Brevet FR2070092A1 — publié le 19710910

la présente invention concerne de nouvelles bases de Schiff, un procédé permettant de les obtenir, ainsi que l'utilisation des nouveaux composés comme médicaments. Bes nouveaux composés correspondent à la formule générale dans laquelle X et Y sont des restes semblables ou différents tels que de lthydrogène ou des restes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, W désigne de lthydrogène ou un reste alcoxy inférieur, Z est un groupe -EHCOOR, R désignant un reste aliphatique inférieur éventuellement substitué par un halogène et Z désigne en outre le reste Bes nouveaux composés stobtiennent en faisant réagir un aldéhyde de formule (dans laquelle X et Y ont les définitions données ci-dessus), avec à peu près la quantité stoechiométriquement nécessaire dune amine de formule (dans laquelle W et Z ont les définitions données ci-dessus). les restes alkyle et alcoxy inférieurs(X, Y et W) et les restes aliphatiques (R) comprennent l à 6, de préférence 1 à 3 atomes de carbone. Comme restes aliphatiques, on considère égale- ment des restes cycloaliphatiques pentagonaux ou hexagonaux. le substituant du reste aliphatique est de préférence le chlore. On opère généralement en présence d'un solvant organique inerte, et on préfère les alcools inférieurs anhydres; éventuellement, il peut aussi être avantageux d'ajouter un agent déshydratant tel que, par exemple, le chlorure de zinc ou l'anhydride borique.Naturellement, la condensation des deux partenaires réactionnels peut être effectuée également en utilisant un solvant non miscible à l'eau tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène ou le chlorobenzène, et l'eau libérée pendant la réaction est ensuite éliminée par mélange azéotropique. En général-, -on opère dans la gamme de températures d'environ 50 à environ 11000. On opère de préférence au point d'ébullition du solvant utilisé. le traitement des charges est effectué de la manière usuelle. Les nouvelles bases de Schiff peuvent éventuellement être utilisées aussi sous la forme de leurs sels avec des acides tolérés par ltorganisme, par exemple sous la forme des chlorhydrates, sulfates, maléates, salicylates ou benzoates, comme médicaments pour traiter en particulier des maladies s'accompagnant de tumeurs. M.G. Dhapalapur, S.S. Sabnis et C.V. Deliwala ("J. med. Chem." Volume 11 (1968), 1014 -1019) ont traité de l'effet cancérostatique de quelques unes des bases de Schiff substituées portant un groupe di (chloréthyl) amino. Comme on le montrera ci-après, les composés préparés et étudiés par Dhapalapur et collaborateurs ne possèdent toutefois pas la forte activité des nouvelles bases de Schiff conformes à l2in- vention. Les Tableaux I à IV comparent par exemple l'effet cytostatique du composé conforme à l'invention de formule avec les quelques composés décrits par Dhapalapur, de formules les essais étant effectués sur le carcinome squirreux d'Ehrlich, le carcinome C3H transplanté de la glande mammaire , le sarcome de Jensen et le carcinosarcome de Walker. On donne tout d'abord l'explication des méthodes expérimentales qui ont été utilisées I. Carcinosarcome de Walker 256 Animal d'essai : Rats Wistar Culture de la souche tumorale : des tumeurs sous-cutanées vieilles de 7 jours sont débarrassées du tissu conjonctif et subdivisées avec précaution dans un mortier. La transplantation est effectuée par injection sous cutanée de 1,5 ml de suspension concentrée de cellules tumorales. Essai consiste à subdiviser500 g de substance tumorale (3 à 4 tumeurs) qu'on meten suspension dans une solution de NaCl 0,155 M ; on introduit la suspension dans un récipient propre en la faisant passer à travers une étamine, et on complète à 350 ml avec la solution de NaCl 0,155-M. On injecte 1,5 ml de cette suspension par voie intramusculaire dans une patte postérieure de rats Wistar femelles pesant en moyenne 1-30 g. La durée de l'essai est en général de 10 jours. On détermine le poids de la tumeur en soustrayant du poids de la cuisse présentant la tumeur, le poids de la cuisse normale. II. Carcinome squirreux d'Fhrlich de la souris Animal d'essai : Souris MMRI On obtient la suspension de tumeur par une opération analogue à celle qui a été décrite ci-dessus. Pour cultiver la souche de la tumeur et pour effectuer Itexpérience, on injecte 0,5 ml de suspension de cellules tumorales dans une solution de NaCl 0,155 M (ce qui correspond à 0,1 g de substance tumorale) par voie intramusculaire dans la patte postérieure droite. Sept jours après l'inoculation de la tumeur, on sacrifie les animaux. On détermine le poids de la tumeur comme décrit en I, en soustrayant le poids de la cuisse normale. III. Tumeur C3H transplantée de la glande mammaire les détails de l'expérience correspondent à ceux qui ont été donnés pour le carcinome d'Ehrlich.- IV. Sarcome de Jensen Animal d'essai : Rats Wistar femelles La suspension de tumeur est obtenue d'une manière analogue à celle qui a été décrite en I. Pour cultiver la souche de la tumeur et pour effectuer l'expérience, on injecte par voie intra musculaire dans la cuisse droite de rats Wistar femelles 1 ml de suspension de tumeur (correspond à environ 0,3 g de tumeur). Douze jours après l'inoculation, on sacrifie les animaux. On détermine le poids de la tumeur comme indiqué ci-dessus. Traitement les substances sont mises sous la forme d'une suspension injectable de stabilité suffisante par utilisation d'alcool, d'un agent émulsifiant et d'un tampon aqueux. Par exemple, 80 mg de substance sont additionnés de 0,1 ml d'alcool puis d'environ 0,1 ml d'un émulsifiant, et le mélange est délayé. Ensuite, on ajoute 1,8 mi de solution tamponnée de chlorure de sodium (80 ml de solution de NaCl 0,155 M + 20 ml de tampon au phosphate 0,07 M, de pH égal à 7,0). Le traitement des animaux commence 24 heures après l'inoculation de la suspension de tumeur et est effectué une fois par jour pendant plusieurs jours consécutifs. (Le nombre de jours de traitement est indiqué dans chaque cas sur les Tableaux). La suspension de la substance d'essai est injectée par voie intrapéritonéale, sauf indication contraire. Un volume correspondant de solution de chlorure de sodium est injecté aux animaux témoins non traités. InterPrétation : l'effet thérapeutique est indiqué par "l'indice d'activité" T/C, ctest-à-dire par le quotient calculé du poids moyen de la tumeur des animaux traités par le poids moyen de la tumeur des animaux témoins. Les pertes en animaux dans le groupe traité sont indiquées par le quotient effectif du nombre d'animaux morts par le nombre d'animaux survivants. Un rapport de 4/2 indique par exemple que sur 6 animaux utilisés, 4 sont morts et 2 vivent encore à la fin de l'essai (voir ci-dessus). Ce quotient indique aussi en mme temps le nombre d'animaux utilisés pour chaque dose. les variations de poids corporel sont indiquées par le quotient effectif de la variation moyenne de poids (en g) des animaux traités par la variation moyenne de poids des animaux non traités pendant la durée de l'essai. Des diminutions sont indiquées par le signe -, et des augmentations par le signe +. le rapport -2/+3 in dique par exemple que dans le groupe traité, on a enregistré une perte moyenne de poids de 2 g par animal, tandis que les animaux témoins accusent une augmentation moyenne de poids de l'ordre de 3 g. Il y a lieu de considérer que la croissance de la tumeur intervient également dans la variation de poids. Les résultats obtenus au moyen de ces méthodes expérimentales sont récapitulés sur les Tableaux I à IV suivants TABLEAU I : Effet des composés (A), (B), (C), (D), (E) et (B) sur le carcinome squirreux d'Ehrlich de la souris. 