Brevet FR2059496A1 — publié le 19710604

La présente invention concerne les éthyl 6-alcoxy-7-(R1oxyméthyl)-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylates ainsi qu'un procédé de préparation de ceux-ci. Les carboxylates de quinoline selon la présente invention ainsi que les compositions qui en derivent sont utiles dans le traitement de la coccidiose. L'art antérieur décrit des .esters alcoyles inférieurs de l'acide ,7-di-(alco:y inférieur)-4-hydroxy- 3-quinolinccarboxylique ayant des propriétés anti-coecidiennes, comme décrit dans le brevet américain N 3.267.106. Par contre, les composés de la présente invention sont des esters éthyliques de l'acide 6-alcoxy-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylique ayant en position 7 un radical alcoyloxyméthyle, benzyloxméthyle ou phénéthyloxyméthyle.Ces nouveaux composés sont des agents coccidiostatiques potentiels Un but de la présente invention consiste en l'obtention d'une nouvelle classe de carboxylates de quinoline, en particulier ceux des esters éthyoliques de l'acide 6-alcoxy-4-hydorxy-3-quio- linecarboxylique qui possèdent le radical R1-oxyméthyle précité en position 7. Ces carboxylates de quinoline peuvent autre utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiquement actifs pour le traitement des coccidioses et, en conséquence, ils constituent des auxiliaires intéressants pour l'industrie de l'élevage des volailles. Dans les dessins-annexés qui sont donnés, à titre non limitatif, pour illustrer la présente invention - la figure 1 est une représentation graphique du poids moyen observé pour un groupe de poussins non-infectés, agés de 14 jours, pendant une période de 11 jours; - la figure 2 représente un graphique similaire relatif à un essai dans lequel les poussins soumis à l'observation ont été inoculés avec des coccidies. Les nouveaux éthyl 6-alcoxy-7-(R1-oxyméthyl)-4hydroxy-3- quinolinecarboxylates de la présente invention peuvent être représentés par la formule structurale suivante dans laquelle R est un alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone et R1 est un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alcoyle contenant 2 à 11 atomes de carbone, le radical benzyle et le radical phénéthyle.Parmi les composés que l'on préfère le plus, on peut citer ceux dans lesquels R est le radical éthyle et R1 le radical heptye ou le radical octyle, à savoir 1' éthyl 6-éthOxy-7-(heptyloxyméthyl)-4-hydroxy-5-quinolinecarbo- xylate et l'éthyl 6-éthoxy-4-hydroxy-7-(octyloxyméthyl)-3-quinolinecarboxylate, respectivement les composés (I) précités sont préparés à partir des dérivés du nitrobenzène de formule dans laquelle R et R1 ont les significations précitées.De tels produits intermédiaires (II) sont des 1-alcoxy-2-(R1-oxyméthyl)- 4-nitrobenzènes et sont désignés comme tels ci-après. Pour préparer les composés désirés (I), la fonction nitro du produit intermédiaire (ii) est réduite de façon sélective n la fonction amino, par des méthodes classiques, par exemple par hydrogénation catalytique utilisant de l t hydrogène moléculaire et un catalyseur approprié tel que l'oxyde de platine, ou par traitement avec des sulfures de polyammonium ou bien avec un acide ou un sel et un métal pulvérulent ou finement granulé approprié, par exemple le zinc et l'acide acétique, l'étain et l'acide chlorhydrique, le fer et une solution de chlorure d'ammonium, etc... Le 1-a'coxy- 2-(R1-oxyméthyl)-4-aminobennène (III) ainsi obtenu est ensuite traité avec du diéthyl éthoxyméthylène malonate (IV), de préférence à reflux dans un alcanol inférieur jouant le rôle de solvant, tel que l'éthanol, le propanol et analogues, pour donner le diéthyl [3-(R1-oxyméthy@@-4-@loxy-anilinométhlène - malonate] correscondant (7), qui est ensuite chauffé à des tempé @@@@res éley@es, de l'ordre d'en@iron 240 à 280 C, de préférence dans @@ s@@yant à point d'é@@lli@@@@ éleyé, tel que le diphénylé- ther ou le diphénylméthsion. @@@@ environ 15-30 minutes à 240-25@ C, pour effectuer le oyel@@@@tior et obtendr ainsi le purboxylate de @@@@@@line désiré de formule (I@. La demamderesse pense que ces@a@@nares (7) sont des produits intermédiaires nouveaux de sorte qu'ils constit@@t un autre objet de la présente invention. Le schéma réactionnel précédont peut être illustré de la façon suivante : "Et" représentant le radical éthyle. Les produi@s intermédiaires de formule (II, ou 1-alcoxy-2 (R1 -oxyméthyl) - 4-nitrobenzène peuvent être obtenus par plusieurs procédés à partir des chlorures de nitrobenzyle de formule : dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe formé par 19hydrogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone (c'est-à-dire R). Par exemple, lorsque le matériau de départ est le chlorure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyle (VII), c'està-dire quand R' est l'hydrogène, la mise en contact avec le sodium, un alcool approprié de formule R1OH (dans laquele Ra passade la signification précitée) et un bromure l'alcoyle ou d'aralcoyle approprié c::e formule RBr (dans laquelle R a la signification précitée) à reflux, pendant quelques heures, donnent les produits intermédiaires nitrobenzéniques correspondants de formule (II) : Lorsque le matériau de départ est le chlorure de 2-alcoxy- 5-nitrobenzyle (VIII), c'est-à-dire quand R' et R représentent chacun un radical alcoyle de 1 à 10 atomes de carbone, la conversion en 1-alcoxy-2-(R1-oxyméthyl)-4nitrobenzènes correspondants de formule (II) est facilement effectuée par miseen contact de ce matériau de départ avec le sodium et un alcool approprié de formule R1OH, an présence éventuelle d'une petite quantité d'iodures de potassium, ce. denier composé n1 étant tas indispensable pour le dérouleinent de la réaction En variante, le chlorure de 2-alcoxy-5-nitrobenzyle (VIII) peut tre converti en l'iodure de benzyle correspondant (IX) par traitement classique par l'iodure de sodium et l'iodure de 2-alcoxy-5-nitrobenzyle ainsi obtenu est ensuite traité par le cedium et un alcool approprié de formule R10H pour donner as troduits intermédiaires nitrobenzéniques désirés do formule (II) Le matériau de dépar représenté par la formule (IIj, c'est-à-dire le chlorure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyle est connu tot comme le sont plusieurs chlorures de 2-alcoxy-5-nitrobenzyle de formule (VIII). En général, cependant, ces derniers sont aisé- ment obtenus en mettant intimement en contact un mélange de paraformaldéhyde, de chlorure de in anhydre et d'un p-alcoxymitrobenzène de formule :: dans laquelle R possède le signification précitée, avec de l'acide chlorhydrique gazeux, pendant quelques heures, à des températures modérément élevées, de préférence pendant environ 2 à 5 heures à 75-850C. Le mélange est ensuite refroidi et trempé dans l'eau et le chlorure de 2alcoxy-5-nitrobenzyle ainsi obtenu VIII) est récupéré par des techniques d'extraction classiques. Plusieurs des 1-alcoxy-2-(R1-oxyméthyl)-4nitrobenzènes de formule (IIj sont nouveaux et, an raison de leur utilité comme produits intermédiaires dans les synthèses décrites plus haut, de tels composés constituent un autre objet de la présente irven- tion. Ces nouveaux 1-alcoxy-2-(R1-oxyméthyl)-4-nitrobenzènes, qui sont ceux dans lesquels R1 est un radical benyle ou phénéthyle. sont illustrés par Ta formule structurale suivante dans laquelle R possèd- la signification précitée tandis que le radical alcoyle est choisi dans le groupe formé par le radical benzyle et les radicaux phénéthyle, préférence le radical -phénéthyole. Les composés de formule (I) possedent des propriétés pharmacologiques intéressantes 9 particulièrement en raison de leur activité vis à vis des parasites provoquant les coccidioses, tels que par exemple les souches de Limeria, qui comprennent les coccidies les plus répandues constituant un fléau pour l'industrie de la volaille, c'est-à-dire Eimeria acervulina, Eimeria tenella et Eimeria brunetti. Lorsqu'ils sont incorporés dans un régime nutritif bien équilibré, à la dose d'environ 0,0001 à environ 0,1 /o en poids et administrés à des poussins ou poulets infectés par les coccidies, ces produits empêchent la mortalité et la morbidité résultant des coccidioses et produisent de ce fait un effet salutaire sur la croissance et l'aspect des volatiles. la préparation de ces nouveaux composés sous une forme permettant une administration appropriée est facilement accomplie en les mélangeant dans les rations des animaux, comme indiqué plus haut. Si on le désire, ces produits peuvent être incorporés dans des comprimés, des capsules de gélatine, des suspensions ou des compositions similaires constituees d 7 adjuvants e sorteurs ou véhicules appropriés bien connus dans l'art pharmaceutique. Les exemples suivants sont lonnés, à titre non limitatif, pour illustrer la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les parties sont des parties pondérales Exemple I On agite et on chauffe à reflux, pendant 50 minutes, un mélange de 73 parties de 2-(chlorométhyl)-4-nitrophénétole, de 57 parties d'iodure de sodium et de 320 parties dlacétone. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et lion sépare par filtration le produit précipité. Après recristallisation dans l'éthanol et dans le 2-propanol, en obtie@@ le 1-(iodométhyl)-4nitrophénétele dont le point de fusion est 88 C. Example II On aggite et on chauffe à reflux, pendant 30 minutes, un mélange de 37 parties de &alpha;-chloro-@-(déc@loxy-5-nitrotoluène, le @8 parties d@@@dure de sodium et de 96 parties d'acétone. On refroidit le mélange @action@@ @@ @@ le @erse dans l'ean. On sépare par filumtion le prodium prédité @@ on le recristallise ians L'acétone, @@ @ @ io@@@@ @@ @@@@@ploxy - &alpha; - iodo-5-mitroto- luène dont le point de fusion est 63,5 C. Exemple III On chauffe pendant 2 heures, à 80 C. un mélange de 50.7 parites de 4-butoxynitrobencène, de 28.2 parties de parafermaldéhyde et de 61.3 parties de @@@@@@re de @in@, tou@ en introdui- sant de l'acide chlorhydrique gazeux dans ce mélange. On me@ ce mélangge réactionnel en présence d'eau et de chloroforme, de façon à en séparer les constituants. On sépare la phase orgganique que l'on soumet à un séchage, à la suite de qu@@ on filtre et on soumet le filtrat à l'évaporation. On distille le résidu nuileux ainsi obtenu, ce qui donne du 2-butoxy-&alpha;-chloro-5-nitro- toluène; poi@t d'@bullition : @@@@ sous une pression de 2 mm de mereure. En opérant comme indiqué ci-dessus, mais en remplaçant le 4-butoxynitrobenzène par un quantité équivalente de p-décyloxy nitrobenzène, on obtient du &alpha;- @@@@-2-(décyloxy) - 5- nitrotoluène. Exemple IV On ajoute 75 parties de chlorure de 2-@ydroxy-5-@itrobenzyle à une solution de 23 parties de sodium dans 640 parties de n-propanol et l'on chauffe à reflux, sous agitstion, pendant 2 heures le mélange ainsi ob@en@. On ajoute ensuite 83 parties le brom@@e de butyle à une @@@@@@@ d'envinon 50 C/ Lorsque @@@@ addition est terminée. on porsuit le chauffage à reflux. sous agitation, pendant 2 jours. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le @erse dans l'eau. Le produit recherché est @xtrait par le chloroforme. L'extrait chloroformique est soumis au séchage, à la filtration et à l'évaporation, ce qui donne comme résidudu 2-hutoxy-5-nitro- &alpha;-propoxytolnène. Exemple V On ajoute goutte à goutte une solution chaude de 4,2 parties de sodium dans 100 parties de 1-heptanol à une solution, maintenue sous agitation, de 29, 3 parties de 2-butoxy- or -chloro-5-nitroto- iuène et de 1 parties d'iodure de potassium dans 40 parties de 1-heptanol à la température de 35-40 C lorsque cette addition est terminée 9 on poursuit l'agitation pendant 72 heures à la température ambiante Le mélange réactionnel est dilué avec 160 parties d'éther et lavé avec de l'eau jusqu'à la neutralité. La phase organique est soumise au séchage et à l'évaporation. Le résidu est fractionné sous vide ce qui donne du 2-butoxy- &alpha;- (heptyloxy)-5-nitrotoluène dont le point d'ébutilition est de184-188 C sous une pression de 0,2 mm de mercure. En opérant comme ci-dessus, mais en remplaçant le 1-heptanol par une quantité équivalente de l'alcool approprié de formule R, OU, on obtient les composés suivants: - le 2-butoxy-5-citro-m-(octyloxy) toluène dont le point d'ébullition-est de 192-1940C sous une pression de 0,2 mm de mercure; - le 2-butoxy-5-nitro- &alpha; -(nonyloxy) toluene dont le point d'ébullition est de 204-208 C sous une pression de 0,25 mm de mercure. Exemple VI A une suspension, maintenue à ébullition, de 5,5 parties de sodium dans 200 parties de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte 67 parties d'alcool chénéthylique et l'on chauffe l'ensemble à reflux, sous agitation, jusqu a ce que tous les solides passent en solution. Le sel de sodium résultant ce ajouté à une solution de 61,4 parties de 2-(iodométhyl)-4-nitrophénétol dans 120 parties de toluène anhydre, à une température de 50 C, et l'on poursuit l'agitation pendant toute une nuit à la température ambiante. On ajoute de 11 eau et l'on sépare la couche organique. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'éther.On rassemble les couches organiques que l'on lave à 11 eau, à la suite de quoi on sèche, on filtre et l'on évapore. Le résitu huileux est distillé. Le distillat est trituré dans un mélange d'éther de pétrole et d'éthanol, à la suite de quoi on sépare par filtration le matériau non dissots et l'on sèche, ce qué@@@@ anc le 4-@@@tro-2-@phénéthylo- xyméthyl) phénétole. Exemple VII A une solution, maintenue sous agitation, de 117,2 parties de 2-(iodométhyl)-4-nitro-anisole dans 80 parties d'isobutanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,5 parties de sodium dans 240 parties d'isobutanc@ à 50 C. Lorsque cette addition est terminée, on soumet encore l'ensemble à l'agitation pendant toute une nuit, a la température ambiante. On verse site le mélange réactionnel dans l'eau et l'on extrait le produit par le diisopropyléther. On sommet l'extrait au séchage, à la filtration et à l'évaporexion. le résidu solide est recristallisé dans l'éther de pétrole, ce qui donne le 2-(isobutyloxyméthyl)-4nitroanisole dont le point de fusion est 35 C. En opérant comme ci-dessus, mais an remplaçant le 2-(iodométhyl)-4-nitroanisole par une quantité équivalente d'un halogénure de 2-alcoxy-5-nitrobenzyle de formule VIII ou IX et an remplaçant l!isobutanol par une quantité équivalente d'un alcool approprié de formule R1 OH, on obtient les composés donnés dans le tableau ci-après Point de Point d1 ébullition R R1 fusion ( C) C/mm de pression CH3 nC7H15 ,, nC8H17 54 ,, CH2-C6H5 83 C2H5 iC4H9 84.5 ,, nC6H13 ,, C7H15 ,, nC8H17 ,, nC9H19 50 ,, nC11H23 50 nC7H15 C2H5 (173-176/0,4) ,, CH2-C6H5 (243-244/0,7) nC10H21 C2H5 (196-200/0,3) nC10H21 nC3H7 ,, nC5H11 Exemple VIII On soumet à l'hydrogénation, sous la pression normale et à la température ambiante, un mélange de 11,9 parties de 2-(isobuto xyméthyl)-4-nitroanisole, de 160 parties d'éthanol et de 0,1 partie dioxyde de platine. Après consommation de la quantité calculée d'hydrogène, on arrête l'hydrogénation. On sépare le catalyseur par filtration et l'on soumet le filtrat à 11 évaporation, ce qui donne un résidu constitué pa la 3-(isobutoxyméthyl)-p- anisidine. En opérant comme ci-dessus. mais en remplaçant le 2-(isobutoxyméthyl)-4-nitrbanisole par une quantité équivalente d'un 1-alcoxy. 