Brevet FR2070173A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne des compositions stabilisées de catécholamines à activité biologique, et plus particulièrement des solutions aqueuses de catécholamines ayant une stabilité améliorée vis-à-vis de l'oxydation par exposition à l'oxygène et à la lumière, c'est-à-dire vis-à-vis des conditions ambiantes. Les catécholamines sont des médicaments connus utilisés dans le traitement des troubles respiratoires tels que l'asthme et le traitement du glaucome simple à angle ouvert. Parmi les catécholamines à action biologique, on utilise le plus souvent l'épinéphrine, aussi la présente invention est-elle décrite essentiellement en ce qui concerne la stabilisation de l'épinéphrine vis-àvis de l'oxydation par exposition à l'oxygène et à la lumière. I1 va cependant de soi-que l'invention s'adresse également à d'autres catécholamines à action biologique, décrites ci-après. Le traitement par l'épinéphrine du glaucome à angle ouvert nécessite d'installer dans l'oeil une solution aqueuse d'épinéphrine. L'épinéphrine s'oxyde rapidement à la température de la pièce sous l'action de l'oxygène et de la lumière de l'environnement. On sait stabiliser une solution aqueuse d'épinéphrine contre l'oxydation en réglant son pH en dessous de 3,5, mais ce pH ne peut titre utilisé dans les préparations ophtalmiques car le milieu acide provoque une irritation et une gêne de l'oeil. Onsait également stabiliser une solution aqueuse d'épinéphrine en formant un borate complexe d'épinéphrine et en ajoutant à la solution un système antioxydant de bisulfite de sodium et de sulfate d'oxine. (Brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 149 035.) Qn peut régler le pH de cette composition entre 6,5 et 8,5, ce que l'oeil tolère, et on obtient une nette résistance à l'oxydation. Cependant, dans le traitement habituel du glaucome à angle ouvert par une solution d'épinéphrine, l'utilisateur place chaque jour plusieurs gouttes de solution dans l'oeil.Ceci entratne une oxygénation et une exposition à la lumière répétées de la solution d'épinéphrine en raison de la fréquence et de la répétition des applications. Dans ce cas, on a constaté que la solution d'épinéphrine stabilisée par le bisulfite de sodium et le sulfate d' oxine a une durée d'utilisation d'environ 20 à 30 jours, ce qui nécessite l'acquisition fréquente de solution fraîche. On constate aisément le début de l'oxydation d'une solution aqueuse d'épinéphrine en raison de la formation par oxydation d'adrénochrome, produit d'oxydation coloré de l'épinéphrine, sans action biologi que. Le début de la coloration de la solution d'epinéphrine indique que l'antioxydant présent dans la composition est épuisé. L'invention vise une composition-de catécholamine ayant une stabilité améliorée, ainsi qu'une composition de catécholamine à action biologique stabilisée servant au traitement du glaucome à angle ouvert ayant une résistance à l'oxydation améliorée. D'autres buts et avantages de-la présente invention ressortiront de la description qui va suivre. -En général, la composition de catécholamine-stabilisée ici décrite est constituée d'une solution aqueuse de de catécholamine contenant entre environ 0,03 et environ 4% en poids de catécholamine, une quantité- d' acide borique suffisante pour former un complexe avec la catécholamine et la solubiliser, généralement comprise entre environ 0,05 et environ 4,0 pourcents en poids, et un système antioxydant constitué par environ 0,05 à environ 3 % en poids de la solution d'acide ascorbique et d'environ 0,05 à environ 3 % en poids de la solution d'un thiol stabilisant soluble dans l'eau' convenant en pharmacologie. La catécholamine à action biologique peut titre l'une quelconque des catécholamines bien connues ayant une activité biologique. On peut représenter-ces composés par la formule suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou oxo, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou Le métaproterenol s'est également révélé Btre efficace dans le traite- ment du glaucome et dans la présente demande de brevet ltexpres- sion Ucatécholamines à action biologique" englobe le métaprotérénol. Des exemples de telles catécholamines sont : l'adrénalone, l'éthylnorépinéphrine, l'épinéphrine, l'isoprotérénol, la norépi néphrine, la méthylépinéphrine, l'isoadrénaline, l'épinine, la dopamine, le protokylol et le métaprotérénol. En général, on préfère parmi ces catécholamines, 1'épinéphrine, l'isoprotérénol et la norépinéphrine, l'épinéphrine venant en premier lieu. La composition de catécholamine contient une quantité suffisaute d'épinéphrine solubilisée pour constituer une composition médicale active. Dans le traitement du glaucome à angle ouvert, une composition aqueuse convenable contient entre environ 0,03 et environ 4 * en poids d'épinéphrine. De façon générale, on recommande des compositions contenant entre environ 0,5 et environ 1,5 % en poids d'épinéphrine. Bien sûr, dans des cas particuliers ou pour la préparation de grandes quantités de solution, on peut si on le désire utiliser des concentrations en épinéphrine supérieures à 4 * en poids environ. La composition de catécholamine contient une quantité suffisante d'acide borique pour complexer la totalité de l'épinéphrine présente de façon à obtenir un borate complexe d'épinéphrine soluble. En général, lorsque la concentration de l'-épinéphrine dans la composition est comprise entre environ 0,03 % et environ 4*, la concentration de l'acide borique est comprise entre environ 0,05 et environ 4,0 * en poids. La solution de catécholamine contient un système antioxydant constitué d'acide ascorbique et d'un thiol soluble dans l'eau convenant en pharmacologie. L'utilisation d'un système stabilisant comportant de l'acide ascorbique et un thiol s'est révélée accrortre nettement la résistance à l'oxydation. La résistance à l'oxydation apportée par la combinaison d'acide ascorbique et d'un thiol est nettement supérieure à celle obtenue soit par l' un ou l'autre de ces composés seul, ou à cell-e obtenue par l'utilisation des antioxydants précédemment connus des solutions d'épinéphrine. L'acide ascorbique et le thiol soluble dans l'eau convenant en pharmacologie peuvent être présents chacun à une concentration comprise entre 0,05 et 3 * en poids environ. Le rapport de l'acide ascorbique au thiol peut titre compris entre environ 1/10 et environ 10/1, il est de préférence voisin de 1/1. Le thiol doit titre soluble dans l'eau et convenir en pharmacologie, et bien str ne pas réagir avec les autres composants de la composition. Les thiols qui sont actifs en combinaison avec l'acide ascorbique dans la stabilisation de la composition de catécho-lamine, sont choisis parmi a) les acides et les esters thio-substitués dans lesquels le groupe carbonyle est en position alpha par rapport à l'atome de carbone sur lequel est fixé le groupe -SH.Les composés de ce genre ont la formule générale suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe sulfhydryle de formule dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. b) les esters et acides thio-substitués dans lesquels le groupe carbonyle est en position béta par rapport à l'atome de carbone auquel est fixé le groupe -SH et dans lesquels est fixé à l'atome de carbone en position alpha un groupe amino libre, un sel d'amine ou un groupe amino substitué. Les composés de ce genre ont la formule générale suivante dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un groupe amino, acétamido ou propionamido et R4 représente un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe amide, un groupe N-méthylamide, un groupe Néthylamide ou un groupe N-propylamide. c) Un thioacide de formule dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. d) Un polyol thio-substitué de formule HSCH2(CH0H) xCH2OH dans laquelle x représente un nombre entier compris entre 1 et 6. En plus des thiols représentés par les formules ci-dessus, on peut utiliser comme thiols stabilisants en combinaison avec l'acide ascorbique et le système antioxydant dans la composition de catécholamine stabilisée décrite, la thiourée, l'acide thiosalicylique, son sel de sodium, le glutathion (g -L-glutamyl-1cystéinylglycine) et les acides et alcools à channe droite dithiolsubstitués comportant de 3 à 10 atomes de carbone, tels que le 2,3-dimercapto-1-propanol et l'acide 6,8-dimercapto-n-octa osque. le thiol stabilisant peut être sous forme d'un