Brevet FR2074734A1 — publié le 19711008

La présente invention a pour objet un produit opacifiant pou@ la radiographie, en particulier l'urographie, l'angiographie et la myélographie. Ce produit opacifiant est earactérisé en ce qu'il contient, titre de principe actif, de l'acide triiodo-2,4,6-N-(hydroxyéthylcarbamyl)-3-N-(méthylacétylamino-5) benzoïque de formule (I) illustrée par la Fig. unique du dessin annexé. Cet acide peut être mis en oeuvre sous forme libre, sous forme de sels ou mélanges de sel, ou sous forme d'ester/alcoylique inférieur. L'acide (I) est un composé nouveau ayant un point de fusion dc 3030C et un taux diode de 57,90 ,. Il peut etre préparé par méthy- lation de l'acide triiodo-2,4,6-N-(hydroxyéthylcarbamylà-3-N- (acétylamino)-5 benzoïque dont un procédé de préparation est indiqué dans le Brevet Spécial de Médicament NO 6777 M. On effectue avantageusement la méthylation à l'aide du sulfate de méthyle ou de l'iodure de méthyle, à température ambiante. L'exemple suivant illustre le procédé de préparation du com- posé (I). EXEMPLE. On dissout 100 g d'acide triiodo-2,4,6-N-(hydroxyéthylcarba- myl)-3-(acétylamino)-5 benzoique dans 71,5 mi de soude 5N. On ajoute alors à la tempdrature de 200C et sous agitation 19 ml de sulfate de méthyle. Après une nuit d'agitation à la température ambiante, l'acide (I) attendu est précipité au moyen d'acide chlorhydrique dilué. Il est alors essoré, lave' à l'eau, séché et recristallisé dans l'é- thanol. Poids sec : 45 g Rendement : 45 % F = 9O30C (instantané déterminé au bloc Maquenne). Acidité : 99,5 % Taux d'iode : Trouvé : 57,7 Théorie : 57,9 Les esters alcoyli2@ues inférieurs de l'acide (I) peuvent être préparés pas estérification au moyen dtalcanols inférieurs, tels le méthanol et l'éthanol, selon les méthodes classiques. Ces esters neuvent etre utilisés au même titre nue l'acide libre (I) comme princine actif. Il est avantageux d'utiliser l'aci@e (I sous forme de sels, tels les sels de métaux alcalins (sodium notamment), ou alcalino terreux (calcium notamment) ou de bases organiques (éthanolamine et méthylglycamine notamment). Comme il est préférable d'utiliser ces sels sous forme de s@- lutions aqueuses, il est inutile de les isoler du milieu aqueux dans lequel ils sont préparés. Cette préparation consiste à neutraliser en milieu aqueux l'acide (T) par la quantité stoéchiomé- trique de base. Plusieurs bases peuvent d'ailleurs etre utilisées simultanément. Les solutions de sels ainsi préparées, éventuelle- ment additionnées de conservateurs, tel que le calcitétracémate disodique, sont stérilisées, par exemple par chauffage à 110 C pendant dix minutes et ajustées à p1 7. Comme en témoignent les études pharmacologiques rapportées ci- dessous, l'acide (I) et ses sels sont peu toxique sur le tissu veux. Cette faible neurotoxicité a pu être mise en évidence par détermination des doses léthales 50 par voie intracérébrale chez la souris. C'est ainsi que le tableau I ei=dessous donne ces doses les pour diverses solutions de sel de méthylglucamine ayant la me concentration de 28 % en iode et préparées à partir d'acides couramment utilisés en radio.graphie et de l'acide suivant l'inven tion. DOSE LETHALE 50 Désignation des sels PAR VOIE INTRACEREBRALE SUR SOURIS en sel g/kg en iode g/kg Diatrizoate de méthylgluamine 0,085 Iotalamate de méthylglucamine 0,32 0,15 Ioxitalamate de méthylglucamine 0,32 0,14 (sel de l'acide décrit dans le BSM précité) Sel de méthylglucamine de (I) 0,79 0,35 La toxicité de (I) est donc plus de deux fois inférieure celle de l'acide ioxitalamique. La dose léthale de ce dernier,exprimée en iode, est presque trois fois plus faible -que celle de l'acide suivant l'invention. Cette neuro-innocuité surprenante est avantageuse pour tou tes les applications