Brevet FR2059475A1 — publié le 19710604

i 2059475 15 L*invention concerne des polymères, et en particulier des hydroxyalcoylamides, qui poissèdent les propriétés d'un produit de remplacement du plasma, et qui sont désignés quelquefois en médecine par le terme "plasma expander" % ces composés se révèlen actifs dans les tests pharmacologiques standards de protection des animaux contre les phénomènes de choc. Les hydroxyalcoylamides de l'acide J3 —polyaspartique selon l'invention sont représentés par la formule suivante (X) s 10 nh„ -ch-co- ' i ch0 . 2 CONR^ —NH—CH—CH g—ÇO— conr1r2 n CONR^Rg CH- -NH-CH-CO- CONR^g CH~ -NH-CH-COOH (I) m où est un hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe hydroxyal-.20 • coyle, R2 est un groupe hydroxyalcoyle; n est le nombre des monomères à liaisons ; m est 1$ nombre des monomères à liaisons ® Les composés de formule I sont synthétisés par réaction de l'acide anhydro-polyaspartique, caractérisé par le fait qu'il pré sente un degré de polymérisation moyen compris entre 200 et 500 30 (déterminé par des mesures de viscosité), avec 1'aminoalcool approprié de formule R^F^NH, où et ont les mêmes significations que ci-dessus. Fox et coll. (Analytical Method of Protein Chemistry, vol® IVf p. 127 j édi. P. Alexander et H.P. Lundgren, Pergamon Press) 35 ont synthétisé l'acide anhydropolyaspartique polyhydraté par chauffage d'acide aspartique en présence ou non d'acide phospho-rique. Kovacs et coll. (J. Org.Chenu 2£, 1081 (1961)) ont obtenu 1'acide anhydropolyaspartique anhydre par chauffage prolongé 40 (100 h) d'acide aspartique dans la tétraline ou sous vide. Or, il a été découvert que si la polymérisation est menée en présence de quantités appropriées d'acide phosphorique ou d'un 70 24831 2 2059475 autre déshydratant, à une température de 170-200*C, sous vide, et si des dispositions sont prises pour que la surface de la masse de réaction soit constamment renouvelée, on obtient, avec des rendements élevés et en un temps bref {2-3 h), un polymère anhydre 5 ayant le poids moléculaire voulu ©us quoi qu'il en soit, un poids moléculaire plus élevé que celui qui a pu être atteint par les auteurs précités• Cela ressort du fait que les mesures de viscosité (dans le diméthylformamide DMF), effectuées sur le polymère ainsi obtenu, 10 sur la base de, la courbe de Doty (J. Am. Chem. Soc. 78, 947, 1956) s'appliquant au poly-y-benzylglutaicate, donnent un degré moyen de polymérisation de l'ordre de 270, tandis que les mesures de viscosité effectuées sur les polymères obtenus par les auteurs précités donnent un degré de polymérisation de 100-120 ou moins, sur 15 la base de la même courbe. Le polymère décrit répond à la formule suivante : NH-—CH ^ 2 I 20 CH0 A > CH \ C^^.coJx / CH ■CQ (II) r )p A partir de l'acide anhydropolyaspartique ainsi obtenu, on obtient, par réaction avec des aminés substituées de "façons diver-25 ses, les amides correspondants de l' acide d ,j0-polyaspartique• Les polymères ainsi obtenus;se distinguent de ceux qui sont mentionnés dans la littérature technique (kovacs et coll., J. Med» Chem., 10, 904, 1967) par l'ordre de grandeur du poids moléculaire, étant donné qu'on utilise ici un intermédiaire d'un poids mo— 30 léculaire plus élevé. De -tels polymères (formule I) sont facilement solubles dans l'eau et dépourvus de charge électrique ; le choix de substituants appropriés permet d'obtenir des produits.dépourvus de toxicité ous de toute façon, à-faible toxicités 35 Dans 1'essentiel, les hydroxyalcoylamides de 1'acidec*, J3- polyàspartiquè selèn l'invention sont préparés dans la pratique par polymérisation à chaud de- l'acide aspartique. - L& présëûcè: d'acide .phôsphorique, d'aqide polypho^phorique ou d'un autre déshydratant approprié facilite la polymérisation. 