Brevet FR2081450A1 — publié le 19711203

02CC -i- 2081450 10 La présente invention a pour objet de nouveaux esters de l'acide phénoxy-acétique qui répondent à la formule générale I ci-après : 0 1 c— o R-Ç -R2 (I) 15 20 25 30 35 R3 dans laquelle : ^ X représente un trait de valence, un atome d'oxygène ou de soufre, un radical alcoylidène saturé ou non, ou un groupement oxyraéthylène ou thiaméthylène ; R-^ et Rp représertentdes atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; la présente invention a également pour objet un procédé de préparation de cee nouveaux esters, ainsi que l'utilisation de ces nouveaux composés pour la préparation de médicaments possédant une activité à l'égard de 2! athérosclérose. La Demanderesse a trouvé que les substances conformes à la présente invention ont une action très efficace d'abaissement du taux de cholestérol. C'est la raison pour laquelle les nouveaux composés constituent des médicaments efficaces de lutte contre 1'athérosclérose. Les composés de formule I conformes à la présente invention peuvent être préparés d'une manière connue en elle-même en faisant réagir des caroinols répondant à la formule II ci-après -ou leurs dérivés réactifs- : (II) 71 02085 -2- 2081450 dans laquelle X a la même signification que ci-dessus, avec un acide carboxylique qui répond à la formule générale III ci-après -ou avec ur dérivé réactif de ce dernier- : V- r2 >—0—C—COpH (m) ^ &i dans laquelle R-^, Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus. Parmi les dérivés réactifs des carbinols de formule II, 10 l'on a avantage à mettre en oeuvre les alcoolates et les esters comportant des anions aisément dissociables, tels que les halogé-nures, les esters d'acides suifoniques, etc... par exemple. Parmi les dérivés réactifs des acides carboxyliques de formule III, l'on a avantage à mettre en oeuvre les esters de ces 15 acides obtenus à partir d'alcools à bas point d'ébullition, les anhydrides d'acides, les chlorures d'acides, ainsi que leurs sels. La condensation des carbinols de formule II avec les dérivés d'acides de formule III a lieu, de préférence, à température élevée dans des solvants inertes tels que le benzène, le 20 chloroforme, des éthers à point d'ébullition élevé, etc... par exemple. Pour augmenter le rendement, l'on élimine en outre de préférence le sous-produit qui se forme (eau, alcool, acide) en continu du milieu réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un chlorure ou un anhydride d'acide en tant que dérivé de l'acide 25 répondant à la formule III ci-dessus, il est avantageux de combiner l'acide qui se libère par addition d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Dans le cas où l'on met en oeuvre l'acide libre de formule III, il est avantageux d'ajouter des réactifs déshydratants 30 tels que le diimide dicyclohexylcarboxylique ou des acides minéraux forts, afin d'augmenter le rendement. Dans le cas où l'on utilise un ester comme dérivé réactif de l'acide de formule III, l'on obtient les produits de formule I par transesterification avec les carbinols de formu-35 Ie II > pour augmenter la vitesse de la réaction, l'on ajoute au milieu réactionnel des acides forts ou des bases fortes en quantités catalytiques. La réaction des esters de formule II avec les sels des acides de formule III a lieu dans des solvants polaires tels 40 que le diméthylformamide ou le dioxane, par exemple, dans lesquels 71 02085 -3- 2081450 les constituants initiaux se dissolvent partiellement, de préférence à température élevée. Parmi ces sels, l'on préfère mettre en oeuvre les sels alcalins qui peuvent être ootenus aisément et les sels d'ammonium tertiaires. Lorsque l'on utilise des haiogénures 5 de formule II, l'on obtient des rendements particulièrement bons avec le sel d'argent de l'acide de formule III. Le procédé qui fait l'objet de la présente invention sera décrit de façon plus détaillée dans ce qui va suivre, en se référant à des exemples qui sont donnés ci-après uniquement à 10 titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE I 5_ (4-chlorophénoxy-isobut.yroxy )-10, ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d__7 c.ycloheptène-, ""l 7-15 L'on ajoute 4,85 ml (0,06 mole) de pyridine à 10,8 g (0,052 mole) de 