2-(R1-oxyméthyl)-4-nitrobenzène de formule (II), on obtient les composés suivants Ease @oint Point d'ébullition R R1 ou de C/mm de se@ @@sion pression CH3 CH2-C6H5 base - C2H5 iC4H9 base - ,, nC8H17 base - (155-158/0,2) ,, nC9H19 base - ,, nC11H23 HCl 69 ,, (CH2)2-C6H5 base - nC4H9 nC3H7 base - ,, nC7H15 base - ,, nC8H17 base - ,, nC9H19 base - nC7H15 C2H5 base - ,, CH2-C6H5 base - nC10H21 C2H5 base - ,, nC3H7 base - ,, nC5H11 base - Exemple IX A un mélange @hauffé à reflux sous agitation de 50 parties de fer dans 500 parties d'une solution de chlorure d'ammonium 0,78 N, on ajoute, par fractions, 68 parties de 2-éthoxyméthyl)-4nitroanisole (décrit par Quelet et al., Bulletin de la Société Chimique de France, page 2445, 1963, point de fusion 72 C0 et l'on chauffe 11 ensemble à reflux, sous agitation, pendant encore 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel et l'on extrait le produit par le toluène On soumet l'extrait au séchage et à la filtration et l'on équpore le filtrat sous vide. On soumet le ésidu huileux à la distillation, ce qui donne la 3-(éthoxymêthyl' -p-anisidine dont le point d1ébullition est de 1090C, sous une pression de 0,4 mm. En opérant comme decrit ci-dessus, mais en remplaçant le 2-(éthoxyméthyl)-4-nitroanisole par une quantité équivalente d'un 1-alcoxy-2-R1-oxyméthyl)-4nitrobenzène approprié de formule (II), on obtient les produits suivants - la 3-(heptyloxyméthyl)-p-anisidine dont le pont d'ébullition est de 163-164 C sous ure pression de 0,5 mm de mercure, - la 3-(octyloxyméthyl)-p-anisidine, dont le point d'ébullition est de 164 C sous une pression de 0,5 mais, - la 3-(hexyloxyméthyl)-p-phénétidine, dont le point d7ébul- lition est de 163-1680C sous une pression de 1,2 mm, - la 3-(heptyloxyméthyl)-p-phénétidine, dont le point dgébul- lition est de 155-1580C sous une pression de 0,4 mm de mercure. Exemple X On chauffe à reflux, sous agitation, pendant 5 heures, un mélange de 13,5 parties de 3-(éthoxyméthyl)-p-anisidine et de 16,8 parties de diéthyl éthoxyméthylènemalonate dans 160 parties de 2-propanol . On évapore le mélange réactionnel sous vide et l'on recristallise le résidu dans l'éther de pétrole, ce qui donne le diéthyl 3-(éthoxyméthyl)-p-anisidinométhylène malonate .ont le point de fusion est 470C. En opérant comme indiqué ci-dessus, mais en remplaçant la 3-(éthoxyméthyl)-p-anisidine par une quantité équivalente d'un 1-alcoxy-2-(R1-oxyméthyl)-4-aminobenzène de formule (III), on obtient les composés suivants R R1 Point de fusion ( C) CH3 nC7H15 " nC9h17 " iC4h9 " CH2-C6H5 C2H5 n6H13 " nC7H15 46,5 " nC8H17 62,5 " nC9H19 " nC11H23 " iC4H9 " (CH2)2-C5H5 nC4H9 nC3H7 " nC7H15 " nC8H17 " nC9H19 nC7H15 C2H5 " CH2-C6H5 nC10H21 C2H5 " nC3H7 " nC5H1 Exemple XI On agite pendant 30 minutes, tout an chauffant à 245-2500C, un mélange de 20 parties de diéthyl [3- 3-(éthoxyméthyl)-p-anisidino- méthylène) malonate et de 200 parties de diphényléther. On refroidit le mélange réactionnel à 60 C et, par addition d'acétone, on fait cristalliser le produit recherche.Celui-ci est séparé par filtration et reoristallisé dans le diméthylsulfoxyde, ce qui donne l'éthyl 7-(éthoxyméthyl)-4-hydroxy-6-méthoxy-3- quinolinecarboxylate dont le point de fusion est de 293,500. En opérant comme ci-dessus, mais en remplaçant le diéthyl [3-(éthoxyméthyl)-p-anisidinométhylène] malonate par une quantité équivalente d'un diéthyl [3-(R1-oxyméthyl)-4-alcoxyanilinométhylène] malonate de formule (V), on obticat les produits suivants R R1 Point de fusion ( C) CH3 nC7H15 + 300 C2H5 nC6H13 222 C2H5 nC8H17 226,5 " (CH2)2-C6H5 228,5 nC4H9 nC3H7 226,5 " nC7H15 217 " nC8H17 215,5 nC9H19 213 nC7H15 C2H5 220,5 " CH2-C6H5 213,5 Exempl@@ @@@ on @hauffe pendant 15 @@@ute@@ @ 250 C un mélanange de 23 parties de @@éthyl[3-(isobu@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ de 200 parties de dipaénylméth@@@. @@ refroidit @e mélange