Brevet FR2085670A1 — publié le 19711231

Du brevet américain N 3*198.792 figurant au nom de la Demanderesse il est connu que les stéroïdes de la série rétro qui, à 1*opposé des stéroïdes de la série normale, possèdent une configuration 9fi , 10dL, présentent d'intéressantes propriétés endocrinologiques. Comme exemples de rétrostéroïdes, les colonnes 11 à 23 dudit brevet mentionnent 800 substances ou groupes de substances. Or, on a constaté que les nouveaux 9P* 10«L>-stéroïdes, qui répondent à la formule générale CH2 - *21 H formule dans laquelle S représente un groupe 3-céto-4-déshydro-, 1,2-méthylène-3-céto-déshydro.f 3-céto-1,4-fcisdéshydro, 3-céto-4»6-bisdéshydro, 1,2-méthyl|ne-3-cétp-4»6-bisdéshydro, 3,céto-1,4,6-trisdéshydro, • 3-OE-4,^-'bisdésliydro> 1,2-méthylène-3-OR-4»6-bisdéshydro, 3-OR-3,5-bisdéshydro, 1,2-méthylène-3-OR-3,5-bisdéshydro ou un groupe 3_0R'-1,4,6-trisdéshydro, dans lequel OR représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié et OR* un groupé hydroxy éthérifié Rg représente tm atome d'Vydrogène, un atome de chlore, tm atome de fluor, un groupe 6,6-difluoro, un groupe 6,6-dichloro ou un groupe méthyle, alors 25 que dans le cas où Rg représente un atome d'hydrogène, R^ représente un groupe 6,7-méthylène. R^ représente un atome d'hydrog?ne ou un groupe 6,7-méthylène, alors que dans le cas où représente un groupe 6,7-méthylène, Rg représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor et également Rj un groupe 3-céto-4-déshydro ou un groupe 3-eéto-1,4-bisdéshydro, 30 71 07525 2 2085670 un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant 1 à 8 atomes de carbone, un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifiéj 5 R^ un groupe méthyle ou éthyle et X et Y ensemble un atome d'hydrogène à liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié, présentent, une très puissante activité endocrinologique,. L'activité endocrinologique et notamment l'activité progesta-10 tive et anti-ovulatoire du susdit groupe de composés conformes à l'invention dépasse notablement celle des composés mentionnés dans les colonnes 11 à 23 du susdit brevet. De plus, on a.constaté que l'activité progestative et anti-ovulatoire des substances conformes à l'invention est notablement supérieure à celle des composés isomères de la série 15 normale. Plus particulièrement^ on" a constaté que les composés répondant â la formule générale 20 - R, 21 R 1? formule dans laquelle R, Rg» Rjf R^, R21» X ^ 0ivt susài'ke signification, présentent une très puissante activité progestative et anti-ovulatoire, dans le cas d'administration orale ou ..parentérale. Cela s'applique notamment au composé -répondant .=à la formule H; 17 t=.CH 71 07525 5 2085670 formule dans laquelle R* représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1,2-méthylène, Hal un atome de chlore ou de fluor et R^ a la susdite signification. Des composés très actifs, dont l'activité progestative et anti-5 ovulatoire orale et parantérale est notablement supérieure à celle des plus puissants composés progestatifs et anti-ovulatoires connus jusqu'à présent sont entre autres les suivants: 6-fluoro-16-méthylène-17oU -hydroxy-9/3 , 10/L-pregna— 4,6-diène-3,20-dione 17-acéta.tei 10 6-fluoro-l6-méthylène-17°l--hydroxy-9 p, 10cLrpregna— 4» 6-diène-3 »20-dione 17-propionate; 6-chloro-16-aéthylène-17cL-hyâroxy-9P » 10cL-pregna— 4,6-diène-3,20-dione 17-acétate* 6-chloro-16-méthylène-17 dL-hydroxy-9 P> « 10 dLrpregna— 15 4» é-diène-3-, 20-dione 17-propionate j 1,2;l6-bisméthylèrïé-6--fluoro-17dL-ky 1,2;l6-bisméthylène-6-chloro-17 20 1f2 »16-bi sméthylène-6-fluoro-17^L -hydroxy-9 A» 1OcL-pregna-4,6-diène-3»20-dione 17-propionatej 1,2;16-bisméthylëne-6-chloro-17 Une activité progestative et anti-ovulatoire prolongée se 25 constate dans les composés répondant à la formule GEL I formule dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.ou un groupe 1,2-méthylène, Hal tin atome de fluor ou de chlore et R' 17 un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un. 30 groupe hydroxy estérifié comptant 4^8 atomes de carbone. 71 07S25 4 z08^670 À titre d'exemples, comme composés actifs prolongés, on peut citer entre autres: 6-chloro-l6-méthylène-17cL-hydroxy 9ft>, 10 5 6-f luoro-16-méthylène-174_-hydroxy-9 > 10^-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-caproate", 6-f luoro-16-méthylène-1JdL-ia.êth.oxy-9 , 10oLrpregna-4,6-diène-3,20-dionç-, 6-chloro-l6-méthylène-17d-^méthoxy-9 f3, 10dLrpregna-4,6-diène-10 3,20-dioneJ 1,2;l6-hisméthylène-6-fluoro-17 1,2 ; 16-"bisméthylène-6-chloro-17 , 10oL^pregna-4,6-diène-3,20-dione*, 15 1,2; l6-bisméthylène-6-chloro-17 1,2; 16-bisméthylène-6-fluoro-1Itï -hydroxy-9 fo , 10 dL-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-caproate. - Outre les composés spécifiques conformes à l'invention 20 mentionnés dans ce qui précède, on peut citer à titre d'exemples de substances actives conformes â l'invention: 3-éthoxy-6-chloro-l6-méthylène-17^-r-hydroxy-9|3 » 10dLrpregna-3,5-diène-20-one 17-acétate* 6-chloro-16-méthylène-17 , 10d^-pregna-1,4,6-triène-25 3»20-dione 17-acétateJ 3-éthoxy-6-fluoro-16-méthylène-17 3.5-diène-20-one 17-acétatej 6-méthyl-16-méthylène-17db-hydroxy-9 (î>, 10oL-pregna 4» 6-diène-3,20-dione 17-acétate^ 30 6-chloro-l6-méthylène-17cL» 20-dihydroxy-9 fi> , 10oL-pregna-4»6-diêne-3-one 17-acétate* 6-fluoro-l6-méthylène-17cL» 20p>-dihydroxy-9/^, 10cL-pregna- 4.6-diene-3-one -17-aeétate* 6-chloro-16-méthylène-17ol_, 20 (b -dihydroxy-9 P> * 10oL-pregna-4, 6-35 diène-3-one 17»20-diacétate* 6-f luoro-16-méthylène-17d|_> 20p>-dihydroxy-9 fî,, 10cL-pregna-4,6-cTiène-3 » one 17,20-diacétate j 5,17d, 20 -trihydroxy-6-fluoro-1é-méthylène-9/î , 10aL-pregna — 4,6-diène 3»^7r20-triacétate* 40 3»17dL» 20 -trihydroxy-6-chloro-16-méthylène-9fo, 10 71 07525 5 2085670 4,6-diène 3»17»20-triacétate- 6-fluoro-16-méthylène-17 3 » 17dL-dihyàroxy-6-f luoro-16-méthylène-9 /2>, 10 oL-pregna-5 2,4,6-triène-20-one 3»17-&iacétate; 3,17^-dihy 6-f luoro-16-méthylène-17dL-hydroxy-9 |?> » 10cL-pregna-1,4,6-triène-3 »20-dione 17-acétatej 10 6-chloro-3dL17dL.-dihydroxy-16-méthylène-9 fo» 10 cL-pregna- . 4»6-diène-20-one 17-acétate* 6-chloro-3cL» 17dL-dihydroxy-l6-méthylène-9/3 > 10c(L-pregna-4,6-diène-20-one 3,17-diacétate^ 6-fluoro-3cL» 17p> -dihydroxy-16-méthylène-9 J3 , 1Ocfc--pregna- -15 4»6-diène-20-one 17-acétate* 6-fluoro-34_ * 17dL-dihydroxy-l6-néthylène-9/i> 10cL-pregna-4,6-diène-20-one 3»17- 3-éthoxy-6-f luoro-17 » 10dL-pregna-3,5-âilne-20-one 17 acétate^ 20 3-éthoxy—6-chloro-174.-hydroxy-1,2; 16-bi sméthylène-9(1» 10d--pregna-3,5-dilne-20-one 17-acétate*^ 6du-chloro-17cL-hydroxy-1,2; 6,7» 16-trisméthylène-9/i» 10 cL-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate-6 » 10 cL-pregna-4-ène-3»20-dione 17-acétatej 6-méthyl-17 D'autres composés intéressants conformes à l'invention sont: 6-chloro-16-méthylène-17 30 diène-3 » 2Q-dione.j 6-f luoro-16-méthylène-17^ -éthoxy-9f> » 10 4_-pregna-4,6-diène-3,20-dioneJ -- 6-chloro-16-méthylene-17cL -tétrahydropyranyloxy-9 A » 10cL-pjregna-4,6-dièjie-5».20-dione.* - ; . - 35 6-f luoro-16-méthylène-17dL.-tétrahydropyrj-. nyloxy-9» îOdLrpregna-4,6-diène-3»2Q-cLioneJj* ■ ■-, , ... ? ■ - 6-fluoro-6,7; l6-Msnéthylène-17dL-hy 4-ène-3,20-dione 17-acétatej • . 6-chloro-6,7; 16-bisméthylène-l7dL-hydroxy-9,-lOdL-pregna 40 4-ène-3,20-dione 17-acétatej 71 07525 6 2085670 6-f luoro-16-mlthylène-17 6-chloro-l6-méthylène-17dL~liy^roxy-9P » 10dL-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate* 5 6,6-dichloro-l6-méthylène-17cL-hydroxy~9£>, 10db-pregna-4-ène-3» 20-dione 17-acétate*f 6,6-dif luoro-16-méthylène-17 , 104--pregnâ-4-ène 3,20-dione 17-acétate■ 6-chloro-l6-méthylène-17dL» 21-dihydroxy-9p> » 10dL.-10 pregna-4,6-dilne-3,20-dione 17,21-diacétatej 6-f luoro-16-méthyl5ne-17 » 10 «L-pregna— 4,6-diène-3»20-dione 17,21-diacétate/ 6-chloro-16-méthylène-17oL-hydroxy-18-méthyl~9jS , 1OdL— pregna-4»6-diène-3,20-dione 17—acétateJ 15 6-f luoro-16-méthylêne-17oL-hydroxy-18-çiéthyl-9p > 10oL-pregna-4»6-diène-5»20-dione 17-acétate} 6-chloro-16-méthylène-17vJL-hydroxy-18-méthyl-9fi , 10 20-dione 17-propionatef 6-fluoro-16-méthylène-17dL-hydroxy-18-méthyl-9fi, 10 oL-20 pregna-4»6-diène-3,20-dione 17-propionatej 6-f luoro-17du-Iiydroxy-1,2; l6-bisméthylëne-9 £» 10dL-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétatej 6-chloro-1^ -hydroxy-1,2 ; 16-bi sméthylène-9fi, 10c( -pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate* 25 6,6-difluoro-1-hydroxy-1, 2 ; 16-bisméthylène-9/£ » 10o^-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate* 6,6-dichloro-17çA -hydroxy-1,2 ; 16-bisméthylène- 9f3 , 10 pregna-4,->ène-3,20-dione 17-acétate^ 6-fluoro-17CN-é.thoxy-1,2; 16-bisméthylène-9^3 » 10c\-pregna-30 4i6-diène-3,20-dione;* • ■ 6-chloro-17c^.-éthoxy-1,2; .16 -bisméthylène-9^, 10d\-pregna-4,6-diène-3,20-dione^ ' . 6-ohloro-17C^-'h.ydroxy-1 , 2 , 16-bisméthylène—18-méthyl- • • 9fî? » 10cA-pregna-4,6-diène-13,20-dione 17-soétat'e; • 35 , 6-fluoro-,1-7CK-hydroxy-1,2} .16-bisméthylèiïé-18-méthyl-9|i , 10civ-pregna-4 ,.6^diène-3 » 20-dione 17-scétate^- ' 6-fluoro-17 71 07525 7 2085670 6-chloro-17 6-f luoro-17^-méthoxy-1,2; 1 é-bisméthylène-18-méthyl-Sp>* 10cK-pregna-4,6-diène-J,20-dione; 5 6-f luoro-17^ -méthoxy-16-méthylène-18-méthy 1-9 p>t 1 (kK.~ pregna-4,6-diène-3,20-dioneJ 6-chloro-17dv-méthoxy-16-méthylène-18-méthyl-9/3, 10ck-pregna-4,6-dilne-3,20-dione} 6-chloro-l6-méthylène-17 6-f luoro-16-méthylène-170^-hydroxy-18-méthyl-9 j 10 cK= pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-caproate'^ 6-chloro-1,2; 16-bisméthylène-17 cL.-hydroxy-18-méthyl-9/^, 10 15 6-fluoro-1,2; 16-bisméthylèxie-173"-hydroxy-18-méthy1-, 1OçjL-pregna-4,6-diène-3 , 20-dione 17-caproate . Lorsque les substituants H ou R^ contiennent ou représentent un groupe hydroxy estérifié, ce groupe compte 1 à 20 atomes de carbone et est de préférence déduit d'un acide mono-, di- ou tricarboxylique-20 aliphatique, saturé ou non, d'un acide carhoxylique alicyclique, d'un acide carboxylique aliphatique alicyclique mixte, d'un acide carboxylique aliphatique aromatique ou d'un acide carboxylique aromatique. Comme exemples de groupes hydroxy estérifiés, on peut citer les groupes hydroxy estérifiés à l'aide des acides suivants: 25 acide formique, acide acétique, acide propionique, acide butyrique, acide décanocarboxylique, acide cyclohexylpropionique, acide phénylpropionique, aeide phénylacétique, acide phényloxyphénylpropioniqu% acide énathoylacétique, acide oléique, acide palmitique, acide stéariaue, acide énathoinique, acide capronique, acide pivalique, acide succinique, 30 acide malonique, acide benzoique, acide p-hexyloxylphénylpropionique, acide hexahydrobensoique, ecide^J -cyclo-pentylpropionique et acidey^-cyclohexylpropionique. Si représente un groupe hydroxy estérifié, ce groupe est de préférence déduit d'un acide carboxylique comme mentionné ci-dessus, 55 éventuellement avec la réserve que l'acide contienne au maximum 8 ' atomes de carbone. Comme exemples d'acides carboxyliques appropriés, on peut citer l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide caprionique. Si R représente un groupe hydroxy éthérifié, ce groupe est de préférence déduit d'un alcool aliphatique, d'un alcool aliphatique aro-40 matique mixte ou d'un alcool aliphatique alicyclique mixte» Comme exem- 1 07525 8 pies de groupes hydroxy éthérifiés, on peut citer: méthoxy, ethoxy, tertiaire butoxy, cyclohexyloxy, benzyloxy, tétrahyôrofuranyloxy et tétrahydropyranyloxy. Si représente un groupe hydroxy éthérifié, celui-ci est 5 déduit d'un alcool comme mentionné ci-dessus, avec la réserve que l'alcool contienne au maximum 5 atomes de carbone. Des groupes hydroxy éthérifiés appropriés sont méthoxy, éthoxy, propoxy et tétrahydropyranyloxy. Si les composés conformes à l'invention contiennent un groupe 10 1i2-méthylène, celui-ci se trouve en position^. Les composés conformes à l'invention sont de nouvelles substances, qui se préparent suivant des méthodes connues en soi pour la -Synthèse de composés de ce genre ou suivant des méthodes analogues. C'est ainsi que les composés conformes à l'invention se pré- 15 parent par a traitement d'un composé répondant à la formule CH2 - R21 20 formule dans laquelle Rg représente un atome de fluor, un atome de chlore, un groupe 6,6-dichloro- un groupe 6,6-difluoro ou un groupe méthyle et X, Y, R^ et R^^ ont la susdite signification, en présence d'un catalyseur, avec un agent d'acylation de façon à obtenir un composé répondant à la formule F 71 07525 9 2085670 formule dans laquelle Rg et R^ ont la susdite signification, OR représente un groupe hydroxy estérifié comptant 1 à 8 atomes àe carbone, Rg-j un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe hydroxy estérifié, X et Y ensemble un atome d'hydrogène à liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy estérifié, b traitement d'un composé répondant à la formule formule dans laquelle Rg, Rj, R-jj* ®21 ' ^ ^ oir': susdite signification et 2 R représente un groupe 3-céto-4-déshydro, 10 un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4-déshydro, un groupe 3-céto-1,4-bisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4,6-bisdéshydro, un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro, ou un groupe 3»céto-1,4,6-trisdéshydro, 15 avec un agent d'acylation ou d'alkylation de façon à former un composé répondant à la formule 2 formule dans laquelle R , Rg, R j et R^^ ont la susdite signification, X et Y représentent ensemble un atome d'hydrogène à liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy estérifié, Rg-j un atome 20 d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe hydroxy estérifié, et R^j 71 07525 10 2085670 a la susdite signification. £ déshydrogénation en 1,2 d'un composé répondant à la formule CH2 - R21 I T *13 C^Y CH. r • CH_ 17 H R„ fi. formule dans laquelle Rg, R^, ^1 * * Y on^ sus^ite signi fication et présentent .une liaison double dans la position 6,7, le tout 5 de façon â introduire une liaison double entre les atomes de carbone 1 et 2. d déshydrogénation en 6,7 d'un composé répondant â la formule formule dans laquelle X, Y, R^^, R-jy e-t R21 orL^ la susdi"t® signification, Rg représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle 10 et R^ représente un groupe 3-céto-4-déshydro, un groupe 1-2-méthylène-3-céto-4-déshydro. un groupe 3-OR-3,5-bisdéshydro ou un groupe 1,2-méthylène-3-OR-3,5-bisdéshydro, 15 le tout de façon à former un composé répondant à la formule 71 07525 11 2085670 formule dans laquelle X, Y, Rg, S-jj» R-jy et ont la susdite signification et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1,2-méthylène, e. énolesterification ou énoléthérification d'un composé répon- 5 dant à la formule ÇH2 - R; I X I ^ 3 .R. J=CH2 21 17 formule dans laquelle Rg représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle, R', X, Y, R-jy et R21 oirt ^"a sus à former un composé répondant à la formule /T u/525 ZUOJO/U formule dans laquelle R1, Rg, R.|j> ^y> ®21* ^ ^ on^ la susdite signification, et OR représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié. f traitement d'un composé répondant à la formule ?H2. ~ R21 r RO r13 CH. — R. 17 =CH, H 5 formule dans laquelle R', X, Y, R-jy et R^^ ont la susdite signifi cation et OR représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié, avec un agent de chloruration ou de ' fluoruration» le tout de façon â former un composé répondant à la formule GH2 ~ E21 formule dans laquelle R1, X, Y, R-jj» R-jy et R^^ ont la susdite signi- 10 fication et Rg représente un atome de chlore ou de fluor. méthylation d'un composé répondant â la formulé CH. - R2r, R. 17 fi 71 07525 15 208)5670 formule dans laquelle X, Y, 1^, et Rg-j ont la susdite signification, excepté le cas où la combinaison R^^ et/ou R^y représente un groupe hydroxy estérifié et X et Y ensemble un atome d'hydrogène à liaison double, Rg un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor 5 et R^ un atome d'hydrogène, un groupe 1,2-métl-ylène ou un groupe 1,2—iéshydro, le tout de façon â former un composé répondant à la formule Cïï2 " E2t r. 17 formule dans laquelle R , X, Y, Rg, R-jj» R-jy R2i ont .la susdite signification. 10 h estérification d'un composé répondant à la formule R CEgOH R" 17 15 formule dans laquelle R , Rg, Ry et ont la susdite signification, X et Y représentent ensemble un atome d'hydrogène à liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy, et R"-jy un groupe hydroxy, ou tm groupe hydroxy estérifié comptant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant 1 â 8 atomes de carbone, le tout de façon à former un composé répondant à la formule 71 07525 14 2085670 CHp - OR I X 2 formule dans laquelle R , Rg, R^ et R^ ont la suadite signification, R^y représente la susdite signification, X et Y représentent ensemble un atome d'hydrogène â liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy estérifié et OR un groupe 5 hydroxy estérifié. i. acylation d'un composé répondant à la formule formule dans laquelle Rg, R^ et R^^ ont la susdite signification, R^ représente un groupe 3-céto-4-déshydro, un groupe 1,2-méthylène-3>—céto-déshydro, 10 1111 groupe 3-céto-1,4-bisdéshydro, un groupe 3-céto-4,6-bi scié shydro, un groupe 3-OH-4,6-bisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-OH-4,6-bisdéshydro ou un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4»6-bisdéshydro 15 R2-j un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe hydroxy, le tout de façon à former un composé répondant à la formule 71 07525 15 2085670 GH, 13 CH2 - H21 l H n --— OR R. 17 10 «6 formule dans laquelle R,-, R„, R17 et R17 ont la susdite signification, 5(1) °/'5 '/ R v ^ représente un groupe 3-céto-4-déshydro, - un groupe 1, 2-méthylène-3*-céto-4-déshydro, un groupe 3-céto-1,4-hisdéshydro, un groupe 3-céto-4,6-Msdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4,6-"bi sdéshydro, un groupe 3-OR-4,6-bisdéshydro ou un groupe 1, 2-éthylène-3-OR-4,6-"bisdéshydro, OR étant un groupe acyloxy, R2_j un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe hydroxy estérifié et OR un groupe acyloxy. k traitement d'un composé répondant à la formule CH2 - Re1 r" 17 formule dans laquelle R-jj, » X et Y ont la susdite signification, R,r^ représente un groupe hydroxy, un groupe hydroxy éthérifié comptant 15 1 â 5 atomes de carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant 1 à 8 atomes de carbone et Rg représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle, avec un composé répondant à la formule AcC'l, formule dans laquelle Ac représente un groupe acyle, dans un milieu de réaction contenant, outre 71 07525 16 2ù&bùtu un composé répondant à la formule AcgO, formule dans laquelle Ac a la susdite signification, une base organique, le tout de façon à former un composé répondant à la formule 5 a la susdite signification, X et Y représentent ensemble un atome d'hydrogène à liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy estérifié, R21 un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe hydroxy estérifié et OAc un atome acyloxy. 10 1_ traitement d'un composé répondant à la formule " R21 X formule dans laquelle R', X, Y, R-j^* R-jy et Rg-j on"k 1& susdite signification, Rg représente un atome de fluor ou un atome de chlore et OR un groupe hydroxy éthérifié, avec un agent de chloruration si OR représente un atome de chlore ou avec du fluorure de perchloryle si Rg représente 15 un atome de fluor, le tout de façon â former un composé répondant â la formule à 71 07525 17 2085670 Cî^ — ®21 ■ ' R. 17 formule dans laquelle R1, X, Y, R-jj» R-jy et. Rg^ ont la susdite significa tion et R'g représente un groupe 6,6-dichloro- ou un groupe 6,6-difluoro m éthérification ou estérification d'un composé répondant â la formule CH2 ~ R21 R, 17 formule dans laquelle R', R^R^y» R23 » ^ ^ on^ ^a susdite signification et Rg représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle, le tout de façon à former un composé répondant à la formule formule dans laquelle R1, Rg, R-j^» R21 » X et Y ont la susdite signifi- 71 07525 18 2085670 cation et OR représente un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié, n traitement d'un composé répondant â la formule CH2 - ï formule dans laquelle R', R^, R^ et R^y ont la susdite signification et Rg représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe 5 méthyle, avec AgF dans un solvant de façon â former un composé répondant à la formule R 1? formule dans laquelle R'£^Ry,TR^t ont la susdite signification, o. réduction d'un composé répondant â la formule R' ?H2 " *21 R15 C = 0 CE t -s R = CH„ 17 •R. 10 formule dans laquelle R , Rg, R^, R^ et ont la susdite signification, de façon à former un composé répondant à la formule 71 07525 19 2085670. CH2 - R21 formule dans laquelle R , Rg, R^, R-jj» R-jy et Rg-j ont la susdite signification. £ traitement d'un composé répondant à la formule formule dans laquelle Rff, R^j et R^y ont. la susdite signification et 5 Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome de fluor avec de l'acide triéthylamine acétique et ensuite avec un acétate de métal alcalin, de façon â former un composé répondant à la formule - CH, formule dans laquelle R', Rg, R^, R^ et R^y ont la susdite signification. 71 07525 20 ^u85o/û hydrolyse d'un composé répondant â la formule c = o -R CH0 - 0 - C - CH, 2 rt 3 1? formule dans laquelle R', Ry, R^^ et R^y ont la susdite signification et Rg représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle, de façon à former un composé répondant â la formule ch2oh formule dans laquelle R', Rg, Ry, R^^ et R^y ont la susdite signification. r traitement d'un composé répondant à la formule CHg — Rg-j f X R13 Cn*Y r, =CH„ 17 formule dans laquelle R1, R^^ et R^y ont la. susdite signification, X et Y représentent ensemble un.atome d'hydrogène à liaison double ou X un atome d'hydrogène et Y un groupe hydroxy estérifié et Rg-j un atome 71 07525 21 2085670 d'hydrogène, ug. atome de fluor ou un groupe hydroxy estérifié, avec un agent déshydratant, de façon â former un composé répondant à la formule ÔS2 " R21 —-R. 17 formule dans laquelle R', R-j^» R-jy» ®21 ' ^ ^ 0li^ sus^;i-^e signification. _s hydrogénation catalytique d'un composé répondant à la formule formule dans laquelle R-jj» R-jy» » X et Y ont la susdite signification et Rg représente un atome de chlore, de fluor ou un groupe méthyle, de façon I former un composé répondant à la formule CH, L R. 13 ^H2 " R21 \ X Y : _ — ,1 R. 1= CH0 17 formule dans laquellé Rg, R^, R?1, -X et Y ont la susdite signifi- 10 cation. * . 71 07525 22 2085670 ;fc isomérination d'un composé répondant â la formule formule dans iaquelle R', R-jj» R-jy» ®21 ' ^ ^ on^ susdite signification, en présence d'un solvant, de façon â formef un composé répondant à1la formule 5 formule dans laquelle R1, R-j^* R21 ' ^ ^ on^ "*"a sus^te signifi cation. On va décrire plus en détail les susdites méthodes a - t,. Si l'on mentionne de la littérature, cela signifie que le processus en question est analogue à celui décrit dans la littérature. 10 ad a La réaction d'acylâtian s'effectue à une température de réaction qui peut varier entre la température ambiante normale et le point d'ébullition du'solvant utilisé. Comme solvant,' on peut utiliser par exemple un hydrocarbure aromatique,' tel que"du benzène ou du toluène. 15 Des agents' d'acylation approprias à cet effet sont les anhydres d'acide carboxyliques, les chlorures d'acide carboxyliques ou les acides car- boxyliques. te catalyseur est un catalyseur acide, tel que l'anhydre - - ' - . * '■ d'acidé trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique ou l'acide p.toluène sulfonique. 20 Les matériaux de départ de la méthode a s'obtiennent en traitant 71 07525 23 2085670 le composé 16-méthyl-lé-déshydro correspondant avec un oxydant, tel qu'un acièe per organique ou de l'eau oxygénée. Le composé 16-méthyl-16-déshydro mentionné ci-dessus se prépare â son tour en traitant le composé répondant à la formule CH2 - H21 5 formule dans laquelle ®21 ' ^ ^ on^ -*-a susdite signification et R'g représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, avec du dia-zométhane et en soumettant le composé ensuite à une réaction de pyrolyse. Si R'g représente un atome d'hydrogène, la réaction de pyrolyse est suivie d'une réaction d'estérification ou d'éthérification enolique de 10 façon à former le composé 3sdéshydro d'éther (ester)3-énolique et ensuite d'une réaction d'halogénation de façon â former le composé 3-céto-4-déshydro-6-chloro (ou -6-flubro) correspondant. Au besoin, ce dernier composé peut être soumis à son tour â une énolétherification suivie d'une seconde halogénation, ce qui fournit le composé 3-céto-4-15 déshydro-6,6-dichloro (ou 6,6-difluoro). .Ladite énoléthérification, énolestérification et halogénation s'effectue d'une façon analogue à celle décrite dans les méthodes e,, £ et JL. Le composé 3»5-bisdéshydro d'éther 3-enolique mentionné ci-dessus peut non seulement être halogéné mais également être porté â 20 réaction avec du trichloromonobromométhane, en présence de pyridine, après quoi le composé de 3-céto-4-déshydro-6-trichlorométhane est traité avec un mélange de méthanol et de KaOCH^, de façon â former le composé de 6-dichlorométhylène correspondant et ensuite hydrogéné à l'aide d'un catalyseur de palladium sur SrCO^, ce qui fournit le composé 6-méthyle. 25 ad b L'estéri^ication s'effectue par réaction du matériau de départ avec un agent d'acylation, tel que de l'acide carboxylique, un anhydride d'acide carboxylique ou un chlorure d'acide carboxylique, en présence d'un catalyseur, tel que l'acide p.toluène sulfonique, l'anhydride 30 trifluoro-aeétique, ou en présence d^un liant acide, tel que la 71 07525 24 2ûo5o7ù pyridine ou la collidine. L'éthérification s'effectue en traitant le matériau de départ avec tin agent d'alkylation. -A cet effet, on peut recourir aux méthodes suivantes: 5 1. Une réaction avec un halogénure.d'alkyle ou un halogénure d'a ra Ikyle en présence de AggO. 2. Une réaction avec du dihydropyranne ou du dihydrofuranne dans un acide faible, un fluide alcalin ou" neutre faible. les matériaux de départ pour la méthode b s'obtiennent entre 10 autres en soumettant un composé répondant à la formule CH2 " R21 formule dans laquelle R2» et Y ont la signification mentionnée dans la méthode b,à une réaction de décyclisation. La décyclisation s'effectue en traitant la substance avec un catalyseur acide en présence d'un solvant. Des catalyseurs appropriés à 15 cet effet sont par exemple les acides inorganiques, tels que HCL ou HBr ou les acides organiques, tels nue de l'acide p-toluène suif onique pm de l'acide suifosalicylique. Comme solvant, on peut utiliser du benzène ou du toluène. La température de réaction.peut varier entre la température ambiante normale et le point, d'ébullition du solvant. 20 La synthèse des xsomfosés répondant à la susdite formule s'effectue d^une façon analogue â celle mentionnée sous ad a, notamment par oxydation du composé l6-méthyl-l6-déshydro correspondant.,La préparation du composé 16-méthyi-16-déshydr0 s'effectue également de la façon mentionnée sous ad ia» A cet égard, il y a lieu de noter que l'introduc-25 tion d'une liaison double dans la position 1,2, d'une liaison double dans la position 6,7, d'un groupe 6,7-méthylène ou d'un groupe 3-QH estérifié ou éthérifié s'effectue après la réaction de pyrolyse (voir ad a), notamment de la façon décrite pour les méthodes £, d, g, k et m respectivement. Il est également possible d'introduire lesdite substituants 30 dans le composé 16,17-oxydo de la façon décrite pour la méthode sa. 71 07525 25 2085670 Les matériaux de départ contenant un groupe 1,2-méthylène se préparent par réaction d'un composé répondant à la formule composé qui s'obtient selon les processus suivants et dans lesquels ^ ^ °n^ sus^^e signification, excepté le cas où la 5 combinaison Bg.j représente un groupe hydroxy et X et Y un atome d'hydrogène, avec du méthylide de diméthylsulfoxonium, de façon à former un composé répondant à la formule Cette substance peut être hydrogénée par voie catalytique (voir également la méthode mentionnée sous _s) de façon â former 3-°éto-10 4-déshydro stéroïde correspondant. Le dernier composé peut-être transformé par énolestérification ou : énoléthérification en uii 3,5-bisdéshydro stéroïde d'éther (ester)3-énolique, puis halogérié et finalement hydroli-sé. La substance ainsi formée répond à la formule 71 07525 26 2085670 CH2 - R21 OH Hal formule dans laquelle Hal représente un atone d'halogène. Au lieu de la susdite hydrolyse, on peut également effectuer une réaction d'énoléthérification, suivie d'un 6,7—déshydrogénation et hydrolyse. Le produit ainsi formé répond à la formule CH2 - R21 Hal Puis, les composés répondant aux formules peuvent être traités avec du méthylide de diméthylsulfoxonium, de façon à former les 3-céto-4-déshydro-6,7-méthylène stéroïdes correspondants. Les susdites réactions avec du méthylide de diméthylsulfoxonium fournissent de meilleurs rendements si le groupe 17-OH présent dans le matériau de 71 07525 27 2085670 10 départ est protégé pendant les réactions ê l'aide d'un groupe éther. £ cet effet, le matériau de départ est traité avec de préférence du dihydropyranne ou du dihydrofuranne dans un milieu acide faible, alcalin ou neutre faible, traitement lors duquel le groupe 17-OH est transformé en un groupe 17-tétrahydropyranyloxy ou 17-tétrahydrofuranyloxy. Après la réaction avec du méthylide de diméthylsulfoxonium, le groupe 17-éther peut être retransformé par pyrolyse en le groupe 17-OE. Les matériaux de départ pour la méthode b s'obtiennent également par les processus suivants: Un composé répondant à la formule ch2 - r21 »/X h 3 CS^Y formule dans laquelle ®21 ' ^ ^ on^ SUS(*ii'e signification est epoxydé à l'aide d'un oxydant, en excès, tel qu'un excès â 250$ d'un acide per organique, de façon â former un composé répondant à la formule formule dans laquelle R^, X, Y et Rg^ ont la susdite signification. Le 15 dernier composé est ensuite traité avec de l'acide chlorhydrique et de l'acide acétique ou avec de l'acide fluorohydrique ou de l'acide acétique, de façon à former un composé répondant à la formule /I 07525 20 'mïb7 :% formule dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de fluor. Il y a lieu de noter que surtout la méthode b convient particulièrement à la préparation des composés conformes à l'invention. 5 ad c. Introduction d'une liaison double Une liaison double peut être introduite entre les atomes de carbone 1 et 2 selon les processus suivants* a)* déshydrogénation microbiologique en 1, par exemple avec 10 Corynebscterium Simplex, Nobile, et consorts, J. Am. Chem. Soc. 77. 4184 (1955)» b) déshydrogénation directe en 1. 1) à l'aide de dioxyde de sélénium, J.H. Pried, et consorts, J. Am. Chem. Soc. 81. 1235 (1959) 15 A. Bowers, et consorts, J. Am. Chem. Soc. 81. 5991 (1959) 2) avec du chloranile, E.J. Agnello et G.D, Laubach, J. Am. Chem. Soc. 82. 4293 (i960). 3) avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, B. Burn, et consorts, Proc. Chem. Soc. 1960 (14) 20 ad d. Introduction d'une liaison double A.6. ïïne liaison double en 6,7 s'effectue selon les processus suivants: a) par déshydrogénation directe en 6 de 3-céto-A^"-9P>, 10CÀ,.- 25 stéroïdes. 1) à l'aide de benzoquinones substituées, telles que du chloranile, (E.J. Agnello et G.D. Laubach, J. Am. Chem. Soc. 82. (1960))ou de la 2,3-dichlQro-5,6-dicyanobenzoquinone (Bowers, J. Am. Chem. Soc. 81. 5991 (1959))» J 71 07525 -29 2085670 (H.J. Ringold et A» Turner, Chem. and Ind. 1962. 