Brevet FR2092131A1 — publié le 19720121

La présente invention concerne des 1,4-bioxydes de. quinoxa-line--2-carboxamides-3-substitués et des 1,4-bioxydes de quinoxa-line-2-carboxamides-N-substitués, 3-substitués,nouveaux, qui sont utiles comme agents antibactériens pour lutter contre divers 5 micro-organismes pathogènes et aussi comme agents qui favorisent la croissance des animaux. De nombreux dérivés-des 1, Dans le brevet belge ri° 697.976, accordé le 3 Novembre 1967, on décrit plusieurs dérivés N-substitués de 1,4-bioxydes de 3-méthyl-quinoxaline-2-carboxamides, dans lesquels le substituant en N est un groupe phényle, phényle substitué, dodécyle, ou éthyle. 30 On décrit également des amides cycliques, par exemple le pyrrolidide et le pipéridide. On indique que ces composés sont utiles comme produits intermédiaires pour la préparation d'agents de protection de la végétation et d'agents pharmaceutiques. Les brevets belges n° 721.724; 721.725; 721.726; et 721.728, publiés 35 le 2 Avril 1969, décrivent des dérivés 1,4-bioxydes de 3-méthyl- et 3-(méthyl substitué)quinoxaline-2-carboxamides, dans lesquels le substituant en position 3 est un groupe chloro, bromo, acyloxy, acylthio ou isothio-Urç>n4JHji,en qualité d'agents antibactériens. 40 On a maintenant découvert qu'une série de 1,4-bioxydes de 71 15184 2 2092131 quinoxaline-2-carboxamides 3-substitués constituent des agents anti-bactériens - efficaces. Ces composés répondent à la formule O î -N \ CH2Y X — C-N-R, R~ N" " .. * ° " " 10 0 dans laquelle X représente un substituant ©n position 6' ou 7 et est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux méthyle, méthoxy, chloro, fluoro, bromo et trifluorométhyle; 15 Y est choisi dans le groupe comprenant les radicaux (alcoyl in férieur )thio^a 1 coy 1 inférieur) suifinyle et (alcoyl inférieur)-suifonyle; est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieur; 20 R2 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieur et alcoyle inférieur, substitués dans lesquels le substituant est choisi parmi : (a) les radicaux amino, mono(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 25 N-(alcoyl inférieur)pipérazino, H-hydroxy(alcoyl.inférieur)-pipérazino, N-(alcanoyl inférieur)pipérazino, N-carbo(alcoxy inférieur)pipérazino, pyrrolo, pipérazino et imidazolidino. (b) les radicaux hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy, carbo (alcoxy inférieur), carbamyle, mono (alcoyl inférieur)- 30 carbamyle, di(alcoyl inférieur)carbamyle,(alcanoyl inférieur)oxy, (alcanoyl inférieur) amino ; et R^ et R2, considérés conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, sont choisis parmi les radicaux pyrrolo, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, 35 N-^lcoyl inférieur)pipérazino, N-hydroxy(alcoyl inférieur)-pipérazino, N-(alcanoyl inférieur)pipérazino et N-carbc> (alcoxy inférieur)pipérazino; . . et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquôment acceptables des composés, dans lesquels .R^ est un radical 40 alcoyle inférieur substitué, où - le, substituant .est choisi 71 15184 2092131 dans le groupe (a). Les expressions alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, (alcanoyl infêrieur)oxy et alcanoyle inférieur désignent les groupes alcoyle, alcoxy, alcanoyloxy et alcanoyle qui con-5 tiennent de 1 à 4 atomes de carbone, car ils sont préparés commodément à partir de matières premières abondamment dis-ponibles. Les composés selon l'invention sont des agents antibactériens à large spectre efficaces in vitro. Cette activité à 10 large spectre s'oppose à l'activité Grain-négative que présentent les 1,4-bioxydes de quinoxçline couramment disponibles. De plus, comme on l'a indiqué plus haut, les composés dont il est question ici sont des agents efficaces pour favoriser la croissance des animaux, en particulier des porcs et de 15 la volaille. Le& substituants sur la partie benzénique condensas des composés 1,4-bioxydes de quinoxaline-2-carboxamide 3-substitués peuvent varier, entre de larges limites. par exemple au moins l'un des substituants suivants peut être présent : hydrogène,radical 20 alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, di(alcoyl inférieur)amino, amino, carboxy, carbamyle, carbo(alcoxy inférieur) ,(alcoyJ inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)sulfoxy,(alcanoyl inférieur)suifonyle,sulfonamido, et N,N-di(alcoyl inférieur)sulfonamido. Les positions préférées 25 sur le noyau benzénique condensé sont les positions 6 et 7. Il est particulièrement intéressant de disposer dans ces positions au moins l'un des substituants suivants : hydrogène, méthyle, chloro, fluoro et méthoxy. Un substituant unique, c'est-à-dire un substituant en position 6 ou 7, est en général préféré à un 30 dérivé dîsubstitué sur les positions 6 et 7 pour des raisons d'économie des réactifs utilisés. Les substituants préférés, pour des raisons d'économie et/ou de leur action favorable sur l'activité du produit, sont l'hydrogène, et les groupes chloro et fluoro. Les groupes nitro, hydroxy et mercapto ne sont 35 pas des substituants recommandés car ils ;• réagissent difficilement dans le procédé préféré de préparation de ces composés nouveaux et/ou forment : des produits indési rables, et donnent- des rendements médiocres. Parmi les divers composés qui font l'objet de l'invention, 40 on considère comme tout à fait remarquables, 71 15184 4 2092131 activité remarquable sur un large spectre et aussi de leur activité importante de promotion de la croissance des animaux, en particulier des porcs, les composés de formule I dans laquelle Y représente un radical (alcoyl inférieur)suifonyle»et X représente 5 l'hydrogène ou un groupe chloro, et R^ et R2 représentent l'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur. En plus, des composés analogues dans lesquels l'un des groupes sur la partie amide