Brevet FR2081464A1 — publié le 19711203

2C81464 L'invention a pour objet de nouvelles 4-morpholino-tliiéno[3, 2-d]pyrimidines qui répondent à la formule générale I : H-N 15 20 25 30 35 CD ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques phy-siologiquement supportables et des procédés pour les fabriquer. Dans la formule générale I, les radicaux it] à , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, le radical peut, de plus, encore désigner un groupe pliényle et n est égal à 1 ou 2 . Les composés de formule générale I et leurs sels sont nouveaux et se signalent, contrairement à des composés semblables connus antérieurement, par un très bon effet inhibiteur sur la floculation de thrombocytes dans le sang humain ; ils empêchent, même à des concentrations inférieures à 10 ^ mole/litre, la floculation de thrombocytes dans le sang humain . On fabrique de nouveaux composés selon l'invention par les procédés suivants : a) par réaction d'un composé de formule générale II : (II) dans laquelle le reste A représente tin atome d'halogène, un groupe alcoylsulfonyle, comme par exemple le groupe méthylsulfonyle, ou le groupe mercapto, libre ou substitué par un radical alcoyle Inférieur, et les radicaux à ont les significations sus-indiquées, avec un composé de formule générale III : 71 02796 2 2081464 10 15 20 H-N (OH^ y ^N-H (III) H- dans laquelle H représente un atome d'hydrogène ou un groupe éliminable par traitement avec des acides ou avec des alcalis, par exemple les groupes carbéthoxy ou formyle, et n, ïtj et ont les significations susindiquées et, la réaction terminée, élimination du reste H lorsqu'il représente, selon la définition susindiquée, un groupe éliminable, ou b) par réaction d'un composé de formule générale IV : A. R-N ^(CH2)n- (io dans laquelle H représente m atome d'hydrogène ou un groupe éliminable par traitement avec des acides ou avec des alcalis, par exemple les groupes carbéthoxy ou formyle, A désigne un atome d'halogène, un groupe aieoylsulfonyle comme par exemple le groupe méthylsulfonyle ou le groupe mercapto, libre ou substitué par un radical alcoyle inférieur, et ïtj H 2 » et ainsi 25 que n ont les sigrifications de formule générale V : susindiquées, avec une morpholine ? 30 •R, O (V) 35 dans laquelle les radicaux et ont les significations susindiquées, et,la réaction terminée, élimination du reste H, lorsqu'il a les significations susindiquées, exceptée celle d'un atome d'hydrogène, ou ' c) par çyclisation intramoléculaire de composés de formule générale VI. : 71 02796 3 2081464 (VI) 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éliminable par traitement avec des acides ou avec des alcalis, par exemple les groupes carbéthoxy ou formyle, et n et les radicaux ^ à iig ont les significations susindiquées, et élimination du reste K durant ou après la réaction dans le cas où il 15 représente un groupe éliminable par traitement avec des acides ou avec des alcalis. Qa effectue les réactions selon les procédés a) et b) à des températures comprises entre 0 et 200°CT; lorsque le radical à échanger A représente un atome d'halogène, il est avantageux 20 de travailler en présence d'un agent fixant les hydracides halo-génés. Comme tel, on peut utiliser une base minérale ou organique tertiaire, mais on peut également utiliser,comme agent fixant les acides, un excès, au moins molaire, de 1'aminé de formule générale III, ou de formule V, mise en oeuvre. On peut 25 encore utiliser Ton excès encore plus grand de cette aminé qui sert alors de solvant. Lorsqu'on effectue la réaction en présence d'un solvant, il convient d'utiliser à cet effet en particulier des alcools, comme par exemple l'éthanol, des éthers, comme par exemple le dioxanne, des cétones de point d'ébullition 30 relativement élevé ou le diméthylformamide. La mise en oeuvre d'un solvant n'est cependant pas indispensable ; la réaction se produit également en l'absence de solvants. La température de réaction dépend de la réactivité des réactifs mis en jeu. -tin général, le remplacement d'un atome d'halo-35 gène ou d'un groupe alcoylsulfonyle s'effectue plus rapidement à des températures plus basses que celui d'un groupe mercapto. Lorsqu'on obtient, par la réaction, un composé de formule I qui comporte encore, en position 4- du noyau de pipérazine ou de diazacycloheptane, le reste K du composé initial de formule gé-40 nérale III ou IV, on effectue l'élimination de ce reste avanta 71 02796 4 2081464 geusement par ébullition avec des acides minéraux forts, en particulier avec de l'acide chlor hydrique concentré. A partir des sels des composés de formule I qui se forment alors, on met en liberté la base litre au moyen de liqueurs alcalines aqueuses. 5 11 va de soi que le reste ii est aussi éliminable par ébullition avec des liqueurs alcalines. Un effectue la cyclisation intramoléculaire selon le procédé c) en présence d'un agent de condensation acide, à des températures comprises entre 0 et 175°G et, le cas échéant, en pré-10 sence d'un solvant. Des agents de condensation acides qui conviennent à la réaction sont par exemple l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide p-toluènesuifonique, des sels de métaux anhydres 15 comme le chlorure de zinc ou des échangeurs de cations. Comme solvants, on peut utiliser par exemple des hydrocarbures supérieurs, comme la tétraline, ou les acides servant d'agents de condensation, mais on peut effectuer la cyclisation également sans utilisation de solvants en faisant réagir les produits à 20 l'état fondu. La réaction terminée,on isole les bases libres dans le mélange réactionnel par addition d'une solution d'un alcali fort. On peut, le cas écnéant, convertir ultérieurement de façon connue en soi les composés de formule générale I en leurs sels 25 d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologique-ment supportables. Parmi les acides appropriés à cet effet, on peut citer par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, succinique, tartrique, citrique, maléique et fu-marique. 30 La production des composés initiaux des formules générales II et IV, dans lesquelles A représente.un atome d'halogène ou le groupe mercapto libre ou substitué par un radical alcoyle, s'effectue conformément aux procédés décrits dans la demande de brevet allemand, mise à la disposition du public, n° 1 470 356. 35 Suivant ces procédés, on commence par faire réagir un acide 3-amino-thiophène-2-carboxylique, ou un dérivé réactif de cet acide, avec de l'tirée ou de la thio-urée. Les dérivés réactifs des acides ^-amino-thiophène-2-carboxyliques entrant en ligne de compte sont avant tout les esters, les amides ou les tMoamides 40 correspondants. A partir d'un thioamide, on produit une thiéno(3, 71 02796 5 2081464 2-d]pyrimidine qui comporte en position 4 un groupe mercapto libre ; dans tous les autres cas, ]es produits de réaction sont des composés qui présentent initialement, en position 4, des groupes hydroxyle libres, la réaction arec ; a thic-urée cciduit 5 à des composés présentant un groupe r.ercapto 1br Ces réactions se produisent en principe à des températures au-dessus de l'ambiante, de préféx'ence à des températures eom-10 prises entre 100 et ^00°C, et éventuellement en présence d'un solvant inerte à point d'ébullition élevé, ccmine par exemple le toluène, le xylène et le tétrahydronaphtalène. On convertit ensuite, selon des techniques connues, par exemple par chauffage avec un oxyha]oprérvure de phosphore, les 15 composés ainsi formés qui contiennent,en position ^ et/ou 4, des groupes hydroxyles libres on leurs composés halogènes correspondants. On peut produire des thiéno[3,^-dJpyriinidines comportant des groupes mercapto libres ou substitués par des radicaux al-20 coyle également, en échangeant les atomes d'halogène des composés halogénés correspondants au moyen d'hydrogénosulfures d'alcalis, de mercaptides d'alcalis ou de thio-urée. -enfin, on peut les produire aussi à partir des composés hydroxylés correspondants par réaction avec du pentasulfure de phosphore. Par alcoy -25 lation, par exemple au moyen d'halogénures d'alcoyle, on peut convertir des composés comportant des groupes mercapto libres en composés correspondants comportant des groupes alcoyImercapto (voir aussi exemples I, K et 0). On peut produire les substances initiales de formule II, 30 dans laquelle A représente un atome d'halogène , avantageusement par exemple de la façon suivante : on fait réagir les 2,4-dioxy-thiénoL3,2-d]pyrimidines, obtenues par des réactions de cyclisation d'urée avec les esters des acides 3-amino-thiophène-2-carboxyliques correspondants, avec un oxyhalogénure ae phosphore 35 pour former les 2,4-dihalogéno-thiéno[3,2-d]pyrimidines, puis on fait réagir ces dernières avec la quantité calculée d'une morpholine de formule générale V (voir exemples A à D). Lorsque, par contre, il s'agit de produire un composé de formule générale IV, dans laquelle A représente également un -40 atome d'halogène, il est avantageux d'effectuer la réaction de 71 02796 2081464 cyclisation avec de la thic-urée ou avec du rhodanurp de potassium et d'alcoyler subséquemment la 2-mercapto-4-oxy~thiéno [3, djpyrimidine formée (voir aussi exemples i, et -b1). On remplace ensuite le groupe alcoylmercapto en position 2 par un reste de b formule III (voir aussi exemple G), puis on remplace le groupe hydroxyle en position 4 par un atome d'halonène (voix exemple H). Les composés de formules II et xv, dans lesquelles A représente un groupe alcoylsulfonyle, sont accessibles par exemple par oxydation des composés correspondants, dans lesquels A dé-"10 signe un groupe alcoylmercapto (voir exemples L et II). On produit dés composés de formule générale VI, qui servent de substances initiales, par réaction de composés de formule générale Iv : "b —0 ^ R-JN H ^ N — R. i i i w h L CHo OH,, I T R^-CH CH-R^ (VII) 30 OH HO dans laquelle les radicaux R^ et R^ ont les significations susindiquées. On effectue cette réaction en principe à des températures comprises entre 'dO et 150°C, de préférence dans un solvant ou un agent de suspension organique , et au cas où A •55 représente un atome d'halogène, en présence d'un agent fixant les hydracides halogénés, comme par exemple une base organique tertiaire ou un excès de la diéthanolamine. Parmi les solvants appropriés on peut citer par exemple les alcools, le diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde, la 1-méthyl-2-pyrrolidinone ou le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (voir aussi exemple H). 71 02796 7 2081464 Les composés de formule générale IV sont accessibles suivant le procédé décrit dans la demande de brevet allemand,mise à la disposition du public, n° 1 470 3b6. On a déterminé l'effet inhibiteur sur la floculation de b thrombocytes selon la méthode de Born et Gross (Journ. Physiol. 170* 397/T"96ff7). Pour cela, on a mesuré la floculation des thrombocytes dans du plasma riche en plaquettes provenant de -nex1 sonne s en bonne santé, puis, après addition de diphosphate d'adéno-sine (10_!? mole/litre), on a mesuré photométriquement et enre-10 gistré l'allure de la diminution de la densité optique de la suspension de plaquettes. Dans chaque essai, on a ajouté la substance active dix minutes avant l'addition du diphosphate d'adénosine. iin outre, on a mesuré la floculation des thrombocytes selon 15 la méthode de Morris (1. Internationales Symposium tiber Stoff-wechsel und MembranpermeabilitSt von Erythrozyten und Thrombozy-ten, Wien 1968, E. JJeutsch, E. Gerlach, X. Moser; Georg ïhieme Verlag Stuttgart). Dans cet essai, on a mis du sang humain additionné de citrate durant 30 minutes en contact avec 1 g de 20 perles de verre. Après ce contact, on a laissé reposer le sang durant une heure afin de rendre possible la désagrégation des agrégats réversibles. On a compté sous le microscope, avant et après le contact avec les perles de verre, les plaquettes dans le plasma surnageant, riche en plaquettes. 2b Simultanément avec chacun des essais, on a mesuré aussi l'effet inhibiteur sur la floculation des thrombocytes produit par les deux substances suivantes décrites dans le brevet français BSM n° 8069 s la 2-diéthanolamino-4-morpholino-thiéno L3,2-d jpypimidine = A, et 30 la 2-(4-méthylpipérazino)-4-morpholino-thiéno L3,2-d]pyrimidine=B. Le tableau suivant représente les valeurs trouvées pour quelques-uns des composés de formule générale I et fait ressortir que ces substances sont nettement supérieures aux substances A et B . 71 02796 B 2081464 Substance .Kfi'et inhibiteur certain déterminé selon la méthode de : Born et Oross (en mole/litre) 5 A titre de comparaison : A B 4— (H-méthylmorpholino )-d-pipérazino-thiéno L3, d-d ] 10 pyrimidine 6-méthyl-4—morpholino-ii-pipérazino-thiéao j_3,2-d J pyrimidine 7-méthyl-4-morpholino-2-15 pipérazino-thiéno [ , ^-d j pyrimidine 2- ( 'd, 5-diméthylpipérazino ) ■ 4-morpholino-thiéno [3,2-d ] pyrimidine 20 ^-pipérazino-4-morpholino-thiéno |_3,2-d jpyrimidine Morris (en mole/litre) 6.10 71 02796 9 2081464 Les exemples suivants A à 0 décrivent, d'une façon plus détaillée, la production des substances initiales : Exemple A. La 2.4-dioxy-thléno /3,2-d7 pyrimidine. 5 On mélange intimement 1,6 g (0,01 mole) de 3-amino-thiophène- 2-carboxylate de méthyle avec 3 g (0,05 mole) d'urée et on chauffe le mélange durant 2 heures à 200°C. Il se forme une masse fondue claire qui se solidifie en refroidissant. On la dissout dans de la soude 1 H chaude, on décolore au moyen de charbon animal et on aci-10 difie avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On essore le produit qui précipite à 1'état cristallin et on le recristallise dans de l'eau. P.F.:> 300°C; rendement : 1,2 g (72% de la théorie). C6H4N2028 (168,18) calculé : C 42,84 H 2,40 N 16,66 15 trouvé î 42,75 2,57 16,82 On produit de la même façon les composés suivants : a) La 2,4-dioxy-6-méthyl-thiéno /3,2-d] pyrimidine à partir de 3-amino-5-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle et d'urée. 20 P.F.:>320°C b) La 2,4-diozy-7-méthyl-thiéno /3,2-dJ pyrimidine à partir de 3-amino-4-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle et d'tirée. P.P.: 2>300°0 25 c) La 2,4-dioxy-6,7-diméthyl-thiéno/3,2-d7 pyrimidine à partir de 3-amino-4,5-diméthyl-thJophène-2-carboxylate de méthyle et d'urée. P.P.: > 360°C d) La 2,4-dioxy-6-phényl-thiéno/3,2-47 pyrimidine 30 à partir de 3-amino-5-phényl-thiophène-2-carboxylate de méthyle et d'urée. P.P. : > 300°C Exemple B La 2,4-dichloro-thiéno/3,2-d/ pyrimidine. 35 On chauffe à reflux durant 10 heures un mélange de 8,4 g (0,05 mole) de 2,4-dioxy-thiéno/3,2-d] pyrimidine et de 100 ml d'oxychlo-rure de phosphore. Il se forme une solution claire. On enlève l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide, on décompose l'huile, qui forme le résidu, dans de l'eau glacée et 40 on extrait avec du chloroforme. 71 02796 10 2081464 On. lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité et oit la sèche sur du sulfate de sodium. On enlève le solvant et on recristallise le résidu solide dans de 1'éthanol. 5 P.P. : 141-142°C; rendement: 7,6 g (14"/° de la théorie). G6H2G12îr2S calculé % : 0 35,13 H 0,98 Cl 34,58 trouvé : 35,25 1,02 34,68 On produit de la même façon les composés suivants : a) La 2,4-dichloro-6-méthyl-thiéno/.~3,2-dJ pyrimidine 10 à partir de 2,4-dioxy-6-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'oxychlorure de phosphore. P.P. : 150°C (-recristallisation : éthanol). h) La 2,4-dichloro-7-méthyl-thiéno/3,2-d]pyrimidine à partir de 2,4-dioxy-7-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'oxychlo-15 rure de phosphore. P.P. : 186°C (recristallisation : éthanol). c) La 2,4-dichloro-6,7-diméthyl-thiéno /3,2-^pyrimidine à partir de 2,4-dioxy-6,7-diméthyl-thiénojj>, 2-d7pyrimidine et d'oxy-chlorure de phosphore. 20 P.P.: 169°C(recristallisation : acétate d'éthyle). d) La 2,4-dichloro-6-phényl-thiéno/3,2,-àJpyrimidine à partir de 2,4-dioxy-6-phényl-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'oxychlo-rure de phosphore. P.P. : 175 - 177°C (recristallisation : acétone). 25 Exemple C La 2-chloro-6,7diméthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine. On ajoute à 7,9 g (0,034 mole) de 2,4-dichloro-6,7-diméthyl-thi éno/3,2-d7pyrimidine, 150 ml d'éthanol absolu, puis on introduit goutte à goutte et en agitant énergiquement, dans la suspension formée,8,7 g (0,1 mole) de morpholine à la température ambiante. On continue à agiter le mélange réactionnel durant 2 heures à la température ambiante, puis on ajoute de l'eau. On essore le produit de réaction précipité, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans un mélange éther de pétrole/acétone. P.P. : 157°C; rendement : 8,4 g (87,2% de la théorie). C12H14ClI)r30S (283,79) calculé 1o : C 50,80 H 4,57 Cl 12,51 F 14,87 S 11,29 trouvé ; 50,60 4,94 12,50 14,60 11,07 On, produit de la même façon les composés suivants : 30 35 71 02796 11 2081464 a) La 2-chloro-6-méthyl-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine à partir de 2,4-dichloro-6-môthyl-thiéno/3,2-47p.yrimidj.ne et de morpholine. P.F. : 180 - 181°C (recristallisation : acétone). 5 b) La 2-chloro-7-méthyl-4-morpholino-tkiéno/3,2-d/yyrimidine à partir de 2,4-dichloro-7-méthyl-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de morpholine. P.F. : 128°C (recristallisation : éthanol). c) La 2-chloro-4-(2-méthylmorpholino)-thiéno/3,2-d/pyrimidine 10 à partir de 2,4-dichloro-th.iéno/3,2-d/pyrimidine et de 2-méthyl-mor pholine. P.F. : 169 - 171°C (recristallisation : éthanol). d) La 2-chloro-4-morpholino-6-phényl-thiéno/3,2-d7pyrimidine à partir de 2,4-dichloro-6-phényl-thiéno/3,2-d7pyrimiiine et de 15 morpholine. P.F. : 183 - 185°C (recristallisation : acétone). e) La 2-chloro-4-(2,6-diméthylmorpholino)-thiéno/3,2-d]pyrjmidine à partir de 2,4-dichloro-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 2,6-diméth.yl morpholine. 20 P.F. : 144 - 146°C (recristallisation î éthanol). Exemple D La 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine. On ajoute 200 ml d'éthanol absolu à 5,1 g (0,025 mole) de 2,4-dichloro-thiéno/3,2-d7pyrimidine.Bans la suspension form-"e, on 25 introduit, en agitant énergiquement et en refroidissant jusqu'à 20° C, 4,8 g (0,055 mole) de morpholine. Il se produit une solution claire, dans laquelle un composé cristallisé se sépare au bout d'un • court lops de temps. On continue à agiter le mélange réactionnel durant 2 heures à la température ambiante. 30 On essore ensuite, on lave le produit de réaction avec de l'eau et avec de 1'éthanol et on le recristallise dans de la méthyléthyl-cétone. P.F. : 196 - 198°C; rendement : 5,75 g (90% de la théorie). C10H10CH50S (255,74) calculé % : G 46,97 H 3,95 N 16,44 35 trouvé : 47,10 4,03 16,30 Exemple E La 2-mercapto-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine. A une solution, chauffée à 70°C, de 15,7 g (0,1 mole) de 3-amino-thiophène-2-carboxylate de méthyle dans 150 ml d'acide chlo-40 rhydrique à 8%, on ajoute, goutte à goutte et en agitant, dans l'es 71 02796 12 2Û8U64 pace de 30 minutes,une solution de 19,4 g (0,2 mole) de thiocyanate de potassium dans 20 ml d'eau. Il se produit immédiatement une précipitation de cristaux blancs» 5 On chauffe ensuite le mélange réactionnel encore durant 2,5 heures à 95°C, puis on essore et on dissout la substance cristalline en chauffant dans 250 ml de soude 2 il. En acidifiant la solution refroidie avec de l'acide acétique cristallisable, on précipite le composé désiré à l'état pur pour 10 analysec On l'essore, on le lave avec de l'eau et on le sèche. P.P. î 300°C; rendement ; 14,9 g (81% de la théorie). C6H4N2032 (184,25) calculé % î C 39,12 H 2,19 trouvé s 39,20 2,21 Exemple P ^ la 2-éthylmercapto-4-oxy-thiéno/3,2-d/pyrimidine. A une solution de 10,0 g (0,055 mole) de 2-me"capto-4-oxy-thié-no/3,2-d7pyrimidine dans 50 ml d'une solution de soude, on ajout© à 50°C , lentement et en agitant, 3050 g (0,275 mole) de bromure d'éthyle. 20 On chauffe ensuite à reflux durant 2 heures, puis on laisse refroidir et on acidifie la solution claire avec de l'acide acétique eristallisarle. Il précipite alors une substance cristalline, qu'on essore, on la lave avec de l'eau et on la recristallise dans de 1'éthanol. 25 P.P. : 201 - 203°C; rendement: 9,0 g (77% de la théorie). 08Hglî20S2 (212,30) calculé % : C 45,26 H 3,80 S 30,21 trouvé : 45,40 3,85 30,13 Exemple G- La 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine. 30 On chauffe à 150°C durant 7 heures un mélange de 2,1 g (0,01 mole) de 2-éthylmercapto-4-oxy-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 7,9 g (0,05 mole) de 1-carbéthoxy-pipérazine. On ajoute au mélange réactionnel refroidi 50 ml d*éthanol; oïl obtient ainsi une solution claire à partir de laquelle, au bout 35 d'un court laps de temps, la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-oxy-thié~ no/3j2-d/pyrimidine se sépare par cristallisation. On essore la substance cristalline, on la lave avec de l'éther et on la recristallise dans de 1'éthanol. P.P. : 208 - 210°C; rendement : 18 g (59% de la théorie). 71 02796 13 2081464 Exemple E La 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-chloro-thiéno/3,2-d/pyrimidine. On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange de 1,5 g (0,005 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine 5 et de 10 ml d1oxychlorure de phosphore. On enlève l'excès d*oxychlorure de phosphore sous vide, on décompose l'huile constituant le résidu dans de l'eau glacée et on extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et on obtient, 10 après évaporation de la solution chloroformique, un résidu visqueux qui devient, au bout de très peu de temps, cristallin. On le recristallise dans de 1'éthanol. P.F. ï 168 - 170°C (avec décomposition); rendement : 1,1 g (68% de la théorie^ 15 Exemple I La 2-méthylmercapto-4-morpholino-thiéno/3,2-dJpyrimidine. On introduit du méthylmercaptan à l'état de gaz, fraîchement préparé à partir de 6,0 g de sulfate de S-méthylisothiourée et 10 ml de soude 5 N, dans 15 ml d'une solution de soude dans de 1*étha-20 nol qui contient 1 mole de soude par litre. On ajoute cette solution, goutte à goutte et dans l'espace de 5 minutes, à une solution bouillante de 2,6 g (0,01 mole) de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine dans 25 ml d'éthanol. Au bout de 30 minutes, on refroidit, iusau * à la température 25 ambiante, le mélange réactionnel, en y faisant passer un courant de dioxyde de carbone. On enlève ensuite sous pression réduite le solvant.On essore le produit final qui précipite au cours de 1*évaporation, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans du méthanol. 30 P.F. : 138 - 139°C; rendement : 2,4 g (90% de la théorie). C^H^NjOSg (26738) calculé %: C 49,41 H 4,90 S 23,99 trouvé : 49,50 4,99 23,85 Exemple K La 2-(4rcarbéthoxy-pipérazino)-4-méthylmercapto-thiéno/3,2-dJpyri-35 midine. On dissout 3,2 g (0,01 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-mercapto-thiéno/3,2-d7pyrimidine dans 30 ml de potasse 0,5 H". On refroidit la solution jusqu'à 0°0 et on ajoute, goutte à goutte et en agitant 2,1 g (0,015 mole) d'iodure de méthyle. Au bout d'un 40 certain temps, il se sépare un produit cristallin. 71 02796 14 2081464 On maintient alors le mélange réactionnel encore durant une heure â 25°G puis on essore les cristaux, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans de 1'éthanol. • Eendement : 2,5 g (74 % de la théorie) . P.F. 110-111°0. 5 C14IL|8N402S2 (558,46) Calculées 0 49,67, H 5,56, H 16,55 Trouvé : 49,60, H 5,4-3, N 16,70 jfocemple L La 2-méthylsulfonyl-4-morpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine. A xuie solution de 2,7 g (0,01 mole) de 2-méthylmercapto-4-10 morpholino-thiéno[3,2-d]pyrimidine dans 25 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute , à 25°C, goutte à goutte et dans l'espace de 15 minutes, 3,5 g (0,022 mole) de permanganate de potassium dissous dans 25 ml d'eau. On agite ensuite le mélange réactionnel durant trois heures à 25°C. 15 On décolore ensuite, avec une solution de "bisulfite de so dium, on ajoute une solution de soude jusqu'à réaction alcaline et oh extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On recristallise le 20 résidu dans de 1'éthanol. Rendement : 1,84 g (62 % de la théorie). P.F. 191-193°C . C^H-jsr,0,s9 (299,38) Calculé%C 44,12, H 4,38 , H 14,03 Trouvé C 44,19, H 4,44, H 13,90 ■Exemple H .- 25 La 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-méthylsulfonyl-thiéno [3,2- djpyrimidifle. On dissout 3,4- g (0,01 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-méthylmercapto-thiéno[3,2-d]pycimidine dans 100 ml d'un mélan- • ge acide acétique cristallisable/anhydride acétique = 1;1. On 30 ajoute à cette solution, à 25°C, 2,3g (0,02 mole) d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 % et on maintient le mélange durant deux heures à la température susindiquée. On évapore ensuite la solution sous vide jusqu'à siccité, on triture le résidu solide avec de l'éther de pétrole, on l'es-35 sore et on le sèche sous vide à 70°C. Eendement : 3,1 g (84% de la théorie) P.F. 142-144°C. ftixemple M . - La 4-diéthanolamino-2-pipérazino-thiéno[3,2-d]pyrimidine. On chauffe à 140°C durant 0,5 heure un mélange de 5 g (Q,Q183 mole) de 2-chloro-4-diéthanolamino-thiéno [3,2-d ]pyrimi- 71 02796 2081464 dîne (préparée à partir de 2,4-dichlore-thiéno [>, 2-d jpyriHiidine et de diéthanolamine, P.P. 144-145°C) et de 6,5 g (0,075 mole) de pipérazine. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel un 5 mélange constitué de 9 parties de méthanol et d'^no par ta e d'ammoniaque et on le purifie par chromâtographie :^ar colonne (adsorbant: silicagel pour chromâtogx^aphie sur colonne, 0,^-0,5mm, firme Merck ; éluant: méthanol/ammoniaque - 9;1}. on réunit les fractions pures, on évapore et on recristallise le produit, qui 10 se présente sous la forme du monochlorhydrate, dan.3 un mélange isopropanol/eau. P.*". 2^9-^32°C. Hendement : 4,28 g (65,2 % de la théorie) . Cl4H2lN502£i.HUl (359,&9) Calculé*: C 46,72 , H 6,16, Cl y,65 , » 19,46 , o 15 Trouvé : 47,O0 , 6,14 9,65 19,3b 8,70 On produit de la même façon le composé suivant î la 4-diéthanolamino-6-méthyl-2-pipérazino-thiéno[b,2-djpyrimidine, à partir de 2-chloro-4-diéthanolamino-6-méthyl~thiéno 13,2-d Jpyrimidine (P.P. 159-161°C) et de diéthanolamine (P.F. 164-166°C) 20 (recristallisation : eau). iacemple 0 . - La ^-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-mercapto-thiéno[?,2-djpy-rimidine. On chauffe à reflux durant quatre heures un mélange consti-25 tué de 3,1 g (0,0^ mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-/J—oxy-thiéno[3,2-djpyrimidine, de 2,5 g (0,011 mole) de pentasulfure de phosphore et de 25 ml de pyridine absolue. On évapore la solution claire sous vide jusqu'à siccité. On ajoute au résidu 20 ml d'eau, on chauffe à ébullition durant une heure et on 30 refroidit ensuite jusqu'à 5°C. On ajoute alors la soude 2ÎJ jusqu'à un pH de 12, on filtre la solution résultante sur du charbon actif et on précipite la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-mercapto-thiéno[3,2-d jpyrimidine par addition d'acide acétique cristallisable. On essore le pré-35 cipité, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans de 1'éthanol. Hendement : 1,6 g (49% de la théorie) - P.P. 202.^04°C. C13H16H402B2 ( 324,45) Calculé C 48,13 , H 4,97, B 19,77 Trouvé : 48,10 4,91 19,70 71 02796 16 2081464 Les exemples suivants, non limitatifs, décriront d'une façon plus détaillée les procédés de fabrication des produits finals selon l'invention ï Exemple 1 5 La 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno/3,2-d7pyrimidine. On chauffe, dans un tube scellé, à 120°C durant 3 heures, un mélange de 10,2 g (0,04 mole) de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-(^ pyrimidine, de 15,6 g (0,08 mole) de pipérazine hexàhydratée et de 100 ml d'éthanol absolu. Après refroidissement, on enlève l1éthanol 10 sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau. On ajuste le pH de la solution à 6 par addition d'acide chlo-rhydrique 2 N et on extrait 3 fois avec du chloroforme. Puis, on ajoute à la phase aqueuse une solution de soude à 30$ jusqu'à un pH de 12 et on ®trait 3 fois avec du chlorure de méthylène. 15 On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on éva pore et on purifie le résidu, qui n'est pas cristallin, par chroma-tographie sur colonne (adsorbant : silicagel pour chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm, Merck; éluant : benzène-acétone =7 : 3)® On réunit les fractions pures, on évapore, on dissout la 2-pi-20 pérazino-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine non cristalline, qui constitue le résidu, dans de 1'éthanol absolu et on précipite le diehlorhydrate au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On essore, on lave sur le filtre avec de l'éther et on recristallise dans de l1éthanol absolu. 25 P.P. : Décomposition à partir de 175°C; rendement : 2,9 g (19$ de la théorie). C14H19N50S . 2HC1 (378,34) calculé 1o • C 44,44 H 5,60 H 18.51 Cl 18,75 trouvé : 44,15 5,71 18,30 18,51 Exemple 2 La 4-morphclino-2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine a) On chauffe durant 3 heures à 120°C un mélange de 2,6 g (0,01 mole) de 2-chloro-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 6,3 g (0,04 mole) de 1-carbéthoxy-pipérazine. 35 Après refroidissement, on verse la solution résultante dans de l'eau glacée. On précipite ainsi la 2-(-4-carbéthoxy-pipérazine)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine qui se présente sous la forme d'une résine. On fait cristalliser cette résine en la frottant avec une baguette de verre. On essore et on recristallise dans de l'étha-, 40 nol. 71 02796 17 2081464 P.P. : 139-141°C; rendement : 3,2 g (86$ de la théorie). b) On chauffe a reflux durant 10 heures un mélange de 1,9 g (0,005 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-morpholino-thiéno^,2-d7pyrimidine et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. 5 On verse, après refroidissement, la solution résultante sur de la glace, on la rend fortement alcaline au moyen d'une solution de soude à 30$ et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène . On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on éva-10 pore, on reprend le résidu, qui n'est pas cristallin, dans de l'éthanol absolu et on précipite le dichlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On essore, on lave sur le filtre avec de l'éther et on recristallise dans du méthanol absolu. 15 P.P. : décomposition à partir de 175°C; rendement : 1,2 g (63$ de la théorie). Exemple 3 La 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno/3,2-d7pyrimidine. a) On chauffe à reflux (130°C) durant 1 heure un mélange de 20 3,26 g (0,01 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-chloro-thiéno- /3,2-d/pyrimidine et de 15 ml de morpholine. On élimine par distillation sous vide l'excès de morpholine, on ajoute au résidu del'eau on essore et on lave sur le filtre avec de l'eau. On recristallise la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-morphcljno-thiéno/3,2-d7pyrimidine 25 ainsi formée dans de 1'éthanol. P.P. : 139-141°C; rendement : 2,8 g (74$ de la théorie). b) On chauffe à reflux durant 10 heures un mélange de 1,9 g (0,005 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. 30 On verse, après refroidissement, la solution résultante sur de la glace, on rend le mélange fortement alcalin par addition d'une solution de soude à 30$ et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on éva-35 pore, on reprend le résidu, qui n'est pas cristallin, dans de l'étha-nol absolu et on précipite le dichlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On l'essore, on le lave sur le filtre avec de l'éther et on le recristallise dans du méthanol absolu. 40 P.P. : Décomposition à partir de 175°C; rendement : 1,2 g (63$ de 71 02796 18 2081464 la théorie). Exemple 4. La 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno/3,2-d7pyrimidine. a) On chauffe durant 10 heures à 150°C un mélange de 2,7 g 5 (0,01 mole) de 2-méthylmercapto-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine (P.]?. : 138-139°C) et de 11,4 g (0,01 mole) de 1-formylpipérazine, On verse la solution résultante, après Refroidissement, dans de l'eau et on précipite ainsi la 2-(4-formyl-pipérazino)-4-morpho-lino-thiéno/3,2-d7pyrimidine sous une forme résineuse. En frottant le composé avec une baguette de verre, on peut le faire cristalliser. On le recristallise dans de 1'éthanol, P.F. : 139°C (avec décomposition); rendement : 1,8 g (54$ de la théorie). b) On chauffe à reflux durant 9 heures un mélange de 1,6 g 1 5 (0,005 mole) de 2-(4-formyl-pipérazino-4-morph'olino-thiéno/3,2-d7 pyrimidine et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On verse la solution résultante, après l'avoir refroidie, sur de la glace, on rend le mélange alcalin au moyen d'une solution de soude à 30$ et on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de mé- 20 thylène. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu, qui n'est pas cristallin, dans de 1'éthanol absolu et on précipite le dichlorhydrate au moyen d'une solution éthérée d'acide chlory-drique. On l'essore, on lave sur le filtre avec de l'éther et on 25 recristallisfe dans de 1'éthanol. P.P. î décomposition à partir de 175°C; rendement : 1,35 g (71$ de la théorie). Exemple 5 La 6,7-diméthyl-4-morpholino-2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine. On chauffe, en agitant, durant 1 heure à 130°C un mélange de 4,25 g (0,015 mole) de 2-chloro-6,7-diméthyl-4-morpholino-thiéno /3,2-d7pyrimidine et de 30 g (0,35 mole) de pipérazine anhydre. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait 2 fois avec du chlorure de méthylène. 55 On sèche les extraits sur du sulfate de sodium, on. évapore et on' purifie le résidu par chromathographie sur colonne (absorbant : silicagel pour chromâtographie sur colonne,0,2 - 0,5 mm, firme: Merde éluant : ^"benzène/acétone/méthanol/ammoniaque = 60:25:1 5:1\ On évapore les fractions pures réunies et on recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyi/éther de pétrole (1:1), P.F, : 156°Cj rendement : 3,8 g (76$ de la théorie) c16H23îr50S (333,47) calculé $: C 57,60 H 6,96 N" 21,00 S 9,61 trouvé : 57,80 6,89 20,70 9,53 71 02796 19 2081464 On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : a) La 6,7-diméthyi-2-(1.4-diazacycloheptano)-4-morpholino-thiéno [3,2-dJpyrimidine, à partir de 2-chloro-6,7-diméthyl-4-morpho-lino-thiéno [_3,2-d Jpyrimidine et de 1,4-diazacycloheptane 3 P.F. du diciilorliydrate; 283°C (avec décomposition) (recristallisation isopropanol). b) La 6-méthyl-4-morpholino-2-pipérazino-thiéno[3,2-djpyrimidine à partir de 2-chloro-6-méthyl-4-morpholino-thiénoL3,2-djpyrimidine et de pipérazine. P.F. du diciilorliydrate: 291-293°C 10 (avec décomposition) (recristallisation éthanol). c) La 2-(1,4-diazacycloheptano)~6-méthyl-4-morpholino-thiéno|.;?,2-d jpyrimidine à partir de 2-chloro-6-méthyl-4-morpholino- thiéno L3,2-d jpyrimidine et de 1,4-diazacycloheptane. P.F. du dichlorhydrate à partir de 183°C (avec décomposition) 15 (recristallisation : éthanol) . d) La 7-méthyl-4-morpholino-2-pipérazino-thiéno[3,2-d jpyrimidine à partir de 2-chloro-7-méthyl-4-morpholino-thiéno[3,2-d Jpyrimidine et de pipérazine. P.F. 92-93°C (recristalli£atiôn:éther de pétrole/acétate d'éthyle =1:1) . 20 e ^ La 2-(1,4-diazacycloheptano)-7-méthyl-4-morpholino-thiéno[3,2-d jpyrimidine à partir de 2-chloro-7-méthyl-4-morpholino-tnié-no[3,2-djpyrimidine et de 1,4-diazacycloheptane. P.F. du dichlorhydrate : 273-275ofî (avec décomposition) (re-cristallisation éthanol). 25 f) La 4-morpholino-2-pipérazino-6-phényl-thiéno[3,2-d jpyrimidine à partir de 2-chloro-4-morpholino-6-phényl-thiéno[3,2-dJpyrimidine et de pipérazine. P.F. du dichlorhydrate 298-300°C (recristallisation: éthanol à 90 %). g) La 2-(2,b—diméthyl—pipérazino)—4—morpholino-thiénoL3,2-djpy-30 rimidine à partir de 2-chloro-4-morpholino-thiénoL3,2-dJpyrimidine et de 2,3—diméthyl—pipérazine. P.F. du dichlorhydrate 250-255°C (avec décomposition)(recristallisation: isopropanol). h) La 4-(2-méthyl-morpholino)-2-pipérazino-thiéno[3,2-djpyrirai-dine à partir de 2-chloro-4-(2-méthyl-morpholino)-thiéno[3,2-dJ 33 pyrimidine et de pipérazine. P.F. du dichlorhydrate 22o°C (avec décomposition) (recristalliqation: éthanol). i) La 4- ( 2,6-diméthyl-morpholino ) -2-pjpérazino-thiéno 13,2-d jpyrimidine à partir de 2-chloro-4-(2,6-diméthyl-morpholino)-thiéno[3,2-dJ pyrimidine et de pipérazine. P.F. du dichlorhy- 20 71 02796 2081464 drate: (décomposition à partir de 264°C) (recristallisation : éthanol). j) La 2-(l ,4-diazacycloheptano)-4-morpholino-thiéno[3,2-d jpyrimidine à partir de 2-chloro-4-morpholino-thiéno[3,2-dJpyri-5 midine et de 1,4-diazacycloheptane. P.i?'. du dichlorhydrate: décomposition à partir de 290°C. (recristallisation:éthanol). iâcemple 6 La 4-(2-méthylmorpholino) -2-pipérazino-thiéno [3, 2-d jpyrimidine . 10 a) On chauffe à reflux durant une heure un mélange de 3,26 g (0,01 mole) de 2-(4—carbéthoxy-pipérazino)-4-chloro-thiéno-[3s2-dJpyrimidine et de 15 ml de 2-méthylmorpholine. On élimine par distillation sous vide l'excès de 2-méthylmorpholine, on ajoute de l'eau au résidu, on essore et on lave sur le filtre avec de 15 l'eau. On recristallise la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-(2-méthylmorpholino)-thiéno[3,2-dJpyrimidine ainsi formée dans de 1'éthanol. P.F. 121-123°C;rendement 2,6g (67 % de la théorie). h) On chaufie à reflux durant 15 heures un mélange de 1,95g (0,005 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-(2-méthylmorpholi-20 no)-thiéno[5,2-djpyrimidine et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On verse la solution résultante, après l'avoir laissée refroidir, sur de la glace, on rend le mélange fortement alcalin au moyen d'une solution de soude à 30 % et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les ex-25 traits réunis sur du sulfate de sodium et on précipite le dichlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On l'essore, on le lave sur le filtre avec de l'éther et on le recristallise dans de 1'éthanol absolu. p.F. 220°C (avec décomposition); rendement 1,45 g (74- % de la 30 théorie) °15H23C12îir50S (^92,35) Calculé*;C 45,90, H 5,90, N 17,83 Trouvé : 4^,81 6,01 17,75 On fabrique de la même façon : - Le dichlorhydrate de 6-méthyl-4-morpholino-2-pipérazino-35 thi éno[3,2-d jpyrimidine par réaction de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino )-4-chloro-6-méthyl-thi éno [3,2-d Jpyrimidine avec de la morpholine pour former la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-6-méthyl-4-morpholino-thiéno [3,2-d jpyrimidine (P.F. 175°C; avec décomposition; recristallisation: éthanol) et saponification et décarboxylation de cette der- 40 nière au moyen d'acide chlorhydrique concentré. P.P. 291-293°C (avec décomposition) (recristallisation: éthanol absolu). 71 02796 21 2081464 Exemple 7 »- La 4—morpholino-2-pipérazino-thiéno [3,2-d jpyrimidine . On dissout 3,6 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 4-diéthanol-amino-2-pipérazino-thiéno [3,2-d Jpyrimidine dans 4-0 ml d'acide 5 sulfurique fumant et on laisse reposer la solution durant trois jours à 20°C à l'abri de l'humidité. Puis, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on rend le mélange fortement alcalin au moyen d'une solution de soude è 4-0 % et on extrait plusieurs fois avec du chlorure 10 de méthylène. On lave les extraits réunis avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium. On enlève le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de 1'éthanol absolu et on précipite le produit sous forme de dichlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On essore , on lave 15 sur le filtre avec de l'éther et on recristallise dans de l'é-thanol absolu. P. P. décomposition à partir de 175°C, rendement 0,4- g (12% de la théorie). a^hgi cl^os (378,34-) 20 Calculé%i C 44-,44-, H 5,60, N 18,51, 01 18,75 Trouvé : 44,20 5,75 18,25 18,60 On fabrique de la même façon le composé suivant : La 6-méthyl-4-morpholino-2-pipérazino-thiéno (.3,2-d jpyrimidine à partir de 4—diéthanolamino-6-méthyl-2-pipérazino-thiéno-25 L3,2-d jpyrimidine et d'acide sulfurique fumant (P.P. du dichlorhydrate 291-293°C avec décomposition) (recristallisation:éthanol). Exemple 8 .- La 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno[3,2-d jpyrimidine. a) On dissout 3,2 g (0,01 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-30 4-mercapto-thiéno |_3,2-d Jpyrimidine et 0,87 g (0,01 mole) de morpholine daiE 20 ml de diméthylsuifoxyde et on chauffe la solution durant trois heures à 150°C. On laisse refroidir la solution formée, on la verse dans de l'eau et on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organi-35 b) On chauffe à reflux durant 10 hèures un mélange de 1,9g 40 (0,005 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-morpholino-thiéno 71 02796 22 2081464 |3,2-dLjpyrimidine et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On verse la solution résultante, après refroidissement, sur de la gla- ce,on rend le mélange fortement alcalin au moyen d'une solution de soude à 30 % et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de 5 méthylène. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on évapore, on reprend le résidu, qui n'est pas cristallin, dans de 1'éthanol absolu et on précipite le dichlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. 10 On essore, on lave sur filtre avec de l'éther et on recris tallise dans du méthanol absolu. P.P. : décomposition à partir de 175°C; rendement 1,2 g (63% de la théorie). Exemple 9 .- 15 La 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno [3,2-»-d jpyrimidine . a) On dissout 3,4 g (0,0*1 mole) de 2-(4~carbéthoxy-pipérazino)-4—méthylmercapto-thiéno[3,2-dJpyrimidine et 0,87 g (0,01 mole) de morpholine dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on chauffe le mélange durant deux heures à 150°0. 20 On laisse refroidir la solution formée, on la verse dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide et on recristallise dans de 1'éthanol la 2-(4-carbéthoxy-pipé-razino)-4—morpholino-thiéno[3,2-djpyrimidine qui forme le résidu. 25 P.F. 139—141 °C; rendement 2,7g (72 % de la théorie) b) On chauffe à reflux durant 10 heures un mélange de 1,9g (0,005 mole) de 2-(4~carbéthoxy-pipérazino)-4~morpholino-thi éno [5,2-dJpyrimidine et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On verse la solution résultante, une fois refroidie, sur 30 de la glace, on rend le mélange alcalin au moyen d'une solution de soude à 30 % et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on évapore, on dissout le résidu, qui n'est pas cristallin, dans de 35 1'éthanol absolu et on précipite le dichlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On essore, on lave sur filtre avec de l'éther et on recristallise dans du méthanol absolu. 40 P.P. décomposition à partir de 175°C; rendement 1,2g (63 % de la tînécacie) « 71 02796 2081464 ■Eixemple 10.- La 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno[3,2-d jpyrimidine. a) On chauffe durant 2 heures à 80°C un mélange de 3,0 g (0,01 mole) de 2-méthylsulfonyl-4-morpholino-thiéno [2,2-d jpyrimidine 5 et de 6,3g (0,04 mole) de 1-carbéthoxypipérazine. Un verse la solution résultante encore chaude dans de l'eau glacée et on précipite ainsi la 2-(4-carbéthoxypipérazino)-4-morpholino-thiéno[3,2-djpyrimidine sous forme d'une masse résineuse qui cristallise au bout de quelques heures. On l'essore 10 alors et cii la recristallise dans de l'éthanol. P.F. 139-14-1 °G; rendement 5,4g (90 % de la théorie). b) On chauffe à reflux durant 10 heures un mélange de %9 g (0,005 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino-4-morpholino-thiéno [3,2-dJpyrimidine et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. 15 On verse la solution résultante, une fois refroidie, sur de la glace, on rend le mélange fortement alcalin au moyen d'une solution de soude à 30%, puis on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on 20 les évapore, on reprend le résidu, qui ne cristallise pas, dans de 1'éthanol absolu et on précipite le dichlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On l'essore, on le lave sur filtre avec de l'éther et on le recristallise dans du méthanol absolu. 25 P.3?.: décomposition à partir de 175°C; rendement 1,2 g (65% de la théorie). ■t&emple 11 .- La 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno [3,2-d jpyrimidine . a) On chauffe durant $0 minutes, à 80°C, un mélange de 1, g5 g 30 (0,005 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-méthylsulfonyl- thiéno[3,2-djpyrimidine et de 5 ml de morpholine. On verse la solution formée dans de l'eau glacée et on précipite ainsi la 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-morpholino-thiéno[5,2-d Jpyrimidine. On l'essore, on la lave sur filtre avec de l'eau et on $5 la recristallise dans de l'éthanol. P.F. 139-141 °C; rendement 0,92 g (49"/o de la tnéorie). b) On chauffe à reflux durant 10 heures un mélange de 1,9 g (0,005 mole) de 2-(4-carbéthoxy-pipérazino)-4-morpholino-thiéno [3,2-d jpyrimidine et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. 40 On verse la solution résultante après l'avoir refroidie, sur 71 02796 24 2081464 de la glace, on rend le mélange fortement alcalin au moyen d'une solution de soude à 30 %, et on extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium, on 3 les évapore, on reprend le résidu non cristallin dans de 1*éthanol absolu et on précipite le dichlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On l'essore, on le lave sur filtre avec de l'éther et on le recristallise dans du méthanol absolu. 10 P.P. décomposition à partir de 175°C; rendement 1,2 g (63 % de la théorie) . On peut faire entrer les composés de formule I et leurs sels, selon des techniques en elles-mêmes connues, dans des préparations pharmaceutiques habituelles, soit seuls, soit en 15 combinaison avec d'autres substances actives. La dose unitaire pour adultes est de 3 à 100 mg, de préférence de 10 à 50 mg, la dose quotidienne est de 100 à 200 mg. 71 02796 25 2081464 10 Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques-unes de ces préparations pharmaceutiques : Exemple I Tablette contenant 30 mg de dichlorhydrate de 6-méthyl-4-morpholino-5 2-pipérazino-thiéno/"3.2-d/•pyrimidine. Composition : 1 tablette contient : dichlorhydrate de 6-méthyl-4-morpholino-2-pipérazino-chiéno/3,2-d/pyrimidine : 30, 0 mg lactose 38,0 mg fécule de pommes de terre 26,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg Procédé de fabrication. 100,0 mg On humecte uniformément le mélange, constitué de la substance 15 active, du lactose et de la fécule de pommes de terre, d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20$, on granule la masse à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le granulé à 45°C puis, on le fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. 20 On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on le transforme en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 100 mg. Poinçon: 7 mm, plat. Exemple II Dragées contenant 15 mg de dichlorhydrate de 6-xaé thvl-4-morpholino-25 2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine Composition : 1 noyau de dragée contient ï dichlorhydrate de 6-méthyl-4-morpholino-2-pipérazino- thiéno/3,2-d7pyrimidine. 15,0 mg lactose 14,0 mg ^50 amidon de maïs 8,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 40, 0 mg Procédé de fabrication : ^ On humecte uniformément le mélange, constitué de la substance active, du lactose et de l'amidon de maïs, d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20$, on granule la masse à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le granulé à 45°C et on le fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de 71 02796 26 2081464 maille. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on forme à partir de ce mélange des noyaux de dragées par compression. 5 Poids d'un noyau î 40,0 mg® Poinçon; 5,0 mm, concave On recouvre, selon les techniques connues, les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 70,0 mg. 10 Exemple III Amyniilr nnntenant 10 mg de dichlorhydrate de 4-(2-méthvlmorpholino)- 2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine. Composition : 1 ampoule contient : 1 5 dichlorhydrate de 4-(2-méthylmorpholino)-2-pipérazino- thiéno/3>2-d7pyrimidine. 10,0 mg polyéthylèneglycol 600 100,0 mg eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Procédé de fabrication : 20 Dans de l'eau distillée, fraîchement bouillie et refroidie sous un atmosphère d'azote, on dissout, en maintenant l'atmosphère de protection, le polyéthylèneglycol et la substance active. On ajoute à la solution de l'eau, traitée de la façon susindiquée, jusqu'au volume indiqué,et ai filtre la solution sous des conditions stériles. Il 25 est nécessaire d'effectuer toutes les opérations sous une lumière diffuse. Conditionnement sous une atmosphère d'azote dans des ampoules brunes de 2 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. Exemple IV 30 Solution pour gouttes contenant 10 mg de dichlorhydrate de 4-f 2-mé-thylmorpholino)-2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine par ml de so-lution Composition : 1 ml de solution pour gouttes contient : 35 dichlorhydrate de 4-(2-méthylmorpholino)-2-pipérazino-' thiéno/3,2-àJpyrimidine. 10,0 mg sucre de eanne 350,0 mg acide, sorbique 1,0 mg essence de cacao 50,0 mg 40 alcool éthylique 0,2 nîL gg^f^g^ggljœol c«a _ ' S 27 2081464 71 02796 Procédé de fabrication : On dissout l'acide sorbique dans l'alcool et on ajoute une égale quantité d'eau. On dissout dans cette solution la substance active (solution 1). On dissout le sucre dans le reste de l'eau (solu-5 tion 2). On ajoute à la solution (1), en agitant, la solution (2), le polyéthylèneglycol 600 et l'essence de cacao. On filtre à travers un filtre approprié. I ml de la solution pour gouttes contient 10 mg de dichlorhy-10 drate de 4-(2-méthylmorpholino)-2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine. II est nécessaire de réaliser la fabrication, le conditionnement et le stockage de la solution sous une atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière directe. 1 5 Tablette contenant 30 mg de dichlorhydrate de 4-morpholino-2-pipéra-zino-thiéno/3,2-d7pyrimidine. Composition : 1 tablette contient î dichlorhydrate de 4-morpholino-2-pipérazino- 20 thiéno/3,2-d/pyrimidine. 30,0 mg lactose 33,0 mg fécule de pommes de terre 26,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de ma^ésium 1 ,0 mg Procédé de fabrication : On humecte uniformément le mélange, constitué du lactose, de la fécule de pommes de terre et de la substance active, d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20$, on granule la 30 masse à travers un tamis de 1,5 mm d*ouverture de maille, on sèche à 45°C et on fait passer à nouveau le granulé à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de rtia~nésrum et on forme des tablettes par compression . 35 Poids d'une tatlette : 1CC mg. Poinçon: 7 mm, plat. Exemple VI Ampoules contenant 1C mg de dichlorhydrate de 4-morpholino-2-pipéra-zino-thiéno/3,2-d/pyrimidine Exemple Y 25 100,0 mg Composition : 40 71 02796 28 2081464 1 ampoule contient : dichlorhydrate de 4-morpholino-2-pipérazino- thiéno/3,2-d/pyrimidine. 10,0 mg polyéthylèneglycol 600 100,0 mg 5 eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Procédé de fabrication: Dans de l'eau distillée, fraîchement bouillie et refroidie sous une atmosphère d'azote, on dissout, en maintenant l'atmosphère de protection, le polyéthylèneglycol et la substance active. On ajoute 10 ensuite à la solution de l'eau, traitée de la façon susindiquée, jusqu'au volume indiqué et on filtre la solution sous des conditions stériles. Il est nécessaire d'effectuer toutes les opérations sous une lumière diffuse. Conditionnement sous une atmosphère d'azote dans des ampoules 15 brunes de 2 ml. Stérilisation: 20 minutes à 120°C. Exemple VII Solution pour gouttes contenant 10 mg de dichlorhydrate de 4-morpho-lino-2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine par ml de solution Composition : 20 1 ml de solution pour gouttes contient : dichlorhydrate de 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine sxicre de canne acide sorbique 25 essence de cacao alcool éthylique polyéthylèneglycol 600 eau distillée q.s.p.f. Procédé de fabrication : 30 On dissout l'acide sorbique dans l'alcool et on ajoute une égale quantité d'eau. Dans cette solution, on dissout la substance active (solution 1). On dissout le sucre dans le reste de l'eau (solution 2. On ajoute à la solution (1), en agitant, la solution (2), le 35 polyéthylèneglycol 600 et l'essence de cacao. On filtre à travers un filtre approprié. I ml de la solution pour gouttes contient 10 mg de dichlorhydrate de 4-morpholino-2-pipérazino-thiéno/3,2-d/pyrimidine. II est nécessaire de réaliser la fabrication, le conditionnement 40 et le stockage de la solution sous uxLe atmosphère d'azote et à l'abri de la lumiere. 10,0 mg 350,0 mg 1,0 mg 50,0 mg 0,2 ml 0,1 ml 1,0 ml 71 02796 29 2081464 30 35 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 4-morpholino-thiéno [3,2-d jpyrimidine s de formule générale I : XCH2)n- *1 H-N 10 (I) dans laquelle les radicaux iij qui peuvent être identiques 15 20 25 ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, le radical peut, de plus, encore désigner un groupe phényle et n est égal à 1 ou 2, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologique-ment supportables. 2. Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 4—morpholino-2-pipérazino-thiéno[3,2-d jpyrimidine et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 3. Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 4-(2-méthylmorph.olino)-2-pipérazino-tMéno [3,2-d jpyrimidine et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 4. Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6-méthyl-4-morpliolino-2-pipérazino-tliiéno [3,2-d jpyrimidi ne et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 5. Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 7-niéthyl-4-morpholino-2-pipérazino-thiéno [3,2-d jpyrimidine et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 6. Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-(2,5-diméthylpipérazino)-4-morpholino-thiéno[3,2-djpyrimidine et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 7. Procédé de préparation de 4-morpixolino-thiéno [3,2-d jpyrimidine s de formule générale I : 71 02796 10 - HtJÏ' 30 h $ ^ \ 2081464 / E. 7e6 -Rr- Rz E- O' (I) R„ 15 20 dans laquelle les radicaux itj à Rg , gui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle, le radical R^ peut, de plus, encore désigner ua groupe phényle et n est égal à 1 ou 2, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides mnéraus ou organiques, lequel procédé est caractérisé par le fait que : a) on fait réagir un composé de formule générale II : (II) 25 dans laquelle le reste A représente un atome d'halogène, un groupe alcoylsulfonyle ou le groupe mercapto,libre ou substitué par un radical alcoyle inférieur, et les radicaux R^ à Rg ont les significations susindiquées, avec un composé de formule générale III : /®1 30 R-N /aS2^ V Ro y ÏT-H (III) 35 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éliminable par traitement avec des acides ou avec des alcalis et n , il] et Ej ont les significations susindiquées, et , la réaction terminée, on élimine subséquemment, à l'aide d'un acide ou d'une liqueur alcaline, le radical R, lorsqu'il a l'une des significations susindiquées,à l'exception de celle d'un atome 35 31 2081464 20 30 71 02796 b) on fait réagir un composé de formule générale Iv /H x/^XJ2/n R-H ' N (IV) 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éliminable par traitement avec des acides ou avec des alcalis, A désigne un atome d'halogène, un groupe alcoylsulfonyle ou le groupe mercftpto, libre ou substitué par un radical alccyle inférieur, et R/| R, 2 » et Kg ainsi que n ont les significations tions susindiquées, avec une morpholine de formule générale V" ? ]N\ 15 (v) R- 25 l3 \o/ K4 dans laquelle les radicaux R^ et R^ ont les significations susindiquées, et, la réaction terminée, on élimine subséquemment, à l'aide d'un acide ou d'une liqueur alcaline, le radical R, lorsqu'il a l'une des significations susindiquées, à l'exception de celle d'un atome d'hydrogène ; c) on effectue, à l'aide d'un agent de condensation acide, la cyclisation intramoléculaire de composés de formule générale VI : ■ R-N (CHp). 2'n" > H- (VI) CH. CH. R-z-CH 3 V: 0 CH-K, / 4 HO 40 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éliminable par traitement avec des acides ou avec des alcalis et n et les radicaux R^ à Rg ont les significations susindiquées,on élimine le radical R lorsqu'il représente un groupe éliminable par traitement avec des acides ou avec des alcalis, et on convertit ultérieurement, le cas échéant, un composé ainsi formé de formule 32 2081464 71 02796 I en ses sels d'addition avec des acides au moyen d'acides minéraux ou organiques. 8. Ptocédé selon l'une quelconque des revendications 7a) et 7b), caractérisé par le fait que, lorsque A représente un 5 atome d'halogène, on effectue la réaction en présence d'un agent fixant les hydracides halogénés. y. Krocédé selon l'une quelconque des revendications 7a),7b) ou 8, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction dans un solvant ou dans un excès de l'ami.ne mise en oeuvre. 10 10. l'rocédé selon l'une quelconque des revendications 7a), 7b), 8 ou 9, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à une température comprise entre O et 200°C. 11. Procédé selon la revendication 7c), caractérisé par le fait qu'on effectue la cyclisation à une température comprise ^5 entre O et 175°C« 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications7c) et 11, caractérisé par le fait qu'on utilise un solvant. 13. Procédé selon 1'une quelconque des revendications 7c), II ou 12, caractérisé par le fait qu'on utilise, en tant qu'a-20 gent de condensation acide, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide p-toluènesuifonique, le chlorure de zinc anhydre ou un échangeur de cations. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7c), 25 11 ou 13, caractérisé par le fait qu'on effectue la cyclisation dans la masse fondue des constituants. 15. Nouveaux médicaments, caractérisés par le fait qu'ils renferment, dans leur substance active, au moins m composé de formule générale I en combinaison avec d'autres adjuvants et 30 excipients. 16. Procédé de préparation de médicaments selon la revendication 15, caractérisé par le fait qu'on combine au moins une substance de formule générale I avec d'autres substances, excipients ou adjuvants. 35 17. Nouveaux médicaments selon la revendication 15, carac térisés par le fait qu'ils contiennent de 5 à 100 mg de substance active par dose posologique unitaire pour adultes. 18. Nouveaux médicaments selon la revendication 15, caractérisés par le fait qu'ils contiennent de 10 à 50 mg de substan-40 ce active par dose unitaire pour adultes.