Brevet FR2106491A1 — publié le 19720505

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques. Plus particulièrement, elle concerne une composition pharmaceutique, sous forme de capsule, contenant une substance active, l'efficacité physiologique de la substance active étant améliorée. De façon encore plus précise, elle 5 concerne la mise sous forme de capsules, dans une formulation comprenant du lactose, de l'amidon, du talc et du stéarate de magnésium, d'un décontractant musculaire, la ]_ (p-nitrophényl>5 furfurylidènamino/-l hydantoîne sous forme de son sel de sodium, dénommé ci-après dantrolène sodique. La ]_ (p-nitrophényl)-5 furfurylidènamino_/-l hydantoîne et son 10 utilisation comme décontractant musculaire sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.415.821. Ce brevet concerne également la formulation de ce composé sous diverses formes pharmaceutiques comprenant des capsules. La demanderesse a découvert selon l'invention, de façon surprenante, que lorsque l'on mélange la ]_ (p-nitrophényl)-5 furfurylidènamino /-I 15 hydantoîne sous forme de son sel de sodium avec du lactose, de l'amidon, du talc et du stéarate de magnésium et que l'on place cette composition dans une capsule de gélatine pour administration orale en médecine humaine, l'efficacité physiologique de la substance active est au moins multipliée par deux. Une telle formulation est par exemple indiquée dans ce qui suit : 20 Ingrédient Quantité par capsule 25 : Dantrolène sodique 25-100 mg Lactose 126-232 mg Amidon 20-35 mg Talc 10-20 mg . Stéarate de magnésium 5-10 mg Pour préparer ces capsules, on peut utiliser les techniques de formulation pharmaceutique usuelle^ la substance active étant intimement dispersée dans les excipients par broyage, agitation ou mélange. Lorsque 1'on administre à un homme le dantrolène sodique sous 30 forme de capsule, de formulation donnée ci-dessus, en une dose unique de 25 mg ou 75 mg, et qu'on l'administre aux mêmes doses sans excipient, on obtient les résultats suivants après analyse de l'urine et du sang de l'homme, en utilisant une méthode de détection du dantrolène décrite dans les Arch. Int. Pharmacodyn. 174:333, 1968 71 B2793 2 2106491 TABLEAU I Concentrations en dantrolène sodique dans le sang humain après administration orale (substance active pure ou formulation). Concentration de substance active dans le sang en y/ml * 10 15 20 25 30 35 Dose de substance 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0 10,5 12,0 active h h h h h h h h Substance active pure C0,01 0,10 25 mg - - - ±0,05 - - - - Formulation 0,13 0,28 0,30 0,28 0,25 0,23 0,21 0,16 25 mg +0,09 ±0,12 ±0,11 ±0,13 ±0,14 ±0,13 ±0,13 ±0,11 Substance active pure 0,22 0,36 0,37 0,33 0,35 0,33 0,27 75 mg - +0,19 ±0,19 ±0,20 ±0,18 ±0,17 ±0,18 ±0,17 Formulation 0,48 0,80 0,90 0,85 0,78 0,75 0,70 0,58 75 mg +0,37 ±0,42 ±0,40 ±0,42 ±0,38 ±0,32 ±0,33 ±0,28 ± Valeur moyenne ± l'écart type d'équivalents en dantrolène, pour 12 sujets. TABLEAU II Quantités récupérées de dantrolène sodique dans l'urine après administration orale (substance active pure ou formulation). Quantité de substance active récupérée (%) 0-48 h i Moyenne pour les deux doses (25-75 mg)/volontaire Substance Formulation active pure Sujet Substance active pure Formulation 25 mg 75 mg 25 mg 75 mg AP 10,2 5,0 19,8 14,2 7,6 17,0 JB 5,0 3,6 10,6 7,4 4,3 9,0 JU 5,8 3,5 19,1 10,2 4,6 14,6 JH 3,8 ?,9 15,9 16,9 6,8 16,4 PA 8,2 8,9 16,5 15,9 8,5 16,2 RF 8,7 4,9 10,6 9,7 6,8 10,1 CD 9,2 10,6 22,4 13,4 9,9 17,9 ER 5,3 6,6 15,8 10,7 5,9 13,2 DA 5,0 5,7 11,1 8,1 5,3 9,6 DH 12,2 11,1 19,2 14,3 11,6 16,7 JC 5,0 %4 9,5 6,3 4,2 7,9 FA 16,5 4,9 10,2 21,2 10,7 15,7 Moyenne 7,9 6,5 15,0 12,3 ± l'écart type 3,7 2,8 4,5 4,4 ± Calculé sur la base de dantrolène administré. 71 32793 3 2106491 Les capsules utilisées dans les essais précédents contiennent les substances suivantes, en plus du dantrolène sodique : Capsule à 25 mg Capsule à 75 mg Lactose 170 mg 207 mg Amidon 25 mg 20 mg Talc 10 mg 10 mg Stéarate de magnésium 5 mg 5 mg L'amélioration surprenante de l'efficacité physiologique du 10 dantrolène sodique, que l'on peut constater d'après les résultats des tableaux précédents, ne peut être expliquée à l'heure actuelle et on ne dispose pas pour le moment de théorie fondée sur des bases correctes permettant de la justifier. 71 32793 4 2106491 REVENDICATION Composition pharmaceutique sous forme de capsule., caractérisée en ce qu'elle contient les ingrédients suivants : Dantrolène sodique 25-100 mg Lactose 126-232 mg Amidon 20-35 mg Talc 10-20 mg Stéarate de magnésium 5-10 mg