Brevet FR2081489A1 — publié le 19711203

037S4 2081489 L'invention a pour objet de nouveau esters de la 6^,9o(-difluo-ro-11 p, 21 -dihydroxy-16o(, 1 T^-isopropylidènedioxy-prégna-l ,4-diène-3,20-dione (fluocinolone-acétonide) de formule générale I CH20-CG-R 10 n=n (I) 1 5 dans laquelle R représente le radical pyri-Iyle-3, pyridyle-4, benzofuran:-yle-2 ou 1-mentlioxyméthyle, c'est-à-dire un radical répondant à l'une des formules 20 OtL 25 -0-CHo-, il OU CH / \ CH3 CH5 elle vise en outre des procédés pour fabriquer les nouveaux composés définis ci-dessus. 30 Conformément & 1 ' i^-'entiori, on fabrique les ncv; y-aux esters par réaction, à de-s températures comprises e.rfcre 0 et 9~--C, de lone-acétcnide de formule II CHpOI-ï n=n 35 (II) 40 F 71 03754 2 2081489 avec vu dérivé réactif de.l'acide -nieotinique, de l5solde isonicct;!-niques de l'acide fcenzc£to?anne~2«»carbo:2ylique ou de l'acide 1 -mer.th.c-xyacêtique0 les dérives réactifs de ces acides entrant'en ligne de compte sont par exemple les halogénuress les imidazôlides ou les 5 anhydrides symétriques ou mixtes correspondants. On effectue la réaction avantageusement en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylfor-mamide ou le dioxanne et, le cas échéant, en présence d'un agent fixant les hydracides -halogènes». Parmi ces agents on' utilise dé pré-10 férence des aminés tertiaires9 comme la pyridine, qui peuvent servir en même-temps de solvants, lorsqu'on met en oeuvre un imidazolide de l'un des acides précitést la réaction se produit déjà à la température ambiante avec un bon rendementf on l'effectue dans ee- cas- avantageusement en .présence d^un sel d'imid&sole qui sert-"de catalyseur0 15 .11 n'est pas nécessaire d'isoler 1'imidazolide avant de le'mettre en oeuvre ; avantageusement«, on ajoute l'acide -approprié à raie solution, formée -de façon connue, de suifinyldiimidazolide dans un solvant inerte et, après avoir agité le mélange durant environ une demi-heure, on peut lui ajouter le fluocinolone-acétonide. 20 On peut cependant fabriquer les nouveaux composés également lorsqu'on utilise comme déshydratant le dicyclohexylcarbodiimide, par réaction de fluocinolone-acétonide a.vec l'un des acides carbo-xyliques susindiqués. Cette réaction également s'effectue avantageusement dans un solvant, tel que la pyridine ou le dioxanne, à la 25 température ambiante ou à des températures au-dessus de l'ambiante» Dans toutes les variantes de procédé susindiquses on peut suivre facilement le processus réactionnel par chromatographie en couche mince, de même qu'on peut purifier le produit brut obtenu par chromatographie, par exemple sur me colonne de silicafçel. 30 les nouveaux esters présentent des propriétés thérapeutiques de grand intérêt, notamment un effet glucocorticoïde et antiphlo-gistique très prononcé et ils sont, à cet égard, supérieurs,, et cela d'une façon surprenante, au fluocinolone-acétonide non esté-rifié. 35 les exemples suivants«, non limitatifs, décriront l'invention d'une façon plus détaillée s Exemple 1. la 9gy-dlfluoro-11g -hydroxy-t 6st „ 1 Tq-isopropylidènedioxy-SI -Isoni-côtinoyloxy-prégna-1,4~diènë-3.20-dione (21-isonicotinate de fluoci-40 nolone-acétonide-') 71 03754 3 2081489 On ajoute 250 mg d'anhydride isonicotinique, dissous dans 4 ml de dioxanne, à 225 mg de fluocinolone-acétonide, dissous dans 4 ml de pyridine, et on agite le mélange à la température ambiante durant 4 heures durant lesquelles on suit le cours de la réaction par chro-5 matographie sur couche mince. On verse ensuite le mélange réactionœL dans environ 100 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 3c/->, on sépare le précipité par filtration, on le dissout dans du chloroforme, on sèche la solution chloroforaiique et on l'évaporé jusqu'à siccité . On recristallise le produit brut dans un mélange méthanol/ 1 o eau. Rendement : 260 mg (95% de la théorie); cristaux blancs: P.F. : décomposition à partir de 250°C. Exemple 2. La 6°{. 