Brevet FR2097052A1 — publié le 19720303

La présente invention concerne une amine, la d-alpha-éthyltryptamine, et une autre amine, la l-alpha-éthyltryptamine, chacune étant quasi-totalement exempte de ltautre, et le terme "amine" comprenant ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique, comme l'acétate, le chlorhydrate,le pyruvate, le sulfate, le phosphate, le citrate et le tartrate. Le chlorhydrate d'alpha-éthyltryptamineest ltun des divers composés examinés par Govier et ses collaborateurs (Science 118: 596 [1953]) au cours de leur recherche d'un vaso-constricteur actif par voie orale. Ces auteurs ont conclu que certains de ces composés (ne comprenant pas le chlorhydrate d 'alpha-éthyltryptami- ne) pouvaient être des vaso-constricteurs per-oraux plus actifs que les autres composés ; cependant, même pour ces composés, les auteurs ont tenu à mettre en garde et à signaler que les résultats risquaient de ne pas subsister lors d'un essai in vivo.Il n'existe donc aucun genre d'enseignement relatif à une activité pharmacologique utile de l'alpha-éthyltryptamine. En outre, des études effectuées sur les animaux à propos de la présente inven t ,ont indiqué clairement que ces composés sont des inhibiteurs vrais de lamonamine-oxydase, mais les études effectuées sur humain ont montré depuis lors que ce ntest pas uniformément le cas. On admet maintenant en général que l'inhibition de la monamineoxydase n'est pas le mécanisme par lequel s'effectue chez les titres humains la remarquable action anti-dépression, bien que le mode précis d'action n'ait pas été complètement identifié. Au cours d'études cliniques considérables effectuées sur des compositions contenant un sel représentatif de l'alpha-éthyltryptamine, on a mis en évidence aussi bien son efficacité clinique que sa sécurité pour le traitement des dépressions mentales du type endogène, organique, régressif (ou involutif) ou réactif, ainsi que pour le traitement de troubles psychosomatiques non définis et caractérisés par une phase dépressive. On a également obtenu des succès importants lors du traitement de l'angine de poitrine, du rhumatisme chronique et d'autres états. Lors d'études cliniques effectuées avec l'acétate d'alpha éthyltryptsmine, on nta observé aucun signe de toxicité sur le foie, contrairement à ce que l'on a expérimenté dans le cas de certains composés de l'hydrazine. On a associé à son utilisation un taux extrêmement faible d'apparitionde granulocytose, mais les chercheurs ont indiqué qu'en général,sa sécurité d'emploi constituait l'une de ses caractéristiques remarquables. On attribue une importance clinique particulière à la rapide réversibilité d'activité, les effets se dissipant en 24 à 48 heures après la cessation du traitement.Ce facteur, associé à la rapidité de ltaugmen- tation souhaitée de niveau d'énergie psychique ou de degré de bonne humeur qui suit le début du traitement, assure un degré élevé de résultats positifs. Voici un résumé des résultats obtenus lors du traitement de certains des états cliniques pour lesquels les présentes compositions se sont avérées être nettement efficaces Etat clinique Nombre de rap- Nombre de Pourcentage ports de cher- malades de résultats cherxss cheurs ~~~~~~~~~~ bienfaisants Dépression endogène 21 141 82 % Dépression réactive 12 47 74 0 Dépressions non classées 20 207 66 % Angine de poitrine 9 37 78 % Rhumatisme chronique 4 72 80 - 85 % les formes pharmaceutiques envisagées pour la mise en oeuvre de la présente invention comprennent des compositions pharmaceutiques convenant pour une administration orale et par injection. Les compositions per-orales comprennent les formes aussi bien solides que liquides. tes compositions solides peuvent être sous la forme de comprimés, enrobés ou non enrobés ; de capsules, dures ou molles de poudres ; de granulés ; de pilules, etc. Deshiluants ou supports solides appropriés pour de telles compositions comprennent des li lipides,des hydrates de carbone, des protéines, et des solides minéraux. Bes compositions liquides peuvent être sous la forme