Brevet FR2068500A1 — publié le 19710827

3009-1 i 2068500 Cette invention concerne des imines (bases de Schiff )d* aldéhydes nitrohétérocycliques et de composés âo la série acide pénicillani-que ou de la série cépham (y compris cêphem, et dans les" conditions optimales 2-céphem ou 3-céphem) contenant un groupement a-amino-5 carbocyclique-alcanoylamide en position 6 ou 7, respectivement. Bien que tout composé répondant aux exigences précédentes, soit inclus dans le champ d*application de cette invention, les composés préférés sont ceux qui ont pour formule : R (CBL) CH-CO-NH-CH-CH-S xo : \ ! ' ' f ; n 0=c - n - z ij CHR' I 15 dans laquelle R représente un radical carbocyclique, de préférence un radical phényle, cyclohexyle, cyclohexènyle, cyclohexadiényle, et les dérivés mono- et di-substitués de l'un quelconque de ceux-ci; R' représente un radical nitrohétérocyelique, de préférence un radical de formule 20 B B h o2n - ' \ / Y 25 dans laquelle Y est un radical oxy (-0-), thio (-S-), imine (-NH-), ou méthylimine (-NCH -); l'un des radicaux b est un radical -CH= ou -N=, et l'autre radical b est un radical -CH=, et au mieux un radical 5-nitro-2-furyle, l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyle ou 30 5-nitro-2-thiazolyle;n est égal à O, 1, 2, 3 ou 4; et Z est un radical ch3 -qh2 -ch2 -ch -C-CH3 , C-CH2X , CH-CH2X, ou C-CH2X 35 -CH-COOA -C-COOA -CH-COOA -CH-COOA dans lesquels A est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur (par exemple méthyle), benzyle, un cation pharmaceutiquement acceptable, tel qu'un métal alcalin (par exemple sodium et potas-40 sium), un métal alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium), BAD ORIGINAL 70 30094 2 2068500 ammonium, ou une aminé,telle qu'une (alcoyl inférieur)-aminé (par exemple, méthylamine), une di-(alcoyl inférieur)-aminé (par. exemple diéthylamine), une phényl-(alcoyl inférieur)-aminé (par exemple benzylamine), une di (phényl-alcoyl inférieur) -aminé, (par 5 exemple dibenzylamine), une alcoylènediamine (par exemple N,N' -dibenzyléthylènediamine), etc; et X représente 1'hydrogène, un radical (alcanoyl inférieur)oxy (par exemple acétoxy» propanoyloxy, etc), un radical phényl-(alcanoyl inférieur)-oxy (par exemple phényl-acétoxy), benzoyle, un radical aminé (par exemple (alcoyl ÏO inférieur)aminé, tel que méthylamine, di-(alcoyl inférieur)aminé, tel que diméthylamine et diéthylamine, pipêridine, morpholine, pyrrolidine, et N-méthylpipéraEine), un raâieal ammonium quaternaire (par exemple pyridinium)r ou bien X et A réunis représentent une liaison reliant le carbone et 1'oxygène dans un cycle lactone. 15 Parmi les substitutions sur le radical carbocyclique (R) on peut mentionner la substitution par les radicaux alcoyle inférieur et alcoxy inférieur,* y compris les radicaux à chaîne droite et les radicaux à chaîne ramifiée, tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-amyle, 20 méthoxy, éthoxy, n-propoxyle, isopropoxy, etc. Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R est un radical 1,4-cyclohexadiényle ou phényle non substitué, R* est un radical 5-nitro-2-furyle, n est égal à zéro ou un, et Z est : soit 30 dans lesquels A est tel qu'il a été défini précédemmentt et X est l'hydrogène ou un radical (alcanoyl inférieur)-oxy (au mieux acétoxy). On se rendra compte que certains des composés de cette inven-35 tion existent sous différentes formes optiquement actives. Les diverses formes stéréoisomères ainsi que les mélanges racémiques entrent dans le champ d* application de cette invention. On peut préparer les imines de cette invention.en faisant réagir l'aldéhyde nitrohétérocyelique avec un composé de l'acide 40 pénicillanique ou de la série cépham (y compris céphem) contenant CH, -CIL, î 3 ' \ -C-CH, soit C-CH0X i 3 ii 2 -CH-COOA -C-COOA BAD ORIGINAL 70 30094 3 2068500 un groupement a-amino-carbocyclique-alcanoylamide en position 6 ou 7, respectivement. On effectue la réaction de préférence dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène ou le diméthyl-formamide, généralement à la température ambiante. 