Brevet FR2062914A1 — publié le 19710702

CED 2062914 la présente invention est relative à de nouveaux dérivés du pyrrole, à un procédé pour les préparer et à leurs applications, notamment en thérapeutique humaine, pour leurs propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et sédatives centrales. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule : Y- - R' (V) S/X(CHp) 2 'n •.dans laauelle R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou 2 i i jramifié de 1 à 6 atomes de carbone, R est- l'hydrogène ou un groupe" ,alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, X représen-: ,te 0 ou H2, Y représente l'hydrogène, un groupe alcoxy ou un groupe; 10 | jhydroxy et n est 1 ou 2, sous réserve que R^ ne soit pas un groupe ! jméthyle lorsque Y est de l'hydrogène et n est égal à 2. Le procédé de préparation suivant l'invention des composés de formule (V) consiste à transformer un composé de formule : R 0 (I) \ (CH,) 2 ;n en un composé de formule : BAD ORIGINAL 70 26034 2. 2062914 R CHgCOOR (ii) V\(CH2)n au moyen d'un ester haloacétique et à faire réagir le composé de formule (II) ou l'acide correspondant (R" = H) avec une aminé de formule R%H2dans des conditions d'hydrogénation, obtenant ainsi un compo'sé de formule N - R ^X(CH2)n (III) (composé de formule (Y) dans leeruel X = 0) que l'on réduit, si on le désire^ en composé de formule N - R (CH2)n (IV) (composé de formule -(Y) dans lequel X = Eg ), R1, f , I, Y et n ayant dans ces formules les significations précitées. BAD ORIGINAL 70 26034 3. 2062914 Les composés de départ de formule (I) sont des composés connus. 2 Les composés dans lesquels R représente un groupe alcoyle peuvent être obtenus à partir des composés correspondants dans lesquels 5 R2 = H (cf. C.F. Chignell et E.L. May - J. Med. Chem. 1965, 8, 385). Les cétones cycliques de formule (I) sont d'abord substituées en position 1 au moyen d'un ester haloacétique, de préférence un ester bromacétique tel que le bromacétate d'éthyle. Cette opération est effectuée par réaction dudit ester soit sur une énamine 10 formée par réaction de la cétone de départ sur la pyrrolidine O (lorsque R = H) (cf. A. Segré, R. Viterbo et G. Parisi - J. Amer. Chem. Soc. 1957, Z2* 3503), soit à froid sur un dérivé sodé de la cétone de départ obtenu au moyen d'hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium dans un solvant anhydre (lorsque R = al-15 coyle). Ce dernier procédé peut également convenir lorsque R = H, mais dans ce dernier cas, on préfère cependant la méthode à 1'énamine. Les esters tétrahydronaphtyl-1 acétique ('n = 2) ou indanyl-1 acétiques (n = 1) répondant à la formule (II) peuvent être utilisés 20 dans le stade suivant du procédé soit tel quels, soit après saponification en acides (R = H) par la soude ou la potasse alcoolique à froid. Les acides ou esters de formule (II) sont ensuite traités 1 1 par un excès d'amine R NH2 (ou d'ammoniac si R = H), en solution 25 dans un solvant inerte vis-à-vis des réactifs en présence, tels que l'alcool, sous une pression d'hydrogène, en présence d'un catalyseur, tel que le Nickel Raney ou le palladium (hydrogénation cata-lytique). Le lactame de formule (III) ainsi formé est isolé par distillation. 30 Les lactames de formule (III ) peuvent être, si on le désire, 70 26034 4. 