Brevet FR2092115A1 — publié le 19720121

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipérazine, leur préparation ainsi que les médicaments contenant ces dérivés. Les nouveaux composés en question répondent a la 5 formule générale 10 (I) dans laquelle 15 20 représente un groupe alkyle ou hydroxy-alkyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe benzhy-dryle ou phényle un groupe -C00R ou un groupe CH- représentant un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et les noyaux benzéniques B et/ou C pouvant également porter comme substituants des atomes d'halogène, en particulier des atomes de chlore. 25 Les composés de la présente invention se préparent par exemple selon les réactions suivantes, les noyaux benzéniques B et/ou C pouvant être substitués, comme il est indiqué ci-dessus, par des atomes d'halogène, et A ayan-t la signification donnée ci-dessus : 30 /~A CH-IH-HN NH v_y /—\ H-N + 2HD 35 II III la 71 15417 2092115 Dans les formules ci-dessus D représente l'un des groupes ONa, OK, OH, Cl ou Br. Il est opportun d'effectuer les réactions dans un solvant convenable, tel que l'éthanol, dans lequel les produits de départ sont dissous ou mis en suspension» 5 Dans la plupart des cas on peut réaliser les réactions à la température ambiante. Les composés III et IV peuvent également être utilisés sous forme de leur sels, tels que leurs chlorhydrates ou dichlorhydrates. Lorsqu'on fait réagir des sels de sodium ou de potassium de 2-hydroxyméthylène-indane-l-ones 10 (D = ONa ou OK dans la formule II) avec les sels des composés III ou IV, il est avantageux d'ajouter une faible quantité d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique ou l'acide formique afin de faciliter la réaction. Si l'on fait réagir les sels de sodium ou de potassium des 2- 15 hydroxyraéthylène-indane-1-ones avec les composés libres IÏI ou IV on ajoute une quantité équimolaire d'un acide et en plus un faible excès de l'acide en question. Si on utilise comme matière de départ des 2-chloro ou 2-bromo-méthylène~indane-1~ones (D = Cl ou Br dans la formule II) il se forme dans la réaction l'acide 20 chlorhydrique ou bromhydrique qui est ensuite neutralisé, de préférence par addition d'une quantité équimolaire d'une base tertiaire telle que la triéthylamine. Si l'on utilise, dans les réactions a) et b) 2 moles des composés III ou IV, cette addition d'une base tertiaire est inutile. 25 Dans la réaction a) les matières de départ réagissent dans un rapport molaire de 2 : 1. On obtient les composés la de la présente invention qui contiennent deux restes d'indanone identiques. Conformément à. la réaction b) et si A représente le groupe u on peut également obtenir les composés répondant à la formule 35 générale 40 dont les noyaux benzéniques B et C sont substitués d'une façon 30 le 71 15417 3 r ' '2092115 différente par des atomes d'halogène". Pour autant que les matières de départ II et IV ne sont pas connues elles s'obtiennent conformément aux différentes méthodes connues. Parmi les composés II les sels de sodium ou 5 de potassium des 2-hydroxyméthylène-indane-1-ones s'obtiennent le plus facilement par condensation alcaline d'une indanone-(l)dont le noyau benzénique peut être substitué par des atomes d'halogène, avec le formiate d'éthyle ou de méthyle. Ainsi conviennent les indanones suivantes pour une condensation alcaline avec des 10 formiates : la 7-chloro-indanone-(l), la 7-bromo-indanone-(1), la 4,6-dichloro-indarione-(l), la 4,7-dichloro-indanone-( 1 ), 15 la 5,7-dichloro-indanone-(1) et la 4,5,6-tribhloro-indanonè-(1). A partir dés sels de sodium ou de potassium des 2-hydroxy~méthylène-indane-1-ones on