Brevet FR2100851A1 — publié le 19720324

i 21008S1 La présente invention concerne des dérivés de l'acide chromone-carboxylique qui répondent à la formule générale 8 1 dans laquelle les deux groupes hydroxyle occupent deux quelconques des positions 5» 6, 7 et 8 et le groupe carboxyle occupe 10 une des positions 2 et 3» ainsi que leurs sels pharmaceutique-ment acceptables. La présente invention concerne également un procédé de préparation de ces dérivés de l'acide chromone-carboxylique , qui présentent une remarquable action anti-allergique. On a déjà proposé différentes sortes d' anti-histaminiques 15 ou de bronchodilatateurs pour le traitement de l'asthme bronchique. Toutefois, les agents anti-histaminiques connus ne sont antagonistes que de l'histamine libérée ou produite dans un corps vivant, et ne peuvent de la sorte constituer un médicament satisfaisant à l'égard de l'asthme bronchique; par exemple ils ne sont 20 pas efficaces envers l'asthme bronchique causé par des allergènes autres que l'histamine. Quant aux agents bronchodilatateurs il ne présentent qu'une action dilatante directe sur le muscle lisse bronchique, si bien qu'ils ne peuvent être utilisés que comme médicaments symptomatiques. 25 Par ailleurs, on a récemment signalé que la SELA (subs tance à réaction lente responsable de l'anaphylaxie) sécrétée par les cellules d'un corps vivant, joue un rôle important dans le développement du phénomène allergique, y compris 1 ' asthme • bronchique, et que l'inhibition de la sécrétion de la SELA ou 30 le blocage de son action est très efficace dans le traitement de l'asthme bronchique. Jusqu'à présent toutefois il n'avait pas été possible de synthétiser un composé permettant d'atteindre ce but. Les recherches effectuées par la demanderesse lui ont 35 permis de réaliser la synthèse des dérivés de l'acide chromone-carboxylique définis ci-avant, qui n'avaient jamais été décrits jusqu'à présent. La demanderesse a découvert d'une manière inattendue que ces composés ont une action préventive très efficace vis-à-vis 40 de la sécrétion de la SELA. par les cellules d'un corps vivant. 71 23951 2 2100851 Ces composés présentent en outre une action préventive vis-à-vis de la sécrétion de l'histamine par un corps vivant et présentent de plus xine toxicité faible; par ailleurs, ils présentent ces actions même lorsqu'ils sont administrés par voie 5 orale• lies composés de l'invention peuvent ainsi être utilisés comme médicaments efficaces dans la prévention et/ou le traitement des maladies allergiques, en particulier de l'asthme "bronchique, et ce par voie orale. 10 La présenté invention a en conséquence pour objet de nouveaux dérivés de l'acide chromaie-carboxylique et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, utilisables comme agents anti-allergiques, ainsi que le procédé de préjraration de ces composés. 15 Les composés de formule I s'obtiennent par désalkylation et/ou désacylation d'un composé de formule générale 20 (II) dans laquelle E^ et Eg, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ou acyle, l'un au moins de ces radicaux étant autre qu'un atome d'hydrogène, 25 et E^ représente un groupe cyano;, un groupe carboxyle éventuellement estérifié, un groupe carboxamide ou halogénocarbonyle, et B^O- et EgO- occupent l'une quelconque des positions 5» 6, 7 et 8 et Ej l'une des positions 2 et 3. Dans la formule II le groupe alkyle représenté par les 50 symboles E^ et/ou Eg est de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4- atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle et tertiobutyle. Le groupe acyle représenté par les symboles E^ et/ou Eg comprend les groupes acyles aliphatiques et 35 les groupes acyles aromatiques. Les .groupes acyles aliphatiques sont de préférence un groupe acyle carboxylique, ayant en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, tels qu'un groupe formyle, acétyle, propionyle ou butyryle. Les groupes acyles aromatiques sont par exemple le groupe benzoyle. 