Brevet FR2092002A1 — publié le 19720121

, 2092002 71 11660 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la triazine substitués sur N, utiles pour des applications pharmaceutiques, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. On sait que certains dérivés des triazines de formule (I) 5 présentent une activité anti-bactérienne et anti-paludéenne. 10 (I) Par exemple, on a décrit dans le brevet britannique N* 831 252 des composés bactéricides de formule (I) dans lesquels R"*" est 2 15 un groupe méthyle ; R est de l'hydrogène ou un groupe méthyle 3 et R est un groupe alcoyle ou aralcoyle. On a indiqué également dans le brevet britannique N° 1.201.825 l'activité anti- 12 paludéenne des composés de formule (I) dans laquelle R et R sont des groupes alcoyles inférieurs ou sont reliés de façon à 3 20 former un groupe spiro-cycloalcane et R est un groupe aryl-méthyle substitué. Jusqu'ici, l'activité anti-bactérienne et (ou) anti-paludéenne des triazines de ce type ne s'est manifestée utilement 3 que par des composés dans lesquels R renferme un groupe aroma-25 tique. Des recherches ont montré que cette activité est conser vée ou même renforcée pour des composés de ce type renfermant des chaînes latérales alicycliques non aromatiques. Ces composés n'ont pas été décrits jusqu'ici. L'invention est matérialisée dans de nouveaux composés de 30 formule générale (II) î- H2N , „ 35 .1 f (II) X\ R3GH2° R1 ^ ^ e2 dans laquelle R^ est un groupe alicyclique substitué ou non 40 substitué ayant de 3 à 10 atomes de carbone ; R^ est un atome 71 11660 2092002 d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R2 est un groupe alcoyle inférieur ; R^ et R,, pouvant être identiques ou différents et pouvant être réunis entre eux de telle sorte qu'ils forment avec l'atome de carbone 2 du noyau triazine un groupe 5 spiro-cycloalcane ayant de 5 à 7 atoiùes de carbone ou un groupe spiro-alcane substitué par un alcoyle inférieur; et concerne également les sels d'addition avec les acides et les dérivés acylés de ces composés. Le terme "inférieur" employé ici indique que le groupe renferme de 1 à 4 atomes de carbone. 10 Le groupe alicyclique R^ comprend les systèmes nucléaires saturés et insaturés de nature non arylique. Les systèmes nucléaires mono- et polycycliques font tous deux partie de l'invention, et on peut citer par exemple les groupés cyclo-hexyle, cyclohexényle, norbornyle et adamantyle. Un groupe R3 15 préféré est le groupe cyclohexyle. R^ peut être éventuellement substitué par des atomes d'halogène, ou des groupes alcoyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxyle, alcoxyle inférieur, nitro ou amino. Les substituants préférés comprennent les atomes d'halogène comme le brome ou le 20 chlore, et le groupe nitro. De préférence R^ et R£ sont identiques^ Les significations préférées de R^ et R^ sont les groupes méthyle ou éthyle, ou bien ils peuvent former avec 1'atome de carbone 2 du noyau triazine un noyau spiro-hexane. 25 Bien que des formules aient été utilisées ici pour repré senter les composés suivant l'invention, l'intérêt de cette dernière ne dépend pas de l'exactitude théorique précise de ces formules. Les noms ou formules utilisés ici ne sont pas destinés à limiter l'invention à une formetautomère spécifique quel— 30 conque ou à n'importe quel isomère optique ou géométrique spécifique. Les structures de la forme ci-après peuvent être assimilées à la formule (I) Voir page suivante - Les composés suivant l'invention sont judicieusement pré-35 parés sous la forme de sels d'addition avec des mono-acides, qui peuvent être formés à partir d'une large gamme d'acides. Les sels d'addition avec les acides tendent à avoir une stabilité meilleure que la base libre de départ, et ils peuvent ainsi être préparés de façon avantageuse. Bien entendu, si les compo-40 ses doivent être utilisés à des fins pharmaceutiques, l'acide 71 11660 3 2092002 NIL, K3-CH2-° W K2 la Ib doit avoir des propriétés pharmaceutiques acceptables, telles 10 qu'une faible toxicité. Les composés suivant l'invention peuvent avantageusement être préparés directement- sous la forme d'un sel de mono-acide. Quand ceci est le cas, l'acide est habituellement un acide minéral comme un acide halogénhydrique, de l'acide sulfurique, 15 de l'acide nitrique, etc... et de préférence de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique. ' Toutefois, des