d'émulsioes, de solutions, de suspensions, de sirops et d'élixirs. Les comprimés contiennent'la quantité requise de l'ingré- dient actif avec des diluants ou excipients pharmaceutiques, des liants, des agents de désagrégation, et des lubrifiants. On broie ou pulvérise de façon appropriée l'ingrédient actif avec un hydrate de carbone comme diluant (par exemple l'amidon et le saccharose), un solide minéral (par exemple le kaolin et le phosphate dicalcique), etc., pour former le mélange fondamental de poudre. On peut granuler ce mélange en le mouillant avec un liant protéique comme une solution de gélatine, ou à l'aide d'un hydrate de carbone, comme un mucilage de gomme acacia et du sirop de mais, et l'on tamise ensuite pour obtenir les dimensions particulaires ou la granulométrie voulue.Au lieu d'effectuer une granulation, on peut donner au mélange la forme de magdaléons en faisant passer ce mélange dans la machine à pastiller, et l'on peut broyer ces magdaléons avant de leur donner la forme de comprimés. On ajoute avantageusement un hydrate de carbone comme agent de désagrégation (par exemple de l'amidon de mais) au moment où lton prépare le mélange fondamental. On utilise le lubrifiant, par exemple un lipide (comme l'acide stéarique, un stéarate ou de l'huile minérale), un solide minéral (comme le talc), etc., pour éviter que le mélange ne colle aux matrices de formation des comprimés. On peut enrober les comprimés ou les laisser non enrobés.Des enrobages appropriés comprennent un enrobage étanche de gomme laque, un enrobage d'hydrate te de carbone qui déguise le gott (comme du sucre ou de la méthylcellulose), et un enrobage de cire de lipides comme la cire de carnauba. Bes enrobages spéciaux peuvent comprendre (a) des enrobages du type des lipides, de nature semi-perméable, pour retarder l'absorption de l'ingrédient actif et assurer une action prolongée, ou (b) des substances dites entériques (comme un copolymère de styrène et d'acide maléique et l'acéto-phtalate de cellulose) pour résister à la libération de l'ingrédient actif dans l'estomac et permettre la libération dans l'intestin supérieur. Bes capsules pour une administration orale peuvent comprendre un mélange de l'ingrédient actif associé à un diluant pharmaceutique et à une enveloppe de gélatine qui entoure ce mélange. Bes capsules peuvent être sous la forme de capsules molles entourant l'ingrédient actif, en quantité requise, avec des diluants appropriés comme des huiles comestibles, ou bien il peut s'agir de capsules dures comprenant des solides minéraux (par exemple du talc ou du carbonate de calcium) et, éventuellement, des lubrifiants (par exemple des stéarates de calcium ou de magnésium). On prépare commodément les poudres en broyant l'ingrédient actif et en le mélangeant avec un diluant acceptable (par exemple un hydrate de carbone comestible comme l'amidon), et il y a avantage à incorporer des agents d'édulcoration et d'aromatisation (comme le sucre, la saccharine, un cyclamate ou une essence d'aromatisation). Bes pilules comprennent la quantité requise de l'ingrédient actif plus des diluants appropriés, des liants, des agents de désagrégation et des lubrifiants, comme indiqué ci-dessus à propos des comprimés et des capsules. On prépare commodément les pilules par la technique du cylindrage ou d'autres procédés connus, et il y a avantage à utiliser les lubrifiants précités. Bes granules pour une administration per-orale contiennent la quantité requise de l'ingrédient actif mélangé à un agent de dispersion, par exemple des phosphatides naturels, un produit de condensation de l'oxyde d'méthylène avec des acides gras ou des alcools gras, des esters partiels d'acides gras et dtun anhydride d'hexitol, et des produits polyoxyéthyléniques de condensation des esters. Ces compositions contiennent avantageusement des agents édulcorants, comme le saccharose, la saccharine, les cyclamates, etc., ainsi que des agents d'aromatisation et de coloration. Pour le traitement des oiseaux et des mammifères domestiques par une administration orale, on prépare commodément l'ingrédient thérapeutique sous la forme dtun pré-mélange avec des aliments. Be pré-mélange avec des aliments peut comprendre l'ingrédient actif mélangé à un diluant comestible comme l'amidon, la farine d'avoine, de ia farine, du carbonate de calcium, du talc, de la farine de poisson séché et des diluants analogues, non toxiques et acceptables pour ingestion par voie orale. Be pré-mélange préparé est ensuite commodément ajouté à l'alimentation régulière ou habituelle, et il fournit ainsi à ltsnimsl ou à l'oiseau, au cours de son alimentation, le médicament que contiennent les aliments. Comme indiqué ci-dessus, les compositions liquides pour une administration orale comprennent des émulsions, des solutions et des suspensions, en particulier sous la forme de siropiet d'élixirs. Bes émulsions sont de préférence du type huile dans eau, et elles contiennent la quantité requise de l'ingrédient actif avec des agents émulsionnants acceptables, comme de la gomme arabique, de la gomme adragante, des phosphatides naturels, etc. On ajoute des agents d'édulcoration, de coloration et d'aromatisation appropriés à la phase aqueuse de l'émulsion. Dans les conditions ordinaires d'emmagasinage et d'utilisation, on évite une croissance des micro-organismes dans ces émulsions en leur ajoutant un agent de conservation, comme le parahydroxybenzoate de-méthyle et le parahydroxybensoate de propyle. On peut utiliser ltéthanol, à la concentration de 12 à 15 %, comme agent auxiliaire de conservation. On peut préparer des solutions de l'ingrédient actif dans de liteau ou dans de l'eau qui a été diluée de façon appropriée avec, par exemple, de ltéthanol, du sorbitol, de la glycérine, des polyols comestibles (comme le propylène-glycol), etc. Comme dans le cas des émulsions, dans les conditions ordinaires d'emmagasinage et d'utilisation, les solutions contiennent également un agent de conservation pour éviter la croissance des micro-organismes. On ajoute des agents d'édulcoration, de coloration et d'aromatisation pour assurer une bonne acceptation des produits par les patients. On prépare commodément les suspensions des formes insolubles des ingrédients actifs dans de l'eau et dans des solutions aqueuses de liquides acceptables par voie orale, comme ceux constituant les solutions ci-dessus. On broie normalement l'ingrédient actif jusqu'à une fine dimension particulaire pour servir dans les suspensions et ces suspensions peuvent également contenir des agents solubles de maintien en suspension , comme la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, de la polyvinylpyrrolidone, de ltalcool polyvinylique, etc. Comme dans le cas des autres compositions liquides pour voie orale, on ajoute des agents de conservation,-des agents de coloration, d'édulcoration et d'aromatisation pour la commodité de l'emmagasinage et de l'administration. Bes sirops contiennent la quantité requise de l'ingrédient actif en solution aqueuse contenant un agent dtédulcoration, comme du sucre, de la saccharine, ou des cyclamates. On ajoute également dans ce cas des colorants, des agents d'aromatisation et des agents de conservation pour faciliter ltemmagasinage et ladminig- tration. Les élixirs contiennent la quantité requise,de l'ingrédient actif dans une solution hydro-alcoolique. On ajoute également, comme ci-dessus, des édulcorants, des colorants, des agents d'aromatisation et de conservation. Comme indiqué ci-dessus, les compositions pharmaceutiques peuvent également être sous des formes appropriées à une administration par injection, et ces formes comprennent des solutions ou suspensions aqueuses stériles et des poudres stériles pour la préparation extemporanée de solutions ou suspensions injectables et stériles. Quelle que soit la forme particulière d'un produit donné, il y a un certain nombre d'exigences fondamentales. Par exemple, dans tous les cas, le produit doit être stérile et doit être fluide pour faciliter son administration à l'aide d'une seringue. Il doit être stable dans les conditions de fabrication et