Brevet FR2086478A1 — publié le 19711231

-i- 2086478 Parmi les nombreux alcaloïdes que l'on peut rencontrer, à côté de la quinine, dans l'écorce de quinquina, on connaît notamment la I- (6-méthoxy-4-quinolyl)3- (vinyl-4- pipéridyl)-propanone, qui a reçu récemment la dénomination commune internationale de 5 "viquidil", et que l'on désignait antérieurement par "quinicine"0 Ce composé a été considéré pendant longtemps comme responsable des symptômes d'intoxication provoquées par la quinine, celle-ci pouvant donner naissance au viquidil en présence de l'acidité du suc gastrique„ En réalité, on sait maintenant que les intolé-ÏO rances à la quinine ne sont dues qu'à des réactions d'hypersensibilité individuelle. Il n'en reste pas moins que le viquidil continue à être considéré comme une véritable toxine ainsi d'ailleurs"qu'en témoigne l'habitude prise de la dénommer également "quinotoxine"0 15 Quelques travaux ont bien attiré l'attention sur l'exagé ration d'une telle dénomination mais ils se fondent seulement sur des essais de toxicité aiguë qui ne constituent pas réellement, une preuve de l'innocuité du produit. 20 Or la demanderesse a procédé, par une étude complète des propriétés pharmacologiques et tQxicologiques du produit, ainsi qua par une étude en clinique humaine, à une véritable exploration de l'ensemble des caractéristiques du viquidil„ Elle a ainsi pu démontrer, et c'est ce qui fait l'objet 25 de la présente invention, que le viquidil présente un ensemble de propriétés qui en font un médicament utile pour le traitement et la prévention : - des accidents vasculaires cérébraux, - des insuffisances vasculaires cérébrales, 30 - des états de détérioration intellectuelle liés à une in suffisance circulatoire cérébrale, - des troubles de la mémoire et de l'orientation. Elle a au surplus, démontré, contrairement à l'opinion admise, que le viquidil est bien toléré par 1'organisme„ 35 On va, dans ce qui suit, relater cette étude, dans ses mé thodes et ses résultats„ Il doit, bien être entendu que, dans tout 71 06896 -2- 2086478 ce qui suit, l'expression "le produit" se réfère au viquidil0 A - ETUDE TOXICOLOGIQUE„ I - Toxicité aigtle En administration unique, la toxicité du produit est tout à fait 5 comparable à celle du chlorhydrate de quinine ou du chlorhydrate de papavérine„ Chez le rat comme chez la souris, par voie orale, ainsi que chez le cobaye, par voie sous-cutanée, les valeurs des doses mortelles 50 pQ 100 sont, dans l'ensemble, du même ordre de grandeur„ 10 Par voie veineuse, chez la souris, le chlorhydrate de qui nine est mieux toléré que le produit. Ce dernier, par cette même voie, est cependant environ deux fois moins toxique que la papavérine „ II - Essai de tolérance à dose élevées„ 15 Chez le chien, à la dose très forte de 60 mg/kg, p.o., le produit provoque des signes d'intolérance (vomissements et diarrhées). La papavérine, à la même dose, n'engendre pas ces phénomènes de rejet mais les animaux sont choqués et l'on enregistre des tremblements. Chez le chien, par voie veineuse, le produit, comme la pa-20 pavérine, est mal toléré à la dose de 3 mg/kg0 Les doses inférieures (I et 2 mg) n'ont révélé cependant aucun trouble apparente III - Toxicité cardiaque„ Ainf de se rendre compte si la toxicité du produit pouvait augmen-25 ter à la suite d'un effet d'accumulation du produit dans l'organisme, on a recherché la dose minimum mortelle, par voie veineuse chez les animaux ayant reçu préalablement, par voie sous-cutanée, un traitement d'une durée variant de une à six semaines environ. Le produit a été comparé, dans cette épreuve, à la papavé-30 rine, et à la quinidine0 Dans ces conditions, la perfusion a permis d'enregistrer, dans le cas de la quinidine, une légère augmentation de la toxicité, en rapport, peut être, avec le phénomène connu d'accumulation de ce médicament dans l'organisme, 35 Avec la papavérine, il semble se manifester un phénomène 71 06896 -3- 2086478 d'accoutumance. Avec le produit, aucun de ces phénomènes ne s'est manifesté. IV - Toxicité à terme„ Chez le rat, en administrations répétées pendant près de trois mois, 5 à des doses quotidiennes de 25, 50, 100 et 200 mg/kg, p,o., le produit a montré la possibilité de ofrmation d'une hépatostéatose apparaissant aux fortes posologies (100 et 200 mg/kg)0 Cette action a donc été précisée dans un second essai enadministrant aux animaux des doses plus fortes : 75, 150 et 300 mg/kg, p0o„ A ces doses, 10 qui représentent 15 à 60 fois 3a dose utilisable en clinique, l'apparition d'hépatostéatose a été confirmée. L'intensité est proportionnelle aux doses mais en aucun cas, elle n'a été accompagnée de troubles concomittants du fonctionnement hépatique» De plus, la surcharge est labile puisqu'elle a regressé spontanément après ar-15 rêt du traitement. Chez le chien, 1'admiristration orale de produit, aux doses quotidiennes de 6 à 30 mg/kg, p.o,, a été poursuivie pendant 6 mois» Le traitement a été bien toléré par les animaux et dans ce cas, ccn-trairement à ce qui avait été constaté chez le rat, aucun signe 20 d'hépatostéatose n'a été observé à l'examen microscopique. Au point de vue fonctionnel, seuls deux chiens sur huit ont présenté une légère augmentation de la transaminase glutamique-pyruvique, ceci à la faible dose (6 mg/kg) et seulement vers la fin du traitement., En résumé, les hépatostéatoses réversibles constatées chez 25 le rat n'ont pas été retrouvées chez le chien maigre un traitement poursuivi six mois à une dose forte0 B - ETUDE PHARMAC0L0GIQUE„ L'étude pharmacologique du produit sous forme de chlorhydrate, a été effectuée en comparaison avec le sulfate de quinine, 30 le chlorhydrate de papavérine et le sulfate de quinidine„ Cette étude a eu pour but de mettre en évidence une action spasmolytique et vasodilatatrice du produit et de situer cette action par rapport à la quinine et à des spasmolytiques connus, papavérine et atropine. 35 il ressort de l'expérimentation effectuée, que le produit 71 06896 -4- 2086478 présente une action spasmolytique plus importante que la quinine et la papavérine et particulièrement dans le domaine musculotrope. - In vitro Le produit est de 2 à 6 fois plus actif que la papavérine sur les 5 contractions provoquées par des agonistes musculotropes, neurotro-pes ou histaminiques. -In vivo Chez la souris, le produit inhibe le transit intestinal de la même façon que la papavérine, c'est-à-dire à doses élevée„ 10 Chez le chien anesthésié, le produit à faible dose entraîne une légère augmentation de la motricité intestinale spontanée alors qu'à dose plus élevée il la diminue sans l'annuler. Vis-à-vis du bronchospasme histaminique ou acétylcholinique, le produit exerce une action inhibitrice notable, légèrement supérieu-15 re à celle de la papavérine. La tolérance pulmonaire du produit ad ministré en aérosols est bonne. Sur le coeur isolé (méthode de Langendorff), le produit et la papavérine ont la même activité inotrope négative„ Sur l'aorte isolée, le produit et la papavérine exercent la même 20 activité inhibitrice des contractions adrénaliniques. Sur le lambeau de coeur isolé, la papavérine exerce une action ino trope négative plus marquée, la réversibilité étant également plus longue. La quinidine augmente plus la période réfractaire absolue et le produit légèrement plus la latence„ La papavérine semble plu 25 toxique que la quinidine et le produit„ Chez la souris, l'activité antifibriliante du produit est plus fai ble que celle de la quinidine mais plus importante que celle de la papavérine„ Chez le lapin et chez le chien anesthésiés, la papavérine entraîne 30 une hypotension plus forte que le produit aux faibles doses» Aux doses moyennes et élevées,1'hypotension est identique mais de durée plus grande pour le produit» Les modifications d'ordre tensionnel observées après administration du produit, chez le rat, le lapin ou le chien, sont compara-35 bles en intensité à celles que l'on peut observer, dans les mêmes 71 06396 -5- 2086478 conditions expérimentales, avec la papavérinec II était important de savoir si ces hypotensions étaient dues à la vasodilatation seule ou bien à un effet sur la force oontractil cardiaque e De ce point de vue, et quelles que soient les doses administrées, 5 il n'a été constaté que de faibles diminutions de la force contractile cardiaque. L'hypotension est donc due, pour sa plus grande part, à l'effet vasodilatateur du produite Administrés par voie veineuse chez le chien, le produit et la papavérine augmentent peu le débit des territoires musculaire et céré-10 bral et fortement celui du territoire splanchnique„ Par voie intra-artérielle, les débits sont augmentés dans tous les territoires, le produit étant là aussi un peu plus actif que la papavérine . La papavérine et le produit affectent peu le comportement de la 15 souris en situation libre. La papavérine et le produit n'ont aucune action cholinolytique centrale. Le produit, au contraire de la papavérine, fait preuve d'une activité antinicotinique notable mais celle-ci n'apparaît que pour des doses élevées sans rapport avec ce que l'on constate pour les 20 ganglioplégiques et les neuroleptiques» Le produit et la papavérine sont peu ganglioplégiques. En résumé, la quinicine, présente des activités spasmolyti-ques intéressantes qualitativement très proches de celles de la papavérine nais toujours quantitativement supérieures. 25 D'autre part, son activité vasodilatatrice est de deux à trois fois plus importante que celle de la papavérine. Enfin, la quinicine s'est révélée être un excellent spasmolytique bronchique» De l'ensemble de ces propriétés pharmacologiques, on peut conclure crue la cuinicine est douée d'un effet spasmolytique im— 30 portant -particulièrement au niveau des tuniques vasculaires et bron-chicrues» De ce point de vue, il apparaît supérieur à la papavérine et à la théophylline» Cet effet spasmolytique est» d'autre part utilement associé à deux propriétés qui complètent bien la caractérisation.du produit» 35 D'une part l'étude a permis de constater que le viquidil 71 06896 -6- 2086478 est doué d'un excellent effet inhibiteur vis à vis des phén-.rr d'agrégation des plaquettes. D'autre part il fait preuve d'une affinité tissulaire considérable, celle-ci n'étant cependant pas accompagnée, ce qui est étonnant, d*effets secondaires gênants en ce qui concerne notamment la formation, le stockage ou l'utilisation de l'énergie cellulaire. Sur le premier point, on sait que les plaquettes sanguines jouent un rôle très important dans l'initiation des thromboses intra-vasculaires. Il est donc particulièrement utile que le viquidil, destiné à améliorer la circulation vasculaire, possède en plus un effet antiagrégant capable de prévenir la formation des thromboses souvent associées à ces troubles vasculaires. Cet effet antiagrégant est obtenu à des concentrations très faibles, de l'ordre de 10 mcg/ml qu'il est facile d'atteindre en pratique et qui place le viquidil au niveau des meilleurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Sur le deuxième point le viquidil se différencie très nettement de la papavérine. L'étude a montré en effet une localisation intracellulaire très accentuée pour le viquidil contrairement à la papavérine. Cette localisation se traduit, dans le cas du viquidil par un rapport érythro-plasmatique très élevé, les érythro-cytes fixant une proportion de viquidil deux à trois fois supérieure à celle du plasma0 En ce qui concerne les tissus, après administration de 200 mg/kg p.o. de viquidil ou de papavérine à des rats, la concentration de papavérine dans le myocarde ne dépasse pas 4 mcg par gramme de tissu alors qu'elle est voisine de 50 mcg pour le viquidil. Or, et c'est un des avantages du viquidil, cette localisation élective au niveau de la cellule ne s'accompagne pas de perturbations dans l'utilisation de l'énergie résultant dos oxy-do-phosporylations mitochondriales„ En effet, l'étude a montré que le viquidil est prat -iqv.oiv.ent sans influence sur les phénomènes d'oxydo-phosphorylation contrairement à la papaverine qui, dans les mêmes conditions, ^V^t avérée se comporter comme un inhibiteur extrêmement puisant de la respiration des mitochondres„ 71 06896 7 2086478 En définitive, cette localisation tissulaire constitue un facteur de nature à favoriser l'action vasodilatatrice et spasmolytique du produit au niveau même des tuniques des vaisseaux et notamment à prolonger la durée d'action du médicament. 5 Sur le plan clinique, d'importantes études ont été effectuées, au moyen de la forme ci-après du médicament : Viquidil 100 g Aerosil ) Stearate de Mg ) 9-5 10 Talc | administrés à raison de 3 par jour en gélules dosées à 0,10 g à plusieurs centaines d^nalades hospitalisés pour des affections vasculaires neurologiques de diverses natures, ainsi qu'à des sujets présentant divers troubles de l'attention et de la vigi-15 lance liés à une insuffisance circulatoire cérébrale. Les résultats de ces études concordent sur le fait que le viquidil présente un intérêt certain dans le traitement des insuffisances vasculaires cérébrales localisées ( à un territoire carotidien ou au territoire vertébro-basilaire), ainsi que des 20 troubles divers de l'attention et de la vigilance, en particulier chez les vieillards atteints d'une détérioration intellectuelle plus ou moins sévère. L'activité thérapeutique du médicament a pu être objectivée par radio circulogramme cérébral et c'est sans doute la 25 première fois (ju'un produit de ce type présente une activité manifeste, même lorsqu'il est administré par voie buccale. L'administration en double aveugle du médicament à des malades présentant des états de détérioration intellectuelle liés à une insuffisance circulatoire cérébrale, a conduit à des résultats 30 remarquables. Enfin, ce qui concerne la tolérance, plus de 200 malades ont reçu le médicament pendant un temps allant de 2 semaines à 3 mois. Les cas d'intolérance ont été de l'ordre de 2% et se sont manifestés par des réactions digestives sans gravité. 35 Les épreuves de fonctionnement hépatique (dosage de la bilirubine sanguine, transaminases sëriques, protidémie, glycémie, cholestérol) ont toujours donné des résultats strictement normaux, de même que tous les contrôles hématologiques en cours de traitement. 40 L'invention porte donc sur l'application du viquidil en 71 06896 8 2086478 thérapeutique humaine, pour les indications précitées. Les formes et la posologie applicables sont les suivants : I - AMPOULES -Viquidil chlorhydrate 20 mg 5 -Acide citrique Codex 8,4 mg -Citrate trisodique Codex 57,06 mg -Métabisulfite de sodium 10 mg -eau distillée q.s.p 2 ml II - GELULES 10 -Chlorhydrate de viquidil 0,100 g -Silice colloïdale ) -Magnésium stéarate ) q.s.p. une gélule n° 3 contenant 0,104 g -Talc ) 15 III - COMPRIMES CHLORHYDRATE DE VIQUIDIL (dragées entéro-solubles dosées à lOOmg) A. Formule des comprimés 25 30 100 mg 20 q.s.p. un comprimé de 255 mg. - Chlorhydrate de viquidil . - Lactose - Phosphate tricalcique - Amidon de maïs desséché - Gomme arabique pulv. - Acétate de vinyle - Talc - Stéarate de magnésium B - EXCIPIENT DE VERNISSAGE ET DRAGEIFICATION - Acétophtalate de cellulose, phtalate de diéthyle, talc, amidon de riz,'gélatine, gomme arabique, saccharose, érythrosine, tartra-zine et eau purifiée q.s.p. une dragée ^ 550 mg. Sous ces trois formes, le viquidil est administré aux malades à raison de 300 mg par jour environ. 71 06896 -9- 2086478 REVENDICATIONS 1- Nouveau médicament pour le traitement des insuffisances vasculaires cérébrales ainsi que des tmables de l'attention et de la vigilance, notamment chez les vieillards, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif du viquidil ou un sel de viquidil 5 pharmaceutiquement acceptable. 2- Méthode de traitement des insuffisances vasculaires cérébrales ainsi que des troubles de l'attention et de la vigilance, notammait chez les vieillards, caractérisé en ce qu'elle consiste à administrer par voie orale du viquidil ou un sel pharmaceutiquement accep- 10 table à raison de 300 mg par jour environ.