Brevet FR2092749A1 — publié le 19720128

La présente inveition est relative à de nouveaux dérivés de la phényl-2 propylamine, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique, notamment pour leurs propriétés psychotropes. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle A représente un reste d'acide glutamique de formule ou un reste d'acide pyroglutamique de formule et X est un atome d'hydrogène ou d'halogène. Les nouveau. composés de l'invention sont donc des amides d'a- cide glutamique ou pyroglutamique (acide pyrrolidone-2 carboxylique-5) et de phényl-2 propylamine, éventuellement halogénés en po . sition para du groupe propyle. Parmi ces composés, on citera notamment ceux dans lesquels X est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor. - L'invention a encore pour objet un procédé de préparation Qes composés de formule (I), caractérisé en ce quton fait réagir un dérivé réactif de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 sur une phényl-2 propylamine de formule dans laquelle X a la signification précitée. Suivant un mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, pour la préparation d'un amide de l'acide glutamique, on fait réagir le sel de cuivre de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 sur une phényl-2 propylamine de formule (IV) et on décompose ensuite le complexe cuivrique de l'amide ainsi formé pour recueillir l'amide cherché. ta réaction entre le sel de cuivre de l'acide et l'amine est effectuée normalement à chaud et le complexe cuivrique précipité est ensuite traité par un sulfure, tel que le sulfure d'ammonium, pour séparer le cuivre sous forme de sulfure de cuivre. Suivant un autre mode de mise en oeuvre du procédé de l'inventison, pour la préparation d'un amide de l'acide pyroglutamique, on fait réagir un ester alcoylique de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 sur une phényl-2 propylamine de formule (IV) et on recueille l'amide d'acide pyroglutamique ainsi formé. La réaction est effectuée habituellement b chaud et, à titre d'ester alcoylique, on utilise avantageusement l'ester éthylique. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de composés suivant l'invention. Exemple 1 - Préparation de l'amide glutamique de la phényl-2 propylamine a) Préparation de la phényl-2 propylamine Dans une suspension de 270 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 270 ml de benzène, on introduit 57 g d'allylamine en solution dans 200 ml de benzène, le mélange étant maintenu à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à la température ordinaire, on extrait l'avine formée sous forme de chlorhydrate par lavage de la solution benzénique par 1 litre de solution d'acide chlorhydrique à 100 g/l. La solution de chlorhydrate est rendue basique par adjonction de soude et on extrait à l'éther l'amine libérée; après avoir chassé I'éther, on distille l'amine sous pression réduite Eb = 950C sous 15 m/m Hg. On obtient I05 g de produit. b) Préparation de l'amide On chauffe au bain d'huile à 150CI 100 g de sel cuivrique d'acide pyrrolidone-2 carboxylique -5 avec I40 g de phényl-2 propylamine, pendant 4 heures. Après refroidissement, la masse réactionnelle est reprise avec 400 ml d'acétone sous agitation; on filtre l'insoluble qui est le complexe cuivrique de l'amide désiré (Poids obtenu: 40 g). Ce complexe est mis en suspension dans 800 ml d'eau à 60"C et on introduli 24,2 g de solutior de sulfure d'ammonium à 20 %. Le sulfure de cuivre formé est séparé par filtration et la solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à début de cristallisa on. Après refroidissement, essorage et séchage, on obtient 20 g de l'amide gluiamique de la phényl-2 propylamine. F = 242 C @avec décomposition). Exemple 2 - Préparation de l'amide de l'acide pyrrolidone-2 carhoxylique-5 et de la phényl-2 propylamine. I57 g d'ester éthylique de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique5 sont chauffés 5 heures à 140 C au bain d'huile avec 135 g de phényl-2 propylamine. e mélange se prend en masse par refroidissement. On purifie l'amide par dissolution à 70 C dans 500 ml d'alcool éthylique; par refroidissement, on obtient I55 g du produit désiré. F = 140 C. Exemple 3 - Préparation de l'amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 et de la p.chloro phényl-2 propylamine 1) @ La p. chlorophényl-2 propylamine est préparée comme dans l'exemple 1 en remplaçant le benzène par 540 ml de chlorobenzène. On obtient finalement 60 g de p.chlorophényl-2 propylamine. Eb25mm = 135 C. 2) L'amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique est préparé comme dans l'exemple 2 e remplaçant la phényl-2 propylamine par I69 g de p.chlorophényl-2 propylamine. On obtent ainsi I2I g de l'amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 