Brevet FR2068426A1 — publié le 19710827

On connaît bien divers stéroîdes, par exemple des séries de 1'androstane, du testane, du pregnane, du chdestane, etc... et leurs applications diverses comme agents antiinflammatoires, pour le traitement des maladies allergiques, comme agents anaboliques, comme agents andro-5 gènes, etc... On sait également bien que l'utilisation de ces stéroîdes est généralement accompagnée par des effets secondaires indésirables tels que la maladie de Cushing, la^rçtention du sodium et l'excrétion du potassium avec oedème, hypertension, hyperglycémie, glycosurie, etc... par"Intoxication médicamenteuse. Dans de nombreux cas, les "effets 10 secondaires de l'administration des corticostéroïdes sont si importants qu'il devient impossible de poursuivre leur utilisation malgré la nécessité de l'effet du stéroîde. Ainsi, il est souvent nécessaire d'administrer des doses inférieures à la dose désirée et en outre, d'interrompre le traitement par le stéroîde lorsque sa poursuite serait souhaitable, n'étaient les effets 15 secondaires indésirables observés. On a effectué dans la technique des recherches constantes dans le but de produire des dérivés de stéroîdes produisant l'effet du stéroîde sans avoir, cependant, l'effet secondaire indésirable qui accompagne généralement l'utilisation des stéroîdes. 20 La présente invention a pour objet d'une manière générale des dérivés de 21-hydroxystéroîdes qui sont estérifiés par un polyacide, par exemple un acide polycarboxylique, le ou les groupes acides libres, par exemple, le ou les groupes carboxy libres étant salifiés par la fonction aminé d'une p-(2- ou 4-pyridylalkyl)-amine, avec formation d'un sel d'amine. 25 La demanderesse a découvert que les dérivés de ce type ont la même action que le stéroîde initial, mais cependant sans les effets sacondaires indésirables dudit stéroîde initial. L'invention a pour objet:de nouveaux dérivés de stéroîdes permettant l'utilisation des stéroîdes,mais qui ont des effets secondaires 30 réduits; un procédé de préparation de nouveaux dérivés de stéroîdes; de nouveaux dérivés de stéroîdes connus, ces dérivés pouvant être utilisés de la même manière et pour les mêmes buts que les stéroîdes initiaux de base, mais ayant des effets secondaires diminués, de sorte que l'on peut administrer des doses plus fortes et poursuivre l'administration pendant des 35 périodes plus longues sans observer d'effets secondaires indésirables. 69 38798 2 2068426 D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit. L'invention a essentiellentent pour but de nouveaux dérivés de stéroîdes de formule générale dans laquelle ABC représente les noyaux A, Bs C d'un stéroîde de l'une 15 quelconque des séries de stéroîdes, par exemple androst.anes testane, pregnanes chdestane et les analogues (y compris les homologues déhydro tels que les androstènes, testènes, pregnènes et les analogues), D repré~ .sente le noyau D dudit stéroîde, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en position a ou (3, Z représente un atome d'hydro-20 gène ou un groupe hydroxy en position oc, A est le reste d'un polyacide estérifié par le groupe 21-hydroxy dudit stéroîde et dont l'un au moins des groupes acide, par exemple carboxy, restant est transformé en groupe sel d'aminé par la pyridylalkylamine indiquée, R représente un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle et les analogues, R' représente 25 un groupe alkylène inférieur tel. que ou et les analogues, R' étant lié au noyau pyridine en position 2 ou 4 et n est un nombre entier compris entre 1 et 5. Le nombre n-peut être supérieur à 1 seulement si A dérive d'un acide comportant plus de 2 groupes carboxy. Bien entendu, même si A dérive d!un acide ayant plus de 2 groupes 30 acide carboxylique, n peut encore être égal à 1 mais ne peut être supérieur au nombre de groupes acide carboxylique liés à A diminué de 1„ appliquée à une gamme étendre de stéroîdes comprenant, mais sans limitation, la cortisone et ses dérivés, 1'hydrocortisone et ses dérivés, la prednisone, 35 la dexaméthasone, la corticostérone et ses dérivés tels que 11-dihydrocorti-costérone et 11-désoxycorticôstérone, 1'aldostérone et les analogues. 