Brevet FR2100959A1 — publié le 19720324

L'action de l'enzyme rénine sur un substrat correspondant, une pseudo-globuline dans le plasma sanguin, provoque la formation d'un polypeptide, 11angiotensine I, également connue sous le nom d'hypertensine I. Ce dernier composé est converti par une 5 enzyme en angiotensine II, également connue sous le nom d'hyper-tensine II ou angiotonine. I1 angiotensine II est une substance active sur la tension sanguine et qu'on trouve dans le plasma des individus présentant une hypertension essentielle, en quantité suffisante pour maintenir la forte tension sanguine. L'inhi-10 bition de l'enzyme responsable de la-conversion de 1 'angiotensine I en angiotensine II permet d'éliminer une cause de l'hypertension essentielle . La présente invention concerne en conséquence des composés qui inhibent la conversion de l'angiotensine I en angiotensine 15 II. Les composés selon l'invention permettent de soulager efficacement l'hypertension essentielle. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. La conversion enzymatique de 1 ' angiotensine I en angioten-20 sine II est inhibée par un peptide ou un dérivé protégé d'un tel peptide présentant l'une des séquences suivantes d'aminoacides : I. Un nona- ou déca-peptide de formule générale : Pyr-X-Trp-Pro-Y-Pro-Z-Ile-Pro-Pro-dans laquelle X représente 1'asparagine, la sérine ou la nor-25 leucine et est supprimé dans le cas du nonapeptide, Y est l'ar-ginine, l'histidine, la, lysine ou la glycine, et Z est l'asparagine ou la glutamine. II. Un penta- ou. heia-peptide de formule générale : Pyr-X-Trp-Pro-Y-Pro 30 dans laquelle X et Y ont la même signification que pour le peptide I. III. Un tétrapeptide de formule générale : R-Ïrp-Pro-Y-Pro dans laquelle Y a la même signification que pour le peptide I et 55 R est un groupe protecteur du groupe amino. La classe I des peptides selon l'invention consiste en nona- ou déca-peptides de formule générale : Pyr-X-Trp-Pro-Y-Pro-Z-Ile-Pro-Pro 71 27504 2 2100959 dans laquelle X est 1'asparagine, la sérine ou la norleucine, ou disparaît dans le cas du nonapeptide, Y est l'arginine, l'his-tidine, la lysine ou la glycine, et Z est 1'asparagine ou la glutamine, et leurs dérivés protégés. Parmi les composés parti-5 culiers entrant dans cette classe, on citera les suivants : 1. Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 2. Pyr-Ser-Trp-Pro-Arg-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 3. Pyr-ïïle-Trp-Pro-Arg-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 4 . Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Asn-rlle-Pro-Pro 10 5» Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 6. Pyr-Ser-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 7. Pyr-Nle-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 8. Pyr-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 9. Pyr-Asn-Irp-Pro-Iys-Pro-Asn-Ile-rPro-Pro 15 10. Pyr-Ser-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 11. Pyr-ÏTle-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 12. Pyr-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 13. Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 14. Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 20 15. Pyr-Nle-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 16. Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro 17» Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 18. Pyr-Ser-Qîrp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 19» Pyr-Nle-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 25 20. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 21. Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 22. Pyr-Ser-ïrp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 23. Pyr-Nle-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 24. Pyr-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 30 25. Pyr-Asn-Trp-Pro-iys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 26. Pyr-Ser-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 27. Pyr-îïle-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 28. Pyr-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 29. Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 35 30. Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 31. Pyr-Hle-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 32. Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro-Gin-Ile-Pro-Pro La classe II des peptides selon l'invention consiste en 71 27504 3 2100959 penta- ou hexa- peptides de formule générale : Pyr-X-Trp-Pro-Y-Pro dans laquelle X et Y ont la même signification que pour les composés de la classe I, Parmi les composés particuliers entrant 5 dans cette 2£ classe, on citera les suivants :• 33 • Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg-Pro 34» Pyr-Ser-Trp-Pro-Arg-Pro 35« Pyr-Nle-Trp-Pro-Arg-Pro 36» Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro 10 37„ Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro 38. Pyr-Ser-Trp-Pro-ïïis-Pro 39. Pyr-Nle-Trp-Pro-His-Pro 40. Pyr-Trp-Pro-His-Pro 41. Pyr-Asn-Trp-Pro-Lys-Pro 15 42» Pyr-S e r-Trp-Pro-iys-Pro 43. Pyr-Nle-Trp-Pro-Lys-Pro 44„ Pyr-Trp-Pro-lys-Pro 45. Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro 46. Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro 20 47. Pyr-Nle-Trp-Pro-Gly-Pro 48 » Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro La classe III des peptides selon l'invention consiste en tétrapeptides de formule générale ; R-Trp-Pro-Y-Pro 25 dans laquelle Y a la même signification que pour les composés de la classe I et R est m groupe protecteur du groupe amino. Parmi les composés protégés qui entrent dans cette classe, on citera les suivants : 49. R-Trp-Pro-Arg-Pro 30 50« R-Trp-Pro-His-Pro 51. R-Irp-Pro-Lys-Pro 52. R-Trp-Pro-Gly-Pro Les composés de la classe I et de la classe II peuvent être utilisés à l'état libre, c'est-à-dire non protégés, ou à 35 l'état de peptides protégés sur l'azote ou protégés sur le carbone, ou sous les deux formes. Les composés de la classe III sont utilisés à l'état de tétrapeptides protégés à l'azote. Le groupe terminal carboné peut également être protégé. Dans les 71 27504 4 2100959 composés destrois classes, d'autres groupes fonctionnels, par exemple des groupes hydroxy et guanidino ainsi que des groupes amino autres que le groupe amino sur l'azote terminal et des groupes carboxyle autres que le carboxyle du carbone terminal, 5 peuvent également être protégés. Le choix du groupe protecteur du groupe carboxyle dépend de facteurs variés, par exemple de la nature du peptide qu'on prépare par synthèse, de la facilité d'élimination du groupe protecteur, du solvant utilisé, de la température observée, etc.. 10 Parmi les divers dérivés utilisés pour protéger les groupes carboxyle, on citera les suivants : 1) les sels 2) les esters alkyliques inférieurs 3) les esters alkyliques inférieurs phénylsubstitués, par 15 exemple les esters benzyliques et benzydryliques 4-) les esters p-nitrobenzyliques 5) les esters p-méthoxybenzyliques 6) les esters phtalimidométhyliques 7) les esters tert.-butyliques 20 8) les esters cyclopentyliques 9) les esters méthyl-thioéthyliques 10) les dérivés triméthylsilyliques 11) les hydrazides. Les groupes méthyle, éthyle, propyle, tert.-butyle, benzyle 25 sont entre autres des groupes protecteurs du groupe carboxyle. On trouvera une énumération plus complète de groupes protecteurs dans des travaux classiques relatifs à la synthèse des peptides, par exemple dans l'ouvrage de ïïodanszky et collaborateurs, "Peptide Synthesis", chapitre 4, Interscience publishers, 1966, 30 ou bien Schroder et collaborateurs, "Ihe Peptides", volume I, page xxiii-xxix, Academic Press 1965» Le groupe azoté terminal des peptides selon l'invention peut réagir avec un groupe protecteur conformément à une technique connue. Le choix du groupe protecteur du radical amino dépend 35 71 27504 5 2100959 observée, etc... Parmi les diverses formes sous lesquelles on peut protéger les groupes amino» on citera les suivantes : 1) le chlorhydrate d1aminé 2) le groupe p-toluène sulfonyle, 5 3) le groupe b en zyloxyc arbony 1 e (carbobenzoxy) 4) les groupes benzyloxycarbonyle substitués et autres groupes protecteurs uréthane 5) le groupe trifluoracétyle 6) le groupe phtalyle ou phtaloyle 10 7) les groupes diphénylméthyle (benzhydryle) et triphényl- méthyle ("trityle") 8) le groupe formyle 9) les lactames 10) les bases de Schiff et les énamines 13 11) le groupe benzylsulfonyle 12) les groupes tritylsulf ényle et arylsuifényle. Les groupes tert.-butyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfé-nyle et toluène sulfonyle constituent des exemples de groupes protecteurs particuliers. On trouvera .une énumération plus com-20 plète de groupes protecteurs dans des ouvrages classiques relatifs à la synthèse des peptides, par exemple dans les ouvrages de Bodanszlcy et Schroder mentionnés ci-dessus. Le radical hydroxyle peut être protégé par des groupes tels que des groupes benzyle, tert.-butyle et tétrahydropyranyle. 25 Les radicaux guanidine peuvent être -protégés par des grou pes nitro, toluène sulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, adaman-tyloxycarbonyle, ou par protonation. Une énumération plus complète des groupes protecteurs des radicaux hydroxy et guanidine peut être trouvée dans des travaux classiques relatifs à la syn-30 thèse des peptides et par exemple dans les ouvrages de Bodanszky et Schroder mentionnés ci-dessus. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés tels quels ou à l'état de sels de peptides acceptables du point de ■ vue physiologiqueo Ces sels sont par exemple des sels formés par 35 addition avec des acides, comme les chlorhydrates, bromhydrates, acétates et halogénoacétates, entre autres les trifluoracétates et dichloracétates» Les composés selon l'invention inhibent la conversion de 71 27504 6 2100959 1*angiotensine I en angiotensine II. A une concentration d'environ 0,05 à 10 microgrammes /ml, ils inhibent la conversion de 50 % d1angiotensine I à une concentration de 5 millimoles. A une dose d'environ 0,5 à 5 mg/kg, les composés selon l'invention 5 permettent de remédier efficacement à l'hypertension chez les rats. A cet effet, on peut les administrer par voie orale ou parentérale après incorporation de la dose appropriée d'un composé selon l'invention dans un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceutique. 