Brevet FR2059498A1 — publié le 19710604

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acides aryloxy-acétiques ou arylthio-acétiques, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. les nouveaux composés sont des dérivés d'acides aryloxy-acétiques ou arylthio-acétiques répondant à la formule générale I R1 x-c-c-o-rx Il 5 r2 0 CD dans laquelle R^ désigne un radical alkyle contenant au maximum 10 atomes de carbone ou désigne le radical benzyle, Rg représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et X représente l'oxygène ou le soufre, ainsi que les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux des acides carboxyliques libres répondant à cette formule générale I. Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, ces oomposés, ainsi que les sels alcalins ou alcalino-terreux des acides carboxyliques libres répondant à la formule générale I, qui peuvent être administrés par la voie orale ou par la voie rectale, ont de précieuses propriétés pharmacologiques et présentent un index thérapeutique élevé. Ils exercent plus particulièrement une action hypolipémiante qui peut être mise en évidence par exemple par la baisse du taux de cholestérol et de triglycérides dans le sang et dans le foie, après plusieurs administrations orales à des râts mâles, selon des méthodes normalisées, le cholestérol total se mesure directement dans le sang par la méthode de R. Richterich et K. Lauber [voir Klin.Wochenschr. fK), 1252-1256 (1962)]. De plus, on extrait les lipides cériques et les lipides hépatiques par la méthode de J. Folch et al. [voir J. Biol.Chem. 226. 4-97 -(1957)] et on dose les triglycérides et le cholestérol total au moyen de l'auto-analyseur de G. Kessler et H. Lederer 70 25300 2 2059498 [voir Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/M, pages 863-872, ou W.D. Block et al., ibid. pages 970-971]. Dans ces essais les composés figurant dans la liste 5 suivante ont fait preuve d'une activité hypolipémiante particulièrement bonne et d'un index thérapeutique élevé ï 1 ' acide 2- (4-b, 5,6,7,8, 8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoïque, l' acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-5-10 méthyl-hexanoïque, l'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-octanoïque et 1' acide 2-(4-b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylthio)-heptanoïque. 15 En outre, certains des composés englobés par la formule générale I, plus spécialement l'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoïque, a une action anti-inflammatoire . Dans la formule générale I le symbole R^, en tant 20 que radical alkyle contenant au maximum 10 atomes de carbone, désigne par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, 2,2-diméthyl-propyle, hexyle, isohexyle, 3,3-diméthyl-butyle, heptyle, octyle, nonyle ou décyle. Lorsqu'il représente un radical alkyle 25 inférieur, R^ est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. Pour, préparer les nouveaux composés répondant à la formule générale I ainsi que les sels alcalins et alcalinô-terreux des acides libres couverts par cette formule on fait 30 réagir un sel de métal alcalin d'un composé répondant à la formule générale II dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus à propos de la formule I, avec un ester réactif d'un composé 70 25300 3 2059498 répondant à la formule générale III fi HO - C - C - OA (III) r2 i 5 dans laquelle A représente un métal alcalin, Tin métal alcalino- terreux ju un radical alkyle inférieur et et R^ ont les significations données à propos de la formule I, 10 et, dans le cas cù. l'on a obtenu un acide carboxylique libre de formule générale I, on transforme celui-ci, si on le désire, en un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. Les esters réactifs de composés de formule générale III, qui peuvent être utilisés dans le procédé 15 de l'invention, sont par exemple des halogénures, plus spécialement des chlorures ou des bromures, ou des esters sul-foniques, notamment des esters méthane-suifoniques ou des esters o- ou p-toluène-sulfoniques. Le symbole A contenu dans la formule générale III représente, comme métal alcalin 20 ou alcalino-terreux, par exemple le sodium, le potassium ou le calcium et, comme radical alkyle inférieur, par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle. La réaction est de préférence effectuée dans des solvants ou des diluants. Ceux-ci sont par exemple 25 des alcanols inférieurs éventuellement aqueux,tels que l'éthanol, ou des solvants dépourvus de groupes hydroxy tels que le N,ïï-diméthyl-f ormamide, le N,ïï-diméthyl-acétamide ou le tris-(diméthylamide) de l'acide phosphorique. On opérera à des températures comprises entre 50 et 150°, 30 de préférence au point d'ébullition du solvant mis en jeu. Si cela est nécessaire la température réactionnelle peut être maintenue au-dessus du point d'ébullition normal, à condition d'opérer en récipient clos. La formation des sels de la première ainsi que de la deuxième composante 35 réactionnelle a lieu de préférence in situ, par exemple par addition d'un alcoolate, d'un hydroxyde ou d'un hydrure de métal alcalin, suivant que l'on se sert d'un alcanol anhydre, d'un alcanol equeux ou d'un solvant non hydroxylé comme milieu réactionnel. au lieu d'un hydrure de métal 70 25300 * 2059498 alcalin on peut aussi utiliser un amidure correspondant. L'un des corps de départ répondant à la formule générale II, en l'espèce le 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ol , se prépare par exemple de la façon suivante. On 5 part de la 2-(m-méthoxy-"benzylidène)-cyclohexanone [voir R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77. 624 (1955)] que l'on réduit catalytiquement, en présence de nickel de Raney en 2-(mr-méthoxy-benzyl )-cyclohexanone; en présence d'acide sulfurique concentré le produit de réduction perd 1 mole 10 d'eau par déshydratation intramoléculaire et donne ainsi, en se cyclisant, le 2-méthoxy-5î6î7,8-tétrahydro-fluorène que l'on hydrogène catalytiquement en présence d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon pour le convertir en 2-méthoxy-4b ,>5,6,7,8,8a-hexahydro-f luorène ; on coupe 15 l'éther obtenu au moyen d'acideiodhydrique. Pour préparer le second corps de départ (II) c'est-à-dire le 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-thiol , on part du 1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-fluorène [voir W. Treibs et E. Heyner, Chem. Ber. 90 , 2285 (1957)]» Par action de l'acide sulfurique concentré 20 et de l'anhydride acétique, on transforme ce composé en acide 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-sulfonique brut, que l'on convertit, au moyen de 1'oxychlorure de phosphore, en chlorure de 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-sulfonyle« Pour réduire le chlorure de sulfonyle en thiol on a recourt 25 au tétrahydruro-aluminate de lithium. Comme exemples de chlorures, bromuros, esters méthane-Suifoniques, esters o- ou p-toluène-suifoniques de composés (III), qui peuvent être utilisés dans le procédé de l'invention, on mentionnera les composés dont les restes 50 X, R^, R2 et A sont choisis parmi les groupes qui ont été énttmérés à la suite des formules I et III. De tels corps de départ, par exemple le 2-bromo-propionate d'éthyle [voir A. Schreiner, Ann. 197, 13 (1879)]Tsont décrits dans la littérature, d'autres composés de ce type peuvent se pré-35 parer de manière analogue. Selon un second procédé conforme à l'invention on prépare des composés répondant à la forrtule générale I dans laquelle désigne l'hydrogène, ou des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux des acides carboxyliques 40 libres couverts par la formule générale I, en hydrolysant 70 25300 5 2059498 un dérivé fonctionnel d'tm acide carboxylique répondant à la formule générale I dans laquelle , Ej et X ont les significations qui ont été données à propos de cette formule et, si on le désire, on transforme un acide carboxy-5 lique de formule générale I, lorsqu'il s'est formé un tel composé,en un sel de métal alcalin ou aiealino-terreux. Les dérivés fonctionnels des acides carboxyliques en question sont des esters alkyliques inférieurs, couverts également par la formule générale I, également d'autres esters, 10 par exemple les esters cyclohexyliques, phényliques ou benzyliques, ainsi que des nitriles, des amides et des imido-esters alkyliques inférieurs. L'hydrolyse est effectuée par exemple par chauffage dans des solutions alcanoliques ou aqueuses-"15 alcanoliques d'hydroxydes alcalins, à des températures allant d'environ 50° à la température d'ébullition du milieu réactionne1 mis en oeuvre. Ayant tout d'abord obtenu les solutions de sels de métaux alcalins d'acides de formule générale I on peut soit isoler directement ces sels purs 20 par concentration ou évaporation et recristallisation, soit libérer d'abord les acides carboxyliques au moyen d'tm acide, puis, si cela est souhaitable transformer à nouveau les acides carboxyliques en sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux. 25 Les dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques qui répondent à la formule générale I peuvent également être hydrolysés en milieu acide, par exemple par ébullition dans de l'acide sulfurique à 60-70% ou dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'acide acétique glacial , 50 afin d'être convertis en acides carboxyliques libres. Les esters alkyliques inférieurs d'acides carboxyliques de formule générale I, esters qui sont utilisables comme corps.de départ peuvent se préparer par exemple par le premier procédé. On pourra opérer de la même façon 35 pour obtenir d'autres esters, par exemple des esters phényliques. Un second groupe de corps de départ utilisable dans le procédé de l'invention est constitué par les nitriles répondant à la formule générale VII (cf. infra). Gomme ^"0 exemples de nitriles de ce genre on mentionnera les corn- 70 25300 6 2059498 posés dont les restes X, et R2 désignent des groupes choisis parmi ceux qui ont été cités à la suite de la formule I. La préparation de ces composés est décrite à la suite du septième procédé. 5 Un troisième groupe de corps de départ est constitué par les amides répondant à la formule Illa E1 10 X - C - C - ffln (Illa) I \\ 2 r2 0 dans laquelle X, R^ et R2 ont les significations données ci-dessus à propos de la formule I. Comme exemples d'amides(Illa) dont on peut partir dans le procédé de l'invention on mentionnera les composés dont les groupes X, R^ et R2 sont pris parmi ceux qui 15 ont été énumérés à la suite de la formule I. Ces amides peuvent se préparer à partir des nitriles répondant à la formule VII (voir ci-dessous) par hydrolyse partielle, par exemple dans de l'acide sulfurique à 80%. ou an moyen de peroxyde d'hydrogène en présence d'hydroxyde de sodium. 20 jua préparation des imido-esters alkyliques, qui forment un quatrième groupe de corps de départ, est expliquée à la suite du septième procédé. De tels corps de départ sont par exemple des composés dont les restes X, R^, R2 et R1^ sont pris parmi les radicaux qui ont été énumérés à 25 la suite de la formule I ou de la formule VIII. L'hydrolyse sur laquelle repose le deuxième procédé conforme à l'invention peut être effectuée non seulement sur des corps de départ uniques, c'est-à-dire sur des esters alkyliques inférieurs couverts par la formule 30 générale I, sur des nitriles de formule générale VII ou sur des amides de formule générale Illa mais encore sur des mélanges de ces composés avec les acides carboxyliques litres répondant à la formule générale I. On prépare un mélange d'amides (Illa)et d'acides carboxyliques (I) par exemple en 35 faisant bouillir à reflux pendant plusieurs heures, dans de l'éthanol aqueux,un 4b,5,6,7,8,Ba-hexahydro-fluorène-^-yloxy-cyanac é t at e d'alkyle substitué, répondant à la formule 70 25300 7 2659498 générale IV, avec une quantité d1 hydroxyde de sodium dépassant de beaucoup la quantité équimolaire, en acidifiant, pour isoler le mélange contenant l'acide carboxylique voulu comme produit final et son amide ainsi que le mono-amide 5 mono-acide 4b,5?6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy-malonique substitué correspondant et, pour décarboxyler cet amide-acide malonique, on le chauffe par exemple pendant un court moment dans du xylène. Selon un troisième procédé conforme à l'invention 10 on obtient des acides aryloxy- ou aryl-thio-alcanoïques répondant à la formule générale I et dont le reste Rg es^ l'hydrogène, ainsi que leurs sels de métaux alcalins ou aiealino-terreux, en chauffant dans des conditions hydroly-santes des composés répondant à la formule générale IV 15 (IV) dans laquelle R^ et X ont les significations données à propos de la formule I et Z^ et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoxy—carbonyle 20 inférieur ou un groupe nitrile, ce chauffage étant poursuivi jusqu'à ce que l'un des groupes Z^ et soit totalement hydrolysé et que l'autre soit remplacé par un atome d'hydrogène . Selon un mode d'exécution de ce procédé con-25 forme à l'invention on chauffe des composés (IV) dans un acide minéral aqueux, par exemple dans de l'acide sulfurique d'une concentration allant de 60 à 7&A ou dans de l'acide chlorhydrique concentré, et, si on le désire, on transforme l'acide carboxylique obtenu en un sel de métal alcalin ou 30 de métal alcalino-terreux. Si cela est nécessaire on effectue la réaction en présence d'un solvant organique inerte, miscible à l'eau, qui sert d'auxiliaire de dissolution pour les corps de départ peu solubles dans l'eau.Comme solvants de ce genre on utilisera par exemple par alcanols inférieurs, 35 le tétrahydrofuranne, l'acide acétique glacial etc. i ! 