Brevet FR2059960A1 — publié le 19710611

La présente invention concerne un sel nouveau de l'O-acétyl mandelate de diméthyl amino éthanol. Plus particulièrement, ce nouveau composé chimique est utile comme médicament antispasmodique et l'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ce principe actif qui est le maléate de l'O-acétyl mandelate de DMAE répondant à la formule Formule brute : C18H23 8N Poids moléculaire : 381 Le produit est cristallisé, légèrement hygroscopique, de saveur piquante puis amère. Le produit est très soluble dans l'eau, l'éthanol, l'acétone et le chlorure de méthylène ; peu soluble dans l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'éther éthylique et ltheptane. Le pH d'une solution aqueuse à 1 % est de 3 environ Point de fusion (tube scellé) : 79790 Co L'analyse élémentaire a donné les résultats suivants Carbone ...... 55,5 % pour une valeur théorique de 56,69 % Hydrogène .... 6,11 % " " " " " 6,03 % Azote 3,66 % I' " n n n 3,68 % Oxygène .0 33,47 % " " " " " 33,60 % Le composé défini ci-dessus peut etre fabriqué selon le mode opératoire suivant Dans un tricol muni d'un réfrigérant ascendant, d'une ampoule à brome, d'un agitateur magnétique et d'un bain-marie, on introduit successivement - le benzène anhydre (séché sur du sQiP-n) ...... 100 ml - le chlorure d'O-acétyl mandeloyle .......... 0,1 mole (ou 21 g) - le Dimethyl amino ethanol 0,11 " (ou puis en goutte à goutte (en refroidissant par un bain d'eau 10 g) glacée) par l'ampoule à brome - la triethylamine ................................ 0,15 " (ou 15 g) on note la formation du chlorhydrate de triethylamine qui précipitez La durée d'addition de la triethylamine est de 30 minutes environ. On laisse au repos, à la température du laboratoire, pendant une nuit. Le lendemain, on chauffe la masse réactionnelle au bain-marie vers 50-600 pendant 2 heures. On refroidit, verse dans 100 ml d'eau distillée glacée, décante la couche benzénique, extrait 2 fois les eaux-mères avec 50 ml de benzène chaque fois. On réunit les phases benzéniques, on les lave 3 fois avec 50 ml d'eau glacée chaque fois. On sèche sur 40 g de chlorure de-Calcium anhydre, filtre, chasse au bain-marie l'excès de benzène. On distille enfin le résidu sous bon vide et recueill-e environ 22 à 23,5 g de l'ester, liquide fluide incolore. Eb 0,1 mm : 1260 210 Indice de réfraction n 21 = l,4959 D La salification par l'acide maléique et recristallisation sont faites ensuite selon le procédé suivant A une solution aqueuse de 0,1 mole d'acide maléfique, on ajoute o,1 mole de O-acétyl mandélate de dimethyl amino ethanol. Agiter, concentrer à sec sous vide ; le résidu pâteux est repris par l'acétone et précipité par l'éther. Ce précipité est enfin cristallisé dans l'acéta~ te d'méthyle anhydre. L'intérêt majeur du ai maléate de l'O-acétyl mandélate de diméthyl amino éthanol en dehors du fait qu'il s'agit d'un composé cristallisé, très peu hygroscopique réside dans le fait qu'il s'agit d'un composé doué de propriétés antispasmodiques intéressantes sur les muscles lisses et peu toxique. La toxicité aiguë a été étudiée chez la souris par voie intraveineuse et orale. DL 50 souris voie I.V. .................... 190 mg + 22/kg dL 50 souris voie per os ................5500 mg + loOo/kg L'activité antispasmodique du produit a été objectivée sur l9Ileon de cobaye d'une part et sur l'arbre bronchique de ce même animal selon la technique de Kouzett Rosier d'autre part. Les résultats obtenus montrent qu'il s'agit d'une substance qui inhibe les spasmes induits au Chlorure de baryum et d'une substance très nettement anticholinergique. L'action sur le rythme cardiaque d'un chien anesthésié au nembutal est nulle. A dose suffisante, on observe un effet hypotenseur assez prolongé. Le composé a fait l'objet d'une expérimentation clinique qui a confirmé les résultats obtenus chez l'animal, un double processus action papaverinemique (musculotrope) et action anticholinergique (on ne retrouve cependant pas les inconvénients de l'atropine). Ainsi dans le doiaine visceral, d'excellents résultats ont été obtenus dans le traitenent des affections douloureuses du tractus digestif : ulcères gastriques et duodénaux, hyperkinesies biliaires, coliques hépatiques, colites spasmodiques ; de même en gynécologie, des dysaénorrhées ont été traitées avec succès (70 % de cas favorables). Enfin, les spasmes de l'arbre urinaire ont été levés dans la grande majorité de cas (70 % de cas avec bons ou très bonsrésultats). D'autre part, en thérapeutique vasculaire, le produit s'est révélé intéressant dans le traitement de l'hypertension artérielle. Dans la très grande majorité des cas, le produit a été bien toléré; Aucune modification de la formule sanguine n'a été notée même après usage prolongé. Aucun signe d'intolérance hépatique ou rénale nta pu être relevé. On indique ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, les formules de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention contenant le maléate de l'O-acétyl mandelate de dimethyl amino éthanol seul ou associé à d'autres principes actifs. 1) Dragées maléate de l'O-acétyl mandelate de DMAE O, 100 g excipient Q.S.P............................ 1 dragée 2) Suppositoires maléate de l'O-acétyl mandelate de DMAE ........ 0,100 g Noramidopyrine méthane sulfonate de sodium ..... 0,500 g 3) Ampoules buvables Sorbitol 0 5,000 g maléate de l'O-acétyl mandelate de DMAE O, loo0,100 g Excipient citraté et aromatisé Q.S.P. .........10 ml 4) Ampoules injectables (IM) Maléate de l'O-acétyl mandelate de DMAE O, loo0,100 g Excipient tamponé Q.S.P. ................ 5 ml 5) Granulés enrobés Iodoquinoléine sodique 0 1 g Maléate de l'O-acétyl mandelate de DMAE ...... 2 g Sous-nitrate de bismuth léger ................. 25 g Mucilage naturel (gomme sterculia > 30 g Excipient Q.S.P. ..............................100 g REVENDICATIONS 1. Nouveau composé chimique, le maléate de l'O-acétyl mandelate de di methyl amino éthanol, de formule soit C18H2308N - PM : 381 2. Un procédé de préparation du composé de la revendicatim 1 et notam ment la salification de l'ester par l'acide maléique conduisant à un produit cristallisé et très peu hygroscopique. 3. A titre de médicament nouveau utile pour lever les spasmes des muscles lises et donc applicable au traitement des spasmes du tube digestif, des voies genitourinaires, et bronchiques0 4. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif le maléate de l'0-acétyl mandelate de DMAE selon la revendication nO 3. 5. Les compositions selon la revendication nO 4 administrables par voie orale, rectale et parentérale. 6. Les compositions selon les revendications 4 et 5 dans lesquelles le principe actif faisant l'objet de la revendication nO l peut être associé à d'autres principes actifs.