Brevet FR2070178A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne des dérivés de l'ami- dine, possédant une activité pharmacologique, des compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de l'amidine et les procédés pour leur préparation. Les composés suivant l'invention 5 existent normalement sous forme de sels d'addition, mais pour plus de facilité ils sont désignés dans le présent mémoire par le nom du composé mère. du corps animal, à activité physiologique, se combinent dans le 10 courant de leur activité avec certains composés spécifiques, appelés récepteurs. L'histamine par exemple est un composé, que l'on suppose agir de cette façon, mais étant donné que les activités de l'histamine sont de plusieurs ordres, on suppose qu'il existe plus d'une sorte de récepteur d'histamine. Le gen-15 re d'activité de l'histaminé, qui est bloquée par des médicaments appelés couramment "antihistaminiques" (et dont la mépyr-amine est un exemple typique), est supposé faire intervenir un récepteur,qui a été appelé H-1 par Ash & Schild (Brit. J. Phar-mac. Chemother. 1966, 27, 427). Les substances et compositions 20 pharmaceutiques suivant l'invention se distinguent par le fait qu'elles agissent comme récepteurs d'histamine d'ion autre genre que le récepteur H-1» Elles peuvent donc servir à inhiber certaines activités de l'histamine, qui ne peuvent être supprimées par les "antihistaminiques" cités plus haut, 25 Un des objets de l'invention est la préparation de compositions pharmaceutiques, qui contiennent, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, comme ingrédient actif essentiel ou comme un des ingrédients actifs essentiels au moins un composé de la formule I, dont il faut noter que la 30 structure du noyau est telle, que la liaison entre les atomes de carbone et d'azote peut également être une double liaison, et dont la numérotation du noyau tient compte du phénomène de tautomérifi , qui peut affecter les composés, dont il est question dans le présent mémoire. Il a longtemps été admis que de nombreuses substances 40 (X) FORMULE I 70 39078 / 2070178 dans laquelle le symbole A désigne tin groupe choisi de telle manière, qu'il puisse former avec l'atome de carbone et l'atome d'azote un noyau basique hétérocyclique non saturé, composé de 5 ou 6 atomes, le symbole X désigne l'hydrogène, ion radical 5 amino, alcoyle inférieur ou alcoyl-thio inférieur, b vaut au moins 1 et n vaut 2 à 5, le symbole R>| désigne un radical alcoyle inférieur, par exemple un radical méthyle ou éthyle, un radical phényle, substitué ou non, aralcoyle, alcoyl-thio-alcoyle, ou un groupe -NHR^ ou -SR^, le symbole R2 désigne l'hydrogène, un 10 radical alcoyle en à C^, aryle ou aralcoyle, le symbole R^ désigne l'hydrogène, un radical méthyle, aralcoyle ou amino, et le symbole R^ désigne un radical alcoyle saturé ou non en C1 à Cg, ou le groupe (CHg^Z, dans lequel m vaut 1 à 3 et Z désigne un radical aryle, substitué ou non, oxhydryle, alcoyl-15 amino, cyano, carboxy, ou un aryl-éther, tel qu'un radical phénoxy ou benzhydryloxy. R^ ou R^ peuvent également former un noyau, par exemple un noyau imidazoline, avec R2 et les atomes de carbone et dfazote adjacents. Lorsque R^ n'est pas un groupe -NHR^, A est de préfé-20 rence choisi de manière à former avec les atomes de carbone et dkzote indiqués un noyau imidazol"4«=(5)-*yle et X est de préférence l'hydrogène? lorsque R^ n'.est ni -NHR^V ni -SR^, n vaut 3 à 5. Beaucoup des composés définis ci-dessus et destinés à 25 la préparation des compositions pharmaceutiques suivant l'invention sont de nouveaux composés; l'invention concerne par conséquent également : dans laquelle A, X, b, n, R2 et R^ ont les significations définies, en rapport avec la formule I. A est de préférence choisi de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote indiqués ion noyau imidazol-4(5)-yle et X e^t de préférence l'hydro- (a) les iso-thio-urées de la formule II 30 35 FORMULE II 40 gène; 70 39078 3 2070178 (b) les guanidines de la formule III (X^b . - NR2 c - (cbi2)n - nh - NHR^ 10 FORMULE III dans laquelle A est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et cîazote un noyau imidazole, pyrazole, thiazole ou 1,2,4-triazole, X est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcoyl-thio inférieur ou amino, b vaut au moins 1, n vaut 15 2 à 5, R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle en à C^, aryle ou aralcoyle, R^ est de l'hydrogène ou un radical méthyle, aralcoyle ou amino, et R2 et peuvent former ensemble, avec les atomes de carbone et d'azote adjacents, un noyau à 5 membres, à condition que, dans le cas où A forme avec les atomes 20 de carbone et d'azote un noyau imidazole, R2 et R^ ne sont pas simultanément de l'hydrogène; R2 est de préférence de l'hydrogène ou un radical méthyle; (c) les carboxamidines de la formule IV ^b nh 25 / A? c ( chp ) - ne - c r > 5 N 30 FORMULE IV dans laquelle A, X et b ont les significations définies en rapport avec la formule I, n vaut 3 à 5 et R^ est un radical alcoyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle, un radical phé- 35 nyle substitué ou non, aralcoyle ou alcoyl-thio-alcoyle. \ A est de préférence choisi de manière^former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un noyau imidazol-4(5)-yle, X est l'hydrogène, n vaut 3 ou 4 et R,j est un radical méthyle, éthyle, phényle substitué ou non, benzyle ou méthiométhyle. Des 40 composés spécifiques, faisant partie des classes de nouveaux BAD ORIGINAL 70 39078 4 2070178 10 composés citées ci-dessus et possédant une utilité particulière, sont entre autres t N^3/î(5)-imidazolyl7propyl-S"éthyl-iso-thio-urée, N-3 fjl( 5 )-imidazolyl7propyl-S- ( 2 -phénylëthyl )-iso-thid'«urée, N=,3j/Ç(5 )-imidazolyl7propyl"S--propargyl-iso~thio-urée, et UT-4/ï(5 )-imidaz0lyl7'butyl-S*-méthyl"is0'-thi0-urée. Les produits de départ appropriés pour une synthèse de la plupart des iso-thio-urées de formule II sont les composés répondant à la formule V suivante : • ■ f C (CH2)nNH2 15 ~ ^ FORMULE V dans laquelle A, x, b et n ont les significations définies par rapport à la formule I. Des composés préférés, dans lesquels A est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et 20 d'azote voisins un noyau imidazol-4(5)-yle et X est de l'hydrogène, l'histamine (n = 2) est évidemment bien connue et aisément disponible. Le composé correspondant, pour lequel n = 3, peut être synthétisé à partir du 4(5)-j2-*chloréthyl-imidazole, de la manière décrite à l'exemple I ci-après* La synthèse du 25 composé correspondant, pour lequel n = 4, a déjà était décrite et celle du composé, où n = 5j à partir de 1!acide S -amino-caproïque est décrite à 1"exemple 66 ci-après, La réaction d'aminés de la formule V avec un iso-thio= cyanate de la formule R^NCS, dans laquelle R^ est un radical 30 alcoyle en à C^, aryle, aralcoyle ou benzoyle, conduit aux composés de la formule VI : (x)b \ ; /nhr5 35 'A c— (CH2>n " NH - FORMULE VI BAD orignal 70 39078 5 2070178 dans laquelle A, Xf b et n ont les significations définies en rapport avec la formule I. Ici aussi, A est choisi de préférence de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un noyau imidazol-4(5)~yle et X est l'hydrogène» 5 Les composés de la formule VI peuvent également être préparés dans certains cas à partir des aminés de formule V en faisant réagir celles-ci avec le disulfure de carbone pour former l'acide dithio-carbamique, dont on fait ensuite réagir l'ester d'alcoyle avec une R^NH^. 10 Dans le cas où R^ est un radical benzoyle, une hydro lyse conduit aux composés correspondants, dans lesquels R^ est de l'hydrogène, ces composés pouvant également être formés directement à partir des aminés de formule V, que l'on fait réagir à température élevée avec un composé d'ammonium ou un thio-15 cyanate de métalâlcalin„ Les composés de formule VI, pour lesquels R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en à C^, aryle, aralcoyle ou benzoyle, forment une partie importante de l'invention. La réaction de ces composés de formule VI, pour lesquels R^ est de 20 l'hydrogène, un groupe alcoyle en C^ à C^, aryle ou aralcoyle, avec un composé R^Y, pour lequel R^ a la même signification que dans la formule II et Y est un halogène ou un oxhydryle, conduit aux iso-thio-urées de la formule II. Cette réaction est normalement effectuée sur le sel d'addition d;'halogéno-acide 25 des composés de formule VI et/ou en présence d:un acide halo-hydrique, qui peut être de la formule HY, lorsque Y est un halogène. La réaction est normalement effectuée dans un solvant approprié, tel qu'un alcool comme l'éthanol» le diméthylforma-mide, ou dans lfacétone. 30 On peut également faire réagir les composés de formu le VI avec une substance non saturée, telle que l'acrylonitrile, comme décrit dans l'exemple 16., pour conduire à l'iso-thio-urée correspopf;,ov,J"', - répondant à la formule II. Une autre technique de préparation de certains composés de formule II au départ des aminés de formule V consxste à faire réagir ces dernières avec un composé alcoyl-thio, comme par exemple la 2-méthyl-mercapto~2«thiazoline, réaction décrite dans l'exemple 27. Un certain nombre de procédés, destinés à la prépara-40 tion des guanidines suivant l'invention et de guanidines desti- 70 39078 6 2070178 nées à être utilisées dans- les compositions pharmaceutiques sui vant l'invention, partent d'aminés de la formule VII suivante : FORMULE VII 10 dans laquelle A, X, "b et n ont les significations définies en rapport avec la formule III. Des techniques de synthèse d'une série de telles aminés sont décrites en détail dans les exemples 40» 41, 42, 44, 49, 51 et 52 du présent mémoire» 15 Les aminés de formule VII peuvent être transformées en guanidines de f>rmule III de diverses façons, mais une technique particulièrement intéressante est celle qui consiste à les faire réagir dans un solvant approprié, tel que l'eau et/ou un alcool, ou dans certaines circonstances sans solvant, avec le 20 sel d'addition acide d'une S-alcoyl-iso-thio-urée, de préférence -une S-méthyl-iso-thio-urée de la formule générale VIII suivante : nr2 ch,sc ' 3 \ 25 NHR3 FORMULE VIII dans laquelle R2 et R^ ont les significations définies en rap-port avec la formule III„ Une autre technique de synthèse, pouvant être réalisée dans des conditions semblables, consiste à 50 faire réagir avec une aminé appropriée une iso-thio-urée de formule I, pour laquelle n vaut 2 à 4, R^ est un radical méthyl-thio, R2 est l'hydrogène ou un.radical méthyle, et A, X et b ont les significations définies en rapport avec la formule I. Les aminés- de formule VII peuvent également être 35 transformées en guanidines de formule III par les techniques suivantes : 1. Réaction avec un sel d'addition acide d'un dérivé de 3,5~diméthyl-1-guanyl-=pyrazole de la formule IX : BAD original 70 39078 7 2070178 5 FORMULA IX 2. Réaction, dans des conditions semblables à celles nécessaires pour la réaction de la méthyl-iso-thio-urée de formule VIII avec 1'iso-urée correspondante de formule X : NR0 ^ 2 10 CHxOC 3 \ - NHR3 FORMULE X. dans laquelle Rg et R^ ont les significations définies en rap-15 port avec la formule VIII. 3. Réaction avec un dérivé de cyanamide de formule XI RjHN - C FORMULE XI dans laquelle R^ a les significations définies en rapport avec 20 la formule III. Les exemples 45 et 46 décrivent d'autres techniques de préparation de guanidines spécifiques, entrant dans le cadre de l'invention. Les carboxamidines préférées de formule IV peuvent 25 être préparées en faisant réagir le 4(5)-(3-aminopropyl)-imida~ zole avec un imino-éther de la formule XII. NH R6O - 30 R1 ' FORMULE XII dans laquelle R^ a les significations définies en rapport avec la formule IV et Rg est un radical alcoyle, par exemple ion ra~ dical éthyle. 35 Comme déjà mentionné plus haut, les iso-thio-urées, guanidines et carboxamidines suivant l'invention existent et sont produites normalement sous forme de sels d'addition avec un acide. Ces sels d'addition sont entre autres ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, 40 picrique et maléique, et ainsi que décrit plus loin dans quel 70 39078 8 2070178 ques exemples, le sel d'addition de l'un de ces acides peut aisément être transformé dans le sel d'addition d'un autre de ces acides. Cette transformation peut être réalisée à l'aide de techniques faisant intervenir un échange d'ions. Un procédé par-5 ticulièrement intéressant, qui permet dans beaucoup dë cas une purification simultanée suffisante pour permettre l'emploi de la solution du sel d'addition ainsi obtenue pour des applications pharmacologiques, consiste à former le sel picrique et de transformer celui-ci ensuite en chlorhydrate. 