sels peuvent être préparés par simple réaction de la base avec l'acide après la formation et l'isolement de là base. Cette opération peut être effectuée afin de 20 modifier les propriétés du produit comme sa toxicité, son goût, sà forme physique ou sa vitesse de libération dans le corps. Des acides minéraux (tels que ceux indiqués précédemment) ou des acides organiques peuvent être utilisés. Comme acides orga niques convenables, on peut citer les acidès picr'ique, acétique 25 maléique, phtalique, succinique, para-nitrobenzoïque, stéarique mandélique, pamoïque, citrique, tartrique, alcoylsulfonique ou gluconique, ou bien n'importe quel autre acide acceptable du point de vue pharmaceutique. On peut également préparer des sels de composés acides comme la saccharine. 30 La présence des groupes amino sur le noyau triazine de formule I fournit la possibilité de former des dérivés acylés par réaction avec des agents d'acylation comme les halogénures d'acyles, les azides, les anhydrides, etc.®., de toute manière connue. On peut associer 1 à 4 groupes acyles avec le composé 35 de formule I. Par exemple, on peut former des dérivés mono-, di-, tri— ou tétr-a-acys• Les dérivés acylés préférés renferment 2 ou 4 groupes acyles. Les groupes acyles convenables contiennent de 2 à 5 atomes de carbone, et on: peut citer par exemple les groupes acétyle, propionyle, butyryle, etc..., le 40 groupe acétyle étant préféré. 71 11660 4 2092002 10 15 25 Les composés faisant l'objet de l'invention sont actifs vis-à-vis des bactéries, y compris la Plasmodia de la malaria, les champignons, y compris les dermatophytes et Candida, et ils présentent également dans certains cas des propriétés coccidiostatiques• Une activité a été observée contre Plasmodium berghei, Staph. aureus, Esch. coli, Candida albicans, M. tuberculosis et Strep. haemolyticus. Par exemple, les composés de formule (XXX) AZ>-ch2-0 (III) dans laquelle X = H ou Cl sont actifs contre Plasmodium berghei chez la souris. 20 L'invention concerne encore un procédé pour la préparation des composés suivant l'invention, ce procédé consistant à faire réagir en milieu acide un composé de carbonyle de formule générale R^.CO. R2 avec une diguanide de formule générale (IV) î R4 - CH2 - 0 - NH - C - NH - C - NH, Il I NH NH dans laquelle R^ désigne Rg ou un groupe capable d'être converti en celui-ci, et à convertir R4 quand cela est nécessaire en R^ et éventuellement à former un sel ou un dérivé acylé. 30 De préférence, l'acide utilisé pour favoriser la condensa tion est un acide fort, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou un acide organique fort comme l'acide formique. En général, on Utilise au moins un équivalent moléculaire de l'acide* 35 On peut effectuer la réaction sans solvant ou diluant autre que l'acide utilisé pour favoriser la réaction, mais des rendements accrus peuvent généralement être obtenus en utilisant un solvant inerte. A titre de solvants convenables, on peut citer les alcools comme le méthanol, l'éthanol, le butanol, l'hexanol, 40 etc.., ou d'autres solvants miscibles avec l'eau comme le 71 11660 5 2092002 tétrahydrofuranne, la diméthylformamide, etc.. Les solvants préférés sont les alcools inférieurs comme le méthanol. Suivant un mode de mise en oeuvre préféré, désigne R^ et le produit désiré est ainsi obtenu par une réaction en un 5 seul stade. Suivant une variante, le groupe R^' peut être un groupe aisément convertible en R^. Un groupe préféré à cet égard est un groupe permettant à la chaîne latérale R^CHgO- de la triazine substituée préformée (Va) d'être éliminée pour donner ÎO l'hydroxy-triazine (Vb) que l'on peut ensuite faire réagir pour former le produit désiré de l'une des manières décrites ci-après. /"H2 R1 R2 (Va) R5 = R4CB2 (Vb) R5 = H Un groupe préféré R^ est un groupe qui permet au groupe R^CHg 25 d'êcre remplacé facilement par de l'hydrogène, par exemple par hydrogénation. Ces groupes comprennent les groupes benzyle, p-tolylméthyle ou alpha-naphtylméthyle. L'hydrogénation peut avoir lieu sans catalyseur, oxen qu'en général un catalyseur soie utilisé. Les catalyseurs préférés comprennent les 30 catalyseurs formés par les métaux de.transition comme le palladium. La préparation de la 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2— diméthyl-l-hydroxy-l,3,5—triazine sous forme du chlorhydrate est décrite dans le brevet britannique 545*153» L'hydroxy triazine peut être eonvez-tiè eïi un composé suivant 35 l'invention par réaction avec ut» coiùpi.