d'emmagasinage et il doit être préservé de l'action de contamination exercée par les bactéries et les champignons. Le solvant ou le liquide de mise en suspension fondamentale comprend lteau, les huiles végétales, l'éthanol, les polyols (par exemple le glycérol, le propylène-glycol, du polyéthylène-glycol liquide., etc.), ou bien leurs mélanges appropriés.On peut conserver la fluidité appropriée en utilisant un revêtement, par exemple de la lécithine, en maintenant une granulométrie requise dans le cas de suspensions, ou en utilisant des surfactifs (par exemple un produit de conden sation de l'oxyde d'éthylène et d'acides gras ou d'alcools gras, des esters partiels d'acides gras et d'un anhydride dthexitol, et des produits polyoxyéthyléniques de condensation des esters) et des agents de maintien en suspension (par exemple la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone et de la carboxyméthylcellulose sodique). Dans le cas des poudres stériles, on peut utiliser du polyéthylène-glycol solide. On assure la stabilité en réglant le pH gracie à l'utilisation de tampons et de stabilisants (par exemple des anti-oxydants comme les disulfites et les métabisulfites). On peut éviter une contamination par des micro-organismes en utilisant divers agents, comme les parahydroxybensoates, le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le phénol, l'acide sorbique, le thi -mérosal, etc. Dans de nombreux cas, il est préférable d'inclure dès agents isotoniques comme des sucres ou des sels,pour réduire au minimum la gêne qui se manifeste à lrendroit de l'injection. On peut obtenir une prolongation de ltabsorption des compositions injectables à partir du site ou de llendroit de l'injection en incorporant des agents retardant l'absorption, comme le monostéarate d'aluminium et la gélatine. On prépare des solutions stériles injectables en incorporant la quantité requise d'ingrédient actif dans le solvant approprié, avec divers autres ingrédients énumérés ci-dessus, selon les nécessités, puis en chauffant jusqutà des températures stérilisantes ou en stérilisant à l'aide d'un filtre. En général, on prépare des suspensions en incorporant l'ingrédient actif, préalablement stérilisé, dans un véhicule stérile comprenant le liquide fondamental de mise en suspension et les autres ingrédients énumérés ci-dessus. Pour préparer des poudres stériles à utiliser dans des solutions injectables stériles, le procédé préféré consiste à soumettre à une lyophilisation une solution, préalablement stérilisée, de l'ingrédient actif,plus tous les ingrédients solubles voulus supplémentaires pour obtenir un produit sec et stérile. On stérilise de préférence des poudres destinées à des suspensions injectables en utilisant un gaz, comme l'oxyde d'éthylène, et on les incorpore ensuite, avec les ingrédients supplémentaires voulus et sous la forme de particules ayant les dimensions appropriées, dans la poudre fondamentale pour permettre de réaliser plus tard la préparation d'une suspension dans le liquide stérile voulu- de mise en suspension. L'expression de "forme de dose unitaire11, telle qu'utilisée dans le présent mémoire, concerne des unités physiquement distinctes et convenant pour l'administration de doses unitaires à des sujets humains et à des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique voulu en association avec le diluant, le support ou le véhicule pharmaceutique voulu.Les spécifications pour les nouvelles formes de doses unitaires selon la présente invention sont dictées par (a) les caractéristiques remarquables de la matière active et l'effet thérapeutique particulier à réaliser, et (b) les limitations inhérentes à l'art de l'incorporation d'une telle ma tière active dans une composition à usage thérapeutique pour les êtres humains et les animaux, comme décrit en détail dans le présent mémoire ; les spécifications dépendent directement de ces caractéristiques et limitations qui constituent des traits particuliers de la présente invention.Des exemples de formes de doses unitaires appropriées selon la présente invention sont des comprimés, des capsules, des pilules, des paquets de poudre ou de granules,des gros cachets, des cachets, des fioles, des cuillerées à café, des cuillerées à soupe, des gouttes, des multiples distincts de l'une quelconque des formes précitées, et d'autres formes ici décrites. La posologie de ltalpha-éthyltryptsmine, dispersée dans un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et physiologique pour une administration orale ou parentérale, se situe entre environ 5 mg et environ 300 mg en une seule dose ou en des doses divisées données deux à quatre fois par jour. On préfère une quantité quotidienne totale d'environ 10 à environ 75 mg, administrée sous forme d'une seule dose quotidienne ou en des doses divisées fournies deux à quatre fois par jour. Dans tous les cas, cependant, la posologie exacte doit être déterminée individuellement en tenant compte de ltâge du patient, de son poids, de son état physique, de la gravité de l'état que l'on traite et du mode d'administration utilisé. En pratique vétérinaire, on peut utiliser les présentes compositions pour provoquer une augmentation de lténergieksychique chez les animaux, comme, par exemple, lorsque de la dépression est associée à une maladie. Chez les chiens et les chats, la dose représente environ le quart de la dose humaine totale ; chez les chevaux, la dose est d'environ 5 à 10 fois la dose humaine. D'autres animaux doivent recevoir des quantités ajustées selon leur poids. On administre de façon appropriée les compositions, par voie orale sous la forme de comprimés ou de grosses pilules , ou par injection sous forme d'une solution ou d'une suspension. Pour obtenir une combinaison d'effets pharmacologiques, on peut administrer des compositions contenant l'alpha-4thyltryptami- ne associée à des quantités pharracologiquement importantes dtin- grédients complémentaires.Par exemple, une forme de doses unitai res pour administration per-orale d'une combinaison efficace de produits comprend environ 5 mg à environ 60 mg d'alpha-éthyltrypta mine avec un ou plusieurs des ingrédients suivants, présents ap proximativement selon-les quantités-indiquées : réserpine (0,25 à 1 mg) ; méthaminodiazépoxyde (5 à 20 mg) ; 5-hydroxytryptophane (50 à 700 mg) ; phénobarbital ou butabarbital (8 à 60 mi) ou amo barbital (16 à 120 mg) ; iproniazide (15 à 50 mg) ; des phénothia zines comme le chlorhydrate de chlorpromazine (10 à 50 mg) ; du méprobamate (100 à 400 mg) ; du phosphate de dl-amphétamine monobasique (2 à 10 mg) ; l'ectylurée (150 à 300 mg) ; la N-(D,5-diphé- nylpropyl)-alpha-méthylphénéthylamine (15 à 45 mg) ; des agents antiarthrite comme la méthylprednisolone (0,5 à 10 mg), l'hydro- cortisone (5 à 25 mg), et la prednisolone ou la prednisone (0,5 à 15 mg) ; des agents analgésiques comme l'aspirine (150 à 600 mg), la phénacétine (150 à 600 mg) ou le N-acétyl-p-aminophénol (150 à 600 mg) ; des combinaisons d'agents antiarthrites et d'analgési- ques comme indiqué ci-dessus ;des agents progestinogènes comme la médroxyprogestérone (2,5 à 10 mg) ou l'acétate d'hydroxyproges térone (25 à- 50 mg) ; des diurétiques comme l'éthoxzolamide (50 à 150 mg) ou le chlorthiazide (250 à 500 mg).Les procédés pour pré parer ces combinaisons de produits suivent les modes opératoires classiques représentés ci-après. Dans le mode préféré de réalisation de la présente invention, une forme de doses unitaires peut comprendre l'acétate d'alpha éthyltryptamine en des quantités d'environ 10 à environ 75 mg par dose unitaire, 15 mg par dose unitaire représentant une quantité particulièrement commode, en combinaison avec un support solide pharmaceutique comme décrit ci-dessus à propos de l'administration per-orale. On peut de même mélanger l'ingrédient actif avec un support ou véhicule pharmaceutique liquide per-oral en des concentrations appropriées pour subdiviser les formes de doses unitaires pour une administration orale commode et efficace. Des concentrations appro priées fournissent environ 1 à 25 mg par ml. Ainsi,- une cuillère à café (environ 5 ml) ou un compte-gouttes (contenant, par exemple, approximativement 0,6 ml) fournissent des doses unitairesEppropriées pour une administration unitaire.L'unité dosée préférée pour une administration orale sous forme liquide est une cuillerée à café, et des concentrations appropriées pour une telle dose unitaire se situent entre environ 1 mg et environ 12 mg par ml, la dose d'environ 2 mg par ml représentant une concentration préférée. Pour une injection par voie intraveineuse ou intramusculaire, une préparation aqueuse stérile contenant environ 5 mg à environ 60 mg par ml est utile, et l'on préfère une concentration d'environ 30 mg par ml. La préparation de l'alpha-éthyltryptamine et de son acétate a été décrite par Snyder et Eatz, J. Am. Chem. Soc. 69:3140 (1947). On prépare de façon usuelle d'autres sels d'addition d'acides comme le chlorhydrate, le pyruvate, le sulfate, le phosphate, le citrate, le tartrate, etc., en mettant la base libre en contact avec l'acide approprié. Be produit obtenu ci-dessus est un mélange racémique des isomères d et 1 que l'on peut séparer si on le désire. On peut effectuer, par exemple, la résolution par le mode opératoire suivant : acétate de l-alpha-éthvltryptamine On dissout un mélange de 51,8 g d'alpha-éthylt,yptsmine et de 79,8 g d'acide d-camphosulfonique dans 840 ml d'isopropanol bouillant et l'on décante pour éliminer les impuretés insolubles. On laisse la solution revenir en 16 heures à la température am- biante et on la filtre. On lave le solide avec 140 ml d'isopropa nol, puis avec de l'éther, pour obtenir 82,9 g de solide. On fait recristalliser le solide successivement dans 1400 mi, 1200 ml, et 700 ml d'isopropanol pour obtenir 24,7 g de solide [&alpha;]D } 9O(R20)o On dissout une portion du sel (20,0 g) tout en agitant dans 1200 mi d'eau et l'on ajoute ensuite goutte à goutte, en une heure, 1,5 équivalent d 'hydroxyde de sodium dans de l'eau, puis l'on filtre. On lave bien à l'eau le solide et on le sèche pour obtenir 8,6 g de l'isomère 1 libre. On délaie un échantillon dans l'éther, on déshydrate sur carbonate de potassium et l'on concentre pour obtenir un solide blanc : [a]D = -52n (alcool). On dissout la quantité totale d'amine dans 50 ml de méthanol, et l'on y ajoute 3,5 ml d'acide acétique. On concentre la solution à siccité sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans 75 ml de méthanol et 300 mi d'acétate d'éthyle pour obtenir 6,8 g d'acétate de 1 alpha-éthyltryptamine ; [a]D = 390 (H20) ; point de fusion (corrigé) : 170,7 à 173,4 C. Analyse Calculé pour C14H20N202 : C, 67,71 ; H, 8,12 ; N, 11,28 équivalent neutre : 248 Trouvé : C, 68,01 ; H, 8,48 ; N, 11,38 équivalent neutre : 244. acétate de d-alpha-éthyltryptamine On mélange le filtrat d'origine et les filtrats provenant des trois recristallisations ci-dessus et l'on concentre à siccité sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans 200 ml d'isopropanol pour obtenir 49,5 g de solide. On fait recristalliser le solide successivement dans 400 ml, 400 ml et 300 ml d'isopropanol pour obtenir 21,0 g de sel ; [x}D = +250 (H20). On concentre le filtrat à 100 ml, on le traite avec du "Nuchar 190-N" (charbon actif) et on laisse refroidir pour obtenir 12,5 g de sel ; [&alpha;]D = +190. On mélange les solides et on les fait recristalliser successivement dans 250 ml, 150 ml et 150 ml d'isopropanol pour obtenir 16,9 g de sel ;[&alpha;]D = +190.On transforme une quantité, égale à 15 g, de ce sel en la base libre en opérant comme ci-dessus et l'on fait recristalliser trois fois dans l'acé- tate d'éthyle pour obtenir 2,0 g de d-alpha-éthyltryptamine [a]D = +520. On prépare le sel acétique en opérant comme ci-dessus, et l'on obtient l'acétate de d-alpha-éthyltryptamine, [a]D = +370 (H20) ; le point de fusion (corrigé) se situe entre 1700 et 172,10C. Analsse : Calculé pour C14H20N2o2 : C, 67,71 ; H, 8,12 ; N, 11,28 équivalent neutre : 248 Trouvé : C, 67,53 ; H, 8,09 ; N, 11,37 équivalent neutre : 244. Les exemples qui suivent illustrent le meilleur mode envisagé par la Demanderesse pour la