Brevet FR2054482A1 — publié le 19710423

L'invention est relative S de nouveaux médicaments à base de dérivés de 11isoquinolëine et â de nouvelles isoquinolëines substituées, et elle concerne plus particulièrement, parce que c'est dans le domaine de cette application qu'.ils paraissent présenter le plus 5 d'intérêt, mais non exclusivement, de nouveaux médicaments antispasmodiques de grande valeur. Les médicaments en question contiennent, en tant que principe actif, au moins une isoquinolëine substituée, ou des dérivés directs de celle-ci, tels que ceux résultant de la quaternarisation de leur 10 atome d'azote ou leurs sels, cette isoquinolëine substituée étant caractérisée par le fait quëLle présente la formule : 20 dans laquelle-A comporte un groupe mono- ou polyméthylëne, le cas échéant substitué ; le groupe méthylène rattaché au groupe phényle peut le cas échéant être remplacé par un hétéroatome, tel que l'oxy-' gêne ou le soufre ; R^ est un atome d'hydrogène ou représente un ou plusieurs substituants indentiques ou différents entre eux, tels que 25 des radicaux halogène, alcoyle, alcoxy, aralcoxy, hydroxyle en l'une ou plusieurs des positions 5, 6, 7 ou 8 sur le groupe isoquinolëine, deux desdits substituants pouvant également, lorsqu'ils sont voisins, former un groupe dioxy-méthylène ; est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle ; est un atome d'hydro-30 gène ou représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents entre eux, tels que des radicaux halogène, nitro, amino, hydroxyle, alcoyle, alcoxyle ou aracoxyle fixés en des positions quelconques sur le noyau phényl desdites isoquinolëines substituées, deux de ces substituants pouvant également, lorsqu'ils sont voisins, 35 former un groupe dioxy-méthylène. Dans les isoquinoléines substituées préférées, utilisées dans .les médicaments selon l'invention, le radical A est constitué par un groupe monométhylène, les susdits groupes de substitution R, .étant constitués par des groupes alcoxy, notamment mëthoxy, deux BAD ORIGINAL 69 23764 2 2054482 10 groupes R.j voisins pouvant également comporter un élément alcoyle commun, notamment constituer un groupe méthylène-dioxyle. En particulier5 le principe actif des médicaments selon l'invention est avantageusement constitué .par une isoquinoléine de formule 15 dans laquelle Rg est de l'hydrogène ou un groupe méthyle; R^ est un atome d'hydrogène ou constitue des radicaux hydrogène, halogène ou méthoxyle, identiques ou différents, en des positions quelconques sur le noyau phényle de ladite isoquinoléine substituée, les isoquinoléines substituées susdites, dont de nombreuses 20 constituent également elles-mêmes des produits industriels nouveaux, peuvent être préparées' par un procédé dérivé de la méthode reportée par BOBBITI, WINTER et KIELY (j. Org. Chem., 1965, 30» 2459-2460) pour la préparation de certaines benzyl-4 isoquinoléines, ce procédé comportant les étapes suivantes : 25 - condensation, avec un aminodiacétal, d'un dérivé carbonylé de formule : r,-' a2 30 dans laquelle R^ et R^ ont les significations susdites; - hydrogénation, qui petit être réalisée simultanément avec la précédente condensation, de la base de SCHIFF qui en résulte? 35 - cyclisation en milieu acid.e du N-benzyl-aminodiac étal obtenu en une dihydro-1,2 isoquinoléine, qui peut ne pas. être isolée et - condensation de cette dihydroisoquinoléine avec un dérivé carbonylé de formule : BAD ORIGINAL 69 23764 3 2054482 CH = O ' B"CH = ° 5 R3 selon que le groupe A est un groupe mono- ou polyméthylëne, B étant dans le dernier cas, constitue par un groupe alcoylène présentant une unité méthylène de moins que A, ayant cependant dans tous 10 les cas la signification sus-indiquée. Les exemples suivants permettent d'illustrer la présente invention, sans toutefois être limitatifs. Les points de fusion ont été pris en tube capillaire sur appareil Buchi-Tottoli (F^) ou sont des points de fusion instantanés 15 pris au bloc Maquenne (F^) ou sur un banc Kofler préalablement étalonné (FK)• Les spectres infrarouges ont été enregistrés à 1'état pur pour les liquides et en solution dans le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone pour les solides. Les spectres ultraviolets ont été dé-20 terminés en solution méthanolique. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été pris dans le deutérochloroforme, le tétra-méthylsilane étant utilisé comme référence interne. La pureté des produits obtenus à été également contrôlée par chromatographie en couche mince (C.C.M.) sur le support de silice 25 connu sous la désignation "Support de silice G merck". Exemple 1 Préparation du (diméthoxy-3,4 benzy) aminoacétal diéthylique : On fait réagir 33,2 g (0,2 mole) d'aldéhyde vératrique et 26,6 3 g (0,2 mole) d'aminoacétal diéthylique dans 150 cm d'éthanol abso-30 lu commercial dans les conditions opératoires selon BOBBITT (Loc. cit.). Après hydrogénation (l/2h environ) à température ambiante et sous 1,7 atmosphères, en présence de 2 g d'oxyde de platine d'Adams 3 préalablement réduit dans 50cm d'éthanol absolu commercial, on obtient, le solvant étant évaporé sous pression réduite, 59,8 g d'acé-35 tal. Le produit brut est pratiquement pur et il n'y a aucun inconvénient à l'utiliser tel quel pour les synthèses ultérieures. On obtient,après distillation à 130-131°/_ mm,59,5 g de (diméthoxy-3,4 benzyl) aminoacétal diéthylique (rendement de 99,5 %) présentant les caractéristiques chimiques et physiques suivantes : 69 23764 4 2054482 Analyse ( 283) Cal» % % G 63,66 H 8,90 N 4,95 0 22,61 Tr„ % : 63,49 8,94 4,92 22,58 5 ^ = -|, 506g I.R. (film) : 3510 cm"1 (NH libre) ; 3280 cm"1 (NH lié) ; 2860 cm-1 (CH)0 10 Exemple 2 Préparation Ae la diméthoxy-6.7 benzyl-4 isoquinoléine "base : Le diméthoxy-3,4 bensylaminoacétal diéthylique obtenu ci-des-sus, sous forme de base, est condensé en milieu aoide avec 42,4 g (0,4 mole) de benzaldéhyde, en suivant le mode opératoire indiqué 15 par BOBBIIT, WIHTER et KIE1Y (loc. cit.). la base isoquinoléique est extraite au chloroforme après alca-linisation de la phase chlorhydrique. Les phases chloroformiques sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide. On obtient 56,8 g de diméthoxy-6,7 ben-20 zyl-4 isoquinoléine sous forme d'une huile brunâtre indistillable. Afin d'obtenir son spectre de RMflT, nous avons régénéré la base à partir d'un échantillon de son bromhydrate, dont un mode de préparation est décrit ci-après. 200 mg de bromhydrate sont ajoutés à une solution vivement agi-25 tée de soude à 10 foa La base précipite. On extrait à l'éther, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche les phases éthérées sur sulfate de sodium, puis évapore au bain-marie (vide à la fin). On obtient une huile jaune clair qui cristallise en un composé blanc. = 94-95°» 30 O.C.M.. Rf. =0,8 (chlorure de méthylène + 10 fo de méthanol), tache jaune Analyse G^H^Ogïï" (279) Gale, fâ : G 77,48 H 6,14 H 5,02 0 11,47 35 Tr. fâ i 77,42 6,24 5,09 11,44 I.R. (CHClJ 1625 cm"1 (G = N) ; 2970 cm"1 (CH) "3 R.M.U. (GDG13) 3,84 et 3,98 ppm (2 singulets, 3H, 3H, 20CH5); 4,32 ppm (1 singulet» 2H, GHg benzylique) ; 7,08 (1 singulet, 1ïï) ; 7,23 (1 singulet, 5H + 1ïï) ; 8,3 (1 singulet, 1H) ; 8,96 ppm (1 sin-40 gulet, 1H) (au total 9 protons aromatiques et hétérocycliques). 69 23764 5 2054482 Préparation de dérivés de la diméthoxy-b,7 benzyI-4 isoquinoléins base : a) Bromhydrate - 15 S de base brute sont dissous dans 15 enr' d'al- "A cool à 96°. On ajoute 20 cm d'acide bromhydrique à 40 ?»; le sel se 5 prend immédiatement en masse. Poids ; 10,9 g ? î\p = 195°. On recris-» tallise dans l1 éthanol jusqu'à point de fusion constant JP^, = 197-198°. Apres séchage au pistolet pour 18 analyse, = 199-200° „. G.G.H., Rf - 0,8 (chlorare de méthylène + 10 fô de méthanol), tache jaune 10 On observe que les sels ont les mêmes Rf que les bases libres. Analyse C^gïï^gOgîJBr (360) Cale, fô : G 60,05 H 5,04 H 3,89 Br 22,20 Tr. io : 59,76 4,82 4,06 22,36 a t— U.V. (Cary) (méthanol)A = 245 nm, £ = 49750 310 ni, I p 1 £ = 7500 ; 325 nm, £ = 6000a b) Picrate - On dissout 0,5 g de base brute et 0,5 g d'acide picri-que pur dans le minimum d'éthanol pour donner une solution limpide à chaud. On obtient après un lent refroidissement des cristaux jau- 20 nés. Ils sont lavés à l'éther, puis recristallisés dans un mélange éthanol-eau (1/l). Analyse C24H20091Î4 Cal. % : C 56,72 H 3,97 N 11,03 0 28,34 Tr. % : 57,00 4,00 10,76 28,14 25 = 177-178° c) Iodométhylate - 10 g de base brute (0,035 mole) et 49 g (21 ,,6 ■z -z enr) d'iodure de méthyle (0,35 mole) dans 85 enr d'éthanol absolu sont chauffés 5 mn au bain-marie. On laisse refroidir, porte au ré-30 frigérateur, essore les cristaux formés et les recristallise dans l'alcool à 96° jusqu'à point de fusion constant, = 231-232°, 3 g. Analyse C^H^qOJH (421) Gale, fa : G 54,20 H 4,79 N 3,33 Tr. % : 54,21 4,76 3,30 35 Exemple 3 Préparation de la diméthoxy-6.7 (diméthoxy-31.4' benz.yl)-4 isoquinoléine : A partir de 33,2 g (0,2 mole) de vératraldéhyde, de 26,6 g 40 (0,2 mole) a1aminoacétal diéthylique et de 66,4 g (0,4mole) d'alBAD ORIGINAL 69 23764 6 2054482 déhyde vératrique? on obtient, en suivant le mode opératoire reporté pour la diméthoxy-6,7 benzyl-4 isoquinoléine, 56 g de base brute, huile brune indistillable„ I.R.- (film) : 1665 cm"1 (C = N) ; 2900 cm"1 (CH) • 5 Préparation de 1* iodométhylate de diméthoxy-6,7 (diméthoxy-3',4* benzyl)—4- isoquinoléine : 14>4 g (0,42 mole) de base et 91 g (0,64 mole) (33 cm^) d'iodure de méthyle sont dissous dans 300 em^ d'acé-tonitrile0 On abandonne 1 h à température ambiante, puis chauffe 4* h à reflux» Après concentration sous vide au tiers de son volume,, 10 la solution laisse déposer 7,3 g d® iodomé thylate, cristaux jaune clair que l'on recristallise dans 1'acétonitrile. Pjj = 237-238° 0.GoM,. Rf = 0,56 (chlorure de méthylène + 6 % de méthanol) Analyse G^H^O^NI ^81 ^ Gale® ic % C 52,43 H 5SQ3 % 2,91 I 26,37 0 13,31 Tr. % : 52961 5,23 3,25 25,83 13,56 ÏÏ.V. (Lérès) (méthanol)Kmair = 258 nm, £ - 54112 j 316 nm, 20 £ = 12985 Exemple 4 ' - " - Préparation de la diméthoxy-6,7 orthochlorobenzyl-4 isoquinoléine A partir de 30 g (0,18 mole) d8aldéhyde vératrique, de 24 g (0,18 mole) d1aminoacétal diéthylique et de 50,6 g (0?36 mole) 25 dsorthochlorobenzaldéhyde, on obtient, en suivant les modes opératoires des exemples 1 et 2, 52,3 g de "base huileuse. 1.R..(film) s 1612 cm"1 (C = N) ? 2930 cm"1 (GH)» isoquinoléine s 30 a) Bromhydrate - 10 g de base brute sont dissous dans le minimum d'alcool à 96°. On ajoute 15 enr d'acide bromhydrique à 40 Un composé blanc précipite que l!on recristallise dans 1!éthanol jusqu'à fusion constante« 1g, = 199-200°. 35 ' • G.GoM.. Rf = 0,68 (chlorure de méthylène + 6 fo de méthanol) Analyse C..)gH1 ^NClBr (394,5) Cale0. fo : G 54,80 H 4,35 N 3,56 Br 20,25 Cl 8,99 0 8,11 Tr. % : 54,33 4,27 3,79 20,04 8,45 8,33 40 U.V. (Lérès) (méthanol)\ax = 242 nm, £ = 51332 ; 297 nm, £ = 7232 BAD ORIGINAL 69 23764 7 2054482 317 nm,g = 7397 ; 329 nm,£ = 6904. b) Picrate - On l'obtient par la méthode indiquée à l'exemple 3 ; après recristallisation dans le mélange éthanol-eau (1/1) jusqu'à fusion constante. 5 Analyse C^H^O^Cl (542,5) Cale. % : C 53,13 H 3,53 N 10,31 Cl 6,53 O 26,55 Tr. % : 53,53 3,67 9,90 6,55 26,28 Ft = 199°. 10 Exemple 5 Préparation de la diméthoxy-6,7 parachlorobenzyi-4 isoquinoléine On l'obtient, en adoptant les modes opératoires des exemples 1 et 2 à partir de 29,1 g (0,175 mole) d'aldéhyde vératrique, de 26,6 g (0,2 mole) d'aminoacétal diéthylique et de 49 g (0,35 mole) 15 de parachlorobenzaldéhyde. Après l'addition d'eau, un précipité abondant de chlorhydrate se dépose. On essore sur buchner et rince abondamment à l'éther. Le chlorhydrate, gommeux et visqueux tout à la fois, ne peut être recristallisé. La phase aqueuse et le précipité de chlorhydrate sont alcalinisés par de l'ammoniaque jusqu'à 20 pH 8. On extrait au chloroforme, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient 61,2 g de base isoquinoléique brute. I.R. (CC14) 1615 cm-1 (C = N) ; 2940 cm"1 (CH) ; Préparation de dérivés de la diméthoxy-6,7 parachlorobenzyl-4 25 isoquinoléine : a) Bromhydrate - A 10 g de base brute dans le minimum d'éthanol à 3 96°, on ajoute 15 cm d'acide bromhydrique à 40%. On obtient 3,6 g de bromhydrate que l'on recristallise dans 1'éthanol jusqu'à point de fusion constant, FT = 204-205°. 30 C.C.M., Rf = 0,72 (chlorure de méthylène + 6% de méthanol), tache jaune ■ Analyse Cl8Hl702NClBr + 0,5 E.£> (403,5) Cale. % : C 53,58 H 4,50 N 3,47 0 10,07 35 Tr. % : 53,82 4,64 3,54 10,11 U.V. (Lérès) (méthanol)A = 244 nm, £ = 52854 ; 313 nm, raax _ £ = 9369 ; 327nm,£ = 8547 b) Picgate - Il est obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 3 et après recristallisation dans le mélange éthanol- 40 eau (1/1), FT = 209-210°. BAD ORIGINAL 69 23764 8 2054482 10 Analyse gOgïl^Cl (542,5) Cale, fo : C 53,13 H 3,53 ff 10,33 Cl 6,53 0 26,55 Tr. % ; 53,47 3,60 10,11 6,49 26,58 Exemple 6 Préparation de la diméthosy°6,7 méthyl-1 orthochlorobenzyl-4 isoquinoléine A partir de 24 g (0,133 mole) d'acétovératrone, de 17,7 g (0,133 mole) d'aminoacétal diéthylique et de 36,5 g (0,26 mole) d'orthochlorobenzaldéhyde8 on obtient, par le même mode opératoire que dans les exemples précédents, 6,1 g de diméthoxy-6,7 méthyl-1 orthochlorobenzyl-4 isoquinoléine, solide beige. Après lavage à 1'éther anhydre,1^=128°„ Préparation de dérivés de la diméthoxy-6,7 méthyl-1 orthoçhloroben-•j 5 zyl-4 isoquinoléine : a) Bromhydrate - A 10,4 g de base brute dissoute dans le minimum d!isopropanol, on ajoute 20 cm d'acide bromhydrique à 40 %, On précipite le bromhydrate par addition d9éther anhydre. On recristallise jusqu'à point de fusion constant dans l'isopropanol anhydre. 2Q ]?T = 198-199°. O.O0M0. fif =0,50 (chlorure de méthylène + 6 % de méthanol), tache j aune Analyse 0^ gOgîîClBr (409) Cale, io % G 55,79 H 4,68 N 3,42 Cl 8,67 Br 19,54 25 Tr0 % : 55,78 4,79 3,55 8,83 19,41 U.V. (Lérès) (méthanol)Arnpy = 244 nm, £ = 53042 ; 296 nm, £= 17382 ; 313 nm, £ = 19427 ; 327 nm, £= 18405. *>) Picrate - Il est préparé en solution éthanolique, selon le mode opératoire décrit à 1®exemple 3. Lavé à 1'éther puis recristallisé 30 dans un mélange éthanol-eau (1/|) jusqu'à point de fusion constant. 214-215°. G25H21°9K4C1 (557) Cale. % % G 53,90 H 3,80 0 25,81 U" 10,06 Cl 6,37 Tr. % ; 53,84 3«82 25,45 10,01 6,28 Les isoquinoléines substituées définies plus haut se sont révélées posséder une activité antispasmodique du type de celle de la papavérine, cependant notablement plus importante que celle-ci, notamment au niveau de l'intestin et des coronaires, tout en présentant une toxicité nettement plus faible. 35 40 BAD ORIGINAL 69 23764 9 2054482 Dans le seul but d'illustrer 18 invention, de façon bien entendu non limitative, on présentera ei-dessous quelques résultats de l'étude pharmacologique qui a été menée en rapport avec ces sabstancss» Afin de faciliter i'ezposé, les substances testées seront iden-5 tifiées dans ce qui suit par les désignations arbitraires suivantes PV.J pour le broahyârate de àiméthoxy-6,7 benzyl-4 isoquinoléine ? PVg pour le broffihydrats de diniéb!io:;:y-6,7 paraciilorobenayl-4 isoquinoléine ; PVj pour le bromhydrate ds uisiétliosy-b, 7 orthochlorobenzyl-4 iso-1O quinoléine; pour le bromhydrate de diméthozy-6,7 méthyl-1 orthochlorobenzyl-4 isoquinoléine| PVg pour l'iodométhylate de diméthoxy-6,7 (diméthoxy-31,4' benzyl-4 isoquinoléine. 15 Essais de toxicité La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris à jeun. Les produits ont été administrés per os» La dose léthale 50 (DL 50) a été définie en utilisant la méthode de LITCHFIELD et WILCOXOif (J. Pharm. Exp. Therap. 1949, £5.» 99-113) o Les résultats obtenus sont 20 exprimés dans le tableau I ci-dessous. 'TABLEAU I 25 30 ; ; ! Produit ! ! ! T DL 50 (mg/'kg) \ ! ; ; ! PV 1 ! ; PV 2 ; i pv 3 i . | PV 4 . j ! PV 8 ! ; Papavérine (Chlorhydrate) J 1 ! | 2300 i 2500 ; > 2500 ! > 2500 j ;> 2500 l 450 ; i La comparaison de la toxicité de ces substances avec celle du chlorhydrate de papavérine déterminée dans les mêmes conditions est, 35 comme il résulte du tableau, nettement à l'avantage des premières» L'activité antispasmodique importante des substances formant les principes actifs des médicaments selon l'invention a été mise en évidence par les tests variés suivants. Test de l'organe isolé de MAGMJS : Ce test est appliqué aux 40 substances à tester selon le mode opératoire décrit par MAGMJS dans BAD GfiiGINAL 69 23764 10 2054482 Arch. Ges. Phvsiol., 1904 , 107 , 123. Un iléon de cobaye est mis en survie dans l'.ne cave contenant 20 ml de liquide de tyrode a 37°C. On roaiiae un spE.sr.ie au moyen, soit de 11 acërylcholine, soit de l'histamine, soit du chlorure de 5 baryum, Ces substances sont Laissées en contact avec l'organe jus-■ qu'à l'spparitJLôn du spasme riaximum. Pour rechercher un effet antagoniste de la substance à tester, celle-ci est laissée pendant 1 nui dan:; le bain. Ensuite, on réalise de nouveau un. spasme 0 tc.es a i ' t _ _• _ i r une On a déterminé la dose (ED 5 0 substances orêcêdepinent ci- ug/nil) qui entraîne une di- :étv;oholine, de l'his- minution de 50 'j de l'effet spasmeg'ne ùe 1 tamine et du chlorure de harymvi. Les résultats ont été reportés dans le tableau II ci-dessous, 5 dans lequel a ï -t5 1er résultats obtenus avec le chlorhydrate de papavérine. T A 3 L a :T - 5 0 ( : PV, Papavérine . : )ig/ml PV2 Jig/ral pv3 jag/ml PV4 ) pg/ml j Acétylchcline 0,05 jig/ml 6, 6 jig/ml ] 3,6 1/8 00 ï '—1 ) 2,55 ) ) """* j ) 2,6 ) Histaminé 0,05 j.ig/m.1 14,3 jig/ral ] 3,5 1 1 ' i CO 1 - 1 1 CM 1 2,4 Ba Cl„ 50 31g/ml 4,-pg/nl ; 2,7 1,8 4,4 ! ) 2,2 ) ) substances PV , PV0, PV, ont X •'* une activité supéri- .-Ji Les k- eure à celle de la papavérine vis-h-vi^ de l'effet spasmocrëne du chlorure de baryum, de l'histamine et de 11acétylcholine, la même conclusion s'étendant également à la substances P'/3 vis-à-vis de. 11 erf et spasrnogëne du chlorure de barvu:;i et de 1'scêtvlcholine. Test du coeur isolé de I..Y^5?';vi"rr - Ce test est atJDliqué au:: substances à tester, ^elon le orccassur- on^ratoir A l'aide du montage du genre de celui décrit dans la su-dite publication, les gouttes provenant du coeur, passant devant uni cellule photo-électrique, sont comptées au moyen d'un app?.i-'.il em'egis 1/ \ BAD ORIGINAL COPV 69 23764 n 2054482 treur. Il est ainsi possible de déterminer le débit coronarien. Oe test a été appliqué dans les mêmes conditions à la papavérine et à la substance connue sous la désignation "AMPLIVIX", Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau III ci-5 dessous. L'activité antispasmodique des substances testées, qui se traduit par une augmentation importante du débit coronarien, apparaît comme très nettement supérieure à celle de la papavérine et au moins égale à celle de l'AMPLIVIZ. TABLEAU III 10 Produit Dose Y/ml Pourcentage d'augmentation Papavérine 3 62 AMPLIVIX o 4 53 PV, o 4 52 P v2 0 4 46 PV3 o 4 46 PV, o, 4 47 20 Etude sur la motilité intestinale chez le chien après perfusion de chlorure de baryum. La recherche d'un effet spasmolytique intestinal a été effectuée chez le chien anesthésié au pentobarbital à la dose de 40 mg/ 25 kg» Par voie intrapéritonéale selon la technique de J. HIDALGO, C.R. THOMPSON, Arch. Int. Phariaacodyn., 1965, 153» 105-125. Appliquées dans ce test, les substances PV^ , P^, PV^ et PV^ présentent une activité positive notable à l'égard du péristaltisme intestinal à des doses de 10 mg/kg par voie intraveineuse et inhi-30 bent pendant un temps prolongé le spasme duodénal provoqué par la perfusion lente d'une solution de chlorure de baryum, injectée à la concentration de 0,1 mg/kg à la vitesse de 1 ral/mn. L'activité antispasmodique des médicaments selon l'invention a de même été mise en évidence par la mise en oeuvre du test de la 35 stimulation du nerf laryngé supérieur chez le chat selon la technique de D0MEÏTJ0Z, Arch0 Exp. Path. PharmaK., 1952, 215, 19-24, conformément à laquelle on produit chez le chat une toux par l'excitation électrique toutes les 10 minutes pendant 25 secondes du nerf laryngé supérieur au moyen d'impulsions rectangulaires fournies par 40 un neurostimulateur, notamment de celui connu sous la désignation COPY 69 23764 12 2054482 j j | "neurostimulateur RACIA". j L'administration préalable au chat par voie intraveineuse, no- j tamment de la substance PV^ à raison de 15 mg/kg, produit l'abolition complète de la toux pendant plus de 23 minutes et une réduction 5 de la toux pendant plus de 53 minutes. Les résultats paraissent encore meilleurs lorsque la substance est administrée par voie orale. Administrée de cette façon chez le même chat que ci-dessus, elle a produit une abolition complète de la toux pendant une période ayant dépassé une heure. Ces résultats 10 sont d'autant plus intéressants qu'ils montrent que la substance j PV^ est apte à franchir la barrière intestinale, de sorte que l'on j. peut efficacement envisager l'administration orale de ces substances à des patients, contrairement à de nombreux antispasmodiques courants qui ne peuvent être administrés que par voie parentérale0 15 II a également été déterminé que les subs.tances en question étaient, au moins jusqu'à un certain point, dépourvues des effets : secondaires qui affectent quelquefois de façon gênante les possibi- ! lités d'utilisation de certains antispasmodiques courants. Il a en particulier été mis en évidence, notamment par l'inter- ; 20 médiaire de la technique du repas coloré de MACHÏ (J„ Amer. Ass„, 1931» 20, 558) que ces. substances avaient un effet beaucoup moins important sur la propulsion intestinale, notamment chez le rat, que l'atropine. De plus, le test décrit par WINTER (j.. Pharmacol., 1948, 94-97), 25 mettant en oeuvre la potentialisation du sommeil à 1'hexobarbital chez la souris, a montré l'absence pratique d'action, même à des doses importantes, des substances en question sur le système nerveux . central. Les substances à étudier et la papavérine à titre d'étalon de 30 référence, en suspension dans la gomme arabique à 10 ^ (dans l'eau), ont été administrées par voie intrapéritonéale en les quantités indiquées dans le tableau IV ci-dessous, 15 minutes avant l'injection, également par voie intrapéritonéale, d'hexobarbital à la dose de 100 mg/kg, à des souris femelles, de souche Swiss, pesant entre 20 35 et 25 g. Des souris témoins (auxquelles n'a été administrée au préalable que la gomme arabique) ont également été traitées avec 1'hexobarbital (première rangée horizontale de chiffres du tableau IV)„ Les résultats exprimés dans le tableau IV ci-dessous ne traduisent un changement, d'ailleurs peu significatif, des durées moyennes 40 de sommeil que pour des doses très élevées des substances en question, COPV 69 23764 13 2054482 changement qui ne s'étend encore qu'à certaines d'entre elles. . TABI^AU IV 5 Produits 15 mn avant 1'hexobarbital 100 rag/kg i.p. Dose rag/kg i.p. S'ombre d'animaux Durée moyenne du sommeil mn Témoins - 35 33 10 Papavérine 50 20 20 8 45 33 PV1 50 16 37 15 