Brevet FR2100632A1 — publié le 19720324

la présente invention est relative à d'intéressants nouveaux acides phénylacétiques substitués ; et elle concerne, plus particulièrement, des acides oc-halogénophénylacétiques substitués et des acides phénylacétiques substitués comportant en position a un groupe 5 contenant du soufre, et plus spécialement encore des acides oc-mercap-tophénylacétiques substitués, ainsi qu'un procédé pour la préparation de tels composés, des compositions pharmaceutiques contenant de telles substances, et l'utilisation de telles compositions en thérapie comme anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques. 10 Un certain nombre d'acides phénylacétiques substitués et leurs esters ont été essayés pour leurs propriétés anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques, mais aucun d'entre eux n'a été accepté par la profession médicale pour le traitement d'être humains ni n'a été commercialisé par l'industrie pharmaceutique. 15 Un premier but de la présente invention est de réaliser de nou veaux et intéressants composés d'acides phénylacétiques substitués dotés d'une haute activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, d'une faible toxicité et/ou d'un indice thérapeutique favorable avec des effets secondaires considérablement réduits» 20 Un autre but de l'invention est de réaliser des modes opératoi res simples et efficaces pour préparer de tels nouveaux et intéressants composés d'acides phénylacétiques substitués. Encore un autre but de l'invention est de réaliser des compositions pharmaceutiques contenant de tels nouveaux et intéressants 25 composés d'acides phénylacétiques substitués. Un autre but de l'invention est de réaliser une méthode pour l'administration de telles compositions pharmaceutiques pour tirer parti de leur activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique . 30 D'autres buts, particularités et avantages de l'invention appa raîtront au cours de la description suivante. En principe, les composés d'acides phénylacétiques substitués selon la présente invention sont des composés possédant la formule : dans laquelle : est cycloalcoyle avec de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle cycloalcoyle tel que cyclohexyle, cyclopentyle, cycloheptyle ; X Z (I) 71 16258 2 2100632 cycloalcoyle alcoyl(inférieur)-substitué tel que méthylcyclopen-tyle, méthylcyclohexyle ; alcoyle en chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 8 atomes de carbone ; phényle ; ou phényle substitué par trifluorométhyle -CF^» halogène, alcoyl(inférieur}-5 sulfonyle -SOgR, nitro ou cyano, tel que trifluorométhylphényle, chlorophényle, méthylsulfonylphényle, nitrophényle, cyanophényle ; Rg es"t halogène tel que chloro, bromo, iodo, fluoro ; nitro ; cyano ; trifluorométhyle -CF^ ; alcoyl(inférieur)-sulfonyle -SOgR, tel que méthylsulfonyle ; ou hydrogène, si est phényle substitué ; 10 Rj est hydrogène ou, si R1 est autre que cyclohexyle, alcoyle inférieur comportant de 1 à 8 atomes de carbone, tel que méthyle ; X est halogène tel que chloro, bromo, iodo, fluoro ; mercapto -SH ; thioalcoyle inférieur -Sfi ; alcoyl(inférieur)-sulfonyle -30} thiocyano -SCH ; cysno ; sulfonate -SO^M, oîi M est un métal alca- 15 lin pratiquement non-toxique ; thiosulfo -SgO^M ; alcanoyl(infé-rieur)-thio -S.CO.R ; alcoyl (inférieur)-xaiithyle -S.C-OR ; iso- 8 thiouréido -S.C-HHg ; amino ; alcoyl(inférieur)-amino -NHR et di-HHgCi /R 20 alcoyl (inférieur)-amino ? alcanoyl (inférieur)-amino X "ï>^ M -HH.CO.R ; le groupe ayant pour formule R1-\ y— C-G=0 ; ou le R9\ R, Y S 2 13 i i groupe ayant pour formule R^ y- 0 - C = 0 ; et 25 S l S I ^R' Y est hydroxyle f ou amino -N où R' et R" sont hydrogène, ^R" 30 alcoyle inférieur, aralcoyle tel que benzyle, ou bien R' et Rn conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés constituent un hétérocycle tel que l'hétérocycle pyrrolidino, pipéri-dino, pipérazino, ou analogues ; et dans laquelle X et Y conjointement avec les atomes de carbone auxquels ils sont 35 attachés constituent un hétérocycle ayant pour formule : 0 ii S NH I I G C = ou I 40 un hétérocycle ayant pour formule : 71 16258 3 2100632 NH II XG\ S BH I I c C = I 5 la portée de la présente invention s'étend aussi aux esters et sels sensiblement non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables des acides phénylacétiques substitués possédant la formule (I) où Y est hydroxyle. De tels esters sont, par exemple : (a) les esters avec des alcools aliphatiques inférieurs tels que 10 méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, iaobutanol, alcool n-amylique, isobutylcarbinol, n-hexanol, n-heptanol, n-octa-nol, éther monométhylique de 1'éthylène glycol, alcool allylique, diéthylaminoéthanol, pipéridinoéthanol, pipérazinoéthanol, pyrrolidi-noéthanol, et autres alcools comportant de 1 à 8 atomes de carbone ; 15 (b) les esters avec des alcools alicycliques et des alcools de la série terpénique, tels que cyclopentanol, eyclohexanol, 2-méthyl-cyclohexanol, cyclohexylcarbinol, menthol, bornéol, alcool fenchyli-que, et autres alcools alicycliques comportant de 6 à 14 atomes de carbone ; 20 (ç) les esters avec des composés arylés hydroxyle-substitués tels que phénol, crésol, guaïacol et autres composés phénoliques comportant de 6 à 14 atomes de carbone ; (d) les esters avec des alcanols aryl-substitués tels qu'alcool — alcool phényléthylique, benzylique,/alcool anisique et autres alcanols aryl-substitués com- 25 portant de 7 à 14 atomes de carbone ; (e) les esters avec des alcools hétérocycliques tels qu'alcool furfurylique et autres. Les esters d'alcoyle inférieur sont les esters préférés. Des sels adéquats, sensiblement non-toxiques, pharmaceutique-30 ment acceptables, des acides phénylacétiques substitués possédant la formule (I) dans laquelle Y est hydroxyle sont, par exemple, les sels de métaux alcalins ou alcsilino-terreux tels que les sels de sodium, potassium ou calcium, les sels d'ammonium, ou les sels avec des bases organiques tels que les sels de di-alcoyl(inférieur)-ammo-35 nium, par exemple les sels de diméthylammonium, les sels de diéthyl-ammonium, les sels d'hydroxy-alcoyl(inférieur)-ammonium tels que les sels de B-hydroxyéthylammonium, les sels de pipérazinium, les sels de pipéridinium, les sels d'alcoyl(inférieur)-benzyl-ammonium tels que les sels d'a-méthylbenzylammonium, et autres. 71 16258 4 2100632 L'expression "alcoyle inférieur" telle qu'elle est utilisée au cours de la présente description et dans les revendications suivantes doit être comprise comme désignant des radicaux alcoyle en chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 8 atomes de carbone. 5 En particulier, les composés d'acides phénylacétiques substitués compris dans la portée de la présente invention sont : (a) des acides a-halogénophénylacétiques ayant pour formule : Hal R NN C COOH (II) k1 10 *3 (fe) des acides a-merc«ptophénylacétiques ayant pour formule : SH S C COOH (III), •* fi 2 *3 15 (c) des dérivés «-sulfurés de tels acides a-mercaptophénylaoéti-ques, c'est-k-dire des dériTés ayant pour formule : S-dérivé *1 — ? C00H (IT^ '* 20 tels que les sulfures, disulfures, thiosulfates, xanthates, halc res d'isothiouronium, oxothiazolidines correspondants et composés analogues qui servent de formes latentes ou de précurseurs des aelât# •c-mercaptophénylacétiques possédant la formule (II). Bob seulement les acides phénylacétiques substitués possédant 25 les formules (II) à (IV), mais aussi leurs sels non-toxiques, les esters et les amides desdits acides phénylacétiques substitués se i sont révélés intéressants comme agents anti-inflammatoires, antipyr# tiques et analgésiques et utilisables pour lutter contre l'inflammation et la douleur associées à la polyarthrite dont souffrent des 30 mammifères. * Les composés possédant la formule (I) sont administrée de préférence oralement sous forme de leurs sels ou esters non-toxiques présentés sous forme de poudre, granules, capsules, comprimés enrobés ou non-enrobés, ou de suspension ou solution aqueuse. Us peu-35 vent aussi être administrés parentéralement sous forme d'une solutim aqueuse de leurs sels non-toxiques. Des composés adéquats compris dans la portée de la formule (I) 71 16258 5 2100632 selon la présente invention sont ceux dans lesquels B-1 est cyclohexyle, isobutyle ou phényle substitué en ortho par trifluorométhyle, halogène, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, nitro, ou cyano ; 5 -R-2 es"': halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyl(inférieur)-sulfonyle et, si R^ est phényle ortho-substitué, hydrogène ; Rj est hydrogène ; Y est hydroxyle, le radical ami no -Nn. où R1 et R" sont hydro- \ £11 gène ou alcoyle inférieur, cependant que 10 X aussi bien que X et Y conjointement avec les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés sont les même substituants que ceux spécifiés ci-dessus. Parmi des composés plus spécialement intéressants, on peut notamment citer les acides a,m-dihalogén^-p-cycloalcoylphénylacétiques, 15 les acides a,o1 -dihalogéno-p-biphénylkcétiques, les acides oc,m-diha-logéno-p-alcoyl(inférieur)phénylacétiques. Les composés préférés compris dans la portée de l'invention sont : l'acide a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétique, composé ayant pour formule : î1 20 CHC00H (7) Cl ses esters d'alcoyle inférieur, et ses sels non-toxiques ; ils sont administrés de préférence oralement à une dose comprise entre 0,1 et 10 mg par kg de poids du corps. La toxicité orale aiguë des compo-25 sés préférés est relativement faible. Les matières premières pour la production des acides a-halogénophénylacétiques substitués correspondant à la formule (II) sont les esters d'alcoyle inférieur de l'acide phénylglycolique substitué correspondant dans lequel R1 est alcoyle inférieur (de C^ à Cg), 30 cycloalcoyle (C^ à C^), phényle, halogénophényle, nitrophényle, tri-fluorométhylphényle, cyanophényle ou méthylsulfonylphényle ; Rj est hydrogène ou alcoyle inférieur ; R est alcoyle inférieur, et Rg est halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, méthylsulfonyle, ou hydrogène (quand R^ est phényle substitué). Les esters d'alcoyle inféri-35 eur d'acide phénylglycolique substitué correspondant à la formule (VII) sont préparés par mise en oeuvre du mode opératoire décrit dans la demande de brevet E.U.A. n° 767.058 à partir des esters d'alcoyle inférieur de l'acide phénylglyoxylique substitué correspondant ayant la formule (VI), soit par hydrogénation catalytique quand R3 est hy 71 16258 6 2100632 drogène, soit par réaction avec un réactif de Grignard d1alcoyle inférieur quand R^ est alcoyle inférieur, comme le montre 1*équation chimique suivante : 0 OH 5 h, —ÇJp °-ooofi K' —^— ï"0002 3 R3 (VI) (VII) Quand Rg est nitro, il est préférable de réduire l'ester d'alcoyle inférieur correspondant à la formule (VIII) de l'acide m-nitro-10 phénylglyoxylique substitué avec du borohydrure de sodium dans du méthanol pour obtenir l'ester d'alcoyle inférieur correspondant, ayant la formule (IX), d'un acide m-nitrophénylglycolique substitué. Ce mode opératoire est illustré par l'équation chimique suivante : 0 OH H NaBH. | 15 R1 C-C00R R1 C CHCOOR NO g N02 (VIII) (IX) Des esters du type m-fluorophénylglycolate substitué ayant la formule (XIII) sont obtenus aussi par hydrogénation catalytique des 20 esters du type m-nitrophénylglycolate substitué correspondant ayant la foimule (X) pour donner les esters du type m-aminophénylglycolate substitué ayant la formule (XI) qui, après conversion en le fluoro-borate de diazonium ayant la formule (XII), sont thermiquement décomposés en les esters du type m-fluoropiïé^ylglycolate substitué 25 ayant la formule (XIII), comme le montrent les équations suivantes : OH OH I H„ | HNO ^ ^ yy C-C00R ^ R^ —C ?>— Ç-C00R *2 > R, —— C-COOR "2 >■ N0£ R3 R3 4 (X) (XI) OH OH y 30 R, — — C-COOR R, —C \— C-C00R 1 C-COOR E, i N2BP4 R3 F"'" Rj (XII) (XIII) Comme on l'a indiqué ci-dessus, les esters d'alcoyle d'inférieur d'un acide phénylglyoxylique substitué ayant la formule (VI) sont 35 produits par mise en oeuvre du mode opératoire décrit dans la demande de brevet E.U.A. n° 767-058 en faisant réagir un alcoylbenzène, un 71 16258 7 2100632 cycloalcoylbenzène ou un biphényle ayant la formule (XIV) avec un chlorure d'alcoyl(inférieur)-oxalyle ayant la formule (XV) en présence de chlorure d'aluminium. Les esters d'alcoyle inférieur des acides p-alcoyl-, p-cycloalcoyl- ou p-biphényl-glyoxy liques ayant la 5 formule (XVI) peuvent être halogénés par mise en oeuvre du mode opératoire décrit dans la susdite demande de brevet E.U.A. n° 767.058, ou bien ils peuvent être nitrès avec de l'acide nitrique fumant à environ 0°C, pour produire respectivement les esters d'alcoyle inférieur correspondants d'un acide m-halogénophénylglyoxylique substitué 10 ayant la formule (XVII) ou d'un acide m-nitrophénylglyoxylique substitué ayant la formule (VIII) selon les équations suivantes : 0 0 / > il AlCl» y —s. Il fi1 / \ + 01C-C00R E1 —/ C-C00E (XVI) 15 1 ' 0 Halogène > — 0-C00E Hal (XVI) (XVII) 0 0 /c=\ Il HNO, Il 20 ^ ^ > 0-G00E ^ >- E1 —^ J>— C-C00E N02^ (XVI) (VIII) Des variantes additionnelles portant sur Hg s'obtiennent en faisant réagir un ester d'alcoyle inférieur d'un acide m-halogénophényl-25 glyoxylique substitué ayant la formule (XVII) comme suit : (a) avec du cyanure cuivreux dans de la quinoléine à environ 1 50°C pour produire un ester d'alcoyle inférieur d'un acide m-cyanophénylglyoxylique ayant la formule (XVIII) : 0 0 30 R1 C-C00E QttGg > R1 — G-C00E Hal OU (XVII) (XVIII) (b) avec de l'iodure de trifluorométhyle et de la poudre de cuivre à environ 150°C dans du diméthylformamide pour produire 35 un ester d'alcoyle inférieur d'un acide m-trifluorométhyl- phénylglyoxylique substitué ayant la formule (XIX) par œi^. 71 16258 8 2100632 en oeuvre du mode opératoire décrit par Y. Kobayashi et I. ïumadaki dans "ïetrahedron Letters" vol. 47, p. 4095 (1959). 0 0 Il Cï,I Il (f C-COOR ^ R^ —^ /y-™- 0*"000R 5 Hal CP3 (XVII) (XIX) (c) avec du aéthanesulfinate cuivreux dans de la quinoléine à environ 150°C pour produire un ester d'alcoyle inférieur d' un acide m-méthylsulfonylphénylglyoxylique substitué ayant 10 la formule (XX) : 0 0 >=v II CuSO.CH, Il R1 V_> G-C00R * * > R1 — 0-GOOR Hal C^SOg (XVII) (XX) 15 L'ester d'aboyle inférieur de l'acide phénylglycolique substitué ayant la formule (VII) est admis à réagir avec un trihalogénure d» phosphore, pentahalogénure de phosphore, oxyhalogénure de phosphere, halogénure de sulfuryle, halogénure de thionyle ou halogénure de soufre pour produire un ester d'alcoyle inférieur d'acide a-halogénophé* 20 nylacétique ayant la formule (XXI) dans laquelle Hal est F, Ci, Br , ou I# 0H Hal R1 ^ Ç-COOS ^ R1 Ç-COOR R2 Rj R2 R5 (VII) (XXI) 25 L'ester possédant la formule (XXI) est chauffé avec de l'acide acétique contenant 1'halogénure d'hydrogène correspondant pour donner un acide a-halogénophénylacétique substitué possédant la formule (II) Hal Hal R Rj ——h^. ^ C-C00R €3 ?"C T ^ 1 30 R2 ^3 *f *3 (XXI) (II) L'acide cai , ^xique possédant la formule (II) est admis k réagir avec une quantité équivalente d'un bicarbonate, carbonate ou hy-droxyde alcalin ou alcalino-terreux non-toxique pour produire un sel 35 du type a-halogénophénylacétate substitué possédant la formule (XXH) où M est un métal alcalin ou alcalino-terreux non-toxique. A titre 71 16258 9 2100632 de variante, on peut faire réagir l'acide carboxylique avec une quantité équivalente d'une aminé non-toxique telle que diéthylamine, di-éthanolamine, pipérazine, pipéridine, a-méthylbenzylamine et autres, pour produire un a-halogénophénylacétate substitué possédant la for-5 mule (XXII) dans laquelle M est un radical ammonium• Hal Hal C—COOH Jl,| ^ ^ C—GOOM R.2 '^3 (II) (XXII) 10 Une réaction de l'ester d'alcoyle inférieur d'un acide a-halogé- nophénylacétique substitué possédant la formule (XXI) avec de l'ammoniac ou une alcoylamine inférieure donne un a-halogénophénylacétamida substitué possédant la formule (XXIII) où R' est hydrogène ou alcoyls inférieur, et R" est hydrogène ou alcoyle inférieur : 15 Hal Hal R^ ^ ^ C-COOR ^ R4 0—COMR'R" ^ ^ C-COOR ^ R^ a2 R3 R2 *3 (XXI) (XXIII) Les dérivés d'acides a-fluorophénylacétiques substitués possé-20 dant la formule (XXV) sont aussi obtenus à partir des dérivés d'acides a-iodo-, a-bromo- ou a-chloro-phénylacétiques correspondants possédant la formule (XXIV) par réaction avec du fluorure de potassium à environ 130-£00°C ; Br F 25 R R1 C-COOR 1 R 2 ®3 fi2 *3 (XXIV) (XXV) Les acides a-halogénophénylacétiques substitués possédant la formule (II), leurs sels de formule (XXII), ou leurs amides de formu-30 le (XXIII), ou leurs esters d'alcoyle inférieur possédant la formule (XXI) peuvent être admis à réagir avec divers réactifs nucléophiles pour remplacer le substituant a-halogène. On se sert en particulier de réactifs nucléophiles contenant du soufre tels que des hydrosulfures alcalins MSH, des sulfures alcalins MgS, des thiolalcanoates 35 alcalins MSC0R, des thiocyanates alcalins MSCN, des sulfites alcalins MgSO^, des thiosulfates alcalins M^SSO^, des alcanesulfinatès alcalins JUSOgR, des alcoylmercaptides alcalins MSR. Avec un excès d'hydrosulfure alcalin, il se trouve produit un mélange d'un dérivé 71 16258 10 2100632 d'acide a-mercaptophénylacétique substitué possédant la formule (XXVI) et d'un dérivé de l'acide oc,a'-dithiodiacétique substitué correspondant ayant la formule (XXVII). Le mercaptan et le disulfu-re sont séparables par cristallisation fractionnée de leurs sels. 5 Une réduction du disulfure par de l'amalgane de zinc et de l'acide sulfurique dilué produit le mercaptan. Une oxydation du mercaptan par une solution diluée d'iode donne le disulfure : 10 Hal R,| C—C00M (XXII) UaSH Hal R1 (XXVI) fii 15 R 1 R S I S f C-COOM I R, (XXVII) 2 3 Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénophénylacétique substitué selon les formules (XXI), (II), (XXII) ou (XXIII) avec de la 20 thiourée à des températures élevées, par exemple dans de 1'éthanol bouillant, produit une 2-imino-4-oxothiazolidine 5-substituée possédant la formule (XXVIII) R« 25 a Hal [ C-COOR I R-z HH HH thiourée- R, R' (XXI) (XXVIII) 30 Une hydrolyse du composé imino possédant la formule (XXVIII) avec de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial donne une 2,4-dioxothiazolidine 5-substituée possédant la formule (XXIX) ; NH 0 R b= o HBr A "2 ^ (XXVIII) R' 0 R-, (XXIX) 71 16258 n 2100632 Une hydrolyse du composé imino (formule XXVTII) ou de la dioxo— thiazolidine (formule XXIX) avec un hydrosyde ou carbonate de métal alcalin conduit à l'obtention d'un mélange d'un acide a-mercaptophénylacétique substitué (formule XXVI) et d'un acide a,a'-dithiodiacé-5 tique substitué (formule XXVII) que l'on peut séparer par cristallisation fractionnée de leurs sels- Une réaction d'un acide a-halogénophénylacétique substitué (foï>-mules XXI, XXIII ou II) avec de la thiourée à de basses températures donne un dérivé d'acide a-iso-thiouréidophénylacétique substitué 10 (formule XXX) ; NHgHal Hal S-C-NH R1 —/"V— 0-C00H thiourée > R1 — — Ç-COOH fi2 ^3 R2 (II) (XXX) 15 Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénophénylacétique sub stitué (formules XXI, XXIII, II ou XXII) avec un alcoyl(inférieur)-mercaptide alcalin donne un dérivé d'acide a-alcoyl(inférieur)thio-phénylacétique substitué ayant la formule (XXXI) dans laquelle R est un alcoyle inférieur comportant de 1 à 8 atomes de carbone : 20 Hal SE R1 C-COOM > R1 ^===)>— C-COOM R2 S3 R2 % (XXII) (XXXI) Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénophénylacétique sub-25 stitué (formules XXI, II, XXII ou XXIII) avec un alcoyl(inférieur)-xanthate alcalin donne un dérivé d'acide a-alcoyl-xanthyl-phénylacé-tique substitué possédant la formule (XXXII) dans laquelle H est un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 8 atomes de carbone : TT -, S S f31 II S-C-OR • 30 R1 —(— C-G00M KS-C-0R >ii ^ — C-COOM Rr~^ Rj ^2 fi3 2 (XXII) (XXXII) Une réactioniun dérivé d'acide a-halogénophénylacétique substitué (formules XXI, II, XXIII ou XXII) avec un thioaleanoate alcalin 35 donne un acide alcanoyl(inférieur)thiophénylacéti^ue substitué possédant la formule (XXXIII) dans laquelle R est un alcoyle inférieur comportant de 1 à 8 atomes de carbone : 71 16258 12 2100632 Hal R1 ^-C00M SGOR KSCOR R ~S-^~ C-COOM R 2 R^ Rg Rj (XXII) (XXXIII) 5 Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénophénylacétique substitué (formules XXI, II, XXII ou XXIII) avec un thiocyanate alcalin donne un dérivé d'acide a-thiocyanophénylacétique substitué possédant la formule (XXXIV) s Hal 10 R1 C-COOM (XXII) KSCH R ■s r: ses i C-COOM (XXXIV) *3 Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénopfeénylacétique substitué (formules XXI, II, XXII ou XXIII) arec un cyanure alcalin 15 donne un dérivé d'acide a-cyanophénylacétique substitué possédant la formule (XXXV) : R 1 R Hal I C-COOM KCH R 20 2 H (XXII) 1 R, CN I C-COOM I % (XXXV) Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénophénylacétique substitué (formules XXI, II, XXII ou XXIII) avec un sulfure alcalin donne un dérivé d'acide c,a'—thiodiacétique substitué possédant la formule (XXXVI) , 25 Hal R R 1 R C-COOM I "3 k2S R 1 (XXII) r4 r, C-GOOM I s I C-COOM ! R3 (XXXVI) 30 Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénophénylacétique substitué (formules XXI, II, XXII ou XXIII) avec un sulfite alcalin donne un dérivé d'acide a-sulfophénylacétique substitué possédant la formule (XXXVII) : ai -O- Rr~\ . a, Hal CûGfo Na2S03 2 (XXII) \:f>- £ 2 (XXXVII) S0,Na 1 ■> C00M 71 16258 13 2100632 Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénophénylacétique substitué (formules XXI, II, XXII ou XXIII) avec un thiosulfate alcalin donne un dérivé d'acide a-thiosuifopfeénylacétique substitué possédant la formule (XXXVIII) : Hal E 1 1~' h COOM Na2S2Q3 SSOjNa R (XXII) (XXXVIII) Une réaction d'un dérivé d'acide a-halogénophénylacétique sub-10 stitué (formules XXI, II, XXII ou XXIII) avec un aieanesuifinate alcalin donne un dérivé d'acide a-alcoylsulfonylphénylacétique substitué possédant la formule (XXXIX), où E est un alcoyle inférieur : E, 15 1 fi Hal I C-COOM I *3 NaSOgfi R 1 — G-C00M a; (XXXIX) (XXII) Des acides a-aminophénylacétiques substitués possédant la formule (XLI) où. fi et fi^ sont hydrogène ou alcoyle inférieur sont préparés à partir d'acides phénylglyoxyliques substitués possédant la 20 formule (XL) avec de l'ammonia.c ou une alcoylamine inférieure et de l'hydrogène sur un catalyseur du type nickel de Eaney ou platine. Les acides phénylglyoxyliques substitués (formule (XL) sont obtenus à partir des esters d'alcoyle inférieur de l'acide phénylglyoxylique substitué correspondant (formule VI) par hydrolyse avec une solution 25 aqueuse et alcoolique d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin î fi. fi, 0 II C-GOOfi *a2C03 fi, (VI) 30 fi. R (XL) 0 II C-C00H NHRfi '4 fi, (XLI) Des acides a-aminophénylacétiques substitués possédant la for-35 mule (XLII) dans laquelle R et sont hydrogène peuvent aussi être préparés par hydrogénation d'une oxime d'un acide phénylglyoxylique substitué (formule XLIII) sur un catalyseur à base de platine. L'o-xime est obtenue à partir de l'acide phénylglyoxylique substitué pos- 71 16258 14 2100632 sédant la formule (XL) avec de l'hydroxylamine. noh / \ Il Hg R1 /X— C-G00H E2 (XLIII) R, 1 R m0 I 2 chcooh (XLII) Une déshydratation de l'oxime de l'acide phénylglyoxylique substitué (formule XLIII) avec de l'anhydride acétique bouillant donne un benzonitrile substitué (formule XLIV) qui, avec un réactif de Grignard d'alcoyle inférieur, donne une phénylalcoylcétone substituée 10 (formule XLV) où. R^ est alcoyle inférieur. Le dernier composé, avec du chlorure d'ammonium et du cyanure de sodium, donne une eyanohydri-ne (formule XLVI) qui, par hydrolyse acide, donne un acide a-amino-phénylacétique substitué (formule %LTLI) où est un alcoyle inférieur : 15 IL R noh II g-cooh anhydride acétique ^ (zliii) 20 R. R c=0 I "3 NH^Ol r„ NaCN HMgHal >- H23Q4. (XLV) (XLVI) 25 R 1 r; I 2 0-c00h I R- (XLYII) Les acides phénylacétiques substitués selon l'invention et leurs dérivés carboxylés sont racémiques et peuvent être résolus en 30 leurs isomères optiques par mise en oeuvre de modes opératoires classiques. De préférence, un acide phénylacétique substitué est admis à réagir, en solution alcoolique ou acétonique, avec une quantité équivalente d'une aminé primaire, secondaire ou tertiaire optiquement active telle que cinchonidine, cinchonine, quinine, éphédrine, 35 a-méthylbenzylamine, sec.-butylaminé, sec.-amylamine, et d'autres. Les sels d'aminé diastéréoisomères ainsi produits sont séparés par cristallisation fractionnée, et chaque sel optiquement actif est hy- 71 16258 15 2100632 drolysé avec un acide minéral dilué pour produire la forme dextrogy-re ou lévogyre, respectivement, de l'acide phénylacétique substitué. A titre de variante, l'ester d'alcoyle inférieur d'un acide phényl-acétique substitué est admis à réagir avec une aminé primaire ou se-5 condaire optiquement active telle qu*éphédrine, a-méthylbenzylamine, sec.-butylamine et d'autres, pour produire un mélange de phénylacé-tamides substitués diastéréoisomères qui sont séparés par cristallisation fractionnée. Chaque phénylacétamide optiquement actif peut être hydrolysé avec un acide minéral en son acide phénylacétique 10 substitué optiquement actif respectif. Comme exemples non limitatifs de composés compris dans la portée de la présente invention, on peut notamment citer : 1. acide a-m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétique 2. 15 2a. oc,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de diéthylammonium 3. a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate d'éthyle 4 • a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétamide 5• et,m-dichloro-p-cyclohexyl-N-isopropylphénylac étamide 6. acide a, m-dichloro-p-cyclohexyl-oc-méthylphénylac étique 20 7. acide oc-bromo-m-chloro-p-eyclohexylphénylacétique 8. acide m-bromo-a-chloro-p-cyclohexylphénylacétique 9. acide m-chloro-p-cyclohexyl-oc-mercaptophénylacétique 10. acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-acétomercaptophénylacétique 11. acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-méthylmercaptophénylacétique 25 12. acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-méthylsulfonylphénylaeétique 13. acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-thiocyanophénylacétique 14. acide m-chloro-p-cyclohexyl-cc-aminophénylacétique 15. acide m-chlorQ-p-cyclohexyl-a-acétaminophénylacétique 16. acide a, a • -di- (m-chloro-p-cyclohexylphényl ) -a, a '-dithiodiac étique 30 17. acide 18. acide a-chloro^a-cyano-p-cyclohexylphénylacétique 19» acide a-chloro-p-cyclohexyl-m-trifluorométhyl-phénylacétique 20. acide oc,m-dichloro-p-cyclopentylphénylacétique 21. acide a,m-dichloro-p-cycloheptylphénylacétique 35 22. 5-&t-chloro-p-cyclohexylphényl)-2,4-dioxothiazolidine 23. 5-ètt-chloro-p-cyclohexylphényl)-5-méthyl-2-imino-4_oxothiazolidine 24. 2-^n-chloro-p-cyclohexylphényl)-2-imino-4-oxothiazolidine 25• acide a,a1-di-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-a,a'-thiodiacétique 26. acide a,o'-dichloro-p-biphénylacétique 40 27. acide a,m-dichloro-p-isobutylphénylacétique 71 1625Ô 16 2100632 28. m-chloro-p-cyclohexyl-a-sulfophénylacétate de sodium 29. m-chloro-p-cyclohexyl-a-thiosulfophénylacétate de sodium 30. m-chloro-p-cyclohexyl-a-cyanophénylacétate de sodium 31. m-chloro-p-cyclohexyl-a-éthylxanthylphénylacétate d'éthyle 5 32. acide o'-bromo-a-chloro-p-biphénylacétique 33. acide a,m-dichloro-p-sec.-amylphénylacétique 34- acide a-chloro-o ' -trifluorométhyl-p-biphénylacétique 35. acide a-chloro-o'-nitro-p-biphénylacétique 36. acide a-chloro-o'-cyano-p-biphénylacétique 10 37. acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-fluorophénylacétique 38. acide o'-chloro-a-mercapto-p-biphénylacétique 39- acide n-chloro-p-isobutyl-a-mercaptophénylacétique 40. a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de benzyle 41. a, m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétat e de menthyle 15 41. a,*- dichloro-p-ayclohexylphénylacétate de cyclohexyle 43. a,œ-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de phényle 44. a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylac état e de diéthylaminoéthyle 45. a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de pipéridinoéthyle. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non liai* 20 tatifi, illustrant différents modes de réalisation présentement préféf rés de mise en oeuvre de la présente invention. Bxemple t.- a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylac état e d'éthyle p-cyclohexylphénylglycolique sont agités avec 106,67 g (0,895 mole) de chlorure de thionyle à la température ambiante ordinaire pendant 24 heures, puis sont chauffés 6 heures à reflux. Le mélange réacti-30 onnel froid est versé dans 1125 ml è'eau refroidie par de la glace, tout en agitant. On extrait le mélange avec 800 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec 450 ml d'une solution froide saturée d' hydrocarbonate de sodium, puis on la lave deux fois avec chaque fois 250 ml d'eau froide. La solution éthérée est séchée sur sulfate de 35 sodium anhydre puis est filtrée. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Rendement : 230,7 g (97,9 $>) de liquide P.E. 118-122°C/C,05 mm de Hg. Chromatographie en couche mince (silice) : 5 C^Hq ; 4 HCOOEts 1 HC0QH, ftp = 0,86, 0,70 'trace). 71 16258 2100632 AnalTaa : calc. pour C^g^^ClgOg ! ^ 60,96 ; H 6,40 ; Cl 22,49 fi trouvé : C 60,96 ; H 6,46 ; Cl 21,56 fi. Exemple 2.- Acide a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétique H — C-COOH Cl Cl On chauffe 20 heures à reflux 52,5 g (0,167 mole) de a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate d'éthyle et 160 ml d'acide acétique glacial contenant 40 ml d'acide chlorhydrique à 37 fi. On concentre le mélatt-10 ge sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu gommeux (47,1 g) que l'on dissout dans 300 ml de n-hexane ; on lave la solution avec au total 100 ml d'eau refroidie par de la glace, on sèche sur sulfate de sodium (Na2S0^), et on filtre. On chasse l'hexane ; on obtient ainsi 47,2 g de produit. 15 Chromât, en couche mince (silice) s 5 O^Hg : 4 HCOOEt : 1 HCOOH , Bp = 0,64, 0,49 (trace). Exemple 3.- a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de sodium H >— C-COONa 20 Cl Cl Une solution de 12,4 g de bicarbonate de sodium dans 135 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 47,1 g (0,164 mole) d'acide a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétique dans 150 ml de métha-nol. On chasse le solvant sous vide, et on sèche le résidu par des 25 distillations répétées avec de 1'éthanol anhydre. Le résidu cristallin est trituré avec 100 ml d'éther, recueilli sur un filtre et lavé avec de l'éther. Après séchage pendant une nuit dans un dessicca-teur à vide, le produit cristallin pèse 41,6 g (91,3 fi) • Chromât, en couche mince (silice) : 5 î 4 HCOOEt : 1 HCOOH 30 fip = 0,62, 0,49 (trace). Analyse : calc. pour C^^ ^CigOgNa s C 54,38 ; H 4,89 ; Cl 22,93 fi ; trouvé : C 54,10 ; H 5,18 ; Cl 21,75 fi. Exemple 4.- a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de diéthylammonium 35 Ci CH-C00NH2(C2H5)2 Cl On ajoute goutte à goutte 0,11 mole de diéthylamine anhydre à une so 71 16258 18 2100632 lution agitée de 0,10 mole d'acide a,m-dichloro-p-cyclohexylphényl- acétique dans 100 ml de n-hexane à 0°C. Le sel de diéthylammonium précipité est recueilli sur un filtre, lavé avec du n-hexane, puis séché dans un dessiccateur à vide* Rendement t 34 g de cristaux 5 blancs, P.F. 109-115°C. Analyse : calc. pour C^gH^ClgNOg ! C 60,00 { H 7,55 { N 3,89 ; Ci 19,68 * j trouvé : c 60,23 } H 7,61 ; N 3,79 ; Cl 19,24 fi. Exemple 5«- a,m-dichloro-p-cyclohexyl-N-isopropylphénylacéta-10 mide• Çl cl On agite 5 g (0,016 mole) de a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacé-15 tate d'éthyle avec 5,5 ml d'isopropylamine anhydre et du tamis moléculaire Linde "4A" pendant 16 heures à la température ambiante ordinaire. On filtre le mélange réactionnel, et on élimine sous vide l1 isopropylamine en excès. On reprend le résidu par de l'éther et on le lave trois fois aveo chaque fois 15 ml d'acide chlorhydrique à 20 10 fi. La couche éthérée est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis on en chasse l'éther. Le résidu est trituré avec du n-hexan« pour précipiter l'amide que l'on recueille sous forme de cristaux blancs, P.P. 85-87°C. Chromât, en couche mince (silice) : 5 » 4 HCOOEt ; 1 HCOOH ; 25 Rp « 0,75 Analyse : calculé pour C^H^CigNO : 0 62,20 ; H 7,06 ; H 4,27 ; Cl 21,60 fi , trouvé s C 61,49 ; H 6,98 ; N 4,21 ; Cl 20,64 fi. Exemple 6.- a-bromo-m-chloro-p-cyclohexylphénylacétate d'éthyle 30 Br I chcooc2h5 Cl A 15,0 g (0,0476 mole) de m-chloro-p-cyclohexylphénylglycolate d'éthyle, on ajoute lentement et en agitant à 40-50°C 23 g (0,053 mole) 35 de pentabromure de phosphore- On agite le mélange 16 heures à la température ambiante ordinaire, puis on le dilue avec 70 ml d'éther de pétrole et on le verse dans 125 ml d'eau refroidie par de la gla^ ce» La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium 71 16258 19 2100632 anhydre, après quoi on en chasse le solvant sous vide. On obtient ainsi 12,1 g (70,8 fi) de produit brut dont la distillation donne 8,1 g (47,4 fi) d'un liquide jaune pâle, P.E. 157-161°G/0,10 mm de Hg. Chromât» en couche mince (silice) : 5 G^Hg : 4 HCOOEt : 1 HCOOH 5 hj, = 0,90 Analyse : calculé pour C^gH20BrClO : C 53,42 ; H 5,60 ; Cl + Br 32,08 fi ; trouvé : C 53,42. ; H 5,42 ; Cl + Br 31,6 fi. Exemple 7.- a-bromo-m-chloro-p-cyclohexylphénylacétate de 10 diéthylammonium Br >— çhcoohh2(c2h5)2 Cl On prépare ce sel à partir d'a-bromo-m-chloro-p-cyclohexylphénylacé-15 tate d'éthyle que l'on traite par de l'acide acétique glacial et de l'acide bromhydrique à 48 fi, après quoi on effectue la conversion en sel de diéthylammonium avec de la diéthylamine par mise en oeuvre d' un mode opératoire analogue à celui décrit dans les exemples 2 et 3. Exemple 8.- a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate d'éthyle 20 Çl ^3- f-0000^? cl chj On ajoute lentement 68,4 g (0,330 mole) de pentachlorure de phosphore en agitant à 92,4 g (0,300 mole) de m-chloro-p-cyclohexyl-a-méthyl-25 phénylglycolate d'éthyle* On laisse le mélange s'échauffer spontanément et on l'agite 16 heures à la température ambiante ordinaire. Le mélange réactionnel froid est dilué avec 340 ml d'éther de pétrole et est agité avec 500 ml d'un mélange d'eau et de glace. La phase organique est séparée puis lavée avec une solution froide à 10 fi de bi-30 carbonate de sodium (deux fois, avec 90 ml chaque fois), après quoi on lave à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2S0^, filtrée, puis on en chasse le solvant sous pression réduite- On obtient «i-nfri 86,3 g (87,5 fi) de l'ester désiré, P.E. 155-158°C/0,35 mm de Hg. Chromât, en couche mince (silice) : 5 O^Hg ; 4 HCOOEt : 1 HCOOH 35 = 0,90, 0,71 (trace) Analyse : calc. pour Gi7H22Gl2°2 : C 62,00 ; H 6,73 f Cl 21,53 fi ; trouvé : C 62,92 ; H 6,43 ; Cl 21,62 fi. Exemple 9-- a-chloro-m-nitro-p-cyclohexylphénylacétate de 40 sodium 71 16258 20 2100632 c>f>- ï1 CHCOOHa no2 On prépare le sel en opérant de la manière décrite dans l'exemple 3, 5 mais en utilisant du m-nitro-p-cyclohexylph.énylglycolate d'éthyle comme matière première. On obtient ce dernier ester par nitration de p-cyclohexylphénylglyoxylate d'éthyle avec de l'acide nitrique fumant à 0°C et réduction par du borohydrure de sodium. Exemple 10.- a-chloro-m-trifluorométhyl-p-cyclohexylphényl-10 acétate de sodium Çl — CHCOOÏTa ci?5 On prépare ce sel en opérant de la manière décrite dans l'exemple 3, 15 mais à partir de p-cyclohexyl-a-trifluorométhylphénylglycolate d'é- | thyle lui-même obtenu à partir de l'ester correspondant de l'acide m-broao-p-cyclohexylphénylglyoxylique par réaction avec de 11iodure ; de trifluorométhyle et de la poudre de cuivre dans du diméthylfoi*a-mide à environ 150°C, puis hydrogénation catalytique sur platine k 20 25°0 et sous une pression de 3 atmosphères. Bxemple 11.- a-chloro-ai-cyano-p-cyclohexylphénylaoétate » de sodium j Cl î CHCOOHa 25 CN On prépare ce sel en opérant de la manière décrite dans l'exemple 3, mais à partir de m-cyano-p-cyclohexylphénylglyeolate d'éthyle lui-même obtenu à partir de l'ester correspondant de l'acide m-broae-p-cyclohexylphénylglyoxylique par réaction avec du cyanure cuivreux 30 dans de la quinoléine à environ 150°C, puis hydrogénation catalytique sur platine à 25°C et sous une pression de 3 atmosphères-Bxemple 12.- a,o'-dichloro-p-biphénylylacétate de sodium i1 — CHCOONa 35 Cl On prépare ce sel en opérant de la manière décrite dans l'exemple 3, mais à partir d1o1-chloro-p-biphénylyigiycolate d'éthyle. Bxemple 13-- o'-bromo-a-chloro-p-biphénylylacétate de sodium 71 16258 2100632 01 I CHCOONa 'Br On prépare ce sel en opérant de la manière décrite dans l'exemple 3, 5 mais à partir d1o1-bromo-p-biphénylylglycolate d'éthyle. Exemple 14.- a,m-dichloro-p-isobutylphénylacétate de sodium i1 (QR5)20EGE2 CHCOONa Cl 10 On prépare ce sel en opérant de la manière décrite dans l'exemple 3, mais à partir de m-chloro-p-isobutylphénylglycolate d'éthyle. Exemple 15»- a-chloro-o1-trifluorométhyl-p-biphénylylacétate de sodium Cl | 15 >>- CHCOONa cf5 On prépare se sel en opérant de la manière décrite dans l'exemple 3, mais à partir d'o-trifluorométhyl-p-biphénylylglycolate d'éthyle. Exemple 16.- 5-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-2-imino-4-20 oxothiazolidine On dissout 230,7 g (0,732 mole) d'a,m-dichloro-p-cyclohexylphényl-acétate d'éthyle dans 960 ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute 66,9 g (0,878 mole) de thiourée. On chauffe le mélange 26 heures à reflux avec agitation, ce qui provoque une précipitation du produit. 25 On dilue le mélange réactionnel froid avec 2,3 litres d'eau. On recueille le solide jaune clair sur un filtre et on le lave avec de 1' éthanol à 20 fi. On sèche le produit à 60°C sous vide pour en éliminer la majeure partie de l'eau, puis on l'agite avec 2 litres d'éthar anhydre, on le recueille par filtration, on le lave avec de l'éther 30 anhydre, et on le sèche à 60°C sous vide. Rendement : 145,2 g (64,3 fi), 3?.3?. 240-242°C. Chromât, en couche mince (silice) : 5.toluène ; 4 HCOOEt : 1 HCOOH Rp = 0,44 Analyse. : calc. pour C^H^ClNOS : 35 C 58,84 ; H 5,55 ; ÏT9.07 ; Cl 11,48 ; S 10,5 fi ; trouvé C 58,09 ; H 5,49 ; N 8,22 ; Cl 12,09 ; S 10,0 fi. Exemple 17.- 5-/m-chloro-p-cyclohexylphényl7-2,4-dioxo-thiazolidine "" 71 16258 2100632 - CH - 0=0 -f — CH - 0=0 I I N /y=/ f | Cl S HH Cl S HH V V NH 0 On chauffe 24 heures à reflux, en agitant, 15,44 g (0,05 mole) de 5 5-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-2-imino-4-oxothiazolidine avec 200 al d'acide bromhydrique à 48 fi. 0n chasse l'acide bromhydrique par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu à l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après élimination de l'agent desséchant et du 10 solvant, on triture le résidu avec du n-hexane. Le solide blanc qui se sépare est recueilli par filtration, lavé avec du n-hexane, et séché à 60°C sous vide. Rendement : 7,9 g (51 fi), P.P. 200,5-202,5°0. Chromât» en couche aince (silice) : 5 C^Hg : 4 HCOOEt i 1 HCOOH Hj, = 0,67 15 Angiyn*» j calculé pour 0^ ^H^ gOlNOgS : C 58,15 ; H 5,21 ; N 4,52 f Cl 11,44 \ S 10,35 fi j trouvé C 57,89 ; H 5,24 j H 4,48 ; Cl 11,96 j 8 11,08 fi. 20 Exemple 18.- acide a,a•-di-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-a,a'-dithiodiac étique S— jSH - 0=0 Cl S HH V ^— CH-COOH Ci HH On chauffe 20 heures à reflux, en agitant, 181,8 g (0,427 mole) de 25 5-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-2-imino-4-oxothiazolidine, 1 litre d'une solution à 10 fi d'hydroxyde de sodium et 325 ml d*éthanol à 95 fi. Après avoir chassé 1'éthanol par distillation, on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante ordinaire, on le lave 3 fois à l'éther (chaque fois avec 300 ml d'éther) et on l'acidifie avec 30 310 ml d'une solution 6N d'acide chlorhydrique (1,86 mole) en agitant en présence de 700 ml d'éther. La portion aqueuse est extraite deux fois à l'éther (chaque fois avec 400 ml d'éther). Les extraits éthérés sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés. 0n chasse le solvant sous pression réduite ; il reste le pro-35 duit désiré. Biennale 19 • - a, a ' -di- (m-chlo ro-p-cy clohexylphényl ) -a, a ' -dithioacétate de diéthylammonium 71 16258 23 2100632 oo- s— l chc00h Cl s- I S CHCOOÎIH, ( C -H,- ) Cl 2K252 5 On dissout 113 g (0,199 mole) d*acide a,a1-di-(m-chloro-p-eyclohexyl-pfrényl)-«,a '-dithiodiacétique brut dans 800 ml d'éther anhydre. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 33,2 g (0,454 mole) de diéthylamine diluée avec 30 ml d'éther anhydre. On agite le mélange pendant 3 heures, ce qui provoque la précipitation du pro-10 duit brut. On recueille le solide sur un filtré et on le lave avec de l'éther anhydre, le produit brut est recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle- Rendement : 37,8 g (26,6 fi) de solide blanc, P.P. 136-138°C. Chromât, en couche mince (silice) : 45 i-proH ; 15 8 H20 Analyse : calculé pour °36H34C-1-21Ï204^2 : C 60,57 ; H 7,63 ; Cl 9,93 ; trouvé c 59,83 ; H 7,77 ; Cl 9,70 ; 30 EtOAc : 17 Etg*® 1 Bj, = 0,36 N 3,92 ; N 3,90 20 S 8,98 fi î S 9,30 fi. Exemple 20.- m-chloro-p-cyclohexyl-a-mercaptophénylacétate de diéthylammonium SH Cl Le filtrat à partir du mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle 25 provenant de l'exemple 19 est évaporé à sec sous vide ; on triture le résidu avec de l'éther pour précipiter le sel désiré, P.P. 103-109°C. Chromât, en couche mince (silice) : 25 EtOH : 3 HgO j 4 NH^OH (28 fi) .fip = 0,81 On obtient aussi de l'acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-mercapto-30 phénylacétique par réduction d'acide a,a'-di-(m-chloro-p-cyclohexyl-phényl)-a,a'-dithiodiacétique avec de l'amalgame de zinc et de l'acide sulfurique dilué, ou par réaction de l'a,m-dichloro-p-cyclohe-xylphénylacétate de sodium avec une solution aqueuse et alcoolique d'un excès d1hydrosulfure de sodium sous atmosphère d'azote, et sépa-35 ration du mercaptan à partir du disulfure par cristallisation fractionnée des sels de diéthylammonium- Exemple 215-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-2-imino-5-méthyl-4-oxothiazolidine 71 16258 24 2100632 Cl CKj ^>- f0000^ —»- £>- j — ar° 01 CH, Cl S HH II 5 HH 20,0 g (0,0607 mole) d1 o,m-dichloro-p-cyclohexyl-a-méthylphénylacéta-te d'éthyle et 5,3 g (0,0699 mole) de thiourée sont dissous dans 30 ml de diméthylformamide sec et sont chauffés 24 heures dans un bain d'huile à 105°C. On chasse le diméthylformamide sous pression rédui-10 te ; il reste une gomme qui par trituration avec de l'eau laisse précipiter le produit brut qui est recueilli sur un filtre, lavé à 1* eau et séché sous vide. On dissout le produit brut dans du méthanol et, par dilution avec de l'acétate d'éthyle, on recueille 4,4 g (22,4 fi) de produit purifié, P.P. 254-259°0. 15 Chromât, en couche aince (silice) : 5 C^Hg : 4 HCOOEt : 1 HCOOH fip = 0,51 Analyse : calculé pour C^gCiNgOS j C 59,52 ? H 5,93 } Cl 10,98 , S 9,93 ; H 8,68 fi ; trouvé C 59,34 j H 6,30 ; Cl 10,98 ; 810,67 ? H 8,44 fi. 20 Exemple 22.- m-chloro-p-cyclohexyl-a-acétothiophénylacétate de sodiua SCOGHj _^>— CHCOONa cr~ Du a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de sodiua (0,050 mole) est 25 admis à réagir avec du thiolacétate de sodium (0,050 mole) purifié, pendant 4 à 8 heures dans 100 ml d'éthanol anhydre à 25-80°C sous atmosphère d'azote. On sépare par filtration le chlorure de sodiua précipité et on concentre le filtrat à sec sous vide à 25°C ; il reste le produit brut comme résidu ; on le purifie par chromatogra- 30 phie en colonne. Exemple 23•- m-chloro-p-cyclohexyl-a-méthylthiophénylacétate de sodium SCH^ ^— CHCOONa Cl 35 On opère de la manière décrite dans l'exemple 22, mais en utilisant du méthylmercaptide de sodium à la place du thiolacétate de sodium. Exemple 24.- m-chloro-p-cyclohexyl-a-méthylsulfonylphényl-acétate de sodium 71 1625Ô 25 2100632 SOgCHj CHCOONa Cl On opère de la manière décrite dans l'exemple 22, mais en utilisant 5 du méthanesulfinate de sodium à la place du thiolacétate de sodium. Exemple 25•- m-chloro-p-cyclohexyl-a-thiocyanophénylaeét ate de sodium gQjf I CHCOONa Cl 10 On opère de la manière décrite dans l'exemple 22, mais en utilisant du thio'cyanate de sodium à la place du thiolacétate de sodium. Exemple 26.- m-chloro-p-cyclohexyl-a-sulfophénylacétate de sodium f03Na NS— CHCOONa 15 Ci On opère de la manière décrite dans l'exemple 22, mais en utilisant du sulfite de sodium à la place du thiolacétate de sodium- Exemple 27.- m-chloro-p-cyclohexyl-a-thiosulfophénylacétate de sodium SSO^a 20 / — CHCOONa Cl On opère de la manière décrite dans l'exemple 22, mais en utilisant du thiosulfate de sodium à la place du thiolacétate de sodium. Exemple 28.- m-chloro-p-cyclohexyl-a-éthylxanthylphénylacétate 25 de sodium g H SCOC^ CHCOONa Cl On opère de la manière décrite dans l'exemple 22, mais en utilisant 30 de 1'éthylxanthate de sodium à la place du thiolacétate de sodium. Exemple 29»- m-chloro-p-cyclohexyl-a-cyanophénylacétate de sodium CN CHCOONa Cl 35 On opère de la manière décrite dans l'exemple 22, mais en utilisant du cyanure de sodium à la place du thiolacétate de sodium. 71 16258 26 2100632 Exemple 50»- a,a»-di-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-a,a'-thiodiacétate de sodium Cl NHgGl CHCOONa gjijg S OC- CHOOOH (Ex. 30) \ CHCOONa Cl (Bx Cl On opère de la manière décrite dans l'exemple 22, mais en utilisant 0,025 mole de sulfure de sodium à la place de 0,050 mole de thiolacé- 10 tate de sodiua. Exemple 31«- Chlorhydrate de l'acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-isothiouréidophénylacétique On répète le mode opératoire de l'exemple 22, mais en utilisant de la thiourée à la place du thiolacétate de sodium et en conduisant la 15 réaction à 0°C avec de l'acide a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacéti- que (au lieu de son sel de sodium). Exemple 32.- oxime de l'acide m-chloro-p-cyclohexylphényl-glyoxylique 0 N0H 20 — C-OOOH ^ — C-COOH Cl Cl On hydrolyse du m-chloro-p-cyclohexylphénylglyoxylate d'éthyle en le chauffant 24 heures avec une solution à 10 fi de carbonate de sodium-Le mélange réactionnel froid est lavé à l'éther, acidifié avec de 1' 25 acide chlorhydrique dilué froid, puis extrait à l'éther. Par élimination de l'éther, il reste le composé du type acide carboxylique• 38,5 g (0,144 mole) d'acide m-chloro-p-cyclohexylphénylglyoxylique, 37,0 g (0,45 mole) d'acétate de sodium et 16 g (0,23 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine sont agités 24 heures dans 300 ml d'éthanol 30 aqueux à 50 % à la température ambiante ordinaire. Le mélange est dilué avec de l'eau, amené à pH 4,0 par addition d'acide chlorhydrique, et extrait trois fois à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite. Par trituration avec du cyclohexane, on ob-35 tient 12 g (29,5 fi) de l'oxime, P.P. 169,5°C avec décomposition. L' oxime donne une coloration rouge avec une solution de chlorure ferri-que. Par concentration du filtrat et addition d'heptane, on recueille une quantité additionnelle de 17,3 g (42,5 fi) de l'oxime ; rende 71 16258 27 2100632 ment total combiné : 29,3 g (72 fi). Chromât» en couche mince (silice) : 5 CyHg : 4 HCOOEt ; 1 HCOOH fip = 0,46 Analyse : calculé pour C^H^gClUO^ : 5 C 59,68 ; H 5,72 ; Cl 12,59 ; N 4,97 fi ; trouvé C 60,10 ; H 5,80 ; Cl 11,88 ; N 4,89 fi. Exemple 35»- acide a-amino-m-chloro-p-cyclohexylphénylacétique N0H HH2 C-C00H >- Sy~^~^y— CH-COOH 10 Cl Cl On dissout 17,8 g (0,0633 mole) d'oxime de l'acide m-chloro-p-cyclo-hexylphénylglyoxylique dans 90 ml de aaéthanol• On ajoute 0,5 g à'o-. xyde de platine comme catalyseur et 12 ml d'acide chlorhydrique 6N (0,072 mole), et on secoue le mélange avec de l'hydrogène sous une 15 pression initiale de 3,87 kg/cm . L'absorption totale d'hydrogène atteint 98 fi de la valeur théorique en 4 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'eau contenant 5,9 g (0,072 mole) d'acétate de sodium, on filtre, et on lave plusieurs 20 fois avec de l'eau. Le précipité est agité avec de l'éther anhydre, filtré, et lavé à l'éther. Rendement 15g (89 fi), P.P. 204-205°C avec décomposition. Analyse : calculé pour C^H^ClNOg • 1/2 HCl : C 58,79 ; H 6,52 ; Cl 18,60 ; ïï 4,90 fi ; 25 trouvé C 59,52 ; H 6,55 ; Cl 18,67 ; N 4,94 fi. Ci-après sont décrites diverses compositions pharmaceutiques contenant les composés compris dans la portée de la présente invention, lesquelles compositions sont elles-mêmes objet de l'invention. Les nouveaux composés d'acides phénylacétiques substitués com-30 pris dans la portée de la présente invention sont de préférence administrés en thérapie sous forme de préparations solides administrahie s oralement et telles que tablettes, comprimés, dragées éventuellement enrobées (kératinisées), pilules, pastilles, ou sous forme de poudre ou de granules de préférence enfermés dans des capsules en 35 gélatine ou analogues. Une administration sous des formes liquides telles que solutions, sirops, émulsions, suspensions, dispersions, jus de fruits et analogues est aussi possible. £>e tels poudres, granules et mélanges à utiliser en vue de la préparation de tablettes et autres compositions mises en forme et/ou 71 16258 28 2100632 comprimées peuvent être dilués par incorporation d'un agent diluant pulvérulent solide et broyage jusqu'au degré de finesse désiré, ou en imprégnant le véhicule solide, déjà broyé et finement pulvérisé, avec une suspension desdits composés dans de l'eau ou avec une solu-5 tion desdits composés dans un solvant organique tel qu'éthanol, mé-thanol, acétone et autres, puis élimination de l'eau ou du solvant. Quand on prépare des tablettes, comprimés, pilules, dragées et autres préparations analogues mises en forme et/ou comprimées, on se sert des agents diluants, liants, désintégrants, lubrifiants et au-10 très adjuvants de pastillage communément utilisés, à condition qu'ils soient compatibles avec lesdits composés d'acides phénylacétiques substitués* De tels agents diluants et autres excipients sont, par exemple : sucre, lactose, lévulose, amidon, bolus alba ; comme agents désintégrants et liants, gélatine, gomme arabique, extrait de levu-15 re, agar, gomme adragante, méthylcellulose, pectine ; et comme lubrifiants, acide stéarique, talc, stéarate do magnésium, et autres. les composés compris dans la portée de la formule (I) peuvent aussi être administrés parentéralement, de préférence sous la forme de leurs sels solubles dans l'eau, par exemple dans une solution 20 aqueuse isotonique stérile. L'administration sous la forme de suppositoires est, bien entendu, possible aussi. De telles compositions pharmaceutiques sont préparées par mis* en oeuvre des techniques classiques couramment utilisées et bien 25 connues* Les exemples suivants, bien entendu non limitatifs, servent à illustrer la préparation de compositions pharmaceutiques contenant les composés actifs compris dans la portée de la formule (I), leurs esters et/ou leurs sels. 30 Exemple 34.- On mélange intimement 25 g d'oc-m-dichloro-p- cyclohexylphénylacétate d'éthyle et 175 g d'huile d'arachide* Des fractions de chacune 200 mg dudit mélange sont placées dans des capsules en gélatine molle. Chaque capsule en gélatine contient donc 25 mg du phénylacétate substitué servant d'ingrédient actif selon 35 l'invention* Exemple 35»- On mé'ange intimement 100 g d'a,m-dichloro-p~ cyclohexylphénylacétate '.e diéthylammonium, ï200 g d'amidon de la qualité pour compression directe vendu par A.E. Staley Mfg. Co., à Decatur, Illinois, E.U.A., sous la marque déposée "STAREX", et 10 g 40 de stéarate de magnésium ; avec ce mélange, on comprime des tablet 71 16258 29 2100632 tes contenant chacune 25 mg de l'ingrédient actif. Exemple 36.- Le mélange de l'exemple 35 est comprimé en partie centrale d'une dragée biconcave dosée à 25 mg de l'ingrédient actif. On applique ensuite, sur chacun de ces noyaux actifs, en opérant d' 5 une manière classique, un enrobage à base de gomme laque. Bien entendu, d'autres formes d'unités posologiques que des capsules, tablettes, dragées, etc., peuvent être préparées par mise en oeuvre des techniques bien connues, et les composés d'acide a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétique utilisés dans les exemples 34 à 10 36 peuvent être remplacés par d'autres dérivés d'acides phénylacétiques substitués compris dans la portée de la présente invention. On donne ci-après une brève description des essais pharmacolo-giques effectués avec les composés compris dans la portée de la présente invention. 15 Oedème_de> la_patte_provoflU_é par 1 e_carragheen : parmi les sub stances utilisées pour induire une irritation locale, le carragheen a été choisi car la plupart des agents anti-inflammatoires n'ayant pas la nature des stéroïdes inhibent une inflammation provoquée par cet agent. 20 A dix rats mâles (120-150 g) par groupe de dose, on donne une moitié de la dose de médicament à essayer en l'administrant par voie orale. Trente minutes plus tard, on donne le reste de la dose et on injecte (injection hypodermique) 0,2 ml d'une solution à 1 % de carragheen dans la surface plantaire de la patte postérieure. Chaque 25 patte est marquée à un site anatomique bien repérable, puis est plongée dans un bain de mercure jusqu'à ce point. Le bain de mercure est raccordé à un transducteur de pression, et le volume de déplacement est lu directement sur un instrument enregistreur. Trois heures après l'administration du médicament, on mesure à nouveau le vo-30 lume de la patte. L'accroissement de volume est un signe de l'importance de l'oedème. Des groupes traités sont comparés à, un groupe traité par un placebo pour calculer le pourcentage d'inhibition de l'oedème. Granulome ]Drovoqué_jpax_le £a£ier_filtre : On a recours à cet 35 épreuve pour évaluer des agents anti-inflammatoires et pour déterminer la dose la plus faible qui produit une inhibition significative de la croissance d'un granulome. Cette épreuve a l'avantage d'être semi-aiguë (de 4 à 7 jours). Le point final habituel implique l'obtention du poids humide aussi bien que du poids sec du granulome. 40 De petits disques en papier filtre saturé de carragheen sont 71 16258 30 2100632 placés sous la peau de chaque rat le premier jour de l'étude, le composé à essayer est administré oralement sur une base b.i.d. du jour 1 au jour 4. Le 5^me jour, on donne aux animaux une seule dose le matin et on les sacrifie dans le courant de l'après-midi. On 5 recueille les deux disques de papier filtre, on en enlève le tissu étranger puis on les pèse» Après séchage dans une étuve du vendredi soir au lundi matin, on obtient le poids sec. On détermine l'activité par la différence dans le poids du granulome entre un groupe-témoin traité par un placebo et les groupes traités par le médica-10 ment. Essai d'analgésie selon Randall-Seli11o : par mise en oeuvre de la méthode de fiandall-Selitto pour la mesure du seuil de douleur, on mesure la pression nécessaire à appliquer sur un plongeur métallique pour obtenir une "réponse douloureuse" d'un rat quand le plongeur 15 est placé dans la patte postérieure d'un rat, cette patte souffrant d'une inflammation provoquée par de la levure, /près la mesure du "seuil de douleur" sur un témoin, on injecte de li levure dans la patte et on donne par voie orale le composé à essayer. Le "seuil de douleur" est mesuré toutes les heures et est comparé à un groupe d'à-20 nimaux-témoins traités par un placebo. ^ Essai antipyrétique-î De la levure de bière est injectée par voie sous-cutanée k des rats, et on mesure les températures rectales à la fin d'une période de cinq heures. A ces rats (10 par groupe) ayant une "fièvre" significative, on administre les composés à essa-25 yer et on mesure les températures rectales toutes les heures pendant 2 ou 3 heures. (On considère qu'une répànse positive intervient quand la température rectale diminue d'au moins 1°G). Analgésie à 1'ençontre_de la_jphénylquinonê_: On pré-traite des souris par voie orale avec le composé à essayer, puis on leur. injee-30 te par voie intra-péritonéale 1,25 mg/kg de phénylquinone pour provoquer une série de "contorsions douloureuses" (sévères contractions intestinales). On note le nombre de ces "contorsions". On calcule le pourcentage de diminution d'après les "contorsions" observées sur les animaux d'un groupe-témoin traité par un placébo. 35 Er£thèmejar_lJ_ultra-violet sur des cobayes : Pour cet essai, on utilise l'érythème associé à une Inflammation. Des zones de superficie restreinte du corps d'un cobaye sont exposées à un rayonnement ultra-violet étalonné et, après deux heures, on estime le degré d'érythème des surfaces exposées. 40 P°lyartbxite_sur_des_rat£ : Douze rats par groupe de dose sont 71 16258 2100632 traités (b.i.d.) en pratiquant le jour précédent une injection d'adjuvant. On mesure les volumes des pattes sur les deux pattes postérieures pendant plusieurs jours pendant et après la traitement par le médicament. On administre le médicament pendant 15 jours. On 5 compare le volume des pattes avec le volume déterminé sur les animaux d'un groupe-témoin n'ayant pas reçu de médicament, afin de déterminer l'accroissement de volume, l'action du médicament est calculée comme étant le pourcentage de diminution du volume de la patte (inflammation) par comparaison avec un témoin traité par de l'adju-10 vant» les signes macroscopiques d'inflammation sont notés sur une base hebdomadaire, et l'action du médicament est calculée d'après la diminution de la note totale. Toxijçité_aiguë_: Des groupes de diy (10) souris mâles (de 18 g à 24 g) sont traités par diverses doses de médicament, et on observe 15 les animaux pendant neuf jours après l'administration du médicament. On leur donne des aliments et de l'aau à volonté, le médicament à essayer est préparé sous la forme d'une suspension aqueuse en utilisant une goutte de "Tween 80" pour 10 ml, et on l'administre oralement en une seule dose (10 ml/kg). les animaux du groupe-témoin re-20 çoivent uniquement le véhicule (10 ml/kg), la dose léthane (DI^q), qui est la dose de médicament nécessaire pour tuer 50 fi des animaux soumis à l'essai, est déterminée par la méthode de litchfield et Wilcoxon- On effectue ainsi des essais sur les composés suivants : 25 a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de sodium, désigné par l'abréviation 539A ; m-chloro-p-cyclohexyl-a-mercaptophénylacétate de diéthylammonium, désigné par l'abréviation 528A ; a,a'-di-(m-chloro-p-cyclohexylphényl) -a, a '-dithiodiac étate de 30 diéthylammonium, désigné par l'abréviation 531A ; 5-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-2-imino-4-oxothiazolidine, désignée par l'abréviation 530 ; 5-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-2,4-dioxothiazolidine, désignée par l'abréviation 529 ; 35 a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate d'éthyle, désigné par l'abréviation 541. 71 16258 210063z Les résultats des essais sont donnés dans le Tableau suivant, pour lequel on a utilisé le code suivant : CPQ contorsions douloureuses provoquées par la phénylquinone 5 ARS analgésie selon Randall-Selitto OPC oedème de la patte provoqué par le carragheen EUV erythème par l'ultra-violet GPF granulome provoqué par le papier filtre AP anti-pyrèse 10 3D seuil de la douleur P/T nombre d'essais positif par rapport au total fi f pourcentage d'augmentation fi I pourcentage d * inhibition Pour tous les essais figurant dans le Tableau suivant, le aédi-15 cament a été administré par la voie orale. Composé Dose mg/kg f? DE50 OPC # •V ARS fik SD AP P/T BUV P/T DB50 Polyarthrite ; inhibition moyenne fi à la dose de (en mg/kg/jour) G-PF à mg/kg/j. fi\ fii hum. sec Toxicité aiguë DL50 (mgfeg) patte postérieure injectée patte postérieure non-iojecfc. lésions seoandaires 539A 1 2 3,125 5 6,25 10 12,5 20 25 30 50 100 13,1 13'1 * 9,6 54,6 84.5 96.6 10 30,3 34)6 25^5 42p 47,2 43,0 52,0 64P 41,8 49,3 77,6 0/8 3/8 2/8 6/8 8/8 41,8 50,2 45-59,1 14,1 12,1 59,6-51,2 28,2 44,0 39,3-30,1 31,7 41,1 43,9 38,8 430 528A 5 10 25 3 52,0 5/8 10,5 52,8 35,6 34,0 531A « 200 19,9 32 28 51 1/8 1/8 6/8 34,0-35,6 44,7-43,8 30,3-43,6 > 2000 530 i 51,4 38,1 44,7 17,3 - 529 188 200 & 1/8 42,0 17,3 21,0 541 6,25 12|5 25 50 $ 49,8 52,2 o K> Un 00 Vj) K> O O o> u> ho 71 16258 34 2100632 L'utilité clinique des composés en question est discutée ci-après : Les composés possédant la for iule (I), leurs esters et leurs sels se sont révélés comme étant îe puissants médicaments anti-5 inflammatoires dotés d'une haut activité analgésique et antipyrétique. On peut avantageusement -es administrer à des patients souffrant d'arrhrite rhumatoïde, de spondylite rhumatoïde, d'ostéoarthrite, d arthrite goutteusw aiguë, de bursite et d'autres désordres arthritiques- Les esters iesdits composés, et plus spécialement 1' lO ^^Ti-dichlo^o. Jlohexy?jjJaénylacétate d'éthyle, se sont révélés comme 'out u»ièrement intéressants parce qu'ils sont mieux tolérés et n!ir.-i^e~t pas le système gastrointestinal comme ont tendance à le f - - les acides libres» ■ -"e on l'a déjà indiqué ci-dessus, les composés possédant la 15 f~rr'; leurs esters et leurs sels sont de préférence adminis- tr one iose de 0,1 mg/kg jusqu'à 10 mg/kg donnée de une à quatre f- ar ;o^r. Par conséquent, la dose réelle peut varier entre :n 5 - g 3t environ 500 mg de une à quatre fois par jour, le - - cament tant de préférence administré par voie orale. 20 Gomme on l'a également indiqué ci-dessus, les matières premiè res, c'e t-à-dire les esters d'alcoyle inférieur d'acides phénylglycolique 3 substitués aussi bien que ceux des acides phénylglyoxylique s substitués sont préparés par mise en oeuvre des modes opératoires décrits dans la demande de brevet E.U.A. n° 767.058 déposée le 25 10 octobre 1968 concernant s "L'acide para-cycloalcoylphénylglycoli-que et ses dérivés". Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses 30 diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle,en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 1ô2S8 35 2100632 Revendications 1. Composé d'acide phénylacétique substitué choisi parmi le groupe constitué par un composé d'acide phénylacétique substitué possédant la formule : C = 0 (I) dans laquelle : R^ est un membre choisi parmi le groupe constitué par cycloalcoyle 10 comportant de 5 à 7 atomes de carbone, cycloalcoyle alcoyl(infé-rieur)-substitué, alcoyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un membre choisi parmi le groupe constitué par trifluorométhyle, halogène, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, nitro, cyano ; 15 est un membre choisi parmi le groupe constitué par halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, et, si R^ est phényle substitué, hydrogène ; Rj est un membre choisi parmi le groupe constitué par hydrogène et alcoyle inférieur si R^ est un autre membre que cyclohexyle ; 20 X est un membre choisi parmi le groupe constitué par halogène, mer-capto, alcoyl(inférieur)-thio, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, thio-cyano, cyano, sulfo ayant pour formule -SO^M où M est un métal alcalin sensiblement non-toxique, thiosulfo ayant pour formule -SgOjM, alcanoyl(inférieur)-thio, alcoyl(inférieur)-xanthyle, 25 isothiouréido, amino, mono- et di-alcoyl(inférieur)-amino, alcanoyl (inférieur) -amino, le groupe ayant pour formule a- h T 2, \J ! r1 ——0 —c = S 30 et le groupe ayant pour formule R„ R-, Y 1 1 R1 C C = 0 S I 35 Y est un membre choisi parmi le groupe constitué par hydroxyle, le 71 16258 36 2100632 groupe axaino -Hv où H' et R" sont des membres choisis parmi R" le groupe constitué par hydrogène, alcoyle inférieur, aralcoyle, et R1 et R" conjointement avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés forment un hétérocycle, et dans laquelle 5 £ et Y conjointement avec les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment un hétérocycle choisi parmi le groupe constitué par 1*hétérocycle ayant pour formule : O II XG\ 10 s m il ~~ l et 1*hétérocycle ayant pour formule : HH II x°\ 15 3 HH I I — C —— C sa ! I les radicaux alcoyle inférieur dans ladite formule comportant de 1 à 8 atomes de carbone ; et les esters et sels sensiblement non-toxiques et pharmaceutiquement 20 acceptables desdits composés d'acides phénylacétiques substitués pos» sédant la susdite formule (I) dans laquelle Y est hydroxyle. 2. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 1, caractérisé en oe qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-halogénophénylacétique possédant la formule : 25 \ G COOH (II) dans laquelle R^, Rg et R^ sont tels que définis dans la revendication 1 ; Hal est halogène ; et les esters, amides et sels 30 sensiblement non-toxiques et pharmaceutiquement acceptables dudit acide phénylacétique substitué possédant la formule (II)• 3. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-mercaptophénylacétique possédant la formule ; 71 16258 37 2100632 COOH (III) dans laquelle : 5 R.j, R2 e"fc **3 sont tels que définis dans la revendication 1 ; et les esters, amides et sels sensiblement non-toxiques et pharmaceutiquement acceptables' dudit acide phénylacétique substitué possédant la formule (III)• 4. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendica-10 tion 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide phénylacétique substitué possédant la formule : X1 R1 \ C COOH dans laquelle : R2 R^ 15 R^, Rg et Rj sont tels que définis dans la revendication 1, et X1 est un membre choisi parmi le groupe constitué par alcoyl(infé-rieur)-thio, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, thiocyano, sulfo ayant pour formule -SO^M où. M est un métal alcalin sensiblement non-toxique, thiosulfo ayant pour formule alcanoyl(inféri- 20 eur)-thio, alcoyl(inférieur)-xanthyle, et isothiouréido ; et les esters, amides et sels sensiblement non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables dudit acide phénylacétique substitué» 5. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué 25 par une thiazolidine 5-substituée possédant la formule ï A II /°\ s m fil C 0 = 0 30 R2 Rj dans laquelle : R^, R2 et R^ sont tels que définis dans la revendication 1 ; et A est un membre choisi parmi le groupe constitué par oxo et imino. 6. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendica-35 tion 1, caractérisé en ce qu'il est l'ester d'alcoyle inférieur dudit acide. 7. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est dextrogyre. 71 16258 38 21OOo32 8. Composé d'acide phénylacétique substitué sel'jn la r.. tion 1, caractérisé en ce qu'il est lévogyre. 9. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la rt tion 2, caractérisé en ce qu'il est choisi par:. _ 2 r groupe consti 5 par un acide a ,m-dihalogéno-p-cycloâlcQylphénylac:j que et ses estera sels et amides sensiblement non-toxiques. 10. Composé d'acide phénylacétique substitu- selon la revei. cation 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parm^ 1= groupe constitué par un acide a,o'-dihalogéno}tf>iphénylylacétique et ees estera, 10 sels et amides sensiblement non-toxiques. 11. Composé d'acide phénylacétique substitué ael;n la ?^indication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe .: • tué par un acide a,a-dihalogéno-p-alcoylphénylacétique et set . sels et amides sensiblement non-toxiques. 15 12. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la rf i cation 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe tué par un acide m-halogéno-p-cycloalcoyl-a-mercaptoprénylacé et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques. 13- Composé d'acide phénylacétique substitué selm la reven^ 20 cation 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le ,T"upe cons-ti tué par un acide ocja'-diphényl-a.a'-dithiodiacétique si b .itué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, substituants dudit acide étant les substituants , R^ et 25 14. Composé d'acide phénylacétique substitué sel la revendi cation 1, caractérisé en ce qu'il est choisi para oupe consti tué par un acide a,a'-di-(a-halogéno-p-cycloalcoy;1 '/ ' i-ocjoc'-di-thiodiacétique et est esters, sels et amides sensifc non-toxi- ques. 30 15. Composé d'acide phénylacétique substitué - :r. la revendi cation 5, caractérisé en ce qu'il est une 2-imino- - aiazolidine 5-substituée possédant la formule : HH II /°\ 35 S HH R1 ? 0 = 0 S3 dans laquelle : R.|, R2 et R^ sont tels que définis dans la revendiez . bad original 71 16258 39 2100632 16. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est une 2,4-dioxothiazolidine 5-substituée possédant la formule : 0 II s nh .—. I I r ^ c c = 0 dans laquelle : 10 E,j, Hg et fij sont tels que définis dans la revendication 1. 17. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-isothiouréidophénylacétique substitué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituants 15 dudit acide étant les substituants , R2 e"k ^3 tels que définis dans la revendication 4. 18. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-alcoyl(inférieur)thiophénylacétique substitué et 20 ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituants dudit acide étant les substituants , Rg. ^3 tels que définis dans la revendication 4. 19. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revèndi-cation 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe consti- 25 tué par un acide a-alcoyl(inférieur)xanthylphénylacétique substitué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituants dudit acide étant ies substituants , R2 et Rj tels que définis dans la revendication 4. 20. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendi- 30 cation 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-alcanoyl(inférieur)thiophénylacétique substitué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituants dudit acide étant les substituants R1, R2 et R^ tels que défi-nis dans la revendication 4- 35 21. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendi cation 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-thiocyanophénylacétique substitué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituants dudit aci- ■ • r---1? dt. ±U et ^ tels que définis dans la re- bad original 71 16258 40 2100632 22. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-cyanophénylacétique substitué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituai 5 dudit acide étant les substituants R^, R2 et R^ tels que définir dans la revendication 1. 23. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revent cation 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a,a'-diphényl-a,a'-thiodiacétique substi- 10 tué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituants dudit acide étant les substituants R^, Rg et Rg tel • que définis dans la revendication 1. 24. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe , 15 constitué par un acide a-sulfophénylacétique substitué et ses esters, sels et aatides sensiblement non-toxiques, les substituan dudit acide étant les substituants R^, Rg et Rg tels que définis dans la revendication 4. 25. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la reven- 20 dication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-thiosulfophénylacétique substitué et se esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituan-dudit acide étant les substituants R^, R^ et Rg tels que définis dans la revendication 4. 25 26. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-alcoyl(inférieur)suifonylphénylacétique substitué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les substituants dudit acide étant les substituants R^, Rg 30 et Rg tels que définis dans la revendication 4. 27. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-aminophénylacétique substitué et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques, les subsrituar 35 dudit acide étant les substituants R^, R£ et tels que ■: 28. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est 1'a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de sodium. 29. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il 40 est l'acide a, m-dichloro-p-cyclohexylphényl ic: t ic . BAD ORIGINAL 71 16258 41 2100632 30. Composé selon la revendication 29, caractérisé en ce qu' il est 1'a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate d'éthyle. 31. Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu' il est l'acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-mercaptophénylacétique. 5 32. Composé selon la revendication 31, caractérisé en ce qu' il est le m-chloro-p-cyclohexyl-a-mercaptophénylacétate de d i éthy1ammonium. 33. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu' il est l'acide a,a'-di-Cm-chloro-p-cyclohexylphényl)-a,a'-dithio- 10 diacétique. 34. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu' il est 1'a, a'-di-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-a,a'-dithiodiacé-tate de diéthylammonium. 35. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu' 15 il est la 5-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-2-imino-4-oxothiazoli- dine. 36. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu' il est la 5-(m-chloro-p-cyclohexylphényl)-2,4-dioxothiazolidine. 37. Procédé de préparation d'un acide phénylacétique alpha-20 halogéno-substitué et de ses dérivés, ledit acide phénylacétique alpha-halogéno-substitué répondant à la formule r Hal R1 Û \ c COOH y=/ l / R0 R2 3 dans laquelle est un membre choisi dans le groupe comprenant les radicaux cyclo-alcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, cycloalcoyle 30 substitués par un alcoyle inférieur, alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, phényle, phényle portant un substituant trifluorométhyle, halogène, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, nitro ou cyano; Rg est un membre choisi dans le groupe comprenant un halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyl(inférieur)-35 sulfonyle et, si R^ est un phényle substitué, l'hydrogène; et Rg est un membre choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et un alcoyle inférieur si R^ est autre que cyclohexyle; et Hal représente un halogène, caractérisé en ce qu'il con-40 siste à faire réagir un ester d'acide phénylglycolique substitué 71 16258 42 2100632 de formule : COOR dans laquelle R^, Rg et R^ représentent les substituants définis plus 10 haut et OR représente un groupe ester, avec un agent d'halogénation capable de remplacer le groupe hydroxyle par un halogène et, si nécessaire, à désestérifier l'ester d'acide phénylacétique alpha-halogéné résultant pour produire l'acide alpha-halophényla- 15 cétique libre. 38. Procédé selon la revendication 3 7, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est choisi parmi les halogénures de thiony-le, de sulfuryle et de soufre, un trihalogénurë de phosphore, un oxyhalogénure de phosphore et un pentahalogénure de phosphore. 20 39. Procédé selon la revendication 37 ou 38, caractérisé en ce qu'on effectue la désestérification à l'aide d'acide acétique glacial contenant un halogènhydrate, dont l'atome d'halogène est l'halogène présent dans l'agent d'halogénation. 40. Procédé selon les revendications 3 7, 38 ou/*caractérisé en 25 ce que le groupe ester OR dans la matière de départ est un groupe ester d'un alcoyle inférieur. ou 40, 41. Procédé selon les revendications 37, 38,39/ caractérisé en ce qu'on convertit l'acide alpha-halogénophénylacétique substitué ou ses esters en sels métalliques, sels d'ammonium ou sels avec 30 des aminés organiques dudit acide. ou 40, 42. Procédé selon les revendications 37,38,39/ caractérisé en ce qu'on convertit l'acide alpha-halogénophénylacétique substitué ou ses esters en amides dudit acide par des techniques connues. 43. Procédé pour la production d'un composé d'acide phényla- 35 cétique substitué choisi parmi le groupe constitué par un acide phénylacétique substitué possédant la formule : X' -COOH x n i 40 71 16258 43 2100632 dans laquelle R^, R2 et R^ ainsi que Y représentent des substituants tels que définis dans la revendication 1, tandis que X' est un membre choisi parmi le groupe constitué par 5 mercapto, alcoyl(inférieur)mercapto, alcoyl(inférieur)sulfonyle, thiocyano, cyano, sulfonate ayant pour formule -SO^M où M est un métal alcalin sensiblement non-toxique, thiosulfate, alcanoyl(inférieur) thio, alcoyl(inférieur)xanthyle, isothiouréido, le groupe possédant la formule : 10 COOH 15 et le groupe possédant la formule : R, 1 20 S R, I C COOH f S les esters et les sels sensiblement non-toxiques dudit acide et 25 ses amides, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un composé d'acide a-halogénophé-nylacétique substitué choisi parmi le groupe constitué par un acide a-halogénophénylacétique substitué possédant la formule î 30 dans laquelle 3 5 R et R? représentent des substituants tels que défi nis dans la revendication 1, cependant que Hal est halogène, les esters et sels sensiblement non-toxiques dudit acide, et ses amides, avec un réactif nucléophile choisi parmi le groupe consBAD ORIGINAL 71 16258 2100632 titué par un hydrosulfure de métal alcalin, un sulfure de méta.l alcalin, un thioalcanoate inférieur de métal alcalin, un alcoyl(inférieur)-mercaptide de métal alcalin, la thiourée, un alcoyl(inférieur)xanthate de métal alcalin, un thiocyanate de ;*é-5 tal alcalin, un cyanure de métal alcalin, un sulfite de métal alcalin, un thiosulfate de métal alcalin, et un alcane(inférieur,• sulfinate de métal alcalin. 44. Procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce que le réactif nucléophile est un réactif choisi parmi les sulfhy- 10 drates de métaux alcalins, les sulfures de métaux alcalins, 1er thioacanoates inférieurs de métaux alcalins, les alcoyl(inférieur) mercaptides de métaux alcalins, la thio-urée, les alcoyl (inférieur)-xanthates de métaux alcalins, les thiocyanates de métaux alcalins, les cyanures de métaux alcalins, les sulfites de. 15 métaux alcalins, les thiosulfates de métaux alcalins et les alcane(inférieur)-suifinates de métaux alcalins. 45. Procédé pour la production d'un acide a-aminophénylacé-tique substitué possédant la formule : 20 NH, f~\ 1 R-,—// \S C COOH >=/ L *2 25 dans laquelle et Rj représentent des substituants tels que définis dans la reven4ication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir un acide phénylglyoxylique substitué possé- 30 dant la formule : * COOH R, 35 avec de 1 ' hydroxy^mine po. pror:" •: i -'oxim^ ce l'acide ~,;ényl-glyoxyliiue si : s titué >-o rre s pondant, à hyc -• ;ér.c-r là; -- oxim su: un Ca-j.ysv ;r du groupe ces mér.ray, ; :• 1 composé .";nmo c -•resDondan*; • 4o. Procéd-:- elon la r : i r ••• .. . • 40 1 ' hydrogénation - • L ' oxime . .>,• ce BAD ORIGINAL 71 16258 45 2100632 à base d'un métal du groupe platine. 47. Procédé pour la production d'un acide a-aminophénylacéti-que substitué possédant la formule : H 10 et R2 représentent des substituants tels que définis dans la revendication 1, cependant que R et R' sont des membres choisis parmi un groupe constitué par hydrogène et alcoyle inférieur, lequel procédé est caractérisé en ce qu*il consiste essentielle-15 ment à hydrogéner un acide phénylglyoxylique substitué possédant la formule : 20 COOH en présence d'une base choisie parmi le groupe constitué par l'ammoniac et une alcoylamine inférieure sur un catalyseur d'hydrogénation pour remplacer le radical oxo par le radical amino. 25 48. Procédé pour la production d'un acide a-amino-a-méthyl- phénylacétique substitué possédant la formule : 30 COOH 3 dans laquelle R^ et R2 représentent des substituants tels que définis dans la revendication 1, 35 lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement: (a) à déshydrater une oxime d'acide phénylglyoxylique substitué possédant la formule : N OH /——■ v X\ R1—^7 \ ^ COOH R2 71 16258 46 2100632 avec de l'anhydride acétique pour produire le benzonitrile substitué correspondant, (b) à faire réagir ledit benzonitrile substitué avec un halogénure de méthyl-magnésium pour produire l'a-cétophénone substituée correspondante, (c)à traiter ladite acé-5 tophénone substituée par du cyanure de sodium et du chlorure d'ammonium pour produire le a-aminophénylpropionitrile substitué correspondant, et (d) à hydrolyser ledit a-aminophénylpropionitrile" substitué par l'action d'un acide minéral concentré en l'acide a-amino-a-méthylphénylacétique substitué correspondant. 10 49. Procédé de préparation d'un composé 4-oxo-thiazolidine substitué en position 5, répondant à la formule : A 15 = O dans laquelle est un membre choisi dans le groupe comprenant un ra-20 dical dycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, cycloalcoyle substitué par un alcoyle inférieur, alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par trifluorométhyle, halogène, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, nitro et cyano, R2 est un membre choisi dans le groupe comprenant halo-25 gène, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyl(inférieur)-sulfonyle et, si R^ est un phényle substitué, l'hydrogène, et R3 est un membre choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et un alcoyle inférieur si est autre qu'un radical cyclohexyle, alors que A est un membre choisi parmi les groupes 30 oxo et imino, caractérisé en ce qu'il consiste : (a) à faire réagir un ester alcoylique inférieur d'un acide a-halogéno-phénylacétique de formule : 35 dans laquelle 40 R^, R^ et R^ représentent les substituants indiqués pré 71 1o258 47 2100632 cédemment, Hal est un halogène, et R est un alcoyle inférieur, avec une thio-urée à une température élevée et, si on le désire, 5 (b) à remplacer le groupe imino en position 2 par le groupe oxo. 50. Procédé selon la revendication 49, caractérisé en ce qu' au cours du stade (a) on fait réagir l'ester de l'acide a-halo-génophénylacétique avec de la thio-urée en solution dans un solvant organique dans lequel le composé thiazolidino résultant est 10 sensiblement insoluble. 51. Procédé selon la revendication 49 ou "50, caractérisé en ce qu'au stade (b) on remplace le groupe imino en position 2 par le groupe oxo en effectuant une hydrolyse avec de l'acide bromhydrique . 15 52. Procédé de préparation d'un acide cc-fluorophényl acétique substitué et de ses dérivés, ledit acide a-fluorophénylacétique répondant à la formule : dans laquelle R^ est un membre choisi dans le groupe comprenant un ra-25 dical cycloalcoyle de 5 à -7 atomes de carbone, cycloalcoyle substitué par alcoyle inférieur, alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone phényle ou phényle substitué par trifluorométhyle, halogène, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, nitro ou cyano, R2 est un membre choisi dans le groupe comprenant halogè-30 ne, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyl(inférieur)-sulfonyle et, si R^ est un phényle substitué, hydrogène, et R^ est un membre choisi dans le groupe comprenant 1'hydro gène et un alcoyle inférieur si R^ est autre que cyclohexyle, alors que F est un atome de fluor, 3 5 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un ester d'un acide a-r.'îlogénophénylacétique de formule : 71 16258 48 2100632 dans laquélle R^, R^ et R^ représentent les substituants indiqués plus haut, Z est un membre choisi dans le groupe comprenant chloro, 5 bromo et iodo, et OR est un groupe ester avec un fluorure d'un métal alcalin à une température comprise entre environ 130 et 200"C. 53. Composition anti-inflammatoire, antipyrétique et analgé-10 sique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, un composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication 1 et un excipient pharmaceutique compatible avec le susdit composé. 54. Procédé pour la production d'un effet anti-inflammatoire, j 15 analgésique et -antipyrétique sur des patients, lequel procédé est; caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à administrer, à un patient souffrant de troubles, une quantité efficace d'un j composé d'acide phénylacétique substitué selon la revendication \ 1* ' ! 20 55. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il' est l'a,m-dichloro-p-cyclohexylphénylacétate de diéthylammonium. 56. Composé d'acide phénylacétique substitué, caractérisé en ? ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un composé j d'acide phénylacétique substitué possédant la formule : 25 ? 30 dans laquelle est un membre choisi parmi le groupe constitué par cy-clohexyle, itobutyl* ou un phényle ortho-substitué comportant un substituant choisi parmi le groupe constitué par trifluorométhyle, halogène, alccyl(inférieur)sulfonyle, nitro et cyano, 35 R^ est un membre choisi parmi le groupe constitué par ha logène, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyl(inférieur)sulfonyle, et, si R^ est phényle ortho-substitué, hydrogène, R^ est hydrogène, X est un membre choisi parmi le groupe constitué par halo-40 gène, mercapto, alccyl(inférieur)thio, alcoyl(inférieur)sulfonyle, 71 16258 49 2100632 thiocyano, cyano, sulfo ayant pour formule -SO^M où M est un métal alcalin sensiblement non-toxique, thiosulfo ayant pour formule -S203M, alcaloyl(inférieur)thio, alcoyl(inférieur)xanthyle, isothiouréido, amino, mono- et di-alcoyl(inférieur)amino, 5 alcanoyl(inférieur)amino, le groupe ayant pour formule : R, C = O 10 et le groupe ayant pour formule : r3 r 15 ,/V-LU, 20 Y est un membre choisi parmi le groupe constitué par hy- R' droxyle, le groupe amino -N^ où R' et R" sont des membres R» choisis parmi le groupe constitué par hydrogène et alcoyle inférieur, et dans laquelle 25 X et Y conjointement avec les deux atomes de carbone aux quels ils sont attachés forment un hétérocycle choisi parmi le groupe constitué par 1'hétérocycle possédant la formule O y 30 S' ^NH I I — C C = I et 1'hétérocycle possédant la formule : NH II 35 C ST ^NH I I —C C = I ! les membres alcoyle inférieur dans ladite formule étant 40 alcoyle inférieur comportant de 1 à 8 atomes de carbone, 71 16258 2100632 et les esters et sels sensiblement non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables, desdits composés d'acide phénylacétique substitué possédant la susdite formule dans laquelle Y est hydroxyle. 57. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il 5 est l'acide a-bromo-m-chloro-p-cyclohexylphénylacétique. 58. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est l'a,m-dichloro-p-cyclohexyl-N-isopropylphénylacétamide. 59. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est l'acide a-chloro-m-bromo-p-cyclohexylphénylacétique. 10 60. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est 1'a-chloro-m-bromo-p-cyclohexylphénylacétate de diéthylammonium. 61. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est 1'acide a,o'-dichloro-p-biphénylacétique. 15 62. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est 1'a,o'-dichloro-p-biphénylacétate de diéthylammonium. 63. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'i|L est l'acide a,m-dichloro-p-isobutylphénylacétique. 64. Composé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'ijl 20 est l'acide ra-chloro-p-cyclohexyl-cc-méthylthiophénylacétique. 65. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il, est l'acide ra-chloro-p-cyclohexyl-a-éthylxanthylphénylacétique. 66. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'iiL est le m-chloro-p-cyclohexyl-a-éthylxanthylphénylacétate de so- 25 dium. 67. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il est l'acide ra-chloro-p-cyclohexyl-a-acétothiophénylacétique. 68. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il est le m-chloro-p-cyclohexyl-a-acétothiophénylacétate de diéthyl- 30 ammonium. 69. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est l'acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-thiosulfophénylacétique. 70. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est le m-chloro-p-cyclohexyl-a-thiosulfophénylacétate de sodium. 35 71. Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il est 1'acide m-chloro-p-cyclohexyl-a-méthylsulfonylphénylacétique. 72. Composé d'acide phénylacétique substitué selon la revenu dication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe constitué par un acide a-halogéno-m-nitro-p-cycloalcoylphénylacé- 40 tique et ses esters, sels et amides sensiblement non-toxiques. 71 16258 51 2100632 73. Composé selon la revendication 72, caractérisé en ce qu'il est l'acide a-chloro-m-nitro-p-cyclohexylphénylacétique.