Brevet FR2107977A1 — publié le 19720512

: : 71 34278 5 2107977 adulte/ -dans le but par exemple de traiter une insuffisance coronarienne , est habituellement d'environ 1 mg à 500 mg, bien qu'une dose quotidienne augmentée ou réduite soit également efficace, selon les symptômes. 5 Dans les exemples suivants, la relation entre partie(s) en poids et partie(s) en volume correspond à la relation entre gramme(s) et millilitre(s). EXEMPLE 1 On chauffe à 180°C pendant 15 heures, dans 10 un récipient fermé, un mélange de 0,96 partie en poids de 5-amino-l-(|3-D-ribofuranosyl)-4-imidazolecarbonitrile (désigné sous le nom de AICN-riboside), 1,2 partie en poids de benzonitrile et 32 parties en volume d'une solution d'ammoniac à 20$ dans le méthanol. Après refroidissement, on concentre la solution obtenua 15 sous pression réduite. On ajoute au résidu 5 ml d'éthanol. On recueille les cristaux obtenus par filtration et on recristallise dans l'eau pour obtenir, avec un rendement de 36$, 0,353 partie en poids de 2-phényladénosine sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 228-229°C. 20 Analyse élémentaire Calculé pour C16H17°4N5 : : C 55,97; H 4,99; N 20,40 % Trouvé : C 55,63; H 4,86; N 20,43 % -0,3° (C=1,0, dans le diméthylformamide ) Spectre d'absorption UV 2maiïSimN 270ratx (£ 16.200), 294 m^ (palier) Arniximum 238'5 2Ô8 mji (614.300) "0 jSimS^ 238,5 m^i (£ 24.100), 268 mu ( £14.300) EXEMPLE 2 On ajoute à une solution de 1,15 partie en poids de sodium métallique dans 100 parties en volume d'éthanol, 2,4 parties en poids d'AICN-riboside et 2,06 parties en poids de benzonitrile. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures. Quand la réaction est terminée, on verse la solution obtenue dans 100 parties en volume d'eau, puis on ajuste la solution à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique IN. On concentre la solution obtenue . jusqu'à 30 parties en volume sous pression réduite et on la lais 71 34278 2f07977 se reposer au réfrigérateur; on obtient 1,03 partie en poids de 2-phényladénosine sous forme de cristaux incolores. EXEMPLE 3 On chauffe à 200°C pendant 15 heures, dans 5 un récipient fermé, un mélange de 1,2 partie en poids de AICN-riboside, 0,815 partie en poids de 4-nitrobenzonitrile et 30 parties en volume d'une solution d'ammoniaque à 20$ dans le méthanol. On traite le mélange réactionnel de la manière décrite dans l'exemple 1; on obtient avec un rendement de 38$, 0,745 partie en poids de 10 2-(4-nitrophényl)-adénosine, sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 265°C. Analyse élémentaire Calculé pour C16H16°6N6 : C 49,50; H 4,15; N 21,64$ 15 Trouvé : C 49,65; H 4,08; N 21,53$ ^a_7j9 = +7,5° (C=1,0, dans le diméthylformamide) Spectre d'absorption UV 1 2« "V (£15.500), 315 nrçx (£13.200) 20 ASlximm 217'5 "f CÊaa-Wo), 262 mu (ÊrMoo) 318 mjx (£11.200) >lî!aximSm1N 220,5 20.700), 263 mu ( & 16.900), 320 mu (£ 10.200) 25 EXEMPLE 4 On chauffe à 180°C pendant 16 heures, dans un récipient fermé, un mélange de 1 partie en poids de AICN-riboside, 1 partie en poids de para-méthoxy-benzonitrile et 15 parties en volume d'une solution d'ammoniac à 20$ dans le méthanol. On 30 traite le mélange réactionnel de la manière décrite dans l'exemple 1; on obtient, avec un rendement de 32$, 0,50 partie en poids de 2-(para-méthoxyphényl)-adénosine, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 250°C. Analyse élémentaire 35 Calculé pour C, r,Hlr,01_N_ 17 19 5 5 : C 54,68; H 5,13; N 18,76$ Trouvé : C 54,48; H 5,12; N 18,78$ Spectre d'absorption W 71 34278 21G7977 3.mlx 253 mW' 289 m' XmS"°,1N 274 m' 306 m EXEMPLE 5 On chauffe à l80°C pendant 20 heures, dans un récipient fermé, un mélange de 1 partie en poids de AICN-ribo-5 side, 1,2 partie en poids de 3,4,5-triméthoxy-benzonitrile et 20 parties en volume d'une solution d'ammoniac à 20$ dans le méthanol On traite le mélange réactionnel de la manière décrite dans l'exemple 1; on obtient, avec un rendement de 28$, 0,52 partie en poids de 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-adénosine sous forme d'ai-10 guilles incolores'fondant à 99°-101°C. Analyse élémentaire Calculé pour C^Hg^O^N^ 1/2H20 : c 51,57; H 5,47; N 15,83 $ Trouvé : C 51,41; H 5,41; N 16,19$ 15 Spectre d'absorption UV 1H2° 221 m\i, 261 mu, 295 m^i ^max EXEMPLE 6 On chauffe à l80°C pendant 16 heures, dans 20 un récipient fermé, un mélange de 1,5 partie en poids d'AICN-ri-boside, 1,0 partie en poids de nitrile éthyliaue et 20 parties en volume d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol. On traite le mélange réactionnel de la manière décrite dans l'exemple 1; on obtient, avec un rendement de 26$, 0,5 partie 25 en poids de 2-éthyl-adénosine sous forme de poudre amorphe. Analyse élémentaire Calculé pour c12Hi7N5°4 */4H20 : C 48,07; H 5,88; N 23,36$ Trouvé : c 48,10; H 5,77; N 23,31$ -30 Spectre d'absorption UV HC1-0,1N Amax 260 mu (t 14.000), Hp0 Imax 264 * t£ 14.400) Zma™"0'1" 264 ml» (6 15.300) 35 EXEMPLE 7 On chauffe à l80°C pendant 16 heures, dans un récipient fermé, un mélange de 1,5 partie en poids de AICN-ribo side, 2 parties en poids de nitrile butylique et 30 parties en volume d'une solution d'éthylate de sodium dans le méthanol. On 71 34278 6 2107977 traite le mélange réactionnel de la manière décrite dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 20$, 0,4 partie en poids de 2-butyl-adénosine, sous forme de poudre incolore hygroscopique. Analyse élémentaire 5 Calculé pour C]_4H21N5°4 1/2H2° : C 50,59; H 6,67; N 21,07$ Trouvé : C 50,63; H 6,34; N 20,82$ Spectre ]RMN (dans dg-DMS0) 7,25(2H, S,-NH2), 8,15(1H,S,Hq) EXEMPIE—8 Qn à 180°C pendant 20 heures, dans un récipient fermé, un mélange de 1,5 partie en poids de AICN-riboside, 4 parties en poids de para-chloro-benzonitrile et 20 parties 15 en volume, d'une solution d'ammoniac dans le méthanol à 20$. On traite le mélange réactionnel de la manière décrite dans l'exemple 1; on obtient, avec un rendement de 77$, 1,8 partie en poids de 2-(para-chlorophényl)-adénosine, sous forme d'aiguilles brun pâle, fondant à 258°C. 20 Analyse élémentaire Calculé pour C16H16N5°4C1 c 50,87; H 4,27; N 18,54$ Trouvé : C 50,41; H 4,25; N 17,92$. 71 34278 7 2107977 10 15 20 30 REVENDICATIONS 1. Dérivé 2-substitué de l'adénosine de formule hoh2c hô ôh dans laquelle R est un reste hydrocarboné qui peut comporter un ou plusieurs substituants tels qu'un groupe nitro, alkyle, alcoxy, ou un atome d'halogène, et sel de ce dérivé pharmaceutiquement acceptable. 2. Dérivé 2-substitué de l'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle, pouvant comporter 1 ou plusieur^éubstituants tels qu'un groupe nitro, alkyle, alcoxy ou un atome d'halogène et sel de ce dérivé pharmaceutiquement acceptable. 3. Dérivé 2-substitué de l'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la 2-phényl-adénosine, et sel de ce dérivé pharmaceutiquement acceptable. 4. Dérivé 2-substitué de l'adénosine selon la revendication .1, caractérisé par le fait qu'il est la 2-para-- 25 méthoxy-phényl-adénosine, et sel de ce dérivé pharmaceutiquement' acceptable. 5. Procédé de préparation d'un dérivé 2-substitué de l'adénosine de formule NîL R h0hgc ho oh 35 dans laquelle R est un reste hydrocarboné pouvant comporter un ou plusieurs substituants tels qu'un groupe nitro, alkyle, alcoxy ou un atome d'halogène, caractérisé par le fait qu'on fait réagir, en présence d'une base, du 5-amino-l-((3-D-ribofuranosyl)-4.-imidazole-carbonitrile avec un nitrile représenté par la formule générale 40 RCN 71 34278 2107977 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle pouvant comporter 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes nitro, alkyle, 5 alcoxy ou les atomes d'halogène. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la base est un alcoolate alcalin ou de 1'ammoniaque.