Brevet FR2081506A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne des dérivés de benzo-diazépine de formule générale (I) : R1 I dans laquelle B représente un groupe carbonyle ou méthylène, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hy-5 droxy-alcoyle (inférieur), di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle(inférieur) ou un groupe cycloalcoyl (en à Gg)-alcoyle(inférieur), R^ représente un groupe phényle, halogéno-phényle, trifluoromé-thylphényle ou pyridyle et R représente -un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy ou alcanoyloxy (inférieur), et 10 dans le cas où. R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression "alcoyle 15 inférieur" désigne (seule ou en combinaison avec d'autres radicaux) les groupes d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et groupes analogues. L'expression "alcanoyloxy inférieur" 20 désigne des groupes alcoyl-carbonyloxy contenant le fragment acyle provenant d'un acide alcanoïque inférieur0 Oes groupes alcoyl-carbonyloxy inférieurs peuvent être illustrés par les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, et groupes analogues. Le terme "halogène" s'applique aux quatre représentants : fluor, 25 chlore, brome et iode, à moins qu'il en soit fait autre mention. L'expression "di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle(inférieur) représente par exemple les groupes diméthylaminoéthyle, diéthyl-aminoéthyle, diéthylaminopropyle, et groupes analogues. On entend par l'expression "hydroxy-alcoyle (inférieur)" des groupes tels que hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle et groupes 71 04830 s 2081506 analogues. La notation de "cycloalcoyle (en à Gg)" telle que présentement utilisée, désigne les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, oyclopentyle et cyclohexyle. Ainsi, un. groupe cycloalcoyle (en 0^ à Cg)-alcoyle(inférieur) englobe un groupe tel 5 que cyclopropylméthyle et analogues. Une famille préférée des composés entrant dans le cadre de la présente invention est celle des composés de formule I, dans laquelle H représente un groupe phényle, halogéno-phényle ou trifluorométhyl-phényle0 On préfère particulièrement, 2 r 10 lorsque R représente un groupe halogénophényle, que ce soit le groupe fluorophényle, de préférence o-fluorophényle. On préfère, de même ceux des composés de formule I ci-dessus, dans laquelle r"' représente un groupe méthyle0 Un groupe hydroxy-alcoyle (inférieur) préféré est le groupe hydroxyéthyle. Un groupe di-alcoyl- 15 (inférieur)-amino-alcoyle(inférieur) préféré est le groupe diethylaminoéthyle0 Le groupe préféré cycloalcoyl (en à Cg)-alcoyle(inférieur) est le groupe cyclopropyl-méthyle. B? est de préférence un groupe hydroxy ou un atome d* hydrogène, et mieux encore l'hydrogène. 20 Une famille de composés que l'on préfère en particulier dans le cadre de la présente invention est celle des composés de formule la : R11 } ÎJ H t >■" XC=N ô"'* dans laquelle B représente un groupe carbonyle ou méthylène, R^" un atome d'hydrogène ou d'halogène, et s'il s'agit d'un halogène, 1 i 25 surtout le fluor, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, de préférence méthyle, hydroxy-alcoyle (inférieur), de préférence hydroxyéthyle ou di-alcoyl(inférieur)amino-âlcoyle (inférieur), de préférence diéthylaminoéthyle, et ' 71 04830 3 2081506 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et surtout un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à la présente invention, on peut préparer des composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par un procédé dans lequel : a) on transforme un composé de formule générale II II 10 15 12 3 dans laquelle B, R , R et R sont tels que défini ci-dessus, et *5 dans le cas où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, en sel de diazonium correspondant et on traite ensuite le sel de diazonium ainsi obtenu avec un agent engendrant un ion azide, ou bien b) on prépare des composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle(inférieur) , di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle(inférieur) ou cyclo-alcoyl (en à Cg)-alcoyle (Inférieur) en effectuant de façon appropriée la substitution en position 1 d'un composé de formule générale Ib : H ? B \ _^S Ib 20 2 ' 3 dans laquelle B, R et R ont les significations ci-dessus, et, dans le cas où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, 71 04830 4 2081506 et si on le désire, on transforme le produit ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptablea Qn. peut donc préparer les composés de formule I par transformation d'un composé de formule II en son sel de diazo-5 nium correspondant et on traite ensuite le sel de diazonium ainsi obtenu avec un agent engendrant un ion azide. La première étape de l'aspect du procédé précédant s'effectue par le traitement d'un composé de formule II avec l'acide nitreux, ce qui fournit un sel de diazonium. On effectue 10 de préférence la formation de ce sel de diazonium, par addition d'un composé de formule II à un acide minéral étendu, comme un acide halogènhydrique en solution aqueuse, tel que l'acide chlorhydrique aqueux ou l'acide sulfurique aqueux, etc.., puis on traite la solution ainsi préparée avec de l'acide nitreux. 