Brevet FR2059486A1 — publié le 19710604

i 2059486 La présente invention concerne un nouveau groupe de 4=/l~(uj-ben~ zoylalkyl)-3=pyrrolidinyl/-2H-l,4-benzoxazine-3(4H)-ones de formule générale suivante (i) ; (ï; N (CH., ; "C ■i n 0 et leurs sels, notamment leurs sels pharmaceutiquemexit acceptables. Dans la formule I précitée, R est un atonie d'hydrogène, un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur et n est un nombre entier positif de 2 à 4 inc.lus. L'invention concerne également le procédé de préparation desdits composés et leurs applications comme médicaments. d'acides, notamment des sels d'addition d'acides acceptables pharmaceu-tiquement, avec les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhy~ drique, sulfurique et sulfamique et avec les acides organiques forts com~ prenant l'acide oxalique, maléique, fumarique, citrique, benzoîque, tartrique et les acides apparentés. On prépare facilement lesdits sels par des méthodes connues dans la technique. est fondé sur la condensation d'un halogénure de uo -bensoylalkyle de formule générale suivante (II) : dans laquelle R et n sont définis comme spécifié ci-dessus, avec une 4-(3-pyrrolidinyl)-2R-l,4-benzoxazine-3(4H)~one de formule (III) suivante : Les bases organiques de formule (I) forment des sels d'addition Le procédé de l'invention pour préparer les composés de formule (i) (II) 70 25006 2 2059486 0 = 0 (III) 5 N i 10 On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte comme, par exemple, un hydrocarbure aromatique comprenant le benzène, le toluène et le xylène, un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, le propanol et le n~butanol et dans une alcanone inférieure, par exemple, l'acétone ou la butanone. Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention, on utilise 15 les composés de formules (il) sous forme de leurs cétals cycliques, à savoir sous forme de 2-phényl-2-( (jl) -halogénoalkyl)-l,3-dioxolanes. On régénère le groupe cétone libre par hydrolyse acide modérée.' sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées par la méthode 20 de Close, J. Am. Chem. Soc., 7_9j 1455 (195?) ou comme décrit dans le brevet belge n° 577 977. On peut préparer la 4-(3-pyrrolidinyl)~2H-l,4-benzoxazine-3(4H)-one intermédiaire de formule (III) comme décrit dans là demande de brevet des On peut également préparer les composés de formule (il) dans laquelle n est égal à 2 par la condensation d'une N,N-di-alkyl inférieur-2» benzoyléthylamine de formule générale suivante (IV) : Les halogénures de (1)-benzoylalkyle intermédiaires de formule (II) È.U.A. 839 658 du 7 Juillet 1969» 25 30 (IV) avec une 4-(3-pyrrolidinyl)-2H-l ,4--ban.2oxazins-3(4H)-one de formule (III). 3 5. On effectue, de préférence, la condensation dans un solvant tel que le diméthylformamide. 70 25006 3 • 205948g dêf U-itian des termes sr. .iss sx: -.r--z?. ut: Il .-.3 selon 1 ' i&ventior 1 '■=. -cre^sicn "alky"U infé^i-vir ' ci-sirr. • It-s -;roy"-35 ,?.yant 1 à 3 atomes ds - srfeoae, ~;ls que s-ithyis, é~chyle> prep-yla, isopropyla, butyls. arayls* hexyl-», lieptyle, octyle st aselogua-:. Las gîav.pes alcosy .• .ïfsrieurs 5 ont la ferrv-ig -O-alkyis inférieur. Les composés de 1'invention ont ::ss propriétés pharraacclogiques intéressantes, Ils se sanc avérés utiles dans l'administration aux animaux de laboratoire pour l'étude de lear comportement et dans l'étude des effets des médicaments sur le système nerveux ceniral.Ûaa trouvé dans le cadre de i-.C l'invention que las composés correspondant à la formule (I) sont parti-» çulièrement utiles comme agents tranquillisants. Ils sont actifs chez la souris et chez le rat aux doses iatrapéritonéales de 5-50 mg/kg lors-qu'on évalue leur activité selon le protocole d'essai type dans lequel on administre un composé aux animaux dont on observa le comportement. 15 On peut transformer les nouveaux composés de l'invention en formulations destinées à l'administration en les incorporant dans des formes pharmaceutiques convenables telles que des capsules, des comprimés et des préparations injectables contenant 0,.l à 500 mg du composé> la dose de régime exacte variant avec le poids et l'âge du sujet à traiter et avec 20 la gravité de son état. Parmi les excipients pharmaceutiques que l'on peut utiliser, on peut mentionner la gélatine, le talc, le lactose, le carbonate de magnésium et la carboxyméthylcellulose sodique. . Les exemples suivants illustrent l'invention avec plus de détails, sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit, 25 Exemple 1 : Oxalate de 4-~fl-/3-(p-fluorobenzoyDpropyl/-3-pyrrolidinyl^°2H-l>4-benzoxazine-3 '4H)-one, On agite un mélange de 5,0 g (0,023 mole) de 4-(3-pyrrolidinyl)-2H-l,4-benzoxazine-3(4H)-one, 6,4 g (0,026 mole) de 2~(p~fluorophényl) =-2= 30 ( Jr"-chloropropyl)-l,3-dioxolane, 10 g de carbonate de potassium et 100 ml de n-butanol, au reflux pendant 16 heures3 on le refroidit, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On agite lfhuile résiduelle pendant une heure avec une solution de 100 ml d'éthanol et 100 ml d'acide chlorhydrique 3N pour régénérer la cétone libre. On rend la solution basique 35 avec une solution d'hydroxyde der sodium à 50 % et on l'extrait avec du benzène. On extrait la solution benzênique avec de l'acide chlorhydrique 3N, on sépare la couche acide et on la neutralise avec une solution de bicar- 3AD ORIGINAL 70 25006 4 2059486 bonate de sodium. On extrait l'huila qui se sépara avec de l'éther et on lave las extraits éthériques combinés avec de l'eau,.puis on les sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant en obtenant 3,6 g (rendement 41 %) d'une huile que l'on traite ave? une solution de 1,2 g 5 (0,009 mole) d'acide oxalique dihydraté dans de l'éther. On recristallise l'oxalate qui s'est formé à partir d'un mélange d'isopropanoléther isopro-pylique, en obtenant 2,9 g (28 %) du produit fondant à 146»147°C. Analyse ; calculé pour ^ H 5,33 ; N 5,93 trouvé : C 60,63 ; H 5,31 ; N 6,03 10 Exemple 2 : Lorsque, dans le mode opératoire de l'exemple 1, on remplace le 2-(p-fluorophényl)-2--(y-chloropropyl)-l,3-dioxolane par une quantité équimolaire de : 2-phényl-2-(i'-chloropropyl)-l13-dicxolane, 15 2-(p-chlorophényl)-2-(&-chloropropyl)-l,3-dioxolane, 2-(p-bromophényl)~2~( 2-phény l~2-$ -chlo robuty 1)-1,3-dioxo lane, 2-(p-chlorophényl)-2-(Sk-chlorobutyl)--l ,3-dioxolane, 2-(p~to-lyl)-2-Qf =chloropropyl)~l,3'»dioxolane, 20 2=(p-tolyl)-2=-(^-chlorobutyl)-l,3"diosolane, 2- (p-anisy 1) -2- (y-chloropropy 1) -1, S-'dioxo lane, 2-(p-anisyl)-2-(o-chlorobutyl)«l,3-dioxolane, 2-(p-éthoxy) -2-(S'-chlorabuty 1 )-1,3-dioxolane, et 2^(p-éthoxy)-2-(y -chloropropyl)'-l,3-dîoxolane, 25 on obtient les composés suivants : 4-A-(3~benzoylpropyl)-3-pyrrolidinyl7'~2H=l»4-benzoxazine~3(4H)-one, 4-{l-£3 -(p-chlorobenzoyl)propylT-3-pyrrolidiny ljp "-2H-1,4-benzoxazine- 3(4H)-oner h-i, i-jj> - ( p -»br oino benzoy1) propyl/ ~3-pyrrolidinyl£-2H-l,4~benzoxazine-" 30 3(4H)=one, 4-/^1-(4=benzoylbutyiy=3 -pyrrolidinyl/~2H-l,4=benzoxazine-3 (4H)-one, 4={l~/4~p-chlorobenzoyl)buty_l/"~3~pyrrolidinyl3-2Hr"l,4-benzoxazine- 3(4H)-one, 4-{l=/3 - (p-méthy lbenzoy 1 )-propy1/ -3-pyrrolidiîiyl^ -2H-1,4-benzo-35 xazine-3C4H')=one* 4={l-/_4-(p-méthy IbenzoyDbuty l7°-3-pyrro lidinyl^-2H-l, 4-benzoxa-zine-3 (4H) -oxte, BAD ORIGINAL 70 25006 5 2059486 4-£l-/3-(p^mcithoxybenzoy 1 )propylT-3-pyrro 1 idiny~2H=l,4-benzo= xazine=3 (4lî)=cne, 4—^1'-/4-(p-ïnéthoxybenzoyl)buty\0^»3"pyrrol£dinyl3-2H-ls4"benzo'-xazine~3(4H)-one, 5 4- £l-/4- ( p -éthoxybanzoy1 ) buty 1 / -3 --pyrro li diny 1*? -2H-1,4-benzo- xazine-3(4H)-one, et 4-'|tl-/3-(p=éthoxybenzoyl JpropyjL/ -•3-pyrrGlidiuylj>-2H-l,4=benzo~ xazine-3(4H)-one. Exemple 3 : 10 Oxalate de 4"/l-(2"bensoylfcchyi)-3-pyrrolidinyl/-2H~l,4-faenzo- xazine-3(4H)-one. On agite dans 80 ml de diméthyiformairiide, à environ 70°G, un mélange de 4,9 g (0,023 mole) de chlorhydrate de 2-benzoyléthyldiméthylamine, 5,0 g (0,023 mole) de 4-(3~pyrrolidinyl)-2H-l,4-benzoxazine-3(4H)-15 one et 6 g de ^CO^, en faisant barboter un courant d'azote à travers le mélange afin d'éliminer la dimëtnylamine au fur et à mesure de sa formation. Après 4 heures, on refroidit le mélange et on le traite avec 200 ml d'eau. On extrait l'huile qui se sépare avec du benzène et on lave les extraits combinés avec de l'eau, on les sèche et on évapore le solvant. On reprend 20 l'huile résiduelle dans l'éther isopropylique et on la traite avec une solution de 2,9 g (0,023 mole) d'acide oxalique dihydraté dans l'isopro-panol. On recristallise l'oxalate à partir du même mélange de solvants en obtenant 6,5 g (65 %) du sel fondant à 105-110°C. Le sel fond à 107-111°C après avoir été recristailisê de nouveau à partir d'éther isopropylique-25 isopropanol. Analyse : calculé pour ^23^24^2^7 * ^ ^2,72 ; H 5,49 ; N 6,36 trouvé : C 62,39 ; H 5,49 ; N 6,37 Exemple 4 : Lorsque, dans le mode opératoire de l'exemple 3, on remplace le 30 chlorhydrate de N,N~diméthyl~2-benzoyléthylamine, par une quantité êqui-molaire de : N,N-diméthy1-2-(p-fluorobenzoyl)éthylamine, N,N-diméthyl 35 on obtient les composés suivants : 70 25006 6 2059486 4-{l»£2~(p-fluorobenzôyl)é'thyl/ ~3-pyrrolidinyl^=2H~l34~benzo= xazine-3(4H)-one, 4-^1-/2-(p-méthylbenzoyl)éthy1/ -3-=pyrrolidinylj=2H-l34-benzo-xazine-3(4H)»one, et 5 4-|l=y^2-(p-méthoxybenzoyl)étliy_l/«3-pyrrolidiriylJ— 2H=13 4=benzo- xazine-3(4H)=one„ 0 25006 P) i - ii cicre de produits iado-strieis nouveaux, les 4~/ia"'.32~benzoyl~ alk~i)-3-pyrrolidinyl/-2H-1,4-ben20xazinfc-3l4H)-ones, de formula générale suivante '.Xi : 15 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80, un radical alkyle inférieur, un radical aleoxy inférieur et n est un nombre entier positif de 2 à 4 inclus et leurs sels d'addition d'acides, notamment les sels d'addition diacides pharmaceutiquement acceptables. 20 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel n est égal à 3 et R est un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80. 3 - La 4-£-l/3-(p-fluorabenzoylJpropy]J*~3~pyrrolidittyl^~2H'=l,4-benzoxazine-3=(4H)-one. 4 - La 4-£l-/3-'(p-ïï!êthoxybenzoyl}propyl7-3=pyrrolidinylj-2H-l,4- 25 benzoxazine~3(4H)~one. 5 - La 4-;|l-/_3-(p-méthyiben2oyl)propyl7"™3"pyrrolidinylJ-2H-l,4-benzoxazine~3(4H)-one, 6- - La 4-/l-(2-benzayléthyî)~3-pyrrolîdinyl/-2H-l,4»benzoxa-zine-3(4H)-one, 30 7 - Procédé pour la préparation des 4=7 l=-(ca~benzoylalkyl)-=3-» pyrrolidinyl/-2H-l,4-benzoxazine-3(4H)-ones, de formule générale sui= vante (I) : 0 25C06 2059486 10 15 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur et n est un nombre entier positif de 2 à 4 inclus, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on mélange et on fait réagir une 4-(3-pyrrolidinyl)— 2H-l,4-benzoxazine~3(4K)-one de formule suivante : 20 25 l H avec un halogénure deUJ-benzoylalkyle de formule générale suivante : 30 35 -(CH„) «halogène z n dans laquelle R et n sont définis comme spécifié ci-dessus. 8 - Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs compos-és actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et un véhicule pharma-ceutiquement acceptable. 9 - Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 8, notamment par voie buccale et parentérale, telles que des .capsules, des comprimés et des préparations injectables renfermant entre environ 0,1 et 500 mg de composé actif.