Brevet FR2068414A1 — publié le 19710827

L'invention concerne une substance nouvelle, le-dichlorhydrate de 3,6-diméthyl-l,2,3,4,4a,-9a-hexahydro- -carboline, son procédé de préparation et ses applications Le dichlorhydrate de ,6-diméthyl-1,2,3,4,4a,ga-hexahydro- -carboline a la formule suivante C'est un corps cristallin blanc tirant sur le crème, bien soluble dans l'eau Son point de fusion est de 274 à 2760C Selon l'invention, on obtient le dichlorhydrate de 3,6- diméthyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-&gamma; -carboline en réduisant le chlorhydrate de 3,6-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-&gamma;; g-carboline en milieu aqueux acide à une température allant jusqu'à 1000C avec alcalinisation ultérieure de la masse réactionnelle, isolement de la base formée, à savoir la 3,6-diméuyl-l,2,3,4 > 4a,9a-hexanydro- &gamma;-carboline, traitement de celle-ci par le chlorure- dthydro- gène et isolement du produit visé Ona intérêt à employer comme réducteur le zinc amalgamé ou l'étain Il est préférable d'utiliser en tant que milieu aqueux acide un milieu aqueux chloShydrique . Le procédé proposé est réalisé de la façon suivante On dissout le chlorhydrate de 3,6-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydro- g -carboline dans l'eau, on ajoute le réducteur, à savoir le zinc amalgamé ou l'étain, on chauffe la masse réactionnelle vers 1000C et tout en brassant, on introduit goutte à goutte l'acide chlorhydrique concentré (ou sulfurique), de préférence l'acide chlorhydrique . On chauffe le mélange durant 4, 5 ou 6 heures On ajoute le réducteur et l'acide à plusieurs reprises . Ensuite, on verse dans la masse réactionnelle l'alcali (en refroidissant le mélange avec de la glace à une température inférieure à 150C) et on extrait à ltéther la base formée de 3,6-diméthyl-1,2,3,4,4a,9a hexahydro-&gamma;-carboline .On sèche les extraits éthérés avec du sulfate de magnésium, on chasse l'éther, on traite le résidu avec du chlorure d'hydrogène en obtenant le dichlorhydrate de 3,6 diméthyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-&gamma; -carboline . Le rendement est de 60-72 %, le point de fusion est de 274-2760C On a établi que le dichlorhydrate de 3,6-diméthyl-1,2,3,4, 4a, 9a-hexahydro- &gamma; -carboline possède une activité pharmacologique et peut servir comme principe actif d'une préparation médicinale Selon l'invention2 le dîchlorhydrate de a,6-diméthyl-1,2,3,4, 4a,9a-hexahydro-g -carboline est le principe actif d'une prépara tion médicinale à effet psychotropique .Cette préparation appelée conventionnellement carbidine, peut comprendre le principe actif en association avec un excipient pharmaceutique pour pastille ou avec un solvant pour solution d'injection . La préparation indiquée a une forte action psychotropique dont le mécanisme est dû à son influence négative sur les structures adrénergiques (effet adrénobloquant et empeehement à la rendrée de la noradrénaline libre dans l'espace extracellulaire) L'action de la carbidine se manifeste rapidement, souvent après une seule utilisation .Un nombre de particularités carac térîsent cette action 4 combinaison des actions neutroleptique, antidépressive et énergisante ; directivité étroite pour les syndromes et les états spéciaux La carbidine est un remède efficace pour traiter les affec tions mentales particulièrement le syndrome de dépression para polaque lors de la schizophrénie des perturbations affectives et de la schizophrénie simple p elle peut aussi être employée pour le traitement des sujets ayant les psychoses alcooliques et le syndrome d'abstinence La earbidine a été étudiée en cliniques chez 650 malades Lors du traitement de la schizophrénie sous sa forme paranoïaque dépressiveg l'acuité marquée de l'état avec commencement brusque de l'accès, la peur2 l'angoisse, l'émotivité et la tension des émotions angoissantes5 souvent grosses de menace vitale, la prédominance delérangements délirants sensuels sur des troubles affectifs avec le syndrome accusé de KandinscyClérambault ayant un caractère sensoriel net eonstituent l'indice favorable au traitement à la carbidine L'emploi de la carbidine amène l'apaisement des malades la régression du délire sensuel et des hallucinations2 des autos matismes psychiques avec diminution simultanée de la profondeur de la dépression et activation générale des malades. Un effet instantané est observé quelquefois avec sortie de l'état psychique en 4-7 jours En cas de schizophrénie paranoiaque dépressive, l'emploi de la carbidine commence de la dose de 12,5 à 25 mg par voie interne ou par injection intramusculaire et va en croissant jusqu'à 75100 mg parfois jusqu'à 150 tg, la dose étant administrée par portions 3 fois par jour . En cas d'abaissement de l'effet de guérison pour une dose allant jusqu'à 150 mg par jour, on diminuera la dose jusqu'à 75-50 mg, ce qui favorisera l'amélioration ultérieure de l'état des malades L'action de la carbidine en cas de schizophrénie circulatoire possédant une structure paranoïaque dépressive de l'accès est analogue à ce qui a été décrit plus haut . Pour les autres schizophrénies périodiques (catatonie oneuroidale, paraphrénie aigüe) l'action deAa préparation médicinale est conditionnée par la présence des troubles délirants dépressifs dans le tableau clinique. La carbidine exerce un effet positif sous la forme simple en cas d'états dépressifs ou bien d'états plus profonds supposant une certaine confusion, une déréalisation ou des perturbations de la pensée, soit en cas d'états subdépressifs prolongés caractérisés par le sentiment de changement de soi-même, l'affaiblissement des sensations, soit en présence d'oscillations affectives presque continuelles avec l'abattement, la disphophie légère, le mécontentement et l'irritabilité . En cas de perturbations affectives de forme simple, la carbidingest administrée à partir de la dose de 12,5 mg avec augmentation lente jusqu'à 75-100 mg et quelquefois, en cas de besoin, additionnée d'imipramine . La carbidine exerce un effet thérapeutique rapide lorsqu'il s'agit des paranoides alcooliques et des hallucinoses aigües Pour les psychoses alcooliques, la carbidine est utilisée sous forme d'injections intramusculaires (par 50 mg) espacées à 2 heures d'intervalle (jusqu'à 3 à 4 injections), puis 3 fois par jour ou en une seule fois La préparation médicinale est efficace pour les formes peu graves du délirium à excitation relativement peu accusée, en l'absence d'émotions hallucinatoires massives avec prédominance des troubles illusoires L'action positive de la carbidine est aussi constatée en cas de syndromes d'abstinence avec disparition de l'angoisse et des troubles illusoires des perturbations végétatives On utilise la carbidine sous forme de poudre, de pastilles de 25 mg et de solutions dtinjection contenant 1,25 % en poids de principe actif Les doses de la préparation dépendent des états psychopathologiques divers des malades . La dose initiale de 12,5 mg avec augmentation ultérieure Jusqutà 75-100 mg,.parfois jusqu'à 150 mg, est la plus utilisée La carbidine est contre-indiquée en cas de perturbations hépatiques et d'intoxications dues aux narcotiques et aux analgésiques du fait de la propriété de-la carbidine d'intensifier l'action des narcotiques et des analgésiques Les actions colatérales de la carbidine sont infimes et se manifestent par un tremblement léger, de préférence aux extrémités supérieures, l'inertie et l'augmentation du tonus musculaire des hypercinésies non accusées .La prescription des correcteurs tels que l'artane et autres est nécessaire en certains cas Pour mieux faire comprendre l'invention, notamment le procédé de préparation du.dichlorhydrate de 3, 6-diméthyl-1,2,3,4, 4a,9a-hexahydro-K -carboline, on donne les exemples suivants EXEMPLE 1 On dissout 165,7 g de chlorhydrate de 3,6-diméthyl-1,2,3,4 tétrahydro-g -carboline dans 150 ml d'eau, on ajoute 198 g de poudre de zinc et 0,25 g de sublime corrosif, on porte la masse réactionnelle à la température de 60 à 80 C et tout en brassant on ajoute goutte à goutte 990 ml d'acide chlorhydrique concentré On chauffe le mélange durant 1,5 à 2 heures .On ajoute de la poudre de zinc et de l'acide chlorhydrique encore deux fois en les mêmes quantités et en la même période de temps . Ensuite, onajoute à la masse réactionnelle sous refroidissement avec de la glace à une température inférieure à + 1500 un excès de solution concentrée à 40-50 % de soude caustique . On extrait avec 6,6 1 d'éther la base obtenue, à savoir la 3,6-diméthyl-l,2,3,4,4a,9a-hexahydro- b(-carboline (4 fois par 1,65 1) . On sèche les extraits éthérés avec du sulfate de magnésium . On chasse par distillation les deux tiers de l'éther et on ajoute au résidu une solution alcoolique à 25 ffi de chlorure d'hydrogène jusqu'à réaction acide (pH = 5,0-4,0) . On chasse par filtration le précipité formé .Le rendement en produit visé est de 138 g (72 %). F = 2742760C. Trouvé % : C 56,91, 56,88 ; H 7,23, 7,25 ; N 9,85, 9,66 Cl 25,62, 25,59 ; Cl)H20N2C12 Calculé % : C 56,73 ; H 7,32 ; N 10,13; C1 25,76 EXEMPLE 2 On dissout 8,3 g de chlorhydrate de 3,6-diméthyl-1,2,3,4- tétrahydro- d-carboline dans 75 ml d'eau, on ajoute î60 g d'étain granulé et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré . On fait bouillir la masse réactionnelle durant 1)5 à 2 heures . On ajoute l'acide chlorhydrique encore deux fois en mêmes quantités et on fait bouillir durant la période indiquée . On filtre la masse réactionnelle obtenue . On opère le traitement à l'alcali, l'isolement de la base et l'obtention du produit visé comme décrit dans l'exemple 1, ce qui donne 57 g (60 ; de produit visé avec F = 274 - 2760C (à partir de l'alcool éthylique à 85 %) R E V E N D I C A T I O N S 1. Dichlorhydrate de 3,6-diméthyl-l,2,3,4,4a,9a-hexahydro- g -carboline ae formule 2. Procédé de préparation du dichlorhydrate de 3,6-diméthyl 1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-&gamma;-carboline selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro- /-carboline est réduit en milieu aqueux acide à une température allant jusqu'à 1000C avec alcalinisation ultérieure de la masse réactionnelle, isolement de la base forme la 3,6-dimdthyl- 1,2,3,4,4a,9a-hexahydro- &gamma; -carboline, traitement de celle-ci par le chlorure dthydrogkne et isolement du produit visé 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le zinc amalgamé ou l'étain sert de réducteur 4. Procédé selon les revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la solution aqueuse chlorhydrique est utilisée comme milieu aqueux acide 5. Prparation médicinale notamment à effet psyehotropique, caractérisée par le fait qu'elle contient le dichlorhydrate 3,6-diméthyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro- -carboline en tant que principe actif 6. Préparation médicinale selon la revendication 5, caracté- risée par le fait quelle confient le principe actif en association avec un excipient pharmaceutique pour pastilles ou avec un solvant pour solution d'injection