Brevet FR2077733A1 — publié le 19711105

t 2077733 10 15 la présente invention a pour objet de nouveaux sulfures cycliques condensés ainsi que leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées, ces sulfures cycliques condensés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : ch2co2h (CH2)n (t) dans laquelle n est un nombre entier égal à 2, 5 ou 4. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des sulfures cycliques condensés de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans une réaction de WILLG-ERODT-KINDLER, un sulfure cyclique condensé acétylé de formule : 20 oogh- (2) 25 50 dans laquelle n à la signification déjà mentionnée, avec du soufre et de la morpholine, que l'on hydrolyse ensuite le thioamide de formule : .CIL, - C N 0 \ / (3) à l'aide d'un hydroxyde alcalin, et qu'enfin on fait agir un acide fort sur le produit résultant pour obtenir le produit de formule (1) recherché. 35 L*invention a également pour objet le procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotées des sulfures cycliques condensés de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur les produits de formule (1) les bases minérales ou azotées correspondantes, en présence d'un solvant. 40 L'invention a de plus pour objet, à titre de médicaments et 70 04619 2 2077733 notamment de médicaments analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques, les sulfures cycliques condensés de formule (1) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire, non toxiques aux doses d'utilisation, ainsi que les compositions pharma-5 ceutiques qui les renferment à titre de principe actif. Dans un mode préférentiel de mise en oeuvre du procédé, on opère de la façon suivante : On effectue la condensation du produit de formule (2), du soufre et de la morpholine à la température d'ébullition du mélange ÎO réactionnel. On traite ensuite le thioamide de formule (3) formé par 1'hydroxyde de potassium en opérant dans un solvant tel l'étha-nol à 95° et à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On fait agir ensuite, sur le produit résultant, de l'acide chlorhy-drique concentré et on isole le produit de formule (1) recherché 15 par extraction à l'aide dEun solvant organique, tel le chlorure de méthylène, et évaporation du solvant. les sels des produits de formule (1) peuvent être préparés en faisant réagir en proportions sensiblement stoéchiométriques une base minérale ou azotée avec les dits produits de formule 0} en 20 opérant dans un solvant tel l'eau ou les alcools aliphatiques de bas poids moléculaire. Les sulfures cycliques condensés de formule (1) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables constituent des'substances très utiles en thérapeutique humaine, notamment en raison de leurs re-25 marquables propriétés analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques. Ils possèdent par ailleurs une faible toxicité. On a étudié plus particulièrement l'activité de l'acide (dihydro-2,3 benzo J_ bJ thiophène-5) acétique (dénommé dans ce qui suit 2117-03), de l'acide thiochromanne-6 acétique (dénommé dans ce 30 qui suit 2117-02) et de l'acide (tétrâhydro-2,3,4,5 benzo /~*bJ thiépinne-7) acétique (dénommé dans ce qui suit 2117-10). Le détail opératoire est indiqué ci-dessous et les résultats -récapitulés dans le tableau ci-après. 1° - L'activité analgésique des composés a été recherchée 35 chez la souris : a) Selon le test d'EDDY modifié (B0ISSIER & coll. Anesth. & Analgésie, 1956, 1_2, 569). On a administré par voie orale les composés étudiés à la dose de 200 mg/kg en suspension dans une solution de gomme arabique à 10 $. Trente minutes après, on a placé les 40 animaux sur une surface maintenue à une température constante de 70 04619 3 2077733 64° C et on a noté alors le temps écoulé jusqu'à l'extériorisation d'une réaction à la douleur (léchage des pattes antérieures). L'activité des composés est traduite par le pourcentage d'augmentation du temps de réaction à la douleur. On a établi ce 5 pourcentage, en évaluant la différence entre le temps moyen de réaction chez les animaux traités et chez les animaux "témoins et en rapportant cette différence au temps moyen de réaction chez les animaux .témoins. b) Au ihoyen du test à la phénylbenzoquinone suivant la tech-10 nique de SIEGMOND & Coll. (Proc. Soc. Ëxper. Biol. N.Y. 1957, 95. 