Brevet FR2081524A1 — publié le 19711203

-1- 2081524 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de N(6)-aralcoyl-adénosine qui répondent à la formule générale I ci-après R-, 10 nhwH GH OH (I) R^, Rg et R^ sont identiques ou différents et redans laquelle présentent des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle, alcoxy-15 ou alcoylmercapto-, l'un des substituants R2 ou représentant toutefois, chaque fois, un atome d'hydrogène ; la présente invention a également pour objet des procédés de préparation de ces dérivés. La Demanderesse a trouvé que les dérivés de N(6)-aralcoyle-adénosine, conformes à la présente invention, possèdent des propriétés 20 extraordinairement bonnes de dilatation des vaisseaux coronaires. Les procédés conformes à l'invention de préparation des composés de formule I sont caractérisés en ce que : - ou bien l'on fait réagir d'une manière connue en elle-même des purine-ribosides qui répondent à la formule générale II ci-après: 25 (II) 30 HO OH dans laquelle : X représente un atome d'halogène ou un groupement mercapto-réactif, avec des benzylamines qui répondent à la formule générale III ci-après : 35 ^ HgN-CHg-/ \ (III) R1 R2 dans laquelle : R^, Rg et R^ ont la même signification que ci-40 dessus, éventuellement en protégeant de façon intermédiaire les 71 05318 -2- 2081524 10 15 20 25 fonctions hydroxyle du radical glucidique ; - ou bien l'on chauffe en solution alcaline des dérivés N-^- substitués de l'adénosine, qui répondent à la formule générale IV ci-après s VA flF C>0H2-r\ R- (IV) HO 30 HO OH dans laquelle : R-^ Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus, ou les dérivés de ces composés dont les fonctions hydroxyle du radical glucidique sont protégées, après quoi l'on soumet éventuellement les groupements de protection à une saponification ultérieure en milieu acide. Parmi les groupements mercapto-réactifs que l'on a avantage à mettre en oeuvre, l'on compte les groupements méthylmercapto-et benzylmercapto-. Les dérivés acyle, les acétals cycliques et les cétals conviennent particulièrement bien en tant que groupements de protection intermédiaires. Les groupements acyle sont de préférence saponifiés en milieu alcalin, tandis que les acétals cycliques ou les cétals sont dédoublés en milieu acide , de préférence à l'aide d'acide formique ou d'acides minéraux dilués. L'on prépare les composés de formule IV utilisés comme substances de départ, en faisant réagir l'adénosine ou des acétals de ou des cétals d'adénosine avec les agents/N-alcoylation usuels. L'on met en oeuvre de préférence des substances répondant à la formule générale V ci-après : 35 Y-CH (V) dans laquelle : R-^, R^ et ont la même signification que ci-dessus, et Y représente un radical réactif tel qu'un atome d'halogène ou un radical sulfonyle aliphatique ou aromatique. 71 05318 -3- 2081524 Une variante préférée de ce procédé consiste à renoncer à isoler les substances de formule IV, à ajuster le pH de la solution de façon à rendre cette dernière faiblement alcaline, et à chauffer pendant un temps bref. L'on obtient de cette manière direc-5 tement les substances de formule I ou les acétals ou les cétals correspondants, qui sont ensuite dédoublés à l'aide d'acides en les dérivés d'adénosine libres. Lors de la réaction des dérivés de purine-ribosides de formule II avec les benzylamines de formule III, les substances 10 sont de préférence chauffées conjointement dans un solvant, après quoi elles sont traitées à la manière usuelle. Les procédés conformes à la présente invention seront décrits de façon plus détaillés dans les Exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de 15 