9«> On ajoute 250 mg de chlorure d'acide benzofuranne-2-carboxy-lique, dissous dans 3 ml de dioxanne, à 225 mg de fluocinolone-acétonide, dissous dans 2 ml de pyridine, et on agite le mélange durant 20 6 heures à la température ambiante, en suivant le cours de la réaction par chromatographie sur couche mince. On verse ensuite le mélange réactionnel dans environ 100 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 3$, on sépare le précipité par filtration, on le dissout dans du chloroforme, on sèche la solution chloroformique et 25 on l^évapore Jusqu'à siccité. On recristallise le produit brut dans un mélange méthanol/eau. Rendement : 285 mg (95f° de la théorie); cristaux blancs; I.F. : 265-270°C. Exemple 3. 30 La 6°(. 9° On ajoute 250 mg d'acide nicotinique et 500 mg de dic:rclohexyl-carbodiimide, dissous dans 4 ml de dioxanne, à 225 mg de fluocinolo-35 ne-acétonide, dissous dans 4 ml de pyridine, et on agite le mélange durant 20 heures à la température ambiante. On poursuit le traitement conformément à l'exemple 1. On purifie ensuite le produit brut par chromatographie sur une colonne de silicagel (silicagel 0,2 - 0,5 mm; éluant : chloroforme : méthanol =19 ï 1,9 : 1 et 7 : 1). la recris-40 tallisation s'effectue dans un mélange éther/n-hexane. Rendement 71 03754 4 2081489 160 mg (53% de la théorie); cristaux blancs,* P.P. : 200-203°C. Exemple 4. La 6 A 400 mg d'imidazole, dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, goutte à goutte, 0,15 ml de SOClg. On essore sous une atmosphère d'azote le chlorhydrate d'imidazole qui précipite et on ajoute au filtrat'240 mg d'acide isonicotinique. Après agitation 10 par secousses durant une demi-heure, on ajoute 100 mg de fluocinolone-acétonide et, en tant que catalyseur, le sel de sodium de l'imi-dazole. On laisse reposer le mélange à la température ambiante durant environ 14 heures, et on constat e alors par chromatographie sur couche mince que la réaction est complète. On poursuit le trai-1 5 tement conformément à l'exemple 1. La reeristallisation s'effectue dans un mélange méthanol/eau. Rendement : 95 mg (67% de la théorie); cristaux blancs; P.F. : décomposition à partir de 250°C. Exemple 5. 20 La 6q On dissout 450 mg de fluocinolone-acétonide, 500 mg d'acide 1-menthoxyacétique et 500 mg de dicychlohexylcardodiimide dans 5 ml 25 de pyridine et on chauffe la solution durant 5 heures au bain-marie bouillant. Puis, après concentration de la solution résultante jusqu'à siccité, reprise du résidu dans de l'acétone et élimination par filtration de la dicyclohexylurée, on purifie la susbstance par chromatograpîiiè sur une colonne de silicagel (0,2 - 0,5 mm) au moyen 30 de chloroforme : acétone = 19 i 1,9 : 1 et 7:1. La recristallisation s'effectue dans un mélange éthanol/eau. =1 : 1. Rendement : 600 mg (92 % de la théorie); cristaux blancs P.F. : 202 - 205°C. On a déterminé l'effet antiphlogistique des nouveaux composés 35 en mesurant l'effet antiexsudatif global qu'une seule application sous-cutanée de doses équimoléculaire^ des différentes substances produit sur l'oedème aux membres postérieurs du rat, provoqué par le blanc d'oeuf de poule; pour l'évaluation de l'effet glucocorti-coïde, on a, utilisé l'essai du glycogène hépatique sur le rat mâle 40 intact, à jeun, depuis 24 heures. 71 03754 5 2081439 On a effectué la dé termina t ion de 1 'effet mitii-hln^is r.ique, en mettant en oeuvre les composés A = &o(t 9o(-difluoro-11 -hydroxy-1 6^ , 1 7*-isorropplidèn!3iio";"-?1-inc- nicotinoylexy-prégna-1 ,4-diène-3,20-dione B = 6u,99 zofuranne-2-carbonyloxy-prégna-1,4-diène-;-: f 20-dicne G = 6° tinoyloxy-prégna-1,4-diène-3,20-dicne D = 6°i, 9° menthoxy-acétyl)-prégna-1 ,4-diène-3,20-dione et, à titre de comparaison,le fluocinolone-acétonide non estérifié. On a provoqué et mesuré l'oedème selon la méthode décrite dans Arzneimittelforschung 1j[, page 588 (1963). On a utilisé paur les essais des rats mâles de la sc-uche FW 49, élevés au laboratoire même qui présentaient au début des essais un poids de 12C - 1-C g, vn a administré les substances une seule fois sous forme de suspensions microcristallines dans une solution à 10% d'éthanol fana '.-.ne solution de NaCl à 0,9% par injectionsous-cutanée à raison de C-,5 mi par 100 g d'animal. Aux animaux témoins, on a administré des quantités correspondantes du véhicule. On a provoqué les oedèmes 3,7,23, 47,71 et 95 heures après l'application unique de la stibstance et, à partir de là et pour des effets de plus longue durée, à des intervalles de 24 heures. Pour le calcul de la. réduction du ^onglement, on s'est basé sur les mesures effectuées, sur les animaux traités aussi bien que sur les animaux témoins, 60 minutes après la provocation de l'oedème. En provoquant les oedèmes à différents intervalles après l'application de la substance, on a obtenu les valeurs l'inhibition, correspondant à ces intervalles, qui constituent le; oints d'une courbe repr^f Le tableau 1 ci-dessous représente les intégrales d'efficacité, calculées à partir des résxfLtats respectifs, et l'efficacité relative qui en découle. Ce tableau 1 fait ressortir d'une façon univoque que, dans le cas d'une application parentérale unique de doses équimoléculaires, l'effet global des quatre nouveaux esters est supérieur de 2,2 à 5,5 fois à celui du fluocinolone-acétonide. 71 0375^- ê 20814 89 Oompe y-'Ài t en 6 i l'3 L sur : aux exti'i - - -l ' i o postério'.. res du rat pr OvGQ:' ■:î - J* oeuf -le poule, vf le par applxca'tion & 0 LIÎTJ *==»•'? 'xir-ivéB un: -:;c •losas -'quimolécul dires. des ô. - véa de fluoci XOIÎ- -- •' "otonv i ; - n = 5 ; ,0 st D: et de flu :>cinol one—ac b~gc nide non este rifié o Substances Dose sg/kg .- ïntég; en .'aie d'efficacité j % z. heures i Interj tive : caeiJc site rela de. 11 ef f i &. . fluoeinolone-tonide A •acé«= 0, 25 0,308 " - : " - -- i 937 2655 1,0 2,8 B 0P53 . -5139 5,5 C 0,308 .3072 - 3,3 D 0,358 2048 2,2 fluo cinolone-tonide A ■acé- 0,5 Os615; 1 904 5967 1.0 3.1 B . 0,66 8393 4,4 . C 0,616 4120 2,2 D 0,716 5238 " 2,8 Pour déterminer l'effet glucocorticoïde, on.a comparé l'effet global réalisable, par application ionique de doses équimoléculaires des substances A et B» et de fluocinolone-acétonide- non estérifié'» 25 On a effectué l'essai du .glycogène hépatique, selon la-métho de décrite dans Arzneiaiitteiforschuag 13, page 588 (1 963)> en utilisant pour les essais des rats mâles de la souche FW 49? élevés av laboratoire-même et présentant»- au début des essais, uzi. poids moyen de 80 go On a applique au premier jour de l'essai, les substances 30 réparties en deux injections, dans le système.musculaire des deiïx cuisses postérieureso Comme solvant ou-véhicule, on a utilisé une solution d ' c-thanol à 10$ dans une solution de -STaCl à 0,9$ (volume par volume)„ On a injecté aux,animaux témoins la quantité correspondante du solvant (1,0 ml parc 100 g d1 animal). On a laissé à-jeun 35 les rats durant les 24 heures précédant.1'enlèvement du foie et, après administration unique de la substance, on a mesuré dans des intervalles de 24 heures la différence entre les valeurs moyennes de glycogene obtenues avec les animaux traités aux stéroïdes d'une part et avec- les animaux témoins traités seulement avec le solvant d'autre 71 03754 7 2081489 part. Comme valeur approchée pour l'intégrale d'efficacité, on a utilisé la somme des valeurs moyennes d'augmentation du glycogène trouvées, aux différents jours suivant l'application unique, jusqu'à cessation de l'efficacité et on l'a comparée aux valeurs obtenues 5 avec les animaux'témoins. Le tableau 2 ci-dessous représente les résultats de ces essais, après application intramusculaire unique de doses équimoléculaires, l'effet global gluconéogénétique réalisable avec les nouveaux esters A et B est supérieur de respectivement 2,4 fois et, 3,8 fois à celui 1O réalisable sous les mêmes conditions avec le fluocinolone-acétonide libre. L'accroissement de l'effet global des esters par rapport à 1'effet global du fluocinolone-acétonide libre provient en premier lieu, comme pour la détermination de l'effet antiphlogistique, d'une prolongation très nette de la durée de l'effet. 1 5 Tableau 2 Effet glucocorticoïde des dérivés de fluocinolone-acétonide A et B après application unique de doses équimoléculaires au rat mâle intact, maintenu à jeun durant 24 heures. Comparaison de l'effet global avec celui obtenu avec le fluocinolone-acétonide libre. 20 Substance 25 Dose en mg/ kg Augmentation du glycogène hépatique par rapport aux témoins, exprimée en mg de glyco-gène/g de foie, au bout de Effet global augmentation du glycogène en mg/g de foie Intensité ie l'efficacité relative 24 h 48 h 72 h 96 h 120h fluocinolone-acétonide 30 1,0 S n SX 23,6 12 0,9 0,3 12 1,4 -1,8 12 0,1 23,9 1,0 A 1,23 X n s2 32,5 12 4,2 24,7 12 4,4 -0,7 12 0,5 57,2 2,4 B 35 1 ,32 X n sS 31,9 t2 4,0 37,4 12 4,8 18,6 12 1,9 1,7 11 î'2 -2,6 11 0,5 89,6 3,8 A la suite de la mise en évidence de leurs propriétés par les essais sur les animaux, on envisage l'utilisation des nouveaux es-40 ters pour des applications thérapeutiques. Ils sont susceptibles 71 03754 s 2081489 d'applications aussi bien systémiques que locales et on peut les faire entrer, en vue de leur application thérapeutique, dans les modes de préparations pharmaceutiques habituels tels que les aérosols, pommades, crèmes, teintures, solutions pour gouttes et suspen-5 sions. leur concentration dans les préparations destinées à l'application locale externe est de 0,00125 - 0,125$, de préférence de 0.01$; pour l'application systémique, on prévoit des doses -unitaires de 0,05 - 0,25 mg, de préférence de 0,125 mg. les préparations pharmaceutiques susindiquées peuvent contenir, en plus, d'autres subs- 10 tances actives, par exemple des antibiotiques et des substances an-ti-histaminiques et vasoconstrictrices; des combinaisons de ce ';en-re trouvent leur application par exemple dans les collyres et les gouttes pour oreilles. Les exemples I - VIII ci-dessous décrivent quelques-uns des 15 modes de préparation typiques des nouveaux esters, dont certains contiennent des substances -actives additionnelles. 1. Aérosol pour applications dosées, délivrant par course 0.005 mg de 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide. 0.5 mg de maléate de chlorophéniramine. 