40 La réaction subséquente de 1'acide anhydropolyaspartique 70,-24831 3 2059473 avec 1 ® as&noalçool choisi fournit X *hydro2ty alcool sa'-ide correspond dant® Le procédé selon -1 ''invention présente 1" avantage de comprendre é%*-er:tuellement un traitement additionnel de 13 acide anhydropo-5 lyaspartique par un agent approprié couplant pour les peptides, afin d'en augmenter le poids moléculaireo A titre d'agent couplant, on utilise avantageusement : le l-cyclohe2ïyl-3—( 2-morpho-linométhyl)-carbodiind.de9 1'éthoxyacétylène, le MsMe—carbonyldi— imîdasol, le dicyclohexylcarbodiimide, etc* De préférence, on 10 utilise le dicyclohexylcarbodiimide » A cette fin, l'acide anhydropolyaspartique (x - 270) est de préférence dissous dans le diméthylformamide, le diméthylsuifo-xyde ou d'autres solvants aprotiques polaires appropriés, préalablement au traitement par l'agent couplant. 15 Ensuite, l'acide anhydropolyaspartique (x = 400) peut être isolé après élimination des produits secondaires de la réaction, par précipitation à 1'eau, au méthanol, à 1'éthanol, à l'acétone, à 1'éther éthylique, à 1'acétate d *éthyle, au dioxane, au chloroforme, au benzène ou produits similaires. 20 Le solide blanc jaunâtre obtenu est séché, broyé finement et mis en réaction avec 1'aminoalcool, tel quel ou dissous dans un solvant approprié, comme décrit ci—après. Plus simplement, on peut procéder à la réaction avec 1'aminoalcool en solution, sans isoler 1'acide anhydropolyaspartique (x = 400). Le produit réaction-25 nel est précipité avec un solvant tel que le chloroforme, l'acétone, le dioxane, le méthanol, etc., lavé avec le même solvant et dissous dans une eau rendue acide par un acide minéral ou organique ; il est nécessaire que le milieu de la réaction soit acide, car le produit est fortement instable dans un milieu basique. La 30 solution est ensuite neutralisée a%?ec une base minérale ou organique et purifiée par fi Itration. On peut également isoler le produit réactionne1 par élimination de 11éthanolamine en excès, en traitant le mélange de réaction par un agent neutralisant approprié : résine échangeuse 35 d'ions, acides minéraux ou organiques, etc. La solution aqueuse du polymère (formule I) peut être débar= rassée d'une part, des fractions à faible poids moléculaire qui résultent d'une polymérisation incomplète ou d'une dégradation à la suite de la réaction avec 1raminoalcool et, d*autre part, des 40 sels résultant du processus de neutralisation, par dialyse ou par 70 24831 4 2059475 d'autres moyens de fractionnement, tels qusune filtration sur gel, une ultrafiltration, etc. Les polymères (formule I) sont ensuite Isolés par lyophilisation ou par d'autres moyens appropriés de dessiccation, tels que 1'évaporation du solvant dans un évapora-5 teur rotatif. Des expériences toxicologiques menées sur différentes espèces animales (souris, rat, lapin, chat) ont démontré que les produits ayant une valeur n+m comprise entre 1GO et 300 (voir ci-après) sont dépourvus de toxicité aiguë ou chronique. Ils sont 10 par ailleurs dépourvus de pouvoir antigène a Du point de vue pharmacologique, ce sont les polymères ayant une valeur n+m variant entre 200 et 250 qui ont manifesté la meilleure efficacité à l'occasion de tests de protection contre le choc hémorragique provoqué chez les animaux, bien que les prépa-15 rations ayant une valeur n+m égale à 150 et celles pour lesquelles cette valeur est égale à 300 aient manifesté une bonne efficacité» On a déterminé, d'une part, le volume plasmatique et, d'autre part, l'indice de volume de sang obtenu par saignée (B.V„X.). Les résultats de ce dernier test, exécuté avec 1'hydroxy-20 éthylamide de 1'acide cC,j3 -poly-dl-aspartique à différents degrés de polymérisation, ont été reportés dans le diagramme du dessin annexé j dans ce diagramme, on a porté en abscisses la valeur n+m et en ordonnées l'Indice B.V.I. exprimé en %. Le test de détermination de l'indice de volume de sang obtenu par saignée a 25 été effectué sur des chats mâles, avec saignée de 2 ml/kg/3 mn et à une vitesse d'injection intraveineuse du produit à 3 % dans le sérum physiologique de l'ordre de 2 ml/kg/mn. La solution à 3 % d'hydroxyéthylamide de l'acide o( ,j3-polv-dl—aspartique a été comparée à la solution de dextrane à 6 % que 30 l'on trouve couramment dans le commerce. De cette comparaison, il résulte que : la solution d'hydroxyéthylamide de l'acide En ce qui concerne l'efficacité, les deux produits ont manifesté des valeurs semblables. 