Brevet FR2085735A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne-des compositions destinées à être utilisées pour le traitement de dépression ou de la maladie de Parkinson. Elle a pour objet une composition pliarmaceu-tique produisant un allégement amélioré des symptômes chez au moins une certaine proportion de patients souffrant de dépression et/ou de la maladie de Parkinson. Une composition pliarmac eut i que selon l'invention est constituée par un composé répondant à la formule X HO 2 1 R-. ou par un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ensemble avec un composé répondant à la.formule IX 20 25 30 55 CH-HHR I H, II ou par un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; R représentant, dans ces formules, l'hydrogène ou un alcoxy- carbonyle, et R^, l'hydrogène ou un groupe C00R^ Rg étant 40 l'hydrogène ou un alcoyle, étant entendu que R et R^ ne représentent pas, tous les deux, l'hydrogène. Les composés se présentent, de préférence, sous la forme de leurs isomères-lévogyres ou isomères L (lorsque R-^ ne représente pas l'hydrogène). Un composé préféré répondant à la formule I est la m-tyrosine. Le composé qui répond à la formule II, lorsque R est l'hydrogène et R^ est C00H, est connu sous le nom de dopa, c'est-à-dire la J-(3,4—dihydroxyphényl)-alamine. On sait que l'état de certains patients souffrant de la maladie de Parkinson peut être soulagé par administration de dopa lé-vogyre. Cependant, ce traitement ne s'avère pas efficace pour tous ceux qui sont atteints de la maladie de Parkinson et, même avec les patients qui sont secourus, le soulagement ne peut survenir pour une durée importante après le début du traitement à la dopa-L ; et/ou l'on ne peut obtenir de soulagement r 71 10328 2 2085735 qu'à des niveaux d'administration assez élévés, pour produire des effets secondaires fâcheux. L'invention se propose de réaliser un produit composé rendant l'utilisation de la dopa plus efficace, en ce qui concerne la rapidité du début de l'action, 5 et/ou la réduction des effets secondaires, et/ou la réduction des doses de dopa. On peut utiliser également la composition selon l'invention pour le traitement de la dépression chez des personnes souffrant de cet état, notamment chez des patients dé— 10 primés arriérés. Bien que la pathogénèse de ce groupe de maladies soit, de façon générale, inconnue, les osmpositions selon l'invention sont particulièrement destinées à être englobées dans le choix de traitements chimiothérapeutiques pour les patients souffrant de ce groupe de maladies, avec un faible niveau d'a-15 cide homo-vanillique dans le fluide cérébro-spinal, et pour les sujets dont la maladie dépressive est une conséquence de traitements par certains autres médicaments, notamment par la ré— serpine et autres composés exerçant une action analogue,, Il s'avère que l'utilisation simultanée de 20 composés répondant aux formulés I et II aboutit à un effet synergique. Dans les formules I et II mentionnées plus haut, le terme "alcoyle" désigne des groupes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, comportant de là 6 (de préférence, de 1 25 à 4) atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, s_-butyle, i-butyle, t_-butyle, _s-amyle, t-amyle, n-hexyle et s_-hexyle. Il faut , par la suite interpréter le terme "alcoxy" de la même façon. Les composés privilégiés répondant aux for-30 mules I et II sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, et R^ le groupe COOH. Les composés répondant aux formules I et II dans lesquels est un alcoxy-carbonyle, sont des composés nouveaux. Ils sont, en général, plus facilement absorbés, et/ou 35 produisent moins d'effets secondaires que 1'aminé libre.On peut facilement les préparer en faisant réagir l'aminé libre sur le chloroformiate d'alcoyle correspondant. Les composés répondant • à la formule I dans lesquels R^ est COORg, et Rg alcoyle, sont aussi des composés nouveaux, et ils sont faciles à prépa 71 10328 3 2085735 rer par estéfification de l'isomère lévogyre de l'acide libre, en utilisant, par exemple, l'alcanol ou l'halogénure dfalcoyle correspondant. Lorsque R^, dans les formules X et II, représente C00R2, et lorsque R2 est l'hydrogène, les sels phar-maceutiquement acceptables englobent des sels basiques et des sels de résines échangeuses d'ions. Lorsque, dans les formules I et II, R représente l'hydrogèhe, les sels pharmaceutiquement acceptables englobent des sels d'addition d'acides, et àes sels de résines échangeuses d'ions. Les sels d'addition d'acide comprennent notamment des sels d'addition non-toxiques pharmaceutiquement acceptables , d'acides appropriés, tels que les sels d'addition d'acides minéraux, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phosphorique ou d'acides organiques comme des acides carboxyliques organiques, par exemple l'acide acétique, glycolique, maléique, tartrique, citrique, o-acétyl-oxy-benzoxque, nicotinique ou isonicotinique, ou d'acides or-gano-sulfoniques, tels que l'acide méthane-suifonique, éthane-sulfonique, 2-hydroxy-éthane-sulfonique, p-toluène-sulfonique ou naphtalène-2-sulfonique . On peut transformer un sel d'addition d'acide résultant en composé libre selon des procédés connus,par exemple en le traitant par une base telle qu'un hydroxyde métallique, par exemple un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple par 1'hydroxyde de lithium, 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, ou l'hydroxyde de calcium ; par un carbonate métallique, tel qu'un carbonate alcalin ou alcalino-terreux, ou un carbonate acide, par exemple le carbonate ou le carbonate acide de sodium, de potassium ou de calcium ; par l'ammoniaque ; par une préparation d'échange d'ion hydroxyle, ou par tout autre réactif approprié. On peut aussi transformer un sel d'addition d'acide résultant en un autre sel d'addition d'acide selon des procédés connus ; par exemple, on peut traiter un sel d'addition d'acide minéral par un sel métallique, par exemple un sel de sodium, de baryum ou d'argent, d'un acide, dans un diluant approprié dans lequel un sel minéral résultant est insoluble et ainsi éliminé du milieu réactionnel. On peut aussi transformer 71 10328 2085735 un sel d'addition d'acide en un autre sel d'addition d'acide par traitement par une préparation échangeuses d'an ions. On peut transformer un composé libre en sel d'addition d'acide selon des procédés connus, par exemple en ^ faisant réagir le composant, de préférence une solution de celui-ci dans un solvant ou tin mélange de solvants, sur l'aœide approprié ou une solution de celui-ci, ou sur une préparation échangeuse d'anions, et en isolant le sel désiré, que l'on peut obtenir sous forme d'hydrate, ou qui peut renfermer du solvant 10 cristallisation. On peut obtenir les sels de résine des composés répondant aux formules I et II, dans lesquels H est l'hydrogène, c'est-à-dire des sels dans lesquels la base est liée ioniquement à une matière échangeuse d'ions, en mettant en con-15 tact une matière échangeuse de cathions avec une solution dans un solvant inerte, de préférence polaire, de la base, jusqu'à obtenir le degré de saturation désiré, en général ime saturation, pratiquement complète, de la matière échangeuse avec la base» Comme .résines échangeuses de cathions appropriées pour ce but, 20 il y a lieu de citer : "Zéocarb 225H", "Dowex 50W-W8", "Amberlite IR 120(H)* , "Zéocarb 226H", et "Amberlite IRC 50(H)H (les mots "Dowex" "Amberlite",et "Zéocarb" étant des marques déposées dans le Royaume Uni)» On peut transformer les composés répondant 25 aux formules I et II , dans lesquels R^ est C00H, en sels basiques, selon des procédés connus, par exemple en faisant réagir l'acide, de préférence une solution de celui-ci, dans un solvant ou tin mélange de solvants, sur la base appropriée ou une solution de celle-ci, ou sur une préparation échangeuse 30 d'allions, et en isolant le sel désiré, que-l'on peut obtenir sous forme d'hydrate, ou qui peut contenir du solvant de cristallisation. Les sels de l'acide libre répondant à la formule I englobent notamment des sels non-toxiques, pharmaceuti-55 quement acceptables, avec des bases appropriées, tels que ceux que l'on obtient avec tin hydroxyde, par exemple 1*hydroxyde d'ammonium ou un aieoyl-ammonium., un aralcoylammonium, un hydroxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple 1*hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de 71 10328 5 2085735 potassium, 11hydroxyde de calcium, 1'hydroxyde de benzyl-tri-méthyl-ammûnium, l'hydroxyde de tétraméthyl-ammonium, l'hydroxyde de tétraéthyl-ammonium, l'hydroxyde de t étr abutyl-am-moniumj ou lrhydroxyde de choline ; avec un carbonate, tel qu'un carbonate ou carbonate acide alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate ou carbonate acide de sodium, de potassium ou de calcium ; ou avec une préparation échangeuse d'ions hydroxyle, ou avec tout autre réactif approprié. On peut obtenir des sels de résines des acides libres répondant aux formules I et II, en mettant en contact une matière échangeuse d'anions quelconque avec une solution dans un solvant inerte, de préférence polaire, de l'acide, jusqu'à ce qu'on ait obtenu le degré de saturation désiré, en général une saturation pratiquement complète, de la matière échangeuse avec l'acide. Gomme résines échangeuses d'anions appropriées à ce but, on peut citer les formes hydroxy de celles qui sont bien connues sous les désignations de DeAcidite IT", "Amberlite IR0-400", "Dowex 1" et "Dowex 2" (le mot "DeAcidite" étant une marque déposée au Royaume Uni). On peut administrer les compositions de la présente invention par voie orale, parentale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de suppositoires, de solutions ou de suspensions. Une dose quotidienne peut être égale à 4 à 8 g par jour de dopa lévogyre, en même temps que 3 g par jour au maximum de m-tyrosine DL, ou 3 g par jour au maximum de m-tyrosine L, la dose de m-tyrosine étant en général augmentée, dans cette gamme, au cours du traitement. Il convient d'administrer le médicament sous forme "d'unités de dosage". L'expression "unité de dosage" signifie ici, une unité physiquement distincte renfermant une quantité individuelle des ingrédients actifs, mélangés en général avec un diluant pharmaceutique qui leur est destiné ou, autrement, en association av.ec un support pharmaceutique, la quantité d'ingrédients actifs étant telle qu'il faut normalement une ou plusieurs imités pour une seule administration thérapeutique ou qu'en cas d'unités secjri.onna'bles, comme des comprimés entaillées, il faut au moins une fraction telle que la moitié ou le quart de l'unité sectionnable pour une seule administration thérapeutique. Une unité de dosage peut renfermer, par 71 10328 2085735 exemple, de 10 à 1000 mg de chacun des composés répondant aux formules I et II. Les compositions selon l'invention comprendront normalement au moins un composé répondant à la formule K, et ^ au moins tua composé de la formule II en mélange avec un support, ou en solution dans un support, ou avec un support sous forme de capsule, sachet, cachet, papier ou autre contenant. Un support ou diluant peut être une matière solide, semi-solide ou liquide, qui sefct de véhicule, d'excipient, ou de milieu pour la substance 10 thérapeutique active. Comme exemples des diluants ou supports pouvant être utilisés dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il y a lieu de citer : le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le ma.nn1.tol, l'amidon, la gomme arabique, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de coco , 25 l'huile de théobrome, des alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P. , la méthyl-cellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitane, et l'hydroxy-benzoate de méthyl et de propyle. Dans le cas de comprimés, on peut incorporer un lubrifiant pour empêcher les ingrédients pulvérulents de coller et 20 d'adhérer dans les matrices et sur le poinçon de la machine à faire les comprimés. Dans ce but, on peut utiliser, par exemple, du talc, du stéarate d'aluminium., de magnésium ou de calcium ou une huile minérale. On notera que le régime de dosage établi pour 25 un patient donné sera déterminé par la sensibilité du patient au traitement des maladies dépressives ou de Parkinson selon l'invention. On peut dire cependant que le traitement par une composition renfermant à la fois un composé suivant la formule I et tua composé suivant la formule II peut impliquer une dose combinée 50 totale de 10 à 100 mg/kg par jour d'administration ; mais, plus couramment, on utilisera des doses totales d'environ 5 à 75 mg/kg par jour,*!e rapport en poids du composé répondant à la formule II à celui qui répond à la formule I étant d'environ de 10 ; 1 à 1 : 5- 35 Les exemples qui suivent illustrent davantage 1 ' invention0 -RYKMPLB 1 On fabrique comme décrit ci-après des comprimés présentant chacun la composition suivante : 7 2085735 71 10328 1-3-( 3-hydroxyphényl) -alanine ÏI-éthoxycarbonyl-3,4-dihydroxy- 200 mg phénéthylamine Amidon de maïs sec Talc Lauryl-sulfate de sodium Alginate de calcium et de sodium Stéarate d'aluminium 300 mg 100 mg 2$ mg 2 mg 14 mg 1 mg On prépare une pâte d'amidon (1 dans 10) à partir d'une portion d'amidon (20 mg par comprimé) et d'eau. On fait passer 1T Ii-3-(3-hydroxyphényl) alanine, N-éthoxycarbo«* nyl-3,4-dihydroxyphénéthylamine-am.idon par un tamis n° 20 (British Standard ouverture de maille « 0,076 mm, et on mélange. On agglomère les poudres mélangées avec la pâte d'amidon, et on granule la masse. On sèche les granules, on tamise et on mélange avec le reste des ingrédients. On comprime ce mélange en comprimés. par jour, procurent un soulagement ou une réduction de la dépression chez au moins une partie des patients qui souffrent de dépression ou de la maladie de Parkinson. nalogue à ceux de l'exemple 1 en utilisant l'ester éthy lique de L-3-( 3-hydroxyphényl) -alanine, au lieu de l'acide libre. d'L-dopa et 250 mg de l-3-(3-bydroxyphényl)~ alanine, avec 25 mg de lactose, et en versant le mélange dans des capsules de gélatine. Trois capsules, administrées 3 fois par jour, produisent une action anti-dépressive rapide, sans effets secondaires fâcheux chez certains patients. Deux de ces comprimés, administrés 4 fois Exemple 2 On prépare des comprimés ayant une action a- Exemple 5 On prépare des capsules en mélangeant 250 mg 71 10328 2085735 . REVEUDICATIOKS 1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée ensemble par un composé répondant à la formule I : 0Ho—CH-KHS 2t I R1 10 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi que par un composé répondant à la formule II •CHo-CH-KER HO —^5^/ Rx ou un sel pharmaceutiquement de ce composé, R représentant, dans ces formules, l'hydrogène ou m alcoxycarbonyle et représentant l'hydrogène ou C00R2, R2 étant 1 'hydrogèn# ou un 20 alcoyle, étant entendu que R et RI ne représentent pas, tous les deux l'hydrogène. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé répondant à la formule I est la m-tyrosine. 25 3* Composition selon la revendication 2 ca ractérisée en ce que le composé répondant à la formule I est la m-tyrosine lévogyre. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le rapport en 30 poids _du composé répondant à la formule II au composé répondant à la formule I est de 10 : 1 à 1:5. 5» Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes sous forme d'unités de dosage, chaque unité de dosage renfermant de 10 à 1000 mg d'un composé ré-35 pondant à la formule I, et de 10 à 1000 mg d,lun composé répondant à la formule II.