Brevet FR2077540A1 — publié le 19711029

lia présente invention a trait à -un procédé pour la préparation ,çle la (+)-thiolactone optiquement active ou de la thiolactone ra-cémique de la formule 5 dans laquelle les noyaux A et B sont liés en cis et R représente le groupe benzyle, ou de la (+)biotine. Cette thiolactone Cracémate et forme(+)3 est -un produit intermédiaire précieux dans la synthèse de la biotine ou de la (+)-10 biotine. La (+)-thiolactone optiquement active est une nouvelle substance, le procédé de l'invention est caractérisé en ee qu'on traite la ( + }-lactone optiquement active ou. la lactone raeémique de la formule 15 II dans laquelle les noyaux A et B sont liés en cis et R a la même signification que ci-dessus, à température élevée avec un sel d'un dérivé thio d'un acide car-boxylique et en ce que, pour la préparation de (+)-biotine, on 20 introduit dans la (+)-thiolactone la chaîne latérale carboxybutyle et en ce qu'on scinde le groupe benzyle. Le terme (+)-thiolactone désigne l'antipode qui est dextrogyre dans le chloroforme. La lactone racémique de la formule II utilisée comme substance BAD ORK3JN41, 70 42501 2 2077540 de départ est une substance connue et peut être préparée suivant des méthodes connues. Cn peut, par exemple, l'obtenir en traitant l'acide cis-bis-benaylaminosuccinique avec le phosgène en présence d'alcali, en traitant le produit réactlonnel avec un agent de 5 déshydratation ët en réduisant le produit obtenu. la (+)—lactone optiquement active utilisée également comme substance de départ est une substance nouvelle et peut par exemple être préparée par un procédé caractérisé en ce qu'on transforme une trionê de la formule dans laquelle H représente un groupe benzyle, avec la cholestérine ou le cyclohexanol en les sèmi-esters correspondants des formules générales 15 oùS a la même signification que ci-dessus et R' représente le groupe cyelohexyle ou. çhole stéryle, en ce qu'on sépare les semi-esters de cholestéryle par cristallisation fractionnée de leurs sels de triéthylamine ou les semi-esters de cyclohexyle par cristallisation fractionnée de leurs sels 20 d'éphédrine, et en ce qu'on transforme les sels ainsi obtenus de l'antipode désiré en la (+)-lactone de la formule A. BAD ORIGINAL 70 42501 3 2077540 La transformation de la trione de la formule A, à l'aide de cholestérine ou de cyclohexanol en les semi-esters correspondants des formules B et C, se fait avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence dans un hydrocarbure aromatique et à tem-5 pérature élevée, avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel. La séparation des semi-esters racémiques des formules B et C avec la triéthylamine ou l'éphédrine se fait avantageusement dans un alcanol inférieur tel que l'éthanol ou 1'isopropanol, ou dans une 10 cétone inférieure telle que l'acétone, à une température entre environ 40° et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les sels ainsi obtenus de l'antipode désiré peuvent être transformés directement avec le borhydrure de lithium dans un solvant organique inerte en la (+)-lactone de la formule II. 15 Lorsqu'on utilise dans le procédé de l'invention une lactone racémique de la formule II comme substance de départ, on obtient la thiolactone racémique de la formule I et, lorsqu'on utilise la (+)-lactone optiquement active de la formule II comme substance de départ, on obtient la (+)-thiolactone optiquement active de la 20 formule I. Le traitement de la lactone de la formule II, aussi bien du ra-cémate que de la forme optiquement active (+}, avec un sel d'un dérivé thio d'un acide carbo-xylique, se fait avantageusement dans un solvant organique inerte et à une température entre environ 100° 25 et environ 200°, avantageusement entre environ 140° et environ !85°. Comme solvants, on utilise avantageusement des solvants à point d'ébullition élevé, en particulier des amides à point d'ébullition élevé, des aminés tertiaires, des éthers etc. Comme exemples dé tels 30 solvants on peut nommer la diéthylaniline, la collidine, la luti-dine, le phényléthyléther et avantageusement le diméthylacétamide, le diméthylformamide et la quinoléïne. Cependant,- on peut aussi utiliser des solvants à point d'ébullition plus bas tels que 1s sulfure de carbone ou des éthers cycliquestels que le tétrahydrofurane ou 35 le dioxane, ou des aminés tertiaires telles que la pyridine, la triéthylamine etc; dans un tel cas la réaction est effectuée avantageusement sous pression. On peut aussi effectuer la réaction sans solvants à l'état fondu. BAD QRKatNAL 70 42501 4 2077540 On effectue avantageusement la réaction dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple" sous azote. Comme sels d'un dérivé thio d'un acide carboxylique, on utilise avantageusement des sels de bases fortes, par exemple des sels de 5 métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, et de préférence des sels de sodium ou de potassium. La nature de l'acide carboxylique n'est pas critique dans le cadre de la présente invention. On peut utiliser aussi bien des acides carboxyliques aliphatiques que des acides carboxyliques 10 aromatiques, dans la mesure où ceux-ci sont stables au-dessus de 100°. Comme sels préférés de dérivés thio d'acides carboxyliques, •on peut citer les. sels de sodium et de potassium de l'acide thio-acétique et de l'acide thiobenzoîque. On préfère en particulier le thioacétate de potassium. . 15 la transformation de (+)-thiolactone optiquement active en la (+}-biotine se fait par introduction de la chaîne latérale carboxy-butyle d'une manière connue* Celle-ci peut, par exemple se faire selon les schémas réactionnels I, II et III"suivants: BAD ORIGfNAL 70 42501 5 2077540 Schéma I 70 42501 6 2077540 Dans les formules I, III et IV, les noyaux A et B sont liée en cis. "Dans les formules V, VI, VII et VIII, les atomes d'hydrogène en les positions 6a, 3a et .4 se trouvent en position cis. Le groupe R représente chaque fois le groupe" benzyle, R-^ est un groupe alcoyle 5 inférieur avec un à 4 atomes de carbone 'et X est un atome de chlore ou de brome. A représente-un atonie de métal alcalin. Les composés optiquement actifs des formules III, IV, V et VI sont des composés nouveaux et font ainsi partie de la présente invention. . 10 .Suivant le schéma I-,-la (+)-thiolactone de la formule I est transformée à -l'aide d'une réaction de Grignard en le composé optiquement actif de la formule III. la transformation de ce composé en le composé de la formule IV se fait à l'aide d'un agent déshydratant, tel que l'acide acétique glacial,ou d'un acide minéral dilué,tel que 15 l'acide sulfurique. Le composé de la formule IV est transformé par hydrogénation catalytique, le nickel Raney servant par exemple de catalyseur, en. le composé de la formule V. On sépare le groupe mé-thoxy de ce composé, par exemple avec l'acide bromhydrique, et on obtient, le composé de la formule VI. Ce composé est transformé 20 par traitement avec un métal alcalin-malonate de dialcoyle, par . exemple le sodium-malonate de diéthyle en le composé de la formule VII. Ce composé est saponifié et,-'après décarboxylation et débenzylation, on obtient la (+)-biotiné de la formule VIII. BAD original 70 42501 7 2077540 Schéma II (+)-Biotine 70 42501 8 2077540 Dans les formules I, IX et X, les noyaux A et B sont liés en cis. Dans les formules XI et VIII, les atomes d'hydrogène en les positions 6a, 3a et 4 se trouvent en position cis. le groupe R représente le groupe benzyle et X représente un atome de chlore ou de 5 "brome. les composés optiquement actifs des formules IX et X sont des composés nouveaux et, comme tels, font partie de la présente invention.. ' - Suivant "le schéma II, on transforme la (+)-thiolactone de la 10 formule l à- l'aife d'une réaction de G-rignard et par traitement consécutif avec 1-e dioxyde de carbone en le composé optiquement actif de la formule IX. La transformation de ce composé en le composé de la formule X'se fait à l'aide d'un agent déshydratant, par exemple , s l'acide acétique glacial,ou d'ion acide minéral dilué, par exemple l'acide 15 sulfurique dilué. Le composé de la formule X est-'transformé par hydrogénation catalytique, avec par exemple du nickel Raney servant de catalyseur, en le composé de la formule XI.' Par débenzylation de ce composé, on obtient la (+)-biotine de la formule VIII. BAD ORIGINAL 70 42501 9 2077540 Schéma III O A (+) B XMgCH2CH2CH2CH20R2 R-N N-R A O ch2or2 XII M A f~R H_ + Eat. CH20R2 XIII R-N N-R XV H-N COOH VIII (+)-Biotine 70 42501 10 2077540 Dans les formules I, XII et XIII, les.noyaux A et B sont liés en cis. Dans les formules XIV,.-XV, . XVI. et VIII, les atomes d'hydrogène en. les positions 6a,-3a et 4 se trouvent en position cis. Le groupe R représente le groupe benzyle, R2 représente un groupe 5 "benzyle ou alcoyle inférieur avec 1 à 4* atomes de carbone, et X représente un atome de chlore ou de brome. Les composés optiquement actifs, des formules XII, XIII, XIV, XV et XVI sont des,composés nouveaux et comme.tels il font également partie de la présente invention. 10 Selon le schéma III, la (+)-thiolactone de la formule I est transforma^ à..l'aide d'une réaction de Grignard,= en le composé optiquement. actif de la formule XII. La transformation de ce composé en le composé de la formule XIII se fait à l'aide d'un agent déshydratant ,, par exemple l'acide acétique glacial, ou d'un acide minéral 15 dilué, par exemple l'acide sulfurique. Le,composé de la formule XIII est transformé par hydrogénation catalytique, le nickel Raney servant par exemple de catalyseur, en le composé de la formule XIV. La transformation du composé de la -formule XIV en le composé de la formule XV se fait par traitement avec l'acide bromhydrique dans l'acide 2C acétique glacial. la transformation du composé de la formule XV en le composé de la formule XVI se fait à l*aidg de cyanure de métal alcalin, -par exemple de cyanure de sodium. Le composé de la formule XVI est transformé par saponification et par débenzylation en la (+)-biotine de la formule VIII. 25 Exemple 1 • . • 50 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3j4-d]imidazol--2,4-dione et 20 g de thioacétate de potassium sont agités pendant 30 minutes à" 150° dans 50 ml de diméthylacétamide sous azote. Le mélange réactionnel est refroidi et réparti entre de l'eau et du 30 benzène. La phase aqueuse est encore une fois extraite avec du benzène et les phases benzéniques sont encore lavées avec de l'eau. Après évaporation des extraits organique^ le résidu est recristallisé dans l'isopropanol et on obtient 47,4 g à 48,4 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d Jimidazol-2,4-dione fondant à 35 125-127° = +90,4° à +92,2° (c = 1 dans le chloroforme). La (+)-cis-l,3-dibenzyl-he xahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dione utilisée comme substance de départ peut être préparéecomme suit BAD QRtGfNAL 70 42501 11 2077540 77,5 g de cholestérine sont mis en suspension dans 500 ml de benzène. Pour éliminer l'humidité, on distille 135 ml de "benzène. On ajoute ensuite 45 g de cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]-imidazol-2,4,6-trione et on chauffe pendant 18 heures au reflux. 5 On refroidit alors et concentre sous vide. Pour éliminer le benzène, le résidu est dissous 2 fois dans 50 ml d'acétone et le solvant est chaque fois séparé par distillation, le résidu est ensuite dissous dans 450 ml d'acétone à 40° et traite avec 14,9 g de triéthylamine. La température s'élève à 50°. On laisse lentement refroidir à 10 23°, et'filtre les cristaux (40 g). Après recristallisation dans 650 ml d'éthanol, on obtient 30 g de sel pur de triéthylamine de 1* acide cis-1,3-dibenz yl— 5—(3 *-oholestéryloxycarbonyl)-2-oxo~4-imi-dazolidine-carboxylique dextrogyre;[VJ jip = +8,4°; (c = 5,0 dans CHCL, 5,9 g de borhydrure de potassium et 6,075 g de chlorure de 15 lithium sont agités jusqu'au lendemain dans 73 ml de tétrahydrofurane sous azote."On chauffe ensuite à 30°-35° et on ajoute goutte à goutte, pendant 2 heures à une température inférieure ou égale à 50°, sous agitation, une solution de 30 g de sel de tri éthy lamine de l'acide cis-i,3-dibenzyl-5-(3l-cho.lestéryloxycarbonyl)-2-oxo-4-inii-20 dazolidine-carboxylique dextrcgyre dans 160ral de tétraiiydro&rane. Ensuite on chauffe au reflux pendant 2 heures et finalement on distille 65 ml de tétrahydrofurane sous la pression normale. On ajoute doucement au résidu 73 de méthanol, chauffe au reflux pendant l/2 heure, ajoute 18,25 ml d'acide chlorhydrique concentré, chauffe encore 25 pendant 30 minutes au reflux et distille ensuite le solvant à la pression normale jusqu'à un volume de 75 irJL. On ajoute alors 250 ml de méthanol, chauffe au reflux pendant 15 minutes et laisse au repos jusqu'au lendemain à 15°. La cholestérine qui précipite est filtrée, lavée avec de l'eau.et de l'éthanol et desséchée. On récupère 30 13,75 g. Le filtrat est concentré sous vide à 60 ml, mélangé avec 75 ml d'eau et extrait 3 fois avec du chloroforme. Les extraits sont lavés avec de l'eau, desséchés et évaporés sous vide, le résidu est repris dans 15 ml d'éther et laissé au repos jusqu'au lendemain à 8°. On sépare les cristaux par filtration et on les lave à l'éther. 35 On obtient 11,2 g de (+)-cis-l,3-dibenzylhexahydro-lH-furo[3,4-d]- ' 20 imidazol-2,4-dione [a}^ = +57,2° (c = 1 dans le benzène). BÂD ORIGINAL 70 42501 12 2077540 Exemple 2 50 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3»4-d]imidazol-2,4-dione sont agités avec 20 g de thioacétate de potassium dans 50 ml de diméthylformamide pendant 10 minutes à 345-150°. Après éla-5 "boration selon l'exemple 1, on obtient 47,1 g de (+)— cis-1,3-dibenzyl-lH-hexahydro-thieno[3,4-â]imidazol-2,4-dione ; [a]^ = +91,4° (c = 1 dans CHC1 ). -, . ? 2^ A partir des liqueurs-mères, on récupère encore 0's7 g = +89,3° . 10 Exemple 3 10 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3»4-d]imidazol-2,4-dione, 12 ml de quinoléine et 4 g de thioacétate de., potassium sont agités sous azote à 175°. Toutes les 30 minutes, on ajoute 2 autres portions, de.2 g chacunetde thioacétate de.potassium, et 15 on agite, après la dernière..addition, encore pendant 30 minutes à 175°. Après refroidissement du mélange., on. ajoute 100. ml de benzène et 50 ml d'eau, la couche benzénique est séparée et lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 20 fo et avec de l'eau, les solutions aqueuses sont chaque fols extraites Ï0 encore une fois avec du benzène. Les solutions benzéniques sont évaporées sous vide à sec, le résidu est cristallisé dans 50 ml d'isopropanol? on obtient ainsi 7,05 g de (+)-ci.s~l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thi'éno[3,4--d']imidazol-2,4-dione fondant -à 124°-125°; [a]^5 = +89,0° (c = 1 dans CHC1,) . 25 Par concentration de la liqueur-mère, on obtient encore 1,2 g fondant à 122-124°; [a]^ = +86,6°. Exemple 4' 10 g de ( + )-cis-l,3-dib.enzyl-hexahydror-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dione sont traités d'une manière analogue à l'exemple 3» cepen-30 dant dans -10 ml de diéthylamine au lieu de quinoléine..On obtient . 8,0 g de ( + )-cis-l,.3-dibenzyl-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]imidazol-2,4-dione fondant à 126°-127°; [a]^5 = +90,1° (c = 1 dans CHCl^). On peut encore faire cristalliser 0,12 g de composé à partir de la 35 liqueur-mère. ' BAD ORIGINAL 70 42501 13 2077540 Exemple 5 10 g de ( + )-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-fur c[3,4-d Jimidazcl-2,4-dione sont agités pendant 1 l/2 heures sous azote à 175° avec 4 g de thioacétate de potassium dans 12 ml de 2,4,6-triméthyl-pyri-5 dine. Après élaboration conformément à l'exemple 1, on obtient 6,9 g de (+ )-cis-l,3-àibenzyl-hexahydro-lH-tMéno[3f4-d]imidazol-2,4-dione fondant à 125°-126°. Exemple 6 5 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-10 2,4-dione, 2 g de thioacétate de potassium et 6 ml d'éther phényl-éthylique sont agités sous azote à 175°. Toutes les 30 minutes, on ajoute encore 2 portions de 1 g chacune de thioacétate de potassium, et après la dernière addition, on agite encore pendant 30 minutes à 175°• Ensuite on refroidit le mélange réactionnel, on 15 le traite avec 150 ml de benzène et on le lave 3 fis avec chaque fois 100 ml d'eau, le solvant est séparé par distillation sous vide, le résidu est cristallisé dans 1'isopropanol; on obtient 2,7 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]imidazoI-2,4-dione; [a;ljp = +86,1° (c = 1 dans CHCl^. 20 Exemple 7 5 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dione, 2 g de thioacétate de sodium et 6 ml de diéthylaniliîie sont agités sous azote à 175°. Toutes les 30 minutes, on ajoute encore 2 portions de 1 g chacune de thioacétate de sodium, et on 25 agite après la dernière addition pendant encore 30 minutes à 175°. Après refroidissement du mélange réactionnel, on traite celui-ci avec de l'eau et du benzène, on lave l'extrait benzénique successivement avec de l'acide chlorhydrique à 20 56, avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, et on évapore le benzène. Le 30 résidu est cristallisé dans 1'isopropanol; on obtient ainsi 2,98 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH- thiéno[3,4-d}imidazol-2,4-dione. Exemple 8 10 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-35 2,4-dione, 6,2 g de thiobenzoate de potassium et 10 ml de diméthyl- bad original 70 42501 14 2077540 acétamide sont agités pendant 20 minutes à 140° sous azote. Le mélange réactionnel est élaboré conformément à l'exemple lj on obtient ainsi 7,8 g de (+)—cis-l-,3-dibenzyl-hexàhydro-lH-thiéno[3»4-â]imi-dazol-2,4-dione fondant à 123°-124°. 5 Exemple 9 5 g de {+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3»4-d]imidazol-2,4-âione et 2 g de thioacétate de potassium sont chauffés pendant 12 heures-à 171-181° dans 100 ml de sulfure' de carbone sous azote dans un autoclave agitateur. Le mélange réactionnel est évaporé 10 à see sous vide et le résidu est repris dans le benzène et l'eau. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est encore une fois extraite avec du benzène. Les extraits de benzène sont encore lavés 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis évaporés à sec sous vide. Le résidu est cristallisé dans 1'isopro-15 panol; on obtient ainsi J,62 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d}imidazol-2,4-dione fondant à 124°-126°. Exemple 10 2,5 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahyàro-lH-furo[3j4-*-d]imidazol-2,4-dione et 1,0 g de thioacétate de potassium sont agités à 180° 20 sous azote. 30»- 60 et 90 minutes après le début du chauffage, on ajoute encore 3 portions de 0,5 g chacune de thioacétate do potassium. Après encore l/2 heure on refroidit. Le produit réactionnel est repris dans le benzène et l'acide chlorhydrique dilué, et la phase organique est lavée à neutralité avec de l'eau. Le benzène est 25 séparé par distillation sous vide et le résidu est cristallisé dans 25 ml d*isopropanol. On.obtient une première portion de 1,52 g et, après concentration de la liqueur-mère, une deuxième portion de 0,12 g de C+5-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d}-lmidazol~ 2,4-dione. 30 " Exemple II 240 ml de diméthylacétamide, 238 g de cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3»4-djimidazol-2,4-dione racémique et 95 g de thioacétate de potassium sont chauffés pendant 30 minutes à 150°. On refroidit à 80° et on ajoute 2,5 litres de benzène, puis 2,5 litres d'eau. 35 On sépare les couches, extrait la phase aqueuse 2 fois avec chaque fois 0,5 litres de benzène et concentre les extraits de benzène par BAD ORIGINAL 70 42501 ' 2077540 évaporation. le résidu est dissous à chaud dans 600 ml d'isopropanol. Après 12 heures à la température ambiante, on obtient 215 g de cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]imidazol-2,4-dione racémique fondait à 127-128°. 5 Exemple 12 Une solution de réactif de Grignard est préparœdans 18,2 ml de tétrahydrofurane à 60-70° à partir de 1,03 g de copeaux de magnésium et de 4,05 g de l-chloro-3-méthoxypropane. Cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution préchauffée à 45° de 10 g 10 de (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3»4-d]imidazol-2,4-dione dans 110 ml de toluène, la température s'élève à 62°. On fait refroidir pendant 2 heures à la température ambiante, ajoute ensuite avec refroidissement sous glace 22 ml d'eau et 5,5 mi d'acide chlorhydrique concentré. On sépare les couches, extrait la phase aqueuse encore 15 une fois avec du toluène et lave les extraits organiques plusieurs fois avec de l'eau. Les extraits combinés de toluène sent dilués avec £5 ml de méthanol, rendus alcalins avec une solution aqueuse à 28 $ d'hydroxyde de sodium (pH 11) et laissés au repos pendant 30 minutes à la tëmpcrature ambiante. Le mélange réactionnel est 20 traité avec de l'eau, la phase aqueuse est séparée et extraite plusieurs fois avec du toluène. Les extraits de toluène sont lavés à neutralité avec de l'eau, desséchés et évaporés à sec sous vide. On obtient 9,98 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-4-hydroxy-4-(3-méthoxypropyl)~ hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]imidazol-2-one brute. Celle-ci peut être 25 cristallisés dans le mélange acétone—éther-éther de pétrole; point de fusion à 114-116°; [œ}jp = +89,2° (c = 1,0 dans CHCl^). On fait bouillir ces 9,98g de produit brut dans 100 ml d'acide acétique glacial pendant 2 heures au reflux. On sépare par distillation souS vide l'acide acétique glacial, on reprend le résidu dans du 30 benzène, et on lave cette solution avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient 9,45 g de cis-l,3-dibenzyl-4-(3-niéthoxypropylidène)-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-one; = +222° (c = 1 dans CHCl^). Ce composé est dissous dans 56 ml de méthanol et hydrogéné en 35 présence d'environ 9 g de nickel Raney à 35-40° sous une pression d'hydrogène d'environ 40 atmosphères. Après élimination du catalyseur, on évapore la solution sous vide. On obtient 8,6 g de BAD ORIGINAL 70 42501 16 2077540 (-)-cis-l,3-dibenzyl-4-(3-méthoxypropyl)-hexahydro-thiéno[3,4-a]-imidazol-2-one sous forme d'huile ; [a]^ = -42,4°'(c = 1,0 dans CflCl.^). Ce composé est chauffé avec 14,5 ml d'acide bromhydrique aqueux 5 à 48 ^ avec agitation intense pendant- 2 "heures à 90°-95°. Il se forme une solution brunâtre. Celle-ci est refroidis et extraite avec du toluène. La phase aqueuse est évaporée sous vide. Le résidu est repris dans 50 ml d'acétone. Il y a cristallisation de 6,78 g de bromure de (-)-cis,cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-décahydro-imidazo[4,5-c]-10 thiéno[l,2-a]thiolium; point de fusion (déc.); 206-207°; [al^ = -18,0° (c = 1,-0 dans le mélange méthanol-eau 1:1). Par concentration des liqueurs-mères on peut obtenir encore 0,23 g de cette substance sous forme cristalline. • A une suspension chauffée à 80° de 2,2 g de méthylate de sodium 15 dans 40 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 8,74 g de malonate de diéthyle. On agite pendant une heure à cette température, refroidit à 60°, ajoute 6,16 g de bromure de (-)-cis,cis-lj3-dibenzyl-dé-cahydro-imiâazo-[4,5-c]thieno[l,2-a]thiolium. et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On refroidit à la température ambiante, ajoute 20 20 ml d'eau et sépare les phases. La phase organique est desséchée et le solvant est éliminé sous vide, le résidu est chauffé à l'ébuil'ition sous agitation avec 90 ml d'acide bromhydrique à 48' cfi. Le bromure d'éthyle, l'acide acétique et le bromure "de benzyle qui se forment pendant la réaction sont séparés par distillation avec une 25 plus petite quantité d'acide bromhydrique aqueux. En tout, on chauffe le mélange réactionnel pendant environ 3 1/2 heures à 120°-126°. Ensuite on sépare sous vide l'acide bromhydrique aqueux. Le résidu est chauffé dans 90 mld'eau. Ta solution chaude est décantée de la substance non soluble huileuse, refroidie et laissée au repos 30 jusqu'au lendemain dans le réfrigérateur. Les cristaux de (+)-bà0tIne brute sont filtrés et lavés avec de l'eau et de l'acétone. On obtient la (+)-biotine qui est recristallisée dans l'eau: point de fusion à 230-232°; = +90° - 1° ( c = 1 dans HaOH 0,"lK) » Exemple 13 35 11,0 g de magnésium sont recouverts avec 70 ml d'éther diéthyli-que et 70 ml de toluène. On ajoute goutte à goutte une solution de 24,9 g de l,2-dibr:ométhane dans 36 ml d' éther diethylique pendant bad original 70 42501 2077540 environ 20 minutes sous refroidissement (température du mélange réactionnel 20° à 28°). Après 45 minutes on ajoute goutte à goutte pendant 25 minutes une solution "de 16,9 g de 1,4-dichlorobutane dans 36 ml d'éther diéthylique et 75 ml de toluène. On agite pendant 5 encore 105 minutes, refroidit la suspension