0.12 mg de 2-f5.6.7.8-tétrahydro-1 -naphtyla-20 mino)-2-imidazoline. HC1 et 0.1 mg de sulfate de néomycine. destiné aux applications dans le nez. Composition : 1 récipient (= 125 doses unitaires) contient : 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide 0,625 mg 2 5 malëate de chlorophéniramine 62,5 mg 2-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtylamino)-2- imidazoline.HCl 15,0 mg sulfate de néomycine 12,5 mg ■tri-oléate de sorbitane 43,75 mg huile de camomille 6,25 mg myristate d'isopropyle 125,0 mg trifluoro-trichloro-éthane • 64,375 mg monofluorotrichlorométhane/difluorodichloromé-thane/tétrafluoro-dichloro-éthane = 30:30:40 8670.0 mg 9000,0 mg 35 Procédé de fabrication : On met en suspension, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant les substances actives finement pulvérisées dans le mélange constitué du tri-oléate de sorbitane, de l'huile de camomille, du myristate d'isopropyle et du trifluorotrichloro-éthane. On incorpore en 4Q agitant la suspension au mélange de gaz propulseur, refroidi à -45°C, 30 71 03754 s 2081489 et on introduit, à cette températuref le produit résultant dans des récipients pour aérosols pour applications dosées. On bouche les récipients immédiatement après le remplissage par une soupape doseuse. II - Aérosol pour applications dosées avec 0.0^5 mg de 21-jengofuran-5 nate de fluocilone-acétonide par course, destiné aux inhalations. Composition : 1 récipient^ 150 doses unitaires) contient : 21-benzofurannate de fluocinolone-acétonide 3,75 mg tri-oléate de sorbitane ' 37,5 mg 10 monofluorotrichlorométhane 2648,05 mg difluorodichlorométhane/tétrafluorodichloro- éthane = 70:30 7-510.7 mg 10500,0 mg Procédé de fabrication : On met en suspension au moyen d'un homogénéisateur plongeant 15 le 21 -benzofurannate de fluocinolone-acétonide fineiaent pulvérisé dans le mélange du tri-oléate de sorbitane et du raonofluorotrichlo-rométhane et on incorpore en agitant la suspension dans le mélange de gaz propulseur refroidi à -50°C. On introduit le produit résultant à -50°C dans des récipients pour aérosols pour applioaxion do-20 sées qu'on bouche immédiatement après le remplissage par une soupape doseuse. III - Pommade contenant 0.01% de 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide. Composition : 25 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide 0,01 g vaseline 20,0 -g oleate de décyle 15,0 g alcool cétylique 1,0 g alcool lanolique 2,0 g 30 monooléate de oorbi-une 4,0 g eau distillée 5'7,?';e' Procédé de fabrication : On met en suspension à l'aide d'un homogénéisateur plongeant 35 le 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide, fineneat pulvérisé, dans le mélange d?s matières crasses, fondu et refroidi Jusqu'à la température de 70°C. On chauffe l'eau distillée à 7C°C et on y émul-sifie le mélange des matières grasses avec la substance active. On refroidit, en agitant, jusqu'à la température ambiante. tO 71 037.54 2081489 17 - Crème contenant 0-01% de 21 -tonsoftirannate de fluoclaolone-aoé tonide „ 0,5% de bimarlcine «, O « 2% d 8 he-vachlor ophèpe. 