40 Par conséquent, les hydroxyalcoylamides de 1 ' acide = 70 24831 5 2059475 lyaspartique peuvent 'être utilisés à fclt.;s de pr©= duit de r emplacement du plasma, à une concentration d® 3 à 4 % dans une soLutioa .physiologique ©y dans ime solution salins = On trouvera éaas les ex©npl©s suivants. n-° 13 sfc n' 14 des renseigne*» nents plus démaillés sur la composition qualitative et quantitative de la préparation» Exemple nc 1 (formula II) 50 g d'acide dl-=&spartique fiassent broyés et tamisés sont mélangés à 15 ml d » acide ..phosphorlqua à .85 % st le mélange est chauffé pendant 4 h à 18Q°C sou® vide, dans un ballon de 2 litres d'un évaporateur rotatif. Après refroidissement, la masse vitreuse obtenue esc dissou— te dans le diméthylformamide, précipitée à 1'eau. filtrée et lavée à l'eau jusqu'à la neutralité, pour éliminer l'acide phosph©-= rique. La poudre séchée est constituée d'acide anhydropolyaspartique . Rendement î 35 g environ® Analyse : pour (C^H^î^^ % Calculé : C 49,49 ; H 3,12 ; n 14,43 ; 0 32,96 % Trouvé : C 49,40 ; H 3,38 ; N 14,11 $ O 33,10. /[ sp/c » 0,40 (c ■ 0,5 % dans le DMF; t = 25°C) Formule IX, x = 270 (valeur moyenne) Exemple n°2 (formule II) 30 g d'acide anhydropolyaspartique, de préférence séchés à 150*C, sont mis en solution dans 150 ml de diméthylformamide. A la solution, on ajoute 1,5. g de dicyclohexylcarbodiimide sous agitation convenable. Au bout de 8 h environ à la température ambiante sous agitation discontinue, on sépare par filtration la dicyclohëxylurée formée ; puis l'acide anhydropolyaspartique à poids moléculaire élevé est isolé par précipitation à l'eau, filtration et dessication. Rendement : 30 g environ Analyse : pour (C4H3N02)n % Calculé : C 49,49 ; H 3,12 ? N 14,43 ; 0 32,96 % Trouvé : C 49,30 ; H 3,27 ; N 13,98 5 0 33,20. /J sp/c = 0,8 (c = 0,5 % dans DMF; t = 25°C) Formule II, x = 400 (valeur moyenne). Exemple n° 3 = —H; r2 = —G^CH^OH (formule I) 30 g dracide anhydropolyaspartique (formule il ; x = 270) 70 24831 2059475 ' sont dlssoms dans 15© rai û® ^E^tSiylsSBeQasaida @t on ajoute 'à la'-solution 30 ml d'éthanelamime s©tîs agitation, en maintenant le milieu réactionnel à la température de 25-30°C. Au bout de 1 h environ, le' polymère obtenu est précipité' par addition de 500 ml 5 environ de chloroforme o La 'solution liquide qui surnage est éliminée dans toute la-mesure du possible'par décantation et la masse semi-solide résiduelle est traité© de nouveau par le chloroforme, pour la débarrasser de l'éthanolamine encore" présente. La masse est ensuite dissoute dans l'acide chlorhydrique 10 dilué et la solution est-neutralisée par-RaOh, diluée et dialy— sée au contact d'eau ordinaire pendant 72 h èt au contact d'eau distillée pendant 48 h» Puis elle est concentrée et lyophilisée® Rendement s 38 g anviroric Analyse t pour (Cg H10N2 °3 15 % Calculé s C 45,57 ; H 5,37 § H 17,71 ; 0-30,35 % Trouvé : C 45,45 5 H 6,30 § H 17,72 g D 30,40. On calcule que le degré de polymérisation de ce polymère est de 200 environ, d'après des mesures de viscosité dans le diméthylformamide sur la base de la courbe de Boty pour le poly-y-20 benzylglutamate. L'efficacité oncotlque par graséaë de polymère vis-à-vis de la séroalbumine bovine est de l'ordre ds"2,3e Exemple n°4 R^ = -H| R2 = «C^CHgQH (formule Ij n+m = 250, valeur moyenne) 25 La solution d'acide anhydropolyaspartique (formule II; x = 400) (voir exemple n°2) est mise en réaction avec 30 ml d'éthanola-mine, le milieu réactionnel étant maintenu à la- température de 25-30°C. Puis on procède comme dans l'exemple n&3. Rendement:41,2 g environ 30 Analyse :pour (cgH-£QN2G3^n % Calculé : C 45,57 5 H 6S37 5 I! 17,71 5 0 30935 % Trouvé : C 45,69 ; H 6,28 § N 17,75 | 0 30,42. ' T —1 " I.R.: 3300cm (bande intense) (Vibration correspondant à 00, liaison hydrogène) — i 35 3080cm (bande peu intense) (Vibration correspondant à NH) —1 2940,2885cm (Vibration