Brevet FR2085717A1 — publié le 19711231

i 2085717 Cette invention concerne des esters alcoyliques d'acides 3-méthylquinoxaline-di-N-oxyde-2-carboxyliques, substitués sur la partie alcoyle de l'ester par des groupements hydroxy, acyloxy, aminé, ou aminé mono ou di-substitué, ainsi que leurs sels d'addi-5 tion, possédant une activité antibactérienne sur les micro-organismes pathogènes, ainsi que des méthodes pour favoriser le gain de poids et la consommation alimentaire des animaux. Les efforts entrepris pour découvrir des agents antibactériens plus utiles ont conduit au développement d'une grande variété de 10 composés organiques comprenant de nombreux di-N-oxydes* de quinoxaline. Landquist et al, J. Chem. Soc. 2052 (1956), à la recherche de composés à activité antibactérienne ou antiprotozoairesf ont rendu compte de la préparation de di-N-oxydes de 2-méthyl- et de 2,3-diméthyl-quinoxaline dans lesquels les groupements méthyle 15 étaient transformés en groupements tels que bromométhyl-, acétoxyméthyl- et hydroxyinéthyl~,y compris le di-N-oxyde de 3-méthyl-2 -carbéthoxyquinoxaline» Cependant, aucune utilité n'est attribuée à aucun de ces composés. Le brevet français M3717, délivré le 3 Janvier 1966, révèle des di-N-oxydes de 2-quinoxaline-20 carboxamide dans lesquels le groupement carboxamide peut être substitué par un groupement alcoyle, alcoyle substitué, aryle, aralcoyle, ou cycloalcoyle. Les esters substitués d'acides 2-quinoxalinecarboxyliques correspondants sont également révélés, mais leur structure n'est pas indiquée. Il est fait état de leur 25 utilité en thérapeutique humaine comme agents antituberculeux, antibactériens, anticancéreux, antiviraux et antiprotozoaires. Le brevet belge 697.976, délivré le 3 Novembre 1967, décrit divers dérivés N-substitués de di-N-oxyde de 3-méthyl-2-quinoxaline-carboxamide dans lesquels le substituant de l'azote est un radical 30 phényle, phényle substitué, dodécyle ou éthyle, ainsi que le di-N-oxyde de 3-méthyl-2-carbéthoxyquinoxaline correspondant. Il leur est attribué un intérêt comme intermédiaires pour la préparation d'agents protecteurs de la végétation et d'agents pharmaceutiques. Les brevets belges 721.724, 721.725, 721.726, 35 721.727 et 721.728, publiés le 2 Avril 1969, décrivent divers dérivés N-substitués de di-N-oxyde de 3-méthyl-2-quinoxsline-carboxamide dans lesquels le substituant de l'azote est un groupement hydroxy alcoyle, alcoxyalcoyle inférieur, carbalcoxy-alcoyle, monoalcoylaminoalcoyle, ou di(alcoyl)aminoalcoyle, comme 40 agents antibactériens. 71 06794 2 2085717 On a maintenant découvert que les 1,4-dioxydes de quinoxaline substitués an 2 pax «m groupement hétârocyclique, et leears intermédiaires, ayant les formules respectives 1,11 et ïlA : 10 (II) et 15 O 20 (IIA) dans lesquelles X est un substituant en position 6 ou en position 7 et est l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupement méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ; 25 Z est le chlore ou le brome ; Z* est un groupement hydroxy ; sa groupement acyloxy de formule -O2CR dans laquelle R est l'hydrogène, un groupement alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement aminé mono-substitué ds formule NHR^ dans laquelle est un radical alcoyle 30 contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aminé disubsti-tué de formule NR^Rg dans laquelle R^ et R,. sont chacun un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ; Y est O, S,ou NRg où Rg est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; 35 A est un radical alcoylène de 2 à 5 atomes de carbone qui placé au moins 2 atomes de carbone entre les atomes N et Y auxquels il est relié ; ainsi que les sels d'addition d'acides non toxiques des composés dans lesquels Y est NRg, ou bien Z est un radical aminé 40 ou aminé mono-ou disubstitué ; 71 08799 3 2085717 sont in vitro des agents antibactériens efficaces à large spectre. De plus, tous les composés décrits ici sont in vivo des agents antibactériens valables à large spectre, et/ou sont des promoteurs efficaces de la croissance des animaux notamment des porcs. Une Z. -Selle activité antibactérienne à large spectre est. en contradiction ave Par le terme "alcoyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, on entend les groupements alcoyle qui contiennent de un à quatre atomes de carbone, car les composés qui portent de tels groupements sont commodément préparés à partir de produits de départ qu'il 15 est facile de se procurer. lies substituants de la fraction benzène soudée des composés ci-dessus, peuvent varier dans une large mesure. Par exemple, au moins 1'un des substituants suivants peut être présent : hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, chlore, brome, 20 fluor, trifluorométhyle, di(alcoyle inférieur)aminé, aminé, carboxy, carbamyle, carbo(alcoxy inférieur), (alcoyle inférieur)mercapto, (alcoyle inférieur)-sulfoxy,(alcoyle inférieur)sulfonyle, sulfonamide et N,N-di(alcoyle inférieur)sulfonamide. Les positions préférentielles sur le cycle benzénique soudé sont les positions 6 et 7. Un 25 dérivé à substituant unique, c'est-à-dire à substituant en 6 ou en 7, est habituellement considéré comme plus intéressant qu'un dérivé 6,7-disubstitué pour des raisons d'économie quant aux produits de départ utilisés. Les substituants préférés, pour des raisons d'économie et/ou en raison de leur effet favorable sur 30 l'activité, sont l'hydrogène, le chlore et le fluor. Sont uniques parmi les composés de cette invention, en raison de leur activité remarquable à large spectre et/ou de leur activité appréciable pour favoriser la croissance chez les porcs, les composés de formule I dans laquelle Y est O, NH OU N{alcoyle 35 inférieur) ; X est l'hydrogène ou le chlore; et A est le groupement éthylène ou triméthylène ; ainsi que les composés de formule IIA dans laquelle X est l'hydrogène ou le chlore , A est un radical alcoylène ayant 2 ou 3 atomes de carbone, et Z' est un groupement hydroxy, acétoxy, aminé, diméthylamine ou méthylëthylamine. 40 A signaler que les groupements alcoylène ayant plus de cinq 71 08799 4 2085717 atomes de carbone et qui placent de deux à cinq atomes de carbone dans le noyau hétérocyclique entre les deux hétéro-atomes auxquels ils sont reliés, sont également efficaces dans cette invention. On prépare commodément les composés de cette invention de 5 formules I et II ci-dessus, en faisant réagir, en présence d'une base, le benzofuroxane approprié avec des produits de départ activés par groupement méthylène, de formules respectives III et IV (Méthode A) • O y (j> O 10 CH3-C-CH:pH^^^A CH3 -d-CH2 -D-NH-A -Z (III) (IV) dans lesquelles A, Y et Z sont comme définis ci-dessus. On conduit la réaction dans un solvant ou mélange de solvants ^5 inerte vis-à-vis de la réaction, qui sert à dissoudre au moins les produits de départ et qui n'entrent pas dans des réactions intempestives avec les produits de départ ou les produits finals* Les solvants appropriés sont des éthers comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le dioxane, le tétrahydrOfurane, les diméthyléthers d'éthylène glycol et de diéthylèneglycol ; les alcools, notamment les alcools de poids moléculaire inférieur ayant quatre atomes de carbone au maximum ; le N,N-diméthylformamide les aminés organiques, le benzène, le toluène, le xylène, 1'acétonitrile, les hydrocarbures halogénés comme le chloroforme, 25 le chlorure de méthylène, ainsi que les mélanges de ces solvants. On conduit la réaction dans l'intervalle de température de 0°C à 100°C, et de préférence de 30#C à 100°C. On peut utiliser des températures plus élevées mais elles ne semblent pas présenter le moindre avantage, et dans certains cas elles peuvent entraîner 30 une décomposition. La durée de la réaction, comme on peut s'y attendre, dépend non seulement de la température, mais aussi des produits de départ et en particulier de la base utilisée. Pour une combinaison donnée de produits de départ, plus la température de réaction est haute, plus la durée de la réaction est courte ; 35 plus la température de réaction est basse, plus la durée de réaction est grande. En général, on conduit la réaction dans un système dissolvant à la température de reflux pendant une durée de quatre heures au maximum, suivie d'un repos à température ambiante pendant plusieurs heures, par exemple pendant une nuit. 40 Une large variété de bases peuvent servir dans la réaction 71 08799 5 2085717 entre le benzofuroxane et le produit de départ activé par groupement méthylène, selon le procédé de cette invention, bases telles que, par exemple, les aminés organiques, l4ammoniac, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins 5 et les alcoxydes de métaux alcalins. Sont représentatives de ces bases l'ammoniac , les aminés primaires comme la méthylamine, la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine, la p-toluidine, l'éthylamine, l'octylamine ; les aminés secondaires comme la diéthylamine, la dipropylamine, 10 la méthyl-l-butylamine, la pyrrolidine, la morpholine, la pipéridine, le pyrrole, la pyrroline, la N-méthylaniline, la N-méthylbenzylamine, la pyrimidine ; les aminés tertiaires comme la triéthylamine, la triméthylamine, la N,N-diméthylaniline, la N-méthylpyrrolidine, la 1,2-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydropyrimidine, la N-méthylmorpholine 15 et le 1,5-diazabicyclo On peut utiliser comme solvant la base elle-même, si elle est liquide à la température de la réaction. Cette caractéristique, 25 ainsi que s'en rendra compte l'homme de l'art, restreint l'utilisation des bases comme solvants aux aminés organiques et à l'hydroxyde d'ammonium. La quantité de base nécessaire n'est pas cruciale mais peut varier dans une large mesure, par exemple d'une trace oa d'une 30 quantité catalytique de base, c'est-à-dire d'environ G,001 pour cent en poids, par rapport au benzofuroxane de départ qui y est présent, jusqu'à même des excès molaires, ce qui se produit lorsqu'on utilise la base comme solvant. En général, les quantités optimales vont d'environ 0,1 pour cent en poids à des quantités approximativement 35 équimolaires par rapport au benzofuroxane utilisé. Ainsi que l'on s'en rendra compte aisément, les proportions optimales de base varient avec la nature des produits de départ particuliers employés, aussi bien qu'avec les conditions spécifiques de réaction. En conséquence, on détermine dans la plupart des cas la proportion 40 optimale de base par des expériences de routine en utilisant des 71 08799 6 2085717 réactions de laboratoire à petite échelle. Le rapport molaire des produits de départ, c'est-à-dire du benzofuroxane et du produit de départ activé par groupement méthylène, n'est pas crucial mais peut varier dans une large mesure, 5 il peut aller par exemple des proportions équimolaires à un grand excès de l'un ou l'autre des produits de départ. On fait en général réagir les produits de départ en proportions équimolaires. Pour plus de commodité, quand on utilise un produit de départ activé par groupement méthylène qui est facilement disponible, par exemple 10 la 2-acétonylthiazoline, on utilise un excès Les composés de formule II qui sont produits par la réaction 15 d'un benzofuroxane avec un composé de formule IV, servent de précurseurs pour les composés de formule I (Y=0), ainsi que s'en rendra compte l'homme de l'art. La transformation des composés de formule II en ceux de formule I (dans laquelle Y est O) constitue en fait la voie préférée d'obtention de ces composés 20 de formule I. L'utilisation des composés de formule IV dans la Méthode A, suivant les conditions de réaction qui sont employées, notamment la quantité de base, donne des produits de formule I (Y=0) ou bien de formule II. L'utilisation de 0,25 mole, au maximum, de base par 25 mole de benzofuroxane de départ donne des composés de formule II com me produit principal. L'utilisation de plus grandes quantités de base donne des composés de formule I (Y=0) comme produit prédominant. on peut cycliser directement en composés de formule I sans 30 séparation les composés de formule II, qui sont des 1,4-di-oxydes de N-(chloroalcoyl)- et de N-(bromoalcoyl)-3-méthyl-2-quinoxaline-carboxamide. Quand on veut séparer le 1,4-dioxyde de N-(bromoalcoyl) 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide, on utilise la quantité minimale de base, pas plus de 0,25 mole par mole de benzofuroxane de départ. 35 De plus, il convient de maintenir la température au-dessous de 40°C environ. On réalise aisément la cyclisation des composés de formule II en les traitant par au moins une proportion molaire d'une base telle que l'une de celles qui sont énumérées ci-dessus. Dans la 40 pratique réelle on utilise un excès de base, de préférence un excès 71 08799 7 2085717 molaire, pour assurer une cyclisation aussi rapide et complète que possible» On réalise la cyclisation à une température d'environ 0°C à environ 50°C, et de préférence à une température d'environ 20°C à environ 35 °C, pendant vingt quatre heures au maximum. La 5 durée de la réaction dépend bien entendu de la température de réaction, les températures plus basses nécessitant des durées de réaction plus longues que les températures plus hautes. En général, des durées de réaction d'environ quatre à environ vingt heures sont satisfaisantes. 