Brevet FR2104723A1 — publié le 19720421

La présente invention a trait au nouvel hydrazide de la formule oh oh ch„-nh-eh-c0-ch-cho I 2 KH^ de même qu'à des sels d'addition d'acide correspondants, au procédé pour la préparation de ces composés et à leur utilisation. 5 Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on hydrogène un composé de la formule ch=n-mî-co-ch-ch. NH. ho oh Ha ou un sel d'addition d'acide correspondant, ou en ce que, dans un composé de la formule générale 10 15 ch2-nh-nh-co-r Ilb p 3 R et R représentent des groupes hydroxy ou dans laquelle R des groupes transformables en groupe hydroxy et R4 représente le groupe a-amino-j3-(p-hydroxy-phényl)--éthyle (-CHClffl^)^^— ou un groupe transformable en le groupe a-air;ino-3-(p-hydro- .1 R5 et R4 xyphényl)-éthyle, au moins un des -substituants E"1", R étant différent du groupe hydroxy ou du groupe a-amino-j3-( p-hydroxyphényl)-éthyle, ou dans un sel d'addition d'acide d'un tel composé, on transforme le groupe ou les groupes transformables en le groupe hydroxy et/ou en 20 le groupe a-amino-|3-(p-hydroxyphényl)-éthyle en le groupe hydroxy ou en le groupe cc-amino-[3-(p-hydroxyphényl)-éthyle, en ce qu'on résoud, ■ le cas échént, un racémate ainsi obtenu en les antipodes optiques 71 32583 2 2104723 et en ce qu'on transforme, le cas échéant, une base ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide. 12 3 Les groupes désignés par R , R et R de la formule Ilb transformables en groupes hydroxy sont de préférence des groupes ben-5 zyloxy. Ces groupes peuvent aussi être des groupes acétals, dérivant de 1'acetaldéhyde, de l'acétone ou du tétrahydrofurane, par exemple les groupes a-méthoxy-éthoxy, a-méthoxy-isopropoxy et tétrahydro-pyranyloxy. Ces groupes peuvent être transformés en groupes hydroxy d'une manière connue par hydrogénolyse, de préférence par hydrogéna-10 tion catalytique, par exemple avec des catalyseurs de métaux précieux, tels que des catalyseurs de palladium ou de platine. Comme 12 3 autres groupes R , R et R transformables en groups hydroxy, on peut citer par exemple des groupes acyloxy, tels que' des groupes alca-noyloxy inférieurs, pouvant être transformés par hydrolyse en les 15 groupes hydroxy. Comme groupes R4 transformables en le groupe a-amino-(3-(p-hydroxyphényl)-éthyle entrant particulièrment en ligne de compte, on peut citer (R^, dans les formules suivantes, représentant le groupe -CEL,— — OH) : 71 32583 3 2104723 a-carbobenzoxyamino-0--(p-hydroxyphényl)-éthyl - 0Ho- 0C0NH- CH-R5 b o d | a-b e nzylamino-0--(p-hydroxyphényl)-éthyl CcHc-CH0-NH-CH-R5 D 0 £ | a-benzylidénamino-0--(p-hydroxyphényl)-é thyl C.Hc-CH=N-CH-R5 6 5 , a-b enzhydrylamino-0--(p-hydroxyphényl)-é thyl ((ML.)0-CH0-NH-CH-R5 D ? ' d | • a-azido-0- -(p-hydroxyphényl)-éthyl N^-CH-R5 a-nitro-0- -(p-hydroxyphényl)-éthyl 0oN-CH-R5 2 1 a-phénylazo-0--(p-hydroxyphényl)-é thyl CcHr--N=N-CH-R^ 6 5 , a-h ydroximino-0--(p-hydroxyphényl)-éthyl HO-N=C-R a-phénylhydrazono-0--(p-hydroxyphényl)-é thyl C,H_-HH-N=C-R5 6 5 , 4 71 32583 2104723 Ces groupes peuvent être transformés de manière connue par hydrogénation en le groupe a-amino-(3-(p-hydroxyphényl)-éthyle. A cet effet, on peut hydrogéner par vo j e catalytique; on peut aussi réduire par voie chimique. Comme catalyseurs pour l'hydrogénation catalytique, 5 on peut employer les catalyseurs de métaux précieux, tels que des catalyseurs de palMium et de platine, de même que des catalyseurs de nickel et de cobalt. Comme réducteurs chimiques, on peut utiliser, par exemple, des hydrures métalliques. Comme autres groupes transformables en le groupe ct-amino-g-10 (p-hydroxyphényl)-éthyle, on peut citer les groupes: a- f ormylamino- (3--(p-hydroxyphényl)-éthyl