2ème colonne : fréquence et niveau des doses quotidiennes (mg/kg) 3ème colonne : quotient du poids moyen de la tumeur des animaux traités par le poids moyen de la tumeur des témoins 4ème colonne : quotient du nombre d'animaux morts par le nombre d'animaux survivants (animaux traités dans les deux cas) 5ème colonne : quotient de la variation moyenne de poids en g au cours de l'essai, pour les animaux traités, par la variation correspondante enregistrée chez les témoins. Composé Dose T/C Morts/vivants Variation de poids (A) 4 x 100 - 4/0 4 x 50 0,1 2/3 4 x 40 0,2 0/4 -7/o 4 x 30 0,15 0/9 -0/0 4 x 20 0,4 0/4 -4/-1 (B) 4 x 50 - 410 4 x 25 0,3 0/4 4 x t2,5 0,3 0/4 -8/0 4 s 8 0,5 P/4 -3/0 (C) 4x200 0,4 2/2 4x100 0,6 0/4 0/0+1 4x50 0,7 0/4 +1/+ (D) 4x400 - 4/0 4x200 0,5 0/4 -5/+ 4 x 100 0,7 0/4 (E) 4x100 - 4/0 4x50 0,2 1/3 -5/+1 4x25 0,3 0/4 -5/+1 4x17,5 0,6 0/4 -2/0 (F) 4x100 - 4/0 4x50 0,3 3/1 4x25 0,1 2/2 15 0,4 0/4 -5/0 TABLEAU II :Effet des composés (A), (B), (E) et (F) sur la tumeur O3H de la glande mammaire de la souris Pour les détails, voir Tableau I Composé Dose T/C Morts/vivants Variation de Pids (A) 4x40 0,1 1,5 -7+1 4 x 30 0,2 0/5 4 x 20 0,3 0/5 -4/0 4 x 10 0,5 0/5 -4/0 (B) 4 z 25 0,5 0/4 4x12,5 0,9 0/4 -3/-2 (E) 4 x 50 0,4 #| 1/3 4 s 25 0,9 0/4 0/+1 (P) 4x40 - 4/0 4x20 0,2 0/4 -7/0 4x10 0,4 0/4 -3/0 4x7,5 0,7 0/4 -3/+ TABLEAU III : Effet des composés (A), (B), (E) et (F) sur le sarcome de Jensen du rat Pour les détails, voir Tableau I Composé Dose T/C Morts/vivants (A) 4x200 - 5/0 4x50 0,2 1/4 4x25 0,1 4/11 4x12,5 0,1 1/14 4x5 0,25 0/15 4 z 2,5 0,6 0/5 (B) 4x12,5 - 5/0 4x5 0,6 6/4 4x2,5 0,6 1/4 4x1,25 0,9 0/5 (E) 4x25 0,2 2/3 4x12,5 0,1 1/4 4x5 0,3 0/5 (F) 4x25 0,04 3/2 4x12,5 0,3 1/4 4 X 5 0,4 TABLEAU IV : Effet des composés (A), (B), (E) et (F) sur le carci nosarcome de Walker du rat Pour les détails, voir Tableau I Composé Dose T/C MOrts/vivants Variation de pids (A) 4x25 0,4 2/5 -31/+23 4x15 0,4 0/13 -8/+15 4x12,5 0,3 2/5 -11/+23 4x10 0,6 0/7 -6/+15 4x7,5 0,7 0/6 +29/+28 (B) 4x15 0,4 6/1 -39/+15 4x7,5 0,8 0/7 +13/+15 (E) 4x25 - 7/0 4x12,5 0,4 0/7 -4/+23 (F) 4x10 0,7 2/5 -7+23 4x5 1,0 0/1 +10/+15 Si l'on compare les 6 substances du point de vue de leur action sur le carcinome d'Ehrlich (Tableau I),on constate qu?à c8té du composé (A) conforme à l'invention de bonne efficacité, les composés (B), (E) et (F) exercent encore une certaine action. Par contre, les substances (C) et (D), à des doses compatibles, ne-permettent pas d'obtenir une inhibition des tumeurs aux valeurs de T/C inférieures à 0,5. Par conséquent, ces deux substances ne sont plus expérimentées dans les autres essais (voir Tableaux II à IV). II ressort du Tableau II que le composé (A) exerce seul un effet convenable sur la tumeur O3 H transplantée de la glande mammaire. On observe en outre une certaine action dans le cas du composé (F). Le composé (A) conforme à l'invention exerce dans une gamme de doses relativement large, une action convenable sur le sarcome de Jensen (Tableau III). Parmi les autres composés, seul le composé (E) possède une bonne efficacité, mais il n'exerce aucun effet sur la tumeur C3H. Le développement du carcinosarcome de Walker (Tableau IV) est inhibé par le composé (A) à des doses convenablement tolérées, pour des rapports T/C inférieurs à 0,5. Le composé (E) exerce seul un effet à peu près comparable. Parmi les 4 substances exerçant un effet sur la tumeur d'Ehrlich, le composé (A) est donc le seul à posséder une bonne efficacité dans le cas des trois autres tumeurs utilisées. Il est vrai que le composé (E) exerce dans le cas des tumeurs de Jensen et Walker, une action à peu près comparable, quoique pas tout à fait aussi puissante, mais il agit à peine contre la tumeur C H Par contre, le composé (F) n'exerce un certain effet que sur la tumeur C H Enfin, le composé (B) n'agit contre aucune des tumeurs utilisées, hormis le carcinome d'Ehrlich. Par conséquent, dans le système expérimental décrit, le composé (A) conforme à l'invention montre une nette supériorité sur les 5 substances comparatives. L'activité cytostatique du composé (A) ainsi que des autres composés conformes à l'invention est récapitulée sur les Tableaux suivants TABIU V : Activité de quelques composés conformes à l'invention sur la tumeur squirreuse d'Ehrlich de la souris et la tumeur GW 77 transplantée dans la musculature de la cuisse