et de la p.chlorophényl-2 propylamine. F = 200a - 201 C. Exemple 4 - Préparation de l'amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 et de la p.fluorophényl-2 propylamine 1) La p. fluorophényl-2 propylamine est préparée comme à l'Exemple 1 en remplaçant le benzène par 500 g de fluorobenzère. On obvient finalement 55 g de p. fluorophényl-2 propylamine. Eb25 mm 130 C. 2) l'amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 est préparé comme dans l'exemple 2 en remplaçant la phényl-2 propylamine par la p. fluorophényl-2 propylamine. On obtient, après purifica tion, 110 g de l'amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 et de la p. fluorophényl-2 propylamine. F = I57 - 158 C. Les nouveaux composés de l'invention présentent des propriétés psychotropes, notamment sédatives, marquées qui sont mises en évidence par les résultats des essais pharmacologiques donnés ci-après. L'étude a porté sur le composé de l'Exemple 2 qui est parfaitement représentatif des dérivés de la famille. a) Diminution de l'activité motrice spontanée des souris Dès la dose de 2 mg/kg per os, on note une diminution de l'activi- té motrice spontanée de 52 , atteignant 78 v à la dose de 50 mg/ kg. b) Potentialisation du sommeil expérimental Les animaux (souris' prétraités avec l'amide de l'invention présentent un allongement de temps de sommeil induit par i'hexobarbi- tal ou le chloral. A la dose de 100 mgXkg, le temps de sommeil est allongé de 50 c) Antagonisme des effets hypothermisants de la réserpine: Cet effet, qui peut être rattaché à une action antidépressive, s'exerce dès la dose de 50 mg/kg. On doit noter en plus une très faible toxicité des dérivés de l'invention: amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 et de la phényl-2 propylamine a par exemple une DL50 largement supérieure à 5 g/kg chez le rat et voisine de 3 g/kg chez la souris. I1 résulte des essais ci-dessus que les dérivés de l'invention peuvent etre employés avec profit en thérapeutique humaine comme sédatif, en particulier pour soigner les malades atteints de désé- quilibre neurovdgétatif: anxiété, angoisse et états dthyperexcita- bilité L'invention a donc-encore pour objet un médicament présentant une activité psychotrope, notamment sédative, caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif, un ddrivé de la phényl2 propylamine de formule (I) précitée. Le médicament est avantageusement formulé pour l'administration orale sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,20 g à 1 g de principe actif, ce dernier étant associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable approprié. La dose administrabie varie habituellement de 0,20 g à 5 g de principe actif par 24 heures. On donnera ci-dessous, à titre purement illustratif, deux exemples de formulation pharmaceutique du médicament de l'invention. Comprimés Dose faible Dose forte Amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 et de la phényl- 0,20 g 0,50 g 2 propylamine Amidon Stéarate de magnésium Fécule q.s.p. 1 comprimé Lactose ) REV JDICATIONS 1 - Des dérivés de la phényl-2 propylamine de formule dans laquelle A représente un reste d'acide glutamique de formule ou un reste d'acide pyroglutamique de formule X étant un atome d'hydrogène ou d'halogène lorsque A est un reste d'acide glutamique et étant seulement un atome d'halogène lorsque A est un reste d'acide pyroglutamique. 2 - L'amide de l'acide glutamique et de la phényl-2 propylamine. 3 - L'amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 et de la p.chlorophényl-2 propylamine. 4 - L'amide de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 et de la p. fluorophényl-2 propylamine. 5 - Un procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 sur une phényl-2 propylamine de formule dans laquelle X a la signification donnée à la revendication 1. 6 - Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un amide de l'acide glutamique, on fait réagir le sel de cuivre de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 sur une phényl-2 propylamine de formule (IV) et on décompose ensuite le complexe cuivrique de l'amide ainsi formé pour recueillir l'amide cherché. 7 - Un procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un amide de l'acide pyroglutamique, on fait réagir un ester alcoylique de l'acide pyrrolidone-2 carboxylique-5 sur une phényl-2 propylamine de formule (IV) et on recueille l'amide d'acide pyroglutamique ainsi formé. 8 - Un médicament présentant en particulier des propriétés psychotropes, notamment sédatives, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de phényl-2 propylamine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9 - Un médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration orale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés.