Brevet FR2092015A1 — publié le 19720121

i 2092015 Cette invention concerne des nouvelles 6,7-diméthoxy-quinazo-linones qui ont des propriétés thérapeutiques intéressantes dans le domaine de la chimie médicale. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont 5 utiles comme analgésiques et tranquillisants « Les composés de l'invention sont des composés ayant la formule générale :• O OÙ/ Z est choisi dans le groupe constitué des groupements CN, —C(R)0, -C(0)CF, —C (G) N (R) (Rs) et -C (û) OR y éxeepcion faite 2G que Z n'est jamais le groupement C{0)0H ; chacun de R, R^, et Rs Jhoiai dans groupa constitué de l'hydrogène et de gro'apsnoisi.s alcoy^s iufériaur, ledit groupement alcoyle inférieur a^ant de 1 à 4 atomes de carbone Les nouveaux composés de l'invention soï.-.'c utiles comme anal-25 gésiques et comme tranquillisants dksz les isassaifèEtsa. une catégorie préférée de composés de l'invention est celle Ses composés dans lesquels Z représente le groupement -C (O)OR. Las composés epécifi-quement efficaces manifestant à la fois une activité tranquillisante et analgésique sont l'ester éthylique de l'acide 3t4-dihydro-6e7— 30 diméthoxy-2,3-diméthyl-4-oxo-l(2H)~qu inazo1ine-carboxyIique, et l'ester éthylique de l'acide 3/4-dihydro-6/7-diméthoxy-3-éthy1-2-méthyl-4-oxo-l(2H)-quinazoline-carboxylique. Un composé particulièrement efficace manifestant une activité tranquillisante est l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-"3~méthyl-4-oxo-35 1(2H)quinazoline-carboxylique. On prépare les composés de l'invention de préférence en réduisant tout d'abord sélectivement par un hydrure métallique un composé quinazoline-4-one substituée de formule : 71 12339 2 2092015 o lo à une température d'environ 0°C pour obtenir un composé de formule O 20 H Binon, on peut réduire le composé quinazolin«;4-*one. sous la forme du gel d'addition d'acide, de préférence du sel d'addition de l'acide chlorhydrique. Les hydrures métalliques préférables sont I.1BH4, MA1H4 et NaBH4. 25 Ensuite on fait réagir le composé quinazolin-4-one réduit ou son sel d'addition d'acide à une température d'environ 10-25°C avec un composé de formule ZC1, ZF, ZI ou ZBr ; ou bien on le fait réagir à une température d'environ 10-50°C avec 30 un composé de formule ZOR et une base pour former les nouveaux composés désirés de l'invention ayant la formule : O z lo 71 12339 3 2092015 le groupement R dans ZOR peut être typiquement H, un groupement alcoyle inférieur, ou aryle (per exemple phényle). La base à utiliser avec ZOR peut être typiquement un hydrure, un hydroxyde ou un oxyde de métal alcalin. On peut préparer commodément le composé de départ quinazo-line-4-one substituée en faisant tout d'abord réagir un ester 4,5-diméthoxy anthranilique (I) avec un amide N,N-disubstitué (II), en présence de POCl^ ou de SOC^, comprise entre -10 et 30°C. ou de COC1, 10 à une température ,2 ch3o 15 (I) i2 /R3 + R„C-N C0oX H \ 2 0 *4 (II) C0C1 (III) 20 On fait ensuite réagir le produit résultant (III) avec une aminé substituée (rv) dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, comme l'éthanol ou l'eau, à une température d'environ O à 100°C pour obtenir le composé de départ quinazoline-4-one substituée, réactif désiré (V). 25 ch3° 30 ch3o I2 N=C—l\f' - co2x (III) R^ "HC1 (IV) ch3o 35 R ^ et R2 sont tels qu'ils ont été définis précédemment. X, R3 et R^ peuvent être typiquement des groupements alcoyle inférieur, sauf que chacun de X et R^ n'est jamais H, et R3 peut être H. Les substances de départ nécessaires aux méthodes de réaction 40 ci-dessus conduisant aux composés désirés soit sont tous deux des 71 12339 4 2092015 composés connus soit autrement peuvent être facilement préparés par l'homme de l'art selon des méthodes organiques classiques. Les nouveaux composés de l'invention manifestent une activité comme trarquiHisants et analgésiques chez les mammifères. Parmi ces 5 composés, on a trouvé qu'une catégorie préférée de composés était celle des composés où Z représente un groupement -C(0)0R. Des tranquillisants et analgésiques particulièrement efficaces sont l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-2,3-diméthy1-4-oxo-1(2H)-quinazoline-carboxylique, et l'ester éthylique de l'acide ÎO 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-3-éthyl-2-méthy1-4-oxo-l(2H)-quinazoline-carboxylique .Un tranquillisant spênifiquement efficace est l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-3-méthyl-4-oxo-1(2H)—quinazoline-carboxylique, On administre conBaoâément les composés de la présente inven-15 tion sous forme de composition. Ces compositions comprennent un porteur pharmaceutique choisi en fonction de la voie d'administration choisie et de la pratique pharmaceutique classique. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que amidon, lactose, certains 20 types d'argile, etc. On peut les administrer dans des cachets, mélangés aux mêmes excipients ou à des excipients équivalents. On peut également les administrer par voie orale sous la forme de suspensions orales qui peuvent contenir des agents qui parfument et colorent.- On peut les injecter par voie parentérale, c'est-à-25' dire par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration orale des agents thérapeutiques de cette invention, des comprimés ou des cachets contenant d'environ 25 à environ 500 mg conviennent pour la plupart des applications. Le médecin déterminera la dose posologique qui convient le 30 mieux à un patient déterminé et cette dose variera avec la forme d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient particulier. Cependant, généralement la dose posologique initiale chez les adultes peut aller de 25 à ÎOOO mg par jour, répartie en 2 ou 4 doses égales. Dans beaucoup de cas, il n'est pas nécessaire de 35 dépasser 500 mg par jour. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration et ne sont pas destinés à limiter cette invention, dont de nombreuses variantes sont possibles dans les limites et l'esprit de l'invention. Les températures sont en °C sauf spécification contraire. 71 12339 5 2092015 EXEMPLE I Préparation de la 6,7-diméfhoxv-3-méthvl-4—(3H)-guinazolinone A 150 ml de diméthylformamide froid (0°C) on ajoute goutte à goutte en l'espace de 5 minutes 21,8 g (0,142 mole) d'oxychlorure 5 de phosphore, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 30,0 g (0,142 mole) de 4,5-diméthoxyanthranilate de méthyle dans 150 ml de diméthylformamide en l'espace de 30 minutes. On maintient la température au-dessous de 10°C. On laisse la bouillie blanche résultante se réchauffer jusqu'à la température ambiante tout en 10 agitant, et ensuite on la refroidit à 5°C et on la filtre. On lave le produit solide avec 100 ml d'éthanol froid et finalement avec 200 ml d 'éther et on le sèche à 11étuve pour obtenir 41,8 g (98 %) de solide microcristallin blanc, p.f. 204-204,5°. On prépare ^échantillon analytique en recristallisant un échantillon de 2 g 15 dans l'éthanol pour obtenir 1,58 g de substance de p.f. 206°. Analyse .Calculé pour : C' 51-/20 ; H,. 6,32 ; N, 9,22 ; Cl, 11,70. Trouvé ï C, 51,19 ; H, 6,43 ; N, 9,11 ? Cl, 11,69. 20 Dans une suspension de 3,0 g (10 mmoles) du produit solide préparé ci-dessus dans 50 ml d'éthanol on fait passer un courant de méthylamine gazeuse pendant 10 minutes. Il y a une dissolution partielle au bout de 5 minutes puis une précipitation lourde. On refroidit le mélange à 5° et on le filtre pour obtenir *1,24 g 25 (56 %) de solide microcristallin blanc, p.f. 211-212°. On obtient encore 0,76 g (35 %) de substance de p.f. 210-212s en concentrant la liqueur mère. On cristallise les solides rémais (2,0 g, 91 %) dans l'acétate d'éthyle pour -obtenir 1,1 g de 6.»7"c'imét.hcxy-3-méthyl-4(3H)-quinazolinone sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 30 211-212°. Analyse. Calculé pour cn^i2N2^3 ' ^9,99 • 5,-49 ? N, 12,72. Trouvé : C, 59,77 ; H, 5,61 ; N, 12,75. EXEMPLE II Partie A ; Préparation de la 2.3°-dilivdro-6,7-aiméthOKV-3-niéthvl-"5 4(1H)-guinazolinone (1). On met de la 6,7-diméthoxy-3-méthy1-4(3H)-quinazolinone (11,0 g. 50 mmoles), préparée d'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple I, en suspension dans 100 ml de tétrahydro-furane (THF), on refroidit à 0°, et on traite par 1,20 g (55 mmoles) 40 de LiBH^. On chauffe la suspension au reflux sous atmosphère de ELj 71 12339 6 2092015 pendant 20 heures, on la refroidit, et on la verse prudemment dans de l'eau glacée. Après extraction complète du mélange par CH2C12, on sèche l'extrait à l'aide de MgSO^ et on évapore sous vide pour obtenir 13,4 g d'un résidu blanc cristallin, de p.f. 112-115°. Une 5 cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 9,23 g du produit (1) pur : p.f. 115-116,5° ; ir (KBr) 3,01 (NH), 6,10//(C=0) ; uvmax {C2H5OH) 233' 267' 307 ^ (1°g ^4'4' 3'8' 3'6Î ; rmn 3,0 (s, 3H, CH3N), 3,8 (s, 6H, CH30), 4,6 (s, 2H, CH2), 4,9 (large s, 1H, échange avec D20, NH), 6,3 (s, 1H, H-8), 7,4 (s, 1H, H-5). 10 Analyse. Calculé pour C^^H^N203 : C, 59,45 ; H, 6,35 ; N, 12,60. Trouvé : C, 59,34 ; H, 6,35 ; N, 12,51. On obtient des résultats analogues en utilisant LiAlH^ ou NaBHj au lieu de LiBH^. Partie B ; Préparation de l'ester éthvliaue de l'acide 3,4-dihvdro-15 6,7-diméthoxy-3-méthvl-4-oxo-l(2H)-quinazolinecarboxylique, (2). On traite une suspension bien agitée de (1) (6,66 g, 30 mmoles) et de K2C03 anhydre (20,8 g, 150 mmoles) dans 50 ml de CE^C^ par une solution de chloroforirate d'éthyle (3,80 g, 35 mmoles) dans 25 ml de CH2C12 à une vitesse convenable pour maintenir une tempé-20 rature de réaction de 25°. On agite le mélange jaune pâle pendant 20 heures à la température ambiante, ensuite on le traite en ajoutant do l'eau et on isole le produit par extraction par CH2C12. La chromatographie du résidu brut sur gel de silice (élution psr THF) donne une huile incolore (7,3 g), qui cristallise dans l'ai-25 cool isopropylique. Une recristallisation fournit 4,4 g de (2) pur p.f, 11715—119° ? ir (KBr> 5,80 (earbonyle du carbamate) , 6,03 (carbonyle de 1'amid# uv„„ (C,H_0H) 232, 265, 307 (log fc4,6, IliaX 2, j 3,9, 3,7) ; rmn (CDCl3) £"1,3 (t, J = 7 cps, 3H, C-CH3), 3,1 (s, 3H, NCH,), 3,9 (s, 3H, OCH^, 4,3 (q, J » 7 cps, 2Hf 0CH2), 5,1 30 (s, NCHj), 7,2 (s, 1H, H-8), 7,5 (s, lH, H-5). Analyse. Calculé pour C^H^^NjO^ j C, 57,13 ; H, 6,16 ; N, 9,52. Trouvé : C, 56,90 ; H, 6,29 ; N, 9,47. Pour les Exemples III et IV, on prépare la substance de départ 6,7-diméthoxy-2,3-diméthyl-4 (3H)-quinazoline d'une manière ana» 35 logue au mode opératoire décrit dans l'Exemple I en utilisant les quantités stoechiométriques appropriées de réactifs, si ce n'est que l'on remplace le diméthylformamide par le diméthylacétamide. Pour l'Exemple v, on prépare la substance de départ 6,7-diméthoxy-3-éthy1-2-4(3H)-quinazolinone pareillement selon le mode 40 opératoire décrit dans l'Exemple I et en utilisant les quantités 71 12339 7 2092015 stoechiométriques appropriées de réactifs, si ce n'est que l'on remplace le diméthylformamide et la mêthylamine respectivement par le diméthylacétamide et l'éthylamine. EXEMPLE III 5 Partie A : Préparation de la 2,3-dihvdro-6,7-diméthoxv-2,3-diméthvl-4 (1H)-quinazolinone (3). On transforme la 6,7-diméthoxy-2,3-diméthy1-4(3H)-quinazolinone (11,7 g, 50 mmoles) en chlorhydrate dans l'éther avec HCl sec. On filtre le sel et on le met en suspension dans 150 ml de diglyme 10 (diméthyléther de l'éthylène glycol) sous azote. Après avoir refroidi la suspension à 0°, on ajoute NaBH^ (2,8 g, 75 mmoles) par portions et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On ajoute de l'eau pour hydrolyser l'excès de NaBHj et on évapore le mélange a sec sous pression réduite. On sépare le 15 résidu par partage entre CH2C12 et H^O, on sèche la couche faite avec CH2C12 à. l'aide de MgSO^, et on évapore le solvant. La trituration de l'huile résiduaire jaune donne 10,9 g d'un produit incolore, cristallin, de p.f. 92-95°. Une recristallisation dans le benzène fournit le produit (3), qui contient une fraction d'une 20 mole de benzène : p.f. 95-97° ; ir (KBr) 2,95, 3,10 (NH) , 6,14/f (C=0) ? rmn (CHCl3) à 1,4 (d, J=6, 3H, C-CH3), 3,0 (s, 3H, NCH3), 3,8 (deux s, 6H, OCH-j) , 4,8 (q, J=6, 1H, CH) , 5,0 (large s, 1H, échange avec 1^0, NH) , 6,2 (s, 1H, H-8) , 7,35 (s, 2H, solvant) 7,4 (s, 1H, H-5) . 25 Analyse : calculé pour ci2Hi6N2°3 * C6H6 : C, 64,10 ; H, 6,92 ; N, 10,68. trouvé : C, 63,52 ; H, 6,89 ; N, 10,95. Partie B : Préparation de l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-2,3-diméthyl-4-oxo-l(2H)-quinazolinecarbo-30 xvlique (4) On a refroidi jusqu'à 0° une solution du produit (3) (5,75 g, 25 mmoles) dans 50 ml de CH2Cl2. On ajoute ^CO^ anhydre (17,4 g, 125 mmoles), puis on ajoute prudemment du chloroformate d'éthyle (2,98 g, 28 mmoles) dans 25 ml de Cï^C^. On maintient la tempé-35 rature de la réaction au-dessous de 10° pendant l'addition, ensuite on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures. On ajoute de l'eau et on lave la phase organique avec I^O, HCl lN aqueux, et H20. L'évaporation du solvant a donné une huile jaune que l'on chromatographie sur gel de silice (élution par l'acétate 40 d'éthyle). Les deux fractions finales donnent une huile incolore, 71 12339 8 2092015 que l'on cristallise dans un mélange Et2Û-éther de pétrole pour obtenir le produit (4) : p.f. 70-74° ; ir (KBr) 5,79 (C=0 de carbamate), 6,04/^(0=0 d'amide) ; rmn (CDCl^) ^ 1,3 (t, J=7, 3H, CE^ d'ester), 1,3 (d, J=7, 3H, 2-CH3), 3,1 (s, 3H,"n-CH3), 3,9 5 (s, 6H, 0CH3), 4,3 (q, J=7, 2H, CH2 d'ester), 5,9 (q, J=7, 1H, H-2) , 7,2 —s, 1H, H-8), 7,5 (s, 1H, H-5). Analyse ; Calculé pour C^5H20N2°5 : C' ^8,44 ; H, 6,54 ? N, 9,09. Trouvé : C, 58,10 ; H, 6,76 ; N, 9,10. \ #■ • */ • • • 71 12339 9 209201$ EXEMPLE IV Partie A; Préparation de la 2,3-dihydro-6,7-diméthoxy-2,3-diméthyl-4(1H)-quinazolinone (3) On charge un ballon à fond rond de 22 1 avec 4,4 1 de 5 tétrahydrofurane sec, 252,0 g (6,67 mmoles) de borohydrure de sodium et 627,0 g (2,68 mmoles) de 6,7-diméthoxy-2,3-diméthyl-4(3H)-quinazolinone. On agite vigoureusement la suspension à 0° C et on ajoute lentement, en l'espace de 2 heures, une solution de 226,0 g (3,74 mmoles) d'acide acétique glaciale 10 dans 2,5 1 de tétrahydrofurane. On retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en l'espace de 16 heure?„ On ajoute le mélange réactionnel par portions à 16 1 de glace et d'eau, en agitant. Ensuite on ajoute du chloroforme 15 (16 1) au mélange agité et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse une seconde fois avec une portion de 10 1 de chloroforme et on réuni les extraits. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et ensuite on la concentre sous vide à un volume d'environ 1,5 litre. On 20 ajoute du benzène (6 1) et on recoacentre le ruélauçâ à un volume d'environ 2 1. Ea agitanû et à la 'iempér&ûure ambiante, on ajoute lentement 6,0 1 de diéthylether au "fur-efc-à-mesure que le produit cristallise. On fiiûre la bouillie résultante, on lave à l'éther et on sèche à l'air pour obtenir 630,0 g 25 (100% de la théorie) de produit C3) ; p.f. 93,0-100,0° €„ Partie B r Préparation de l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-2,3-diméthyl-4-oxo-1(2 H)-quinazoline-carboxylique (4) On charge un ballon à fond rond de 12 1 avec 3,0 1 de 30 carbonate de diéthyle sec, 150,0 g d'une suspension d'hydrure de sodium à 60,2% dans l'huile (93,3g ou 3,88 mmoles de NaH) et 600,0 g (2,54 mmoles) de 2,3-dihydro-6,7-diméthoxy-2,3-diméthyl-4(1H)-quinazolinone (3). On agite la bouillie à la température ambiante sous atmosphère d'azote sec en ajoutant 35 6,0 ml d'éthanol. Après agitation gL environ une heure, une réaction vigoureuse démarre. ïl se dégage du gas hydrogène et la température monte jusqu'à un maximum de 45° C en l'espace de 5 minutes. On agite le mélange réactionnel encore une heure à la température ambiante et ensuite on le verse dans 6 1 40 d'un mélange de glace et d'eau sous une atmosphère d'azote. 71 12339 10 209201!a On extrait le mélange aqueux deux fois par des portions de 4 1 de chloroforme. On rassemble les extraits chloroformiques, on les lave avec 2,0 1 d'une solution de HCl IN et ensuite avec 1,0 1 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée. 5 On concentre la couche chloroformique sous vide en une huile et on agite le concentré avec 4 1 d'hexane pour obtenir une bouillie cristalline. On refroidit la bouillie à 0° C et on la filtre. Un séchage à l'air donne 698,0 g de produit brut. On reprend le produit brut dans 14 1 d'éther isopropylique 10 à environ 50° C, on le traite par le Darco G-60, on le filtre et ensuite on concentre la solution sous vide jusqu'à un volume d'environ 4 litres. On refroidit la bouillie résultante à 20° C et on la filtre. On lave le gâteau à l'éther isopropylique froid et on le sèche à l'air pour obtenir 597,0 g (76,5% de 15 la théorie) de matière pure (4); p.f. 100,0-101,0° C. EXEMPLE V Partie A ; Préparation de la 2/3-alhydro-6,7-diméthoxy-3-éthyl~-2-méthyl-4(1H)-auinazolinone (5) On a agité une suspension de G, 7~diméthoxy-j--éthyl-2-méthyl-20 4(lH)-quinazolinone (9 g, 36 mmoles) et 2,82 g (72 mmoles) de borohydrure de sodium dans 90 ml de tétrahydrofurane pec (THF) et on l'a refroidie à approximativement 0° tout en y ajoutant 3,22 g (54 mmoles) d'acide acétique dans 25 ml de THF en 30 minutes. On a agité la suspension jaune 1/2 heure à 25 0°, et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante, ensuite on l'a versée sur 300 ml d'eau et extraite par CH2Cl2 (3 x 300 ml). On a séché les extraits chloroformiques réunis sur Na^SO^ et on a évaporé sous vide pour obtenir une huile trouble qui cristallisait au repos. Une recristallisation 30 dans un mélange benzène/hexane a donné 7,55 g (83% d'un solide blanc, p.f. 118-121°; ir (KBr) 3,0 (NH), 6,1(C=0); rmn (CDC13): Anal. Calculé pour C13H1803N2 : C, 62,38; H, 7,25; N, 11,19 Trouvé : C, 62,47; H, 7,55; N, 11,17 " .../*.. 71 12339 ii 2092Ùlé Partie B : Préparation de l'ester éthylique de l'acide 3,4-dihvdro-6,7-diméthoxy-3-éth.yl-2-méthyl-4-oxo^l (2H-quinazoline-carboxylique (6) On a agité pendant trois heures à la température ambiante 5 une suspension de 4,9 g (20 mmoles) de 2,3-dihydro-6,7-diméthoxy-3-éthyl-2 méthyl-4(lH)-quinazoline (5) et 1,48 g (équivalent à 30 mmoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 40% dans l'huile minérale) dans 60 ml de carbonate de diéthyle sec. On a versé la suspension jaune brun sur un mélange de 10 glace et d'eau et on a extrait par le chloroforme. On a séché les extraits chloroformiques rassemblés sur du sulfate de magnésium et on a concentré sous vide pour obtenir une huile orangée que l'on a chromatographiés sur gel de silice. On a recueilli la fraction la moins polaire et on l'a cristallisée 15 en l'abandonnant à elle-même. Une recristallisation dans le cyclohexane a donné 3,9 g (62%) de produit (6), p.f. 80-85°, ir (KBr) 5,80 (ester C=0> et 6,02^ (C=0) ; rmn (cdcl^) : 1H, 0CH2), 4,33 (q, J = 7 20 1H, NCH2CH3), 42,9 (q, J = 7 cps cps, 1H, 0CH2), 5,92 (q, J = 6 cps, 1H, CHCH3), 7,15 (S, 1H, C-8H), et 7,50 (s, lH, C-5H). Anal. Calculé pour cigH22N2°5 : C/ ^9,61; H, 6,88; N, 8,69 Trouvé : C, 59,59; H, 6,86, N, 8,61. 25 EXEMPLE VI On prépare les 6,7-diméthoxyquinazolinones suivantes selon les modes opératoires décrits dans les Exemples I à V en partant des composés de départ appropriés : 30 CH 0 U -E1 CH. R, • • • / • • « SHS00 0 0- ~ "H 6H*DU zz Voo 0 D- H Z,HeOU tz SHZDO 0 0- H SHZD oz £bzdo 0 0- 6Hf'0U 6H^OU 61 oz S z H 00 0 D- iHeOU ^H^DU 81 S z H 00 0 0- Vo 9H3O lt l £ H DUO 0 D~ H r "HO 9t SH300 0 0— £H0 H SI CH00 0 D~ £HD eH0 pt ST 6 H DUO 0 D— £H0 eH0 £•: eHOO 0 0— l £ TrOT iHeOT zt z ^H^DTJN 0 0— H H II (VM)HÎI o 0— £ "HO £ HO 01 S(eHO)N 0 D— H l c H OU 6 01 2HK 0 D— H 6Hf'oq- 8 (£hd)hn 0 D— Vo SH20 l Ci[D 0 D- ^H^OT Z,HeDT 9 l £ H DT 0 D- eHD eH0 S 6H^DU 0 0- H eH0 v S r HO 0 D— eHD eH0 £ H 0 D— H £HO z ND- 5H^Dii 6Ht7OU t f- tH ^sothuoo S10560J zt 6£ZZl IL 71 12339 13 2092015 On a démontré l'activité des composés de 1'invention comme agents tranquillisants par leur efficacité dans un ou plusieurs des tests suivants : (a) réflexe de défense conditionné et (b) effets symptomatolo-5 giques. On a démontré l'activité des composés de l'invention comme agents analgésiques par leur efficacité dans un ou plusieurs des tests suivants : (a) suppression de la contorsion; (d) suppression de la 10 composante "détente" dans le test contraction-détente d'Evans; et (e) modification du seuil de la fuite dans le test d'évaluation de la fuite du rat. EXEMPLE VII Activité tranquillisante du composé (4) dans l'Exemple III ou IV 15 (a) Réflexe de défense conditionné. On a utilisé une variante de la méthode de Maffii (J. Pharm. Pharmacol., 11, 129 (1959) ). Le composé (4) supprime le réflexe de défense conditionné dans le test de la boîte de détente chez les rats à la dose intrapéritonéale de 32 mg/kg et au-dessus? la orale est 20 d'environ 100 mg/kg. Son activité par voie intrapéritonéale est donc environ 6 fois inférieure à celle de la ahlorpromazine. Sa durée d'action à des doses équivalentes oot légèrement plus courte. Par voie orale et par voie intrapéritonéale» la sélectivité de l'effet supprimant la défense est comparable 25 à celle de la chlorpromazine; c'est-à-dire que le composé (4) ne présente pas la sélectivité prononcée des médicaments comme le thiothixène. Dans le réflexe de défense de Sidman, le composé (4) à la dose intrapéritonéale de 17,8 mg/kg chez les rats, exerce 30 un effet disruptif pendant environ une heure après le traitement, (b) Effets symptomatologiques. Le composé (4) est extrêmement léthal pour la souris à la dose de 1000 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les symptômes qui précèdent comprennent l'ataxie, la perte de l'équilibration, et une respiration laborieuse. 35 Aux doses non léthales (316 mg/kg à 32 mg/kg) on note une dépression des réflexes compx'enant la diminution de l'activité motrice et un déficit au test "rotorod" (le test rotorod est un test fait sur la souris avec une barre en rotation pour mesurer l'effet de relaxation, musculaire, ). A la dose 40 de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale les souris ne présentent 71 12339 14 2092015 aucun symptôme. La DLg0 intrapéritonéale chez les rats est située entre 178 et 316 mg/kg. A des doses égales et inférieures aux doses toxiques les symptômes sont analogues à ceux observés chez 5 les souris. A la dose de 32 mg/kg l'activité motrice est réduite, mais il n'existe pas d'autre signes apparents. Chez les chiens, une dose orale de 10 mg/kg produit 1*ataxie et une dépression évidente du système nerveux central (SNC); en fait, à cette dose un des quatre chiens s'est endormi en 10 un lieu où se trouvaient des animaux bruyants. Activité analgésique du composé (4) dans l'Exemple III ou IV (c) Suppression de la contorsion. On a réalisé les expériences de contorsion avec la phényl-p-benzoquinone (PBQ)selon la méthode de sigmund et al (E. sigmund, R. Cadmus, et G. Lu, 15 Proc. Soc. Exp. Biol., 95, 729 (1957)).Chez la souris, le composé (4) administré par voie orale, supprime la contorsion (contractions abdominales répétées) produite par injections intrapéritonéales de phénylbenzoquinone (PBQ), dJ acêtylcholine et de tryptaraine. Sa DE^ orale par rapport à la PBQ, est de 18,5 20 mg/kg, contre des 0,5 et 245 mg/kg, respectivement pour le sulfate de morphine et l'aspirine. L'inhibition de la contorsion par 1'acêtylcholine (DE5Q = 31,4 mg/kg par voie orale) qu'il provoque n'est pas accompagnée de la mise en évidence d'une activité anticholi.nergique. 25 (d) Suppression de la composante "détente" du test contraction-détente d'Evans. On a effectué les expériences de contraction-détente d'Evans selon la méthode d'Evans (W.O. Evans, Psycho-pharmacologia, 2_, 318 (1961)). Chez les rats, le composé (4) à la dose de 17,8 mg/kg et au-dessus augmente 1'intensité de 30 choc minimale nécessaire pour obtenir une réponse par "détente". Les intensités nécessaires pour obtenir une réponse par "contraction", ou un "couic" audible sont pratiquement inchangées, même après une dose de 56 mg/kg. Cependant à la dose de 100 mg/kg par voie intrapéritonéale même ces mesures 35 sont affectées. (e) Modification du seuil de la fuite dans le test d'évaluation de la fuite du rat. Cette méthode est basée sur une variante de la méthode de weiss et Laties (B. Weiss et V.G. Laties, Science» 128, 1575 (1958)). A la dose d'environ 17,8 mg/kg par 40 voie intrapéritonéale, le composé (4) provoque un accroissement 71 12339 15 2092015 rapide du seuil de choc nécessaire pour entraîner l'animal à donner une réponse de fuite conditionnée en appuyant sur le levier. Cet accroissement brusque diminue en l'espace de plusieurs heures. 5 EXEMPLE VIII Activité tranquillisante du composé (2) dans l'Exemple II (a) Réflexe de défense conditionné. On a utilisé une variante de la méthode de Maffii (J, Pharm. Pharmacol., 11, 129 (1959)). Le composé (2) supprime le réflexe de défense conditionné 10 dans le test de la boîte de détente chez les rats à une dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale et à une dose supérieure. Il est inactif à 32 mg/kg par voie intrapéritonéale. Son activité par voie intrapéritonéale est donc égale à environ 10 fois celle de la chlorpromazine. 15 (b) Effets symptomatologiques. Le composé (2) est extrêmement léthale pour les souris à la dose intrapéritonéale de 1000 mg/kg. A une dose non léthale (100 mg/kg) on note une réduction de l'activité motrice. EXEMPLE IX 20 Activité tranquillisante du composé (6) dans l'Exemple V. (b) Effets symptomatologiques. Le composé (6) est extrêmement léthale pour la souris aux doses de 316 et 1000 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les symptômes qui précèdent la mort comprennent l'ataxie, des convulsions et des tremblements. 25 A la dose non léthale de 100 mg/kg, on constate une dépression des réflexes, y compris une diminution de l'activité motrice et un déficit au test "rotorod". & la dose de 32 mg/kg par voie intrapéritonéale les souris ne présentent aucun symptôme. Activité analgésique du composé (6) dans l'Exemple V 30 (c) Suppression de la contorsion. On a effectué, les expériences de contorsion avec la phényl-p-benzoquinone (PBQ) selon la méthode de Sigmund et al (E. Sigmund, R. Cadmus, et G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol., 95, 729 (1957)). Chez les souris, le composé (6), administré par voie orale à une dose de 100 mg/kg, 35 supprime la contorsion (contractions abdominales répétées) produite par injection intrapéritonéale de phényibënzoquinone (PBQ) . (e) Modification du seuil de la fuite dans le test d'évaluation de la fuite du rat. Cette méthode est basée sur une variante 40de la méthode de weiss et Laties (B. Weiss et V.G. Laties, 71 12339 16 2092015 Science, 128, 1575 (1958)). A environ 17,8 mg/kg par voie intrapéritonéale, le composé (6) provoque un accroissement rapide des seuils de choc nécessaire pour entraîner l'animal à donner une réponse de fuite conditionnée en appuyant sur 5 le levier. Cet accroissement brusque diminue en l'espace de plusieurs heures. 71 12339 17 2092015 REVENDICATIONS 1. Un composé ayant la formule 5 O CH3u CH2 '2 Z 10 dans laquelle : Z est un groupement CN, ~C(R)0, -C(0)CF3, -C{0)N(R) (R') , ou -C(O)OR' avec l'exception que Z n'est jamais un groupement C (O) OH? R, R^, R2 et R' sont identiques ou différents et sont 15 l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, ledit groupement alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. L'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6,7 -dimêthoxy-2,3-diméthyl-4-oxo-1(2H)-quinazolinecarboxylique. 3. L'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-3-20 méthyl-4-oxo-1 (2H) -quinazolinecarboxylique. 4. L'ester éthylique de l'acide 3,4-dihydro-6,7-diméthoxy-3-éthyl-2-méthyl-4-oxo-1(2H)-quinazolinecarboxylique. 5. Un composé selon la revendication 1, dans lequel z est un groupement -C(0)0R. 25 6. Une composition pharmaceutique comportant un composé tel qi'il est défini dans l'une des revendications 15 2, 3, 4 et 5, dans un porteur pharmaceutique.