Brevet FR2081377A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne un procédé analogique pour préparer des acides L-&alpha;-hydrazino-ss-phénylpropioniques et- un agent thérapeutique contena'ft un tel composé actif0 Les composés préparés par le procédé selon l'invention sont des agents thérapeutiques de valeur qui n'étaient pas connus antérieurement et sont représentés par la formule géné spécifiée dans la revendication t. Des racémates dtacide -hydrazino-x-substitué- > -(3,4-dihydroxyphényl)propioniques et leurs esters sont connus de l'homme de l'art, et ils sont connus comme étant des inhibiteurs puissants de décarboxylase chez les mammifères. Voir Sletzinger et Coll. "Journal of Medicinal Chemistry", volume 6, page 101 (1963) et Porter et Colt. "Biochemical Pharmacology", Volume 11, page 1067 (novembre 1962). Ces composés se sont révélés utiles comme médicaments. La présente invention est basée sur la découverte que l'isomère D du racémate est inactif et, à un certain degré, même antagoniste à l'action de la forme L, qui est le constituant actif. Ainsi, dans certains essais, il est apparu que la forme L du composé est la seule forme active et que la forme D est inactive. Dans d'autres essais, il est apparu que la forme D contrecarre et diminue l'action de la forme L. La présente invention a donc pour but de fournir un moyen pour obtenir la forme L pure, qui s'est révélée être un inhibiteur de décarboxylase bien plus puissant que le composé connu antérieurement. L'inhibition de la décarboxylase chez les mammifères est une partie importante de l'action physiologique de nombreux types de médicaments. Par exemple, il a été proposé récemment d'utiliser la l-dopa dans le traitement de la maladie de Parkinson. Toutefois, la L-dopa est utilisée tant dans le cerveau que dans les parties périphériques du corps et on désire qu'elle soit utilisée seulement dans le cerveau.Les présents dérivés de l'hydrazine ne passent pas la barrière sanguine du cerveau et donc inhibent la décarboxylase seulement dans les parties périphériques du corps, Ainsi, quand la L-dopa est utilisée conjointement avec les dérives de l'hydrazine de la présente invention, la décarboxylase de la L-dopa est inhibée seulement dans les parties périphériques du corps, ce qui en rend une plus grande quant té disco rible pour le cerveau. Le résultat est qu 'une 'quantité bien moindre de 1.-dopa est nécessaire pour une médication efficace. L'inhibition de la décarboxylase est importante aussi dans le traitement de certains troubles du coleu. Chez certaines personnes, les cellules de l'intestion, et peut-être d'ailleurs, font preuve d'une activité excessive dans la production de sérotonine à partir de 5-hydroxytryptophane. Le résultat de cette abondance de sérotonine est une chasse constante du colon et une évacuation constante de l'intestin. Si un ne mattrise pas cet état, il peut évoluer en troubles bien plua graves les inhibiteurs de décarboxylase empêchent la formation de la sérotonine et donc luttent contre la diarrhée.Des inhi- biteurs puissants de décarboxylase comme les composés hydrazino utilisés, dans la présente invention, spécialement ceux n'ayant pas d'autre activité physiologique, conviennent particulièrement pour cette utilisation. Ces composés inhibent non seulement la décarboxylase de dioxyphénylanine, mais aussi la décarboxylase d'histidine. Ainsi, ils sont prometteurs aussi pour utilisation comme antihistaminiques. les composés, comme on l'a. déjà mentionné, sont représentés par la formule générale spécifiée dans la revendication 1. Conviennent particulièrement, les composés qui dans es positions de l'acide propioniques contiennent de l'hydrogène ou un groupe'méthyle ou éthyle. Ainsi, le composé acide L-&alpha;- hydrazino-&alpha;-hydrogéno- ou alcoyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propionique est actif quand il est administré à des mammifères à raison d'une quantité comprise entre 0,05 et 100 mg/kg par jour. les coLnposés peuvent etre utilisés aussi sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables comme des sels de métaux alcalins ou d'ammonium du groupe carboxy ou des chlornydrates, des bromhydrates, des sulfates et des sels du mEme genre de la fonction amino, De préférence, toutefois, on utilise les araino- acides libres et pas les sels. l'activité biologique des composés a été prouvée par les essais suivants : Essais dtinhibition de la décarboxylase chez les mammifères On utilise des souris blanches femelles pesant entre 18 et 22 g chacune. On administre aux animaux 80 mg/kg de L-dopa (L-(3,4-dihydroxyphénylalanine) en combinaison avec la dose indiquée d'acide, L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3, phénylzpropioniaue oralement sous la forme d'une solution ou suspension dans liteau. les animaux sont décapités 90 minutes plus tard. les cerveaux sont prélevés et rassemblés par groupes de sept. On utilise trois groupes séparés pour traitement par chaque médicament et on fait la moyenne des résultats obtenus. les cerveaux sont homogénéisés avec de l'acide perchlorique 0,4 N, à raison de 9 cm3 par gramme de tissu. les catécholamines et les catéchol-amino-acides sont adsorbés sur de l'alumine et ensuite élués. On sépare la dopa et la dopamine par chromatographie en utilisant une colonne contenant la résine échangeuse d'ions "Amberlite CG-50" en particules de 0,037 à 0,074 mm. La dopa et la dopamine sont soumises ensuite à une oxydation par l'iode pour détermination fluorimétrique de la dopa et de la dopamine (Porter, C. C., Totaro, J. A. et Bercin, A. J. Pharmac. Exp. Therap. 150 17 (1965). Des groupes-témoins de souris sont inclus et la valeur moyenne pour chacun des trois essais est donnée dans le Tableau I. Tableau I Dose Dopa Dopamine mg/kg microgrammes/g microgrammes i g Témoin - 0,05 1,30 Racémate 20 5,60 3,05 Forme S 10 2,85 2,68 Comme indiqué par le tableau, 10 mg du composé L ont à peu près la même activité que 20 mg du composé DL- (racémate) dans les animaux d'expérimentation. En d'autres termes, la forme L est à peu près deux fois aussi active que le racémate dans cet essai. Comparaison du racémate et des isomères D et L de l'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propionique en ce qui concerne leur capacité de potentialiser l'inversion par la L-dopa de la suppression de locomotion et du ptosis provoqués Par la réserpine les souris sont logées dans des boftes pour souris en matière plastique transparente et acclimatées à leur environnement pendant toute une nuit.Diverses doses du racémate ou des isomères L ou D d'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4- d1.hydroxyphényl)propionique dans du méxhocel (agent de mise en suspension. - 1 % de méthyl-cellulose dans l'eau) sont administrées oralement une heure après l'administration intrapéritonéale de réserpine (4 mg/kg). On administre de la I-dopa (150 mg/kg) par la voie intrapéritonéale deux heures après la réserpine et on observe les souris, sur une base aveugle, en ce qui concerne la suppression de locomotion et la présence de ptosis une heure plus tard. On détermine la suppression de locomotion en plaçant les souris, individuellement, sur le centre d'une grille en toile métallique de 20,3 x 25,4 om pendant 15 secondes.Si la souris ne marche pas vers le bord de la grille ou au-delà (ce qui se produit normalement pour moins de 15 % des souris traitées à la réserpine), la locomotion est considérée comme supprimée. Des souris non traitées à la réserpine marchent toujours vers le bord de la grille ou au-dela durant ce laps de temps. le ptosis est considéré comme positif s'il y a 50 % ou plus de fermeture des paupières. Tableau II Comparaison de l'effet des isomères D et L de l'acide -hydrazino- &alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propionique sur l'antagonisme de la L-dopa à la suppression de locomotion et au ptosis provoqués par la réserpine Prétrai- Dose Suppression de locomo- Suppression du ptosis tement a (mg/kg tion provoquée par la sous l'effet de la p.o.) réserpine réserpine Nombre de souris pro- Nombre de souris tégzées protégées Nombre de souris sou- Nombre de souris sou mises mises à l'essai mises à l'essai Méthocel - 1/10 1/10 Isomère D 5,0 1/10 1/10 + Méthocel 25,0 2/10 2/10 125,0 2/10 3/10 Isomère X 0,2 3/10 2/10 + Méthocel 1,0 5/10 7/10 5,0b 8/10 9/10 DE50c 0,86 mg/kg 0,56 mg/kg a - 1 heure avant la L-dopa à raison de 150 mg/kg par voie b - Cette dose d'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxy- phényl)propionique est inefficace corne antagoniste à la réserpine quand elle est administrée avant le méthocel. c - Dose estimée d'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxy- phényl)propionique, quand on l'administre en combinaison avec la I-dopa (150 mg/kg) nécessaire pour empêcher ces effets de la réserpine chez 50 % des souris. Tableau III Comparaison de l'effet du racémate et de l'isomère L de l'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propionique sur l'antagonisme de la L-dopa à la suppression de locomotion et au ptosis provoqués par le réserpine Prétrai- Dose Suppression de locomo- Suppression du ptosis ment a (mg/kg tion provoquée par la sous l'effet de la p. Oo) réserpine réserpine Nombre de souris pro- Nombre dc souris pro tégées tégées Nombre de souris sou- Nombre de souris sou mises à l'essai mises à l'essai Méthocel - 7/70 8/70 Isomère L 0,07 4/30 5/30 + méthocel 0,22 10/70 16/70 0,67 20/70 23/70 2,0 45/70 44/70 6,0 33/40 34/40 50 b 1,2 mg/kg 1,0 mg/kg (0,5-2,9) (0,5-1,8) Racémate 0,67 11/70 10/70 + méthocel 2,0 29/70 30/70 6,0 49/70 50/70 18,0 63/70 62/70 DE50 b 2,9 mg/kg 2,8 mg/kg (2,4-3?5) (2,2-3,8) a - Une heure avant la L-dopa à raison de 150 mg/kg par voie intrapéritonéale. b - Dosè estimée d'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxy- phényl)propionique, quand on l'administre en combinaison avec la L-dopa (150 mg/kg) r!écessaire pour empocher ces effets de la réserpine chez 50% des souris. Les quantités entre paren thèses concernent les intervalles pour une probabilité de succès de 95 %. les tableaux II et III montrent l'effet de la L-dopa (150 mg/kg par voie intrapéritonéale) 'sur la suppression de locomotion et le ptosis provoqués par la réserpine chez des souris préalablement traitées par diverses doses du racémate et des isoméres D et L de l'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4 dihydroxyphényl)propionique.Cette dose de L-dopa (150 mg/kg) (par voie intrapéritonéale) est inefficace comme antagoniste à la réserpine chez des souris traitées préalablement au méthocel. les doses du racémate et des isomères D et L d'acide &alpha;- hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)-propionique néces- saires pour empêcher les effets de suppression de la locomotion et de ptosis de la réserpine chez 50 % des souris (DE50), quand ils sont administrés en combinaison avec la L-dopa (150 'g/ kg) sont estimées d'après des lignes de régression mises à jour. L'isomère D de l'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4- dihydroxyphényl)propionique ne présente qeu peu de capacité, ou même aucune, de renforcer l'un ou l'autre de -ces effets de la L-dopa sur des souris traitées à la réserpine (DE50 > 125,0 mg/ kg). Une eompataisca du DE50 pour le racémate et l'isomère L de l'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propioni- que indique que l'isomère L (DE50 1,2 mg/kg) est approximativement 2,4 fois aussi actif aue le racéniate (DE50 2,9 mg/kg) en ce qui concerne la potentialisation de l'inversion par la L-dopa de la suppression do locomotion provoquée par la réserpine. En ce qui concerne l'antagonisme au ptosis provoqué par la réser- pine, on a trouvé que l'isomère L (DE50 1ssO mg/kg) est approximativement 2,8 fois aussi actif que le racémate (DE50 2,9 mg/kg). le procédé selon l'invention, qui est caractérisé par les particularités définies dans les clauses de caractérisation de la revendication 2, comporte plusieurs modes de mise en oeuvre qui seront expliqués plus en détail ci-après. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, un racémate ou un autre mélange d'isomères D et 1 d'un acide &alpha;-hydrazino-ss-phénylpropionique est soumis à un dédoublement. Celui-ci peut être effectué de manière classique. Ainsi, on a trouvé qu'il est commode de traiter un racémate par un isomère optiquement actif d'un agent d'acylation, ce qui donne une paire diastéréomère qui peut être séparée facilement en ses constituants, de préférence par cristallisation fractionnée. Le constituant actif isolé est ensuite hydrolysé à l'aide d'un acide aqueux ou d'une base pour former le produit désiré.Comme exemples d'agents d'acylation appropriés, on peut mentionner des halogénures d'acides, des anhydrides, des acides et des anhydrides mixtes comme les formes d ou 1 de l'acide camphorique, de l'acide camphosulfonique, de l'acide dibenzoyltartrique, de l'acide ditoluyltartrique, de l'acide malique, de l'acide pyroglutamique, du chioroformiate de méthyle, de l'acide -méthyl- z-phénylacétique, de l'acide atrolactique et de l'acide méthoxyacétique. L'acétylation peut être effectuée commodément dans un solvant à une température comprise entre -700C et +150 C. Des solvants appropriés sont l'eau, le méthanol, méthanol, l'acétate d'éthyle, l'oxyde d'éthyle, lthexane, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Dans certains cas, il sera préférable d'utiliser un solvant basique comme la pyridine parce que des halogénures d'acyles particuliers réagissent plus vide dans ces conditions. La température préférée de réaction est comprise entre -150C et 480 C. La paire diastéréomère formée dans l'acylation peut être séparée facilement par cristallisation fractionnée, avec ou sans ensemencement, nar chromatographie ou par d'autres techniques classiques. En utilisant des germes cristallins, on peut obtenir un rendement élevé dans la cristallisation frac tionnée. le diastéréomère isolé est ensuite hydrolysé, de préférence dans un acide aqueux ou dans une base dans des conditions modérées, pour élimination du groupe acyle. Quand d'autres groupes substituants tels que 3,4-diméJshoxy ou 3,4 dibenzyloxy sont présents, ils peuvent être hydrolysés simultanément pour former des groupes hydroxyles libres, ce qui, toutefois, exige des conditions de réaction plus sévères.La température préférée d'hydrolyse est comprise entre 75 C et 1650C. Si on désire transformer simultanément les groupes 3,4- diméthoxy ou 3,4-dibenzyloxy, l'hydrolyse est de préférence effectuée à l'aide d'acides halogènhydriques concentrés à des températures comprises entre 1000C et 1650C. Quand de tels substituants ne sont pas présents, on peut utiliser des conditions d'hydrolyse moins sévères. le dédoublement racémique peut aussi être effectué à l'aide de diverses bases optiquement actives comme l'&alpha;-phénéthyl- amine, la brucine, la strychnine, L'éphédrine, la quinine, la quinidine, la cinchonine, la cinchonidine et la morphine. Ces bases réagissent avec le groupe carboxyle pour fermer une paire diastéreomère qui peut être séparée par cristallisation frac tionnée. On a trouvé possible aussi d'effectuer le dédoublement racémique directement sur un acide oe-hydrazine-propionique ou sur un dérivé acétylé, formylé, trifluoroacétylé ou benzoylé de cet acide. Cette cristallisation fractionnée peut être effectuée en continu. Ainsi, une solution saturée du mélange racémique peut être formée à 60-1000C dans un solvant contenant une quantité telle d'un acide générateur de sel qu'une proportion de O à 20 Vo du mélange racémique soit présente sous la forme de- sel. La solution saturée est filtrée et le filtrat est ensemencé de l'énantiomorphe désiré et ensuite refroidi à 5-4O0C. Quand ce procédé est mis en oeuvre d'une manière continue, on peut utiliser une 'liqueur-mère de cristallisation fractionnée dans laquelle le mélange racémique est dissous. Dans un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la matière de départ est un dérivé &alpha;-uréido que l'on fait réagir avec un agent d'halogénation et une base. La réaction est de préférence' conduite dans un milieu de réaction aqueux à une température comprise entre O et 1250C. Comme exemples d'agents d'halogénation convenant à cet effet, on peut mentionner le brome, l'iode ou le c-hnore. D'autres examples sont l'acide hypochloreox, des hypochlorites de métaux alcalins, des H-halogène-amides comme le N-chloroacétamide, le N-chlorozuecinamide, le N-chlorocaprolactame, la N-chloro-urée, la N-chlorohydantoïne et les analogues N-bromés et N-iodés de ces composés. Tous ces agents d'halogénation peuvent être utilisés avec une base aqueuse.Les exemples d'agents d'halogénation qui sont instables en mélange aqueux sont le perbromure de pyridinium, des hypochlorites d'alcoyles comme l'hypochlorite de t-butyle, et ces agents d'halogénation doivent donc de préférence être utilisés dans un solvant inerte comme le dioxanne, l'hexane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou un alcool, après quoi on peut aioutcr une base aqueuse. Pari les bases appropriées, on peut mentionner des hydroxydes ces métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de baryum et droxyde de calcium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de rubidium, l'hydroxyde de césium et l'hydroxyde de baryum et aussi les carbonates et d'autres sels basiques de ces composés. On peut aussi utiliser l'hydroxyde d'ammonium et des amines aliphatiques, des amines aromatiques et des amines hétérocycliques. Des exemples de telles amines sont la triéthylamine, le N,N-diéthylanilide, la N,N,N',N'-tétraéthyléthylènediamine, la pyridine, les picollnes, les lutidines les collidines et d'autres amines organiques tertiaires. Ces composés peuvent être obtenus aussi par photolyse d'une &alpha;-N-azidocarbonyl-alanino. Cette réaction photolytique est conduite de préférence en présence d'eau à une température comprise entre -50 C et 100 C, de prêlérence entre -200C et +20 C. Il es-t possible aussi d'aminer un composé &alpha;-acylamino. Cogne agent d'aluination, on on peut utiliser par exemple, la chloramine, la méthoxyamine, une O-arylhydroxylamine comme l'O-phenylhydroxylamine, l'O-(2,4-dinitrophényl)-hydroxylamine, l'acide hydroxylamine-O-sulfonique et ses esters. La réaction est normalement conduite à une température comprise entre -70 C et +150 C. Des solvants utilisables sont l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, l'oxyde d'éthyle, l'hexane, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. L'amination est effectuée de préférence par réaction. avec la chloramine ou la méthoxyamine à une température comprise entre -1 50C et +7O0C. l'amination peut, si on le désire être suivie de l'hy- drolyse par un acide aqueux ou une base dans des conditions modérées pour élimination du groupe acyle. Et d'autres subs tituants tels que 3,4-diméthoxy ou 3,4-dibenzyloxy sont présents, ils peuvent être transformés simultanément en groupes hydroxyles, mais ceci exigera normalement des conditions d'hydrolyse beaucoup plus sévères. On peut aussi obtenir ces composés par hydrolyse d'une matière de départ dans laquelle le groupe hydrazine est substitué. les conditions d'hydrolyse dépendent du type des substituants, mais en géneral, l'hydro- lyse est effectuée à des températures comprises entre -50 C et 200 C, de préférence entre 90 C et 165 C. Egalement, divers acides hydrazino substitués à l'azote ou leurs dérivés peuvent être réduits pour former l'acide d'hydrazine désiré. Cette réduction peut être effectuée en présence de catalyseurs comme le nickel de Raney dans un solvant approprié. Dans un autre mode de mise en oeuvre, on condense l'hydrazine, une acylhydrazine ou un sel de métal alcalin d'une hydrazine avec un dérivé d'acide propionique ayant dans la position &alpha; un groupe labile comme le brome, de l'iode, du chlore ou un groupe acylsulfonyle ou alcoylsulfonyle. On peut obtenir aussi des acides &alpha;-hydrazino-ss-3,4- dihydroxyphényl)-propioniques en oxydant un composé mono-hydroxyphényle correspondant. - Dans une telle réaction, le groupe hydranno pe'it, si on le désire, être protégé,par exemple, par -translormation en un groupe imino, un groupe hydrazine ou par introduction d'un groupe d'hydrocarbure divalent tel que méthylène, éthylène, propylène ou benzylidène. L'oxydation peut être effectuée biologiqument ou à l'aide d'un actif chimique. Dans une oxydation biologique, divers champignons peuvent être utilisés commodément, par exemple Aspergillus ochraceous, Gliocladium delicuescens ou Fusarium solani. Comme exemple d'un agent oxydant utilisable pour introduire un groupe hydroxyle, on peut mentionner le tétranitrométhane. On peut aussi obtenir l'acide &alpha;-hydrazino-ss-hydroxy- phénylpropionique par hydrolyse d'un dérivé alcoxycarbonyle, amido ou cyano correspondant. Cette hydrolyse peut être effectuée de manière enzymatique ou à l'aide d'un acide ou d'une base. On peut effectuer une hydrolyse enzymatique en utilisant un microorganisme tel que Aspergillus orizae, Zygosaccharomyces acidifiens, Streptomyces spheroides ou Alcaligenes sp. les microorganismes sont utilisés sous la forme de suspensions de cellules à un pH compris entre 5,0 et 9,0 réglé à l'aide d'un tempon phosphate. Ou encore, la réaction peut être conduite avec des ensymes provenant des cellules. le procédé selon l'invention sera expliqué ci-après à l'aide d'exemples. Exemple 1 A rréparation et séparation de diastéréomères d'acide &alpha;-(1- méthoxyacétylhydrazo)-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-diméthoxyphényl)- propionique A une solution glacée d'acide &alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss- (3,4-diméthoxy)propioniques racémique (10 mmoles) dans une solution à 2 % de bicarbonate de sodium (50 cm ), on ajoute du l-menthoxy chloroformiate (12 mmoles) et on agite le mélange pendant trois heures. le mélange est acidifié à un pH de 3 et le produit est séparé par filtration. Le produis résultant est un mélange D et L d'acide &alpha;-(1-menthoxyacétylhydrazo)-&alpha;-méthyl ss-(3,4-diméthoxyphényl)propionique. On prépare le sel de sodium du mélange D et L en dissolvant le mélangc dans de l'éthanol et en le traitant ensuite par un équivalent d'hydroxyde de sodium. Le sel de sodium précipite de la solution et il est dédoublé dans un mélange de méthanol et d'eau. On ajoute ensuite de I'hexane jusqu'à ce que la solution devienne trouble. l'isomère L précipité est isolé par filtration et hydrolysé par ébullition en solution acide. Après recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'eau, l'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)- propionique pur a les propriétés physiques suivantes point de fusion : 203-205 C (déc.) [&alpha;]D = -17,3 (C=2, CH3OH). Analyse : Calculé pour : C10H14N204H20 t C 49,17 ; H 6,60 ; N 11m47 Trouvé t C 49,13 ; H 6,74 ; N 11,19. Exemple 2 A. PréDaration et séparation de diastéreomères d' -(d-O- acétylatrolactylhydrazo)-ss-phénylpropionate de méthyle On dissout de l'acide &alpha;-hydrazine-ss-phénylpropionique racémique (90,11 g, 0,5 mole) dans du méthanol (200 cm3). La solution est saturée d'acide chlorhydrique gazeux à la température ambiante -(25 C) et le mélange est abandonné à lui=même pendant quarante heures.- La solution de racémate est concentrée à sec sous vide, lavée une fois au méthanol et dissoute de nouveau dans du méthanol (200 cm3).On ajoute de la diéthylamine à la solution jusqu'au pII 8. le mélange est refroidi à 0 C, abandonné à lui-m8me pendant une heure, filtré et le précipité est séché pour donner de l'&alpha;-hydrazino-ss-phénylpropionate de méthyle racémique. A de l'acide d-O-acétylatrolactique (83,09 g, 0,5 mole), on ajoute du chlorure de thionyle (119,0 g, 1,0 mole) en refroidissant. En agitant le mélange, on le chauffe au reflux et on maintient le reflux pendant deux heures. le mélange est concentré sous vide à 500C pour élimination du chlorure de thionyle en excès et des gaz dissous. A l'&alpha;-hydrazino-ss-phénylpropionate de méthyle racémique (97,12 g, 0,5 mole) on mélange de la pyridine (300 cm3) en refroidissant et on ajoute au mélange, en agitant et en refroidissant à 20-250C; du chlorure de d-O-acétylatrolactyle provenant de l'étape précédente. le mélange est abandonné à lui-mEme toute une nuit à 25 C, est concentré sous vide et le résidu est recristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner de l'&alpha;-(d-O-acétylatrolactylhydrazo)-B-phénylpropionate de méthyle enrichi en L. B. Préparation d acide L-&alpha;-hydrazino-ss-phénylpropionique L'ester de méthyle enrichi en L obtenu en A ci-dessus (38,44 g, 0,1 mole) est hydrolysé avec de l'acide chlorhydrique 6 N (150 cm ) pendant deux heures au reflux. le mélange est refroidi à la température ambiante et traité par extraction à ltéther. Après séchage (MgSO4), la solution éthérée est concentrée de façon qu'on recueille l'acide d-atrolactique, La phase aqueuse est concentrée à sec, reprise dans du méthanol et on ajoute de la diéthylamine jusqu'au pH 6.0. Après une heure à la température ambiante, l'acide L-&alpha;-hydrazino-ss- phénylpropioniques est séparé par filtration et recristallisation à partir d'une contenuet 5,6 g de bin@@ de sodium. Exemple 3 Préparation d'acide L-ss-(3,4-dihydroxyphényl)-&alpha;-hydrazinopropio- nique A de l'acide L-tartrique (7,50 g, 0,05 mole) dans du méthanol (50 cm ), on ajoute à 50 C de l'acide L-ss-(3,4 dihydroxyphényl)-&alpha;-hydrazinopropionique (21,22 g, 0,1 mole) dans du méthanol (100 cm ). On laisse refroidir le mélange. Une portion est séparée concentrée, diluée à l'éther, chauffée et refroidie et grattée jusqu'à ce qu'on obtienne des germes cristallins. On utilise les germes pour ensemencer le mélange qui est abandonné à lui-même pendant 18 heures à 25 C. Le mélange est refroidi à 0 C, filtré, lavé et séché pour donner le sel d'acide L-tartrique de l'acide L-ss-(3,4-dihydroxybenzyl) &alpha;-hydrazinopropionique. A de l'acide D,L-ss-(3,4-dihydroxyphényl)-&alpha;-hydrazino- propionique (212,21 g, 1,0 molc), on aio"te de l'acide chlor- hydrique 2,5 N (200 cm ) et le mélange est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du méthanol (1,4 litre) à 60 C on ajoute de l'acide L-tartrique (37,5 g, 0,25 mole) et on le dissout, puis on laisse refroidir le mélange à 25 C. Le mélange est ensemencé du sel tartrate obtenu précédemment et abandonné à lui-même toute une nuit à 25 C. Le mélange est refroidi à 0-5 C, filtré, lavé et le précipité est séché. Le résidu est recristallisé deux fois à partir d'eau pour donner le sel d'acide L-tartrique de l'acide L-ss-3,4-(dihydroxyphényl)-&alpha;- hydrazinopropionique. Le tartrate (57,44 g, 0,1 mole) obtenu à l'étape précédente est mis en beuillie avec de l'eau (250 cm ) et, en agitant et en refroidissant, ou ajoute de l'hydroxyde de sodium 10 N jusqu'au pH 6,4. Le mélange est filtré, lavé et le précipité est séché pour donner de l'acide L-&alpha;-hydrazino- (3,4-dihydroxyphényl)propionique avant les propriétés suivantes: Point de fusion 197 C ("bruns") déc. Analyse Calculé pour C9H12N2O4.H2O: C 46,95; H 6,13; N 12,17 Trouvé : C 47,08 ; H 5,84 t N 12,29. #max0,1 N HCl 280 m/u, log (3,44 [&alpha;]D25 = -14 (C=1, 0,1 N HCl). Exemple 4 Préparation de D,L-ss-(3,4-dihydroxyphényl)-&alpha;-hydrazinopropio nate de méthyle A de l'acide D,L-ss-(3,4-dihydroxyphényl)-&alpha;-hydrazino propionique (212,21 g, 1,0 mole) dans du méthanol (1 litre), on ajoute à 0-5 C de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ce que le mélange soit saturée -Après abandon du mélange pendant 24 heures à 20-25 C, on le concentre à sec sous vide. Le résidu es-t repris dans 2 litres de méthanol, on ajoute du méthylate de sodium (27,01 g, 0,5 mole), le mélange est filtré et lavé et le filtrat est- concentré à 2 litres. Au concentré, on joute de l'acide d-camphorique (100,1 g, 0,40 mole).On sépare une portion, on ajoute de l'éther, on chauffe le mélange, on le refroidit et on gratte les parois pour provoquer une cristallisation. Le reste de la solution est concentré à la moitié de son volume et ensemencé. Le mélange est abandonné à lui-même pendant 18 heures à 25 C, refroidi à 0-5 C, filtré et le précipité est lavé au méthanol froid. Après séchage, le précipité est recristallisé à partir d'isopropanol pour donner le sel de d-camphre du L-ss-(3,4-dihydrophényl)-&alpha;-hydrazinopropionate de méthyle. Le sel d'ester (63,94 g, 0,15 mole) obtenu à l'étape précédente est mis à bouillir sous azote avec de l'acide chlor- hydrique 2 m (100 cm3) pendant deux heures. Le mélange est refroidi à 10-150C, alcalinisé au pH 6,4 à l'aide d'hydroxyde de sodium 10 X, filtré, le précipité est lavé à l'eau et séché. Le résidu est recristallisé à partir d'eau pour donner de l'acide L-ss-(3,4-dihydroxyphényl)-&alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 197 c. Exemple 5 A. On dissout 45 grammes d'acide DL-&alpha;-(3,4-dihydroxy- benzyl)--hydrazinopropionique dans 115 cm3 d'acide chlorhydrique i N à 450C. On filtre le mélange et la solution saturée est ensuite ensemencée à 450C par 5 g d'acide l-(3,4-dihydroxy- benzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. La solution saturée est ensuite refroidie à 250C en 35 minutes et abandonnée à elle-même pendant une heure à 25 C. La matière séparée est ensuite isolée par filtration, lavée à l'aide de deux portions de 15 cm3 d'eau (25 C) et séchée sous vide pour donner de l'acide L- -(3,4- dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique (point de fusion 2080 C, déc.). B. La liqueur-mère provenant de l'étape (A) précédente est combinée avec 5 g d'acide DL-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique et chauffée à 45 C. le mélange est chauffé à 450C et filtré. La solution saturée est ensuite traitée par 4 g d'acide D-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique et refroidie à 250C en une demi-heure. La matière cristallisée est ensuite isolée comme ci-dessus. C. , La liqueur-mère provenant de l'étape (B) ci-dessus est ensuite recyclée avec 5 g d'acide DL-x-(3B4-dihydroxybenzyl)- -hydrazinopropionique selon le mode opératoire de l'étape (A) pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique. Exemple 6 Dans un récipient A, on introduit 195 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et 19 g d'acide DL-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha; hydrazinopropionique. Cette bouillie est chauffée à 450C au bain-marie et maintenue à cette température pendant toute l'opération. Une canalisation partant du récipient A conduit à un filtre et se divise ensuite en deux canalisations qui conduisent à des récipients A et B. Dans les récipients A et B, on introduit 12 g d'acide DL-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique dissous dans 230 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N à 250C. On filtre la solution pour assurer l'absence de particules en suspension et on ajoute t15 cm3 de solution dans le récipient L et le reste dans le récipient C. Les récipients B et C sont maintenus à 250C durant l'opération. Dans le récipient B, on ajoute 1,35 g d'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropioniaue et dans le récipient C on ajoute 1,35 g d'acide D-&alpha;-(3,4-dihyroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. La solution du récipient A est refoulée à un débit de 2 cm3 par minute de façon qu'elle entre à un débit de 1 cm3 par minute dans chacun des récipients B et C. Des récipients B et C, partent des canalisations de trop-plein qui combinent le trop-plein d'es récipients B et C pour retour & récipient A. A des intervalles de temps réguliers, on ajoute dans le récipient A des quantités supplémentaires du mélange racémique DL pour maintenir une solution saturée. les isomères D et B sont enlevés à intervallès s réguliers et, quand c'est nécessaire, on ajoute des germes cristallins supplémentaires. On réalise ainsi un dédoublement racémique continu pour isoler les isomères D et lo Exemple 7 A.Préparation d'acide L-&alpha;-méthyl-&alpha;-uréido-ss-(3,4-diméthoxy- phényl)propionique On forme une solution de 44 g (0,16 mole) de chlorhydrate d'acide L-&alpha;-méthyl-&alpha;-amido-ss-(3,4-diméthoxyphényl)- propionique en dissolvant la matière dans 440 cm3 d'eau par chauffage modéré. la solution est refroidie rapidement à 50C et on ajoute 77,6 g (0,96 mole) de cyanate de potassium par petites portions.La bouillie est ensuite chauffée à 600C pendant quatre heures et filtrée. le filtrat est refroidi et acidifié au pH à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. le précipité cristallin est filtré, lavé à l'eau et séché à 50 C fournissant une production de 34,5 g (76,44 %) d'acide L-&alpha;-méthyl-&alpha;-uréido-ss-(3,4-diméthoxyphényl)propionique. Par recristallisation à partir d'éthanol aqueux, on obtient un produit ayant un point de fusion de 205-2070C. Analyse Calculé pour C13H18N2O5 = C 55,31 ; H 6,43 ; N 9,92 Trouvé : C 55,56 ; H 6,52 ; m 9,99. B. Préparation d'acide L-&alpha;-méthyl-&alpha;-hydrazino-ss-(3,4- diméthoxyphényl)propionique A une solution glacée de l'acide L-&alpha;-méthyl-&alpha;- uréido-ss-(3,4-diméthoxyphényl)propionique (2,2 g, 7,8 mmoles) obtenu en A ci-dessus dans 15,6 cm3 d'hydroxyde de potassium 2,5 N, on ajoute une solution d'hypochlorite de sodium (13,7 cm , 0,71 H, 9,75 mmoles). Cinq minutes après la fin de l'addition, on chauffe la solution à 80 C pendant une heure et demie. Après cette période, on ajoute de toluène (45 cm ) et de l'hydrate d'hydrazine (0,8 cm ) et on agite énergiquement le mélange tout en ajoutant 8 cm d'acide chlorhydrique concen tré.Le mélange est agité à 80 C @@ et traite @@@ puis les phases sont séparées et la couche aqueuse est traitée par extraction par 25 cm de toluène. La solution aqueuse est évaporée à sec et le mélange de sels résultant est mis à digérer avec de l'éthanol. La solution alcoolique est neutralisée (pH 6,4) à l'aide de diéthylamine et le produit précipité est filtré, lavé à l'éthanol et séché pour donner 1,25 g d'acide L-&alpha;-méthyl-&alpha;-hydrazino-ss-(3,4-diméthoxyphényl)propionique, fournissant un rendement de 60%. La recristallisation à partir d'eau donne un produit ayant Url point de fusion de 2222240C (d). Analyse Calculé pour C12H18O4.N2: C 52,93 ; H 7,40 ; N 10,29 Trouvé : C 53,01 ; H 7,46 ; N 10,28. Exemple 8 A. Préparation d'acide L-&alpha;-éthyl-&alpha;-amino-ss-(3,4- phényl) propionique A une solution d'acide L-&alpha;-éthyl-&alpha;-amino-ss-(3,4 dihydroxyphényl)propionique (0,47 mole) et de bisulfite de sodium (600 mg) dans 500 cm d'eau, on ajoute 57,6 g de cyanate de potassium et on chauffe la solution à 60 C dans une atmosphére d'azote pendant une heure. On ajoute ensuite une autre portion de 57,6 g de cyanate de potassium et on continue le chauffage pendant deux heures. Le produit de réaction est méthylé sans isolement comme suit: on chasse l'eau par distillation du produit de réaction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'ammoniac détectable. Le résidu est dilué au volume initial, on ajoute 20 cm de solution d'hydroxyde de potassium 8 N et on refroidit à 15 C.On agite bien la solution tandis qu'on ajoute simultanément une solution 8 N d'hydroxyde de potassium (566 cm ) et du sulfate de diméthyle (376 cm , 3,6 moles) à une vitesse convenable pour maintenir la température au-dessous de 20 C. L'addition demande une heure environ. La solution est acidifiée au pH 2 à l'acide chlorhydrique et le produit précipité est séparé par filtraton. Après lavage à l'eau séchage, l'acide L-&alpha;-éthyl-&alpha;- uréide-ss-(3,4-diméthoxyphényl)propionique est obtenu avec un rendement de 70 %. Après recristallissation à partir d'éthanol aqueux, le point de fusion est de 212-220 c. Analyse Calculé pour C14H20N2O5 : C 56,74 ; H 6,80 ; N 9,45 Trouvé : C 56,71 ; H 6,88 ; N 9,53 B. Préparation d'acide L-&alpha;-éthyl-&alpha;-hydratino-ss-(3,4-diméthoxy- phényl) prepionique À une solution glacée de l'acide L-&alpha;-éthyl-ss-uréido- ss-(3,4-diméthoxylphényl)propionique obtenu en A ci-dessus (7,8 mmoles) dans 5,6 cm d'hydroxyde de potassium 2,5 N, on ajoute une solution d'hypochlorite de sodium (13,7 cm , 0,71 N, 9,75 mmoles). Cinq minutes après la fin de l'addition, la solution est chauffée à 800C pendant une heure et demie. Après cette période, on ajoute du toluène (45 cm3) et de l'hydrate d'hy- drazine (0,08 cm ) et on agite énergiquement le mélage tout en ajoutant cm d'acide chlorhydrique concentré.Le mélange est agité à 80 C pendant trente minutes puis les phases sont séparées et la couche aqueuse est traitée par et traction par 25 cm3 de toluène. La couche aqueuse est évaporée à sec et le mélange de sels résultant est mis à digérer avec de l'éthanol. La solution alcoolique est neutralisée (pH 6,4) à l'aide de diéthylamine et le produit précipité est séparé par filtration, lavé à l'éthanol et séché pour donner l'acide L-&alpha;-éthyl-&alpha; hydrazino-ss-(3,4-diméthoxyphényl)propionique avec un rendement de 53 %, Un échantillon est recristallisé à partir d'eau , donnant un point de fusion de 215-220 C. Analyse Calculé pour C13H20O4#N2 : C 58,19 ; H 7,51 ; N 10,44 Trouvé : C 58,16 ; H 7,60 ; N 10,40. Exemple 9 Acide L-&alpha;-hydratino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propinique Du sesquihydrate de L-&alpha;-méthyl-3,4-dihydroxylphényl- alanine 119,1 g, 0,5 mole) et db. toluène sont placés dans un ballon et chauffés au point d'ébullition. A l'aide d'un séparateur d'eau, l'eau est éliminée azéotropiquement et le toluène est ramené dans le ballon. Après distillation de la quantité théorique d'eau le mélange est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans 500 cm de méthanol et le mélange est saturé à O - 50C d'acide chlorhydrique gazeux0 le mélange est abandonné à lui-même à 0 C pendant 42 heures et est ensuite concentré à sec pour donner de l'ester de méthyle de L-&alpha;-méthyl-3,4-dihydroxyphénylalanine. A travers l'ester (67,58 g 0,3 mole) provenant de l'étape précédente mis en bouillie avec du tétrahydrofurane (1 litre) à 55-700C, on fait passer du phosgène à raison de 0,5 mole par heure. Après deux heures, on fait barboter de l'azote à travers le mélange tandis qu'on le laisse refroidir à la température ambiante. On concentre la solution sous vide pour obtenir l'ester de méthyle de L-&alpha;-chlorocarbonyl-&alpha;-méthyl-ss- (3,4-carbonyldioxypbényl)alanine, L'ester de l'étape précédente est repris dans du diméthoxyéthane (500 cm ), on ajoute de l'azothydrure de sodium pulvérisé (19,5 g, 0,3 mole) et, en agitant, on fait bouillir le mélange pendant trois heures.Le mélange est filtré, le filtrat est concentré à sec sous vide et le résidu est cristallisé à partir d'acétone-hexane pour donner l'ester de méthyle de L-&alpha;-N-azidocarbomyl-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-carbonyldioxyphényl)alanine. L'ester (32,03 g, 0,1 mole) ainsi obtenu est agité pendant 18 heures à 25 C avec de l'acide chlorhydrique 1 N (100 cm3). le mélange est concentré à sec sous vide pour donner de la L-&alpha;-N-azidocarbomyl-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-carbonyldioxyphényl)- alanine. Au résidu, on ajoute 300 cm3 d'eau et on chauffe le mélange à 800C en l'agitant, puis on le refroidit à 0 C. Le mélange est photolysé à OOC avec un arc à vapeur de mercure sous basse pression. Le mélange est dilué à 1 litre à l'aide d'eau, chauffé à 90 c filtré et le filtrat est refroidi à la température ambiante. Le filtrat refroidi est absorbé sur une résine échangeuse d'ions du type Kimberlite IR-120 sur le cycle acide.Par élution à l'aide d'hydroxyde d'ammonium 1 N et concentration à sec de l'éluat sous vide, on obtient le produit brut. Après recristallisation, on obtient de l'acide L-&alpha;-hydrazino- &alpha;-méthyl-ss-(3,4-carbonyldioxyphényl)-propionique, poin± de fusion 222-224 C. Exemple 10 Acide L-&alpha;-éthyl-&alpha;-hydrazino-ss-(3,4-diydroxyphényl)-propionique On reprend de la L-&alpha;-éthyl-3,4-dihydroxylphénylalanine (112,6 g, 0,5 mole) dans 500 cm de méthanol et le mélange est saturé à 0-50C d'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange est ndonné à lui-même à 0 C pendant 42 heures et il -concentré à sec pour donner de l'ester de méthyle de L-&alpha;-éthyl 3,4-dihydrophénylalanine. À travers l'ester (71,8 g, 0,3-mole) obtenu à l'étape précédente mis en bouillie avec du tétrahydrofuranne (I- litre) à 55-700C, on fait -passer du phosgène à raison de 0,5 mole par heure. Après deux heures, on fait barboter de l'azote à travers le mélange tandis qu'on le laisse refroidir à la tempé- rature ambiante. On concentre la solution sous vide pour obtenir de 11 ester de méthyle de L-&alpha;-chlorocarbonyl-&alpha;-éthyl-ss-(3,4- carbonyldioxyphényl)alanine. L'ester de l'étape précédente est repris dans du diméthoxyéthane (500 cm3), on ajoute de l'azothydrure des podium pulvérisé (19,5 g, 0,3 mole) et, en agitant, on fait bouillir le mélange pendant trois heures, On filtre le mélange, le filtrat est concentré à sec sous vide et le résidu est -cristallisé à partir d'acétone-hexane pour donner de l'ester de méthyle de L-&alpha;-N-azidocarbonyl-&alpha;-éthyl-ss-(3,4-carbonyldioxyphényl)- alanine. L'ester (33,-43 g, 0,1 mole) ainsi obtenu est agité pendant 18 heures à 25 C avec l'acide chlorhydrique 1 N (100 cm ). Le mélange est cncentré à sec sous vide pour donner de la L-&alpha;-N-azidocarbonyl-&alpha;-ss-(3,4-dihydroxylphényl)alanine. Au résidu, on ajoute 300 cm3 d'eau et on chauffe le mélange à 800C en l'agitant, puis on le refroidit à 0 C. On dilue lemélange à 1 litre à l'aide d'eau, on le chauffe à 900C, on le filtre et le filtrat est refroidi à la température ambiante. le filtrat refroidi est absorbé sur une résine échangeuse d'ions du Amberlite IR-120 (marque déposée) sur le cycle hydrogène.L'élu- tion à l'aide d'hydroxyle d'ammonium 1 N et la concentration de l'éluat à sec sous vide donnent un produit brut. 2ar recristal lisation, on obtient de l'acide L-&alpha;-éthyl-&alpha;-hydrazino-ss-(3,4 dihydroxyphényl)propionique, point de fusion 21 5-2200C. EXemple 11 A. L-&alpha;-(1-acéthylhydrazino)-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-diméthoxyphényl)- propionitrile De l'hydrure de sodium (250 mg, 55 % dans l'huile minérale, 5,2 mmoles) est lavé à l'hexane et mis en suspension dans 6 cm de diméthylhydroxyphényl. A ce mélange, on ajute solution de L-&alpha;-acétaminno-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-diméthoxyphényl)pro- pionitrile (1,05 g, 4 mmoles) dans 10 cm de DMSO. Après cessation du dégagement da gaz (15 minutes), la solutoin est refroidie à 15 C et une solution de chloramine (4,5 mmoles) dans 12 cm d'éther anhydre est ajoutée en une période de 2 minutes. Après 12 heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique et le mélange est concentré sous vide. le sirop résultant est partagé entre l1eau et le chloroforme. La couche organique est séchée, on élimine le solvant et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle et d'éther. Après recristallisation à partir de méthanol, le point de fusion est de 121-1230C. Analyse Calculé pour C14H19N3O3 : C 60,63 ; H 6,91 ; N 15,15 Trouvé : C 60,82 ;H 7,10 ; If 15,21. Bo Acide ihtd:r'%ir 0-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)- propionique Une solution du produit de l'étape précédente (150 mg) dans 2,5 cm d'acide chlorhydrique concentré est chauffé dans un tube scellé à 1200C pendant I heure 1/2. Le mélange resultant est évaporé à sec sous vide et le produit est extrait par lessivage à l'éthanol. L'hydrazino-acide est précipité par addition de diéthylaraine au pH 6,4, le mélange est filtré et le précipité est lavé à l'méthanol et séché pour dernier de l'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-carbonyldioxyphényl)propionique. La recristallisation à partir d'eau contenant une petite quantité de bisulfite de sodium donne le produit. point de fusion, 208 C, déc. [&alpha;]D25 = -17,3 (C = 2, CH3OH). Exemple 12 A. L-&alpha;(1-benzoylhydrazino)-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dibenzoyloxyphényl)- propionamide De l'hydrure de sodium (250 mg, 55 % dans une huile minérale, 5,2 mmoles) est lavé à l'hoxane et mis en suspension dans 6 cm de DMSO. A ce mélange, on ajoute une solution de L-&alpha;-benzamide-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dibenzyloxyphényl)propionamide (4 mmoles) dans 10 cm3 de DMSO. après cessation du dégagement de gaz (15 minutes); la solution est refroidie à 15 C et une solution de chloramine (4,5 mmoles) dans 12 cm d'éther anhydre est ajoutée en une période de 2 minutes. Après douze heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique et le mélange est concentré sous vide.Le sirop résultant est partagé entre l'eau et le chloroforme. La couche organique est séchée, on élimine le solvant et le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle et d'éhter. B. Acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dibenzoyloxyphényl)- propionique . Une solution du produit de l'étape précédente dans 2,5 cm g'acide chlorhydrique concentré est chauffé dans un tube scellé à 100 C pendant 1 heure et demie. En utilisant le mode opératoire de l'exemple 11, on obtient le produit final. Exemple 13 A. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxylbenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique A une solution glacée de chlorhydrate d'acide L-&alpha;- amino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)propionique (R1 = H, R2 = R3 = CH3) (2,2 g., 8 mmoles) dans de l'hydroxyde de sodium 2,5 N, on ajoute 1,8 g (16 mmoles) d'acide hydroxylamine-O-sulfonique. Âpres 10 minftes, on chauffe le mélange à 900C pendant mie heure.La solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique et évaporée à sec sous vide. Le résidu est mis 'a digérer avec de l'méthanol et le produit brut; est précipité par addition de diéthylamine jusqu'au pH 6,5. Le mélange est purifiée par chromatographie sur gel de silice. Après recristallisation à partir d'eau, on obtient de l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)&alpha;-hydrazino- propionique, point de fusion 222-224 C, déc. Analyse Calculé pour C12H18N2O4#H2O : C 52,93 ; H 7,40 ; N 10,29 Trouvé : C 53J01 ;II 7r46 ; N 10,28. B. Hydrolyse de l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique en acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique Un mélange d'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique (10,0 g, 32,3 mmoles) et de 150 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffé dans un tube scellé à 1200C pendant deux heures.Le mélange résultant est évaporé à sec sous vide et le produit est extrait par lessivage à l'é- thanol. l'hydrazino-acide est précipité par addition de diéthylamine jusqu'au pli 6,4, le mélange est filtré et le précipité est lavé à l'éthanol et séché pour donner 6,5 g d'acide L-&alpha;-(3,4- dihydrobenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique (73 %). La recristallisation à partir d'eau contenant une petite quantité de bisulfite de sodium donne le produit, point de fusion 208 C déc. [&alpha;]D = -17,3 (C = 2, CH3OH). Analyse Calculé pour C10H14N2O4#H2O : C 49,17 ; H 6,60 ; N 11,47 Trouvé : C 49,13 ; H 6,74 ; N 11,19. Exempe 14 A. Préparation du L-&alpha;-N1-acétylhydrazino-&alpha;-(3,4-diméthoxy- benzyl)propionitrile De l'hydrure de sodium (250 mg, 55 % dans une huile minérale, 5,2 mnoles) est lavé à l'hexane et mis en suspension dans 6 cm3 de DMSO. A ce mélange, on ajoute la solution de L-&alpha;-acétamino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-propionitrile (1,05 g, 4 mmoles) dans 10 cm de DMSO.Après cessation du dégagement de eaz (15 minutes), la solution est refroidie à 150C et une solution de chloranine (4,5 mmoles) dans 12 ca3 d'éther anhydre est ajoutée en une période de 2 minutes Après douze heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique et le mélange est concentré sous.vide. Le sirop résultant est partagé entre l'eau et le e chloroforme. La couche organique est séchée, on élimine le solvant et le résidu est cristallisé à partir d'acétate c?'éthyle et d'éther ; le spectre de résonance magnétique nucléaire indique qu'il s'agit d'un mélange 6:4 de produit et de matière de départ. La chroma- tographie sur 30 g de gel de silice H (élution à l'aide de chlorforme et de 3 % de méthanol) donne 570 mg (rendement 52 %) de L-&alpha;-N1-acéthylhydrazino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)propio nitrile et 320 mg de matière de départ. Ceci représente un rendement direct de 56 % ou un rendement de 80 % basé sur 1 matibre de départ non récupérée. Par recristallisation à partir de méthanol, on obtient un échantillon qui fond à 121-1230C-. Analyse Calculé pour C14H19N3O3 : C C 60,63. ; H 6,91 ; N 15,15 Trouvé t C 60,82 ; H 7,10 ; N 15,21. B. Hydrolyse du L-&alpha;-N1-acéthylhydrazino-&alpha;-(3,4-diméthoxylbenzyl)- propionitrile en acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxylbenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique Une solution du produit de l'étape précédente (150 mg) dans 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffée dans un tube scellé à 120 O pendant 1 heure et demie. Après la technique usuelle de traitement, on obtient 50 mg d'hydrazino-acide, point de fusion 2080 C, déc. 25 [&alpha;]D = -17,3 (C = 2, CH3OH). Exemple 15 À'0 Préparation d'acide L-&alpha;-N1-acéthylhydrazino-&alpha;-(3,4- diméthoxybenzyl)propionique A- une bouillie de 100 cm3 d'eau 200 cm3 dtéther, 36 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 70,3 g (0,25 mole) de L-N-acéthyl-&alpha; ;-(3,4-diméthoxybenzylalanine à 0-10 C, on ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 18 g (0,26 mole) de nitrate de sodium dans 36 cm d'eau. la température est maintenue à 0-100C pendant l'addition et pendant une heure dtagitation. La couche éthérée est sépare, la couche aqueuse est traitée par-extraction par des portions de 100 cm3 d'éther, les extraits éthérés combinés sont lavés à l'aide d'une solution saturée de sel et séchés (MgSO4). le mélange est concentré sous vide pour donner de la L-N-acéthyl-N-nitroso-&alpha;-(3,4-dméthoxy- benzyl)alanine. Un mélange de 65,5 g (1,0 mole) de poudre de zinc et de 100 cm d'eau est refroidi à 10 C. En agitant on ajoute 75 g (0,24 mole) de composé nitroso dans 150 cm d'acide acétique glacial tout en maintenent la température à 10-15 C. Une fois l'addition terminée on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante en une heure ensuite, on le chauffe éliminer le zinc n'ayant pas réagi et le précipité est lavé à l'aide de trois portions de 25 cm d'acide chlorhydrique 2 il chaud. le filtrat combiné eFt refroidi à la température ambian- te et, tandis qu'on le refroidit, alcalinisé au pH 6,50 On filtre le mélange et on sèche le précipité. Le résidu est traité par extraction par trois portions de 200 cm de chloroforme.L'extrait séché (HgSO4) est concentré sous vide à un résidu qui est recristallisé à partir de méthanol pour donner de l'acide L-&alpha;-N1-acéthylhydrazino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)propionique. B. Hydrolyse de l'acide L-&alpha;-N1-acéthylhydrazino-&alpha;-(3,4-diméthoxy- benzyl)propionique en acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique Ce composé est hydrolysé en acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxy- benzyl-&alpha;-hydrazinopropionique comme décrit précédemment ci-dessus dans l'exemple 14o Exemple 16 A. Préparation de L-3-chloro-5-(3',4'-diméthoxybenzyl-5-méthyl 4-imidazolidone De l'acide L-&alpha;-N-acéthylamino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)- propionique (56,2 g, 0,20 mole) et 19,0 g (0,25 mole) de thiocyanate d'ammonium sont mis en suspension dans 100 cm d'anhydride d'acide acétique et 1,0 ciS d'acide acétique.Le mélange est chauffé au bain-marie bouillant, refroidi et versé dans de l'eau à 10 C. Le mélange est filtré, lavé et séché pour donner le produit brut. La matière pure, la L-1-acéthyl-5-(3',4'- diméthoxybenzyl)-5-méthyl-2-thiohydantoïne, est obtenue par cristallisation à partir de méthanol aqueux. On dissout l'acéthyl-thiohydantoïne dans de l'acide chlorhydrique 6 N en chauffant au bain-marie bouillant. L'évapo ration donne de la L-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)-5-méthyl-2 thiohydantoïne, qui est recristallisée à partir d'eau. On dissout la L-5-(3',4'-diméthoxybenzyl-5-méthyl-2 thiohydantoïne (28,0 g, 0,1 mole) dans 600 cm d'alcool amylique bouillant et, en agitant énergiquement, on ajoute 23,0 g de sodium. Quand le sodium est dissous, on concentre le mélange, on ajoute avec précaution de l'eau au résidu, on neutralise le mélange au pH 6,0 à d'aide chlorhydrique 6 N et on traite le mélange par extraction du chloroforme. L'extrait chloroformique est séché sur du sulfate de sodium et concentré pour donner de la L-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)-5-méthyl-4-imidazolidone brute. Le produit brut est recristallisé à partir d'acétone-hexane. L'imidazolidone (12,5 g, 0,05 mole) est dissoute dans 300 cm3 de méthanol aqueux à 50 % et à 0-5 C, on ajute 1,25 équivalent d'hypochlorite de sodium. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant une heure et concentré pour élimination du méthanol. Le résidu est la L-3-chloro-5-(3',4'-dimétoxybenzyl)-5-méthyl-4-imidazolidone. B. Hydrolyse de la L-3-chloro-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)-5 méthyl-4-imidazolidone en acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl) &alpha;-hydrazinopropionique On alcalinise le résidu à l'aide d'hydroxyde de sodium à 50 Va et on le fait bouillir sous azote pendant trente heures. Après refroidissement à la température ambiante, on acidifie le mélange à l 'acide chlorhydrique concentré pour obtenir de l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. On peut hydrolyser ce composé comme décrit précédemment pour obtenir l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. Exemple 17 A. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-diaziridonyl- propionique A une solution de L-&alpha;-méthyl-(3,4-dihydroxyphényl) alanine (100 g, 0,47 mole) et de bisulfite de sodium (600 mg) dans 500 cm3 d'eau, on ajoute 57,6 g de cyanate de potassium et on chauffe la solution à 60 C dans une atmosphère d'azote pendant une heure. On ajoute ensuite une autre portion de 57S6 g de cyanate- de potassium et on continue le chauffage pendant deux heureus.Une étude du spectre de résonance magnétique nucléaire indique qu'à ce stade environ 90 % de ltamino-acide est transformé en acide L-4-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-méthylhydantoïque. L'acide hydantoïque (28,2 g, 0,1 mole) et 69,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 cm d'eau sont chauffés au reflux sous azote pendant 18 heures. Au refroidissement, de l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-hydroxybenzyl-&alpha;-hydroxy uréidopropionique cristallise. Le produit est recristallisé à À 14,9 g (0,05 mole) d'hydroxyuréido-acide dans 50 cm3 de diméthoxyéthane, on ajoute une quantité équivalente de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm de diméthoxyéthane.Le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante, filtré et le filtrat est concentré sous vide pour donner de la l-5-(3' ', 4 '-diméthoxybenzyl-5-méthyl-1 ,2 ,4-oxydiazine t4H, 5H]- 3,6-dione. On dissout l'oxydiazine dans 100 cm3 de solution aqueuse à 50 % de méthanol à 0-5 C et on ajoute 0,062 équivalent d'hypochlorite de sodium. Ensuite, on fait bouillir le mélange pendant une heure et on le concentre pour éliminer le méthanol. le résidu est alcalinisé à l'hydroxyde de sodium à 50 $ et chauf- fé au reflux pendant deux heures. le produit intermédiaire acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-diaziridonylpropionique n'est pas isolé. B. Hydrolyse de l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique en acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique Après acidification, l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)- &alpha;-hydrazinopropionique est traité par extraction au chloroforme et l'extrait est séché et chromatographié sur gel de silice. La matière purifiée est traitée comme décrit dans l'exemple 13 pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique. Exemple 18 A. Préparation de L-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)-5-méthyl-1,2,4 oxadiazine-[4H,5H]-3,6-dione Du L-&alpha;-N-acétyl-amino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)- propionitrile (52,4 g, 0,2 mole est mis en bouillie dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne. En chauffant entre 45 et 50 C, on fait passer du phosgène dans le mélange jusqu'à ce qu'un excès soit présent. Le phosgène en excès est éliminé à l'aide d'un courant d'azote, après quoi le mélange est concentré sous vide à environ la moitié de son volume.Au résidu à la température ambiante, on ajoute 8,25 g (0,25 mole) d'hydroxylamine et 11,2 g (0,2 mole) d'hydroxyde de potassium dans 70 cm3 de méthanol de façon à empêcher la séparation de l'hydroxylamine sous la forme du sel chlorhydrate. Quand l'addition est terminée, on chauffe le mélange au point- d'ébullition en trente minutes et on le maintient à cette température pendant trente minutes. Le mélange est concentré à sec sous vide et le résidu est recristallisé à partir d'acétone-hexane. la N-acétyliminooxadiazinone est chauffée avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N pendant une heure à 100 C, Après refroidissement à la température ambiante, l'oxadiazine- dione est extraite au chloroforme, l'extrait est séché et la matière brute est recueillie par concentration sous vide0 La L-5-(3',4'-diméthoxybenzyl-5-méthyl-1,2,4-oxadiazine-[4H,5H] 3,6-dione est recristallisée à partir d'acétone-hexane. B. Hydrolyse de la L-5-(3',4'-diméthoxybenzyl-5-méthyl-1,2,4 oxadiazine-[4H,5H]-3,6-dione en acide L-5-(3',4'-dihydroxy benzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique L'acide de L-5-(3',4'-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropioni- que est obtenu comme à l'exemple 13. Exemple 19 A. Préparation de L-1,4-diamino-3,6-bis-(3',4'-diméthoxybenzyl) 3,6-diméthylpipérazine-2,5-dione Un mélange de 23,0 g (0,1 mole) d'acide L-&alpha;-amino- &alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)propionique dans 23 cm de NaOH 4 N (0,1 mole) est refroidie à 0 C et un total de 30 cm de NaOH 4 N (0,12 mole) et de 18;7 g (0,11 mole) de carbobenzov chlorure est ajouté alternativement en 5 portions égales en 30 minutes tandis qu'on secoue énergiquement et qu'on refroidit dans un bain de glace. le mélange réactionnel doit être maintenu légèrement alcalin à tout moment.Après achèvement de la réaction, la solution est traitée par extraction à l'éther pour élimination du chlorure d'acide en excès et la fraction aqueuse est acidifiée au rouge Congo à l'aide de HCl 5 N avec refroidissement dans un bain de glace. Après refroi dissement encore pendant quinze minutes à ODC, l'acide N-carbo- benzoxy-L-&alpha;-amino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-propionique cristallin est séparé par filtration et séché. Ce produit intermédiaire est combiné avec le produit intermédiaire suivant comme décrit plus loin. A une solution d'acide L-&alpha;-amino-(3,4-diméthoxybenzyl)- propionique (23,9 g, 0,1 mole) dans 500 cm de méthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique g@@@@@@ jusqu'à saturation. La mélange est agité à la température ambiante pendant 24 heures et ensuite évaporé à sec sous vide. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange métanol-acétate d'éthyle. Dans l'étape suivante, on utilise du chlorhydrate de L-&alpha;-amino-&alpha;-(3,4- dihydroxybenzyl) propionate de méthyle. A un mélange d'acide N-carbobenzoxy-L-&alpha;-amino-&alpha;-(3,4- diméthoxybenzyl)propioniquqe (37,3 g) et de L-&alpha;-amino-&alpha;-(3,4- diméthoxybenzyl)propionate de méthyle (25,3 g) et de 14,0 cm de triéthylamine dans 600 cm de chlorure de méthylène, on ajoute 21,8 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Après abandon du mélange pondant 13 heures à la température ambiante, e, on ajoute 1,0 cm3 d'acide acétique glacial.La dicyclohexylurée précipitée est séparée par filtration et le filtrat est lavé successivement à l'eau, à HC1 dilué, à l'eau, à l'aide d'une solution semi saturée de bicarbonate de sodium, d'une solution aqueuse saturée de sel et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore et recristallisé à partir d'acétone-hexane. L'ester de méthyle de carbobenzoxydipeptide (6,1 g, 0,01 mole) dans 150 cmJ de méthanol contenant 0,35 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois et 5 gouttes d'acide acétique est hydrogénolysé à la température ambiante et sous l pression atmosphérique jusqu'à dégagement d'environ 0,01 mole d'anhydride carbonique. Le mélange est concentré à sec et le résidu est recristallisé à partir d'acétone-hexane pour donner de la L-3,6-bis(3',4'-diméthylpipérazine-2,5-dione. A une bouillie de 100 cmJ d'eau, 200 cm d'éther, 28,8 cm d'acide chlorhydrique concentré et 44,25 g (0,1 mole) de la pipérazine-2,5-dione précédente à 0-10 C, on ajoute goutte à goutte 14,5 g (0,21 mole) de nitrite de sodium dans 30 cm d'eau. la température est maintenue à 0-100C durant l'addition et pendant une heure d'agitation. la couche éthérée est séparée, la couche aqueuse est traité p-lr extraction par deux portions de 100 cm d'éther, l'extrait éthéré combiné est lavé à l'aide d'une solution saturée de sel et l'extrait éthéré est séché (MgSO4).La solution éthérée est concentrée sous vide Un mélange de 26,1 g (0,40 mole) de poudre de zinc et de 100 cm) d'eau est refroidi à 10 C. Tout en agitant, on ajoute 25,0 g (0,05 mole) de 1,4-dinitrosopipérazine-2,5-dione dans 150 cm d'acide acétique glacial en maintenant la température entre 10 et 15 C. Une fois l'addition terminée, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante en une heure et ensuite, on le chauffe à 800C au bain-marle bouillant. - On filtre- le mélamge pour éliminer le zinc et le précipité est lavé à l'aide de trois portions d 25 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N chaud.Le filtrat combiné est refroidi à la température ambiante et, tandis qu'on refroidit, est alcalinisé au pH 6,5. Le mélange est filtré et le précipité est séché. Le résidu est traité par extraction par L'rois portions de 200 cm3 de chloroforme. l'extrait séché (MgSO4) est concentré sous vide à un résidu qui est recristallisé à partir de méthanol pour donner de la L~1,4-diamino-3,6-bis(3',4'-diméthoxybenzyl)-3,6-diméthylpipérazine-2,5-dione. B. Hydrolyse de la L-1,4-diamino-3,6-bis(3',4'-diméthoxybenzyl) 3,6-diméthylpipérazine-2,5-dione en acide L-&alpha;-(3,4 dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique La diaminopipérazinedione (9,45 g, 0,02 mole) est hydrolysée pour donner acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique comme décrit précédemment dans l'exemple 13. Exemple 20 A. Préparation de L-1,4-diamino-3,6-bis-(3',4'-diméthoxybenzyl) 3,6-diméthylpipérazine-2,5-dione La pipérazine-2,5-dione de l'exemple 19 (44,25 g, 0,1 mole) est dissoute dans 500 cm de diméthoxyéthane sec et on ajoute progressivement à la solution 0,2 mole d'hydrure de sodium (préalablement dépouillé d'huile minérale par lavage à l'hexane et mis en suspension dans 120 cm3 de diméthoxyéthane ) -o près cessation du dégagement de gaz, le mélange est refroidi à 500C et on ajoute une solution de chloramide (0,23 mole) dans 600 cm3 de diméthoxyéthane Le mélange est agité à la température ambiante pendant deux heures et ensuite à 50 C pendant deux heures. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange est rendu légèrement acide à l'aide d'acide acétique glacial et la mélange est concentré à un sirop sous vide. Le résidu est partagé entre le chloroforme et l'eau.La couche chloroformiuqe est séparée, lavée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide à un résidu qui est recri.stal- lisé à partir de méthanol comme dans l'exemple 19 pour donner la L-1,4-diamino-3,6-bis-(3',4'-diméthoxybenzyl)-3,6-diméthylpipé razine-2 , 5 -dione. B. Hydrolyse de la L-1,4-diamino-3,6-bis-(3',4'-diméthoxybenzyl) 3,6-diméthylpipérazine-2,5-done en acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxy- benzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique Le diaminopipérazinedione est hydrolysée comme à l'exemple 1 pour donner l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 21 Préparation de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-(3-phényl-1-diaziridyl)- propionate de méthyle Bu sel chlorhydrate de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl) propionate de méthyle (28,96 g, 0,1 mole) est mis en bouillie dans du benzène (300 cm3) et on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine goutte à goutte en refroidissant à 10-15 C. après addition de 10,6 g de benzaldéhyde, on ajoute 20,6 g (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 cm3 de benzène et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante à l'abri de l'humidité. Le mélange est filtré, lavé et le filtrat est concentré sous vide. A la base de Schiff résultante, dans 100 cm3 d'éther contenant 0,1 mole d'amrfioniac, on ajoute 0,1 mole de chloramine dans de l'éther 0,35 N environ. Après un court laps de temps, du chlorure d'ammonium coramence à se séparer. Le mélange est abandonné à lui-mEme pendant 18 heures, filtré et le précipité est lavé à l'éther. La solution éthérée est partiellement concentrée sous vide, traitée par extraction à l'eau, l'extrait éthéré est séché (K2C03) filtré et concentré sous vide. B. Hydrolyse du L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-(3-phényl-1- diaziridinyl)propionate de méthyle en acide L-&alpha;-(3,4- dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique Le L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-(3-phényl-1-diaziridi- nyl)propionate de méthyle est cristallisé à partir dtacétone- hexane. L'hydrolyse de ce composé comme décrit précédemment dans l'exemple 13 conduit à l'acide L-&alpha;-(3,4-dihdroxybenzyl)-&alpha; hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 22 A. Préparation de L-3-amino-4-(3',4'-diméthoxybenzyl)-4-méthyl- 2-trifluorométhyloxazolid-5-one A une solution d'acide L-&alpha;-amino-&alpha;-(3,4-diméthoxy- benzyl)-propionique (23,0 g, 0,1 mole) dans 100 cm3 de diméthoxyéthane, on ajoute 21 g (0,1 mole) d'anhydride d'acide trifluoroacétique goutte à goutte en refroidissant à 15-2O0C. On chauffe le mélange au point d'ébullition en trente minutes en l'agitant et on le refroidit à la température ambiante. On ajoute du chlorure de thionyle (23,8 g, 0,2 mole) et le mélange est chauffé au reflux pendant deux heures. Le mélange est concentré à un résidu sous vide. De la 2-trifluorométhyl-4- (3',4'-diméthoxybezyl)-4-méthoxyloxazl-5-one est cristallisée à partir de. toluène. A une solution d'oxazolone (30,33 g, 0,1 mole) et de thiocyanate, de potassium (10,69 g, 0,11 mole) dans 150 cm3 d'acide acétique, on ajoute, en agitant, 17,86 g (0,11 mole) de monochlorure d'iode. On chauffe le mélange en l'agitant entre 85 et 90 C pendant deux heures. On l'hydrogène en utilisant une pression d'hydrogène de 3 atmosphères et du platine initialement sous la forme de l'oxyde comme catalyseur dans 1 litre de pyridine. le mélange est filtré, lavé à l'aide de 100 cm de pyridine et concentré à sec sous vide, le produit est la L-3-amino-4-(3',4'-diméthoxybenzyl)-4-méthyl-2-trifluorométhyl oxazolid-5-one. B. Hydrolyse de la L-3-amino-4-(3',4'-diméthoxybenzyl)-4 méthyl-2-trifluorométhyloxazolid-5-one en acide L-&alpha;-(3.4- dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique Au produit ci-dessus, o12 ajoute 15G cm3 d'acide chlor- hydrique 6 m et le mélange est chauffé dans un autoclave à 150 C pendant deux heures. L'autoclave est refroidi, on fait partir les gaz et le mélange est concentré à sec sons vide. Le résidu est cristallisé à partir d'eau contenant 1 % de bisulfite de sodium pour donner l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxy- benzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique pur. Example 23 A. Préparation de L-&alpha;-1-menthoxyacétylhydrazo)-&alpha;-(4-hydroxy- 3-méthoxybenzyl)propionitrile A un mélange de DL-&alpha;-hydrazino-&alpha;-vanillylpropio- nitrile (92,3 g, 0,435 mole) dans 2 litres de dioxanne et 0,5 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute simultanément du chlorure de 1-menthoxyacétyle (100 g, 0,430 mole) et de la triéthylamino (58 cm , 0,415 mole). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 18 heures. Les sols précipités et les solvants sont éliminés, laissant un mélange huileux. Le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle et d'hexane pour donner 66 g de produit qui est principalement le diastéréoisomère L1. La matière cristalline est recristallisée trois fois à partir d'acétate d'éthyle-hexane pour donner 12 g de L-&alpha;- (1-méthoxyacétylhydrazo)-&alpha;-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)-propio- nitrile pur, point de fusion 126-126,5 C. Analyse - Calculé pour C23H35N3O4 : C 66,16 ; H 8,45 ; N 10,06 Trouvé : C 66t21 ; H 8,68 ; N 10,23. B. Hydrolyse du L-&alpha;-(l-menthoxyacétylhydraze)-&alpha;-(4-hydroxy- 3-méthoxybenzyl)propionitrile en acide L-&alpha;-(3,4dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrozinopropionique Un mélange de méthanol (25 cm ) et d'acide chlorhydri que concentré (30 cm ) est saturé entre O et -10 C d'acide chlorhydrique gazeux. Au mélange à 0 C, on ajoute en agitant le L-&alpha;-(1-methoxyacétylhydrazo)-&alpha;-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)- propionitrile (3,0 g, 0,0072 mole) et on laisse réchauffer à la température ambiante le mélange agité pendant 18 heures. La solution est évaporée à sec et le résidu est dissous dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (45 cm ) et d'acide acétique (5 cm ). Cette solution est chauffée dans un tube scellé à 120 C pendant 90 minutes. Il en résulte une solution foncés qui est évaporée a sec. Du résidu, le produit est extrait par lessivage par 25 cm d'éthanol. L'hydrazino-acide, après addition de 5 cm de benzène, est précipité par la diéthylamine au pH 6,5.Le produit brut (1,1 g, 56 %), est traité au ella:rbon de bois décolorant, filtre' et cristallisé à partir de 50 cm d'eau bouillante contenant du Versche (marque déposée) (5 mg) pour donner l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl) &alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. [&alpha;]D25 = -17,3 (C = 2, CH3OH). Exemple 24 Hydrolyse du L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionate de méthyle en acide L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique On dissout le L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionate de méthyle (9,6 ,s 0,04 mole) dans de l'acide chlorhydrique anormal et on fait bouillir la solution pendant trois heures. Le mélange est concentré à sec sous vide pour donner le sel chlorhydrate de l'acide L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxy- benzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. ite composé est débarrassé de son sel par utilisation d'une résine échangeuse d'ions. Exemple 25 A. Préparation de Ll-N-menthoxyacétylhydrazino-&alpha;-4-hydroxy 3-méthoxybenzylpropionitrile On fait bouillir pendant 4 heures un mélange de 1menthyloxyacétate de méthyle (228,3 g, 1,0 mole) dans 300 cm de methanol et 120 cm d'hydrate d'hydrazine à 85 %. Le mélange est concentré à- sec sous vide et le résidu est recristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner de la menthyloxyacétylhydrazine. À de la 4-hydroxy-3-méthoxyphényl-acétone (90,1 g, 0,5 mole) dans 1 litre de mélange 1:1 méthanol-eau, on ajoute 171 ,3 g (0,75 mole) de l-menthylo-xyacétylhydrazine et 32 g (0,54- mole) de cyanure de sodium On agite énergiquement le mélange à la température ambiante pondant 18 heures. Le mélange est concentré sous vide à -environ la moitié de son volume et conservé de façon qu'il cristallise à 0 - 5 C pendant 48 heures. Le produit est séparé par filtration, séché et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle. Il est dissous à 30 C et recueilli à -20 C. Le produit est le Ll-N-methoxyacétylhydrazino-&alpha;-4- hydroxy-3-méthoxybenzylpropionitrile, point de fusion 126-126,5 C. B. Hydrolyse du L1-H-methoxyacétylhydrazino-&alpha;-hydroxy-3- méthoxyenzylpropionitrile Le produit est hydrolysé comme à l'exemple 13, pour donner l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique Exemple 26 A. Préparation du L-&alpha;-N-acétyl-N-phtloylhydrazino-4-méthoxy 3-hydroxybenzoylpropionate de méthyle De la L-&alpha;-méthyltyrosine (97,6 g, 0,5 mole), de l'anhydride acétique (153,1 g, 1,5 mole) et de la pyridine (200 cm ) sont chauffés au bain-marie à 90-950C pendant trois heures. le mélange est refroidi à la température ambiante, versé sur 500 g de glace et traité par extraction à l'éther. l'extrait éthéré est lavé à l'eau, à l'aide d'un acide dilué et d'une solution saturée de sel, Après concentration du mélange sous vide, le résidu est recristallisé à partir d"=acétone-hexane. On chauffe au reflux de la L-O,N-diacétyl-&alpha;-méthyl- tyrosine (111,7 g, 0,4 mole) avec 1 litre d'acide chlorhydrique I N pendant deux heures. le mélange est concentré à sec sous vide. le résidu est repris dans un mélange chloroforme-eau, et séché sous vide. Le résidu consistant en L-N-acétyl-&alpha;-méthyltyrosine est recristallisé à partir de méthanol aqueux. La L-N-acétyl-&alpha;-méthyltyrosine (71,19 g, 0,3 mole) est nitrosée et réduite à l'aide de zinc selon le laode opératoire de l'exemple 15. pour donner l'acide L-&alpha;-N -acétylhydrazino-&alpha;- 4-hydroxybenzylpropionisue. Au composé N-acétyle (50,45 g, 0,2 mole) de l'étape précédente dans 200 cm de mélange 1:1 de méthanol et d'eau chauffé au reflux et sous azote, on ajoute 25,47 g (0,2 mole) de benzaldéhyde dans 50 cm3 d6 méthanol. Le mélange est mis à bouillir pendant deux heures, concentré à sec sous vide et le résidu est cristallisé à partir d'acétone-hexane pour donner de l'acide L-&alpha;-N-acétyl-N-benzylidènehydrazino-&alpha;-4-hydroxy benzylpropionique. A l'hydrazone ci-dessus (50,05 g, 0,15 mole) dans 150 cm3 de méthanol et 50 cm3 de triéthylamine, on ajoute du tétra- nitrométhano (33,3 g, 0,17 mole) dans 50 cm de méthanol. On agite le mélange pondant 18 heures à la température ambiante. Après concentration à sec sous vide; le mélange est repris dans du chloroforme et traité par extraction à l'acide acétique dilué. L'extrait séché (Na2SO4) est concentre', à sec sous vide et recristallisé à partir de méthanol pour donner de l'acide L-&alpha;-N-acétyl-N-benzyliènchydrazino-&alpha;-4-hydroxy-3-nitro- benzylpropionique. Au composé ci-dessus (39,44 g, 0,1 mole) dans 100 cm de diméthoxyéthane, on ajoute goutte à goutte, on agitant, du diazométhane (0,22 mole) éthéré à 0-5 C. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et il est abandonné à lui-même pendant 18 heures Le mélange est concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d'acétone-hexane pour donner du L-&alpha;-N-acétyl-N-benzylidènehydrazino-4-méthoxy-3-nitrobenzyl- propioiiate de méthyle. l'ester de ltétape précédente (20,62 g, 0,05 mole) dans 200 cm de méthanol est hydrogéné sur du platine (initiale ment sous la forme de 0,100 g de l'oxyde) à la température ambiante et sous 7 atmosphères jusqu'à fixation de 5 moles dehy- drogène par mole de matière de départ. Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est concentré et lo résidu est recristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner du L-&alpha;-N- acétylhydrazino-&alpha;-3-amino-4-méthoxybenzylpropionate de méthyle. A un mélange de l'ester ci-dessus (28,13 g, 0,1 mole) dans 300 cm de diméthoxyéthane, on ajoute à la température ambiante 14,81 g (0,1 mole) d'anhydride phtalique dans 100 cm3 de diméthoxyéthane. Après addition de 1 g d'acide 2,4-dinitro- benzènesulfonique, le mélange est chauffé au reflux pendant cinq heures. Le mélange est refroidi, concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du chloroforme glacé et de l'eau et la couche aqueuse est alcalinisée à l'aide de bicarbonate de sodium. La couche chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est cristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner du L-&alpha;-N-acétyl- N-phtaloylhydrazino-4-méthoxy-3-aminobenzylpropionate de méthyle. A 20,57 g (0,05 mole) de l'ester de l'étape précédente dans 22 cm d'acide sulfurique à 50 % 0-5 C, on ajoute 3,8 g (0,055 mole) de nitrite de sodium dans 15 cm d'eau. le mélan- ge agité est mis à vieillir dans un bain de glace pendant une heure, on le laisse réchauffer à la température ambiante et on le chauffe ensuite au bain-marie bouillant jusqu'à cessation du dégagement d'azote. Le mélange est refroidi, traité par extraction à l'acétate d'éthyle, l'extrait est séché sur du sulfate de sodium et concentré à sec sous vide. Le résidu est de L-&alpha;-N-acétyl-N-phtaloylhydrazine-4-méthoxy--3-hydroxy- benzoylpropionate de méthyle. B. Hydrolyse du L-&alpha;-H-acétyl-N-phtaloylhydrazino-4-méthoxy- 3-hydroxybenzoylpropionate de méthyle en acide L-&alpha;-(3,4- dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique Le résidu est hydrolysé comme décrit précédemment dans l'exemple 13 pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)- &alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 27 Préparation de L-4-(3',4'-diméthoxybenzyl)-4-méthyldiazétidine3-one A du L-&alpha;-amino-&alpha;-(4-hydroxy-3-méthoxybenzyl)-propio- nitrile 20,63 g, 0,1 mole) dans 100 cm de diméthoxyéthane, on ajoute 0,15 mole de diazométhane en solution éthérée à 5-10 C. Le mélange est agité pendant deux heures tandis qu'on maintient la température et ensuite on le laisse réchauffer à la température ambiante. Le mélange est concentré légèrement sous vide pour élimination des traces de diazométhane et ensuite dilué à l'aide de diméthoxyéthane au volume initial. On ajoute un demi-volume d'alcool t-butylique et, à 0-5 C, en agitant énergiquement, 130 cm d'hypochlorite de sodium 2,5 N. Tout en maintenant une agitation énergique, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant une heure supplémentaire. Le mélange est concentré sous vide à la température ambiante et le concentré est traité par extraction à l'éther, séché sur du sulfate de sodium et concentré à sec sous vide à 10-20 C. Le résidu est chauffé pendant une heure à 80-85 C dans la pyridine (100 cm ), refroidi et concentré sous vide. La matière solide consistant en diazotidinone et en chlorhydrate de pyridine est reprise dans du chloroforme aqueux, lavée à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau, à l'aide d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et d'une solution saturée de sel. La couche chloroformique est séchés sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner de la L-4-(3',4' diméthoxybenzyl)-4-méthyldiazétidine-3-one. La matière pure pour analyse est obtenue par recristallisation à partir de benzène-n-hexane. B. Hydrolyse de la L-4-(3',4'-diméthoxybenzyl)-4-(@@@diazé. tidine-3-lone en acide L-&alpha;-(3,3-dihydroxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique L'azétidinone ci-dessus (7,09 g, 0,03 mole) est hydrolysée à l'aide de 25 cm d'acide bromhydrique bouillant à température constante d 'abord à la température ambiante avec agitation pendent une heure et e-nsuîte au reflux pendant 1 heure. A partir du mélange hydrolysé, on obtient l'acide L-&alpha;-3,4-dihydro- xybenzyl-&alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 28 A. Préparation de L-1,3-diamino-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)-5 méthylhydantoine On fait bouillir de l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl- &alpha;-uréido-propionique (28,23 g, 0,1 mole) pendant trois heures dans un mélange de 150 cm de mélange 1:1 d'éthanol et d'eau acidifié au pH 2 à l'aide d 'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est concentré pour élimination de l'éthanol à environ 1/3 de son volume et on le laisse refroidir. Après abandon à 0-50C pendant une heure, le mélange est filtré et le précipité est lavé et séché pour donner de la DL-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)- 5-méthylhydantoïne. L'hydantoïne est recristallisée à partir de méthanol aqueux. A l'hydantoïne (13,21 g, 0,05 mole) dans 100 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute 2,3 g (0,10 mole) d'hydrure de sodium dans une huile minérale. Ou chauffe le mélange à 500 C en l'agitant jusqu'à ce que l'hydrure de sodium aig réagi. Le mélange est refroidi à la température ambiante et on y ajoute qui mole de chlotamine dans de l'éther. Après une heure à la température ambiante, on chauffe le mélange à 80 C en l'agitant et on le maintient entre '75 et 800C pendant une heure. Se mélange est concentré sous vide à environ 1/4 de son volume, dilué à l'aide d'un volume égal d'eau et filtré.Après séchage dans l'air à 50 C, le précipité est recristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner la L-1,3-diamino-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)5-méthyl-hydantoïne. B. Hydrolyse de le L-1,3-diazine-5-(3',4'-diméthoxybenzyl)-5 méthyl-hydantoïne On fait bouillir cette hydantoïne avec de l'acide bromhydique à point d'ébulation c@@ p@@ rol@ @res pour obtenir de l'acide L-&alpha;-3,4-dihydroxybenzyl-&alpha;-hydrazino- propionique, qui est purifié comme dans l'exemple 27. Exemple 29 A. Préparation de L-1-N-phtalimido)-2-(3',4'-diméthoxybenzyl)2-méthylaziridique Du D-&alpha;-N-acétylamino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-propio- nitrile (131,15 g, 0,5 mole) est agité à 0-5 C avec î litre d'acide chlorhydrique à 45 %. En agitant le mélange, on le laisse réchauffer à la température ambiante et ensuite on le fait bouillir pendant deux heures. Le niClange est concentré sous vide à 100 cm environ, filtré et le précipité est lavé à l'eau glacée et séché.Le sel chorhydrate d'amino-acide est mis en bouillie avec de l'eau (200 cm ) et on ajoute de la diéthylamine de façon à arriver au pH 6,0. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, le mélange est filtré, lavé et séché pour donner de l'acide D-&alpha;-amino-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)- propionique. A un mélange de 23,9 g (0,1 mole) d'acide D-amino-&alpha;- (3,4-diméthoxybenzyl)propionique dans 200 cm d'acide acétique contenant 20 % en poids d'acide bromhydrique, on ajoute 10,35 g (0,15 mole) de nitrite de sodium dans 20 cm3 d'eau à 5-10 C. Le mélange est agité pendant deux heures à 5-15 C et ensuite on le chauffage avec précaution à 50 C, en l'agitant. Le mélange est filtré à travers du verre fritté, 7e filtrat est concontré sous vide. le résidu est repris dons du chloroforme, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré. Le résidu est cristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner de l'acide D-&alpha;-bromo-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)propionique. A une solution de 30,3 g 80,1 mole) d'acide D-&alpha;- bromo-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)propionide dans 200 cm de méthanol, on ajoute, en refroidissant, de l'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange est abandonné à lui-même à la température amibiante pendant 42 heures. Après concentration à sec sous vide le résidu cst repris dans un mélange éther-eau, traité paire extraction à l'aide de bicarbonate de sodium à 5 %, à l'eau et à l'aide d'une solution de sel et l'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium. Da concentration à sec sous vide donne du D-&alpha;-bromo- &alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)propionate de méthyle, Cet ester, 12,1 g (0,09 m.ole) de N-amino-iso-îndole et 200 cm3 de benzène sont mis à bouillir sous azote pendant trois heures. le mélange est refroidi, on ajoute 2,07 g (0,09 mole) d'hydrure de sodium en agitant et on fait bouillir de nouveau le mélange sous azote pendant trois heures e le mélange est refroidi, de l'eau est ajoutée goutte à goutte et la couche aqueuse est neutralisée à l'acide acétique glacial. les couches sont séparées et la couche benzénique est lavée à l'eau, à l'aide d'une solution de sel et séchée sur du sulfate de magnésium. Par concentration à sec, on obtient un résidu qui est cristallisé trois fois à partir de benzène-hexane pour donner de la L-1-(N-phtalimido-2-(3',4'- diméthoxybenzyl)-2-méthylaziridinone. B. Hydrolyse de la L-1(N-phtalimido)-2-(3',4'-diméthoxybenzyl) 2-méthylaziridinone en acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique Le produit de l'étape précédente est traité par de l'acide bromhydrique à point d'ébullitioei constant comme décrit précédemment dans l'exemple 27, pour donner de l'acide L-&alpha;- (3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. Exemple 30 A. Préparation de L-6-(3',4'-diméthoxybenzyl)-6-méthyl-1,2,4 triazino-3,5-dione A de la 3,4-diméthoxyphénylacétone (97,12 g, 0,5 mole) dans 1 litre de mélange 1:1 de méthanol et d'eau, on ajoute 83,0 g (0,75 mole) de chlorhydrate de semicarbazide et 32,0 g (0,54 mole) de cyanure de sodium. le mélange est agité éner- giquement à la température ambiante pendant 18 heures et concentré sous vide à environ la moitié de son volume. Une crittallisation a commencé et se poursuit par abandon pendant 24: heures à 0-5 C. On dissout le DL-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-semi- carbazinopropionitrile (83,49 g, 0,3 mole) dans 1 litre d'acide chlorhydrique à 45 % à 0-5 C. Le mélange est concentré sous vide presque à sec, dilué à l'aide de 800 cm d'acide chlorhydrique 1,5 N, chauffé au reflux pendant deux heures pour donner de l'acide DL-&alpha;-semicarbazinopropionique. L'acide semicarbazine (74,33 g, 0,25 mole) dans 150 cm de méthanol est mélangé à 60 C avec 18,15 g (0,15 mole) acide L-@@@éthylami@ dans 105 cm de méthanol. Le mélange est concentré sous vide à environ la moitié de son volume et on l'abandonne à lui-même pour cristallisation. Le sel LL est séparé filtration, lavé à l'aide d'un mélange 1:1 de méthanol et d'éther et séché. A une bouillie de sel LL dans 500 cm d'eau, on ajoute 50 cm d'acide chlorhydrique 2,5 N et le mélange est agité à 0-5 C pendant une heure. On ajoute encore 65 cm d'acide chlorhydrique 2 N et on agite le mélange à 0-5 C pendant une heure supplémentaire. Le mélange est filtré et le précipité est lavé. On peut récupérer la L-phénylalamine du filtrat en le rendant fortement basique et en le traitant par extraction par un solvant organique non miscible avec l'eau. L'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-semicarbazino- propionique (29,73 g, 0,1 mole) est mis en bouillie avec 200 cm de benzène dont on chasse 20 cm par distillation. Le mélange est refroidi à 25 C et on y ajoute 20,63 g (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 cm de benzène et le mélange résultant est agité pendant 18 heures à 25 C. On filtre le mélange, le précipité est lavé au benzène et la solution benzénique est traitée par extraction successivement à l'aide d'une solution à 5 % de bicarbonate, à l'eau et à l'aide d'une solution saturée de sel. La solution benzénique est séchée sur du sulfate de sodium. Après concentration, on obtient un résidu de L-6 (3',4'-diméthoxybenzyl)-6-méthyl-1,2,4-triazine-3,5-dione qui est cristallisée à partir de méthanol aqueux. B. Hydrolyse de la L-6-(3',4'-diméthoxybenzyl)-6-méthyl-1,2,4 triazine-3,5-dione en acide L-&alpha;-(3,4-dihydrocarbenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique L'hydrolyse avec de l'acide bromhydrique à point d'ébullition constant pendant trois heures au reflux donne l'acide L &alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. Exemple 31 A. Préparation d'acide L-&alpha;-(N-acétyl-N-phtaloylhydrazine) &alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)propionique A de la L-O-N-diacétyl-&alpha;-méthylsérine (101,6 g, 0,3 mole) dans 500 cm de pyridine, on ajoute du N-chlorophtalimide (90,70 g, 0,6 mole) et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. le mélange est concentré à sec sous vide, repris dans un mélange chloroforme-eau et lavé à l'acide chlorhydrique di luéS à l'eau et à l'aide d'une solution saturée de sel. la phase chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium, concentrée à sec sous vide et le résidu est recristallisé à partir ce méthanol aqueux pour donner l'acide L-&alpha;-N-acétyl-N-phtaloyl hydrazino-&alpha;-méthyl-O-acétoxypropionique. l'acide de l'étape précédente (139,3 g, 0,4 mole) est mis à bouillir avec 100 cm d'acide acétique et 900 cm d'acide chlorhydrique N pendant trois heures. le mélange est refroidi à la température ambiante, lavé et séché à 500C sous vide pour donner de l'acide L-&alpha;-N-acétyl-N-phtaloylhydrazino-&alpha;-méthyl- hydracrylique. L'acide de l'étape précédente (92,0 g, 0,3 mole) et du dicyclohexylcarbodiimide (66,0 g, 0,32 mole) dans 500 cm de benzène sont agités à la température ambiante pendant 24 heures. le mélange est filtré, on ajoute de l'eau au filtrat et la phase benzénique est lavée successivement à l'aide d'une solution à 5 % d bicarbonate de sodium, d'eau et d'ure solution saturée de sel. la phase benzénique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide et le résidu est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner de la L-&alpha;-N- acétyl-N-phtaloyl-hydrazino-&alpha;-méthylpropiolactone. À la lactone de l'étape précédente (57f65 g, 0,2 mole) et à du vératrole (182,3 g, 1,32 mole), on ajoute d'un seul coup 100 g (0,75 mole) de chlorure d'aluminium. Le mélange est chauffé à 80 C pendant quatre heures, veré sur de la glace et traité par extraction, à l'éther. La solution éthérée est traitée par extraction trois fois à l'hydroxyde de sodium i N froid. La phase aqueuse est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré et traitée par extraction à l'éther, l'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentre' sous vide.Le résidu est cristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner de l'acide L-&alpha;-(N-acétyl-N-phtaloylhydrazino)-&alpha;-(3,4- diméthoxybenzyl)propionique. B. Hydrolyse de l'acide L-&alpha;-(N-acétyl-N-phtaloylhydrazino)-&alpha;- (3,4-diméthoxybenzyl)propionique en acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxy L'acide ci-dessus est hydrolysé comice décrit précédem- mont dans l'exemple 17 pour donner l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxyben- zyl)-&alpha;-hydrazinopropinique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 32. Une solution d'acide L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique (8,12 g, 0,02 mole) dans 200 cm3 d'acide acétique est hydrogénée sur 0,5 g de catalyseur à 5 V3 de palla- dium sur charbon de bois à la température ambiante sous une pression de 3 atmosphères. Le catalyseur est séparé par filtration, lavé et le filtrat est concentré pour donner de l'acide L-&alpha;- (3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 2080C, déc. Exemple 33 Du sel chlorhydrate d'acide L-&alpha;-amino-&alpha;-(3,4-dibenzyl- oxybenzyl)propionique (44,1 g, 0,1 mole) est mis en bouillie dans du benzène (300 cm3) et on ajoute goutte à goutte 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine en refroidissant à 10-15 C. Après addition de 10,6 de benzaldéhyde, on ajoute 20,6 g (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 cm de benzène et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante à l'abri de l'humidité. Le mélange est filtré, lavé et le filtrat est concentré sous vide. Au produit de réaction dans 100 cm d'éther contenant 0,1 mole d'ammoniac, on ajoute 0,1 mole de chloramine 0,35 N environ dans l'éther. Après un court laps de temps du chlorure d'ammonium commence à se séparer. Le mélange est abandonné à lui-même pendant 18 heures, filtré et le précipité est lavé à l'éther. La solution éthérée est partiellement concen:Lrée sous vide, traitée par extraction à l'eau, l'extrait éthéré est séché -(N2CO3), filtré et concentré sous vide.Une solution d'acide L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-&alpha;-3-(phényldiaridinyl)pro- bionique (9,89 g, 0,02 mo2e) dans l'acide acétique (200 cÈ5) est hydrogénée sur C ,7 g cie catalyseur à 5 9' de palladium sur charbon de bois à la température ambiante (250 C) et sous une pression de 3 atmosphères.Le catalyseur est séparé par filtration, lavé et le filtrat est concentré à sec sous vide. le résidu est cri-s- tallisé à partir d'eau pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxy- benzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 200 C, déc, Exemple 34 De l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-N-benzyl- hydrazinopropionique (10,75 g, 0,03 mole) est chauffé au reflux pendant deux heures avec de l'acide bromhydrique à point d'ébul- lition constant (50 cm ). le mélange est concentré à sec sous vide, lavé rapidement au t-butanol et séché pour donner du sel bromhydrate brut d'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;;-N-benzyl- hydrazinopropionique. Ce sel et dissous dans 200 cm3 d'acide acétique et hydrogéné sur 1,0 g de catalysateur à 5 f; de palladium sur charbon de bois à la température ambiante et sous une pression de 3 atmosphères. le- mélange est ramené à la pression atmosphérique, filtré,' le précipité est lavé et les filtrats combinés sont concentrés à sec sous vide. Le résidu est dissous dans du méthanol et le mélange est porté au pH 6,5 par addition dc diéthylamine. L'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropio- nique est séparé par filtration et recristallisé à partir d'eau contenant 0,5 % de bisulfite de sodium, point de fusion 208 C. déc. Exemple 35 Du sesquihydrate de L-&alpha;-méthyl-3,4-dihydroxyphényl- alanine [J. Org. Chem. 29, 2503 (1964)] (119,1 g, 0,5 mole), du dimère de phénylnitrosométhane (60,57 g, 0,25 mole) et 500 cm3 de toluène sont placés dans un ballon et chauffés à l'ébullition, A laide d'un séparateur d'eau, on élimine l'eau par distillation azéotropique et le toluène est ramoné dans le ballon. Après. distillation de la quantité théorique d'eau (1 ,25 mole), le mélange est concentré à sec sous vide à une température plus basse que 50 C pour donner de l'acide L-&alpha;-(benzyl- azo)-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)propionique, l'acide (31,4 g, 0,1 mole) dans 300 cm3 de méthanol contenant 7 g d'alcool polyvinylique-20, 1 g d'oxyde de platine et 3 g de chlorure de vanadium (II) est hydrogéné sous une pression de 1 attriosphère et à 80 C jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit de 0,3 mole. Le mélane est refroidi à la température ambiante, filtré, le précipité est lavé et le filtrat est concentré à sec sous vide.Le résidu est recris tallisé une fois à partir d'eau et un @ deuxième fois à partir d'eau cntenant 0,5 % de bisulfite de sodium pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 36 Du sesquihydrate de L-&alpha;-méthyl-3,4-dihydroxyphényl alanine (110,1 g, 0,5 mole), du phénylnitrométhane (68,57 g, 0,5 mole) et 500 cm de toluène sont placés dans un balloil et mis à bouillir. la matière condensée est passée à travers un séparateur d'eau de manière que l'eau soit éliminée e et le toluène est ramené dans le balion. Il n'est pas nécessaire qu'on isole l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-phénylazoxy propionioue.Au mélange, on ajoute 1,5 g d'oxyde de platine et le mélange est hydrogéné sous 1 atmosphère d'hydrogène et à la température ambiante jusqu'à ce que la fixation soit de 1 ,5 mole d'hydrogène (en plus de celui nécessaire pour réduire l'oxyde de platine). le mélange est concentre à ncc sous vide et le résidu est cristallisé, à partir d'eau contenant un bisulfite de métal alcalin pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)- &alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 37 Acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique De la L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-N(N-isoindolinyl)- alanine (32,84 g, 0,1 mole) dérivée de L-O,N-diacétyl-&alpha;- méthylsérine est dissoute dans 400 cm de méthanol et hydrogénée sur un catalyseur à 5 % de palladium sur sulfate de baryum sous 3 atmosphères et à 80 C. Le mélange est refroidi, filtré, le précipité est lavé au méthanol et le filtrat est concentré sous vide. le résidu est recristallisé à partir d'eau contenant 0,5 % de bisulfite de sodium pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxy- benzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique (point de fusion 208 C, déc.). Exemple 38 Du cis-trans-3,4-dibenzyloxy-&alpha;-hydrazinocinnamate d'hydrazinium (45,25 g, 0,1 mole) dans du méthanol (200 cm ) est hydrogéné à la température ambiante (25 C) et sous 3 atmosphères sur 1,0 g de catalyseur à 5 % de palladium sur soie [préparé selon Akibori et autres. Nature 178, 323 (1956)] jusqu'à fixation de 0,3 mole d'hydrogène. Le mélange est filtré, lavé et concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du méthanol et porté au pH 6,4 à l'aide d'acide chlorhydrique méthanolique. le précipité est séparé par filtration et séché à l'air, donnant de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxyphényl)-&alpha;-hydrazino propionique. lie produit est obtenu après quatre recristallisa- tions à partir d'eau contenant 0,5 % de bisulfite de sodium. Exemple 39 A une solution de 11-4,52 g (0,50 mole) de 6-bromopipé- ronal, on ajoute 67,5 g (0,90 mole) de nitroéthane, 4,1 cm de n-butylamine et 4,85 cm d'acide acétique glacial. Le mélange est chauffé au reflux et l'eau est éliminée azéotropiquement. Après distillation de la quantité théorique d'eau, la distillation est continuée et terminée à la température ambiante sous vide. Après trituration du résidu avec de l'hexane, on obtient le ss ss-méthyl-ss-nitrostyrène dans un état cristallin. En général, toutefois, le résidu est dissous dans du toluène (90 cm3) pour l'étape suivante. À un mélange de 246 g de fer passant à travers un tamis de 0,42 mm d'ouverture de mailles, 5 g de chlorure d'hydrate ferrique et 310 cm3 d"eau, on ajoute 125 g de nitrooléfine dans 90 cm3 de toluène. Le mélange est chauffé au reflux et on ajoute goutte à goutte 446 cm d'acide chlorhydrique concentré à une vitesse convenable pour maintenir un reflux violent. Après la fin de l'addition de l'acide, cn continue le chauffage au reflux pendant trois heures0 On ajoute un adjuvant de filtration siliceux et on filtre le mélange. Le résidu est lavé à l'aide de quatre portions de 160 cm de benzène. les extraits benéniques combinés sont traités par extraction par quatre portions de 180 cm d'eau. La couche benzénique est agitée pendant 1 heure avec 415 cm de solution à 10 % de bisulfite de sodium. La phase benzénique est séparée et lavée à l'aide de se?t portions de 180 cm d'eau. L'extrait benzénique est séché (MgSO4) et concentré pour donner de la 6-bromopipéronyl-méthyl-cétone. A 106 g (G,4 mole) de cétone, on ajoute 228 cm3 d'eau, 75 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 85 % et 29,5 g de oy-rnure de potassium. Le mélange est agité énergiquement à la température ambiante pendant 18 heures. Ce mélange est séparé et lavé successivement à l'aide de trois portions de 60 cm d'eau et de trois portions de 50 cm d'éther. Après séchage à 25 C dans l'air et sous vide, on obtient du DL-&alpha;-(6-bromo-3,4-méthylène- dioxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionitrile. On ajoute de chlorure de L-menthyloxyacétyle (23,18 g, 0,1 mole) à un mélange de DL-hydrazinonitrile (29,82 g, 0,1 mole) dans 100 cm de pyridine. Le chlorhydrate de pyridine est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner du L-&alpha;-(6-bromo-3,4-méthylènedioxybenzyl)-L-&alpha;-N-menthyl- oxyacétylhydrazinopropionitrile. L'acide de l'étape précédente (14,83 g, 0,02 mole) est agité avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique fortifié (45 %) à 0-10 C. On laissc réchauffer le mélange à la température ambiante pendant deux heures et ensuite on le chauffe au reflux pendant deux heures. Le mélange est concentré sous vide à 15 cm3 environ, filtré et le précipité est lavé à l'eau glacée et séché. Le chlorhydrate d'amino-acide est mis en bouillie avec de l'eau (50 cm ) et on ajoute de la diéthylamnne de façon à atteindre le pH 6,0.Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, le mélange est filtré, lavé et séché pour donner l'acide L-&alpha;-hydrazinopropionique. Cet acide est cnauffé au reflux avec de l'acide bromhydrique à point d'ébulli- tion constant et traité pour donner l'acide L-&alpha;-6-bromo-3,4- dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. A l'acide L-&alpha;-(6-bromo-3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique (3,C5 g, 0,01 mole) dans 100 cm3 de dioxanne, on ajoute 1 g de palladium-sur-charbon actif et de la triéthylamine (1,51 g, 0,015 mole). Ce mélange est hydrogéné sous 1 atmosphère à la température ambiante jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit de 0,01 mole. Le mélange est filtré, le catalyseur et le bromhydrate de triéthylamine sont lavés et le filtrat est concentre à sec. Le résidu est recristallisé à partir d'eau pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxy- benzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 40 De l'acide L-ss-3,4-benzoquinolyl-&alpha;-benzylazopropio- nique (31 ,23 g, 0,1 mole) dans 300 cm3 de méthanol conteizant 3 g d'alcool polyvinylique, 1 g d'oxyde de platine et 3 g de chlorure de vanadium (II) est hydrogéné sous une pression de 80 C jusqu'à ce que la fixation soit de 0,) mole. le mélange est refroidi à la température am- biivlte, filtré, le précipité est lavé et le filtrat est amené à sec sous vide.Te résidu est recristallisé vne fois à partir d'eau et une deuxiè:ne fois à partir d'eau contenant 0,5 % de bisulfite de sodium pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxy phényl)-&alpha;-hydrazinopropionique. Exemple 41 De l'acide L-ss-(3,4-dibenzoyloxyphényl)-&alpha;-hydrazino- cyclopropanecarboxylique (9,13 g, 0,03 mole) est dissous dans 100 cm3 de méthanol et hydrogéné sur 1 g de nickel de Raney à 250C et sous une pression de 1 à 3 atmosphères jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit de 0,09 mole. Le mélange est filtré, le précipité est lavé et le filtrat est concentré à sec. L'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique est recristallisé à partir d'eau contenant O, 5 f0 de bisulfite de sodium pour donner un produit, point de fusion 2080C, déc. Exemple 42 A.une solution de 27,5 g (0,1 mole) d'acide L-&alpha;- bromo-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)propionique dans 200 cm de méthanol, on ajoute 20 g d'iodure de potassium et on fait bouillir le mélange pendant deux heures. le mélange est refroidi, on ajoute 5,0 g d'hydrazine à 96 % et on fait bouillir de nouveau le mélange pendant deux heures. Après refroidissement, le mélange est concentré à sec sous vide, le résidu est repris dans un mélange chloroforme-eau, la solution chloroformique est lavée à l'eau et à l'aide d'une solution saturée de sel et l'extrait chloroformique est séché sur du sulfate de magnésium. le. mélange est concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4- dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique (point de fusion 208 C, déc). Exemple 43 A une solution de 27,5 g (0,1 mole) d'acide D-&alpha;- bromo-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)propionique dans 200 cm de méthanol, on ajoute 5,0 g d'hydrazine à 96 C. La mélange est chauffé au reflux pendant deux heures. Après refroidissement, le mélange est concentré à sec sous vide, le résidu est repris dans un mélange chloroforme-eau, la solution chloroformique est lavée à l'eau et à l'aide d'une solution saturée de sel et l'extrait chloroformique est séché sur du sulfate de magnésium. Le mélange est concentré à sec pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4- dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique (point de fusion 208 C, déc.). Exemple 44 Acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propionique De l'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-p-hydroxyphényl- propionique (1,98 g, 0,01 mole) est exposé à Aspergillus ochracous dans 65 cm de milieu dextrose de soja. De l'acide L-ascorbique (1,2 g) est ajouté de manière intermittente en 44 heures en 5 portions. Le mélange est acidifié à l'acide chlorhydrique 6 H, traité par extraction au n-butanol et la phase aqueuse est chromatographiée sur de l'Amberlite-IR-120 (marque déposée) sur le cycle acide. L'élution à l'aide d'hydroxyde d'ammonium 1 N donne un peu de matière de départ inaltérée et ensuite de l'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4 dihydroxyphényl)propionique.Le produit est recristallisé à partir d'eau contenant 0,5 % de bisulfite de sodium pour donner le produit, point de fusion 208 C, déc. Exemple 45 A de l'acide L-&alpha;-N-acétyl-N-benzylidènehydrazino- alpha;-méthyl-ss-4-hydroxyphénylpropionique (50,0 g, 0,15 mole) dans 150 cm de méthanol et 50 cm de triéthylamine, on ajoute du tétranitrométhane (33,3 g, 0,17 mole) dans 50 cm de méthanol. On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. Après concentration à sec sous vide, le mélange est repris dans du chloroforme et traité par extraction à l'acide acétique dilué. L'extrait séché (Na2SO4) est concentré à sec sous vide et recristallisé à partir de méthane pour donner de l'acide L-&alpha;-N-acétyl-N-benzylidènehydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(4- hydr oxy-3-nitrophényl) prop ionique. Au composé ci-dessus (38,44 g, 0,1 mole) dans 100 cm de diméthoxyéthane, on ajoute goutte à goutte, au agitant, du diazométhane (0,22 mole) éthéré à 0-5 C. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et il est abandonné à luimême pendant 18 heures. Le mélange est concentré à sec et le résidu est cristallisé à partir d'acét@t-ho@@ pour donner de l'acide L-&alpha;-N-acétyl-N-benzylidènehydrazine-&alpha;-méthyl-ss-84- méthoxy-3-nitrophényl)propionique. l'ester de l'étape précédente (20,62 g, 0,85 mole) dans 200 cm de méthanol est hydrogéné sur du platine (initialement sous la forme de 0,100 g de l'oxyde) à la température ambiante et sous 3 atmosphères. jusqu'à ce que la fixation soit de 5 moles d'hydrogène par mole -de matière de départ. Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est concentré et le résidu est recristallisé à partir de méthanol aqueux. A un mélange du L-&alpha;-N-acétylhydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3amino-4-méthoxyphényl) propionate de méthyle obtenu (28,13 g, 0,1 mole) dans 300 cm3 de diméthoxyéthane, on ajoute à la température ambiante 14,81 g (0,1 mole) d'anhydride phtalique dans 100 cm de diméthoxyéthane. Après addition de 1 g d'acide 2,4-dinitro-benzènesulfonique, le mélange est chauffé au point d'ébullition pendant 5 heures. Le mélange est refroidi et concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans un mélange glacé de chloroforme et d'eau et la couche aqueuse est rendue basique à l'aide de bicarbonate de sodium. la couche chloro formique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée.Le résidu est cristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner du L-&alpha;-N-acétyl-N-phtaloylhydrazino-&alpha;- méthyl-ss-(4-méthoxy-3-aminophényl)propionate de méthyle. A 20,57 g (0,05 mole) de l'ester de l'étape précédente dans 22 cm diacide sulfurique à 50 % à 0-5 C, cn ajoute 3,8 g (0,55 mole) de nitrite de sodium dans. 15 chez d'eau. Le mélange agité est mis à vieillir dans un bain de glace pendant 1 heure, on le laisse réchauffer à la température ambiante et ensuite on le chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à cessation du dégagement d'azote. Le mélange est refroidi, traité par extraction à l'acétate d'éthyle. l'extrait est séché sur du sulfate de sodium et concentré à sec sous vide.Le résidu est hydrolysé comme décrit précédemment pour donner de l'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;- méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 46 De l'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-ss-(3-hydroxy propionique (2,10 g, 0,01 mole) @@@pou @@ll deliquescens dans 65 cm de milieu au dextrose de soja. De l'acide L-ascorbique (1 ,2 g) est ajouté de manière intermitten- te en 44 heures en 5 portions. Le mélange est acidifié à l'aci- de chlorhydrique 6 H, traité par extraction au n-butanol et la phase aqueuse est chromatographiée sur de l'Amberlite-IR-120 (marque déposée) sur le cycle acide. L'élution à l'aide d'hy- droxyde d'ammonium 1 N donne un peu de matière de départ et ensuite de l'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)- propionique. le produit est recristallisé à partir d'eau contenant 0,5 % de bisulfite de sodium pour donner le produit, point de fusion 2080C, déc. Exemple 47 Une solution de L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionate de méthyle (9,6 g, 0,04 mole) dans 1 litre de chlo rure do potassium 0,1 M est portée au pli 8,0 par addition d'hydroxyde de potassium à partir d'une microburette. On ajoute environ 100 unités d'estérase de foie de porc et on laisse agir à 370C. On ajoute de l'hydroxyde de potassium suivant le besoin pour maintenir le pli à 8,0. Aprés 4 heures, on règle le pli à 6,4 à l'aide d'acide chlorhydrique et le mélange est concentré à sec sous vide. Le résidu est traité par extraction au méthanol et par recristallisation à partir d'eau on obtient l'acide L-&alpha;- hydrazinopropionique, point de fusion 208 C, déc. Exemple 48 On repère le mode opératoire de l'exemple 47, avec la modification qu'au lieu d'estérase de fois de porc, on utilise des enzymes dérivées de l'un des microorganismes Aspergillus oryzae, Zygosacchromycos acidifieus, Streptomyces spheroides et Alcaligenes sp. L'acide obtenu est purifié par chromatographie sur une résine échangeuse d'ions du type Amberlite-IR-120 (marque déposée) sur le cycle acide Exemple 42 L'enzyme nitrilase utilisée est extraite de l'orge à l'aide d'un tampon phosphate 0,1 M, pH 7,5, 50 g de la matière étant extraits par 100 cm de tampon. A cette enzyme, on ajoute du L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)- &alpha;-hydrazinoacétonitrile dissous dans une quantité de méthanol telle que la concentration finale so de 2 %. l'hydrolyse est effectuée à 25-370C pendant 1 à 6 heures.Le pH est maintenu à 7,0 - 850 par l'addition d'un alcali dilué. Au bout de ce temps, le mélange est acidifié à un pH de 1 à 2 à l'aide de HC1 dilué et traité ps.r extraction au chloroforme. les extraits aqueux sont lavés au chloroforme et concentrés à sec sous vide, après quoi le résidu est recristallisé à partir d'eau pour donner du chlorhydrate d'acide L-ss-(3,4-dihydroxyphényl)-&alpha;-hydrazino- propionique, point de fusion 2080 C, déc. Exemple 50 A. Préparation d'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)- &alpha;-N-sulfamylalanine A une solution de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzylalanine) (239 g, 1,0 mole) dans du méthanol (500 cm3), on ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à à ce que le point de satura- tion soit atteint à 200C. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 42 heures et ensuite concentré à sec sous vide. Au résidu dissous dans du méthanol, on ajoute, en refroidissant, de la triéthylamine (101 g, 1,0 mole) et du sulfamide (96,1 g, 1,0 mole). Le mélange, tandis qu'on l'agite, est chauffe lentement au reflux, maintenu pendant 18 heures et concentré à sec sous vide. Le résidu est recristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner de l'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4-diméthoxyben- zyl)-&alpha;-N-sulfamylalanine. B. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-hydrazino propi onicue A un mélange glacé de l'ester (162,2 g, 0,5 mole) dans de l'hydroxyde de potassium A, 5 N (600 cm3), on ajoute de l'hypochlorite de sodium 0,71 N (892 cm3, 0,625 mole). Après 5 minutes à O - 5 C, le mélange est chauffé avec agitation a 800C et maintenu pendant 1 ,5 heure. Après cette période, le mélange est; refroidi à 350C, on ajoute 2,0 litres de toluène et le mélange est acidifié à l'acide chlorhydrique concentré pH 2.Le mélange est agité pendant 0,5 heure, les phases sont séparées et la phase aqueuse est lavée à l'aide de 0,5 litre de toluène. La phase aqueuse est concentré à sec sous vide et le résidu est mis à digérer avec de l'éthanol et séché pour @@ @@ @@ @@ @@@@@@@ @@@@ @@ @@ @@ @@@ @@@ que. C. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl9-&alpha;-hydrazino- propionique On dissous l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;- hydrazinopropionique dans 150 cm d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solution dans un tube en verre scellé à 120 C pendant deux heures. Le mélange résultant est évaporé à sec sous vide et le produit est extrait par lessivage à l'éthanol. L'hydrazino-acide est précipité par l'addition de diéthylamine jusqu'au pH 6,4, le mélange est filtré et le précipité est lavé à l'éthanol et séché. La recristallisation à partir d'eau contenant une petite quantité de bisulfite de sodium donne le produit final. Exemple 51 A. Préparation de l'hydrosulfate de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl) &alpha;-N-aminométhylalanine L'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;- alanine de l'exemple 50 (116,65 g, 0,5 mole) et du sulfate de méthylènediamine (116,65 g, 0,805 mole) dans du diméthylsulfoxyde (1 litre) sont chauffés à 90-95 C tandis qu'on agite pendant 6 heures. Le mélange est refroidi à la température ambiante, dilué à l'aide d'un volume égal de dioxanne et filtré. Le précipité est lavé au dioxanne et séché pour donner de l'hydrosulfate d'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;- N-aminométhylalanine. B. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique Le sel d'ester de l'étape précédente (70,1 g, 0,2 mole) est mis en bouillie avec du benzène (0,5 litre) et, en refroidissant (0-5 C) et en agitant, on ajoute progressivement du méthylate de sodium (21,2 g, 0,4 mole). Après agitation pendant 0,5 heure à 0-5 C, on ajoute de l'hypochlorite de t-butyle (22,8 g, 0,21 mole) en refroidissant (0-5 C) et on continue l'agitation. On verse le mélange, avec agitation, dans de l'hydroxyde de sodium à 10 % (300 cm ) à 0 C. En continuant à agiter, on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante. On continue l'agitation jusqu'à ce que les deux couches liquides soient des solutions. Les couches sont separées, le couche aqueuse est lavée au benzène et ensuite acidifiée avec refroidissement par addition d'acide chlorhydrique 6 N.Le produit est séparé par filtration, lavé et séché et recristalli- sé à partir de méthanol aqueux pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4- diméthoxybenzyl)-&alpha;-hydrazinopropionique. C. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique l'acide de l'étape précédente est déméthylé comme décrit dans l'exemple 50. Exemple 52 A. Préparation d'acide L-4-(3',4'-diméthoxybenzyl)-4-méthyl thiohydantoïne A une solution de L-&alpha;-méthyl-(3,4-dihydroxyphényl)- alanine (100 g, 0,47 mole) et le bisulfite de sodium (0,6 g) dans l'eau (500 cm ), on ajoute du thiocyanate de potassium (69,0 g, 0,71 mole) et la solution est chauffée à 60 C dans une atmosphère d'azote pendant une heure. On ajoute une autre portion de 69,0 g de thiocyanate de potassium et on continue le chauffage pendant deux heures. On distille le mélange jusqu'à ce que l'odeur d'ammoniac ne soit plus détectable.Le résidu est dilué au volume initial à l'aide d'eau, on ajoute 20cm d'hydroxyde de potassium 8 N et le mélange est refroidi à 15 C. On agite bien le mélange tandis que de l'hydroxyde de potassium 8 N (566 cm ) et du sulfate de diméthyle (376 cm , 3,6 moles) sont ajoutés simultanément à une vitesse telle que la température soit maintenue au-dessous de 20 C. Après agitation pendant encore 0,5 heure, le mélange est traité par extraction à l'éther pour élimination, d'une petite quantité d'hydantoïne. La couche aqueuse est acidifiée au pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et en filtre le mélange. Le précipité est lavé, séché dans l'air et recristallisé pour donner de l'acide L-4-(3',4'-diméthoxybenzyl)-4-méthylthiohydantoïque. propionique A un mélange glacé d'acide hydantoïque (74,6 g, 0,25 mole) dans de l'hydroxyde de potassium 2,5 N (500 cm ), on ajoute une solution d'hypochlorite de sodium (440 cm , 0,71 H, O ,' 2 - ' - -' - -- .'. - -" est chauffée à 80 C pendant 1,5 heure. Après cette période, on ajoute un volume égal de toluène et d'hydrazine à 85 % (24 cm ) et on agite énergiquement le mélange tout en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré (257 cm ).On agite le mélange à 800C pendant 0,5 heure, on sépare les phases et on lave la phase aqueuse à l'aide de 500 cm de toluène. la couche de toluène ne contient de 1-a 3 ,4-diméthoxyphényl-acétone et ses produits de condensation. la couche aqueuse est portée à sec sous vide et le résidu est mis à digérer avec de l'éthanol chaud.La solv- tion alcoolique est neutralisée au pH 6,4 à l'aide de diéthyl amine et le produit précipité est sépare par filtration, lavé et séché à l'air. La matière brute est recristallisée à partir de méthanol aqueux pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)- &alpha;-hydrazinopropionique. C. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl9-&alpha;-hydrazino- propionique L'acide de l'étape précédente est déméthylé comme décrit précédemment pour donner le composé indiqué. Exemple 53 A. Préparation d'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)- &alpha;-N-(aminohexafluroisopropyl)alanine De l'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)- &alpha;-alanine de l'exemple 50 (126,65 g, 0,5 mole) et de l'hexafluoroisopropylidèneimine (82,5 g, 0,5 mole) dans du diméthoxyéthane sont chauffés à 60-65 C pendant 0,5 heure. Le mélange est concentre si sec sous vide et le résidu est cristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner de l'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4- diméthoxybenzyl)-&alpha;-N-(aminohexafluoroisopropyl)alanine. B. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-diméthoxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique A un mélange glacé d'alanine substituée (83,67 g, 0,4 mole) de l'étape précédente dans de l'hydroxyde de potassium 2,5 N (480 cm3), on ajoute de l'hypochlorite de sodium 0,71 N (705 cm3, 0,50 mole). Après 5 minutes à 0-50C, on chauffe le mélange en l'agitant à 80 C et on le maintinent pendant 1,5 heure. Après cette période, le mélange est refroidi à 35 C environ, acidifié au pH 2 et chauffé de nouveau à 80 C avec agitation pen biante, traité par extraction successivement par deux volumes égaux de toluène. la phase aqueuse est concentrée à sec sous vide et le résidu est lessivé à l'éthanol au point d'ébullition. L'extrait éthanolique est porté au pH 6,4 à l'aide de diéthylamine et le précipité est séparé par filtration, lavé à l'étha- nol et séché pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)- &alpha;-hydrazinopropionique brut. La matière brute est recristallisée à partir de méthanol aqueux. C. Préparation D'acide L-&alpha;-(3,4-dihydroxybenzyl)-&alpha;-hydrazino propionicue L'acide de l'étape précédente est déméthylé comme décrit précédemment pour donner le composé désiré Exemple 54 Préparation de L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxy)-&alpha;-méhylphénylalanine Du sesquihydrate de L-&alpha;-méthyldopa (238,24 g, 1,0 mole) est traité par 2,5 litres de toluène et le mélange est distillé azéotropiquement. l'eau est séparée et le to luène est retourné au récipient de distillation grâce à un séparateur d'-eau.Quand on ne recueille plus d'eau, le mélange est concentré à sec sous vide. le résidu est repris dans 2 litres de méthanol et en refroidissant à 5-100C, on intro duit de l'acide chlorhydrique sec pour saturer la solution. Le mélange est abandonné à lui-même pendant 42 heures à la température ambiante et ensuite concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans 2 litres de méthanol et, en agitant et en refroidissant, on ajoute du méthylate de sodium (167,4 g, 3,1 moles). En agitant, on ajoute du chlorure de benzyle (233,2 g, 2,0 moles) et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures. On ajoute de l'eau, on rend le mélange fortement alcalin (pH 12) à laide d'hydroxyde de sodium et l'ensemble est chaufé au reflux pendant deux heures. On distille le mélange jusqu'a ce que le méthanol soit totalement élimimé. Le résidu est refroidi à 35 C, acidifié à l'acide chlorhydrique concentré au pH 2,5 et filtré. Le produit brut est lavé à l'eau, séché et recristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner de la L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxy)-&alpha;-méthylphénylalanine. L'@@@tée (665,7 g 0,@ mole) @liétion@ précé- dente est disuous dans le méthanol (2 litres) et, on refroidissant à 5-10 C, ou introduit l'acide chlorhydrique sec pour saturer la solution. Le mélange est abandonné à lui-même pendant 42 heures à la température ambiante et ensuite concentré à sec sous vide. Le résidu est mis en bouillie avec de l'éther (5 litres) et de la triéthylamine (3,26 g, 0,5 mole) est ajoutée tandis qu'on agite pour libérer l'amino-acide à partir de son sel chorhydrate. Le mélange est filtré, lavé à l'éther et dilué à 10 litres a l'aide d'éther pour l'étape suivante. A de la pyridine (500 cm ) bien refroidie (-25 C), on ajoute du chloral (131,4 g, 1,0 mole) en agitant. On introduit de l'ammoniac (20,8 cm ) à -78 C (17,0 g, 1,0 mole) par distillation dans le mélange tout en maintenant la température entre -25 C et -30 C. Le mélange de réaction est réchauffé à la température ambiante, on fixe un condenseur (refroidi par eau), on chauffe le mélange au point d'ébullition et le distillat qui s'échappe du condenseur est distillé dans la solution éthérée agitée d'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxy)-&alpha;-méthylphényl- alanine refroidie dans un bain carboglace-acétone. On laisse réchauffer à la température ambiante le mélange éthéré tout en l'agitant et ensuite il est concentré à sec par distillation. Le résidu est cristallisé à partir de méthanol pour donner de l'ester de méthyle de L-&alpha;-(3,4dibenzyloxybenzyl)-&alpha;-N-(aminotrichloréthyl)alanine. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique A l'ester de l'étape précédente (55,10 g, 0,1 mole) dans du benzène (0,5 litre), on ajoute progressivement à 0-5 C de l'hypochlorite de t-butyle (11,4 g, 0,105 mole). En agitant, on chauffe le mélange à 25 Cet on le maintient à cette température en l'agitant pendant deux heures. On verse le mélange en l'agitant dans de l'hydroxyde de sodium à 10 % (150 cm ) à 0 C. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on continue l'agitation jusqu'à ce que les deux couches liquides soient des solutions. Les couches sont séparées, la couche aqueuse est lavée au benzène et ensuite acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 6 N. Le produit est séparé par filtration, lavé, séché et recristallisé à partir d'eau pour donner de l'acide L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique. Préparation d'acide L-&alpha;-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-&alpha;-hydrazino- propionique. L'acide de l'étape précédente est débénzylé comme décrit précédemment pour la déméthylation pour donner le composé désiré. En variante, on obtient l'acide par hydrogénation dans une solution à l'acide acétique (200 cm ) sur un catalyseur à 5 % de palladium sur charbon de bois (1,0 g) à la température ambiante et sous une pression de 1 à 3 atmosphères. REVENDICATIONS 1. Un agent thérapeutique, caractériséen ce qu'il contient un acide L-&alpha;-hydramino-ss-phénylpropionique de formule générale: dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène, des groupes hydroxy ou alcoxy ayant au maximum 6 atomes de carbone, phényl oxy ou benzyloxy, R5 et R4 sont de l'hydrogène ou des groupes alcoyle ayant au maximum 6 atomes de carbone et R5 est do l'hydrogène, un atome de métal eu un groupe alcoyle ayant au maximum 6 atomes de carbone. 2. Un procédé analogique pour préparer des acides L-&alpha;- hydrazino-ss-phénylpropioniques de la formule générale spécifiée à la revendication 1, caractérisé en ce que : a) un racémate ou un autre mélange d'isomères D,L d'un acide &alpha;-hydrazino-ss-phénylpropionique de formule générale dans laquelle R1, R2, R , R4 et R5 ont les significations spécifiées ci-dessus5 est soumis à un dédoublement, ou b) l'isomère L d'un composé de formule :: dons laquelle R1, iL2, R3, R4 et n5 ont les significations spécifiées ci-dessus est mis à réagir avec un agent d'halogénation et une base, ou c) l'isomères L d'un composé de formule : dans laquelle R, R, R , R4 et R5 ont les significations spe- cifiées ci-dessus, est soumis à une décomposition photolytique, ou d) l'isomere L d'un composé de formule:: dans laquelle R, R2, R3 eD R4- ont les significations spécifiées ci-dessus, R6 est -CN, -CONH2; , où R5 est un groupe alcoyle, ou COOH, et X est un groupe alcanoyle, est mis à réagir avec un agent d'amination, ou e) l'isomère L d'un composé de formule dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les significations spécifiées ci-dessus, R5 est un groupe cyans ou carboxyle, qui peuvent être alcoylés ou aminés, et R6 est -NH-NH2, un groupe hydrazine ou -NR7-NR8R9, où R7 , R8 et R9 représentent l'hydrogène ou un groupe acyle, ou R6 et R9 forment avec l'atome d'azote un groupe @@ide d'un diacide aromatique, ou R5 et R6 pris ensamble sont où X est de l'oxygène ou du soufre, hydrolysé, ou f)l'isomére L d'un composé de formule:: dans laquele X est de l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy aralcoxy ou céto, ou les deux X ensemble sont un groupe méthylènedioxy, X est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxy, alcoxy ou acyloxy, X est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, halogénoalcoyle, mercaptoalcoyle, alcoylthioalcoyle, acyloxyalcoyle ou tosyloxyalcoyle, X est un groupe carboxy, alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, métaloxycarbonyle, organocatoxycarbonyle, amido ou cyano, X4 est -NHNHR6, NHNR6, où R6 est de l'hydrogène ou un groupe acyle ou aralcoyle, R7 est un groupe aralcoylidène, R8 est un groupe aryle et R9 est un halogène, et X5 est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe mercapto, alcoylthio, aralcoylthio ou acylthio, X et X ensemble sont un groupe méthylène, formant ainsi un noyau cyclopropyle et X) et X4 sont où R5 et R6 ont les significations spécifiées ci-dessus, est réduit, ou g) un composé de formule t dans laquelle R, R, R , R4 et R5 ont les significations spécifiées ci-dessus et X est un atome d'halogène ou un groupe arylsulfonyle ou alcoylsulfonyle, est mis à réagir avec l'hy- drazine ou un sel de métal alcalin d'hydrazine, ou h) l'isomère L d'un composé de formule :: dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations spécifiées ci-dessus, R6 est de l'hydrogène ou un groupe acyle ayant au maximum 30 atomes de carbone et R7 est NH2 ou N = R8, où R8 est un radical divalent, est oxydé pour former le dérivé 3,4-dihydroxy correspondant, ou i) un isomère L d'un composé de formule générale : : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les sig'nifications spécifiées ci-dessus et X est un groupe alcoxycarbonyle, amido ou cyano, est hydrolysé pour former l'acide carboxylique libre, ou j) un composé de formule générale s dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations spécifiées ci-dessus et X est , -SO2- ou où R5 est de l'hydrogène ou un groupe polyhalogénoalcoyle, est mis à réagir avec un agent dthalogenation et une base aqueuse.