15 Commodément, l'acide nitreux est fourni dans la zone réactionnelle par addition à cette solution d'une solution aqueuse d'un nitrite de métal alcalin, de préférence le nitrite de sodium,, De façon appropriée, on conduit le traitement avee l'acide nitreux à la température ambiante ou à température inférieure. Ainsi, on 20 préfère une gamme de températures comprise entre -5°C et +25°C environ. Il est évidemment bien entendu qu'il n'est pas nécessaire de fournir l'acide nitreux à la zone réactionnelle de la façon qui est décrite au paragraphe précédent» On peut aussi atteindre 25 le même but par addition d'un sel d'un composé de formule II (par exemple le chlorhydrate, 1'iodhydrate, le sulfate et analogues) à un solvant comme un alcool, par exemple du méthanol, de l'éthanol et analogues, ou bien un acide alcanoïque inférieur comme l'acide acétique, l'acide propionique, etc.o, et on ajoute à la solution 30 ainsi formée, un nitrite d1alcoyle inférieur tel que le nitrite de méthyle, d'éthyle ou d'amylea De façon appropriée, on laisse cette réaction s'effectuer à la température ambiante ou une température inférieure, de préférence en dessous de la température ambiante. Comme précédemment, on préfère des températures com-35 prises entre -5 et +25°C environ. On traite ensuite le sel de diazonium ainsi obtenu avec un agent susceptible de le transformer en un azide de formule I. Un agent quelconque, qui est susceptible de réagir avec le sel de 71 04830 5 2081506 diazonium pour effectuer sa transformation en composé correspondant de formule I convient aux buts de la présente invention. Les agents représentatifs parmi ceux qui fournissent le groupe azide sont des azides des métaux alcalins, comme l'azide sodique, 5 l'azide potassique, l'azide de lithium; des azides des métaux alcalino-terreux comme l'azide de calcium; l'azide d'ammonium et corps analogues. L'agent générateur de l'ion azide préféré est l'azide sodique. La transformation du sel de diazonium en un composé de 10 formule I s'effectue de préférence à températures inférieures à celle de la température ambiante, de préférence entre -5 et +25°C environ. Les composés de formule II sont des composés connus ou bien on peut facilement les obtenir par analogie à des procédés 15 en eux-mêmes connus, pour la préparation des composés connus. Selon une variante de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, les composés de formule I dans laquelle R* représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle(inférieur), di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle(inférieur) ou cycloalcoyl(en C^ 20 à 0g)-alcoyle (inférieur) peuvent être préparés par substitution appropriée en position 1 des composés correspondants de la formule Ib. On peut effectuer cette substitution, en effectuant la réaction de ces composés, de préférence après avoir effectué d'abord la transformation des composés non 'substitués en position I en 25 leurs dérivés de métaux alcalins portés en position 1 , à l'aide d'un agent d'alcoylation ou d'hydroxy-alcoylation, de dialcoy-amino-alcoylation et de cycloalcoyl-alcoylation , respectivement. Comme cela ressortira de ce qui va suivre, le sel de métal alcalin préféré est le dérivé sodique. •i 30 Les composés de formule I dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur et B un groupe carbonyle, peuvent être préparés à partir du dérivé sodique en position 1, d'un composé de formule Ib, dans laquelle B représente un groupe carbonyle en faisant réagir ce dérivé sodique avec un agent d'alcoylation 35 (inférieur) comme un halogénure d'alcoyle(inférieur), par exemple l'iodure de méthyle, ou le bromure de méthyle ou bien un sulfate dialcoylique (inférieur), comme le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, etc... 71 04830 6 2081506 On péut conduire le traitement "de ces dérivés sodiques pour obtenir les composés correspondants de formule I dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur et B un groupe carbonyle, dans un solvant organique inerte, en appliquant un ou plusieurs 5 solvant organiques inertes comme le méthanol, l'éthanol, le dimé-thylformamide, le benzène, le toluène, la N-méthylpyrrolidone et analogues. La température et la pression ne sont pas critiques. Toutefois, il est préférable d'effectuer la réaction à la température ambiante environ ou à une température inférieure et sous la 10 pression atmosphérique. On peut utiliser pour la formation du dérivé 1-sodique, des réactifs classiques comme le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium ou corps analogues, selon les processus acceptés de la technique antérieure. 