Brevet FR2059975A1 — publié le 19710611

La présente invention concerne des hydrazides d'acides (aryl-1 ou aralcoyl-1 cyclohexane) carboxyliques. Ces composés se signalent notamment par leur activité hypnotique et/ou anti-épileptique et sont utilisables en considération de celle-ci en médecine humaine et, le cas échéant, en médecine vétérinaire. Les nouveaux dérivés faisant l'objet de l'invention répondent à. la formule suivante dans laquelle R représente un radical acrylique ou aralcoylique et n est égal à 0,1 ou 2. Il s'agit plus spécialement des composés dans lesquels R représente un radical phénylique ou benzylique. L'invention comprend également les sels d'addition de ces dérivés aux acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. On peut préparer ces nouveaux hydrazides, par application des méthodes générales de synthèse de tels composés, par exemple par réaction de l'hydrate d'hydrazine avec un halogénure ou un ester de l'acide considéré. Les exemples suivants non limitatifs illustrent la présente invention. EXEMPLE 1: Hydrazide de l'acide phényl-1 cyclohexane carboxylique-1 (R=C6H5 , n=0 ; n de code 90-30 R & C) L'acide phényl-1 cyclohexane carboxylique-1 (F : 12a) est transformé en son chlorure par réaction avec le chlorure de thionyle dans un solvant anhydre, le benzène par exemple. Le chlorure d'acide, obtenu avec un rendement de 91,6 %, bout à 124 sous 0,07 mm de Hg. A 50 ml d'hydrate d'hydrazine refroidi par un bain de glace, on ajoute, très lentement et en 45 minutes, 6,2g (0,027 mole) du chlorure d'acide ci-dessus, en solution dans 50 ml d'éther anhydre. On filtre le produit insoluble qui s?est formé au cours de la réaction et qui est vraisemblablement constitué par un mélange de la substance désirée et du composé doublé, le N.N'bis[phényl-1-cyclohexane]carboxyhydrazide-1. Par chauffage dans l'eau à ébullition, seul lshydrazlde simple se dissout et il reprécipite de la phase aqueuse par refroidissement. On obtient ainsi, avec un rendement de 44,8 %, le produit 90-30 R & C dont le point de fusion est de 1080. Analyse N % calculé 12,84 trouvé 12,9 (méthode de Coleman) La solubilité de l'hydrazide dans l'eau est inférieure à 0,05 % à la température ordinaire. EXEMPLE 2 Hydrazide de l'acide(phényl-I cyclohexyl) acétique (R = C6H5 ; n = 1 ; n de code 90-31 R & C) Dans des conditions voisines de celles de 1'exem- ple 1, on obtient le chlorure d'acide (Eb : 110/0,03 mm) avec un rendement de 80 % et l'hydrazide (F " 78 ), après recristalli- sation dans le- cyclohexane, avec un rendement de 61 %. Analyse N % calculé 12 > 06 trouvé 11,85 (méthode de Coleman) LB solubilité de l'hydrazide dans l'eau, à la tem- perature ordinaire, est inférieure à 0,02 %. EXEMPLE 3 Hydrazide de l'acide ss-(phényl-1 cyclohexyl - 1)propionique (R = C6H5 ; n = 2 ; n de code 90-33 R & BR Le chlorure de l'acide de départ est préparé par réaction du chlorure de thionyle et de 1 'acide dans le benzène anhydre, en présence d'une quantité catalytique de pyridine. On obtient le chlorure d'acide (Eb: 115 /0,05 mm) avec un rendement de 81 %. On fait alors réagir, à la température ordinaire, 8 g du produit obtenu avec de l'éthanol absolu. On obtient 8 g de l'ester éthylique de l'acide ss-(phényl-1 cyclohexyl)-propionique. Ce produit est utilisé sans purification. Dans un réacteur capable de subir une pression élevée, on introduit successivement 8 g de l'ester brut (0,03 M), 15 mi d'hydrate d'hydrazine et 70 ml de méthanol et on chauffe pendant une nuit à 1000 environ. Après refroidissement et évaporation à siccité de la solution, on obtient 7,2 g d'hydrazide qui cristallise par trituration dans l'éther de pétrole. Après recristallisation dans le cyclohexane, on obtient 6 g (rendement 80 %) du produit désiré (F = 1050). Analyse : azote % calculé 11,38 trouvé 11,32 (méthode de Coleman) La solubilité de l'hydrazide dans l'eau est inférieure à 0,01 %. Ce produit peut Autre également obtenu, avec un moins bon rendement, par réaction de l'hydrate d'hydrazine avec le chlorure d'acide en solution dans de l'éther. EXEMPLE 4 Hydrazide de l'acide (benzyl-l cyclohexyl)acétique (R = C6H5-CH2- ; n = 1 ; nO de code 