10 les composés selon l'invention sont également utilisables comme absorbants biodégradables de la lumière ultra-violette et peuvent donc être utilisés comme produits actifs d'écrans solaires, par exemple dans des produits de brunissage. En ce qui concerne leur préparation, les peptides selon 15 l'invention peuvent être considérés d'une manière générale comme répondant à la formule : R^-Ïrp-Pro-Y-Pro-B dans laquelle Y représente l'arginie, l'histidine, la lysine ou la glycine, B représente -OH ou -Z-ile-Pro-Pro où Z est l'aspa- A 20 ragine ou la glutamine et R est un groupe protecteur du groupe amino ou le groupe PyrCZ)^ lorsque B représente -OH ou Pyr(ï)n lorsque B est -Z-ile-Pro-Pro, 2 représentant 1'asparagine, la sérine ou la norleucine et n étant égal à 0 ou 1. Oes peptides sont préparés par le procédé classique de 25 formation progressive de la chaîne par introduction de groupes, en utilisant des réactions bien connues et exploitées dans les exemples figurant plus loin. Ainsi, les exemples 1 à 6 décrivent la préparation de la chaîne Z-ile-Pro-Pro (cf. paragraphes 1 à 12 de l'exemple 1); 30 ainsi que l'addition à cette chaîne et la préparation de la portion centrale de la chaîne, c'est-à-dire Trp-Pro-Y-Pro (cf. paragraphes 16 à 21 de l'exemple 1 et exemples 12 à 16). l'ensemble permet la préparation de la chaîne peptidique: : Trp-Pro-Y-Pro-B 35 dans laquelle B est -OH ou -Z-ile-Pro-Pro, Z et Y ayant les significations indiquées ci-dessus. Dans la partie terminale Trp de ces peptides intermédiaires, on introduit par des réactions classiques, décrites dans les 71 27504 7 2100959 paragraphes 22 à 28 de l'exemple 1, -un groupe protecteur du groupe amino dans le cas où B est -OH; le groupe X lorsque n a une signification autre que zéro dans la formule générale, et finalement le groupe pyroglutaminyle. 5 Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toute fois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. Tous les aminoacides utilisés ont la configuration L. EXEMPLE 1 10 PyroRru.tamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolyl-glutanrmyl-isoleucyl-prolyl-proline On agite pendant une nuit avec du dichlorométhane de la résine de "buty 1 oxyc arbonylpro 1 yl e (8 g contenant environ 0,5 milliéquivalent de proline par gramme). On élimine le dichloro-15 méthane par filtration et on soumet la résine aux manipulations suivantes : 1) 4 lavages avec le dichlorométhane, 4 lavages avec l'éthanol absolu et 4 lavages à l'acide acétique. 2) Agitation de 5 ra* avec 80 ml d'HCl N dans l'acide acé-20 tique, en répétant la même opération pendant encore 25 mn avec de l'HCl N frais dans l'acide acétique. 3) 4 lavages avec l'acide acétique, 4 lavages avec l'éthanol absolu et 4 lavages avec le dichlorométhane. 4) Agitation de 5 minutes avec une solution à 10 % de 25 triéthylamine dans le chloroforme (28 ml). Renouveler cette opération une fois. 5) 4 lavages avec le chloroforme et 4 lavages avec le chlo-rométhane. 6) Agitation avec une solution de 2,57 grammes de tert.-30 butyloxicarbonylproline dans 56 ml de di chl orométhane pendant 20 minutes. 7) Addition d'une solution de 2,5 g de dicyclohexylcarbo-diimide dans 4 ml de dichlorométhane et agitation pendant 3 h. 8) Répéter les opérations 1), 2), 3), 4) et 5)» 35 9) Addition d'une solution de 2,9 g de tert.-butyloxy- carbonylisoleucine dans 56 ml de dichlorométhane et agitation de la suspension pendant 20 mn. 10) Répéter les opérations 7)» 1")> 2), 3)> 4) et 5). 71 27504 8 2100959 11) Addition d'une solution d'ester p-nitrophénylique de la tert .-butyloxycarbonyl-glutamine (2,2 g) dans un mélange de 8 ml de diméthylformamide et 20 ml de dichlorométhane et agiter la suspension pendant une nuit. 5 12) Laver à 4 reprises avec le dichlorométhane et ajouter une solution de 1,46 g d'ester p-nitrophénylique de la tert.-bu t y 1 o xy c arb ony 1 - g lu t aminé dans un mélange de 8 ml de diméthylformamide et 20 ml de dichlorométhane. Agiter pendant 5 tu 13) Répéter les opérations 1), 2), 3), 4) et 3)• 10 14) Répéter les opérations 6) et 7)« 15) Répéter les opérations 1), 2), 3), 4) et 5)« 16) Ajouter une solution de NaO- t e r t ÏT dinitrophénylhistidine (4,6 g) dans 45 ml de dichloro méthane et agiter pendant 20 mn. 15 17) Répéter les opérations 7)? 1)i 2), 3), 4) et 5) • 18) Répéter les opérations 6) et 7)• 19) Répéter les opérations 1), 2), 3) } 4) et 5). 20) Ajouter une solution de 3»67 g de 5-butyloxycarbonyl-tryptophane dans un mélange de 15 ml de diméthylformamide et 20 41 ml de dichlorométhane et agiter pendant 20 mn. 21) Répéter les opérations 7)i 1)î 2), 3)> 4) et 5) mais ajouter 1 % de mercaptoéthanol et 18 % d'anisole dans tous les lavages acides. 22) Ajouter une solution de 3,5^ g d'ester p-nitrophényli- 25 que de la tert.-butyloxycarbonyl-asparagine dans un mélange de 15 ml de diméthylformamide et 41 ml de dichlorométhane et agiter une nuit. 23) Laver à 4 reprises par le dichlorométhane, aj'outer une solution de 1,42 g d'ester p-nitrophénylique de la tert.-butyl- 30 oxycarbonyl-asparagine dans un mélange de 7 ml de diméthylformamide et 21 ml de dichlorométhane et agiter pendant 5 h. 24) Répéter les opérations 1), 2), 3), 4) et 5)• 25) Ajouter une solution de 1,55 g d'acide pyroglutamique dans 15 ml de diméthylformamide et 41 ml de dichlorométhane et 35 agiter pendant 20 mn. 26) Répéter les opérations 7) et 1), laver à 4 reprises par l'éthanol, filtrer et sécher sur KOH. 27) On met la résine de peptide en suspension dans 100 ml 71 27504 2100959 d'acide trifluoracétigue contenant 1 ml de mercaptoéthanol et 22 ml d'anisole. On fait barboter HBr dans le mélange en refroidissant le récipient dans un mélange eau-glace. Au bout de 35 mn» on filtre la résine et on la lave à deux reprises à l'acide tri-5 fluoracétique puis à 4 reprises par un mélange à parties égales d'acide trifluoracétigue et de dichlorométhane contenant du mer-capto-éthanol et de l'anisole» Les filtrats combinés sont évaporés à sec et le résidu trituré avec de l'éther. La substance solide est filtrée et séchée; rendement ; 2,5 grammes. 10 28) Le groupe protecteur dinitrophényle est éliminé par traitement au mercaptoéthanol à pH 8, et le peptide libre est purifié par distribution à contre-courant et chromatographie d'échange d'ions. EXEMPLE 2 15 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-Klycyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 1 mais en introduisant 1'asparagine dans les stades 11) et 12) à la place de la glutamine, selon les modes opératoires des stades 22) 20 et 23), et en utilisant la tert.-butyloxycarbonyl-glycine à la place de la -tert .-butyloxycarbonyl-N'"'"m dinitrophénylhistidine dans l'opération 16); par ailleurs, pour introduire la sérine, en remplacement des opérations 22) et 23)9 on utilise la tert.-butyloxycarbonyl-O-benzyl-sérine et le dicyclohexylcarbodiimide. 25 EXEMPLE 5 PyroKlutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolyl-glutaim' nyl -i s o1eucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 1), mais en remplaçant les stades 22), et 23) de cet exemple par une 30 introduction du résidu séryle à l'aide de la tert.-butyloxycar-bonyl-0-benzyl~sérine et du dicyclohexylcarbodiimide. EXFMPLE 4 Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolyl-gluta-minyl-isoleucyl-prolyl-proline 35 Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 1 mais en remplaçant les stades 22) et 23) de cet exemple par l'introduction du résidu norleucyle à l'aide de la tert,-butyloxycar-bonyl-norleucine et du dicyclohexylcarbodiimide. 71 27504 10 2100959 EXEMPLE 5 Pyroglutamyl-as-paraginyl-tryptoph.yl--prolyl-arRinyl-prolyI-gluta.ïïiinyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé comme le ^omposé de l'exemple 1 mais 5 en remplaçant dans le stade 16) la N °^-tert .-"butyloxycarbonyl-N dinitrophénylhistidine par la tert.-butyloxycarbonyl-nitro-arginine pour introduire le résidu arginyle. Le groupe protecteur nitro du résidu de nitroarginine est éliminé par hydrogéno-lyse à la fin de la synthèse. 10 EXEMPLE 6 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-glutaTni.nyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 3) mais en utilisant la -tert.-butyloxycarbonyl-trifluoracé- 15 thyl-lysine pour introduire le résidu lysyle dans le stade 16) à la place de la -tert .-butyloxycarbonyl-NIm dinitrophényl-histidine. Le groupe protecteur trifluoacétyle est éliminé par traitement à la pipéridine à la fin de la synthèse. EXEMPLE 7 20 Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-proline En partant de la résine de tert.-butyloxycarbonyl-prolyle, on prépare ce composé par le mode opératoire de l'exemple 1) du stade 15)au stade 27) inclus. •RYKMPLE 8 25 PyroKlutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-histidyl-proline Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 7 mais en remplaçant les stades 22) et 23) de cet exemple par l'introduction du résidu séryle à l'aide de la tert.-butyloxycarbonyl-O-benzylsérine et du dicyclohexylcarbodiimide. 30 exemple: 9 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prol.yl-arginyl-proline Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 8 mais en introduisant dans le stade 16), le résidu arginyle à l'aide de la tert.-butyloxycarbonyl-nitroarginine à la place de la 35 tert.-butyloxycarbonyl-N dinitrophénylhistidine. Le groupe protecteur nitro est éliminé par hydrogénolyse à la fin de la synthèse. EXEMPLE 10 Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-proline 71 27504 11 2100959 Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 7 mais en introduisant dans le stade 16) le résidu lysyle à l'aide de la -tert.-butyloxycarbonyl-trifluoracétylysine en remplacement de la IïT00 -tert 0-butyloxyc arb onyl-N^m dinitrophénylhisti-5 dine et en introduisant dans les stades 22) et 23) le résidu norleucyle à l'aide de la butyloxycarbonyl-norleucine. le groupe trifluoracétyle est éliminé par traitement à la pipéridine en fin de synthèse» EXEMPLE 11 10 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-glycyl-proline Ce composé est préparé comme décrit dans l'exemple 8) mais en introduisant dans le stade 16) le résidu glycine à l'aide de rsC la tert,-butyloxycarbonylglycine en remplacement de la 1T -tert.-butyloxyc arb onyl-N^111 -dinitrophénylhistidine. 15 EXEMPLE 12 Tryptophyl-prolyl-arginyl-proline En partant de la résine de tert.-butyloxycarbonylprolyle, on suit le mode opératoire de l'exemple 1 des stades 16) à 21) mais en utilisant dans le stade 16) la tert .-butyloxycarbonyl-20 nitroarginine en remplacement de la -tert„-butyloxycarbonyl-ïrIm dinitrophénylhistidine pour introduire le résidu arginyle. Le tétrapeptide est séparé de. la résine comme décrit dans le stade 27) de l'exemple 1) et le groupe nitro est éliminé par hydro-génolyse. 25 EXEMPLE 15 t-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-nitroarginyl-proline On acyle le tétrapeptide nitroarginylique de l'exemple 12) par le tert.-butyloxycarbonylazide à pH 9»' EXEMPLE 14 30 Tryptophyl-prolyl-lysyi-proline Ce composé est préparé comme décrit dans l'exemple 12) mais en introduisant dans le stade 16) le résidu lysyle par la n0^-tert.-butyloxycarbonyl-N^ -trifluoracétyllysine remplaçant la tert.-butyloxycarbonylnitroarginine. Le groupe trifluoracétyle 35 est éliminé par traitement à la pipéridine en fin de synthèse. EXEMPLE 15 Tryptophyl-prolyl-histidyl-proline Ce composé est préparé comme décrit dans l'exemple 12) mais 71 27504 12 2100959 en réalisant le stade 16) comme dans l'exemple 1. "PTiTRWPT.F. -16 Tryptophyl-prolyl-glycyl-proline Ce composé est préparé comme décrit dans l'exemple 11 mais 5 en s1 arrêtant au stade 21). •RTEMPLE 17 Pyroglutam.yl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-gru.ta/minyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé comme décrit dans l'exemple 1 du 10 stade 1) à 21) inclus, mais en remplaçant dans le stade 16) la oC Tm N -terto-butyloxycarbonyl-N -dinitrophénylhistidine par la tert.-butyloxycarbonyl-nitroarginine. Après le stade 21), la préparation se poursuit par le stade 25), c'est-à-dire l'incorporation d'acide pyroglutamique. Le groupe nitro est éliminé du 15 nitrononapeptide par hydrogénolyse à la fin de la synthèse. i?rmfPT,-R ift Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-proline On suit le mode opératoire de l'exemple 9 en partant de la résine de tert.-butyloxycarbonyl-prolyle. Après le stade 21), la 20 préparation se poursuit par le stade 25). Le pentapeptide est séparé de la résine comme décrit dans l'exemple 1 (stade 27) et le groupe nitro est éliminé par hydrogénolyse à la fin de la synthèse. EXEMPLE 19 25 Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 5 mais en remplaçant les opérations des stades 11) et 12) par les opérations des stades 22) et 23) de manière à introduire le résidu 30 asparaginyle à la place du résidu glutaminyle dans le stade 11). "FXFMPLE 20 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proljne Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 2 mais 35 e:& utilisant dans le stade 16), à la place de la tert .-butyloxy-carbonylglycine, la tert.-butyloxycarbonylnitroarginine, de manière à introduire le résidu arginyle. Le groupe protecteur nitro du résidu de nitroarginine est éliminé par hydrogénolyse 71 27504 13 2100959 à la fin de la synthèse» EXEMPLE 21 Pyroglutamyl-norleucyl-trTPtoplyyl-prolyl-arprinyl-prolyl- 5 Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 20 mais en remplaçant les opérations des stades 22) et 23) par une introduction du résidu ztorl eucyl e à l'aide de la tert o -"butyloxy-carbonylnorleucine et du dicyc1ohexylcarbo diimine o EXEMPLE 22 10 PyroKlutamyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-asparaRinyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé comme le composé de l'exemple 17 mais en remplaçant les opérations des stades 11) et 12) par les opérations des stades 22) et 23) de manière à introduire le 15 résidu asparaginyle à la place du résidu glutaminyle» EXEMPLE 23 Fyroglutamyl-asparaginyl-tryptoplayl-prolyl-liistidyl-proiyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 20 1 mais en introduisant dans les opérations des stades 11) et 12), par les modes opératoires des stades 22) et 23)9 1'asparagine au lieu de la glutamine » EXEMPLE 24 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-Iiistidyl-prolyl-asparaginyl-25 isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 mais en prenant le stade 16) de l'exemple 1» EXEMPLE 25 Pyrop;lutamyl-norleucyl-tryptoph.yl-prolyl-liistidyl-prolyl-30 asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 4 mais en introduisant dans les stades 11) et 12) 1'asparagine au lieu de la glutamine par les modes opératoires des stades 22) et 23). 35 EXEMPLE 26 Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-h.istidyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 22 mais en prenant le stade 16) dans l'exemple 1* 71 27504 14 2100959 KXTHPLE 27 PyroRlutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 5 23 mais en utilisant dans le stade 16), à la place de la I -tert.-butyloxycarbonyl-N"''m-dinitrophénylhistidine , la N^-tert.-butyloxycarbonyl-H^ -trifluoracétyl-lysine pour introduire la lysine. Le groupe trifluoracétyle est éliminé en fin de synthèse par traitement à la pipéridine. 10 EXEMPLE 28 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 6 mais en introduisant dans les stades 11) et 12), à la place 15 de la glutamine, 1'asparagine par les modes opératoires des stades 22) et 23)e EXEMPLE 29 Pyroglutam.yl-norlcucyl-tryptoph.yl-prolyl-lysyl-prolyl-asparaginyL-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 27 mais en remplaçant les stades 22) et 23) par une introduction du résidu norleucyle à l'aide de la tert.-butyloxycarbonyl-norleucine et du dicyclohexylcarbodiimide. EXEMPLE 30 Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem- /> f pie 17 mais en utilisant la N^-tert .-butyloxycarbonyl-N -trifluoracétyl-lysine pour introduire la lysine dans le stade 16) 30 à la place de la tert.-butyloxycarbonyl-nitroarginine. Le groupe trifluoracétyle est éliminé en fin de synthèse par traitement à la pipéridine. EXEMPLE 31 Pyroglutajn.yl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-p:lycyl-prolyl-35 asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 mais en prenant les stades 22) et 23) dans l'exemple 1. EXMPLE 52 PyroKlutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl- 20 25 71 27504 15 2100959 asparaginyl-isaLeucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 mais en utilisant à la place de la tert <>-butyloxycarbonyl-0-"benzylsérine et du dicyclohexylcarbodiimide, la tert„-butyloxy-5 carbonylnorleucine et le dicycloliexylcarbodiimide pour introduire le résidu norleucyle» EXEMPLE 55 Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl-asparaginyl- isoleucyl-prolyl-proline 10 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem- oC pie 50 mais en remplaçant dans le stade 16) la N -tert.-butylosy-carbonyl-E"^ -trifluoracétyllysine par la tert.-butyloxycarbonyl-glycine« EXEMPLE 54 15 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-glutaTninyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem- . -T- pie 3 mais en remplaçant la U^-tert o-butyloxycarbonyl-H -dinitrophénylhi st i dine par la tert «-butyloxycarbonyl-nitroargi-20 nine pour introduire le résidu arginyle dans le stade 16). Le groupe protecteur nitro du résidu nitroarginine est éliminé en fin de synthèse par hydrogénolyse. ETRMPTÏE 55 Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-25 glutaTninyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem- _ -r pie 4 mais en remplaçant la F -tert.-butyloxycarbonyl-ÎT -dinitrophénylhistidine par la tert=-butyloxycarbonyl-nitroarginine pour l'introduction du résidu arginyle dans le stade 16). 50 Le groupe protecteur nitro du résidu nitroarginine est éliminé en fin de synthèse par hydrogénolyseo EXEMPLE 56 Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolyl-glutaTTrïnyl-isoleucyl-prolyl-proline 55 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem ple 17 mais en prenant le stade 16) dans l'exemple 1. EXEMPLE 57 PyroKlutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proline 71 27504 16 2100959 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant la H**'-tert .-butyloxycarbonyldinitrophénylhistidine par la N°^-tert EXEMPLE 38 Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proline 10 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem ple 4- mais en remplaçant la N^-tert .-butyloxycarbonyl-ÎT"'"111-dinitrophényl-histidine par la H0*'-tert.-butyloxycarbonyl-trifluoracétyl-lysine pour l'introduction du résidu lysyle dans le stade 16)= Le groupe trifluoracétyle est éliminé en fin de 15 synthèse par traitement à la pipéridine. EXmPLE 39 Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-KlutaTTnnyl- isoleugyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem-20 pie 17 mais en remplaçant la tert.-butyloxycarbonyl-nitroarginine par la -tert .-butyloxycarbonyl-N £ -trifluoracétyl-lysine' pour l'introduction du résidu lysyle dans le stade 16)« Le groupe trifluoracétyle est éliminé en fin de synthèse par traitement à la pipéridine. 25 EXEMPLE 4-0 Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 5 mais en remplaçant la tert.-butyloxycarbonyl-nitroarginine 30 par la tert.-butyloxycarbonyl-glycine dans le stade 16). EXEMPLE 41 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem-35 pie 3 mais en remplaçant la iP^-tert.-butyloxycarbonyl-N^m-dinitr ophénylhi s tidine pai- la tert .-butyloxycarbonyl-glycine dans le stade 16). EXEMPLE 42 Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl-40 glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proline 71 27504 17 2100959 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem-pie 4 mais en remplaçant la Nc -terto-butyloxycarbonyl-îr dinitrophénylhistidine par la terto-butyloxycarbonyl-glycine. "EXEMPLE 4-3 5 Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-~g:lycyl-prolyl-gru.taminyI-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire d® l'exemple 17 mais en remplaçant dans le stade 16) la tert»-butyloxycarbonyl -nitroarginine par la tert.-butyloxycarbonyl-glycine. 10 EXEMPLE 44 IfyroKlutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 7 mais en remplaçant la ïï'Q EXEMPLE 45 Pyroglutamyl-nor.leucyl.--tryptophyl-prolyl-arginyl-proline 20 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem ple 10 mais en remplaçant la N^-tert 0-butyloxycarbonyl-N^ -trifluoracétyl-lysine par la tert .-butyloxycarbonyl-nitroarginine pour l'introduction du résidu arginyle dans le stade 16). Le groupe protecteur nitro du résidu de nitroarginine est éliminé 25 par hydrogénolyse en fin de synthèse <> EXEMPLE 46 Pyroglutamyl-norl eucyl-tryptophyl-proline-histidyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 7 mais en remplaçant les opérations des stades 22) et 23) 30 par une introduction du résidu norleucyle à l'aide de la tert.-butyloxycarbonylnorleucine et du dicyclohexylcarbodiimide o EXEMPLE 47 Pyroglutamyl-tryptophyl-'prolyl-histidyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem-35 pie 18 mais en prenant le stade 16) dans l'exemple 1. EXEMPLE 48 jPyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 7 mais en remplaçant la N°^-tert 0-butyloxycarbonyl-Ef"'"m 71 27504 18 2100959 dinitrophénylhistidine par la -tert .-butyloxycarbonyl-N -trifluoracétyl-lysine pour l'introduction du résidu lysyle dans le stade 16)« Le groupe trifluoracétyle est éliminé en fin de synthèse par traitement à la pipéridine. EXEMPLE 49 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-lysyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 8 mais en remplaçant la N^-tert .-butyloxycarbonyl-NIm dinitrophényl-histidine par la N**'-tert.-butyloxycarbonyl-trifluoracétyl-lysine pour l'introduction du résidu lysyle dans le stade 16). Le groupe trifluoracétyle est éliminé en fin de synthèse, par traitement à la pipéridine. EXEMPLE 50 Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 18 mais en remplaçant la tert o-butyloxycar"bonyl-nitroarginine par la ïf0^-tert.-butyloxycarbonyl-N £ -trifluoracétyl-lisine pour l'introduction du résidu lysyle dans le stade 16). Le groupe trifluoracétyle est éliminé en fin de synthèse par traitement à la pipéridine. EXEMPLE 51 Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem-pie 7 mais en remplaçant la -tert „-butyloxycarbonyl-ÏT 25 dinitrophénylhistidine par la tert «-butyloxycarbonyl-glycine dans le stade 16). EXEMPLE 52 Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem-30 pie 10 mais en remplaçant la H0*" -tertobutyloxycarbonyl-K" trifluoracéthyllisine par la tert.-butyloxycarbonyllycine dans le stade 16). EXEMPLE 53 PyroKlutamyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-proline 35 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem ple 18) en remplaçant la tert.-butyloxycarbonyl-nitroarginine par la tert.-butyloxycarbonyl-glycine dans le stade 16). EXEMPLE 54 Asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline 10 15 20 71 27504 19 2100959 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 des stades 1) à 12) inclus» Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27)« Le groupe protecteur tert»-butyloxycarbonyle est éliminé au cours 5 de cette opération» EXEMPLE 55 Glutamin.yl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 1 des stades 1) à 12) inclus» Le peptide protégé est ensuite 10 séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27. Dans cette dernière opération, le groupe protecteur tert.-butyloxycarbonyl e est éliminé» EXEMPLE 56 Prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline 15 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem ple 2 des stades 1) à 14) inclus. Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine parle mode opératoire du stade 27)» Au cours de cette dernière opération, le groupe protecteur tert.-butyloxy-carbonyle est éliminé» 20 EXEMPLE 57 Prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 1 des stades 1) à 14) inclus. Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27). Le 25 groupe protecteur tert»-butyloxycarbonyle est éliminé au cours de cette dernière opération. EXEMPLE 58 Histidyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem-30 pie 23 des stades 1) à 16) inclus» Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27). Le groupe protecteur tert.-butyloxycarbonyle est éliminé au cours de cette dernière opération» EXEMPLE 59 35 Arginyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 19 des stades 1) à 16) inclus» Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27). Le groupe protecteur tert»~butyloxycarbonyle est éliminé au cours de 71 27504 20 2100959 cette dernière opération» EXEMPLE 60 Lysyl-prolyl-asparaginyl-iBoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem-5 pie 27 des stades 1) à 16) inclus. Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27). Au cours de cette dernière opération, le groupe protecteur tert.-butyloxycarbonyle est éliminé. EXEMPLE 61 10 Glycyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 des stades 1) à 16) inclus. Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27). Dans ce dernier stade, le groupe protecteur tert .-butyloxy carb onyl e 15 est éliminé. EXEMPLE 62 Arginyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 5> des stades 1) à 16) inclus. Le peptide protégé est ensuite 20 séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27). Dans ce dernier stade, le groupe protecteur tert.-butyloxycarbonyle est éliminé. EXEMPLE 65 Histidyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prollne 25 Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exem ple 1, des stades 1) à 16) inclus. Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27). Au cours de ce dernier stade, le groupe protecteur tert.-butyloxycarbonyle est éliminé. 30 EXEMPLE 64 Glycyl-prolyl-glutaïïiinyl-isoleucyl-prolyl-proline Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 40 des stades 1) à 16) inclus. Le peptide protégé est ensuite séparé de la résine par le mode opératoire du stade 27). Au cours 35 de ce dernier stade, le groupe protecteur tert.-butyloxycarbonyle est éliminé. EXEMPLE 65 t-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-proline 71 27504 21 2100959 Pour la préparation de ce composé, on acyle le tétrapeptide de l'exemple 12 par le tert.-butyloxycarbonylazide à pH 9« EXEMPLE 66 —— _ H -t-Butyloxycarbonyl-tryptoph.yl-prolyl--l' -t-butyloxycarbonyl-5 lysyl-proline Pour la préparation de ce composé, on acyle le tétrapeptide de l'exemple 14- par le tert.-butyloxycarbonylazide à pH 10. EXEMPLE 67 t-butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-proline 10 Pour la préparation de ce composé, on acyle le tétrapeptide de l'exemple 15 par le tert.-butyloxycarbonylazide à pH 9. EXEMPLE 68 t-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-Rlycyl-proline Pour la préparation de ce composé, on acyle le tétrapeptide 15 de l'exemple 16 à l'aide du tert.-butyloxycarbonylazide à pH 9* "à 71 27504 22 2100959 REVENDIOATIONS 1. Peptide de formule générale pyroglutamyl-(X)n-trypto-phyl-prolyl-Y-prolyl-Z-isoleucyl-propyl-proline, dans laquelle X représente un reste asparaginyle, séryle ou norleucyle, n est 5 égal à O ou 1, T représente un reste argonyle, histidyle, lysyle, ou glycyle et Z un reste asparaginyle ou glutamyle, ses sels formés par addition avec des acides et acceptables pour l'usage pharmaceutique et 3surs dérivés protégés sur les groupes carboxyle des carbones terminaux. 10 2. Peptide de formule générale pyroglutamyl-(X)n-trypto- phyl-prolyl-Y-proline, dans laquelle X, n et Y ont les significations indiquées dans la revendication 1, ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs dérivés protégés sur les groupes carboxyle des carbones 15 terminaux. 3. Peptide de formule générale (R)n-tryptophyl-prolyl-Y-proline, dans laquelle E est un groupe protecteur des radicaux amino des azotes terminaux, n est égal à O ou 1, Y a la signification indiquée dans la revendication 1, ses sels formés par 20 addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs dérivés protégés sur les groupes carboxyle des carbones terminaux. 4. Peptide intermédiaire de la préparation du peptide selon la revendication 1, répondant à la formule :(R)n-asparaginyl- 25 isoleucyl-prolyl-proline,dans laquelle R est un groupe protecteur des radicaux amino des azotes terminaux et n est un nombre égal à O ou 1, ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs dérivés protégés sur les groupes carboxyle des carbones terminaux. 30 5« Peptide intermédiaire de la préparation du peptide selon la revendication 1, répondant à la formule : (R)n-prolyl-Z-isoleucyl-prolyl-proline, dans laquelle R est un groupe protecteur des radicaux amino des azotes terminaux, n est un nombre égal à O ou 1, et Z a la signification indiquée dans la revendi- 35 cation 1, ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, et leurs dérivés protégés sur les groupes carboxyle des carbones terminaux. 6. Peptide intermédiaire de la préparation du peptide selon 71 27504 23 2100959 la revendication 1, répondant à la formule : (R^-Y-prolyl-Z-isoleucyl-prolyl-proline, dans laquelle R est un groupe protecteur des radicaux amino des azotes terminaux, n est égal à O ou 1, et Y et Z ont la signification indiquée dans la revendica-5 tion 1, ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs dérivés protégés sur les groupes carboxyle des carbones terminaux. 7. Procédé de préparation d'un peptide de formule :R -triptophyle-prolyl-Y-prolyl-B, dans laquelle Y représente l'argi- 10 nine, l'histidine, la lysine ou la glycine, B représente le radical hydroxy ou la chaîne -Z-isoleucyl-prolyl-proline dans laquel-le Z est 1'asparagine ou la glutamine, et R est un groupe protecteur du radical amino ou le groupe pyroglutamyl-(X)n lorsque B représente un radical hydroxy; et le groupe pyroglutamyl-(X)n 15 lorsque B représente la chaîne -Z-isoleucyl-prolyl-proline, X est 1'asparagine, la sérine ou la norleucine et n est égal à O ou 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on introduit dans la partie terminale triptophyle d'un peptide de formule :triptophyl-prolyl-Y-prolyl-B, dans laquelle B et Y ont la signification 20 indiquée ci-dessus, un groupe protecteur du radical amino dans le cas où B représente un radical hydroxy ou le groupe (X)^ puis un groupe pyroglutamyle lorsque B représente un radical hydroxy ou la chaîne Z-isoleucyl-prolyl-proline. 8. Procédé pour inhiber la conversion de 1'angiotensine I 25 en angiotensine II, le procédé se caractérisant en ce que l'on met 1'angiotensine I en contact avec une quantité d'environ 0,05 à 10 microgrammes/ml d'un composé choisi dans le groupe formé par un nonapeptide ou décapeptide de formule générale : pyro-glutamyl-(X)n-prolyl-Y-prolyl-Z-isoleucyl-prolyl-proline, un 30 pentapeptide ou hexapeptide de formule générale pyroglutamyl-(X^-triptophyl-prolyl-Y-proline ou un tétrapeptide de formule générale R-triptophyl-prolyl-Y-proline, les sels de ces peptides et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs dérivés protégés sur les groupes carboxyle des carbones terminaux, X, Y, 35 Z et n ayant la signification indiquée dans la revendication 1 et R représentant un groupe protecteur des radicaux amino des azotes terminaux. 9. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme 71 27504 24 2100959 agents hypotenseurs, les peptides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 10. Compositions thérapeutiques contenant, comme constituants actifs, l'un au moins des peptides selon 1'une quelconque 5 des revendications 1 à 3. 11. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 10.