Brevet FR2059980A1 — publié le 19710611

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. ALIBIS André et POITTEVIN André, a pour objet de nouvelles N-(phényl-2-éthyl) tétrahydro isoquinoléines substituées, un procédé de préparation de oescomposés et leur application comme médicament. l'invention a plus précisément pour objet les N-(amino-2' Y-5' phényl) ss-éthyl X1-6 X9-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléines de formule générale, dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et Y représente un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels miné raux ou organiques thérapeutiquement compatibles de ces composés. les substituants X1, X2 et Y des composés I ont de préférence les valeurs suivantes : X1 et X2 représentent un radical méthoxyle, éthoxyle, propoxyle ou isopropoxyle ; Y représente un radical méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, isopropoxyle, butoxyle, sec-butoxyl amyloxyle, n-hexyloxyle. Comme composés selon l'invention, on citera notamment : la N (amino-2'-méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3, 4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-éthoxy-5,-phényl) ss-éthyl diméthoxy6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-propoxy-5'- phényl) ss-éthyl dipropoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-isopropoxy-5'-phényl) ss-éthyl disopropoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-butoxy-5'-phényl) ss- éthyl dibutoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'- méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diéthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2' -éthoxy-5'-phényl) p-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl~ P-éthyl dipropoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino2'-éthoxy-5'-phényl) ss-éthyl dipropoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-iso- quinoléine; la N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diisopropoxy6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-éthoxy-5'- ph.ényl) ss-éthyl diisopropoxy-6 ,7 tétrahydro-l,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) (3-éthyl dibutoxy-6,7 tétrahyaro 1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-éthoxy-5'-phényl) ss-éthyl dibutoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquiooléine; la N-(amin-2' propoxy-5' -phényl) p-éthyl dibutoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-iso- quinoléine. L'invention comprend un procédé de préparation des composés I, illustré par le schéma no 1 annexé et caractérisé en ce que l'on condense une X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-i.soquinoléine, II, sous forme de base libre ou de sel, avec un acide nitro-2 Y-5 phényl, acétique, III, ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' phényl) acétyl X1 -6 X2-7 tétrahydro-1 ,2,3,4-iso- quinoléine, IV, dont on réduit la fonction amide à l'aide d'un agent approprié,tel qu'un hydrure mixte pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5'- phényl) ss-éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, V, qu'on isole commodément en la transformant en sel par action d'un acide fort, réduit dans le produit obtenu le groupe nitro à l'aide d'un agent approprié et obtient le N-(amino-2' Y-5' phényl) ss-éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, I, désirée que l'on transforme, le cas échéant, en sel voulu, les symboles X1, ket Y ayant la signification de finie plus haut. l'exécution selon l'invention du procédé ci-dessus est caractérisée par les points suivants a) Comme produits de départ, on utilise une X1 -6 X2-7 tétrahydro1,2,3,4-isoquinoléine, II, sous forme de sel d'ammonium d'un acide fort tel que le chlorhydrate, etun dérivé fonctionnel d'acide nitro-2 Y-5 pEinyl acétique, tel que le chlorure ou le bromure b) la condensation des produits de départ selon a) est effectuée dans un solvant organique inerte, tel que le benzène ou le toluène, en opérant en milieu basique, assuré par la présence, dans le milieu réactionnel, d'une amine telle que la triéthylamine ; c) la réduction de la N-(nitro-2' Y-5' phényl) acétyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, IV, est effectuée à l'aide d'un hydrure et notamment d'un hydrure mixte comme l'hydrure de lithium aluminium d) la N-(nitro-2' Y-5% phényl) ss-éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4- isoquinoléine, V, est isolée sous forme de perchlorate e) la réduction du perchlorate de la N-(nitro-2' Y-5'phényl) ss-éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-lsoquinoléine, V, est effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur et notamment d'un catalyseur à base de platine. L'invention comprend également l'application, comme médicament, des composés thérapeutiquement actifs, englobés dans la formule générale, I, dont notamment la N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl)ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléins. Ces composés sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés antiinflammatoires aui les rendent aptes à etre utilisés pour le traitement d'affections inflammatoires diverses telles que : spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose, discopathie, lumbago, zona. Ils peuvent être également utilisés pour le traitement complémentaire des états fébriles et infectieux. Ils sont utilisés par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, suppositoires, pommades, crèmes ou poudres topiques ou pulvérisation. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 50 mg et 1 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. Préparation du chlorure d'acide nitro-2 méthoxy-5 phényl acétique. On introduit 2 rr d'acide nitro-2 méthoxy-5 phényl acétique (décrit par K.G.BLAIKIB, Journal Chemical Society, 1924,p.296) dans 8 cm3 de a,a-dichlorodiméthyl éther et chauffe au reflux jusqu'à dissolution. On maintient le reflux pendant quinze minutes puis distille à sec sous vide sans dépasser 40 C, en entratnanb deux fois par 8 cm3 de benzène anhydre. Le chlorure d'acide nitro-2 méthoxy-5 phénol acétique est utilisable tel quel pour la synthèse qui suit. Sxemnle : N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) B-éthyl diméthory--6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquiooléine. I avec X1-X2=Y=OCH3 Stade A : N-(nitro-2'-méthoxy-S1-phényl) acétyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, IV avec X1=X2=X=OCH3 Dans 16 cm3 de benzène, on introduit, sous stmosphère d'azote, 3,2 g de chlorhydrate de diméthoxy-6,7 tétrahydro-1 ,2,3,4-iso- quinoléine, (composé décrit par PORSYTH J. Chem.Soc. 1666 (1925), amène la température du milieu réactionnel à +5 C, introduit goutte à goutte 6,4 cm3 de triéthylamine, puis la solution de chlorure de l'acide nitro-2 méthoxy-5 phényflacétique obtenue à partir de 2 g d'acide nitro-2 méthoxy-5 phényl acétique préparé comme précédemment et 8 cm3 de benzène. On agite pendant deux heures et trente minutes à +5 C, ajoute de l'eau, sépare la phase organique par décantation, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, réunit les phases organiques, les lave successivement par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, à l'eau,par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'eau.On sèche la solution organique, la traite au noir, filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyl et obtient 2,05 g de N-(nitro-2'-méthoxy-5'-phényl) acétyl diméthoxy6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, B. = 170 C. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans l'acétone, F. = 170 C. Analyse : C20H2206N2 3 '39 Calculé : a s0 62,16 H % 5,74 N % 7,25 Trouvé : 62,4 6,0 7,4 Stade B : Perchlorate de N-(nitro-2'-méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine Dans 230 cm3 de tétrahydrofuran, on introduit, sous atmosphère d'azote, à -5OC, 5,65 g d'hydrure de lithium-aluminium puis 5,65 g de chlorure d'aluminium et, à -IOoC, 5,65 g de N-(nitro-2'-méthoxy- 5'-phényl) acétyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, agite pendant une heure à -10 C, amène la température du milieu réactionnel à -20gC,puis détruit l'excès d'hydrure par addition progressive d'isopropanol, filtre le mélange réactionnel, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu du chlorure de méthylène, élimine l'insoluble par filtration, lave le filtrat organique résultant à l'eau, le sèche, le concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, fait passer la solution résultante sur une colonne de silicate de magnésium activé, élue au chlorure de méthylène et concentre à faible volume la solution résultante.On obtient ainsi une solution de rS-(nitro-2'-méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine dont on amène le pH à 1 par addition d'une solution normale d'acide perchlorique dans l'acétate d'éthyle aqueux, refroidit le mélange réactionnel à +5 C, laisse cristalliser, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 4,6 g de perchlorate de N-(nitro-2'-méthoxy-5'phényl) ss-éthyl diméthoxy-6 ,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, F. = 203 C. Un échantillon de ce produit est purifié de la manière suivante: le perchlorate obtenu précédemment est mis en suspension dans le chlorure de méthylène, on ajoute de 11 eau, puis une solution aqueuse d'ammoniaque à 220 Bé jusqu'à pH alcalin, agite, sépare la phase organique par décantation, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, ajoute une solution normale d'acide perchlorique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide, refroidit, laisse cristalliser, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient le perchlorate de N-(nitro-2'-méthoxy5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, F. = 203 C. Analyse : C20H25O9N2Cl = 472,87 Calculé : C o7 50,80 H % 5,33 N fó 5,92 Cl i0 7,50 Trouvé : 51,1 5,3 5,9 7,8 Stade C : N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine : On mélange 28 cm3 de méthanol et 560 mg d'acétate de sodium, introduit 1,4 g de perchlorate de N-(nitro-2'-méthoxy-5'-phényl) p- éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine et 280 mg d'oxyde de platine ; on purge puis agite sous atmosphère d'hydrogène. On absorbe ainsi 255 cm3 d'hydrogène en environ vingt minutes. On sépare le catalyseur par filtration, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène au résidu, élimine l'insoluble rédiduel par filtration, lave le filtrat organique par une solution auquese d'ammoniaque puis à l'eau, la seche, la concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans l'éther éthylique, fait passer la solution résultante sur une colonne de silicate de magnésium activé, élue par de l'éther éthylique, concentre la solution éthérée résultante à faible volume, glace, isole par essorage le précipité formé, le sèche et obtient 850 mg de If-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) p-éthyl diméthoxy-6 ,7 tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine, F. = 130 C. Un échantillon de ce produit est cristallisé dans le méthanol, F. = 130 C. Anale : C20H2603N2 = 342,42 Calculé : C % 70,15 H % 7,65 N % 8,18 Trouvé ç 69,8 7,6 8,3 Spectre U.V. (éthanol) Max. à 251 m E 1 % = 429 i cm Infl. vers 284 m E 1 cm = 157 1 % Mas. à 288-289 m E jm = 174 Max. à 292 mR E |% = 172 Infl. vers 303 mA E 1 70 = 98 Etude pharmacologique de la N -(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine Activité antiinflammatoire : Le test employé est celui de D. BRAN CENI, G.AZADIAN-BOULANGER et R.JEQUTER, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn.1954,152, 15).Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtoylhéparamine N.H.A.) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. lies produits administrés par voie buccale, en suspension aqueuse, une heure avant l'injection irritante. L'inflammation est appréciée par pléthysmométrie, à l'aide d'un pléthysmomètre électrique, le volume de la patte étant mesuré immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. L'aug- mentation du volume de la patte,entre les deux mesures, représente le degré d'inflammation. Le degré d'inflammation moyen de chaque groupe est exprimé en valeurs absolues et en pourcentage de celui des animaux témoins. Dans ces conditions, la dose active standard la plus adéquate pour chiffrer l'activité d'un produit est la DA40, soit la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 % par rapport à celui des témoins Le produit étudié, utilisé en suspension aqueuse, a été admi- nistré à différentes doses. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant Doses Augmentation Degré d'inflam lots admi- de la patte celui des nistrées à l'heure 2 témoins Témoins O 11,25 Produit étudié 50 mg/kg 2,13 19 Témoins 0 16,1 Produit étudié 25 mg/kg 5,5 34 Témoins 0 18,5 5 mg/kg 21,6 Produit étudié 15 mg/kg 14,6 80 45 mg/kg 5,1 28 On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié possède une nette activité antiinflammatoire et que la DA40 est de 20 mg/kg environ. Dans les mêmes conditions expérimentales, la DA40 de l'aspirine est de 30 à 60 mg/kg. REVENDICATIONS 1) Les N-(amino-2' Y-5'(4-phényl) ss-éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3, dans laquelle X1 et X2,identiques ou différents, représentent un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et Y représente un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi que les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement compatibles de ces composés, et notamment la N-(amino-2'-méthoky-5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-éthoxy-5'-phényl) p-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino2'-propoxy-5'-phényl) ss-éthyl dipropoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-isopropoxy-5-phényl) ss-éthyl dlisopropoxy6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-butoxy-5'-phényl) ss-éthyl dibutoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino2'-méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diéthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoqunoléine; la N-(amino-2'-éthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2-méthoxy-5'-phényl) i3-éthyl dipropoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoqinoléine; la N-(amino2'-éthoxy-5'-phényl) p-êthyl dipropoxy-6,7 tétrahydro-1 ,2,3, 4-iso- quinoléine, la N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) p-éthyl diisopropoxy6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-éthoxy-5'phényl) p-éthyl diisopropoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) p-éthyl dibutoxy-6,7 tétrahydro1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'-éthoxy-5'-phényl) ss-éthyl dibutoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine; la N-(amino-2'propoxy-5'-phényl) ss-éthyl dibutoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine. 2) Un procédé de préparation des composés suivant 1) caractérisé en ce que l'on condense une X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, sous forme de base libre ou de sel , avec un acide nitro-2 Y-5 phényl acétique, ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' phényl) acétyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine $Y-5' $ss-éthyl quinoléine dont on réduit la fonction amide à l'aide d'un agent approprié, tel q'un hydrure mixte, pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' phényl) p-éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine qu'on isole commodément en la transformant en sel par action d'un acide fort,réduit dans le produit obtenu le groupe nitro à l'aide d'un agent approprié et obtient la N-(amino-2' Y-5' phényl) ss-éthyl X1 -6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine désirée que l'on transforme, le cas échéant, en sel voulu. 3) Un mode d'exécution du procédé suivant 2) caractérisé par les points suivants a) Comme produits de départ, on utilise une X1 -6 X2-7 tétrahydro-1,2, 3,4-isoquinoléine, sous forme de sel d'ammonium d'un acide fort, tel que le chlorhydrate, et un dérivé fonctionnel d'acide nitro-2 Y-5 phényl acétique, tel que le chlorure ou le bromure b) la condensation des produits de départ selon a) est effectuée dans un solvant organique inerte, tel que le benzène ou le toluène en opérant en milieu basique assuré, par la présence dans le milieu réactionnel, d'une amine, telle que la triéthylamine.; c) la réduction de la N-(nitro-2' Y-5' phényl) acétyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine est effectuée à l'aide d'un hydrure et notamment d'un hydrure mixte comme l'hydrure de lithium-aluminium;; d) la N-(nitro-2' -5' phényl) ss-éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4- isoquinoléine est isolée sous forme de perchlorate e) la réduction du perchlorate de la N-(nitro-2' Y-5' phényl) -éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine est effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur et notamment d1un catalyseur à base de platine 4) Un procédé suivant 2) et 3) dans lequel les produits de départ étant le chlorhydrate de diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-iso- quinoléine et le chlorure d'acide (nitro-2 méthoxy-5 phényl) acétique, on obtient par leur condensation la ET-(nitro-2'-méthoxy-5'- phényl) acétyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine qu'on réduit en N- (nitro-2 '-méthoxy-5 ' -phényl) p-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine, isole ce produit sous norme de perchlorate et le réduit en N-(amino-2'-méthoxy-5'-phényl) f3-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine. 5) Les produits intermédiaires du procédé suivant 2) à 4) à savoir a) les N-(nitro-2' Y-5' phényl) acétyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléines dont notamment la N-(nitro 2'-méthoxy-5'phényl) acétyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4=isoquinoléine ; b) les N-(nitro-2' Y-5' phényl) éthyl X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3, 4-isoquinoléine dont notamment la N-(nitro-2'-méthoxy-5'-phényl) - éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine. 6) les compositions pharmaceutiques à base d'un ou plusieurs composés thérapeutiquement actifs suivant 1) et notamment à base de la N (amino-2'-méthoxy-5'-phényl) ss-éthyl diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3, 4-isoquinoléine.