90-34 R & C) Le chlorure de l'acide de départ est obtenu, de façon semblable à celle qui a été décrite dans l'exemple 3, avec un rendement de 85 %. il bout à 1180 sous 0,07 mm de Hg. Dans des conditions correspondant à celles de l'exemple 1, ce chlorure est transformé en l'hydrazide désiré qui se présente sous la forme d'un produit huileux. il est séparé du composé doublé par distillation fractionnée. L'hydrazide de l'acide (benzol.1 cyclohexyl)acétique bout à 1800 sous 0,005 mm de Hg; le rendement est de 54 %. On transforme l'hydrazide en son chlorhydratequi n'a pas de point de fusion net car il se décompose sans fondre dès 800. Analyse Cl % (du chlorhydrate) calculé 12,21 trouvé 12,15. La solubilité du chlorhydrate dans l'eau est de 0,5 %, le pH de la solution saturée étant de 3,5. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes, sutout au niveau du système nerveux central. Les doses utilisées sont celles de la base pour les composés 90-30, 90-31 et 90-53 R & C et celles du chlorhydrate pour le composé 90-34 R & C. Dans tous les cas, le phénobarbital et le méprobamate ont servi de substances de référence. Toxicité aiguë. Les essais ont porté sur des souris des deux sexes de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, page 261). Les résultats sont les suivants TABLEAU I - DL 50 en mg/kg DL 50 DL 50 Produits voie i.p. voie orale 90-30 R & C 300 90-31 R & C 300 500 90-33 R & C 350 60o 90-34 R & C 364 700 Phénobarbital 200 325 Méprobamate 700 1000 A) Effet hypnotique. 1) Effet hypnotique direct. On a recherché, d'une façon classique, la dose des produits qui font dormir, avec perte du réflexe de redressement, 50 % des souris traitées par les substances étudiées (DE 50). Les résultats sont rassemblés dans le tableau il. TABLEAU II - DE 50 en mg/kg Produits DE 50 DE 50 voie i.p. voie orale 90-30 R & C 150 90-31 R & C 150 90-33 R & C 200 90.34 R & C 150 350 Phénobarbital 150 400 Méprobamate 350 425 II - Potentialisation de l'hypnose. a) Hypnose à lthexobarbital sodique (Méthode de Winter J. Pharmacol. 1949, 94, 7) On a injecté à des souris le produit étudié, par voie i.p. puis, 30 mn plus tard, 75 mg/kg d'hexobarbital sodique par la même voie. On a déterminé le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil par rapport à des animaux témoins n'ayant reçu que le barbiturique. Les nombres donnés dans le tableau III représentent la moyenne des résultats obtenus chez 10 souris par groupe. TABLEAU III Potentialisation de l'hypnose barbiturique exprimée en d'augmentation de la durée du sommeil Dose en fraction de DL 50, adminis- 1/5 1/10 1/20 trée par voie i.p. 90-31 R & C + 423 % 90-33 R & C > + 400 % 90-34 R & C - # + 400 % + 372 % Phénobarbital + 328 % + 129 , Méprobamate + 76 % b) Hypnose au chloral. Dans des conditions semblables aux précédentes, on a déterminé le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil, provoquée chez les souris par 275 mg/kg de chloral injecté par voie i.p. Les résultats représentent la moyenne obtenue avec 10 souris par groupe. TABLEAU Iv Potentialisation de l'hypnose au chloral exprimée en % d'augmentation de la durée du sommeil. Dose en fraction de DL 50 administrée 90-31 R & 90-33 R & 90-34 R & Phénobarbital par voie i.p. 1/5 + 184 % + 260 % + 280 % + 185 % III- Potentialisation des effets de doses infra-hypnotiques de pentobarbital sodique. On a administré à des souris, par voie i.p., simultanément 30/kg de pentobarbital sodique (dose infra-hypnotique) et le produit essayé. On a déterminé le pourcentage d'animaux qui s'endorment, le temps de latence ayant l'apparition du sommeil et la durée de celui-ci. Dans le tableau on a donné la moyenne des résultats obtenus sur 10 animaux. T A B L E A U V Potentialisation de doses infra-hypnotiques de pentobarbital Dose en fraction de DL 50 voie i.p. 1/10 1/5 Hypnose chez 70 % des hypnose chez 100 % souris des souris 90-34 R & C Latence 2 1 mn 35 s. Latence t 1 12 s. Durée : 46 mn. 50 s. Durée du du someil sommeil : 120 mn Hypnose chez 100 % des souris Phénobarbital - Latence : 3 mn 17 s. Durée du sommeil : 20 mn 12 s. Hypnose chez 100 % des souris Méprobamate - Latence : 2 mn 50 s. Durée du sommeil : 29 mn 17 s. IV - Essai de réendormissement. On a endormi des groupes de 10 souris par injectioa i.p. de 75 mg/kg d'hexobarbital. Au réveil des animaux, on a administré par la même voie les produits étudiés. On a déterminé le pourcentage d'animaux qui se réendorment, le temps de latence avant l'apparition du sommeil et la durée de celui-ci. Dans le tableau on a donné les moyennes des résultats obtenus dans chaque groupe (voir tableau VI page suivante) TABLEAU VI Réendormissement Dose en fraction de DL 50 voie i.p. i/io 1/5 90-33 R & C ~ Hypnose chez 100% des souris Latence : 1 mn 57 s. Durée du: 56 mn 32 s. sommeil Hypnose chez 100 des Hypnose chez 100% des souris souris 90-34 R & C Latence : 1 mn 50 s. Latence : 1 mn 57 s. Durée du : 56 mn Durée du: 90 mn. sommeil sommeil Hypnose chez 10Q% des souris Phénobarbital - Latence : 3 mn 20 s. Durée du : 5 mn 52 s. sommeil Hypnose chez 100% des souris Méprobamate - Latence : 4 mn 25 s. Durée du : 10 mn 40 s. sommeil En conclusion, tous les essais permettant de mettre en évidence des effets de type hypnogène ont montré que les nouveaux produits de l'invention agissaient de façon efficace, le 90-34 R & en particulier, présentant une action nettement plus forte que celle des substances de comparaison, tout en ayant une faible toxicité. B) Action-sur l'activité spontanée. On a utilisé la méthode de l'activographe selon le protocole de Dunham et Miya (J. Am. Pharm. Assoc. Soci. Ed. 1957, 46, p. 208). T A B L E A U VII Pourcentage de variation de l'activité motrice. Dose en fraction de la DL 50 voie i.p. 90-34 R & C Phénobarbital Méprobamate i/5 + 8 % (non + 62 % - 42 % significatif ) Le 90-34 R & C ne possède donc pas l'effet excitant observé avec le phénobarbital ni l'action sédative du méprobamate. C) Action sur l'incapacitation motrice : I- Epreuve de la cheminée (Technique de Boissier et coll. Med. Exp. 1960, 3, 81) II- Epreuve de la traction (Méthode de Boissier et coll. Med. Exp. 1961, 4, i45) III- Epreuve de la tige tournante (Protocole de Boissier, Thérapie 1958, 13, 1074) Dans ces trois séries d'essais, on a déterminé le pourcentage de souris atteintes d'incapacitation motrice, 30 mn après l'administration- i.p. des produits à l'étude. On a donné dans le tableau VIII la moyenne des résultats obtenus sur 10 souris. T A B L E A U VIII Incapacitation motrice (cheminée-traction tige tournante) - % d'animaux répondant négativement Dose en frac Produits Cheminée Traction Tige tournante tion de DL 50 voie i.p. 90-31 R & C 1/5 Pas d'acti- Pas d'acti- Pas d'acti vité notable vité notable vlté notable 90-33 R & C 1/5 20 % 30 % O % 90-34 R & C 1/5 70 % 20 % 50 % Phénobarbital 1/5 50 % 20 % 40 % Méprobamate 1/5 60 % 50 % 40 % D) Activité anti-épileptique. I) Effet anti-strychnine On a administré les produits étudiés, par voie i.p. à une dose égale à 1/5 de la DL 50 i.p., puis, 30 minutes plus tard, une dose de 2,2 mg/kg de strychnine par la même voie. Les souris étaient groupées par 10 et les moyennes des résultats figurent dans le tableau IX. T A B L E A U IX Effet anti-strychnine 90-31 R & C 90-33 R & C Phénobarbital Méprobamate 90-34 R & C Mortalité légèrement Mortalité très re- Mortalité très retardée- Aucune dimi- tardée. 60% de pro- retardée -50 % nution de mortalité tection de protection II) Effet anti-pentétrazol. On a opéré de la manière décrite précédemment, la dose de pentétrazol étant de 125 mg/kg, administrée par voie i.p. TABLEAU X Effet anti-pentétrazol. 90 - 30 R & C Aucune activité notable Suppression de 90 % des crises toni 90 - 31 R & C ques. Mortalité très retardée mais mort de tous les animaux Suppression des crises toniques. 90 - 33 R & C Mortalité très retardée avec 20 % de protection Disparition totale des crises 90 - 34 R & C toniques. Mortalité très retardée avec 30 % de protection Disparition totale des crises Phénobarbital toniques et cloniques. Protection de 100% Disparition totale des crises- toni- Meprobamate ques et cloniques. Protection de 100 % III) Electrochoc maximal chez le rat. On a recherché la protection présentée par les produits étudiés selon le protocole de Holland et Coll. (J. Med. Pharm. Chem. 1961, 2 99) T A B t E-A U XI Eleetrochoc - Effet protecteur de 1/5 de la DL 50 i.p. Pendant 30 minutes, diminution de 40% des cri- 90-30 R & C ses toniques. Pendant les 60 minutes suivantes, 20% de protection contre les crises toniques Pendant 30 minutes, protection totale contre les crises toniques et de 60 % contre les crises 90-31 R & C cloniques. Pendant les 60 minutes suivantes, 40 % de protection contre les crises toniques, 0 % contre les crises- cloniques. Pendant 30 minutes, protection totale contre les crises toniques et de 60% contre les crises 90-33 R & C cloniques. Pendant les 60 minutes suivantes, 60% de protection contre les crises toniques, O % contre les crises cloniques. T A B L E A U XI (suite) Pendant 30 minutes, suppression totale des 90-34 R & C crises toniques et cloniques. Pendant les 60 minutes suivantes, suppression totale des crises toniques et de 80 % des crises cloniques Phénobarbital Protection totale contre les crises toniques et cloniques pendant 24 heures De plus, à une dose égale à 1010 de la DL 50, voie i.p., le composé 90-34 R R & C supprime totalement les crises toniques pendant 90 minutes et à une dose égale à 1/20 de la DL 50, voie i.p., il protege à 30 % contre ces crises. Les produits de l'invention, en particulier le composé 90-34 R & C, possèdent donc un effet anti-épiletique net mais inférieur expérimentalement à celui des substances de comparaison. Les nouveaux composés peuvent être utilisés en thérapeutique humaine, en particulier comme hypnotiques, dans tous les cas d'insomnie d'origines diverses. Ils peuvent être présentés en vue de l'adminstra- tion orale ou endorectale chez l'homme et les animaux, notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. Ainsi, par exemple, ils peuvent être présentes sous les formes suivantes: Formule I - Comprimés. Chlorhydrate du composé 90-34 R & C 0,10 g Amidon de riz 0,07 g Talc 0,10 g Stéarate de magnésium 0,03 g Ces comprimés peuvent être enrobés ou dragéifiés. La teneur en principe actif peut aller de 0,05 à 0,20 g par comprimé et les excipients sont susceptibles entre modifiés. Formule II - suppositoires. Composé 90-34 R & C 0,20 g Excipient Imhausen q.s.p. 1 suppositoire Les autres excipients usuels, tels que le beurre de cacao, peuvent être utilisés et la dose de produit actif par suppositoire peut varier entre 0,05 et 0,40 g. Bien entendu, les autres produits de l'invention peuvent remplacer le composé 90-34 R & C dans les formules cidessus et plusieurs composés peuvent être associés dans le même médicament. REVENDICATIONS 1.- Hydrazides d'acides cyclohexane carboxyliques répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical arylique ou aralcoylique et n est égal à 0, 1 ou 2 et leurs sels acceptables pharmaceutiquement. 2.- Hydrazides d'acides cyclohexane carboxyliques répondant à la formule générale dans laquelle Xreprésente la liaison directe ou CH2 et n désigne 0, 1 ou 2. 3.- Hydrazide de l'acide (benzyl-1 cyclohexyl) acétique et ses sels acceptables pharmaceutiquement. 4.- Hydrazide de 1'acide phényl-1 cyclohexane carboxylique-1 et ses sels acceptables pharmaceutiquement. 5.- Hydrazide de 11 acide (phényl-1 cyclohexyl) acétique et ses sels acceptables pharmaceutiquement. 6.- Hydrazide de l'acide ss-(phényl-l cyclohexyl) propionique et ses sels acceptables pharmaceutiquement. 7.- Médicament destiné à l'utilisation thérapeutique, en particulier comme hypnotique et dont la substance active est un des produits spécifiés dans la revendication 2 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8.- Médicament selon la revendication 7, dans lequel la substance active est associée à un ou à plusieurs excipients usuels pour l'administration orale ou endorectale. 9.- Médicament selon la revendication 7 dans lequel plusieurs des substances actives spécifiées dans la revendica tion 1, sont associées à-des excipients usuels. 10.- Procédé de préparation des hydrazides spécifiés sous 1, caractérisé par l'application des méthodes générales de fabrication d'hydrazides en particulier avec la caractéristique qu'on fait réagir un halogénure ou un ester de l'acide considéré et de l'hydrate d'hydrazine.