Brevet FR2081504A1 — publié le 19711203

Cette invention concerne des dérivés nouveaux de l'acide céphalosporanique qui sont actifs contre les bactéries pathogènes tant Gram-positives que Gram-négatives, ainsi que leur préparation. Elle concerne plus particulièrement les acides 7-( I1 existe de nombreux dérivés de l'acide céphalosporanique qui sont utiles pour lutter contre les micro- organismes Grampositifs et/ou Gram-négatifs. Les présents composés sont représentés par la formule suivante : R - CHCONH M N 3 MÉ CH2 -x COOM' dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement phényle; M et M' peuvent etre identiques ou différents, et chacun d'eux représente ur. atome d'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une fonction amine organique; et X est -OCOCH3 ou les présents composés sont nouveaux en raison du fait qu'ils portent un groupement &alpha;-sulfoacylamine en position 7. Des composés type sont (1) R = phényle, M = M' = Na, X = -OCOCH3 (2) R = H, M = M' = Na, X = OCOCH3 (3) R = CH3-, M = M' = Na, X = -OCOCH3 (4) R = CH3(CH2)3-, M = M' = Na, X (5) R = phényle, M = M' = Na, X = R peut être un radical éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, n-hexyle, cyclohexyle ou un radical similaire, M et M' peuvent etre le potassium, le calcium, le magnésium, ou un autre métal alcalin ou alcalino-terreux non toxique.En outre, M et M' peuvent etre des amines organique s non toxiques telles que la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-I3-phénéthyl amine, la l-éphénamine, la N,N'-bisdéhydroabiéthyléthylènediamine, et amines similaires. On peut utiliser d'autres amines dans la mesure où elles ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline. Les présents composés contiennent des groupements sulfo et des groupements carboxyle, et peuvent être. des sels acides ou neutres suivant l'acidité des groupements acides ci-dessus. I1 y a dans la molécule un ou deux carbones asymétriques. Les composés de cette invention peuvent exister sous deux formes optiquement actives (les diastéréoisomères D et L)lorsqu'on utilise comme produits de départ des acides a-sulfocarboxyliques (dans lesquels l'atome de carbone a est asymétrique), Les composés sont actifs contre Pseudomonas a.eruginosa, Escherichia colis Proteus vulgaris, Proteus morganii, Proteus mirabillis, Kiebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Sarcina lutea, etc...On peut appliquer les composés par administration. orale, par injection sous-cutanée, ou par injection intraveineuse. Les doses vont d'environ 5 à 500 mg/kg/jour , de préférence d'environ lO à 200 mg/kg/jour, en application deux à quatre fois par jour, contre, par exemple, l'infection par le pseudomonas. Les présents composés sont produits par la réaction de condensation de l'acide 7-céphalosporanique, d'un de ses sels ou d'un de ses esters facilement décomposables, avec l'acide &alpha;-sulfo- carboxylique ou un de ses dérivés fonctionnels. L'acide &alpha;-sulfocarboxylique, qui est l'un des produits de départ, a la formule suivante dans laquelle R est le meme que celui défini ci-dessus. On trouve dans le commerce l'acide &alpha;-sulfophényl acétique, l'acide &alpha;-sulfopropionique, l'acide &alpha;-sulfoacétique, et autres, et on les prépare en sulfonant les acides carboxyliques correspondants à l'aide de l'anhydride sulfurique. Le groupement sulfo peut etre protégé, si on le désire, sous la forme d'un sulfonamide ou d'un sulfonate, dans l'opération de condensation avec l'acide 7-aminocéphalosporanique. Les dérivés fonctionnels de l'acide &alpha;-sulfocarboxylique sont un halogénure d'acide carboxylique tels que le chlorure ou le bromure, un anhydride mixte tel que l'anhydride alcoyloxy inférieur- ou aralcoyloxycarbonique, l'anhydride -toluènesulfonique, un azide,ou un ester activé, par exemple par le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol ou le pentachlorophénol, ou bien un carbazide. On peut obtenir ces dérivés à partir de l'acide -sulfocarboxylique par un procédé conventionnel quelconque. Par exemple, on obtient un halogénure d'acide en traitant l'acide a-sulfocarboxylique par un agent halogénant, tel que, par exemple, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou l'oxybromure de phosphore. Les sels d'acide 7-aminocéphalosporanique sont ceux qui sont formés sur le groupement amine, tels le chlorhydrate, le sulfate, l'acétate ou sels similaires, ou bien ceux qui sont formés sur le groupement acide carboxylique, tels les sels de sodium, de potassium, de triéthylamine ou sels similaires. Les esters facilement décomposables de l'acide 7-aminocéphalosporanique sont représentés par la formule générale dans laquelle X est -OCOCH3 ou Z est un atome de silicium ou d'étain; R2, R3 et R4 sont des groupements hydrocarbonés identiques ou différents; et l'un d'eux peut être un atome d'halogène, et de plus, dans un tel cas, ils peuvent se combiner à l'atome d'hydrogène actif en formant un polymère; Y est un atome d'hydrogène ou bien -ZR2R3R4. On peut obtenir ces esters, par une méthode conventionnelle quelconque, à partir de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Par exemple, on prépare le composé dans lequel Y est un atome d'hydrogène, Z est un atome d'étain, et R2 à R4 sont tous des groupements n-butyle, en faisant bouillir un mélange d'acide 7-aminocéphalosporanique et de 0,5 équivalent molaire d'oxyde de bis(tributylétain) dans du benzène sec pendant un court instant Dans le présent procédé, on condense le groupement amine de l'acide 7-aminocéphalosporanique avec le groupement carboxylique de l'acide -sulfocarboxylique. De telles méthodes sont familières à l'homme de l'art. Les méthodes prélérables consistent à 1. condenser l'acide 7-aminocéphalosporanique ou un de ses sels avec de l'acide -sulfocarboxylique en présence d'un agent déshydratant. L'agent déshydratant est, par exemple, le N,N'-dicyclohexyl carbodiimide, le N,B'- diisopropylcarbodiimide ou le N carbonyltriazole; 2. condenser les dérivés fonctionnels de l'acide tx-sulfocarbo- xylique avec de l'acide 7-aminocéphalosporanique ouun de ses sels; et 3. condenser les esters facilement décomposables de l'acide 7-aminocéphalosporanique avec les dérivés fonctionnels de l'acide a-sulfocarboxylique. On peut mettre en oeuvre la présente condensation en présence de solvants. Les solvants sont l'eau, le dioxane, l'acétone, le dimethylformamide, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, le chloroforme, le dichlorure d'éthylène, le toluène, le benzène ou un mélange de n'importe lesquels d'entre eux. Dans les méthodes I et 3 ci-dessus, l'eau n'est pas souhaitable. Dans les méthodes 2 et 3 ci-dessus, la présence de bases est préférable. Les bases sont des bases organiques telles que, par exemple, la triéthylamine, la tributylamine, la diméthylaniline, la pyridine, la picoline, la quinoléine, Autrement, les bases sont des bases minérales telles que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, ou bien une base similaire. La condensation s effectue à une température de - 50 à 400C, et de préférence de -20 à 100 C. La limite supérieure est 500 C, car les produits des dérivés de l'acide céphalosporanique se décomposent facilement Dans la méthode 3 ci-dessus, on met en contact le produit obtenu par la réaction, avec de l'eau ou un alcool aliphatique inférieur de façon à décomposer et détacher le groupement ester. Une fois la condensation terminée, on peut purifier le produit par un moyen conventionnel quelconque. Ces moyens sont l'extraction par solvant, la concentration, le chromatographie, la cristallisation, la recristallisation, ou un moyen similaire. On peut ainsi obtenir le produit sous la forme de bases libres ou de sels. On peut transformer les sels, si on le désire, en autres sels non toxiques par une méthode conventionnelle quelconque. On va maintenant expliquer la présente invention plus en détail en se reportant aux exemples suivants. EXEMPLE 1 préparation de l'acide 7-(&alpha;-sulfophénylacétamido)-céphalosporanique Dans un ballon équipé d'un agitateur on introduisait 2,5 ml de solution de NaOH 1 N et 5 ml d'eau. On refroidissait le mélange à 00 - 50 C dans un bain d'eau glacée et, en agitant mécaniquement, on lui ajoutait 680 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique. On ajoutait ensuite goutte à goutte dans le mélange, en 15 minutes, la solution que l'on avait préparée séparément en dissolvant 585 mg de chlorure d'v-sulfophénylacétyX dans 7 ml de diéthyléther. On agitait le mélange pendant 15 minutes, puis on séparait la couche aqueuse du mélange réactionnel et on ajustait le pH de ladite couche à 1,5 à l'aide de HC1 1 N. Ensuite, on extrayait la couche avec deux fois 15 ml de n-butanol, on lavait l'extrait avec deux fois 5 ml d'eau et on l'extrayait ensuite de nouveau avec une solution aqueuse saturée de NaHC03. On ajustait l'extrait à pH 6,5. Après les avoir purifiées par chromatographie sur une colonne garnie de poudre de polystyrène, on lyophilisait les fractions de l'éluat contenant la substance recherchée, de façon à obtenir une poudre blanche sous la forme du sel de sodium.On séchait le produit, et l'analyse donnait les résultats suivants Rendement : 385 mg KBr KBr IR v max (cm ) : 1755 (lactame, acétate), max 1612 (-COO-), 1680 (-CONH-), 1225 (-s02 -), 1046 (-S03Na) RMN (D20) ppm : 2,09 (3H, singlet), 3,42(2H, quartet J1=18,0 c/s, J2=18,0 c/s), Ca 4,75 (2H), 5,09(lH, singlet), 5,10(1H, doublet , J=4,5 c/s), 5,70 (1H, , J=4,5 c/s), H 0 7,52 (5H, multiplet) 259 m (7,1 x 10 ) EXEMPLE 2 Préparation de l'acide 7-(&alpha;-sulfophénylacétamido)-céphalosporanique On mettait en suspension 3,78 grammes d'acide 7-aminocéphalo- sporanique dans 30 ml de chloroforme et on lui ajoutait 2,3 g d'hexaméthyldisilazane. On chauffait le mélange à 650 C pendant 1,5 heure dans un bain d'eau chaude. On soumettait la solution transparente obtenue à une distillation sous pression réduite à 400 C.On re-dissolvait la substance résiduelle dans 50 ml de chloroforme, et on lui ajoutait 1,94 g de triéthylamine. Puis on refroidissait cette solution, et on lui ajoutait goutte à goutte 30 mi d'une solution chioroformique contenant 4,3 g de chlorure d'acide -sulfophénylacétique. On agitait le mélange à 150 C pendant 15 minutes. Une fois la réaction terminée, on concentrait le mélange réactionnel à la température ambiante sous pression réduite. On dissolvait ensuite le produit dans 50 ml d'eau. On ajustait le pH de la solution aqueuse à 1,5 et on l'extrayait avec deux fois 35 ml de n-butanol.On lavait la touche butanolique avec une petite quantité d'eau et ensuite on l'extrayait de nouveau à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après avoir ajusté le pH de la solution d 6, on faisait cristalliser la substance recherchée de la solution et on la 5écilaito On obtenait 4,3 grammes du sel de sodium du composé recherché. Le résultat de l'analyse spectrale d'absorption infrarouge était le même que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 3 Préparation de l'acide 7-(&alpha;-sulfoacétamido)-céphalosporanique Après avoir mis en suspension dans 7 ml d'eau 0,212 g d'acide 7-aminocéphalosporanique, on lui ajoutait 0,78 ml de NaOH 1 N et 0,153 g de bicarbonate de sodium. On agitait soigneusement le mélange et on le refroidssait sur un bain d'eau glacée. Ensuite, on lui ajoutait goutte à goutte 3 ml de chloroforme conte nant O, 142 g de chlorure d'acide - sulfophénylacétique . Une fois l'addition terminée, on poursuivait la réaction en agitant pendant 20 minutes et en refroidissant. Après avoir ajusté le mélange réactionnel à po 2, on l'extrayait avec 15 ml de butanol. On répétait deux fois l'extraction. On réunissait les extraits butanoliques puis on les lavait avec une petite quantité d'eau. A la solution butanolique ainsi traitée on ajoutait doucement une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium en maintenant son pH à 6, de façon-d extraire le composé recherché dans la couche aqueuse. On lavait la couche aqueuse à l'éther et ensuite on la lyophilisait. Rendement : 0,15 g. Le spectre infrarouge du composé obtenu était le suivant Analyse IR #maxKBr (cm-1) : 3420 (OH), 2950 - 3100 (CH), 1760 targe C = 0), 1670 (pic prononcé -COSH-) 1610 (large -COO-), 1408-1393 (large), 1230,1050 (-S03-) EXEMPLE 4 Préparation de 1 'acide 7-(&alpha;-sulfopropionamido)-céphalosporanique On dissolvait 0,272 gramme d'acide 7-aminocéphalosporanique (1,0 x lO3M) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium contenant 1,0 x 10-3 mole de NaOH, puis on lui ajoutait 0,235 g (2,8 x 10-3 M) de bicarbonate de sodium.On refroidissait le mélange 0 - 2 C et on lui ajoutait 2 ml d'une solution éthérée contenant 0,2 g de chlorure d'-sulfopropionyNc (1,16 x 10 M). On poursuivait la réaction à Oo - 20 C pendant 15 minutes tout en agitant. Une fois la réaction terminée, on ajustait le pH à 1,5 et on lavait d'abord à l'éther et ensuite on extrayait avec deux fois 10 ml de n-butanol. On extrayait de nouveau l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après avoir ajusté la couche aqueuse à pH 6,0, on la soumettait à une lyophilisation. On obtenait 0,2 gramme de poudre cristalline incolore du composé recherché. Le spectre d'absorption infrarouge du composé par la méthode du KBr présentait des pics maximaux aux fréquences suivantes : 3400 (OH), 2950 (CH), 1760 (lactame), 1860 (CONH), 1620 (-COONa), 1410, 1230, 1045 (-SO3Na). EXEMPLE 5 Préparation de l'acide 7-(&alpha;-sulfocapronamido)-céphalosporanique On dissolvait 0,2 gramme d'acide 7-aminocéphalosporanique (7,35 x 10 3 M) dans un solvant mixte contenant 0,75 ml de NaOH 1 N et 7,5 ml d'eau, puis on lui ajoutait 0,17 g de bicarbonate de sodium. On refroidissait le mélange à 0 - 30 C et on lui ajoutait 2 ml d'une solution éthérée contenant 0,15 g (7,65 x 10-4 M) de chlorure d'&alpha;-sulfo-n-caproyle. Après avoir poursuivi la réaction à 0 - 3 C pendant 15 minutes, on soumettait le mélange réactionnel au même traitement que celui décrit dans l'Exemple 4. Le rendement du composé obtenu était de 0,25 g. On purifiait les cristaux bizuts au moyen d'une chromatographie sur colonne en utilisant du polystyrène granulaire (150-37 microns) comme charge et de l'eau comme révélateur, pour obtenir 0,1 g de cristaux purs. Le résultat de l'analyse IR était le suivant IR # maxKBr (cm-1) : 3450 (OH, large), 2950 (CH), 1760 (lactame), 1675 (-CONH-), 1605 (-COO-), 1530, 1410, 1380, 1225 (-S02-), 1180 (pic prononcé), 1043 (-S03Na), 952, 815, 791, 755, 725. EXEMPLE 6 Préparation de l'acide 7-(&alpha;-sulfophénylacétamido)-3-[2-(1-oxydo Pyridyl)-thiométhy a 3-céphen-4-carboxylicrue On dissolvait dans 15 ml d'eau 0,217 gramme d'acide 7- (a-sulfophénylacétamido) -céphalosporanique et 0,164 gramme d'oxyde de 2-mercaptopyridine, et on ajustait le pH du liquide à 6,4 On chauffait le mélange à 400 C pendant 18 heures. Une fois la réaction terminée, on soumettait à une lyophilisation le produit de la réaction pour obtenir 0,350 g de poudre. On en séparait le produit recherché au moyen d'une chromatographie sur colonne en utilisant de la poudre de cellulose comme charge et un solvant mixte n-propanol - eau - acide trichloroacétique (75 : 24 : 1) comme révélateur. On soumettait ensuite le résultat du fractionnement à une distillation sous pression réduite et à un lavage à l'hexane. On réunissait le produit insoluble et on le dissolvait dans l'eau. Après avoir ajusté à 6,4 le pH de la solution aqueuse, on lyophilisait le composé recherché purifié. Le rendement du composé obtenu était de 0,080 g. Le résultat du spectre IR était le suivant : IR # maxKBr (cm-1) : 3450 (OH), 1765 (lactame), 1680 (-CONH-), 1615 (-COO-), 1480, 1360, 1215, 1050(-S03-), 840, 750, 705. REVENDICATIONS 1. Un composé représenté par la formule générale suivante dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement phényle; M et M' peuvent être identiques ou différents, et sont tous deux un atome d'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une fonction amine organique; X est -OCOCH3 ou 2. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R est un radical phényle, M et M' sont tous deux le sodium, et X est -OCOCH3. 3. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène, M et M' sont tous deux le sodium, et X est -OCOCH3. 4. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R est CH3-, M et M' sont tous deux le sodium, et X est -OCOCH3. 5. Le composé selon la revendication 1, dans lequel R est CH3(CH2)3-, M M et M' sont tous deux le sodium, et X est -OCOCH3. 6. Le composé selon la revendication l,dans lequel R est le radical phényle, M et M' sont tous deux le sodium, et X est 7. Un procédé d'obtention d'un composé représenté par la formule générale suivante dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement phényle; M et M' peuvent être identiques ou différents, et sont tous deux un atome d'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou un ç onction -s-N4i 1 6 o amine organique; et X est -OCOCH3 ou procédé qui consisteà faire réagir acide 7-aminocéphalosporanique, un de ses sels ou un de ses esters facilement décomposables, avec l'acide -sulfocarboxylique représenté par la formule suivante dans laquelle R est le même que celui défini ci-dessus, ou avec un de ses dérivés fonctionnels. 8. Le procédé selon la revendication 7, dans lequel l'acide 7-aminocéphalosporanique, ses sels ou ses esters facilement décomposables sont représentés par la formule suivante dans laquelle X est comme défini dans la revendication 7; Z est un atome de silicium ou d'étain; R2 R3 et R sont des groupements hydrocarbonés identiques ou différents; et l'un d'eux peut être un atome d'halogène, et de plus, dans un tel cas, ils peuvent se combiner à l'atome d'hydrogène actif en formant un polymère; et Y est un atome d'hydrogène ou -ZR2R3R4, et dans lequel on décompose les groupements ester contenus dans le produit de condensation en le traitant par de l'eau ou un alcool inférieur. 9. Le procédé selon la revendication 7, dans lequel on condense l'acide 7-aminocéphalosporanique, ses sels ou ses esters facilement décomposables, avec l'acide -sulfocarboxylique en présence d'un agent déshydratant. 10. Le procédé selon la revendication 7, dans lequel les dérivés réactifs de l'acide -sulfocarboxylique sont un halogénure d'acide carboxylique tel que le chlorure ou le bromure, un anhydride d'acide carboxylique tel que l'anhydride alcoyloxy inférieur- ou aralcoyloxy carbonique, ou bien un azide, ou bien un ester tel que celui formé avec le p-nitrophénol, le 2,4dinitrophénol ou le pentachlorophénol. 11. Le procédé selon la revendication 7, dans lequel on met en oeuvre la réaction en présence de solvants tels que l'eau, le dioxane, l'acétone, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, le chloroforme, le dichlorure d'éthylène, le toluène, le benzène ou un mélange de n'importe lesquels d'entre eux. 12. Le procédé selon la revendication 7, dans lequel la réaction s'effectue entre -20 C et 100 C. 13. Le procédé selon la revendication 7, dans lequel la réaction s'effectue en présence d'une base. 14. Le procédé selon la revendication 11, dans lequel la réaction s'effectue en présence d'une base.