Brevet FR2106599A1 — publié le 19720505

La présente invention a pour objet de nouveaux composés spiranniques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à-titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'isoindoline répondant à la formule I dans laquelle X représente une liaison directe, un atome d'oxygan ou de soufre, le groupe -CH2 -S- ou un groupe de formule dans laquelle R10 représente le groupe méthyle ou éthyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R1 à Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, sept au moins des substituants R1 à R devant représenter l'hydrogène, ainsi que 9 les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu 'à présent dans la littérature. La demanderesse a trouvé que ces composés possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Les composés de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -CH2-S- exercent une action analgésique et peuvent être utilisés pour le traitement des algies d'origines diverses. Les composés de formule I dans laquelle X représente une simple liaison ou le groupe )N'10 exercent un effet hypotenseur et peuvent être utilisés pour le traitement de l'hypertension. Pour préparer les composés de formule I selon le procédé de l'invention, on réduit des composés de formule II dans laquelle X, R et R1 à R9 ont les significations déjà données, dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte. On peut employer les réducteurs habituellement utilisés pour réduire le groupe oxo d'un amide en groupe méthylène sans affecter l'insaturation du noyau, par exemple un hydrure métallique tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure de di-isobutyl-aluminium, le bis(2-méthoxyéthoxy)alumino-hydrure de sodium ou le diborane. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser par exemple un éther, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure, tel que le benzène ou le toluène. On effectue la réaction sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. La température de la réaction est avantageusement comprise entre 50 et 1500; on opère de préférence à la température de reflux du- mélange réactionnel. La réaction dure de préférence entre 15 et 48 heures, plus particulièrement entre 18 et 24 heures. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, -transformer les bases libres en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Pour préparer les produits de départ de formule II, on cyclise des composés de formule III dans laquelle X, R et R1 à R9 ont les significations déjà données, avec un acide minéral ou organique ou un anhydride d'acide. On peut effectuer la cyclisation en milieu aqueux ou non aqueux, de préférence sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. On peut, si on le désire, opérer dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther, tel que le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure tel que l'heptane, l'hexane ou le benzène. Comme acides minéraux appropriés, on peut citer l'acide sulfurique, des acides halogénohydriques tels que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, et l'acide phosphori- que. Cependant, on utilise de préférence un acide organique ou un anhydride d'acide organique, tels que l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'anhydride acétique ou l'anhydride trifluoroacétique. Lorsqu'on utilise un acide minéral, on opère avantageusement à une température comprise entre 70 et 1200, de préférence au reflux du mélange réactionnel.La réaction dure avantageusement entre 24 et 48 heures. Lorsqu'on utilise un acide organique ou un anhydride d'acide organique, la'température est avantageusement comprise entre -10 et 100, de préférence entre -5 et 50, et la réaction dure de préférence entre 1 et 24 heures. Afin d'éviter ou de réduire la scission d'éventuels substituants alcoxy, il convient de ne pas opérer en milieu fortement acide lorsque les composés de formule III présentent ces substituants. On utilisera donc de préférence dans ces cas-là un acide organique ou un anhydride d'acide organique. On a trouvé que dans certains cas, par exemple lorsque dans les composés de formule III X représente une liaison directe et plus particulièrement lorsque le composé de formule III est le o-(9-hydroxy-9-fluorényl)-N-méthylbenzamide, on pouvait augmenter le rendement en composés de formule II en traitant le produit de la réaction, qui peut contenir des produits secondaires indésirables tels que le dérivé correspondant de l'iminophtalane, par un acide minéral, de préférence un acide halogénohydrique comme par exemple l'acide chlorhydrique. On effectue avantageusement le traitement à une température comprise entre 40 et 1000, pendant 12 à 24 heures. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule II ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. On peut préparer les produits de départ de formule III en condensant des composés de formule IV dans laquelle X et R1 à R6 ont les rignifications déjà données, avec des composés de formule V dans laquelle R, R7, R8 et Rg ont les significations déjà données, 9 dans un solvant organique inerte, et en hydrolysant ensuite les produits ainsi obtenus. Pour la condensation, on opère avantageusement à une température comprise entre -10 et 100, de préférence entre -5 et 50, pendant environ 1 à 5 heures. Comme solvants appropriés, OI1 peut utiliser des éthers tels que l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne, ou des hydrocarbures tels que l'hexane, l'heptane, le benzène et le toluène. On effectue l'hydrolyse subséquente selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant des solutions aqueuses comme une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, ou en versant le mélange réactionnel sur de la glace ou dans l'eau. On opère avantageusement, pour l'hydrolyse, à une température comprise entre environ 0 et 100. Les composés de formule III ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Cependant, le produit de la réaction peut convenablement être utiists c!trectement pour la préparation des composés de formule II, sans être isolé au préalable. Les composés de formule IV et V sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de substances connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 Spiro (2-méthyl-isoindoline-l :9' -xanthène) a) 2-(9-hydroxy-xanthène-9-yl)-N-méthyl-benzamide Dans un ballon muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit sous atmosphère d'azote et à la température ambiante 15,2 g (0,108 mole) de N-méthyl-benzamide et 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On plonge le ballon dans un bain de glace et on le refroidit à une température intérieure de 5 . Tout en agitant et en maintenant la température en dessous de 80, on ajoute goutte à goutte, pendant environ une heure, 152 ml d'une solution 1,6 molaire de n-butyl-lithium (0,24 mole) dans de l'hexane. On agite pendant encore une heure à 50 le sel de dilithium rouge ainsi obtenu, puis on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'environ 45 minutes et à une température comprise entre -10 et 100, une solution de 21,2 g (0,108 mole) de xanthène-9-one dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite pendant une heure à 50 le mélange réactionnel ainsi obtenu, puis on le verse sur 300 g de glace, tout en agitant et en maintenant la température en dessous de 100. On sépare les deux phases, on sèche la: phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on 1-' évapore sous pression réduite. On triture le résidu huileux ainsi obtenu avec de l'éther diéthylique froid et on filtre, ce qui donne à l'état brut le 2-(9-hydroxy-xanthène-9-yl)-N-méthyl-benzamide. k) Spiro(2-méthyl-isoindoline-3-one-1:9'-xanthène) Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit sous atmosphère d'azote et à la température ambiante 100 g d'anhydride trifluoroacétique. On refroidit ensuite le ballon à une température intérieure de 00 et, tout en agitant, on ajoute par portions 31 g du 2- (9-hydroxy-xanthène-9-yl) -N-méthyl-benzamide obtenu sous a). On maintient le mélange réactionnel pendant une heure à 00 et pendant 19 heures à la température ambiante, puis on l'évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans du chlorure de méthylène, on lave avec 100 ml d'eau, avec 100 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium, puis à nouveau avec 100 mld'eau. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous pression réduite. On triture le résidu solide ainsi obtenu avec de l'éther diéthylique froid et on recristallise les insolubles dans du benzène chaud, ce qui donne le spiro(2-méthyl isoindoline-3-one-1:9 -xanthène) fondant à 190-191 . c) Spiro(2-méthyl-isoindoline-1:9'-xanthène) Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un tube d'admission de gaz, on introduit sous atmosphère d'azote et à la température ambiante 1,14 g (0,03 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium et 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 50 minutes, une solution de 7,9 g (0,021 mole) de spiro (2-méthyl isoindoline-)-one-l:9'-xanthène) dans 120 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe au reflux pendant 18 heures le mélange ainsi obtenu, puis on le refroidit au bain de glace. On ajoute ensuite successivement goutte à goutte, chaque fois en l'espace de 10 minutes, 6,8 ml d'acétate d'éthyle, 2,5 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et 3,4 ml d'eau. On sèche le mélange obtenu sur sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite ce qui donne un produit semi-solide que l'on triture avec de l'éther chaud.On évapore le filtrat sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'éther, ce qui donne la spiro (2-méthy1-isoindoline-1:9' -xanthène) fondant à 124-1260. Exemple 2 a) En procédant comme décrit à l'exemple la), mais en utilisant à la place de la xanthène-9-one les produits de départ indiqués ci-après en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composes de formule III suivants: Produits de départ: Produits finals de formule III 10-éthyl-2-méthoxy-acridane- 2-(l0-éthyl-9-hydroxy-2-méthoxy9-one acridane-9-yl)-N-méthyl-benzamide dibenzo[b,elthiépinne-11(6H)- 2-(6,11-dihydro-ll-hydroxy-di- one benzo[b,egthiépinne-Il-yl)-N- méthyl-benzamide 9-fluorénone 2-(9-hydroxy-9-fluorényl)-N méthyl-benzamide thioxanthène-9-one 2- (9-hydroxy-thioxanthène-9-yl)- N-méthyl-benzamide 6-méthoxy-thioxanthène-9-one 2-(9-hydroxy-6-mévhoxy-thioxan- thène-9-yl ) -N-méthyl-benzamide 3-chloro-10-méthyl-acridane- 2 -chloro-9-hydroxy-10-méthyl- 9-one acridane-9-yl)-N-méthyl-benza mide En procédant comme décrit à l'exemple la), mais en utilisant à la place du N-méthyl-benzamide les produits de départ indiqués ci-après en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés de formule III suivants: Produits de départ:Produits finals de formule III 2-chloro-N-méthyl-benzamide 6-chloro-2-(9-hydroxy-xanthène 9-yl)-N-méthyl-benzamide 3-méthoxy-N-éthyl-bezamide 2-(9-hydroxy-xanthène-9-yl) 5- méthoxy-N-éthyl-benzamide b) En procédant comme décrit à l'exemple lb), mais en utilisant à la place du 2-(9-hydroxy-xanthène-9-yl)-N-méthyl- benzamide une quantité à peu près équivalente de composés de formule III obtenus sous a), on obtient les composés de formule II suivants: - la spiro(10-éthyl-2-méthoxy-acridane-9:1'-2'-méthyl-isoindoline- 3'-one), - la spiro(6H-dibenzo[b,e]thiépinne-11:1'-2'-méthyl-isoindoline- 3'-one), - la spiro(fluorène-9::1'-2'-méthyl-isoindoline-)'-one), F = 166 1670, - le spiro(2-méthyl-isoindoline-)-one-1:9'-thioxanthène), F = 241 2420, - le spiro(2-méthyl-isoindoline-)-one-1:9'-6'-méthoxy-thioxan- thène), F = 207,5-209 , - la spiro(3-chloro-10-méthyl-acridane-9:1'-2'-méthyl-isoindoline- 3'-one), F = 216-2170, - le spiro(4-chloro-2-méthyl-isoindoline-)-one-1:9'-xanthène) et - le spiro(2- éthyl-5-méthoxy-isoindoline-3-one-1:9'-xanthène). c) En procédant comme décrit à l'exemple lc), mais en utilisant à la place -du spiro(2-méthyl-isoindoline-3-one-l:9'xanthène) une quantité à peu près équivalente de composés de formule II obtenus sous b), on obtient les composés de formule I suivants: - la spiro(10-éthyl-2-méthoxy-acridane-9:1'-2'-méthyl-isoindoline), - la spiro(6H-dibenzo[b,e]thiépinne-11:1'-2'-méthyl-isoindoline), F = 127-1290, - la spiro(fluorène-9:l'-2'-méthyl-isoindoline), F = l021040, - le spiro(2-méthyl-isoindoline-l:9'-thioxanthène), F = 159,5- 141,50, - le spiro(2-méthyl-isoindoline-l: :9'-6'-méthoxy-thioxanthène), F = 118-119,5 , - la spiro(3-chloro-10-méthyl-acridane-9:1'-2'-méthyl-isoindoline), F = 170-175 , - le spiro(4-chloro-2-méthyl-isoindoline-1:9'-xanthène) et - le spiro(5-méthoxy-2- éthyl-isoindoline-l:9'-xanthène). lis composés de formule I et leurs sels possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques comme il ressort des essais suivants effectués sur les animaux de laboratoire. Les composés de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -CH2-S- exercent notamment une action analgésique. L'action analgésique de ces composés a été mise en évidence selon la méthode décrite par G. Woolfe et coll. dans J.Pharmacol.exp.Therapeut. 80, 300 (1944). On dispose des souris sur une plaque métallique maintenue à une température de 57,50 Au bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge d'au moins 2 secondes le laps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. Dans cet essai, les composés de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -CH2-S- exercent une action analgésique. Pour certains de ces composés, les doses administrées auxquelles on observe un analgésique effet/significatif sont rassemblées dans le tableau I suivant. TABLEAU I Dose administrée Substance en mg/kg (Mode d'administration) spiro(2-méthyî-isoindoline- 25,6 l:9'-xanthène) (voie orale) spiro(2-méthyl-isoindoline- 1,1 l:9'-thioxanthène) (vote orale et sous-cutanée) spiro (6H-dibenzo [b ,e] thié- pinne-11:1'-2'-méthyl- 102,4 isoindoline) (voie orale) spiro(2-méthyl-isoindoline- 102,4 1::9'-6'-méthoxy-thioxanthène) (voie orale) Les composés de formule I dans laquelle X représente une simple liaison ou un groupe #N-R10 dans lequel R10 a la signification déjà donnée, exercent un effet hypotenseur. L'effet hypotenseur de ces composés a été mis en évidence chez le chien sous narcose qu'on prépare selon une technique dérivant de celle décrite par Markowitz (Experimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore 1949); le composé à essayer est administré par voie intraveineuse. On mesure la pression sanguine au moyen d'un manomètre ou d'un système à transmission, à partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; l'enregistrement se fait au moyen d'un appareil électrique approprié.Les composés de formule I dans laquelle X représente une liaison directe ou un groupe oN-Rlo exercent dans cet essai un net effet hypotenseur. La spiro(fluorèn-9:1'-2'-méthyl-isoindo- line), par exemple, exerce un effet hypotenseur significatif après administration de 20 mg/kg par voie intraveineuse. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -CH2-S- peuvent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques pour le traitement des algies d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 6 et 1000 mg de substance active. Les composés de formule I dans laquelle X représente une liaison directe ou un groupe )N-R10 peuvent être utilisés en thérapeutique comme hypotenseurs pour le traitement de l'hypertension. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 350 et 2000 mg de substance active. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 mol/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50 s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 495 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 2 177 (1941)]. Elle est de 265,7 mg/kg pour le spiro(2-méthyl-isoindoline-l:9'-thioxanthène). En tant que médicament, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent autre administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'ad ministration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etci, comme liants, l'amidon, la gélatine la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, ie-n & %demagnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent etre revêtus ou non. L revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé.Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésilLm, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut etre par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, 1 'acide bromhydrique, 1' acide sulfurique et l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzofque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide benzènesulfonique. Les composés préférés pour leur application en thérapeutique sont les composés de formule I dans laquelle les substituants R1 à R9 représentent un atome d'hydrogène et ceux de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre. Les composés de formule I dans laquelle R1 à Rg signifient l'hydrogène et X représente un atome d'oxygène ou de soufre sont particulièrement intéressants. Exemple de composition pharmaceutique: capsules Spiro(2-méthyl-isoindoline-1:9' -xanthène) 25 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin ...) 275 mg Pour une capsule pesant 300 mg REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux dérivés de l'isoindoline caractérisés en ce qu'ils- répondent à la formule I dans laquelle X représente une liaison directe, un atome d'oxygène ou de soufre, le groupe -CH2 -S- ou un groupe de formule Rlo -N- dans laquelle R10 représente le groupe méthyle ou éthyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R1 à Rq, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome c' 'hydrogène ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sept au moins des substituants R1 à R9 devant représenter l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés de l'isoindoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X représente une liaison directe, un atome d'oxygène ou de soufre, le groupe -CH2-S- ou un groupe de formule dans laquelle R10 représente le groupe méthyle ou éthyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 à R représentent chacun un atome d'hydrogène, et les les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Les nouveaux dérivés de l'isoindoîine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 à R qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, sept au moins des substituants R1 à R9 devant