Brevet FR2100661A1 — publié le 19720324

-1- 2100661 La présente invention concerne des 5-nitro-imidazoles substitués, ainsi que des procédés pour leur préparation. Elle a notamment pour objet des alcoyl-(1-substitués-5-nitroimidazol-2-yl)alcoyl-sulfures, -suifoxydes et -sulfones, ainsi que leur 5 préparation à partir d'halogénures de 5-nitro-imidaz.ol-2-yl-alcoyle 1-substitués. Les composés selon la présente invention sont actifs contre un grand nombre de protozoaires et bactéries. Une activité particulièrement forte s'observe contre Trypanosoma cruzi, 10 parasite cause des formes américaines de la trypanosomiase connue sous le nom de maladie de Cliagas. Ces composés sont également actifs contre Endamoeba histolytica et Mycoplasma gallisepticum, qui causent, respectivement, la dyssenterie amibienne chez l'homme et des maladies respiratoires chez la poule. 15 Chez la poule, les symptômes habituellement observés sont un écoulement nasal et de l'enflure sous l'oeil. La toux, 1'éternuement et un enrouement de la gorge avec râle peuvent accompagner ces symptômes. La perte pécuniaire associée à cette maladie est une diminution de 10 à 4-0 % de la production d'oeufs 20 et une faible proportion d'éclosion des oeufs fécondés. On observe une perte de poids des oiseaux et un taux de mortalité élevé, particulièrement important à l'âge d'environ 4 semaines. Mycoplasma gallisepticum est un mi ero-organisme communément connu comme organisme pseudo-pleuropneuaionique (PPL0), dont les 25 effets sont désignés dans l'art vétérinaire sous le terme d'infections PPL0. Une autre activité présentée par les composés selon la présente invention est la suppression de la formation de tartre ou carie dentaire dans le système périodentaire lors d'expérien-30 ces sur les animaux. Des animaux témoins soumis à un régime ca-riogénique, riche en saccharose, ont été trouvés pratiquement exempts de tartre dentaire lorsqu'ils sont alimentés avec de l'eau traitée avec les composée selon la présente invention, à des concentrations aussi faibles que 0,05 %. Des animaux soumis 35 au même régime cariogénique, mais auxquels on donne de l'eau non traitée, ont été reconnus présenter un fort dépôt de tartre bactérien sur toute la surface des dents. Un facteur provoquant les maladies périodentales est constitué par les gingivites et 71 17536 -2- 2100661 autres réactions inflammatoires du tissu conjonctif associé aux dents, résultant de la mise en liberté dfenzyme bactérienne par le tartre dentaire. En conséquence, la réduction de la libération de bactéries diminue le tartre dentaire et a pour résultat une réduction des affections périodentaires. Les composés conformes à la présente invention répondent à la formule : N 02N ^ a xA-B-R2 10 E1 15 dans laquelle : est un alcoyle inférieur, ou un alcoyle inférieur substitué, le substituant étant un radical hydroxy; A est un chaînon méthylène, éthylène ou éthylidène; B est un chaînon sulfur (-S-), suifoxyde (-S0-) ou sulfone 20 (-S02-), les deux derniers groupes étant également appelés groupes sulfinyle ou sulfonyle; Eg est un alcoyle possédant jusqu'à 12 atomes de carbone, un alcényle inférieur, un phényle ou un halophényle. La chaîne alcoyle peut être droite, ramifiée ou cyclique. Les groupes al-25 coyle cycliques sont ceux possédant de 5 à 7 atomes de carbone dans le noyau. Les groupes alcoyle inférieurs droits ou ramifiés peuvent être substitués, les substituants étant un halogène ou un radical hydroxyle, amino, di(alcoyl inférieur)amino, carbamoyl-oxy, phényle ou halophényle. 30 Dans l'exposé de la présente invention, le terme "infé rieur" employé pour qualifier un radical alcoyle, alcoylène ou alcoxy est pris comme siguifiant que ce radical contient de 1 à 6 atomes de carbone, pouvant éventuellement être substitués. Les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, hexyle, éthé-35 ayle, propényle, butényle, pentényle, hexényle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, amyloxy et hexoxy en constituent des exemples. Les termes "halogène" ou "halo", dans l'exposé de la présente invention, peuvent désigner le fluor, le chlore, le 71 17S36 -3- 2100661 brome ou l'iode, bien que le fluor, le chlore et le brome soient préférés. Des représentants typiques de composés selon la présente invention'dans lesquels E^ est un radical méthyle sont les 5 suivants : méthy 1 -( 1 -méthy 1 -5-nitroimidazol-2-y 1 )-mé thy1sulfure; 2-hydroxyé thy1-(1-mé thyl-5-ni troimi daz ol-2-yl)-méthylsulfure ; benzyl-(1-méthyl-5-nitroimidazo1-2-y1)-éthylsulfure; allyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-1-éthylsulfure; et chlorhydrate de 2-aminoéthyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)éthylsulfure. E^ peut 10 être autre qu'un méthyle, comme par exemple dans les éthyl-[l-(2-hydroxyéthyl)-5-nitroimidazol.-2-yl]méthylsulfure ; allyl-[1-(2-hydroxyéthyl)-5-nitroimidazol-2-yljméthylsulfure et méthyl-[1-(2-éthoxyéthyl)-5-nitroimidazol-2-yl]éthylsulfure. • A est un chaînon méthylène, éthylène ou éthylidène. 15 Les composés suivants en constituent des exemples : éthyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthylsulfure ; éthyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)éthylsulfure; et méthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-1-éthylsulfure. R£ est constitué par une chaîne contenant jusqu'à 12 20 atomes de carbone, cette chaîne pouvant être linéaire, ramifiée ou cyclique. Les chaînes alcoyle inférieur ("inférieur" étant ici tel que défini ci-dessus), linéaires, ramifiées ou cycliques, peuvent être substituées. Des atomes d'halogène peuvent être des substituants soit de la chaîne alcoyle inférieur, soit d'un 25 groupe phényle, lequel peut être un substituant de la chaîne. Des exemples de tels composés sont les suivants ; amyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthylsulfure; allyl-[1-(2-hydroxyéthyl-5-nitroimidazol-2-yl]-1-éthylsulfure; cyclohexyl-[l-(2-hydroxy-éthyl)-5-nitroimidazol-2-yl]éthylsulfure; o-chlorobenzyl-[1-(2-30 hydroxyéthyl)-5-nitroimidazol-2-yl]-éthylsulfure; carbamoyloxy-éthyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthylsulfure, et analogues. peut aussi être un phényle ou un halophényle, comme dans le phényl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthylsulfure et 1'o-chloro-phényl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthylsulfure. 35 Les sulfoxydes et sulfones formés à partir des sulfures correspondant font également partie intégrante de la présente invention. Des exemples de sulfoxydes et sulfones selon la présente invention peuvent être trouvés à partir de l'un quelconque 71 17536 -4- 2100661 10 des sulfures énumérés ci-dessus en changeant leur nom par celui de suifoxyde ou de sulfone selon le cas, ainsi que parmi les suivants : 2-aminoéthyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthyl-sulfoxyde, o-chlorobenzyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-éthyl-sulfoxyde, amyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)éthylsulfone, m-chlorob enzyl-(1-mé thyl-5-ni troimidaz ol-2-yl)-mé thyl-suifone, m-chlorophényl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthylsulfoxyde, ]3-chlorophényl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthylsulfone, 2-carbamoyloxyéthyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)méthylsuifone, et analogues. L'un des procédés de préparation des composés conformes à la présente invention est défini dans le schéma suivant : 15 25 .N °2n x r A-X 50 R 1 (I) 00 [0] 02N A-S-R. -N 0 s t A-S-R. (IV) dans lequel R^, R2 et A sont tels que définis précédemment, et 55 X est un halogène. L'halogénure de 5-nitroimidazol-2-yl alcoyle 1-substitué (I) est converti en sulfure, substitué par un radical R2, correspondant (II) par traitement par un métal alcalin (M) ou par 71 17536 -5- 2100661 un sel d'ammonium organique d'un mercaptan substitué par un radical R2• Le composé (II) peut être oxydé sélectivement pour donner soit le suifoxyde (IV) soit la suifone (V). 5 on fait réagir un halogénure de 5-ni troimidazol-2-yl-alcoyle inférieur substitué en 1, de formule : (dans laquelle X est un halogène tel que chlore, chrome ou iode et R^ et Rg sont tels que définis ci-dessus) avec un sel de mé-15 tal ou d' ami ne d'un mercaptan. Ce sel est préparé en dissolvant un mercaptan approprié, Rg - SH, dans un solvant approprié et en le traitant par une base appropriée, organique ou minérale. La Demanderesse a reconnu que sont à préférer les bases dérivant de métaux alcalins, et plus spécialement les alcoxydes et hydro-20 xydes de métaux alcalins, tels que le méthoxyde de sodium, l'é-thoxyde de sodium, le t.butoxyde de potassium, l'bydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ainsi que des bases organiques telles que la triéthylamine ou l'hydroxyde de tétraméthyl-ammonium. 25 La réaction peut éventuellement être réalisée sans uti liser un sel de mercaptan, c'est-à-dire en utilisant simplement l'halogénure de nitroimidazol-alcoyle, de formule I ci-dessus, et le mercaptan libre. Toutefois, la présence de l'hydracide HX libre dans le milieu réactionnel a tendance à empêcher la réac-30 tion d'être complète, et les rendements sont fortement diminués. On mélange le sel de métal alcalin du mercaptan, formé en solution, de préférence dans un solvant organique polaire tel qu'un alcanol inférieur (l'éthanol ou le méthanol étant habituellement préférés) avec l'halogénure de 5-nitroimidazol-2-yl-alcoyle in-35 férieur 1-substitué, dans un solvant similaire, à une température d'environ.-15 à +15°C. Lorsque l'addition est terminée, on porte le mélange réactionnel à une température allant d'environ la température ambiante à la température d'ébullition du solvant Conformément audit procédé selon la présente invention, 10 02IÏ A-X 71 17536 -6- 2100661 employé. La durée du chauffage dépend de la température, ainsi que de 3a réactivité des produits utilisés, mais la Demanderesse a constaté que la réaction est pratiquement complète après environ 2 à 20 heures. 5 Lorsque la réaction est terminée, on filtre le précipité d'halogénure métallique et on le lave avec un solvant organique non polaire; l'acétate d'éthyle s'est révélé donner des résultats satisfaisants. Les solvants organiques réunis sont évaporés, et on fait recristalliser le résidu dans un solvant approprié 10 tel que 11isopropanol. Si le résidu est difficile à faire cristalliser, on se présente sous forme d'huile, on fait passer une solution du produit brut dans un solvant approprié à travers une colonne d'alumine ou de gel de silice et on évapore à sicci-té la solution obtenue afin de récupérer le produit purifié. 15 Dans celles de ces réactions où une fonction basique, telle qu'une fonction aminé, fait partie intégrante du mercaptan, comme dans le 2-aminoéthane-thiol ou le 2 - ( ÏT, N-diméthyl)éthane-thiol, on peut se dispenser d'ajouter la base ou l'alcoxyde de métal alcalin, étant donné que la fonction basique du mercaptan 20 neutralise l'hydracide HX libéré dans la réaction, en donnant 1'-halohydrate du produit. Un autre procédé selon la présente invention, conduisant à la formation de sulfures (II) , est celui indiqué dans le schéma suivant : 71 17536 -7- 2100661 s=c(m2)2 o2îf I À-X E. 02fï N "N' I Ev, m - S A-S-C .HX X EEU (I) (III) 10 15 E^X 3 02N •N •J A-S-E, E„ 20 25 (Ha) ■ÎT o2F xV [0] A-S-R- to] 02¥ -ïf 0 II 7 A-|-E 3 E„ 0 dans lequel E, A et X sont tels que définis précédemment et E^ est un alcoyle inférieur ou un alcényle inférieur. Il n'est pas 30 nécessaire que l'atome d'halogène du groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur soit le même atome d'halogène que celui de l'halogénure de nitroimidazol alcoyle, bien qu'un tel cas soit possible. Dans ce mode de réalisation de la présente invention, 35 on fait réagir un halogénure de 5-nitroimidazol-2-yl alcoyle 1-substitué avec la thio-urée, de manière à former un halohydra-te de 5-nitroimidazol-2-ylalcoyl-isothiuronium 1-substitué, de formule : 71 17536 -8- 2100661 02N >BK ^A-S-C^ .HX (III) dans laquelle x est un halogène, chlore ou brome de préférence, et A et sont tels que définis précédemment. On fait dissoudre le composé III dans un solvant organique compatible avec les 10 bases, on ajoute une solution d'une base, de préférence sous forme d'un hydroxyde ou alcoxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, et on agite la solution pendant 5 à 60 minutes, après quoi on ajoute un halogénure d'alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un halogénure d'alcényle inférieur ayant 15 de 2 à 5 atomes de carbone et on agite le mélange réactionnel à une température comprise entre la température ordinaire et la température d'ébullition du solvant utilisé, opération durant laquelle se forme le sulfure (lia). La durée du chauffage dépend de la température, mais la Demanderesse a constaté que la réac-20 tion est pratiquement complète en 15 minutes à environ 6 heures. On évapore ensuite le solvant à siccité, on traite le résidu par l'eau en quantité suffisante pour dissoudre les produits minéraux et on extrait alors le mélange au moyen d'un solvant non miscible à l'eau, tel que le chloroforme ou l'éther 25 éthylique. On sèche la solution organique et on l'évaporé à sic-cité, récupérant ainsi le produit qui, si on le désire, peut être purifié plus complètement. Les sulfures (II ou lia) obtenus comme décrit dans l'un ou l'autre des procédés ci-dessus peuvent être traités par un 30 agent oxydant, afin d'effectuer le passage du chaînon sulfure (-S-) en chaînon sulfinyle (-S0-) ou sulfonyle (-S02~) et d'obtenir les composés sulfinyle ou sulfonyle correspondants. En traitant le sulfure II ou lia par un équivalent moléculaire d'un agent oxydant (d'eau oxygénée à 30 % et l'acide 35 métachloroperbenzoïque étant les agents préférés) on obtient le suifoxyde (IV ou IVa). La réaction s'effectue dans un solvant non oxydable par le réactif, tel que l'acide acétique glacial ou l'acide trifluoracétique, à une température sensiblement égale 71 17536 2100661 à la température ordinaire, pendant une durée de 1/2 à 18 heures. On isole le produit par addition d'eau au mélange réactionnel, le volume ajouté étant approximativement celui du solvant utilisé pour la réaction. S'il ne se produit pas de précipitation 5 à la suite de l'addition d'eau, on amène alors le mélange réactionnel à neutralité au moyen d'une base aqueuse, sur quoi le suifoxyde désiré précipite et est filtré. Le produit peut être purifié plus avant par recristallisation dans un solvant approprié, l'isopropanol étant habituellement préféré. 10 . De manière analogue au procédé précédent s'effectue l'oxydation du sulfure en la suifone V ou Va, en utilisant au moins deux équivalents moléculaires de l'agent oxydant. Cette oxydation est réalisée dans des conditions similaires à celles ci-dessus. Toutefois, on peut adopter pour effectuer l'oxydation, 15 des températures plus élevées, allant jusqu'à, environ 100°C. Après refroidissement, s'il ne se produit pas une cristallisation immédiate, on ajoute de l'eau et on neutralise le mélange de manière à provoquer la précipitation de la suifone, après . quoi celle-ci est filtrée et recristallisée comme dans le cas 20 du suifoxyde. Si on le désire, on peut préparer la suifone à partir du suifoxyde en faisant réagir ce dernier composé avec 1 mol d'un agent oxydant et en chauffant ensuite comme ci-dessus. Les composés conformes à la présente invention décrits 25 ci-dessus, lorsqu'ils sont utilisés comme agent anti-protozoaire chez les animaux, peuvent être administrés par voie buccale, comme constituant de la ration alimentaire de l'animal, dans l'eau de boisson, dans les blocs de sel (pierres à lécher), et sous forme de doses unitaires telles que comprimés, bols, doses 30 liquides ou parentéralement, soit en solution soit en suspension en milieu aqueux. L'excipient dans lequel le constituant actif est réparti doit être l'un de ceux qui sont chimiquement compatibles avec le composé particulier choisi, sans action inhibi-trice en ce qui concerne l'action de l'agent anti-protozoaire 35 et pratiquement non toxique pour l'animal domestique dans les conditions d'utilisation. La concentration d'ingrédient actif présent dans la composition dépend du mode d'administration particulier, du 71 17536 -10- 2100661 composé utilisé et de la maladie particulière que l'on combat. Lorsque la méthode d'administration utilise des formes de doses unitaires telles que comprimés, bols ou doses liquides, une concentration de 5 à 50 % en poids convient. Lorsque la composition 5 constitue une forme d'administration comme supplément, tel qu'un pré-mélange alimentaire ou un additif à l'eau de boisson, qui est dilué avant emploi, une concentration de 15 à 75 % peut convenir. Lorsque les composés selon la présente invention sont 10 utilisés pour le traitement et la prévention des infections PPLO ils sont avantageusement apportés à l'animal infecté comme constituant des aliments de l'animal, ou encore dissous ou mis en suspension dans l'eau de boisson de l'animal. La concentration du composé selon la présente invention dans le pré-mélange ali-15 mentaire ou l'additif pour l'eau peut aller de 5 à 75 % en poids 25 à 50 % étant à préférer. Le surplus du pré-mélange alimentaire consiste habituellement en produits d'addition alimentaires ingérables par voie buccale, tels que graines, farine de maïs, farine d'agrumes, calcaire broyé et analogues. Les formu-20 lations préférées pour eau de boisson sont constituées par des poudres solubles dans l'eau, des suspensions ou solutions aqueuses, associées à des agents de mise en suspension appropriés, tels que gomme arabique, gomme adragante, carboxypolyméthylène, méthylcellulose et analogues. Après que le pré-mélange alimen-25 taire ou l'additif pour eau de boisson ont été dilués dans l'ali ment terminé ou l'eau de boisson finale, la concentration du constituant actif doit être de 0,005 à environ 0,5 % en poids. Si l'on désire des formes de dosage unitaire, les composés selon la présente invention peuvent être mélangés avec 30 tout excipient pharmaceutique connu dans cet art. Le phosphite disodique, l'amidon, la fécule, le stéarate de magnésium et analogues se sont révélé-- donner de bons résultats. La concentration du constituant actif peut varier d'environ 5 à 75 % en poids, 10 à 50 % étant préférable. 35 La quantité de constituant actif nécessaire pour le traitement ou la protection varie selon des facteurs tels que le composé particulier utilisé, l'espèce animale à traiter, l'espèce de protozoaire responsable de l'infection, la gravité 71 17536 -11- 2100661 de l'infection, et selon que le composé est employé à titre curatif ou préventif. En général, pour l'usage thérapeutique, on constate que la dose quotidienne moyenne (administrée à volonté en une seule ou en plusieurs doses) se situe dans l'intervalle 5 de 25 à 500 mg de constituant actif par kilogramme. Pour l'emploi prophylactique, une quantité de 5 à 250 mg/kg est généralement suffisante. Dans l'utilisation des composés selon la présente invention comme agent antibactérien pour la prévention des affections 10 périodentaires et de la carie dentaire, lesdits composés sont avantageusement administrés à l'état de dissolution ou suspension dans l'eau de "boisson, ou appliqués localement sur les surfaces internes de la cavité buccale. L'eau de boisson traitée est préparée à partir d'un agent d'addition pour eau potable 15 contenant le constituant actif à une concentration de 5 à 75 % en poids. Cet agent d'addition est formulé comme décrit ci-dessus, de telle sorte qu'après dilution l'eau de boisson traitée ainsi obtenue contienne de 0,005 à 0,5 % en poids de constituant actif. Les préparations pour usage local, applicables 20 sur les surfaces internes de la cavité buccale, sont l'une quelconque des formes d'administration comtes dans l'art médical. De telles formes d'administration comprennent les préparations appropriées de pâtes, crèmes et poudres dentifrices, pastilles, comprimés, aliments (notamment ceux contenant des hydrates de car-25 bone), bonbons, gomme à mâcher, eaux'dentifrices et analogues. En sus du constituant actif et de l'excipient, les formes d'administration ci-dessus peuvent contenir des édulcorants tels que saccharose, lactose, maltose, sorbitol, saccharine et analogues. Les agents aromatisants appropriés comprennent les 30 huiles et essences aromatiques, c'est-à-dire les huiles essentielles de menthe commune Mentha arvensis, menthe poivrée, wintergreen, sassafras girofle, citron, orange, ainsi que le méthylsalicylate de sodium. Les Exemples suivants sont donnés afin que la présente 35 invention puisse être mieux comprise. Ils ne sauraient en aucun cas être considérés comme limitant la présente invention. 71 17536 -12- 2100661 Exemple 1 Benzyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-méthylsulfure On refroidit à -5°C une solution de 17,5 g (0,1 mol) de chlorure de 1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl-méthyle dans 50 car 5 d'isopropanol et on ajoute lentement, sous atmosphère d'azote, un mélange préalablement refroidi de 12,4 g (0,1 mol) de benzyl-mercaptan et 11,2 g (0,1 mol) de tertio-butoxyde de potassium dans 45 cnr d'isopropanol à cette solution de nitroimidazol. On réchauffe le mélange réactionnel jusqu'à la température ordi-10 naire et on l'agite pendant 8 heures. On filtre le mélange réactionnel et on lav^Le produit solide avec 5 à 10 cm^ d'acétate d'éthyle. On réunit les filtrats et les liqueurs de lavage et on les évapore à siccité, ce qui donne le benzyl-1-méthyl-5-nitroimidazol-2 -yl-méthyl sulfure, fondant à 81-83°C Une recristalli-15 sation dans 1'isopropanol fournit un produit pur, fondant à 82-85°0. EXemple 2 B e nz y1-(1-mé thyl-5-nitroimidaz o1-2-y1)-mé thy1-suif oxyde On fait dissoudre 5>26 g (0,02 mol) de benzyl-(1-méthyl-20 5-nitro-imidazol-2-yl)-méthyl sulfure dans 10 cm d'acide acétique glacial et on ajoute, en agitant, 2,3 g (0,02 mol) d'eau oxygénée à 30 %. On agite le mélange pendant 14 heures à la température ordinaire, après quoi on ajoute au mélange en agitant, 10 cm d'eau, puis une solution d'hydroxyde de sodium à 20 % en 25 quantité suffisante pour amener le pH à 8, sur quoi il se forme un précipité. Le benzyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthyl-sulfoxyde est filtré et recristallisé dans 1'isopropanol, donnant un produit fondant à 118-120°C. On fait dissoudre ce produit dans l'éthanol, et on le fait passer à travers une colonne d'alu-30 mine. La solution éthanolique est évaporée à siccité, donnant le benzyl-(1-méthyl-2-nitro-imidazolyl-2-yl)-méthyl-sulfoxyde pur, fondant à 119-120°C. Exemple 3 Benzyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsuifone 35 On fait dissoudre 7,89 g (0,03 mol) de benzyl-(1-méthyl- * 5-nitro-imidazol-2-yl)-méthyl sulfure dans 8,0 cm d'acide tri-fluoracétique. On ajoute 6,8 g (0,06 mol) d'eau oxygénée à 30 %, et on agite le mélange pendant 3 heures, temps au cours duquel 71 17536 -13- 2100661 la précipitation se produit» le mélange réactionnel est refroidi à 15°C et filtré, donnant ia benzyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulf one à l'état solide. La recristallisation dans le benzène, puis dans 1'isopropanol donne le produit pur, fondant 5 à 239-242°C. Exemple 4 Méthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-y1)-méthylsulfure On ajoute 1,5 g (0,02 mol) de thio-urée à me solution de 3,5 g (0,02 mol) de 2-chlorométhyl-1-méthyl-5-nitro-imidazol 10 dans 25 cm^ d'éthanol. On fait bouillir la solution à l'ascendant pendant 1 heure, temps au bout duquel la cristallisation a lieu. La suspension cristalline est refroidie à 0°C et filtrée, ce qui donne le chlorhydrate de 1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl-méthyl-thio-uronium, lequel est utilisé, sans autre purification, 15 dans le stade suivant. On dissout 0,503 g (0,02 mol) de chlorhydrate de 1-méthyl -5-ni tro-imidazol-2-yl-méthyl-thio-uronium dans 1Q0 cm^ de méthanol, et on refroidit à 0°C. On ajoute 4 cm^ d'une solution contenant 0,04 mol de méthoxyde de.sodium et. on agite la solu-20 tion pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 0,28 g (0,02 mol) d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ordinaire. On évapore alors le mélange 3 3 à siccité et on ajoute au résidu 5 cnr dreau puis 50 cm de chloroforme. On sépare les couches de solvants formées. On sèche 25 la couche chloroformique au moyen de sulfate de magnésium, on filtre, et on évapore, obtenant ainsi une huile qui se solidifie en méthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure, fondant à 40-43°0. On fait recristalliser le produit dans tin mélange éther-hexane, afin d'obtenir le produit pur, fondant à 46-48°0. 30 En utilisant du bromure d'allyle, on obtient de manière analogue 1'allyl-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-méthyl-sulfure, P.ï. 34-36°C. Exemple 5 Ethyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthyl-suifure 35 En suivant le procédé de l'Exemple 1 et en employant 9,39 g (0,15 mol) d'éthyl-mercaptan, 26,3 g (0,15 mol) de 2-chlorométhyl-1-méthyl-5-nitro-imidazol, 16,8 g (0,15 mol) de tertio-butoxyde de potassium et 125 cm d'isopropanol, on ob 71 17536 -14- 2100661 tient 1 ' éthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)méthyl-sulfure. La purification s'effectue par recristallisation dans 1'isopropanol. Le produit pur fond à 82-85°C. En suivant le procédé ci-dessus, mais en utilisant du 5 2-chloréthane-thiol à la place de 1'éthyl-mercaptan, on obtient le 2-chloréthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)méthyl-sulfure, P.F. 94-96°C. Exemple 6 2-hydroxyéthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)méthyl-sulfure 10 On refroidit à 0°C une solution de 350 mg (0,002 mol) de 2-chlorométhyl-1-méthyl-5-nitro-imidazol dans 10 cm^ de mé-thanol et on y ajoute, sous atmosphère d'azote, un mélange, préalablement refroidi, de 150 mg (0,002 mol) de 2-hydroxyéthane-thiol et 134 mg (0,002 mol) d'éthoxyde de sodium dans 5 cm? de 15 méthanol. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 10 heures à la température ordinaire. On filtre ce mélange, et on lave avec 1 cm d'acétate d'éthyle le produit solide récupéré. Les filtrats et liquides de lavage réunis sont évaporés à siccité. On peut faire recristalliser le 2-hydroxyéthyl-(1-mé-20 thyl-5-nitro-imidazol-2-yl)méthyl-sulfure dans un mélange acétate d'étbyle/éther de pétrole (Eb. 30-60°C). Exemple 7 1-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-diéthylsulfure [ 1-Çéthyl-thi o)-1-(1-mé thyl-5-ni tro-imidaz ol-2-yl)é thane] 25 On fait réagir 0,60 g (5j4 m.mol) de tertio-butoxyde de potassium, 0,366 g (5»9 m.mol) d'éthane-thiol, 0,93 g (5»3 m.mol) de chlorure de 1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-1-éthyle [1-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-1-chloréthane] dans 20 cm^ d'isopropanol, selon le procédé de l'exemple 1. Le 1-(1-méthyl-5-30 nitroimidazol-2-yl) diéthylsulfure ainsi obtenu est converti en son chlorhydrate en traitant une solution éthérée (10 cm^) de la base libre par l'acide cLiorhydrique gazeux. Le chlorhydrate de 1-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)diéthylsulfure est légèrement hygroscopique et fond à 98-105°C. 35 Exemple 8 Cyclohexyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure On mélange 7»4 cm^ (62 m.mol) de cyclohexyl-mercaptan et 6,6 g (59 m.mol) de tertio-butoxyde de potassium dans 100 cm^ 71 17536 -15- 2100661 de mercaptan afin d'effectuer la préparation du sel de potassium du cyclohexyl-mercaptan. La réaction est légèrement exothermique, et on refroidit le mélange dans la mesure nécessaire pour maintenir la température au voisinage de la température ordinaire. 5 On ajoute cette solution à une suspension de 9,9 g (56 m.mol) de chlorure de 1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl-méthyle dans 200 cm d1isopropanol à une température d'environ 10°Co On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 2 heures et on la refroidit dans un "bain de glace. On ajoute alors 3,4 10 cm d'acide acétique glacial, sous agitation, puis on évapore le solvant à siccité. On ajoute au résidu 5 g de bicarbonate de -A -X sodium dans 300 cm d'eau et 300 cm d'acétate d'éthyle. On sépare les deux couches, et on extrait encore la couche aqueuse avec deux fois 150 cm d'acétate d'éthyle. Les couches,organi-15 ques sont réunies, séchées et évaporées à siccité. On refroidit à -80°C le résidu huileux et on le lave plusieurs fois avec de l'éther de pétrole (Eb. 30-60°C) jusqu'à ce que le produit cristallise. Une recristallisation dans l'éther de pétrole fournit le cyclohexyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthyl-sulfure, 20 fondant à 53-57°G* Exemple 9 Chlorhydrate de 2-amino-éthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure On agite une solution de 0,351 g (0,002 mol) de chlorure 25 de 1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl-méthyle et 0,154 g (0,002 mol) de 2-aminoéthane-thiol dans 10 crn^ dîéthanol pendant 1 heure, durée pendant laquelle se produit une précipitation. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'éther et recristallisé dans un mélange éthanol/éther, donnant ainsi le chlorhydrate de 2-amino-30 éthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure, fondant à 241-243°C. En suivant la méthode ci-dessus, mais en utilisant le 2-diméthylaminoéthane-thiol à la place du 2-aminoéthane-thiol, on obtient le chlorhydrate de 2-diméthylaminoéthyl-(1-méthyl-5-35 nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure. Exemple 10 Ethyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulf oxyde On dissout 6,03 g (0,03 mol) d'éthyl-(1-méthyl-5-nitro- 71 17536 -16- 2100661 3 imidazol-2-yl)-méthyl-sulfure dans 15 cm d'acide acétique glacial et on refroidit à 15°C. On ajoute 6,8 g (0,06 mol) d'eau oxygénée à 30 %, et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ordinaire.On ajoute 10 cm d'eau, puis 5 de la lessive de soude caustique à 20 % en quantité suffisante pour amener la solution à un pH de 8. On extrait la solution quatre fois à l'acétate d'éthyle (15 cm^ chaque fois). Les extraits sont réunis, séchés et évaporés à siccité. En faisant recristalliser le produit solide dans 1'isopropanol, on obtient 10 1'éthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfoxyde pur, fondant à 93-94°C. Exemple 11 Ethyl-(1-mé thyl-5-ni t r o -imi daz o 1 -2 -y 1 )-mé thy1suif one On ajoute, à 0°C, 4,4 cm (0,043 mol) d'eau oxygénée à 15 30 % à une solution de 8,7 g (0,045 mol) d'éthyl-(1-méthyl-5- 3 ni tro-imidazol-2-yl)-méthylsul-fure dans 20 cm d'acide acétique glacial. Après 2 heures de réaction, une chromatographie en couche mince montre l'absence totale de toute trace de sulfure. On ajoute alors une nouvelle dose de 4,4 crn^ (0,043 mol) d'eau 20 oxygénée à 30 % et on chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pendant 45 minutes, après quoi une chromatographie en couche mince ne décèle que des traces de sulfoxyde, la majeure partie dq£roduit ayant été convertie en suifone. On ajoute 40 cm'' de chloroforme au mélange réactionnel. On élimine l'acide 3 25 acétique par extraction avec des portions de 20 cm d'eau, et on neutralise toute trace d'acide restant, au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de potassium. On lave une fois encore à l'eau la solution chloroformique et, finalement, on la sèche et on l'évaporé à siccité. On fait recristalliser le produit solide 30 dans le chloroforme, pour obtenir l'éthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfone, fondant à 144-147°C. Exemple 12 Ethyl-f1-(2-hydroxy-éthyl)-5-nitro-imidazol-2-yl]-méthyl-sulfure On dissout 2,48 g (0,01 mol) de chlorure de 1-(2-35 acétoxy-éthyl)-5-nitro-imidazol-2-yl-méthyle dans 5 crn^ d'iso-propanol et on refroidit à 0°C. On ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution préalablement refroidie de 0,625 g (0,01 mol) d'éthyl-mercaptan et 1,12 g (0,01 mol) de tertio- 71 17536 -17- 2100661 butoxyde de potassium dans 10 em d1isopropanol. Lorsque cette addition est terminée, on ramène le mélange réactionnel à la température ordinaire et on l'agite pendant 4 heures. On évapore alors le mélange à siccité, on traite le résidu par 5 cm5 d'acide 5 chlorhydrique 6 ET et on fait "bouillir à l'ascendant pendant une heure afin d'hydrolyser le groupe acétoxy en groupe hydroxy. On refroidit la solution, on la neutralise avec de la soude caustique diluée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché et évaporé à siccité sous vide. On 10 fait recristalliser le résidu solide dans l'éthanol, ce qui dorme 1'éthyl-[1-(2-hydroxy-éthyl)-5-nitro-imidazol-2-yl]-méthylsulfure pur. Exemple 13 Ethyl-11-(2-hydroxy-é thyl)-5-nitro-imi daz o1-2-yl]-mé thyl sulfoxyde 15 A une solution de 2,3 g (10 m.mol) d'éthyl-[1-(2-hydroxy- éthyl)-5-nitro-imidazol-2(yl]-méthyl sulfure dans 5 cm^ de chloroforme on ajoute une solution de 1,72 g (10 m.mol)d'acide méta-chloroperbenzoïque dans 2 crn^ de chloroforme. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une heure. On lave 3 20 ensuite le mélange avec des portions de 5 cm d'une solution de "bicarbonate de potassium à 20 % jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique. La solution chloroformique est ensuite séchée et évaporée à siccité dans le vide, laissant un résidu solide que l'on fait recristalliser dans 1'isopropanol, ce qui 25 donne 1'éthyl-[1-(2-hydroxy-éthyl)-5-nitro-imidazol-2-yl]-méthylsulf oxyde sensiblement pur. Exemple 14 Ethyl-f1-(2-hydroxy-é thyl)-5-ni tro-imidazol-2-yl]-méthyl sulfone 30 A une solution de 2,3 (1 m.mol) d'éthyl-[1-(2-hydroxy-éthyl) -5-nitro-imidazol-2-yl]-méthyl sulfure dans 5 owP de chloroforme on ajoute une solution de 3,5 g (2 m.mol) d'acide méta- 3 ' r chloroperbenzoïque dans 4 cm . de chloroforme. Le mélangé reac- tionnel est agité et chauffé à 50°C pendant 1 heure. Après refroidissement, la solution chloroformique est lavée avec des 35 portions de 5 cm^ d'une solution à 20 % de bicarbonate de potassium à 20 % jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique. La solution chloroformique est séchée et évaporée à siccité. Le résidu, recristallisé dans 1'isopropanol, donne 1'éthyl- 71 17536 -18- 2100661 [1-(2-hydroxy-éthyl)-5-nitro-imidazol-2-yl]méthylsuifone sensiblement pur. Exemple 15 n-hexy1-(1-mé thyl-5-ni tro-imi daz o1-2-yl)-mé thylsulfure 5 On mélange 250 cnr de méthanol, 25 cm d'une solution de méthoxyde de sodium (2N) dans le méthanol et 5»7 g (0,055 mol) de n.hexane-thiol. On agite la solution pendant une heure à la température ordinaire, après quoi on ajoute, en 15 minutes, 8,8 g (0,05 mol) de 1-méthyl-2-chlorométhyl-5-nitro-imidazol. On 10 agite la solution pendant une heure à la température ordinaire et on l'acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2,5 N. On •3 évapore la solution à siccité et on ajoute 25 cm d'eau au rési- 3 du. On extrait la suspension avec deux fois 100 cnr de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont réunis, séchés au moyen 15 de sulfate de sodium et évaporés à siccité, ce qui donne le n.hexyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure, que l'on fait recristalliser dans un mélange méthanol/hexane pour obtenir le n.hexyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure pur, P.E. 57-60°C. 20 Si, dans le procédé ci-dessus, on utilise du n*dodécane- thiol au lieu de n.hexane-thiol, on obtient le n.dodécyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure, P.F. 79-80°C. Exemple 16 n.hexyl-(1-mé thyl-5-ni tro-imidaz ol-2-yl)-méthylsuifone 25 On ajoute 2,6 g (10 m.mol) de n.hexyl-(1-méthyl-5-nitro- imidazol-2-yl)-méthylsulfure à 5 cm^ de chloroforme. On ajoute à cette solution une solution de 1,72 g (10 m.mol) d'acide m.chloro-perbenzoïque dans 2 cm de chloroforme. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ordinaire, puis on le 30 lave avec 5 cm d'une solution de bicarbonate de potassium à 20 %. La couche chloroformique sst séchée au moyen de sulfate de sodium et évaporée, à sicc? i-e donnant un résidu que l'on fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir le. n.hexyl-(1 -méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfoxyde sensiblement pur. 35 On mélange ce sulfoxyde avec 5 cm^ de chloroforme, et on y ajoute une solution de 1,72 g (10 m.mol) d'acide m.ehloro-perbenzoïque dans 2 cnr de chloroforme. On chauffe le mélange réactionnel à 40°0 pendant 1 heure, et on isole le produit. Une 71 17536 -19- 2100661 recristallisation dans l'éthanol fournit la n.hexyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-y1)-méthylsuifone pure.. Exemple 17 p-chlorophényl-(1-mé thyl-5-ni tro-imidazol-2-y1)-mé thy1suifure 5 A une solution de 6,7 g (60 m.mol) de tertio-butoxyde 3 de potassium dans 100 cm d1 isopropanol refroidie à 0°C on ajoute, en 10 minutes, 7,1 g (62 m.mol) de p.chlorophényl-thiol. On porte la température à 25°C et on poursuit l'agitation pendant une demi-heure. On ajoute alors goutte à goutte cette solution 10 à une suspension de 10,0 g (56 m.mol) de 2-chlorométhyl-1-méthyl-5-nitro-imidazol dans 100 cnr d'isopropanol, en maintenant la température à 10°C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et demie à 10°C, après quoi on ajpute, en 10 minutes, 3,5g (60 m.mol) d'acide acétique glacial. On évapore à siccité la so-15 lution ainsi obtenue, et on traite le résidu par 5 g de bicarbonate de sodium, 90 cm^ d'eau et 90 cm^ d'acétate d'éthyle. On sépare les deux couches et on poursuit l'extraction de la couche aqueuse avec deux portions d'acétate d'éthyle, de 30 cm chacune. On réunit les fractions d'extraction à l'acétate d'éthyle et on 20 les lave avec 200 cm d'une solution de carbonate de sodium a 5 %• La couche acétate d'éthyle est séchée et évaporée à siccité, donnant un résidu de p.chlorophényl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure On fait recristalliser ce résidu dans l'acétate d'éthyle,.ce qui donne le p.chlorophényl-(1-méthyl-5-nitro-25 imidazol-2-yl)-méthylsulfure.pratiquement pur, P.P. 159-163°C. Lorsque, dans le procédé ci-dessus, on utilise du phényl-thiol au lieu de p.chlorophényl-thiol, on obtient le phényl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthyl-sulfure. Exemple 18 30 p-chlorophényl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthyl-sulfone On suit le mode opératoire de l'Exemple 16, en utilisant 2,83 g (10 m.mol) de p.chlorophényl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure et 1,72 g (10 m.mol) d'acide p.chloroperben-zoïque, de façon à obtenir le p.chlorophényl-(1-méthyl-5-nitro-35 imidazo1-2-yl)-méthylsuifoxyde. Si on emploie 3,5 g (20 m.mol) d'acide p.chloroperbenzoïque, on obtient la p.chlorophényl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfone correspondante. 71 17536 -20- 2100661 Exemple 19 Carbamoyloxyéthyl-(1 -méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl) -méthyl sulfure À une solution de 6,6 g (59 m.mol) de tertio-"butoxyde de potassium dans 100 cm^ d'isopropanol, on ajoute 7?5 g (62 m.mol) de sulfure de carbamoyloxyéthyle, en maintenant la température à 20°0. On agite la solution pendant 15 minutes à la température ordinaire, puis on la refroidit à 0°C. On ajoute alors cette solution à une suspension de 9,9 g (56 m.mol) de chlorure de 1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl-méthyle dans 200 cm^ d1isopropanol, en 20 minutes, à 10°C. On enlève le "bain de refroidissement, et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ordinaire. On ramène la température à 10°C, et on ajoute 3,4 cnr d'acide acétique glacial, en agitant, en un temps de 15 minutes. On chasse le solvant sous vide, et on ajoute au rési- 3 3 du 5 g de "bicarbonate de sodium, 300 cm d'eau et 300 cnr d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique de la couche aqueuse, et on extrait cette dernière avec deux fois 150 cnr d'acétate d'éthyle. Les extraits sont réunis, séchés au moyen de sulfate de magnésium et évaporés sous vide à siccité. On fait recristalliser le résidu solide dans 1'isopropanol, obtenant ainsi le car-bamoyloxyéthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure sensiblement pur, P.3?. 111-115°C. 71 17536 -21- 2100661 - REVENDICATIONS - 1 - 5-nitro-imidazoie de formule : H | \i 0oIÏ / 2 , 2 R„ dans laquelle : R^ est un radical alcoyle inférieur, ou un radi-10 cal alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy; A est un chaînon méthylène, éthylène ou éthylidène; B est un chaînon sulfure, sulfoxyde ou suif one; R2 es't un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomës de carbone, ou un radical alcényle inférieur, alcoyle cyclique ayant de 5 à 7 atomes 15 de carbone, phényle, halophényle ou alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un halogène ou un groupe hydroxy5 amino, di(alcoyl inférieur)-amino, carbamoyloxy, phényle ou halophényle. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 20 que R^ est un radical méthyle ou 2-hydroxy-éthyle, A est un chaînon méthylène, éthylène ou éthylidène et Rg est un radical alcoyle inférieur. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^j est le radical méthyle, A un chaînon méthylène et B un 25 chaînon suif lire. 4- - Composé selon la revendication 1, constitué par le méthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure. 5 - Composé selon la revendication 1, constitué par 11éthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfure. 30 6 - Composé selon la revendication 1, constitué par la méthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulf one. 7 - Composé selon la revendication 1, constitué par 1'éthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulf one. 8 - Composé selon la revendication 1, constitué par 35 l'éthyl-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-méthylsulfoxyde. 9 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 71 17536 -22- 2100661 02N a-s-r. E> 10 15 dans laquelle R^ est un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy; A est un chaînon méthylène, éthylène ou éthylidène; R2 est un radical alcoyle çiyant de 1 à 12 atomes de carbone, alcényle inférieur, alcoyle cyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone nucléaires, phényle, halophényle ou alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un halogène ou un groupe hydrcxyle, amino, di-(alcoyl inférieur)-amino, carbamoyloxy, phényle ou halophényle, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en réaction d'un composé de formule : N 20 02N X jN A-X R„ dans laquelle R^ et A sont tels que définis ci-dessus et X est 25 un halogène, avec un composé de formule : M - S - R2 dans laquelle M est un cation basique, et R2 est tel que précédemment défini. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en 30 ce que le cation basique est un ion métal alcalin ou un ion ammonium organique. 11 - Procédé de préparation d'un composé de formule : N 35 o2ïï ■a A-S-R, 71 17536 -23" 2100661 dans laquelle E^ est un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy; A est un chaînon méthylène, éthylène ou éthylidène; R,, est un radical alcoyle ou alcényle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comporte la mise en réaction d'un composé de formule : 10 o2iî N x | a-s-c R„ •NH " .hx KH 15 20 25 30 35 où R^ et A sont tels que définis ci-dessus et x est un halogène avec un halogénure d'alcoyle inférieur ou d'alcényle inférieur, en présence d'une base. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base est un alcoxyde de métal alcalin. 13 - Procédé d'oxydation d'un composé de formule : N o2F a-s-e, e, dans laquelle : R^ est un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un radical hydroxy; A est un chaînon méthylène, éthylène ou éthylidène; E2 est un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, alcényle inférieur, alcoyle cyclique ayant de 5 à 7 atomes de carbone nucléaires, ou alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un halogène, ou un groupe hydroxy, amino, di(alcoyl inférieur)-amino, carbamoyloxy, phényle ou halophényle, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement du composé ci-dessus par une molécule d'un agent oxydant afin de préparer un composé ayant la formule : 71 17536 -24-- 2100661 10 n o2N r R, ? a-s-r, dans laquelle R^, A et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou le traitement de ce même composé par deux molécules d'un agent oxydant afin de préparer un composé ayant la formule : H î 02H ■w I R„ ■ a-s-r II O 15 dans laquelle R^, A et R2 sont tels que définis ci-dessus. 14- - Procédé selon la revendication 13 j caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'acide métachloroperbenzoïque ou 1'eau oxygénée aqueuse. 15 - Composition antiparasites comprenant au moins un 20 composé selon la revendication 1, comme constituant actif, en mélange intime avec un véhicule inerte. 16 - Composition antiparasites selon la revendication 15, caractérisée en ce que le constituant actif est présent à une concentration de 0,005 à 75 %• 25 17 - Composition antiparasites selon la revendication 16, caractérisée en ce que le véhicule inerte est un additif alimentaire ingérable par la bouche, et renfermant environ de 5 à 50 % en poids du constituant actif. 18 - Composition antiparasites selon la revendication 30 16, caractérisée en ce què le véhicule inerte est un aliment ingérable par la bouche, et renfermant environ de 0,005 à 0,5 % en poids de constituant actif. 19 - Composition antiparasites selon la revendication 16, caractérisée en ce que le véhicule inerte est de l'eau. 35 20 - Composition antiparasites selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un additif pour eau de boissory&ans lequel le véhicule inerte est de l'eau et la concentration du constituant actif est de 5 à 50 % en poids. 71 17534 -25- 2100661 21 - Composition antiparasites selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une eau de "boisson dans laquelle le véhicule inerte est l'eau et la concentration du constituant actif est de 0,005 à 0,5 % en poids. 22 - Composition antibactérienne comprenant au moins un composé selon la revendication 1, comme constituant actif et un excipient inerte intimement mélangé avec ledit constituant actif, ladite composition antibactérienne étant apte à l'application locale sur les surfaces internes de la cavité buccale.