Brevet FR2100684A1 — publié le 19720324

La présente invention concerna ,4e,-nouveaux composés thiép innique s, leur préparation.'et' le s-'médicaments qui en contiennent. Plus précisément, les composés qui font l'objet de l'invention sont des dibenzo-thiépinnes répondant à la formule générale I R (I) dans laquelle S représente un atome d'hydrogène, un radical al- kyle non ramifié contenant de 1 à 6 atomes de 15 carbone, un radical isopropyle ou un radical allyle, et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques . Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, ces com-20 posés, plus particulièrement ceux dans lèsquels" R désigne un radical alkyle inférieur», y compris-leurs-.sels d'addition, ont de précieuses propriétés pharmacologiques et un index thérapeutique élevé. Administrés par la voie oralerectale ou parentérale, ils manifestent un effet dépressif sur le 25 système nerveux central- C'est ainsi qu'ils diminuent la motilité, qu'ils potentialisent l'action d'analgésiques et de narcotiques, qu'ils s'opposent à l'action de l'amphétamine, qu'ils donnent un résultat positif dans le test de la traction, et qu'ils ont un effet anti-émétique,qu'ils exerce: une action anti-sérotoninique et qu'ils abaissent la tempé-30 rature du corps (hypothermisants). Ils font preuve en outre d'une action anti-histaminique. Ces types d'activité qui ont été mis en évidence par des essais normalisés sélectionnés [voir R.Domenooz et Theobald,Arch. Int.Pharmacodyn. 120, ^50 (1959) ,G.Raynaud, Produits Pharm. 116, 99 (1961) et *$• 35 Theobald et R.Domenjoz ,Arzneimittelforsch.8, 18 Ç958)D indiquent que ces composés doivent convenir pour le traitement d'états de tension et d'excitation ainsi que d'états psychotiques. 71 19107 2100684 Les composés qui présentent en raison de leurs propriétés pharmacologiques, un intérêt tout particulier, sor.t les suivants • 1. le méthane-suifonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiépinno [4,5-c]pyrrole et 2. le chlorhydrate du 2-méthyl-2,3-dihydro-5-tri-fluorométhyl-1H-dibenzo[2,3:6,7]thiépinno [ M-, 5-ï-c 3 pyrro le. 10 Le tableau suivant donne les résultats des essais pharmacologiques effectuée avec ces composés. 15 10 Diminution de la mo-N° du tilité d'orientation compo-chez la souris sé DD50 en voie intrapéritoné-ale Potentialisation de la narcose chez la souris dose en mg/kg s • c. variation de la durée du sommeil en % par rapport au témoin Effet antagoniste à l'égard de l'histamine rapporté à celui de l1Antergan pris égal à 1 1 env. 0,26 + 54-5 61 : 1 2 env. 0,76 10 +14-57 16 : 1 bao original 71 19107 3 2100684 Pour préparer, conformément à l'invention, les composés (I), on f-ait- réagir le composé répondant à la formule r>r £>r i w -0 I !•- ' 3 (II) avec un composé répondant à la formule générale III S ïl——H (III) \ v H 15 dans laquelle R a la signification donnée ci—dessus à propos de la formule I,et on convertit" éventuellement le produit réac-tionnel obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. La réaction du composé bis-bromométhylique (II) 20 avec les bases libres (III) est effectuée en présence de solvants, lesquels doivent être inertes daiis les conditions appliquées. Ceux-ci seront par exemple des hydrocarbures tels que le benzène et le toluène, des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, des alcanols inférieurs, tels que le métha-25 nol et l'éthanol, des liquides à fonction éther tels que l'éther diéthylique et le dioxanne-, ainsi que des alcanones mié ri euro s H'rK que l'acétone, la méthyl-éthyl-cét one et la diéthyl-cérnne. La réaction, conforme à 1'invention,de 1 équivalent 50 molaire du composé bis-bromom^thyli.Tue avec 1 équivalent molaire de bases libres en endre 2 équivalents molaires de bromure d'hydrogène. Celui-ci est fixé par l'excès de la base répondant à la formule générale III. La 10,11-bis-(bromométhyl)-2-(trifluorométhyl)-35 dibenzo [h ,f ]thiépinne (II)-, qui sert de corps de départ peut être rréparée par exemple de la manière décrite dans 71 19107 4- 2100684 l'alinéa suivant. On commence par transformer en son ester éthylique 1' acide [ o-(cc,*x,a-trifluoro-p-tolylthio)-phényl3-acétique [voir K.Pelz et -*.Protiva, Collect. Czechoslov. Ciiem Commu-5 nicatiôns 3936 (1969)3, on condense cet ester avec le carbonate de diéthyle, en présence de sodium, de s:anivre à obtenir 1'[o-(a,a,a-trifluoro-p-tolylthio)-phényl3-malonate de diéthyle, on fait réagir le dérivé sodique de ce dernier avec l'iodure de œéthyle et on hydrolyse le malonate de diéthyle 10 disubstitué formé, hydrolyse qui s'accompagne d'une déc-ir-boxylation et donne l'acide o-(a,a,a-trifluoro-p-tol.ylthio)-hydratropique. Cet acide fournit, sous l'action du fluorure d'hydrogène à la température ambiante, la 11-méthyl-8— (trifluorométhyl)-dibenzo[b,f]thiépinne-10(11H)-one que l'on 15 transforme,, avec l'iodure de méthyl-magnésium^ en 10,11-dihydro-10,11-diméthyl-8-(trifluorométhyl)-dibenzo[b, f ] _ thiépinne—10-ol . À partir de ce dernier il se forme par enlèvement d'eau effectuéeà chaud, sous pression réduite, principalement la 10,11-dihydro-10-méthyl-11-méthylène-2-20 trifluorométhyl-dibenzo[b,fjthiépinne qui, par ébullition avec une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium,se transpose en la 10,11-diméthyl-2-trifluorométhyl-dibenzo-[b,fjthiépinne. Enfin,on brome ce composé diméthylique avec le S-bromo-succinimide, en présence de peroxyde de dibenzoyle, 25 réaction qui donne la 10,11-bis-(bromométhyl)-2-trifluoro-méthyl-dibenzo[b,f]thiépinne répondant à la formule II. Selon un second procédé on obtient l'un des composés couverts par la formule générale I, en l'espèce celui dans lequel R représente un atome d'hydrogène, en hydrolysant un 30 composé répondant à la formule générale IV Ac i H0G 2| C= :C CH 2 35 s (IV) BAD OFHQINAL 5 2100684 dans laquelle Ac désigne le radical acyle d'un acide organique, et on transforme éventuellement le composé obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Dans la formule(IV) le radical acyle acprovient 5 plus particulièrement de l'acide cyanhydrique, de l'acide chlorof ormique, d'un hémi-ester de l'acide carbonique de l'ac' ";^ thiocarbonique, d'un acide alcane-carboxylique à bas poias moléculaire ou d'un acide arène-carboxylique* Citons .les radicaux comme exemples de radicaux acyles,Ac / cyano , chlorocarbonyle, 10 méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tertio-butoxycarbonyle, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, méthoxy-oarbothioyle, méthylthio-carbothioylè , acétyle- ?t benzoyle. L'hydrolyse de composés (IV) est effectuée par exemple par chauffage de ces-composés pendant plusieurs heures 15 dans une solution alcanolique ou aqueuse-alcanolique d'un hydroxyde alcalin, par exemple par ébullition dass un mélange d'hydroxyde de potassium ou de sodium avec de l'éthanol ou du méthanol et une petite quantité d'eau. Au lieu d'alcanols inférieurs, on peut utiliser d'autres solvants hydroxylés, 20 tels que 1'éthylène-glycol et ses éthers mono—alkyliques. inférieurs. On peut également,surtout_lorsqu'il s'agit d'hydrolyser des composés (IV) dans lesquels Ac désigne le radical carbonitrile CîT , c'est-à-dire le radical acyle de l'acide cyanhydrique, chauffer à une température d'environ 25 60 à. 70° les composés en question avec un. acide minéral, dans un milieu organique-aqueux ou purement aqueux, par exemple par une ébullition de plusieurs heures dans un mélange d'acide phosphorique 85 % et d'acide formique ou par un chauffage de plusieurs heures dans de l'acide . . 30 bromhydri me à 4-8 % Les corps de départ (IV) se préparent quant à eux, par exemple à partir de composés (I) dans lesquels S représente un radical aIkyle inférieur, plus particulièrement le groupe méthyle, ou un radical allyle, ou à partir du 2-benzyl-35 2 ,3-dihydro—5—trifluorométhyl-1H-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino [4,5-c]pyrrcle (corps qui se prépare de la riême façon que les composas répondant à la formule I). On fera par exemple a^ir, sur les composés qui viennent•d'être mentionnés, un haloprénure d*acyle organique, par exemple un halogénure de 40 cyancrène, plus spécialement le bromure de cyanogène, également ORIGINAL 71 19107 s 2100684 le phosgène, un chloroformiate d'alkyle, le chloroformiate de phényle, le chloroformiate de benzyle, le chlorure ou le "bromure d'un acide alcanoïque inférieur ou de l'acide benzoïque, particulièrement le chlorure d'acétyle, le bromure 5 d'acétyle ou le chlorure de benzoyl^ à la température ambiante ou à température élevée ; et il se produit alors, d'après la réaction de von Braun, 1'acylation voulue, avec libération de 1'halogénure d'alkyle ou d'allyle correspondant au groupe R ou d'un halogénure de benzyle. La réaction 10 est effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple dans le chloroforme, ou dans le benzène,ou éventuellement aussi dans un excès d'un halogénure d'acyle approprié, comme milieu réactionnel. Les composés (I) fournis par les procédés confor-15 mes à l'invention sont ensuite transformés, si on le désire, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, cela de la manière habituelle. Par exemple, à une solution d'un composé (I) dans un solvant organique , on ajoute l'acide voulu pour la formation du sel ou une solution 20 d'un tel acide. Il est recommandé d'effectuer la réaction dans des solvants organiques au sein desquels le sel formé est peu soluble, afin que celui-ci puisse être séparé par filtration. De tels solvants sont par exemple le méthanol, - l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, des mélanges d'acétone 25 et d'éthanol, des méthanol et d'éther ou d'éthanol et d'éther. Pour les applications thérapeutiques on peut utiliser, au lieu des bases libres, leurs sels- d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels qu'elles forment avec ces acides, dont les anions , aux 30 doses envisagées, sont dépourvus de toxicité. Il est en outre avantageux que les sels qui doivent entrer dans la composition de médicaments cristallisent bien et ne soient pas hygroscopiques ou ne le soient que peu. Pour la formation de sels avec des composés (I) on peut utiliser parexemple 35 l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfu-■rique , l'acide phosphorique , l'acide méthane-suif oni.que , l'acide éthane-sulf onique, l'acide (3-hydroxyéthane-suif onique, l'acide acétique, 1'acide malique, l'acide tartrique, l'acide BAD ORIGINAL 7 i 1 0 1 n 7 / l l 7 i U ! 7 2100684 citrique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide suc ci-nique , l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique l'acide phényl-acétique , 1 ' acide' mandé-lique e-r l'acide enbonique. 5 les nouvelles subsrances actives peuvent, ainsi que cela a été dit plus haut, être administrées par la voie orale, par la voie rectale ou par la voie parentérale. La posologie d-'pend de la voie l'administration, de l'espèce, de l'âge du patient et de son état particuliers Les doses 10 journalières des "bases libres ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique oscillenc entre C,1 et 10 ffig/kg pour les homéothermes. Les unités de prise, telles que dragées, comprimés, suppositoires et ampoules, contiennent de préférence de 2 à 100 mg d'une substance active 15 conforme à l'invention. Dans les unités de prise pour la voie orale, la concentration de la substance active, c'est-à-dire du composé (I) ou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, est de préférence comprise entre 1 20 et 90 %. Pour fabriquer de telles unités de prise on associe la substance active avec, par exemple , des excipients solides pulvérulents , tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol' ou le mannitol, des amidons tels que la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 25 1'amylopectine, également la poudre de laminaires, ou la poudre de pulpes d'a-rrumes, les dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement en ajoutant des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange, on fabrique :,G des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe les noyaux de dragées, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent en outre contenir, par exemple, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane,-ou avec un vernis dissous dans un solvant ou un mélange de solvants 55 organiques volatils. On peut ajouter des colorants- à ces enrobages par exemple pour différencier les divers dosages. --omne autres unités de prise pour la voie orale, on peut envisager des capsulés .=n gélatine dur.; ainsi que des capsules fermées molles, constituées- de gélatine et d'un 71 19107 8 2100684 plastifiant, tel que le glycérol. Dans les capsules dures la substance active se trouve de préférence sous la forme d'"un prc-uit granulé, par exemple en m'lange avec des charge s telles que 11 amidon de maïs et/ou des lubrifiants, tels que 5 le talc ou le stéarate de magnésium,et éventuellement des stabilisants tels que le métabisulfite de sodium (Na2S2^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles la substance active se trouve de préférence sous la forme de solutions ou de suspensions dans des liquides appropriés, tels que les 10 polyéthylène-glycols liquides , auquel cas la présence de sta-blisants peut également être souhaitable. Les unités de prise pour la voie rectale- seront par'exemple des suppositoires dans lesquels la substance active est associée à un excipient gras. On peut en outre envisager, 15 toujours pour la voie rectale, des capsules en gélatine qui contiennent une association de la substance active avec un polyéthylène-glycol. Les ampoules pour l'administration parentérale, plus spécialement pour l'injection intramusculaire, renfer-20 ment de préférence un sel hydrosoluble d'une substance active, en uns concentration allant de préférence de 0,5 à 5 éventuellement associée à des stabilisnts et à des tampons appropriés, en solution aqueuse. Les instructions qui suivent, montrent,avec plus 25 de précision, comment l'on peut fabriquer des comprimés Gt dragées, des ccpsules, des suppositoires et des ampoules. a) On mélange 250 g de méthane-suifonate du 2-éthyl-2 ,^-dihydro-5-trifluorométhyl -1H-dibenzo[3,4-:6,7)thiépinne — [4-,5-cJpyrrole avec 175,80 g de lactose et 169,70 g de fécule 30 de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on le granule à travers un tamis. Apr's séchage on mélange le granulé avec 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de silice colloïdale et avec le mélange 35 on fabrique, par moulage, 10.00O comprimés posant chacun 100 mg et renfermant chacun 25 mg de la substance active, comprimés qui, si on le désire, peuvent être munis d'entailles de partage permettant de réaliser une posologie plus précise (comprimés sécables). '40 b) Avec 100 g de méthane-suif onate du 2-éthyl~2,3- BA0 0f>iGirm 71 19107 9 2100684 dihydro-5-trif luorométhyl-1H--d__benzo[3,4:6,7.].thiépinno-[4,5-cjpyrrole, 175,90 g de lactose et une solution alcoolique de 10 g d'acide st->arique on fabrique .un granulé, que l'on sèche, puis que l'on mélange avec 56,60 g.de si-5 lice colloïdale, 165. g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium, mélange avec lequel on fabrique ensuite, par moulage, 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux avec, un sirop concentré constitué de 502,28 g de. saccharose cristallisée, 6 g 10 de gomme laque, 10 g de gomme arabique, 0,22 g d'un colorant et 1,5 g de bioxyde de titane, et on les sèche. Les dragées obtenues pèsent, chacune 105 mg et renferment chacune 10 mg de la substance active. c) Afin de fabriquer -10Q0 capsules' à 2-5 mg 15 chacune de la substance ac-tive, on mélange 25. g de mé-, thane-suifonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[3,4:6,7]thiépino[4,5-c]pyrrole avec- 248 g de lactose, m humecte le mélange uniformément ..avec une solution aqueuse de 2 g de gélatine et on le granule à tra-20 vers un tamis approprié, par exemple le tamis. III (selon Ph.Helv.V). On mélange le gr.anulé avec 10 g d'amidon de maïs séché et 15 g de- talc et on le répartit en doses régulières dans 1000 capsules de- -gélatine duare de la taille N° 1. 25 d) On prépare un mélange destiné à; la confec tion de sppositoires à partir de 2,5 g de méthane-suifonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-5-trifluoromethyl-1H-dibenzo [3,4:6,7]thiépino[4,5-c] pyrrole et 167,5 g de graisse solide (adepssolidus) et on coule ce mélange de -manière 30 à fabriquer 100 suppositoires contenant chacun-25 mg de la substance active. e) On répartit régulièrement dans 100Ô ampoules une solution de 25 g de méthane-suifonate de 2-éthyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-iH-dibenzo[3,4:6,7Jthiepinco— : 35 [4,5-cjpyrrole dans 1 1.d'eau et on stérilise. La solution 71 19107 10 2100684 contenue dans les ampoules est à 2,4 >i- de la substance active et chaque ampoule contient 25 mg dé cette substance. Comme substance active pour les comprimés, les dragées, les capsules, les suppositoires et les ampoules, on peut aussi utiliser la même quantité de l'un des composés suivants : le méthane-suifonate du 2,3-dihydro-2-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[3 ,4:6 ,7]thiépinnr> [4,5-c] pyrrole, le méthane-suifonate du 2,3-dihydro-2-propyl-5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[3,4:6,7]thiépinno [4,5-c]pyrrole ,et le méthane-suifonate du 2-butyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-rTH-dibenzo[3 ,4:6,7] thiépinno L4,5-c]pyrrole. Les exemples suivants illustrent la présente invention : ils décrivent la préparation des nouveaux composés ( I ) ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à présent. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. 8#° or!qinal 1 71 19i0~ 2100684 ^2»—--L JljjS-i - * a) On dissout 25,2 g (0,05 mole) de 10511-bis— (br0Tacméthyl)-2-triflucr0c6t;iyl-'liben20Lb,fJ thiépine dans 100 ml is her.sèii3 absolu. On in.tro luit cette solution goutte à .goutte, -h -C°, or. heur-:, dar.a un-:- solution de *+€ g (environ C,> c-ele) â'éthyla^ine danc ^.00 ml de méthanol. On agite 1-- ui-lan.^-.- réactionnel pendant encore 2 h-vures à 30°, puis on chasse par distillation les solvants et l'excès d'éthyl-aminé. Cn ajoute 100 ml d'eau au résidu et on extrait la -suspension obtenue avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éthanol et l'on obtient ainsi, à l'état pur, le 2-éthyl-2,3-dihydro-5- trifluorométhyl-1H— dibenzo[2,3ïo,73thié.pino[4,53pyrrole fondant à .104-106°. On dissout 8,68 g (0,025 raole) de la base obtenue dans 25 ml d'acétone absolu^et on ajoute 2,40'g (0,025 mole) d'acide méthane-suifonique : après cette addition, le méthane-suif onate cristallise. On recristallise dans l'éthanol le méthane-suif onate du 2-éthyl-2,3-dihydro-5-trif luorométhyl-1H-dibenzo[2,3:6,73 thiépino[4,5-c]pyrrole. la 10,11-bis-(broEiométhyl)-2-trif luorométhyl-dibenzo[b,f3thiépinne dont on est parti se prépare de la manière exposée ci-dessous. b) On dissout 224,0 g (0,725 mole) d'acide [o— (oc,oc,a-trifluoro-p-tolylthio)-phényl3-acétique dans 2000 ml d'éthanol absolu et on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 6,5-H. Cn fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures, on évapore In solvant sous pression réduite et on reprend le résidu huileux par de l*éther. On extrait la solution -thérée avec de l'efu, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. On sèche la.phase éthérée sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on distille le résidu huileux sous vide poussé. L' [o—(a,oc,oc—trif luoro-p-tolylthio)-phénylj-acétate d'éthyle pur bout ;\152-1^5° sous 0,01 torr et il a un i.idice de réfraction n^° égal à 1,5415» BAD ORIGINAL 71 19107 12 2100684 c) On dissout 234.g (soit 0,69 mole) de l'ester obtenu selon b) dans 200 ml de carbonate de diéthyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, à .100°, en 20 minutes, à une solution de 1ô,3 S (0,71 mole) de sodium 5 dans 800 ml de carbonate de diéthyle. On agite le mélange réactionnel à iOG° pendant 1 heuref puis on chasse pay. distillation l'éthanol libéré (température- intérieure .maximale: 125°). Après cela, on "refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans 1 litre d'eau glacée 10 et on acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique binormal. On reprend ensuite par de l'éther la phase organique, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité et, après l'avoir séché sur sulfate de magnésium, on l'évaporé sous pression réduite» Le produit qui reste (287 g) est constitué de 1 ' [o-(ce,a,a-15 trifluoro-p-tolylthio)-phényl3-malonate de diéthyle, que l'on utilise pour la réaction suivante sous la forme du produit brut. d) On dissout 285 S (0,69 noie) de 1 '!ô-(u:, 20 dans 800 ml d'éthanol absolu et on introduit goutte à goutte la solution obtenue, en 50 minutes, à la température ambiante, dans une solution de 15}9 g (0,69 mole) de sodium dans 800 ml d'éthanol absolu. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante. Cn y ajoute ensuite ^5 goutte à goutte, en 30 minutes, 147,0 g (1,03 mole) d'iodure de méthyle. Lorsqu'on a fini d'ajouter l'iodure de méthyle on fait bouillir le mélange à reflux pendant 6 heures, puis, à la température du reflux, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes, au mélange réactionnel qui contient le méthyl-30 [o-(cx,cc,cx-trifluoro-p-tolylthio)-phényl]-malonate de diéthyle, une solution de 84 g (1,50 mole) d'hydroxyde de potassium dans 690 ml d'eau. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 20 heures, après quoi on chasse l'éthanol du mélange réactionnel par distillation pendant 3 heures. On refroidit 35 le résidu, on le verse sur 2 litres d'eau glacée et on extrait trois fois avec du benzène. On acidifie (pE= 1) avec.de , l'acide chlorhydrique concentré la phase aqueuse alcaline et on l'extrait deux fois à l'éther. On réunit les phases éthêrées, on lave la phase éthérée globale avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous bad original 71 19107 13 2100684 pression réduite. On distill-è le produit~qui reste sous vide poussé.- L'acide o-(oc,(X,a:-tri£luoro-p-tQlyïthio)~hydratropique pur bout à 155-150° sous 0,01 torr. e) On introduit et on-dissout-187 g (0,574 mole) 5 d'acide o-(cc,x,oc-trifluoro-p-tolylthio)-hydratropique" dans environ- 700 ml d'acide fluorhydrique anhydre. On agite'le mélange pendant 12 heures à' la. températuré sxibiante, :puis on évapore l'acide fluorhydrique à 25-30°. On dissout le résidu obtenu dans du benzène et on extrait la, solution avec 10 de l'eau et avec une solution binormale de'carbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siecité sous pression réduite. On;.recristallise dans du pentane le produit qui reste. La 11-méthyl-8-trifluoro-méthyl-dibenzo [b,f3thiépinne-10(11H)--one pure fond à 107-108°. 15 f) on dissout 57 g (0,' 183.mole) , de 11-méthyl-8-- trifluorométhyl-dibenzoCb,fjthiépinne-10(11H)--one dans 200 ml de benzène absolu et, à une température de -5 à 0°, on-introduit goutte à goutte la solution obtenue, en 2 heures, dans une solution de Grignard fraîchement préparée -à partir de 20 8,8 g (0,37 mole) de magnésium et de 52,5 g (0,37 mole) d'iodure de méthyle dans 500 ml d'éther. On agite ensuite le mélange pendant 1 heure à.-la. température ambiante- et pendant 12 heures à 45-50°. Après refroidissement on verse le contenu du ballon sur une solution de 100 g de chlorure 25 d'ammonium dans un litre d'eau glacée et on extrait à l'éther. On réunit les phases' éthôréesj on lave la=phase*éthérée globale avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et-on l'évaporé sous pression réduite. Le 10,11-dihydro-10,11— dimét'hyl-8-trifluorométhyl-dibenzo[b,fjthiépinne-10-ol brut 30 ainsi obtenu est une huile visqueuse. g.) On chauffe à 190° pendant .6. heure s, .'sous pression réduite, 50,8 g (0,157 mole)"du I0,11-dihydro-10,11~diméthyl-S-trifluorométhyl-dibenzo[b,f]thiépinne-10-ol brut. 0n._dissout le produit brut dans de l'éther et on le purifie par chromato-35 - graphie sur 700 g de gel de silice, neutre (rlerck ; granularité 0,05 à Cr2 mm) en éluant avec.de l'éther de pétrole.» -On dissout le produit élué (4^,5 g) dans. 400 .ml d'é'thanol absolu et, , après avoir ajouté 80 g d'hydroxyde. de. potassium,, on fait . bouillir à reflux pendant 1o heures.. Cn évapore, ensuite la 40 quasi tôt?.lité de 1'«thanol . sous .pression réduite et on extrait BADORrGfNAL 71 19107 2100684 "lé.- résidu avec de l'éther et de l'ea'u. On lave' les phases •éthérées aveo de- l'eatt jusqu'à neutralité, on les sèche sur sulfate de magnésium -et on- chasse le solvant'par évaporation sous pression réduite. On distille sous vide poussé le résidu 5 huileux obtenu. La 10,11-diméthyl-2-trifluorométhyl-dibenzo_ [h,f]thiépinne pure bout à 1.25-130° sous o/01 torr et elle fond à 63-65°. h) On dissout 9}81 g (0,03 mole) de 10,11^-diméthyl-2-trifluorométhyl-dibenzo[b,fJthiépinne dans 100 ml- de tétra-10 chlorure de carbone absolu. On ajoute à cette solution 11,2 g (0,063 mole) de N-bro-mo-succinimide et 0,1-g de peroxyde de dibenzoyle. On chauffe le mélange à 1'ébullition tout en l'agitant et en l'exposant au rayonnement d'une lampe à ultraviolets. Au bout de 30 minutes la réaction est terminée (le 15 sucçinimide surnage au-dessus du tétrachlorure de carbone) et on refroidit le mélange à la température ambiante. On sépare le succinimide par filtration, on le lave avec du tétrachlorure de carbone et on extrait les filtrats avec ies solutions diluées de bicarbonate de sodium. Ensuite on lave les phases orga-20 niques avec de l'eau jusqu'à neutralité, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. La 10,11-bis-(bromométhyl)-2-trifluoro-méthyl-dibenzo[b,fJthiépinne pure fond à 144—146°. 25 En utilisant la même quantité de la 10,11-bis- (bromométhyl)-2-trifluorométhyl-dibenzo[b,fJthiépinne on ' prépare de manière analogue : a2) a partir de 35 »0 g (1,1 mole) de méthylamine, le 2-méthyl-2, 3*-dihydro-5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[2,3:6,7] thié-30 pinno [4,5-cjpyrrole fondant à 70-72° ; a^) à partir de 65,0 g (1,1 mole) de n-propylamine, le 2-n-propyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-1H-dibenzoC2,3:6,7] thiépino[4,5-c]pyrrole fondant à 102°. . On dissout la base dans de l'acétone et on ajoute 35 de l'acide chlorhydrique éthéré : on observe alors la précipitation du chlorhydrate, sel que l'ai.recristallise dans un ■mélange anhydre d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient, BAD ORIGINAL v 71 19107 ^5 2100684 à l'état pur, le chlorhydrate.. 10 hydrate du 2~n—propyl-2,3-dihydro~5-trifluorotaéthyl-'iii-dibenzo[2,3:6,7lthiépino -[4,5-c J pyrrole fondant à . ,. - . - a^) partir de 55,0 g. (1 ,1 noie) d'isopropylaïuinu 5 on obtient le 2-isopropyl-2,^-iihydro-3-trifluoroEiéchyl-1K-dibenzo[2,3t6,7Jthiépino[4,5-cjpyrrole huileux, que l'on transforme en son chlorhydrate, au ucyon d'aicde chlorhydrique éthéré. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther le chlorhydrate du 2-isopropyl-^,3-dihydro-5-10 trifluorométhyl-1H-dibenzoC2,3-: 6, 73 thiépino[4,5-cJpyrrole est obtenu à l'état pur : il fond à 175-178°. a^) ii partir de 65,0 (0,9 mole) de n-butylamine , on obtient le 2-n-butyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-1îi-dibenzo[2,3j6,7Jthiépino[4,5-c3pyrrole dont le chlorhydrate 15 fond à 178-180°. ag) A partir de 55»0 g (0,9 mole) d'allylamine, on obtient le 2-éthyl-2,3-dihydro-5-trif luorométhyl-1II-dibenzo[2,5:6,73thiépino[4,5-c3pyrrole qui. fond à 87-89° pq et dont le chlorhydrate fond à 185-190°. EXIL-PLE 2 î a) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 3,9 g (0,0'i mole) de 2-éthoxycarbonyl—2,3-dihydro-5~trifluoro- méthyl-1H-dibenzoC2,3j6,73thiépino[4,5-cjpyrrole brut avec 25 21 ml d'acide acétique glacial et 7 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 puis on concentre la solution reactionnelle de façon poussée sous pression réduite* On dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on alcalinise fortement la solution avec une lessive de soude caustique concentrée -et on l'extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène dans le rapport .d:']. On extrait la phase organique à trois reprises avec chaque foie ^O ml d'une solution aqueuse monomolaire d'acide néthane-sulfonique, on réunib les extraite acides, on alcalinise fortement 11 extrait global-avec une solution -c concentrée 1'hydroxyde de sodium et on secoue avec un mélange jD de d'éther et/ chlorure de méthylène ..Sans