2062914 " réduits" en aminés de formule (IY) par l'hydrure de lithium et d'aluminium à chaud, dans un solvant anhydre^tel que le tétrahydro-furanne. Les produits de formules (III) et (IV) correspondent respecti-5 vement aux dérivés de l'invention de formule (Y) dans laquelle X■ = 0 et H^. pour obtenir les composés où T = OH, on peut déméthoxyler les composés correspondants dans lesouels Y = OCH^> par exemple au moyen d'acide bromhydrique. 10 On peut également préparer les sels d'addition avec des acides des produits (I) notamment ceux qui ne sont pas toxiques, par dissolution dans l'acide correspondant. On peut ainsi obtenir les halohydrates, notamment chlorhydrates et bromhydrates, succinates, maléates, méthanesulfonates, phosphates, sulfates, tartrates,- acé-15 tates, oxalates, lactates, etc. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1. - Préparation de 1'hexahydro-1,2,3a,4,5,9b méthyl-3 oxo-2 naphto pyrrole. (Formule III; R1 = CfLj ; R2 = Y = H ; X = 0 .; n = 2) 20 A - 69 g (0,472 mole) de tétralone-2 sont transformés en éna mine par chauffage à reflux avec 66,7 g (0,95 mole) de pyrrolidine et 900 ml de benzène en éliminant par azéotropie l'eau formée dans la réaction. Après évaporation du benzène, 1'énamine cristallise. 30 g (0,i5 mole) de cette énamine sont dissous dans 100 ml de 25 benzène et portés à ébullition. On ajoute, en trente minutes, 19,6 ml (0,18 mole) de bromacétate d'éthyle et on poursuit l'ébullition pendant une heure-et-demie. Le benzène est évaporé et le résidu "est porté à reflux avec 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau pendant deux heures. Les solvants sont alors évaporés, le résidu est repris par 30 l'éther, lavé à l'eau et distillé. Il pèse 28 g (rendement 80 °/o) Eb : 137-138°C sous 0,6 mm. C'est le carbéthoxyméthyl-1 oxo-2 tétrahydro-1,2,3»4 naphtalène de formule (il) dans lequel n = 2, R2 = Y = H, R = C2H5. B - On introduit dans un autoclave 50 g de carbéthoxyméthyl-1 35 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène obtenu en'A avec 60 g de méthyl-amine, 200 ml d'éthanol et 5 g de nickel Raney. On chauffe pendant sept heures à 115-120°C sous une pression de 140 kg d'hydrogène. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé. L'huile résiduelle est distillée trois fois sous 0,1 mm : elle passe à 146- BAD ORIGINAL 70 26034 5 2062914 1A8°C. Jïlle pèse 24,5 g (rendement 58 f>). l'huile se solidifie lentement. C ?■ H M % Analyse : pour O-^n^rO : : Calculé : 77,58 7,51 b, 96 •Trouvé : 77,70 ' 7,36 6,94 rJXF: FLK 2. - Préparation de 1'hexah ydro-1,2, 3a,4,5,9b OjvO—1 /1,2b/ nyrrole. (Formule (III : R1 = H2 = Y = H X = O ; n = 2). On introduit dans un autoclave 50 g (0,21 mole) de carbéthoxy-eéthyl-1 oxo-2 tétrahydro-1,2,3 ,4 naphtalène décrit à l'exemple 1, 50 g d'aruioriiac en solution dans 200 craJ d'éthanol et environ 5 g de nickel de Raney. On chauffe rendant six heures à 115-120°C sous pression de 150 kg d'hydrogène. On filtre ensuite le catalyseur, on distille l'éthanol et on recristalllse deux fois le solide dans un mélange eau-méthanol (1-1). On obtient 29 g de produit d'analyse correcte contenant; deux isomères. On isole l'un d'eux par cinq cristallisations dans le trichloréthylène saturé d'eau. On obtient g de -roduit de pF. 125-124°C (tube); rendement 58 5». G H ^ N .-.nalyse : pour 0^^2.5^ : Calculé : 75,97 8,54 7,48 Trouvé : 76,60 7,26 7,72 • L.1 3 . - j réparation de 1 ' hexahydro-l, ? ,3a,4,5 ,9b méthyl-3 na-.hto /1,2b/ pyrrole. (Formule IV : = CH^ ; R2 = Y = H ; X = flg ; n = 2) Gr. introduit dans un ballon 10,1 g (50 millimoles) du dérivé (de formule III) obtenu au stade B de l'exemple 1,5,6 g (ouatre fois la Quantité théorique) d'hydrure de lithium et d'aluminium et '5 IGO cm de tetrauyarofuranne; on porte dix-huit heures au reflux, on hydrolyse par 15 cm'' de propanol-2 puis par 100 cm"' de Glîla en solution saturée. On filtre l'alumine et la lithine qu'on lave ensuite au tétrahydrofuranne. les solvants sont distillés et l'huile résiduelle est dissoute dans l'acide chlorhydrique normal» La solution aqueuse est extraite trois fois à l'éther puis alcalinisée. On extrait alors à l'éther; la solution éthérée est S'.'chée et additionnée t 'une solution de 01H dans l'éther. Le précipité huileux se solidifie lentement. Il est lavé par ébullition dans la méthyl-éthylcétnne, -mi s crista_lis-: dans le propane 1-2. O11 obtient 4,8 g -;roô vit (rendement . "S de pP 1Q5°0. BAD 70 26034 6 2062914 Cl % N % C % H % Analyse : pour C,,H, N.HC1 : Calculé : 15,84 6,26 69,78 8,11 ^ 1 Trouvé : 15,80 6,37 69,56 8,29 EXEMPLE 4. - Préparation de 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b naphto pyrrole. 5 (Formule IV : R1 = R2 = Y = H ; X = H2 ; n = 2) On porte à reflux pendant dix-huit heures, 7 g (37,4 millimoles) du dérivé de formule (111) obtenu à l'exemple 2, 4,2 g (quatre fois la quantité théorique) d'hydrure de lithium aluminium et 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On hydrolyse ensuite par du propanol-2 10 puis par une solution saturée de CINa. On filtre LiOH et Al(OH)^ qu'on lave au tétrahydrofuranne. Le tétrahydrofuranne est distillés on reprend par l'éther et on extrait la solution éthérée par C1H N. La solution chlorhydrique est alcalinisée et extraite à l'éther. La solution éthérée séchée est additionnée de C1H sec. Le précipi-15 té est essoré, séché sous vide, agité dans l'acétate d'éthyle pen-dant dix heures puis recristallise dans 120 cm de propanol-2. On obtient 5 g (rendement 64 %) de produit de pF 188°C. N % C % H % Analyse : pour C-^H-^N.HCl : Calculé : 6,68 68,72 7,69 Trouvé : 6,86 68,35 8,16 20 EXEMPLE 5. - Préparation de l'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b méthyl-3 n. propyl-9b oxo-2 naphto /X,2SJ pyrrole. (Formule 111 : R1 = CHy R2 = n.C^; X = 0; Y=H; n=2) A - A 22,2 g (0,46 mole) d'hydrure de sodium en suspension huileuse à 50 % dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, refroidi 25 à 0°C, on ajoute 86 g (0,45 mole) de propyl-1 tétralone (Formule (l) : n = 2, R2 = n.C^H^., Y = H) puis 78,5 g (0,47 mole) de brom-acétate d'éthyle. Après vingt-quatre heures, on évapore le solvant, on reprend le résidu par 200 ml d'éther et 100 ml d'eau et on décante la pha-30 se éthérée qu'on lave à l'eau et évapore. L'huile résiduelle formée de l'ester de formule (11) brut (R = C2Hc>) est traitée par 1,36 mole de K0H en solution alcoolique 3 N. Après quarante-huit heures à température ordinaire, on évapore l'alcool et reprend par l'eau. La solution aqueuse est lavée à l'a-35 cétate d'éthyle puis acidifiée : l'acide ( Formule 11 : n = 2 - p R =n.C-^H^ - R = H- Y = H) précipite sous forme d'huile qu'on extrait à l'oxyde d'isopropyle et qui cristallise lentement après évaporation du solvant; on le recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi l'acide oxo-2 propyl-1 tétralyl-1 acétique BAD ORIGINAL 70 26034 7. 