Brevet FR2077862A1 — publié le 19711105

La présente invention concerne de nouveaux dérivés, en l'espèce des amides de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique ainsi que leur procédé de préparation. Ces dérivés répondent à la formule suivante I dans laquelle R désigne soit un atome dthydrogène, soit le radical (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionylique. On peut, selon l'invention, préparer les nouveaux composés par condensation de tris-(hydroxyméthyl) amino-méthane avec l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, par exemple un ester ou un halogénure,dans des conditions telles qu'aucun des hydroxyles ou deux des trois hydroxyles de l'amine soient estérifiés. On peut obtenir l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique par application des procédés de Galimberti (Gazz.Chim. Vital.1947, 77,431) ou de JULIA et Coll.-(Dull.Soc.Chim.France 1956,776) qui reprennent les méthodes générales de synthèse des acides phénoxy-alcanolques ramifiés décrites par bargellini (Gazz. ChirnItal.1906,36 II,334), Bischoff (2erichte 1900 ,33,931, 1252, 1604) et Auwers et Schütte (er.1914,52,89). Cet acide fond à 1160. Pour éxécuter le procédé de l'invention on peut transformer 1 t acide (p-chloro-phénoxy) -2 méthyl-2 propionique en son chlorure par action du chlorure de thionyle et faire réagir du tris-(hydroxy-méthyl) amino-méthane avec le chlorure d'acide ainsi obtenu, à une température inférieure à 100. Si l'on met plus de 3 molécules de chlorure d'acide par molécule d'amine on obtient l'amide pour lequel R désigne le radical (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionylique (composé i). Si au contraire, on utilise le tris-(hydroxy-méthyl) amino-méthane en excès on obtient l'amide pour lequel R désigne un atome d'hydrogène (composé 2). Il est également possible de passer du composé 1 au composé 2 par hydrolyse au moyen d'un hydroxyde alcalin et du composé 2 au composé 1 par estérification au moyen d'acide (pchloro-phénoxy) -2 méthyl-2 propionique. Dans les préparations mentionnées précédemment, des modifications peuvent être apportées sans sortir du cadre de lin- vent ion ; on peut, en particulier, remplacer le chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique par un autre halogénure, tel que le bromure, ou par un ester (méthylique, éthylique etc...) de l'acide. Le schéma suivant illustre les réactions CH3 CH3 O - C - CO H I zozo - SOCl2 -o CH; COCi 2 Cl CH3 CH C H2H - C - CH2N CL CRI Cl MÉ\ i' O 3 | 3 CM3 ~C - CH3 3 CO hydrolyse N CO N H estérification NH COOCH - C - CH O - C HO CH2 - C - CH2OH 2 2 CH3-C-CH3 CH2OH CH3--CH3 CH20H À' Les nouveaux amides peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la synthèse d'autres composés (les fonctions hydro- xyliques libres, l'atome de chlore et l'atome d'azote en parti culier étant réactifs). Ce sont également des médicaments faisj: preuve d'une activité antilipémique en général et anticholes- térolémique. Les exemples suivants non limitatifs illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 &alpha;,&alpha;-bis-[(p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy-mé- thyl]ss-hydroxy éthyl-amide de l'acide (p-chloro-phénoxy)- 2 méthyl-2 propionique. CH CH3 (composé 1. R = -CII - O C-O Cl ) O CH3 a) On prépare le chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique par réaction de chlorure de thionyle avec l'acide selon la technique classique ; on l'obtient avec un rendement de 70,5 % ; il bout à 1020 sous une pression de 0,3 mm de mercure. Analyse Cl % calculé 30,47 trouvé 31 b) Dans un ballon de 500 ml, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 200 ml de pyridine et l'on abaisse la température à -100. On ajoute alors, goutte à goutte et en agitant, 29 g (0,125mole) de chlorure de 1 'acide (p-chlorophénoxy) -2 méthyl-2 propionique et on laisse remonter la température à + 100. Tout en maintenant le mélange à cette température, on introduit ensuite lentement, en une heure environ, 3,63 g (0,03 mole) de tris (hydroxyméthyl) amino-méthane puis on continue l'agftation tandis que le mélange se réchauffe jusqu'à la température ambiante. Après une nuit, on chauffe 2 heures à 500, on laisse deux jours au repos, on filtre et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On reprend le résidu par une solution diluée de bicarbonate de sodium. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'éther de pétrole et séché à l'étuve. On obtient 21,2 g de l'ester-amide désiré, soit un rendement d'environ 100 C/c. Le produit fond à 105 . Analyse Cl % calculé 14,9 trouvé 14,9 EXEMPLE 2 N-g ris-(hydroxyméthyl)-méthy g (p.chlorophénoxy) 2 méthyl-2 propionamide (composé 2. R = H) Dans un ballon de 500 ml, équipé d'un agitateur, dlun thermomètre et d'une ampoule à brome, on dissout 36,3 g (0,30 mole) de tris-(hydroxy-méthyl) amino-méthane dans la plus faible quantité d'eau possible. On abaisse alors la température vers + 50 et on introduit, goutte à goutte, en une heure environ, 17,3 g (0,074 mole) de chlorure de l'acide (p.chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique dissous dans 100 ml d'éther. Au bout d'une heure, on haïsse remonter la température re jusqu'à latempérature ambiante puis on chauffe 15 minutes à 300.On abandonne une nuit au repos, on filtre et on lave le mélange avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. On obtient 16,5 g de l'amide voulu, solide blanc que l'on recristallise dans du toluène et qui fond à 1 3Ô0. Le rendement est de 71 %. Analyse Cl % calculé 11,18 trouvé 11,06 EXEMPLE 3 N-[tris-(hydroxyméthyl)-méthyl] (p.chlorophénoxy) 2 méthyl-2 propionamide. (Composé 2. R = H) Dans un erlenmeyer équipé d'un agitateur -magné tique, on met 20 g d'&alpha;,&alpha;-bis-[(p-chloro-phénoxy)-2méthyl-2 pro- pionyloxy-ïnethyl fp-)iydroxy éthyl-amide de l'acide (p-chloro-ph6- noxy)-2 méthyl-2 propionique en suspension dans - 200 ml de méthanol et on ajoute-10 ml de soude 1ON.On agite à la température ambiante pendant 12 heures. Le produit se dissout. On chauffe ensuite pendant 5 à 10 minutes à so0 pour compléter la dissolution et obtenir un liquide limpide.On évapore à siccité et on reprend le résidu par de l'eau. Après filtration, on lave le précipité à l'eau puis à l'éther de pétrole. On-obtient 7 g (rendement : 80 %) de produit identique à celui qui est décrit dans l'exemple 2. F = 1300. Les composés 1 et 2 ont été soumis à des-examens pharmacologiques permettant de mettre eh évidence les propriétés antilipémiques et anticholestérolémiques. Les deux composés donnant des résultats comparables, on ne décrira ici, à titre d'exemple, que les essais relatifs à lta l'&alpha;,&alpha;-bis-[(p-chloro- phénoxy) -2 méthyl-2 propionyloxy-méthyl]ss-hydroxy- éthyl-amide de de l'acide (p-chloro-phénoxy > -2 rnéthyl-2 propionique,çui sera désigné par le numéro de code 94-10 R & C. Toxicité aiguës Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. On a tenté de calculer les doses~létales 50 % selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). La très faible toxicité des produits n'a permis de déterminer que la limite inférieure de DL 50, savoir 1,600 g/kg pour la voie intrapéritonéale et 4 g/kg pour la voie orale. Effet antilipémique. Les essais ont été réalisés sur deys rates de souche Wistar d'un poids moyen de 230 g, réparties par lots de 5 animaux et présentant une hyperlipémie sénile naturelle. Les lipides sanguins ont été dosés selon la méthode de Verheyden et Nys (Clin. Chia. Acta, 1962 ; 7, 262) légèrement modifiée. Sous l'action de l'hydroxylamine en milieu alcalin, les esters des acides gras (triglycérides) donnent les acides hydroxamiques correspondants qui forment, en milieu acide, avec le perchlorate de fer, des