Brevet FR2106480A1 — publié le 19720505

La présente invention concerne des composés doués d'activité antihistaminlque, et elle a trait en particulier à une classe de nouveaux dérivés a-diphénylalkoxyliques d'aminés cycliques, substitués en position 4 avec un groupe alkyle, qui 5 ont la propriété d'inhiber les effets de l'histaminé au niveau des sites récepteurs ", par exemple les effets exercés sur la sécrétion gastrique d'acide, mais sont pratiquement ou totalement dénués de l'aptitude à inhiber les effets de l'hista-mine au niveau des sites récepteurs par exemple les effets 10 exercés sur la constriction bronchique. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale : (dans laquelle R représente un groupe alkyle en à Cj- ; R est tin atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; n est égal à 15 0-5 } et Z est un groupe divalent qui, avec l'atome de carbone auquel il est attaché, complète un noyau hétérocyclique saturé contenant au moins un atome d'azote et au moins quatre atomes de carbone, tout atome d'azote étant séparé de l'atome d'oxygène auquel le groupe -C^î^- est attaché par une chaîne de 2 à 4 atomes 20 de carbone), ces composés existant également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans la formule donnée ci-dessus, R peut être un groupe 71 32824 2 2106480 alkyle à chaîne droite ou ramifiée. Par exemple, il peut s'agir d'un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiobutyle ou d'un groupe amyle. C'est de préférence un groupe tertiobutyle. De même, lorsque R1 représente 5 un groupe alkyle inférieur, ce groupe alkyle peut être à chaîne droite ou ramifiée. On entend désigner par groupe alkyle inférieur un groupe contenant un à quatre atomes de carbone. Dans la formule donnée ci-dessus, peut être par exemple un groupe méthylène, éthylidène, éthylène, propylène 10 ou triméthylène, ou bien le noyau hérérocyclique complété par Z peut être, par exemple, un noyau de pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine ou diazépine, pourvu que tout atome d'azote du noyau soit séparé par au moins deux atomes de carbone de l'atome d'oxygène auquel le groupe 15 est attaché. Ainsi, le groupe peut être par exemple un groupe 3-pyrrolidinyle ou 3- ou 4-pipéridine, ou un groupe 2- ou 3-pyrrolidinylméthyle ou 2-, 3- ou 4-pipéridylméthyle, ou un groupe 2-(2- ou 3-pyrrolidinyl)éthyle ou 2-(2- ou 3-pipéridyl)-20 éthyle ou un groupe 3-(2-pyrrolidinyl)propyle ou 3-(2-pipéridyl)-propyle. Tout atome d'azote de Z est de préférence substitué avec un groupe alkyle inférieur ou un groupe benzylë, tandis que tout atome de carbone de -CH "L peut être substitué avec un groupe alkyle«inférieur. 25 Les sels d'addition d'acides acceptables du point de .vue pharmaceutique des composés de l'invention peuvent être préparés à partir d'acides qui forment des sels d'addition non toxiques contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple les anions chlorhydrate, bromhydrate, iodhy-30 drate, sulfate, bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, maléate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate et p-toluène-sulfonate. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de 1'a-diphénylalcaaol à substituant 4-alkyle approprié, de formu-35 le : " 71 32824 3 2106480 /T^ (OH) -Q par réaction avec un composé de métal alcalin dans un solvant inerte pour former le dérivé de métal alcalin de l'a-diméthylalcanol, puis avec l'halogénure approprié de formule : hal-C^H^-CH Z, dans laquelle "hal" représente un atome d'halogène pour former le 5 produit désiré. Le solvant inerte peut être par exemple le toluène ou le diméthylformamide. On peut former le dérivé de métal alcalin en ajoutant de l'hydrure de sodium avec précaution à la solution de l1aminé, puis en chauffant. La réaction avec l'halogénure ap-10 proprié (par exemple le chlorure) peut être conduite à la température de reflux. A titre de variante,et de préférence, l'a-diphénylalca^ nol à substituant 4-alkyle peut être transformé en halogénure de diphénylméthyle correspondant, par exemple le chlorure, par réac-15 tion avec le chlorure de thionyle, puis amené à réagir avec l'alcool approprié de formule HO-C^Hp^-CH^ Z. La réaction avec l'alcool peut être conduite simplement par mélange des deux corps réactionnels et chauffage pour effectuer la réaction, par exemple à des températures de 70 à 150°C pendant 20 des périodes de temps d'une à six heures, puis refroidissement. Dans chaque procédé, le produit peut être obtenu sous la forme de la base libre par précipitation ou élimination du solvant sous pression réduite, et purifié par addition d'eau, alcalinisa-tion de la solution, extraction dans un solvant correct, séchage, 25 filtration et évaporation sous pression réduite. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus de la manière usuelle par addition de l'acide approprié dans un solvant convenable à la base liquide ou à sa solution, puis séparation du précipité. On effectue une précipitation de la manière usuelle par recristallisation dans 71 32824 4 2106480 un solvant correct. Tous les composés de l'invention présentent un centre d'asymétrie au niveau de l'atome de carbone qui porte les deux groupes aryle, et ils existent donc sous les formes isomères 5 optiquement actives D et L. I/1 invention concerne ces formes, de même que les mélanges racémiques. Dans le procédé décrit ci-dessus, les produits sont obtenus sous la forme des mélanges racémiques, à moins qu'on utilise comme matière première un a-diphénylalcanol à substituant 4-alkyle optiquement actif. Les 10 mélanges racémiques peuvent être dédoublés par des procédés bien connus, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition d'acide formé avec tm acide optiquement actif. En outre, les composés de l'invention dans lesquels -CHv représente un groupe amino cyclique asymétrique, par 15 exemple les composés dans lesquels -CH^^Z représente un'groupe 2- ou 3-pyrrolidinyle ou 2- ou 3-pipéridyle, dont l'atome d'azote est éventuellement substitué avec un groupe alkyle inférieur ou un groupe benzyle, ont deux centres d'asymétrie et existent sous la forme de deux paires racémiques de diastéréoisomères, à moins 20 qu'on utilise comme matière première un halogénure optiquement^ actif de formule hal-C H0 -CH Z ou tm alcool HO-C H0 -CH Z. Les paires de stéréoisomères peuvent habituellement être séparées les unes des autres parades procédés physiques, par exemple par cristallisation fractionnée ou chromatographie des bases libres ou 25 de sels convenables. L'invention concerne les paires séparées de même que leurs mélanges, comme mélanges racémiques et formes D et L séparées. On a trouvé que les composés de l'invention sont de puissants antagonistes de , c'est-à-dire qu'ils inhibent l'action 30 de l'histaminé au niveau des sites récepteurs Ceci a été mis en évidence dans des essais dans lesquels leur effet inhibiteur sur la sécrétion d'acide gastrique provoqué par l'histaminé a été mesuré chez des animaux de laboratoire. Dans l'un de ces essais, des rats anesthésiés sont sensibilisés par injection 35 intraveineuse de carbachol (chlorure de carbamoyl-choline) puis traités par injection intraveineuse d'une dose normale d'hista-mine, et le pH du contenu gastrique est mesuré sur une courte 71 32824 5 2106480 période de temps, jusqu'à sa stabilisation, le composé d'essai est ensuite administré, également par voie intraveineuse, et le pH du contenu gastrique est mesuré sur une nouvelle période, jusqu'à ce que l'effet inhibiteur du composé n'apparaisse plus. 5 Une inhibition à 50 $ de l'effet de l'histamine sur le pH, à une dose de 10 mg/kg, a été trouvée pour de nombreux composés de l'invention, tandis que le plus puissant exerce un effet inhibiteur à 100 % à la dose de 5 mg/kg ou un effet inhibiteur à 80 % à la dose de 2,5 mg/kg ou même moins. Les composés les plus puis-10 sants sont également efficaces pendant une durée de trois ou plus de trois heures après l'injection. Dans un essai analogue portant sur des chats anesthésiés, l'histamine est administrée par injection intraveineuse continue avant et pendant l'administration du composé d'essai. 15 En raison de leur activité d'inhibition des sites les composés de formule (I) sont intéressants pour réduire l'hyper-acidité gastrique et par conséquent pour le traitement des ulcères peptiques et d'autres états provoqués ou exacerbés par une hyper-acidité gastrique . Ils sont également intéressants pour soulager 20 d'autres états dus aux actions de l'histamine au niveau des sites récepteurs Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais ils le sont généralement en mélange avec un véhicule pharmaceutique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration 25 et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant l'amidon ou des excipients tels que/le lactose ou dans des capsules, soit seuls, soit en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des agents améliorant le goût ou des 30 agents colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple des quantités suffisantes de sel ou 35 de glucose pour rendre la solution isotonique. La préparation des nouveaux composés selon là présente invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels 71 32824 6 2106480 toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 On mélange 3,83 g de 1-méthyl-4-pipéridol et 3,2 g de chlorure de DL-4-tertiobutyl-diphénylméthyle et on chauffe le mélange 5 à 140° pendant 1,25 heure, puis on le refroidit. On ajoute 50 ml d'eau, on alcalinise la solution avec de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 5N et on l'extrait à l'ester diéthylique. Par évaporation du solvant et distillation sous vide, on obtient 3,4 g d'éther de DL-4-tertiobutyl-diphénylméthyle et 1-méthyl-10 4-pipéridyle sous la forme d'une huile (bouillant à l66-170°/0,4 mm). On transforme cet éther en chlorhydrate de la manière classique et on le recristallise dans un mélange d'acétate éthylique et d'éthanol pour obtenir un produit fondant à 238-239° . Analyse : C fo H fo N % 15 Calculé pour C^^NO.HCl : 73,90 8,63 3,74 Trouvé : 74,03 8,72 3,92 Exemples 2 à 7 Les composés du tableau suivant sont préparés au moyen du procédé de l'exemple 1, à partir du chlorure de DL-4-tertio-20 butyl-diphénylméthyle et de l'alcool approprié de formule HO-C H0 -CH * NZ. n 2n ^ UJ K> Exemple Sel Point de fusion, °C Analyse, $ (valeurs théoriques entre parenthèses) C H N 2 ~o \ CH^ HC1 185-190° 73,56 (73,90 8,64 8,63 3,74 3,74) 3 -Q V5 HC1 180-183° 74,11 (74,25 8,75 8,84 3,44 3,61) IO O o> -£=. œ o .Exemple -C EL -CH n 2n Sel Point de fusion, °C Analyse, ( valeurs thé orique^fen-tre parenthèses) C H N -CH. O CH„ fumarate 197-199° 71,53 8,07 3,02 (71,92 7,98 3,00) -CH, CH / fumarate 203-205° 71,74 7,82 2,52 (71,92 7,98 3,00) -CH2CH2 CH./ -Çj-C2«5 HC1 HC1 186-188° 216-217° 74,05 (74,27 73,99 (74,3 8,71 8,83 8,99 8,84 3,58 3,61) 3,40 3,61) 71 32824 9 2106480 HEYEroiOATIOUS 1. Nouveaux composés, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : (dans laquelle R représente un groupe alkyle en C^ à ; R est 5 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; n est égal à 0-3 > Z est un groupe divalent qui, avec l'atome de carbone auquel il est attaché, complète un noyau hétérocyclique saturé contenant au moins un atome d'azote et au moins quatre atomes de carbone, tout atome d'azote étant séparé de l'atome d'oxygène auquel 10 le groupe est attaché par une chaîne de deux à quatre atomes de carbone), ces composés se présentant également sous la la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés pair 15 le fait que R est un groupe tertiobutyle et R est un atome d'hydrogène. 3. Composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que le groupe -CH^ yZ représente un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridyle dont l'atome d'azote est substitué par 20 un groupe alkyle inférieur. 4. Composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé gfcar le fait que le groupe -CH^ ,1 est un groupe 2- ou 3- pyrrolidinyle, l'atome d'azote étant substitué par un groupe alkyle inférieur. 25 5. L'éther de 4-tertiobutyl-diphénylméthyle et 1-méthyl- 2-pipéridylméthyle et ses sels d'addition d'acides acceptables du 71 32824 10 2106480 point de vue pharmaceutique. 6. L1 éther de 4-tertiobutyl-diphénylméthyle et 2-(1-méthyl 2-pyrrolidinyl)éthyle et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.