Brevet FR2096654A1 — publié le 19720225

La présente invention concerne les nouveaux dérivés des dialkoxy-3,5 et dihydroxy-3,5 benzènes répondant à la formule génerale dans laquelle R' et R'l identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C3, et-R le groupe suivant où est un groupe amino primaire, secondaire, tertiaire, aliphatique ou N-hétérocyclique, et leurs sels d'addition d'acides susceptibles d'être obtenus, ce cas se présentant lorsque R renferme un atome d'azote. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides non toxiques se sont révélés fort intéressants comme principes actifs antispasmodiques notamment. L'invention concerne également les compositions thérapeutiques renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides non toxiques comxe ingrédient actif. Les composés selon l'invention sont obtenus de façon générale par réaction d'un dialkoxy-3,5 ou dihydroxy-3,5 phénolate alcalin sur un halogénure d'acide a-aminé où Hal représente un atome d'halogène et est défini comme ci-dessus. Les composés de formule I peuvent également être synthétisés par: réaction d'un chloroacétate de dialkoxy-3,5 ou dihydroxy-3,5-phényle sur une amine En ce qui concerne le groupe amino-aliphatique on choisira avantageusement des produits dans lesquels chacun des ligants de atome d'azote est lié soit a un atome d'hydrogène, soit à des groupements alkyle inférieurs en C1-C3, et en ce qui concerne les groupes amino-N-hétérocycliques on fera appel de preférence aux radicaux N-hetérocycliques à 5, 6 ou 7 charnons susceptibles de comporter un second hétéro-atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; les radicaux hétérocycliques qui conviennent sont en particulier les groupes pyrrolidino, pipéridino, azépino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino et rnéthyl-4-pipérazino. Par sels d'addition d'acides, on entend notamment les sels d'acides minéraux : acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, et les sels d'acides organiques : acides oxalique, tartrique, citrique, malique, maléique, succinique, cyclohexylsulfamique et, d'une manière générale, tous les sels d'addition d'acides qui, utilisés en thérapeutique, ne confèrent aucune toxicité. Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de morpholino acétate de (diméthoxy-3,5 phényle) Dans un tricol muni d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur et d'une ampoule de coulée, on introduit 23,05 g (0,1 mole) de chloroacétate de 3 (dimethoxy-3,5 phényle) et 150 cm de xylène. On verse ensuite lentement 17,5 g (0,2 mole) de morpholine, et porte au reflux pendant 8 heures. On filtre les cristaux de chlorure de sodium et lave le xylène 3' par 2 fois 100 cm d acide chlorhydrique 4 N. On alcalinise la solution chlorhydrique avec de la soude, puis extrait par l'acétate d'éthyle. La couche organique est séchée sur sulfate de sodium, On filtre et précipite le chlorhydrate par ltether chlorhydrique. Ce précipité est filtré et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/isopropanol. Après filtration, lavage et séchage, on recueille 6,8 g (rendement 21,4 %) d'une poudre blanche, soluble dans l'éthanol et très soluble dans l'eau. FF. inst. (Köfler) 2000C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N,N-diéthylamina;étate de diuEthoxy-3,5 phényle Dans un tricol muni d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur et d'une ampoule de coulée, on introduit 18,4 g (0,08 mole) de chloroacétate de diméthoxy-3,5 phényle et 12Q cm3 de xylène. Puis on cnule lentement 11,7 g (0,16 mole) de diéthylamine. On porte ensuite au reflux pendant 8 heures. On filtre les cristaux de NaCl et lave le xylène par 2 fois 80 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N On alcalinise la solution chlorhydrique avec de la soude, et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche ensuite la couche organique sur du sulfate de sodium. On filtre et précipite le chlorhydrate obtenu par de l'éther chlorhydrique.On filtre et recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/isopropanol. Après filtration, lavage et séchage, on recueille 5,4 g (rendement 22,2 %) de cristaux blancs solubles dans l'éthanol et très solubles dans l'eau. (FF. in.- - (ronfler) 1300C. Les produits selon l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques. Les résultats relatifs aux produits des exemples 1 et 2, ont été résumés ci-après. Produit de l'exemple 1 En ce qui concerne la toxicité aiguë, on a déterminé chez la souris par voie I.V. que la DC-50 est égale à 425 + 27 mg/kg, et observé les symptômes suivants : convulsions même à dose non toxique, perte des réflexes, lacrymation, mydriase, piloérection, polyurie, hypothermie. La mort se produit en 1 à 12 h. Les propriétés antispasmodiques ont été étudiées 10) sur le duodénum isolé de rat - Vis-à-vis du BaC12, le produit exerce un effet antispasmodique musculotrope proportionnel à la dose, La DA-50 est égale à 175 /ug/ml. (Pour le chlorhydrate de papavérine, la DA-50 est voisine de 2 /ug/ml). - Vis-à-vis de l'acétylcholine, le produit exerce un effet antispasmodique neurotrope proportionnel à la dose. (DA-50 = 220 /ug/ml). 20) sur l'uretère isolé de cobaye, le produit diminue ou bloque le péristaltisme déclenché par du chlorure de baryum, l'effet est évalué de la façon suivante blocage de 20 Z à la dose de 100 /ug/ml, 65 Z à 250 /ug/ml, 80 Z à 500 /ug/ml, 100 Z à 1 mg/ml. Pour la plus forte dose, plusieurs lavages sont nécessaires pour que le péristaltisme reprenne son ampleur initiale. 