complexes ferriques colorés dont on mesure le pouvoir absorbant à 495 nm. Le sang nécessaire aux dosages a été prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire . On a dosé les lipides plasmatiques avant et après un traitement de 3 jours, par voie orale avec 1 g par kg et par jour de 94-10 t & C, le produit étant en suspension dans une solution aqueuse à 0,5 % de méthylcellulose. On a effectué le dosage final 2 heures après le dernier gavage. On a obtenu les résultats suivants lipides sanguins avant le traitement : 4,80 goitre lipides sanguins après le traitenent : 2,97 g/litre Cette différence est significative pour p = 0,05. Effet ant icholestérolémique. Les essais ont été effectués sur les mimes animaux que précédemment. Le cholestérol sanguin a été dosé selon la méthode de Zak (Am. J. Clin. Pathol. 1957, 27, 583). Le cholestérol est séparé des protéines par du chlorure ferrique en milieu acétique. L'addition d'acide sulfurique concentré au produit de la défécation provoque une coloration rose proportionnelle à la concentration du cholestérol. On mesure l'absorption de lumière des solutions à 505 nn, et on détermine ainsi les concentrations en cholestérol. On effectue le traitement par le composé 94 - 10 R et C dans les mêmes conditions que celles qui ont été décrites ci-dessus pour l'évaluation de 11 effet antilipémique. Les résultats sont les suivants : cholestérol sanguin avant le traitement : 1,720 g/l cholestérol sanguin après le dernier traitement : 1,612 g/l Les nouveaux amides de l'acide (p-chlorophénoxy) -2 méthyl-2 propionique sQnt utilisables en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire comme antilipémiques et anticholestérolémiques. On peut les administrer en particulier par la voie buccale sous la forme de comprimés, granuléstcapsules etc... en combinaison avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. La posologie quotidienne est de 2 à 6 g > la dose de produit actif par unité de prise étant de 0,5 à 1 g. R E V E N D I C A T I O .{ S 1.- Amide de 1' acide (p-chloro-phénoxy) -2 méthyl-2 propionique répondant à la formulé générale I dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou le radical de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique, c!est-à-dire 2.- Amide selon la revendication i pour lequel R désigne le radical de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique. 3.- Amide selon la revendication i pour lequel R désigne un atome d'hydrogène. 4.- Procédé de préparation de li amide défini dans la revendication 1, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on condense du tris-(hydroxyniéthyl) amino-méthane avec l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, notamment un halogénure ou un ester, dans des conditions telles qu'aucun des hydroxyles de l'amine ne soit estérifié ou que deux le soient. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on opère à une température inférieure à 100, le dérivé fonctionnel étant le chlorure de l'acide. 6.- Procédé selon la revendication 5, dans lequel on met le chlorure d'acide en excès pour obtenir l'amide défini dans la revendication 2. 7.- Procédé selon la revendication 5, dans lequel on met l'amine en excès pour obtenir l'amide défini à la revendication 3. 8.- Procédé de préparation de l'amide défini dans la revendication 2, ce procédé étant caractérisé en ce quton estérifié ltar,lide de la revendication 3 au moyen d'acide (p-chlorophénoxy) -2 méthyl-2 propionique. 9.- Procédé de préparation de l'amide défini dans la revendication 3, procédé caractérisé en ce qu'on hydrolyse, au moyen d'un hydroxyde alcalin, l'amide de la revendication 2. 10.- Médicament pour la thérapeutique humaine ou la thérapeutique vétérinaire, caractérisé par le fait qu'il comprend, en tant que principe actif, l'un au moins des amides définis dans 1 'une quelconque des revendications 1 à 3.