Brevet FR2085647A1 — publié le 19711231

La pressente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'amino-6 méthyl-2 heptanol-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale: dans laquelle le groupe représente un hétérocycle choisi parmi les suivants : morpholino, pipéridino, pyrrolidino et hexaméthylèneimino. Le procédé selon l'invention consiste à hydrater en milieu sulfurique des amino-6 méthyl-2 heptène-2 de formule dans laquelle a la même signification que dans la formule (I) Les aminométhylheptènes de formule (II) sont préparés selon le mode opératoire décrit par G.H. COCOLAS, S. AVAKIAN, G.J. MARTIN dans le journal of Médicinal Chemistry (8, 1965, p.875). La préparation suivante est donnée à titre d'exemple non limitatif pour illustrer l'invention. EXEMPLE Méthyl-2 morpholino-6 heptanol-2, chlorhydrate (n" de code 69 220). A 100 ml d'acide sulfurique à 33 %, on ajoute 24 g de méthyl-2 morpholino6 heptène, en évitant que la température ne s'élève au-dessus de 400 C. On maintient le mélange sous agitation à cette température pendant 4 heures. On neutralise ensuite par la lessive de soude, puis on extrait plusieurs fois à l'éther. L'extrait éthéré est concentré, et le résidu est purifié par distillation sous pression réduite Point d'ébullition sous 0,05 mm Hg : 111 - 1120 C Rendement : 70 % Par barbotage de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution acétonique de la base, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion : 172" C Formule brute : C12H26C1 N 02 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 57,24 10,41 5,56 Trouvé % : 57,20 10,51 5,58 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon ltexemple précédent. TABLEAU I Numéro Point Point Rende- Formule Analyse élémentaire de -N # Forme d'ébullition de fusion ment brute code ( C/mm Hg ( C) (en %) C H N base 106-110/0,05 77 C13H27N O calcul 62,50 11,30 5,61 69222 - N# HCl 192 C13H28Cl N O calculé 62,50 11,30 5,61 69223 - N # base 94-96/0,04 65 C12H25N O (#) base 110/0,1 86 C14H29N o 69229 -N # chlorhy- calculé 63,72 11,46 5,31 drate 180 C14H30Cl N O trouvé 63,55 11,26 5,27 (*) protométrie en milieu non aqueux : 99,80% Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont manifesté, en particulier, des propriétés analeptiques cardiovasculaires, analgésiques et spasmolytiques. 1 - Propriétés analeptiques cardiovasculaires Ces propriétés se traduisent par une augmentation de la pression artérielle chez le rat hypotendu par hémorragie et par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie dans un milieu et des conditions expérimentales appropriés. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro Augmentation de la pression artérielle Dose provo de (rat) quant une action code Dose Pourcentage Durée inotrope posi adl!linistrée de (minutes) cobaye (mg/kg/IV) protection 69220 2 40 > 40 4 Fg/ml 69223 2 25 WV 30 4 g/ml 69229 2 40 35 2 - Propriétés analgésiques Ces propriétés se traduisent par la réduction des étirements douloureux provoqués chez la souris par l'injection intrapéritonéale d'un agent algogène tel que l'acide acétique, à la suite de l'administration par voie orale des composés de formule (I). A titre d'exemples, administrés à la dose de 50 mg/kg/P0, les composés n 69222 et 69229 réduisent respectivement de 40 % et 60 % les étirements douloureux. 30 - Propriétés spasmolytiques Additionnés au milieu de survie d'un fragment de duodénum isolé de rat, les composés de formule (I) assurent préventivement un antagonisme vis-à-vis des effets spasmogènes du chlorure de baryum (activité papavérinique évaluée par rapport à la papavérine). A titre d'exemples, le composé n 69229 a une activité équivalente à celle de la papavérine. Comme il ressort des résultats ci-dessus et de ceux consignés dans le tableau III ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). TABLEAU III Numéro de Toxicité - DL 50 code (mg/kg/PO) 69220 1100 69222 500 69223 1200 69229 850 Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des insuffisances cardiaques et des douleurs liées ou non à un spasme. Ils seront administrés sous forme d'ampoules injectables à la dose de 5 à 250 mg et sous formes de comprimés, gélules, dragées et suppositoires à la dose de 10 à 250 mg. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'amino-6 méthyl-2 heptanol-2 de formule générale dans laquelle le groupe représente un hétéroeycle choisi parmi les suivant: morpholino, pipéridino, pyrrolidino et hexaméthylèneimino. 2.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme analeptiques cardiovasculaires, analgésiques et spasmolytiques, les dérivés selon la revendication 1. 3.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à hydrater en milieu sulfurique des amino-6 méthyl-2 heptène-2 de formule dans laquelle a la même signification que dans la formule (I).