Brevet FR2088145A1 — publié le 19720107

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide hydroxy-2 nicotinique ou acide hydroxy-2 pyridine-carboxylique-5. Elle a également pour objet de nouveaux médicaments contenant dans leur substance active des dérivés du susdit acide. les nouveaux dérivés conformes à l'invention sont caractérisés par le fait qu'ils présentent la formule générale suivante dans laquelle - R1 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux Bthoxyle ee isopropyloxyle, le radical -Z2-Z1-N(C2H5)2 avec Z1 représentant un groupement hydrocarboné divalent à 1, 2 ou 3 atomes de carbone, et Z2 un atome d'oxygine auou le groupement -NH-, les radicaux présentant un atome d'hydrogbne, d'halogène ou un reste alcoyle, le radical avec À représentant un reste méthyle ou etflyie, les radicaux diméthyl-2,6 morpholinyle, diéthylamino, cyclohexylamino et orthométhoxyanilino, - R2 est choisi parmi l'hydrogène et le reste méthyle et - R3 est choisi parmi les radicaux didthylaminoéthyl (C2H5)2 N - CH2 - CHOH - CH2- et 04119 - N(CH3)-(CH2)2-, étant entendu que les substituants R1 et R3 ne peuvent pas représenter en mdme temps respectivement les radicaux éthoxyle et diéthylaminoéthyle. les nouveaux médicaments conformes à l'invention sont caractérisés par le fait que leur substance active comprend au moins l'un des dérivés de l'acide hydroxy-2 pyridine-carboxylique-5 répondant à la susdite formule I --ou ses sels d'addition avec les acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables- dans laquelle les substituants R1, R2 et R3 ont les significations susindiquées sans la restriction concernant les substituants R1 et R3. Il a été trouvé que les susdits dérivés constituant la substance active des susdits médicaments présentent d'intéressantes propriétés anesthésiques locales. Grâce aux médicaments conformes à l'invention, la mise en oeuvre de ces propriétés est rendue possible. Pour préparer ces composés, on met en oeuvre, soit l'acide hydroxy-2 pyridine-carboxylique-5, soit son homologue diméthylé en positions 4 et 6 du noyau, que l'on transforme en une seule étape en amide, anilide ou ester basique correspondant, par l'intermédiaire de son chlorure d'acide (ou par transestérification dans le cas de l'ester basique). On peut également avoir recours à une déshydratation du sel d'ammonium de ces acides pour obtenir des amides. On fait ensuite réagir le sel d'argent (ou de tout autre métal monovalent à l'exclusion des métaux alcalins) de l'énol en position 2, avec un halogénure de dialcoylaminoalcoyle. les esters aliphatiques de l'acide hydroxy-2 diméthyl-4,C pyridlne-carboxylique-5 s'obtiennent directement sans qutil soit nécessaire de passer par l'acide ou le chlorure d'acide correspon ^3nt. Il suffit alors de faire réagir le sel d'argent avec un halogénure de dialcoylaminoalcoyle. Pour préparer les sels d'addition des susdits composés aveo les acides, on a recours aux techniques habituelles. Parmi les acides utilisables à cet effet, on cite les acides chlorhydrique, phosphorique, malique, tartrique, succinique et autres. Pour illustrer la formule I, on donne ci-après un certain nombre d'exemples. E316MP3JE 1 L'o,o'-diméthylanilide de 1' acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridine-carboxylique-5 dont la formule s'écrit : On effectue tout d'abord la synthèse de ltacide hydroxy-2 pyridine-carboxyliqug-5 à partir de coumalate de méthyle, lui-mEmss obtenu à partir d'acide malique. On traite 250 g d'acide malique par un mélange de 375 g d'acide sulfurique (d = 1,83) et 375 g d'oléum à 20% d'anhydride, en maintenant la température à 400C pendant la durée de l'addition et en agitant le mélange réactionnel. On chauffe au bain d'eau jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On ajoute alors peu à peu 500 ml de méthanol, et on chauffe à reflux pendant 2 ho Auprès refroidissement, le milieu réactionnel est extrait en continu pendant 2 jours, en ayant soin de renouveler l'éther toutes les demi-journées. La phase éthérée est lavée trois fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. le résidu solide jaune est distillé P.E. ,06 = 106-115 C - P.F. = 72-73 C. Le coumalate de méthyle (II) est obtenu avec un rendement de 50%. On met alors en réaction 40 g de coumalate de méthyle dans 71 mi d'une Solution ammoniacale (d = 0,92) refroidie à OOC et sous agitation. te milieu réactionnel est ramené à température ambiante pendant 1/2 h. On ajoute 240 ml d'une solution de soude à 20% préalablement chauffée. On porte au reflux pendant 5 mn, on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1. Le solide filtré est lavé et séché. P.B. = 303-305 C (décompositioX L'acide hydroxy-2 pyridine-carboxylique-5 (III) est obtenu avec un rendement de 90%. On le recristallise dans de l'acide acétique dilué. On fait réagir 13,9 g d'acide hydroxy-2 pyridine-carboxyli que-S (0,1 mole) ainsi obtenu avec 80 g de chlorure de thionyle (0,672 mole) sous agitation et en chauffant au reflux pendant 30 minutes. L'excès de chlorure de thionyle est chassé sous vide. On ajoute du benzène ou du toluène anhydre. Après addition goutte à goutte de 36,3 g de xylidine (0,3 mole), on laisse réagir une heure à température ambiante, et deux heures au bain-marie en maintenant une agitation. Le mélange est filtré et le précipité repris avec 150 à 200 ml d'eau et traité par de la soude jusqu'à pH alcalin. On filtre et on acidifie le filtrat par de 1 'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1. le solide est recristallisé dans l'eau P.F.= 2700C. (se sublime). On obtient 8,6 g d'o,o'-diméthylanilide de l'acide hydroxy Dans une dernière étape, on prépare l'énolate d'argent de (IV) afin de fixer une channe latérale sur l'atome d'oxygène en position 2 du cycle pyridinique pour obtenir l'o,o'-diméthylanilide de l'acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridine-carboxylique-5 (on pourra également se reporter pour la formation de l'énolate d'argent aux travaux de H. von Pechmann et 0. Baltzer, Chem. Ber., 24, 1891, p. 3144). On ajoute sous agitation 15 ml d'une solution renfermant 1,42 g (0,0355 mole) de soude en pastilles à une suspension de 8,6 g du diméthylanilide (0,035S mole) dans 130 mi d'eau et on laisse réagir pendant 5 à 10 mn en maintenant l'agitation. L'énolate de sodium formé est soluble dansl'eau. On ajoute ensuite, en opérant à l'abri de la lumière, 6,04 g de nitrate d'argent (0,0355 mole) en solution dans 60 ml d'eau et sous agitation. On continue les opérations à l'abri de la lumière. On laisse réagir pendant 10 à 15 mn sous agitation, puis le sel d'argent est filtré et essoré. Il est ensuite placé dans un tricol de deux litres protégé de la lumière et muni d'un dispositif de distillation du type Dean Stark et d'une agitation mécanique. On ajoute environ 1 litre de benzène ou de toluène et on sèche le sel d'argent par entrane- ment azéotropique de l'eau. On parfait le séchage par dispersion sous agitation du sel d'argent dans le benzène. On ajoute ensuite 5,3 g de chlorure de diéthylaminoéthyle (0,039 mole) et on laisse réagir pendant 4 heures au reflux du benzène, sous agitation et à l'abri de la lumière, puis 5 mn avec un éclairage violent (lampe contre le ballon). le mélange est ensuite filtré et le filtrat concentré sous pression réduite. On obtient l'o,o'-diméthylanilide de l'acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridine-carboxylique-5 (V) (P.F. = 11O111CC - (acétate d'éthyle)). Analyse : Calculé % C 70,38 H 7,91 N 12,31 Trouvé % 70,12 7,88 12,50 EXEMPlE 2 L'ester éthylique de l'acide g-diéthylamino p-hydroxy propoxy-2 diméthyl-4,6 pyridine-carboxylique-5 dont la formule s'écrit L'ester éthylique de l'acide hydroxy-2 diméthyl-4,6 pyridine-carboxylique-5 est préparé à partir de l'acétylacétate d'éthyle. 600 g d'acétylacétate d'éthyle sont versés dans un tricol de 2 litres muni d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant à air et d'une ampoule à brome. Après refroidissement dans un bain de glace, on ajoute peu à peu 1500 g d'acide sulfurique concentré (d = 1,83). La température du mélange ne doit pas dépasser 100C pendant la durée de l'addition. On laisse réagir 10 à 15 jours à température ambiante et sous agitation. La solution prend peu à peu une teinte brune. Le mélange réactionnel est ensuite versé progressivement dans 4,25 litres d'eau froide, sous agitation. La solution ainsi obtenue est abandonnée environ 14 heures au réfrigérateur. Il se forme un précipité cristallin (VI), très volumineux ( oins à l'état anhvdre 310 ). Ce précipité (VI) est lavé à l'eau et essoré, puis dissous dans la quantité nécessaire de chloroforme (environ 1,5 litres). Dans un tricol de 4 litres, on ajoute à la solution chloroformique une solution aqueuse de carbonate de sodium, sous agitation énergique, jusqu'à faible alcalinité. le mélange est décanté. La phase aqueuse contient-l'isodéhydracétate de sodium (VIII). La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, et concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux jaune est distillé. L'ester isodéhydracétique (VII) distille entre 124 et 1 25 OC On fait barboter pendant 5 heures un courant de gaz ammoniac dans l'isodéhydracétate d'éthyle (VII) chauffé à 160 C. Après rEae- tion, on verse immédiatement (à chaud) le liquide dans un mortier. On laisse refroidir la masse cristalline jaune verte. le solide est broyé et lavé avec 100 à 150 ml d'éther sulfurique pour entratner l'huile résiduaire par filtration. On obtient ainsi l'ester éthyle que de l'acide hydroxy-2 diméthyl-4, 6 pyridine-carboxylique-5 (I1) P.F. = 1370C (eau). En procédant conformément à l'exemple 1, on forme le sel d'argent de l'ester éthylique de l'acide hydroxy-2 diméthyl-4,6 pyridine-carboxylique-5 et, par réaction subséquente avec le chloro1 diéthylamino-) propanol-2, on obtient l'ester éthylique de l'acide -didthylamino p-hydroxy propoxy-2 diméthyl-4,6 pyridine-carboxylique-5 (x), avec un rendement de 60%. (P.E.0,1 = 159 C). Analyse : Calculé % C 62,96 H 8,64 N 8,64 Trouvé % 62,66 8,56 8,81 EXEMPLE 3 L'o-méthylanilide de l'acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridinecarboxylique-5 dont la formule s'écrit Cette synthèse s'effectue conformément au procédé décrit dans l'ex- emple 1. L'acide hydroxy-2 pyridine-carboxylique-5, synthétisé dans une première étape, est mis en réaction sous forme de chlorure d'acide avec lto-méthylaniline. La fixation de la chaîne latérale en 2 s'effectue suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. le composé (XI) obtenu présente un point d'ébullition sous 0,35 mm de mer- cure égal à 264-266 C. Analyse : Calculd % C 69,72 H 7,64 N 12,84 Trouvé % 69,52 7,76 12,86 EXEMPLE 4 L'o-méthoxyanilide de l'acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridine carboxylique-5 dont la formule s'écrit : On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant dans ce cas l'o-méthoxyaniline pour former l'anilide correspondant. le point d'ébullition du dérivé (XII) obtenu est de 235-2400C sous 0,13 mm de mercure. Analyse: Calculé % C 66,47 H 7,28 N 12,24 Trouvé % 66,46 7,28 12,09 EXEMPLE 5 Le cyclohexylamide-de l'acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridinecarboxylique-5 En opérant selon le procédé décrit dans l'exemple 1, et en utilisant dans ce cas la cyclohexylamine pour former l'amide correspondant, on obtient le dérivé (XIII) (P.E.0,13 = 220-2250C). Analyse: Calculé % C 67,67 H 9,t5 N 13,16 Trouvé % 67,84 9,39 13,08 Pour mettre en évidence les propriétés thérapeutiques des composés utilisés en tant que substance active dans les médicaments selon l'invention, on a procédé à des essais sur les dérivés sui vants - o,o'-diméthylanilide de l'acide diéthylamino-éthoxy-2 pyridine-carboxylique-5, - ester éthylique de l'acide T-diéthylamino-p-hydroxy- propoxy-2 diméthyl-4,6 pyridine-carboxylique-5, - ester éthylique de l'acide diéthylamino-éthoxy-2 diméthyl-4, 6 pyridine-carboxylique-5, désignés respectivement dans ce qui suit par composé A, composé 13 et composé C. Chacun de ces trois composés est soumis à une étude toxicologique et une étude pharmacologique. En ce qui concerne l'étude toxicologique, elle comporte la détermination de la DL50 et/ou l'exécution du test de Draize et/ou la détermination de la tolérance cutanée. L'étude pharmacologique comporte la détermination de l'anesthésie de surface par la méthode Régnier et la détermination de l'anesthésie de conduction par la méthode de Moukhtar. les essais sont effectués soit sur les substances à l'état -base-, soit sur les chlorhydrates correspondants0 a) Composé À - Etude toxicologique La DL50 par voie orale sur la souris est comprise entre 0,2 et 1 g/kg. - Etude pharmacologique 1 - l'étude de l'anesthésie de surface par la méthode de Régner a permis de prouver que l'activité d'une solution aqueuse à 0,25* du composé A (base) est égale à celle d'tinte solution aqueuse à 1% de PramocaSne ou de Cocalne. 20- l'étude de l'anesthésie de conduction par la méthode de Moukhtar a permis de prouver que l'activité d'une solution aqueuse à 0,25% du composé À (base) est égale à celle d'une solution aqueuse à 1% de PramocaSne ou à celle d'une solution aqueuse à 0,5% de Proealne. b) Composé B - Etude toxicologique La Dl50 du composé 13 (base) se situe autour de 500 mg/kg dans l'administration par voie orale chez la souris. Sous la forme du chlorhydrate, la DL50 du composé 3 par voie orale chez la souris se situe entre 125 et 250 mg/kg. le test de Draize a été effectué en administrant le composé 13 en solution dans l'huile à la concentration de 1 : 10. le résultat de ce test révèle une bonne tolérance locale. - Etude pharmacologique, 1 - l'étude de l'anesthésie de surface par la méthode de Régnier a permis de prouver qu'une solution à 1 du composé B (base) dans l'huile d'olive présente une activité égale à celle d'une solution aqueuse à 1% de Pramocalne ou de Cocaine. En outre, une solution aqueuse à 2,5% du chlorhydrate du composé présente une activité et une durée d'action égales à celles de la cocaïne en solution aqueuse à 1% prise comme étalon, une activité égale à celle de la Pramocaine en solution aqueuse à 1% mais débutant plus tard (au bout de 10 minutes environ) et se prolongeant jusqu'à 60 minutes avec une activité mazcimum alors que l'activité maximum de la Pramocaine ne dépasse pas 40 minutes. 20- L'étude de l'anesthésie de conduction par la méthode de Moukhtar a permis de prouver que le composé B (base) en solution dans l'huile d'olive à 0,25% présente une activité égale à celle d'une solution gazeuse à 1% de Pramocaine, et supérieure à celle d'une solution aqueuse à 1% de Procaine. En utilisant le chlorhydrate du composé B en solution aqueuse à 2 , on constate une activité égale à celle de solutions aqueuses à 1% de Pramocaine et de rrocaine prises comme étalons. À cet te concentration, la durée de l'activité maximum est supérieure de 10 minutes environ à celle de la Pramacalne en solution aqueuse à 1%. c) Composé C - Etude toxicologique La Dl50 du composé C (base) par voie intrapéritonéale chez la souris, selon la méthode de Miller et Tainter, est de l'ordre de 0,277 g/kg de poids (elle est comprise entre 0,293 et 0,261 g/kg). La méthode de Karber et Belviens donne une valeur de 0,301 g/kg de poids. Le test de Draize indique une bonne tolérance oculaire après administration du produit B à 1/2 dans l'huile. La tolérance cutanée du chlorhydrate du composé C chez le rat est excellente. Elle a été mesurée par l'application, pendant 20 jours, sur peau saine, d'une solution aqueuse à 5% de chlorhydrate du composé C. Aucune réaction cutanée n'a été notée pendant tout l'essai et les contr8les histologiques n'ont montré aucun si- gne d'intolérance que ce soit d'ordre allergique ou caustique. - Etude pharmacologique 1 - l'étude de l'anesthésie de surface par la méthode de Régnier a permis de prouver que le composé C (-base) en solution à 1% dans l'huile d'olive exerce une activité égale à celle exercée par une solution aqueuse à 1% de Pramocaine mais de durée légèrement plus courte d'une quinzaine de minutes (l'effet s'estompe au bout de 35 minutes). En outre, on a montré qu'une solution aqueuse à 0,5,' du chlorhydrate du composé C présente une activité égale à celle d'une solution aqueuse à 1% de Cocalne ou de Pramocaine, mais d'une durée plus courte (l'effet s'estompe à partir de 40 minutes).La solution aqueuse à 1,' du chlorhydrate du composé C présente une activité égale à celle des susdites solutions à 1% de Cocaïne et de Pramocaine, tant en puissance qu'en durée. 20- l'étude de l'anesthésie de conduction par la méthode de Moukhtar a permis de prouver qu'une solution à 0,5,' du composé C (base) dans l'huile d'olive exerce la même activité qu'une solution aqueuse à 0,5,' de Procaine. En outre, on a montré qu'une solution aqueuse à O,1* du chlorhydrate du composé C présente une activité et une durée d'action égales à celles présentées par une solution aqueuse à 0,58 de Procaine. L'ensemble des résultats d'essais venant d'outre décrits montre les propriétés avantageuses des susdits dérivés. Ces derniers peuvent être utilisés en thérapeutique humaine en tant qu'anesthésiques locaux de contact et de conduction. En anesthésie de conduction, ils sont plus particulièrement indiqués pour-l'anesthésie locale et les infiltrations anesthésiques en médecine, rhumatologie, traumatologie, chirurgie et art dentaire, pour la rachianesthésie et pour les injections intraveineuses lentes dans le traitement des dyspnées, syndromes douloureux, chocs, anuries. En anesthésie de contact, les susdits dérivés sont plus particulièrement indiqués en : - Dermatologie : prurits, prurigos, herpes, éruptions allergiques, névrodermites, eczémas ; varices, ulcères variqueux, crevasses du sein ; brûlures légères, engelures, érythèmes solaires, pitres d'insectes. - Stomatologie : inflammations gingivales, stomatites, stomatites ulcéreuses, pharyngites aigües, pharyngites chroniques, explorations instrumentales. - Oto-Rhino-Larz ologie : examens laryngés, polypectomies, cautérisations des cornets, rhinites douloureuses, anesthésie pour bronchoscopie. - OphtalmoloRie : douleurs oculaires, extraction de corps étrangers superficiels, interventions intra et extra oculaires, explorations instrumentales. - Voies di,zestives supérieures s oesophagites, ulcères gas- tro-duodénaur, spasmes du cardia et du pylore, hernies hiatales ; oesophagoscopie, gastroscopie. - Proctolo,xie : hémorroides en poussées, thromboses hémorroldaires, anites, ano-rectites, fissures anales, prurit anal. - Voies ;énito-urinaires basses : prurit vulvaire, vaginites, anesthésie uréthrale pour explorations instrumentales. - Pédiatrie : douleurs de la dentition, érythème fessier, prurits des fièvres éruptives. o o o Les nouveaux médicaments conformes à l'invention pourront être administrés aux patients en anesthésie de conduction sous les formes galéniques suivantes - solutions à 0,50%, 1%, 2% avec ou sans adrénaline ou vasoconstricteur - solution à 5fui. Ces solutions pourront être réparties soit en flacons mal- tidoses de 10, 20, 50 ml, soit en ampoules de 1, 2 et 5 ml. En anesthésie de contact, ils pourront être administrés sous la forme de crèmes, gels, pulvérisations et collyres à 1, 2 ou 5% selon la forme0 Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide hydroxy-2 pyridinecarboxylique-5, caractérisés par le fait qu'ils présentent la formule générale suivante dans laquelle - R1 est choisi dans le groupe comprenant les radicauz éthoxyle et isopropyloxyle, le radical -Z2-Z1N(CiI5)2 avec Z1 représentant un groupement hydrocarboné divalent à 1, 2 ou 3 atomes de carbone, et Z2 un atome d'oxygène ou le ;erouDement -NH- les radicaux représentant un atome d'hydrogène, d'halogène ou un reste alcoxvle. le radical avec À représentant un reste méthyle ou éthyle, les radicaux diméthyl-2,6 morpholinyle, diéthylamino, cyclohexylamino et orthométhoxyanilino, - R2 est choisi parmi l'hydrogène et le reste méthyle et - R3 est choisi parmi les radicaux diéthylaminoéthyle, (C2H5)2 CH2 - CHOH - CH2 - et C4H9 - N(CH)-(CH2)2-, étant entendu que les substituants R1 et R3 ne peuvent pas représenter en même temps respectivement les radicaux éthoxyle et diéthyl aminoéthyle. 2. Nouveaux médicaments caractérisés par le fait qu'ils comprennent, dans leur substance active, au moins l'un des dérivés de l'acide hydroxy-2 pyridine-carboxylique-5 --ou ses sels d'addition avec les acides non toxiques et pharmacologiquement acceptables-- de formule généra dans laquelle les substituants R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1 sans la restriction concernant les substituants R1 et R3. 3. Médicament à propriétés anesthésiques locales, selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active I'o,o'-diméthylanilide de l'acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridine-carboxylique-5. 4. Nédicament à propriétés anesthésiques locales selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active l'ester éthylique de l'acide W-diéthylamino -hydroxy propoxy-2 diméthyl-4,6 pyridine-carboxylique-5. 5. Médicament à propriétés anesthésiques locales selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active l'ester éthylique de l'acide diéthylaminoéthoxy-2, diméthyl-4, 6 pyridine-carboxylique-50 6. Médicament à propriétés anesthésiques locales selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active l1o-méthylanilide de l'acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridine-carboxylique-5. 7. Médicament à propriétés anesthésiques locales selon la revendication 2, caractérisé par le fait qugil contient en tant que substance active l'o-méthoxyanilide de l'acide diéthylamino- éthoxy-2 pyridine-carboxylique-5 e 8. Médicament à propriétés anesthésiques locales selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substance active le cyclohexylamide de l'acide diéthylaminoéthoxy-2 pyridine-carboxylique-5. 9. Médicament à propriétés anesthésiques locales selon lrune quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé par le fait qu'iL est administré sous la forme de solutions à 0,505o, 1%, 2% ou 5% ou sous la forme de gel, creme, pulvérisation, collyre à 1, 2 ou 5%.