Brevet FR2062864A1 — publié le 19710702

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Mademoiselle ROUSSEAU Geneviève, Messieurs ALLAIS André et POITTEVIN André, a pour objet de nouveaux composés hydro aromatiques bicyclique s spiro de l'acide phénylacétique. Elle concerne plus particulièrement les composés spiro de l'acide hydro aromatique "bicyclique acétique. L'invention a plus particulièrement pour objet les acides spiro cyclohexane 1,1'-benzocyclane acétiques, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale, I : dans laquelle fî représente un atome d'hydrogène ou R', R' représentant un radical aleoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs esters et leurs sels avec line base minérale ou organique. Il va de soi, que la mention "racémiques ou optiquement actifs", ne peut s'appliquer qu'à ceux des composés, I, qui comportent au moins un carbone asymétrique. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, et plus particulièrement des composés suivants : - l'acide sjpiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique ; - l'acide/feaéthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique ; - l'acide 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H)naphtalèn^6'-acétique^; ^ - 1'acide/cMûéthyl 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalèng7 61-acétique. Les composés, objet de la présente invention, peuvent être considérés comme des dérivés di-substitués de l'acide phényl-acétique. Plus précisément, ces composés peuvent être classés comme des dérivés de l'acide phénylacétique substitués en méta et en para de la chaîne acétique. On connaissait déjà, par le brevet français 1 481 687 et le R 69 30259 ~ 2062864 BSM 6632 M des composés répondant à une définition de ce genre mais dans ce cas précis le substituant en méta est un substituant peu volumineux ou ne modifiant pas la conformation de la molécule comme par un halogène, une aminé ou un hydroxyle. 5 Par contre, on ne connaissait pas de dérivé de l'acide phényl- acétique substitué à la fois en position méta et para par un substituant alcoylène volumineux et aucune donnée de la littérature antérieure ne permettait de présager de son incidence sur les propriétés pharmacologiques» On aurait pu s'attendre à une atténuation 10 plus ou moins grande des propriétés antiinflammatoires de la molécule de base ou de ses propriétés analgésiques. On a constaté dlme manière inattendue que bien que les propriétés antiinflammatoires des nouveaux composés ne soient pas sensiblement différentes de celles des produits de la littérature, les pro-15 priétés analgésiques se trouvent considérablement exaltées. Les propriétés antiinflammatoires se situent à un niveau au moins égal à celui des antiinflammatoires les plus actifs connus eoame 1'Ibuprofen ou l'acide (4-cyclohexyl chloro phényl) a-méthyl acétique. Les propriétés analgésiques sont très supérieures à celles 20 des produits de la même famille. C'est pourquoi les composés, objet de la présente demande, trouvent leur emploi en thérapeutique comme agents antiinflammatoi-res et comme analgésiques. Ils peuvent servir au traitement des affections rhumatismales, des arthrites, des arthroses, des lumbagos, 25 algies traumatiques, névralgies, douleurs dentaires ou post opératoires. Ils peuvent être utilisés seuls,ou en mélange, ou en association avec des composés d'action similaire ou analogue ou encore avec des produits facilitant la pénétration de la muqueuse intestinale tels 30 que des agents mucolytiques ou tensioactifs. En applications externes, ils pourront être associés à un agent cicatrisant ou antibactérien. Ils peuvent se présenter sous une forme appropriée pour l'administration buccale, parentérale, rectale, permuqueuse ou topique. 35 On pourra ainsi les présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables conditionnées en ampoules ou en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de suppositoires, de lotions, de crèmes, de pommades ou de préparations • - - 69 30259 2062864 pour aérosols. La posologie utile dépend du mode d'administration, de l'indication thérapeutique et de l'âge du patient. Chez l'adulte la posologie variera de 5 à 50 mg par prise et de 10 à 200 mg par jour. 5 Les formes pharmaceutiques contenant comme principe actif un ou des composés selon l'invention sont préparées selon les techniques usuellés de la pharmacotechnie. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale, I. Ce procédé, illustré par le schéma1 10 annexé, est essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de para-tolyl magnésium sur un cyelohexylidène cyanacétate d'alcoyl inférieur de formule générale, II : aleoyle 02C q^CN II pour obtenir un a-cyano l-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'aleoyle 15 inférieur de formule générale, III : CO2 a-lcoyle III que l'on hydrolyse en acide l-(p-tolyl) cyclohexane acétique de formule , IV : H3°ïOl U 20 par action d'une base alcaline en milieu d'un polyol ou éther de polyol aliphatique puis fait réagir un agent d'halogénation pour obtenir Tin acide 1-(p-halogéno méthyl phényl) cyclohexane acétique de formule générale, V : Hal H2C^^j^^2H 25 dans laquelle Hal représente, ici et dans ce qui suit, un atome de chlore ou un atome de brome, que l'on transforme en acide 1-(p- 69 30259 4 2062864 cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique, Via : NGH2C—002H 10 Via par action d'un cyanure de métal alcalin, puis allonge, si désiré, la chaîne acide acétique à l'aide d'un agent d'homologation, traite le composé obtenu de formule générale, VTb : N0HoC C0oH VIb n étant égal, ici et dans ce qui suit, à 2, 3 ou 4, par un agent de cyclisation acide pour obtenir un acétamide de formule générale, 711 : 0 0 Û „ que l'on transforme en dérivé acétique de formule générale, VIII : H0oGH,0 VIII par action d'une base ou d'un acide fort, puis réduit ee dernier par action d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur 15 pour obtenir l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-benzocyclane) acétique cherché, de formule générale, la : BX^CHgC —{ "^^n 20 la que l'on peut éventuellement a-alcoyler par estérification préalable à l'aide d'un agent approprié pour obtenir le composé de formule générale, IX : alcoyle 02Ci^0-^Jj—(0H2)n L IX 69 30259 2062864 que l'on traite par un agent basique alcalin du type hydrure, ami-dure ou dialcoyl amidure, puis par le dérivé alcoylant du type R'X, R"S03R», ArSO^R* ou S02(0R')2, R' représentant ici et dans ce qui suit un radical alcoyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 ato-5 mes de carbone, X un atome de chlore, brome ou iode, R" représentant un radical alcoyle et Ar un noyau aromatique» pour obtenir un ester d'alcoyle de l'acide de formule générale, Ib : R» ho2C-HG t^vrr(GH2)n Ib que l'on saponifie selon les méthodes usuelles. 