Brevet FR2100836A1 — publié le 19720324

i 2100836 La présente invention concerne de nouveaux acides benzamidoalkanoïques et leurs sels, leur préparation et leur utili sation comme médicaments dans le traitement et la prévention des désordres cardiaques. 5 Les médicaments selon l'invention permettent de traiter la cardiopathie ischémique avant ou après un infarctus cardiaque, les désordres du rythme cardiaque et les désordres de la transmission du stimulus. La prévention et le traitement des désordres car-10 diaques tels que l'ischémie, la thrombose, l'infarctus cardiaque et les désordres du rythme et de la transmission du stimulus, constituent un problème sérieux. De nombreuses études ont été réalisées pour déterminer les causes profondes et pour trouver des moyens appropriés de prévention et de traitement de ces trou-15 bles, en particulier l'insuffisance cardiaque et l'infarctus cardiaque. Parmi les méthodes pharmacologiques proposées antérieurement en vue de prévenir l'infarctus cardiaque, on rappellera la diminution du taux de cholestérol sanguin, la relaxation des artères et l'administration d'anticoagulants. La fibrillation ventri-20 culaire est un état extrêmement dangereux qu'on traite par un choc électrique administré au muscle cardiaque, et d'autres désordres du rythme et de la transmission peuvent être traités par l'installation d'un dispositif appelé "pacemaker". Bien que ces moyens aient permis d'améliorer 25 dans une mesure considérable la prognose des maladies cardiaques, le problème posé par les désordres cardiaques reste toujours sévère et les problèmes posés par l'infarctus sont encore graves. L'invention concerne des médicaments utiles notamment pour la prophylaxie et le traitement des désordres 30 cardiaques. Elle comprend également des compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, l'un au moins de ces médicaments, ainsi que leurs formes d'administration. Les médi caments selon l'invention sont des composés chimiques nouveaux. Les médicaments selon l'invention, qui sont des 35 acides benzamidoalkanoïques et dérivés, permettent la prophylaxie et la prévention de la cardiopathie ischémique, de l'infarctus cardiaque et des désordres du rythme et de la transmission du stimulus . 71 23486 2 2100836 D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale: 5 dans laquelle x est un nombre dont la valeur va de 3 à 8. L'invention comprend également les sels de ces composés acceptables pour l'usage pharmaceutique. La demanderesse a en outre découvert que 15 ces composés et leurs sels permettaient une prophylaxie et un traitement efficaces des désordres cardiaques^ tels que l'ischémie et l'infarctus cardiaques, les désordres du rythme et les désordres de la transmission du stimulus. 20 à une dose de 2 à 8g par jour pour un individu moyen pesant de 60 à 70 kg. Lorsque l'administration s'effectue par injection intraveineuse ou intrapéritonéale, on utilise de préférence les sels solubles des composés de formule ci-dessus acceptables pour 1'us âge pharmac eut ique. 25 Parmi les composés selon l'invention, on citera l'acide y- (3>^i5-triméthoxjybenj;amido)-butyriquej l'acide /\-(3,4,5-triméthoxybenzamido)-valérique; l'acide 6 -(3,4,5-triméthoxybenza-mido)-caproïque; l'acide 5 -(3,4,5-triméthoxybenzamido)-heptanoï-que; l'acide 1l-3,^,5-triméthoxybenzamido)-octanoIque; l'acide 30 0-(3»^j5-triméthoxybenzamido)-nonanoîque, et naturellement leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. Le dérivé d'acide caproïque constitue le composé préféré, on le désigne dans tout ce qui suit par la notation abrégé "C-3". 