Brevet FR2100668A1 — publié le 19720324

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés hétérocycliques N-substitués, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et.à leur préparation. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques N-substitués représentés par la formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitro, halogéno ou trifluorométhyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur X est un atome de soufre ou un groupe sulfinyle ou sulfonyle; Y est l'un des groupements (dans lesquels R3 est un groupe phényle ou phényle substitué R4 est un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, carbamoyle, N-(alkyl inférieur)carbamoyle ou N,N- di(alkyl inférieurcarbamoyle ;R5 est un atome d'hydrogène, ou un groupe morpholino, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexaméthylène-imino, alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyl inférieur-alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkoxy inférieur-alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué; k est O ou 1 et m est 0, 1 ou 2); et n est3.ou,4, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables d'addition d'acide et d'ammonium quaternaire, ainsi que des procédés de préparation de tous ces composés. Tels qu'ils sont utilisés ici, les termes "alkyle inférieur", "alkoxy inférieur"et " alcanoyle inférieur" désignent des groupes contenant un à sept atomes de carbone pouvant etre à chaîne droite ou ramifiée et, en conséquence, le groupe alkyle inférieur représente, par exemple, le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, n-tesyle ou similaires, et le groupe alcanoyle inférieur représente, par exemple, le groupe formyle, acétyle, propionyle, -méthylhexanoyle ou similaires. te terme "halogène" inclut les quatre halogènes, c'està-dire l'iode, le brome, le chlore et le fluor. te terme "phényle substitué" signifie que le noyau benzénique de ce groupe peut porter un ou plusieurs substituants, ceux-ci pouvant être des halogènes comme le fluor, le chlore, le brome et l'iode, ou des groupes ultro, trifluorométhyle, alkoxy en C1 7 et alkyle en C1 7. C'est ainsi que le groupe phényle substitué peut être un groupe fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, méthoxyphényle, tolyle, nitrophényle, trifluorométhylphényle, dichlorophényle, méthyl-isopropylphényle, difluorophényle, diméthoxyphényle, méthyl-chlorophényle, méthyl-bromophényle, trichlorophényle, triméthoxyphényle et similaires. Le groupe de formule, -CnH2n-, représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et il peut être, par exemple, un groupe triméthy lène, 1-méthyltrime > thylène, 2-méthyltriméthylène ou tétraméthylène. tes composés hétérocycliques N-substitués suivant l'invention forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec de nombreux acides minéraux et organiques. De tels sels sont formés avec des acides tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide diodhydrique, l'acide sulfamique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide cinnamique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide gluconique et.l'acide ascorbique. lesdits composés forment aussi des sels d'ammonium quaternaire avec de nombreux esters organiques des acides sulfurique, halogenhydri- ques et sulfoniques aromatiques.Parmi de tels esters, il y a le chlorure de méthyle et le bromure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le chlorure de propyle, le chlorure de butyle, le chlorure d'isobutyle, le chlorure de benzyle et le bromure de benzyle, le-bromure de phénéthyle, le chlorure de naphtylméthyle, le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, le benzènesulfonate de méthyle, le toluène-sulfonate d'éthyle, ltéthylène chlorhydrine, la propylène chlorhydrine, -le bromure d'allyle, le bromure de méthallyle et le bromure de crotyle. Il a été découvert de façon inattendue -par la temanderesse que les composés représentés par la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont des propriétés pharmacologiques précieuses, en particulier ont d'excellentes activités tranquillisantes, anti-psychotoniques, anti-émotionnelles, anti-convulsives, anti-psychosiques, sédatives, analgésiques ou anti-hypertensives. Chacun des composés pharmaceutiquement actifs suivant l'invention peut entre, par exemple, incorporé, pour l'administration par la voie orale, à un comprimé comme seul ingrédient actif. Un comprimé typique est constitué de 1 à 2% d'un liant, par exemple la gomme adragante; de 3 à 10% d'un lubrifiant, par exemple le talc; de 0,25 à 1,0% d'un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium; d'une dose moyenne de l'ingrédient actif; et de la quantité suffisante pour atteindre 100 d'une charge, par exemple le lactose. La dose à administrer par voie orale chaque jour est de 1 à 100 mg. Par conséquent, un but de la présente invention est due fournir de nouveaux et utiles dérivés hétérocycliques N-substitués et leurs sels, qui ont d'excellentes propriétés pharmacologiques. Un autre but est de fournir des procédés de production de ces nouveaux et utiles dérivés hétérocycliques N-substitués et de leurs sels. Un autre but est de fournir une composition pharmaceutique contenant ces nouveaux et utiles dérivés hétérocycliques Nsubstitués ou leurs sels. D'autres buts e Xérites de la présente invention ressortiront de la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouveaux dérivés hétérocycliques N-substitués représentés par la formule I et leurs sels d'addition d'acide. Suivant la présente invention, les nouveaux dérivés hétérocycliques N-substitués représentés par la formule I peuvent être préparés par de nombreuses méthodes. Une de ces méthodes est caractérisée en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule dans laquelle R1 et Y ont les significations susindiquées, ou un sel de métal alcalin correspondant, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule dans laquelle R1, X et n ont les significations susindiquées. Des exemples d'esters réactifs sont les esters d'acides halogénhydriques tels que les chlorures, bromures et iodures, et les esters d'acides sulfoniques tels que les méthanesulfonates, lesp-toluènesulfonates lesp-naphtalènesulfonates et les trichlo rométhanesulfonates. un peut préparer le sel de métal du composé de la formu le II en traitant le composé de la formule II par un agent alcalin dans un solvant ou un mélange de solvants convenable, si nécessai re, en refroidissant ou en chauffant, et/ou en atmosphère de gaz inerte, par exemple en atmosphère d'azote. Des exemples des agents alcalins sont les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium, les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de potassium, les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium ou l'amidure de lithium, les alkyl alcalis comme le butyl lithium, les phényl alcalis comme le phényl lithium, les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le butoxyde tertiaire de potassium ou similaire. Un réactif formant le sel de métal peut aussi être ajouté au mélange des deux réactifs, de préférence une solution de ceux-ci, ledit réactif formant le sel de métal alcalin in situ et provoquant la réaction désirée. La réaction peut généralement être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diphénylique, le diglyme, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylcétone, la N-méthylpyrrolidone et similaires, et les mélanges de ces solvants. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Lorsqu'on emploie un composé libre de la formule II, la réaction peut être réalisée de préférence en présence d'un accepteur d'acide, qui se combine avec l!acide libéré au cours de la réaction. Des accepteurs d'acide convenables sont les hydroxydes, carbonates, bicarbonates et hydrures de métaux alcalins, et les amines tertiaires organiques telles que la triéthylamine, la tributylamine, la pipéridine N-alkylée, la morpholine N-alkylée, la pyridine, la quinoléine, la diéthylaniline, la diméthylaniline et similaires. Un excès du composé de la formule II peut aussi être utilisé comme accepteur d'acide. On peut aussi préparer les composés de la formule I, dans laquelle X est un atome de soufre ou un groupe sulfonyle, en traitant des composés représentés par la formule dans laquelle R1 a les significations susindiquées et X' est un atome de soufre ou un groupe sulfonyle, par un composé représenté par la formule dans laquelle R2, Y et n ont les significations susindiquées, et Hal est un atome d'halogène. La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un accepteur d'acide, qui a pour but de se combiner avec l'acide halogénhydrique libéré durant la réaction. Des accepteurs d'acide convenables sont le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, la triéthylamine et similaires. La réaction est effectuée en présence d'un solvant. ou d'un mélange de solvants. De-s solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylfor mamide, les alcanols inférieurs comme le méthanol et l'éthanol, l'acétone, la butanone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et similaires, et les mélanges de ces solvants.La réaction peut être réalisée à une température comprise entre environ la tempe= rature ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Bes composés de la formule I, dans laquelle X est un atome de soufre, n est 3 ou 4, et R4 est un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, peuvent aussi être préparés à partir des composés correspondants représentés par la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, n est 3 ou 4, et Y' est l'un des groupements (dans lesquels R3, R5, k et m ont les significations susindiquées, et R'4 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur, ou alkoxy inférieur), par réduction. Bes composés de la formule VI peuvent être réduits au moyend'un réducteur convenable, .te;; qu'-un métal alcalin dans un solvant alcoolique, l'hydrogène en présence d'un catalyseur, les complexes d'hydrures métalliques comprenant l'hydrure d'aluminium et d'un métal, l'hydrure de bore et les mélanges de ceux-ci avec le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le trifluorure de bore, l'acide chlorhydrique ou similaire. On peut aussi avoir recours à une réduction électrolytique. Un agent réducteur préféré est choisi parmi les complexes d'hydrures métalliques tels que l'hydru- re de lithium et d'aluminium et les mélanges, tels que, par exemple, les mélanges suivants : hydrure de lithium et d'aluminium et chlorure d'aluminium, borohydrure de sodium et chlorure d'aluminium, borohydrure de sodium et trifluorure de bore, et similaires.La réaction est généralement effectuée en présence d'un solvant ou.d'un mélange de solvants. Le choix du solvant est fonc tion de l'agent réducteur employé et le solvant est choisi parmi l'eau, méthanol, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, la N-éthylmorpholine et similairés; La réaction est effectuée à la température ambiante, ou bien à une température inférieure ou supérieure à celle-ci. On peut convertir les composés de la formule I, dans laquelle X est du soufre, en les composés dans lesquels X est un groupe sulfinyle ou sulfonyle, par traitement des premiers composés par un agent oxydant. Cet agent peut être, par exemple, l'acide chromique, l'acide nitrique, le peroxyde d'hydrogène, un peracide organique (par-exemple l'acide performique, l'acide peracétique, l'acidiperbenzoïque ou l'acide m-chloroperbenzoïque), le periodate de sodium, le periodate de potassium, un persulfate, le dioxyde de sélénium, le tétracétate de plomb, le dioxyde de manganàse ou le tétroxyde de ru-thénium. Ia réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant, en général. Be choix du solvant est fonctionrde l'agent oxydant employé et le solvant est choisi parmi l'eau, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétone, l'acide acétique, lapide formique, l'acide sulfurique, la pyridine, le dioxanne, le benzène, le toluène, l'éther, l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol et similaires, et les mélanges de ces solvants. La température de réaction varie en fonction de l'agent oxydant employé.Généralement, la réaction se produit'facilement à la température ambiante, mais la température peut être supérieure ou inférieur? , par exemple être comprise entre 0 et environ 1000C ou le point d'ébullition des solvants, de préférence entre 100 et 600C, la température étant choisie en vue d'assurer le contrôle désiré de la réaction. Bes composés hétérocycliques N-substitués ainsi obtenus de la formule I, qui sont sous forme de base libre, sont convertis en les sels d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide. De la même manière, les bases libres peuvent être régénérées à partir des sels d'addition d'acide de la façon habituelle, c'est-à-dire par traitement des sels par des bases aqueuses fortes, par exemple des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins et des bicarbonates de métaux alcalins. On peut faire réagir les bases ainsi régénérées avec le même acide ou un acide différent pour reformer le même seld'addition d'acide ou un sel d'addition d'acide différent. Ainsi donc, les nouvelles bases et tous leurs sels d'addition d'acide sont facilement interconvertibles. On obtient les sels d'ammonium quaternaire en ajoutant des esters d-'acides forts aux composés sous forme de base libre, lesdits esters ayant un poids moléculaire inférieur à environ 200. Une classe préférée d'esters comprend les esters d'alkyle, d'alcényle et d'aryl monocarbocyclique-alkyle inférieur d'acides minéraux forts ou d'acides sulfoniques organiques, de tels esters comprenant des composés comme le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, le chlorure de propyle, le chlorure d'allyle, le bromure d'allyle, le sulfate de méthyle, le benzènesulfonate de méthyle, le p-toluènesulfonate de méthyle, le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, et les halogénures de benzyle substitué, comme le chlorure de p-chlorobenzyle, le chlorure de p-nitrobenzyle, le chlorure de p-méthoxybenzyle, le chlorure d'o-chlorobenzyle et similaires. On prépare les sels d'ammonium quaternaire en mélangeant la base libre et l'ester d'acide fort dans un solvant inerte. On peut chauffer pour faciliter la réaction, bien que la formation du sel ait lieu habituellement facilement à la température ambiante. Be sel d'ammonium quaternaire se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Il est aussi possible de convertir un sel d'ammonium quaternaire en un autre, dans lequel l'anion est différent. Si l'anion du sel quaternaire original forme un sel d'argent insoluble dans l'eau, le sel quaternaire réagira avec l'oxyde d'argent en milieu aqueux pour former l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant, l'anion original étant ainsséparé sous forme d'un précipité. On peut alors neutraliser la solution d'hydroxyde d'ammonium quaternaire avec n'importe quel acide désiré, faible ou fort, pour produire un nouveau sel d'ammonium quaternaire, dans lequel l'anion est différent de celui du sel original. On peut préparer de cette manière des sels d'ammonium quaternaire, dans lesquels l'anion dérive d'un acide faible. Par les procédés ci-dessus, on obtient, par exemple, les dérivés hétérocycliques N-substitués suivants 1-[&gamma; -(Phénylthio)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylthio)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Tolylthio)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Méthoxyphénylthio)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Trifluorométhylphénylthio)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)- pipérazine 1-[&gamma;-(p-Nitrophénylthio)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylthio)-propyl]-4-(o-méthoxy-m-chlorophényl)- pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylthio)-butyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylthio)-propyl]-4-(p-trifluorophényl)pipérazine 1-[&gamma;;-(p-Fluorophénylthio)-propyl]-4-phénylpipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylthio)-propyl]-4-benzylpipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylthio)-propyl]-4-phénéthylpipérazine 1-[&gamma;-(p-Chlorophénylthio)-propyl]-4-benzylpipérazine 1-[&gamma;-(p-Chlorophénylthio)-propyl]-4-phénéthylpipérazine 1-[&gamma;-(Phénylthio)-propyl]-4-benzylpipérazine 1-[&gamma;-(Phénylthio)-butyl]-4-benzylpipérazine 1-[&gamma;-(Phénylsulfinyl)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)- pipérazine 1-[&gamma;-(Tolylsulfinyl)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Méthoxyphénylsulfinyl)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)- pipérazine. 1-[&gamma;-(p-Trifluorométhylphénylsulfinyl)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)- pipérazine 1-[&gamma;-(p-Nitrophénylsulfinyl)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)- pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-(o-méthoxy-m-chlorophé- nyl)pipérazine 1-[#-(p-Fluorophénylsulfinyl)-butyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-(p-trifluorophényl)- pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-phénylpipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-benzylpipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-phénéthylpipérazine 1-[&gamma;-(p-Chlorophénulsulfinyl)-propyl]-4-benzylpipérazine 1-[&gamma;(p-Chlorophénylsulfinyl)-propyl]-4-phénéthylpipérazine 1-[&gamma;;-Phénylsulfinyl-propyl)-4-benzylpipérazine 1-[&gamma;-Thénylsulfinyl-butyl)-4-benzylpipérazine 1-[&gamma;(p-Fluorophénylsulfonyl)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazi- ne 1- U -(p-Tolylsulfonyl)-propyX -4- ( o-méthoxyphényl)pipérazine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfonyl)-propyl]-4(o-méthoxy-m-chlorophényl)- pipérazine 1 Ib -(p-Fluorophénylsulfonyl )-propyl -4- (p-trifluorophényl)- pipérazine 1 - - (p-Fluorophénylthio)-propyl -4-hydroxy-4- (p-chlorophényl)- pipéridine 1 - - (p-Nitrophénylthio )-propyl) -4-hydroxy-4- (p-chlorophényl)- pipéridine 1-[&gamma;(p-Fluorophénylthio)-propyl]-4-hydroxy-4-(m-trifluorométhyl- phényl)pipéridine 1 -W -(p-Fluorophénylthio)-propyl3-4-hydroxy-4-(p-tolyI)pipéridine 1-[&gamma;;(p-Fluorophénylthio)-propyl]-4-carbamoyl-4-(1'-pipéridyl)- pipéridine 1-[&gamma;(p-Chlorophénylthio)-propyl]pipéridine 1-[&gamma;(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorophé- nyl)pipéridino 1-[&gamma;(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(m-trifluoro- méthylphényl)pipéridine 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-carbamoyl-4-(l'-pipéridy)- pipéridine 1 - Lt- (p-Chlorophénylsulfinyl)-propyl]pipéridinc 1 - LY - (p-Fluorophénylsulfonyl)-propylJ -4-hydroxy-4-(p-chlorophényl)- pipéridine '-L T-(p-TolylSulfonyl)-propyl-4-hydroxy-4..(p-chlorophényl)- pip éridine 1-[&gamma; ;-(p-Fluorophénylsulfonyl)-propyl]-4-hydraxy-4-(m-trifluoro- méthylphényl)pipéridine 1 - L- (p-Fluorophénylsulfonyl)-propyl -4-carbamoyl-4- (1' - pipéridyl)pipéridine 1-[&gamma;(p-Fluorophénylsufonyl)-propyl]-4-(N,N-diméthylearbamoyl)-4 (p-chlorophényl)pipéridine L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui, toutefois, ont pour but d'illustrer l'invention sans en limiter aucunement. la portée. EXEMPLE 1 Un mélange de 2,25 g de 1-(p-fluorophénylthio)-3- chloropropane, 1,76 g de 1--benzylpipérazine, 0,52 g de carbonate de sodium et 25 ml de diméthylformamide est chauffé pendant 4 h à une température de 800-900C. Après que le mélange réactionnel a été refroidi, on lui ajoute un mélange de 80 ml de benzène et de 100 ml d'eau. La couche aqueuse est séparée et soumise à une extraction par 40 ml de benzène. On réunit les couches organiques , on les lave avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux obtenu dans l'éther et on le traite par de l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité formé et on le sèche pour obtenir le dichlorhydrate de 1-[&gamma;(p-fluorophènylibio)-propyl]- 4-benzylpipérazine de point de fusion 231 -233 C (avec décomposition). Une recristallisation dans méthanol fournit des cristaux blancs de point de fusion 238,50-239,50C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans l'exemple 1, on obtient,les composés suivants Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylthio)-propyl]-4-(o-méthoxy phényl)pipérazine de point de fusion 204 -205 C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylthio)-propyl]-4-(2'- méthoxy-4'-chlorophényl)pipérazine de point de fusion 199,50- 2010C (avec décomposition. . Dichlorhydrate de 1-[&gamma;(p-fluorophénylthio)-propyl]-4-phénéthyl- pipérazine de point de fusion 2700-271,50C (avec décomposition). 1-[&gamma;-(p-Nitrophénylthin)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine de point de fusion 890-910C. Dichlorhydrate de 1 Cd- (p-chlorophénylth~io ) -propy13-4-benzyl- pipérazine de point de fusion 2440-244,50C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-chlorophénylthio)-propyl]-4-phénéthyl- pipérazine de point de fusion 2680-2690C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(phénylthio)-propyl]-4-benzylpipérazine de point de fusion 2440-2450C (avec décomposition). 1- t (pFluorophénylthio)-propylJ-4-hydroxy-4 (p-chlorophényl) - pipéridine de point de fusion 1230-1240C. Chlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-Chlorophénylthio)-propyl] pipéridine de point de fusion 157 -158,5 C. Dichlorhydrate de 1-( #-phénylthio-butyl)-4-benzylpipérazine de point defusion 2410-242,50C (avec décomposition). EXEMPLE 2 Un mélange de 2,46 g de 1-(p-chlorophénylsulfinyl)-3- chloropropane, 0,9 g de pipéridineet0,53 g de carbonate de sodium dans 30 ml de diméthylformamide est chauffé pendant 3 h à une température de 800-870C. Après que le mélange réactionnel a été refroidi, on lui ajoute un mélange de benzène et d'eau. On sépare la couche aqueuse et on la soumet à une extraction par le benzène. On réunit les couches organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans l'éther et on le traite par l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité formé et on le sèche pour obtenir le chlorhydrate de 1-tX i?l-(p-chlorophénylsulfinyl)-propy3 pipéridine,de point de fusion 1700-1740C. Une- recristallisation dans le benzène fournit des cristaux blancs de point de fusion 176 -177 C. En opérant de la même manière que dans l'exemple 2, on obtient les composés suivants Dichlorhydrate de 1- [&gamma;(p-fluorophénylsulfluyl)-propyl]-4-(o- méthoxyphényl)pipérazine de point de fusion 173,5 -175 C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1- Lcd-(p-fluorophénylsulfinyl)-propyl -4-benzylpipérazine de point de fusion 21302140C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-pt -(p-fluorophénylsulfinyl)-propylg -4-(2 '- méthoxy-4'-chlorophényl)pipérazine de point de fusion 176,50- 1790C (avec déccmposition). 1-[&gamma;-(p-Nitrophénylsulfinyl)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipéra- zine de point defrusion 1450-1460C. Dichlorhydrate de 1 -[&gamma;(p-chlorophénylsulfinyl)-propyl]-4- benzylpipérazine de point defusion 2200-221,50C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;(p-chlorophénylsulfinyl)-propyl]-4- phénéthylpipérazine de point de fusion 2240-225,50C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-(# -phénylsulfinyl-butyl)-4-benzylpipérazine de point de fusion 229,50-2310C (avec décomposition). Oxalate de 1-[ss-(p-fluorophénylsulfinyl)-éthyl]-4-hydroxy-4-(pchlorophényl)pipéridine de point de fusion 1990-2000C (avec décomposition). 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-hyéroxy-4-(p-chlorophé nyl)pipéridine de point de fusion 1230-1240C. EXEMPLE 3 Un mélange de 2,35 g de 1-(p-chlorophénylsulfonyl)-3chloropropane, 1,5 g de 1-benzylpipérazine, et 0,45 g de carbonate de sodium dans 30 ml de diméthylformamide est chauffé pendant 3 h à une température de 85 -90 C. Après que le mélange réactionnel a été refroidi, on lui ajoute un mélange de benzène et d'eau . On sépare la couche aqueuse et on la soumet à une extraction par le benzène. On réunit lès' couches organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On-dissout dans ltéther le résidu huileux et on le traite par de l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité formé et on le sèche pour obtenir le dichlorhydrate de 1 -L- (p-chlorophénylsulfonyl)-propyl -4-benzylpipérazine de point de fusion 2370-24O0C (avec décomposition). Unorecristalli- sation dans l'éthanol donne des cristaux blancs de point de fusion 255,5 -257 C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans l'exemple 3, on obtient les composés suivants Dichlorhydrate de 1-[&gamma;(p-flurophénylsulfunyl)-gropyl]-4-(o- méthoxy-m-chlorophényl)pipérazine de point de fusion 186 -187,5 C. Dichlorhydrate de 1- C\d- (p-fluorophénylsulf onyl) -propyi -4-(o- méthoxyphényl)pipérazine de point de fusion 1310-1330C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma; -(p-tolylsulfonyl)-propyl]-4-(o-méthoxy- phényl)pipérazine de point defusion 211 -213 C (avec décomposition). EXEMPLE 4 Une soliion de 1,3 g de p-fluorothiophénol dans 5 ml de diméthylformamide est ajoutéegoutte à goutte à une suspension refroidie par de la glace de 0,5 g d'hydrure de sodium à 50% dans 5 ml de diméthylformamide et le mélange est chauffé pendant 1 h à une température de 40 -50 C. Après refroidissement, le mélange résultant est ajouté goutte à goutte à un mélange de 2,7 g de 1 -( -chioropropyl) -4- ( o-méthoxyphényl)pipérazine dans 20 ml de benzène et est chauffé pendant 1 h à une température de 400-500C. Après que le mélange réactionnel a été refroidi, on lui ajoute 100 ml d'eau, on spare la couche organique et on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium on l'évapore sous pression réduite. On dissout dans l'éther le résidu huileux et on le traite par l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité formé et on le sèche pour obtenir le dichlorhydrate de 1-[&gamma;(p-fluorophénylthio)-propyl] 4-(o-méthoxyphényl)pipérazine de point defusion 2010-2030C (avec décomposition). Une recristallisation dans l'éthanol fournit des cristaux blancs de point de fusion 2040-2050C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans l'exemple 4, on obtient les composés suivants Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylthio)-propy méthoxy-4'-chlorophényl)pipérazine de point de fusion 199,50- 2010C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylthio)-propyl]-4-benzyl- pipérazine de point defusion 238,5 -239,5 C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-tf (p-fluorophénylthio)-propyl]-4-phénéthyl- pipérazine de point de fusion 27O0-271,50C (avec décomposition). 1-[&gamma;-(p-Nitrophénylthio)-propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine de point de fusion 890-910C. Dichlorhydrate de 1- [&gamma;-(p-chlorophénylthio)-propyl]-4-benzylpipé- razine de point de fusion 2440-244,50C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-chlorophénylthio)-propyl]-4-phénéthyl- pipérazine de point de fusion 2680-2690G (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(phénylthio)-propyl]-4-bonzylpipérazine de point de fusion 244 -245 C (avec décomposition). 