Brevet FR2106516A1 — publié le 19720505

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phtalazine et leurs procédés de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveau dérivés d'alkénylidène-hydrazinophtalaztne de formule générale : 5 CI) R, R„ R. (1 j 2 NHN = C,-C = C- R L4 10 dans laquelle R^, R£3 R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. L'invention a pour objet d'excellents agents hypotenseurs que l'on peut utiliser en sécurité et qui présentent moins d'effets secondaires. phtalazine) dans le traitement de l'hypertension, mais sans obtenir de résultat satisfaisant pour un usage clinique en raison de ses effets secondaires indésirables. 20 hydrazones d'hydralazine avec des composés carbonylés saturés et on a étudié leurs activités biologiques (Emil Schlittler : Antihypertensive Agents, pages 227-229 (1957)). Cependant, on n'ajamais utilisé ce^ hydrazones comme médicaments hypotenseurs car elles ont des effets secondaires indésirables et des activités faibles. 25 On peut préparer les composés selon 1"invention par réaction d'hydrazino-1 phtalazine de formule : 15 Jusqu'à présent, on a utilisé 1'hydralazine(hydrazino-l D'autre part, on a effectué la synthèse de nombreuses 30 (II) NHNH 2 ou d'un de ses sels, avec un aldehyde aliphatique ct,/3--insaturé ou une cétone 35 aliphatique (III) 71 33097 2 2106516 j •. .> » ..» i . j dans laquelle R^5 R^ et ^4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. On effectue en général la réaction dans un solvant approprié-tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température 5 comprise entre la température ambiante et 100°C. On peut isoler les composés souhaités à partir du mélange réactionnel sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide, chaque forme pouvant être transformée en l'autre forme par des procédés usuels. 10 Les composés selon l'invention ayant une double liaison caractéristique conjugée avec la liaison hydrazone ont un effet hypotenseur sûr et leur activité présente des caractéristiques très favorables, ce qui n'est pas le cas de 1'hydralazine, l'un des médicaments hypotenseurs connus, et des composés analogues. 15 Par exemple, on étudie les propriétés pharmacologiques de la ("méthyl-2 butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine (R^R^H, R^R^CH^ dans la formule I ; désignée dans ce qui suit par "butéralazine"), l'un des composés représentatifs de l'invention, en comparaison avec celles de l'hydra lazine et de 1'isopropylidènehydrazino-1 phtalazine. 20 On administre le chlorhydrate de butéralazine par voie intraveineuse et la base libre par voie orale. 1) - Effet hypotenseur après administration orale unique et toxicité aigUe. On prépare des rats à hypertension rénale expérimentale 25 pratiquement selon la méthode de Goldblatt et al. (Journal of Expérimental Medicine 5£ 347 (1934)). On administre aux animaux les composés d'essai par voie orale, par dose unique. On détermine pour chaque composé d'essai la DE 30 mmHg, c'est-à-dire la dose semblant produire une chute de 30 mmHg de la pression 30 sanguine des animaux. D'autre part, on détermine la DI^q orale pour des souris et des rats. Les résultats sont indiqués dans le tableau I. 71 33097 3 2106516 Tableau I. Effet hypotenseur et toxicité aigiie. Hydralazine Butéralazine DE 30 mmHg(mg/kg,p.o.) chez les rats DL50(g/kg souris p.o.) chez les rats 2,8 32 0,25 3 0,25 2,5 C,es données montrent que la butéralazine est moins 10 toxique que 1'hydralazine, tout en ayant un effet hypotenseur inférieur. Cependant, on doit noter qu'il se produit une chute de pression sanguine soudaine immédiatement après administration de l'hydra-lazine et analogues, alors que les composés selon l'invention provoquent 15 une chute prograssive. C'est-à-dire que la baisse maximale de la pression sanguine dûe à 1'hydralazine ou 1'isopropylidènehydrazino-1 phtalazine apparaît 30 mn après administration, et 3 à 4 h après administration de butéralazine. Cette caractéristique de la butéralazine semble devoir 20 réduire les vertiges et autres effets secondaires désagréables que l'on a souvent observés dans le traitement à 1'hydralazine, comme syndrome de 1'hydralazine. 2) - Effet hypotenseur par administration orale répétée. Lorsque l'on administre de 1'hydralazine à des rats à 25 lypertension rénale expérimentale, à une dose de 5 mg/kg, 2 fois par jour pendant 5 jours, la pression sanguine réduite varie dans un domaine d'environ 50 mmHg au cours de la période de traitement. Contraitement au cas de 1'hydralazine, le domaine de variations de la butéralazine n'est pas aussi étendue (environ 25 mmHg) pour une dose éqiiralente (40 mg/kg, 2 fois par jour pendant 30 5 jours). Ces résultats expérimentaux montrent que l'activité de la butéralazine est plus durable que celle de 1'hydralazine. En outre, la butéralazine a un effet hypotenseur non seulement sur des rats expérimentalement hypertendus mais également sur des 35 rats spontanément hypertendus. Ce fait laisse à penser que les composés selon l'invention doivent être efficaces contre l'hypertension essentielle chez les humains. 71 33097 4 2106516 3) - Influence sur le rythme cardiaque. On sait que 1'hydralazine provoque de la tachycardie, ce qui est un effet secondaire indésirable, lorsqu'on l'utilise chez ^es patients. 5 C'est pourquoi on a effectué une comparaison entre l'influence de l'hydralazine et celle de la butéralazine sur le rythme cardiaque de rats non anésthésiés. Une administration orale de 2,8 mg/kg d'hydralazine provoque une accélération de 30 % du rythme cardiaque, alors qu'une administration de 32 mg/kg de butéralazine ne provoque qu'une accélé-10 ration de 14 7°. De même, dans le cas d'injection intraveineuse, le taux d'accélération du rythme cardiaque dû à la butéralazine est également bien inférieur à celui dû à l'hydralazine, c'est-à-dire qu'Hest de 19 "L pour une dose de 16 mg/kg de butéralazine et au contraire de 46 % pour une 15 dose de 0,33 mg/kg d'hydralazine. Comme on l'a déjà indiqué, les composés selon l'invention sont utiles comme agents hypotenseurs ayant une activité sûre et moins d'effets secondaires Les exemples suivants illustrent l'invention sans 20 toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1. On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 1,6 g d'hydrazino-1 phtalazine, 1,0 g de crotonaldéhyde et 50 ml de méthanol. 25 On concentre le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans du benzène. On fait passer la solution benzénique dans une colonne d'alumine relativement courte et on élimine le solvant. On cristallise le résidu obtenu dans l'éther pour obtenir 1,3 g (rendement 61 %) de (butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine. F. 117-118°C. 30 Analyse élémentaire pour C^2H12N4 " calculé : C 67,90 - H 5,70 - N 26,40 trouvé : C 68,14 - H 5,79 - N 26,12 EXEMPLE 2. 35 On chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 8,0 g d'hydrazino-1 phtalazine, 6,3 g de méthyl-2 butène-2 al-1 et 250 ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel et on cristallise le résidu 71 33097 5 2106516 dans l'éther isopropylique pour obtenir 7,9 g (rendement 70 %) de (méthyl-2 butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine. F. 146-148°C. Analyse élémentaire pour C^H^N^ . calculé : C 69,00 - H 6,24 - N 24,76 5 trouvé : C 68,71 - H 6,23 - N 25,07 EXEMPLE 3. On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 29,4 g de chlorhydrate d'hydrazino-1 phtalazine, 15,1 g de méthyl-2 butène-2 al-1 10 et 800 ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les recristallise dans le méthanol et on sèche à 90°C sous vide pour obtenir 31,5 g (rendement 80 %) de chlorhydrate de (méthyl-2 butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine. F. 210°C (décomposition). 15 Analyse élémentaire pour C^H^N^HCl : calculé : C 59,42 - H 5,75 - N 21,33 - Cl 13,50 trouvé : C 59,23 - H 5,60 - N 21,63 - Cl 13,74 EXEMPLE 4. 20 On chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 2,0 g de chlorhydrate d'hydrazino-1 phtalazine, 1,1 g d'oxyde de mésityle (isopro-pylidèneacétone) et 100 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu dans l'eau. On n'eutralise la solution aqueuse avec du bicarbonate de sodium, on effectue un relargage et on extrait le 25 produit au benzène. On fait passer la couche benzénique dans une colonne * d'alumine relativement courte et on élimine le solvant. On cristallise dans l'éther le résidu pour obtenir 0,7 g de (diméthyl-1,3 butène-2 ylidène)-hydrazino-1 phtalazine. F. 131-132°C. Analyse élémentaire pour 30 calculé : C 69,97 - H 6,71 - N 23,32 trouvé : C 70,20 - H 6,64 - N 23,29 EXEMPLE 5. On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 1,6 g 35 d'hydrazino-1 phtalazine, 2,0 g de méthyl-2 n-pentène-2 al-1 et 100 ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel et on cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 1,4 g (rendement 60 %-) de (méthyl-2 n-pentène-2 71 33097 6 2106516 ylidène)hydrazino-l phtalazine. F. 84-85°C. Analyse élémentaire pour c 14^6^4 : calculé : C 69,97 - H 6,71 - N 23,32 trouvé . : C 70,11 - H 6,65 - N 23,50 5 EXEMPLE 6. On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 1,6 g d'hydrazino-1 phtalazine, 2,0 g d'éthyl-2 butène-2 al-1 et 100 ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel et on cristallise le résidu dans l'éther 10 pour obtenir 1,5 g (rendement 60 %) de (éthyl-2 butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine. F. 123-124°C. Analyse élémentaire pour : calculé ; C 69,97 - H 6,71 - N 23,32 trouvé : C 70,28 - H 6,51 - N 23,28 15 EXEMPLE 7. On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 1,6 g d'hydrazino-1 phtalazine, 1,4 g de métacroléine et 100 ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel à sec et on cristallise le résidu dans 20 un mélange éther-éther de pétrole pour obtenir 0,8 g de (méthyl-2 propénylidène)-hydrazino-1 phtalazine. F. 124-125°C. Analyse élémentaire pour '-'^2^12^4 ' calculé : C 67,90 - H 5,70 - N 26,40 trouvé : C 67,92 - H 5,70 - N 26,26 25 EXEMPLE 8. On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 1,6 g d'hydrazino-1 phtalazine, 1,7 g d'éthacroléine et 100 ml d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel à sec et on cristallise le résidu dans un mélange 30 éther-éther de pétrole pour obtenir 0,9 g de (éthyl-2 propénylidène)hydrazino-l phtalazine. F. 121°C. Analyse élémentaire pour : calculé : C 69,00 - H 6,24 - N 24,76 trouvé : C 68,85 - H 6*20 - N 25,12 71 33097 7 2106516 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de phtalazine, caractérisés en 5 ce qu'ils consistent en composés de formule : >N R R R 10 1 I I I NHN =C-C=C-R, 4 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou en leurs sels. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés 15 en ce qu'ils consistent en (méthyl-2 butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine et ses sels. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine et ses sels. ï 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés 20 en ce qu'ils consistent en (diméthyl-1,3 butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine et ses sels. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (méthyl-2 n-pentène-2 yiidène)hydrazino-l phtalazine et ses sels. 25 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (éthyl-2 butène-2 ylidène)hydrazino-l phtalazine et ses sels. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (méthyl-2 propénylidène)hydrazino-l phtalazine 30 et ses sels. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (éthyl-2 propénylidène)hydrazino-l phtalazine et ses sels. 9. Procédé de préparation des composés selon la reven-35 dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'hydrazino-1 phtalazine, ou un de ses sels, avec un composé de formule : 71 33097 2106516 | 1 j 2 j 3 0 = C- C= C-R. 4 10. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents hypotenseurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une 5 quelconque des revendications 1 à 8. 11. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, un médicament, ou un mélange de médicaments, selon la revendication 10. 12. Formes pharmaceutiques appropriées à l'adminis-10 tration des compositions selon la revendication 11.