Brevet FR2085677A1 — publié le 19711231

i 2085677 La présente invention est relative à de nouvelles spiro-Zitéroïde-—17,2 ' -furanne~31 -ones7 de la formule partielle dans laquelle H représente de l'hydrogène, tin reste hydrocarboné saturé, tel qu'un reste aleoyle, de préférence un reste aleoyle inférieur comme le reste méthyle, un reste aryle ou un reste aralcoyle, tel qu'un reste ph.ényle ou phényl-alcoyle inférieur non-substitué ou substitué, les noyaux aromatiques pouvant être substitués, par exemple, par des atomes d'halogène, par des groupes trifluorométhyle, par des groupes hydroxyle libres, estérifiés ou éthérifiés et/ou par des groupes aleoyle inférieur R' représente de l'hydrogène, un groupe méthyle en orientation a ou p ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié en orientation a ou p, ou bien un atome d'halogène en orientation 0, tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, et St représente le reste d'un noyau stéroïdique substitué ou non substitué qui est saturé ou non saturé. présenter des doubles liaisons dans les positions 1, 4-, 5, 6, et/ou 9(11) ou posséder un noyau aromatique A et, en particulier présenter dans les positions 3, 6 9 et/ou 11 des substituants tels que des groupes aleoyle inférieur, par exemple des groupes méthyle, des groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthérifiés, des groupes oxo libres ou cétalisés et/ou des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor, de brome ou de chlore. de stéroïdes et possèdent de précieuses propriétés pharmacolo-giques. C'est ainsi qu'ils possèdent en particulier un effet anti-inflammatoire, gestagène, anti-androgène, oestrogène, et/ou hypocholestérinémique. Ils peuvent aussi servir de produits intermédiaires pour préparer d'autres composés pharmaco-logiquement actifs. 0=0 j)H 2» C - S Ce reste d'un noyau stéroïdique peut, par exemple, Les composés indiqués constituent une nouvelle classe 71 07400 2 2085677 Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés de formule 10 dans laquelle E représente en particulier de l'hydrogène ou un reste aleoyle inférieur, tel qu'un reste méthyle, éthyle ou propyle, S' représente de l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxy, B^ représente un groupe hydroxyle libre ou 15 estérifié en orientation {3 conjointement avec un atome d'hydrogène, ou bien un groupe oxo,~ et Eg et E^ représentent de l'hydrogène ou un atome d'halogène, en particulier du fluor, et qui peuvent présenter également d'autres doubles liaisons en position 1 et/ou 6. Ces composés exercent en particulier un 20 effet anti-inflammatoire, comme on peut s'en rendre compte dans le test du granulome provoqué chez le rat par un corps étranger, lors d'une administration systémique ou locale. Il y a lieu de faire ressortir en outre les composés de formule et leurs 3-cétals et 3-énol-éthers, dans lesquels B' possède la signification donnée ci-dessus, E^ représente un groupe méthyle ou tin atome d'hydrogène, et R représente en particu-35 lier de l'hydrogène ou un reste aleoyle inférieur tel qu'un reste méthyle, éthyle ou propyle. 71 07400 3 2085677 Un autre groupe important des nouveaux composés répond à la formule 0=C CH R "0/ S 0-R 5 10 dans laquelle R' possède la signification donnée ci-dessus, R représente en particulier de l'hydrogène ou un reste aleoyle inférieur, tel qu'un reste méthyle, éthyle ou propyle, et R^ représente un groupe hydroxy. libre, estérifié ou éthérifié. 15 groupe hydroxyle qui est estérifié avec un acide carboxylique aliphatique inférieur comme l'acide acétique, l'acide propioni-que, l'acide butyrique ou l'acide caproïque, avec un acide carboxylique aromatique comme l'acide benzoïque, ou avec ses dérivés substitués dans le noyau, par exemple par des groupes méthoxy 20 et/ou par des atomes d'halogène, par exemple avec l'acide p- bromo-benzoïque ou l'acide 3,4-,5-triméthoxy-benzoïque, ou avec un acide carboxylique araliphatique tel qu'un acide phénylacéti-que correspondant. Un groupe hydroxyle éthérifié est, en particulier, tua groupe alcoyloxy inférieur comme le groupe méthoxy 25 ou le groupe éthoxy, un groupe eyclo-alcoyloxy comme le groupe cyclopentyloxy, un groupe aryloxy comme le groupe phényloxy, ou ses dérivés substitués dans le noyau par des groupes méthoxy et/ou par des atomes d'halogène, comme les groupes p-bromo-phényloxy où p-chlorophényloxy, ou bien un groupe aralcoyloxy 30 comme le groupe benzyloxy, ou ses dérivés substitués dans le noyau par des groupes méthoxy et/ou par des atomes d'halogène. Un groupe hydroxy estérifié est, en particulier, un On obtient les nouveaux composés en éliminant l'eau d'un composé de la formule partielle 35 (I) 40 71 07400 4 lûbsb// dans laquelle R,R' et St possèdent la signification indiquée ci-dessus, ou bien en traitant un composé de la formule partielle CHgCOH 10 0=C St (II) dans laquelle R possède la signification indiquée ci-dessus, par un acide fort, en particulier par un acide minéral fort, tel qu'un hydracide halogéné, l'acide sulfurique ou l'acide perchlo-rique, puis, si on le désire, en transformant un groupe 3-oxo-15 en un groupe oxo cétalisé ou énolisé ou en mettant en liberté tua groupe 3-oxo cétalisé ou énolisé. L'élimination d'eau peut avoir lieu par chauffage, par exemple à une température de 150 à 250°C, en particulier par sublimation, en premier lieu sous un vide poussé, ou bien par 20 chauffage dans un solvant inerte à point d'ébullition élevé, comme le diphénylméthane. On peut cependant aussi provoquer l'élimination d'eau par traitement avec un acide, par exemple avec un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique, ou avec tua acide sulfonique comme l'acide méthane-sulfonique ou l'acide. 25 p-toluène-sulfonique, ou encore avec des acides de Lewis, par exemple le chlorure ferrique. On effectue de préférence cette réaction dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, par exemple le méthanol, 1*éthanol, dans un hydrocarbure inférieur halogéné, comme le chlorure de méthylène, ou leurs mélanges. 30 En même temps que l'élimination d'eau, ou également dans un stade particulier, on peut transformer un groupe 3-oxo en un groupe cétalisé ou énolisé, ou bien convertir un tel groupe en le groupe 3-oxo libre. Cette réaction a lieu d'une manière connue en soi. 35 Le traitement par des acides forts des composés de la formule partielle (II ) a lieu, de préférence, dans un solvant convenable tel qu'un acide organique aliphatique inférieur, par exemple l'acide acétique ou l'acide propionique, avec un alcool â 71 07400 5 2085677 aliphatique inférieur, par exemple le «éthanol, l'éthanol, le propanol ou le tertio-butanol. On utilise en premier lieu les acides forts, tels que les hydracides halogènes, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide 5 iodhydrique en solution dans de l'acide acétique glacial, ou "bien l'acide fluorhydrique, de préférence en présence d'urée ou de diméthyl-formamide. Les substances de départ qui sont utilisées conformément à l'invention peuvent être préparées suivant la demande de 10 brevet ERANCE déposée par la Demanderesse N° 70 33 335 le 15 Septembre 1970, à partir des 21-S—-CO-R-composés correspondants /2l-acyl-sulfures7 par traitement avec des bases qui sont suffisamment fortes pour déprotoniser le groupe méthylène portant le soufre et qui sont obtenues éventuellement en présence d'un 15 composé thiophile. Comme bases, on utilise en particulier à cet effet des trialcoylamines inférieures comme la triéthylamine, en présence de sels de lithium d'acides minéraux forts, par exemple le perchlorate de lithium, et, comme composé thiophile, des dérivés organiques du phosphore trivalent comme la triphényl-20 phosphine. Les substances de départ de la formule partielle (II) peuvent cependant aussi être obtenues en faisant réagir suivant Claisen les composés correspondants non-substitués en position 21, par exemple sur un ester d'un acide aliphatique, par exemple 25 l'acétate d'éthyle ou le formiate d*éthyle, en présence d'une base forte comme l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou un alcoolate de sodium. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on forme une substance de départ dans 30 les conditions de la réaction ou l'utilise sous la forme de dérivés. Les nouveaux composés peuvent, par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant sous forme libre, ou le cas échéant sous la forme de leurs sels, 35 en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, qui est appropriée pour l'application entéralë, parentérale ou topique. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme l-'eau, la gélatine, 71 07400 6 2085677 le lactose, 1*amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyligues, des gommes, des propylène-glycois, la vaseline, la choles-térine ou d'autres excipients connus» Les préparations pharma-5 ceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, d'onguents, de crèmes, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émul-sions» Elles sont éventuellement stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, 10 de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, des solubilisants, des sels servant à faire varier la pression osmo-tique, ou des tampons» Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles. 15 Les nouveaux composés peuvent aussi être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des formes indiquées ci-dessus, ou sous la forme de substances alimentaires pour les animaux ou d'additifs à la nourriture des animaux. On utilise alors par exemple les agents de coupage et de dilution, de même que 20 les substances alimentaires pour les animaux, qui sont usuels. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés Celsius. 71 07400 7 2085677 EXEMPLE 1- On chauffe à 200° environ, sous un vide poussé, un gramme de 9a-fluoro-16a-méthy 1-11(3,17a-dihydroxy-21-acétyl-5 prégna-1,4-diène-3,20-dione, ce qui fait que la 9a-fluoro-llp-hydroxy-51,16a-diméthyl-spiro-/ânârosta-l,4--diène-17a ,2 '-furanne-3,3'-dione7 se sublime. Après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, le.point de fusion se situe à 290 - 293° (avec décomposition)» La réaction au chlo-10 rure ferrique est négative. On parvient au même produit final en dissolvant 0,1 g de la substance de départ indiquée dans 3 ml de méthanol, en ajoutant 0,5 ml d'une solution aqueuse à 5 % de chlorure ferrique, puis en faisant largement évaporer le solvant pendant une 15 nuit à la température ambiante, en agitant. Après avoir ajouté de l'eau, on essore, lave à l'eau, reprend dans du chlorure de méthylène et concentre le solvant après lavage à l'eau et séchage sous vide. Pour la cyclisation, on peut,.au lieu du chlorure ferri-20 que, utiliser un acide fort. Si l'on dissout, par exemple, 0,1 g de la substance de départ indiquée dans 3 ml de méthanol, ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique binormal, puis agite pendant une nuit et traite suivant les indications ci-dessus, on obtient alors également la substance finale désirée. 25 Si l'on utilise dans l'exemple ci-dessus, comme subs tance de départ, la 6a,9a-difluoro-l6a-méthyl-llp,l7a-dihydroxy-2l-acétyl-prégna-l,/f—diène-3,20-dione, on obtient alors la 6a, 9a-difluoro-5',16a-diméthyl-spiro-/âhdrosta-l ,4-diène-17 a,2'-furanne-3,3'-dione7 qui, après cristallisation dans du méthanol 30 ou dans un mélange de chlorure de méthylène et d'étherr fond à 310° en se décomposant. EXEMPLE 2 35 Lors de la sublimation à 16Q° environ, sous un vide poussé, on obtient à partir de la 17a-hydroxy-21-acétyl-prégn-4--ène-3,20-dione, la spiro-/shdrost-4--ène-l7ce ,2 ' -furanne-3,31 -dione7 qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 171 - 173°. /i U/40U L'élimination d'eau qui exerce un effet cyclisant peut également être effectuée à l'aide de chlorure ferrique ou d'un acide minéral suivant les indications données dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 Suivant les indications données dans l'exemple 1, on peut transformer des l7a-hydroxy-2l-acétyl-20-cétones, telles que par exemple les substances de départ indiquées ci-après, 10 en les spiro-/ândrostane-17a,2'-furanne-3,3'-diones7 correspondantes s 9a-fluoro-l6a-méthyl-lip,17"-dihydr oxy-21-ac étyl-prégn-^-ène-^ 3,20-dione 9a-fluoro-lip-hydroxy-5',l6a-diméthyl-spiro-/ândrost-4-ène-17a,2' -furanne-3,3'-dione7 6a,9a-difluoro-l6a-méthyl-llp,17 a-dihydroxy-21-acétyl-20 prégn-4—ène-3,20-dione 6a,9a-difluoro-lip-hydroxy-5*,l6a-diméthyl-spiro-/ândrost-4-ène-17 ce, 2 ' -far anne-3,3 ' -dione7 25 3-méthoxy-17 a-hydroxy-21-ac éty 1-pr é gna-1,3,5(10)-tr iène -20-one 3-méthoxy-spiro-/ôestra-1,3,5clO)-triène-l7«,2'- furanne-3'-one7 30 17 a-hydroxy-21-ac étyl-19-nor-pr éga-^t—ène-3,20-di one 9a-f luoro-l6a-méthyl-l7 a-hydroxy-21-acétyl-prégna-l ,4-diène-3,11,20-trione spir o-/ôestr-4—ène-l7a ,2 * -furanne-3,3'-dione7 9a-fluoro-5*,l6a-diméthyl-spiro-/ândrosta-l,4-diène-IZa^'-furanne^^',11-trione7 â 71 07400 9 2085677 EXEMPLE 4 Dans 100 ml de "benzène et 6 ml d1 éthylène-glycol, on met en suspension un gramme de 17a-hydroxy-21-acétyl-prégn-4-5 ène-3,20-dione. Après avoir ajouté 25 mg d'acide p-toluène-sulfo-nique monohydrate, on fait "bouillir au reflux, en agitant, et sépare l'eau formée en utilisant un séparateur d'eau. Au "bout de quatre heures, on refroidit à 10°, ajoute 20 ml d'une solution saturée de "bicarbonate de sodium, mélange bien, sépare et 10 lave la solution benzénique à deux reprises avec de l'eau. On sèche ensuite le solvant et le concentre sous vide. On ajoute au résidu cristallin 0,1 ml de pyridine et recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient la 3 »3-éthylènedioxy-spiro-/ihdrost-5-ène-l7a,2'-furanne-3'-one7 15 fondant à 222 - 231°. Lors de la scission du 3-cétal avec de l'acide p-toluène-sulfonique monohydrate dans de l'acétone, on obtient la spiro-/ândrost-4-ène-17a ,2 * -furanne-3,3 ' -dione7• Drune manière analogue, on peut transformer la 9a-20 fluor o-l6a-méthyl-ll|3, l7a-dihydroxy-2l-acétyl-prégn-4—ène-3,20-dione en la 3,3-éthylènedioxy-9a-fluoro-lip-hydroxy-5',16a-diméthyl-spiro-/indrost-5-ène-17a ,2 ' -furanne—3 ' -one7 • Les substances de départ utilisées dans les exemples précédents peuvent, par exemple, être obtenues de la façon sui-25 vante : EXEMPLE 5 On recouvre de 100 ml de benzène un mélange de 4,5 g de 21-S-acétate de la 9a-fluoro-16a-méthyl-lip,l7a-dihydroxy-50 21-mercapto-prégna-l,4-diène-3,20-dione, de 6,55 g de triphényl-phosphine, de 2,76 g de perchlorate de lithium (anhydre) et de 10,7 ml de triéthylamine. On fait passer sur la suspension un courant d'azote. Après avoir agité pendant 71 heures à 24°, on remplace le solvant partiellement entraîné par l'azote, agite 35 pendant une demi-heure de plus, essore et lave le résidu d'essorage avec 100 ml de benzène. En concentrant la solution benzénique, on obtient un mélange de triphénylphosphine et de sulfure de triphénylphosphine que l'on jette. On place le résidu d'essorage 71 07400 10 2085677 10 15 20 25 30 dans un entonnoir séparateur avec 50 *1 d'acide chlorhydrique binormal et 150 al d'un mélange de glace et d'eau, puis extrait au chlorure de méthylène. On lave à nouveau l'extrait obtenu au chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique et ensuite avec de l'eau. Après avoir concentré la solution de chlorure de méthylène sous vide à 35° environ, on obtient un résidu cristallin qui, d'après un contrôle par chromatographie en couche mince, ne renferme pas de matière de départ. Eéaction au chlorure ferri-que : rouge - brun. On agite alors le résidu avec 30 ml de chlorure de méthylène et essore. La poudre cristalline incolore est facilement soluble dans le méthanol. Pour la recristallisation, on la dissout dans peu de méthanol, ajoute beaucoup de chlorure de méthylène et concentre jusqu'à cristallisation en chassant le méthanol. La 9a-fluoro-16a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-2l-acétyl-prégna-l,4-diène-3,20-dioneainsi obtenue renferme une mole de chlorure de méthylène dé cristallisation et fond à 159 - 161°, en cédant du chlorure de méthylène. La désulfuration peut aussi être effectuée dans du diméthylformamide, par exemple à 70°. D'une manière analogue aux indications ci-dessus, on peut transformer le 21-S-acétate de la 6a»9a-difluoro-l6a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-21-mercapto-prégna-l,4—diène-3,20-dione en la 6a,9a-dif luoro-16a-méthyl-llp,17 a-dihydr oxy-21-ac étyl-pr égna-1,4-diène-3,20-dione (réaction au chlorure ferrique : rouge-vin). D'une manière analogue, on peut, en partant des 21-acyl-sulfures suivants, obtenir les substances de départ obtenues ci-dessus : 21-acyl-sulfures 21-S-acétate de la 17 a-hydroxy-21-mercapto-prégn-4— ène-3,20-dione Substances de- départ 17 a-hydroxy-21-ac étyl-prégn-4~ène-3,20-dione 21-S-acétate de la 35 9a-fluoro-l6a-méthyl-llp,17 a-dihydroxy-21-mercapto-prégn-4-ène-3,20-dione 9a,fluoro-16a-méthy1-11P,17a-dihydroxy-21-ac étyl-prégn-4-ène-3,20-dione 71 07400 ii 2085677 21-S-acétate de la 6a,9a-difluoro-l6a-méthy1-110,17a-dihydroxy-21-merc apto-pr égn-4—ène-3,20-dione " 6a, 9a-dif luoro-l6a-méthyl-110,17a-dihydroxy-2l-ac éty 1-pr é gn-4~ène -3,20-dione 10 21-S-acétate de la 3-méthoxy-17 a-hydr oxy-21-mercapto- pr égn-1,3,5(10)-triène-20-one 21-S-acétate de la 17 a-hydroxy-21-mercapto-19-nor-prégn-4—ène-3,20-dione 3-méthoxy-17a-hydroxy-21-acéty1-prégna-1,3,5(10)> triène-20-one 17 a-hydr oxy-21-ac éty 1-19-nor-pr égn-4-ène-3,20-dione 15 21-S-acétate de la 9a-fluoro-l6a-méthyl-l7a-hydr oxy-2l-mercapto-pr égna-1,4--diène-3,11,20-trione 9 a-fluor o-16a-méthyl-17 a-hydr oxy-21-ac éty1-pr égna-1,4—diène-3,11,20-trione. 20 25 30 35 EXHIELE 6 Tout en agitant, on recouvre de 4-0 ml d'acide acétique glacial 4- g de 3f3-hydroxy-l6a,l7a-oxydo-2l-formyl-A^-prégnène-20-one, refroidit à 12 - 13° et ajoute goutte-à-goutte une solution d'acxfe"bromhydrique et d'acide acétique glacial (une partie en volume d'acide bromhydrique à 30 %, deux parties en volume d'acide acétique glacial). Au bout d'une heure, on verse dans une solution de 40 g d'acétate de sodium dans 400 ml d'eau et sépare par essorage le précipité cristallin qui s'est formé. Après lavage à l'eau, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et lave à deux reprises avec de l'eau, sèche et concentre sous vide. Le résidu cristallin est constitué par la spiro-/3p-hydroxy-I60-bromo-androst-4— ène-17a,2'-furanne-3'-one7 qui, après cristallisation dans du chlorure de méthylène, fond à 157 - 158° en se décomposant. 71 07401) XUOkJU / i Pour 1 ' acétylation, on dissout 1,8 g de spiro-/5p-hydroxy-16 p-bromo-androst-4— ène-17a, 2 ' -furanne-31 -one7 tout dans 35 ml de pyridine et 17,5 ml d'anhydride acétique et agite pendant une nuit à la température ambiante dans une at-5 mosphère d'azote» Tout en agitant, on verse ensuite goutte- à-goutte la solution réactionnellè de côuletir brune dans un mélange de 9.0 ml d'eau et de 30 g de glace, ce qui fait que le produit d'acétylation précipite sous forme cristalline. Après essorage et lavage à l'eau, on dissout le résidu dans du chlorure 10 de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique binormal et avec de l'eau, sèche et concentre sous vide» La spiro-/3p-acétoxy-16p-bromo-androst-5-ène-17a,2'-furanne-3'-one7 obtenue fond à 263 - 267° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone. 15 D'une manière analogue, on obtient, à partir des 21-formyl-composés ci-après, les spiro-dérivés correspondants. 3-méthoxy-16a,17 a-oxydo- spiro-/5-méthoxy-16p,bromo- 2l-formyl-l9-nor-prégna-l,3,5(10)- oestra-l,3,5(lO)-triène-triène-20-one 17a,2'-furanne-3'-one7 20 25 30 3p,lla-dihydroxy-16a,17 a- spiro-/5p,11 a-dihydr oxy- oxydo-21-f ormyl-5 oc-pr é gna- 16 p -br omo-5 a-pr é gnan-17 a , 2 • • 20-one furanne-3'-one7• La substance de départ utilisée dans cet exemple peut être obtenue comme suit : A un mélange de 32 ml de formiate d*éthyle et de 170 ml de benzène, on ajoute, tout en refroidissant à la glace et tout en agitant sous atmosphère d'azote, 12,8 g de méthylate de sodium. Au bout d'une demi-heure, on ajoute 13,2 g de 3p-hydroxy-16a,17a-oxydo-A^-prégnène-20-one. On agite le mélange réaction-nel pendant 16 heures à une température de zéro à 5° et le verse ensuite en vue du traitement, tout en agitant, dans un mélange de 100 ml d'eau, de 100 g de glace et de 14 ml d'acide acétique glacial. Après séparation des couches, on lave l'extrait benzénique avec de l'eau jusqu'à neutralité, le sèche et le concentre â 71 07400 13 2085677 sous Tiàe. L* écume de couleur brune que l'on obtient comme résidu est constituée par la 3P-bydroxy-160,17ct-oxydo-21-forajl-A^-prégnène-20-one, qui présente à 280 mp. l'absorption UV attendue. On peut l'utiliser sans purification pour le stade suivant. D'une manière analogue, on obtient, à partir de la 3-méth.oxy-16a, 17 a-oxydo-19-nor-prégna-1, 3,5( I0)-triène-20-one et à partir de la 3P, lla-diiiydrozy-l6a, l7a-oxydo-5o-prégnène-20-one les 2l-formyl-dérivés correspondants. 71 07400 i* 2085677 BEramgCATIOHS 1. Procédé de préparation de nouvelles spiro-/stéroïde-17,2'-furanne-3'-ones7 de formule 10 0=C CH 2' C—E St 17 16 *vO/ S' 15 dans laquelle E représente de l'hydrogène, un reste hydrocarboné saturé ou un reste arylé ou aralcoyle, Rr représente de 1 'hydrogène , un groupe méthyle en orientation a ou p ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié en orientation oc ou 0, ou bien un atome d'halogène en orientation p, et St représente le reste 20 d'un noyau stéroïdique substitué ou non-substitué qui est saturé ou non saturé, ledit procédéétantcaractérisé par le fait qu'on élimine l'eau dans tin composé de la formule partielle 25 CH, 0=0 CO — E 50 dans laquelle E, E' et St possèdent la signification indiquée ci-dessus, où bien que l'on traite par un acide fort un composé de la formule partielle 71 07400 15 2085677 QH2C0-E o=c 17 (II) , 10 15 20 dans laquelle R et St possèdent la signification indiquée ci-dessus, puis, si on le désire, qu'on transforme un groupe 3-oxo en un groupe 3-oxo cétalisé ou énolisé ou qu'on met en liberté un groupe 3-oxo cétalisé ou énolisé. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on élimine l'eau dans un composé de la formule partielle CH2—CO—R 0=C ~W St _.0H 25 30 35 dans laquelle R, R1 et St ^possèdent la signification indiquée ci-dessus, et, si on le désire, qu'on transforme un groupe 3-oxo en un groupe 3-oxo cétalisé ou énolisé ou qu'on met en liberté un groupe 3-oxo cétalisé ou énolisé. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue l'élimination d'eau par chauffage» 4-. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on chauffe à 150 - 250°C. 5» Procédé suivant l'une des revendications 3 et 4-, caractérisé par le fait qu'on effectue l'élimination d'eau par sublimation. 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue l'élimination d'eau par traitement avec un acide. 11 07400 ÂtiÙDO// 7» Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise des acides minéraux ou sulfoniqùes forts. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait qu'on utilise l'acide chlorhydrique, l'acide méthane-5 sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. 9« Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise des acides de Lewis. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on utilise du chlorure ferrique. 10 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'on utilise comme substance de départ un composé de formule 20 E2 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un reste aleoyle inférieur, R* .représente de l'hydrogène ou. un groupe méthyle ou bien, un groupe hydroxy, R-^ représente un groupe hydroxy libre 25 ou estérifié en orientation 0 conjointement avec un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe oxo, et et R^ représentent de l'hydrogène ou un atome d'halogène, et qui peut présenter en position 1 et/ou en position 6 d'autres doubles liaisons. 30 12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 9a-fluoro-l6a-méthyl-llp,17 a-dihydroxy-21-ac éty1-pr é gna-1,4-diène-3,20-dione. 13» Procédé suivant la revendication 10, caractérisé 35 par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 6a,9a-difluoro-16a-méthyl-lip,17a-dihydroxy-21-acéty1-prégna-1,4-diène-3,20-dione. ê 71 07400 17 2085677 14. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 9a-fluoro-l6a-méthy 1-110, 17 a-dihydroxy-21-ac éty1-pr égn-4-ène-3,20-dione. 5 15» Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 6a,9a-dif luoro-l6a-méthy1-110,17 a-dihydr oxy-21-ac éty 1-pr égn-4—ène-3,20-dione. 16. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé 10 par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 9a— fluoro-l6a-méthyl-17a-hydroxy-21-acéty1-prégna-1,4-diène-3,11,20-trione • 17. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9,. caractérisé par le fait qu'on utilise, comme subs- 15 tance de départ un composé de formule CO-E 0=0 20 O^ ou bien un 3-cétal ou tm 3-énol-éther de celui-ci, où E représente de l'hydrogène ou un reste aleoyle inférieur, E* repré-25 sente de l'hydrogène» un groupe méthyle ou un groupe hydroxy, et représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène. 18. Procédé suivant la revendication 16t caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 17a-hydroxy-21-ac étyl-prégn-4—ène-3,20-dione. 30 19. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 17a-hydroxy-21-acétyl-19-nor-pr égn-4—ène-3» 20-dione. 20. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme subs-35 tance de départ, un composé de formule 71 07400 18 2085677 10 15 20 GH2C0-R .OH dans laquelle H représente de l'hydrogène ou un reste aleoyle inférieur, E' représente de l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxy, et R^ représente un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié. 21. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 3- méthoxy-17a-hydroxy-21-acétyl-pr égaa-1,3,5( 10 )-tr iène-20-one. 22. Les nouveaux composés obtenus suivant le procédé défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 20. 23. Les nouvelles spiro-/stéroïde-17,2'-furanne-3'-ones7 décrites dans les exemples 1 à 4. 24. Les nouvelles sp iro-/stéroïde-17,2'-furanne-3'-ones7 de la formule partielle 25 0=i 17 30 St > ■CH E dans laquelle R représente de l'hydrogène, un reste hydrocarboné saturé ou Tin reste aryle ou aralcoyle, R' représente de l'hydro-35 gène, un groupe méthyle en orientation a ou 0 ou bien un groupe hydroxyle libre ou estérifié en orientation a ou en orientation P, ou bien un atome d'halogène en orientation f3, et St représente le reste d'un noyau stéroïdique substitué ou non substitué qui est saturé ou non saturé. 71 07400 19 2085677 10 25• Les composés de formule R, 15 20 25 30 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un reste aleoyle inférieur, R' représente de l'hydrogène ou bien un groupe méthyle ou un groupe hydroxy, R-^ représente tin groupe hydroxy libre ou estérifié en orientation p conjointement avec un atome d'hydrogène, ou bien représente un groupe oxo, et Rg et Rj représentent de l'hydrogène ou un atome d'halogène, et qui peuvent présenter d'autres doubles liaisons en position 1 et/ou en position 6. 26. La 9a-fluoro-lip,hydroxy-5' ,l6a-diméthyl-spiro-/ândrosta-l,4-diène-l7a,2'-fur anne-3,31-dionëj. "27'.' La 6a,9oc-difluoro-5* ,l6a-diméthyl-spiro-/ândrosta-1,4--diène-17a, 21 -furanne-3,3 ' -dione7 • 28. La 9a-fluoro—5' ,16-diméthyl-spiro-/ândrosta-l ,4--diène-17 œ-2',-furanne-3,3',11-trione7« 29. La 9a-fluoro-lip,dihydroxy-5' ,l6a-diméthyl-spiro-/ândrost-4—ène-l7a,2' -furanne-3,3' -dionê7 • 30o La 6a,9a-difluor0-11(3 ,hydroxy-5',I6a-diméthyl-spiro-/Sndrost-4— ène-17 a, 2'-furanne-3,3 r-dione7. 31. Les composés de formule 0=C- 71 07400 ZUOJO// 10 15 et leurs 3-cétals et 3-énol-éthers, dans lesquels R représente un reste aleoyle inférieur et R^_ représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène. 52. La spiro-/5ndrost-4--ène-l7a,2'-furanne-3,5'- dione7 • 33» La 3,3-éthylène-dioxy-spiro-/ândrost-5-ène-17a,2'-furanne-31-one7• 34-. La spiro-/ôestr-4-ène-17a,2,-furanne-5,3'-dione7» 35* Les composés de formule 0=0- -o/ CH II 0 R 20 25 dans laquelle R représente un reste aleoyle inférieur et R^ représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié. 36. La 3-méthoxy-spiro-/ôestra-l,3,5(10)-triène-17a,2'-furanne-3'-one7. 57* Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, une spiro-/stéroïde-17,2'-furanne-3*-one7 de la formule partielle o=c- CH 30 C - R 17 St 0' R* 35 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un reste hydrocarboné saturé ou un reste aryle ou araleoyle, R' représente de l'hydrogène, il 71 07400 2085677 un groupe méthyle en orientation a ou 0 ou un groupe hydroxyle libre ou estérifié en orientation a ou en orientation p, ou bien un atome d'halogène en orientation p, et £>t représente le reste d'un noyau stéroïdique substitué ou non substitué qui est saturé ou non saturé. 38. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, l'un des composés indiqués dans l'une quelconque des revendications 24 à 36.