Brevet FR2081486A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne une famille nouvelle de composés chimiques qu'on peut décrire de façon générale comme étant des N-acyl- (et N-organo-sulfonyl)-benzènesulfonamides, portant des substituants sulfonyle sur le noyau, ainsi que les 5 sels de ces corps. L'invention a également pour objet des procédés nouveaux pour la préparation de ces N-acyl- (et N-organo-sulfonyl)-benzènesulfonamides portant des substituants sulfonyle sur le noyau. Des études pharmacologiques ont montré que les présents 10 produits sont efficaces comme agents uricosuriques, que l'on peut appliquer au traitement de la goutte ou de l'arthrite goutteuse, par augmentation de l'excrétion de l'acide urique par les reins. Les produits selon la présente invention constituent aussi des adjuvants précieux pour inhiber l1excrétion de la 15 pénicilline, ce qui conserve des niveaux antibiotiques élevés, lors du traitement d'états qui exigent une intense thérapie à la pénicilline. Les N-acyl- (et les N-organo-sulfonyl)-benzènssuifonami-des portant des substituants sulfonyle sur le noyau, selon la 20 présente invention sont des composés qui ont la formule structurelle suivante : w» ,i- rV S0oNH-R Riso2-v- r 2 dans laquelle R représente uzi groupe alcanoyle, par oxemple un groupe alcanoyle inférieur comme les groupes acétyle, n-propio-nyle, nbutyryle, iso-butyryle, pentanoyle et analogues, cyclo-25 alcoylcarbonyle, par exemple un groupe cycloalcoyl-carbonyle contenant 5 à 6 atomes de carbone dans le noyau comme les groupes cyclopentyl-carbonyle, cyclohexyl-carbonyle et analogues, un groupe cyclo-alcoyl-alcanoyle, par exemple un groupe alcanoyle inférieur portant une substitution cycloalcoyle mononucléaire, 30 contenant 5 à 6 atomes de carbone dans le noyau comme les groupes cyclopentyl-acétyle, cyclohexyl-acétyle et analogues, un groupe 71 03444 2 2081486 alcéaojleçj. par exemple na groupe aleéaoyle inférieur corne le groupe 2-=butéaoyl@ et analogues 9- tas. groupe alcynoylepar -exemple uai groupe alcynoyle "bafer-ieitr o®i?me le groupe 2-butyaoyle et analogue v tsn groupe aroylep par exemples xm. groupe aroyle mono-5 nucléaire comme le groupe banscyla et analogues, un groupe araleaaoyles par exemple un groupe araleanoyle inférieur mononucléaire comme le groupe pkényl-aeétyle et analogue , tua groupe alcane-suifonyle inférieur comme le groupe méthanesulfonyle et analogue ? ou bien un groupe earbonyle substitué hétérocyelique 10 penta ou hexagonale ou m groupe alcanoyle inférieurg substitué hétérocyelique penta ou hexagonalg dans lequel l,hétérocycle contient un unique hétéro-atome choisi parmi 1'oxygène 9 19azote ou le soufre s comme les groupes 2~ferane-carbonyle , 2-pyrroli-dine-carbonyle g 2-pyricline-carbonyle 9 2«pipéridine-carbonyle , 15 2-pyridine«acétyleB 2~pipéri&ia@«=acétylef 2-furane-acétyle0 2-thiophène-carbonyle et analogues s t S représente un groupe alcoyle, par exemple un groupe alcoyle contenant entre 2 et 9 atomes de carbone 9 comme les groupes éthyle,, n™propyles n-butyle, pentyle, hexyle, 4-hep-20 tyle s 5™nonyle 0 et analoguess un groupe cycloalcoyle9 par exemple un groupe cycloalcoyle inférieur mononucléaire, contenant 5 à 6 atomes de carbone dans le noyau comme les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et analoguess un groupe alcényle, par exemple un groupe alcényle inférieurs comme le groupe 2-butényle et analo-25 gués 5 un groupe alcyrayle^ par exemple 9 un groupe alcyayle inférieur comme le groupe 2-butynyle et analogues, ou bien un hétérocycle à 5 ou 6 éléments contenant comme unique hétéro-atome un atome choisi parmi 18oxygène5 l'azote ou le soufre, comme les groupes 2-furyle s 2=pyrrolidinyle, 2-pyridyle s 30 2-thiényle et analogues ; J. représente toi atome d8 halo gène, par exemple un atome de brome g de chlore s de fluor., d'iode et analogues j un radical alcoyle inférieur comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et analogues? un groupe nitro9 un groupe tri-halogéno-35 méthyle comme le groupe trifluorc-méthyle et analogues ou un groupe carboxy ou bienP pris ensembleP les deux radicaux X représentent sur les atomes adjuvants du noyau benzénique, une liaison pour former une chaîne hydro-carbylène, contenant 3 à 4 71 03444 3 2081486 atomes de carbone entre leurs points de fixation comme par exemple une chaîne triméthylène, tétraméthylène, ou 1,3-buta-diénylène (c'est-à-dire : -0H=0H-CHs=CH-), et m représente un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4 5 ainsi que leurs sels 5 non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, par exemple des sels organiques ou minéraux dérivant de bases de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, l'hydroxyde de magnésium et analogues, ou bien des sels dérivant de l'ammoniaque 10 ou de dialcoylamines ou d'aminés hétérocycliques comme la dimé-thylamine, la diéthylamine, la pipéridine, la pyrrolidine, la pyridine, la morpholine, etc... Une forme préférée de la présente invention concerne les N-alcanoyl(inférieur)-suifonyl-benzènesulfonanides présen-15 tant la formule de structure suivante : r1 S02NHR2 la p dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur comme le groupe acétyle et analogues, R représente un radical alcoyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, et x"' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ainsi que leurs sels avec des métaux 20 alcalins et alcalino-terreux. Cette famille de composés présente une activité uricosurique particulièrement bonne, et représente un sous-groupe préféré entrant dans le cadre de la présente invention» Les N-acyl- (et les N-organo-sulfonyl)-benzène-25 sulfonamides portant des substituants sulfonyle sur le noyau, selon la présente invention, sont préparés de façon commode par réaction d'une sulfonyl-benzènesulfonamide (voir formule II ci-après) soit avec un halogénure d'acyle (ou d'organo-sulfonyle), soit avec un anhydride d'acide carboxylique ou un anhydride 30 d'acide organo-sulfonique. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acyle (ou d'organo-sulfonyle), on peut transformer la sulfonylbenzène-sulfonamide en son sel de métal alcalin, par traitement avec une 71 03444 4 2081486 base de métal alcalin comme l'hydrure de sodium et analogues, l'utilisation du sel permet l'application d'une quantité stoechio-métrique d'un halogénure d'acyle (ou d*organo-sulfonyle) donnant lieu à un isolement plus simple du produit, par le fait que 5 1'halogénure d'acyle est utilisé complètement et ceci élimine la nécessité dsen éliminer un excès quelconque. Il est cependant bien entendu que l'on peut obtenir des résultats identiques en appliquant le sulfonyl-benzène sulfonamide par lui-même, absent de tout dérivé sous forme de sel. lorsque l'on utilise un anhydri-10 de d'acide carboxylique (ou organosulfonique) comme réactif, il est préférable d'ajouter une petite quantité d'un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique, comme catalyseur. On peut conduire la réaction dans une gamme de températures comprise entre 20 et 100°G environ. On peut utiliser un solvant quelconque 15 dans lequel les réactifs sont solubles et pratiquement inertes à l'égard des réactifs, par exemple des hydrocarbures comme le benzène, le toluène, et analogues, des aminés tertiaires, par exemple des tri-alcoyl-amines et des aminés hétérocycliques comme le triméthylène, la pyridine et analogues. De même, en plus de ce 20 qui précède, on peut utiliser comme diluant, un excès de 1'halogénure d'acule ou de l'anhydride d'acide carboxylique qui est utilisé comme réactif dans le procédé; toutefois, lorsque l'on utilise un halogénure d*organo-sulfonyle, il est recommandé d'ajouter une petite quantité d'aminé tertiaire au mélange réac-25 tionnelo l'équation suivante, qui décrit l'application d'un halogénure d'acide carboxylique (ou alcane-sulfonique), illustre ce procédé; cependant, il est bien entendu qu'en substituant l'anhydride d'acide correspondant, carboxylique (ou alcane-sulfonique), connu, on peut obtenir des produits similaires : (Z) m (X) m + RY II I 4 30 équation dans laquelle R, E , I et m sont tels que défini ci-dessus et T représente un atome d'halogène comme le brome, le 71 03444 5 2081486 10 chlore, le fluor et analogues. Le sulfonyl-benzène sulfonamide (II, ci-dessus), utilisé comme matière première lors de la préparation de N-acyl- (et N-organo-sulfonyl)-benzène sulfonamides à substituant sulfonyle sur le noyau (I, ci-dessus) est préparé par traitement d'un halogénure de sulfonyl-benzène sulfonyle (III, ci-après) avec de l'ammoniaque. L'équation suivante illustre ce procédé : (*)T NH, j III ,1 15 dans laquelle R , X, I et i sont tels que défini ci-dessus. On peut préparer les halogénures de sulfonyl-benzène sulfonyle (III, ci-dessus) utilisés comme matières premières dans la .préparation des sulfonyl-benzène sulfonamides (II, ci-dessus), par diazotation d'une sulfonyl-aniline appropriée (17, 20 ci-dessous). On dissout la sulfonyl-aniline dans une solution d'acide acétique cristallisable et d'acide chlorhydrique concentré, et on la transforme en son sel de diazonium correspondant par traitement avec une solution aqueuse de nitrite de sodium. Le sel de diazonium (V, ci-dessous) est traité avec une solution 25 d'acide acétique cristallisable d'anhydride sulfureux, un halogénure cuivreux comme le chlorure cuivreux, le bromure cuivreux ou le fluorure cuivreux et de l'eau. On peut conduire la réaction à des températures comprises entre 0 et 25r'C! envir: niais par préférence» on conduit Te procédé à 15°C. L'équation suivante 30 illustre ce procédé : 71 03444 6 2081486 m i / V-HH- R SOg—^ IV Diazotation 10 III 1 5 dans laquelle R g Xs X'0 T et m sont tels que défini ei-dessus» On prépare les sulfonyl-anilines (IV, ci-dessous), utilisées comme intermédiaires lors de la préparation des halogénures de sulfonyl-benzène sulfonyle (IIIs ci-dessus), par hydrolyse de M-alea&oyl (inférieur)-(suif©nyl)-aniline appropriée (YIS ci-dessous) par traitement avec une solution aqueuse d'un acide minéral comme 15acide chlorhydrique et analogues ous, Gomme variante^, avec une solution aqueuse d8une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin s tel que 1®hydrosyde de sodium, l'hydr oxyde de potassiumg et analogues0 L8 équation suivante illustre ce procédés R1SG (X) 0 ■IHOR ' m Hydrolyse ■=>> R1S0, /n W ' 15 ¥1 IV dans laquelle R^ gX et m sont tels que défini ci-dessus et R^ représente un radical alcoyle inférieur comme le radical méthyle, éthyles n-propyle? etcaoo On prépare les ïï-alcanoyl(inférieur)(suifonyl)-anilines (VI) par traitement de M-alcanoyl(inférieur)(sulfonyl)-aniline correspondant (VII ci-dessous) avec un agent oxydant® l'équation *5. ' 4 71 03444 2081486 suivante illustre ce procédé ; (*)r 'm 0 R SO -NHCR Oxydation R1 SO, / \ 11 4 // y—NHCR VII VI >1 dans laquelle R , R , ï et i sont tels que défini ci-dessus. En variante, à la place du précurseur N-alcanoyl(inférieur)(suifo-nyl)-aniline (VII), il est aussi possible d'utiliser comme réactif 5 dans ce procédé la N-alcanoyl(inférieur)-aniline thio-substituée sur le noyau (VIII, ci-dessous). Conformément à ce procédé de préparation, on oxyde d'abord le réactif : la N-alcanoyl(inférieur )-thio-aniline (VIII) pour donner le dérivé correspondant N-alcanoyl(inférieur)(sulfinyl)-aniline (VII) puis la iî-alcanoyl-10 (inférieur)(suifonyl)-aniline désirée (VI). Si l'on désire isoler le dérivé N-alcanoyl(inférieur)(sulfinyl)-aniline (VII), on traite la N-alcanoyl(inférieur)-thioaniline (VIII) avec une quantité stoechiométrique d'un agent oxydant et on peut séparer par filtration la N-alcanoyl(inférieur)(sulfinyl)aniline ainsi 15 obtenue et, si on le désire, on peut la purifier par recristallisation à partir d'un solvant approprié comme "î ' suivante illustre ce procédé en deux étapes (X) x-éthanol. l'équation NHCR Oxydation 0 NHCR VIII VII 71 03444 8 2081486 dans laquelle R*, R4, I et h sont tels que défini ci-dessus» Les agents oxydants qui conviennent pour l'application dans les deux étapes d*oxydation, comprennent par exemple l'eau oxygénée, le trioxyde de chrome, le permanganate de potassium et analogues. 5 On peut conduire la réaction d'oxydation dans un solvant quelconque dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles et pratiquement inertes. Des solvants appropriés comprennent l'acide acétique, 1*acétone et analogues. La température n'est pas particulièrement rigoureuse pour le succès de la réaction et 10 en général, des températures comprises entre 0 et 100°C environ sont convenables. Cependant, il est habituellement commode de conduire la réaction à des températures comprises entre 0°C environ et la température ambiante et, de préférence dans un bain de glace à 0°C environ. 15 On prépare commodément les N-alcanoyl(inférieur)-thio- anilines (VIII, ci-dessus) par traitement avec un dérivé de métal alcalin de N-alcanoyl(inférieur)-aniline à substituant mercapto sur le noyau (12, ci-dessous), avec un composé de 1 1 formule : YR dans laquelle R et Y sont tels que défini ci- 20 dessus. On peut utiliser un solvant quelconque dans lequel les réactifs sont solubles et qui est inerte à l'égard des réactifs utilisés, comme l'éthanol, le benzène, le toluène, etc... Bien que la température à laquelle on conduit la réaction ne soit pas un aspect particulièrement fondamental de la présente invention, 25 il est commode de conduire la réaction à des températures comprises entre la température ambiante et la température du reflux du solvant particulier appliqué. L'équation suivante illustre ce procédé : NHOT?4 | YE1 >1 f V NHCR4 IX VIII dans laquelle R^ , R4, X, Y et m, sont tels que défini ci—dessus 30 et M représente un cation dérivé d'un métal alcalin comme le sodium. 