Brevet FR2081494A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne de nouveaux composés, les procédés pour la fabrication de ceux-ci ainsi que des compositions pharmaceutiques dent les constituants actifs sont formés par les composés précités. Plus particulièrement, cette invention a pour 5 objet des composés caractérisés en ce qu'ils appartiennent à une nouvelle classe de sels d'un acide organique connu, l'acide para-chlorophénoxyisobutyrique, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant de tels sels. On sait que l'acide para-chlorophénoxyisobutyrique qui ^ possède la formule : r rw CH G1 f 7 0 C —CO H 15 \=/ CH5 de même que les sels alcalins et alcalinc-terreux de celui-ci, ainsi que certains de ses esters tels que 1 ' éthyl-4-chlerr-2-phénoxyisobutyrate (connu sous la dénomination commerciale "Clofibrate") réduisent la concentration du cholestérol dans le 20 sérum sanguin. Pour cette raison quelques uns de ces composés, plus particulièrement le " aLofibrate" lui-même, ont été utilisés pour le traitement de maladies telles que la maladie les artères coronaires et l'artériosclérose. Cependant, de tels composés, en l'occurrence celui qui est le mieux connu à l'heure actuelle, 25 à savoir le "clofibrate" sont normalement obtenus sous la forme de produits huileux ; par exemple, le "clofibrate" est une huile incolore à jaune pâle ayant un peint d ' ébul_i'tior. de '!48 à 1 50°C sous .-n rm: de mercure, le métLyl—l-ehl:-ro-2-x..énczyisc cutyrate est une huile ayant un point d ' ébullitior. de 148 à * 50°C sun 30 20 mm de mercure, le n-propyl-4-chlorc—2-phéncxyisocutyrate est une huile ayant un point d ' ébulliticn de '67 à ''6s rus i 5 mm de mercure et le n-butyi -4-chioro-2-phénoxyisobutyrate est une huile ayant un point d'ébulliticn de "'78 à " 32CC sous 15 mm de mercure. En conséquence, ces composés ne sent pas 35 appropriés aux manipulations et il est habituellement nécessaire de les administrer oralement sous la forme d'émulsions ou de capsules. Cette administration orale de tels composés n'est pas seulement moins appropriée que l'administration d'une préparation 71 03963 2 2081494 solide, telle que des comprimés, mais elle s1 est aussi révélée être associée à des troubJ.es gastro-instestinaux tels que la diarrhée ou l'irritation de la muqueuse de l'appareil digestif. Un but général de la présente invention consiste en la 5 mise au point de sels organiques de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique précité qui sont habituellement obtenus sous une forme pulvérulente cristalline et qui, par conséquent, sont plus • appropriés à la manipulation et présentent d'autres avantages importants, que les dérivés liquides (huileux)de l'art antérieur. -|0 la demanderesse a maintenant trouvé qu'une classe nouvelle particulière de sels de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique précité était normalement obtenue sous une forme pulvérulente cristalline qui pouvait être facilement manipulée et traitée de façon à donner des formulations pharmaceutiques solides tels -| 5 ■ que des comprimés qui sont plus appropriés pour l'administration aux êtres vivants que les formulations liquides de l'art antérieur, avec en outre des effets secondaires réduits. D'une manière générale, la présente invention, pour ce qui concerne les substances, révèle de nouveaux composés caractérisés 20 en ce qu'ils sont constitués par des sels d'aminé d'un acide p-chlorophénoxyisobutyrique. En ce qui concerne le procédé, l'invention a pour objet ur_ procédé de fabrication de tels sels d'aminé par réaction de l'aminé correspondante avec l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique 25 libre, et la récupération du sel à partir du milieu réactionnei. Gomme exemples de sels d'amine selon la présente invention, on peut citer les aminés- appartenant aux groupes suivants de composas : A 3ëLs d'amine dérivés de la réaction entre une aminé 50 tertiaire et l'acide p-chlorcphénoxyisobutyrique libre, ayant la formule générale suivante : f \ ~ ~ Cl —K \ 2 CCO 35 J H ET——R„ (I) X/ R3 J dans laquelle R,, R^ et R„, qui peuvent être identiques ou différents représentent l'hydrogène, un radical alcoyie, de préférence un radical alcoyie inférieur, un radical hydroxyalcoyle 71 03963 3 2081494 10 20 30 de préférence