Brevet FR2073437A1 — publié le 19711001

La présente invention concerne une solution ophtalmique polyvalente applicable en général aux yeux d'êtres humains et d'animaux domestiques. Elle concerne en outre une couche muqueuse synthétique qui se comporte comme un agent mouillant dans l'oeil, 5 c'est-à-dire une matière lacrymale artificielle intéressante à la fois pour le traitement du "dessèchement de l'oeil" et comme agent de nettoyage, de lubrification et d'amortissement pour l'oeil après une lésion ou un traitement chirurgical. L'invention concerne aussi l'utilisation de la solution ophtalmique comme véhicule destiné à 10 des médicaments utilisés en ophtalmologie. De plus, l'invention concerne une solution ophtalmique intéressante comme agent de nettoyage, de lubrification et d'amortissement pour des lentilles de contact, tant du type dur que du type gélifié. L'invention permet aussi la réalisation de toutes les fonctions mentionnées 15 ci-dessus, sans interférence optique et au moyen d'une solution qui peut être aisément tamponnée à tout pH pratique. L'invention concerne en outre une solution ophtalmique douée d'activité bactéricide. Jusqu'à présent, les solutions ophtalmiques ont généralement obéi aux normes générales requises pour toutes les applications 20 dont le but est le traitement de l'oeil. Ces solutions ont généralement été isotoniques, tamponnées au pH requis, stériles, et ont contenu des additifs améliorant la viscosité et permettant un plus long séjour dans l'oeil. En outre, dans un. grand nombre de ces solutions, les problèmes de quantité à appliquer, d'irritation de 25 l'oeil, de stabilité et de réaction oculaire ont persisté. On a souvent tenté de résoudre ces problèmes en modifiant les formules existantes, en utilisant différentes formes de substances de traitement de l'oeil, ou en utilisant des bases non miscibles aux solutions aqueuses. Ces tentatives ont peu ajouté aux qualités 30 de comportement des produits. L'invention a par conséquent pour objet d'offrir une solution ophtalmique polyvalente, qui convient pour une application générale à l'oeil aussi bien d'êtres humains que d1 animaux domestiques. L'invention concerne aussi des solutions qui peuvent être aisément mo-35 difiées à des fins particulières, y compris l'introduction et la rétention dans l'oeil de médicaments ophtalmiques, l'addition d'un agent mouillant qui se comporte comme liquide lacrymal artificiel 70 41125 2073437 pour le traitement du "dessèchement de l'oeil", ou d'un agent d'amortissement ou de lubrification destiné à un oeil lésé ou ayant subi un traitement chirurgical, comme agent de nettoyage, de lubrification et d'amortissement destiné à être utilisé conjointement 5 avec des lentilles de contact du type dur et du type gélifié, etc. Comme le montre la description suivante, ces résultats s'obtiennent au moyen de la composition conforme à la présente invention qui, au sens le plus large, se compose d'un polymère d'oxyde de poly-éthylène ayant un poids moléculaire d'environ 100 000 à environ 10 5 000 000 et, à titre facultatif, d'un polyalkylène-glycol, de préférence le polyéthylène-glycol ou le polypropylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 400 à 6 000, et d'eau. On sait que l'oxyde de polyéthylène montre d'excellentes caractéristiques lubrifiantes en solution aqueuse et qu'il est très 15 soluble dans l'eau sans dégradation ni hydrolyse. On dispose de larges gammes de poids moléculaires, et conformément à la présente invention, le poids moléculaire peut aller de 100 000 à plusieurs millions, par exemple à 5 000 000 ou même plus. Conformément à l'invention, on préfère les matières de poids moléculaire élevé, et 20 une gamme de 3 000 000 à 5 000 000 s'est révélég&tre particulièrement intéressante. On préfère notamment un oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire d'environ 4 000 000. Ces résines sont douées d'un très grand pouvoir d'épaississement dans l'eau, même en présence de sels. Le pouvoir épaississant augmente nettement tant avec la con-25 centration qu'avec le poids moléculaire. Ainsi, pour obtenir la viscosité désirée, la quantité requise de polymère d'oxyde d'éthylè-ne pour un poids relativement élevé est sensiblement plus faible que ce ne serait le cas si l'on utilisait un polymère de faible poids moléculaire. En outre, les poids moléculaires élevés produisent un 30 film lubrifiant de plus grande résistance dans des solutions, à cause de l'orientation des molécules du polymère. La concentration du polymère d'oxyde d'éthylène varie selon la présente invention avec le poids moléculaire, en donnant une viscosité de 0 à environ 30 000 centipoises à 20°C, mesurée au viscosimètre de Brookfield, 35 dans lequel des viscosité de 0 à environ 200 centipoises se mesurent en utilisant la pièce d'adaptation pour viscosité ultra-faible tournant à une vitesse de 