OHC-M-CH-R5 1 a-trifluoracétylamino-(3--(p-hydroxyphényl)-éthyl P„C-COEH-CH-R5 3 1 a- tritylamino- f3--(p-hydroxyphényl)-éthyl 6 5 3 | a-aie oxycarbonylamino-P--(p-hydroxyphényl)-éthyl alcojO-O-COHH-CH-B a-pht alimi do - (3--(p-hydroxyphényl)-éthyl 5 N-CH-R V^co^ 1 71 32583 2.104723 Ces groupes peuvent être transformés de manière connue par hydrolyse en le groupe a-amino-|3-( p-hydroxyphényl)-éthyle. Pour l'hydrolyse du groupe a-formylamino-(3-( p-hydroxyphényl)-éthyle , on utilise de manière appropriée, par exemple, le traitement avec de 5 l'acide chlorhydrique alcoolique dilué, alors que le groupe a-tri-fluoroacétylamino-p-(p-hydroxyphényl)-éthyle peut aussi être hydrolyse avec de l'ammoniac aqueux dilué. Pour la transformation du groupe a-phtalimido-p-(p-hydroxyphényl)-éthyle,on utilise avantageusement l'hydrazine. 10 Comme autres groupes transformables en groupe a-amino-|3-(p-hydro xyphényl)-éthyle, on peut citer: les groupes a-halogéno-|3-(p-hydroxy-phényl )-éthyle, par exemple, le groupe a-bromo-(3-(p-hydroxyphényl)- éthyle (Br-iE-R^), de même que les groupes ct-alcoylsulfonyl-j3- (p-hydroxyphényl)-éthyle (alcoyl—S0 -0-ilH-R-' ) ou les groupes a- le 15 arylsulfonyl-p-(p-hydroxyphényl)-éthyle (aryl-SO^O-ÔH-R'' ) , qui peuvent être transformés en le groupe a-amino-[3-(p-hydroxyphéiyl)-éthyle par réaction avec de l'ammoniac en présence ou en l'absence de solvant . Comme autres groupes transformables en le groupe a-amino-(3-(p- 20 hydroxyphényl)-éthyle, on peut citer les groupes: a-carboxamido-P- h2nco-ch-r5 -(p-hydroxyphényl)-éthyl a-carbohydrazido-p- h2n-nhco-ch-r5 -(p-hydroxyphényl)-éthyl a-carboxazido-P- . N,-C0-CH-R5 3 j -(p-hydro xyphényl)-éthyl a-carbalcoxyhydroxamiâo-p- alcoyl-C00NHC0-CH-R5 1 -(p-hydroxyphényl)-éthyl 71 32583 6 2104723 Ces groupes peuvent être transformés en le groupe a-amino-|3-(p-hydroxyphényl)-éthyle de manière connue suivant les dégradations de Hofmann, Curtius, Schmidt et Lossen en passant par les groupes a-isocyanato-(3 -(p-hydroxyphényl)-éthyle correspondants. 5 Comme autres groupes transformables en le groupe a-amino-p- (p-hydroxyphényl)-éthyle , on peu^^g^ter le groupe a-carboxy-ct-amino-(3-(p-hydroxyphényl)-éthyle (MH2-(|)_?u5 ), qui est transformable par dé-carboxylation, par exemple par chauffage doux, en le groupe à-aminc— (3-(p-hydroxyphényl)-éthyle. 10 lorsqu'on utilise des substances de départ de la formule lia, l'hydrogénation de l'invention se fait avantageusement par voie ca- talytique, par exemple au moyen d'un catalyseur d'oxyde de platine ou de charbon palladié. Ce dernier est particulièrement préféré. Lorsqu'on utilise ce dernier, il y a hydrogénolyse de groupesbensyloxy R1, R^ 3 15 et R et hydrogénation de la double liaison, alors que, lorsqu'on utilise l'oxyde de platine, il y a seulement hydrogénation de la A double liaison, ou de groupes R éventuellement présents transformables en le groupe ct-ami.no-(3-(p-hydroxyphényl)-éthyle par. catalyse avec de l'oxyde de platine. 20 Lorsqu'on utilise comme substance de départ un composé des formules lia et Ilb dont la configuration correspond à la L-tyro-sine, on obtient directement des produits finals à configuration correspondante. Ce mode d'exécution du procédé est préféré. Lorsqu'on utilise une substance de départ racémique des formules lia et Ilb, 25 on peut-résoudre le racémate obtenu de la .formule I en les antipodes optiques. Cela peut se faire-de manière habituelle au moyen d'un acide optiquement actif, par exemple avec l'acide tartrique ou avec l'acide camphre-suifonique. On isole avantageusement l'antipode correspondant à la L-tyrosine. 30 Lorsqu'on obtient la base comme produit réactionnel, celle-ci peut être transformée en un sel d'addition d'acide avec un acide inorganique ou organique, par exemple en le chlorhydrate, le sulfate, l'acétate, l'oxalate, etc. On préfère les sels, car ils sont plus stables que la base. 35 Un mode d'exécution préféré du procédé de l'invention est carac térisé en ce qu'on hydrogène catalytiquemen't un sel d'addition d'aci-1 2 de du II -tyrosine-N -(2,3,4-trihydroxybènzylidène)-hydraaide, en particulier le chlorhydrate, de préférence avec un catalyseur de COPY 7 71 32583 2104723 charbon palladié. On obtient ainsi directement le sel correspondant 1 ^ de N -tyrosine-N'£-(2,3j4-trihydroxybenzyl)-hydrazide. On peut aussi obtenir le même produit de manière appropriée en hydrogénant par catalyse un sel d'addition d'acide de la N1-tyro3ine- 2 x 5 N -(2,3 »4-tribenzyloxybenzylidène)-hydrazine, de préférence avec un catalyseur de charbon palladié. Il y a d'abord hydrogénclyse des groupes benzyloxy, puis hydrogénation du groupe benzylidène; on cfc- 1 tient ainsi également un sel de N -tyrosine-Nc"-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazide. 10 Dans les deux cas, on utilise comme substance de départ de pré férence les antipodes dérivés de la L-tyrosine. Les composés des formules lia et Ilb utilisés comme substance de départ et leurs sels peuvent être obtenus par des méthodes connues. On obtient le composé de la formule lia par traitement d'un 15 sel d'addition d'acide ce l'hydrazide de tyrcsine avec le 2, 3,4-trihydroxy-benzaldéhyde. A partir du composé de benzylidène ainsi obtenu, en peut obtenir de manière simple,par hydrogénation catalytique, les composés benzyliques correspondants (substance de départ de la for- 12 3 mule Ilb, dans laquelle R , R et R sont des groupes hydroxy et 20 R4 représente le groupe a-amino-j3-(p-hydroxyphénylMthyle. Les substances de départ de la formule Ile, dans laquelle les substituants 12^4 R , R , Ry et R sent différents du groupe hydroxy ou du groupe a-amino-(3-(p-hydroxyphényl)-éthyle, peuvent être obtenus par traitement d'un hydrazide de tyrosine substitué de manière appropriée avec 25 un benzaldéhyde substitué de manière appropriée et par hydrogénation consécutive du composé benzylidène obtenu, par exemple au moyen d'ur: catalyseur de platine. Les composés obtenus suivant le procédé de l'invention (hydratide de la formule I et ses sels d'addition d'acide) présentent une acti-30 vité pharmaceutique, plus particulièrement une activité inhicitrice de la décarboxylase. Cependant, ces composés sont particulièremem intéressants rar ce que, en combinaison avec la L-dopa, ils fournissent d'excellents remèdes pour le traitement du rarkinscuisme. D'autre part, en cemti-35 naison avec la L-dcpa, ils ont une activité ant i-d épr e s s i ve et cet:t combinaison accroît aussi l'activité anti-dépressive d'agents ant i-dépressifs tricyel iques, tels que 1 ' irr.ipraminé . On a constaté que chez les rate, d-.- petites ieses •' 12 m,:/kg) àe COPY 8 71 32583 2104723 chlorhydrate de F*"-L-tyrosine-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide renforce pendant au moins 4 heures l'élévation du taux de L-3,4-dihydroxyphénylalanine (l-dopa) induite par administration intrapéritonéale ou Grale 5 dans le sang et dans le cerveau. Simultanément, on abaisse fortement l'augmentation de catecholamines (CA) et de leurs métabo-lites, les acides phénolcarboxyliques, dans le sang et dans d'autres organes périphériques (coeur, reins,-moelle épinière), tout en la renforçant notablement dans le cerveau. Comme conséquence de la dimi-10 nution du taux de catécholamine à la périphérie, on diminue aussi la stimulation adrénergique périphérique. D'autre part, les dépôts de catécholamine dans les centres cérébraux extra-pyramidaux sont très fortement accrus. On admet que ces effets sont la conséquence d'une inhibition 15 plus ou moins sélective de la décarboxylase par le chlorhydrate de N1-L-tyrosiïB-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide dans les organes extracérébraux. Comme conséquence de la concentration accrue de 'dopa dans le sang, de plus grandes quantités d'acides aminés accèdent au cerveau, où se fait la décarboxylation en catécholamines, étant donné 20 que la décarboxylase cérébrale n'est pratiquement pas inhibée. Cette activité sélective du L-tyrosine-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide est sans doute due au fait que ce composé ne pénètre que difficilement dans le cerveau. Ainsi, l'activité de la décarboxylase dans le cerveau d'animaux auxquels on a injecté le chlorhydrate de L-tyro-25 siœ-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide, n'est pas inhibée d'une manière notable jusqu'à des doses de 50 mg/kg, alors que, dans le coeur-, on observe déjà une inhibition d'environ 80 fo à une dose de 25 mg/kg. D'autre part, lorsqu'on additionne les composés à du tissu homogénéisé, ils provoquent dans le cerveau et dans le coeur- la même inhibi-30 tion de la décarboxylase. Pour mettre en évidence l'action sur, 1'élévation de la teneur en catécholamine induite par la dopa dans le cerveau, on a administré le 1 2 ' chlorhydrate de -L-tyrosine-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine à des animaux (rats) à des doses orales-de 3-100 mg/kg. 30 minutes 35 plus tard, on a administré aux animaux par voie orale 3 rag/kg de L-dopa et on a sacrifié les animaux une heure plus tard. On a remarqué que 12-24 mg/kg de 1,'hydrazide induisent l'élévation maximale de la catécholamine dans le cerveau des rats. Cette 71 32583 2.104723 valeur est environ 60 fois supérieure à celle qu'on obtient lorsqu'on administre la L-dopa seule. Pour le traitement du parkinsonisme, de même que pour le traitement de dépressiorB, on peut administer la combinaison des composés 5 obtenus d'après le procédé de l'invention (1'hydrazide de la formule I et ses sels d'addition d'acide) avec la L-dopa comme combinaison en une seule forme de dosage, ou en deux formes de dosage séparées. Etant donné qu'on s'est rendu compte qu'il est avantageux que la L-dopa soit libérée dans le corps après 1'hydrazide, de préférence 10 environ 30 à 60 minutes après 1'hydrazide, il faudrait que, lors de l'administration en ur.e seule forme de dosage, L-dopa soit présente sous une telle forme qu'elle ne soit libérée qu'après 1'hydrazide. Une telle combinaison avec libération retardée de dopa peut, par exemple, se présenter sous forme d'un noyau de L-dopa avec un revê-15 tement résistant au suc gastrique. Ce noyau peut présenter une couche extérieure contenant l'hydrazide, ou l'hydrazide, sous forme d'un granulat, peut se trouver dans une capsule avec le noyau de L-dopa enrobé. Lors de l'application parentérale de la combinaison, on administre avantageusement d'abord l'hydrazide par 20 voie intramusculaire, puis, après 30 à 60 minutes, on administre la L-dopa par voie intraveineuse. Les proportions quantitatives d'hydrazide et de L-dopa sont particulièrement importantes. L'hydrazide devrait comporter 0,5 à 2 parties en poids, de préférence une partie en poids pour ur.e partie 25 en poids de L-dopa. On administre avantageusement une dose journalière de 225-600 mg d'hydrazide et de 450-600 mg de L-dopa (répartie sur 3-4 administrations). 