Brevet FR2100995A1 — publié le 19720331

-1- 2100995 La présente invention concerne des esters d'acides • 2-(4~halogénophénoxy)alcanoxç|ues qui sont substitués dans la portion alcanol de la molécule par une portion amido, uréido ou phénacyle. 5 Les études montrent que le cholestérol et les triglycé rides jouent un rôle majeur dans la formation de plaques d'athérosclérose en accélérant le dépôt de lipides du sang dans la paroi artérielle. La présente invention a pour objet de décrire une classe nouvelle de composés chimiques qui réduisent efficace-10 ment la concentration du cholestérol, des triglycérides et des autres lipides dans le sérum sanguin et, par conséquent, améliorent les conditions associées au dépôt des lipides du sang. Les présents esters d'acides 2-(4~h.alogénopÏLénoxy)-alcanoïques sont des produits ayant la formule générale suivante: 15 20 dans laquelle E est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe alcanamido inférieur, par exemple formamidoéthyle, acétamidoéthyle, acétami dopropyle , propionamidoéthyle, etc, un radical alcoyle inférieur à substitution benzamido, par exem- 25 pie benzamidoéthyle, benzami dopropyle, etc, un radical ph.énacyle, un radical phénacyle mono substitué au noyau où le substituant au noyau est un halogène ai un radical alcoyle inf érieur ou alcoxy inférieur, un radical alcoyle inférieur à substitution uréido, par exemple uréidoéthyle, (1-méthyl-2-uréido)ét]ayle, c'est-à- 30 dire -CHCCS^C^-Iffi-CO-lŒ^, etc, ou un radical alcoyle inférieur à substitution N'-alcoyle inférieur-uréido, c'est-à-dire -C H0 -ÏÏH-00-HHE^ où hP est un radical alcoyle inférieur et n n cLtl est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3» par exemple ÎT'- éthyluréidoéthyle, ÏP-éthyluréidopropyle, etc, un radical alcoyle 35 inférieur à substitution N',ÏT'-di-alcoyle inférieur-uréido, c'est- à-dire -C -NH-CO-HE^E^ où E^ et n sont tels que définis ci-n cLu x| p dessus, par exemple N' jN'-diméthyluréidométhyle, etc; E et E sont des radicaux alcoyles inférieurs identiques ou différents 70 28739 -2- 2100995 10 ou, pris en même temps que l'atome de carbone sur lequel ils sont a p , fixés, H et R peuvent être reliés pour former un noyau cyclo-alcoyle hexagonal; et X est un halogène, par exemple le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Un mode de réalisation préféré de la présente invention concerne des 2-(4~halogénophénoxy)-2-méthylpropionates dans lesquels la portion alcanol de l'estêr est substituée par un groupe alcanamido inférieur ou uréido : ch5 X (S . \S O-C-COOR4 CH5 la 15 où R^ est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe alcanamido inférieur, par exemple acétamidoéthyle, etc, ou alcoyle inférieur à substitution uréido, par exemple uréidoéthyle et X est tel que défini ci-dessus. La classe précédente de composés présente une exceptionnellement bonne activité hypoclioles-20 térolémiante et hypolipidémiante et représente un sous-groupe préféré dans le cadre général de la présente invention. On prépare commodément les présents produits (I) par la réaction d'un halogénure d'acide 2-(4-halogénoph.énoxy)alcanoïque (II, ci-après) avec un alcanol substitué de façon appropriée. De 25 préférence, la réaction est conduite dans un solvant qui est essentiellement inerte envers les corps en réaction utilisés, comme par exemple dans du diméthylformamide auquel on a ajouté une petite quantité de pyridine, ou dans du tétrahydrofuranne, etc. L'équation suivante dans laquelle la matière de départ est un 30 chlorure d'acide 2^(4--halogénoph.