10 Sinon, on exécute aisément la préparation des composés de formule I dans laquelle Y est O, par un procédé plus simple et plus commode dont le champ d'application est plus large (Méthode B), décrit ci-dessous. La Méthode B consiste à faire réagir le benzofuroxane approprié 15 avec une chloro- ou bromo-alcoylamine appropriée de formule V : H-N-A—Z . (HZ) 2 m (V) dans laquelle A et Z sont comme déjà définis et m est O ou 1 ; et avec un • dicétène (dimère de cétène). Ceci constitue le procédé 20 préféré car il utilise des produits qu'il est facile de se procurer, il est simple à mettre en oeuvre et il donne des rendements satisfaisants du produit voulu de formule I (Y=0) ou bien de formule II, suivant les conditions de réaction. On peut utiliser la bromo ou chloroalcoylamine telle quelle ou bien sous la forme 25 du bromhydrate ou du chlorhydrate correspondant. Les sels ont souvent la préférence sur les bases libres à cause de leur plus grande stabilité et de leur facilité de manipulation. On conduit le plus généralement la réaction avec le benzofuroxane de départ en présence d'une base jouant le rôle de 30 catalyseur. On peut bien entendu utiliser comme base un excès de la forme base libre de la bromo ou chloroalcoylamine de départ. Cependant, d'autres bases telles que celles énumérées ci-dessus dans la Méthode A, sont plus efficaces et plus économiques à utiliser. 35 Ici aussi, comme dans la Méthode A et comme signalé ci-dessus, la quantité de base qui est utilisée détermine si le produit aura la formule I ou la formule II. On conduit habituellement la réaction dans un système dissolvant approprié, à une température d'environ 0°C à environ 100°C, comme décrit pour la Méthode A. 40 L'ordre d'addition des produits de départ n'est pas crucial pour 71 08799 8 2085717 le succès de ce procédé. On peut conduire la réaction par addition simultanée ou échelonnée des différents produits de départ, y compris l'excès d'aminé ou la base distincte jouant le rôle de catalyseur. 5 Afin d'obtenir le rendement maximal du composé 1,4-dioxyde de quinoxaline voulu, de formule I ou II, on a intérêt à faire réagir ensemble le dicétène et l'aminé qui constituent l'un des produits de départ, dans un système dissolvant approprié, pendant une courte durée, avant d'ajouter le benzofuroxane. Une méthode ÎO préférée consiste à ajouter une solution de 1*aminé voulue dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à au moins une solution équimolaire de dicétène dans ce même solvant ou dans un autre solvant qui est inerte vis-à-vis de la réaction et qui est miscible au solvant de 1*aminé à une température d'environ 0°C à environ 15 30°C. Ensuite on traite immédiatement le mélange par le produit de départ catalyseur-benzofuroxane en dissolvant ce dernier dans le mélange de réaction aminé-dicétène. La température de cette phase de la réaction n'est pas cruciale mais peut aller jusqu'à 100°C environ. Dans la plupart des cas, on maintient la température 20 de cette phase au-dessous de 60°C environ, et on opère fréquemment à température ambiante pendant des durées de vingt quatre heures au maximum. Dans la plupart des cas, on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures, par exemple pendant une nuit. 25 Une autre méthode encore (Méthode C) consiste à faire réagir le benzofuroxane approprié avec une énamine, préparée au préalable, de l'acétone de départ de formule III ou IV. Une revue détaillée de la préparation et des réactions des énamines est présentée par Szmuszkovicz, "Advances in Organic Chemistry,"Volume 4, pages 30 1-113, Interscience Publishers, New York (1963). On prépare les énamines, de la façon la plus commode, en faisant réagir une cétone avec une aminé secondaire telle que la morpholine, la pyrrolidine, la pipéridine, la N-méthyl-N-cyclohexylamine, ou bien avec une di(alcoyle inférieur)aminé telle que la diméthylamine, la 35 diéthylamine et les di(n-butyl)aminés, selon le compte-rendu de Szmuszkovicz. On peut bien entendu utiliser également l'ammoniac et les aminés primaires. Cependant, la formation d'énamines par l'intermédiaire des aminés secondaires est préférable à cause de la facilité de préparation de telles énamines. 40 La réaction consiste à ajouter 1*énamine à une solution du 6AD ORIGINAL 71 08799 9 2085717 benzofuroxane approprié dans un solvant approprié, inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'un de ceux cités ci-dessus, à une température d'environ 0°C à environ 100°C, et de préférence à une température d'environ 20°C à environ 80°C. On récupère les 5 produits par évaporation du solvant et on les purifie par recristallisation dans un solvant approprié. 71 0879e) 10 2085717 On prépare égalèmënt les composés de formule î dans laquelle Y est NR^ ou S, en faisant réagir un 1,4-dioxyde de quinoxaline substitué par un groupement X et substitué en 2 par un groupement cyano-3-CH^, avec le tosylate d'alcoy-5 lônediamine approprié (E^N-A-NHRg-C^H^SO^H) ou bien avec la thioalcoylamine appropriée (I^N-A-SH), respectivement, selon des méthodes connues. Sinon, on transforme le 1,4-dioxyde de quinoxaline substitué par un groupement X et substitué en 2- par un groupement 2-cyano-3-CH3, én un chlorhydrate IO d1imido-éther que l'on fait ensuite réagir avec l'alcoylène-diamine ou la thioalcoylamine appropriée de façon à obtenir le composé cyclique correspondant de formule I. Ainsi que s'en rendra compte l'homme de l'art, les réactions susmentionnées de préparation des composés de formule I dans 15 laquelle Y est NR^, conduisent à la formation du tosylate (p-toluènesulfonate) et du chlorhydrate du produit cyclisé. Cette méthode, ainsi que les méthodes A et B ci-dessus, donnent 1'isomère 6 et 1* isomère 7 des composés dans lesquels X est autre que l'hydrogène du fait de l'existence d'un équili-20 bre dynamique et tautomère dans le benzofuroxane X substitué de départ. On récupère les isomères, qui forment en fait un mélange d'isomères, par des méthodes connues de l'homme de l'art. Dans nombre des préparations décrites ici un produit solide, souvent cristallin, se sépare: du mélange réactionnel. 25 Le solide semble se composer surtout de l'un des isomères, lequel isomère peut être purifié par recristallisation répétée dans un solvant approprié jusqu'à avoir un point de fusion constant, L'autre isomère, celui qui se trouve en quantité la plus faible dans la substance solide, constitue le produit prédomi-30 nant dans la liqueure mère. On peut l'en récupérer par des méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple par évaporation de la liqueur mère et cristallisation répétée du résidu jusqu'à obtenir un produit à point de fusion constant. Sinon, on peut extraire le mélange réactionnel à l'aide d'un 35 solvant approprié, soit avant soit après évaporation à sec, et purifier encore la substance extraite, qui contient les deux isomères, par recristallisation. L'identification des isomères n'a pas été terminée. Les deux isomères d'un composé donné présentent cependant le même 40 type d'activité, par exemple comme promoteurs de la croissance 71 08799 11 2085717 des animaux ou comme agents antibactériens, à un degré appréciable. On prépare les sels d'addition d'acides des composés de formule I dans lesquels Y est -NR^, par des méthodes bien 5 connues de l'homme de l'art. Une méthode commode eonsxste à dissoudre la base libre dans un solvant approprié, par exemple acétone, eau, alcool aliphatique inférieur (êthanol, isopro-panol) contenant l'acide voulu, ou bien auquel on ajoute par la suite l'acide voulu. On récupère les sels par filtration, 10 précipitation à l'aide d'un non-solvant, par évaporation du solvant ou bien, dans le cas de solutions aqueuses, par lyophilisation. De cette manière, on peut préparer le sulfate, le chlorhydrate, le bromhydrate, le nitrate, le phosphate, l'acétate, le propionate, le butyrate, le citrate, le gluconate, 15 le benzoate, le pamoate, l'amsonate, le tartrate, le 3-hydroxy-2-naphtoate, le suifosalicylate, et autres sels. On prépare les composés hétérocycliques 2-(oxoalcoyle)-substitués (formule III), à partir des composés hétérocycliques 2-méthyl-substituéscorrespondants. Le procédé consiste à faire 20 réagir le sel lithié du composé hétérocyclique 2-méthyl- substitué approprié avec un ester alcoylique inférieur de l'acide alcanoïque approprié, par exemple l'ester méthylique ou éthylique de l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, avec un halogénure d'acide dudit acide alcanoïque, 25 par exemple le chlorure (ou le bromure) d'acétyle, de propio-nyle, de butyryle ou de valéryle, ou bien avec un anhydride simple . dudit acide alcanoïque, par exemple l'anhydride acétique, propionique ou butyrique. On prépare les sels lithiés des composés hétérocycliques 30 2-méthyl-substitués en traitant le composé hétérocyclique 2-méthyl-substitués appropriés par le phényl-, le n-butyl-, ou le tert-butyl-lithium dans le tétrahydrofurane à des températures d'environ -50°C à environ - 80°C, comme décrit par Meyers et al.dans J.Am. Chem. Soc. 91, 763-4 (1969) , L'addition d'un 35 ester alcoylique inférieur d'un anhydride simple, ou d'un chlorure d'acide à ]a solution du sel lithié dans le tétrahydrofurane entre environ -50°C et environ -80°C fournit le dérivé acylé: c'est un composé hétérocyclique 2-(oxoalcoyl)-substitué (formule III). » *./... 71 08799 12 2085717 Les composés hétérocycliques 2-méthyl-substituésprécurseurs, de formule : Y. CH3- 5 \N^ dans laquelle Y et A sont comme définis ci-dessus, sont préparés par des méthodes connues. On prépare les composés dans lesquels Y est -NR^ par des méthodes décrites dfms Elderfield. "Heterocyclic Compounds, "J. Wiley & Son?, Ire., New York 10 (1957), Volume 5, pages 239-240; et Volume 6, page 248. On prépare les composés dans lesquels Y est O par des méthodes décrites dans Elderfield, Ibid, Volume S, pag2 377 et Volume 6, page 534; et ceux dans lesquels Y est S sont décrits dans Elderfield, Ibid, Volume 5, page 679 et Volume 6, page 604. 15 Les méthodes types sont exposées ici à titre d'exemple. Selon le procédé employé pour préparer les estersalcoy-liques d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique de la présente invention, on met un benzofuroxane substitué de façon appropriée, en contact avec un dérivé p-céto-ester tel que 20 représenté par la réaction : \3 ^ ^ C=° N wC02-A~Z ' X £ + 25 , 2 J. /\ (VI) 0 o 0-A-Z' dans laquelle X et A sont comme déjà définis, et Z' est un groupemev alcanoyloxy ou aminé disubstituée. 30 A t.î.Lre d'élément nécessaire du procédé ici décrit, les réactions successives définies ci-dessus doivent s'effectuer en présence d'une base. Cette base a une nature variable. Par exemple, il est entendu qu'elle englobe les bases telles que les aminés organiques, l'ammoniac, et les hydroxydes, hydrures 35 et alcoxydes des métaux alcalins. Sont représentatives de telles bases l'ammoniac, les aminés primaires comme la n~prcpylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexy- lamine, la benzylamine, la p-toluidine, l'éthylamine, l'octyla-mine, les aminés tertiaires comme la diéthylaniline, la N-40 méthylpyrrolidine, la N,N-diméthylpyrimidine, la N-méthylmorpho1ine. BAD ORIGINAL 71 08799 13 2085717 et le 1,5-diazabicyclo-^ï,3,0/-5-nonène; l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium/ l'hydroxyde d'ammonium, 1'éthoxyde de sodium, le méthoxyde de potassium et l'hydrure de sodium. La base qué l'on préfère utiliser est une aiaine organique, 5 l'ammoniac ou un alcoxyde. En pratique, on traite par un alcoxyde, 1'éthoxyde de sodium par exemple, une solution ou une suspension du benzofuroxane substitué de façon appropriée et de 1'acétoacétate nécessaire, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction 10 tel que l'éthanol, le N,N-diméthylformamide, le benzène, le tétrahydrofurane, le chloroforme ou l'hexaméthylphosphoramide. Il est préférable d'utiliser une quantité au moins équimolaire du benzofuroxane et de 1*acétoacétate, bien que la quantité de base puisse aller d'une quantité catalytique à une quantité 15 équimolaire. On mène la réaction aux températures ambiantes, bien qu'on puisse chauffer jusqu'à 10C°C pour hâter la formation du produit. La durée de la réaction n'est pas cruciale, mais varie en fonction de la réactivité des produits de départ, de la température et du solvant utilisés. On sépare les produits 20 voulus avec des rendements substantiels pour des durées de réaction de 15 minutes à 24 heures. Les benzofuroxanes et acétoacétates nécessaires sont ou bien facilement disponibles ou bien faciles à préparer par l'homme de l'art. Par exemple, la synthèse de benzofuroxanes 25 diversement substitués est décrite par Kaufman, et ai., dans Advan. Heterocyclic Chent., 10, 1 (1969) . On prépare aisément les acétoacétates à partir des dicétènes, selon la méthode générale de Brintzinger, et al.., Chem. Ber., 83, 103 (1950) . Les di-N-oxydes de quinoxaline de la présente invention 30 résultent de la condensation du benzofuroxane et des benzofuroxanes substitués avec des este S. ôt ,»1;; - O--- - tiques, condensation telle que les positions 2 et 3 de la structure "annelée" résultante représentent le carbone du carbcnyla et le carbone du groupement méthylène actif de 1'acétoacétate« 35 Quand on condense l'an desditabansofurcxanes substitués avec l'acétoacétate nécessaire, on obtienc di-ïî-oxyc'.es de quinoxaline substitués respectivement sn 5 et en 7 -, Cette formation de produits multiples résulta ik la double possibilité d'orientation du fragment acétcaeétat * dai,.