Brevet FR2104915A1 — publié le 19720428

L'invention a pour objet de nouveaux composés obtenus par substitution de l'hexachloro-2,2,4,4,6,6-cyclophosphazatriène par l'éthylène-imine et la morpholine. Elle vise également leur procédé de préparation et leurs applications. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent être représentés par la fornule générale stiivante n prenant les valeurs 3, Ces composés sont des corps cristallins incolores. Les composés isomères (cis et trans) dichloro-2,6 triéthylène- imino-2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriènes sont des corps cristallins incolores, solubles dans l'éther, le benzène, l'acétate d'éthyle, le cilloroforme, le chlorure de méthylène, insolubles dans l'hexane, l'éther de pétrole. point de fusion des isomères isolés: 93,5 à 95 C et 143,5 à 144 C. Le chloro-6 tétraéthylène-imino-2,2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène est un corps cristallin soluble dans le benzène, l'acétate d'éthyle, beaucoup plus soluble dans le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichloréthane, l'alcool isopropylique, insoluble dans l'hexane, l'éther de pétrole, 11 éther diéthyliaue. Point de fusion 171 à 173 C. Le pentaéthylène-imino-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène est un corps cristallin incolore, soluble dans l'eau, l'alcool, les solvants chlorés, le benzène, l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'éther, l'hexane, l'éther de pétrole. Les composés mentionnés possèdent une activité cancérolyli tii'ae et trouvent des applications en inédecine comme médicaments anticancéreux. Le corps le plus actif parmi les substances indiquées, le pentaéthylène-imono-2,2,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène est, suivant la présente invention, le principe actif d'un médica- ment employé contre les tumeurs. Par le caractère de l'action qu'il exerce sur les systèmes biologiques, le médicament proposé se classe avec les moyens alcoylants cytostatiques. Administré par netites doses il est capable d'inhiber sélectivement les processus proliférants dans les tissus et notamment dans les tissus des tumeurs. Comme d'autres alcoylants ce remède réagit sur les centres nucléophiles des molécules des acides nucléiques et des protides conduisant en définitive à la modification des fonctions variées des cellules.L'utilisation de cette préparation en fortes doses tolérées entrain une plus forte,dégradation des cellules des tumeurs que des cellules normales. C'est ce qui repose à la base de son action anti-cancéreuse. A l'encontre des autres dérivés de l'éthylène-imine et de la -chloréthylamine ce remède demeure plus longtemps dans le sang après son administration par injection intraveineuse et il s'élimine plus lentement de l'organisme. Ce remède trouve des applications dans la lympholeucose chronique, dans la myéloleucose chronique, dans la lymphogranulomatose, dans l'érythrémie, dans le cancer de l'ovaire. Cette préparation a été essayée en clinique sur plus de 200 malades atteints de néoplasmes malins variés, notamment de lympholeucose chronique (40 malades), du cancer de l'ovaire (45 malades), de la myéloleucose chronique (16 malades), la lymphogranulomatose (12 malades), de ltérythrémie (15 malades). On introduisait la préparation par voie intraveineuse. On a commencé le traitement par une dose journalière (c'était également la dose unitaire) de 5 mg. En cas d'une bonne tolérance de la préparation au bout de trois à quatre jours on augmentait graduellement la dose jusqu'à 10 à 20 mg et l'on administrait la préparation quotidiennement ou tous les deux jours. Une cure demande de 100 à 700 mg de préparation. La préparation provoque une rémission clinico-hématologique totale chez la plupart des sujets atteints de lympholeucose chronique, de myéloleucose chronique, d'érythrémie, de lymphogranulomatose et donne une amélioration d'état objective chez les sujets atteints du cancer de l'ovaire. Par ses effets thérapeutiquesdans la lympholeucose chronique, la préparation proposée surclasse les autres remèdes anticancéreux connus.Elle est capable de provoquer des rémissions dans les formes d'affections réfractaires aux traitements par médicaments. La préparation est facilement tolérée par les malades et, à l'encontre des autres moyens cytostatiques, agit faiblement sur la fonction hémopoiétique et se distingue par des propriétés cumulatives plus faibles. L'inhibition des