5-hydroxy-10,li-dihydro-5H-dibenzo J/~a,d_7 cyclo-heptène dans 100 ml de benzène. L'on ajoute ensuite goutte à goutte à cette solution 12,0 g (0,052 mole) de chlorure de p-chlorophén-oxy-isobutyryle dissous dans 20 ml de benzène. L'on chauffe ensui-20 te durant 6 heures à reflux et l'on sépare le précipité par essorage, après refroidissement. L'on concentre le filtrat et l'on reprend le résidu par de l'éther. L'on sèche alors la phase organique à l'aide de sulfate de sodium, on la concentre sous vide et l'on distille le résidu d'évaporation sous un vide créé par une 25 pompe à vide. L'on obtient le 5-(4-chlorophénoxy-isobutyroxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo a,d_J7-cycIopentène en tant que fraction bouillant à 190-200°C (à 0,05 mm de Hg), avec un rendement de 70,4 % de la théorie, soit à raison de 14,7 g. Le point de fusion de ce composé est de l'ordre de 93-94°C. 30 EXEMPLE II 11-/-2-(4-chlorophénoxy)-propionylox^;7-6,il-dihydro-dibenzo /â,d7 thiépine L'on l'ait réagir, de la même maniéré que celle qui a été décrite à ±'Exemple ; ei^dessus, 6,9 g (0,03 mole; de II-hydroxy-35 6,li-dihydro-aibenzo/â,d7thiépine avec 9,4 g (0,043 mole) de cnlo-rure de 2-(4-crûorophénoxy)-propionyle, en présence de 5.7 ml (0,067 mole) de pyridine dans 130 mi de oenz-ne. L'on soumet à agitation durant deux heures à la température ambiante, l'on sépare le précipité par essorage et l'on évapore sous vide jusqu'à sicci-40 té. L'on triture le résidu d'évaporation avec une faioie quantité 71 02085 -4- 2081450 de ilgroïne, lpon sépare par essorage et l'on reeristallxse ensuite dans du cyclohexane. L'on obtient 9,6 g, soit 78 % de la théorie, de 11-/2-(4-chlorophénoxy)-propionyloxy7-6,ll-dihydro-dibenzo/b,e7 thiépine, qui fond à 105°C. 5 D'autres substances qui ont été synthétisées de la même manière que celle qui a été décrite dans les exemples 1 ou 2, ont été réunies dans le Tableau I ci-après : TABLEAU I Dénomination chimique "Point d'é- 'bullition 10 ! en °C mm Hg Point de fusion Rendement 11-(4-chlorophénoxy-isobutyroxy) -6,ll-dihydr*o-dibenz/b,e7>xépine 210-218 0,3 80 55 5-(4-chlor ophénoxy-i s obutyr oxy) -5H-dibenzo/â,d7cycloheptène 240-246 0,3 120 63 15 9-(4-chlorophénoxy-isobutyroxy) -fluorène 245-250 0,4 70 61 U-( 4-chlorophénoxy-isobutyroxy) -6,U-dihydro-dibenzo/b,e7thiépiœ - - 75 68 9-(4-chlorophénoxy-isobutyroxy) 20 - xantène "- - 84 59 H-/2- ( 4-chl' or ophénoxy J^propionyl 0x^7 -6,ll-dihydro-dibenz/),e_bxépine 205-215 0,2 88 65,7 5 - /?- ( 4- chl orophénoxy )-propionyl-oxy7 - 5H-d i benz c/a, d7cy c 1 oheptène 229-240 0,2 127 63 25 5-/2.-(4-chl orophénoxy )-propio-nylox^7 -10,ll-dihydro-5H-dibenzo/â,d7cycloheptène 195-205 0,2 102 77 9-/2-(4-chlorophénoxy)-propio-nyloxy7~fluorène J92-196 0,05 105 81,5 30 H~( 4-chlorophénoxy-acetoxy)-6,11 -dihydro-dibenz/b,e7oxépine - - - 123 80 5-(4-chlorophénoxy-acétoxy)-5H-dibenzo/iâ, d/ cyclcheptène - - 142 79,2 5-(4-chlorophénoxy-acétoxy)-35 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7 cycloheptène - - 131 72 ll-( 4-chlorophénoxy-acétoxy ) -6,11-dihydro-dibenzo/b, e7 thiépine - - - 80,6 amorphe 9-(4-chlorophénoxy-acétoxy)-40 fluorène - - 121 85 5-(phénoxy-isobutyroxy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo/a, ^cycloheptène 182-190 0,2 88 71,2 71 02085 "5" 2081450 COMPTE-RENDU DE L'ACTIVITE PHARMACOLOGIOUE DES NOUVEAUX COMPOSAS CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION L'activité de lutte contre 1'hyperlipémie des nouveaux composés conformes à la présente invention a été déterminée comme 5 suit : L'on a administré par voie intraveineuse à des lapins maies pesant approximativemerit 4 kg, 200 mg/kg d'éther oatylphé n cà-polyéthylène-glycolique (vendu sous La marque déposée "TRITON" WR j-339) en solution neutre pour provoquer une hyperlipémie. L'on iO n'a administré aux animaux témoins que l'éther octylphénol-poly-éthylèneglycolique, tandis que l'on a en outre administré aux autres animaux la substance soumise aux essais à raison de 2 x 20 mg/kg par jour, par voie orale (p.o.) 'à l'aide d'une sonde stomaccale. A titre comparatif, l'on a également administré par 15 voie orale (p.o.) à raison de 2 x 20 mg/kg, de l'éthylester de l'acide 2-(p-chlorophénoxy)-2-méthyl-propionique (vendu sous les marques déposées "Ciofibrate"et "Regelan") qui est connu pour son action réductrice du taux de cholestérol dans le sang. Pendant la durée des essais, l'on a donné de ±a nourriture et de 20 l'eau à volonté aux animaux. A la suite de la 4ème journée d'essais, l'on a prélevé du sang veineux chez les animaux et l'on a dosé, dans le sérum obtenu à partir de ce sang, les triglycérides par voie enzymatique et le cholestérol par colorimétrie. Les résultats de ces essais et les taux de réduction en pourcentages, 25 calculés à partir de ces résultats, ont été réunis dans le Tableau II ci-après, dans lequel les numéros qui figurent dans la première colonne se réfèrent respectivement au composé qui fait l'objet de l'Exemple I ci-dessus et à un certain nombre de composés énumérés dans le Tableau I. TABLEAU II Composé administré Triglycérides groupe témoin groupe soumis aux essais . Réduction en %' Cholestérol groupe témoin groupe soumis aux essais Réduction en % Ethylester de l'acide 2-(p-chloro-phénoxy)-2-méthyl propionicjue 887 795 -14 431 371 -10 1 864 598 -31 489 296 -29 3 284 254 -11 5 284 228 -20 6 464 409 ' -12 7 957 333 -48 376 223 -30 10 522 398 -22 14 464 394 -15 Xl H*1 O ro o Co UT i G\ i ro o CD Uï O 71 02085 -7- 2081450 Les nouveaux composés conformes à la présente invention peuvent être administrés soit seuls, soit conjointement avec des véhicules pharmacologiquement acceptables, que ces véhicules soient actifs ou inertes. Les doses unitaires sont analogues à 5 celles recommandées par les agents anti-choiestéroiémiques antérieurement connus, par exemple de l'ordre de 1 à 2 g par jour pour un adulte, soit de l'ordre de 30 mg/kg par jour, bien qu'il soit possible d'utiliser des dosages supérieurs ou inférieurs. Plutôt qu'à raison d'une dose unique, il est préférable d'administrer 10 les composés conformes à la présente invention en plusieurs fois au cours d'une journée, par exemple à raison de quatre fois par jour à des doses unitaires de 500 mg à des intervalles de temps suffisamment espacés, ou bien à raison de huit fois par jour à dés doses unitaires de 250 mg. Une forme d'administration commode 15 est constituée par une capsule de gélatine contenant le constituant actif. L'on comprendra aisément que le présent compte-rendu, de même que les exemples qui précèdent, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, et n'ont aucun 20 caractère limitatif, et que l'on peut y apporter différentes variantes ou mpdifications sans s'écarter de l'esprit ni de la portée de la présente invention. 10 71 02085 2081450 REVENDICATIONS 1 - Esters de l'acide phénoxy-acétique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : X (I) Rl~Ç-R2 15 20 25 30 35 R3 dans laquelle : X représente un trait de valence, un atome d'oxygène ou de soufre, un radical alcoylidène saturé ou non, ou un groupement oxyméthylène ou triaméthylène, R-^ e-t R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, et R-j .représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 2 - Ester de l'acide phénoxy-acétique selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 5-(4-chlorophé- , -5H-dlhenzo_. noxy-isobutyroxy ) -10, ll-dxhydrc^aTd./ cycloheptène. 3 - Ester de l'acide phénoxy-acétique selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 9~(4-chlorophénoxy- isobutyroxy)-fluorène. 4 - Ester de l'acide phénoxy-acétique selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 9~(4-chlorophénoxy )-xanthène. 5 - Procédé de préparation d'esters de l'acide phénoxy-acétique répondant à la formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir d'une manière connue en elle-même, des carbinols répondant à la formule générale II ci-après : , X 40 (II) 71 Q2065 "9" 2081450 -ou j-es dérivés réactifs de ces carbinois-, où X a la même signification que ci-dessus, avec un acide earooxylique (ou un dérive réactif d'un tel acide) répondant à la formule III ci-apres : Rp R-, ' " ^ 3 —1"" i i ■> L U—o c - ^ ' H * r, -\v a.-. a rc-jz'â si- )» - .. - -- v. - *i L.' uO wî.l_ v-1■ 6 - Utilisation d'esters de l'acide pnenoxy-acé^iaue répondant 10 à la formule I selon la Revendication 1, pour ia préparation de médicament possédant une activité de lutte contre l'athérosclérose. 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