71 03444 9 2081486 les sels de métaux alcalins de N-alcanoyl(inférieur)-mercapto-anilines (IX, ci-dessus) utilisés dans la préparation des N-alcanoyl (inférieur)-thioanilines (VIII, ci-dessus) sont préparés classiquement en traitant la IT-alcanoyl-(inférieur)-5 mercaptoaniline (X, ci-dessous) avec une base comme un alcoolate de métal alcalin ou un hydrure de métal alcalin comme l'éthylate de sodium, 1*hydrure de sodium et analogues, lorsqu'on utilise un alcoxyde, il est commode d'utiliser comme solvant, un alcanol qui correspond à la portion alcoxyde de 1*alcoxyde de ;étal tO alcalin tandis que, lorsqu'on utilise un hydrure do me\,al alcalin, il est préférable d'utiliser des solvants hydrocarbonés comme le benzène, le toluène et analogues. On conduit commodément cette réaction à la température du reflux du solvant particulier utilisé. l'équation suivante illustre ce procédé : (X)r o ! o NHCR4 Base _ )—NHCR4 >■ X IX 15 dans laquelle R4, M, X et m sont tels que défini ci-dessus6 les N-alcanoyl(inférieur)-mercaptoanilines (X, ci-dessus) , utilisées dans la préparation des sels de métaux alcalins des N-alcanoyl(inférieur)-mercaptoanilines (IX, ci-dessus), sont soit des composés connus, soit des composés préparés en traitant 20 un halogénure approprié de N-a3 cane (inférieur )-aniidobensène- sulfonyle (XI, ci-dessous) avec un agent réducteur ■ïomK.e l'amalgame de zinc-, la j:oùdide sine ou le chlorure On conduit la réaction de préférence en solution aqueo.se d'un acide minéral, ccmme 1'acide chloriiydrique, l'acide suifuriquet etc.,, 25 ou dans un acide alcanoïque inférieur comme l'acide acétique, l'équation suivante illustre ce procédé : 71 03444 10 2081486 (x) 'm / I A i \\ 4 "V '*>—ifiiCfi - Séduction YSOg,«°^° J ^ XI X A * dans laquelle R'* P Xs I et m. sont tels que défini ci-dessus o Les halogénures de îï-alcaae(iïiférieur)—amidobenzène-sulfonyle (ZI9 ci-dessous)5 utilisés comme matière première, sont des composés connus ou p eurent être préparés en traitant 5 l'anilide correspondant {nis ci-dessous) avec un acide halogéno-sulfonique comme ls acide chlorc-sulfonique, 1* acide fluoro-sulfonique s etcc e o On conduit cette réaction par addition de l'anilide à 18acide halogéne-sulfonique à température comprise entre 15°C et la température ambiante et, lorsque 111 addition est 19 achevés g ■ on chauffe le mélange- réactionnel pour terminer la réactions 1°équation suivante illustre ce procédé : mn m. IHGft4 + TSCUH > , \ iNXiuzL » \ / XII ZI dans .laquelle R^9 Xp. T et-m sont tels que défini ci-dessus0 les sels non. toxiquesa pjmsaaeeutiquement acceptables des présents produits sont compris dans le cadre de la présente 15 inventiono In général;, xme 'case quelconque qui forme un sel avec les îî=.acyl« (et F~Grgano=sulfonyl)«=b@nzène-sulfonamides précédents portant des substituants sulfonyle sur le noyau, et dont les propriétés pharmacologiques ne provoquent pas d'effets physiologiques contraires lorsqu8lissant ingérés par 1*organisme humains 20 sont considérés comme entrant dans le cadre de la présente inventiono Des bases appropriées comprennent par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins et des métaux alcalino-terreux, les carbonates et les alcoolates3 lsammoniaque, les aminés secondaires les aminés hé t érocyciiques 9 ete®0e , 71 03444 11 2081486 Les exemples qui vont suivre illustrent les N-acyl- (et les N-organo-sulfonyl)—benzène-sulfonamides à substitution sulfonyle sur le noyau (I) selon la présente invention, ainsi que les procédés qui permettent de les préparer. Toutefois, les exemples 5 ne sont qu'illustratifs, et il est apparent pour les spécialistes de cette question, que tous les produits qu'embrasse la formule I ci-dessus peuvent aussi être préparés de façon analogue par substitution de matières premières appropriées à celles exposées dans les exemples» 10 Exemple 1 - N-acétyl-4-(4-heptyl-sulfonyl)-benzène-suifonamide Etape A : Chlorure de N-acétyl-sulfanilyle On ajoute lentement à une solution réfrigérée (entre 12 et 15°C) d'acide chlorosulfonique (290,0 g, 2,49 moles), 67,5 g (0,05 mole) d'acétanilide• Après achèvement de l'addition, on 15 chauffe le mélange à 60°C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 1 kg de glace. On recueille le chlorure de N-acétyl-sulfanilyle brut sur un entonnoir à succion, et on lave à l'eau» Une recristallisation à partir du benzène fournir le chlorure de N-acétyl-sulfanilyle pratiquement pur. Point de 20 fusion : 149°C, Etape B : 4-acétamid0-thi0£hén0l_ On ajoute de l'amalgame de zinc à une suspension de 5,5 g (0,25 mole) de chlorure de lî-acétyl-sulfanilyle, dans 300 ml d'acide sulfurique concentré et 600 ml d'eau. (L'amalgame de zinc 25 est préparé par dissolution de 28,0 g de chlorure de mercure dans une solution aqueuse (200 ml) d'acide chlorhydrique (20 ml), suivi par l'addition de 150 g (2,3 moles) de poudre de zinc. On agite le mélange pendant 1/4 d'heure puis on recueille l'amalgame de zinc par filtration. On lave l'amalgame de zinc successivement à 30 l'eau, à l'éthanol et finalement à l'é'ther)» On ajoute 300 ml de benzène au mélange réactionnel et on porte le mélange réactionnel au reflux, sur un bain-marie, pendant 1 h 1/4. Oel refroidit le mélange réactionnel et on sépare la couche de benzène de la phase aqueuse. On effectue l'extraction de la phase aqueuse avec 35 4 portions de 500 ml d'éther diéthylique. On combine la couche de benzène et les extraits à l'éther diéthylique et on deshydrate sur sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant pour fournir le 4-acétamido-thiophénol, point de fusion : 150-153°Co 71 03444 12 2081486 Etape C : 4-j[4-h.eptylthio)-acétanilide_ On dissout 9,2 g (0,4 atome-gramme) de sodium dans 40 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution 50 g (0,3 mole) de 4-acétamido-thiophénol, après quoi, on chauffe le mélange réac-5 tionnel au reflux pendant 1/2 heure. On ajoute 59,2 g (0,33 mole) de 4-bromo-heptane aussi rapidement que le permet la réaction. On chauffe alors le mélange réactionnel pendant 5 heures. On chasse l'excès d'alcool et on ajoute de l'eau au résidu. On effectue l'extraction du produit huileux dans 1*éther, on deshy-10 drate l'extrait sur du sulfate de sodium et on distille le 4-(4-heptylthio)-acétanilide brut. On recueille la fraction qui bout entre 170 et 175°C sous 0,4 mm de mercure. Etape D : 4-(,4-heptylsulfonyl) -acétanilide_ On refroidit à 0°C une solution de 27,5 g (0,104 mole) 15 de 4- (4-heptylthio ) -acétanilide dans un mélange de 125 ml d'acide acétique cristallisable et 125 ml d'anhydride acétique, et on ajoute lentement à 0°0, 39 g (0,39 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30 iot goutte à goutte, en agitant bien, de telle sorte que la température demeure inférieure à 5°C. On laisse la réac-20 tion arriver à la température ambiante à mesure que la glace fond dans le bain. Après dilution du produit réactionnel avec 1 litre d'eau, on effectue l'extraction du produit huileux dans 1*éther, et on deshydrate les extraits sur sulfate de sodium. On élimine le sulfate de sodium par filtration et on concentre le filtrat 25 et on congèle pour obtenir le 4-(4-heptylsulfonyl)-acétanilide qui, après plusieurs recristallisations dans 1'éther présente un point de fusion de 113-114°C. Analyse élémentaire pour C^H^NO^S : Calculé s C 60,58 ; H 7,79 J H 4,71 30 Trouvé : C 61,14 ; H 7,49 î H 4,69. Etape E : 4-j( 4-heptylsulfonyl)-aniline_ On chauffe au reflux pendant 48 heures, une solution de 45 g de 4-(4-heptylsulfonyl)-acétanilide dans 150 ml d'éthanol, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'eau. Après 35 concentration à un faible volume au bain-marie, on dilue le mélange réactionnel à 2 litres environ, avec de l'eau froide. On filtre le précipité blanc résultant et on deshydrate, fournissant 36 g de 4-(4-heptylsulfonyl)-aniline, dont le point de fusion 71 03444 13 2081486 144-145°C est inchangé après recristallisation dans 1'éther. Analyse élémentaire pour - Calculé ï C 61,14 î H 8,29 ; N 5,48 Trouvé : C 61,13 ; H 8,19 ; N 5,58. 5 Etape F î Chlorure_de 4-(4-heptylsulfonyl)-oensène-sulfonyle_ On refroidit à 0°C une suspension de 4-(4-heptylsulfonyl) -aniline (8 g, 0,03 mole) dans 27 ml d'acide acétique cristallisable et 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, dane un bain de glace et de sel, et on agite vigoureusement en ajoutant lentement 10 2,2 g (0,03 mole) de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau, goutte à goutte, de sorte que la température ne dépasse jamais 5°C. En faisant ceci, on prépare une solution de 16,5 g d'anhydride sulfureux dans 35 ml d'acide acétique. On y ajoute 2,2 g de chlorure cuprique dans 6 ml d'eau. Lorsque la diazotation est terminée, on 15 ajoute soigneusement le mélange réactionnel à la solution d*anhydride sulfureux aussi rapidement que le permet la formation de mousse. Après un repos de 2 heures, on allonge le mélange réactionnel avec de l'eau à 1 litre et on filtre. On sèche le résidu à l'air pour fournir 9 g de produit brut dont le point de fusion 20 est de 96-99°C. On peut le recristalliser à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour fournir le chlorure pur de 4-(4-heptylsulfonyl)-benzène-suifonyle de point de fusion 102-103°C. Analyse élémentaire pour C^H^CIC^S^ -Calculé : C 46,08 j H 5,65 25 Trouvé : C 46,25 ; H 5,62. Etape G : 4-_(4-heptylsulfonyl)-benzène-suifonamide_ On ajoute 4,0 g de chlorure de 4-(4-hep •;;*.lsul£onyl)-benzènesulfonyle à 100 ml n'hydrcxyde d'ammonium à "? fi, pour fournir le a-.1 ^-hept,yl?>ulfonyl)-benzè(ie~3ul£onaiitià Analyse élémentaire pour O^Hg^NO^Sg : Calculé : C 48,88 ; H 6,63 î N 4,38 35 Trouvé : C 49,35 ; H 6,68 ; U 4,38. Etape H : N-acét£l-4-(4-he£t£lsulfon£l)-benzène-£ulfonariiide On ajoute à une suspension de 0,95 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium dans 500 ml de benzène anhydre, à 12,5 g 71 03444 14 2081486 (0,04 mole) de 4-(4~heptylsulfon/l)-benzène-suifonaarf-de„ On chauffe le mélange réactiOLiiel au baia==iïiarie pendant li3iire0 Ce ajoute 391 g (0,04 mois) de chlorure d5acétyle et on continue de chauffer pendant 2 heureso On refroidit le mélange réactionnel et 5 on extrait le produit dans une solution de bicarbonate de soditunc. En acidifiant avec précaution avec de 14acide ch}orhydriqus dilué, on obtient le îî-acétyl^~ (4-heptylsulfonyl) -benzène-suifonamide que lflon recristallise dans le "benzène, pour fournir mi produit pratiquement pur, point.de fusion 1 26=128°C» 10 Analyse élémentaire pour î Calculé g G 49f34 , S 6S41 f S 3,88 Trouvé g G 50243 l H 6g06 f H 4sQS« In remplaçant le chlorure dsacétyle de 1*exemple 1, étape Hp par une quantité équimolaire de chlorure de n-propionyles 15 de chlorure de n-butyryle 0 de chlorure de eyclopentyl=aeétyle ou de chlorure de cyelohexyl-acétyles et en suivant pratiquemant le procédé décrit g on obtient respectivement, le N-n-propion.yl-4-(4™ heptylsulxonyl)-beîizène~stilfonamidep le N-n-butyryl-4-(4-heptyl-sulfonyl)~b®nsène~sulfonaiïiidep le H-=>cyclopentyl-acétyl=4-(4-20 heptylsulfonyl)-benzène~sttlfonaniide et if-cyclohexy1-aeétyl-4—( 4 -lie p t ylsulf onyl} ~b Exemple 2 ■= H^acét.vl"3-ghloro°4°(4°heptylsulfonvl)-benzène-» sulfonamide Etape À s Ghlorure_de g=acétyl^2=chlorosulfanilyle 25 On ajoute lentement Q»5 sole de 3-chloroacetaa.ilide à 330 ml d®1 acide chlorosulfonique0 Après achèvement de 15addition, on chauffe le mélange réactionnel à 60=65°C pendant deux heures, ©n refroidit ensuite la solution et on la verse sur de la glace pilée pour fournir le chlorure de' JT«=a'cétyl-2-chlorosulfanilyle brut9 30 point de fusion 138-140®CO Etape S g 4=-acét^Eido-2-cl3l©ro^thiophénol On ajoute 300 al d3acide sulfurique concentré à 600 ml d'eau froide et on refroidit la solution à la tempéra tiare ambiante® On prépare une solution de 28,0 g de chlorure mercurique 35 dans 200 ail d8 eau et 20 ,0 ml dsacide chlorhydrique concentré» On ajoute à cette solution 200SQ g de poudre de zinc en agitant occasionnellement pour briser les grumeaux,, Qa recueille 1tamalgame de zinc formé sur un entonnoir à succion et on lave successivement 71 03444 15 2081486 à l'eau, à l,alcool et à l'éther. On ajoute un mélange de 67,0 g d1amalgame de zinc, de chlorure de N-acétyl-2-chlorosuifanilyle et de 300 ml de "benzène à la solution d1 acide sulfurique et on chauffe le mélange avec précaution au reflux, en agitant bien, 5 jusqu'à ce que la réaction devienne vigoureuse,, Après que la réaction initiale s'est apaisée, on chauffe le mélange au bain-marie pendant 2 heures» On refroidit alors le mélange et on extrait avec 4 portions de 500 ml d*éther. On deshydrate l'extrait sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous un faible volume 10 dont on obtient 25 g de 4-acétamido-2-chloro~thiophénol, point de fusion 119-121°C0 Analyse élémentaire pour CgHgClîTOS : Calculé ï C 47,64 î H 4,00 Trouvé : C 48,00 ; H 4,80. 15 Etape C : 3-chloro=4-(4-he£t£lthio2-acétanilide On dissout 9,2 g (0,4 atome-gramme) de sodium dans 400 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution du 4-acétamido-2-chloro-thiophénol (0,03 mole). On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant ? heure» On ajoute 59,2 g (0,33 mole) de 4-20 bromoheptane, aussi rapidement que la réaction le permet. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 5 heures» On chasse l'excès d,éthanol et on ajoute de l,eau au résidvu On extrait le produit huileux dans l'éther. 0n deshydrate l'extrait sur sulfate de sodium. On filtre la solution et on chasse l'éther pour 25 obtenir le 3-chloro-4-(4-heptylthio)-acétanilide. Etape D : 3-chloro-4-(4-he£t2lsulfon;jrl2-acéti^ilide On. refroidit à 0°C une solution de 0,0104 mole de 3-chloro-4-(4-heptylthio)-acétanilide, dans un mélange d'acide acétique cristallisable (125,0 ml) et de 125,0 ml d'anhydride 30 acétique, et on ajoute lentement, goutte à goutte, 39 g (0,39 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30 en agitant bien de telle sorte que la température demeure en dessous de 5°C. On laisse le mélange revenir à la température ambiante à mesure que le bain de glace fond. Après avoir allongé le mélange réactionnel avec un litre 35 d'eau, on extrait la matière huileuse dans l'éther et on deshydrate l'extrait sur du sulfate de sodium. On élimine le sulfate de sodium par filtration et on chasse l'éther pour obtenir le 3-chloro-4-(4-heptylsulfonyl)-acétanilide, point de fusion 95-97°C, après 71 03444 16 2081486 plusieurs recristallisations dans 1'éther. Analyse élémentaire pour C^H^OINO^S • Calculé : C 54,28 ; H 6,68 ; H 4,22 Trouvé : C 53,99 î H 6,35 ,* N 4,53. 5 Etape E : 3-chloro-4- ( ^-hegt^lsulf On chauffe au reflux pendant 48 heures, une solution de 45,0 g de 3-chloro-4-(4-heptylsulfonyl)-acétanilide dans 150 ml d'éthanol 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'eau. Après concentration pour avoir tin faible volume au bain marie, on 10 allonge le mélange réactionnel à 2 litres environ d'eau froide, pour fournir la 3-chloro-4~(4-heptylsulfonyl)-aniline» Point de fusion 178-180°C. Analyse élémentaire pour °13H20G1M)2S : Calculé : C 53,87 ; H 6,96 ; N 4,83. 15 Trouvé : C 53,99 î H 6,65 ; N 4,80o l"tape P î Chlorure_de 3-chloro-4- ( 4-heptylsulfonyl) benzène -sulfonyle. En remplaçant la 4-(4-heptylsulfonyl)-aniline de l'exemple 1 Etape P, par une quantité équimoléculaire de 3-chloro-4-(4-20 heptylsulfonyl)-aniline, et en suivant essentiellement le-processus décrit, on obtient le chlorure de 3-chloro-4-(4-heptylsulfonyl)-benzène-suifonyle a Etape G £ 3-çhloro-4- ( 4-he£ t^lsiilfonjrlJbenzène -suif onamide . En remplaçant le chlorure de 4-(4-heptylsulfonyl)-benzène-25 sulfonyle de l'exemple 1, Etape G-, par une quantité équimoléculaire de chlorure de 3—chloro-4-(4-heptylsulfonyl)-benzène-sulfonyle, et en suivant le procédé décrit, on obtient le 3-chloro-4-(4-heptylsulfonyl) -benzène-suif onamide qui, après recristallisation à partir du mélange de benzène et d'hexane, a un point de fusion de 30 146-148°C. Analyse élémentaire pour C^EggClUO^Sg : Calculé : C 44,12 ; H 5,70 j N 3,96, Trouvé : C 44,42 ; H 5,67 î N 3,93. Etape H £ N-acétjl-3-chloro-4--(4-heptylsulfonyl)benzène-sulfonamide. 35 En remplaçant le 4-(4-heptylsulfonyl)benzène-suifonamide de l'exemple 1, Etape H, par une quantité équimolaire de 3-chloro-4-(4-heptylsulfonyl)benzène-suifonamide et en suivant le processus 71 03444 17 2081486 qui y est décrit, on obtient le N-acétyl~3-chloro-4-(4-heptylsul-fonyl)benzène-suif onamide qui, après recristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole, présente un point de fusion de 141_143°C. 5 Analyse élémentaire pour C.j ^f^ClNOj^ : Calculé : C 45,50 ; H 5,60 ; N 3,54 Trouvé : C 45,40 ; H 5,57 ; N 3,59. En remplaçant le chlorure d'acétyle de l'exemple 2, Etape H par une quantité équimolaire de chlorure de cyolopentylcar-10 bonyle, de chlorure de cyclohexycarbonyle, de chlorure ce 2-buté-noyle ou de chlorure d'acide 2-butynoïaue, et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient respectivement le N-cyclopentylcarbonyl-3-chloro-4-(4-heptylsulfonyl)benzène-suifo-namide, le N-cyclohexyleartonyl-3~chloro-4-(4-heptylsulfonyl)-ben-15 zène-suifonamide, le 3J-(2-buténoyl)-3~chloro-4-(4-hept,yl£ulfonyl) benzène-suifonamide et le ÎJ-(2-butynoyl)-3-chloro-4-(4-heptylsulfonyl )benz ène-suifonamide• Exemple 3 - N-acétyl-5-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)benzène-suifonamide, 20 Etape A 3-çhloro-4-(5-nonylthio)acétanilide. On dissout 4,6 g (0,2 atome-gramme) de sodium dans 150 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution, 54,0 g (0,27 mole)de 4-acé-tamido-2-chlorothio-phénolo On porte le mélange au reflux pendant 15 minutes et on ajoute ensuite lentement, goutte à goutte du 25 5-bromo-nonane0 On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures, puis on chasse l'éthanol par distillation., On traite l'huile résiduelle avec de l'eau et de l'acide acétique puis on extrait à l'éther. On déshydraté la solution éthérri sur sulfate de sodium et t. s or: filtre, l'élimination du soi-ant fournit 30 le 3-chloro-4-(5-nonylthio)acétanilide, sous forme d'une huile jauneo Etape B : 2~£rLi0I0r^r ( ^-^onylsulf o^yl ) acétanilide „ On dissout 51 g de 3-chloro-4-(5-ncnylfchio)acétanilide dans un mélange de 100 ml d'acide acétique et de 100 ml d'anhy-35 dride acétioue. On refroidit le mélange réactionnel sur un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 60 g de peroxyde d'hydrogène. Cn laisse reposer le mélange réactionnel pendant 16 heures à la 71 03444 18 2081486 température ambiante puis on le chauffe au bain marie pendant -£ heure0 On verse le mélange réactionnel sur de la glace ce qui donne le 3-chloro=4~(5~nonyl3ulfonyl)-acétanilide sous forme d'une huile jaune» 5 3tape G i 3-ehloro~4=(5-ncnylsulfonyl)aniline• On dissout le 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)acétanilide dans 200 ml d-'éthanol0 On ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique 6 N, et on chauffe le mélange réactionnel au bain marie pendant 2 h» On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute une quantité 10 suffisante dsammoniaque pour rendre le mélange réactionnel basiquev ee qui donne lieu à la séparation de 3-chloro-4-(nonylsulfonyl)aniline sous forme d'un produit huileux qui se solidifie 'bientôt, poids s 43 g® On dissout le produit cireux dans l'éthery on le traite avec du chai"bon de bois et on filtre. On concentre la 15 solution à un faible volume ee qui sépare le produit que l'on recueille par filtration et on lave à l'éther de pétrolef pour fournir 33 g de produit de point de fusion 90-92°C. Une autre recristallisaticn dans le mélange éther/éther de pétrole donne la 3-cliloro-4-( 5-nonylsulf onyl) aniline pratiquement pure s point 20 de fusion 92-94°0® Analyse élémentaire pour 0^ ^H^ClIfQ^S » Calculé g C 56,67 ? H 7,61 $ H 4,41 Trouvé s C 56,90 ? H 7,48 ? H 4,38. Etape D j_ Ghlorure_de 3-chloro^4^(5-nonylsulfonyl)benzene— 25 sulfonyle «, On met en suspension la 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)aniline dans un mélange de 40 ml d8 acide chlorhydrique concentré et de 40 ml d*acide acétique0 On refroidit le mélange réactionnel en dessous de 5 0 0 s et on agites tout en ajoutant lentement, goutte 30 à goutte uns solution de 4,2 g (0,06 mole) de nitrite de sodium dans 10 ml d8eaus et en conservant la température inférieure à 5°Co On agite la suspension orange pendant encore 15 minutes» On ajoute cette solution à mie seconde solution préparée par dissolution de 25 g d'anhydride sulfureux dans 35 ml d'acide acétique 35 à laquelle on ajoute une solution de 4 g de chlorure cuivrique dans 10 ml d'eaUo On laisse le jiélange réactionnel reposer pendant 3 heures et le chlorure de 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)- 71 03444 19 2081486 benzène-suifonyle se sépare sous forme d'une huile. Etape E : 3-çhloro-47(5-nonylsulfonyl)benzène-suifonamide. On ajoute le chlorure de 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl) benzène sulfonyle à une solution de 150 ml d'hydroxyde d'ammonium 5 à 28 sur bain de glace. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 16 heures à la température ambiante0 On recueille le produit par filtration et on recristallise à partir d'un mélange d'éther de pétrole et d'éther, ce qui donne 6,8 g de 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)benzène-sulfonamide. Point de fusion 123—1250Co 10 Analyse élémentaire pour C^ ^Hg^ClNO^S,, : Calculé : C 47,17 ; H 6,34 ; N 3,67 Trouvé : C 46,32 ; H 6,10 ; N 3,58. Etape F ï N-acét^l-3-chloro-4-.( 5j-non^;lsulfon^l2benzène-STilfonamideç. On ajoute le 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)benzène-sulfo-15 namide à une suspension de 1,0 g (0,02 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de benzène. On chauffe le mélange réactionnel au reflux, en agitant, pendant 15 minutes, ce qui forme un précipité gélatineux» On ajoute lentement, goutte à goutte 1,6 g (0,02 mole) de chlorure d'acétyle et on chauffe à nouveau le mélange réactionnel 20 au reflux pendant 1 heure» On chasse le solvant et on dissout le résidu dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave la solution de bicarbonate de sodium à l'éther et on acidifie à l'acide chlorhydrique étendu, ce qui fournit le N-acétyl-3-chloro—4-(5-nonylsulfonyl)benzène-sulfonamide. La recristallisation 25 dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole fournit 3,0 g d'un produit pratiquement pur» Point de fusion 113-1150Co Analyse élémentaire pour C ^yHggClNO^Sg ï Calculé : C 48,16 ; H 6,18 ; N 3,30 30 Trouvé : C 48,60 ; H 6,32 ; N 3,32. Exemple 4 - N-acétvl-3-chloro-4-(5-nonvlsulfonyl)benzène-suifonamide. On met en suspension 5,0 g de 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl) -benzène-suifonamide dans 10 ml d'anhydride acétique0 On y ajoute 35 2 gouttes d'acide sulfurique concentré» On chauffe le mélange réactionnel pendant 1 h au bain marie, puis on ajoute à de l'eau mélangée de glace (50 ml)„ On recueille le produit solide et on 71 03444 20 2081486 le sèche à l'air, la recristallisation à partir d'un mélange d1éther et d'éther de pétrole donne un produit pratiquement pur de N-acétyl-3-chloro-4-5-nonylsulfonyl)benzène-suifonamide„ Point de fusion 113—115°0„ 5 Exemple 5 - N-ac étyl-3-tr if luorométhy 1-4-(5-noiiylsulf onyl) benzène-suifonamide. Etape A î 4-acétamido-2-trifluorométhylthiophénol« En remplaçant le chlorure de ïï-acétylsulfanilyle de l'exemple 1, étape B, par une quantité équimolaire de chlorure de 10 U-acétyl-2—trifluorométhylsulfanilyle et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le 4—acétamido-2-trifluo-ro-méthylthiophénol. Etape B : 3-trifluorométhyl-4-£5-non2lthio)acétanilidei En substituant au 4-acétamido-2-chlorothiophénol de 15 l'exemple 3, étape A, une quantité équimolaire de 4-acétamido-2~ trifluorométhylthiophénol, et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le 3-trifluorométhy1-4-(5-nonyl-thio)acétanilide» Etape C : ^-trifluorométhyl-^-^S-nonjrlsulfon^lJacétanilideo, 20 En remplaçant le 3~chloro-4-(5-nonylthio)acétanilide de l'exemple 3, étape B, par une quantité équimolaire de 3-trifluo-rométhy1-4-(5-nonylthio)acétanilide et en suivant essentiellement le processifs qui y est décrit, on obtient le 3-trifluorométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)acétanilide0 25 Etape D : 3-trifluorométhyl-4-(ï-non^lsulfon^l^ aniline En remplaçant le 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)acétanilide de l'exemple 3, étape C, par une quantité équimolaire de 3-tri-fluorométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)acétanilide et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient la 3-tri-30 fluorométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)aniline 0 Etape E : Chlorure_de 3-t rif luorométhy 1—4-^5—non^lsulfon^rl)"benzène-sulfonyleo En remplaçant la 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)aniline de l'exemple 3, étape D, par une quantité équimolaire de 3-trifluo-35 rométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)aniline et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le chlorure de 3-tri-fluorométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)benzène-sulfonyle• 71 03444 21 2081486 Etape E ï 3-trif luoromét]^l-4-£5-non£lstifon;£l2benzène-si^f onamide. En remplaçant le chlorure de 3-chloro—•4-(5-nonylsulfonyl)-benzène-suifonyle de l'exemple 3, étape E, par une quantité équimolaire de chlorure de 3-trifluorométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)benzène-5 sulfonyle et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le 3-trifluorométhy1-4-(5-nonylsulfonyl)benzène suifonamide. Etape G- : N-acét2;l-3-trifluorométh^l-4-(5-non3rlsulfon;?l)-benzène-suif onamide. 10 En remplaçant le 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyljbenzène- sulfonamide de l'exemple 3, étape P, par une quantité équimolaire de 3-trifluorométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)benzène-sulfonamide et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le N~âcétyl-3-trifluorométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)benzène-sulfo-15 namide. Exemple 6 - 3-chloro-4-(5-nonylsulfonvl)-N-méthane-sulfonylbensène-sulfonamide. On ajoute 0,1 mole de chlorure de méthane sulfonyle à une solution à 25°C de 0,1 mole de 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl) 20 benzène-suifonamide dans 100 ml de benzène et 10 ml de pyridine» On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure au bain marie et on chasse le solvant sous dépression pour obtenir le 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)-N-méthane-sulfonyl-benzène-sulfo-namide. 25 Exemple 7 - 3-trifluorométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)-N-méthane-sulfonyl-benzène- stJ.fonami.de. On met en suspension 0,1 mole de 3-trif1v c rométhyl-4-(5-nonylsulfonyl)b.n^êne-culfonamide, dans, C,1 mole d1 anhydride 30 d'acide méthane «ulfonxque. On ajoute 2 gouttes d'acide sulfurique concentre et on chauffe le mélange réactionnel pendant 1 heure au bain raarie. On refroidit le mélange réactionnel et on extrait à l'éther» On lave la solution éthérée à l'eau et on de*?hydrate sur sulfate de magnésium anhydre. On filtre la solution éthérée 35 et on chassc l'éther pour fournir le 3-trifluorométhy1-4—(5-nonylsulf onyl )-N-methanesuifonylbenzène-suifonamide» Exemple - 8 - K-acétvl-2-(4-heptylsulfonyl)benzène-sulfonamide. 71 03444 22 2081486 Etage A. f 2-£4^1xaptylthi^)^a0étanîl-tdeo En remplaçant- le 4~acétaiaidothiopiiénol de l9exesîple 1* étape G, par ime quantité -équimolaire de 2-acétamidothiophénol et en suivant essentiellement le processus aui y est décrit, on 5 obtient le 2-(4-heptylthio)acétanilide 0 Etape B s 2-(4-heptylsulfonyl)acétanilide0 En remplaçant le 4--'(4-heptylthio)acétanilide de l'exemple 1s étape D9 par une quantité équimolaire de 2-(4-heptylthio)acétanilide et en suivant essentiellement le processus qui y est 10 décrits, on obtient le 2-(4-»heptylsulfonyl)acétanilide„ Etape O g 2-(_4^heptylsujLfonyl)ard.line6 En remplaçant le 4=(4-heptylsulfonyl)acétanilide de l'exemple 1p étape par une quantité équimolaire de 2«~{4-heptylsulfonyl) acétanilide et en suivant essentiellement le processus 15 qui y est décrit9 on obtient la 2-(4-heptylsulfonyl)aniline, Etage^B^ g Chlorure^de 2--( 4^heptyIsulfo nyl ) "b e riz ène -sulfonyle . En remplaçant la 4--(4-heptylsulfonyl)aniline de l'exemple 1 j étape F,, par une quantité équimolaire de 2-(4-heptylsulfonyl) anilineg et en suivant essentiellement le processus qui y est 20 décrit g on obtient le chlorure de 2-=(4~-heptylsulfonyl)benzène-sulfonyleo E ° E~I^Z^lËï>iyisH-'-£0B5r^-^eîlz®ne suif onamide. En remplaçant le chlorure de 4-(4-heptylsulfonyl)benzèiie*~ sulfonyle de.. ls exemple 1 ? étape par une quantité équimolaire 25 de chlorure de 2-(4-heptylsulfonyl)benzène-sulfonyle et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le 2~ ( 4-heptylsulfonylJbenaene-sulfonamide 0 Etape P g H™acetvl~2^-( l-heutjlsulioriy^benzène-sulfonas.ide 0 En remplaçant le 4-(4-heptylsulfonyl)benzène-suifonamide 30 de l'exemple 1s étape Hs par une quantité équimolaire de 2-(4-heptylsulfonyl)b9nzène-sulfonamide et. en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le îî-acétyl-2-(4-heptylsulf onyl ) h enz ène-suifonamide 0 Exemple 9 - 55 N-acét.vl°4-chloro~3~(4~heptyls:ilfonyi)T3enzène-sulf onamide Etape À s 4-chl°r°-3~(4~b.eptylthi°2s,cétaiiilid:e„ En remplaçant le 4-acétamidothiophénol de l'exemple 1t 71 03444 23 20814B6 étape C, par -une quantité équimolaire de 3-acétamido-4-chlorothio-phénol et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le 4-chloro-3-(4-heptylthio)acétanilide. Etape B : 4-chloro-3-(4-he£t£lsulfon2l2açétanilideo 5 En remplaçant le 4-(4-heptylthio)acétanilide de l'exemple 1, étape D, par une quantité équimolaire de 4-chloro-3-(4-heptylthio) acétanilide et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le 4-chloro-3-(4-heptylsulfonyl)acétanilide» 10 Etape C : 4-çhloro-3-(^-he^t^lsulfonjl}acétanilide^ En remplaçant le 4-(4-heptylsulfonyl)acétanilide de l'exemple 1, étape E, par une quantité équimolaire de 4-chloro-3-(4-heptylsulfonyl)acétanilide, et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient la 4-chloro-3-(4-heptyl~ 15 suifonyl)aniline 0 Etape D ï Chlorure_de 4-ç hlo ro-3-(4-he£tylsulfon^l2benzène sulfonyle. En remplaçant la 4-(4-heptylsulfonyl)aniline de l'exemple 1, étape P, par une quantité équimolaire de 4-chloro-3-(4-heptyl-20 sulfonyl)aniline, et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on ontient le chlorure de 4-chloro-3-(4-heptylsulf onyl )benzène-suifonyle» Etape E : 4-çhloro-3-(4-he|)t£lsulfon2l2benzène-sulfonamide o_ En remplaçant le chlorure de 4-(4-heptylsulfonyl)benzène-25 sulfonyle de l'exemple 1, étape G-, par une quantité équimolaire de chlorure de 4-chloro-3-(4-heptylsulfonyl)benzène-sulfonyle, et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le 4-chloro-3-(4-heptylsulfonyl)benzène-sulfonamide» Etape P : N-aeét;£l-4-chloro-3-_( 4-heptylsulf onyl) benzène-suif onamide. 30 En remplaçant le 4-(4-heptylsulfonyl)benzène-suifonamide de l'exemple 1, étape H, par une quantité équimolaire de 4-chloro--3-ê—heptylsulfonyl)benzène sulfonamide et en suivant essentiellement le processus qui y est décrit, on obtient le N-acétyl-4-chloro-3-(4-heptylsulfonyl)benzène-sulfonamide. 35 De façon similaire à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de N-acétyl-4-(4-heptylsulfonyl)benzèrie-sulfonamide, on peut obtenir tous les N-acyl—sulfonylbenzènesulfonamides selon la présente invention. Ainsi? en remplaçant par les acétanilides 71 03444 24 2Ô81486 substitués de façon appropriée, l'acétanilide de l'exemple 1, étape 1, et en suivant essentiellement le processus décrit aux étapes A à H de cet exemple, on peut obtenir les N-acyl-sulfonyl-benzène-sulf onamide s selon la présente invention,, la suite d'équations qui va suivre illustre la réaction de l'exemple 1, étapes A à H, et, en regard du Tableau I ci-après, décrit les matières premières, les dérivés intermédiaires et les produits obtenus N-acyl-sulfonylbenzène-sulfonamide. 71 03444 25 2081486 x' J? o n NHGCELj HS0,C1 X5 V X' x2 R1 S O II >1- NHCCH, R Br Base 3 ? V Oxydation R SO Oxydation X R 1so2- X' G130' O H ■îJHCCHL X3 X4 I Réduction HS O \\ » W-nhoch X3 4 X4 X' X2 R130_ O il îffiOCH X3 X4 |r Hydrolyse X* so2ci ^ SOg/CuŒLg Diazotatim Rtso ■A •HE X? X4 lm3 X1 X2 R130, so2nh2 X3 X4 RG1 X1 X2 R* 30„ — -S02NHR X3 X4 "hd- h h &H0- id to ~^H0^H0**H0" -2ho2hosho2ho- -hd=hd-hd=hd- h h h h "1 HOOD- 'Ofl- £hû- G C 7100=0 ho" %ïdhq=hd2hd- t2 "ho (chd)* 'HO ~ÏÏQ"(TîO) Sïq2C2HQ)- ^EO HO" C HO 6HD HO-Û- il 0 £ho-o- bo-o- g 'hd-o- B 0 V « 0 fT°ï E SJ 0- II 0 I HfgOTS 92 mEO U 71 03444 27 2081486 TABLEAU I (suite) Exemple a' x' x2 X" X4 20 21 22 23 24 25 26 O -C-(CSH2)3CH, "IT i H O H —C-CELj 0 I! -C-GH, N 3 0 -C-CHg 0 H -G-GHg r^N x N -C- O N q/ -CH(n-C4Hg)2 -GH(n-C4H9)2 Cl H Cl -CH(n-C4H9)2 -CH(n-C4Hg)2 Cl Cl H H Cl -CH, -ch3 Cl Cl Cl Cl H H H Cl H H H H H H Cl H H H 71 05444 28 2081486 les composés nouveaux selon la présente invention sont des agents uricosuriques que l'on peut administrer selon une grande variété de doses thérapeutiques, dans des véhicules classiques, par exemple pour l'administration par voie orale, 5 sous forme de comprimés, ou par injection intraveineuse» De même, la dose quotidienne des produits peut varier dans une large gamme, par exemple sous forme de comprimés sécables, contenant 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 et 500 milligrammes du composant actif, pour le réglage symptomatique du dosage pour le patient à 10 traiter,, Ces doses sont bien inférieures à la dose léthale ou toxique des produits que l'on peut administrer en dose quotidienne totale de 100 à 2000 mg dans un véhicule phaxmaceutiquement acceptable„ Une forme de dosage unitaire appropriée aux produits 15 de la présente invention, peut être administrée par mélange de 50 mg de F-acétyl-3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)benzènesulfonamide ou un sel approprié, avec 149 mg de lactose et 1 mg de stéarate de magnésium, et en déposant 200 mg du mélange dans une capsule de gélatine N° 2« De même, en utilisant une quantité plus impor-20 tante de composant actif et moins de lactose, on peut placer d'autres formes de dosages dans des capsules de gélatine P 2, et s'il est nécessaire de mélanger plus de 200 mg de composants, on peut utiliser des capsules plus importantes. Les comprimés, les pilules et autres formes de dosages unitaires désirés peuvent 25 être préparés pour incorporer les composés selon la présente invention, par des procédés classiques et, si on le désire, on peut les présenter comme élixirs ou comme solutions injectables selon des procédés bien connus des pharmaciens. Il entre aussi dans le cadre de la présente invention 30 de combiner deux ou plusieurs des composés selon la présente invention sous une forme de dosage unitaire, ou de combiner un ou plusieurs des composés selon la présente invention avec d'autres uricosuriques ou avec d'autres thérapeutiques et/ou nutritifs désirés sous forme de dosage unitaire. 35 L'exemple suivant est destiné à illustrer la prépara tion d'une forme de dosage représentative. Exemple 27 - Capsules contenant 50 mg du composant actif sec par capsule - 71 03444 29 2081486 Par capsule N-acétyl-3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)-benzène- sulfonamide 50 mg lactose 149 mg 5 Stéarate de magnésium 1 mg Capsule (format N° 1) 200 mg On prépare à l'état de poudre de 0,25 mm le N-acétyl-3-chloro-4~(5-nopylsulfonyl)benzène-sulfonamide, puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers une toile 10 de tamis de 0,25 mm, sur la poudre et on mélange les composants combinés pendant 10 minutes, puis on remplit une capsule de gélatine sèche N° 1„ On peut préparer des capsules similaires, remplies à sec, èn remplaçant le composant actif de l'exemple précédent, par 15 l'un quelconque des composés nouveaux selon la présente invention. Il apparaîtra, à la lecture de la description précédente que les produits N-acyl- (et N-organosulfonyl)-benzène-suifonamide substitués sur le noyau par un groupe sulfonyle selon la présente invention constituent une famille précieuse de composés qui 20 n'avaient pas été préparés jusqu'à présent. 71 03444 30 2081486 HfBlPI GAf I01S 1 o Coupesê ds f@2a.1ale s dans laquelle E représente un groupe alcanoyle, cycloalcoyl-carbonyle, cycloalcoyl-alcanoyle, alcényle, alcynoyle, aroyle, 5 aralcanoyle, alcane-sulfonyle, un groupe carbonyle substitué hé t ér c cjrclique penta ou hexagonal, ou un groupe alcanoyle inférieur substitué hétéro cyclique penta ou hexagonal, dans lesquels les hétérocycles contiennent un seul hétéro-atome choisi parmi «j l'oxygèneg 1»azotes ou le soufre1 S représente un groupe alcoyle 10 cycloalcoyle, alcényle, alcynyle ou un hétérocycle penta eu hexagonal avec un seul hétéreateme choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre? X représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieurs nitro , tribalogéno-méthyle ou carboxy, ou bien pris ensembles les deux radicaux X sur des atomes adjacents 15 de carbone du cycle benzénique 9 peuvent être réunis pour former une chaîne hyclr0carbylène contenant 3 à 4 atomes de carbone entre leurs points de fixation, et m est un nombre entier ayant la valeur O à 4 l ainsi que leurs sels non toxiques pharmaceuti-quemeat acceptables. 