le rapport 2:1. On lave la ohaoe organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de ir.agnésiutr. et on 11 avapore à sic cite sous pression réduite. On dissout la bas-e brute obtenue dans de l'acétone et on bad original* l 71 19107 16 2100Ô84 fait précipiter le chlorhydrate avec de 1'acide chlorhydrique éthéré . Après avoir recristallisé le précipité on obtient, à l'état pur, le chlorhydrate du 2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-1H-dibensa[2,3:6,7Jthiépino[4,5-c]pyrrole, sel qui fond à 5 245-247°. Le 2-éthoxycarbonyl-2,3-dih,ydroxy-5—trif luororaéthyl-1H-dibenzo[2,5:6,73thiépino[4,5-cJpyrrole utilisé comme corps de départ s'obtient de la manière décrite ci-dessous. On dissout 4,30 g (0,012 mole) de 2-allyl-2,3-dihydro-10 5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[2,3:6,73 thiépino[4,5-c]pyrrole dans 20 ml de benzène absolu. A cette solution on ajoute goutte à goutte en 90 minutes, à la température du reflux, une solution de 1,5 g (0,014 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de benzène. L'addition terminée, on fait bouillir 15 le mélange réactionnel à reflux pendant encore 1 heure, puis on le vexse sur 100 ml d'eau glacée. On sépare la phase organique, on la lave avec 20 ml d'acide chlorhydrique binormal, puis à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'éva-20 pore à siccité sous pression réduite. On obtient le 2-éthoxy-carbonyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[2,3:6,73 thiépinoE4,5-cJpyrrole huileux. ) Bad ORIGINAL V. 71 19107 17 2100684 générale REVENDICATIONS 1.— Dérivés de la thiépinne répondant à la formule E 10 (I) dans laquelle 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle non ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical isopropyle ou un radical allyle, ^ et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Thiépinne selon la revendication 1, prise dans l'ensemble comprenant : le 2-éthyl-2, 3-dihydro-5-trifluorométhy 1-1 H-dibenzo[2,3:6,73 thiépino[4,5-c]pyrrole, 2q le 2-inéthyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[2,3:6,73 thiépino[4,5-c]pyrrole, le 2-n-propyl-2,3-dihydro-5-trifluororaéthyl-IH-dibenzo[2,3:6,7J thiépino[4,5-cJpyrrole, gc le 2-isopropyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhy1-1H-dibenzo[2,3:6,73 thiépino[4,5-c]pyrrole, le 2-butyl-2,3-dihydro-5-trifluorométhy1-1H-dibenzo[2,3:6,73 thiépino[4,5-cJpyrrole et le 2-allyl-2,5-dihydro-5-trifluorométhyl-1H-dibenzo[2,3:6,73 jq thiépino[4,5-cJpyrrole. 3.- Lédicament utilisable notamment pourrie traitement d'états de tension et d'excitation, médicament caractérisé en ce qu'il renferme un composé selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé qui soit acceptable du poim; de 25 vue pharmaceutique. 4.— médicament selon la revendication caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme destinée à l'administration par la voie orale, par la voie rectale ou par la voie parentérale. i^q 5.„ Procédé de préparation des dérivés de la thiépinne selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait BAD original 71 19107 18 2100684 réagir le composé répondant à la formule II (XI) 10 15 avec un composé répondant à la formule générale III N —H (III) \H dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1, et on transforme éventuellement le produit réactionnel obtenu en'un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 6.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale IV Ac 20 (IV) 25 dans laquelle Ac représente le radical acyle d'un acide organique, et on transforme éventuellement le composé obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 7.- L' [o-( phényl]-malonate de diéthyle. 9.- L'acide o-(oc, tropique. 10.- Le 10,11-dihydro-l0,11-diméthyl-8-trifluoro-35 méthyl-dibenzo[b,f Jthiépinne-1- "-ol. J*0 oniaiNAi, 71 19107 19 2100684 '1.- La 11 -méthyl-S-tri'fluorométhyl-dibenzo /F.f7-thiepinn«r-10( 11H)-on->• 12.- .La 10,11 -dinféviiyl-2-fcrifluorcm4thyl-dibenzo /b_,£7thiépinne. 13.- La 1C, 11-bis-(tro^o^éthyl)-2-trifluorométhy1 dibenso/E,f/thiépinne. BAD original