Brevet FR2102084A1 — publié le 19720407

21.02084 La présente invention concerne des dérivés de la pyri-dine, et elle concerne plus particulièrement des phényl-pyridyl-thioamides }ui ont d'utiles propriétés pharmaceutiques et qui sont utiles également à titre d'intermédiaires de synthèse. 5 Selon l'invention, la Demanderesse propose les composés de formule (I) : X (où X est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; Y est un radical phényle ou chlorophényle ; R1 est un atome d'hydrogène 2 "5 ou un radical méthyle ; et R est un atome d'hydrogène et Br est 10 un atome d'hydrogène ou un radical benzyle ou cyclohexyle, ou 2 3 bien -HR R représente un radical morpholino, pipéridino ou N-méthylpipérazino ; et Y et -CHR1.CSHR^R^ sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine), et leurs sels d'addition d'acides. 15 Y peut représenter un radical phényle ou chlorophényle, par exemple un radical p-chlorophényle. Les sels d'addition d'acides peuvent provenir de n'importe quel acide minéral ou organique lorsque les sels doivent servir d'intermédiaires de synthèse, mais il est clairement préférable 20 d'utiliser un sel non toxique.Gependant, lorsque les sels doivent servir à des fins pharmaceutiques, ils doivent absolument être des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques., c'est-à-dire des sels dérivant de n'importe quel acide minéral ou organique qui donne un anion accepta-25 ble du point de vue pharmaceutique et non toxique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide citrique ou l'acide tartrique. Comme exemples particuliers de réalisation de la présente invention, on peut mentionner, par exemple, des composés de for-30 mule (I) où X est fixé en position 2, -CHR^ CSNR^R^ est fixé en position 3, et Y est fixé en position 6, du noyau pyridine, et 71 288.14 2 2102084 leurs sels d'addition d'acide. Un composé spécifique de l'invention est, par exemple, la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocarbonyl-méthyl)-pyridine. 5 Selon une autre caractéristique de l'invention, la Deman deresse propose un procédé pour la production de composés de formule (II) : ch2.csnr^r5 il 4 5 (où. X et Y ont les sens précités j et -HR R représente un radical morpholino, pipéridino, N-méthylpipérazlno ou cyclohexyl- . 4 5 10 amino ; et Y et -C^.CSNR R sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) et de leurs sels d'addition d'acides. Selon oe procédé, on fait réagir un composé de formule (III) : coch3 m (où X et Y ont les sens précités, et Y et -COCH^ sont fixés sur 15 des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) ou un de leurs sels d'addition d'acides,avec du soufre et avec un composé de formule NHR^R"' (où R^" et R^ ont les sens précités)» On effectue de préférence la réaction sous l'influence d'un chauffage, par exemple au reflux, par exemple à une tempé-20 rature de 100° à 150°C, et l'on opère éventuellement en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un solvant hydrocarboné 71 28814 3 21:02084 aromatique, par exemple le xylène. On peut obtenir par des procédés classiques les dérivés acétylés servant de matières de départ. Par exemple, on peut obtenir les composés de formule (IV) : iv 5 en faisant réagir un composé de formule Y»C0.CH=CHC1 (où Y a le sens précité) avec la 2-aminopent-2-ène-4-one et avec l'acétate de sodium dans du dichlorure d'éthylène au reflux durant 16 heures. Selon une autre caractéristique de l'invention, la Deman-10 deresse propose un procédé pour la fabrication de composés de formule (V) : CHR1.CSNR6R7 (où X, Y et fî1 ont les sens précités j et est un atome d'hy- 7 drogène et R' est un radical benzyle ou cyclohexyle, ou bien 6 7 -NR R' représente un radical morpholino, pipéridino ou N-méthyl- 1 6 7 15 pipérazino j et Y et -CHR .CSNR R sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) et de leurs sels d'addition d'acides.Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule (VI) : CHR1.C0NR6R7 vx 71 28814 4 2102084 (où X, Y, r1, R^ et ont les sens précités ; et Y et 1 6 7 -CHR .CONR R' sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) ou un de ses sels d'addition d'acide, avec le pentasulfure de phosphore dans de la pyridine ou dans 5 un solvant hydrocarboné aromatique dont le point d'ébullition se situe entre 100° et 200°C, par exemple dans du xylène, à une température de 100° à 200°C. On peut obtenir par des procédés classiques les amides servant de matières de départ ; par exemple, on peut les obte-10 nir en faisant réagir l'acide correspondant avec le dérivé phosphazoîque de 1'aminé appropriée. Selon une autre caractéristique de l'invention, la Demanderesse propose un procédé pour la fabrication de composés 2 *5 de formule (I) (oùR et R représentent chacun un atome d'hy- 15 drogène ; X, Y et R1 ont les sens précités ; et Y et 12 3 -CHR .CSNR R sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine). Selon ce procédé, on fait réagir l'hydrogène sulfuré avec un composé de formule (VII) : 1 1 (où X, Y et R ont les sens précités ; et Y et -CHR .CH sont 20 fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine). On peut effectuer la réaction dans un solvant organique, par exemple dans de l'éthanol ou de la pyridine, et à une température d'environ 45°C ou à une température inférieure, par exemple à la température ambiante. On peut obtenir par des procédés 25 courants les nitriles servant de matières de départ. Les composés de formule (I) ont une activité anti-inflan*» matoire, analgésique et anti-pyrétique. Ainsi, ils sont actifs dans l'essai bien connu des adjuvants pour le traitement de l'arthrite. On va normalement les administrer par voie orale ou 30 parentérale à un patient, à une dose quotidienne totale de 50 mg à 2 g pour une personne pesant 70 kg. 71 28814 5 21.02084 Selon une autre caractéristique de l'invention, la Demanderesse propose des compositions pharmaceutiques comprenant un 12' ^5 composé de formule (I) (où X, Y, R , H et ont les sens 1 2 précités ; et Y et -CHR .CSNR Ir sont fixés sur des atomes non 5 adjacents de carbone du noyau pyridine), ou un sel d'addition d'acide, acceptable du point de vue pharmaceutique et non toxique, de ce composé de formule (I), et un diluant, véhicule ou support acceptable du point de vue pharmaceutique et non toxique. 10 Les compositions pharmaceutiques peuvent, par exemple, être sous la forme de comprimés ou tablettes, de pilules , de capsules, de suppositoires, de solutions ou suspensions aqueuses ou non aqueuses et non stériles, de solutions ou suspensions aqueuses ou non aqueuses, injectables et stériles, de crèmes, de 15 lotions et d'onguents. On peut obtenir ces compositions de façon classique en utilisant des excipients classiques. Les compositions peuvent éventuellement contenir, en plus d'au moins l'un des dérivés de pyridine caractérisant la présente invention, au moins un agent connu ayant une activité anti-inflammatoire et/ou 20 analgésique, par exemple l'aspirine, le paracétamol, la codéine, la chloroquine, la phénylbutazone, 1'oxypheributazone, 11indomé-thacine, l'acide méfénamique, l'acide flufénamique, l'ibufénac ou un stéroïde anti-inflammatoire, par exemple la prednisolone. Les compositions prévues pour une administration orale peuvent, 25 en outre, contenir éventuellement au moins un agent anti-choli-nergique, par exemple le méthyl-bromure d'homatropine et/ou un antiacide,par exemple de l'hydroxyde d'aluminium. Les compositions prévues pour une application topique ou locale peuvent, en outre, contenir un agent vasodilatateur, par exemple la tolazo-30 line, ou un agent vas oc ons tr ic teur, par exemple l'adrénaline ; un anesthésique local, par exemple l'améthocaïne, ou un agent pour combattre l'irritation, par exemple du câpsicum ; et/ou au moins un agent choisi parmi les agents suivants : les agents antibactériens, ce qui comprend les sulfonamides et les anti-35 biotiques ayant une action antibactérienne, par exemple la néo-mycine ; les agents antifongiques, par eremple l'hydroxyquino-léine ; les agents antihistaminiques,'par exemple la prométha-zine j et des agents rubéfiants, par exemple le nicotinate de méthyle. 71 28814 6 2102084 Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide sont également utiles comme intermédiaires de synthèse du fait que, comme décrit dans la demande de brevet français déposée ce même jour par la même Demanderesse et intitulée "Procédé pour produire des acides pyridine-alcanoïques", par hydrolyse à l'aide d'un acide ou d'une substance alcaline, ils donnent des composés de formule (VIII) : CHR .C02H viii 1 1 (où X, Y et R ont les sens précités ; et Y et -CHR .COgH sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone noyau pyridine), 10 Ces composés de formule (VIII) et leurs sels ont une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. L'invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples suivants s Exemple 1. 15 On chauffe au reflux durant 5 heures 690 g de chlorhydrate de 3-acétyl-6-p-chlorophényl-2-méthylpyridine, 132 g de soufre et 900 ml de morpholine. On ajoute 900 ml d'éthanol, et l'on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante. On filtre le mélange, on lave le résidu solide avec trois portions de 300 ml 20 chacune d'éthanol et l'on sèche ce résidu. On fait cristalliser dans de l'éthanol le solide sec, jusqu'à point constant de fusion, pour obtenir la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-mor-pholinothiocarbonylméthyl)pyridine, qui fond à 164°-165°C. On obtient comme suit le dérivé acétylé servant dè matière 25 de départ : On fait barboter de l'acétylène dans un mélange de 200 g de chlorure de p-chlorobenzoyle, 200 g de chlorure d'aluminium et 2 litres de dichlorure d'éthylène jusqu'à absorption de 28 g. On verse le mélange dans 2 litres d'eau et de glace, et .l'on secoue 30 ensemble les deux phases,.puis on les sépare. On lave la phase 71 28814 7 2102084 organique deux fois à l'eau (deux fois 2 litres) puis on la déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre. A la phase organique, on ajoute 128 g de 2-aminopent-2-ène-4-one et 96 g d'acétate de sodium. On agite le mélange et on le chauffe au 5 reflux durant 16 heures. On lave ensuite le mélange réactionnel avec deux fois 2 litres d'eau, et on le déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre. On fait barboter 41 g de gaz chlor-hydrique dans la solution organique, on sépare par filtration le produit précipité et on le lave successivement avec quatre por-10 tions de 500 ml chacune de dichlorure d'éthylène et avec 200 ml d'acétone. On obtient ainsi le chlorhydrate de 3-acétyl-6-p-chlorophényl-2-méthylpyridine (on obtient par des moyens classiques la base libre correspondante, qui présente un point de fusion de 78°-80°Ci 15 Exemple 2. On chauffe au reflux durant 7 heures 1/2,8,2 g de chlorhydrate de 3-acétyl-6-p-chlorophényl-2-méthylpyridine, 1,62 g de soufre, 25 ml de morpholine et 25 ml de xylène. On soumet le produit à un traitement d'élaboration en opérant comme décrit 20 dans l'exemple 1, et l'on obtient la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocarbonylméthyl)pyridine, qui fond à 164°-165°C. Exemple 3. On chauffe au reflux durant 4 heures 8,2 g de chlorhydrate 25 de 3-acétyl-6-p-chlorophényl-2-méthylpyridine, 1,6 g de soufre et 25 ml de pipéridine. On refroidit le mélange et on le verse dans 50 ml d'eau ; on extrait la solution avec 100 ml de chloroforme. On évapore la solution chloroformique jusqu'à siccité à 50°C sous vide, et l'on extrait le résidu avec 100 ml de cyclo-30 hexane. On agite la solution cyclohexanique durant 16 heures à la température ambiante, et l'on recueille par filtration le solide résultant que l'on fait cristalliser dans de l'éthanol pour obtenir la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-pipéridino-thiocarbonylméthyl)pyridine, qui fond à 160°-161°C. 35 Exemple 4. On chauffe au reflux durant 2 heures 14,1 g de chlorhydrate de 3-acétyl-6-p-chlorophényl-2-méthylpyridine, 3,2 g de soufre et 30 ml de cyclohexylamine . On refroidit lé mélange et l'on ajoute 60 ml d'isopropanol aqueux à 55 % (volume/volume). On 71 28814 8 2102084 recueille par filtration le solide résultant, on le lave avec de 1'isopropanol aqueux à 55 5° (volume/volume), on le met en suspension dans 100 ml de toluène et l'on élimine l'eau résiduelle par distillation d'un azéotrope. On refroidit ensuite la 5 solution toluénique et l'on filtre le mélange résultant. On obtient ainsi la 6-p-chlorophényl-3-(alpha-cyclohexylaminothio-carbonyl)méthyl-2-méthylpyridine, qui fond à 176°-177°C. Exemple 5. On chauffe à 134°G durant 4 heures 8,2 g de chlorhydrate 10 de 3-acétyl-6-p-chlorophényl-2-méthylpyridine, 1,62 g de soufre et 25 ml de N-méthylpipérazine. On refroidit le mélange et l'on ajoute 25 ml d'éthanol. On recueille par filtration le solide résultant, on le purifie par chromâtographie sur une colonne M.P.C. de gel de silice (30 x 3,5 cm), en éluant à l'aide de 15 méthanol. On évapore l'éluat à 50°C environ sous vide, et l'on fait cristalliser le résidu dans du cyclohexane pour obtenir la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-/~4-mé thylpipérazine-1 -yl-( thio-carbonyl)méthyl__7pyridine, qui fond à 138°-138,5°C. Exemple 6. 