Brevet FR2103519A1 — publié le 19720414

La présente invention a trait à de nouveaux composés tri-cycliques et à des procédés pour leur préparation. Les composés de la présente .invention sont particulièrement des perhydro-benz-[ejindènœ de la formule dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; Z" est groupe 7 >R 8' 15 \C/0R ; ^'OR15 ou un f?rou.De 10 15 R est un atome d'hydrogène-, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, aryle-alcoyle inférieur ou tétra-hydropyran-2-yl ; 81 R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle • aliphatique inférieur saturé ; R"^et R"*"^ représentent chacun individuellement le même groupe alcoyle ou, pris ensemble , un groupe alcoylène inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R est un groupe carbonyle, un groupe OR 13 c; -OR 15 ou un groupe -C—-OR l'j A ou :c—OR 1"5 71 30785 2 2103519 .et m désigne 1 ou 2. Des sous-groupes des composés tricycliques de la formule I comprennent les composés des formules la >ÇH0) 2 m Ib et le dans lesquelles Z' est un groupe carbonyle ou un groupe de la formule \c/or7 /-•R8' et 1 7 81 R , R , R , Z' et m ont la même signification que ci-dessus. 71 30785 3 2103519 le procédé pour la préparation, de composés de la fonule I est caractérisé en ce qu'on hydrogène un compose de la formule ^GH2>m II dans laquelle Z représente un groupe carbonyle ou urr groupe de la formule m1 ' R '' '"R R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique et 17 A R , R et m ont la même signification que ci-dessus, en présence d'un catalyseur à une température entre 0 et environ 100° sous une pression de 1 à 10 atmosphères, et, le cas échéant, 10 on transforme le produit réactionnel de la formule en un composé de la formule 71 30785 4 2103519 Ib S15° ^15 ou en un .mélange d'un coinposé de la formule Ib avec un composé de la formule 2 m le dans laquelle les substituants ont la même significatl on que ci-dessus. Selon un autre aspect, la présente invention a trait aux composés de la formule >H2>m XI dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; 71 30785 5 2103519 7 Z" est un groupe ^OR . ou un groupe /c-. 8' ^ 'R « 7 R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, aryle-alcoyle inférieur ou tétra-hydropyran-2-yl; 8 ' 5 R est un atonie d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé 13 15 R et R représentent chacun individuellement le même groupe alcoyle inférieur ou, pris ensemble , un groupe alcoylène inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, 10 R^est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarbyle in- • , férieur, aryle ou aryle alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2, et à une méthode pour préparer ces composés par réaction des composés Ib et/ou le avec un réactif organo-métallique de la formule 15 R^-CHg-M, dans laquelle R1"^ à la même signification que ci-dessus et M est un métal alcalin ou un groupe T-lg-halogène. Tel qu'il est utilisé dans cette description et dans les revendications consécutives, le terme "hydrocarbyle" désigne un groupe aliphatique ou aromatique monovalant consistant seulement 20 en carbone et en hydrogène et ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; le terme "aliphatique", se rapportant à des groupes hydrocarbyle , désigne des groupes qui peuvent être saturés ou insaturés, c'est-à-dire un groupe alcoyle, alcé-nyle ou alcynyle ; le terme "alcoyle" désigne un groupe hydrocarbyle aliphatique saturé avec une chaîne 25 droite ou ramifiée ayant 1 à 20 atomes de carbone ; le terme "alcenyle" désigne un groupe hydrocarbyle aliphatique à chaîne droite ou ramifiée ayant au moins une liaison - olcfinique et contenant de 1 à 2G atomes de carbone; le terme "alcynyle" désigne un groupe hydrocarbyle à chaîne droite ou ramifiée contenant au 30 moins une liaison acétylénique ayant de 1 à 20 atomes de carbone; le terme "alcoyle primaire" désigne un groupe alcoyle dont la 71 30785 6 2103519 valence part d'un atome de carbone lie à au moins 2 hydrogènes; le terme "groupe acyle" désigne un groupé consistant en le radical d'un acide hydrocarbyle-nonocarboxylique ayant 1 à 13 atones de carbone et le terme "inférieur", applique à l'un des groupes 5 précédents, désigne un groupe ayant un squelette de carbone contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, butyle, tert,-butyle, hexyle, 2-éthylhexyle, vinyl, butényle, hexényle, éthynyle, éthylène, méthylène, formyle, acetyle, 2-phényléthyle etc. 10 Dans les formules décrites, les divers substituants sur des composés cycliques sont reliés au noyau cyclique par une des trois notations suivantes : une ligne continue ( ) indiquant un substituant qui se trouve à l'orientation {3 (c'est-à-dire au dessus du plan du papier), une ligne pointillée ( ) indiquant 15 un substituant qui se trouve à l'orientation a (au dessus du plan du papier) ou une ligne ondulée indiquant un substituant qui peut se trouver soit à l'orientation a soit à l'orientation p. la position de R^ a été indiquée arbitrairement à l'orientation (3, bien que les produits obtenus dans les exemples sont tous des 20 composés racémiques, sauf autre indication . Les composés préférés de la formule I et de la formule XI sont ceux dans lesquels est un groupe n-alcoyle, en particulier un groupe méthyle ou éthyle, et n désigne 1 et dans lesquelles l'hydrogène 9b est en position trans par rapport à R . 25 Dans la suite, une description plus détaillée des procédés de cette invention de même que de la réaction pour la préparation de la substance de départ de la formule II sous forme racémique ou optiquement active est donnée. les composés des formules I et XI sont des composés in-30 termédiaires dans une synthèse totale stéréospéaifique de stéroides intéressants en médecine, racémiquesou optiquement actifs, en particulier de IÇ-norstéro'ides, par exemple de composés de la for nu le XII (schéma réactionnel III). 71 3078S M M r-î (D g O •H •P O cti *0) M cï5 a s0> rEj o CQ 2103519 o N z o «V Q£ I .û & ■a t cv lâ NI U "V I 1=1 U 2 71 30785 9 2103519 o •Z Tableau pour le schéma réactionnel I Etape Réactifs Solvant Conditions Remarques f m % Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré w o A acide minéral a-queux dilué ; p.ex acide chlorhydriqu acide organique a-aqueux dilué, p.ex acide acétique acide chlor-.hydrique saqueux dilué . solvant organique miscible à l'eau choisi Lans le groupe consistant en cétone, p.ex. acétone; éther, p.ex. tétrahy-drofurane, et acide organique, p.ex. acide acétique acétone -20 à +50° 10 à 30° oo Cn H O B borhydrure de métal alcalin, p. ex. borhydrure de sodium; borhydrure de métal alcalin substitué par alcoxy, p.ex. borhydrure de trimé-thoxy-sodium ; hydrure métallique complexe substitué par alcoxy p.ex. hydrure de lithium aluminium tri-t-butoxy borhydrure de sodium un solvant organique non céto-nique choisi dan le groupe consis tant en alcanol inf., p.ex. méthanol, éther miscible à l'eau p.ex. tétrahy-drofurane; pyri-dine et diméthyil formamide; ou un mélange deau et d'un ou de plusieurs des solvants ci-dessus méthanol aqueux s -20° au point d ' ébullition du solvant ■10° à 30° K> O UJ en vO Tableau pour le schéma réactionnel I (suite) .13tape Réactifs Solvant Condition 3 Remarques Utilisable .Préféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré 0 m équivalent d'eai jt d'un acide choi-ji dans lo groupe consistant en acide minéral, p. ex. acide sulfuri-que, et en acide suifonique organique, p.ex. acide p-t oluène-suif oni-que un équivalen d'acide p-toluène-sul-fonique mono-hydraté et un équivalen' d ' eau et d'à-cide sulfuri-que chacun ; hydrocarbure, p.ex. toluène, éther, p.ex. - tc-trahydrofu- rane ; dimé-: thylformamide toluène 20° à 150° 3CPà 120e D halogénure de vinyl mangé s iurn, p.ex. chlorure de vinyl-magné s iurn ; vinyl-niétal alcalin, p. oy. vinyl-lithium .chlorure de vinyl-magnésium éther, p.ex. éther diéthyli-que, t é t rahyd ro -furane tétrahy-drofurane -20° à -100° -40° à -70° produit VIII n'est pas isolé JS acide halogènhydri' que, p.ex. acide chlorhydrique ; alcanol inf., p.ex méthanol; eau; mono-hydrocarbyle inf.-aminé, p.ex. a-mothyl-benzyl-arnine; di(h,ydro-carbyle inf.)aminé p.ex. diéthylamine -pour série racémique-diéthylamin^ .pour série optiquement active d- ou 1-a-méthyl-benzylamine si solubilité favorable, le réactif est employé, p.ex. mé thano1; hydro -carbure, p.ex. benzène; éther, p.ex. tetrahy-drofurane tétrahy-drofurane r\0 n (— r,0 0 a 50 10° à 30e - UJ c ■>«. ex O" O u> Ln »o Etape Réactifs Tableau pou:.-le schéma réactionnel I (suite) Conditions Solvant Remarques U> O ~-4 00 en Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré BÔ°~à 120 F 2-alcoylcyclopen-tan-l,3-dione; 2-alçoylcyclohexan-1,3-dione 2-méthylcyclc pentan-1,3-dione; 2-é-thylcyclopen-tan-1,3-dione hydrucarbure, p.ex.toluène ; éther, p.ex. tétrahydrofu-rane; diméthyl forraamide, di mcthylsulfoxy de toluène 20° à 150 catalyseur acide ou basique peut être utilisé, de préférence un acide alcanol que inf, p.ex. acide acétique G- cide non optiquement actif -choisi rlans le groupe consistant en acide minéral, p.ex. acide chlorhydri-quo; acide hydro-carbyle-mono-car-boxylique, p.ex. cide acétique, acide. hydrocarbyl-dicarboxylique, p.ex. acide oxalique acide oxalique cétone, p.ex. acétone;alcanol inf., p.ex méthanol; éthe: p.ex. éther diéthylique ; hydrocarbure ,' p.ex. benzène; nitrile, p.ex. acétonitrile acétone, acétonitrile -10° à 120° 20° à 80° iv) Kî O U> Ln vQ Tableau pour le schéma réactionnel I (suite) Etape Réactifs Solvant Conditions Remarques Utilisable Eréféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré W O H a. eau; alcanol inf., p.ex. méthanol, b. aldéhyde hydro-carbylique inf. 01 aromatique, p.ex. benzaldéhyde a. méthanol b. benzaldé-. hyde alcanol inf., p.ex. méthanol; hydrocarbure, ■ p.ex. toluène ; éther; p.ex. tétrahydrofu-rane méthanol 20° à 120° 40° à 60° une quantité catalytique d'une base inorganique, de préférence un carbonate de métal alcalin ou bicarbonate, p.ex. bicarbonate de sodium peut être employé oj I 2-alcoylcyclopen-tan-1,3-dione; 2-alcoylcyclohexan-1,3-dione 2-méthylcy-clopentan-1,3-dione; 2-éthylcyclo- pentan-1,3- dione hydrocarbure, p.ex. toluène; éther, p.ex. •tétrahydrof urane ; dinéthyl-formamide; di-méthylsulfoxyde toluène 20° à 150° l 80° à 12C °un catalyseur acide ou basique peut être utilisé, de préférence un acide alca-no'ique inf., p.ex. acide acétique K> O u> LT» -O Tableau pour les schémas réactionnels I et III Réactifs Qolvant Conditions Remarques U> O --4 CD Ln .Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable P/ « / f refera a.alcanol inf., p.ex.méthanol b.orthoformiate d'alcoyle inf., p.ex. t rimé thy1 orthoformiate c.acide minéral, p.ex. acide sul-furique; acide organique sulfo-nique, p.ex. acide p-toluène-sulfonique; a-cide de Lewis, p.ex.- trifluo-rure de bore a. méthanol b. orthof ormiate de triméthy-le c. trifluo-rure de bore alcanol inf., p.ex. méthanol; éther, p.ex. tétrahydrofura- méthanol 0° à 100° q AO \ t 20 a ;>0 ne h -p» 2-alcoylcyclopen-tan-1,3-dione; 2-alcoylcyclohexan 1,3-dione 2-méthylcy-pentan-1,3-dione; 2-éthylcyclo-pentan-1,3-dione hydrocarbure, p.ex. toluène; éther, p.ex. tétraitydrofura-ELe ; diméthyl-formamide; di-méthylsulfoxyde toluène 20° à 150° 80 à 120 un catalyseur acide ou basi-que peut.être utilisé, de préférence un acide al-canoique inf. p.ex. acide acétique N> O u> m «a sO Tableau pour le schéma réactionnel III £tape Réactifs Solvant Conditions Remarquer: U> O -«4 OO Ln Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable •Préféré 0 acide chronique; dichromate de raéta: alcalin, p.ex. dichromate de potas siurn; permanganate de métal alcalin, p.ex. permanganate de potassium acide chro-.mique-acide sulfurique (réactif de Jones) cétone, p.ex. a-cétone, éther, p ex. éther dié-thylique; acide organique inf., p.ex. acide a-cétique; pyridi-ne; diméthylfor-mamid e; mélange de ceci avec de 11 eau acétone, acide acétique -20° à +100° r\ O ^ 0 a 30 h VJl acide minéral, p. ex. acide sulfurique; acide sulfo-nique; p.ex. acide para-toluène-sulfonique; hydro-xyde de métal alcalin, p.ex. hy-drosyde de sodium quantité catalytique d'hydroxyde de sodium alcanol inf., p. ex. méthanol; hydrocarbure, p. ex. toluène méthanol 20° à 150° 50° à 100' pour une reaction à catalyse acide, on préfère éliminer 11 eau de la réaction par distillation azéotropique. K) O u> U1 sO Tableau pour le schéma réactionnel III (suite) Etape Réactifs Solvant Conditions T Remarques U> O oo en Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré Q catalyseur métallique en présence d'un acide minéral d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'une aminé organique charbon pal-ladié en pré ■sence d'une aminé organique , p.ex. triéthylamine alcanol inf., p •ex. méthanol; é ther, p.ex. té-trahydrofurane; acide organique inf., p.ex. acif de acétique; hydrocarbure, p.ex. benzène tétrahy-drofura-ne 0° à 100°, jusqu'à 10 atm. 20° à 30° I à 3 atm R a. alcanol inf., p.ex. méthanol; alcoylène inf. 1 diol, p.ex. éthylè ne-glycol, 2,3-butanediol; b. quantité catalytique d'acide minéral, p.ex. acide sulfurique, d'acide organique suifonique, p.ex. acide para-toluène suifonique, ou d'acide de Lewis, p.ex. trifluorure de bore; c. orthoformiate de tri(alcoyle inf. ) a. b. éthylène-glycol acide sulfurique éther, p.ex. tétrahydrofurane ; hydrocarbure, p.ex. to- ■ luène; alcanol inf.; p.ex. méthanol tétrahy-drofurane 0° à 100° 20° à 50 c. orthofor-miate de triméthyle K> O U> Cn O Tableau pour la schéma réactionnel III (suite) Etape Réactifs Solvant Conditions Remarques Utilisable Préféré Utilisable ■Préféré Utilisable Préféré S halogenure organo-na^nésien, p.ex. chlorure de méthyl-ma^nésium; composé organique de métal alcalin, p.ex. mé-thyl-lithiura méthyl-li-thium éther, p.ex. é-ther diéthylique tétrahydrofurane hydrocarbure, p. ex. hexane, toluène éther .diéthylique ou tétrahy-drofura-ne -50° à + 50° "i v -10 a + 10° - T acide minéral dilué, p.ex. acide chlorhydrique; acide organique culfonique, p.ex. acide para-toluène-suif onique acide chlorhydrique dilué alcanol inf., p. ex. méthanol; éther, p.ex. t é t rahydro furane méthanol 20° à 100° 50° à 70° 71 30785 18 2103519 Dans les schémas réactionnels I à III R1, Z, Z', Z", R^, R1^, R"1"^, M et n ont la même signification que ci-dessus. En outre 3 1 R est un groupe alcoyle inférieur; 5 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé rieur ; R"*"b est un groupe hydroxy, chloro, bromo, iodo, alcoxy inférieur ou un groupe /r11 19 dans lequel R 10 R11 est un a 12 R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle inférieur. Dans l'étape A le 2,2-di(3-cyanopropyl)-l,3-dioxolane (IV) 15 connu est hydrolysé sélectivement à l'aide d'acide aqueux dilué en présence d'un solvant organique miscible à l'eau; on obtient ainsi le 5-oxoazélaonitrile (V). On choisit les conditions de l'hydrolyse de telle manière que les groupes nitrile normalement la-biles soient retenus. La réduction de la fonction carbonyle dans le 20 composé V est réalisée dans l'étape B à l'aide d'un hydrure métallique servant d'agent réducteur, par exemple le borhydrure de sodium ; on obtient ainsi le 5-hydroxyazélaonitrile (VI).. L'alcool di-cyano symétrique ci-dessus (VI) est alors soumis à un processus d'hydrolyse-'aoide sélective dans l'étape 0 de manière 25 à fournir le 8-cyano-5-octanolide. Pour cette réaction il est nécessaire d'employer un équivalent d'eau et un équivalent d'acide fort tel qu'un acide minéral ou un acide organique sulfonique tel que l'acide p-toluène sulfonique.' En utilisant un équivalent de chacun 71 30785 2103519 de ces réactifs, il est.possible d'hydrolyser sélectivement seulement un des deux substituants cyano équivalents dans 1g composé VI. « Il est probable que cette réaction se fait en passant par 1'intermédiaire 5 qui est hydrolysé par l'eau présente en le composé VII. Dans l'étape D, la lactone de la formule VII est traitée avec un agent de vinylation, tel qu'un agent de Grignard vinylique de manière à fournir un mélange tautomère de 6-(3-cyanopropy1)-2-vinyl-tétrahydropyran-2-ol (qui pour plus de commodité est appelé 10 une forme fermée). Cette réaction est hautement sélective, vu que le groupe nitrile réactif n'est pas affecté par l'agent de vinylation sous les conditions réactionnelles soigneusement contrôlées. Du fait que le groupe vinyle du composé de la formule VIII est susceptible de provoquer la polyméria ation, on souhaite vivement 15 transformer ce composé sans isolement en une variante plus stable dans l'étape E de manière à fournir un composé de la formule IX-1. Ceci est effectué par traitement des composés de la formule VIII avec soit de l'eau, un acide halogénehydrique indiqué, un alcyncl inférieur soit une aminé primaire ou secondaire. 20 Si en fin de compte on désire produire un composé racémique à partir de ce schéma réactionnel, on peut utiliser un des réactif susmentionné dans l'étape du procédé S, bien qu'on préfère de loin une di-( hydrocarbyle inférieur)aminé, de préférence une di-(alcoyle inférieure)aminé, telle que la diéthylamine. Dans une 25 étape finale dans la préparation d'un composé racémique de la formule IIIa-1, le composé de la formule IX-1 est traité dans l'étape F avec une2-alcoylcyclopentane-l,3-dione ou une 2-alcoylcyclohexane- 71 30785 20 2103519 1,3-dione. Lorsqu'on désire produire des berizopyranes optiquement actifs, il faut employer dans l'étape E une aminé primaire ou secondaire optiquement active de manière à fournir un compose de la formule 5 IX-1 qui est substitué avec un tel groupe amino optiquement actif. Comme aminé optiquement active appropiée à cet effet, on peut citer 1'a-méthyl-benzylamine (aussi connue sous le nom de a-phénéthylamine), la déhydro-abiéthylamine ou la désoxyéphédrine. Lorsque le composé IX-1 contient un substituant amino 16 10 optiquement actif tel que le groupe R , il peut être résolu d'une manière appropriée dans l'étape G- en le composé IX'-2. Cette résolution est effectuée d'une manière appropriée par recristallisation du composé IX-1 ou, d'une manière plus efficace, par recristallisation d'un sel d'addition d'acide cristallin approprié du com-15 posé IX-1.- Comme acide approprié, on peut citer des acides minéraux, des acides hydrocarbyl-mono-carboxyliques non optiquement actifs ou des acides hydrocarbyl-dicarboxyliques. On préfère en particulier l'acide oxalique. Le sel d'addition d'acide recristallisé est alors décomposé par des méthodes connues de manière à fournir 20 1'aminé IX'-2 résolue. Le composé IX'-2 peut être transformé en le composé III'a-1 par la méthode décrite dans l'étape E pour la transformation du composé IX-1 en le composé IIIa-1. Lorsqu'on opère avec des aminés optiquement actives telles que le composé IX'-2, il est préférable 25 de les transformer d'abord en 1'éther correspondant (IX'-3) comme décrit dans l'étape H. Ceci est effectué par réaction du composé IX'-2 avec un excès d'un alcanol inférieur, de préférence le méthanol, et un aldéhyde aliphatique inférieur ou aromatique hydro-carbylique ou aromatique, de préférence le benzylaldéhyde, en pré-30 sence d'une quantité catalytique d'une base inorganique faible, de préférence le bicarbonate de sodium. De cette manière, 1'aminé optiquement active recherchée est recueillie comme son produit réactionnel avec l'aldéhyde, et peut être recyclée pour l'utilisation future. 71 30785 21 2103519 La trars formation du composé IX'-3 en le composé III'a-1 comme décrit dans l'étape I est effectuée d'une manière analogue au processus identique de l'étape P. Dans l'étape réactionnelle K, la fonction hémicétalique 5 du composé IX-1 est protégée par réaction avec un alcanol inférieur 3 ' 3 1 \ R. OH et un orthoformiate de tri-(alcoyle inférieur) HO(OR )^ en présence d'un acide fort, tel qu*un acide de .Lewis, de préférence le trifluorure de bore. Dans l'étape suivante (L) le composé IX-4 est traité avec 10 une 2-alcoyl-cycloalcane-1,3-dione d'une manière identique à celle décrite dans l'étape F de manière à fournir des composés ayant la structure Illa dans laquelle Z est un groupe carbonyle. La condensation de produits d'addition vinyl-cétoniques, tels que les composés IX-1, IX'-2 ou IX'-3 avec une 2-alcoyl-15 cycloalcane-1,3-dione est un des aspects clé de toute la série réactionnelle. C'est dans cette condensation que se produit l'induction stéréochiaique spécifique à 1 membre de la Jonction critique des noyaux C/D du produit stéroidique éventuel. Les produits de la condensation, c'est-à-dire les diénol-éthers de la formule 20 IIIa-1 et III'a-1, présentent deux centres asymétriques en les positions 3 et 6a respectivement ; ainsi deux racémates ou quatre antipodes optiques sont possibles. Cependant, d'après la condensation de cette invention, lorsqu'on utilise une substance de départ racémique de la formule IX-1, essentiellement un des deux racémates 25 possibles de la formule IIIa-1 est formé. Pour la synthèse d'un produit final stéroidique racémique, les deux racémates peuvent-être utilisés. Lorsqu'on utilise la substance de départ optiquement active des formules IX'-2 et IX'-3, on obtient essentiellement un seul antipode optique de la formule III'a-1. La spécificité 30 est accrue, lorsqu'on utilise des composés de la formule IX'-3 plutôt que des composés de la formule IX'-2 et l'antipode optique désiré peut être obtenu avec une haute pureté par recristallisation du produit réactionnel brut. C'est là un autre motif pour l'inclusion de l'étape A additionnelle dans la séquence réactionnelle. On 35 a trouve, que lorsqu'on part d'un compose de la formule IX'-2 ou 71 30785 22 2103519 IX'-3 avec une configuration stérique 6-R, on obtient l'antipode optique le plus désiré de la formule III'-1 ayant une configuration stérique 6aS(6a[3). Ainsi-, pour préparer des substances stéroidiques ayant la configuration stérique 13p qui est désirée davantage par 5 la synthèse de cette invention, on peut partir de l'antipode de la formule III'a-1 qui est préparé à partir de l'antipode IX'-2 ou IX'-3 qui à leur tour sont préparés par dédoublement de l'aminé racémique IX-1. La seule induction asymétrique amenant à la condensation de cette invention rend l'obtention d'un seul antipode 10 optique comme produit final plus facile. La formation simultanée-du diénol-éther de la formule III'a-1 avec une induction asymétrique singulière constitue un avantage spécial de cette invention. Les cét'odiènes de la formule CH2>m IIIa-1 15 dans laquelle R et m ont la même signification que ci-dessus sont facilement transformés en les alcools 7(3 correspondants et leurs esters et éthers représentés par la formule -, or'' R -—H CHp)m d m IIIa-3 et en leurs dérivés 7p-hydroxy-7a-hydrocarbyle et leurs esters et éthers représentés par la formule 71 30785 23 2103519 NC IIIa-4 H 17 A dans laquelle R , R et m ont la même signification que ci-dessus. Les composés des formules IIIa-3 et IIIa-4 font partie d'un sous-groupe des composés de la formule IIIa-2 ci-dessus. peut être réalisée par réduction de la cétone en l'alcool et, le cas échéant, estérification ou éthérification consécutive. Il est nécessaire que l'agent réducteur et les conditions réac-tionnelles soient choisis de telle manière que seule la 7-cétone dési-10 rée et pas le groupe cyano sur la chaîne latérale soit réduite. La réduction peut être effectuée avec un hydrure métallique. On préfère utiliser un borhydrure de métal alcalin substitué par de 1'alcoxy ; par exemple le 'borhydrure de triméthoxy-sodium; ou un hydrure métallique complexe substitué par de 1'alcoxy, par exemple 1'hydrure de 15 lithium-aluminium-tri-t-butoxy est préféré. La réaction est effectuée dans tout milieu réactionnel approprié, tel que des éthers, par exemple 1'éther diéthylique ou le tétra-hydrofurane ; de l'eau ; un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ; des N,M-di-( alcoyle * inf érieur)-alcanoyle inférieur-aniides, par 20 exemple le îT,IT-diméthylforaaraid.e ou des aminés aromatiques par exemple la pyridine. Il est parfois nécessaire d'utiliser un hydrocarbure comme solvant, par exemple le benzène pour solubiliser les réactifs. 5 La transformation des composés IIIa-1 en les composés IIIa-3 Les autres conditions réactionnelles ne sont pas critiques bien qu'on préfère généralement effectuer la réduction à des tempé-25 ratures réduites, par exemple sous la température ambiante. On uti 71 30785 24 2103519 lise normalement des températures entre environ 0° et environ la température ambiante. L'alcool libre est récupéré à partir du mélange réactionnel après traitement du mélange avec de l'acide. L'alcool peut être 5 estérifié d'une manière connue, par exemple, par réaction à catalyse basique avec un halogénure d'acide carboxylique ou un anhydride d'acide carboxylique. Gomme exemple de base, on peut citer des bases inorganiques, telles que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium et des bases organiques, telles que l'alcoxy de de sodium ou une aminé, en particulier une. aminé tertiaire, et plus particulièrement, la pyridine et la picoline. L'alcool peut a,ussi être étherifié d'une manière connue par réaction à catalyse acide avec une oléfine, telle que l'isobuthy-lène ou le 2,3-dihydropyrane. Comme acides appropriés, on peut citer 15 des acides minéraux, des acides organiques sulfoniques et des acides de Lewis, La transformation des céto-diènes de la formule IIIa-1 en composés de la formule IIIa-4 peut être effectuée par réaction du céto-diène avec un halogénure d'hydrocarbyl-magnésium, tel que 20- le chlorure de méthyl-magnésium ou le. chlorure de vinyl-magnésium, ou un composé hydrocarbure de métal alcalin, tel que le méthyl-lithium, l'acétylure de sodium, l'acétylure de potassium. On notera que lorsqu'un groupe alcényle ou alcynjrle est introduit dans la molécule à cet instant, il est réduit en le 25 groupe alcoyle correspondant dans les étapes d'hydrogénation ultérieures du présent procédé. On sait bien que les halogénures d'hydrocarbyl-magnésium et les composés hydrocarbure de métal alcalin s'ajoutent facilement aux substituants nitrile tel que celui qui est présent dans la 30 chaîne latérale du composé IIIa-1. D'une manière surprenante, on a trouvé que l'addition sélective à' la fonction 7-céto peut être effectuée lorsqu'on réalise la réaction dans des conditions soigneusement contrôlées. La réaction est effectuée dans un milieu 71 30785 2103519 étheré, par exemple 1'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, et dans le cas d'un composé alcynyl-métal alcalin, il est particulièrement commode d'effectuer la réaction dans de l'ammoniac liquide. La température de la réaction est maintenue entre -50° et +50°, de 5 préférence entre -20° et + 10°. Le produit réactionnel résultant est hydrolyse de manière à fournir l'alcool libre qui peut être estérifié comme discuté ci-dessus. L'étape suivante de la synthèse générale des composés tri-cycliques de cette invention comprend la transformation des diènes 10 de la formule Illa en les monoènes de la formule Illb par hydrogénation catalytique (étape M). Comme catalyseurs appropriés on peut citer les métaux nobles, tels que le platine, le palladium, le rhodium etc, de même que le nickel Raney et d'autres catalyseurs d'hydrogénation peuvent être employés jous forme du métal seul ou 15 peuvent être déposés sur des supports convenables, tels que du carbone, de l'alumine, du carbonate de calcium, du sulfate de barium etc. Le palladium et le rhodium sont des catalyseurs préférés. L'hydrogénation est effectuée de préférence en présence de solvants inertes, tels que des hydrocarbures, des alcools, des 20 éthers etc. Les conditions réactionnelles de pression et de température ne sont pas critiques et normalement une pression d'hydrogène d'environ une atmosphère ët une-température de l'ordre de la température ambiante peuvent être utilisées. On préfère généralement ces conditions ambiantes pour éviter une hydrogénation 25 significative de la double liaison 4a,9b(l0b) et du groupe nitrile labile de la chaîne latérale, bien que des conditions plus brutales, par exemple une température d'environ 100° et une pression d'environ 10 atmosphères, peuvent être employées si cela est désiré. Le milieu d'hydrogénation peut être acide, neutre ou basique, bien qu'un mi-30 lieu hydrocarbure, par exemple le toluène ou 1'hexane, contenant une aminé tertiaire, par exemple la triéthylamine, est préféré du fait des résultats meilleurs. Il n'est pas conseillé de combiner une haute température réactionnelle avec un milieu réactionnel fortement acide ou basique étant qu'une hydrolyse significative 35 du groupe nitrile labile peut se produire. Dans le cas de l'hydro- * g génation de composés de la formule IIIa-2, dans laquelle R est un groupe hydrocarbyle non saturé, la réaction, en plus de l'hydrog-'na- 71 30785 26 2103519 tion de la double liaison du"noyau, hydrogène aussi le substituant 7a-hydrocarbyle en le transformant en un groupe alcoyle. Avec 1'hydrogénation'catalytique susmentionnée, on obtient une plus grande proportion de composés C/D-trans lorsqu'on hydrogène 5 un diène' de la formule -IIIa-2..-Cette méthode fournit ainsi une synthèse avantageuse de substances stéroldiques C/D-cis. Les produits de l'hydrogénation des diènes de ia formule IIIa-1 sont des composés de la formule ✓M H CH.) ' 2'm IIIb-1 10 dans laquelle R et m ont la même signification que ci-dessus, et les produits de l'hydrogénation des diènes forment IIIa-2 sont des composés de la formule CH0 ) • 2'm Illb-" 1 7 s ' a - dans laquelle R , R , R et m ont la nême signification que ci-dessus. 15 Les composés de la structure IIIb-1 peuvent être transformés en . 'produits de la formule IIIb-3 ou on composés de la formule 71 30785 27 2103519 e---.IT CH0) • 2/m IIIb-2 17 8 dans laquelle R , R , R et m ont la même signification que ci-dessus, par les techniques discutées ci-dessus à propos des diènes de la formule Illa. 5 Lorsque Z est un groupe carbonyle et l'hydrogénation est effectuée dans des conditions basiques, on observe une tendance à la production prédominante de composés 6a/9a(l0a)-cis; c'est-à-dire, l'atome d'hydrogène en position 9a(l0a) dans la formule IIIb-1 est essentiellement à l'orientation p . Lorsque ces composés sont 10 recherchés comme intermédiaires pour la synthèse de stéro'ides ayant l'orientation C/D-trans, cette technique n'est pas particulièrement désirée. Bien que la proportion d'orientation p à l'orientation a soit environ 1:1 dans des conditions neutres lorsqu'on hydrogène un composé dans lequel Z désigne un groupe carbo-15 nyle, on préfère hydrogéner un 7j3-alcool ou ester de la formule IIIa-2 ou IIIa-3 étant donné que les produits de cette hydrogénation sont essentiellement les composés 6a/9a-traiB . Lorsqu'on désire les monoènes de la formule IIIb-1 ayant la configuration C/D-trans, on préfère d'abord réduire la diénone de la formule 20 IIIa-1 en un composé hydroxy correspondant de la formule IIIa-2 avant l'hydrogénation catalytique. Après l'hydrogénation catalytique, le substituant carbonyle dans la formule IIIb-1 peut être régénéré par des moyens conventionnels, tels que l'oxydation avec du trioxyde de chrome ou du carbonate d'argent. * 25 Les composés monoènes de la formule Illb préparés par l'hy 71 30785 23 2103519 drogénation décrite ci-dessus contiennent au moins 3 centres asymétriques, en position 3, 6a et 9a lorsque m désigne 1 et en position 3, 6a et 10a lorsque m désigne 2. Du fait de ces trois centres, il y a donc huit configurations stéréoisomstriques 5 possibles.Du fait de l'induction asymétrique singulière, lorsqu'on part d'une substance de départ racémique de la formule IX-1, seulement 4 des stéréoisomères de la formule Illb sont préparés et lorsqu'on part d'une substance de départ optiquement active de la formule IX.'-2 ou IX'-3, seulement deux des stéréoisomères de 10 la formule Illb sont préparés. D'autre part, par l'hydrogénation, susdécrite de l'invention et par aélection appropriée des sept substituants dans le diène de la formule Illa sujet à l'hydrogénation, on peut préparer essentiellement la stéréoconfiguration 6a, 9a(10a)-trans désirée. Ainsi,.1'obtention éventuelle de la 15 configuration 13p-0/D-trans plus désirée dans le produit stéroidique final est rendue plus facile par les réactions stéréosélectives fournies par l'invention. Comme exemple du monoène de la formule Illb, on peut citer : la 3-( 3-cyanopropyl )-6a-méthy 1-2-,3,5,6,6a,8,9,9a-octahydro-20 cyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-one, le 3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-déca--hydro-cyclopenta[f ] [l]benzopyran-7j3-ol, la 3-(3-cyanopropyl)-6a-éthy1-2,3,5,6,6a,8,9,9a-octahydro-cyclopenta[f][l]benzopyran-7(lH)-one, 25 le 3-(3-cyanopropyl)-6a-éthyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-déca- hydro-cyclopenta[f ] [l]benzopyran-7j3-ol, la 3-(3-cyanopropyl)6a-méthyl-l,2,3,5,6,6a,8,9,10,lOa-déca-hydro-3H-nap.hto [ 2,1-b ]-pyran-7-one, le 3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-l,2,5,6,6a,7,3,9,10,IOa-30 décahydro-3H-naphto-[2:, l-b]pyran-7S3-ol, le 3-(3-cyanopropyl)-6a-éthy1-1,2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-décahydro-3H-naphto[2,1-b]pyran-7-one, le 3-(3-cyanopropyl)-6a-éthyl-l,2,5,6,6a,7,8,9,1C,10a-décahydr o-3H-napht o [ 2,1-b ] pyran-7j3-ol. 35 la réaction suivante du procédé général pour la préparation 71 30785 29 2103519 des composés de l'invention et la transformation des monobnes de la formule Illb en les composés perhydro de la formule IIIc par réaction du monoène (étape .11) avec un composé ayant la formule 5 C'est-à-dire le monoène de la formule Illb est traité avec de l'eau, un alcool primaire ou un acide carboxylique. La réaction est catalysée par des acides minéraux ou organiques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide para-toluène—sulfonique etc. L'acide sulfurique est le 10 catalyseur acide préféré, et l'eau est le réactif préféré. Bien que cela ne soit pas nécessaire, on préfère effectuer la réaction en présence d'un solvant ajouté, particulièrement dans le cas ou le 2 * n composé de la formule R OH est de l'eau. Dans ce cas, on préfère employer un solvant qui est à la fois miscible avec de l'sau et 15 un solvant pour le monoène de la formule Illb. Comme solvant de cette nature, on peut citer l'acétone, le tert.-butyle alcool, le dioxane etc. La température réactionnelle n'est pas critique, et . la température ambiante est normalement employée, bien qu'on puisse aussi employer des températures supérieures ou inférieures. 20 Comme avec les composés des formules IIIa-1 et IIIb-1, les composés de la formule générale ■ 2 a dans laquelle R a la même signification que ci-dessus 1 o r H IIIc-1 H 12 A dans laquelle R , R et m ont la même signification que ci-dessus, 71 30785 30 2103519 sont transformés facilement en les composés de la formule générale IIIc-5 ou ÇH2>m IIIc-2 dans laquelle r\ R^, R^, R^, R® et m ont la même signification que ci-dessus, 5 par la méthode décrite ci-dessus. En modifiant la technique générale décrite ci-dessus, on peut effectuer simultanément les étapes d'hydrogénation et d'hydratation, par exemple, par hydrogénation d'un diène de la formule Illa dans de l'acide sulfurique'aqueux. Lorsque cette hydrogénation-hydratation 10 simultanée est effectuée, on préfère commencer avec un diène ayant un groupe hydroxyle en la position 713. Gomme exemples de composée de la formule IIIc, on peut citer 71 30785 31 2103519 la 3- ( 3-cyanopropyl ) -6a-œéthyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta-[f][l]benzopyran-7-one, le 3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-4a-hydroxyperhydrocyclopsnta-« [f][l]benzopyran-7j3-ol, 5 la 3-(3-cyanopropyl)-6a-éthyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta~ [f][l]benzopyran-7-one, le "3-(3-cyanopropyl)-6a-éthyl-4a-hydroxyperhydrocyclopenta-[f][l]benzopyran-7p-ol, la 3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-4a-hydroxyperhydro-naphto-10 [2,l-b]pyran-7-one, le 3- (3-cyanopropyl)-6a-méthyl-4a, 7(3-dihydroxyperhydro-napht o[2,1-b]pyrane, la 3- ( 3-cyanopropyl ) -6 a-é thy1-4 a-hydroxyp e rhyd ro-napht o-[2,1-b]pyran-7-one, 15 le 3-(3-cyanopropyl)-6a-éthyl-4a,7B-dihydroxyperhydro- naphto[2,1-b]pyrane. r Dans l'étape suivante (0), les composés de la formule IIIc sont oxyiés de manière à former des composés bicycliques de la formule X par contact avec des agents d'oxydation, tels que l'acide 20 chromique, le dichromate de potassium ou le permanganate de potassium, le réactif de Jones (acide chromique, acide sulfurique et acétone), ou un mélange d'acide chromique et d'acide acétique sont préférés comme agents oxydants. La nature de Z n'est pas changée dans cette réaction, excepté si Z est un groupe hydroxyméthylène. 25 Dans ce cas, sauf si le groupe hydroxyle est protégé, par exemple par formation d'un"ester acylique inférieur, il est oxydé de manière à former un groupe carbonyle. On peut alors obtenir un produit hydroxylé par hydrolyse de l'ester produit. Du fait de la nature labile du groupe nitrile sur la chaîne latérale, il faut 30 prendre soin de contrôler les conditions réactionnelles, en particulier lorsqu'on utilise.un milieu oxydant fortement acide tel que le réactif de Jones. On préfère effectuer l'hydratation et l'oxydation en une seule étape sans isolement du produit d'hydrate-tion intermédiaire. 35 Dans l'étape suivante (P), le composé bicyclique X est traité avec un acide ou une base de manière à réaliser la cyclisation en 71 30785 32 2103519 le composé II. Lorsqu'on utilise de l'acide comme catalyseur, il est préférable que l'eau de la réaction soit éliminée, par exemple par reflux du milieu réactionnel avec un agent azéotropique et séparation de l'eau du condensât» -On préfère effectuer la cyclisation 5 par déshydratation à catalyse basique avec seulement une quantité catalytique d'une base, de préférence d'un hydroxyde de métal alcalin. L'utilisation d'une petite quantité seulement de base est critique pour cette réaction du fait que le groupe nitrile est sensible à la base. 10 L'hydrogénation du composé II en le composé tricyclique la (Q) est effectuée de préférence avec un catalyseur de métal noble, par exemple un catalyseur de charbon palladié ou un catalyseur de rhodium. La réaction peut être effectuée dans un milieu neutre, acide ou basique, et les meilleurs résultats sont obtenus lorsque 15 la réaction est effectuée en présence d'une base, de préférence une aminé organique. Les autres conditions réactionnelles telles que la température et la pression sont choisies de telle manière que seule 'la double liaison désirée soit réduite et le groupe nitrile réductible reste inaltéré. Pendant la réaction d'hydrogé-20 nation, un groupe alcényle ou alcynyle substitué en position 7[3 du composé II est réduit en le groupe alcoyle correspondant. orthoformiate de tri-(alcoyle inférieur) de manière à fournir un 25 cétal de la structure Ib. Lorsque Z' dans un composé de la formule la est un groupe carbonyle, il est aussi cétalisé. Lorsque l'agent de cétalisation est un alcanol inférieur, il peut se former en plus du composé Ib, un énol-éther présentant la structure Le composé la est ensuite traité (R) avec un alcanol inférieur ou un alcoylène inférieur-diol en présence d'un acide fort et un R 1 71 30785 33 2103519 1 13 A dans laquelle R , R , Z" et ra ont la même signification que ci-dessus. Les composés de la formule Ib et le n'ont pas besoin d'être séparés et peuvent passer la séquence synthétique sous forme d'un mélange. 5 Avec tous les groupes carbonyle potentiels du composé Ib protégé sous forme de cétal ou d'énol-éther, -le groupe nitrile est traité avec un réactif organe-métallique suivi de l'élaboration aqueuse comme vu dans l'étape 3 de manière à fournir une cétone tricyclique de la structure XII. Si, dans le composé Ib, Z" est un 7 10 groupe dans lequel R est un groupe acyloxy, un tel groupe sera transformé en un groupe hydroxy par les conditions réactionnelles de l'étape S. La réacylation de ce groupe hydroxy peut être effectuée dans une étape ultérieure. Dans une étape finale (T), les groupes protecteurs cétaliques 15 du composé XII sont éliminés et le composé résultant est cyclisé en le stéroide de la structure XIII. Ceci est effectué d'une manière appropriée par traitement du composé XII avec un acide aqueux, . de préférence un acide minéral ou un acide sulfonique organique. Les stéroides de la structure XIII- sont bien connus comme inter-20 médiaires pour la préparation de stéroides intéressants en médecine . Dans les revendications, tous les composés comprennent indépendamment la forme racémique du composé et chacune des formes énantionères, c'est-à-dire les configurations d-et 1, sauf autres 25 indications. Dans les exemples"suivants, tous les produits ayant des centres d'asymétrie sont racémiques, sauf autre indication . 71 30785 34 2103519 Exemple 1 Une solution de 1,03 g de trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3a-méthyl-1,2,3a,4,5,7,8,9,9a, 9b-décahydro-3H-benz [ e]indène-3,7-dione dans 25 ml de tétrahydrofurane sec et 0,7 ml de triéthylamine est 5 agitée dans une atmosphère d'hydrogène sur 0,25 g de charbon pal-ladié à 5AE-4 prééquilibré. Après 40 minutes, 102 ml d'hydrogène sont absorbés et l'hydrogénation est arrêtée. Le catalyseur est filtré et lavé avec 1'éther et le filtrat et les liquides de lavage combinés sont concentrés sous pression réduite ; on obtient ainsi 10 i g' de résidu incolore solide. Oelui-ci est cristallisé dans l'éthanol ; on obtient ainsi 805 mg (77,4$) de trans-anti-trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3a-méthyl-perhydrobenz[e]indène-3,7-dione incolore fondant a 130-132°. L'analyse par chromâtographie sur couche mince présente une seule tache, R^ 0,31 (pas abs. W). B.r recrisMMaation ultérieure . 15 on obtient un échantillon analytique fondant à 132-133° dans l'éthanol. IR:V (CHC1_)=2250, 1740 et 1710 cm"1.. max 2 La substance de départ peut être préparée de la manière suivante : Une solution de 347,4 g de 2,2-di-(3~cyanopropyl)-l,3-20 dioxolane dans 1,5 litre d'acétone est refroidie à 10° et traitée avec un litre d'une solution froide (10°) d'acide chlorhydrique aqueux 3N. On laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 18 heures, puis on concentre à un volume d'environ 1,5 litre à 40° sous pression réduite. Les substances organiques sont ex-25 traites avec le chlorure de méthylène (l x 600 ml et 3 x 300 ml) et les extraits organiques combinés sont lavés avec de la saumure saturée (2 x 200 ml), desséchés et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 276 g de 5-oxoazélaonitrile huileux. Un échantillon de cette substance fournit par distillation 30 le 5-oxoazélaonitrile pur sous forme d'un liquide incolore bouillant à 137-140° /0,05 mm; IR:\> (CH01,) = 2250 et 1710 cm"1. max j Une solution de 27& g de 5-oxoazélaonitrile brut dans 500 ml 71 30785 35 2103519 de méthanol et 500 ml d'eau est ajouté à une solution agitée froide (5°) de 33 g de borhydrure de sodium dans 300 ml d'eau. La température est maintenue à 5-10° pendant l'addition. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité à la température ambiante 5 pendant 90 minutes. La solution d'acide sulfurique aqueux 4II est ajoutée au r O \ mélange réactionnel avec refroidissement (10 ) jusqu'au pli 2-3. Les substances organiques sont extraites avec le chlorure de méthylène (l x 500 ml, 2 x 250 ml et 2 x 125 ml). Les extraits organiques 10 combinés sont lavés avec de la saumure ( 1 x 200 ml) et desséchés. Par élimination des solvants sous pression réduite, on obtient 272 g (93$) de 5-hydroxy-azélaonitrile sous forme d'un liquide mobile incolore. Un échantillon de cette substance fournit, pa.r distillation 15 avec évaporation, un échantillon analytique bouillant à 145-175° (température du bain)/0,01 mm; IR:"\> (CH01_)= 3625, 3500 et -, max j 2250 cm . Une solution de 272 g de 5-hydroxyazélaonitrile brut dans 1,5 litre de toluène est traitée avec 312 g (1,64 mole) d'acide 20 p-toluènesulfonique monohydraté et le mélange est agité et chauffé à reflux pendant une heure. Les substances de départ sont dissoutes et remplacées par -un précipité de tosylate d'ammonium qui, après refroidissement, est séparé par filtration avec succion et lavé avec du toluène frais ( 2 x 500 ml). 25 Le filtrat et les liquides de lavage combinés sont lavés avec de l'eau (3 x 100 al), desséchés et concentrés sous pression réduite. Le résidu fournit,après distillation, le 3-cyano-5-ceta- nolide pur (214 g, 73,2$) ; point d'ébullition à 162-165° /0,2 mm; IR:\> (CHG1,)= 2250, 1730 et 1250 cm~l. max 30 Une solution agitée de 3,35 g de 3-cyano-5-octanoliie dans 40 ml de tétrahydrofurane sec (TE?) est refroidie à -700 et traitée pendant 14 minutes avec 33 ml d'une solution 2IT de chlorure de vinylmagnésium dans le THF. Le mélange est alors agité pendant 6 mi 71 30785 36 2103519 nutes à -50° refroidi à -65° et décomposé avec 2 ml de méthanol, puis avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5$ de chlorure d'ammonium (le "bain refroidissant est enlevé pour la dernière addition et la température s'élève à 10°). On ajoute suffisamment d'acide acétique 5 pour obtenir 2 couches claires (pH encore basique). la couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec le THF (100 ml et 2 x 50 'ml) et les solutions combinées de THF contenant le 6-(3-cyanopropyl)-2-vinyl-tétrahydro-pyran-2-ol sont traités avec 10 ml de diéthylamine et laissés à 10 la température ambiante pendant une heure et demie à deux heures. Par élimination des solvants sous pression réduite, on obtient le 2-( 2-diéthylaminoéthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyran-2-ol (17 g) sous forme d'une huile. la substance est' traitée avec 50 ml d'acide acétique aqueux 15 à 10/6 et 20 ml d'éther. la couche aqueuse est réextraite avec 20 ml d'éther additionnel et les extraits d'éther combinés sont réextraits avec de l'acide acétique aqueux à 10$ (2 x 25 ml), puis jetés. Les extraits acides aqueux combinés sont rendus alcalins avec une solution de carbonate de sodium aqueuse à 10$ et la base de Mannich 2 0 est isolée par extraction avec du chlorure de méthylène (5 x 20 ml). Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient le 2-(2-diéthylaminoéthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyran-2-ol pur (10,84 g ; 81$) sous forme d'une huile mobile jaune pâle; IR:v max^fil21^= 5150' 2250 et 1710 cm~1, 25 Une solution de 18,92 g de la base de Mannich ci-dessus, 8,72 g 'de 2-méthyl-l,3-cyclopentandione, 64 ml d'acide acétique glacial et 253 ml de toluène est agitée et chauffée à reflux pendant 1 heure 1/2. Après refroidissement, la solution est lavée 2 fois avec des portions de 100 ml d'eau, 1 fois avec 100 ml de 30 HC1 aqueux 0,51T, 2 fois avec des portions de 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé, desséchée, filtrée et concentrée sous pression réduite ; on obtient ainsi 16,3 g (85,4$) d'ion mélange de diéncl-éther solide orange qui est essentiellement homogène d'après la chromâtographie sur couche mince. Par recristallisation dans 20 ml 35 d'éthanol, on obtient 11,54 g (60,4$) de cristaux orange pâle fon- 71 30785 3v 2103519 dant à 95-99°. Par recristallisation ultérieure d'un échantillon à partir de l'éthanol on obtient un échantillon analytique de 3-(3-cyanopropyl)-6 a-niéthy 1-1,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]— benaopyran-7(3Il)-one sous forme de cristaux jaunes pâles; point 5 de fusion à 100-101,5°; UV:À. , (3t0H) = 253 na (e = 19500) ; HîcL/£ -, IR:V max(CHOl^) = 2250, 1730 et 1630 en . Une solution de 6 g du diénoléther ci-dessus dans 35 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte, pendant une période de 10 minutes à une solution glacée de 0,864 g de borhydrure de sodium dans 10 50 ml d'éthanol et. 5 ml d'eau. Le mélange résultant est agité avec un bain de glace refroidissant pendant 25 minutes, puis le bain de glace refroidissant est. éliminé et le mélange est agité à la température ambiante pendant encore 15 minutes. Le mélange est versé dans de la saumure aqueuse et la couche organique est séparée. 15 Le couche aqueuse est extraite deux fois, avec de l1éther. Les solutions organiques combinées sont lavées une fois avec de la saumure, desséchées et concentrées sous pression réduite ; on obtient ainsi 6 g d'un solide jaune, à savoir le 3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-l,2-3»-5,6, 6a,7,8-octahydrocyclopenta[f] [l]benzopyran-7P-ol. La chro-20 matographie sur couche mince fait apparaître une seule tache et l'absence de cétone de départ; IR:>> v(0HCl^) = 3450, 2250 et 1640 cm-1. L'alcool brut ci-dessus (6 g) dans 35 ni de toluène et 25 ml de tétrahydrofurane est hydrogéné sur 1 g de charbon palladié 25 prééquilibré AK-4 à 5% à la température ambiante et sous une atmosphère pendant 23 heures. Un total de 543 ml d'hydrogène est consommé (555 ml en théorie). Le catalyseur est filtré avec succion sur une couche de célite et le gâteau du filtre est bien lave avec le toluène . Le filtrat -et les liquides de lavage combinés sont 30 concentrés sous pression réduite; on obtient 6,65 g de 6a,9a-trans-3-(3-cyanopropyl)-6a-néthy1-1,2,3,5,o,6a,7,3,9,9a-décahydrocyclo-penta[f][l]benzopyran-7P-ol sous forme d'une écume jaune pâle; IR:\> , (fi1m)= 3480, 1680 et 2250 cm-1. Le pic dû au diénoléther nicix à 1640 cm- est complètement absent. 35 6,65 g de 6a,9a-trans-3-(3-cyanopropyl)-6a-aéthyl-l,2,3,5,6, 71 30785 38 2103519 6a,7,8,9,9a-décahydi,ocyclopenta[f][l]benzopyran-7j3-ol sont dissous dans 165 ml d'acétone et traités avec 15 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 0,5N . La solution résultante est agitée à'la température ambiante pendant 3 heures 1/2. Cette solution contenant 5 le 6a,9a-trans-3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-perhydrocyclopenta[f]-[l]benzopyran-4a,7j3-diol est alors refroidie à l'aide d'un bain de glace et traitée avec 16,5 ml de réactif de Jones (4N- par rapport au groupe OH), goutte à goutte pendant 15 minutes. Le bain de • glace est enlevé et le mélange rouge résultant est agité .à la 10 température ambiante pendant 3 heures 1/4. Après décomposition de l'oxydant excédentaire avec du bisulfite de sodium, le mélange est dilué avec de la saumure et du benzène et la couche organique est séparée. La couche aqueuse est extraite 3 fois avec du benzène et 1 fois avec de 1'éther. Les solutions organiques combinées sont 15 lavées 3 fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et les liquides de lavage combinés sont réextraits une fois avec de 1'éther. La solution organique totale est desséchée, filtrée et concentrée sous pression réduite ; on obtient 5,93 g (92,5$) de 4-(3-oxo-6-cyano-l-hexyl)-perhydro-7a-méthyl-indane-l,5-dione 20 sous forme d'une huile orange; IR:V (film)= 2250, 1745 et 1715 cm DlclX La chromâto'graphie sur couche mince fait apparaître la tache essentielle due à la tricétone avec R^ 0,23. Une solution de 3,983 g de la tricétone ci-dessus dans 20 ml de méthanol est traitée avec 10 ml d'une solution méthanolique 25 0,3M d'hydroxyde de potassium. La solution résultante brune foncée est agitée et chauffée à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans de la saumure et extrait deux fois avec de 1'éther et une fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques combinés sont 30 desséchés, filtrés et concentrés sous pression réduite ; on obtient 2,8 g (93,3$) de trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3a-néthyl-l,2,3a,4,5,7-8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]indène-3,7-dione brute sous forme d'un solide brun. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,5 S (50,2$). de cristaux jaune pâle ; point de fusion à 105-107° 35 (homogène d'après la chromatographie sur couche mince, R^ 0,33). L'échantillon analytique est obtenu sous forme de cristaux blancs fondant à 106-107° après recristallisation d'un échantillon dans 71 30785 39 l'éthanol ; IR:\> .(CHC1,) = 2250, max j UV: A. (EtOH)= 245 nm (e = 15640). max Exemple 2 Une solution de 0,1 g de trans-anti-trans-anti-6-(2-cyano- 5 éthyl)-3a-méthyl-perhydrobenz[e]indène-3,7~dione, 0,22 al d'ortho- formiate de triméthyle, 0,02 ml d'éthérate de trifluorure de "bore et 10 ml de méthanol est agités à la température ambiante pendant 1/2 heure, puis versés dans un excès de solution aqueuse saturée de bicarhonate de sodium et extraite 3 fois avec de 1'éther. les 10 extraits d'éther combinés sont lavés avec de la saumure, desséchés filtrés et concentrés sous pression réduite ; on obtient 0,121 g d'une huile. Le chromâtogramme sur couche mince fait apparaître une tache allongée, = o,48, et aucune substance de départ n'est présente; IR (film) = 2250, 2840, 1680, 1160, 1110, 1030 et max 15 1050 cm . On trouve que le mélange consiste en trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3a-raéthyl-6-(2-cyanoéthyl)-parhydrobenz[e] indène et l'énol-éther correspondant à la position 6,7- ou 7,3-par perte d'une molécule de méthanol. 20 La transformation en un stéroide est effectuée comme suit : Une solution de 0,134 g du mélange brut de cétal et d'énol-éther dans 10 ml d'éther anhydre est agitée avec refroidissement dans un bain de glace et de sel entre -10 et 0° ; pendant ce temps on ajoute rapidement 0,3 ml de méthyllithium étheré 211 25 avec une seringue. Le mélange résultant est agité entre -10 et 0° -pendant 1 heure 1/2, puis traité avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La couche étherée est séparée et la couche aqueuse est extraite deux fois avec de 1'éther. Les solutions éthérées combinées sont lavées avec de la. saumure saturée, dessé-30 chées, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,147 g d'un mélange huileux jaune pâle de trans-anti-trans- 71 30785 40 2103519 - anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3a-néthyl-6-( 3-oxobutyl)-perhydro-benz- [ejindène et de l'énol-éther correspondant. Le spectre infra-rouge indique que la réaction est terminée : IRV , (film) = 2335, 1710 ^ -| max et 1680 en 5 Une solution de 0,088 g de ce mélange brut dans 5 ml de méthanol et 1 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 411 est agitée et chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilue avec du benzène et lavé avec de la saumure saturée. La couche organique est desséchée, 10 filtrée et concentrée sous pression réduite ; on obtient ainsi 0,063 g de 19-norandrost-4-ène-3,17-dione cristalline brute. Le chromatogramme sur couche mince présente une tache principale (Rf = 0j27, identique à celle de la 19-norandrostènedione authentique-) et une impureté secondaire (R^ = 0,42). 15 Cette substance est chromâtographiée sur 5 g de gel de si lice. Les fractions éluées avec le mélange benzène/éther (4:1 et 1:1) fournissent-0,053 g (84,8$) de cristaux incolores qui sont homogènes d'après la chromâtographie sur couche mince. Par recristallisation dans le méthanol aqueux, on obtient 0,033 g (60,3$) de cristaux 20 incolores fondant à 155-157° ; IRv „ (CHC1-) .= 1735, 1665 et max j 1620 cm"1 ; UV": X (StOH) = 240 nm ( e= 15600). max Exemple 3 Une solution de 0,1 g de trans-anti-trans-anti-6-(2-cyano-éthyl)-3a-méthyl-perhydrobenz[e]indène-3,7-dione dans 5 ml de té-25 trahydrofurane sec est traitée avec 0,226 g d'éthylène-glycol, 0,2 ml d'orthoformiate de triméthyle et 0,01 ml d'acide sulfurique concentré. La solution résultante est agitée à la température ambiante sous azote pendant 1 heure 1/2, puis versée dans un excès d'une solution aqueuse à 10$ d'hydroxyde de sodium. Après 30dilution avec de la saumure, le mélange est extrait 3 fois avec de 1'éther. Les extraits d'éther combinés sont laves avec de la 71 30785 41 2103519 saumure, desséchés, filtrés et concentrés sous pression réduite ; on obtient ainsi 133 -Hg de produit incolore cristallin. L'a chro-matographie sur couche mince présente une tache principale (R^ = 0,50) et une impureté très faible (R^ = 0,76). On ne 5 détecte pas de substance de départ (R^ = 0,40). Cette substance est combinée avec un produit"d1une fraction identique (0,111 g ; 0,244 g au total) et chromâtographiee sur 25 g de gel de silice. Les fractions éluées avec le mélange benzène/éther (1:1) fournissent .0,229 g (86,8$) de trans-anti~trans-=-10 ahti-3,3,7,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-méthyl-(2-cyanoéthyl)-perhydro-benz[e]-indène pur sous forme d'un solide incolore ( chronatographie sur couche mince, R^ = 0,5). Après deux recristallisations dans 1'éther, on obtient des cristaux incolores fondant- à 118,5-120,5°; IR:\> (CHOU) = 2250, 1160,' 1105 et 1050 cm"1. max p ' ' 15 Cette substance est transformée en un stéroide comme suit : Une solution éthérée de méthyllithium (4,3 ml; 2M) est refroidie à -10° (bain de glace et de sel) et agitée ; pendant ce temps on ajoute pendant une période de 3 minutes une solution de 0,711 g de bis-cétal-nitrile préparé ci-dessus dans 15 ml d'éther 20 •anhydre et 5 ml de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à -5° pendant 1 heure, puis 10 ml d'eau sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à la température ambiante pend.ant 30 minutes.-Après dilution avec de la saumure saturée, la couche éthérée est séparée et la couche aqueuse est extraite avec de 1'éther. Les 25 couches éthérées combinées sont lavées avec de la saumure, desséchées, filtrées et concentrées sous pression réduite ; on obtient 0,719 g (96,5$) de trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-bis-(éthylènedioxy )-3a-méthy1-6-(3-oxo-l-butyl)-perhydrobenz[e]indène essentiellement pur sous forme d'un solide incolore; la chromatographie sur 30 couche mince présente essentiellement une tache (R^ = 0,37). Un échantillon est chronatographie sur du gel de silice et recristallisé dans 1'éther ; on obtient ainsi un solide blanc duveteux fondant à 122-123°; IR V (CHC17) = 1715, 1160, 1105, ' max j 1050, 1040 et 950 cm . 71 30785 42 2103519 Une solution de 0,533 g (1,47 mole) de ce bis-cétal dans 20 ml de méthanol et 6 ml d'acide chlorhydrique aqueux 4ÎT est agité et chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidit , dilué avec de la saumure et extrait 3 fois avec de 1'éther. Les extraits 5 d'éther combinés sont lavés avec de la saumure, desséchés, filtrés et concentrés sous pression réduite ; on obtient 0,352 g (87$) de 19-norandrostèndione cristalline incolore. .Cette substance est homogène d'après la chromatographie'sur couche mince (R^ = 0,36) Après recristallisation dans le méthanol aqueux,_ on obtient 0,254 g 10 (62,7$) de cristaux incolores fondant à 155-156,5° ; UV^ (EtOH) max 240 nm (e = 17400). Exemple 4 Un échantillon de 1,15 g de trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3a-éthyl-1,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-décahydro-3H-benz[e]indène-3,7-dione 15 (purifié par chromatographie ) est dissous dans 40 ml de tétra-hydrofurane sec contenant 1 ml de triéthylamine et hydrogéné sur 0,2 g de A£-4 (charbon palladié à 5$) à la température ambiante et sous une atmosphère pendant 2 heures 1/2. 121 ml d'hydrogène sont consommés. Le catalyseur est séparé par filtration avec 20 succion sur de la célite et le filtrat est concentré sous pression réduite ; on obtient 1,14 g de trans-anti-trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3a-éthyl-perhydrobenz[e]indène-3,7-dione huileuse incolore ; la chromatographie sur couche mince fait apparaître une seule tache (R^ = 0,40). 25 Cette substance est chromâtographiée sur 50 g de gel de silice. Les fractions éluées avec le mélange benzène/éther (9:1, 4:1 et 2:1) fournissent 0,906 g (78,5$) de cristaux incolores. Par recristallisation dans le 2-propanol, on obtient l'échantillon analytique sous forme de cristaux incolores fondant à 118,5- 30 121,0° ; IR:N> (CHC1-) = 2250, 1740 et 1715 cm"1. max ,p La substance de départ peut être préparée comme suit : 71. 30785 2103519 Un échantillon de 13,0 g de 2-éthyl-cyclopentane-l,3-dione est dissous dans 500 ml du mélange de toluène/acide acétique glacial (4:1) et traité avec une solution de 20,15 g de 2-(2-diéthylaminoéthyl )-6-(3-cyanopropyl)-totrahydropyran-2-ol dans 5 200 ml du mélahge toluène/acide acétique glacial (4:1). La solution résultante est agitée et chauffée sous reflux pendant 1 heure, puis chauffée sous reflux à l'azéotrope pendant 1 heure 1/2 avec un séparateur d'eau. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange est dilue avec 100 ml de toluène et lavé avec de 10 l'eau (2 x 200 ml). Chaque portion aqueuse est réextraite avec du toluène (2 x 200 ml). Les extraits organiques combinés sont lavés avec de la saumure saturée ( 1 x 200 ml), puis desséches, filtrés et concentrés sous pression réduite ; on obtient ainsi 20,33 g (93,5$) de 3-(3-cyanopropyl)-6a-éthyl-l,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclo-15 penta[f][l]benzopyran-7-(3E)-one qui présente une tache (R^ = 0,50) sur le chromâtogramme sur couche mince. 0 Le produit brut est purifié par chromatographie sur du gel de silice. Après élution avec le mélange benzène/éther (9:1 et 4:1) on obtient le mélange de diénoléther pur; IR:\> (CHC1„)- 2250, max j 20 1730 (0=0) 1640 cm ; UV.: "N- r(Et0H)= 254 nm (e 12650). max 20,33 g du mélange brut ci-dessus d'ans 120 ml de benzène sont ajoutés à une solution agitée de 6 g de borhydrure de sodium dans 150 ml d'éthanol et 15 ml d'eau à 0°. Le mélange réactionnel est agité à 0° pendant 30 minutes, puis à la température ambiante 25 pendant 1 heure. De l'eau (200 ml) est ajoutée avec 100 ml de benzène. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du benzène. Chaque extrait organique est lavé 2 fois avec de la saumure saturée, puis combiné, desséché, filtré et concentré sous pression réduite ; on obtient ainsi 30 21,7 g de 3-(3-cyanopropyl)-6a-éthy 1-1,2,3,5,6,6a,7,3-octahydro- cyclopenta[f][l]benzopyran-7p-ol rouge-orangé. Le chromâtogramme sur couche mince présente une seule tache (R_^ = 0,48) et pas de cétone de départ; IE.:^ .(film) = 3450, 2250 et 1650 cm max Le diénoléther (21,7 g) dans 500 ml de toluène est hydro-35 géné sur 4 g de charbon palladié à 5$ AK-4 à la température am- 71 30785 44 2103519 Mante et sous une atmosphère pendant 6 heures. Un total de 1725 -"ni d'hydrogène est absorbé pendant cette période. Le catalyseur est sépare par filtration à travers de la célite avec succion et le gâteau du filtre est bien lavé avec du toluène frais. Le filtrat 5 et les liquides de lavage combinés sont concentrés sous pression réduits ; on obtient ainsi 20,15 g de 6a,9a-trans-3-(3~cyanopropyl) 6a-ethyl-l,2,3,5,6,6a,7,3,9,9a-décahydrocyclopenta[f][l]benzopy-ran-7f3-ol jaune huileux ; (film) = 3475, 2250 et 1630 c-n"~ la bande à 1650 cm due au diénoléther est absente. 1C 20,15 g de 6a,9a-trans-3-(3-cyanopropyl)-6a-éthyl~l,2,3,5,- 6,6a,7,3,9,9a-décahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7p-ol sont dissous dans 200 .-ni d'acétone contenant 25 ml d'acide sulfurique aqueux III. La solution est agitée à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi le chromâtogramme sur couche mince fait 15 apparaître l'absence de substance de départ. Le mélange réactionnel contenant le 6a,9a-trans-3-(3-cyanopropyl )-6a-éthy l-perhydrocyclopenta[f ] [l]benzopyran-4a-, 7|3-diol est refroidi à 0 - 5° (bain de glace) alors que 30 ml de réactif de Jones sont ajoutés goutte à goutte pendant 20 minutes. Après 20 agitation à la température ambiante pendant 3 heures, l'agent oxydant excédentaire est décomposé avec la solution de bisulfite de sodiun. La saumure saturée (200 rai) est ajoutée et le mélange est extrait avec du benzène (3 x 200 ml). .Chaque extrait de benzène est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so-25 dium (2 x 200 ml) et de la saumure (2 x 200 ml). La solution organique combinée est desséchée, filtrée et concentrée sous pression réduite ; on obtient 14,2 g (66$) de 3a,7a-trans-4-(3-oxo-6-cyano-l-hexyl)-perhydro-7a-éthyl-indane-l,5-dione rouge ; IR:V „ .(film) = 2250, 1740 et 173-5 cm 1 ( aucun OH -présent). KLclX ~ 30 Un échantillon de 4,0 g de la 3a-7a-trans-4-(3-oxo-cyano- l-hexyl)-perhydro-7a-éthyl~indane-l,5-dione brute est dissous dans 200 ml de toluène et 0,90 g d'acide p-tolusnssulfonique mono-hy-draté est ajouté. Le mélange est agité et amené à reflux pendant 1 heure, puis chauffé à reflux avec élimination azéotropique de 35 l'eau (séparateur d'eau) pendant 4 heures. Après refroidissement à 71 30785 45 2103519 la température ambiante , le nélange réactionnel est lavd avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé (2 x 100 ml), et de la saumure saturée (1 x 100 ml). les liquides de lavage aqueux sont réextraits avec du chlorure de méthylène (3 x 100 ml). Les extraits 5 organiques combinés sont desséchés , filtrés et concentrés sous pression réduite ; on obtient ainsi 3,5 g d'un résidu orange seni-solide. Cette substance est triturée sous de l'acétate d'éthyle et le solide est séparé par filtration et bien lavé avec de l'acétate 10 d'éthyle jusqu'à ce qu'il soit pratiquement incolore. Le filtrat et les liquides de lavage combinés de la purification ci-dessus sont concentrés sous pression réduite et le résidu est chromato-graphié sur 140 g de gel de silice. Les fractions éluées avec le mélange benzène/éther (4:1 et 2:1) fournissent 0,95 g (25,2$) 15 d'une huile jaune pâle ; IR:V (CHC1X) = 2255, 1740, 1670 et -.r JHctX j 1600 cm ; UV :X (EtOH) = 245 - 246 ma ( £=12600). IH3.X ■ Exemple 5 Un échantillon pur de trans-anti-trans-anti-6-(2-cyano-éthyl)-3a-éthyl-perhydrobenz[e]indène-3,7-dione (0,2 g) est dis-20 sous dans 5 ml de tétrahydrofurane sec et traité avec 0,5 ml d'é-thylèneglycol, 0,5 ml d'orthoformiate de triméthyle et 0,01 ml d'acide sulfurique concentré. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 5 heures l/2. A la fin de cette période, le chromâtogramme sur couche mince présente une 25 seule tache (Rf = 0,48) et aucune substance de départ n'est présente. Après addition de plusieurs goutte de tricthylamine et de 2 ral d'hydroxyde de sodium aqueux à 10$, le mélange est extrait 3 fois avec du benzène. Les extraits organiques combinés sont lavés deux fois avec de la saumure saturée-, desséchés, filtrés et 30 concentrés sous pression réduite ; on obtient ainsi 0,264 g (100$) de trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-bis-(éthylènedioxy)-3a-éthyl-6-(2-cyanoéthyl)-perhydro-lH-benz[e]indène sous forme d'une poudre beige. Après recristallisation dans le 2-propanol, on obtient 0,214 71 30785 « 2103519 de cristaux incolore fondant à 127,5-129,5° ; IR: V . ,.(CH01?) = lûcX-ti. J 2250, 1160, 1100 et 1050 cm-1. Ce compose peut être transformé en un stéroide comme suit : Une solution de 0,164 g de trans-anti-trans-anti-3,3,.7,7-5 bis- ( éthyiènedioxy ) -3a~éthyl~6- ( 2-cyanbéth3?-l ) -perhydro-lH-benz [e]indène pure dans 25 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte à l'aide d'une seringue à une solution de 2 ml de méthyl-lithium environ 2M dans 5 ml d'éther anhydre à -15°. le mélange est agité à -10° pendant 1 heure 3/4, puis décomposé par addition 10 de 2 ml d'eau à 0°. Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure 1/2, le mélange est extrait 3 fois avec de 1'éther et les extraits d'éther combinés sont lavés 2 fois avec de la . saumure saturée, desséchés, filtrés et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 0,165 g (97$) de trans-anti-trans-anti-15 3,3,7,7-bis-(éthyiènedioxy)-3a-éthy1-6-(3-oxo-l-butyl)-perhydro-lH-bënz[e]indène sous forme d'un solide beige. Le chromâtogramme sur couche mince présente une tache principale (R^ = 0,42) et une trace de tache se déplaçant plus rapidement, dont la valeur R^ correspond à celle du nitrile de départ. 20 Cette substance est recristallisée dans le 2-propanol ; on obtient ainsi 0,082 g de cristaux incolores duveteux fondant à 116-119° ; IR:"\> (CHC1„) = 1710, 1155, 1100 et 1055 cm"1. max j Une solution de 0,124 g de trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-bis-(éthyiènedioxy)-3a-éthy1-6-(3-oxo-l-butyl)-perhydro-lH-benz-25 [e]indène dans 7 ml de méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique aqueux 4ïT est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement à la température ambiante, - le mélange réactionnel est traité avec de la saumure saturée et extrait 3 fois avec du benzène. Les extraits organiques combinés sont lavés 1 fois avec une solution 30 aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec de la saumure, desséchés, filtrés et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 0,110 g de 13|3-éthylgon-4-ène~3,17-dione brute cristalline jaune qui présente essentiellement une tache fortement fluorescente au rayon UV (R^ = 0,40) sur le chromâtogramme à couche 71 30785 47 2103519 mince. Cette substance est chroaatographiée sur 5 g de gel de silice. Les fractions éluées avec le nélange benzène/éther (2:1 et 1:1) fournissent 0,053 g (92$) de substance cristalline jaune 5 pâle. Après recristallisation dans le néthanol, on obtient 0,056 g de produit pur sous forme de cristaux incolores fondant à 156- 159° ; IE:V (0HC1_) = 1735, 1670 et 1625 cm-1 ; UV : X ' max 3 ' ' max (3t0H) = 230 nn (e = 1S000). Exemple 6 10 Une solution de (+)-trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3a{3-méthyl- 1,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-déhydro-3K-benz[e]indène-3,7-dione (230 mg) dans le tétrahydrofurane sec (8ml) et la triethylamine (0,23 ml) est agités dans une atmosphère d'hydrogène sur du charbon palladié à 5$ (46 mg, AK-4). Après 2 heures, 30 ml d'hydrogène sont 15 absorbés. L'hydrogénation est arrêtée, le catalyseur est séparé-par filtration et lavé avec du benzène et le filtrat et les liquides de lavage combinés sont concentrés; on obtient ainsi du produit semi-cristallin brut (228 mg)." Ce produit est trituré avec le 2-propanol (2 ml) de manière à fournir la (+)-trans-anti-20 trans-anti-6-(2-C3ranoéthyl)-3ap-méthyl-perhydrobenz[e]indène-3,7-dione (190 mg) sous forme d'un solide blanc fondant à 129-134° . Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation à partir du 2-propanol fondant à 135-136°; [a]^= 78,91° (c = 1,0354 dans le chloroforme) ; IR: v (CHŒU) = 2250, 1740 et 1710 en-1. ' max 3 25 La substance de départ est préparée comme suit : Un échantillon de 16,7 g de 8-cyano-5-octanolide est traité avec 76 ml d'une solution de chlorure de vinylmagnésium 2,11-1 dans le THF d'après le processus décrit ci-dessus (préparation de la substance de départ de l'exemple 1). Après la .même élabo-30 ration, les extraits de THF [contenant le 6-(3-cyanopropyl)-2-vinyl-tétrahydropyran-2-ol] sont ensuite traités avec 12,1 g de (-)-3-a- 71 30785 48 2103519 méthyl-benzylamine et laissés à la température ambiante pendant 3 heures. Les solvants sont enlevés sous pression réduite et le résidu est dissous dans un mélange de 125 ml d'acétone et de 125 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique-1,5il. Après 15 minutes 5 à la température ambiante, ce mélange est extrait avec 100 ml de n-hexane et l'extrait d'hexane est réextrait avec 30 ml d'acétone et d'acide sulfurique aqueux IN (1:1). Les extraits aqueux acide combinés, sont rendus alcalins avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10$ et la base 10 de Mannich (2-[2-(S-oc-phénéthylamino)-éthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol) est isolée par extraction à 1'éther (1 x 100 ml ; 3 x 50 ml).Les solutions éthérées combinées sont lavées avec de la saumure, desséchées et concentrées sous pression réduite en fournissant 23,5 g de résidu. 15 Cette substance est dissoute dans 65 ml d'acétone et ajoutée à une solution 9,2 g d'acide oxalique dans 65 ml d'acétone et laissée à la température ambiante pendant 24 heures. Le solide est filtre avec succion et lavé avec 25 ml d'acétone et 60 ml d'un mélange acétone/éther isopropylique (1:1) et desséché sous un 20 vide poussé sur Po0r. Le solide blanc (10,5 g fondant à 107-111°; 25 o ^ [a]D = -33,8 ) est recristallisé dans 50 ml d'acétonitrile ; on obtient 9,33 g (46$) d'oxalate de (23:6R.)-2-[2-(S-a-phénéthyl- amino)-éthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyran-2-ol pur fondant à 108-112° ; [a]^ = -36,6° (c = 2,26 dans le méthanol). L'échantil- 25 Ion analytique, obtenu par plusieurs recristallisations d'un échantillon à partir de l'acétone fond à 108-109° (capillaire) [a]p = -35,28° (c =1,0 dans le méthanol). A une suspension de 6,1 g de l'oxalate dans 60 ml d'eau, on ajoute du carbonate de sodium jusqu'à ce que le mélange présente 30 un pH de 9. La base libre est alors extraite avec plusieurs portions d"éther. Les extraits d'éther combinés sont lavés avec de la saumure, desséchés, filtrés, concentrés sous pression réduite et desséchés sous un vide poussé ; on obtient ainsi 4,65 g de (2S:6R)-2-[2-(S-a- 71 30785 4' 2103519 phénéthylamino ) -éthyl-6-( 3 - cy ano pr o py1)-1 ê t rahydro pyran-2- o 1 sous ptr ~ forme d'une huile jaune claire ; [«jp = -20,39 (c = 0,9759 dans le benzène) ; IR :n> (CHC1_.) = 3100 et 2250 cm-1. max j? Un mélange de 4,55 g de la base libre, 110 ml de méthanol, 5 0,460 g de bicarbonate de sodium et de 2,0 g de benzaldéhyde fraîchement distillés est agité et chauffé sous reflux pendant 3 heure 1/2. Le mélange réactionnel est alors concentré à un volume de 10 ml, dilué avec de la saumure saturée et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques combinés sont lavés avec de la 10 saumure, desséchés, filtrés et concentrés sous pression réduite ; on obtient 6,4 g d'un produit huileux. Celui-ci est chromâtographié sur 65 g de gel de silice. Par élution avec 1'éther et le mélange éther/acétate d'éthyle (4:1 et 2:1), on obtient 3,07 g (92$) de (23:6R)-2-(2-méthoxyéthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyran-2-ol 15 pur sous forme d'une huile ; IR:V (film) = 3470, 2250 et _ max 1720 cm. Un mélange de 2,27 g de la substance ci-dessus, 1,35 g de 2-méthylcyclopentane-l,3-dione, 40 ml de toluène et 20 ml d'acide acétique, est agité et chauffé à 110° pendant 5 heures. 20 Le bain de température est alors ajnené à 140° pendant 1 heure, durant cette période il y a distillation azéotropique de l'eau dans le séparateur d'eau. Le mélange refroidi est lavé avec de la saumure saturée, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de la saumure. Les liquides de lavage 25 aqueux sont réextraits avec le benzène et les solutions de benzène combinées sont desséchées. Par filtration et élimination du solvant on obtient 2,8 g d'un mélange cristallin brut de (33:6a3)- et de (33:6aR)-3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-l,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclo-penta[f][l]benzopyran-7(8H)-one qui est chromatographie' sur 250 g 50 de gel de silice. Les fractions éluées avec le mélange benzène/ éther (l':l) fournissent 2,02 g d'un solide fondant à 72-96°; [a]2^ = -150,86° (c = 0,9207 dans le chloroforme). ' La substance est recristallisée à partir de 9 ml de 2-propanol ; on obtient ainsi 1,02 g (37,7$) de (33:6a3)-3-(3-cyanopro-35 pyl)-6a-méthyl-l,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran- 50 71 30785 2103519 7(8E)-one pure fondant à 101-104° ; [a]25 = -182,0° (c = 1,0 dans le chloroforme). Un échantillon est recristallisé plusieurs fois ; on obtient ainsi un échantillon analytique fondant à 102-104° ; [a]2^ - -184.42° (c = 1,0335 dans le chloroforme) ; IR: V 5 (CHG1,) = 2250, 1740 et 1640 ca"~ ; UV: A (EtOH)= 254 nm j max (e = 18800). Une solution de 1,02 g du diénolé'ther ci-dessus dans 6 ml d'éthanol et 5 al de benzène est ajoutée goutte à goutte à line solution agitée de 0,25 g de borhydrure de sodiura dans 5 ml d'eau 10 et 5 ml d'éthanol à 0°. Après agitation à la température ambiante pendant 15 minutes, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques combinés sont lavés avec de la saumure, desséchés, filtrés et concentrés sous pression réduite ; on obtient ainsi 1,01 g de 15 (33:6a3)-3-(3-cyanopropyl)-6a-méthy1-1,2,3,5,6,6a,7,8-octahydro- cyclopenta[f ] [l]benzopyran-7p-ol fondant à 115-120° ; [cc]^= -190,68 (c = 0,9343 dans le chloroforme). Un échantillon est recristallisé dans le 2-propanol à -15° ; on obtient ainsi un échantillon analytique fondant à 116-119° ; = -194,57^ (c = 1,012 dans le 20 chloroforme); IR:\> (CH01V) = 3650, 2250 et 1640 cm-1 ; max j UV: À. (3t0H) = 254 nm (e = 19300). max Une solution de ce diénoléther (5,8 g; produit réduit brut) dans le toluène (30 ml)- et le tétrahydrofurane (20 ml desséché sur de l'oxyde d'aluminium, degré l) est hydrogéné sous une atmosphère 25 et à la température ambiante avec un catalyseur de charbon palladié à 5$ (1,0 g, AK-4). La consommation (500 ml) de l'hydxogène s'arrête.après environ 2 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec le THF. Par élimination du solvant, on obtient le (3S:6a3)-6a,9a-trans-3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-l,2,3,5,-30 6,6a,7,8,9,9a-décahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7p-ol sous forme d'une huile (5,66 g). Le spectre infra-rouge présente des absorptions à 1680, 2250 et 3620 cm-1. Un mélange de l'énoléther brut (5,66 g),d'acétone (110 ml) et d'acide sulfurique IN (30 ml) est laissé au repos à la tempé-35 rature ambiante pendant. 1 heure. Le mélange réactionnel contenant 71 30785 51 2103519 le (33:6a3)-6a,9a-trans-3-(3-cyanopropyl)-6a-méthy1-perhydrocyclo-penta[f ] [l]benzopyran-4a,7|3-diol est alors agité et refroidit à 0° et traité avec du réactif de Jones fraîchement préparé (21,5 ni) pendant une période de 15 minutes. Après addition, le mélange 5 est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à ce que la couleur de la solution tourne au vert. Le mélange est dilué avec de la saumure saturée, puis extrait plusieurs fois avec du benzène. Les couches benzéniques sont lavées avec du bicarbonate 10 de sodium saturé et de la saumure, puis desséchés. Par filtratioïL et élimination du solvant, on obtient la 6a3-trans-anti-4-(3-oxo-'6-cyano-hexyl)-perhydro-7a(3-méthyl-l, 5-indanedione bruts sous forme d'une huile. Un mélange de la tricétone brute(4,6 g), du toluène (200 ml) 15 et de l'acide p-toluène sulfonique monohydraté (1,0 g) est agité et chauffé à reflux, sous azote, avec un séparateur d'eau pendant 4 heures 1/2. La solution refroidie est lavée 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les couches aqueuses sont extraites avec le chlorure de méthylène et les solutions organiques 20 combinées sont desséchées. Par filtration et élimination du solvant, on obtient un résidu semi-s-nlide (4,0 g). Cette substance est triturée dans de l'acétate d'éthyle et lé solide est filtré par succion et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat combiné et les liquides de lavage sont concentrés et le résidu 25 (3,3 g) chromâtographié sur du gel de silice (300 g). Par élution avec le mélange benzène/acétate d'éthyle (2:1 et 1:1), on obtient 1.93 g d'huile. Un échantillon de 1,1 g de cette substance est rechromâtographié sur du gel de silice (100 g). Par élution avec le mélange benzène/acétate d'éthyle (4:1 et 2:1), on obtient 30 la (+)-trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3ap-méthyl-l,2,3a,4,5,7,3,9,-9a,9b-décahydro-3H-benz[e]indèhe-3,7-dione (541,9 aig, semi-cristallisée) .Cette substance est triturée avec de 1'éther et une petite quantité de benzène de manière à fournir un échantillon pur (332,4 mg) sous forme d'un solid.e incolore fondant à 35 111-117° ; = + 52,5° (c = 1,0 dans le chloroforme). Après recristallisation dans le 2-propanol, on obtient un échantillon analytique pur (308,6 mg) fondant à 116-119° j Ca]^ = "53,9° 71 30785 52 2103519 (c = 0,9073 dans le chloroforme) ; IR: v . _(0HC1.7) = 2250, 1740, -i max j 1665 et 1605 cm. ; W : X maxEt0H 245 nm (e=13400). Un échantillon de 12,2 g de la tricétone ci-dessus est dissous dans 40 ml de méthanol et traite avec 43 nil d'une solution 5 d'hydroxyde de potassium méthanolique (0,0132 g/ml). Après chauffage sous reflux pendant 45 minutes, le mélange réactionnel est refroidi , dilué avec de la saumure saturée et les substances organiques sont extraites àvec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques combinés sont desséchés, filtrés et concentrés 10 sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans le 2-propanol, on obtient 6,3 g de (+)-trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)- 3aP-mé thyl-1,2,3a,4,5,7,3,9,9a, 9b-dé'cahydro-3H-benz [ e ] indène- 3,7-dione, fondant à 115-117° ; [a]^ = + 55,1° (° = 1,5002 dans le chloroforme) ;UV: (EtOH) = 243 nm (e = 14000) ; max ^ 15 IR:"v „( CHC1_ ) = 2250, 1735 et 1603 cm . max y Exemple 7 Une solution de (+)-trans-anti-trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3aj3-méthyl-perhydrobenz[e]indène-3,7-dione (200 mg), de méthanol (2ml), d'orthoformiate de triméthyle (0,45 al) et d'éthérate de 20 trifluorure de bore (0,03 ml) est agitée pendant 15 minutes à la température ambiante, puis versée dans un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extraite 3 fois avec du benzène. Les extraits de benzène combinés sont lavés avec de la saumure, puis desséchés. Par filtration et élimination du 25 solvant, on obtient une huile brute (242 mg). Le spectre.infrarouge de cet. échantillon présente encore des absorptions à 1740 et 1720 cm 1 (environ 30$ de la substance de départ ont disparu). Une solution de cet échantillon (242 mg) dans le méthanol (2,0 ml), 1'orthoformiate de triméthyle (0,5 al) et l'acide per-30 chlorique aqueux à 70$ (0,02 ml) est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi 71 30785 55 2103519 à 0-5 , et traité d'abord avec la triéthylamine (0,03 ml), puis ave le bicarbonate de sodium (100 mg). le mélange est versé dans un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et « extrait 3 fois avec du benzène. les extraits benzéniques coobinés 5 sont lavés avec de la saumure, puis desséchés. Api-ès filtration et élimination du solvant, on obtient un mélange huileux brut de trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3aj3-rriéthyl-6- ( 2-cyano éthyl)-perhydrobenz[e]indène et de l'énol-éther correspondant en position 6,7 ou 7,3 (241,1 mg). ; 10 IR : V Jfilm) = 2840, 2250, bande faible à 1740, 1720 et 1670 cm" IQEIX Cette substance peut être transformée en un stéroide corne suit : Une solution de ce produit brut ( 240 mg) dans de 1'éther anhydre (15 ml) est agitée avec refroidissement dans un bain de 15 glace et de sel entre -15 et 0°, du méthyllithium éthéré 21-1 (1,5 ml) étant ajouté rapidement à l'aide d'une seringue. le mélange résultant est agité entre -10° et 0° pendant 1 heure 1/2, puis traité avec un excès d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche d'éther est séparée et la phase 20 aqueuse est extraite 2 fois avec d-e l' éther. La solution d'éther combinée est lavée avec de la saumure, puis desséchée. Après filtration et élimination du solvant, on obtient un mélange de trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthozy-3a|3-méthyl-S- ( 3-oxobutyl)perhydrobenz[e]indène et d ' énol-éther correspondant 25 (194,8 mg); IR:\> (film) = 2840, 1740, 1720 et 1670 cm"1. L'absence de nitrile a 2250 cm" indique que la réaction est • complète. Une solution de ce mélange (194 mg) dans le méthanol (5 ml) et une solution aqueuse 417 d'acide chlorhydrique (1,5 ml) est 30 agitée et chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec de la saumure et extrait 3 fois avec du benzène. Les couches benzéniques combinées sont lavées avec de la saumure, puis desséchées. Après filtration et élimination du solvant, on obtient un produit brut (136,2 mg) 35 Cette substance est chromatographiée sur du gel de silice (7,5 g)* 71 30785 54 2103519 Après élution avec le mélange benzène/acétate d'éthyle (9:1 et 4:1) on obtient la d-(+)-19-norandrost-4-ène-3,17-dione (110,1 mg) fondant à 166-170° ; Cal^ = +131,0° (c = 0,50 dans le chloroforme). Après recristallisation dans le méthanol aqueux, on 5 obtient un échantillon pur (54,7 mg) d'aiguilles incolores fondant à 170,5-172° ; [ce]25 = +141,55° (c = 1,0703 dans le chloroforme) ; IR:V max(CHG15) = 1740, 1665 et 1620 ; U7:X .(EtOH) = 239 nm (e = 17400). BlclX Exemple 8 10 Une solution de (+)-trans-anti-trans-anti-6-(2-cyano- éthyl)-3ap-méthyl-perhydrobenz[e]indène-3,7-dione (190,0 mg) de tétrahydrofurane sec (5,0 ml) est traitée avec de l'sthylène glycol (0,4 ml), de 1'orthoformiate de triméthyle (0,4 ml) et de l'acide sulfurique concentré ( 0,02 ml). La solution résultante 15 est agitée à la température ambiante pendant 1 heure 1/2, puis traitée d'abord avec la triéthylamine (0,04 ml), puis avec une solution aqueuse à 10$ d'hydroxyde de sodium (2,0 ml). Le mélange résultant est extrait 3 fois avec du benzène. Les couches benzéniques combinées sont lavées avec de la saumure, puis des-20 séchées. Par filtration et élimination du solvant, on obtient 253 mg d'un solide brut. Cette substance est recristallisée 2 fois dans le 2-propanol ; on obtient ainsi le (+)-trans-anti-trans-anti-3 ,3,7,7-bis- ( éthyiènedioxy) -3a|B-méthyl-6- ( 2-cyanoéthyl ) -perhydro-benz[e]indène pur (169 mg) fondant à 130-131° ; 25 [a]25 = +0,67° (c = 1,0363. dans le chloroforme) ; IR:V m (CHC1,) = 2250 cm-1. lilcAyL J Cette substance peut être transformée en un stéroide comme suit : Une solution éthe'rée de méthyllithium (2,0 ml, 2M) est 50 refroidie à -15° et agitée ; pendant ce temps une solution du nitrile-bis-cetal ci-dessus (176,0 mg) dans 1'éther anhydre (10 ml) est ajoutée pendant une période de 5 minutes. Le mélange 71 30785 2103519 réactionnel est agite entre -15° et 0° pendant 30 minutes, puis traitée à 0° avec de l'eau (3,0 ral). Après dilution avec de la saumure, la couche d'éther est séparée et la couche aqueuse est extraite 2 fois avec de l'éther. Les couches d'éther combinées 5 sont lavées avec de la saumure, puis desséchées. Après filtration et élimination du solvant, on obtient le produit brut (105,2 r.ig) sous forme d'une huile. Oette substance est chromâtographiée sur du gel de silice (18 g). Après élution avec le mélange benzène/ éther (2:1 et 1:1), on obtient le (-)-trans-anti-trans-anti-3,3,7,!■ 10 bis- ( éthyiènedioxy ) -3a(3-méthy 1-6- ( 3-oxobutyl) -perhydrobenz [ e ]- , indène pur (151,5 ag, 82,5$) sous forme d'un solile incolore fondant à 77-31° ; la]j^ = -6,2° ( c = 1,0 dans le chloroforme) ; IR:Vmax(GHG13) = 1720 cm_1* Une solution de ce composé (151,5 mg) dans le méthanol 15 (4,5 mi) et line solution aqueuse 4M" d'acide chlorhydrique (1,5 ml) est agitée et chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec de la saumure et extrait 3 fois avec du benzène. Les couches benzéniques combinées sont lavées avec de la saumure , puis desséchées. Par filtration 20 et élimination du solvant, on obtient le produit brut (92,6 mg) sous forme d'un solide. Par recristallisation dans le méthanol aqueux, on obtient la d-(+)-19-norandrost-4-ène-3,17-dione pure (57,0 mg) sous forme d'aiguilles incolores fondant à 169-172° point de fusion mélangé avec un échantillon authentique à 169-25 171° ; [a]25. = -139,15° (c = 1,0492 dans le chloroforme) ; IR:^> (CHC1_) = 1740, 1665 et 1620 cm-1; maxx 3 UV: (EtOH) = 240 nm (e = 17720). max 71 30785 56 2103519 RSV5I1DI GATIONS 1. Un compose de la formule 2 m dans" laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; - Z" est un groupe ou un groupe \c-0Rl3 --OR15 ' 7 \ 5 R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ou tétra-hydropyran-2-yl ; 8 ' R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé ; 13 15 10 R et R représentent chacun individuellement le même groupe alcoyle ou, pris ensemble , un groupe alcoylène inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R est un groupe carbonyle, un groupe \ OR15 r " ^ - 15 ^OR 23 T Vj -1 -jr ou un groupe "TC—OR J ou 'jLC—OR' " 71 30785 . " et m désigne 1 ou 2. 2103519 2. Un composé de la formule dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; Z' est un groupe carbonyle ou un groupe de la formule •7 x R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, àryl-alcoyle inférieur ou tétra-hydropyran-2-yl ; 8 ' R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé et m désigne 1 ou 2. 3. Un composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Z' est un groupe carbonyle, m désigne 1 et R est un groupe méthyle ou éthyle. 4. Un composé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérise en ce que la configuration absolue à l'atome de carbone 3a est la configuration 3. 5. Un composé suivant l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la configuration relative entre les atomes de 71 30785 53 2103519 carbone 3a, 9b, 9a, 5a et 6 est respectivement la configuration trans-anti-trans-anti. 6. La trans-anti-trans-anti-6-(2-cyanoéthyl)-3a-méthyl-per-hydrobenz[e]indène-3,7-dione. 5 7. La trans-anti-trans-anti-6-(2-cya'noéthyl)-3a-éthyl- perhydrobenz[e]indène-3,7-dione. 8. Un composé de la formule Ib dans laquelle R1 est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; 10 Z" est un groupe \ ^OR / o t xc."0r13 ^ '"•OH15 ou un groupe 15 20 n R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ou té-trahydropyran-2-yl ; 31 R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé 13 15 R et R représentent indépendamment le même groupe alcoyle inférieur ou, pris ensemble , un groupe alcoylène inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone et m désigne 1 ou' 2. 59 71 30785 2103519 9. Un compose suivant la revendication 8, catactérisé en 13 13 15 ce que Z" est un groupe \ ^OR ^ , R et R. représentent chacun un group'e méthyle, a désigne 1 et R1 représente un groupe méthyle ou éthyle. 5 10. Un compose suivant la revendication 8, caractérisé en 13 13 15 ce que Z" est un groupe \ ^0R , R et R , pris ensemble, représentent un groupe éthylène, m désigne 1 et R1 est un groupe méthyle ou éthyle. 11. Un composé suivant l'une des revendications 8 à 10, 10 caractérisé en ce que la configuration absolue à l'atome de carbone 3a est la configuration 3. 12. Un composé suivant l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que la configuration relative entre les atomes de carbone 3a, 9b, 9a, 5a et 6 est respectivement la configuration 15 trans-anti-trans-anti. 13. Le trans-anti-trans-anti-3-,-3,1,7-bis-( éthyiènedioxy)-3a-méthyl-6-(2-cyanopropyl)-perhydro-lH-benzfe]indène. 14. Le trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-bis-(éthyiènedioxy)-3a-éthyl-6-(2-cyanopropyl)-perhydro-lH-benz[e]indène. 20 15. Le trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3a- méthyl-6-(2-cyanopropyl)-perhydro-lH-benz[e]indène. 16. Le trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3a-éthyl-6-(2-cyanopropyl)-perhydro-lH-benz[e]ind ène. 17. Un composé de la formule 71 .30785 60 2103519 le dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; Z" est un groupe 7 \ ,-0R ^ OR15 ou un groupe 10 7 R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ou tétra-hydropyran-2-yl ; 8 ' v R est. un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé ; 13 15 R et R représentent chacun indépendemment le même groupe alcoyle inférieur'ou, pris ensemble , un groupe alcoylène inférieur ayant entre 1 et 4 atomes de carbone et m désigne 1 ou 2, et l'une des deux lignes pointillées est une liaison supplémentaire. 15 18. Un composé suivant la revendication 17, caractérisé en >13 ce que Z" est un groupe \ ^ OR 15 "OR 5 w13 . b15 , R et R représentent chacun un groupe méthyle, m désigne 1 et R est un groupe mé- 71 30785 61 2103519 thyle ou éthyle. 19. Un composé suivant l'une des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que la configuration absolue à l'atome de carbone 3a est la configuration S. 5 20. Un composé suivant l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que la configuration relative entre les atomes de carbone 3a, 9b, 9a, 5a et 6 est respectivement trans-anti-trans-anti. 21. Un composé de la formule >'2>m xi 10 dans laquelle H est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; ,7 Z" est un groupe ^oir •-R8' ou un groupe 15 ,OR C V**OR15 7 r B. est un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, aryle alcoyle inférieur ou tétra-15 hydropyran-2-yl ; R® est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé ; R^et R15 représentent chacun individuellement le même groupe alcoyle inférieur ou, pris ensemble , un 20 groupe alcoylène inférieur contenant 1 à 4 atomes de 71 30785 62 2103519 carbone ; R^est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarbyle inférieur, aryle ou aryl-alcojrle inférieur et m désigne 1 ou 2. 5 22. Un composé suivant la revendication 21, caractérisé en ce \ OR1-^ 13 15 que Z" est un groupe --C."' , R et R représentent ^ * OR chacun un groupe méthyle, R"*" est un groupe méthyle ou éthyle, R^" est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et m désigne' 1. 10 23. Un composé suivant la revendication 21, caractérisé en ce \ OR"^ 13 *15 que Z" est un groupe , R et R , pris ensem- ^ V0R15 ble , représentent un groupe éthylène, R"*" représente un groupe méthyle ou éthyle et m désigne 1. 24. Un composé suivant l'une des revendications 21 à 23, 15 caractérisé en ce que la configuration absolue à l'atome de carbone 3a est la configuration 3. 25. Un composé suivant l'une des revendications 21 à 24, caractérisé en ce que la configuration relative entre les atomes de carbone 3a, 9b, 9a, 5a et 6 est trans-anti-trans-anti respecti-20 vement. 26. Le trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3a-méthyl-6-(3-oxobutyl)-perhydrobenz[e]indène. 27. Le trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3ap-méthyl-6-(3-oxobutyl)-perhydrobenz[eJindène. 21 28. Le trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3a-éthyl- 6-(3-oxobutyl)-perhydrobenz[e]indène. 71 3Ô7Ô5 63 2103519 29. Le traas-anti-trans-anti-3,3,7,7-tétraméthoxy-3a;3-éthyl-6-(3-oxobutyl)-perhydrobenz[e]indène. 30. Le tïans-anti-trans-anti-3,3,7,7-bis(éthyiènedioxy)-3a|3-méthyl-6-(3-oxobutyl)-perhydrobenz[e]indène. 5 31. Le trans-anti-trans-anti-3,3,7,7-bis-(éthylènedioxjO- 3a(3-éthyl-6- (3-oxobutyl)-perhydrobenz[e]indène. 32. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule I 10 15 20 dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; ,7 Z" est vm groupe ••-r8' ou un groupe V-" S0R 13 15 bJ est un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur, alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ou tétra-hydropyran-2-yl ; 8 1 R est un atome d'hydrogéné ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé ; R"*"^ et R"'"5 représentent chacun individuellement le même groupe alcoyle ou, pris ensemble , un groupe alcoylène inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R est un groupe carbonyle, un groupe 71 30785 64 2103519 \ or13 ^C-OR15 ou un groupe —OR1^ ou :c—or 13 et m désigne 1 ou 2. caractérisé en cequ'on hydrogène un composé de la formule ^CHJ 2'm ii dans laquelle Z est un groupe carbonyle ou un groupe de la formule or 7 *\R 8 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique et 17 R , R et m ont la même signification que ci-dessus, en présence d'un catalyseur à une température entre environ 0° et 10 environ 100° sous une pression entre 1 et 10 atmosphères, et, le cas échéant, en ce qu'on transforme le produit réactionnel de la formule 71 30785 65 2103519 >H2>m la dans laquelle Z1 est un groupe carbonyle ou un groupe :.c OR ^ et r\ "b7, R^ et m ont la même signi- fication que ci-dessus, en un composé de la formule Xb R13Ô >ob15 dans laquelle R1, R^, R15, Z" et m ont la même signification que ci-dessus ou en un mélange d'un composé de la formule Ib avec un composé de la formule le 10 1 13 dans laquelle R , R , Z" et m ont la même signification que ci-dessus et l'une des deux lignes pointillées représente une liaison supplémentaire. 71 30785 66 2103519 33. Un procédé suivant la revendication 32, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée à une température entre 20° et 30° sous une pression entre 1 et 3 atmosphères. 34. Un procédé suivant l'une des revendications 32 et 33, 5 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient une aminé organique. 35. Un procédé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que l'aminé organique est la triéthylamine. 36. Un procédé suivant l'une des revendications 32 à 35, 10 caractérisé en ce qu'un produit de la formule Ib et/ou le est transformé en un composé de la formule xi dans laquelle R est un groupe alcoyle primaire contenant 1 à 5 atomes de carbone ; Z" est un groupe or1 C. •B8' or * or 13 15 ou un groupe 15 H R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle inférieur alcoyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ou tétra hydropyran-2-yl ; 8! R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur saturé 13 15 R et R représentent chacun le même groupe alcoyle inférieur ou, pris ensemble , un groupe alcoylène 71 30785 67 2103519 inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, R"^ est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarbyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur et m 'désigne 1 ou 2, 5 par réaction avec un réactif organo-niétallique de la formule R^-OHgîï, dans laquelle R"^ a la même signification que ci-dessus et M est un métal alcalin ou un halogénure de. magnésium, et en ce que, le cas échéant, un composé de la formule XI est transformé en un stéroide de la formule r 10 dans laquelle r\ R"^, Z" et m ont la même signification que ci-dessus. 37. Un procédé suivant la revendication 36, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans de 1'éther ou du tétrahydrofurane à une température entre -50 et +50°. 15 38. Un procédé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température entre -10 et +10°. 39. Un procédé suivant l'une des revendications 36 à 38, caractérisé en ce que le réactif organa-métallique est le méthyllithium. d'une 20 40. les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 32 à 39.