Brevet FR2059569A1 — publié le 19710604

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'hydroxjrisoquinuclidines utiles en thérapeutique ainsi que leur procédé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne une classe nouvelle d'esters de 5-hy-droxyisoquinuolidines et de 6-hydroxyisoquinuclidines substituées en 2 répondant à la formule structurale suivante t (I) x-i _l5 , J3 10 dans laquelle R est choisi dans le groupe qui comprend des groupes alcoyle inférieurs et aralcoyle, X et X^ sont toujours différents et sont choisis dans le groupe qui com-22 prend 1* atome d'hydrogène et les radicaux phénylacéto-xyie substitués en a répondant à la formule : R1 0 i " C6H5— 0— GO— (II) r2 20 dans laquelle R^ est choisi dans le groupe qui comprend l'atome; d'hydrogène et les groupes hydroxyle et Rg est choisi dans le groupe qui comprend les radicaux aryle et cyclo-alcoyle. l'invention a pour objet les dérivés azotés quaternaires correspondants ainsi que les sels d'acide organique ou minéral préparé par les techniques connues, l'invention a encore pour objet le procédé de préparation des composés répondant à la formule mentionnée plus haut, qui consiste à estérifier un composé de formule (I) dans lequel X et X^ sont différents et sont choisis dans le groupe qui comprend 1* atome d'hydrogène et les groupes hydroxyle avec un chlorure d'agyle répondant à la formule : ^1 35 C6H5"~" C 00 ~ G1 ' t111) r2 dans laquelle R-^ et R2 répondent à la définition ci-dessus. 70 27416 2 2059569 Si l'on désire préparer un ester d'ct-hydro-xyacide (R^ étant un groupe hydroxyle) on utilise de préférence comme matière première le dérivé oc-chloré correspondant et on obtient le groupe hydroxyle libre en trai--5 tant finalement par une base alcaline l'ester obtenu. les matières premières du procédé de l'invention sont des 5-hydroxyisoquinuçlidines ou 6-hydroxy-.isoquinuclidines substituées en 2 (5-hydroxy-2-azabicy-clo^T 2, 2,2__7 octane ou 6-hydroxy-2-azabicyclo £2,2,2j 10 octane substitués en 2) que l'on peut préparer à partir des dérivés 5,6-époxy correspondants, selon le procédé décrit par J.I. DeGraw et al., J. Het. Chem. ^ , 1967, pages 251-253. On pratique initialement le procédé selon 15 l'invention à la température ambiante et ensuite on l'achève à chaud, à une température de 40-80°C, de préférence, en présence d'une aminé tertiaire. On isole les produits obtenus tels quels sous forme de base libre et on les purifie de façon connue ou bien on peut les convertir en dé-20 rivés d'ammonium quaternaire correspondants en les traitant par un halogénure d'alcoyle approprié ou bien les convertir en sels correspondants avec un acide organique ou minéral pharmacologiquement approprié. Les produits obtenus par le procédé de l'in- 25 vention sont sous la forme racémique et si on le désire, on peut les séparer en leurs antipodes optiques de façon connue. En outre, dans le cas des esters d'acides contenant un atome de carbone asymétrique, on obtient selon le procédé de l'invention un mélange de stéréoisomères que 30 l'on peut séparer de façon connue. Les produits de l'invention ont une grande activité anti-spasmodique et une faible toxicité sans présenter d'effets secondaires indésirables. L'activité spasmolytique a été déterminée 35 aussi bien "in vitro" qu' "in vivo" , selon les méthodes pharmacologiques courantes, en comparaison du sulfate d'atropine et de l'oxyphénon.ium, l'un des anticholinergiques synthétiques les plus puissants. Les essais "in vitro" s'effectuent par la 70 27kl6 3 2059569 méthode de Cahen et al» (Therapie, 19/1» page 375, 1964,11) en oe qui concerne le dosage de l'activité myolytique et anticholinergique directe et selon la méthode de Magnus (Arch. Ges. Physiol., 103 (page 515» 1904) en ce qui con-5 cerne l'activité myolytique directe contre l'histamine. On utilise la première méthode pour enregistrer les contractions musculaires (levier isotonique) d'un fragment survivant de duodénum de rat dans une solution physiologique de Tyrode (l°/00) glucosée, oxygénée et maintenue à 37°0 ? on 10 applique la seconde méthode de façon analogue, mais en utilisant un fragment d'iléutn de cobaye. Les