Brevet FR2097063A1 — publié le 19720303

La présente invention concerne des sels du 6-amino 2-methyl-2-heptanol (heptaminol) qui sont des composés chimiques nouveaux0 Plus particulièrement, ces nouveaux composés chimiques sont utiles comme médicaments, et l'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, administrables par voie orale et parentérale. La demanderesse a déterminé notamment que les produits objet de 1 'inven- tion sont utiles dans le traitement des affections cardio-circulatoires ayant pour conséquence ou comme symptôme simultané , des troubles du système nerveux central Les nouveaux composés répondent à la formule générale dans laquelle R peut être - l'acide 5 ethyl-5 phenyl barbiturique : phenyl ethyl barbiturate d'hep taminol - l'acide 2-pyrrolidone-5-carboxylique : 2 pyrrolidone 5 carboxylate d'heptaminol - l'acide mandelique : mandelate d'heptaminol - l'acide tropique : tropate d'heptaminol. Tous ces nouveaux sels ont, en plus des propriétés pharmacologiques propres à l'heptaminol souvent décrites dans la littérature, une composante sédative ou psycho harmonisante très utile dans certains domaines (gériatrie, psychiatrie). Le mandelate et le tropate d'heptaminol ont, en outre, une petite action vasodilatatrice cérébrale très utile également dans les domaines thérapeutiques qui seront évoqués ci-dessous. La préparation de ces quatre nouveaux sels peut être réalisée selon le protocole ci-dessous, donné à titre indicatif mais non limitatif 10) Préparation de l'heptaminol base Dissoudre 60 grammes d'heptaminol (chlorhydrate) dans 100 cm3 d'eau, ajouter de la soude en pastilles jusqu'à relargage de ltheptaminol base. Ajouter de l'éther, récupérer la phase éthérée, sécher sur carbonate de potassium, filtrer et chasser le solvant. 2a) Salification Elle est pratiquée en faisant réagir des quantités stoechiometriques d'heptaminol base et de l'acide correspondant en phase ether de pétrole, Le sel obtenu est cristallisé,*lavé et séché, Caractéristiques physico-chimiques 1) 5 ethyl-5 phenyl barbiturate d'heptaminol : (C20 H31 N3-04). Ce produit est une poudre blanche hygroscopique, soluble dans l'eau, l'alcool à 950, le propylène glycol et la dimethyl formamideo Point de fusion : 1200 C pH d'une solution aqueuse à 1 X : 8,3 Analyse élémentaire : Théorie Trouvé Carbone 63,57 % 63,52 % Hydrogène 8,21 X 8,Z0 % Oxygène 11,12 X 10,95 % Azote 17,32 % 17,40 % 2) 2 pyrrolidone 5 carboxylate d'heptaminol Ce produit est une pâte hygroscopique, soluble dans l'eau (étudiée en solution aqueuse)0 pH d'une solution aqueuse à 50 X : 7,60 24 Indice de réfraction nD : 1,4167 Dosage par perchlorimétrie : 97,8 % 3) Mandelate d'heptaminol (C16 H27 04 N) Poudre blanche soluble dans l'eau, l'alcool à 950, la dimethyl-formamide et le propylène glycol0 Point de fusion : 1050 C pH d'une solution aqueuse à 1 X : 7,10 environ Analyse élémentaire : Théorie Trouvé Carbone 64,56 % 64,36 % Hydrogène 9,07 % 9,52 % Oxygène 21,52 % 21,32 % Azote 4,71 X 4,80 % 4) Tropate d'heptaminol : (C17 H29 04 N) Poudre blanche soluble dans l'eau, l'éthylène glycol et l'alcool éthylique. Point de fusion : 66-67 C -pH d'une solution aqueuse à 1 % : 7,50 - Spectre U V - (solution alcoolique à 0,1%)o Maximum d'absorption ax longueurs d'onde de : 265 nia 259 ni 253 na Analyse élémentaire :Théorie Trouvé Carbone 65,59-% '65,50 % Hydrogène 9,64 % 9,70 % Oxygène 20,57 % 20,59 % Azote 4,50 % 4,55 % Toxicité La toxicité aiguë (DL 50) de ces quatre nouveaux sels d'heptaminol a été déterminée chez la souris - Phényl éthyl barbiturate d'heptaminol DL 50 (i.p.) : 285 mg/Kg environ - 2 pyrrolidone 5 carboxylate d'heptaminol DL 50 (IV): 520 mg/Kg environ - mandelate d'heptaminol DL 50 (IP) - :1260 mg/Kg environ - Tropate dtheptaminol DL 50 (IP) :1280 mg/kg environ Des essais de toxicité chronique pratiqués sur le rat n'ont pas permis de mettre en évidence le moindre effet toxique0 Lors de l'étude pharmacologique de ces quatre nouveaux sels d'heptaminol les propriétés de l'heptaminol ont été retrouvées (action analeptique, cardiaque, respiratoire) mais avec en plus de nouvelles propriétés sédatives ou psychoharmonisantes que ne possède pas le chlorhydrate d' heptaminol pris comme référence.Avec le tropate et le mandelate d'heptaminol on a même pu noter une légère diminution de la résistance circulatoire périphérique alors que le chlorhydrate d'heptaminol aurait tendance à l'augmenter légèrement. Compte tenu des résultats obtenus en pharmacologie, de la bonne tolérance de ces nouveaux produits des essais ont été entrepris dans des domaines thérapeutiques où il était judicieux d'associer à une thérapeutique analeptique cardiovasculaire un traitement de fond visant à indure une sédation ou une harmonisation du système nerveux central et où une meilleure irrigation sanguine est également un facteur de guérison ou en tout cas d'amélioration : angiosclérose cérébrale, états dépressifs de la présenescence, fatigabilité psychique, comitialité. D'excellents résultats ont été obtenus chez les malades des deux sexes qui ontpu bénéficier de ce traitement. A titre d'exemples indicatifs mais non limitatifs, sont citées quelques formules de formes pharmaceutiques Exemple 1 2 pyrrolidone 5 carboxylate dthewtaminel............300 mg Excipient aromatisé QSP ........ i ampoule buvable de 10 mi. Exemple 2 Phenyl éthyl barbiturate d'heptaminol ....................... 125 mg Excipient QSP ............................................... 1 comprimé dragéifié Exemple 3 Mandelate d'heptaminol ...................................... 240 mg Excipient QSP ......................... 1 ampoule injectable de 5 ml Exemple 4 Tropate d'heptaminol ............................ 125 ig Excipient QSP ............................ 1 ampoule injectable de 5 ml La présente invention concerne également les formes pharmaceutiques administrables par toise orale ou parentérale dans lesquelles d'autres principes actifs peuvent être associés à ceux dont il vient d'être fait mention. Il peut s'agir de substances à action vitaminique, eutrophique, vasodilatatrices, antihypoxiques. REVENDICATIONS 1. Nouveaux sels du 6-amino-2-methyl-2- heptanol (heptaminol) corres pondant à la formule générale dans laquelle R peut être - l'acide 5 ethyl-5 phenyl barbiturique : phenyl ethyl barbiturate d 'heptaminol - l'acide 2-pyrrolidone-5-carboxylique : 2 ' > yrrolidone 5 carboxylate d 'heptaminol - l'acide mandelique : mandelate d'heptaminol - l'acide tropique : tropate d'heptaminol. 2. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des affections cardio-vasculaires, les produits faisant l'objet de la revendication lo 3. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les nouveaux composés selon la revendication 2. 4. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 3. adminis trables par voie orale et parentérale. 5. Les compositions selon les revendications 4 et 5 pouvant être associés à d'autres principes actifs tels que : vitamines, eutrophique, vaso dilatateurs, antihypoxiques.