20 On chauffe au reflux durant 1 heure 1 g de 6-p-chloroph&- nyl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinocarb onylméthyl)pyridine , 1,6g de pentasulfure de phosphore et 25 ml de pyridine. On refroidit la solution résultante, on la verse dans 75 ml d'eau et l'on extrait la solution aqueuse avec 50 ml de chloroforme. On évapore 25 la solution chloroformique à 50°C sous vide jusqu'à siccité, et l'on fait cristalliser le résidu dans du toluène jusqu'à point constant de fusion pour obtenir la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocarbonylméthyl)pyridine, qui fond à I640-165°C. 30 On obtient comme suit l'amide servant de matière de départ : On mélange 1,94 g de morpholine avec 20 ml de pyridine, et l'on ajoute lentement une solution de 0,88 ml de trichlorure de phosphore dans 5 ml de pyridine. On agite la suspension et la chauffe à 100°C durant 45 minutes ; on ajoute 5,2 g d'acide 6-35 p-chlorophényl-2-méthylpyrid-3-yl-acétique, et l'on chauffe la solution résultante à 100°C durant 16 heures. On refroidit la solution, on ajoute 30 ml d'eau en agitant vigoureusement, et l'on recueille par filtration le solide résultant, on le dissout dans un mélange de 60 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de méthanol, 71 28814 9 2102084 et on lave la solution avec 100 ml de solution N d1hydroxyde d'ammonium. L'évaporation de la solution organique à 50°0 sous vide donne la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholino-carbonylméthyl)pyridine, qui fond à 149°-151°C. 5 On prépare de façon similaire les amides servant de ma tières de départ dans les exemples 7, 8 et 9« Exemple 7. On chauffe au reflux durant 1 heure 1/2 7 g de 6-p-chlorophényl-3-(benzyl)carbamoylméthyl-2-méthylpyridine, 5,1 g 10 de pentasulfure de phosphore et 75 ml de pyridine. On refroidit la solution résultante, on ajoute 100 ml d'eau en agitant vigoureusement, et l'on recueille par filtration le solide résultant, on le sèche et le fait cristalliser dans l'éthanol pour obtenir la 6-p-chlorophényl-3-(benzyl)thiocarbamoylméthyl-2-15 méthylpyridine, qui fond à 146°-147°C. Exemple 8. On chauffe au reflux durant 2 heures 3 g de 6-p-chloro-phényl-3-(benzyl)carbamoylméthyl-2-méthylpyridine, 2,5 g de pentasulfure de phosphore et 30 ml de xylène. On refroidit la 20 solution résultante, et on la verse dans 100 ml d'éthanol aqueux (à 50 % en volume/volume). On sépare le mélange, on évapore la couche xylénique à 50°C sous vide, et l'on fait cristalliser le résidu dans de la pyridine aqueuse pour obtenir le thioamide décrit dans l'exemple 7. 25 Exemple 9. On chauffe au reflux durant 2 heures 3,7 g de 6-p-chloro-phényl-2-méthyl-3-(alpha-méthyl-alpha-morpholinocarbonylmé thyl )-r pyridine, 5,9 g de pentasulfure de phosphore et 75 ml de pyridine. On refroidit la solution résultante, on la verse dans 200 ml 30 d'eau et l'on extrait la solution aqueuse à l'aide de 100 ml de chloroforme. On évapore la solution chloroformique à siccité à 50°C sous vide. On purifie le résidu par une chromâtographie sur une colonne de gel de silice M.F.C. (dimensions de la colonne : 30 x 3,5 cm), en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle. On évapore 35 l'éluat sous vide à 50°C, et l'on fait cristalliser le résidu dans du cyclohexane pour obtenir la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-méthyl-alpha-morpholinothiocarbonylméthyl)pyridine, dont le- point de fusion se situe entre 138°C et 145°C. 71 28814 10 2102084 Exemple 10o On dissout 5 g de 6-p-ehlorophényl-2-méthylpyrid-3-yl-acétonitrile dans un mélange de 15 ml de pyridine et 2,9 ml de triéthylamine, et l'on fait passer de l'hydrogène sulfuré ga-> z.eux dans la solution agitée durant 5 heures à la température ambiante. On évapore ensuite la solution résultante à siccité à 50°C sous vide, et l'on fait cristalliser le résidu dans du toluène pour obtenir la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-thiocar-bamoylméthylpyridine, dont le point de fusion se situe à 188°-0 190°C. On répète la réaction, sauf que l'on porte la durée de réaction à 10 heures, et que l'on utilise 20 ml d'éthanol comme solvant à la place du mélange de pyridine et de triéthylamine. 71 28814 n 2102084 REVENDICATIONS 1. Dérivé de pyridine de formule : (où X est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; Y est 1 un radical phényle ou chlorophényle ; R est un atome d'hydro- 2 5 gène ou un radical méthyle ; et R est un atome d'hydrogène et est un atome d'hydrogène ou un radical benzyle ou cyclo- 9 *2 hexyle, ou bien -NR R représente un r ad ic al/aor phol ino, pipéri-dino ou N-méthylpipérazino ; et Y et -CHR^.OSNR^R^ sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine), ou 10 sel d'addition d'acides de ce dérivé. 2. Dérivé de pyridine selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est fixé en position 2, -CHR^«CSNR^R^ est fixé en position 3, et Y (qui est notamment un radical p-chlorophé-nyle) est fixé en position 6 du noyau pyridine. 15 3. 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocar- b onylmé thyl)pyridine. 4. Procédé pour la fabrication de dérivés de la pyridine de formule : a 5 (où X et Y ont le sens indiqué à la revendication 1, et -NR R 20 est un radical morpholino, pipéridino, N-méthylpipérazino ou 4 5 cyclohexylamino ; et Y et -CH2.CSNR R sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir "un conn posé de formule : 71 28814 12 2102084 (où X et y ont les sens précités ; et Y et -COCH^ sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine), ou un sel d'addition d'acidesde ce composé, avec du soufre et avec un composé de formule NHR^R^ (où R^ et ont les sens précités), 5 en opérant de préférence sous l'influence d'un chauffage, et éventuellement en présence d'un solvant organique inerte. 5. Procédé de production de dérivés de la pyridine de formule : chr1.csnr6r7 V 10 15 "I (où X, Y et R ont les sens indiqués à la revendication 1 ; et 6 "V R est un atome d'hydrogène et R' est un radical benzyle ou 6 7 cyclohexyle, ou bien -NR R' représente un radical morpholino, 1 6 7 pipéridino ou N-méthylpipérazino ; et Y et -CHR .CSNR R' sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : chr1.c0nr6r7 VI 71 28814 13 2102084 (où. X, Y, R1, et R^ ont les sens précités ; et Y et 1 f 7 -CHR .CONE R' 6. Procédé de production de dérivés de la pyridine de formule : CHR1.CSNR2R3 10 (où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ; X, Y et 1 R ont les sens indiqués dans la revendication 1 ; et Y et 12 3 -CHR .CSNR R sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine), caractérisé en ce qu'on fait réagir du sulfure d'hydrogène avec un composé de formule : chr1.cn vii 15 (où X, Y et R^ ont les sens précités ; et Y et -CHR^.CN sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) en opérant éventuellement dans un solvant organique, par exemple l'éthanol ou la pyridine, à une température égale ou inférieure à 45°C, et par exemple à la température ambiante. 20 7o Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un diluant, excipient ou support acceptable du point de vue pharmaceutique et 71 28814 14 2102084 non toxique. 8, Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient, en plus du composé selon la revendication 1, au moins un agent connu ayant une activité anti-inflam- 5 matoire et/ou analgésique. 9. Composition selon la revendication 8, prévue pour une administration orale et caractérisée en ce qu'elle contient au moins un agent anticholinergique et/'ou un antiacide. 10. Composition selon la revendication 8, prévue pour une 10 application topique ou locale, et caractérisée en ce qu'elle contient également un agent vasodilatateur, ou un agent vaso-constricteur, ou un anesthésique local ou un agent combattant l'irritation et/ou au moins un agent antibactérien, antifongique, antihistaminique et/ou rubéfiant.