Brevet FR2062873A1 — publié le 19710702

' 2062873 L'invention est relative à de nouveaux sels de l'acide K-acétyl aml.no 6-hexanoïque, également connu sous le nom d'acide acéxamique (no* sous lequel cet acide sera désigné dans la description qui suit pour la commodité du langage) et à de nouveaux médicaments dont le 5 principe actif est constitué par au moins 1'un de ces sels. On sait que l'acide acéxamique constitue un médicament ou le principe actif dé médicaments de valeur, notamment dans les patholo-gies de la cicatrisation cutanée et de la consolidation osseuse. En raison cependant de son. acidité très marquée, on l'utilise en général 10 sous la forme de son sel de sodium. Il n'a cependant pas été possible jusqu'à ce jour de fabriquer des compositions pharmaceutiqués à base d'acide acéxamique sous des formes autres, pour l'administration orale, que liquides. En effet, le sel de sodium de l'acide acéxamique se caractérise par une hygro-15 scopicité telle qu'on ne l'a jamais obtenu à l'état pur. En particulier il n'a jamais pu être identifié que par des méthodes applicables à dés solutions, notamment par ehromatographie sur couche mince ou par ehromatographie en phase gazeuse. Etant donné que les quantités de substance active habituelle-20 ment prescrites dans les traitements susvisés sont en général assez importantes, les patients sont amenés à absorber quotidiennement des volumes également importants de liquide (par exemple une ampoule de 20 ml contenant 5 g d'acide acéxamique trois à quatre fois par jour\ ce qui constitue un inconvénient d'autant plus grave (surtout lors-25 que le médicament doit être administré à des enfants) que ces compositions présentent un goût fort désagréable. Au surplus, la préparation des solutions du sel de sodium, par neutralisation d'une solution d'acide acéxamique avec de la soude, est particulièrement délicate, étant donné la nécessité de maintenir 30 le pH de ces solutions dans des limites qui les rendent physiologi-quement acceptables. L'invention a pour but de remédier à ces inconvénients et, notamment, de fournir des médicaments à base d'acide acéxamique sous forme solide, concentrés en substance active et facilement aromati-35 sables, et dont, au surplus, la fabrication soit facile. Les médicaments selon l'invention sont caractérisés par l'utilisation en tant que principe actif du sel de calcium ou du sel de magnésium de l'acide acéxamique, ces sels constituant d'ailleurs eux-mêmes des produits industriels nouveaux. 40 On a en effet constaté que, de façon surprenante, les sels de 69 32798 2 2062873 calcium, et de magnésium de l'acide acéxamique, qui n'avaient jamais été préparés jusqu'à ce jour, ne sont pratiquement pas hygroscopi-ques, de sorte qu'ils peuvent être conservés sans la moindre difficulté à l'air libre, ces sels conservant néanmoins toute l'activité 5 thérapeutique de l'acide acéxamique et étant eux-mêmes également dépourvus de toxicité aux doses mêmes importantes sous lesquelles leur administration à des patients peut être envisagée. Du fait de leur absence d'hygroscopicité, ces sels peuvent être administrés aux patients, notamment sous forme de granulés, ce qui 10 constitue un avantage considérable, car de telles compositions sont beaucoup plus maniables, peuvent contenir des doses de substance par unité de volume beaucoup plus importantes et peuvent être aromatisés de façon très efficace, alors que toute tentative de fabriquer des granulés à base d'acéxamate de sodium conduisait rapidement à des 15 pâtes compactes, par adsorption continue de l'humidité de l'atmosphère . les sels selon l'invention peuvent être obtenus, par exemple, en faisant réagir une solution d'acide acéxamique avec l'hydroxyde ou l'oxyde de métal correspondant, en poudre ou en pâte aqueuse. 