un radical hydroxyalcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle. Le terme "inférieur" utilisé relativement aux radicaux alcoyie et hydroxyalcoyle et. plus loin, relativement au groupes alcoylène se réfère un radical contenant 1 à 6 atomes 'le carbone, tel que par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isobutyle butyle, isopropyle, hydroxyinétyle. hydroxyéthyl ?, hydre- Les sels d'amine préférés de la formule générale I oi-iessus dérivent d'aminés tertiaires ou d'amino-aleools fortement basiques tels que par exemple la tri-n-propylamine, la irri-n-cut; la tri-n-pentylamine, la tri-iscpropyls.air.e, la tri-n-i. la tri-isopentylamine, 1% tri-n-hexylanine, 1"ethanolamiue, la .ninexéthan.;, uune, .. ---"-"1 c y-r. A tri-isopropanolamine, le tris-(hydrcxyméthyl; 15 le 2-amino-2-méthyl-1-propane trtetns le 2-isopropylaminoéthanol, le 2-diméthylaEinoéthanol, le 3-diméthylamino-1-propanoi, le 2-dibutylaminoétnanol, lî !-diéthylamino-2-propanol, le 3-diéth.yi&miïiO-1 -propanoi, le I-dibutylamino-2-propanol, et le 3 par réaction avec l'acide libre, dans des conditions appropriées, donnent les sels correspondant de l'acide para-chloropnénoxyisobu-tyrique. B) Les s«ls de dlamine dérivés delà réaction entre une dlamine et l'acide p-chlorophénoTvisohut'Tiar.e libre. Le nreféren-ce. on fait réagir un équivalent mo~ j ~v* r>> ."1 r-- avec équivalent molaires de 'a: o-chlorcruénexyisobutvriaue t>our enerau; 00 i L 9 ou Dans l'in'■ " Il ■- X est un radies! • ' * ' • 1 . :. : ! ramifiée, substitué ou non substitué, de préférence un groupe alcoylène inférieur, P_,.,R_. R^,Ry >Rp et représentant chacun, de manière indépendante, l'hydrogène ou un radical alcoyie inférieur. Les sels de diamine nréférés de la formule -générale 71 sont 71 03963 4 2081494 ceux dérivant d1alcoylène (inférieur) -diamines à chaîne droite et non substituées, tels que par exemple 1'éthylènediamine, là 1 ,2-propanediamine, la 1,3-propanediamine, la 1,4-butanediamine, la 1,5-pentanediamine, la 1,6-hexaméthylènediamine, la n-méthyle- 5 1,3-propanediamine et le 1,2-diamino-2-méthylpropane qui, par réaction avec deux équivalents molaires de l'acide libre dans des conditions appropriées, donnent les sels correspondant de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. Ces sels de diamine représentent une mise en oeuvre parti- 10 culièrement intéressante de la présente invention par le fait que, lorsque les réactants sont mis en présence les uns des autres dans les proportions molaires indiquées, ils contiennent un pourcentage élevé de la partie acide pharmacologiquement active, exprimée sur une base molaire. 15- 0) Les sels d'aminœcycliques formés par réaction d'une aminé cyclique correspondante, tels que par exemple une aminé hétérocyclique, avec l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique libre. Comme exemples de tels aminés cycliques on peut citer l'hexaméthylènetétramine (méthénamine), la triéthylènediamine, °0 ^ la quinuclidine, la piperazine, la pipéridine, la ïï-méthylpipérazine^ la 2-méthylpipérazine, la K-méthylpipéridine,' la 2-méthylpipéridine, la 3-méthylpipéridine et la 4-méthylpipéridine qui, par réaction avec l'acide libre dans des conditions appropriées, donnent, les sels correspondant de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. 25 r ' En mettant en oeuvre le procédé de la présente invention pour former les sels d'amine, on fait réagir ensemble dans un solvant convenable 1'aminé approprié de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique libre. D'une manière appropriée, le solvant est un liquide organique non-polaire dans lequel les deux réactants sont 30 facilement solubles. le solvant organique que l'on préfère est le benzène, mais il existe d'autres solvants appropriés dans cette réaction, par exemple le chloroforme, le toluène et l'éther diéthy-lique. La réaction est de préférence effectuée en dessous de la 35 température ambiante, l'intervalle allant de 10° à 15°C étant habituellement associé à la réaction la plus douce et aux rendements les plus élevés en les sels d'amine désirés. Cependant, 71 03963 5 2081494 elle peut être conduite à des températures quelque peu plus basses et plus élevées, quoique des températures supérieures à la température ambiante tendent à favoriser la formation de gommes et à donner des rendements plus faibles, de sorte que 5 normalement ces températures plus élevées sont de préférence évitées. D'une manière typique, les sels d'amine ainsi obtenus se séparent du milieu réactionnel par précipiration. Ils sont ensuite séparés de la manière habituelle, c'est-à-dire par 10 filtration et, si nécessaire, recristallisés dans un solvant organique pour donner un sel d'amine substantiellement pur, se présentant d'une façon typique sous la forme d'une poudre fine et cristalline. L'invention sera mieux comprise à l'examen des exemples 15 suivants, donnés à titre non limitatif, qui concernent la préparation des sels d'amine préférés conformément à la présente invention. Toutes les données numériques concernant le point de fusion ont été déterminées par la technique mettant en oeuvre un tube capillaire. 20 Exemple 1. Sel de diméthylaminoéthanol. On ajoute une solution de 1 g (0,011 mole) de diméthylaminoé thanol dans 5 ml de benzène sec à une solution maintenue sous agitation contenant 2,4 g (0,011 mole) d'acide p-chlorophénoxyiso 25 butyrique dans 50 ml de benzène sec dans un Erlenmeyer. On refroidit le mélange d&ns un bain de glace iusqu'L environ 10°C et l'on maintient une température de 10 à "5°0 pendant deux heures, période au cours de laquelle le mélange est continuellement mainteu sous agitation. Le sel de diméthylaminoéthanol de l'acide 30 p-chlorophénoxyisobutyrique qui se sépare par précipitation est récupéré par filtration, lavé avec du benzène sec et séché à la température ambiante dans un dessiccateur sous vide. Cette substance est recristallisée dans un mélange bensène-éther pour donner 1,0 g du produit désigné plus haut, ayant un point de 35 fusion de 88-90°C ; rendement : 55>8 fo. Ce produit se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, presque inodore. 71 039&3 6 2081494 Analyse ■ D'après la formule (ï^^H^H'O^Cl: 0:55,34%; H :7,30% ; H:4,61 %. D'après l'expérience 0:55,43%; H :7,14% ; ÏF:4,80%. Autres données caractéristiques. 5 Le spectre infrarouge de ce composé examiné dans une masse à "base d'huile de vaseline est donné dans les figures 1A et B des dessins ci-joint. Ce composé est entièrement soluble dans l'eau, l'alcool éthylique et le chloroforme» Son poids moléculaire, déterminé par tltrimétrie en milieu non-aqueux, est de 303,79. 10 Exemple 2. Sel de diméthylaminoéthanol. On dissous 12 g (0,056 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans 120 ml de benzène sec et 9 ml d'éther ajoutés pour donner une solution claire. On ajoute 5,4 g (0,060 mole) de 15 diméthylaminoéthanol dissous dans 6 ml de benzène sec à cette solution claire qui est maintenue constamment sous agitation, le mélange est ensuite ensemencé et agité pendant deux heures à la température ambiante (24°C). le précipité résultant est alors séparé par filtration et lavé avec 3 ml de benzène pour donner 20 15,2 g du sel de diméthylaminoéthanol désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche, de point de fusion égal à 90°C. Exemple 3• Sels de triéthanolamine. On ajoute 1,5 g (0,01 mole) de triéthanolamine à une 25 solution maintenue sous agitation contenant 2,15 g (0,01 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans 35 ml de benzène sec dans un Erlenmeyer. On refroidit le mélange dans un bain de glace à environ 10°C et on maintient pendant deux heures une température de 10° à 15°0? période au cours de laquelle on 30 agite continuellement leméLange. On recueille par filtration le sel de triéthanolamine de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique qui se sépare par précipitation^ on le lave avec du benzène sec et on le sèche à la température ambiante dans un dessiccateur sous vide. On recristallise le produit dans un mélange benzène-35 hexane, ce qui donne 3S3 g du composé mentionné plus haut, de point de fusion égal à 104-106°C, le rendement étant de 89,9%. Ce produit se présente sous la forme d'une poudre cristalline 71 03963 7 2081494 blanche, presque inodore. Analyse. C1gH gNOgCl: C: 52,81%; H: 7,20%; N: 3,85% Expérionce : C: 52,41%; H: 7,07%; N: 4,36%. 5 Spectre infrarouge. Le spectre infrarouge de ce composé déterminé dans une masse à base d'huile de vaseline est reproduit sur les figures 2A et B des dessins ci-joint. Exemple 4. 