Brevet FR2097065A1 — publié le 19720303

Les aryl oxy-l hydroxy-2 isopropylamino-3 propanes de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical dihydronaphtyle dont la double liaison du cycle hydrogéné peut occuper indifféremment les positions 5,6; 6,7 ou 7,8 sont des composés connus, ainsi que les sels d'addition qu'ils forment avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne plus spécialement les sels d'addition de formule générale (II) que forment les composés (I) considérés aussi bien à l'état de racémates que sous forme de leurs antipodes optiques avec les acides barbituriques disubstitués en position 5 de formule générale (III) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent soit un radical aryle substitué ou non, un radical aralcoyle substitué ou non, ou un radical alcoyle en chaine droite ou ramifiée et renferment ensemble 6 à 10 atomes de carbone. Les acides barbituriques (III) préférés pour la réalisation de la présente invention sont le phénobarbital (R1 = C6H5; R2 = C2H5) et l'amobarbital (R1 éthyle et R2 = isoamyle). L'invention comprend en outre un procédé de préparation des composés (II), selon lequel on fait réagir au sein d'un solvant organique, tel l'éthanol absolu, capable de dissoudre à la fois les bases (I) et les acides (III), des quantités équimoléculaires de la base (I) et de l'acide (III) choisis. La réaction s'effectue à la température du reflux du milieu réactionnel, maintenue pendant 30 minutes. On abandonne ensuite la solution pendant 24 à 48 heures à la température ambiante, puis on sépare le précipité qui s'est formé et on le purifie par lavage, puis recristallisation. Les composés (II) ainsi obtenus sont des substances cristallisées blanches, insolubles dans l'eau, moins solubles dans les alcools à froid qu'à chaud. Leurs spectres dans l'infra-rouge montrent qu'ils sont des composés bien définis, différents des mélanges de quantités équimoléculaires de bases (I) et d'acides (III). Les exemples ci-après illustrent l'invention, sans présenter de caractère limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE 1. Phényl-5 éthyl-5 barbiturate du dl (dihydro-5',8' naphtoxy-l')-l isopropylamino-3 propanol-2. Dans un ballon de 250 ml, on porte pendant trente minutes à la température du reflux une solution de 13,1 g (0,05 mol/g) de dl (dihydro-5',8' naphtoxy-l')-l isopropylamino-3 propanol-2 et de 11,6 g (0,05 mol/g) d'acide phényl-5 éthyl-5 barbiturique dans 40 ml d'alcool absolu. On abandonne ensuite cette solution pendant vingt-quatre heures à la température ambiante, on essore le précipité formé et on le recristallise dans 45 ml d'alcool absolu. On recueille ainsi 21,5 g (rendement = 86,5 %) de phényl-5 éthyl-5 barbiturate du dl (dihydro-5',8' naphtoxy-l')-l isopropylamino-3 propanol-2, sous forme d'un composé cristallisé blanc, peu soluble dans les alcools à froid mais soluble à chaud, insoluble dans l'eau et fondant à 142". Analyse C28H35N305 (493,5) Calc. % C 68,13 H 7,14 N 8,51 Tr. % 68,05 7,25 8,69 68,12 7,03 8,65. EXEMPLE 2. Ethyl-5 isoamyl-5 barbiturate du dl (dihydro-5',8' naphtoxy-l')-l isopropylamino-3 propanol-2. Dans un ballon de 250 ml, on porte à la température du reflux pendant trente minutes une solution de 13,1 g (0,05 mol/g) de dl (dihydro-5',8' naphtoxy-l')-l isopropylamino-3 propanol-2 et de 11,3 g (0,05 mol/g) d'acide éthyl-5 isoamyl-5 barbiturique dans 40 ml d'alcool absolu. On abandonne cette solution pendant quarante-huit heures à température ambiante, on filtre le précipité, on le lave à l'éther de pétrole, on le sèche à l'air et on le recristallise finalement dans 250 ml d'oxyde d'isopropyle. On recueille ainsi 17,5 g (rendement = 72 %) d'éthyl-5 isoamyl-5 barbiturate du dl (dihydro-5',8' naphtoxy-l')-l isopropylamino-3 propanol-2, sous forme d'un composé cristallisé blanc, assez soluble dans les alcools, insoluble dans l'eau et fondant à 1020. Analyse C27H41N305 (487,5) Calc. % C 66,50 H 8,47 N 8,61 Tr. % 66,66 8,61 8,46 66,78 8,57 8,35. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques pour les thérapeutiques humaine et vétérinaire des composés (II). Ceux-ci possèdent en effet des propriétés pharmacologiques intéressantes qui les rendent précieux pour la thérapeutique. La partie acide de la molécule des composés (II) leur confère des pro priétés sédatives et anxiolytiques, tandis que la partie basique est responsable de leur activité bloquante des récepteurs & drénergiques et de leur activité anti-arythmisante. La première de ces activités prédomine très largement lorsque la base considérée est présente dans la molécule sous forme lévogyre, tandis que la seconde est de beaucoup la plus puissante lorsque la base (I) est utilisée sous forme dextrogyre. Lorsqu'on prépare les composés (II) au moyen du racémate d'une base (I), les effets bloquants -adrénergiques et l'activité anti-arythmisante coexistent avec une intensité comparable. Les effets sédatifs des composés (II) sont mis en évidence chez la Souris à qui on administre ces substances par voie orale. Dès la dose de 25 mg/kg, on observe un ralentissement de 11 activité spontanée des animaux. A la dose de 50 mg/kg, la démarche devient titubante et s'accompagne de somnolence. Ces phénomènes augmentent avec la dose ingérée. L'inhibition des récepteurs $-adrénergiques est démontrée 1/- In vitro. a) Sur l'oreillette isolée du Cobaye traité par voie orale, une heure avant le sacrifice, au moyen d'un composé (II), à la dose de 5 mg/kg, on observe une diminution ou la suppression de l'action inotrope positive de l'isoprénaline. b) Sur la chaine trachéale isolée du Cobaye (technique de J.C. Castillo et E.J. de Beer, J. of Pharm. Exp. Therap., 1947, 90, p. 104) traité par voie orale une heure avant le sacrifice au moyen d'un composé (II), à la dose de 10 mg/kg, on observe la suppression de l'effet inhibiteur de 1'iso- prénaline vis-à-vis du bronchospasme acétylcholinique. 2/- In vivo. a) Chez le Chien anesthésié à thorax ouvert : inhibition ou suppression, selon la dose ingérée, de l'hypotension artérielle provoquée par l'isoprénaline; inhibition ou suppression des effets cardiaques caractéristiques de l'isoprénaline, à savoir : - action chronotrope positive; - action inotrope positive; - augmentation de la vitesse de remplissage du ventricule gauche, diminution de la pression télédiastolique dans le ventricule gauche, augmentation de la pression ventriculaire droite. b) Chez le Chat et le Cobaye : inhibition ou suppression, selon la dose ingérée, des effets protecteurs de l'isoprénaline vis-à-vis du bronchospasme provoqué par l'acétylcholine (technique de H. Konzett et R. Rosser, Arch. Exp. Path. Pharmak., 1940, 195, p. 71). Les effets anti-arythmisants des composés (II) sont démontrés chez 1 'ani- mal prétraité par voie orale a)- par l'inhibition de la fibrillation chloroformique chez la Souris (Europ. J. Pharmacol., 1969, 6, 49-55). b)- par l'inhibition de la tachycardie ventriculaire provoquée chez le Chien par administration intraveineuse séquentielle d'ouabaïne (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1965, 147, 194-204). Des travaux pharmacologiques comparatifs ont montré que l'action bloquante ss-adrénergique et l'action anti-arythmisante sont deux à trois fois plus intenses avec les composés selon l'invention qu'avec les barbiturates de propranolol déjà connus, ce qui confirme que les bases (I) utilisées pour préparer les composés (II) sont deux à quatre fois plus actives que le propranolol en ce qui concerne le blocage des récepteurs $-adrénergiques et le pouvoir anti-arythmisant. Les composés (II) sont peu toxiques puisque leur dose léthale 50 pour cent par voie orale chez la Souris est de l'ordre de 300 à 400 mg/kg. A titre d'exemple, il est précisé que celle du phényl-5 éthyl-5 barbiturate de dl (dihydro-5',8' naphtoxy-l)-l isopropylamino-3 propanol-2 obtenu selon l'exemple 1 ci-dessus est de 335 (limites de confiance 95 % : 308 - 364) mg/kg. Les composés (II) exercent leurs effets chez l'animal par les voies orale et parentérale; la voie orale est la voie préférée en médecine humaine et vétérinaire. Les composés (II) peuvent être utilisés - soit comme principes actifs uniques de médicaments destinés au traitement de divers troubles cardiaques : troubles du rythme et particulièrement les tachycardies, les extrasystoles; troubles de l'irrigation coronaire :angor pectoris, infarctus du myocarde, coronarites. - soit