milieux ainsi préparés sont stimulés par des agonistes de la musculature lisse (chlorure d'acétylcholine, chlorure de baryum et di~ chlorhydrate d'histamine) ajoutée au milieu à une concen-15 tration propre à causer une contraction musculaire submaximale* Les substances à examiner et les substances de comparaison (sulfate d'atropine et oxyphénonium) sont ajoutées au milieu une demi-minute avant l'addition de l'ago-niste. On remplace le milieu une minute après l'addition de 20 l'agoniste, quel que soit le résultat.On répète les diverses stimulations à intervalles réguliers jusqu'à ce que la réactivité reste constante. Dans ces conditions, on a calculé la concentration efficace moyenne (EG^0) de l'agoniste (Miller L.O. 25 et al., Prôc. Soc. Exp. Biol. ]57, page 261, 1944) c'est-à-dire la concentration capable de réduire de 50 fa la contraction musculaire submaximale produite par l'agoniste. Les valeurs moyennes d'au moins trois déterminations sur trois milieux différents sont indiquées au tableau 1 an-30 nexé. Pour les essais "in vivo", on applique au rat la méthode de Glasser (Farmaco Ed. Pr. XIY, n° 3, 1959, page 187) qui utilise l'action protectrice contre les stimulations péristaltiques produites par le carbachol (chlo-35 rure de carbamylcholine) chez le rat. On traite les animaux par la substance à l'examen et au bout de 30 ou 60 minutes (selon que la substance a été administrée par voie sous-cutanée ou par voie buccale), on les traite simultanément par la substance cholinergique (1 mg/kg par voie 7.0 27416 4 2059569 sous-cutanée) et par un bol de charbon végétal (lo mg/O, de gomme arabique à 5 $ par rat) % au bout de 45 minutes de plus, on sacrifie les rats et on les examine pour contrôler- la progression du charbon de bois dans le tube diges— 5 tif. Chez les animaux normaux, en général, la partie la plus avancée de la charge de charbon de bois ne dépasse jamais la valvule iléo-caeçale ; au contraire, chez 90 -100 io des rats traités seulement par la substance cholinergique, on trouve du charbon dans le caecum, tandis que chez 10 les animaux prétraités par la substance à l'examen, les résultats obtenus sont les mêmes que chez les rats normaux. Selon cette méthode, il est possible de calculer la dose efficace moyenne (EL^q) c'est-à-dire la dose suffisante pour empêcher le- charbon de dépasser la valvule iléo-caeca-15 le chez 50 $ des animaux traités. Le Tableau 1 indique I'ED^q obtenue avec différentes doses graduelles essayées chacune sur au moins 10 sujets par dose et calculées par la méthode des "probits" (Pinney E.J. Probit Analysis, Cambridge University Press, 1952). Un autre essai "in 20 vivo" se pratique sur le rat de façon analogue au précédent, mais sans'stimulation pharmacologique du péristal-tisme et on observe seulement le ralentissement du péris-taltisme normal causé par le produit à l'examen (Janssen P.iU et al., J. Pharm. Pharmacol. £ » page 381, 1957). 25 Lans cet essai, on administre seulement le bol de charbon de bois 60 minutes après l'administration du produit, aussi bien par voie sous-cutanée que par voie buccale. On sacrifie les animaux au bout de deux heures de plus. Les résultats obtenus pour 1' sont indiqués au Tableau 1. 30 On a déterminé l'action antisécrétoire gastrique des produits de l'invention selon la méthode de Shay H. et al., G-astroenterology 5, page 43, 1945, sur des rats à pylore ligaturé. Les animaux jeûnant pendant 36 heures, on leur administre à la fois par voie sous-35 cutanée et par voie buccale le produit à l'examen et au bout de 30 minutes, on pratique une laparatomie et une 70 27416 5 2059569 ligature juxta-pylorique. Après 4 heures de plus, on sacrifie les animaux et on mesure le volume de liquide gastrique. Le ïableau 1 indique le pourcentage, relativement aux témoins, de la diminution en volume du liquide gastrique, obtenue lorsqu'on administre une dose "étalon" des produits. L'essai est pratiqué sur 10 sujets-. Après le tableau 1 qui suit, on donnera, uniquement à titre d'illustration, plusieurs exemples de mise en oeuvre de l'invention. TABLEAU 1 O composes Témoins Ester phénylcyclohexylacétique de 1'oxalate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine Ester phénylcyclopentylacétique de l'oxalate de $-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine... Ester phénylcyclopentylacétique de l'oxala' te de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine... Ester benzylique du chlorhydrate de 5-hy- droxy-2-méthylisoquinuclidine Ester benzylique de l'iodométhylate de 5- hydr oxy-2-méthylis oquinuclidine Ester benzylique du chlorhydrate de 6-hy- dro3cy-2-iiiêthylisoquinuclidine Ester phénylcyclohexylglycolique du chlorhydrate de 5 -hydroxy-2-«lêthylis oquinuc lidôrE Ester phénylcyclohexylglycolique de l'iodo méthylate de 5-hydroxy-2-^néthylisoquinu-clidine Activité antispasmodique "In vitro" contre le spasme causé par : chlorcj re 4',a cétyl-choline chloru re de baryum dichlor hydra te d' hista mine ec 50' jÀg/ml 0,010 0,010 0,010 0,00$ 0,050 0,001 0,050 0,020 0,5 1,0 1,0 10,0 100,0 15,0 1,0 100,0 sous-cutanée 1,0 4,0 5,0 0,5 10,0 5,0 0,5 "In vivo" contre le péristaltisme nor- cause par le Qarba-chol .mal Administration buccale sous cuta née ed 50 mg/kg buo -ca le îig/'kg 1,0 1,0 1,0 0,1 0,2 0,4 0,2 20,0 0,0? 5 4 8 5 15 2,5 0,5 8,0 20 Iloo 50 20 20 90 30 3 20 60 60 tl20 40 32 50 Activité antisécrétoire gastrique Administration sous-cutanée buccale Dose 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 diminution du liquide gastrique 100 24 48 47' 19 19. 25 19 20 Dose diminution du liquide gastrique mg/kg 5 5 5 5 5. 5 5 100 66 76 89 65 66 61 17 68 SUITE DU TABLEAU COMPOSES cb-loru re d'à cétyl-choline Ester phénylcyclohexylglycolique du chlorhydrate de 6-hydroxy~2-méthyl~ isoquinuclidine sulfate d1 atropine oxyphénonium. Activité antispasmodique "In vitro" contre le spasme causé par chloru re de baryum dichlor hydrate d' hista mine EC50. jtg/ml "In vivo" contre le péristaltisme causé par le Sarba- chol Administration Activité antisécrétoire gastrique Administration sous-cutanée buccale normal sous-Gutanée buc sous- cale cutanée buccale 0,010 0,005 0,005 5,0 i.100,0 >100,0 2,5 10,0 10,0 ed50. rcig/kg ■ Dose 0,2 0,3. 0,1 1,5 2 3 8,2 0 5,1 10 36,3 27,3 mgtcg .2,5 2,5 2,5 diminution du liquide gastrique 21 28 29 Dose mg/kg 5 5 5 diminution du liquide gastrique % 69.7 68 • 69.8 O ro ON ro o Ul kO ON 70 27416 8 2059569 Exemple 1 Ester phénylcyclohexylacétique du chlorhydrate de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. On dissout 2,450 g de 6-hydroxy-2-méthyliso-quinuclidine dans 20 ml de pyridine ; on ajoute à la tem-5 pérature ambiante, en 15 minutes, 6,500 g de chlorure de phénylcyclohexylacétyle (j. Org. Chem. 26 , (1961) page 1573) disso-us dans 20 ml de pyridine anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à 70°C pendant 15 heures et on le sèche sous vide. On agite le résidu avec de l'éther dié-10 thylique et de 1.'acide chlorhydrique dilué jusqu'à dissolution complète. On sépare la couche d'éther et on extrait à nouveau le résidu à deux reprises par l'éther diéthylique. On refroidit la partie aqueuse acide à 0°C et on la rend nettement basique au moyen d'une solution à 20 fo de 15 carbonate de potassium. On extrait le mélange par l'éther diéthylique. On lave les extraits à l'eau distillée, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydr-e et on les évapore jusqu'à siccité. On décolore le résidu sur du charbon de bois, puis on le dissout dans 50 ml de chlorure de 20 méthylène et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre jusqu'au rouge Congo. On évapore le mélange jusqu'à siccité et on obtient une mousse qui cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique en donnant 3,600 g du produit qui fond à 125°C. 25 Exemple 2 Ester phénylcyclohexylaoétique de 1'iodométhylate de 6-hydroxy-2-méthylis oq uinuclidlne En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient l'ester phénylcyclohexylacétique de la 6-hydroxy-2-méthy-30 lisoquinuclidine 5 on dissout 0,700 g de ce produit dans 15 ml de nitrométhane. A la solution, on ajoute 1 ml d'io-dure de méthyle et on la laisse reposer à la température ambiante pendant 12 heures. On évapore le.mélange jusqu'à siccité sous vide et le résidu solide, recristallisé par 35 