Brevet FR2107985A1 — publié le 19720512

3kW -1- 2107985 La. présente invention concerne 1* application de certains 1,2,4-triazols, qui sont substitués en positions 3 et 5 et peuvent être facultativement substitués en position 1, comme agents anti-goutte et anti-hyperuricémie. 5 Les 1,2,4-triazols 3,5-disubstitués décrits ici sont utiles comme agents anti-goutte et anti-hyperuricémie. La goutte est un état pathologique affectant l'homme et les animaux inférieurs (oiseaux et reptiles en particulier) et qui est caractérisé par un dérèglement du métabolisme des 10 purines, ayant pour conséquences un excès d'acide urique dans le sang, des attaques d'arthrite aiguë et la formation de dépôts calcaires dans les cartilages et les articulations. Ces dépôts se composent principalement d'urates ou d'acide urique. L'hyperuricémie est uoêtat pathologique caractérisé par un ex-15 cès d'acide urique dans le sang. L'acide urique n'exerce aucune fonction biologique dansi'organisme, et est simplement un produit final du métabolisme des purines. Il est bien connu dans l'art médical que les bases puriques adénine et guanine, qui jouent un rôle fondamen-20 tal dans une large variété de processus chimiques, provoquent toutes deux un accroissement de l'acide urique dans l'organisme. L'acide adénylique et l'acide guanylique sont convertis en bases puriques libres par les enzymes métaboliques dégradantes. Une partie des bases puriques libres est convertie en ribonucléo-25 tides puriques, et le reste est dégradé en bases libres xan-thine et hypoxanthine. Une enzyme unique., la xanthine-oxydase, convertit tant la xanthine que 1*hypoxanthine en acide urique " destiné à l'excrétion. Bien que les biosynthèses des purines, chez l'homme, 30 puissent être inhibées au stade de la formyl-glycinimido-ribo-tide par des antagonistes de la glutamine que sont l'azasérine et la 6-diazo-5-oxo-1-norleucine, une apparition fréquente d'effets secondaires indésirables exclut l'utilisation de ces composés dans ce but, en clinique. Dans les dernières années, 35 d'importants progrès ont été réalisés en vue de naîtriser les taux excessifs d'acide urique chez les malades atteints de goutte, par emploi d'agents pharmaceutiques. La synthèse de l'acide urique a été effectivement bloquée par emploi de l'allo- 71 34443 -2- 2107985 purinol (4-hydroxopyrazolo-[3,4-d]-pyrimidine), composé qui est un isomère de position de 1'hypoxanthine. L'allopurinol agit comme un inhibiteur spécifique de l'enzyme xanthine-oxydase, laquelle est responsable de la conversion en acide urique tant 5 de 1*hypoxanthine que de la xanthine. Comme résultat direct de l'administration de ce composé aux malades atteints de goutte, une partie de l'acide urique qui aboutirait finalement aux urines est remplacée par les oxypurines (hypoxanthine et xan- thine), d'où forte réduction de la teneur en acide urique du 10 sérum sanguin et dé l'urine. L'azathioprine a été également employée chez des goutteux en vue d'inhiber une synthèse purique excessive, tendant à produire des quantités anormales d'acide urique. D'autres composés, tels que l'acide acétylsalicylique, la thiophényl-pyrazolidine et la phénylbutazone, ont été em-15 ployés dans le traitement de la goutte. Toutefois, la plupart des composés connus utilisés dans le traitement de la goutte, s'ils soulagent l'inflammation et autres symptômes liés à cette maladie, n'ont par contre aucun effet sur les conditions qui provoquent l'arthrite ou l'hyperuricémie goutteuses. Ainsi, il 20 existe toujours une demande de composés pouvant être employés dans la prophylaxie de la goutte aussi bien que dans le traitement d'autres états pathologiques accompagnant l'hyperuricémie. Selon la présente invention, la Demanderesse a découvert que les composés de formules I et la sont utiles comme 25 agents anti-goutte et anti-hyperuricémie, en ceci qu'ils inhibent l'action de la xanthine-oxydase et réduisent ainsi la teneur en acide urique du sérum sanguin et de l'urine. 30 R,~ 1 N 0 | AT > R1 N la 35 Dans ces formules : R^ représente l'hydrogène ou un ra dical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle ou (al-coyle inférieur) carbamoyle; R^ représente un radical phényle, (alcoyle inf érieur)ph.