Brevet FR2103403A1 — publié le 19720414

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles substances anti-inflammatoires ainsi qu'un procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques ayant un pouvoir anti-inflammatoire et plus précisément un procédé donnant à des dé-5 rivés de tétrahydrocarbazole une forme convenant à l'administration thérapeutique^ r ; ; , G.R. Allen "décrit dans J« Het. Ohem. 2» 239 (1970) la préparation de, quelques dérivés de *-1,2,3,4-tétrahydrocarbazole, y compris de l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-carbazole-2-carboxy-10 lique. A ce jour aucune propriété biologique n'a été reconnue à ces corps. . Le brevet G-.B. n° 1 183 093 indique que certains dérivés de 1,2,3,4-tétrahydrocarbazole qui sont substitués sur J,.'azote par un groupe acyle, en particulier pair le groupe p-chlorôbenzoyle, 15 ont un pouvoir anti-inflammatoire. Cependant, ces dérivés ayant un reste acide carboxylique en position 2 ont un pouvoir antiinflammatoire assez faible. De façon surprenante, on a découvert que des dérivés non a-cylés sur-l'azote de l'acide 1,2,3,4-tétrahydrocarbazrole-2-carbo-20 xylique, qu'on peut facilement fabriquer à partir de"matières premières disponibles sur le marché, ont un pouvoir anti-inflammatoire nettement supérieur à celui des composés acylés sur l'a-szote correspondants. ■ . .. On a découvert que les composés de formule générale : 25 dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3, et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogène, nitro ou alkyle, alcoxy ou alkylthio comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou amino, ou forment ensemble ou séparément 30 un groupe alkylènedioxy, sous réserve que et R2 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, 7Y 30252 2 2.103403 ainsi que leurs-sels, leurs esters et amides aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques inférieurs, possèdent un excellent pouvoir anti-inflammatoire, comparable à celui de substances antiinflammatoires connues très actives telles que la phénylbutazone, 5 mais ne provoquent pas d'ulcères. La combinaison de ces propriétés présente l'avantage de permettre, l'administration des composés selon la formule générale I à des doses bien plus élevées, et ils ont donc un effet anti-inflammatoire plus important car, contrairement à ce qui se produit 10 avec la phé.nylbutazone., ils n'entraînent . pas la formation d'ulcères. Le plus, on a découvert que les composés selon la formule I ont une activité nettement plus prolongée que la phénylbutazo-ne en particulier par administration parentérale, comme le montrent les résultats des expériences pharmacologiques donnés ci-15 après. L'invention concerne donc un procédé de fabrication d'une . préparation anti-inflammatoire, caractérisé par le fait qu'on met des composés selon la formule générale I sous une forme convenant à l'administration thérapeutique. De préférence, on utilise les 20 acides libres ou les sels y compris les sels résultant de l'addition d'acide des composés,, selon la formule I, car ils ont en général un. domaine d'activité meilleur que les esters ou les amides. Plus particulièrement, on utilise des acides libres dérivant de l'acide 1,2,3,4-tétrahydrocarbazole-2-carboxylique. Des composés 25 très utiles, dans .l'invention sont par exemple : . l'acide 1,2,3„,4-tétrahyâro-6-méttioxycarbazole-2-carboxylique, . l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxycarbazole-2-méthylcarboxy-lique, . l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthylcarbazole-2-carboxylique, 30 . l'acide 1,2,3,4-tétrahyâro-6-méthylcarbazole-2-méthylcarboxyli-que, . l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-7-méthylcarbazole-2-carboxylique, . l'acide 