Brevet FR2107984A1 — publié le 19720512

34W2 2107984 La présente invention concerne une classe de triazols qui sont substitués en positions 3 et 5 et portent des substituants facultatifs en position 1. Le substituant en position 1 est un groupe alcoyle, alcanoyle, carbamoyle ou benzyle. Les 5 substituants en positions 3 et 5 sont des radicaux aryle ou hétéro-aryle, ou des groupes en dérivant. Les triazols substitués décrits ici sont utiles comme agents anti-goutte et anti-hyperuricémie. La goutte est un état pathologique affectant l'homme 10 et les animaux inférieurs (oiseaux et reptiles, en particulier) et qui est caractérisé par un dérèglement du métabolisme des purines, ayant pour conséquences un excès d'acide urique dans le sang, des attaques d'arthrite aiguë et la formation de dépôts calcaires dans les cartilages et les articulations. Ces 15 dépôts se composent principalement d'urates ou d'acide urique. L'hyperuricémie est un état pathologique caractérisé par un excès d'acide urique dans le sang. L'acide urique n'exerce aucune fonction biologique dans l'organisme, et est simplement un produit final du métabolisme 20 des purines. Il est bien connu*dans l'art médical que les bases puriques adénine et guanine, qui jouent un rôle fondamental dans une large variété de processus chimiques, provoquent toutes"deux un accroissement de l'acide urique dans l'organisme. L'acide adénylique et l'acide guanylique sont convertis en bases puri-25 ques libres par les enzymes métaboliques dégradantes. Une partie des bases puriques libres est convertie en ribonucléotides puriques, et le reste est dégradé en bases libres xanthine et hypoxanthine. Une enzyme unique, la xanthine-oxydase, convertit tant la xanthine que 1*hypoxanthine en acide urique destiné à 30 l'excrétion. Bien que les biosynthèses des purines, chez l'homme, puissent être inhibées au stade de la formyl-glycinimido-ribo-tide par des antagonistes de la glutamine que sont l'azasérine et la 6-diazo-5-oxo-1-norleucine, une apparition fréquente 35 d'effets secondaires indésirables exclut l'utilisation de ces composés dans ce but, en clinique. Dans les dernières années, d'importants progrès ont été réalisés en vue de maîtriser les taux excessifs d'acide urique chez les malades atteints de goutte, par emploi d'agents pharmaceutiques. La synthèse de l'acide 71 34442 -2- 2107984 urique a été effectivement bloquée par emploi de 1'allopurinol (4-hydroxopyrazolo-[3»4--d]-pyrimidine), composé qui est un isomère de position de l'hypo-xanthine. L1allopurinol agit comme un inhibiteur spécifique de l'enzyme xanthine-oxydase, laquelle 5 est responsable de la conversion en acide urique tant de l'hypo-xanthine que de la xanthine. Comme résultat direct de l'administration de ce composé aux malades atteints de goutte, une partie de l'acide urique qui aboutirait finalement aux urines est remplacée par les oxypurines (hypoxanthine et xanthine), 10 d'où forte réduction de la teneur en acide urique du sérum sanguin et de l'urine. L'azathioprine a été également employée chez des goutteux en vue d'inhiber une synthèse purique excessive, tendant à produire des quantités anormales d'acide urique. D'autres composés, tels que l'acide acétylsalicylique, la thiophé-15 nyl-pyrazolidine et la phénylbutazone, ont été employés dans le traitement de la goutte. Toutefois, la plupart des composés connus utilisés dans le traitement de la goutte, s'ils soulagent l'inflammation et autres symptômes liés à cette maladie, n'ont par contre aucun effet sur les conditions qui provoquent l'ar-20 thrite ou l'hyper-uricémie goutteuses. Ainsi, il existe toujours une demande de composés pouvant être employés dans la prophylaxie de la goutte aussi bien que dans le traitement d'autres états pathologiques accompagnant l'hyperuricémie. Les triazols substitués qui constituent l'objet de la 25 présente invention ont été reconnus par la Demanderesse comme étant des agents anti-goutte et anti-hyperuricémie efficaces,, en ceci qu'ils inhibent l'action de l'enzyme xanthine-oxydase et réduisent ainsi la teneur en acide urique du sérum et de l'urine. En plus de leur emploi comme agents anti-goutte et 30 anti-hyperuricémie, ces triazols substitués manifestentûne activité diurétique et hypotensive. L'un des buts de la présente invention est d'apporter de nouveaux 1,2,4-triazols substitués utiles comme agents antigoutte, anti-hyperuricémie et hypotensifs. Des méthodes de pré-35 paration des nouveaux triazols substitués sont décrites. Entrent également dans le cadre de la présente invention les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux des nouveaux triazols et, dans le cas où le substituant en position 3 ou 5 contient au moins 71 34442 2107984 10 un atome d'azote basique, les sels quaternaires et les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. Les nouveaux 1,2,4—triazols constituant l'objet de la présente invention peuvent être représentés comme suit, du point de vue de leur structure : R,- ? E3~ |5— et 'J y I 1 "y E; " HT i 1 En (I) (la) Dans ces formules : R^ représente un atome d'hydrogène, 15 un radical alcoyle inférieur, alcanoyle infériez, benzyle, car-bamoyle, (alcoyle inférieur)-carbamoyle ou di-(alcoyle inférieur) -carbamoyle; R^ représente un radical pyridylméthyle (picolyle), phényle, naphtyle, hétéro-aryle [tel que quinolyle, cinnolyle, ou hétérocycle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-20 atomes (oxygène, soufre ou azote) pouvant être substitué, si désiré, par 1 ou 2 radicaux alcoyle inférieurs ou phényle substitué, le noyau phényle ayant 1 à 3 substituants, et le substituant étant un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode], alcoyle inférieur, sulfamoyle, (alcoyle inférieur)-sulfamoyle, 25 alcoxy inférieur, (alcanoyle inférieur)-amino ou di-(alcoyle inférieur)-amino; R^ représente un groupe hétéro-aryle tel que quinolyle, cinnolyle, ou un hétérocycle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes (oxygène, soufre ou azote) pouvant être substitué, si désiré, par 1 ou 2 radicaux alcoyle 30 inférieurs, avec cette condition que, si R^ est un groupe pyri-dyle ou alcoylpyridyle, R^ est autre qu'un groupe pyridyle, al-coylpyridyle, phényle ou alcoylphényle. Si R^ est un groupe naphtyle, ce groupe est lié au noyau triazolique en position 1 ou 2 de ce groupe naphtyle. 35 Si les composés conformes à la présente invention con tiennent un radical alcoyle inférieur, il est préférable que ledit radical contienne de 1à 5 atomes de carbone, comme par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle; les 71 34442 "4~ 2107984 radicaux alcanoyle inférieurs contiennent de préférence de 2 à 5 atomes de carbone, comme par exemple les radicaux acétyle, propionyle et butyryle. Des exemples des hétérocycles pouvant être représentés par R^ et E^sont les suivants : pyrazinyle, 5 pyridyle, thiazolyle, thiényle, furyle et pyrimidyle, thiazol, thiadiazol et oxazol. Sont également compris dans le cadre de la présente invention les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux de celles des triazines où E^ est l'hydrogène, tels que les sels 10 de sodium, potassium et calcium, ainsi que les sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables tels que les méthyliodures et éthyliodures, les sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates et sulfates de ceux des composés dans lesquels les substituants en positions 3 et/ou 5 contiennent au moins un atome 15 d'azote basique, tel que dans un noyau pyridine. Sont également envisagés par la présente invention les N-oxydes d'un substituant hétérocyclique azoté en position 1 ou 3. Ceux des composés où E^, dans les Formules I ou la, est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, E^ est un groupe pyri-20 dyle, pyrazinyle ou pyrimidyle et E^ est tan groupe halophényle, thiényle, pyrazinyle, furyle, quinolyle ou pyrimidyle représentent une sous-classe préférée de composés entrant dans le cadre de la présente invention. Sont particulièrement préférés, parmi ces composés sélectionnés, ceux dans lesquels E^ est le groupe 25 pyridyle, E^ est l'hydrogène et est un halophényle. Les composés des Formules I et la peuvent être préparés par une série de réactions qui sont indiquées dans le diagramme ci-dessous : 71 34442 -5- 2107984 0 R,-C-HH-HH 3 i R„ NH R^-C-OW 0 HH R^-C-HH-ÏÏ-C-R,- 3 t 5 R„ 10 15 V t *1 (I) -RE (II) 20 V Exj—JS (la) -Rr 25 0 R^-C-HH-HH 5 » R„ HH Rz-C-OW 3 0 II EH h Rc-C-HH-IT-O-R, 5 i 3 R„ (III) dans lequel R^ est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R^ et 30 R^ sont tels que définis plus haut et W est un alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Ainsi qu'il apparaîtra aux personnes compétentes en cette matière, les composés I et 3a sont les mêmes si R^ est l'hydrogène. Comme on peut le voir sur le diagramme réactionnel ci-35 dessus, un composé hydrazinique substitué, tel que l'isonicoti-noylhydrazine par exemple, est mis en réaction avec un imino-ester, tel que le p.chloro-imino'benzoate d'éthyle par exemple, dans un solvant approprié. On peut employer tant des solvants 71 34442 ~6~ 2107984 à "bas point d'ébullition, tels que méthanol, éthanol ou nitro-méthane, que des solvants à point d'ébullition élevé tels que dé-caline, xylène ou diméthylsuifoxyde. Si on utilise des solvants à bas point d'ébullition, le produit de la réaction est habi-5 tuellement 1'acylamldrazone intermédiaire. On adopte une durée de réaction de 3 à 20 heures à des températures allant de la température ordinaire au point d'ébullition du solvant. L'acyl-amidrazone II (III) peut être convertie en un composé I (la) par chauffage, en l'absence de solvant, à des températures com-10 prises entre 125 et 300°C pendant environ 15 minutes à 1 heure, ou, dans des solvants bouillant plus haut, au point d'ébullition du solvant ou à son voisinage pendant environ 1 à 20 heures. Le produit cyclisé final est isolé et purifié selon des méthodes connues dans cette technique. 15 Lorsqu'on utilise des solvants à point d'ébullition élevé, la réaction est avantageusement effectuée au point d'ébullition du solvant ou à son voisinage. Le domaine de température préféré s'étend de 100 à 200°C. La durée de réaction dépend de la température particulière adoptée. La réaction est 20 effectuée sans isoler le produit intermédiaire et le produit cyclisé final est isolé et purifié selon des procédés connus dans la technique. Par exemple, le produit peut être recristallisé dans un solvant approprié, tel que le méthanol ou 1'éthanol. Ainsi qu'on peut le voir sur le diagramme réactionnel 25 ci-dessus, où est un alcoyle inférieur, le choix du composé hydrazinique particulier et de l'imino-ester particulier dépend du substituant qu'on désire voir figurer en positions 3 et/ou 5* En variante, les 1,2,4—triazols conformes à la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir un carbonitri-30 le approprié, tel que la 4—cyanopyridine par exemple, avec un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium, dans un alca-nol inférieur, afin de former l'imino-ester; celui-ci estènsuite mis en réaction avec un hydrazide d'acide carboxylique approprié, hydrazide de l'acide pyrazine-carboxylique par exemple, dans un 35 solvant approprié tel que le méthanol ou 1'éthanol. Le mélange réactionnel est tout d'abord chauffé, à 1'ébullition de préférence, pendant environ 1/2 à 20 heures, après quoi on concentre ledit mélange par élimination du solvant et on chauffe le pro 71 34442 2107984 duit solide intermédiaire à température élevée, en présence ou en l'absence de solvant. Si l'on n'utilise pas de solvant, un chauffage à une température allant de 100 à 300°G pendant d'environ 15 minutes à 1 heure est préférable. Le produit est re-5 cueilli selon des méthodes connues dans cette technique. Si l'on utilise des solvants de point d'ébullition élevé, la réaction est avantageusement effectuée au point d'ébullition du solvant ou à son voisinage. La zone de température préférée est de 100 à 200°0. La durée de la réaction dépend de la zone de 10 température particulière adoptée. Ceux des composés qui ont un substituant autre que l'hydrogène en position 1 peuvent être également préparés par réaction d'un triazol de formule I (dans laquelle est l'hydrogène) avec un agent d'alcoylation ou d'acylation approprié. 15 Dans le cas où R^ et R^ sont différents, on obtient un mélange de composés, c'est-à-dire que le substituant R^j peut être fixé sur l'un ou l'autre des deux atomes d'azote adjacents. Par exemple, lorsque le substituant est un radical alcanoyle inférieur tel que le groupe acétyle ou butyryle, on fait réagir le 20 triazole avec un anhydride d'alcanoyle inférieur, tel que, par exemple, l'anhydride acétique ou l'anhydride butyrique. Si le substituant en position 1 est un radical alcoyle, l'alcoylation est réalisée par réaction du sel de sodium du triazol avec un agent d'alcoylation tel que, par exemple, le sulfate diméthy-25 lique. L'alcoylation des 1,2,4-triazols a généralement lieu en position 1. Si le radical alcoyle est un radical méthyle, la méthylation peut être effectuée par action du diazométhane sur le triazol, dans un solvant approprié tel que l'éther diéthy-lique. 30 Ceux des composés où le substituant en position 1 est un groupe carbamoyle, substitué ou non, se préparent parréac-tion d'un 1,2,4-triazol 3,5-disubstitué avec un halogénure de carbamoyle (tel que le chlorure de diméthylcarbamoyle, par exemple) dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofurane, 35 en présence d'une base telle que, par exemple l'hydrure de sodium. Une méthode différente de préparation des composés ayant un radical alcoyle en position 1 consiste à faire réagir 71 34442 -8- 2107984 tout d'abord un nitrile, tel que la 4-cyanopyridine par exemple, avec Tin métal alcalin, tel que le sodium, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol, à la température ordinaire, et à ajouter à la solution ainsi obtenue un hydrazide tel que, par ' 5 exemple, une 1-isonicotinoyl-2-(alcoyle inférieur)hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé, en général à 1'ébullition, pendant 3 à 20 heures. Selon la nature du substituant, on obtient soit directement le produit cyclisé final, soit l'acyl-amidrazone intermédiaire.Dans le cas où c'est cet intermédiaire 10 qui est obtenu, on peut le chauffer sans solvant à environ 100-300°C pendant d'environ 15 minutes à plusieurs heures, ou bien on peut chauffer cet intermédiaire dans un solvant à point d'ébullition élevé tel que le xylène ou la décaline, à environ 100-200°0, pendant environ 1 à 20 heures.. Les triazols alcoylés 15 sont isolés selon les techniques connues en cette matière. Ceux des composés conformes à la présente invention qui sont des oxydes d'aminés peuvent se préparer par la méthode décrite plus haut, en employant un nitrilo-N-oxyde, tel que le N-oxyde de 4-cyanopyridine par exemple, comme réactif nitrile, 20 ou une hydrazine telle que 1'hydrazide de l'acide pyridine-N-oxydo -4-carboxy li que. Des exemples représentatifs des composés entrant dans le cadre de la présente invention sont les suivants : 3-(p-chlorophényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 25 3-pyrazinyl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-(3,4-dichlorophényl)-5-(4-pyridy1)-1,2,4-tri azol, 1-éthyl-3,5-di(4-pyrimidyl)-1,2,4-triazol, 3-(6-quinolyl)~5-(4—pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 30 3-(4-~chloro-3-sulfamoylphényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3 - ( 3 » 5 -dimé thoxyphényl ) -5 - (4-pyridyl ) -1,2,4-tri az ol, 3-(m-chlorophényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3-(p-bromophényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-tri az ol, 3-(2-naphtyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 35 3-(3,4-di chloro-5-suifamoylphény1)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 3,5-âi (4-pyrimidyl)-1,2,4-triazol, iodure de N-mé thyl-4-[3-(p-chlorophényl)-1,2,4-1ri az olyl-5]-pyridinium, 71 34442 -9- 2107984 iodure de N-méthyl-4-[_ 3-(m-chlorophényl) -1,2,4-triazolyl-5]-pyridinium, 3-(p-chlorophényl) -5-(4-pyridazinyl)-1,2,4-triazol, 1 -"butyryl-3 - (p -chl or ophényl ) -5 - (4-pyr i dyl ) -1,2,4-triazol, 5 1-acétyl-3-(3,4-dichlorophényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, 1-mé thyl-3-(3 »5-diméthoxyphényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, ■l-benzyl-3,5 -di (4-pyrimi dyl ) -1,2,4-triazol, 3-(3 » 5-dimé thoxyphényl)-5-(2-pyrazi nyl)-1,2,4-tri az ol, 3-(p-méthoxyphényl)-3-(3-pyr idyl)-1,2,4-triazol, 10 3-(p-sulfamoylphényl)-5-pyrazinyl-1,2,4-triazol, 1-méthyl-3-(4-pyridyl)-5-(p-chlorophényl)-1,2,4-triazol, 1-acétyl-3-(6-quinolyl)-5-(p-dimé thy1aminophényl)-1,2,4-triazol, 1-mé thyl-3-(p-chlorophényl)-5-(4-pyri dyl)-1,2,4-tri az ol. Les triazols substitués qui constituent 1'ohjet de la 15 présente invention de l'enzyme xanthine-oxydase, ce qui a pour résultat une importante diminution de la concentration en acide urique dans le sang et dans l'urine, et sont, de ce fait, capables d'enrayer une attaque de goutte. En vue d'effectuer des essais, la xanthine-oxydase ob-20 tenue à partir du lait peut être employée pour démontrer l'aptitude des triazols substitués à inhiber cette enzyme. La méthode générale consiste à utiliseajime suspension de 5 à 10 unités d'enzyme par centimètre cube de sulfate d'ammonium à 60 %; 1 unité d'une telle suspension convertit 1 ^umol de xan-25 thine en acide urique par minute. En général, pour un essai de un jour, on dilue environ 0,05 cm d'enzyme avec environ 3 cm^ de tampon. Gomme tampon, on peut employer un tampon triple (0,05 mol, pH 7»4). L'inhibiteur à examiner est dissous dans la solution tampon ou dans un solvant approprié, tel que le dimé-30 thyl-sulfoxyde ; le même solvant est utilisé pour diluer la solution. Le tampon, 1'hypoxanthine et le solvant sont placés dans une éprouvette, puis on ajoute la solution d'enzyme et on relève l'accroissement de l'absorption pour 290 mja, au moyen d'un spectrophotomètre enregistreur. En général, on emploie une quan-35 tité d'enzyme suffisante pour donner un changement d'environ 0,1 unité d'absorbance par minute, et on utilise une dose d'inhibiteur suffisante pour donner 30 à 70 % d'inhibition. La concentration en^uM d'inhibiteur nécessaire pour une inhibition de 71 34442 2107984 50 % (V0/Vyj » 2) est déterminée par évaluation de VQ/Xj en fonction de I, VQ étant la vitesse sans inhibiteur, la vitesse avec inhibiteur et I la concentration en inhibiteur. les triazols substitués thérapeutiquement actifs peu-5 vent être administrés comme constituant actif, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, sous forme de comprimés, élixirs, capsules et analogues. Ces préparations peuvent être exécutées par toute méthode pharmaceutique connue. Sous forme de comprimé, par exemple, ces triazols sont mélan-10 gés avec un excipient pharmaceutique inerte qui peut contenir un liant approprié tel que, par exemple, gommes, amidons, fécules et sucres; ils peuvent également être incorporés dans une capsule de gélatine ou formulés en élixirs, qui ont l'avantage d'être susceptibles de traitements concernant leur saveur, par 15 addition de produits aromatisants naturels ou synthétiques classiques. Le composé actif est généralement administré dans des compositions qui sont proportionnées de façon à fournir une dose unitaire d'environ 30 mg à 1,5 g par jour. La posologie préférée est toutefois de 100 à 800 mg par jour. 20 Les exemples suivants servent à illustrer, à titre in dicatif et nullement limitatif, quelques formulations typiques de comprimés, capsules et élixirs où sont incorporés des triazols substitués thérapeutiquement actifs conformes à la présente invention : 25 FOBMULE I : Comprimés contenant 0,5 g de composant actif Composants Quantités (mg) 3-(p.chlorophényl)-5-(4~pyridyl)-1,2,4-triazol 500,0 Pâte d'amidon 12 1/2 %, 100 cm^, q.s. pour 12,5 512,5 50 Amidon maïs (U.S. Pharmacopae) 25,0 Stéarate de magnésium 5,5 54-3,0 Le 3-(p»chlorophényl)-5-(4—pyridyl)-1,2,4-triazol est granulé avec la pâte d'amidon et passé à l'état humide dans un 35 tamis n° 14, séché à 45°C pendant 20 heures et passé ensuite trois fois au tamis n° 14. L'amidon est alors tamisé sur le granulé à travers une soie de bluterie n° 90, et tous les constituants sont mélangés complètement. Le stéarate de magnésium 71 34W2 -11- 2107984 est tamisé sur le granulé à travers une soie de bluterie n° 90; ces composants sont mélangés, après quoi le granulé est transformé en comprimés en utilisant un poinçon Mais entaillé de 11 mm sur plat ayant une épaisseur dê 5,2 - 0,01 mm, donnant 5 1 000 comprimés pesant chacun 0,54-3 g. ffOBMULE II : Mise en capsules dosées à 250 mg Composants Quantités (mg) 3-Pyraziriyl-5-(4—pyridyl) -1,2,4-triazol 250 Lactose 93 10 " Talc 7 On mélange le lactose, le talc et le 3-pyrazinyl-5-(4—pyridyl)-1,2,4-triazol dans un appareil approprié et on répartit le mélange dans des capsules n° 2, avec un poids effectif de 350 nig» 15 FORMULE III : Suspension liquide Composants Quantités ( g/litre) Yeegum H.V. 3,0 Eau 150,0 Méthyl-parabène 1,0 20 1-Méthyl-5-(4-pyridyl) -3-(p.chlorophényl)- 1,2,4-triazol 50,0 Kaolin 10,0 Aromatisant 1,0 Glycérine, 0,95 à 1 litre 25 On met le Yeegum en suspension dans l'eau sous agita tion énergique, on ajoute le méthyl-para'bène et on abandonne au repos pendant la nuit afin d'assurer une hydratation complète du Veegum. Dans un récipient séparé, on met le 1-méthyl-5-(4-pyridyl) -3-(p.chlorophényl)-1,2,4-triazol en suspension dans envi-30 ron 750 cm^ de glycérine. On ajoute le kaolin et on agite jusqu'à homogénéité. On ajoute lentement la suspension aqueuse de Yeegum et méthylparabène. On ajoute l'aromatisant et on continue l'agitation pendant 1 heure pour assurer l'homogénéité, puis on complète à 1 litre avec le reste de la glycérine. Une cuillerée 35 à café contient 250 mg de 1-méthyl-5-(4-pyridyl)-3-(p.chloro-phényl)-1,2,4-triazol. Les Exemples suivants sont donnés à titre purement indicatif et en aucune façon limitatif. 71 3 kkkZ -'l2- 2107984 TgYTafPT.Tg 1 3-Pyrazinyl-5-(4-pyridyl )-1.2.5-tri azol On ajoute du sodium (0,4 g) à du pyridine-4-carbonitri-le (8,3 g, 0,08 mol) dans le méthanol, et on abandonne la solu-5 tion au repos pendant 30 minutes à la température ordinaire. On ajoute une suspension d'hydrazide de l'acide pyrazine-carboxy-lique (9»6 g, 0,07 mol) dans le méthanol, et on chauffe à l'é-bullition, pendant 30 minutes, la solution ainsi obtenue. Après refroidissement l'acylamidrazone intermédiaire est recueillie 10 par filtration. Cet intermédiaire acyclique est alors chauffé à 260°C pendant 15 minutes, après quoi le produit est refroidi à la température ordinaire. Par recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau, on obtient le 3-pyrazinyl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, P.F. 251-252,5°C. 15 Exemples 2 à 23 Les composés suivants sont préparés en suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1. L1 1 _ 1 HYDRAZIDE NITRILE COMPOSE OBTENU i3»:«3^i9n» POINT DE FUSIOU 2 3,4-dichlorobenzoyl-hydrazine 4—cyanopyridine 5-£4-pyridyl)-3-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,4-triazol 345-346,5°C 3 Hydrazide de l'acide 6-quinoline-carboxylique 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(6-quinolyl)-1,2,4-triazol 313-314,5°C 4 Hydrazide de l'acide 3-pyri dyl-ac é ti que 4-cyanopyridine 3-(3-pi colyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol 161-162° C 5 Hydrazide de 1'acide 2-furoïque 4-cyanopyridine 5-(4—pyridyl)-3-(2-furyl)-1,2,4-triazol 216-217°C 6 4-chloro-3-sul£amoyl-benzoyl-hydrazine 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-1,2,4-triazol 335,5-336,5°C 7 3,5-diméthoxy-benzoylhydrazine 4-cyanopyridine 5-(4—pyridyl)-3-(3,5-diméthoxy-phényl)-1,2,4-triazol 252-253,5°C 8 m-chlorobenzoyl-hydrazine 4-cyanopyridine 5-(4-pyri dyl)-3-(m-chlorophényl)-1,2,4-triazol 269-271°C 9 Hydrazide de l'acide pyrazinecarboxyli que 2-cyanopyridine 5-(2-pyridyl)-3-pyrazinyl-1,2,4-triazol 248-250°C 10 Hydrazide de 11 acide isonicotinique 2-cyanopyrimidine 5-(4-pyridyl)-3-(2-pyrimidinyl)-1,2,4-triazol 274-276°C 11 i I 3,5-dichlorobenzoyl-hydrazine 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(3,5-dichloro-phényl;-1,2,4-triazol 298-299,5°C 12 p-bromobe nz oy1-hydrazine 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(p-bromophényl)-1,2,4-triazol 263-264°C 13 I t Hydrazide de l'acide 4-pyridazine carboxyli quf 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(4-pyridazinyl)-1,2,4-triazol 276-278°C si .p* 10 I PO M O *sl VO 00 EXEMPLE HYDRAZIDE NITRILE COMPOSE OBTENU POINT DE FUSION 14 p-méthoxybenzoyl-hydrazine 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(p-mé thoxy-phényl)-1,2,4-triazol 247-249°C 15: Hydrazide de l'acide 2 -thi oph é ne c arb oxy-lique 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(2-thi ényl)-1,2,4-triazol 240-241,5°0 16 p-sulfamoylbenzoyl-hydrazine 4-cyanopyridine 5-(4—pyridyl)-3-(p-sulfamoyl-phényl)-1,2,4-triazol 301-302°C 17 Hydrazide de 11 acide 2-naphtoïque 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(2-naphtyl)-1,2,4-triazol 289-290°C 18 3,4-dichloro-5-sulfa-moylbenzoylhydrazine 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(3,4-dichloro-5-sulfamoylphényl)-1,2,4-triazol 330°C (déc.) 19 Hydrazide de 1'acide pyrazine-carboxylique 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-pyrazinyl-1,2,4-triazol 251-252,5°C 20 Hydrazide de l'acide 2-pyridylacéti que 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(2-pi c olyl)-1,2,4-triazol 190-191*0 21 Hydrazide de l'acide isonicotinique 4-cyanopyrimi dine 5_(4_pyridyl)-3-(4-pyrimidinyl)-1,2,4-triazol 285-286,5°C 22 Hydrazide de 1'acide 4-pyrimidine-c arb oxy-lique 4-cyanopyrimidine 3,4-di(4^pyrimidinyl)-1,2,4-triazol 302-304°C 23 i 2,4-dichloro-5-suifa-moy 1b e nz oyllsdr azine 4-cyanopyridine 5-(4-pyridyl)-3-(2,4-dichloro-5-sulfamoylphényl)-1,2,4-triazol 297-299°C 71 34*42 -15- 2107984 'PrrPiTPLE 24 3-Cp . Ohlorophémrl ) -5-(4-piyridyl ) -1,2,4-triazol A une suspension d'isonicotinoylhydrazine (10,9 g, 0,08 mol) dans le méthanol (250 cm^) on ajoute une solution de 5 p.chloro-iminobenzoate d'éthyle (14 g, 0,08 mol) dans le méthanol (50 cm^). On chauffe le mélange à l'ascendant pendant 30 minutes, puis on le concentre jusqu'à ce qu'un solide se sépare de la solution. On refroidit ensuite le mélange et on recueille par filtration l'acylamidrazone intermédiaire. Cet intermédiaire 10 acyclique est alors chauffé à 280°0 pendant 15 minutes, après quoi il est refroidi à la température ordinaire. Par recristallisation dans un mélange éthanol-eau et sublimation, on obtient le 3-(p*chlorophényl)-5-(4—pyridyl)-1,2,4-triazol, P.F. 264,5-265,5°0. 15 EXEMPLE 25 Iodure de N-méthyl-4-l 3-(p.chlorophényl)-1 ,2,4-triazoIyl-5~l-pyridinium On ajoute de l'iodure de méthyle (1,4 g, 0,01 mol) à une suspension de 3-(p.chlorophényl)-5-(4~pyridyl)-1,2,4-triazol 20 (1 g, 0,004 mol) dans le N,N-diméthylformamide, et on abandonne au repos la solution obtenue, à la température ordinaire, pendant une hetire. Le solide qui se sépare au cours de la réaction est recueilli par filtration. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient l'iodure de N-méthyl-4-[_3-(p.chlorophényl)-25 1,2,4-triazolyl-5]-pyridinium, P.P. 275°0« Si, dans le procédé précédent, on remplace le 3-(p* chlorophényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol par le 3-(m.chlorophényl )-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol, on obtient l'iodure de N-méthyl-4-[3-(m.chlorophényl)-1,2,4-triazolyl-5]-pyridinium, 30 P.P. 280-281°C. EXEMPLE 26 3,5-Pipyrazinyl-1,2,4-triazol On ajoute du sodium (50 mg) à de la 2-cyanopyrazine (1 g, 0,01 mol) dans 20 cnr de méthanol. On abandonne la solu-35 tion au repos pendant 1 heure à la température ordinaire, et on l'ajoute à une suspension d'hydrazide de l'acide pyrazine-car-boxylique (1,4 g, 0,01 mol) dans 50 cm^ de méthanol. On fait bouillir le mélange réactionnel à l'ascendant pendant 2 heures, 71 34442 -16- 2107984 puis on l'abandonne à la température ordinaire pendant 16 heures. Après refroidissement, on sépare par filtration l'acyl-amidrazone intermédiaire et on la chauffe ensuite à des températures comprises entre 200 et 260°C pendant deux heures et 5 demie. Après refroidissement et recristallisation du produit dans un mélange méthanol-eau, on obtient 0,8 g de 3,5-dipyra-zinyl-1,2,4—triazol, P.F. 269-270,5°C. EXEMPLE 27 1 -Ac é t.yl -3 « 5 -dipyrazi nyl -1.2,4—tri azol 10 On chauffe au bain de vapeur, pendant 17 heures, une suspension de 3,5-dipyrazinyl-1,2,4—triazol (0,5 g) dans 20 cm^ d'anhydride acétique. La solution obtenue est filtrée et concentrée jusqu'à l'état solide. Par recristallisation dans un mélange benzène-hexane, on obtient 250 mg de 1-acétyl-3,5-dipyrazi-15 nyl-1,2,4—triazol, P.F. 128-130°0. EXEMPLE 28 1-Diméthylcarbamoy1-3,5-dipyrazinyl-1,2,4—triazol On ajoute de l'hydrure de sodium à 57 % (0,4-2 g, 0,01 mol) à 2,25 g (0,01 mol) de 3,5-dipyrazinyl-1,2,4—triazol dans 20 200 cm^ de tétrahydrofurane. On chauffe le mélange à 1'ébullition pendant une heure, on le fait refroidir, et on y ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de diméthylcarbamoyle (1 g, 0,01 mol) dans 10 cm^ de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est alors chauffé à l'ascendant pendant quatre 25 heures, refroidi, filtré et concentré jusqu'à l'état solide. Par recristallisation dans le benzène, on obtient le 1-diméthyl-carbamoyl-3,5-dipyrazinyl-1,2,4—triazol. Toute modification de la description qui précède qui est conforme à la présente invention doit être considérée comme 30 entrant dans le cadre des Revendications. 71 34442 -17- 2107984 - REVENDICATIONS - 1 - Composés de formule : V N ou R.,-5 •N N N Rc ■ Rx, ' ! X, R^ N S5 10 et leurs oxydes d'aminés et sels non toxiques, dans lesquels : R^ représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzyle carbamoyle ou di(alcoyle inférieur)carbamoyle; Rj représente soit un radical pyridylméthyle, phényle, naphtyle ou quinolyle, soit un hétérocycle pentagonal ou hexa-15 gonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes et où les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote, soit un groupe phényle substitué où les substituants sont un halogène ou un radical alcoyle inférieur, sulfamoyle, (alcoyle inférieur)suifamoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyle inférieur)amino ou di(alcoyle in-20 férieur)amino; R^ représente un hétérocycle hexagonal dans lequel 1*hétéro-atome est l'azote, avec cette condition que, si R^ est un groupe pyridyle ou pyridyle substitué, R^ est autre qu'un groupe pyridyle, phényle ou (alcoyle inférieur)phényle. 'I 2 - Composé selon la revendication caractérisé par le 25 fait que R^ est l'hydrogène. 3 - Composé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que R^ est un radical halophényle et R^ est tin radical pyridyle. 4- - Composé selon la revendication 2 caractérisé par 30 le fait que R^ est un radical pyrazinyle et R^ est un radical pyridyle. 5 - Composé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que R^ est un radical pyrimidyle et R^ est un radical pyridyle. 35 6 - Composé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que R^ est un radical 3,4-dichloro-5-sulfamoylphényle et R^ est un radical pyridyle. 71 34442 2107984 10 7 - Composé selon la revendication i, constitué par le 3-(4-pyrimidyl) -5 -(4-pyridyl) -1,2,4—triaz ol. 8 - Composé selon la revendication 1, constitué par le 3-(p.chlorophényl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol* 9 - Composé selon la revendication 1, constitué par le 3-pyrazinyl-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol. 10 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule : V ■M I I Et- . 5 E1 15 comportant la mise en réaction d'un composé de formule 0 HH n il Ej-C-HH-MH-E^ avec un composé de formule E^ - C - 0W et le chauffage à température élevée du produit intermédiaire ainsi obtenu, les symboles figurant dans ces formules ayant la 20 signification suivante : E^ représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; E^ représente soit un radical pyridylméthyle, phényle, naphtyle ou quinolyle, soit un hétérocycle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes et où les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote, soit un groupe phényle 25 substitué où les substituants sont un halogène ou un radical alcoyle inférieur, sulfamoyle, (alcoyle inférieur)sulfamoyle, al-coxy inférieur, (alcanoyle inférieur)amino ou di(alcoyle inférieur) amino; E^ représente un groupe hétéro-aryle ou hétéro-aryle substitué, ou un hétérocycle hexagonal contenant de 1 à 3 30 hétéro-atomes, le ou les hétéro-atomes étant l'azote, avec cette condition que si E^ est un groupe pyridyle ou pyridyle substitué Ej est autre qu'un groupe pyridyle, phényle ou (alcoyle infé-rieur)phényle ; W représente tin alcoyle inférieur. 11 - Procédé selon la revendication 10, dans lequel le 35 produit intermédiaire est chauffé à une température comprise entre 100 et 300°C. 12 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule : 71 34442 -19- 2107984 comportant la mise en réaction d'un composé de formule 0 NH n ti R^-C-NH-NH-R^ avec un composé de formule R^ - C - OW et le chauffage à température élevée du produit ainsi obtenu, 10 les symboles figurant dans ces formules ayant la signification suivante : R^ représente un alcoyle inférieur; R^ représente soit un radical pyridylméthyle, phényle, naphtyle ou quinolyle, soit Tin hétérocycle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes et où les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène 15 ou l'azote, soit un groupe phényle substitué où les substituants sont tin halogène ou un radical alcoyle inférieur, sulfamoyle, (alcoyle inférieur)sulfamoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyle inférieur) amino ou di.(alcoyle inférieur)amino; R^ représente un noyau hétéro-arylique dans lequel 1'hétéro-atome est l'azote; 20 W représente un alcoyle inférieur. 13 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, comportant la mise en réaction d'un composé de formule R^ - Cïï" ou R^ - GN avec un métal alcalin, dans un alca-nol inférieur, et le chauffage du mélange ainsi obtenu avec un 25 composé de formule 0 0 Rj - C - HH - HHR1 ou R^ - C - ffl - HHR^, les symboles figurant dans ces formules ayant la signification suivante : R^ représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; Rj représente soit un radical pyridylméthyle, phényle, naphtyle 30 ou quinolyle, soit tin hétérocycle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes et où les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote, soit un groupe phényle substitué où les substituants sont un halogène ou un radical alcoyle inférieur, sulfamoyle, (alcoyle inférieur)sulfamoyle, alcoxy infé-35 rieur, (alcanoyle inférieur)amino ou di(alcoyle inférieur)ami no ; R^ représente un hétérocycle hexagonal dans lequel l'hétéro-atome est l'azote, avec cette condition que si R^ est un groupe pyridyle ou pyridyle substitué Rj est autre qu'un groupe pyridyle, phényle ou (alcoyle inférieur)phényle. 71 34442 2107984 14 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule V N. I I i E. -Ec ou R3" E. I I -Er 10 15 20 25 30 35 comportant la mise en réaction d'un composé de formule V T lï J -E[- l H avec un agent d'alcoylation, les symboles figurant dans ces formules ayant la signification suivante : E^ représente un radical alcoyle inférieur ou benzyle; E^ représente soit un radical pyridylméthyle, phényle, naphtyle ou quinolyle, soit un hétérocycle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes et où les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote, soit un groupe phényle substitué où les substituants sont un halogène ou un radical alcoyle inférieur, sulfamoyle, (alcoyle inférieur)sulfamoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyle inférieur) ami, no ou di(alcoyle inférieur) ami no; E^ représente un noyau hétéro-aryle hexagonal dans lequel 1'hétéro-atome est l'azote, avec cette condition que si E^ est un groupe pyridyle ou pyridyle substitué, E^ est autre qu'un groupe pyridyle, phényle ou (alcoyle inférieur)phényle. 15 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule : V V ou I Ky N i E„ -Er .N E. n / N -Er comportant la mise en réaction d'un composé de formule 71 34442 -21- 2107984 V F -e5 I H avec un agent d'acylation, les symboles figurant dans ces formules ayant la signification suivante : représente un radical alcanoyle inférieur ou carbamoyle; représente soit un 10 radical pyridylméthyle, phényle, naphtyle ou quinolyle, soit un hétérocycle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes et où les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote, soit un groupe phényle substitué où les substituants sont un halogène ou un radical alcoyle inférieur, sulfamoyle, 15 (alcoyle inférieur)sulfamoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyle inférieur)amino ou di(alcoyle inférieur)amino; E^ représente un noyau hétéro-aryle hexagonal où 1'hétéro-atome est l'azote, avec cette condition que si est un groupe pyridyle ou pyridyle substitué Ej est autre qu'un groupe pyridyle, phényle ou 20 (alcoyl inférieur)phényle. 16 - Composition utile dans le traitement de la goutte, comprenant un excipient pharmaceutiquement acceptable dans lequel se trouve intimement dispersé un composé selon la revendication 1 comme constituant actif. 25 17 - Composition selon la revendication 16, caractéri sée par le fait que le constituant actif est le 5-(p*chlorophényl) -3-(4-pyridyl)-1,2,4—triazol. 18 - Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que le constituant actif est le 3-pyrazinyl- 30 5-(4—pyridyl)-1,2,4-triazol. 19 - Procédé de prévention et de traitement de la goutte, comportant l'administration par voie buccale, à un sujet sensible, d'une composition conforme à la revendication 16.