70 25300 8 2059498 Selon une autre forme d'exécution de ce procédé conforme à l'invention on chauffe des composés (IV) avec un hydroxyde alcalin en solution alcanolique , par exemple avec une lessive de potasseméthanolique ou une solution 5 d'hydroxyde de sodium dans un mélange d'alcanol et d'eau, et on transforme, si on le désire, les sels alcalins d'acide carboxylique obtenus de cette façon en acides libres correspondants. Dans cette façon d'exécuter le procédé, c'est-à-dire en milieu alcalin, il se forme parfois des mélanges 10 dans lesquels le produit final cherché est accompagné de produits intermédiaires incomplètement saponifiés et incomplètement décarboxylés. Ceux-ci peuvent être transformés par un chauffage ultérieur avec un acide minéral aqueux, éventuellement en présence d'un solvant organique miscible 15 à l'eau, conformément au premier mode de réalisation du procédé, en acides aryloxy-acétiques ou aryl-thio-acétiques seuls. Pour effectuer le procédé on fait bouillir à reflux des diesters alkyliques, maloniques substitués ré-20 pondant à la formule générale IV, pendant quelques heures, dans les milieux réactionne1s mentionnés. Les dinitriles maloniques et les cyanacétates correspondants, qui répondent également à la formule générale IV, sont traités de manière analogue mais ils nécessitent généralement des conditions 25 réactionnelies plus énergiques et des durées de réaction plus longues. Il peut alors être nécessaire d'effectuer la réaction conforme à l'invention dans un récipient fermé, sous pression. Les di -esters éthyliques et les nitriles des 30 acides (4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-malonique et (4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorèhe-2-ylthio)-malonique ainsi que les cyanacétates d'alkyles correspondants sont des composés nouveaux. Ils se préparent par exemple par tin procédé analogue au premier procédé décrit ci-dessus, 35 à partir du 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ol ou -2-thiol, dont la préparation a été décrite à la suite du premier procédé. On transforme ces composés, par exemple avec l'éthyla-te de sodium dans l'éthmol, en dérivés sodiques et on fait réagir ceux-ci avec des di-esters alkyliques d'acides bromo-40 maloniques, des bromo-cyanacétates d'alkyles ou des nitriles 70 25300 9 2059498 d'acides bromo-maloniques, qui portent tous le substituant . Quelques-uns, parmi ces composés bromes, sont connus. C'est le cas par exemple du bromo-butyl-malonate de diéthyle [voir A.W. Dox et L. Yoder, J. Am. Chem. Soc. £4;, 1578-1581 5 (1922)]. D'autres composés de ce type peuvent se préparer de manière analogue. Un quatrième procédé, conforme à 1*invention, permettant de préparer des composés (I) dans lesquels Rg ésigne l'hydrogène, ainsi que les sels alcalins et alcalino-10 terreux d'acides carboxyliques couverts par la formule générale I, consiste à chauffer un conçosé répondant à la formule générale V oc 15 0 dans laquelle R^, R^ et X ont les significations données à propos de la formule I, ou un sel acide de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un acide dicarboxylique englobé par la formule générale V, jusqu'à élimination de 20 la quantité équimolaire d'anhydre carbonique et, s'il s'est formé un acide carboxylique libre de formule générale I, à convertir éventuellement celui-ci en un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. La décomposition thermique est effectuée à 25 une température comprise entre environ 50 et 200° et elle est poursuivie jusqu'à ce que le dégagement de gaz carbonique soit terminé. Dans certains cas on stimule la décar-boxylation par addition de catalyseurs,telie que de la poudre de cuivre, ou de bases organiques, par exemple la 30 quinoléine . Les acides dicarboxyliques couverts par la formule générale V? pour lesquels R^ désigne • donc l'hydrogène, se préparent par exemple par hydrolyse de leurs esters alkyliques inférieurs, englobés dans la formule 35 générale IV, dans une solution aqueuse êthanolique d'hydroxyde de potassium. Au lieu des acides' dicarboxyliques pura 70 25300 10 2059498 ou des mono-esters alkyliques d'acides dicarboxyliques répondant à la formule générale V on peut aussi soumettre à la décarboxylation conforme à l'invention des produits d'hydrolyse bruts d'esters dialkyliques d'acides dicarboxy-5 liques de formule générale IV qui, en plus d'un composé de formule générale \ renferment déjà une certaine proportion du produit final. Selon un cinquième procédé conforme à l'invention on obtient des composés répondant à la formule générale I 10 dans laquelle X désigne l'oxygène en réduisant un composé répondant à la formule générale VI II (VI) Kg 0 dans laquelle 15 R'/j représente un alkyle contenant au plus 10 atomes de carbone et Rg et Rj ont les significations données à propos de la formule I, et, lorsqu'on a obtenu un acide carboxylique libre répondant 20 à la formule générale I, on transforme celui-ci, si cela est souhaitable, en un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. La réduction est de préférence effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur, dans un sol-25 vant. De bons catalyseurs sont les métaux du huitième groupe de la classification périodique, par exemple le nickel de Raney, le cobalt de Raney, des catalyseurs à base de métaux nobles, par exemple au ruthénium, au rhodium, au platine et, surtout au palladium. Il est avantageux que les catalyseurs 50 soient déposés sur des supports, par exemple sur charbon, sur alumine;ou sur sulfate de baryum. Comme solvants on utilisera par exenqple des alcanols inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol et 1'isopropanol, des liquides à fonction éther, tels que le tétrahydrofuranne ou, mieux 35 encore le dioxanne, des esters éthyliques d'acides carboxyliques, par exemple l'acétate d'éthyle, également l'eau 70 25300 n 2059498 10 15 et, pour des catalyseurs à base de métaux nobles, des acides carboxyliques, tels que l'acide acétique glacial. Lorsqu'on utilise des catalyseurs de Raney on ajoute à la solution réactionnelle, dans le cas ou R^ désigne l'hydrogène, au moins un équivalent molaire d'un hydroxyde alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium. L'hydrogénation peut être effectuée à une température d'environ 20 à 150° et sous •une pression de 1 à 200 atmosphères et elle est arrêtée lorsque trois équivalents molaires d'hydrogène ont été absorbés. Selon un sixième procédé conforme à l'invention on prépare des asters d'acides carboxyliques répondant à la formule générale I dans laquelle R^ désigne un radical alkyle inférieur en transformant tua acide carboxylique con-vert par la formule générale I en un ester alkylique inférieur. On fait par exemple réagir, conformément à l'invention, l'acide carboxylique en présence d'un agent déshydratant avec un alcanol inférieur, par exemple le mé-thanol, l'éthanol, le propanol ou 1'isopropanol. Comme agents 20 déshydratants appropriés on mentionnera par exemple le chlorure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide ortho-ou para-toluène-sulfonique et le dicyclo-hexylf-carbo-di-imide. On peut également faire réagir, conformément à l'invention, un acide carboxylique avec un diazo-alcane, plus spécialement 25 avec le diazo-méthane. Selon une variante de 1'estérification on peut transformer les. acides carboxyliques couverts par la formule générale I d'abord en un dérivé fonctionnel réactif et faire réagir ce dernier avec un alcanol inférieur. 30 On. geut par exemple , en faisant réagir l'acide carboxylique avec le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, préparer le chlorure d'acide correspondant et transformer celui-ci, au moyen d'un alcanol inférieur, de préférence en présence d'un accepteur d'acides,tel 35 que la pyridine, en ester alkylique correspondant. Selon une variante de 1*estérification on peut transformer d'abord l'acide carboxylique en un sel métallique, plus particulièrement en un sel de métal alcalin, tel qu'un sel sodique ou potassique, ou en .un sel d'argent ou de 40 plomb, et faire réagir le sel obtenu avec un ester réactif 70 25300 12 2059498 d'un alcanol inférieur. Ces esters réactifs d'alcanols inférieurs seront par exemple des halogénures d'alkyles, tels que les chlorures de méthyle, d'éthyle, de propyle et d'iso-propyle,ou les bromures correspondants, également des esters 5 méthyliques ou éthyliques d'acides suifoniques, par exemple de l'acide méthane-suifonique ou des acides o- et p-toluène-sulfoniques, ainsi que des esters de l'acide sulfurique, par exemple le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle. On effectue éventuellement la réaction dans un solvant 10 organique, par exemple dans un hydrocarbure, tel que le benzène ou le toluène, ou dans un liquide à fonction éther, tel que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et on complète par chauffage. Selon unsaptième procédé conforme à l'invention 15 on prépare des esters carboxyliques répondant à la formule générale I dans laquelle désigne un radical alkyle à bas poids moléculaire en faisant réagir un nitrile répondant à la formule générale VII 20 R1 X - C - CN (VII) R2 dans laquelle X, R^ et R2 ont les significations données à propos de la formule I, en présence d'eau et d'un acide minéral, avec un alcanol inférieur. Pour effectuer ce pro-25 cédé il existe plusieurs variantes. On peut par exemple faire bouillir à reflux le nitrile (VII) en présence de la quantité équimolaire d'acide sulfurique et d'eau, avec un excès d'alcanol inférieur. Pour isoler le produit final on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau : l'ester de 30 formule générale I qui est peu soluble dans ce milieu, précipite alors à l'état brut. Selon une autre forme d'exécution de ce septième procédé on peut transformer d'abord le nitrile (VII), par réaction avec tin alcanol inférieur en présence 35 d'tm acide minéral, tel que le chlorure d'hydrogène, èn chlorhydrate d'imido-ester, puis . hydrolyser celui-ci 70 25300 13 2059498 en un ester répondant à la formule générale I. la transformation du nitrile en chlorhydrate d'imido-ester est avantageusement effectué dans un solvant, lequel pourra être par exemple un excès de 1'alcanol, ou encore l1éther ou le 5 chloroforme. La température réactionnelle est comprise entre 0 et 10°. L'étape réactionnelle suivante, c'est-à-dire l'hydrolyse du sel de 1'imido-ester alkylique, peut être effectué dans l'eau ou, le cas échéant, dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur correspondant à 1'imido-ester 10 alkylique, à une température d'environ 20 à 50°. Enfin, on peut fixer d'abord de l'eau sur un nitrile (VTI) et soumettre 1'amide obtenu à l'alcoolyse en présence d'tm acide minéral. Il est bon, pour fixer l'eau sur le nitrile, d'opérer dans de l'acide sulfurique à 15 80-95%; on obtient ainsi une solution de 1'amide dans de l'acide sulfurique, solution à laquelle on ajoute un excès d'gulcanol et qu'on fait ensuite bouillir à reflux. Pour isoler le produit final le plus simple, là encore, est de diluer le mélange réactionnel avec de l'eau, l'ester cher-20 ché précipitant alors à l'état brut. Comme corps de départ (VII) on utilisera les les nitriles dont les restes X, et Rg sont pris parmi les groupes qui ont été énumérés à la suite de la formule I. Ces nitriles peuvent s'obtenir par exemple 25 par un procédé analogue au premier procédé décrit plus haut, à partir de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ol ou -2-thiol, dont la préparation a été décrite à la suite du premier procédé. On transforme ce phénol ou ce thiol, au moyen du méthylate de sodium dans le méthanol, en dérivé 50 sodique et on fait réagir ce dernier avec un 2-halogéno-alcane-nitrile ou un a-halogéno-hydrocinnamonitrile. Les composés de formule générale I contiennent 5 centres d' asymétrie et par conséquent ils peuvent exister sous 8 formes énantiomères et donner 4 racémiques. 35 Dans les composés qui ont été obtenus par hydrogénation catalytique de fluorènes ou de 5,6,7,8-tétrahydro-fluorènes les atomes d'hydrogène occupant les positions 4b— et 8a-ont la configuration cis. Dans ce cas il n'y a que 4 formes énantiomères et 2 racémiques. Cette existence d'iso-40 mères peut conduire à des difficultés lors du traitement 70 2530Ô i* 2099498 complémentaire lorsque les racémiques des acides carboxyliques (I) formés présentent des tendances différentes à la cristallisation. C'est la raison pour laquelle la formation de racémiques qui ne cristallisent pas entraîne une baisse 5 du rendement. Dans d'autres cas, on peut également obtenir un mélange de deux types de racémiques cristallisés, ce qui se traduit par le fait que le point de fusion des produits ainsi obtenus est compris entre les points de fusion des composantes pures. Les racémiques diastéréo-isomères non 10 cristallisables des acides carboxyliques couverts par la formule générale (I) peuvent être transformés en diastéréo-isomères cristallisables : à cette fin on les transforme en un ester, on épimérise cet ester par chauffage dans un solvant en présence de bases fortes, puis on l'hydrolyse 15 en acide carboxylique. On obtient de cette façon une quantité supplémentaire d'acide cristallisable, quantité qui est fonction du niveau de l'équilibre d'épimérisation. Le traitement peut*, au besoin, être répété. Comme sels de métaux alcalins et de métaux 20 alcalino-terreux, d'acides carboxyliques répondant à la formule générale (I) on peut envisager par exemple les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium et de calcium. Pour préparer ces sels, on peut par exemple mettre en contact l'acide et la base dans un solvant approprié, 25 tel que le méthanol, l'éthanol ou des mélanges d'acétone et d'eau. Les sels formés, lorsqu'ils sont relativement peu solubles, peuvent être.isolés par filtration, et ceux qui se dissolvent bien peuvent l'être par évaporation du solvant. De plus, les sels qui sont relativement peu solubles dans 30 le solvant utilisé peuvent également se préparer par double décomposition d'un autre sel de l'acide avec la base ou avec un sel approprié. 70 25300 15 2059498 Les composés de formule générale (I) dont l'intérêt pharmacologique est particulièrement grand sont les suivants : 1. l'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxj)-hepta-5 noïque, 2. l'acide 2-(4b,5j6,7,8,8a-hexahydrofluarène-2-yloxy)-5~ méthyl-hexanoïque et 3. l'acide £-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-octa-noxque. 10 L'activité hypolipémiante a été mise en évidence dans des essais effectués sur le rat. On détermine la baisse de la cho-lestérolémie des animaux traités par rapport à celle des animaux non traités et on l'exprime en %. Les résultats expérimentaux sont consignés dans le tableau suivant : 15 N° du composé Dose en mg/kg Durée de 1'expérience Nombre de prises (voie orale) Baisse de la cholestérolé-mie en % 20 1 5 4 jours 1 fois par jour - 24 2 5 4 jours 1 fois par jour - 27 3 5 4 jours 1 fois par jour - 39 Toxicité aiguë (DL^q) 25 Pour déterminer la DL^q on administre aux ani maux de laboratoire, en une fois, la substance à étudier. On observe ensuite les animaux pendant huit jours. Les évaluations sont faites à l'aide du diagramme de probabilité £Schleicher et Schiill H° 298 1/2]. 30 —— Composé DL^o en mg/kg, Animal par la voie orale 35 1 5000 70 25300 16 2059498 Les composés répondant à la formule générale (I) ainsi que les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux des acides carboxyliques libres couverts par cette formule sont administrés , ainsi qu'on l'a déjà dit, par la 5 voie orale ou par la voie rectale. Les doses journalières oscillent entre 0,5 et 10 mg/kg pour les homéothermes. Des unités de prise appropriées, telles que dragées, comprimés, suppositoires et capsules, renferment, à titre de substance active, de préférence de 10 à 250 mg, par exemple 50 mg 10 ou 100 mg, d'un composé répondant à la formule générale .1 ou d'un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un acide carboxylique libre couvert par la formule générale I . Les imités de prise pour la voie orale renferment, 15 comme substance active, de préférence d 10 à 90 % d'un composé de formule générale I. Pour les préparer on mélange la substance active avec, par exemple, des excipients solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, et le mannitol, des amidons, tels que la fécule de pomme de 20 terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, également la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement en présence de lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols, èt l'on fabrique 25 avec le mélange des comprimés ou des noyaux de dragées. Les noyaux de dragées sont enrobés par exemple avec des solutions concentrées de sucre, lesquelles peuvent en outre contenir de la gomme arabique, du talc, et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque en solution 30 dans des solvants ou des mélanges de solvants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages,par exemple afin qu'il soit possible de reconnaître les différents dosages en substance active . Comme autres unités de prise pour la voie orale 35 on peut envisager des capsules dures en gélatine ainsi que des capsules fermées molles en gélatine constituées de gélatine et d'un plastifiant, tel que le glycérol. Les capsules dures renferment la substance active, de préférence, sous la forme d'un granulé, par exemple en mélange avec des 40 excipients, tels que l'amidon de maïs, et/ou des lubrifiants 70 25300 2059498 tels que le talc ou le stéarate de magnésium et éventuellement des stabilisants, tels que le métabisulfite de sodium (NagSgO^) et l'acide ascorbique. Dans les capsules molles la substance active se trouve de préférence sous la 5 forme d'une solution ou d'une suspension dans des liquides appropriés, tels que des polyéthylène-glycols liquides. Comme unités de prise pour la voie rectale, on utilisera par exemple des suppositoires constitués d'une substance active associée à une matière de base pour suppo-10 sitoires. Cette dernière sera par exemple formée de triglycérides naturels ou synthétiques, d'hydrocarbures paraffi-niques, de polyéthylène-glycols ou d'alcanols à poids moléculaire élevé. On peut également envisager des capsules rectales de gélatine formées d'une association de la subs-15 tance active et d'une matière de base. Cette dernière sera constituée par exemple de triglycéride liquides, de polyéthylène-glycols ou d'hydrocarbures paraffiniques. La préparation de comprimés, de dragœs, de suppositoires et de capsules est décrite plus en détail dans les 20 paragraphes qui suivent : a) On mélange 1000 g d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoxque ou d'acide 2-(4b,5,ô,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylthio)-heptanoïque avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme de terre, 25 on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et on le granule à travers un tamis. Après séchage on ajoute 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc et 10 g de stéarate de magnésium ainsi que 20 g de silice très dispersée et on fabrique avec le mélange, par 50 moulage, 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg et renfermant chacun 100 mg de substance active, comprimés qui peuvent, si cela est souhaitable, être pourvus d'entailles de partage permettant un dosage plus précis (comprimés sé-cables)• 35 b) On mélange bien 100 g d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a- hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoïque ou d'acide a-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluor ène-2-y1oxy)-cyel ©fcexans-acétique avec 16 g d'amidon de maïs et 6 g de silice très dispersée. On humecte le mélange avec une solution de 2 g 40 d'acide stéarique, 6 g d'éthyl-cellulose et 6 g de stéarine 70 25300 18 2059498 dans environ 70 ml d'isopropanol et cri le granule à travers un tamis III (Ph. Helv. Y). On sèche le granulé pendant environ 14 heures, puis on le fait passer à travers un tamis II-IIIa. Cela fait, on le mélange avec 16 g d'amidon 5 de maïs, 16 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium et on en fait 1000 noyaux de dragées. On enrobe ceux-ci avec un sirop concentré constitué de 2 g de gomme-laque, 7»5 g de gomme arabique, 0,15 g d'un colorant, 2 g de silice très dispersée, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et on les 10 sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 260 mg et renferment chacune 100 mg de substance active. c) On prépare une pâte pour suppositoires à partir de 10,0 g d'acide 2-(4b,5,6,7,8-hexahydro-fluorène-2-• yloxy)-heptanoïque ou d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro- 15" fluorène-2-ylthio)-heptanoïque et de 163,5 g d'Adeps solidus et on coule cette pâte de manière à en faire 100 suppositoires renfermant chacun 100 mg de substance active. d) Pour fabriquer 1000 capsules renfermant chacune 75 mg de substance active, on mélange 75. g d'acide 20 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoïque ou d * acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylthio)-heptanoïque avec 198,0 g de lactose, on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 20 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié (par exemple 25 le tamis III selon Ph. Helv. Y). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15,0 g de talc et on l'introduit, en le répartissant équitablement dans 1000 capsules de gélatine dure de la dimension 1. Les exemples suivants illustrent la présente 30 invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 A l'abri de l'humidité de l'air on dissout 0,5 g (0,0217 mole) de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu, qu'on 35 ajoute à la solution, tout en agitant, 3,95 g (0,0217 mole) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-f1.uorène-2-ol et on.ajoute goutte à goutte,à 20°C , 5,0 g (0,o2l mole) de 2-bromo-heptanoate d'éthyle. On fait bouillir le mélange réac-tionnel à reflux pendant 6 heures et on l'évaporé sous 40 pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre 70 25300 19 2059498 éther et eau. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on l'évaporé. On chroma-tographie le résidu sur une colonne de 210 g de gel de silice pMerck"; dimension des particules : de 0,05 à 0,2 mm; 5 selon la méthode de traversée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 19:1]. On évapore les fractions réunies du produit brut et on élimine de l'huile restante, à 100° et sous 0,1 torr, l'excès de 2-bromo- heptanoate d'éthyle. On recueille ainsi 5,8 g de 2- 10 (4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoate d'é- 20° * thyle qui présente un indice de réfraction n-Q égal à 1,5121. le rendement est de 80,6 % . De même, à partir de 5,64 g (soit 30'millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-ol et de 8,10 g (31,5 15 millimoles) d'oc-bromo-hydrocinnamate d'éthyle, on obtient 2,85 g , soit 26,1 % de la quantité théorique, de l'ester éthylique de l'acide a-[4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy]-hydrocinnamique présentant un indice de réfraction np° égal à 1,5540. 20 En opérant comme décrit à l'exemple 1, on obtient à partir de 1,50 g (7,95 millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexa-hydro€luorène-2-ol et de 2,13 g (8,47 millimoles) de 2-bro-mo-heptanoate de propyle, 2,29 g de 2-[4b,5,6,7,8,8a~hexa- hydrofluorène-2-yloxy]-heptanoate de n-propyle. Le rende- PO 25 ment est donc de 80,1 % . n^ = 1,5093. Le corps de départ, c'est-à-dire le 4b,5,6,7,8,8a- hexahydrofluorène-2-ol se prépare de la manière exposée dans les paragraphes qui suivent : a) On hydrogène à la température ambiante, en 30 présence de 3 g de nickel de Raney, avec de l'hydrogène sous la pression normale, une solution de 33,5 g (0,155 mole) de 2-(m-méthoxy-benzylidène)-cyclohexanone [voir R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)J dans 350 ml d'éthanol absolu. Lorsque la quantité d'hydrogène absorbé 35 correspond à 1 mole on filtre la solution réactionnelle afin d'en éliminer le catalyseur et on évapore le solvant sous pression réduite. Le produit qui reste, c'est-à-dire la 2—(m-méthoxy-benzyl)-cycHiohexanone, se présente sous la 20° forme d'une huile (n^ = 1,5374-) que l'on peut utiliser 40 directement pour la réaction suivante. 70 25300 20 2059498 b) On refroidit au bain de glace une solution de 9,7 g (0,0444 mole) du composé obtenu selon a). On ajoute ensuite goutte à goutte en 20 minutes , à 0-5°, tout en agitant, 117 ml (2,1 mole) d'acide sulfurique con-5 centré, on agite pendant encore une heure et on verse le mélange réactionnel orange sur de la glace. Après cela, on extrait à 1'éther, on lave la solution éthérée avec une solution bi-normale de carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Le ré-10 sidu, qui cristallise, est recristallisé plusieurs fois dans l'éthanol. On obtient 6,5 g de 2-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-fluorène pur ,qui fond à 59° et qui est instable à la température ambiante. Le rendement est de 73 %• c) On dissout 13,5 g (0,067 mole) du composé ob-15 tenu sous b) dans 200 ml d'éthanol absolu et on ajoute à la solution une suspension éthanolique de 1,5 S d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de . On hydrogène la solution à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à ce qu*une mole 20 d'hydrogène ait été absorbée, on élimine ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 12,8 g d'une huile incolore qui se solidifie à l'état cristallisé lorsqu'on la laisse reposer au froid. Après recristallisation dans l'éthanol on ob-25 tient 11,7 g de 2-méthoxy-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène pur fondant à 29°® Le rendement est de 85,8 %. d) On fait bouillir à reflux pendant une heure une solution de 10,9 g (0,054 mole) du composé obtenu selon c) dans 50 ml d'acide acétique glacial et 50 ml d'a- 30 cide iodhydrique aqueux à 57 % (cL= 1,70)» On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on l'extrait à 1'éther. On lave la phase organique avec une solution bi-normale de carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on 1'évaporeo On récris-35 tallise le résidu dans de l'essence et l'on obtient ainsi 7?5 g (soit ?3,9 % de la quantité théorique) de he2cahydro=fluorène~2-=ol fondant à 92-94° 0 EXEMPLE 2 A une solution de 0,46 g (0,02 mole) de sodium 40 dans 25 ml d'éthanol absolu on ajoute 3,76 g (0,02 mole) BAD ORIGINAL 70 25300 21 2059498 de 4-b, 5,6,7,8, 8a-hexahydro-fluorène-2-ol. Tout en agitant à 11 a"bri de l'humidité atmosphérique, on ajoute goutte à goutte à ce mélange une solution éthanolique du sel sodique de l'acide 2-bromo-heptanoïque, préparée à partir de 0,46 g 5 (0,02 mole) de sodium dans 75 ml d'éthanol absolu, et de 4-,2 g (0,02 mole) d'acide 2-bromo-heptanoïque. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures, on l'évaporé sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'èau. On fait précipiter l'acide carboxylique brut 10 par de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à 1'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On purifie le résidu par chromâtographie selon la méthode de traversée sur une colonne de gel de silice neutre ("Merck" ; dimensions des 15 particules : de 0,05 à 0,2 mm). Comme éluant on utilise tin mélange de benzène et d'acide acétique glacial dans le rapport 85:15» On évapore les fractions contenant le produit brut et on recristallise le résidu dans du pentane. L'acide 2-(4-b ,5,6,7,8,8a-hexahydro-f luorène-2-yloxy)-heptanoïque 20 obtenu fond à 81-82°. EXEMPLE 5 A une solution de 0,25 g (0,011 mole) de sodium dans 4-0 ml d'éthanol absolu, on ajoute, tout en agitant, 2,04- g (0,01 mole) de 4-b,5,6,7 8,8a-hexahydro-fluorène-2-25 thiol, en opérant sous azote, à l'abri de l'humidité atmosphérique et du gaz carbonique. On obtient une solution du sel sodique du 4-b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-thiol. A cette solution on ajoute goutte-à-goutte, tout en continuant à agiter, 2,6 g (0,011 mole) de 2-bromo-heptanoate 30 d'éthyle. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux, pendant 2 heures, on le refroidit, on sépare par essorage le bromure de '.sodium qui a précipité et on le lave avec de l'éthanol. On évapore ensuite la solution éthanolique sous pression réduite. On purifie le résidu huileux par une chro-35 matographie sur colonne de gel de silice neutre ("Merck"; dimensions des grains de 0,05 à 0,2 mm) avec du benzène pour éluant. On évapore les fractions réunies du produit brut sous pression réduite. Après séchage sons vide poussé on obtient 3,18 g , soit 88,3 % de la quantité théorique de 4-0 2-(4-b ,5,6,7,8,8a-hexahydro-f luorène-2-ylthio)~heptanoate 70 25300 22 2059498 d'ethyle pur sous la forme d'une huile legerement jaune dont ?f)° l'indice de réfraction n^ est égal à 1,5360. Le composé dont on est parti, en l'espèce le 4^5,6,7 »8,8a-he xahydro-fluorène-2-thiol, se prépare de la 5 manière exposée dans les paragraphes qui suivent : a) Tout en agitant, en refroidissant par de la glace et en opérant à l'abri de l'humidité de l'air, on mélange 25,50 g (0,25 mole)d'acide sulfurique à 98 % et 52,0 g (0,5 mole) d'anhydride acétique et on ajoute, à la tempé- 10 rature ambiante, 43,0 g (0,25 mole) de 1,2,3,4,4a,9a-hexa-hydro-fluorène. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis pendant deux heures à 50°, on le verse sur de la glace, on le rend alcalin avec \me lessive de soude caustique concentrée et on l'extrait 15 à 1'éther. On évapore l'extrait éthéré et il reste alors 17,7 g de 1,2,3,4,4a,9a-hexahydio-£Luorène n'ayant pas réagi. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l»évapore sous pression réduite. Le produit qui reste, qui contient, en plus de sels inorganiques, prin-20 cipalement un mélange d'acides 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro- fluorène-2- et 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-3-sulfoni-ques, est extrait avec de l'éthanol absolu et les sels en suspension sont séparés de la solution éthanolique. On évapore l'extrait éthanolique sous pression réduite. Le résidu 25 d'évaporation, qui renferme des sels inorganiques en plus du mélange d'acides suifoniques, est utilisé à l'état de produit brut. b) Tout en agitant et en opérant à l'abri de l'humidité de l'air, on ajoute par portions 38,0 g du rési- 30 du obtenu selon a) à 170 ml d'oxychlorure de phosphore chauffé à 80°. On continue d'agiter le mélange à 90° pendant 3 heures et on obtient ainsi une solution réactionnelle verte. On refroidit la solution, on la verse sur de l'eau et on extrait le mélange à 1'éther. On sèche l'extrait éthéré sur 35 sulfate de magnésium et onlëvapore sous pression réduite. Le résidu, qui se présente sous la forme d'une huile verdâ-tre, est purifié par chromâtographie sur une colonne de gel de silice neutre ("Merck"; dimensions des grains : de 0,05 à 0,2 mm). Comme éluant, on utilise le benzène. On évapore 40 sous pression réduite les fractions réunies du produit brut. 70 25300 23 2059498 Le résidu, qui est constitué de parties à-peu-près égales de chlorures d'acides 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-£luorène-2-et -4b-5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-3-sulfoniques, est recristallisé deux fois dans l'acide acétique glacial. 5 On obtient 6,7 g de chlorure de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-sulfonyle fondant à 93-94°. Le rendement est de 17 % par rapport aux 25,3 g du 1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-fluorène ayant réagi selon a). c) Tout en agitant et en opérant à l'abri de 10 l'humidité on fait bouillir 2,7 g (0,07 mole) de tétra-hydruro-aluminate de lithium dans 100 ml d'éther absolu et on ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 5,4 g (0,02 mole) de chlorure de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-sulfonyle dans 100 ml d'éther. On fait ensuite 15 bouillir le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit, on y ajoute avec précaution 7 ml d'acétate d'éthyle et 84 ml d'acide sulfurique bi-normal et on l'extrait à 1'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On obtient 3,8 g 20 (soit 93,1 % de la quantité théorique) de 4b,5,6,7,8,8a- hexahydro-fluorène-2-thiol pur qui se présente sous la forme d'une huile jaune, n^ = 1,5996. EXEMPLE 4 En opérant comme décrit à l'exemple 3 on 25 prépare les produits suivants : - à partir de 2,04 g (0,0'1 mole) de 4b,5,6,7,8,Sa-hexahydro-fluorène-2-thiol et de 2,0 g (0,011 mole) de 2-bromo-propionate d'éthyle, 2,55 g (soit 83,8 % de la quantité théorique) de 2-(4b .5,6,7,&,? a-hexahydro-fluorène-2~ylthio)- 30 propionate d'ethyle, n^fc = 1,5522 ; - à partir de 2,04 g (0,01 mole) de 4b,596,7,8,8a-hexanydro-fluorène-2-tiiiol et de 2,15 6 (0,011 mole) de 2-bromo-2-mëthyl-propionate d'éthyle,2,75 g (soit 86,5 % de la aueatité tîiéoriaue ) de 2-(4b,5,607,8,8a»hexahydro- * ' 20° fluorène-^-ylthic)-2-méthyl-propionate d'éthyle, nD « 1,5480, et - à partir de 1,5 g de 4b,5,6,7,8,Sa-hexahydro-fluorène-2—thiol etcfe 2,4 g de 2-bromo-dodécanoate dMéthyle, 2, 8 g (soit 88,6 % de la quantité théorique) de 40 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yIthio)-dodécanoate 70 25300 24 2059498 Pfi° d'éthyle, nju= 1,5200. EXEMPLE 5 A une solution de 5,5 g (0,0159 mole) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanaate 5 d'éthyle dans 80 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,25 g (0,022 mole) d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau. On fait bouillir le mélange pendant 30 minutes à reflux et on l'évaporé sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre eau et éther. On acidifie la pha-10 se aqueuse avec de l'acide chlorhydrique bi-normal et on txtrait à 1'éther l'acide carboxylique brut qui a précipité. On lave à l'eau l'extrait éthéré, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le produit brut dans du pentane, après quoi l'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexa-15 hydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoxque obtenu fond à 81-82°. On obtient de même : - à partir de 2,25 g (6,17 mmoles),d' 20 oc-(4b ,5,6,7,8,8a-hexahydro-f luorène-2-yloxy)-hydrocinnsmique fondant à113-114° (cristallisation effectuée dans le pentane); - à partir de 1,50 g (5,20 millimoles) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-propionate d'éthyle, 1,23 g, soit 90,8 % de la quantité théorique, 25 d'acide 2-(4t£,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-propio-nique, F = 142-145° (hexane) ; - à partir de 1,12 g (3,38 millimoles) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoate de méthyle, 0,28 g, soit 26,2 % de la quantité théorique, d'aci-30 de 2-(4b,5,6,7,8,8a-he.xahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoïque, F = 81-82° (pentane) ; et - à partir de 3,58 g (10,0 mmillimoles) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoate de n-propyle, 0,91 g, soit 28,8 % de la quantité théorique, 35 d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorèae-2-yloxy)-hepta-noxque5 F = 81-82° (pentane). EXEMPLE 6 On fait bouillir à reflux pendant 3 heures 2,7g (0,0075 mole) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yl-40 thio)-heptanoate d'éthyle dans une solution de 2,2 g (0,039 70 25300 25 2059498 mole) d'hydroxyde de potassium dans 45 ml de méthanol et 5 ml d'eau. On évapore ensuite le mélange réactionnel, on met le résidu en suspension dans une petite quantité d'eau et on acidifie la suspension avec de l'acide chlorhydrique 5 concentré. On extrait au chloroforme l'huile qui a précipité. On lave l'extrait chloroformique à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice neutre ("Merck"; dimension des grains : de 0,05 à 0,2 mm) par la méthode 10 de traversée. L'éluant utilisé est un mélange de benzène et d'acide acétique glacial dans le rapport 9:1. On évapore les fractions contenant le produit brut. On reprend par de 1'éther l'huile qui reste, on lave la solution éthérée avec de l'eau et on l'évaporé . Après séchage sous vide 15 poussé on obtient 2,05 g (83 % de la quantité théorique) d ' acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylthio)-hep- 20° tanoïque sous la forme d'une huile jaune ; nD = 1,5538. EXEMPLE 7 Par un mode opératoire analogue à celui de l'e-20 xemple 6 on obtient les produits finals suivants : - à partir de 2,4 g (0,008 mole) de 2-(4b£,6,7, 8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylthio)-propionate d'éthyle, 2,1 g,soit 96,4 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yIthi o)-propionique, 25 njf° - 1,5765 ; - à partir de 2,65 g (0,008 mole) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylthio)-2-méthyl- propionate d'éthyle, 2,35 g, soit 96,8 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène- 20° 30 2-ylthio)-2-méthyl-propionique, n^ = 1,5660, et - à partir de 2,7 g de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexa-hydro-fluorène-2-ylthio)~dodécanoate d'éthyle, 2,35 g, soit 93,2 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylthio)-dodécanoxque, nD = 1,5366. 35 EXEMPLE 8 On dissout 2,5 g (7,25 millimoles) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoate d'é-thyle dans 25 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 5 ml d'acide sulfurique 5^ et on fait bouillir à reflux pendant 40 deux heures et demie. Après refroidissement, on concentre le 70 25300 26 2059498 mélange réactionnel sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre éther et eau. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On purifie l'acide "brut par chromatographie 5 sur gel de silice Cîîerck" ; de 0,05 à 0,2 mm ; éluant : mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans un rapport 9 : 1 et mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans un rapport 50;1). On obtient 0,67 g d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexa-hydro-fluorène- EXEMPLE 9 A 1,78 g (6,0 millimoles) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptane -nitrile dans 60 ml d'éthanol on ajoute une solution de 1,8 g d'hydroxyde de 15 potassium dans 12 ml d'eau et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 24 heures. On l'évaporé ensuite dans l'éva-porateur rotatif presque jusqu'à siccité et on reprend le résidu par de l'eau* Après extraction par 1*éther on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique bi-normal, 20 on l'extrait à fond avec de 1'éther, on lave la phase éthé-rée avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On peut, après ensemencement, faire cristalliser l'huile qui reste dans du pentane. On obtient alors 0,29 g, soit 15,3% 25 de la quantité théorique d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)~heptanoxque fondant à 81-82° (pentane). Le corps de départ, c'est-à-dire le nitrile de 1 * ac ide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-hep-tane-carboxylique, se prépare de la manière exposée ci-30 dessous : On introduit 1,68 g (35 millimoles) d'une dispersion à 50 °/° d'hydrure de sodium dans 140 ml de diméthylfor-mamide absolu. On ajoute ensuite 6,59 g (35 millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ol et on chauffe le 35 mélange réactionnel à 35°. Après cela, tout en agitant et en introduisant de l'azote, on ajoute goutte à goutte 7,6 g {40 millimoles) de 2-bromo-heptane-nitrile à la solution de 1 'hexahydro-fluorène-2-olate de sodium. Après avoir Chauffé à 60° pendant 3 heures on agite pendant encore 70 25300 27 2059498 une heure .à 70°, puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On soumet le résidu huileux à un partage entre éther et eau, on lave la phase éthérée avec une solution normale d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant à l'é-5 vaporateur rotatif. On purifie le produit "brut par chroma-tographie sur colonne (gel de silice "Merck" ; de 0,05 à 0,2S" mm ; éluant : "benzène). On recueille ainsi 6,22 g de 2-( 4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydro-f luorène-2-yloxy) -heptane-nitrile sous forme d'une huile incolore ayant un indice de réfrac-10 tion n^ égal à 1,5239 ; le rendement est de 59,8 %, Par élution avec un mélange de benzène et d'aèé-tate d'éthyle dans le rapport 9:1 on récupère encore 2,2 g de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ol. EXEMPLE 10 15 On dissout 1,485 g (5 millimoles) de 2-(4b,5,6,7,8,8a- hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptane-nitrile dans 50 ml de chloroforme et 5 ml d'éthanol absolu et on traite la solution à 0,5°, par un courant de gaz chlorhydrique sec. On laisse reposer la solution saturée d'HCl pendant la nuit à 20 la températur ambiante, puis on l'évaporé à 30-35° sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 ml de dioxan-ne et 2 ml d'eau et on agite à 40° pendant 5 heures. On ajoute alors au mélange réactionnel une solution de 2 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml de méthanol, on le fait 25" bouillir à reflux pendant encore 2 heures, après refroidissement on l'évaporé sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre de 1'éther et de l'acide chlorhydrique bi-normal. On lave l'extrait éthéré à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'éva-30 pore. Après purification du produit brut par chromatographie (gel de silice Merck ; de 0,05 à 0,2 mm ; éluants : mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1 et mélange benzène/acide acétique glacial dans le rapport 50:1). On obtient 0,22 g (rendement : 13*9 %) d'acide 2-(4b, 5» 6.» 7> 8,8a-35 hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoïque fondant à 81-82° (pentane) EXEMPLE 11 A 1,26 g (4 millimoles ) d'amide de l'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-y lox$-heptanoïque dans 30 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 4 g d'hydro-40 xyde de potassium dans 30 ml d'eau et on fait bouillir à 70 25300 28 2059498 reflux pendant 24 heures. On évapore ensuite l'éthanol sous pression réduite, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait la phase aqueuse à 1'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium 5 anhydre et on l'évaporé sous pression réduite. On verse le résidu huileux sur une colonne de gel de silice ( Merck ; de 0,05 à 0,-2 mm) et on élue d'abord avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1, puis avec tin mélange de benzène et d'acétate d*éthyle dans la rapport 2s 1 10 auquel on a en outre ajouté un pour cent d'acide acétique glacial. Après évaporation des fractions pures on recristallise le résidu dans du pentane. On obtient 0,27 g, soit 21,3 % de la quantité théorique, d'acide 2—(4b, 5, 6, 7» 8, 8a-hexahydrofluorène—j;-yloxy)-heptanoïque qui fond à 81-82° 15 (pentane). Le composé dont on est parti.c'est-à-dire 1'amide de l'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-heptanoïque, se prépare de la manière décrite ci-dessous. A travers une solution, refroidie par de la 20 glace, de 1,10 g (3,7 mmoles) de 2-(4b fluorène-2-y1oxy)-heptane-nitri1e dans 40 ml de chloroforme absolu et 2 ml de méthanol absolu on introduit jusqu'à saturation un courant de gaz chlorhydrique sec, tout en veillant à ce que la température ne dépasse pas 5°« On laisse 25 reposer le mélange réactionnel., tout en agitant, pendant la nuit à la température ambiante et' ensuite on l'évaporé sous pression réduite» Lorsque la majeure partie du solvant ,Qst échappée par évaporation on laisse le résidu huileux pendant encore 10 minutes à 90° sous le vide de la trompe à 30 eau. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne (gel de silice Merck ; dimension des ;gpeins : de Q£i? à 0,2 mm). Avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 1 on élue 0,92 g d8amide de l'acide 2- (4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydrof luorèiie- 2» yloxy) brut, 35 que l'on recristallise dans le pentane. On obtient 0,75 g de cristaux fondant à 96-101°. Le rendement est de 64,3 %•> . EXEMPLE 12 : A une solution de 1,62 g (3,89 mmoles) de 4b, 5,6,7 » 8, 8a-hexahydro~f luorène-2-yloxy-n-penty 1-malonate 70 25300 29 2059498 de diéthyle dans 22 ml d'acide acétique glacial on ajoute, tout en agitant, 4,4 ml d'acide sulfurique pentanormal, puis on chauffe à reflux pendant 10 heures. Après refroidissement on concentre le mélange réactionnel sous pression 5 réduite et on soumet le résidu à un partage entre éther et eau. On lave l'extrait éthéré avec del'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. La purification du résidu huileux se fait par chromatographie sur colonne de gel de silice (Merck ; de 0,05 à 0",2 mm; 10 éluants : mélange de "benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1 et mélange de benzène et d'acide acétique glacial dans le rapport 50:1). Après 1'évaporation des fractions contenant le produit et recristallisation dans du pentane on obtient 0,32 g d' acide 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylox3^-heptanoïque 15 fondant à 81-82°. Le rendement est donc de 26,0 En opérant de manière analogue, à partir de 2,09 g (4,3 millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-décyl-malonate de diéthyle, on obtient 0,54 g, soit 32,4 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-20 hexahydrofluorène-2-yloxy)-dodécanoïque fondant à 98-101° (pentane). Le corps de départ, c'est-à-dire le 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-décyl-malonate de diéthyle, se prépare de la manière suivante. 25 A une solution de 0,245 g de sodium (10,64 milli moles) dans 20 ml d'éthanol absolu on ajoute 2,0 g (10,64 millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-ol. Tout en faisant passer un courant d'azote on ajoute goutte à goutte à cette solution 4,03 g (10,63 millimoles) de bromo-n-décyl-30 malonate de diéthyle et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre eau et éther» On extrait la phase éthérée avec une solution 0,5N d'hydroxyde de sodium, on la lave à l'eau 35 on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore la solution éthérée sous pression réduite. Il reste alors 5,2 g d'une huile brune que l'on purifie par chromât©graphie sur colonne 70 25300 3° 2059498 (•gel de silice Merck ; de 0,05 à 0,2 mm, éluant : benzène). On obtient 2,44 g, soit 47,5 % de la quantiété théorique, de 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-décyl-malonate de diéthyle pur ; n^ = 1,4978. D 5 De même, à partir de 1,50 g (7,98 millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexàhydrofluorène-2-ol et de 2,465 g (7,98 millimoles) de bromo-n-pentyl-malonate de diéthyle, on obtient 1,91 g, soit 57,5 % de la quantité théorique, de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-pentyl-malonate de diéthyle ; 10 n20°= 1,5034. D EXEMPLE 15 : A une solution de 2,60 g (6 millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-ylthio-n-pentyl-malonate de diéthyle dans 90 ml d'éthanol on ajoute, tout en agitant 15 et en faisant passer de l'azote, une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (2,7 g de KOH à 86 % dans 18 ml d'eau) et on fait bouillir à reflux pendant 10 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite on reprend le résidu par de l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binonnal. 20 On extrait à 1'éther, on lave l'extrait à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèshe sur fsulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. La purification du résidu se fait par chromatographie sur gel de silice (Merck ; de 0,05 à 0,2 mm ; éluants ; benzène et mélange de benzène et d'acide acétique 25 glacial dans le rapport 50:1). On obtient 0,85 g, sois 42,5 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro- fluorène-2-ylthio)-heptanoïque sous la forme d'une huile 20° légèrement jaune dont l'indice de réfraction n est égal à 1,5536. D Le corps de départ, c'est-à-dire le 4b,5,6,7,8,8a-30 hexahydrofluorène-2-ylthio-n-pentyl-màlonate de diéthyle, se prépare de la façon suivante. A une solution de 0,338 g (14,7 millimoles) de sodium-dans 10 ml d'éthanol absolu on ajoute, à 0°, tout en introduisant de l'azote, une solution de 3,0 g (14,7 milli-35 moles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-thiol dans 10 ml 70 25300 31 2059498 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite 4,55 g (14,7 millimoles) de bromo—n—pentyl—malonate de diéthyle dissous dans 10 ml d'éthanol absolu et on agite pendant encore une demi-heure à 0°. Après évaporation de l'alcool sous pression réduite 5 on soumet le résidu à un partage entre eau et éther, on lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. La purification du résidu se fait par chromatographie sur gel de silice (Merck ; de Q,05 à 0,2 mm, éluants : benzène et mélange de benzène et d'acétate d'éthyle 10 dans le rapport 9:1). On obtient 3,36 g, soit 52,£$de la quantité théorique, de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène~2-ylthio-n~ 20° pentyl-malonate de diéthyle pur ; n = 1,5255* EJÎEL'iPLE 14 : D On chauffe à 140° pendant 1 heure, sous azote, 15 1,46 g d ' acide 4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydrofluorène-=2-yloxy-n-décyl-malonique brut, puis on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice Merck ; de 0,05 à 0,2 mm , éluants : benzène et mélange de benzène et d'acide acétique glacial dans le rapport 9:1). Après évaporation des fractions pures 25 et recristallisation dans du pentane on obtient 0,51 g d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-dodéca-noxque fondant à 99-101°. Le rendement est de 38,7 %» De manière analogue, on obtient, à partir de 1,56 g d'acide 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-30 pentyl-malonique brut, 0,25 g (soit 18,2 % de la quantité théorique) d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-heptanoïque fondant à 81-82° (cristallisation effectuée dans le pentane). Les acides maloniques substitués bruts que l'on 35 utilise comae corps de départ s'obtiennent de la manière exposée ci-dessous. On fait bouillir à reflux pendant 20 heures 1,66 g (3,4 millimoles) de 4U,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-décyl-malonate de diéthyle dans une solution de 0,50 g (12,5 millimoles) d'hydroxyde de sodium dans 35 ml de méthanol 40 et 2 ml d'eau. Après évaporation du solvant sous pression 70 25300 32 2059498 réduite on reprend le résidu par de l'eau, on lave la solution aqueuse à 1*éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait à 1'éther l'huile qui a précipité et on lave ensuite la phase éthérée avec de l'eau. Après sé-5 chage sur sulfate de sodium et évaporation de 1'éther on obtient l'acide 4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-décyl-malonîque "brut sous la forme d'une huile. En opérant de manière analogue mais en partant de 1,81 g (4,35 millimoles) de 4b, 5 » 6,7 > 8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy-n-psntyl-malonate de diéthyle on obtient l'acide 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-pentyl sous la forme d'une huile. EXEi-IPLE 15 : On chauffe à 140° pendant une demi-heure 1,90 g d1 acide 4b, 5,6,7,8 5 8a-hexahydrofluorène-2-yIthio-n-pentyl-manolique brut, puis on purifie par chromatographie sur gel de silice (Merck ; de 0,05 à 0,2 mm ; éluants : benzène et mélange de benzène et d'acide acétique glacial dans le rapport 50:1). On obtient 1,15 g (soit 53,4 % de la quantité théorique) d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydroflucrène-2-ylthio)-hepta- noïque pur sous la forme d'une huile légèrement jaune ayant 2o un indice de réfraction n égal à 1,5534. D Le corps de départ, en l'espèce l'acide 4b,5*6,7, 8,Sa-hexahydrofluorène-2-ylthio-n-pentyl-malonique se prépare 25 de la manière suivante. À une solution de 2,80 g (6,47 millimoles)de 4b, 5 »6 5 7,8, 8a-hexahydrofluorène-2-yltMo~n-pentyl-malonate de diéthyle dans 100 ml d'éthanol on ajoute, tout en agitant et en introduisant de l'azote, une solution aqueuse d1 hydro:nyda 30 de potassium (2,8 g de KOH à 86 % dans 20 ml d'eau) et on fait bouillir à reflux pendant ? heures» On laisse reposer pendant ïa nuit, puis on "chasse l'alcool à l'évaporateur rotatif et on reprend le résidu par cLe l'eau» Après extraction à 1®éther on acidifie la phase aqueuse avec de 18 acide 35 chlorhydrique concentré et on l'extrait à 1'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfaté de sodium et on l'évaporé : il reste alors 10 15 20 70 25300 33 2059498 1,90 g d'acide 4b,5t6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-ylthio-n-pentyl-malonique brut sous la forme d'une huile. EXEMPLE 16 : On décarboxyle à 140° pendant 2 heures, sous 5 azote, 2,50 g de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy-méthyl-malonate de mono-éthyle brut. Après purification par chromatographie sur colonne (gel de silice Merck ; de 0,05 à 0,2 mm ; éluants : benzène et mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1) on obtient 1,60 g (61,8 % de 10 la quantité théorique) de 2-(4b,5»6,7,8,8a-hexahydrofluorène- 2-yloxy-)prapionate d'éthyle ; n2 = 1,5232. D Le corps de départ, c'est-à-dire le 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-méthyl-malonate de mono-éthyle brut, se prépare de la manière exposée ci-dessous* 15 A une solution de 3,25 g (9,03 millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-méthyl-malonate de diéthyle dans 20 ml d'éthanol absolu on ajoute goutte à goutte, à 20°, une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium (0,576 g, soit 8,94 millimoles, de KOH à 87 % dans 20 25 ml d'éthanol absolu).On agite pendant 20 heures à la température ambiante, puis on refroidit à 0° et on acidifie le mélange réactionnel avec 0,84 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chasse le solvant à 1'évaporateur rotatif (température du bain d'eau 25°) et on reprend le résidu par 25 de l'eau. On extrait à 1'éther, on lave la phase éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à la température ambiante sous pression réduite. On verse le résidu huileux sur une colonne de gel de silice (Merck ; de 0,05 à 0,2 mm) et, après avoir séparé à l'aide 30 de benzène le corps de départ n'ayant pas pris part à la réaction, on élue le produit de saponification, c'est-à-dire le 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-méthyl-malonate de mono-éthyle, avec un mélange de benzène et d'acide acétique glacial dans le rapport 9:1. Après avoir évaporé le solvant, on obtient 2,50 gj soit un rendement de 83)3 °/Qi ce malonate, qui se présente sous la forme d'une matiere huileuse. 70 25300 34 2059498 EXEMPLE 1? : On hydrogène à 100° et sous une pression de 100 atmosphères une solution de 14,5 6 (0,046 mole) d'acide 2-(fluorène -2-yloxy)-heptanoïque dans 100 ml de dioxanne, pendant 5 15 heures, en présence de 3 g d'un catalyseur constitué de palladium air charbon (à 5 % de Pd). On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on le lave avec du dioxanne et on évapore la solution sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de 10 silice neutre ('■Merck" ; dimension des grains : de 0,05 à 0,2 mm), Comme éluant on utilise un mélange de benzène et d'acide acétique glacial dans le rapport 85:15* Les fractions réunies qui renferment le produit brut, sont évaporées. On reprend le résidu d1évaporation par de 1'éther, on lave la 15 solution éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans du pentane et l'on obtient ainsi 4,7 g , soit 31,8 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-heptanoïque fondant à 81-82°. 20 Le corps dont on est parti, c'est-à-dire l'a cide 2-{fluorène-2-yloxy)-heptanoîque, se prépare de la manière exposée dans les paragraphes qui suivent : a) Tout en agitant et en opérant à l'abri de l'humidité on ajoute à une solution de 0,945 g (0,041 mole ) de 25 sodium dans 40 ml d'éthanol absolu, sous azote, 6,0 g (0,033 mole de fluorène-2-ol. a la solution du fluorène-2-olate de sodium que l'on obtient ainsi on ajoute goutte à goutte 8,2 g (0,0346 mole) de 2-bromo-heptanoate d'éthyle et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures. 30 On évapore le mélange sous pression réduite et on soumat le résidu à un partage entre eau et éther. On extrait la phase éthérée avec une solution 0,5M d'hydroxyde de sodium, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On obtient une huile jaune 35 foncé qui cristallise. On chromatographie le produit brut sur une colonne de 200 g de gel de silice neutre ("Merck'' ; dimension des particules,: de 0,05 à 0,2 mm), par la méthode chromatographique• L'eluant utilise est le benzene. Les 70 25300 2059498 fractions renfermant le produit brut sont évaporées. On re— cristallise le résidu dans de l'essence (zone d'ébullition : de 65 à 100°) et on obtient 10,1 g, soit 90,6 % de la quantité théorique, de 2-(fluorène-2-yloxy)-heptanoate 5 d'éthyle fondant à 58-61°. b) À une solution de 4,0 g d1hydroxyde de potassium dans 150 ml de méthanol on ajoute 10,0 g de 2-(fluorène-2-yloxy)-heptanoate d'éthyle et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 30 minutes.On l'évaporé ensuite et on sou-10 met le résidu à un partage entre éther et eau. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à 1'éther. On lave à l'eau l'extrait éthéré, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et 15 d'eau et l'on recueille ainsi 8,0 g diacide 2-(fluorène-2-yloxy)-heptanoïque fondant à 133-136°. Le rendement est de 78,5 %• EXEMPLE 18 . 0pgrairjj Comme à l'exemple 17 et en utilisant les corps de départ indiqués on obtient les produits 20 finals figurant dans la liste suivante, où "ï1" désigne le point de fusion et où le nom entre parenthèses est celui du solvant de cristallisation : à partir de 2,5 g (0,009 mole) d'acide 2.—(fluorène-2-yloxy)-propionique, 1,35 g, soit 52,8 % de la quantité 25 théorique, d'acide 2-(4-b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2- yloxy)-propionique cristallisé, fondant à 120-126° (pentane), à partir de 2,8 g (0,01 mole) d'acide 2-£fluorène-2-yloxy-butyrique, 1,2 g, soit 4-4-,0 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4-b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorèae-2-yloxy>-30 butyrique cristallisé, fondant à 119-120° (pentane), à partir de 2,5 g (0,009 mole) d'acide 2-(fluorène-2- yloxy)-2-méthyl-propionique, 2,02 g, soit 79,0 % de la quantité théorique, d'acide 2- (4-b, 5,6,7,8,8a-hexahydro- fluorène-2-yloxy)-2-méthyl-propionique dont l'indice de 20 5° 35 réfraction n^ ' est de 1,534-9» Point de fusion d'une prise d'essai cristallisée : 64—67° (pentane), 70 25300 36 2059498 à partir de 2,5 g (0,009 mole) d'acide2j(-fluorène-2- yloxy)-valérique, 2,1 g, soit 82,4 % de la quantité théorique, d' acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-valé- rique, = 1,5356, D 5 à partir de 2,5 g (0,008 mole) d'acide2^-fluorèa.e-2- yloxy)-liexanoïque, 1,84 g, soit 73,5 % de la quantité théorique , d*acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro~fluorène-2-yloxy)- 21° hexanoxque présentant un indice de réfraction n égal à 1,5311 /"point de fusion d'un échantillon cristallisé : 10 F = 88-91° (pentane )_7, à partir de 2,5 g (0,008 mole) d'acide2(-fluo- rène-2-yloxy)-5-méthyl-hexanoïque, 1,4 g, soit 56,0 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro- 20° fluorène-2-yloxy)-5-méthyl-hexanoïque, n = 1,5209, d 15 à partir de 2,5 g (0,008 mole) d'acide 2(-fluo- rène-2-yloxy)-octanoïque, 1,8 g, soit 70,6 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2- 20° y— yloxy^-octanoïque, n^ = 1,5275 £ point de fusion d'une prise d'essai cristallisée : 90-92° (pentane)_7, 20 à partir de 2,5 g (0,008 mole) d'acide 2(-fluo- rène-2-yloxy)-5,5-diméthyl-hexanoïque, 1,64 g, soit 65,6 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro- 20° fluorène-2-yloxy)-5,5-diméthyl-hexanoïque, n = 1,5167 D /~point de fusion d'une prise d'essai cristallisée ; 95-97° 25 (pentane )_7 et à partir de 4,0 g (0,01 mole) d'acide 2-(fluorène -2-yloxy)-dodécanoïque , 1,0 gs soit 24f6 % de la quantité théorique, d'acide 2-(4b,5,6,7 ?8,, 8a~hexâhydro-f luo-rène-2-yloxy)-dodécanoxque, F » 99-101® (pentane). 70 25300 3? 2059498 De la manière décrite à l'exemple 17a on prépare les produits intermédiaires indiqués ci-dessous : à partir de 5,5 S (0,03 mole) de fluorène-2-ol et de 5,^3 g (0,032 mole)de 2-bromo-propionate d'éthyle, 5 6,7 g, soit 78,6 % de la quantité théorique, de 2-(fluo- 1QO rène-2-yloxy)-propionate d'éthyle, n= 1,5869, D à partir de 4,0 g (0,022 mole) de fluorène-2-ol et 4,40 g (0,023 mole) de bromo-butjrrate. d'éthyle, le 10 2-(fluorène-2-yloxy)-butyrate d'éthyle,(produit brut), à partir de 11,0 g (0,066 mole) de fluorène—2-ol et de 12,5 g (0,064 mole) de 2-bromo-2-méthyl-propionate d'éthyle, 9,7 g, soit 55 % de la quantité théorique, de 15 2-(fluorène-2-yloxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle, F = 63-64° (méthanol), à partir de 5,0 g (0,0275 mole) de fluorène-2-ol et de 6,26 g (0,03 mole) de 2-bromo-valérate d'éthyle, 6,0 g, soit 70,4 % de la quantité théorique, de 2-(fluorène-2-yloxy)« 20 valérate d'éthyle, F = 55-57° (méthanol-eau), à partir de 5,5 g (0,03 mole) de fluorène-2-ol et de 7,15 g (0,032 mole) de 2-bromo-hexanoate d'éthyle, 6,4 g, soit 66 % de la quantité théorique, de 2-(£luorène-2-yloxy)-hexanoate d'éthyle, F = 64-65° (méthanol), 25 à partir de 5,5 g (0,03 mole) de fluorène-2-ol et de 7,6 g (0,032 mole) de 2-bromo-5-méthyl-hexanoate d'éthyle, 5,6 g, soit 55 % de la quantité théorique, de 2-(fluorène-2-yloxy)-5-méthyl-hexanoate d'éthyle, F = 58-60° (méthanol), 30 à partir de 5,5 g (0,03 mole) de fluorène-2-ol et de 8,03 g (0,032 mole) de 2-bromo-octanoate d'éthyle, 8,5 g, soit 80 % de la quantité théorique, de 2-(fluorène-2-yloxy)-oetanoate d'éthyle, F = 53-54° (méthanol), 70 25300 38 ^ 2059498 à partir de 5,5 g (0,03 mole) de fluorène-2-ol et de 8,03 g (0,032 mole) de 2-bromo-5,5-diméthyl-hexanoate d'éthyle, 9,6 g, soit 91 % de la quantité théorique de 2-(fluorène-2-yloxy)-5,5-diméthyl-hexanoate d'éthyle fon-5 dant à 62-63° (solidifié) et à partir de 4,4 g (0,024 mole) de fluorène—2—ol et de 7,06 g (0,023 mole) de 2-bromo-dodécanoatô d'éthyle, le 2-(fluorène-2-yloxy)-dodécanoate d'éthyle (produit "brut). Par ailleurs, en opérant comme décrit à 10 l'exemple 17 b), on prépare les corps de départ énumérés ci-dessous : à partir de 6,3 g (0,0225 mole) de 2-(fluorène-2-yloxy)-propionate d'éthyle, 5,1 g, soit 90 % de la quantité théorique, d'acide 2-(f luorène-2-yloxy)-p rop ionique, 15 F « 175-178® (méthanol), à partir du 2-(fluorène-2-y1ox^-butyrate d'éthyle brut /"préparé à partir de 4,0 g de fluorène-2-ol et de 4,40 g (0,023 mole) de 2-bromo~"butyrate d'éthyle__7, 5,2 g (rendement : 88,2 % par rapport au fluorène-2-ol) 20 d'acide 2-(fluorène-2-yloxy)-butyrique, F = 154-156° (acétate d'éthyle), à partir de. 9,3 g (0,0315 mole) de 2-(fluorène-2-yloxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle, 7,8 g, soit 93 % de la quantité théorique, d'acide 2-(fluorène-2-yloxy)-2-méthyl-25 propionique, F = 150-151° (méthanol)., à partir de 5,5 g (0,0177 mole) de 2-(fluorène-2-yloxy)-valérate d'éthyle, 4,15 g, soit 82,9 % de la quantité théorique, d'acide 2-(fluorène-2-yloxy-valérique, F s 158-159° (benzène-essence), 70 25300 59 2059498 à partir de 5»9 g (0,0184 mole) de 2-(fluorène-2-yloxy)-hexanoate d'éthyle, 5,2 g, soit 96 % de la quantité théorique, d'acide 2-(fluorène-2-yloxy-hexanoïque, F = 153-154° (méthanol-eau), 5 à partir de 5,2 g (0,0154 mole) de 2-(fluorène-2- yloxy)-5-méthyl-hexanoate d'éthyle, 4,5 g, soit 94 % de la quantité théorique, d'acide 2-(fluorène-2-yloxy)-5-méthyl-hexanoïque, F = 144-145° (méthanol-eau), à partir de 8,3 g (0,0236 mole) de 2-(fluorène-2-10 yloxy)-octanoate d'éthyle, 7,5 g, soit 98 % de la quantité théorique d'acide 2-(fluorène-2-yloxy)-octanoïque, F = 134-135° (méthanol-eau) , et à partir du 2-(fluorène-2-yloxy)-dodécanoate d'éthyle brut (préparé à partir de 4,4 g de fluorène-2-ol 15 et de 7»06 g de 2-bromo-dodécanoate d'éthyle) 6,8 g (rendement : 74 % par rapport au fluorène-2-ol) d'acide 2-(fluo-rène-2-yloxy)-dodécanoïque, F = 120-122° (méthanol-eau) EXEi.iPLE 19 : On dissout 19,37 g (0,0558 mole) de 2-fluorène-2-20 yloxy)-heptanoate d'éthyle dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène en présence de 2 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de Pd), pendant cinq heures et demie, à une température de 80° et sous une pression de 12 atmosphères. On élimine ensuite le catalyseur 25 par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on évapore la solution sous pression réduite. On soumet le résidu d'évaporation à une distillation sous pression réduite. On obtient 10,39 g (rendement ; 52,7 %) du 2-(4b,5,6, 7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy))-heptanoate d'éthyle ?o° 30 cherché, qui bout à 164-166° sous 0,04 torr ; n = 1,5121. D EXEMPLE 20 : On hydrogène à 80? et sous une pression de 12 atmosphères une solution de 150 g (0,483 mole) d'acide 2-(fluorène-2-yloxy)-heptanoxque dans 1,5 litre d'acétate 35 d'éthyle pendant cinq heures et demie, en présence de 15 g 70 25300 40 2059498 d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de Pd). On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat sous pression réduite- On dissout le résidu d'évaporation dans 700 ml de 5 pentane, en chauffant, jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution limpide, puis on refroidit à -30° le contenu du ballon, celui-ci étant fermé, à l'aide d'un mélange d'acétone et de glace carbonique. Le produit cherché cristallise en 10 à 15 minutes. On le sépare par essorage et on le lave avec 250 ml de 10 pentane refroidi à —30°. Après séchage à 50° et sous 60 torr on obtient 77,1 g de cristaux, que l'on recristallise encore une fois dans 1,2 litre de pentane. Pour la cristallisation on conserve la solution à une température de -10 à -15° pendant environ 3 à 4- heures, on sépare le produit cristallisé par 15 essorage et on le lave avec 200 ml de pentane refroidi à -30°. Après séchage on obtient 65,1 g d'acide 2-(4-b,5,6,7,8,8a-hexa-hydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoïque fondant à 81-82°. Le rendement est de 4-3 %. ■ Le deuxième racémique diastéréo-isomère qui se trouve 20 dans la liqueur-mère et qui ne cristallise pas peut être converti, de la manière décrite ci-dessous, en racémique diastéréo-isomère mentionné plus haut qui fond à 81-82°. a) On évapore sous pression réduite les liqueurs-mères réunies provenant des cristallisations et on dissout 25 le résidu d'évaporation (86,5 g, soit 0,274- mole) dans 600 ml de benzène. On ajoute à la solution 50 ml (0,86 mole) d'éthanol absolu et, comme catalyseur,1 g d'acide p-toluène-suifo-nique et on estérifie la solution limpide pendant 15 heures sous ébullition à reflux, avec distillation azéotropique, en 30 faisant usage d'un séparateur d'eau» La réaction terminée on évapore sous pression réduite, on reprend le résidu par 4-00 ml d'éther, on lave une fois avec 100 ml d'une solution saturée d®hydrogénocarbonate de sodium et on lave à l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage soit neutre. On sèche la solution éthérée 35 sur sulfate de magnésium, "on sépare ce dernier par filtration et en évapore le filtrat sous pression réduite. On distille le résidu (93,4- g) sous 0,04- torr* Les fractions bouillent à 164—167° sont utilisées pour la réaction ultérieure, nD * 1,5110. On recueille 77,8 g de produit, quantité qui correspond à un 4-0 rendement de 82,6 %. 70 25300 41 2059498 b) On ajoute 77^65 g (0,226 mole) de l'ester obtenu ci-dessus à une solution de 0^518 g (0,0226 mole) de sodium métallique dans 500 ml d'éthanol absolu et on chauffe à reflux pendant 40 heures à l'abri de l'humidité» On ajoute ensuite 5 une solution de 28,3 g (0^2g mole) de K0H à 85 % dans 150 ml d'eau et on chauffe à reflux pendant encore une heure et demie. La réaction terminée on évapore le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu huileux dans environ 1 litre d'eau et on ajoute 250 ml d'acide chlorhydrique binormal. On reprend l'huile 10 qui a précipité par environ 400 ml d*éther, on sépare la solution éthérée et on la lave à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de magnésium on filtre, on décolore le filtrat par du noir animal, on filtre encore une fois et on évapore le filtrat sous pression réduite. On débarrasse tota-15 lement le résidu du solvant à 90° sous 11 torr et l'on obtient ainsi 72 g du produit brut huileux. On dissout celui-ci dans 350 ml de pentane et on refroidit la solution, en l'ensemençant, dans un ballon fermé, à une température de -30° à l'aide d'un mélange d'acétone et de glace carbonique. Au bout de 10 à 20 15 minutes, lorsque la cristallisation est terminée, on sépare par essorage le produit cristallisé, on le lave avec 150 ml de pentane refroidi à —50° et on le sèche à 50° sous 60 torr. On dissout les 29 g de cristaux obtenus, encore une fois, dans 500 ml de pentane et on provoque la cristallisation dans le 25 pentane. Après séchage on obtient 25 g (soit 16,5 % de la quantité théorique, par rapport à l'acide 2-(fluorène-2-yloxy)-heptanoïque mis en jeu au début) de l'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-heptanoïque cherché, qui fond à 81-82°. 30 A partir de la liqueur-mère on obtient, en répétant les opérations décrites sous a) et b), 14,6 g du produit, soit 9,6 % de la quantité théorique par rapport à l'acide 2-(fluorène-2-yloxy)-heptanoxque mis en jeu au début# EXEMPLE 21 : 35 A une solution de 1,58 g (5 mmoles) d'acide 2-(4b,5,6,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-heptanoïque dans 10 ml de diméthylformamide absolu on ajoute 0,66 ml (6,98 inmoles) de sulfate de diméthyle et 0,91 g de bicarbonate de sodium (10,84 mmoles). Tout en agitant on chauffe la suspension à 90° 40 en 10 minutes et on la maintient à cette température jusqu'à 70 25300 42 2059498 ce que le dégagement dé gaz carbonique soit terminé, c'est-à-dire pendant environ 15 minutes. Après refroidissement on introduit le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on extrait plusieurs fois à 1*éther» L'extrait éthéré, convenablement lavé 5 à l'eau et séché sur sulfate de sodium, est évaporé sous pression réduite et le résidu huileux est chromâtographié sur gel de silice (Merck ; de 0,05 à 0,2 mm ; éluant : benzène). On obtient 1,20 g, soit 72,7 % de la quantité théorique, de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-heptanoate de méthyle 10 pur ; n-jj® = 1,5168. EXEMPLE 22 : A une solution de 1,58g(5 mmoles) d'acide 2- (4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy)-heptanoïque dans 30 ml d'éthanol absolu on ajoute 0,3 ml d'acide sulfurique 15 concentré et, tout en agitant, on fait bouillir à reflux pendant 1 heure et demie. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 100ml d'eau et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution binormale de carbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et 20 on l'évaporé sous pression réduite. L'huile restante est versée sur une colonne de gel de silice (Merck ; de 0,05 à 0,2 mm) et l'élution esst effectuée avec du benzène. On obtient 1,60 g, soit 92,9 % de la quantité théorique, de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro- f luorène-2-y loxy)-heptanoate d'éthyle pur, sous la forme d'une 20° 25 huile incolore présentant un indice de réfraction n^ égal à 1,5110. EXEMPLE 23 ï A une solution de 0,86 ml (11,76 mmoles) de chlorure de thionyle et 0,2 moitede diméthylformamide dans 10 ml de 30 benzène absolu on ajoute, tout en agitant, une solution de 1,60 g (5»84 mmoles) d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-butyrique dans 10 ml de benzène absolu. On fait bouillir à reflux pendant 6 heures, puis on évapore sous pression réduite. En ajoutant du benzène absolu et en évaporant 35 sous pression réduite, cela à plusieurs reprises, on élimine l'excès de chlorure de thionyle. Au résidu, dissous dans 15 ml de benzène absolu, on ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant, à la température ambiante, 2,4 ml de méthanol absolu et on fait bouillir à reflux pendant 1 heure et demie. Après 4-0 évaporation du mélange réactionnel sous pression réduite on 70 25300 43 2059498 soumet le résidu à un partage entre eau et éther, on extrait la phase éthérée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, on lave à neutralité avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à 1'évaporateur rotatif. La purification 5 du résidu huileux se fait par chromatographie sur gel de silice (iierck ; de 0,05 à 0,2 mm ; éluant : benzène). On obtient 1,40 g, soit 83,3 % de la quantité théorique, de 2-(4b,5,6,7,8,8a- 20° hexahydrofluorène-2-yloxy)-butyrate de méthyle pur ; n^ = 1,5258. EXEMPLE 24 : 10 A une solution de 1,50 g (4,51 mmoles) d'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-ylthio)-heptanoïque dans 30 ml d'éthanol absolu on ajoute 0,3 ml d'acide sulfurique concentré et on fait bouillir à reflux, tout en agitant, pendant une heure et demie. Après refroidissement on verse le mélange 15 réactionnel dans 100 ml d'eau et on extrait à 1'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution binormale de carbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. La purification du résidu huileux se fait par chromatographie sur gel de silice (Merck ; 20 de 0,05 à 0,2 mm ; éluant : benzène-essence dans le rapport 2:1). On obtient 0,95 g (soit 58,4 % de la quantité théorique) de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-ylthio)-heptanoate d'éthyle pur ; n^0 = 1,5370. En opérant de manière analogue, à partir de 2,01 g 25 (5 mmoles) d'acide 2- (4"b, 5,6,7, S, 8a-hexahydrof luorène-2-y lthio )-dodécanoïque, on obtient 1,41 g (65,5 % de la quantité théorique de 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-ylthio)-dodéca- pno noate d'éthyle ; n-^ = 1,5200. EXEMPLE 25 : 50 On dissout 1,485 g (5 mmoles) de 2-(4b,5»6,7,8,8a- hexahydrofluorène-2-yloxy)-heptane~nitrile dans 50 ml de chloroforme et 5 ml d'éthanol absolu et on traite, la solution, à 0-5°, par un courant de gaz chlorhydrique sec. La solution saturée de chlorure d'hydrogène est abandonnée au repos pendant 35 la nuit et à la température ambiante, puis la solution réactionnelle de teinte vert bleu est évaporée sous pression réduite à une température de 30 à 35°• On reprend le résidu par 10 ml de dioxanne et 2 ml d'eau et on agite à 40° pendant 5 heures. Après évaporation du dioxanne sous pression réduite et élimi-40 nation azéotropique de l'eau par distillations répétées avec 70 25300 2059498 du benzène on reprend le produit brut par du benzène et on sépare par filtration le chlorure d'ammonium qui a précipité. On évapore le filtrat à 1'évaporateur rotatif et oh purifie l'ester brut par chromatographie sur gel de silice (Merck ; 5 de 0,05 à 0,2 mm ; éluant : benzène). On obtient 1,34 g soit 77,9 % de la quantité théorique, de 2-(4b,5,6,7,8,Sa-hexahydro- fluorène-S-yloxyO-heptanoate d'éthyle sous la forme d'une huile 20° incolore dont l'indicé de réfraction n^ est égal à -1,5112» 10 Le corps de départ, c'est-à-dire le nitrile de 1'acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydrof luorène-2-.yioxy)-hep.tanoîque, se prépare de la manière suivante. A la solution agitée de 2,24 g (6,06 millimoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-yloxy-n-pentyl+cyanacétate 15 d'éthyle dans 40 ml d'éthanol absolu on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, à la température ambiantev 20 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium (0,416 g de EOH à 86 %), soit 6,36 mmoles) et on laisse reposer la solution à 20° pendant 15 heures. On l'évaporé ensuite sous pression réduite, 20 on dissout le résidu dans environ 100 ml d'eau et on ajoute à la solution aqueuse 6,4 ml d'acide chlorhydrique normal. Après extraction à 1'éther et lavage de la phase organique à l'eau on sèche celle-ci sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient 2,06 g d'acide 4b,5,6,7,8,8a-25 hexahydrofluorène-2-yloxy-n-pentyl-cyanacétique brut que l'on chauffe, sans le purifier davantage, pendant deux heures et demie à 140°. Le produit décarboxylé est purifié par chromatographie sur gel de silice (Merck ; de 0,05 à 0,2 mm ; éluant : benzène). On obtient ainsi 1,08 g, soit 59,9 % de 50 la quantité théorique, de 2-(4b, 5,6,7,8, Sa~hexahydrofluorène»■ 2-yloxy)-heptanoate-nitrile sous la forme d'une huile incolore % n2°C= égal 1,5230. exemple 26 j Oa dissout 1,0 g (3,2 orales) â5acide 2-(4b,5s6:/7,8r.£a-55 hexahydrofluorène-2-yloxy)-heptaaoïqus dans 10 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution de 69 mg (3,0 mmoles) de sodium dans 6 ml d'éthanol. On évapore à siccité, on triture le résidu solide avec de 1'éther, on sépare le produit solide par essorage et on le lave soigneusement à 1'éther. On obtient ^0 1,0 g (99,5 °/o de la quantité théorique) du sel sodique pur qui 70 25300 45 2059498 est légèrement hygroscopique et qui se décompose entre 290 et 300° en prenant une teinte de plus en plus brune. EXEMPLE 27 î A une suspension d*hydroxyde de calcium, que l'on 5 a obtenue en dissolvant, à l'abri du gaz carbonique, 0,2 g de calcium métallique (5 mmoles) dans 20 ml d'eau, on ajoute 3,79 g (12 mmoles) d'acide 2- (4b ,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène- 2-yloxy)-heptanoïque dissous dans 150 ml de méthanol et on fait bouillir la solution limpide pendant 10 minutes à reflux. On 10 l'évaporé ensuite sous pression réduite, on reprend le résidu huileux par de l'essence et on élimine par filtration une petite quantité d'un produit solide insoluble. On évapore sous pression réduite la solution dans l'essence, on dissout la mousse amorphe qui reste dans du méthanol chaud, on laisse reposer la solution 15 à 0° pendant 20 heures, on sépare par essorage le sel de calcium qui a cristallisé et on le lave avec un peu de méthanol froid. On obtient 2,1 g (62,7 % de la quantité théorique) du sel de calcium pur, lequel se décompose entre 290 et 300° en brunissant peu à peu. 20 EXEMPLE 28 : A -une solution de 0,43 g de sodium (18,6 mmoles) dans 25 ml d'éthanol absolu on ajoute 3,8 g (18,6 mmoles) de 4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-thiol. Tout en agitant et en opérant à l'abri de l'humidité atmosphérique on ajoute 25 goutte à goutte à ce mélange une solution éthanolique du sel sodique de l'acide 2-bromo-heptanoïque, solution que l'on a préparée à partir de 0,43 g (18,6 mmoles) de sodium dans 70 ml d'éthanol absolu et 3,89 g (18,6 mmoles) d'acide 2-bromo- heptanoïque. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures 50 à la température ambiante et on le fait bouillir à reflux pendant encore 20 minutes. Après évaporation du solvant sous pression réduite on reprend le résidu par de l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à 1'éther l'acide carboxylique brut et on lave la phase éthérée avec de 55 l'eau. Le produit brut obtenu après séchage sur sulfate de sodium et évaporation de 1'éther est purifié par chromatographie sur gel de silice (Merck ; dimension des grains : de 0,05 à 0,2 mm; éluant : mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9/1). On obtient 4,37 g, soit 70,6 % de la quantité théorique, 40 d'acide 2-[4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluorène-2-ylthio]-heptanoxque pur, sous la forme d'une huile légèrement jaune; ng^ = 1,5544. 70 25300 46 2059498 REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'acides aryloxy- ou arylthio-acétiques répondant à la formule générale I * X-C-C-O-R* (I) I «• 3 H 0 2 dans laquelle 10 R^ représente un radical alkyle contenant au plus 10 atomes de carbone ou représente le groupe benzyle, R2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, R^ représente l'hydrogène ou un radical alkyle à bas poids moléculaire et 15 X représente l'oxygène ou le soufre, ainsi que les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux des acides carboxyliques libres couverts par la formule générale I. 2.- Acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-20 heptanoïque, ses sels de métaux alcalins et ses sels de métaux aiealino-terreux. 3.- Acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-ylthio)-heptanoxque, ses sels de métaux alcalins et ses sels de métaux aie alino-1e rreux. 25 4.- Acide 2- (4b, 5,6 > 7,8,8a-hexahydro-fluorène-2- yloxy)-5-méthyl-hexanoxque, ses sels de métaux alcalins et ses sels de métaux alcalino-terreux. 5»- Acide 2-(4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorène-2-yloxy)-octanoïque, ses sels de métaux alcalins et ses sels 30 de métaux aie alino-te rreux. 6.- Composés répondant à la formule générale Illa j*1. (Illa) 35 k A" />! X - C - C - NE-, V I I! ^ R2 0 dans laquelle X., R^ et Rg ont les significations données à la 40 revendication 1. 70 25300 4? 2059498 7.- Composés répondant à la formule générale IV R. I 1 C Z- (IV) dans laquelle représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre 9 un radical alcoxycarbonyle à bas poids moléculaire ou un groupe cyano et ont les significations données à la revendication 1® 8.- Composés répondant à la formule générale V Z^ et ^2 10 R,j et X 15 R, - C 0 H C - 0 R-; (V) C - OH S 20 dans laquelle R^, R^ et X ont les significations données à la revendication 1. 9«- Composés répondant à la formule générale VII 25 (VII) dans laquelle X, R^ et ^ ont les significations données à la 30 revendication 1. 10.-le 4b, 5,5,7,8, 8a-hexahydro~£ .luorène -2-ol * 11.-3© 4b,5,6,7,818a-hexahydro-f luorène-2~thiol. 12»- Procédé de préparation des dérivés d'acides aryloxy- ou arylthio-acétiques spécifiés à la revendication 1, 35 caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de métal alcalin d'un composé répondant à la formule générale II X - H (II) 70 25300 48 2059498 dans laquelle X a la signification donnée à la revendication 1, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale III fi 5 HO - G - C - OA (III) 1 II E2 0 dans laquelle ' . A représente un métal alcalin, un métal alcalino- terreux ou un radical alkyle à "bas poids moléculaire et 10 et Rg ont les significations données à la revendication 1, et, lorsqu'il s'est formé un acide carboxylique libre répondant à la formule générale I, on transforme celui-ci, si on le désire, en tin sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé 15 en ce qu'on hydrolyse un dérivé fonctionnel d'un acide carboxy- lique répondant à la formule générale I dans laquelle R^, Kg et S ont les significations données à la revendication 1, et," lorsqu'il s'est formé un acide carboxylique libre répondant à la formule générale I, on transforme celui-ci, s'il y a lieu, 20 en un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. 14.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on chauffe dans des conditions hydrolysantes un composé selon la revendication 7 jusqu'à ce que l'un des groupes et Z2 soit totalement hydrolysé et que l'autre soit remplacé 25 par un atome d'hydrogène, et, lorsqu'il s'est formé un acide carboxylique libre répondant à la formule générale I, on transforme celui-ci, s'il y a lieu, en un sel de métal alcalin ou de métal aiealino-terreux. 15»- Procédé selon la revendication 12, caractérisé 30 en ce qu'on chauffe un composé selon la revendication 8, ot* un sel acide de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un acide dicarboxylique couvert par la formule générale Y 16.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule générale VT 70 25300 49 2059498 R,„ i 1 (vi) o-c-c-o-r, i )i 3 r2 0 dans laquelle 5 R'^ représente un radical alkyle contenant au maximum 10 atomes de carbone et R2 et Rj ont les significations données à la revendication 1, et, lorsqu'il s'est formé un acide carboxylique libre répondant à la formule générale I, on transforme celui-ci, si cela est 10 souhaitable, en un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-te rreux. 17«- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on transforme un acide carboxylique couvert par la formule générale I en un ester alkylique inférieur. 15 18.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile selon la revendication 9, en présence d'eau et d'un acide minéral, avec un alcanol à bas poids moléculaire. 19«- Médicament utilisable notamment pour le trai-20 tement d'états hypolipémiques, caractérisé en ce qu'il renferme, à titre de substance active, un ou plusieurs des composés selon la revendication 1, en association avec un excipient inerte et, s'il y a lieu, avec d'autres additifs. 20.- Médicament selon la revendication 19, caractérisé 25 en ce qu'il est présenté sous une forme permettant son administration par la voie orale, par le voie rectale ou par la voie parentérale.