l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-adénosine L'on chauffe à reflux durant trois heures, dans 30 ml d ' isopropanol, 6,2 g de triacétyl-6-chloro-9~(jS-D-ribofuranosyl)-20 purine /cf Zemlicka et Sorm, Coll. czech Comm. jK), 1880 (1965.17* 2,43 g de 2,5-diméthyl-benzylamine et 3*03 fi de triéthylamine. L'on évapore ensuite sous vide, l'on reprend le résidu par du chloroforme, on lave la phase chloroformée à l'aide d'eau, après quoi l'on concentre, après avoir séché. L'on dissout le résidu dans 25 60 ml de méthanol et l'on chauffe à ébullition durant 30 minutes, après addition de 2 ml d'une solution IN de méthylate de sodium. L'on sépare par essorage le précipité qui s'est déposé lors du refroidissement, et on le recristallise dans un mélange 9;1 de méthanol et d'eau auquel a été ajoutée une faible quantité de 30 charbon actif. L'on obtient, avec un rendement de 61 % de la théorie, 3,5 g de N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-adénosine qui fond à 163-165°C. EXEMPLE 2 N(6)-(2-méthylmercapto-5-méthylbenzyl)-adénosine 35 L'on dissout 8,4 g (45 mmoles) de chlorure de 2-méthyl- mercapto-5-méthylbenzyle dans 80 ml de N,N-diméthylacétamide, et l'on soumet cette solution à agitation durant deux heures à 80°C, après lui avoir ajouté 20 g d'iodure de sodium. On laisse refroidir, l'on introduit 4 g (15 mmoles) d'adénosine dans le mélange 71 05318 -4- 2081524 réactionnel et l'on soumet ce dernier à agitation durant 30 heures à 40°C. L'on introduit ensuite la solution goutte-à-goutte, sous agitation, dans 600 ml d'éther, l'on sépare l'éther par décantation, de l'huile qui s'est déposée, et l'on soumet cette dernière 5 à agitation durant 4 heures à 40°C, après lui avoir ajouté 100 ml d'eau et 10 ml de lessive de soude 2N. L'on sépare le composé qui_est tout d'abord présent sous la forme d'un dépôt huileux, de la phase aqueuse, et l'on dissout cette huile dans de l'alcool ; 2,8 g (45 % de la théorie) de N(6)-(2-méthylmercapto-5-méthyj..-10 benzyl)adénosine qui fond à 118-120°C, ont cristallisé à partir de cette solution alcoolique.- L'on obtient de la même manière, les composés réunis dans le Tableau I ci-après : TABLEAU I 15 Désignation Point de Rendement fusion (en °C) % N(6)-(2-méthyl-5-chlorobenzyl)- 153-155 63,0 adénosine N(6)-(2-méthyl-5-méthoxybenzyl)- 142-144 64,0 adénosine N(6)-(2-méthoxy-5-méthylbenzyl)- 174-176 69,0 adénosine N(6)-(2-méthoxy-5-chlorobenzyl)- 168-169 69,0 adénosine N(6)-(2-méthyl-5-isopropylbenzyl)-adénosine 108-110 87,0 N(6)-(2-méthyl-5-fluorobenzyl)-adénosine 152-154 61,0 N(6)-(2-méthylmercapto-5-chloro-benzyl)-adénosine 102-104 73,0 N(6)-(2-méthyl-5-butyl tert.-benzyl)-adénosine 114-116 34,0 N(6)-(2,3-diméthyl-benzyl)-adénosine 144-146 40,0 N(6)-(2-méthyl-3-chlorobenzyl)-adénosine 179-183 64,0 71 05318 -5- 2081524 EXEMPLE 3 L'on obtient, en procédant comme décrit à l'Exemple I; a) en faisant réagir la triacétyl-6-chloro-9-(yQ-D-ribofuranosyl)-purine avec de la 2-fluoro-5-méthyl-benzylamine : 5 la N(6)-(2-fluoro-5-méthylbenzyl)-adénosine, qui fond à 167-168°C (avec un rendement de 45 % de la théorie) ; b) en faisant réagir la triacétyl-6-chloro-9-(j8-D-ribofuranosyl)-purine avec la 2-chloro-5-méthyl-benzylamine : la N(6)-(2-chloro-5-méthylbenzyl)-adénosine, qui fond à 10 174-175°C (avec un rendement de 68 % de la théorie). Compte-rendu de l'action pharmacologique des composés conformes à l'invention Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse à des mammifères en général, et à des êtres humains en particulier, 15 1'adénosine produit une vaso-dilatation. Cet effet est remarquable, en particulier, dans le système vaseulaire -coronaire, dans lequel une vasodilatation provoquée par l'administration d'adénosine /Berne, Blackmon et Gardner, J. clin. Invest. 