Brevet FR2054497A1 — publié le 19710423

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Claude JEMN > ART et Mayer Naoum MESSER concerne de nouveaux dérivés de l'imidazole de formule générale leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les renferment à l'état de base et/ou de sels Dans la formule générale (I)e-R représente un radical alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par oxydation des alcools secondaires de formule générale dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment. Cette oxydation peut être effectuée par toute méthode connue en soi permettant de passer d'un alcool secondaire à la cétone correspondante et compatible avec la présence dans la molécule d'un noyau imidazole nitré. il est avantageux d'utiliser l'acide ou l'anhydride chromique comme agent d'oxydation et d'opérer en milieu aqueux- en présence d'acide sulfurique, ou en milieu organique, et à une température comprise entre 20 et 1000C. Les alcools secondaires de formule générale (II) peuvent être préparés par exemple par action d'un époxyde de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé du nitro-4(5) imidazole de formule générale dans laquelle R' est défini comme précédemment, en milieu acide organique selon le procédé décrit dans le brevet français 1.427.627. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, deS éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que -leurs sels d'addition présentent des propriétés chimiothérapeutiques intéressantes jointes à une faible toxicité : ils se sont révélés notamment très actifs comme antiprotozoaires. Ils sont plus particulièrement actifs comme amoebicide et antitrichomonas. La toxicité subaiguë par voie orale (une administration par jour pendant trois jours consécutifs) chez la-souris stexprime par une DL50 de l'ordre de 1700 mg/kg/p.o. par jour. L'activité amoebicide a été mise en évidence dans le traitement de l'amibiase hépatique du hamster (DC50 voisine de 10 mg/kg/p.o. par jour pendant 4 jours) et dans le traitement de l'amibiase intestinale-du raton (DC50 voisine de'20 mg/kg/p.o. par jour pendant 4 jours). La concentration minimale trichomonacide déterminée in vitro avec T. foetus et T. vaginalisest voisine de 10 pg/ml. Chez la souris, l'activité trichomonacide se traduit par une DC50 comprise entre 5 et 30 mg/kg/p,o. par jour pendant 5 jours drains le traitement des trichomonases à T. vaginales et T. foetus.- Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés, soit à l'état de bases, ssit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ctest-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peuvent entre -cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, furmarates, m9eates, tartrates, théophylline acétates, -salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-p-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en application locale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilises des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également: comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants,- par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont dessuppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppa-cire. Les compositions pour traitement locaux peuvent prendre différentes formes : les plus utilisées sont les comprimés vaginaux ou ovules qui peuvent également comprendre, outre le ou les produits actifs, des diluants inertes et des lubrifiants-semblables à ceux contenus dans les compositions pour administration orale, ou encore des produits permettant une meilleure diffusion du médicament in situe tels que le bicarbonate de sodium. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Elles sont généralement comprises entre 0,25 et 3 g par jour par voie orale pour un adulte, et par voie vaginale, elles sont comprises entre 0,25 et 1 g par jour. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 On dissout 97 g d'(hydroxy-2 propyl)-1 méthyl-2 nitro-5 imidazole, hémihydraté dans 425 cm3 d'acide -sulfurique 4N. A la solution ainsi obtenue, portée à 80 C, on ajoute en 15 minutes,en agitant, une solution de 38 g d'anhydride chromique dans 125 cm3 d'acide sulfurique 4 N. La température se maintient d'elle-même au voisinage de 90 C. On refroidit ensuite le milieu réactionnel dans un bain-glacé- et on ajoute, en agitant, 250 cm3 d'ammoniaque (d = 0,92) puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On filtre l'insoluble en présence de supercel, et le lave avec 500 cm3 dgacétate d'éthyle. Les filtrats sont réunis, puis la phase organique est séparée, lavée avec 250 cm3 d'eau et séchée.Par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure), on obtient un résidu cristallisé de 82 g fondant vers 95-970C. - On le dissout dans 140 cm3 d'acétone au reflux, ajoute 2 g de noir décolorant à la solution, filtre à chaud et ajoute 650 cm3 d'oxyde d'isopropyle au filtrat limpide. Après refroidissement, on essore le produit qui a cristallisé. On obtient ainsi 61 g de cristaux blancs de (méthyl-2 nitro-5 imidazolyl-1) acétone fondant à 103 C. Exemple 2 On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante - (méthyl-2 nitro-5 imidazolyl-1) acétone ... -0,100 g - amidon de blé ... 0,090 g - silice colloïdale ... 0,008 g - stéarate de magnésium ... 0,002 g Ces comprimés peuvent etre utilisés en thErapeutlque hurnee, par exemple à raison de 3 à 5 comprimés par jour pour un adulte. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Un dérivé de l'imidazole de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant i à 6 atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaste droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, et ses sels d'addition avec les acides. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 consistant à oxyder un alcool secondaire de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant I à 6 atomes de carbone et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Les compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique renfermant comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1.