Brevet FR2096536A1 — publié le 19720218

La présente invention se rapporte 9 de nouveaux médicaments utilisables dans le traitement de patients présentant les symptômes de la dépression0 Les patients qui souffrent de dépression manifestent des symptômes variés D'une manière générale, les patients déprimés se sentent incapables de prendre leurs responsabilités0 Les symptômes prédominants de la dépression sont 19hypochondrie, l'anorexie, lsinsomnie, l'anergie, la tristesse et le pessimisme0 On utilise de plus en plus fréquemment des médicaments antidépressifs pour ramener les patients dans un état d'esprit plus normal et contribuer à leur bien-etre physique et mental, Cependant, un certain nombre de ces médicaments possèdent des effets secondaires indésirables variés qui limitent leurs possibilités d'utilisation, en particulier,chez les enfants et les personnes agrées. La présente invention concarne en conséquence de nouveaux médicaments permettant de supprimer les symptômes de la dépression chez un patient sans effets secondairessdéfavorablese Les composés quton utilise dans la pratique de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle n est égal à O ou 1. Ces composés et leur procédé de préparation sont décrits dans le brevet des E,U,Ao n 3.133.964. Dans ce brevet, on indique que ces composés sont utilisables comme agents tranquillisants, relaxants musculaires et anticonvulsifs, administrés à des doses quotidiennes de 50 à 150 mg/kg de poids du corps; La demanderesse a maintenant trouvé que ces composés possédaient une activité antidépressive marquée lorsqu'on les administrait à des patients à des doses de 1 à 25 mg/kg de poids et par jour, Activité antidépressive des composés selon leinvention a été établie en premier lieu par ltessai modifié à la dihydroxyphénylalanine (1,Dopa?I), décrit par Everett et Crs nThe Search for New Anti-depressant Drugs", Fed. Prolo, 23, page 198 (1964).L'essai modifié à la Dopa est basé sur les faits suivants: lorsqu'on administre la dl Dopa à des souris non traitées, on ntobserve aucune réponse car la Dopa est désactive par la monoamine o.mzdase endogène. Par contre, si l'on a traité les souris au préalable par un inhibiteur de la monoamine oxydase', par exemple par administration orale de 40 mg/kg de chlorhydrate de pargyline ("Eutonyl") et jupon leur administre ensuite par voie orale 200 mg/kg de dl-Dopa accompagnée dgun médicament antidépressif connu, les souris manifestent une réaction motrice maximale accompagnée d'une activité violente, de bonds et de combatsO Des agents antidépressifs connus comme lsimipramine et lVamitryptyline sont extrêmement efficaces dans l'accentuation de la réponse des souris à la Dopa. Par suite, l'essai modifié à la Dopa s'est avéré une méthode d'une sensibilité et d'une fidélité inhabituelles pour apprécier activité antidépressive de médicaments potentiels0 La réponse à ltessai à la Dopa est appréciée selon une échelle de coefficients dans laquelle le coefficient 1+ désigne une legère augmentation d'activité, le coefficient 2+ une activité moderée et le coefficient 3+ des effets marqués. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples les indications de parties et de % stentendent en poids sauf mention contraire, EXEMPLE 1 On a apprécié l'activité antidépressive du N-(diméthyl-1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 cinnamide dans l'essai décrit ci-dessus, 15, 30 et 60 minutes après administration orale à des doses de 2, 5, 10 et 25 mg/kgO Les résultats rapportés dans le tableau I ci-après montrent que le composé exerce des effets antidépressifs modérés à marqués aux doses utilisées T A B L E A U I Activité antidépressive du N-(diméthyl 1s1 propyne 2 yl) triméthoxy-3,4,5 cinnamide, 15, 30 et 60 mn après administration orale Dose, mg/kg Reponse à l'essai modifié à la Dopa 15 mn 15 nin 30 mn 60 mn 2 2+ 2+ 3+ 5 3+ 2+ 3+ 10 2+ 2+ 2+ 25 2+ 2+ 2+ EXEMPLE 2 On répète les expériences décrites ci-dessus et on oberve 4, 8 et 24 heures après l'administration orale de 1, 5; 10 et 25 mg/kg du composé, Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-aprèsO T A B LE A U II Activité antidépressive du N-(diméthyl-1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 cinnamide, 4, 8 et 24 heures après l'administration orale Dose, mg/kg Réponse à l'essai modifié à la Dopa 4 heures 8 heures 24 heures 1 2+ 2+ =- 5 2+ 2+ 1+ 10 3+ 3+ 2+ 25 3+ 3+ 2+ Ces résultats montrent que le N-(diméthyl-1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 cinnamide est un agent antidépressif puissant et présentant une action de longue durée à des doses orales de 1 à 25 mg/kg. EXEMPLE 3 On a étudié l'activité antidépressive du N-(diméthyl=1,i propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 benzamide dans l'essai modifié à la Dopa. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau III ci-aprèsO T A B L E A U III Activite antidépressive du N-(diméthyl-1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 benzamide, 1, 4 et 8 heures5après administration orale Dose, mg/kg Réponse à vessai modifié à la Dopa 1 heure 4 heures 8 heures 25 3+ 2+ 1+ Dans la pratique de l'invention, on administre à des patients souffrant de dépression des doses de 1 à 25 mg/kg de poids, ou de 50 à 1000 mg par jour, de N-(diméthyl-1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 benzamide ou de N-(diméthyl-1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 cinnamide, en une seule administration ou en plusieurs. Dans le mode de réalisation préféré, on administre le N-(diméthyl-1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 cinnamide à des patients déprimés à des doses quotidiennes de 25 à 1000 mg selon la sévérité de lVétatO Chez les patients hévrotiques et psycho-névrotiques, des.doses quotidiennes de 25 à 200 mg produisent des effets comparables à ceux constatés avec lt"Elavil"O Chez les patients psychotiques sévèrement déprimés, il peut être nécessaire d'administrer des doses quotidiennes pouvant atteindre 1000 mg En général, les composés sont administrés par voie orale en plusieurs doses.Bien que les agents actifs puissent être administrés seuls, ctest-à-dire par exemple en tant qu'unique composant d'une capsule remplie; on préfère les mettre sous les formes de dosages pharmaceutiques usuelles, La voie préférée est la voie orale. Les formes de dosages solides convenant à l'administration orale sont entre autres les comprimés, les pilules, les poudres e- les granulés, Dans de telles formes de dosages solides, le composé actif est mélangé avec 1 à 10 partie en poids d'un diluant acceptable pour l'usage pharmaceutique tel que le saccharose, le lactose, le dextrose, le sorbitol, la mannitoi-ou lvamidon-ou leurs mélanges, Ces formes de dosages peuvent également contenir, selon une pratique courante, des substances autrés qúe:des-diluants inertes, par exemple jusqu'à 0,5% en poids d'agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium et de liants appropriés comme la gomme de caroube ou la gomme adragante, à des concentrations de par exemple 0,1 à 1,0% en poids0 Les formes de dosages liquides pour lVadministration orale comprennent entre autres les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables pour l'usage pharmaceutique et contenant des diluants inertes courants tels que ipéthanol la glycérine, le propylèneglycol, le sorbitol, l'eau ou leurs mélanges0 En dehors des diluants inertes, ces compositions peuvent contenir en outre des adjuvants tels que des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents de suspension9 des édulcorants, des agents aromatisants et des parfums, le composant actif est dispersé dans le diluant liquide préféré de manière que 5 cm3 de la composition (une cuillère à café) contiennent de 1 à 20Omg du composé actif. Les préparations selon l'invention pour lvadministration parentérale comprennent des solutions aqueuses ou non aqueuses stériles, des suspensions ou émulsions contenant de I à 20 mg de composé actif par cm3 Parmi les solvants ou véhicules non aqueux qui conviennent, on citera le propylèneglycol, le poly- éthylèneglycol, des huiles végétales comme l'huile d'olive et des esters organiques injectables comme 1oléate dtéthyleO Ces formes de dosages peuvent également contenir des adjuvants tels que. des préservateurs, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants0 On peut les stériliser par exemple par filtration sur un filtre t.bactéries, par introduction agents stérilisants dans les compositions, par irradiation des compositions ou par chauffage des compositions. On peut également les-mettre sous la forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissou- tes dans leeau stérile ou un autre liquide.injectable stérile immédiatement avant emploi. Les compositions pour lvadministration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir,en plus de 25 à 250 mg de la substance active, des excipients comme le beurre-de cacao ou une cire spéciale pour suppositoires0 Le dosage du composant actif dans les compositions selon ltinvention peut varier; cependant, la quantité du composant actif doit être telle quVon obtienne une forme de dosage appropriée0 Le dosage choisi dépend .naturellement de l'effet thérapeutique recherché, du nombre dVadministrations et de la dure du traitement0 En général, on administre quotidiennement des doses de 1 à 5 mg par kg de poids du corps pour obtenir un relâchement effectif des symptômes de la dépression et/ou pour parvenir au degré de tranquillisation voulu, Dans les exemples qui suivent on décrit des compositions pharmaceutiques selon l'invention. EXEMPLE 4 On prepare selon des techniques bien connues des comprimés de 200 mg à la composition suivante : Composant Pour 1 comprimé N (diméthyl=1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 benzamide 50 mg amidon 120 mg silice colloldale 27 mg stéarate de magnésium 3 mg On comprendra que lton peut préparer des compositions pharmaceutiques comme décrit dans l'exemple 4 avec l'un quelconque des composés selon l'invention. R E V E N D I C A T I O N S. A A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antidépressifs, les composés de formule dans laquelle n est égal à O ou io 2. Médicament selon la revendication 1 : le .N-tdiméthyl-1,1 propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 cinnamide0 30 Médicament selon la revendication 1 : le N=(diméthyl-1,i propyne-2 yl) triméthoxy-3,4,5 benzamideO 40 Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon la revendication lo 50 Formes deadministration des compositions pharmaceutiques selon la revendication 40 6e Formes deadministration selon la revendication 5 appropriées pour l'administration à des doses quotidiennes d'environ i à 10 mg du constituant actif par kg de poids du corps.