réaotionnol à 150 C at on @@ @erse s@r 320 parties d'acétone. On sépare par filtration le prod@@@ @réeipité et on le recristallise dans un mé@angge de méthanol et de @iméthylformamide, ce qui donne l'éthyl 4-hydroxy-7-isobutoxyméthyl)-6-méthoxy-3quinolineearboxyate dont le @@@@, @@ fusion est de 243 C. En opérant comme ei-dessue @@@@@@ on remplapant le diéthyl [3-(isobutoxyméthyl)-p-anisidinométhylène]malonate par une quantité équivalente d'un diéthyl [3-(R1-oxyméthyl,-4-aleoxyanilinométhylène] malonate de formule (V), on obftient lea produits suivants : R R1 Point de fusion ( C) CH3 nC3H17 230 " CH20C6H5 231 C2H5 iC4H9 246 " nC7H15 225 " nC9H19 225 " nC11H23 222 nC10H21 C2H5 216,5 " nC3H7 213 " nC5H11 205 Exemple XIII Cet exemple démontre l'activité anti-coccidienne des composés de formule (I). Bans le graphique de la figure i, on a représenté en ordon- nées le rapport pondéral moyen, c'est-à-dire le rapport poids du moment/poids au jour zéro, d'un groupe de poussins normaux noninfectés âgés de 14 jours (jour zéro pendant une période de 11 jours consécutifs au jour zéro, le nombre de jours à partir du -jour zéro, étant représenté en abaisses Dans la figure 2, ce rapport pondéral moyen est représenté, pendant la même période, pour un nombre égal de poussins ayant été inoculés lorsqu'ils avaient 14 jours avec environ 2 millions d'oocystes sporulés d'Eimaria acervulina.Chaque poussin est maintenu dans une cage individuelle et les deux groupes de poussins non-infectés et infectés sont alimentés, pendant la période d'observation de 11 jours, sur la base du même régime nutritif équilibré. Comme montré sur la figure 1, le taux de croissance des poussins non- infectés progresse graduellement pendant les 11 jours, tandis que la figure 2 montre une diminution marquée du taux de croissance observé chez les poussins infectés au bout de zéro à 3 jours après inoculation (période d'incubation). le cinquième jour après inoculation, les poussins infectés présentent un quotient pondéral moyen de 1,02. L'efficacité d'un composé particulier en tant que coccidio- statique est déterminée par l'effet de favorisation de la croissance qu'il exerce sur les poussins infectés lorsqu'on donne à ceux-ci la même nourriture qu'aux poussins témoins précités, sauf en ce qui concerne l'incorporation dans cette alimentation du composé particulier à étudier. TJn composé est considéré comme étant un agent coccidiostatique efficace lorsque le quotient pondéral moyen, le cinquième jour atomes inoculation, est de 1,17 ou plus,pour des poussins infectés dort l'alimentation contient ledit composé à une concentration pondérale de 0,01 %. Les données apparaissant dans le tableau suivant montrent 11 activité comparée des composés de formule (I) de la présente invention avec 3 des agents coccidiostatiques commerciaux les plus répandus utilisés- jusqu'à aujourd'hui. à savoir, (A) l'éthyl 6-n-décyloxy-7-éthoxy-4-hydroxy-3-quinoinecarboxylate, (B) le méthyl 7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate et (C) le méthyl 7-diéthylanino-4-hydroxy-6-n-propyl-3quinolinecarboxylate. Pour chaque composé, on a étudié un groupe de quatre pouosins in p is des données numériques @erert ées dans ce tableau à propos des résultats obtenus le cinquième jour après inoculation, on notera que le taux de croissant subséquent des poussins traités a progresé graduellement, sans que l'on n'observe d'effets perturbateurs sur la croissance et l'aspect des volatils. Bien entendu, les nouveaux composés donnés ci-dessouous ne doivent pas être interprétés comme limitant la portée de l'in- vention, mais ils sont seulement indiqués pour illustrer les propriétés utiles de tous des composés répondant à la formule générale (I) : Quotient pondéral moyen R R1 (jour N 5/jour N O) concentration = 0,01 %. éthyle hexyle 1,20 méthyle éthyle 1,18 méthyle heptyle 1,25 