0„01%" d'acétate de vitaaaine-A et 0„02% d'acétate de vitamine-B. Composition s 5 21 -bensofurannate de fluocinolone-acétonide 0,01 g bimaricine 0,3 g hexachlorophène 0,2 g acétate de vitamine-A 0,01 g acétate de vitamine-B 0,02 g 10 b utylhydro xyani s o1 0,1 g oléate de décyle 11,0 g polyglycoléther connu sous la marque crémophore 0 (firme s BASF) 4,4 g alcool cétylstéarylique 5,5g ■j ^ blanc de baleine 3,3 g monostéarate de gj.ycérine 4,4 g huile de silicone A£ 350 (firme s Wacker) 2,0 g concentré de parfum au nivéa (Firme g Oleosa) 0,2 g sorbitol à70% 5,0 g 2o acide citrique 0,1 g phosphate disodique 2 H^O 0,4 g eau distillée Procédé de fabrication ; 25 On dissout à 70°C lshexachlorophène, l'acétate de vitamine A, 1'actétate de vitamine E et le butylhydroxyanisol dans le mélange fondu de 1 ®olés.te de décyle„ du crémophore, de l'alcool cétylstéarylique „ du blanc de baleine, du monostéarate de glycérine et de l'huile de silicone» Dans cette solution, on met ensuite en suspen-30 sion, à l'aide d'un homogénéisatsui? plongeant ,1e 21-benzofurannate de fluocinolone-acétonide et la pimaricine finement pulvérisée. On chauffe 1;eau distillée à 70°C et on y dissout l'acide citrique, le phosphate disodique et le sorbitol» On introduits à la température indiquée et en agitant, la sus-35 pension huileuse des substances actives dans la solution aqueuse. On homogénéise 1•émoision formée et on la refroidit jusqu'à la température de 45°Cc Après addition du parfum,, on purge l'air de crème et on la refroidit» en agitant lentement;, jusqu'à la température ambiante„ 40 V - Lotion contenant 0,,01% de 21 (Iscnlcotinate de fluocinolone-acé- 71 037S4 n 2081489 tonide. Composition : 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide 0,01 g monopalmitâte sorbitane 1,0 g 5 Crémophore 0 (Firme BASF) 2,0 g aloool cétylstéarylique 2,0 g blanc de baleine 1,0 g oléate de décyle 5,0 g huile de paraffine 1 ,0 g 10 eau distillée §7z.99_g 100,0 Procédé de fabrication On met en suspension à l'aide d'un homogénéisateur plongeant la substance active finement pulvérisée dans le mélange des matières 15 grasses chauffé à 70°C et on émulsifie cette suspension dans de l'eaa de la même température. On refroidit ensuite l'émulsion jusqu'à la température - ambiante. VI - Aérosol pour production de mousse contenant 0.01!$ de 21 -isonicotinate de fluocinoloae-acétonide 20 Composition : 1 boîte contient : 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide 0,0025 g glycérine 1,0 g myristate d'isopropyle 0,3 g 25 alcool cétylstéarylique (Lanette O) 0,45 g sulfate de sodium et de cétylstéaryl (lanette E) 0,05 g p-oxybenzoate de méthyle 0,025 g eau distillée 20,1725 g difluorodichlorométhane/tétrafluorodichloroéthane 30 60î40 3,0 g 25,0 g Procédé de fabrication On émulsifie à 70°C le mélange fondu du myristate d'isopropyle de la Lanette 0 et de-la Lanette E dans la solution aquetise du p-35 oxybenzoate de méthyle. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on ajoute la suspension du 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide finement pulvérisé dans la glycérine. On introduit l'émulsion dans des boîtes pour aérosols qu'on ferme par une soupape à disque . On y ajoute ensuite le mélange des gaz propul-40 geurs selon la technique du remplissage sous pression et, en agitant 71 03754 12 2081489 15 par secousses, on le répartit uniformément dans l'émulsion. Finalement on équipe les soupapes de générateurs de mousse. VII - Teinture contenant 0.04% de 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide. 0.5% d'hexachlorophène et 0.02% d'acétate de vitamine-E. 5 Composition : 100 ml de teinture contiennent : 21-isonicotinate de fluocinolone-acétonide 0,04 g hexachlorophène 0,5g acétate de vitamine-E 0,02 g 10 éthanol à 96% 58,54 g eau distillée 30,0 g 89,1 g = 100 ml on dissout les substances actives successivement dans l'éthanol, on ajoute l'eau et on filtre la solution. VIII - Collyre contenant 0.01% de 21-benzofurannate de fluocinolone-acétonide. 0.07% de sulfate de bolymyxine-B. 0.6$ d'oxytétracycline-HC1 et 0.07% de 2-(5.6.7.8-tétrahydro-1-naphtylamino)-2-imidazoline-HC1-. 20 Composition : 21-benzofurannate de fluocinolone-acétonide 0,01 g sulfate de polymyxine B 0,07 g oxytétracycline-HCl, Act.927 0,6 g 2-(5,6,7,8-tékrahydro-1-naphtylamino -2-imidazoline-HCl 0,07 g 25 aérosil 0,05 g vaseline ophtalmologique 27,5 g lanoline 2,5 g myristate d'isopropyle 34,6 g huile de paraffine visqueuse 20,7 g 30 huile de paraffine fluide 13,9 g 100,0 Procédé de fabrication : On émulsifie, à l'aide d'un homogénéîsateur plongeant, le mélange fondu et chaud (65°C) de la vaseline ophtalmologique et de la 35 lanoline, dans la suspension exempte de substances agglomérées, formée par introduction des substances actives finement pulvérisées et de 1'aérosil dans le mélange du myristate d'isopropyle et de l'huile de paraffine. On refroidit ensuite, en agitant lentement, jusqu'à la température ambiante. 71 03754 13 2081489 - REVENDICATIONS - 1 - Nouveaux esters de la 6«(, 9c(-difluoro-1 1JP-, 21 -dihydroxy-1 &*, 17°(-isopropylidènedioxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione(fluocinolone-acétonide) de formule générale I p 10 :=o o ch3 - •0^KCH3 (I) 15 20 25 30 35 dans laquelle R représente le radical pyridyle-3, pyridyle-4,benzofurannyle-2 ou 1 -menthoxyméthyle. 2 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6of, 9°l-difluoro-1 \f -hydroxy-1 6c(, 17° 3 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6 4 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6o(, 9«-difluoro-11f -hydroxy-1 6«t, 17 noyloxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione, 5 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait -u'il s'agit de la 6o 6 - Procédé de fabrication des nouvea-ix ester; lu fluocinolone- acétonide do "or: dé est caraetérii lilt raie de la revendication ' ie fait qu'on fait réagir le acetonide avec un dérivé réactif de l'&c , lequel procé-luccinclone- î , ide nicctinique, de i'acide isonicotinique, de l'acide benzofuranne-2-oarboxylique ou de l'acide 1-menthoxy-acétique ou avec des acides libres correspondants en présence d'un agent déshydratant. 7 - Procédé selon la revendit .on caractérisé par le fait qu'on utilise, en tant que dérivés réactifs des acides susindicués, leurs halogénures, imidazciides ou anhydrides symétriques ou iaixtes. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé par le fait qu'cr, effectue la réaction en présence d'un 40 71 03754 14 2081489 solvant Inerte et en pressas© d'tm. age?it fixant les liydracides halo-généso 3 = Procédé selon' la revendication 8» caractérisé par le fait qu'on utilise, en tant qu'agent fixant les hydracides halogénés, une 5 base organique tertiaire0 10 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise, en tant qu'agent déshydratant, le N,IT-dicyclohexyl-carbodiimide en présence d5un solvant» 11 - Nouveaux médicaments à effet glucocorticoïde et antiphlo- 10 gistique, caractérisé par le fait qu'ils renferment dans leurs substances actives au moins un dérivé de formule 1, associe à un excipient inerte. 12 - Médicaments selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils contiennent, pour l'application locale externe» 15 0,00125 à 09125$ de substance active et, pour l'application systé-miquep. 0505 à 0^25 mg de stibstance active par dose unitaire. 13 - Médicaments selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils contiennent9 pour l'application locale externe, 0,01 fo de substance active etf pour l'application systémique, 0,125 mg de 20 substance active par dose unitairec