du hamster. Le Tableau indique dans chaque cas la valeur minimale de T/C que l'on peut obtenir avec des doses non mortelles, ainsi que la dose (mg/kg) cor respondante ; l'application se fait par voie intra péritonéale. On entend par "dose" le nombre de jours consécutifs de traitement (en commençant 24 heures après l'inoculation), multiplié par la dose quotidienne ex primée en mg/kg (traitement une fois par jour). T A B L E A U V Structure Ehrlioh GW 77 X Y W Z Dose T/C Dose T/C H H H p-N#O 4 x 300 0,3 O -O-CH3 -O-CH3 H p-N#O 4 x 30 0,1 5 x 40 0,3 O H H H p-NH-CO-O-C2H5 4 x 1000 0,4 > 0,6 -O-CH3 -O-CH3 H p-NH-CO-O-C2H5 4 x 30 0,5 5 x 20 0,5 -O-C2H5 -O-C2H5 H p-NH-CO-O-C2H5 4 x 250 0,4 5 x 200 0,3 -O-C2H5 -O-C2H5 H p-N#O O 4 x 1000 0,2 5 x 20 0,6 H H H m-N#O 4 x 1000 0,4 > 0,6 O -O-C2H5 -O-C2H5 -O-CH3 p-NH-CO-O-C2H5 4 x 400 0,1 > 0,8 H H H p-NH-CO-O-CH2-CH2-Cl 4 x 150 0,6 5 x 200 0,5 -O-CH3 -O-CH3 -O-CH3 p-NH-CO-O-C2H5 4 x 7,5 0,5 5 x 50 0,6 -O-CH3 -O-CH3 H p-NH-CO-O-CH2-CH2-Cl 4 x 15 0,4 5 x 20 0,4 -O-C2H5 -O-C2H5 H p-NH-CO-O-CH2-CH2-Cl 4 x 30 0,4 > 0,8 -O-CH3 -O-CH3 -O-CH3 p-N#O 4 x 30 0,3 > 0,8 O H -O-CH3 H p-NH-CO-O-C2H5 4 x 30 0,5 5 x 25 0,8 H -O-CH3 H p-N#O 4 x 15 0,8 5 x 30 0,8 O TABLEAU VI Effet du composé (A) par voie intrapéritonéale et par voie orale sur le développement (exprimé par le rapport de poids de tumeur T/C) du carcinome squirreux d'Ehrlich. Le Tableau indique les nombres d'animaux morts et survivants dans les groupes témoins de même que la variation de poids chez les animaux traités et les animaux non traités. Dose par voie intrperi- par voie orale toneale variation (mg/kg) T/C Morts Varistion T/C Morta/ de poids vivante de poids vivants (g) (g) 4x20 0,4 0.4 -4/-1 0,5 0/5 -3,2/-1,0 4x30 0,15 0/0 -6/0 4x40 0,2 0/4 -7/0 0,3 0/5 -4,8/-1,0 4x50 0,1 2/3 - 0,1 1/4 -3,0/+0,5 4x100 - 4/0 - - 5/0 TABLEAU VII Effet du composé (A) sur le plasmocytome transplanté de la souris, qui, comme l'expérience l'a montré, est particulièrement résistant aux substances expérimentales cytostatiques. Dose T/C Morts/ Variation d (mg/g) vivants poids 4 x 30 | 0,5 | 0/5 -3,7/+0,8 4 x 40 0,3 0/5 -5,2/+0,8 4x50| 0,5 0/5 -6,0/+0,8 TABLEAU VIII Effet du composé (A) sur la tumeur C z de la glande mammaire de la souris Dose T/C Morts/ Variation de (mg/kg) vivants poide 4x10 0,5 0/5 -4/0 4x20 0,3 0/5 -4/0 4x30 0,2 0/5 -5/+1 4x40 0,1 1/4 -7/+1 L'effet optimal du composé (A) sur la leucémie 1210 de la souris s'obtient par traitement intrapéritonéal avec 40 mg/kg, pendant 4 jours consécutifs ; l'indice du temps de survie s'élève alors à 140 %. Par traitement oral de la leucémie 1210, la dose optimale ne permet d'obtenir qu'un indice de 113 %. Dans le lymphosarcome de Garder, la posologie la plus efficace est de 4 fois 20 mg/kg ; elle donne un indice de 173 %. - Le composé (A) donne des résultats convenables dans la leucémie de Rauscher ; des doses non létales provoquent une réduction du poids de la rate pour des rapports T/C inférieurs à 0,1, tant par administration sous-cutanée que par administration orale. TABLEAU IX Action du composé (A) sur la leucémie transplantée de Rauscher par administration sous-cutanée et orale. (Le quotient T/C est déterminé par le poids de la rate). Dose Voie d'ad- T/C Morts/ (mg/kg mintitr- vivants 3 x 5 sous-cutan e 0,5 0/10 3x10 " 0,2 0/10 3 x 20 n 0,1 0/10 3 x 50 n 0,03 0/10 3 x 100 n 0,03 1/9 3 x 200 n - 10/0 3 x 20 orale 0,1 0/10 3 x 40 | orale 0,04 0/10 On mesure en outre dans la leucémie de Rauscher l'influence exercée sur le temps de survie, à savoir dans des conditions "thérapeutiques". Les graphiques 1 et 2 montrent que le composé (A) réduit non seulement le poids de la tumeur, pour un mode de traitement légèrement modifié, mais élève également le temps de survie, même lorsque le traitement n'est entrepris qu'à partir du 10ème jour. L'indice de survie, dans l'essai reproduit sur le graphique 1, est de 157 %. Graphique 1 : Influence du composé (A) sur le temps de survie de souris atteintes de leucémie de Rauscher, pour une application thérapeutique par voie sous-cutanée. 