Brevet FR2085634A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne de nouveaux dérivés, en l'espèce des esters polyfonctionnels de l'acide (p-chloro- phénoxy)-2- méthyl-2 propionique, ainsi que leur procédé de préparation. Ces dérivés répondent à la formule suivante I dans laquelle R représente : a) soit le reste d'un polyalcool aliphatique à channe droite ou ramidiée,contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un ou plusieurs des autres groupes hydroxyles pouvant être estérifies par le radical de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique ; b) soit le reste d'un alcool ou d'un polyalcool aliphatique aminé à chaîne droite ou ramifiée, contenant de i à 10 atomes de carbone5 un ou plusieurs des autres groupes hydroxyles pouvant également autre estérifiés par le radical de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique ; dans ce cas, les sels pharmaceutiquement acceptables et les dérivés d'ammonium quaternaires sont compris dans l'invention. Ces nouveaux esters peuvent 'etre utilises comme intermédiaires dans la synthèse d'autres composés. Ce sont également des médicaments faisant preuve d'une activité hypolipémiante en général et hypocholestérolémiante en particulier. On peut, selon l'invention, préparer les nouveaux composés par estérification d'une ou de plusieurs fonctions hydroxyles du polyalcool, de l'alcool aminé ou du polyalcool aminé avec acide (p.chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, le cas échéant, prote'- geant des fonctions alcools et amines que l'on veut laisser libres. L'acide (p.chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique peut être obtenu par application des procédés de Galimberti (Gazz. Ghim. Ital. 1947, 77 , 431) ou de Julia et Coll. (Bull. Soc. Chim. France 1956, 776) qui reprennent les méthodes générales de synthèse des acides phénoxy-alcenoiques ramifiés décrites par Bischoff (Berichte 1900, 33, 931, 1252, 1604), Bargellini (Gazz. Chim. Ital. 1906, 36 II, 334) et Auwers et Schlitte (Berichte 1914, 52, 89). Cet acide fond à 116 . Pour exécuter le procédé de l'invention, on opère à des températures allant, selon les cas, de -150 à +100 . Comme dérivé fonctionnel de l'acide (p-chloro- phénoxy)-2 méthyl-2 propionique, il est commode d'utiliser le chlorure, la réaction étant alors conduite en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique. On peut exécuter la réaction soit au sein d'un solvant non polaire, soit en présence d'une base tertiaire prise à la fois comme diluant et comme accepteur d'acide chlorhydrique. Cette base tertiaire sera, par exemple, la pyridine. Le chlorure de l'acide (p.chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique, préparé selon une technique classique par réaction du chlorure de thionyle avec l'acide bout à 1020 sous 0,3 mm de mercure. les exemples suivants, non limitatifs, feront aisément comprendre comment l'invention peut btre réalisée. EXEMPLE 1: [(p-chloro-phénoxy)-2-m6thyl-2 propionyloxy]-1 dihydroxy-2,3 propane. (R = -CH2-CHOH-CH2OH; n de code 96-41 R & C) Dans ce cas, pour n'estérifier qu'une des fonctions alcool primaire de la molecule du glycérol, on prépare tout a t abord 1 'isopropylidène-glycérol selon la méthode de Renolt et Newman (Org. Syntheses, 1948, 28, 73). Ce composé intermediaire est alors estérifié de la manière suivante Dans un ballon de 250 ml, on met 100 ml de pyridine. On refroidit à -10 et on ajoute, goutte à goutte, 13,2 g (0,1 mole) d'isopropylidène-glycérol. On laisse le mélange se réchauffer vers -5 OO et on introduit alors 24 g (0,13 mole) de chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)- 2 méthyl-2 propionique en 1 heure environ. On abandonne une nuit.Le lendemain, on filtre, on évapore à siccité et on reprend le résidu avec de l'éther. L'extrait est lavé avec une solution diluée de bicarbonate alcalin, puis avec de l'eau; on le sèche sur du sulfate de magnésium et l1on évapore le solvant. L'huile résiduelle jaune pâle bout à 148-1500/ 0,03 mm. On en obtient 26,6 g, soit un rendement de 81^ó en ester de formule Ce produit est scindé de la manière suivante-pour donner le dérivé cherché On en dissout 25.3 g (0,07 mole) dans 100 ml dtéther; on refroidit la solution à 0 et on introduit lentement 10 ml d'aqide chlorhydrique concentré glacé. On agite vigourement pendant 1/2 heure. On décante la couche éthérée qui est lavée avec une solution diluée de bicarbonate alcalin puis avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium. après évaporation, on distille le résidu. Le rendement est de 19,4 g,soit 96%. Eb. 1150/0,091 mm Analyse : Chlore % calculé 13,30 trouvé 13,10 EXEMPLE 2 : Tétra-[(p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyl- oxy-méthyl]-méthane. n de code 95-15 R & C). Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on dissout 1,36 g (0,01 mole) de pentaérythritol dans 75 ml de pyridine. On ajoute, goutte à goutte, à la température ambiante, 11,6 g (0s05 mole) de chlorure d'acide, en 2 heures environ. On abandonne une nuit , puis on chauffe le mélange pendant 2 heures à 4050 , On filtre, on évapore le solvant et on reprend le résidu par une solution diluée de bicarbonate alcalin. le précipité filtre est lavé avec de l'éther de pétrole et séché à l'étuve. Après recristallisation dans de l'isopro panels on obtient 7 g (Rdt 76%) du composé voulu F.115 . Analyse : Chlore /o calculé 15,8 trouvé 15,8 EXEMPLE 3: Hexa[(p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy] 1,2,3,4,5,6-hexane. n de code 96-44 R & C). Dans un ballon sec contenant 100 ml de pyridine et 2,54 g (0,014 mole) de sorbitol anhydre, on ajoute, en maintenant la température au-dessous de 300, 24,5 g (0,105 mole) du chlorure de l'acide(p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique. On abandonne une nuit et on chauffe ensuite 2 heures à 500 environ. On filtre le chlorhydrate de pyridine précipité, on évapore le filtrat à siccité et on le reprend par de l'éther; puis on lave l'extrait avec de liteau, avec une solution diluée de bicarbonate alcalin et, de nouveau, avec de l'eau. On sèche la solution et on évapore le filtrat. Le résidu est une huile visqueuse qui se décompose à la distillation. On obtient 18,5 g de produit, soit un rendement de 95%. Indice de réfraction n = 1,5470 à 230 Analyse Chlore % calculé 15,65 trouvé 15,62 EXEMPLE 4: N,N-di-[#(p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy3-éthyl]-benzylamine. n de code 96-42 R & C). Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 100 ml de pyridine que l'on maintient à -100, puis 9,75 g (0,05 mole) de N,N-di(hydroxy-2 éthyl) benzylamine. On laisse la température remonter vers -59 et l'on ajoute goutte à goutte 25 g (1,01 mole) du chlorure de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique. On abandonne une nuit au repos, puis on chauffe à 50 pendant 2 heures. On filtre et on évapore le résidu. On extrait ce dernier avec de l'éther et on lave la solution avec une solution diluée de bicarbonate alcalin, puis avec de l'eau. après séchage sur du sulfate de magnésium et décoloration à l'aide de noir animal, ou évapore le solvant. On transforme la base en son chlorhydrate qui est recristallisé dans de l'alcool isopropylique. On en obtient 30,0 g, soit un rendement de 96%. F : 119 . Analyse du sel Chlore minéral % calculé 5,68 trouvé 5,71 EXEMPLE 5 : (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy#-éthyl]-amine n de code 96-43 R & C). Le chlorhydrate du composé 96-42 R & C, obtenu de la manière décrite à l'exemple 4, est transformé de la façon suivante en chlorhydrate du produit désiré: Dans un appareil à réduction de 250 ml, on dissout 15,1 g (0,024 mole) du sel de départ dans 200 ml de méthanol, en présence de 2 g de catalyseur qui est du palladium sur carbone. On hydrogène à la température ordinaire sous une pression de 50 kg/cm2. On filtre. on évapore le solvant et on triture l'huile résiduelle avec de l'éther. Le solide alors obtenu est recristallisé dans de l'isopropanol. On en obtient 9,3 g soit un rendement de 72%. F : 114 Analyse du sel Chlore minéral % calculé 6,64 trouvé 6,69; EXEMPLE 6 Di- # (p-chicro-phéncxy) -2 méthyl-2 propionyloxy]-1,2 pipéridino-3 propane. n de code 96-40 R & C). Dans un ballon de 250 ml, on met 50 ml de pyridine que l'on refroidit à -10 . On ajoute 4 g (0,025 mole) de pipéridino-3 propane-diol-1,2. On laisse la température revenir à celle du laboratoire et on ajoute ensuite, goutte à goutte, 16,3 g (0,07 mole) du chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique. A la fin de l'addition, on refroidit dans un bain de glace et, après une nuit de repos-, on filtre et on évapore le filtrat. Lé chlorhydrate du pro durit voulu cristallise au refrôidissement. On le lave avec de l'eau, puis avec de l'éther de pétrole et on le recristallise dans du toluène. On en obtient 6,2 g, soit un rendement de 76%. F. 140 Analyse du sel Chlore minéral % calculé 6,03 trouvé 6,10 EXEMPLE 7 Chlorure de [(p-chloro-phénoxy)-2 ine'thyl-2 propionyloxy]-éthyl-triméthyl-ammonium. n de code 96-45 R & c) Dans un ballon de 200 ml, on met 6,9 g (0,05 mole) de chlorure de choline en suspension dans 100 ml de pyridine et l'on introduit, goutte à goutte, 11,5 g (0,05 mole) de chlorure de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique. On chauffe le mélange réactionnel 3 heures, à 600. On abandonne une nuit et on chasse la pyridine par distillation. L'huile obtenue se solidifie par trituration avec de l'éther de pétrole anhydre. Après séchage dans un dessiccateur sous vide, on recristallise le sel d'ammonium quaternaire dans de l'acétone. On obtient 15,2 g, soit un rendement de 94%, d'un produit très hygroscopique. Il fond à 76-78 . Analyse : Chlore total % calculé 21,13 trouvé 21,32 Les nouveaux composés de l'invention ont été soumis à des examens pharmacologiques permettant de mettre en évidence leurs propriétés hypolipémiantes et hypocholes térolémiantes. Les produits 96-40, 96-42 et 96-43 R & C ont été utilisés sous la forme de leurs chlorhydrates. La substance de référence a été le (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle, désigné par la suite sous le numéro de code 94-13 R & C. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. On a calculé les doses létales 50% selon la méthode de tiller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. sied. 1944, 57, 2615. Les produits étudiés sont peu toxiques et la DL 50 est, dans tous les cas, de l'ordre de 2 g/kg. Effet hypolipémiant Les essais ont été réalisés sur des rates de souche "listar, d'un poids moyen de 230 g et réparties par lots de 5 animaux, présentant une hyperlipémie sénile naturelle. Les lipides sanguins ont été dosés par la méthode de Verheyden et Nys (Clin. Chim. Acta 1962, 7 , 262) légèrement modifiée. Sous l'action de l'hydroxylamine en milieu alcalin, les esters des acides gras (triglycérides) donnent les acides hydroxamiques correspondants qui forment en milieu acide, avec le perchlorure de fer, des complexes ferriques colorés dont on mesure le pouvoir absorbant à 495 nm. Le sang nécessaire aux dosages a été prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire. On a évalué la quantité de lipides plasmatiquesla veille du traitement, puis 16 heures après un traitement unique par 500 mg/kg du produit étudié administré par voie orle, en suspension dans une dispersion de méthyl-cellulose à 0,5'% dans l'eau. Les témoins ont été traités par l'excipient seul. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. Effet hypocholestérolémiant. Les essais ont été effectués sur les mêmes animaux que précédemment. Le cholestérol sanguin a été dosé selon la méthode de Zak (Am. J. Clin. Pathol. 1957, 27, 583) adaptée aux ultra-micro-analyses. Le cholestérol est séparé des protéines par du chlorure ferrique en milieu acétique. L'addition d'acide sulfurique concentré au produit de défécation ne contenant plus que du cholestérol provoque une coloration rose proportionnelle à la concentration de celui-ci. On mesure le pouvoir absorbant des solutions à 505 nm. Les conditions de traitement et d'examen ont été similaires à celles qui sont décrites ci-dessus pour l'évaluation de l'effet antilipémique. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. Tableau I N de code Modification de la Modification de la lipémie (en %) cholestérolémie (en %) 95-15 R & C - 1% - 14% 96-40 R & C 33,8 % - 28,8 % 96-41 R & C- 31,5 % - 38,2 % 96-42 R & C - 44,9 % - 38,5 % 96-43 R & C - 31,8 % - 39,9 % 96-44 R & C - 17,9 % - 20,8 % 96-45 R & C - 29 % - 52.2 % 94-13 R & C - 17.2 % i 37,6 % (substance de référence) t Méthylcellulose seule (témoins) | - 4,2 % - 7,4 % Les produits de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire comme hypolipémiants et comme hypocholestérolémiants. On peut les administrer par voie buccale sous la forme de comprimés, granulés, capsules, etc... en combinaison avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. La posologie quotidienne est, de préférence, de 2 à 8 g, la dose de produit actif par unité de prise pouvant être de 0,5 à 2 g. REVENDICATIONS 1.- Esters polyfonctionnels de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique répondant à la formule dans laquelle R1 représente - soit le radical -(CHOH)n-CH2OH ou - (CHOZ)n-CH2OZ où n est un nombre entier allant de 1 à 6 et Z le reste - soit un radical (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy-alcoyle aminé répondant à la formule dans lesquelles Z a la définition donnée ci dessus, n1 et n2 sont des nombres entiers allant de 1 à 3, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical aralcoyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone et R3 et R4 représentent des alcoyles de faible masse moléculaire ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, - soit un alcoyle portant un groupe ammonium quaternaire et répondant à la formule dans laquelle 9 R3 et R4 ont les définitions donnés ci-dessus, R5 est un alcoyle ayant de i à 3 atomes de carbone et X# est l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable tel qu'un atome d'halogene. 2.- Sels pharmaceutiquement acceptables et dérivés d'ammonium quaternaires de ceux des esters spécifiés dans la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical (p-chloro-phénoxy)- 2 méthyl-2 propionyloxy-alcoyle aminé. 3.- Le f (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy 3-1 dihydroxy-23 propane, de formule 4.- L'hexa-[ (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy]1,2,3,4,5,6-hexane, de formule 5.- N NN-di [#(p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxyi- éthyl j-benzylamine, de formule et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier le chlorhydrate. 6.- La di-((p-chloro-phénoxy)-2 methyl-2-propio- nyloxy}-éthyl 3-amine, de formule et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier le chlorhydrate. 7.- Le di-E(p-chloro-ph6noxy)-2 méthyl-2 propionyloxy]-1,2 pipéridino-3 propane, de formule et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier le chlorhydrate. 8.- Le chlorure de [(p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy ]-éthyl-triméthyl-ammonium, de formule 9.- Procédé de préparation des esters spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on estérifie une ou toutes les fonctions hydroxyles d'un polyalcool CH2OH-(CHOH)n-CH2OH, d'un alcool aminé ou d'un polyalcool aminé ou HO-(CH2)n1 - CHOH - (CH2)n2 , n1, n2, R2, R3 et R4 ayant les significations données dans la revendication 1, avec l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou l'un de ses dérivés fonctionneli en protégeant éventuellement les fonctions alcool et amine que l'on veut laisser libres. 10.- Procédé selon la revendication 9, acaractérisé par le fait que l'on opère à une température allant de -15 à + 1000 le dérivé fonctionnel étant le chlorure de acide et la réaction s'effectuant en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique. 11.- Procédé selon la revendication 10, caractérisa en ce que l'accepteur d'acide chlorhydrique est la pyridine que l'on utilise en quantité suffisante pour qu'elle serve à la fois de diluant. 12.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'on opère au sein d'un solvant non polaire. 13.- Procédé de préparation de l'ester défini dans la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on estérifie, dans les conditions de la revendication 10, l'isopropylidèneglycérol. et on scinde le composé ainsi obtenu en milieu acide, à froid. 14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que l'on utilise acide chlorhydrique concentré pour scinder le composé intermédiaire. 15.- Procédé de préparation de l'ester défini dans la revendication 6, procédé caractérisé par le fait que ce produit est obtenu par hydrogénation catalytique de l'ester défini dans la revendication 5. 16.- Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est effectuée au sein du méthanol, en présence d'un catalyseur au palladium sur carbone, à la température ordinaire et sous une pression de 50 kg/cm. 17.- Médicament pour la thérapeutique humaine ou la thérapeutique vétérinaire caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que principe actif, l'un au moins des esters définis dans lune quelconque des revendications 1 à 8.