Brevet FR2101154A1 — publié le 19720331

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques peur le traitement et la prévention des ulcères peptiques. Plus particulièrement, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques a administrer par vrie craie, qui contiennent comme ingrédient actif destiné å éviter et a traiter les ulcères peptiques, la déhydrocorydaline; l'invention concerne également un procédé de préparation de ladite déhydrocorydaline. On sait que la déhydrocorydaline est tirée de plusieurs sortes de tubercules du genre Cerydalls que l'on a appelés"Yanhusuo" en Chine, "Engosaku" au Japon et "Corydalis' en Eurnpe et que l'on a utilisés comme médicament analgésique et antispasmodique en médecine chinoise et en homéopathie. Cependant, la déhydrocorydaline n'a jamais été utilisée seule pour prévenir ou traiter une maladie humaine quelconque et, par ailleurs, on ne connaisstit jusqu'à maintenant aucun procédé industriel de préparation de la déhydrocorydaline. A la suite d'une étude de la déhydrocorydaline, on a maintenant trouvé qu'elle présente une activité anti-ulcère peptique très élevée et qu'elle peut être utilisée pour prévenir et traiter les ulcères peptiques chez l'homme. On a également trouvé un nouveau procédé industriel de préparation de la déhydrocorydaline. L'invention a donc pour objet des compositions thérapeutiques, à administrer par voie orale,et contenant de la déhydrocorydaline pour le traitement et la prévention des ulcères peptiques chez l'homme. Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de la déhydrocorydaline. Selon l'invention, on a trouvé que la déhydrocorydaline présente une activité antipeptique sans aucune activité anticholinergique, contrairementaux médicaments cholinolytiques qui ont été habituellement utilisés pour prévenir et traiter les ulcères peptiques chez l'homme. On a ainsi trouvé que la déhydrocorydaline présente une activité très élevée qui se manifeste par une suppression de la sécrétion gastrique et de ltexcrétíon de pepsine, une motilité intestinale accrue et une protection plus élevée de la muqueuse gastrique. Le mécanisme de l activité peut être dû à une action symphatique, L'activité a été expérimentalement et clini- quement confirmée par la suppression de la sécrétion gastrique et de l'excrétion de la pepsine, par le test aux alcalis, le niveau stable de pH, etc. Par ailleurs, en a trouvé de faSon inattendue que la déhydrocorydaline peut être utilement administrée par voie orale chez l'homme, alors qu'elle présente des effets très toxiques lorsqu elle est administrée ?ar voie parentérale. c'est dire tntravelneuse ou sous cutanée, et bien qu'elle ne présente pas des effets aussi toxiques chez l'animal d expérierce; tel que le chier, la souris et le rat,auquel an l'administre par voie paren- térale. La débydrccorydaline utilisée selon l'invention peut être sous la forme de ses sels, tels que les sels d'acides minéraux, par exemple chlorure, bromure, iodure, nitrate eu sulfate ou de ses sels crganiques, par exemple tannate, glycyrrhizate, gaLlate, benzilate, anisate, D-glucuronate ou citrate, ayant la formule suivante -ans laquelle A est un anion. Ce composé peut être préparé par extraction des tubercules du genre Corydalis, mais il peut être préparé industriellement par synthèse, c'est-à-dire par le procédé représenté par le schéma I ci-dessous. SCHEMA I o 0 o Chez + A1 ère N CH2COCM5 %- 1ère retape I oCF ( I I I OCH M OCH (iii) N 5 2èrr.e éW ace 2 + X TF X CH5 t InJ otace Oc T'J\ 5sème étzFe H z CH5O z HO 4veme 4è tape) 5H30 CY,, me Qtape, CB,V , J =JCh', 'VI ) oR2 \ OR, Crl3Um R CH O ème ètap6: ape M | * ,èm,e 5ème e tape C H 3 CH5 uCH 3 %, s~ M M HO M ) I N ,OCH3 Dans ce schéma, X est un atome d'halogène, Y un atome d'halogène ou l'anion sulfate, Z est un atome d'halogène, l'anion sulfate ou méthylsulfate. R1 et R2 sont chaqun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, A1 est un atome d'halogène ou un atome organique et A est tel qu'il a été défini dans la formule I ci-dessus. Dans la première étape, on fait réagir un sel de berbéti@e (II) avec de l'acétone en présence d'une base, telle que la soude, la potasse, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium ou analogue, pour donner la 8-acétonylberbérine (III). On fait réagir le composé (III) avec un halogénure de méthyle, par exemple le chicrure de méthyle le bromure de méthyle ou l'iodure de méthyle pour obtenir, dans la deusième étape, l'halogènure de 13-méthylberbérine (IV). La réaction peut être effectuée par chauffage à 80-120 C approximativement pendant plusieurs fois 10 mn à plusieurs heures, de préférence 30 mn à 3 h dans un autoclave ou en tube scellé. Bien que l'halogénure de 13-méthylberbérine (IV) obtenu soir à I état de mélange avec L'halogénure de berbérine (V), on peut facilement le purifier en utilisant la différence de solubilité des deux composés dars les solvants organiques, c'est-à-dire qu'on peut séparer l'halogénure de 13-méthylberbérine (IV) du mélange par extraction par un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le cloroforme. Dans la troisième étape, on soumet l'halogénure de 13-méthylberbérine (IV) séparé à une scission du groupe méthylènedioxy pour obtenir les nouveaux composés (VI). Pour scinder le groupe méthylène- dioxy, on fait réagir l'halogénure de 13-méthylberbérine (IV) avec du chlorure d'aluminium anhydre, de préférence dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène, puis on hydrolyse par l'eau ou par un acide minéral, tel que l'acide chlorbydtique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique à la température ambiante, ou de préférence à une température élevée. D'une autre façon, on peut faire réagir 1 'halogénure de 13-méthylberbér ine (IV) directement arec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou l'acide phloroglucinesulfurique pour scinder le groupe méthylènedioxy. Les nouveaux composés (VI) ainsi obtenus sont un mélange de sels de 13-méthyl-2,3,9,10-tétrahydroxy-7,8,13 13a-tétrahydroberbinium (dans la formule (VI), R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène). et de sels de 13-méthyl-10-méthoxy-2,3,9-trihydroxy-7,8,13,13a-tétradéhydroberbi nium (dans la formule (VI) R1 est un. atome d'hydrogène et R2 un groupe méthyle), et de sels de 13-méthyl-2,3-dihydroxy-9,10-diméthoxy-7,8,13,13atétradéhydroberbinium (dans la formule (Vi), R1 et R2 sont tous les deux des groupes méthyle). Le rapport de ces composés dars le mélange varie avec les réactifs et avec les conditions de réacticn. Cependant. r-es mélanges peuvent être utilisés pour l'tape suivante tels quels, c'est- à-dire sans purification. Dans la quatrième étape, les composés (VI) obtenus sont méthylés par réaction avec un agent de méthylation classique, tel que le sulfate de diméthyle ou l'icdure de méthyle pour donner les sels de déhydro corydaline (VII) qui sont un mélange de diverses sortes de sels, tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate ou méthylsulfate. Les sels de déhydrocorydaline (VII) obtenus sont transformés en le sel unique voulu de déhydrocorydaline par les cinquième et sixième étapes suivantes. Dans la cinquième étape, les sels de déhydrocorydaline (VII) sont transformés en 8-acétonyldéhydrocorydaline (VIII) de la méme manière que dans la première étape, c'est-à-dire par réaction avec l'acétone en présence d'alcali. Les sels de déhydrocorydaline (VII) obtenus à la quatrième étape peuvent comporter par tailleurs une petite quantité d'impuretés, telles que des composés partiellement méthylés, par exemple le sel de 13-méthyl-9-hydroxy-2,3,10-triméthoxy-6,8,13,13a-tétradéhydro- berbinium. Cependant, on peut facilement séparer cette impureté dans la cinquième étape, c'est-à-dire que les composés partiellement méthylés peuvent entre transformés en leurs sels de métaux alcalins solubles dans l'eau, à la cinquième étape puis séparés de la 8-acétonyldéhydrocorydaline (VII) insoluble. Dans la sixième étape la 8-acétonyldéhydrocorydaline (VIII) obtenue ci-dessus réagit avec un acide dans un solvant, tel que l'eau, le méthanol, l'méthanol ou un mélange de ces solvants pour donner le sel de déhydrocorydaline voulu (I). L7acide utilisé dans la réaction peut être un acide rinéralj tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique cu analogues, ou un acide organique, tel que l'acide tannique, glycyrrhizique, gallique, benzylique, anisique, D-glucuronique, citrique et analogues. Le sel voulu de la déhydrocorydaline peut être par ailleurs préparé de la façon suivante On convertit un sel de la déhydrocorydaline en sa base libre par réaction d'ui hydroxyde ou d'un alkoxyde de mental alcalin tel que la soude, la potasse le méthylate de sodium le méthylate de potassium, l'éthylate de sodium ru l'éthylate de potassium, puis on fait réagir la base libre avec l'acide mentionné ci-desss. D'une autre façon, on peut faire passer un sel de déhydrocorydalfne à travers une colonne d'une résine échangeuse d'anions traitée par l'acide désiré. La déhydrocorydaline peut être administrée par voie orale pour traiter les ulcères peptiques chez l'homme. Elle peut être utilisée sous une grande variété de formes, par exemple tablettes, poudres ou capsules. On emploie divers véhicules pharmaceutiques non toxiques qui sont compatibles avec la déhydrocorydaline active; ces véhicules sont des excipients, par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon ou analogues; des lubrifiants, par exemplel'anhydride silicique, le stéarate de magnésium, le talc, le laurylsulfate de sodium ou analogues; et des liants, tel3 qua l'emploi d'amidon, le lactose, le mannitol, le trisilicate de