Brevet FR2092893A1 — publié le 19720128

2401^ 1 2092893 Le paracétamol ou p-hydroxyacétanilide est un médicament bien connu pour ses activités analgésiques et antipyrétiques. Il est présenté jusqu'à présent sous la forme insoluble, en comprimés. La présente invention a pour objet du paracétamol présente sous la 5 forme soluble, et plus particulièrement une composition pharmaceutique contenant du paracétamol dosé au poids médicinal associé à un mélange effervescent et, éventuellement, à la vitamine C. Une telle composition est douée d'une activité plus prompte et plus importante( que celle des comprimés ordinaires de paracétamol. 10 De plus, cette forme soluble présente d'une manière inattendue une activité anti-inflammatoire objectivable sur le plan pharmacologique. La présente invention couvre également les dérivés insolubles du paracétamol tels que 1'acétanilide et le benzoate de paracétamol présentés sous la forme soluble. 15 A titre d'exemple non limitatif, on donne dans ce qui suit la formule type pour un comprimé de 3 g environ , dosé à 0,33 g de paracétamol. Quantité pour un comprimé Paracétamol 0,330 g acide ascorbique 0,200 g 20 mélange effervescent : - citrate monosodique 0,045 g - acide citrique 0,914 g - bicarbonate de potassium 0,046 g - carbonate monosodique 1,262 g 25 ingrédients divers : - saccharinate de sodium 0,003 g - benzoate de sodium 0,200 g On prépare un tel comprimé comme suit : On empâte, à l'aide d'un solvant approprié (par exemple, l'éthanol à 60°) 30 le paracétamol, le saccharinate de sodium et les bicarbonates de sodium et de potassium. On sèche à l'étuve, sans dépasser + 60°C, puis on pulvérise. On mélange le citrate monosodique et l'acide citrique et on réunit ce mélange à la préparation précédente ; on sèche le tout à l'étuve, au-dessous de + 50°C. On calibre le granulé et on le combine finalement avec le mélange d'acide ascor-35 bique et de benzoate de sodium et on le comprime au poids médicinal. La préparation doit être faite en atmosphère conditionnée dont le degré hygrométrique ne dépasse pas 30°. 70 2401^ 2 2092893 Pour illustrer l'intérêt de la composition effervescente selon l'invention, on a comparé des taux sanguins obtenus après ingestion de quantités égales de paracétamol sous deux formes galéniques différentes : - comprimés effervescents dosés à 0,330 g de paracétamol par comprimé, 5 décrits ci-dessus ; - comprimés de paracétamol, de même dosage, sous forme insoluble, non effervescents mais ayant un délitement conforme aux exigences du Codex. Un essai croisé a été conduit sur six sujets à jeun âgés de 18 à 40 ans, ne prenant pas d'autre médication. 10 Dans la première série, trois sujets reçoivent la forme effervescente et trois la forme insoluble. Une semaine plus tard, les trois premiers sujets reçoivent, cette fois, la forme insoluble et les trois autres, la forme effervescente. Pendant toute la durée de l'expérience, les sujets sont privés d'eau 15 et de nourriture et n'ont aucune activité physique. Au temps 0, dès l'ingestion de trois comprimés de paracétamol avec 200 ml d'eau ou d'une solution de trois comprimés effervescents dissous dans 200 ml d'eau, soit 0,990 g de paracétamol dans chacun des deux cas, on procède à des prélèvements suivants : 20 0 mn : prélèvement témoin immédiatement avant l'ingestion des comprimés. + 15 mn + 30 mn + 1 h + 3 h 25 + 5 h v Les prélèvements sont réalisés à la veine du pli du coude à l'aiguille à prélèvements siliconée. 