PV2 50 7 33 PV3 50 20 ; es oo [ 65 42 PV4 20 10 49 20 00 £ 50 8 28 Tous les tests qui viennent d'être envisagés démontrent donc de façon très efficace le haut pouvoir antispasmodique des substan-25 ces expérimentées. Au surplus, ce pouvoir, qui se retrouve dans les différentes isoquinoléines substituées qui ont été expérimentées, confirme qu'il peut être attribué, comme dans le cas de la papavérine, à la structure de base de la formule oui peut être schématisée comme suit : de sorte que les substituants sur les noyaux isoquinoléiques et 40 phényliques de cette structure peuvent être déplacés ex changés par BAD ORIGINAL COPY 69 23764 14 2054482 d'autres sans pour autant perdre leur activité pharmacologique ou thérapeutique, comme on l'a démontré pour d'autres alcaloïdes tels que la papavérine, l'eupaverine ou la neupavérine. Sn particulier, les radicaux portés par le groupe isoquinoléi-5 que des isoquinoléines substituées des médicaments selon l'invention doivent pouvoir, comme les auteurs ci-dessous l'ont montré pour la papavéxûne, être constitués par : un-CH^ (J.G. BEASTLEY et A. BURGER, J. Med. Ghem., 1964, 2, 686-689, 10 Indian J. Ghem. 1967, J>, 401-403) de nombreux groupements éthers de phénol (K.V. ISSEKHTZ, M. LEIiFZIIvGER et Z. DIRNER, Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 1932, i 64, 15o, H. KREITMAIR - Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 1932, 164 15 158) de l'hydrogène (V. BRUCiSER et G. J?0D0R - Anu. Ghem., 1935, 518, 226; Bec, 1938, 71, 541). De même, par analogie avec les observations faites en rapport 20 avec la papavérine par C. 713L, R. DORME et P. RIMPE1 - Bull. Soc. Ghim., 1966, 1956-1966", R^ peut être non seulement un atome d'hy- j drogène ou un radical méthyle comme envisagé ci-dessus, mais aussi ' 25 Les mêmes conclusions s'appliquent à R^ qui dans le cas de la • papavérine peut, l'activité antispasmodique étant conservée dans tous les cas, être modifié (C. VIBL, R. DORME et P. BUMPP, Bull. Soc. Ghim., 1966, 1956-1966), notamment comprendre un ou plusieurs radicaux identiques ou différents entre eux, notamment comporter : 30 un atome de chlore. (S, MJNÂVALLI, G.A. BEAT et C. VIEL, Bull. Soc. Ghim., 1966, 3311-3318); un groupe méthyle : (J.G. BEASILSY et A. BURGER, J. Med. Ghem.,■ 1964, 7, 686-689); un atome de brome et deux radicaux méthoxy (A. QUSVAÏÏVILLSR et 35 M. CHOIX - Thérapie, 1954, 64-67) comme les susdits auteurs l'ont montré pour la papavérine. De même, A peut, par analogie avec les résultats obtenus avec la papaverine par les auteurs ci-dessous, comprendre un radical al-coylène (CHp)^, l'indice n variant de 1 à 4, l'allongement de la 40 chaîne pouvant même résulter en un accroissement de l'activité COPY BAD ORIGINAL 69 23764 15 2054482 antispasmodique : 3. i-îuiTAVALLI, G.a. BHAT et G. VI3L, Bull. Soc. Ghim., 1966, 3311-3318); M. WALTER, H. BE3BNDORP et 0. SGHiiTDER, Helv. Ghim. Acta., 1961, 1546-54; ihid. 1963, 46, 1127-32. 5 Le susdit groupe alcoylène pouvant être rattaché directement, ou par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre : R„ DORT'E, P. RUMPP, C. VIEL, R. IIOHIN, D. VIGIER et G. MttNILLBï - Bull. Soc. Chim., 1965, 2582-2587. Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés scus 10 toutes les formes usuelles pour l'usage oral, rectal ou parentéral, notamment sous forme de tablettes, comprimés, granulés, sirops, suppositoires, solutions injectables, etc., le principe actif étant, dans toutes ces formes, associé avec les véhicules, excipients ou supports courants, tels que ceux utilisés notamment en association 15 avec la papavérine. Ils peuvent être administrés en des doses quotidiennes maximales variant de 50 mg à 3 g, de préférence de 500 mg à 2 g. Ensuite de quoi, on obtient des médicaments antispasmodiques que leur activité, de même que leur absence de toxicité et d'effets 20 secondaires indésirables rendent particulièrement intéressants pour l'usage en médecine humaine et vétérinaire. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses 25 diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes„ COPY 69 '23764 16 2054482 ! REVENDICATIONS 1 - Médicament, notamment antispasmodique, contenant, en tant que principe actif, au moins, une isoquinolëine substituée ou des dérivés directs de celle-ci, tels que ceux résultant de la quater-5 narisatio.n de leur atome d'azote ou leurs sels, cette isoquinoléine substituée étant caractérisée par le fait qu'elle présente la formule : dans laquelle A comporte un groupe mono- ou polyméthylêne, le cas échéant substitué, dont le groupe méthylène rattaché au groupe phé-xyle peut, le cas échéantêtre remplacé par un hétéroatome, tel •que l'oxygène ou le"soufre ; R^ est un atome d'hydrogène ou repré-20 sente un ou plusieurs substituants identiques ou différents entre eux, tels que des radicaux halogène, alcoyle, alcoxy, aralcoxy,hy-droxy en l'une ou plusieurs des positions 5, 6, 7 ou 8 sur le groupe isoquinoléique, deux desdits substituants pouvant également, lorsqu' ils sont voisins', former un groupe dioxy-méthylène ; R£ est un atome 25 d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle ; est un atome d'hydrogène ou représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents entre eux, tels que des radicaux halogène, • nitro, araino, hydroxyle, alcoyle, alcoxyle ou aralcoxyle fixés en des positions quelconques sur le noyau phényle desdites isoquinolé-30 ines substituées, deux de ces substituants pouvant également, lorsqu'ils sont voisins, former un groupe dioxy-méthylène. 2 - Médicament'" selon la revendication 1, caractérisé par le fait que A est un groupe méthylène, 3 - Médicament' selon l'une des revendications 1 ou 2, caracté-35 risé par le fait que le ou les groupes de substituants sont constitués par des groupes alcoxy, notamment méthoxy, deux groupes R^ voisins pouvant comporter un élément alcoyle commun, notamment pour constituer un groupe méthylène-dioxyle. 4 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le 10 15 COPY 69 23764 ' 2054482 fait qu'il contient au moins-une isoquinclfcine substituée de formule : // il \\ // ni: o XN -- \ \\ \=/ "R, ! 1 1 CK,;Û- - ^ T 10 a3 dans laquelle Rg est de l'hydrogène ou un groupe méthyle; R^ est un atome d'hydrogène ou constitue des radicaux hydrogène, halogène ou méthoxyle, identiques ou différents, sur le noyau phényle de ladite 15 isoquinoléine substituée. 5 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait que son principe actif est constitué par au moins l'une des isoquinoléines substituée suivantes : - la diméthoxy-6,7 benzyl-4 isoquinoléine 20 - la diméthoxy-6,7 (diméthoxy-3',4' benzyl}-4 isoquinoléine - la diméthoxy-6,7 orthochlorobenzyl-4 isoquinoléine - la diméthoxy-6,7 paracnlorobenzyl-4 isoquinoléine - la diméthoxy-6,7 méthyl-1 orthochlorobenzyl-4 isoquinoléine. 6 - Sn tant que produits industriels-nouveaux, les diméthoxy-25 6,7 benzyl-4 isoquinoléines portent ou non des substituants sur le groupe bensyl, 7 - Produit selon la revendication o, caractérisé par le fait qu'il est constitué par la. diméthoxy-6,7 benzyl-4 isoquinoléine. 8 - Produit selon la revendication 7, caractérisé par le fait 30 qu'il est constitué par la diméthoxy-6,7 (diméthoxy-3',41 bensyl)- 4 isoquinoléineo 9 - Produit selon la revendication 7, caractérisé par le fait, qu'il est constitué par la diméthoxy-6,7 orthochlorobenzyl-4 isooui-noléine. 35 10 - Produit selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il est constitué par la diméthoxy-6,7 parachlorobenzyl-4 iscaui-noléine. 11 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il est constitué par la diméthoxy-6,7 méthyl-1 orthochlorobenzyl- COPY 69 23764 4 isoquinoléine. 18 2054482 V BAD ORfGfNAL