Brevet FR2100688A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des dérivés d'acides mercaptocarboxyliques, qui sont des acides oméga-phtalimido-thiacarboxyliques et leurs dérivés, correspondant à la formule générale (dans laquelle m est égal à 0-4 et n est égal à 1-5, R1 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1 à C5,et R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent des groupes cyano, carboxy, carbonyle liés au groupe ou des groupes carbalkoxy en Cl à Ct5, qui peuvent être substitués par des restes aryle ou par le groupe R4 et R5 etant semblables ou différents et représentant des atomes d'hydrogène ou des restes alkyle en C1 à C6 ou formant en association avec l'atome d'azote un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, ou bien R2 et R3 forment en association le groupe -C0-0-C0- ou -C0-N(R4)-C0-), ainsi que les sels des composés de formule générale I et d'acides ou de bases organiques ou minéraux. Les acides ou les bases que l'on utilise pour la formation des sels sont de préférence des acides et des bases qui donnent des sels acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactiaue, etc., ou bien l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'ammoniac, l'hydroxyde d'aluminium, la triéthylamine, la diéthanolamine, la pipéridine, etc. Le reste représente,par exemple,le reste diméthylamino, diéthylamino, morpholino, pipéridino, pyrrolidino, thiomorpholino ou le reste pipérazino. Si le reste est lié avec un groupe carbonyle, R4 et R5 désignent de préférence chacun un atome d'hydrogène, c'est-à-dire que R2 et/ou R3 forment alors un groupe carboxamido. La présente invention concerne les nouveaux composés intéressants de formule générale I de même que leurs sels et leurs dérivés, ainsi que la préparation de ces produits. Les composés de formule générale I peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments, mais ils ont aussi eus-mêmes des propriétés pharmaceutiques intéressantes. En particulier, les composés de formule générale I exercent des effets anaboliques. C'est pourquoi ils conviennent, entre autres,comme suppléments pour l'alimentation des animaux. L'influence favorable exercée sur le gain de poids, que l'on peut en même temps considérer comme une mesure de l'action anabolique, peut être décelée par exemple par la méthode expérimentale suivante si l'on fait absorber à l'aide d'une sonde oesophagienne à des rats Wistar de sexe femelle, pesant au départ 130 g, cinq fois par semaine 100 mg d'ester méthylique d'acide 4-carboxy-6 phtalimido-3-thiahexanoTque, c'est-à-dire le composé de l'exemple 2, dans 0,5 ml de solution à 1 % dans la carboxyméthylcellulose, on observe au bout de 28 jours un gain de poids de 47,0+3,1 g par animal.Un groupe témoin comparable, qui reçoit pendant la période d'essai, 5 jours par semaine, uniquement la solution à 1 % de carboxyméthylcellulose, au moyen de la sonde oesophagienne, ne montre par contre, au bout de 28 jours, qu'un gain de poids de 35,5 + 2,9 g. La différence de gain de poids entre les deux groupes est significative du point de vue statistique. Dans le cas des rats traités avec l'ester méthylique d'acide 4-carboxy-6 phtalimido-3-thiahexanorque, on ne peut pas observer de modifications du comportement général, de l'état des urines, de la formule sanguine, et des valeurs chimiques hématologiques. Des résultats tout aussi avantageux peuvent aussi être obtenus avec d'autres composés de formule générale I.Ainsi, un groupe traité de la même manière avec 10 * de sulfate d'ester méthylique d'acide 4-carbo(2'-diéthylamino)-éthoxy-6-phtalimido-3-thiahexanoSque (c'est-à-dire le composé de l'exemple 6) montre un gain de poids de 51,0 + 4,2 g, tandis que le groupe témoin correspondant ne montre un gain de poids que de 35,5 + 3,2 g. Il est vrai qu'on connait déjà des composés doués d'activité anabolique, mais il s'agit alors en général de dérivés de stéroïdes. Ces composés sont encore doués fréquemment- de l'actif vité hormonale des corps desquels ils dérivent. Au contraire, les nouveaux composés de formule I n'ont aucune parenté avec des hormones. Les composés de formule générale I sont capables d'accrot- tre considérablement l'activité anabolique de plusieurs stéroïdes. Ainsi, le gain de poids provoqué par l'administration quotidienne de propionate de 2-a-méthyl-dihydrotestostérone à la dose de 5 mg/kg de rat est élevé de presque 25 % par l'addition de 250 mg d'ester (2'-diéthylamino)-éthylique d'acide 4-carbo- (2'-diéthylamino) - éthoxy-6-phtalimido-3-thiahexanofque (c'est-à-dire le composé de l'exemple 7) par kg de rat et par jour. Il est donc possible dekéduire la quantité de stéroïde nécessaire pour accroître le poids et,par conséquent,d'en réduire ou d'en supprimer les effets secondaires indésirables mentionnés ci-dessus. On a déjà utilisé comme suppléments nutritifs augmentant le poids, divers agents doués d'activité antibactérienne, notamment des antibiotiques. L'effet de ces agents antibactériens sur l'augmentation de poids ne se fonde toutefois pas sur une action anabolique. Les composés de formule I ne sont pas doués d'activité antibactérienne, c'est-à-dire que leur effet favorable repose, en ce qui concerne l'augmentation de poids, sur leurs propriétés anaboliques et leur administration ne fait pas courir le risque d'apparition de souches bactériennes résistant au traitement. De même, l'influence favorable exercée sur des tumeurs à dépendance hormonale, que l'on observe dans le cas de quelques composés doués d'activité hormonale, est considérablement renforcée par les composés de formule générale 7;,. comme