symétrique et asymé trique liée à CH) —1 1645,1540cm (Bandes relatives à l'amide I et 1'amide II) 40 Efficacité oncotlque par gramme du polymère, vis-à-vis de la séroalbumine bovine = 1,6 environ. BAD ORIGINAL 70 24831 7 2059475 Exemple n°5 R. = -H j. Rp = -CHUC^CI^QH- {formule X ; ïk-ïr = 200, valeur moyenne) Le procédé est conduit de la même manière que dans l'exemple n°3, en remplaçant simplement 1'éthanolamine par la propanolamine 5 Rendement : 42 g environ Analyse : pour ^C7H^2N2°3^n % Calculé : N 16,27 % Trouvé : N 16,18. Exemple n"6 R,. = -H ; R2 = — CHpClKOïOCH^ (formule I | n+m = 200 valeur moyenne) Le procédé est conduit de la même manière que dans l'exemple n°3, en remplaçant simplement 1'éthanolamine par 1'isopropanola-mine. Rendement : 40 g environ. 15 Analyse : pour (C7Hi2N2°3^n % Calculé : N 16,27 % Trouvé : N 16,27. Exemple n" 7 R,, = -CHn ; R2 = —CHgCELOH (formule X ; n+m = 200, valeur moyenne) 20 5g d'acide anhydropolyaspartique (formule II ; x- 270) sont mis en solution dans 25 ml de diméthylformamide ; sans refroidissement, on ajoute ensuite 50 ml de 2—méthylaminoéthanol. Il se forme immédiatement un précipité volumineux qui est redissous à mesure que la réaction progresse. Au bout d'une demi-heure 25 la solution obtenue est traitée à l'acétone et la masse pâteuse résultante, lavée à l'acétone, est traitée de la même manière que dans l'exemple n°3. Rendement : 5 g environ. Analyse : pour ^7H^2N2G3^n 30 % Calculé : N 16,27 % Trouvé : N 15,91. Exemple N°8 = R~ - -CHpCHgOH (formule I ; n+m = 200, valeur moyenne) 5 g d'acide anhydropolyaspartique (formule II ; x = 270) 35 sont dissous dans 25 ml de diméthylformamide. On ajoute 50 g de diéthanolaminé et le mélange réactionnel est maintenu à la température de 50°C pendant une heure et demie, avec agitation discontinue. Après refroidissement, on ajoute du chloroforme à titre d'agent de précipitation et la masse pâteuse résultante, après 40 lavage au chloroforme% est traitée de même que dans l'exemple n°3 70 24831 8 2059475 Rendement : 7 g environ. Analyse : pour ^gH-x4^2°4^n % Calculé : N 13,85 % Trouvé : îf 13, 80. 5 Exemple n° 9 R^ = -H f R2 = -CH^CH^OH (formule X ; n+m = 150, valeur moyenne) 30 g d'acide anhydropolyaspartique (formule II ; x = 270) sont broyés finement et traités par 300 ml d'éthanolamine. Le milieu réactionnel est maintenu à 25—30°C pendant la durée de la 10 réaction ( 1 h environ), avec refroidissement initial au bain de glace. Le polymère obtenu est précipité au chloroforme et la masse semi-solide résultante est lavée encore au chloroforme, puis traitée comme dans l'exemple n°3. Rendement : 38 g environ. 15 Analyse : pour % Calculé : N 17,71 % Trouvé : M 17,60. Exemple n" 10 R^ = -H ; R,> = -CH2CH20H (formule I; n+m » 200, valeur moyenne) 20 10 g d'acide anhydropolyaspartique (formule II ; x « 270) sont dissous dans 25 ml de diméthylformamide. Puis on ajoute 50 ml d'éthanolamine contenant 1 ml d'eau et l'on procède comme dans l'exemple n°3. Rendement ï 13,5 g environ 25 Analyse ï pour ^gH^o^2®3^n % Calculé î N 17,71 % Trouvé î N 17,98. Exemple n°ll R^, = -H ; R2 = -Cî^CH-OH (formule I ; n+m = 220, valeur moyenne) 30 30 g d'acide anhydropolyaspartique (formule II ; x = 270) sont dissous dans 150 ml de diméthylformamide et on ajoute à la solution 30 ml d'éthanolamine sous agitation, en. maintenant le milieu réactionnel à la température de 25-30°C. Au bout de 1 h environ, on ajoute 100 g d'Amberlite CG~50 (granulométrie correspori-35 dant à des tamis extrêmés à ouverture carrée mesurant respectivement 0,149 et 0,074 mm de côté, forme ionique H+) en maintenant 1'agitation pendant une demi-heure à la température ambiante » Puis on ajoute 150 ml d*eau et, au bout d'une heure, la résine est é-liminée par filtration et la solution est desséchée sous vide» Le 40 résidu est repris à l'eau, dialyse pendant 72 h en présence d'eau 70 24831 9 2059475 ordinaire et pendant 48 h en présence d'eau distillée, et lyophilisée. Rendement : 38 g environ Analyse : pour (cgH^QN2°3^n 5 % Calculé ï M 17,71 % Trouvé s N 