20 l'invention sera de toute façon illustrée ci-après, bien enten du de manière non limitative, par un complément de description relatif à certains modes de préparation de ces sels donnés à titre d' exemple, à l'exposé de quelques données pharmacologiques et à des formulations, également à titre d'exemples, de quelques compositions 25 pharmaceutiques préférées. l'acéxamate de magnésium et de calcium, dont les figures 1 et 2 sont des courbes représentatives de leurs spectres infra-rouges respectifs, ont en particulier été préparés comme suit. Partant par exemple de 173 kg (1000 moles) d'acide acéxamique, 30 émulsionnés dans 170 litres d'eau déminéralisée à 70°C, on y ajoute lentement sous agitation vigoureuse et en évitant 1' émulsion d'air, 29 kg d'hydroxyde de magnésium en poudre. Après dissolution maximale de l'hydroxyde de magnésium et de l'acide acéxamique, on amène le pH de la solution avec l'un ou 35 l'autre de ces deux réactifs à une valeur comprise entre 7»5 et 7,6. la solution est filtrée à la température de 80°C sur cellulose ou sur amiante (ou sur un mélange des deux) et le filtrat recueilli est concentré sous vide jusqu'à évaporation de la moitié de l'eau mise en oeuvre. 40 La solution concentrée est refroidie lentement vers 20°G. L'acé- 69 32798 2062873 xamate de magnésium cristallise, est recueilli sur essoreuse, puis rapidement lavé par un volume d'eau déminéralisée glacée, égal au quart du volume des cristaux, et enfin séché à l'étude à une température inférieure à-20°C. 5 Une seconde charge de cristaux peut être obtenue par abaissement de la température des eaux-mères de cristallisation vers 0°C, ces cristaui étant ensuite recueillis et lavés dans les mêmes conditions que-ceux de la première charge. On obtient en tout 150-kg d'acéxamate de magnésium, de formule: 10 ^CH^CO NH (CH2)5C0072 Mg Il se décompose avant fusion. Il se présente sous forme d'une poudre blanche, soluble dans l'eau et dans l'alcool, insoluble dans l'acétone et dans l'éther. le radical N-acétyl amino 6-hexanoïque est caractérisé par son spectre infra-rouge, l'ion magnésium par les ré-15 actions chimiques propres au magnésium ou par speetro-photométrie d'adsorption atomique, le spectre infra-rougè de l'acéxamate de magnésium est reporté dans la figure 1 dans laquelle des variations . des fréquences des radiations infra-rouges adsorbées sont exprimées en cm""^ sur l'axe des abscisses et les variations correspondantes de 20 l'adsorption infra-rouge par le pourcentage de transmission sur l'axe dés ordonnées. les 29 kg d'hydroxyde de magnésium peuvent, dans la susdite réaction être remplacés par 20 kg d'oxyde de magnésium. Selon une variante relative à la récupération de l'acéxamate de 25 magnésium, applicable notamment dans le cas où l'hydroxyde ou l'oxyde de magnésium de départ présentent une grande pureté, on refroidit rapidement et on soumet directement la totalité dusasdit filtrat concentré au séchage, de préférence sous vide et à une température inférieure à 20°0. 30 Selon une autre variante encore de cette récupération, le fil trat est traité avec un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone, le méthanol ou 1' éthanol, sous agitation et en refroidissant le mélange vers 0°C. l'acéxamate de magnésium cristallise sous une forme très pure. Il est alors recueilli par essorage, décantation ou fil-35 tration, puis séché en étuve, de préférence sous vide, à une température inférieure à 20°0. Pour fabriquer l'acéxamate de calcium, on pourra avoir recours à des techniques sensiblement équivalentes. Partant de 173 kg (1000 moles) d'acide acéxamique émulsionné dans 225 litres d'eau déminéra-40 lisée à 60°C, on y ajoute lentement sous agitation vigoureuse, sans 69 32798 4 2062373 émulsion d'air, soit 28 kg d'oxyde de calcium, soit 37 kg d'hydro-xyde de calcium, en poudre ou en pâte aqueuse. Après dissolution complète des réactifs, on ajuste le pH à 8,5, à l'aide de l'un des réactifs susdits. La température monte à 70-80°C. On filtre à cette 5 température sur cellulose ou sur amiante (ou sur un mélange des deux) et refroidit lentement le filtrat à 20°C. L'acéxamate de calcium cristallise. Les cristaux sont essorés, lavés avec un volume d'eau déminéralisée égal à celui des cristaux, séchés en étuve à une température, de préférence inférieure à 60°C. 10 On obtient une seconde charge de cristaux à partir des eaux- mères de cristallisation, soit en leur faisant subir un refroidissement supplémentaire jusqu'à une température de l'ordre de + 4°0, soit en les concentrant sous vide. Les cristaux obtenus sont'récupérés et lavés dans les mêmes conditions que ceux de la première 15 charge. On obtient en tout 160 kg d'acéxamate de calcium. On peut, là également, selon une variante relative à la récupération de l'acéxamate de calcium, lorsque l'hydroxyde ou l'oxyde de calcium de départ est très pur, refroidir directement et rapidement 20 le filtrat vers 20°C. L'acéxamate de caleium se prend alors en masse. Cette masse est séchée, de préférence sous vide et à une température inférieure à 60°G. Le susdit filtrat peut également être, traité avec un solvait miscible à l'eau tel que l'acétone, le méthanol, 1'éthanol, etc. 25 sous agitation et en refroidissant à une température voisine de 0°G. L'acéxamate de calcium cristallise sous une forme très pure ï il est recueilli par essorage, décantation ou filtration, puis séché en étuve, de préférence sous vide, à une température inférieure à 60°C. L9acéxamate de calcium se présente sous forme du monohydrate' 30 /ÔHjCOHH- (CH2)5 C0072 Ca, HgO Il se décompose avant fusion. C'est une poudre blanche, soluble dans l'eau et dans l'alcool, insoluble dans l'acétone et dans l'é-ther» Le radical acide et l'ion calcium peuvent être caractérisés par les mêmes méthodes (notamment par son spectre infra-rouge repré-35 sente dans la figure 2), que rappelés ci-dessus en rapport avec l'acéxamate de magnésium. Il en est de même de son dosage. Les sels de calcium et de magnésium de l'acide acéxamique se caractérisent en outre par une absence de toxicité aux doses sous lesquelles ils sont susceptibles d'être administrés à l'homme ou à 40 l'animal, dans le cadre d'un traitement destiné à favoriser la cica 69 32798 5 2062873 trisation cutanée ou la consolidation osseuse. En effet la dose lé-thale 50 (DL 50) chez le rat, par voie orale, déterminée d'après la méthode graphique de Lichtfield et Wilcoxon est de 12,66 g/kg pour l'acéxamate de calcium ; la DL 50 de l'acéxamate de magnésium est 5 du même çrdre de grandeur. L'absence de toxicité a été également mise en évidence par l'étude des effets éventuels de l'administration —notamment de la composition à base d*acéxamate de calcium décrite ci-après dans 1* exemple 4-- au lapin et au rat .à raison respectivement de 300 mg/kg par 10 jour et de1 g/kg par jour pendant 3 mois. L'évolution des courbes pondérales, l'étude macroscopique et microscopique des organes au terme de ces trois mois ont montré que les animaux n' avaient subi aucune altération de leur état" général, - aucun écart vis-à-vis de leur courbe de croissance pondérale normale, et que leurs principaux 15 viscères n'étaient porteurs d'aucune lésion qui aurait pu être attribuée à un effet toxique éventuel de la substance testée. L'action particulièrément efficace des sels de calcium et de magnésium comme agents favorisant toute réparation tissulaire perturbée par une atteinte pathologique du tissu conjonctif a, en par-20 ticulier, été mise en évidence par les tests suivants. A - Action sur le tissu con.ionctif cutané - L'action des sels de magnésium ou de calcium de l'acide acéxamique sur les tissus conjonctifs cutanés, a été étudiée sur le rat et sur la souris au moyen de différents tests. 25 a - Action sur la brûlure réalisée au moyen de rayons ÏÏV : L'on épile une surface dorsale de la peau du rat, que l'on expose ensuite aux rayons TTV produits par une lampe MLH Philips de 300 ¥ pendant 10 minutes, la source de rayonnement étant placée à une distance de 50 cm de l'animal. L'on obtient ainsi une brûlure 30 grave sensiblement analogue aux brûlures solaires. Les animaux reçoivent des applications de pommade contenant 5 °/° de substance active (acéxamate de calcium ou acéxamate de magnésium), la pommade étant appliquée à raison de 1 g/jour deux fois par jour pendant quatre jours consécutifs. 35 L'on compare les résultats à ceux obtenus sur des séries d'ani maux témoins. L'on constate chez les animaux traités, contraitement à ce qui se passe chez-les animaux-témoins, la disparition rapide des phlyc-tènes, tandis que la desquamation est peu importante. 69 32798 6 2062873 b - Action_sur l'étirement d'un lambeau cutané chezJLe vieux rat - La mesure se fait en appliquant une force de 50 g pendant 5 minutes sur un lambeau cutané de 3 cm de long sur 0,50 cm de large et 5 en mesurant la longueur du lambeau cutané sans relâcher la traction. Lorsque le poids est retiré le fragment.retrouve sa longueur initiale . L'on observe que des applications de pommade de l'ordre de 1 g d'une pommade dosée à 5 f de substance active, par jour et par ani-10 mal pendant une durée d'un mois, permettent d'obtenir une plus grande élongation que chez des animaux-témoins non traités ou traités avec "une pommade Placébo. L'on a remarqué en outre, à l'aide d'un autre test, que cette 'substance agit sur l'épiderme en augmentant sa trophicité. Le test 15 en question est constitué par l'étude de la rétraction d'un lambeau cutané chez la souris castrée, en déterminant la surface d'un mor- p ceau de peau prélevé au chablon. Le chablon a une surfaee de 225 mm . L'on.en dessine les contours sur la peau du dos de la souris dans la zone lésée, et l'on coupe avec des ciseaux fins. La surface rétrac-20 tée est mesurée aussitôt, à la loupe, sur un papier millimétré. L'on observe que des applications de 50, 10 et 2 mg d'une pommade dosée à 5 % de substance active (qu'elle soit constituée par de l'acéxamate de calcium ou par de l'acéxamate de magnésium), par animal et par jour, permettent d'obtenir une rétraction plus importante 25 des lambeaux cutanés par rapport à ce qui se passe chez les animaux témoins ou chez ceux recevant un simple Placébo, ceci pour un traitement d'une durée de cinq semaines. L'étude histologique comparée des peaux de rats âgés et de souris castrées, et traités, a montré la présence de mucopolysaccha-30 rides dans le tissu conjonctif dermique, et de fibres de collagène normales. Oet ensemble redonne aux téguments une meilleure élasticité. e - Action sur une plaie expérimentale - Cette action a été étudiée sur le rat en utilisant un modèle de 35 plaie expérimentale à cicatrisation artificiellement retardée à l'aide d'huile de croton. Les sels de magnésium et de calcium de l'acide acéxamique sont administrés aux doses de 300 mg/kg/jour par voie orale. A ces doses, ces substances accélèrent les processus de cica-40 trisation et permettent d'obtenir une cicatrice de bonne qualité. 69 32798 7 2062873 Du point de vue histologique, on constate que le tissu de réparation est formé par un tissu conjonctif normal, bien vascularisé et peu fibreux, qui favorise l'épithélialisation rapide. B - Action sur le tissu con.ionctif osseux -5 L'action des sels de calcium et de magnésium de l'acide acéxa mique sur les tissus conjonctifs osseux a été étudiés sur le rat Vistar.* La technique consiste à réaliser une fracture qui n1est ni réduite ni appareillée. Les résultats obtenus ont été étudiés à l'aide d'examens clini-10 ques, radiographiques et histologiques. Les doses administrées en substance active, ont été de 100, 200 et 300 mg/kg par jour et par animal. Les résultats obtenus chez les animaux traités ont été "comparés à ceux obtenus chez des animaux-témoins, et l'on observe que, chez 15 les animaux traités, les conditions optima d'ossification du cal de fracture sont plus rapidement rassemblées, l'évolution des stades est plus rapide et les phénomènes sont plus imbriquées. Chez les animaux traités, l'ossification est obtenue dans la majorité des cas au 35ème jour, alors que chez les animaux-témoins elle 20 n'intervient que vers le 45ème jour. G - Action des sels de magnésium ou de calcium de l'acide acéxamique sur le tissu con.ionctif fibreux (tendons) - L'expérimentation a porté sur des chiens bergers allemands, ces anlmatiT (dont certains témoins) ayant subi la section de deux tendons 25 de l'une des pattes arrière (un tendon postérieur, homologue du tendon d'Achille chez l'homme, et un tendon antérieur long extenseur des doigts). Les animaux traités ont reçu les sels de calcium et de magnésium de l'acide acéxamique, à raison de 300 mg/kg par jour, par la 30 voie orale. Pour étudier la cicatrisation des tendons, des prélèvements histologiques ont été pratiqués de 5 jours en 5 jours, du 5ème au 30ème jour. Les résultats sont les suivants : Chez les témoins, les tendons demeurent volumineux, irréguliers, 35 mai consolidés, jusqu'au 30ème jour* Chez les animaux traités, le tendon sectionné est cicatrisé et a un aspect comparable à un tendon normal dès le 30ème jour. De plus l'atmosphère péritendineuse qui est scléreuse et ne permet plus le glissement du tendon dans la série non traitée, est 40 par contre normale et non fibreuse, et permet le glissement fonc 69 32798 8 2062873 tionnel du tendon, chez les animaux ayant reçu les sels de calcium ou de magnésium de l'acide acéxamique. D - Action sur le tissu con.ionctif des organes - L'action des sels de calcium et de magnésium de l'acide acéxa-5 mique sur les tissus conjonctifs des organes a été mise en évidence par deux tests, à savoir : les pancréatites expérimentales du chien et les adhérences péritonéales provoquées chez le chat. a - Action des sels de calcium et de magnésium de l'acide acéxamique sur la pancréatite expérimentale du chien -10 Les pancréatites expérimentales du chien sont provoquées suivant un protocole soigneusement mis au point en utilisant des injections intra-canalaires d'un mélange de lipase pancréatique et de bile. Les sels de calcium et de magnésium de l'acide acéxamique sont 15 administrés par voie orale à partir du 3ème jour à la dose de 300 mg/kg par jour, certains des animaux, servant de témoins, ne recevant aucun traitement. Une laparotomie exploratrice est pratiquée sur tous les animaux 30 jours après le début du traitement. 20 Les résultats sont les suivants : Animaux-'témoins : macroscopiquement, pancréas scléro-atrophique; microscopiquement : très importante fibrose, étouffant les ascinies glandulaires. Animaux traités ; macroscopiquement ï pancréas sensiblement nor-25 mal ; microscopiquement on ne note que quelques petites travées de fibrose, les ascinies glandulaires sont normaux. ^ = Action des sels de calcium et de magnésium de _1'acide acéxamique sur les adhérences péritonéales du chat - Les adhérences péritonéales sont provoquées par talcage du pé-30 ritoine après laparotomie. Les sels de calcium et de magnésium de l'acide acéxamique sont administrés, par voie orale dès le premier jour à la dose de 300 mg/kg par jour» Tous les animaux, y compris des témoins, sont vérifiés au 25ème 35 jour. On observe chez la plupart des témoins des adhérences et des brides péritonéales très importantes