20 souris traitées et 20 souris témoins. Mode de traitement : 3 x 10 mg/kg, les 10ème, 11ème et 12ème jours, 2 x 10 mg/kg les 25ème et 26ème jours, 3 x 5 mg/kg les 46ème, 47ème et 48eme jours. Grphique 2 : Comme le graphique 1, mais le mode de traitement est différent : 3 x 20 mg/kg les 1lème, 12ème et 13ème jours ; 3 x 5 mg/kg les 31ème, 32ème et 33ème jours 3 x 5 mg/kg les 47ème, 48ème et 49ème jours. L'augmentation de l'indice de temps de survie s'accompagne d'une diminution du nombre de leucocytes dans le sang périphérique, comme le montrent les tableaux IXa e+ IXb. TABLEAU IXa : Nombre de leucocytes dans le sang périphérique, mesu ré 17 et 26 jours après l'infection avec la leucé mie de Rauscher. Nombre de jours après l'infection 17 26 -1 Nombre moyen de leucocytes 13 900 38 200 TABlEAU IXb : Influence du traitement avec le composé (A) (confor mément au graphique 2 > sur le nombre de leucocytes dans le sang périphérique, mesuré différents jours après r' infection avec la leucémie de Rauscher. Les animaux utilisés conjointement correspondent aux groupes traités du graphique 2.Pour les témoins cor respondants, voir Tableau IXa Nombre de jours après lrinfection 17 25 31 35 52 Nombre moyen de leucocytes 2 800 4 000 25 700 8 600 12 600 En ce qui concerne des tumeurs transplantées chez le rat, l'administration intrapéritonéale produit de nettes inhibitions (Tableau X) dans le cas du carcinome de Walker. TABLEAU X : Effet du composé (A) par administration intrapérito néale et orale sur la transplantation intramusculaire du carcinosarcome de Walker. Dose voie intrapéris@@@éale voie orale Veriation Morts/ (mg/kg) T/C morte/ de poi@s T/C vivante (g) 4x6,25 0,7 0/8 4x7,5 0,7 0/6 +29/+28 4x10 0,6 0/7 -6/+15 4 x 12,5 0,3 2/5 -11/+23 0,5 1/7 4x15 0,4 0/13 -8/+15 4x25 0,4 2/5 -31/+23 0,7 3/5 On constate de plus fortes inhibitions des tumeurs dans le cas du sarcome de Jensen,avec des valeurs T/C de 0,25 à 0,1 (Tableau XI). TABLEAU XI : Effet du composé (A) surale sarcome de Jensen du rat. Dose Voie intrapérito- Voie orale néal Variation (mg/kg) T/C Morts/ T/C Morts/ de poins vivante vivnate (g) 4 x 2,5 0,6 0/5 4 x 5 0,25 0/15 4 x 6,25 0,6 0/5 4 x 12,5 0,1 1/14 0,5 o/s 4 z 25 0,1 4/11 0,2 1/4 -36/+6 4x50 0,2 1/4 0,0 3/2 -37/+6 4 z 200 | - | 5/0 Même le sarcome benzopyrénique provoqué par voie chimique chez le rat réagit parfois nettement au traitement (Tableau XII), à savoir notamment en cas d'administration par voie orale. TABLEAU XII : Action du composé (A) sur le sarcome benzopyrénique provoqué chez le rat, dans un traitement thérapeu tique. Voie d'ad Dose ministra- Variation (mg/kg) tion T/C Morto/ de poids vivants (g) intrapé 9x10 rithonca le 0,2 2/5 14x10 " 0,7 3/3 21x5 " 1,0 0/5 16x15 " 0,2 3/2 10x15 orale 0,4 3/3 9x20 " 0,2 0/6 intrapé 9x10 ritoncals et sous cutanée 0,35 0/6 -32/+10 Le Tableau XIII indique les résultats obtenus dans le cas du sarcome squirreux 180 de la souris, par un traitement prophylactique classique. La substance (A) est efficace, d'après ces résultats, tant par voie sous-cutanée que par voie intrapéritonéale. Dans le cas d'un traitement thérapeutique (5 x 10,0 mg/kg, voie sous-cutanée, commençant 4 jours après l'inoculation), le succès obtenu pour T/C égal à 0,3, bien que plus faible, est toujours encore distinct. TABLEAU XIII : Effet du composé (A) sur la transplantation sous cutanée du sarcome 180, par traitement par voie sous cutanée et intrapéritonéale, à partir du jour de l'inoculation. La dernière colonne indique le quo tient du poids corporel moyen (g) des animaux trai tés par celui des témoins à la fin de l'essai. Voie Dose d'ai- T/C Morte/ Podia corporel @@@@ (mg/kg) minis- vivants (g) tration 5x0,06 tutanée 0,93 0/10 24,2/23,2 5x0,12 " 0,86 0/10 23,2/23,2 5x0,25 " 0,53 0/10 23,4/23,2 5x0,5 " 0,38 0/10 24,2/23,2 5 x 1,0 " 0,1 0/10 22,9/23,2 5x2,5 " 0,12 0/20 22,2/22,0 5x5,0 " 0,03 0/10 22,6/20,8 5x10 intrapé- 0,01 0/10 18,6/20,8 5x3,12 ritonsale 0,89 0/10 23,5/20,8 5x6,25 " 0,65 0/10 