magnésium, la gélatine ou analogues, tous ces véhicules étant bien connus de l'homme de l'art. Pour la prévention et le traitement des ulcères peptiques chez l'homme, la dose d administrer par jour est de l'ordre de 0,1 à 7 mg/kg Je poids corporel. Une dose quotidienne utilisée de préférence est de l'ordre de 0,3 à 3 mg!kg de poids corporel, et plus particulièrement de l'ordre de 0,8 à 1,5 mg/kg de poids corporel. Par conséquent, la composition selon l'invention, pour le traitement et la prévention des ulcères peptiques chez l'adulte, contient un sel de déhydrocorydaline à raison de 10 à 180 mg et, de préférence, de 50 à 90 mg par dose unitaire journalière. La dose totale peut être administrée par voie orale en plus petites portions3 trois à quatre fois par jour,selon l'avis du médecin. La préparation de la déhydocorydaline et la fabrication d'une composition pharmaceutique contenant de la déhydocorydaline sont illustrées par les exemples qui suivent. EXEMPLE 1 a) A 3 kg de chlorure de berbérine, on ajoute 3 litres d'eau et ensuite 15 litres d'acétone et 10 litres d'une solution aqueuse à 507 en poids de soude. On agite violemment le mélange pendant 5 mn dans une ampoule à décanter. On sépare la couche acétonique. Après concentration de cette solution acétonique, on recristallise le précipité résultant dans l'acétone pour obtenir 2,42 kg de 8-acétonylberbérine. b) On chauffe 1,1 kg de la 8-acétonylberbérique ainsi obtenue avec @ litres d'iodure de méthyl pendant 3 h à 100 C à l'autoclave. On évapore le mélange réactionnel pour éliminer l'excès d'iodure de méthyle. Au résidu résultant, on ajoute 100 litres de dichlorométhane. On recueillie la solution de dichlorométhane et l'évapore pour éliminer le solvant. Le résidu résultant est recristallisé dans le méthanol pour obtenir 600 g d'iodure de 13-méthylberbérine. c) On chauffe au bain d'huile à 150-160 C avec agitation pendant 1 h un mélange de 100 g d'iodure de l3-méthylberbérine et 800 g de chlorure d'aluminium anhydre. On ajoute le mélange réactionnel à le l'aride chlorhydrique dilué refroidi par de la glace. Or chauffe le mélange réac- tionnel au bain d:eau pendant 1 h, puis on le refroidit par de la gla@e Le précipité résultant est séparé par filtration et recristallisé dan le méthanol pour obtenir 70 g de chlorure de 13-méthyl-2,3,9,10-tétrahydroxy- 7,8,13,13a-tétrahydroberbinium sous forme de cristaux jaune brun ayant un point de décomposition de 250CC. Analyse élémentaire Calculé pour C18H16O4NCl : C 62,34%; H 4,65%; N 4,04%; Cl 10,22% Trouvé : C 62,38%; H 4,78%; N 3,93%; Cl 10,25% d) Dans 300 ml d'eau on met en suspension 75 g de chlorure de 13-méthyl-2,3,9,10-tétrahydroxy-7,8,13,13a-tétrahydroberbinium. A la suspension. on ajoute avec agitation I litre d'une solution aqueuse à 10% en poids de soude et 250 ml de sulfate de diméthyle. Après réaction à la température ambiante pendant 6 h, on traite le mélange avec de l'ammoniac liquide concentré pour décomposer l'excès de sulfate de diméthyle et on le rend acide par addition d'acide chlorhydrique. On refroidit le mélange par de la glace et on sépare le précipité résultant par filtration pour obtenir 80 g d'ur élonge de sels de déhydrocorydaline e) Dans 1,5 litre d'eau, on dissout 80 g du melange de sels de déhydrocorydaline obtenu i-des su A ia saut tion, on ajoute 'r- r d'acétone et 45 g de soude et on agite le mélange pour obtenir on precipité de 8-acétonyldéhydrocorydaline Le précipité est séparé par filtrations, dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué chaud et filtré. On refroidit le filtrat. Le précipité résultant est séparé par filtration et recristallisé dans l'éthanol pour donner 55 g de chlorure de déhydrocorydaline sous forme d'aiguilles jaunes ayant un point de fusion de 176-180 C (décomposition). Analyse élémentaire : Calculé pour C22H24O4NCl@3H2O : C 57,95%; H 6,63%; N 3,07%; Cl 7,78%; H2O 11,86% Trouvé : C 58,03%; H 6,81%; N 3,14%; Cl 7,76%; H2O 11,72% Dans l'étape e) ci-dessus, diverses sortes d'acides ont été utilisées à la place de i'actde chlorhydrique pur obtenir Les divers sels suivants Bromure de déhydrocorydaline F. 210-212 C (decomposition) Iodure de déhydrocorydaline F. 236-238 C Nitrate de déhydrocorydaline F. 245-247 C Tannate de déhydrocorydaline F. 207-212 C Glycyrrhizate de déhydrocorydaline F. 221-224 C " Gallate de déhydrocorydaline F. 248-249 C " Benzylate de déhydrocorydaline F. 184-188 C " Anisate de déhydrocorydaline F. 160-163 C " D-glucuronate de déhydrocorydaline F. 168-170 C Citrate de déhydrocorydaline F. 206-208'C EXEMPLE 2 Des comprimés ont été préparés d'après la formule suivante Chlorure de déhydrocorydaline 15,0 Cellulose microcristalline 75,0 Amidon de mats 8*0 Silice anhydre 1,0 Stéarate de magnésium 1,0 Total ........................... .. 