mise en oeuvre de son invention, mais ces exemples ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention. Exemple 1 : Comprimés On prépare dix mille comprimés pour l'administration perorale, chacun contenant 15 mg d'acétate d'alpha-éthyltryptamine, à partir des types et quantités suivants de matières : acétate d'alpha-éthyltryptamine 150 g lactose, Codex 1225 g saccharose, pulvérisé, Codex 1225 g amidon de maTs, Codex 300 g On mélange bien les matières finement pulvérisées et l'ón granule le mélange avec un empois d'amidon å 10 %. On refoule la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouvérture de de mailles, on sèche à 430C dans une étuve à circulation forcée d'air puis l'on fait passer la masse à travers un tamis de 1,68 mm d'ouverture de mailles. On ajoute comme lubrifiant 30 g de stéarate de magnésium avant d'effectuer la compression donnant des comprimés. tes comprimés sont efficaces pour traiter des états de dépression modérée chez des adultes, lorsqu'on administre le produit à des doses de 1 à 2 comprimés une à quatre fois par jour. lorsque, dans la composition ci-dessus, on remplace les 150 g d'acétate d'alpha-éthyltryptsmine par 50 g d'acétate d'alpha-éthyltryptamine, on obtient des comprimés dont chacun contient 5 mg d'ingrédient actif. On administre ces comprimés à raison d'un comprimé deux à quatre fois par jour pour le traitement d'une dépression. Exemple 2 : Capsules (dures ; remplies à sec) On prépare dix mille capsules de gélatine dure en deux morceaux pour l'administration per-orale, chaque capsule contenant 75 mg de chlorhydrate d'alpha-éthyltryptamine, à partir des types et quantités suivants de matières chlorhydrate d'alpha-éthyltryptamine 750 g amidon de maïs, Codex 1875 g huile minérale légère, Ccdex 130 g stéarate de magnésium,/pnoudre 160 g talc, Codex 160 g On mélange intimement les ingrédients finement pulvérizes, puis on les met en capsules en opérant de la façon usuelle. On prépare de façon similaire dix mille capsules, contenant chacune 300 mg d'acétate d 'alpha-éthyltryptamine, en remplaçant les 750 g de chlorhydrate d'alpha-éthyltUpt:mine dans la composition ci-dessus par 3000 g d'acétate d'alpha-éthyltryptamine. Les capsules ci-dessus trouvent une application pour le traitement de patients présentant une maladie mentale caractérisée par des états dépressifs modérés à graves Une dose appropriée est une capsule de 75 mg d'ingrédient actif, donnée deux fois par jour ou une capsule de 300 mg donnée une fois par jour. Exemple 3 : Sirop On prépare une préparation aqueuse pour l'administration orale, dont chaque unité de 5 ml contient 2,0 mg d'alpha-éthyltrypta mine, à partir des types et quantités suivants de matières alpha-éthyltryptamine, micronisée 4 g acide benzoSque, Codex 10 g parahydroxybenzoate de méthyle, Codex 20. g paranydroxybensoate de propyle, Codex 5 g glycérine, Codex 1500 mi poudre de gomme adragante, Codex 75 g essence d'orange 2 ml saccharose, Codex 4000 g colorant alimentaire orangé 20 g eau désionisée ou déminéralisée, quan tité suffisante pour obtenir 10000 ml On ajoute l'acide bensoSque et les parahydroxybensoates à la glycérine dans un récipient séparé, puis l'alpha-éthyliryptami ne finement pulvérisée, la gomme adragante, le colorant et l'agent d'aromatisation dans l'ordre cité. On mélange tout cela jusqu'à obtention d'une suspension uniforme, puis on ajoute cette susen- sion à 5000 ml d'eau tout en agitant rapidement. On ajoute finalement le sucre et on mélange le tout soigneusement en faisant passer le mélange dans un broyeur à colloSde. On ajoute suffisamment d'eau pour porter le volume total à 10000 ml. La suspension précédente est utile pour traiter des états de dépression modérée, lorsquton administre le médicament à la dose d'une cuillère à café quatre fois par- jour. Exemple 4 : Capsules (molles et élastiques) On prépare des capsules de gélatine élastiques et molles en une seule pièce, pour l'administration orale, chaque capsule contenant 10 mg d'alpha-éthyltryptsmine, en dispersant tout d'abord la base dans une quantité d'huile de mass suffisante pour permettre la mise en capsules de la matière, puis en mettant le mélange sous capsules en opérant de façon usuelle. Bes capsules ci-dessus, données à la dose d'une capsule quatre fois par jour, s'utilisent pour le traitement d'une dépres- sion modérée. Exemple 5 : Elixir On prépare un élixir pour l'administration orale, dont chaque unité de 5 ml contient 20 mg de sulfate d'alpha-éthyltryptamine, en mélangeant soigneusement ensemble les matières suivantes sulfate d 'alpha-e'thyltryptamine 40 g saccharine sodique 125 g cyclamate de sodium (cyclohexylsulfamate de sodium) 25 g Saccharose 3000 g éthanol à 95 % 1500 ml Propylène-glycol 1000 ml colorant alimentaire jaune 10 g essence de citron 20 g eau désionisée, quantité suffisante pour compléter à 10000 ml On administre l'élixir ci-dessus à raison d'une cuillerée à café trois fois par jour pour traiter des états dépressifs modérés. Exemple 6 : Solution injectable On prépare une préparation aqueuse stérile, convenant pour une injection intramusculaire et contenant 2,5 mg de tartrate d 2alpha-éthyltryptamine par ml, à partir des types et quantités suivants de matières tartrate d'alpha-éthyltryptsmine 2,5 g chlorobutanol 3 g eau pour injection, quantité suffisante pour compléter à 1000 ml Une administration de la préparation ci-dessus, à raison de 1 ml trois ou quatre fois par jour, est utile pour le traitement d'une dépression modérée. Lorsqu'on remplace l'ingrédient actif ci-dessus par 30 g d'acétate d'alpha-éthyltryptamine, on produit une solution aqueuse pour des injections intraveineuses ou intramusculaires, solution qui contient 30 mg d'acétate dtalpha-éthyltryptamine par ml et que l'on administre à raison de 1 ml par jour. Exemple 7 : Comprimés On prépare 1000 comprimés pour administration orale, chacun contenant 5 mg d'acétate d'alpha-éthyltryptamine et 15 mg de lactate de N-(3,3-diphénylpropyl)-alpha-méthylphénéthylsmine, à partir des matières suivantes acétate d'alpha-éthyltryptamine 5 g lactate de N-(3,3-diphénylpropyl)-alpha méthylphénéthylamine 15.g lactose 125 g amidon de mais 65 g stéarate de magnésium 25 g pétrolatum liquide léger 3g On mélange intimement les ingrédients et l'on met le mélange sous forme magdaléons. On brise les magdaléons en refoulant la matière à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles. On comprime ensuite les granules ainsi obtenus pour former des comprimés. tes comprimés ci-dessus sont utiles pour traiterh'rngine de poitrine par administration orale d'un comprimé trois à quatre fois par jour. En utilisant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant les 15 g de lactate de N-(3,3-diphénylpropyl)-alpha-méthylphénéthyl- amine par 45 g de ce lactate, on obtient des comprimés contenant 5 mg d'acétate d'alpha-éthyltryptamine et 45 mg de lactate de N (3, 3-diphénylpropyl)-alpha-méthylphénéthylamine. On administre ces comprimés à raison d'un comprimé trois fois par jour pour des cas graves d'angine de poitrine. Dans les exemples 1 à 7 ci-dessus, l'-pha-éthyltryptamine', désigne le mélange racémique de la base libre ou le sel d'addition d 'acide indiqué De façon similaire, dans chacun des exemples 1 à 7 précités, on peut remplacer le racémique par la forme d ou la forme l, sensiblement exempte de l'autre isomère, pour obtenir des compositions que l'on peut administrer selon la même posologie et pour les mêmes indications cliniques que cel1Psindiquées ci-dessus. REVENDICATIONS 1. La d-alpha-éthyltryptamine, caractérisée en ce qu'elle est pure, ctest-à-dire sensiblement exempte de l'isomère 1 2. La l-alpha-éthyltryptamine, caractérisée en ce qu'elle est pure, c'est-à-dire sensiblement exempte de l'isomère d. 3. Bes sels d'addition d'acides physiologiquement accepta bles, comme ltacétate, le chlorhydrate, le pyruvate, le sulfate, le phosphate, le citrate et le tartrate, de la d-alpha-éthyltryptamine ou de la l-alpha-éthyltryptamine. 4. Application à titre de médicament de ltalpha-6thyl- tryptamine ou de ses sels selon l'une quelconque des revendications ci-dessus.