éthyle heptyle 1,24 éthyle octale 1,26 heptyle othyle 1,18 méthyle éctyle 1,25 éthyle isobutyle 1,24 décyle propyle 1,19 heptyle benzyle 1,18 butyle propyle 1,19 éthyle phénéthyle 1,25 décyle éthyle 1,30 méthyle isobutyle 1,17 méthyle beszyle 1,17 décyle pentyle 1,20 éthyle andécyle 1,21 éthyle nonyle i,22 butyle heptyle 1,20 butyle octyla butyle nonyle 1,17 Composé à : 1,24- Composé B. 1,24- Composé C : 1,22 Exemple XIV En adoptant le procédé d'expérimentation décrit dans l'exemple XIII ci-dessus, on a observé un quotient pondéral moyen de 1,23 le cinquième jour après inoculation dans le cas d'une alimentation contenant,à une concentration aussi faible que 0,001 % en poids, l'un des composés particuliers préférés répondant à la formule (I) c'est-à-dire l'éthyl 6-éthoxy-7-(heptyloxyméthyl)-4-hydroxy3-quinolinecarboxylate et l'éthyl 6-éthoxy-4-hydroxy-7-(octyloxyméthyl)-3-quinolinecarboxylate. Exemple XV Cet exemple démontre l'accroissement du poids de poussins non-infectés (P.N.I.) de poussins infectés (P.I.) et de poussins infectés traités par l'éthyl 6-éthoxy-7-(heptyloxyméthyl)-4-hydroxy 3-quinolinecarbexylate, en tant qu'ingrédient actif (I.A.) mélangé à de la nourriture, à des concentrations de 0,01 ss et 0,001 %. Le processus décrit dans 11 exemple XIII est adopt an utilisant diverses souches de Elmeria. je traitement avec l'ingrédient actif est démarré le même jour que l'infection ou inoculation (traitement simultané) ou 2 jours a-eut l'infection (traitement prophylactique). les quotients pondéral cofens donnés dans le tableau suivant sont ceux obtenus le cinquième jour après l'infection par Eimeria acervulina, le sixième jour après infection par Eimeria brunetti et le septième jour après infection par Bimeria tenella. On donne également dans ce tableau les résultats comparatifs obtenus avec l'agent coccidiostatique commercial (B) décrit dans l'exemple XIII (concentration égale à 0,001 %). Tableau Variété de Quotients pondéraux moyens la eouche Traltement Eimeria P.N.T. P.I. I.A. I.A. (B) @@@isée 0,01% 0.001% 0,001% jour@ Simultané 1,33 1,04 1,24 1,23 1,19 jour 0 acoryulina jour 5 prophy- 1,60 1,16 - 1,50 1,50 lactique jour -2 jour 6 simultané 1,42 1,14 1,40 1,42 1,41 jour 0 brunetti jour 6 prophy- 1,65 1,14 - 1,66 1,62 jour -2 lactique jour 7 simultané 1,34 1,19 1,53 1,51 1,49 jour 0 ten@lla jour 7 prophy- 1,78 1,33 1,79 1,74 1,72 jour -2 @@@tique Bien entendu la présente invention alest @ullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples. En particulier elle comprend tous as moyens constituant des équivalents techniques des moyens déccrits, ainsi que 1eurs combinaisons, si celles-ci sont exémtée selon l'exprit de la présente invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Quinoline carboxylate, caractérisé en ce qu'il est constitué par un éthyl 6-alcoxy-4-hydroxy-7-(r1-oxyméthyl)-3-quino linecarboxylate répondant à la formule générale dans laquelle R est un alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone et R1 un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux alcoyle contenant 2 à 11 atomes de carbone: le radical benzyle et les radicaux phénétyle. 2. Quinoline carboxylate selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est compris dans le groupé formé par : l'éthyl-6- éthoxy-7-(hexyloxyméthyl)-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-7-(éthoxyméthyl)-4-hydroxy-6-méthoxy-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-7-(heptyloxyméthyl)-4-hydroxy-6-méthoxy-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-6-éthoxy-7-(heptyloxyméthyl)-4-hydroxy-3quinolinecarboxylate, l'éthyl-6-éthoxy-4-hydroxy-7-(octyloxméthyl) -3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-7-(éthoxyméthyl)-6-(heptyloxy) 4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate, lSéthyl-4-hydroxy-6-méthoxy- 