10 Dans un mode opératoire actuellement préféré, on utilise pour hydrolyser l'a-cyano l-(p-tolyl) cycloheiane acétate d'alcoyle inférieur de formule générale, III, en acide l-(p-tolyl) cyclohexane acétique de formule, IV, comme base alcaline,-la potasse et comme polyol, 11é thylènegly col. 15 Comme agent d'halogénation, on peut utiliser notamment le U- bromo ou N-chloro sucoinimide ou encore le chlore ou le brome. Le cyanure de métal alcalin nécessaire à la transformation de l'halométhyle de formule générale, Y, en cyanométhyle de formule, Via, est de préférence le cyanure de potassium ou de sodium. 20 Pour l'allongement éventuel de la chaîne acide acétique, on utilise actuellement la méthode d'Arndt-Eistert qui consiste principalement à traiter 1'acide acétique, Via, par le chlorure de thionyle, puis à faire agir sur le chlorure d'acide obtenu le diazométhane pour former une diazocétojae que l'on décompose par 25 l'oxyde d'argent et obtient ainsi l'homologue supérieur du dérivé acétique,Via. Afin d'obtenir un dérivé comportant un carbone de plus sur la chaîne acide propionique, on peut procéder une seconde fois à la réaction d'homologation décrite ci-dessus sur l'homologue supérieur du dérivé acide acétique, Via. 30 On peut utiliser comme agent de cyclisation acide, l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique. L'agent d'hydrogénation que l'on emploie de préférence est l'hydrogène et le catalyseur est le charbon palladié ; on effectue notamment cette réaction d'hydrogénation en présence d'acide 35 perchlorique. s 69 30259 2062864 Un mode opératoire actuellement préféré pour l'obtention de dérivé a-alcoylé consiste à traiter l'ester méthylique de l'acide la par un dialcoylamidure de lithium comme par exemple le diéthyl amidure de lithium, la réaction étant effectuée dans un mélange de 5 solvants à forte constante diélectique constitué par de l'hexa-méthylphosphorotriamide et le tétrahydrofuran, puis par l'iodure d'alcoyle IR'. On peut également utiliser comme agent basique l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium et des milieux organiques comme le diméthylformamide ou un mélange éther-benzène. 10 La saponification de l'ester de Ib est accomplie par les méthodes connues, par exemple, par action de la soude ou de la potasse en milieu hydro-alcoolique. Il est à noter que le passage des acides de formule générale, I, aux sels et aux esters correspondants a lieu par les méthodes 15 usuelles, qu'il s'agisse d'obtenir un sel avec une base minérale comme la soude ou la potasse, ou avec une base organique comme la triéthylamine, ou d'obtenir un ester d'alcoyl inférieur par exemple. Ainsi pour préparer l'ester méthylique d'un de ces acides, il est commode d'utiliser, comme réactif d'estérification, le diazo-20 méthane ou le méthanol en présence d'un agent acide ou d'un agent déshydratant. Par ailleurs, certains stades du procédé décrit ci-dessus peuvent être modifiés. C'est ainsi que l'on pourra, selon le schéma nS 2 annexé, hydrolyser le composé intermédiaire de formule générale, TIb ï X que l'on traite par un agent de cyclisation acide pour obtenir le dérivé cyclisé intermédiaire de formule générale, VIII : 25 pour obtenir un composé de formule générale, X : 30 VIII 69 30259 2062864 ou encore on pourra, selon le schéma n2 3 annexé, réduire par un hydrure mixte le composé de formule générale, VIII : ho2ch2c VIII pour obtenir un composé hydroxylé de formule générale, XI : v0H U xi que l'on déshydrate par action d'un agent déshydratant pour obtenir un composé de formule générale, XII : xii puis réduit ce dernier au moyen d'un agent d'hydrogénation en pré-10 sence d'un catalyseur pour obtenir un composé cherché de formule générale, la : (PH2)n la Il est également possible d'homologuer si désiré, selon le schéma n2 4 annexé, la chaîne acide acétique par la méthode d1Arndt-Eistert 15 l'acide l-(p-tolyl) cyclohexane acétique intermédiaire de formule, IV Î c09h ' W>x'! u IV puis traite le composé obtenu de formule générale, IVa : V- COgH (ch2)n_ IVa 69 30259 8 2062864 par un. agent de cyclisation acide pour obtenir le composé de formule générale, XIII ; U XIII sur lequel on fait agir un agent d1 halogénation pour obtenir le 5 composé de formule générale, XIV î Hal f^° 11 XIV que l'on transforme/ en dérivé cyano méthyle de formule générale, XV : N0HoC -y^ÎI f~° 1 XV par action d'un cyanure de métal alcalin,puis hydrolyse ce dérivé 10 en dérivé acide acétique intermédiaire de formule générale, VIII : ho2ch2c- VIII Le cyclohexylidène cyanacétate d'éthyle utilisé au départ du procédé peut être aisément préparé par une méthode analogue à celle décrite par Rand et Coll. J. Org. 22 3507 (1962). 15 L'invention s'étend également aux composés intermédiaires néces saires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention et de ses variantes et, plus particulièrement, aux composés dont les noms suivent : - l'a-cyano l-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'éthyle ; 20 - l'acide l-(p-tolyl) cyclohexane acétique ; - l'acide 1-(p-bromo méthyl phényl) cyclohexane acétique ; - l'acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique ; - le 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétamide ; - l'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique ; 25 - l'acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane acétique ; - l'acide 3'^-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique ; 69 30259 9 2062864 - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique ; - le 3'-oxo 5'-méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) y - le 3'-oxo 5'-bromo méthyl spiro (cyclohexane 1,1*-indane) ; - le 3'-oxo 5'-cyano méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) ; 5 - l'acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane propionique ; - l'acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane propionique ; - l'acid'e 4'-oxo 3' ,4 '-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalènej 6'-acétique ; - le 4'-oxo 3',4'-dihydro /ôyelohexane 1,11-(21 H) naphtalènç7 6'-10 acétamide ; - le spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle; - l'a-méthyl spiro (cyclohexane 