représenter l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Les nouveaux dérivés de l'isoindoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Le spiro(2-méthyl-isoindoline-1:9'-xanthène), la spiro(10-éthyl-2-méthoxy-acridane-9:1'-2 '-21-méthyî-isoindoline), la spiro(6H-dibenzo[b,e]thiépinne-11:1 '-2'-méthyl-isoindoline), la spiro(fluorène-9:1'-2'-méthyl-isoindoline), le spiro(2-méthylisoindoline-l:9'-thioxanthène), le spiro(2-méthyl-isoindoline l:9'-6'-méthoxy-thioxanthène), la spiro(3-chloro-10-méthyl- acridane-9:1'-2'-méthyl-isoindoline), le spiro(4-chloro-2-méthyl- isoindoline-l:9'-xanthène) et le spiro(5-méthoxy-2-méthyl isoindoline-1:9'-xanthène), et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de pr6paration des dérivés de 1'iso- indoline répondant à la rormllLe I dans laquelle X représente une liaison directe, un atome d'oxygène ou de soufre, le groupe -CH2-S- ou un groupe de formule dans laquelle R10 représente le groupe méthyle ou éthyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 à Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, sept au moins des substituants R1 à R9 devant représenter l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit des composés de dans laquelle X, R et R1 à R9 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on réduit les composes de formule II dans un solvant organique inerte et sous atmosphère inerte au moyen d'un hydrure métallique. - 8.- L'application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments, des dérivés de l'isoindoline spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindoline répondant à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe -CH2-S-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R1 à Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sept au moins des substituants R1 à Rg devant représenter l'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10. - Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindoline répondant à la formule I dans laquelle X représente un atone d'oxygène ou de soufre ou le groupe -CH2-S-, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 à Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindoline répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 à Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, sept au moins des substituants R1 à R9 devant représenter l'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindoline répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R1 à R9 représentent chacun un atome d'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15. - Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindoline choisi parmi la spiro(6H-di benzo[b,e]thiépinne-ll:1'-2'-méthyl-isoindoline), le spiro(2 m* byl -isoindoline-1:9'-6'-méthoxy-thioxanthène), le spiro(4- chloro-2-méthyl-isoindoline-1:9'-xanthène) et la spiro(5-méthoxy2-méthyl-isoindoline-1:9'-xanthène), à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le spiro(2-méthyl-isoindoline-1:9'-xanthène), à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15. - Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le spiro(2-méthyl-isoindoline-l:9'-thioxanthène), à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment un effet hypotenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindoline répondant à la formule I dans laquelle X représente une liaison directe ou un groupe de formule dans laquelle R10 représente le groupe méthyle ou éthyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 à Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, sept au moins des substituants R1 à R9 devant représenter l'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17. - Un médicament exerçant notamment un effet hypotenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindoline répondant à la formule I dans laquelle X représente une liaison directe ou un groupe de formule dans laquelle R10 représente le groupe méthyle ou éthyle, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R1 à R9 représentent chacun l'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment un effet hypotenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la spiro(lQ-éthyl-2-méthoxy-acridane-9:l '-2'-méthyl- isoindoline) ou la spiro(3-chloro-10-méthyl-acridane-9:1'-2'- méthyl-isoindoline), à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19. - Un médicament exerçant notamment un effet hypotenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la spiro(fluorène-9:1'-2'-méthyl-isoindoline), à l'étant de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 19, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharma ceutiqui.