100,0 Le chlorure de déhydrocorydaline préparé selon le prccédé précédent a été administré à des animaux de laboratoire et à des malades ayant des ulcères peptiques pour déterminer activité du produit et on a trouvé qu'il présente des propriétés pharmacologiques inattendues et très intéressantes. Les exemples suivants illustrent de telles déterminations. EXEMPLE 3 Effet sur les ulcères gastriques et les fonctions de sécrétion gastrique chez les rats ayant une ligature du pylore Des rats mâles de souche Wiitar pesant 200 à 250 g ont été utilisés et préalablement mis à mener pendant 48 h avant l'opération. La ligature du pylore a été faite selon la méthode décrite par Shay et ccl. sous anesthésie à l'éther (H. Shay et ccl. : Cascroenterol., Vol. 5, page 43, 1945). Les médicaments à essayer ont été administrés par voie sous cutanée immédiatement après la ligature. 18 h après l'administration des médicaments, on sacrifiait les animaux et on prélevait les estomacs pour obtenir la muqueuse gastrique et pour mesurer la teneur en suc gastrique et en acide chlorhydrique libre et l'acidité totale. L'acidité a été déterminée par titrage avec une solution aqueuse 0,1 N de soude en utilisant le réactif de TUpfer et la phénolphtaléine comme indicateur. Les données ainsi obtenues sont réunies dans le tableau I ci-après. Commue le montre le tableau I, chez les rats ayant une ligature du pylore, la déhydrocorydaline diminue de façon importante la gravité des ulcères, le volume de la sécrétion gastrique et l'acidité. Ces effets sont plus grands que ceux de sulfate d'atropine. EXEMPLE 4 Effet sur la production de pepsine et la sécrétion gastrique dans l'estomac Apres avoir laissé jeûner pendant 24 h des rats males de souche Wistar pesant 200 à 220 g, on ligaturait le pylore sous anesthésie à l'éther. Les médicaments à essayer furent administrés par voie sous cutanée immédiatement après la ligature. Après 6 h, on prélevait les estomacs pour mesurer le volume de la sécrétion de suc gastrique et leur activité de pepsine. L'activité de pepsine a été mesurée selon la méthode de Anson et col. (J. Gen. Physiol., Vol. 22, page 79, 1939). Les résultats sont indiques dans le tableau II ci-après. Comme le montre le tableau Il la déhydrocorydaline réduit de façon importante Le volume de la sécrétion de suc gastrique et la production de pepsine. EXEMPLE 5 Effet sur la teneur en hexosamine dans la muqueuse gastrique et dans le suc gastrique : Des rats mâles de souche Wistar d'un poids moyen de 200 g on été mis à jeûner pendant 24 h avant l'expérience. Or. injectait par voie sous-cutanée de la déhydrocorydalire à la dose de 3 à 12 zg/kg de poids corporel, deux fois par jour à deux groupes de 10 à 14 rats chacun. 15 h après la dernière administration de déhydrocorydaline, les rats de l'un des groupes firent sacrifiés et les Estomacs prélevés pour mesurer la veneur sn hexosamine dans la muqueuse gastrique (estomac et glande). En même temps, les rats de l'autre groupe furent saumis à une ligature du pylore et,après 6 h, on prélevait les estomacs pour mesurer la teneur en hexosamine dans la suc gastrique. Les teneurs en hexosamine furet mesureras par la méthode de Boas (N.F. Boas : J. Biol. Chem. Vol. 204, page 553, 19535. Les résultats sont donnés dans les tableauxIII et IV ci-après, respectivement. Comme le montrent les tableaux, chez les rats ayant une ligature du pylore, la teneur en hexosamine dans la muqueuse gastrique, an particulier dans l'estomac, est augmentée par administration de déhydrocorydaline, tandis que chez les rats sans ligature du pylore, la teneur n' est pas affectée. EXEMPLE 6 L'influence sur les agents parasympathomimétiques de la déhydrocorydaline a té démontrée par les trois tests expérimentaux suivants a) Action inhibitrice sur la salivation provoquée par la pilocarpine chez la souris Du chlorhydrate de pilocarpine (0,2 mg/souris) a été injecté par voie intrapéritonéale à des souris mâles pesant 18 à 20 g et les médicaments à essayer ont été administrés par voie sous-cutanée au:c animaux,39 mn avant l'administration du chlcrhydrate de pilocarpine. La salivation provoquée par la pilocarpine et les effets de la déhydrocorydaline ou du sulfate d!atropir.e sur cette salivation ont été observés. Les résultats sont donnés dans le tableau V ci-après. Comme le montre le tableau V, la déhydrocorydaline n'inhibe pas la salivation provoquée par la pilocarpine chez la souris, tandis que le sulfate d atropine inhibe de façon importante cette salivation. b) Action inhibitrice sur la salivation et les tremblements provoqués par la trémorine chez la souris De la trémorine (20 mg/kg) a été injectée par voie intrapéritonéale à des souris mâles pesant de 18 à 20 g et les médicaments à essayer ont été administrés par voie sous cutanée aux animaux 30, 60, 90 et 120 mn avant l'injection de la trémcrine. Les effets de