fonctions leucopoSétiques que l'on observe chez certains malades est un phé nomène de courte durée, instable et révolue sans qu'il y ait besoin d'interventions thérapeutiques quelconques. La préparation, selon l'invention, peut contenir le principe actif associé au solvant. On utilise comme solvant l'eau distillée, la polyvinylpyrrolidone ou le sérum physiologique. On emploie des solutions contenant 0,1 % en poids de principe actif. Les solutions pour injections se préparent avant leur utilisation. Il convient de conserver la préparation dans un endroit frais. L'invention vise également un procédé de préparation des susdits composés. Suivant l'invention ce procédé consiste à faire réagir le pentachloro-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène sur l'éthylène-imine prise soit en quantité suffisante pour effectuer la réaction et pour capter l'acide chlorhydrique qui se dégage dans la réaction, soit en quantité suffisante pour effectuer la réaction avec addition d'un accepteur d'acide chlorhydrique et l'on réalise la réaction au sein d'un solvant organique avec séparation subséquente du produit final. Il est avantageux d'appliquer ce procédé dans l'intervalle des températures de 10 à 400C. On utilise comme solvant organique l'éther diéthylique, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, etc. Il est préférable d'utiliser le benzène, le chloroforme. Comme accepteur d'acide chlorhydrique, on utilise l'e'thylène-imine, la triéthylamine. Pour obtenir les dichloro-2 ,6 triéthylène-imino-2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriènes, on prend Iéthylène-imine à raison de 65 75X de la théorie. Pour obtenir le chloro-6 tétraéthylène-imino- 2,2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène, on prend l'éthylè- ne-imine avec un excès de 10 à 75 % par rapport à la théorie. Suivant un mode de réalisation du procédé, on fait réagir le pentachloro-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène sur l'e'thylène-imine au sein d'un solvant organique. En modifiant les proportions des réactifs et les conditions sous lesquelles la réaction est effectuée, on opère l'aminolyse échelonnée du pentachloro-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène et l'on obtient des dérivés de substitution du cyclotriphosphazatriène par l'éthylène-imine et la morpholine contenant un nombre déterminé de groupements éthylène-imine : trois, quatre, cinq. Pour le dichloro-2 ,6 triéthylène-imino-2 ,4 ,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène (n=3), il peut exister deux formes isomères qui se distinguent par la position spatiale des cycles éthylèneimine par rapport au cycle du cyclotriphosphazatriène. Au cours de la synthèse, il se forme simultanément ces deux isomères. On effectue la réaction au sein d'un solvant organique, notamment de l'éther diéthylique, du benzène, du chloroforme, du chlorure de méthylène, etc. Il est avantageux , afin d'élever le rendement et d'améliorer la qualité du produit final, d'effectuer la réaction au sein du benzène ou du chloroforme. Comme accepteur de l'acide chlorhydrique se dégageant au cours de la réaction, il est utile de mettre en jeu ltéthylène- imine ou la triéthylamine. Au cours de la préparation des dichloro-2,6 triéthylèneimino-2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriènes, il se forme, de pair avec les produits cherchés, des substances contenant des cycles éthylène-imine avec N=4. Pour réduire la formation de ces corps,on effectue la réaction en présence d'une quantité réduite d'éthylène-imine (65 à 75 % en poids de la théorie). Pour obtenir le chloro-6 tétraéthylène-imino-2,2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène et le pentaéthylène-imino-2,2,4, 4 , 6-morpholino-6 cyclotriphosphazatriène, on prend 1 'éthylène- imine avec un excès de 10 à 75 % en poids de la théorie.Pour obtenir le chloro-6 tétraéthylène-imino-2,2,4,4 morpholino-6 cyclotHiphosphazatriène (avec une teneur en cycles éthylène-imine n = 4) il est opportun de mener la réaction en deux étapes, c'est-à-dire après l'introduction de trois groupements éthylèneimine de séparer le chlorhydrate de triéthylamine ou le chlorhydrate d'éthylène-imine formé suivant l'accepteur d'acide chlorhydrique utilisé et ensuite, sans séparer le produit intermédiaire (à teneur en cycles éthylène-imine n a 3) introduire le dernier, le quatrième cycle d'éthylène-imine, en utilisant, co-mme accepteur de 1' acide chlorhydrique, 