Brevet FR2059502A1 — publié le 19710604

-î- 2059502 La présente invention concerne une nouvelle hydroxy-lactone de quinoxaline-di-N-oxyde, ainsi qu'un procédé permettant de l'obtenir. La Demanderesse vient de découvrir qu'on obtient l'hydroxy-5 lactone de quinoxaline-di-N-oxyde jusqu'à présent inconnue, en faisant réagir des quinoxaline-di-N-oxydes de formule générale (I): î **011 0 If 12 15 (dans laquelle R et R sont des restes semblables ou différents tels que de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, les restes 12 alkyle R et R pouvant également former en combinaison avec l'ato-; me d'azote des constituants communs d'un noyau hétérocyclique pen-- tagonal ou hexagonal et R^ et R^ représentent des restes alkyle in- 3 4 20 férieur semblables ou différents, les restes alkyle R et R pouvant aussi former en association avec les atomes d'oxygène des constituants communs d'un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal) dans un diluant, avec au moins la quantité théoriquement nécessaire d'un acide minéral ou organique dans la gamme de température 25 d'environ 0 à 50°G en présence de la quantité d'eau au moins stoe-chiométriquement nécessaire. 12 3 4-Les restes alkyle inférieur R , R , R et R comprennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Le nouveau composé conforme à l'invention peut être représen- 30 té par la formule (II) suivante : 55 . è OH 0 0 * II ^ 0 II H-" 70 25725 -2- 2059502 Les composés de départ utilisés pour le procédé de l'invention s'obtiennent d'une manière connue à partir des 2-bis-chlorométhyl-quinoxaline-di-N-oxydes correspondants, par réaction avec des al-coolates de sodium. A titre d'exemples des quinoxaline-di-N-oxydes 5 utilisés comme composés de départ, on mentionne les suivants : 2-bis-métiioxy-3-diméthylamino-carbonyl-quinoxaline-di-N-oxyde 2-bis-éthoxy-5-diméthyla.mino-carbonyl-quinoxaline-di-U-oxyde 2-bis-méthoxy-3-diéthylamino-carbonyl-q.uinoxaline-di-N-oxyde 2-bis-éthoxy-3- diéthylamino-carbonyl-quinoxaline-di-N-oxyde 10 2-bis-méthoxy-3-dipropylamino-carbonyl-quinoxaline-di-N-oxyde 2-b is-mé thoxy-3-pyrrolidino-carbonyl-quinoxaline-di-N-oxyde 2-bis-méth.oxy-3-pipéridino-carbonyl-quinoxaline-di-N-oxyde On entend par acides minéraux ou organiques utilisés pour le procédé de l'invention, des acides dont la constante de dissocia- 9 —5 15 tion se situe dans la gamme d'environ 10 à environ 10 . A titre d'exemples d'acides organiques, on mentionne, en plus de l'acide benzènesuifonique et de l'acide toluènesulfonique, des acides alkyl-sulfoniques ayant jusqu'à 6 atomes de carbone dans le reste alkyle. Pour la mise' en oeuvre du procédé, on utilise de préférence des so-20 lutions aqueuses d'acides minéraux, en particulier les acides halo-génhydriques, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique, et on peut utiliser comme acide halogénhydrique, l'acide ctiloriiydrique tant sous la forme de sa solution aqueuse que sous la forme du gaz. Comme diluants, on peut utiliser en plus de l'eau, des sol-25 vants organiques tels que, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'acide acétique, mais aussi des mélanges de ces diluants . On utilise par mole de 2-bis-di-alcoxy-méthyl-3-carbonamido-quinoxaline-di-N-oxyde , au moins une mole d'acide et au moins 2 30 moles d'eau (dans le cas d'acides organiques ou d'acides minéraux concentrés). La réaction est conduite de la façon suivante : On dissout ou on met en suspension 70 25725 -3- 2059502 10 15 conforme à l'invention précipite rapidement sous la forme cristalline . Si l'on utilise par exemple le 2-diméthoxyméthyl-3-diméthyl-amino-carbonyl-quinoxaline-di-N-oxyde comme matière première et l'acide chlorhydrique comme acide, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant : 0 CH3 ,ch5 C 6 ^OOHj J 1 [Y | + 20Hj0H + (OHjJjHH'BOl CH^ i OH Le nouveau composé est un produit intermédiaire intéressant 20 pour la préparation d'agents chimiothérapiques, notamment d'agents anti-bactériens, et déploie lui-même une activité anti-bactérienne. En outre, on peut l'utiliser comme produit intermédiaire pour la préparation de substances de protection des végétaux. L'activité anti-bactérienne correcte qui permet l'utilisation 25 de ce composé en médecine humaine et en médecine vétérinaire, ressort du Tableau : 70 25725 -4- 2059502 TABLEAU Concentration inhibitrice minimale dans l'essai sur plaque de gélose Température d'incubation : 37 °C, durée de détermination : 24 5 et 48 heures Bactérie Concentration inhibitrice " . minimale, gamma/ml Klebsiella pneumonia 8085 . 150 Streptococcus pyogenes W 100 10 Escherichia coli B 150 Le milieu nutritif utilisé présente la composition suivante : Protéose-Peptone 10,0 g par litre Extrait de viande de veau (substance sèche) 10,0 g par litre Dextrose 2,0 g par litre 15 Chlorure de sodium 3,0 g par litre Phosphate disodique. 2,0 g par litre Acétate de sodium 1,0 g par litre Sulfate d'adénine 0,01 g par litre Chlorhydrate de guanine 0,01 g par litre 20 Uracile 0,01 g par litre Xanthine 0,01 g par litre Gélose neutre 12,0 g par litre La préparation de la nouvelle hydroxy-lactone de quinoxaline-di-N-oxyde est illustrée à l'aide de l'exemple suivant : 25 Exemple 0 0 4 * K C 30 - . N CH II 0 0H On introduit 30>7 g (0,1 mole) de 2-bisméthoxy-méthyl-3-di-méthylaminocarbonyl-quinoxaline-di5rN-oxyde-(1,4) dans 100 ml d'aci-35 de chlorhydrique en solution aqueuse à 10 fi. On obtient une solution limpide et le composé conforme à l'invention se sépare rapidement sous la forme d'un précipité jaune qu'on filtre à la trompe 70 25725 -5- 2059502 au. bout de 6 heures. On obtient ainsi 17 g (72,6 fi de la théorie) de 1 -oxo-3-hydroxy-1,3-dihydro-furo ( 3,4-b ) q.uinoxaline-4,9-dioxyde sous la forme de cristaux jaunes. En vue de la purification, on dissout le composé dans une so-5 lution de bicarbonate de sodium, on filtre la solution obtenue et on acidifie le filtrat. Le composé purifié fond à 156-159°C avec efferve s c enc e. Analyse : . C fi H fi N fi Calculé pour CinH^N„0 (235) 51»3 10 6 2 5 2,6 2,8 12,0 12,6 10 Trouvé 52,0 70 25725 -6- 2059502 KEVEKDIOATIOWS 1. Nouveau 1 -oxo-3-hyclroxy-1 > 3-dihydro-furo ( 3 > 4-b ) quinoxaline-4,9-dioxyde, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 15 2. Procédé de préparation du 1*-oxo-3-hydroxy-1>3-dihydro-furo(3j4-b)quinoxaline-4,9-dioxyde, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des quinoxaline-di-N-oxydes de formule générale : 9 o L 20 1 p ^ (dans laquelle il et R sont des restes semblables ou différents tels que de l'hydrogène, ou un reste alkyle inférieur, les restes 12 25 alkyle R et R pouvant former en combinaison avec l'atome d'azote des constituants communs d'un noyau hétérocyclique pentagonal ou ■k A hexagonal et R et R sont des restes alkyle inférieur semblables 3 4 ou différents, les restes alkyle R et R pouvant former en combinaison avec les atomes d'oxygène, des constituants communs d'un 30 noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal) dans un diluant, avec au moins la quantité théoriquement nécessaire d'un acide minéral ou organique, dans la gamme de température d'environ 0 à 50°C, en présence de la quantité d'eau au moins stoechiométriquement nécessaire .