-sé ae î^CHgX, c^anô laquelle X est un atome ou groupe déplacé aisément pendant un déplacement nucléophile. Ces atomes ou groupes comprennent les atomes d'halogène, les azides et les esters réactifs, tels que les méthane-suifonates ou les p~toluène-sulfonates. Cette 40 réaction peut être effectuée dans un solvant organique comme la 15 O r\ 71 11660 6 2092002 diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'acétone, etc.. à basse température, à la température ambiante ou à haute température. Un solvant préféré est la diméthylformamide et une gamme de températures préférée va 5 de O à 100° C, la température étant par exemple de 20° C. Dans certaines occasions, il peut être plus judicieux que le groupe hydroxyle se présente sous la forme de l'anion à caractère nucléophile plus prononcé -O-. On peut parvenir à ce résultat en formant un sel de 1*hydroxyle, par exemple un sel 10 de métal alcalin, comme le sel de sodium ou de potassium. Le groupe X peut être un groupe quelconque déplacé par un nucléophile, par exemple n'importe lequel des groupes cités dans le paragraphe précédent. Suivant un processus préféré pour 1*alcoylation du groupe 15 1-hydroxy, on fait réagir un composé R^CI^X dans lequel X est du chlore ou du brome, dans un solvant inerte, avec une hydroxy-triazine de formule (Va). A titre de solvants inertes convenables, on peut citer le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, l'éthanol, etc.., un solvant préféré étant la diméthylformamide. 20 La réaction peut avantageusement être effectuée sensiblement à la température ambiante, par exemple dans une gamme allant de 15 à 25" C, bien que l'on puisse utiliser destempératures plus basses ou plus élevées si nécessaire» L'hydroxytriazine (Va) peut se présenter sous la forme d'un 25 sel d'addition avec un acide. Toutefois, d'une façon générale, la base libre va être libérée avant la réaction avec le composé R^C^X. La libération de la base libre va normalement être provoquée par l'addition d'un équivalent de base dans un solvant. De préférence, on évite un excès de base étant donné que cela 30 tend à donner un produit moins pur. A titre de bases convenables, on peut citer les hydroxydes ou les carbonates de métaux alcalins et les bases analogues, et à titre de solvants convenables on peut citer les alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le butanol etc.. Suivant une variante, on peut ajou-35 ter du sodium à une solution du sel dans le méthanol ou l'éthanol. Si désiré, le solvant peut être éliminé par évaporation et remplacé par un autre solvant ou un diluant. Le produit final est habituellement obtenu sous la forme d'un sel d'addition avec un acide du fait des conditions de 40 réaction acides, mais si nécessaire on peut avoir recours au 71 1166Û 7 2092002 stade additionnel de réaction de la base libre avec un acide pour former le sel. Les sels peuvent être reconvertis en base libre par traitement avec un composé alcalin, comme une base de métal alcalin, par exemple la potasse ou le carbonate de sodium, 5 etc.., puis convertis en d'autres sels suivant les besoins par des moyens classiques. L'invention concerne encore les compositions pharmaceutiques utilisables contre la malaria, renfermant à titre de principe actif un composé suivant l'invention, conjointement à 10 un excipient, un support ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, les composés actifs suivant l'invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de la malaria chez l'homme. En conséquence, suivant un de ses aspects, l'invention 15 concerne une méthode de traitement curatif ou préventif de la malaria chez l'homme, consistant à administrer l'un des composés actifs à la personne infectée ou risquant de l'être. Le composé peut être administré par voie orale, parentérale ou par suppositoires, bien que la voie orale soit préférée. 20 . La dose du composé nécessaire va bien entendu dépendre de la forme de sel particulière utilisée, du mode de présentation, et selon que le composé est utilisé à une dose prophylactique ou thérapeutique pour assurer une guérison clinique ou radicale de la maladie. La dose orale, exprimée sous forme du chlorhy-25 drate, est comprise probablement entre 5 mg et 5 g du composé par jour (ce qui représente environ de 0,07 à 70 mg/kg pour un être humain pesant 70 kg). Une dose préférée est comprise entre 5 et 600 mg par jour. Comme indiqué précédemment, le composé suivant l'invention 30 peut être administré par voie orale, parentérale ou par suppositoires. La solubilité dans l'eau du chlorhydrate du composé et de la plupart des autres sels est faible et le chlorhydrate est non hygroscopique. Si des solutions sont requises, il peut être nécessaires d'ajouter à l'eau des agents de solubilisation, de 35 choisir des solvants non aqueux, de trouver un sel plus soluble ou de préparer des solutions très diluées. Les formules orales sont préférées et, sous la condition indiquée précédemment pour des solutions, on peut citer comme formules orales types les comprimés, les pillules, les capsules, 40 les gélules, les sachets, les granulés, les poudres, la gomme à 71 11660 8 2092002 mâcher, les suspensions, les émulsions et les solutions* Les présentations orales préférées de façon plus particulière sont les comprimés et les capsules. Quand cela est judicieux et lorsque cela est nécessaire, 5 les formules ou présentations peuvent renfermer des diluants, des agents de fixation, des agents de dispersion, des agents tensio-actifs, des lubrifiants, des matières d'enrobage ou de revêtement, des agents formant parfums, des colorants, des solvants, des épaississants, des agents de mise en suspension, des 10 édulcorants ou d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables, par exemple de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, du stéarate de magnésium, des huiles hydrogénées, des polyglycols et des sirops. Lors d'une présentation en comprimés ou en capsules, etc.., il s'agit de doses unitaires pré-mesurées, mais 15 dans le cas de granulés, poudres, suspensions, etc.. les présentations peuvent correspondre à des doses unitaires pré-mesurées ou à des récipients multi-doses auxquels la dose unitaire convenable peut être prélevée. La forme injectable peut être une solution aqueuse ou non 20 aqueuse, une suspension ou une émulsion dans un liquide pharmaceutiquement acceptable (par exemple dans de l'eau stérile sans pyrogène ou dans des huiles parentéralement acceptables) ou bien dans des mélanges de liquides qui peuvent contenir des agents bactériostatiques, des anti-oxydants ou d'autres agents 2-5 protecteurs, des agents tampons (de préférence dans la gamme des pH physiologiques allant de 6,5 à 7,0), des solutés pour rendre la solution isotonique du sang, des agents épaississants, des agents de mise en suspension ou d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables. Ces formes sont présentées en doses 30 unitaires, par exemple en ampoules ou en présentations pouvant être jetées après l'emploi, ou bien sous forme multi-dose, par exemple en flacon auquel la dose appropriée peut être prélevée, ou bien sous forme solide ou de concentré qui peut être utilisé pour préparer rapidement une formule injectable. Toutes les 35 formules ou présentations pour injection sont de préférence rendues stériles. Les suppositoires contenant le composé vont également renfermer des excipients convenables (par exemple du beurre de cacao ou des polyglycols). Outre les additifs pharmaceutiques standards, ces formules 40 ou présentations du composé peuvent renfermer d'autres agents 71 11660 9 2092002 thérapeutiques, en particulier d'autres agents anti-paludéens (par exemple des sulfamides). Pour autant que les formules ou présentations de l'invention soient nouvelles, cette invention concerne également un 5 procédé pour leur obtention. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple N° 1 10 Bromhydrate de 4,6-diaminû-l-(3,4-dichlorocyclohexylméthoxy) -1,2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine. (a) On fait dissoudre du 3-cyclohexène-l-carbinol (21 g) dans l'éther anhydre (55 ml) et on ajoute de la pyridine (0,4 g)Q On ajoute du tribromure de phosphore (19 g) selon un débit permet-15 tant de maintenir au reflux. On chauffe le mélange et on agite pendant encore deux heures, on refroidit et on verse la couche supérieure sur de la glace. On extrait la matière organique avec de l'éther (3 x 100 ml), on lave avec une solution de carbonate de sodium (2 x 100 ml), puis avec une solution saturée 20 de NaCl (1 x 100 ml) et on sèche sur MgSO^. On fait évaporer l'éther et on distille le résidu3 On recueille le bromure, P.E= 74° sous 15 mm de Hgs n^ ls5124 (11;6 g; 36%) 0 b) On fait dissoudre du bromure de 3-cyclohexylroéthyle (5,2 g) dans du CCl^ (30 ml) et on ajoute une solution refroidie de 25 chlore dans le CCl^, (3 g dans 100 ira), à -10® ® On agita le mélange pendant une heure et on élimine le solvant sous pression réduite. On distille le liquide résiduel et on recueille le bromure de 3,4-dichlora-cyclohexvlmét.hyls, Eb. 91-92° C sous • mm de Hg, nj^ 1^5439 (6 g; 82%)-. 