la déhydrocory- daline et du sulfate d'atropine sur la salivation et les tremblements provoqués par la trémorine ont été observés. Les résultats sont donnés dans le tableau VI ci-après. Comme l'indique le tableau VI la déhydrocorydaline n inhibe pas la salivation et les tremblements provoqués par la trémorine chez la souris tandis que le sulfate atropine inhibe do façon importante ces réponses. c) Influence sur le diamètre de la upille chez la souris Les médicaments à essayer ont été adm ministrés par voie sous-cutanée à des souris mâles ddN pesant 18 à 2C g. On a mesuré microscopiquement le diamètre de la pupille des souris sous un rayon d'intensité régulière dans une pièce ncire immédiatement avant et 15 30 60, 120 et 180 mn après l'administration des médicaments (Pulewka : Arch. f. Exper. Path. Pharmakol., Vol. 168, page 307, 1932). Les résultats sont donnés dans le tableau VII ci-après. Comme l'indique le tableau VII, la déhydrocorydaline n'affecte pas la pupille, tandis que le sulfate d'atropine provoque une mydriase puissante même aux petites doses. D'après ces résultats, il apparat que la déhydrocorydaline présente peu d'action anti-acétylcholine, c'est-à-dire d'action analogue à l'atropine, et que son activité anti-sécrétoire n'est pas attribuable à un mécanisme anti-cholinergique. EXEMPLE 7 Effet de la vagetomie sur l'action inhibitrice de la déhydrocorydaline vis-à-vis de la fonction sécrétaire gastrique chez les rats Une vagotomie bilatérale au site caudal du diaphragme a été effectuée chez lei rats pour étudier l'influence de la vagotomie sur action Inhibitrice de la déhydrocorydaline vis-à-vis de a forctien sécrétoire gastrique. Après vagetomie, le volume de ia sécrétion de suc gastrique o été mesuré. On a ligaturé le pylore des rats 24 h avant la mesure du volume de suc gastrique. Le résultats sont donnés dans le tableau VIII ci-après. Comme l indique le tableau VIII, le volume de suc gastrique chez les rats était nettemert réduit Far la vagotomie. D'autre part, l'action anti-sécrétoire de la déhydrocorydaline n'était pas affectée par la vagotomie EXEMPLE 8 Effet de l'adrénalectomie sur l'action inhibitrice de la déhydrocorydaline vis-à-vis de la fonction sécrétoire gastrique chez les rats Le pylore de rats adrénalectomisés bilatéralement, maintenus avec une solution physiologique pendant 6 jours, était ligaturé et le volume sécrétoire de suc gastrique mesuré pendant 6 h. on administrait la déhydro- corydaline par voie sous-cutanée immédiatement après la ligature et cn cbservait l'effet de la déhydroccrydaline sur le volume de la sécrétion de suc gastrique chez les rats adrénalectomisés et on la ccmparait avec le volume chez des rats normaux intacts sans adréralectomie. Les résultats sont donnés dans le tableau IX ci-après. Comme l'indique le tableau IX, chez les rats adrénalectomisés, l'action anti-sécrétoire de la déhydrocorydaline est diminuée, tandis que chez les rats normaux intacts, cette action apparaît normale. EXEMPLE 9 Effets de la réserpine et du dopa : 3,4-dihydroxyphénylalanine sur l'action inhibitrice de la déhydrocorydaline vis-à-vis de la fonction sécrétoire chez les rats : La réserpine, le dopa et/ou la déhydrocorydaline, seuls ou en mélange comme indiqué dans le tableau X ci-après, ont été administrés par voie sous-cutanée à quelques groupes de rats à une dose de 4 mg/kg, 200 mg/kg et 6 mg/kg de pcids corporel, respectivement. La déhydrocory- daline a été administrée en même temps qu'con ligaturait le pylore. La réserpine et le DL-dopa ont été administrés à 24 h et 30 mn avant la ligature du pylore et on a observé les effets de la réserpine etlou du dopa sur l'action anti-sécrétoire de la déhydrocorydaline. Les résultats sont indiqués dans le tableau X ci-après. Comme le montre le tableau V@ l'action anti-sécrétoire de la déhydrocorydaline est nettement supprimée par pré-administration de réserpine, mais pas par le dopa. Quand on administre du dopa après administration de réserpine, l'effet de la réserpine sur l'action antisecrércire de la déhydrocorydaline est légèrement irhtbé. EXEMPLE 10 Effets sur la pression sanguine et le réponse de vaso-pression provoquée par l'acétylcholine, l'épinéphrine et la nicotine chez les chats : A des chats anesthésiés par administration intrapéritonéale de 35 mg/kg de poids corporel de pentobarbital sodium, ou administrait par voie intraveineuse de la déhydrocorydaline et on observait le effets de celle-ci sur la pression sanguine. A d autres groupes de chats anesthésiés on injectait par voie intraveineuse de l'acétylcholine (1 g/kg), de l'épinéphrine (3 g/kg) ou de la nicotine (5 g/kg) et de nouveau de la déhydrocorydaline puis on observait les influences de la déhydrocorydaline sur le changement de la pression sanguine provoqué par l'acétylcholine, l'épinéphrine ou par la nicotine. Les résultats sont donnés dans le tableau XI ci-après. Comme le montre ce tableau l:administration de déhydrocorydaline à des doses de 0,3; 1,0 et 3,0 mg par kg de poids corporel provoquait l'abaissement de la pre muscle atrial du rat;a été comparé avec celui de limipramine : diméthylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine qui a ét: utilisé Comme antidépresseur. Les résultat sont donr és dans le tableau XII ci-après. Comme le montre ce tableau, la déhydrocorydaline et l'imipramine, à des concentrations moyennes de 1 x 10-6 et/ou de 5 x 10-6 g/ml inhiber toutes dex de façcn importante l'absorption de nore-pinéphrine. Ces résultats indiquent que la déhydroccrydaline peut effectivement bloquer le pompage d'amine par une membrane. EXEMPLE 12 Effet sur l'activité de monoamine-oxydase L'effet de la déhydrocorydaline sur l:activité de mcnoamine-oxydase a été examiné à la fois in vivo et in vitro en utilisant la méthode manométrique (K. Nakamura, Y. Masuda, H. Tatsumi et K. Fujimoto Jap. J. Pharmacol., Vol. 13, page 186, 1963). Dans les expériences in vivo, on utilisait des rats mâles de souche Wistar et on leur injectait par voie sous-cutanée da la déhydrocorydaline à divers moments après les avoir sacrifiés. L'effet de la déhydrocorydaline sur l'activité de monoamineoxydase a été comparé avec ceux de la nialamide : 2-/ 2-(benzylcarbamoyl)éthyl]-hydrazide de l'acide isonicotinique et de l'iproniazide : 2-isepropyl- hydrazide de l#acide isonicotinique. Les résultats sont dnnés dans les tableaux XIII et XIV ci-après. Comme le montrent ces tableaux, la déhydrocorydaline à une dose de 30 mg/kg de poids corporel in vivo ou à une dose de 10 g/ml in vitro n'inhibe pas l'activité de monoamine-oxydase du cerveaux du foie et de l'estomac, tandis que la nialamide et l'iproniazide inhibent de façon importante ladite activité. EXEMPLE 13 Effet sur l'activité de catéchol-0-méthyltrarsférase in vitre On sacrifiait des rats mâles adultes de souche Wistar et on prélevait rapidement le foie. On homogénéisait alors cet organe avec ne solution isotcnique de chlorure de potassium. De cet homogénéisat, on isolait finalement l'enzyme partiellement purifié par la méthode de J. Axelrod (J. 3iol. Chemist., Vol. 233, page 702, 1958). A des solutions de norépinéphrine de diverses concentrations3 on ajoutait l'enzyme partiellement purifié et de la déhydrocorydaline à diverses concentrations. Comme témoin, on ajoutait l'enzyme partiellement purifié seul aux solutions de norépinéphrine. Puis, la norméthaméphrine formée á partir de la norépinéphrine était mesurée par la méthode modifiée de H. Ozawa (Yakugak@-Zasshi, Vol. 87, page 345, 1967). Les résultats sont donnés dans le tableau XV c i-après. Les résultats obtenus dans les exemples 10, 11, 12 démontrent que la déhydrocorydaline altère la réponse de vaso-pression de l'épinéphrine et inhibe grandement l'absorption de catécholamine, tandis que la déhydrocorydaline n'inhibe pas,ni l'activité de mecanisme-oxydase in vivo et in vivo, ni l#activité de catéchol-O-méthyltransférase in vitro. Il a été rapporté par Bass et Patterson que la catécholamine exerce n effet gastrique anti-sécrétoire chez les rats et, en général; les médicaments augmentant la demi-vie biologique de la cacétcholamine diminuent la sécrétion gastrique (P. Bass et MA. Patterson : J. Pharmacol., Vol. 156 page 145, 1967). On pense que l'action anti-sécrétcire de la dehydrocorydaline est affectée par l'altération de l'activité de catécholamine. EXEMPLE 14 Toxicité létale aiguë: Pour étudier la toxicité létale aiguë(Dl50), des souris ddN, mâles et femelles, pesant de 18 à 22 g et des rats de souche Wistar pesant de 150 à 170 g ont été utilisés. Les résultats sont donnés dams le tableau XVI ci-après. EXEMPLE 15 Etude clinique et pharmacologique : On a administré,par voie orale à 2 hommes et 1 femme souffrant d'ulcère gastrique ,de la déhydrocorydaline à la dose de 80 mg par jour (4 fois par jour) pendant un mois. Avant et après le traitement, on mesurait le temps d'alcali au moyen du test d'alcali après avoir donné du bicarbonate de sodium comme stimulant, in utilisant une capsule telémesurant le pH et on comparait les deux résultats On observait une prolongation dc temps d'alcali et une amélioration du schéma ae sécrétion du suc gastrique. A 2 autres hommes, on administrait par voie orale dc la déhydrocorydaline à une dose de 40 mg ou de 60 mg par jour pendant un mois et l'on mesurait de la même manière que ci-dessus 'e niveau stable de pH du suc gastrique et le temps d'alcali au moyen du test d'alcali, et l'on obtenait une prolongation du temps d alcali et une augmentation du niveau stable de pH. Chez un autre malade cn admi-istrait par voie orale de la déhydrocorydaline à une dose de 40 mg. Le volume sécrétoire du suc gastrique et par ailleurs le volume