211) 2) â l'aide de dioxyde de manganèse, (F. Sondheimer, et consorts, J. Am. Chem. Soc. 25.1 5932 (1953))» b) par réaction de b-halo-stéroïdes d'éther--^^'**-3- énolique 5 à l'aide de benzoquinone substituée par de l'halogène, tel que la 2,3- dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone ; c) par oxydation de^- ^*^-6-halo-stéroïdes d'éther 3-énolique à l'aide de chromate de butyle tertiaire ou avec du bioxyde de manganèse fournit des 3-céto-^-^,*'-6-halo-stéroïdes 10 (K. Yasuda, Chem. Pharm. Bull. 11., 1167 (19*>3)) e"fc H* Els, et consorts, Helv. Chem. Act. 48. 989 (1965)» d) par halogénation d'un composé d'éther (ou d'ester)^ ^'"'-3-énolique présentant en 6 un atome d'halogène ou un groupe méthyle par déshydrahstlogénation, ce qui fournit un composé 3-céto-4,6-bisdéshydro- 15 6-hslo ou un composé 3-céto-4,6-bisdéshydro-6-méthylique. Z C L'halogénation dfun éther^ ' -3-énolique s'effectue â l'aide d'halogène, tel que du brome ou du chlore (L.H. Knox, J. Am. Xhem. Soc. 82. 1230 (i960) ou à l'aide N-halo-imides, telles que l'imidebromosucci-nique (la même littérature). L'halogénation d'un composé d'ester^ 20 3-énoliaue s'effectue également à l'aide d'halogène (H.H. Imhofen C.A. 53. 456 (1959)) ou à l'aide de N-halo-imides (Ç. Djerassi, J. Am. Chem. Soc. H, 3827 (1955)). La déshydrohalogénation s'effectue de préférence par réaction à l'aide d'une base organique, telle que la pyridine ou la collidine. 25 ad e. Introduction d'un^- ^'^-système d'éther (ou d*ester)-5-énolique. a) énoléthérification d'un 3-céto-^^-stéroïde â l'aide d'un ester d'orthoformate en présence d'un catalyseur, tel que de 1'orthoformate éthylique et d'hydrochlorure 30 (A. Serini et consorts, Ber. 71. 1766 (1938)) ou de 1'orthoformate éthylique à l'aide d'acide p-toluènesulfonique (R. Gardi et consorts, J. Org. Chem. 22, 668 (1962} et A.D. Cross et consorts, Steroids j5, 198 (1963) b) énolestérification 1 l'aide d'un acétate d'isopropényle en 35 présence d'un catalyseur acide, tel que de l'acide p-toluène sulfonique - ou de l'acide sulfurique ou â l'aide d'un anhydride acide en présence , de l'acide p-toluène suifonique,par exemple. ,3i le matériau de départ contient un groupe 17-OH, 20-0H et/ou 21-OH, ce groupe sera estérifié. ad f. 40 Introduction d'un atome de chlore ou de fluor en position 6. 71 07525 30 2085670 a) par chloruration ou fluoruration d'un stéroïde d'éther ^'*^-3-énolique â l'aide de chlore (L.H. Knox, J. Am. Chem. Soc. 82. 1230 (i960)), de l'imide chlorosuccinique ou du fluorure de perchloryle (S. Hakanischi, J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959))l 5 h) par chloruration ou fluoruration d'un stéroïde d'ester ^ ^-3-énolique à l'aide de chlore (H.H. Inhoffen, C.A. 53. 456 (1959)) ou imide chlorosuccinique (C. Djerassi, J. Am. Chem. Soc. 77. 3827 (1955) ou à l'aide de fluorure de perchloryle (B.M. Bloom, Chem. and Ind. 1959. 1517). 10 ad g. Introduction d'un groupe de 6.7-méthylène. La réaction de méthylation s'effectue avec du diméthyl-sulfoxoniumméthylide en présence d'un solv«nt aprotique. .. Des solvants appropriés à cet effet sont par exemple des éthers, tel que le dioxanae 15 ou le tétrahydrofuranne et du diméthylsuifoxyde. La température de réaction peut varier entre 0 et 80 C et est de préférence comprise entre 15 et 30°C. Le réactif se prépare en traitant de l'iodure de triméthyl-sulfoxonium avec une base, telle qu'un hydroxyde alcalin en présence 20 d'un solvant, tel que le sulfoxyde de diméthyle. ad h. L'estérification s'effectue â l'aide d'un agent d'acylation, tel que celui décrit sous b. ad i. 25 L'estérification s'effectue par réaction du matériau de départ avec un chlorure ou un anhydride d'acide carboxylique en présence d'une base tel que la pyridine ou la collidine. ad 1. Des agents de chloruration appropriés sont par exemple du 30 chlore, de 1'imide d'acide N-chlorosuceinique ou du N-dichloro-benzène suifonamide• ad m. L'estérification peut être effectuée â l'aide de chlorure d'acide carboxylique ou d'anhydride en présence d'une base tel que la 35 pyridine ou la collidine. L'éthérification s'effectue par traitement â l'aide d'un alcool en présence d'une quantité catalytique tel que EC1. Le produit de départ de la méthode m se prépare en réduisant le composé correspondant contenant un atome 3-céto-oxygène. line réduction en le groupe 3-OE s'effectua par traitement avec par.exemple NaBÏÏ^ 40 dans du méthanol ou du tétrahydrofuranne à une température basse (0°C) 71 07525 31 ■>*r 2085670 ou avec LiAIR £t.OBuy ^. ad n. La réaction s'effèctue dans un solvant aprotique, tel que de l'acétonitrile. De plus, la réaction s'effectue de préférence en pré-5 sence d'un fluorure de calcium qui forme par exemple le véhicule dans lequel est mis en suspension le réactif AgF. Le matériau de départ de la méthode n se prépare en faisant réagir le composé 21-CH^ correspondant avec Jg/CaO dans du méthanol à une température d'environ 30°C. ad o. 10 Un atome 20-céto-oxygène peut être réduit avec par exemple LiAlH^ ou un métal alcalin dans un alcool (éthanol ou propanol-2 absolus). Du fait qu'un atome 3-céto-oxygène éventuellement présent est également réduit, la réduction doit alors être suivie d'une oxydation 15 sélective du groupe 3-OH. Des oxydants appropriés à cet effet sont les. benzoquinones substituées, telles que la 2-3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone. ad p. Les réactions s'effectuent dans un solvant, tel qu'une cétone, 20 par exemple de l'acétone. La température de réaction est de préférence égale au point d'ébullition du solvant utilisé. ad q. L'hydrolyse s'effectue dans des conditions favorables, afin d'éviter que le substituant ^ soit également hydrolysé. Une hydrolyse 25 convenable peut s'effectuer à l'aide d'un carbonate d'un métal alcalin en présence de méthanol et dreau. ad r» Lajiéshydçautration s'effectue à l'aide d'hydrobromure ou d1 hydrochlorure dans un solvant, tel rue le dioxane (K. Briickner, Chem. 30 Ber. 21» 1225 (1961)). Les composés de départ pour la méthode r s'obtiennent par réaction d'un 3-céto-A- ^-stéroïde à l'aide de chlorure de chromyle par réaction d'un 3-céto-A-^'^-stéroïde à l'aide d'un acide per organique, tel que l'acide monoperphtalique selon un procédé décrit par Briickner, 35 Chem. Ber. 94» 1225 (1961), de façon à former l'époxyde 6,7 correspondant, suivi par une réaction à l'aide d'hydrochlorure. ad s. L'hydrogénation catalytique s'effectue à l'aide d'un catalyseur de palladium, qui est mis en suspension d'un carbone, BaSO^, CaCO^ 40 ou SrCOj. La réaction"s'effectue dans un solvant, tel qu'un hydrocarbure 71 07525 32 -2G85670 aromatique, par exemple du benzène ou du toluène. ad t. L'isomérisation s'effectue â l'aide de palladium comme catalyseur dans Tin milieu de réaction contenant entre autres du cyclohexène, 5 de l'acétate de sodium et de l'éthanol absolu (solvant), la température' de réaction correspond au point d'ébullition dû solvant utilisé. Le-matériau de départ pour la méthode t_ s'obtient en traitant un stéroïde correspondant ne contenant pas de 6—substituant avec de là pyrolidine, en traitant ensuite le 3-enamine-3»5-bisdéshydro stéroïde avec du 10 méthaldéhyde dans de l'éthanol et du benzène et en déshydratant ensuite le composé de 3-céto-4-déshydro-6-hydroxyméthyle. Outre la susdite activité progestative et anti-ovulatoire, les composés conformes à l'invention présentent également de puissantes propriétés formatrices de déciduome. De plus, les composés sont anti-15 oestrogènes et à même de sauvegarder la grossesse et d'induire une ovulation. De par leur activité endocrinologique, les substances conformes à l'invention conviennent aux applications suivantes: comme substance anti-conceptive, pour sauvegarder la grossesse, pour combattre les 20 avortements habituels ou imminents, pour combattre la stérilité, l'acné, la l'hirsulisme,/dysmenerrhée, la ménorrahagène, l'oligo ménorrhée et la polyménorrhée, l'aménorrhée primaire et l'aménorrhée secondaire, 1'hyperménorrhée et l'hypménorrhée, pour combattre des tensions prémenstruelles et pour l'induction d'une ovulation. 25 Les composés conformes à l'invention conviennent particulière ment â l'application contraceptive. Pour les applications pratiques, les composés conformes à l'invention sont transformés en produits appropriés à l'administration orale et parentérale. 50 Comme exemples de produits conformes â l'invention, on peut citer le liquide injectable, la poudre, la capsule, la capsule d'implantation, le comprimé, la dragée, la pilule et le pessaire. Dans toutes ces formes de produit, le composé actif conforme à l'invention est mélangé avec des véhicules solides ou liquides, au 55 besoin en présence de substances auxiliaires, telles que des substances tensio-actives, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration et des solvants. Grèce au niveau d'activité endocrinologique élevé des composés conformes à l'invention, la quantité de substance active à utiliser 40 dans une unité de dosage du produit conforme à l'invention peut être 71 07525 55 2085670 petite. D'une façon générale s'applique la règle qu'une quantité de substance active comprise entre 0,001.et 1 mg par unité de dosage suffit pour obtenir.l'effet pharmaceutique requis. 5 A cet égard, il y a lieu de noter que la susdite unité de dosage concerne une seule dose, journalière â administrer pendant plusieurs jours. Si la caractéristique de dosage s'en écarte et s'il faut administrer par exemple plusieurs doses par jour ou, d'autre part, une ou plusieurs doses par trimestre, par exemple dans le cas d'application 10 parentérale, il est évident que la quantité de substance active par unité de dosage doit être modifiée proportionnellement. Les produits conformes à l'invention peuvent contenir, outre la substance active conforme â l'invention, d'autres composés actifs endocrinologiques connus en soi. C'est ainsi que le produit conforme à 15 l'invention peut contenir une substance oestrogène, telle que l'oestra-diol d'éthynyle ou le mestranol. De tels produits combinés conformes à l'invention sont essentiellement utilisés pour des applications contra-. ceptives et pour traiter l'endométriose et la dysménorrhée. Une possibilité d'application intéressante et très importante 20 des produits conformes â l'invention constitue la susdite application contraceptive. La méthode de traitement dans le cas d'application contra-ceptive des produits conformes à l'invention ne s'écarte pas en principe des méthodes connues dans ce domaine. C'est ainsi qu'en concordance avec la méthode classique, il 25 est possible d'administrer journellement.des produits combinés conformes à l'invention sous forme de comprimés contenant également un composé oestrogène. De plus, il est possible d'administrer selon la méthode de séquence, le produit combiné conforme à l'invention pendant une partie de la période menstruelle, par exemple parlant 5 jours et pendant une autre 30 partie de ladite période une substance oestrogène. Toutefois, les produits conformes à l'invention peuvent avantageusement être utilisés dans le soi disant "low progestagen treatment". Selon cette méthode, on administre périodiquement, par exemple journellement, une substance progestative. Du. fait que dans cette méthode, selon laquelle on n'utilise 35 pas . de substance oestrogène, il importe de disposer d'une substance progestative fortement active, les produits d'activité élevée conformes â l'invention offrent des avantages directs. La susdite quantité de substance active par unité de dosage du produit conforme à l'invention peut être précisée en détail de la façon 40 suivante suivant la méthode anti-conceptionnelle utilisée: 71 07525 34 2085670 a. méthode anti-eoneeptionnelle classique " caractéristique de dosage: administration journalièred'un*comprimé pendant la période composition du comprimé: 0,01 à 1 mg dé 6-fluoro-16~méthylène-17CL-5 acétoxy-9^, 10c\rpregna-4,6-diène-3»20-dioney 0,01 â 0,1 mg â'oestrâdiol d'éthinyle additionné de véhicules et de substances auxiliaires jusqu'à obtention d'un poids total du comprimé compris entre 30 et 300 mg. 10 b. méthode de séquence caractéristique de dosage: 1. administration j ournalièro d'un comprimé pendant 5 jours'de la période. 2. administration journalière d'un comprimé pendant 15 â 16 jours de la période. 15 composition des comprimés: le comprimé mentionné sous 1 a la même composition que celui mentionné sous a le comprimé mentionné sous 2 contient 0,05 à 0,1 mg de méstranol, additionné de véhicules et de substances 20 auxiliaires jusqu'à obtention d'un poids total du comprimé compris entre 30 et 300 mg. c.traitement dit de "lov progestagen" caractéristique de dosage: administration journalière de 1 comprimé 25 pendant là période composition du comprimé: 0,001 à 0,1 mg de 6-fluoro-16-méthylène-1 7*4»- acétoxy -9f3>» 10(7Vr-pregna-4, 6-diène_3,20-dione. additionné de véhicules et de substances auxi-30 liaires jusqu'à obtention d'un poids total du comprimé compris entre 30 et 300 mg. Au lieu de la susdite application de produits oraux, on peut également recourir à 1'utilisation de produits injectables. Un produit injectable conforme â l'invention peut être utilisé, 35 par exemple, une fois par trimestre, et contient 0,1 à 1 mg d'une substance active conforme à l'invention. Les produits conformes à l'invention se préparent en mélangeant la substancé active avec des véhicules solides ou en la dissolvant ou en la dispersant dans des véhicules liquides, au besoin avec addition de 40 substances auxiliaires, telles que des lubrifiants, des liants, des 71 07525 35 2085670 agents de désintégration, des substances tensio actives et des solvants. Les produits combinés conformes à l'invention s'obtiennent en dissolvant également une substance active endocrinologique connue en soi, telle qu'une "ubstance oestrogène^aux composants à mélanger, à 5- dissoudre ou à disperser. Des dispersants solides appropriés aux produits oraux tels que des comprimés et des dragées sont par exemple les disaccharures et les polysaccharures, tels que la saccharose, la lactose, la glucose et la dextrose, la cellulose et les dérivés de cellulose, tels que la 10 carhoxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxy-éthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose, les acides alginiques, les sels d'acides alginiques et les hémicelluloses telles que le gélacto-mannan. Des v.éhicules liquides appropriés aux produits injectables 15 sont par exemple l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de soya, l'huile d'olive et des mélanges de ces huiles ou d'autres huiles végétales, puis de l'isopropylmyristate et de l'éthyloléate. Comme liants, on peut utiliser par exemples gélatine, pectine, amylose, agar-agar, adragante, glycols de polyéthylène, gomme arabique 20 et pyrrolidone de polyvinyle. Des agents de désintégration appropriés sont par exemple les aminopectines, les amidons, tel que l'amidon de maïs, l'amidon de pommes de terre et l'amidon de riz, la caséine de formaline, la Ikentonite, le dioxyde de silicium et les échangeurs d'ions. Comme lubrifiants, on peut utiliser par exemple des glycols de polyéthy-25 lène, de l'acide stéarique, des sels d'acide stéarique, tel que le stéarate de magnésium et le stéarate d'aluminium. Des substances tensio-actives utilisables sont par exemple les humidifiants, tels que le dioctylsulfosuccinate de sodium, le lauryl-sulfate de sodium, le polyoxyéthylènesorbitane monolauréate, les éthers 30 d'alkyl-polyoxyéthylène et l'alcool de cétyloléyle sulfaté. Des solvants appropriés, par exemple pour là préparation de produits injectables sont le chlorure de méthylène et l'alcool de ben-zyle. Des comprimés ou dragées conformes à l'invention s'obtiennent 35 per exemple en mélangeant 1a. substance active en quantité requise avec des véhicules solides, tels que l'un des véhicules mentionnés ci-dessus, ensemble avec des substances auxiliaires, telles qu'un amidon, du stéarate de magnésium et du talc. Le mélange ainsi obtenu est homogénéisé et transformé en comprimés ou en dragées. 40 Les comprimés ou les dragées peuvent au besoin être munis d'une 71 07525 36 2085670 couche sucrée, constituée par exemple par les composants suivants: talc, gélatine, gomme arabique, amidon de pommes de terre, saccharose et un colorant. Au lieu d'une cosse sucrée, on peut également utiliser une autre substance formatrice de pellicules,par exemple de 1'éthylcallu-5 lose et les polyacrylates. Les liquides injectables s'obtiennent par exemple en dissolvant la substance active dans du chlorure de méthylène, en incorporant la solution dans l'huile d'arachide et en évaporant ensuite le solvant. Des ampoules et des flacons sont remplis de la.solution ainsi préparée, 10 fermés, ensuite stéralisés par chauffage pendant quelque temps à une température de 120°C. Pour plus de particularités concernant la composition des produits conformes à l'invention, il y a lieu de s'en référer aux exemples de réalisation suivants: 15 EXEMPLES DE REALISATION: 1. Préparation de 6-chloro-l6-méthylène-l7CL-hydroxy-9 IQ&rpregna-4-ène-3.20-dione 17-acétate« a. (l7dL> 16cÂ_rc)-pyrazolino-9 f2, 10C3ir-pregna-4,6-diène-3,20-dione . 20 Du diazométhane, obtenu en ajoutant une solution de 15 g de • KOH dans 375 ml d'éthanol à 90$ à une solution de 75 ë de tolylsulfo- nylméthylnitrosoamide dans 1,1 1 d'éther diéthylique et en chauffant la solution ainsi obtenue, est introduit dans une solution de 30 g de 9 fit 10 .^pregna-4,6, 16-triène-3,20-dione. Le mélange est maintenu pendant 25 5 heures à une température de 0°Cj puis chauffé à la température ambiante normale. Le précipitât (170( > l6c\-c)-pyrazolino-9/3, 10cLr pregna-4,6-diène-3,20-dione est aspiré après un séjour de 3 jours. Point O' de fusion 188 â 189 C» avec décomposition. b. 16-méthyl-9/3» 10 l6çJy_-c)-pyrazolino-9 fi, 10g\j- pregna-4,6-diène-3,20-dione est ajoutée à 60 ml d'huile de paraffine et 1 ml de pyridine à une température de 190°C. L'addition s'effectue dans une atmosphère de Ng. Après le développement de gaz, le mélange réaction-nel est refroidi et le produit brut est. aspiré. ïïne recristallisation de 35 chlorure de méthylène et d'hexane fournit du 16-méthyl-9/i ,1 Q«fc-pregna-4,6t 16-triène-3,20-dione à l'état pur. Point de fusion 156,5 à 158»5°C. c. l6f2>-méthyl-l6,17-oxido-9/â » 10 On ajoute une solution d'acide raétachloroperbenzoïque (excès de 75$) dans 50 ml d'éther à une solution de 10 g de 16-méthyl- 9/1, 10 71 07525 'T 2085670 Température 10°C. Le mélange est maintenu pendant 45 heures à une température de 15°C et lavé successivement dans aine solution de lisulfate de sodioim à 5f0t une solution de bicarbonate à 5$ et dans de l'eau. Le résidu ainsi obtenu est séché et les solvants évaporés. Le produit est 5 purifié par voie chromatographique. Point de fusion du 16-méthy1-16,17-oxydo-9 (31 10dLrpregna-4»6-diène-3,20-dione; compris entre 144 et 146°C. Outre la susdite oxydation à l'aide d'oin acide per, l'oxydation peut également être effectuée à l'aide de ^2^2* 10 çLj_ 16-méthylène-17'3L-hydroxy-9 fbt 10 (SLrP^egna-4»6-diène-3» 20- dione . ¥ne quantité de 2,1 g de 16/2>-méthyl-16,17-oxydo-9 /3, 10 dione 17 acétate. Un mélange de 1,4 g de l6-méthylène-17(3L-hydroxy-9 p>, 10c(_— pregna-4,6-diène-3,20-dione et de 1,4 g d'acide p-toluène sulfonique dans 60 ml d'acide acétique et 12 ml d'anhydride d'acide acétique est 25 maintenu pendant 2 heures â la température ambiante normale. Le mélange est versé ensuite dans de l'eau et extrait à l'aide de chlorure de méthylène. L'extrait est lavé â l'eau et dans une solution à 5$ de HaHCO^ et ensuite séché. Après évaporation des solvants, le résidu est cristallisé dans de l'éther. Point de fusion du 16-méthylène-17cL-hydroxy-9/3, 30 10(j(->-pregna-4,6-diène-3,20-dione ; compris entre 145 et 146°C. f. Le l6-méthylène-17 35 obtient du l6-méthylène-17£L-hydroxy-9f2> » 10d_-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate à l'état pur, dont le point de fusion est compris entre 190 à 194°C. g. Une solution de 16-méthylène-17c^_-hydroxy-9 A, lOd^-pregna- de 4-ène-3,20-dione 17-acétate dans du toluène et /l'anhydride d'acide acé-40 tique additionnée d'aine petite quantité d'acide p-toluène-sulfonique est 71 07525 58 2085670 ébullition portée à/ dans une atmosphère d'aiote et dans des conditions anhydres. En 3,5 heures la moitié du toluène est distillée et le mélange subsistant est versé dans de l'eau glaciale additionnée de pyridine. la couche aqueuse est extraite à l'aide de chlorure de méthylène, après quoi les 5 extraits obtenus sont lavés à l'eau, puis séchés et enfin évaporés, le produit cristallin est recristallisé dans du méthanol additionné d'une petite quantité de pyridine.. Le 3,17aL-dihydroxy-16-méthylène-9 10CL-pregna-3,5-diène-20-one 3»17-diacétate a un point de fuBion de 160 à 161°C. 10 h_i. ïïne solution froide agitée de 8,1 g de 3,17dLràihyâroxy-16- méthylène-9/3» 10çfu-pregna-5,5-diène-20-one 5*17 diacétate dans 130 al d'éther est additionnée d'une solution de 15 g d'acétate de potassium dans 350 ml d'acide acétique et 55 ml d'eau, ainsi que d'une solution de 1,1 équivalent de chlore dans 57 ml d'acide acétique. Température 15 -10°C, Après le traitement usuel, le produit impur obtenu est chromato-graphié, après quoi on obtient 7»9 S d'un mélange constitué par 6qL- et 6 f?5-chloro-16-méthylène-17oLrhydroxy-9 (2>» 10 20-dione 17-acétate. 2. Préparation de 6-chloro-l6-méthylène-17 D'une façon analogue â celle mentionnée dans le susdit exemple de réalisation sous a, b et c_, et avec la réserve qu'on utilise, au lieu du (17 -méthyl-l6,17-oxydo-9/5 » 10 Une solution de 10,6 g de l6-méthyl-l6,17-oxydo-9/3, 10^-30 pregna-4-ène-3,20-dione et 0,175 g d'acide p-toluènesulfonique dans 250 ml de toluène anhydre et 58 ml de l'anhydride d'acide acétique, estportée à ébullitiondans une atmosphère d'azote et dans des conditions anhydres. Après environ 5»5 heures, une quantité de 150 ml de toluène est distillée et la solution est versée dans un mélange de.500 g d'eau 55 glaciale et 200 ml de pyridine. La couche aqueuse est extraite deux fois I l'aide de chlorure de méthylène et les extraits combinés sont lavés à l'eau^ puis séchés et évaporés. Après recristallisation du produit cristallin ainsi obtenu dans du méthanol additionné d'une petite quantité de pyridine, on obtient du 40 5,7 , 10dLrpregna-5,5-diène-20-one 3,17- 71 07525 39 2085670 diacétate â l'état pur. Point de fusion 160 à 161°C. D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple de réalisation 1, sous h, du 31 17«L -dihydroxy-16-méthylène-9(h t 10 3« Préparation de 6-chloro-l6-méthylène-170*^-hydroxy-9fi. 10cL.-r>regna-4-ène-5^ 20-dione 17-acétate. Du 16-méthyl-l6,17-oxydo-9/^ , 10g(_-pregna-4-ène-3,20-dione est 10 transformé de la façon décrite dans l'exemple de réalisation 1, sous d, en 1é-méthylène-17c^_-hydroxy-9/î> » 10ç^pregna-4-ène-3» 20-dione. Ce dernier composé est dissous dans un mélange de toluène et d'anhydre d'acide acétique additionné d'une petite quantité d'acide p- éhullition v toluène sulfonique. La solution est portée à/ dans une atmosphère d'azote 15 et dans des conditions anhydres, après quoi la moitié du toluène est distillée. Le résidu est versé dans un mélange d'eau glaciale et de pyridine. La couche aqueuse est extraite â plusieurs reprises â l'aide de chlorure de méthylène, après quoi les extraits comprimés sont lavés â 20 l'eau, puis séchés et enfin évaporés. Le produit ceristallin est recrisal-lisé dans du méthanol additionné d'une petite quantité de pyridine. Le 3127cL^dihydroxy-16-méthylène-9 10ckjpregna-3,5-diène-20-one 3 » 17 diacétate a un point de fusion de 160 à 161°C. Ce dernier composé est transformé d'une façon analogue â celle 25 décrite dans l'exemple de réalisation 1,-sous h, en un mélange constitué par du 6 4. Préparation de 3-éthoxy-6-chloro-16-méthylène-1 7g*-"-hydroxy-9 . 10 a. Une solution de 7»9 g d'un mélange de 6dL- et de 6/3-chlore- 16-méthylène-17 » 10A^-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate dans 150 ml de dioxane anhydre est additionnée de 7»5 œl d'orthoformate d'éthyle et 0,3 g d'acide p-toluène sulfonique. La solution est conser-35 vée pendant 20 heures dans l'obscurité. Le 3-éthoxy-6-chloro-l6-méthy-lène-17oU-hydroxy-9/3 > 10 71 07525 40 2035670 Après agitation pendant 1 heure, le dioxyde de manganèse est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution est lavée dans de l'eau, une à. solutionde bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage et éva-5 poration du solvant, le résidu est chromatographié et l'on obtient du 6-chloro-16-méthylène-17 db-hydroxy-9^>, 10 5ï.'Préparation de 6-chloro-l6-méthylène-17ct*-hydroxy-9/3. 10dL-pregna-10 4.6-diène-5.20-dione 17-acétate. Dans une atmosphère d'azote et à une température de -20°C, une solution de 1,5 ml de chlorure de chromyle dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à une solution de 0,69 g de 16-méthylène-17{jLj-hydroxy-9^, lO Après agitation pendant" 3 heures à une température de -20°C, le mélange réactionnel est versé dans une solution froide de 6,4 g d'acétate de sodium et de 11,2 g de pyrosulfite dans 150 ml d'eau. La couche organique est séparée et la couche aqueuse^puis extraite deux fois à 20 l'aide d'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont successivement lavés dans une solution à 5/° d'acétate de sodium, une solution de chlorure de sodium, une solution à 1$ de bicarbonate de sodium et dans de l'eau. Le composé de chlorhydrine ainsi obtenu est isolé par voie chromatogra-phique et déshydraté sans purification en dissolvant la chlorhydrine dans 25 une solution de dioxane d'acide chlorhydrique (16 nig d'acide chlorhy- drique par ml). Après 4 heures, la réaction est achevée et le produit de réaction est traité de façon usuelle. Le résidu est purifié par voie chromatographique et on obtient du 6-chloro-16-méthylène-17dL-hydroxy-9 fbs 10 6. Préparation de 6-chloro-16-méthylène-17 a. 6[î>,7; 16qL, 17-dioxido-l6-méthyl-9^>, 10dL-pregna-4-ène 3»20- dione. 35 Une solution d'acide métachloroperbenzoïque (en un excès de 175i°~) dans 50 ml d'éther est ajoutée à une température de 10°C à une solution de 10 g de 16-méthyl- 9p, 10 çjU-pregna-4,6, 16-triène-3 > 20-dione dans 250 ml de 1,2-dichloro-éthane. Le mélange réactionnel' est conservé pendant 45 heures à. une 40 température de 15°Cj puis lavé successivement dans une solution à 5?<> 71 07525 41 2085670 de disulfate de sodium, une solution à 5$ de bicarbonate de sodium et dans de l'eau. Le résidu est séché, évaporé et ensuite chromatographié. Le 6fb,7î 16oU, 17-dioxido-l6-méthyl-9|ï, 10 5 h. 6-chloro-l6-méthylène-17^L-hydroxjr-9/b>, 10«d^pregna-4 » 6-diène- 3,20-dione. Une quantité de 0,15 g de 6fS,7> 1^dL» 17-dioxido-16-méthyl-9fb> 10 3,20-dione 17-acétate. Le composé mentionné ci-dessus sous b est transformé d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple de réalisation 1, sous e., 20 en 6-chloro-l6-méthylène-17d^-hydroxy-9 10 6-diène-3,20-dione 17-acétate. Point de fusion 196°C (,avec décomposition. 7. 6-chloro-16-méthyIène-17ci -hydroxy-9 fi. 10 db-pregna-4.6-diène-3.20-dione 17-caproate Une quantité de 0,125 g de 6-chloro-16-méthylène-17oL-hydroxy-25 9 fZ t 10 , 10 35 s. Préparation de 6 cL>-f luoro- et 6 fb-£luoro-16-mgthylène-17cAj-hydroxy-9û>, 10 Dans une solution convenablement, agitée de 19»7 ë de 3»17-dihydroxy-l6-méthylène-9f3 > 10Ok--pregna-3,5-diène-20-one 3»17-diacétate dans 900 ml de dioxane et 300 ml d'eau est introduit, en 2 heures, un 40 mélange gazçux constitué par de l'azote et du fluorure de perchloryle 71 07525 42 2085670 (1 : 1). L'excès en fluorure de perchloryle est ensuite chassé à l'aide d'un courent d'azote et de gaz, après quoi le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et ensuite lavé avec un mélange de chlorure de méthylène et de n.hexane. Les extraits sont successivement 5 lavés dans de l'eau, dans une solution â 5$ de bicarbonate et dans de l'eau. Après séchage des extraits, les solvants sont évaporés et le résidu chromatographié. On obtient le 6sL-fluoro-16-éthylène-17 -fluoro-16-méthylène-10 17dorhydroxy-9/îi , 10 9. Préparation de 6-fluoro-l6-méthylène-17cC-hydroxy-9A. 10 a 3-éthoxy-6-fluoro-l6-méthylène-17 3»5-diène-20-one 17-acétate. 15 Une solution de 7»4 g de 6dL(et 6^2>)-fluoro-17 méthylène-9 fi, l0 b_ On ajoute à la solution du susdit éther énolique dans du diox- 25 ane successivement 70 ml d'acétone froid et 0,75 ë d'acétate de sodium dans 7»5 ml d'eau, 2,25 g de IT-bromosuccinimide et 0,75 ml d'acide acétique. Le mélange est agité pendant 30 minutes à une température de 0°C, puis versé dans de l'eau et ensuite extrait à l'aide d'un mélange d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène. Les extraits sont suc-30 cessivement lavés dans de l'eau, une solution à 5de bicarbonate de sodium et dans de l'eau. Après séchage et addition de 4 ml de pyridine, l'extrait est concentré sous vide jusqu'à obtention d'un volume réduit. Puis, on y ajoute â nouveau de la pyridine (10 ml), après quoi on chauffe le mélange pendant 90 minutes dans une atmosphère d'azote. Le 35 mélange réactionnel est traité en le diluant avec de l'eau, avec du chlorure de méthylène et d'éther de pétrole et en lavant ensuite les extraits obtenus dans de l'eau, de l'acide sulfurique 2N, de l'eau, une solution à 5f° de bicarbonate et de l'eau. Le résidu qui s'obtient après séchage et évaporation des 40 solvants, est chromatographié, ce qui fournit le 6-fluoro-16-méthylène- 71 07525 43 2085670 17d,-hydroxy-9 P » 1 -pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate, dont le point de fusion est de 209 à 210°C. 10. Préparation de 6,6-dif luoro-17^-hydroxy-16-méthylène-9ft . 10 5 Une solution de 5»9 g de 3-éthoxy-6-fluoro-17 méthylène- 9fb, 10d^-pregna-3,5-diène-20-one 17-acétate dans 120 ml d'acétone sec est ajoutée à une solution de 3 g d'acétate de potassium sec dans 85 ml d'éthanol absolu. A une température de 0° et tout en agitant, on y introduit pendant 2 heures du fluorure de perchloryle. 10 Ensuite, on y souffle de l'azote pendant 1 heure, après quoi la substance solide est aspirée et le filtrat versé dans 1500 ml d'eau glaciale. On extrait à l'aide de chlorure de méthylène et l'extrait est lavé successivement dans de l'eau, une solution à 5$ de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage à l'aide de sulfate de sodium, le 15 solvant est évaporé et le résidu est chromatographié a l'aide de silica-gel. Cela fournit du 6.6-difluoro- 17çC -hydroxy-16-méthylène-9|3 > 10 11. Préparation de 6-fluoro-l6-méthylène-17 -»-pregna-4.6-diène-3.20-dione 17-acétate. 20 Le mélange d1énoléthérification, qui est constitué par 5 g de 6 cL>-f luoro- et de -f luoro-16-méthylène-17çl-hydroxy-9fl » 10çl-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate dans 100 ml de dioxane, 5 ml d'orthoformate d'éthyle et 0,29 S d'acide p-toluènesulfonique est ajouté à la température ambiante normale à une suspension convenablement agitée de 25 g de 25 dioxyde de manganèse dans 270 ml d'acide, acétique et 20 ml d'eau. Après 30 minutes, le dioxyde de manganèse est filtré et le filtrat est traité de façon usuelle. Le 6-fluaro-l6-méthylène-17cL_:hydroxy-9|2>» 10dl-preg-na-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate a un point de fusion de 209°C. 12. Préparation de 6-f luoro-16-méthylène-17 . 10 5.20-dione Un mélange de 1,7 g de 6-fluoro-16-méthylène-17-^--hydroxy-9(5> , 10dL-pregna-4»6-diène-3»20-dione 17-acétate et de 1,7 g de per-35 chlorate de potassium dans 170 ml d'une solution de NaOH éthanolique 0,5 N est agité pendant 2,5 heures à une température de 20°C et ensuite versé dans 750 ml d'eau. Après extraction â l'aide de chlorure de méthylène, l'extrait est successivement lavé de façon â obtenir une solution neutre, séché à l'aide de sulfate de potassium et évaporé. Le 40 résidu ainsi obte.au est chromatographié à l'fide de silicagel dans un 71 07525 44 2085670 méiange de benzène et d'acétone, ce qui fournit, après cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane, du 6-fluoro-16-méthylène-17ik--hydroxy-9p?, 10(jb-pregna-4,6-diène-3,20-dione à point de fusion de 204 à 205°C. 5 b 6-fluoro-16-méthylène-17dL-hydroxy-9 fi. 10ci^-pregna-4.6-diène- 5.20-dione 17-acétate On fait bouillir à reflux, tout en agitant, 0,25 g de 6-fluoro-l6-méthylène-17 » 10 ^pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-caproate, 285 nm) = 20.000 (méthanol). 13. Préparation de 6-fluoro-l6-méthylène-17ol-hydroxy-9 TOaL-pregna-4.6-diène-3.20-dione 17-propionate D'une façon analogue à celle décrite ci-dessus pour le caproate, on provoque l'estérification de 0,25 g de 6-fluoro-16-méthy-20 lène-17dL-hydroxy-9f2>, 10clLrpregna-4,6-diène-3,20-dione â l'aide de 10 ml d'acide propionique et 2,5 ml d'anhydride d'acide trifluoroacétique, après quoi on obtient du 6-f luoro-16-méthylène-17 -hydroxy-10ck^-pregna-4,6-diène-3, 20-dione 17-propionate. 283 nm) = 18.500 (méthanol). 25 14. Préparation de 6-fluoro-l6-méthylène-17c^-méthoxy-9|B . 1OdL-pregna-4.6-diène-3.20-dione On ajoute à une solution de 0,45 g de 6-fluoro-16-méthylène-17dL-hydroxy-9p, 10 heures à l'abri d'humidité. Puis, l'ensemble est filtré, le filtrat est versé dans de l'eau et extrait à l'aide de chlorure de méthylène. Après lavage jusqu'à ce que l'eau soit neutre et séchage à l'aide de sulfate de sodium, l'extrait est évaporé. Après chromatographié à l'aide de 35 silicagel et cristallisation, le résidu fournit du 6-fluoro-16-méthylène-17dL-méthoxy-9 |b, 10 15« Préparation de 6-chloro-l6-iaéthylène-17dLr-hydroxy-9ftt 1OdL-pregna-1,4.6-triène-5.20-dione 17-acétate. 40 Une quantité de 0,41 g de 6-chloro-l6-méthylène-17oL.-hydroxy- 71 07525 45 2085670 9p>» 10 Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est bouilli à reflux pendant 90 minutes. Après traitement, chromatographié et cristallisation, on obtient du 6-chloro-l6-méthylène-17aL-hydroxy- 9 (h, 10^, -pregna-1,4,6-10 triène-3,20-dione 17-acétate. Point de fusion 162 â 163.5°0. 16. Préparation de 6-f luoro-16-méthylène-17dL-hydroxy-9f3 . 1G D'une façon analogue â celle mentionnée dans l'exemple de réalisation 10, le 6-fluoro-l6-méthylène-17 17. Préparation de 6du-chloro-6.7 ; l6-bisméthylène-17 . 10db-pregna-4-ène-3.20-dione 17-acétate . 20 On ajoute 0,5 g de 6-chloro-16-méthylène-17dL-hydroxy-9p, 10du-pregna-4,6-diène-3,20-dione à une solution convanablement agitée de diméthylsulfoxoniumméthylide (obtenue à partir de 0,5 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et de 0,135 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylsuifoxyde) à la température ambiante normale et dans une atmos-25 phère d'azote. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure, puis versé dans de l'eau et ensuite extrait à l'aide de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole. Les extraits sont successivement lavés dans de l'eau, du IJaOH dilué et dans de l'eau. Le résidu obtenu après séchage et évaporation des extraits est dissous dans un mélange de 0,55 g d'a-30 cide de p-toluène-sulfonique, 5 ml d'acide acétique et 0,8 ml d'anhydride d'acide acétique. Après une période de réaction de 1 heure, le mélange est dilué â l'aide d'eau et ensuite traité de façon usuelle. Après purification par voie chromatographique, on obtient le 6^-chloro-6,7î 16-méthylène—17dL—bydroxy-9fb) , 10cjt_-pregna-4-ène-3,20-dione 17-35 acétate. 18. Préparation de 6-chloro-3.17HL-dihydroxy-l6-méthylène-9fo«10oL-pregna-2.4.6-triène-20-one 3.17-diacétate. Une solution de 0,33 g de 6-chloro-17d^-bydroxy-l6-méthylène-9p, lO^vrpregna-4»6-diène-3,20-.dione 17-acétate dans un mélange de 40 5 ml d'anhydride d'acide acétique, 2 ml de chlorure d'acétyle et 0,2 ml 71 07525 46 2085670 de pyridine absolue est chauffée pendant 3 heures dans une atmosphère d'azote à une température de 90°C. Après concentration sous vide, le résidu est chromatographié à l'aide de silicagel. Après évaporation et cristallisation dans du méthanol, les bonnes fractions fournissent du 5 6-chloro-3,17ci'-dihydroxy-l6-méthylène-9/2> t 1OoO-pregna-2,4»6-triène-20-one 3,17 diacétate, point de fusion 185 à 187°C. 19^ Préparation de 6 a 17(-k--hydroxy-1.2 ; 16-bisméthylène-9 P>. 10^L -pregna-4.6-diène- 10 3.20-dione Une solution de 1,7 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et 0,4 g d'hydrure de sodium (suspension d'huile 1 s 1) dans 20 ml de suifoxyde de diméthyle est agitée pendant 90 minutes à une température de 20°C et puis filtrée. On ajoute 2 ml du filtrat à une solution agitée de 200 mg 15 de 17 17 b, 17d-hydroxy-1.2 ; 16-bisméthylène-9/3 . lOdL-pregna-4^ène-3.20- Éione 30 Une quantité de 1 ,j£(' g de 174--hydroxy-1,2; 16-bisméthylène- 9£>, 1 0cN~-pregna-4,6-diène-3,20-dione est ajoutée au mélange d'hydrogénation constitué par 1 g de palladium par rapport à du carbonate de calcium dans 50 ml de toluène. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le mé-35 lange réactionnel est filtré, après quoi le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est cttstallisé dans de l'acétone, ce qui fournit du 17.-X--hydroxy-1,2; 16-bisméthylène-9/3> , 10dL-pregna-4-ène-3,20-dione. £ 17 -hydrox.v-1.2 ; 16-bisméthylène-9 . 10d—pregna-4.6-diène- 40 5,20-dione 17-acétate. 71 07525 47 2085670 ïïne solution de 60 mg de 1-hydroxy-1,2; 16 bisméthylène-9(i f 10 » 10dLrpregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate,dont le point de fusion est de 228 à 230°C. d UjL -hydroxy-1.2; 16-bisméthylène-9 P». 10çk.-T3regna-4-ène- 5.20-dione 17-acétate ïïne quantité de 1,97 g de 17ck.-hydroxy-1,2 ; 16-bisméthylène-20 9p , 10(3l*-pregna-4,6-diène-5,20-dione 17-acétate est ajoutée à un mélange d'hydrogénation constitué par 1 g de palladium par rapport à du carbonate de calcium dans 50 ml de toluène. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le mélange réactionnel est filtré, après quoi le solvant est chassé par 25 distillation sous pression réduite. Le résidu est cristallisé à partir d'acétone, ce qui fournit du 17dLrhydroxy-1,2; 16-bisméthylène-9/i, 10^j-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate. £ 3.17rk.sdihydroxy-1.2; l6-bisméthylène-9f?>. 1Od—T>re,°:na-5.5- diène-20-one 5.17-diacétate 30 On fait distiller, tout en agitant, 100 ml d'une solution de 3,3 g de 17 » 10 d-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate et 1,4 g d'acide paratoluènesulfonique dans 200 ml de benzène sec. Après addition de 33 ml d'acétate d'isopropényle, on fait distiller en 4 heures 150 ml de benzène. Le méjange réactionnel est 35 ensuite bouilli dans de la glace jusqu'à 10°C et versé dans un mélange de 200 ml d'eau glaciale et 40 ml de pyridine. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite à l'aide de 50 ml d'éther. Les extraits réunis sont lavés â l'aide de cinq portions de 100 ml d'eau. On fait distiller le solvant de la solution séchée â 40 l'aide de sulfate de sodium et le résidu ainsi obtenu est cristallisé 71 07525 48 2085670 à l'aide de méthanol, ce qui fournit du 3» 17cL-dihydrc5xy-1,2; t>6-bis-méthylène-9 p> » 10J^-pregna-3,5-diène-20-one 3,17-diacétate. Ce composé s'obtient également en dissolvant 2,6 g de 17,-sL-hydroxy-1,2; 16-bisméthylène-9fi, 10dL-pregna-4-ène-3,20-dione dans 5 60 ml d'anhydride d'acide acétique et en y ajoutant 2,6 g d'acide para-toluène sul f onique . Ce, mélange est conservé pendant 24 heures à la température ambiante normale et puis versé dans un mélange de pyridine et d'eau. Le précipitât est filtré et à nouveau cristallisé à partir de méthanol, ce 10 qui fournit du' 3 , "175^-dihydroxy-1,2 ; 16-bisméthylëne-9(2), 10(^j-pregna-3,5-dione-20-one 3» 17-diacétate à l'état pur. f. 6 . 10 pregna-4-ène-3.20-dione 17-acétate. Une solution de 7 g de 3»17c)L-dihydroxy-1,2; 16-bisméthylène-15 9 fi j 10(jL.-pregna-3,5-diène-20-one 3,17-diacétate dans 140 ml d'acétone sec est ajoutée dans une atmosphère d'azote à une solution agitée de 3 g d'acétate de potassium sec dans 85 ml d'éthanol absolu. A une température comprise entre 0° et 5°C on y introduit, tout en agitant, pendant quatre heures du fluorure de perchloryle. Après introduction 20 d'azote pendant 2 heures, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est versé dans 1500 ml d'eau glaciale. Après extraction à l'aide de, en totalité, 1 litre de dichlo-rométhane et 1 litre d'éther de pétrole (40 à 65°C), les extraità sont lavés à l'eau jusqu'à ce que l'eau soit neutre. La solution est séchée 25 à l'aide de sulfate de sodium, filtrée et évaporée, après quoi le résidu ainsi obtenu est chromatographié à l'aide de silicagel. On obtient du 6cL~f luoro-17 -fluoro-17d--hydroxy-1,2; 16-bisméthylè-ne-9p>, 10«jL.-pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate. 30 20. Préparation de 6p>-chIoro-l7d>--hydroxy-1,2; 16-bisméthylène-9 , 10 fl--pregna-4-ène-3.20-dione 17-acétate. On ajoute une solution de 15 g d'acétate de potassium sec dans 330 ml d'acide acétique glacial et 55 ^1 d'eau à une solution de 8,2 g de 3»17 71 07525 49 2085670 line solution â 5fa de bicarbonate de sodium, puis dans de l'eau et ensuite séché à l'aide de sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié à l'aide de silicagel et après cristallisation, on obtient du 6fï-chloro-17 21. Préparation de 3-éthoxy-6-fluoro-1'fc)--hydroxy-1.2; 16-bisméthylène-9(2>, 10d^-pregna-5.5-diène-20-one 17-acétate-r Une solution de 5,9 S de 6rj_ (et 6fi )-fluoro-17 , 10«j>—pregna-4-ène-3,20-dione 17-acétate et 1,45 S 10 d'acide paratoluènesulfonique dans 115 de dioxanne sec et 59 ml d'orthoformate d'éthyle, on agite, dans l'obscurité, dans une atmosphère d'azote, pendant 20 heures, à une température de 20°C. Le mélange réactionnel brut est ensuite versé dans 1500 ml d'éther de pétrole (40 à 65°C) et 3 ml de pyridine et cette solution est 15 filtrée à l'aide de silicagel, ce qui fournit du 3-éthoxy-6-fluoro- 17d--hydroxy-1,2 ; 16-bisméthylène-9ciL » 10 fîs-pregna-3,5-diène-20-one 17-acétate. 22. Préparation de 6-fluoro-17 20 Un mélange réactionnel obtenu de la même façon que celui dé crit dans l'exemple 21 est constitué par du 3-éthoxy-6-fluoro-17dt--hydro-xy-1,2;l6-bisméthylène-9p, 10ç}—pregna-3,5-diène-20-one 17-acétate est versé, sans traitement mais tout en agitant, dans un mélange de 29,5 g du bioxyde de manganèse dans 315 ml d'acide acétique et 4,5 ®1 d'eau. 25 Après 30 minutes, l'ensemble est filtré à l'aide d'une masse filtrante et le filtrat est versé dans 2 litre d'eau. Puis, on extrait à l'aide de chlorure de méthylène et l'extrait est lavé successivement à l'aide d'eau, une solution â- 5$ de bicarbonate de sodium et d'eau, après quoi il est séché. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié 30 à l'aide de silicagel et puis cristallisé à partir d'éthanetlj ce qui fournit du 6-f luoro-17d^- -hydroxy-1,2; 16-bisméthylène-9p», 10aL-pregna-4,6-diène-3,20-dione 17-acétate. 23. Préparation de 3-éthoxy-6-chloro-17 0 35 Une. solution de 7»9 g de 6jT>-chlorp—17d-hydroxy-1.,2;l6-bis- méthylène-9p> , 10 40 Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 500 ml d'éther 71 07525 50 2085670 de pétrole (40 à 65°C) et 2 ml de pyridine, après quoi cette solution est filtrée â l'aide de silicagel, ce qui fournit du 3-éthoxy-6-chloro-17-jL-hydroxy-1,2;l6-bisméthylène-9/3 , 10 5 24. Préparation de 6-chloro-17^-hydroxy-1.2; l6-bisméthylène-9fi> «10dL»-pregna-4.6-diène-5,20-dione 17-acétate. Un mélange réactionnel brut de 3-éthoxy-6-chloro-17 25. Préparation de 6-fluoro-17ck-hydroxy-1.2 ; 16-bisméthylène-9 fb. 10dL-pregna-4.6-diène-3» 20-dione 17-caproate. a 6-fluoro-17H~-hydroxy-1.2{ l6-bisméthylène-9fi . 10d--pregna- 15 4.6-diène-3.20-dione « . On ajoute â une quantité de 1,2 g de 6-f luoro-17dL--hydroxy-1,2;l6-bi sméthylène-9 fi , 10 --pregna-4»6-diène-3,20-àione 17-acétate â une solution de 1,1 g de perchlorate de sodium dans 110 ml d'une solution 0,5 N d'hydroxyde de sodium et de méthanol. Le mélange est agit? pendant 20 3 heures à la température ambiante normale dans une atmosphère d'azote et puis versé dans de l'eau, après quoi il est extrait â l'aide de chlorure de méthylène. L'extrait est lavé dans de l'eau, séché â l'aide de sulfate de sodium, après quoi le solvant est évaporé et le résidu chromatographié à l'aide de silicagel, ce qui fournit enfin du 6-fluoro-25 17çt--hydroxy-1,2;16-bisméthylène-9 fb ,1Q^_-pregna-4,6-diène-3,20-dione. b 6-f luoro-1hydroxy-1.2 î 16-bisméthylène-9f3> . 10dL-pregna- 4.6-diène-5«20 dione 17-caproate. Une solution de 215 cLe 6 f luoro-17^1» hydroxy-1,2;16-bi smé-thyjène-9f3>l0d—pregna-4,$-diène-3,20-dione dans un mélange de 7,4 ë 30 d'acide capronique et 2 ml d'anhydride d'acide trifluoroacétique est chauffée pendant 1 heure à une température de 60°C dans une atmosphère d'azote. Après dilution avec de l'eau, on extrait l'ensemble â l'aide d'éther, après quoi l'extrait est successivement lavé dans de l'eau, une 35 solution froide de UaOH 1N et de l'eau. Après séchage à l'aide de sulfate de sodium, le solvant est évaporé et le résidu chromatographié â l'aide de silicagel, ce qui fournit du 6-f luoro-17c/~-hydroxy-1,2 ; 16— bisméthylène-9|2> , 10dvj-pregna-4,6-diène-3,20 dione 17-caproate. 26. Préparation de 6-f luoro-17.-i^hydroxy-1.2 ; 16-bisméthylène-9 f3» « 10à- -40 pregna-4.6-diène-3 » 20-dione 17-propionate. 71 07525 51 2085670 D'une façon analogue â celle décrite dans l'exemple de réalisation 25, une quantité de 215 mg de 6-fluoro-17dL-îiydroxy-1,2; 16-bis-méthylène-9P> , 1O0k_-pregna-4,6-diène-3,20-dione est portée à réaction avec 4,7 S d'acide propionique et 2 ml d'anhydride d'acide trifluoro-5 acétique, ce qui fournit du 6-f luoro-17 » 10 27» Préparation de 6-chloro-17d—hydroxy-1.2;16-bisméthylène-9ft. 10 D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple de réa-10 lisation 25, on prépare le susdit composé par estérification du 6-chloro-17d*--hydroxy-1,2 ;16-bisméthylène-9p, 10^L-pregna-4,6-diène-3,20-dione, 28, Préparation de 6-chloro-17d^--hydroxy-1. 2;l6-bisméthylène-9/2> . 10d- -pregna-4.6-diène-3»20-dione 17-propionate. D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple de réali-15 sation 25, on prépare la susdite substance par estérification du 6-chlo-ro-17çjL-hydroxy-1,2; 16-bi sméthylène-9 p> , 10«*».-pregna-4,6-diène-3,20-dione à l'aide d'acide propionique et d'anhydride d'acide trifluoro-acétique, 29. Préparation de produits pharmaceutiques en mélangeant la substance 20 active (ou les substances actives) à l'état finement divisé avec des véhicules solides, après quoi on en réalise des dragées et des comprimés présentant les compositions suivantes: a. Comprimé s substance active conforme à l'invention, telle que du 6-chloro-(ou 6-fluoro)-16-méthylène-25 17^L.-hydroxy-9p> , 10d--pregna-4,6-diène-3,20- 30 40 dione 17-acétate 0,02 mg oestradiol d'éthinyle 0,05 mg lactose 56,2 mg sucre en poudre 30,0 mg amidon de pommes de terre 6,0 mg talc 6,7 mg stéarate de magnésium 1.0 mg Poids total 100,0 mg Diamètre du comprimé 6,3 mm. b. Comprimé: smbstance active conforme à l'invention. telle que celle mentionnée ci-dessus .0,002 mg lactose 25,0 mg anidon de maïs 6,0 mg cellulose microcristalline 6,0 mg " talc 2,5 mg 7 1 07525 52 o f "" •" x.\j-ojo / y stéarate de magnésium 0,5 mg Foids total 40 mg Diamètre du comprimé 4 mm. c. Dragées 5 noyau: substance conforme â l'invention. telle que celle mentionnée ci-dessus 0,01 mg mestranol 0,08 mg lactose 35,0 mg saccharose 15,0 mg 10 amidon de maïs 5,0 mg talc 3,9 mg stéarate de magnésium 1,0 .. ,mg Poids total du noyau 60,0 mg couche extérieure: talc 18,0 mg 15 saccharose 71,2 mg amidon de pommes de terre 0,1 mg gelatine 0,3 mg gomme arabique 0,3 mg cire de carnauba 0,02 mg 20 gomme laque 0,02 mg résine de dammar o,o? mS Poids total de la couche 90,0 mg Foids de la dragée 150,0 mg. 71 07525 53 2085670 RgTEHDICITIONSi 1. Composés répondant â la formule générale r, R 17 formule dans laquelle R représente un groupe 3-céto-4-déshydro, 5 un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4-déshydro, un groupe 3-céto-1,4-bisdéshydro, un groupe 3-céto-4,6-bisdéshydro. un groupe 1,2-méthylène-3-céto-4»6-bisdéshydro, un groupe 3-cétp-1,4,6-trisdéshydro, 10 un groupe 3-ÛR-4,6-bisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-0R-4,6-bisdéshydro, tin groupe 3-OR-3,5~bisdéshydro, un groupe 1,2-méthylène-3-OR-3»5-bisdéshydro ou un groupe 3-OR,-2,4,6-trisdéshydro, 15 dans lequel IE représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié et OR' un groupe hydroxy estérifié, Rg un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe 6,6-difluoro, un groupe 6,6-dichloro ou un groupe méthyle, alors que dans le cas où Rg représente un atome d'hydrogène, R^ représente un groupe 6,7-méthylène, R^ représente un 20 atome d'hydrogène ou un groupe 6,7-méthylène, alors que dans le cas où R^ représente un groupe 6,7-méthylène, Rg représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor et R^ représente également un groupe 3-céto-4-déshydro ou un groupe 3-céto-1,4-bisdéshydro, R^ représente un groupe hydroxy éthérifié comptant 1 à 5 atomes de 25 carbone ou un groupe hydroxy estérifié comptant 1 â 8 atomes de carbone. R^^ un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome d'hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié, un groupe méthyle ou éthyle et X et Y ensemble un atome d'oxygène à liaison double ou X un atome d'hy-30 drogène et Y un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié. 71 07525 54 2085670 2. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule générale formule dans laquelle R, Rg, Ry, R-jy» ^21' ^ e1: ^ ?n"': signification mentionnée dans la revendication 1. 5 3* Composés selon la revendication 2, répondant â la formule générale formule dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1,2 méthylène, Hal un atome de chlore ou de fluor et R^ a la signification mentionnée dans la revendication 2. 10 4» 6-fluoro-l6-méthylène-17 , 10dL-pregna-4,6-diène 3,20-dione 17-acétate. 5. 6-f luoro-16-méthylène-17 , 10 6. 6-chloro-16-méthylène-17d^-l:iydroxy-9fi , lOtL-pregna-4,6-diène 15 3,20-dione 17-acétate. 7« 6-chloro-16-méthylène-17dL-hydroxy-9^) , ICy^-pregna-4,6-diène 3,20-dione 17-Fr°pi°iiate. 8. 1,2 ;16-bisméthylène-6-chloro-17d^-hydroxy-9/3, 10ç^-pregna- 4,6-diène-3,20-dione 17-acétate. 20 9. 1,2fl6-hisméthylène-6-«hloro-17dL-hydroxy-9 B» 1°d- -pregna- 71 07525 55 2085670 4,6-diène—3,20-dione 17-propionate® 10 «, 1, 2 ; 16—bisméthylène—6—fluoro—1—hydroxy—9J3 » -pregna— 4,6-diène-3,20-dione 17—acétate» 11. 1,2jl6—"bisméthylène-6—fluoro—17o^ —hydroxy—9 , 10o^ -pregna— 5 4*6—diène—3»20-dione 17—propionate. 12. 6-chloro—lô-méthylène-l?^ —hyâroxy-9^ j 10^ —pregna—4»6—diène-3,20—dione 17—caproateo 13» 6-fluoro-16-méthylène-17o( -hydrosy-9yô » 10^ -pregna-4»6-diène- 3»20-dione 17-caproate. 10 14» 6-fluoro—16-métbylène-17^-méthoxy—9^Q » 10q^ -pregna-4> 6-diène— 3,20-dione. 15. 6-chloro-l6-méthylène—17c^-méthosy-9/2) » 10c^ —pregna—4,6-diène— 3,20-dione. 16. 1,2j16-hisméthylène-6-fluoro-17oCk ^néthoay-9y5 i 10^-pregna-15 4»6-diène—3,20-dioneo 17. 1,2;l6-bisméthylène-6-chloro-170^ -méthoxy-9yQ » lOo^ -pregna-4,6-di ène-3 » 20-di one. 18. 1,2;16-hisméthylène-6-chloro-17o(k -hydrosy-9^ , 10o^-pregna— 4,6-di ène-3 » 20-di one 17-caproate. 20 19. l,2îl6-bisméthylène-6-fluoro-17o(. -hydroxy-9fà » 10^-pregna- 4,6-di ène-3 » 20-dione 17-caproate. 20. Procédé permettant de préparer des composés selon l'une des revendications 1 à 19 suivant des méthodes connues ou analogues pour 1a. préparation de substances de ce genre. 25 21. Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que lron effectue une déshydrogénation en 6,7 d*un composé répondant à la formule formule dans laquelle X, Y, R^, et R^ ont la susdite signification, Rg représente un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthyle 30 et R^ représente un groupe 3—céto—4-déshydro, un groupe f-2-méthylène-3-céto-4-déshydro. un groupe 3-OR—3,5-^isdéshydro ou un groupe 1-2-rméthylène-3-0R-3,5-kisdéshydro, 71 07525 56 2085670 formule dans laquelle X, Y, Rg9 R^ ®21 °n^ SUS(^-'''e signi fication et 5 R* représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1,2—méthylène■ 22<> Produit pharmaceutique caractérisé en ce qu'il contient comme substance active un composé selon l'une des revendications 1 à 19» 23. Produit pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il contient OjOOl à 1 mg de substance active» 10 24. Produit selon la revendication 22 ou 23, caraotérisé en ce qu'il contient également tui composé oestrogène connu en soi. 25» Produit selon l'une des revendications 22» 23 ou 24» caraotérisé en ce qu'il contient comme substance active du 6-fluoro-16—méthylène— -170^ -hydroxy-9/è , 10-pregna-4»6-diène-3,20-dione 17 acétate. 15 26. Produit selon l'une des revendications 22, 23 ou 24» caractérisé en ce qu'il contient comme substance active du 6-f luoro—16-méthylène--17^ -hydroxy—9> 10ç^ -pregna-4,6-diène-3»20—dione 17-propionate.