le montre la méthode expérimentale suivante Si on administre à des rats (de sexe femelle) de la race Sprague-Dawley, ågés de 50 jours et pesant en moyenne 160 g, trois fois par jour, par voie intraveineuse, 2 mg de 7,12-diméthylbenzanthracène, les 50ème, 53ème et 57ème jours de leur existence, il se développe au bout de 30 à 120 jours dans la zone de la crête mammaire, des tumeurs dont on peut compter le nombre et dont on peut mesurer la grosseur.Si l'on administre par voie intramusculaire à un groupe de dix animaux pour lesquels la formation de tumeurs a été provoquée de la manière indiquée, trois fois par semaine 1 mg de propionate de 2a-méthyl-dihydro- testostérone par rat, le nombre de tumeurs passe en 12 semaines de 2,5 à 2,7 tumeurs par rat, tandis que dans le groupe témoin, dans le même intervalle de temps, le nombre de tumeurs s'élève de 2,5 à 6,0. Si l'on administre à des rats traités au propionate de 2a-méthyl-dihydrotestotérone, 250 mg/kg par jour d'ester méthylique d'acide 4-carbométhoxy-6-phtalimido-3-thiahexano c'est-à-dire le composé de l'exemple 4, en utilisant une sonde oesophagienne, le nombre de tumeurs s'abaisse en 12 semaines de 2,5 à 1,2 tumeurs par rat (valeur moyenne de 10 animaux). Si l'on utilise l'ester méthylique d'acide 4-carboxamido-6 phtalimido-3-thiahexanoique (c'est-à-dire le composé de l'exemple 12) suivant la posologie et d'après la méthode indiquée ci-dessus, le nombre de tumeurs s'abaisse de 2,4 à 1,0 par rat. Les composés de formule générale I peuvent aussi être utilisés pour renforcer, en cas de tumeurs à dépendance hormonale, l'action de substances cytotoxiques (cytostatiques) et pour réduire l'apparition de métastases. En outre, les composés de formule générale I améliorent la compatibilité des agents cytostatiques relativement toxiques. De plus, les composés de formule générale I sont capables d'influencer la réaction d'immunisation dans l'organisme. Les composés de formule générale I peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (dans laquelle n et R3 ont la définition donnée ci-dessus et Hal désigne un atome d'halogène) avec un composé de formule générale (dans laquelle R1, R2 et m ont les définitions données ci-de s- sus) en présence d'accepteurs d'acides halogénhydriques ou avec un sel du composé de formule III, de préférence en présence d'un solvant ou d'un agent de mise en suspension, par exemple le benzène, l'alcool, le diméthylformamide, l'acétone, etc. Les composés de formule générale I peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (dans laquelle n et R3 ont les définitions données ci-dessus) ou de l'un de ses sels avec un composé de l'une des formules générales (dans laquelle R1, R2 et m ont les définitions données ci-dessus et Ilal désigne un atome d'halogène) et (dans laquelle R1, R2, Hal et m ont les définitions données cidessus et R6 désigne un reste alkyle inférieur, aryle ou aralkyle), éventuellement en présence d'accepteurs d'acides halogénhydriques, de préférence en présence d'un solvant ou d'un agent de mise en suspension, par exemple benzène, alcool, diméthylformamide, acétone, etc., et,dans le cas de l'utilisation d'un composé de formule Va, par décarboxylation du composé obtenu éventuellement après saponification du groupe -COOR6, de formule (dans laquelle R1 à R3, m et n ont les définitions données cidessus), en utilisant de préférence des acides. On peut également préparer les composés de formule gêné- rale I en faisant réagir uncomposé de formule générale (dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus et Hal désigne un atome d'halogène) avec un composé de formule générale (dans laquelle R1 à R3, R6 et m ont les définitions données ci-dessus et X est un atome de métal alcalin) de préférence en présence d'un solvant ou d'un agent de mise en suspension tel que benzène, alcool, diméthylformamide, acétone, etc., puis décarboxylation du composé obtenu éventuellement après saponification du groupe -COOR6, de formule générale (dans laquelle R1 à R3, m et n ont les définitions données-cidessus), de préférence en utilisant des acides. On peut également préparer les composés de formule générale I par phtalilation du groupe amino d'un composé de formule générale (dans laquelle R1 à R3, m et n ont les définitions données ci-dessus) avec l'anhydride phtalique ou un N-carbalkoxy-phtalimide. La phtalilation avec l'anhydride phtalique peut alors être effectuée à l'état fondu, mais on peut aussi l'effectuer en utilisant des solvants ou des agents de mise en suspension, par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, la pyridine ou la quinoléine ou des mélanges de ces composés. Si l'on procède à la phtalilation en utilisant un N-carbalkoxyphtalimide, on peut conduire la réaction en solution aqueuse ou aqueuse-alcaline dans des conditions douces. On peut en outre préparer les composés de formule générale I en faisant réagir un composé oléfinique de formule générale (dans laquelle n et R3 ont les définitions données ci-dessus), avec un composé de formule générale III ou un sel de ce composé, éventuellement en présence de catalyseurs tels que le soufre ou un peroxyde, de préférence en présence de solvants ou d'agents de mise en suspension. Enfin, on peut obtenir les composés de formule générale I en réduisant, de préférence au moyen d'un sulfite, le groupe surf oxyde présent dans un composé de formule générale (dans laquelle m, n et R1 à R3 ont les définitions données cidessus). Pour obtenir des composés de formule générale I, dana lesquels au moins l'un des restes R2 et R3 ne représente pas un groupe cyano ou carboxyle, on