diacide chlorhydrique et de pepsine dans le suc gastrique étaient diminués. EXEMPLE 16 Des études cliniques cnt été faites sur 75 honmes et 32 femmes, soit un total de 107 dont les ages variaient de 20 à 55 an. Parmi ceux-ci, @@ malades avaient un ulcère gastrique, 14 un ulcère duodénal, 3 un ulcère anastomotique et 2 d'autres sertes d'ulcères. On administrait la déhydrocorydaline par voie orale à une dose de 30 à 120 mg par jour (3 à 4 fois par jour). La période de traitement allait de 7 à 60 jours environ. Les résultats obtenus chez 97 malades souffrant de douleurs épigastriques sont donnés dans le tableau XVII ci-après. Chez 99 malades, dont 86 présentaient un ulcère gastrique et 13 un ulcère duodénal, on examinait l'ulcère aux rayons X. Chez 52 malades, on observait l'ulcère pendant un mois et chez 97 malades pendant deux mois et plus. Les résultats sont donnés dans le tableau XVIII ci-après. Chez 68 malades comprenant 20 malades ayant rechuté, 17efficacité de la déhydroccrydaline fut observée selon l'emplacement de l'ulcère. Les résultats sont donnés dans le tableau XIX ci-après. On n'observait aucun effet secondaire indécirable chez 94 malades, une légère constipation chez 9 malades, une sécheresse de la bouche chez 2 malades et une éruption chez 1 malade et I diarrhée chez un autre. Par ailleurs, les données de laboratoire concernant la fonction hépatique chez 37 malades, la formule sanguine chez 14 malades, la fonction rérale chez 4 malades et un examen physique chez 4 autres malades montraient que avant et après l'administration de la déhydro- corydaline, on n'observait aucun symptôme anormal. TABLEAU I Volume Nombre Dose -gastrique Ulcère Indice Perforation Médicament de mg/kg ml/100 g de d'estomac d'ulcère gastrique rats s.c. poids cor (2) (1) (3) porel Témoin 75 - 7,16 69/75 3,02 8/75 Déhydrocorydaline 4 6,25 6,18 4/4 2,00 0/4 4 12,5 3,39 1/4 0,75 0/4 4 25 0,79 0/4 0 0/4 4 50 0,43 0/4 0 0/4 Sulfate d'atropine 8 5 5,89 8/8 6 15 3,86 5/6 6 25 1,69 0/6 Papavérine HCl 5 50 8,01 5/5 (1) indice d'ulcère cf. E. Adami et al ; Arch. intern. Pharmacodyn., Vol. 147, page 113, 1964 0 : aucune lésion 1 : hémorragie 2 . 1 - 5 petits ulcères (3 mm) 3 : nombreux petits ulcères (plus de 5) ou un seul gros ulcère (plus de 3 mm) 4 . nombreux gros ulcères 5 : ulcère perforé (2) nombre de rats avec ulcère stomacal/nombre de rats expérimentés (3) nombre de rats avec perforation gastrique/nombre de rats expérimentés TABLEAU II Dose Nombre Suc gastrique ml/100 g Production de pepsine Médicament mg/kg de rats de poids corporel mg exprimée en tyrosine Témoin 6 - 3,77 # 0,88 16,59 # 1,81 Déhydrocorydaline 5 1,5 2,42 # 0,37 8,22 # 0,38 5 3,0 1,08 # 0,12 3,89 # 0,60 5 6,0 0,94 # 0,24 3,76 # 0,49 5 12,0 0,57 # 0,11 2,16 # 0,17 TABLEAU III Glandulaire Stomacal Dose Médicament mg/kg mg/rat mg/100 mg mg/rat mg/100 mg Témoin - 1,630 # 0,052 1,040 # 0,026 1,088 # 0,035 1,296 # 0,112 Déhydrocorydaline 3 x 2 1,673 # 0,114 1,057 # 0,047 1,267 # 0,020 1,369 # 0,076 12 x 2 1,644 # 0,062 1,096 # 0,022 1,200 # 0,042 1,400 # 0,062 TABLEAU IV Hexosamine dans le suc gastrique Volume du suc gastrique Dose Médicament ml/100 g de poids mg/kg mg/rat mg/ml corporel Témoin - 0,846 # 0,141 0,101 # 0,030 4,56 # 0,735 Déhydrocorydaline 3 x 2 1,098 # 0,258 0,088 # 0,042 4,39 # 0,529 12 x 2 0,930 # 0,100 0,085 # 0,024 4,56 # 0,537 TABLEAU V Médicament Dose mg/kg s.c. Salivation Témoin 10110 Déhydrocorydaline 0,5 5/5 1 5/5 2 5/5 4 5/5 8 5/5 Sulfate d'atropine 0,05 5/5 0,1 4/5 0,2 3/5 0,4 0/5 TABLEAU VI Salivation Tremblements Dose Médicament mg/kg 30 60 90 120 30 60 90 120 mn mn s.c. (1) (2) Témoin - 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 Déhydrocorydaline 20 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 10 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 5/5 Sulfate d'atropine 30 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 10 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 (1) nombre de souris présentant une salivation/nombre total de souris en expérience. (2) nombre de souris présentant des tremblementsinombre total de souris en expérience. TABLEAU VII Diamètre de la pupille en mm Dose Médicament mg/kg s.c. 0 mn 15 mn 30 mn 60 mn 120 mn 180 mn Témoin - 0,44 0,50 0,52 0,48 0,43 0,44 Déhydrocorydaline 0,02 0,46 0,46 0,50 0,46 0,40 0,04 0,49 0,46 0,48 0,44 0,43 0,08 0,40 0,36 0,28 0,25 0,28 0,29 0,16 0,38 0,32 0,28 0,28 0,31 0,32 Sulfate d'atropine 0,002 0,43 0,30 0,97 0,60 0,45 0,38 0,004 0,53 1,70 2,13 1,98 1,10 0,82 0,008 0,60 1,70 2,20 1,98 1,60 1,14 TABLEAU VIII Dose Nombre Volume du suc gastrique Médicament mg/kg de rats ml/100 g de poids corporel de rats ml/100 g de poids cor s.c. Rats normaux intacts témoin i 8 7,65 - 0,631 déhydro corydaline 1 @ 25 5 0,79 - 0,093 Rats vagotomisés témoin - 7 1,90 # 0,318 déhydro corydaline 25 7 0,59 # 