Brevet FR2068437A1 — publié le 19710827

i 20 68437 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. Jean-Claude BLQNDEL et Jean FOUCHE, concerne les nouveaux esters de la diméthylsulfamoyl-3 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 propyl]-10 phénothiazine de formule générale f I i i \ANAy -so2n(ch3)2 OC" X x /—X I (CH2)3-N/ \-(cH2)2-0-C0-(CH2)n-C0-O-(CH2)2-^ (i) \ % ' \* J-S 02»(0H3)a dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 6 et 34 inclusivenent, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les renferment à l'état de base et/ou de sels. Des esters de la diméthylsulfamoyl-3 [(hydroxyéthyl-4 pipéridino)-3 10 propyl]-10 phénothiazine de formule générale ; I I an/\ ? -so2n(ch3)2 (II) -(ch2)2-o-co-r dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant au moins 4 atomes de carbone, qui sont actifs comme neuroleptiques retard, anti-émétiques retard et tranquillisants retard, ont fait l'objet du brevet 15 français 1.558.912. Il a maintenant été trouvé que les nouveaux produits de formule générale (i) présentent les mêmes propriétés pharmacodynamiques intéressantes. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (i) peuvent être préparés par l'un des procédés suivants : 20 1) Action d'un alcool de formule ï (m) iJ,V-sl¥ 2 (oa2)3-H^ ~^>-(ch2)2-oh sur un produit de formule générale x-c0-(chj -c0-x v 2 n (IV) 69 39763 2 20 68437 dans laquelle n est défini comme précédemment et X représente un reste réactif tel qu'un atome d'halogène, le radical hydroxyle, un radical alcôyloxyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste imidazolyle. Lorsque le symbole X représente un atome d'halogène, et en parti-5 çulier de chlore, il est avantageux d'opérer au sein d'un solvant organique inerte (par exemple le benzène, le toluène ou le chloroforme), à la température d'ébullition de ce solvant et en présence ou non d'un accepteur basique minéral ou organique. Lorsque le symbole X représente le radical hydroxyle, on opère 10 généralement au sein d'un solvant organique inèrte, en présence soit d'un acide fort ou d'un acide de Lewis, soit de cyclohexylcarbodiimide. Lorsque le symbole X représente un radical alcoyloxyle inférieur, on opère généralement dans un solvant organique inerte tel que le toluène et élimine l'alcool inférieur formé par distillation azéotropique. 15 2) Action d'un composé de formule générale : ✓A/Sv^ Ljs/y-s ! y* — - dans laquelle Y représente un reste réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou suifonique (par exemple un reste méthanesulfonyl-oxyle ou paratoluènesulfonyloxyle) sur un sel neutre d'un diacide de formule 20 générale s H0-C0-(CH2)n-C0-0H (VI) dans laquelle n est défini comme précédemment, en opérant au sein d'un solvant organique inerte,à la température d'ébullition de ce solvant. L'alcool de formule (ill) peut être préparé, par exemple, par 25 application des procédés décrits dans le brevet français 1.212.031 et son addition 73.404 et leurs équivalents étrangers, notamment le brevet américain 3.075.976. , Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés à partir de l'alcool de formule (ill) par application de tout procédé connu en soi per-30 mettant de remplacer un radical hydroxyle par un reste d'ester réactif tel que Y défini précédemment. Les nouveaux composés de formule gé.iêrale (ï) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de "sels, 69 39763 3 20 68437 cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être 5 transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution 10 et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes; ils sont très actifs comme neuroleptiques retard, antiémétiques retard et tranquillisants retard. Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux à des doses comprises entre 0,005 et 15 1 mg par ]cg de poids animal par voie sous-cutanée ou intra-musculaire. Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés à l'état de bases, en solution dans des huiles injectables telles que l'huile de sésame. Les compositions médicinales qui contiennent un ou plusieurs 20 produits de formule générale (l) à l'état de base, en présence d'un diluant, constituent un autre objet de l'invention. Ces compositions sont employées par voie parentérale, en particulier par voie intra-musculaire ou sous-cutanée. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale doivent être des solutions stériles non aqueuses. Comme solvant on peut 25 employer les huiles végétales injectables, en particulier l'huile de sésame ou l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. 30 Les doses à utiliser dépendent de l'effet thérapeutique recherché et de la durée de traitement ; chez un homme adulte, elles peuvent être comprises entre 5 et 100 mg de produit actif à raison d'une injection intramusculaire toutes les deux à quatre semaines. Les produits de formule générale (i) sont particulièrement intéres-35 sants dans le traitement des psychoses chroniques (schizophrénies, délires chroniques, mélancolies délirantes ou manies, par exemple). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, et dans lesquels la nomenclature utilisée est celle de Beilstein, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. 69 39763 20 68437 Exemple 1 - 4,75 g de diméthylsulfamoyl-3 f[(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridino]-3 propyl]-10 phénothiazine, 1,03 g de dichlorure de subéroyle et 50 cm3 de toluène anhydre sont chauffés au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le 5 mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes en présence de 100 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et 80 cm3 de chlorure de méthylène. La.solution organique décantée est lavée jusqu'à neutralité trois fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (5,4 g) 10 dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux est traité par 0,90 g d'acide oxalique anhydre en solution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 17 heures de refroidissement à 3°C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 20 cm3 d'acétate d'éthyle glacé au total et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). La suspension dans 50 an3 d'eau distillée de l'oxalate obte-15 nu (5,5 g) est alcalinisée par addition de 10 cm3 de soude 5 N en agitant pendant une heure. La base est extraite 3 fois avec au total 150 cm3 de chlorure de méthylène ; la solution organique est lavée jusqu'à neutralité 3 fois avec au total 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (4,5 g) dissous dans 20 20 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux est traité par 0,75 g d'acide oxalique anhydre en solution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 20 heures de refroidissement à 3°C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 20 cm3 et d'acétate d'éthyle au total/séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4,9 g d'oxalate de bis|([(diméthylsulfamoyl-3 phénothiazinyl-10)-3 25 propyl]-1 pipéridyl-4^-2 éthyloxycarbonylj-1,6 hexane fondant vers 150°C. Le dichlorure de subéroyle (P.E. = 159-161°C) peut être préparé selon E.E. BLAISE et coll., Bull» Soc» Chim., (4) 5., 690 (1909). La diméthylsulfamoyl-3 |[(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridino]-3 propylj-10 phénothiazine de départ peut être préparée par application des procédés décrits 30 dans le brevet français 1.212.031 et sa première addition 73.404, par réaction d'(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridine avec du méthane sulfonate de diméthylsulfamoyl-3 (hydroxy-3 propyl)-10 phénothiazine. Exemple 2 - En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 6,65 g de 35 diméthylsulfamoyl-3 ^[(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridino]-3 propyl^-10 phénothiazine, 1,87 g de dichlorure de dodécanedioyle et 60 cm3 de toluène, on obtient 6,9 g d'oxalate de bis ^[(diméthylsulfamoyl-3 phênothiazinyl-10)-3 propyl]-1 pipéridyl-4^-2 