10 I On voit d'après ce qui précède que l'invention peut être 69 38798 3 2068426 On. peut utiliser les dérivés de stéroîdes selon l'invention peur les ir/ëmes buts que le stéroîde initials mais cependant avec une plus grande sécurité et des effets secondaires réduits. Par exemple3 on peut citer comme dérivé de cortisone selon l'invention,, le cortisone-21-5 succinate de |3-histidine. On peut utiliser ce composé pour les mêmes applications que la cortisone,, par exemple comme agent antiinflammatoire3 dans le traitement des maladies allergiques et les analogues. En outre3 le composé selon l'invention peut être utilisé de la même manière que la cortisone,, par exemple par administration orale5 sous forme topique comme 10 onguent3 et les analogues. Cependant,, le composé selon l'invention possède l'avantage toxicité plus, faible que la cortisone proprement dite. Le polyacide lié aux stéroîdes en position 21 et également lié à la [3-=(2- ou 4=pyridyl-alkyl)-amine peut être un acide minéral tel que l'acide sulfurique^ phosphorique et les analogues ou un acide polycarboxy-15 lique comprenant les acides diearboxyliques tels qu'acide succiniques fumarique3 maléique. citrique^ isocitrique et les analogues ou un acide polycarboxylique comprenant plus de 2 groupes acide carboxylique. Parmi les acides tricarboxyliques appropriés,, on peut citer les acides propane-l,l32-tricarboxylique3 propane-l32,2-tricarboxylique, 20 butane-l,l3 2-tricarboxylique., butane-l32s2-tricarboxylique, butane-1,1,3-tricarboxylique, isobutane-13132-tricarboxylique3 pentane-23 23 4-tricarbo-xyliquej 2-méthylpropane-l3l3 3-tricarboxylique3 2-méth.ylbutane-ls1s 3-tricarboxylique3 2-méthylbutane-l3 3S3-tr icarboxylique, 3-méthylpentane-2,2S 4-tr icarb oxyl ique, oc-carboxy~f3s|3-diméth.ylglutarique3 1,1, 2-triméthyl-25 carballylique (acide camphoronique), 4-méthylpentane-l,3,4-tricarboxylique, cis et trans oc~méthyltricarballyliques3 oc-éthyltricarballylique, oc-propyl-tricarballylique3 oc=isopropyltricarballylique3 oc3oc'-dimétliyltricarballyli-que3 oc3p=diméthyltricarballylique3 oc3a=diméthy 1 tricarballylique3 butane-13 23 4=tricarboxylique3 pentane-l3 33 4-tricarboxylique, pentane-1,3S 5-tri-30 carboxylique3 2-carboxyglutaconique (acide aconitique)3 l=méthylaconitique3 1,3=diméthylaeonitique3 3S3-diméthylaconitique et 2~pentène-233,5-tricarboxyl ique. On peut utiliser les esters tricarboxyliques ci-dessus pour former des dérivés de stéroîdes ayant une ou deux mdécules de p-(2~ ou 4~ 35 pyridyl)=alkylamine liées dans la molécule. 69 38798 4 2068426 Lorsqu'on utilise un acide tétracarboxylique, il est possible de lier une molécule du stéroîde à une, deux ou trois molécules de la P=(2- ou 4=pyridyl-a]kyl) - aminé. Parmi les acides tétracarboxyliques appropriés que l'on peut utiliser pour les buts de l'invention, on peut citer 5 les acides éthane-1,1,2,2-tétracarboxylique, méthylène-bis-malonique (propane-l31,3,3-tétracarboxylique), 2-méthylpropane-l,l,3,3-tétracarboxylique, butane~l,1,4S 4-tétracarboxylique, pentané-1,1,5,5-tétracarboxyliques propane-=l, 1,2,3-tétracarboxylique, propane-1,2,2,3-tétracarboxylique, butane-1,1,3,4~tétracarboxyliques pentane-2,2,3S4-tétracarboxylique, 10 méthanetétra-acétique,, éthylènetétracarboxylique, propylène-1,1,3,.3-tétracarboxylique (1, 3-dicarboxyglutaconique). Les p=(2= ou 4=pyridyl-alkyl)-aminés que l'on combine au 21-ester carboxylique du stéroîde comprennent tous les composés de formule 15 (II) R - NH - R' 20 dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus, R1 étant lié au noyau pyridine en position 2 ou 4, par exemple p-(2-pyridyl)-éthylméthyl~ amine, p-(4-pyridyl)-éthylméthylamine, p-(2-pyridyl)-éthylamine, 1—(2— pyridyl)-2-méthylaminopropane et les analogues. 25 Le procédé de préparation des dérivés de stéroîdes selon l'invention consiste à dissoudre un 21-ester partiel du stéroîde et d'un polyacide, par exemple cortisone-21-hëmisuccinatej dans un solvant polaire tel qu'acétone, éthanol, méthanol et les analogues. On ajoute à cette sjlution la p-(2- ou 4~pyridyl~alkyl)- aminé. La quantité de p-(2- ou 4-30 pyridyD-alkylamine dépend du nombre de groupes carboxyliques libres de l'ester de stéroîde et du nombre de molécules de la p~(2- ou 4-pyridiyl-alkyl)amine que l'on veut combiner avec l'ester de stéroîde» On utilise 1 molécule de p=(2= ou 4-pyridyl-alky 1)- aminé par groupe carboxyle libre que l'on veut combiner audit ester de stéroîde. On élimine ensuite le 35 solvant sous pression réduite, sans apport de chaleur. On notera que l'on effectue la réaction dans un solvant organique polaire et non pas dans l'eau. Si on utilise l'eau comme solvant, on obtient un produit noir 69 38798 5 2068426 brunâtre non cristallin qui n'a pas la structure désirée. La raison en est probablement que les pyridylalkylamines sont extrêmement hygroscopiques et que la réaction ne se déroule pas alors de manière convenable. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Le présent exemple illustre la production de 1'hydrocortisone-21-succinate de p-histine de formule 10 15 20 25 30 35 d CVCH2 (+) CH-OCOCH-CH-C-O NH, 2 2 21| I 2 C=0 0 ^3 (III) On dissout 1 g d'hémisuccinate d'hydrocortisone (préparé selon un procédé classique) dans 15 ml d'éthanol absolu. On ajoute à cette solution 0,294 g (1 équivalent molaire) de (3-histine. On place la solution dans une assiette plate dans un exsiccateur et on fait le vide (25 mm Hg) jusqu'à ce que le solvant soit éliminé. Toutes ces opérations sont effectuées à la température ambiante sans apport de chaleur extérieure. On obtient 1,29 g de substance (rendement quantitatif) fondant à 51-65°C. La détermination de la teneur en C, H et N confirme que la composition est un sel d'hémisuccinate cfhydrocortisone et de p-histine dans le rapport 1:1. Le composé est cristallisé. EXEMPLE 2 Le présent exemple décrit la préparation du cortisone-21-succinate de p-histine de formule 69 38798 6 2068426 10 ol CH2CH2 © CH2OCOCH2CH2C-ONH2 I 0 c=o (IV) OH 15 On dissout 1 g d'hémisuccinate de cortisone (préparé par un procédé classique) dans 15 ml d'éthanol absolu. A cette solution, on ajoute 0,295 g de (3-histine. On place la solution dans une assiette plate dans un exsiccateur et on fait le vide (25 mm Hg) jusqu'à ce que le solvant soit éliminé. Toutes ces opérations sont effectuées à la température ambiante sans apport de chaleur extérieure. On obtient 1,29 g de substance fondant à 61-64°C. La détermination des teneurs en C, H et N confirme que le composé est un sel d'hémisuccinate de cortisone et de p-histine dans le rapport 1:1. Le composé est cristallisé. EXEMPLE 3 Le présent exemple illustre la préparation de l'hydrocor-25 ti.sone-21-tricarballylate de di-p-histine de formule 20 69 38798 7 2068426 On ajoute 5,0 g de 21-tricarballylate de mono-hydrocortisone (composé connu préparé par un procédé connu) à 75 ml d'éthanol absolu. On ajoute à la solution résultante 2,62 g (2 équivalents molaires)de ]3-histidine On place la solution dans une assiette plate dans un exsiccateur et on fait le vide (25 mm Hg) jusqu'à ce que le solvant soit éliminé. On obtient 7.62 g (rendement quantitatif) de substance fondant à 55-58°C. Le composé est cristallisé. 69 38798 2068426 REVENDICAII ON S 1. Nouveau dérivé de stéroîde utile comme médicament donnant le même effet thérapeutique que le stéroîde de départ mais présentant un 5 effet secondaire réduit, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 15 dans laquelle ABC représente les noyaux A, B et C du stéroîde, D représente le noyau D dudit stéroîde, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe a- ou p- alkyle inférieur, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe cc-hydroxy, A représente le reste d'un polyacide estérifié par le groupe 21-hydroxy dudit stéroîde et dont les autres groupes acides sont transfor-20 més en sel d'aminé par la pyridy1alkylamine indiquée, R représente un groupe alkyle inférieur, R' représente un groupe alkylène inférieur lié au noyau pyridine en position 2 ou 4 et n est un nombre entier compris entre 1 et 5. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 25 stéroîde est la cortisone ou 1'hydrocortisone. 3„ Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est le reste d'un acide polycarboxylique. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est le reste d'un acide tricarboxylique et n est égal â 2. 30 5, Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle et R' un groupe ^CT^-C^-. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé est 1'hydrocortisone-21-succinate de p~histine„ 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé ai ce que ledit 35 composé est le cortisone-21-succinate de p-histine= générale C=0 10 Y ORfâ/NAL 69 38798 9 2068426 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé est 1'hydrocortisone-21-tricarballylate de di-p-histine. 9. Procédé de préparation d'un dérivé de stéroîde selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une p-(2- ou 4- 5 pyridyl-alkyl)-aminé avec un 21-ester partiel d'un stéroîde et d'un poly-acide dans un solvant organique polaire à la température ambiante. 10. Compositions thérapeutiques comprenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10 11. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 10.