Brevet FR2073359A1 — publié le 19711001

On a trouvé que les nouveaux composés de 4-amino-spiro/7cyclohexane-1»9'-thioxanthène_7- de formule générale I : dans laquelle : R*' représente H ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de 5 carbone ; o R représente H ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de 1 2 carbone, les radicaux R et R , ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, pouvant également représenter un noyau morpholine ou un noyau pyrrolidine, pipéridine ou pipérazine 10 éventuellement substitué par un groupe méthyle ou éthyle, tandis que 3 4 R et R représentent H ou 01, de même que les sels d'addition acide ph.ysiologiquem.ent compatibles et les sels d'ammonium quaternaire de ces composés possédaient des 15 propriétés pharmacologiques intéressantes„ Ils exercent, en particulier, des activités influençant le système nerveux .central (par exemple des activités tranquillisantes ou thymo-analeptiques), sur la circulation, spasmolytiques et/ou anti-histaminiques« En conséquence, ces composés peuvent être employés 20 comme médicaments et également comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres médicaments. La présente invention concerne des composés de 4-amino-spiro/7cyclohexane-1 ,9'-tiiioxant]iène_7 de formule générale I, de même que leurs sels d'addition acide physiologiquement compa-25 tibles et leurs sels d?ammonium quaternaire, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on traite, avec des agents réducteurs, un composé de formule générale II : 70 40459 2 2073359 ii dans laquelle la ligne en pointillés en position 2,3 du noyau cyclohexacie indique qu'il peut également y avoir une double liaison dans cette position et 1 2 1 dans laquelle également X représente =N0H, -ÏÏR , (H, ME Ac ) «J p 5 ou Ao ) ou un autre radical transformable par réduction en 12 un groupe ÏÏR R , Ac* représentant un radical acyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et p Ac représentant un radical acyle ayant jusqu'à 3 atomes de 10 carbone, ou une énamine de formule générale III : 21 ou en ce qu1 on traite un composé de formule générale IV : BÂD ORIGINAL 70 40459 3 2073359 s IV H Y dans laquelle Y représente 01, Br ou J ou un groupe OH éventuellement estérifié d'une manière réactive, avec une base de formule générale V : dans un composé ayant le squelette de base de la formule générale I, mais dont le groupe amino se présente sous une forme à modification fonctionnelle, on libère le groupe amino par voie laydro-génolytique, iiydrolytique, alcoolytique ou aminolytique, ou en ce 10 qu'on traite un composé organométallique de formule générale VI : M dans laquelle M représente Id ou MgHal et Hal représente 01, Br ou J, avec un dérivé d'ïiydroxylamine de formule générale VII, R1R2NA VII 15 dans laquelle A représente un groupe alcoxy inférieur ou Hal, ou encore en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale V 5 ou avec un agent fournissant une base de ce type, ou en ce que, S VIII : 70 40459 4 2073359 avec un. agent formateur de ponts thioéthers avec cyelisation intramoléculaire et en ce qu'on traite éventuellement une aminé p primaire ou secondaire obtenue de formule générale I (R = H) avec tm agent d'alcoylation et l'on transforme éventuellement les 5 composés obtenus de formule géénérale I en leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles ou leurs sels d'ammonium quaternaire par traitement avec un acide ou avec un agent de quatemisation ou on libère les composés de formule générale I de leurs sels « 10 le radical R^ représente H ou tua. groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire de l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, seco-butyle, tert.-butyle, n-amyle, isoamyle, pentyle-(2), pentyle-(3), néopentyle, 3Hnéthyl-butyle-(2), 2-méthyl-butyle-(1), 15 tert.-amyle, n-hexyle, isohexyle et hexyle-(2); parmi ces radicaux, l'hydrogène et les groupes alcoyles ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle sont préférés« Outre l'hydrogène, le radical 2 R englobe des groupes alcoyles ayant jusqu'à 3 atomes de 20 carbone, les groupes méthyle et éthyle étant préférés. En outre, 1 2 les radicaux R et R , ensemble avec l'atome d'azote qui les relie, peuvent former, de préférence, un noyau morpholine, pyrro-lidine, pipérazine, pipéridine, 2- ou 3-méthylpyrrolidine, 2-méthylpip éridine, 4-méthylpipéridine, 2-éthylpipéridine, 4-éthyl-25 pipéridine ou 4-méthylpipérazine. ■z A les substituants R et R du noyau thioxanthène peuvent être identiques ou différents. Si le radical X de la formule II / 2 1 représente (H,HR Ac ), on a alors, en principe pour le radical 70 40459 5 2073359 Ac^, tous les groupes acyles que l'on peut transformer par réduction en un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, principalement les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle et capronyle. Inversement, 12 2 5 dans les composés II dans lesquels X représente (H, M Ac ), Ac représente un groupe formyle, acétyle ou propionyle. Le radical X peut également représenter un autre radical 1 2 transformable par réduction en un groupe -MR. R , par exemple (=NR1R2) Hal©, » BTŒL, (-ÏÏR1R2 » 0,H), (N^H), (-NC0,H) 10 (-UCS,H) ou (-ifcR-' ,H), R^ représentant un groupe alcoylidène inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe méthylène, éthylène, propylidène, isopropylidène, butylidè- ne-(1) ou butylidène-(2)o Dans les composés de formule IV, Y représente un groupe 15 hydroxyle éventuellement estérifié d'une manière réactive. Parmi les groupes hydroxyles estérifiés d'une manière réactive, il y a principalement les groupes alcoyl-, araleoyl- ou aryl-sulfonyloxy de formule générale -O-SOg-R^, R^ pouvant représenter, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, benzyle, 20 phényl, o-, m et p-tolyle, naphtyle, de préférence un groupe méthyle ou p-tolyle. Parmi les composés IY dans lesquels Y = Hal, les composés dans lesquels Y = 01, sont préférés<> De préférence, 6 le radical R contient jusqu'à 10 atomes de carbone. Les radicaux alcoxy inférieurs de 1 à 4 atomes de 25 carbone dans le radical A de formule YII sont, de préférence les groupes méthoxy et éthoxy, de même que les groupes propoxy, iso-propoxy, n-butoxy et isobutoxy. Parmi les halogènamines de formule VII, les chloramines sont préféréese Les amin.es de formule I peuvent être préparées, de 30 préférence, par réduction de composés des formules II et III« Parmi les composés de départ de formule II, les oximes sont préférées, par exemple la spiro-/7cyclohexane-1,9'-thioxanthè-ne_7-4-oxime et la spiro-£"cyclohexène-(2)-1,9'-thioxanthèn_7-4-oxime, de même que les dérivés 2'-chloro ou 2',7*-dichloro de 35 ces composés. En outre, suivant l'invention, on peut également réduire des imines telles que la 4-imino-spiro/~cyclohexane-1 ,9'-thioxan-thène7 et le 4-imino-spiro/"cyclohexène-(2)-1,9'-thioxanthène7, BAD ORIGINAL 70 40459 6 2073359 ainsi que les dérivés N-alcoyles de ces composés, par exemple le 4-méthyl-imino-» le 4-éthyl-imino, le 4-propyl-imino-, le 4~isopropyl-imino-, le 4Ha-butylimino-, le 4-isobutylimino-, le 4-se c.-butylimino, le 4-tert.-butylimino-, le 4-n-amylimino-, 5 le 4-isoamyl-imino-, le 4-pentyl-(2)-imino-, le 4-pentyl-(3)-imino-, le 4-néopentylimino-, le 4-/"3-méthyl-butyl-( 2 ) _7-imino-, le 4-2T2-ciéth.yl-butyl-(1 )_7-imino, le 4-tert,-amylimino-, le 4-n-hexylimino-, le 4-isoh.exylimino-, le 4-hezyl-(2)-imino-spiro-/" cyclohexane-1 ,91 -thioxanth.ène_7 ou cyclohexène-(2)-10 1 j^-thioxanthène^J/, ainsi que les dérivés acyles,, par exemple, le 4-formamido-, le 4-acétamido-, le 4-propionamido-, le 4—butyrami-do-, le 4-isobutyramido~, le 4-valéramido-, le 4-isovaléramido-, le 4-capronamido-, le 4-M-méthyl-formamido-, le 4-N-méthylacétami-do-, le 4—N-méthylpropionamido-, la 4-N-éthylformamido-, le 15 4-N-éthylacétamido-, le 4-N-isopropyl-formamido-, le 4-N- isopropylbutyramido-, le 4-N-n-butylacétamido-spiro/7cyclohexane-1 »9'-thioxanthène_7 ou cycloiiexène-(2)-1 ,9'-tîiioxatithène_7. Parmi les enamines de formule III, on emploie, de préférence, les composés comportant -un groupe amino tertiaire en 20 position 4, par exemple, le 4-diméthylamino-, le 4-diéth.ylamino-, le 4-méthyléth.ylamino-, le 4-méthylpropylamino-, le 4-méthyliso-propyl-amino-, le 4-méthylbutylamino-, le 4-éthylbutylamino-, le 4-méthylisobutylamino-, le 4-méthyl-seo,butylamino-, le 4-méthyl-tert.-butylamino-, le 4-méthyl-n-amylamino-, le 4-25 méthylisoamyl-aini.no-, le 4-^aéthyl-pentyl- (2) -amino-, le 4-méthyl-pentyl- (3 ) -amino-, le 4-®éthyl-néopentylamino-, le 4-^néthyl-/~3-méthyl-butyl-(2)_7-amino-, le 4-méthyl-/"2-méthyl-butyl~(1 )J-amino, le 4-méthyl-tert.-amylamino-, le 4-méthyl-n-hexylamino-, le 4-méthylisohexylamino-, le 4-méthyl-hexyl-(2)-amino-, le 30 4-pyrrolidino-, le 4-pipéridino-, le 4-pipérazino-, le 4- morpholino-, le 4- (4-méthylpipérazino)-, le 4-(2niiéthylpyrrolicLL-no)-, le 4-(3-méthylpyrrolidino)-, le 4-(2-méthylpipéridino)-, le 4-(2-éthylpipéridino)-, le 4-(4-méthylpipéridino)- et le 4-(4-éthylpipéridino)-spiro/"cyclohexene-1,91-th±oxanthène_7, 35 de même que les dérivés correspondants de ces composés non saturés en position 2 et, 4 du noyau cyclohexane et/ou mono- ou disubsti-tués par du chlore en position 2* et/ou 7' du système thioxanthène. Un composé de formule II ou III peut être transformé, 70 40459 7 2073359 par exemple, par hydrogénation catalytique, en irn composé de formule I« Comme catalyseurs à cet effet, on emploie les catalyseurs habituels, de préférence les catalyseurs de métaux nobles, mais également les catalyseurs d'oayde de chrome/cuivre et les 5 catalyseurs de nickel et de cobalt. Les catalyseurs de métaux nobles peuvent se présenter, par exemple, sous forme de catalyseurs sur supports (par exemple le charbon palladié), sous forme de catalyseurs d'oxydes (par exemple l'oxyde de platine) ou sous forme de catalyseurs métalliques finement divisés (par exemple la 10 mousse de platine). Les catalyseurs de nickel et de cobalt sont employés., de préférence, sous forme de métaux de Raney, du nickel sur du kieselguhr ou de la pierre ponce comme support. L'hydrogénation est effectuée sous pression normale et à la température ambiante ou sous une pression élevée (jusqu'à environ 200 atmosphè-15 res) et/ou à température élevée (jusqu'à environ 200°0). L'hydrogénation est avantageusement effectuée en présence d'un, solvant, de préférence, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert.-butanol, l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'eau, l'acide acétique, un acide minéral aqueux ou une lessive 20 alcaline ou encore des mélanges des solvants précités, cependant que l'on doit encore tenir compte de la constitution des composés de départ. C'est pourquoi, en principe, on peut travailler dans un milieu acide, neutre ou basique. Pour les composés de formule II qui comportent une double liaison C = N, on prévoit une réaction 25 dans un milieu neutre ou basique 0 En outre, suivant l'invention, comme procédé général de réduction, on peut appliquer la réaction avec de l'hydrogène naissant. 0 n peut former l'hydrogène, par exemple, par traitement de métaux avec des acides ou des bases. C'est ainsi que, par 30 exemple, on peut employer un mélange de zinc avec un acide ou une lessive alcaline, un mélange de fer avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide acétique ou encore un mélange d'étain avec de l'acide chlorhydrique. On peut également employer du sodium ou un autre métal alcalin dans de l'éthanol, de l'isopropanol ou du 35 butanol» En outre, on peut employer un alliage d'aluminium et de nickel dans une solution alcaline aqueuse, en ajoutant éventuellement de l'éthanol# De même, pour former l'hydrogène naissant, on peut également employer de l'amalgame de sodium ou d'aluminium dans une solution alcoolique aqueuse ou une solution aqueuse. La * *> bad original 70 40459 8 2073359 réaction peut également être effectuée en phase hétérogène et, dans ce cas, on emploie avantageusement une phase aqueuse et une phase de "benzène ou de toluène, -^es températures réactionnelles employées sont comprises entre la température ambiante et le point 5 d'ébullition du solvant employé» On achève avantageusement la réaction en faisant bouillir le mélange réactionnel» Suivant l'invention, les composés de départ de formule II- peuvent être transformés en aminés I par réduction cathodique. A cet effet, on emploie une solution réactionnelle aqueuse acide 10 contenant encore éventuellement un autre solvant tel que 1*acide acétique glacial ou l'éthanol et on effectue une réduction sur une électrode au plomb, au cuivre, au nickel ou au charbon. Comme agents réducteurs, on peut également employer des hydrur.es métalliques complexes, principalement l'hydrure de 15 lithium-aluminium et le borohydrure de sodium, éventuellement en présence d'un acide de Lewis, par exemple, le chlorure d'aluminium ou le bromure de lithium, de même que le diborane que l'on peut préparer in situ à partir d'éthérate de trifluorure de bore et de ITaBH^. Comme matière première pour ce procédé de réduction, on 20 emploie, en particulier, des bases de Schiff (II, X = HR®), ainsi que des acylamines £11,1. - (H,ER.^Ac^) ou (H,KH.^Ac^)_7. ^es hydrures métal Tiques complexes conviennent, en particulier, pour la réduction de-composés de départ substitués par un groupe 2*-chloro et 2',7'-dichloro. On travaille avantageusement en pré-25 sènce d'un solvant inerte, par exemple, l'éther, le tétrahydro-furanne, le dioxanne et l'éther diméthylique d'éthylène-glycol. Lors de la réduction avec du borohydrure de sodium, on peut également travailler dans l'eau, l'alcool aqueux ou l'acétonitrile. On effectue avantageusement la réaction à la température ambiante 30 ou en refroidissant à la glace et l'on achève la réaction en faisant bouillir le mélange réactionnel. La durée réactionnelle requise est d'au moins une demi-heure; très souvent, pour achever la réaction, on peut faire bouillir.pendant une plus longue période, par exemple, pendant 12 heures. La décomposition des complexes 35 métalliques formés peut être effectuée, par exemple, avec de l'eau et/ou tm acide aqueux dilué tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou également avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium0 70 40459 9 2073359 Les aminés de formule I peuvent également être obtenues 1 1 à partir des composés 4-imino II (X = ïffi. et R = H) par réduction avec de l'acide formique ou des formiates d'ammonium correspondants ou encore des formamides. Lors de cette réaction, au lieu 5 des imines difficilement accessibles, on peut également employer fréquemment les composés de 4-céto-spiro/~cyclohexane (ou cyclo-h.exène)-1,9'-thioxant]iène_7q.iie l'on transforme aisément in situ en 4-imino- composés nécessaires dans les conditions (indiquées dans la littérature) de la réaction de Leuckart-Wallach., en pré-10 sence d'ami.nés et d'acide formique (ou avec des dérivés de ces derniers)..Le traitement complémentaire est ensuite effectué dans la même solution réactionnelle sans isolation de l'imine. En principe, pour la réduction suivant l'invention, on peut employer tous les procédés décrits dans la littérature sui-15 vant la matière première choisie parmi celles mentionnées ci-dessus. Les doubles liaisons éventuellement présentes dans les composés de départ en position 2,3 du radical de spire/-cyclo-hexène-1 ,9 ' -thioxanthène_7 peuvent être hydrogénées simultanément 20 avec la réaction principale /"par exemple, par réduction d'une oxime ou d'une base de Schiff (II, ï = ÏÎOH ou = HR*)_7. S'il y a des substituants chlorés dans le noyau de thio-xanthène des composés de départ II, ces substituants peuvent éventuellement être séparés lors de la réduction avec de l'hydro-25 gène naissant ou lors de l'hydrogénation catalytique. Par contre, si le ou les substituants chlorés doivent subsister, suivant l'invention, il est plus avantageux d'effectuer la réduction avec des hydrures complexes, par exemple LiAlH^ ou avec du diborane, car les groupes chloro à liaison aromatique ne sont généralement 30 pas attaqués par ces réactifs. Suivant l'invention, on peut également obtenir les composés I en faisant réagir des composés de formule IY avec une base de formule V„ Au lieu de la base Y, on peut également employer des agents fournissant une base de ce type dans les conditions de 35 la réaction,. Gomme composés de départ IY, on peut employer le 4-hydroxy-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène_7, les dérivés de ce dernier, estérifiés d'une manière réactive sur le groupe 4-hydroxy, 70 40459 10 2073359 de préférence, le 4-p-toluène-sulfonyloxy- et le 4-méthane- sulfonyloxy-spiro/" cyclohexane-1 ^-thioxanthènej^» le 4-chloro—, le 4-bromo- et le 4-iodo-spiro/~ cyclohexane-1,9 ' -thioxanthène_7» de même que les dérivés de ces composés, non saturés en position 5 2,3 du noyau cyclohexane et/ou les dérivés mono- ou. disubstitués par du chlore en position 2' et/ou 7? du système thioxanthène • Parmi les bases de formule V, il y a, de préférence, 1*ammoniac, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, l'iso-propylamine, la butylamine, 1'isobutylamine, la sec.-butylamine, 10 la tert.-butylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la méthyléthylamine, la méthylpropylamine, la méthylisopropylamine, la méthylbutylamine, la méthylisobutylamine, la méthyl-sec.-butylamine, la méthyl-terto-butylamine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la 4-méthyl-pipérazine, la 4-éthyl-15 pipérazine, la 2-méthyl-pyrrolidine, la 3-éthylpyrrolidine, la 2- ou la 4-méthyl- et éthyl-pipéridine, de même que la n-amylamine, 11isoamylamine, la pentyl-(2)-ami ne, la pentyl-(3)-amine, la néopentylamine, la 3-méthylbutyl-(2)-aminé, la tert.-amylamine, la 2-méthylbutyl-(1)-amine, la n-hexylamine, l'iso-20 hexylamine, 11 hexyl-(2)-aminé, la méthyl-n-amylamine, la méthyl-isoamylamine, la méthyl-pentyl-(2)-aminé, la méthyl-pentyl-(3)-amine, la méthyl-néopentylamine, la méthyl-/" 3-méthyl-butyl-(2)_7~ amine, la méthyl-/"2-méthyl-butyl-(l )_7-amine, la méthyl-tert.-amylamine, la méthyl-n-hexylamine, la méthylisohexylamine et la 25 méthyl-hexyl-(2)-amine0 Comme agents fournissant une base, outre 1'hexaméthylène-tétramine, il y a principalement les sels des bases V, par exemple, les carbonates, les bicarbonates ou les carbaminates» La réaction de IY avec Y peut être effectuée en présence 30 ou en lïabsence d'un solvant,, Par exemple, on peut employer des alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthànol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou encore des cétones aliphatiques inférieures telles que l'acétone ou la butanone, ou encore le benzène, le toluène, l'acétonitrile ou des mélanges de ces derniers comme 35 solvants. Lors du choix du solvant, il faut évidemment tenir compte de la structure des composés de départj par exemple, pour les réactions des composés IY dans lesquels Y = OH, il est moins . favorable d'employer des alcools comme solvants eu égard à la possibilité de réactions secondaires. Suivant la constitution des 70 40459 n 2073359 composés de départ, on travaille à des températures comprises entre 0 et environ 200°* de préférence, entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant employé. On peut également effectuer la réaction dans un excès 5 de la base Y comme solvant. Dans ce cas, pour assurer un déroulement plus rapide de la réaction, on peut travailler sous pression et/ou à température élevée. Cette façon de procéder est particulièrement recommandable lorsqu'on emploie des alcools /~IY, Y = OH_/ comme composés de départ. Dans ce cas, on ajoute avanta-10 geusement des catalyseurs tels que le nickel de Raney, le platine ou le palladium et l'on chauffe dans un récipient à pression, de préférence à 130-220°. Pour cette réaction, on adopte généralement les procédés indiqués dans la littérature. On peut également préparer des composés de formule I en 15 libérant le groupe amino par voie hydrogénolytique, hydrolytique, alcoolytique ou aminolytique dans un composé ayant le squelette de base de la formule I, mais dont le groupe amino se présente sous une forme à modification fonctionnelle. Parmi les groupes amino à modification fonctionnelle, 20 il y a, par exemple, les groupes amino acyles ou les groupes amino se présentant sous forme de dérivés de N-aryl-sulfonyle, de N-benzal, de U-benzyle, de U-carbobenzoxy ou de H-nitrosoamine. En particulier, on emploie, par exemple, les composés de départ suivants : le 4-formamido-, le 4-acétamido-, la 4-propionamido-, le 25 4-benzamido, le 4-trichloroacétami do-, le 4-phtalimido, le 4-benzè-nesulfonamido-, le 4-méthane-sulfonamido-, le 4-p-toluènesulfonami-•do-, le 4-benzyl-idénamino-, le 4-benzylamino-, le 4-carbobenzoxy-amino- et le 4-nitrosamino-spiro/7cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène_7, de même que les dérivés correspondants de ces composés non saturés 30 en position 2,3 du noyau cyclohexane et les dérivés mono- ou disubstitués par du chlore en position 2' et/ou 7' du système thioxanthène. Suivant l'invention, le groupe amino peut également être modifié sous forme d'un groupe isocyanate, les spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthèn7yl-4-isocyanates pouvant également se for-35 mer comme produits intermédiaires lors d'une décomposition d'amides d ' acides spiro/" cyclohexane-1, 9 ' -thioxanthène_7-4-carboxyliques suivant Hofmaxm, Curtius, Lossen ou Schmidt. On effectue une hydrogénolyse avec de l'hydrogène activé 70 40459 12 2073359 par "voie catalytique dans les conditions indiquées ci-dessus. On peut effectuer une hydrolyse dans un milieu acide ou al cal in, avantageusement dans un milieu alcoolique aqueux et à des températures comprises entre 0 et, de préférence, 100°. Parmi les acides 5 appropriés, il y a, de préférence, l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium«, On peut également libérer un groupe ami.no acylé d'une aminé de formule I par voie alcoolytique en traitant un composé de ce type avec un alcool aliphatique inférieur en présence d'acide chlorhydrique ou d'un alcoolate de métal alcalin 10 ou alcalino—terreux à des températures comprises entre 0° et la température d'ébullition» On peut également libérer le groupe amino par voie aminolytique en traitant les composés de départ dans des autoclaves avec de l'ammoniaque ou une aminé, par exemple la méthylamine ou l'éthylamine. Dans ce cas, l'ami ne employée ou 15 l'ammoniaque utilisée sert en même temps de solvant et on l'emploie en un important excès. On travaille à des températures réactionnel— les allant jusqu'à environ 250°• Pour séparer des acylamines, on peut également employer d'autres procédés décrits dans la littérature. C'est ainsi que, par exemple, on peut séparer des 20 dérivés de 4—phtalimido-spiro/"cyclohexane (ou cyclohexène)-1,9'-thioxanthène_7 par réaction avec de l'hydrazine ou de la phényl-hydrazine (hydrazinôlyse), Dans ce cas, les conditions réaction-nelles sont relativement modérées ï il suffit fréquemment de faire bouillir pendant quelques heures la solution réactionnelle alcooli-25 que contenant l'hydrate d'hydrazine. On peut également effectuer la réaction en laissant reposer le mélange pendant une plus longue période à la température ambiante, lorsqu'on emploie de l'hydrazine, le traitement a lieu en présence d'un acide minéral, de préférence, l'acide chlorhydrique. Par contre, lorsqu'on emploie 30 des phényl-hydrazines, on obtient directement l'aminé désirée. On peut également préparer les composés I suivant l'invention en faisant réagir des composés organo-métalliques de formule VI avec des dérivés d'hydroxylamine de formule VII. Dans ce cas, comme composés organo-métalliques, on emploie, de préfé-35 rence, le chlorure, le bromure ou l'iodure de spiro/" cyclohexane-1,9'-thioxauthène_7-4-lithxum, de spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène_7-4-îflagn.ésium, de même que des dérivés de ces composés qui sont substitués une ou deux: fois par du chlore en position 2' 70 40459 13 2073359 et/ou 71 du système thioxanthène. Ces composés organo-métalliques peuvent être obtenus de la manière habituelle à partir des 4-halogénures correspondants de spiro/"cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène^. Comme dérivés d'hydroxylamine, on emploie, de préférence, 5 1'O-méthylhydroxylamine et l'O-éthyl-hydroxylamine, de même que la chloramine. lies réactions précitées sont effectuées dans les conditions décrites dans la littérature. De préférence, on adopte de basses températures comprises entre -20° et la température ambiante, ainsi que des durées réactionnelles comprises entre 10 quelques minutes et deux heures. Comme agents formateurs de ponts thioéthers, on peut employer des chlorures de soufre tels que le dichlorure de soufre, le dichlorure pyrosulfurique ou le chlorure de thionyle, de même que le soufre élémentaire, ainsi que des agents dégageant du 15 soufre dans les conditions réactionnelles, notamment les sulfures, les polysulfures ou les thiosulfates. Il est avantageux d'employer des catalyseurs du type de Friedel-Crafts, notamment le chlorure d'aluminium, le fluorure de bore, le bromure de lithium, le chlorure de fer (III) ou le chlorure de zinc, ou encore les éthé-20 rates ou les alcoolates de ces composés; la réaction peut également être effectuée éventuellement avec d'autres catalyseurs, par exemple, le cuivre, ou également en absence d'un catalyseur. Si l'on emploie du soufre ou des agents dégageant du soufre comme réactifs, on effectue la réaction, de préférence, en absence d'un 25 solvant, avantageusement dans la masse fondue, les températures pouvant se situer entre environ 50 et 250°„ Par contre, lorsqu'on emploie les chlorures de soufre mentionnés ci-dessus, on travaillé, de préférence, en présence d'un solvant inerte, par exemple le sulfure de carbone, à des températures comprises entre -20 et 30 100°. Dans ce cas, les durées réactionnelles sont comprises entre environ 1/2 heure et 24 heures. Après la synthèse des aminés primaires ou secondaires I suivant l'invention, on peut traiter les produits obtenus avec des agents d'alcoylation, pour obtenir des aminés secondaires ou 35 tertiaires de formule générale I. Comme agents d'alcoylation, on emploie, de préférence des esters alcoyliques d'acides inorganiques, par exemple les hydracides halogénés, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, 70 40459 14- 2073359 ou également des acides sulfoniques organiques, par exemple, l'acide p-toluène-sulfonique. Toutefois, on peut également travailler avantageusement en deux étapes en effectuant tout d'abord une condensation avec des aldéhydes ou des cétones en 5 formant des aldéhydes d'ammoniaque ou des bases de Schiff, après quoi on alcoyle ces dernières avec des agents d'alcoylation et l'on hydrolyse le produit. Par exemple, on peut condenser le 1 2 groupe amino d'un composé I (R = R = H) avec un aldéhyde aromatique, de préférence le benzaldéhyde et 1'on peut traiter ensuite 10 le produit de condensation avec des halogénures d'alcoyle, par exemple, le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, le bromure d*éthyle, le bromure d'isopropyle ou le sulfate de diméthyle» Dans ce cas, on obtient tout d'abord le sel quaternaire de la base de Schiff que l'on transforme ensuite en 15 aminé secondaire avec séparation de l'aldéhyde, par exemple, par traitement avec de l'éthanol aqueux ou avec des acides tels que l'acide chlorhydrique. En outre, on peut faire réagir une aminé I 2 * (R = H) avec un-aldéhyde en présence d'acide formique. On peut également alcoyler l'aminé I (R** = H) avec un alcool en présence de 20 catalyseurs tels que le nickel de Raney. D'une manière tout-à-fait générale, on peut travailler suivant les procédés décrits dans la littérature pour l'âlcoylation des aminés primaires ou secondaires. les nouveaux composés de formule générale I peuvent être transformés en sels d'addition acide physiologiquement compatibles 25 par traitement avec des acides. A cet effet, on emploie des acides carboxyliques ou sulfoniques inorganiques ou organiques, par exemple, aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, mono- ou polybasiques. On mentionnera, en particulier, les acides suivants : les acides minéraux tels que 30 l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, les acides phosphoriques tels que l'acide orthophosphorique, l'acide sulfamique, les acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide pivalique, l'acide 35 diéthylacétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide benzoxque, l'acide salicylique, 70 40459 15 2073359 10 15 l'acide phényl-propionique, l'acide ascorbique, l'acide isonicoti-nique, l'acide nicotinique, l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-disulfonique, l'acide (3-hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, de même que les acides naphtalène- mono-ou -disulfonique»„ Par traitement avec des agents d'alcoylation quatemi-sants tels que l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou les halogénures d'éthyle, on peut, en outre, transformer des aminés de formule I en leurs sels d'ammonium quaternaires physiologique-ment compatibles. les bases libres de formule générale I peuvent éventuellement être libérées de leurs sels par traitement avec des bases fortes telles que l'hydrosyde de sodium ou de potassium ou encore le carbonate de sodium ou de potassium. De préférence, suivant l'invention, on peut préparer des composés de formule générale IZ î IZ dans laquelle R représente H ou Cl ,7 20 25 R représente H ou un groupe alcoyle de 1-3 atomes de carbone et 0 R représente H ou CH- et 7 8 R et R ensemble représentent également -CHgCHglïCCHjJCSHgGHg- , ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles et leurs sels d'ammonium quaternaire. Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale Z : 70 40459 16 2073359 x 3 8 dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, de même que leurs sels d'addition acide physiologiquement compatibles „ Les composés de départ des formules II à VIII sont, en 5 partie, connus et, en partie également, on peut les préparer suivant des procédés décrits dans la littérature ï la cyanéthyla-tion du suif oxyde de thioxanthène en présence d'hydroxyde de benzyl-triméthylammonium donne le suifoxyde de bis-(2-cyanéthyl)-thioxanthène (point de fusion : 198°) que 1* on réduit avec de la 10 triphényl-phospMne, en 9,9-bis-(2-cyanéthyl)-thioxanthène«, L'hydrolyse donne l'acide 9,9-thioxanthène-dipropionique (point de fusion : 202-203°) dont on cyclise l'ester diméthylique (point de fusion : 97—98°)'en présence de méthylate de sodium, pour obtenir l'ester méthylique d'acide spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthèn_7-15 4-one-3-carboxylique (point de fusion ï 192-193°)« La saponification et la déearboxylation donnent la spiro/7cyclohexane-1,9*-thioxanthèn7-4—one (point de fusion ï 148°)« D'une manière analogue, à partir de 2-chloro- ou dé 2,7-dichloro-thioxanthène, via les suifoxydes correspondants, on obtient les autres cétones de 20 formule H (0 au lieu de X)0 Les cétones peuvent être réduites (de préférence, par hydrogénation catalytique) eh cyclohexanols correspondants (IV, T = 0H) et l'on peut les transformer en oximes (H, X =s ÎÏ0H) avec de 11 hydroxylamine ou en bases de Schiff (II, X = ) ou en énamines (III) avec des aminés o Lors de la réaction 25 avec du chlorure d'acide p-toluène-sulfonique ou du chlorure d'acide méthane-suif onique, les alcools (IV, Y = 0H) donnent les esters d'acides sulfoniques correspondants; lors de la réaction avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique, du tribroniure de phosphore, du chlorure de thionyle ou d'autres 70 40459 17 2073359 halogénures d'acides inorganiques, on obtient les composés 4-halo-géno correspondants» A partir de ces derniers, avec du magnésium ou du lithium, on peut obtenir les composés organo-métalliques correspondants (VI) ou avec du phtalimide de "potassium, on obtient 5 les 4-ph.talî,mldo-spiro/~ cyclohexane-1 , 9 ' -th±ozanthènes_7° On obtient la spiro/-cycloh.exène-1 ,9'-thioxantén_7-4-one et les dérivés chlorés correspondants mono- ou disubstitués dans le système thioxanthène à partir de 9-formyl thioxanthènes par condensation avec de la méthyl-vinyl-cétone. 10 Suivant l'invention, on peut également obtenir les matiè res premières uniquement in situ. C'est ainsi que, par exemple, par chauffage de 4-céto-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène_7 avec des aminés primaires, de préférence, à 150-250°, en autoclave, 1 on peut préparer les bases de Schiff (II, X = HR ) que l'on 15 hydrogène ensuite dans le même récipient en aminés I sans isolation et après addition d'un catalyseur» les nouveaux composés peuvent être employés en mélange avec des supports de médicaments solides, liquides et/ou semi-solides en médecine humaine ou vétérinaire. Comme substances 20 supports, on emploie les matières organiques ou inorganiques convenant pour l'application parentérale ou entérale et qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, par exemple, l'eau, les huiles végétales, les polyéthylèneglycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, la 25 choiestérine, etc... Pour l'application parentérale, on emploie, en particulier, des solutions, de préférence des solutions huileuses ou aqueuses, de même que des suspensions, des émulsions ou des implantations. Pour l'application entérale, on peut, en outre, employer des comprimés, des dragées, des sirops et des jus. On peut 30 stériliser les préparations indiquées ou on peut les faire réagir avec des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, des agents donnant du goût et/ou des arômes. 35 les nouveaux composés sont administrés, de préférence, en doses comprises entre 2 et 100 mg par unité de dosage. Exemple 1 a) On dissout 58 g de spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxan-. thèn7-4-on-oxime brute (obtenue à partir de la cétone et de 70 40459 18 2073359 11hydroxylamine) dans 1,3 1 de butanol en ébullition. On y ajoute, par portions, 69 g de sodium métallique et l'on fait bouillir jusqu'à ce que le sodium soit dissous. Ensuite, on sépare le butanol par distillation, on absorbe le résidu dans de l'eau et 5 on l'extrait avec de l'éther. On sèche la phase d'éther avec du sulfate de sodium et, avec de l'acide chlorhydrique éthéré, on précipite le chlorhydrate de 4-amino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/. Point de fusion : 310° (dans un mélange d'éthanol et d'éther). 10 b) On dissout 13,7 g de 4-amino-spiro/~cyclohexane- 1,9'-thioxanthène/et 2,6 g d'acide formique dans 250 ml de toluène et l'on fait bouillir pendant 2 heures tout en refroidissant à reflux. En utilisant un séparateur d'eau, on fait encore bouillir pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute encore 2,6 g d'acide formique 15 et l'on fait bouillir pendant 2 heures tout en refroidissant à reflux et pendant 12 heures supplémentaires en utilisant un séparateur d'eau. Par concentration, on obtient le 4-formyl-amino-spiro/" cyclohexane-1,9'-thioxanthène/(point de fusion : 208°). On dissout le composé fonayle dans 100 ml de tétrahydrofuranne•absolu 20 et l'on ajoute goutte à goutte cette solution à 3,2 g d'hydrure de lithium aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne absolu. On fait bouillir pendant environ 6 heures, on laisse refroidir, et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique dilué. Ensuite, on distille la majeure partie du tétrâhydro-25 furanne et on lave avec de l'éther. Ensuite, on fait réagir la phase aqueuse acide avec de l'acide tartrique, on l'introduit avec agitation dans un excès de lessive de soude et on l'extrait avec du chloroforme. Après distillation du chloroforme séché, on obtient le chlorhydrate de 4-méthylamino-spiro/" cyclohexane-1,9'-30 thioxanthène/. Point de fusion : 279° • c) Comme décrit à l'exemple 1b), par ébullition avec de l'acide formique dans du toluène, on transforme 12,3 g de 4-méthyl-amino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/ en 4-méthylformylamino-spiro/" cyclohexane-1,9'-thioxanthène/ (point de fusion ! 172°) que 35 l'on réduit, avec 3>2 g d'hydrure de lithium aluminium, en 4-diméthylamino-spiro/cyclohexane-1,91-thioxanthène/• Chlorhydrate, point de fusion : 270°C. d) Pendant 3 heures, on chauffe à 60°, 3»8 g de 70 40459 19 2073359 chlorhydrate de 4-amino-spiro/cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ avec 40 ml d'acide formique, 0,92 g de formiate de sodium et 5 ml d'une solution de formaldéhyde à 35 #, puis on chauffe encore pendant 2 heures à 100°. Ensuite, on sépare l'acide formique par distilla-5 tion, on absorbe le résidu dans de la lessive de soude diluée, on l'extrait avec de l'éther et, à partir de l'extrait d'éther séché, on obtient le 4-diméthylamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/. Chlorhydrate, point de fusion î 270°. e) Pendant environ 2 heures, on fait bouillir, dans un 10 séparateur d'eau, une solution de 5 g de 4-amino-spiro/~cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/d'ans 50 ml de benzène avec 3 g de benzal-déhyde. On secoue la solution benzénique obtenue de la base de Schiff avec 10 g d'iodure de méthyle pendant 12 heures à 150° dans un tube scellé, puis on distille le benzène et l'iodure de méthyle 15 en excès. On fait bouillir le résidu pendant 10 minutes dans de l'éthanol à 90 on sépare l'alcool par distillation, on l'absorbe dans de l'acide chlorhydrique dilué et l'on extrait le benzaldéhyde séparé avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse acide avec de la lessive de soude et on l'extrait avec du chloroforme. 20 Après séchage et évaporation de la solution de chloroforme, on obtient le 4-méthylamino-spiro/cyclohexane-1,9*-thioxanthène/. f) Pendant 12 heures, on fait bouillir 4,22 g- de 4-amino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/ et 0,96 g de chlorhydrate de bis-(2-chloréthyl)-méthylamine dans un mélange de 80 ml d'acétoni- 25 tile et de 110 ml d'éthanol. Ensuite, par distillation, on sépare le mélange de solvants, on absorbe le résidu avec de la lessive de soude diluée et du chloroforme et l'on soumet l'extrait de chloroforme à une chromatographie sur du gel de silice. Avec un mélange de benzène et de diéthylamine (9 ï 1), on obtient le 4-(4-méthyl-30 pipérazino)-spiro/7cyclohexane-1,9'-thoxanthène/„ Dichlorhydrate, point de fusion ï 287° ; dibromhydrate, point de fusion : 300°. D'une manière analogue, par réaction avec : l'éther bis-(2-chloroéthylique), le 1,4-dichlorobutane, 35 le 1,5-dichloropentane, le chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)-aminé, le 1,4-dichloro-pentane, le 1,4-dichloro-2-méthyl-butane, 70 40459 20 2073359 le 1 ,5-dichloro-hexane ou le chlorhydrate de bis-(2-chloréthyl)~éthylamine, on obtient respectivement les composés suivants : le chlorhydrate de 4-morpholino-spiro/~cyclohexane-1,9'-5 thioxanthène/, le chlorhydrate de 4~pyrrolidino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thi oxan thène/, le bromhydrate de 4-pipéridino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxan thène/, 10 le dibromhydrate de 4-pipérazino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thi oxanthène/, le chlorhydrate de 4- (2-m.éthyl-pyrrolidino ) -spiro/" cyclohexao.e- 1,91-thioxanthène/, le chlorhydrate de 4-(3-méthyl-pyrrolidino)-spiro/"cyclohexane-15 1,91-thioxanthène/, le bromhydrate de 4-(2-méthyl-pipéridino)-spiro/"cyclohexane- 1,9' -thioxanthène/ , le di chlorhydrate de 4-(4-éthylpipérazino)-spiro/~cyclohexaae-1,9'-thioxanthène/« 20 g) On dissout 3 g de 4-dim.éthylami.no-spiro/" cyclo hexane-1 ,9*-thioxanthène/ dans 30 ml d'acétonitrile et l'on secoue pendant 12 heures à 80° dans une bombe avec 3 g de bromure de méthyleo Ensuite, on dilue avec de l,éther et on essore. On obtient le bromure de N,N,lT-triméthyl-l!r~spiro/"cyclohexane-1 ,9*-25 thioxanthèn/-yl-(4)-ammoniumj point de fusion : 245—246° « Exemple 2 On dissout 78 g de spiro/"cyclohexane-1,9,-thioxanthèn/-4-on-oxime brute dans un mélange de 300 ml de méthanol, de 300 ml de tétrahydroforane et de 530 ml de KOH méthanolique 0,5 N. Après 30 avoir ajouté 50 g de nickel de Eaney imprégné de méthanol, on effectue une hydrogénation à 6 atmosphères et à "55°. Après environ 5 heures, l'hydrogénation est arrêtée. On sépare le catalyseur par essorage, on distille le mélange de'solvants, on absorbe avec de l'eau et l'on extrait avec du chloroforme, on 35 évapore, on absorbe dans un peu d'éthanol et l'on précipite le chlorhydrate de 4-amino-spiro/~cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Point de fusion : 310°. 70 40459 21 2073359 Exemple 5 D'une manière analogue à celle de l'exemple 1 a), on hydrogène 11,4 g de spiro/"cyclohexène-(2)-1,9'-thioxan.thèn7-4-on-oxime brute (obtenue à partir de 9-formyl-thioxanthène (point 5 de fusion ï 101°) par condensation avec de la méthyl-vinyl-cétone et réaction de la spiro/"cyclohexène-(2)-1 ,9'-thioxanthèn/-4-one formée avec du chlorhydrate d'hydroxylamine) en présence de nickel de Raney. Après absorption de la quantité d'hydrogène correspondant à 3 moles et après le traitement habituel, on obtient le 10 chlorhydrate de 4-amiûo-spiro/" cyclohexane-1,91-thioxanthène/, point de fusion : 310°» Exemple 4 a) On fait fondre, dans un tube scellé, 20 g de spiro-/"cyclohexane-1,9'-thioxanthèn7-4-one avec 30 g d'isopropylamine 15 et l'on chauffe pendant 18 heures à 200°. Ensuite, par distillation, on sépare l'isopropylamine en excès, on dissout le résidu brut de 4-n-isopropyl imino/~cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ dans 250 ml de tétrahydrofuranne absolu et l'on ajoute goutte à goutte cette solution à 5 g d'hydrure de lithium aluminium dans 150 ml 20 de tétrahydrofuranne absolu,, Ensuite, on fait bouillir le mélange pendant 5 heures, on le traite de la manière habituelle et l'on obtient le 4-isopropylarni.no-spiro/" cyclohexane-1 , 9 1 -thioxanthène/. Bromhydrate, point de fusion : 302°; hydromalonate, point de fusion 179°. 25 D'une manière analogue, à partir de : 4-méthylimino-spiro/~ cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, 4-éthylimino-spiro/~ cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, 4-n-propyliïïi i.no-spiro/" cyclohexane-1, 9 '-thioxanthène/, 4-n-bu tylimino-sp ir o/" cyclohexane-1,9*-thi oxanthène/, 30 4-isobutylimino-spiro/" cyclohexane-1,91 -thioxanthène/, 4-sec .-butylimino-spiro/7 cyclohexane-1 - 9s -thi oxanthène/, 4-tert o-butylimino-spiro/7 cyclohexane-1,9*—'thioxanthène/, 4-n-amyllffl i. no-sp ir o/" cyclohexane-1 ,9s-thioxanthène/, 4-isoamylimino-spiro/- cyclohexaxie-1 ,9* -thi oxanthène/, 35 4-pentyl-(2 ) -i mi.no-spiro/" cyclohexane-1,98 -thi oxanthène/, 4-pentyl- (3 ) -imino-spiro/" cyclohexane-1, 91 -thioxanthène/, 4-néopentylimino-spiro/" cyclohexane-1,91 -thioxanthène_/, 4-/3_niéthylbutyl- (2)/-imino-spiro/cyclohexane-1 ,9 ' -thioxanthène/, 70 40459 22 2073359 4-/2-méthylbutyl- ( 1 }/ -imino-spiro/" cyclohexane-1,9 '-thioxanthène/, 4-tert0-amylimino-spiro-/"cyclohexane-1, 91-thioxanthène/, 4-n-hexylimino-spiro/" cyclohexane-1,9' -thioxanthène/, 4-isohexylimino-spiro/" cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, 5 4-hexyl- ( 2 ) -imino-spiro/" cyclohexane-1 , 91 -thioxanthène/, on obtient les composés suivants s le 4-méthylamino—spiro/"cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion : 279° ; . le 4-éthylamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, bromhydrate, 10 point de fusion s 261° j le 4-n-propylamino—spiro/" cyclohexane-1,91-thioxanthène/, bromhydrate, point de fusion : 277° ; le 4-n-butylamino-spiro/"cyclohexane-1,9*-thioxanthène/, la 4-isobutylamino-spiro/~ cyclohexane-1 , 9 ®-thioxanthène/ , 15 la 4-s e c « -butylami no-spiro/" cyclohexane-1,9! -thioxanthène/, le 4-tert.-butyiamino-spiro/~cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, le 4-n-amylamino-spiro/~ cyclohexane=>1,9s-thioxanthène/, le 4-isoamylamino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-pentyl-(2)-amino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, 20 le 4-pentyl-(3)-amino-spiro£"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-néopentylamiîio-spiro/"cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, le 4-/~3-méthylbutyl-(2jT/-amino-spiro/" cyclohexane-1^'-thioxanthène/ , le 4-/72-ffléthy3.butyl-(1 )_/-aniino-spiro/~cyclohexane-1,9'-25 thioxanthène^/, le 4-tert *-amylamino-spiro/~cyclohexane-1,9 *-thioxanthène/, le 4-n-hexylami.no-spiro/~ cyclohexane-1,9 ' -thioxanthène_/, le 4-isohe2ylamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/ et le 4-hexyl-(2)-amino-spiro/~cyclohexane-1,9*-thioxanthène/» 30 b) On mélange 2,6 g de 4-isopropylamino-spiro/" cyclo hexane-1 ,9'-thioxanthène/ avec 20 ml d'acide formique et 5 ml d'une solution de formaldéhyde à 35 puis on chauffe pendant 3 heures à 60° et ensuite, pendant 5 heures à 100°. Ensuite, on évapore, on absorbe le résidu dans de la lessive de soude diluée 35 et on l'extrait avec de l'éthero A partir de l'extrait, on obtient le 4-(NHnéthyl-isopropylamino)-spiro/"cyclohexane-1^'-thioxanthène/ „ Bromhydrate, point de fusion : 2310• D'une manière analogue, à partir des aminés secondaires 70 40459 23 2073359 dont on a effectué la synthèse sub a), on peut préparer les aminés tertiaires suivantes ou les chlorhydrates et les bromhydrates correspondants : le 4-diméthylamino-spiro/"cyclohexane-1,9*-thioxanthène/, chlor-5 hydrate, point de fusion 270° ; le 4- (iT-méthyl-H-éthylamino ) -spiro/" cyclohexane-1 , 9 ' -thioxanthène/ , bromhydrate, point de fusion : 228° ; le 4-(N-méthyl-N-n-propylamino)-spiro/"cyclohexane-1,9*-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion î 217° ; 10 le 4-(NHaaéthyl-ïî-n-butylamino)-spiro/" cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-(F-mé thyl-ÏT-is obutylamino)-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ , le 4-(i^-méthyl-N-sec .-butylamino) -spiro/"cyclohexane-1 ,9'-15 thi oxanthène/, le 4-(N-méthyl-ÏT-tert.-butylamino)-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/1 le 4-(ïï-méthyl-N-n-amylamino)-spiro/"cyclohexane-1 ,9 '-thioxanthène/» 20 le 4-(IT-mé thyl-N-isoamylamino)-spiro/" cyclohexane-1 ,9*-thioxan- thène7, le 4-/"U-méthyl-IT-pentyl-(2)-ami-n.o/-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, le 4-/"N-méthyl-U-pentyl-(3)-amino/-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-25 thi oxanthène/, le 4-(lT-méthyl-lT-néopentylamino)-spiro/"cyclohexane-1 ,9'~ thi oxanthène/, le 4-/~ÎT-iaéthyl-11- (3- m éthyl) -butyl-(2) -arnlno/-spiro/" cyclohexane-1,9' -thioxanthène/, 30 le 4-/"ïTHjiéthyl-ir-(2-méthyl)-butyl-Cl )-amino/-spiro/-cyclohexane-1 ,9* -thioxanthène/, le 4-(îT-méthyl-lT-tert. -amylamino) -spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thi oxant hène/, le 4-(îT-méthyl-lT-n-hexylamino)-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxan-35 thène/, le 4-(N-méthyl-F-isohexylamino)-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène^ , le 4-(H-«iéthyl-îT— hexyl-(2)-amino)-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thi oxanthène/. 70 40459 24 2073359 Exemple 5 Pendant 12 heures, on chauffe dans une bombe à 200°, 10 g de spiro/~cyclohecène-1 ,9'-thioxanthèg/--4-one avec 30 g d1isopropylamine. Ensuite, on évapore l,isopropylamine en excès, 5 on l'absorbe dans du méthanol et on l'hydrogène en présence de nickel de Raney et de KOH méthanolique à 6 atmosphères et à 60°. Après absorption de 2 moles d'hydrogène, on sépare le catalyseur par essorage, on élimine le méthanol et on absorbe dans de l'eau et du chloroforme. A partir de la phase de chloroforme, on obtient 10 l'^sopropylamino-spiro/" cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/.. Bromhydrate, point de fusion s 302°# Exemple 6 a) D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4a), on fait réagir de la 2*-chloro-spiro/~cyclohexane-1,9'-15 thioxanthèg/-4-one/(point de fusion î 75°) ; obtenue par oxydation de 2-chloro-thioxan thène en suif oxyde de ' 2-chlorothioxanthène (point de fusion ï 121-122°), puis par des réactions via le suifoxyde de 9,9-bis-(2-cyanéthyl)-2-chloro-thioxanthène, le 9,9-bis-(2-cyanéthyl)—2-chloro-thioxanthène, l'acide 2-chloro-9,9-20 thioxanthène-dipropionique (point de fusion : 240°), l'ester di-méthylique d'acide 2—chloro-9,9-'thioxanthène-dipropionique (point de fusion : 97°) et l'ester méthylique d'acide 2'-chloro-spiro-/"cyclohexane-1,9'-thioxanthèn7-4-one-3-carboxylique (point de fusion : 142-143°)_7 avec 10 fois la quantité de méthylamine, pour 25 obtenir le 2'-chloro-4-*néthylimino-spiro/7°ycl°h-exane-1 ,9'-thioxanthène/ que l'on hydrogène à l'état brut pour obtenir le 2'-chloro-4-méthylamino-spiro/~ cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/. Chlorhydrate, point de fusion ï 302°; hydromalonate î 174-175°. D'une manière analogue, avec de l'ammoniaque ou les-30 aminés primaires correspondantes, on obtient : le 21-chloro-4-amino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 2*-chloro-4-éthylamino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 2 '-chloro-4-propylamino-spiro/cyclohexane-1 , 9 '-thioxanthène/, le 2*-chloro-4—isopropylamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-35 thioxanthène/, et à partir de la 2',7'-dichloro-spiro/-cyclohexane-1 ,9'-thioxanthèn/-4-one, on obtient : le 2',7'-dichloro-4-amino-spiro/cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, 70 40459 25 2073359 le 2',7 *-dichloro-4-cié thylamino-spir o/-cyclohexane-1 ,9'- thioxanthène/, le 2',71-dichloro-4-sthylamino-spiro/"cyclohexane-1, 9 ' -thioxanthène/, 5 le 2',7'-dichloro-4-propylamino-spiro/~ cyclohexane-1,9'-thi oxanthène/, le 21,71-dichloro-4-isopropylamino-spiro/"cyclohexane-1, 9 ' -thioxanthène/. b) Conformément au procédé décrit à l'exemple 1 c) , 10 à partir de 2,-chloro-4-méthylamino-spirû/~cyclohexane-1 ,9' — thioxanthène/, on prépare le 21-chloro-4-dim.éthylamino-spiro/~ cyclohexane-1,9'-thioxanthène/» Chlorhydrate9 point de fusion : 301-302°. D'une manière analogue, à partir des aminés secondaires 15 indiquées sub a), on obtient : le 2'-chloro-4-méthyléthylamino-spiro/~ cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 21 -diloro-4-N-mé thyl-ÎJ-pr opylarnino-spir o/"cyclohexane-1 ,9S-thioxant hène/, 20 le 2'-chloro-4-N-méthyl-Iû'-isopropylaaiino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 2',7'-dichlor o-4-dimé thylamino-spiro/""cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 2*,7'-dichloro-4-méthyléthylamirio-spiro/~cyclohexane-1,9'— 25 thioxanthène/, le 21,7 '-dichloro-4-lï-aethyl-N-propylamino-spiro/- cyclohexane- 1,9*-thioxanthène/ et le 2',7'-dichloro-4-Itf-méthyl-$-isopropylamino—spiro/"cyclohexane-1 , 9 ' -thioxanthène/. 30 Exemple 7 Pendant une nuit, on fait bouillir 4,7 g de 4-acétamido-spiro/" cyclohexane-1,95-thioxanthène/(point de fusion g 213°, obtenu par acétylation de 4-axûino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/ ) avec 1,2 g d'hydrure de lithium-aluminium et 4 g de 35 chlorure d1 aluminium anhydre dans 200 ml dJétfeer absolu. Ensuite, on décompose par addition diacide chlorhydrique dilué, on sépare l'éther, on fait réagir la phase aqueuse avec de l'acide tartrique, on la verse dans un excès de lessive de soude et on l'extrait avec 70 40459 26 2073359 du chloroforme,, Après évaporation du chloroforme, on obtient le 4-é thylamino-spiro/" cyclohexane-1, 91 -thioxanthène/ « Bromhydrate, point de fusion % 261° (dans un mélange d'éthanol et d'éther)0 D'une manière analogue, à partir de : 5 4-propiûnylamido-spiro/" cyclohexane-1 ,9'-thioxanthèn^ (point de fusion s 199°)» 4-méthylacétamido-spiro/~cyclohexane-1,9*-thioxanthène/ et 4-méthylpropionylamide-spiro/" cyclohexane-1,9' -thioxanthène/, on obtient s 10 le 4-propylamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, bromhydrate, point de fusion % 277° î hydromalonate, point de flision s 168°, le 4™(M-êthyl-iî—méthylamino)-spiro/* cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, bromhydrate, point de fusion : 228°, et le 4-Çtf-ffléthyl-Jf-propylajnn"no)-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxan-15 thène/, chlorhydrate, point de fusion : 217°• Exemple 8 A 6 atmosphères et à 75e, on hydrogène 18 g de 4-/"n-propylidénamino/-spiro/" cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/ brut (obtenu à partir de lsaminé et de propionaldéhyde dans du tétra-20 hydrofuranne à 180-200°) dans 15 ml de méthanol sur 5 g de nickel de Raney s Après absorption de la quantité d'hydrogène correspondant à une mole, on sépare le catalyseur, par essorage, on évapore et l3on obtient la 4-n-propylaniino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/0 Bromhydrate, point de fusion ; 277°. 25 Exemple 9 Après avoir ajouté 0,5 g dsoxyde de platine, on hydrogène à la température ambiante et sous pression normale, une solution de 6 g de 4-éthylidénamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/ (obtenu à partir du 4-amino-composé correspondant par réaction 30 avec de l'acétaldéhyde) dans 150 ml de méthanol. Après absorption de la quantité dlhydrogène correspondant à me mole, on sépare le catalyseur par filtration, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on élimine le méthanol sous vide» On alcali,nise la solution aqueuse résiduelle avec de la lessive de soude et on 1'extrait 35 avec de l'éther. Âpres séchage et concentration de l'extrait d'é-ther, on obtient le 4-é thylamino-spiro/" cyclohexane-1,9'-thicxanthène/, bromhydrate, point de fusion : 261°.. 70 40459 27 2073359 Exemple 10 On dissout environ 13 g de 4-méthylpropylaïïn.:n.o-spiro— /"cyclohexene-(3)-1 ^'-thioxanthène/ brut (obtenu à partir de spiro/~cyclohexane—1 ,9'-thioxanthèn/-4-one et de méthylpropylamine 5 à 180°) dans 200 ml de méthanol, puis on hydrogène à 6 atmosphères et à 60° après addition de 4 g de nickel de Raney0 Après avoir séparé le catalyseur par essorage, On distille le méthanol jusqu'à ce qu'il reste un petit résidu, puis on précipite le chlorhydrate du 4-méthylpropylamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/ d'un 10 point de fusion de 217° avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Base libre, point d,ébullition : 183-186°/0,05 mm<> Par hydrogénation des énamines correspondantes, d'une manière analogue, on obtient ï le 4-diméthylamino-spiro/" cyclohexane-1,91-thioxanthène/ (chlor-15 hydrate, point de fusion : 270°), le 4-diéthylamino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-méthyléthylamino-spiro/~cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, (bromhydrate, point de fusion î 228°), le 4-méthylisopropylamino-spiro/~cyclohexane-1,9*-thioxanthène/, 20 (bromhydrate, point de fusion : 231°), le 4-méthylbutylamino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-méthylisobutylamino-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-méthyl-se c » -butylamino-spir o/~ cyclohexane-1,9' -thi oxanthène/, le 4-méthyl-tert.-butylamino-spiro/"cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, 25 le 4-méthyl-n-amylamino-spiro/"cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, le 4-méthylisoamylamino-spiro/*cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, le 4-méthyl-pentyl-(2)-arnlno-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-méthyl-pentyl- (3) -amino-spiro/" cyclohexane-1 ,91 -thioxanthène/, le 4-méthylnéopentylamino-spiro/" cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, 30 le 4-«iéthyl-/"3-méthyl-butyl-(2)//-amino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, le 4-méthyl-/"2-méthyl-butyl-(1 )_/-amino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxan thène/ , le 4-méthyl-tert.-amylamino-spiro/~cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, 35 le 4-méthyl-n-hexylamino-spiro/"cyclohexane-1,9*-thioxanthène/, le 4-méthylisohexylamj no-spiro/" cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ et le 4-méthyl-hexyl-(2)-amino-spiro/~cyclohexane-1 ,91-thioxanthène/ „ 70 40459 28 2073359 Exemple 11 Pendant 12 heures, dans un tube scellé, on secoue, à 160°, 11,2 g de spiro/" cyclohexène-(2)-1,9'-thioxanthèn/-4-one, 7,9 g de ÎST-méthylpipérazine et 50 ml de tétrahydrofuranne. Après 5 refroidissement, on évapore, on dissout le 4-(4-méthylpipérazino)-spiro/" cycloheaadlène- (2 , 4)-1 9 9 ' -thioxanthène/ formé dans 200 ml de méthanol et, après addition de 4 g de nickel de Raney, on hydrogène à 6 atmosphères et à 60°. Après avoir séparé le catalyseur par essorage, on acidifie avec de 1*acide chlorhydrique et 10 l'on sépare le méthanol par distillation. On obtient le 4-(4-méthylpipérazino)-spiro/"cyclohexane-1 ^'-thioxanthène/; dibrom— hydrate, point de fusion ï 300°. D'une manière analogue, par réaction des spiro/" cyclohe-xène-(2)-thioxanthèn/-4-ones correspondantes avec les aminés 15 cycliques correspondantes et après hydrogénation ultérieure, on obtient ï le 4-pyrrolidnno-spiro/~cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-pipéritHino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, le 4-morpholino-spiro/~ cyclohexane-1, 91 -thioxanthène/ , 20 le 4-(2Haéthylpyrrolidino)-spiro/"cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, le 4-(3~méthylpyrrolidino)-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, le 4-(2-méthylpipéridino)-spiro/-cyclohexane-1*9'-thioxanthène/, le 4-(4-méthylpipéridino)-spiro/~cyclohexane-1,9,-thioxanthèné/, le 4—(2-éthylpipéridino)-spiro/-cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, 25 le 4-(4-éthylpipéridino)-spiro/~cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, le 2'-chloro-4-pyrrolidino-spiro/"cyclohexane-1 ^-thioxanthène/, le 2'-chloro-4-pipéridino-spiro/~cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, le 2?-chloro-(4-méthylpipérazino)-spiro/" cyclohexane-1,9'-thi oxanthène/, 30 le 2',71-dichloro-4-pyrrolidino-spiro/"cyclohexan e-1,9'-thioxanthène/, le 2 * ,71 -dichloro-4-pip éridino-spiro/" cyclohexane-1,91 -thioxanthène/ et le 2? ,7'-dichloro-4-(4~ïaéthylpipérazino)-spiro/~cyclohexane-35 1,9' -thioxanthène/ 0 Exemple 12 On fait bouillir une solution de 7,2 g de 4-chloro-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ (obtenu par réduction 70 40459 29 2073359 de spiro/"cyclohexane-1,9,-thioxaathène7-4-one avec du LiAlH^ pour obtenir le spiro/"cyclohexane-1,9,-thioxanthène7-4-ol et par réaction de ce dernier avec SÛClg ) et de 3,6 g d'isopropyl-amine dans 50 ml de toluène jusqu'à ce qu'il ne se forme plus 5 aucun précipité de chlorhydrate d'isopropylamine. On refroidit, on filtre, on extrait le filtrat avec de 1*acide chlorhydrique dilué et l'on élimine la majeure partie du solvant organique sous vide. On alcalinise la solution aqueuse résiduelle avec de la lessive de soude et on l'extrait avec de l'éther. A partir de 10 l'extrait d'éther, on obtient le 4-isopropylamino-spiro/" cyclo-hexane-1,9'-thioxanthène/, hydromalonate, point de fusion ï 179°. D'une manière analogue, à partir du 4-chloro-spiro-/"cyclohexane-1,9*-thioxanthène/correspondant, par réaction avec des aminés correspondantes, on obtient : 15 le 4-méthylamino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion î 279°» ainsi que le 2'-chl or o-4-mé thylamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion s 302°» Exemple J2 20 On dissout 11 g de spiro/"cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/- 4-ol dans 40 ml d'isopropylamine et, après addition de 2 g de nickel de Raney, on secoue la solution pendant 15 heures à 160° dans un tube scellée Après avoir séparé le catalyseur par filtra-tion, on distille 1*iaopropylamine en excès, on l'extrait après 25 addition d'eau avec de l'éther et on lave convenablement la couche d'éther avec de l'eau. A partir de l'extrait d'éther, on obtient le 4-isopropylamino-spiro/"cyclohexane-1,9*-thioxanthène7, bromhydrate, point de fusion : 302°« D'une manière analogue, par réaction des 4-hydroxy-30 spiro/" cyclohexane-1 , 9 '-thioxanthène/ correspondants avec les aminés primaires ou secondaires correspondantes, on obtient : le 4-méthylami.no-spiro/" cyclohexane-1 , 9 ' -thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion ï 279° ; le 4-éthylamino-spiro/"cyclohexâne-1,9'-thioxanthène/, bromhydrate, 35 point de fusion : 2610 ; le 4-n-propylamino-spiro/"cyclohexane-1 ,98-thioxanthène/, bromhydrate, point de fusion ï 277°, 70 40459 30 2073359 le 4-n-butylamino-spiro/cyclohexane-1 ,9 ' -thioxanthène/ » le 4~sec 8-butylamino-spir o/- cyclohexane-1 , 91 -thioxanthène/» le 4-diméthylamino-spiro/-cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion : 270°, 5 le 4-diéthylamino-spiro/~cyclohexane-1,9*-thioxanthène/, le 4-méthyléthylamino-spiro/~cyclohexane-1,9*-thioxanthène7, bromhydrate, point de fusion î 228°, le 4-méthylpropylamino-spiro/"cyclohexane-1,9*-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion : 217°, 10 le 4-Qiéthylisopropylamino-spiro/"cyclohexane-1,9*-thioxanthène/, le 4-pyrrolidino-spiro/~ cyclohexane-1,91-thioxanthène/, le 4-pipéridino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, le 4-morpholino-spiro/* cyclohexane-1 ,9--thioxanthène/ et le 4-(4-méthylpipérazino)-spirô/~ cyclohexane-1 , 9 * -thioxanthène/ , 15 dichlorhydrate, point de fusion : 287°• Exemple 14 a) On dissout 10 g de 4-benzylamino-spiro/~cyclohexane-1,9 '-thioxanthène/ brut (obtenu à partir de spiro/-cyclohexane- 1 ,9'-thioxanthèn/-4-one par réaction avec de la benzylamine pour 20 obtenir le 4-benzylimino-spiro/" cyclohexane-1,9' -thi oxant hène/ et par réduction ultérieure avec liAlH^) dans 200 ml de méthanol, et après addition de 6 g de nickel de Eaney, on hydrogène le radical benzyle à 60-70° et à 100-150 atmosphères» On obtient le 4-amino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/» Chlorhydrate, point 25 de fusion s 310°. b) Par hydrogénation de 4-benzylimino-spiro/* cyclohexane— 1,9'-thioxanthène/ dans du méthanol sur du nickel de Eaney, on obtient le 4-amino-spiro/" cyclohexane-1,9*-thioxanthène/. Chlorhydrate, point de fusion : 310°o 30 Exemple 15 On dissout 2,5 g de 4—'benzylamino-spirô/" cyclohexane-1,9"-thioxanthène/ brut dans 50 ml de méthanol, et après addition de 200 mg de charbon palladié à 5 f», on hydrogène à fond à la température ambiante et sous pression normale. On sépare le 35 catalyseur par filtration, on acidifie avec de l,acide chlorhydrique dilué et l'on élimine le méthanol sous vide» On alcalinise la solution aqueuse résiduelle avec de la lessive de. soude et on l'extrait avec de l'éther. A partir de l'extrait d'éther, après 70 40459 31 2073359 séchage et éliminâtion de l'éther, on obtient le 4-amino-spiro-£cyclohexane-1,9*-thioxanthène/0 Chlorhydrate, point de fusion : 310° (dans un mélange d * éthanol et d'éther)0 Exemple 16 5 Pendant 4 heures, on chauffe au bain de vapeur,- 8,2 g de 4-phtalimido-spiro/-cyclohexane-1,9'-thioxanthène/ (obtenu à partir de 4-chloro-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ par réaction avec du phtalimide de potassium) et 1,3 g d'hydrate d'hydrazine à 80 $ dans une suspension éthanolique„ Ensuite, on 10 ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et, après 30 minutes, on filtre l'hydrazide d'acide phtalique à chaud. On évapore le filtrat et l'on obtient le 4-amino-spiro/-cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/. Chlorhydrate, point de fusion : 310°8 Exemple 17 15 Pendant 6 heures, on fait bouillir 1 g de 4-phtalimido- spiro/-cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré» On distille la majeure partie de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec de la lessive de soude et l'on extrait la base avec de l'éther. Après séchage de la solution éthérée, on 20 ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré et l'on filtre le chlorhydrate de 4-amino-spiro/~cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, point de fusion : 310° (dans un mélange d'éthanol et d'éther). Exemple 18 On dissout 12 g de 4-chloro-spiro/" cyclohexane-1,9'-25 thioxanthène/ dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu. On laisse couler quelques millilitres de cette solution sur une suspension de 1,1 g de tournures de magnésium dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu et, après avoir ajouté un peu d'iode, on chauffe le mélange à 50-60° jusqu'à ce que la réaction démarre brusquement. 30 Ensuite, avec un apport complémentaire, de chaleur, on ajoute lentement goutte à goutte le reste de la solution au mélange réactionnel et l'on agite ensuite à 50-60° jusqu'à ce que la majeure partie du magnésium soit consommée. On refroidit à -10° et, à cette température, on ajoute goutte à goutte une solution de 35 2g d'O-méthyl-hydroxylamine dans du tétrahydrofuranne absolu. Ensuite, on continue à agiter pendant 2 heures à -10° et pendant 2 heures à la température ambiante» On décompose par'addition d'acide chlorhydrique aqueux, on élimine la majeure partie du 70 40459 32 2073359 tétrahydrofuranne, on lave avec de l'éther, on alcalinise la phase aqueuse acide avec de la lessive de soude et on extrait avec de l'éther. À partir de l'extrait d'éther alcalin, on obtient le 4-amino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, chlorhydrate, 5 point de fusion : 310°« D'une manière analogue, avec l'O-U-diméthyl- et 110-E,U-triméthylhydroxylaini ne, on obtient : le 4-méthylamino-spiro/" cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion : 279°, et 10 le 4-diméthylamino-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion : 270°. Exemple 19 On fait réagir 24,8 g de chlorhydrate de diméthylamino-4,4-diphényl—cyclohexane avec un mélange de 13 g de dichlorure de 15 soufre et de 17,4 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 540 ml de sulfure de carbone, puis on agite pendant 13 heures à 30°. Ensuite, on verse sur de la glace contenant de l'acide chlorhydrique, on sépare la couche organique et l'on fait réagir la couche aqueuse avec de l'acide tartrique. Ensuite, on ajoute de lalessive 20 de soude et l'on extrait la couche aqueuse avec de l'éther. On obtient le 4-diméthylamino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion : 270°„ D'une -ma,ni ère analogue, à'partir de : chlorhydrate de M-méthyl-îî-éthylamino-4,4-diphényl-cyclohexane 25 et de chlorhydrate de U-méthyl-U-n-propylamino-4,4-diphényl-cyclohexane, on obtient : le 4-(H-méthyl-U-éthylami.no)-spiro/"cyclohexane-1,9'-thioxanthène/, bromhydrate, point de fusion : 228° ; 30 le 4-(U-méthyl-U-n-propylamino)-spiro/"cyclohexane-1 ,9*-thioxanthène/, chlorhydrate, point de fusion : 217°o' Les exemples suivants concernent des • préparations pharmaceutiques des nouveaux composés : Exemple A 35 Comprimés Chaque comprimé contient : chlorhydrate de 4-méthylamino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'- thi oxanthène/ 2 mg lactose 70 mg 70 40459 33 2073359 amidon de maïs 26 mg stéarate de magnésium 2 mg Exemple B Comprimés enrobés 5 Chaque comprimé contient : chlorhydrate de 4—diméthylamino-spiro/-cyclohexane-1»9'- thioxanthène7 3 mg lactose 80 mg fécule de pomme de terre 15 mg 10 talc 2 mg l'enrobage (150 mg) est un mélange habituel d * amidon de maïs, de sucre, de talc et de gomme adragante. Exemple 0 Solution pour injection 15 On prépare une solution de 2 kg de chlorhydrate de 4-méthylamino-spiro/" cydohexane-1,91-thioxanthène/ dans 998 kg d'eau distillée, puis on verse cette solution dans des ampoules, de telle sorte que chaque ampoule contienne 2 mg du chlorhydrate précitée 20 Exemple D Sirop On prépare un mélange de : chlorhydrate de 21-chloro-4-méthylamino-spiro/-cyclohexane- 1,9' -thioxanthène/ 0,2 kg glycérine (double distillation) 7,5 kg 25 sucre de canne 56,0 kg p-hydroxy-benzoate de méthyle 0,07 kg p-hydroxy-benzoate de n-propyle 0,03 kg éthanol 10,0 kg arôme de fruit ad libitum. 30 Puis, on mélange avec de l'eau distillée de façon que le volume de tout le mélange atteigne 100 litres. Une unité de dosage (5 ml) contient 10 mg de substance active. Au lieu des sels de substances actives, indiquées dans les 35 exemples A-D, on peut également employer d'autres sels d'addition acide physiologiquement compatibles de ces composés, les bases libres correspondantes ou d'autres composés de formule générale I, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement compatible et leurs sels d'ammonium quaternaire. 70 40459 34 2073359 REVENDICATIONS 1• Procédé de préparation de composés de 4-amino-spiro/" cyclohexane-1,9,-thioxanthène_7 de formule générale I : r N ? R S dans laquelle ï •j 5 R représente H ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, 2 R représente H ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, 1 2 les radicaux R et R , ensemble avec l'atome d'azote qui les relie, 10 pouvant également former un noyau morpholine ou un noyau pyrro-lidine, pipéridine ou pipérazine, éventuellement substitué par un groupe méthyle ou éthyle, et 3 4 R et R représentent H ou Cl, ainsi que les sels d'addition acide physiologiquement compatibles 15 et les sels d'ammonium quaternaire de ces- composés, caractérisé en ce qu'on traite avec des agents réducteurs, un composé de formule générale II : R4 " II X dans laquelle la ligne en pointillé en position 2,3- du noyau cyclohexane indique qu'il peut également y avoir une double liaison 70 40459 35 2073359 à cet endroit et dans laquelle ï X représente =N0H, sHR1, (H,ÏÏR2Ac"* ) ou (H,SR^Ac2) ou un autre 1 2 radical transformable par réduction en un groupe —HR R , Ac^ représente un radical acyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et 2 Ac représentant un radical acyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, ou une énamine de formule générale III : III ou en ce qu'on traite un composé de formule générale IV : S IV 10 dans laquelle Y représente 01, Br, J ou un groupe iiydroxyle éventuellement estérifié d'une manière réactive, avec une base de formule générale V : R1R2HH V 15 ou avec des agents donnant une base de ce type, ou en ce que, dans un composé ayant le squelette de base de la formule générale I, mais dont le groupe amino se présente sous une forme à modification fonctionnelle, on libère le groupe amino par voie hydrogénolytique, hydrolytique, alcoolytique ou amino-lytique, ou en ce qu'on traite un composé organo-métallique de formule générale VI î 70 40459 36 2073359 VI dans laquelle M représente li ou MgHal et TTal représente Cl, Br ou J, avec un dérivé d * hydroxylamine de formule générale VII R1R2ÏÏA VII 5 dans laquelle A représente un groupe alcoxy inférieur ou Hal, ou encore en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale VIII : \ 2 R1 R VIII avec un agent formateur de ponts thioéthers avec cyclisation intra-moléculaire et en ce qu'on traite éventuellement une aminé primaire 10 ou secondaire obtenue de formule générale : I(R2 = H) avec un agent d'alcoylation et en ce qu'on transforme éventuellement les composés obtenus de formule générale I par traitement avec un acide ou avec un agent de quaternisation, en leurs se-ls 15 d'addition acide physiologiquement compatibles ou leurs sels d'ammonium, quaternaire ou encore, en ce qu'on libère les composés de foi-mule générale I de leurs sels» 2. Composés de 4-amino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/ de formule générale I : 70 40459 37 2073359 dans laquelle : R* représente H ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, 2 S représente H ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de 5 carbone , 1 2 les radicaux R et R , ensemble avec l'atome d'azote qui les relie, pouvant également représenter un noyau morpholine ou un noyau pyrrolidine, pipéridine ou pipérazine aventuellement substitué par un groupe méthyle ou éthyle, et ^ 4 10 R et R représentent H ou COL, ainsi que les sels d'addition acide physiologiquement compatibles et les sels d'ammonium quaternaire de ces composés. 3. 4-amino-spiro/" cyclohexane-1,91-thioxanthène/. 4. 4-mé thylamino-spiro/" cyclohexane-1,9'-thioxanthène/. 15 5« 4-éthylamino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'—thioxanthène/. 6. 4-n-propylamino-spiro/" cyclohexane-1,9'-thioxanthène/. 7e 4—isopropylamino-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/. 8» 4-diméthyla.Trnno-spiro/"cyclohexane-1 ,9'-thioxanthène/. 9. 4-(H-méthyl-U-éthyl-amino}-spiro/"cyGlohexane-1 ,9'- 20 thioxanthène/. 10e 4-(U-méthyl-N-n-propyl-amino)-spiro/" cyclohexane- 1,9'-thioxanthène// . 11 . 4- (îfl-méthyl-H-is opropyl-amino ) -spiro/" cyclohexane- 1,9'-thioxanthène_/ « 25 12. 4-(4-méthylpipérazino)-spiro/"cyclohexane-1,9*- thi oxanthène_/ . 13. 4-méthylamino-2 '-chloro-spiro/" cyclohexane-1,9 ' - thi oxanthène/ . 14e 4-diméthylamino-2*-chloro-spiro/cyclohexane—1,9'- 70 40459 38 2073359 thioxanthène/o 15, Sels d?addition acide des composés suivant l'une des revendications 3 à 14, en particulier leurs chlorhydrates, "bromhydrates et hydromalonates. 5 16» Bromure de N,]tf,N-triméthyl-N-spiro/~ cyclohexane- 1,9' -thiozanthèn/ -yl (4) -ammonium. 17. Procédé de préparation de produits pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée, au moins un composé répondant à la formule générale I et/ou ses 10 sels d'addition acide et/ou ses sels d'ammonium quaternaire, éventuellement avec au moins une substance auxiliaire ou un support solide, liquide ou semi—liquide et éventuellement au moins une autre matière active» 18» Préparation pharmaceutique contenant une dose active 15 d?un composé de formule générale I et/ou ses sels d'addition acide et/ou ses sels d'ammonium quaternaire,, en plus d'au moins une substance support ou un additif solide, liquide ou semi-liquide• 19® Préparation pharmaceutique contenant 0,1 à 100 mg d'un composé de formule générale I et/ou ses sels d'addition acide 20 et/ou ses sels d'ammonium quaternaire en plus d'au moins une substance support ou un additif solide, liquide ou semi-liquidee 20o A titre de médicaments nouveaux, ayant notamment -une activité influençant le système nerveux central (par exemple tranquillisante ou thymoanaleptique) et/ou antihistamri ni.que, un 25 composé de formule générale I et/ou ses sels d'addition acide et/ou d'ammonium quaternaire selon l'une des revendications 2 à 16e