10 71 32583 2104723 Exemple I 1 2 73 g de chlorhydrate de N -L-tyrosire-N -(2,3»4-trihydroxy-ben-zylidène)-hydrazide sont mis en suspension dans 300 ml d'eau et hydrogénés au moyen d'un catalyseur de charbon palladié h 5 Après 5 fixation de 5,4 litres d'hydrogène, l'hydrogénation est terminée. Ensuite on sépare le catalyseur' par filtration et évapore le filtrat sous pression réduite, l'eau étant peu à peu remplacée par du méthanol, puis par de l'éthanol. La solution restante légèrement gris-violette (250-300 ml) est diluée avec de l'éthanol à 600 ml, 10 après quoi on la laisse au repos pendant 2 à 3 jours à -15° afin que se produise la cristallisation. Les crista.ux obtenus sont essorés et lavés avec de l'alcool, de l'éther, et de l'éther de pétrole. Le 12-chlorhydrate de N -L-tyrosire-îf -( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide ainsi obtenu forme des cristaux blancs, qui se dissolvent facilement 15 dans l'eau avec réaction neutre; point, de fusion à 229-230° (décomposition); [a]^ = 0° (c = 1,H20); +10° (c = 1;1N HCl); spectre ultra-violet: A = 276 mu; logd: 3,399 (dans l'éthanol). 1 2 Le chlorhydrate de N -L-tyrosiis-N -(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide utilisé comne substance de départ peut être obtenu comme ' 20 suit : On chauffe 18,1 g de L-tyrosiiB-hydrazide avec 500 ml d'eau sur le bain de vapeur à 80-90° et ajoute 9,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le pH de la solution claire incolore ainsi obtenu doit comporter 3,4 à 3,6. On ajoute ensuite ur.e solution presque bouil-25 lante de 13,4 g de 2,3,4-trihydroxy-benzaldéhyde dans 100 ml d'eau et on continue de chauffer pendant 5 à 10 minutes sur le bain de vapeur. Pour l'élimination de petites impuretés, on filtre sur un filtre à pli et on évapore sous pression réduite à environ 250 ml. Par refroidissement avec de la glace, on obtient ur.e bouillie de cristaux 30 qu'on essore et qu'on lave avec une petite quantité d'eau glacée; point-de fusion à 190-195° (décomposition); [a]D = +131° (c = 1; HgO); spectre ultra-violet : A = 226 mp.; 314 mu; log£= 4,344; 4,384. Exemple 2 1 2 Par hydrogénation de l'acétate de N -L-tyrosire—lî -(2, 3,4-tri-35 benzyloxybensylidène)-hydrazide au moyen de.charbon palladié d'une manière analogue à 1 exemple 1 et par transformation de l'acétate obtenu en le chlorhydrate, on obtient la substance identique au COPY 71 32583 2.104723 produit de l'exemple 1. '1 2 L'acétate de N -L-tyrosine-N -(2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène)- hydrazide utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit : 5 Un mélange de 9,2 g de L-tyrosiœ-hydrazide, 200 ml d'alcool et 4 ml d'acide acétique est chauffé à ébullition et traité avec une solution bouillante de 2,3,4-tribenzyloxy-benzalaéhyde dans 200 ml d'alcool. On fait bouillir pendant 2 à 3 heures au reflux, laisse au repos jusqu'au lendemain et, après filtration d'une petite quantité 10 de substance insoluble, évapore sous vide de manière à obtenir un résidu sirupeux. L'hydrazo-acétate est précipité avec de l'éther; il se forme une masse visqueuse ne cristallisant pas. Les cristaux obterus après digestion de cette masse avec de 1'isopropanol et cristallisation sont lavés avec de 1'isopropanol et de l'éther. On obtient '1 2 15 l'acétate de N -L-tyrosire-Iî -(2,3»4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide fondant à 143-145°. Exemple 3 Un mélange de 13,4 g de L-N-carbobenzoxy-O-benzyl-tyrosine et 15,9 g de chlorhydrate de 2,3,4-tribenzyloxy-benzyl-hydrazine est 20 agité dans 300 ml de chlorure de méthylène et traité avec 4,6 ml de tri éthy lamine . On ajoute 6,7 g de N, IT' -dicyclohexyl-earbodiimide -et agite encore pendant- une heure. On sépare la partie liquide de la dicyclohexylurée précipitée, lave la solution de chlorure de méthylène 2 à 3 fois avec de l'eau, sèche avec du sulfate de so-25 dium et évapore sous vide. Par dilution avec de l'éther, le produit cristallise. Le L-N-carbobenzoxy-O-benzyl-tyr osir&-( 2,3,4-tribenzyl-oxy)-benzylhydrazide ainsi obtenu fond à 153-154°. Cn n'a pas observé de rotation optique dans les solvants étudiés (chloroforme, méthanol, acide acétique et diméthylformamide). 