0,6 tr/mn et des viscosités supérieures à environ 200 centipoises se mesurent avec une broche numéro 6 tournant 70 41125 3 2073437 à 10 tr/mn. De telles viscosités s1 obtiennent habituellement lorsque la concentration se situe dans la gamme d'environ 0,05 à 2 io en poids, en fonction du poids moléculaire du polymère utilisé. Dans le cas de faibles viscosités, qu'elles soient dues à des polymères de poids 5 moléculaire inférieur ou à une plus faible concentration, ou aux deux, il en résulte une moins bonne lubrification, tandis que de plus fortes viscosités sont la cause de difficultés de manipulation et de caractéristiques défavorables, telles qu'une fluidité insuffisante pour une efficacité totale d'application à l'oeil. 10 Les polyéther^èxyéthyléniques de haut poids moléculaire uti lisés dans la présente invention peuvent être préparés d'une façon pratique en présence d'un catalyseur et d'un diluant organique dans lequel l'oxyde d'éthylène monomère est soluble et le produit polymère est insoluble. Pendant la polymérisation, la chaîne de polymère 15 croît par addition de l'oxyde d'éthylène monomère à un radical d'oxyde d'alcène qui dérive de motifs monomères ayant préalablement réagi. Les matières obtenues sont des polymères granulaires, tenaces, hydro-solubles, dont le poids moléculaire peut se situer dans la gamme d'environ 10 000 à 5 000 000 ou même plus. La technique précise de 20 production de ces polymères est bien connue des spécialistes en ce domaine et n'entre pas dans le cadre de l'invention. Des solutions aqueuses des résines d'oxyde de polyéthylène ont un faible taux de toxicité par voie orale et un degré extrême de compatibilité au contact de la peau et dans l'oeil. Elles se 25 caractérisent également par une nature muqueuse très prononcée et un degré extrêmement fort de pseudo-plasticité. Les solutions sont très stables dans une large gamme de températures et peuvent tolérer de très larges variations de pH. Etant donné que les résines sont de caractère non-ionogène, leurs solutions subissent des effets 30 prévisibles dus à la présence de sels et l'inclusion de ces derniers abaisse la limite supérieure de température de solubilité et tend à réduire les viscosités en solution. L'effet de relargage est modéré comparativement à celui que l'on observe dans le cas de poly-électrolyte^ mais il est comparable à celui que l'on observe 35 pour d'autres molécules neutres dissoutes dans des milieux de forte constante diélectrique. Par conséquent, des solutions de concentration relativement faible en résine, de l'ordre de la concentration en 70 41125 4 2073437 visagée dans la présente invention, peuvent tolérer des quantités importantes de sels tant organiques que minéraux. En raison de la forte affinité d'enchaînement par liaison hydrogène de l'oxygène d'éther de la chaîne d'oxyde de polyéthylène, 5 les solutions de résine forment des complexes d'association avec une grande variété de substances. Ces complexes d'association montrent souvent en eux-mêmes des propriétés notablement différentes de celles de chaque composant seul, mais on a constaté que la résine fournit des substances associées lorsqu'elle est introduite dans l'oeil. 10 La dissociation in vivo peut résulter du relargage produit par les substances avec lesquelles les solutions entrent en contact,- par exemple divers sels contenus dans le liquide lacrymal, etc. En raison des hauts degrés de pseudo-plasticité et de nature muqueuse des solutions/d^oxyd|Sde polyéthylène, il est très dé-15 sirable d'inclure dans la solution une substance qui déploie un effet plastique. En outre, il est également désirable d'inclure un humecteur qui favorise la rétention du liquide pendant l'usage à long terme dans l'oeil. Ces fonctions sont assurées par l'introduction, dans la solution, d'un polyalkylène-glycol. Le polyalkylène-20 glycol préféré est le polyéthylène-glycol tel que les cires "Carbowax" vendues par la firme "Carbide and Carbon Chemicals Company". Ces substances ont des poids moléculaires compris dans une gamme partant de 400 et atteignant environ 6 000. On préfère en particulier,dans les compositions de l'invention,un polyéthylène-25 glycol ayant un poids moléculaire d'environ 4 000, bien que cette préférence tienne principalement à la disponibilité et à la commodité de traitement de la matière particulière. On peut aussi utiliser des polyglycols contenant d'autres groupes alkylène tels que les polypropylène-glycols, etc., mais ces substances sont souvent dif-30 ficiles à obtenir et c'est la seule raison pour laquelle elles ne sont pas particulièrement préférées dans la présente invention. Le polyalkylène-glycol peut être présent en quantités allant jusqu'à 5000 et comprises de préférence entre 500 et 5 000 % en poids sur la base du poids du polymère d'oxyde d'éthylène. Des quantités in-35 férieures à environ 100 $ en poids peuvent entraîner l'insuffisance de la rétention de l'eau et de l'effet plastifiant, s1 accompagnant d'un dessèchement de l'oeil et d'une irritation du tissu oculaire, 70 41125 5 2073437 tandis que des quantités supérieures à environ 5 OOO $ en poids peuvent montrer un effet de "relargage" , avec formation de globules et désarticules solides cireux qui peuvent irriter le tissu oculaire. 