Brevet FR2081564A1 — publié le 19711210

La présente invention a pour objet de nouvelles urées substituées dérivées de la pipérazine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - R représente soit une chaîne alkyle ou alkényle de 1 à 4 atomes de carbonze, linéaire ou ramifiée, soit un radical cycloaliphatique, soit un noyau aromatique - R' représente soit un radical propyloxy carbonyle, soit une chaîne dihydroxy ethyle, soit un groupement amino carbonyle. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un isocyanate de formule R - N = C = 0 (il) dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (I), sur une pipérazine monosubstituée de formule dans laquelle R' a la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. Exemple 1 - Maléate de (n-propylamino carbonyl)-l (isopropylamino carbonyl méthyl)-4 pipérazine. (nO de code 69173) A une solution contenant 0,15 mole d' (isopropylamino carbonyl méthyl)-l pipérazine dans 300 ml de tétrahydrofurane, est ajouté, en 15 minutes a 0,165 mole d'isocyanate de propyle. Après un contact à froid de 3 heures, le tétrahydrofurane est évaporé. La base est purifiée par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 130"C Rendement : 90% Le maléate est préparé par addition d'acide maléique à une solution acétonique de la base. Point de fusion : 1520C Formule brute : C17 H30 N4 6 Analyse élémentaire : C H N Calculé % 52,83 7,83 14,50 Trouvé % 53,03 7,60 14,56 Exemple 2 - Chlorhydrate de (cyclohexygmino carbonyl)-l (l'(propanediol 2'3')4 pipérazine. (nO de code 69242) A une solution tétrahydrofuranique (500 ml) contenant 0,3 mole de (propanediol 2-3)-1 pipérazine, est ajouté, en 15 minutes, 0,33 mole d'isocyanate de cyclohexyle. Après un contact à froid de 2 heures, le tétrahydrofurane est évaporé. La base est purifiée par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate est préparé par addition d'acide chlorhydrique à une solution acétonique de la base et purifié par recristallisation dans l'alcool à 96 . Point de fusion : 226 C Rendement : 38% Formule brute : C14 H28 C1 N3 03 Analyse élémentaire : C H N Calculé % 52,24 8,77 13,06 Trouvé % 52,05 8,71 13,17 Exemple 3 - Maléate de phénylamino carbonyl)-l (pyrrolidino carbonyl méthyl) -4 pipérazine. (N de code 69150) A une solution de 0,15 mole de (pyrrolidino carbonyl méthyl)-l pipérazine dans 300ml de técrahydrofurane est ajouté, en 15 minutes a 0,165 mole d'isocyanate de phényle. Après 30 minutes de reflux, le tétrahydrofurane est évaporé. La base est purifiée par recristallisation dans l'alcool absolu. Point de fusion : 179 C Rendement : 78% Le maléate est préparé par addition d'acide maléique à une solution acétonique de la base. Point de fusion : 2070C Formule brute : C21 H28 N4 06 Analyse élémentaire : C H N Calculé % 58,32 6,53 12,96 Trouvé % 58,22 6,55 13,05 Exemple 4 - Maléate d'(éthylamino carbonyl)-l (n propyloxy carbonyl méthyl)-4 pipérazine. (n de code 69175) A une solution tétrahydrofuranique (500 ml) contenant 0,25 mole de (n propyloxy carbonyl méthyl)-l pipérazine, est ajouté, en 15 minutes, 0,275 mole d'isocyanate d'éthyle. Après un contact à froid de 3 heures, le tétrahydrofurane est évaporé. Le maléate est préparé par addition d'acide maléique à une solution'acéto- nique de la base. Point de fusion : 148 C Rendement : 59% Formule brute : C16 H27 N3 07 Analyse élémentaire : C H N Calculé % 51,46 7,29 11,25 Trouvé % 51,26 7,33 11,45 Les composés répertoriés dans les tableaux suivants ont été