36,1101 (1957)7 augmente de façon notable la circulation du sang. Toutefois 20 cet effet est extrêmement passager en raison de la désamination rapide de 1'adénosine. Les dérivés N(6)-substitués de l'adénosine exercent également ion effet vasodilatateur coronaire marqué, dont la spécificité est élevée, mais contrairement à l'adénosine, cet effet est 25 prolongé. Pour comparer l'efficacité des nouveaux dérivés N(6)-substitués de l'adénosine sur la circulation sanguine dans le système .coronaire, l'on a choisi à titre comparatif, la N(6)-benzyl-adénosine qui a déjà été décrite dans la littérature /J.A. Montgo-30 mery et al., J. org. Chem. 28, 2304 (1963. En outre, la N(6)-(2-méthylbenzyl)-adénosine décrite dans le brevet américain N° 3 506 643 a été comparée avec les nouveaux composés conformes"à la présente invention. Une augmentation de la circulation sanguine dans le système 35 coronaire, à condition qu'il n'y ait pas de modifications significatives de la consommation d'oxygène dans le myocarde, détermine une diminution réciproque de la différence d'oxygène artério-veineux coronaire. Cette diminution du taux d'extraction de l'oxygène du sang conduit à une alimentation supplémentaire en 71 05318 -6- 2081524 oxygène, c'est-à-dire à une amélioration de l'alimentation en oxygène du myocarde, qui est le but ultime que l'on cherche à atteindre avec tous les agents de dilatation du système coronaire. Dans le but d'obtenir unetase exacte d'évaluation des 5 résultats des essais, l'on a porté dans le Tableau II ci-après la diminution de la différence d'oxygène artérjo-veineux dans le système coronaire (au moment de l'effet maximum) en % en volume, par comparaison à la ^.leur Initiale. Plus la valeur obtenue qui 10 figure dans le TableaiVest élevée, plus l'augmentation de l'alimentation du système coronaire en oxygène est significative. Les essais ont été effectués en utilisant 32 chiens alertes, non-anesthésiés, pesant chacun de 12 à 16 kg; c'est le mode opératoire mis au point par Rayfcrd, Huvos et Gregg, Proc. Soc. exp. Biol. 15 Med. 113, 876 (1963), qui a été utilisé, en implantant chirurgica-lement des sondes dans le sinus coronaire, dans l'aorte et dans la veine cave des animaux, ce qui a permis de déterminer par photométrie, la différence de saturation artério-veineuse dans le système coronaire /Brinkman, Arch. Chir. Neerl. 1, 177 (1949"jj et 20 de transformer, à partir des taux d'hémoglobine effectife obtenu^ les valeurs en les % en volumes correspondants. Les composés mis-en -oeuvre ont été administrés par voie intraveineuse à raison des quantités indiquées dans le Tableau II ci-dessous, dans 1 ml d'une solution à 5 % de'LUTROL-9" (oxyde de polyéthylène liquide 25 de poids moléculaire de 1'ordre de 400, fabriqué par BASF à Ludwigshafen) dans un# solution . aqueuse à: 5,5 % de glucose. Les composés mentionnés dans le Tableau II ci-dessous ont été mis en oeuvre dans les processus .'expérimentaux ; les résultats de ces processus expérimentaux sont également réunis 30 dans le Tableau II" ci-dessous. Il ressort de ce Tableau que les composés nouveaux conformes à la présente invention possèdent des propriétés marquées de dilatation du système coronaire, qui sont supérieures à celles du composé connu constitué par la N(6)-benzyladénosine. La plupart des nouveaux composés possè Composés N( 6)-benzyladénosine N(6)-(2-méthylbenzyl)-adénosine N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-adénosine N(6)-(2,3-diméthyl-benzyl)-adénosine N(6 ) - (2-méthyl-j5-chl or obenzyl ) -adénosine N(6)-(2-méthyl-5-chlorobenzyl)-adénosine N(6)-(2-méthyl-5-fluorobenzyl)-adénosine