énoxy)alcanoxque illustre ce procédé de préparation; toutefois, il y a lieu de comprendre que d'autres halogénures d'acides comme le bromure d'acide 2-(4~ h.alogénopliénoxy)alcanoxque, etc, peuvent aussi être utilisés d'une manière analogue pour l'obtention d'un produit identique : 35 R1 R1 0-C-C001 + HOR > ^S-O-C-COOR 1 p V- f 12 R R II I 70 28739 -3- 2100995 12 R, R , R et ï étant tels que définis ci-dessus. Une variante pour la préparation des produits qui contiennent un groupe phénacyle ou phénacyle mononucléaire substitué dans la portion alcanol de la molécule consiste à traiter 5 un acide 2-(4-halophénoxy)alcanoïque (III) par un halogénure de phénacyle convenablement substitué en présence d'une quantité équivalente d'une base telle qu'un alcoxyde de métal alcalin, etc,.- le procédé peut être conduit à la température ambiante mais il est en général souhaitable de faciliter la réaction par 10 l'application de chaleur, par exemple en chauffant au reflux pendant plusieurs heures. L'équation suivante illustre ce mode de préparation : R1 R1 O-C-COOH + X1R5 BaSe > ^-0-C-C00R5 R2 r2 III Ib 5 dans laquelle R est un groupe phénacyle ou phénacyle mononucléaire substitué, le substituant nucléaire étant un halogène ou a 15 un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; X est un ha- 1 2 logène, par exemple du chlore, du brome etc. et R , R et X sont comme définis précédemment. Les produits esters (I) de la présente invention sont obtenus généralement sous la forme de matières solides cristal-20 liri.es qui peuvent être purifiées par recristallisation à partir d'un solvant approprié ou à partir d'un mélange de solvants comme par exemple à partir de toluène, d'oxyde d'isopropyle, d'alcool isopropylique, de chlorure de n-butyle ou de mélanges de ces solvants. 25 Les matières de départ acide 2-(4-halogénophénoxy)- alcanoïque (III) et halogénure d'acide correspondant (II) des procédés précédents sont des composés connus ou des composés qui peuvent être obtenus par des procédés qui sont connus de l'homme de l'art. Par exemple, en traitant un sel de métal alcalin d'un 30 phénol approprié (IV, ci-après) par un ester d'acide halogéno-alcanoïque approprié dans un milieu alcoolique, on obtient le 7U —^t— 2100995 10 15 dérivé ester d'acide 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïque correspondant et ce produit intermédiaire est saponifié par traitement par une solution aqueuse d'un hydroxyde, carbonate, etc, de métal alcalin, avec ensuite traitement par un acide pour donner l'acide 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïque correspondant (III). L'acide (III) ainsi obtenu peut être ensuite isolé pour utilisation comme matière de départ dans l'un des procédés décrits ci-dessus pour la préparation des présents produits (I) ou, si on le désire, l'acide (III) peut être transformé en son halogénure d'acide (II) correspondant par traitement par un agent d'halogénation. Les agents d'halogénation utilisables comprennent, par exemple, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, l'oxychlo-rure de phosphore, etc. Les équations suivantes, dans lesquelles l'agent d'halogénation utilisé est 1'oxychlorure de phosphore, illustrent à la fois le procédé de préparation des dérivés acides 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïques (III) et des halogénures d'acides 2-(4~halogénophénoxy)alcanoïques (II) correspondants : 20 25 IV R1 X-C-C00R 1 2 R 0-C-C00R R oh"/h2o| A 30 R' P0C1, 0-C-C0C1 4- R II C-COOH x 6 , — , , 35 où R est un groupe alcoyle inférieur; 0H~ est l'anion dérivé d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, etc; H+ est le cation dérivé d'un acide organique ou inorganique comme l'acide chlorhydrique; M est le cation dérivé d'un hydroxyde ou 70 2873") -5- 2100995 15 20 25 30 35 carbonate de métal alcalin, ete, comme le cation dérivé d'hydroxyde de sodium, de carbonate de potassium, d'hydroxyde de potas-12 1 sium, etc; et R , E , X et X sont tels que définis ci-dessus. Un autre procédé