10 Ainsi que déjà précisé, les dérivés de l'amidine et les compositions pharmaceutiques suivant l'invention, qui les contiennent, possèdent dans le corps animal une activité phar-macologique permettant d'inhiber certaines activités de l'histamine, qui ne sont pas bloquées par les "antihistaminiques" du 15 genre de la mépyramine. On a ainsi pu constater que ces composés et compositions inhibent sélectivement la sécrétion d'acide gastrique dans les estomacs, recevant une perfusion à l'aide d'un tube, de rats anesthésiés par l'uréthane, et qui est stimulée par 20 l'histamine, à des doses de 8 à 256 micromoles par kg. Dans beaucoup de cas, l'activité de ces composés et compositions peut également être démontrée par l'inhibition des effets de l'histamine dans d'autres tissus qui, suivant l'article déjà mentionné de Ash & Schild, ne sont pas des récepteurs H-1. Des exem-25 pies de tels tissus sont le coeur de cobaye, l'oreillette droite de cobaye et l'utérus de rat. Les compositions pharmaceutiques suivant l'invention peuvent dans certains cas contenir d'autres composés pharmaco-logiquement actifs. Ces compositions sont avantageusement pré-30 parées sous forme de doses unitaires, appropriées au mode d'administration choisi. L'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs. EXEMPLE 1. 35 Préparation du dichlorhydrate de S-méthyl-N-/3-(4(5)-imidazolyl)~ propyl7-iso~thio-urée Ci) Du chlorhydrate de 4(5)-2-chloréthylimidazole (200 gj est dissous dans du diméthylformamide (600 ml) et la solution est traitée au charbon de bois et filtrée. Le filtrat est ajou-40 té graduellement à me suspension agitée de cyanure de sodium 70 39078 9 2070178 (176 g) dans du diméthyl-formamide (2,25 l) maintenu à 130-135°C. Cette addition se fait en lrespace de 35 minutes et la température est ensuite maintenue encore 5 minutes à 135°C. Après refroidissement à 10°C dans un bain de glace, le solide en sus-5 pension est séparé par filtration et lavé au diméthylformamide. Le filtrat est concentré sous pression réduite et les traces résiduelles de diméthylformamide sont éliminées par un lavage de 2 x 200 ml de p-xylène. Le résidu sec est dissous dans 500 ml d'eau distillée et transvasé dans un appareil d'extraction de 10 1 1 (le volume total, y compris les eaux de lavage, étant à présent de 750 ml) et extrait en continu par de l'acétate iso-propylique. Les extraits sont séchés sur sulfate de magnésium, traités au charbon de bois et concentrés à tua volume réduit. Le refroidissement produit le 4(5)-(2-cyanéthyl)-imidazole 15 (106 g), P.F. 71-74°C. Le 4(5)~(2-cyanéthyl)-imidazole peut encore être synthétisé d'une autre façon : on ajoute en agitant une solution de chlorhydrate de 4(5)-(2~chloréthyl)-imidazole (136 g) dans 500 ml d'eau à une solution de cyanure de sodium (420 g) 20 dans 1,65 1 d'eau. Ce mélange est chauffé pendant 20 heures à 60-65°C. Après refroidissement, on traite la solution au charbon de bois actif, on filtre et concentre sous pression réduite. Le résidu sec est extrait par 5 1 d'acétate d!éthyle chaud et les extraits réunis sont traités au charbon actif et concentré 25 sous pression réduite, produisant 61 g de 4(5)=(2~cyanéthyl)~ imidazole d'un point de fusion de 70=71°C. Par recristallisation dans l'acétate isopropylique, on obtient, la base pure d'ion point de fusion de 71-j73°C. Le chlorhydrate, d'ion point de fusion de 118-120°C, est obtenu dans l'éther par acidification 30 à l'acide chlorhydrique sec. (Trouvé : C 45,5; H 5,1; N 26,7%; CgH^HCl donne : C 45,7i H 5,1; N 26,750. (ii) Une solution de 4(5)-(2~cyanéthyl)-imidazàLe (61 g) dans l'alcool absolu (600 ml) est saturée à ~20°C par de l'am-35 moniac gazeux. Cette solution est ensuite hydrogénée pendant 4 heures à une température de 135-145°C sous pression de 100 atmosphères sur un catalyseur au nickel Raney (environ 4 g). Après refroidissement, filtration et traitement au charbon actif, la solution est concentrée sous pression réduite et conduit à 74 g 40 de 4(5)-3-aminopropyl=»imidazole, qui est ion solide à bas point 70 39078 10 2070178 de fusion. 61 g de cette aminé sont purifiés par dissolution dans une solution de bicarbonate de sodium (82 g) dans 1,6 1 d'eau et en ajoutant en l'espace de 0,5 heure 122 g de N-carbéthoxy-5 phtalimide. Après une agitation de 1,5 heure, le solide est recueilli, lavé à l'eau et séché. La recristallisation dans l'éthanol aqueux produit le 4(5)~(3~phtalimidopropyl)-imidazole. Une nouvelle recristallisation dans l'éthanol aqueux fournit un échantillon pur dun point de fusion de 160=162°C. 10 (Trouvé : C 65,6; H 5,2; N 16,7%; donne : C 65,9; H 5,1; N 16,5%). Une hydrolyse de 16 heures par l'acide chlorhydrique 5 N, suivie de l'élimination de l'acide phtalique, fournit le 4(5)~3-aminopropylimidazole, P.F. 156-158°C (recristallisé dans 15 l'éthanol-éther). (Trouvé : C 36,6; H 6,8; N 21,1; Cl 35,7%; CgH^N^HCl donne : C 36,4; H 6,6; N 21,2; Cl 35,8%). Un traitement à l'éthoxyde de sodium dans l'éthanol produit du 4(5)=3~aminopropylimidazole (42 g) pur. 20 (iii) Une solution d'isothiocyanate de benzoyle (65,2 g) dans le chloroforme est ajoutée lentement à une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)~imidazole (50,0 g) dans le chloroforme (1,5 l). Cette solution est chauffée pendant 2heures à la température de reflux, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est 25 dissous dans l'éthanol et transvasé dans un excès d'eau distillée, ce qui provoque la précipitation d'un solide blanc. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle produit 44 g de N-benzoy1-N ' ~/3-4( 5 ) -imidazolyl )-propyl7=-thio-urée, P „F. 145=148°C. (Trouvé : C 58,5; H 5,6; N 19,5; S 10,9%; C14H16N40S 30 donne : C 58,3; H 5,6; N 19,4; S 11,1%). Une quantité supplémentaire (13»5 g) d'un P.F. de 138-142°C est obtenue dans la liqueur mère. (iv) La benzoyl-thio-urée (47 g) est ajoutée, à 60-70°C et en agitant, à une solution de carbonate de potassium (13,8 g) 35 dans 800 ml d'eau. En chauffant pendant 1 heure à la même température, on obtient une solution limpide, qui est traitée au charbon actif et concentrée à volume réduit. Par refroidissement, on obtient 23 g de N-/3"4(5)~imidazolyl7-propyl~thio-urée, sous forme d'un solide incolore d'un point de fusion de 149-1501!» 40 Le composé pur, du même point de fusion, est obtenu 70 39078 11 2070178 par recristallisation dans l'eau. (Trouvé : C 45,9; H 6,7; N 30,6; S 17,6%; C7H12N4S donne : C 45,6; H 6,6; N 30,4; S 17,4%). (v) On ajoute goutte à goutte et en agitant de l'acide 5 iodhydrique aqueux (12 ml, 64-66%) à une suspension refroidie de N-/3-(4(5)"imidazolyl)-propyl7-thio«urée (20,0 g) dans de l'éthanol absolu (200 ml). L'addition d'un excès d'éther anhydre précipite un solide, qui est séparé par filtration et lavé à l'éther pour produire l'iodhydrate (29,2 g; P.F. 135~136°C) sous 10 forme d'un solide jaune. (Trouvé : C 27,2; H 4,0; N 17,8; S 10,2%; C7H12N4S.HI donne : C 26,9; H 4,2; N 17,9; S 10,3%). (vi) De l'iodure de méthyle (21 g) est ajouté à une solution méthanolique d'iodhydrate de N='/3»(4(5)"imidazolyl)propyl7" 15 thio-urée _/préparée à partir de la base (20,3 g)_7» Cette solution est chauffée pendant 1 heure à reflux, puis concentrée sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans le mélange alcool isopropylique-éther produit 35,0 g de di-iodhydrate de S-méthyl-N-j/3-(4(5)~imidazolyl~propyl7— 20 isc-thic-urée, P.F. 107-109°C. (Trouvé : C 21,2; H 3,7; N 12,1; S 7,0; I 56,0%; CgHl4N4S.2HI donne : C 21,2; H 3,6; N 12,3; S 7,1 ; I 55,9%). EXEMPLE 2. Préparation du di-iodhydrate et du sulfate de S-éthyl-=N-(/3(4(5)" 25 imidazolyl)"propyl7-iso=-thio-urée. (i) De l'iodure djéthyle (12,5 g) est ajouté à une solu- tion d: iodhydrate de N-/3- (4(5) -imidaz&yl ) -propy^-'thào-'irrée (23,0 g) dans l'éthanol absolu (250 ml), contenant 2 ml d'eau. Cette solution est chauffée pendant 4 heures à reflux, puis 30 concentrée sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans 1'éthanol-éther produit 31,5 g de di-iodhydrate de S-éthyl-N-/3-(4(5)-imidazolyl)~propyl7~iso"thio-urée; P.F. 113-114°C. (Trouvé : C 23,2; H 3,9; N 11,9; S 7,1; I 54,2%; CgHl6N4S.2HI donne : C 23,1; H 3,9; N 12,0; S 6,9; I 54,2%). 35 (ii) On fait passer une solution de di-iodhydrate de S- éthyl-N"-/3~(4(5)~-imidazolyl)'propyl7=iso-thio-urée (20 g) dans l'eau sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 401 (250 ml de la forme S04~"). Après élution à l'eau, l'éluat est concentré sous pression réduite. 40 La recristallisation du résidu dans un mélange eau- 70 39078 12 2070178 alcool propylique conduit à 14,0 g de sulfate de S-=éthyl=N-=/3-(4(5)^imidazolyl)propyl7"is0"thi0"uronium5 P.F» 184-186°C. (Trouvé : C 34,7; H 5,9; N 18,1; S 20,4%; C9H16N4S.H2S04 donne : C 34,8; H 5,9; N 18,1; S 20,6%). 5 EXEMPLE 3. Préparation de di-iodhydrate de S-(n=propyl)-N-^3(4(5)"iBiidazo= lyl)-propyl7=iso-thio-urée. De l'iodure de n-propyle (1,7 g) est ajouté à une solution d'iodhydrate de N"/3~(4(5)"imidazolyl)~propyl7~thio~ 10 urée (3,11 g) dans l'alcool n-propylique (50 ml), contenant 2 ml d'eau. Cette solution est chauffée pendant 18 heures à reflux, puis concentrée sous pression réduite. La recristallisation du résidu d'un mélange d'alcool n-propylique et d'acétate d'éthyle conduit à 3,2 g de di-iodhydrate de S-(n~propyl)-N-15 J/3(4(5)-imidazolyl)propyl7'"isO"thio-urée, P.F. 102-4°C. (Trouvé : C 24,9; H 4,1; N 11,6; S 6,8%; O,^gN4S,2HI donne : C 24,9; H 4,2; N 11,6; S 6,7%). ' EXEMPLE 4. Préparation du di-iodhydrate de S~isopropyl-N-/3~(4(5)~imida-20 zolyl)-propyl7~iso-thio-urée. De l'iodure d'isopropyiï (1 ,3 g) est ajouté à une so-lution d'iodhydrate de N-/3-(4(5)"imidazolyl)-propyl7~thio-urée (2,33 g) dans l'alcool isopropylique (30 ml), contenant 2 ml d'eau. Cette solution est chauffée pendant 76 heures à reflux 25 et concentrée sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange d'alcool isopropylique et d'acétate d'éthjae produit 1,5 g d di-iodhydrate de S=isopropyl"N=i/3-=(4(5)" imidazolyl)~propyl7~iso-thio~urée, P.F. 60°C (approx.), (Trouvé : C 27,5; H 4,8; N 10,6; S 6,0%; C1()H18N4S.2HI + 10% 30 iso-C^HyOH donne : C 27,4; H 4,8; N 10,8; S 6,2%). EXEMPLE 5. Préparation du dibromhydrate de S-(n-buty1 )-N-Jj>~(4(5)~ imidazo1$)* propyl7-iso-thio-urée. (i) De l'acide bromhydrique aqueux (3,6 ml à 49%) est 35 ajouté goutte à goutte en agitant à une suspension refroidie de N-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thio-urée (6,0 g) dans l'éthanol absolu (200 ml). L'addition d'un excès d'éther anhydre, précipite un solide, qui est recueilli et lavé à l'éther pour fournir 8,4 g de bromhydrate dfun point de fusion de 163-164°C. 40 (ii) La solution obtenue par l'addition de bromure de n- 70 39078 *13 2070178 butyle (1,7 g) au bromhydrate de N-(4(5) -imidazolyl)=propyl7~ thio-urée (3»2 g) dans l'éthanol absolu (25 ml)» contenant 2 ml d'eau, est chauffée pendant 72 heures sous reflux. La concentration, suivie d'une recristallisation dans l'alcool isopro-5 pylique,conduit à 2,8 g de di-bromhydrate de S-(n~butyl)-N- _/3~(4(5)-imidazolyl)=-propyl7-iso~thio-urée, P.F. 162-163°C. (Trouvé : C 32,8j H 5,6; N 14,1; S 8,0; Br 39,8%; C11H2QN4S.2HBr ' donne : C 32,9; H 5,5; N 13,9; S 8,0; Br 39,7%). EXEMPLE 6. 10 Préparation du dibromhydrate de S=(n=hexyl)=N~/3=(4(5)~imida= zolyl)-propyl7-iso-thiO"Urée, La solution obtenue par l'addition de bromure de n-hexyle (1,9 g) au bromhydrate de N-/3~(4(5)=imidazolyl)-propyl7~ thio-urée (3,0 g) dans l'éthanol absolu (25 ml), contenant 1 ml 15 d'eau, est chauffée pendant 20 heures à reflux. La concentration suivie d'une recristallisation dans le mélange alcool iso-propylique-éther, produit 4,3 g de di-bromhydrate de S-(n-hexyl)-N-^3-(4(5)=*imidazolyl)~propyl7~iso~thio=urée, P.F. 159=1.61 °C. (Trouvé ; C 36,5; H 6,2; N 13,2; S 7,3; Br 37,2%; O,.2HBr 20 donne : C 36,3; H 6,1; N 13,0; S 7*5; Br 37,2%). EXEMPLE 7. Préparation du dibromhydrate de S-allyl-N--/3- -(4(5)-imidazoly1)-propyl7~iso~thio-urée. La solution obtenue par addition de bromure d'allyle 25 (0,97 g) a du bromhydrate de N-/3—^^^imidazolyl^propyl^-thio-urée (2,0 g) dans l'éthanol absolu (20 ml), contenant 1 ml d'eau, est chauffée pendant 3,5 heures à reflux. La concentration suivie d'une recristallisàtion dans l'alcool isopropylique produit 2,11 g de dibromhydrate de S-allyl-N=_/3=(4(5)=imidazo-30 lyl)-propyl7=iso~thio-urée, P.F. 114-116°C. (Trouvé : C 31,2; H 4,8; N 14,4; S 8,1; Br 41,1%; C1DHl6N4S.2HBr donne : C 31,1; H 4,7; N 14,5; S 8,3; Br 41,4%). EXEMPLE 8. Préparation du dibromhydrate de S-propargyl-N=_/3=(4(5)'-imida= 35 zolyl)"propyl7-iso-thio~urée. La solution obtenue par l'addition de bromure de pro= pargyle (2,4 g) au bromhydrate de N-/3~(4(5)-imidazolyl)-pro-pyl7~thio-urée (5,0 g) dans l'éthanol absolu (40 ml), contenant 2,5 ml d'eau, est chauffée pendant 2 heures à reflux. La con-40 centration suivie d'une recristallisation dans l'éthanol produit 70 39078 14 2070178 5.4 g de dibromhydrate de S-propargyl-N~/3=(4(5)~imidazolyl)~ propyl7-iso~thio-urée, P.F. 166-167°C. (Trouvé : C 31,4; H 4,1; N 14S4; S 8S4; Br 41,6%; O,^.2HBr donne ■ : C 31,3; H 4,2; N 14,6; S 8,4; Br 41,6#). 5 EXEMPLE 9. Préparation du dibromhydrate de S~benzyl~N=-_/3- (4(5 )-imidazolyl )~ propyl7~iso-thio-urée. La solution obtenue par 15 addition de bromure de ben-zyle (1,7 g) au bromhydrate de (4(5)-imidazolyl)-propyl7- 10 thio-urée (2,7 g) dans l'éthanol (30 ml) est chauffée pendant 2.5 heures à reflux. La concentration, suivie d'une recristallisation dans le mélange éthanol-alcool propylique, produit 3,8 g de dibromhydrate de S-benzyl-N-/3K4(5)-'imidazolyl)-propyl7"s=' iso-thio*-urée; P.F. 201-202°C. 15 (Trouvé : C 38,5; H 4,7; N 12,8; S 7,6; Br 36,9%; C1qN^S.2HBr donne : C 38,6; H 4,6; N 12,9; S 7,4; Br 36,6%). EXEMPLE 10. Préparation du dibromhydrate de S-(m-hydroxybenzyl)--N-/3(4(5) = imidazolyl )-propyl7=-thio-urée „ 20 Une solution d'alcool m-hydroxybenzylique (0,88 g)et de N-/3-(4(5)~imidazolyl)-propyl7-'thio-urée (1,3 g)dans l'acide bromhydrique aqueux à 49% (10 ml) est chauffée pendant 2,5 heures à reflux. Après concentration et recristallisation dans le mélange éthanol-alcool isopropylique, on obtient du dibromhydra-25 te de S-(m-hydroxybenzyl)-N-(4(5)-imidazolyl)"propyl7-iso~ thio-urée en deux récoltes : 0,66g deP.F. 192-194°C et 0,53 g de P.F. 191~192°C. (Trouvé : C 37,4; H 4,3; K 12,1; Br 35,0; S 7,1%; C1^qN^OS.2HBr donne : C 37,2; H 4,5; N 12,4; Br 35,3; S 7,1%). 30 EXEMPLE 11. Préparation du dichlorhydrate de S-(p~ La solution obtenue par une addition de chlorure de p=chlorobenzyle (1,3 g) à de la N-/3-(4(5)~imidazolyl)-propyl7~ 35 thio-urée (1,5 g) dans de l'acide chlorhydrique 2N (25 ml), contenant de l'acétone (15 ml), est chauffée pendant 2,5 heures à reflux. Après concentration et recristallisation dans le mélange éthanol-alcool isopropylique, on obtient du dichlorhydrate de S- (p=»chlorobenzy 1 ) -N-^3- (4(5) -imidazoly 1 ) -propyl7-iso-thio-40 urée (2,5 g, P.P. 217»219°C)1 70 39078 15 2070178 (Trouvé : C 43,7; H 4,8; N 14,5; Cl 28,1; S 8,8%;C14H17N4C1 S. 2HC1 donne : C 44,0; H 5,0; N 14,7; Cl 27,9; S 8,4%). EXEMPLE 12. Préparation du dibromhydrate de S-(2-phényléthyl)-N-/3=(4(5)~ 5 imidazolyl)-propyl7-thio-urée. La solution obtenue par addition de bromure de 2-= phényléthyle (1,6 g) au bromhydrate de N-/>(4(5)-imidazolyl)-propyl7*-thio-urée (2,2 g) dans l'éthanol absolu (30 ml), contenant 1 ml d'eau, est chauffée pendant 18 heures à reflux. Après 1C concentration et recristallisation dans le mélange éthanol- alcool isopropylique, on obtient le dibromhydrate de S~(2»phé~ nyléthyl)-N-/3-(4(5)"imidazolyl)-propyl7-=iso-thio-urée (3,0 g); P.F. 179-181 °C. (Trouvé : C 39,9; H 5,1; N 12,5; S 7,2; Br 35,7%;C15H20N4S.2HBr 15 donne : C 40,0; H 4,9; N 12,4; S 7,1; Br 35,5%). EXEMPLE 15. Préparation du dibromhydrate de S-(2~phénoxyéthyl)~N~/5-(4(5)~ imidazolyl)-propyl7~iso-thio~urée. La solution obtenue par addition de bromure de 2-20 phénoxyéthyle (2,0 g) au bromhydrate de N-/?-(4(5)"imidazolyl)-propyl7^thiO"Urée (2,6 g) dans l'éthanol absolu (30 ml), contenant 1 ml d:eaus est chauffée à reflux pendant 48 heures. Après concentration et recristallisation dans le mélange alcool iso-propylique--éther, on obtient le dibromhydrate de S-(2-phénoxy-25 éthyl)-N-i/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-iso-thio-urée (3,5 g); P.F. 153-156°C. (Trouvé : C 58,4; H 4,7; N 11,9; S 6,8; Br 34,1%;C15H2()N40S.2HBr donne : C 38,6; H 4,8; N 12,0; S 6,9; Br 34,5%)» EXEMPLE 14. 30 Préparation du dipicrate de S-(2-benzhydryloxyéthyl)-N~/5~(4(5)= imidazolyl)-propyl7-iso-thio-urée. La solution obtenue par addition de bromure de 2---. benzhydryloxyéthyle (1,9 g) au bromhydrate de N-/5-(4(5^imidazolyl )propyl7-thio-urée (1,7 g) dans l'éthanol absolu (25 ml), 35 contenant 1 ml d'eau, est chauffée pendant 48 heures à reflux. Après concentration et reprécipitation dans le mélange éthanol" éther, on obtient un bromhydrate hygroscopique, qui est transformé par l'acide picrique en picrate. La recristallisation dans l'éthanol conduit au dipicrate de S-(2-benzhydryloxyéthyl)-N-40 ^~(4(5)~imidazolyl)propyl7-=iso-thio-urée (2,6 g); P.F.162-165°C. 70 39078 16 2070178 (Trouvé s C 47*8; H 3,8; N 16,4; S 3,7%; ^22^26^4^*^CgH^N^Qy donne : C 47,9; H 3,8; N 16,4; S 3,8%). EXEMPLE 15. Préparation du tribromhydrate de S-/2- - ( 4 ( 5 ) - imi dazo ly 1 ) - éthyl7 -5 N-_^3«(4(5)-imidazolyl)-propyl7"iso-thio='Urée. (i) Une solution de 4(5 )-(2-"hydroxyéthyl)-imidazole (.20 g) dans de l'acide bromhydrique aqueux à 49% (300 ml) est chauffée pendant 48 heures à reflux. Après concentration et recristal" lisation dans le mélange éthanol-éther, on obtient le :bromhydra= 1C te de 4(5)"(2-brométhyl)-imidazole (29 g), P.F. 149-150°C. (ii) Une solution de bromhydrate de 4(5)"(2~brométhyl)~ imidazole (2,56 g) et de bromhydrate de N-./3- (4(5)-imidazolyl)-propyl7-= thio-urée (2,56 g) dans l'éthanol absolu (45 ml) est chauffée à reflux pendant 24 heures. Après concentration, on 15 ajoute une quantité supplémentaire d'acide bromhydrique aqueux à 49% et on évapore la solution à siccité. La reprécipitation dans le mélange alcool isopropylique-éther conduit au tribromhydrate de S~/2=(4(5)^imidazolyl)~éthyl7~N~/3~(4(5)=imida" zolyl)-propyl7-iso-thio-urée sous forme d'un solide hygrosco-20 pique (2,8 g); P.F. 95-100°C (déc.). (Trouvé s C 27,5; H 4,35 N 15,9; S 6,3; Br 46,3#îC12H18NgS.3HBr donne : C 27,7; H 4,1; N 16,1; S 6,2; N 46,0%). EXEMPLE 16. Préparation de dibromhydrate de S-(2-cyanéthyl)=N~/3=(4(5) = 25 imidazolyl )-propyl7"isO"thic-xarée. On ajoute de 11acrylonitrile (0,42 g) à une solution de bromhydrate de 4(5)-=(3-aminopropyl)-imidazole (2,0 g) dans l'éthanol absolu (18 ml), contenant 2 ml dseau, en agitant et en refroidissant. Après addition complète, la solution est 30 agitée pendant 3 heures à la température ordinaire, puis chauffée pendant 1 heure à reflux. On ajoute ensuite de l'acide bromhydrique aqueux à 48% (0,84 ml) et on poursuit le chauffage à reflux pendant 48 heures. Pendant cette période, on ajoute une quantité supplémentaire d!acrylonitrile (0,5 ml). Après concen-35 tration et recristallisation dans le mélange éthanol-alcool isopropylique, on obtient le dibromhydrate de S-(2-cyanéthyl)-N~ /3-(4(5)-imidazolyl)=propyl7"-is°-"fc:!:lio-urée (0,6 g); P.F. 162-164"Cl (Trouvé : C 30,4; H 4,4; N 17,6; Br 39,8; S 8,1%;C1QH15N5S.2HBr donne : C 30,1; H 4,3; N 17,6; Br 40,0; S 8,0%). 70 39078 *17 2070178 EXEMPLE 17. V" Préparation du tribromhydrate de S-/2-(N, N-diméthylamino )-éthyl7-N-_£3- (4(5)-imidazolyl)-propyl7 -i so-thlo-urée. Une solution de 2-(N,N--diméthylaminoj-éthanol (0,89 g) 5 et de N-/3-j(4(5)-imidazolyl)--propyl7-jthio.-urée -(1,84 g) dans de l'acide bromhydrique aqueux à 48% (15 ml) est chauffée pendant 20 heures à reflux. Après concentration et recristallisation répétée dans le mélange éthanol-éther, on obtient le tribromhy-drate (1,3 g) sous forme d'ion produit hygroscopique. 10 (Trouvé : C 26,7; H 4,9; N 13,9; S 6,5% C^H^^S^HBr donne : C 26,5» H 4,9; N 14,1; S 6,4%). EXEMPLE 18. Préparation du tribromhydrate de S-/3~(N,N~diméthylamino)-propyl7 N-(4(5 )-imidazo ly 1 ) -p r opyl7~ i s o - thi o-urée. 15 Une solution de 3=(N,N~diméthylaminoJ-propanol (1,55 g) et de N-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thio-urée (2,76 g) dans de l'acide bromhydrique aqueux à 48% (30 ml) est chauffée pendant 20 heures à reflux. Après concentration et recristallisation répétée du résidu dans le mélange éthanol-éther, on obtient 20 le tribromhydrate (5,9 g) sous forme d'ion produit hygroscopique fondant approximativement à 90°C. (Trouvé : C 28,1; H 5,5; N 13,1; S 6,0%? C12H23N5S.3HBr donne : C 28,1; H 5,1; N 13,6; S 6,0%). EXEMPLE 19. 25 Préparation du dibromhydrate de S-(carboxyméthyl)=-N-/3~(4(5)-imidazolyl)-propyl7-iso»thio-urée. Une solution de bromhydrate de N~/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-"thio-urée (2,0 g) dans.'le diméthylformamide (25 ml), contenant de l'acide bromacétique (1,05 g)t est maintenue à -10°C 30 pendant 16 h. L'addition d'un excès d'éther précipite une huile, qui cristallise après trituration avec de l'éthanol froid, produisant le bromhydrate de S- ( carboxyméthyl )-N-/3- (4(5)-imida-ZQ5rl)-propyl7-isO"-thio-urée (2,0 g); P.P. 146-147°C. (Trouvé : C 27,0; H 4,0; N 13,9; S 7,9; Br 39,4%;CgHl4N402S.2HBr 35 donne : C 26,8; H 4,0; N 13,9; S 7,9; Br 39,6%). EXEMPLE 20. Préparation du dibromhydrate de 2-/3-(4(5)-imidazolyl)propyl-= amino7-thiazolin-4-one Une solution de bromhydrate de ÏI~/3~(4(5)"imidazolyl)-40 propyl7-=thio-urée (2,65 g) dans du diméthylformamide (30 ml), 70 39078 18 2070178 contenant de 1*acide bromacétique (1,39 g)» est conservée pen~ dant 20 heures à la température ordinaire,, L'addition d'un excès d'éther précipite une huile, qui cristallise après tritura-tion avec l'éthanol. Le solide obtenu (1,3 g; P.F« 229=231°C) 5 est recristallisé dans l'éthanol aqueux et fournit le dibromhy-drate de 2~/3-=(4(5)-imidazolyl)-=propylamino7-thiazolin-4-one (0,9 g); P.F. 230-232°Co . (Trouvé : C 28,3; H 3,6; N 14,4? S 8,3; Br 41,1%; CgH, gN^OS.2HBr donne : G 28,0; H 3,7; N 14,5; S 8,3; Br 41,4%). 10 EXEMPLE 21. Préparation du di-iodhydrate et du di-chlorhydrate de N,S-di= méthyl-N'=/3=" (4(5)=imidazolyl)-propyl7-iso=thio-urée. TU On ajoute lentement de 1'isothiocyanate de méthyle (3.5 g) à une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)~imidazole (6,0) 15 dans le chloroforme (50 ml). Cette solution est chauffée à reflux pendant 1 heure et concentrée sous pression réduite pour produire la N-méthyl-N ®-j/3=(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thio=urée sous forme d'un produit semi-solide. Un échantillon analytiquement pur est obtenu par trai= 20 tement à l'acide chlorhydrique, recristallisation du sel dans 1!éthanol-éther et nouveau traitement par le carbonate de potassium aqueux. Une recristallisation dans l'eau conduit à la base pure, fondant à 135-137°C. (Trouvé r C 48,4; H 7,1? N 28,0; S 15,9%; CgH^N^S 25 donne : C 48,5; H 7,1; N 28,3; S 16,2%). (ii) La thio-urée brute (4,8 g) est transformée en son iodhydrate à 1-aide d'acide iodhydrique à 66% (2,7 ml). Ce sel est dissous dans 50 ml de méthanol, puis on ajoute 3,42 g d'iodure de méthyle et on chauffe la solution pendant 2 heures 30 à reflux. La concentration conduit à une huile, qui cristallise au contact d'un mélange nitrométhane-éther. Une nouvelle recris= tallisation dans ce même mélange de nitrométhane-éther conduit au di-iodhydrate de N,S-diméthyl-N?-=/3=(4(5)-imidazolyl)=propyl7= iso-thio-urée pur (8,2 g), P»F. 143-5°C. 35 (Trouvé : C 23,1; H 3,7; N 11,9; s 6,8%; Cgl^ gN^S'. 2HI donne : C 23,1; H 3,9; N 12,0; S 6,9%) => (iii) Lsiodhydrate d'iso-thio-urée brut , préparé comme décrit ci-dessus à partir de lsiodhydrate de N-méthyl-=N!-/3-(4(5)~ imidazolyl)=-propyl7~thio-urée (13 g) et de l'iodure de méthyle 40 (8,5 g) dans le méthanoljest transformé en picrate (23,8 g), 70 .39078 19 2070178 P.F. 187-189°C. Le traitement à l'acide chlorhydrique et l'élimination de l'acide picrique de la façon habituelle, suivi d'une recristallisation dans le mélange alcool isopropylique-hexane, conduit au di chlorhydrate de N,S-diméthyl~N!!-J/3-(4(5)=imidazolyl)-5 propylj-iso-thio-urée (8,6 g); P.F. 194~196°C. (Trouvé : C 38,1; H 6,4; N 19,4; S 10,9; Cl 24,9%;CgHl6N4S.2HCl donne : C 37,9; H 6,2; N 19,6; S 11,2; Cl 24,9%). EXEMPLE 22. Préparation du di -iodhydrate de S~éthy 1--N=méthyl-N5 -/3- (4(5)-10 imidazolyl)-propyl7-iso-thio-urée. L'iodhydrate de N-méthyl-N'-/3-(4(5)-imidazolyl)-pro-pyl7-thio-urée brut, préparé comme décrit à l'exemple 21 à partir du 4(5)-(3-aminopropyl)=imidazole (6,0 g)s est dissous dans l'éthanol absolu (100 ml) contenant 2 ml d'eau. On ajoute 15 de l'iodure d'éthyle (8,75 g) et on chauffe la solution pendant 23 heures à reflux. Après concentration et recristallisation dans le mélange éthanol-éther-acétate d'éthyle, on obtient le dx-iodh/drate de S--éthyl-N-méthyl-N ' -/3- (4(5) -imidazolyl)-pro-pyl7-iso=thio-urée (4,5 g); P.F. 134=135°C. 2C (Trouvé : C 25,0; H 4,4; N 11,6; S 6,9; I 52;5%;C10H1gN4S.2HI donne : C 24,9; H 4,2; N 11,6; S 6,7; I 52,6%). EXEMPLE 23. Préparation du sulfate de N=éthyl-S=méthyl-N'=/3-(4(5)-imida-zolyl)~propyl7"iso-thio-uronIum 25 (i) On ajoute lentement de 11isothiocyanate d'éthyle (4,2 g) à une solution de 4(5)-(3~aminopropyl)-imidazole (6,0 g) dans l'acétonitrile (25 ml). La solution ainsi préparée est chauffée pendant 2 heures à reflux, ce qui provoque le dépôt d'un solide blanc. Après refroidissements ce solide blanc est 30 recueilli et lavé à l'acétonitrile, produisant la N-éthyl-N*-/3=(4(5)-imidazolyl)-propyl7^thio-urée (8,9 g); P.F. 145~148°C. (Trouvé : C 51,2; H 7,8; N 26,6; S 15,1%; CgHl6N4S donne : C 50,9; H 7,6; N 26,4; S 15,1%). (ii) La thio-urée (4,0 g) est transformée en son iodhydrate, 35 que l'on fait réagir avec l'iodure de méthyle suivant la technique décrite à l'exemple 21„ Le produit brut ainsi obtenu est transformé directement en sulfate sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 401 sous forme de sulfate. La recristallisation dans le mélange éthanol-alcool 40 isopropylique produit le sulfate de N-éthyl"S-méthyl=Ns-/3-(4(5)- 70 39078 20 2070178 imidazolyl)-propyl7-=Iso-thio-uronium (1,0 g"); P.F. 151-153°C). (Trouvé : C 37,0; H 6,5; N 17,4; S 19,4% C1 qE,gN^S.HgSQ^. donne : C 37,0; H 6,2; N 17S3î S 19', 8%). EXEMPLE 24c 5 Préparation du sulfate de N,S-diéthyl-N'-ZS^4(5)-imidazolyl)-propyl7«iso-=-thio~uronium0 On fait réagir la N-éthyl-N'^-^tSJ^imidazolylj-pro-pyl7-thio-urée (4,0 g) avec l'iodure d1'éthyle par un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 23-, -obtenant finalement 10 le sulfate de N,S-diéthyl-N'-=i/3,"(4(5)-imidazolyl)=prppyl7-iso-thio-uronium (3,0 g), (Trouvé : C 39,2; H 6,8; N 16,5%; C^H2qN4S.H2S04 donne : C 39,0; H 6,6; N 16,5%)« EXEMPLE 25. 15 Préparation du dichlorhydrate de N-(n-butyl)-S-méthyl-N!-/3~ ( 4 ( 5 )-imidazolyl ) -propyl7-jiso-thio-urée. (i) La réaction de l'isothiocyanate de n=>butyle (9,2 g) avec le 4(5)-(3-aminopropyl)-imidazole (10,0 g) dans l'acétonitrile (50 ml), conformément au mode opératoire décrit à l'exem-= 20 pie 23» produit la N-(n=butyl)-Ns~/3-(4(5)-imidazolyl) -=-propyl7=' thio-urée (19 g). Un échantillon analytiquement pur, fondant à 93-98°C est obtenu par recristallisation dans l'alcool isopro^ pylique aqueux. (Trouvé ; C 54,7; H 8,5; N 23,5; S 13,3%; C^H^î^S 25 donne : C 55,0; H 8,4; N 23,3; S 13,396) - (ii) On fait réagir la thio-urée (6,4 g) avec de l'iodure de méthyle en excès et le produit ainsi obtenu est ensuite transformé en chlorhydrate, en passant par le picrate intermédiaire (P.F. 150-151°C) par un mode opératoire semblable à 30 celui de l'exemple 21. La recristallisation dans le mélange étha-nol-éther conduit au dichlorhydrate de N-(n-butyl)-S=>méthyl-N'~ J/3-(4(5)"imidazolyl)-propyl7-iso-thio-urée (3,3- g); P.F.152-155°C. (Trouvé : C 44,0;.H 7,6; N 17,2; S 9S8; Cl 21,5%;C12H22N4S.2HC1 donne : C 44,0; H 7,4; N 17,1; S 9,8; Cl 21,7%). 35 EXEMPLE 26. Préparation du di-iodhydrate de S-méthyl-N-phényl-N '-^-(4(5)-imidazolyl)-propyl7~iso-thio~urée. (i) La réaction de l'isothiocyanate de phényle (3,25 g) avec le 4(5)-(3--aminopropyl)-imidazole (3,0 g) dans l'acétoni-40 trile (10 ml), suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 23, 70 39078 21 2070178 produit la N~phényl-N?-/3-=(4(5)-imidazolyl)=-propyl7-'fch.io-urée « (ii) On fait réagir la thio-urée avec 2,4 ml d'acide iodhy- drique aqueux à 66% dans le méthanol et on fait réagir 1*iodhydrate obtenu avec ion excès d'iodure de méthyle pendant 18 heures 5 dans le méthanol. La concentration et une précipitation répétée dans le mélange alcool isopropylique-chloroforme-éther conduit finalement à la S-méthyl-N~phényl-Ns-/3-(4(5)~imidazolyl)propyl7= iso-thio-urée sous forme d'un solide extrêmement hygroscopique (4,0 g). 10 (Trouvé : C 31,4; H 3,8; N 10,8; S 5,7; I 47,8%; C14H-,8N4S.2HI donne : C 31,7; H 3,8; N 10,6; S 6,0; I 47,9%). EXEMPLE 27. Préparation de 1'iodhydrate de 2-/3-(4(5)-imidazolyl)propyl7- amino--2-thiazollne «, 15 TJne solution d'iodhydrate de 2-méthylmercaptO'=2-thia~ zoline (2,6 g) et de 4(5)-(3-aminopropyl)-imidazole (1,3 g) dans l'éthanol (20 ml) est chauffée pendant 5,5 heures à reflux. Après concentration et recristallisation dans le mélange éthanol-méthanol, on obtient l'iodhydrate de 2-/3-(4(5)-imidazolyl)-20 propyl7-amino-2~thiazoline (1,79 g), P.F„ 208-210oC«, (Trouvé s C 31,8; H 4,3; N 16,4; S 9,3; I 37,6%; C9H14N4S.HI donne : C 32,0; H 4,5; N 1696; S 9,5; I 37,5%). EXEMPLE 28. Préparation du sulfate de S~méthyl~N-/4-(4(5.)-imidaz9lyl)butyl7~ 25 iso'-thio-uronium. (i) De l'isothiocyanate detenzoyle (7,5 g) est'ajouté goutte à goutte à une solution de 4(5)-(4-aminobutyl)-Imidazole (4,8 g) dans le chloroforme (350 ml), contenant un peu d'étha-nol (1,6 g), et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 3 30 heures, puis on le concentre sous pression réduite. Le résidu est redissous dans l'éthanol chaud et on y ajoute de l'eau distillée jusqu?à début de dépôt dfune huile. Après conservation à 0°C pendant 16 heures, le mélange contient un solide granulé, qui est recueilli et cristallisé dans de l'éthanol aqueux à 10% 35 pour fournir le thiocyanhydrate de N-benzoyl-N '(4(5)-imida-z&yl)-butyl7=thio-urée sous forme de cristaux incolores (5,0 g); P.F. 139-140°C. (Trouvé : C 53,6; H 5,4; N 19,3; S 17,2%; C15H18N40S, HCNS donne : C 53,2; H 5,3; N 19,4; S 17,7%). 40 Une quantité supplémentaire de ce produit (1,64 g dfun P.F. de 70 39078 22 2070178 139=»141 °C) est obtenue dans la liqueur mère. (ii) Le thiocyanhydrate de N-benzoyl-N?"-/3!-(4(5)'=imidazolyl)~ butyl7-"thio-urée (1,5 g) est ajouté à 65-j70°C, en agitant, à 30 ml d'hydroxyde de potassium 2,5 N. Après 15 minutes, on re- 5 froidit le mélange, acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et après repos de 2 heures à 5°C, on sépare par filtration l'acide benzoïque qui a précipité. Le filtrat est alcalinisé avec du carbonate de potassium anhydre et concentré sous pression réduite jusqu'à siccité, pour produire un résidu, qui est 1C extrait par l'éthanol chaud. Les extraits sont concentrés jusqu'à 5 ml et refroidis pour produire des cristaux incolores. Après recristallisation dans 9 ml d'eau, ces cristaux produisent 0,7 g de N--(/5-(4(5)"imidazolyl)'=butyl7"thio-urée; P.F. 166-167°C. 15 (Trouvé ; C 48,7; H 7,1 ; N 28,2; S 16,0%; CgïLj^S donne : C 48,5; H 7,1; N 28,3; S 16,2%). (iii) Une solution de N~/5~(4(5)-imidazolyl )-butyl7~thio«= urée (0,6 g) dans le méthanol (10 ml), contenant de l'acide iodhydrique aqueux à 55% (0,4 g) et de l'iodure de méthyle 20 (0,94 g), est chauffée pendant 4 heures à reflux. Le mélange est ensuite concentré et le résidu obtenu est redissous dans l'eau et transformé en sulfate par passage sur une colonne de résine échangeuse d'ions (Amberlite, IRA 401, forme SO,~~) et 4 élution à l'eau. Après concentration et cristallisation dans le 25 mélange éthanol-éther, on obtient le sulfate de S-méthyl-N~/5- (4(5)"imidazolyl)'=butyl7--iso-thio-uronium (0,7 g), P.F, 199-201°Cl (Trouvé : C 35,4; H 6,1; N 18,1; S 20,1%; Cglî^N^S.HgSO^ donne : C 34,8; H 5,9; N 18,1; S 20,6%). Ce produit est également obtenu sous forme de son dipicrate, 30 P.F. 195=196°C. (Trouvé : C 37,6;H 3,2; N 20,6; S 4,8%; CgHl6N4S„2 CgE^N^ donne C 37,6;H 3,3; N 20,9; S 4,8%). EXEMPLE 29. Préparation du di-iodhydrate de S-méthyl-N»_/2-(4(5)-imidazolyl)-35 éthyl7-iso-thio-urée. (i) Une solution d'isothiocyanate de benzoyle (32,6 g) dans le chloroforme est ajoutée à une solution d'histamine (22,2 g) dans le chloroforme (300 ml). Cette solution est chauffée pendant 2 heures à la température de reflux, puis concentrée 40 sous pression réduite. Le résidu est redissous dans un volume 70 39078 2070178 minimum de diméthyl-formamide et versé dans un excès d'eau distillée, ce qui précipite la N-benzoyl-Nï-_^"=(4(5)-lmidazolyl)-éthyl7~thio~urée (39 gi P.F. 159~160°C). Une recristallisation dans le mélange éthanol-acétate d:éthyle conduit au produit pur, 5 fondant à 162-163,5°C. Le mono-chlorhydrate fond à 201-202°C. (Trouvé : C 49,8; H 4,9; N 17,8; Cl 11,3; S 1O,3#ïÇ13Hl4N40S.HCl donne : C 50,2; H 4,9; N 18,0; Cl 11,4; S 10,3%). (ii) La benzoyl-thio-urée (17,45 g) est dissoute dans de l'hydroxyde de potassium 2,5 N (600 ml) et on chauffe la solu- 1C tion pendant 1/2 heure à reflux. Après refroidissement et aci= dification par l'acide chlorhydrique, suivie de l'élimination de l'acide benzoïque par filtration, on alcalinise le filtrat à l'aide de carbonate de potassium solide. Après concentration sous pression réduite, le résidu sec est extrait à plusieurs 15 reprises par de l'alcool absolu chaud. Les extraits alcooliques réunis sont concentrés et le résidu est recristallisé dans un volume minimum d'eau, conduisant à la N=/2=(4(5)-imidazolyl)"éthyl7~thio~urée (7,5 g); P.F. 170-173CC. Le mono=chlorhydrate fond approximativement à 20 100°C. (Trouvé : C 34,1; H 5,6; N 26,5; S 14,8%; C6H10N4S.HC1.0,25 H20 donne : C 34,1; H 5,5; N 26,5; S 15,2%). (iii) La thio-urée (10,0 g) est transformée en iodhydrate fondant à 156~158°C, que l'on fait réagir dans le méthanol avec 25 de l'iodure de méthyle suivant le mode opératoire décrit à 15exemple 1. La recristallisation dans l'alcool isopropylique conduit au di-iodhydrate de S-méthyl-N- • /2-(4(5)-imidazolyl)-éthyl7">iso-thio-urée (13,0 g), P.F. 158~159°C. (Trouvé : C 19,3; H 3,0; N 12,8; S 7,4; I 57,8%; C?H12N4S.2HI 30 donne : C 19,1; H 3,2; N 12,7; S 7,3; I 57,7%). EXEMPLE 50. Préparation du dibromhydrate de S-(2-phényléthy1)-N-(4(5)-imidazolyl )-éthyl7-isO"-thio-urée. On ajoute goutte à goutte, en agitant, de l'acide 35 bromhydrique aqueux à 49% (0,7 ml) à une suspension refroidie de N-/2--(4(5)-imidazolyl)-éthyl7"thio-urée (0,9 g) dans l'éthanol. L'addition d-un excès d-éther fait précipiter le bromhydrate, qui est redissous dans l'alcool absolu (20 ml), contenant 1 ml d'eau. On y ajoute du bromure de 2-phényléthyle (1,0 40 g) et la solution ainsi préparée est chauffée pendant 24 heures 70 39078 ?4 2070178 à reflux. La recristallisation du produit dans l'alcool isopropylique conduit au dibromhydrate de S-(2-phényléthyl)~N-/2~(4(5)'=imidazolyl)-éthyl7"iso-thio-urée (1,0 g; P.F„ 170-171 °C). 5 (Trouvé : C 38,8; H 4,7; N 13,0; S 7,5; Br 36,8%;Cl4H18N4S.2HBr donne : C 38,6; H 4,6; N 12,9; S 7,4; Br 36,6%). EXEMPLE 31. " Préparation du di-iodhydrate de N,S-diméthyl-N8-/2-(4(5)-= imidazolyl )-éthylj-iso-thi o-uré e. 10 (i) On fait réagir de 1!isothiocyanate de méthyle (11 g) dans le chloroforme avec 1-hist^irûne (16,7 g) suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 2J!~7N-méthyl-Nl=-/2-(4(5)=imida~ zolyl)-éthyl7-thio=-urée est isolée sous forme de chlorhydrate (28,5 g; P.F, 134-136°C). 15 (ii) On fait réagir 1siodhydrate, préparé à partir du chlorhydrate (4,7 g) en passant par la base intermédiaire, avec l'iodure de méthyle (2,8 g) dans le méthanol suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21e Une recristallisation du produit dans le mélange éthanol-éther conduit au di-iodhydrate de 20 N,3-diméthyl-N°-/2-(4(5)-imidazolyl)-éthyl-iso-thio-urée (4,2 g)j P.F. 193-195°C0 (Trouvé : C 21,5; H 3,5; N 12,5; S 7,1; I 56,0%; CgHl4N4S„2HI donne s C 21,2; H 3,6; N 12s3; S 7,1; I 55,9%). EXEMPLE 32. 25 Préparation du sulfate de 3-/5(5 )-imidazolyl7propyl-guanidine Du 4(5)--(3-aminopropylj-imidazole pur (10,5 g) est ajouté à une solution de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (11,8 g) dans l'eau (125 ml). Cette solution est chauffée à reflux pendant 4 heures, refroidie et ensuite acidifëe par la 30 quantité minima d5acide sulfurique. Après concentration jusqu'à un volume réduit, on ajoute de l'éthanol, ce qui provoque la séparation d'un solide incolore. Celui-ci est séparé par filtration et recristallisé deux fois dans le mélange eau-méthanol, conduisant au sulfate de 3-/5-(5)-imidazolyl)-propyl-guanidine 35 pur (16,0 g? P.Fc 288=290°C). (Trouvé : C 32,0; H 5,7; N 26,4; S 12,1%; C7H13N5„H2S04 donne : C 31,7; H 5,7; N 26,4; S 12,1%). EXEMPLE 33. Préparation du sulfate de 2-/ïï(5)-imidazolyl7~éthyl-guanidine 40 ' ' On chauffe pendant 6 heures à reflux une solution 70 39078 2070178 d'histamine (55,5 g) et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (70,0 g) dans 300 ml d'eau. Le produit brut, isolé d'une manière semblable à celle décrite à Ie exemple 32, est recristal-lise dans un volume minimum d1 eaus conduisant au sulfate de 2-= 5 &- (5)-imidazolyl7~éthyl--guanidine pur (70,0 g; P.F. 278-279°Ci (Trouvé : C 28,5? H 5,1; N. 27,8; S 12,5%; CgH^N^HgSO^ donne : C 28,7; H 5,2; N 27,9; S 12,8%). EXEMPLE 54. Préparation du sulfate de 4-/5- ( 5 ) ~imi dazolyl7-butyl-guanidine 1C Une solution de 4(5)-=(4-aminobutyl,)-imidazole (1,61 g) et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (1,61 g) dans l'eau (20 ml) est chauffée pendant 3 heures à reflux. Le produit, isolé suivant les indications de l'exemple 32, est recristallisé dans de l'éthanol aqueux pour conduire au sulfate de 4-/î"=(5)-imida= 15 zolylT-butyl-guanidine (2,7 g); P.F» 311-515°C (déc0). ' (Trouvé : C 54,7; H 6,5; N 24,8; S 11,2%; CqH^I^.H2S04 donne : C 54,4; H 6,1; N 25,1; S 11,5%). EXEMPLE 55. A Préparation du dichlorhydrate de N,N -diméthyl-N -=/5-(4(5)-20 imidazûlyl-propyl7~guanidine "(i) Une solution de 4( 5 )'--(5^aminopropyl)-imidazole (2,5 g) * et d'iodhydrate de N,N ,S-triméthyl=iso-thio-urée (4,84 g) dans l'eau (30 ml) est chauffée pendant 48 heures à reflux. Après concentration et recristallisation dans le mélange alcool iso-25 propylique-hexane, on obtient 1,f Iodhydrate correspondant (1,52 g); P.F. 168-170°C. Ce sel est disssous dans l'eau et traité par de l'acide picrique éthanolique, conduisant au dipicrate (1,06 én P.F. 176-9°C. (Trouvé : C 38,5; H 3,7; N 23,4%; CgH17N5.2C5H3N307 30 donne : C 38,6; H 3,6; N 25,6%). Ce dernier est traité à l'acide chlorhydrique, produisant le di-chlorhydrate correspondant (0,54 g); P.F. 227-9°C. A (ii) Une solution de di-iodhydrate de N,S-diméthyl=N -3- (4(5)-imidazolyl)-propyl7iso-thio-urée de l'exemple 21 (3,2 g)et 35 de méthyl-amine aqueuse à 25% (6 ml) dans 20 ml d'eau est chauffée pendant 17 heures à 100°C dans un récipient à pression. Après évaporation par siccité, le résidu est alcalinisé à l'aide de carbonate de potassium aqueux et évaporé une nouvelle fois à siccité. Le résidu sec est extrait par l'alcool isopropylique 40 et le résidu obtenu dans ces extraits réunis est transformé en 70 39078 26 2070178 picrate» Après recristallisation dans l'éthanol, ce picrate (1,8 g; P.F. 174-176°C) est transformé par l'acide chlorhydrique en chlorhydrate (0,5 g). La recristallisation dans l'éthanol des échantillons combinés des deux synthèses conduit à du di-5 chlorhydrate pur de N,N?-diméthyl-N"-_^--(4(5)-=imidazolyl)'=-pro=' pyl7-guanidine (0,67 g; P.F. 230-231°C). (Trouvé : C 40,1; H 7,0; N 25,9' Cl 26,5%; CgH,, ?N5. 2HC1 donne : C 40,3; H 7»15 N 26,1; Cl 26,4%). EXEMPLE 36. 10 Préparation de lsiodhydrate de N=méthyl=Ns-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-guanidineo Une solution de 4(5)-(3-=aminopropyl)-imidazole (2,5 g) et d'iodhydrate de N,S-diméthyl-iso-thio-urée (4,64 g) dans lféthanol (50 ml) est chauffée pendant 18 heures à reflux. Après 15 concentration et recristallisation répétée dans le mélange alcool isoprcpylique-éther, on obtient 18iodhydrate de N-méthyl-N'-/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-guanidine (2,0 g; P„F. 169-171 °C). (Trouvé : C 31,3; H 5,4; N 22,4; I 41,1%; CgH^Ng.HI donne : C 31,1; H 5,2; N 22,7; I 41,1%). 20 EXEMPLE 37. Préparation du dichlorhydrate de N-benzyl-N s ~/3~ ( 4 ( 5 ) "imidazolyl)-propyl7-guanidine„ Une solution de 4(5)-(3~aminopropyl,)-imidazole (2,0 g) et d'iodhyîcate de N=benzyl-S-méthyl-iso»« thio-urée (4,9 g) dans 25 l'eau (60 ml) est chauffée pendant 17 heures à reflux. Après concentration et addition d'acide picrique, on obtient le dipicrate de guanidine (6,4 g; P.F» 167-169°C. du mélange éthanol-eau-diméthylformamide ), (Trouvé : C 43,9; H 3,5; N 21,2%; C^H^Ng .2C6H3N307 30 donne : C 43,6; H 3,5; N 21,5%). Un traitement à l'acide chlorhydrique, suivi d'une recristal-lisintion dans le mélange éthanol-éther, produit le dichlorhydrate de N-benzyl-N'-J/3^(4(5)-imidazolyl)-propyl7-guanidine; P0F. 201,5-203°C. 35 (Trouvé : C 51,1; H 6,5; N 21,5; Cl 21,6%; O,^gN5»2HC1 donne : C 50,9; H 6,4; N 21,2; Cl 21,5%). EXEMPLE 38, Préparation du trimaléate de N-/2-(4(5)-imidazolyl)-éthyl7-Ns-£*> - (4(5) -imidazolyl ) -propyl7- guanidine. 40 ——— on ajoute graduellement du carbonate de potassium 70 39078 27 2070178 anhydre (0,97 g) à une solution aqueuse, maintenue en agitation, de di-iodhydrate de S-méthyl-N-/2~(4(5)-imidazolyl)-éthyl7-iso-thio-urée (5>5 g) et de 4(5)-(3-aminopropyl)-imidazole (1>53 g). Cette solution est chauffée pendant 5 heures à re-5 flux. On ajoute ensuite une quantité supplémentaire de carbonate de potassium (1,5 g) et on concentre la solution sous pression réduite.Le résidu sec est extrait à l'alcool isopropylique et le concentrât des extraits réunis est traité par l'acide maléique (4,36 g) dans l'alcool Isopropylique. La re-1C cristallisation dans l'éthanol conduit au trimaléate de N-J2.- (4(5) -imidazolyl )-éthyl7~N ' -Jj>- (4(5) - imidazolyl )propyl7-guanidine (1,75 g; P.F. 136-138°C). (Trouvé : C 47,0; H 5,1; N 16,2%; C12H20N7.3C4H404 donne : C 47,3; H 5,1; N 16,1%). 15 EXEMPLE 39. ' ' " A Préparation de 1'iodhydrate de N-amino-N -/3-(4(5)-imidazolyl)-propyl7-guanidine. Une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)-imidâzole (2,13 g) et- d'iodhydrate de S-méthyl-iso-thio-semicarbazide 20 (3,97 g) dans l'eau (20 ml) est chauffée pendant 17 heures à reflux. Après concentration et recristallisation dans l'alcool absolu, on obtient 1'iodhydrate de N-amino-N'-/3-(4(5)-imidazolyl )-propyl7-guanidine (0,78 g; P.F. 184-7°c). Une quantité supplémentaire (0,31 g d'ion P.F. de 182-5°C) est isolée du 25 filtrat. (Trouvé : C 27,3; H 5,0; N 26,1%; CyH^Ng.ECl donne : C 27,1; H 4,9; N 27,1%). 2070178 EXEMPLE kO Préparation du sulfate de 3-(2-imidazolyl)-propyl-guanidine (i) Un mélange de 1-benzyl-?-(2-carbétoxyéthyl)-imi dazole (10,32 g), de méthanol (15 ml) et d'ammoniac redistillé 5 (15 ml) est chauffé dans un autoclave à 120°C pendant 24 heures. Sa concentration conduit à un solide vert (9*35 g), qui est redissous dans l'éthanol et soumis à une chromatographie sur colonne d'alumine (pH 9, activité 1 sur l'échelle de Brockman). L'élution avec l'éthanol, suivie d'une concentration et d'une 10 recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (60-80°C), conduit au l-benzyl-2-(2-carboxamido-éthyl )-imidazole (7,4 g ; P.F. 135-136°C). (Trouvé î C 68,1; H 6,7; N 18,4%î ^13^15^3® donne : C 68,1; H 6,6; N 18,3%). 15 (ii) L'amide (5,9 g) est dissous dans le tétrahydro- furanne et réduit par du diboiane formé extemporanément à partir de borohydrure de sodium 1M dans le diglyme (300 ml, 0,3 mole) et d'éthérate de trifluorure de bore (65 g, 0,46 mole). La solution limpide ainsi obtenue est chauffée pendant 17 heures à reflux, 20 puis on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré et on poursuit le chauffage à reflux pendant deux heures. Après concentration, on ajoute un excès d'hydroxyde de sodium 10N et la solution est extraite par 6x50 ml de chloroforme. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de sodium, concentrés, 25 et le résidu est traité dans le nitrométhane par de l'acide picrique (12,4 g)« La recristallisation dans l'éthanol aqueux produit du dipicrate de 1-benzyl 2-(3-aminopropyl)-imidazole (11,6g), P.F„ 165-167°C. (Trouvé : C 45,0; H 3,4; N 18,5%; 30 donne : C 44,6; H 3,4; N 18,7%). (iii) A l'aide d'acide chlorhydrique, on transforme le picrate de la manière habituelle en chlorhydrate (2,85 g) et on le dissout dans l'ammoniac liquide, auquel on ajoute ensuite directement de petits morceaux de sodium (total 1 g) jusqu'à 35 persistance d'une couleur bleue permanente. On ajoute du chlorure d'ammonium (1,65 g)> puis on élimine l'ammoniac en excès par éva-poration. On ajoute ensuite une solution de carbonate de sodium (1,0 g) dans 12 ml d'eau et le mélange est concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait à l'éthanol chaud et les ex-4C traits concentrés sont traités à l'acide picrique aqueux (4,6 g); 70 39078 70 39078 29 2070178 par refroidissement , on obtient le dipicrate de 2-(3-aminopropyl)-imidazole (4,5g ; P.F. 2Û7-209°C). (Trouvé : G 37,4; H 2,6; N 21,8$; C6HUN3-2C6H3N30? donne : G 37,1 î H 2,9; N 21,6$). 5 Le traitement du picrate par l'acide chlorhydrique de la manière habituelle , suivi d'une recristallisation du produit obtenu dans le mélange alcool isopropylique-éthanol-éther, conduit au 2-(3-aminopropyl)-imidazole sous forme d'un solide hygroscopique (1,6 g; P.F. 148-150°C)„ 10 (Trouvé : C 36,4; H 6,6; N 21,2; Cl 3 5,8$; C6H1:LN3.2HC1 donne : C 36,6; H 6,5; N 20,9; Cl 35,6$). (iv) Une solution de 2-(3-aminopropyl)-imidazole, préparée à partir du dichlorhydrate (0,9 g) à l'aide d'une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 401 , forme OH", 15 et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (1,26 g) dans l'eau (20 ml) est chauffée pendant 18 heures à reflux» Le produit réac-tionnel, isolé de la manière décrite à l'exemple 1, est recristallisé dans l'éthanol aqueux et conduit au sulfate de 3-(2-imida-zolyl)-propyl-guanidine monohydraté, 0,74 gjP.F- 260-262°C (déc.). 20 (Trouvé : C 29,7; H 6,24,' N 24,b; S 11,2$; C^^N^SO^.HgO donne : C 29,7; H 6,05; N 24,7; S 11,3$). EXEMPLE 41 Préparation du dichlorhydrate ae 4-(2-imidazolyl)-butyl-guanidine (i) Une solution de l-benzyl-2-(2-carbéthoxyéthyl)- 25 imidazole (5,2 g) dans de l'éther sec (150 ml) est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée d'hydrure double d'aluminium et de lithium (1,0 g) dans de l'éther sec (150 ml) et on chauffe à reflux modéré. La suspension est ensuite chauffée pendant deux heures à reflux , puis refroidie en y ajoutant successivement 30 de l'eau (1 ml), de l'hydroxyde de sodium à 15$ (1 ml) et de l'eau (3 ml). Après chauffage à reflux pendant une demi-heure et filtration, le solide insoluble est extrait au méthanol chaud (3 x 100 ml). Les extraits organiques réunis sont concentrés sous pression réduite et le résidu est redissous dans de l'acide chlor-3 5 hydrique 2N. Après extraction au chloroforme, la solution est al- calinisée par du carbonate de potassium solide» Les extraits chloro-formiques de la solution alcaline sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite, produisant le 1-benzyl-2-(3-hydroxypropyl)-imidazole (4,6 g) sous forme d'un liquide vis-40 queux incolore« Ce carbinol (4,4 g) est dissous dans 40 ml de 70 39078 30 2070178 benzène et- , & la température de reflux, on y ajoute 20 ml de chlorure de thionyle. Après addition complète, on ajoute 4 gouttes d'eau et on chauffe le mélange pendant une demi-heure à reflux. Après concentration et addition de cyclohexane, on obtient un so-5 lide jaune, qui après recristallisation dans le mélange éthanol-éther, conduit au chlorhydrate de l-benzyl-2-(3-ehloropropyl)-imidazole (4,1g; P.F» 1Ô2-164°C) (Trouvé : C 57,9; H 6,2; N 10,3; Cl 26,2$; C^H^CIN^HCI donne : G 57,6; H 6,0; N 10,3; Cl 26,2$). 10 (ii) Du chlorhydrate de l-benzyl-2-(3-ehloropropyl)- imidazole (2,7 g) est ajouté a 30-40°C à une suspension agitée de cyanure de sodium anhydre (2,43 g) dans du suifoxyde de dimé-thyle sec. Après trois heures, on dilue le mélange réactionnel par le dichlorométhane (75 ml), puis on l'extrait par 4 x 50 ml d'eau. 15 Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés, et le résidu dissous dans l'éthanol est traité par une solution aqueuse d'acide picrique. Par recristallisation dans l'eau, on obtient le picrate de l-benzyl-2-(3-cyanopropyl)-imidazole (2,64 g; P.F. 100-102°C). 20 (Trouvé : C 53,0; H 4,2; N 18,5$; C^H^Î^ ^C^N^ donne : C 52>9; H 4,0; N 18,5$). Le traitement du picrate (1,14 g) par l'acide chlorhydrique de la manière habituelle , suivi d'une recristallisation dans le mélange éthanol-éther, conduit au chlorhydrate de 25 l-benzyl-2-(3-cyanopropyl)-imidazole (0,45 g; P.F= 159-16l°G). (Trouvé : C 64,1; H 6,2; N 16,1; Cl 13,8$; oHCl donne : C 64,2; H 6,2; N 16,1; Cl 13,6 >)» (iii) Le l-benzyl-2-(3-cyanopropyl)-imidazole, préparé au départ du chlorhydrate (2,6 g) par passage sur une 3C colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 401 (forme 0H~), est dissous dans le méthanol saturé d'ammoniac (65 ml). On ajoute 1 g de nickel Raney et on soumet à une hydrogénation à 130°C sous 140 atmosphères d'hydrogène pendant 4 heures. Après filtration et concentration, le produit est transformé en picrate. 35 La recristallisation dans le mélange alcool isopropylique-eau produit le dipicrate de l-benzyl-2-(4-aniinobutyl )-imidazole (2,9g; P0F0' 167-169°C). (Trouvé : C 45,7; H 3,8; N 18,3$; .20^1^ donne : C 45,4î H 3,7; N 18,3$). 40 (iv) Le dipicrate de l-benzyl-2-(4-aminobutyl-)-imida- 70 39078 5i 2070178 zole (15,0 g)est transformé en son dichlorhydrate , que l'on fait réagir avec le sodium dans l'ammoniac liquide, suivant le mode opératoir décrit à l'exemple 40° Le produit réactionnex est isolé sous forme de picrate, qui est recristallisé dqns l'éthanol aqueux 5 pour obtenir le dipicrate de 2-(4-aminobutyl)-imidazole (8,3 g» P.F, 194-195°C). (Trouvé : G 38,5; H 3,3; n 20,8$; .20^1^0? donne ; C 38,2; H 3,2; N 21,1$). Le traitement du picrate (8,7 g) par l'acide 10 chlorhydrique de la manière habituelle, suivi d'une recristallisation dans le mélange alcool isopropylique-éthanol-éther, conduit au di-chlorhydrate de 2-(4-aminobutyl)-imidazole sous forme d'un solide hygroscopique (2,24 g; P.F. 229-231°C). (Trouvé : C 39,9; H 7,3 ; N 19,5; Cl 33,1$; ^H^N^HCl 15 donne : C 39;6; H 7,1; N 19,8; Cl 33,4$). (v) Une solution de 2-(4-aminobutyl)-imidazole, préparée à partir du di-chlorhydrate (1,12 g) au moyen d'une résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 401 (forme 0H~) et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (0,78 g) dans l'eau^est chauffée pendant 20 60 heures à reflux. Le produit réactionnel est isolé du nitrométhane aqueux sous forme de dipicrate (1,31g; P.F. 227- 228°C ), (Trouvé : C 37,6; H 3,2; N 23,9$; CgH-^N^C^N^ donne : C 37,6; H 3*3î N 24,1$)- Le traitement du picrate par l'acide chlorhydrique 25 de la manière habituelle, suivie d'une re cristallisation dans le mélange alcool isopropylique-éther, fournit le di-chlorhydrate de ,+-(2-imidazolyl)-butyl-guanidine (0,37 g; P.F, 189-191°C). (Trouvé : C 38,1; H 6,7; N 27,3; Cl 28,1$; CqH15N5.2HC1 donne : C 37,8; H 6,7; N 27,6; Cl 27,9565. 30 EXEMPLE 42 Préparation du dimaléate de 3-(l-méthyl-4-imidazolyl)-propyl-guanidine Tï"î Un mélange de 4(5 )-(3-aminopropyl)-imidazole (16 g) et d'anhydride acétique (30 ml) est chauffé pendant une 35 heure à reflux» Après refroidissement, on ajoute 00 ml d'eau et on concentre la solution jusqu'à siccité sous pression réduite, A l'huile résiduelle, on ajoute à nouveau bO ml d'eau et on évapore le mélange une nouvelle fois à siccité, obtenant le dérivé N-acétyle sous forme d'une huile , qui n'est pas purifiée 40 plus loin. En maintenant une solution de cette huile brute dans 70 39078 32 2070178 100 ml d'hydroxyde de- sodium, aqueux à 10% en agitation et à une température de 20-30°C, on y ajoute goutte à goutte 7,6 ml de sulfate de diméthyle. Après addition complète, on ajoute de nouvelles quantités d'hydroxyde de sodium (100 ml), et de sulfate de 5 diméthyle (7*6 ml) et on chauffe finalement la solution pendant 45 minutes sur un bain de vapeur. Après refroidissement, la solution est saturée de sulfate de sodium, extraite par 9 x 100 ml de chloroforme et les extraits chloroformiques sont évaporés à siccité. Le résidu est dissous dans 30 ml d'acide chlorhydrique 6N 30 et la solution est chauffée jusqu'au lendëmain à reflux. L'éva-poration à siccité produit un chlorhydrate huileux résiduel, qui est redissous dans l'eau et transformé en picrate par l'addition d'une solution éthanolique d'acide picrique. Le picrate brut obtenu (33,3 g) est recristallisé trois fois dans un mélange 15 éthanol-eau, pour conduire au dipicrate isomériquement pur (16,4g; P.F. 190-191oC}„ Un échantillon analytiquement pur fond à 194-195°C. (Trouvé : C 38,4; H 3,2; N 21,2%; C^ N donne : C 38,2; H 3,2; N 2l,l%jt Le dichlorhydrate de l-méthyl-4-20 (3-aminopropyl)-imidazole (4,8 g; P.F. 254-256°C) est obtenu du dipicrate par la voie habituelle par traitement à l'acide chlorhydrique. La recristallisation du dichlorhydrate dans un mélange mé-thanol-éther conduit à un échantillon pur,P.F. 258-259°C. (Trouvé : C 39,9; H 7,4; N 20,1; Cl 33,6e/®; C7H13N3.2HC1 25 donne : C 39,6; H 7,1; N 19,8; Cl 33,4$). (ii) Une solution aqueuse de sulfate de S-méthyl- thio-uronium (2,43 g) est ajoutée à une solution préparée avec le dichlorhydrate d'amine (3,7 g) et l'hydroxyde de sodium (1,4 g) dans l'eau. Cette solution est chauffée pendant 17 heures à reflux. 30 Après concentration et acidification par l'acide sulfurique dilué, on obtient le sulfate de guanidine brut, qui est traité par un excès d'acide picrique éthanolique. Le picrate obtenu est recristallisé dans un mélange méthanol-diméthylformamide-eau, pour conduire au dipicrate pur (6,1g; P.F. 206-208°C). 35 (Trouvé : C 37,8; H 3,1; N 24,0%; C8H15N5„2C6H3N207 donne : C 37,6; H 3,3î N 24,1%)« Un traitement habituel par l'acide chlorhydrique conduit au chlorhydrate, qui est transformé en base libre à l'aide de carbonate de potassium aqueux , puis évaporé à siccité» Les extraits éthanoliques de la base sont traités 40 par de l'acide maléîque éthanolique et de l'éther et conduisent 70 39078 35 2070178 au maléate . La recristallisation dans 1'éthanol-éther produit le dimaléate de 3-(l-méthyl-4-imidazolyl)-propyl-guanidine (1,7 g; P.Fo 146- 147,5°C). (Trouvé : G 45,9; H 5,6; N 15,4%; C8H15N5-2C4H4°2 5 donne : C 46,0; H 5,4» N 15,3%)» EXEMPLE 43 Préparation du sulfate de 2-(1-méthyl-4-imidazolyl )-éthyl-guanidingi Une solution aqueuse de sulfate de S-méthyl-tRio-uronium (2,1 g) est ajoutée.à une solution préparée à partir du 10 dichlorhydrate de l-méthyl-4-(2-aminoéthyl)-imidazole (3,0 g) et d'hydroxyde de sodium (1,21 g) dans l'eau. Cette solution est chauffée pendant 17 heures à reflux» Le produit, isolé d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 32, est recristallisé dans de l'éthanol aqueux pour produire du sulfate pur de 2-(l-15 méthyl-4-imidazolyl)-éthyl-guanidine (2,8 g; P.F. 280-282°C). (Trouvé : C 31,8; H 5,8; N 26,2; S 11,9%; C^^N^SO^ donne : C 31,7; H 5,7; N 26,4; S 12,1%). EXEMPLE 44 Préparation du dichlorhydrate de 3rZ"*2-méthyl-4( 5 )-imidazolyl_7-20 propyl-guanidine (i) Une solution chaude de l-bromo-5-phtalimido- pentan-2-one (31,0 g) dans de l'éthanol sec (500 ml) et de diméthylformamide (100 ml) est ajoutée en l'espace de 3 heures à une solution préparée avec 28,9 g de chlorhydrate d'acétamidine et 25 d'éthoxyde de sodium, (6,9 g de sodium) dans de l'éthanol sec (800 ml)„ Après addition complète, le mélange est chauffé pendant 2 heures à reflux, puis on le laisse refroidir. Après filtration et concentration sous pression réduite, le résidu est dissous dans l'éthanol et acidifié avec une solution éthanolique d'acide chlor-30 hydrique. La solution est ensuite filtrée, concentrée et soigneusement diluée avec de l'acétate d'éthyle. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle pour produire le chlorhydrate de 2-méthyl-4(5)-(3-phtalimido-propyl)-imi-dazole fondant à 216-217°C. Un échantillon analytiquement pur, fon-35 dant à 234-236°C, est obtenu par une nouvelle recristallisatiôn. (Trouvé : C 59,2; H 5,5; N 14,0; Cl 11,5%; C-^H^N^oHCl donne ; C 58,9; H 5,3; N 13,7; Cl 11,6%)» L'addition de carbonate de potassium aqueux libère la base, qui fond à 157-159°C. (Trouvé : C 66,7; H 5,8; N 15,8%; 4C donne : C 66,9; H 5,6; N 15,6%). L'hydrolyse du 2-méthyl-4(5)-(3- 70 39078 34 2070178 phtaliMd0-pn>pyiJ-iBiidâ-250le (4,95 g) par le HCI 5N conduit au dichlorhydrate de 2-méthyl-4(5 )-(3-aniinopropyl)-imidazole (2,96 g; P.F. 188-192°C). Un échantillon analytiquement pur est obtenu par recristallisâtion dans 1'éthanol-éther; PaF« 193-195°C. 5 (Trouvé: C 39,8; H 7,2; N 19,6; Cl 33,8%; C11H13V2HC1 donne : C 39,6; H 7,1; N 19,8; Cl 33,6%). (ii) Une solution aqueuse ae sulfate de S-méthyl-thio- uronium (1,18 g) est ajoutée à une solution préparée avec le dichlorhydrate d'amine (1,8 g)et de l'hydroxyde de sodium (0,68 g) 10 dans l'eau» Cette solution est chauffée pendant 17 heures à reflux et concentrée, et le résidu est traité par un excès d'acide picrique méthanolique» Le picrate obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol-eau-diméthylformarnide et conduit au dipicrate pur de 3-/~2-mêthyl-4(5)-imidazolyl_/-propyl-guanidine (4 g; P.F. 15 213-2l6°C). (Trouvé î C 37,7; H 3,2; N 23,8%; CgH-^N .20^1^ donne : C 37,6; H 3,3; N 24,1%). Le traitement par l'acide chlorhydrique de la manière usuelle conduit au dichlorhydrate de 3-/~2-méthyl-4(5)-Imidazolyl_/-propyl-guanidine, fondant à 190-192°C. 20 (Trouvé : C 37,9; H 6,9; N 27,8; Cl 28,2%, CgH15N5.2HCl donne : C 37,8; H 6,7; N 27,6; Cl 27,9%). EXEMPLE 45 Préparation du dichlorhydrate de 3-/~2-méthyl-thio-4(5 )-imidazolyl7-propyl-guanidine .25 : Une solution de chlorhydrate de 3-/~ 2-thio-4(5 )- imidazolyl>_7-propyl-guanidine (0,35 g) dans du HCI méthanolique est chauffée pendant trois heures à reflux. Après concentration et refroidissement, on obtient le dichlorhydrate de 3-/~2-méthyl-thio-4(5)-imidazolyl /propyl-guanidine (0,40 g; P.F. 217-219°C). 30 (Trouvé: C 33,4; H 5,8; N 24,2; Cl 24,9; S 11,0%; CgH^t^S.2HC1 donne : C 33,6; H 6,0; N 24,5; Cl 24,8; S 11,2%). EXEMPLE. 46 Préparation du dichlorhydrate de 3-/~2-amino-4(5)-imidazolyl J~ propyl-guanidine 35 De l'amalgame de sodium à 2-3% (950 g) , fraîche- ment préparé par addition de 23,8 g de sodium à 1020 g de mercure dans une atmosphère de laboratoire, est ajouté en l'espace de 75 minutes et par portions d'environ 25 g à une solution agitée et se trouvant à -12°C de dichlorhydrate de l'ester éthylique de ' 40 L-arginine (39,8 g), dans 25Q ml d'eau et 150 ml d'éthanol. Après 70 39078 '35 2070178 chaque addition d'une portion d'amalgame, on ajoute de l'anhydride carbonique en poudre et de l'acide chlorhydrique 5N , afin de maintenir la température entre -12 et -10°C et le pH à 2,5» L'agitation est ensuite poursuivie pendant 45 minutes supplémentaires, 5 en ajoutant au besoin de l'acide pour maintenir le pH à la valeur indiquée jusqu'au moment où le mélange a atteint au moins +10°C. On sépare ensuite par décantation le mercure libéré et on filtre le mélange. On ajoute ensuite 19,3 g de cyanamide et on chauffe le mélange pendant 30 minutes à 50°C, puis on le conserve pendant 10 18 heures à 0°C , pour le concentrer ensuite à siccité. Lç résidu est finalement séché par une addition d'éthanol, suivie d;'une reconcentration. Après lavage par 3x100 ml d'éther pour éliminer tout cyanamide n'ayant pas réagi, on extrait à 50° par 500 ml d'éthanol absolu. L'extrait est refroidi, filtré ,concentré jusqu'à 15 50 ml, agité avec du charbon actif décolorant, filtré et chauffé avec de l'acide picrique éthanolique chaud. Le picrate obtenu (76 g) est cristallisé dans l'éthanol. Le picrate de 0-éthyl-iso-urée qui cristallise d'abord (18,3 g d'un produit fondant à 189°C-190°2) est séparé et le filtrat est concentré jusqu'à un 20 volume réduit, puis refroidi. On obtient par cristallisation. 52,5 g de dipicrate de 3-/~2-amino-4(5)-imidazolyl_7-propyl-guanidine, fondant à 247-249°C«, Un échantillon recristallisé dans l'éthanol fond à 249-251°C. (Trouvé : C 35,7; H 3,0; N 26,1$: C7H14N6.2C6H3N307 25 donne : C 35,6; H 3,2; N 26,25$)- 23 g de ce dipicrate de guanidine sont transformés en chlorhydrate sous l'action de l'acide chlorhydrique. Le produit brut (8,5 g) est recristallisé dans l'éthanol. Après séparation d'une première récolte d'un produit impur (3,8 g), l'addition d'éther conduit au dichlorhydrate pur 30 de 3-/~2-amino-4(5)-imidazolyl_7propyl-guanidine (4,1 g; P.F. 193-194°C). (Trouvé : C 32,9; H 6,3; N 32,7; Cl 27,6$; C7H14N6.2HC1 donne : C 33,0; H 6,3; N 32,9; Cl 27,8$). EXEMPLE 47 35 Préparation du nitrate de 3-/~3-(l,2,4-triazolyl)_7-propyl-guanidine Une solution de dichlorhydrate de 3 (-3-aminopro-pyl)-l,2,4-triazole (5,53 g) et d'hydroxyde de potassium (3,12 g) dans de l'éthanol anhydre est chauffée pendant 30 minutes à re-40 flux. Après filtration, -on ajoute du nitrate ae 3,5-diméthyl-l- 70 39078 36 2070178 antMino-pyrszole (5 ,56' g} et; on chauffe la solution pendant 8 heures à reflux. Apres concentration et extraction à l'éther, on obtient un résidu semi-solide , qui est recristallisé dans 1'éthanol-éther pour produire du nitrate "de 3-/ 3-(l>2,4-triazolyl_)/-propyl-5 guanidine (0,7 g; P«F. 116-118°C). (Trouvé : G 31,1; H 5,7; N 42,2$; C6H12N6HN03 donne : C 31,2; H 5,7; N 42,4$)» EXEMPLE 48 Préparation du sulfate de 2-/,""3-(1.2.4-triazolyl) 7-éthvl-guanidire 10 Une solution de 3-(2-aminoéthyl)-l,2,4-triazole (préparé à partir du dichlorhydrate de 3-(2-aminoéthyl)-l,2,4-triazole (2,0g) et de sodium (0,51g) dans l'éthanol) et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (1,6 g) dans l'eau (50 ml) est chauffée 2 heures et demdfi à reflux. Le produit brut est recristalli-15 sé dans l'alcool isopropylique aqueux et donne le sulfate de 2-/J-(l,2,4-triazolyl) (Trouvé : C 22,8; H 5,1; N 31,1; S 12,1$; C^Q^.HgSO^.HgO donne : C 22,2; H 5,2; N 31,1, S 11,9$). 20 EXEMPLE h.9 Préparation du sulfate de 3-(2-pyridyl)propyl-guanidine (i) L,a 2-(2-cyanéthyl)-pyridine est réduite dans l'éther, de la manière habituelle, par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, conduisant à la 2-(3-aminopropyl)-pyridine d'un point 25 d'ébullition de 77°C/0,4 mm de Hg.(Dichlorhjdrate fondant à 175-177°C).-(Trouvé : C 46,2; H 6,9; N 13,4; Cl 34,1$; CgHl2N2o2HCl donne. î C 45,9; H 6,8; N 13,4; Cl 33,9$). (ii) Une solution de 2-(3-aminopropyl)-pyridine (2,72g) et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (2,78 g) dans l'eau (40 ml) 30 est chauffée pendant 28 heures à reflux. Le produit isolé de la manière décrite à l'exemple 32 est recristallisé dans le méthanol, conduisant au sulfate de 3-(2~pyridyl)-propyl-guanidine (2,1 g; P.F. 185-187°C)... (Trouvé : C 39,0; H 5,8; N 20,4; S 11,7$; CgH^N^.HgSO^ 35 donne : C 39,1; H 5,8*; N 20,3; S 11,6$). ' . EXEMPLE 50 Préparation du.sulfate de 2-(2-pyridyl)éthyl-guanldine Une solution de 2-(2-aminoéthyl)pyridine (10,0g) et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (11,39 g) dans l'eau (30 ml) 40 est chauffée pendant 2 heures à reflux. Le produit brut, isolé dUr® 70 39078 37 2070178 manière semblable à celle décrite à l'exemple -32, estrecristalli-sé dans l'eau et conduit au sulfate de 2-(2-pyridyl)éthyl-guanidine (10,63 gî P.F. 264,5-266°C). (Trouvé : c 36,4; H 5,5; n 21,4; s 12,3$; 'CgN-^N^HgSO^ 5 donne : C 36,6; H 5,4; N 21,3; S 12,2$). EXEMPLE 51 Préparation de 1'hémi-sulfate de 3-(3-pyrazolyl)propyl-guanidine (i) Du chlorure d'aluminium (43 g) est ajouté a une solution de chlorure de 4-phtalimido-butyryle 136,2 g) dans le 10 1,1,2,2-tétrachloréthane (400 iul) préalablement saturé d'acétylène. On fait barboter jusqu'au lendemain de l'acétylène à travers la solution maintenue en agitation et on décompose ensuite le mélange réactionnel par une addition de 300 g de glace pilée. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite 3 x 15 par 100 ml de 1,1,2,2-tétrachloréthane. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés. Le solide résiduel est recristallisé dans l'hexane, donnant de "la l-chloro-6-phtalimido-hex-l-én-3-one (10,5 g) fondant à 92°C. On fait immédiatement réagir celle-ci pendant 20 10 minutes à 95°C avec 19,2 g d'hydrate d'hydrazine. Après concentration, le résidu est extrait dans un appareil de Soxhlet pendant 3 jours à l'éther. La concentration de l'extrait éthéré produit; le 3-(3-aminopropyl)pyrazole (4,84 g)« Le dipicrate (obtenu dans le nitrométhane) fond à 25 194°C . (Trouvé : C 37,3; H 2,9; N 21,6$j donne : C 37,1; H 2,9; N 21,6 %). (ii) Un mélange intime de 3-(3-aminopropylJpyrazole (4,7 g) et ae sulfate de S-méthyl-thio-uronium (4,9 g) est fondu 30 pendant 1 heure à 140°C. Après refroidissement, on ajoute du mé-thanol et on dilue ensuite la solution méthanolique filtrée avec de l'éthanol. Le solide obtenu est -ecristallisé dans un mélange méthanol-éthanol et conduit à l'hémi-suifate de 3-(3-pyra,zolyl)-propyl-guanidine (1,68 g; P.F. 210°C). 35 (Trouvé : C 38,9; H 6,7; N 32,1; S 7,5$; 0^-^.0,5 H2S04 donne C 38,9; H 6,5; N 32,4; S 7,4$). EXEMPLE 52 Préparation de l'hémi-sulfate de 3-(2-thiazolyl)propyl-guanidine (i) Un mélange de 3-phtalimido-thio-butyramide (15,0 40 g) et de diéthyl-acétal de bromacétaldéhyde (19,7 g) est chauffé 70 39078 38 2070178 pendant 2 heures â 100®C avec agitation, répétée-» La masse solide est extraite par l'éthanol chaud et les extraits sont traités par du charbon actif et filtrés. En refroidissant, il y a précipitation de cristaux, qui sont redissous dans l'eau (50 ml), et la 5 solution est lavée à l'éther (25 ml), puis diluée jusqu'au pH 6 avec de l'acétate de sodium aqueux. Un solide brun jaunâtre se sépare par cristallisation et est recueilli et lavé à l'eau, produisant du bromhydrate de 3-(2-thiazolyl) propyl-phtalimide (5,2 g); P.F. 67-70°G . 10 (Trouvé:C 47,7; H 3,6; N 7,9; S 9,0$; ci4Hi2N2°2S,HEr donne : C 47,6; H 3,7; N 7,9; S 9,1$)» Le dérivé de phtalimide (5,0 g) est dissous dans de l'éthanol (50 ml) et on y ajoute de l'hydrate d'hydrazine (2 ml), puis on chauffe la solution pendant 2 heures à reflux. 15 Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissout dans de l'acide chlorhydrique concentré (30 ml), puis chauffé une heure à reflux. Après refroidissement, l'hydrazide phtalique est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à . siccité. Le résidu est recristailisé dans le mélange méthanol-20 éther, conduisant au dichlorhydrate de 3-(2-thiazolyl)propylamine (2,3 g); P.F. 160-165°C . (Trouvé : C 33,7; H 5,7; N 13,1.; S 14,7; Cl 32,9$; C6H10N2S«2HC1 donne : C 33,5; H 5,6; N 13,0; S 14,9; Cl 33,0$). (ii) De la 3-(2-thiazolyl)propylamine (2,7 g) , 25 préparée par réaction du dichlorhydrate d'amine avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et extraction par l'acétate d'éthyle , est mélangée intimement avec du sulfate de S-méthyl-thio-uronium en fine poudre (5,3 g) et le mélange est chauffé pendant une heure à 140-150°C. Après refroidissement, la masse solide est extraite à 30 plusieurs reprises à l'éthanol chaud et les extraits réunis sont dilués à l'éther, ce qui provoque la précipitation d'un solide blanc. La recristallisation dans l'éthanol aqueux conduit à l'hémi-sulfate de 3-(2-thiazolyl)propyl-guanidine-(0,35 g; P.F. 160-163°C). (Trouvé : C 35,8; K 5,6; N 23,9; S 20,7$; C?Hl2N4S.0,5 H^O^ 35 donne : C 36,0; H 5,6; N 24,0; S 20,6$). EXEMPLE 53 Préparation du dichlorhydrate de N-/~3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7-acétamidine Du chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle (3,95 ë) 40 est ajouté rapidement à un mélange d'éther di-n-butylique (25 ml) 70 39078 3^ 2070178 et d'une solution de carbonate de potassium (4,4 g) dans 15 ml d'eau. Après une courte agitation, on sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la filtre. Une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)imidazole (2,0 g) dans l'éthanol sec (25 ml) 5 est ajoutée au filtrat et la solution ainsi préparée est laissée au repos à la température ordinaire pendant 7 jours. Elle est ensuite filtrée, concentrée et acidifiée par l'acide chlorhydrique éthanolique , conduisant ainsi à un solide hygroscopique. La re-cristallisatioh dans 1'éthanol-éther avec filtration dans une at-10 mosphère sèche conduit au dichlorhydrate de N-/~3-(4(5)-imidazolyl)-propyl_/acétamidine (0,9 g; P.F. 122-128°C). (Trouvé : C 40,2; H 6,6; N 23,2; Cl 29,6$; CgH^N^HCl donne : C 40,2; H 6,7; N 23,4; Cl 29,7$). EXEMPLE 5U 15 Préparation du dipicrate de N-/~3-(4(5)-imidazolyl)propylJ-propionamidine "" La réaction du 4(5)-(3-aminopropyl)imidazole (1,8 g) avec le chlorhydrate de propionimidate d'éthyle (4»0 g)} suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 53, suivie d'une 20 addition d'acide picrique, conduit au dipicrate de K~Z~3-(4(5)-imidazo^tL)propyl_7propionamidine, qui fond à 150-152°C (après recristallisation dans le mélange nitrométhane-éthanol)« (Trouvé : C 39,7; H 3,3; N 21,9$; C^N^C^N^ donne : C 39,5; H 3,5; N 21,9$). 25 EXEMPLE 55 Préparation du dichlorhydrate de N-/~3-(4(5)-imidazolylipropyl^Z-phéHyl-acétamidine La réaction du 4(5)-(3-aminopropyl)imidazole (2,0 g) avec le phényl-aeétimidate d'éthyle (7,5 g), suivant le 30 mode opératoire de l'exemple 53, produit du dichlorhydrate de N-/~3-(4(5)-iraidazoiyl)propyl_/phényl-acétamidine fondant (après recristallisation dans le mélange alcool isopropylique-éthanol-tétrahydrofuranne) à 227,5-230,5°C, (Trouvé i C 53,1; H 6,4; N 17,7; Cl 22,4$; C14H18N4.2HC1 35 donne ; C 53,6; H 6,4; N 17,8; Cl 22,5$). EXEMPLE 56 x Préparation du dichlorhydrate de N-/"~3-(4(5 )-imidazolyl)propyl_7-benzamidine La réaction du 4(5)-(3-aminopropyl)imidazole 40 (2,0 g) avec le chlorhydrate de benzimidate d'éthyle (7,1 g) 70 39078 40 2070178 suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 53 conduit au dichlorhydrate de N-/"3-(4(5 }-imidazolyl)propyl_7benzamidine fondant;^ à 221-223°G (après recristallisation dans l'éthanol-tétrahydrcfu-ranne)„ 5 (Trouvé : C 51,6; H 6,2; N 18,7; Cl 23,5$; C^H^N^.aHCl donne : C 51,8; H 6,0; N 18,6; Cl .23,5$) •> EXEMPLE 57 Préparation du dipicrate de N- (1,8 g) avec le chlorhydrate de 2-méthyl-thio-acétimidate d'éthyle (4,9 g) suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 53, suivie d'une addition d'acide picrique, conduit au dipicrate de N-/~3-(4(5)-imida zolyl)propyl_/-2-(méthylthio)a c ét amidine (P.F « 116-117 ^ 15 après recristallisation dans le nitroéthane-éther;). (Trouvé : C 37,7; H 3,2; N 20,6$; CgH^N^S donne : C 37,6; H 3,3î N 20,9$). EXEMPLE 58 Préparation du dichlorhydrate de N-/~3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7-20 p-chlorobenzamidine La réaction du 4(5)-13-aminopropyl)im!dazole (2,0 g) avec le chlorhydrate de p-chlorobenzimidate d'éthyle (7,0 g), suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 53, produit le dichlorhydrate de N-/~3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7-p-chloro-25 benzamidine, qui fond à 278-280°C après recristallisation dans le méthanol-éthanol. (Trouvé : C 46,3; H 5,2; N 16,4; Cl 31,7$; C^H^CIN^HCI donne : C 46,5; H 5,1; N 16,7; Cl 31,7$). EXEMPLE 59 30 Préparation du dichlorhydrate de N-^~3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7-p-nitrobenzamidine La réaction du 4(5)-(3-aminopropyl}imidazole (2,0 g) avec le chlorhydrate de p-nitrobenzimidate d'éthyle (7,3 g) suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 53 conduit au di-35 chlorhydrate de N-Z*~3-(4(5 )-imidazolyl)propyl_7-p- nitrobenzami-dine, qui fond à 304-305°C après recristallisation dans le mélange méthanol-tétrahydrofuranne . (Trouvé : C 45,2; H 5,0; N 20,1; Cl 20,2$; Cl3Hl5N502.2HCl donne : C 45,1; H'5,0; N 20,2; Cl 20,5$). 40 EXEMPLE 60 70 39078 41 2070178 Préparation du sulfate de S-(2-hydroxyéthyl)-N-Z~3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7iso-thio-uronium La solution obtenue par addition de 2-brométhanol (1,9 g) au bromhydrate de N-/~3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7-5 thio-urée (4,0 g) dans l'éthanol absolu (3 5 ml) contenant 1 ml d'eau est chauffée pendant 20 heures à reflux. Le traitement du produit brut par l'acide picrique conduit au dipicrate de S-(2-hydroxyéthyl)-N-Z~3-(4(5)-imidazolyl)-propyl_7-iso-thio-uronium (5,2 g; P.F. 145-147°C)o 10 (Trouvé : C 36,9; H 3,1; N 20,3; S 4,7$; CgH1É)N^0S.2C6H3N307 donne : C 36,7; H 3,2; N 20,4; S 4,7$). Le picrate est transformé dans le chlorhydrate correspondant de la manière habituelle à l'aide d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate enfin est transformé par passage sur une 15 colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 401, forme sulfate , en sulfate de S-( 2-hydroxyé'thyl )-N-Z~*3-(4(5)-imidazolyl)' propyl_7iso-thio-uronium (1,9 g d'un produit vitreux). (Trouvé : C 33,8; H 5,9; N 18,0$; C^^OS. 0,9 H2S04 donne : C 34,1; H 5,7; M 17,7$). 20 EXEMPLE 61 Préparation du sulfate de S-méthyl-N-benzyl-N'-(/~3-(4(5)-imidazolyl) propyl_7 iso-thio-uronium (i) Une solution de 4(5)-(3-aminopropyl)imidazole (1,25 g) dans l'alcool absolu (10 ml)est ajoutée lentement, en 25 agitant, à du disulfure de carbone (20 ml). Il se forme une huile, qui cristallise graduellement. Après filtration et lavage à l'éther, le solide obtenu (1,5 g fondant à 125-130°C) est recris-talisé deux fois dans l'eau pour conduire à l'acide N-/~3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7dithiocarbamique (0,43 gî P.F. 130-134°C). 30 (Trouvé : c 41,7; H 5,5; N 21,1; S 31,3$; c7hiiN3S2 donne : C 41,8; H 5,5; N 20,9; S 31,9$). (ii) Une solution de ce composé (1,0 g) dans le méthanol (5 ml) contenant de l'iodure de méthyle (0,71 g)est agitée pendant une heure à la température ordinaire. Après concentra- 35 tion sous pression réduite et addition d'éther, on obtient un solide crémeux (1,43 g) • La recristallisation dans l'éthànol-éther produit l'iodhydrate de S-méthyl-N-/~3-(4(5)-imidazolyl)-propyl_7dithiocarbamate (0,64 g; P.F. 112,5-113,5°C). (Trouvé : C 28,0; H 4,1; N 12,3; S 18,7; I 36,9$; CgH-^S^HI 40 donne : C 28,0; H 4,1; N 12,2; S 18,7; I 37,0$). 70 3-90/0 42 2070178 (lit) -Se composé (10,4 g) est ajouté à un mélange main tenu em agitation de benzylamine (3,2 g) et de carbonate de potassium (2,1g) dans 30 ml d'eau et on poursuit l'agitation pendant 3 heures à la température de reflux. Après refroidissement, on a-5 joute 50 ml d'eau et on extrait le mélange 4 fois par 200 ml de chloroforme. La concentration des extraits séchés conduit à une huile, qui est recristallisée dans l'éthanol-éther sous forme d'aiguilles incolores (5,5 g î PoF» 122-125°C) (Trouvé : G 61,5; H 6,7; N 20,7; s 11,7$; C14H18N4S donne : C 61,3; H 6,6; N 20,4; S 11,7$). (iv) La N-benzyl-N'-Z~"3 (4(5 )-imidazolyl)propyl_/thio- 15 urée (2,74 g) est transformée en iod—hydrate, que l'on fait réagir avec l'iodure de méthyle (1,41 g) suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1» On fait ensuite passer le produit réactionnel sur une .colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA-401, forme S0.—. La recristallisation finale dans le méthanol aqueux If. — 20 produit le sulfate hémi-hydraté de S-méthyl-N-benzyl-N'-^~3-(4(5)-imidazolyl)propyl^/iso-thio-uronium (1,88g; P.F. 139-140°C). (Trouvé : C 45,7; H 5,7; N 14,4; S 16,1%; C15H2ÛN4S.H2S04«0,5 H20 donne : C 45,6; H 5,9; N 14,2; .S 16,2$). EXEMPLE 62 25 Préparation'du sulfate de S-benzyl-N-(n-butyl)-N'-^~3(4(5)-imidazolyl )propyl_7iSo-thio-.uronium La IHn-butyl )-N'-3-/l~4(5 )-imidazolyl )propyl_7-thio-urée (6,2 g) est transformée en bromhydrate , que l'on fait réagir avec du bromure de benzyle (13,7 g) suivant le mode opé-30 ratoire décrit à l'exemple 25» On fait ensuite passer le produit réactionnel sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA-401,forme S04—„ La concentration de l'éluat aqueux produit du sulfate de S-benzyl-N-(n-butyl)-N'-/~3-(4(5)-imidazolyl)propyl7-iso-thio-uronium sous forme d'un solide hygroscopique (4,0 g). 35 (Trouvé : C 50,2; H 6,6; N 13,4; S 14,6$; ci8H26N4S,H2SQ4 donne : C 50,5; H 6,6; N 13,1; S 15,0$). EXEMPLE 63 Préparation du dichlorhydrate de 2-/"*3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7-ami no,-2-imi da zol i ne 40 On mélange de 4(5)-(3-aminopropyl)imidazole 70 39075 43 2070178 (2,5 g)> de sulfate de 2-méthylthio-2-imidazolinium (4,3 g) et de lN-hydroxyde de potassium ( 20 ml), est chauffé 66 heures à reflux. Le produit réactionnel est transformé en picrate (1,7 g; P.F. 246-250°C (de 1'éthanol-dimâthylformamide)» 5 (Trouvé: C 39,0; H 3,2; N 23,4$î C^^N^C^-N^ p donne-: C 38,7; H 3,3; N 23,7$). {! Le traitement du picrate (1,2 g) par l'acide chlorhydrique conduit au dichlorhydrate de 2-/~"3-(4(5)-imidazolyl)propyl_7amino-2-imidaT zoline (0,53 g; P.F. 130-134°C). 10 (Trouvé : C 38,2;H 6,6; N 24,4; Cl 24,6$; C8H15N5.2HC1 donne : C 38,0; H 6,7; N 24,6; Cl 25,0$)c EXEMPLE 64 Préparation de 1'hémi-suifate de 2-(2-thiazolyl)éthyl-guanidine Un mélange intime de 2-(2-aminoéthyl)- thiazole 15 (4,5 g) et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (9,8 g) est chauffé pendant une heure à 140-150°C EXEMPLE 65 Préparation du dichlorhydrate de N-j/~4-(4(5 )-imidazolyl^uty^Z-acétamidine 25 La réaction du 415)-(4-aminobutyl)imidazole (2,26 g) avec le chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle (3,95 g), suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 53, conduit au dichlorhydrate de N-^~4-(4(5)-imidazolyl)butyl_7acétamidine (2,2 g; P.F. 182,5-185°C (de l'alcool isopropylique). 30 (Trouvé : C 42,6; H 7,3; N 21,9; Cl 27,5$; C^gN^HCl donne : C 42,7; H 7,2; N 22,1; Cl 28,0$). EXEMPLE 66 Préparation du sulfate de 5-/~4(5)-imidazolyl 7pentyl-guanidine (i) Un mélange de l-bromo-7-phtalimido-heptan-2- 35 one (60,0 g) et de forraamide (36O ml) est chauffé pendant deux heures à 180-185°C 70 30078 2070178 sous pression réduite et le résidu est extrait à l'éthanol chaud, puis reconcentré,» Le chlorhydrate d'aminé résiduel est transformé en base libre par passage sur une colonne échangeuse d'ions Amberlite IRA- 401 , forme OH", et élution au méthanol. La base ob-5 tenue est transformée à l'aide d'acide picrique (82,5 g) dans l'eau en picrate, qui est recristallisé à plusieurs reprises dans l'eau pour produire le dipicrate de 4(5)-(5-aminopentyl)imidazole (55 g; P.F. 209-2ll°C). Un échantillon analytiquement pur fond à 210-211°C (après recristallisation dans le nitrométhane). 10 (Trouve : C 39,2; H 3,3 î N 20,3$; CgH-^.20^0,, donne : C 39,3; H 3,5; N 20,6$). Le picrate est traité de la façon usuelle par l'acide chlorhydrique pour conduire au dichlorhydrate de 1'aminé (24,6 g), qui est finalement transformé par passage sur une colon-15 ne Amberlite IRA-401, forme OH", en 4(5)-(5-aminopentyl)-imidazole (15,3 g) , qui fond a 45-48°C. (ii) Une solution de 4(5)-(5-aminopentyl)imidazole (1,53 g) et de sulfate de S-méthyl-thio-uronium (1,39 g) dans 10 ml d'eau est chauffée pendant trois heures à reflux. Le 20 produit, isolé d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 32, est recristallisé dans l'éthanol aqueux pour conduire au sulfate de S-/~4(5)-imidazolyl_7pentyl-guanidine (2,0 g; P.F. 278-280°C). (Trouvé I C 38,1; H 7,0; N 22,3$; .H^O^* 0,5 C^OH 25 donne : C 38,0; H 7,0; N 22,2$). EXEMPLE b7 Préparation du sulfate de N,S-diméthyl-N'-^~5-(4(5)-imidazolyl)-pentyl_/iso-thio-uronium (i) Une solution d'isothiocyanate de méthyle (2,92 g) 30 et de 4(5)-(5-aminopentyl)imidazole (6,13 g) dans 1'acétonitrile (40 ml)est chauffée pendant trois heures à reflux. Après refroidissement et recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient la-N-méthyl-/^~5-(4( 5 )-imidazolyl )pentyl_7thio-urée (5,3 g; P.F. 108-109°C)o 35 (Trouvé : C 53,2; H 8,1; N 25,1$; C-^H^N^S donne : C 53,1; H 8,0; N 24,8$) (ii) La thio-urée (2,26 g) est transformée en iodhydrate , que l'on fait réagir avec l'iodure de méthyle (1,42 g) suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21. Le produit ainsi obtenu 40 est transformé directement en sulfate sur une colonne de résine 70 39078 45 2070178 échangeuse d'ions Amberlite IRA 401 , forme SO^—; La recristallisation dans le méthanol-éther conduit au sulfate de N,S-di-méthyl-N'-^"~5-(4(5 )-imidazolyl )pentyl_7iso-thio-uronium (2,2 g; P.F. 220-221°C). 5 (Trouvé : C 39,2; H 6,8; N 16,7; S 18,8$; ciiH20\S.H2S04 . donne : C 39,0; H 6,6; N 16,6; S 19,0$)„ EXEMPLE 68 Préparation du dichlorhydrate de N-^~5-(4(5)-imidazolyl) pentyl_/-acétamidine 10 La réaction du 4(5)-(5-aminopentyl)imidazole (2,0 g) avec le -chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle (3,95 g) suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 53 conduit au dichlorhydrate de N-^f(5)-imidazolyl)pentyl_/-acétamidine, fondant à 197-198,5°Co 70 39078 46 2070178 REVENDICATIONS, 1.- Composition pharmaceutique, contenant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, comme ingrédient actif essentiel ou comme l'un des ingrédients actifs 5 essentiel3; au moins un composé ou un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable^, d'un tel composé de la formule : NR0 X 4 - (CHp) - NH - C X d), dans laquelle le symbole A est choisi de manière à former avec l'atome de carbone et l'atome d'azote indiqués un noyau basi-15 que hétérocyclique non saturé à 5 ou 6 atomes; X désigne l'hydrogène, un groupe amino ou un radical alcoyle inférieur ou alcoyl-thio inférieur; b vaut au moins 1; n vaut 2 à 5; le symbole désigne un radical alcoyle inférieur, phényle substitué ou non, aralcoyle, alcoyl-thio-alcoyle, -NHR^ ou -SR^; R£ 20 désigne l'hydrogène, un groupe alcoyle en à C^, aryle ou aralcoyle; R^ désigne l'hydrogène, un radical méthyle, aralcoyle ou amino; R^ désigne un groupe alcoyle en C^ a . Cg, saturé ou non, ou un groupe (CH2)mZ,: dans lequel m vaut 1 à 3 et Z désigne un radica.1 aryle substitué ou non, oxhydryle, alcoyl-25 amino, cyario, carboxy, ou un éther d'aryle, R^ ou R^ pouvant former avec R2 un noyau à cinq membres avec les atomes adjacents. 2.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de 30 la formule I ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables pour lequel, lorsque R>| n'est pas un groupe -NHR^, .A est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote indiqués un noyau imidazol-4(5)-yle et X est l'hydrogène et, lorsque R^ n'est pas un groupe -NHR^ ou -SR^, n vaut 35 3 à 5. 3.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule I, pour lequel n vaut 2 à 4, R^ est un radical alcoyle inférieur, -NHR^ ou -SR^, et R^ est un radi- 40 cal alcoyle inférieur, aralcoyle substitué ou non, oméga-hydroxy— 70 39078 w 2070178 alcoyle ou oméga-amino-alcoyle. 4.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3» caractérisée en ce que, dans la for-le I, H| est un groupe -KHR^. 5 5.- Composition pharmaceutique suivant la revendica tion 4, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule I, dans lequel A est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote adjacents un noyau pyridine. 6.- Composition pharmaceutique suivant la revendica-10 tion 4, caractérisée en ce qu'elle contient de la )-imi- dazcfyl7~propyl-guanidine ou de la 2-^(5 )-imidazolyl7-éthy 1-guanidine-, 7.- Iso-thio-urée de la formule : dans laquelle A est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote adjacents un noyau basique hétérocycli-que non saturé à 5 ou 6 atomes, X est de l'hydrogène,- un radical amino, alcoyle inférieur ou alcoyl-thio inférieur, b vaut au moins 1, n vaut 2 à 5» R£ es^ l'hydrogène, un radical alcoyle en C.j à C^, aryle ou aralcoyle, R^ est un radical alcoyle en C^ à Cg, saturé ou non, ou un groupe pour lequel m vaut 1 à 3 et Z est un radical aryle substitué ou non, oxhydryle, alcoyl-amino, cyano, carboxy, ou un éther d'aryle,, et R^ peut former avec R£ et les atomes adjacents un noyau à cinq membres. 8.- Iso-thio-urée suivant la revendication 7f caractérisée en ce que A est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote adjacents un noyau imidazol-4(5)-yle et X est l'hydrogène. 9.- Iso-thio-urée suivant la revendication 7 ou 8, caractérisées en ce que n vaut 2 à 4.et R^ est vin radical alcoyle inférieur, aralcoyle substitué ou non, oméga-hydroxy-alcoyle ou oméga-amino-aj.coyle. 10.- Iso-thio-urée choisie parmi la S-éthyl-N-/~3-(4f5)-imidazoly])propyl7-iso-thio-urée, 20 25 30 35 70 39078 48 2070178 la S-(?-phényléthyl)-N-/ 3-(M5)-imida zolyl)-propyl7-iso-thio-urée, la S-propargyl-N-/~3-(4(5)-iniidazolyl)-propyl7-iso-thio-urée et la S-méthyl-N-/ 4-(4(5)-imidazolyl)-butyl7-iso-thio-urée. 11.- Composés de la formule : - ... (X>* nhr5 v0 (CH9) -NH - C ^ (III), n 5 dans laquelle A, X, b et n ont les mêmes significations que dans la formule II suivant la revendication 7, R^ étant de l'hydrogène, un radical alcoyle en C^ à C^, aryle, aralcoyle ou benzoyle. 12.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé 10 en ce que A de la formule III est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote adjacents un noyau imi-dazol~4(5)-yle et X est l'hydrogène. 13.- Composé suivant la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que, dans le formule III, n vaut 2 à 4 et R,- est 5 15 de 1 hydrogène ourun radical méthyle ou benzoyle. 14.- Une thio-urée choisie parmi la N-3-/~4(5)-imidazolyl7 -propyl-thio-urée* la N-4-/ 4(5)-imidazolyl7-butyl-thio-urée, la N-méthyl-N1 -/_ 3~(^(5 )-imidazolyl)propyl7-thio-ur ée et la N-méthyl-N'-/ 5~(4(5)-imidazolyl)pentyl7-thio-urée. 20 15.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on fait réagir une aminé de formule : Q (CH2)n-NH2 (IV), dans laquelle A, X, b et n ont les mêmes significations que dans la formule II, avec un iso-thio-cyanate de la formule R,-NCS, 0 25 dans laquelle R^ est un radical alcoyle en C^ à C^, aryle, aralcoyle ou benzoyle. 70 39078 2070178 16.- Procédé pour la préparation d'iso-thio-urées suivant la revendication 7» caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé suivantla revendication 11, pour lequel R^ est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en à C^, aryle ou aralcoyle, 5 avec un composé de la formule R^Y, dans laquelle R^ a les mêmes significations que pour la formule II et Y est un halogène ou un radical oxhydryle. 17.- Iso-thio-urée suivant la revendication 7> préparée par le procédé suivant la revendication 16. XO 18.t Composition pharmaceutique suivant la revendi cation 1, caractérisée en ce qu'elle contient une iso-thio-urée suivant l'une quelconque des revendications 7 à 10 et 17. 19.— Guanidine de la formule : 00„ / ^ .^2 V (CH2)n-NH- (v)f . nhr3 dans laquelle A est choisi de manière à former avec les atomes 15 de carbone et d'azote adjacents un noyau imidazole, pyrazole, thiazole ou 1,2,4-triazole; X est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcoyl-thio -inférieur ou amino; b vaut au moins 1; n vaut 2 à 5; R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle . en C^ à C^, aryle ou aralcoyle, R^ est de l'hydrogène, un radi-20 cal méthyle, aralcoyle ou amino, R2 et R^ pouvant former avec les atomes de carbone et d'azote adjacents un noyau à cinq membres, à condition que, lorsque A est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote adjacents un noyau imidazole, R2 et R^ ne peuvent pas être simultanément de l'hy-25 drogène. 20.- Guanidine suivant la revendication 19, caractérisée en ce que R2 est de l'hydrogène ou un radical méthyle, 21.- Procédé pour la préparation de guanidines suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'on fait réagir 50 une àmine de la formule : 70 39078 50 2070178 (ch2)n NH.- (IV), dans laquelle A, X, b et n ont les mêmes significations que dans la formule de la revendication 19, avec une S—methyl—iso-thio-urée de la formule NRo ch3s NHR, IO dans laquelle R2 et R^ ont les mêmes significations que dans la formule de la revendication 19. 22.- Guanidine suivant la revendication 19, préparée par le procédé suivant la revendication 21. 23.- Composition pharmaceutique suiant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient une guanidine suivant l'une quelconque des revendications 19, 20 et 22. 24.- Carboxamidine de la formule : -(CH2)y ■NH-C ✓ NH R„ (VI), dans laquelle A, X et b ont les mêmes significations que dans la formule de la revendication 1, n vaut 3 à 5 et R^ est un radical alcoyle inférieur, phényle substitué ou non, aralcoyle ou 15 alcoyl-thio-alcoyle„ 25.- Carboxamidine suivant la revendication 24, caractérisée en ce que dans la formule VI, A est choisi de manière à former avec les atomes de carbone et d'azote adjacents un noyau imidazol~4(5)~yle, X est l'hydrogène, n vaut 3 ou 4 et 20 est un radical méthyle, éthyle, phényle substitué ou non, benzyle ou méthiométhyle. 26.- Carboxamidine suivant la revendication 24 ou 25, caractérisée en. ce que est un radical méthyle ou éthyle. 70 39076 '51 2070178 27.- Procédé pour la préparation de carboxamidines suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on fait réagir une aminé de la formule (X), x C - (CH2)n - NH2 (IV), dans laquelle A, X, b et n ont les mêmes significations que dans la formule de la revendication 24, avec-un imino-éther de la formule : NH C2H50 - c R1 dans laquelle a les mêmes significations que pour la formule de la revendJcation 24. 28.- Carboxamidinessuivant la revendication 24, pré-10 parées par un procédé suivant la revendication 27. 29.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient une carboxamidine suivant l'une quelconque des revendications 24, 26 et 28. 30.- Sels d'addition avec des acides, pharmaceutiquement 15 acceptables, de composta suivant l'une quelconque des revendications 7 à 10, 17, 19, 20, 22, 24 à 26 et 28. ©AD ORIGINAL