22,8/20,8 5x12,5 " 0,03 0/10 21,2/20,8 Le composé (A) est doué d'une bonne activité contre les tumeurs transplantées d'organes de souris (Tableau XIV). Dans le cas d'un adénocarcinome transplanté de l'utérus, on obtient avec 5 x 5 et 5 x 10 mg/kg un rétablissement pratiquement total, à côté d'une bonne compatibilité. On note une réponse moins bonne, mais plus nette d'un adénocarcinome dont la croissance, à la dose optimale, est réduite au rapport T/C de 0,16. le composé (A) exerce les weilleurs effets sur un adénocarcinome de la glande mammaire par administration sous-cutanée de 2,5, 5 et 10 mglkg de méme que par administration par voie orale de 15 mg/kg (5 fois dans chaque cas), on constate une inhibition totale des tumeurs, sans perte d'animaux. TABLEAU XIV : Effet du composé (A) sur 3 tumeurs transplantées d'organes, pour diverses voies d'application Voie Tumeur Dose d'ad- Poids cor (mg/kg) minis- T/C Morts/ porel tration vivants (g) Adénocarcinome 5 x 5,0 Sous- 0,00 0/10 19,9/18,0 de l'uté cutanée rus 5 x 10,0 " 0,04 0/10 18,8/18,0 Adéno- 5 x 2,5 Sous- 0,16 0/8 20,4/21,9 carcinome 5 x 5,0 cutanée 0,19 1/7 20,3/21,9 du pou- 5 x 3,12 intrapép 0,60 0/8 19,8/21,9 mon ritonéale 5 z 6,25 " 0,36 1/7 18,2/21,9 5 x 12,5 " 0,28 5/3 19,5/21,9 5 x 15,0 crale 0,29 1/9 17,7/21,9 Adéno- 5 x 2,5 cous- 0,00 0/10 17,7/19,0 carcinome 5 x 5,0 cutanée 0,00 0/10 19,4/19,0 de la 5 x 10 " 0,00 0/10 19,8/19,0 glande 5 x 3,12 " 0,00 1/9 18,6/19,0 mammaire 5 x 6,25 irtrapé- 0,00 0/10 18,5/19,0 5 x 12,5 'I 0,00 o/io 19,0/19,0 5 x 15,0 orale 0,00 1/9 18,0/19,0 Dans le cas de la leucosarcomatose transplantée et de la leucémie AKR transplantée de la souris, on observe, à la posologie optimale, une prolongation du temps de survie de presque 100 %. TABLEAU XV : Effet du composé (A) sur une leucosarcomatose trans plantée de la souris et sur la leucémie AKR, par trai tement par voie intrapéritonéale de groupes de 10 animaux par dose. Dose (mi;/kg) Indice du temps de Poids corporel (g) survie Beuco- 5 x 3,12 135 % 20,8/21,6 sarcoma- 5 x 6,25 171 % 20,1/21,6 tose 5 x 12,5 194 % 18,9/21,6 CLeucé- 5 x 3,12 131 % 24,5/25,7 mie 5 x 6,25 141 do 23y6/25,7 5x12,5 197% 20,6/27,7 Du point de vue clinique, il s'est généralement révélé avantageux de partir de quantités d'environ 1 mgpar kg de poids corporel et par jour. Par la suite, il peut devenir indispensable de s'écarteur de la quantité mentionnée, à savoir en fonction de la compatibilité individuelle et de l'action thérapeutique. Dans le cas de l'application de plus grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. Les agents cytostatiques peuvent être utilisés soit tels quels, soit en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. On considère comme formes d'administration en combinaison avec divers véhicules inertes, des comprimés, des capsules, des poudres, des compositions pulvérisables, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. Ces véhicules comprennent des diluants ou des charges solides, un milieu aqueux stérile ainsi que divers solvants organiques non toxiques, etc. Naturellement, les comprimés et les formes analogues considérés pour une administration par voie orale peuvent être additionnés d'édulcorants et de substances analogues. Le composé doué d'activité thérapeutique doit être présent dans le cas mentionné ci-dessus à une concentration d'environ 0,5 à 90 ffi en poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui suffisent pour couvrir l'intervalle posologique défini ci-dessus. Dans le cas de l'application orale, les comprimés peuvent naturellement contenir aussi des additifs tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate dicalcique, ainsi que divers additifs tels que de l'amidon, de préférence de la fécule de pomme de terre, etc., et des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc.En outre, on peut aussi utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la confection des comprimés, ainsi que des laques ou d'autres revêtements ou enveloppes protectrices, par exemple en