pour la préparation des corps en réaction acides 2-(4—halogénophénoxy)alcanoïques est constitué par la réaction d'un phénol approprié avec une alcoylcétone inférieure ou la cyclohexanone et du chloroforme en présence d'une base forte suivie d'une neutralisation par un acide conformément à l'équation suivante : 10 0 RLC-E2 OHCl Base Acide 0-C-C00H dans laquelle R , R et X sont tels que définis ci-dessus. Des bases et acides appropriés qui peuvent être utilisés dans le procédé comprennent, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydro-xyde de potassium, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. Egalement, si on le désire, le composé acide 2-(4-halogéno-phénoxy)alcanoïque (III) ainsi obtenu peut être transformé en son halogénure d'acide correspondant de la manière décrite ci-dessus pour la préparation des corps en réaction halogénures d'acides 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïques (II) par traitement par un agent d'halogénation approprié. Il n'existe pas d'accord clair concernant le rôle réel de la synthèse du cholestérol et des triglycérides dans la localisation des plaques d'athérosclérose, mais de nombreuses études viennent à l'appui de la théorie selon laquelle le cholestérol et les triglycérides jouent un rôle majeur dans la pa-thogénèse de l'athérosclérose parce qu'en même temps que d'autres lipides et la fibrine ils s'accumulent dans la tunique interne artérielle et sous cette tunique et produisent de la corrosion artérielle. Comme du cholestérol et des triglycérides sont présents dans une certaine mesure dans tous les régimes alimentaires ordi 70 28739 -6- 2100995 naires et comme leur synthèse est effectuée aussi par les organes du corps à partir de produits intermédiaires d'origine métabolique, on a trouvé souhaitable la découverte d'un agent chimiothérapeutique provoquent une réduction notable de la quan-5 tité de cholestérol et de triglycérides dans le sérum. A cet effet, les esters d'acides 2-(4—halogénophénoxy)alcanoïques de la présente invention ont été préparés, essayés et" on a trouvé qu'ils présentent line bonne activité hypocholestérolémiante et hypolipidémiante. 10 Les exemples non limitatifs suivants illustrent les esters d'acides 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïques (I) de la présente invention et les procédés par lesquels ils sont préparés. Exemple 1 15 2-uréidoéthyl-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate Une solution de chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle (11,65 g, 0,05 mole) dans 35 cm^ d'éther est ajoutée dans des conditions d'agitation en une période de 40 minutes à une solution de 2-hydroxyéthylurée (5>20 g, 0,05 mole) 20 dans du diméthylformamide (60 crn^) contenant 4,4 cm^ de pyridine. La température est maintenue à 0°C durant toute l'addition et pendant 1 heure supplémentaire tandis qu'on agite. On continue ensuite l'agitation pendant 18 heures à 23-25°C et ensuite on ajoute de l'eau (350 cm^) et de l'éther (75 cm^) et, après agi-25 tation énergique, on sépare la couche éthérée. La couche aqueuse est traitée de nouveau par extraction à l'éther (100 cm^) et les extraits éthérés sont combinés et lavés à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'eau. L'évaporation de la solution éthérée sous vide donne 8,6 g d'un résidu cristallin, 30 point de fusion 53-65°0. La recristallisation à partir de toluène donne du 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-uréido-éthyle pur, point de fusion 79-80,5°0. Exemple 2 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-acétamidoéthyle En substituant du 2-acétamido-éthanol (5,16 g» 0,05 màl^ 35 Analyse pour ^13^17 ^-^2^4 * Calculé : C, 51,92; H, 5,70; N, 9,32 Trouvé : C, 52,06; H, 5,71; N, 9,24 70 28739 -7- 2100995 à