Brevet FR2099449A1 — publié le 19720317

La présente invention a pour objet un procédé de pré paratien do tri@etoxybenzoate de tétracycline et les produita (médicaments) qui ont pour caractéristique de contenir le dit composé, doué de remarquables propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également la composition pharm@- c@utique renfermant un tel composé ainsi que son application thé rap@utique. Le but de cette invention est de préparer un nouveau sel de tétracycline qui présent@ des avantages sur les tétracy cline@ cennues et ses dérivés, à dosage partagé et avec la m8me pesclegie de la tétracycline et de ses dérivés (et pour la même indication, et action thérapeutique). Formule générals (1): Pour préparer le nouveau sel 3,4,5-trimetoiybenzoate trihydrate de tétracycline de formule générale (1) on fait réagir les composants, comme l'explique cet exemple non limitatif, mais seulement illustratif: Exemple on fait dissoudre 3.000 g. de tétracycline chlorhydrate à température ambiante dans 30 lit. d'eau. A' cette solution on ajoute, par dége@ttement et sous agitation, la solution obtenue en dissolvant 1.320 g. d'@@ide 3,4,5-trimetoxybenz@ique en selutien d'hydrate de @odium en 15 lit. de H2O. On maintient en agitation pendant 4 heures. On filtre le précipité obtenu et en lave 4 feis @e suite avec de l'eau distillé@. On sèche au feur@@@@ avec @ireulation d'air à 40 C. jusqu'à poids constant. Rendement = 4.300 g. de tétracycline 3,4,5-trim@boxyben @oate trihydrate = 97,0% du théorique. Composition centésimale théorique du 3,4,5-trim@boxyben @oate trihydrate de tétracycline Calculé Trouvé C = 54,04 % C = 53,98 % N = 3,94 % N = 3,91 % H = 5,95 % H = 5,90 % O = 36,07 % Caractéristiques chimiques phara@@encoutiques du trimetoxyben@este trihydrate de tétracycline - Formule générale: - Formule bruts : C32H36N2O13. 3 H2O - Poids moléculaire: 710,6 - Description: poudre microcristalline de couleur jaune, prati quement sans odeur et sans saveur. - Solubilit: pratiquement insoluble dans l'eau, soluble dans ldtanole, très soluble dans le métanole. -Identification: A quelques mg. de substance on ajoute quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. On ob tient une coloration violette foncée qui tourne au brun en ajoutant une goutte de solution de chlorure de fer. - Caractéristiques spaotrophotométriques : E (1%, 1 cm) à 380 nm : 247 = 5% (dans l'ammonisque 0,1 M). - Titre: 100 g. de tétracycline trimetoxybenzoste trihydrate correspon dent à: 94,9 g. de tétracycline trimetoxybenzoate monohydrate et à : 67,7 g. de tétracycline chlortrdrate. Une partie du sel trihydrate synthétisé et employé dans les préparations pharmacautiques, est séchée à sel monohydrate pour déterminer exactement l'eau de cristalisation et l'e ventueile humidité qui reste. L'opération est faite à température ambiante l'anhydride phosphorique à 1. Point de fusion 1460 - 1470 C. La tétracycline trimetoxybenzoate monobydrate présente la formule suivante: C32H36N2O13. 1 H2O - Poids moléculaire: 674,6 - Titre: 100 g. de tétracycline trimetoxybenzoate monohydrate correspon dent à: 71,3 g. de tétracycline chlorhydrate. Les procédés analytiques particularisés, qualitatifs et quantitatifs, sont effectués sur le sel monchydrate. Les avantages du 3,4,5-trimetorybenzoate trihydrate de tétracycline sont: t) Plus grand stabilité Le 3,4,5-trimetoxybenzoate trihydrate de tAtracyeli- ne est doué d'une infime solubilité dans l'eau. Cette propriété confère donc c au produit, objet de l'invention, une stabilité beaucoup plus grande vers l'action bydrolitique de l'humidité atmosphérique. 2) Absence d'odeur désagréable Son infime solubilité dans l'eau élimine donc la saveur désagréable normalement présentée par les dérivés de la tétracycline. Cette importante propriété permet une asmimilation plus facile par les enfants et les dyspetiques. 3) Posaibilité de préparation on comurimés à doaes fractionnables La plus grande stabilité et l'absense d'odeur déssgréable permettent aussi la prparation des comprimés de 3,4,5- trimetoxybenzoate trihydrate de tétracycline, en doses fractionnables, ce qui serait impossible avec l'emploi des autres ttra- cyclines préparées en gélules. 4) Action sédative et antitussive de l'acide 3,4,5-tri metoxybenzoique Le choix de cet acide comme salifiant de la tétracy dinde n'a pas été fait par hazard. On connait plusieurs dérivés de cet acide avec sction antitussive et sédative. On a donc voulu associer à l'action antibiotique propre de la tétracycline ces actions potentielles dérivées de l'acide 3,4,5-rimetoxybenzoique. 