17,68. Exemple n" 12 = -=H ; R~ ~ -CH^CHpOH (formule X, n+m -- 220, valeur moyenne) 30 g d'acide anhydropolyaspartique (formule II ; x == 270) 10 sont dissous dans 150 ml de diméthylformamide et l'on ajoute à la solution 30 ml d*éthanolamine sous agitation, en maintenant le milieu réactionnel à la température de 25-30°C. Au bout de 1 h environ, on aj oute 10 g d'acide acétique en maintenant 1'agitation pendant 10 mn à la température ambiante, puis la solution 15 est desséchée sous vide. Le résidu est repris à l'eau, dialysé pendant 72 h en présence d'eau ordinaire et pendant 48 h en présence d'eau distillée, et lyophilisé. Rendement : 42 g environ Analyse : pour (C6Hio^2°3^n 20 % Calculé : N 17,71 % Trouvé : N 17,67. Exemple n° 13 Solution injectable pour administration intraveineuse ou phléboclyse, caractérisée par la composition suivante : 25 Hydroxyéthylamides de l'acide , P> -poly-dl-aspartique ...... .... .3,000 g Chlorure de sodium ................................ .0,830 g Chlorure de potassium « ^..«.0,040 g Chlorure de calcium . 30 Eau distillée stérile apyrogène .à.......»...».» qsp. .100 ml Cette solution est conditionnée en flacons de 250, 500, 1000 ml. Indications : Phénomènes" de choc par suite d'insuffisance de la masse sanguine résultant d'hémorragies de diverses natures, 35 traumatismes, septicémies, intoxications", brûlures. - ■ Exemple n" 14 Solution injectable pour"phléboclyse, caractérisée par la composition suivante : Hydroxyalcoylamides de 1'acide * - 40 70 24831 10 2059475 Chlorure de sodium 0,83-0,85 g Chlorure de potassium .. ....... ... ...... 0,035-0,040 g Chlorure de calcium o• 0,06-00,08 g , Eau distillée stérile apyrogène qsp».. 100 ml 5 Cette solution est conditionnée en flacons de 250, 500, 1000 ml. Indications : Phénomènes de choc par suite d'insuffisance de la masse sanguine résultant d'hémorragies de diverses natures, traumatismes, septicémies, intoxications, brûlures. 10 Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse,, au contraire, tonates les variantes. 70 24831 ii 059475 REVENDICATIONS 1. Produits constitués par des hydroxyalcoylamides de l'acide nh- -ch-co-10 2 , CE0 conr1r2 15 -nh-ch-ch2-c0- c0nr1r2 n CONRtR2 ch„ -nh—ch—co= m conr^r 12 ch2 -mh-ch-cooh (I) où : est un hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe hydroxy-alcoyle, R2 est un groupe hydroxyalcoyle ; n est le nombre de monomères à liaisons p , m est le nombre de monomères à liaisons ex, la valeur n+m étant comprise dans 1'intervalle 100-300, les 20 composés de formule I comprenant les formes stéréoisomères d, 1 et dl. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de 1 'hydroxyéthylamide de l'acide o(. ,p —poly-dl-aspartique. 25 3. Procédé de préparation de composés répondant à la formule définie dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide anhydropolyaspartique de formule (IX) : 30 35 NH ^CON ,-ŒT \ \ -^co' -cq ch' \ / * I ^co-1 -cq N CH' I CH, .c0 > (II) dans laquelle x = 270, est mis en réaction avec un aminoalcool de formule R^R2NH, R^ et R2 ayant les mêmes significations défi-nies dans la revendication 1. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que la réaction est menée dans un solvant. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le solvant est le diméthylformamide. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant est le diméthylsulfoxyde. 70 24831 2059475 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé par le fait que l'acide anhydropolyaspartique de formule II, dans lequel x =* 270, est préparé par polymérisation thermique de l'acide aspartique en présence d'un agent déshydratant, 5 tel que l'acide phosphorique, sous pression réduite. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la réaction est menée à 170—200°C sous vide. 9. Procédé selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé par le fait que la réaction est- menée dans un évaporateur rota- 10 tif. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé par le. fait que les réactifs sont réchauffés en même temps sous forme de couche mince. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, 15 caractérisé par le fait que l'acide anhydropolyaspartique obtenu est dissous dans le diméthylforrnamide, précipité à l'eau et lavé à l'eau pour éliminer l'acide phosphorique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé par le fait que l'acide anhydropolyaspartique obtenu 20 est broyé finement et lavé à l'eau pour éliminer l'acide phosphorique . 13. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'acide anhydropolyaspartique (formule II, avec x = 270) est traité par un agent couplant pour les peptides, de façon à obte- 25 nir un acide anhydropolyaspartique de poids moléculaire plus élevé (formule II, avec x = 400). 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que la réaction est exécutée avec la dicyclohexylcarbodiimide à titre d'agent couplant pour les peptides» 30 15. Procédé selon la revendication 13s caractérisé par le fait que la réaction est exécutée avec le N, N'-carbonyldiimidazol à titre d'agent couplant. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisé par le fait que la réaction est menée en présence 35 d'un solvant. -- —^ 17. Procédé selon la revendication 16s caractérisé par le fait que le solvant utilisé est le diméthylformamide. 18. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le solvant employé est le diméthylsulfoxyde. 40 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, 70 24831 13 2059475 5- caractérisé par le fait que l'acide anhydropolyaspartique (formule XI, avec x =400), obtenu sous forme de produit de condensation, est précipité à l'eau ou avec un autre précipitant. 20. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide anhydropolyaspartique de j "" formule (II) 10 nh2-ch ^°N) ^--co n -cq ch' \ i n ca^c4 _^-co ch \ 1 O Cîb / ^--CO (II) dans laquelle x= 400, est mis en réaction avec un aminoalcool de formule r^r2nh, où r^ et r, ont les significations définies dans la revendication 1. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 13 à 20, caractérisé par le fait que l'acide anhydropolyaspartique (formule II, avec x = 400), après traitement par le dicyclohexylcarbo- 20 diimide, est traité directement par 1'aminoalcool, sans qu'il soit isolé du mélange réactionnel. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 21, caractérisé par le fait qu'à la suite du traitement de l'acide anhydropolyaspartique par 1'aminoalcool, les hydroxyalcoylamides 25 de 1 ' acide ck , fb -poly as par tique sont précipités par un solvant tel que l'acétone, le chloroforme, etc., lavés à l'aide du même solvant, dissous dans l'eau acidifiée avec un acide minéral ou organique, et que la solution est neutralisée avec une base minérale ou organique est clarifiée par filtration. 30 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 a 21, caractérisé par le fait qu'à la suite du traitement de l'acide anhydropolyaspartique par 1'aminoalcool, l'excès de 1'aminoalcool est éliminé par traitement du mélange de réaction avec une résine échangeuse d'ions, ou avec un acide minéral ou organiqueo' 3 5 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 23, caractérisé par le fait que les solutions aqueuses d1hydroxyalco^-amides de 1'acide «. ,p-polyaspartique sont soumises à une dialyse ou à un autre traitement de fractionnement pour éliminer les sels et les fractions à faible poids moléculaire provenant d'une poly- 40 mérisatipn incomplète ou d'une dégradation à la suite de la réaction avec 1'aminoalcool, puisqu'elles sont soumises à une* Tïessi— 70 24831 " 2059475 cation et une lyophilisation. 25. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dissous dans un support approprié, pour constituer une solution injectable par phlé— 5 boclyse. 26. Produit de remplacement du plasma, caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active, une quantité efficace d'un produit selon 1'une quelconque des revendications 1 et 2. 2 7. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceuti-10 que selon la revendication 26, consistant à mélanger intimement les ingrédients idoinés.