30) sur l'uretère in situ de chien, à la dose de 45 mg/kg I.V. (&num; 1/10e DL-50 I.V souris), il augmente de 25 Z la pression de l'uretère "haute pression" et de 75 Z celle de l'uretère "basse pression". 40) sur l'iléon in situ de cobaye, à la dose de 45 mg/kg I.V., il diminue légèrement la fréquence des contractions. En moyenne sur 5 animaux, l'index péristaltique est diminué de 34 %. L'effet est assez durable, il se prolonge de 15 mn à plus d'une heure. Le plus souvent (4 animaux sur 5), on observe une hypertension d'environ 20 %. En ce qui concerne l'action sur la cholérèse, on a constaté que le produit à la dose de 45 mg/kg par voie I.V. augmente modérément le débit biliaire du rat anesthésié pendant une durée de 15 mn. Le chlorhydrate de morpholinoacétate de (diméthoxy-3,5 phényle) a donné, lors des études cliniques, d'excellents résultats comme agent antispasmodique, notamment dans le traitement des entérocolites, par administration de 3 à 6 cachets ou comprimés par-jour dosés à 0,25 g de principe actif. Produit de 1'exeE2le 2 En ce qui concerne la toxicité aiguë, on a déterminé chez la souris par voie I.V que la DL-50 est égale à 195 + 28 mg/kg et observé les symptômes suivants : excitation à faible dose, mydriase. La mort, quand elle survient, est immédiate par arrêt de la respiration Les sauris ayant reçu une dose de 115 mg/kg par voie I.M. n'ont permis d'observer aucun symptôme si ce n'est une légère hypothermie (- 0,40C). L'administration aux souris semblerait également montrer une action anticoagulante. Les propriétés antispasmodiques ont été étudiées d'une part in vitro et, d'autre part, in vivo. 10) sur le duodénum isolé de rat.Sur les organes au repos à la dose de 100 /ug/ml, le produit abaisse fortement le tonus (4 essais). - Vis-à-vis du spasme provoqué par le chlorure de baryum, il exerce une activité antispasmodique prôportionnelie à la dose. La DA-50 est égale à 35 /ug/ml. Cette activité est voisine descelle de 2 /ug/ml de papavérine - Vis-à-vis de l'acétylcholine, il exerce un effet antagoniste de l'acétyl- choline proportionnel à la dose, La DA-50 est voisine de 37 lug/ml. La papavérine exerce la même activité à 4 1ug/ml. 20) sur l'uretère isolé de cobaye. Sur l'uretère au repos, le produit n'exerce aucun effet, il antagonise l'effet contracturant du baryum d'environ 75 Z à 100 /ug/ml et de 100 Z à 500 /ug/mlO 3 ) sur l'iléon de cobaye in situ, le produit à la dose de 20 mg/kg I.V. ( # de 1/10e de la DL-50 I.V. souris), n'exerce aucune activité antispasmodique chez 4 animaux. Sur un 5e animal, il diminue l'index péristaltique de 74 Z pendant 8 mn. On observe également une hypotension de 15 à 40 Z. 4o) sur l'uretère de chien in situ à la dose de 20 mg/kg par voie I.V., le produit est inactif dans un essai et diminue de 39'X la pression intra-urétérale de l'uretère "haute pression" pendant 10 mn dans un autre essai. L'action vasodilatatrice a été étudiée sur le chien anesthésié. Par voie I.V. à la dose de 20 mg/kg, le produit ne modifie pas le débit artériel fémoral-. Par voie intra-arteriell-e à la dose de 0,1 mg, il est inactif ; à la dose de 1 mg, il augmente le débit artériel fémoral de 45 Z en diminuant la résistance de 30 % pendant 45 secondes. A la dose de 10 mg, il augmente le débit de 95 Z en diminuant la résistance de 49 Z pendant 75 secondes. L'effet de 10 mg du produit de l'exemple 2 est comparable à celui de 1 mg de papavérine mais sa durée est plus courte. En ce qui concerne l'action sur la cholérèse, on a noté chez le rat anesthdsié -que le produit à la dose de 20 mg/kg exerce un très léger effet hypercholérétique (+ 35 Z) pendant 15 mn Le composé de l'exemple 2 s'est révélé en clinique très efficace dans le traitement des spasmes gastro-intestinaux par administration journalière de trois à six cachets ou comprimés contenant chacun 0,25 g de principe actif. REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés des dialkoxy-3,5 et dihydroxy-3,5 benzènes et leurs sels d'addition d'acides susceptibles d'être obtenus, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R' et R" identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C3, et R le groupe où est un groupe amino primaire, secondaire, tertiaire, aliphatique ou N-hétérocyclique 2. Nouveaux dérivés des dialkoxy-3,5 et dihydroxy-3,5 benzènes selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe amino est aliphatique, chacun des ligants de l'atome d'azote étant lié à un atome d'hydrogène ou à un groupe alkyle inférieur en C1-C3. 3 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce que le groupe amino est un groupe N-hétérocyclique qui comporte 5 à 7 chaînons et est susceptible de contenir un second hétéroatome choisi notamment parmi l'azote, ltoxygène et le soufre. 4 Morpholinoacétate de (diméthoxy-3,5 phényle) et ses sels d'addition d'acides 5 N,N-diéthylaminoacétate de (diméthoxy-3,5 phényle) et ses sels d'addition d'acides. 6 Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme ingrédient actif. 7 Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle continent 0,25 g de chlorhydrate de morpholinoacétate de (diméthoxy-3,5 phényle) ou de chlorhydrate de N,N-diéthylaminoacétate de (diméthoxy-3,5 phényle) par comprimé ou cachet. 8. Procédé de préparation des composés de formule générale I, où R', R" et sont définis comme ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un dialkoxy-3,5 ou dihydroxy-3,5 phénolate alcalin sur un halogénure d'acide &alpha;-aminé de formule où Hal représente un atome d'halogène et est défini comme ci-dessus, 9. Procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chloroacétate de (dialkoxy-3,5 ou dihydroxy-3,5 phényle) sur une amine où est défini comme ci-desus.