N(6)-(2-méthylmercapto-5-méthyl-benzyl)-adénosine N(6)-(2-méthylmercapto-5-ohlorobenzyl)-adénosine N(6)-(2-fluoro-5-méthylbenzyl)-adénosine N(6)-(2-méthyl-5-méthoxybenzyl)-adénosine N(6)-(2-ohloro-5-méthylbenzyl)-adénosine TABLEAU II Posologie Diminution de la déplétion de l'Op """J mg/kg Par voie coronaire au moment de l'effet —* intràveirïéUse maximum, exprimée en % en volume comparativement aux valeurs initiales ^ 0,4 2,5 U> 0,4 6,4 qo 0,05 6,0 0,4 5,3 0,1 6,0 0,2 5,6 0,4 8,0 0,2 6,7 - 0,2 7,5 0,4 9,0 0,4 6,3 0,1 8,3 K3 O 00 Cri hO 42» 71 05318 -8- 2081524 L'efficacité des composés conformes à la présente invention en tant qu'agents d'abaissement du taux d'acides gras libres présents dans le sérum sanguin a été déterminée en mettant en oeuvre le processus expérimental de Duncorabe et alia /Clin. Chim. 5 Acta 122 (1964)7. L'expérimentation a été effectuée en utilisant pour chaque composé cinq rats de race Sprague-Dawley pesant chacun environ 200 g. Les animaux ont été maintenus à jeun pendant 18 heures avant l'administration des composés soumis à l'expérimentation. Ces derniers ont été administrés par voie intrapéritonéale 10 (i.p.) dans une solution saline isotonique. Les animaux ont été sacrifiés et saignés une heure après l'administration des composés (ou de la solution saline isotonique seule en vue de l'établissement de valeurs-témoins). Dans le Tableau III qui va suivre, la dose-seuil correspond 15 à une réduction de 30 % du taux d'acides gras libres dans le sérum des animaux traités, comparativement au taux présenté par les animaux témoins. TABLEAU III Composé Dose-seuil 20 (en /UgAg) i-P- N(6)-(2-méthylbenzyl)-adénosine 1000 N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-adénosine 100 N(6)-(2-méthyl-5-chlorobenzyl)-adénosine 250 Le Tableau III ci-dessus fait apparaître une efficacité 25 très sensiblement plus grande des nouveaux composés-conformes à la présente invention, par rapport au composé connu constitué par la N(6)-(2-méthylbenzyl)-adénosine. Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les dérivés de l'adénosine conformes à la présente invention, conviennent particulière-30 ment bien à l'usage thérapeutique en tant qu'agents cardiotoniques et circulatoires. Il s'est avéré que la toxicité des composés conformes à la présente invention, est tout-à-fait faible ou pratiquement inexistante lorsqu'ils sont administrés en quantités suffisantes pour obtenir les effets thérapeutiques désirés. De plus, il 35 n'a été observé aucun effet secondaire pharmacologique, qui aurait pu se produire comme conséquence de leur administration. Conformément au procédé de traitement décrit dans la présente Invention, les composés conformes à la présente invention peuvent être administrés par la voie orale. Ils peuvent toutefois 71 05318 -9- 2081524 également être administrés par la voie parentérale sous la forme de leurs solutions ou de leurs suspensions. Les composés peuvent être administrés soit seuls, soit/et de préférence en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, et l'administration 5 des composés conformes à l'invention peut avoir lieu soit à raison de doses unitaires, soit à raison de doses multiples. Plus particulièrement, les composés conformes à la présente invention peuvent être administrés à raison d'une grande variété de posologies différentes dans lesquelles ils sont combinés avec différents 10 véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables, pour donner lieu à des comprimés, des capsules, des dragées, des poudres, des suspensions aqueuses, des solutions et analogues. Parmi de tels véhicules 1'on compte les diluants solides ou les charges, les milieux aqueux liquides et différents solvants