Brevet FR2104788A1 — publié le 19720421

La présente invention a pour objet un nouveau dérivé salicylate ainsi qu'un procédé pour le préparer. l'acide acétylsalicylique (aspirine) et certains de ses sels sont connus dans la technique pour avoir un grand 5 nombre d'utilisations, dont la plus importante utilise les effets analgésiques, antipyrétique et anti-inflammatoire favorables de ces composés. Toutefois, ces composés présentent l'inconvénient bien reconnu d'être sujets à un clivage hydrolytique du groupe acétyle dans l'air rempli d'humidité, en libérant 10 l'acide acétique libre et l'acide salicylique libre. Ce dernier est extrêmement acide par rapport à l'aspirine, et on cherche depuis longtemps à empêcher sa formation par décomposition de l'acide acétylsalicylique ou des acétylsalicylates. Le brevet britannique n° 1 126 679 décrit un nouveau 15 sel, le bis(acétylsalicylate) de pipérazinium ainsi qu'un procédé de préparation de ce sel. Ce sel est extrêmement stable à l'hydrolyse pendant plusieurs années et reste stable et ne s'hydrolyse pas dans les conditions dans lesquelles l'aspirine s'hydrolyse à un degré important. 20 Un inconvénient du bis(acétylsalicylate) de pipérazi nium décrit dans ce brevet est sa faible solubilité dans l'eau à 25°C. Bien que la solubilité de ce composé bis augmente avec la température de l'eau, sa faible solubilité à la température 25 ambiante limite son utilité. Dans de nombreux cas, il serait très avantageux d'avoir une aspirine sous forme liquide, par exemple sous forme de solution aqueuse,' en particulier pour l'administrer à des nourrissons et des jeunes enfants et à des adultes qui ont des difficultés à avaler un comprimé. 30 On a maintenant trouvé un mono(acétylsalicylate) de pipérazinium ayant la formule : 0 0 n « 35 (ch3coc6h4co)~ 71 25892 2 2104788 qui possède les propriétés avantageuses de l'aspirine, qui est, d'une manière imprévisible, facilement soluble dans l'eau à la température ambiante, ainsi que dans des solvants, tels que le méthanol, l'éthanol et le chlorure de méthylène, et qui conser-5 ve la stabilité à l'hydrolyse, propriété caractéristique du sel bis. L'utilisation des termes "faiblement soluble" et "facilement soluble" se rapportant à la solubilité dans l'eau à la température ambiante du sel décrit dans le brevet britan-10 nique précité et du monosel de la présente invention est conforme à l'utilisation de ces termes dans la United States Pharmacopéia XVI (1960), page 8. La présente invention produit donc un nouveau composé mono(acétylsalicylate) de pipérazinium, ainsi qu'un procédé de 1 5 production de ce composé, et des compositions pharmaceutiques contenant ce sel, comme décrit en détails ci-après. Pour l'administrer, on formule de préférence le sel selon l'invention, en association avec un support acceptable en pharmacie qui peut être liquide, semi-liquide ou solide} on 20 peut utiliser n'importe quelle présentation pharmaceutique appropriée, par exemple, des solutions aqueuses, sucrées si désiré, des élixirs, des sirops, des capsules, des comprimés et des solutions injectables. Pour enfants, on préfère le préparer sous forme de 25 sirop. On l'utilise également sous forme de comprimé. La dose d'acétylsalicylate qui peut être donnée selon l'invention est, en général, la même que pour l'aspirine classique (aspirin United States Pharmacopoeia), bien qu'elle peut être légèrement inférieure. Ainsi, quand on administre le 30 composé sous forme liquide, on préfère utiliser comme unité de dosage une cuillérée à thé, (5 ml), chaque ml contenant de 10 à 100 mg d'ingrédient actif, Quand on l'administre sous forme de comprimé ou de capsule, chaque unité peut contenir de 100 ç. 500 mg. Quand on l'administre sous forme de solution injectable, 35 chaque ml peut contenir de 100 à 500 mg. Elle peut être formulée si désiré, combinée avec d'autres médicaments, par exemple avec la phénacëtine, le salicylamide, la codéine, et d'autres ingrédients actifs, tels que la cafféine, et la quinine, par exemple. 71 25892 2104788 On peut préparer le sel de l'invention en neutralisant une partie molaire d'aspirine (acide acétylsalicylique), de préférence en solution dans l'éther éthylique, avec une quantité équivalente, c'est-à-dire, une partie molaire, de pipérazine 5 dissoute dans l'éther éthylique chaud. L'utilisation de l'éther comme milieu de réaction entre la pipérazine et l'aspirine est inhabituelle, car la pipérazine est considérée comme insoluble dans l'éther éthylique. A la température ambiante, ceci est effectivement le cas. Toutefois, en chauffant à des températures 10 supérieures à la température ambiante, mais inférieures à la température d'ébullition normale de l'éther, on solubilise des quantités importantes de pipérazine, ce qui rend le procédé décrit ci-dessus possible. L'exemple suivant illustre la présente invention. 15 Exemple. On ajoute, tout en agitant, 18 g (0,1 mole) d'acide acétylsalicylique dissous dans 450 ml d'éther éthylique, à une solution de 8,6 g (0,1 mole) de pipérazine dans 450 ml d'éther 20 chaud. Un solide blanc collant se sépare. Après élimination de l'éther, on extrait le solide avec 250 à 300 ml de méthanol. Par évaporation du solvant de l'extrait méthanolique, on obtient 17 g d'un produit semi-solide. Par recristallisation dans le benzène, on obtient le mono(acétylsalicylate) de pipérazinium 25 analytiquement pur. Le composé fond à 112-113°C. Le composé est facilement soluble dans l'eau à la température ambiante, dans le méthanol, dans l'éthanol, et le chlorure de méthylène, faiblement soluble dans le chloroforme et pratiquement insoluble dans l'éther et le tétrachlorure de 30 carbone. Le spectre infrarouge du composé, étudié soua la forme d'une pate iïujol, est conforme à sa structure. Analyse ; 35 Calculé : C : 58,64; H : 6,81; N : 10,52 Trouvé : C : 58,44; H : 7,01; N : 10,31 71 25892 4 2104788 Poids moléculaire : 275* Le sel obtenu présente une plus faible toxicité que .l'aspirine U.S.P., quand on l'administre à des doses équimolai-res. Sur les lapins albinos, la dose léthale DL^q par voie orale 5 de l'aspirine U.S.P. est de 1,25 g par kilo, avec un taux de salicylate dans le plasma au bout de 24■ heures de 49,7 mg/ 100 ml. La dose léthale UL^q par voie orale du mono(acétylsali-cylate) de pipérazinium est de 2 g/kg (correspondant, ou contenant, 1,5 g/kg d'aspirine) avec un taux de salicylate dans le 10 plasma au bout de 24 heures de 59,0 mg/100 ml. Lorsqu'on examine des animaux testés auxquels on a administré de l'aspirine U.S.P. quand ils sont morts on note une hypernence et, chez certains animaux, des diarrhées, des épistaxis, et des convulsions entraînant la mort. Les animaux 15 tués par administration d'aspirine U.S.P. présentent des troubles hépatiques et rénaux sérieux et des gastro-entérites hémorragiques. L'autopsie des animaux morts auxquels on a administré du mnno(aeétylsalicylate) de pipérazinium montre une irritation gastrointestinale moindre et des troubles moins 20 graves des reins que ceux observés chez les animaux auxquels on a administré de l'aspirine U.S.P. 71 25892 5 2104788 REVENDICATIONS 1. A titre de composé nouveau le mono(acétylsalicylate de pipérazinium. 2. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on neutralise une solution 5 d'acide acétylsalicylique dans l'éther éthylique avec une solution, dans l'éther éthylique chaud, d'une quantité équimolaire de pipérazine, et on récupère le mono(acétylsalicylate) de pipérazinium. 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en 10 ce qu'il est préparé par le procédé Belon la revendication 2# 4. Composition pharmaceutique caractérisée ence qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 et 3, associé à un support acceptable en pharmacie. 5• Composition selon la revendication 4, caractérisée en 15 ce qu'elle se trouve sous forme liquide, semi-liquide ou solide. 6. Composition selon la revendication 5» caractérisée en ce qu'elle se trouve sous forme d'un sirop. 7. Composition selon la revendication 5» caractérisée en ce qu'elle se trouve sous forme de comprimé.