Brevet FR2070146A1 — publié le 19710910

i 2070146 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux 5 dérivés de la pyrido[2,3-d]pyrimidihe répondant à la formule I £>03 (I) 10 5 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à'6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 chaînons, un groupe allyle, méthallyle ou 15 propargyle, I s / / x y représente le groupe ^.C=N ou le groupe -CH-NH, dans R2 . R2 lesquels R2 représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué de formule II 20 " >— - Yi dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy conte-25 nant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et représen te un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, 30 de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule le 35 (formule le voir page suivante) 70 3761t 2 •2070146 (le) 10 dans laquelle Z et Z^ ont les significations déjà données, et R| a la même signification que R^ mais ne peut pas représenter un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est directement relié à l'atome d'azote, on fait réagir des composés de formule III (III) 15 dans laquelle R2, Z et ont les significations déjà données, et M1 représente un métal alcalin, avec des composés de formule IV 20 RiX (IV) dans laquelle R| a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, entre 10 et 106°, 'de' préférence à la température - ambiante. 25 Comme solvant, il convient d'utiliser le diniéthylacétàmide, le diéthylacétamide,.. le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne. Comme composé de formule III, on utilise de préférence le sei sodlique ou potassique, et comme composé de formule IV l'iodure. 30 b) Pour préparer' les composés dé formule la r, (la) 70 37611 3 2070146 dans laquelle R^, R2, Z et Z^ ont les significations déjà données,- on cyclise des composés de formule V (V) dans laquelle R^, R^, Z et Z1 ont les significations déjà ) données, avec le phosgène, le chloro-carbonate de méthyle ou dréthyle, un carbamate d'alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou le 1,1'-carbonyl-diimidazole, la cyclisation étant effectuée avec le phosgène ou le l,l'~carbonyl-diimida-zole lorsqu'on prépare les composés de formule la dans la-5 quelle R^ représente un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est directement relié à l'atome d'azote, et à une. température supérieure à 140° lorsqu'on utilise un carbamate d'alkyle. La cyclisation avec le phosgène est effectuée avanta-0 geusement à une température comprise entre 0 et 50°, de préférence comprise entre 10 et 30°. On peut opérer dans un solvant organique inerte, avantageusement dans un solvant aromatique tel que le toluène, le xylène ou, de préférence, le benzène. Le rapport molaire du phosgène au composé de formule V n'est pas déterminant 5 mais on mettra en jeu de préférence un important excès de phosgène. On peut opérer en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple une base minérale, telle que le carbonate de sodium ou de potassium, ou une aminé tertiaire, telle que la pyridine ou une trialkylamine, de préférence la triéthylamine. Q La cyclisation avec un chloro-carbonate d'alkyle, c'est à-dire le chloro-carbonate de méthyle ou, de préférence, le chloro-carbonate d'éthyle, est effectuée avantageusement à une température comprise entre 30 et 150°, de préférence,comprise entre 60 et 100°. On peut opérer dans un solvant organique inerte 5 avantageusement dans un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le xylène ou de préférence le benzène, ou dans le dioxanne. Le 70 37611 2070146 rapport molaire du chloro-carbonate au composé de formule V n'est pas déterminant, mais on opérera de préférence avec un important excès de chloro-carbonate. La durée de la réaction varie entre l/2-heure et 10 heures et est comprise en général entre 1 et 4 5 heures. On peut effectuer la-cyclisation en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple une base minérale, telle que le carbonate de sodium ou de potassium,ou une aminé tertiaire telle que la pyridine ou une trialkylamine, de préférence la triéthylamine. 10 La cyclisation avec un carbamate de (C^ à C^)alkyle, est effectuée avantageusement à une température comprise entre 140 et 200°, de préférence comprise entre 160 et 180°. Le rapport molaire du carbamate au composé: de formule V n'est pas déterminant. Selon un mode d'exécution préféré, on utilise tin large 15 excès de carbamate, ce dernier pouvant alors servir également de solvant. Si on le désire, on peut utiliser ou ajouter un autre solvant organique inerte à point d'ébullition élevé. Comme carbamate, on utilise de préférence l'uréthane. La durée de réaction varie entre l/2-heure et 10 heures et est comprise en général 20 entre 1 et 4 heures. Oh effectue la cyclisation avantageusement en présence d'un acide de Lewis qui sert de catalyseur. On introduit avantageusement une quantité d'acide de Lewis comprise entre environ 5 et 20^ en poids par rapport au composé de formule V présent dans le mélange réactionnel. Comme catalyseur, 25 on utilise de préférence le chlorure de zinc. La cyclisation avec le 1,1'-carbonyl-diimidazole peut être effectuée par exemple à température ambiante ou jusqu'à 120°, par exemple entre 60 et 90°• opère de préférence dans lin solvant organique inerte, avantageusement dans un hydrocar-30 bure aromatique,tel que le benzène, le toluène ou le xylène, ou dans un éther cyclique, comme le tétrahydrofuranne. Le rapport molaire du 1,11-carbonyl-diimidazole au composé de formule V n'est pas déterminant, mais on utilisera de préférence un excès de 1,1'-carbonyl-diimidazole. 35 Pour effectuer cette cyclisation des composés de formule Y, on utilise de préférence le phosgène. 70 37611 5 2070146 c) Pour préparer les composés de formule ïc, déjà mentionnés, on cyclise les composés de formule VI (VI) dans laquelle R|, R^, Z et Z^ ont lés significations déjà 10 données, avec un carbamate de (C, à C._)alkyle, lTurée, ou l'acide isocyanique, en opérant à une température supérieure à 140° et en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis lorsqu'on utilise un carbamate d'alkyle. Pour effectuer la cyclisation avec un carbamate de 15 (C^ à C^)alkyle, on opère comme décrit sous b). Lorsqu'on utilise l'urée, la cyclisation est effectuée avantageusement à une température comprise entre 140 et 220°, de préférence entre 180 et 210°, et sans sôlvânt". On opère par exemple comme décrit dans le brevet japonais n° 309^7. 20 La cyclisation avec l'acide isocyanique est effectuée par exemple à une température comprise entre 50 et 150°,- de préférence comprise entre 100 et 140°, dans un solvant organique inerte. L'acide isocyanique étant instable, il convient de le préparer "in situ". Pour céladon utilise un isocyanate dé 25 formule VII M-N=C=0 (VII) dans laquelle M représente un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium, ou alcalino-terreux, tel que le calcium, ou le cation ammonium; on utilise de préférence 1'isocyanate de sodium, 30 de potassium ou d'ammonium. On opère dans un milieu acide qui peut en même temps servir de solvant,avantageusement dans un acide carboxylique inférieur, de préférence l'acide acétique. Pour effectuer la cyclisation des composés de formule VI, on utilise de préférence un carbamate d'alkyle. 35 d) Pour préparer les composés de formule Ib 70 37611 6 2070146 données, on réduit les composés de formule la, - dans un solvant organique inerte. Comme solvant organique inerte, on utilise avantageuse-10 . ment un alcanol inférieur tel que le raéthanol ou de préférence l'éthanol, ou un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne. On peut éventuellement ajouter d'autres solvants, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'eau. On effectue' la réduction par exemple au moyen d'un borohydrure, de préférence 15 un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium, de l'hydrure de lithium et d1aluminium ■ ou par hydrogénation cataly-tiquè en présence de nickel de Raney, de platine ou de palladium. Pour obtenir les composés de formule Ib dans laquelle représente un groupe non saturé,, on utilise comme agent réducteur un 20 borohydrure alcalin qui réduit la double liaison du noyau sans affecter le groupe non saturé R^. La température de réaction est comprise eh général entre -20 et +80°. Il convient d'effectuer la réduction entre 10 et 80°, de préférence entre 20 et ^^lorsqu'on utilise un borohydrure et entre -20 et +80°, de préférence 25 entre 15 et 70°, lorsqu'on utilise de l'hydrure de lithium et d'aluminium. On emploie avantageusement un équivalent environ d'hydrure de lithium et d'aluminium. On effectue l'hydrogénation catalytique entre 15 et 60°, de préférence entre 20 et 50°. La pression d'hydrogène se situe avantageusement entre 1 et 10 at-30 mospiières et on utilise de préférence le palladium comme catalyseur. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés et purifies selon les -méthodes habituelles. - En général, on préfère préparer les composés de formule 35 la dans laquelle. est un groupe alkyle ramifié dont la ramifi-eàtieaa. aoraroence sur l'atome" de carbone lié à l'atome d'azote, par 70 37611 7 2070146 cyclisation des composés de formule V avec le phosgène, comme décrit sous b), tandis que pour les autres composés de formule la on utilisera de préférence le procédé indiqué sous a). Les sels alcalins de formule III, utilisés comme produits de départ dans le procédé a), peuvent être préparés en traitant des composés de formule VIII H ; i (VIII) 0 dans laquelle R^, Z et Z^ ont les significations déjà données, par exemple par de l'hydrure de sodium ou par un alcoolate alcalin tel que le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potas-5 sium. La réaction est effectuée de préférence à la température ambiante dans un solvant organique inerte, tel que le diméthyl-acétamide, le diéthylacétaraide, le diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde ou le dioxanne. On utilisera avantageusement le même solvant que celui utilisé ultérieurement pour la préparation des 0 composés de formule la. Les composés de formule VIII, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. 5 Pour préparer les composés de formulé VIII, on cyclise des composés de formule IX -NH - (IX) 0 h. dans laquelle R2, Z et Z1 ont les significations déjà données, avec vin carbamate de (C^ à C^)alkyle en procédant comme décrit sous c). On effectue la cyclisation à une température supérieure à 140°, de préférence à des températures allant jusqu'à 220°. 5 Les composés de formule IX sont connus ou peuvent être préparés à partir de produits connus selon les méthodes décrites 70 37611 8 2070146 dans la littérature, par exemple par R. Littel et coll. dans J.Med.Chem.: 5^ 722 (1965). Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ dans le procédé b), sont des composés nouveaux. Ils font 5 partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. Pow préparer les composés de formule V, on fait réagir des composés de formule XIII R, 10 z" y- \ (XIII) Zîx y// " CHN dans laquelle R^, Z et Z^ ont les significations déjà données, avec des composés organo-métalliques de formule XIV 15 . R2Q (XIV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, et Q représente le lithium ou le groupe -MgX dans lequel X a la signification déjà donnée, et on hydrolyse ensuite le produit de la réaction. On effectue la réaction des composés de formule XIII 20 avec les composés de formule XIV, de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther cyclique ou acyelique tel que 1'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence dans un éther cyclique, à une température comprise par exemple entre 20 et 100°, de préférence comprise entre 40 25 et 80°. Comme composé de formule XIV on utilise en général un bromure d'aryl-magnésium. Pour préparer les composés de formule V dans laquelle le noyau phénylique est situé en position 4 ou 6 du noyau pyridinique, on utilise de préférence un aryl-lithium comme composé de formule XIV. Il convient alors de commencer la 30 réaction à la. température ambiante, la durée de réaction étant limitée entre 3 et 30 minutes, en particulier entre 5 et 12 minutes. On hydrolyse ensuite le produit de la réaction en milieu neutre ou alcalin selon les méthodes habituelles. Les composés de formule V peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 70 37611 9 2070146 Les composés de formule XIII, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation décrit ci-dessous. Pour préparer les composés de formule XIII, on fait réagir des composés de formule XI P) 10 15 q) 20 25 r) 30 dans laquelle Z et Z, (XI) '^C=N ont les significations déjà données et X' représente un atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule XII _RxNH2 (XII) dans laquelle ^ a la signification déjà donnée, ou on fait réagir des composés de formule XV (XV) dans laquelle Z et Z^ ont les significations déjà données, avec des composés de formule XVI RjX (XVI) dans laquelle R-^ et X ont lés significations déjà données, ou on fait réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule XVII 1\1 -HH / (XVII) 35 dans laquelle R1, X', Z et Z1 ont les significations déjà données, avec du cyanure cuivreux et on décompose le complexe de cuivre ainsi obtenu. La réaction décrite sous p) est effectuée avantageusement à une température élevée, en particulier entre 1Q0 et 150°. On peut opérer dans un solvant organique inerte ou simplement 70 37611 10 2070146 dans œ exeës du composé de formule XIII. Fewœr idéaliser le procédé q), il convient d1 opérer à température élev?éer de-préférence entre 60 et 150° et en particulier entre 80 et 1^0°, dans- m solvant organique inerte, tel 5 que le benzène, le dioxanne ou le toluène, ou dans un excès du composé de formule XVI. Dans ce cas,on peut effectuer la réactions sous. pression afin de maintenir le composé de formule XVI à l'état liquide. On opère de préférence en.présence d'un agent accepteur d'acides comme par exemple une base minérale, telle 10 qu'un hydroxyde de métal alcalin,ou une aminé tertiaire, de préférence en présence d'un carbonate minéral tel qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium. On peut avantageusement employer les techniques habi-15 tuelles pour l'alkylation des aminés, par exemple tolyser le groupe amino avant de le faire réagir avec le composé de formule XVI, puis éliminer le groupe tosyle. Toutefois, il est préférable de faire réagir directement les composés de formule XV avec les composés de formule XVI lorsqu'on désire'substituer le 20 groupe amino par un groupe alkyle ramifié. La réaction avec le cyanure cuivreux, indiquée sous r), est effectuée à une température comprise par exemple entre environ 60 et 200°, de préférence comprise entre 80 et l80°, en particulier à la température du reflux du mélange réactionnel. 25 Les solvants appropriés sont ceux dont le point d'ébullition est situé dans le domaine de températures définies ci-dessus, comme^ par exemple le diméthylformamide, ou de préférence le diméthylacétamide. Le rapport molaire du cyanure cuivreux au composé de formule XVIX m'est pas déterminant. Il convient d'opé-20. rer avec la. quantité sfeoechiométrique ou avec un léger excès de cyanure cuivreux. La durée de réaction est d'environ 1 à 20 heures, Les composés de formule XIII ainsi obtenus peuvent 70 37611 ii 2070146 être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule XI sont connus ou peuvent être préparés à partir de substances connues selon'des procédés décrits dans la littérature, par exemple dans Org.Synth.., Col. 5 Vol. IV, p. 166 et 704, Bull.Soc.Chim. France, 2387 (1966) et J.Am.Chem.Soc. 69, 2574 (1947). Pour préparer des composés de formule XI, dans laquelle le groupe phényle- est situé en position 4 ou 6 du noyau pyridinique, on fait réagir de préférence la 3-cyanopyridine-2-one correspondante avec 11oxychlorure ou 10 l'oxybromure de phosphore, éventuellement en présence de penta-chlorure ou de pentabromure de phosphore. comme produits de départ dans le procédé indiqué- sous q), en faisant réagir les composés de formule XI avec de l'ammoniaque. 