obtenue à une température entre -30° et -40° et ajoute goutte à goutte à cette température une solution de 14,65 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl~hexahydro-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dione dans 260 ml de toluène. On agite pendant une heure à une température entre -30° et -40°, puis on 10 introduit du dioxyde de carbone, d'abord pendant une heure entre -30° et -40°, puis pendant une heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite décomposé avec de la glace et de l'acide chlorhydrique. la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau et évaporée à sec. Le résidu est agité pendant 40 minutes 15 avec 150 ml d'une solution de carbonate de sodium à 5 %. Les parties neutres non dissoutes sont extraites avec de l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique jusqu'au pH 5,5 et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés avec de l'eau, dosséchés et évaporés 20 sous vide. On obtient 13»28 g d'acide cis-5-(l,3-dibenzyl-4-hydro2y-2-céto-hexahydro-lH-"thiéno[3»4-â]-imiàazolyl-4)~valérianique brut sous forme d'une huile dextrogyre dans le chloroforme. 11,6 g de cette huile sont chauffés à reflux pendant 2 heures dans 60 ml d'acide acétique glacial. L'acide acétique glacial est séparé par 25 distillation eous vide, le résidu est dissous dans le toluène et cette solution est évaporé sous vide. La cis-1,3-dibenzyl-4-(4-carboxybutylidène)-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]imidazol-2-one dextrogyre dans le chloroforme qu'on obtient sous forme huileuse est dissoute dans 80 ml de méthanol et hydrogénée en présence de nickel 30 Raney à 35-40° sous une pression d'hydrogène de 38 à 40 atmosphères. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. On obtient 10,3 g de N,N-dibenzyl-biotine huileuse brute qui est lévogyre dans le chloroforme. 10,3 g de N,N-dibenzylbiotine sont chauffés pendant 5 heures 35 sous reflux dans 100 ml d'acide bromhydrique à 48 fo. On sépare alors par distillation 60 ml sous un vide partiel, on dilue la solution restante avec 230 ml d'eau et on fait bouillir à reflux penckit BAD ORIGINAL 70 42501 18 2077540 10 minutes. La solution chaude est décantée d'une huile insoluble brun foncé. On fait encore une fois bouillir cette huile avec 80 ml d'eau et décante. On obtient 2,9 g d'huile sous forme d'un résidu insoluble. Les solutions aqueuses sont combinées, concentrées à 5 5.0 ml et laissées au repos pendant 24 heures à +5°. Il y a cristallisation de 0,61 g de (+)-biotine fondant à 225-228°; [al^ = +86,0° (c = 1,0 dans NaOH 0,1F). Le filtrat est concentré à sec et on le fait encore une fois bouillir pendant 3 1/2 heures à reflux dans 100 ml d'acide bromhydrique à 48 $>. L'acide bromhydrique est éliminé 10 sous vide et le résidu est repris dans 50 ml d'eau. Après 24 heures à +5°, il y a cristallisation de 0,72 g de (+)-biotine fondant à 223-225°; [a]jp = +' 83,2° (c = 1,0 dans NaOH 0,1N). Le filtrat est traité avec 2 g de carbonate de sodium et on introduit dans cette solution à environ 10° du phosgène jusqu'à un pH de 1. Jusqu'au len- 15 demain il y a cristallisation de 0,58 g de (+)-biotine fondant à 224-226°; [a]^5 = +85,5° (c = 1,0 dans NaOH 0,111). Exemple 14 Une solution de réactif de Grigriard est préparée dans 65 ml d'éther à partir de 1,8 g de magnésium et de .9,18 g de 4-bromo-20 1-méthôxybutane et ajoutée goutte à goutte pendant 20 minutes à une solution chauffée à 50° de 16.9 g de ~(+)-cis-l,3-dibenzyl-hexa-hydro-lH-thieno[3j4-d]imidazol-2,4-dione dans 200 ml de benzène. On agite pendant encore une heure, refroidi la solution et décompose le mélange réactionnel avec de la glace et de l'acide chlorhydrique 25 dilué. La phase Organique est séparée et lavée à neutralité avec de l'eau. Après séparation par distillation du solvant sous vide, on 'obtient 23,7 g de cis-I,3-difënzyl-4-hydroxy-4-(4-méthaxybutyl)-hiexabydro-IEï-thiéno[3,4-d}imidazol-2-one sous-forme d'une huile. Celle-ci est chauffée à reflux pendant une heure dans un mélange dé 200 ml de 30 méthanol et de 2 ml d'acide sulfurique concentré. Le méthanol est séparé par-distillâtion sous vide et le résidu est repris dans le benzène et dans l'eau, la solution benzénique est lavée à neutralité, desséchée et évaporée à sec. On obtient 21,4 g de cis-l,3-cti-benzyl-4-(4-méthôxybutylidène)-hexahydro-lH- thiéno[ 3,4-d]imidazo1-35 2-one sous forme d'une huile dextrogyre dans le benzène. 16,1 g de cette huile sont dissous dans 160 ml de méthanol et hydrogénés en présence d'environ 30 g de nickel Raney sous une pression d'hydrogène BAD ORIGNAL 70 42501 • 2077540 de 25 à 30 atmosphères. Le catalyseur est séparé par filtration et le méthanol est séja-é par distillation sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 11,6 g de (-)-ci s-1,3-dibenzyl-4-(4-méthoxybutyl)-hexahydro-lH-thiéno[3»4-d]-imi-5 dazol-2-one fondant à 87-89°} = "41»4° (c = 1 dans le benzène). 