ényle, pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyri- V OPY 71 3 kW -i- 2107985 dyle; R^ représente un radical■pyridyle ou (alcoyle inférieur)-pyridyle. Sont également utilisables dans le même but les N-oxydes et les sels acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, de tels composés, les fonctions N-oxydes et sels étant fixées sur le noyau pyridinique présent dans la molécule. Ces composés possèdent également une utile activité" hypotensive. La présente invention apporte aussi des compositions pharmaceutiques contenant les composés indiqués plus haut à titre d'agents anti-goutte, anti-hyperuricémiques et hypoten-sifs, ainsi qu'une méthode de traitement de la goutte, de l'hyperuricémie, et d'abaissement de la tension artérielle par administration de doses efficaces de tels composés et de compositions les contenant à des sujets en nécessitant. Certains de ces composés sont nouveaux, par exemple les N-oxydes, les composés où R^ est autre que l'hydrogène et ceux où R^ est autre que le radical 4-pyridyle, et la présente invention concerne l'apport de ces composés nouveaux et de méthodes pour les préparer. Les composés préférés pour l'utilisation comme agents anti-goutte, anti-hyperuricémiques et hypotensifs dans les compositions et méthodes conformes à la présente invention sont ceux des composés de formules I et la ci-dessus dans lesquels R^ est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur (et de préférence un tel radical contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, butyle ou amyle), un radical alcanoyle inférieur (et de préférence un tel radical contenant de 2 à 6 atomes de carbone tel qu'acétyle, propionyle ou butyryle), un radical carbamoyle ou Tin radical di-(alcoyle inférieur)carbamoyle où les alcoyles inférieurs sont de préférence des radicaux méthyle, éthyle ou propyle. Selon l'aspect le plus spécialement préféré de la présente invention, R^ est l'hydrogène. Rj représente un radical phényle ou alcoylphényle pouvant avoir de 1 à 3 substituants alcoyle constitués de préférence par des alcoyles inférieurs tels que méthyle, éthyle ou butyle; il peut aussi représenter un radical pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle, ce dernier contenant de 1 à 3 groupes alcoyle inférieurs, pouvant être identiques ou différents, et qui COP^ 71 34443 2107985 sont de préférence des radicaux méthyle, éthyle ou propyle, Les substituants pyridyle ou alcoylpyridyles peuvent être l'un quelconque des trois isomères possibles. Selon les aspects les plus particulièrement préférés de la présente invention, est un 5 radical phényle ou 4—pyridyle. E^ peut être un radical pyridyle ou (alcoyle inférieur) pyridyle tel que décrit au sujet du substituant E^. Les composés préférés sont ceux où E^ est le radical 4-pyridyle. Sont inclus dans le cadre de la présente invention les 10 sels pharmaceutiquement acceptables de ces 1,2,4-triazols. Ces sels comprennent les sels de métaux alcalins et alcalino-ter-reux tels que sodium, potassium et calcium. Sont également compris les sels d'addition acide et les sels quaternaires de l'a-zote pyridylique, des exemples en étant les méthyliodures, 15 éthyliodures, chlorhydrates, sulfates, tartrates et analogues. Les N-oxydes des substituants pyridyliques entrent également dans le cadre de la présente invention. Comme indiqué plus haut, les composés précédents ont la propriété de rédxiire la concentration en acide urique dans 20 le sang et dans l'urine, et également d'abaisser la tension artérielle. Ces composés thérapeutiquement actifs sont administrés, à des mammifères nécessitant un tel traitement, en mélange avec ou intimement dispersé dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous la forme d'une unité de dosage so-25 lide, administrable par voie buccale, telle que comprimé ou capsule, ou sous forme de solutions ou suspensions du type représenté par les sirops et élixirs. La quantité de constituant actif dans la composition pharmaceutique peut varier dans des limites raisonnables dépendant de facteurs telles que la belle 30 présentation pharmaceutique et la quantité de médicament désirée pour chaque administration. Il est avantageux d'utiliser des formulations en doses unitaires solides contenant environ de 25 à 500 mg de composant actif, et des préparations liquides contenant environ de 5 à 40 % en poids de triazol. 