Brevet FR2077774A1 — publié le 19711105

La préserte inventior concerne des @@@@exv-@leov@amines qui peuvent être utilisée@, notamment, a des fins thérapeutiques. B@@ucoup d'in@@b@ra@@@ @@@@@ @@@@@ @r@i@@e. employés on thérapeuti@ue on@ @@@ @ropri'té@ @@pressives sur le coeur @@ leur tilicacion lans les affections caidiaques exige une grande prudence. L'invention a pour but, notamment, de procurer des composes chimiques nouveaux porteurs de roupes tifs, donc repr---sentant de nouveaux intermédiaires pour la synthèse d'autres composés, et, parmi eux, des composés qui sont susceptibles d'inhiber les récepteurs ss-adrénergiques mais dont l'action de blocage est moins puissante et qui, de ce fait, sont utilisables avec plus de sécurité. Les composés faisant l'objet de l'invention sont l'acide (isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-2 benzoïque répondant à la formule ses esters et ses amides, plus spécialement son ester méthylique et son amide primaire, ainsi que les sels eue le esters et amides donnent par addition avec les acides acceptablas du poin de vue pharmaceutique. Ce sont, en particulier l'ester méthylique et l'amide primaire qui possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'invention comprend en outre un procédé de prépa- ration des composés définis ci-dessus, procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un ester ou un amide de l'acide Salicylique avec de l'épichlorhydrine puis on condense obtenu ovec de l'isopropylamine. Dans le premier stade, on opère, de préférence, dans un diluant polaire, en présence d'un @ecepreur a@@@lin d'acide chlorhydrique; le diluant peut, en @articulier. être de l'acétone, un alcool aliphatique inférie@@ @el @@@ l@ méthanol, l'éthurol. @. l'isopropon@@, @@ il@@ @@@f@ @@@ide d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium ou d'une base alcaline ou alcalino-terreuse comme la baryte. La condensation de 1'époxyde avec l'isopropylamine peut aussi être conduite dans un diluant polaire. Pour l'obtention de l'acide on peut saponifier l'ester obtenu. On peut aussi, au lieu de préparer l'amide directement, le préparer à partir de l'ester par alcoolise au moyen d'amine en exces, dans un solvant polaire. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la fabrication des nouveaux composés. EXEMPLE 1 a)(époxy-1,2 propoxy)-2 benzoate de méthyle Dans un ballon muni d un agitateur et d'un ré frlgérant à reflux, sont placés 70 g de salicylate de méthyle, 70 g d'épichlorhydrine, 70 g de carbonate de potassium, 350 ml d'acétone Le mélange est chauffé à reflux et avec agitation, pendant 15 heures. La portion insoluble est éliminée par filtration et la solution organique est amenée à sec sous vide (15 mm Hg), au moyen d'un évaporateur rotatif. Le résidu sirupeux est repris par 150 ml d'éther et lavé à l'eau puis à l'acide chlorhydrique dilué (environ 2 N). La solution organique est séchée sur Mg S04 anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est distillé sous vide. Eb = 68-70 0,1 à 0,2 mm nD17 = 1,5358 Le speetre I.R. donne des bandes caractéristiques à ss = 2,92 - 5,78 - 9ss18 - 9,50 - 9,72 - 8,85 - 12,3 14,13 @ Spectre U.V. : max. " 213 - 238 - 307 # 213 = 1,498.10@ #238= 1,436.10@ #307 = 6,97.10@ Analyse pour : C11H12O4 C % calc. = 63,45 tr. = 63,00 H % calc. = 5,77 tr. = 5,37 Au lieu d'acétone, on peut utiliser de l'isopropanol, à volume égal; la dur--e du chauffage est alors de @O heures. b) (isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-2 benzoate de méthyle (n de code R021) Un mélange contenant 18 g d(époxy-1,2 propoxy) benzoate de méthyle, 18 g d'isopropylamine et 25 g d'éthanol est maintenu à reflux pendant 4 heures. L'alcool et l'excès d'amine sont éliminé sous vide, au bain-marie à 300, au moyen d'un évlporateur rotatif; Le résidu est repris par HCl 2 N et, extrait à l'éther puis la phase aqueuse est alcalinise par de la soude 10 N jusqu'à un pH de 10 à 11. La base est extraite à l'éther. L'éther est éliminé par distillation. Une deuxième purification chimique est effectuée de la même façon et l'on obtient finalement une poudre jaunâtre. F. 3 86 - 870 (Büchi) Le spectre I.R. donne des bandes caractéristiques à : # 3,55 - 5,9 - 9,12 - 9,33 - 9,50 - 1 ,26 Spectre U.V. : Y max. = 294 - 2@5 #294 = 2,992.10@ #235 = 6.780 analyse pour :C14 H21 4 A C % calc. = 62,80 tr. = 62,92 H % calc. = 7,86 tr. = 7,86 N % calc. = 5,24 tr. = 5,49 EXEMPLE 2 : a) (époxy-1,2 propoxy) -2 benzamide : On opère comme dans l'exemple 1 a) à partir de 100 g de salicylamide, 100 g 100 g de carbonate de potassium anhydre 5C ml d'acétone P.F. = 103 - 104 (Büchi) Spectre I.@. : bandes carsctéristiques à # = 2,95 - 5,78 - 6,00 - 8,99 - 10,65 - 11,58 - 11,95 Spectre U.V. : A max. = 272 #272 = 2,042.10@ Analyse pour :C10 H11 O3 N C % calc. = 62,20 tr. = 62,07 - 62,28 H % calc. = 5,70 tr. = 5,69 - 5,88 b) (isopropylamino-3 hydroxy-2 -propoxy)-2 benzamide (R022) Un mélange contenant 22,5 g d'(époxy-1,2 propoxy)2 benzamide, 22,5 g d'isopropylamine et 40 ml d'éthanol est maintenu à reflux, pendant environ 4 heures. L'excès d'amine et de solvant est éliminé sous pression réduite au bain-marie à 300 au moyen d'un évaporateur rotatif. Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique dilué (1/3 d'HCl en volume), et extrait par 50 ml d'éther puis la phase aqueuse est alcalinisée par de l'ammoniaque (1/3 de NH3 en volume). Le produit -est extrait par 50 ml de chloroforme. Après évaporation du solvant on obtient un composé (22 g; rdt 75%) qui se concrète dans l'éther. F. = 101 - 1020 (Kofler) Spectre I.R. : bandes caractéristiques a : 2,98 - 3,42 - 6,08 - 6,90 - 7,87 - 8,28 - 11,45 . Spectre U.V. # max. = 290 - 233 E 290 = 3.123 #233 = 7-710 Analyse pour C13 E20 O3 N2 C % calo. = 61,90 tr. = 61,54 H % calc. = 7,95 tr. = 7N83 N U- calo. = 11,11. tr. = 10,75 EXEliPLE 3 Acide(isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-2 benzoïque: On met 1 g d'(isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-2 benzoate de méthyle placé dans 15 ml de méthanol avec 7,2 ml de méthanol potassique 0,5 N (titre : 0,5258) et on maintient le tvut au reflux durant 30 minutes. Le mélange est amené à sec sous vide, repris par 25 ml d'eau distillée et extrait par l'éther. La solution aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique (1/3 d'HCl en volume) et amenée à sec sous vide. Le résidu sec est extrait par du chlorure de méthylène, afin que soit éliminée la partie minérale et la solution organique est amenée à sec sous vide. On obtient finalement une poudre beige. F = 110 - 111 (bloc Kofler) Analyse -: N % - calo. = 5,53 - tr. = 5,25 On peut préparer des sels d'addition tels que les chlorhydrates sulfates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, des composés RO.21 et RO.22, comme l'illustre l'exemple suivant. EXEMPLE 4 : On met 0,5 g de l'ester RO.21 en suspension dans 20 ml d'eau distillée et additionnée de 0,28 g d'acide tartrique. Après agitation, filtration et évaporation sous vide, on obtient une poudre blanche. F = 84 - 850 (Kofler). On peut similairement obtenir les autres. Le chlorhydrate est hygroscopique et n'a pas pu être obtenu à l'état cristallisé. L'ester méthylique (RO. 21) et l'amide primaire (RO. 22) de l'acide (isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-2 benzoïque ont été soumis aux essais pharmacologiques relatés ci-après. I - TOXICITE AIGUE Les composés ont été administrés à des souris femelles sans germe pathogène spécifique d'un poids moyen de 20 g. Pour l'administration par la voie orale ils ont été mis en suspension, (à 2% dans le cas du RO.21, à 10% dans le cas du R0.22) dans de l'eau contenant 10% de gomme arabique. Pour l'administration par la voie intraveineuse ils ont été utilisés en solution à 0,1% (RO.21) et à 0,2 (RO.22) dans de l'eau additionnée acide chlorhydrique N/10 jusqu'à solubilisation. La DL 50 a été calculée par la méthode de Kärber et Behrens. Les résultats sont indiqués ci-après, r2T désignant la dose maximum tolérée et DmL la dose minimum létale. RO. 21 Voie digestive : DMT : 400 mg/kg DL 50 : 490 mg/kg DmL : 600 mgXkg Voie i.v. : DMT : 20 mg/kg DL 50 : 26 mg/kg DmL : 30 mg/kg HO. 22 Voie digestive : DMT : 2 g/kg DL 50 : 3,7 g/kg DmL : 6 g/kg Voie i.v. : DMT : 80 mg/kg DL 50 : 83 mg/kg DmL : 90 mg/kg Pour les essais suivants le poids est exprimé en base, celleci ayant été, pour l'usage, solubilisée par HCl N/10 II - ACTION SUR LA TENSION ARTERIELLE CHEZ LE LAPIN : RO. 21 : légère hypotension fugace (1 cmHg) à la dose de 1 mg/kg. RO. 22 : hypotension fugace (2cm Hg) à 1 mg/kg. III - ACTION SUR LES RECEPTEURS ADRENERGIQUES ss : a) RO. 21 et RO. 22 à la dose de 1 mg/kg, suppriment l'action hypotensive de l'isoprénaline ( 2 g/kg) chez le lapin. b) RO. 21 et HO. 22, chez le cobaye (méthode de Konzett) suppriment l'action bronchodilatatrice de l'isopré naline (0,5 g) après constriction par 10 p g dtacétylcholine : le HO. 21 à la dose de 0,5 mg/kg le RO. 22 à la dose-de 1 mg/kg c) HO. 21 et HO. 22 à la dose de 250 g, inhibent l'action inotrope et chronotrope positives de 0,5 g d'adrénaline et de 0,05 g d'isoprénaline chez le lapin. d) Sur l'électrocardiogramme de cobaye, on observe un ralentissement du rythme cardiaque avec 1 mg/kg de RO. 21 ou de RO. 22. IV - ACTION ANTI-ARYTHMIQUE CHEZ LE COBAYE Le RO. 21 à la dose de 1 mg/kg et le RO. 22 à la dose de 2 mg/kg suppriment temporairement l'arythmie pro voquée par ltouabaine ( 150 g/kg) comme le montre l'électrocardiogramme. V - ACTION ANESTHESIQUE LOCALE En solution à ?9c', RO. 21 et RO. 22 ont une légère action anesthésique locale en infiltration(paupière de lapin). En conclusion, les composés RO. 21 et RO. 22 ont donc essentiellement des effets inhibiteurs ss et antiarythmiques. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique animale et en thérapeutique humaine dans les cas suivants A - Etats d'hyper-adrénergie phéochromocytome, dystonies hypersympathicotoniques (névrose tachy cardique) hyperthyroïdies. B - Affections cardio-vasculaires insuffisance coronarienne chronique insuffisance coronarienne aiguë : infarctus troubles du rythme intoxication digitalique cardiomyopathie obstructive hypertension artérielle syncopes de la tétralogie de Fallot. Les composés RO. 21, RO. 22, tels quels ou sous forme de sels, et l'acide correspondant peuvent être présentés en association avec des excipients pour l'administra- tion orale ou des excipients-pour l'administration parentérale. Exemple de comprimé HO. 21 ou HO. 22 ................... . 0,040 g Lactose J . 0,050 g Acide stéarique z 0,015 g Gel de silice ....................... 0,005 g Amidon .............................. 0,015 g 0,125 g La teneur des comprimés en principe actif, ici de 40 mg, peut varier de 10 à 100 mg. Exemple de liquide injectable RO. 21 ou RO. 22 (additionné de la quantité théorique d'acide chlorhydrique) ...... 0,005 g Sérum physiologique q.s.p. une ampoule de 3 ml l'ampoule pouvant être stérilisée en autoclave à 1150 pendant 3/4 d'heure. Les nouveaux composés peuvent être associés à des tonicardiaques. mineurs, à des dérivés nitrés, à de la théophylline, à de la papavérine ou à des transquillisants. R E V E 1I D I C A T I O I; S 1.- Amide de l'acide (isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy)-2 benzoSque répondant à la formule ainsi que ses sels d'addition à des acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 2.- Médicament caractérisé en ce qu'il renferme à titre de principe actif l'un des composés spécifiés dans la revendication 1. 3.- Procédé de préparation de l'amide défini dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amide de l'acide salicylique avec de l'épichlorhydrine puis on condense ltépoxyde obtenu avec de l'isopropylamine. 4.- Procédé selon la revendication 3, dans lequel on conduit la première réaction dans un diluant polaire, en présence d'un accepteur alcalin d'acide chlorhydrique. 5.- Procédé selon la revendication 4, dans lequel le diluant polaire est de l'acétone, un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol, méthanol ou l'isopropanol, le diméthylformamide ou l'hexamétapol. 6.- Procédé selon la revendication 4 ou selon la revendication 5, dans lequel l'accepteur d'acide chlorhydrique est un carbonate alcalin ou une base alcaline ou alcalinoterreuse. 7.- Procédé selon 1 'une quelconque des revendications 3 à 6, dans lequel on conduit la condensation de l*épo- xyde avec l'isopropylamine au sein d'un diluant polaire, en particulier l'un de ceux qu'énumère la revendication 6.