5 Les seconds réactifs préférés dans ce procédé sont ceux de formule XI : R(CKL) ch-co-nh-ch-ch-s ! l ! I NH- 0=C _ N _ Z 10 II dans laquelle R, n, et Z sont tels qu'ils ont été définis précédemment. Parmi les composés de formule II, appropriés, on peut mentionner les acides 6-Jct-R (CIL, ) n-a-aminoacétylamidç>7pénicilla-niques, tels que a-aminobenzylpénicilline, a-amino-a-phènêthyl-15 pénicilline, a-amino-/S-phènyléthylpénicilline, a-amino-a-phényl-propylpénicilline, a-amino-fi-phénylpropylpénicilline, - a-amino—: -phénylbutylpénicilline, a-amino-j'i-phénylamylpénicilline, oc-amino- -phénylamylpénicilline, a-aminocycrohexylméthylpénicilline, a-amino-/5-cyclohexyléthylpénicilline, a-amino(1-cyçlohexènyl) 20 méthylpénicilline, a-amino-p-(1-cyclohexènyl)éthylpénicilline, a-amino (1,4-cyclohexadiényl)méthylpénicilline, et a-amino-/ï-(1,4-cyclohexadiényl) éthylpénicilline;lûs acides 7-^â-R(Cï^) n-0£~ aminoacétylamido^/-céjjhalosporaniques tels que ceux dans lesquels R et n ont les mêmes valeurs que celles qui sont présentes dans 25 les pénicillines spécifiques énumérées ci-dessus, les dérivés d'acide désacétoxy-céphalosporanique correspondants, les lactones d'acide céphalosporanique correspondants, les dérivés saturés de chacun de ces groupes (c'est-à-dire les céphams) et les composés correspondants dans lesquels la double liaison est en posi-30 tion 2 plutôt qu'en position 3. Dans les cas où les composés de formule II sont de nouvelles substances, on peut les préparer en faisant réagir un composé de formule III : NIL, -CH-ÇH—S 35 ' 1 Ji> 0=C - N - Z III dans laquelle Z est tel qu'il a été défini précédemment ici, avec une forme activée d'un composé de formule IV : 70 30094 4 2068500 R(C^)nÇ»-COOH ÏJH-Y' IV dans laquelle R et n sont tels qu° ils ont été définis précédem-5 ment icir et Y' est un groupement protecteur tel qu'un groupement triphénylméthyle, tert-butoxycarbonyle, 2,2,2-trichlorétho-xycarbonyle, 4-oxo-2-pentényl-2, l-carbométhoxy-l-propényl-2, etc. On prépare la forme protégée en couplant le composé aminé libre avec un composé tel que chlorure de triphénylméthyle, IO azidoformate de tert-butyle, chloroformate de 2,2,2-trichloroé-thyle, acétylacétone, acétoacétate de méthyle, etc. Lorsque la réaction a été achevée, on élimine le groupement protecteur, par exemple par traitement avec l'acide acétique, l'acide trifluoroa-cétique, le réactif zinc-acide acétique, ou un acide minéral 15 aqueux, respectivement, pour obtenir le composé avec le groupement aminé libre. Sinon, on peut protéger le groupement aminé par protonation sous la forme sel avant et pendant la réaction subséquente. Les produits de cette invention, dans lesquels A est l'hydro-20 gène, forment des sels qui font également partie de l'inven tion. On prépare ces sels de la manière habituelle par réaction avec la base désirée. Il est fréquemment commode d'isoler et de purifier le produit en formant, à volonté, un sel soluble ou insoluble et en régénérant ensuite le composé libre,par exemple 25 par neutralisation. Les composés de cette invention ont un large spectre d'activité antibiotique. Ils possèdent une activité antibactérienne contre à la fois les organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, tels que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas 30 aeruginosa, Proteus vulgaris. Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens à titre prophylactique, par exemple, dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou autrement pour combattre les infections dues à des organismes tels que ceux nommés précédemment,* 35 et en général on peut les utiliser de la même manière que la pénicilline G et les autres pénicillines et céphalosporines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I dans diverses espèces animales à raison d'environ 0,1.à 100 mg/kg par jour, par voie orale ou par voie parentérale, en une seule dose ou en deux BAD ORIGINAL 70 30094 5 2068500 à quatre doses divisées,pour traiter les infections d'origine bactérienne. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I dans une forme posologique orale telle que comprimés, capsules ou élixirs ou sous une forme injectable dans un 5 excipient aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique classique. Dans les compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple pour les érables ou l'équipement laitier, on peut utiliser une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids de ces composés en mélange, en suspension ou bien dissous dans des exci-10 pients classiques inertes secs ou aqueux pour application par lavage ou pulvérisation. En outre, les composés de cette invention ont également une activité antitrichomonale ainsi qu'une activité antifongique et on peut les utiliser dans des formulations non aqueuses contenant 15 0,5 à 3% de la pénicilline ou de la cëphalosporine pour le traitement topique de la vaginite causée par Trichomonas vaginalis, çandida albicans ou Hemoplilus vaginalis. Les exemples suivants illustrent l'invention (toutes les températures étant en °C). 20 Exemple 1 Dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de 1' oi-aminobenzylpéni-cilline On agite vigoureusement à la température ambiante une bouillie de 36 grammes d1a-aminobenzylpénicilline (ampicilline) dans 600 ml 25 de chlorure de méthylène et 25 ml de triéthylamine pour former le sel de triéthylamine de l'a-aminobenzylpénicilline. A cette bouillie on ajoute 14 grammes de 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde et on agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite 30 pour obtenir un résidu soluble dans l'eau. On dissout celui-ci dans de l'eau froide et on ajuste le pH à 2,5. On recueille le précipité et on le redissout dans l'eau en ajustant le pH de la suspension aqueuse à 6,5 par addition de bicarbonate de sodium. On extrait la solution à l'éther et on ajuste le pH de la solution 35 aqueuse à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On filtre le solide précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air pour obtenir le produit désiré, le dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de l'a-aminobenzylpénicilline. 70 30094 6 2068500 Exemple 2 Dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de l'acide 7- (ct-aiaino-phénylacétamido)désacétoxy céphalosporanique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en rempla-5 çant 1'a-aminobenzylpénicilline par une quantité équivalente d'acide 7-(a-aminophénylacêtamido)désacétoxycéphalosporanique, on obtient le dérivé 5-nitrofurane-2-earboxaldéhyde de l'acide 7-(a-aminophénylacétaruido)-désacétoxy eéphalosporanique désiré» Exemple 3 10 Dérivé 2-nitrothiazole-5-carboxaldéhyde de 1'g-aminobenzyl- pénicilline En suivant le mode opératoire de IeExemple 1, mais en remplaçant le 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde par une quantité équivalente de 2-nitrothiazole-5-carboxaidêhyde, on obtient le dérivé 15 2-nitrothiazole-5-carboxaldéhyde de 1*a-aminobenzylpénicilline désiré. Exemple 4 Dérivé 5-nitrothiazole-2-carboxaldéhyde de 1'a-aminobenzylpénicilline 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en rempla çant. le 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde par une quantité équivalente de 5-nitrothiazole-2-carboxaldéhyde, on obtient le dérivé 5-nitrothiazole-2-carboxaldéhyde de l'ôc-aminobenzylpénicilline désiré. 25 Exemple 5 Dérivé l-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxaldéhyde de 1'a-aminobenzylpénicilline En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde par Une quantité équiva-30 lente de l-méthyl-5-nitroic>.idazole-2-carboxaldéhyde, on obtient le dérivé l-méthyl-5-nitroimidazole-2-carboxaldéhyde de l'a-aminobenzylpénicilline désiré. - Exemple 6 Dérivé 5-nitropyrrole-2-carboxaldéhvde de l'g-aminobenzyl-35 pénicilline En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde par une quantité équivalente de 5-nitropyrrole-2-carboxaldéhyde, on obtient le dérivé 5-nitropyrrole-2-carboxaldéhyde de 1'a-aminobenzylpénicilline 40 désiré. BAD ORIGINAL 70 30094 7 2068500 Exemple 7 Dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de l'acide 7-(a-amino-phénylacétamido)eéphalosporanique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en rempla-5 çant 1' a-aminobenzylpénicilline par une quantité équivalente d'acide 7-(a-aminophénylacétamido)eéphalosporanique, on obtient le dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde désiré de l'acide 7- (a-aminophénylacétaip.ido) eéphalosporanique. Exemple 8 10 Dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de l'oc-amino(l,4-cvclohexadiényl) méthylpénicilline En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant 1'a-aminobenzylpénicilline par une quantité équivalente d'a-amino(l,4-cyclohexadiényl)iuéthylpénicilline préparé comme 15 il est décrit dans le brevet E.U.A. N° 3.485.819, délivré le 23 Décembre 1969, on obtient le dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de l'a-amino(l,4-cyclohexadiényl)méthylpénicilline désiré. Exemple 9 Dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de l'g-aminocyclohexyl-20 méthylpénic i11ine En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant 1'a-aminobenzylpénicilline par une quantité équivalente d'a-aminocyclohexylméthylpénicilline, on obtient le dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de l'a-aminocyclohexylméthylpénicil-25 line désiré. Exemple 10 Dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de l'acide 7-/~(2-amino-2 -phényl ) acétamido/-3 -hydroxyméthyl-3 -céphem-4 -carboxyl ique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en rem-30 plaçant 1*a-aminobenzylpénicilline par une quantité équivalente d'acide (2-amino-2-phényl) acétamidoi/-3-hydroxyméthyl-3- céphem-4-carboxylique, on obtient le dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde désiré de l'acide 7-/" (2-amino-2-phényl)acétami-dc>/-3-hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. 35 Sinon, on obtient ce produit en traitant le dérivé 5-nitro- furane-2-carboxaldéhyde de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)eéphalosporanique dans le diméthylsulfoxyde aqueux par une solution d'acétyl estérase citrique et en isolant le produit désiré par chromatographie sur une colonne de cellulose. 70 30094 8 2068500 Exemple 11 Dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde de lactone de l'acide 7-/ (2-amino-2-phényl)acétamido/-3-hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylicrue 5 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant 1 •os-aminobenzylpénicilline par une quantité équivalente de chlorhydrate de lactone de l'acide 7-/ (2-amino-2-phényl)acéta-mido/-3-hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, on obtient le dérivé 5-nitrofurane-2-carboxaldéhyde désiré de lactone de l'aci-10 de 7-j/ (2-amino-2-phényl) acé t ami do/- 3 -hydroxymê thy 1- 3 - c éphem-4 -carboxylique. Sinon, on obtient ce produit en ajustant à 1,5 le pH d'une suspension,dans le diméthy1sulfoxyde aqueux,du dérivé 5-nitrofu-rane-2-carboxyaldéhyde de l'acide 7-/ (2-amino-2-phényl)acétami-15 do/-3-hydroxyiaéthyl-3-céphem-4-carboxylique et en agitant le mélange pendant 24 heures. La concentration du mélange de réaction sous pression réduite donne le produit désiré. On prépare les sels des composés des Exemples 1 à 11,qui contiennent un groupement acide carboxylique libre,de la manière 20 habituelle en traitant par la base voulue. Les bases appropriées comprennent les hydroxydes des métaux alcalins (par exemple hydroxyde de sodium et hydroxyde de potassium), les hydroxydes des métaux alcalino-terreux (par exemple hydroxyde de calcium), l'hydroxyde d'ammonium, et les aminés telles que les aminés pri-25 maires (par exemple méthylamine), les aminés secondaires (par exemple diéthylamine), les aminés tertiaires (par exemple tri-méthylamine), et les alcoylènediamines (par exemple N,N'-dibenzyléthylènediamine). \ .../... BAD ORIGINAL 70 30094 9 2068500 REVENDICATIONS 1. Imines d'aldéhydes nitrohétérocycliques et de composés de la série acide pénicillanique ou do la série cépham. contenant un groupement alcanoylamide a-aminocarbocyclique en position 6 ou 7, 5 respectivement. 2. Les composés de la revendication 1 ayant la formule: R (CH0) CH-CO-NH-CH-CH-S I i i i & o=c-n-z £hr' 10 dans laquelle R est un radical carbocyclique, R' est un radical nitrohétérocyelique, n est zéro à 4, et Z est l'un des radicaux: CH, -CH_ -CH„ -CH ! S 2 C i; -C-CH- C—CH_X CH-CH-X et C-CH_X 3 n 2 i |f i i 15 -CH-COOA -C-COOA -CH-COOA -CH-COOA dans lesquels A est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou benzyle, ou un cation pharmaceutiquement acceptable, X est l'hydrogène ou un radical alcanoyloxy inférieur, phényl-alcanoy- loxy inférieur, benzoyle, aminé, ammonium quaternaire, ou bien 20 X et A représentent ensemble une liaison entre le carbone et 11 oxygène dans un cycle lactone. 3. Les composés de la revendication 2, dans lesquels R est le radical phényle, cyclohexyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, ou un dérivé mono- ou di-substitué de l'un quelconque de ces 25 radicaux. 4. Les composés de la revendication 3, dans lesquels R' a la formule : B B 30 02N / Y CHO dans laquelle Y est un chaînon oxy, thio, imine ou méthylimine, l'un des B est CH ou N, et l'autre B est CH. 5. Les composés de la revendication 3, dans lesquels R' 35 est le radical 5-nitro-2-furyle, l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyle ou 5-nitro-2-thiazolyle. BAD ORIGINAL 70 30094 10 2068500 6. Les composés de la revendication 2, dans lesquels R est le radical phényle, R' est le radical 5-nitro-2-furyle, n est zéro, et Z est : CH, t J 5 1 3 • -CjL-CH3 ï -CH-COOA où A est comme défini dans la revendication 2. 7. Le composé de la revendication 6, dans lequel esta IO 11hydrogène. 8. Lescomposésde la revendication 2, dans lesquels R est le radical 1,4-cyclohexadiényle, R' est le radical 5-nitro-2-furyle,n est zéro, et Z est : 15 ch3 -Ç-CHa -CH-COOA où A est comme défini dans la revendication 2. 9. Le composé de la revendication 8, dans lequel A est 20 l'hydrogène. 10. Le composé de la revendication 2, dans lequel R est le radical phényle, R' est le radical 5-nitro-2-furyle, n est zéro, et Z est : -f2 25 C~CH3 ii -C-COOH 11. Un procédé de préparation d'imines d'aldéhydes nitro-hétérocycliqueset de composés de la série acide pénicillaniqae ou 30 la série cépham contenant un groupement alcanoylamide a-aminocarbocyclique en position 6 ou 7, respectivement, consistant à faire réagir un aldéhyde nitrohétérocyelique avec un composé de l'acide pénicillanique ou de la série cépham contenant un groupement alcanoylamide a-amino-carbocyclique en position 6 35 ou 7 respectivement. 12. Un procédé selon la revendication 11, dans lequel le produit a la formule : R(CEU) CH-CO-NH-CH-CH-S ^ n! f i i N 0=C - N - Z i 40 (ÏHR' 70 30094 ii 2068500 dans laquelle R est un radical carbocyclique, R' est un radical nitrohétérocyelique, n est zéro à 4, et Z est l'un des radicaux: CH- -CH_ -CEL -CH i 3 I 2 ; 2 i, —C—CH- , C-CH_X , CH-CHX et C-CH0X 5 j 3 p ^ ! 2 j 2 -CH-COOA -C-COOA -ch-cooa -CH-COOA dans lesquels A est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou benzyle, ou un cation pharmaceutiquement acceptable, X est l'hydrogène ou un radical alcanoyloxy inférieur, phényl- 10 alcanoyloxy inférieur, benzoyle, aminé, ammonium quaternaire, ou bien X et A représentent ensemble une liaison entre le carbone et l'oxygène dans un cycle lactone. 13. Le procédé de la revendication 12, dans lequel le radical carbocyclique R est le radical phényle, cyclohexyle, cyclo- 15 hexényle, cyclohexadiényle, ou bien un dérivé mono- ou di-sùbstitué de l'un quelconque de ces radicaux. 14. Le procédé de la revendication 12, dans lequel le radical carbocyclique R est le radical phényle, cyclohexyle, cyclo-hexényle, cyclohexadiényle, ou bien un dérivé mono- ou di- 20 substitué de l'un quelconque de ces radicaux, et dans lequel le radical nitrohétérocyelique R1 a la formule s B B °2N j li \ 25 y dans laquelle Y est un chaînon oxy, thio, imine ou méthylimine, l'un des B est CH ou N, et l'autre B est CH. 15. Le procédé de la revendication 12, dans lequel le radical carbocyclique R est le radical phényle, cyclohexyle, cyclo- 30 hexényle, cyclohexadiényle, ou bien un dérivé mono- ou di- substitué de l'un quelconque de ces radicaux, et dans lequel R' est le radical 5-nitro-2-furyle, l-méthyl-5-nitro-2-imidazolyle ou 5-nitro-2-thiazolyle. 16. Le procédé de la revendication 12, dans lequel R est le 35 radical phényle, R' est le radical 5-nitro-2-furyle, n est zéro, et Z est : CH_ I J -C-CH3 40 -CH-COOA BAD ORIGINAL 70 30094 12 2068500 où A est comme défini dans la revendication 12 «, 17. Le procédé de la revendication 12. dans lequel R est -le radical phényle, r' est le radical 5-nitro-2-furyle, n est zéro, et SJ est ; 5 CEL, : a I -c-ch3 -ch-cooa où A est l'hydrogène. 10 18. Le procédé d© la revendication 12, dans lequel R est le radical 1,4—cyclohexadiényle, R' est. le ssSical 5-raitro-2-f uryle, n est séro , et Z est ; CH_ ! J -c-ch, T ^ -ch-cooa où A est cosime défini dans la revendication 12 „ 19„ Le procédé de la revendication 12, dans lequel R est le radical 1,4-cyclohexadiényle, R5 est 1® radical 5-nitro-2-furyle, 20 n est séro, et Z est s ch., S .2 -c-ch. i 3 -ch-cooa 25 où A est 13hydrogène. 20. Le procédé de la revendication 12, dans lequel R est le radical phényle, R8 est le radical 5-nitro-2-furyle, n est séro et Z est ; ^H2 30 C-CH3 (i -C-COOH. 21. Une composition à action thérapeutique, contenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1 ou 2. BAD ORIGINAL