5 la solution ophtalmique de base de la présente invention, c'est-à-dire la solution aqueuse d'oxyde de polyéthylène et de polyalkylène-glycol, est intéressante en elle-même dans de nombreux contextes. Le principal est la production d'une couche muqueuse synthétique qui sert à nettoyer l'oeil et à le lubrifier, en se 10 comportant comme un agent mouillant et un liquide lacrymal artificiel pour le traitement du "dessèchement de l'oeil", ou pour exercer un effet d'amortissement et de lubrification dans le cas d'un oeil lésé ou ayant subi un traitement chirurgical. Une action du même ordre réside dans les effets de nettoyage, de lubrification et 15 d'amortissement qui sont obtenus lorsque la solution de la présente invention est utilisée conjointement avec des lentilles de contact, tant du type en résine dure que du type gélifié. Pour illustrer les problèmes généralement applicables à chacun des usages précités, on mentionne l'utilisation de la solution ophtalmique de base de 20 la présente invention, conjointement avec des lentilles de contact du type gélifié, et par conséquent, l'utilisation de la solution sera discutée en se référant particulièrement à cette application. L'avènement de la lentille de contact du type gélifié a fait naître des exigences entièrement nouvelles en ce qui concerne les solutions 25 de traitement des lentilles de contact, et des problèmes entièrement nouveaux de manipulation hygiénique et de soin apporté aux lentilles. En contrastq4vec la lentille plus courante du type dur, habituellement fabriquée en polyméthacrylate de méthyle, la lentille du type gélifié absorbe des proportions relativement grandes d'eau pour former 30 une substance molle et flexible qui a tendance à s'effilocher. Le gel est un réseau tridimensionnel formé par polymérisation d'esters et diesters glycoliques d'acides acryliques. Les fragments glyco-liques des molécules confèrent un caractère fortement hydrophile au réseau, et il en résulte l'aptitude à absorber d'assez grandes 35 quantités d'eau. Par exploitation des propriétés remarquables de ces lentilles, de nouvelles options thérapeutiques sont offertes au traitement de troubles oculaires. Etant donné que la lentille ne représente en elle-même que le milieu d'utilisation de la compo 70 41125 6 2073437 sition, il est inutile de répéter dans 1s présent mémoire une discussion plus complète de ses paramètres physique s-, Une description de la lentille de contact du type d'un gel, traitant à la fois de sa préparation et de son utilisation, est donnée dans "Augenoptika", 5 fascicule 6, 1964, pages 5 et 6, qui publie un article présenté par Maximillian Dreyfus au 15ème congrès annuel WA. Une caractéristique propre à la lentille du type d'un gel réside dans le fait qu'elle nécessite des solutions de traitement ne contenant pas de composant capable d'être entraîné dans le réseau 10 du gel, parce que de telles matières tendent à s'accumuler et ^irriter le tissu oculaire. Toutefois, la lentille nécessite une solution de nettoyage et de lubrification pour protéger le tissu oculaire du contact direct avec la lentille. La lentille du type d'un gel partage la nécessité d'une action de nettoyage avec les lentilles dures et 15 avec les liquides lacrymaux synthétiques et autres solutions ophtalmiques de ce genre. L'exposition de l'oeil à diverses substances polluant l'atmosphère telles que la fumée, la poussière, le pollen, les gaz nocifs et irritants, etc., peut créer une gêne et une irritation importante, notamment lorsque les substances qui créent la 20 pollution se rassemblent dans la pellicule lacrymale naturelle ou artificielle pour persister pendant des périodes importantes de temps en exerçant leurs effets irritants. Outre le fait qu'on doit éviter la matière susceptible de s'accumuler dans le gel, les matières utilisées doivent être compatibles avec le gel et avec le 25 tissu oculaire, et elles ne doivent pas gêner l'équilibre physio-chimique des pellicules précornéennes. La réalisation de ces objectifs est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 Or^issout un polymère d'oxyde d'éthylène ayant un poids mo-30 léculaire d'environ 4 000 000 ("Polyox" WSR 301 de la firme Union Carbide) et un polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 4 000 ("Carbowax 4 000") dans de l'eau distillée, dans les proportions suivantes : Polyéthylène-glycol 9,00 g 35 Polymère d'oxyde d'éthylène 0,30 g Eau distillée 300,00 ml. On utilise la solution pour nettoyer et hydrater des len 70 41125 7 2073437 tilles de contact du type d'un gel par immersion de chaque lentille dans une quantité suffisante de la solution pour recouvrir complètement la lentille. Une hydratation totale est effectuée en une à dix minutes environ. A la fin de l'immersion, la lentille est frottée lé-5 gèrement entre les doigts et rincée à l'eau. On examine chaque lentille et on constate qu'elle est entièrement hydratée et optiquement propre, les lentilles sont ensuite mises en place sur des yeux humains de la façon classique et elles sont maintenues en place pendant des périodes de temps de 12 à 17 heures, sans provoquer d'irritation 10 notable. Dans des milieux secs, certains sujets font couler sur les lentilles en place de petites quantités de la solution, et on constate que ceci nettoie et réhydrate efficacement les lentilles, en sorte que la période de tolérance du sujet est prolongée et que tout problème de dessèchement est écarté. 15 A titre comparatif, des solutions classiques de mouillage des lentilles de divers types disponibles dans le commerce donnent un nettoyage inférieur, et les ingrédients bactéricides sont emprisonnés dans la lentille et provoquent une irritation des tissus oculaires. 20 En plus des essais précédents, on soumet à un essai de ré tention dans l'oeil la solution conforme à l'invention et la solution pour lentille disponible dans le commerce, mentionnée ci-dessus et décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ET0 3 171 752, en procédant de la façon suivante : 25 On incorpore une petite quantité de fluorescéine dans chaque solution. On place une solution dans un oeil, l'autre solution dans l'autre oeil, de plusieurs lapins. L'examen des yeux en lumière ultraviolette permet une mesure quantitative de la quantité de solution présente. Des répétitiongfcériodiques de l'examen montrent 30 que cette solution est progressivement perdue dans les deux cas, mais que la solution du commerce est retenue de façon bien moins efficace. Les 'yeux traités avec la solution de cet exemple contiennent encore au bout de deux heures la même quantité de solution que les 35 yeux traités avec la solution du commerce, au bout de "25 minutes. Des détails du dosage fluorophotométrique sont donnés par Waltman et Collaborateurs dans la revue Investigative Ophthalmology 70 4112., ET 8 2073437 volume 9, N° 4, pages 247-249, Avril 1970. Qu'il s'agisse de l'utilisation de la lentille de contact du type d'un gel dans l'oeil humain, ou de l'utilisation de la solution seule dans les yeux des lapins d'essai, on ne constate en 5 aucun cas d'irritation de l'oeil résultant de la solution du présent exemple. Un autre aspect surprenant de la composition de la présente invention, et de l'exemple I en particulier, réside dans l'effet bactéricide qui a été observé tant in vitro qu'in vivo, avec un 10 certain nombre de bactéries, cet effet ayant été confirmé en particulier dans le cas de Bacillus subtilis, Candida albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus. les raisons de cette activité restent pour l'instant obscures et ne sont pas entièrement élucidées, et par conséquent, aucune expli-15 cation de cette activité ne peut être offerte à l'heure actuelle. En plus de l'intérêt propre de la solution ophtalmique de la présente invention, comme illustré par l'exemple 1 précédent, cette solution offre en outre un grand intérêt à titre de véhicule pour substanceg&estinées à des traitements ophtalmiques, par 20 exemple des médicaments, tels que ceux qui requièrent un pH acide, la grande efficacité de la solution ophtalmique conforme à l'invention est vraisemblablement due à la forte affinité de liaison hydrogène de l'oxyde d'éther de la chaîne d'oxyde de polyéthylène. lorsqu'on combine des médicaments ophtalmiques avec la solution 25 ophtalmique de l'invention, on constate que leur rétention sur le tissu orbital est beaucoup plus grande, ce qui confère au médicament une plus longue durée d'activité. En outre, le degré de rétention qui est atteint permet d'utiliser de plus petites quantités de substances de traitement de l'oeil que cela n'a été jusqu'à présent 30 possible, tout en maintenant les niveaux nécessaires d'efficacité. Des exemples de médicaments avec lesquels le véhicule peut être utilisé sont donnés ci-après : Pilocarpine, chlorhydrate Hydrocortisone USP (alcool) 35 Acétate d'hydrocortisone Acétate de prednisolone et autres cortisones Sulfate de néomycine 9 2073437 70 41125 Bacitracine Pénicilline 5 10 15 Sulfamérazine Suifacétamide -sodium Sulfadiazine Sulfasoxozole et autres sulfamides Bromhydrate de scopolamine Bitartrate d'épinéphrine Chlorhydrate et autres dérivés de phényléphrine Bromure de prostigmine Pilocarpine (l'un quelconque des sels) Idoxuridine Antipyrine Chlorhydrate de naphtazoline Phosphate d'antazoline. La liste précédente n'est donnée qu'à titre d'exemple, et comme elle l'indique, la solutionphtalmique de l'invention peut être utilisée comme véhicule pour des substances telles que des antibiotiques, des mydriatiques, des biotiques, des antihistamines, 20 etc. La quantité de substances de traitement de l'oeil que l'on utilise avec la composition de l'invention dépend de la nature de cette substance ou des substances utilisées, et de la réponse de l'individu qui est soumis au traitement. On peut utiliser typiquement jusqu'à 500 ou même plus de 500 un pH acide, un ou plusieurs acides peuvent être présents en quantités suffisantes pour maintenir les solutions à un pH inférieur à 7 et pouvant descendre à environ 3. Un exemple d'acide que l'on peut 30 utiliser avec des substances de traitement de l'oeil telles que des médicaments qui requièrent un pH acide est l'acide borique. Toutefois, de nombreuses substances de traitement de l'oeil doivent être maintenues en milieu basique ou neutre,et dans ces cas, on ajoute un ou plusieurs tampons de pH tels que le borate de sodium 35 pour maintenir une solution de pH neutre ou légèrement basique. Les substances tampons sont présentes en une quantité suffisante pour maintenir le pH à la valeur désirée, typiquement à une valeur comprise entre environ 7,4 et environ 8,2 et de préférence à environ Lorsque la ou les substances de traitement de l'oeil requièrent 70 41125 ,0 2073437 7,6. D'autres solutions tampons peuvent aussi être utilisées et comprennent une combinaison de phosphates tels que, par exemple, le phosphate monosodique et le phosphate disodique permettant à la fois un ajustement acide et un ajustement basique. D'autres 5 phosphates, acétates et carbonates peuvent remplacer les phosphates mentionnés ci-dessus, pourvu qu'ils soient tolérés par l'oeil. La quantité ajoutée de substances tampons peut typiquement aller d'environ 0 à 4 i°, étant de préférence d'environ 0,2 $ pour le composant dibasique, et d'environ 0 à environ 0,5 % pour le compo-10 sant monobasique, les pourcentages étant exprimés en poids sur la base du poids total de la composition,, et le rapport des composants étant équilibré pour entretenir le pH correct de la composition totale. L'utilisation de la solution ophtalmique de la présente in-15 vention comme véhicule pour médicaments ophtalmiques est illustrée par l'exemple suivant : Exemple 2 On dissout un polymère d'oxyde d'éthylène ayant un poids moléculaire d'environ 4 000 000 ("Polyox" WSR 301, Union Carbide), et 20 un polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 4 000 ("Carbowax" 4 000) dans de l'eau distillée, dans les proportions suivantes : Polyéthylène-glycol 9,00 g Polymère d'oxyde d'.éthylène 0,3 g 25 Eau distillée 300,00 ml. On ajoute ensuite à la solution de base 6,00 g de chlorhydrate de pilocarpine et 3,00 g d'acide borique. Le sel et l'acide se dissolvent tous deux aisément dans cette solution. La formulation précédente est utilisée pour le traitement de 30 patients souffrant de glaucome, qui avaient nécessité antérieurement, chaque jour, quatre traitements typiques à la pilocarpine. On constate que deux traitements avec la formulation de la présente invention produisent les mêmes effets thérapeutiques que les quatre traitements typiques. L'examen d'yeux normaux d'animaux et d'êtres 35 humains, de la manière indiquée dans l'exemple 1, montre qu'il n'y a pas d'effet nuisible après des périodes prolongées d'application, et une plus longue période de rétention dans l'oeil, poux 70 41125 2073437 chaque application. Quelle que soit l'utilisation envisagée de la solution ophtalmique de la présente invention, il peut être désirable d'incorporer dans la solution un ou plusieurs additifs secondaires di-5 vers, comme décrit en détail ci-après. Par exemple, on peut incorporer des dérivés cellulosiques de grande compatibilité, du type soluble dans l'eau, tels que la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropyl-méthylcellulose, etc., qui se comportent comme un tampon mécanique 10 ou comme agent de réglage.de la viscosité, et qu'on peut utiliser pour maintenir la viscosité de la composition totale dans la gamme désirée définie ci-dessus, lorsqu'on utilise les dérivés cellulosiques, ils/doivent typiquement être présents en une quantité suffisante pour maintenir la viscosité de la composition totale au niveau désiré. 15 La composition de l'invention peut aussi contenir un ou plu sieurs biocides tolérés par l'oeil, par exemple le thimérosal (éthylmercurithiosalicylate de sodium) et les éthylène-diamine-tétracétates disodique, trisodique ou tétrasodique. Les pourcentages de ces biocides peuvent varier dans une large gamme, mais ils ne 20 doivent pas dépasser typiquement environ 1 % en poids de la composition totale. En outre, la composition de la présente invention peut aussi contenir un ou plusieurs agents tensio-actifs non-ionogènes tolérés par l'oeil en quantités variant dans une large gamme, mais typiquement 25 en quantités atteignant environ 0,5 $ en poids, afin de stabiliser le produit. Des exemples d'agents tensio-actifs que l'on peut utiliser comprennent le "Tergitol" 1559 (Carbide and Carbon Chemicals Co.) ; le "Pluronic" F68 (Wyandotte Chemical Corp., Michigan Alkali Division) ; des "Tween" de valeur H.L.B. égale ou supérieure à 11 30 (Atlas Powder Company). Un autre composant secondaire que l'on peut ajouter aux solutions ophtalmiques de la présente invention est la polyvinyl-pyrrolidone (par exemple le produit "Plasdone" C, vendu par la firme Entira Chemicals, Division of GAE Corp.) qui joue plusieurs rôles 35 désirables. La polyvinylpyrrolidone agit comme substance de détoxi-cation en fixant les antitoxines présentes dans les fluides oculaires et en les rendant inoffensives. La polyvinylpyrrolidone protège égale 70 41125 2073437 ment la solution en empêchant sa décomposition due à l'agglomération de particules, et se comporte également comme un agent émollient et lubrifiant, par une combinaison de propriétés adhésives et lubrifiantes qui contribuent à l'étalement de la solution -visqueuse. La polyvinylpyrrolidone a également la facuité d'empêcher le 5 blépharospasme (contraction involontaire de la paupière), mais elle exerce peu d'effet sur la viscosité de la composition totale. La polyvinylpyrrolidone est avantageusement présente en une quantité 5 de 0,5 à 10,0 i° en poids sur la base de la solution totale. Les additifs secondaires pour la solution ophtalmique de la 10 présente invention n'ont été mentionnés ci-dessus qu'à titre d'exemples des additifs les plus courants pour solutions ophtalmiques qui sont bien connueg&es spécialistes en ce domaine. Il y a donc lieu de remarquer que ces additifs ne sont pas indispensables pour l'efficacité de la solution ophtalmique de la présente invention, 15 et que 1'énumération d'additifs déterminés ne doit pas en exclure d'autres. Bien que la solution ophtalmique conforme à la présente invention s.oit aisément préparée par simple mise en présence des ingrédients, l'oxyde de polyéthylène peut éventuellement se dissou-20 dre avec difficultés.On peut remédier à ces difficultés en utilisant la technique suivante : on place une quantité d'eau distillée suffisante pour dissoudre les constituants de la composition dans un récipient en acier inoxydable qu'on chauffe à environ 50°C. Si un agent tensio-actif est incorporé dans une composition, il est en agitant 25 d'abord dissous/dans de l'eau distillée, par exemple au moyen d'un mélangeur de dispersion à vitesse variable, réglé à faible vitesse. Tout médicament tel que le chlorhydrate de pilocarpine, les tampons de pH et le polyalkylène-glycol, par exemple le "Carbowax" 4 000, et d'autres additifs tels que de^biocides, 30 etc., sont ensuite dissous sous agitation à moyenne vitesse dans le mélange d'eau et d'agent tensio-actif, après quoi la polyvinylpyrrolidone est ajoutée sous agitation à. grande vitesse. Si l'on utilise un tampon mécanique du type d'un dérivé cellulosique, on l'introduit lentement à travers un tamis dans le tourbillon créé 35 par l'agitateur tournant à grande vitesse. Lorsque la substance cellulosique est complètement dispersée, on introduit lentement le polymère d'oxyde d'éthylène tel que la résine "Polyox" WSR 301 70 41125 2073437 à travers un tamis dans le tourbillon créé à grande vitesse d'agitation, jusqu'à ce que la résine semble grimper le long de l'axe de l'agitateur, et à ce moment, la vitesse est réduite à 100-200 tr/mn. On continue d'agiter jusqu'à ce que la résine soit totalement dis--persée dans la solution, ce qui demande en général 2 à 6 heures. 5 On ajoute ensuite un supplément d'eau distillée pour compléter le volume de la solution. Du fait que la résine peut être séparée par précipitation à hautes températures, le produit peut être stérilisé après emballage, par un procédé de stérilisation utilisant l'oxyde d'éthylène gazeux, les récipients destinés à contenir la 10 solution sont placés dans le râtelier de support d'un autoclave à gaz, qui crégfan vide d'environ 24 mm de mercure, après quoi tout l'air est remplacé par un mélange d'oxyde d'éthylène et de "Fréon" (12-88 fo) sous pression de 0,84 bar pendant 12 heures,- et à une humidité relative de 45 à 50 f<>. Il est également possible de pro-15 céder à la stérilisation dans un autoclave si les conditions sont réglées de manière à éviter au maximum l'agglomération des particules de toute résine qui se sépare panjfrrécipitation. Tant que l'agglomération n'est pas excessive, la résine se redissout lorsque la température est de nouveau réduite. Même lorsque les températures 20 d'autoclavage sont extrêmes et que la durée du maintien à la température réglée provoque une agglomération excessive, la résine se redissout, mais à une vitesse plus faible. Exemple 3 A titre d'exemple de composition de la présente invention 25 contenant les additifs secondaires mentionnés ci-dessus, on prépare la composition suivante, à une échelle relativement grande. Bactéricide ("Thimérosal" à 10 $) 240 cm^ Phosphate disodique 1200 g Polyéthylène-glycol (poids moléculaire 4 000) 6000 g Polyvinylpyrrolidone 30 000 g Ethylène-diamine-tétracétate disodique 600 g Agent tensio-actif non-ionogène 132 g Hydroxyéthylcellulose (poids moléculaire 52 000) 3000 g 35 Oxyde de polyéthylène (poids molécu laire 4 000 000) 3000 g Eau distillée environ 570 litres 30 70 41125 14 2073437 la solution formée à partir des composants énumérés ci-dessus est claire èt exempte de globules de polymère, et on constate qu'elle a un pH d'environ 7?3 et une viscosité d'environ 150 centipoises. la solution est utilisée comme milieu de mouillage, de 5 nettoyage et d'amortissement par plusieurs patients portant des lentilles de contact en méthacrylate polyméthylique, du type dur. Dans le cas de patients ayant déjà porté des lentilles, on note une plus faible gêne et une meilleure tolérance, même chez ceux qui ont antérieurement éprouvé des difficultés à porter ces len-10 tilles, la plupart des patients affirment qu'ils sont capable§6.e porter leurs lentilles pendant de plus longues périodes de temps que cela n'a été possible antérieurement", quel que soit le type de solution mouillante qu'ils aient alors utilisé. Dans le cas de patients qui n'avaient pas encore porté de lentilles de contact, 15 la solution de la présente invention réduit fortement le problème de la préparation des lentilles et accélère beaucoup l'adaptation des patients au port des lentilles. Dans tous les essais, aucun effet secondaire nuisible ni aucune irritation n'est noté soit subjectivement, soit à l'examen clinique. 20 On a remarqué que dans l'utilisation de la solution ophtal mique de la présente invention avec des lentilles de contact, certaines gammes de viscosités donnent de meilleurs résultats que d'autres. Par exemple, dans le cas de lentilles du type dur, les meilleurs résultats s'obtiennent à une viscosité d'environ 30 à 25 200 centipoises, et c'est donc cette gamme que l'on préfère pour un tel usage, la viscosité que l'on préfère particulièrement utiliser avec des lentilles du type dur est d'environ 150 centipoises. Avec des lentilles du type d'un gel, les viscosités les plus efficaces, et par conséquent, les viscosités que l'on préfère, se situent dans 30 la gamme d'environ 0 à 30 centipoises, la préférence allant surtout à des valeurs d'environ 10 centipoises. Aucune variation de l'efficacité avec la viscosité n'a été remarquée lorsque la solution a été utilisée comme véhicule pour des médicaments ou comme liquide lacrymal synthétique ou autre • 35 II y a lieu de remarquer que la mesure d'une viscosité nulle est le résultat des limitations des techniques et des appareils disponibles, et qu'elle ne représente pas une anomalie, comme 70 41125 2073437 on pourrait le croire a priori. On doit remarquer en outre que toutes les notations de viscosités données ici sont les valeurs obtenues avec le viscosimètre de Brookfield, toutes les valeurs inférieures à 200 étant obtenues avec la pièce d'adaptation pour 5 viscosité ultra-faible tournant à 0,6 tr/mn et toutes les valeurs Atournant supérieures a 200 étant obtenues avec une broche ÏT° 6,/a 10 tr/mn. Pour les valeurs allant d'environ 175 à environ 250 centipoises, les résultats obtenus avec les deux adaptations différentes sont généralement comparables dans le cas des solutions de l'invention. 10 Exemple 4 On prépare une composition myotique contenant les ingrédients suivants : Chlorhydrate de pilocarpine 2,00 en poids Acide borique 30,00 g 15 Polyéthylène-glycol (poids mo léculaire 4 000) 30,00 g Polyvinylpyrrolidone 150, 00 g Chlorhydrate de benzalkonium (solution à 17 $>) 0,66 cm Ethylène- diamine-tétracétate di- 20 sodique 3,00 g Agent tensio-actif non-ionogène 0,60 g Hydroxyéthylcellulose (poids moléculaire 52 000) 15,00 g Oxyde de polyéthylène (poids moléculaire 4 000 000) 15,00 g 25 Eau distillée 3 000,00 millilitres la solution, appelée solution A, est administrée à un oeil de chacun de quatre patients pour réduire le diamètre de la pupille. En même temps, l'autre oeil est traité avec une solution classique à 2 fo de chlorhydrate de pilocarpine dans une solution ophtalmique 30- du commerce contenant 1,4 d'alcool polyvinylique et 0,5 de chlorobutanol dans l'eau ("Liquifilm Tears", Allergan) appelée solution B. Des mesures du diamètre de la pupille sont effectuées périodiquement, comme représenté sur le tableau I. 70 41125 16 2073437 TABLEAU I Diamètre de la pupille, mm Patient A B C D 0G 0D OG 0D 0G 0D . OG . _0£L 5 Temps, heures 0 5,0 4,6 7,3 6,9 7,1 7,7 6,3 5,8 0,5 1,7 3,0 1,5 1,2 1,4 3,4 2,2 1,2 1,0 2,3 3,3 2,0 1,1 1,6 3,8 2,5 1,8 2,0 2,0 5,6 10 2,5 3,5 4,3 3,6 2,6 2,6 1,5 3,0 3,4 4,1 4,1 2,9 2,4 5,5 3,2 2,0 4,0 3,8 4,1 3,5 2,6 3,1 6,3 3,8 2,1 5,0 4,2 4,5 3,7 3,1 3,7 7,3 3,7 2,6 6.0 4,6 4,9 4,9 4,1" 4,6 6,6 4,2 2,6 15 Solution A B B A A B B A Exemple 5 On prépare une composition d'agent de dilatation mydriatique, comme la composition de l'exemple 4, excepté que le chlorhydrate de pilocarpine est remplacé par 5 i° en poids de phényléphrine, et 20 on la compare de la même manière avec une solution à 5 de phényléphrine dans l'alcool polyvinylique utilisé comme véhicule dans l'exemple 4. Les résultats sont reproduits sur le tableau II suivant où A représente de nouveau la composition de l'exemple de l'invention et B désigne la solution du commerce, de type antérieur. 25 TABLEAU II Diamètre de la pupille, mm Patient A B C D OG OD OG OD OG OD OG OD Temps, heures 30 0 3,1 3,6 4,9 4,9 5,2 5,8 3,6 3,8 0,5 5,6 3,7 6,2 7,2 3,5 4,0 1,0 8,1 6,0 1,5 6,4 4,1 5,2 6,9 7,6 5,0 4,0 4,6 2,5 6,2 4,8 5,3 5,6 7,9 6,2 4,1 5,6 35 3,75 5,5 3,6 4,8 ' 5,8 7,0 6,1 3,0 3,8 4,75 3,5 3,5 4,5 5,1 5,4 5,3 3,1 3,5 Solution A B B A A B B A 70 41125 17 2073437 Un autre exemple de l'efficacité de la composition de la présente invention se rencontre principalement dans le domaine du diagnostic ophtalmologique, où il est classique d'appliquer à l'oeil de la fluorescéine ou une matière comparable dissoute dans un véhicule 5 et, après avoir laissé le colorant pénétrer dans les tissus oculaires, d'effectuer un examen par inspection visuelle à l'aide d'une source de lumière ultraviolette, qui provoque la fluorescence du colorant. On a constaté que lorsque la solution ophtalmique de la présente invention est utilisée comme véhicule, le colorant est 10 absorbé dans des proportions bier. plus grandes et beaucoup plus rapidement que cela n'a été possible avec les compositions de la technique antérieure. Par conséquent, la dissolution de colorants fluorescents dans la solution ophtalmique de la présente invention aide grandement à l'examen de l'oeil. 15 II va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes, sans sortir de son cadre. 70 41125 2073437 KBVEHDICATIONS 1. Solution ophtalmiques caractérisée par le fait qu'elle consiste en une solution aqueuse d'un polymère d'oxyde d'éthylène de poids moléculaire au moins égal à environ 100 000, en une quan- 5 tité suffisante pour donner une viscosité d'environ 0 à 30 000 centipoises, et jusqu'à environ 5 000 $ en poids,sur la base du polymère d'oxyde d'éthylène, d'un polyalkylène-glycol. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le polymère d'oxyde d'éthylène a un poids moléculaire 10 d'environ 3 000 000 à 5 000 000 et de préférence d'environ 4 000 000. 3. Compositiojg&uivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le polyalkylène-glycol est le polyéthylène-glycol. 4. Composition suivant la revendication 3, caractérisée par le fait que le polyéthylène-glycol a un poids moléculaire d'environ 15 400 à 6 000 et de préférence d'environ 4 000. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que la solution aqueuse contient en outre jusqu'à 500 i° en poids, sur la base du poids du polymère d'oxyde d'éthylène, d'un médicament ophtalmique, de préférence choisi dans le groupe 20 comprenant le chlorhydrate de pilocarpine, 1'hydrocortisone TJSP (alcool), l'acétate d'hydrocortisone, l'acétate de prednisolone et d'autres cortisones, le sulfate de néomycine, la bacitracine, la pénicilline, la suifamérazine, le sulfacétamide-sodium, la sul-fadiazine, le sulfazoxozole et d'autres sulfamides, le bromhydrate 25 de scopolamine, le bitartrate -d'épinéphrine, le chlorhydrate ou d'autres dérivés de phényléphrine, le bromure de prostigmine, la pilocarpine (l'un quelconque des sels), 1'idoxuridine, l'anti-pyrine, le chlorhydrate de naphtazoline et le phosphate d'antazoline et leurs mélanges. 30 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que la solution aqueuse contient en outre une quantité efficace d'un tampon de pH toléré par l'oeil, de préférence l'acide borique ou un mélange de phosphates monosodique et disodique. 7. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par 35 le fait que la solution aqueuse contient en outre un tampon mécanique choisi entre la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxy-propylméthylcellulose et leurs mélanges. 70 41125 19 2073437 8. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que la solution aqueuse contient en outre jusqu'à environ 1 io en poids d'un "biocide toléré par l'oeil. 9. Composition suivant la revendication 1, caractérisée 5 par le fait que la solution aqueuse contient en outre jusqu'à environ 0,5 i° en poids d'un agent tensio-actif non-ionogène toléré par l'oeil. 10. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que la solution aqueuse contient en outre jusqu'à environ 10 5 i° en poids de polyvinylpyrrolidone.