10 Sel de 2-amino-2-méthyl-1-propanol. On ajoute 1,8 g (0,02 mole ) de 2-amino-2-méthyl-1-propanol à une solution maintenue sous agitation contenant 4,3 g (0,02 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans 65 ml de benzène sec dans un Erlenmeyer. On refroidit le mélange dans un 15 bain de glace jusqu'à environ 10°C, et l'on maintient pendant deux heures une température de 10°C à 15°C, période au cours de laquelle on agite continuellement le mélange. On sépare par filtration le sel de 2-amino-2-méthyl-1-propanol de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, on le lave avec du benzène sec, et 20 on le sèche à la température ambiante dars ury&essiccateur à vide. Le produit obtenu, est recristallisé dans un mélange benzène-hexane pour donner 5,8 g du composé mentionné plus haut ; point de fusion : 151 — 154°C ; rendement : 95,0%. 0e composé se présente sous la forme d'une poudre cristalline 25 blanche, presque inodore. Analyse. C14H22N04C1: G: 55,34%; H: 7,30%; N: 4,61%. Expérience : C: 55,11%; H: 7,07%; N: 4,47%. Spectre infrarouge. 30 Le spectre infrarouge de ce composé, déterminé dans une masse à base d'huile de vaseline est reproduit dans les figures 3A et B des dessins ci-joint. Exemple 5. Sel d'hexaméthylènetétramine. ^5 On ajoute 1 g (0,007 mole) d'hexaméthylènetétramine (méthénamine) à une solution maintenue sous agitation contenant 1,52 g (0,007 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans 30 ml 71 03963 8 2081494 de benzène sec dans Erienmeyer. On refroidit ce mélange dans un bain de glace jusqu'à environ 10°C et l'on maintient une température de 10° à 15°C pendant deux heures, période au cours de laquelle on agite continuellement le mélange, le sel 5 d'hexaméthylènetétramine de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique qui se sépare par précipitation est recueilli par filtration, lavé avec benzène et séché à 50°C dans un dessiccateur sous vide. Ce produit est recristallisé dans le benzène pour donner 1,6 g du composé précité ; point de fusion 113°-116°C ; rendement : 10 63,4 %. Ce composé se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, presque inodore. Analyse. C16H23E405C1: C: 54,15%; H: 6,53%; N: 15,78% Expérience : C: 54,28%; H: 6,82%; îsT: 15,95%. 15 Spectre infrarouge. Le spectre infrarouge de ce composé, déterminé dans une masse à base d'huile de vaseline, est reproduit sur les figures 4A et B des dessins ci-joint. Exemple 6. 20 Sel d'éthylènediamine. On ajoute 1 g (0,0166 mole) d'éthylènediamine dans 5 ml de benzène sec à une solution maintenue sous agitation contenant 7,1 g (0,033 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans 135 ml de benzène sec dans Erienmeyer. On refroidit le mélange 25 dans un bain de glace jusqu'à environ 10°C et l'on maintient une température de 10° à 15°C pendant deux heures, période au cours de laquelle on agite continuellement le mélange. On recueille par filtration le sel d'éthylènediamine de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique qui précipite, on le lave avec du benzène sec, et on 3o lé sèche à 50°C dans un dessiccateur sous vide. Ce produit est recristallisé dans un mélange méthanol-réther pour donner 6,8 g du composé désiré . cité plus haut ; point de fusion : 187°-192°C ; rendement : 82,9 %. Ce composé se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, presque inodore. 35 Analyse. 022H30Ï206012: 0: 53,99$; H: 6,17*; I: 5,72* Expérience : 0; 54'14^ H: 6'05^ S: 5.64#. ?1 03963 9 2081494 Spectre infrarouge. Le spectre infrarouge de ce composé, déterminé-dans... une masse à base d'huile de vaseline, est reproduit sur les,-figures 5A et B des dessins ci-joint. • 5 Exemple 7. Sel de l'hexamétfaylènediamine. . . -- . - .. On ajoute 1 g (0,008nole) d1 hexarné thylène4lamine1:- ^Résolution maintenue sous agitation contenant 3.-c4 g- -C ,016". u oie) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans 70 ml d? .bennèîj'e. sec 10 dans un Erienmeyer. On refroidit le mélange, dan? un ■c'aia- .déplacé à environ 10°C et l'en maintient une température Je- 10° à I^C pendant deux heures, période au cours de laquelle en.agite continuellement le mélange , On receuille par iuLitr^tiou le sel d'hexaméthylènediamine de l'acide p-c]ilorophénoxyij3abu;t-yrio_ue 15 qui se sépare par filtration, on le lave,.ayec _du .-benzè-re sec, et on le sèche à 50°C dans un dessiccateur- sous vide^ire ,-t.rr^ni t obtenu est recristallisé dans 1'alcool_Eié-thylique -pourf d-Qfiri&r 4,0 g du composé désiré, mentionné plus haut ;.po^nfediezfusion : 221-223°C ; rendement : 86,2 %. Ce composé„seppré's ent g-.:geus la . 20 forme d'une poudre cristalline^blanche-, presque.inedere. Analyse. ., . --- c.r.• C26H38N20gCl2: C: 57,27%;. „H: .7,07%; K: 5,1?%, . -, Expérience C: 57.»14%; Hr 6,87%;..- N: 5r27%iê p- -;'rv Spectre infrarouge. . - Le spectre infrarouge de ce composé, -déterminé- iane'une masse à base d'huile de vaseline, est reproduit se r* lea-fi.p;>res 6A et B des dessins en-joints. . - - . • Exemple t ^x •- Sel de 1'etnanolamxne. . 20 On ajoute î g (0,016 mole) d'éthanolaraine à une so-l-uticr. maintenue sous agitation contenant 3,43 g (.0,016 mole) d'acide, p-chlorophénoxyisobutyrique dans 70 ml de bensène sec- dans un Erienmeyer. On maintient le mélange à .la températu-repambiante (25°C) pendant 1,5 h période au cours de -laquelle en agite 35 continuellement le mélange. On .recueille par filtration le sel d' éthanolamine de l'acide p-chlorophéno-cvisobutyrique .qui se sépare par filtration, on le lave avec du benzène sec et on le • --- £ôPE0 TY 71 03963 10 2081494 sèche à 500C dans un dessiccaSr sous vide. Le prc^obtenu est recristallisé dans un mélange benzène-éther pour^cïiner le sel d1 éthanolamine désiré ; point de fusion^'^^^^O, avec un bon rendement. Ce composé se présente sous la forme d'une poudre 5 banche hygroscopique, presque inodore,, coaiièâaa'fci^,^ de substance anhydre d'après analyse tîJfcl?îl4é«&^Ueîfe£/'Bïllieu non? aqueux. ' -' " '•••'' y. d-1?. '• 'v(xo^ ■ r,o Spectre infrarouge. ! î • î? *-Hî " • J ; ; ; - : r- car é Le spectre ■lirifràrd'ii^e1Ale,"^r!¥oiâpoë;é?»'-;rd'été5nîÔtté Kàrfe? une 10 masse à base-'d'huilé de v-sês^39fâ$sv*J^S"6''rte^^dT^%' aus£3resf S%ures 7A et B dés dessins éi-J'ôï&tî"'•••-'•p fr.. pIgcT r," bob H q f Exemple 9 ; " ^îu,!..-?rsqt-if«t otn Sel de "i^i-iééWôpâaaiolg'iâf^é'- 'r - roirp.ui etcjoî* us •' Gn"ajotitê'!T,9'!g (0/01"MôleJ dé tM-iso^r" (0 s 01 mole ) ' d'! âcidè ''p-éhlof-ophéhôxyd'sebmtyr-ique ds&fe iJQ '."ïâO? c' î "dé "benzène sêé ■■ dans un Erlenmayer *, 'On refroidit'l'é'-lîiéïâïtgé-dâns un "bain â'è glacé ^usquïà" envirôiï :10°C e^è' ï'^nJ-É'ain^ièri.t une tèffipérâtùï%:-de ' 10° à 1 5°G'-'peiidafït' 2"-héuréè;','' jMri'écîe 20 au cotîtë" dé'laqtlëlie "'ôh 'maintient" le'"'mél'ahgè â;ôus'agitâti'ôn continue.''-'-Le sel-1 dé t'ri-isôpr6pâî4ola:mine 'dé l'aëMe r^hoxir. OS chlorôpÈéhoxyïéD^ùlyrïque - §ili'câe' '"ëép'Sre ^p'ar ^tJré&ijJi'^'fô'ofti' est recueilli par filtration, ls,vé_aveç^w.; : °§,ttg-f,G|-gsec et '-•'.?éghé,:à.-:g0j?ç^4agsè,ii^ad,ggsicca^ei^r(^,.^âg|, Qû^ecKig^allise 25 le produit dangu^mé^ge be^lge-né^heç^ çe..q^i9(|Q^i§î l, Spectre . infrarouge y Le spectre infrarouge de ce composé , ^.éterminé dans une masse à base d8huile de vaseline, donne les pies et bandes d!absorpiion caractéristiques pour les longueurs d5 ondes suivantes 71 03963 n 2081494 Y OH t coo' 3200 cm 1 1 585 cm ^ 10 15 20 (carboxyl) Exemple 10 Sel de pipérazine On ajoute 0,86 g (0,01 mole) de pipérazine anhydre à une solution maintenue sous agitation et contenant 2,14g (0,01 mole) d'acide p-chlorophénoxyisobutyrique dans 30 ml de benzène sec dans un Erlenmayer. On refroidit le mélange dans un bain de glace jusqu'à environ 10°C et l'on maintient une température de 10° à 15°C pendant deux heures, période au cours de laquelle on agite continuellement le mélange. Le sel de pipérazine de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique qui précipite est séparé par filtration, lavé avec du benzène sec et séché à 50°C dans un dessiccateur à vide. Le produit est recristallisé dans un mélange benzène-éther pour donner 3»0 g du sel de pipérazine désiré, dont le point de fusion est 197-199°C; rendement : 100$. Ce produit se présente sous la forme d'une poudre cristalline banche presque inodore, et un essai de titrimétrie en milieu aqueux donne un poucentage de 99,2$ par rapport au produit anhydre. Spectre infrarouge Le spectre infrarouge de ce composé déterminé dans une masse à base d'huile de vaseline donne les pies et bandes d'absorption caractéristiques pour les longueurs d'ondes suivantes : X NH2+ 2350 cm ^ (large) Y coo (carboxyl) — 1 1545 cm (large) 71 03963 12 2081494 Ainsi qu'il apparaît à l'examen des exemples précités, les divers sels d'amine sont habituellement obtenus sous une forme pulvérulente cristalline, ce qui signifie qu'il peuvent être facilement mis sous forme de formulations 5 et administrés en constituant des compositions pharmaceutiques solides, plus particulièrement des comprimés, chaque unité desdites compositions contenant une dose prédéterminée d'au moins un desdites sels d'amine. Dans ces compositions le (ou les) sel qui constitue le (ou les) constituant actif 1 o est mélangé avec au moins un véhicule solide pharmaceutiquement acceptable tel que par exemple le carbonate de magnésium, le talc, l'amidon, le lactose; si on le désire, ces compositions peuvent contenir, comme ingrédients accessoires tous récipients acceptables, par exemple des diluants, des agents tampon, 15 des agents aromatisants, des agent liants, des agents dispersants, des agents lubrifiants et des agents de revêtement. On donne ci-après deux exemples illustrant des formulations convenant à la préparation de comprimés : Exemple A 20 Formulation Ingrédients. Sel d'éthylènediamine de l'acide p-chloro-phénoxyisobutyrique 175 g lactose 502,25g 25 Amidon 122 g Dextrine solution à 20% en quantité suffisante 71 03963 13 2081494 Acide stéarique 3»5 g Stéarate de magnésium 1,75 g Processus. On a séché le sel d'amine, le lactose et l'amidon et or. les a tamisé3sur un tarais ayant des mailles déterminant des ouvertures de 420 microns. Ce mélange a c- eus aire rranulé avec une solution de dextrine à 20 ces granulés ont été tamisés au moyen d'un tamis ayant des orifices de TCO .'nierons, puis ils ont été séchésà l'air, à la température ambiante, pendant toute une nuit, et ils ont été à nouveau tamisés au moyen d'un tamis ayant des ouvertures de 700 microns. les granulés secs ont été intimement mélanges avec l'acide stéarique et le stéarate se magnésium, utilisé en tant ou.'agent 15 lubrifiant et ils ont été ensuite soumis à une compression pour donner des comprimés de 230 mg (contenant chacun 50 mg de sel d'amine) dans une matrice appropriée à la febricetion de comprime 10 20 30 35 ■1 'J- Exemple B. Formulation. Ingrédients. Sel de méthénamine de l'acide p-ehl phénoxyisobutyrique 50C g Amidon 65 g 25 Mucilage d'amidon « en quantité . suffisante Stéarate de magnésium 5 s Processus. Le sel d ' aminé et. l'ami ion ont été séché s es rsmisés à travers un .. les ouvertures avaient 410 userons. Ce mélangé a été ensuite granulé "avec du mucilage d'amidon, tamisé au moyen d'un tamis ayant des ouvertures de 700 microns, seené à l'air à j_a températur e amenante, nenciaxii. cou ut u^ie rsu j j st e nouveau tamisé au moyen d'un tamis ayant des ouvertures de 700 microns. les granulés séehés ont été intimement mélangée avec le stéarate de magnésium et soumis ensuite à . une compression tsar donner des comprimés de 235 mg (contenant chacun £50 mg de sel d'amine) dans une matrice appropriée à la fabriesti-m. ds cv/LX.rimés Comme mentionné j>lus haut, les divers sels d'amine ds la 71 03963 14 2081494 présente invention, tels que les sels spécifiques faisant l'objet des exemples précites 1 a 8, ont des propriétés thérapeutiques de valeur, par le fait qu'ils réduisent la teneur en cholestérol dans le courant sanguin, les propriétés 5 thérapeutiques des sels d'amine ont été déterminées par des essais pharmacologiques standard, tels que celui décrit ci-après5 pour lequel le composé soumis à 1:essai était le sel de diméthylaminoéthanol de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. Méthode. 10 On a divise . en deux groupes vingt-quatre jeunes rats "Sprague Dawley" pesant de 106 à 108 g, lesquels ont tous été alimentés ad libitum en nourriture pulvérulente pour rats. le premier groupe a servi de témoin et on n'a rien ajouté à son régime normal. Four le deuxième groupe, on a ajouté à 3 920 g '5 de nourriture le sel de diméthylaminoéthanol de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique en-une quantité de 96 g. Ces quantités ont été déterminées de façon à ce que la partie active constituée par l'acide représentent 2 $ de la nourriture. Des animaux ont été alimentés avec des plats de nourriture remplis 20 , - renouvelas chaque jour et la consommation de nourriture a été calculée d'après la quantité de nourriture non consommée, les animaux ont été pesés chaque semaine. Au bout de trois semaines, on a sacrifié quotidiennement des animaux de chaque groupe. Afin de produire une lipémie, on a alimenté les animaux par 5 ml de 25 . beurre fondu,par gavage , deux heures avant le sacrifice. On a retiré 5 ml de sang de l'aorte abdominale, on les a mélangé avec 0,45 ml de citrate de sodium et on a mesuré 1!adhésivité des plaquettes en utilisant un appareil de mesure de l'aggrégation des plaquettes de Bryston (fabriqué par "Brystoh Manufacturing 30 Limited, Searborough, Ontario), suivi par le processus décrit par Mustard et al, J.lab. & Clin. Med, 64,548-559, 1964. L-8.instrument utilisé détecte les changements de densité optique dans la solution et mesure le.degré d'aggrégation des plaquettes observé après addition de diphosphate d'adénosjne, en tant qu'agent d'aggrégation, à différentes concentrations. Résultats. les résultats ont été obtenus sous la forme de courbes 71 03963 5 2081494 données par l1appareil de mesure de l'aggrégation. Tous les animaux témoins ont montré une réponse typique et l'échantillon témoin, avec une addition de 0,002 ml de diphosphate d'adénosine (2,5 x 10"4), a montré une diminution de densité qui ne 5 s'observait pas dans le sang des animaux traités. Les échantillons de sang de tous les animaux témoins ont montré nettement une aggrégation des plaquettes. Le sang des animaux alimentés avec le composé de l'essai n'a pas présenté d'aggrégation après addition du diphosphate d'adénosine. 10 Essais toxicologiques. La toxicité oral aiguë du composé connu, 1'éthyl-4-chloro-2-phénoxyisobutyrate ("Clofibrate"),et celle du composé nouveau, le sel d'éthylènediamine de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique a été déterminé à la fois chez les souris et chez les rats. 15 Méthode. Des souris albinos pesant 18-20 g et des rats albinos pesant 150-200 g, fournis par "Canadian Breeding Laboratories" ont été utilisés. Pendant quatre jours avant le traitement par le médicament, on a supprimé la nourriture (consistant en un 20 produit connu sous la dénomination commerciale "Purina Rat Chow"), mais on a par la suite donné de l'eau ad libitum. D'après des études de détermination des intervalles concernant les deux espèces on a effectué une étude complète de la toxicité aiguë en utilisant dix animaux par quantité de dose, également 25 répartis quant aux sexes. Les différents composés ont été administrés aux deux espèces, par voie orale, en raison d'un certain nombre de milligrammes par kilogramme de poids du corps de l'animal. On a enregistré les symptômes d'intoxication aiguë de même que la mortalité pendant une période de 24 heures 30 consécutive à l'administration du médicament. Tous les animeux survivants ont été maintenus pendant les 14 jours suivants afin de détecter la mortalité différée. Toutes les données accumulées concernant la mortalité ont été analysées d'une manière statistique selon la méthode de Litchfiela et 35 Wilcoxon (J.Pharmacol.Exper. Therap. 96: 99-113, 1949)- Résultats. Les résultats des essais de toxicité aiguë des deux composés, 71 03963 16 2081494 tant chez les souris que chez les rats, sont donnés dans le tableau I ci-dessous : Tableau I ! Espèces ! Composé ! Nombre d'animaux Données d'analyse en mg/kg! î 1 r LD50 + S.E.M. ! Intervalle de! ; ï ! !LD50* ! ! '"Clofi- 1 t 1 50 1570 + 171,1 I ! ',1276-1931 , , Souris brate" 1 t "Sel 1 1 ! ! ! 40 1700 + 243;5 ,1250-2312 , 'd'aminé ! r ! ! , "Clofi- , 40 1900 + 313,1 ! J ,1462-2470 , , Rat t brate" , I ! Sel ! I ! r ! 1 ! d'aminé ! 1 40 1850 + 1 48, 5 !1580-2153 1 î Î 1D50 = dose léthale pour 50 $ des individus S.E.M. - Erreur standard sur la valeur moyenne. 20 * Intervalle correspondant à un niveau de confiance de 95 dans 1'efficacité. Discussion des résultats. D'après les données présentées dans le tableau I, on peut voir que, chez les souris,aucun composé ne s'est révélé ni plus ni 25 moins toxique qu'un autre, puisque les valeurs de DD^q sont de 1570 + 171,7 mg/kg pour le "Ghlofibrate" et de 1700 + 243,5 pour le sel d'éthylènediamine . On a trouvé des résultats similaires dans le cas du rat, les valeurs respectives de la 1D,_q étant de 1900 + 313,1 mg/kg pour le "Clofibrate"et de 1850 + 148,5 mg/kg 30 pour le sel d'éthylènediamine. Bien que la présente description concerne la préparation de certains sels d'amine typiques de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, ainsi que des méthodes pour la fabrication de ces sels et certaines compositions pharmaceutiques appropriées pour 35 l'administration des nouveaux sels en vue d'applications thérapeutiques, il est bien entendu que la présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits plus hauts. 71 03963 17 2081494 En particulier elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celes-ci sont exécutées selon l'esprit de 1'invention. 71 03963 18 2081494 R E T E H D I C A T I 0 U S 1. - Nouveaux composes chimiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les sels d'amine le 18 acide p-oklc rcphénoxy-isobutyrique. ?± û-aEine si - - î • / W T3 Soi Ls. g ricin c s ^ x o ri 1 ? ; formule générale suivante 1 " f /Ri " j terxse -coos CE, j±- -H R, (D dans laquelle R,, R„ ex S„ sont chacun choisis, de manière I ti j indépendante, parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyie, les radicaux hydroxyalcoyle, les radicaux aryle et les radicaux aralcoyle. 3- - Sel d'amine selon la revendication 2, caractérisé er,6e que les radicaux précités sont des radicaux alcoyie inférieurs. 4. - Sel d'amine selon la revendication 2, caractérisé en ce que les radicaux hydroxyalcoyle sont des radicaux hydroxy (alcoyie inférieur)„ aminé selon la revendication 2, caractérisé en qt0"î a î ce qu'il est choisi dans .e groupe formé par le sei de 2-amino-2-méthyl-1-propanol de l'acide p-chlorophénoxyisobutyriq le sel de triéthanolauins oie l'acide p-chlorophéncxyisobutyriqae le sel de diraéthylaminoéthanol de l'acide p-chlorophénosyisobuty rique et le sel d! éthanolamine de 1 ' acide p-chlorophénoxyisobutyrique . 6. - Sel d'amine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante : R,-, Cl f j . | —C—COO I lEE- . R, -I* R,.—H Z- 9 I Rr "Rr R, dans laquelle X est choisi dans le groupe formé par les radicaux alcoylènes à chaîne droite ou ramifiée, substitués et non substituas„ R R RQ et no étant choisis chacun, de façon indépendante» dans le groupe formé par l'hydrogène et les 71 03963 19 2081494 radicaux alcoyie. 7. - Sel d'amine selon la revendication 5, caractérisé en ce que les radicaux alcoylène précités sont des radicaux alcoylène inférieurs. 5 8. - Sel d'amine selon la revendication 6, caractérisé en ce que les radicaux alcoyl précités sont des radicaux alcoyl inférieure. 9. - Sel d'amine, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par le sel d'éthylènediamine de l'acide ^ p-chlorophénoxyisobutyrique et le sel de 1,6 -hexaméthylènediamine de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. 10. - Sel d'amine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel d'une aminé cyclique de 1'acide p-chlorophénoxyisobutyrique. 1 5 11. - Sel d'amine selon la revendication 10, est caractérisé en ce qu'il est constitué par le sel d'hexaméthylènetétramine de 1' acide p-chlorophénoxyisobutyrique. 12. - Procédé de préparation d'un sel d'amine de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, caractérisé en ce qu'il consiste à 20 faire réagir ensemble 1'aminé correspondante et l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique libre, et à récupérer le sel à partir du mélange réactionnel. 13. - Procédé selon la reveneication 12, caractérisé en ce 2^ que la réaction est effectuée dans un solvant organique inerte, à une température de 10° à 15°C. 14'. - Procédé selon la revendication 1 3 caractérisé en ce que le solvant précité est le benzène. 15. - Composition pharmaceutique utile notamment pour la 30 réduction du taux de cholestérol dans le sérum sanguin, caractérisée en ce qu'elle contient un sel d'amine de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, en mélange avec un véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 16. - Composition pharmaceutique selon la revendication 1?, 35 caractérisée en ce qu'elle se présente à l'état solide. 17 . - Composition pharmaceutique selon la revendication '15 ou 16, caractérisée en ce que le sel d'amine précité est choisi parmi les sels selon l'une quelconque des revendications 2, 6 et 10 .