1,2,3,4-tétraïiydro-7-cïilorocarbazole-2-carboxylique, . l'acide 1,2,3,4-tétrab.ydro-6,7-diméthoxycarbazole-2-carboxyli-35 que, . l'acide 1,2,3,4-tétraliyâro-6-clilorocarbazole-2-c'arboxylique, . l'acide 1,2,3,4-tétrab.ydro-6,7-métb.ylènedioxycarbazole-2-carbo-xylique, « l'acide 1 t2»3,4-tétraliy&ra-6-métlioxy-7-c]iloroearbazole-2-carbo-40 xylique, 71 30252 3 2103403 On peut administrer les composés anti-inflammatoires selon la formule I par voie orale, parentérale ou locale» A cet effet, on leur donne une forme appropriée, par exemple on les façonne en comprimés, pilules, suppositoires, comprimés dragéifiés, granulés, 5 poudres et capsules, ou sous forme de liquides tels qu'une solution, une suspension ou une émulsion ou sous forme d'une pommade ou d'un liquide pour vaporistation, mélangés si on le désire à un support solide ou liquide d'origine organique ou inorganique. On peut stériliser ces formes d'administration si on le dé-10 sire, et elles peuvent contenir des adjuvants tels que des arômes, des colorants, des conservateurs, des stabilisants, des a-gents mouillants ou des solvants, ainsi que des tampons ou des a-gent's ajustant la pression osmotique. les supports qu'on peut utiliser dans l'invention sont des 15 substances convenant en pharmacie qui ne réagissent pas avec la substance active telles que la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, des gommes, des huiles végétales et des poyalkylèneglyçols. Les préparations injectables contiennent de préférence de l'eau ou de l'huile apyrogène stérile comme 20 support. les préparations selon l'invention destinées à l'administration orale contiennent de préférence de 5 à 500 ®g de substance active par unité d'administration. Les préparations injectables contiennent de préférence de 10 à 500 mg de substance active par 25 ml, et les préparations convenant à l'administration locale de préférence 0,1 à 50 $ en poids de substance active. On peut également mélanger les préparations selon l'invention à d'autres composants actifs par exemple des antibiotiques tels que la bacitracine, la néomycine, la tétracycline et l'oxy-30 tétracycline ou des antiseptiques tels que la chlorohexidine et 1'hexachlorophène. L'invention concerne également un procédé de fabrication de nouveaux dérivés de l'acide 1,2,3,4-tétrahydrocàrbazole-2-(alkyl) -carboxylique, caractérisé par le fait qu'on prépare des composés 35 de formule générale : 71 30252 4 2103403 A ^Y-— vî « 3 (GH2)n-C°°H (II) dans laquelle, Et et Eg on"^ Ia même- signification que dans la formule I, et A a la même signification que R.j dans la formule I si ce n'est qu'il ne représente pas un groupe 6-méthoxy lorsque £ =» 0, 5 ainsi que leurs sels, leurs esters et amides aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques inférieurs, selon un procédé couramment utilisé pour de tels composés. On prépare de préférence les composés précités par cyclisa-tion d'un composé de formule générale : 10 dans laquelle, n, A et o:trk Ia signification que ci-dessus, ou un de leurs esters aliphatiques, aromatiques ou araliphat i que s inférieurs dans un milieu acide, en présence d'un sel métallique comme catalyseur et/ou d'un agent de cyclisation, si on le désire, 15 après quoi on peut transformer l'acide obtenu en un sel ou un ester, ou transformer l'ester obtenu en l'acide libre par hydrolyse ou en l'amide correspondant par aminolyse» Comme précédemment indiqué, on prépare de préférence les com posés selon la formule générale II selon la synthèse de l'indole 20 de Fischer, qui figure dans tous les manuels de chimie classiques lisation (cyclisation) d'une phénylhydrazone d'un acide 