Brevet FR2059987A1 — publié le 19710611

i 2059987 10 20 La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'amino-guanidine ainsi qu'un procédé permettant de préparer ce composé. L'invention a plus précisément pour objet la 1-amino-3-hydroxy-guanidine répondant à la formule I " N H ■S ' ' NH0-NH-C (I) 2 \ NHOH et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer la l-amino-j5-hydroxy-guanidine et ses sels d'addition d'acides, on 15 fait réagir des sels de composés de formule II X11 NH0-NH-C (II) 2 \ sr4 dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, avec des sels de 1'hydroxylaminé, dans un solvant inerte en présence d'une base, et le cas échéant on transforme la l-amino-3-hydroxy-guanidine 25 ainsi obtenue en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Comme composés de formule II, on emploie de préférence les sels que le S-méthyl-iso-thiosemicarbazide forme avec des acides forts, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide 30 iodhydrique ou des acides alcane-sulfoniques, par exemple l'acide méthane-suifoniquej comme sels de 1'hydroxylaminé, on emploie de préférence les sels formés avec les mêmes acides. Comme solvant inerte, on emploie de l'eau, éventuellement en mélange avec un alcool inférieur tel que l'éthanol ou 1'isopropanol. La réaction 35 est effectuée en présence d'hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On obtient 70 12104 2 2059987 les meilleurs rendements en mettant en jeu un équivalent moléculaire de la base. La réaction peut être effectuée à des températures comprises entre 20 et 60°, de préférence cependant entre 25 et 35°. 5 On peut isoler la l-amino-3-kydroxy»guanidine du mélange réactionnel de manière connue, par exemple en évaporant la solution, la purifier ensuite selon les méthodes connues et, le cas échéant, la transformer en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. De tels acides sont, par exemple, 10 1'acide succinique, 1'acide benzoEque, 1 * acide-acétique, 1'acide p-toluène-suifonique, l'acide benzène-suifonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc Des composés de formule II employés ci-dessus, certains 15 sont connus; les autres peuvent être préparés de manière connue. La l-amino-3-hydroxy-guanidine et ses sels sont des produits qui présentent un grand intérêt pour la synthèse de médicaments précieux. Ils servent en particulier à préparer des dérivés de la guanidine répondant à la formule III 20 Rn • NH - (III) CH=N-NH-C NH0H 25 dans laquelle R1 et Rg ont une signification identique ou différente et.représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, l'un au moins des symboles R^ et R^ devant avoir une signification différente de l'hydrogène, et leurs sels,qui possèdent de 30 remarquables propriétés pharmacodynamiaues. Les composés de formule III- sont des médicaments qui exercent en particulier un effet hypotenseur marqué; ils font l'objet de la première demande divisionnaire n° 6900894 déposée en France le 20 janvier 1969 par la demanderesse. 35 Pour préparer les composés de formule III. et leurs sels à partir de la l-amino-3-hydroxy-guanidine, on traite cette 70 12104 3 2059987 dernière comme base libre ou sous forme d'un sel par des composés de formule IV dans laquelle R^ et Rg ont les significations données ci-dessus, dans un solvant organique inerte, 10 et à partir des sels éventuellement obtenus, on libère les bases de formule III qu'on transforme, le cas échéant, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont 15 données en degrés centigrades et sont données corrigées. EXEMPLE 1: l-amino-3-hydroxy-guanidine Tout en agitant, on ajoute 5 ral d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium à une suspension de 2,33 S d'iodhydrate 20 de S-méthyl-iso-thiosemicarbazide et de 0,7 g àe chlorhydrate d'hydroxylamine dans 6 ml d'eau; on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ordinaire (25°). On évapore ensuite à siccité sous pression réduite, ce qui fournit la l-amino-3-hydroxy-guanidine. 25 EXEMPLE 2: 1-amino-3-hydroxy-guanidine On procède de la manière décrite à l'exemple 1 mais on remplace l'iodhydrate de S-méthyl-iso-thiosèmiearbazide par une quantité équivalente d'iodhydrate de S-benzyl-iso-thiosemicarba-30 zide; on obtient ainsi la l-amino-3-hydroxy-guanidine. L'utilisation de la l-amino-3-hydroxy-guanidine pour la synthèse de dérivés de la guanidine, est illustrée par l'exemple suivant qui décrit la préparation de la l-(2,6-dichloro-benzylidène-amino}-3-hydroxy-guanidine. 35 On dissout dans 16 ml d'éthanol 1/3 du résidu obtenu à l'exemple 1 ou à l'exemple 2 et consistant en l-amino-3-hydroxy- BAD ORIGINAL 70 12104 4 2059987 guanidine, et on traite la solution obtenue par 0,6 g de 2,6-dichloro-benzaldéhyde. On agite le mélange réactionnel pendant 48 heures, puis on évapore à siccité sous pression réduite et on répartit le résidu, en agitant, entre 30 ml d'éther et 30 ml 5 d'acide chlorhydrique. On sépare la phase aqueuse, on la rend alcaline au moyen d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on extrait à l'éther. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, on évapore le solvant, on reprend le résidu par de l'éther et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique 10 anhydre dans la solution éthérée. On évapore ensuite à siccité, on traite le résidu par du chlorure de méthylène et on cristallise le produit impur ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique (1:3); on obtient ainsi le chlorhydrate de la l-(2,6-dichloro-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine fon-15 dant à 173-175°• En traitant le chlorhydrate par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on obtient la l-(2,6-dichloro-benzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine. 70 12104 5 2059987 REVENDICATIONS 1.- Nouveau dérivé de l'amino-guanidine caractérisé en ce qu'il répond à la formule I c ^NH NH2-NH-C (I) NHOH en l'espèce la l-amino-3-hydroxy-guanidine et les sels que ce 10 composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Un procédé de préparation de la l-amino~3-hydroxy-guanidine et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des sels de composés de formule II 15 NH2-NH-CX (II) Xxsr4 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 20 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, avec des sels de 1'hydroxylaminé dans un solvant inerte en présence d'une base et on transforme, le cas échéant, la l-amino-3-hydroxy-guanidine ainsi obtenue en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 25 3»- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on emploie comme sels de composés de formule II, ceux que le S-méthyl-iso-thiosemicarbazide forme avec les acides forts. 4.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant inerte, de l'eau, éventuellement 30 en mélange avec un alcool inférieur. 5.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux. 6.- Un procédé selon la revendication caractérisé 35 en ce qu'on met en jeu un équivalent moléculaire de la base.