35 Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par l'une quelconque des méthodes pharmaceutiques connues. Pour les comprimés, par exemple, les triazols sont mélangés avec un excipient pharmaceutique inerte, pouvant contenir un liant ap 71 34W3 -5- 2107985 proprié tel que, par exemple, gommes, amidons, fécules et sucres. Oes triazols peuvent également être incorporés dans une capsule de gélatine, avec ou sans diluant, ou être formulés en élixirs, sirops ou suspensions, qui ont l'avantage de pouvoir être trai-5 tées en ce qui concerne leur saveur par addition de produits aromatisants naturels ou synthétiques classiques. Le composé actif est généralement administré dans des compositions qui sont 'proportionnées de façon à donner une dose d'environ 30 mg à 1,5 6 par jour comme quantité efficace. La posologie préférée, 10 par voie buccale, est d'environ 100 à 800 mg par jour/ Les Exemples qui suivent servent à illustrer, à titre indicatif et nullement limitatif, des formules caractéristiques de comprimés, capsules et élixirs contenant des triazols théra-peutiquement actifs conformes à la présente invention. 15 FORMULE 1 : Comprimés contenant 0,5 K de composant actif Composants Quantités (mg) 3-(3-Pyridyl)-5-(4-pyri dyl)-1,2,4-tri azol 500,0 Pâte d'ami don 12 1/2 %, 100 cm^, q.s pour 12,5 512,5 20 Ami don maïs U.S. Pharmacopae 25,0 Stéarate de magnésium 5.5 54-3,0 Le 3-(3-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol est granulé avec la pâte d'amidon, passé à l'état humide au tamis n° 14, 25 séché à 45°C pendant 20 heures et ensuite passé trois fois au tamis n° 14. L'amidon est alors tamisé sur le granulé à travers une soie de bluterie n° 90, et tous les composants sont mélangés complètement. Le stéarate de magnésium est tamisé sur le granulé à travers une soie de 'fluterie n° 90, tous ces consti-30 tuants sont mélangés, après quoi le granulé est façonné en comprimés en utilisant un poinçon biais entaillé de 11 mm sur plat, d'une épaisseur de 5,2 - 0,01 mm, donnant 1000 comprimés pesant chacun 0,543 g. Un comprimé similaire, contenant du 3,5-di-(4-pyridyl)-35 1,2,4-triazol, se prépare en suivant le procédé ci-dessus et en utilisant du di-(4-pyridyl)-triazol comme produit de départ. 71 34443 2107985 FORMULE II : Mise es capsules dosées à 350 mg Composants Quantités (mg) 3-Phényl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol 250 Lactose 93 5 Talc 7 Le lactose, le talc et le 3-phényl-5-(4—pyridyl)-1,2,4-triazol sont mélangés dans un appareil approprié, et on.répartit le mélange dans des capsules n° 2, avec un poids effectif de 350 mg. FORMULE III : Suspension liquide 10 Composants Quantités (g/litre) Veegum H.V. 3,0 Eau 150,0 Mé thyl -p ar a"b è ne '1,0 1-Méthyl-3,5-di-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol 50,0 15 Kaolin 10,0 Aromatisant 1,0 Glycérine, 0,95 à 1 litre On met le Veegum en suspension dans l'eau sous agitation énergique, on ajoute le méthyl-parabène et on abandonne 20 au repos pendant une nuit afin d'assurer l'hydratation totale du Veegum. Dans un récipient séparé, on met en suspension le 1-méthyl-3,5-di-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol dans environ 750 cm^ de glycérine. On ajoute le kaolin et on agite jusqu'à homogénéité. On ajoute lentement une dispersion aqueuse du Veegum 25 et du méthylparabène. On ajoute l'aromatisaint et on poursuit l'agitation pendant 1 heure pour assurer l'homogénéité. On ajoute la glycérine restante en quantité suffisante pour compléter à 1 litre, et on agite à nouveau jusqu'à homogénéité. Une cuillerée à café contient 250 mg de 1-méthyl-3,5-di-(4-pyridyl)-30 1,2,4—triazol. Des composés représentatifs, faisant partie de la présente invention et pouvant