sel soluble dans l'eau, et cette forme salifiée peut être nécessaire dans certains cas pour obtenir la solubilisation dans l'eau. On peut utiliser pour former le sel. un cation convenable quelconque tel que le cation sodium, potassium, ammonium, etc...On peut également Si on le désire utiliser des mélanges de divers thiols stabilisants. Des exemples représentatifs de thiols stabilisants sont : 1' acide i-amino- 13 -mercaptopropionique (cystéine), 1 1ester méthylique de la cystéine, l'ester éthylique de la cystéine, la N-acétyl1-cystéine, la thiourée, l'acide i-mercaptoacétique (acide thioglycolique), l'acideO(-mercaptopropionique (acide thiolactique), l'acide thiolacétique, l'acide thiomalique, le 1-thiosorbitol, le 1-thioglycérol et l'acide thiosalicylique et son sel de sodium. On préfère en général la cystéine et ses dérivés. La composition de catécholamine peut également comporter un conservateur microbiologique convenable, par exemple du chlorure de benzalkonium ou le méthyl-et propylparabène, ainsi qu'un agent augmentant la viscosité, par exemple l'hydroxypropylméthylcellu- lose ou un alcool polyvinylique. L'utilisation de tels composés, et d'autres adjuvants habituels ne nuit pas à la stabilité de la solution de catécholamine contenant le système antioxydant décrit et l'incorporation de tels adjuvants dans la composition ne va pas au-delà de la compétence du spécialiste. On peut régler le pH de la composition de catécholamine à une valeur relativement neutre par exemple comprise entre 5,5 et 8,5, de préférence au voisinage de 6,0, par addition d'un composé alcalin convenable tel que de l'hydroxyde de sodium ou du carbonate de sodium, ou d'un autre système tampon permettant d' obtenir un pH convenable. L'amélioration de la stabilité vis-à-vis de l'oxydation des compositions de catécholamine décrites est obtenue par utilisation d'un système antioxydant constitué par la combinaison d'acide ascorbique et d'un thiol. On met en évidence l'amélioration de la stabilité dans un essai d'oxydation accélérée dans lequel on aère et expose simultanément à la lumière une solution aqueuse de catécholamine. Les solutions de-catécholamine à essayer sont placées dans des flacons laveurs de gaz de 125 ml comportant des plaques de dispersion du gaz ayant une porosité élevée. 'On fait barboter de l'air dans les solutions avec un débit suffisant pour obtenir une production nette de mousse.Au cours de l'aération on expose les solutions à une lumière fluorescente aynnt un éclairement d'environ 5 000 lux à une distance d'environ 25 à 50 mm. On considère que le point final de l'vessai correspond à un coefficient d'absorption de 0,050 à 480 m > i car à cette longueur d'onde le coefficient d'absorption de la solution augmente avec l'apparition dans la solution d'une coloration passant du rouge à l'orangé puis au marron clair. La coloration de la solution correspond à la formation d'adrénochrome produit d'oxydation inactif de l'épinéphrine, et correspond à-l'épuisement total du système antioxydant. Dans l'essai décrit ci-dessus, une solution à 1 k de borate d'épinéphrine ne contenant pas d'antioxydant atteint le point final et a une coloration nette en 30 minutes environ., Une solution à 1 % de borate d'épinéphrine contenant 0,3 % de bisulfite de sodium comme antioxydant atteint le point final en environ 6 heures, ce qui correspond à une protection contre l'oxydation d'environ 12 fois par rapport aux solutions de borate d'épinéphrine seules. L'addition de 0,01 % en poids de sulfate d'oxine (sulfate de 8-hydroxy-quinoléine) à la solution à 1 * de borate d'épinéphrine contenant 0,3 * de bisulfite de sodium augmente encore la protection contre l'oxydation et le point final n'est atteint qu'après 16 heures environ. Ceci correspond à une augmentation de la protection de 32 fois par rapport à la solution de borate d'épinéphrine ne contenant pas d'antioxydant. L'addition d'un thiol, l'acide N-acétyl- N-acétyl- -mercapto-o La stabilisation d'une solution à 1 * de borate d'épinéphrine au moyen d'un système antioxydant comportant à la fois de 1' acide ascorbique et un thiol donne des résultats nettement supérieurs par rapport à ceux obtenus par utilisation de l'un ou 1' autre de ces composés ou par l'utilisation de l'un quelconque des antioxydants du borate d'épinéphrine précédemment connus. Par exemple, une solution à 1 % de borate d'épinéphrine contenant 0,5 % d'acide N-acétyl- -mercapto- i -aminopropionique n'atteint le point final qu'après 480 heures environ. EXEMPLE I On prépare une composition de catécholamine de formule suivante Poids % Epinéphrine (United States Pharmacopeia) 1,00 Acide borique 1,50 Acide ascorbique o,50 N-acétyl-1-cystéine 0,50 Carbonate de sodium qs pH 6,0 Eau purifiée qs On soumet cette composition à l'essai d'oxydation décrit, le point final est atteint après 200 heures. EXEMPLE II Poids Norépinéphrine 1,00 Acide borique 1,50 Acide ascorbique 0,50 N-acétyl-1 -cystéine 0,50 Carbonate de sodium qs pH 6,0 Eau purifiée qs On soumet cette composition à l'essai d'oxydation décrit, le point final est atteint après plus de 200 heures. EXEEPIE III Poids * Isoprotérénol 1,00 Acide borique 1,50 Acide ascorbique 0,50 N-acétyl-1 -cystéine 0,50 Carbonate de sodium qs pH 6,0 Eau purifiée qs On soumet cette composition à l'essai d'oxydation décrit, le point final est atteint après plus de 200 heures. Les compositions de catécholamine contenant le système antioxydant décrit se sont révélées stables au cours du stockage pendant plusieurs mois et conservent cette stabilité après ouverture et en cours d'utilisation. Des essais ont montré que ces compositions sont sans danger pour l'homme et les animaux et constituent un traitement efficace du glaucome simple à angle ouvert. RETEN M CAtIONS 1) Composition aqueuse stabilisée de catécholamine caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,03 environ et 4 qd environ en poids de catécholamine, entre environ 0,05 et environ 4 * en poids d'acide borique, entre environ 0,05 et environ 3 % en poids d'acide ascorbique et entre environ 0,05 et environ 3 % en poids d'un thiol stabilisant soluble dans l'eau convenant en pharmacologie choisi parmi les produits répondant aux formules dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe sulfhydryle de formule dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un groupe amino, acétamido ou propionamido et R4 représente un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe amide, N-méthylamide, N-éthylamide ou N-propylamide dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone (d) HSCH2(CHOH) CH20H dans laquelle x est un nombre entier compris entre 1 et 6 (e) la thiourée, l'acide thiosalicylique et son sel de sodium, le glutathion et les acides et alcools à channe droite dithiolsubstitués comportant de 3 à 10 atomes de carbone: les sels de ces composés et leurs mélanges. 2) Composition aqueuse stabilisée de catécholamine selon la revendication 1, caractérisée en ce que la catécholamine est l' épinéphrine, l'isoprotérénol ou la norépinéphrine. 3) Composition aqueuse stabilisée de catécholamine selon la revendication 2, caractérisée en ce que le thiol stabilisant est choisi parmi l' acideo g-mercaptopropionique, l'ester méthylique de la cystéine, l'ester éthylique de la cystéine, la N-acétyl-1-cystéine, la thiourée, l'acide i-merc-aptoacétique, 1' acide 4-mercaptopropionique, l'acide thiolacétique, l'acide thiomalique, le 1-thiosorbitol, le 1-thioglycérol, l'acide thiosalicylique et son sel de sodium. 4) Composition aqueuse stabilisée de catécholamine selon la revendication 3, caractérisée en ce que le rapport de l'acide ascorbique au thiol stabilisant est compris entre environ 1/10 et environ 10/1. 5) Composition aqueuse stabilisée de catécholamine selon la revendication 4, caractérisée en ce que le rapport de l'acide ascorbique au thiol stabilisant est d'environ 1/1. 6) Composition aqueuse stabilisée de catécholamine selon la revendication 2, caractérisée en ce que le thiol stabilisant est la cystéine et ses dérivés. 7) Composition aqueuse stabilisée de catécholamine selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 1 % en poids d'épinéphrine, d'isoprotérénol ou de norépinéphrine, environ 1,5 % en poids d'acide borique, environ 0,5 % en poids d' acide ascorbique, environ 0,5 % en poids de N-acétyl-1-cystéine, le solde étant essentiellement constitué d'eau, et que son pH est compris entre environ 5,5 et environ 8,5.