Un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, donne 0,900 g du produit fondant à 255-256°C. 70 27416 9 , 2059569 Exemple 3 Ester phénylcyclohexylglycolique du chlorhydrate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine A 7,700 g de chlorure d'oc-chloro-ff-phénylcyclohexy-5 lacétyle (J. Am. Chem. Soc. 70, page J>626) dissous dans 20 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2 g de 5-hydroxy-2-méthyliso-quinuclidine dissous dans 10 ml de pyridine anhydre. On chauffe le mélange à 50°C pendant 15 heures, puis on fait évaporer jusqu'à siccité, sous vide. On agite le résidu avec'de l'éther 10 diéthylique et de l'acide chlorhydrique dilué, jusqu'à dissolution complété. On sépare la couche d'éther et on extrait à nouveau à deux reprises la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique. On refroidit la couche aqueuse à 0°C, on la rend nettement basique au moyen d'une solution' de carbonate de 15 potassium à 20 % et on l'extrait à trois reprises avec de l'éther diéthylique. On lave les extraits à l'eau distillée et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On soumet les extraits à évaporation et on obtient 4 g d'un composé huileux que l'on décolore sur du charbon de bois. On convertit le 20 produit huileux en chlorhydrate, on le dissout dans du chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique gazeux dans de l'éther anhydre. On fait évaporer jusqu'à siccité et on obtient une mousse que l'on dissout dans. 60 ml d'eau. On chauffe la solution à 50°C et on maintient le 25 pH de la solution à 5-5j>5 avec de petites additions d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Quand le pH ne présente plus de variations notables, on refroidit la solution à 0°C, on la rend basique au moyen d'un^ solution de carbonate de potassium a 20 % et on la 30 soumet à une extraction par l'éther diéthylique. CVn fait sécher les extraits sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation de 1'éther, on obtient un produit huileux que l'on transforme en chlorhydrate en le dissolvant dans du chlorure de méthylène et en le traitant par l'acide 35 chlorhydrique gazeux dans l'éther anhydre. On fait évaporer jusqu'à siccité et on fait cristalliser le résidu à partir d'acétate d'éthyle, puis d'un mélange d'éthanol absolu et d'éther diéthylique. On obtient 2,700 g du produit qui fond à 239-241°C. 70 27416 10 2059569 30 Exemple 4 On opérant comme dans les exemples précédents, on obtient les produits suivants : Point de fusion ester diphénylacétique de l'oxalate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 160°C ester diphénylacétique de 1*iodométhylate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 188-191°C ester diphénylacétique du chlorhydrate de ^0 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 170-172°C ester diphénylacétique de 1'iodométhylate de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 203-205°C ester phénylcyclohexylacétique de 1'oxalate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 157-158°C 15 ester phénylcyclohexylacétique de 1'iodométhylate de 5-hydroxy-2-méthylisoqui- nuclidine 221-222°C ester phénylcyclopentylacétique de 1'oxalate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 153-155°C oq ester phénylcyclopentylacétique de 1'iodométhylate de 5-hydroxy-2-méthylisoqui- nuclidine . 228-230°C ester phénylcyclopentylacétique de l'oxalate de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 122-124°C ester phénylcyclopentylacétique de l'iodo-25 méthylate de 6-hydroxy-2~méthylisoqui- nuclidine 255-258°0 ester benzylique du chlorhydrate de 5-hydroxy- 2-méthylisoquinuclidine 161-164°C ester benzylique de 1'iodométhylate de 5-hydro- xy-2-méthylisoquinuclidine 219-221°C ester benzylique du chlorhydrate de 6-hydroxy- 2-méthylisoquinuclidine 220°C ester benzylique de 1'iodométhylate de 6-hydro- xy-2-méthylisoquinuclidine 240°C 35 ester phénylcyclohexylglycolique de 1'iodométhylate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinu-clidine 210-215°C ester phénylcyclohexylglycolique du chlorhy- 165-170°C drate de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine ester phénylcyclohexylglycolique de l'iodométhy-40 la_fce de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 193-195°C 70 27416 ii 2059569 5 15 20 30 R E Y- E IT 3} I C A T I O N S 1. Procédé de préparation d'esters de 5-hydroxy- isoquinuclidine ou de 6-hydroxyisoquinuclidine répondant à la formule : 1 -if'1 \M"R (D X- ■1. 