0,242 TABLEAU IX Dose Nombre Volume du suc gastrique Médicament mg/kg de rats ml/100 g de poids corporel s.c. Rats adréna lectomisés témoin 10 - 2,83 # 0,307 déhydro corydaline 8 6 2,28 - 0,439 Rats normaux intacts témoin 6 - 3,77 # 0,881 déhydro corydaline 5 6 0,94 # 0,238 TABLEAU X Nombre Volume du suc gastrique Médicament de rats ml/100 g de poids corporel Témoin non traité 7 3,65 # 0,658 Réserpine 9 3,35 # 0,253 Dopa 6 2,66 # 0,362 Déhydrocorydaline 9 0,85 # 0,187 Dopa déhydrocorydaline 15 2,-37 - 0,238 (1) Réserpine + dopa 6 4,37 - 0,299 Réserpine + dopa + déhydrocorydaline 6 1,67 # 0,257 (1) (1) P TABLEAU XI Réponse Durée (1) Dose Médicament maximale minutes mg/kg mm Hg Déhydrocorydaline 0,1 - 4,0 0,5 0,3 - 17,4 1,6 1,0 - 31,2 2,2 3,0 - 84,0 4,3 Acétylcholine - 42,0 Acétylcholine + déhydrocorydaline 1,0 - 42,5 3,0 - 41,8 Epinéphrine + 50,9 Epinéphrine + déhyrocorydaline 1,0 + 60,1 > 100 3,0 + 38,8 60 Nicotine + 18,8 Nicotine + déhydrocorydaline 1,0 + 19,0 3,0 + 19,2 (1) temps depuis l'administration de déhydrocorydaline jusqu'au retour au taux de pré-administration. TABLEAU XII Nombre Dose Norépinéphrine g/g % par Medicament de rats g/ml de tissu rapport à (A) Sans traitement 4 - 1,20 # 0,06 Norépinéphrine 4 - 3,07 # 0,06 (A) Norépinéphrine + déhydrocorydaline 4 1 x 10-6 2,53 # 0,48 - 17,6 Norépinéphrine + imipramine 4 1 x 10-6 2,36 # 0,16 - 23,1 Sans traitement 4 - 1,17 # 0,12 Norépinéphrine 4 - 2,04 # 0,24 (A) Norépinéphrine + déhydrocorydaline 4 5 x 10-6 1,17 # 0,10 - 43,1 Norépinéphrine + imipramine 4 5 x 10-6 1,26 # 0,24 - 38,2 TABLEAU XIII Nombre Dose Durée après Activité de monoamine-oxydase l O2/100 mg/60 mn Médicament de mg/kg l'administrarats s.c. tion- heure Cerveau Foie Estomac Témoin 5 - 0 28,50 # 1,53 60,82 # 5,00 13,98 # 1,58 Déhydrocorydaline 5 30 3 27,72 # 1,53 63,10 # 3,36 10,14 # 1,63 5 30 6 27,06 # 0,97 54,48 # 5,72 12,98 # 1,82 5 30 24 26,50 # 0,71 57,08 # 4,00 13,48 # 0,84 Nialamide 5 30 3 9,86 # 0,81 (1) 8,70 # 0,74 (1) 10,56 # 0,71 5 30 6 12,78 # 2,20 (1) 7,40 # 1,94 (1) 5,20 # 0,89 (1) 5 30 24 16,42 # 0,39 (1) 15,20 # 1,32 (1) 6,80 # 1,12 (1) (1) P TABLEAU XIV Activité de monoamine-oxydase Concentration (absorption d'O2) Médicament g/ml l/60 mn % d'inhibition Témoin 21,5 Déhydrocorydaline 10-4 21,9 - 2,1 10-5 21,4 0,5 Iproniazide 10-4 1,5 93,1 10-5 13,8 35,7 10-6 17,3 19,7 TABLEAU XV Norméthanéphrine formé ( g/20 mn) Concentration de Témoin Concentration de déhydrocorydaline (g/ml) norépinéphrine (g/ml) 10-3 26,5 24,0 27,0 27,3 5 x 10-4 18,0 16,3 17,5 18,0 3,3 x 10-4 | 13,7 | 12,3 | 13,0 | 13,6 2,5 x 10-4 11,3 10,3 10,8 11,0 2,0 x 10-4 | 9,5 | 8,3 | 8,7 | 8,7 TABLEAU XVI Voie Animaux Sexe LD50 en mg/kg d'administration Souris ddN i.v. M 16,0 F 9,5 s.c. M 17,0 F 16,2 p.o. M 410 F 430 Rats Wistar i.p. M 71,0 F 56,0 s.c. M 70,0 F 58,0 p.o. M > 1.000 F > 1.000 i.v. intraveineuse s.c. sous cutanée p.o. orale i.p. intrapéritonéale. TABLEAU XVII Diagnostic Guéri 4 semaines Ulcère gastrique ;9 17 3 2 2 20 Ulcère duodénal j 2 2 1 Ulcère anastomotique | 1 | - | 1 | - | - | 1 TABLEAU XVIII Période d'observation de l'ulcère Diagnostic 1 mois 2 mois ou plus guéri amélioré non amélioré guéri amélioré non amélioré Ulcère gastrique 7 20 12 18 16 7 Ulcère duodénal 3 7 3 4 1 1 TABLEAU XIX Première apparition Rechute Emplacement de l'ulcère Efficace Non efficace Efficace Non efficace Angulas gastrique 18 8 3 2 Corpus gastrique 18 4 3 1 Duodénum - 7 4 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un sel de déhydrocorydaline, caractérisé par le fait qu'il comporte les étapes suivantes : on fait réagir un halogénure de berbérine avec de l'acétone en présence d'alcali; puis on fait réagir la 8-acétonylberbérine résultante avec un halogénure de méthyle; on sépare l'halogénure de 13-méthylberbérine résultant du mélange réactionnel; on soumet ce dernier à une scission du groupe méthylènedioxy, on fait réagir les composés ainsi obtenus avec un agent de méthylation, puis les sels de déhydrocorydaline résultants avec de l'acétone en présence d'un alcali et, enfin, on fait réagir la 8-acétonyldéhydrocorydaline résultante avec un acide. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la scission du groupe méthylènedioxy est effectuée par réaction de l'halogénure de 13-méthylberbérine avec du chlorure d'aluminium anhydre, suivie d'une hydrolyse par l'eau ou un acide minéral. 3 - Une composition pharmaceutique sous une forme administrable par voie orale utile notamment pour le traitement des ulcères peptiques, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un sel de déhydrocorydaline à raison de 10 à 180 mg par dose unitaire en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour la voie orale. 4 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée par le fait que le sel de déhydrocorydaline est le chlorure de déhydrocorydaline.