être formulés comme indiqué ci-dessus, sont les suivants : 3,5-di(2-pyridyl)-1,2,4—triazol, 35 5-(4-pyridyl)-3-(2-mé thyl-4-pyridyl)-1,2,4—triazol, 3,5-di(2-méthyl-4—pyridyl)-1,2,4-triazol, 5-(4-pyridyl)-3-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3,5-di(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 71 34443 -7- 2107985 1-butyryl-3 »5-di(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 1-acétyl-3,5-di(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 1-éthyl-3,5-di(2-pyridyl)-1,2,4-triazol, 1-carbamoyl-3,5-di(2-pyridyl)-1,2,4-triazol, 5 3,5-di(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-phényl-5-(4-pyridyl-ÎJ-oxyde)-1,2,4-triazol, chlorhydrate de 3,5-di(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, sulfate de 3-(2,4,6-triméthylphényl)-5-(2-méthyl-5-éthyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazol. 10 les composés de Formules I et la peuvent être préparés par les séries de réactions indiquées dans le diagramme ci-dessous : 0 NE S M r-j-g-nh-hh + rc-c-ow > r^-c-hh-n-c-r,- 0 i P Pi? E1 E1 (ii) V -¥ NT i r, -Rr (I) r3- R^ N • n J- rc (la) 0 ec-c-sh-bh 5 i E1 hh r-î-c-ow 0 M r^-c-m-n-o-r, 5 i ^ r2 (III) 71 34443 -8- 2107985 dans lequel E^, E^ et sont tels que défilais plus haut et W est un radical alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Comme on peut le voir d'après le schéma de réaction ci-5 dessus, on fait réagir un composé hydrazinique substitué, tel que la nicotinoylhydrazine par exemple, avec un imino-ester, dans un solvant approprié. On peut employer soit des solvants à bas point d'ébullition, tels que le méthanol, l'éthanol ou le nitrométhane, soit des solvants à point d'ébullition élevé, 10 tels que la décaline, le xylène ou le diméthylsuifoxyde. Lorsqu'on utilise des solvants à bas point d'ébullition, le produit de la réaction est habituellement 1*acylamidrazone intermédiaire. On adopte une durée de réaction de 3 à 20 heures, à des températures allant de la température ordinaire au point d'ébullition 15 du solvant. L*acylamidrazone II (III) peut être convertie en composé (I) par chauffage, en l'absence de solvant, à des températures comprises entre 125 et 300°C, pendant 15 minutes à 1 heure, ou dans des solvants à température d'ébullition plus élevée, au point d'ébullition du solvant ou à son voisinage, 20 pendant 1 à 20 heures. Le produit cyclisé final est isolé et purifié selon des méthodes connues dans cette techniquè. Lorsqu'on emploie des solvants à point d'ébullition élevé, la réaction est avantageusement effectuée à la température d'ébullition du solvant ou à son voisinage. La zone de température pré-25 férée est comprise entre 100 et 200°C. La durée de réaction dépend du domaine de température particulier adopté. La réaction est exécutée sans isoler le produit intermédiaire et le produit cyclisé est isolé et purifié selon des techniques connues en la matière. Par exemple, le produit peut être recristallisé dans 30 un solvant approprié tel que le méthanol ou l'éthanol. Comme on peut le voir sur le diagramme réactionnel ci-dessus, dans lequel E^ est autre que l'hydrogène, le choix du composé hydrazinique particulier dépend du substituant qu'on désire avoir en position 3 et/ou 5* 35 variante, les 1,2,4-triazols décrits ici peuvent être préparés par réaction d'un carbonitrile approprié, tel que la 4-cyanopyridine par exemple, avec un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium, pour former un imino-ester. La solu 71 34443 ~9" 2107985 tion de ce produit intermédiaire est alors mise eu réaction avec un hydrazide d'acide carboxylique approprié, tel que l'hydrazide de l'acide pyridine-carboxylique par exemple, dans un solvant approprié, tel que le méthanol ou l'éthanol. le mé-5 lange réactionnel est tout d'abord chauffé, à 11ébullition de préférence, pendant environ 1 à 2 heures, après quoi ce mélange est concentré par élimination du solvant et le produit intermédiaire solide est chauffé à températures élevées, de préférence à une température comprise entre 100 et 300°C, pendant environ 10 15 minutes à plusieurs heures. Le produit est recueilli selon des procédés connus dans cette technique. Lorsqu'on emploie des solvants à point d'ébullition élevé, la réaction est avantageusement effectuée à la température d'ébullition du solvant ou à son voisinage. La zone préférée de température est de 100 à 15 200°C, la durée préférée de réaction dépendant de la zone de température adoptée. Ceux des composés qui portent un substituant en position 1 peuvent également être préparés en faisant réagir un triazol substitué avec un agent d'alcoylation, acylation ou 20 carbamoylation approprié. Lorsque R^ et R^ sont des substituants différents, on obtient un mélange d'isomères dans les cas où R^ est autre que l'hydrogène, c'est-à-dire que le substituant peut se fixer sur l'un ou l'autre des atomes d'azote adjacents du noyau triazolique. Par exemple, lorsque le substituant est un 25 radical alcanoyle inférieur tel que le radical acétyle ou bu-tyryle, le triazol est mis en réaction avec un anhydride al-canoylique inférieur, tel que l'anhydride acétique ou l'anhydride butyrique par exemple. Lorsque le substituant en position 1 est un radical alcoyle, l'alcoylation est réalisée en faisant 30 réagir le sel de sodium du triazol avec un agent d'alcoylation, tel que le sulfate diméthylique par exemple. L'alcoylation des 1,2,4-triazols a généralement lieu en position 1. Lorsque le radical alcoyle est un radical méthyle, la méthylation peut être réalisée en faisant réagir le triazol avec le diazométhane 35 dans un solvant approprié tel que l'éther diéthylique. La synthèse des composés 1-carbamoylés peut s'effectuer par réaction du composé de base avec un halogénure de carbamoyle ou un halo-génure de di-(alcoyle inférieur)carbamoyle dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane. 71 3kltk3 -10- 2107985 Une autre méthode de préparation, de ceux des composés qui portent un radical alcoyle en position 1 consiste à faire tout d* abord réagir un nitrile, tel que la 4-cyanopyridine par exemple, avec le sodium dans un solvant alcoolique tel que le 5 méthanol, à la température ordinaire, et à ajouter à cette solution un hydrazide tel que 1*hydrazide d'un acide N-(alcoyle inférieur)-isonicotinique par exemple. On chauffe le mélange ré-actionnel, en général à la température d'ébullition, et le triazol alcoylé est isolé selon des techniques connues en la ma-10 tière, Par exemple, on peut concentrer la solution et recueillir par filtration le produit solide. Selon la nature du substituant, on obtient soit le produit cyclisé final soit 1'acylamidrazone intermédiaire. Dans le cas où c'est 1'acylamidrazone qui est obtenue, cet intermédiaire peut être chauffé à environ 15 100-300°C, en l'absence de solvant, pendant d'environ 15 minutes à plusieurs heures, ou peut être chauffé dans un solvant à point d'ébullition élevé, à une température d'environ 100 à 200°0 pendant environ 1 à 20 heures. Les -temples suivants sont donnés à titre uniquement 20 indicatif et nullement limitatif. EXEMPLE 1 5-(4—Pyridyl) -3 -(2-méthyl-4-pyridyl)-1.2 « 4—triaz ol On ajoute du sodium (0,4 g) à de la 4-cyanopyridine (8,3 g), 0,08 mol) dans le méthanol, et on abandonne la solu-25 tion au repos pendant 30 minutes à la température ordinaire. On ajoute une suspension d'hydrazide de l'acide 2-méthyl-isonicotinique (0,07 mol) dans le méthanol (160 cm^) et on chauffe à l'ébullition, pendant 30 minutes, la solution obtenue. Après refroidissement, 1'acylamidrazone intermédiairé est re-30 cueillie par filtration. On chauffe cet intermédiaire acyclique à 260°C pendant 15 minutes, après quoi on refroidit le produit de réaction à la température ordinaire. Par recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau, on obtient le 5-(4—pyridyl)-3-(2-méthyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazol, P.P. 245-248°C. 35 ETTFUiPLES 2 à 9 Les composés suivants sont préparés par le procédé de réaction décrit dans 1'Exemple 1 : EXEMPLES 2 à 9 VI h-* KTEMPT/B HYDRAZIDE NITRILE COMPOSE OBTENU POINT DE FUSIOM 2 3 5 6 7 8 9 Hydrazide de l'acide 2 -mé thyli s oni c ot ini que Hydrazide de l'acide isonicotinique Hydrazide de 1'acide 2,6-diméthylisonicoti-nique Hydrazide de l'acide nicotinique Hydrazide de l'acide isonicotinique Hydrazide de l'acide nicotinique Hydrazide de l'acide p-toluique Hydrazide de l'acide isonicotinique 2-méthyl-4-cyanopyridine 2,6-diméthyl-4-cyano-pyridine 2,6-diméthyl-4-cyano-pyridine 2-cyanopyridine 2-cyanopyridine 3-cyanopyridine 4—cyanopyridine 4-cyanopyridine-N-oxyde 3,5-bis(2-méthyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazol 5-(4-pyridyl)-3-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazol 3,5-bi s(2,6-dimé thyl-4-pyri dyl)-1,2,4-tri az ol 3-(2-pyridyl)-5-(3-pyridyl)-1,2,4-triazol 229-231°C 292-293°C 313-314°C 246,5-248°C 3-(2-pyridyl)-5-(4-pyridyl) 260-261 °C -1,2,4-triazol 3,5-di(3-pyridyl)-1,2,4-triazol 3-(p-tolyl)-5-(4—pyridyl) -1,2,4-triazol 5-(4—pyridyl)-3-(4-pyridyl -1-oxyde)-1,2,4-triazol 223-225°C 226-228°C 332-334,5°C 71 3W3 "12" 2107985 •RTRirPT.TC 1Q 1-Butyryl-3 %5-di-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol On ajoute 0,5 g de 3,5-di-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol à 10 es? d'anhydride "butyrique et on chauffe le mélange pe$-5 dant 20 heures à la température du "bain de vapeur. On concentre la solution ainsi obtenue jusqu'à ce qu'un produit solide se sépare de cette solution, et on recueille ce solide par filtration. Par recristallisation dans l'hexane on obtient le 1-buty-ryl-3,5-di-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, P.F. 116-118°C. 10 Si, dans le procédé ci-dessus, on emploie de l'anhy dride acétique au lieu d'anhydride butyrique, on obtient du 1-acétyl-3,5-di-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, P.F. 155-1580C. Si, dans le procédé ci-dessus, on utilise de l'anhydride propionique au lieu d'anhydride butyrique, on obtient du 15 1-propionyl-3»5-bis-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol. EXEMPLE 11 1 -Mé thyl-3,5-bis - (4--pyr i dyl ) -1,2,4-tri az ol On ajoute du sodium (0,2 g) à une solution de 4-cyano-pyridine (4,1 g, 0,04 mol) dans le méthanol (60 cm^). On laisse 20 reposer la solution ainsi obtenue, à la température ordinaire, pendant une demi-heure, puis on l'ajoute à une solution d'hydrazide de l'acide H-méthyl-isonicotinique (6 g, 0,04 mol) dans le méthanol (80 cm^). On fait bouillir la solution à l'ascendant pendant 3 heures, puis on la concentre jusqu'à ce qu'un 25 produit solide s'en sépare. On recueille par filtration ce produit solide et, par une recristallisation dans l'éthanol, on obtient le 1-méthyl-3,5-bis-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, P.F. 168-170°C. ETHViPLE 12 30 1 -Méthyl-3-(4--pyridyl) -5-(4-pyridyl-1 -oxyde)-1,2,4-triazol On ajoute 0,2 g de sodium à une solution de 4,1 g (0,04 mol) de 4-cyanopyridine»-ïï-oxyde dans 60 cm^ de méthanol. On laisse reposer la solution ainsi obtenue, à la température ordinaire, pendant une demi-heure, puis on l'ajoute à une solu-35 tion de 1-isonicotinoyl-2-méthylhydrazine (6 g, 0,04 mol) dans le méthanol (80 cm^). On fait bouillir la solution à l'ascendant pendant 3 heures, puis on la concentre jusqu'à ce qu'un produit solide s'en sépare. On recueille ce produit par filtra- 71 34443 -13- 2107985 tion et, par une recristallisation dans l'éthanol, on obtient le 1-méthyl-3-(4-pyridyl)-5-(4-pyridyl-1-oxyde)T1,2,4-triazol, P.F. 219-221°C. KX"F3ViPLE 13 5 1-(B enz ène-suif ony1)-3.5-di-(4-pyridyl) -1.2,4-tri az ol On ajoute de l'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile minérale (0,21 g, 0,005 mol) à 1,06 g (0,005 mol) de 3,5-di- * (4-pyridyl)-1,2,4-triazol dans 100 cm de tétrahydrofurane. On fait bouillir le mélange pendant une demi-heure, on le refroidit 10- et on y ajoute une solution de chlorure de benzène-suifonyle (0,88 g, 0,005 mol). On fait bouillir le mélange pendant une demi-heure, on le refroidit, on le filtre et on le concentre jusqu'à l'état solide. Après une recristallisation dans l'acéto-nitrile, on obtient 0,4 g de 1-(benzène-suifonyl)-3,5-di-(4-15 pyridyl)-1,2,4-triazol, fondant à 210-212°C. EXEMPLE 14 1-Diméthylc arb amoyl-3.5-di-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol On ajoute de l'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile minérale (0,42 g, 0,01 mol) à 2,13 g (0,01 mol) de 3,5-di- 7. 20 (4-pyridyl)-1,2,4-triazol dans 200 cm de tétrahydrofurane. On fait bouillir le mélange pendant 1 heure, on le refroidit et on y ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de diméthyl-carbamyle (1 g, 0,01 mol) dans 10 cm^ de tétrahydrofurane. On fait bouillir le mélange pendant 4 heures, on le refroidit, on 25 le filtre et on le concentre jusqu'à obtention d'une huile qui se solidifie. Après une recristallisation dans le benzène, on obtient 1,2 g de 1-diméthylcarbamoyl^-3,5-di-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, fondant à 140-141,5°C* Toute modification de la description qui précède qui 30 est conforme à la présente invention doit être considérée comme entrant dans le cadre des Revendications. 71 34443 2107985 - REVENDICATIONS - 1 - Composition pharmaceutique utile dans le traitement de l'hyperuricémie, comprenant un composé de formule : V -N \ JL N t R, ou H,- 3 r=^ -Rr 10 15 20 25 30 35 ou un sel non toxique ou un N-oxyde d'un tel composé intimement dispersé dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, les divers symboles ayant dans ces formules les significations suivantes : R^ représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle ou (alcoyle inférieur) carbamoyle; Rj représente un radical phényle, (alcoyle inférieur)phényle, pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle; R^ représente un radical pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que R^ est l'hydrogène et R^ est le radical 4-pyri-dyle. 3 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le composant actif est le 3,5-di-(4-pyridyl)- 1,2,4-triazol* 4 - Composition selon la revendication 1, constituée par une dose unitaire contenant environ de 25 à 500 mg de composant actif. 5 - Procédé de traitement de l'hyperuricémie, comportant l'administration, à un malade souffrant de la goutte, d'une quantité efficace d'un composé de formules ï V n ou -N N > R. V VS^-*5 dans lesquelles : R^ est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle ou (alcoyl inférieur) carbamoyle; R^ est un radical phényle, (alcoyle inférieur)phé- 71 34443 2107985 10 15 20 25 nyle, pyridyle ou (alcoyle inférieur)-pyridyle; R^ est un radical pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que ledit composé est administré à une dose quotidienne d'environ 30 mg à 1,5 g. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé administré est le 3,5-di-(4—pyridyl)- 1,2,4-triazol. 8 - Composé de formules : V I -n V -Rr OU R i-1Sr -Rc t R. dans lesquelles : R^ est un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle ou (alcoyle inférieur)carbamoyle; R^ est un radical phényle, (alcoyle inférieur)phényle, pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle; R^ est un radical pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle. 9 - N-oxyde d'un composé ayant la formule : V • N N. t *1 -Rr dans laquelle : R^ est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, carbamoyle ou (alcoyle inférieur) 30 carbamoyle; R^ est un radical phényle, (alcoyle inférieur)phényle, pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle; R^ est un radical pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle. 10 - Procédé de préparation d'un composé de formule : V "S ~S5 I h 71 3kk —1b— 2107985 [dans laquelle E^ est un radical phényle, (alcoyle inférieur) phényle, pyridyle ou (alcoyle inférieur)pyridyle et est un radical 2-pyridyle, 3-pyridyle, (alcoyle inférieur)-2-pyridyle ou -3-pyridyle], comportant la mise en réaction d'un composé de formule O 11 NH r - c - ÏÏH - HHq avec un composé de formule n 0 E^ - C - OW et le chauffage à température élevée du produit intermédiaire ainsi obtenu, W représentant un alcoyle inférieur et R^ et E^ étant tels que précédemment définis. 11 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 8 dans lequel E^ est un alcoyle inférieur, comportant la mise en réaction d'un composé de formule Vn—N n -S5 H avec un agent d'alcoylation, E^ et E^ étant tels que définis dans la revendication 8.