Brevet FR2068396A1 — publié le 19710827

Cette invention concerne des nouveaux composés adamantyl thiadiazoles ayant la formule structurale et leurs sels. Chaque R dans la formule I représente l'hydrogène, un halogène, un radical trihalométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, amine, alcanoyl inférieur-amine, alcoyl inférieur-amine ou di-alcoyl inférieur-amine. Ils peuvent être identiques ou dif férenis dans un composé donné. B représente le radical basique contenant de l'azoteS symbolisé par Dans la formule II, chacun de R1 et R2 représente l'hydrogène, un radical adamantyle, adamantyle substitué, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur et N- (alcoyl inférieur) phényl (alcoyle inférieur), cyclo-alcoyle inférieur, formant des groupements basiques tels que les groupements amine, alcoyl inférieur-amine, par exemple, méthylamine, éthylamine, alcanoyl inférieur-amine, par exemple, acétylamine, di(alcoyl inférieur) amine, par exemple diméthylamine, diéthylamine, dipropylamine, (hydroxy-alcoyl inférieur)-amine, par exemple hydroxyéthylamine, di(hydrovy-alcoyl inférieur) amine, par exemple di(hydroxyéthyl)amine, phényl(alcoyl inférieur) amine, par exemple, benzylamine, phènéthylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, N-(alcoyl inférieur)phényl(alcoyl inférieur) amine, par exemple, N.-méthylbenzylamine, adamantylamine, etc. En outre, l'azote peut être lié aux groupements représentés par R1 et R2 pour former un hétérocycle monocyclique ayant de 5 à 7 charnons, contenant, si l'on veut, un atome d'oxygène, de soufre ou un atome d'azote en plus, (pas plus de deux h4téroatomes en toute, c'est-à-dire que les deux symboles R1 et R2 représentent ensemble un radical tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, oxatétraméthylène, oxapentaméthylène, azatétraméthylène, azapentaméthylène, azahexaméthylène, thiatétraméthylène ou thiapentaméthylène. Le groupement hétérocyclique peut aussi etre substitué par un ou deux groupements représentés par R. Donc les groupements hétérocycliques représentés par B et le radical II comprennent des N-hétérocycles basiques ayant de 5 à 7 chainons ayant moins de 12 atomes dans le radical, par exemple, les radicaux pipéridine, 2-, 3- ou 4-pipéridyle, (alcoyl inférieur)pipéridine, par exemple, méthylpipéridine, 2-, 3- ou 4-méthylpipéridyle, di(alcoyl inférieur)pipéridine, par exemple, diméthyl pipéridine, 2-, 3- ou 4- alcoyl inférieur pipé ridyle, N-(alcoyl inférieur)pipéridyle, (alcoxy inférieur)pipéridine, par exemple, méthoxypipéridine, homopipéridine, pyrrolidine, (alcoyl inférieur)pyrrolidine, par exemplé, méthylpyrrolidine, di(alcoyl inférieur)pyrrolidine, par exemple, diméthylpyrrolidine, (alcoxy inférieur)pyrrolidine, par exemple, éthoxypyrrolidine, pyrrolidyle, alcoyl inférieur pyrrolidyle, morpholine, (alcoyl inférieur)morpholine, par exemple, N-méthylmorpholine ou 2méthylmorpholine, di(alcoyl inEérieur)morpholine, par exemple, 2,3-diméthylmorpholine, (alcoxy inférieur)morpholine, par exemple, éthoxymorpholine, thiamorpholine, (alcoyl inférieur)thiamorpholine, par exemple, N-méthylthiamorpholine ou 2-méthylthiamorpholine, di(alcoyl inférieur)thiamorpholine, par exemple, 2,3diéthylthiamorpholine, 2,3-diméthylthiamorpholine, (alcoxy inférieur) thiamorpholine, par exemple, 2-méthoxythiamorpholine, pipérazine, (alcoyl inférieur)pipérazine, par exemple, 4-méthylpipérazine, 2-métnylpipérazine, iiydroxy-alcoyl inférieur-pipérazine, par exemple, 4-(2-hydroxyétllyl)pipérazine, di(alcoyl infé rieur) pipérazine, par exemple, 2,3-diméthylpipérazne, hexaméthylèneimine et homopipérazine, adamantylamine. Les groupements alcoyle inférieur représentés par les symboles comprennent des groupements aliphatiques saturés à chaînes droites et ramifiées tels que les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, isoamyle, hexyle,etc. On préfère les groupements méthyle et éthyle. Les groupements alcoxy inférieur contiennent des groupements alcoyle ayant le même caractère, attachés à l'atome d'oxygène. Par les termes "halo" et "trihalométhyle",on envisage chacun des quatre halogènes, mais dans le cas des halogènes eux-mêmes on préfère le chlore et le brome tandis que le groupement trifluo rométhyle est le groupement trihalométhyle préféré. Les groupements alcanoyle inférieur sont les parties acyle dérivées des acides gras inférieurs contenant des groupements alcoyle ayant le caractère décrit ci-dessus et comprennent, par exemple, les groupements acétyle, propionyle, butyryle, etc. Les groupements adamantyle dans la formule I, y compris ceux représentés par R1 intéressent les groupements adamantyle et adamantyle simplement substitué (les groupements substitués portant de préférence le substituant en position 3 et/ou 5) par exemple, 3-R, 5-R-adamantyle, où chaque R a la même signification que ci-dessus. Les membres préférés de la classe définie par la formule I sont ceux où chaque R est l'hydrogène et le radical II est le radical amine ou di(alcoyl inférieur) amine, en particulier diméthylamine. Les composés de formule I forment des sels d'addition dtaci- de avec des acides inorganiques et organiques divers. Les sels illustratifs comprennent les halohydrates, par exemple, bromhydrates, chlorhydrates, iodhydrates, les sulfates, nitrates, phosphates, borates, acétates, oxalates,tartrates, malates, citrates1 succinates, benzoates, parloates, ascorbates, salicylates, théophyllinates, campErosulfonates, les alcanesulfonates, par exemple, méthanesulfonates, les arylsulfonates, Par exemple, benzènesulfo nates, toluènesulfonates, etc. I1 est fréquemment commode de faire la purification du produit en formant le sel d'acide. De là, on peut ensuite obtenir la base libre en neutralisant par un hydroxyde alcalin comme d'hydroxyde d'ammonium. On peut préparer les nouveaux composés de cette invention ayant la formule I, par la série de réactions suivante. On fait réagir un acide l-adamantanecarBor7lique non substitué, ou ayant un ou deux des substituants R, avec le chlorure de thionyle pour former le chlorure d'acide l-adamantanecarborlique non substitué ou substitué correspondant. On peut effectuer cette réactionnel chauffant les réactifs, par exemple, jusqu'à la température de reflux environ. Ensuite on transforme le chlorure d'acide ainsi obtenu en l-adamantyl-l-aziridinyl cétone en le faisant réagir avec l'éthy- lèneimine, par exemple1 en ajoutant une solution du chlorure d'acide dans un solvant organique inerte tel que l'éther, à l'éthylèneimine dans le même solvant ou dans un solvant analogue en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine ou une alcoylamine comme la triéthylamine. On transforme la cétone en 1-adamantaldéhyde en la faisant réagir, par exemple1 avec l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un milieu inerte tel que l'éther, en refroidissant. On fait réagir cet aldéhyde avec un thiosemicarbazide de formule par exemple, dans un milieu tel qu'un alcool et ensuite en chauffant jusqu'à la température de reflux environ. La thiosemicarbazone a la formule La réaction des nouveaux intermédiaires de formule IV avec un agent oxydant tel que le chlorure ferrique, le peroxyde d'hydrogène, l'iode ou produits analogues dans un solvant inerte tel que l'alcool à la température à peu près ambiante1 provoque la cyclisation et la formation du produit de formule I Dans le cas où le produit est sous forme d'un sel d'acide, on peut obtenir la base libre en neutralisant par une base. Lorsque R1 es'- un groupement alcanoyle inférieur, on acyle l'intermédiaire de formule TVg par exemple, avec un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique et ensuite on cyclise le composé N,S-diacylé ainsi obtenu, à laide de l'agent oxydant comme décrit ci-dessus. Dans toutes les formules precédentes les symboles ont la même signirication que celle indiquée au sujet de la formule I Les nouveaux produits de formule I sont utiles comme agents antiviraux, par exemple, contre le virus de la grippe tel que A-PRC ou le virus hépatique tel que MEV3. On peut les administrer par voie orale ou par voie parentérale aux animaux atteints par le virus, à une dose d'environ 0,2 à t mg/kg/jour en une seule dose ou en doses séparées, de préférence 0,2 à 2 mg/kg, une à quatre fois par jour, en introduisant la base libre ou un de ses sels d'addition d'acide physiologiquement acceptahles, dans des comprimés, des capsules, des élixirs, des formes injectables, etc., en même temps que des porteurs, excipients, véhicules, lubrifiants, etc., selon la pratique pharmaceutique acceptée. On peut utiliser environ 5 à environ 500 mg, de préférence 25 à 250 mg par dose unitaire. Ils sont aussi utiles comme désinfectants fongiques topiques, par exemple, pour protéger les animaux contre Aspervillus nier, Chaetomium globosum etc., et on peut les appliquer par voie topique, aux zones ou aux surfaces affectées, en solution aqueuse ou en suspension, ou sous forme de crèmes ou d'onguents, à une concentration d'environ 1%, deux à quatre fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont exprimées avec l'échelle centigrade. Exemple 1 A) Chlorure de l'acide l-adamantanecarboxvlipue A 18 g d'acide l-adamantanecarboxylique, on ajoute 50 ml de chlorure de thionyle en refroidissant et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous vide, on ajoute 2 x 30 ml de benzène sec (benzène séché sur gel de silice) et on évapore pour éliminer les dernières traces.On ajoute de l'éther anhydre (30 ml), et on évapore la solution et on obtient 19,2 g de chlorure d'acide l-adamantanecar .Nujol boxylique sous forme d'un solide blanc brunâtre;, B) l-Adamantyl-l-aziridinyl cétone On dissout le chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 125 ml d'éther sec, et on ajoute goutte à goutte en agitant (durée de l'addition 30 minutes) à un mélange de 4,3 g d'éthylèneimine et de 10,1 g de triéthylamine, dissout dans 200 ml d'éther sec, et refroidi dans un mélange de glace et de sel. Lorsque l'addition est achevée, on enlève le bain de glace, et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine solide qui précipite, on le lave à l'éther et on le sèche.On réunit les solutions de l-adamantyl-l-aziridinyl cétone dans l'éther, obtenues, et on amène à 400 ml par l'éther Nujol sec; C) Préparation de la solution de EAL A 9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, on ajoute 200 ml d'éther sec, et on chauffe le mélange doucement au reflux pendant 8 heures. On abandonne ensuite la suspension à la température ambiante pendant deux jours, et l'on retire le liquide surnageant limpide. On détermine la teneur en HAL de la solution limpide en en faisant évaporer une aliquote à la température ambiante et ensuite en séchant à 110 pendant 2 heures. Habituellement, on obtient par ce procédé, une solution environ 0,4 M. D) l-Adamantaldéhyde On transvase de la l-adamantyl-l-aziridinyl cétone dans l'éther sec (400 ml d'une solution 0,1 M) dans un ballon d'un litre, à 3 tubulures, muni également d'un entonnoir, d'un agitateur et protégé par des tubes desséchants de gel de silice. On refroidit le ballon dans un bain de glace (température extérieure 0-3 ), et à cette solution refroidie de 1-adamantaldéhydel-aziridinyl cétone dans l'éther sec, on ajoute goutte à goutte 75 ml de solution 0,33 M de HAL dans l'éther sec, en agitant (durée de l'addition 45 minutes). Après l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes à la température du bain de glace1 et pendant 30 minutes encore après avoir enlevé le bain de refroidissement. Ensuite on traite le mélange réactionnel avec 200 ml d'acide sulfurique à 10%. On sépare la couche éthérée, on la lave successivement avec 2 x 100 mld'eau, 100 ml de solution de bicarbonate de sodium saturée et finalement avec 200 ml d'eau. On sèche la couche éthérée pendant une nuit sur MgSO4 anhydre.L'évaporation de l'éther donne le l-adamantanecarboxaldéhyde sous forme d'une huile épaisse jaune pâle. E) I-Adamantanecarboxaldéhvde 3 -thiosemicarbazone A une solution de 2,5 g de l-adamantanecarboxaldéhyde dans 40 ml d'alcool absolu, on ajoute une solution chaude de 1,4 g de thiosemicarbazide dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et 2 ml d'acide acétique glacial. On porte le mélange au reflux sur un bain de vapeur pendant 30 minutes. Par refroidissement, on obtient la l-adamantanecarboxaldéhyde 3-thiosemicarbazone sous forme d'une masse volumineuse de cristaux blanc-jaune, p.f. 187-189 . On obtient un échantillon pour analyse en recristallisant dans le mélange méthanol-eau et en séchant à 750 sous vide, p.f. 193-194 Analyse.Calculée pour C12H19N3S: C = 60,66; H = 8,07; N = 13,51 Trouvée : 10 1 C = 60,68, H = 8,16; N = 13,41 F) Chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-amino-1,3,4-thiadiazole On dissout 2,3 g de l-adamantanecarboxaldéhyde 3-thiosemicarbazone dans 25 ml d'alcool à 95% chaud. A cette solution on ajoute 20 ml de chlorure ferrique 1 M et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On filtre et on concentre la solution pour obtenir le chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-amino-1,3, 4-thiadiazole sous forme d'un solide blanc. On le cristallise dans l'alcool à 95% pour obtenir des cristaux blanc jaunâtre, p.f. 262-264 . Analyse. Calculée pour C12H17N3S. HCl : C = 53,10; H = 6,70, N=16,44; S = 11,83 Trouvée : C = 53,62; N = 7,01, N=16,38; S = 12,15 G) 2-(1-Adamantyl)-5-amino-1,3,4-thiadiazole On ajoute 20 ml d'alcool chaud à 700 mg de chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)-5-amino-1,3,4-thiadiazole. On refroidit la solution et on l'alcalinise avec une solution d'ammoniaque diluée. On extrait le précipité qui se sépare par dilution, par le chloroforme. L'évaporation de la solution chloroformique laisse un solide blanc, 500 mg. On le recristallise dans le mélange alcooleau pour obtenir des cristaux blancs brillants, p.f. 200-203 #CDCl3 7,96 (10 H), 0,23 (6 H), 4,39 (2 H). Analyse. Calculée pour C12H17N3S: C = 61,25 ; H = 7,28 ; N = Trouvée : C = 61,32; H = 7,65; li = 17,91 Exemple 2 A) 4-Méthyl-3-thiosemicarbazide A une solution de 20,5 g (0,2u mole) d'isothiocyanate de méthy- le dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 15 ml d'hydrate d'hydrazine à 95% dilués avec 10 ml d'eau. On secoue la solution pendant 10 minutes, on la refroidit, et on recueille le précipité et on le cristallise dans le méthanol pour obtenir 27,3 g (rendement 93%) de 4-méthyl-3-thiosemicarbazide, p.f. 136,5-137 . B) Adamantaldéhyde 4-méthyl-3-thiosemicarbazone On traite une solution de 3,3 g (0,02 mole) d'adamantaldéhyde dans 50 ml d'alcool absolu par 2,1g (0,02 mole) de 4-méthyl-3thiosemicarbazide, suivant le procédé de Exemple 1E pour obtenir le produit. C) Chlorhydrate de 2-(l-adamantyl) -5-méthylamino-1,3; Q-thiadiazole Selon le procédé de l'Exemple 1F, on traite 2,4 g d'adamantaldéhyde 4-méthyl-3-thiosemicarbazone par 20 ml de solution de chlorure ferrique 1M pour obtenir le chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)- 5-méthylamino-1,3,4-thiadiazole. Exemple 3 A) 4,4-Diéthyl-3-thiosemicarbazide On dissout 10,4 g d'acide diéthylthiocarbamylthioglycolique dans 25 ml de solution de soude 2N. On traite ensuite ceci par 5 ml d'hydrate d'hydrazine pendant 3-4 heures.Par refroidissement, on obtient 2,9 g (rendement 40%) de produit, p.f. 84-85C. B) 3-Méthyl-1-adamantaldéhyde En suivant le procédé de l'Exemple 1A-D, mais en utilisant 19,4 g d'acide 3-méthyl-l-adamantanecarboxylique comme substance de départ, on obtient le 3-méthyl-1-adamantaldéhyde. C) 3-Méthyl-1-adamantaldéhyde 4,4-diéthyl-3-thiosemicarbazone En suivant le procédé de l'Exemple 1E, on fait réagir une solution de 3,56 g de 3-méthyl-1-adamantaldéhyde avec 2,3 g de 4,4-diéthyl-3-thiosemicarbazide pour obtenir la 3-méthyl-1- adamantaldéhyde 4-diéthyl-3-thiosemicarbazone. D) Chlorhydrate de 2-(3-méthyl-1-adamantyl)-5-diéthylamino-1,3,4thiadiazole En suivant le procédé de ltExemple 1F, en utilisant 2,9 g de 3-mêthyl-l-adamantaldéhyde 4-diéthyl-3-thiosemicarbazone et 20 mi de solution de chlorure ferrique lM, on obtient le chlorhy- drate de 2-(3-méthyl-1-adamantyl)-5-diéthylamino-1,3,4-thiadiazole. Exemple 4 A) 4-Benzyl-3-thiosemicarbazide On fait réagir une solution de 14,9 g (0,1 mole) d'isothio- cyanate de benzyle dans 100 ml d'éthanol avec 6 ml d'hydrate d'hydrazine à 95% comme dans l'exemple 2A pour obtenir 12,6 g (rendement 70%) de 4-benzyl-3-thiosemicarbazide, p.f. 130 B) 3-Chloro-1-adamantaldéhyde En suivant le procédé de l'Exemple 1A--D, mais en utilisant 21,6 g (0,1 mole) d'acide 3-chloro-1-adamantanecarboxylique, on synthétise le 3-chloro-1-adamantaldéhyde. C) 3-Chloro-1-adamantaldéhyde 4-benzyl-3-thiosemicarbazone En suivant le procédé de l'Exemple 1E en faisant réagir 3,97 g (0,02 mole) de 3-chloro-l-adamantaldéhyde avec 3,06 g de 4-benzyl-3-thiosemicarbazide, on obtient la 3-chloro-l-adamantaldéhyde 4-benzyl-3-thiosemicarbazone. D) Chlorhydrate de 2-(3-chloro-1-adamantyl)-5-benzylamino-1,3,4thiadiazole En suivant le procédé de l'Exemple 1F, en utilisant 3,33 g (0,01 mole) de 3 -chloro- 1-adamantaldéhyde 4-benzyl-3 -thiosemi- carbazone et 20 ml de solution de chlorure 1ferrique 1M, on obtient le chlorhydrate de 2-(3-chloro-1-adamantyl)-5-benzylamino-1,3,4- thiadiazole. On obtient la base libre par le procédé de exemple 1G. Exemple 5 A) 3,5-Diméthyl-1-adamantaldéhyde En suivant le procédé de l'Exemple 1A-D, en utilisant 20,9 g (0,1 mole) d'acide 3,5-diméthyl-1-adamantanecarboxylique, on obtient le 3,5-diméthyl-1-adamantaldéhyde. B) 3,5-Diméthyl-1-adamantaldéhyde 3-thiosemicarbazone En suivant le procédé de Exemple 1E en utilisant 3,t > g de 3,5-diméthyl-1-adamantaldéhyde et 1,4 g de thiosemicarbazide, on obtient la 3,5-diméthyl-1-adamantaldéhyde 3-thiosemicarbazone. C) N,S-diacétate de 3,5-diméthyl-l-adamantaldéhyde 3-thiosemicarbazone A 2,4 g (0,01 mole) de 3,5-diméthyl-1-adamantaldéhyde 3thiosemicarbazone, on ajoute 10 ml d'anhydride acétique et on porte le mélange au reflux pendant 30 minutes. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on recueille le précipité et on le lave avec de l'eau distillée. On le fait cristalliser ensuite dans un mélange mé-thanol-eau pour obtenir des cristaux blancsbrillants du diacétate. D) 2-(3,5-Diméthyl-1-adamantyl)-5-acétamino-1,3,4-thiadiazole A une solution de 1,75 g (0,005 mole) de N,S-diacétate de 3,5-diméthyl-1-adamantaldéhyde 3-thiosemicarbazone dans 75 ml d'alcool méthylique refroidi à 0 , on ajoute goutte à goutte une solution de 4,0 g de peroxyde d'hydrogène (100 vol.) dans 10 ml d'acide acétique glacial et on agite le mélange à 0 pendant 15 minutes. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et ensuite on le porte au reflux pendant 30 minutes, On élimine le solvant sous vide et on ajoute de nexane lorsque le produit est précipité. Il est cristallisé dans un mélange de chloroforme et d'hexane. Exemple 6 A) 4-(1-Adamantyl)-3-thiosemicarbazide On fait réagir une solution de 19,3 g (0,1 mole) d'isothiocyanate d'adamantyle (synthétisé à partir d'adamantylthiourée en portant an reflux avec l'anhydride acétique) avec 6 mi d'hydrate d'hydrazine à 95% comme dans l'Exemple 2A pour donner le 4-(1adamantyl)-3-thiosemicarbazide. B) 3-Acétamido-l-adamantaldéhyde En suivant le procédé de l'Exemple lA-D en utilisant 23,8 g (0,1 mole) d'acide 3-acétamido-1-adamantanecarboxylique, on obtient le 3-acétamido-1-adamantaldéhyde. C) 3-Acétamido-1-adamantaldéhyde 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazone En suivant le procédé de l'Exemple lE en faisant réagir 2,21 g (0,01 mole) de 3-acétamido-1-adamantaldéhyde avec 1,98 g (0,01 mole) de 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazide, cn obtient la 3-acétamido-1-adamantaldéhyde 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazone. D) Chlorhydrate de 2-(3-acétamido-1-adamantyl)-5-(1-adamantylami- no)-1,3,4-thiadiazole En suivant le procédé de l'Exemple 1F en utilisant 4,28 g (0,01 mole) de 3-acétamido-l-adamantaldéhyde 4-1-adamantyl-3- thiosemicarbazone et 20 ml de solution de chlorure ferrique 1M, on obtient le chlorhydrate de 2-(3-acétamido-1-adamantyl)-5-(1- adamantylamino)-1,3,4-thiadiazole. Exemple 7 A) 4-ss-Hydroxyéthyl-3-thiosemicarbazide A une solution de 12,2 g d'éthanolamine dans 40 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, on ajoute petit à petit,à 30-40 , un mélange de 15 ml de sulfure de carbone et 50 ml d'alcool. Après dissolution complète du CS2, on abandonne la solution b elle-même pendant une heure. On ajoute ensuite une quantité équivalente du sel de sodium de l'acide chloracétique puis 20 ml d'une solution à 50% d'hydrate d'hydrazine. On fait bouillir la solution filtrée pendant une heure et elle est réduite à la moitié de son volume initial lorsque des cristaux de 4-ss-hydroxyéthyl-3-thiosemicarba- zide apparaissent, p.f. ll4-ll5C. B) 3,5-Dibromo-l-adamantaldéhyde En suivant le procédé de l'Exemple 1A-D, en utilisant 33,9 g (0,1 mole) d'acide 3,5-dibromoadamantanecarboxylique, on obtient le 3,5-dibromo-1-adamantaldéhyde. C) 3,5-Dibromo-1-adamantaldéhyde 4-(ss-hydroxyéthyl)-3-thiosemicarbazone En suivant le procédé de l'Exemple 1E et en faisant réagir 3,2 g (0,01 mole) de 3,5-dibromo-l-adamantaldéhyde avec 1,1 g (0,01 mole) de 4-13-hydroxyéthyl-3-thiosemicarbazide , on obtient la 3,5-dibromo-1-adamantaldéhyde 4-(ss-hydroxyéthyl)-3-thiosemicarbazone. D) Chlorhvdrate de 2-(3,5-dibromo-1-adamantyl)-5-(ss-hydroxyéthyla- mino)-1,3,4-thiadiazole En suivant le procédé de l'Exemple IF, en utilisant 4,11 g (0,01 mole) de 3,5-dibromo-l-adamantaldéhyde 4-(ss-hydroxyéthyl)- 3-thiosemicarbazone et 20 ml de solution de chlorure ferrique 1M, on obtient le chlorhydrate de 2-(3,5-dibromo-1-adamantyl)-5- (ss-hydroxyéthylamino)-1,3,4-thiadiazole. De même, en suivant le procédé de l'Exemple 1, en utilisant dtautres adamantaldéhydes substitués avec divers thiosemicarbazides substitués, on obtient encore des produits ayant la formule I ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Un membre du groupe constitué par les composés de formule et par leurs sels d'addition d'acide dans laquelle R est un membre du groupe composé de l'hydro gène, des halogènes, des radicaux trihalométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, amine, (alcanoyl infé rieur) amine, (alcoyl inférieur) amine et di(alcoyl inférieur)amine, B représente le radical dans lequel chacun de R1 et R2 est un membre du groupe composé de l'hydrogène, des radicaux adamantyle, (R)n-adamantyle, alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, phényl alcoyle inférieur, IT-(alcoyl inférieur) phényl(alcoyle infé rieur), cyclo-alcoyle inférieur, et R1 et R2 ensemble sont un radical (R)n-tétraméthylène, (R)n-pentaméthylène, (R)n hexaméthylène, (R)n-oxatétraméthylène, (R)n-oxapentaméthy lène, (R)n-azatétraméthylène, (R)n-azapentaméthylène, (R)n azahexaméthylène, (R)n-thiatétraméthylène, ou (R)n-thiapenta méthylène. 2. Les sels dXaddition d'acide des composés de la revendication 1. 3. Un composé selon la revendication l dans lequel n est égal à O et B est le radical amine. 4. . Les sels dSadeition d'acide du composé de la revendication 3. 5 Un composé selon la revendication 1 dans lequel n est égal à O et B est un groupement (alcoyl inférieur)-amine. 6. Un composé selon la revendication I dans lequel n est égal à O et B est un groupement di-(alcoyl inférieur) amine. 7. Un composé selon la revendication 1 dans lequel n est égal à O et B est le groupement diméthylamine. 8. Un composé de formule dans laquelle R est un membre du groupe composé de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux trihalométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, amine, (alcanoyl inférieur)-amine, (alcool inférieur) amine et di(alcoyl inférieur) amine;B représente le radical dans lequel chacun de R1 et R2 est un membre au groupe compose ae l'hydrogène, des radicaux adamantyle, (R)n-adamantyle, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, N-(alcoyl inférieur) phényl (alcoyle inférieur) et R1 et R2 ensemble sont un radical (R)n-tétraméthylène, (R)n-pentaméthylène, (R)n hexaméthylène, (R)n-oxatétraméthylène, (R)n-oxapentaméthy lène, (R)n-azatétraméthylène, (R)n-azapentaméthylène, (R)n azahexaméthylène, (R)n-thiatétraméthylène, ou (R)n-thiapen taméthylène. 9. Un composé selon la revendication 8 dans lequel n est égal à zéro et B est un radical amine. 10. Un procédé pour préparer des adamantyl semicarbazones de formule et des dérivés adamantyl thiadiazolyl cyclisés e leurs sels d'addition d'acide, ayant la formule dans lesquelles R est un membre du groupe composé de l'hydrogè- ne, des halogènes, des radicaux trihalométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, amine, (alcanoyl inférieur)amine, (alcovl inférieur) amine et di-(alcovl inférieur) amine B représente le radical dans lequel chacun de R1 et R2 est un membre du groupe composé de l'hydrogène, des radicaux adamantyle, (R)n-adamantyle, alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, N- N-(alcoyl inférieur) phényl(alcoyle inférieur), cyclo-alcoyle inférieur et R1 et R2 ensemble sont un radical (R)n-tétraméthylène, (R) n pentaméthylène, (R)n-hexaméthylène, (R)n-oxatétraméthylène, (R)n-oxapentaméthylène, (R)n-azahexaméthylène, (R)n-azapentaméthylène, (R)n-azahexaméthylène, (R)n-thiatétraméthylène, ou (R)n-thiapentaméthylène, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un l-adamantaldéhyde de formule avec un thiosemicarbazide de formule où R1 et R2 sont tels qu'ils ont été définis ci-dessus, pour former une adamantyl thiosemicarbazone de formule (I) et que, facultativement, on fait réagir ladite adamantyl thiosemicarbazone avec un agent oxydant pour former le thiadiazole d'adamantyle cyclisé de formule (II). 11. Un procédé pour préparer des thiadiazoles d'adamantyle de formule dans laquelle R est un membre du groupe composé de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux trihalométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, amine, (alcanoyl inférieur) amine, (alcoyl inférieur) amine et di(alcoyl inférieur) amine1 B représente le radical où R1 est le radical acyle et R2 est un membre du groupe composé de l'hydrogène, des radicaux adamantyle, (R)n-adamantyle, alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, hydro-alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, N- N-(alcoyl inférieur) phényl(alcoyle inférieur), cyclo-alcoyle inférieur et R1 et R2 ensemble sont un radical (R) -tétraméthylène, (R) n pentaméthylène, (R) -hexaméthylène, (R) -oxatétraméthylêne, n n n n n méthylène, (R)n-azahexaméthylène, (R)n-thiatétraméthylène, ou n (R)n-thiapentaméthylène, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une adamantyl thiosemicarbazone de formule avec un anhydride d'acide pour former le dérivé X,S-diacylé et qu'on fait réagir ledit dérivé N,S-diacylé avec un agent oxydant pour former un thiadiazole de formule (I). 12. Une composition thérapeutique à action antivirale, contenant comme ingrédient actif un au moins des composés selon les revendications l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 et 9.