la 2-hydroxyéthylurée de l'Exemple 1 et en conduisant la réaction dans les mêmes conditions et avec les mêmes quantités de chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle, de diméthyl-formamide, de pyridine et d'éther que décrit dans cet Exemple, 5 on obtient 9,6 g de produit "brut, point de fusion 37-43°C. La recristallisation à partir d'oxyde d'isopropyle donne du 2-(4-chlorophénoxy)-2—méthylpropionate de 2-acétamidoétliyle pur, point de fusion 53,5-55,5°C. Analyse pour C14H18C1M)4 : 10 Calculé : C, 56,09; H, 6,05; N, 4,67 Trouvé : C, 56,41; H, 5,91; N, 4,65- Exemple 3 2rr(4-ehlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-benzamidoéthyle En substituant du 2-benzamidoéthanol (8,26 g, 0,05 mole) 15 à la 2-hydroxyéthylurée de l'Exemple 1 et en conduisant la réaction dans les mêmes conditions et avec les mêmes quantités de chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle, de diméthyl-formamide, de pyridine et d'éther que décrit dans cet Exemple, on obtient 14,4 g de produit impur, point de fusion 54-60°C. 20 La recristallisation à partir d'oxyde d'isopropyle donne 11,6 g de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-benzamidoéthyle pur, point de fusion 64,5-66°C. Analyse pour C19H20Clîr04 5 Calculé : C, 63,07; H, 5,57; N, 3,87 25 Trouvé : C, 63,38; H, 5,50; N, 3,68. Exemple 4 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de phénacyle On ajoute de l'acide 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropio-nique (10,7 g, 0,05 mole) à une solution de méthylate de sodium 30 (2,7 g, 0,05 mole) dans 75 cm^ de méthanol. On ajoute du bromure de phénacyle (9,95 g, 0,05 mole) dans 35cm^ de méthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant cinq heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite et on ajoute de l'eau (100 cm^) et de l'éther (200 cm^) au résidu. La couche éthérée est séparée, 35 lavée au bicarbonate aqueux et ensuite à l'eau, puis séchée. L'éther est évaporé sous pression réduite pour donner 15,5 S d'un résidu cristallin, point de fusion 73-78°C. La recristallisation à partir d'alcool isopropylique donne 11,1 g de 2-(4- 70 28739 -8- 2100995 chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de phénacyle, point de fusion 84-86°C. Analyse pour C^gH^ClO^ : Calculé : 0, 64,96; H, 5,15 5 Trouvé : C, 65,31; H, 5,10 Exemple 5 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-(1-éthyl-5-uréido)-éthyle En substituant de la 1-éthyl-3-(2-hydroxyéthyl)urée 10 (6,61 g, 0,05 mole) à la 2-hydroxyéthylurée de l'Exemple 1 et en conduisant la réaction dans les mêmes conditions et avec les mêmes quantités de chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpro-pionyle, de diméthylformamide, de pyridine et d'éther que décrit dans cet Exemple, on obtient 12,6 g de produit brut, point de 15 fusion 71-75°C» La recristallisation à partir de chlorure de n-butyle comme du 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-(1-éthyl-3-uréido)éthyle pur, point de fusion 77-79°0. Analyse pour C15H21C1N2°4 : Calculé : C, 54,79; H, 6,44; îf, 8,52 20 Trouvé : C, 55,04; H, 6,14; N, 8,49. D'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 1 pour la préparation du 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-uréidoéthyle, on peut obtenir tous les produits de la présente invention. Ainsi, en substituant l'halogénure d'acide 25 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïque et 1'alcanol appropriés au chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle et à la 2-hydroxyéthylurée spécifiés dans l'Exemple 1 et en conduisant la réaction dans les mêmes conditions et avec les mêmes quantités molaires de corps en réaction, y compris les mêmes quantités mo-30 laires de diméthylformamide, de pyridine et d'éther, que décrit dans cet Exemple, on peut obtenir tous les esters d'acides 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïques (I) de la présente invention. L'équation suivante illustre la réaction de l'Exemple 1 et, en même temps que le Tableau I, indique les matières de départ du 35 présent procédé et les produits (I) qui en dérivent : 70 28739 -9- 2100995 TABLEAU I Ex. R E"1 * X 6 -ch2-ch2-hhcoh -ch3 -ch3 'ci 7 -CH2-CH2-CH2-CH2-ÎJHC00H5 -ch3 -c2h5 Cl 8 -CH2-CH2-CH2-HHC0 -CH2-(CH2)5 -ch2- Cl 9 -CH-CHo-NEIC0MIo I 2 2 -OH-, 0 -CH-2 Cl ge3 10 -GH2-Gïï2 -CH2 -MÎC 0ÏÏÏÏC2H5 _ch5 ~C2IÎ5 Cl 11 -CH2-CH2-NHC0CH2-CH5 —ciï2—( CH2 ) 3 -ch2- Cl 12 -CH2-C0-^^-Br -CH, -CBL o Br 13 -CH2-C&^- Cl -CE* z> -GH, 3 Cl 14 -CH2-KH-C0-1Î( CH5 )2 -CH-j 3 "°2ÏÏ5 Cl Egalement, d'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 4 pour la préparation du 2-(4-chlorophênoxy)-2-30 méthylpropionate de phénacyle, on peut obtenir tous les produits de l'invention qui sont substitués dans la portion alcanol de la molécule par une portion benzoyle. Ainsi, en substituant l'acide 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïque et 1'halogénure de phénacyle ou l'halogénure de phénacyle moixosubstitué au noyau appropriés à 35 l'acide 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionique et au bromure de phénacyle spécifiés dans l'Exemple 4 et en conduisant la réaction dans les mêmes conditions et avec les mêmes quantités molaires de corps en réaction, y compris les mêmes quantités mo 70 28739 -10- 2100995 laires de méthylate de sodium et de méthanol, que décrit dans cet Exemple, on peut obtenir tous les produits 2-(4-halogéno-phénoxy)alcanoates> de phénacyle (Ib) de la présente invention. L'équation suiTante illustre la réaction de l'Exemple 4- et, en même temps que 1© Tableau II, indique les matières de départ du procédé et les produits (Ib) qui en dérivent : R1 -C-COOH + X1R5 > X- I p R III Ib TABLEAU II Ex R1 R2 R5 X X1 15 -CH, 5 -CH, 5 -ch2-co- Br Br 16 -CH, 5 -C2h5 -CH2-C0Hg) Cl Br 17 -CH, 3 -CH, o -CH2-C0- - Br Br Cl 18 -CH, 3 —C2H^ -CH2-C0-^^- Br Cl F 19 -ch2-(gh2)5 -gh2- -CHo-C0 OCH, 2 ijr 3 Cl Br 20 -CH, 5 -ch5 -CH2-C0^- 0CH5 Br Br 21 -CH? -°2H5 -CH2-C0-Çp CH5 Cl Br 22 -CH, o -°2H5 -CH2-C0 Cl Br 23 -CH2-(CH2)5 -ch2- -CH2-C0 -JQ)- 0GH5 Cl Cl 70 28739 -n- 2100995 Les produits de la présente invention peuvent être administrés dans une grande variété de présentations thérapeutiques dans des véhicules classiques, comme par exemple par administration orale sous la forme d'une capsule ou d'un comprimé ainsi 5 que par injection intraveineuse. Egalement, le dosage des produits peut varier entre de larges limites, par exemple, sous la forme de capsules ou de comprimés marqués contenant 55 10, 20, 25, 50, 100, 150, 250 et 500 milligrammes, c'est-à-dire de 5 à 500 milligrammes environ, de l'ingrédient actif pour le réglage 10 symptomatique des doses pour le patient à traiter. Ces doses sont "bien au-dessous de la dose toxique ou mortelle des produits. On peut préparer une présentation appropriée des produits de la présente invention en mélangeant 50 mg d'un ester d'acide 2-(4-halogénophénoxy)aieanoïque (I) approprié avec 144 mg 15 de lactose et 6 mg de stéarate de magnésium et en plaçant les 200 g de mélange dans une capsule en gélatine n° 5* De même, en utilisant plus de l'ingrédient actif et moins de lactose, d'autres présentations peuvent être préparées dans des capsules en gélatine n° 3 et, s'il est nécessaire de mélanger ensemble plus 20 de 200 mg d'ingrédients, on peut utiliser des capsules plus grosses. On peut préparer des comprimés, des pilules ou d'autres présentations désirées pour incorporer les composés de la présente invention par des méthodes classiques et, si on le désire, on peut incorporer ces composés dans des élixirs ou dans des