fixant les anses grêles et le gros intestin dans une gangue fibreuse. Au contraire, la plupart des animaux traités ne présentent pra-40 tiquement aucune modification de la cavité péritonéale, tout au plus 69 32798 9 2062873 des brides extrêmement fines pour certains d'entre eux. E - Action sur les ulcères gastriques - L'action curative et l'action préventive du sel de calcium de l'acide acéxamique ont été expérimentées sur le plan pharmacologi-5 que à l'aide de deux modèles expérimentaux, d'une part, l'ulcère de contrainte, d'autre part, l'ulcère à la phénylbutazone. Ces expérimentation ont été faites par comparaison entre des animaux traités et -des animaux-témoins, les animaux traités recevant par jour 300 mg/kg par deux gavages quotidiens à huit heures d'intervalles, plus 10 administration au cours de la nuit dans l'eau de boisson. Les deux critères retenus pour juger de l'action du produit ont été, d'une part la présence de mucus, d'autre part l'observation histologique du tissu cicatriciel. On a pu observer que cette substance exerçait une action pré-15 ventive vis-à-vis de l'ulcère de contrainte et de l'ulcère à la phénylbutazone, et une action cicatrisante, surtout à l'égard de l'ulcère dé contrainte. De plus, on a pu mettre en évidence un pou-. voir mucigène de cette substance. Ces tests montrent donc à l'évidence que les sels de calcium 20 et de magnésium de 1'acide acéxamique ont intégralement conservé les propriétés pharmacologiques de l'acide acéxamique et permettent d'ores et déjà de conclure à l'intérêt thérapeutique de ces sels. Leur plus grande facilité d'utilisation, en raison notamment de leur absence de caractère -hygroscopique, rend leur utilisation particu-25 lièrement avantageuse dans des médicaments destinés à favoriser toute réparation tissulaire perturbée par une atteinte pathologique du tissu conjonctif. Ces substances pourront en outre être utilisées dans des associations faisant intervenir d'autres substances actives normalement 30 destinées au traitement d'affections différentes, qui peuvent cependant être accompagnées de processus mettant en jeu des atteintes pathologiques du tissu conjonctif, les substances salon l'invention pouvant alors contribuer soit à leur guérison, soit à leur prévention. 35 ïel sera par exemple le cas 69 32798 ta 2062873 que de l'association agissant, notamment dans le cas des colites, pour prévenir ou guérir les ulcérations qui peuvent les accompagner. La grande souplesse d'utilisation des substances selon l'invention sera particulièrement bien mise en évidence par les exemples 5 non limitatifs de compositions pharmaceutiques qui peuvent être utilisées en vue de l'administration à l'hçmme. Si les substances selon l'invention peuvent être utilisées dans des formulations diverses de granulés (exemples 1 à 3) ou dans des associations (exemples 4,5)elles peuvent naturellement être également utilisées sous les formes déjà 10 en usage pour les dérivés connus de l'acide acéxamique (exemples 5 à 9). Exemple 1 Granulés ordinaires contenant comme substance active le sel de calcium de l'acide acéxamique. 1 5 Formule par unité de prise : Substance active ......... 5 g Saccharine 0,030 g Acide citrique 0,20 g Arôme d * orange 4,5g 20 Sucre q.s.p. 12 g Il va de soi que 1'on peut constituer des granulés analogues avec le sel de magnésium de l'acide acéxamique. Exemple 2 Granulés ordinaires contenant un mélange du sel de calcium et 25 du sel de magnésium de l'acide acéxamique. Formule par unité de prise : Acéxamate de calcium 3,5 g Acéxamate de magnésium 1,5 g Saccharine 0,030 g 30 Acide citrique 0,20 g Arôme d'orange 4,5 g Sucre q.s.p. ». « 12 g Exemple 3 Granulés effervescents contenant comme substances actives un 35 mélange du sel de calcium et du sel de magnésium de 1'acide acéxamique. Formule par unité de prise : Acéxamate de calcium 3,5 g Acéxamate de magnésium 1,5 g 40 Saccharine 0,030 g 69 32798 " 2062873 Acide citrique 1,65 g Bicarbonate de soude 0,9 g Arôme d'orange 4g Pulvescence d'orange 0,03 g 5 Sucre q.s.p .....12 g pH 4,6 Exemple 4 Granulés ordinaires contenant en association le sel de calcium de l'acide acéxamique et du bismuth. 10 . Formule par unité de prise : Nitrate de bismuth léger 5 g Acéxamate de calcium 3 g Saccharine ". 0,030g Acide citrique 0,15 g 15 Arôme d'orange 4,5 g Sucre q.s.p 15 g Exemple 5 Granulés ordinaires contenant en association le sel de calcium de l'acide acéxamique et du bismuth. 20 Fornule par unité de prise : Nitrate de bismuth léger 5 g Acéxamate de magnésium 3 g Saccharine 0,030 g Acide citrique 0,15 g 25 Arôme d'orange 4,5 g Sucre q.s.p. 15 g Exemple 6 Soluté buvable contenant comme substance active le sel de calcium de l'acide acéxamique. 30 Formule par unité de prise : Acéxamate de calcium 2 g Saccharine 0,8 mg Yanilline 2 mg Arôme de prune 0,8 ml 35 Eau purifiée q.s.p 20 bû. Exemple 7 Soluté buvable contenant comme substance active le sel de magnésium de l'acide acéxamique. Formule par unité de prise ; 40 Acéxamate de magnésium 2 g &9 32798 2062873 Acide citrique 0,1 g Saccharine 0,8 mg Arôme de citron 0,04 ml Eau purifiée q.s.p 20 ml 5 Exemple 8 Soluté buvable contenant comme substance active un mélange du sel de calcium et du sel de magnésium de l'acide acéxamique. Formule par unité de prise : Acéxamate de calcium 2 g 10 Acéxamate de magnésium 1 g Saccharine 0,010 g Arôme de cerise . 1 ml Eau purifiée q.s.p. 20 ml Exemple 9 1 5 Pommade contenant comme substance active soit le sel de magné sium, soit le sel de calcium de l'acide acéxamique. Formule centésimale ; Substance active 5 g Acide sorbique 0,2 g 20 Excipient connu sous le nom de "perhydrosqualène" 7 g Substance lipidique formant une masse aatoémulsionnable dans l'eau et connu sous la désignation "Xalifin 25 15 " 22 g Eau déminéralisée q.s.p. ......... 100 g Exemple 10 Crème contenant comme substance active le sel de magnésium de l'acide acéxamique. 30 Formule centésimale s Acéxamate de magnésium 5 g Sorbate de potassium 0,4 g Stéarate-isostéarate de polyéthylène glycol et de glycérol associé à un 35 dérivé oxyéthylène d8 alcool gras connu sous la désignation "Base 1407" 10 g Cire 0,5 g Perhydrosqualène 2 g 40 Mélange à parties égales d'alcool 69 32798 2062873 cétylique et d'alcool stéarinique 1 connu sous la désignation "Lanette 0 " 10g Huile de germe de "blé 2 g 5 Eau.déminéralisée q.s.p 100 g En suite de quoi on obtient de nouveaux médicaments qui peuvent être utilisés avec avantage dans : - le traitement des maladies de la cicatrisation cutanée, - le traitement des maladies de la consolidation osseuse et plus 10 particulièrement : - des retards de consolidation de fractures, - dès pseudo-arthroses, - des raideurs articulaires post-traumatiques ou post-chirurgicales. 15 - le traitement des rétractions tendineuses post-traumatiques ou post-chirurgicales, - le traitement et la prévention des scléroses du pancréas intervenant à la suite de pancréatites aiguës oedémateuses ou hémorragiques, - le traitement et la préventioncfes séquelles fibreuses pleuro-pul-20 monàires survenant au cours de consolidations de tuberculoses pleuro- pulmonaires, - le traitement et la prévention des maladies des brides et des adhérences péritonéales, - le traitement, pour mémoire, des ulcères gastriques, duodénaux, 25 peptiques, des ulcérations produites au cours des colites infectieuses ou parasitaires et les recto-colites ulcéro-hémorragiques primitives ou secondaires. Dans tous ces traitements, notamment ceux dans lesquels l'administration du médicament est faite par voie orale; les doses quo-30 tidiennes seront avantageusement de 200 mg/kg à 300 mg/kg par jour du sel de calcium ou du sel de magnésium de l'acide acéxamique ou d'un mélange des deux. A titre d'exemple on indiquera ci-après les résultats obtenus dans une observation clinique. 35 La malade, âgée de 33 ans, souffre épisodiquement, depuis quatre ans, de douleurs épigastriques, continues dans la journée, accompagnées parfois de brûlures rétro-sternales et aussi de quelques vomissements teintés de sang. Depuis un mois, on observe la. reprise des mêmes douleurs calmées par l'alimentation, et une constipation à 40 raison d'une selle tous les deux à trois jours, alors que jusque là 69 32798 2062873 le transit intestinal était régulier. On constate "une nette sensibilité épigastrique sans résistance pariétale. Un cliché radiographique, pris à ce stade, montre une petite niche typique, de 3 à 4 mm, située sur le versant antérieur de la 5 petite courbure moyenne de l'estomac. la malade est traitée avec des granulés de l'exemple 4, à raison de trois unités de prise (en tout 9 grammes d*acéxamate de calcium) par jour. les douleurs diminuent au 3ème jour du traitement pour dispa-10 raître au bout de 8 jours, la malade se plaint seulement d'une constipation accentuée depuis le début du traitement, au point qu'elle doit prendre un médicament déconstipant. Cependant, au terme de ce traitement (21 jours) la malade a repris 5 kg. Un cliché radiographique de contrôle permet de constater la 1 5 disparition de l'image de niche de la petite courbure verticale dans sa partie moyenne et une parfaite souplesse des plis de la région sous compression dosée. Il ne subsiste aucune gêne du transit pyloro-duodénal. Comme il va d,e soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce 20 qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués jelle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 69 32798 2062873 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les sels de calcium et de magnésium de l'acide N-acétyl-amino-6-hexanoxque. 2. Sel de calcium de l'acide N-acétyl-amino-6-hexanoique. 5 3. A titre de médicaments nouveaux, les compositions dont le principe actif est constitué par le sel de calcium ou le sel de magnésium- de l'acide N-acétyl-amino-6-hexanoïque ou par un mélange de ces. deux sels. 4. Médicament selon la revendication 2 dont le principe actif 10 est constitué par le sel de calcium de l'acide N-acétyl-amino-6- hexanoïque et caractérisé par le fait que le sel de calcium s'y trouve à l'état solide, associé à des excipients solides. 5. Médicament selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le sel de calcium ou le sel de magnésium de 1'acide N- 15 acétyl-amino-6-hexanoïque ou le mélaige de ces deux sels est associé à des excipients solides dans une composition solide. 6. Médicament selon l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait qu'il contient une autre substance solide active du point de vue thérapeutique, en association avec le 20 sel de calcium de l'acide N-acétyl-amino-6-hexanoique. 7. Médicament selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la susdite substance active différente est constituée par du bismuth. 8. Application du sel de calcium ou du sel de magnésium de 25 l'acide N-acétyl-amino-6-hexanoïque ou d'un mélange de ces deux sels aux traitements favorisant toute réparation tissulaire perturbée par une atteinte pathologique du tissu conjonctif. 9. Application de compositions solides à base du sel de calcium de l'acide N-acétyl-amino-6-hexanoïque aux traitements favo- 30 risant toute réparation tissulaire perturbée par une atteinte pathologique du tissu conjonctif. 10. Application selon l'une quelconque des revéndications 8 et 9, caractérisée par le fait que les doses quotidiennes de principe actif administrées sont de l'ordre de 200 à 300 mg/kg.