Brevet FR2088019A1 — publié le 19720107

La présente invention a pour objet de nouveaux esters d'acides nicotiniques substitués en position -2 ou en position -6. Les nouveaux esters de 1 t invention sont représentés par les formules générales suivantes Formule 1 Formule 2 A) Nature des radicaux R2 R2, Le radical R est un résidu d'alcool aliphatique, arylaliphatique, hétéroarylaliphatique ou d'aminoalcool. Les recherches entreprises dans le cadre de la présente invention ont concerné surtout les groupement suivants A étant un radical alcoyle, ramifié ou non, contenant de 2 à 20 atomes de carbone. Les molécules pour lesquelles A comporte 2 et 3 atomes de carbone seront plus particulièrement étudiées. Les radicaux R2 et rye sont des substituants aliphatiques substitués ou non contenant de 1 à 20 atomes de carbone. Ils peuvent entre aussi des radicaux alcényl aromatiques ou hétérocycliques, alcoylaroenatiques ou hétérocycliques tels que: Le substituant R' peut posséder de 1 à 19 atomes de carbone. B) Synthèse des substrats 1, 2 Préparation des esters méthyl-6 nicotiniques (1) où R = CH3 La préparation du méthyl-6 nicotinate de méthyle est très largement décrite dans la littérature. L'oxydation à l'aide du permanganate de potassium de la méthyl -6 éthyl-3 pyridine conduit à ltacide méthyl-6 nicotinique que l'on estérifie en méthyl6 nicotinate de méthyle par le méthanol. La ligne générale de cette technique sera gardée sous réserve de quelques modifications en vue d'effectuer l'opération en demi-grand (5 à 10 kg d'ester). PréParation des esters alcoyl-2 nicotiniques (2) Une technique de la littérature sera également légèrement modiriée pour préparer des quantités importantes de substrat. Le schéma général de la réaction sera soit Le choix de l'une ou l'autre des deux méthodes dépendra surtout du rendement en dérivé nicotinique recherché. C) Introduction du groupement R dans la molécule La majorité des produits sera constituée d'esters d'amino alcools. Deux méthodes classiques seront utilisées pour introduire le substituant R. a) Action de l'amino-alcool sur le chlorure de l'acide nicotinique éventuellement dans un solvant approprié. b) Transestértrication du nicotinate de méthyle par ltamino-alcool désiré en utilisant le sodium comme catalyseur. Cette technique semble préférable à la précédente car elle est plus rapide et donne d'excellents résultats. D) Introduction des substituants dans les dérivés nicotiniques La technique. générale consiste à chauffer au sein d'un solvant convenable, tel que le xylène par exemple, un aldéhyde aromatique ou hétéroaromatique avec le dérivé nicotinique considéré, plus de détails étant donnés ci-après dans la partie expérimentale. On obtent ainsi aisement les molecuXes styreniques ethyl qu une hydrogénation transforme en esters phény v niycotiniques. E - Exemples Tous les produits décrits ont donné des résultats analytiques convenables (spectres I.R. analyses quantitatives, chromatographies en couche mince). Les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler. Exemple 1 : Méthyl 6 nicotinate de N,N-diméthyl amino propyle Dans un ballon tricol de 100 ml équipé d'un agitateur, d'un tube d'arrivée d'azote et d'une tête de distillation munie d'un réfrigérant descendant, on charge 15,45 g (1,5.10 1 mole) de N,N-diméthylamino-) propanol-l et un petit morceau de sodium. On chauffe à 40-50 C sous azote et en agitant, puis on ajoute 7,56 g (5.10-2 mole) de méthyl-6 nicotinate de méthyle. Après avoir porté le milieu réactionnel à 1400 C on le maintient pendant 5 à 6 heures à cette température. Le dispositif de distillation permet de chasser le méthanol, issu de la transestérification, au fur et à mesure de sa formation. On laisse refroidir ensuite, puis on précipite l'excès d'amino-alcoolate de sodium par addition des 250 ml d'éther anhydre et on sépare cet excès par filtration. Après avoir chassé l'éther du filtrat, l'excès d'amino-alcool est séparé par distillation (70* C sous 30 mmHg). Le résidu de distillation est à nouveau traité par 75 ml d'éther anhydre afin de précipiter les dernières traces d'amino alcoolate de sodium. Après filtration, on chasse l'éther du filtrat sous pression réduite et on distille le résidu. On recueille 6,2 g (56%) d'ester attendu. Ebo.l = 1250 C (huile soluble dans l'eau) Analyse : C12H18N2 2 calc % N : 12,60 Tr 12,37 par potentiométrie en milieu non aqueux. Monomaléate : poudre blanche F = 114 C Analyse: C12Hl8N2o2sc4H4o4 par potentiométrie en milieu non aqueux calo % N : 8,28 Tr 8,28 Exemple 2 : Méthyl-6 nicotinate de N-propyl pyrrolidine Dans un ballon tricol de 100 ml équipé d'un agitateur, d'un tube d'arrivée d'azote et d'une tête de distillation munie d'un réfrigérant descendant, on charge 19,35 g (1,5.10-1 mole) de N-pyrrolidyl-3 propanol-l et un petit morceau de sodium. On chauffe à 40-50 sous azote et en agitant, puis on ajoute 7,56 g (5.10-2 mole) de méthyl 6 nicotinate de méthyle. Le milieu réactionnel est porté à 140 C puis maintenu pendant 6 heures. Le méthanol formé est chassé au fur et à mesure de son apparition. On laisse refroidir, on ajoute 125 ml d'éther anhydre af.in de précipiter l'amino alcoolate de sodium en excès que l'on Répare par filtration. Après avoir chassé l'éther du filtrat, on distille et on recueille - 10,5 g de pyrrolidyl propanol (1400C sous 30 mmHg)en excès - 2 g de méthyl 6 nicotinate de méthyle qui n'ont pas réagi (à une T inférieure à 100 C sous 0,15 mmHg) - 6,2 g (50%) d'ester attendu Eb0,15 = 1340 C (liquide Jaune clair soluble dans l'eau) Analyse : C14H20N2O2 par potentiométrie en milieu non aqueux. calc % N : 11,28 Tr. 11,05 Monomaléate : poudre blanchâtre F = 1100 C Analyse C14H20N2O2,C4H4O2 par potentiométrie en milieu non aqueux. calc % N : 7,69 Tr. 7,64 exemple 3 : Méthyl 6 nicotinate de N-méthyl N'propyl pipérazine Dans un ballon tricol de 100 ml muni des mêmes accessoires que dans les exemples précédents, on place 29,4 g (0,207 molé) de N méthyl N'pipérazinvl-3 propanol-l et un petit morceau de sodium. On chauffe sous azote à 40-50 C tout en agitant, puis on ajoute 9,1 g (6.10 2mole) de méthyl 6 nicotinate de méthyle. On chauffe à 1400 C pendant 6 heures; le méthanol formé est chassé au fur et à mesure, Après refroidissement, l'amino alcoolate de sodium n'ayant pas réagi est précipité par 150 ml d'éther anhydre et séparé par filtration. On chasse l'éther du filtrat et on distille l'excès (14 g) d'amino-aleool qui passe à 1250 C sous 15 mm Hg. Le résidu est traité de nouveau par 50 ml d'éther et les traces d'amino alcoolate de sodium résiduelles sont éliminées par filtration. Après avoir chassé l'éther du filtrat, on distille le résidu 30us vide. On recueille 8,9 g (54ss) de l'ester attendu. Eb0,05 - 1350 C Analyse : C15H2302N3 calc % N : 15,15 Tr. 14,80 par potentiométrie en milieu non aqueux. Trisuccinate : poudre blanche F : 132 C Analysa : C15H2302N3, C12H18012 cale ffi N N 6,66 Tr. N 6,73 par potentiométrie en milieu non aqueux. Exemple 4 : Méthyl 2 nicotinate de N-éthyl morpholine. Dans un ballon tricol équipé comme précédemment, on charge 20,70 g (0,18 mole) de N-morpholyl-2 éthanol-l et un petit morceau de sodium. On porte à 60-70 C jusqu'à disparition du sodium, puis on ajoute 27,18 g (0,18 mole) de méthyl-2 nicotinate d'éthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à 160-170 C pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, l'amino alcoolate de sodium en excès est précipité par 250 ml d'éther anhydre et liminé par filtration. Après avoir chassé éther du filtrat, on distille le résidu sous vide. On recueille 7,2 g d'ester brut (51,2%): Eb0,08 = 1300 C. Monomaléate:poudre blanche F = 1500 C Analyse : C 13H1803N25 4 4 4 calc % N : 7,65 Tr. 7,67 par potentiométrie en milieu non aqueux. ExempLe 5: p.méthoxystyryl-6 nicotinate de N-méthyl N'éthyl pipérazine a) p.méthoxystyryl-6 nicotinate de méthyle Dans un ballon monocol de 1 litre muni d'un réfrigé- rant, on charge 60,4 g (0,4 mole) de méthyl-6 nicotinate de méthyle, 163,3 g (1,2 mole) dtanisaldéhyde, 120 ml d'anhydride acétique et 320 ml de xylène. On porte à reflux pendant 72 heures. On chassé par entratnement à la vapeur ltexcbs d'anisaldéhyde, l'acide aeétique formé et le xylène.Le résidu est essoré et lavé par éther (3 x 150 mi). Après séchage pendant 12 heures à 60 C on obtient 56,5 g (52,5%) d'un produit solide (F = 170 C) directement utilisé pour ltétape suivante. b) p.mAthoxystyryl-6 nicotinate de N-méthyl N' éthyl pipérazine Dans un ballon de 250 ml équipé pour les transestérifications (voir exemples précédents) on place 42,7 g (0,3 mole) de N-méthyl N'-pipérazinyl-2 éthanol-l et un morceau de sodium. On chauffe à 70-9Oe C pour dissoudre le sodium puis on ajoute 13,46 g (0,05 mole) de p.méthoxystyryl-6 nicotinate de méthyle. On chauffe à 700 C pendant 8 heures. Apres les traitements habituels, la distillation permet d'obtenir un ester brut pâteux d'un poids de 11,10 g (58,2s)* Analyse : C22H27NDOD calc % N : 11,02 Tr. 11,57 par potentiométrie en milieu non aqueux. Dimaléate : poudre jaune F = 214-215 C Analyse : C22H27N3035 C8H808 calc ffi N : 6,85 Tr. 6,76 par potentiométrie en milieu non aqueux. Exemple 6: p. méthoxyphénétyl-6 nicotinate de N-méthyl N' éthyl pipérazine a) p.méthoxyphénétyl-6 nicotinate de méthyle Dans un ballon à hydrogéner, on place 25 g (0,096 mole) de p.méthoxy styryl-6 nicotinate de méthyle, 300 ml de THF et 10 g de nickel de Raney. On hydrogène à pression ordinaire et température ambiante pendant 4 heures. Après avoir séparé le catalyseur par filtration et évaporé le solvant sous vide, on reprend la masse résiduelle par 500 ml d'hexane. La solution est portée à reflux sur charbon actif, filtrée à chaud et le p.méthoxyphénétyl6 nicotinate de méthyle cristallise après refroidissement de la solution hexanique. Après essorage on recueille 14,75 g (58,2%) de cristaux - F = 82" C. b) p.méthoxyphénéthyl-6 nicotinate de N-méthyl N' éthyl pipérazine Dans un ballon de 250 ml équipé pour les transestérifications on place 21,35 g (0,15 mole) de N-méthyl-N'-pipérazinyl2 éthanol -1 et un morceau de sodium. On dissout complètement le sodium par chauffage à 70-90 C et on introduit 13,56 g (0,05 mole) de p.méthoxyphénéthyl-6 nicotinate de méthyle. On porte à 1700 C pendant 6 heures et on laisse refroidir. Après les traitements habituels (séparation d'amino alcoolate de sodium et d'amino alcool en excès) il reste 13,3 g (69,3%) d'ester pâteux non distillable. Analyse C22H29N303 calc % N : 10,96 Tr. 10,53 par potentiométrie en milieu non aqueux. Dimaléate : poudre blanche F = 2000 C Analyse : C22H29N303, C8H8O8 calc % N : 6,83 Tr. 6,76 par potentiométrie en milieu non aqueux. La présente invention a pour objet l'utilisation en clinique humaine de médicaments comportant l'une des substances décrites ci-dessus, seule ou en association, par voie générale, dans les troubles d'origine circulatoire. Ces substances sont actives en pharmacologie à la dose de 10 mg par kg par voie parentérale. REVEND I CA T IONS 1. Médicaments ayant des propriétés vasomotrices et utilisables dans les troubles d'origine circulatoire, constitués par de nouveaux esters d'acides nicotiniques substitués en position -2 ou en position -6, les deux séries de composés étant schématisées par les formules suivantes Formule 1 Formule 2 dans lesquelles le radical R est un résidu d'alcool aliphatique, arylaliphatique, hétéroarylaliphatique, ou d'amino-alcoolw les radicaux R2 et R6 sont des substituants aliphatiques substitués ou non contenant de 1 à 20 atomes de carbone; ils peuvent être également des radicaux alcényl aromatiques ou hétérocycliques, alcoylaromatiques ou hétérocycliques. 2. Médicaments suivant la revendication 1 dans lesquels le radical R est constitué notamment par l'un des groupements suivants A étant un groupement -CH2 -CH2 - ou -CH2 -CH2 -CH2 3. Médicaments suivant la revendication 1 dans lesquels les radicaux R2 et R6 sont constitués par un groupement méthyle. 4. Médicaments suivant la revendication 1 dans lesquels les radicaux R2 et R6 sont constitués par lgun des groupements alcényl ou alcoylaromatiques tels que 5. Médicaments suivant les revendications 1, 2, 3 consti tués par les méthyl-2 ou méthyl-6 nicotinates de N,N-diméthylamiflo éthyle ou propyle N,N-diéthylamino éthyle ou propyle N-éthyl ou propyl pyrrolidine N-éthyl ou propyl pipéridine N-éthyl ou propyl hexaméthylène amine N-éthyl ou propyl morpholine N-éthyl ou propyl pipérazine N-méthyl N'-éthyl ou propyl pipérazine 6.Médicaments suivant les revendications 1, 2, 4 consti tués par les paraméthoxystyryl et phénéthyl-2 ou -6 nicotinates de: N,N-diméthylamino éthyle ou propyle N,N-diéthylamino éthyle ou propyle N-éthyl ou propyl pyrrolidine N-éthyl ou propyl pipéridine N-éthyl ou propyl hexaméthylène amine N-éthyl ou propyl morpholine N-éthyl ou propyl pipérazine N-méthyl N1-éthyl ou propyl pipérazine 7.Médicaments suivant les revendications 1, 2, 4 consti tués par les diméthoxy-),4 styryl et phénéthyl-2 ou -6 nicotina tes de N,N diméthylamino éthyle ou propyle N,N diéthylamino éthyle ou propyle N-6thyl ou propyl pyrrolidine N-éthyl ou propyl pipéridine N-éthyl ou propyl hexaméthylène amine N-éthyl ou propyl morpholine N-éthyl ou propyl pipérazine N-méthyl Ntéthyl ou propyl pipérazine 8. Médicaments suivant les revendications 1, 2, 4 constitués par les triméthoxy-3,4,5 styryl et phénOthyl-2 ou -6 nicotinates de N,N diméthylamino éthyle ou propyle N,N diéthylamino éthyle ou propyle N-éthyl ou propyl pyrrolidine N-éthyl ou propyl pipéridine N-éthyl ou propyl hexaméthylène amine N-éthyl ou propyl morpholine N-éthyl ou propyl pipérazine N-méthyl ou Nt-éthyl ou propyl pipérazine.