729). On a administré les composés étudiés, par voie orale, à des doses variables de 12,5 mg/kg, 50 mg/kg, 200 mg/kg et 800 mg/kg à des lots de 3 souris. Quinze minutes après, les animaux ont reçu 15. par voie intrapéritonéale 0,25 ml d'une solution de phénylbenzoquinone dosée à 20 ig pour 100 ml. • On a alors dénombré pour chaque lot les mouvements d'étire-ment exécutés par les animaux entre la 5ème et la lOème minute après l'injection intrapéritonéale. 20 La protection entraînée par l'administration des composés étudiés a été évaluée en pourcentage selon la formule suivante : nombre d'étirements chez les animaux traités io protection=100 1 - nombre d'étirements chez les animaux témoins 25 2° - L'activité antiinflammatoire des composés a été évaluée vis-à-vis de l'abcès à la carragénine selon une variante de la technique de BENTTZ & HALL (Arch. Inter. Pharmacodyn. & Therap. 1963, 144» 185-195) avec le protocole expérimental décrit ci-après: Des rats de 50 g environ ont été répartis en lots de 5 ani-30 -maux. Le premier jour, les animaux ont reçu par voie orale, soit le composé examiné à la dose de 200" mg/kg en suspension dans une solution de gomme arabique à 10 fo, soit ce véhicule seul. La dose quotidienne administrée a été scindée en 2 demi-doses ingérées l'une le matin, l'autre au cours de l'après-midi à 6 heures d'intervalle, 35 le volume, à chaque gavage, étant de 0,25 ml/100 g de poids corporel. Le second jour, ce même traitement a été renouvelé, et immédiatement après le 1er gavage tous les animaux ont reçu, par voie sous-cutanée, dans la région dorso-lombaire 0,5 ml d'une solution de carragénine à 2 fo dans le soluté physiologique. Le troisième 40 jour, 24 heures après l'injection de carragénine, les animaux ont 70 04619 4 2077/33 10 15 été sacrifiés par inhalation de chloroforme. Puis la peau du dos a été retournée et l'abcès formé a été prélevé. L'exudat et la substance gélatineuse isolés ont immédiatement été pesés. L'activité des composés est traduite par le pourcentage d'inhibition des abcès. On a établi ce pourcentage en évaluant la différence entre le poids des abcès prélevés chez lés animaux témoins et chez les animaux traités et en rapportant cette différence au poids des abcès chez les animaux témoins. 3° - Le pouvoir antipyrétique des composés a été mis en évidence en évaluant leur action chez le rat de 250 g à 300 g à 1'encontre de la pyréxie provoquée par l'injection sous-cutanée d'une suspension de levure de boulangerie (1 ml/100 g de poids d'animal, d'une suspension à 12 Le pourcentage d'inhibition de l'hyperthermiè expérimentale a été exprimé comme suit : 20 fo d'inhibition =100 1 - ÉA. animaux traités animaux témoins j /\ étant la variation algébrique horaire de température évaluée par rapport à. la température initiale. TABLEAU 25 30 Produits 35 2117-03 2117-02 2117-10 n 2 3 4 Test d'Eddy: . Phénylbenzoquinone: fo d'élévation5 du temps de la: réaction à la: douleur : io de protection en fonction des doses en mg/kg 800. 200. 50 . 12,5 108 39 47 100: 62 lool 46 ; 97- 25 48 | 44 63 | 36 5 : 42 33 27. /o d'inhibition de l'hyper-thermie 90 100 2t 70 04619 5 2077733 On a enfin observé que les composés étaient peu toxiques puisque leurs doses létales 50 (DL 50) chez la souris par voie orale étaient égales ou supérieures à 2 g/kg. En raison de leurs très intéressantes activités pharmacolo-5 giques, les nouveaux sulfures cycliques condensés de formule (1) et leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables, constituent selon l'invention des médicaments très utiles, notamment dans le traitement des algies diverses, des rhumatismes aigus et chroniques, des affections 10 fébriles. La dose usuelle, variable selon le sujet traité, l'affection en cause et la voie d'administration peut être par exemple de 0,1 à 2 g par jour par voie orale chez l'homme. Les sels métalliques peuvent être les sels de métaux alcalins, tel le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcali-15 no-terreux, tel le calcium ou le magnésium, ou de métaux tel l'aluminium. Les sels de bases azotées peuvent être les sels d'ammonium ou les sels d'aminés. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les sulfures cycli-20 ques condensés de formule (1) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Oes compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive, parentérale ou locale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, 25 comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules^ les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions 30 pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. 35 II va être donné maintenant des exemples de mise en oeuvre de l'invention, à titre non limitatif. "RTOVTPTiE 1 - Acide (dihydro-2.3 benzo J_ bJ thiophène-5) acétique. On porte à l'ébullition au reflux pendant 16 heures le mélange de 26,2 g (0,147 mole) de (dihydro-2,3 benzo j_ b J thiényl-5) 40 méthylcétone, 7,1 g (0,222 mole) de soufre en fleur et 40 ml de 70 04619 6 2077733 morpholine. On verse le mélange chaud dans 150 ml d'éthanol 95°. Après refroidissement du milieu réactionnel à la température ambiante, on essore le précipité formé et on le lave avec 20 ml d'éthanol 95°. Après séchage sous vide à l'étuve à 50°, on obtient 34 g (83 ?°) de 5 /Tdihydro-2,3 benzo /~b_7thiényl-5) thioacétyl7-4 morpholine sous forme de cristaux orangés. Point de fusion instantané : 142° 0. Dans un ballon à trois cols muni d'une agitation mécanique et d'un réfrigérant ascendant, on porte à l'ébullition au reflux pendant 16 heures le mélange de 34 g (0,122 mole) de /Jdihydro-2,3 10 benzo / b_7thiényl-5) thioacétyl7-4 morpholine et de 60 g (1,07 mole) d'hydroxyde de potassium en pastilles dissous dans 550 ml d'éthanol 95°• Après refroidissement, on verse dans 1250 ml d'eau et on acidifie le milieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On extrait l'huile formée deux fois à l'aide de chlorure de méthy-15 lène, on sèche par filtration sur sulfate de sodium les fractions réunies de chlorure de méthylène, puis on élimine le solvant sous " pression réduite. On obtient un résidu cristallin qu'on recristallise deux fois dans l'alcool isopropylique. On obtient 10 g (42 fo) d'acide (dihydro-2,3 benzo /~b_7thiophène-5) acétique sous forme de cris-20 taux jaune clair. Point de fusion : 140°C au microscope à platine chauffante. Analyse : 01Q H10 02 S O xi Calculé fo 61,9 5,2 25 Trouvé % 62,0 5,2 EXEMPLE 2 - Acide thiochromanne-6 acétique. On porte à 1 ' ébullition au reflux pendant 16 h le mélange de 144 g (0,75 mole) de méthyl (thiochromannyl-6) cétone, 39 g (1,22 mole) de soufre en fleur et 220 ml de morpholine. On verse le mélan-30 ge chaud dans 1 1 d'éthanol à 95°. Après refroidissement à la température ambiante, on essore le précipité formé et on le lave avec 200 ml d'éthanol 95°. Après séchage sous vide à l'étuve à 50°, on obtient 179 g (82 fo) de (thiochromannyl-6 thioacétyl)-4 morpholine sous forme de cristaux orangés. Point de fusion Instantané : 142° C. 35 Dans un réacteur muni d'une agitation mécanique et d'un ré frigérant ascendant, on porte à l'ébullition au reflux pendant 16 heures le mélange de 179 g (0,61 mole) de (thiochromannyl-6 thio-acétyl)-4 morpholine et de 318 g (5,7 moles) de potasse en pastilles dissous dans 3 1 d'éthanol à 95°. Après refroidissement, on 40 verse le mélange ainsi obtenu dans 6 1 d'eau et on acidifie le mi 70 04619 7 2077733 lieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N (environ 800 ml). On extrait une première fois avec 3 1 de chlorure de méthylène, puis une deuxième fois avec 1 1 du même solvant. On réunit les fractions de chlorure de méthylène, on les sèche par filtration sur 5 sulfate de sodium et on élimine, le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu cristallin qu'on recristallise deux fois dans un mélange acétone-cyclohexane. On obtient 87,2 g (68 fo) d'acide thiochromarme-6 acétique sous forme de cristaux jaune sable. Point de fusion : 120° 0 en tube capillaire ouvert. 10 Analyse : Og S C H Calculé Trouvé fa 63,6 5,9 EXEMPLE 3 - Acide (tétrahydro-2.5.4.5 benzo f~b 7 thiépinne-7) 15 acétique. En opérant comme dans le premier paragraphe de 1'exemple 1 mais en utilisant 17g (0,0825 mole) de méthyl (tétrahydro-2,3,4,5 benzo / bJ thiépinnyl-7) cétone, on obtient après avoir versé le mélange réactionnel dans l'.éthanol 95°, une huile insoluble qu'on 20 sépare de l'éthanol et qu'on utilise telle quelle. En opérant comme dans le second paragraphe de l'exemple 1 mais en utilisant 14,6 g de /Jtétrahydr0-2,3,4,5 benzo [_ bJ thiépinnyl-7) thioacétyl7-4 morpholine brute, on obtient après recristallisation dans le cyclohexane 7,2 g (68 fo) d'acide (tétrahydro-2, 25 3,4,5 benzo J_ b_7 thiépinne-7) acétique sous forme de cristaux jaune sable. Point de fusion : 103° C en tube capillaire ouvert. Analyse : C12 02 S C H S Calculé 1o 64,9 6,4 14,4 30 Trouvé fo 64,7 6,2 14,5 EXEMPLE 4 - On a préparé des comprimés répondant à la formule : - Acide thiochromanne-6 acétique - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .... 35 (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 5 - On a préparé des comprimés répondant à la formule : - Acide (dihydro-2,3 benzo J_ b_/thiophène-5) acétique .... 200 mg 400 mg 200 mg 70 04619 J 2077733 - Excipient q.s. pour un comprimé terniné à 400 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 6 - 5 On a préparé des suppositoires répondant à la formule : - Acide thiochromarme-6 acétique 300 mg - Excipient q.s. pour un suppositoire terminé à .. 3g EXEMPLE 7 - On a préparé une pommade répondant à la formule : 10 - Acide thiochromanne-6 acétique 5 g - Excipient q.s. pour 100 g 70 04619 9 2077733 revendications 1. Sulfures cycliques condensés ainsi que leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées, ces sulfures cycliques condensés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : oh2co2h (CH^n (1) 10 15 20 25 dans laquelle n est m nombre entier égal à 2, 3 ou 4. 2. Sulfure cyclique condensé ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées selon la revendication 1, caractérisés par le fait que n est un nombre entier égal à 2. 3. Sulfure cyclique condensé ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées selon la revendication1, caractérisé par le fait que n est un nombre entier égal à 3. 4. Sulfure cyclique condensé ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées selon la revendication 1, caractérisé par le fait que n est un nombre entier égal à 4. 5. Procédé de préparation des produits répondant à la formule (1) de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans une réaction de WILLGERODT-KINDLER, un sulfure cyclique condensé acétylé de formule : „C0CH, / (CH2)n S' (2) 30 dans laquelle n a la signification déjà mentionnée, avec du soufre et de la morpholine, que l'on hydrolyse ensuite le thioamide de formule : 35 c N 0 (cn2)n (3) 70 04619 10 2077733 ainsi obtenu, à lraide d'un hydroxyde alcalin et qu'enfin on fait agir un acide fort sur le produit résultant pour obtenir le produit de formule (1) recherché. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé 5 en ce que l'on effectue la condensation du sulfure cyclique condensé acétylé de formule (2), du soufre et de la morpholine à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 7. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que 1'hydroxyde alcalin est l'hydroxyde de potassium, et que 10 l'on opère dans un solvant à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 8. Procédé de préparation des sels des produits répondant à la formule (1) de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir sur les dits produits de formule (1) les bases minérales ou 15 les bases azotées correspondantes, en présence d'un solvant. 9. Médicaments et notamment médicaments analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule (1) de la revendication 1 ou par les sels métalliques ou les sels d'addition avec les bases azotées 20 pharmaceutiquement acceptables des dits produits de formule (1). 10. Médicament et notamment médicament analgésique, antiinflammatoire et antipyrétique, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sulfure cyclique condensé défini dans la revendication 2 ou par un sel métallique ou un sel d'addition avec une base azotée pharma- 25 ceutiquement acceptable du dit sulfure cyclique. 11. Médicament et notamment médicament analgésique, antiinflammatoire et antipyrétique, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sulfure c3rclique condensé défini dans la revendication 3 ou par un sel métallique ou un sel d'addition avec line base azotée pharma- 30 ceutiquement acceptable du dit sulfure cyclique. 12. Médicament et notamment médicament analgésique, antiinflammatoire et antipyrétique, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sulfure cyclique condensé défini dans la revendication 4 ou par un sel métallique ou un sel d'addition avec une base azotée pharma- 35 ceutiquement acceptable du dit sulfure cyclique. 70 04619 n 2077733 13. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 9 à 12.