Brevet FR2059970A1 — publié le 19710611

La présente invention concerne de nouvelles compositions de matière et plus particulièrement des nouveaux composés d'in- clusion de nitrates organiques pharmaceutiquement actifs et d'acides biliaires. Elle se rapporte en outre i-un procédé de préparation de ces nouveaux composés d'inclusion et aux compositions pharmaceutiques comportant de tels composés. Les nitrates organiques, en particulier le tétranitrate de pentaérythritol, sont largement utilisés pour produire la dilatation des vaisseaux sanguins coronaires en vue de réduire l'incidence ou là gravité des attaques d'angine. Ces médicaments sont le plus souvent administrés sous la forme de comprimés ou de capsules qui se désintègrent dans l'appareil digestif d'où le médicament est absorbé dans le courant sanguin. Pour qu'un médicament administré oralement soit utilisable et actif dans des régions autres que l'appareil gastro-intestinal, le corps doit être capable de l'absorber à partir de l'appareil gastro-intestinal. Bien qu'il reste encore beaucoup à découvrir en ce qui concerne les mécanismes de l'absorption, il existe au moins deux considérationst Le médicament doit entre ou bien soluble ou émulsifiable de façon que des complexes d'association, appelés micelles, puissent se former, ou capable d'etre rendu soluble ou émulsifiable par les processus digestifs du corps. Le tétranitrate de pentaérythritol est un médicament ayant un ordre de solubilité très faible. S'il est quelque peu émulsifiable par les propres ressources du corps, ceci ne s 'ac- complit que très lentement et avec une grande difficulté. I1 est connu que le médicament s'hydrolyse et forme des composés inactifs rien que par l'action de l'humidité, et qu'il est également suet à la destruction par les estérases. Pour ces raisons et en outre, sans prendre en considération le fait que le temps que le médicament passe dans l'appareil gastro-intestinal est limité, il est essentiel que le procédé d'absorption se produise relativement vite. Tous ces facteurs limitent trèssérieusement l'aptitude du corps à absorber le médicament et par conséquent limite son activité et son utilité. C'est pourquoi la présente invention a notamment pour objet des formes de dosage de nitrates organiques particulièrement de tétranitrate de pentaérythritol, qui sont--plus aisément absorbées par l'appareil intestinal. Un autre objet de l'invention est d'apporter de nouveaux composés de nitrates organiques qui sont aisément absorbés par l'appareil digestif. L'invention a également pour objet un procédé commode de préparation de ces nouveaux composés. La demanderesse a déterminé que les composés d'inclusion de nitrates organiques et d'acides hiliaires sontaisément absorbés par l'appareil digestif, ce qui réduit ainsi considérablement le temps de séjour du médicament dans l'appareil. On prépare commodément les nouveaux composés d'inclusionde l'invention en dissolvant le nitrate organique et l'acide biliaire dans un solvant inerte dans lequel les deux composés sont solubles. On utilise une quantité minimale de solvant pour effectuer la dissolution et le produit désiré cristallise au refroidissement à partir de la solution. En conduisant la réaction, on utilise un excès d'acide biliaire. De préférence les nouveaux composés d'inclusion contiennent le nitrate organique et l'acide biliaire dans un rapport molaire respectif de 1 : 2. Parmi les nitrates organiques -qui conviennent dans la préparation de ces nouveaux composés d'inclusion, il y a le trinitrate de glycérol, l'hexanitrate de mannitol, le tétranitrate de pentaérythritol, le tétranitrate d'érythritol et le dinitrate d'isosorbide. Des acides biliaires appropriés sont l'acide désoxycholique et l'acide apocholique. Des solvants appropriés dans lesquels la réaction peut être exécutée sont l'acétone, la méthyléthylcétone, les mélanges méthanol-benzène,etc... tes nouveaux composés d'inclusion de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de comprimés ou de capsules préparés de la manière usuelle. Ces capsules ou comprimés peuvent contenir, en plus du nouveau composé d'inclusion, les diluants pharmaceutiques usuels tels que du lactose, du sucrose, de l'amidon de mais, etc. Dans la préparation des comprimés ou capsules contenant ces nouveaux composés d'inclusion, il est possible aussi de préparer les nouveaux composés in situ dans le mélange des matières formant la capsule ou le comprimé. L'invention est illustrée par les exemples qui suivent et on désire protéger tous les changements et modifications apportés aux exemples de l'invention, qui ne s'écartent pas de l'esprit et de la portée de l'invention. EXELr; 1 Cn dissout 2,35 g d'acide désoxycholique et 316 mg de tétranitrate de pentaérythritol dans 20 cm3 d'un mélange 1: 1 (en volume) de méthanol et de benzène tout en chauffant modérément. Aussitôt que les solides se sont dissous, on refroidit la solution et on la réfrigère. Les cristaux du produit obtenu au refroidissement ont un point de fusion de 158-1610C et l'analyse montre que le composé a un rapport molaire pentaérythritol : acide désoxycholique de 1: 2. A partir de la liqueur-mère on obtient un mélange de composés d'inclusion du tétranitrate de pentaérythritol et d'acide désoxycholique dans lequel le rapport acide : nitrate va de 3 : 1 à 6 : 1. Cela est confirmé par les méthodes de Rheinboldt, J.parkt.Chem. 111, 242 (1925) et de Sobotka et Goldberg, Biochem. J. 26 555 (1932). x;aFlf.PILE 2 On dissout 2,0 kg de tétranitrate de pentaérythritol et 20 kg d'acide désoxycholique dans une solution de 5 litres de méthanol et de 5 litres de benzène. On ajoute 17,4 kg d'amidon de maTs pour former une suspension qu'on laisse ensuite sécher. A cette matière séchée on ajoute 0,4 kg de talc et 0,2 kg de stéarate de magnésium. On peut granuler la matière et la comprimer en tablettes pesant environ 400 mg, ou la mettre dans des capsules, chaque capsule et comprimé contenant 20 mg de tétranitrate de pentaérythritol sous la forme d'un composé d'inclusion 1 : 2 avec l'acide désoxycholique et un excès d'acide désoxycholique. - rdiDICATIONS 1 - Composé d'inclusion d'un acide biliaire et d'un ni- trate organique pharmaceutiquement actif choisi parmi le tétranitrate de glycérol, le tétranitrate de pentaérythritol, l'hexanitrate de mannitol, le tétranitrate d'érythritol ou le dinitrate dtisosorbide. 2 - Composé d'inclusion selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide biliaire est de l'acide désoxycholique ou de l'acide apocholique. 3 - Comp-osé d'inclusion selon l & revendication 2, caractérisé en ce que le nitrate organique est du tétranitrate de pentaérythritol. 4 - Composé d'inclusion selon Ia revendication 3, caractérisé en ce que l'acide biliaire est de l'acide désoxycholique 5 - Composé d'inclusion selon la revendication 4, caractérisé en ce que le rapport molaire tétranitrate de pentaérythritol : acide désoxychique est de 1 : 2. 6 - Procédé de préparation d'un composé d'inclusion, caractérisé en ce qu'on dissout un nitrate organique choisi parmi le trinitrate de glycérol, le tétranitrate de pentaérythritol, l'hexanitrate de mannitol, le tétranitrate d'érythritol ou le dinitrate d'isosorbide avec un acide biliaire dans un solvant organique inerte et on précipite le produit résultant à partir de la solution. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide biliaire est présent en une quantité én excès par rapport au nitrate. 8 - Procédé selon les revendications 6 et 7, caractérisé en ce que le nitrate organique et l'acide biliaire sont dissous dans une quantité minima de solvant. 9 - Procédé selon les revendications 6 à 8, caractérisé en ce que la précipitation est effectuée par refroidissement. 10 - Procédé selon les revendications 6 à 8, caractérisé en ce que la précipitation est effectuée en ajoutant un diluant à la solution pour former une suspension et en évaporant le solvant. Il - Procédé selon les revendications 6 à 10, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un mélange 1 : 1 en volume de méthanol et de benzène. 12 - Procédé selon les revendications 6 à 11, caractérisé en ce que l'acide biliaire est de l'acide désoxycholique ou de l'acide apocholique.