Brevet FR2068535A1 — publié le 19710827

-i- 2068535 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques possédant une action d'abaissement du taux de triglycérides dans le sérum, ainsi que des méthodes d'abaissement du taux de triglycérides dans le sérum, lesdites composition et 5 méthodes utilisant certains acides alcane-dioiques et les sels et esters alcoyliques desdits acides. Plus spécialement, la présente invention concerne des compositions et méthodes pharmaceutiques employant des composés pouvant être représentés par la formule 10 0 CH, CH, ? Il I5 I5# , RO— C— C — (CHQ)— C — C—OR1 I 2,1 I CH, CH, O 0 15 dans laquelle n représente 6, 7j 8, 9 ou 10 et les R et R représentent chacun l'hydrogène, un cation formateur de sel ou un radical alcoyle inférieur. Les radicaux alcoyle inférieurs sont ceux ne contenant pas plus de 8 atomes de carbone. Les cations formateurs de sel sont de préférence les cations, pharmaceutique-20 ment acceptables, constitués par les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, l'ammonium, et les ammoniums substitués. Conformément à la présente invention, on prépare des compositions pharmaceutiques en formulant un composé répondant à la formule précédente (à titre de constituant actif) en doses 25 unitaires avec un excipient pharmaceutique. Quelques exemples de formes de doses unitaires sont les comprimés, capsules, gélules, pastilles et pilules, ainsi que les poudres, les solutions aqueuses ou non aqueuses et les suspensions conditionnées dans des emballages contenant soit une seule soit un plus grand 30 nombre de doses unitaires et pouvant être divisées en doses individuelles par des méthodes telles que la mesure au moyen d'une cuiller à café ou autre conteneur standard. Quelques exemples de véhicules pharmaceutiques appropriés, y compris les diluants " pharmaceutiques, sont les suivants : capsules de gélatine; sucres 35 tels que lactose et saccharose; matières amylacées telles que l'amidon de maïs et la fécule de pomme de terre; dérivés cellulosiques tels que la carboxyméthylcellulose sodée (cellulose-glycolate de sodium), l'éthyl-cellulose, la méthyl-cellulose bad original 70 31673 -2- 2068535 et l'acéto-phtalate de cellulose; gélatine ; talc ; acide stéa-rique; stéarate de magnésium; huiles végétales telles que les huiles d'arachide, coton, sésame, olive, maïs et le beurre de cacao; propylène-glycol; glycérine; sorbitol; polyéthylène-5 glycols; eau; agar-agar; acide alginique; sérum isotonique; solutions tampon à base de phosphates, ainsi que les autres substances compatibles normalement utilisées dans les formulations pharmaceutiques. Les compositions selon la présente invention peuvent également contenir d'autres constituants tels que colo-10 rants, parfums et/ou agents de conservation. Ces produits, s'ils sont présents, sont habituellement utilisés en quantités relativement faibles. Ces compositions peuvent, si on le désire, contenir aussi d'autres agents thérapeutiques. La proportion de composant actif dans les compositions 15 mentionnées ci-dessus peut varier entre de larges limites, mais, par les besoins de la pratique, ledit composant est, de préférence, présent à une concentration'd'au moins 10 % dans les compositions solides et d'au moins 2 % dans les compositions essentiellement liquides. Les compositions les plus avantageuses 20 sont celles qui renferment une proportion beaucoup£lus forte du constituant actif. Les compositions selon la présente invention, contiennent de préférence de 20 à 1000 mg de composant actif par dose unitaire, de sorte que la quantité totale devant être administrée quotidiennement puisse être atteinte avec un nombre 25 raisonnable de doses unitaires. Toujours selon la présente invention, les composés répondant à la formule indiquée plus haut sont administrés en vue d'abaisser le taux de triglycérides dans le sérum. Les composés et compositions contenant lesdits composés, mentionnés ci-dessus, 30 peuvent être administrés par voie buccale ou parentérale, sous forme de doses unitaires, la dose étant adaptée aux besoins et tolérances de chaque malade particulier. L'administration par voie buccale est préférée8 La dose usuelle, pour l'homme, varie de 50 à 2000 mg par jour, et de préférence de 100 à 500 mg, 35 éventuellement en plusieurs fractions. Le traitement est poursuivi tant qu'un réglage satisfaisant du taux de triglycérides du sérum est maintenu, sans effets secondaires indésirables. Les méthodes confondes à la présente invention pra- bad original 70 31673 -j- 2068535 duisent, comme indiqué ci-dessus, un abaissement du taux de triglycérides du sérum. Dans de nombreux cas, les composés et corn—, positions mentionnés plus haut, en particulier lorsqu'ils sont administrés à des doses relativement élevées, produisent égale-5 ment un. abaissement du taux de cholestérol du sérum. La diminution des triglycérides du-sérum constitue im aspect caractéristique de la présente invention, et la diminution du cholestérol du sérum en est ion aspect accessoiré. L'efficacité des compàsés et compositions mentionnés 10 plus haut dans la réduction des triglycérides du sérum peut être démontrée par des méthodes classiques. Par exemple, des rats mâles, pesant 200 à 250 g, sont soumis à une alimentation par granulés normale. Chaque animal d'un lot en traitement reçoit pendant 7 jours une dose quotidienne, par voie buccale, 15 du composé à essayer. On conserve par ailleurs un lot témoin non traité. A l'issue de la période d'essai de 7 jours, les animaux sont pesés et sacrifiés, et on dose le cholestérol et les triglycérides du sérum dans des échantillons de sang prélevés dans la veine cave. Les méthodes utilisées sont décrites dans le 20 "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", t.50 (1957)» p. J18 et dans le "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", t.50 (1957)» P» 152. On estime que le composé essayé manifeste un effet secondaire si le poids des animaux dans le lot traité est notablement inférieur au poids des animaux dans le lot té-25 moin» Dans un essai typique, l'acide 2,2,9,9-"bétraméthyl-décane-dioïque, à la dose quotidienne de 5 mg/kg pendant 7 jours, provoque une réduction de 44 % des triglycérides du sérum, sans effet sur le cholestérol du sérum ni sur le poids des animaux, par rapport au lot témoin, non traité. Le 2,2,9,9-tétraméthyl-30 décane-dioate diéthylique, à la dose quotidienne de 75 mg/kg pendant 7 jours, produit un abaissement de 74 % des triglycérides du sérum, sans agir sur le cholestérol du sérum ni sur le poids des animaux, en comparaison avec le lot témoin, non traité. Parmi les compositions et méthodes pharmaceutiques selon 35 l'invention, sont préférées celles qui employent un acide a,a,a',a'-tétraméthylaleane-dioxque de formule bad original 70 31673 _4~ 20685 3 5 0 CH, CH, S Il I 3 | 3 II HO——C C (CH2)n Ç C OH ï' I 5 3 3 ou un sel cationique d'un tel acide, n répondant à la définition donnée ci-dessus et représentant, par conséquent, 6, 7, 8, 9 ou 10. Un assez grand nombre 'des composés employés dans les 10 compositions et méthodes conformes à la présente invention sont connus depuis longtemps. Ils peuvent tous être préparés par de nombreuses voies différentes. Les acides alcane-dioïques ainsi qu'une méthode pour leur préparation sont décrits dans le "Journal of American Chemical Society", t.73 (1951)'» P- 136'. 15 Les acides alcane-dioïques, leurs sels et esters peu vent également être préparés par réactioij&e l'acide isobutyrique ou de l'un de ses esters avec un dihalogénure poly-méthylénique en présence d'une base forte, en milieu anhydre, éventuellement suivie d'acidification, comme illustré plus en 20 détail ci-dessous. On peut aussi préparer les esters d'acides alcane-dioïques par estérification des acides alcane-dioïques, typiquement par réaction avec un alcanol inférieur en présence d'un acide minéral ou d'un acide organique fort. Les sels d'acides alcane-dioïques peuvent être préparés à partir des acides 25 alcane-dioïques par réaction avec n'importe laquelle d'un grand nombre de bases. La présente invention est illustrée par les Exemples suivants. Exemple 1 30 Composants Quantité Acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque 1000 g Lactose 960 g " Stéarate de magnésium 40 g La composition est mélangée dans un mélangeur à double 35 paroi et introduit dans des capsules de gélatine dure n° 4. Chaque capsule reçoit 200 mg de mélange pulvérulent et contient ainsi 100 mg d'acide 2,2,9,9-"tétraméthyl-décane-dioïque. Le rendement s'élève à environ 10.000 capsules. bad original 70 31673' -5- 2068535 Exemple 2 Composants Quantité Acide 2,2,11,11-tétraméthyl-dodécane-dioïque 1000 g Lactose 960 g 5 Stéarate de magnésium 4-0 g Le tout est mélangé, puis introduit dans des capsules de gélatine dure n° 4, de façon à remplir chaque capsule avec 200 mg de mélange pulvérulent. Le rendement est d'environ 10.000 capsules, contenant chacune 100 mg d'acide 2,2,11,11-10 tétraméthyl dodécane-dioïque. De manière analogue, on obtient des capsules de gélatines garnies en remplaçant, dans le procédé indiqué ci-dessus l'acide 2,2,11,11-tétraméthyl-dodécane-dioïque par l'un ou l'autre des composés suivants : 15 2,2,9,9-tétraméthyl-dodécane-dioate disodique; Acide 2,2,12,12-tétraméthyl-tridécane-dioïque; Acide 2,2,13,13-tétraméthyl-tétradécane-dioïque. Exemple 3 Composants Quantité 20 Acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque 1000 g Lactose 800 g Stéarate de magnésium 35 g Le mélange est homogénéisé, puis réparti dans ,des capsules de gélatine dure n° 3» de façon à garnir chaque capsule 25 de 367 g &e mélange pulvérulent. Le rendement est d'environ 5.000 capsules, contenant chacune 200 mg d'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque . Exemple 4 Composants Quantité 30 Acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque 1000 g Propylène-glycol 1000 g Les composants ci-dessus sont mélangés, puis introduits dans des capsules de gélatine molle, de façon à garnir - chaque capsule de 400 g du mélange. Le rendement est d'environ 35 5000 capsules, contenant chacune 200 mg d'acide 2,2,9»9-tétra-méthyl-dscane-dioïque. De manière analogue, on obtient des capsules de gélatine garnies en remplaçant, dans le procédé ci-dessus, l'acide 70 31673 -6- 2068535 Quantité 30Û0 g 750 g 500 g 120 g 1000 cm" 20 g 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque par l'un ou l'autre des composés suivants : 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioate diéthylique; 2,2,9,9—tétraméthyl-décane-dioate dioctylique. 5 Exemple 5 Composants Acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioique Lactose Amidon de maïs 10 Gélatine Eau Stéarate de magnésium L'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-dodécane-dioïque, le lactose et 150 g de l'amidon de maïs sont mélangés et granulés avec 15 une solution de la gélatine dans l'eau. Les granulés humides sont tamisés, séchés et tamisés à nouveau. Les granulés secs obtenus sont mélangés avec le stéarate de magnésium et les 150 g d'amidon de maïs restant, et le mélange est pressé en comprimés de 698 mg, en utilisant des poinçons concaves standard 20 de 15/52 pouces (soit environ 12 mm). Le rendement est d'environ 6000 comprimés, contenant chacun 500 mg d'acide 2,2,9,9-tétraméthyl -dé cane -dioï que. Exemple 6 Composants 25 Acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque (micronisé) ïvionostéarate de polyoxyéthylène-sorbitan Carhoxyméthyl-cellulose sodique (cellulose-glycolate de sodium) 50 Silicate double magnésium-aluminium Sucre Glycérine Benzoate de sodium Citrate de sodium 35 Colorant rouge autorisé Parfum "cerise" fantaisie Acide citrique Quantité 4- g 0,1 cm" 0>3 g 0,5 g 10 g d. cm"' 0,5 g 0,2 g 1 mg 0,02 cm" Eau distillée q.s. Bour ajuster le pH à 4,0 q.s, p our^ f aire 100 cm5 bad original 70 31673 "7" -2068535 * «- 7 Le monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitan peut être un produit commercial tel que le polysorbate 60 ou Twéen 60. " Le silicate double magnésium-aluminium. constitue un agent formateur de gel. On peut utiliser un produit tel que le Yeegum H.Y. 5 Oe produit est hydraté par séjour dans 10 cm3 d'eau distillée durant une nuit. On prépare un mélange à partir du monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitan, de l'essence de cerise fantaisie, de 30 cm3 d'eau distillée et de l'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque et on passe ce mélange à 1'homogénéiseur. On 10 ajoute, en agitant énergiquement, le sucre, la glycérine, le citrate de sodium, le bénzoate de sodium et le celïulose-glyco- late de sodium, puis'ensuite le silicate double magnesium- 3 aluminium et une solution du colorant rouge dans 2 cnr d'eai La suspension obtenue est homogénéisée, ajustée à pH 4,0 au -z 15 moyen d'acide citrique, et diluée à tin volume final de 100 cnr avec de l'eau distillée. Une dose unitaire, pour administration 3 buccale, de 5 cm , de cette suspension contient 200 mg d'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioxque.. Si on le désire, on peut supprimer le colorant rouge et l'essence de cerise fantaisie et les 20 remplacer par d'autres colorants et aromatisants. En utilisant la méthode ci-dessus, avec substitution de 4 g d'acide 2,2,10,10-tétraméthyl-undécane-dioïque micronisé à l'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque, on obtient une suspension contenant 200 mg d'acide 2,2,10,10-undécane-dioï'que par unité Exemple 7 3 25 par unité de dosage, pour voie buccale, de 5 cm Composants Quantité Acide 2,2,9»9-tétraméthyl-décane-dioïque 20 g Polyéthylène-glyool 50 cm3 30 Alcool benzylique 4 cm3 Solution de soude caustique à 10 % q.s. pour ajuster le pH à 8,0 Solution d'acide chlorhydrique à 10 % q.s. pour ajuster le pH à 8,0 35 Eau distillée stérile q.s.pour faire 200cu? Le polyéthylène-glycol utilisé dans cette formule peut être un produit tel que le polyéthylène-glycol 400. On prépare une solution en faisant dissoudre l'acide 2,2,9,9-tétraméthyl- 70 31673 -8- ,2.06.853.5 décane-dioïque dans 100 cm3 de lessive de soude caustique à 10 %. On ajouté le polyéthylène-glycol et 11 alcool "benzylique, et on . ajuste le pH à 8,0 en utilisant la soude caustique à 10 % et l'acide chlorhydrique à 10 %. On stérilise la solution par fil-5 tration, en employant une membrane filtrante microporeuse stérilisée et un disque de préfiltration en microfibres de verrê. Un appareillage convenant dans ce but est constitué par une membrane filtrante microporeuse type SS (0,22 micron de dimension de pores) et un disque de préfiltration en microfibres de verre 10 type AP-20. On recueille le filtrat dans un récipient stérile et on le répartit, de manière aseptiqiië, dans des ampoules en verre jaune, de façon à garnir chaque ampoule de 2 cm3 de solution, et on scelle ensuite lesdites ampoules. La solution, pour administration parentérale, ainsi obtenue contient 100 mg d'a-15 cide' 2,2,9,9-tétramétliyl-décane-dioïque-par centimètre cube. Préparation d'acides tét.ramétbyl-alcane-dioïques et de leurs sels et esters 5 - * On ajoute sous agitation, à 0-10°C, 375 cm d'une solution de n.butyl-lithium daas le propane (1,6 millimol/cm3) à une x 20 solution de 61 g de- di-isopropylamine dans 300 cm de tétrahydro-furane anhydre. On agite le mélange froid pendant 10 minutes encore, puis on le traite par une solution de 26,4 g d'acide isobutyrique dans 25 cm de tétrahydrafurane anhydre, ajoutée en l'espace de 20 minutes. On"agite le mélange pendant 10 minutes 25 à 0 - 10°C, pendant 30 minutes à la température ordinaire, on le refroidit à nouveau à 0 - 10°G, et on le traite par une solu-tion de 36,6 g de 1,6-dibromohexane dans 50 cm de tétrahydro-furane anhydre. Le mélange est ensuite agité pendant une nuit à la température ordinaire, refroidi à 0°G et dilué avec précau-30 tion avec 500 cm3 d'eau. On sépare la phase aqueuse, on la lave à l'éther, et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique. Le mélange acidifié est extrait à l'éther et l'extrait aqueux lavé à l'eau, séché et évaporé, laissant un résidu d'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque; P.P. 116-11755°C après recristalli-35 sation dans 1"acétonitrile. Selon la méthode précédente, en remplaçant le 1,6-dibromohexane par un autre dihalogénure polyméthylénique, on obtient les autres produits suivants : 70 31673 2068535 - Â partir de 40,8 g de 1,8-dibromo-octane, le produit est l'acide 2,2,11,11-tétraméthyl-dodécane-dioïque; P.F. 92,5-95° 0; - À partir de 42,9 g de 1,9-dibromononane, le produit 5 est l'acide 2,2,12,12-tétraméthyl-tridécane-dioïque; P.P. 70- 72°C; - À partir de 45,0 g de 1,10-dibromodécane, le produit est l'acide 2,2,13j13-tétraméthyl-tétradécane-dioïque; P.F. 86-88°G. 10 On ajoute, sous agitation, 12,7 g d'iiydrure de sodium puis 27,8 g d'acide isobutyrique à une solution de 42 cm3 de di-isopropylamine dans 300 cm de tétrahydrofurane anhydre. On fait bouillir le mélange à l'ascendant pendant 45 minutes, on le refroidit à 0°C et on le traite par 213,5 cm^ d'une solution 15 de n-butyl-lithium dans l'heptane (1,4 millimol/cm3). On agite ensuite le mélange pendant 30 minutes à la température ordinaire, on le fait refroidir à 0°C, on le traite par 25,4 g de 1,7-dichloroheptane et on l'agite pendant une nuit à la température ordinaire. Le mélange est ensuite hydrolysé et le produit isolé 20 comme décrit ci-dessus, donnant l'acide 2,2,10,10-tétraméthyl-undécane-dioïque; P.P. 75-77°C après recristallisation dans 1'acétonitrile. On obtient des sels avec des cations pharmaceutiquement acceptables en faisant réagir l'un quelconque des acides alcane-25 dioïques avec une base telle que : hydroxyde de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de calcium, ammoniaque, diéthyl-amine, 2-amino-éthanol ou choline. Par exemple, on traite une suspension de 5*2 g d'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-alcane-dioïque 3 3 dans 30 cm d'eau par ol cm de soude caustique 1N, puis par 30 20 cmJ de méthanol. On concentre le mélange au tiers de son volume initial, on le dilue avec 100 cet d'eau, on le concentre à un volume des deux tiers, et on le soumet à la lyophilisation, ce qui donne un résidu de 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioate di- sodique. 35 On fait bouillir pendant 36 heures à l'ascendant un mé lange de 50 g d'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioïque, 1,2 g d'acide £.toluène-suifonique monohydraté, 45 cnr d'éthanol et 300 cm3 de toluène, en éliminant continuellement l'eau formée bad original 70 31673 -40 2068535 dans la réaction, le mélange est refroidi» lavé avec une lessive de soude caustique diluée puis à l'eau, séché sur du sulfite de magnésium et évaporé à siccité sous pression réduite, donnant un résidu de 2,2,9,9-tétram.éthyl-décane-dioate diéthylique. Ce 5 produit est purifié par distillation dans le vide; Eb. 134-136°C sous 1 mm Hg. De manière analogue, mais en remplaçant l'éthanol par 122 car de 1-octanol, on obtient le 2,2,9,9-tétraméthyl-décane-dioate dioctylique; Eb. supérieur à 180°C sous 0,05 mm Hg. bad original 70 31673 -11- 2068535 - REVEKDI CATIONS - 1 - Composition pharmaceutique, sous forme de doses uni taires, possédant une activité réductrice des triglycérides du sérum et convenant à l'administration interne, caractérisée en ce qu'elle comporte un véhicule pharmaceutique et 20 à 1000 mg par dose unitaire d'un composé de formule 0 CH-, CH-, 9 Il I 5 I 3 II , RO—C—C (CHp)^~" G 0 — OR1 I 10 CE, CH-, O 0 A dans laquelle n représente 6, 7» 8, 9 ou 10 et R et R représentent chacun l'hydrogène, un cation formateur de sel ou un radical alcoyle inférieur. 15 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle convient à l'administration par voie buccale. 3 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle convient à l'administration par voie parentérale. 4 - Composition selon la revendication 1, caractérisée 20 en ce qu'elle est sous forme de capsules, comprimés ou tablettes pour administration par voie buccale et qu'elle contient de l'acide 2,2,9»9-tétraméthyl-décane-dioïque. 5 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient 100 mg d'acide 2,2,9,9-tétraméthyl-décane 25 dioïque par dose unitaire.