Brevet FR2059962A1 — publié le 19710611

La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés qui sont doués d'activité de blocage ss-adrénergique et qui présentent donc un intérêt pour le traitement ou la prophylaxie d'affections cardiaques, par exemple l'angine de poitrine et l'arrhythmie cardiaque, et pour le traitement de l'hypertension et du phaeochromocytome chez l'homme. L'invention concerne des dérivés aminés de formule dans laquelle R représente un radical alkyle, R est un radical acyle, et Y est une liaison directe telle que les deux noyaux benzéniques forment ensemble, avec Y, un radical biphénylyle, ou bien Y représente une liaison de fusion telle que les deux noyaux benzéniques forment, ensemble avec Y, un noyau de naphtalène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. I1 y a lieu de remarquer que la définition donnée cidessus des dérivés aminés englobe tous leurs stéréo-isomères possibles, ainsi que leurs mélanges. Comme définition intéressante de R1, on peut mentionner, par exemple, un radical alkyle à chaîne ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, tel que le radical isopropyle ou tertiobutyle. Comme définition intéressante de R2, on peut mentionner, par exemple, un radical alcanoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple le radical acétyle ou propionyle. Des dérivés aminés particulièrement intéressants selon l'invention répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus, et les composés préférés répondant à cette dernière formule portent le groupe RNH- en position 5- ou en position 6- du noyau de naphtalène par rapport à la chaîne latérale. On peut mentionner à titre d'exemples corrects de sels d'addition avec les acides des dérivés aminés de l'invention, des sels qui dérivent diacides minéraux, par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des phosphates ou des sulfates, ou des sels qui dérivent d'acides organiques, par exemple des oxalates, des lactates, des tartrates, des acétates, des salicylates, des citrates, des benzoates, des ss-naphtoates, des adipates ou des 1,1-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates), ou des sels dérivés de résines synthétiques acides , par exemple des résines polystyrène sulfonées, telles que la résine "Zeo-Karb" 225 ("Zeo-Karb" est une marque déposée). -Des exemples typiques de conposés conformes à l'invention comprennent les suivants 1- ( 5-acétamidonapht-l-yloxy) ; 1-[4-(4-acétamidophényl)phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol ; 3-isopropylamino-1-(5-propionamidonapht-1-yloxy)-2-propanol 1-(5-propionamidonapht-1-yloxy)-3-t-butylamino-2-propanol ; 3-isopropylamino- (6-propionamidonapht-l-yloxy)-2-propanol et l-(6-propionamìdonapht-l-yloxy)-3-t-butylamino-2-propanol et leurs sels d'addition avec les acides, et parmi ces composés, on préfère en particulier le l-(5-propionamidonapht-l-yloxy)-3-tbutylamino-2-propanol et ses sels d'addition avec les acides. L'invention concerne en outre un procédé de préparation des dérivés aminés définis ci- dessus et de leurs sels d'addition avec les acides, procédé qui consiste en l'interaction d'un composé de formule dans laquelle R2 et Y répondent aux définitions données ci-dessus et Z représente le groupe ou le groupe -CHOH. cH2Z1, dans lequel Z représente un atome d'halogène, ou bien des mélanges de composés dans lesquels Z répond aux deux définitions données ci-dessus, avec une amine de formule NH2R, dans laquelle R a la définition donnée cidessus, après quoi, si on le désire, on fait réagir le produit sous la forme de la base libre avec un acide en vue de former son sel d'addition avec cet acide. Comme définition intéressante de Z , on peut mentionner, par exemple, un atome de chlore ou de brome. L'interaction peut être conduite à la température ambiante, ou bien on peut l'accélérer ou la compléter par l'application de chaleur, par exemple par chauf fage à une température allant jusqu'à 1100G. ; l'interaction peut avoir lieu à la pression atmosphérique ou à.une pression élevée, par exemple par chauffage dans un récipient fermé ; de même, elle peut avoir lieu dans un diluant ou un solvant inerte, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou bien on peut utiliser comme diluant ou comme solvant un excès de l'amine de formule MI2R , dans laquelle Rt répond à la définition donnée ci-dessus. la matière première utilisée dans le procédé défini cidessus peut être obtenue par l'interaction du phénol correspondant avec une épihalohydrine, par exemple l'épichlorhydrine. Cette ma tière première peut être isolée, ou bien elle peut être préparée ou étire utilisée in situ sans isolement. Comme mentionné ci-dessus, les dérivés aminés de la présente invention sont susceptible ge présenter un intérêt pour le traitement ou la prophylaxie d'affections cardiaques. En outre, le composé particulièrementpréféré de l'invention, à savoir le î-( 5-propionamidonapht-l-yloxy) -3-t-butylamino-2-propanol, possède une activité de blocage ss-adrénergique du même ordre que celle du propranolol, et de même que le propranolol, il est dénué en soit d'activité sympathomimétique. Toutefois, contrairement au propranolol, ce composé n'est pas doué de propriétés importantes d'anesthésie locale et il peut donc 8tre-utilisé plus convenablement que le propranolol dans le traitement des troubles oculaires tels que le glaucome. Par conséquent, suivant un autre 'de ses aspects, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, un ou plusieurs dérivés aminés de l'invention, ou leurs sels d'addition avec les acides, en association avec un diluant ou un véhicule approprié, acceptable du point de vue pharmaceutique. Comme compositioniappropriées, on peut mentionner, à titre d'exemple: des comprimés, des capsules, des solutions ou suspensions dans l'eau ou dans l'huile, des émulsions, des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables, et des poudres dispersibles. Bes compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent contenir, en plus des dérivés aminés de l'invention, un ou plusieurs autres médicaments choisis parmi des sédatifs, par exemple la phénobarbitone, le méprobamate et la chlorproma zine ; des vaso-dilatateurs, par exemple le trinitrate de glycéryle, le tétranitrate de pentaérythritol et le dinitrate d'isosorbide des diurétiques, par exemple le chlorothiazide, des agents hypotensifs,par exemple de la réserpine, la béthanidine, et la guanéthi- dine; des sédatifs myocardiques, par exemple la quinidine et des agents utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, par exemple le benzhexol. La dose orale d'administration à l'homme des composés de l'invention, est prévue dans une gamme de l'ordre de 20 à 400 mg par jour, les doses étant espacées de quatre à six heures, ou bien on peut prévoir une dose intraveineuse de 1 à 20 mg par jour. Les formes posologiques préférées pour l'administration par voie orale, sont des comprimés ou des capsules contenanientre 10 et 100 mg, et de préférence 10 mg ou 40 mg d'ingrédient actif. Bes formes posologiques préférées pour l'administration par voie intravei neuse sont des solutions aqueuses stériles de sels non toxiques addition avec des acides des dérivés aminés, contenant entre 0,05 fio et 1 ffi en poids/volume d'ingrédient actif, et contenant, plus particulièrement, 0,1 fo en poids/volume d'ingrédient actif. L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre non limitatifs ; dans ces exemples, les parties sont indiquées en poids. Exemple 1 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 2,5 parties de 3- ( 5-acétamidonapht-l-yloxy)-l , 2-époxypropane, 25 parties d'isopropylamine et 25 parties d'éthanol. On évapore le mélange à sec sous pression réduite et on agite le résidu avec 50 parties d'acétate d'éthyle, puis on extrait deux fois avec, à chaque fois, 50 parties d'acide chlorhydrique N en solution aqueuse. Bes extraits acides rassemblés sont traités au carbone, le mélange est filtré et le filtrat est alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lIN. On filtre le mélange et on lave le résidu solide avec de l'eau, on le sèche et on le cristallise dans un mélange de 10 parties d'acétate d'éthyle et 5 parties d'éthylméthylcétone. On obtient ainsi le 1-(5-acé tamido-napht-l-yloxy)-3-isopropylamino-2-prap anol, fondant entre 160 et 1620C. Be 3-(5-acétamidonapht-1-yloxy)-1,2-époxypropane utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivante On ajoute 5,4 parties d'épichlorhydrine à une solution, sous agitation de 2,9 parties de 5-acétamidonapht-l-ol, et 0,7 partie d'hydroxyde de sodium dans 50 parties d'eau qui est maintenue à 150C. On agite le mélange pendant 6 heures, puis on le filtre. On lave le résidu solide avec de l'eau, puis on le sèche, et on obtient ainsi le 3-(5-acétamidonapht-l-yloxy)-1,2époxypropane fondant à 1060C. Exemple 2 On chauffe dans un récipient clos à 1000C. pendant 10 heures, un mélange de 2 parties de 1-[4-(4-acétamidophényl)phénoxy]- 3-chloro-2-propanol, 20 parties d'isopropylamine et 10 parties d'éthanol. On évapore le mélange à sec et on agite le résidu avec 50 parties d'acide chlorhydrique aqueux 1N. On filtre le mélange et on alcalinise le filtrat avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. On filtre le mélange et on lave le résidu solide à l'eau, on le sèche et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle.On obtient ainsi le l-[4-(4-acétamidophényl) phénoxy]-3-isopropylamino-2-propanol, fondant entre 152 et 154 Co Be l-[4- (4-acétamidophényl )phénoxy]-3-chloro-2-propanol utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivante On chauffe à 900C pendant 18 heures un mélange de 2,2 parties de 4-(4-acétamidophényl)phénol, 5 parties d'épichlorhydrine et 0,1 partie de pipéridine. On refroidit le mélange et on ajoute 50 parties d'éthanol. Ensuite, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. Be résidu consiste en l-[4-(4-acétamidophényl)phénoxy]-3-chloro-2-propanol. Exemple 3 On maintient à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 4,0 parties de 1,2-époxy-3-(5-propionamidonapht-1- yloxy)propane, 25 parties d'isopropylamine et 25 parties de méthanol. On évapore le mélange à sec sous pression réduite, on agite le résidu avec 50 parties d'acétate d'éthyle et on extrait le mélange deux fois avec 50 parties d'acide chlorhydrique aqueux 1N à chaque fois. On alcalinise les extraits acides rassemblés avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium llN, on filtre le mélange et on lave le résidu solide avec de l'eau, on le sèche et on le cristallise dans un mélange d'une partie d'isopropanol et 5 parties d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 3-isopropylamino-1-(5-propionamido- napht-l-yloxy)-2-propanol, fondant entre 172 et 1740 C. Be lS2-époxy-3-(5-propionamidonapht-1-yloxy)propane utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivant e On chauffe à 900C pendant 2 heures un mélange de 6,4 parties de 5-amino-l-naphtol, 12 parties d'anhydride propionique et 100 parties d'eau. Be mélange est refroidi et filtré, et le résidu solide est lavé à l'eau, séché et cristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 5-propionamido-l-naphtol fondant à 1760C. On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 6,45 parties de 5-propionamido-l-naphtol, 7,0 parties d'épichlorhydrine, 50 parties d'éthanol, 5 parties d'eau et 1,2 partie d'hydroxyde de sodium. On évapore le mélange à sec et on obtient comme résidu le 1,2-époxy-3-(5-propionamidonapht-1-yloxy)propane. ExemPle 4 On répète le processus décrit dans l'exemple 3 à la différence qu'on utilise 25 parties de t-butylamine à la place des 25 parties d'isopropylamine. On obtient ainsi le 1-(5propionamidonapht-l- yloxy)-3-t-butylamino-2-propanol, fondant entre 128 et 1300C. ExemPle 5 On répète le procédé décrit dans l'exemple 3, à la différence luron utilise 6,75 parties de 1,2-époxy-3-(6-propionamido- napht-l-yloxy)propane à la place des 4,0 parties de 1,2-époxy 3-(5-propionamido-napht-l-yloxy)propane. On obtientae cette façon le 3-isopropylamino-l- ( 6-propionamidonapht-l-yloxy)2-propanol, fondant entre 120 et 1220C. Be 1, 2-époxy-3- (6-propionamidonapht-l-yloxy)propane utilisé comme matière première peuoetre obtenu d'une manière ana logue au procédé décrit dans l'exemple 3 pour la préparation du 1,2-époxy-3-(5-propionamidonapht-1-yloxy)propane en utilisant le 6namino-l-haphtol à la place du 5-amino-l-naphtol. De 6-pro pionamido-l-naphtol obtenu comme produit intermédiaire est utilisé sans purification. ExemPle 6 On répète le procédé décrit dans exemple 5, à la différence qu'on utilise 25 parties de t-butylamine à la place des 25 parties d'isopropylamine, et que le composé sous la forme de la base libre est transformé en son chlorhydrate par des moyens classiques. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-(6-propionamido- napht-l-yloxy)-3-t-butylamino-2-propanol fondant à 2300 C. (en se décomposant). REVENDICATIONS 1. Dérivés aminés, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 représente un radical alkyle, R est un radical acyle, et Y représente une liaison directe, telle que les deux noyaux benzéniques forment ensemble, avec Y, un radical biphénylyle, ou bien Y représente une liaison de fusion telle que les deux noyaux benzéniques forment, avec Y, un noyau de naphtalène, les dérivés aminés affectant également la forme de leurs sels d'addition avec des acides. 2. Dérivés aminés, suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 représente un radical alkyle à chaîne ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, et R est un radical alcanoyle ayant jusqutà 6 atomes de carbone. 3. Dérivés aminés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que R représente un radical isopropyle ou t-butyle et R représente un radical acétyle ou propionyle. 4. Dérivés aminés suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait qu' ils se présentent sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides, à savoir, sous la forme de chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, benzoates, P-naphtoates, adipates ou l,l-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoates) ou des sels dérivés de résines polystyrène sulfonées. 5. Dérivés aminés suivant la revendication 1, caractérìsés par le fait qu'ils représentent le l-(5-acétamidonapht-1-yloxy)~3~ isopropylamino-2-propanol, le l-[4-(4-acétamidophényl) pheoxyJ-3 isopropylamino-2-propanol, le 3-isopropylamino-l- ( 5-propionamido- napht-l-yloxy)-2-propanol, le 3-isopropylamino-1-(6-propionamido- napht-lyloxy)-2-propanol, le 1- (6-propionamidonapht-l-yloxy)-3- t-butylamino-2-propanol, et leurs sels d'addition avec des acides. 6. Dérivés aminés suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 1-(5-propionamidonapht-1-yloxy)-3-t-butyl- amino-2-propanol et ses sels d'addition avec des acides. 7. Procédé de préparation de dérivés aminés et de sels d'addition avec des acides de ces dérivés aminés, suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il comprend l'interaction dtun composé de formule dans laquelle R et Y ont les définitions données dans la revendication 1, et Z représente le groupe ou le groupe -CHOH. CH2Z,(dans lequel Z représente un atome d'halogène), ou d'un mélange de tels composés dans lesquels Z répond aux deux définitions données ci-dessus, avec une amine de formule NH2R1 (dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication 1), le produit sous la forme de la base libre étant ensuite soumis éventuellement à une réaction avec un acide en vue de former un sel d'addition avec cet acide. 8. Compositionapharmaceutiques contenant comme ingrédient actif un ou plusieurs dérivés aminés ou sels d'addition avec des acides de ces dérivés, suivant l'une des revendications 1 à 6, en association avec un diluant ou un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 9. Compositions suivant la revendications 8, caractérisées par le fait qu'elles revêtent la forme de comprimés, capsules, solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, émulsions, solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses iniectables ou poudres dispersible s. 10. Compositions suivant l'une des revendications 8 et 9, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en outre un ou plusieurs médicaments choisis parmi des sédatifs, des vasodilatateurs, des diurétiques, des agents hypotensifs, des sédatifs myocardiques et des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson.