Brevet FR2081372A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne des 1,4-dihydropyridines de formule générale : R' ' ' dans laquelle R désigne de l'hydrogène, un reste alkyle saturé ou 10 insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un groupe hy-droxyle ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alkoxy, ou bien un reste benzyle ou phénéthyle dont le reste aryle peut être substitué par 1 à 3 groupes alkoxy et/ou 1 ou 2 groupes alkyle 15 et/ou 1 ou2 atomes d'halogène s,les groupes alkyle et alkoxy mentionnés pouvant porter 1 à 3 atomes de carbone, et les atomes d'halogènegrétant des atomes de fluor, de chlore ou de brome; R' désigne un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à C^, R" désigne un reste alkyle en à Cg qui peut être saturé ou insa-20 turé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, et qui peut être interrompu par 1 à 2 atomes d'oxygène dans la chaîne et être substitué par un groupe hydroxy, et R"' désigne un reste aryle substitué par un groupe SOnR^, qui peut être substitué par un groupe nitro et/ou un groupe amino et/ou un groupe acylamino et/ou 25 un groupe hydroxy et/ou un groupe acyloxy et/ou 1 ou 2 groupes alkyle et/ou 1 ou 2 groupes alkoxy et/ou 1 ou 2 atomes d'halogènes,les groupes alkyle et alkoxy mentionnés ayant 1 à 4 atomes de carbone et les restes acyle mentionnés ayant 1 ou 2 atomes de carbone, les atomes d'halogènesétant des atomes de fluor, de chlore ou de 30 brome, et, dans le groupe SO R^ , n est égal à 0, 1, 2 ou 3» R-j désigne, lorsque n est égal à 0,1 ou 2, un reste alkyle inférieur en C.j à ou un reste phényle et, lorsque n est égal à 3, un atome d'hydrogène. La préparation des composés de l'invention s'effectue 35 d'une manière connue, en faisant réagir des aldéhydes de formule générale : 70 45675 2 2081372 R"1 - CHO dans laquelle R"' a la définition donnée ci-dessus, avec des esters acyliques d'acides graa de formule générale : 0 R» - G - CH2 - COOR" (dans laquelle R' et R" ont les définitions données ci-dessus) et de l'ammoniac ou des aminés de formule générale : 10 H2N - R ou leurs sels (formule dans dessus) ou avec des énamines 15 f " R' - C = laquelle R a la définition donnée ei-de formule générale : R CH - COOR" (dans laquelle R, R1 et R" ont les définitions données ci-dessus), dans des solvants organiques tels que des alcools, le dioxanne, 20 l'acide acétique cristallisable, le diméthyl-formamide, le diméthyl-sulfoxyde, l'acétonitrile ou dans l'eau à des températures élevées, principalement à la température d'ébullition du solvant. Pour la préparation de composés dans lesquels R ne désigne pas de l!hydrogène, une forme préférés de mise en oeuvre du procédé 25 consiste à effectuer la réaction dans la pyridine conformément à la demande de. "brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° P 19 23 990.8 du 10 mai 1969 déposée par la Demanderesse et mise à l'inspection publique le 19 novembre 1970. Une autre possibilité de préparation de ces composés 30 consiste à oxyder, conformément à "Helv. chim. Acta" 41, (1958) 2066, des 1,4- dihydropyridines dans lesquelles R désigne de l'hydrogène, avec des agents d'oxydation, à quaterniser les dérivés obtenus de pyridine avec des esters alkyliques et à ramener ces dérivés à des 1,4-dihydropyridines par réduction avec des agents réducteurs conve-35 nables. Comme composants réactionnels, on peut utiliser par exemple les suivants : 70 45675 3 2081372 Aldéhydes; 2-, 3- ou 4-méthylmercaptobenzaldéhyde , 2-,3- ou 4-éthylmercaptobenzaldéhyde, 2-, 3- ou 4- isopropylmercaptobenzaldéhyde, 2-,3- ou 4-butylmercaptobenzaldéhyde, 4-nitro-6-méthylmercapto-5 benzaldéhyde, 4-nitro-5-hydroxy-6-éthylmercaptobenzaldéhyde, 2- phénylmercaptobenzaldéhyde, 2-,3- ou 4-méthylsulfinylbenzaldéhyde , 2-,3- ou 4-méthylsulfonylbenzaldéh.yde , 2-, 3- ou 4-éthylsulfonyl-benzaldéhyde, 2-méthylsulfinyl-4-nitrobenzaldéhyde,2-méthylsulfonyl-4-nitrobenzaldéhyde, acide benzaldéhyde-2-sulfonique, acide benzal-10 déhyde-3-sulfonique, acide benzaldéhyde-4-sulfonique, acide 3-nitrobenzaldéhyde-2-sulfonique, acide 4-nitrobenzaldéhyde-2-sul-fonique. Esters acyliques d'acides gras : Ester éthylique d'acide formylacétique, ester butylique ^ d'acide formylacétique, ester méthylique d'acide acétylacétique, ester éthylique d'acide acétylacétique, ester propylique d'acide acétylacétique, ester isopropylique d'acide acétylacétique, ester butylique d'acide acétylacétique, ester a- ou P- hydroxyéthylique diacide acétylacétique, ester a- ou |3-méthoxyéthylique d'acide 20 acétylacétique, ester a- ou P- éthoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester a- ou (3-propoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester furfurylique d'acide acétylacétique, ester tétrahydrofurfu-rylique d'acide acétylacétique, ester allylique d'acide acétylacétique, ester propargylique d'acide acétylacétique, ester hexy-25 lique d'acide acétylacétique, ester éthylique d'acide propionyl-acétique, ester éthylique d'acide butyrylacétique, ester éthylique d'acide isobutyrylacétique. Aminés : Méthylamine, éthylamine, propylamine, isopropylamine, 30 butylamine, allylamine, propargylamine, 1-hydroxyéthylamine-2, 1,3-dihydroxyisopropylamine, cyclohexylamine, benzylamine, 4-chlorobenzylamine, 3,4-diméthoxybenzylamine, phénéthylamine. Les nouveaux composés sont des substances pouvant être utilisées comme médicaments. Leur spectre d'activité pharmacolo-35 gique est large et polyvalent. En particulier, on a pu mettre en évidence les activités principales suivantes dans une expérience effectuée sur des animaux : 70 45675 4 "2081372 1. Les composés produisent, par administration parentérale, orale et perlinguale, une dilatation nette et de longue durée des vaisseaux coronaires. Cette action exercée sur les vaisseaux coronaires est renforcée par- un effet simultané de soulagement car- 5 diaque , analogue à celui des nitrites. Ils influencent ou modifient le métabolisme cardiaque au sens d'une économie d'énergie. 2. L'excitabilité du système cardiaque de production de l'influx et de transmission de l'excitation est réduite, de sorte 10 qu'il en résulte un effet d'anti-fibrillation pouvant être décelé à des doses thérapeutiques. 3. Le tonus de la musculature lisse des vaisseaux est fortement réduit par l'action des composés. Cette action spasmolytique exercée sur les vaisseaux peut avoir lieu dans tout le système 15 vasculaire, ou bien elle peut se manifester de façon plus ou moins isolée dans des régions vasculaires circonscrites (par exemple dans le système nerveux central). 4. Les composés abaissent la pression sanguine chez des animaux de tension normale et des animaux hypertoniques et peuvent 20 être utilisés comme agents anti-hypertensifs. 5. Les composés exercent des effets spasmolytiques intenses sur les muscles, effets qui apparaissent nettement sur la musculature lisse de l'estomac et des voies intestinales, des voies uro-génitales et du système respiratoire. 25 Exemple 1 Ester diméthvlique de l'acide 2.6-dTméfhyl—4-(2'-méthyl-mercaptophényl^-l.4-dihydropyridine-3.5-dicarboxyligue On chauffe 6 g de 2-méthylmercatobenzaldéhyde avec 10 cm d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 5 cm d'ammoniaque 3 30 dans 60 cm de méthanol à l'ébullition pendant plusieurs heures, on filtre après l'addition de charbon et on obtient,après refroidissement et filtration à la trompe,des cristaux blancs (9g) fondant à 178° (après recristallisation dans le méthanol). On obtient de la même façon : 35 (a) l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(41-méthyl-mercaptophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 174-1 76 °C, 70 45675 5 2081372 b) l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-méthylsulfinylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 280°C, c) l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2'- 5 méthylsulfonylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 272°C , d) l'ester diéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-méthylsulfonylphényl)-1,4-dihydropyridine-3»5-dicarboxylique fondant à 232°C, 10 e) l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(4'- méthylsulfonylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 228°C , f) l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitro-4'-méthylmercaptophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy- 15 lique fondant à 202°C, g) l'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitro-6'-méthylmercaptophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 177°C , h) l'ester diallylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-méthyl- 20 mercaptophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique (huile). Exemple 2 Ester diméthylique de l'acide 1,2.6-triméthvl-4-(4'-méthyl-sulfonylphényl)-1,4-dihydropyridine-3.5-dicarboxylique On chauffe à environ 100°C pendant 1 à 2 heures 10 g de 3 25 4-méthylsulfonylbenzaldéhyde, 12 cm d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 4 g de chlorhydrate de méthylamine dans 30 cm de pyridine. Après avoir versé le mélange réactionnel dans l'eau, on 3 filtre à la trompe, on lave à l'eau et on recristallise dans 500 cm de méthanol. On obtient des cristaux jaune clair (16g) fondant à 30 188°C. On prépare de la même façon : a) l'ester diméthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(4'-méthylmereaptophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 125°C, 35 b) l'ester diméthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(2f- méthylmercaptophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 125°C, 70 4S67S 6 208î372 c) l'ester di-(p-éthoxyéthylique)de l'acide 1,2,6=» trimé thyl-4-(41-méthylmercaptopbényl)-1,4-dihydropyridine-3,5—dicarboxylique (huile), â) l'ester diméthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-5 (3 î-nitro~4'~2iéthylîaercaptophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 131°C, e) l'ester dipropargylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4.- (2 '-mercaptophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3,5-cLicarboxylique fondant à 86°C. 10 Exemple 3 Ester diéthylique de l'acide 2.6-diméthyl-4-(4'-sulfo-phényl)-1,4-dihydropyridine-3.5-dicarboxyliq ue On chauffe la solution de 18,5 g d'acide benzaldéhyde "5 4-sulfonique, 26 cm d'ester éthylique d'acide acétylacétique 3 ^ 15 et 22 cm d'ammoniaque dans 250 cm" d'alcool à l'ébullition pendant une nuit, on filtre à la trompe après refroidissement et on obtient,après recristallisation dans l'alcool,des cristaux jaune clair (20 g) fondant à 315°C. On prépars de la même façon : 20 a) l'ester diéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-( 31 - nitro-6'-sulfophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 257°C, b) l'ester diéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(4'- nitro-6 ' - s ulf o plié ny l) -1 ,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylique 25 fondant à 244°0. Exemple 4 Ester di-(fi-éthoxyéthylique) de l'acide 2,6-diméthyl-4-(4'-méthylmercaptophényl)-1.4-dihydropyridine-3 « 5-dicarboxyliq ue On chauffe à l'ébullition pendant plusieurs heures 3 3 30 7,5 cm de 4-méthy]jm,ercaptobenzaldéhyde, 15 cm d'ester |3- éthoxyéthylique d'acide acétylacétique et 5 cm"' d'ammoniaque dans 50 cm d'éthanol, on filtre après addition de noir animal et on concentre par évaporation sous vide. Après purification sur de l'éther, on obtient 23 g d'une huile. 35 Exemple 5 Ester diméthylique de l'acide 1-benzyl-2.6-diméthyl-4- (4'-mercapt ophényl)-1.4-dihydropyridine-3.5-dicarboxylique On chauffe pendant 5 heures à 90-100°C dans 30 cm"' de 70 45675 7 2081372 3 pyridine, 14 g de 4-méthylmercaptobenzaldéhyde, 25 cm d'ester 3 méthylique d'acide acétylacétique et 10 cm de benzylamine, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on filtre à la trompe au bout de quelques heures. On obtient 16 g de cristaux blancs fondant à 160°C (après recristallisation dans le méthanol). On prépare de la même façon : l'ester diméthylique de l'acide 1 -|3-oxyéthyl-2,6-âiméthyl-4-(4'-méthylmercaptophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 158°C. 70 45675 8 2081372 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 1,4-dihydropyridines, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale : 5 R' 1 1 H H" R COOR1» R 10 dans laquelle R désigne de l'hydrogène, un reste alkyle saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un groupe hydroxyle ou alkoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alkoxy, ou bien un reste benzyle ou phénéthyle dont le reste aryle 15 peut être substitué par 1 à 3 groupes alkoxy et/ou 1 ou 2 groupes alkyle et/ou 1 à 2 atomes d'halogènes,les groupes alkyle et alkoxy mentionnés pouvant porter 1 à 3 atomes de carbone, et les atomes d'halogènesétant des atomes de fluor, de chlore ou de brome, R' désigne un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en 20 C.j à C^, R" désigne un reste alkyle en C^ à Cg qui peut être saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, et qui peut être interrompu par 1 à 2 atomes d'oxygène dans la chaîne et être substitué par un groupe hydroxy, et R1" désigne un reste aryle substitué par un groupe SO^R^, qui peut 25 être substitué par un groupe nitro et/ou un groupe aïaino et/ou un groupe acylamino et/ou un groupe hydroxy et/ou un groupe acyl-oxy et/ou 1 ou 2 groupes alkyle et/ou 1 ou 2 groupes alkoxy et/ou 1 ou 2 atomes d'halogènes,les groupes alkyle et alkoxy mentionnés ayant 1 à 4 atomes de carbone et les restes acyle mentionnés 30 ayant 1 ou 2 atomes de carbone, les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de chlore ou de brome,et, dans le groupe S0 R^ , n est égal à 0,1,2 ou 3, R^ désigne, lorsque n est égal à 0,1 ou 2, un reste alkyle inférieur en à C^ ou un reste phényle et, lorsque n est égal à 3, un atome d'hydrogène. 35 2. Médicament caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé suivant la revendication 1. 70 45675 9 2081372 3.Composition douée d'activité sur les vaisseaux coronaires, caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en un composé suivant la revendication 1. 4. Composition douée d'activité sur les vaisseaux coronaires, pouvant être administrée par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en un composé suivant la revendication 1.