Brevet FR2100792A1 — publié le 19720324

-2100792 La présente invention concerne des nouveaux composés de formule R O R2 I OR 10 dans laquelle R et R^ sont l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et R' est un radical .alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs esters 15 d'alcoyle inférieur et leurs sels physiologiquement acceptables où l'ester d1alcoyle possède jusqu'à 6 atomes de carbone. Les sels de ces composés peuvent être des sels de métaux alcalins comme par exemple le sodium et le potassium; des sels de métaux alcalino-terreux comme par exemple le calcium; des sels d'ammonium 20 comme par exemple la N-méthylglucamine, et les esters aliphatiques inférieurs ayant jusqu'à 6 atomes de carbone peuvent être des esters comme les esters de méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, n-pentyle, 2-méthyIbutyle, néopentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 2,2-diméthylbutyle, 25 et 2,3-diméthyIbutyle. Les nouveaux composés de la présente invention comprennent les composés suivants ainsi que leurs sels basiques et leurs esters aliphatiques mentionnés précédemment : acide 5-(3-méthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthyl-30 isophtalamique acide 5-(3-n-butyluréido)2,4,6-triiodo-N-méthyl- isophtalamique acide 5-(3-n-hexyluréido)2,4,6-triiodo-N-méthyl-isophtalamique 35 acide 5-(3-méthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-éthyl isophtalamique acide 5-(3-méthyluréido)2,4,6-triiodo-N,N-diméthyl- isophtalamique acide 5-(3-éthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-éthyl-N-40 méthylisophtalamique 71 22293 2 2100792 acide 5-(3,3-diméthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthyl- isophtalamique acide 5- (3-méthyl-l-n-propyluréido)-2,4, 6-triiodo-N-méthylisophtalamique 5 acide 5-(3,3-diméthyl-l-n-propyluréido)-2,4,6-triiodo- N-méthylisophtalamique acide 5-(3-méthyl-l-n-propyluréido)-2,4,6-triiodo-N- éthyl-N-méthylisophtalamique acide 5-(3,3-diméthyl-l-n-propyluréido)2,4,6-triiodo-N-lo éthyl-N-méthylisophtalamique acide 5-(3-n-butyluréido)-2,4,6-triiodoisophtalamique acide 5-(3,3-diméthyluréido)-2,4,6-triiodoisophtalamique acide 5-(3-méthyl-l-éthyluréido)-2,4,6-triiodoisophtalamique 15 acide 5-(1,3,3-triéthyluréido)-2,4,6-triiodoiso phtalamique On peut préparer les composés de la présente invention en faisant réagir un acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalamique convenablement substitué, de formule 20 COOH II 25 dans laquelle R et sont tels que définis intérieurement, 30 avec un isocyanate d'alcoyle de formule III R'-NCO où avec un halogénure de dialcoylcarbamoyle de formule R' 35 IV N-CO-X R'-' où X est un halogène, de préférence le chlore et R' est tel qu'il a été défini antérieurement. On effectue la réaction dans un solvant inerte tel que 40 diméthyléther de l'éthylène glycol, diméthylêter du diéthylène 71 22293 3 -2100792 glycol, diméthylformamide, diméthy 1 acétamide, tétrahydrofurane, diméthylsulfoxyde, etc... .Dans les cas où le chlorure de dialcoylcarbamoyle constitue un réactif, il est avantageux d'utiliser un accepteur d'acide chlorhydrique tel que pyridine, 5 N-méthylmorpholine, triéthylaminé, etc..., auquel cas on peut également utiliser l'accepteur d'acide chlorhydrique comme solvant, si on le désire. On obtient facilement les matières de départ de formule II dans laquelle R2 est l'hydrogène par la méthode décrite par 10 Hoey et al. / J. Med. Chem. 6., 24 (1963)_/. On obtient les matières de départ de formule II dans laquelle R2 est un radical alcoyle en condensant les acides 5-amino-isophtalamiques N-substitués avec un aldéhyde, puis en réduisant la base de Schiff ainsi obtenue en acide 5-alcoylaminoisophtalamique 15 N-substitué. Pour préparer les sels des composés de formule I, on fait réagir les acides avec une base minérale ou organique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, ou des aminés comme la n-mêthylglucamine. On peut 20 former les esters en traitant une solution alcaline d'un composé & formule I par un sulfate de di(alcoyl inférieur) comme le sulfate de diméthyle ou par traitement par un diazoalcane comme le diazométhane. Les sels, en particulier les sels insolubles, constituent fréquemment un moyen commode pour isoler et purifier 25 le produit. Les nouveaux produits de formule I sont utiles comme agents radio-opaques pour rendre visibles les systèmes ou organes des animaux, de préférence sous forme de sels physiologi-quement acceptables comme les sels de sodium ou de méthyl-30 glucamine pour la préparation de solutions pour injection intravasculaire en urographie et dans les techniques vasogra-phiques telles que angiocardiographie, artériographie, néphrogra-phie et veinographie. Les esters insolubles dans l'eau sont utiles pour rendre visibles les cavités et organes creux ayant 35 des orifices externe par lesquels on peut introduire la préparation de contraste préparée pour faire l'examen et par lesquels on peut l'éliminer lorsque l'examen est terminé. On peut utiliser des solutions ayant environ 20 à 50% d'iode liée, de préférence environ 37%, ou bien sur une base pondérale 40 d'environ 20g à environ 75 g d'un composé de formule I pour 100 ml 71 22293 4 2100792 d'eau. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans, cependant,la limiter à eux. Toutes les températures sont données en degrésCentigrades. 5 EXEMPLE 1 Acide 5-(3-méthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique A une solution de 1 gramme d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique dans 100 ml de diméthyléther de l'éthylène glycol on ajoute 1 ml d'isocyanate de méthyle et on chauffe le 10 mélange de réaction au reflux pendant 20 heures. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution d'hydroxyde de sodium diluée. On traite la solution par le charbon décolorant, on filtre et on acidifie fortement par l'acide chlorhydrique à 10%. On filtre 15 le solide précipité, on le lave par l'acide chlorhydrique dilué et on le sèche sous pression réduite à environ 100°. L'acide 5-(3-méthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique ainsi obtenu est un solide blanc fondant à environ 180-185° avec décomposition. 20 EXEMPLE 2 Acide 5-(3-éthvluréido)-2,4,6-triiodo-N-éthyl-N-méthy1isophtal a -mique a) N-Ethyl-N-méthyl-5-nitroisophtalamate de méthyle On ajoute lentement une solution de 55,6 g de chlorure de 25 3-carbométhoxy-5-nitrobenzoyle dans 200 ml de tétrachlorure de carbone à un mélange bien agité de 13,5 g d'éthylméthylamine, de 200 ml d'eau, de 50 ml d'acétone et de 9,3 g d'hydroxyde de sodium. On chasse le tétrachlorure de carbone et l'acétone par concentration sous pression réduite. On refroidit le résidu et 30 on sépare le N-éthyl-N-méthyl-5-nitroisophtalamate de méthyle précipité de la couche aqueuse. b) Acide N-éthyl-N-méthyl-5-nitroisophtalamicrue On dissout le N-éthyl-N-méthyl-5-nitroisophtalamate de méthyle brut obtenu en (a) dans une quantité minimale d'alcool et on 35 ajoute un égal volume d'eau. On ajoute du carbonate de sodium jusqu'à ce que le pH du mélange soit égal à 8 et ensuite on chauffe le mélange de réaction au reflux en agitant pendant une heure. On dilue le mélange avec de l'eau, on le filtre et on verse le filtrat dans de l'acide chlorhydrique en excès. On 40 filtre le solide précipité, on le lave à l'eau, et on le 71 22293 5 2100792 redissout dans une solution aqueuse d'ammoniaque diluée. On traite la solution par le charbon décolorant, on fiitre et on acidifie par l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau, et ensuite on le recristallise 5 dans une solution aqueuse d'alcool pour obtenir l'acide N-éthyl-N-méthyl-5-nitroisophtalamique désiré. c) Acide 5-ramino-N-éthvl-N-méthyl isophtalamique On secoue dans un appareil d'hydrogénation de Parr sous une 2 pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm un mélange de 12 g d'acide 10 N-éthyl-N-méthyl-5-nitroisophtalamique, de 1 gramme de palladium sur charbon à 5% et de 150 ml de méthanol. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange et on lave soigneusement le catalyseur avec du méthanol. On réunit le filtrat et les liquides de lavage et on concentre sous pression 15 réduite pour obtenir l'acide 5-amino-N-éthyl-N-méthylisophtalamique désiré. d) Acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N-éthyl-N-méthvlisophtalamique A une suspension agitée de 20 g d'acide 5-amino-N-éthyl-N-méthylisophtalamique dans 250 ml d'eau on ajoute en une heure 20 une solution de 16 g de monochlorure d'iode et de 19 g de chlorure de potassium dans 150 ml d'eau. On agite le mélange de réaction pendant cinq heures après avoir achevé l'addition et on ajoute une salution de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau. A ce mélange agité on ajoute alors une solution de 8 g de monochlorure 25 d'iode et de 9,5 g de chlorure de potassium dans 75 ml d'eau en une heure. On agite le mélange de réaction pendant 24 heures et on filtre l'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N-éthyl-N-méthyl-isophtalamique et on le lave soigneusement à l'eau. On peut purifier le produit en cristallisant le sel d'ammonium et en trans-30 formant le sel d'ammonium en acide libre en le traitant par l'acide chlorhydrique. e) Acide 5-(3-éthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-éthyl-N-méthyl-isophtalamique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en subs-35 tituant une quantité équivalente d'isocyanate d'éthyle à l'isocyanate de méthyle et une quantité équivalente d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique à l'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique, on obtient 11 acide 5-(3-éthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-éthyl-N-méthylisophtalamique 40 désiré. 71 22293 6 2100792 EXEMPLE 3 Acide 5-(3,3-diméthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthyIisophtalamique A 3 grammes d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtala-mique dans 25 ml de pyridine anhydre on ajoute goutte à goutte, 5 en agitant vigoureusement, une solution de un gramme de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 10 ml de benzène anhydre. On chauffe doucement le mélange de réaction pour achever la réaction et ensuite on le concentre sous pression réduite pour chasser le benzène. On verse le résidu sur un mélange de glace et d'acide 10 chlorhydrique à 20%. On filtre le solide précipité, on le lave à l'acide dilué, et on le sèche à 100° sous pression réduite pour obtenir l'acide 5-(3,3-diméthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthyl-isophtalamique désiré. On peut purifier le produit en le dissolvant dans un alcali dilué et en le reprécipitant par l'acide 15chlorhydrique. EXEMPLE 4 Acide 5-(3-méthvl-l-n-propyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthyliso-phtalamique a) Acide 5-n-propylamino-N-méthylisophtalamique 20 A une solution de 9,7 g d'acide 5-amino-N-méthylisophtala- mique dans 150 ml de méthanol, on ajoute 4 ml de propionaldéhyde et on hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique en utilisant 4 grammes de nickel de Raney comme catalyseur. On sépare le catalyseur par filtration, et 25 on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir l'acide 5-n-propylamino-N-méthylisophtalamique désiré. b) Acide 5-n-propylamino-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2d mais en substituant une quantité équivalente d'acide 5-n-propylamino-N-30 méthylisophtalamique à l'acide 5-amino-N-éthyl-N-méthylisophtalamique, on obtient l'acide 5-n-prcpylamino-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique. c) Acide 5-(3-méthyl-l-n-propyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique 35 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente d'acide 5-n-propylamino-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique à l'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique, on obtient l'acide 5-(3-méthyl-l-n-propyluréido) -2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamique désiré. 71 22293 7 2100792 EXEMPLE 5 5-(3-Méthvluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthvlisophtalamate d'éthvle A une suspension agitée de 21 grammes d'acide 5-(3-méthyluréido) -2,4, 6-triiodo-N-méthylisophtalamique dans 100 ml 5 d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 2,2 grammes d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'éthanol absolu. A ce mélange on ajoute 4,5 ml de sulfate de diéthyle. on laisse le mélange sous agitation pendant v.ne nuit et on y ajoute 100 ml d'eau. On concentre le mélange de réaction à sec et on le met 10 en suspension dans un alcali dilué. On filtre la solution et l'ester brut ainsi obtenu est le 5-(3-méthyluréido)-2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamate d'éthyle désiré. On peut purifier 3e produit en le dissolvant dans le diméthylformamide chaud en traitant par le charbon décolorant et en diluant le filtrat avec de 15 l'eau pour précipiter l'ester désiré. 71 22293 8 2100792 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule R'-N-C-N 10 -N-R R O R2 I OR dans laquelle R et R2 sont l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et R' est un radical alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ainsi que ses esters d'alcoyle 15 inférieur et ses sels physiologiquement acceptables, où l'ester d'alcoyle possède jusqu'à 6 atomes de carbone. 2. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel R et R2 sont l'hydrogène. 3. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel R et R^ 20 sont des radicaux alcoyle. 4. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel R2 est l'hydrogène et R est un radical alcoyle. 5. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel R2 est un radical alcoyle et R est l'hydrogène. 25 6. Une composition appropriée à une utilisation en urographie, comprenant d'environ 20 g à environ 75 g,par 100 ml d'eau,d'un composé de l'une des revendications 1, 2, 3, 4 et 5. 7. Une méthode de préparation d'un composé de formule 30 35 dans laquelle R et R2 sont l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et R' est un radical alcoyle 40 ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ainsi que ses esters 71 22293 9 -2100792 d'alcoyle inférieur et ses sels physiologiquement acceptables, où l'ester d'alcoyle possède jusqu'à 6 atomes de carbone, méthode qui consiste à faire réagir un composé de formule 10 COOH 15 dans laquelle R et R2 sont tels qu'ils ont été définis précédemment, avec un isocyanate d'alcoyle de formule R* -NCO ou avec un halogénure de dialcoylcarbamoyle de formule 20 N-CO-X 25 où X est un halogène et R' est tel qu'il a été défini précé-d emment.