est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, dans lequel le substituant est choisi parmi 10 les groupes alcoyle inférieur, amino, mono- et di(alcoyl inférieur)-amino, carboxy, carbo(alcoxy inférieur), hydroxy, carbamyle et trifluorométhyle, sont également efficaces comme agents antibactériens et comme agents qui favorisent la croissance des animaux. On préparé des composés de ce genre à partir des 15 1,4-bioxydes de N-phényl (ou phényl substitué)-3-méthylquinoxa-line-2-carboxamides de la même façon que les produits qui sont englobés par la formule ci-dessus. On prépare les composés selon l'invention, dans lesquels X ' représente un radical(alcoyl inférieur)thio,à partir des 20 composés méthyle correspondants par une série de réactions qui comprennent : (1) la bromation (ou la chloration) pour produire le dérivé bromo(ou chloro)- méthylique correspondant; (2) la conversion du dérivé bromo (ou chloro)- méthylique en composé, méthylique de triméthylammonium correspondant; et (3) le rempla-25 cernent du groupe triméthylammonium pax un groupe £lcoyl inférieur)-thio. on oxyde ensuite les 1,4-bioxydes de3-(alcoyl inférieur)- thiométhyl-quinoxaline-2-carboxamide pour obtenir les composés correspondants qui sont les composés 3-^lcoyl inférieur) sulfi-nyliques et 3-(alcoyl inférieur)sulfonyliques. 30 On prépare facilement les précurseurs des 1,4-bioxydes de 3-méthylquinoxaline-2-carboxamide par le procédé décrit dans le brevet belge n° 721.724 publié le 2 Avril 1969, et par d'autres procédés qui sont décrits plus loin. On convertit alors ces bioxydes en dérivés bromo (ou chloro) méthyliques comme le 35 décrit le brevet belge n° 721.726 publié le 2 Avril 1969. On prépare commodément les réactifs que sont les 1,4-bioxydes de 3-méthylquinoxaline-2-carboxamide en faisant réagir le benzofuroxanne approprié avec le réactif contenant le qroupe amino désiré, par exemple HNR-jR2, dans 40 lequel et R2 sont tels que définis ci-dessus, et un dicétêne 71 15184 5 2092131 (dimèrede cétène) en des proportions au moins équimolaires. Dans ce procédé qui est le procédé préféré, on utilise unexcès de réactif aminé par la réaction avec le benzofuroxanne se déroule plus facilement en présence d'un catalyseur basique. Aux fins du 5 présent procédé, un excès du réactif aminé, qui est fréquemment celui des réactifs qui est le plus abondamment disponible et le moins coûteux, joue avantageusement le rôle de catalyseur. La quantité d'aminé en excès utilisée n'est pas critique, il est cependant avantageux d'utiliser jusqu'à 50% 10 d'excès molaire de 1'aminé par rapport au dicétène ou au benzofuroxanne utilisés afin d'assurer une réaction complète plus une quantité suffisante de base pour jouer le rôle de catalyseur. Il semble que l'utilisation d'un excès plus important d'aminé n'a aucune utilité réelle. En variante, on peut 15 utiliser une base séparée qui ne participe pas à la réaction exceptée en qualité de catalyseur, pour remplacer le réactif aminé. Cette base séparée peut être une aminé tertiaire, l'ammoniac, l'alcoolate d'un métal alcalin, l'hydroxyde d'un , métal alcalin ou alcalino-terreux ou un hydrure métallique. 20 Parmi les bases de ce genre on citera le l,5-diazabicyclo^,3,07-5-nonène, la triéthylamine, la 1,2-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydropyri-midine, le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'hydroxyde alcoolique de potassium et l'hydrure de sodium. Dans de tels cas, comme on l'a déjà dit, le réactif aminé est utilisé 25 dans des proportions approximativement équimolaires par rapport au dicétène ou au benzofuroxanne. On utilise normalement la base séparée à raison de jusqu'à une demie mole par mole de dicétène ou de benzofuroxanne. L'utilisation d'une proportion plus importante de base ajoutée ne semble apporter aucun avantage. On peut 30 l'ajouter au mélange de réaction avant, pendant ou après l'introduction du réactif aminé ou pendant l'introduction du réactif benzofuroxanne. On effectue en général la réaction dans un système solvant convenable, c'est-à-dire dans un solvant inerte vis-à-vis de la 35 réaction ou dans un mélange de tels solvants, qui sert à dissoudre au moins les réactifs et qui ne donne pas de': réactions fâcheuses avec les réactifs ou les produits. Les solvant,s appropriés sont des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dioxarme, le tétrahydrofuranne, les éthers 40 diméthyliques de 1* éthylène-glycol et du diéthylène-glycol; les 71 15184 6 2092131 alcools, en particulier les alcools ayant un faible poids moléculaire et contenant jusqu'à quatre atomes de carbone; le N,N-diméthylformamide, le benzène, le toluène, le xylène, l'acétonitrile, les hydrocarbures halogénés comme le chloro-5 forme, le chlorure de méthylène et divers mélanges de ces solvants. On exécute normalement la réaction dans un intervalle de températures d'environ 0°C à 100°C. On peut utiliser des températures plus élevées mais il ne semble en découler aucun 10 avantage et, dans certains cas, ces températures peuvent ijiême provoquer une décomposition. Comme on doit s'y attendre, la durée de la réaction dépend des réactifs et de la température utilisés. Pour une série donnée de réactifs, plus la température cfe réaction est élevée, plus la durée de la réaction est brève; 15 au contraire, plus la température de la réaction est faible, plus longue est la durée de la réaction. L'ordre d'introduction des réactifs n'est pas critique pour donner des résultats efficaces par ce procédé, on peut effectuer cette réaction en introduisant simultanément ou 20 progressivement les divers réactifs, y compris l'excès d'aminé ou la base séparée jouant le rôle de catalyseur. D'un point de vue pratique, pour obtenir le rendement maximum en 1,4-bioxyde de 3-méthylquinoxaline-2-carboxamide désiré, on a intérêt à faire réagir le dicétène et le réactif 25 contenant 1'aminé ensemble dans un