radiographiques, telles que l'urogra phie et l'angiographie, examens pour lesquels un opaci fiant plus neuro-toxique était utilisé auparavant. Mais surtout, elle permet d'étendre l'application du produit opacifiant suivant l'invention à un domaine interdit jusqu'ici à l'acide ioxitalamique ou à ses dérivés connus, à savoir à la myélographie. On rapporte ci-dessous Les résultats d'essais pharmacologiques démontrant les propriétés opacifiantes et l'innocuité du produit (T). Urographie : Chez trois lapins, pesant de 2,5 à 9,5 kg, mis à jeun et privés d'eau vingt-quatre heures avant l'examen, on a effectué une injection de la solution du sel de méthylglucamine du composé (I) à 28 ,-; de concentration en iode, à la vitesse de 12 ml/minute dans la veine marginale de l'oreille. Les clichés ont été pris cinq minutes, dix minutes, vingt minutes, cinquante minutes, quatre-vingts minutes après l'injection. Dès le premier cliché, les bassinets sont opacifiés ainsi que les uretères. Les calices deviennent visibles sur les clichés plus tardifs cinquante à quatre-vingts minutes après l'injection. L'opa cification de la vessie est progressive et intense. Angiographie : Toute injection vasculaire de la même solution per- met d'obtenir d'excellentes radiographies des vaisseaux injectés et des organes vasculaires. Iyélographie : Chez un chien de 26 kg anesthésié au penthotal, on a fait une ponction de 2 ml de liquide céphalo-rachidien par oie sous-occipitale. On a ensuite injecté 2 ml de solution d sel d méthylgluca- mine de l'acide (I) (solution d'une concentration de 28 % en iode). L'animal a été maintenu tête haute pendant quinze minutes. La radiographie a permis de mettre en évidence la citerne et la région sous-arachnoïdienne dorsale. Une heure après l'injection, l'animal marche et son etat est parfaitement normal les .iours suivants. Une telle injection effectuée dans les mêmes conditions (même volume et même concentration en iode) avec un sel d'un autre acide du tableau I entraîne systématiquement des crises convulsives. Compte tenu de ce qui précède, le produit (I) est utilisable en médecine humaine - ainsi que lFa confirme une expérimentation clinique - comme opacifinant à des fins radiologiques. Les indications principales du produit opacifiant suivant l'invention sont l'urographie, l'angiographie et la myélographie. L'injection intravasculaire est le mode d'administration de choix, mais on peut utiliser également la voie orale et la voie rétrograde. La forme pharmaceutique préférée du produit opacifiant est constituée par les solutions aqueuses du principe actif, celui-ci étant alors sous forme de sel ou de mélange de sels Les solutions aqueuses contiennent avantageusement de 30 à 100 g de sel ou mélange de sels par 1-00 ml et la quantité injecta ble de telles- solutions peut varier entre 5 eut 100 ml. - REVENDICATIONS. 1 - L acide triiodo-2,4,6-N-(hydroxyéthylcarbamyl)-3-N- (méthylacétylamino-5) @enzoïque, ses sels et ses esters alcoylieues inférieurs. 2 - Les sels suivant la revendication 1, caractérisés en ce que ce sont des sels de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou de bases organiques. 3 - Le sel de méthylglucamine de l'acide de la revendication 1. 4 - Un procédé de préparation de l'acide triiodo-2,4,6-N (hydroxyéthylcarbamyl)-3-N-(méthylacétylamino-5-) benzoïque, caractérisé en ce qu'on méthyle l'acide triiodo-2,4,6-N-(hydroxyéthyl earbamyl)-3-N-(agétylamino)-5 benzoïque, avantageusement par l'iodure de méthyle ou le sulfate cte méthyle. 5 - Les applications thérapeuti@ues des produits revendiqués à l'une quelcon@ue des revendications 1 à 3. 6 - Un produit opacifiant pour la radiographie et en parti@u- lier pour la myélographie, comprenant un produit suivant l'une quelconque des revendications 1 a 3.