peut transformer dans des composés de formulesgénérales, XIII, XIIIa et XIIIb (dans lesquelles Rr à R3, n et m ont les définitions données ci-dessus) le ou les groupes carboxyliques en dérivés réactionnels, par exemple en chlorure d'acide, ou en esters activés tels que les esters thiophényliques, p-nitrophényliques, carboxyméthylmercapto et cyanométhyliques, et les faire réagir avec un composé de formule générale H - R7 XIV (dans laquelle R7 désigne un groupe alkoxy en C1 à C1 5 éventuellement substitué par des restes aryliques ou par le groupe ou désigne le reste R4 et R5 ayant les définitions données ci-dessus), ou bien lorsque R7 désigne un groupe alkoxy substitué par le groupe avec un sel d'un composé de formule générale XIV pour obtenir des composés de formule générale I. Si l'on veut préparer des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 forment ensemble le groupe -CO-O-CO-, on peut traiter un composé de formule générale XIII avec des agents déshydratants tels que l'anhydride acétique, le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfonyle, le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, etc., avantageusement à une température élevée. Toutefois, on peut aussi transformer le composé de formule générale XIII par voie thermique en composé désire, par le fait qu'on élimine continuellement du mélange réactionnel l'eau séparée, en utilisant par exemple des agents convenables d'entrainement tels que le benzène,ou le toluène. Pour obtenir des composés de formule générale I dans lesquels R2 et R3 forment ensemble le groupe -CO-N(R4)-CO-, on part d'un acide de formule générale XIII ou de ses dérivés fonctionnels. Comme dérivés fonctionnels des acides de formule générale XIII, on considère en particulier leurs anhydrides ou leurs monoamides ou diamides dérivant d'une amine de formule générale H2N - R4 XV (dans laquelle R4 a la définition donnée ci-dessus) de même que des esters d'acides de formule générale XIII et d'alcools aliphatiques ou aromatiques inférieurs et de phénols.Si l'on prépare des composés de formule générale I (dans laquelle R2 et R3 forment ensemble le groupe -CO-N(R4)-CO-), à partir d'un anhydride d'acide de formule XIII et d'une amine de formule XV, il est avantageux de chauffer le mélange réactionnel pour achever la réaction ou de conduire cette dernière en présence d'un agent favorisant la réaction de cyclisation. On peut aussi, en particulier, chasser par distillation l'eau produite dans la réaction, ou l'éliminer par distillation azéotropique. Il est sans importance pour le succès du procédé de l'invention, que l'on utilise l'amine de formule XV telle quelle ou un composé qui donne une amine de formule XV dans les conditions réactionnelles. De tels composés sont par exemple des sels tels que des carbonates ou d'autres sels de cette amine. De plus, on peut utiliser comme composés donnant une amine de formule XV, des urées, des thiourées, des amides diacide carboxylique et des composés analogues dérivés d'unetelle amine. Si l'on part d'un monoamide ou d'un diamide d'acide de formule XIII et d'une amine de formule XV, on peut provoquer par chauffage la réaction de cyclisation. On utilise de préférence dans ce cas également l'agent de condensation favorisant la cyclisation, par exemple l'anhydride d'acide acétique, le chlorure de thionyle, le chlorure d'acétyle et des agents acides déshydratants analogues. Les composés de formule I présentent au moins un atome de carbone à substitution asymétrique et peuvent donc se présenter sous des formes isomères. L'invention comprend tant les composés racémiques de formule I et leurs mélanges isomères que les isomères purs tels que,par exemple, les formes optiquement actives des composés de formule I, ainsi que la préparation de ces diverses formes isomères. On peut préparer les isomères optiquement actifs en partant de produits doués d'activité optique ou en faisant réagir les composés de formule générale I (dans laauelle R2 et/ou R3 sont des groupes carboxyle) avec des bases optiquement actives, puis en séparant les stéréoisomères par cristallisation. L'invention est illustrée'par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Dans la conduite de ces exemples de réalisation, on ne s'est pas attaché à obtenir les rendements optimaux. Les indications de point de fusion ont été données dans tous les cas sans correction. Exemple 1 On ajoute 63,5 g d'acide a-bromo-y -phtalimidobutyrique à un mélange refroidi de 87 ml de triéthylamine, 50 ml de diméthylformamide absolu et 15 ml d'acide thioglycolique à 98-100 %, de manière que la température de-réaction ne dépasse pas 400C. On chauffe ensuite à 800C et on maintient le mélange à cette température pendant 2 heures. On refroidit à la température ambiante, on verse dans de l'eau glacée et on acidifie à l'acide chlorhydrique vis-à-vis du rouge congo. Par extraction à l'acétate éthylique, on obtient en un rendement de 54 ffi de la théorie, l'acide 4-carboxy-6-phtalimido-3-thiahexanoique fondant à 1290C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau. L'acide a-bromo- -phtalimidobutyrique utilisé comme matière première s'obtient de la façon suivante On mélange 59,0 g d'acide y-phtalimidobutyrique avec 20 ml de chlorure d thionyle et on chauffe à 70-800C jusqu'à ce que le dégagement de gaz chlorhydrique soit terminé. On refroidit ensuite à 300C et on ajoute une suspension de 7,9 g de phosphore rouge dans un peu de chlorure de' méthylène. En agitant énergiquement, on ajoute goutte à goutte 35 ml de brome de manière que la'température du mélange réactionnel reste-åu-dessous de 80 