10 g de (-)-cis-l,3-dibenzyl-4-(4-méthoxybutyl)-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]imidazol-2-one sont dissous dans 100 ml d'une solution à 33 fi d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial et laissés au repos pendant 60 heures à la température ambiante. On 10 concentre alors à sec sous vide, reprend le résidu dans du benzène et lave la solution plusieurs fois avec de l'eau; on la dessèche sur du sulfate de sodium et la chromatographie sur 150 g d'oxyde d'aluminium (activité III). On élue 8,4 g de substance avec le benzène. Après dissolution de cet éluat dans de l'éther isopropylique il y a 15 cristallisation de 5»0 g de (-)-cis-l,3-dibenzyl-4-(4-bromobutyl)-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]-imidazol-2-one fondant à 78-79°; [a]^ = -49,7° (c = 1 dans le benzène). 5,0 g de (-)-cis-l,3-dibenzyl-4-(4-bromobuty1)-hexahydro-lH-th ieno[3,4-d}imidazol-2-one sont dissous dans 25 ml de sulfoxyde de diméthyle et agités pendant 3 heures à 20 80° avec 1,53 g de cyanure de sodium. Après refroidissement du mélange réactionnel, on ajoute du benzène et de l'eau, sépare les phases et lave la solution benzénique plusieurs fois avec de l'eau. Après évaporation du solvant sous vide, on dissout le résidu dans de 1'isopropanol. Après addition de n-hexane la cristallisation se 25 fait pendant la nuit; on obtient ainsi 4,35 g de (-)-cis-l,3-di-benzy }.-4- ( 4-cyano-butyl ) -hexahydr o-lH- thiéno[ 3,4-d jimidazol-2-one. (point de fusion à 95-97°; [°0jp = -56,8°; c = 1 dans-le benzène). 4,25 g de (- )-cis-N, N-dibenzyl-biotine-nitrile sont chauffés avec 125.ml d'acide bromhydrique à 48 fi pendant 3 heures à la tempéra-30 ture d'ébullition; en même temps le bromure de benzyle qui se forme est séparé par distillation. Le mélange réactionnel est extrait avec du benzène. La phase aqueuse est évaporée sous vide, le résidu est dissous à chaud dans 3,00 ml d'eau et extrait à chaud avec le 1,2-dichloréthane. La solution aqueuse est concentrée et on obtient 35 2 portions de 1,25 g et de 0,30 g de (+)-biotine. BAD ORIGINAL 70 42501 2077540 Exemple 15 Une solution de réactif de Grignard est préparée par traitement de 7,5 g de magnésium avec 49,5 g de 4-benzyloxy-l-chlorobutane dans 95 ml de tétrahydrofurane pendant 50 minutes à environ 70°. 84 ml de 5 cette solution sont ajoutés goutte à goutte à une solution préchauffée à 50° de 33,8 g. de ( + )-cis-l, 3-dibenzyl-hexahydro-lH-thiéno [3»4-d]imidazol-2,4-dione dans 300 ml de tétrahydrofurane. La température est ensuite maintenue pendant 1 1/2 heurès à 60°. Ensuite on concentre la solution sous vide. Le résidu est traité avec du 10 toluène, de la glace e't une solution de chlorure d'ammonium. La phase organique est lavée avec de l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient 60»7 g de (-)-cis-1,3-dibenzyl-4-(4-benzyloxybuty-l)-4--hydroxy-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]imidazol-2-one. brut qu'on peut cristalliser dans l'éther (point de fusion à 89°-90°; [a]^p = 15 -5,5°; c = 1 dans le benzène). - , . 30 g de (-)-cis~lj3-d!ibenzyl-4-(4-benzyloxybutyl)-4'-hydroxy-hexahydro-lH-thiéno[354-d]imidazol-2-one sont dissous dans 200 ml de méthanol et chauffés à reflux pendant une heure après addition cis 2,5 ml d'acide sulfurique concentré. On neutralise ensuite avec du 20 bicarbonate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 26,1 g de (+)-cis-l,3-dibenzyl-4-(4-benzyloxybutylidène)-hexahydro-1H-thiénoE5»4-d]imidazol-2-one sous forme d'une huile dextrcgyre en solution bensénique „ Celle-ci est dissoute dans 150 -si de méthane, et hydrogénée en présence d'environ 20 g de nickel jRaney sous 25 une pression d'hydrogène de*~ 35 atmosphèrès et à '40-0.' Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous .vide. • On obtient 24 g • dé* ( -)-c'is-1,3-dibemzyl'-4- ("4-benzylo3qrbutyl )-hexahydro-lH-thiéno[3,4-d'iimidazol-2-one sous forme'd'urne .huile lévogyre dans lé' bénzène." Celle-ci est traitée d'une manière analo-30 gue à l4ex'emple 14; on obtient ainsi la (—)—cis-l,3-dibenzyl-4-( 4-bromobutyl ) -hexahydro-lH- thiéno[ 3,4-d" ji mi dazol-2-one, puis la (+)-biotine. bad original 70 42501 21 2077540 Revendications 1. Procédé pour la préparation de la (+)-thiolactone optiquement active ou de la thiolactone racémique de la formule dans laquelle les noyaux A et B sont liés en cis et R représente 5 un groupe benzyle, ou de la (+)-biotine, caractérisé en ce qu'on traite la (+)-lactone optiquement active ou la lactone racémique de la formule 0 A dans laquelle les noyaux A et B sont liés en cis et R a la même 1Q signification que ci-dessus, à température élevée avec un sel d'un dérivé thio d'un acide carboxylique et en ce que, pour la préparation de (+)-biotine, on introduit dans la (+)-thiolàctone la chaîne latérale carboxybutyle et en ce qu'on scinde les groupes benzyle. 15 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température entre environ 100° et environ 200°, de préférence entre environ 140° et environ 185°. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant à point d'ébulli- 20 tion élevé. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant à point d'ébullition élevé un amide, une aminé tertiaire ou un éther à point d'ébullition élevé. BAD ORIGINAL 70 42501 22 2077540 5. Procédé suivant l'une des revendications 3 e"fc 4, caractérisé en ce qu'on utilise le diméthylacétamide, le diméthylformamide, la quinoléine, la diéthylàniline, la collidine, la lutidine ou l'éther phényléthylique » 5 6. Procédé suivant la revendication .1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction sous, pression dans un solvant à point d'ébullition bas. 7. Procédé suivant l'une des revendications là 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme sel d'un dérivé thio d'un acide carboxylique, 10 un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise un sel de sodium ou de potassium. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé thio d'un acide carboxylique un 15 aeide thiocarboxylique. 10. Procédé suivant l'unie des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme sel d'un dérivé thio d'un acide carboxylique le thioacétate de potassium. H * d'une 11.. les; produits obtenus suivant le procédé /les revendications 1 20 à 10. 12. La (+}-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thiéno[3»4-d]imidazol-2,4-dione. 13. Des composés optiquement actifs de la. formule générale 25 dans laquelle R représente le groupe benzyle et R^ représente un groupe alcoyle inférieur, et les noyaux A et B sont liés en cis. 14. La cis-1,3-dibenzyi-4-hydroxy-4-(3-méthoxy-propyl)-hexahyd.ro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-one dextrogyre dans le chloroforme. 30 15. Les composés optiquement actifs de la formule générale BAD ORIGINAL 70 42501 23 2077540 IV CH20R1 dans laquelle R représente le groupe benzyle et R^ représente un groupe alcoyle inférieur et les noyaux A et B sont liés en cis. 16. La cis-l,3-dibenzyl-4-(3-méthoxypropylidène )--hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2-one dextrogyre dans le chloroforme. 17. Les composés optiquement actifs de la formule générale R-N H20R1 dans laquelle K représente le groupe benzyle et î?^ représente un groupe alcoyle-inférieur, et dans laquelle les atomes d'hydrogène en les positions 3a, 4 et 6a se trouvent à l'orientation cis. 18. La eia-1,3-dibenzyl-4-('3-ffléthoxypropyl)-hexahydro-thiéno-[3,4-d]imidazol-2-one lévogyre dans le chloroforme. 19. Le bromure de cis,cis-l,3-dibenzyl~décahydro-iroidazo[4,5--cj~ thiéno[l,2-a]thiolium lévogyre dans le mélange méthanol/eau. 20. L'acide cis-5-(l,3-dibenzyl-4-hydroxy~2-céto-hexahydro-lH-thieno[3^4-d]imidazolyl-4)valérianique dextrogyre dans le chloroforme. 21. La cis-l,3-dibenzyl-4-(4-carboxybutylidène)-hexahydro-lH-thieno[3»4-d]imidazol-2-one dextrogyre dans le chloroforme. 22. Les composés optiquement actifs de la formule générale cad original 70 42501 24 2077540 dans laquelle II représente le groupe "benzyle et représente un groupe alcoyle inférieur ou le groupe benzyle et dans laquelle les noyaux A et B sont liés en cis. 5 23. La ci^-l,3-dibenzyl-4-hydroxy-4-(4-méthoxybutyl)-hexahydro™ IH-thieno[3 »4-d]imidazoi-2-one,optiquement active « . . 24. La cis~l,3-dibenzyl-4-(4-benzyloxybutyl)-4~iiydroxy-hexahyclrc lH-thiéno[394"-â]imidazol-2-one,lévogyre dans le benzène», 25. Les-composés optiquement actifs de la formule générale dans laquelle R représente le groupe benzyle et R£ représente ~ un groupe alcoyle inférieur ou le groupe benzyle, ex- dans laquelle les noyaux A et'B sont liés" en cis. 26. La cis-l,3-dibenzyl-4-(4-méthoxybutylidène)-hexahydro-lH-15 thieno[3,4-d]imidazol-2-one.dextrogyre dans le benzène. 27. La cis-lj3-dibenzyl-4-(4-benzyloxybutylidène)-hexahydro-lH-thiéno[3»4-d]imidazol-2-one.deJctrogyre dans le benzène. 28. Les composés optiquement actifs de la formule générale BAD ORIGINAL 70 42501 25 2077540 R-N XIV ch2or2 dans laquelle R représente le groupe benzyle, Rg représente un groupe alcoyle inférieur ou le groupe benzyle, et les atomes d'hydrogène en les positions 3a, 4 et 6a sont liés en cis. 29. La cis-1,3-dibenzyl-4-(4-méthoxybutyl)-hexahydra-lH-thxéno-[3,4-d]imidazol-2-one lévogyre dans le benzène. 30. la cis-1,3-dibenzy1-4-(4-benzyloxybutyl)hexahydro-lH-thiéno[3,4-d]imidazol-2-one lévogyre dans le benzène. 31. Les composés optiquement actifs de la formule générale 10 R-N' xv CH^Br 15 dans laquelle R représente le groupe benzyle et les atomes d'hydrogène en les positions 3a, 4 et 6a sont liés en cis. 32. La cis-1,3-dibenzyl-4-(4-bromobutyl)-hexahydro-lH-thiéno-[3,4-d]imidazol-2-one lévogyre dans le benzène. 33» Les composés optiquement actifs dë la formule générale O R-N' XVI BAD ORIGINAL 70 42501 26 2077540 dans laquelle R représœte De groupe benzyle et les atomes d'hydro gène en les positions 3a, 4 et 6a sont liés en cis. 34. la cis-1,3-dibenzyl-4-(4-cyanobutyl)-hexahydro-lH-thiéno-[3,4-d]imidazol-2-one.lévogyre dans le benzène. &AD ORIGINAL