5) Meilleure tolérabilité Le 3,4,5-trimetoxybenzoate trihydrate de tétracycli ne a demontré qu'elle est tolérée mieux que les autres tétracy- clinea et cela dépend de la très lente solubilité et de la plus grande permanence ématique qui en découle. Pour la thérapie on administre, par exemple, des comprimés qui contiennent chacun 370 mg. de produit, équivalent à 250 mg. de tétracycline chlorhydrate. Caract6ristiques pharmacologiques a) Action antibactéique Le. expérience. bectériologiques effectuées en comparant la concentration minimum inhibitoire du 3,4,5-trimetoxy- benzoate trihydrate de tétracycline (TMB) avec le chlorhydrate ont donné les resultats suivants: BACTERIAS T.M.B.TETRACYCLINE HCl Staphylococcus aureus 0,1 meg/m1 1 mcg/ml Streptococcus pyogenes 1 " " 2 " " Escherichie coli 1 " " 8 Klebsielle pneumenise 4 " " 30 " " Proteus mirabilis 60 " " 60 " " Proteus vulgaris 30 " " 30 " " d'oh on peut déduire une plus grande puissaace antibactérique qui, dans une étude plus complètes, on a déterminé dans ce rapport: T.M.B./T HCL = 1,4/I b) Spectre d'action En général ne diffère pas des normales tétracyclines et il est actif par conséquent dans les infections de coques, bacille., spirilles, de quelques mycètes, rickettsies et protosoai- res. c) Toxicité du T.M.B. Les épreuves pharmacologiques ont démontré une plus petite toxicité du 3,4,5-trimetoxybenzoate trihydrate de tétracicline par rapport à la tétracycline chlorhydrate. La valeur du DL/50, selon la méthode de Karber-Che- reus sur le rat blanc, a donné les résultats suivants: DL/50 pour le T.M.B. = 18,50 g/Kg DL/50 pour T HCl = 3,95 g/Kg L'administration du 3,4,5-trimetoxybenzoate trihydrate de tétracycline sur de. animaux d'expérimentation en gestation n'a produit aucun effet tératogène dans les foetus. Le nouveau dérivé du 3,4,5-trimetoxybensoate trihydrate de tétracycline de formule générale (1) peut tre administré par la voie orale, rectale ou parentérale. POSOLOCIE Les doses quotidiennes aoceptables du point de vue phar maceutique sont, par exemple par la vole orale, de 4 comprimés par jour (1 toutes le. heures) pour un adulte. L'exemple suivant illustre la préparation Ce la forme d'administration en comprimés. Exemple pour la préparation de 50.000 comprimés. a) Composants Tétracycline 3,4,5-trimeteribexseste trihydrate 18.500 g. (+ 5% a Amidon 2.850 g. Magnésium stéarate 200 g. Eau distillée 8 litres b) Le principe actif est mélangé à sec pendait 20 tes avec 1850 g. d'amidon (dans une nachine pétrisseuse) c)Ensuite on empâte en employant l'empois obtenu en dissolvant dans l'eau 400 g. d'amidon. Cette opération Z une durée de 40 min. (machine pétrisseuse). d) La masse ainsi obtenue eat soumise à la première granulation en employant un tamis de mailles 3 et 1/10 par centi- mètre. e) On laisse sécher pendant 5 heures à 40 . f) On procède ensuite à la deuxième granulation en emr ployant un tamis de mailles 4 par centimètre. g) On laisse sécher pendant une nuit à 400. h) Le granulé qui en dérive est additions avec magné siua stéarate et avec 600 gr. d'amidon et mélang soigneusement dans un mélangeur à V. i) On procède donc à la compression en employant des poinçons de 11 mi. de diamètre. 1) Pendant la compression on fait les contrôles en cours de fabrication m) Le. comprimé. sont dépulverisés et polis avec un appareil spécial. n) Presque 100 comprimés sont envoyés à la Section Contrôles pour les examens chimiques et physiques du produit fini. Les comprimés ont les caractéristiques suivantes: Description du produit a) Aspect - comprimés de couleur jaune et de forme ronde. Sur une des deux-faces il est écrit O.T.I. et sur l'autre il y a une entaille qui permet l'administration du demi comprimé. b) Composition - chaque comprimé de 431 ig. + 5% contient: tétracycline 3,4,5-trimetexybenzoate trihydrate 370 (+ 5% s.d.) mg. correspondant à: 350 mg. de tétracycline trimetoxybenzoate monohydrate et à 250 mg. de tétracycline chlorhydrate. Amidon 57 mg. Magnésium stéarate 4 mg. c) Conditionnement Bottes en verre de couleur brune et de section circulaire. Fermeture à pression avec bouchon en polyétilène. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de 3,4,5-trimetoxybenzoate de tétracycline, nouveau sel de la tétracycline, répondant à la formule générale (1) caractérisé par le fait qu'on fait réagir une solution acqueuse de 3,4,5-trimetoxybensoate de sodium avec une solution de tdtra- cycline chlorhydrate en proportions suéquéomtriques et qu'on filtre le précipité obtenu et que l'on fait sécher jusqu'à un poids constant, ainsi que le produit dérivé répondant à cette formule. 2) Le médicament utilisable ne diffère pas en ce qui concerne son spectre d'action de normales tétracyclines et il est particulièrement indiqué dans les infections réceptées par les bactéries sensibles à ltaction de la tétracyclîne et en particulier: infection des coques, bacilles, spirilles, mycètes, rickettsies, protozoaires et donc contre les maladies comme pulmonies et bronco-pulmonies bactériques, méningites purulentes, in rections algues et récidivantes de 11 appareil urogénital; infec ions aigues et subaigues de l'intestin, endocardites aigues et subaigus, brucelloses, rickettsioses, infections chirurgicales, tonsillites, otites, synusites, mastoidites, conjonctivites, ble pharites, trachome etc.; infections de l'appareil génital féminin (annexites, vulvovaginites, etc.); foruncoloses, impétigos etc. 3) Tous les médi@@ments qui ont pour caractéristique de contenir 3,4,5-trimetoxybenzoate trihydrate de tétracycline spécifiés dans la revendication 1, associés avec le adjuvants usuels en vue de l'administration orale, rectale ou parentérale.