Brevet FR2085724A1 — publié le 19711231

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de la furanone répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe -NH-CO-R3 dans lequel R5 représente un groupe alkyle inférieur, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on condense, en présence d'un agent accepteur d'acides, des composés de formule II dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule III dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et X représente le reste acide d'un ester réactif. Lorsque les substituants R1, R2 et R5 représencent des groupes alkyle inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. On opère de préférence dans un solvant inerte. Cn peut utiliser, comme solvant inerte, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des dialkyl (i-nférieur)-amde dérivés d'acides monocarboxyliques aliphatiques inférieurs, tels que le diméthylformamide, ou des hydrocarbures aliphatiques chlorés, tels que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone.Comme agents accepteurs d'acides on peut envisager, par exemple, des carbonates alcalins, tels que le carbonate de sodium ou de potassium, des amines tertiaires, telles que la triéthylamine ou la pyridine, ou encore un excès du composé de formule II. Pans les composés de formule III, le symbole X représente par exemple le chlore, le brome ou le reste acide d'un acide sulfonique organique, tel qu'un reste alkyl-sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy, de préférence cependant le chlore. Afin d'accélérer la réaction, on peut chauffer et / ou agiter le mélange réactionnel ; on opérera de préférence sous agitation, à une température comprise entre 50 et 700 ou à la température d'ébullition du mélange réactionnel. En pratique, on peut opérer de la manière suivante on introduit dans un solvant, tel que le tolaène ou le diméthylformamide, le composé de formule II et l'agent accepteur d'acides, par exemple un carbonate alcalin, de préférence le carbonate de potassium, et on ajoute le composé de formule III. On chauffe ensuite sous agitation le mélange réactionnel, de préférence à la température d'ébullition. La réaction terminée, on isole ew éventuellement on purifie le composé de formule I ainsi obtenu selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I peuvent ëtre transformés en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques ; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Parmi les composés de formule II, ie composé de formule IIa (formule IIa voir page suivante) est un composé connu. Par contre, les composés de formule IIb dans laquelle RI représente un groupe alkyle inférieur sont des composés nouveaux. Pour préparer les composés de formule IIb, on élimine le groupe benzyle des composés de formule IV dans laquelle RI a la signification déjà donnée. Pour effectuer l'élimination du groupe benzyle, on soumet par exemple un composé de formule IV à une hydrogénation catalytique, dans un solvant inerte, par exemple dans l'acide acétique glacial, de préférence à une température et une pression légèrement élevées, par exemple à 600 et sous 5 atmosphères, en présence d'un catalyseur au palladium. On peut préparer les composés de formule IV en faisant réagir la l-benzyl-4-pipéridone avec des f-lactones de formule V dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, dans un solvant inerte, par exemple dans de l'ammoniac liquide et/ou dans de l'éther anhydre ou du tétrahydrofuranne anhydre, en présence d'un amidure--alcalin, tel que l'amidure de lithium, et en hydrolysant ensuite les produits de la réaction ainsi obtenus, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et données non corrigées. Exemple 1 3-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro2(3H)-furanone Tout en agitant, on chauffe à l'ébullition pendant 8 heures un mélange de 18,5 g de dihydro-(4-hydroxy-4-pipérîdyl) -2(5H)-furanone, de 20 g de 4-chloro-4'-fluoro-butyrophénone et de 15,8 g de carbonate de potassium dens 300 ml de toluène. On sépare les sels minéraux par filtration, on lave le filtrat à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate de la 3-[1-(4-p-fluoro- phényl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone cristallise après addition d'éther ; il fond à 170-172 . Exemple 2 Dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phényl-butyl)-4-pipéridyl]-2 (3H)-furanone On ajoute à 600, pendant une heure et sous agitation,à une solution de 20 g de dihydro-9- (4-hydroxy-4-piperidyl )-2 (3H)-furanone dans 100 ml de diméthylformamide, une solution de 14,7 g de 4-chlorobutyrophénone dans 50 ml de diméthyl formamices On laisse la réaction se-poursuivre pendant encore 5 heures à la même température, puis on dilue le mélange réactionnel avec 150 ml de benzène. On laisse cristalliser le chlorhydrate de la dihydz?o-3-C4-hydroxy-4-ipéridyl)-2(3H) furanone en excès en le maintenant pendant quelque temps à une température de 00, puis on le filtre et on le lave à l'éther.On verse les filtrats réunis sur un mélange ae 200 g de glace et de 5 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On extrait à trois reprises avec du benzène, on lave les extraits à trois reprises à l'eau glacée, on les sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant par évaporation. On dissout la base brute ainsi obtenue dans l'acétone, on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique puis de l'éther jusqu'à formation d'un trouble, ce qui donne à l'état brut le chlorhydrate de la dihydro-5- [4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phényl-butyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone. Après recristallisation dans le méthanol on obtient le chlorhydrate à ltétat pur ; il fond à 223-2259 avec décomposition. Exemple 3 3-[1-(4-p-bromophényl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 2,mais en faisant réagir pendant 14 heures à une température de 609 la dihydro3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec la 4-chloro-4' - bromo-butyrophénone. Après cristallisation dans le méthanol, on obtient ie chlorhydrate de la 3-ll-i4-p-5romophényl-4-oxo- butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone fondant à 223-226 (avec décomposition). Exemple 4 3-Fl- f4-p-chlorophényl-4-oxo-butyî)-4-hydroxy-4-pipéridylj dihydro-2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 2,mais en faisant réagir pendant 14 heures à une température de 600 la dihydro3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec la 4-chloro-4'chloro-butyrophénone. Après cristallisation dans un mélange de méthanol et-d'éther, on obtient le chlorhydrate de la 3-[1- (4-p-chlorophényl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2 (3H)-furanone fondant à 199-201U (avec décomposition). Exemple 5 3-[1-(4-m-fluorophényl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dShydro-2()H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 2, mais en faisant réagir pendant 14 heures à une température de 60 la dihydro3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec la 4-chloro-3' - fluoro-butyrophénone. Après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient le chlorhydrate de la 3-[1- (4-m-fluorophényl-4-oxo-butyl )-4-hydroxy-4-pîpéridyl J dihydro- 2(3H)-ouranone fondant à 181-185 (avec décomposition). Exemple 6 Dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-o-tolyl-butyl)-4-pipéridyl]2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 2, mais en faisant réagir pendant 14 heures à une température de 60 le dihydro3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec la 4-chloro-2'méthyl-butyrophénone. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé cité dans le titre fondant à 165-167 après cristallisa- tion dans un mélange de méthanol et d'éther. Exemple 7 Dihydro-3- F 4-hydroxy-l- (4-oxo-4-m-tolyl-butyl )-4-pipéridyl j - 2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 2, mais en faisant réagir pendant 5 heures à une température de 600 la dihydrc-3 (4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec la 4-chloro-3'-méthyl- butyrophénone. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé cité dans le titre fondant à 166-170 après cristallisation dans un mélange d'acétone et de méthanol. Exemple 8 3-[1-(4-o-anisyl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 2, mais en faisant réagir pendant 5 heures à une température de 60 la dihydro3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec la 4-chloro-2'- méthoxy-butyrophénone. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé cité dans le titre fondant à 165-168 après cristallisa- tion dans un mélange d'éther, d'acétone et de méthanol. Exemple 9 3-[1-(4-p-anisyl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro 2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 2, mais en faisant réagir pendant 5 heures à une température de 600 la dihydro 3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec la 4-chloro-4'méthoxy-butyrophénone. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé cité dans le titre, fondant à 212-215 (avec décomposition) après cristallisation dans le méthanol. Exemple 10 Dihydro-X-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-D-tolyl-butyl)-4-pipérid -2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 2, mais-en faisant réagir pendant 14 heures à une température de 600 la dihydro3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec la 4-chloro-4'méthyl-butyrophénone. Le composé cité dans le titre fond à 107-109 après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et de benzène. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n' ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais èffectués sur les animaux de laporatoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, tout en ayant une toxicité relativement faible. Ils exercent en particulier une action analgésique, comme il ressort des essais suivants effectués sur la souris et le singe rhésus. Inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone L'action analgésique a été mise en évidence,-chez la souris, par l'inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone. Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2 mg/kg,la phénylbenzoquinone provoque chez l'animal, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'adminis- tration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins.Le tableau I suivant donne le pourcentage d'inhibition des contractions abdominales après administration des composés de formule I aux doses indiquées. TABLEAU I Dose Pourcentage d'inhibition administrée en du syndrome provoqué pa substance mg/kg (voie la phénylbenzoquinone orale) chez la souris 3-[1-(4-p-fluorophényl -4-oxo-butyl)-4- 10 | 71 hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone Dihydro-3-[4-hydroxy 1- (4-oxo-4-phényl butyl)-4-pipéridyl]-2 (3H)-furanone 3-[1-(4-p-bromophényl 4-oxo-butyl)-4-hydroxy 50 45 -4-pipéridyl J dihydro- 2(3H)-furanone 3-[1-(4-p-chlorophényl -4-oso-tutyl)-4-hydroxy 30 73 -4-pipéridyl]dihydro-2 (3H)-furanone 3-[1-(4-m-fluorophényl 4-oxo-butyl)-4-hydroxy 30 27 -4-pipéridyl]dihydro-2 (3H ) - furanone 3-[1-(4-o-anisyl-4 oxo-butyl)-4-hydroxy- 30 38 4-pipéridyl]dihydro 2(3H)-furanone Méthode de la plaque chauffante On opère selon la méthpde décrite par J.Y.P. Chen et u. Beckmann dans Science 11), 631 (1951). On dispose des souris sur une plaque de cuivre maintenue à une température de 560. Au bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se échant les pattes antérieures.On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75 % le :aps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir nur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. La DE50 est la dose qui exerce cet effet analgésique chez 50 % des animaux. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau II suivant TABLEAU II Substance DE50 en (vote orale) 3-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxo-butyl) -4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2 4,2 )HJ-furanone Dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone 3-[1-(4-p-bromophényl-4-oxo-butyl)-4hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)- 30 furanone 3-[1-(4-p-chlorophényl-4-oxo-butyl)-4 hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)- 30 furanone @ssai sur le singe rhésus L'action analgésique a également été déterminée chez le singe rhésus. On applique un courant électrique à la queue de l'animal, en règlant la différence de potentiel de manière à provoquer l'apparition de symptômes tels que grimaces, mydriase, cris, agitation. On administre ensuite la substance à essayer par voie orale et on soumet la queue de l'animal au même stimulus électrique que précédemment. La dose efficace est celle qui inhibe l'apparition des symptômes.