15 De même, on peut préparer des composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe hydroxyalcoyle(inférieur) et B un groupe carbonyle, en traitant le dérivé 1-sodique d'un composé de formule Ib, dans laquelle B représente un groupe carbonyle, avec un réactif de formule III : 20 hydroxyalcoyl(inférieur)-X III dans laquelle X est un groupe sécable approprié. . On peut conduire la réaction ci-dessus en présence de l'un quelconque des solvants inertes commodément disponibles, comme le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le diméthylsul-25 foxyde, le benzène, le toluène et analogues. La température et la pression ne sont pas critiques pour mener à bien cette étape du procédé, mais on préfère conduire cette étape réactionnelle environ à la température ambiante ou à une température inférieure. On peut préparer des composés de formule I dans laquelle 30 R représente un groupe dialcoyl(inférieur)-amino-alcoyle-(infé-rieur) et B un groupe carbonyle, par traitement du dérivé 1-sodique d'un composé de formule Ib dans laquelle B représente un groupe carbonyle, avec un composé de formule IV : X-alcoyKiaf&iaur)^3100^6 Prieur IT ^alcoyle inférieur 35 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus. On peut effectuer cette réaction dans un milieu solvant 71 04830 7 2081506 organique inerte, en utilisant un ou plusieurs solvants organiques comme le méthanol, le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le benzène, le toluène ou la N-méthyl-pyrrolidone. Comme précédemment, selon un aspect préféré, on conduit cette étape réactionnelle à la 5 température ambiante ou à une température inférieure. On peut préparer des composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe cycloalcoyl(en C^ à Cg)-alcoyle (inférieur) et B un groupe carbonyle, par traitement du dérivé 1-sodique d'un composé de formule Ib dans laquelle B représente un groupe car-10 bonyle, avec un composé de formule V : X-alcoyl(inférieur)-cycloalcoyle (en C^ à Cg) V dans laquelle X est tel que défini ci-dessus. On peut conduire cette dernière réaction dans un solvant organique inerte en utilisant un ou plusieurs solvants organiques 15 indifférents comme le méthanol, le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, etc... Comme précédemment, selon une forme préférée de mise en oeuvre, cette réaction est conduite à la température ambiante. Bien que, dans les formules III, IV et V les groupes 20 préférés susceptibles d'être séparés soient le brome, le chlore ou l'iode, il est évidemment bien entendu que tout autre groupe labile peut être appliqué efficacement dans les processus de substitution en position 1. D'autres groupes labiles appropriés sont à signaler comme les groupes âryl-sulfonyloxy, par exemple 25 le groupe phényl-sulfonyloxy, ou tosyloxy ou bien des groupes alcoyl-sulfonyloxy comme le groupe mésyloxy. Bien que la transformation ci-dessus ne soit donnée qu'à titre illustratif pour les composés de la formule Ib, dans laquelle B représente un groupe carbonyle, il est bien évident 30 qu'en suivant des techniques analogues, on peut préparer de façon similaire les composés correspondants de formule I, dans laquelle 1 B représente un groupe méthylène et R un groupe âlcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle (inférieur), di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle(inférieur) ou'cycloalcoyl (en C^ à Cg)-alcoyle (inférieur). 35 De même, on peut utiliser d'autres sels des métaux alcalins à la place du dérivé sodique. Comme il a été noté précédemment, en plus des composés de formule I, la présente invention englobe leurs sels d'addition avec des acides. Les composés de formule I forment des sels 71 04830 8 2081506 d'addition avec des acides, avec des acides organiques et minéraux, pharmaceutiquement acceptables comme les acides halogènhydriques, par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide ci-5 trique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide ascorbique, l'acide salicylique et acides analogues. les composés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sait des agents précieux comme décontractants musculaires, sédatifs et 10 anticonvulsifs. Tels qu'ils sont considérés dans le cadre de la présente invention, les composés nouveaux de formule I et leurs sels d'addition avec des acides peuvent être incorporés à des formules de dosages pharmaceutiques contenant entre 1 et 40 mg environ par dose, réglée selon les exigences de cas d'espèce et 15 d'individu, les composés nouveaux selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés, par voie interne, par exemple parentérale ou entérale, selon des formes classiques de dosages pharmaceutiques. On peut par exemple les incorporer dans des véhicules classiques solides ou 20 liquides comme l'eau, la gélatine, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales et analogues, pour réaliser des comprimés, des élixirs, des capsules, des solutions, des émulsions et préparations analogues selon les pratiques classiques acceptables en pharmacie. 25 Les exemples qui vont suivre sont illustratifs de la présente invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1- - On dissout 2,51 g (10 millimoles) de 7-amino-1,3-dihydro-30 5-phényl-2H-1 ,4-benzo-diazépin-2-one dans un mélange de 2,5 ml de HC1 12 N et de 60 ml d'eau. On refroidit le mélange dans de la glace. On ajoute une solution refroidie dans la glace de 759 mg (11 millimoles) de nitrite de sodium dans 2,5 ml d'eau, en agitant en un laps de 3 minutes. Après 10 minutes à 0°G, on ajoute par 35 portions une solution refroidie à la glace de 715 mg (11 millimoles) d'azide de sodium dans 2,5 ml d'eau. Il se produit des précipitations immédiates de solides de couleur crème accompagnées d'un abondant dégagement d'azote. On continue l'agitation pendant 71 048B0 9 2081506 1 heure à 0°Co On rend le mélange basique (pH 13) avec une solution d'hydroxyde de sodium et on effectue ensuite l'extraction avec du chlorure de méthylène. On combine les extraits de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, deshydrate et évapore» Des 5 cristallisations à partir du mélange de chlorure de méthylène et d'hexane donnent le 7-azido-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one, point de fusion 174-175°C. Exemple 2 - On dissout 3,19 g (10 millimoles) de 7-amino-1,3-dihydro-10 5-(2-trifluorométhyl-phényl)-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one dans un mélange de 2,5 ml de HC1 12 N et de 60 ml d'eau. On refroidit la solution dans la glace. On ajoute en un laps de 3 minutes en agitant une solution refroidie à la glace de 759 mg (11 millimoles) de nitrite de sodium dans 2,5 ml d'eau. Après 10 minutes à 0°C, 15 on ajoute par portions une solution refroidie dans la glace de 715 mg (11 millimoles) d'azide de sodium dans 2,5 ml d'eau. Il se produit des précipitations immédiates de solides de couleur crème accompagnées d'un abondant dégagement d'azote. On continue l'agitation pendant 1 heure à 0°C. On rend le mélange basique (pH 13) 20 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on effectue l'extraction avec du chlorure de méthylène. On combine les extraits de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, deshydrate et évapore. Des cristallisations à partir du mélange de chlorure de méthylène et d'hexane donnent le 7-azido-1,3-dihydro-5-(2-trifluorométhyl-25 phényl)-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. Point de fusion 178-179°0o Exemple 3 - On dissout 2,86 g (10 millimoles) de 7-amino-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one dans un mélange de 2,5 ml de H01 12 N et de 60 ml d'eau. On refroidit la 30 solution dans la glace» On ajoute une solution refroidie dans la glace de 759 mg (11 millimoles) de nitrite de sodium dans 2,5 ml d'eau, en agitant, en un laps de 3 minutes. Après 10 minutes à 0°C, on ajoute par portions une solution refroidie à la glace de 715 mg (11 millimoles) d'azide de sodium dans 2,5 ml d'eau. Il se 35 produit des précipitations immédiates de solides couleur crème accompagnées d'un abondant dégagement d'azote. On continue l'agitation pendant 1 heure à 0°C, On rend le mélange basique (pH 13) avec une solution d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec du 71 04830 10 208150& chlorure de méthylène. On combine les extraits de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on deshydrate et évapore. Des cristallisations à partir du mélange de chlorure de méthylène et d'hexane donnent le 7-azido-5-(2-chlorophényl)-1 ,3-dihydro-2H-5 1,4-benzo-diazépin-2-one. Point de fusion : 186-187°C. Exemple 4 - On dissout 3,22 g (10 millimoles) de dichlorhydrate de 7-am±no-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1H-1,4-benzo-diazépine dans un mélange de 2,5 ml de HC1 12 H et de 60 ml d'eau. On refroidit 10 la solution dans la glace. On ajoute en un laps de 3 minutes, en agitant, une solution refroidie dans la glace de 759 mg (11 millimoles) de nitrite de sodium dans 2,5 ml d'eau. Après 10 minutes à 0°C, on ajoute par portions une solution refroidie dans la glace de 715 mg (11 millimoles) d'azide de sodium dans 2,5 ml d'eau. Il 15 se produit des précipitations immédiates de solides couleur crème accompagnées d'un abondant dégagement d'azote. On continue l'agitation pendant 1 heure à 0°C. On rend le mélange basique (pH 13) avec de l'hydroxyde de sodium puis on effectue l'extraction avec du chlorure de méthylène. On combine les extraits de chlorure de 20 méthylène, on lave à l'eau, déshydraté et évapore. Des cristallisations à partir d'éther de pétrole donnent la 7-azido-2,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-1 H-1,4-benzo-diazépine. Point de fusion : 80-82°C. Exemple 5 - 25 Qn dissout 2,67 g (10 millimoles) de 7-amino-1,3- dihydro-3~hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one dans un mélange de 2,5 ml de HC1 12 I et de 60 ml d'eau. On refroidit la solution dans la glace. On ajoute en un laps de 3 minutes en agitant, une solution refroidie dans la glace de 759 mg (11 mil-30 limoles) de nitrite de sodium dans 2,5 ml d'eau. Après 10 minutes à 0°C, on ajoute par portions, une solution refroidie dans la glace de 715 mg (11 millimoles) d'azide de sodium dans 2,5 ml d'eau. Il se produit des précipitations immédiates de solides de couleur crème, accompagnées par un abondant dégagement d'azote0 35 On continue l'agitation pendant 1 heure à 0°C„ On rend le mélange basique (pH 13) avec une solution d'hydroxyde de sodium puis on effectue l'extraction avec du chlorure de méthylène,» On combine les extraits de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, deshydrate 71 04830 2081506 et évapore. Des cristallisations à partir du mélange de tétrahydrofurane et d'hexane donnent le 7-azido-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. Point de fusion : 188-1 90°G. On peut préparer la matière première comme suit : 5 On effectue l'hydrogénation sous pression d'hydrogène de 1 atmosphère d'une solution de 2,0 g (6,7 millimoles) de 1,3-dihydro-3-hydroxy-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one dans 125 ml de diméthylformamide, en utilisant comme catalyseur 250 mg de palladium à 10 $ sur charbon. On élimine le catalyseur 10 par filtration et on évapore le solvant. On obtient après recristallisations à partir d'acétonitrile, le 7-amino-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. Point de fusion supérieur à 320°C. Exemple 6 - 15 On dissout 2,67 g (10 millimoles) de 4-oxyde de 7-amino- 1.3-dihydro-5-phényl-2H-1 ,4-benzo-diazépin-2-one dans un mélange de 2,5 ml d'HOl 12 N et de 60 ml d'eau. On refroidit la solution dans la glace. On ajoute en un laps de 3 minutes en agitant une solution refroidie dans la glace de 759 mg (11 millimoles) de 20 nitrite de sodium dans 2,5 ml d'eau. Après 10 minutes à 0°0, on ajoute par portions une solution refroidie dans la glace de 715 mg (11 millimoles) d'azide de sodium dans 2,5 ml d'eau. Il se produit des précipitations immédiates de solides de couleur crème accompagnées d'un abondant dégagement d'azote. On continue l'agi-25 tation pendant 1 heure à 0°C. On rend le mélange basique (pH 13) avec une solution d'hydroxyde de sodium puis on effectue l'extraction au chlorure de méthylène. On combine les extraits de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, deshydrate et évapore. Des cristallisations dans le mélange de tétrahydrofurane et 30 d'hexane donnent le 4-oxyde de 7-azido-1,3-dihydro-5-phényl-2H- 1.4-benzo-diazépin-2-one. Point de fusion : 186-188°0. On peut préparer la matière première comme suit : On effectue l'hydrogénation sous pression d'hydrogène de 1 atmosphère pendant 1 heure d'une solution de 6,0 g (20,2 milli-35 moles) de 4-oxyde de 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one dans 170 ml de tétrahydrofurane, contenant 200 mg d'oxyde de platine. Au cours de cette période, le 4-oxyde de 7-amino-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one précipite. 71 04830 12 2081506 Après collecte et lavage avec du tétrahydrofurane, on élimine le catalyseur du produit "brut par dissahitim dans le diméthylformamide chaud, suivie d'une filtration0 L'addition d'éthanol au filtrat donne un solide amorphe incolore. Après recristallisation dans le 5 mélange de diméthylformamide et d'éthanol, on obtient le 4-oxyde de 7-amino-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. Point de fusion î 274-274,5°0. Exemple 7 - On dissout 2,84 g (10 millimoles) de 7-amino-5-(2-10 fluorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one dans un mélange de 2,5 ml d'HCl 12 ï et de 60 ml d'eau. On refroidit la solution dans la glace. On ajoute en un laps de 3 minutes en agitant une solution refroidie dans la glace de 759 mg (11 millimoles) de nitrite de sodium dans 2,5 ml d'eau. Après 10 mi-15 nutes à 0°0, on ajoute par portions une solution refroidie dans la glace de 715 mg (11 millimoles) d'azide de sodium dans 2,5 ml d'eau. Il se produit des précipitations immédiates de solides couleur crème accompagnées d'un, abondant dégagement d'azote. On continue l'agitation pendant 1 heure à 0°G. On rend le mélange 20 basique (pH 13) avec une solution d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On combine les extraits de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, deshydrate et évapore. Des cristallisations à partir du mélange d'acétate d'éthyle et d'hep-tane donnent le 7-azido-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-25 2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. Point de sufion : 97-99°C. On prépare la matière première comme suit : On ajoute d'un seul coup, en une portion à une solution fraîche de 12,53 g (40 millimoles) de 5-(2-fluorophényl)-1 ,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-2H-1,4-dibenzo-azépin-2-one dans 80 ml 30 d'acide chlorhydrique 6 1, une solution de 30,0 g (132 millimoles) de chlorure stanneux dihydraté dans 80 ml d'acide chlorhydrique 6 ÎT. On agite vigoureusement le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on le rend basique avec une solution aqueuse à 50 1o d'hydroxyde de potassium pour dissoudre les sels d'étain. On 35 recueille le 7-amino-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-2H-1 ,4-benzo-diazépin-2-one qui se forme, et on le lave soigneusement à l'eau. Après recristallisations dans le mélange de tétrahydrofurane et d'hexane, on obtient le 7-amino-5-(2-fluorophényl)-1 ,3-dihydro-1-méthyl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one, point de fusion 71 04830 13 2081506 202-204°0. Exemple 8 - On ajoute à la température ambiante, sous azote, 216 mg (dispersion à 50 ^ dans l'huile, 5,0 millimoles) d'hydrure de 5 sodium à une solution agitée de 1,11 g (4,0 millimoles de 7-azido-1 ,3-dihydro-5-phényl-2H_ 1,4-benzo-diazépin-2-one dans 20 ml de tétrahydrofurane déshydraté sur tamis moléculaire. On continue l'agitation à la température ambiante pendant 20 minutes après que le dégagement d'hydrogène a cessé. On injecte 2,84 g (20 millimo-10 les) d'iodure de méthyle en une seule portion. Après une heure d'agitation, on élimine les sels par filtration. I.*évaporation du filtrat donne une gomme qu'on mélange avec du benzène tiède (40°0) puis on filtre à nouveau pour éliminer une certaine portion de matière insoluble. On dissout le résidu, après évaporation du 15 benzène,dans un mélange d'acétone et d'hexane. L'évaporation lente de cette solution dans un bêcher ouvert donne le 7-azido-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1 ,4-benzo-diazépin-2-one sous forme de prismes jaunes. Après recristallisations à partir du mélange d'acétone et d'hexane de la même façon, on trouve que le point 20 de fusion est de 122,5-124°C. Exemple 9 - On ajoute à la température ambiante, sous azote, 360 mg (dispersion à 50 dans l'huile, 7,5 millimoles) d'hydrure de sodium à une solution agitée de 1,39 g (5,0 millimoles) de 25 7-azido-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one dans 20 ml de tétrahydrofurane deshydraté sur tamis moléculaires. On injecte 1,25 g (10 millimoles) de 2-bromo-éthanol, 5 minutes environ après que le dégagement d'hydrogène a cessé. Après 20 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange 30 dans 100 ml d'eau. 0n isole le mélange par extraction avec du chlorure de méthylène et l'on concentre à un volume de 5 ml environ, puis on transfère dans une colonne de 100 g de gel de silice tassé dans de l'éther anhydre. On effectue l'élution avec 750 ml d'éther anhydre,, ce qui redonne la matière de départe Une 35 autre élution avec 750 ml d'éther donne le 7-azido-1,3-dihydro-1-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one qui, après recristallisations dans le mélange de benzène et d'hexane est recueilli sous forme d'aiguilles jaune clair. Point de fusion .1 58-1 59°Oo 71 04830 14 2081506 D'une façon similaire , on peut préparer le 7-azido-4—(2-dié thylaminoé thyl) -1 , 3-dihydro-5-phényl-2H-1 , 4-benz o-diazépin-2 -one à partir de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle et de 7-azido-1 ,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benz odiazépin-2-one. 5 D'une façon similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare le 7-azido-1-(eyclopropylméthyl)-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1 ,4-benzodiazépin-2-one à partir de chlorure de cyclopropyl-méthyle et de 7-azido-1,3-dihydro-5-phényl~2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. 10 Exemple 10 - On prépare comme suit des comprimés contenant les composants suivants : Par comprimé 7-az id o-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo- 15 diazépin-2-one 10,0 mg lactose 129,0 mg Amidon de maïs 50,0 mg Amidon de maïs pré-gélatinisé 8,0 mg Stéarate de calcium 3,0 mg 20 ' Total 200^0 mg On mélange dans un malaxeur approprié le 7-azido-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one, le lactose, l'amidon de maïs et l'amidon de maïs prégélatinisé0 On passe le mélange dans une machine à granuler. 0n ramène le mélange dans le malaxeur et 25 on le mouille avec de l'eau pour en faire une pâte épaisse. On fait passer la masse mouillée dans une machine à granuler et on sèche à 45°0 les granulés humides en cuvettes doublées de papier. On ramène au malaxeur les granules séchées, on ajoute le stéarate de calcium et on mélange soigneusement. On moule les granules 30 en comprimés pesant 200 mg. Exemple 11 - On prépare comme suit les capsules contenant les composants suivants : 35 71 04830 15 2081506 Par capsule 7-azido-1 f3-dihydro-5-pkényl-2H-1 ,4-benzodiazépin- 5 .Amidon de maïs Talc 2-one Lactose 25,5 mg 159,5 mg 30,0 mg 5,0 mg Total 220,0 mg On mélange dans un malaxeur approprié le 7-azido-1,3- dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one, le lactose et 10 l'amidon de mais. On passe le mélange dans une machine à granuler. On ramène le mélange dans le malaxeur et on ajoute le talc. On effectue convenablement le mélange et on remplit des capsules de gélatine dure en machine à capsuler. Exemple 12 - 15 On. prépare des suppositoires comme suit, contenant les composants suivants î synthétique en récipient appropriét doublé de verre, on mélange 25 bien et on refroidit à 45°C. On agite le 7-azido-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one, qu'on a amené à l'état de poudre fine, jusqu'à dispersion complète et uniforme. On verse le mélange dans des moules à suppositoires, pour former des suppositoires dont le poids individuel est de 1,3 g. On refroidit 30 les suppositoires et on les enlève des moules. On les enveloppe ensuite individuellement dans du papier ciré. Par suppositoire 0,025 g 1 ,230 g 0,045 g 1,300 g On fond la cire de Carnauba et le beurre de cacao 71 04830 16 2081506 REVENDICATIONS 1„ Dérivés de benzo-diazépine de formule générale : dans laquelle B représente un groupe carbonyle ou méthylène, r' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, 5 hydroxy-alcoyle(inférieur), di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyl- r 2 (inférieur) ou cycloalcoyl(en C^ à Cg)-alcoyle (inférieur), R représente un groupe phényle, halogénophényle, trifluorométhyl-phényle, ou pyridyle, et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy ou alcanoyl(inférieur)oxy et, 10 dans le cas oîi R représente 1*hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 20 Dérivés de benzo-diazépine selon la revendication 1, 15 caractérisés en ce que R représente un groupe phényle, halogéno-phényle ou trifluorométhylphényle. 3o Dérivés de benzo-diazépine selon la revendication 2, 7 p caractérisés en ce que R représente un groupe o-fluorophényle. 4o Dérivés de benzo-diazépine selon l'une des revendi-20 cations 1 à 3» caractérisés en ce que r' représente un groupe méthyle, hydroxyéthyle, diéthylaminoéthyle ou cyclopropylmétïiyle. 5o Dérivés de benzo-diazépine selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, 25 6. Dérivés de benzo-diazépine selon la revendication 1 , «J 9 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, un p groupe méthyle, hydroxyéthyle ou diéthylaminoéthyle, R un groupe r r ^ phényle ou halogénophényle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. 7o le 7-azido-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo- diazépin-2-one. 71 04830 17 2081506 8. Le 7-azido-1,3-dihydro-5-(2-trifluorométhylphényl)-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. 9- Le 7-azido-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. 5 10. La 7-azido-2,3-dihydro-1-méth.yl-5-phényl-1 H-1 ,4- benzo-diazépine . 11. Le 7-azido-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. 12. Le 4-oxyde de 7-azido-1,3-dihydroxy-5-phényl-2H-10 1,4-benzo-diazépin-2-one. 13. Le 7-azido-5-(2-fluorophényl) -1,3-dihydro-1~méthyl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. 14. Le 7-azido-1,3-dihydro-1 -méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. 15 15. Le 7-azido-1,3-dihydro-1-(2-hyd^oxyéthyl)-5-phényl- 2H-1 ,4-benzo-diazépin-2-one. 16. Le 7-azido~1-(2-diéthylaminoéthyl)-î,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. 17. Le 7-azido-1-(cyclopropylméthyl)-1,3-dihydro-5-20 phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one. 18. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule générale : 1 2 3 dans laquelle B, R , R et R sont 25 tels que définis dans la revendica tion 1 et, dans le cas où R^ représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome 30 d'oxygène, en sel de diazonium correspondant, et on traite ensuite le sel de diazonium ainsi obtenu avec un agent engendrant un ion azide et, si on le désire, on transforme un produit ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 71 04830 2081506 19. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale I selon la revendication 1, dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle (inférieur), di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle(inférieur) ou cyclo-5 alcoyl (en à Cg)-alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on effectue une substitution appropriée en position 1 d'un composé de formule générale : B ^>- R3 Ib H 2 3 dans laquelle B, R et R ont les significations données précé-demment et, dans le cas où R représente l'hydrogène ou un 10 radical alcoyle inférieur, l'atome d'azote en position 4 peut porter un atome d'oxygène, et si on le désire, on transforme un produit ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 20o Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce 15 que l'on fait réagir un composé de formule II telle que définie à la revendication 18 avec l'acide nitreux ou un sel de ce composé pharmaceutiquement acceptable de formule II avec un nitrite d'alcoyle inférieur et on traite ensuite le sel de diazonium ainsi obtenu avec un agent engendrant un ion azide et, si on le désire, 20 on transforme le produit ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 21. Procédé selon la revendication 19» caractérisé en ce qu'on traite le dérivé 1-sodique d'un composé de formule Ib tel que défini à la revendication 19» dans laquelle B représente 25 un groupe carbonyle, avec un halogénure d'alcoyle inférieur, ou un sulfate de dialcoyle (inférieur) ou un chlorure, un bromure ou un iodure d'hydroxy-alcoyle (inférieur) ou — : de dialcoyl- (inférieur)amino-aleoyle (inférieur) et, si on le désire, on transforme un produit ainsi obtenu en un sel d'addition avec un 30 acide pharmaceutiquement acceptable,, 71 04830 19 2081506 22. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'on forme le sel de diazonium par addition d'un composé de formule II à un acide minéral dilué, puis on traite la solu-tio n ainsi préparée avec de l'acide nitreux. 5 23. Procédé selon l'une des revendications 20 ou 22, caractérisé en ce qu'on forme le sel de diazonium par addition d'un composé de formule II à un acide minéral dilué et on traite ensuite la solution ainsi préparée avec une solution aqueuse d'un nitrite de métal alcalin. 10 24o Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'on forme le sel de diazonium par addition d'un sel d'addition avec un acide d'un composé de foimule II à un solvant, et on traite la solution ainsi préparée avec un nitrite d'alcoyle inférieur. 15 25. Procédé selon l'une des revend!catio ns 18, 20 et 22 à 24, caractérisé en ce qu'on traite le sel de diazonium avec un azide de métal alcalin, un azide de métal alcali no-terreux ou un azide d'ammonium. 26c Procédé selon la revendication 19» caractérisé en ce 20 que l'on transforme le composé de formule I"b, en un sel de métal alcalin en position 1, et on traite ensuite avec un agent approprié d'alcoylation, d'hydroxy-alcoylation, de dialcoylamino-alcoylation ou de cycloalcoyl-alcoylation„ 27o Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce 25 que le sel de métal alcalin en position 1 est un dérivé sodique. 280 Procédé selon l'une des revendications 26 ou 27, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation inférieur est un halogénure d'alcoyle inférieur ou un sulfate de dialcoyle (inférieur) e 30 29o Procédé selon l'une des revendications 26 ou 27, caractérisé en ce que l'agent d'hydroxy-alcoylation (inférieur) est un composé de foimule : hydroxy-alcoyl(inférieur)-X III dans laquelle X est un groupe labile approprié. 35 30. Procédé selon l'une des revendications 26 ou 27» caractérisé en ce que l'agent de di-alcoyl(inférieur)amino-alcoylation (inférieur) est un composé de foimule : 71 04830 20 2081506 alcoyle inférieur X-alcoyl( inférieur IV ^ alcoyle inférieur dans laquelle X représente un groupe labile approprié. 31. Procédé selon l'une des revendications 26 ou 27, caractérisé en ce que l'agent de cycloalcoyl(en à Cg)-alcoylation 5 (inférieur) est un composé de formule : X-alcoyl(inférieur)-cycloalcoyl (en à Cg ) V dans laquelle X est un groupe labile approprié. 32. Procédé selon l'une des revendications 29 à 31, selon laquelle le groupe labile est le chlore, le brome, l'iode ou un 10 groupe arylsulfonyloxy ou alcoylsulfonyloxy. 33. Procédé selon l'une des revendications 18 à 32, 2 caractérisé en ce que R représente un groupe phényle, halogénophényle ou trifluorométhylphényle. 34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce 2 15 que R représente le groupe o-fluorophényle. 35. Procédé selon l'une des revendications 18 à 34, caractérisé en ce que R^ représente un groupe méthyle, hydroxyéthyle, diéthylaminoéthyle ou cyclopropylméthyle. 36. Procédé selon l'une des revendications 18 à 35, ca- 3 20 ractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. 37- Procédé selon l'une des revendications 18 à 32, carac-1 térisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe 2 méthyle, hydroxyéthyle ou diéthylaminoéthyle, R représente un 3 25 groupe phényle ou halogénophényle et R un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. 38. Procédé selon l'une des revendications 18 à 25, 1 2 caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, R un 3 groupe phényle, R un atome d'hydrogène et B un groupe carbonyle. 30 39. Procédé selon l'une des revendications 18 à 25, 1 2 caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, R un 3 groupe o-trifluorométhylphényle, R un atome d'hydrogène et B un groupe carbonyle. 40. Procédé selon l'une des revendications 18 à 25, ca- 1 2 35 ractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, R un groupe 3 o-chlorophényle, R un atome d'hydrogène et B un groupe 71 04830 21 2081506 carbonyle. 41o Procédé selon l'une des revendications 18 à 32, 1 2 caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle, R un groupe phényle, B? un atome d'hydrogène et B un groupe méthylène. 5 420 Procédé selon l'une des revendications 18 à 25, t 1 p caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, R un groupe phényle, S? un groupe hydroxy et B un groupe carbonyle. 43. Procédé selon l'une des revendications 18 à 25» 1 2 caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, R un 10 groupe phényle, R3 un atome d'hydrogène, B un groupe carbonyle et l'atome d'azote en position 4 porte un atome d'oxygène. 44. Procédé selon l'une des revendications 18 à 32, 1 2 caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle, R un groupe o-fluorqphényle, R^ un atome d'hydrogène et B un groupe 15 carbonyle. 45. Procédé selon l'une des revendications 18 à 32, 1 2 caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle, R un ■2 groupe phényle, R un atome d'hydrogène et B un groupe carbonyle. 46o Procédé selon l'une des revendications 18 à 32, 1 2 20 caractérisé en ce que R représente un groupe 2-hydroxyéthyle, R un groupe phényle, R un atome d'hydrogène et B un groupe carbonyle. 47. Procédé selon l'une des revendications 18 à 32, caractérisé en ce que r"' représente un groupe 2-diéthylamino- 2 3 25 éthyle, R un groupe phényle, R un atome d'hydrogène et B un groupe carbonyle. 48. Procédé selon l'une des revendications 18 à 32, caractérisé en ce que r"' représente un groupe cyclopropylméthyle, 2 3 R un groupe phényle, R un atome d'hydrogène et B un groupe 30 carbonyle « 49. Procédé pour la fabrication de préparations présentant des propriétés de relâchement musculaire, sédatives et anticonvulsives, caractérisé en ce que l'on mélange un dérivé de benzo-diazépine selon la formule I de la revendication 1 , ou 35 un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme composant actif, avec des véhicules solides ou liquides thérapeutiquement compatibles, inertes et non toxiques, communément utilisés dans ces préparations et/ou excipients. 71 04830 22 2081506 50o Compositions présentant des propriétés de relâchement musculaire, sédatives et anticonvulsives, contenant un dérivé de benzo-diazépine de formule I selon la revendication 1 en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable0 51o les dérivés de benzodiazépine obtenus par un procédé selon l'une des revendications 18 à 48o 52o A titre de médicament nouveau, un. composé selon l'une des revendicatio ns 1 à 17 et 51»