1.1'-indane) 5'-acétate de méthyle ; Les exemples suivants illustrent- l'invention. Exemple I : Acide spiro (cyclohexane 1.1'-indane) 5'-acétique Stade A : g-cyano l-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'éthyle : 15 A 200 cm3 de solution éthérée 0,72 U de "bromure de p-tolyl magnésium, on ajoute progressivement 29 g de cyclohexylidène cyanacétate d'éthyle en solution dans 50 cm3 de benzène,puis 50 cm3 de benzène, élimine l'éther par distillation, porte au reflux et agite au reflux, pendant quinze heures. On refroidit, verse le 20 mélange réactionnel sur de la glace, acidifie par une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, sépare la phase organique par décantation, extrait la phase aqueuse à l'éther, réunit les phases organiques, les lave à-l'eau, les sèche, les concentre à sec, rectifie le résidu et obtient 20 g d'a-cyano 1-(p-tolyl) cyelohexane acétate 25 dîéthyle. Une fraction de ce produit est rectifiée à nouveau, Eb = 145e sous 0,2 mm/Hg. Analyse : C^H^Og =285,37 Calculé î C % 75,75 H 56 8,12 N % 4,91 • 30 Trouvé : 75,7 8,1 5,2 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique On met en suspension 14 g d'a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane 35 acétate d'éthyle dans un mélange de 40 cm3 d'éthylèneglycol de 0,2 cm3 d'eau.et de 8,8 g de potasse, porte le mélange réactionnel à 2002C et l'agite pendant seize heures à cette température. On refroidit, verse le mélange réactionnel dans l'eau, élimine la 69 30259 10 2062864 fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse par une solution aqueuse concentrée d'acide chlor-hydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases chloro-méthyléniques à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther iso-propylique et obtient 9,25 g d'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique, P. = 1182C. Une fraction de ce produit est purifiée par sublimation, F. = 1182C. Analyse : cj&jqC^ = 232,31 Calculé î C £ 77,55 H JÉ- 8,68 Trouvé : 77,4 8,8 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. StadeG : Acide 1-(p-bromo méthyl phényl) cyclohexane acétique On mélange 24 g d'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique, 240 cm3 de tétrachlorure de carbone, 20,4 g de H-bromo succinimide et 0,3 g de 2,2'-azo bis-(2-méthyl propiônitrilç), porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant quarante-cinq minutes, refroidit, élimine par filtration l'insoluble résiduel, concentre le filtrat à sec, cristallise le résidu dans l'éther isopropyliqueet obtient 27 g d'acide 1-(p-bromo méthyl phényl) cyclohexane acétique, F. = 125-1302C. Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique, F. = 1302C. Analyse : C^H^BrOg = 311,2 Calculé : 0 fo 57,89 H $ 6,15 Br 96 25,68 Trouvé : 57,9 6,0 25,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : Acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique On dissout 12,80 g de cyanure de sodium dans un mélange de 70 cm3 de dioxane et de 20 cm3 d'eau, porte le mélange réactionnel à 105eC, introduit en trente-cinq minutes 27 g d'acide 1-(p-bromo-méthyl phényl) cyclohexane acétique en solution dans 80 cm3 de dioxane, poursuit le chauffage pendant encore cinq minutes, refroidit, ajoute de l'eau, élimine la fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à 69 30259 11 2062864 l'eau, joint les eaux de lavage à la phase aqueuse principale, acidifie l'ensemble des phases aqueuses par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, extrait les phases aqueuses au chlorure de méthylène, les lave à l'eau, les sèche, les 5 concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 13,5 g d'acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique, F. = 13220. Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éther éthylique, F. ~ 134-0. 10 Analyse : Cl6HigN02 = 257,32 Calculé Ï C 1o 74,68 H # 7,44 N $ 5,44 Trouvé : 74,6 7,3 5,4 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 15 Stade S : 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétamide On met en suspension 1 g d'acide (p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique dans 10g d'acide polyphosphorique et agite pendant une heure trente minutes, à 1402C, sous azote ; on refroidit^ ajoute 200 cm3 d'eau et un excès de bicarbonate de sodium, extrait 20 au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide ; on cristallise le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et obtient 750 mg de 3f-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétamide, fondant à 1752C (rendement : 75 $). 25 Pour l'analyse, on recristallise le composé dans l'acétate d'éthyle par chaud et froid. Analyse : C^H^NOg = 257,34 Calculé : C 30 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade F : Acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On met en suspension 750 mg de 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1' — indane) 5'-aeétami.de et 1 ,5 g de potasse dans 7,5 em3 d'éthylène- 35 glycol et 0,15 cm3 d'eau et agite pendant quinze minutes à 1802C; on d'eau/ refroidit, reprend par 100 cm3/, ajoute 3 em3 d'acide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène ; on sèche les phases organiques , sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide ; par 69 30259 12 2062864 sublimation du résidu, on obtient 550 mg d'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique fondant à 602 puis à 1249C (rendement ï 73 $). Pour l'analyse on recristallise le composé dans l'éther iso-5 propylique, F. = 124SC. 10 la littérature. Stage S : Acides spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On dissout 0,500 g d'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5*-acétique dans un mélange de 5 cm3 d'acide acétique et de 0,1 cm3 de solution aqueuse d'acide perchlorique (densité : 1,67), 15 ajoute 0,500 g de palladium sur noir (du type E 10/0 Degussa), agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On absorbe ainsi 117 cm3 d'hydrogène en trente minutes, sépare le catalyseur par filtration, concentre par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, lave la solution 20 chlorométhylénique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, élimine la fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse alcaline par une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse acide au chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhyléniques à l'eau, 25 les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans le n-pentane et obtient 0,400 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique, F. = 7520. Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans le n-pentane, ï1. = 75SC. Analyse : Cf16Hl803 = 258,3 Calculé : C 1» 74,39 H 7,02 Trouvé : 74,1 6,8 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 30 Analyse : = 244,32 Calculé : C fo 78,65 H 8,25 Trouvé : 78,5 8,3 Spectre U.V. (éthanol) : 8,3 E ! T ' 383 35 Infl. vers 224 m|i Max. à 263 mfi Max. à 268—269 mji 69 30259 2062864 Max. à 270-271 mfi E 1 cm = 54,3 .Max. à 277 mu E ! * = 69 i cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 5 Exemple II ï 1ère variante du procédé de l'exemple I L'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique obtenu au stade 3? de l'exemple I peut également être préparé de la manière suivante : Stade A : Acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane acétique 10 On met en suspension 2,5 g d'acide 1-(p-eyano méthyl phényl) cyclohexane acétique, obtenu au stade D de l'exemple I, dans une solution de 5 g de potasse dans 25 cm3 d'éthylèneglycol et 0,5 cm3 d'eau, porte le mélange réactionnel à 2002C, agite pendant une heure à cette température, refroidit, ajoute de l'eau, acidifie par addi-15 tion d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche les phases . chlorométhyléniques, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 2,4 g d'acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane 20 acétique, F. = 1482C. Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans le méthanol aqueux (1-1) puis par cristallisation dans l'éther isopropylique, F. = 1482C. Analyse : O^H^O^ = 276,32 25 Calculé : C $> 69,54 H % 7,30 Trouvé : 69,5 7,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1t1 '-indane) 5'-acétique 30 On met en suspension, sous atmosphère d'azote, 12,5 g d'acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane acétique dans 125 g d'acide polyphosphorique, porte le mélange réactionnel à 14020, agite pendant line heure à cette température, refroidit, ajoute de l'eau et du bicarbonate de sodium jusqu'à alcalinité, élimine la fraction 35 neutre par extraction au chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, 69 30259 u 2062864 lave les phases chlorométhyléniques réunies à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 7,8 g d'acide 3'-oxo spiro (cyeloheiane 1,1'-indane) 5'-acétique, identique à celui dé-5 crit au stade F de l'exemple I. Exemple III : 2ème variante du procédé de l'exemple I : L'acide spiro (cyclohexane 1 ,1 '-indane) 5'-acétique peut être obtenu de la manière suivante : Stade A : Acide 3'{-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-1 o acétique On dissout 7,7 g d'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1 '-indane) 5'-acétique» obtenu au stade F de l'exemple I, dans 70 cm3 d'éthanol et 7 cm3 d'eau et ajoute, sous agitation, 7,7 g de borohydrure de potassium, en maintenant la température intérieure à 30-3220 } on 15 agite pendant deux heures trente minutes à 222Q, ajoute 500 cm3 d'eau puis 25 cm3 d'acide ehlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide ; on cristallise le résidu dans 50 cm3 d'éther isopropylique, essore, lave le précipité 20 à l'éther isopropylique et sèche ; on obtient 7,2 g d'acide 3'f- hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique, fondant à 1202C (rendement : 93 #)• Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther par chaud et froid ; le point de fusion reste inchangé. 25 Artalvae : = 260,32 Calculé : C % 73,82 H Spectre I.R. Présence de OH alcool à 3581 cm~^ 30 Présence d'acide. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade_B : Acide spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique On dissout 3 g d'acide 3f-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-35 indane) 5'-acétique dans 90 cm3 de benzène, distille 10 cm3 du solvant, ajoute 600 mg d'acide p-toluènesulfonique et distille 50 cm3 de solvant ; on refroidit à 202c, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de 69 30259 15 15 25 30 35 2062864 magnésium, filtre et distille à sec sous vide ; on cristallise le résidu dans 10 cm3 de n-pentane, essore et lave au n-pentane ; on obtient 2,52 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique, fondant à 10020 (rendement : 90 $). Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique par chaud et froid ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse ï C^gH^Og = 242,30 H £ 7,49 7,3 10 Calculé : C % 79,31 Trouvé : 79,4 Spectre U.7. (éthanol) Infl. vers 217 mp Max. à 220-221 mp Infl. vers 227 mp Max. à 259-260 mp Infl. vers 268-269 mu Max. à 285 mp Max. à 296 mp E 1o cm E y» cm E % cm E 1o cm E 1° cm E 1o cm E % cm = 1095 = 1160 = 930 = 327 = 223 = 38 = 27 20 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C ï Acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On dissout 4,75 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique dans 100 cm3 d'éthanol et ajoute 2,4 g de charbon palladié à 10 # ; on fait passer un courant d'hydrogène pendant vingt minutes, filtre et distille à sec sous vide ; on cristallise le résidu dans 10 cm3 de n-pentane à -10^0 et obtient 4,10 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique, fondant à 759C (rendement : 87 Ce composé est identique à celui décrit au dernier stade de l'exemple I. Exemple 17 ï 3ème variante du procédé de l'exemple I L'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique obtenu au stade F de l'exemple I peut également être préparé de la manière suivante : Stade A : 3'-oxo 5'-méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) On chauffe pendant trois heures à 1302C un mélange de 1,6 g d'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique, obtenu au stade B de 69 30259 2062864 l'exemple I et 16 g d'acide poly phosphorique ; on. ramène à la température ambiante, ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre 5 et évapore à sec ; on purifie le résidu par sublimation à 602C, sous une pression de 0,05 mm de mercure. ; on obtient 1,35 g de 3'-oxo 5'-méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) fondant à 549C (rendement : 92 Analyse : C^H^gO = 214,31 10 Calculé : C Spectre I.R. : Présence de 0=0 à 1703 Gm"1. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 15 la littérature. Stade B : 3'-oxo 5'-bromo méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 650 mg de 3'-oxo 5'-fliéthyl spiro (cyclohexane 1,1 '-indanç), 13 cm3 de tétrachlorure de carbone, 600 mg de N-bromo succinimide et 7 mg de 2,2'-20 azo bis-isobutyronitrile, filtre, lave le filtre avec 10 cm3 de tétrachlorure de carbone, lave les filtrats réunis à l'eau, les sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec } on obtient 900 mg de 3'-oxo 5'-bromo méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. 