Brevet FR2106527A1 — publié le 19720505

La présente invention est relative à une nouvelle série de N-pyridylalkyl -p-alcoxy-trifluorométhylphénalkylaiiines qui possèdent une activité pharmacodynamique intéressante. Plus particulièrement, ces composés sont utiles en tant qu'agents anorexi-5 ques, c'est-à-dire qu'ils engendrent une diminution importante du poids du corps, alliée à une anorexie avec peu ou pas d'effets secondaires. Les composés selon l'invention peuvent se représenter par la formule de structure suivante : 10 - 15 °R • R2 =vO-t-h-a-Q Ri FORMULE I dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de c^rbcfne, de préférence le groupe méthyle ; R^ r^vrésente de l'hydrogène ou le groupe méthyle ; 20 R'a 'représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle infé- -*1 ^ rieur contenant de. 1 a 3 atomes de carbone ; et ■*" ' Â représente un groupement alkylène inférieur, à chaîne droite ou tàmifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Les composés préférés selon l'invention se représen-25 tent par la formulé de structure suivante : r. t ' ~ 4 0CH3 R2 CF-3——CHCH-N-CH 30 1 FORMULE II dans laquelle R^ et Rg sont chacun de l'hydrogène ou le radical méthyle. Les composés selon l'invention peuvent s'utiliser 35 sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ayant l'utilité de la base libre. Ces sels, préparés selon des procédés bien connus des pharmaciens, se forment tant avec des acides inorganiques qu'avec des acides organiques, par exemple : les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, pamolque, 40 succinique, bisméthylènesalicylique, méthane suif onique >éthanedisul- 71 32891 2 2106527 fonique, acétique, oxalique propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraco nique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, gly-colique, p-aminobenzoïque, glutaœique, benzènesulfonique, chlor-hydrique, bromhydrique, sulfurique, cyclohexylsulfamique, phospho-5 rique et nitrique. Un procédé commode de préparation des composés selon l'invention est illustré par la réaction suivante : dans les formules précitées R, R^, R2 et A sont tels que définis 15 à propos de la formule I et X est un halogène<> Ainsi, lorsque R2 est un radical alkyle inférieur, un halogénure de ^rifluorométhyl-p-alcoxyphénylalkyle, de préférence le bromure, est condensé avec une N-alkyl-N-pyridylalkylamine dans un solvant organique non ré-actif, tel que le benzène, le toluène ou le xyîène, en.présence 20 d'un carbonate de métal alcalin, par exemple, le'carbonate de potassium, à la température de reflux, pendant'k à 12 heures. Lorsque R£ est de l'hydrogène, l'halogénure de'phénalkyle est avantageusement condensé avec un excès de la N-pyridylalkylamine à une température de 80 à 120°C, pendant 1 à 3 heures» 25 On prépare ainsi des mélanges rac^miques des composés selon l'invention par suite de la substitution asymétrique d'un ou plusieurs atomes de carbone» Ces mélanges peuvent se résoudre par cristallisation fractionnée d'un sel optiquement actif des aminés produites. Sauf spécification contraire, les formules de 30 structures données dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent englobent tant les mélanges racémiques que les isomères d et 1 séparés des composés selon l'invention- La préparation des halogénures de p-alcoxyphéralky-^ le substitués de manière appropriée, utilisés comme matière de dé-35 part pour la réaction susmentionnée, peut se lire dans les brevets des ^tats-Unis d'Amérique n° 3«226<>440 et 3«459«803o L'activité anorexique des composés selon l'invention est démontrée par un procédé pharmacologique classique. Dans le procédé mis en oeuvre, on essaie des médicaments par la voie orale 71 32891 3 2106527 en ce qui concerne leur aptitude à réduire quantitativement la consommation d'aliments au cours de la première heure chez les rats entraînés à consommer leurs besoins alimentaires quotidiens en six heures seulement» Un composé préféré selon l'invention, à savoir 5 la N-(3'-pyridylméthyl)'-(3-méthoxy-|3-(3-trifluorométhylphényl)-éthylamine, présente une ED^q anorexique par la voie orale chez des rats de 4,4 mg/kg. Pour engendrer l'activité anorexique, les composés selon l'invention peuvent s'administrer par la voie orale ou pa-10 rentérale sous forme de doses unitaires classiques. De préférence, un composé ou un sel d'addition d'acide de celui-ci s'administre par la voie orale sous la forme d'un comprimé ou d'une capsule. Les doses unitaires sont préparées en incorporant la substance active,en quantité suffisant à engendrer l'activité anorexique, à 15 un excipient pharmaceutique non toxique, selon des procédés bien connus. De préférence, chaque dose unitaire contient la substance active en une quantité d'environ 10 mg à environ 100 mg. On administre avantageusement des doses égales de 2 à 4 fois par jour, la dose quotidienne allant d'environ 20 mg à environ 400 mg. 20 L'excipient pharmaceutique utilisé peut être, par exemple, ion solide ou un liquide. Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose, la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Comme exem-25 pies d'excipients liquides, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et analogue. De même, l'excipient ou le diluant pett comprendre toute matière retardatrice bien connue des pharmaciens, comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seuls ou en mélange à une cire. 30 On peut utiliser diverses formes pharmaceutiques de la substance médicamenteuse. Ainsi, si l'on utilise uri excipient solide, la préparation peut se présenter sous forme de comprimés, peut être introduite dans des capsules en gélatine dure, sous la forme d'une poudrç ou d'un granulé ou peut se présenter sous la 35 forme de comprimés à sucer» La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais, de préférence, entre environ 25 mg et environ 1 g. Si l'on utilise un excipient liquide, la préparation peut se présenter sous ia forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide injectable 40 stérile, tel qu'un liquide contenu dans une ampoule, ou sous la 71 32891 4 2106527 forme d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse» Les exemples suivants illustrent plus spécifiquement la préparation des composés selon l'invention» Cependant, ils ne limitent l'invention en aucune manière» 5 EXEMPLE 1 On agite et chauffe à 80°C sous atmosphère d'azote pendant 2 heures, un mélange de 51,0 g (0,180 m») de bromure de p-méthoxy-p-( 3-trif luoromé'thylphényl)-éthyle et de 58,4 g (0,540 m de 3-aminométhylpyridine. On dilue le mélange réactionnel refroi 10 di avec de l'eau, on ajoute de l'acide chlorhydrique en excès et on extrait le mélange par de l'éther. On alcalinise la couche aqueuse a l'aide d'hydroxyde d'ammonium concentré et on la réextrait par de l'éther. On concentre l'extrait éthéré séché et on distille le résidu sous vide de façon à obtenir de la p-méthoxy-p-15 (3-trifluorométhylphényl)-N-(3'-pyridylméthyl)-éthylamine. P.E . 137,5-153°C/0,10 mm ; chlorhydrate,P.F. 156-159°C» De même, la réaction de 3-aminométhylpyridine et de bromure de p-éthoxy-(3-(3-trifluorométhylphényl )-éthyle effectuée comme décrit ci-dessus donne de la p-éthoxy-|3-( 3-trif luorométhyl-20 phényl)-N-(3'-pyridylméthyl)-éthylamine. EXEMPLE 2 On agite au reflux (148°c) pendant 5 heures et demie un mélange de 10,06 g (0,0820 m.) de N-méthyl-3-pyridylméthyl-amine, de 38 ml de xylène, de 5,66 g (0,0410 m.) de carbonate de 25 potassium et de 23,20 g.(0,0820 m.) de bromure de p-méthoxy-p-(3-trifluorométhylphényl)-éthyle» On filtre le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous pression réduite. On distille le résidu sous vide de façon à obtenir de la p-méthoxy-N-méthyl-N-(3'-pyridylméthyl)-p-(3-trifluorométhylphényl)-éthylamine 30 P.E. 118,5-148°c/0,05 mm ; hexamate, P.F. 115-118°c» exemple 3 On agite et chauffe à 80°C sous atmosphère d'azote pendant 1 heure du bromure de p-méthoxy-(3-(3'-trifluorométhylphé-nyl)-éthyle (25>0 g, 0,0884 m) et 28,6 g (0,2652 m) de 2-amino- mé 35 thylpyridine . On répartit le mélange réactionnel refroidi entre de l'eau et de l'éther, on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium en excès et on extrait la phase aqueuse dans de l'éther. On concentre l'excès éthéré jusqu'à obtenir un résidu huileux que l'çn distille sous vide de façon à recueillir de la p-méthoxy-N-(2'-pyri-40 dylméthyl)-p-(3-trifluorométhylphényl)-éthylamine, P»E. 117-l26°C/ 71 32891 5 2106527 0,10 mm ; chlohydrate, P.F. 132-136°C EXEMPLE 4 On agite et chauffe à 80°C sous atmosphère d'azote pendant 1 heure, un mélange de 25,0 g (0,0884 m*) de bromure de p-mé-5 thoxy-p~(3-trifluorométhylphényl)-éthyle et de 28,6 g (0,2652 m.) de 4-aminoéthylpyridine. On répartit le mélange réactionnel refroidi entre de l'eau et de l'éther, on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium en excès et on extrait la phase aqueuse par de l'éther. On concentre l'extrait éthéré et on répartit l'huile résiduelle entre 10 de l'eau et de l'éther, on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium en excès et on extrait la phase aqueuse par de l'ather. On concentre l'extrait éthéré et on distille l'huile résiduelle sous vide de façon à obtenir la base libre, à savoir la p-méthoxy-N-(4'-pyridylméthyl )-p-(3-trifluorométhylphényl)-éthylamine,P.E. l28-l38°C/0,10 15 mm } chlorhydrate, P.F. 224,5-288-5cC. EXEMPLE 5 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on fait réagir de la 3-aminométhylpyridine sur du bromure de p-méthoxy-p-(2-trifluorométhylphényl)-.éthyle pour recueillir de la p-(2-tri-20 fluorométhylphényl)—N—(3'-pyridylméthyl)-éthylamine. Une réaction similaire avec du bromure de p-méthoxy-p-(4-trifluorométhylphényl)-éthyle donne de la p-méthoxy-p-(4-tri-f luorométhylphényl ) -N-( 3 * -pyridylméthyJ)-éthylamine. EXEMPLE 6 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on fait 25 réagir de la 3-aminoéthylpyridine sur du bromure de 1-méthoxy-l-(3f-trifluorométhylphényl)-2-propyle pour obtenir de la N-(3n-pyridyléthyl)-l-méthoxy-l-(3'-trifluorométhylphényl)-2-propylamine. EXEMPLE 7 Ingrédients m/g comprimé 30 B-*néthoxy-8-( 3-trifîuorométhylphényl)- 25 N- ( 3 ' -pyridylméthyl ) -éthylamine Sulfate de calcium dihydraté 65 Saccharose 12 Amidon 7 35 Talc 5 Acide stéarique 3 On mélange intimement le saccharose, le sulfate de calcium et la substance active (sous forme de chlorhydrate) et on en prépare des granules avec une solution à 10 % de gélatine chau-40 de. On fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles 7i 32891 2106527 de 3>36 mm, de façon à faire directement tomber les grains sur les plateaux de séchage. On sèche les granules à 49°C et on les fait passer à travers un tamis à mailles de 0,84 mm, puis on le mélange à l'amidon, au talc et à l'acide stéarique, et on transforme 5 le tout en comprimés. EXEMPLE 8 Ingrédients mg/capsule (3-méthoxy-N-méthyl-N- 50 (3'-pyridylméthyl)-p-10 (3-trifluorométhylphényl)-éthylamine Stéarate de magnésium 5 Lactose . 325 La substance active (sous forme d'hexamate) et les 15 autres ingrédients sont tamisés à travers un tamis à mailles de 0,42 mm, mélangés et introduits dans des capsules en gélatine dure n° 0. 71 32891 7 2106527 REVENDICATIONS dans laquelle : R est un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone ; 10 R1 est de l'hydrogène ou le radical méthyle ; est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone ; et A est un groupement alkylène inférieur, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone, 15 ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés en question. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe CF^ se trouve en position méta. 3.- Composés suivant la revendication 2, caractérisés 20 en ce que le noyau pyridine est substitué en position 3. 4.- Composés suivant la revendication 3» caractérisés en ce que R est le radical méthyle. 5.- Composés suivant la revendication 4, caractérisés en ce que A est le radical méthylène. 25 6.- Composés suivant la revendication 5» caractérisés en ce que R^ est de l'hydrogène. 7.- p-méthoxy-p-(3-trifluorométhylphényl)-N-(3f-pyridylméthyl)-éthylamine. 8.- p-méthoxy-N-méthyl-N-(3'-pyridylméthyl)-p- 30 (3-trifluorométhylphényl)-éthylamine. 9.- Composition pharmaceutique sous forme de doses unitaires caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable "de celui-ci,et 31 ' un excipient pharmaceutique .