en association avec d'autres médicaments compatibles avec eux et capables de compléter ou de renforcer leurs effets. Un exemple particulièrement intéressant de telles associations est constitué par les mélanges d'un composé (II) avec un dérivé nitré sélectionné parmi les composés ci-après trinitroglycérine; tétranitrate de penta-érythritol; dinitrate-2,5 de di anhydrosorbitol-1,4, 3,6; tétranitrate d'érythritol; hexanitrate de mannitol; diphosphate du trinitrate de tri-éthanolamine. Les associations des composés (II) avec un ou plusieurs des dérivés nitrés ci-dessus possèdent les mêmes indications thérapeutiques que les médicaments renfermant les composés (II) comme seuls principes actifs; mais leur étude clinique a montré qu'elles agissent plus puissamment que les composés (II) employés seuls et qu'il est en conséquence possible de réduire d'environ 30 pour cent la dose de composé (II) contenue dans ces associations par rapport à la dose de composé (II) administré seul qui est nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique égal. Pour l'emploi thérapeutique, les composés (II) et les associations médicamenteuses renfermant les composés (II) sont présentés sous toute forme pharmaceutique administrable par voie orale : comprimés, gélules, cachets, etc, préparés en utilisant tous excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques et compatibles avec les composés (II) et les autres médicaments qui leur sont éventuellement associés. L'unité de prise renferme 1 à 200 mg de composé (II) et, de préférence, de 30 à 60 mg. La dose quotidienne est comprise entre 10 et 400 mg et se situe de préférence entre 30 et 240 mg. Deux exemples non limitatifs d'association avec les dérivés nitrés sont donnés ci-après 1) - Composé (II) selon l'invention ................... 20 à 40 mg Tétranitrate de pentaérythritol ................... 20 à 80 mg Excipient, q.s.p. un comprimé à effet retard ou non. 2) - Composé (II) selon l'invention .................... 20 à 40 mg Soluté officinal de trinitrate de glycérol à 1 % .. 15 à 60 mg Excipient, q.s.p. un comprimé à effet retard ou non. Pour la médecine vétérinaire, les doses sont appropriées au poids des animaux à traiter. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1) - Les barbiturates de formule générale Dans la formule ci-dessus, Ar représente un radical dihydronaphtyle dont la double liaison du cycle hydrogéné peut occuper indifféremment les positions 5,6; 6,7 ou 7,8 et R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent soit un radical aryle substitué ou non, un radical aralcoyle substitué ou non, ou un radical alcoyle en chaine droite ou ramifiée et renferment ensemble 6 à 10 atomes de carbone. 2) - Un procédé de préparation des composés suivant 1)- ci-dessus, selon lequel on fait réagir en quantités équimoléculaires, au sein d'un solvant organique tel l'éthanol, un acide de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus et une base de formule générale dans laquelle Ar a la signification indiquée en 1) La réaction s'effectue à la température du reflux du solvant employé. On le 'nain tient pendant 30 minutes, on laisse refroidir, on attend 48 heures, on isole ls composes selon l'invention et on les purifie. 3) - L'utilisation en médecine humaine et vétérinaire des composés selon 1) entre médicaments destinés au traitement de divers troubles cardiaques troubles du rythme et particulièrement les tachycardies, les extrasystoles; troubles de l'irrigation coronaire : angor pectoris, infarctus du myocarde, coronarites. 4) - L'utilisation des composés selon 1)- comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par la voie orale, les dites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés de l'invention sont thérapeutiquement et pharmaceutiquement compatibles. 5) - L'utilisation des composés selon 1)- comme principes actifs de compositions pharmaceutiques selon 4)- dans lesquelles les composés de l'invention sont associés à un dérivé nitré sélectionné parmi les suivants : trinitroglycérine; tétranitrate de pentaérythritol; dinitrate-2,5 de dianhydrosorbitol-1,4, 3,6; tétranitrate d'érythritol; hexanitrate de mannitol; diphosphate du trinitrate de triéthanolamine.