préparés solon l'invention : TABLEAU I n Poids Rende- Point Analyse élémentaire de R Sel Formule brute formu- ment de Calculé % Trouvé % code laire % fusion C H N C H N C 69181 -CH3 C9H19N3O3 217,27 71 100 49,75 8,82 19,34 49,56 9,02 19,43 69211 -CH2 - CH2 - CH3 C11H23N3O3 245,32 HCl C11H24ClN3O3 281,78 59 162 46,88 8,59 14,91 47,00 8,49 14,85 69212 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 C12H25N3O3 259,34 HCl C12H26ClN3O3 295,81 72 180 48,72 8,86 14,21 48,82 8,71 14,01 69182 # C14H21N3O3 279,33 54 115 60,19 7,58 15,04 60,03 7,45 15,06 Maléate C18H25N3O7 395,40 51 166 54,67 6,37 10,63 54,85 6,12 10,68 TABLEAU II n Poids Rende- Point Analyse élémentaire de R Sel Formule brute formu- ment de Calculé % Trouvé % code laire % fusion C H N C H N C 69198 -CH3 C12H22N4O2 254,33 Maléate C16H26N4O6 370,40 74 162 51,88 7,08 15,13 51,74 6,96 14,93 69206 -CH2 - CH3 C13H24N4O2 268,35 Maléate C17H28N4O6 384,43 67 190 53,11 7,34 14,58 53,31 7,22 14,62 69199 -CH2 - CH2 - CH3 C14H26N4O2 282,38 Maléate C18H30N4O6 398,45 72 204 54,25 7,59 14,06 54,02 7,39 13,99 C14H26N4O2 282,38 69200 -CH CH3 Maléate C18H30N4O6 398,45 70 214 54,25 7,59 14,06 54,37 7,58 14,09 69205 -CH2 - CH2 - CH2 - CH3 C15H28N4O2 296,41 Maléate C19H32N4O6 412,48 84 198 55,32 7,82 13,58 55,34 7,59 13,66 69219 # C17H30N4O2 322,44 Maléate C21H34N4O6 438,51 77 208 57,51 7,82 12,78 57,66 7,86 12,91 TABLEAU III n Poids Rende- Point Analyse élémentaire de R Sel Formule brute formu- ment de Calculé % Trouvé % code laire % fusion C H N C H N C 69201 -CH3 C11H21N3O3 243,30 62 96 54,30 8,70 17,27 54,37 9,07 17,47 Maléate C15H25N3O7 359,37 60 100 50,13 7,01 11,69 49,94 6,85 11,67 69177 -CH2 - CH2 - CH3 C13H25N3O3 271,35 Maléate C17H29N3O7 387,43 65 161 52,70 7,55 10,85 52,55 7,70 10,90 69187 CH3 C13H25N3O3 271,35 -CH CH3 Maléate C17H29N3O7 387,43 66 167 52,70 7,55 10,85 52,57 7,68 11,05 69188 -CH2 - CH2 - CH2 - CH3 C14H27N3O3 285,38 Maléate C18H31N3O7 401,45 68 154 53,85 7,78 10,47 54,05 7,82 10,68 69241 #- C16H29N3O3 311,42 Maléate C20H33N3O7 427,49 57 140 56,19 7,78 9,83 56,06 7,77 9,72 69189 #- C16H23N3O3 305,37 Maléate C20H27N3O7 421,44 48 158 57,00 6,46 9,97 57,25 6,57 9,95 TABLEAU IV n Poids Rende- Point Analyse élémentaire de R Sel Formule brute formu- ment de Calculé % Trouvé % code laire % fusion C H N C H N C 69176 -CH3 C11H22N4O2 242,32 Maléate C15H26N4O6 358,39 64,5 180 50,27 7,31 15,63 50,07 7,42 15,75 69167 -CH2 CH3 C12H24N4O2 256,34 87 122 56,22 9,44 21,86 56,43 9,20 21,90 Maléate C16H28N4O6 372,42 81 161 51,60 7,58 15,05 51,51 7,80 15,05 69283 -CH2 -CH=CH2 C13H24N4O2 268,35 Maléate C17H28N4O6 384,43 71 160 53,11 7,34 14,58 53,10 7,54 14,76 69267 #- C16H30N4O2 310,43 86 167 61,90 9,74 18,05 62,10 9,52 18,24 69160 #- C16H24N4O2 304,38 73 140 63,13 7,95 18,41 63,08 7,90 18,45 TABLEAU IV (Suite) n Poids Rende- Point Protométrie de R Sel Formule brute formu- ment de Calculé % Trouvé % % code laire % fusion acide base acide base eau C CH3 C13H26N4O2 270,37 69294 -CH CH3 Maléate C17H30N4O6 386,44 26 126 30,03 69,96 29,41 68,60 1,83 69295 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 C14H28N4O2 284,40 Maléate C18H32N4O6 400,47 41 117 28,98 71,02 28,60 69,42 1,77 Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont manifesté, en particulier, des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, hypotensives et spasmolytiques. I ) Propriétés analgésiques Ces propriétés se traduisent par la réduction des -étirements douloureux provoqués, chez la souris, par l'injection intrapéritonéale d'un agent algogène tel que l'acide acétique, à la suite de l'administration par la voie orale des composés de formule (I). A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau V suivant. TABLEAU V n" de code Dose administrée Pourcentage de mg/kg/P0 protection 69 189 200 47 69 241 200 52 69 242 200 35 69. 246 200 51 II) Propriétés antiinflammatoires L'administration préventive, par voie orale, des composés de formule (I) a pour effet de diminuer l'inflammation produite par injection, sous plantaire, d'un agent phlogogène, tel que la carraghénine chez le rat. A titre d'exemples, l'administration de 200 mg/kg/P0 du composé n" 69 242 a réduit de 40% l'oedème sous plantaire provoqué -par la carraghénine. III) Propriétés hypotensives Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle, chez le rat anesthésié. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau VI suivant. TABLEAU VI NO de code Dose administrée Diminution de Durée (mg/kg/I v) la pression d'efficacité artérielle (%) (minutes) 69 189 1 60 45 69 211 2 40 30 69 241 1 40 40 69 242 2 60 40 IV) Propriétés spasmolytiques Additionnés au milieu de survie d'un fragment de duodénum isolé de rat, les composés de formule (I) assurent préventivement un antagonisme vis à vis des effets spasmogènes du chlorure de baryum (activité papavérinique évaluée par rapport à la papavérine). A titre d'exemple, l'efficacité du composé n" 69 211 est la même que celle de la papavérine. La toxicité des composés de formule (I) étudiés chez la souris, par voie orale s'est révélée être très faible. A titre d'exemples, à la dose de 2000mg/kg, les composés n" 69 189, 69 211, 69 241, 69 242 et 69 246 ne provoquent aucune mortalité. Des propriétés précédentes, il ressort que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des douleurs inflammatoires et des spasmes vasculaires avec ou sans hypertension. Ils seront administrés sous forme de comprimés, gélules ou dragées dosés entre 100 et 400 mg. REVENDICATIONS 1. A Titre de produits industriels nouveaux, les urées substituées dérivées de la pipérazine de formule générale dans laquelle greprésente soit une chaîne alkyle ou alkényle de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, soit un radical cycloaliphatique, spit un noyau aromatíque ; R' représente soit un radical propyloxy carbonyle, soit une chaîne dihydroxy éthyle, soit un groupement amino carbonyle. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule (I) représente une chaîne alkyle choisie parmi les suivantes : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle. 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule (I) représente une chaîne allyle. 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule (I) est un noyau cyclohexyle. 5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule (I) est un noyau phényle. 6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications I à 5, caractérisés en ce que le radical R' de la formule (I) représente un groupement pyrrolidino carbonyle ou un groupement isopropylamino carbonyle. 7. A titrede médicaments plus particulièrement utilisables comme analgésiques, antiinflammatoires, hypotenseurs et spasmolytiques, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir un isocyanate de formule R - N = C = O (Il) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), sur une pipérazine monosubstituée de formule dans laquelle R' a la même signification que dans la formule (I).