système solvant convenable pendant une brève période, avant d'introduire le benzofuroxanne. Un procédé préféré consiste à introduire une solution de 1'aminé appropriée dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction dans une solution au moins équimolaire de dicétène dans le même 30 solvant inerte ou dans un autre solvant également inerte vis-à-vis de la réaction, ce solvant devant être miscible avec le solvant de 1'aminé à une température comprise entre environ 0°C et 30°C. Tout de suite après, on traite le mélange avec le catalyseur et le benzofuroxanne (réactif) en dissolvant le réactif mentionné 35 en dernier lieu dans le mélange de réaction de 1 'aminé et du dicétène. La température de ce stade de la réaction n'est pas critique et peut aller jusqu'à 100°C environ.Dans la plupart des cas on maintient la température dèce stade au-dessous d'environ 60°C et, fréquemment, on la maintient aux alentours de la température 40 ambiante pendant des durées pouvant aller jusqu'à 24 heures. 71 15184 7 2092131 Un procédé commode consiste à laisser au repos le mélange de réaction à la température ambiante pendant plusieurs heures, c'est-à-dire pendant une nuit. Dans un procédé du môme type, on fait réagir le benzofu-5 roxanne approprié (réactif) avec une énamine préformée du réactif p-cétoamide, par exemple le dérivé morpholino ou pyrrolidino de 1'acétoacétamide, selon la technique décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n°3.3 98.141. Un résumé de la préparation des énamines est donné par Szmuskovicz, 10 "Advances in Organic Chemistry", 4, 1-113, Interscience Publis-hers, New York (1963) . Le plus commodément on prépare les réactifs énamines en faisant réagir une cétone avec une aminé secondaire. On peut également utiliser des aminés primaires pour former des énamines, comme le comprendront aisément les hommes 15 de 1'art. Les /s-cétoamides qui servent de réactifs pour le procédé utilisant l.1 énamine préformée, ne sont pas faciles à obtenir excepté par la réaction du dicétène avec l'aminé appropriée. En raison de leurs disponibilité limitée et de leur mode de. 20 préparation en qualité de produits intermédiaires pour le procédé préféré qui vient d'être décrit, un tel mode opératoire ne présente que peu d'intérêt d'un point de vue économique. Un autre procédé encore consiste à mettre en réaction un ester du 1,4-bioxyde de l'acide 3-méthyl-2-quinoxalinecarboxylique, 25 c'est-à-dire l'ester éthylique, avec le réactif aminé approprié (NHRjRj)t par exemple l'une des aminés indiquées plus haut, dans un solvant convenable. Pour effectuer cette réaction, on mélange l'ester avec le réactif aminé dans un solvant tel que le méthanol à une température comprise entre environ 20°C et 30 à peu près la température de reflux du solvant, pendant une . durée allant d'environ 1 heure à plusieurs jours. Bien entendu, la durée de réaction dépend de la température pour chaque système donné. De préférence, on mélange les réactifs dans un rapport molaire de 1:1, bien que des excès de l'un ou de l'autre 35 réactif puissent être utilisés.On isole les produits comme on va le décrire. Un autre procédé consiste à acyler le réactif contenant * l'aminé appropriée en utilisant, comme agent d'acylâtion, le produit d'un 1,4-bioxyde de l'acide 3-méthylquinoxaline-2- carbo- 40 xylique et d'un carbodiimide, par exemple le 71 15184 8 2092131 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, ou le. N,N*-carbonyldiimidazole. On effectue la réaction à peu près à la température ambiante et pour cela on fait d'abord réagir le réactif acide avec le carbodiimide dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction 5 tel que les solvants non hydroxyliques énumérés plus haut; On fait alors réagir l'acide carboxylique "activé" avec le réactif aminé et on récupère le produit par des procédés connus. Ce procédé n'est pas recommandé pour l'utilisation avec des alcanolamines afin d'éviter l'acylation sur le 10 groupe hydroxy de 1'alcanolamine. On prépare le 1,4-bioxyde de l'acide 3-méthylquinoxaline-2-carboxylique et ses esters par la technique décrite dans l'ouvrage de Landquist et autres, J.Chem.Soc., 2052-58 (1956) ou par réaction dù benzofuroxanne approprié avec un ester de l'acéto-15 acétate en présence d'une base comme décrit par Issidorides et autres, J. Org. Chem. 31, 4067-68 (1966). Ce. dernier procédé permet d'obtenir un ester du 1,4-bioxyde de l'acide 3-méthyl-quinoxaline-2-carboxylique que l'on hydrolyse/^ar1 Ils procédés connus pour obtenir l'acide. 20 Les procédé décrite ci-dessus qui utilisent un benzofuroxanne comme réactif, produisent à la fois les isomères 6 et 7 des composés selon l'invention, dans lesquels X est autre que l'hydrogène par suite de l'existence d'un équilibre dynamique tautomère dans le benzofuroxanne X-substitué. Les isomères, qui sont en réalité un mélange d'isomères, sont récupérés par 25 des procédés bien connus des hommes de l'art. Dans de nombreuses préparations, qui sont décrites dans le présent mémoire, une matière solide, fréquemment cristalline se sépare du mélange de réaction. Cette matière solide semble consister principalement en l'un des isomères, lequel isomère peut être purifié par une 30 recristallisation répétée dans un solvant convenable jusqu'à un point de fusion constant. L'autre isomère, c'est-à-dire celui qui est présent en des proportions plus petites dans la matière solide, constitue le produit principal dans la liqueur 35 mère. On peut le récupérer de cette liqueur par des procédés connus des hommes de l'art, par exemple par 1'évaporation de la liqueur mère et par des cristallisations répétées du résidu en un produit ayant un point de fusion constant . En variante, on peut extraire le mélange de réaction avec un solvant 40 convenable, avant ou après 1*évaporation à siccité et on peut 71 15184 9 2092131 alors soumettre à un supplément de purification la matière extraite qui contient les deux isomères, par recristallisation. On n'a pas terminé .l'identification des isomères. Cependant, les deux isomères d'un composé donné possèdent le même type 5 d'activité, par exemple comme promoteursdela croissance des animaux ou comme agents antibactériens, à un degré notable. On prépare facilement les réactifs que sont les 1,4-bioxydes de 3-bromo(ou chloro)méthylquinoxaline-2-carboxamide par une halogénation directe du 1,4-bioxyde de 3-méthylquinoxaline-2-10 carboxamide correspondant. I»e brome ou le chlore moléculaire sont des agents d'un usage particulièrement commode. Un procédé consiste à mélanger un à deux proportions molaires du 1,4-bioxyde de 3-méthylquinoxaline-2-carboxamide et d'un agent d ' haiogéna-tion dans le chloroforme ou dans un autre solvant chloré tel 15 que le chlorure de méthylène., le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène. On peut également utiliser des solvants tels que l'acide formique et 1'acide acétique. On effectue la réaction sur un intervalle de températures compris entre environ 20°C et 120°C et, plus avantageusement, environ 60°C à lOO°C, 20 pendant des durées allant d'environ une à environ quatre heures. On prépare ensuite les dérivés de triméthylammonium en traitant le 1,4-bioxyde de 3-bromo(ou chloro)méthylquinoxaline-2-carboxamide approprié avec de la triméthylamine. On effectue la réaction dans un diluant ou solvant convenable, comme le 25 N,N-diméthylformamide, l'éthanol, le benzène, le xylène, lè chloroforme, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre environ 20°C et environ 100°C et,de préférence, entre 20°C environ et 60°C environ.Ors fait barboter la triméthylamine dans un mélange agité du diluant et du 1,4-bioxyde 3-bromo(ou 30 chloro)méthylquinoxaline-2-carboxamide approprié jusqu'à saturation du mélange. On agite la réaction exothermique pendant une durée allant d'environ 30 minutes à quatre heures et on récupère le produit par filtration ou évaporation du diluant. On effectue le remplacement du groupe triméthylammonium 35 par un groupe (alcoyl inférieur) thio, en faisant réagir 1'(alcoyl inférieur)mercaptan approprié avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium. On introduit ensuite un solvant organique tel que le chloroforme, puis le 1,4-bioxyde du bromure (ou chlorure) de^/3-(2-carboxamido)quinoxalinyl7méthyl) 40 triméthylammonium. On agite soigneusement le mélange pendant 71 15184 10 2092131 une durée d'environ une à quatre heures, on sépare la phase solvant organique et on récupère le 1,4-bioxyde de 3-^alcoyl inférieur) thiométhylquinoxaline-2-carboxamide par élimination du solvant. 5 Les 1,4-bioxydes de 3-^lcoyl inférieur) thiométhyIquinoxaline- 2-carboxamides, outre leur utilisation comme agents antibactériens, sont des produits intermédiaires pour la production^des 1,4-bioxydes de 34alcoyl inférieur) sulfinylméthyl- et 3-(alcoyl/'sulfonylméthyl-quinoxaline-2-carboxamides par oxydation avec du peroxyde 10 d'hydrogène ou un peracide organique tel que l'acide peracétique, perphtalique, perbenzoîque ou m-chlorobenzoîque. Le peracide mentionné en dernier lieu est particulièrement efficace car il est facile d'éliminer le sous-produit qu 'est l'acide m-chlorobenzoîque. On effectue la réaction dans un solvant 15 tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène à une température d'environ 0°C à environ 30°C jusqu'à la consommation d'un ou de deux équivalents (selon qu'on cherche à obtenir le dérivé sulfinylique ou le dérivé sulfonylique) de l'agent oxydant. Quand on produit un dérivé sulfinylique, il est avantageux 20 d'utiliser des proportions équimolaires de réactifs afin d'éviter ou de réduire au minimum toute nouvelle oxydation. On peut utiliser et on utilise en général un excès (5 à 10 pour cent) de l'agent oxydant lorsqu'on cherche à préparer le dérivé sulfonylique. 25 Pour préparer les sels d'addition avec des acides des composés décrits, qui contiennent des groupes basiques, on utilise des procédés bien connus des hommes de l'art. Un procédé commode consiste à dissoudre la base libre dans un solvant convenable, par exemple l'acétone, l'eau,un alcool 30 aliphatique inférieur (éthanol, isopropanol) contenant l'acide désiré ou auquel l'acide désiré est ultérieurement ajouté. On récupère les sels par filtration, précipitation avec un non solvant, évaporation du solvant ou, lorsqu'il s'agit d'une solution aqueuse, par lyophilisation. De cette façon, 35 on peut préparer le sulfate, le nitrate, le phosphate, l'acétate, le propionate, le butyrate, le citrate, le gluconate, le benzoate, le pamoate, l'amsonate, le tartrate, le 3-hydroxy-2-naphtoate et le sulfosalicylate et d'autres sels. Les produits selon 1' invention sont remarquablement 40 efficaces pour traiter une grande variété de micro-organismes 71 15184 11 2092131 pathogènes et sont, de ce fait, utiles comme agents antimicrobiens industriels, par exemple pour le traitement de l'eau, la lutte contre les boues, la protection des peintures et la protection du bois, ainsi que pour des 5 applications locales en qualité de désinfectants. Pour l'utilisation in vitro, par exemple pour une application locale, il est fréquemment commode de combiner le produit choisi avec un véhicule pharmaeeutiquement acceptable, tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De 10 même on peut dissoudre ou disperser les produits dans des véhicules liquides ou solvants tels que l'eau, l'alcool, les glycols ou leurs mélanges ou d'autres milieux inertes pharmaeeutiquement acceptables, c'est-à-dire des milieux qui n'ont pas d'effet fâcheux sur l'ingrédient actif. 