une matière acido-résistante. Dans le cas de suspensions- aqueuses et/ou d'élixirs qui sont destinés à l'administration par voie orale, la substance active peut être utilisée avec divers agents modifiant le goût, colorants, émulsifiants et/ou diluants tels que l'eau, l'éthano3,le Fropylène-glycol, la glycérine et d'autres composés ou combinaisons de type semblable. Dans le cas de l'application parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans des solvants appropriés, compatibles du point de vue physiologique, en ajoutant éventuellement des adjuvants de dissolution. Des solutions aqueuses doivent en cas de besoin être tamponnées d'une manière usuelle, et en outre, le diluant liquide doit au préalable être rendu isotonique par addition de la quantité nécessaire de chlorure de sodium ou de glucose. De telles solutions aqueuses conviennent en particulier pour des injections intraveineuses, intramusculaires, intapéritonéales et sous-cutanées. La préparation de ces milieux aqueux stériles s'effectue d'une manière connue. La préparation des composés conformes à l'invention est illustrée à l'aide de l'exemple suivant Exemple On chauffe 2,08 g (0,01 mole) de 3-(2'-méthoxy-4'-aminophényl)oxazolidinone-(2) et 3,34 g (0,01 mole) de 2,5-diéthoxy-4-bis (2-chloréthyl)-aminobenzaldéhyde dans 30 ml d'éthanol absolu pendant une heure au réfrigérant à reflux, et on traite la charge d'une façon classique après refroidissement. On obtient 4,50 g (0,0086 mole) du composé de formule le point de fusion de ce composé est de 1300C, et son rendement est de 86 ffi de la théorie. Les composés récapitulés sur le Tableau suivant sont obtenus d'une façon analogue (Tous les composés ont été recristallisés dans ltéthanol). Point de CccFÇsB X Y W Z fsion, C Rendement * a H H H -NH-COOC2H5 147 - 149 85 b 00H3 OCH3 H p-NH.COOC2H5 196 - 198 85 c C2H5 2H5 H 2-NH-COOC2H5 109 - 110 86 d CH3 H H -NH-COOC2H5 124 - 125 78 e CH3 H 0CH3 ;;-NH-COOC2H5 120 - 121 63 f H OCH3 OCH3 p-NH-COOC2H5 103 - 104 62 g H H OcH3 -NH-COOC2H5 90 - 91 91 h OC2H5 OC2H5 OCH3 -NH-COOC2E5 55 - 56 86 i H H H -NH-COOC2H4Cl 121 - 122(déc.) 85 k H H H g-N t 161 - 162 90 ô i 0CH3 OCH3 H 2-Ns z 130 - 132 92 m OC2H5 OC2H5 H g- 9 135 - 136 9t n CH3 H H ; ;-N I 144 - 145 74 o H OCH3 H 2- -N7 118 - 119 71 0 Point de Composé X Y w z fusion, OC iLendement% P CH3 H OCH3 E~ r | 149 - 150 75 0 q H H 0CH3 R S 152 - 153 97 r OCH3 OCH3 OCH3 R-N 98 - 100 70 98 - 100 ' 70 8 OC2H. OC2H5 OCH3 E~N g 130 86 t H H H X-N /m 148 - 149 98 O -U CH3 H H m-N n 140 - 141 63 o La préparation des composés de départ est illustrée à l'aide des exemples suivants (les indications de températures sont faites en OC), en ce qui concerne les amines et les aldéhydes Préparation des amines On chauffe pendant 3 heures à 120-1300C 16,8 g (0,1 mole) de 2-méthoxy-4-nitro-aniline avec 15 g (0,14 mole) de chloroformiate d'éthyle; après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur de la glace.On obtient 21,5 g de N-(2-méthoxy-4-nitrophényl)-carbamate d'éthyle (I) ; après recristallisation dans l'éthanol, le point de fusion est de 123-1240. On hydrogène 21,2 g du composé (I) dans 200 ml d'acétate d'éthyle en présence de 700 mg de palladium fixé sur du charbon (à 10 %) à la température ambiante, sous pression de 4 bars. l'ab- sorption dthydrogène (quantité théorique) est terminée au bout d'une heure. Be catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est chassé par distillation au bain-marie bouillant, sous pression réduite. On obtient 17,2 g de N-(2-méthoxy-4-aminophényl)- carbamate d'éthyle (III) ; après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, cette substance fond à 64-650C. Si l'on chauffe 16,8 g de 2-méthoxy-4-nitro-aniline avec 16 g de chloroformiate de bêta-chioréthyle pendant 1,5 heure comme décrit pour le composé (I), on obtient 26 g de N-(2-méthoxy-4nitrophényl)-carbamate de bêta-chloréthyle (II) ; après recristallisation dans l'éthanol, cette substance fond à 127-128 C. On ajoute goutte à goutte,sous agitation,une solution de 1,6 g (0,07 atome-gramme) de sodium dans 50 mi d'éthanol absolu à une suspension, préalablement chauffée à 750C, de 19,2 g (0,07 mole) de N-(2-méthoxy-4-nitrophényl)-carbamate de bêta-chloréthyle (II) dans 100 ml d'éthanol absolu. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe encore pendant 20 minutes à 75 C, puis on verse sur de la glace. On isole d'une façon classique le composé qui est alors précipité. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 13 g de 3-(2'-méthoxy-4'nitrophényl)-oxazolidinone- (2) (IV) fondant à 174-175 C. On agite par secousses dans une atmosphère d'hydrogène jus qu'à ce que ltabsorption d'hydrogène soit terminée (1 heure), la solution de 7 g de 3-(2'-méthoxy-4'-nitrophényl)-oxazolidinone-(2) (IV) dans 200 ml de tétrahydrofuranne, en présence de 300 mg de palladium fixé sur du charbon (à 10 %0). Après traitement usuel, on obtient 5,2 g de 3-(2'-màthoxy-4'aminophényl)-oxazolidinone- (2) (V) fondant à 158-159 C après recristallisation- dans l'acétate d'éthyle. PréDaration de l'aldéhyde Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte en 6 heures la solution de 32 g de soude caustique dans 400 ml d'eau, à un mélange, chauffé à 130i40o, de 72,4 g (0,4 mole) de 2,5-diéthoxyaniline et 70-g (0,87 mole) de 2-chloréthanol. Après refroidissement, on reprend l'huile précipitée dans 1200 ml de chloroforme et, après séchage sur du sulfate de sodium, on chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite. On obtient 72 g de N,N-bis-(2- oxyéthyl)-2,5-diéthoxyaniline (VI) bouillant à 165-168 C sous un vide de 0,2 à 0,3 mm de mercure. On ajoute goutte à goutte en 30 minutes, à 0-5 C, 135 g (1 mole) d'oxychlorure de phosphore à 146 g (2 moles) de diméthylformamide. Après avoir agité pendant encore 15 minutes, on ajoute lentement, goutte à goutte, la solution de 80,7 g (0,3 mole) de N,N-bis-(2-oxyéthyl)-2,5-diéthoxyaniline (VI) dans 150 ml de diméthylformamide. Lorsque l'addition est terminée, on maintient la solution pendant encore 15 minutes à 50C, puis on la chauffe pendant 3 heures à 90O Le mélange réactionnel est versé sur 2 kg de glace pilée, et il est alcalinisé sous agitation avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniac. Après repos pendant une nuit (au frais), on traite d'une manière classique la substance solide précipitée. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 50 g de 2,5-diéthoxy-4-bis- (2-chloréthyl)-aminobenazldéhyde (VII) fondant à 76-770C. l'eus autres aldéhydes et amines utilisés comme composés de départ peuvent aussi être obtenus d'une manière analogue, en suivant les indications des exemples précédents. REVENDICATIONS 1. Nouvelles bases de Schiff, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule dans laquelle X et Y désignent des restes semblables ou différents tels que de l'hydrogène ou des restes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, W désigne de l'hydrogène ou un reste alcoxy inférieur, Z est un groupe -NHCOOR dans lequel R est un reste aliphatique inférieur éventuellement substitué par un halogène et Z peut désigner en outre le groupe 2. Les sels formés par les bases de Schiff suivant la revendication 1, avec des acides compatibles du point de vue physiolo gique 3. La nouvelle base de Schiff répondant à la formule 4. Procédé de préparation de nouvelles bases de Schiff, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un aldéhyde de formule : (dans laquelle Y et X sont des restes semblables ou différents tels que de l'hydrogène ou des restes alkyle ou alcoxy inférieurs) avec approximativement la quantité stoechiométriquement nécessaire d'une amine de formule (dans laquelle W désigne de lthydrogène ou un reste alcoxy inférieur, Z est un groupement -NHCOOR, R désignant un reste aliphati que inférieur éventuellement substitué par un halogène et Z peut représenter en outre le reste de formule 5. Médicament caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en une base de Schiff suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2.