25 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : 3'-oxo 5'-cyano méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) : On chauffe au reflux un mélange de 250 mg de cyanure de sodium, 1,5 cm3 de dioxane et 0,5 cm3 d'eau, ajoute les 900 mg de 3'-oxo 30 5'-bromo méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) obtenu au stade précédent et maintient le reflux pendant onze heures ; on glace, ajoute 10 cm3 d'eau, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhyléniques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec.On obtient 800 mg de 3'-oxo 5'-35 cyano méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant : Spectre I.R.: Présence de GS® à 2252 cm~1. 69 30259 '7 2062864 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : Acide 5'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique : On chauffe au reflux pendant trente minutes un mélange de 800mg 5 de 3'-oxo 5'-cyano méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane), obtenus au stade précédent dans 6 cm3 d'éthylèneglycol, 0,2 cm3 d'eau et 1,2 g de potasse ; on refroidit, verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, décante, acidifie les phases aqueuses réunies à pH = 1 par addition de 25 cm3 d'une solution d'acide chlor-10 hydrique à 10 extrait la phase aqueuse à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec ; on sublime le résidu à 18020 sous une pression de 0,3 mm de mercure, puis sous 0,15 mm de mercure ; on dissout le résidu dans 5 cm3 d'éther, distille à sec, reprend le résidu par 5 cm3 d'éther 15 isopropylique, glace, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche à 852C ; on obtient 50 mg d'acide 3'-oxo spirô (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique, fondant à 1142c. Analyse : C^H^O^ = 258,32 Calculé : C # 74,39 H & 7,02 20 Trouvé : 74,4 6,9 Spectre I.R. : Le spectre est identique à celui du produit obtenu au stade F de l'exemple I. Exemple V : Acide 3'.4-dihvdro spiro /cyclohexane 1,1 '-(2*5) 25 na.-phta-1.ène7 6 ' -acétique Stade A : Acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane propionique On dissout 5 g d'acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique dans 50 cm3 de chlorure de thionyle et agite pendant une heure au reflux ; on refroidit légèrement, distille à sec sous vide, 30 ajoute 50 cm3 de benzène au résidu et distille de nouveau sous vide. On dissout le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 170 cm3 d'une solution chlorométhylénique de diazo méthane à 24 g par litre ; on agite pendant trente minutes à +59G, distille à sec sous vide et cristallise le résidu dans 6 cm3 d'étherisopropylique 35 e"t obtient 5,4 g de diazo cétone fondant vers 902C. On met eh suspension 1,5 g d'oxyde d'argent., 2,5 g de carbonate de sodium et 2 g de thiosulfate de sodium dans 50 cm3 d'eau, chauffe 69 30259 18 2062864 à 6020 et ajoute les 5,4 g obtenus ci-dessus en solution dans 40 cm3 de dioxane et agite pendant trente minutes à 632C en ajoutant 1 g d'oxyde d'argent en 4 ou 5 fois ; on filtre à chaud, lave le filtre avec 100 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium, élimine 5 la fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène et lave ces extractions avec 100 cm3 de soude normale ; on réunit les phases aqueuses alcalines et les eaux de lavage à la soude, acidifie par addition de 22 cm3 d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous 10 vide ; on cristallise le résidu dans 5 cm3 d'éther et obtient 2,7 g d'acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane propionique fondant à 12020. Pour l'analyse, on recristallise le produit par chaud et froid dans l'éther isopropylique ; le point de fusion reste inchangé. 15 Analyse : C1?H211Î02 = 271 ",35 Calculé : G % 75,24 H Présence d'aromatique, de C=U non conjugué et d'acide. 20 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane propionique: On met en suspension 2,4 g d'acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane propionique et 4,8 g de potasse dans 24 cm3 d'éthylène-25 glycol et 2,4 cm3 d'eau et agite pendant une heure à 1752C ; on refroidit, ajoute 50 cm3 d'eau, puis 15 cm3 d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène à 10 ^ de méthanol, lave à l'eau, décante, sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et distille sous vide presque à sec ; on ajoute 200 cm3 d'acétate 30 d'éthyle, chauffe au reflux jusqu'à dissolution, filtre, concentre à 50 cm3, refroidit, lave à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther et sèche à 8020 ? on obtient 2,3 g diacide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane propionique fondant à 2002C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans le méthanol 35 par chaud et froid ; le point de fusionreste inchangé. Analyse : ^7Bt22°4 == 2^°»35 Calculé : C f» 70,32 H % 7,64 Trouvé : 70,3 7,7 69 30259 19 2062864 Pour autant que l1on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade G : Acide 4'-oxo 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 6'-acétique 5 On met en suspension 1,8 g d'acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane propionique dans 18 g d'acide polyphosphorique et agite pendant-une heure, sous azote à 130-140se ; on refroidit, ajoute 300.cm3 d'eau et un excès de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave, avec de la soude 0,5 H, sèche sur sulfate 10 de magnésium, filtre, distille à sec et obtient la fraction neutre ; on réunit les phases aqueuses alcalines et les eaux de lavage à la soude, acidifie par un excès d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, filtre, distille et obtient la fraction acide ; on re-15 prend le résidu par 100 cm3 d'éther au reflux, filtre, distille à sec et cristallise le résidu dans 3 cm3 d'éther ; on obtient 740 mg d'acide 4'-oxo 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H)naphtalène^ 6*-aeétique que l'on purifie par sublimation à 160-17020 sous 0,2 mm de mercure et cristallisation dans l'éther isopropylique ; on obtient 20 l'acide pur fondant à 14220. Pour l'analyse, on. recristallise le produit dans l'éther isopropylique par chaud et froid ; le point de fusion reste inchangé. Analyse î C^^^O^ = 272,33 Calculé : C % 74,97 H Spectre I.R. : 4 Présence de carbonyle à 1711 ~ . cm-"1 Présence de cétone conjuguée à 1688 et 1681 ~ . Présence de 0=0 à 1614 et 1561 cm""^. 30 Spectre TT.Y. : Max.à 211-212 m\i E ] ^ = 930 Max. à 252 mp E 3 = 390 1 cm Max. à 298 mp E J = 76 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 35 la littérature. Stade D : Acide 3'.4'-dihydro spiro /êyclohexane 1 ,1 '-(2'H) naphtalène7 6'-acétique : 69 30259 2062864 On dissout 3 g d'acide 4'-oxo 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 6'-acétique dans 60 cm3 d'acide acétique et 0,3 cm3 d'acide perchlorique, ajoute 3 g de charbon palladié à 10 fo et fait passer un courant d'hydrogène sous agitation ; on filtre, 5 ajoute 400 cm3 d'eau, puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium ; on extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau puis avec de la soude 0,5 N ; on réunit les phases aqueuses alcalines, acidifie par un excès d'acide chlorhydrique, extrait le précipité au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à 10 l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 500 cm3 d'éther de pétrole, filtre, concentre à 20 cm3, glace, essore, lave à l'éther de pétrole et sèche ; on recueille 2,45 g d'acide fondant à 11820 (rendement : 87 f<>). Pour le purifier, on recristallise 200 mg d'acide brut dans 15 40 cm3 d'éther de pétrole et obtient 120 mg d'acide 31,4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalèn§7 6'-acétique, fondant à 12Q2C. Pour l'analyse, on recristallise de nouveau le produit dans l'éther de pétrole ; le point de fusion reste inchangé. 20 Analyse : Giy®22^2 = 2^8,35 Calculé : C ^ 79,03 H % 8,58 Trouvé : 79,1-78,9 8,6-8,7 Spectre U.V. : Infl. vers 261 mp E j = 14,3 25 Max. à 267 mp E ] ^ = 21 ^ 1 cm Max. à 276 mp E ] * = 22,3 1 cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 30 Exemple VI : Variante du procédé décrit à l'exemple V On peut également prépara?l'acide 4'-oxo 31 »4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 6'-acétique, décrit au stade C de l'exemple V, de la manière suivante : Stade_A . : 4'-oxo 3',4'-dihydro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 35 6'-acétamide On met en suspension 500 mg d'acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane propionique, obtenu au stade A de l'exemple V,dans 5 g d'acide polyphosphorique et agite pendant deux heures, à 11520, sous 69 30259 2062864 azote ; on refroidit, ajoute 100 cm3 d'eau glacée, puis un excès de "bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave avec de la soude 0,5 N, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide j on dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure 5 de méthylène au reflux, ajoute de l'éther isopropylique, concentre, essore, lave les cristaux à l'éther isopropylique et sèche à 8020 ; on recfueille 450 mg de produit brut (rendement : 90 $) que l'on purifie par recristallisâtion dans l'acétate d'éthyle par chaud et froid ; on obtient le 4'-oxo 3f,4'-dihydro /cyclohexane 1,1 '-(2'H) 10 naphtalène/ 6'-acétamide avec un rendement de cristallisation de 60 & F. = 20020. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans le méthanol par chaud et froid ; le point de fusion reste inchangé. Analyse : C17H21N02 = 271,35 15 Calculé : C % 75,24 H % 7,80 H 56 5,16 Trouvé : 75,3 7,9 5,5 Spectre I.R. : ' Présence de BH à 3511 et 3399 cm"1 Présence de carbonyle à 1689 et 1682 cm-^ 20 Présence d'aromatique à 1611, 1588 et 1581 Gm~1. Spectre ÏÏ.Y. î Max. à 211 mji E 3 ? =952 1 cm Max. à 251 mp ' E ] = 396 Max. à 298 mp E | ^ = 77 25 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide 4'-oxo 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 6'-acétique On dissout 430 mg de 4-oxo 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1, 30 1'-(2'H) naphtalène7 6'-acétamide et 860 mg de potasse dans 4,3 cm3 d'éthylèneglycol et 0,2 cm3 d'eau" et agite pendant une heure à 1502C ; on refroidit, ajoute 40 cm3 d'eau et extrait au chlorure de méthylène ; on décante, acidifie les phases alcalines par addition de 2 cm3 d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, 35 sèche sur sulfate de magnésium, filtre, distille à sec et cristallise la résidu dans 3 cm3 d'éther isopropylique ; on recueille 360 mg de produit brut (rendement : 80 fa) que l'on purifie par recristallisa- 69 30259 22 2062864 tion dans l'éther par chaud et froid avec un rendement de cristallisation de 80 i° ; l'acide 4'-oxo 3' ,4'-dihydro spiro ^/cyclohexane 1, 1'-(2'H) naphtalène/ 6*-acétique obtenu est identique à celui obtenu au ^stade 0 de l'exemple T. 5 Exemple YII : Acide/g=4éthvl apiro (cyclohexane 1.1 '-indane)5'-acétiaue : 12) Estérification : On dissout 3>45 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à +320 et 10 ajoute 40 cm3 d'une solution chlorométhylénique de diazo méthane à 20 g par litre ; on agite pendant trente minutes à température ambiante et distille à sec sous vide ; on obtient 3,80 g de spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle. 22) Méthvlation : 15 On mélange 20 cm3 d'une solution tétrahydrofuranique de diéthyl- amine à 5 $ et 20 cm3 d'hexaphosphorotriamide, refroidit à -4020 et ajoute 21,4 cm3 d'une solution de butyllithium dans l'hexane 0,66 M; on ramène la température à -4020, ajoute'une solution de 3»80 g de l'ester obtenu selon 12) dans 7 cm3 d'hexaphosphoretriamide et 7 cm3 20 de tétràhydrofuran, agite pendant dix minutes à -4020, ajoute 2,53 cm3 d'iodure de méthyle, agite pendant dix minutes à -3020 et ramène à la température ambiante ; on verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide ; on obtient 4 g de dl 25 a-méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle. 32) Saponification : On dissout les 4 g de l'ester obtenu ci-dessus dans 40 cm3 d'éthanol, 4 cm3 d'eau et 4 cm3 de lessive de soude et agite pendant une heure au reflux ; on refroidit, concentre sous vide à 30 20 cm3, ajoute 100 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse alcaline par addition de 6 cm3 d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec sous vide ; on cristallise le résidu dans 5 cm3 de n-pentane et recueille 2,8 g 35 de produit brut fondant à 10820, que l'on purifie par recristallisation dans le n-pentane par chaud et froid ; on obtient 2,4 g d'acide /a^iéthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique, fondant à 11020. 69 30259 3 2062864 Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique par chaud et froid ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C-j th22°2 = 25®»35 Calculé : C # 79,03 H 8,58 Trouvé : 78,9 8,6 Spectre U.V. (éthanol) : Infl. vers 215 mp. B Infl. vers 255 mp E Max. à 262-263 mp E 10 Max. à 268 mp E £m " 554 tm = 20 cm Îm = 31 cm tm = 54 cm = 68 cm Max. à 276 mp E Pour autant que l'on sache, ce composé rfest pas décrit dans la littérature. D'une manière analogue au procédé décrit à l'exemple VII, on 15 prépare l'acide/Œ^éthyl spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 6'-acétique au départ de l'acide spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 6'-acétique. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 20 Etude pharmacologiaue de 1'acide/a-méthyl spiro (cyclohexane 1.1' — inflano) 5'-acétique : 15) Effet antiinflammatoire : Test de l'inflammation de_la patte du rat à la naphtoyl-héparamine : 25 Le test employé est eelui de D. BRANOENI, G. AZADIAN-B0U1MGER et R. JEQTJIER, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn. 1964, 152. 15). Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtolyhéparamine (N.H.A.) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection 30 étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. Les produits à étudier sont administrés par voie buccale, en suspension aqueuse, une heure avant l'injection. L'inflammation est appréciée à l'aide d'un pléthysmomètre électrique, le volume de la patte étant mesurée immédiatement avant et 35 deux heures après l'injection irritante. L'augmentation du volume de la patte entre les deux mesures représente le degré d'inflammation. Le degré d'inflammation moyen 69 30259 24 2062864 de chaque groupe est exprimé en valeur absolue et en c/° de celui des témoins. Dans ces conditions» la dose active standard la plus adéquate pour chiffrer l'activité d'un produit est la DA^q, soit la dose qui 5 diminue le degré d1inflammation de 40 $> par rapport à celui des té-moins• 1 ' acide/oc-méthyl spiro ( cyclohexane 1,1' -indane ) 51 -acétique a été administré aux doses de 100, 250 et 500 ^/kg» en solution aqueuse. 10 Les résultats sont réunis dans le tableau suivant : Lots Doses administrées Augmentation du volume de la patte à l'heure 2 Pourcentage de protection Témoins 0 30,3 0 100^ 27,4 9 Traités 250 x 16,6 45 500 17,9 41 15 20 25 30 Dans les conditions de l'expérience, on constate que l'activité antiinflammatoire du produit étudié est très importante et que la dose active,réduisant de 40 fo l'inflammation (DA^q), est d'environ 350 Jf/kg. Dans les mêmes conditions expérimentales, la DA^q de la phénylbutazone est de 10 mg/kg environ et celle de l'aspirine, de 30 à 60 mg/kg. 22) Effet analgésique : Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Ooll. (Fed. Proc., 1959» 18, 412) selon lequel l'injection intra-péritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à 6 2/00 dans l'eau additionnée de 10$ de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 cm3/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. Les analgésiques sont administrés par voie buccale en suspension aqueuse une demi-heure avant l'injection intra-périto- 10 69 30259 25 2062864 néale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un groupe de 5 animaux. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. / L'acide/ô^méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique, utilisé en suspension aquèuse a été administré aux doses de 1, 2, 5, 10, 20 et 50 mg/kg, par voie orale. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : Acide/Ï&méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique Doses administrées 1 mg/ kg . 2 m g/ kg 5 m g/ kg 10 mg/ kg 20 mg/ kg 50 mgf kg Sombre d'étirements en de celui des témoins 76 62 45 36 25 6 Dans les conditions de l'expérience, la dose active 50 $ .(DA^q) est de 4 mg/kg ; dans des conditions similaires, la DA^q de l'aspi-1 5 rine est de 160 mg/kg. 3-) Détermination d'.uné activité ulcérlgène ï L'activité ulcérigène a été déterminée selon un test inspiré de B0ISSIER et coll., Ther. 1967, 22, 157- Des rats femelles de 120 à 140 g sont mis à jeun vingt-quatre 20 heures avant le début, de l'expérience. On administre le produit étudié, en suspension aqueuse, par voie orale, sous un volume de 0,4 cm3 pour 100 g d'animal et à des doses différentes. Les animaux sont sacrifiés sept heures après le traitement soit trente et une heures après le début du jeûne et les estomacs sont prélevés. 25 L'importance des lésions ulcéreuses est évaluée sur chaque estomac, compte tenu de leur nombre et de leurs dimensions, sëLon une échelle arbitraire de 0 à 3> On a obtenu les résultats suivants : 69 30259 26 lots Doses Notation de 0 à 3 Témoins 0 0,20 Acide/êi^ftéthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 51-acétique 20 mg/kg 1,38 2062864 Dans les conditions opératoires, on constate que le produit étudié n'a qu'une très faible activité ulcérigène à la dose de 20 mg/kg. 69 30259 2062864 REVENDICATIONS 12) Les acides spiro cyclohexane 1 ,1 '-benzocyclane acétiques de formule générale, I : r ho2c-ch I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou R', R' représen-5 tant un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs esters et leurs sels avec une base minérale ou organique. 22) les acides spiro cyclohexane 1,1'-benzocyclane acétiques de formule générale selon 12) dans laquelle R représente R1, racémiques 10 ou optiquement actifs. 32) les dérivés selon 12) dont les noms suivent : - l'acide ^ap^lro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique ; - l'acide/ a-méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique; - l'acide 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 15 6 ' -acétique^ : - l'acide/TE-méthyl 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'h) naphtalène7 6'-acétique. 4e) A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon 12), 22) et 32), ainsi que leurs sels avec une base thérapeu-20 tiquement compatible. 52) les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon 42) et un excipient pharmaceutiquement inerte. 