15 Dans un tel but, il est en général recommandé d'utiliser des concentrations d* ingrédients actifs comprises entre environ 0,01 pour cent et environ 10 pour cent en poids par rapport à la composition totale. Contrairement à l'activité usuelle Gram--négative des di-N-20 oxydes de quinoxaline, les composés dont il est question dans la présente description possèdent un large spectre d'activité, c'est-à-dire qu'ils sont actifs aussi bien contre les bactéries Gram-négatives que les bactéries Gram-positives, telles que Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli, 25 Pasteurella multocida et Shigella sonnei. Lorsqu'ils sont utilisés in vivo dans ces buts, ces nouveaux composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, par exemple en injection sous-cutanée ou intramusculaire, à une dose pcsologique d'environ 1 mg/kg à environ 30 100 mg/kg de poids corporel. Les véhicules pour injection parentérale peuvent être soit aqueux comme l'eau, une solution saline isotonique, une solution de dextrose isotonique, nnp solution de Ringer,ou bien non aqueux comme des huiles grasses d'origine végétale (huile de graine de coton, d'arachide, de 35 maïs, de sésame), le diméthylsuifoxyde et d'autres véhicules non aqueux qui n'interféreront pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbitol). En outre, on peut préparer avantageusement des 40 compositions appropriées à la préparation extemporanée de solutions 71 15184 12 2092131 avant administration. Ces compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple, propylène glycol, carbonate de diéthyle, glycérol, sorbitol, etc...; des agents tampons, 11hyaluronidase, des anesthésiques locaux et des sels minéraux 5 pour donner les propriétés pharmacologiques souhaitées. Ces composés peuvent être également associés à divers porteurs inertes pharmaeeutiquement acceptables comprenant les diluants solides, les véhicules aqueux, les solvants organiques non toxiques,sous forme de cachets, de comprimés, de pastilles, ÎO de dragées, de mélanges secs, de suspensions, de solutions, d'élixirs et de solutions ou de suspensions pareritérales. En général-, on utilise les composés sous des formes posologiques diverses à des concentrations allant d'environ 0,5 pour cent à environ 90 pour cent en poids de la composition totale. 15 D'autres méthodes comprennent le mélangeage à l'alimentation animale, la préparation de concentrés et de suppléments alimentaires et de solutions ou de suspensions diluées, par exemple une solution à 0,1 pour cent destinée à servir de breuvage. 20 L'addition d1 une faible concentration d1 un ou de plusieurs des 1,4-bioxydes de quinoxaline-2-carboxamide 3-sbustitués décrits ici au régime alimentaire d'animaux en bonne santé, ruminants et non ruminants, de telle manière que ces animaux reçoivent les produits pendant une durée prolongée, à une 25 concentration d'environ 1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, spécialement sur une majeure partie de leur période de croissance active, résulte en une accélération de la vitesse de croissêmce et améliore le rendement alimentaire (nombre de kilos d'aliment nécessaire pour produire un gain 30 de poids d'un kilo). Dans ces deux catégories d'animaux se trouvent la volaille (poules, canards, dindons), le bétail, les moutons, les chiens, les chats, les porcs, les rats, les souris, les chevaux, des chèvres, les mulets, les lapins, les visons, etc. Les effets bénéfiques en vitesse de croissance 35 et en rendement alimentaire sont supérieurs à ce que l'on obtient normalement avec des régimes nutritifs complets contenant tous les éléments nutritifs, les vitamines, les minéraux, et les autres facteurs connus pour Être nécessaires à la croissance saine maximale de ces animaux. Les animaux atteignent 40 ainsi la taille où on les met sur le marché plus tôt et avec 71 15184 13 2092131 moins de nourriture. On a trouvé que les compositions alimentaires décrites ici étaient particulièrement intéressantes ét remarquables dans le cas des porcs. Dans certains cas le degré de réponse 5 peut varier eu égard au sexe des animaux. Naturellement, les produits peuvent être administrés dans un constituant de la nourriture ou bien peuvent être mélangés uniformément dans 1'ensemble d'une nourriture mixte ; sinon comme il a été indiqué précédemment, ils peuvent être administrés en une quantité 10 équivalente dans la ration d'eau de l'animal, il faut noter qu'une variété de composants alimentaires peuvent être utilisés dans les aliments équilibrés du point de vue nutritionnel. On peut préparer l'une ou l'autre des compositions alimentaires pour animaux de manière à ce qu'elle comprenne l'équilibre 15 nutritionnel usuel d'énergie, de protéines, de minéraux et de vitamines conjointement avec un ou plusieurs des di-N-oxydes de quinoxaline décrits précédemment. Certains des divers constituants sont couramment des grains tels que des grains broyés et des sous-produits de grains; des substances protéiques 20 animales telles que des sous-produits de viande et de poisson; des mélanges vitaminés, par exemple mélanges de vitamines A et D, des suppléments de riboflavine et d'autres complexes de vitamines B; et de la farine d'os, du calcaire et d'autres composés minéraux tous destinés à fournir les éléments minéraux. 25 Les proportions relatives des présents composés dans les aliments et les concentrés alimentaires peuvent varier quelque peu selon le composé, l'aliment avec lequel ils sont utilisés et l'animal qui consomme celui-ci. Ces substances sont associées avantageusement avec des porteurs comestibles dans des proportions 30 relatives telles qu'elles donnent des pré-mélanges ou des concentrés qui peuvent être facilement mélangés à des aliments normalisés équilibrés du point de vue nutritionnel ou qui peuvent être utilisés eux-mêmes comme produits d'addition à des aliments normaux. 35 Dans la préparation de concentrés on peut utiliser une grande variété de porteurs tels que farine huileuse de graine de soja, farine de gluten de maïs, farine huileuse de graine de coton, farine de graine de tournesol, farine huileuse de graine de lin, farine de maïs, calcaire et farine d'épi de maïs 40 pour faciliter la répartition uniforme des substance actives 71 15184 2092131 dans l'aliment fini avec lequel le concentré est mélangé. Si on le désire, on peut enduire la surface du concentré avec diverses matières protéiniques ou des cires comestibles telles que zéine, gélatine, cire microcristalline, etc..., pour constituer un 5 film protecteur qui se fixe dans les ingrédients actifs. Les proportions de la préparation de médicament dans ces concentrés peuvent varier largement étant donné que l'on peut ajuster la quantité de substances actives dans l'aliment fini en mélangeant la proportion appropriée de concentré avec l'aliment 10 pour obtenir l'apport de supplément désiré. Dans la préparation de concentrés fortement actifs, c'est-à-dire de pré-mélanges, appropriés pour être mélangés par les fabricants d'aliments pour produire des aliments finis ou des concentrés d'activité plus faible, la teneur en médicament peut varier d'environ 15 O,2 g à lOO g par kilo de concentré. Les concentrés fortement actifs peuvent être mélangés par le fabricant d'aliments avec des porteurs protéiniques tels que la farine huileuse de graine de soja, pour donner des suppléments concentrés qui conviennent pour l'alimentation directe des animaux. La proportion du 20 médicament dans ces suppléments peut varier d'environ 0,2 à 20 g par kilo de supplément. On obtient un concentré particulièrement utile en mélangeant 4 g de médicament avec 1 kg de calcaire ou 1 kg de mélange calcaire-farine huileuse de graîne de soja.(1:1). On peut ajouter aux concentrés dans les circons-25 tances appropriées d'autres suppléments diététiques tels que des vitamines, des minéraux, etc. On peut également ajouter les concentrés aux aliments des animaux pour obtenir un aliment fini équilibré du point de vue nutritionnel, contenant d'environ 5 à environ 125 g des composés 30 décrits ici par tonne d'aliment fini . Dans le cas des ruminants, l'aliment fini doit contenir des protéines, des matières grasses, des fibres, des glucides, des vitamines et des minéraux, chacun en quantité suffisante pour répondre aux exigences nutritionnelles de l'enimal auquel l'aliment est destiné. La plupart de ces 35 substances sont présentes dans les matières alimentaires naturelles telles que farine ou foin de luzerne, maïs craquelé, avoine entière, farine huileuse de graine de soja, maïs ensilé, épis de maïs broyés,son d'avoine et mélasses séchées. On ajoute fréquemment de la farine d'os, du calcaire, un sel iodé et des minéraux traces 40 pour apporter les minéraux nécessaires et de l'urée pour apporter 71 15184 15 2092131 de l'azote supplémentaire. Comme il est bien connu de l'homme de l'art, les types de régimes sont extrêmement variables selon les buts, les types d'opération d'alimentation, l'espèce, etc. Des régimes spécifiques 5 à divers besoins sont énumérés par Morrison dans l'Appendice de "Feeds and Feeding", the Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1959. Dans le cas d'animaux non ruminants comme les potes, un aliment approprié peut contenir d'environ 50 à 80 pour cent de graxnes, 3 à 10 pour cent de protéines animales, 5 à 30 pour 10 cent de protéines végétales, 2 à 4 pour cent de minéraux, conjointement avec les sources vitaminées supplémentaires. Les exemples suivants ne sont donnés que pour le besoin de l'illustration. EXEMPLE I 15 1,4-Bioxyde de 3-méthylthiométhylquinoxaline-2-carboxamide On agite à la température ambiante un mélange de 1,4-bioxyde de 3-bromo .iéthylquinoxaline-2-carboxamide (2,64 g) et de NjN-diméthylformamide (15 ml) et on y fait barboter du gaz triméthylamine pendant une demi-heure, il se forme une solution 20 limpide dans les cinq minutes qui suivent l'introduction de la triméthylamine. On ajoute de l'hydroxyde de potassium aqueux (15 ml de solution IN), ensuite on fait barboter du méthyl-mercaptan en excès à travers la solution pendant 20 minutes. On extrait le précipité volumineux qui se forme par le chloroforme 25 et on sature de nouveau le mélange réactionnel aqueux par du méthyl mercaptan et ensuite on extrait par le chloroforme. On concentre les extraits chloroforniques sous vide, on ajoute de l'hexane chaud (50 ml) pour précipiter le produit que l'on récueille par filtration (0,59 g). P.F.200,5°-20l°C. On 30 récupère encore du produit (0,16 g) en extrayant les liqueurs mères pour obtenir une huile qui se solidifie au repos. On purifie cette secconde récolte brute en la triturant avec du benzène. En répétant le mode opératoire précédent mais en utilisant 35 les réactifs appropriés au lieu du méthylmercaptan ou du 3-bromo-méthylquinoxaline-2-carboxamide on obtient les composés suivants : 71 15184 le 2092131 x o -î t; - chjsy' 0 -c-nr,r_ ii X z 10 çç y_|_ % —2 p.f. (°c) h C2H5 h h 201-202 h ch3 h ch3 197 (déc.) h C2H5 h ch3 201-202 Mélange? solvant CHCl3-éther acétone-CHCl-, CHCl^ -hexane 71 15184 17 2092131 exemple ii On répète le mode opératoire de l'Exemple I mais en utilisant les 1,4-bioxydes de 3-bromométhylquinoxaline-2-carboxamidesappropriés et les (alcoyl inférieur)mercaptans pour préparer les composés de 5 formule : 10 -chjsy' X Y* fi ?2 X Y' fi fi 15 Cl CH3 H H Br n-c3H7 h H Br ch3 H H och n-c3H? H H F ch3 H H ch3 n-C3H7 H H ch3 ch3 H H H i-C3H7 H H och3 CH3 H H H n-qjH9 H H 20 ch3 ch3 H H Cl n~C4H9 H H Cl CH3 H ch3 0ch3 n_C4H9 H H f ch H ch3 cf3 n"C4H9 H H ch3 ch3 H ch3 ch3 n-C4H9 H H och3 CH3 H ch3 Cl C2H5 H ch3 25 cf3 ch3 H ch3 f C2H5 H ch H ch3 H C2H5 ch3 C2H5 H ch3 Cl ch3 H C2H5 H n-C3H7 H ch3 f ch3 H C2H5 Br n-C3H7 H ch3 och3 ch3 H C2H5 H t-C4Hg H ch3 30 H ch3 H n-c3h7 Cl t"C4H9 H CH3 Cl ch3 H n-c3h7 f t-C4H9 H ch3 H CH3 H n"C4H9 CH3 «4=9 H CH3 Cl ch3 H n_C4H9 h C2H5 H C2H5 F ch3 H n-C4Hg Cl C2H5 H C2H5 35 cf3 ch3 H n-C4H9 h n-C3H7 H n-C3H7 H ch3 H t-C4H9 f n-C3H7 H n-C3H7 och3 ch3 H t"C4H9 H n-C4H9 H C2H5 Cl C2H5 H H Cl n-C4H9 H C2H5 F C2H5 H H 0ch3 n~C4H9 H C2H5 71 15184 -a 2092131 x Y* fi fi. x Y' fl ^2 H n-C3H7 H H Cl t-c4H9 H C2H5 Cl n-c3h7 H H CF3 t~C4H9 H C2H5 H n~C4H9 H n-C4H9 Cl n"C4H9 -CI^CI^CE^CI^Œ^- 5 Cl n-C4H9 H n-C4H9 och3 n"C4H9 -ch^ch^cil,- H n"C4H9 H sec-C4H9 Br -ci^ckljci^ci^ci^- H ch3 CH3 CH3 H CH3 -CH2CH^MH-CH2CH2- Cl ch3 CH3 CH3 F CH3 -ch2ch2 -nh-cklJci^ ■ F ch3 CH3 CH3 och3 CH3 -ci^ ci^ -nh-ck^ch^ ■ 10 och3 ch3 ch3 ch3 CF3 CH3 -ch2 ch2-nh-ch2 ch2 ■ Br ch3 ch3 ch3 Cl ch3 -ci^ci^ -nh-ci^ci^ ■ CF, 3 CH3 ch3 ch3 H n-c3H7 -ci^ci^ -nh-chjci^ ■ H ch3 C2H5 C2H5 Cl n-C3H7 -ch^cëlj—nh-ci^ci^ H ch3 n-C4Hg n-C4H9 Br n-C3H7 -ch2 ch2-nh-cï^ ch2 15 F ch3 n-C4H9 n-C4H9 H SeC_G4H9 -ch2 ch2-nh-ch2chj ch3 ch3 n-c4hg n-c4h9 F sec-C4Hg -CI^ CH^-NH-Caj CI^ • och3 CH3 n-c4hg n-c4hg H CH3 -CH»CH-CH=CH- H ch3 n-C4H9 CH3 Cl ch3 —CH=CH-CH=CH— Cl ch3 n-C4H9 CH3 F ch3 —CH=CH—CH=CH- 20 H ch3 -CH2 CE^ CH2 CH2- och3 ch3 —CH=CH-CH=CH— Cl ch3 -ch2ch2ch2ch.,- H n~c4H9 -CH=CH—CH=CH- F ch3 -CHJCHJCHJCHJ- Br n"C4H9 —CH=CH—CH=CH— 0CH3 ch3 ~C*i2 Cli^ CH2 CH2 - ck3 n-C4H9 -CH=CH-CH=CH- CF3 ch3 -CH2CH2CH2CH2- cf3 n-^ -CH=CH-CH=CH- 25 H C2H5 -ch2ch2ch2ch2- H CH3 -CI^ CH2-O-CK^C^- Cl C2H5 -CH2CH2CH2CH2- Cl ch3 -CH2CH2-0-CH2CH2- H i-C3H7 -CHgC^CHjjCHL,- F CH3 -CH-CH--0—CHLCH -2 2 2 2 F i-C3H7 -CH2CH2CH2CH2- ch3 ch3 -CE^CH^-O-CH^CIL,- h n~C4H9 -chjchgch ce^- och3 ch3 -CH2CH2-0-CH2CH2- 30 Cl n-c4h9 -CI^CH^CK^CI^- cf3 CH3 -C^CK^-O-CHjCH^— och^ n-c4h9 -CH2CH2CH2CH2- h C2H5 - CH2 CH2 -O-CH^Cî^- . 71 15184 i9 2092131 X Y1 fl_ Y' R1 ^2 Br n-C4H9 -d^CHjC^C^- Br C2H5 -ch2 ch2-o-ch2ch2- h -ch2ch2ch2ch2- h ch3 -CH2CH2CH2CH2CH2- 5 Cl ch3 -c^chgc^ ch2 ch2 - F ch3 ~CH2 ch2 ch2 ch2 c^ - ch3 CH3 -Cï^CI^CË^CH CH2- ociis ch3 -ch2ch2ch2ch2ch2- h C2H5 -ch2ch2ch2ch2ch2- 10 F C2H5 -CH2CH2CH2CH2CH2- h n~C4H9 -ci^ce^Ci^CI^chj,- h ch3 -CI^C^-S-CH^C^- Cl ch3 -Ci^C^N (C0CH3 ) Cl CIÏ3 -ci^ch^-s-chjch^- h n~C3H7 -chljce^n (c0c3h7) chgci^- F ch3 -CH2CH2~S-CH2CH2- F n-o3H7 -cî^chjn (c0c3h? ) CH2CH2 - 15 0ch3 ch3 -ch2ch2-s-ch2ch2- och3 n-c3h? -CÏ^CIijN (C'0C3H7) CHjCKLj- H n-C4Hg -ch2ch2-s-ch2ch£- h ch3 -o^c^n (côoch3) cb^chjj- Cl -ch2ch2-s-ch2ch2- Cl ch3 -CH^C^N (COOCH3 ) CI^CH^ - Br n~C4H9 -CHgCI^-S-CHjCîLj- F CH3 -crjci^n (cooch3 ) ch^ch^- ch3 n~C4H9 -ciljchj-S-CILjCi^- oce [3 CH3 -c^c^n (cooch3 ) ce^ci^- 20 H ch3 -ch2ch2-n(ch3)ch2ch2- h ch3 -CH2 CH2-N-CH2 CIÎ2- COO-n-C4H9 Cl ch3 -ch2ch2-n (ch3) ci^ci^- ' H C2H5 -CH2CH2-N-CH2CH2- COO-n-C4Hg F CH3 -ch2ch2n(ch3)ch2ch2- C1 C2H5 -CH2CH2-N-CH2CH2- 25 coo.-n-c4hg cf3 CH3 -ch2ch2n(ch3)ch2ch - F C2H5 -ch2 ch2-n-ch2 ch2- C00-n-C4Hg H n-C3H? -CH2CH2N (C^JCIijCILj- CH3 C2H5 -CI^ CH2-N-CH2CH2- C00rn-C.Ho - . • • - 4 9 71 15184 20 .2092131 X y' fi X y' fi fi OCH3 n"c3h7 -ch^ncc^ch^- h c2h5 -ch2ch2 -N-CI^CH.,- cooch3 h n~C4H9 -ci^ci^n (n-c^hg) ch2ch2- - Br n-C4H9 -cï^ch^ -N-C^Cï^- 5 ... cooch3 Br n~C4H9 -CI^CI^N (n-C4Hg) CH2CH2- - h ch3 h CH2CH2OH ch3 n"c4h9 -CB^C^N (n-C4Hg) OE^CI^- - Cl ch3 h CH2CH2OH h ch3 -ci^ci^-n-ci^c^- f ch3 ch3 CH^Œ^OH ch2ch2oh îo Cl ch3 -ch2 ch2-n-ch2 ch^ - h n-C4Hg h ch2ch2oh ch2ch2oh f ch3 -CIÎ2 CH2 -N-CH2 CH2 - H ch3 h CI^CH (CH3 ) OH ci^ch^oh ch3 ch3 -ch2ch2-n-ch2 ch2- H ch3 h ch2ch2ch2oh 15 ^ch^oh h i-c3h7 -CH2CH2-N-CH2CH2- h c2h5 h C(CH3)2CH20H (ch^oh Cl X-c3h7 -CH2CH2-n-CHj CI^ - Cl ch3 h C(CH3)2CH20H (CH^OH 20 cf3 i"c3h7 -CH2 CKL,-N-CH2CH2- h ch3 H (ch2)4oh (ch ).oh 2 4 0ch3 i"c3h7 -ch2ch2-n-ch2ch2- f ch3 H (ct^) 4OH (ch2)4oh H ch3 -ch2ch2n(cho)ch2ch2- ch3 ch3 h (CH )„OH 2 4 25 Cl ch3 -CH2 CH2 N(CHO)CH2 CH2- ch3 ch3 h (ch2)4oh f ch3 -ciî2 ch2 n ( cho ) ch2 ch2 - h c3h7 h (C^J^H h ch3 -ch2 ch2 n ( coch3 ) ce^ cbl^ - h C2*S c2h5 CH2CH2OH ch3 ch3 -CH2 CH2 N(COCH3)CH2 CH2- Cl c2h5 c2h5 ch2ch2oh Br c2h5 c2h5 ch2ch20h OCH3 c2h5 C2H5 C^CHgOH 30 och3 c2h5 ç2h5 c^ci^oh h cH3 ch3 ch2ch2oh 71 15184 21 2092131 X Y' h h ! !i h. H CH3 i1-c4 Hg CH2CH2OH Cl CH3 n-C^ tH9 CH2CH2OH ch3 CH3 n'C4 Hg CHL^Ct^OH 0CH3 CH3 n-C^, tH9 CI^CI^OH H ch3 H ch2ch2N(ch3)2 cl ch3 ch3 ch2ch2n(ch3^ 5 Cl i"C3H7 H ch2ch2n(ch3)2 f c2h5 h ch2ce^n (ch3) 2 CH3 C2H5 H ch2ch2n(ch3)2 h ch3 h cl^ ci^ ch2n (ch3 ) 2 F ch3 H ch2ch2ch2n(ch3)2 h c2h5 h ch2ch2nk2 Cl C2H5 H CB2CH2m2 f c2h5 h ci^ci^ni^ och3 C2H5 H CH2CH2m2 H CH3 H CI^CH-jN (n-C4Hg) 2 10 Cl ch3 H CH2CH2N(n-C4Hg)2 F CH3 CH3 Ci^ CH2 NHCH3 OCH3 ch3 CH3 ch2ch2nhch3 h n_C3H7 C2H5 ch2ch2nhch3 Cl CH3 H ch2ch2nhch3 0ch3 c2h5 h CH2CH2NHCH3 H ch3 CH3 ck^ci^nhc^ f c2h5 h ch2ch2nh(c2h5) H CH3 CH3 CK^C^-pyrrolo H i-C3H7 H CH2CH2-pyrrolo 15 H C2H5 H CH2 CI^ -CHg -morpholino H ch3 H CK^ CK^ -pyr ro 1 id ino Cl ch3 H Cï^CIlj -morpholino F ch3 H CH2CH2-morpholino F C2H5 H CH2CH2-pipéridino 20 H ch3 H CI^ CH,, CI^ -p ipé r id ino Cl H CH2CH2CR^ -pipéridino H ch3 H CE^CI^- (N-méthylpipérazino) Cl CH3 H CH2 CI^ CI^ —(N-méthylpipérazino) och3 ch3 H CH2 CH2-morpholino 25 CH3 ch3 H CH2 CI^ -mo rpho1ino H ch3 H CH^CH,,- (N-formylpipérazino) H ch3 H CI^CI^- (N-acétylpipérazino) f n-C3H7 H % CI^CI^- (N-carbcbutoxypipérazino) H CH3 ch3 CHjCI^- (N-hydroxyéthylpipérazino) 30 Cl ch3 ch3 cï^ci^-(N-hydroxyéthylpipérazino) 71 15184 X Y' !i CH3 CH3 CH3 Br ch3 CH3 gf3 C2H5 h 5 0ch3 ch3 h h ch3 C2H5 Cl C2H5 ch3 h ch3 h 0ch3 ch3 h 10 Cl n-C4H9 ch3 h C2H5 h f C2H5 h h ch3 h Cl C2H5 ch3 15 h ch3 h OCH3 ch3 h Cl C2H5 ch3 h ch3 h Cl C2H5 h 20 ch3 ch3 h och3 CH3 h Cl ch3 h Cl CH3 c_h 2 5 h ch3 h 25 Cl ch3 h h CH3 h Br ch3 h Cl ch3 h 30 0CH3 ck3 h Cl i-C3H7 œ3 2092131 ^2 * ^ H fz C^CH^-(N-hydroxyéthylpipérazino) CI^CI^- (N-hydroxyéthylpipérazino) CH2CH2-(N-hydroxyéthylpipérazino) CH2 CH2 CH2-(N-carbométhoxypipéraz ino) CH2 CH2 CH2 CH2-(N-3-hydroxypropyl)pipérazino CH2CH2CH2-(N-2-hydroxypropyl)pipérazino Cî^CI^OC^ Cl CH3 h ch2ch20ch3 ch2ch20ch3 cy3 ch3 h CH2CH2OCH3 CE^chjOCILJ F n-C4H9 C2H5 ch2ch2och3 CH2CH20C4H9 Br C2H5 h chjci^ocjhg ch2ch2oc4h9 ch2ch(oc2h5)ch2ch3 CH2CH2°C2H5 Cl n-c3h7 ch3 ch2ch2°c2H5 CH2COOCH3 f ch3 h ch2cooch3 CH2COOCH3 h c2h5 ch3 ch2cooc2h5 CH2COOC2H h ch3 