éthyloxycarbonyl|-1,10 décane fondant vers 165°C. 69 39763 5 20 68437 Le dichlorure de dodécanedioyle de départ peut être préparé selon C.G.OVEBBERGER et coll., J. Amer. Chem. Soc., 77, 4651, (1955). Exemple 3 - En opérant comme dans 11 exemple 1, mais à partir de 4,75 g de dimê-5 thylsulfamoyl-3 ^[(hydroxy-2 éthyl)-4 pipêridino]-3 propyl^-10 phénothiazine, 1,40 g de dichlorure de tridécanedioyle et 50 cm3 de toluène, on obtient 5,0 g d'oxalate de bis^[(diméthylsulfamoyl-3 phénothiazinyl-10)-3 propyl]-1 pipé-didyl^-2 éthyloxycarbonylj-1,11 undécane, fondant vers 17.1*C. Le dichlûrure de tridécanedioyle peut être préparé par action du 10 chlorure de thionyle sur l'acide tridêcanedioïque. Exemple 4 - En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 6,65 g de diméthylsulfamoyl-3 ^[(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridino]-3 propylj-10 phénothiazine, 2,06 g de dichlorure de tétradécanedioyle et 60 cm3 de toluène, on obtient 15 7»1 g d'oxalate de bis ^[(diméthylsulfamoyl-3 phénothiazinyl-10)-3 propyl]-1 pipéridyl-4^-2 éthyloxycarbonyl|-1,12 dodécane, fondant vers 17#°C. Le dichlorure de tétradécanedioyle de départ peut être préparé par action du chlorure de thionyle sur l'acide tétradécanedioïque. Exemple 5 - 20 En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 4,75 g de diméthylsulfamoyl-3 ^[(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridino]-3 propylj-10 phénothiazine, 3,0 g de dichlorure d'hexatriacontanedioyle et 50 cm3 de toluène, on obtient 5,4 g d'oxalate de bis ^[(diméthylsulfamoyl-3 phênothiazinyl-10)-3 propyl3-1 pipéridyl-4^-2 éthyloxycarbonylj-1,34 têtratriacontane fondant vers 25 142"C. Le dichlorure d'hexatriacontanedioyle peut être préparé par action du chlorure de thionyle sur l'acide hexatriacontanedioîque. Exemple 6 - 190 mg d'oxalate de bis ^[(diméthylsulfamoyl-3 phênothiazinyl-10)-3 30 propyl]-1 pipéridyl-4^-2 éthyloxycarbonylj-1,6 hexarie sont traités à une température voisine de 206C par un mélange de 110 cm3 d'une solution aqueuse à 1 % de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'éther diéthylique. Après dissolution, la phase éthérée est décantée, lavée jusqu'à neutralité 2 fois par 50 cm3 au total d'eau distillée, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après concen-35 tration sous pression réduite (20 mm de mercure), le résidu pesant 150 mg est dissous à 40°C dans 15 cm3 d'huile de sésame. Après refroidissement à 69 39763 6 20 68437 température ambiante on obtient une solution limpide* jaune à 1 1 .de bis |jc[(diméthylsulfamoyl-3 phénothiazinyl-10)-3 ipispylj—1 jp5.péri'âyl-^|—2 éthoxy— carbonyl|-1,6 hexane. 69 39763 20 68437 REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de la diméthylsulfamoyl-3 phénothiazine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : v\ WV -S021,(C'I3>2 (CH^V -(CH2)2-O-C0-(CH2)n-CO-O-(CH2)2- /v v\ il 1 vsia/ v*-(°aa)3 -6 5 dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 6 et 34 inclusivement et ses sels d'addition avec les acides. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'alcool de formule i /V\A II -so2h(ch3)2 »a/ (C!H2)3-'/ \.-(CH2)2-0H 10 sur un produit de formule générale ; X - CO - (CH.) - CO - X v 2'n dans laquelle n est défini comme précédemment et X représente un reste réactif, puis transforme éventuellement la base obtenue en sel d'addition avec un acide. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé 15 en ce que l'on fait agir un produit de formule générale s vw-*0^ (CH2)3-I/ \-(CH2)2Y dans laquelle Y représente un reste réactif sur un sel neutre d'un diacide de formule générale : HO - CO - (CH2)n - CO - OH 20 dans laquelle n est défini comme précédemment, puis transforme éventuellement la base obtenue en sel d'addition avec un acide. 69 39763 20 68437 4 - Une composition pharmaceutique utilisable en thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme comme produit actif au moins l'un des produits selon la revendication 1.