40 Le groupe carboxyle estérifié peut être représenté par la 71 23951 3 2100851 formule générale -COOX^ dans laquelle est un reste hydro- carboné. Oe reste hydrocarboné est de préférence un reste ayant de 1 à 8 atomes de carbone et comprend les restes alkyle, aryle et aralkyle. les restes alkyle peuvent être n'importe quel 5 reste alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, cyclique, saturé ou insaturé, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, buty-isopropyle le,/isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, cyclopentyle, h|xyle, cyclohexyle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle 2-bufcét®3e /3-butényle. Les groupes aryles sont par exemple des groupes phé-10 nyle ou naphtyle et les groupes aralkyle des groupes benzyle ou phénéthyle. Le groupe carboxamide peut être représenté par la formule générale -COgX, dans laquelle représente un groupe amino é-ventuellement substitué. Ce groupe amino substitué peut être 15 un groupe alkylamino, dialkylamino, arylamino, aralkylamino ou un groupe amino cyclique. A titre d'exemple d'un tel groupe on peut citer les groupes méthylamino, diméthylamino, diéthylamino, 2-hydroxyéthylamino, bis(2-hydroxyéthylamino, benzylamino, phé-nylamino et morpholino. 20 l'e groupe halogéno carbonyle peut être représenté par la formule générale -COX^, dans laquelle X^ représente un atome d'halogène, qui peut être le chlore, le brome, l'iode ou le fluor. Dans le cas où R-^ et Rg sont tous deux des restes alkyle, 25 le composé (II) est soumis à une désalkylation et dans le cas où R^ et Rg sont tous deux des restes acyle, le composé (II) est soumis à une désacétylation. Lorsque l'un des restes R^ et Rg est un reste alkyle et l'autre un reste acyle, le composé (I) peut être obtenu par désalkylation et désacylation. 30 La désalkylation des composés (II) peut s'effectuer selon l'un quelconque des procédés connus mis en oeuvre pour le clivage d'un pont éther. A titre d'exemple de tels procédés on peut citer l'hydrolyse, qui se fait par chauffage du composé de départ avec ion acide minéral concentré (par exemple l'acide 35 iodhydrique concentré, l'acide bromhydrique concentré ou un mélange d'acide phosphorique et de borure de potassium) en présence ou non d'un solvant convenable (par exemple l'anhydride acétique, l'acide acétique, le phénol ou un mélange de ces solvants)-; la méthode qui consiste -à chauffer le composé 40 de départ avec un halogénure d'aluminium (parexemple le chlo- 71 23951 4 2100851 rure d'aluminium, le bromure d'aluminium ou 11iodure d'aluminium) en présence ou non d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure ou l'un de ses dérivés (par exemple le benzène, le chlorobenzène, le nitrobenzène ou le toluène), de manière à 5 obtenir un produit d'addition de l'halogénure d'aluminium et du composé de départ, que l'on décompose ensuite à l'aide d'eau ou d'un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique); la méthode qui consiste à traiter le composé de départ avec un halogénure de bore (par exemple le 10 bromure de bore, le" fluorure de bore, ou le chlorure de bore) à la température ordinaire ou èn chauffant; ou encore la méthode qui consiste à chauffer le composé de départ avec un sel acide formé par la pyridine et un acide halohydrique (par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique). 15 La désacylation des composés (II) peut s'effectuer selon l'un quelconque des procédés généralement mis en oeuvre pour le clivage d'un pont ester. Cette désacylation peut s'effectuer par exemple par une hydroïtyse qui consiste à traiter à la température ordinaire, ou en chauffant, le composé de départ avec 20 un acide halohydrique, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de potassium ou de sodium) en présence d'un solvant convenable tel que l'eau ou un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol) ou d'un mélange de ces solvants. 25 Lorsque, dans le composé de départ (II), le substituant représenté par le symbole est un groupe cyano, carboxyle estérifié et carboxamide ou halogénocarbonyle, ce substituant est également hydrolysé lors de la désalkylation ou de la désacylation, donnant lieu à la formation d'un groupe carboxyle 30 libre. Les composés I ainsi obtenus peuvent être convertis en leurs saLs de métaux alcalins ou d'ammonium, selon un procédé connu en soi, à l'aide de composés susceptibles de fournir des ions de métaux alcalins ou des ions ammonium. A titre d'exem-35 pies de tels composés on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins (tels que par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium), les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins (par exemple le carbonate' de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, 40 le dicarbonate de potassium), les résines échangeuses de cation 71 23951 5 2100851 10 15 20 du type alcalin (par exemple l'Amberlite IR-120 type sodium) ou encore l'hydroxyde d'ammonium. Les composés (I) peuvent également être convertis en leurs sels d'aminés organiques par réaction avec une aminé organique convenablement choisie. A titre d'exemple d'aminés organiques utilisées de préférence dans la présente invention on peut citer la mono-, la di- ou la triéthanolamine, la DL-méthyléphédrine, le 1-(3,5-dihydroxyphényl)-L-isopropylamino-éthanol, l'isoprotérénol (ou alcool 3,4-dihydroxy-a-[(isopro-pylamino)méthyl]"benzylique), l'hétrazane (o^diéthyl carbama-zine)^ le dextrométhorphane (ou D-3-méthoxy-N-méthylmorphinane);. Les composés (I) ainsi obtenus ou leurs sels peuvent être aisément isolés du mélange réactionnel et purifiés selon des méthodes connues en soi (par exemple par extraction, distillation, recristallisation, chromatographie). Les composés (II) de la présente invention peuvent être préparés selon les procédés décrits dans le schéma réactionnel suivant, où R-^ et Kg ont la signification indiquée ci-dessus et t?1 représente un reste alkyle inférieur s COCE^CO'COOR' 25 30 35 40 phase(b) •oxydation 71 23951 6 2100851 Le procédé (3) est celui que l'on préfère pour préparer le composé de départ (II*) où le groupe carboxyle occupe la position 3. La phase (a) s'effectue par mise en réaction d'un composé de formule générale (A) avec le réactif de Vilsmeier, 5 lequel consiste en un mélange équimoléculaire de diméthylfor-mamide et d'un chlorure d'acide tel que 1'oxychlorure de phosphore, le tétrachloropyrophosphate, le chlorure de thionyle, le phosgène, le pehtachlorure de phosphore, etc, en présence ou non d'un solvant inerte convenable. A titre de solvant on 10 peut utiliser n'importe quel solvant qui n'influe pas sur la réaction, tel que par exemple le "benzène, l'éther éthylique, la "benzine de pétrole f le chloroforme ou un mélange de ces solvants. Les quantités de diméthylformamide et de chlorure d'acide 15 du réactif de Wilfmeyer sont généralement non inférieures à environ 2 moles, et de préférence égales à 10 à 12 moles par mole du composé de formule générale (A).•La réaction peut s'effectuèr à température normale sous la pression atmosphérique, mais, si nécessaire, elle peut être effectuée en chauffant 20 au point d'ébullition du diméthylformamide ou du solvant utilisé, ou en refroidissant jusqu'à environ -30°C, ou encore sous pression élevée. Le temps de réaction varie avec les conditions de réaction telles que la température, la pression ou la nature du chlorure d'acide et du solvant utilisés, mais il est généra-25 lement compris entre environ 25 minutes et 24 heures. La réaction d'oxydation qui constitué la phase ("b) s'effectue selon n'importe quel procédé connu en soi. Elle peut par exemple consister à soumettre un composé de formule générale (B) à une oxydation à l'air ou à une oxydation électrolyt.ique, 30 ou encore à traiter le composé de formule générale (B) avec un agent oxydant à une température comprise entre -30°C et le point d'ébullition du solvant utilisé. A titre d'exemple d'agents oxydants on peut citer le trioxyde de chrome, un "bichromate tel que le bichromate de 35 potassium, un permanganate tel que le permanganate de potassium, le dioxyde de manganèse, l'oxyde d'argent, le dioxyde d'argent, le peroxyde d'hydrogène, un peracide organique tel que l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perben-zoïque ou l'acide m-chloroperbenzoïque. A titre d'exemple de 40 solvants utilisables, on peut citer l'acétone, l'acide acétique 71 23951 7 2100851 l'éther éthylique, le dioxanne et le "benzène1. On met en général en oeuvre 2/3 à 3 moles, et de préférence environ 2 moles, d'agent oxydant par mole du composé de formule générale (B). 5 En outre les composés susmentionnés de formules générales (B) et (II1) ont également une action anti-allergique et.peuvent être utilisés également comme agents anti-allergiques à côté des composés de formule générale (I). Par ailleurs les composés de formule générale (I) dans 10 lesquels legroupe carboxyle occupe la position 3 peuvent être obtenus à partir d'un composé (B) selon le procédé schématisé ci-après, où et fîg ont la signification indiquée ci-dessus: Phase.(c) 0 Phase (d) 15 Ri°l5Uk JLcho———» HO . désalkylation jMkA0110 0CTdatlm' R20 II et/ou - HO " Oxydatxon 0 désacylation u La désalkylation et/ou désacylation de l'étape (c) et 25 l'oxydation de l'étape (d) peuvent s'effectuer de la manière décrite ci-dessus. Les composés (I) ainsi obtenus ou leurs sels pharmaceu-tiquement acceptables présentent une action anti-allergique efficace et sont utiles comme médicaments pour le traitement de 30 maladies allergiques telle que par exemple l'asthme bronchique ou les dermatoses d'origine allergique :. Les sels des composés de formule (I) ont généralement une plus grande solubilité dans l'eau et les composés (I) eux-mêmes, aussi est-il dans la pratique plus avantageux d'uti-35 liser ces sels comme médicaments, en particulier les sels d'aminé s organique s• Lorsqu'on utilise les composiés de formule @0 ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme agents anti-allergiques pour le traitement ou la prévention des maladies allergiques telles 40 que par éxemple l'asthme bronchique ou les dermatoses, ces compo 71 23951 8 2100851 sés peuvent être administrés en tant que tels ou sous forme d'une composition pîiar mac e u t i que m ent acceptable, en mélange avec un support ou des adjuvants convenables. La composition pharmaceutique selon l'invention peut 5 prendre la forme de comprimés, de capsules, de granulés, de poudres, de solutés injectables, de pommades, de sprats. Elle peut être administrée par voie orale ou parentérale ou encore en inhalations. La dose quotidiennement administrable des composés selon 10 l'invention se situe pour un adulte entre environ 50 et 500 mg. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer la présente invention, étant entendu qu'ils ne présentent aucun caractère limitatif. Dans ces exemples, sauf indication contraire, les parties s'entendent en poids. 15 EXEMPLE 1 On chauffe au reflux, sous agitation, pendant 4 heures, un mélange de 21,5 parties d'acide 5,7-diméthoxychromone-2 carboxy-lique et 200 parties en volume d'acide iodhydrique à 57 % en poids. Après refroidissement, on lave le produit résultant à 20 l'eau et on le recristallise dans un mélange méthanol-eau. On dissout les cristaux obtenus dans 100 parties en volume d'acide iodhydrique à 57% en poids et on chauffe au reflux pendant 2 autres heures. Une fois la réaction terminée, on lave le produit réactionnel à l'eau et on le recristallise dans un mélange 25 méthanol-eau, recueillant ainsi 8,5 parties d'acide 5,7 dxhydro-xychromone-2 carboxylique qui se présente sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 305 - 306 °C (décomposition). Analyse élémentaire pour G]_0^6°6 1 Calculé(%) C 54,07 H 2,72 30 Trouvé (%) C 53,09 S 2,70 EXEMPLE 2 On chauffe au réflux pendant 5 minutes un mélange de 10,0 parties de 2-éthoxycarbonyl-6,7-diméthoxychromone et 100 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré. Après re-35 froidissement on lave le produit réactionnel à l'eau et on le chauffe à 160 - 170°C, sur bain d'huile, avec 160 parties en volume d'acide iodhydrique à 57%» pendant 2 heures et demie, en éliminant au fur et à mesure l'iodure de méthyle formé. Après refroidissement on lave les cristaux obtenus à l'eau et 40 on les traite avec du charbon actif mis en suspension dans une 71 23951 9 2100&51 10 w 20 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, à la suite de quoi on acidifie le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique dilué0 On chauffe les cristaux obtenus à 90 - 100 °G pendant 2-3 minutes dans de l'acide chlorhydrique dilué» Après refroidissement on lave les cristaux à l'eau, recueillant ainsi 4S27 parties d'acide 6,7-dihydroxychromone-2 carboxylique sous forme de cristaux jaunes fondant à 307 - 308 °G (décomposition) o Analyse élémentaire pour G10H6°6î1^H2° Calculé. (%) C 53,20 H 2,86 Trouvé (%) C 53,30 H 2,81 THTKMPLE 3 On concentre sous pression réduite une solution de 888 parties d'acide 5,7-dihydroxychromone-2 carboxylique et 716 parties de DL-méthylphédrine dans 40.000 parties en volume de méthanol. On ajoute ensuite de l'éther éthylique et on recristallise le solide obtenu dans 36.000 parties en volume de a-butanol, recueillant ainsi 1250 parties du sel de DL-méthyléphédrine de l'acide 5,7-dihydroxychromone-2 carboxylique sous forme de prismes fins de couleur jaune pâle qui fondent à 183- °C. Analyle élémentaire pour C21H23°7îî : Calculé (%) C 62,83 H 5,78 H 3,49 Trouvé (%) C 63,10 H 5,74 H 3,44 Selon un procédé identique on prépare les sels suivants d'aminés organiques d'acides chromonecarboxyliques s 25 30 35 40 45 icide chromone-ïarboxylique , Aminé organique , Solvant de recristallisation , Point de fusion (°C) , Cristaux Lcide 5,7-dihy-Iroxy-chromone-^-carboxylique Hétrazan Isopropanol 157 Paillettes jaune-brun pâle lcide 6,7-dihy-ir oxy-chr omone - 2-c arboxylique Méthyl éphédrine Ethanol-éther éthylique 140 (100*) Poudre jaune pâle Hétrazan n-butanol HO Prismes jaune-brtua pâle * point de frittage. 71 23951 10 2100851 kxklKTPT.Tï: 4 On chauffe pendant 2 minutes un mélange de 20 parties d'acide 5,7-diacétoxychromone-3 carboxylique, 300 parties en volume d'acide acétique et 300 parties en volume d'acide chlo-5 rhydrique concentré. Après refroidissement on recristallise le produit obtenu dans un mélange diméthylformamide-eau puis on le lave à l'acétone, recueillant ainsi l'acide 5»7- 10 Analyse élémentaire pour C^QHgOg : Calculé (%) C 54,06 H 2,72 Trouvé (%) G 54,27 H 2,84 Spectre d'absorption IE caractéristique (dans KBr) : 1715 cm"*1 ( dû à -COOH ) 15 1665 cm"1 ( dû à >C « 0) Spectre de masse : M+ 222 —— > m/e 178 > m/e 152 - C02 Spectre EMN (dg-DMS0): 20 6,42 (H6 ou-Hg, d, J=2Hz) 6,26 (Hg ou H6, d, J=2HZ) 8,55 (S, H2) 11,1 (lajrge, OH), 12^30 (S, OH) •RXEMPT.K 5 25 Selon un procédé analogue à celui des exemples 1 à 4, on prépare l'acide 6,7-dihydroxychromone-3 carboxylique. Point de fusion : supérieur à 300°C . Analyse élémentaire pour °10H6°6 : Calculé (%-) C 54,06 H 2,72 50 Trouvé (%) C 53,75 H 2,71 Spectre d'absorption IE caractéristique (dans KBr) : 1730 cm"1 (dû à -COOH) 1635 cm"1 (dû à > 0=0) 35 Spectre EMN (d^ - DMSO) : 7,02 (S, Hg), 7,38 (S, H5) 9,00 (S, H2), Ca 10,5 (large, OH) Spectre de masse m/e 222 (M+), 178, 152, 136, 108 71 23951 ii 2100851 Tgrarpra K (1) A "une solution de 2,9 parties de 5»7- 5 on chauffe le mélange à 100°C jusqu'à ce que l'on ne puisse plus y détecter le composé de départ par chromatographie en couche mince. Après refroidissement on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on recristallise le solide rouge résultant dans un • mélange diméthylsulfoxyde-ëau, recueillant ainsi 1,03 partie 10 de 5,7-dihydroxychromone-3 aldéhyde, fondant à 273 - 275 °0 (décomposition) et présentant le spectre de masse suivant ; m/e 206 (M+), 178, 152, 136, 108. (2)A une suspension de .4 parties de 5,7-dihydroxyclrromone- 15 3 aldéhyde dans 200 parties en volume d'acétone on ajoute un mélange de 3,5 parties de trioxyde de chrome, 2 parties en volume d'acide sulfurique concentré et 20 parties en volume d'eau, tout en agitant et en refroidissant à l'aide d'eau glacée. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on dissout le précipité formé 20 dans une solution aqueuse à 3 % de "bicarbonate de soude. On sépare le précipité formé par filtration et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On recristallise le solide séparé dans un mélange diméthylformamide-eau, recueillant ainsi 0,54 partie d'un solide jaune pâle fondant à 271°C (décomposition^ 25 Ce produit est identifié comme étant l'acide 5,7-âihydroxychromo-ne-3 carboxylique par son point de fusion et.les données de son spectre d'absorption XR, de son spectre de masse, de son spectre BOT et de son analyse élémentaire. EXELIPLE 7 30 Selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 6 on prépare l'acide 6,7-dihydroxychromone-3 carboxylique en passant par la 6,7-dihydroxychromone-3 aldéhyde, qui fond à une température supérieure à 300°C et présente le spectre de masse suivant : 35 m/e 206 (M+), 178,152, 136, 108. 8 Cet exemple illustre la préparation d'acides diacyl- et dialcoxy-chromone carboxyliques, qui servent de produits de départ dans l'obtention des composés de l'invention. 40 (l) A une solution de 5,04 parties de 4,6-diacétoxy-2- 71 23951 12 21008*51 hydroxyacétophénone dans 20 parties en volume de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte 20 parties en volume d'oxychlo-rure de phosphore tout en refroidissant à l'aide d'un mélange glace-acétone, puis on abandonne le mélange réactionnel à la 5 température ambiante pendant 23 heures. On verse ensuite le mélange sur 1000 parties en volume d'eau glacée. On traite les cristaux résultants avec du charbon de bois et on les recristallise dans de l'acétone, recueillant ainsi 4,68 parties de 5,7- Analyse élémentaire pour C^H^qO^ : Calculé (%) C 57,94 H 3,47 Trouvé (%) C 58,23 H. 3,45 Spectre d'absorption IR caractéristique (dans KBr): 15 1790, 1780 cm""1 ( -0C'CH3), 0 1700, 1690 cm""1 ( -CH0). 1660. cm"1 ( > G=Q) Spectre RMN (dans CDCl^) : 20 2,33, 2,42 S-(doublet, s. -OCCH^), 0 7,26, 6,90 (H6 ou Hg, doublet, d, J=2,5Hz) 8,36 (s,H2) 10,26 (s, -CHO) 25 (2) A une solution de 6,55 parties de 5,7-cLiacétoxy-3- formylchromone dans 300 parties en volume d'acétone, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, tout en agitant et en refroidissant à l'aide d'eau glacée une solution de 4 parties de trioxyde'de chrome dans 2,2 parties en volume d'acide sulfu-30 rique concentré et 22 parties en volume d'eau, puis on abandonne le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 2000 parties en volume d'eau. On traite les cristaux incolores formés à l'aide de charbon de bois et on les recristallise dans un mélange acétone-35 éther de pétrole, recueillant ainsi 0,78 partie d'acide 5,7-diacétoxychromone-3-carboxylique sous forme d'aiguilles incolores fondant à 154-155°C (décomposition). Analyse élémentaire pour °14H10°8*^ H2° Calculé (%) C 53,34 H 3,52 40 Trouvé (%) C 53,43 H 3,64 71 23951 2100851 Spectre d'absorption IR caractéristique (dans KBr) s 1780 cm"1 (dû à -0GoCHj)s 0 1750 cm"1 (dû à -COOH), 5 1635 cm"1 (dû à 0=0). Spectre RLiîT (dans CDCl^) s 2,37» 2,42 (doublet, s, -OJj.CH^), 0 7*°5, 7,43 (Hg ou Hg, doublet, d, J=3Hz) 10 Selon un procédé analogue à celui décrit en paragraphe (1) on prépare le composé de départ suivant, en passant par la 6,7-diacétoxy-3-formylchromone, qui fond à 138 - 139°C : acide 6,7-diacétoxychromone-3-carboxylique : Point de fusion : 189 - 191 °0 (décomp.) 15 Spectre d'absorption IR caractéristique (dans KBc) : 1785 cm"1 (dû à -0jj.CH3) 0 1765 cm"1 (dû à -COOH) 1625 cm"1 (dû à C=0) 20 Spectre RMN" (dg-DMSO) ï 2,33 (s, -0Ç.CH3) l 8,00 (s, H^) 7,80 (s, Hg) 25 9,08 (s, H2) 71 23951 i+ 2100851 BEVEUDIOATIOHS 1.-Composés utilisables pour le traitement des maladies allergiques, en particulier de l'asthme "bronchique, caractérisés par la formule générale : 5 COOH 10 dans laquelle les deux groupes hydrooçrle oocupent deux quelconques des positions 5» 6, 7 et 8, et le groupe carboxyle occupe la position 2 ou la position 3, ainsi que les sels pharmaceuti-quement acceptables de. ces composés. 2.- Composés selon la revendication 1, de formule générale 15 COOH 20 dans laquelle les deux groupes hydroxylë occupent deux quelconques des positions 5, 6, 7 et 8. 3.- Composés selon la revendication 1, de formule générale 25 dans, laquelle les -groupes hydroxylë occupent deux quelconques des positions 5» 6, 7 et 8. 30 4.- L'acide 5,7-dihydroxychromone-2-carboxylique. 5.- L'acide 6,7-dihydroxychromone-2-carboxylique. 6.- Le sel de méthyléphédrine de l'acide 5,7- 7.- le sel d'hétrazane de l'acide 5>7-dihydroxychromone- 35 2-carboxylique. 8.- le sel de méthyléphédrine de l'acide 6,7-dihydroxy-chromone-2-carboxylique. 9.- le sel d'hétrazane de l'acide 6,7-dihydroxychromone-2-carboxylique. 40 10.- L'acide 5,7-cLihydroxychromone-3-carboxylique. 71 23951 15 2100851 11.- I/'acide 6,7-dihydro:xycliro:mone-3-car"boxylique. 12.- Composés de formule générale dans laquelle R^ et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ou acyle, l'un au 10 moins étant autre qu'un atome d'hydrogène, et R^ représente un groupe cyano, un groupe carboxyle éventuellement estérifié, un groupe carboxamido ou un groupe halogénocarbonyle, les groupes R^O et R20 occupant deux quelconques des positions 5» 6, 7 et 8 et le groupe R^ la position 2 ou la position 3. 15 13«- Procédé de préparation des composés définis à la re vendication 1, caractérisé par le fait que l'on soumet un composé de formule générale. : dans laquelle les radicaux R^, R2 et R^ ont la signification indiquée dans la revendication 12, à une désalkylation et/ou 25 une désacylation. 14-.- Procédé de préparation des composés objet de la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on soumet un composé de formule générale dans laquelle les radicaux R^ et R2 ont la signification indi-35 quée dans la revendication 12, (1) à une désalkylation et/ou désacylation et (2) à une oxydation, ces opérations étant réalisées dans un ordre quelconque.