Brevet FR2077459A1 — publié le 19711029

La présente invention concerne, à titre de produit nouveau, lester éthylique chlorhydraté de l'acide 10 - ( - morpholylpropionyl) - phènethiazinecarbaminique-2, un procédé d'obtention de celui-ci et ses applications. Conformément à l'invention, le corps nouveau-l'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10-( -morpholylpropionyl)-phèné- thiazinecarbaminique-2- a pour formule I1 se présente sous la forme d'une poudre de couleur jau nâtre, soluble dans l'eau et l'alcool. F = 188 à 189"C (avec décomposition). L'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10-( - morpholylpropionyl)-phènéthiazinecarbaminique-2 stobtient, conformément à l'invention, en faisant réagir l'ester éthylique de l'acide phènéthiazinecarbaminique - 2 sur le chlorure de l'acide |3 -chloropropionique au sein d'un solvant organique inerte à la température d'ébullition de celui-ci. On traite l'ester éthylique de l'acide 10-( - chloropropionyl) -phènéthiazinecarbaminique-2 qui en résulte par de la morpholine au sein d'un solvant organique inerte, on soumet ensuite l'ester éthylique de l'acide 10 (p -morpholylpropionyl)-phènethiazinecarbaminique-2 ainsi obtenu à l'action du chlorure d'hydrogène, et on isole le produit final. On a ittérêt à utiliser comme solvant organique inerte le benzène esses dérivés, ou le chloroforme, ou le dichloréthane. Ce procédé d'obtention de l'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10-(h -morpholylpropionyl)-phènéthiazinecarbaminique-2 est mis en oeuvre de la manière suivante On dissout l'ester éthylique de l'acide phènethiazinecar- baminique-2 dans un solvant organique inerte, de préférence dans le benzène ou ses dérivés, ou le chloroforme, ou le dichlorétha ne. On ajoute ensuite du chlorure de I'acide -chloropropionique et on chauffe le mélange pendant 3 à 6 heures Jusqu'à la température d'ébullition du solvant organique utilisé. Dans le mélange réactionnel, après clarificatiDn par du noir de charbon et refroidissement jusqu'à température ambiante, il y a précipitation de l'ester éthylique de l'acide 10(t chlo- ropropionyl)-phènethiazinecarbaminique-2. Le rendement en produit est de 65 à 70 ffi de la théorie. F = 169 à 1700C. On dissout l'ester éthylique de l'acide 10-(p -chloropro- pionyl)-phène En vue d'aceélérer la réaction, on porte la masse réactionnelle à une température de 60 à 120 C, puis on sépare le précipité de morpholine chlorhydratée qui en résulte et on ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide. La solution obtenue est clarifiée sur du noir de carbone et alcalinisée. La base précipitée - l'ester éthylique de l'acide 10 0- morpholylpropionyl)-phènethiazinecarbaminique-2 est extraite par un solvant organique puis traitée par du chlorure d'hydrogène. On obtient l'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10 ( -morpholylpropionyl)-phènethiazinecarbaminique-2. Le rendement en produit final est de 70 à 75 % de la théorie. La préparation de l'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10- ( -morpholylpropionyl)-phènethiazinecarbaminique-? peut être effectuée sans avoir à isoler l'ester éthylique de l'a cide 10-( -chloropropionyl) -phènethiazinecarbaminique-2. Dans ce cas, après avoir chassé le solvant organique et l'exéès de chlorure de l'acide, on dissout le.résidu dans un solvant organique inerte, ajoute de la morpholine et conduit le processus ainsi qu'il est précédemment décrit. On a établi que l'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10-( morpholylpropionyl)-phènethiazineearbaminique -2 est doué d'une activité pharmac-ologique. Ce dernier est-utile comme ingrédient actif dlun -produit médicaménteux exerçant- un effet antiarythmique, appelé conventionnellement ethmosine. Le produit dit ethmosine, exerce une-action anti--arythmique prononcée. I1 est particulièrement indiqué en cas d'arythmies dues aux troubles de l'excitabilité du muscle cardiaque, c'està-dire en cas d'extrasystoles les plus variées, de tachycardie paroxystique et des paroxysmes de la fibrillation auriculaire. L'ethmosine est un produit médicamenteux plus avantageux en comparaison de la quinidine et du novocainamide, remèdes anti-arythmiques connus, du fait qu'elle présente un spectre thérapeutique plus étendu et ne provoque pas d'effets toxiques. En outre, la quinidine et le novocaInamide inhibent toutes les fonctions du coeur (automatisme, excitabilité, conductibilité et contractilité). Ainsi qu'il a été établi en clinique, même en cas d'injection intraveineuse de l'ethmosine, celle-ci n'inhibe que très légèrement la c- > nductibilité du muscle cardiaque et n' influe pas sur sa contractilité. Conformément à l'invention, le produit médicamenteux contient l'ingrédient actif en association avec une matière de charge pharmaceutique (cas des comprimés) ou un diluant pharmaceutique (cas des solutions à injecter). L'action curative de l'ethmosine a été étudiée en clinique chez 298 sujets souffrant de forme variée des troubles du rythme d'éthiologie dlfférente. Les troubles du rythme se sont essentiellement manifestés chez ces malades sous la forme de tachycardie sinusale, d'extrasystoles variées, de tachycardie paroxystique, de paroxysmes de la fibrillation auriculaire, d'arithmie perpétuelle complète et de formes mixtes d'arythmies. L'étude clinique de l'éthmosine a montré qu'elle est particulièrement efficace contre les troubles du rythme cardiaque tels que les extrasystoles, la tachycardie paroxystique et les paroxysmes de la fibrillation auriculaire qui proviennent des maladies telles que la sclérose des artères coronaires, l'infarctus du myocarde, lthyperpiésie, la thyréotoxicose, la dystonie neuro végétative Le traitement à l'éthmosine est moins indiqué pour les formes énumérées d'arythmies d'origine rhumatismale. L'éthmosine est administrée per os sous la forme de poudre ou de comprimés de 0,0?5 g > ou bien par voie intra-musculaire et intra-veineuse sous la forme de solutions à injecter titrant 2,5 ffi en poids d > ingédient actif. La dose unitaire pérorale d'éthmosine est de 25 mg. On administre d'abord un comprimé de 25 mg 5 fois par jour, portant ultérieurement la dose journalière à 4 à 6 comprimés, sous la condition d'une bonne tolérance (absence de phénomènes dyspeptiques). Si l'effet cherché ne se manifeste pas et sous réserve d'absence de phénomènes secondaires, on portera la dose journa lière à 8 à 9 comprimés (2 comprimés 4 fois par jour). La dose thérapeutique moyenne d'éthmosine est de 4 à 6 comprimés par jour. Dès qu'on a atteint l'effet recherché par des doses maximales, on revient à des doses d'entretien qui représentent environ les 2/5 des doses maximales. La durée du traitement est d'au moins 7 à 15 jours. Le produit peut être administré, si besoin est, pendant un laps de temps plus prolongé (jusqu'à 4 à 6 semaines). Les doses d'éthmosine curatives sont individuelles et dépendent de la forme de l'arythmie. Pour les inJections intra-musculaires, on utilise une solution à 2,5 ffi d'ethmosine en ampoules, diluée avant l'injection jusqu'à 10 ml dans une solution à 0,25 à 0,5 % de novocaïne ou dans de liteau physiologique. L'administration intra-veineuse du produit se fait à partir d'une dose de 2 ml d'une solution à 2,5 % diluée Jusqu a 10 ml dans l'eau physiologique ou par une solution à 4 ffi de glucose. Le produit est introduit lentement pendant 5 à 4 minutes. En cas de bonne tolérance, la dose unitaire de produit peut être augmentee jusqu'à 4 ml. Le contenu des ampoules est aussi dilué par de l'eau physiologique ou par une solution à 5 ffi de glucose jusqu'à 10 ml, pour être introduit lentement dans la veine pendant 4 à 5 minutes. Les doses de produit employées et les voies d'introduction sont choisies en fonction de la forme de l'arythmie. L'ethmosine est parfaitement supportée par les malades. Le produit donne lieu à des phénomènes secondaires peu importants. Dans les cas isolés, on observe de légères épigastralgies et de faibles vertiges qui disparaissent avec une réduction de dose ou la suppression de l'administration du produit. Les contre-indications de l'emploi du produit sont les troubles de la fonction des organes parenchymateux, eeux de la conductibilité cardiaque, un traitement antérieur par des inhibiteurs de la monoaminooxydase et l'emploi parallèle avec ceux-ci. I1 convient d'emmagasiner le produit dans un endroit à l'abri de la lumière et de la chaleur. Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé d'obtention de l'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10 ( -morpholylpropionyl ) -phènethiazinecarbaminique-2. Exemple 1. A une solution de 10 g (gag35 mole) d'ester éthylique de l'acide phènethiazine-carbaminique-2 dans 50 ml de toluène anhy dre, on ajoute goutte à goutte 5,3 g (0,042 mole) de chlorure de l'acide ss-chloropropionique puis fait bouillir le mélange pendant 4 heures à une température de 110 à 1200C. Ensuite, on clarifie le mélange réactionnel au noir de carbone et refroidit jusqu la température ambiante. L'ester éthylique de l'acide 10-(ss -chloropropionyl)- phènethiazinecarbaminique-2 précipite, on le sépare par filtration et obtient 10,2 g (77,5 ). F = 169 à 1700C. Trouvé ffi : S 8,49 ; 8,66; C1 9,45 ; 9,48. Calculé % : S 8,51 ; C1 9,41. C18H17C1N03S. On dissout 10,2 g de produit obtenu dans 50 ml de toluène, ajoute 4,72 g de morpholine et fait bouillir le mélange pendant 3 heures à une température de 110 à 120 OC. Le chlorhydrate de morpholine précipité est séparé par filtration. On lave à l'eau le filtrat toluénique en vue d'éliminer l'excès de morpholine puis traite à l'acide chlorhydrique étendu jusqu'au pH=3. On sépare la solution aqueuse-acide, clarifie au charbon actif et alcalinise jusqu'au pH compris entre 8 et 9. On obtient un composé basique qui est l'ester éthylique de l'acide 10-( morpholylpropionyl)-phènethiazinecarbaminique-2. F = 156 à 157 C. . Trouvé % : S 7,63 ; 7,68. . Calculé % : S 7,50. C22H25N304S On extrait la base obtenue par 100 ml de toluène. On sèche l'extrait toluénique par du sulfate de magnésium puis ajoute à la solution toluénique séchée une solution éthérée anhydre de chlorure d'hydrogène jusqu'à la précipitation complète du produit visé. On obtient finalement 9,53 g (76,2 %) d'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10-(P -morpholylpropionyl)-phè nethiazinecarbaminique-2. F = 1890C. (avec décomposition) après la recristallisation dans le dichloréthane. . Trouvé % : C1 (ion) 7,65 ; 7,55 ; S 6,85 ; 6,95 Calculé ffi ; C1 (ion) 7,64 ; S 6,91. C22H25N304 SHC1 - Exemple 2 On dissout 10 g d'ester éthylique de l'acide phènethiazi necarbaminique-2 dans 30 ml de dichloréthane, ajoute goutte à goutte 5,3 g de chlorure de l'acide ss- chloropropionique et fait bouillir le mélange pendant 5 heures à la température de 85 C. On conduit -ensuite le processus comme l'exemple 1 en utilisant comme solvant le dichloréthane. On obtient 9 g (72 ) de produit visé. - Exemple 3 On dissout 10 g d'ester éthylique de l'acide phénethiazinecarbaminique-2 dans 30 ml de chloroforme, ajoute goutte à goutte à 5,3 g de chlorure de l'acide ffi -chloropropionique et fait bouillir le mélange pendant 5 heures à la température de 650C. On conduit ensuite le processus comme dans l'exemple 1, en utilisant comme solvant le chloroforme. On obtient 8,3 g (70 ) de produit visé. REVENDICATIONS 1. L'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10-(ss morpholylpropionyl) -phénothiazinecarbaminique-2 répondant a la formule suivante 2. Un procédé d'obtention de l'ester éthylique chlorhydraté de l'acide 10-(ss-morpholylpropionyl)-pnénothiazinecarbami- nique-2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester éthylique de l'acide phénothiazinecarbaminique-2 sur le chlorure de l'acide A -chloropropionique au sein d'un solvant organique inerte à la température d'ébullition de celui-ci, on traite l'ester éthylique de l'acide 10-( (/3-morpholylpropionyl) -phénothiazine- carbaminique-2 ainsi obtenu, et on isole le produit cherché 3. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'en qualité de solvant organique inerte on utilise le benzène ou ses dérivés, le chloroforme ou le dichloréthane 4. Un produit médicamenteux exerçant une action antiarythmique, caractérisé en ce qu'il contient en tant qu'ingrédient actif, de l'ester éthylique chlorhydraté del'acide 10-(ss-morpholyl- propionyl)-phènothiazinecarbaminique-2 selon la revendication 1 5. Un produit médicamenteux selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il contient l'ingrédient actif en association avec une matière de charge pharmaceutique s'il s'agit des comprimés, ou avec un solvant s'il s'agit des solutions à injecter