Brevet FR2104738A1 — publié le 19720421

La présente invention a pour objets de nouveaux dérivés de chromone et des compositions en contenant. On a trouvé que certains nouveaux dérivés du type chromone ont une activité' pharmacologique intéressante et, en particulier, qu'ils empêchent la libération d'ambocepteurs spasmogènes dans des réactions allergiques induites par des réa gaines. L'invention a pour objet des dérivés de chromone répondant à la formule générale I : dans laquelle X est un radical dérivé d'hydrocarbures ayant de 2 à6 atomes de carbone, à channes linéaires ou ramifiées pouvant Entre, facultativement, substituespar un ou plusieurs radicaux hydroxyle ; et des sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, de ceux-ci. Les sels peuvent être ceux formés avec des bases minérales, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, ou ceux formés avec des bases organiques, de préférence, avec des amino-alcanols, par exemple, le diméthylaminoéthanol. Il a été montré que les dérivés de chromone suivant l'invention empêchent la libération de spasmogènes dans des réactions antigène-anticorps telles qu'il s'en manifeste chez le rat pendant l'essai ÂC (anaphylaxie cutanée passive) décrit par Ogilvie (J.Immunol1967,12,(2) 113). Ainsi, le composé de l'exemple 1, quand on l'administre par voie intraveineuse,esst environ 30 fois plus puissant que le chromoglycate de sodium dans l'inhibition de la réaction ACP chez des rats sensibilisés auxquels on a inoculé du Nippostronglylis brasiliensis comme antigène. Ces composés ont par conséquent de la valeur dans le traitement de conditions dans lesquelles une combinaison d'antigènes extrinsèquesavec une réagine est avant tout responsable de, par exemple, l'asthme extrinsèque, le rhume des foins, l'urticaire l'eczéma ou la dermatite atoxique. L'invention a egalement pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de ebromuné répondant à la formule générale I, ou un sel de celui-ci, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques suivant l'invention peuvent entre formulées pour être utilisées de la fa- çon classique avec l'aide de véhicules ou d'excipients et~d'agents de formulation, comme nécessaire, et avec ou sans agents médicinaux supplémentaires. L'administration par voie orale est la plus commode sous la forme de comprimés qui peuvent, ou non, être enrobés, de capsules, de pâtes, de suspensions aqueuses ou huileuses, de solutions ou d'émulsions.les véhicules comprennent des diluants inertes tels que le sulfate de calcium ou le phosphate de calcium et/ou des agents de désagrégation tels que l'amidon ou l'acide alginique. Le stéarate de magnésium peut être utilisé comme agent lubrifiant. Pour des formulations liquides à administrer par voie orale,des agents de mise en suspension tels que la carboxyméthyl cellulose sodique peuvent être utilisés en m8me temps que des agents de conservation et des agents aromatisants ou édulcorants tels que le saccharose, le dextrose et le glycérol. Des préparations à injecter peuvent être formulées à l'aide de véhicules et d'agents physiologiquement acceptables sous forme de solutions, de suspensions ou de produits secs à diluer avant l'emploi. Pour l'administration par inhalation, la composition suivant l'invention peut, commodément, être présentée sous la forme d'un aérosol. Si c'est nécesssire, une telle composition du type aérosol peut entre présentée en combinaison avec un bronchodilatateur. La posologie à laquelle l'ingrédient actif est administré peut varier entre de larges limites. Dans l'ensemble, une posologie convenant pour l'administration par voie orale va de 5 à 500 mg. Dans l'utilisation d'un aérosol, la dose unitaire peut être déterminée en équipant le récipient contenant l'aérosol d'une soupape doseuse de façon à ce qu'il en délivre une quantité mesurée. Une telle quantité mesurée peut être de l'ordre de 0,1 à 10 mg. Les compositions pharmaceutiques peuvent avantageusement être formulées pour apporter une dose comprise entre ces limites, soit sous forme d'une unité