3-céto-cyclohexane-(alkyl)-carboxylique. On obtient ladite phénylhydrazone très facilement en faisant réagir une phéhylhydrazine substi A (III) La synthèse de l'indole selon Fischer consiste en une indo- 25 tuée-:ou non substituée avec un acide 3-cétocyclohexahe-(alkyl)- 71 30252 5 2103403 carboxylique. On peut bien sûr estérifier le groupe carboxylique avant la réaction, nais on peut également l1estérifier en cours . de réaction, L'indolisation proprement dite se produit par cyclisation sélective, de préférence en milieu acide. On peut activer 5 la cyclisation en ajoutant un catalyseur, par exemple un sel de zinc et/ou un agent de cyclisation tel que des esters de l'acide polyphosphorique ou de 1'oxychlorure de phosphore. Après cyclisation on peut transformer l'acide obtenu en un sel ou un ester de façon classique. On peut également transformer ■10 l'ester obtenu directement ^par la cyclisation en l'acide correspondant par hydrolyse ou en l'amide correspondant par aminolyse. Les substituants A et sont toujours présents dans la phé-- nylhydrazine utilisée comme matière première. Selon les autres groupes réactifs de la molécule on peut cependant également modi-15 fier les substituants"A et après réaction d'indolisation. Ainsi, par exemple, on peut transformer tout groupe hydroxyle présent de façon connue en soi en un groupe alcoxy, un groupe dihydroxy en un composé alkylènedioxy, un groupe amino en un composé halogène ou un composé amino en un composé amino-substitué. 20 On peut- également préparer les nouveaux acides tétrahydro- . carbazole-2-méthyl-, 2-éthyl^,'"et 2-propyl-carboxyliques à partir de l'acide tétrahydrocarbazole-2-carboxylique correspondant selon l'un quelconque des procédés connus d'allongement des chaînes carbonées. . - ~ • - - - - « ' v 25 II est évident qu'on peut également obtenir le produit final désiré de formule.générale II selon la réaction de condensation de 1'indole de Fischer entre une R-acylphénylhydrazine et un a-cide 3-cétocyclohexane-(alkyl)-carboxylique. On peut transformer le dérivé d'acide 9-(ï0-acyl-'i;étrahydrocarbazole-2-jcarboxylique 30 obtenu en un produit final de formule générale I en, éliminant le groupe acyle (hydrolyse). La formule développée des dérivés de tétrahydrocarbazole (de formules I ou II) nontre qu'ils possèdent un atome de carbone asymétrique en position 2, si bien qu'il existe des énantiomorphes, 35 qu'on peut également utiliser dans l'invention, on isole ces isomères optiques du ra.cémate de façon classique. _ ; Les esters des^ composés selon la»formule générale I qu'on peut utiliser dans 1*invention, sont des esters aliphatiques inférieurs tels que les esters méthyliques, é.thyliques,. propyliques, 71 30252 6 2103403 "bu.tylxq.ues ou isobutyliques. On peut de plus utiliser des esters aromatiques tels que les esters phényliques, p-chlorophényliques ou p-aminophényliques, et des esters araliphatiques inférieurs tels que les esters benzyliques, p-chlorobenzyliques, phényléthy-5 liques et phénylpropyliques. Les sels des composés selon la formule I qu'on peut utiliser dans.la présente invention sont les sels de sodium, potassium, magnésium, calcium ou zinc, ou les sels obtenus en faisant réagir l'acide avec l'ammoniac ou une aminé primaire, secondaire ou ter-10- tiaire telle que 1'aminoéthanol.ou le diméthylaminoéthanolo Activité biologique A° Test.de 1? oedème de la -patte du-rat. On détermine l'activité-anti-inflammatoire des divers composés par 1'essai de 1'oedème de,la patte-du rat à la carraghénine. 15 Substance Losë orale en - mg/kg t Pourcentage d'inhibition de 1'oedème 20 1) acide 1,2,3,4-tétrahydrocarbazole- " ) 2-carboxylique " '100 18 2) acide 1,2,3,4-tétrahydro-9-(ïr)-p-chlorobenzoyl-carbazole-2-carboxy- • lique " , 100 6 25 3) acide 1 ,,2,3,4-tétrahydro-9-(K)-p-chlorobenz.oyl-6-méthoxy-carbazole- 4) 2-carboxylique acide 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy- -120 100 16 8 carbazole-2-carboxylique 60 45 30 5) acide 1,2,3,4-tétrahydro-7-chloro- carbazole-2-carboxylique 60 50 Les composés 2 et 3 sont protégés par le brevet G-.B. précité ; les composés 4 et 5 font partie du domaine de la présente invention. 35 La substance anti-inflammatoire bien connue qu'est la phé- nylbutazone provoque une inhibition moyenne d'environ 50 $ dans 1*essai ci-dessus à une dose de 60 ag/kg. 71 30252 7 2103403 B. Test de l'érythème aux ultraviolets. l'exposition de la peau épilée de cobayes à la lumière ultraviolette provoque l'apparition d'une plaque rouge appelée érythè-me, qui est maximale après environ 2 heures et persiste au moins 5 24 heures, la prise ou l'injection de substances anti-inflammatoires avant 1'exposition retarde l'apparition de l'érythème. On divise arbitrairement les cobayes en groupes de cinq. On traite chaque groupe par une certaine dose de la substance à étudier. On expose chaque cobaye à la lumière ultraviolette pendant 10 3 minutes en trois endroits. On évalue l'érythème de ces emplacements après 2, 3, 4, 6 et 24 heures. Un érythème complet d'un emplacement est noté 1, un érythème partiel 0,5 et l'absence d'é-rythème '0. Par conséquent lorsqu'un groupe de cobayes traités par une certaine dose de substance à étudier atteint une note to-15 taie de 15, ceci signifie que la substance est totalement inactive ou a perdu son activité lors de l'examen. Administration sous-cutanée Apparition de l'érythème après : Substance Dose 2 h 3 h 4 h 6 h 24 h Témoin — 7,5 13,5 14,0 14,5 15,0 Phénylbutazone 12,5 mg/kg 0,5 1,0 2,5 6,5 13,5 A * 12,5 mg/kg 2,0 2,5 4,0 7,5 8,5 n 50,0 mg/kg 0 1,0 2,5 3,0 6,0 * Le composé A est l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxycarbazole-2-carboxylique. 25 le tableau ci-dessus montre que l'activité anti-inflammatoi re des composés de formule I est pratiquement égale à celle de la phénylbutazone, mais que leur activité est plus prolongée. C. Formation d'ulcères. On administre la substance à étudier à des rats par voie 30 orale. 6 heures après administration de la substance à étudier on examine l'estomac des animaux pour rechercher des ulcères. On utilise dix rats par dose de substance. 71 30252 8 .2103403 10 Substance Dose Nombre de rats soumis à 1'essai. Nombre de rats porteurs d'ulcères. Témoin — 10 3 Phénylbutazone 100 mg/kg 10 10 Phénylbutazone 200 mg/kg 10 10 A * 200 mg/kg 10 1 A * 400 mg/kg 10 3 B * 200 mg/kg 10 1 B * 400 mg/kg 10 2 1-5 25 20 30 35 * Composé A : acide 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-earbazole-2-carboxylique ; * Composé B : acide 1,2,3,4-tétrahydro-7-chlorocarbazole-2-car-boxylique» l'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE I A. Acide 1.2.3.4-tétrahydro-6-méthoxycarbazole-2-oarboxyli-£ue. On laisse reposer une nuit en agitant de temps à autre un mélange de 3 g de p-méthoxyphénylhydrazine et 3 g d'acide 3-céto-cycloh.exane-carboxyliq.ue dans 25 ml d'acide acétique glacial. On sépare par filtration le précipité formé et on le recristallise dans l'acide acétique» Point de fusion 223 à 227°C. Analyse : théorique (#) ; C = 68,54 ; H = 6,16 ; N = 5,71 » 0= 19,56 trouvée (56) : C = 68,70 ; H = 6,07 ; ET = 5,85 ; 0 = 19,51 B. 1.2,3«4-tétrahydro-6-méthoxycarbazole-2-carboxylate de méthyle » On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 3 g de p-méthoxyphénylhydrazine et 3 g d'acide 3-cétocyclohexanecarbo-xylique dans 250 ml de méthanol» On chasse alors le méthanol par distillation, puis on reprend le résidu dans l'éther et on le lave à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on chasse l'éther pour obtenir une huile brute qui cristallise après un- certain temps. Point de fusion de 1' ester méthylique : -120 à 125°C« 71 30252 9 2103403 On chauffe à reflux l'ester méthylique ci-dessus dans de la potasse méthanolique et de l'eau. On traite le mélange obtenu par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait par l'éther pour obtenir l'acide libre. Point de fusion : 224 à 227°C. Lorsqu'on mé-5 lange cet acide avec l'acide obtenu dans l'exemple IA, le point de fusion ne diminue pàs. EXEMPLE II ' Acide 1.2.3.4-tétrahydro'-6-méthylcarbazole-2-carboxylique. On laisse reposer' à la tèmpérature ordinaire pendant 24 heu-10 res un mélange de 12,5 g de,p-méthylphénylhydrazine et, 15 g d'a-• .cide 3-cétocycIohexanecarboxylique dans 50 ml d'acide acétique glacial. On sépare par filtration le précipité obtenu et on le recristallise dans un mélange de 50 $ d'eau et d'acide acétique. Pour purifier à nouveau la substance on la sublime. Point de fu-15 sion : 262 à 266°C (décomposition). On obtient le même résultat en chauffant"à reflux la substance pendant 3 heures et en conduisant la réaction dans 200 ml d'acide acétique contenant 1 g de chlorure de zinc. EXEMPLE III 20 A» Acide 1 .2»3.4-tétrahydro-7-méthylcarba2ole-2-carboxylique. On maintient à 40°C pendant 24 heures un mélange de 10 g de chlorhydrate de m-tolylhydrazine et .9 g d'acide cyclohexanone-3-; carboxylique dans 50 ml d'acide acétique. On-refroidit le précipité obtenu puis-on le sépare par filtration et.on le recristal-25 lise dans l'éther. Point de fusion 232 à 235°0. B. 1.2.3.4-tétrahydro-7-méthylcarbazoler-2-carboxylate d'é-thyle. ... ,. . On ajoute 1,5 g de l'acide préparé ci-dessus à.,100 ml d'é-thanol contenant 1 ml d'acide chlorhydrique,. et on chauffe à re-30 flux pendant 2 heures. Puis on évapore le mélange jusqu'à ce- qu'il commence à se former un précipité, après quoi on alcalini-se le résidu par l'hydroxyde d'ammonium. On dilue alors le mélange à l'eau. On refroidit le précipité formé et on le filtre pour obtenir l'ester méthylique. Point de fusion 114 à 117°C. Le spec-35 tre d'absorption infrarouge présente des crêtes caractéristiques 1 — *1 à 1725 cm - et 3470 cm (dans le chlorure de méthylène). On prépare de la même façon l'ester, benzylique, qui présente des crêtes d'absorption infrarouge caractéristiques à 1725 et 3465 cm"1 . 71 30252 10 2103403 exemple 17 Acide 1 ,2.3 »4-tétrahydro-6-ehIorocarbazole-2-carboxyliq.ue et son ester-éthylique. - On laisse reposer à la température ordinaire pendant 4 jours 5 un mélange de 10 g de chlorhydrate-de p-chlorophénylhydrazine et 8 g d'acide 3-cétocyclohéxanecarboxylique dans 50 ail d'acide acétique. Oh- sépare par filtration le précipité d'hydrazone formé (point dé fusion 178 à 180°C) et on le dissout dans l'acide acétique chaud. Le dérivé d'indole cristallise. Point de fusion 10 259°Co On prépare l'ester éthylique selon le procédé décrit dans l'exemple III3. Point de fusion 136 à 140°Co Absorption infrarou-— 1 ge : 1725 cm" (dans le chlorure de méthylène)-. En partant du chlorhydrate de m-chlorophénylhydrazine et de 15 l'acide 3-'Cétoeyclohexanecarboxylique. on prépare selon le procédé décrit^ ci^dessus l'acide.1,2,3,4-tetrahydro-7-chlorocarbazole -2-carboxylique. Point de fusion 255 -à 257°C0 On isole les énan-tiomorphes du mélange d'isomères optiques, de façon classique. Le composé.lévogyre a un pouvoir rotatoire (o ' O C : voir rotatoire (oi )j^_ = + 18° et le même point de fusion. De la même façon on obtient l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylèneâioxyoârbazole-2-carboxylique. Point de fusion 258 à ' 270°C. 25 exemple V Selon les procédés des exemples précédents, on prépare plusieurs nouveaux composés d'acide 1,2,3,4-tétrahydrocarbazole-2-(alkyl)-carboxylique substitué sur le noyau aromatique. Ces composés sont regroupés dans le tableau suivant (voir page 11) et 30 caractérisés par leur point de fusion (P»F.)„ , R2 et & correspondent à la formule I, EXEMPLE VI On mélange 67,25 kg de lactose à 1,75 kg d'amylopectine finement pulvérisée. On introduit le mélange dans un pétrisseur, 35 puis on ajoute 4 kg d'eau et on pétrit le mélange. On traite la masse obtenue avec un broyeur à marteaux. On sèche la masse broyée en dessous de 60°C et on la tamise. On mélange 69 kg du produit obtenu dans un mélangeur avec 10 kg d'amidon et 20 kg d'acide 1,2,3,,4-tétrahydro-6-chlorocarbazole-2-carboxylique, après 4Q quoi on aj oute. 1; kg, de stéarate de magnésium. On comprime alors la oasse en. ccmprimés de 100 aig contenant chacun 20 mg de substance active» 71 30252 n 2103403 10 15 20 25 *1 R2 n P.F. °c H 7-F 0 250° 6-Cl 7-C1 0 290° (décoaip.) 6-CH-O H 1 180 - 190° ✓ H 8 Br. 0 195-196° 6-Br. H 0 235 - 237° 6-C1 8-C1 0 226 - 228° H 7-C1 1 192-194° 7-CH5 8-CH5 0 251 - 253e H 7-CH^O 0 200 - 201° (aécompO 5-Cl 7-C1 0 265 - 267° 6-P H 0 260 - 262° H 7-OH 0 250 - 258° H 7-Br. 0 209 - 212° (aécomp.) 6-ÎÎ02 H 0 269 - 272° H - 8-CH^O 0 205 - 209° H 8-CH5 0 234 - 236° H 8-C1 0 194 - 195° H 8-N02 0 223 - 228° (aécomp.) 6-CH3 7-CH3 0 258 - 260° 7-C1 8-CH5 0 205 - 214° 6-C2H50 H 0 245 - 248° 6-CH^O H 2 180 - 183° H 7-C1 3 158 - 160° 6-C1 H 3 157 - 160,5° 6-CEUO H 3 158 - 160° 5-Cl H 0 204 - 205° 6-CH^S H 0 210 - 214° 6-CH^O 7-C1 0 260 - 264° 71 30252 12 2103403 REVENDICATIONS 1. - Composition thérapeutique antiinflammatoire, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule : (cH2)n-cooH 10 15 20 25 dans laquelle £ représente 0, t, 2 ou 5 ; R^ et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogène, nitro ou alkyle, alcoxy ou alkylthio comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou amino, ou forment ensemble ou séparément un groupe alkylènedioxy, sous réserve que et R2 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels, leurs esters et amides aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques inférieurs. 2. - Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un acide libre selon la formule- de la revendication 1. 3. - Composition thérapeutique selon lfune des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un dérivé d'acide 1,2,3,4-tétrahydrocarbazole-2-carboxyli-que. 4. - Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif antiinflammatoire un composé choisi parmi un acide 1,2,3,4-tétra-hydro-6-alcoxyearbazole-2-carboxylique, l'acide 1,2,3,4-tétrahy-dro-7-chlorocarbazole-2-carboxylique, et l'acide 1,2,3,4-tétra-hydro-6-méthoxy-7-chlorocarbazole-2-carboxylique. 5. - Préparation pharmaceutique solide, caractérisée par le fait qu'elle contient une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 71 30252 13 2103403 6. - Nouvelles substances caractérisées par le fait qu'elles ont pour formule : dans laquelle _ • . j n représente O, 1, 2 ou 3,- - • 5 A et Rr, représentent un atome d'hydrogène,; un groupe hydroxy, halogène, amino ou alkyle, alcoxy ou alkylthio comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe amino^ ou forment'ensemble ou séparément un groupe alkylènedioxy, sous réserve que A ne représente pas un groupe 6-métîioxy lorsque n' est égal à O et 10 R2 représente un atome d*hydrogène, et sous réserve que A et R2 ne représentent pas simul-tanément un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels, leurs esters et leurs amid'ês aliphatiques, aromatiques, ou araliphatiques infériéurs. -, A 7