h ch2cooc4h9 (ch^coocrj Cl ch3 h (ch_).cooch-2 4 3 ce^cooh oœ3 n"c3h7 h ci^cooh ch2conh2 Cl ch3 h ch2conh2 ch^coiîg^ f œ3 h ch2conh2 ch2ch2ch2conh2 h C2H5 h ch2conhch3 ch2con(ch3)2 f ch3 h ch2con(c2h5)2 ch2ch2ch2conhch3 h ch3 h ckljci^-o-coch ch2ch2. -0-c0ch3 F ch3 H ch2ch2-0-c0ch3 fCH2>4- -0-c0ch3 Cl C2H5 i-c3H, 7 (c^ ) 4-0-c0ch3 CH2CH2 -o-coc2h5 h CH3 H ch^ck^ -nhcochj CH2CH2' -nhcoch3 F CH3 h ch2ch2-nhcoch3 CH2CH2" -nhc0ch3 CF3 ch3 h ch2 ch2 —nhcoce^ CR2CH2- -hîcoch3 h C2H5 ch 3 ch2ch2-nhcoc3h7 71 15184 « 2092131 X Y' fi fi X Y' fi fi. Cl C2H5 CH3 ch2ch2-0-c0ch3 F ch3 ch3 ch2ch2-0-c0c3h7 ch3 CH3 ch3 (ch2)4-nhc0ch3 Br C2H5 (ch2)4-nhcoch3 h ch3 h ch2ch2- Cl C3H7 h CH2ch2- pipérazino pipérazino h C2H5 ch3 ch2ch2- F CH3 c3h7 ci^ci^- imidazolidino - imidazo1idino ch3 CH3 h CH2CH2CH2- pipérazino 10 quand X est autre que H, on obtient à la fois les isomères 6 et 7. EXEMPLE III 1,4-Bioxyde de N-méthy1-3-méthy1sulfinylméthy 1er uinoxaline-2- carboxamide On ajoute goutte à goutte de l'acide méta-chloroperbenzoîque 15 (0,507 g, 0,0025 mol_e) dans le chloroforme (5 ml) à une- solution agitée de 1,4-bibxyde de N-méthyl-3-méthylthiométhylquinoxaline-2-carboxamide (0,695 g, 0,0025 mole) dans le chloroforme (35 ml) à 0°C. On maintient le mélange à 0°C pendant une nuit, ensuite on l'évaporé jusqu'à un volume d'environ un tiers. On ajoute de 20 l'éthanol (5 volumes), on laisse le mélange reposer pendant une demi-heure puis on le filtre. Le produit fond à 182°-183°C. De la même manière, on transferme les produits des Exemples I et II en leurs dérivés de sulfinyle correspondants. EXEMPLE IV 25 1,4-Bioxyde de N-méthvl-3-méthvlsulfonylméthyl-2-quinox"aline- carboxamide A une solution agitée de 1,4-bioxyde de N-méthyl-3-méthyl-thiométhylquinoxaline-2-carboxamide (1,0 g) dans le chloroforme (60 ml) on ajoute de l'acide m-chloroperbenzoîque (2,0 g). Le 30 mélange devient chaud et il se forme un précipité. On agite ce mélange pendant une nuit à la température ambiante, ensuite on le filtre. On recristallise le produit dans un mélange acide trifluoroacêtique-méthanol pour obtenir 1,0 g de produit fondant à 245°-246°C (déc.). 35 On prépare ainsi les composés suivants : 71 15184 24 2092131 o 0 x y fi h. p.f. (»c) h ch3 h h 239 h C2H5 h h 235-6 h c2H5 h CH3 231-1,5 15 De la même manière, on transforme les produits des Exemples I et II en leurs dérivés de sulfonyle correspondants. exemple v Les 1,4-bioxydes de 3-(alcoyl inférieur) thiométhyle-, 3-{alcoyl inférieur) sulfinylméthyl- et 3-(alcoyl inférieur)-20 sulfonylméthyl-quinoxaline-2-carboxamides des Exemples II à IV où R2 est un groupement alcoyle inférieur qui porte un atome d'azote basique sont transformés en sels d'addition d'acide par traitement par une proportion équimolaire de l'acide approprié dans le méthanol comme solvant. On récupère les sels par préci-25 pitation par un non solvant, par exemple éther, hexane ou sinon, si on le désire, par évaporation du solvant. On prépare ainsi les sels d'addition d'acide suivants : p-toluènesulfonates, pamoates, amsonates, 2-hydx*oxy-3-naphtoates, stéarates, citrates, gluconates, benzoates, acétates, propionates, butyrates, sulfates, nitrates, phosphates, bromhydrates, t-butylacétates, triméthyl-acétates, oxalates, succinates, malates et tartrates. PREPARATION A 1,4-Bioxyde de 3-bromométhylquinoxaline-2-carboxamide On chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure un mélange de 3-méthylquinoxaline-2-carboxamide (2,19 g, 0,01 mole), de brome (3,2 g, 0,04 mole), et d'acide acétique glacial (30 ml), ensuite on le refroidit à la température ambiante. On élimine le solvant sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éthanol pour obtenir, après filtration, le composé indiqué 40 dans le titre. On le purifie par recristaliisation dans un 71 15184 2092131 mélange acide trifluoroacétique-méthanol. P.F. 217°-218°C. Au moyen de ce procédé, on prépare les réactifs 1,4-bioxydes de 3-bromométhylquinoxaline-2-carboxamidesen partant du 1,4-bioxyde de 3-méthylquinoxaline-2-carboxamide approprié. 71 15184 26 2092131 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule 4^ O 10 dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 et est l'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy, chloror fluoro- ou trifluorométhyle; Y est un radical (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur)-sulfinyle ou (alcoyl inférieur)sulfonyle; 15 R-^ est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R^ est l'hydrogène, un radical âcoyle inférieur ou alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un radical (a) amino, mono(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)-amino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, N-(alcoyl inférieur)- 20 pipérazino, N-hydroxy(alcoyl inférieur) pipérazino, N-(alcanoyl-inférieur)pipérazino, N-carbo(alcoxy inférieur)pipérazino, pyrrolo, pipérazino, imidazolidino, (b) hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy, carbo(alcoxy inférieur^ carbamyle, mono(alcoyl inférieur)carbamyle, di(alcoyl inférieur)- 25 carbamyle, (alcanoyl inférieur)oxy, (alcanoyl inférieur)amino; et R^ et lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote auquel ils sont fixés représentent un radical pyrrolo, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N-(alcoyl inférieur)pipérazino, N-hydroxy(alcoyl inférieur)- 30 pipérazino, N-(alcanoyl inférieur)pipérazino ou N-carbo(alcoxy inférieur)pipérazino; et les sels d'addition d'acide pharmaeeutiquement acceptables des composés où R2 est un radical alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant appartient au groupe (a). 35 2. Une composition pharmaceutique comportant un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 et un porteur pharmaeeutiquement acceptable. 3. Un aliment ou un breuvage pour animaux contenant un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1.