30 (c) On ajoute au bromure de 3,4-dichloro-cyclohe5cylméthyle (4S9 g) dissous dans la diméthylformamide (DMF) (100 ml) de la 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-l-hydroxy-l? 3.5-triasine (4,6 g) (préparée de la manière décrite dans le bre\Tet britannique H" 945.159). On agite le mélange à la température ambiante 35 pendant 48 heures. On filtre la solution et on fait évaporer la DMF, ce qui laisse une gomme brune. On cristallise la gomme dans l'acétone, on recueille le solide et on le lave à l'eau. Une recristallisation dans 1'acétone/éthanol donne un solide blanc, Fp. 224-225° C, identifié comme étant le bromhydrate de 40 4,6-diamino-l-(3,4-dichloro-cyclohexylméthoxy)-1,2-dihydro-2,2- 71 11660 2092002 diméthyl-1,3,5-triazine (1,6 g; 20%). Exemple N° 2 Bromhydrate de l-(cyclohexylméthoxy)-4,6-diamino-l, 2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine. 5 (a) On fait dissoudre de l'acide benzhydroxamique (24 g) dans le méthanol (200 ml) et on ajoute de la soude (7 g) dans l'eau (15 ml). On ajoute goutte à goutte du bromure de cyclohexyl-méthyle (31,7 g) dans le méthanol (30 ml) tout en agitant, en une heure. On agite le mélange pendant encore deux heures, puis 10 on chauffe au reflux pendant 3 heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther. On lave le solide obtenu avec de l'eau et on sèche (22,4 g), Fp. 130° C. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit une substance analytiquemènt pure, Fp. 132° C. 15 (b) On chauffe du benzhydroxamate de cyclohexylméthyle (23,3 g) au reflux pendant trois heures avec un mélange de méthanol (180 ml) et de HC1 concentré (60 ml). On fait évaporer le solvant et on triture la gomme résiduelle avec de l'éther. On recueille le solide obtenu par filtration, on le lave soigneuse— 20 ment avec de l'éther et on sèche (Fp. 153° C)a Une recristallisation dans l'éthanol-éther donne un produit pur, Fp. 160° C. (c) On fait dissoudre du chlorhydrate de cyclohexylméthoxyaminé (16,5 q) et de la dic^Bdiamide (10,5 g) dans l'éthanol (200 ml) et on chauffe au reflux pendant trois heures. On fait évaporer 25 le solvant et on traite la gomme résiduelle avec de l'eau. On élimine la matière insoluble par filtration et on rend la solution limpide fortement alcaline avec une solution aqueuse de NaOH 4N0 L'huile qui précipite se solidifie quand on la laisse reposer et on la recueille, on la lave soigneusement avec de 30 l'eau et on sèche dans un exsiccateur sous vide. La matière brute, Fp. 100 - 108° C, est utilisée pour le stade suivant sans autre purification. (d) On fait dissoudre la diguanide brute provenant de la section précédente (21,3 g) dans le méthanol (50 ml). On ajoute de 35 l'acide bromhydrique (48%, 20 ml) et de l'acétone (100 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on fait évaporer à siccité. On triture le solide gommeux résiduel avec de l'acétone et on recueille par filtration. Après lavage avec de l'eau et sé-40 chage, le produit a un point de fusion de 193 - 195° C. On 71 11660 11 2092002 obtient le bromhydrate de triazine pur, Fp. 210° C (10,6 g) par recristallisation dans une solution éthanolique d'acide bromhydrique à 2%, Exemple N" 3 5 On prépare le bromhydrate de l-cyclohexylméthoxy-4,6- diamino-1,2-dihydro-2,2-spirohexane-l,3,5-triazine par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple N® 1 (c). On prépare la 4,6-diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2,2-spirohexane-l, 3,5-triazine par hydrogénation du composé 1-benzyloxy corres-10 pondant (décrit dans J. Chenu Soc..1965.1829) d'une manière analogue à celle décrite dans le brevet britannique N° 945.159 pour l'analogue 2,2-diméthylique. Exemple N° 4 On prépare le bromhydrate de l-(cyclohex-3-énylméthoxy)-15 4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine (Fp. 