30 9,2 g de l'hydrazide susmentionné sont mis en suspension dans ' 2Ô0 ml de méthanol et hydrogénés avec Su charbon palladié à 5 1360 ml d'hydrogène sont consommés, après quoi l'hydrogénation s'arrête. Cn ajoute 1,4 ml de chlorure de benzyle et. continue l'hydrogénation jusqu'à nouvel arrêt. Après séparation par filtration du 35 catalyseur, l'élaboration se fait suivant 1 'exonixe 1. Le produit réactionncl obtenu -st id-intique ?! celui obtenu suivant l'eyompl^ 1. Le chlorhydrate de 2,3,n-tribensyloxybencyl-hydranido utilicé COPY 71 32583 12 2104723 comme substance de départ peut être préparé comme suit: On condense le 2,3,4-tribenzyloxybenzaldéhyde avec la formyl-hydra-zine dans de l'alcool, réduit l'hydrazone obtenue avec de l'amalgame de sodium dans de l'alcool aqueux en la N^-C2,3,4-tribenzyloxy)-5 benzyl-N -formyl-hydrazine et élimine ensuite le groupe formyle par traitement avec de l'acide chlorhydrique métkaiolique. Exemple 4 Une capsule de gélatine dure libérant la composante L-dopa avec retardement peut être préparée comme suit: 10 Un noyau, consistant en 50 mg de L-dopa, 8 mg d'amidon de maïs, 15 mg de lactose, 1,8 mg de talc et 0,2 mg de stéarate de magnésium est enrobé avec une laque d'acétate-phtalate de.cellulose pour le rendre résistant au suc gastrique. 1 2 Avec 50 mg de chlorhydrate de N -L-tyrosire-N -(2,3,4-trihydro-15 benzyl)-hydrazide, 58,25 mg de mannite et 23,7 mg de polyvinylpyrro-lidone, on prépare un granulat de manière usuelle. Le noyau enrobé et le granulat sont introduits dans une capsule de gélatine dure. Exemple 5 20 a) Préparation de comprimés contenant la L-dopa comme substance active : On prépare de la manière habituelle les comprimés contenant les ingrédients suivants: L-dopa 150 mg 25 lactose ' 200 mg amidon de mails 135 mg stéarate de magnésium 1,5 mg talc 13,5 mg b) Préparation de comprimés contenant comme substance active le 1 p 30 chlorhydrate de N'-L-tyrosire-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine: on prépare de la manière habituelle des comprimés contenant les ingrédients suivants: substance active 150 mg mannite _ 200 mg 35 amidon de maïs , 120 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg 13 71 32583 2-104723 stéarate de magnésium 1,5 mg talc 13>5 mg Les comprimés a) sont administrés environ 30 à 60 minutes après les comprimés b). 71 32583 14 2104723 Revendications 1. Préparation pharmaceutique appropriée au traitement du parkinsonisme et de dépressions, caractérisée en ce qu'elle contient l'hydrazide de la formule : I 5 ou un sel d'addition d'acide correspondant et la L-dopa ou un sel d'addition d'acide correspondant. 2. Préparation pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion d'hydrazide par rapport à la L-dopa est de 0,5 à 2 parties en poids d'hydrazide pour une 10 partie en poids de L-dopa. 3. Procédé pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique appropriée au traitement du parkinsonisme et de dépressions, caractérisé en ce que l'hydrazide de la formule : OH OH I ou un sel d'addition d'acide correspondant est mis, ensemble avec 15 la L-dopa ou un sel d'addition d'acide correspondant-, sous une forme appropriée à l'administration médicale. 4. Application d'une combinaison de l'hydrazide de la formule : 1 32583 15 2-104723 ou d'un sel d'addition d'acide correspondant, avec la l-dopa ou Tin sel d'addition d'acide correspondant, au traitement du parkinsonisme et de dépressions.