organiques non-toxiques, 15 etc... D'une façon générale les composés thérapeutiquement actifs conformes à la présente invention, sont présents dans les formes posologiques précitées, à des taux de concentration compris entre 0,01 et 90 % environ en poids de la composition totale, c'est-à-dire en quantités suffisantes pour assurer la dose posologique 20 unitaire désirée. A des doses posologiques unitaires, les composés décrits dans ce qui précède sont utilisés à raison de 0,1 à 50 mg de constituant actif par unité posologique. De préférence, les compositions sont combinées de telle manière que pour 1'administration 25 par voie parentérale, le composé actif est présent à raison de 0,5 à 5 mg par imité posologique, tandis que pour l'administration par voie orale, le composé actif est présent à raison de 2 à 10 mg par unité posologique. 71 05318 -10- 2081524 REVENDICATIONS 1 - Dérivés de N(6)-aralcoyl-adénosine, caractérisés en ce 10 HO—A -Vr OH OH dans laquelle : R^, Rg et R^ sont identiques ou différents et re-présentent des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle, alcoxy- ou alcoylmercapto-, l'un des substituants R2 ou R^ représentant toutefois chaque fois un atome d'hydrogène. 2 - Dérivé de N(6)-aralcoyl-adénosine de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 20 N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-adénosine. 3 - Dérivé de N(6)-aralcoyl-adénosine de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-(2-méthyl-3-chlorobenzyl)-adénosine. 4 - Dérivé de N(6)-aralcoyl-adénosine de formule I selon la 25 Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N( 6)-(2-méthyl-5-chlorobenzyl)-adénosine. 5 - Dérivé de N(6)-aralcoyl-adénosine de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la N(6)-(2-méthylmercapto-5-chlorobenzyl)-adénosine. 30 6 - Dérivé de N(6)-aralcoyl-adénosine de formule I selon- la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué parla N(6)-(2-fluoro-5-méthylbenzyl)-adénosine. 7 - Dérivé de N(6)-aralcoyl-adénosine de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 35 N(6)-(2-chloro-5-méthylbenzyl)-adénosine. 8 - Procédé de préparation de composés qui répondent à la formule générale I, s-elon l'a "Revendication 1, caractérisé- en ce que l'on fait réagir des purine-ribosides qui répondent à la formule générale II ci-après : 71 05318 -ii- 2081524 15 20 25 30 35 40 (II) 10 HO OH dans laquelle : X représente un atome d'halogène ou un groupement mercapto- réactif, avec des benzylamines qui répondent à la formule générale III ci-après : R3 (III) dans laquelle : R-^, Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus, le cas échéant en réalisant une protection intermédiaire des fonctions hydroxyle du radical glucidique. 9 - Procédé de préparation de composés qui répondent à la formule générale I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe en solution alcaline des dérivés N^-substitués de l'adénosine qui répondent à la formule générale IV ci-après : Ro R-, NH Jllp Al-. R, (IV) HO-, HO OH R^ et R^ ont la meme signification que ci-des- dans laquelle : R^, sus, ou les dérivés de ces composés dont les fonctions hydroxyle du radical glucidique sont protégées, après quoi l'on soumet éventuellement les groupements de protection à une saponification ultérieure en milieu acide. 10 - Utilisation de dérivés de N(6)-aralcoyl-adénosine répondant à la formule générale I, selon la Revendication 1, pour la préparation de médicaments possédant des propriétés de dilatation du système coronaire. 71 05318 -12- 2081524 11 - Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent des dérivés de N(6)-aralcoyl-adénosine répondant à la formule générale I selon la Revendication 1.