C. On laisse ensuite réagir un certain temps et on introduit le mélange réactionnel dans 250 ml de solution aqueuse à 50% d'acide formique, de manière que la température de réaction de 600C ne soit pas dépassée. On chauffe ensuite pendant une heure à 750C et on chasse le solvant par distillation sous vide. On neutralise le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium après refroidissement. La. solution qui peut être limpide après filtration, est acidifiée à l'acide chlorhydrique vis-à-vis du rouge congo. On obtient ainsi l'acide a-bromo- 7 -phtalimidobutyrique fondant à 1 55-t 570C après recristallisation dans le benzène. Exemple 2 On ajoute par portions 156 g d'acide a-bromo-5 -phtalimidobutyrique à un mélange de 53 g d'ester méthylique d'acide thioglycolique, 140 ml de triéthylamine et 100 ml de diméthylformamide absolu, de manière que la température de réaction ne dépasse pas 500C. On chauffe à 80-900C et on laisse ensuite réagir pendant 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on fait écouler le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'acétate éthylique. On déshydrate la solution d'extraction avec du sulfate de sodium et on la filtre. On chasse le solvant sous vide.Après recristallisation dans une solution aqueuse d'éthanol, on obtient l'ester méthylique de l'acide 4-carboxy-6-phtalimido-3-thiahe xanofque sous la forme de cristaux blancs fondant à 1290C. Exemple 3 On ajoute par portions 162 g d'ester méthylique d'acide a-bromo-y -phtalimidobutyrique à un mélange de 36 ml d'acide thioglycolique, 150 mi de triéthylamine et 70 ml de diméthylformamide absolu,de manière que la température de réaction ne dépasse pas 4O0C. On laisse ensuite réagir pendant 30 minutes et on chauffe pendant 2 heures à 800C. Après refroidissement à la température ambiante, on laisse écouler le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On déshydrate la solution d'extraction avec du sulfate de sodium et on la filtre. On chasse le solvant sous vide. Après recristallisation dans du toluène, on obtient l'acide 4 carbométhoxy-6-phtalimido-3-thiahexanoTque fondant à 118oC. On obtient l'a-bromo-y -phtalimidobutyrate méthylique utilisé ci-dessus comme produit de départ, à partir de l'acide avec le méthanol et le gaz chlorhydrique. Exemple 4 En procédant comme indiqué dans l'exemple 2, on obtient à partir de 122 g d'ester méthylique d'acide a-bromo-Y -phtalimidobutyrique et de 35 ml d'ester méthylique d'acide thioglycolique, l'ester méthylique d'acide 4-carbométhoxy-6-phtalimido 3-thiahexanoSque fondant à 700C après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther. ExemPle 5 En procédant comme indiqué dans l'exemple 2, on obtient à partir de l'acide a-bromo-Y -phtalimidobutyrique et de l'ester isopropylique de l'acide thioglycolique, l'ester isopropylique de l'acide 4-carboxy-6-phtalimido-3-thiahexanolque. On obtient un acétate d'aluminium de ce composé par dissolution dans le méthanol et précipitation avec une solution dans l'acétate d'aluminium tamponnée à l'acétate de sodium. Le produit brut précipité est séché à l'air, dissous dans du diméthylformamide et reprécipité par addition d'acide acétique à 10 %. Exemple 6 On ajoute par portions 224 g de chlorhydrate d'ester diéthylaminoéthylique d'acide a-bromo-y -phtalimidobutyrique à un mélange de 46 g de thioglycolate de méthyle, 145 ml de triéthylamine et 190 ml de diméthylformamide absolu, sous agitation et sous atmosphère d'azote à une température de 400C. On chauffe à 800C et on laisse ensuite réagir pendant 2 heures. Après refroidissement, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué à 11 eau glacée. On extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle pour éliminer les produits de départ n'ayant pas réagi et on aicalinise avec une solution de carbonate de potassium. On extrait à la méthyléthylcétone, puis à l'acétate éthylique. Les extraits rassemblés de la solution réactionnelle alcaline sont déshydratés au sulfate de sodium, traités au charbon actif puis concentrés sous vide. Le résidu huileux est additionné de 23 ml d'acide sulfurique concentré, avec refroidissement intense. Les cristaux formés sont lavés à l'éther et séchés sous vide. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le sulfate de l'ester méthylique de l'acide 4-carbo- (2'-diéthylamino)-éthoxy-6-phtalimido-5-thiaheganoSque fondant à 990C (voir formule générale I : m = 0, n = 2, R1 = H, R2 = R3 = 0-CH2-CH2-N(C2H5)2). On obtient de la façon suivante le chlorhydrate de lester diéthylaminoéthylique de l'acide a-bromo-Y -phtalimidobutyrQ:.? utilisé comme produit de départ On met en suspension 63,5 g d'acide a-bromo-Y -phtalimidobutyrique dans 100 ml de chlorobenzène et on ajoute à la suspension 5 ml de diméthylformamide absolu. On ajoute goutte à goutte 20 ml de chlorure de thionyle puis on agite à la température F.Cd biante pendant 12 heures. On chasse le solvant sous vide. On ajoute au résidu par portions, en refroidissant à la glace, 24 g de diéthylaminoéthanol, on chauffe à 300C et on fait digérer avec un mélange de 50 ml d'éthanol et 200 ml d'éther.On obtent ainsi le chlorhydrate de l'ester diéthylaminoéthylique de l'acide a-bromo-Y -phtalimidobutyrique. Exemple 7 On dissout dans 600 ml de benzène 162 g d'acide 4-carboxy- 6-phtalimido-3-thiahexanorque préparé comme indiqué dans exemple 1, et on débarrasse la solution des restes d'humidité par distillation azéotropique. On ajoute goutte à goutte 150 g de 1-diéthyl- amino-2-chloréthane, puis 150 ml de triéthylamine sous agitation à la température de reflux. On maintient le mélange réactic.rrl