7-(octyloxyméthyl)-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-7-(isobutyoxy méthyl)-6-éthoxy-4-hydrox7-3-quinolinecarboxy::Late, 1téthyl-6- (décyloxy)-4-hydroxy-7-(propoxyméthyl)-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-7-(benzyloxyméthyl)-6-(heptyloxy)-4-hydroxy-3-quinoline carboxylate, l'éthyl-6-butoxy-4-hydroxy-7-(propoxyméthyl)-3quinolinecarboxylate, l'éthyl-6-éthoxy-4-hydroxy-7-(phénétyloxy méthyl)-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-6-(décyloxy)-7-(éthoxyméthyl)-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-4-hydroxy-7 (isobutoxyméthyl)-6-méthoxy-3-quinolinec3xboxylate, i éthyl-7- (benzyloxyméthyl)-4-hydroxy-6-méthoxy-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-6-(décyloxy)-4-hydroxy-7-(pentyloxyméthyl)-3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-6-éthoxy-4-hydroxy-7-(undécyloxyméthyl)-3 quinolinecarboxylate, l'éthyl-6-éthoxy-4-hydroxy-7-(nonyloxyméthyl. -3-quinolinecarboxylate, l'éthyl-6-butoxy-7-)heptyloxymétjhyl)-4hydroxy-3-quinolinecarboxylate, l'ethyl-6-butoxy-4-hyaroxy-7 (octyloxyméthyl)-3-quinolinecarboxylate et l'étkyl-6-butoxy-4 hydroxy-7-(nonyloxyméthyl)-3-quino@@necarboxylate. 3. Procédé de préparation d@@ quinoline carboxylate selon @@l'une des revendieations @@ et 2, caractérisé en ce qu'il consiste à @hauffer un composé de for@@ule: une température comprise entre 2400 et 280 C pour effectuer sa cyclisation, R et R1 ayant les significations précitées. 4. Procédé de préparation du composé (V) de la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer à reflux un composé de formule: avec un composé de formule R et R1 ayant les significations précitées. 5. Procédé de préparation d'un 1-alcoxy-4-nitrobenzène de formule dans laquelle R est un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, le radical aralcoyle étant choisi dans le groupe formé par les radicaux benzyle et phénéthyle, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec le sodium et un alcool aporopri de formule aralcoyl-OH et un bromure d'alcoyle approprié RBr. 6. Procédé de préparation d'un 1-alcoxy-4-nitrobenzène de formule dans laquelle R est un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, le radical alcoyle étant choisi dans le groupe formé par les radicaux benzyle et phénéthyle, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste G flaire réagir un composé de formule avec le sodium et un alcool approprié de formule aralcoyle-OH. 7. Procédé de préparation dgun 1-alcoxy-4-nitrobenzène de formule dane laquelle R @@@@ un rad@@@@al al@@@o comte@@@ant à 10 atomes de @@@bone, de pa@@@@@ aralcoy@@s ét@@@t choisi dans le groupe formé par les radia@@aux @@@@@e et @@énéthyle, de procédé étant @aractéisé en se qu'il consiste à faire ràagin un composé de formule : avec l'iodure de sodium et à traiter l'iodure de 2-alcoxy-5-nitrobensyle ainsi obtenu avec le sodium et un alcoo approprié de formule aralcoyl-OH. 8. Composé utilisable pour la préparation du quinoline carboxylate selon la revodication @ ou 2, caractàrisà en ce qu'il répond à la formule: dans laquelle R est un radical @@@@@le @@@@enant à O atomes de carbone et R@ un radical choisi dans le groupe formé parmi les radicaux alcoyle contenant 2 à 11 atomes de carbone, Te radical benzyle et les radicaux phénéthyle, 9. Composé utilisable comme intermédiaire pour an préparation du quinoline carboxylate selon l'une des revendications 1 et 2, @aractérisé en ce qu'li répond à la formule : dans laquelle R est un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de 'carbone, tandis que le radical alcoyle est choisi dans le groupe formé par le radical benzyle et les radicaux phénéthyle. 10. Composés obtenus par le procédé selon l'une des reven- dications 4 à 7. 11. Agent anti-coccidienp caractérisé an ce qu'il contient, en tant que constituant actif, un quinolîne carboxylate selon T1une des revendications 1 et 2