5 4, 3 10 dans laquelle R est choisi dans le groupe qui comprend les groupes alcoyle inférieurs ou aralcoyle, X et sont tour-jours différents et sont choisis dans le groupe qui comprend 1' atome, d'hydrogène et les radicaux phénylacéto-xyle substitués en a répondant à la formule : Ri 0 II CgHj— C C0 (II) r2 dans laquelle R^ est choisi dans le groupe qui comprend l'atome d'hydrogène et les groupes hydroxyle et R2 est choisi dans le groupe qui comprend les radicaux aryle et cyclo-alcoyle, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (I) dans lequel X et X-^ sont différents et sont choisis dans le groupe qui comprend l*a- tome d'hydrogène et les groupes hydroxyle sur un chlorure d'acyle répondant à la formule- : I1 C6H5— C CO - Cl (III) R2 dans laquelle R^ et R2 répondent à la définition ci-dessus, ^ à une température comprise entre la température ambiante et 80°C et que l'on isole le produit obtenu sous forme de base libre ou qu'on le transforme de manière connue en dérivé d'ammonium quaternaire correspondant ou en sel correspondant 70 27416 12 2059569 "d'acide organique ou minéral. 2. Composé répondant à la formule : 15 (D dans laquelle R est choisi dans le groupe qui comprend les groupes alcoyle inférieurs et aralcoyle, X et X^ sont toujours différents et sont choisis dans le groupe qui 10 comprend 1' atome.- d'hydrogène et les radicaux phényla-cétoxyle substitués en a répondant à l'a formule ; Rx O " GgH5~ C CO - (II) V dans laquelle R^ est choisi dans le groupe qui comprend 1K atome, d'hydrogène et les groupés hydroxyle et Rg est choisi dans le groupe qui comprend les radicaux aryle et 20 cycloalcoylé. - ■ - 3. Ester phénylcyclohexylacétique du chlorhydrate de 6-hydr oxy-2-méthylisoquinuclidine. • •' '4. Ester phénylcyclohexylacétique de 1'iodométhylate de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. - 1 25 5. Ester phénylcyclohexylglycolique du chlor hydrate de 5-hydroxy--2-méthylisoquinuclldine.- 6. Ester diphénylacétique de l'oxalate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 7. Ester diphénylacétique de 1'iodométhylate 30 de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 8. Ester diphénylacétique du chlorhydrate de 6-hydr oxy-2-méthylis oq uin uolidine. 9- Ester diphénylacétique de 1'iodométhylate de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 35 10. Ester phénylcyclohexylacétique de l'oxala te de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 11. Ester phénylcyclohexylacétique de 1'iodométhylate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 70 27416 2059569 12. Ester phénylcyclopentylacétique de l'oxalate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 13. Ester phénylcyclopentylacétique de 1'iodométhylate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 14. Ester phénylcyclopentylacétique de l'oxa-5 late de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 15. Ester phénylcyclopentylacétique de l1iodométhylate' de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 16. Ester benzylique du chlorhydrate de 5-hydr oxy-2-méthylisoquinuclidine. 10 17. Ester benzylique de 1'iodométhylate de 5- hydroxy-2-méthylisoq uinuclidine. 18. Ester benzylique du chlorhydrate de 6-hy-droxy-2-méthylisoquinuclidine. 19. Ester benzylique de 1'iodométhylate de 6-15 hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 20. Ester phénylcyclohexylglycolique de 1'iodométhylate de 5-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 21. Ester phénylcyclohexylglycolique • duJ ' • chlorhydrate de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine. 20 22. Ester phénylcyclohexylglycolique de l1io dométhylate de 6-hydroxy-2-méthylisoquinuclidine 23. Composition pharmaceutique douée d'activité antispasmodique et caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé selon l'une quelconque des re-25 vendications 2 à 22, avec un excipient pharmaceutique approprié.