solu-25 tions injectables par des méthodes bien connues des pharmaciens. Il est compris aussi dans le cadre général de la présente invention de combiner deux ou un plus grand nombre des composés de la présente invention dans une forme de dosage unitaire ou de combiner un ou plusieurs des composés avec d'autres 50 agents hypocholestérolémiants et hypolipidémiants connus ou avec d'autres agents thérapeutiques et/ou nutritifs désirés dans une forme de dosage unitaire. L'exemple suivant illustre la préparation d'une présentation représentative 35 Exemple 24 Capsules remplies à sec contenant 50 mg d'ingrédient actif par capsule 70 28739 -12- 2100995 Par capsule 2 - (4—chlorophénoxy) -2 -méthylpropi onat e cle 2-acétamidoéthyle 50 mg Lactose 144- mg 5 Stéarate de magnésium 6 mg Capsule ïï° 5 200 mg Le 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-acétamidoéthyle est réduit à une poudre N° 60 et ensuite on fait passer du lactose et du stéarate de magnésium à travers une toile 10 à tamis ÎT° 60 sur la poudre et les ingrédients combinés sont mélangés pendant 10 minutes et ensuite le mélange est utilisé pour remplissage de capsules N° 3 en gélatine sèche. On peut préparer des capsules remplies à sec similaires en remplaçant l'ingrédient actif de l'exemple ci-dessus par l'un 15 quelconque des autres composés nouveaux de la présente invention. Il sera évident d'après la description précédente que les esters d'acides 2-(4~halogénophénoxy)alcanoïques (I) de la présente invention et leurs sels constituent une classe intéressante de composés qui n'ont pas été préparés antérieurement. Il 20 est évident que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits et qu'on peut y apporter toutes variantes. I 70 28739 -13- 2100995 - REYEEDIOAIIOgS -1 - Un composé ayant la formule : dans laquelle E est Tin radical alcoyle inférieur substitué par un groupe alcanamido inférieur, un radical alcoyle inférieur à substitution benzamido, un radical phénacyle, un radical phéna- 10 cyle substitué au noyau dans lequel le substituant au noyau est un halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, un radical alcoyle inférieur à substitution uréido, un radical alcoyle inférieur à substitution N'-alcoyle inférieur-uréido ou un radical alcoyle inférieur à substitution H',U8-di-alcoyle 1 2 15 inférieur-uréido; E et E sont des radicaux alcoyles inférieurs identiques ou différents ou, pris en même temps que l'atome de 1 p carbone sur lequel ils sont fixés, E et E peuvent être reliés pour former un noyau cycloalcoyle hexagonal et X est un halogène. 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé 20 en ce que R est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe alcanamido inférieur ou un radical alcoyle inférieur à substitution uréido. 3 - Un composé selon la revendication 1 ayant la formule générale suivante : 30 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe alcanamido inférieur ou un radical alcoyle inférieur à substitution uréido et X est un halogène. 4 - Un composé selon la revendication 35 caractérisé en ce que R est un groupe 2-acétamidoéthyle et X est le chlore. 35 5 - Un composé selon la revendication 35 caractérisé en ce que R est un groupe 2-uréidoéthyle et X est le chlore. 6 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé 1 2 en ce que R est un groupe 2-benzamidoéthyle, R et S sont chacun un groupe méthyle et X est le chlore. 70 28739 -14- 2100995 7 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en /] o ce que R est un groupe 2-(1-éthyl-3-uréido)éthyle; E et E sont chacun un groupe méthyle et X est le chlore. 8 .- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en 1 2 ce que E est un groupe 2-propionamidoéthyle; E et E pris ensemble représentent un groupe pentaméthylène et X est le chlore. 