1' éthylène-imine. Quand on prépare le pentaéthylène-imino-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotiphosphazatriène (à teneur en cycles éthylène-imine de nu5), on peut appliquer le procédé en séparant au préalable le composé à nombre de cycles éthylène-imine n = 4 et en procédant à son aminolyse ultérieure. Le rendement en produits finals est de 40 à 65 % en poids. Pour mieux faire entendre l'invention proposée on donne dans ce qui suit les exemples d'application du procédé de préparation-des dérivés de substitution par l'éthylène-imine et la morpholine de l'hexachloro-2,2,4,4,6,6 cyclotriphosphazatriène. Exemple 1 On ajoute à une solution de 10g de pentachloro-2,2,4,4,6 3 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène dans 200 cm de benzène sec, à la température de 10 à 15CC,une solution de 4,2 g (65% de la quantité théorique) d'éthylène-imine dans 50 cm3 de benzène. Après avoir agité la masse réactionnelle pendant 1,5 heure à la température ambiante on l'abandonne jusqu'au lendemain. On fil tre ensuite, on réduit le volume du filtrat par évaporation sous pression réduite, on traite la masse résiduelle semi-cristalline (11,7 g) par le benzène et l'on sépare 4 g de cristaux incolores de dichloro-2,6 triéthylène-imino-2,4,4 morpholino-6 cyclotri phosphazatriène P.F. = 143,5 à 144"C dans l'acétate d'éthyle. Calculé % : C 28,73 ; H 4,82 ; C1 16,96 ; N 23,45 trouvé % : C 28,52 ; H 4,98 ; C1 17,06 ; N 23,87; C1oH20Cl2N70P3. On soumet la solution-mère dans le benzène (4,4g de subs tance) à une séparation par chromatographie dans une colonne remplie de gel de silice. On a isolé à partir des premières frac tions des cristaux obtenus, 0,9 g de trichloro-2,2,6 diéthylène imino-4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène. A partir des fractions suivantes, on a obtenu 2g de dichloro-2,6 triéthylène imino-2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène avec P.F.=93,5 à 950C dans l'éther. Calculé %: C 28,73; H 4,82; C1 16,96; N 23,45; P 22,23; Trouvé %: C 28,45; H 4,65; Cl 17,01; N 23,16; P 22,49; clOH2oCl2N7OP3 Exemple 2 On ajoute, à une solution de 99,6 g (0,25 mole) de penta chloro-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène dans 400 cm3 de benzène sec, en agitant à une température de Il à 120C 3 pendant une heure, une solution de 50 cm d'éthylène-imine dans 3 50 cm de benzène. Après avoir terminé l'addition d'éthylène imine, on poursuit le brassage pendant vingt minutes, puis on verse la solution surnageante dans le benzène qui se trouve au dessus du précipité dans un autre ballon réactionnel et l'on 3 ajoute en agitant,à une température de 14 à 22"C, 64 cm d'éthyle lène-imine.Après avoir ajouté la totalité d'éthylène-imine, on verse la solution surnageante dans le benzène qui se trouve au dessus du précipité dans une fiole d'Erlenmeyer et on l'abandonne jusqu'au lendemain. On sépare la solution dans le benzène par filtration, on réduit son volume par évaporation sous pression réduite, on lave la masse semi-cristalline par des quantités moyennes d'acétate d'éthyle. On obtient 14 g de cristaux incolores. Du précipité séparé par filtration de la masse réactionnelle, on extrait le produit de la réaction en traitant par le chloroforme porté à l'ébullition, on chasse le chloroforme par distillation, on réunit les cristaux incolores(70,9 g) à ceux qui ont été séparés dans le benzène et on recristallise dans 1,6 litre d'acétate d'éthyle absolu.On obtient ainsi 65,6 g de chloro-6 tétraéthylène-imino-2,2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène avec P.F. = 171-173"C (on immerge le tube capillaire dans un appareil porté à 1680C). (Rendement = 61,6 % en poids du rendement théorique). Calculé % : C 33,93; H 5,70; Cl 8,35; N 26,38; P 21,88 Trouvé %: C 34,22; H 5,88; C1 8,07; N 26,70; P 21,84 C12H24Cl N80P3 Exemple 3 On ajoute, à une solution de 19,9g (0,05 mole) de pentachloro-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène dans 100 3 cm de benzène sec, en agitant et à une température de 24 à 40 C, une solution d'un mélange de 7,7 cm d'éthylène-imine et de 20,8 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de benzène. Deux heures après avoir terminé cette addition, on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine tandis qu'on ajoute à la masse 3 réactionnelle,en brassant à la température de 30 à 35"C, 6,2 cm d'éthylène-imine, on poursuit le brassage pendant 30 minutes après l'addition