10 ml sont prélevés et immédiatement mis dans un tube à centrifuger contenant 0,2 ml d\ne solution d'héparine à 5.000 unités/ml. 30 On centrifuge et sépare le plasma pour le dosage. La méthode utilisée pour le dosage est basée sur l'absorption différentielle dans l'ultraviolet du paracétamol à deux pH ^différents, lui assurant une forte spécificité. L'extraction étant faite par l'éther, on détermine la teneur en paracétamol 35 libre (à l'exclusion des formes conjuguées qui sont le glycuronate et l'éther sulfate). Le mode opératoire est le suivant : 2 ml de plasma sont mélangés au mortier avec du sulfate de sodium anhydre. La poudre obtenue est extraite par 3 fois 50 ml d'éther renfermant 2 % d'éthanol. 70 2^014 3 2092893 Les extraits éthérés sont évaporés sous vide. Le résidu est repris par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1,6 g/litre et lavé par 2 ml de chlorofirme. Une partie aliquote est additionnée d'un volume égal de soude normale. 5 L'absorption de cette solution à 266 nm est mesurée au spectrophoto- mètre par rapport à une cuve de référence renfermant une autre partie aliquote diluée au demi avec de l'eau distillée. Par ailleurs, une solution témoin de paracétamol à 24 gpmmas/ml de solution de bicarbonate est traitée de la même façon. 10 Les résultats consignés dans le tableau I qui suit montrent une cinétique assez variable d'un sujet à l'autre mais Tes taux sanguins les plus élevés sont observés avec la forme effervescente. TABLEAU I Moyennes arithmétiques des dosages à chaque temps de prélèvement et écarts 15 types correspondants. Comprimés 15 mn 30 mn 60 mn 3 h. 5 h moyenne 12,4* 20,8 16,7 16,9 10,4 20 Effervescents écart-type + 4,06 + 3,36 ± 3»32 + 4,36 ± !>G9 moyenne 5,5 10,3 12,8 11,1 11,1 Ordinaires 25 écart-type + 0,74 + 1,87 + 2,60 + 1,46 + 2,81 * Les chiffres indiquent les quantités en gammas/ml. Les résultats montrent clairement une absorption plus rapide et plus importante pour les comprimés effervescents de paracétamol , le calcul statis-30 tique montrant qu'au bout de trente minutes, la différence entre les deux formes est particulièrement significative. Ces résultats permettent de conclure que la forme effervescente a une activité plus précoce et plus importante que celle des comprimés ordinaires de paracétamol. 70 24014 .. - 2092893 REVENDICATIONS u % f» 1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique présentée sous la forme d'un comprimé effervescent, à base de paracétamol ou d'un dérivé insoluble du paracétamol dosé au poids médicinal associé à un mélange effervescent 5 comprenant du bicarbonate de sodium, du bicarbonate de potassium, de l'acide citrique et du citrate monosodique, et éventuellement à la vitamine C, caractérisé en ce que : a) l'on empâte, à l'aide d'éthanol ou autre solvant approprié, le paracétamol (ou un dérivé insoluble de celui-ci), avec le 10 bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et éventuelle ment du saccharinate de sodium, on sèche la pâte obtenue à une température ne dépassant pas 60°C, puis on pulvérise la pâte séchée. b) on mélange à part le citrate monosodique et l'acide citrique 15 et on réunit le mélange obtenu à la préparation précédente. c) on sèche le tout à une température ne dépassant pas +50°C. d) on calibre le granulé séché, on le combine éventuellement à la Vitamine C et du benzoate de sodium, et on le comprime en poids médicinal, la préparation se déroulant en atmosphère 20 conditionnée dont le degré hygrométrique ne dépasse pas 30°. 2. Composition pharmaceutique contenant du paracétamol ou un dérivé insoluble du paracétamol, dosé au poids médicinal associé à un mélange effervescent, et éventuellement à la Vitamine C, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule 25 suivante : Quantité pour un comprimé paracétamol (ou un dérivé insoluble du 0,330 g paracétamol) acide ascorbique 0,200 g 70 24014 5 2092893 mélange effervescent : - citrate monosodique 0,045 g - acide citrique 0,914 g - bicarbonate de potassium 0,046 g - carbonate monosodique 1,262 g ingrédients divers : - saccharinate de sodium 0,003 g - benzoate de sodium 0,200 g