pendant 2 heures à la température de reflux puis on le refroidit à 150C. On sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et on chasse le solvant sous vide.On dissout le résidu à froid dans de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait la solution à l'acétate éthylique et on alcalinise l'extrait avec une solution de carbonate de potassium. La substance précipitée est reprise à l'acétate éthylique, séchée et traitée au charbon actif. Après élimination du solvant, on obtient l'ester (2'-di- éthylamino)-éthylique de l'acide 4-carbo-(2'-diéthylamino)-éthoxy- 6-phtalimido-3-thiahxanorque sous la forme d'une huile de cou 20 leur jaune claire ; nD = 1,5275 ; d20 = 1,1428. Exemple 8 On met -en suspension 63,5 g d'acide a-bromo-y -phtalimidobutyrique dans 100 ml de chlorobenzène et on ajoute 5 ml de diméthylfarmamide absolu. On ajoute goutte à goutte 20 ml de chlorure de thionyle puis on agite pendant 12 heures à la température ambiante. On chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide. On chauffe à 400C et on ajoute 37 g de dodécanol. On laisse réagir un certain temps à 700C, et on verse la solution dans un mélange de 13 ml d'acide thioglycoli que, 66 ml de triéthylamine et 50 ml de diméthylformamide absolu. On laisse réagir ensuite à 800C pendant 2 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on reprend à l'acétate éthylique, on lave à l'acide chlorhydrique dilué, on sèche et on clarifie au charbon actif. Après élimination du solvant par distillation sous vide, on obtient l'acide 4-carbododécyloxy-6 phtalimido-3-thiahexanoZi:que en un rendement de 92 % de la théorie. exemple 9 En procédant comme indiqué dans exemple 8, on obtient à partir du chlorure d1a-bromo-Y -phtalimidobutyrile et d'alcool benzylique une solution d'ester benzylique d'acide a-bromo-r -phtalimidobutyrique dans le chlorobenzène. On verse une solution 2M de cet ester, en refroidissant, dans un mélange de 140 ml d'aci de thioglycolique, 600 ml de triéthylamine et 500 ml de diméthyl formamide absolu. On chauffe pendant 2 heures à 800C, on laisse refroidir, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec un mélange de méthyléthylcétone et d'acétate éthylique.On déshydrate la solution d'extraction, on la clarifie au charbon actif et on la concentre sous vide. On obtient ainsi l'acide 4-carbobenzoxy-6-phtalimido-3-thiahexanoique en un rendement de 88 % de la théorie. Exemple 10 On ajoute par portions 312 g d'acide cr-bromo-;y -phtalimido- butyrique à un mélange de 260 g d'ester dodécylique d'acide thioglycolique, 300 ml de triéthylamine et 200 ml de diméthylformamide absolu, sous agitation et sous atmosphère d'azote, à une température de 4000. On chauffe à 800C et on laisse ensuite réagir pendant 2 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on reprend dans l'acétate d'éthyle, on'lave à l'acide chlorhydrique dilué, on sèche et on clarifie au charbon actif.Après élimination du solvant par distillation sous vide, on obtient l'ester dodécylique de l'acide 4-carboxy-6-phtalimido-3-thia hexanoique en un rendement de 98 70 de la théorie. Exemple il On met en suspension 32,5 g d'acide 4-carboxy-6-phtalimido- 3-thiahexanoSque dans 30 ml de chlorobenzène et on ajoute 4 ml de diméthylformamide absolu. On ajoute goutte à goutte 8 ml de chlorure de thionyle, de manière que la température de réaction ne dépassas 28 C. On laisse ensuite réagir pendant 12 heures à la température ambiante et on chasse le solvant sous vide.On ajoute le résidu par portions sous agitation énergique, à 10 ml de méthanol saturé d'ammoniac gazeux rlsuite, on fait arriver de l'ammoniac gazeux pendant un certain temps. On~précipite par addition d'éther anhydre, on filtre et on élimine le chlorure d'ammonium du précipité, par lavage à l'eau. On recristallise l'amide d'acide 4-carboxamido-6-phtalimido-3-thiahexanoïque restant dans un mélange d'éthanol et d'eau. Son point de fusion est de 19800. Exemple 12 On met en suspension 67 g d'ester méthylique d'acide 4-carboxy-6-phtalimido-3-thiahexanoïque dans 100 ml de chlorobenzène et on ajoute 5 ml de diméthylformamide absolu. On ajoute goutte à goutte 20 ml de chlorure de thionyle et on agite ensuite pendant 12 heures à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide. On introduit le résidu sous agitation énergique, par portions, dans 10 ml de méthanol saturé d'ammoniac gazeux. Ensuite, on fait arriver l'ammoniac gazeux pendant un certain temps, en refroidissant à la glace. On précipite par addition d'éther anhydre, on filtre et on élimine le chlorure d'ammonium du précipité par lavage à l'eau. L'ester méthylique d'acide 4-carboxamido-6- phtalimido-3-thiahexanoSque restant fond à 142 C après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau. ExemPle 13 On procède comme indiqué dans l'exemple t2 et on obtient à partir de l'acide 4-carbométhoxy-6-phtalimido-3-thiahexanoïque, l'amide d'acide 4-carbométhoxy-6-phtalimido-3-thiahexano fondant à 12300 après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 14 On chauffe sous agitation énergique à 800, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide, 32,5 g d'acide 4-carboxy-6-phtalimido-3-thiahexanoioue avec un mélange de 30 ml d'anhydride d'acide acétique et de 3 ml de chlorure d'acétyle. On continue d'agiter pendant 10 minutes et on chasse le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu dans du tétrachlorure de carbone. Par refroidissement, on obtient l'anhydride d1 acide a- (2 '-phtalimido)-éthyl-3-thioglycolique sous la forme de cristaux blancs fondant à 12900. Exemple 15 On dissout 20 g d'anhydride d'acide -(2'-phtalimido)- éthyl-3-thioglycolique dans 30 ml de diméthylformamide absolu. En refroidissant, on fait. arriver de l'ammoniac gazeux anhydre jusqu'à saturation. On chasse le solvant par distillation sous vide et on ajoute le résidu à de l'acide chlorhydrique dilué froid. L'amide d'acide a-(2'-phtalimido)-éthyl-3-thioglycolique qui est alors précipité fond à 145-r500C. On chauffe à 90 C,55 g du composé mentionné ci-dessus avec 60 ml d'anhydride acétique et après que la solution s'est éclaircie, on maintient à 900C pendant 5 minutes. On chasse le solvant par distillation sous vide. On obtient à partir du résidu, par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, la 3-(2' phtalimido)-éthyl-4-thiapipéridinedione-2,6 fondant à i 6000. Exemple 16 On fait réagir 78,0 g d'acide a-bromo-y -phtalimidobutyrique comme indiqué dans l'exemple i,avec un mélange de 23,0 ml d'acide thiolactique, 100 ml de triéthylamine et 50 ml de diméthylformamide. Par extraction à l'acétate éthylique, on obtient l'acide 2-méthyl-4-carboxy-6-phtalimido-3-thiahexanoSque. Pour préparer le sel d'aluminium de cet acide, on dissout l'acide dans 1000 ml de solution aqueuse d'acétate de sodium à 20 %, on filtre et on ajoute au filtrat un excès de solution aqueuse de sulfate d'ammonium à 5 %. Le précipité produit est lavé à l'eau, dissous dans l'acide acétique cristallisable et précipité par introduction d'eau. Exemple 17 On fait réagir 149 g d'acide a-bromo-ss -phtalimidopro- pionique comme décrit dans exemple 2,avec un mélange de 53 g d'ester méthylique d'acide thioglycolique, 140 ml de triéthylamine et 100 ml de diméthylformamide absolu. L'ester méthylique d'acide 4-carboxy-5-phtalimido-3-thiapentane-carboxylique cristallise par concentration du produit d'extraction à l'acétate d'éthyle sous la forme de cristaux blancs fondant à 18300. L'acide a-bromo- B-phtalimido-propionique utilisé ci-dessus comme matière première s'obtient de la façon suivante On mélange 109t5 g d'acide B-phtalimidopropionique avec 40 ml de chlorure de thionyle et on chauffe à 70-800C jusqu'à ce que le dégagement de gaz chlorhydrique soit terminé. On refroidit ensuite à 300C et on ajoute une suspension de 17,8 g de phosphore rouge dans un peu de chlorure de méthylène.En agitant énergiquement, on ajoute goutte à goutte 70 ml de brome, de manière que la température de réaction reste au-dessous de 1200C. On laisse ensuite réagir un certain temps et on introduit le mélange réactionnel dans 500 ml d'acide formique en solution aqueuse à 50 % de manière que la température de réaction ne dépasse pas 600C. On chauffe ensuite pendant une heure à 750C et on chasse le solvant par distillation sous vide. Après refroidissement, on neutralise le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution éventuellement limpide après filtration est acidifiée vis-à-vis du rouge congo avec de l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi l'acide a-bromo-ss-phtalimido-propionique fondant à 1 56 OC. Exemple 18 On procède comme décrit dans 11 exemple 2 pour faire réagir 170 g d'acide a-bromo-E -phtalimido-caproSque avec 53 g de thioglycolate méthylique, 140 ml de triéthylamine et 100 ml de diméthylformamide absolu. L'ester méthylique d'acide 4-carboxy-8 phtalimido-3-thia-octanoSque obtenu par extraction à l'acétate éthylique est dissous sans purification préalable dans un mélange de 30 ml de chlorobenzène et 5 ml de diméthylformamide absolu et la solution est additionnée goutte à goutte, sous agitation, de 10 ml de chlorure de thionyle. On laisse ensuite réagir pendant 12 heures et on chasse le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu en refroidissant à la glace dans 10 ml de méthanol saturé d'ammoniac gazeux. Ensuite, on fait arriver de l'ammoniac gazeux pendant un certain temps, en refroidissant à la glace. On précipite par addition d'éther anhydre, on filtre et on chasse le chlorure d'ammonium du précipité par lavage à l'eau. On dissout le précipité dans de l'éthanol. Par addition d'un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, on obtient l'ester méthylique d'acide 4-carboxamido-8-phtalimido-7-thia- octanolque sous la forme de cristaux blancs fondant à 16200. Exemple 19 On introduit 162 g d'ester méthylique d'acide a-bromo- - pktalimidobutyrique par portions dans un mélange de 55 g d'acide B-mercaptopropionique, 150 ml de triéthylamine et 70 ml de diméthylformamide absolu danière que la température de la réaction ne dépasse pas 400C. On laisse ensuite réagir pendant 30 minutes et on chauffe pendant deux heures à 8000. Après refroidis serment à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique et on extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extraction est déshydratée avec du sulfate de sodium et clarifiée au charbon actif. Le solvant est chassé sous vide. On obtient ainsi en un rendement de 98 % de la théorie, l'acide 5-carbométhoxy-7-phtalimido-4-thia heptanoSque. Exemple 20 On procède comme indiqué dans l'exemple 19 et on obtient en utilisant 60 g d'acide y -mercaptobutyrique, l'acide 6-car bométhoxy-8-phtalimido-5-thia-octanolque en un rendement de 98 % de la théorie. Exemple 21 On procède comme indiqué dans l'exemple 19 et on obtient, en utilisant 76,5 g d'ester méthylique d'acide y -mercaptobutyrique, l'ester méthylique de l'acide 6-carbométhoxy-8-phtalimido 5-thia-octanoSque en un rendement de 80 % de la théorie. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'acides mercaptocarboiyliques caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (dans laquelle m est égal à 0-4 et n est égal à t-5, R1 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle à channe droite ou ramifiée en C1 à C5 et R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent des groupes cyano, carboxy, carbonyle liés au groupe ou des groupes carbalkoxy en C1 à Ci,, qui peuvent être substitués par des restes aryle ou par le groupe R4 et R5 étant semblables ou différents et représentant des atomes d'hydrogène ou des restes alkyle en C1 à C6 formant en association avec l'atome d'azote un reste hétérocyclique pentagonal ou hexago nal, ou bien R2 et R3 forment en association le groupe -CO-O-CO ou -CO-N(R4)-CO-), ainsi aue les sels des composés de formule générale I et d'acides ou de bases organiques ou min8raux. 2. Nouveaux dérivés d'acides mercaptocarboxyliques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (dans laquelle m est un nombre de O à 4 et n est un nombre de t à 5, R1 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle à chu ne droite ou ramifiée en C1 à C5 et R2 est un groupe cyano, un groupe carbonyle attaché au groupe ou un groupe carbalkoxy en C1 à G15, qui peut être substitué par des restes aryle ou par le groupe R4 et R5 étant semblables ou différents et représentant des atomes d'hydrogène ou des restes alkyle en C1 à C6 ou formant en association avec l'atome d'azote un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal), ces dérivés se présentant également sous la forme de leurs sels avec des acides ou des bases organiques ou minéraux. 3. Nouveaux dérivés d'acides mercaptocarboxyliques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (dans laquelle m est égal à 0-4 et n est égal à 1-5, R1 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1 à C5 et R3 désigne un groupe cyano, carbonyle attaché au groupe être substitué ou un groupe carbalkoxy en C1 à C15 , qui peut par des restes aryle ou par le groupe R4 et R5 étant semblables ou différents et désignant des atomes d'hydrogène ou des restes alkyle en Ci à C6 ou formant en association avec l'atome d'azote un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal), ces dérivés pouvant se présenter sous la forme de leurs sels obtenus avec des acides ou des bases organiques ou minéraux. 4. Nouveaux dérivés d'acides mercaptocarboxyliqiies, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (dans laquelle n est égal à 1-5, R1 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1 à C5 et R2,et R31 ,qui sont semblables ou différents, représentent des groupes cyano, carboxy, carboxamido ou carbalkoxy en C1 à C6 ou bien R2 et R3 forment en association le groupe -CO-O-CO ou-CO-N-R4-CO-, R4 étant un atome d'hydrogène ou un reste alkyle en C1 à C6), ces composés se présentant également, lorsque R2 et/ou R3 designent un groupe carboxy, sous la forme de leurs sels avec des bases organiques ou minérales. 5. Nouveaux dérivés d'acides meroaptocsrboxyliqes, carac- térisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (dans laquelle n est égal à 1-5, R1 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle en C1 à C5 à chaîne droite ou ramifiée et R2,est un reste cyano, carboxamido ou carbalkoxy en Ci à C6 dans la partie alkylique), ces dérivés se présentant également sous la forme de leurs sels obtenus avec des bases organiques ou minérales. 6. Nouveaux dérivés d'acides mercaptocarboxyliques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : (dans laquelle n est égal à 1-5, R1 est un atome d'hydrogène ou un reste allyle à channe droite ou ramifiée en C1 à C5 et R3, est un reste cyano ou carboxamido ou un reste carbalkoxy en C1 à C6 dans la partie alkylique), ces dérivés se présentant sous la forme de leurs sels formés avec des bases organiques ou minérales. 7. Nouveaux dérivés, caractérisés par le fait qu'ils consistent en l'un quelconque des composés suivants : acide 4-carboxy-6-phtalimido-3-thiahexanoïque et ses sels de bases organiques ou minérales ; ester méthylique d'acide 4-carboxy 6-phtaLimido-3-thiahexano fque et ses sels de bases organiques ou minérales ; acide 4-carbométhoxy-6-phtalimido-3-thiahexanoïque et ses sels de bases organiques ou minérales ; ester méthylique d'acide 4-carbométhoxy-6-phtalimido-3-thiahexanoïque ; ester isopropylique d'acide 4-carboxy-6-phtalimido-3-thiahexanoïque et ses sels de bases organiques ou minérales ; ester méthylique d'acide 4-carbo-(2'-diéthylamino)-éthoxy-6-phtal; mi do-3-thiaheX nique et ses sels d'acides organiques ou minéraux ; ester (2 '-diéthylalino ) éthylique d'acide 4-carbo-(2'-diéthylamino)- éthoxy-6-phtalimido-3-thiahexanoïque et ses sels d'acides organiques ou minéraux ; acide 4-carbododécyloxy-6-phtalimido-3-thia hexanoSque et ses sels de bases organiques ou minérales ; acide 4-carbobenzoxy-6-phtalimido-3-thiahexanoïque et ses sels de bases organiques ou minérales ; ester dodécylique d'acide 4-carboxy 6-phtalimido-3-thiahexanoTque et ses sels de bases organiques ou minérales ; amide d'acide 4-carboxamido-6-phtalimido-3-thia hexanoIque ; ester méthylique d'acide 4-carboxamido-6-phtali mido-3-thiahexanoique ; amide d'acide 4-carbométhoxy-6-phtali mido-3-thiahexanoique ; anhydride d'acide a- (2 '-phtalimido)- éthyl-3-thiodiglycolique ; 3-(2 epthalimido)-éthyl-4-thiapipéridine- dione-2,6 ; acide 2-méthyl-4-carboxy-6-phtalimido-3-thiaheacanoI- que et ses sels de bases organiques ou minérales ; ester méthylique d'acide 4-carboxy-5-phtalimido-3-thiapentanoSque et ses sels de bases organiques ou minérales ; ester méthylique d'acide 4-carboxamido-8-phtalimido-3-thio-octanoTque ; acide 5-car bométhoxy-7-phtalimido-4-thiaheptanoque et ses sels de bases organique s ou minérales ; acide 6-carb ométhoxy-8-phtalimido- 5-thia-octanofque et ses sels de bases organiques ou minérales; ester méthylique d'acide 6-carbométhoxy-8-phtalimido-5-thia octanolque. 8. Procédé de préparation de dérivés d'acides mercaptocarboxyliques de formule générale (dans laquelle m est égal à 0-4 et n est égal à 1-5, R1 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle à channe droite ou ramifiée en C1 à C5 et R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent des groupes cyano, carboxy, carbonyle liés au groupe ou des groupes carbalkoxy en C1 à C15, qui peuvent être substitués par des restes alkyle ou par le groupe R4 et R5 étant semblables ou différents et représentant des atomes d'hydrogène ou des restes alkyle en C1 à C6 ou formant en association avec l'atome d'azote un reste hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, ou bien R2 et R3 formant en association le groupe -CO-O-CO- ou -CO-N(R4)-CO-) ainsi que des sels des composés de formule générale I formés avec des acides ou des bases organiques ou minéraux, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (dans laquelle n et R; ont les définitions données ci-dessus et Hal est un atome d'halogène) avec un composé de formule générale (dans laquelle R1, R2 et m ont les définitions données ci-dessus) en présence d'accepteurs d'acides halogénhydriques ou avec un sel du composé de formule III. 9. Procédé de préparation de dérivés d'acides mercaptocarboxyliques de formule générale I, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (dans laquelle n et R; ont les définitions données ci-dessus) ou l'un de ses sels, avec un composé de formule générale (dans laquelle R1, R2 et m ont les définitions données dans la revendication 8 et Hal désigne un atome d'halogène) ou (dans laquelle R1, R2, Hal et m ont les définitions données cidessus et R6 est un reste alkyle inférieur, aryle ou aralkyle) éventuellement en présence d'accepteurs d'acides halogénhydriques, et dans le cas de l'utilisation d'un composé de formule Va, on décarboxyle le composé obtenu le cas échéant après saponification des groupes -COOR6, de formule (dans laquelle R1 à R3, m et n ont les définitions données cidessus). 10. Procédé de préparation de dérivés d'acides mercaptocarboxyliques de formule générale I, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus et Hal est un atome d'halogène) avec un composé de formule générale (dans laquelle R1 à R7, R6 et m ont les définitions données dans la revendication précédente et X est un atome de métal alcalin) et on décarboxyle le composé obtenu éventuellement après saponification du groupe -COOR6, de formule générale (dans laquelle R1 à R3, m et n ont les définitions données précédemment). 11. Procédé de préparation de dérivés d'acides mercaptocarboxyliques de formule générale I, caractérisé par le fait au' on effectue la phtalilation d'un composé de formule générale : (dans laquelle R1 à R3, m et n ont les définitions indiquées cidessus) avec l'anhydride phtalique ou le N-carbalkoxyphtalimide. 12. Procédé de préparation de dérivés d'acides mercaptocarboxyliques de formule I, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (dans laquelle n et R3 ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de formule générale III ou avec son sel, éventuellement en présence d'un catalyseur, tel que le soufre ou un peroxyde. 13. Procédé de préparation d'acides mercaptocarboxyliques de formule générale I, caractérisé par le fait qu'on réduit le groupe sulf oxyde, de préférence en utilisant un sulfite, d'un composé de formule générale (dans laquelle m, n et R1 à R3 ont les définitions données précédemment). 14. Procédé de préparation de dérivés d'acides mercaptocarboxyliques de formule générale I, caractérisé par le fait qu'on transforme dans un composé de l'une des formules générales (dans lesquelles R1 à R3, m et n ont les définitions données ci-dessus) le ou les groupes carboxyle en dérivés réactifs, puis on transforme ces dérivés avec un composé de formule générale H - R7 XIV (dans laquelle R7 est un groupe alkoxy en C1 à C15 substitué éventuellement par les restes aryle ou par le groupe ou désigne ce dernier reste, R4 et R5 ayant les définitions données ci-dessus) ou bien, dans la mesure où R7 désigne un groupe alkoxy substitué par le groupe on effectue la transformation en composés de formule générale I avec un sel d'un composé de formule générale XIV. 15. Procédé de préparation de dérivés de formule générale I, caractérisé par le fait qu'on transforme un composé de formule générale XIII en présence d'agents déshydratants, de préférence d'anhydrides,en un composé de formule I, dans laquelle R2 et R3 désignent le groupe -CO-O-CO-. 16. Procédé de préparation de dérivés d'acides mercaptocarboxyliques de formule générale I, caractérisé par le fait qu'on amène un acide de formule générale XIII ou l'un de ses dérivés fonctionnels, à former avec une amine de formule générale : H2N - R4 XV (dans laquelle R4 a la définition donnée ci-dessus) ou avec un composé qui donne une amine de formule XV dans les conditions de la réaction, un composé de formule I dans laquelle R2 et R3 désignent le groupe CO-N(R4)-CO-. 17. Procédé de préparation de dérivés d'acides mercaptocarboxyliques de formule générale I, caractérisé par le fait qu'on cyclise un monoamide ou diamide d'un acide de formule générale XIII? dérivant d'une amine de formule générale XV, de préférence par chauffage en présence d'agents déshydratants acide8,en un composé/formule générale I dans laquelle R2 et R3 désignent le groupe-CO-N(R4)-CO-, et on transforme les composés d'acides obtenus en sels avec les acides ou les bases organiques ou minéraux.