Brevet FR2068448A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne de nouvelles pipérazino éthyl guanidines ainsi que les sels que ces composés basiques forment par addition avec les acides minéraux et organiques non toxiques. Sous forme de bases, ces composés répondent à la formule générale I dans laquelle chacun des symboles R1 et R2 désigne H ou bien, ensemble, ils représentent une liaison supplémen taire entre les atomes de carbone et R3 représente CH2 ou C2H4. I1 s'agit plus spécialement des composés dans lesquels représententCH2=CH-CH2, CH2=CH-CH2-CH2 ou CH-C-CH2. L'invention comprend en outre la préparation de ces nouveaux composés par application des méthodes générales connues; elle comprend, en particulier, le procédé selon lequel on fait réagir la pipérazino éthylamine répondant à la formule générale II dans laquelle les symboles ont la même signification que ci-dessus ou un de ses sels, avec de la S-méthyl isothio-urée ou un sel de celle-ci, plus particulièrement le sulfate. On peut conduire la réaction du composé II avec la S-méthyl isothio-urée en présence d'un diluant ou solvant, plus particulièrement dans l'eau si la S-méthyl isothio-urée est sous forme de sel particulièrement de sulfate. Une des fonctions amines du composé Il peut également être salifiée avant réaction par exemple à l'aide d'acide sulfurique. La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à une température plus élevée, par exemple à la température d'éDullition du solvant ou du diluant et elle est poursuivie jusqu a la fin du dégagement du méthyl mercaptan. Après réaction, le solvant est évaporé et le résidu est recristallisé. On peut également ajuster le pH à une valeur correspondant à la formation du monosel ou du disel du composé I par exemple au moyen d'une solution d'acide sulfurique, après quoi le solvant est évaporé et le résidu est recristallisé dans un solvant convenable. Pour préparer les pipérazino éthylamines II on peut faire réagir un halogénure ou un ester réactif R1 v R2 et R5 ayant la même signification que ci-dessus tandis que X représente un halogène tel que du chlore, du brome ou de l'iode ou un reste d'ester d'acide sulfonique, par exemple l'acide p-toluène sulfurique ou acide mésylique, avec du pipérazino-1 (camphre-imino)-2-éthane puis hydrolyse de la fonction imine en présence d'eau suivant les réactions Parmi les composés II, la (butène-1 yl-4)-1 (amino-2 éthyl)-4 pipérazine est nouvelle. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Sulfate dtallyl-1 (guanidino-2 éthyl)-4 pipérazine Un mélange de 16,9 g (o,1 mole) d'allyl-1 (amino-2 éthyl)-4 pipérazine, 13,9 g (0,05 mole) de sulfate de S-méthyl isothio-urée et 40 ml d'eau est maintenu au reflux pendant 4 heures. Le pH de la solution aqueuse refroidie est ajusté aux environs de 5 au moyen d'une solution aqueuse d'acide sulfurique. L.eau est évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le minimum de méthanol à chaud. Le produit cristallise au cours de ltévaporation du solvant, on filtre et on sèche. Point de fusion 266-268 . EXEMPLE 2 Sulfate de propargyl-1 (guanidino-2 éthyl)-4 pipérazine Un mélange de 16,7 g (0,1 mole) de propargyl-1 .(amino-2 éthyl)-4 pipérazine, 13,9 g (0,05 mole) de sulfate de S-méthyl isothio-urée et 40 ml d'eau est maintenu au reflux pendant 4 heures. L'eau est évaporée sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol. Point de fusion 185-186 . EXEMPLE 3 Sulfate de (butene-1 yl-4)-1 (guanidino-2 éthyl)-4 pipérazine Un mélange de 18,3 g (0,1 mole) de (butène-1 yl-4)-1 (amino-2 éthyl3-4 pipérazine, 15,9 g (0,05 mole) de sulfate de S-méthyl isothio-urée et 40 ml d'eau est maintenu au reflux pendant 4 heures. Le pH de la solution aqueuse est ensuite ajusté aux environs de 5 au moyen d'une solution aqueuse d'acide sulfurique. L'eau est évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous à chaud dans de l'alcool éthylique à 50 %; le produit est précipité par addition d'éthanol ; on filtre et on sèche.Point de fusion 279-281 La (butène-1 yl-4)-1 (amino-2 éthyl)-4 pipérazine est préparée de la façon suivante Un mélange de 52,5 g de pipepazino-1 (camphre-imino)- 2 éthane, 100 ml de toluène anhydre et 11,1 g de 4-bromo butène-1 est agité à 1050 pendant 8 heures. Le précipité est filtré et le toluène est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml d'eau et 16 ml d'acide chlorhydrique à 36 % et le mélange est maintenu à Cvo pendant 15 heures. Le camphre est extrait par de l'éther, la phase aqueuse est traite par de la soude en paillettes et le produit relargué est extrait par du chloroforme. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, le chloroforme est évaporé et le résidu est rectifié sous pression réduite. Eb (13 mm de Hg) 125-128 ; @D22 = 1,491. A partir des sulfates préparés comme l'illustrent les exemples précédents on peut fabriquer d'autres sels. Pour préparer d'autres sels correspondant à d'autres acides utilisables en thérapeutique, on peut opérer de la façon suivante : le sulfate (butène-1 yl 4)-1 (guanidino2 éthyl)-4 pipérazine, par exemple, est dissous dans le minimun d'eau, la solution est chromatographiée sur une colonne contenant une résine échangeuse d'ions présentant des ammoniums quaternaires sous forme d'hydroxyde, la base libre est ensuite traitée par un acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, dans la proportion de 1, 2 ou 3 moléslles d'acide par molécule de base, suivant que l'on veuille obtenir le mono, le di ou le tri sel de guanidine* Le solvant est ensuite évaporé jusqu'à siccité. Les nouveaux composés ont été soumis à une étude pharmacologique qui a conduit aux essais suivants 1. TOXICIIE La DL 50 a été déterminée selon la méthode de KARBER et BMRENS sur des lots de 10 souris par dose, les injections, par la voie intraveineuse, étant effectuées à la vitesse de 0,30 ml/20 g en 30 sec. Les valeurs obtenues figurent dans le tableau donné ci-dessous : les symptômes d'intoxication aiguë sont pour tous les produits d'ordre excitomoteur. 2. -ACTION SUR LA PRESSION ARTERIELLE Des chiens sont anesthésiés par du mébubarbital sodique (30 mg/kg : iv). La pression carotidienne est enregistrée au moyen d'un manomètre de LUDWIG. Une dose unique de chaque produit (correspondant à 1/20e de la DL 50 iv chez les souris) est administrée par voie intraveineuse à chaque chien. Les effets sur la pression artérielle et sur la réponse de ltanimal à une dose étalon d'adrénaline sont notés 5 minutes, 50 minutes, 1 heure, 3 heures, 4 heures et 5 heures après l'injection du produit. Le tableau donne la moyenne des résultats obtenus. (Voir tableau page suivante). T A B L E A U P.A. chez le chien - (injection par voie i.v. d'une dose égale au 20ème de la DL 50 i.v. chez la souris) Ex. N DL 50 ACTION SUR HYPERTENSION A L'ADRENALINE (% Aug : + N de IV ACTION TENSIONNELLE Dim : - ) code souris (mg/kg) 5 min 30 min 1h 2h 3h 4h 5h 1 702 100 Hypertension (+ 2 cm) immédiate puis + 130 + 100 0 -50 - blocage hypotension progressive (-10 cm 5 h après injection). 2 704 67 Hypertension (+8 cm) immédiate puis + 150 + 150 + 60 +30 + 30 0 - 50 retour au niveau initial. 3 798 40 Hypertension progressive (+3 cm + 100 + 70 0 -35 0 0 0 2 h@après injection). Les composés décrits ci-dessus peuvent être utilisés en thérapeutique humaine at en thérapeutique animale en considération de leur actionsur la pression artérielle, comme anti hypertenseurs notamment pour le traitement de l'hypertension, de la tachycardie et de l'hyperthyréose. Ils peuvent à cet effet, être présentés en Vue de l'administration orale, endorectale ou paren térale ; ainsi par exemple, la sulfate de (butène-yl-4)-1 (guanidino - 2 éthyl) - 4 pipérazine peut être présenté en @omprimés dosés à 10 mg de substance active. La posologie est, de préférenoe, de 5 à 60 mg par jour par la voie orale ou endorectale et 1 à 50 mg par jour pour la voie parentérale. REVENDICATIONS 1. - Pipérazino éthyl guanidine répondant à la formule dans laquelle chacun des symboles R1 et R2 désigne un atome dthydrogène ou bien, ensemble, ils représentent une troisième liaison entre les deux atomes de carbone et R5 désigne CH2 ou C2H4. 2.- Allyl-1 (guanidino-2 éthyl)-4 pipérazine. 3.- Propargyl 1 (guanidino-2 éthyl)-4 pipérazine. 4.- (butène~1 yl-4)-1 (guanidino-2 éthyl)4 pipérazine. 5.- Sel formé par l'addition d'un acide minéral ou organique non toxique à la pipérazino éthyl guanidine spécifiée dans l'une quelconque des revendications précédentes. 6.- Médicament antihypertenseur caractérisé par le fait qu'il comprend, en tant que principe, une pipérazino éthyl guanidine telle que définie dans l'une quelconque des revendications précédentes. 7.- Procédé de préparation d'un des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par l'application d'une des méthodes connues de synthèse de guanidine. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la pipéridino éthyl amine répondant à la formule ou un de ses sels avec de la S-méthyl isothio-urée ou un de ses sels.