35 Par réaction du chlorure de 3>^j5-triméthoxybenzoyle avec l'acide aminoalkanoïque correspondant à une température d'environ -5 à i5°C. Conformément à l'invention, l'aminoacide libre est dispersé 0 10 OCH. Les composés selon l'invention sont administrés Les composés selon l'invention sont préparés 71 23486 3 2100836 dans un poids d'eau à peu près égal et neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à j50% environ en poids. Le mélahge est refroidi à une température de -5 à +5°C et on ajoute peu à peu, sous agitation, le chlorure de 5-triméthoxybenzoyle en main-5 tenant la température au-dessous de 5°C. En général, le rapport molaire entre l'aminoacide et le chlorure d'acide est d'environ 1 à 1,5:1. Pour décolorer la solution, on la traite de préférence par du charbon; on sépare le charbon, par exemple par filtration, et on neutralise le filtrat par HC1 ou H2S0^ dilué jusqu'au 10 voisinage du virage final du Rouge Congo. On sépare le précipité qui s'est formé, par exemple par filtration ou centrifugation, on le lave à l'eau, on le sèche, on le recristallise dans l'éthanol, on le sépare par filtration, centrifugation ou décantation et on le sèche. Le chlorure de 4,5-triméthoxybenzoyle et l'acide . içj C-aminocaproîque existent dans le commerce en quantités industrielles et les qualités commerciales conviennent à l'utilisation dans la préparation des composés selon l'invention. Les acides amino-valérique, aminôbutyrique, aminoheptanoïque, aminooctanoïque, et aminononanoîque correspondants sont préparés selon des techni-20 ques connues par hydrolyse catalysée à l'acide chlorhydrique des lactames correspondants qui sont eux-mêmes des composés connus. On obtient ainsi des sels qu'on fait passer sur une couche de résine échangeuse d'ions pour les transformer en aminoacide libre. Les médicaments selon l'invention, c'est-à-dire 25 les composés répondant à la formule ci-dessus, sont administrés pour le traitement de l'ischémie cardiaque, avant ou après un infarctus cardiaque, pour le traitement des désordres du rythme, en relation ou non avec l'infarctus, et pour les désordres de la transmission du stimulus. L'administration des composés selon ■50 l'invention .constitue une prophylaxie efficace dans les cas d'infarctus cardiaque menaçant et un traitement efficace lorsque l'infarctus a eu lieu. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés sont utilisés en médecine vétérinaire, principalement dans le traitement des animaux familiers, spécia-55 lement des chiens chez lesquels on rencontre fréquemment des problèmes cardiaques. L'infarctus cardiaque se produit fréquemment sans symptômes préalables ou avant que le patient ait fait appel à un 71 23486 4 2100836 traitement provoquant la rémission des symptômes. Mais les médecins sont souvent capables de déceler les symptômes d'une crise approchante et peuvent commencer rapidement l'administration des composés selon l'invention pour parvenir à des effets prophylacti-5 ques. Les composés selon l'invention présentent une faible toxicité et>dans des essais cliniques, on n'a pas observé d'effets secondaires. Des études pharmacologiques ont montré que l'effet principal du composé C-3 se manifestait sur 10 le coeur. Le seul effet observé sur le système circulatoire est une augmentation de la pression sanguine- statique sans modification appréciable de la pression artérielle moyenne. Les doses auxquelles on administre les composés selon l'invention peuvent varier dans des limites étendues. On 15 a obtenu dej bons résultats avec des doses faibles ; 25 mg/kg/jour et avec des doses fortes atteignant 500 mg/kg/jour. Dans les cas cliniques humains, tous les désordres cités ci-dessus répondent en général à des doses de 2 à 8g par jour et par patient, et de préférence d'environ 6g par jour. Ces doses s'entendent 20 pour un individu moyen d'un poids de 60 à 70kg, et correspondent donc à une dose en général d'environ 25 à 200mg/kg/jour. Les doses préférées sont d'environ 40 à lOOmg/kg/jour. L'administration peut être effectuée en une seule dose quotidienne ou à raison de plusieurs fractions à intervalles périodiques. En géné-25 ral, pour le traitement de l'infarctus cardiaque et des désordres associés, on préfère administrer périodiquement des doses plus faibles, et par exemple de 500mg 6 fois par jour. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sous-cutanée, intraveineuse ou intra-jO péritonéale. Lorsqu'on les adminitre par injection sous-cutanée, intrapéritonéale ou intraveineuse, on les utilise de préférence sous la forme de leurs sels neutres hydrosolubles. On peut utiliser un sel soluble quelconque acceptable pour l'usage pharmaceutique on préfère les sels de sodium ou de potassium, et plus particuliè-35 rement les premiers nommés. Pour l'administration orale, les composés sont de préférence utilisés à l'état d'acides libres mais on peut également, ici encore, faire appel à des sels acceptables pour 71 23486 5 2100836 l'usage pharmaceutique, par exemple les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Dans un mode opératoire approprié, on peut administrer les acides libres en mélanges avec la quantité équimoléculaire de bicarbonate 5 de sodium ou de potassium. Dans les exemples figurant ci-après, les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à l'état de sels de sodium en raison des facilités de manipulation de la solution aqueuse de sel, mais les poids indiqués se rapportent à l'acide libre. Lorsqu'on procède à une administration 10 orale, les composés sont de préférence utilisés à l'état de comprimés contenant 500mg de constituant actif avec un liant approprié dont un grand nombre sont bien .connus. On peut préparer commodément des comprimés appropriés à l'administration à des patients humains ou animaux 15 et contenant 50 à 500mg de constituant actif selon l'invention, soit à l'état d'acide libre, soit à l'état de sel acceptable pour l'usage pharmaceutique. Pour l'administration orale, spécialement pour les bébés et les petits enfants, ainsi qu'en médecine vétérinaire pour les petits animaux, des comprimés contenant une 20 dose faible de constituant actif: par exemple 50 mg, donnent satisfaction. On peut également préparer des comprimés contenant moins de 50 mg de constituant actif et, dans certains cas spéciaux, ces composés peuvent être utiles, mais en général, une dose inférieure à 50mg est trop faible dans là pratique et nécessiterait 25 chez un patient moyen m- ncmbre excessif de conprJmés. On peut également préparer des comprimés contenant plus de 500mg, mais la plupart des patients ont des difficultés à avaler des comprimés de grande dimension. Les exemples suivants illustrent l'invention sans 30 toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendeht en poids sauf mention contraire. EXEMPLE_1 On dissout 26,2g (0,2 mole) d'acide 5-aminocaproï-que dans 30 ml d'eau et on neutralise par 12,2g de NaOH dissous 35 dans 30 ml d'eau. On refroidit le mélange à une température de 0 à 5°C et on ajoute peu à peu, sous agitation, 36g (0,15 mole) de chlorure de 3j>5-triméthoxybenzoyle en maintenant la température à 5°C ou au-dessous. On traite la solution par du charbon, 71 23486 6 2100836 on filtre et on acidifie par HC1 dilué jusqu'à virage final du Rouge Congo; durant cette opération, il se forme un précipité. On le filtre, on le lave à l'eau, on le sèche et on recristallise dans l'éthanol chaud. On filtre les cristaux et on sèche; 5 rendement : 44g d'acide £-(3,4,5-triméthoxybenzamido)-caproîque ("C-3") fondant à 119-120°C; rendement : 90%. La toxicité orale aiguë du C-3 a été appréciée par conversion de l'acide libre en sel de sodium qu'on a administré à des rats femelles d'un poids approximatif de 100g. On n'a pas pu 10 établir la DL_n, mais elle est supérieure à 6g/kg (en acide libre), la quantité maximale qui a pu être administrée. A l'administration péritonéale, la DL__ est de 2,5g/kg, ce qui représente 5 fois la 5U , dose quotidienne moyenne envisagée. A 1 administration par perfusion intraveineuse continue à un volume de 1 g/kg par mn jusqu'à 15 une dose maximale de 3 g/kg, la mortalité a été d'un animal sur 8. Chez les souris femelles pesant•environ 20 g, la DLj-q à l'administration intrapéritonéale est supérieure à 2,5 et inférieure à ~5,0 g/kg; à l'administration orale, la DL^Q est d'environ 5g/kg. Par perfusion intraveineuse continue à un volume 20 de 0,2 ml/mn (1 g/kg/mn) pour une dose totale d'environ 2,5g/kg, le C-3 provoque le décès d'environ 50# des animaux. On a procédé à des essais de tolérance sur 30 rats femelles par admlnitration orale quotidienne pendant 33 jours d'une dose de 500mg/kg (solution à 5$) et d'une dose de 300 mg/kg 25 (solution à 6%) par administration intrapéritonéale. Au cours de ces essais de tolérance, on n'a pa pu observer de changement appréciabfe Il aucune mortalité, aucune variation dans le corps ni dans les poids du foie, des reins, des glandes surrénales, du coeur, de la rate et des ovaires. Chez les animaux traités par le C-3 30 et également chez certains des animaux témoins, on a observé un gonflement modéré du foie et du rein, mais ce phénomène a été considéré comme de peu d'importance relativement à la toxicité spécifique du C-3. EXEMPLE_2 35 On a étudié les effets du C-3 préparé par le mode opératoire de l'exemple 1 sur le .coeur chez des rats et des lapins par injection intraveineuse d'un unité par kg de vasopressine 71 23486 7 2100836 ("Pitressin" de la firme Parke Davis Co.), une hormone pituitaie antidiurétique. On sait que l'administration de la vasopressine provoque des variations dans le voltage et la morphologie ou la forme de l'onde T. Elle provoque également 1 krythmie et l'isché-5 mie du myocarde. On a constaté que ces altérations électro- cardiographiques étaient empêchées par l'administration du C-3. Le traitement par ce composé n'a pas fait apparaître de dilatation coronaire et on n'a pas non plus observé de diminution apparente du pouvoir de contraction du ventricule. 10 On a procédé à d'autres essais permettant d'étudier l'effet du C-3 préparé par le mode opératoire de l'exemple 1 sur le coeur de lapins. Sur ces animaux, on a produit un infarctus cardiaque artificiel en ligaturant l'artère coronaire gauche descen-15 dante de manière à arrêter complètement la circulation du sang. Chez un groupe d'animaux, on a commencé l'administration intrapéritonéale du C-3 (sel de sodium) un jour avant ligature de l'artère. On administré le C-3 à raison d'une dose intraveineuse unique de 50mg/kg et par jour accompagnée d'une dose intrapéritonéale 20 unique de 50mg/kg et par jour. L'un des animaux traités de cette manière est mort mais la cause de ce décès n'est pas connue. Il n'est pas dû à l'infarctus cardiaque. Dans un autre groupe, on a commencé l'administration du C-3 à raison de 50mg/kg jusqu'à un total de 150mg/kg après développement suffisant des symptômes 25 de l'infarctus cardiaque, c'est-à-dire 10 h environ après cet infarctus. On a conservé un troisième groupe d'animaux comme témojLns. On a obtenu les résultats suivants: Nombre total Nombre de Doses animaux décès néant 24 9 néant traités avant l'infarctus .14 1 lOOmg/kg/jour traités après l'infarctus 6 0 150mg/kg/jour On a contrôlé tous les jours par électrocardiogramme la nature de l'image d'infarctus. La gravité de l'accident __ a été déterminée par la présence d'un complexe QS dans deux vais-35 seaux pré-cordiaux et au moins un vaisseau peripherique, conformément à une pratique connue des spécialistes. On a constaté par ce moyen que l'infarctus était moins sérieux chez les animaux traités que chez les animaux témoins. 71 23486 8 2100836 4 On a apprécié l'influence du C-3 sur les désor dres du rythme en employant deux posologies: dans un cas, le médicament a été administré en une dose quotidienne unique de lOOmg/kg; dans l'autre cas, le médicament a été administré en qua-5 tre doses de 200 mg/kg/jour. La moitié de chaque dose a été administrée par injection intraveineuse et l'autre moitié par injection intrapéritonéale. La fréquence des désordres du rythme, et en particulier des plus sévères, est beaucoup plus faible chez * les animaux traités par le C-3 que chez les animaux témoins. 