9 - Un procédé de préparation d'un composé ayant la formule : E1 10 O-G-COOE l2 E 15 dans laquelle E est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe alcanamido inférieur, un radical alcoyle inférieur à substitution benzamido, un radical phénacyle, un radical phénacyle substitué au noyau dans lequel le substituant au noyau est un halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, 20 un radical alcoyle inférieur à substitution uréido, un radical alcoyle inférieur à substitution N1-alcoyle inférieur-uréido ou un radical alcoyle inférieur à substitution N1,N'-di-alcoyle '12 inférieur-uréido; R et E sont des radicaux alcoyles inférieurs identiques ou différents ou, pris en même temps que l'atome de 1 2 25 carbone sur lequel ils sont fixés, E et R peuvent être réunis pour former un noyau cycloalcoyle hexagonal et X est un halogène; selon lequel on traite un composé ayant la formule : 1 12 dans laquelle X est un halogène ou un groupe hydroxy et E , E et X sont tels que définis ci-dessus, par un alcanol approprié 35 quand X est un halogène ou par Tin halogénure d'alcoyle appro- 1 prié en présence d'une base quand X est un groupe hydroxy. 10 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que X est un radical hydroxy et que l'acide 2-(4-halogéno- 70 28739 -15- 2100995 35 phénoxy)alcanoïque correspondant est traité par un lialogénure d'acyle approprié. 11 - Un procédé selon la revendication 10 pour préparer le 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate de phénacyle, selon lequel on traite l'acide 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionique par le bromure de phénacyle en présence de méthylate de sodium. 12 - Un procédé selon la revendication 9 pour préparer Tin composé ayant la formule : E1 I O-O-COOE 10 E2 dans laquelle E est un radical alcoyle inférieur substitué par 15 un groupe aieanami do inférieur, un radical alcoyle inférieur à substitution benzamido, un radical phénacyle, un radical phénacyle substitué au noyau dans lequel le substituant au noyau est un halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, un radical alcoyle inférieur à substitution uréido, un radical 20 alcoyle inférieur à substitution ÎT1-alcoyle inférieur-uréido ou un radical alcoyle inférieur à substitution ET' ,ÏT'-di-alcoyle 12 inf érieur-uréido; E et E sont des radicaux alcoyles inférieurs identiques ou différents ou, pris en même temps que l'atome de 12 carbone sur lequel ils sont fixés, E et E peuvent être reliés 25 pour former un noyau cycloalcoyle hexagonal et X est un halogène; selon lequel on traite l'halogénure d'acide 2-(4—halogéno-phénoxy)-alcanoïque correspondant par un alcanol de la formule : HOE, où E est tel que défini ci-dessus. 13 - Un procédé selon la revendication 9 pour préparer 30 un composé ayant la formule générale suivante : CH., i 3 O-C-COOE I CH, A3 dans laquelle E est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe alcanamido inférieur ou un radical alcoyle inférieur à substitution uréido et X est un halogène; selon lequel on traite 70 28739 -16- 2100995 un halogénure d'acide 2-(4-halogénophénoxy)alcanoïque approprié par un alcanol de la formule : HOR dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 14 - Un procédé selon la revendication 13 pour préparer 5 le 2-(4-ctLlorop]iénoxy)-2-méthylpropionate de 2-acétamidoéthyle, selon lequel on traite le chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle par le 2-acétamidoéthanol. 15 - Un procédé selon la revendication 13 pour préparer le 2-(4-ch.lorophénoxy)-2-méthylpropionate de 2-uréidoéthyle, 10 selon lequel on traite le chlorure de 2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionyle par la 2-hydroxyéthylurée. 16 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 8.—