219 -220° C) d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple N" 1 (c). Exemple N° 5 On prépare le bromhydrate de 1-Z~3 (4)-bromocyclohexylméthox^7 20 -4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine (Fp. 207"C) d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple N° 1 (c). On prépare le bromure de 3(4)-bromocyclohexylméthyle par l'addition d'acide bromhydrique au bromure de cyclohex-3-énylméthyle. Exemple N" 6 25 On prépare le bromhydrate de l-adamantylméthoxy-4,6-diamino- 2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine (Fp. 208° C) d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple N° 1 (c). Exemple N° 7 Dérivé tétra-acétyle de la l-cyclohexylméthoxy-4,6-diamino-30 l,2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine. On agite de la l-cyclohexylméthoxy-4,6-diamino-l,2-dihydro-dxméthyl-l,3,5-triazine à la température ambiante pendant 48 heures avec un mélange d'anhydride acétique (20 ml) et de triéthylamine (20 ml)„ On verse le mélange réactionnel sur de 35 la glace, on agite pendant une heure et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 25 rai). Cn lave l'extrait dans le solvant avec de l'eau (2 x 20 rai) et on sèche sur du sulfate de magnésium. Lors de 1 *évaporation du solvant, on obtient une gomme qui est cristallisée dans l'acétate d1éthyle-éther de 40 pétrole (40 - 60° C), ce qui donne les dérivés tétra-acétyle 71 11660 " 2052002 purs Fp. 137 - 138° C (1,5 g). Exemple N" 8 Bromhydrate de l-cyclohexylméthoxy-4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine. 5 (a) On fait dissoudre de l'acide benzhydroxamique (137 g) dans des alcools dénaturés industriels (I.M.S„) (1,5 1). On ajoute une solution de NaOH (40 g) dans l'eau (100 ml), puis goutte à goutte du bromure de cyclohexylméthyle (172 g) en une heure. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pen-10 dant 3 jours et on élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On fait dissoudre la matière brute dans le méthanol (500 ml) et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (165 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et on élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On lave la 15 poudre résultante avec de l'éther, ce qui donne du chlorhydrate d'amino-oxyméthylcyclohexane brut dont on fait dissoudre lOO g dans I.M.S. (300 ml) contenant de la dicyàndiamide (52 g). On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et on élimine le solvant sous pression réduite. On agite l'huile résultante 20 avec une solution de NaOH (100 ml, 6N) jusqu'à ce que la cyclohexylméthoxy-diguanide base cristallisée se sépare (95 g, 76%). (b) On fait dissoudre la cyclohexylméthoxydiguanide base (52 g) dans I.M.S. (200 ml) et on ajoute de l'acide bromhydrique 25 concentré (43 ml), puis de l'acétone (200 ml). On laisse la réaction s'effectuer à la température ambiante pendant 3 jours et on élimine le solvant sous pression réduite. Une trituration avec de l'acétone donne une matière cristallisée blanche qu'on lave à l'eau et qu'on sèche, ce qui donne le bromhydrate de 1-30 cyclohexylméthoxy-4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine, 50 g (75%); Fp. 210° C. Exemples N" 9, 10. 11 et 12 Les composés des exemples N® 9 à 12 sont préparés par des méthodes analogues à celle décrite dans l'exemple Nc 8« 35 Exemple N" 13 On essaie les dihydrotriazines suivant l'invention sur des cultures de diverses bactéries se développant dans un milieu de culture dans des conditions avantageuses pour un développement sain. Les concentrations d'inhibition minimales (MIC) de 40 dihydrotriazine requises pour tuer les bactéries sont les sui- 71 11660 13 2092002 vantes :- 15 20 Composé Staph. MIC (mcg/ml) M-tuber- Tr. Vag> Exemple N" aureus E. Coli culosis inalis 1 150 150 2 600 300 25 3 150 150 4 150 37 5 300 75 7 300 600 31 10 Exemple N° 14 On infecte des souris saines avec P. berghei. Après 3 jours, on donne aux souris une seule dose de dihydrotriazine. Toutes les souris témoins meurent en 7 jours d'infection. Le tableau ci-après indique le pourcentage de guérison pour les souris traitées avec la dihydrotriazine. La lettre "A" indique que les composés sont actifs à cette concentration, le temps de survivance des souris étant supérieur au double de celui des souris témoins. 640 320 160 80 mq/kq mq/kq mq/kq mq/kq Quantité administrée 25 35 40 Composé de l'exemple Nc 1 2 4 100% 100% 100% 100% 100% 100% Exemple Nc A 40% 40% A A A 15 30 On infecte des souris saines avec P. berghei. Immédiatement après et pendant trois jours, on les traite avec une dose fixe de dihydrotriazine. Le tableau ci-après indique le pourcentage de parasitémie trouvée dans les cellules. Tous les animaux témoins révèlent une parasitémie supérieure à 30%. Composé de Dosage l'exemple N° 10 mq/kq 1 mq/kq 1 0 0,03 2 0 0,8 4 0 1,0 Pyriméthamine 0 2,0 (antipaludéen classique) Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 71 11660 14 2092002 revendications 1.- Nouvelles dihydrotriazines de formule générale (II) : NH_ >tH2 R„CH_0 10 J 2 R ' R 1 2 dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est un groupe alcoyle inférieur ou R^ et R2 sont réunis de telle sorte qu'ils forment avec l'atome de carbone 2 du noyau triazine un groupe spiro-cycloalcane ayant de 5 à 7 15 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs grbupes acyles inférieurs, et leurs sels d'addition avec des acides et leurs dérivés acylés, caractérisées en ce que R^ est un groupe alicyclique substitué ou non substitué ayant de 3 à 10 atomes de carbone. 20 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ contient un noyau à six atomes de carbone.. 3.- Composé suivant la revendication 2', caractérisé en ce que le groupe R^ est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. 25 4.- Procédé pour la préparation des nouvelles dihydro triazines suivant la revendication 1, consistant à faire réagir en milieu acide un composé de carbonyle de formule générale R1«C0oR2 avec une diguanide de formule générale (IV) : 30 r4-ch2-o-nh-c-nh-c-nh2 (iv) nh nh caractérisé en ce que R^ est identique à R^ ou est un groupe aryle, de sorte qu'on obtient initialement un composé de formule (Vc) Voir formule page suivante -35 qui est ensuite converti en un composé de formule (Vb) : Voir formule page suivante — ou en un dérivé réactif de celui—ci, que l'on fait ensuite réagir avec un composé de formule générale R^C^X, dans laquelle X est un atome d'halogène, un azide ou un groupe ester activé, et 40 éventuellement on forme la base libre, si désiré le sel, ou un 2092002 (Vc) (Vb) -dérivé acylé du composé de formule (IX). 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que est un noyau ayant 6 atomes de carbone. 20 6.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R^ est un noyau à six atomes de carbone substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. 7.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le milieu acide utilisé pour la réaction de la diguanide 25 avec la cétone est formé par un acide fort dissous dans un solvant organique miscible avec l'eau. 8.— Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R^ est un groupe aryle. 9.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce 30 que R^ est un groupe naphtylméthyle ou benzyle éventuellement substitué. 10.- Procédé suivant la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le groupe aryle est remplacé par un atome d'hydrogène par hydrogénation. 31 11.- Procédé suivant la revendication ÎO, caractérisé en ce que 1'hydrogénation est effectuée sur un catalyseur formé par un métal de transition ou un dérivé d'un métal de transition^ 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le catalyseur est un catalyseur au palladium 40 13.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce 71 11660 16 2092002 que X désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode. 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on effectue 1'alcoylation de l'hydroxytriazine dans un solvant inerte. 5 15.- 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-l-(3,4-dichloro- cyclohexylméthoxy)-l,3,5-triazine. 16.- l-Cyclohexylméthoxy-4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine. 17.- l-Cyclohexylméthoxy-4, 6-diamino-l, 2-dihydro-2,2-spix-o-10 cyclohexyl-1,3,5-triazine. 18.- l-Cyclohex-3-énylméthoxy-4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-1,3,5-triazine. 19.- l-Adamantylméthoxy-4,6-^diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl—1,3,5-triazine. 15 20.- 1-^3(4)-Bromocyclohexylméthoxy7-4,6-diamino-l,2- dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazine. 21.- Tétra-acétyl-l-cyclohexylméthoxy-4,6-diamino-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-l,3,5-triazineo