1 - - ( p-Fluorophénylthio) -propyl -4-hydroxy-4-( p-chlorophényl)- pipéridine de point de fusion 1230-1240C. Chlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-chlorophénylthio)-propyl]pipéridine de point de fusion 157 -158,5 C. Dichlorhydrate de 1-[#-(phénylthio)-butyl]-4-bonzylipipérazine de point de fusion 2410-242,50C (avec décomposition). EXEMPLE 5 A un mélange de 0,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goute une solution de 1,5 g de 1-(4'-phénylthio-butyryl)-4benzylpipérazinedans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange à reflux pendant 10 h. Au mélange réactionnel refroidi dans de la glace, on ajoute graduellement 30 ml d'eau et, on sépare par filtration le précipité formé. On concentre le filtrat jusqu'au tiers en volume et on le soumet à une extraction par le benzène0 On lave à l'eau la couche organique et on la sèche sur sulfate de sodium, puis on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans de ltéther et on le traite par de l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité formé et on le sèche pour obtenir le dichlorhydrate de 1-(#-phénylthio-butyl)-4-bonzyl- pipérazine de point de fusion 23202340C lit d décomposition). Une recristallisation dans méthanol fournit des cristaux blancs de point de fusion 241 -242,5 C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans l'exemple 5, on obtient les composés suivants Dichlorhydrate de 1 - [&gamma;-(p-flurophénylthio)-propyl] -4-(ométhoxyphényl)pipérazine de point de fusion 204 -205 C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylthio)-propyl]-4-(2'- méthoxy-4'-chlorophényl]pipérazine de point de fusion 199,5 -201 C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylthio)-propyl]-4-benzylpipé razine de point de fusion 238,5 -239,5 C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylthie)-propyl]-4-phénéthyl- pipérazine de point defusion 270 -271,5 C (avec décomposition Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-chlorophénylthio)-propyl]-4-bonzyl- pipérazine de point de fusion 2440 -244,50C (avec décomposition). Dlchlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-chlorophénylthio)-propyl]-4-phénéthyl- pipérazine de point de fusion 268 -269 C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-(t -phénylthio-propyl)-4-benzylpipérazine de point de fusion 244 -245 C (avec décomposition) 1-[&gamma;(p-Fluorophénylthie)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorophényl) pipéridine de point de fusion 123 -124 C. Chlorhydrate de 1 - 1- (p-chlorophénylthio)-propyl]pipéridine de point de fusion 1570-158,50C. EXEMPLE 6 Une solution de 1,6 g d'acide p-fluorobenzènesulfinique dans 5 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à un mélange refroidi dans de la glace de 0,5 g d'hydrure de sodium à 50 dans 5 ml de diméthylformamide et est chauffée pendant 1 h à une température de 4000. Après refroidissement, le mélange résultant est ajouté goutte à goutte à un mélange de 2,7 g de 1-( &gamma;-chlornpropyl)-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine dans 20 ml de benzène et est chauffé pendant 1 h à une température de 400C. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau, on sépare la couche organique,'on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression-réduite. On dissout dans l'éther le résidu huileux et on le traite par de l'acide chlorhydrique tout en refroidissant. On recueille par filtration le précipité formé et on le sèche pour obtenir le dichlorhydrate de 1-Lg-(p-fluoro- phénylsulfonyl)-propyl -4- 3-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine point de fusion 128 -130 C (avec décomposition). Une recristallisation dans l'éthanol fournit des cristaux blancs de point de fusion 131 -133 C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans 1' exemple 6, on obtient les composés suivants: Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylsulfonyl)-propyl]-4-(o- méthoxy-m-chlorophényl)pipérazine de point de fusion 1860-187,50C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;(p-chlorophénylsulfonyl)-propy]-4- benzylpipérazine de point defusion 255,5 -257 C (avec décomposition) Dichlorhydrate de 1 - - (p-tolylsulfonyl)-propy3 -4(o-méthoxy- phényl)pipérazine de point de fusion 2110-2130C (avec décomposition). EXEMPLE 7 A une solution de 1,08 g de 1-tX -(p-fluorophénylthio)propyl]-4-(o-méthoxyphényl)pipérazine dans 10 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte 0,85 g d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30% tout en refroidissant. On agite le mélange pendant 1 h à une température de200-3O0C. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau, on le neutralise avec une solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par le benzène. On lave à l'eau la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On dissout dans l'éther le résidu huileux et on le traite par l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant.On recueille par filtration le précipité formé et on le sèche pour obtenir le dichlorhydrate de 1-[&gamma; -(p-fluorophénylsulfinyl)-propye -4 (o-méthoxyphényl)pipérazine de point de fusion 170 -171,5 C (avecdécompositiqn). Une recristallisation dans méthanol fournit des cristaux blancs de point de fusion 173,50-1750C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans l'exemple 7, on obtient les composés suivants Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-benzyl- pipérazine de point de fusion 2130-2140C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-tY (p-fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-(2'- méthoxy-4'-chlorophényl)pipérazine de point de fusion 176,50- 1790C (avec décomposition). 1-Id-(-Nitrophénylsulfinyl)-propy:J -4- (o-méthoxyphényl)pipérazine de point de fusion 1450-1460C. Dichlorbydrate de 1-[&gamma;-(p-chlorophénylsulfinyl)-propyl]-4- benzylpipérazine de point de fusion 220 -221,5 C (avec décomposition). Dichlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-chlorophénylsulfinyl)-propyl] -4 phénéthylpipérazine de point de fusion 2240-225,50C (avec décompo sition). Dichlorhydrate de 1-( -phénylsulfinyl-butyl)-4-benzylpipérazine de point defusion 229,50-2310C (avec décomposition)0 1-[&gamma;-(p-Fluorophénylsulfinyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chloro phényl)pipéridine de point de fusion 123 -124 C. Chlorhydrate de 1-[&gamma;-(p-chlorophénylsulfinyl)-propyl]pipéridine de point de fusion 176 -177 C. R E V E N D I C A T I O N S 1.-Dérivés hétérocycliques N-substitués représentés par la formule dans laquelle R1 est un atome d'.hydrogène, ou un goule alkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitro, halogéno ou trifluorométhyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; X est un atome de soufre ou un groupe sulfinyle ou sulfonyle, Y est l'un deigroupements (dans lesquels R3 est un groupe phényle ou phényle substitué; R4 est un atome'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, carbamoyle, N-(alkyl inférieur)carbamoyle ou N,N-di (alkyl inférieur)carbamoyle;R5 est un atome d'hydrogène, ou un groupe morpholino, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexaméthylèneimino, alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cycloalkyl inférieur - alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkoxy inférieur - alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué k est 0 ou 1 et m est 0, 1 ou 2); et n est 3 ou 4, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2.- Dérivés hétérocycliques N-substitués et leurs sels pharmaceutiquement acceptables suivant l e evendication 1, X dans la formule I étant du soufre. 3.- Dérivés hétérocycliques N-substitués et leurs sels pharmaceutiquement acceptables suivant la-revendication 1, X dans la formule I étant le groupe sulfinyle. 4.- Dérivés hétérocycliques N-substitués et leurs sels pharmaceutiquement acceptables suivant la revendication 1, X dans la formule I étant le groupe sulfonyle. 5.- Procédé de préparation des dérivés hétérocycliques Nsubstitué s de la formule I tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule dans laquelle R2 et Y ont les mêmes significationque dans la revendication 1, ou un sel de métal alcalin correspondant, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule dans laquelle R1, X et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 6.- Procédé de préparation des dérivés hétérocycliques Nsubstitués de la formule I dans laquelle X est du soufre ou un groupe sulfonyle, tels que revendiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé réprésenté par la formule e dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans levendica- tion 1 et X' est un atome de soufre ou un groupe sulfonyle, avec un composé représenté par la formule dans laquelle R2, Y et n ont les mêmes significations queydans la revendication 1 et Hal est un atome d'halogène. 7.- Procéde de préparation des dérivés hétérocycliques Nsubstitués de la formule I, dans laquelle X est un atome de soufre, n est 3 ou 4 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe 4 hydroxy, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé représenté par la formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, n' est 3 ou 4 et'Y' est l'un des groupements (dans lesquels R3, R5, k et m ont les mêmes significations que d-ans la revendication 1, et R'4 est un atome dthydrogène ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur. ou alkoxy inférieur), avec un agent réducteur. 8t- Procédé de préparation dés dérivés hétérocycliques Nsubstitués de formule I, dans laquelle X est un groupe sulfinyle ou sulfonyle, ,tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule I, dans laquelle X est un atome de soufre, par un agent oxydant. 9.- Compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédients actifs, les composés revendiqués dans la revendication 1.