20 2» Composé selon la" revendication 1, de formule s - X1 E3S02_^/^02ŒB.2 2 ^ dans laquelle S représente im groupe alcanoyle inférieur9 B. un groupe alcoyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone et représente un atome d8hydrogène ou d8halogène, ainsi que leurs sels non toxiques0 pharmaceutiquement acceptables. 25 3o Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce 1 que X représente un atome d'halogène» 71 03444 31 2081486 4» Composé selon la revendication 2. caractérisé en ce î que X représente un atome d'hydrogènes 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce 2 3 que E représente un groupe acétyle; R un groupe 4-heptyle et 5 j} un atome de chlore„ 6. Composé selon la revendication 3# caractérisé en ce 2 3 que R représente un groupe acétyle, R un groupe 5-aonyle et x' un atome de chlore. 7• Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce 10 que R représente un groupe acétyle, R un groupe 4-heptyle et X^ un atome d'hydrogène. 80 Procédé de préparation d'un composé de foimule selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule ï (x)t SO^g 15 dans laquelle R^, X et m sont tels que précédemment défini, avec un halogénure d'acyle, un halogénure d'organo-sulfonyle, un anhydride d'acide carboxylique ou un anhydride d'acide sulfonique. 9» Procédé selon la revendication 8, pour la préparation d'un composé de formule ï •SOgNHR2 2 3 20 dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur, R un groupe alcoyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone et X^ est choisi parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogènes, caractérisé en ce qu'on traite un composé de foimule : 71 03444 32 2081486 SOjUHg •X j dans laquelle R et X sont tels que défini précédemment, avec 1*halogénure d'acide carboxylique ou l'anhydride d'acide carboxylique appropriés» 10o Procédé selon la revendication 9, pour la prépara-5 tion du composé de foimule : so2nhr2 2 dans laquelle r est un radical alcanoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : x1 R3S02-^ SOgHHg foraiules dans lesquelles Rr est un radical alcoyle contenant 7 à •j 9 atomes de carbone et X représente un halogène, avec l'halogénu-10 re d'acyle ou l'anhydride d'acide carboxylique appropriés. 11. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation d'un composé de formule : SOgHHR2 2 7 dans laquelle R représente un groupe alcanoyle inférieur et R un radical alcoyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, caracté-15 risé en ce qu'on traite un composé de formule : SO2NH2 71 03444 33 2081486 •z dans laquelle R est tel que défini précédemment, avec 1'halogénure d'acyle ou l'anhydride d'acide carboxylique appropriés. 12. Procédé selon la revendication 10 pour la préparation du N-acétyl-3-chloro-4- (4-hept3^1sulfonyl) -benzènesulfonamide, 5 caractérisé en ce qu'on traite le 3-chloro~4-(4-heptylsulfonyl)-benzènesulfonamide avec du chlorure d'acétyle. 13o Procédé selon la revendication 10 pour la préparation de N"-acétyl-3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)-benzènerulfonamide, caractérisé en ce qu'on traite le 3-chloro-4-(5-nonylsulfonyl)-10 benzènesulfonamide avec du chlorure d'acétyle. 14. Procédé selon la revendication 11 pour la préparation de N-acétyl-4-(4-heptylsulfonyl)-benzènesuifonamide, caractérisé en ce qu'on traite le 4-(4-heptylsulfonyl)-benzènesulfonamide avec du chlorure d'acétyle» 15 15. Composé de formule : 00. dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, alcynyle ou un hétéroeycle penta ou hexagonal, contenant un seul hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, X représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, 20 nitro, trihalogéno-méthyle ou carboxy, ou bien, pris ensemble, les deux radicaux X sur des atomes de carbone adjacent; du noyau benzénique peuvent être réunis pour former une che'"ne hydrocarbylè-ne contenant de 3 h A atomes de carbone «*ntre leurs ; oints de fixation et m représente un nombre entier dont la valeur est de 25 0 à 4. 16. Composé selon la revendication 15, de formule ï r1 SOgNILj caractérisé en ce que R représente un groupe alcoyle contenant 71 03444 54 2081486 de 7 à 9 atomes de carbone et X im atome à8hydrogène cru, d'halogène» î7o Composé -selon la revendication 16» caractérisé en 3 1 ce que Br set oh. groupe 4-keptyle et X un atome de chlore» 5 18» Composé selon la revendication 16» caractérisé en •5 -3 ce que R est un groupe 5~nonyle et X tm atome de chlore® 19o Composé selon le, revendication 16, caractérise en "3 ' - 1 ce que R^ est un groupe 4=heptyle et X m atome d'hydrogène» 20» Procédé de préparation d'un composé de formule selon 10 la revendication 15r, caractérisé en ce qu'on traite un- composé de formule t (X)r •f dans laquelle R s I et s sont tels que défini précédemment, et Y représente un atome d8iialogëaes avec de 1 ' ammoniaque «. 21® Procédé selon la revendication 20, pour la prépara-15 tion d'un composé de formule s 1 2* \ dans laquelle Br représente un radical alcoyle contenant de 7 à 1 9 atomes de carbone et X est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d*halogène3„ caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule s h3so — (i ao.T a w "5 1 20 dans laquelle R et X sont tels que défini ci-dessus et Y représente un atome d'halogène9 avec de l'ammoniaque® 22o Procédé selon la revendication 21, pour la préparation du 3~chloro~4~(4-heptylsulfonyl)benzènesulfonamide, caractérisé en ce au2on traite le chlorure de 3-chloro-4-(4-heptyl- 71 03444 35 2081486 sulfonyl)-benzènesulfonyle avec de 11ammoniaque. 23 « Procédé selon la revendication 21, pour la préparation du 3—chloro-4-(5-iH>nylsulfonyl)bënzènesulfonamide, caractérisé en ce qu'on traite le chlorure de 3-ehloro-3-(5-nonylsulfonyl)-5 benzènesulfonyle avec de l'ammoniaque. 24. Procédé selon la revendication 21, pour la préparation de 4-(4-heptylsulfonyl)benzènesulfonamide, caractérisé en ce qu'on traite le chlorure de 4-(4-heptylsulfonyl)benzènesulfonyle avec de l'ammoniaque. 10 25» Composition pharmaceutique pour le traitement de la goutte et de l'arthrite goutteuse, caractérisée en ce qu'elle comporte une dose de 100 mg à 500 mg d'un composé de formule : CD, SOgNH-R dans laquelle R représente un groupe alcanoyle, cycloalcoyl-carbonyle, cycloalcoyl-alcanoyle, alcénoyle, alcynoyle, aroyle, 15 aralcanoyle, alcanesulfonyle, un carbonyle substitué hétérocycli-que penta ou hexagonal, ou un alcanoyle inférieur substitué hété-rocyclique penta ou hexagonal, dans lequel l'hétérocycle contient un seul hétéroatome choisi parmi 3'oxygène, l'azote ou le soufre, R^ représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, alcynyle, 20 ou un hétérocycle penta ou hexagonal contenant un seul hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, 2 représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, nitro, trihalogéno-méthyle ou carboxy ou bien les deux radicaux X sur les atomes de carbone adjacents du cycle benzénique peuvent être unis pour 25 former une chaîne hydrocarbylène contenant de 3 à 4 atomes de carbone entre leurs points de fixation, et m représente un nombre entier dont la valeur est de 0 à 4» ou bien leurs sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, dans un véhicule pharmaceu-tiquement acceptable. 30 26. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 7.