-Pour la 3- [1- (4-p-fluorophényl-4-oxo-butyl )-4-hydroxy-4-pipéridyî I dihydro-2(3H)-furanone, par exemple, elle est de 1 mg/kg par voie orale. Toxicité aigue La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez la souris. La DL50 est supérieure à 300 mg/kg (voie sous-cutanée) pour la 3-[l-(4-p-fluorophényl-4-oxo-butyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone. Pour les autres composés, elle est en général supérieure à 500 mg/kg après administration par voie orale. Grace à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapcutique comme analgésiques pour le traitement des algies d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 30 et 150 mg de substance active. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés soit seuls, soit sous forme de préparations médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Les préparations destinées à l'administration par la voie orale contiennent, outre des supports solides ou liquides ou des diluants, d'environ 10 à 75 mg de substance active. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc .; pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique : comprimés Chlorhydrate de la 3-[1-(4-p-fluoro- phényl-4- oxo-butyl ) -4-hydroxy-4- pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 0,022* g Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone ,004 g Talc 0,005 g Amidon de mas 0,010 g Lactose 0,156 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylêneglycoî 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g * Cette quantité correspond à 20 mg de base libre. On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylène 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on seche et on presse le granulé broyé pour en faire eâ comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre). REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la furanone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe -NH-CO-R3 dans lequel R3 représente un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés de la furanone suivants - la w-[1-(4-m-fluorophényl-4-ozo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone, - la dShydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-o-tolyl-butyl)-4-pipéridylJ -2(3H)-furanone, - la dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-m-tolyl-butyl)-4-pipéridyl] -2(3H)-furanone, - la 3-[1-(4-o-anisyl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[1-(4-p-anisyl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro 2(3H)-furanone, et - la dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-p-tolyl-butyl)-4-pipéridyl] -2(3EI)-furanone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3. - La 3-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy- 4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phényl-butyl) 4-piperidylj-2(3H)-furanone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La 3-[1-(4-p-bromophényl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy 4-pipéridylldihydro-2(3H)-furanone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- La 3-[1-(4-p-chlorophényl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé de préparation des dérivés de la furanone repondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor; de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe -NH-CO-R3 dans lequel R3 représente un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on condense, en présence d'un agent accepteur d'acides, des composés de formule II dans laquelle R1 a la signification déja donnée, avec des composés de formule III ruarls laquelle R2 a la signification déjà donnée et X représente le reste acide d'un ester réactif, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la furanone répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe -NH-CO-R3 dans lequel R3 représente un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament exerçant notamment une action analgsique et caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la furanone répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, qui se trouve en position para, représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, - la )-[1-(4-m-fluorophényl-4-oxo-butylJ-4-hydroxy-4-pipérid dihydro-2(3H)-furanone, - la dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-o-tolyl-butyl)-4 pipéridyl]-2(3H)furanone, - la dShydro-3-t4-hydroxy-l-(4-oxo-4-m-tolyl-butylJ-4-pipérid 2(3H)-furanone, - la 3-[1-(4-o-anisyl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[1-(4-p-anisyl-4-oxo-butyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone, ou - la dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-p-tolyl-butyl)-4-pipéridyl] -2(3H)-furanone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérise en ce qui eontlent, à titre de principe actif, la 3-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxo-butyl)-4- hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un-médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient,- à titre de principe actif, la dihydro-3-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phényl- butyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-[1-(4-p-bromophényl-4-oxo-butyl)-4- hydroxy-4-pipérfdyl j dihydro-2(3H)- furanone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caracté;risé en ce qu2il contient,à titre de principe actif, ia 3-[1-(4-p-chlorophényl-4-oxo-butyl)-4- hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, à l'état de base libre (,u sous forme d'un sel acceptable du point de rue pharmaceutique. 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des médicaments spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.