simple, soit sous forme d'un certain nombre d'unités. Des composés préférés suivant l'invention sont ceux dans lesquels la chaîne 0-X-0 est fixée à chacun des radicaux chromone dans la position 5 ou 7 du cycle. Des composés spécifiques préférés sont ceux préparés suivant les exemples. Des sels préférés sont les sels de sodium ou de diméthylaminoéthanol. Les composés suivant l'invention peuvent Entre préparés par un certain nombre de procédés.La base de la plupart des procédés consiste à traiter le nitrile correspondant, répondant à la formule générale IIa, dans laquelle X est comme défini plus haut, par de l'acide azothydrique ou un de ses sels. fies sels appropriés de l'acide azothydrique comprennent, par exemple, des azotures tels que l'azoture de sodium ou l'azoture d'ammonium ou un sel d'une base organique telle que l'aniline. lia Z = -cN IIc Z = -CONH2 IIb Z = -C02A1k On procède de préférence à la réaction dans un solvant tel que,par exemple, le diméthylformamide, le tétra hydrofuranne, le dioxanne ou l'éther diméthylique de l'éthylène glycol à une température élevée, par exemple, à 50-100o. Les nitriles peuvent titre préparés à partir des acides correspondants par des voies standard . Par exemple, le traitement de l'ester IIb par de l'ammoniac donne l'amide lic et la déshydration de celui-ci par un agent déshydratant approprié, par exemple, le chlorure de p-tolubne sulfonyle, dans un mélange de pyridine de diméthylformamide, fournit le nitrile IIa.On a trouvé que cette voie de synthèse est particulièrement avantageuse pour la préparation de composés répondant à la for male (I) dans laquelle X représente le groupe -CH2CE(OH)CH2-, parce que dans ces conditions de réaction, le groupe hydroxyle est protégé par iormylation. Ceci évite que des réactions seco > - daires quelconques non. désirées, par exemple, la déshydration, se produisent en ce point. Le groupe formyle est éliminé pendant la conversion du nitrile résultant (III), qui est un nouveau composé, en tétrazole. Les diesters IIb sont préparés d'une façon similaire à celle décrite , dans le brevet anglais n01.144.905 et dans la demande de brevet hollandais n 6.603.997. Une dihydroxy acétophénone appropriée est traitée par un agent d'alkyla- tion qui convient, par exemple, ltépichlorohydrine ou le dibromure de triméthylène, pour donner des dicétones répondant à la formule générale (N) , dans laquelle X est comme défini plus haut. La réaction des dicétones (IV) avec , par exemple, de l'oxalate de diéthyle, suivie d'une cyclisation par de l'acide chlorhydrique,donne alors les diesters recherchés. Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 5,5 '-[( 2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis[1H-tétrazol-5-yl)chro- mone Une solution de l'ester diéthvlique de l'acide 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis F4- oxo - 4H - l benzopyran-2-carboxylique g (brevet anglais n 1.144.905) (3,8g) dans du dichlorométhane (75 ml) et dans de ltéthanol anhydre (75 ml) est refroidie dans de la glace et saturée par de l'am moniac.Du 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis F4-oxo-4H- 1-benzopyran-2-carboxamide g se sépare et est récupéré, P.F 278-282 . Un mélange de l'amide ci-dessus(2 g) dans de la pyridine anhydre (25 ml) et dans du diméthylformamide anhydre (25 ml) est chauffé à 700C pendant 80 minutes avec du chlorure de p-toluènesulfonyle (5,4 g), refroidi et versé dans de l'eau. Le précipité est recupéré, séché et purifié par chromatographie sur de la silice pour donner le formiate du 5,5' [( 2-hydroxytriméthylène)dioxy]bis F4-oxo-4H-1 -benzopyran-2- carbonitrileg, P.F. 218-2220. De l'azoture de sodium (0,39 g) et du chlo rure d'ammonium (0,32 g) sont ajoutés au nitrile ci-dessus (0,98 g) dans du diméthylformamide anhydre (15 ml ) et le mélange est chauffé à 900 pendant 3 heures puis versé dans de l'eau (environ 200 ml). De l'acide dilué est ajouté et le mélange est chauffé au bain de vapeur pour donner le trihydrate de la 5,5'-E(2-hydroxytriméthylène)dioxygbisg2(lH-tétrazol-5-yl) chromoneg, P.F. environ 