peut préparer par hydrolyse les 2-hydroxyméthylène-indane-1-ones qui sont ensuite converties 20 en 2-chloro ou 2-bromo-méthylène-indane-1-ones par addition d'agents de chloration ou de bromation convenables tels que le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore. Les dérivés de la pipérazine IV dans lesquels A 25 représente un alky3§ un hydroxyalkyle, le groupe benzhydryle, le groupe phényle ou un alcoxycarbonyle (-C00R) sont connus. Des dérivés cas présent 30 35 Les dérivés groupe 40 de la pipérazine IV connus qui conviennent"dans le sont, par exemple : la N-éthyl-pipérazine, la N-propyl-pipérazine, la N-isopropyl-pipérazine, la N-(3-hydroxy-propyl)-pipérazine, la N-(2-hydroxy-propyl)-pipérazine, la N-(4-hydroxy-butyl)-pipérazine, la N-(propoxy-carbonyl)-pipérazine. de la pipérazine IV dans lesquels A représente le 71 15417 2092115 se préparent par réaction d'un composé répondant à la formule CH-D (V) dans laquelle D représente l'un des groupes ONa, OK, OH, Cl ou Br, et qui est obtenu de façon analogue au composé II, soit avec un grand excès de pipérazine, soit avec une pipérazine dont un atome d'azote est protégé par un groupe protecteur tel qu'un groupe formyle ou alcoxycarbonyle qui est éliminé dès que la réaction est terminée. Les dérivés de la pipérazine conformes à la présente invention ont de précieuses propriétés pharmacôlogiques. 15 Us exercent un action anorexigène spécifique et à cet égard ils sont supérieurs à d'autres substances connues du même type. Contrairement aux anorexigènes connus auxquels on attribue une augmentation de la pression dans l'artère pulmonaire, les composés de la présente invention n'entraînent, 20 comme le montrent les expériences effectuées avec des solutions injectables de 1 à 5 mg/kg par voie intraveineuse sur des chiens narcotisés et contrôlés par respiration artificielle, aucune ou une très faible augmentation de la pression dans l'artère pulmonaire tout en exerçant une bonne activité anorexigène. 25 Les dérivés de la pipérazine conformes à la présente invention ainsi que leurs sels utilisables en thérapeutique conviennent pour la préparation de compositions pharmaceutiques tels que comprimés, dragées, suppositoires, capsules, solutions, suspensions ou émulsions. Les produits pharmaceutiques peuvent J>0 contenir en outre d'autres substances à activité thérapeutique. Les comprimés ayant une teneur en principe actif de 5 à 86 % s'obtiennent par exemple par addition des adjuvànts usuels à cette fin, tels que le lactose, l'amidon de froment, v l'amidon microcristallisé, la gélatine, le talc l'acide stéarique, 35le stéarate de magnésium et d'autres substances semblables. 71 15417 5 2092115 Les exemples suivants ont pour but d*illustrer la présente invention. Les températures dont il est question sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : 5 On met en suspension, dans 15 "il d'éthanol, 3*2 g de 2-hydroxyméthylène-indanone-(l) et 2,88 g de N-méthoxycar-bonyl-pipérazine. On ajoute une goutte d'acide formique et on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante. Ensuite on essore, on lave avec un peu d'éthanol et on recristalli-10 se le résidu dans du toluène. On obtient ainsi la 2-(4'-méthoxy-carbonyl-pipérazino-méthylène)-indanone-(l) fondant à 175 - 178°. ^16^18K203 N : calculé: 9,8 trouvé : 9,7) On en recueille 3,1 g, soit un rendement de 54 %. 15 La 2-hydroxyméthylène-indanone-(l) et son sel de sodium s'obtiennent de la manière suivante : On met en suspension, dans 700 ml de toluène anhydre, 50 g de méthylate de sodium. A une température intérieure de 10° on ajoute, goutte à goutte, en l'espace de 2 heu-20 res et tout en agitant un mélange de 100 g d'indanone-(l) 70 g de formiate d'éthyle et 200 ml de toluène anhydre. On poursuit l'agitation pendant encore 4 heures à 25 20°. En essorant le sel de sodium, on obtient la 2-hydroxymé-thylène-indanone-(1) que l'on peut utiliser après séchage pour la préparation des composés de la présente invention. Si l'on veut obtenir à partir du sel de sodium la 2-hydroxyméthy 1 ène-indancne-( 1), libre on peut soit dissoudre le 30 sel de sodium dans 1 litre d'eau soit ajouter 1 litre d'eau sans avoir isolé le sel de sodium du toluène et séparer la phase aqueuse après avoir soigneusement mélangé. La solution aqueuse est clarifiée avec du charbon actif et le pH est ajusté à 5 par addition d'environ 200 ml d'acide acétique à 50 %. La 35 2-hydroxyméthylène-indanone-(l) précipite sous la forme d'aiguilles incolores qui sont essorées, lavées à l'eau jusqu'à neutralité et séchées. On en recueille 95 g, soit un rendement de 78 Point de fusion : 112°. 71 15417 6 2092115 La 2-(4 '-méthoxyearbonyl-pipérazino-méthylène}-indanone-(l) peut également être obtenue avee un bon rendement si l'on fait réagir dans du toluène la 2-chloro»méthylëne-indanone-(l) avec la N-méthoxycarbonyl-pipérazine. 5 EXEMPLE 2 : On met en suspension, dans 30 ml d'éthanol, 7^3 g du sel de sodium de la 2-hydroxyméthylène-indanone-(1) et 3,2 g du di chlorhydrate de la pipérazine et on agite le tout pendant-20 heures à la température ambiante. Ensuite en essore et on 10 lave le résidu à l'eau, Après recristallisation dans du dimé-thylformamide, on obtient la N, N' -di^-méthylène-indanonê--{1_}7~ pipérazine fondant à 312° avec décomposition. (C^jijHggNgOg N : ealculé : 7,6 trouvé : 7,2) On en recueille 4,8 g, soit un rendement de 65 15 De la mime façon que dans les exemples 1 et 2 on prépare les composés suivants de la présente invention s 20 CH-j/ ^ - A 25 R1 R2 *3 A Point de fusion ^c1 H Cl Cl -CH=t JO yX jf Cl supérieur à 300° déc. 30 H H H -C0GCoHc £ 5 118 - 120° H H Cl -C00CoHc ^ z> 70° Cl h H -cooc4h9 188° 35 H H H -ch3 à partir de 163° déc. (chlorhydrate} H H h -G4H9 108e 71 15417 2092115 R.] Rg R^ R> R?-r/ R- ch-l/ \j - a \_/ a Point de fusion h h h ' -ch 219e H Cl Cl H Cl H H H H Cl H H h h cl -ch •ch2-ch2-qh •C6H5 144 64° 163* supérieur à 300° déc. 8 71 15417 2092115 REVENDICATIONS 1.~ Dérivés de la pipérazine répondant à la formule CH - j/ V- A dans laquelle 10 A représente un groupe alkyle ou hydroxy-alkyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe benzhydryle ou phényle, un groupe -C00R ou un groupe 15 CH- R représentant un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et les noyaux benzéniques B et/ou C pouvant également porter comme 20 substituants des atomes d'halogène. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les noyaux benzéniques B et/ou C peuvent porter comme substituants des atomes de chlore. 3.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans 25 l'une quelconque des revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule .CH-D II x/ 30 0 dans laquelle D représente l'un des groupes ONa, OK, OH, Cl ou Br, avec un dérivé de la pipérazine répondant à la formule 35 HN - A IV dans laquelle A a la signification donnée dans la revendication 1. 4.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 et 2, procédé caractérisé 71 15417 9 2092115 en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule 5 CH-B dans laquelle D représente l'un des groupes Oïïa, OK* OH* Cl ou Br avec de la pipérazine dans îe rapport- molaire de 2/1- 5-- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, un composé tel 10 que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou un de ses sels.