d'éthylène-imine et on abandonne la masse réactionnelle jusqu'au lendemain. On effectue la séparation et la purification du produit en procédant comme dans l'exemple 2. On obtient 12,7 g de produit cherché : le chloro-6 tétraéthylène-imino-2,2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène (rendement = 60% en poids du rendement théorique). Exemple 4 - 3 On ajoute 10 cm d'éthylène-imine à une solution de 30 g de chloro-6 tétraéthylène-imine-2 ,2 ,4 ,4 morpholino-6 cyclophosphaza 3 triène dans 100 cm de chloroforme sec. On abandonne la masse réactionnelle pendant trois jours à la température ambiante,après quoi on filtre la solution -dans du chloroforme, on y ajoute 3 cm3 d'éthylène-imine et on abandonne pendant 10 à 12 jours, à la température de 25 à 26oC. On réduit ensuite le volume de la solution dans le chloroforme par évaporation, on traite la masse résiduelle par ltéther sulfurique, on sépare les cristaux par éva 3 poration, on les sèche et on les dissout ensuite dans 300 cm d'acétate d'éthyle. On abandonne la solution obtenue pendant plusieurs heures, on la traite par le charbon, on la filtre, on réduit son volume de moitié par évaporation sous vide et on la laisse cristalliser. On sépare les cristaux par décantation et on les recristallise successivement dans le mélange éthanol-éther éthylique, acétate d'éthyle. On obtient 14,4 g (47,2 % en poids) de produit final : pentaéthylène-imino-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène avec P.F. = 120,5 à 121,5 C. Calculé % C 38,98 ; H 6,54; N 29,23 ; P 21,90 Trouvé %: C 39,18 ; H 6,37 ; N 29,37 ; P 21,54 C14H2 8NgOP3 e REVENDICATIONS 10) Nouveaux dérivés de substitution d'hexachloro-2,2,4,4, 6,6 cyclotriphosphazatriène par l'éthylène-imine et la morpholine, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante : 5. N P , dans laquelle n=3, 4, 2") Procédé de préparation des dérivés de substitution d' hexachloro-2,2,4,4,6,6 cyclotriphosphazatriène par l'éthylèneimine et la morpholine suivant la revendication 1" , caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentachloro-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène sur l'éthylène-imine pris soit en proportions suffisantes pour effectuer la réaction et pour capter l'acide chlorhydrique qui se dégage dans la réaction, soit en proportions suffisantes pour effectuer la réaction avec addition d'un accepteur d'acide chlorhydrique, la réaction étant effectuée au sein d'un solvant organique avec séparation subséquente du produit cherché. 3 ) Procédé suivant la revendication 2 , caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température de 10 à 400C. 4 ) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 et 3 , caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant organique inerte le benzène, le chloroforme. 5 ) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 4", caractérisé en ce que l'on utilise la triéthylamine comme accepteur d'acide chlorhydrique. 6 ) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 50, caractérisé en ce que, pour obtenir les dichloro-2,6 trié- thylène-imino-2,2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriènes, on met en oeuvre l'éthylène-imine à raison de 65-75 % en poids de la théorie. 7 ) Procédé suivant la revendication 2 , caractérisé en ce que, pour obtenir le chloro-6 tétraéthylène-imino-2,2,4,4 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène et le pentaéthylène-imino-2 ,2 ,4 ,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène, on met en oeuvre l'éthylène -imine avec un excès de 10 à 75% en poids par rapport à la théorie. 80) Médicament à propriétés anti-cancéreuses, caractérisé en ce qu'il renferme, en tant que substance active, au moins un dérivé de formule donnée à la revendication 1 9") } Mdicament à propriétés anti-cancéreuses, caractérisé par le fait qu'il renferme, en tant que substance active, le pentaéthylène-imino-2,2,4,4,6 morpholino-6 cyclotriphosphazatriène. 100) Médicament à propriétés anticancéreuses suivant la revendication 80, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif associé à un solvant. 11") Médicament à propriétés anticancéreuses suivant la revendication 10 , caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant l'eau distillée, la polyvînylpyrrolidone ou le sérum physiologique. 120) Médicament à propriétés anti-cancéreuses suivant la revendication 10 , caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 0,1 % en poids.