Brevet FR2100872A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des 3P-hydroxy-5a-cardénolides et -bufadiénolides et leur préparation. On sait déjà préparer des 3(3-hydroxy-5a-cardé-nolides par réduction de 3-oxe-5oc-cardénolides, saturés en 5 position 4(5), au moyen de réducteurs organo-métalliques, par exemple le borohydrure de sodium ou le monohydrure de tributoxy-aluminium et de lithium, dans des solvants qui ne contiennent pas de "base organique, sans réduire, en même temps, le noyau buténolide en 17@» sensible aux réducteurs, (voir Chem. Ber. 10 88, 686 (1955) ; Liebig's Ann. Chemie 726 , 136 (1969))* A l'aide des réductions analogues de 3-oxo-4(5)-déhydro-cardénoli-des ou "bufadiénolides on n'obtient pas les 3(3-hydroxy-5oc-substances analogues saturées en position 4(5) mais les 3(3-hydroxy-4(5)-déhydro-cardénolides ou bufadiénolides insaturés 15 en 4(5) (voir Liebig's Annalen Chemie 727 110(1969); ïetrahedron Letters, 3033 (1969) ). * Il n'a pas été décrit jusqu'à présent un procédé qui permet de préparer des 30-hydroxy-5oc-cardénolides ou -bufadiénolides en une seule étape réactionnelle à partir 20 de 3-oxo-4(5)-déhydro-cardénolides ou -bufadiénolides. Certes, on sait réduire, en une seule étape, avec du borohydrure de sodium et en: présence de pyridine, certains 3-oxo-4(5)-déhydro-stéroïdes de la série du prégnane et de l'androstane, par exemple la progestérone et la 11 (3-hydro.xy- A4 -androstène-3 »17-25 dione, en 3|3-hydroxy-5oc-stéroïdes correspondants, saturés en position 4(5) (voir Œetrahedron, 1_5 , 193 (1961)), mais la réaction correspondante n'est pas applicable à la 21-fluoro-progesté-rone. En essayant de réduire également, d'une manière analogue, des 3-oxo-4(5)-déhydro-cardéno1ides et -bufadiénolides avec du 30 borohydrure de sodium dans de la pyridine en 33-hydroxy-5oc-com-posés correspondants, on ne pouvait pas achever une réduction correspondante. L'invention a pour objet un procédé de préparation de 3(3-hydroxy-5a-cardénolides et -bufadiénolides répon-35 dant à la formule générale I 71 24832 2 2100872 (X) dans laquelle IL, désigne le noyau de "buténolide ou le noyau de a-pyrone 10 0 R2 désigne -GH^, -CH20H, -CHgOCCH^ , R^ désigne un atome d'hydrogène en position a ou P ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié, 15 R/j. désigne un atome d'hydrogène ou Rj et R^ désignent ensemble une double liaison en 14(15) ou un groupe époxy en position 14,15(3 ou en position 14,15a, R^ et Rg désignent chacun un atome d'hydrogène ou un 20 groupe hydroxy en position a ou 3, éventuellement extérifié, procédé caractérisé en ce qu'on réduit des 3-oxo-4(5)-déhydro-cardénolides ou bufadiénolides répondant à la formule générale 2100872 dans laquelle , Rg, , R^, R^ et Rg ont les significations données ci-dessus, Rg désignant de plus le groupe aldéhyde 10 CHO et R^ et Rg peuvent désigner le groupe oxo, au moyen de réducteurs organo-métalliques ou de réducteurs agissant de la même manière, dont le pouvoir réducteur est supérieur à celui du borohydrure de sodium, en présence de bases organiques azotées, à une température de 15 -30° à +60°C. ' - Il est étonnant que les réducteurs organo-métalliques, ayant un effet réducteur plus fort, ne modifient pas en général le noyau de buténolide en position '17(3, nécessaire pour obtenir une pleine activité cardiotrope (dans le cas des 20 cardénolides) ou le noyau d'a-pyrone (dans le cas des bufadiénolides). A ce sujet, il faut noter que le noyau d'a-pyrone des bufadiénolides est plus instable vis-à-vis de réducteurs que le noyau de buténolide des cardénolides. De plus, il peut y avoir des groupes hydroxy, par exemple en position 11, 12, 25 14 ou 19, qui peuvent aussi être estérifiés, des doubles liaisons. isolées, par exemple en position 14(15) ou des groupes époxy, par exemple en position 14(15), sans que, dans les conditions réactionnelles, il y ait de modification de ces fonctions. Un groupe aldéhyde éventuel en position 19 est,.en 30 général, réduit, en même temps, en groupe alcool en 19 dans les conditions réactionnelles du procédé conforme à l'invention. De manière analogue, des groupes oxo présents en d'autres positions par exemple en position 11 ou 12, sont réduits aussi en groupe alcool correspondant. 35 Comme substances de départ on envisagera, par exemple, les 3-oxo-4(5)-déhydro-cardénolides et -bufadiénolides suivants qui conduisent aux 3(3-hydroxy-5«-cardéno 1 ides et -bufadiénolides correspondants : 71 24832 3-oxo-14cG-carda-4,20(22)-diénolide 3-oxo-carda-4,14,20(2 ?)-triénolide (= 14(l5)-anhydro-canarigénona) 3-oxo-14,15p-époxy-carda-4,20(22)-diénolide Canarigénone 4(5)-anhydro-k-s trophant hidone 12P-hydroxy-canarigénone 1 1P-hydroxy-canarigénone 3-oxo-14o-bufa-4,2C,22-triénolide 3-oxo-bufa-4,14,20,22-tétraénolide (=14(l5)-anhydro-scillarénone) 3-oxo -14,15(3-époxy-bufa-4,20,22-triénolide 3-bxo-14,15ct-époxy-buf a-4,20,22-triénolide scillarénone 3-déhydro-scilliglaucosidine et 3-déhydro-sci11iglaucos idinol 12f3-hydroxy-scillarénone 3 P-hydroxy-5 a, 14 a-c arda-20(22)-éno1ide 3f3-hydroxy-5c&-carda-14,20(22 )-diénolide (= 14(l5)-anhydro-uzarigénine) 3 P-hydroxy-14,15 p-époxy-5 a-c arda-2 0(2 °)-éno1ide uzarigénine coroglaucigénine syriogénine mallogénine 3 p-hydroxy-5 a, 14 a-bu fa-20,2 2-di éno 1 ide 3(3-hydroxy-5ce-buf a-14 >20,22-triénolide (= 14(l5)-anhydro-5a-bufaline) 3 P-hydroxy-14,15p-époxy-5 a-bufa-20,22-di éno1ide 3 P-hydroxy-14,15 a-époxy-5 œ-buf a-20,2 2t-diénol ide 5 bovogénol A 12 p-hydrox y-5 ot-buf a 1 ine 71 24832 5 2100872 Comme réducteurs organo-métalliques, ayant une force' réductrice supérieure à celle du boro-hydrure de sodium, on envisagera, par exemple, le triméthoxy-boro-hydrure de sodium, le "boro-hydrure de lithium, le "boro-hydrure de calcium, le 5 boro-hydrure de strontium, le boro-hydrure de baryum, le borohydrure d'aluminium, le triméthoxy-boro-hydrure de lithium, le boro-hydrure de magnésium, le boro-hydrure de zinc, le tétra-hydrure d'aluminium, l'hydruro-aluminate de sodium, l'hydruro-aluminate de magnésium, l'hydruro-aluminate de lithium, le 10 monohydrurta-triméthoxy-aluïïiinate de lithium ainsi que les ré 15 Comme solvants inertes on peut utiliser: le tétra- hydro-furanne, le dioxanne, l'éther diéthylique, le diméthyl-formamide, 1'acétonitrile et le diglym. Comme bases organiques on envisagera conformément à l'invention : la pyridine, la quinoléine, 1'éthylène-diamine, 20- la diméthyl-aniline, la collidine, la triéthyl-amine, l1 éthyl-amine, 1 ' éthanol-amine, la N-méthyl-éthanol-amine et la ïï-di-méthyl-éthanol-amine. Pour effectuer la réaction, on dissout, par exemple, le 3-oxo-4(5)-déhydro-cardénolide ou -bufadiénolide dans une 25 des bases organiques mentionnées ci-dessus, de préférence dans de la pyridine, tout en ajoutant, éventuellement, un des solvants inertes mentionnés» On ajoute ensuite, à la solution vigoureusement agitée, éventuellement en refroidissant et en éliminant la chaleur réactionnelle produite, un des réducteurs ?0 oz-gano-métalliques mentionnés dans une quantité en excès de 1 à 100 fois molaire, de préférence de 5 à 40 fois. Il est possible aussi d'opérer inversement, en mettant en suspension ou en dissolvant le réducteur organo-métallique dans une des bases organiques mentionnées, éventuellement avec addition 35 d'un des solvants indiqués, et en ajoutant ensuite le stéroïde. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 1 à 72 heures, de préférence 2 à 10 heures, à une température allant de -20° à +30°C. La réaction terminée, on détruit de la manière 71 24832 6 2100872 usuelle le réactif organe-métallique en excès et on soumet le mélange à un traitement complémentaire usuel par extraction avec un agent d'extraction organique convenable. Après élimination par distillation de l'agent d'extraction on obtient, en général, les produits conformes à l'invention sous une forme encore impure et brute. A l'aide de lachromatographie préparatoire usuelle sur du gel de silice ou de l'oxyde d'aluminium on peut obtenir les produits confoimes à l'invention sous une forme homogène en couche mince. 10 Les produits conformes à l'invention ont des pro priétés pharmacologiques intéressantes, par exemple une action cardiotonique (inotrope positive) élevée, que l'on mesure à l'aide dé la sécrétion du potassium ou d'un essai sur l'oreillette du coeur isolé d'un cobaye, ainsi que des pro-15 priétés spasmolytiques ou diurétiques. Certes, les 33-hydroxy-5a-cardénolides montrent, en général, un effet inotrope positif relativement faible, mais ils ont une action spasmolytique forte sur les muscles non striés* Les 3(3-hydroxy-5a-bufadiénolides,par contre, 20 montrent, chose étonnante, une action inotrope positive élevée ainsi que des effets diurétiques. En particulier, l'isomère en 5a de la bufaline connue, c'est-à-dire la 5a-bufaline, qui n'avait pas encore été trouvée ni dans la nature ni par une méthode chimique, possède une action ino-25 trope positive élevée, qui est nettement supérieure à l'activité de la digitoxine, utilisée en thérapeutique pour le traitement d'insuffisances cardiaques» La posologie relative à l'homme est d'environ 0,1 à 1 mg par unité de prise. Les composés conformes à l'invention se présentent, 30 surtout, pour l'administration par voie orale sous la forme des comprimés, capsules ou dragées, éventuellement en mélange avec des véhicules usuels en pharmacie, tels que l'amidon, le lactose, la gomme adragante, le stéarate de magnésium ou le talc. On peut les injecter également par voie intraveineuse, 35 une solution de sel physiologique ou de l'eau servant de solvant. 71 24832 7 2100872 Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : a) On ajoute, \ 22°C, par portions, en agitant, 200 mg 5 de boro-hydrure de lithium à une solution de 1,06 g de 3-oxo-14a-carda-4,20(22)-diénolide dans 14 ml de pyridine absolue. Après avoir agité pendant 6 heures à 0°C, on verse le mélange réactionnel, avec précaution, dans 100 ml d'une solution aqueuse semi-saturée 10 de chlorure de sodium, on extrait au moyen du chlorure de méthylène, on traite les extraits avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,2 à 0,1 N, on lave ensuite avec de l'eau, on sèche et on distille le solvant sous vide. On chromatographie ensuite l'huile résiduelle (1,02 g) 15 sur du gel de silice, 0,05 à. 0,2 mm de Merck. Dimen sions de la colonne: 3 x 25 cm. On élue avec du chlorure de méthylène. On élue d'abord avec 950 ml de chlorure de méthylène puis avec 300 ml et 500 ml de chlorure de méthylène + 1 % de méthanol. Après avoir distillé 20 les solvants on obtient, à partir de la dernière fraction chromatographique (500 ml), 634 mg de résidu solide que l'on recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther di-isopropylique. On obtient 485 mg de 3(3-hydroxy-5a,14a-carda-20(22)-énolide qui fond à 25 210-212°C. Bandes caractéristiques dans 1'infra-rouge (KBr) : 3450 , 3120, 1780, 1745, 1730, 1620 cm"1. b) Lorsqu'on ajoute lentement, au lieu du boro-hydrure de lithium, 80 mg de diboranne à la solution réaction-30 nelle mentionnée ci-dessus à 0°C et qu'on traite la solution réactionnellé de manière analogue à l'exemple 1 a), on obtient le même produit conforme à l'invention ayant les mêmes caractéristiques que sous 1 a. EXEMPIE2 : 35 On fait réagir et on traite de la manière analogue à celle de l'exemple 1 a 1,06 g de 3-oxo-carda-4,14,20(22)-triénolide- Après la purification par chromatographie on obtient le 3P-hydroxy-5o-carda-14r20(22)—diéno-lid-e qui forÊL à 71 24832 8 2100872 251-253°C . Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 3440, 3100, 3055» 1795 (épaulementD, 1775, 1750 (épaulement), 1720, 1620 cm-1. 5 EXEMPIE 3 : On traite, à 0°C pendant 7 heures, -une solution de 1,2 g de 3-oxo-14|3-hydroxy-carda-4,20(22)-diénolide (cana-rigénone) dans 17 ml de pyridine absolue avec 480 mg de borohydrure de lithium de la manière décrite à l'exemple 1 a. 10 Après la purification par chromatographie, on obtient l'uzari-génine qui fond à 247 - 249°C. Les données du spectre dans l'ultraviolet et l'infrarouge sont identiques aux valeurs correspondantes d'une préparation comparative authentique. EXEMPIE 4 : 15 On traite, comme à l'exemple 1 a, à 0°C et pendant 7 heures, une solution de 600 mg de 4(5)-ahhydro-3-déhydro-K-strophantidine dans 9 ml de pyridine absolue avec 240 mg de boro-hydrure de lithium. Après un traitement complémeaataire et une chromatographie sur du gel de silice on obtient la 20 coroglaucigénine qui fond à 248-252°C. Les données du spectre dans l'ultraviolet et l'infrarouge sont identiques aux valeurs correspondantes d'une préparation de comparaison authentique. On obtient le même produit conforme à l'invention en faisant réagir, d'une manière analogue, à Ha place de la 25 4(5)-anhydro-3-déhydro-K-strophanthidine, le 4(5)-anhydro-3-déhydro-K-strophanthidol. EXEMPIE 5 : On traite, de la manière décrite à l'exemple 1 a, à 0°C pendant 7 heures, une solution de 750 mg de 3-oxo-30 bufa-4,14,20,22-tétra-énolide ( = 14-anhydro-scillarénone) dans 15 ml de pyridine absolue avec 250 mg de boro-hydrure de lithium. Après une purification par chromatographie on obtient, à partir du résidu huileux de la dernière fraction chromatographique, qui a précipité, après trituration avec de l'éther, le 33-hydroxy-5oc-bufa-14,20,22-triénolide cris-35 t illisé (= 14-anhydro-5oc-bufaline). Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 3490, 3450 (épaulement), 1740, 1715, 1630 , 1530 cm-1. EXEMPIE 6 : 5a_buf aline a) On traite, comme à l'exemple 1 a, à 0°CT pendant 7 heu- 71 24832 9 2100872 heures, une solution de 750 mg de scillarénone dans 15 ml de pyridine absolue avec 4-50 mg de "boro-hydrure de lithium. Après la purification par chromatographie sur du gel de silice(comme dans l'exemple 1 a tout en utilisant cependant à la place de 1 %, 2 % de méthanol ajouté au chloroforme comme éluant), on obtient, après élimination de 1'éluant (mélange HCCl^/ CH^0H.= 98/2), un résidu cristallin que l'on recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient le 3(3,1 4p-dihydroxy-5a-bufa-20,22-diénolide (5oc-bufaline) qui fond à 230-234°C. b) (La réalisation des étapes réactionnelles suivantes, partant de la 14-anhydro-5oc-buf.aline et arrivant à la 5a-bufaline, correspond entièrement au procédé décrit dans le brevet belge n° 732.210). On ajoute goutte à goutte, lentement et tout en agitai^ intensivement et refroidissant bien le récipient de réaction, de l'anhydride mixte de l'acide for-inique et de l'acide acétique à une solution de 370 mg de la 14-anhydro-5a-bufaline obtenue conformément à l'exemple 5 dans 1,9 ml de pyridine absolue . (Préparation : On ajoute lentement goutte à goutte, en refroidissant avec de la glace, 1,33 ml d'anhydride acétique à 5*5 ml d'acide formique à 100% On fait ensuite réagir, à 50°C pendant 15 minutes et on refroidit à +5°C. On utilise immédiatement l'anhydride mélangé ainsi obtenu}). Au cours de l'addition de l'anhydride réactif la température dans le mélange réactionnel ne dois pas dépasser +15°C. L'addition une fois terminée on continue à agiter le mélange réactionnel pendant une heure à 23°C puis on l'introduit en agitant dans environ 100 ml d'eau, à la suite de quoi il se sépare un précipité cristallisé. On sépare par essorage le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 353 mg de formiate en 3 de la 14-anhydro-5oc-bufaline ayant les bandes caractéristiques suivantes dans l'infrarouge (KBr): 1745, 1720, 1635, 1535, 1175 cm""1 (il n'y a plus de bande hydroxyle) et que l'on peut utiliser dans la réaction ultérieure sans purification. 71 24832 10 2100872 Perar préparer la 15a~14g-bronihydrine. (formiate en 3 de la 15a-bromo-5oc-buf aline) , on ajoute d'abord, tout en refroidissant avec de la glace, me solution de 350 mg du formiate en 3 de la 14~anhydro-5ot-bufaline brute obtenue 5 dans 11 ml de dioxanne à un mélange d'acide acétique glacial et de 2,0 ml d'eau, tout en agitant. On introduit ensuite 200 mg de N,ÏI-dibromo-benzène-sulfonamide fraîchement recristallisé dans le mélange bien agité. Après avoir agité pendant 1 heure tout en refroidissant avec de la 10 glace on verse sur 100 ml d'eau glacée. Après l'ëxtraction avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium. Après séparation par distillation du solvant on obtient une mousse qui donne avec un halogène un essai de Beilstein positif fort et qui est 15 utilisée tout de suite dans la réaction ultérieure. A cet effet on dissout la 15a-1zt-p-bromhydrine brute obtenue dans 20 ml de chlorure de méth'lène et on introduit en agitant la solution dans une suspension d'un catalyseur à base de nickel obtenu à partir de 13 g de nickel de 20 Raney humide de la manière décrite ci-dessous. Après avoir agité pendant 3 heures et demie à 23°C on sépare le catalyseur par filtration, on sépare le solvant par distillation et on dissout le résidu sec obtenu (205 mg) dans 4- ml de méthanol absolu pour la saponification du groupe for-25 miate en 3. Après addition de 1-,8 ml de méthanol absolu saturé avec de l'ammoniac gazeux on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 18 heures à 0°C. On concentre ensuite sous vide à siccité, on dissout le résidu solide dans environ 30 ml de chlorure de méthylène, on lave deux 30 fois avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on sépare le chlorure de méthylène par distillation sous vide. On chromatographie le résidu obtenu sur du gel de silice "Merck" (dimensions de la colonne : 3 x 21 cm). On élue d'abord avec 2500 ml de chloroforme puis avec 35 1000 ml de chloroforme et de méthanol (98:2). Après séparation par distillation des solvants du dernier éluat on obtient un résidu cristallisé que l'on recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient la 5a»-bufaline qui fond à 231-235°G (aucune diminution avec la 71 24832 n 2100872 5a-bufaline préparée suivant l'exemple 6b). Les spectres dans l'infrarouge sont également identiques. Préparation du catalyseur: On met soigneusement en dispersion, pendant quelques 5 secondes trois fois 13 g de nickel de Raney humide d'eau avec 130 ml d'eau chaque fois et on décante l'eau surnageante après que le nickel de Raney se soit déposé. On répète la même opération trois fois avec 20 ml de méthanol chaque fois. Après décantation du dernier méthanol surnageant il se forme 10 20 g d'une pâte de nickel de Raney humide de méthanol qui a un volume d'environ 10 ml, ce qui correspond à une quantité d'environ 6,8 g de nickel de Raney sec. EXEMPLE 7 : On fait réagir, d'une manière analogue à l'exemple 15 1 a), à 0°C et pendant 6 heures, 1,1 g de 3-oxo-14a-bufa-4, 20,22-triénolide (préparé d'une manière connue par l'oxydation usuelle dite d'Oppenauer à partir du 3|3-hydroxy-14oc-bufa-5,20,22-triénolide) dans 14 ml de pyridine avec 200 mg de "borohydrure de lithium. Après le traitement complémentaire 20 par chromatographie sur du gel de silice on obtient 312 mg de 33-hydroxy-5a,14a-bufa-20,22-diénolide qui fond à 241-247°C après digestion avec de l'éther di-: isopropylique. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 3470, 1740, 1715, 1630, 1530 cm"1. 25 EXEMPLE 8 : On fait réagir comme à l'exemple 1 a, à 0°C et pendant 6 hëures, 550 mg de 3-oxo-14,15|3-époxy-bufa-4,20,22-triénolide dans 7 ml de pyridine avec 100 mg de borohydrure de lithium» Après le traitement complémentaire par chromâto-^0 graphie sur du gel de silice on obtient le 3(3-hydroxy-14,15p~ époxy-5 EXEMPLE 9 : On fait réagir, comme à l'exemple 1 a, à 0°C pen- 35 dant 7 heures, 100 mg de 3-déhydx'o-scilliglaucosidine dans 1,5 ml àe pyridine avec 30 mg de boro-hydrure de lithium. Après le traitement complémentaire par chromatographie sur du gel de silice on peut obtenir, après élution avec 200 ml de chloroforme et de méthanol (96 : 4). 23 mg de bovogénol A qui fond à 261-263°C, après recristallisation dans ion mélange d'acétone et d1éther. 71 24832 12 2100872 Revendications : 1. Procédé de préparation de 3@~hydroxy-5 HO H 10 dans laquelle : R^j désigne le noyau de buténolide 0 15 ou le nuyau d'a-pyrone 20 25 0 R2 désigne -CH^, -CH^OH, -CHgOCGH^ Rj désigne un atome d'hydrogène en position oc ou {3 ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié, désigne Tin atome d'hydrogène ou R^ et R^ désignent ensemble une double liaison en 14(15) ou un groupe époxy en position 14,15 0 ou 14,15 a Rc- et Rg désignent chacun un atome d'hydrogène, un groupe OH en position a ou (3 , éventuellement estérifié, ■proc.Aâé caractérisé en ce que l'on réduit, à une température allant de- -30 à +60°G, en présence de bases organiques azotées, de:s 3-oxo-4(5)-déhydro-cardénolides ou bufadiénolides répondant à la formule générale 71 24832 n -\3 2100872 =5 ?1 dans laquelle , Eg, E^, E^, E,_ et E^ ont les significations données ci-dessus, 'R^ désignant de plus le groupe aldéhyde CHO et E[- et Eg peuvent désigner le groupe oxo, avec des réducteurs organo-métalliques ou des réducteurs ayant 10 un effet similaire, dont le pouvoir réducteur est supérieur à celui du "boro-hydrure de sodium. 2.La 5 a-bufaline. 3.Le 3(3-hydroxy-5oc-,1/kx-carda-20(22)-énolide, 4.Le 3p-hydroxy-5a- "bufa-14,20,22-triénolide. 15 5.Le 3p-îiy 6.Le 3P-bydroxy-'l4-,15 p-époxy-5oc-buf a-20,22-diénolide. 7.Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques •9 ardi otonique s, procédé caractérisé en ce qu'on présente les composés de formule I sous une forme qui convient en 20 thérapeutique, éventuellement avec des véhicules et/ou des stabilisants usuels en pharmacologie. 8.Compositions pharmaceutiques cardiotoniques caractérisées par le fait qu'elles contiennent un composé répondant à la 25 formule générale I.