2120 (décomp.), avec d'abord ramollissement à 1890. EXElOeLE 2 5,5w-(triméthylènedioxy)bisg2-(1H-tétrazol-5-yl)chromoneS On fait passer du gaz ammoniac à travers une solution de l'ester diéthylique de l'acide 5,5'-(triméthylènedioxy)bis[4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylique] (2,3 g) (demande de brevet hollandais n 6.603.997) dans du chlorure de méthylène (120 ml) et dans de l'éthanol (40 ml) pendant 3 heures puis on laisse reposer le mélange pendant une nuit. Le 5,5' -( triméthylènedioxy)bist4-oxo-4H-benzopyran-2-carboxamideJ est récupéré et séché (1,3 g) , P.F. 3000. Le carboxamide (0,8 g) dans de la pyridine (10 ml ), du diméthylformamide (10 ml) et du chlorure de p-toluènesulfonyle (2 g) est chauffé à 800 pendant 2 heures, puis on le laisse refroidir pendant une nuit.Le 5,5'-(triméthylènedioxy)bis[4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile] cristallise ét on le recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/dim6- thylformamide,(0,5 g ), P.F. 265-2670. Le nitrile ci-dessus (0,5 g ), du chlorure d'ammonium (0,2 g) et de l'azoture de sodium (0,2 g) dans du diméthylformamide (15 ml) est chauffé à 900 pendant 3 heures, refroidi, versé dans de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau et séché pour donner la 5,5'-(triméthylènedioxy) bisg2-(1H-tétrazol-5-yl)chromoneg (0,4 g), P.F. 2600 (décomp.). La chromone (0,38 g) est dissoute dans du diméthylformamide (10 ml) et traitée avec du diméthylaminoéthanol (0,2 ml). L'addition d'acétate d'éthyle donne le sel cristallin de bis diméthylaminoéthanol de la tétrazolyl chromone (0,34 g), P.F. 194-1960. E2EMPIE 3 7,7'-(triméthylènedioxy)bis[2-(1H-tétrazol-5-yl)chromone] Un mélange de 2,4-dihydroxyacétophénone (45,6 g), de -1,3-dibromopropane (30,3 g) et de carbonate de potassium anhydre (19,2 g) dans de l'acétone (300 ml) est chauffé au reflux , en agitant, pendant 45 heures. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau et avec de l'acétone et est recristallisé dans un-mélange éther/benzène pour donner le 1,3-bis(4-acétyl-5-hydroxyphénoxy)propane (24,9 g), P.F. 160,5-163 . Une pâte de 1,3-bis(4-acétyl-5-hydroxyphénoxy) propane (10,0 g) et d'oxalate de diéthyle (21,4 g) est ajoutée, en agitant, à une solution d'éthylate de sodium t(à partir de sodium (3,4 g) et d'éthanol (30 ml)] dans du benzène (100 ml). Le mélange est chauffé au reflux, en agitant, pendant 5 heures, refroidi et dilué avec de l'éther (400 ml). Le précipité jaune est récupéré par filtration, lavé à l'acide chlorhydrique 2N et séché. Cet ester (15,5 g ) est chauffé au reflux dans de ltéthanol (100 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (1 ml). Le précipité est récupéré par filtration et'est extrait par du cyclohexane bouillant, et le résidu est recristallisé deux fois dans un mélange dioxanne/cyclohexane pour donner l'es- ter diéthylique de l'acide 7,7'-(triméthylènedioxy)bis[4-oxo- 4H-1-benzopyran-2-carboxyliqueJ (9,75 g) , P.F. 200-2020. Cet ester est transformé en 7,7'-(triméthy lène-dioxy)bisg2-(1H-1-tétrazol-5-yl)chromone~7,P.F. 261,5-2650 (décomp.), et 3n son sel de bis diméthylaminoéthanol, P.F. 190-1940 (avec ramollissement à 1850) d'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 2. Les intermédiaires ont les points de fusion qui suivent le 7,7'-(triméthylènedioxy)bis[4-oxo-4H-1-benzo- pyran-2-carboxamide],P.F., se carbonise à 3200. le 7,7'-(triméthylènedioxy)bis[4-oxo-4H-1- benzopyran-2-carbonitrile], P.P. 232-236 . EXEMPLE 4 Un aérosol pour inhalation contient + 1 mg des tétrazoles suivant l'invention par dose mesurée. Chacune des doses mesurées contient : Tétrazole micronisé 1,2 mg Enrulsionnant YN 0,025 mg (Cadbury brous. Ltd.) 0,025 mg Trichlorofluorométhane(Pharmacopée anglaise) 24,0 mg Dichlorodifluorométhane (Pharmacopée anglaise),pour faire 90,0 mg On dissout l'émulsionnant YN dans le trichloro florométhane et on disperse cette solution dans le tétrazole micronisé. On introduit le volume voulu de cette suspension dans un récipient approprié pour aérosol et on emboutit une soupape doseuse qui convient. Le volume voulu de dichlorofluorométhane est introduit par la soupape. RE V E N D I CAT IP I O N S 1.- Composés répondant à la formule générale dans laquelle X est un radical dérivé d'hydrocarbures à 2 - 6 atomes de carbone, à chaînes linéaires ou ramifiées qui peuvent, facultativement, être substituées par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et des sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables , de ceux-ci. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que la chaîne O-X-O est fixée en position 5 sur chacun des radicaux chromone. 3.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que la chape O-X-O est fixée en position 7 sur chacun des radicaux chromons. 4.- 5,5'-[(2-hydroxytriméthyléne)dioxy]bis [1H-tétrazol-5-yl)chromone]. 5.- 5,5 '-(triméthylène-dioxy)bis t2-(1H-tétrazol- 5-yl)chromone. 6.- Sel de bis diméthylaminoéthanol du composé suivant la revenaication 5. 7.- 7,7'-(triméthylène-dioxy)bis[2-(1H-tétrazol- 5-yl)chromoneg 7. 8.- Sel de bis diméthylaminoéthanol du composé suivant la revendication 7, 9.- Procédé de préparation de. composés répondant à la formule générale caractérisé en ce qu'on fait réagir le nitrile correspondant- ri- pondant à la ormule : CNÈO I ON dans laquelle z est comme défini plus haut, avec de l'acide azothydrique ou un de ses sels et en ce qu'on isole le produit tel quel ou sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le sel de l'acide azothydrique est une azoture. 29.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'azoture est l'azoture de sodium ou l'azoture dt monium. 12. Procédé soLvant l'une des revendications 9 à 11, caractérisé en ce qu'on procède à la réaction dans un solvant organique à une température élevée. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le solvant est le diméthylformamide, le tétrahydrofu ranne, le dioxanne ou 11 éther diméthylique de l'éthylène glycol. 14.- Procédé suivant l'une des revendications 9 à 13, caractérisé en ce qu'on prépare le nitrile par déshydratation de l'amide correspondant dans lequel des groupes -CONE2 ocou- pent la place des groupes nitrile. i5.- Procédé suivant la revendication 14f caractérisé en ce qu'on procède à la déshydratation avec un agent déshydratant, en présence de pyridine et de diméthylformamide. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est le chlorure de p-toluène sulfonyle. 17.- Procédé suivant l'une des revendications 14 et 15, appliqué à la préparation de composés suivant la revendication 1, où X représente un radical dérivé d'hydrocarbures à chaînes linéaires ou ramifiées substituées par des groupes hydroxyle et en ce que les groupes hydroxyle sont protégés par formylation pendant la déshydratation. 18.- Procédé suivant la revendication99, en substance, tel que décrit plus haut, notamment en se référant à l'un quelconque des exemples 1 à 3. 19.- Composés suivant la revendication 1, en substallce, préparés par un procédé suivant l'une des revendications 9 à 18o 20.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendi- cations 1 et 2 associées à un vdhicule pharmaceutiquement ac ceptable 21o- Compositions suivant la revendication 20, sous une forme acceptable pour être administrée par voie orale, comme injections ou comme aérosols. 22.- Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de doses unitaires destinées à entre administrées par voie orale, chacune des doses unitaires contenant de 5 à 500 mg d'ingrédient actif. 23.- Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme d'aérosols emballés dans un récipient, de façon à pouvoir être délivrées en quantités mesurées allant de 0,1 à 10 mg par dose délivrée. 24.- Compositions suivant la revendication 20,en substance, tel que décrit plus haut, notamment en se référant à l'exemple 4. 25.- Procédé de traitement d'un patient dont l'état résulte principalement de la combinaison d'un antigène extrinsèque avec une réagine, caractérisé en ce qu'il comprendl'ad- ministration au patient d'une quantité efficace d'un composé suivant la revendication lo