10 En outre, la dose plus forte répartie dans la journée agit plus efficacement que la dose inférieure unique. On a par ailleurs sélectionné pour des essais histologiques quatre lapins du groupe traité par le C-3 à raison d'une seule dose quotidienne de 50mg/kg par voie intraveineuse 15 plus 50mg/kg par voie intrapéritonéale en commençant le jour avant la ligature de l'artère coronaire et en poursuivant 5 jours après cette ligature. Trois autres lapins ont servi- d'animaux témoins. Cinq jours après l'infarctus provoqué, on.a saigné tous les animaux à' mort et on a prélevé leurs coeurs. On a rapidement perfusé les 20 coeurs à l'aide de formaline à 10$, on les a fixés et on les a colorés par des techniques classiques. Les observations histologiques les plus importantes sont les suivantes : a) la zone d'infarctus est plus étendue chez lés animaux non traités que chez les animaux i traités par le- C-3. En outre, chez les lapins témoins, les dégâts 25 ■ anatomiques s'étendent non seulement au tissu subendocardial et subépicardial comme chez les animaux traités par le C-3.» mais également au tissu intramural: b) l'activité macrophagique dans la zone d'infarctus est beaucoup plus prononcée chez les animaux témoins que chez les animaux traités; c) les lapins traités par 30 le C-3, etron les animaux témoins, présentent un nombre appréciable de fibres du myocarde intactes mélangées avec le tissu connec-tif remplaçant les cellules musculaires nécrotiques. On a apprécié l'effet curatif du C-3 sur l'infarctus du myocarde chez les lapins dans le groupe pour lequel le trai-35 tement a débuté 8 à 10 h après ligature de l'artère coronaire. On a injecté le C-3 à 6 lapins par voie intrapéritonéale à une dose de 50 mg/kg plus, par voie intraveineuse^à une dose de 50 mg/kg, 4 fois par jour jusqu'à la fin des essais. Dans ces conditions: 71 23486 19 2100836 1) on n'a pas observé de décès en 6 jours; 2) on n'a observé aucun trouble du rythme; 3) "un:-animal seulement présente les diagrammes électrocardiographiques'typiques d'un infarctus étendu; les diagrammes électrocardiographiques des 5 autres lapins sont typi-5 ques d'un infarctus cardiaque de dimension moyenne. Six jours après l'occlusion de l'artère coronaire, les diagrammes électrocardiographiques indiquant l'infarctus cardiaque ont pratiquement disparu chez tous les animaux. EXEMPLE_4 10 On a administré le C-3 préparé par le mode opéra toire de l'exemple 1 par voie orale à 50 cas cliniques de désordres cardiaques présentant des symptômes de cardiopathie JsdhÉnJqE dus à un infarctus cardiaque, des désordres du rythme et des désordres de la transmission du stimulus, à une dose de 3 g/jour/personne pendant 15 10 jours, à raison de 6 comprimés de 500mg (décrits dans l'exemple 9 ci-après) répartis dans la journée. Dans 20 cas d'insuffisance coronaire due à l'infarctus du myocarde_,on a observé une amélioration de la tolérance à l'effort, mise en évidence par une réduction dans le nombre 20 et l'intensité des attaques sténocardiaques. Le second jour après l'infarctus, l'électrocardiogramme est normal lorsque le traitement a débuté peu après l'apparition de l'infarctus, mais on obtient de bons résultats même lorsqu'on débute le traitement 8 jours seulement après l'infarctus. 25 Dans ce groupe figurent 20 cas d'arythmies extra- systoliques qui manifestent une amélioration du rythme après administration du C-3. 10 autres cas présentent des désordres de la transmission atriove'ntriculaire et intraventriculaire du stimulus. Ces 30 cas sont améliorés après l'administration du C-3. EXEMPLE 5 On prépare 1'-acide 3,4,5-triméthoxybenzamido-A-valérique fondant à l40-l4l°C par le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant l'acide £-aminocaproîque par l'acide A.-aminovalé- -35 rique. Le composé obtenu a été soumis à l'essai d'activité anti-vasopressine sur des lapins comme décrit dans l'exemple 2; on a obtenu des résultats analogues à ceux de cet exemple. 71 23486 2100836 10 exemple_6 On prépare l'acide 3,4,5-triméthoxybenzamido-7-butyrique fondant à 138-140°C par le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide Ê-aminocaproIque par 5 l'acide -y-aminobutyrique. Le composé obtenu, soumis à l'essai d'activité antivasopressine sur des lapins comme décrit dans l'exemple 2, donne des résultats analogues à ceux obtenus dans ce dernier exemple. EXEMPLE_7 10 On prépare par le mode opératoire de l'exemple 1 l'acide 3j^»5-triméthoxybenzamido-5-heptanoIque fondant à 142-144°C, mais en remplaçant l'acide 5-aminocaproïque par l'acide s-amino-heptanoïque. Le composé obtenu a été soumis à l'essai d'activité antivasopressine comme décrit dans l'exemple 2; on a obtenu des 15 résultats semblables à ceux obtenus dans cet exemple. EXEMPLE 8 On répète les essais de l'exemple 3 dans tous leurs détails essentiels, mais en utilisant comme animaux d'expérience, à la place des lapins , 10 chiens bâtards pesant de 20 8 à 18kg. Cinq des animaux, servant d'animaux témoins, ne sont pas traités. Les 5 autres sont traités par le C-3 (sel de sodium) à une dose d'un gramme administrée par voie sous-cutanée 4 fois par jour. Le traitement est commencé 4 h avant l'infarctus coronaire et poursuivi les jours suivants. Tous les chiens non traités meu-25 rent; un seulement des chiens traités meurt. Les résultats obtenus montrent que chez les chiens comme chez les lapins, le traitement amoindrit dans une mesure radicale les symtômes électrocardiographiques de l'infarctus cardiaque et réduit la mortalité. 30 ?XEMPLE_2 On prépare une composition pharmaceutique sous forme de comprimés par mêlante de 500 mg de C-3 avec 500mg d'amidon de maïs et 50mg de saccharose. On met ce mélange à l'état de comprimés résistants sur une machine appropriée. Ces comprimés peuvent 35être utilisés en administration orale sur des malades humains ou animaux souffrant de désordres cardiaques. Ils conviennent tout particulièrement dans la prophylaxie d'une menace d'occlusion risquant de conduire à un infarctus. 71 23486 2100836 ii EXEMPLE_10 On prépare une composition pharmaceutique destinée tout particulièrement à des enfants et de petits animaux pour le mode opératoire de l'exemple 9, en remplaçant les quantités utili-5 sées dans cet exemple par les quantités suivantes: C-3 : 50mg; amidon : 25mg; saccharose : 25mg. EXEMPLE 11 On porte au reflux pendant 1 heure un mélange de 30mg (0,21 mole) de caprylolactame, 23 ml d'HCl concentré et 75ml d'eau. On neutralise par l'hydroxyde de sodium aqueux à 50$ et on ajoute encore 21g d'hydroxyde de sodium en solution dans 200ml d'eau. A cette solution maintenue à 5-10°C au bain de glace, on ajoute en deux heures 6l g du chlorure de l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque. On maintient l'agitation pendant une nuit, puis on 15 acidifie par HC1 dilué. Le précipité obtenu est recristallisé dans l'éthanol aqueux; on obtient un produit fondant à 117-ll8°C qui est l'acide Q-(3,4,5-triméthoxybenzamido)-octanoïque. EXEMPLE_12 Dans un ballon de 3 litres à trois tubulures équipé 20 d'un thermomètre et d'un agitateur et soumis à un refroidissement, extérieur, on place 332g (1,95 mole) du chlorhydrate de l'acide ^-aminocaproïque et 300ml d'eau. On neutralise cette solution au tournesol par une solution à 30$ d'hydroxyde de sodium (environ 350mL), A la solution claire, on ajoute une solution froide de 122g d'hydrô-25 xyde de sodium dans 300ml d'eau. On maintient la température entre 5 et 10°C pendant qu'on ajoute par portion 360g (1,-56 mole) du chlorure de l'acide 3^^J5-triméthoxybenzoïque de manière qu'après chaque addition du chlorure d'acide on parvienne à une dissolution presque complète.Durant cette phase de l'opération, la masse de 30 réaction est diluée peu à peu par de l'eau, de manière à maintenir le mélange suffisamment fluide; il faut environ 1 litre d'eau. Lorsqu'on a ajouté tout le chlorure d'acide (1 heure 30 environ) on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante, puis on traite par du> charbon actif (2-S) et on filtre dans un bêcher 35 de 5 litres. On acidifie enduite la solution par HC1 dilué jusqu'à virage final du Rouge Congo. Le précipité qui se forme est filtré et lavé avec soin à l'eau froide jusqu'à disparition des ions chlorure. Le produit est séché à l'étuve à 70-80°C. Le rendement 71 23486 12 2100836 en produit brut est de 491g; on recristallise ce produit dans 1 200ml environ d'éthanol à 99$ en décolorant au charbon actif. Après séchage à 70-80°C, on obtient j54-5g de cristaux blancs d'acide N-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)- 5 121-122°C. Par concentration de l'alcool utilisé pour la cristallisation, on obtient un second jet de 90g de produit pur. La quantité totale obtenue est donc de 435g (rendement 86$). Les doses recommandées au cours des premières 24 h suivant un infarctus sont les suivantes: 10 2 à 4 g par phléboclyse; 1 à 2 ampoules (chaque ampoule contenant 2 000 mg du sel de sodium du composé de l'exemple 1 dissous dans la quantité suffisante d'eau distillée stérilisée pour un volume final de 10 ml) dissoute dans 400 à 600 ml de solution saline. 15 2 à 4 g par administration intraveineuse; 2 à 4 ampoules réparties en 2 à 4 administrations (chaque ampoule contient 1 OOOmg du sel de sodium du composé de l'exemple 1 dissous dans une quantité suffisante d'eau distillée stérilisée pour compléter à volume final de 10 ml). 20 2g par administration intramusculaire ; 8 ampoules réparties en 4 administrations (chaque ampoules contient 250 mg du sel de sodium du composé de l'exemple 1 et une quantité suffisante d'eau distillée stérilisée pou? compléter à volume final de 3 ml). 25 4 à 6 g par administration orale; 8 à 12 compri més (chaque comprimé contenant 500 mg du sel de sodium du composé de l'exemple 1 et une quantité d'excipient suffisante pour former un comprimé). 4 à 6 g par administration orale; 8 à 12 ampoules 30 (oiiaque ampoule contenant 1 ou 2 g du sel de sodium du composé de l'exemple 1 dans une quantité d'eau suffisante distillée stérilisée pour compléter à volume final de 10 ml). Le troisième ou quatrième jour après début du traitement, les doses peuvent être réduites à la moitié de celles 35 indiquées ci-dessus. Le traitement ne doit pas être interrompu avant la troisième semaine suivant l'infarctus. Dans la phase d'attaque comme dans la phase d'entretien, le traitement peut être réalisé au moyen d'une ou plusieurs des différentes formes d'administration. 71 23486 2100836 13 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale: CH^O ^ C-NH-(CHè)xCOOH dans laquelle x est un nombre dont la valeur va de 3 à 8, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé 10 en ce que x est égal à 3. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que x est égal à 4.- 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que x est égal à 5. 15 5- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que x est égal à 7. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle avec le sel de 20 sodium d'un aminoacide répondant à la formule: nh2-(ch2)xcooh dans laquelle x est un nombre dont la valeur va de 3 à 8, à une 25 température de 0 - 5°C, on acidifie la solution par HC1 ou H2S04 dilué jusqu'à virage final du Rouge Congo, ce qui provoque la précipitation du composé recherché qu'on sépare et qu'on purifie. 7. A titre de médicaments humains et vétérinaires nouveaux, utiles notamment pour la prophylaxie et le traitement 30 des désordres cardiaques ischémiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8. Compositions thérapeutiques humaines ou vétérinaires contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 35 9. Composition thérapeutique selon la revendica tion 8, caractérisée en ce que le constituant actif est l'acide 3»4j5-triméthoxybenzamido-E-caproïque ou l'un de ses sels, acceptables pour l'usage pharmaceutique. 71 23486 2100836 14 10. Composition thérapeutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le constituant actif est l'acide 3,4,5-triméthoxybenzamido-^-octanoîque ou l'un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 5 - 11. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 8 à 10. 12. Formes d'administration selon la revendication 11, permettant d'administrer des doses de 25 à 500 mg/kg/jour. 13. Formes d'administration selon la revendica-10 tion 11, permettant d'administrer des doses d'environ 25 à 200mg/kg/jour. 14. Formes d'administration selon la revendication 11, permettant d'administrer des doses de 25 à 500mg/kg/jour pour le traitement de désordres cardiaques ischémiques chez les 15 chiens. 15.Formes d'administration selon la revendication il permettant d'administrer des doses de 25 à 500mg/kg/jour pour le traitement de l'ischémie cardiaque résultant de la thrombose du myocarde.