2062914 E : 101-102°C (Rendement : 66 $>). C c/o II "r- Analyse : poux : ' 73,14 7,36 Trouvé : 73,34 7,45 5 B - Gn introduit dans un- autoclave 34 g (0,138 mole) de l'aci- "" * de oxo-2 propyl-1 tétralyl-1 acétique obtenu en A, en solution dans 100 ml d'éthanol saturé à 20°C de monométhylamine, et 4 g de nickel Raney. l'autoclave est mis sous pression de 110 kg d'hydrogène et chauffé rendant trois heures à 115-120°C. le catalyseur est ensuite 10 filtré, le solvant est distillé et le résidu est fractionné. On obtient le composé cherché de formule (III). Eb : 146-149CC/0,1 mm (Liouide extrêmement visqueux). C H ÎJ c/ô Analyse : pour C-^gE^-jHO : Calculé : 78,97 8,70 5,76 15 Trouvé : 78,91 8,60 5,79 EXEMPLE 6. - Préparation de 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b n.propyl-9b oxo-2 nantit o /Ï,2b7 pyrrole (Formule III : R1 = Y = H; R2 = nCy-^; X = 0; n = 2) On introduit dans un autoclave 33 g (0,133 mole) de l'acide 20 oxo-2 propyl-1 tétralyl-1 acétique obtenu au stade A de l'exemple 5, dissous dans 100 cïïP d'éthanol saturé-de et 4 g de Ni Raney. l'autoclave est mis sous une pression de 110 kg et chauffé pendant trois heures à 115-120°C. Le solvant est ensuite distillé après filtration du catalyseur. Il reste un solide vitreux qu'on dissout 25 dans 50 cm" de cyclohexane chaud. Après seize heures, on essore. 27 g de cristaux qu'on recristallise dans un mélange méthanol •2 -Z (40cm3)-oxyde d'isopropyle (300 cmr) et on obtient 22,4 g (rendement 73 ) de cristaux du composé cherché de formule (III). E = 128°C. 30 C fi H /y E °/o Analyse : pour C^H^gNO : Calculé : 78,56 8,35 6,11 Trouvé : 78,60 8,54 6,18 EXSiv.PLE 7. - Préparation de l'hexahydro-l,2 ,3a,4,5 ,9b méthyl-3 n.propyl-9b naphto /Ï,2b7 pyrrole 35 (Formule IV : R1 = GII„ ; R2 = nC^K^;" X = H2; Y = H;n=2) On introduit dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, 50 cap de tétrahydrofuranne, 1,5 g (ouatre fois la quantité théorioue) d'hydrure de lithium et d'aluminium et i,5 g (0,018 mole) du dérivé de formule (III) obtenu au BAD ORSGINAL 70 26034 8 2062914 stade B de l'exemple 5. On porte au reflux pendant dix heures, •5" puis on hydrolyse par introduction de 5 cm de propanol-2, puis 5 cnP de solution saturée de. ClîJa. Le mélange d'alumine et de li-thine est essoré et lavé au tétrahydrofuranne sous azote, le sol-5 vant est distillé et le résidu est fractionné sous azote; on obtient 3,15 g de liquide incolore. Eb : 94-96°C/0,2. mm Hg se colorant très rapidement à l'air. On le dissout dans l'éther et on ajoute un excès d'une solution de C1H sec dans l'éther. Le précipité gommeux de chlorhydrate 10 est séparé -et chauffé pendant trente minutes sous vide au bain-marie bouillant. Il devient entièrement solide. On le purifie par trois ébullitions successives dans du tétrahydrofuranne. On obtient 2,7 g du produit recherché. E = 182-183°C. C fi H ^ Cl % 15 Analyse : pour C^gE^N.HCl : Calculé : 72,28 8,72 13,34 Trouvé : 72,48 8,95 13,43 EXEMPLE 8. - Préparation de l'hexahydro-l,2 ,3a,4,5 ,9b n.propyl-9b naphto /T,2b7" pyrrole. (Formule IV : R1 = Y = H; R2 = nC^; X = H2; n = 2) 20 On fait bouillir au reflux sous agitation pendant treize heu res, 9,17 g (40. millimoles) du dérivé de formule (III) obtenu à l'exemple 6, 2,24 g de LiAlH, (deux fois la quantité théorique) et 100 car de tétrahydrofuranne. On hydrolyse ensuite par addition de 10 cm d'isopropanol puis de 10 cnr de solution saturée de ClïTa. 25 On filtre l'alumine et la lithine, on distille le tétrahydrofuranne à sec et on reprend le résidu par 45 cm^ de CIH N. La solution chlorhydrique est extraite trois fois pa.r l'éther, puis alcalinigée par un excès de soude. L'huile qui précipite est extraite par l'éther. La solution éthérée est séchée sur CO-,Kn et additionnée de 0 2 30 CIH en solution ethérée. La gomme qui précipite est séchée sous vide. On obtient 5,4 g d'une mousse blanche qui cristallise par séjour dans CH^CLT. E = 162°C. (Rendement : 54 fa). Cl $> C $> H % N % Analyse : pour C-^H^BT.HCl : Calculé : 14,08 71,59 8,81 5,57 35' Trouvé : 13,95 71,50 8,91 5,54 BAD ORIGINAL 70 26034 9. 2062914 EXEMPTA 9. - Préparation de l'hexahydro-l,2 ,3a,4,5>9b méthyl-3 métnoxy-8 oxo-2 naphto /1,2b/ pyrrole. (Formule III : R3^ OH ; R2 = H; X = 0; n = 2 ; Y = OCH-en position S). 5 A - 110 g (0,624 mole) de mét!ioxy-7 tétralone-2 sont transfor més en énanine par chauffage avec 56 g (0,93 mole) de pyrrolidine et 900 ml de benzène, en éliminant par azéotropie l'eau formée dans la réaction. L'énamine est obtenue, après éva.poration du solvant, sous forme d ' une huile. 10 Oelle-ci est dissoute dans 300 ml de benzène et traitée à re flux, par 125 g (0,75 mole) de bromacétate d'éthyle, ajouté en trente minutes. Après un traitement analogue à celui qui a été décrit dans le stade A de l'exemple 1, on isole par distillation 134 g de méthoxy-7 carbéthoxyméthyl-1 tétralone-2 de formule (II) 15 (n = 2; R2 = H; R = 0^ ; Y = OCH^ en 7). Eb : 150-151°C sous 0,3 mm Kg. 3 - On chauffe à 115-125°C, pendant cinq heures, sous une pression de 130 kg d'hydrogène, 133 g (0,5 noie) de méthoxy-7 carbétho-xyméthyl-1 tétralone-2 obtenue en A, 150 g de rnéthylamine, 400 ml 20 d'éthanol et 10 g de nickel Raney. On évapore le solvant et on fractionne l'huile résiduelle. Eb : 154-158°C sous 0,2 mm. On obtient 74 g au produit cherché (Rendement 63 0 ; H Il '/•> Analyse : "mur Op : Calculé : 72,70 7,41 6,06 25 Trouvé : 72,87 6,96 6,22 EXEMPLE 10. - "'réparation de 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b méthyl-3 n.propyl-9b méthoxy-8 oxo-2 naphto /T,2b7 pyrrole. , i o (rornule III : R = Cii„; R" = nC^ïu; X = 0: n = 2 y j ( Y = 0CjI-» en position 8). 0 - 30 A - 127 g (C,58 mole) de méthoxy-7 propyl-1 tétralone-2 sont introduits en une heure à 0°C, dans 30,9 g d'hydrure de sodium en suspension huileuse à 50 dans 500 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite, à 0°C, 107,5 g (0,64 noie) de bromacétate d'éthyle et traite le mélange comme au stade A de l'exemple 5. 35 L'ester ce formule (Tl) (n = 2 ; R" = nC^H^; R = CgH^; Y = 0CK~ en 7) (159 g) est isolé par distillation. Sb : 140-155°C sous 0,1 mmHg. b - 159 g ôe l'ester (17) obtenu en A sont introduits dans un ' aT"6 avec -'00 .'-l d'éthanol, 150 g de isétriylaniire et 10 g de BAD ORIGINAL 70 26034 10. 2062914 nickel Raney. On chauffe pendant cinq heures à 115°C sous une pression initiale de 100 kg d'hydrogène. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le résidu est distillé (Eb : 200-215°C 1 mm). 5 le distillât est purifié par dissolution dans un mélange éther-benzène et extrait par HC1 12IT, d'où le produit cherché est libéré par alcalinisation, extraction à l'oxyde d'isopropyle, puis distillation (Eb : 179-180°C/0,4 mm). Poids 99 g (Rendement 62 fi). 0 fi H fi N fi 10 Analyse : pour C^Hg^NOg : Calculé \ ~ 74,68 8,48 5,12 Trouvé : 74,53 8,68 5,0 EXEMPLE 11. - Préparation de 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b méthyl-3 hydroxy-8 oxo-2 naphto /l,2b7 pyrrole. (Formule III : R1 = CH^; R2 = H; X = 0; n = 2; Y = 15 0H en position 8). 9,4 g (0,04 mole) du produit de formule (II) obtenu au stade B de l'exemple 9 sont déméthoxylés par ébullition avec 50 ml d'acide bromhydrique à 48 fi jusqu'à fin de formation de CH^Br. Après é-vaporation à sec, le résidu solide est lavé.avec une solution,de. 20 CO^HHa, trituré avec de la méthyléthylcétone et cristallisé dans l'acide acétique puis dans l'éthanol (3 g). F : 248°C. C y H fi ' K f Analyse : pour cx3H15îro2 : Calculé : 71,86 6,96 .6,45 Trouvé : 71,92 6,70 6,36 25 On rapporte au tableau I ci-dessous les propriétés physiques et caractéristiques de structure d'autres exemples de produits suivant 1'inventions ainsi que les rendements avec lesquels ils ont été . obtenus : BAD ORIGINAL TABLEAU I. Caractéristioues -oint de fusion 3e élémentaire '!xen rende ou point ( 2 : calculé ; t : .trouvé) nie i 0 ments d'ébullition J'j0 rr Df' L Y n X en c/'c en °C a 0 H Cl 12 H éthyle H * 0 57 127-135 c t 6 6 51 75 78,10 78,48 7,96 8,13 13 méthyle éthyle H 2 0 88 Eb. 142-3/ 0,15 mm de Hg 0 t 6 6 11 20 78,56 78,14 8,35 8,53 14 éthyle H H 2 0 53 Eb. 145-7/ c 6 51 78,10 7 ,96 7,84 0,1 mm de Hg t 6 57 77,92 15 isopropyle H H p 0 40 86 c t 6 6 11 38 78,56 79,18 8,35 8,39 16 méthyle n-propyle hydroxy-8 p 0 85 145 c t 5 5 40 12 74,09 74,34 8,16 8,06 17 méthyle H méthoxy-7 2 0 44 143 c t 6 06 39 72,70 72,67 7,41 7,46 18 méthyle n-propyle H 1 0 94 Eb. 140-4/ ae «S 19* méthyle H méthoxy-8 2 Hp 44 c 5 52 66,26 7,95 t 5 63 66,10 7,98 20* méthyle n-propyle méthoxy-8 2 h2 37 195 c t 4 4 77 97 69.01 69.02 8,51 9,04 12,06 12,03 21* méthyle n-propyle hydroxy-8 2 H2 78 224 c 5 00 68,18 8,58 22* C. t 5 22 68,38 8,71 méthyle n-propyle H . 1 Ho 40 140 c 5 56 71,55 8,81 23 méthyle H hydroxy-8 2 78 158 t c 52 59 8,98 8/43 t 6 56 77,11 8,55 24 H éthyle H 2 H2 28 166 c t 5 5 89 99 70,72 70,30 8,48 8,51 X préparé sous la forme de son chlorhydrate . 70 26034 12. 2062914 Les produits répondant à la formule générale (V) possèdent des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires qui ont été-mises en évidence chez l'animal au moyen des tests suivants : - Test d'Eddy : cf. Jacob et Blozowski - Arch. Int. Pharmaco. 1961, 5 155. 296) : des souris auxquelles on a administré le produit étudié, par voie intrapéritonéale, sont placées sur une plaque métallique chauffée à 5^°C. Le temps de réaction à la douleur thermique est comparé au temps de réaction de souris-témoins. - Test de Eoster : (cf. E. Ko s ter - Î-. Anderson - Peder. Proceed. 10 1959, 18, 412) : on provoque chez des souris ayant reçu le produit étudié par voie orale, des contractions douloureuses par injection intrapéritonéale d'acide acétique dilué. La diminution du nombre des contractures douloureuses par rapport aux animaux témoins permet d'évaluer l'activité analgésique du produit. 15 - Oedème à la Carragénine : un oedème de la patte postérieure du rat est provoqué par injection sous-cutanée dans la région métatarsienne d'une suspension de carragénine à 1 cp (0,1 ml). Les animaux sont sacrifiés cinq heures après, et l'oedème est évalué volu-métriquement en comparant la patte injectée à l'autre. Les produits 20 essayés sont administrés per os, une heure avant la carragénine. - Oedème au formol : même technique que dans le test précédent en utilisant à la place cfe la carragénine une solution de formol à 5 (0,1 ml). - Péritonite au formol : une solution de formol à 1,5 % (l ml) est 25 injectée par voie I.P. à des rats traités ou non par le produit étudié. Après cinq heures, les animaux sont sacrifiés : on mesure le volume du liquide péritonéal recueilli par ouverture de la cavité abdominale. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau II suivant 50 réunissant les doses entraînant une réduction de 50 ejo (DA^q) des phénomènes douloureux ou inflammatoires. TABLEAU II Test de Koster Oedeme à la oedème au carragénine formol 14 20 22 90 mg/kg p.o 100 100 mg/kg 30 mg/kg 50 mg/kg 70 26034 13 2062914 IABLEMT XI.(suite) Produit de Oedème à Oedème Péritonite exemple Test Test de la carra du au T r o d'Sddy Eoster génine formol formol 1 50 mg/kg 100 mg/kg 125 mg/kg 60 mg/kg 15 mg/kg 2 30 mg/kg 100 mg/kg 300 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 3 30 mg/kg 30 mg/kg 200 mg/kg - 4 15 mg/kg 100 mg/kg - 5 125 ag/kg 100 "-g/kg 6 - 350 mg/kg - 7 30 mg/kg 75 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg c o 15 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 9 100 mg/kg 60 mg/kg 300 mg/kg En outre, certains de ces produits (exemples 1 et 6) montrent des propriétés sédatives du système nerveux central mises en évidence par la diminution d'activité snontanée des souris et des rats auxquels ils ont été administrés. "5 Ces propriétés - en particulier les activités analgésiques et' anti-inflammatoires - peuvent être mises à profit chez l'homme pour le traitement de douleurs d'origines diverses, et en particulier de maladies arthritiques et rhumstismales.. les produits peuvent être utilisés par les voies d'administra-10 tion habituelles, à des doses pouvant varier de 50 mg à 2 g -de principe actif par vingt-quatre heures, en association avec un véhicule convenant à la voie d'administration choisie. Les dérivés de formule (IV) correspondant à I = dans la. formule générale forment avec les acides minéraux ou organiques des sels d'addition 15 qui peuvent également êt^e utilisés pour leur administration en thérapeutique. 70 26034 14. 2062914 - KETOHDICAHOHS. - 1 - Dérivés du pyrrole de formule X - R1 (V) \X\(CH2)n . 1 • dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de" 1 à 6 atomes de carbone, X représen- 5 te O ou L, ï représente l'hydrogène, un groupe alcoxy ou un groupe hydroxy et n est 1 ou 2, sous réserve que R ne.soit pas un groupe méthyle lorsque Y est de l'hydrogène, et n est égal à 2. 2 - Dérivés suivant la revendication 1 qui sont : l'hexahydro-1,2,3a,4 ,5,9b méthyl-3 oxo-2 naphto /T,2b_7 pyrrole, l'hexahydro- 10 1,2,3a,4,5,9b oxo-2 naphto 2Â»2b7 pyrroie, l'hexahydro 1,2,3a,4,5_, 9b méthyl-3 naphto /l,2b7 pyrrole, 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b naphto /I,2b7- pyrrole, l'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b méthyl-3 n.propyl-9b oxo-2 naphto'/T,2bj pyrrole, l'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b n.propyl-9b oxo-2 naphto /T,2b7 pyrrole, l'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b méthyl-3 n.propyl-9b naphto /1,2bJ pyrrole, 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b n. propyl-9b naphto /1,2bJ pyrrole, l'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b méthyl -3 méthoxy-8 oxo-2 naphto /T,2b7 pyrrole, 1'hexahydro-l,2,3a,4,5, 9b méthyl-3 n.propyl-9b méthoxy-8 oxo-2 naphto /T,2b7 pyrrole, 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b éthyl-9b oxo-2 naphto /T,2b/ pyrrole, -20 1'hexahydro-l,2,3a,4,5»9b méthyl-3 éthyl-9b oxo-2 naphto /Ï,2b7 pyrrole, 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b éthyl-3 oxo-2 naphto /1,2b/ pyrrole, 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b isopropyl -3 oxo-2 naphto /l,2b/ pyrrole, 1'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b méthyl-3 n-propyl-9b hydroxy-8 oxo-2 naphto '/T^b/ pyrrole, 1 'hexahydro-l,2,3a,4,5,9b méthyl-3 25 méthoxy-7 oxo-2 naphto /T,2b7 pyrrole, le pentahydro-1,2,3a,4,8b méthyl-3 n-propyl-8b oxo-2 indéno /ï,2b7 pyrrole, 1'hexahydro-l,2, 3a,4P5,9b méthyl-3 méthoxy-8 naphto /T,2b7 pyrrole, l'hexahydro-1,2,3a,4,5,9b méthyl-3 n-propyl-9b méthoxy-8 naphto /T,2b7 pyrrole, 1'hexahydro-l,2 s 3a,4,5,9b méthyl-3 n-propyl-9b hydroxy-8 naphto 30 /T,2b7 pyrrole ou le pentahydro-1,2,3a,4,8b méthyl-3 n-propyl-8b indéno /T,2b7 pyrrole. 3 - Procédé de préparation des dérivés de la revendication 1, 70 26034 15. 2062914 caractérisé en ce qu'il consiste à transformer un composé de formule : R 0 (I) X/\(CH2)n en un composé de formule : R' CH2C00R 0 (II) CH2)ri au moyen d'un ester haloacétique et à faire réagir le composé de formule (II) ou l'acide correspondant (R = H) avec une aminé de formule R^NHg dans des conditions d'hydrogénation, obtenant ainsi un composé de formule : O R (III) n (composé de formule (V) dans lequel X = O) que l'on réduit, si on le désire en composé de formule : H\ S H ,2 R (IV) ^MCH2)n 1 p (composé de formule (V) dans lequel X » ), R ,R , X, Y et n ayant dans ces formules les significations précitées.ayant dans ces formules les significations données à la revendication 1. 70 26034 16. 2062914 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'ester haloacétique est un ester bromacétique, tel que le bromacg.-tate d'éthyle. 5 - Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce p 5 qu'on effectue la transformation du composé (I) dans lequel R est l'hydrogène, en le mettant au préalable sous la forme d'une énamine formée, de préférence, par réaction de la cétone de départ sur de la pyrrolidine. 6 - Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce 10 qu'on effectue la transformation du composé (I) en le mettant au préalable sous la forme d'un dérivé sodé^formé, de préférence, par réaction de la cétone de départ sur un hydrure de métal alcalin dans un solvant anhydre. 7 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'-15 on fait réagir le composé sur 1'aminé R"hsiH2 dans un solvant inerte, tel que l'alcool, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que le Nickel Raney ou le palladium. 8 - Procédé suivant la revendication 3-, caractérisé en ce qu'on réduit le lactame (III) en aminé en présence d'hydrure de li— 20 thium et d'aluminium, dans un solvant anhydre, tel que le tétra-hydr ofuranne. 9 - Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce que, pour obtenir les dérivés (Y) dans lesquels Y est un hydroxy, o* déméthoxyle les dérivés (V) correspondants dans lesquels Y est 25 méthoxy, avantageusement à l'aide d'acide bromhydrique. 10 - Un médicament, ayant notamment des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et sédatives centrales, caractérisé en ce qu-'il comprend un dérivé des revendications 1 ou 2, ou l'un de leurs sels non-toxiques d'addition avec des acides.