15 On opère avantageusement à des températures comprises entre 60 et 120°, de préférence entre 80 et 100°, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un mélange de dioxanne et d'eau. On peut isoler et purifier selon lès méthodes habituelles les composés de formule XV ainsi obtenus. 20 Pour préparer les composés de formulé XVII, utilisés comme produits de départ dans le procédé indiqué sous r), a) on alkyle des composés de formule XXII dans laquelle X!, Z et Z1 ont les significations déjà données, ou j3) on fait réagir des composés de formule XXIII -zn R, 30 1 x dans laquelle R^, Z et Z1 ont les significations déjà données, On peut préparer les composés de formule XV, utilisés (XXII) (XXIII) 35 avec du chlore ou du brome 70 37611 12 2070146 La réaction indiquée sous a) est effectuée selon les méthodes habituelles d'alkyla-iion du groupe amino, par exemple' par tosylation, alkylation et élimination du groupe tosyle, ou par alkylation directe et séparation des produits secondaires 5 indésirables selon les méthodes connues. Lorsque dans les composés dé formule XVII le substituant R, est' un groupe à Chaîne J_ • ramifiée dont la ramification se situe sûr l'atome dè carbone lié à l'atome d'azote, on utilise de'préférence la méthode dfal-kylation directe, en opérant entre 60 ét 120°. Il va de soi que 10 dans le procédé a), le terme "alkylation11 se rapporte à la fois à une alkylation simple, à line eycloalkylation, à une allylation, à une méthallylation et à une propargylation. Les agentë d'alkylation appropriés sont connus. Les produits de départ de formule XXII utilisés dans 15 ce procédé sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la littératurè, par exemple dans J.Am.Chem.Soc. 71> 1186 (1949). L'halogénation décrite sous (i) est effectuée selon des méthodes connues, par exemple selon la méthode décrite par E. & F. 20 Berliner, J.Am.Chem.Soc. 71> 1195-1220 (1949). On opère de préférence entre 0 et 20° dans un milieu acide aqueux. Pour obtenir les conditions acides requises, on utilise de préférence un acide fort, par exemple l'acide sulfurique. Les produits de départ de formule XXIII sont connus ou 25 peuvent être préparés selon des méthodes connues. On peut ensuite isoler et purifier les composés de Yformule XVII ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ dans-le procédé indiqué sous c), sont des composés nou-30 veaux. Ils font partie de la présente invention de -même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer les composés dé formule VI, oh fait réagir des composés de formule XIIIx 35 (formule XIIIx voir page suivante) 70 37611 2070146 (XIIIx) C=N dans laquelle R^, Z et Z^ ont les significations déjà données, avec des composés organo-métalliques, de formule XIV, déjà mentionnés, et on hydrolyse les produits de la réaction. On procède comme cela est décrit à propos de la préparation des composés 10. de formule V, mais on effectue une hydrolyse acide, par exemple au moyen d'acide ch.lorhydrique 2 à 5N dans de l'éthanol et de l'eau et en chauffant entre 15 et 60°. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont tou-15 tes. exprimées en degrés centigrades. . - Exemple 1 l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-dlpyrimidine-2-one a) 4 ,6-diphény1-1,2-dihydropyri£0[2,3-dJpyrimi dine-2-one On chauffe pendant 45 minutes entre 210 et 220°, un 20. mélange de 6,6 g de [2-amino-5-phényl-3-pyridyl Jphénylcétone, de 18,4 g de carbamate d'éthyle et de 500 mg de chlorure de zinc.On refroidit le mélange ainsi obtenu, on traite avec du chloroforme chaud le solide obtenu et on filtre la partie insoluble. On extrait la solution chloroformique à trois reprises avec de l'eau, 25 on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on laisse cristalliser, ce qui donne la 4,6-diphényl-l,2-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one. b) l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidirxe-30 2-one A une suspension de 2,7 g de 4,6-diphényl-l,2-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one dans 25 ml de diméthylacétamide, on ajoute 0,468 g d'hydrure de sodium (à 57# dans de l'huile minérale). Après 5 minutes, il se forme un précipité et on ajoute 35 10 ml de diméthylacétamide. On agite pendant 60 minutes à température ambiante, on ajoute 1,9 ml d'iodure d'isopropyle, on 70 37611 in 2070146 chauffe le mélange pendant 2 heures à 50°, on filtre le précipité formé et on le lave à l'eau» On reprend le précipité par du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium, on la traite par du charbon 5 actif, on la filtre et on l'évaporé sous pression-réduite. On dissout le résidu d cévaporation dans un mélange de pentane, d'étirer diéthyliqpe et d'acétate d féthyle et on laisse cristalliser, ce qui donne la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido [2,3-&]pyrimidine-2-one qui fond à 145-148°. 10» Exemple 2 En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient - la l-isopropyl-6-(p-chlorophényl)-4-phényl-l,2-dxhydropyrido 15 [2„3-d]pyrimidine-2-one, et - la, l-isopropyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-I,2-dihydro-pyrido[2,3-û)pyrimidine-2-one. Exemple 3 l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one 20 a) 2-phênyl-3-dlméthylamino-acroléine A 1380 g d'oxychlorure de phosphore, on ajoute goutte à. goutte, pendant une heure ét demie, 810 g de diméthylformamide, tout en maintenant à une température inférieure à 30° par réfrigération au moyen de glace. On ^ajoute pendant une heure au mélan-25 ge ainsi obtenu 404 g d'acide phénylacétique dans 292 g de diméthylformamide puis on chauffe lentement à 70-7 5°et on maintient à cette température pendant 16 heures.,On refroidit ensuite le mélange, on le verse sur 10 kg de glace, on ajoute 4 kg de carbonate die potassium, tout en refroidissant, puis 2 litres 30 de benzène et, ©n Ghauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On refroidit ensuite, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 litres de benzène. On lave -les phases organiques réunies et on les distille sous vide poussé (0,005 à 0,05 mm Hg) à 120-160°; on obtient ainsi la 2-phényl-3-diméthyl-35 amino-acroléine sous forme d'une huile. 70 37611 15 2070146 b) 3-cyano-5-phényl-2(lH)-pyridone A- une solution de méthylate de sodium, préparée à partir de 35 g de sodium dans 800 ml de rnéthanol, on ajoute, tout en agitant, une solution de 64 g de 2-cyanoacétamide et 5 133 g de 2-phényl-3-diméthylamino-acroléine dans 200 ml de métha nol. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, on le refroidit, on filtre le précipité ainsi obtenu, on le lave avec de l'éthanol, on le dissout dans de l'eau chaude et on acidifie la solution ainsi obtenue. Après avoir filtré et lavé à l'eau le 10 précipité formé, on obtient la 3-cyano-5-phényl-2(lH)-pyridone qui fond à 234-237°. c) 2-chloro-5-phényl-nicotinonitrile A une solution de 105 g de 3~eyano-5-phényl-2(lH)-r /de phosohore/ pyridone dans 210 ml d oxycnXorure/, on ajoute 110 g de penta- 15 chlorure de phosphore et on chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 48 heures. On élimine 1'oxychlorure de phosphore par évaporation, on traite le résidu par une grande quantité de glace et on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 50fo, afin de détruire l'excès de pentachlorure de phosphore 20 et un peu d'oxychlorure de phosphore. On filtré le précipité jaunâtre ainsi obtenu et on le dissout dans du chloroforme. On extrait la solution chloroformique avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne le 2-chloro- 5-phényl-nicotinonitrile fondant à 139-143°• 25 d) 5-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile (composé de formule XlIIa) On chauffe dans un autoclave pendant 4 heures à 130-140°, une solution de 15 g de 2-chloro-5-phényl-nicotinonitrile dans 60 ml d'isopropylamine. On refroidit le mélange, on le 30 transvase au moyen de chloroforme et on évapore à siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans 250 ml de chloroforme, on extrait à deux reprises avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans 250 ml de pentane et on laisse cristal 35 liser la solution pendant la nuit à 0°. On obtient ainsi le 5-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile qui fond à 78-80°. 7 0 376'11 i6 ,2070146 e) f5-phényl-2-Isoprogylaraino-3-pyridyljphényloétone-iraine A une solution de bromure de phényl-magnésium dans du tétrahydrofuranne, préparée â partir de 4 g de magnésium et de 27 g de bromo-benzène dans 150' ml de tétrahydrofuranne, on 5 ajoute, à la température ambiante, une solution de 1J g de 5- phényl-2-isopropylamino-nieotinonitrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures, on le refroidit et on le verse dans 500 ml^d'eau. On évapore ensuite sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne, on ex-10 trait la phase aqueuse à deux reprises avec du chlorure de méthylène, on réunit les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi la [5-phényl-2-isopropylamino-3-pyridyljphénylcétone-imine à l'état brut, sous forme d'une huile. 15 f ) l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido|2,3-d|pyrimidine~ 2-one A \ine solution de 17 g de [5-phényl-2-isopropylamino-j5-pyridyl }phényl-cétone-imine et de j50 ml de triéthylamine dans 200 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, sous réfrigération, 20 85 ml d'une solution à 12,5# de phosgène dans du benzène. On agite le mélange pendant 15 minutes à température ambiante, on le verse dans de l'eau et on alcalinise avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On extrait avec du benzène, on lave une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous 25 pression réduite. On obtient ainsi un produit brut qui se solidifie; après cristallisation dans un mélange de pentane, d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle dans le rapport 1:1:2, on obtient la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,J-d]pyrimi-dine-2-one fondant à 145-148°.. 30 Exemple 4 l-isopropyl-6-(p-chlorophényl.)-4-phényl-1.2-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidine-2-one a) 2- (p-chlorophényl )-3-diîaêthylamino-acroléine A une température comprise entre 20 et 30°, on ajoute 3§, à ©aiitefe®, tout ea refroidissant, 8l g de diméthylformamide à I38 g d * oxyehlorure de phosphore. On agite le mélange ainsi 70 37611 17 2070146 obtenu pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 50 g d'acide p-chlorophényl-acétique et on chauffe pendant 20 heures à 65-75°• On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur 1 kg de glace et tout en refroidis-5 sant on ajuste le pH à 12 par addition d'une solution à 5# d'hydroxyde de sodium. On chauffe alors le mélange au bain-marie pendant une heure, on filtre le précipité formé et on le lave avec beaucoup d'eau. On sèche sous pression réduite le produit humide ainsi obtenu, ce qui donne, après cristallisation dans 10 l'acétate d'éthyle, la 2-(p-chlorophényl)-3-diméthylamino-acroléine qui fond à 117-120°. b) 3;Çyano-5-( p-chlorophényl ) -2 (III) -pyridone A une solution de 7 g de sodium dans 300 ml de métha-nol, on ajoute, tout en agitant, une solution de 16 g de 2-15 cyano-acétamide et de 37 g de 2- (p-chlorophényl)-3-diméthylamino-acroléine dans 100 ml de méthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure, on filtre le précipité formé, on le lave à l'éthanol, on le dissout dans de l'eau chaude et on acidifie la solution ainsi obtenue. On filtre ensuite le précipité 20 et on le lave à l'eau, ce qui donne la 3-cyano-5-(p-chlorophényl)-2(1H)-pyridone fondant à 278-280°. c) 2-chloro-5-(p-chlorophényl)nicotinonitrile A une solution de 17 g de 3-cyano-5-(p-chlorophényl)-2(1H)-pyridone dans 40 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 25 18 g de pentachlorure de phosphore et on chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 48 heures. On élimine 1'oxychlorure de phosphore par évaporation et on traite le résidu par une importante quantité de glace afin de détruire l'excès de pentachlorure de phosphore et un peu d'oxychlorure de phosphore. On 30 filtre le précipité jaunâtre ainsi obtenu, on le dissout dans du chloroforme, on extrait la solution chloroformique avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite; on obtient ainsi le 2-chloro-5-(p-chlorophényl)nicotinonitrile fondant à I76-I8O0. 35 d) 2-isopropylamino-5-(p-chlorophényl)nicotinonitrile (composé de formule XlIIa) 70 37611 18 2070146 0H. ehatiffe pendant. 4 heures à 120° un mélange de 5 g de 2-chloro-5- (p-cïrlorophényl )nicotinonitrile et de 60 ml d'iso-propylamine dans un atetoelavè. On refroidit ensuite l'autoclave dans un bain de neige carbonique et on l'ouvre. On dilue 5 le mélange réactionnel avec de lréthanol et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme, on . • lave .la solution chloroformique une fois avec une solution IN d'hydroxyde de sodium, et à deux reprises à l'eau puis on sèche et on concentre sous pression réduite. On filtre le résidu soli-10 de ainsi obtenu sur gel de silice avec du benzène, ce qui donne une huile qui se solidifie après quelque temps. Après cristallisation de ce solide dans un mélange de pentane et de chlorure de méthylène dans le rapport 1:2, on obtient le 2-isopropylamino-5-(p-chlorophényl)nicotinonitrile fondant à 119-123°. 15 e) |5-(p-chlorophényl)-2-isopropylamino-3~pyridyljphénylcétone-imine En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple Je) et en utilisant le produit obtenu sous 4d) en quantité correspondante , on obtient la [5-(p-chlorophényl)-20 2-isopropylamino-j5-pyridyl ]phénylcétone-imine. ' f) l-isopropyl-6-(p-chlorophényl)-4-phényl-l,2-dihydropyrido-[2,3-d. ]pyrimidine-2-one En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple" 3f) et en utilisant la [5-(p-chlorophényl)-2-isopropyl-25 amino-J-pyridyllphénylcétone-imine en quantité correspondante, on obtient la l-isopropyl-6-(p-chlorophényl)-4-phényl-l,2-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidime-2-one. Exemple 5 En proaftda&sifc de mansière analogue à celle décrite à 30 l'exemple 3 ou 4- et, utilisant les produits de départ appropriés en quantités coarrespmdantes» on obtient les composés suivants: Composé de formule XIII Composé de formulé V. Composé de formule I 2-. ter tu -bJiafey l anino-gHpMny 1-Jai c oti»©-nitrilej; F = de pétrole) [5-phényl-2-tert.-• butylamino-3-pyridyl]-phény 1 c é t one - imine l-tert.-butyl-4,6-diphényl-1,2-dihy-dropyrido[2,3-d] pyrimi dine-2-one 70 37611 19 2070146 6-phényl-2-isopropyl-amino-nicotinonitrile; P = 78-80° [6-phényl-2-isopropyl-amino-3-pyridylJ phénylcétone-imine l-isopropyl-4,7-diphényl-l,2-dihy- j dropyrido[2,3-d] s pyrimidine-2-one ! 5-(3»4-diméthoxy-phényl)-2-isopropyl-amino-nicotinonitrile;. F= 102-106° (éthanol/ pentane) [5-(3,4-diméthoxy-phényl)-2-isopropyl-amino-3-pyridyl] phénylc é t one-imine I l-isopropyl-4- i phényl-6-(3,4-di- | mé thoxyphény 1 ) -1,2 - ;■ dihydropyrido[2,3-d] pyrimidine-2-one 1 Exemple 6 l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one On chauffe au reflux, pendant 2 heures et demie, un mélange de 6,7 g de [5-phényl-2-isopropylamino~3-pyridyl Jphényl-cétone-rimine (obtenue à l'exemple 3)> de 3 ml de chlorocarbonate d'éthyle, de 6 ml de triéthylamine et de 30 ml de benzène. On 15 dilue le mélange avec 70 ml de benzène et on l'extrait à deux reprises à l'eau. On sèche la phase organique et on la concentre sous pression réduite; on obtient alors un produit à l'état brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec du chloroforme comme éluant. On recristallise le produit 20 ainsi purifié dans un mélange d'éther diéthylique et de chlorure de méthylène, ce qui donne la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one fondant à 145-148°. Exemple 7 l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one 25 On chauffe pendant 2 heures et demie à 175° un mélange de 6,7 g de [5-phényl-2-isopropylamino-3-pyridyl ]phénylcétone-imine (obtenue à l'exemple 3) et de 10 g d'uréthane. On refroidit le mélange, on le reprend par 50 ml de chlorure de méthylène, on le filtre pour éliminer les produits insolubles et on extrait le 30 filtrat avec 50 ml d'eau. On sèche la phase organique, on l'évaporé sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle, ce qui donne la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidine-2-one fondant à 145-148°. 35 Exemple 8 l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one 70 37611 20 2070146 A une solution de 2,8 g de [5-phényl-2-isopropylamino-3-pyrldylJphénylcétone-imine (obtenue à l'exemple 3) dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 1,7 g de 1,1'-carbonyl-diimidasole et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures 5 à la température ambiante. On élimine le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on extrait le mélange à trois reprises avec de l'eau. On sèche, on évapore le- solvant et on recristàllise le résidu d1évaporation dans un mélange d"éther diéthylique et de chlorure de méthylène; 10 on obtient ainsi la l-isopropyl-4,6-diphényl-l ,,2-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidine-2-one fondant à 145-148°. Exemple 9 En procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 6, 7 ou 8 et en utilisant les produits de départ appro-15 priés en quantités correspondantes, on obtient la l-isopropyl-6-(p-chlorophényl)-4-phényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one. En procédant comme décrit à l'exemple 8, on obtient la l-tert.-butyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-20 one. Exemple 10 l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-dIpyrimidine~2-one a) [5-phényl-2-isopropylamino-3-pyridyllphénylcétone (composé de formule VI) 25 On ajoute à la température ambiante une solution de 13 g de 5-phényl-2-isopropylamino-nicôtinonitrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne à une solution de bromure de phényl-magnésium dans, du tétrahydrofuranne, préparée à partir dé 4 g de magnésium et de 27 g de bromo-benzène dans 150 ml de tétrahydrofuranne. 30. On. chauffe le mélange ainsi - obtenu au reflux pendant 7 heures, on 1.© refroidit et on le verse dans 100 ml d'une solution d'acide csfelorhydrique 2N. On agite le mélange pendant 15 minutes et on Injuste à pH 8,5 à 9>0 par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange à trois reprises avec chaque 35 fois 50 ml de chlorure de méthylène, on réunit les extraits organiques, on les extrait avec de l'eau, on les sèche et on les 70 37611 21 2070146 évapore sous pression réduite, ce qui donne la [5-phényl-2-iso-propylamino-3-pyridyl]phénylcétone sous forme d'une huile, b) l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one 5 On chauffe au bain d'huile à 160°, un mélange de 63 mg de [5-phényl-2-isopropylamino-3-pyridylJphénylcétone, de 200 mg d'uréthane et d'une trace de chlorure de zinc. On laisse se solidifier le mélange qui a fondu, on le dissout dans du chlorure de méthylène, on filtre, on lave la solution de chlorure de 10 méthylène à l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne un produit que l'on purifie par chromato-graphie en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant. On recristallise le produit purifié dans de 1'éther diéthylique, ce qui donne la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d] 15 pyrimidine-2-one fondant à 145-148°. Exemple 11 l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one On chauffe pendant 2 heures à 180-200°, un mélange de 6,3 g de [5-phényl-2-isopropylamino-3-pyridylJphénylcétone et 20 10 g d'urée. On traite le résidu solide ainsi obtenu avec 100 ml d'éthanol aqueux à 50# et on filtre, ce qui donne comme résidu cristallin la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d3 pyrimidine-2-one fondant à 145-148°. Exemple 12 25 l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one A une solution de 2,65 g de [5-phényl-2-isopropylamino~ 3-pyridylJphénylcétone dans 2 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 1,5 g de cyanure de potassium et on chauffe pendant 20 heures à 100°. On ajoute de la glace au mélange ainsi obtenu et 30 on l'alcalinise avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique, on l'évaporé sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de 1'éther diéthylique, ce qui donne la 1-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one qui fond 35 à 145-148°. 70 37611 22 2070146 Exemple 13 En procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 10, 11 ou 12 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités correspondantes, on obtient les composés 5 suivants : Composé de formule VI Composé de formule I [5-(p-chlorophényl)-2-isopropyl- l-isopropyl-6-(p-chlorophényl)-amino-3-pyridylîphénylcétone 4-phényl-l,2-dihydropyrido- [2,3-d]pyrimidine-2-one [6-phényl-2-isopropylamino-3- l-isopropyl-4,7-diphényl-l,2- 10 pyridylJphénylcétone dihydropyrido[2,3-d1pyrimi- dine-2-one [5-(3*4-diméthoxyphényl)-2- l-isopropyl-4-phényl-6-(3,4- isopropylamxno-3-pyridylJphényl- diméthoxyphényl)-1,2-dihydro-cétone pyrido[2,3-dJpyrimidine-2-one Exemple 14 15 1-i sopropyl-4,6-diphényl-1,2,3,4-1é trahydropyrido[2,3-d]pyrimi-dine-2-one A une solution de 5»! S de l-isopropyl-4,6-diphényl-1,2-dihydropyrido[2,3-dJpyrimidine-2-one dans 200 ml d'éthanol à 95#, on ajoute par portions, tout en agitant à la température 20 ambiante, 2,4 g de borohydrure de sodium. On agite ensuite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on évapore sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. On extrait le résidu à deux reprises avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau les extraits réunis, on les sèche, 25 on évapore sous pression réduite et on recristallise dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle le solide ainsi obtenu à l'état brut, ce qui donne la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2,3,4-tétrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one qui fond à 158-l6l°. 30 Exemple 15 5-phényl-2-isopropylamino-nicotlnonitrile a) 5-phényl-2-amino-nicotinonitrile On chauffe dans un autoclave pendant 15 heures à 80-100° un mélange de 5 g de 5~Phényl-2-ehloro-nicotinonitrile, de 35 50 ml de dioxanne et die 100 ml d'une solution aqueuse concentrée d1 aroniaaiaque. Gn laisse ensuite refroidir le tout et on évapore 70 37611 2? 2070146 sous pression réduite le mélange ainsi obtenu. On dissout le résidu dans 150 rnl de chlorure de méthylène, on filtre et on extrait à deux reprises avec 100 ml d'eau. On sèche la solution ainsi obtenue et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui 5 donne le 5-phényl-2-amino-nicotinonitrile que l'on peut recristalliser dans vin mélange de pentane et d'éther diéthylique dans le rapport de 2:1. b) 5-Phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile On chauffe pendant 48 heures entre 60 et 100° un raélan-10 ge de 10 g de 5-phényl-2-amino-nicotinonitrile de 10 g d'iodure d'isopropyle, de 8 g de triéthylamine et de 50 ml de diméthyl-formamide. On évapore sous pression réduite le mélange ainsi obtenu, on dissout le résidxi d1évaporation dans du chloroforme, on filtre'la solution chloroformique, on l'extrait à deux repri-15 ses à l'eau, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml de pentane et on maintient la solution entre 0 et 5°j ce qui fait cristalliser le 5-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile; il fond à 78-80°. Exemple 16 20 5-phényl-2-isopropylamino-nicotxnonitrile a) 3-bromo-2-isopropylamino-5-phénylpyridine On refroidit au bain de glace un mélange de 21,2 g de 2-isopropylamino-5-phénylpyridine et 50 ml d'acide sulfurique à 20# et on ajoute goutte à goutte, pendant 2 heures et à une tem-25 pérature comprise entre 0 et 5°, 18,7 S de brome. On alcalinise ensuite faiblement par addition d'une solution aqueuse à 10# d'hydroxyde de sodium, on reprend par 500 ml de chlorure de méthylène, puis on lave la phase organique à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'eau, on la sèche et on l'évaporé sous presto sion réduite. On obtient ainsi à l'état brut une huile que l'on filtre sur gel de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène; on évapore ensuite la solution ainsi obtenue, ce qui donne la j5-bromo-2-isopropylamino-5-phénylpyridine sous forme d'une huile. 35 b) 5-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile On chauffe pendant 10 heures à 120°, un mélange de 5 g 70 37611 24 2070146 dte 3-broma-5-phényl-2-isopropylamino-pyridine, de 6 £ de cyanure cuivreux et de 100 ml de diméthylformaraide. On évapore le mélange sous pression réduite et on traite le résidu par de l'acide chlorhydriqtie 2N, pendant j50 minutes à la température ambiante, 5 tout en agitant. On alcalinise ensuite faiblement avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange avec 200 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. Après cristallisation du résidu 10 dans du pentane, on obtient le 5-phényl-2-isopropylamino-nicotino-nitrile qui fond à 78-80°. ■ Exemple 17 En procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 14 ou 15,. et en utilisant les produits de départ appro-15 priés en quantités correspondantes, on obtient les composés suivants: - le 2-isopropylamino-5-(p-chlorophényl)-nicotinonitrile, F = 119-123° après cristallisation dans un mélange de pentane et de chlorure de méthylène dans le rapport 1:2; 20 - le 2-tert.-butylamino-5-phényl-nicotinonitrile, F = 72-75° après cristallisation dans de 1'éther de pétrole; - le 2-isopropylamino-6-phényl-nicotinonitrile, F = 78-80°; - le 2-isopropylamino-5~(3'>4'-diméthoxyphényl)nicotinonitrile, F = 102-106° après cristallisation dans un mélange de pentane 25 et d1éthanol. Exemple 18 l-méthyl-4,6-dlphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d3pyrimidine-2-one a) 4,6-diphiênyl-li2-dihydropyrido|2i3-d]pyrimidine-2-one On chauffe pendant 1 heure à 210t22Q°, un mélange de 30 5 ® de l5-phényl-2-amino-3-pyridyl]phényl-cétone, de 18 g de ©arfeaiaafce d'éthyle et de 500 mg de chlorure de zinc. On laisse r^fr-oidir le mélange, on le traite par du chloroforme chaud et on élimine par filtration la partie solide. On extrait à deux reprises la solution chloroformique avec de l'eau, on la sèche 55 et on 1'évapore sous pression réduite, ce qui donne la 4,6-diphényl-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one sous forme 70 37611 25 2070146 d'une huile brute. b) ii^éth^l-^ô-diphényl-ljg-dihydropyridolg^-dlpyrimidine- 2-one A une suspension de 20 g de 4,6-diphényl-l,2-dihydro-5 pyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one dans 25 ml de diméthylacétamide, on ajoute 0,35 g d'hydrure de sodium (à 57# dans de l'huile minérale). Il se forme un précipité. On ajoute 10 ml de diméthylacétamide et on agite le mélange ainsi obtenu pendant une heure à la température ambiante. Après cela on ajoute 1,4 ml d'iodure 10 de méthyle et on agite la solution ainsi obtenue pendant 2 heures à la température ambiante. Après addition d'eau et de glace il se forme un précipité cristallin que l'on filtre et lave à l'eau. On reprend le précipité dans du chlorure de méthylène, on sèche la solution, on la traite par du charbon actif, on la filtre et 15 on la concentre sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans de 1'éthanol, on obtient la l-méthyl-4,6-diphényl-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Ils se signalent par d'intéres-20 santés propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une action antiphlogistique, mise en évidence chez le rat par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine. On opère selon la méthode décrite par C.A. Winter et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 111, 544 (1962). On administre 25 le composé par voie orale une heure avant l'injection d'une suspension de carragénine dans la région plantaire d'une patte postérieure. Trois heures après l'injection, on mesure l'oedème qui s'est développé. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les 30 animaux témoins donne la mesure de l'effet anti-inflammatoire. Les composés de formule I inhibent l'oedème provoqué par la carragénine. Par exemple pour la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one, la DE^Q, c'est-à-dire la dose qui inhibe à 50# l'oedème provoqué par la carragénine, est 35 de 100 mg/kg. Les composés de formule XlIIa 70 37611 26 2070146 5 (XlIIa) cm dans laquelle R^, Z et ont les significations déjà données, se signalent eux aussi par d'intéressantes propriétés pharmaco-dynamiques» notamment par leur action anti-inflammatoire, comme il ressort des essais effectués chez le rat. 10 L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence par la méthode de J.W. Perrine [Arch.int.Pharmacodyn. 17^, 192 (1968)}. On provoque chez le rat mâle, souche Sprague-Dawley, la formation d'une arthrite par injection intradermique d'une suspension huileuse de "Myeobacteria butyrieum". Au bout de 12 jours, 15 on choisit pour l'essai des animaux qui présentent une augmentation du volume de la patte de 0,3 ml. La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie orale du 12ème au lôème jour. On détermine le volume de la patte et l'aptitude des animaux à se maintenir agrippés sur un tambour tournant, juste avant la 20 première administration, de la substance et 3 heures après la dernière administration. On considère qu'une substance exerce une action anti-inflammatoire lorsque les animaux peuvent se maintenir agrippés à 5 reprises sur le tambour tournant pendant au moins 30 secondes; l'action anti-inflammatoire est déterminée 25 également par le pourcentage d'inhibition du gonflement de la patte. Les composés de formule XlIIa exercent une action anti-inflammatoire. C'est ainsi par exemple que le 5-phényl-2-isopro-pylamima-nîcotinonitrile et le 2-isopropylamino-5-(p-chlorophényl) nieoitinonitrile exercent une action anti-inflammatoire significa-30 tiv© lorsqu'ils sont administrés aux doses respectives de 10 mg/kg et; di® 25 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I et XlIIa peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états inflammatoires d'origines diverses. La dose quotidienne 35 à administrer sera comprise entre 35 et 1000 mg de substance aative* 70 37611 27 2070146 On a également déterminé chez la souris la toxicité aiguë des composés de l'invention. On administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50# s'effectue 5 selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm. - . Assoc. 30, 177 (1941)]. Pour le 5-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile par exemple, la DL^Q est de 733,4 mg/kg.. En tant que médicament, les composés de formule I et 10 XlIIa peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriés, telles que des comprimés, des poudres, des granulés," des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions injectables. 15 Les préparations pharmaceutiques destinées à l'adminis tration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants,des colorants, des agents de conservation etc.. 20 Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, 1'amidon, 1'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, 25 le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs 30 peuvent contenir, outre la substance' active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'algi-nate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-35 benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes 70 37611 28 2070-146 solides, eomme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents 5 de dispersion ou- des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicaraenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. 10 La substance active peut être mise,par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3# d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité voulue de subs-15 tance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. Exemple de composition Pharmaceutique^ comprimés 1) l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidine-2-one 20 Gomme adragante Lactose Amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium 25 Alcool SD-30 ) J ^ ' en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation 2) 5-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile Gomme adragante , Lactose 30 Amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium Alcool SD-ja ) .... ^ ' en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation 35 I*® poids, des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif' à administrer. 50 g 2 g 39,5 g 5 g 3 g 0,5 g 50 g 2 g 59, 5 g 5 g 5 g ,0, 5 g 70 3761 1 29 2070146 10 15 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pyrido[2,3-d]pyrimidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) dans laquelle R, x y représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 chaînons, un groupe allyle, méthallyle ou propargyle, represente le groupe C=N ou le groupe -CH-NH, dans l i R, R. lesquels R^ représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué de formule II .Y (ii) // H 20 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y-^ représen te un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant, chacun 25 de 1 à 4 atomes de carbone, et Z et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 2.- Les dérivés de la pyrido[2,3-d]pyrimidine suivants 30 - la l-isopropyl-6-(p-chlorophényl)-4-phényl-l,2-dihydropyrido [2,3-d]pyrimi dine-2-one, - la l-isopropyl-4,7-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine 2-one, - la l-isopropyl-4-phényl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro~ 35 pyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one, 70 37611 30 2070146 - la l-tert.-butyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimi-dine-2-one, - la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2,3,4-tétrahydropyrido[2,3-d] pyrimi dine-2-one, et 5 - la- l-méthyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2-one. 3.- La l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido [2,3-d ïipyrimidine-2-one. 4»- Nouveaux composés répondant à la formule V 10 (V) 15 dans laquelle" R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 chaînons, tin groupe allyle, méthallyle ou propargyle, 20 Rg représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué de formule II ,Y ^ 5 cil) Y1 25 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore", de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun 30 de 1 à 4 atomes de carbone-, et Z et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 5.- Nouveaux composés répondant à la formule VI 35 (formule VI voir page suivante) 70 37611 31 2070146 (VI) dans laquelle R| représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6.atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de ) à 6 10 chaînons, un groupe allyle, méthallyle ou propargyle, mais ne peut toutefois représenter un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est lié directement à l'atome d'azote, . représente le groupe phényle ou un groupe phényle 15 substitué de formule II -ex (ii) Y1 . dans laquelle Y représente un atome de fluor, de 20 chlore, de brome,' ou un groupe alkyle ou alcoxy conte nant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et 25 Z et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à J atomes de carbone. 6.- Nouveaux composés répondant à la formule XIII 5° „ HH (XIII) cm dans laquelle r^ . représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes 55 de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de à 6 chaînons, un groupe allyle, méthallyle ou propargyle, et 70 37#11 32 2070146 Z et Zj représen terït chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à J atomes cïe carbone. 7.- Les nouveaux composés suivants: 5 - le 5-(p-chlorophényl)-2-isopropylamino-nicotinonitrile, - le 6-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrileJ * - le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-2-isopropylamino-nicotinonitrile, et - le 5-phényl-2-tert»-butylamino-nieotinonitrile. 8.- Le 5-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile. 10 9.- Nouveaux composés répondant à la formule VIII H 15 20 dans laquelle repi substitué de formule II R^ représente le groupe.phényle ou un groupe phényle Y (ii) Y1 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y^ représen-25 te m atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z et Z^ représentent chacun -un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupé alcoxy contenant 50 de 1 à 3 atomes de carbone. 10.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyrido[2,>-d]pyriraidine répondant à la formulé I R, 70 37611 33 2070146 dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 chaînons, un groupe allyle, méthallyle ou propargyle, 5 x y represente le groupe C=N ou le groupe -CH-NH, dans R2 R2 lesquels Rg représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué de formule II 10 -or (ii) yi dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome, ou un groupe alkyle ou alGoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y^ représen-15 te un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou tin groupe alcoxy contenant 20 de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule le B-! 25 (le) • R2 dans laquelle Rg, Z et ont les significations déjà données et R^ a la même signification que R-j^ mais ne peut pas repré-50 senter un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est lié directement à l'atome d'azote, on fait réagir des composés de formule III 35 (formule III voir page suivante) 70 37611 34 2070146 10 b) 15 20 25 30 (III) dans laquelle Z et Z1 ont les significations déjà données &è Ef* représente un métal alcalin, avec des composés de formule IV R^X CIV) dans laquelle a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou pour préparer les composés de formule la Ri t + 11 J z^=/ dans; laquelle R (la) Z et Z^ ont les significations déjà 1' "2 données, on cyclise des composés de formule V (V) dans laquelle R-, 2* Z. ont les significations déjà 35 c) données, avec le phosgène, le chlorocarbonate de méthyle ou d'éthyle, un carbamate d'alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou le 1,1'-carbonyl-diimidazole, la cyclisation étant effectuée avec le phosgène ou le 1,11-carbonyldiimida-zoâtLe; lorsqu 'on prépare des composés de formule la dans laquelle R^ représente un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est- lié directement à l'atome d'azote, et à une température supérieure à 140° lorsqu'on utilise un carbamate d'alkyle, ou pour préparer les composés de formule le, déjà mentionnés, on cyclise les composés de formule VI 70 37611 55 2070146 R' K=/ (VI) 10 15 20 25 C=0 I d) dans laquelle R^, R^, Z et Z^ ont les significations déjà données, avec un carbamate d'alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, l'urée ou l'acide isocyanique, en opérant à une température supérieure à 140° et en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis lorsqu'on utilise un carbamate d'alkyle, ou pour préparer les composés de formule Ib H. (Ib) dans laquelle R^ z et zi ont ies significations déjà données, on réduit les composés de formule la, déjà mentionnés, dans un solvant organique inerte. 11.- Un procédé de préparation des composés de formule V dans laquelle (V) =NH 50 R. représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 6 chaînons, un groupe allyle, méthallyle ou propargyle, représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué de formule II 35 (II) 70 37611 36 2070146 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome,.ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à b atomes de carbone, et Y^ représente un atonie d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de 5 brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et . Z et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à J atomes de carbone, 10 caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule XIII 15 20 25 30 (XIII) CsN dans laquelle R^, Z et Z^ ont les significations déjà données, avec des composés organo-métalliques de formule XIV RgQ. (XIV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et Q. représente le lithium ou le groupe -MgX, dans lequel X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et on procède ensuite à une hydrolyse neutre ou alcaline du produit de la réaction. 12.- Un procédé de préparation des composés de formule VI. (VI) Ri 35 dans laquelle représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 chaînons, un groupe allyle, méthallyle ou propargyle, mais ne peut toutefois représenter un groupe alkyle tertiaire dont 1'atome de carbone tertiaire est lié directement à l'atome d'azote, 70 37611 37 2070146 Rg représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué de formule II Y Y1 (II) dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de 10 brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Zet Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chloré ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atonjes de carbone, 15 caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule XIIIx (XIIIx) 20 *i ^ dans laquelle R-^, Z et Z^ ont les significations déjà données, avec des composés organo-métalliques de formule XIV R2Q (XIV) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et Q réprésente 25 le lithium ou le groupe -MgX dans lequel X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et on procède ensuite à une hydrolyse acide du produit de la réaction. 13.- Un procédé de préparation des composés de formule XIII 30 (XIII) C=N dans laquelle repi de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de } à 6 35 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes 70 37611 38 2070146 chaîri'OKS^ «il groupe allyle, méthallyle ou propargyle, et Z et Z1 représentent, chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de ferome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à J atomes die carbone, caractérisé en ce que p) on fait réagir des composés de formule XI (XI) 10 -1 — v dans laquelle Z et ont les significations déjà données et X' représente un atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule XII r1nh2 (xii) 15 dans laquelle R^ a la signification déjà- donnée, ou - • q) on fait réagir des composés de formule XV (xv) , Z > „ 20 dans laquelle Z et Z^ ont' les significations déjà données, avec des composés de formule XVI rjx (xvi) dans laquelle a la signification déjà donnée, et x- repré-25 sente le chlore, le"brome'ou X'loue,'ou . r) on fait réagir dans tin solvant organique inerte des composés de formule XVII " - ?1 . Z Jm Y" (XVII) 30 i x! dans laquelle X", Z et Z^ ont les significations déjà données, avec du cyanure cuivreùx et on décompose le complexe de cuivre ainsi obtenu. 1%.- Un procédé de préparation des composés.de 35 formule VIII " 70 37611 39 2070146 (VIII) dans laquelle .Rg représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué de formule II 10 ,Y (ii) "1 dans laquelle Y représente un atome de fluor» de chlore, de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy conte-15 nant chacun.de 1 à 4 atomes de carbone, et Y-^ représen te un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z et Z1 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, 20 de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu*on cyclise les composés de formule IX 25 30 35 (ix) dans laquelle Rg, Z et Z^ ont les significations déjà données, avec un carbamate d'alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en opérant à une température supérieure à 140° et en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis. 15.- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la. pyrido[2,3-d]pyrimidine répondant à la formule I 70 37611 40 2070146 dans laquelle r, (I) 10 x y 15 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle -contenant de 3 h. 6 chaînons, un groupe allyle, méthallyle ou propargyle, représente le groupe C=N ou le groupe i r„ ch-nh, dans t *2 lesquels R2 représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué de formule II Y r (ii) dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy conte-20 nant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Y^ représen te un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de ,fluor, 25 de chlore ou de brome, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 16.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, • 30 - la l-isopropyl-6-(p-chlorophényl)-4-phényl-l,2-dihydropyrido [2,3-d]pyrimi dine-2-one, . ... - la l-isopropyl-4,7-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-dIpyrimldine-2-one, -, - la l-isôpropyl-4-phényl-6-(3»4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro-35' pyrido. [2,3-dlpyrimidine-2-one, 70 .37611 41 2070146 - la l-tert.-butyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-dIpyrimi-dine-2-one, - la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2,3,4-tétrahydropyrido[2,3-d] pyriraidine-2-one, ou 5 - la l-méthyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido[2,3-d}pyrimidine-2-one. 17»- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-isopropyl-4,6-diphényl-l,2-dihydropyrido 10 [2,3-d]pyrimidine-2-one. 18.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule XlIIa ' , ^ K MU (XlIIa) Z. 15 C=H dans laquelle 20 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbonej un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 chaînons, un groupe allyle., méthallyle ou propargyle, et Z et Z^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor,, de chlore ou de brome, ou un .groupe alcoxy contenant de 25 1 à 3 atomes de carbone. 19.- Un médicament exerçant notamment une action antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, h titre de principe actif, - le 5-(p-chlorophényl)-2-isopropylamino-nicotinonitrile, 30 - le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-2-isopropylamino-nicotinonitrile, oït - le 5-phényl-2-tert.-butylamino-nicotinonitrile. 20.- Un médicament exerçant notamment une.action aati-inflanmratoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-phényl-2-isopropylamino-nicotinonitrile. 35 21.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce 70 37611 42 2070146 qu"©lie contient' l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une cjueledïîqpe des revendications 15 à 20, en association avec des excipiëïïts et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique..