Brevet FR2059579A1 — publié le 19710604

La présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques appartenant au groupe bien connu des 1,4-benzodiazépines qui ont une action sédative, myorelaxante, anticonvulsivante et tranquillisante. Ces nouvelles 1,4-benzodiazépines sont représentées par la formule générale dans laquelle le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkylique ou alcoxy inférieur ou un groupe nitro et le symbole R2 un radical alkylique inférieur. Cette invention comprend aussi des produits intermédiaires qui sont utilisés pour la préparation des composés de formule I, un procédé de préparation de ces composés et un procédé de préparation de ces produits intermédiaires, ainsi que les médicaments qui contiennent un composé de formule I comme matière active. Dans la présente description, un radical alkylique ou alcoxy "inférieur" * un radical alkylique-ou alcoxy ayant au maximum 6 atomes de carbone. Les composés de formule générale I sont destinés à titre utilisés comme médicaments,ayant des propriétés sédatives et tranquillisantes qui sont semblables à celles des 1,4-benzodiazépines connues, par exemple de la 7-chloro 1, 3-dihydro-1 -méthyl-5-phényl-3R-1 , 4-benzodiazépine-2-one (ou diazépam), mais ils diffèrent de ces dernières par le fait qu'ils n'exercent aucun effet hypotenseur ni aucun effet de synergie avec les hypotenseurs. Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule I en déshydratant les composés correspondants de formule générale déhydratation qui est effectuée de préférence au moyen isocyanate de phényle comme agent déshydratant. Les composés intermédiaires de formule II sont des composés nouveaux, qui peuvent être préparés suivant le schéma de réactions ci-dessous Composé II et hydrolyse. Les composés de formule III ci-dessus sont des composés connus et pouvant entre préparés par le procédé-qui est décrit dans le brevet français N 1 482 641. lies exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention, décrivent certaines des nouvelles 1 ,4-benzodiazépines et leur préparation. EXEMPLE H 4-oxyde de la 7-chloro-2-méthoxy-3H-1,4-benzodiazépine-2-one (composé IV) On met 14,? g (0,0700 molej du 4-oxyde de la 7-chloro1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one en suspension dans un mélange de 150 ml de méthanol et 150 ml d'éther et on ajoute à la suspension agitée, par portions de 25 ml et à la température de 100C, 225 ml d'une solution 0,5 moloAre de diazométhane dans de l'éther, soit 0,113 mole de diazométhane, chaque portion étant ajoutée toutes les 15 minutes, puis on continue à agiter la suspension jaune pendant une nuit à la température ordinaire, la suspension étant alors devenue incolore.On lui ajoute une nouvelle quantité (150 ml) de solution de diazométhane, soit 0,075 mole de diazométhane, à 10 C et par portions de 25 ml, chaque portion étant ajoutée toutes les 60 minutes. Après la dernière addition, la couleur jaune du diazométhane ne disparate plus,ce qui indique que la méthylation est terminée. On sépare alors la matière insoluble par filtration, on la lave avec deux fois 10 ml d'éther, on évapore à siccité le filtrat auquel on a ajouté l'éther de lavage, sur un bainmarie à 500C et sous une pression de 20 mm de mercure puis on dissout la matière restante cristallisée, qui représente 12,5 g, dans 100 mol d'acétone à 50 C, on filtre la solution chaude et on laisse reposer le filtrat pendant une nuit à 100C. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec deux fois 10 ml d'acétone froide et ils sont séchés à 500C sous une pression de 0,1 mm de mercure.On obtient ainsi 3,14 g du composé cherché, soit un rendement de 20 %, sous la forme d'aiguilles blanches volumineuses qui fondent à 205-2070C. Une recristallisation dans de l'acétone donne un produit analytiquement pur qui fond à 209-2100C en se décomposant. Analyse de ce produit : Valeurs trouvées C 53,4 H 4,1 Cl 15,7 N 12,4 % Valeurs calculées pour la formule -, C10H9ClN202 (224,6) C 53,5 H 4,0 Cl 15,8 N 12,5 %. EXEMPLE 2 ?-chl o ro -2-mé thoxy-4-hydroxy-5-phényl-4 , 5-dihydro-3H 1,4-benzodiazépiné. On met 1,68 g du produit de l'exemple 1, soit 0,00750 mole, en suspension dans un mélange de 60 ml d'éther sec et de 25 ml de tétrahydrofuranne sec, on chauffe la suspension à 350C tout en agitant puis on lui ajoute goutte à goutte, à 350C environ et en 50 minutes, une solution de bromure de phényl-magnésium qui a été préparée avec 0,300 g de magnésium (0,0124 mole) et 1,88 g de bromobenzène (0,0120 mole) dans 30 ml d'éther. On maintient à 40 C pendant 35 minutes la solution orange formée puis on la refroidit à OOC et on la traite de la manière habituelle.Une cristallisation du produit de réaction dans du -benzene puis dans du cyclohexane donne 1,57 g du produit cherché,soit un rendement de 70 %, sous forme de cristaux blancs qui fondent à 146-1470C. Analyse de ce produit Valeurs trouvées : C 63,2 H 5,1 Cl 12,1 est N 9,3 OCH3 10,3 % Valeurs calculées pour la for- C 63,5 H 5,0 Cl 11,7 % mule C16H15ClN202 (302,a) N 9,3 OCH3 10,2 %. ESTE 3 7-chloro-2-méthoxy-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine. On dissout à 200C 6,2 'g, soit 0,0205 mole, du produit de l'exemple 2 dans un mélange de 60 ml d'acétate d'isobutyle et de 6 ml de 1,4-diméthyl-pipérazine, on agite la solution pendant 5 minutes à 250C puis on lui ajoute 4,85 ml , soit 0,0456 mole, d'isocyanate de phényle et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. Le dégagement de gaz carbonique commence aux environs de 4000 et il starreXte au début du reflux .On refroidit ensuite à 25 C la suspension jaune formée, on lui ajoute 100 ml de chlorure de méthylène, tout en agitant, on sépare par filtration les cristaux blancs formés, on les lave avec deux fois 30 ml de chlorure de méthylène et on les sèche à 60 C, ce qui donne 4,0 g de carbanilide (92 %), point de fusion 24300. On évapore à siccité sous pression réduite, sur un bain-marie à 700C, le filtrat auquel on a ajouté les liquides de lavage puis on ajoute 100 ml de cyclohexane bouillant à la matière restante brun jaunatre, ce qui dissous la majeure partie de cette matière, on laisse reposer le mélange pendant une nuit à la température de 5 C et on sépare la matière huileuse insoluble de la solution par décantation. On évapore ensuite la solution dans le cyclohexane à siccité sous pression réduite, sur un bain-marie à 90 C, ce qui laisse 6,45 g d'une subsbance jaune clair très visqueuse, que l'on distille sur un bain d'huile à 178-182 C . On obtient ainsi 5,29 g du produit recherché, soit un rendement de 91 %, point dMbullition 162-1650C sous 0,3 mm de mercure. Analyse de ce produit Valeurs trouvées C 67,3 H 4,7 Cl 12,1 % N 9,8 OCH3 10,7 ,0 Valeurs calculées pour la C 67,5 H 4,6 Cl 12,5 % formule C16H13C1N20 (284,7) N 9,9 OCH3 10,8 % On a préparé d'une manière analogue la 7-nitro-2méthoxy-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine, point d'ébullition 165-1750C sous 0,3 mm de mercure. REVENDICATIONS 1.- Les 1,4-benzodazépines qui sont représentées par la formule générale dans laquelle le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkylique ou alcoxy inférieur ou un groupe nitro et le symbole R2 un radical alkylique inférieur. 2.- lies 1,4-benzodiazépines qui sont représentées par la formule générale dans laquelle les symboles R1 et R2ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 3.- lies 1,4-benzodiazépines selon la revendication 1 ou 2, dans lesquelles R1 est un atome de chlore occupant la position 7 et R2 un radical méthylique. 4.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on déshydrate le composé correspondant de formule générale II. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que lten utilise l'isocyanate de phényle comme agent déshydratant. 6.- Un procédé da préparation des composés selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale avec un composé R2N2 puis on fait réagir le produit ainsi formé, de formule générale avec le phényl-lithium ou avec le bromure de phényl-magnésium, et on hydrolyse le produit de cette réaction. 7.- Médicament ayant notamment une action sédative et tranquillisante, caractérisé par le fait qu'il contient comme matière active une 1,4-benzodiazépine selon la revendication 1, en particulier la 7-chloro-2-méthox;y- 5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépine ou la 7-nitro-2-méthoxy 5-phényl-3-1 ,4-benzodiazépine.