Brevet FR2068440A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet , à titre de médicament nouveau , le phospho citro glutamate d'arginine et de potassium pour son action défatigante et énergétique tant en thérapeutique humaine qu'en thérapeutique animale. 5 Certains sels d'arginine sont déjà utilisés en thérapeutique:le phosphate d'arginine,le citrate d'arginine,ayant chacun des indications propres. Le phospho citro glutamate d'arginine et de potassium n'est pas u-ne simple association de principes actifs déjà connus mais,comme 10 le prouve l'équilibre potentiel de sa formule,une molécule nouvelle ayant ses propres propriétés physico-chimiques et des indications thérapeutiques précises. L'étude pharmacologique faite sur le rat et le cobaye(pouvoir hépa-to protecteur,pouvoir anti-ammoniémique,nage du rat)met en éviden-15 ce les propriétés du phospho citro glutamate d'arginine et de potassium: -pouvoir hépato-protecteur, -action sur le système nerveux, -action de résistance à la fatigue musculaire, 20 il possède donc une action tonique générale réunissant à lui seul les propriétés suivantes: 1°- par rapport aux anabolisants classiques il cumule l'action énergétique de ses constituants qui se renforcent mutuellement. 25 2°- par ses propriétés reconstituantes,il possède une action anti-asthénique rapide et durable. 3°- dynamogêne,il augmente la résistance de l'organisme à la fatigue,aux agressions,aux infections. 4°- comme psycho^-détoxicant,il améliore la mémoire et le ren-30 dement intellectuel sans provoquer d'excitation psychique. 5°- comme psycho-énergétique il permet une amélioration psychique, favorise le sommeil,l'effort physique et intellectuel par action sur le métabolisme cérébral. 6°- il permet une rapide neutralisation des déchets métaboli-35 ques azotés en diminuant l'ammoniëmie et en facilitant la synthèse hépatique de l'urée. Le phospho citro glutamate d'arginine et de potassium a pour formule brute: C35 H76 °23 N17 P " K 40 et pour formule développée: 69 40125 2068440 -2- .[.P043"I t nh2 0H-C0-(CH«)-CH a C00 OH i c COOH 5 | C00H-CH2 -ch2-coo NHl .. NH? >C=NH-(CHo)o"CH r. Le phospho citro glutamate d'arginine et de potassium peut être obtenu : 10 i°- par réduction volumétrique et cristallisation à froid 2°- par lyophilisation 3°- par trois opérations successives ci-dessous décrites: I°- préparation d'un phospho glutamate d'arginine par réaction de l'acide phosphorique et de l'acide glutamique dilués 15 dans l'eau sur l'L-arginine base. 11°- préparation d'un citrate monobasique de potassium par réaction de 1'acide citrique sur le potasse. 111°- mélange intime des deux solutions le tout dans des conditions de température et de pression 20 bien déterminées. Cette combinaison exothermique, en phase liquide, conduit à une molécule indépendante et nouvelle vérifiée par l'équilibre potentiel de sa formule et son point de fusion propre. Les caractéristiques physico-chimiques du phospho citro glutamate 25 d'arginine et de potassium sont les suivantes : - poids moléculaire: 1172,14 oû C=35,831%, H=6,535%, 0=31,395%, N=20,310%, P=2,640%, K=3,330% - aspect ; poudre microcristalline hygroscopique - couleur : blanche 30 - odeur : nulle - solution aqueuse à 10% : solution très limpide, pH - 5,8 - humidité : 5% selon méthode Karl Fischer - insoluble dans l'alcool - solubilité dans l'eau : 59,2% en poids et 67,7% en volume 35 - point de fusion : 163°C Identification qualitative immédiate : - réaction nitro-molybdique indicative de la présence de l'anion PO^- en solution. Bande d'absorption infra-rouge à 1050 nm1 - acide citrique : avec réactif de Denigès et permenganate de potas-40 sium donne un précipité blanc. 69 40125 2068440 -3- - arginine et acide glutamique : action de la ninhydrine à chaud . donne une teinte bleue intense. - potassium : coloration mauve au passage de l'a flamme - examen spectrophotométrique d'une solution à 1% dans l'U.V.: le 5 phospho citro glutamate d'arginine et de potassium présente un maximum d'absorption à 224 nm., l'intensité lumineuse transmise est alors de 1,4%. Identification quantitative : - arginine : colorimêtrie en présence d'oxine et hypobromite en 10 milieu alcalin. La coloration est stabilisée par l'urée qui détruit l'excès d'hypobromite. Norme : 59,40% - dosage de l'acide glutamique : transformation en acide hydroxanique correspondant par le nitrite de Na et 1'hydrolaxamine et dosage colorimétrique en présence de Cl^Fe. Norme : 12,55 % 15 - dosage du phosphore : réaction phospho-molybdique et titrage acidimétrique par la soude après dissolution dans l'acide chlo-rhydrique. Norme : 8,34 %. - dosage de l'acide citrique : par transformation en acide acétone dicarbonique et gravimétrie. Norme : 16,39 % 20 - dosage du potassium : par photométrie de flamma. Norme : 3,32 % - dosage de l'azote : il porte sur la totalité de l'azote contenu dans ]es 2 acides aminés constitutifs de la molécule. La méthode Codex est appliquée; Nj est recueilli sous forme de NH^ titré à l'acide sulfurique. Il s'agit d'un dosage global qui ne permet 25 qu'une appréciation relative sur les quantités des acides aminés en combinaison. Comme cela a déjà été démontré, le phospho citro glutamate d'arginine et de potassium est une molécule nouvelle ayant ses propres caractéristiques, l'étude pharmacologique a mis en relief son ac-30 tion tonique générale, l'étude toxicologique sur le rat, le cobaye et le lapin (toxicité aiguë, subaiguë, chronique) permet de considérer le produit comme pratiquement dépourvu de toxicité. L'expérimentation clinique sur l'homme a été faite avec des doses de 2 à 6 gr. par jour pour un adulte ; la forme choisie a été l'ampoule buvable 35 dosée à 10% de principe actif. Toutes les autres formes gallëniques peuvent être utilisées : comprimés, dragées, gellules, suppositoires, , sirops, ampoules injectables. Les résultats de cette expérimentation clinique démontrent l'action thérapeutique du phospho citro glutamate d'arginine ët de potassium 40 dans les cas d'asthénie physique et psychique, convalescence, retard 69 40125 2068440 -4 scolaire, surmenage intellectuel. OBSERVATION : POR Pierre, 23 ans Hospitalisé 4 semaines pour affection virale, cet étudiant a abrégé sa convalescence pour reprendre ses cours. Malgré une robuste cons-5 titutiQn (très sportif) a maigri de 3 kilos, asthénie générale, insomniaque, ne peut fixer son attention au travail. Il lui est prescrit un traitement de 3 ampoules par jour de phospho citro glutamate d'arginine et de potassium pendant 1 mois. Au bout de 8 jours, retrouve appétit et sommeil, le travail intel-10 lectuel ne le rebute plus; trois semaines après le début du traitement, il déclare "se sentir en pleine forme". La posologie est ramenée à 2 ampoules par jour. Poids redevenu normal, reprend ses activités sportives (tennis). Traitement arrêté 10 jours plus tard. 69 40125 2068440 -s- KEVEHEUCATIONS A titre de médicament nouveau, le phospho citro glutamate d'arginine et de potassium à action dëfatigante et énergétique . L'application à la thérapeutique humaine et animale du phospho citro glutamate d'arginine et de potassium. La préparation du phospho citro glutamate d'arginine et de potassium, de formule brute ~ K et poids moléculaire : 1172,14 : a) par réduction volumétrique et cristallisation à froid b) par lyophilisation c) par mélange intime d'un phospho glutamate d'arginine préparé par réaction de l'acide phosphorique et de l'acide glutamique dilués dans de l'eau sur l'L-arginine base avec un citrate monobasique de potassium obtenu par réaction d'acide citrique sur de la potasse. L'utilisation du phospho citro glutamate d'arginine et de potassium sous les formes gal^éniques courantes : comprimés, dragées, gellules, suppositoires, solutions, granulés, ampoules buvables et injectables, comme reconstituant, dynamogène, psychodêtoxicant, psychoénergétique. 5 pages