-; le 40 produit final, par exemple, si on fait réagir un cfur 71 08799 14 2085717 substitué en 5 , de formule : X 1 0 5 O avec ttn produit réagissant CH^COCH^CO^-A-Z',dans lequel Z' est comte déjà défini, il se forme deux produits, un di-N-10 oxyde de quinoxaline substitué en 6 et un di-N-oxyde de quinoxaline substitué en 7 , comme réprésenté par les formules: Si on utilise comme produit de départ le benzofuroxane substitué en 6 correspondant, les deux mêmes produits possibles 20 se forment. On récupère le mélange d'isomères par des méthodes connues de l'homme de l'art. Dans nombre des préparations décrites dans lesquelles une substance solide, souvent cristalline, se sépare du mélange réactionnel, le solide semble se composer surtout 25 de l'un des isomères. On peut purifier ledit isomère par recristallisation répétée dans un solvant approprié jusqu'à ce qu'il ait un point de fusion constant. L'autre isomère, celui qui se trouve en quantité plus faible dans la substance solidfc .U, Ifcialement isolée, constitue le produit prédominant 30 dans la liqueur mère. On peut l'en récupérer p&~ 3'-*' séfcàodes connues de-l'homme de l'art, comme par exemple par évaporation de la liqueur mère et cristallisation répétée du résidu jusqu'à ob~ tant ion d-'m produit à point de fusion constant. Sinon, on peut extraire le mélange réactionnel soit avant soit après l'évapo-35 ration à sec. Bien que l'on puisse séparer lesdits mélanges par des méthodes connues de l'homme de l'art, pour des raisons pratiques on a intérêt à utiliser lesdits mélanges tels qu'ils sont isolés de la réaction. De plus on a souvent intérêt à purifier ces 40 mélanges d'isomères par au moins une recristallisation dans O O 15 O O 71 08799 15 2085717 un solvant approprié ou bien par trituration dans un solvant approprié. Ladite recristallisation ou trituration permet ainsi la séparation du mélange d'isomères de position et de matières étrangères telles que le produit de départ et les 5 scus-produits indésirables. L'identification des isomères n'a pas été terminée. Les deux isomères d'un composé donné présentent cependant le môme type d'activité, par exemple comme promoteurs de la croissance des animaux ou comme agents antibactériens. 10 On prépare les composés de la présente invention dans lesquels Z' est le groupement hydroxy, à partir des analogues acyloxy nécessaires, par hydrolyse acide. En pratique, on ajoute à une solution aqueuse d'acide, par exemple d'acide sulfurique, phosphorique ou chlorhydrique, lin 1,4-dioxyde 15 d'ester alcoylique d'acide 3-méthy1-2-quinoxaline carboxylique, substitué sur la partie alcoyle de l'ester par une fraction alcanoyloxy. En général, la concentration de l'acide est de 1 à 12 N environ, avec un intervalle préférentiel de 10 à 12 N. L'hydrolyse s'effectue à des températures de 0 à 50°C, la tempé-20 rature préférée étant de 25 à 35°C, et pendant une durée de réaction de 30 minutes à 3 heures. Une fois la réaction terminée, on ajoute de l'eau au mélange et on ajuste le pH à pH 5 à l'aide d'une solution aqueuse d'une base appropriée, l'hydroxyde de sodium par exemple. On extrait ensuite le mélange plusieurs 25 fois à l'aide d'un solvant approprié tel que le chloroforme, et on sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à sec sous vide. On synthétise les composés de formule IIA dans lesquels Z' est un groupement aminé , à partir des composés de 30 formule I dans lesquels Y est O, selon le schéma suivant : C T 35 O L'hydrolyse de la fraction oxazacyclique sus-mentiennée, en position 2 du 1,4-di-N-oxyde de 3-alcoylquinoxaline, 4G s'effectue à l'aide d'un acide approprié, tel que l'acide 71 08799 16 2085717 bromhydrique, chlorhydrique, phosporique ou sulfurique dans un système eau-— solvant miscible à l'eau tel que le système méthanol-eau ou éthanol-eau. En général, on utilise un excès double à quintuble dudit acide pour faciliter la 5 réaction. On réalise l'hydrolyse à des températures de O à 504C, l'intervalle préféré étant de 25 à 35°C, et pendant une durée de réaction de.15 minutes à 2 heures. Le processus d'élaboration consiste à éliminer l'excès cî'eau, de solvant et d'acide sous pression réduite, puis à 10 triturer le sel résultant avec un solvant approprié, tel que; l'acétate d'éthyle ou 1'isopropanol. On a intérêt à utiliser pour l'hydrolyse le même acide que ceiui que l'on désire retrouver dans le sel du produit final, par exemple, si on désire obtenir le chlorhydrate, on emploie l'acide chlorhydrique, si 15 l'on désire le sulfate on emploie l'acide sulfurique, etc. On prépare par la méthode déjà décrite les 1,4-di-N-oxydes de 2-(1, 3-oxazacyclique)-3-alcoylquinoxaline nécessaire pour la réaction d'hydrolyse sus-mentionnée. Par exemple, pour obtenir un 1,4-di-N-oxyde de 2-(l,3-oxazacyclique)-3-méthylquino-20 xaline on fait réagir un benzofuroxane substitué de façon appropriée avec un acétoacétamide substitué sur l'azote amide par une fraction KM -haloalcoylèae, comme suit: q exposées, conduisant aux produits de la présente invention, avec au moins deux équivalents molaires de base par mole de benzofuroxane et d'acétoacétamide. Le processus d'élaboration consiste à refroidir le mélange réactionnel et à filtrer le 35 produit résultant, ou sinon à verser le mélange dans de l'eau avant d'extraire le produit à l'aide d'un solvant approprié, tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On synthétise les acétoacétamides N-substitués de départ par la méthode de D'Angeli, et al., Tetrahedron Letters. 25 30 On emploie les conditions de réaction précédemment 40 605 (1965). BAD ORIGINAL 71 08799 17 2085717 La seconde synthèse (synthèse de rechange) des 1,4-di-N-oxydes de 2-(1,3-oxazacyclique)-3-méthylquinoxaline intermédiaires consiste à mettre un benzofuroxane substitué de façon appropriée en contact avec un composé 2-acétonyl-l,3-oxazacyclique, comme 5 représenté ci-dessous: Les conditions de réaction, les solvants et la séparation qui conduisent à ces composés sont les mêmes que ceux déjà exposés 15 pour les produits de la présente invention. L'acylation de l'anion de l'intermédiaire 2-méthyl-l,3-oxazacyclique approprié soit à l'aide d'acétate d'éthyle aoit à l'aide de chlorure d'acëtyie, donne le dérivé 2-acétonylique voulu. En pratique, on traite l'anion du composé 2-méthyl-l,3-20 oxazacyclique nécessaire, produit selon les conditions préconisées par Meyer et al., J. Am. Chem. Soc., 91, 763 (1969), par une quantité équimolaire d'acétate d'éthyle ou de chlorure d'acétyle, dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofurane ou le diéthyléther, à des températures de -30 à -50°C. Une fois la 25 réaction terminée, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On purifie le dérivé acétonylique désiré soit par distillation sous pression réduite soit par recristallisation dans un solvant approprié. Il est facile de se procurer les composés 2-méthyl-l,3-oxaza-30 cycliquessusmentionnés qui sont nécessaires pour la méthode décrite ci-dessus, ou bien on peut les préparer aisément p?r des méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple selon les méthodes telles qu'elles sont exposées par Elderfield, "Heterocyclic Compounds," John Wiley and Sons, Inc., New Yorh, 1957, Vol. 35 5, p. 377 et Vol. 6 p. 534, et, par Eckstein, Adv. Hatorocvclic Chem., 311 (1963). On prépare les composés de la présente invention, où Z' tst une aminé secondaire ou où -st tel qne déjà indiqué, par la suite de réactions ci-dessous : 71 08799 18 2085717 N t \ i C = O O + CH„ y j t A V ^ * O O O-A-N- C I •\ CO^-A-N-CO^tert-XY alcoyle 'CH. -CO^tertalcovle (VII) 10 H 20 25 âïS&îe -CO, 15 C02-A-NHR1 CH_ Les conditions de réaction, les solvants et les méthodes de séparation relatifs à la première réaction de formation du di-N-oxyde de quinoxaline à partir du benzofuroxane et de 1'acétoacétate nécessaires, sont tels que déjà décrits, de même que les conditions de réaction conduisant aux acétoacétates à partir d'un dicétène et du N-tert-alcoyloxycarbonylaminoalcanol approprié. Il est facile de préparer les N-tert-alcoyloxycarbonylamino-alcanols susmentionnés à partir des aminoalcanols et d'un cyano-fornate de tertio-alcoyle, selon des méthodes connues dans la technique ; par exemple, selon la méthode générale de Leplawy, et al., Bull, acad. polon. sçi., ser. sci. chem.. 12, 21 (1964) ; C. A., 61, 1933 (1984). .La seconde phase de la suite de réactions, qui concerne 1'enlève' ant du groupement protecteur tertio-alcoyle, est réalisée 30 à l'aide d'un acide minéral dilué tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bremihydrique. En pratique, on traite le 1,4-dioxyde de N-t-alcoyloxycarbonylaminoalcoylène ester d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, dans un solvant miscible à l'eau approprié tel que l'éthanol ou le méthanol, par au moins un équivalent 35 molaire dudit acide et de préférence par un excès de 10 à 50%. On réalise la réaction dans un intervalle de température de O à 50°C, la température de réaction préférée étant de 25 à 35°C, et pendant une durée de réaction de 30 minutes à 3 heures. Une méthode de séparation commode consiste à chasser le solvant et l'excès d'acide 40 sous pression réduite. On peut encore purifier le sel résultant 11 08799 19 2085717 par recristallisation dans un solvant approprié ou trituration avec ce solvant. En plus des voies susmentionnées d'obtention des composés de la présente invention dans lesquels Z3 est un groupement acyloxy 5 ou aminé disubstitué , il existe d'autres schémas Qe préparation Le schéma I décrit la condensation d' un a-cétoester, représentée comme suie : q 15 où X et A sont comme déjà indiqués et Z' est un groupement acyloxy de formule -02CR R est l'hydrogène ou un groupement alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et Z* est un groupement aminé disubstitué. 20 tas conditions de réaction et les solvants du schéma I sont sensiblement ceux qui sont décrits précédemment pour la condensation d'un benzofuroxane et d'un ester acétoacétate, la base préférée étant un alcoxyde de métal alcalin. Le processus d'élaboration et la séparation du produit sont tels que déjà indiqués. 25 On prépare les a-cétoesters qui sont utilisés comme réactifs de départ pour la réaction décrite ci-dessus, par la méthode exposée par Vogel et al,, Helv. Chinu Açta., 33, 1231 (1950). La seconde voie de rechange, Schéma II, comprend une réaction de transestérification d'un ester d'acide 2-quinoxaline-30 carboxylique, préparé au préalable, avec un alcanol de formule HO-A-Z' dans laquelle A est comme indiqué dans le Schéma 1, et Z' est HO-et comme indiqué dans le Schéma I, selon la représentation ci-dessous : O (VIII) * 0 35 t co2-M C02-A-Z' X + HO-A-Z*——l 40 l ^3 CH. 3 (IX) (X) 0 71 08799 20 2085717 où X est comme déjà indiqué et M est un radical alcoyle inférieur ou phényle. En pratique, on traite l'ester alcoylique inférieur ou phénylique de départ par une quantité au moins équimolaire, et 5 de préférence par un excès de 100 à 2007£ de l'alcancl nécessaire de formule HO-A-Z1, et par un acide, pax exemple l'acide toluène sulfonique ou l'acide chlorhydrique, ou bien une aminé tertiaire inerte vis-à-vis de la réaction, telle que la triéthylamine. On peut utiliser ledit acide ou ladite base eu quantités cafcalytxques 10 ou bien dans une quantité assez grande poux êUe équimolaire plus un excès de 10 à 20%. On peut mener la réaction soit cens ur, solvant tel que le benzène, le toluène ou le xylène, ou bien sans solvant. Il est cependant préférable d'utiliser un solvant pour qu'il forme une phase de contact unique. La température de réaction utilisée 15 varie avec la température de reflux du solvant utilisé. En général, des températures de 90 à 110°C sont suffisantes pour provoquer la réaction susmentionnée, les durées de réaction dépendant de la dilution du mélange réactionnel et des réactivités des produits de départ. On isole les produits en chassant le solvant sous-vide, 20 puis en triturant ou en recristallisant dans un solvant approprié. On prépare les esters d'acide 2-^uinoxalinecarboxylique qui sont utilisés comme produits de départ dans le schéma II, selon la méthode de Issidorides, et al., J. Org. Chem., 31, 4067 (1966). Ainsi qu'il a été déjà signalé, les composés de la 25 présente invention dans lesquels Z1 est un groupement aminé ou un groupement aminé mono-ou disubstitué, peuvent former des sels d'addition d'acide, lesdits sels d'addition d'acide étant considérés comme les équivalents absolus des bases libres. On transforme les composés basiques de la présente invention en 30 sels d'addition d'acide en faisant interagir la base avec un acide dans un milieu aqueux ou non aqueux. D'une manière semblable, le traitement des sels d'addition d'acide par une solution aqueuse de base, par exemple d'hydroxyde de métal alcalin, de carbonate de métal alcalin ou de bicarbonate de métal alcalin, ou bien par 35 un cation métallique qui forme un précipité insoluble avec l'anion de l'acide, aboutit à une régénération de la forme base libre. De telles conversions sont réalisées de la meilleure façon aussi rapidement que possible et dans des conditions de température et selon une méthode qui sont imposées par la stabilité desdits 40 produits basiques. On peut retransformer les bases ainsi régénérées BAD ORIGINAL 71 08799 21 2085717 en le même sel d'addition d'acide ou «n un sel d'addition d'acide différent. Les exemples d'acides qui donnent des anions pharmaceutiquement acceptables sont les acides chlorhydrique , brorthydrique, 5 iodydrique , nitrique , sulfurique ou sulfureux, phosphorique , acétique , lactique , citrique , tartrique , succinique , maléique , et gluconique. Comme déjà indiqué, les cjt-N-oxydes de quinoxaline de la présente invention sont tous aisément adaptés à l'utilisation 1C thérapeutique comme agents antibactériens et comme promoteurs de croissance. Les composés type intéressants de cette série comprennent:le 1,4-dioxyde d'ester 2-aminoéthylique d'acide 3méthyl-2-quinoxaline-carboxylique ; le 1,4-dioxyde d'ester 2-(diméthylamino)éthylique d'acide 3-méthyl-2-quinoxaline-carboxylique; 15 le l,4-dio3qrde d'ester 2-(méthyléthylamino)-éthylique d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique ; le 1,4-dioxyde d'ester 2-(acétyloxy)éthylique d'acide 3-méthyl-2-quincxalinecarbox^lique ; le 1,4-dioxyde d'ester 2-hydroxyéthylique d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique ; le 1,4-dioxyde d'ester 3-(acétyloxy)propy- 20 lique d'acide 3-méthy1-2-quinexalinecarboxylique ? le 1,4-dioxyde d'ester 3-hydroxypropylique d'acide 3-mêthyl-2-quinoxalinecarboxylique ; le 1,4-dioxyde d'ester 1-méthyl-2-(acétyloxy)éthylique d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique ; le 1,4-dioxyde d'ester 1-méthyl- 2-hydroxyéthylique d'acide 3-mâthy1-2-quin xaline carboxylique ; 25 le 1,4-dioxyde d'ester 3-(diméthylamino)propylique d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique ; le 1,4-dioxyde d'ester 1-méthy1-2-(diéthylamino)éthylique d'acide 7-chloro-2-quinoxalinecarboxylique ; et le 1,4-dioxyde d1escer 2-(acétyloxy)éthylique â1 acide 7-chloro-2-quinoxalinecarboxylique. 30 Pour l'utilisation in vitro, pour l'application topique par exemple, il. sera souvent commode de ^_.nn;,iar le procuit choisi avec un porteur pharmaceutiquement acceptable tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut le dissoudre ou le disperser dans des porteurs ou des solvants liquides tels 35 que l'eau, un alcool, un glyeol ou un mélange de ces derniers, ou bien dans d'autres milieux inertes et pharmeceztiqueinsnt acceptai:les, c'est-à-dire dans les milieux qui n'ont pas à:-.fret nocil sai l'ingrédient actif, & cette fin, il sera généraXemeirfc accert'ible â'utiliser des concentrations en ingrédients actifs d'environ C,01 40 pour cent à environ 10 pour cent en poiâs ci-s la coœt'oa-ition total??. 71 08799 22 2085717 Pour déterminer l'activité in vitro d'un antibiotique, on détermine la sensibilité des différents micro-organismes à un antibiotique selon la technique communément reconnue de dilution en série au demi. Les concentrations finales de composé vont de 5 100 ytog par ml dans le premier tube à O,19 yUg par ml dans le dixième tube. L'inoculum se compose de 0,5 ml d'une dilution _3 1 x 10 d'une culture normalisée. Le volume final dans chaque tube ou coupelle dans la capsule "DisPoso" est de 1,0 ml. On fait incuber les tubes à 37°C pendant approximativement 24 heures. Le 10 milieu utilisé est le milieu synthétique de Witkins ou une Infusion de Coeur et de Cervelle (ICC). La sensibilité (Concentration inhibitrice minimale ou CIM) de l'organisme d'essai est considérée cotms mise en évidence par l'absence de turbidité macroscopique. 15 De plus, les composés décrits ici manifestent une activité à large spectre utile, c'est-à-dire une activité aussi bien contre les bactéries Gram-négatives que Gram-positives, en opposition à l'activité Gram-négative habituelle des di-N-oxydes de quinoxaline. De plus, les composés de la présente invention 2r'- sont actifs in vivo et sont notamment utiles comme promoteurs de la croissance des animaux, en particulier pour les porcs et la volaille. Lorsqu1 on les utilise in vivo à cette fin, on peut administrer ces composés nouveaux par voie orale ou parentérale, par exemple 25 par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, à une dose d'environ 1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel. Les véhicules appropriés pour l'injection parentérale peuvent être soit aqseux comme l'eau, une solution saline isotonique, une solution cfc dextrose ? sotonique, une solution de Ringer, soit non aqueux comme 30 les huiles grasses d'origine végétale (graine de coton, cacahuètes-maïs, sésame), le diméthylsuifoxyde, et autres véhicules non aqueux qui ne nuisent pas à l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisé (glycérol, propylène glycol, sorbitol et 35 diméthylacétamide). On détermine l'efficacité in vivo des composés de la présente invention d'après leur activité antibactérienne sur les infections aiguSs chez les souris. On produit les infections expérimentales aiguës par inoculation intrapéritonéale d'une culture normalisée 40 en suspension soit dans de la mucine gastrique de porc soit dans un 71 08799 23 2085717 bouillon. Une brève discussion des mots "culture normalisée" semblerait bénéfique. Afin d'obtenir des résultats reproductibles avec un composé d'essai il est nécessaire de déterminer dans la mesure du possible les différentes variables qui peuvent 5 intervenir dans ce type d'essai. Un organisme de grande virulence, utilisé en quantité assez grande, peut faire paraître inactif presque n'importe quel médicament. D'autre part, un inoculum ne pouvant produire une différence mesurable entre des groupes craités et non traités est tout aussi insatisfaisant. 1C On entretient normalement les cultures de réserve d'organismes sai sous forme de cultures en tubes incliné» ou bien dans des milieux liquides. Quand on ne les utilise pas de façon routinière on les maintient à la température du réfrigérateur ou bien dans un état lyophilisé. Quand il devient nécessaire d'utiliser une culture 15 dans des essais de protection des animaux on met la culture en suspension dans un volume de solution saline ou de bouillon, et on mesure la densité de la suspension à l'aide d'un colorimètre photoélectrique. A partir de cette culture de réserve, on prépare des dilutions au dixième. On inocule chaque dilution à une série 20 de souris afin de déterminer la DL^0Q, la DI,ioo ®tant •La concentration minimale d'organismes nécessaire pour produire une mortalité de 100 pour cent. Par exemple, si l'on constatait qu'une —4 dilution de 10 constitue la concentration minimale d'organismes qui produit une mortalité de 100 pour cent, on utiliserait _3 25 probablement un inoculum de 10 pour les expériences d'évaluation du médicament. Ceci signifie que l'on utilise une dose égale à environ dix fois la DL1oq, ou à dix fois la dose minimale nécessaire pour tuer les souris. Un tel essai comporterait également l'utilisation d'animaux témoins qui reçoivent un inoculum -4 -5 -6 30 de 10 ,10 , et éventuellement 10 . Ces dilutions sont prévues à titre de contrôle au cas où une variation de virulence se produirait. Ayant au préalable déterminé, par le titrage de virulence, que 10~4 constituait la dilution maximale à effet mortel, on s'attend naturellement à ce que ces animaux meurent, 35 habituellement dans les 24 heures. Chaque organisme possède sa propre concentration d'inoculum normalisé. Certains, comme le Staphylococcus, peuvent être utilisés à ÎO-"1", tandis que d'autres, comme le Streptococcus, nécessitent un passage hebdomadaire sur animaux pour conserver leur virulence. 40 Quand on évalue l'efficacité d'un antibiotiquec&près une 71 08799 24 2085717 seule dose, on administre habituellement cette dose 0,5 heure après avoir inoculé aux souris la concentration léthale d'organismes. Dans un plan de traitement de ce type, on maintient habituellement les souris survivantes pendant quatre jours 5 après le traitement et on calcule le pourcentage de souris vivantes. . Les autres méthodes d'administration des produits utiles de cette invention aux animaux comprennent le mélange aux aliments des animaux, la préparation de concentrés et de uppléments alimentaires et de solutions ou de suspensions 10 diluées, par exemple une solution à 0,1 pour cent, destinées à être bues. Il est surprenant que l'addition de faibles proportions des di-H-oxydes de quinoxaline qui sont décrits ici, au régime d'animaux sains, qu'il s'ogissçâe ruminants ou de non-ruminants, de telle sorte que ces animaux reçoivent le produit en une période 15 de temps prolongée, à une dose d'environ 0,1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, en particulier au cours d'une partie prépondérante de leur période de croissance active, conduise à une accélération du rythme de croissance et améliore le rendement des aliments (nombre de kg d'aliments nécessaires 20 pour produire un gain de poids de 1 kg). Sont inclus dans ces Les compositions alimentaires ici décrites se sont avérées particulièrement intéressantes et remarquables dans le cas des porcs. Dans certains cas le degré de réaction peut varier en fonction du sexe des animaux. Les produits peuvent bien entendu être administrés 35 dans un constituant des aliments ou bien être mélangés uniformément dans un aliment mixte ; autrement, comme signalé ci-dessus, on peut les administrer dans une quantité équivalente via la ration d'eau de l'animal. Il faut noter que divers constituants alimentaires peuvent être utiles dans les aliments équilibrés du point de vue 40 nutritif. On peut préparer une composition alimentaire pour animaux 71 08799 25 2085717 quelconque de façon à ce qu'elle comprenne l'équilibre nutritionnel habituel d'éléments énergétiques, de protéines, de minéraux et de vitamines ainsi qu'un ou plusieurs des di-N-oxydes de quinoxaline décrits ci-dessus. Certains des différents constituants sont 5 couramment des graines comme les graines moulues et les sous-produits cie graines ; des substances à base de protéines animales, telles que les sous-produits de la viande et du poisson ; des mélanges vitaminés, par exemple des mélanges de vitamine h et de vitamine D, des suppléments à base de riboflavine et d'autres complexes de 10 la vitamine B ; et la farine d'os, la pierre à chaux et autres composés inorganiques qui apportent les minéraux. Les proportions relatives des présents composés dans les aliments et les concentrés d'aliments peuvent varier quelque peu, suivant le composé, l'aliment avec lequel il est employé et 15 l'animal qui le consomme. On a intérêt à combiner ces substances à des porteurs comestibles dans des proportions relatives telles qu'elles forment des pré-mélanges ou des concentrés que l'on peut aisément mélanger à des aliments courants, équilibrés du point de vue nutritif, ou bien que l'on peut utiliser en tant que tels 20 comme additifs aux alimentations normales. Pour la préparation des concentrés on peut utiliser une grande variété de porteurs, y compris les suivante farine huileuse de soja, farine de gluten de maïs, farine huileuse de coton, farine de graines de tournesol, farine "huileUse de lin, farine de maïs, 25 pierre à chaux et farine d'épis de maïs. Le porteur facilite la répartition uniforme des substances actives dans l'aliment fini auquel le concentré est mélangé. Le concentré peut être revêtu en surface, si on le désire, de différentes substances protéinées, ou bien de cires comestibles, telles que la zéine, la gélatine, 30 la cire microcristalline et les matières similaires de façon à former une pellicule protectrice qui tiiT/ï,.^ppe les ingrédients actifs. On se rendra compte que les proportions de la préparation médicamenteuse dans de tels concentrés peuvent varier largement car on peut ajuster la quantité de substances actives dans l'alimcut 35 fini en mélangeant la proportion appropriée de concentré è l'aliment de façon à obtenir le degré à1 ea^cMsseffitmt voulu. Dans la préparation des concentrés de grande puissance, c'est-à-dire des prémélanges, convenables peur le mélange par lis fabricants d'aliments dans la production d'aliments ou de concentrés finis 40 de puissance plus faible, la teneur en médicament: peut aller 71 08799 26 2085717 d'environ 0,22 à 110 g par kg de concentré. Les concentrés de grande puissance peuvent être mélangés par le fabricant d'alimenta à des porteurs protéinés, tels que la farine hàileus^de soja, de façon à donner des suppléments concentrés qui conviennent à 5 l'alimentation directe des animaux. La proportion du médicament dans ces suppléments peut varier d'environ 0,22 à 22 g par kg de supplément. On obtient un concentré particulièrement utile en mélangeant 4,4 g de médicament à 1 kg de pierre à chaux ou à 1 kg de mélange 1/1 de pierre à chaux - farina huileuse de soja. 10 On peut ajouter aux concentrés d'autres suppléments diététiques, tels que vitamines, minéraux, etc... , dans les cas appropriés. On peut également ajouter aux aliments pour animaux les concentrés décrits de façon à produire un aliment fini, équilibré du point de vue nutritif, contenant d'environ 5,5 à environ 140g 15 des composés décrits ici par tonne d'aliment fini . Dans le cas des ruminants, l'aliment fini doit contenir des protéines, des matières grasses, des fibres, des glucides, des vitamines et des minéraux, tous en quantité suffisante pour satisfaire aux besoins nutritionnels de l'animal auquel l'aliment est destiné. La plupart 20 de cfeg- substances ee trouwat -ians les denrées alimentaires d'origine naturelle, telles que la luzerne séchée ou la farine de luzerne, le maïs cassé, l'avoine entière, la farine huileuse fi-a soja, l'ensilage de maïs, les épis de maïs broyés, le son de blé et la mélasse sèche. On ajoute souvent de la farine d'os, de la 25 pierre à chaux, du sel iodé et des traces de minéraux de façon à introduire las minéraux nécessaires et l'urée qui apportent un complément d'azote. Comme le sait l'homme de l'art, les types de régime sont aiAz-j.-.-'.^.«nt variables suivant le but visé, le type d'opération 30 d1 alimentation, l'espèce considérée, etc... Des régimes spécifiques peur différents objectifs sont énumérés par Mor::.tson en àptKanôiee rla ;,?Qcds and S'cadicg0, The lîorcriscm .Vjbli.vhing Company, Clinton,Xowa, 1959 Dans le cas d'animaux non ruminants, tels que les cochons, un aliment approprié peut contenir d'environ 50 à 80 pour cent 35 de grair.ss, ce 3 à 10 pour cent de protéines animales, de 5 à 30 pour cent de protéines végétales, de 2 à 4 pour cent de *sinéraux, J.ir.si que des sources "vitaminées supplémentaires. En pratique, ou détermina l'affet promoteur de la croissance chez les porcs, exemple, £»elon la méthode dans laquelle de jeunes cochons âgés 4Q da 5 à 5 semaines et pesant au départ environ 9,75 kg en moyenne, ce** 71 03799 27 2085717 sont entretenus avac ace consommation ad libitum d'eau et de formulation alimentaire composée de maïs jaune broyé (58,1%), de farine de soja (19,6%), de farine de luzerne (2,0%), de lait écrémé sec (5,0%) de petit lait sec (10,0%), de matières grasses animales 5 stabilisées (2,5%), de pierre à chaux (0,6%), de phosphate bicalcique (1,1%), de sel iodé (0,5%), de prémélange de vitamines PPMN°5 (0,5%), de "Delamix" quadruple (0,05%), et de carbonate de zinc (173 g/tonne de mélange). On divise les cochons en groupes de 32 cochons chacun et on les garde pendant une période 10 pré-expérimentale de trois jours avant de commencer l'expérience. On ajoute les di-N-oxydes de quinoxaline de la présente invention aux aliments à raison de 55 g de composé par tonne d'aliment. Au bout de 28 jours on mesure l'efficacité desdits composés ajout/> sur la stimulation de la croissance, par comparaison de la croissan-15 ce des animaux traités, exprimée en gain de poids, à celle du groupe témoin non traité, auquel on attribue arbitrairement un indice de 100 pour le gain de poids. Par exemple, si un composé provoque une croissance supérieure de 23% à celle du groupe témoin, qui a un indice de 100, on lui attribue une valeur de 123, etc... 20 L'effet d'un régime cowplémenté sur la stimulation de la croissance chez d'autres espèces d'animaux, à l'eide de doses et de: formulations alimentaires appropriées, est évalué d*une manière analogue. EXEMPLE I 25 Acide 3-méthy1-2-quinoxalinecarboxylique, ester 2-(acétyloxy)éthylique, 1,4-dioxyde A une solution de 251,6 g (1,85 mole) de benzofuroxane et de 348 g (1,85 mole) d'acétoacétate de 2-acétoxyéthyle dans 750 ml de diméthylformamide à 50-65°C on ajoute 370 ml d'une solution 30 1 M d'éthoxyde de sodium dans l'éthanol. On agite le mélange de réaction à 506C pendant 4 heures après lesquelles en la refroidit, . i le concentre à la moitié de son volume et on le filtre. On dissout le produit brut résultant dans le chloroforme, et on lave la solution chloroformique alternativement avec de l'eau, une solution 35 de sel et de l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on 3>a concentre sous vide à eec. on triture le solide résiduel avec de i'sther, on le filtre et on le sèche, 179 g, p.f. 131-133°C, avec décomposition. Analyse. Calculé pour C^H^Og^: C=54,9 ; H=4,6; N=9,2. 40 Trouvé: C=54,7 ; H=4,7; 31=9,1. 71 08799 28 2085717 EXEMPLE II Acide 3-méthyl-6- et 7-chloro-2-quinoxalinecarboxylique, ester 2-(acétvloxv)éthylique# 1,4-dioxyde A 25,5 g (0,15 mole) de 5-chlorobenzofuroxane et 28,2 g 5 (0,15 mole) d'acétoacétate de 2-acétoxyéthyle dans 75 ml de diméthylformamide à 50°C on ajoute goutte à goutte 30 ml d'éthanol contenant 345 mg de sodium métallique entré en réaction. On laisse le mélange réactionnel résultant sous agitation à 50°C pendant encore 4 heures puis on élimine le solvant sous pression réduite. 10 On dissout l'huile foncée résiduelle dans la quantité minimale de chloroforme et on la verse sur une colonne contenant 250 ml de silice dans l'acétate d'éthyle. On rejette les 300 premiers ml de l'éluat, benzène, et on recueille les 1,4 litres suivants et on les concentre en une huile. La trituration avec de l'éther résulte 15 en une cristallisation du produit désiré, que l'on purifie par recristallisation dans le mélange éther éthylique-hexane, 3,74 g. EXEMPLE III On répète les modes opératoires des Exemples I et II en utilisant des quantités équivalentes des benzofuroxanes et 20 acétoacétates de départ nécessaires, pour préparer le produit suivant : n 1 X. 25 co2-a-z« 30 X f f f f Cl 35 a -ch2ch2- -ch2ch2--ch2ch2ch2- -ch2ch2ch2--chch2- I CH- hco2- (ch3)2chco2-ch3(ch2)2co2- (ch3)2chc02-ch3(ch2)2c02- c1 -chch„- hco2- ch- C1 -ch2ch2- CH3C02- 71 08799 29 2085717 x Cl Br Br Br -CH2CH2- -(CH2)4- -(ch2)4- -ch-(ch2/3- ch_ z' ch3ch2co2- HC°2~ ch3ch2co2- hco2- 1s Br F F Cl Cl Br -ch„c(ceu)«cel-2 s 2 z -ch2c(ch3)2ch2- -ch(ch3}ch2ch(ch3) -chch0- I ^ c2h5 -chch -« ^ c2h5 -chch- — i ^ c3h7 -ch(ch2)2-c2h5 ch3c02" CH3CH2C°2- ch3(ch2)2c02" CH3co2- CH3C°2- hco2- ch3c°2- 20 EXEMPLE IV On répète encore les modes opératoires des Exemples I et II en utilisant les aeefc>'3céfcafcss at b O î co ■ 2 -z' x 25 7 V 211. 30 X h h h h h h -ch2ch2--ch2ch2- -ch0ch0- Au Z - {CH.,) --s* S -(CH2)3- -chcii,- I ci--. z1 tiC02- CH3fCH2);C02. (ch,) -cfc0, -3 2 z OK (**{) - 3 2 ch3ch^o2-ch3co2- 71 08799 30 2085717 X A Z1 CH3 CH3C02- CI^ "(CH2}4" (CH3)2CHC02~ ch3 -ch(ch2)2- ch3c02~ 5 ch3 ch3 -ch2œ2- ch3co2- ch, -chch-ch- ch c0 - I 4| 4 2 ch3 ch3 och_ -chch-ch- hco-- J J 4 ) z io ch3 ch3 OCH3 -CH2CH2 ~ CH3 ( CH2* 2c°2 " och3 -ch2ch2- ch3co2- och3 -ch(ch2)2- ch3c02" c2hs 15 och3 -ch(ch2)2- (ch3)2chco2- c2H5 och3 -ch2ch(c2h5)ch2- ch3c02~ °ch3 -ch2ch(c2h5)ch2- ch3(ch2)2co2- och3 - 20 CF3 -CH2CH2- HC°2~ cf3 -ch2ch2- ch3co2- cf3 -ch-ch2- ch3(ch2)2co2- ch3 cf3 -ch-ch2 ch3c02-25 ch3 cf3 -(chj)4~ ch3c02- exemple v Acide 3-méthyl -2-quinoxalinecarboxylique, ester 2-hydroxyéthylique, 1,4-dioxyde 30 A 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 12 n on ajoute 50 g (0,16 mole) d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, ester 2-(acétyloxy)éthylique, 1,4-dioxyde, et on laisse le mélange 71 08799 31 2085717 réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant une heure. On ajoute deux cent millilitres d'eau et 200 ml de chloroforme au mélange que 1' on refroidit ensuite et dont on ajuste le pH à 5, à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 à 10%. On extrait ensuite le mélange (4 x 100 ml) par le chloroforme, et on sèche les couches chloroformiques réunies sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu résultant dans le mélange chloroforme-hexane pour obtenir le produit pur sous forme d'un solide jaune, 10 33,3 g, p.f. 146-148°C. Analyse. Calculé pour ci2H12°5N2: c=54,5 ; H=4,6 ; N=10,6. Trouvé: C=54,2 ; H=4,5 ; N=10,7. EXEMPLE VI On répète le mode opératoire de l'Exemple V, en utilisant 15 les quinoxaline-di-N-oxydes substitués de manière appropriée, pour préparer les analogues suivants : 20 C02-A-0H 25 30 35 X a F -ch2ch2- F -ch ch ch - 2 2 2 F -ch(ch3)ch2ch(ch3)- Cl -ch2ch2- Cl -ch(c2h5)ch2- Cl -ch(c3h7)ch2- Br -ch(ch3)(ch2)3- Br -ch2c(ch3)2ch2- h -ch2ch2- h -ch(ch3)ch2- ch3 -ch(ch3)ch2- CH3 - 71 08799 32 2085717 ch. ch- och- och. och, CF. CF. CF. -ch_ch -2 2 -ch(ch3)ch2ch(oh3)--ch(ch3)ch2ch(ch3)--CH2CH2- -CH2C(CH3)2CH2- -ch2ch2- -ch(ch3)ch2- -ch2ch(ch3)(ch2)2- 10 EXEMPLE VII Chlorhydrate de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecar- boxyligue. ester 2-aminoéthylique, 1,4-dioxyde A une solution de 2 ml d'eau et de 8 ml d'éthanol on ajoute 0,98 ml d'acide chlorhydrique 12 N (10 mmoles) puis 1,25 g (5 mmoles) 15 de 1,4-dioxyde de 2-(2-oxazolin-2-yl)-3-méthyl-quinoxaline. On laisse la solution jaune résultante sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, au bout desquelles on la concentre à sec sous pression réduite. On met le solide résultant en suspension dans l'acétate d'éthyle et on filtre, 1,26 g, p.f. 186-188°C. 20 Analyse. Calculé pour ci2H14°4N3C1 ! c=s^8'0 > H=4,7 ; N=14,0. Trouvé : C=47,8 ; h=4,8 ; N=13,9. EXEMPLE VIII On répète le mode opératoire de l'Exemple VII, en utilisant les matières premières substituées de manière appropriée, pour 25 obtenir les composés suivants : co-a-nh2.hci 30 35 x h h -CH2)3--ch2ch- ch3 71 08799 33 2085717 X A H -(CH2)5- CH3 - ch3 -ch2ch2- CH3 "CH2CHCH2~ C2hs ch3 -Cch2)3- °ch3 - och- -ch0ch_- och3 _ch2c ^œ3} 2ch2" och3 -chch2- Ch3 f -ch2ch2- f -ch2ch- H ci -ch2ch2~ Cl -{ch2)4- c1 -chch2- ch3 Br -CH2CH- œ3 Er "CH2CH2" cf3 -ch2ch2- cf3 -ch(ch2)2- ch3 cf. -CH - CH- ch3 ^ EXEMPLE IX Chlorhydrate de l'acide 3 -méthyl-2 - vu ,i îioxa 1 ineca rh ?■ -xvlique, ester 2-(N-méthylamino)é'-.hvligue, 1,4-dioxyde A 25 ml d'éthanol contenant 3,8 g (0,01 mole) d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, ester 2-(iï-t-buty loxy esrfconyl 71 08799 34 2085717 mino)éthylique, 1,4-dioxyde, on ajoute 1,4 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 10 M . On chauffe le mélange réactionnel dans un bain-marie jusqu'à 30°C pendant une durée de 20 minutes puis on le concentre à sec sous pression réduite. On triture le 5 chlorhydrate du produit désiré plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. exemple x On répète le mode opératoire de l'Exemple IX , en utilisant les matières premières requises, pour obtenir le produit suivant : 10 -a-nh-r^hcl 15 20 25 30 x h h h h h h h h ch3 ch3 cn3 ch3 0ch- -CH2CH2--(ch )-- -(CH2)3--ch(ch3)ch2- -tCH2)4" -ch2ch(ch3)ch2- -(CH2)5" -ch(ch3)(ch2)3- -ch2ch2- -ch2ch2~ -ch2ch(ch3>--ch(ch3)(ch2)3- -CH2ch2- C2H5 ch3 s-C4H9 C2H5 ch- S~C4S9 s-C4h9 i-CaH? CH^ i-c3a7 C2H5 ch. C2H5 0ch- och, och- och. -ch2ch2- -(CV3--(ch2)3- -(CH2)5" s-C4h9 C2H5 ch- n-^ 71 08799 35 2085717 EXEMPLE XI On répète encore le mode opératoire de l'Exemple IX, en utilisant les matières premières appropriées, pour obtenir les composés suivants ï 0 CO--&-NH-R,.HCl 10 ch- 15 20 25 30 x CF3 cf3 cf3 cf, f f f f f f Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br Br Br Br A -CH2CH2--CH(CH3)CH2-- 4- -(ch2)4- -ch(ch3)(ch2)2--ch(ch3)(ch2)2--ch2ch(ch3)ch2- -c(ch3)2(ch2)2- -(ch2)2ch(0h3)- -ch2ch2- -ch2ch(ch3)- -(ch2)2ch(ch3)ch2--(ch2)2ch(ch3)ch2- -c(ch3)2(ch2)2- -CH2CH2" -ch2ch(ch3)- -ch2c(ch3)2ch- -c(ch3)2(ch2)2- % CH-, c2h5 c2h5 i-C3H7 t-c4h9 c2h5 i_c3h7 CH-, CH, ch- ch. ch- CH- ch- n"c4h9 n-C3H7 c2h5 c2h5 c2h5 c2h5 71 08799 36 2085717 EXEMPLE XII Chlorhydrate de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, ester 2 - ( dimé thvlamino ) éthvlicrue, 1,4- dioxy de A une solution de 204 g (1,5 mole) de benzofuroxane et de 5 259 g (1,5 mole) d'acétoacétate de 2-(diméthylamino)éthyle dans 600 ml de diméthylformamide sec on ajoute, en l'espace de 15 minutes, 150 ml d'éthoxyde de sodium 1 N dans l'éthanol (0,15 mole). La réaction exothermique résultante fait monter la température de réaction à 55°C où on la maintient pendant 3 heures après cessation 10 de la réaction. On élimine le solvant sous pression réduite, on ajoute 1 litre d'eau et on extrait le produit par (5 x 200 ml) de chlorure de méthylène. On extrait les extraits faits avec le chlorure de méthylène, réunis,par l'acide chlorhydrique 0,5 N (3 x 200 ml) et on alcalinise les couches aqueuses faites avec 15 l'acide, réunies, par le carbonate de potassium et on réextrait par le chlorure de méthylène (4 x 200 ml). On réunit les extraits faits au chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide en une huile. On dissout l'huile résiduelle dans 500 ml d'acide chlorhydrique raéthanonique, et on 20 refroidit la solution résultante. Le produit désiré cristallise sous forme du chlorhydrate, que l'on filtre, qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle et que l'on sèche, 138 g, p.f. 192°C avec dé composition. Analyse. Calculé pour C-^H^gO^NgCl : C=51,3 ; H=5,5 ; N=12,8. 25 Trouvé:C=51,2 ; H=5,7 ; N=12,8. EXEMPLE XIII On répète le mode opératoire de l'Exemple XII, en utilisant les produits chimiques de départ appropriés, pour obtenir les produits suivants : 30 Chlorhydrate de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, ester 1-méthyl-2-(diméthylamino)éthylique, 1,4-dioxyde ; p.f. 20l-202°C avec décomposition. Chlorhydrate de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, ester 2-(méthyléthylamino)éthylique, 1,4-dioxyde ; p.f. 185°C, 35 avec décomposition. Chlorhydrate de l'acide 3-méthy1-2-quinoxa1inecarboxy1ique, ester 2-(diéthylamino)éthylique, 1,4-dioxyde ; p.f. 165°C, avec décomposition. Chlorhydrate de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, 40 ester 3-(dimé thy lamino) propylique, 1,4-dioxyde ; p.f. 193-194°C, 71 0Ô799 2085717 aïec décomposition. Chlorhydrate de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, tstcl 3" (diéthylamino)propylique, 1,4-dioxyde ; p.f. 144-145°C. Chlorhydrate de l'acide 3-méthyl-2 quinoxalinecarboxylique, ^ e&ter i-méthyl-2-(diéthylaiaino)propyliqae, 1,4-dioxyde ; p.f. * ?» r~- Sf » 71 08799 38 2085717 EXEMPLE XIV On répète les conditions expérimentales de l'Exemple XII en utilisant la matière première requise pour produire les composés suivants : X 3 C0o—A-N 2 Rr x 15 ; a ^3 ^5 -ch2ch2- ch3 ch3 F -ch2ch2- œ3 C2H! f -chch»- 1 ^ ch3 ch3 ch3 20 F "(ch2>3 cn3 ch3 Br -(ch2)3 ch3 C2H! Br -CHjch- ch3 c2h5 C2H! 25 Br -ch2ch2- ch3 ch3 Br -ch2ch2- C2H5 C2H; Br - 4- ch3 ch3 cf3 -(0h2»4- gh3 c2h; 30 cf3 -ch2ch2- ch3 ch3 cf3 - C2H5 C2H cf3 -{CH2)5- cii3 cf3 -(cb2)5- ch3 c2h. 35 cf3 -CH0CH- 4, 1 ch3 ch, 71 08799 39 2085717 gch3 -chch2ch- ch3 ch3 ch3 ch3 och3 -ch2ch2- c2h5 c2h5 5 och3 -ch2c(ch3)2ch2- ch3 ch3 och3 -ch3ch2c(ch3)2- ch3 ch3 och3 -ch(ch2)2- c2h5 c2h5 c2h5 a. : ch3 -ch2ch2- ch3 ch3 ch3 ~^ch2^5 c2h5 c2h5 ch3 -chch2- ch3 c2h5 c3h7 15 ch3 -(ch2)4- ch3 c^ EXEMPLE XV En utilisant la technique de dilution en série (dilution par deux) précitée, on présente l'activité in vitro de quelques-uns des produits de la présente invention vis-à-vis de 20 Staphylococcus aureus et de Escnerichia coli. La benzylpénicilline (sel de K) a donné dans les essais pour la CIM (concentration inhibitrice minimale)des valeurs de 0,156 et 100 vis-à-vis de S., aureus et de E. coli, respectivement. 71 08799 40 2085717 S. aureus E. coli H (ch2)2- 0 II O-CCH- 12,5 Cl - (ch2) 2" 0-cch3 3,1 ÎOO H -(ch2) 2" n(ch3)2.hcl 100 6,25 Cl -(ch2) 2~ n(ch3)2.hc1 12,5 12,5 h -(ch2) 2~ n(c2h5)2*ec1 100 12,5 Cl ~ (ch2) 2" n(c2h5)2.hci 12,5 12,5 H - (ch2) 2" n(ch3)c2h5.hc1 100 12,5 H -(ch2) 3" n(c2h5)2.hc1 200 12,5 h -ch(ch 3)ch2" n(ch3)2.hc1 200 100 Cl -ch (ch 3)ch2- n(ch3)2.hc1 25 200 15 EXEMPLE XVI En utilisant la méthode de détermination de l'activité 2° ÎSL vivo décrite antérieurement, on a testé par voie orale les composés suivants vis-à-vis de Streptococcus pyogenes à 200 et 50 mg/kg et vis-à-vis de Escherichia coli à ÎOO et 25 mg/kg, les résultats étant donnés en pourcentage d'animaux qui ont survécu. 25 O T -Nï5s^C02^-21' y I 30 i O 71 08799 41 2085717 S. pyoqenes E. coli x A z' 200 50 100 25 0 II h -(ch2)2- -0-CCH, rj il 80 80 100 80 fl** - fr-ir ) - ..o 100 80 60 — "2 2 ' '""3 tl -(ch2)2- «0h ico 60 100 80 h - (CH0 ) 2_ -NH0.HC1 90 30 — 100 - -:ch2>2- ¥,{c?t ).. .ec! 70 20 100 40 -(ch2)2- n(CH3)c2h5.hc1 100 60 80 0 -(ch2)3- n(ch,)2.hci 100 20 80 4v il -CH(oh3)ch2- N(C2H5Î2.HC1 80 20 60 0 EXEMPLE XVII L'expérience suivante démontre quelle est l'efficacité des composés décrits ici pour protéger contre une infection systémique par Salmonella choleraesuis var. Kunzendcrf chez 20 les porcs. On conditionne des jeunes porcs âgés de 6-8 semaines, pendant 14 jours dans des locaux d'isolement et pendant toute la durée de l'étude on les entretient avec une ration basaie constituée de maïs jaune broyé (78,4%), de farine de soja (15%) , de farine de luzerne (2%), de déchets d'os et de viande (2,5%), 25 de calcaire (0,4%), de phosphate bicalcique (0,65%), de sel iodé (0,5%), de prémélange de vitamines PPM N° 5 (0,5%), de "Delamix" quadruple (0,05%) , et de carbonate de sine (mélange à 173 g/tonne). A tous les porcs, que l'on a divisés en groupe de 6, on fait une inoculation au jour 0 de 4 ml (approximative-30 ment 2,0 x 10,8 organisais) de la suspension d'inoculation de réserve. On effectue le traitement, a.vec .".=3 quinoxaline-di-N-oxydes de la présente invention au jour 0 et au jour 1 en faisane une injection intramusculaire à des intervalles de 12 heures aux doses de 2,5 et 5 mg/kg. On calcule le pourcentage de 35 mortalité dans chaque groupe au jour 1G. On obtient les résultas suivants : ... / . s . 40 71 08799 42 2085717 Médication Infection, pas de traitement par le médicament (injection de placebo) Acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, ester 2-(acétyloxy)éthylique, 1,4-dioxyde 2,5 mg/kg x 4 5,0 mg/kg x 4 EXEMPLE XVIII % de Mortalité 83 67 17 En utilisant le mode opératoire décrit précédemment pour éterminer l'accélération de la croissance chez les animaux, on a essayé les quinoxaline-di-N-oxydes suivants à raison de 50 g/tonne d'aliment chez des porcs pendant une période de 28 jours et on a obtenu les résultats suivants 20 •:-^z ' 25 h^\ch3 i 0 X c h H H ■ (CE l2J 2' - 2--(ch2.)2- n(ch,).hc1 0 M 0-CCH3 NH2.HCl Indice de gain de poids 129 153 139 % de croissance de plus que le témoin 29 53 39 35 * Témoin = 100 e: jbmple xix Acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, ester 2-(acétoxy) éthylique, 1,4-dioxyde par 1~; sr:hér~ . I A une solution de 13,6 g (0,1 mole) de benzofuroxane et 40 de 18,8 g (0,1 mole) d'a-cétobutyrate de 2-acétoxyéthyle dans 71 08799 43 2085717 150 ml d'éthanol on ajoute 1,36 g (0,02 mole) d'éthoxyde de sodium. On agite le mélange réactionnel résultant à 50° C pendant 5 heures, et ensuite on le filtre pendant qu'il est chaud, et on le concentre sous pression réduite. En refroidissant 5 et en grattant, on obtient la cristallisation du produit désiré, qui est identique à celui isolé dans l'Exemple I. EXEMPLE XX Acide 3-méthyl-2-qu inoxalinecarboxylique, ester 2-hydroxyéthylique, 1,4-dioxyde par le Schéma II 10 On chauffe à 60° C pendant 4 heures une solution de 1,0 g (0,0043 mole) d'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, ester méthylique, 1,4-dioxyde et 5 ml de triéthylamine dans 50 ml d'éthylène glycol. On concentre le mélange réactionnel à la moitié de son volume, on le traite par le chlorure de 15 méthylène et on l'extrait (2 x) par 60 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre à sec. La recristallisation du produit résiduel dans le mélange chloroforme-hexane donne le produit désiré, 554 mg (rendement de 50%) ,p.f. 142-144° C, identique en tous points 20 à celui isolé dans l'Exemple V. EXEMPLE XXI 2-(2-Oxazolin-2-yl)-3-méthylquinoxaline-l,4-dioxyde On ajoute une solution de bromhydrate de 2-bromoéthylamine (21,0 g) dans l'eau (30 ml) à une solution de dicétène (8,4 g) 25 dans le chloroforme (150 ml) à 0° C et on agite le mélange énergiquement. On ajoute ensuite une solution d'hydroxyde de sodium (4,1 g dans 20 ml d'eau) au mélange agité, en l'espace de vingt minutes à 0° C. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on sépare la phase 30chloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec pour obtenir un solide blanc : le N-(2-bromoéthyl)-acétoacétamide. On dissout le N-(2-bromoéthyl)acétoacétamide (20,8 g) et le benzofuroxane (13,6 g) dans l'éthanol (150 ml) et 35 11éthylamine (16 ml) ajouté lentement à la solution tout en maintenant la température au-dessous de 30° C.On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit, ensuite on le filtre pour obtenir 6,4 g (rendement de 26,1 pour cent) du produit désiré; p.f. 211° C. La recristalli-40 sation dans le mélange méthanol-chloroforme (1:1) porte le 71 08799 44 2085717 point de fusion à 217°-218° C. Anal. Calculé pour C12Hi;lN303 : 9éC, 58,77; °M, 4,52; %N, 17,14 Trouvé : %C, 58,23; °Aî, 4,52; %N, 17,02. EXEMPLE XXII 5 N-(2-chloroéthvl)-3-méthvl-2-quinoxalinecarboxamide-l,4-dioxyde On prépare le N-(2-chloroéthyl)acétoacétamide (0,5 mole) en faisant réagir le chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (0,5 mole), le dicétène (0,5 mole) et l'hydroxyde de sodium (0,5 mole) dans un mélange eau (150 ml)-chloroforme(750 ml) selon le mode 10 opératoire de 1'Exemple XXI pour préparer le dérivé bromo correspondant. On dissout le N-(2-chloroéthyl)acétoacétamide (0,5 mole) ainsi obtenu dans l'éthanol (800 ml) et on ajoute le benzofuroxane (68 g, 0,5 mole). Lorsque la solution est achevée, 15 on ajoute lentement de la n-propylamine (15 g, 0,18 mole) à la solution tout en maintenant la température au-dessous de 30° C. On laisse le mélange réactionnel reposer une nuit à la température ambiante, ensuite on le filtre pour obtenir 19,1 g de produit. On obtient une seconde récolte de 23,8 g en laissant 20 reposer le mélange. Rendement total : 42,9 g, 30,5 pour cent; p.f. 175°-176° C. On obtient un échantillon analytique en recristallisant le produit dans le méthanol; p.f. 176°-177° C. Anal. Calculé pour C^2Hi2N3°3C1 : %t$, 14,92; %C1, 12,58 25 Trouvé : ?êC, 50,88; °M, 4,29; %N, 14,95; 9éCl, 12,45. EXEMPLE XXIII 2-(2-0xalin-2-yl)-3-méthylquinoxaline-l,4-dioxyde On agite pendant 20 heures à la température ambiante une 30 suspension de N-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-2 quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxyde (36,0 g) et de 500 ml d'une solution aqueuse de monométhylaminé à 40 pour cent. Le réactif N-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-2-quinoxalinecarboxamide-l,4-dioxyde se dissout lentement et le produit cyclisé cristallise dans le mélange. On filtre le 35 mélange réactionnel, on le lave à l'eau, ensuite à l'acétone, et on le sèche pour obtenir 26,7 g de produit; p.f. 217°-218° C (rendement de 83 pour cent). .../... 40 71 08799 45 2085717 EXEMPLE XXIV 2-(5,6-Dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl)-3-méthylquinoxaline~l,4-dioxyde A une solution de dicétène (4,2 g) dans le chloroforme 5(75 ml) on ajoute du bromhydrate de 3-bromopropyl aminé (10,4 g) dans l'eau (20 ml) à 0° C et on agite soigneusement le mélange. On ajoute alors une solution d'hydroxyde de sodium (2,0 g dans 10 ml d'eau) en 20 heures à 0° C et on agite le mélange pendant encore une heure à la température ambiante. On sépare la phase 1Cchloroformique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et >n l'évaporé pour obtenir le N-(3-bromopropyl)acétoacétamide sous forme d'un solide blanc. On ajoute ensuite le N-(3-bromopropyl)acétoacétamide à une solution de benzofuroxane (6,8 g) dans l'éthanol (75 ml) et on IFfait passer un excès d'ammoniac gazeux dans la solution (jusqu'à que la solution soit saturée) tout en maintenant la température au-dessous de 30° C. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à la température ambiante, ensuite on le filtre pour obtenir le produit : 2,0 g (15,4 pour cent); p.f. 218° C 2.0lorsque le produit est recristallisé dans le méthanol. EXEMPLE XXV En suivant le mode opératoire de l'Exemple XXI, on prépare les quinoxaline-l,4-dioxydgs substitués en position 2 par un groupement hétérocyclique, énumérés ci-dessous en partant des 2F réactifs benzofuroxane et bromhydrate de -bromo-(ou chloro)-alcoylamine appropriés. On obtient dans chaque cas les isomères 6 et 7. \ \ . * * / * * » - (CHD)HD(eHD)HO- - (£HD)HD(EHD)HD- - (EHD)HD(EHD)HO--rHD"HD(eHD)HO--CHDZHD(£HO)HD- E /2HD)- 'HD)-'HD) -'HD)~ 'HD)~ 'HD) -'HD) -'HD) -'HD) -'HD) -'HD) — 'HD) -'HD) -'HD) — 'HD) -'HD) - HD)- d ID H "HDO £ £ "HD , d ■m h e^D EHD 5 ID "HDO f "HD ID H E.ÏD d og TD X 0£ sz oz SI OT Z.US80Z 9ï 66Z.80 il -Z(eHD)D3HO3H0- H -(£H0)HO^HO(CHO)HO- eHOO - (£HD)HD3HD(£HD)HO- d - (£HO) HO^HO (£HO) HO- H -(sH3O)HO3HO- edo -(9HZ0)H03H0- eHOO -(SHZO)HDSH0- TO -(9H30)HO3HO- H -ZHOZHOZ(eHD)O- eHOO -(£HO)H03H0- -(eHO)HOZHO- TO -(eH0)H03H0- H -3HO(eHO)HO- £JO -ZHO(eHO)HO- £HDO -ZHD(£HO)HO- eHO -ZHO(eHO)HO- à. -ZHO(£HO)HD- TO -3HD(£HO)HO- H -S(ZHO)- £&Z> -S(SHO)- EHOO -S(ZHO)- £ -S(2HO)- JEH - ( £HO) H0ZH03H03H0- H - (SH30) HO (£HO) HO- £HO - (SH30) HO (£HO) HO- £HOO -(SHZ0)HO(£HD)HO- TO -(SH30)HO(£HO)HO- H -(£ho)ho(£ho)ho- £jo - ( eHO) HO ( £HO) HO- £HOO X LUS2QZ Lt 66Z.80 08799 48 2085717 x a* cl -ch2ch2c(ch3)2- Cl -CH2CH2CH2CH(CH3)- CH3 -CH2CH2CH2CH(CH3)- CF3 -CH2CH2CH2CH(CH3)- H -CH(CH3)C(CH3)2~ Br -CH(CH3)C(CH3)2- F -CH(CH3)C(CH3)2- CF3 -CH(CH3)C(CH3)2- H -CH(CH^CH2CH2CH2- C1 -CH(CH3)CH2CH2CH2- F -CH(CH3)CH2CH2CH2- OCH3 -CH(CH3)CH2CH2CH2- Cl -C(CH3)2CH2CH2- F -CH2CH(CH3)- CH3 -CH2CH(CH3)- OCH3 -CH2CH(CH3)- CF3 -CH2CH(CH3)- H -CH2C(CH3)2- Cl -CH2C(CH3)2- F -CH2C(CH3)2- CH3 -CH2C(CH3)2- H -CH2CH(i-C3H7)- Cl -CH2CH(i-C3H7)- Br -CH2CH(i-C3H7)- CH3 -CH2CH(i-C3H7)- OCH3 -CH2CH(i-C3H7)- H -CH(CH3)CH2CH2- C1 -CH(CH^CH2CH2- CF3 -CH(CH3)CH2CH2- 71 08799 49 2085717 * Dans ce tableau et dans les tableaux suivants, les groupements A énumérés sont écrits de telle manière que la liaison de gauche du groupement soit reliée à l'atome = H du noyau hétérocyclique et que la liaison de droite du groupement soit reliée à l'autre 5 hétéro-atome» dans cet Exemple, à O. EXEMPLE 3QÎVI 2- (2-Imidazolin-2-yl) -3-méthylauino>-aJ ina-1.4-dioxyde A, On aioute de la 2-acétonylimidazoline (6,3 g, 0,05 mole) et du benzofuroxane (8,3 g? 0,05 mole) à une solution 0,5 .10 molaire de méthoxvde de sodium dans le méthanol (lOO ml) et on porte le mélange au reflux pendant trois heures. On réduit la quantité de solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu dans le mélange méthanol-chloroforme (1:1), B, On agite pendant une heure l'énamine delà 2-acétonylimidazoline l? et de la pyrrolidine (0,05 mois) et du benzofuroxane (0,05 mole) dans le méthanol (100 ml) à 30° C. Ensuite on reprend la solution * sec sous pression réduite et on recristallise le résidu dans la mélange méthanol-chloroforme (1:1), EXEMPLE XXVII 20 Tosylate du 2-(2-imidazolin~-2-yl) -3-méthvlquinoxaline-1,4-dioxyde On chauffe un mélange de 2.-cyano-3-méthylquinoxaline-l,4-dioxyde (10 g, 0,05 mole), d'éthylènediamine (3,3 g, 0,05 mole) et d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (9,5 g, 0,05 mole) ?>. 160° C- 180° C pendant huit heures pendant lesquelles on note 25 le dégagement d'ammoniac. On refroidit ensuite le mélange et on le recristallise dans le mélange méthanol-chloroforme. On transforme le tosylate en fcas-s en traitant le sel dans ? * eau par nr-e solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (excès de 10 pour cent) et en extrayant l'amidine cyclique par l'acétate 3C d'éthy-le. On sèche leç extrait? faits à l'acétate d'éthyle '"a .so , ) T:-. Xorhydrate du 2-/ ?.-(1.4 .S,. 6-tétrahydjrop:/r:!.TsMin~2-yl) _/-3- 3? méthvlcuiTioyaline 1*4-6 ?. oxy*© __ On ajouta du chlorhydrate d'éthyl {3-inêthyl-quinoxaline-'' -formimidate) -1,4-dioxyde (14,7 g, 0,05 îaole) à une solution de triméthylènediamine (3,7 g, 0,05 mole) dans 15 étàancl (200 ira) * o° c, on gaite énergiquement le mélange , ens-iite on le chauffe .10 =5n reflux pendant une nuit. L!évaporation du. mélange (sous pression 71 08799 50 2085717 réduite) à sec donne le produit désiré. Le traitement du produit par un léger excès de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40 pour cent, à 5° C, donne la base libre que l'on extrait par l'éther. On sèche la 5 solution éthérée et on 1'évapore à sec pour récupérer la forme base libre du composé indiqué dans le titre. \ \ \ 71 08799 51 2085717 EXEMPLE XXIX En suivant les modes opératoires des Exemples XXVI, XXVII, et XXVIII, on prépare les dérivés amidines cycliques énumérés ci-dessous en partant du benzofuroxane et des amidines cycli-5 ques 2-acétonyl-substituées appropriés (Exemple XXVI-A) ou de 1*énamine préformée de l'amidine cyclique 2-acétonyl-substituée (Ex.XXVI—B);ou de 1'alcoylènediamine et du 2-cyano-3-méthyl-quinoxaline-1,4-dioxyde substitué par X (Exemple XXVII), appropriés, ou du chlorhydrate de 11éthylimido-éther du 2-cyano-3-10 méthylquinoxaline-1,4-dioxyde substitué par X (Exemple XXVIII). 15 X Cl 20 P ch3 och, cf3 h 25 cl Br f och, cf3 30 h Cl f ch3 och- - (ch, - (ch, -(ch, -(ch, -(ch, -(ch, -(ch, - (ch, -(ch, -(ch, -(ch, -(ch, -(ch, -(ch, -(ch, -(ch, I •i/ O h h h h h ch. ch, ch. ch. - CH. ch. c2h5 c2h5 c2h5 c2h5 c2h5 Méthode de l'Exemple XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A XXVI-A 71 08799 52 2085717 X A ^1 Méthode de l'Exemple H -(ch2 2" n-C3H7 XXVI-A ch3 -(CH2 2~ n"C3H7 XXVI-A 5 H -(CIÎ2 2~ l-C^? XXVI-A och3 -(ch2 2~ n~c4h9 XXVI-A Cl -(ch2 2~ n-C4H9 XXVI-A cf3 -(ch2 2~ n-C4H9 XXVI-A H -(ch2 3 ~ H XXVI-A 10 Cl -(CH2 3~ H XXVI-A CH3 -(ch2 3~ H XXVII cf3 -(ch2 3~ H XXVII H -(ch2 3~ ch3 XXVI-A Cl -(ch2 3~ CH3 XXVI-A 15 F -(CH2 3~ ch3 XXVI-A och3 -(ch2 3~ CH3 XXVI-A H -(^ 3~ n-C3H7 XXVII och3 -(ch2 3~ n-C3H7 XXVII cf3 -(ch2 3~ ri-C^ XXVII 20 Cl -(ch2 3~ i"C4H9 XXVII H -(ch2 4~ H XXVI-A Cl -(Œ2 4~ H XXVI-A ch3 -(CIÎ2 4~ H XXVI-A och3 -(ch2 4" H XXVI-A 25 H - (ch2 4~ CH3 XXVI-A Cl -(ch2 4~ Ch 3 XXVI-A H -(CH2 4~ n-C3H7 XXVII Cl -(ch2 4~ n-C3H7 XXVII och3 - (Ch2 4~ n-^k? XXVII 30 H -(CH2 5~ h XXVII f -(ch9 •î" h XXVII 71 08799 53 2085717 X a fi Méthode de l'Exemple OH, -(ch2)5- h XXVII .'i -(ch2}5~ "2^5 XXVII .. -i. ~(CH2}5~ c2h5 XXVII - * -n —(ch«)r- C-H„ li ^ XXVII :r i-^2 5 "i ~2"5 XXVII H -ch2c(ch3)2- h XXVII n -crjcfch-j) 0- H XXVII -ch2c{ch3)2» H XXVII 'H3 -ch2c(ch3)2- h XXVII £ -ch0c(ch3>0- i-C-,H„ o i XXVI-a JJL -CH2C(ch3)2- i-c h 3 7 XXVI-a 3CH3 -CH2C(CH3)2- i-C3H7 XXVI-a 3v -CH2C(CH..)2- i-C3H7 XXVI-a II -ch2c(ch3)2- Îi-C4H9 XXVI-a Cl -CH2C(CH3)2- n"C4H9 XXVI-A n -celc(ch,} Z O ^ sec-C4Hg XXVI-A - -ch2c(ch3/2" ch3 XXVI-A Jl -CH2C(CH3)2- ch3 XXVI-A r* -CH„C (C-.H,,) ch, XXVI-A -CH2C(c2H5;2- ck3 XXVI-A C-H, -ch^ccc^h^- «* &> J ch3 H xxvi-a xxvii ' "ri3 ~c-i2c" ^2^5' * n ZI -f-, -CH^CH (CpHc ) - H xxvii 'T fFfn. ) — CH- xxvii 11 Wii ' î * CTt" 3 xxvi1 OCH-j -CH2CH(C2H5)- CH3 xxvii - -CH..CB (C.-H-) - 4U ' & Ù' xxvii 71 08799 54 2085717 X A fi Méthode de 11Exemple Cl -CH2CH(C2H5) n"C3H7 XXVII H -ch(ch3)ch(cii3) - h XXVIII Cl -ch(ch3)ch(ch3)- h XXVIII CH3 -ch(ch_) ch (ch,) — 3 3 h XXVIII och3 ~ch(ch3)ch(ch3) - H XXVIII PI -ch2ch (ch3) ch2ch2- h XXVII 0CH3 -ch2ch(ch3)ch2ch2- H XXVII F -ch2ch(ch3)ch2ch2- H XXVII cf3 -ch2ch(ch3)ch2ch2- H XXVII H -ch(ch3)ch2- H XXVII Cl -ch(ch3)ch2- H XXVII cf3 -ch(ch3)ch2- H XXVII H -c(ch3)2ch2- H XXVIII Cl -c(ch3)2ch2- H XXVII H -CH2C(CH3)(C2H5) H XXVII f —CHjC (CH3) (C2H5) H XXVII och3 -CH2C(CH3)(CjH5) h XXVII H -ch2c(ch3)2ch2- H XXVII Cl -CH2C(CH3)2CH2~ H XXVII h -CH2C(CH3) 2Cïi2- ch3 XXVI Cl -ch2c(ch3)2ch2- CH3 XXVI h -CH2CH2CH(CH3)- ch3 XXVI Cl -CH2CH2CH(CH3) - ■j.n3 XXVI exemple kizi 2- (2- Thiazolin-2-yl)-3-méthylquino. .c-xyde A. On ajoute du benzofuroxane (8,3 g, 0,05 mole) e;c de la 2-acétonylthiazoline (7,2 g., 0,05 mele) à une solution 0,5 30 molaire de méthoxyde de sodium dans le- méthanol (100 ml) et on porte le mélange au reflux pendant trois heures. Ensuite on élimine le solvant par distillation sous vide et on 71 08799 55 2085717 cristallise le résidu dans le mélange méthanol-chloroforme (1:1). B. En répétant le mode opératoire ci-dessus mais en utilisant de la morpholine (4,3 g) et du benzène (300 ml) au lieu de méthoxyde de sodium et de méthanol on obtient le même 5 produit. C. Utilisation de 1'Enamine Préformée. On chauffe un mélange de benzène exempt de thiophène (300 ml), de pyrrolidine (4 équivalents molaires) et de 2-acétonylthiazoline (0,05 mole) au reflux jusqu'à ce que l'on recueille un équivalent molaire 10 d'eau dans un piège à eau Bidwell-Sterling placé entre le récipient de réaction et le condenseur. Ensuite on évapore le mélange à sec sous vide, en prenant soin d'exclure toute humidité. On triture le résidu avec du méthanol, on refroidit et on filtre. 15 On ajoute ensuite 1'énamine à une solution de benzofuro xane (0,05 mole) dans le méthanol(100 ml) à 30°C, on agite le mélange pendant une heure puis on reprend à sec sous vide. On recristallise le produit dans le mélange méthanol-chloroforme. Il est identique au produit de la méthode A précédente. 20 EXEMPLE XXXI On prépare les composés suivants par les méthodes précédentes mais en utilisant le benzofuroxane substitué approprié au lieu du benzofuroxane. O 25 T 4-0 30 X Méthode Cl jf*i, C Br B f A, B 35 ch3 B, C och3 B, c cf3 A Dans chaque cas on obtient les xsomeres 6 et 7 A 71 08799 56 2085717 EXEMPLE XXXII 2-/2-(5, 6-Dihydro-4H-l, 3-thiazin-2-yl]_/-3-méthy lquinoxa 1 ine- 1,4-dioxyde On chauffe sous reflux jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac un mélange de 2-cyano-3-méthylquinoxaline-l,4-5 dioxyde (10 g, 0,05 mole), de chlorhydrate de 3-mercaptopropy-lamine (8,76 g, 0,053mole) et d'éthanol absolu (50 ml). On refroidit le mélange à la température ambiante, on le verse dans de l'eau froide (250 ml) et on l'alcalinise dans l'hydroxyde de potassium (6N). On extrait l'huile qui se sépare 10 par l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à sec pour obtenir le produit. EXEMPLE XXXIII 2-(2-Thiazolin-2-yl)-3-méthvlguinoxaline-l, 4-dioxyde A une solution de 2-mercaptoéthylamine (2,27 g, 0,02 15 mole) dans l'éthanol (100 ml) à 0°C on ajoute de l'éthyl (3-méthylquinoxaline-2-formimidate)-1,4-dioxyde (4,9 g, 0,02 mole). On agite le mélange, on le chauffe au reflux pendant une nuit, ensuite on l'évaporé à sec sous pression réduite pour obtenir le produit. EXEMPLE XXXIV 20 On répète le mode opératoire de l'Exemple XXVI mais en utilisant le composé hétérocyclique 2-acétonyl-substitué approprié et le réactif benzofuroxane approprié pour obtenir les composés ayant la formule : 25 O T N \ X i-CH. N. "v. 30 N' O 35 x y A h 0 ~( ch2î 2~ Cl 0 -(ch2)2- f 0 -(Ch2)3- h 0 -(CH2)4- Cl 0 -ch2c(ch3)2ch2- 71 08799 57 2085717 3 X a ch3 och c1*5 J Ci h cf3 f Cl ch3 cf-, VI cl f och, f och- Cl QfTJ _ • ch? och,, Y s a s s s s s s s s s s s s -s -(ch2)3- -(CH2'3-- -(CH2>3- -'ch2)---(ch2)4-"(ch2)5--(ch2)5-- -(chjjs- -ch(chjciî0- -ch(ch3}ch2- -ch(ch3)ch2- -ch2ch(c2h5)- -ch2ch(c2h5)- -ch2ch(c2h5)- -ch2ch(c2h5)- -(ch2>4- ^CH2)4~ -ch(ch35ch2ch2- -ch(ch3)ch2ch2- -ch(c-h,)ch^ch-.-3 & À -ch{ch3)ch(ch3) -ch{ch„)ch(ch_} -"S J ~ch(ch3)ch{ch3) CF h " "2 ' • ■ *3 ' 2 -ch2c{ch3)2- "ch(ch3)c(ch3) 2 -ch(ch3)c(ch3) , 71 08799 58 2085717 X Y A H S -CH2CH2CH(CH3) - H S -C(CH3)2CH2CH2~ Cl S -C(CH3)2CH2CH2- Œ3 S -C(CH3)2CH2CH?- H S -CH2CH(CH3)CH2" Cl S -CH2CH(CH3)CH2- 0CÏÏ3 S -CH-CH (CH.,) CH.,- c. â 4. H s -CH(C2H5)CH2- Cl s -CH(C2H5)CH2- 0CH3 s -CH(C2H5)CH2- H s -CH2CH2CH2CH(CH H s -CH(CH3)CH(C2H5 En utilisant ce procédé mais en substituant les dérivés 15 2-(oxoalcoyl) de la préparation F où Y=0 et S aux composés hétérocycliques 2-acétonyl-substitués utilisés ici, on prépare les 3-alcoyl inférieur-quinoxaline-1,4-dioxydes substitués en 2 par un groupement hétérocyclique, correspondants. Préparation A 20 Acide acétoacétique, esters d'alcanoyloxvalcoylène (a) Acétoacétate de 2-(acétyloxy)éthyle A une solution agitée de 500 g d'acétate de 2-hydroxy-éthylo et de 1 ml d'acide sulfurique 12 M on ajoute 403 g de dicétène à une vitesse telle que la température du mélange 25 de réaction soit maintenue à 85-l05°C. Lorsque l'addition est achevée on chauffe le mélange à 11C°C pendant 30 minutes, et ensuite on-le soumet à une distillation fractionnée sous pression réduite, 348 g,, p.e, 154-176°C (18 «an) * (b) Mode Opératoire Général : 30 A 1'alcanoylcxyalcanol approprié contenant une quantité catalytique d'acide sulfurique 12 M on ajoute, approximativement, une quantité équimolaire de dicétène à une vitesse telle que la température dans la réaction exothermique résultante demeure à environ 80-l00°€. On achève la réaction par 35 chauffage limité, 30-60 minutes, à 110-115°C. On isole le produit par distillation fractionnée du mélange réactionnel 71 08799 59 2085717 sous pression réduite. On prépare ainsi les composés suivants de formule ch3c0ch2-c02-a-zr : a z' 5 -ch2ch2- hco2- -ch2ch2- ch3c02- -ch2ch2- ch3ch2c02- -ch2ch2- ch3(ch2)2c02- -ch2ch2- (ch3) 2chc02- 10 -(ch2)3~ hco2- -(ch2)3- ch3c°2- -(ch2)3- ch3ch2c02- -(œ2}3- ch3(ch2)2c02- -(ch2)3- (ch3) 2chc02- 15 -ch(ch3)ch2- hco2- -ch(ch3)ch2- ch3c02- -ch(ch3)ch2- ch3ch2c02- -ch(ch3)ch2- ch3(ch2)2c02- -ch2ch(ch3) - ch3c02- 20 -«=2'4" hco2- -(ch2) 4~ ch3c°2- - ch3ch2c02- -(ch2)4~ (ch3)2chc02- -ch(ch3) (ck2) 2 - ch3co2- 25 -ch(ch3) (ch2)2- (ch3)2chc02- -ch(ch3)ch(ch3î- ch3c02- -ch(c2h5)ch2- ch3c°2- -ch2ch(c2h5)- hco2- -(ch2)5- ch3c°2- 30 -ch(ch3)(ch2)3- hgo2- -ce(ch3) (ch^- ch3c02" 71 08799 60 2085717 A Z' -ch(ch3) (ch2)3- (ch3)2chc02- -ch2ch(ch3) (ch2)2- ch3co2- -ch2c(ch3)2ch2- hco2- 5 -ch2c(ch3)2ch2- ch3co2- -ch2c(ch3)2ch2~ ch3ch2c02- -ch2c(ch3)2ch2- ch3(cn2)2c°2- —ch(ch3) ch2ch(ch3) - hco2- -ch (ch3) ch2ch (ch3) - ch3c°2- 10 -ch(ch3)ch2ch(ch3)- ch3(ch2)2c02- -ch(ch3)ch(ch3)ch2- ch3c02- -(ch2)2c(ch3)2- ch3c02- -ch(c2h5)(ch2)2- hco2- -ch(c2h5) (ch2)2- ch3c02- 15 -ch(c2h5) (ch2)2- (ch3)2chc02- -ch2ch(c2h5)ch2- hco2- -ch2ch(c2h5)ch2- ch3c°2- -ch2ch(c2h5)ch2- ch3(ch2)2c02- -ch(c3h7)ch2- hco2- 20 -(ch2)2- c6h5c02~ - 4-CH,c,h/1c0o-3 6 4 2 -(ch2)3- 4-clc h-c0--6 5 JL - 4- Préparation B 25 A une solution de 8,4 g (0,1 mole) de dicétène dans 150 ml de chloroforme on ajoute 21 g (0,11 mole) de bromhydrate de 2-bromoéthylamine dans 30 ml d'eau, et on agite vigoureusement le mélange résultant à 0°C tout en ajoutant goutte à goutte, en l'espace de 20 minutes, 4,1 g (0,11 mole) 30 d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant une heure, après laquelle on sépare la couche chloroformique, 71 08799 61 2085717 on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre à sec sous vide pour obtenir l'intermédiaire, N-(2-bromoéthyl) acétoacétamide, sous forme d'un résidu cristallin blanc. On ajoute 1'acétoacétamide précédent à 150 ml d'éthanol 5 contenant 13,6 g (0,1 mole) de benzofuroxane et on y ajoute ensuite 16 ml d'éthylamine. On laisse le mélange résultant reposer une nuit à la température ambiante, et ensuite on le filtre. On purifie ultérieurement le produit désiré, le 2-(2-ozazolin-2-yl)-3-méthylquinoxaline-l,4-dioxyde, 6,4 g, 10 p.f. 211°C, par recristallisation dans le mélange méthanol-chloroforme, p.f. 217-218°C. Anal. Calculé pour C^H^-i°3N3: c = 58,8; H = 4,5; N = 17,1 Trouvé : C = 58,2; H = 4,5; N = 17,0. En partant de la bromoalcoylèneamine appropriée, du 15 dicétène et du benzofuroxane nécessaire on prépare ainsi les composés suivants de formule : 20 X H H X -CH. N- v. s A -(ch2)3- -CH(CH3)CH2- -CK2CH(CH3)- - 4- - (CH.,) £ o 2' 5 CH. -CH5CIL CH. CH- £ S 2' 3 -ch(C^H7)CH2- IH-.) - 2 &■ OCH, f CE.,) CH2CH (CH,) - OCH- -CH„CH - 71 08799 62 2085717 x a och3 ~(ch2)3~ och3 -ch2c(ch3)2ch2- och3 -ch(ch3)ch2- cp3 -ch(c3h7)ch2- cf, -ch_ch_- 3 2 2 cf3 -ch(ch3) (ch2>2- cf3 -ch(ch3)ch(ch3) - cf3 -ch(chjc(ch-> J J 6 f -ch(ch3)ch2- f -ch2ch2- f -ch2ch(ch3) - f -ch(ch3)(ch2)3- f -(ch2)3- Cl -ch2ch2- Cl -ch(ch3)ch2ch(ch3)- Cl -(ch2)4- Cl ~ (CH2} 5** Cl -c(ch3)2(ch2)2- Cl -ch(ch3)ch2- Br -ch(ch3)ch2- Br -ch2ch(ch3>- Br -ch2ch(c2h5) - iBr -C Br "*v iri ( C Préparation C Acide Acétoacétique, Esters d'Aminoalcoylène Disubstitués (a) Acide acétoacétique, Ester de diméthylaminoéthyle A une solution de 230 g (2,6 moles) de diméthylaminoétha-30 nol et de 0,5 ml d'acide sulfurique 12 M on ajoute lentement et en refroidissant extérieurement, 255 g (3,0 moles) de cétène à une vitesse telle que la température de réaction soit 71 08799 63 2085717 maintenue à 55-65°C, Lorsqu'on a achevé l'addition, ce qui nécessite une heure, on laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante. La distillation du mélange donne 371 g du produit désiré, p.e. 118-120°C (17 mm). 5 (b) Mode Opératoire Général : Le mode opératoire général comprend l'addition régulée de dicétène au aminoalcanol disubstitué approprié contenant une quantité catalytique d'acide sulfurique. On règle le refroidissement et l'addition de manière à ce que la tempéra-10 ture de réaction soit maintenue à environ 50-75°C. On isole commodément le produit par distillation sous pression réduite. On prépare ainsi les composés suivants ayant la formule CH3C0CH2C02-A-NR3R5 : a r3 15 -ch2ch2- ch3 ch3 -CH2ch2- ch3 c2h5 -ch2ch2- c2h5 c2h5 -(ch2)3- ch3 ch3 ~(ch2]3~ ch3 c2h5 20 -(ch2)3- c2h5 c2h5 -ch(ch3)ch2- ch3 ch3 -ch(ch3)ch2- ch3 c2h5 -ch2ch(ch3) - ch3 ch3 -ch2ch(ch3)- cli3 c2h5 25 -ch2ch(ch3) - c2ïï5 c2h5 -(ch2)4- ch3 œ3 - *'"3 n h w2 5 -(ch2)4- r p "2 5 c2h5 - ch-j ch3 30 -(ch2)5- Crï_ 0 c2h5 -(ch2)5- 1 ?t ^*2 5 c2h5 -ch(ch3)(ch,)3- ch.. ch3 -ch(c2H5) (ch2)2- n ^ à 71 08799 64 2085717 A r. -ch(c2h5)(ch2)2- -ch(c3h7)ch2--ch(c3h7)ch2--ch(c3h7)ch2--ch(ch3)ch2ch(ch3) -ch(ch3)ch2ch(ch3) -ch2c(ch3)2ch2- -ch2c(ch,)2ch2~ c2h5 CH, ch. c2h5 ch, ch. ch. ch- c2h5 ch, c2h5 c2h5 ch_ c2h5 ch, c2h5 10 -(ch2)2c(ch3)2- ch. c2h5 \ \ t « •/• • • 71 08799 65 2085717 Préparation D A une solution de 136 g (1,0 mole) de benzofuroxane et de 259,3 g (1,0 mole) d'acétoacétate de 2-(N-méthyl-N-t-butyloxy-earbonvlamino)éthyle dans 750 ml d'éthanol on ajoute 200 ml d'une F solution 1 M d'éthoxyde de sodium dans l'étnanol. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à 40-50° C pendant 4 heures après lesquelles on le refroidit et on filtre le solide précipité on le sèche. On purifie ensuite le produit, l'acide 3-méthyl-2-qwinoxalinecarboxylique, ester 2-(N-méthyl-N-t-butyloxycarbonyl-10 amino)éthylique, 1,4-dioxyde, par recristallisation dans l'éthanol. En partant du benzofuroxane et de 1'acétoacétate de 2-(N-substitué-N-t-butyloxycarbonylamino)-alcoyle substitués de manière appropriée, on prépare ainsi les composés de formule : 0 'i'v J202-A-N-C02C(CH3)3 20 X R, ch2ch2- C2H5 H H H H w -CH2CH2- -(ch2)3 ~(CH2)3~ -(CH2>3- -CH (CH'iCIl,- n-C3H7 CH_ C2H5 S-C4H7 C2H5 H ÎT (ca, 2 ' 4 -CH2CH(CH3)CH2--CH-.CH (CH, ) CH->- CII. n~C4H9 s~C4HQ x2 5 ' •-2ri5 h H ch-CE- -CH(CH3)(CH.,),- -c°2ch2--ch2ch2- S"C4H7 i-C,H„ O i CH_ c2h5 £hd -zhd(ehd)hdz(zhd)- £hd -s(zhd)- ehd -(£ho)hozho- fHD ~ZHD(ehd)hd- £ Z Z hd -"hd kd- *"hd - ( ^hd) hdc { 2hd) - . hhd -^{^id) z(ehd)d- £hd -zhd(chd)hdzhd- £hcd-t ~z(zhd)(lhd)hd- sezd -z(zhd)(ehd)hd- chd -z(chd)(£hd)hd- 6hfrd-q- -^(zhd) - ^HS-T -^(^HD)- £HeD-U -^(^HD)- shzd -*(zhd)- shzd -zhd(£hd)hd- £ Z Z hd - hd hd- 6h^d-u -s(zhd)- ç 7 7 Ç 7 hd - hd ( hd) d hd- ehd -e(zhd)- shzd -e(zhd)- vd-« -e(zhd)- 6h^d-e -zhdzhd- shzd -zhdzhd- £ Z Z hd -hdkd- chd -c(zhd)(chd)hd- shzd (zhd)- shzd -(ehd)hdzhd- £hed-t -zhdzhd- td td td td TD d d à d d d d £d3 ZdD £dO £d3 £ dD 'hdo "hdo "hdo ^HDO "hdo lhdo ehdo ehdo r chd £hd £hd eHD h X LÏLS80Z 99 66Z80 IL 71 08799 67 2085717 10 x a r1 Cl -(ch2)2ch(ch3)ch2- n-c4h9 Cl -c(ch3)2(ch2)2- n-c3h7 Cl -ch(ch3)(ch2)2- i-c3h7 Cl -(ch2)2ch(ch3)- i-c3h7 Br -CH2CH2- c2h5 Br -ch2ch(ch3)- c2h5 Br -(ch2)2ch(ch3)- c2h5 Br -ch3c(ch3)2ch2- c2h5 Br -ch(ch3)(ch2)3- c2h5 Br -c(ch3)2(ch2)2- c2h5 Préparation E A 84 g (1,0 mole) de dicétène contenu dans un flacon à fond 15 rond, à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à addition et d'un condenseur à reflux et chauffé à 50° C, on ajoute 500 mg d'acétate de sodium puis 175,2 g (1,0 mole) de N-méthyl-N-t-butyloxycarbonyléthanolamine en l'espace de 20-30 minutes. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la 20 température ambiante pendant 1 heure, après laquelle on le distille sous pression réduite pour obtenir le produit désiré, 1'acétoacétate de 2-(N-méthyl-N-t-butyloxycarbonylamino)éthyle. En partant du dicétène et du N-substitué-N-t-butyloxycarbonyl-aminoalcanol requis, on prépare ainsi les composés suivants de 25 formule R1 ° H0 - A- N- C- 0- C(CH3>3 R1 30 -(ch2 *2~ C2H5 ■{Œ2 *2~ i-c3h7 -(ch2 }2~ n-c3H_, -(ch2 }2~ S-C4H9 -(CH2 ^ 3~ ch3 "(ch2 )3" C2H5 £hzd 7 7 Ç 7 - hd ( hd) d hd- oe eho -zhdz(£hd)dzhd- 6KPD-U -zhd(£hd)hdz(zho)- £hd -zhd(£ho)hdz(zho)- 6hf?d-u -s(zhd)- 6H^D-S -s(zho)- sz shzd -s(zho)- ehd -s(zho)- ^h£d-t -(£hd)hdz(zhd)- shzd -(£hd)hdz(zhd)- €hd -(£hd)hdz(zhd)- oz Vo-s -zho(£hd)hozhd- Vd-u -zho(£hd)hdzhd- £hd -zhd(£ho)hozhd- ah£o-t -z(zhd)(£ho)hd- shzd -z(zhd)(£hd)hd- si £hd -z(zho)(£ho)hd- ^d-q- (zhd)- ah£d-t ( zhd) - ( zhd) - shzd -P(ZUO)- 01 £ho -P(ZED)~ shzd -(£hd)hozho- £hd -(£ho)hdzhd- L £ h o-u -zhd(£ho)hd- shzd -zhd(£ho)hd- s £hd -zhd(£hd)hd- Vd-S -£(zhd)- ^o-u -£ ( zhd) - Y zus80s 89 66180 IL 71 08799 69 2085717 Ri :3)(ch2)(ch2)3- ch3 :3)(oh2)3- °2h5 3UC::2N- i-c3a ).(ch.) ch, .r*/"" > tt "2 5 -c(ch3;2(ch2)2~ n~c3h7 Préparation F Alcanoylalcanols Les acyloxyalcanols suivants, non signalés antérieurement dans la littérature, sont synthétisés selon la méthode de Gibson et al, Brevet E.U.A. 1.877.847, qui consiste à chauffer un glycol avec un amide approprié en présence de chlorure de zinc sous pression réduite jusqu'au moment où le dégagement d'ammoniac a cessé. HO - A - Z ' A Z' -ch2ch2- (ch,)2chco2- -(ch,)„- eco, & 2 ~(ch2)3™ ch3c02- -(ch2)3- choch2c02- -(ch2)3- ch3(ch2)2co2- !ch2:.3- sch3)2chco2- -CHi'Cu, J'JIi.- CH3CH2C02- HC02" €H3CH2C02^ -cch2}4~ {ch,)2chc02- >CRU- r.■"•I no - - * ' ■- P i, "3 £. *•""*? /«■** T.T \ ""V*/*. —2^"2xi5'" " 2 ™ 2 5 3 2 -ch (ch., ) (ch„ ) „ - EC.O.. - - ch (ch..} {ch, ) (ch,.} ochc0_- J « J » 2 71 08799 70 2085717 10 15 a z' -ch2ch(ch3)(ch2)2- ch3c02- -ch2c(ch3)2ch0- hco2- -ch2c(ch3}2ch2- ch3ch2CV -ch2c(ch3)2ch2- ch3(ch2)2co2- -ch(ch3)ch2ch(ch3)- hc02- -ch(ch3)ch2ch(ch3)- ch3c02- -ch(ch3)ch2ch(ch3)- ch3(ch2)2co2- -ch(ch3)ch(ch,)ch2- ch3c02- -(ch2)2c(ch3)2- ch3c02- -ch(c2h5)(ch2)2- hco2- -ch(c2h5) (c^ ) 2~ ch3c02- -ch(c2h5)(ch2)2- (ch3)2chc02- -ch2ch(c2h5)ch2- hc02- -œ2ch(c2h5)ch2- ch3c°2- -ch2ch(c2h5)ch2- ch3(ch2)2c02- -ch(c3h7)ch2- hco2- Préparation G Aminoalcanols 20 On prépare par la méthode de Kuznetsov et al,, zhur. Obshchei Kh.um. , 3JL, 2289 .(1961), les aminoalcanols mono- et di- substitués suivants non décrits antérieurement dans la littérature, méthode qui consiste à condenser un haloalcanol avec un excès de 2-5 fois d'une ami appropriée dans une ampoule scellée, pour obtenir les 25 produits rcsirés avec des rendements de 30-70 %. HO-A-Z ' A Z ' - 30 -(CB,).- 2 o -ch(ch3)ch2--ch2ch(ch3)- ÎKI-s-C4H9 N(CK3)C2H5 NH-n-c3H? nhc2h5 71 08799 71 2085717 -ch2ch(ch3)- -(ch2)4- - -ch(ch3)(ch2)2- -ch(ch3)(ch2)2- -ch2ch(ch3)ch2- -ch2ch(ch3)ch2- lo -ch2ch(ch3)ch2- -(ch2)2ch(ch3)- -(ch2)2ch(ch3)- -(ch2)5- ~(CH2'5~ 15 _(ch2)5- -(ch2)2ch(ch3)ch2--(ch2)2ch(ch3).ch2- -ch2c(ch3)2ch2--ch2c(ch3)2ch2- 20 -CE^C (CH3 ) 2CH2~ -ch2c(ch3)2ch2 -ch(ch3)(ch2)3--ch(ch3>(ch2>3--ch(ch3)(ch2)3-25 -(ch2)2c(ch3)2- -c(ch3>2(ch2)2- -c{ch3)2(ch2)2--c(ch3)2(ch2)2- z' n(ch3)c2h5 nh't-c4h9 n(ch3)c2h5 nhch3 nhc2h5 nh—i—c3h7 nhch, ®-n-C4H9 NHC2H5 NH-i-C3H7 NH-S-C4H9 m~n~C4B9 n(ch3)c2h5 nhch- nhch- nhc2H5 n(ch3)2 H(CH3)C2h5 nhch- mîc-h-2 o JSfH-i-C3H7 ïï(ch^}c_h_ î7hch, iTHC2H[_ MI-n-C3II7 Préparation h Ha1oa1covlèneaminés ?n fait la synthèse des haiohydratas :d1halcalcoylèneamine 71 08799 72 2085717 non signalés antérieurement dans la littérature chimique, par le procédé de Markova et al., Zhur. Obshchei Khim., 30, 1039 (1960) qui consiste à faire réagir un chlorhydrate d'hydroxyalcoylèneamine avec un excès de chlorure de thionyle dans un solvant inerte à 5 50-60° C pendant 3-4 heures. NH2 - A - Cl . HCl A A -CH(CH3)(CH2)2- "CH2C(CH3)2CH2~ -CH (CH3 ) CH (CH3 ) - -CH (CH3 ) C (CH-j ) 2~ io -ch2ch(c2h5)ch2- -ch(ch3)(ch2)3- -ch(c3h?)ch2- -c(ch3)2(ch2)2- -ch(ch3)ch2ch(ch3)- Préparation I 2-Acétonyl-l,3-oxazoline 15 A une solution de 8,5 g (0,1 mole) de 2-méthyl-l,3-oxazoline dans 85 ml de tétrahydrofurane sec, et refroidie dans un bain d'acétone et de carboglace à -60° C, on ajoute 6,4 g (0,1 mole) de n-butyl lithium et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant une heure. A la solution trouble on ajoute ensuite 20 7,8 g (O,1 mole)de chlorure d'acétyle à une vitesse telle que la température soit maintenue au-dessous de - 50° C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante et ensuite on le filtre et on élimine le solvant sous vide. On purifie le produit désiré par distillation sous pression réduite. 25 En utilisant le mode opératoire précédent et en partant du composé 2-méthyl-l,3-oxazacylique approprié et du chlorure d'acétyle, de propionyle, de butyryle ou d'iso-butyryle on prépare ainsi les composés suivants : 30 ' CH3 O A A "(CH2)2~ -(CB2)4- -(CH2)3- -CH2ch(C2H5)CH2- -CH(CH3)CH2- -(CH9)5- 35 -ch2ch(ch3)- 71 08799 73 2085717 Préparation J 2-(2-Oxazolin-2-yl)-3-méthylquinoxaline 1,4-dioxyde A une solution de 12,7 g (0,1 mole) de 2-méthyl-l,3-oxazoline aaas 1GO ml d'éthanol contenant 2,3 g (0,03 mole) d'éthoxyde de 5 sodium on ajoute 8,4 g (0,1 mole) de benzofuroxane. on chauffe mélangé résultant û 50 0 C pendant 3-4 heures et ensuite on le Cwiicentre sous pression réduite à la moitié de son volume initial ec on le refroidit. On filtre le précipité résultant par aspiration 2c on le recristallise dans un mélange méthaikol-chloroforme. Le 10 produit est identique à celui préparé dans la Préparation B. Eïx partant du benzofuroxane et du composé 2-alcanoylméthyl-â , 3-oxwzacylique appropriés on prépare les analogues suivants de formule 15 /N i M -cil. N X X A 20 \W o x h h -,T j- * CH3 ch., a'X.-H -och. cf, A - 2- "(Ca2»3--ch2chcch3)- -(cb2)4-- -(CHj)j- -ch,ch(c2h5)ch2- - ~ '"""2 ^ 3~ -(ch2)4- -ch-ch(c, hr)ch_ — Préparation K On prépare les composés de formule -(ch0)2- ... f • 71 08799 74 2085717 0 CH. '3 a 5 par le mode opératoire général de wenkert, J. Am. Chem. Soc. 57, 1079 (1935) qui consiste à chauffer des quantités équimolaires d'acide acétique et de 1 'alcalonamine (HO-A-NH,,) appropriée à 10 environ 160° C - 200° C jusqu'à élimination d'un équivalent molaire d'eau. Ensuite on distille le résidu sous vide pour obtenir le composé cyclisé. On prépare ainsi les composés suivants : et du bromhydrate de 3-bromopropylamine (21,9 g, 0,1 mole) et on chauffe à 150° C - 170° C pendant quinze à vingt minutes, ensuite on refroidit et on fait un partage entre l'éther et l'acide chlorhydrique dilué à l'eau. On sépare la phase aqueuse, on la 25 refroidit dans un bain glacé et on y ajoute de l'éther neuf (100 ml). On agite énergiquement les deux phases et on ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux jusqu'à obtention d'un pH de le £ 11, On sépare la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on 1'évapore pour obtenir le produit que 1'on soumet à 30 une distillation fractionnée. On prépare de cette manière les composés suivante sn »jt. 5 H îrsnt la bromo- ou chloroalcoylamine appropriée * 15 A - (CH2 ) 5- -ch(ch3)ch2--ch2ch(ch3>--ch(ch,)ch(ch3)- A -CH(CH3)C(CH3)2--CH(CH3)CH2CH2CH2--C(CH3)2CH2--CH2C(CH3)2- 2 2 2 20 Préparation L 2-Mé thy1-5,6-dihydro-4H-l.3-thiazine On mélange intimement du thioacétamide (7,6 g, 0,1 mole) 71 08799 75 2085717 -(ch2)4- -ch2ch(ch3)- -(ch2)5- -c(ch3)2ch2- -ch2ch(c2h5)- -ch2c(ch3)2- 5 -ch(c2h5)ch2- -ch(ch3)ch(ch3)- -ch(ch3)ch2- -ch2ch2ch2ch(ch3)- -c(ch3)2ch2ch2- -ch(ch3)ch(c2h5)- Préparation m On prépare les thioimidates cycliques 2-méthyl substitués, 10 énumérés ci-dessous, par le mode opératoire de Saulmann, Eer. 33, 2635 (1900). Le procédé consiste à porter le thioacétamide (0,1 mole> au reflux avec un excès (10 molaire) du dichlorure d'alcoylène approprié (Cl-A-Cl) ou du dibromure d'alcoylène pendant environ huit heures ou bien jusqu'à cessation du dégagement d'acide halo-15 hydrique. On élimine ensuite le dihalogénure d'alcoylène en excès par distillation, on mélange le résidu avec un grand volume d'eau et on le chauffe. On ajoute de l'acide chlorhydrique pour achever la dissolution du résidu. On filtre la solution, on neutralise le filtrat par l'hydroxyde d'ammonium et on extrait le 20 produit à l'éther. On sèche la solution éthérée (sulfate de sodium anhydre), on la décolore, si nécessaire, et on l'évaporé pour obtenir le produit. On prépare de cette manière les composés suivants : 30 A -(ch2)3--(ch2)4- -(CH2)5- -ch2ch2ch2(c2h5)-35 -CH2C(CH-,)2CH2- a -ch(ch3)ch(ch3)- -ch.,ch(c0hr)ch„-2 2 5 2 -ch(ch,)c(ch3)2~ -ch2ch(ch3)ch0--ch~ch„ch„ch(ch_)- A 6 w 71 08799 76 2085717 Préparation N Chlorhydrate d1éthyl(3-méthylquinoxaline-2-formimidate)-1,4-dioxyde On sature avec de l'acide chlorhydrique sec une solution 5 de 2-cyano-3-méthylquinoxaline-l,4-dioxyde (0,1 mole) dans l'éthanol sec (5,3 g, 0,12 mole) et l'éther sec (50 ml) tout en maintenant la température au-dessous de 10° C. Ensuite on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante sous atmosphère d'azote sec. On recueille le solide par filtration (on ajoute de 10 l'éther au mélange réactionnel, si nécessaire, avant la filtration), on le lave à l'éther et on le sèche. On prépare ainsi les composés suivants : 15 HCl x 20 CH3 OCH. Cl Br J f cf3 En répétant ce mode opératoire mais en remplaçant l'éthanol par le méthanol, le n-propanol ou le n-butanol on obtient les 25 imido-éthers d'alcoyle inférieur correspondants. On obtient les imido-éthers libres en ajoutant le chlorhydrate à un excès de solution aqueuse de carbonate de potassium à 33 % en refroidissant bien et en agitant vigoureusement. On extrait 1'imido-éther par l'éther, on sèche la solution éthérée et on 30 1'évapore à sec. De la même manière, on transforme les 2-cyano-3-alcoyl inférieur quinoxaline-1,4-dioxydes de la Préparation G en chlorhydrates d1imido-éther correspondants. Préparation 0 35 2-Acétonylthiazoline A une solution de 2-méthylthiazoline (4,95 g, 0,05 mole) dans le tétrahydrofurane (100 ml) à -78° C, on ajoute du n-butyl lithium (3,2 g, 0,05 mole) et on agite le mélange pendant une heure. 71 08799 77 2085717 ensuite on ajoute goutte à goutte du chlorure deacëtyle (3,93 g, 0,05 mole) au mélange tout en maintenant la température au-dessous de -?o° C. On agite le mélange pendant une heure après achèvement ûe l'addition après quoi on le laisse réchauffer à la température ambiante, ensuite on io filtres, on élialas !■& s ridant sous . * »* ■—i ~ ' L — . ■ — -C - J - !->.«' 0^.-'t^n~î" W m. « ' " i ' 1 \ \ \ \ \ \ \ \ 71 08799 78 2085717 REVENDICATIONS 1. Quinoxaline-1,4-dioxydes substitués en 2 par un groupement hétérocyclique, caractérisés par les formules : C-NR-A -7: CH, 10 et 15 (I) X co2AZ ' (IIA) dans lesquelles X est un substituant en position 6 ou 7 et est 20 l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor, un groupement méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle; Z est le chlore ou le brome; Z' est un groupement hydroxy; acyloxy de formule -02CR 25 dans laquelle R est l'hydrogène, un groupement alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone; aminé mono-substitué de formule NHR^ dans laquelle est un groupement alcoyie contenant de i a 4 atomes de carbone; ou aminé di-substitué de formule NR^R^ dans laquelle chacun de r3 et R^ est un groupement alcoyle contenant 1 30 ou 2 atomes,de carbone; Y est O, S ou NRg où est 1;hydrogène ou -on groupement alcoyle inférieur; A est un groupement alcoylène ayant de deux à cinq atomes de carbone qui place au moins deux atomes de carbone 35 entre les atomes N et Y auxquels il est relié; et les sels d'addition d'acide non toxiques des composés dans lesquels Y est NR^, ou Z' est un groupement aminé ou aminé mono- ou di-substitué. 71 08799 79 2085717 2. Un nouveau quinoxaline-1,4-dioxyde substitué en 2 par un groupement hétérocyclique de formule I, il ou IIA telles que définies dans la revendication 1, pour favoriser la croissance d'un animal et améliorer le rendement alimentaire chez ledit animal, 5 que l'on administre audit animal à une dose d'environ 0,1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour .pendant une majeure partie de la période de croissance active de l'animal. 3. Un aliment ou un breuvage pour animaux, contenant un nouveau quinoxaline-1,4-dioxyde substitué en 2 par un groupement hétéro- 10 cyclique de formule I, Il ou IIA telles que définies dans la revendication 1.