62) Procédé de préparation des composés selon 12)fcaractérisé en ce l'on fait réagir un halogénure de para-tolyl magnésium sur un cyclo- 25 hexylidène cyanacétate d'alcoyl inférieur de formule générale, II : alcoyle OgC^ç^-CN II pour obtenir un a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'alcoyl inférieur de formule générale, III : 69 30259 as 2062864 c°2 al0°yle ^ -~GN III que l'on hydrolyse en aoide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique de formule, IV : ^ Ï°2H IV par action d'une base alcaline en milieu d'un polyol ou éther de 5 polyol aliphatique,puis fait réagir un agent d'halogénation pour obtenir un acide 1-(p-halogéno méthyl phényl) cyclohexane acétique de formule générale» Y : Hal H2C-Y^T] f02H Y dans laquelle Hal représente, ici et dans ce qui suit, un atome de 10 chlore ou un atome de brome, que l'on transforme en acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique, Via : nch2C -r^ S Via par action d'un cyanure de métal alcalin, puis allonge si désiré la chaîne acide acétique à l'aide d'un agent d'homologation, traite le 15 composé obtenu de formule générale, VTb : ÏTCH2C 2'n-1 VIb n étant égal, ici et dans ce qui suit, à 2, 3 ou 4, par un agent de cyclisation acide pour obtenir un acétamide de formule générale,YIIî KÎ2)n_1 VII 69 30259 29 2062864 que l'on transforme en dérivé acétique de formule générale, YIII : HC^CHjC- YIII par action d'une base ou d'un acide fort, puis réduit ce dernier par action d.'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur pour obtenir l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-benzocyclane) acétique cherché de formule générale, la : H02CH2C "(p^n la que l'on peut éventuellement a-alcoyler par estérification préalable à l'aide d'un agent approprié pour obtenir le composé de formule *O générale» IX : ^ alcoyle C^CI^C / 2 n IX que l'on traite par un agent basique alcalin du type hydrure, amidure ou dialcoyl amidure, puis par le dérivé alcoylant du type r'x, r^O^r', ArSO^r' ou s02(0r')2, r'représentant ici et dans ce qui 1 5 suit, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, x un atome de chlore, brome ou iode, r" représentant xm radical alcoyle et Ar un noyau aromatique pour obtenir un ester d'alcoyle de l'acide de^formule générale, Ib % hopc-hc —(^v^f^n Ib 20 que l'on saponifie selon les méthodes usuelles. 72) Procédé selon 62) caractérisé en ce que l'on fait réagir un bromure de para-tolyl magnésium sur le cyclohexylidène cyano acétate d'éthyle pour obtenir l'a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'éthyle que l'on transforme en acide 1 -(p-toly3) cyclohexane 25 acétique par action de la potasse dans 1'éthylèneglycol, puis fait réagir le N-bromo succin.im1.de pour obtenir l'acide 1-(p-bromo méthyl 69 30259 30 2062864 phényl) cyclohexane acétique que l'on transforme en acide 1—(p— cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique par action du cyanure de potassium puis homologue, si désiré, la chaîne acide acétique par la méthode d'Arndt-Eistert, traite le composé obtenu de formule géné-5 raie, Ylb, par l'acide polyphosphorique pour obtenir un acétamide de formule générale, VII, que l'on transforme en dérivé acétique de formule générale, VIII, par action de la potasse en milieu éthylèneglycol, puis réduit ce dernier par action de l'hydrogène en présence de charbon palladié et d'acide perchlorique pour obtenir un 10 acide spiro cyclohexane 1,1*-benzocyclane acétique cherché de formule générale, la, que l'on peut éventuellement a-alcoyler par estérification préalable par le diazo méthane pour obtenir le composé de formule générales XX, dans laquelle le terme alcoyle représente un radical méthyle que l'on, traite par le diéthylamidure de lithium, 15 puis par l'iodtœe de méthyle pour obtenir l'ester méthylique de l'acide de formule générale, Ib, dans laquelle R* représente un radical méthyle que l'on saponifie selon les méthodes usuelles. 82) Variante du procède selon 62), caractérisé en ce que l'on hydrolyse le composé intermédiaire de formule générale, VTb : 20 NCH0Cv^ „ T " VIb pour obtenir un composé de formule générale, X : X que l'on traite par un agent de cyclisation acide pour obtenir le dérivé cyclisé intermédiaire de formule générale, VIII : >0 H0„CH„C [OH,) 25 k^°Vn-1 VIII 92) Variante du procédé selon 62) caractérisé en ce que l'on réduit par un hydrure mixte le composé de formule générale, VIII : 69 30259 H02GH2Cyf 31 2062864 VIII pour obtenir un composé hydroxylé de formule générale, XI î ^ ^°H E02GS2°\ ]T7cH?)n 1 'ss. d. n—i ^ XI que l'on déshydrate par action d'un agent approprié pour obtenir 5 un composé de formule générale, XII : ho2OH2C-^ XIX puis réduit ce dernier au moyen d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur pour obtenir un composé cherché de fonnule générale, la : H02GH2°Y^Srr"(QH2)n 10 Iâ 1Q2) Variante du procédé selon 6?) caractérisé en ce que l'on homologue, si désiré, la chaîne acide acétique par la méthode d1Arndt-Bistertl'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique intermédiaire de formule, IV : - H3C ^°2H 15 IV puis traite le composé obtenu de formule générale, IV a : ,J0H2>n-1 lv) IVa par xm agent de cyclisation acide pour obtenir le composé de formule générale, XIII : 69 30259 32 2062864 O 2'n-1 XIII sur lequel on fait agir tin agent d1halogénation pour obtenir le composé de formule générale, XIV : Hal HeC- U XIV 5 que l'on transforme en dérivé cyano méthyle de formule générale, XV: N0HoCv^>r—f^° «U1 NCH-C xv par action d'un cyanure de métal alcalin.,puis hydrolyse ce dérivé en dérivé acétique intermédiaire de formule générale, VIII : 10 112) a titre de moyens destinés à la mise en oeuvre du procédé et des variantes énoncées ci-dessus, les composés dont les noms suivent : - l'a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'éthyle ; - l'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique ; 15 - l'acide 1-(p-bromo méthyl phényl) cyclohexane acétique ; - l'acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique ; - le 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétamide ; - l'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique ; - l'acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane acétique ; 20 - l'acide 3'}-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique ; - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique ; - le 3'-oxo 5'-méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) ; - le 3'-oxo 5'-bromo méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) ; - le y-oxo 5'-cyano méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) ; VIII 69 30259 33 2062864 - l'acide 1—(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane propionique ; - l'acide 1-(p-carboxy méthyl phényl) cyclohexane propionique ; - l'acide 4'-oxo 3',4'-dihydro spiro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalène7 6'-acétique ; - le 4'-oxo 3',4'-dihydro /cyclohexane 1,1'-(2'H) naphtalènej 6'-acétamide i - le spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle ; - l'a-méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle.