Brevet FR2092067A1 — publié le 19720121

présente invention concerne de nouveaux as-triazino» 10 15 20 25 30 35 IF,6-£7indoles à activité antivirale. Ces as-trjazino/B\6-b7-indoles sont polysubstitués sur le noyau benzénique et substitués sur le noyau triazinique par un groupe hydrcxyalkylemino en position 3. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule de structure suivante : FORMULE I. dans laquelle R,j, R£ et R^ sont de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxynitro, amino, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcanoyl inférieur amino, trifluorométhyle, alkyl inférieur thio, mer-capto, alkyl inférieur suifonyle, alcanoyle inférieur, cyano, carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyle ou amidino ou, lorsque Rj est de l'hydrogène, R£ et R^ considérés ensemble peuvent former un groupe méthylènedioxy, au moins deux des substituants R1, R2 et R^ étant autre que de l'hydrogène; R^ est de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; Rçj est de l'hydrogène ou le radical méthyle et Y est un groupe alkylène à chaîne droite ou à chaîne ramifiée possédant de 2 à 10 atomes de carbone, les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur et alcanoyle inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone* L'invention concerne aussi les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables cfes composés précités. Un substituant inerte, tel qu'un halogène ou un groupe alkyle inférieur, peut être présent en position 6 des composés qui répondent à la formule de structure I, de façon à former les composés possédant également une activité antivirale. Les composés préférés selon l'invention sont représentés par la formule I dans laquelle : Rj et R^ sont de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou hydroxy, au moins un BAD ORIGINAL À 71 14191 2 2092067 des substituants et R^ étant autre que de l'hydrogène; - R2 un groupe alkyle infë^ , JLioxy ini'ô* hydrexy, amino, alkyl inférieur aaino ou dialkyl inférieur ami-no; 5 P. est le radical méthyle ou «thyle, d»; préférence. méthyle ; est de l'hydrogène ch3 «St CHocho0 " , 10 CH* S 1a sels ci'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule X qui font partie de la présence invention sont, par exemple, les chlorhydrates, sulfates, nitrates, citrates, maléates, famarates, acétates et benzoates. 15 Les composés de formule I se préparent en faisant ré agir une isatine sur di thlosemicarbazide, en cyclisani. la 0-thiosemicarbazone d'isatine ainsi obtenue et en transformant le 5-mercapto-as-triazino/H).6-b7indole ainsi préparé^selon des procédés classiques en composés de formule I. g 20 û e ... nnhcnh +h2nnhcnh2 2 n 0 K 25 « n v n -n *4 "4 30 On met de préférence 1'isatine en réaction avec le thlosemicarbazide en solution aqueuse de carbonate de potassium, à la température de reflux, de façon à obtenir la 0-thiosemi-carbazone d'isatine correspondante. Les p-thiosemicarbazones d'isatine sont cyclisées, 35 par exemple, en les chauffant au reflux en présence d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. L'isatine et le thlosemicarbazide peuvent aussi être chauffés au reflux dans une solution aqueuse de carbonate de potassium,,de façon à obtenir un 3-mercapto-as-triazlno/5.6-b7lndole sans procéder l'isolement BAD original 71 14191 3 2092067 de la (3-thiosemicarbazone d'isatine. Les 3-mercapto-as-triazino/5.6-b7lnAoles sont mis en réaction avec un amino-aieanol, de préférence, par chauffage au reflux dans un solvant inerte, comme le butanol ou dans un ex-5 cès de 1'amino-alcanol. Si 1 »amino-alcanol est un composé à point d'ébullition peu élevé, une solution alcoolique de celui-ci peut être chauffée avec les 3-mercapto-as-triazlno/?.6-b7-indoles dans un tube scellé. Les produits peuvent également se préparer en trans-10 formant les 3-mercapto-as-trlazino/ïï.6-b7indoles intermédiaires en composés du type 3-méthylthio correspondanis par méthylation selon des procédés classiques et éventuellement oxydation, par exemple, en utilisant du permanganate de potassium, de façon à obtenir les composés du type 3-méthylsulfonyle correspondants et 15 en traitant ensuite les composés du type 3-méthylthio ou 3-méthylsuifonyle par un amino-alcanol. Les produits peuvent aussi se préparer en transformant les 3-mercapto-as-triazino/5.6-b7indoles intermédiaires en composés 3-hydroxy correspondants avecj par exemplej du 20 peroxyde d'hydrogène en solution alcaline, par exemple, en solution aqueuse d'hydroxyde d1 ammonium et en transformant ensuite les 3-hydroxy-as-triazino/5.6-b7lndoles en 3-chloro-as-triazino/5,-6-b7indoles correspondants en utilisant un agent de chloration, tel que 11oxychlorure de phosphore et en pratiquant 25 ensuite une réaction avec un amino-alcanol de façon à obtenir les composés de formule I. Les composés de formule I dans laquelle R1, R2 et R^ sont de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, trifluorométhyle, alkyl infé-30 rieur thio, alkyl inférieur suifonyle, alcanoyle inférieur, carboxy ou alcoxy inférieur carbonyle ou bien R2 et R^ considérés ensemble forment un groupe méthylènedioxy et R^ est tel que défini plus haut, se préparent en utilisant comme matière -de-départ un composé d'isatine comportant les substituants Rj, 35 R2, et R4 correspondants. Des composés de formule I dans laquelle n'importe lequel des substituants R-j à R^ est un groupe hydroxy ou mer-capta, se préparent en utilisant une alcoxy inférieur- ou alkyl inférieur thio-isatine comme substance de départ et en sé-40 parant les groupes alcoxy inférieur ou alkyl inférieur thio 71 14191 4 2092067 correspondants des 3-mercapto-as-trlazino/5.6-b7indoles intermédiaires avec de l'acide bromhydrique à 48% et en transformant les intermédiaires hydroxy ou mercapto substitués obtenus en composés correspondants de formule I. 5 Des composés de formule I dans laquelle n'importe les quels des substituants à R^ sont des groupes amino se préparent en réduisant les composés du type nitro correspondants ou en faisant réagir les composés bromés correspondants sur de l'ammoniac. Des composés dans lesquels n'importe lesquels des 10 substituants R1 à R^ sont des radicaux alkyl inférieur amino ou dialkyl inférieur amino se préparent en faisant réagir les composés bromés correspondants sur une alkyl inférieur aminé ou une dialkyl inférieur aminé. Des composés dans lesquels n'importe lesquels des substituants R-j à R^ sont des radicaux alca-15 noyl inférieur amino se préparent en faisant réagir les composés aminés correspondants sur, par exemple, un halogénure d'alcanoyle inférieur, un anhydride d'acide alcanolque inférieur ou sur du formiate d'éthyle pour préparer les composés N-formylés. Ces composés peuvent 20 aussi être préparés en réduisant les nitro-triazino/5,6-b7-indoles intermédiaires de façon à obtenir les intermédiaires amino substitués ou en faisant réagir les bromo-triazino/5,6-b7-indoles intermédiaires sur de l'ammoniac ou une aminé substituée de façon à obtenir les intermédiaires amino ou amino sub-25 stitués et en faisant ensuite réagir les intermédiaires ainsi obtenus de la façon décrite plus haut de façon à obtenir les composés amino et amino substitués de formule I. Les composés de formule I dans laquelle n'importe lesquels des substituants R^ à R^ sont des radicaux cyano, se 30 préparent en faisant réagir les composés bromés correspondants ou les 3-mercapto-as-triazino/5.6-b7indoles substitués par du brome intermédiaires sur du cyanure cuivreux et, après préparation des intermédiaires du type cyano, en pratiquant éventuellement une méthylation de façon à obtenir les composés du 35 type 3-méthylthio pour ensuite faire réagir les cyano-3-mer-capto ou 3-méthylthio-triazino/5,6-b7indoles sur un amino-alcanol. Les intermédiairegfearbamoyliques correspondants se préparent en traitant les intermédiaires du type cyano par de l'acide chlorhydrique. 71 14191 5 2092067 Les composés du type amidino de formule I se préparent' en traitant les composés du type cyano correspondants par de l'acide chlorhydrique et de l'éthanol et en traitant ensuite les composés éthoxyformimidoyliques par de l'ammoniac en solution 5 alcoolique. On prépare les sels des composés de formule I par réaction de ceux-ci sur des bases organiques ou inorganiques. Les composés selon l'invention exercent une activité antivirale, en particulier une activité vis-à-vis du virus vac-10 cinal et du rhinovirus. Ces composés présentent des rapports thérapeutiques favorables vis-à-vis du rhinovirus comme indiqué dans des essais-types, par exemple l'essai d'inhibition de pla- -ques* et l'essai de dilution en tubes (Methods in Drue Evaluation. Mantegazza et al,, éd., 375-378, North-Holland Publishing Co., 15 1966). En particulier, on a constaté que les composés suivants exerçaient une activité vis-à-vis de-souches de rhinovirus^ telles que les suivantes ; 2060, HGP, 1059 et 33342^u cours de l'essai d'inhibition de plaques : R' 20 r- c n cr ? 3 -NHCHp CHo C-OH T' CH. ch3 3 formule dans laquelle R' et-R" ont les significations suivantes: 25 7,9-di-CH3 7,8-di-0CH3 7-C1, 8-0CH3 7-CH3, 8-NH2 8-NH2, 9-CH3 30 8-NH2, 9-C1 7-C1, 8-NH2 7,8-méthylènedioxy 7-0CH3, 8-NH2 8-OH, 9-Br 35 Les composés selon l'invention sont avantageux parce qu'ils produisent une activité antivirale accrue et/ou un meilleur bilan métabolique. Le métabolisme des triazinoindoles tend à s'opérer en position 8 pour produire des composés qui peuvent être moins actifs, sujets à subir det. conjugaisons 40 et/ou une élimination rapide. Les composés selon l'invention 71 14191 6 2092067 possédant au moins un substituant voisin de la position 8 sont moins enclins à se métaboliser en cette position. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans pour autant limiter celle-ci. 5 EXEMPLE 1. A un mélange agité de 1,75 g de 5,6-diméthylisatine (B.R. Baker,- et al., J. Org. Chem.. 17:149, 1952) dans 30 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, cette addition 10 étant suivie de celle de 1,5 ml de sulfate de diméthyle. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 45 minutes. On sépare le solide par filtration et on l'agite ensuite avec 25-30 ml d'eau. La filtration donne de la 1,5,6-triméthylisatine, P.F. 192-195°C. 15 On-chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 9,7 g de 1,5,6-triméthylisatine, 5,3 g de thiosemicarbazide, de 9,0 g de carbonate de potassium et de 1,2 1 d'eau. On sépare le solide par filtration et on le sèche de façon à obtenir de > la 3-thiosemicarbazone de 1,5,6-triméthylisatine possédant un 20 point de fusion de 286-291°C. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 5-6 et on le filtre de façon à obtenir du 3-mercapto-5.7.8-triméthyl-5H-as-triazino-13»6-b7indole, P.F. 321-322°C (déc.). On chauffe au reflux la thiosemicarbazone intermédiai-25 re (9,7 g) avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de potassium pendant 3 heures. On refroidit alors le mélange et on le filtre. On acidifie le filtrat jusqu'à un pH de 4-5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on le filtre de-façon à obtenir du 3-mercapto-5.7.8-triméthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole sup-30 plémentaire. - - - On traite une solution de 18,6 g de 3-mercapto-5,7,8-triméthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indo^Le dans 250 ml d'hydroxyde de sodium 1N par 8,0 ml d'iodure de méthyle. On agite ce mélange pendant 4 heures à 0-10°C et ensuite pendant 2,5 heures à la 35 température ambiante. On filtre le mélange obtenu de façon à obtenir du 5,7,8-triméthyl-3-méthylthio-5H-as-trlazino/5.6-b7-indole, P.F. 227-230°C (déc.). - - - On chauffe un mélange agité de 13,76 g de 5,7,8-tri-méthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino/5,6-b7indole et de 35 ml de 40 4-amino-2-méthyl-2-butanol au bain d'huile à 170-180°C (tempéra 71 14191 7 2092067 ture du bain) pendant 30 heures. On sépare l'excès d'amino alcool par distillation sous vide et on agite le résidu avec une petite quantité d'acétonitrile-et on le filtre ensuite de façon à obtenir du 2-méthyl-4-/~"(5.7.8-triméthyl-5H-as-triazlno/5.6-b7 5 indol-3-yl)amino7-2-butanol, P.F. 202-204°C. EXEMPLE 2. On introduit dans ion flacon dans l'ordre indiquéj 30 g de sulfate de sodium anhydre cristallin, une solution de 4,5 g de chloral hydraté dans 60 ml d'eau, 3,53 g de 3,5-diméthylani-10 line dans 15 ml d'eau contenant 2,1 ml d'acide chlorhydrique concentré et une solution de 5,5 g de chlorhydrate d'hydroxyl-amine dans 25 ml d'eau. On chauffe le mélange sous agitation jusqu'à son point d'ébullition et on le maintient ensuite au reflux pendant 5 minutes-pour le refroidir ensuite. On sépare 15 le solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on-le triture avec de 1'acétonitrile. La filtration donne du 3,5-diméthylisonitrosoacétanilide,-P.F. 205-207°C. On ajoute 2,3 g de 3,5-diméthylisonitroso-acétanilide^ par petites fractions^à une solution refroidie de 10 ml d'acide 20 sulfurique concentré. On agite la solution pendant 5 minutes et on la chauffe ensuite au bain de vapeur pendant 10 minutes, puis on la verse sur de la glace. La filtration donne de la 4,6-diméthylisatine. On ajoute 22 ml d'une solution métnanolique à 10% 25 d'hydroxyde de potassium à un mélange agité de 4,0 g de 4,6-diméthylisatine et de 45 ml de méthanol, cette addition étant suivie de celle de 3,4 ml. de sulfate de diméthyle. On agite le mélange ainsi obtenu à température ambiante pendant 1 heure et on le refroidit ensuite avec de la glace. 30 On sépare le solide par filtration de façon à obtenir de la 1,4,6-triméthylisatine. On porte au reflux pendant 17 heures un mélange de 2,1 g de 1,4,6-triméthylisatine, de 1,0 g de thiosemicarbazide et de 2,7 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'eau. On 35 filtre la solution et on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et on le filtre ensuite de façon à obtenir du 3-mer-capto-5,7,9-triméthvl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. On ajoute 0,63 ml-d'iodure de méthyle à une solution de 2,55 g de 3-mercapto-5.7.9-triméthvl-5H-as-triazino/5.6-b7-40 indole dans 60 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On agite ce mélange 71 14191 8 2092067 pendant 1 heure à la "température ambiante et on le filtre ensuite de façon à obtenir du 5.7.9-triméthvl-3-méthvlthlo-5H-as-tri-azino/5,6-b7indole, P.F. 250-252°C. - - - On chauffe un mélange de 2,3 g de 5,7,9-triméthyl-3-5 méthylthio-5H-as-triazino/5.6-b7lndole et de 12 ml de 4-amino-2-méthyl-2-butanol dans un bain d'huile à 180°C pendant 22 heures. On triture le mélange réactionnel avec de l'eau et on sépare le solide précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans de l'éthanol de façon à obte-10 nir du 2-méthyl-4-/~"(5.7.9-triméthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7ln-dol-3-yl)amino7-2-butanol, P.F. 203-205°C. EXEMPLE 3. On transforme de la 3ï5-dichloroaniline(20 g) selon le procédé de l'exemple 2, en 3,5-dichloroisonitrosoacétanilide, 15 P.F. 203-205°C. On cyclise du 3,5-dichloroisonitrosoacétanilide (24,5 g) par chauffage avec de l'acide sulfurique concentré à 105°C pendant 30 minutes de façon à obtenir de la 4,6-dichloro-isatine, P.F. 255-257°C. 20 On soumet de là 4,6-dichloroisatine (6,65 g) à une N-méthylation selon le procédé de l'exemple 2 de façon à obtenir, après recristallisation dans de l'acide acétique glacial, de la 4,6-dichloro-N-métliylisatine, P.F. 192-195°C. On convertit de la 4,6-dichloro-N-méthylisatine (8,0 25 g) selon le procédé de l'exemple 2 en 7,9-dichloro-3-mercapto-5-méthyl-5H-as-triazlno/5.6-b7lndoleP.F. 296-300°C. On ajoute sous agitation 14 ml d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène à une solution de 3,0 g de 7,9-dlchloro-3-mercapto-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole dans 30 60 ml d'une solution-aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium refroidie au bain de glace, en maintenant la température de réaction à 15-20°C. On agite ensuite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On acidifie la suspension obtenue avec de l'acide acétique glacial et on la filtre de façon à obtenir 35 du 7,9-dichloro-3-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole, P.F. 343-347°C (déc.). On porte au reflux pendant 20 minutes un mélange de 2,8 g de 719-dichloro-3-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/^.6-b7-indole^de 8 ml d'oxychlorure de phosphore et de 4 ml de dimé-40 thylaniline, puis on le refroidit et on le verse sur de la glace. 71 14191 9 2092067 On sépare le solide par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol de façon à obtenir du 3,7,9-trichloro-^-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 252-255°C. On porte au reflux pendant 5,5 heures un-mélange de 5 1,8 g de 3,7.9-trichloro-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7lndole et de 1,29 g de 4-amino-2-méthyl-2-butanol dans 150 ml de toluène. On évapore la solution obtenue jusqu'à siccité et on triture le résidu avec de l'eau. On sépare le solide par filtration et on le recristallise dans de 1'acétonitrile de façon à obtenir du 10 k-£~ (7,9-dichloro-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)-amino7-2-méthyl-2-butanol, P.F. 222-224°C. , EXEMPLE 4. On ajoute 77 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de potassium dans du méthanol à une solution de 12,1. g de 4-méthyl-15 isatine (P.W. Sadler, J. Org. Chem.. 21;169, 1956) dans-125 ml de méthanol, cette addition étant suivie de celle de 11,6 ml de sulfate de diméthyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure et on chasse sous vide une partie du solvant. On sépare le solide par filtration, on le 20 lave avec de l'eau et on le sèche de façon à obtenir de la 1,4-diméthylisatine, P.F, 158-160°C. On porte au reflux pendant 4 heures un mélange agité de 7*6 g de 1,4-diméthylisatine, de 4,1 g de thiosemicarbazide de 8,0 g de carbonate de potassium et de 1,3 1 d'eau. On ajoute 25 du gel de silice et on filtre le mélange. On acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et on proeède ensuite à une filtration de façon à obtenir du 3-mercapto-5,9-diméthyl-5H-as-triazino-13»6-b7indole, P.F. 310-314°C (déc.). On ajoute 3,7 ml d'iodure de méthyle à une solution 30 agitée de 9,5 g de 3-mercapto-5.9-diméthyl-5H-as-triazino/5.6-b7-indole dans 138 ml d'hydroxyde de sodium 1N. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on le filtre ensuite de-façon à obtenir du 5.9-diméthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino/5,6-b7indole, P.F. 244-245°Ci 35 On ajoute goutte à goutte 1,0 ml d'acide nitrique con centré à une solution de 5,3 g de 5,9-diméthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino/5.6-b7indole dans 45 ml d'acide sulfurique concentré, en maintenant la température à 0-5°C. On agite le mélange pendait 3,5 heures et on le verse ensuite sur de la glace. On sépare le 40 solide par filtration de façon à obtenir du 5,9-diméthyl-3-mé- 71 14191 10 2092067 thylthlo-8-nltro-5H-as-triazlno/3.6-b7indole.-P.F. 261-263°C. On chauffe un mélange de 5,5 g de 5,9-diméthyl-3-méthylthlo-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indole et 12 ml de 4-amino-2-méthyl-2-butanol sous agitation à 165-170°C pendant 4 5 heures. On verse la solution obtenue dans de l'eau et on sépare le solide par filtration de façon à obtenir du 2-méthyl-4-/~(5,9-diméthyl-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-butanol, P.F. 260-262°C. A 0,8 g de 2-méthyl-4-/~(5.9-diméthyl-8-nitro-5H-as-10 triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-butanol dans 12 ml d'éthanol à 45-50°C, on ajoute 0,04 g de charbon de bois supportant 10% de palladium, cette addition étant suivie de l'addition de 0,26 ml d'hydrazine à 99-100% et de l'addition de 0,015 g de charbon de bois supportant 10% de palladium. On chauffe le mélange au 15 reflux pendant 1,5 heure, puis on le refroidit, on le traite par du gel de silice et on le filtre. On chasse le solvant et on triture le résidu par de l'éther et on procède ensuite à une filtrationi On recristallise le solide dans de-l'acétoni-trile-méthanol, de façon à obtenir du 4-/§-amino-5,9-diméthyl-20 5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol, P.F. 227-229°C. EXEMPLE 5. On-procède à la N-méthylation de-6-méthylisatine (P.W. Sadler, J. Org. Chem.» 21 s 169, 1956), 15,3 g-selon le 25 procédé de l'exemple 4, de façon à obtenir de la 1,6-diméthyl-isatine, P.F. 144-146°C. - - On traite de la 1,6-diméthylisatine (2,8 g) par du thiosemicarbazide selon-le procédé de l'exemple 4, de façon à -obtenir du 3-mercapto-5.7-diméthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. 30 P.F. 305-307°C. On traite du 3-mercapto-5,7-diméthyl-5H-as-triazino-J3>6-b7indole (2,6 g) par de l'iodure de méthyle et de l'hy-droxyde de sodium selon le procédé décrit à l'exemple 4, de façon à obtenir du 5,7-diméthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino-35 /5,6-b7indole, P.F. 216-218°C. On soumet du 5.7-diméthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino-/5,6-b7indole (1,0 g) à une nitration à-0-5°C selon le procédé de l'exemple 4, de façon-à obtenir du 5,7-diméthyl-3-méthylthio-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 263-265°C. 71 14191 n 2Q92Q67 On chauffe un mélange de 1,6 g de 5,7-diméthyl-3-méthylthio-8-nitro-5H-as-trlazlno/5.6-b7lndole et de 4-amino-2-méthyl-2-butanol à 165-175°C pendant 4 heures et on le traite de la manière décrite à l'exemple 4 de façon à obtenir du 2-5 méthyl-4-/"" ( 5 .-7-dimé thyl-8-ni tr o-5H-as-tri azino /5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-butanol qui, après recristallisation dans un mélange éthanol-diméthylformamide, fond à 245-246°C. On traite du 2-méthyl-4-/~(5,7-diméthyl-8-nitro-5H-as-triazlno-/5.6-b7indol-3-vl)amlno7~2-butanol (0,6 g) par de 10 l'hydrazine et du charbon de bois supportant 10% de palladium selon le procédé décrit à l'exemple 4, de façon à obtenir, après recristallisation dans de l'acétonitrile, 4-/~(8-amino-5,7-diméthyl-5H-as-triazino /5.6-b7-indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol, P.F. 207-209°C. 15 EXEMPLE 6. A une solution de 5,0 g de 4-aminovératrole dans 25 ml de benzène, on ajoute 1,66 g d'hydroxyde de sodium dans 16 ml d'eau. On refroidit le mélange ainsi obtenu à 20-30°C-et on l'agite vigoureusement cependant qu'on l'additionne de 4,25 g 20 d'anhydride acétique. On poursuit ensuite l'agitation à la température ambiante pendant 1,5 heure et on sépare le solide par filtration de façon à obtenir du 4-acétylaminovératrole, P.F. 130-132°C. On ajoute 1,21 g d'amidure de sodium-par petites 25 fractions à une solution portée au reflux de 5,7 g de 4-acétylaminovératrole dans 50 ml de toluène. On porte le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 2 heures et on ajoute 4,03 g de sulfate de diméthyle par petites fractions. On chauffe ensuite la solution au reflux sous agitation pendant 0,5 heure, 30 puis on la refroidit et on l'additionne d'eau. On sépare la couche toluénique et on extrait la couche aqueuse par du toluène supplémentaire. Les solutions toluéniques combinées sont séchées et évaporées de façon à donner du 4-(N-acétyl-N-méthylamino)vératrole comme résidu. 35 On chauffe du 4-(N-acétyl-N-méthylamino)veratrole (5,94 g) au reflux jusqu'au lendemain avec 23 ml d'éthanol contenant 6,45 g d'hydroxyde de potassium et 3,5 ml d'eau. On évapore ensuite l'alcool et on extrait le résidu par du benzène. On concentre l'extrait benzénique sous vide et on dis-40 tille le résidu à 120°C (0,1 mm) de façon à obtenir du 4-N- 71 14191 12 2092067 méthylaminovératrole„ A une solution de 1,0 g de 4-N-méthylaminovératrole dans 5 ml de benzène et 0,5 ml de pyridine, on ajoute 0,82 g de ehloroglyoxylate d'éthyle. On porte le mélange au reflux 5 pendant 0,5 heure, on le refroidit et on l'additionne d'eau. On sépare la couche benzénique, on la sèche et on la concentre sous vide de façon à obtenir du 4-(N-éthoxalyl-N-méthylamino)-vératrole comme résidu. On ajoute 1,16 g de pentachlorure de phosphore par 10 petites fractions à une solution de 1,49 g de 4-(N-éthoxalyl-N-méthylamino)vératrole dans 5 ml de tétrachlorure de carbone. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 15 minutes et on évapore le solvant. On triture le résidu avec quelques millilitres de glace contenant 0,5 ml d'acide chlorhy-15 drique 2N. On sépare ensuite le solide par filtration et on le cristallise dans de l'éthanol aqueux chaud de façon à obtenir de la 5,6-diméthoxy-N-méthylisatine, P.F. 214-216°C. On chauffe au reflux un mélange de 2,21 g de 5,6--diméthoxy-N-méthylisatine, 0,92 g de thlosemicarbazide de 1,98 20 g de carbonate de potassium et de 100 ml d'eau pendant 22 heures et on le filtre ensuite. On acidifie le filtrat avec de l'acide-acétique et on le filtre de façon à obtenir du 3-mer-capto-7,8-diméthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino,6-bJindole, P.F. 263-266°C qui, après recristallisation dans du diméthylforma-25 mide, fond à 279-280°C. On chauffe vin mélange de 2,0 g de 3-mercapto-7,8-di-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazlno/3.6-b7lndole et de 16 ml de 4-amino-2-méthyl-2-butanol à 180-185°C pendant 4,5 heures. On chasse l'excès d'amino alcool sous vide et on reprend le rési-30 du dans du chloroforme pour le faire passer ensuite dans une colonne de gel de silice. On élue la colonne avec un mélange chloroforme-méthanol 90;10. On recueille l'éluat choisi qui contient le produit, on le lave avec une solution aqueuse à 0,1% d'hydroxyde de sodium et on sèche ensuite la solution or-35 ganique et on la fait passer à travers une colonne d'alumine sèche et on l'élue avec un mélange chloroforme-méthanol 95î5. On recueille la seconde fraction et on la concentre sous vide et on recristallise-le résidu dans de 1'acétonitrile de façon à obtenir du 4-/"(7.8-diméthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7-40 indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol, P.F. 201-202,5°C. 71 14191 13 2092067 EXEMPLE 7. On convertit du 3,4-méthylènedioxyacétanilide(1,79 g) selon le procédé de l'exemple 6 en 3,4-méthyièncuiox^-N-méthyl-acétanilide, en utilisant de l'amidure de sodium et du sulfate 5 de diméthyle. On traite ce composé par de l'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol selon le procédé de l'exemple 6 de façon à obtenir de la 3,4-méthylènedioxy-N-méthylaniline. On traite cette N-méthylaniline (1 g) par du chloroglyoxylate d'éthyle et ensuite par du pentachlorure de phosphore selon le procédé 10 décrit à l'exemple 6 et on recristallise le solide ainsi obtenu dans de l'éthanol de façon à obtenir de la N-méthyl-5,6-méthylènedioxyisatine, P.F. 211-214°C. On transforme de la N-méthyl-5., 6-méthylènedioxyisati-ne (0,2 g) selon le procédé de l'exemple 2 en 3-mercapto-5-15 méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-as-triazino/5.6-b7indole. On traite ce composé 3-mercapto (1 g) par du peroxyde d'hydrogène et de l'hydroxyde de sodium aqueux, selon le procédé de l'exemple 3, et on recristallise le solide obtenu -dans de l'éthanol de façon à obtenir du 3-hydroxy-5-méthyl-7,8-20 méthylènedioxy-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 329-338°C (déc.) On traite 0,3 g du composé 3-hydroxy préparé ci-dessus par de 11oxychlorure de phosphore et de la diméthyl-anilfrie selon le procédé décrit à l'exemple 3 et on recristallise le solide ainsi obtenu dans de l'éthanol de façon à obte-25 nir du 3-chloro-5-méthvl-7.8-méthvlènedioxv-5H-as-triazino-1$16-b7indole, P.F. 263-266°C. On chauffe du 3-chloro-5-méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-as-triazino/3.6-b7indole (0,7 g) avec 3 ml de 4-amino-2-méthyl-2-butanol à 160°C pendant 4 heures. On verse ensuite le 30 mélange réactionnel dans de l'eau et on sépare le solide par filtration et on le recristallise dans de l*acétonitrile de façon à obtenir du 2-méthyl-4-/~(5-méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-vl)amino7-2-butanol. P.F. 225-227°G. EXEMPLE 8. 35 On soumet de la 6-méthoxyisatine (P.W. Sadler. J.Org. Chem.. 21 s 169, 1956), 1,77 g, à une N-méthylation selon le procédé de l'exemple 4, en utilisant une solution méthanolique à 10% d'hydroxyde de potasË.um et du sulfate-de diméthyle de façon à obtenir de la 6-méthoxy-N-méthylisatine, P.F. 187-189°C. 71 14191 14 2092067 On traite de la 6-méthoxy-N-méthylisatine (2,5 g) -par du thiosemicarbazide et du earbonate de potassium aqueux, selon le procédé de l'exemple 2, de façon-à obtenir du 3-mer-capto-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-trlazlno/5.6-b7indole qui, après 5 recristallisation dans du diméthylformamide, fond à 282-284°C. On traite le composé 3-mercapto préparé ci-dessus par du peroxyde d'hydrogène et de l'hydroxyde de sodium, selon le procédé de l'exemple 3, et on recristallise le solide ainsi obtenu dans du diméthylformamide de-façon à obtenir du 3-hydroxy-10 7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 316-318°C. On traite le composé 3-hydroxy préparé ci-dessus (0,5 g) par de 1'oxychlorure de phosphore et de la diméthylaniline, selon le procédé de l'exemple 3, de façon à obtenir du 3-chlo-ro-7-méthoxv-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 239-15 241°C, après recristallisation dans de l'éthanol en utilisant du charbon de bois. On soumet du 3-chloro-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-tri-azino/5,6-b7indole (0,75 g) à une nitration en utilisant de l'acide nitrique et de l'acide sulfurique à 0°C selon le pro-20 cédé de l'exemple 4 de façon à obtenir, après recristallisation dans un mélange diméthylformamide-éthanol, du 3-chloro-7-méthoxy-5-méthyl-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 233-235°C. On chauffe un mélange de 0,4 g de 3-chloro-7-méthoxy-25 5-méthyl-8-nltro-5H-as-triazino/5.6-b7indole. de 1,5 ml de 4-amino-2-méthyl-2-butanol et de 10 ml de toluène au reflux pendant 5 heures. On traite le mélange réactionnel selon le procédé de l'exemple 3 et on recristallise le solide ainsi obtenu dans de 1'éthanol de façon à obtenir du 4-/~(7-méthoxy-5-méthyl-30 8-nitro-5H-as-triazino/3,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-bu-tanol, P.F. 242-244°C. On réduit du 4-/*"*(7-méthoxy~5-méthyl-8-nitro-5H-as-triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol (0,45 g) avec de l'hydrazine et du charbon de bois supportant 10% de 35 palladium selon le procédé décrit pour la réduction du composé nitro à l'exemple 4, de façon à obtenir, après recristallisation dans de l'aeétonitrile, du 4-^""(8-amino-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol, P.F. 226-228°C. 71 14191 15 2092067 EXEMPLE 9. On chauffe au reflux un mélange de 3,62 g de 6-chloro-isatlne (P.W. Sadler, J. Org♦ Chem.. 21:169, 1956), de 1,83 g de thiosemicarbazide, de 5,52 g de carbonate de potassium et 5 de 120 ml d'eau pendant 3 heures et on le filtre ensuite. On acidifie le filtrat avec de l'acide acétique et on le filtre de façon à obtenir du 7-chloro-3-mercapto-5H-as-triazlno/5.6-b7-indole, P.F.> 335°C. On ajoute 9 ml d'une solution aqueuse à 66% d'hydroxy-10 de de sodium à une suspension de 3,1 g de 7-chloro-3-mercapto-5H-as-triazino/5.6-b7lndole dans 30 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 5 minutes et on l'additionne ensuite de 3 ml de sulfate de diméthyle. On agite alors le mélange pendant 1 heure et on le filtre de façon à obtenir-du 7-chloro-5-méthyl-15 3-méthvlthio-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 222-224°C. On soumet du 7-ehloro-5-méthvl-3-méthvlthio-5H-as-triazino/5,6-b7indole (14,5 g)à une nitration en utilisant de l'acide nitrique et-de l'acide sulfurique à 0°C, selon le procédé de l'exemple 4, de façon à obtenir, après recristallisa-20 tion dans du diméthylformamide, du 7-chloro-5-méthyl-3-méthyl-thio-8-nitro-5H-as-triazino/5«6-b7lndole. P.F. 254-256°C. On chauffe à 1'ébullition du 7-chloro-5-méthyl-3-mé-thvlthio-8-nitro-5H-as-triazino/j?.6-b7indole (0,5 g) dans 20 ml d'eau et on ajoute 2,0 g de bisulfite de sodium. On chauffe 2$- le mélange obtenu au reflux pendant 10 minutes et on sépare le solide par filtration et on le recristallise dans du di-méthylformamide de façon à obtenir du 8-amino-7-chloro-5-méthyl-5-méthylthlo-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 290-292°C. On chauffe un mélange de 2,3-g de 8-amino-7-chloro-30 5-méthvl-3-méthvlthio-5H-as-trlazino/5.6-b7indole et de 15 ml de 4-amino-2-méthyl-2-butanol à 175°C pendant 8 heures. On évapore ensuite l'excès d'amino-alcool sous vide, on dissout le résidu dans 500 ml d'ion mélange chloroforme-méthanol 90:10 et on fait descendre la solution à travers une colonne sèche de 35 gel de silice. On élue la colonne avec un mélange chloroforme-méthanol 90:10. On recueille l'éluat et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans de 1'acétonitrile en utilisant du charbon de bois de façon à obtenir du 4-/~(8-amino-7-chloro-5-méthvl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl ) amino7-2-méthyl-2-buta-nd, P.F. 214-216,5°C. 71 14191 16 2092067 EXEMPLE 10. On traite de la 4-chloroisatine(P.W. Sadler. J. Org. Chem.. 21;169, 1956), 3,62 g,par du thiosemicarbazide et du carbonate de potassium aqueux, selon le procédé de l'exemple 9, 5 de façon à obtenir du 9-chloro-3-mercapto-5H-as-trlazino/5.6-b7-indole, P.F.} 335°C. -On soumet du 9-chloro-3-mercapto-5H-as-triazino/5.6-b7-indole (4,1 g) à une bis-méthylation selon le procédé de l'exemple 9, de façon à obtenir du 9-chloro-5-méthyl-3-méthylthio-5H-10 as-triazino,6-b7indole. On soumet du 9-ehloro-5-méthvl-3-méthvlthio-5H-as-triazino/5,6-b7indole (13,0 g) à une nitration en utilisant de l'acide nitrique et de l'acide sulfurique à 0°C, selon le procédé de l'exemple 9, de façon à obtenir du 9-chloro-5-méthyl-3-15 méthvlthio-8-nitro-5H-as-trlazlno/5.6-b7indole. P.F. 243-250°C. - On traite du 9-chloro-5-méthyl-3-méthylthio-8-nitro--5H-as-trlazino/5.6-b7lndole (0,5 g) par du bisulfite de sodium, selon le procédé décrit à l'exemple 9. On purifie le produit en le faisant passer à travers une colonne de gel de silice, se-20 Ion le procédé de l'exemple 9, de façon à obtenir du 8-amino-9-chloro-5-méthyl-3-méthylthlo-5H-as-triazlno/5.6-b7indole, P.F. 276-278°C. On chauffe un mélange de 2,5-g de 8-amino-9-chloro-5-méthyl-3-méthvlthlo-5H-as-triazino/5.6-b7indole et de 15 ml de 25 4-amino-2-méthyl-2-butanol à 170°C pendant 5 heures, de façon à obtenir, après traitement selon le procédé décrit à l'exemple 2 et recristallisation dans de l'acétonitrile, du 4-^~(8-ami-no-9-chloro-5-méthyl-5H-as-triazino/3.6-b7indol-3-vl)amino7-2-méthyl-2-butanol, P.F. 249-251°C. 30 EXEMPLE 11. On ajoute par fractions 25 ml de brome à une solution de 10 g de 4-chloro-N-méthylisatine (préparée par la N-méthylation de 4-chloroisatine selon le procédé décrit à l'exemple 1) dans 500 ml d'acide acétique à 50°C. On agite ensuite le 35 mélange obtenu à la température ambiante pendant 5,5 heures et on évapore alors jusqu'à siccité. On recristallise le résidu dans de l'acide acétique de façon à obtenir de la 5-bromo-4-chloro-N-méthylisatine, P.F. 254-257°C. On traite de la 5-bromo-4-chloro-N-méthylisatine par 40 du thiosemicarbazide et du carbonate de potassium aqueux, selon 71 14191 17 2092067 le procédé décrit à l'exemple 2, de façon à obtenir du 8-bromo-9-chloro-3-mercapto-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indole, P.F. 3*20-325°C. On traite du 8-bromo-9-chloro-3-mercapto-5-méthyl-5H-5 as-trlazino/5.6-b7indole (13,0 g) par du peroxyde d'hydrogène et de l'hydroxyde de sodium selon le procédé décrit à l'exemple 3, de façon à obtenir du 8-bromo-9-chloro-3-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5,6-b7indole, P.F.) 325°C. On traite du 8-bromo-9-chloro-3-hydroxy-5-méthyk-5H-10 as-triazino/5.6-b7indole (11,0 g) par de 1'oxychlorure de phosphore et de la diméthylaniline, selon le procédé décrit à l'exemple 3, de façon à-obtenir du 8-bromo-3,9-dichloro-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indole, P.F.r285-286°C. On chauffe au reflux pendant" 3,5 heures un mélange 15 de 2,0 g de 8-bromo-3.9-dichloro-5-méthvl-5H-as-trlazino/jS>.6-b7-indole et de 2,0 g de 4-amino-2-méthyl-2-butanol dans 300 ml de toluène. On traite le mélange réactionnel selon le procédé décrit à l'exemple 3, de façon-à obtenir du 4-/"~(8-bromo-9-chlo-ro-5-méthvl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-vl )amino7-2-méthvl-2-20 butanol, P.F. 255-257°C. EXEMPLE 12. On brome de la 6-chloro-N-méthylisatine (7,5 g), selon le procédé décrit à 1'exemple 11, de façon à obtenir de la 5-bromo-6-chloro-N-méthylisatine, P.F. 216-219°C. 25 On fait réagir de la 5-bromo-6-chloro-N-méthylisatine (10,0 g) sur du thiosemicarbazide, selon le procédé décrit à l'exemple 2, de façon à obtenir, après recristallisation dans du diméthylformamide aqueux, du 8-bromo-7-chloro-3-mercapto-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 291-293°C. 30 On traite du 8-bromo-7-chloro-3-mercapto-5-méthyl-5H- as-trlazino/5.6-b7indole (2,-6 g) par du peroxyde d'hydrogène et de -1'hydroxyde de sodium, selon le procédé décrit à l'exemple 3, de façon à obtenir du 8-bromo-7-chloro-3-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. P.F.^ 335°C. 35 On trajte du 8-bromo-7-chloro-5-hydroxv-5-méthvl-5H-as- triazino/5,6-b7indole (2,4 g) par de 1'oxychlorure de phosphore et de la diméthylaniline, selon-le procédé décrit à l'exemple 3, de façon à obtenir du 8-bromo-3.7-dichloro-5-méthyl-5H-as-triazino/5,6-b7indole, P.F. 267-269°C. 71 14191 18 2092067 On chauffe pendant 6 heures un mélange de 1,0 g de 8-bromo-3,7-dichloro-5-méthyl-5H-as~trlazino/5.6-b7indole et de 1,0 g de 4-amino-2-méthyl-2-butanol dans 150 ml de toluène -et on le traite ensuite selon le procédé décrit à l'exemple 3, 5 de façon à obtenir, après recristallisation dans de l'acétoni-trile, du 4-/~(8-bromo-7-chloro-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7-indol-3-yl ) aminç>7 -2-mé thyl-2-butanol. Après une purification plus poussée par chromatogra-phie à travers une colonne de gel de silice et une seconde re-10 cristallisation dans de l'acétonitrile, le produit fond à 232-234°C. EXEMPLE 13, On soumet de la 4,5-diméthylisatine (7,0 g) à une N-méthylation, selon le procédé décrit à l'exemple 1j de façon 15 à obtenir, après-recristallisation dans de l'éthanol,de la. 1,4,-5-triméthylisatine, P.F. 155-156°C. On chauffe-au reflux pendant 22-heures un mélange agité de 1,89 g de 1,4,5-triméthylisatine, de 1,02 g de thiosemicarbazide, de 1,74 g de carbonate de potassium et de 240 ml 20 d'eau. On acidifie la solùtioi}6btenue par de l'acide acétique et on la filtre ensuite de façon à obtenir du 3-mercapto-5,8,9-triméthyl-5H-as-triazlno/5.6-b7indole. P.F. 316-318°C (déc;)ï On traite une solution de 4,88 g de 3-mercapto-5,8,9-triméthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole dans 60 ml d'hydroxyde de 25 sodium 1N par 1,62 ml d'iodure de méthyle à 10°C. On agjfce ensuite le mélange pendant 1,5 heure et on le filtre de façon à obtenir du 5,8,9-triméthyl-3-méthylthio-5H-as-trlazino/5.6-b7-indole. Après recristallisation dans du diméthylformamide, le produit fond à 259-260°C. - - 30 On chauffe un mélange agité de 2,58 g de 5,8,9-tri- méthyl-3-méthylthio-5H-as-triazlno/5.6-b7lndole et de 10 ml de 4-amino-2-méthyl-2-butanol dans un bain d'huile à 190-195°C pendant 24 heures, puis on le verse dans de l'eau. La filtration et la recristallisation dans du-n-propanol avec du charbon de 35 bois donnent du 2-méthyl-4-/^5,8,9-triméthyl-5H-as-triazino/*5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-butanol qui, après une seconde recristallisation dans du n-propanol, fond à 219-221°C. EXEMPLE 14. On chauffe au reflux pendant 2,-5 heures un mélange de 40 2,5 g de 6-chloro-5-méthoxyisatine, de 1,38 g de thiosemicarba- 71 14191 19 2092067 zide et de 3,6 g de carbonate de potassium dans 180 ml d'eau. On acidifie la solution obtenue par de l'acide acétique et on la filtre alors pour obtenir du 7-chloro-3-mercapto-8-méthoxy-5H-as-triazino/5,6-bJindole, P.F. 300-305°C (déc.). 5 On ajoute 2 ml d'une solution aqueuse à 66% d'hydroxy de de sodium à une suspension de 1,03 g de 7-chloro-3-mereapto-8-méthoxy-5H-as-tr 1 azino/5".6-b7indole dans 9 ml d'acétone, cette addition étant suivie de celle de 0,7 ml de sulfate de diméthyle. On agite ensuite le mélange obtenu pendant 8 à 10 mi-10 nutes, on le refroidit et on sépare le solide par filtration et on le sèche de façon à obtenir du 7-chloro-8-méthoxy-5-méthyl- 3-méthylthlo-5H-as-triazino/5.6-b7indole qui, après recristallisation dans un mélange méthanol-diméthylformamide avec du charbon de bois, fond à 259-260°C. 15 On chauffe vin mélange de 1,0-g de 7-chloro-8-méthoxy- 5-méthyl-3-méthylthio-5H-as-triazlno/5.6-b7lndole et de 5 ml de 4-amino-2-méthyl-2-butanol à 165-170°C pendant 3,5 heures. On verse ensuite le mélange dans de l'eau et on sépare la matière solide par filtration et on la recristallise dans de l'éthanol 20 avec du charbon de bois de façon à obtenir du 4-/~(7-chloro-8-méthoxy-5-méthvl-5H-as-triazlno/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-mé-thyl-2-butanol, P.F. 252-253°C. EXEMPLE 15. On chauffe au reflux du 3-mercapto-7,8-diméthoxy-5-25 méthyl-5H-as-triazino-/5.6-b7indole (1,0g), préparé selon le procédé décrit à l'exemple 6, avec 50 ml d'acide bromhydri-que à 48% pendant 2 heures sous atmosphère d'azote. On filtre le mélange formé de façon à obtenir du 7,8-dihydroxy-3-mercapto- 5-méthvl-5H-as-triazino/5.6-b7indole * 30 On chauffe un-mélange de 7,8-dihydroxy-3-mercapto-5- méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole et de 4-amino-2-méthyl-2-butanol à 180°C pendant 4 heures de façon à obtenir, après -traitement selon le procédé décrit à l'exemple 6, du 4-/~(7,8-dihydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/3>,6-b7indol-3-yl)amino7-2-35 méthyl-2-butanol. EXEMPLE 16. On chauffe du 8-amino-7-chloro-5-méthyl-3-méthyl-thio-5H-as-triazlno/5.6-b7lndole préparé de la façon décrite à l'exemple 9, avec un excès-de formiate d'éthyle à 110°C dans 40 une bombe de façon à obtenir, après concentration sous vide, 71 14191 20 2092067 du-7-chloro-8-formamido-5-méthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino-6-b7indole. On chauffe un mélange de 7-chloro-8-formamido-5-méthyl-3-méthylthio-5H--as-trlazlno/5.6-b7lndole et de 4-amino-5 2-méthyl-2-butanol à 180°C-pendant 3 heures. Après traitement comme décrit à l'exemple 1, on obtient du 4-/~(7-chloro-8-formamldo-5-méthvl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-vl)amino7-2-méthyl-2-butanol. La réaction-de 8-amino-7-chloro-5-méthyl-3-méthyl-10 thio-5H-as-triazlno/3.6-b7indole avec de 11 anhydride acétique dans de l'eau donne du 8-acétamido-7-chloro-5-méthyl-3-méthyl-thio-5H-as-triazlno/5.6-b7indole. En faisant réagir du 8-acétamido-7-chloro-5-méthyl-3-méthylthlo-5H-as-trlazino/5.6-b7indole sur du 4-amino-2-15 méthyl-2-butanol, on obtient du 4-/~"(8-acétamido-7-chloro-5- méthyl-5H-as-triazlno/5.6-b7indol-3-vl)amlno7-2-méthvl-2-butanol. EXEMPLE 17. En répétant le mode opératoire décrit à 1'exemple 11, mais en utilisant de la N-méthyl-6-nitroisatine au lieu de 4-20 chloro-N-méthylisatine on obtient comme produit le 4-/~(8-bro-mo-5-méthvl-7-nitro-5H-as-triazino,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. La réduction avec de l'hydrazine et du charbon de bois-supportant du palladium selon le procédé décrit à l'exemple 4, donne du 4-/""(7-amino-8-bromo-5-méthvl-5H-as-trl-25 azino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 18. On fait réagir du 4-/~(8-bromo-5-méthyl-7-nitro-5H-as-triazino/^.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol préparé selon-le procédé décrit à l'exemple 17, sur de l'ammoniac li-30 quide, en présence d'une petite quantité de cuivre et de chlorure cuivreux pulvérulent dans une bombe à 110°C pendant 7 heures. L'extraction par du chloroforme et une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, le séchage et la concentration de l'extrait chlo'roformique, son introduction dans une colonne de 35 gel de silice, son lavage avec du chloroforme, son élution avec-uijéiélange chloroforme-méthanol 99s 1 et l'élimination du solvant, donnent du 4-/""(8-amino-5-méthyl-7-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7-indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. La réaction de 4-/~(8-bromo-5-méthyl-7-nitro-5H-as-40 triazino/5,6-b7indol-3-yl)aminç>7-2-méthyl-2-butanol avec les 71 14191 21 2092067 aminés suivantes : méthylamine éthylamine diméthylamine 5 diéthylamine donne les produits respectifs suivants : 2-méthyl-4-/"" (5-méthyl-8-méthylamlno-7-nltro-5H-as-triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-butanol 4-/" (8-éthylamino-5-méthyl-7-nitro-5H-as-trlazlno-10 /5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol 4-/~ (8-diméthylamlno-5-méthyl-7-nltro-5H-as-,trlazino-/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol 4-/~(8-diéthylamino-5-méthyl-7-nitro-5H-as-triazino-/5,6-b7indol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol. 15 Le traitement de 2-méthyl-4-/~(5-méthyl-8-méthyl- amino-7-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-butanol par de l'anhydride acétique dans de l'eau donne du 2-méthyl-4-£" (5-méthyl-8-N-méthylacétamido-7-nitro-5H-as-triazino/5,6-b7-indol-3-yl)-amino7-2-butanol. 20 EXEMPLE 19. On soumet de la 4-trifluorométhylisatine à une N-méthylation selon le procédé décrit à l'exemple 2 et on transforme la N-méthyl-4-trifluorométhylisatine obtenue selon le procédé décrit à l'exemple 4,-en 4-/T8-amino-5-méthyl-9-tri-25 fluorométhyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 20. -A une suspension agitée de 2,5 g de 6-méthoxy-N-mé-thylisatine dans 90 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 30 goutte à goutte une solution de 1,04 g de brome dans 5,8 ml d'acide acétiquei On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans 500 ml d'eau. On sépare le solide par filtration, on le sèche et on le recristallise dans un mélange éthanol-diméthylformamide 30:70 de façon à 35 obtenir de la 5-bromo-6-méthoxy-N-méthylisatine. On chauffe au reflux un mélange de 3,5 g de 5-bromo-6-méthoxy-N-méthylisatine, de 1,34 g de thiosemicarbazide et de 2,3 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'eau pendant 11 heures. On filtre le mélange et on acidifie le filtrat avec de 40 l'acide acétique glacial. On sépare le solide par filtration et 71 14191 22 2092067 on le sèche de façon à obtenir du 8-bromo-3-mercapto-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. La réaction de 8-bromo-3-mercapto-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole avec du peroxyde d'hydrogène et de 5 l'hydroxyde de sodium aqueux, selon le procédé décrit à l'exemple 3 et le traitement du 8-bromo-3-hydroxy-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indole ainsi obtenu par de 1'oxychlorure de phosphore et de la diméthylaniline, donnent du 8-bromo-3-chloro-7-méthoxv-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indole. La sé-10 paration du groupe 7-méthoxy par chauffage au reflux avec de l'acide bromhydrique à 48% et le traitement du composé 7-hydroxy-lé ainsi obtenu par du 4-amino-2-méthyl-2-butanol donnent du 4-/"(8-bromo-7-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. 15 EXEMPLE 21. Selon le procédé décrit à l'exemple 10, en utilisant de la 4-fluoroisatine au lieu de 4-chloroisatine comme matière de départ, on obtient comme produit le 4-/~(8-amino-9-fluoro- 5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl ) aminç>7-2-méthyl-2-20 butanol. EXEMPLE 22. En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 6, mais en utilisant de la 3-chloro-4-méthylthioaniline au lieu de 4-aminovératrole, on obtient du 7-chloro-3-mercapto-5-méthyl-25 8-méthylthio-5H-as-triazino/m>. 6-b7indole. La réaction de cet intermédiaire sur du 4-amino-2-méthyl-2-butanol donne du 4-/~(7-chloro-5-méthyl-8-méthylthio-5H-as-triazlno/3.6-b7indol-3-yl)-amino/-2-méthyl-2-butanol. Le chauffage au reflux de 7-chloro-3-mercapto-5-30 méthyl-8-méthylthio-5H-as-triazino/3.6-b7indole (2,0 g) avec 40 ml d'acide bromhydrique à 48% pendant 2 heures sous atmosphère d'azote et une filtration subséquente-donnent du 7-chlo-ro-3,8-dimercapto-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. La réaction de cet intermédiaire avec du 4-amino-2-méthyl-2-buta-35 nol donne du 4-/~(7-chloro-8-mercapto-5-méthyl-5H-as-triazino-J3>t 6-b/indol-3-yl ) amin_o7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 23. On traite de la 3-bromo-p-anisidine par du sulfate de sodium, du chloral hydraté et du chlorhydrate d'hydroxylamine 40 et on cyclise l'isonitrosoacétanilide ainsi obtenu en utilisant 71 14191 23 2092067 de l'acide sulfurique, selon le procédé de l'exemple 2, de façon à obtenir de la 6-bromo-5-méthoxyisatine et de la 4-bro-mo-5-méthoxyisatine. On sépare ces isomères selon des procédés de précipitation à l'acide préférentiels (P.W. Sadler, J. Org. 5 Chenu, 21:169, 1956). On soumet 1'isatine à une N-méthylation, puis on traite le produit obtenu par du thiosemicarbazide et du carbonate de potassium en solution aqueuse selon le procédé décrit à l'exemple 2, de façon à obtenir-du 7-bromo-3-mercapto-8-mé-10 thoxy-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indole et du 9-bromo-3-mercapto-8-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. Ces intermédiaires sont soumis à une S-méthylation, selon le procédé décrit à l'exemple 2, et le groupe méthoxy de chaque composé est ensuite séparé par traitement avec de l'acide 15 bromhydrique à 48%, de façon à obtenir les composés hydroxylés correspondants. Le chauffage du 7-bromo-8-hydroxy-5-méthyl-3-méthyl-thlo-5H-as-triazlno/5.6-b7indole et du 9-bromo-8-hydroxy-5-méthvl-3-méthvlthio-5H-as-triazino/5.6-b7indole préparés ci-des-20 sus avec du 4-amino-2-méthyl-2-butanol donne du 4-/~"(7-bromo-8-hvdroxv-5-méthyl-5H-as-triazlno/3.6-b7indol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol et du 4-/~(9-bromo-8-hvdroxv-5-méthvl-5H-as-triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 24. 25 En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 23, si ce n'est que l'on utilise les composés suivants au lieu de 3-bromo-p-anisidine : a. 3-chloro-p-anisidine b. 3-fluoro-p-anisidine 30 c. 3-méthyl-p-anisidine d. 3-trifluorométhyl-p-anisidine e. 3,5-dichloro-p-anisidine f. 3-chloro-2,4-diméthoxyaniline g. acide 5-amino-o-anisique 35 h. méthyl 5-amino-o-toluate on obtient les produits respectifs suivants : a. 4-/~ (7-chloro-8-hvdroxv-5-méthvl-5H-as-triazino/3.6-b7- indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol et 4-/~ (9-chloro-8-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino/-2-mé-40 thyl-2-butanol 71 14191 24 2092067 b. k-£" (7-fluoro-8-hydroxy-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7 indol-3-yl)amino7-2-méthy1-2-butanol et 4-/""(9-fluoro-8-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butmiol 5 c. 4-/""(8-hvdroxv-5.7-dlméthvl-5H-as-trlazino/5.6-b7- indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol et 4-/~(8-hydroxy-5,9-dlméthyl-5H-as-triazlno/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol d. k-£" (8-hvdroxy-5-méthvl-9-trifluorométhvl-5H-as-10 triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol e.- 4-/"(7,9-dichloro-8-hvdroxv-5-méthyl-5H-as-triazino-Z5» 6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol f. - 4-/" ( 7-chloro-6,8-dihydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino-Z5,6-b7lndol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol 15 g. - 4-/" (9-carboxy-8-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino- 6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol et 4-/~(7-carboxy-8-hydroxy-5-méthyl-5H-as-trlazlno/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol h. 4-/" (9-carbométhoxy-5,8-dlméthyl-5H-as-triazlno/5.6-b7 20 indol-3-yl)amino7-2-méthyi-2-butanol et 4-/~(7-carbométhoxy-5,8-dlméthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indol-5-vl)amlno7-2-méthvl-2-butanol. EXEMPLE 25. - - - - Selon les procédés décrits plus haut, on obtient du 25 k-£~ (6,8,9-tribromo-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indol-3-yl)-amino7-2-méthyl-2-butanol en utilisant de la 4,5,7-tribromo-isatine comme matière de départ, EXEMPLE 26. En utilisant de-la 4,6-diméthoxyisatine dans le pro-30 cédé décrit à l'exemple 8, on obtient du 4-/~(7,9-diméthoxy-5-méthyl-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. La réduction du groupe nitro selon le procédé décrit à l'exemple 4 donne du 4-(8-amino-7,9-diméthoxy-5-méthyl-5H-35 as-triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 27. La bromation de 4,6-diméthoxyisatine selon le procédé décrit à l'exemple 20, donne de la 5-bromo-4,6-diméthoxy-isatine. On traite cet intermédiaire par du thiosemicarbazide 40 et du carbonate de potassium en solution aqueuse, selon le pro 71 14191 25 2092067 cédé décrit à l'exemple 2, de façon à obtenir du 8-bromo-3-mercapto-7,9-diméthoxy-5-méfayl-5H-as-trlazlno/5.6-b7indole. On transforme cet intermédiaire, selon le procédé décrit à l'exemple 2, en 4-/~(8-bromo-7,9-diméthoxy-5-méthyl-5H-5 as-triazino/5.6-b/indol-3-yl)amino/-2-méthyl-2-butanol. La chloration de 4,6-diméthoxyisatine par du N-chlorosuccinimide dans du chlorure de méthylène, le traitement de la 5-chloro-4,6-diméthoxyisaijhe ainsi obtenue par du thiosemicarbazide et du carbonate de potassium aqueux selon le 10 procédé décrit à l'exemple 2 et le traitement du-8-chloro-3-mercapto-7,9-dlméthoxy-5-méthyl-5H-as-trlazino/3.6-b/indole ainsi obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 2, donnent du 4-/"~-(8-chloro-7,9-diméthoxv-5-méthvl-5H-as-triazino/5.6-b/in-dol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. 15 EXEMPLE 28. On convertit de la-N-méthyl-6-nitroisatine selon le procédé décrit à-1'exemple 2, en 5-méthyl-3-méthylthio-7-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indole. La nitration réalisée selon le procédé décrit à l'exemple 4 donne du 5-méthyl-3-méthylthio-20 7.8-dinitro-5H-as-triazino/3.6-b7lndole. La réduction des groupes nitro en utilisant du disulfite de sodium selon le procédé décrit à l'exemple 9 et la-réaction du 7,8-diamino-5-méthyl-3-méthvlthio-5H-as-triazino/5.6-b7indole obtenu avec du 4-amino-2-méthyl-2-butanol donne du 4-/~(7.8-dlamlno-5-méthvl-5H-as-25 triazino/5,6-b/indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 29. On fait réagir de la'6-méthoxyisatine selon le procédé décrit à l'exemple 2, avec du thiosemicarbazide de façon à obtenir du 3-mercapto-7-méthoxy- . 30 5H-as-triazino/5,6-b7indole. On fait réagir cet intermédiaire selon le procédé décrit à l'exemple 8 de façon à obtenir du 4-/~(7-méthoxv-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7- 2-méthyl-2-butanol. La réduction-du groupe nitro donne le 4-/C8- amlno-7-méthoxv-5H-as-triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino/-2-méthyl- 35 2-butanol, EXEMPLE 50. On traite, de la 6-chloro-5-méthoxyisatine par du bromure d'éthyle et la 6-chloro-N-éthyl-5-méthoxyisatine ainsi -obtenue est convertie, selon le procédé décrit à l'exemple 2, 40 en 4-/~(7-chloro-5-éthvl-8-méthoxy-5H-as-triazino/5.6-b7indol-"-yl)amino/-2-méthyl-2-butanol. 71 14191 26 2092067 Selon le même mode opératoire, en-utilisant du bromure de propyle au lieu de bromure d'éthyle, on obtient comme produit le 4-/""(7-chloro-8-méthoxv-5-propyl-5H-as-triazino-6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. 5 EXEMPLE 51. On fait réagir du 8-amino-7-chloro-5-méthyl-3-méthyl-thio-5H-astriazino/5.6-b7indole préparé de la façon décrite à l'exemple 9, sur du 3-aminopropanol à 170°C pendant 12 heures, On triture le mélange réactionnel avec de l'eau et on le filtre 10 de façon à-obtenir du 3-H ( 8-am:.no-7-chloro-5-méthvl-5H-as-triazino/5,6-b7indol-3-yl ) amino7 propanol. En répétant le même mode opératoire mais en utilisant les composés suivants au lieu de 3-aminopropanol : 2-aminoéthanol 15 6-aminohexanol 3-N-méthylaminopropanol 3-amino-1,2-propanediol on obtient les produits respectifs suivants : 2-/~ (8-amino-7-chloro-5-méthyl-5H-as-triazino/5,6-b7-20 indol-3-yl)amino7éthanol' 6-£~ (8-amino-7-chloro-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7-indol-3-y3)-amino7hexanol 3-£~ (8-amino-7-chloro-5-méthyl-5H-as-trlazino/3.6-b7-indol-3-yl)-N-méthylamino7propanol 25 3-/~(8-amino-7-chloro-5-méthyl-5H-as-triazino/5,6-b7- indol-3-yl)amino7-1,2-propanediol. EXEMPLE 32. On dissout 5 g de 1,4,6-triméthylisatine préparée de la façon décrite à l'exemple 2, dans 100 ml d'acide acéti-30 que et on refroidit la solution jusqu'à environ 15°C, On ajoute ensuite du brome (15,0 ml) en une fraction et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On chasse l'excès de brome et l'acide acétique par évaporation sous vide de façon à obtenir comme résidu de la 5,7-dibromo-1,4,6-tri-35 méthylisatine, P.F. 191-198°G. - - On-mélange de la 5,7-dibromo-1,4,6-triméthylisatine (2,68 g) à 0,92 g de thiosemicarbazide et 2,8 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'eau. On chauffe le mélange obtenu au reflux pendant ') 1 heures, puis on l'acidifie avec de l'acide 40 acétique et on le filtre de façon à obtenir du 6,8-dibromo-3- 71 14191 27 2092067 mercapto-5.7.9-triméthyl-as-triazino/5.6-b7indole. P.F. 270-275°C. On dissout le composé 3-mercapto préparé ci-dessus (2,7 g) dans 40 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de 5 sodium chaude. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'additionne en une fraction de 9 ml d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène* Après agitation à la température ambiante pendant 2,5 heures, acidification avec de l'acide acétique, filtration et lavage du solide recueilli 10 avec de l'eau, on obtient du 6,8-dibromo-3-hydroxy-5,7,9-tri-méthvl-as-triazino/5.6-b7indole possédant un, point de fusion d'environ 300-305°C. On met le composé 3-hydroxylé (2,6 g) préparé ci-dessus en suspension dans 8 ml d'oxychlorure de phosphore et 15 4 ml de diméthylaniline, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 20 minutes, on le refroidit, on le verse sur de l.a glace et on sépare le précipité obtenu par filtration de façon à recueillir du 6 j 8-dibromo-3-chloro-5.7.9-triméthyl-as-triazino/5,6-b7indole, P.F. environ 256-272°C. 20 On met le composé 3-chloro-(2,5 g) préparé ci-dessus en suspension dans 500 ml de toluène, suspension à laquelle on ajoute 1,4 g de 4-amino-2-méthyl-2-butanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures. On évapore le solvant sous vide et on élue le résidu à travers une colonne sèche de gel de 25 silice avec ton mélange chloroforme-méthanol 80:20, puis à travers une autre colonne sèche de gel de silice et en éluant d'abord avec un mélange chloroforme-acétone 80:20 et ensuite avec un mélange chloroforme-méthanol 90:10. On évapore sous vide la solution provenant de la dernière élution et on traite le 30 résidu obtenu par de l'éthanol chaud. Après filtration, refroidissement du filtrat et séparation par filtration du précipité, on obtient du 4(6,8-dibromo-5,7,9-triméthvl-5H-as-triazino-15*6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol, P.F. 229-231°C. EXEMPLE 35. 35 On dissout 2 g de 4-/*"(8-amino-5.7-diméthvl-5H-as- triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol dans 25-30 ml d'éthanol, tout en chauffant. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on traite la solution par de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'elle soit acide et on la" 40 dilue ensuite avec plusieurs volumes d'éther. On sépare le soliefe 71 14191 28 2092067 par filtration, on le lave avec de l'éther, on le sèche,- on le recristallise dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle, on le lave avec de lréther et on le sèche de façon à obtenir le bi-chlorhydrate de 4-/~(8-amino-5.7-dlméthvl-5H-as-trlazino/5.6-b7-5 indol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 34. On ajoute 1,9 ml d'iodure de méthyle à une solutiojp de 7,25-g de 8-bromo-3-mercapto-7-méthoxy-5-méthvl-5H-as-tri- • azino/5,6-b7indole préparée de la façon décrite à l'exemple 20, 10 dans 75 ml d'hydroxyde de sodium 1N, On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, on sépare le solide par filtration, on le sèche et on le recristallise dans un mélange éthanol-diméthylformamide en utilisant du charbon de bois de façon à obtenir du 8-bromo-7-méthoxy-5-méthyl-3-méthylthio-5H-15 as-triazino/5.6-b7indole. On dissout 2 g de 8-bromo-7-méthoxy-5-méthyl-3-méthyl-thio-5H-as-triazino/5.6-b7indole dans 100 ml d'acide sulfurique 5N. On traite la solution par 36 ml d'une solution aqueuse à 3% de permanganate de potassium. On laisse reposer le mélange 20 pendant 12 heures, puis oh le verse dans de l'eau. La filtration donne du 8-bromo-7-méthoxy-5-méthyl-3-méthylsulfonyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indole. On chauffe au reflux le composé 3-méthylsulfonylé préparé ci-dessus dans du xylène avec du 4-amino-2-méthyl-2-25 butanol de façon-à obtenir du 4-/~(8-bromo-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 35. On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 4,0 g de 4-/~(8-bromo-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-trlazlno/5.6-b7-30 indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol préparé de la façon décrite à l'exemple 34, de 1,7 g de cyanure cuivreux et de 25 ml de diméthylformamide. On traite le mélange réactionnel par une solution aqueuse de cyanure de sodium et on le traite ensuite selon le procédé de Friedman et Shechter, J. Org. Chem.. 26: 35 2522, 1961, de façon à obtenir du 4-/~(8-cyano-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-tr iazino /"5.6-b7indol-3-yl ) amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 36. On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 40 3,0 g de 8-bromo-3-mercapto-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino- 71 14191 29 2Q92Q67 /5,6-b7indole préparé de la façon décrite à l'exemple 23, de 1,5 g de cyanure cuivreux et de 25 ml de diméthylformamide. On traite le mélange réactionnel selon le procédé décrit à l'exemple 35, de façon à obtenir du 8-cyano-3-mercapto-7-mé-5 thoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. On agite à 40°C pendant 40 minutes un mélange de 2,0 g de 8-cyano-3-mercapto-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7 indole et de 15 ml d'acide chlorhydrique à 35%. On ajoute ensuite de l'eau dstillée froide sous agitation et on refroidit 10 le mélange et on le filtre de façon à obtenir du 8-carbamoyl-3-mercapto-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazlno/5.6-bJindole. On soumet l'intermédiaire préparé ci-dessus à une S-méthylation et on fait réagir le 8-carbamoyl-7-méthoxy-5-méthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino/3.6-b7indole ainsi obtenu 15 sur du 4-amino-2-méthyl-2-butanol de façon à obtenir du 4-/~(8-carbamoyl-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indol-3-vl)-aminoj-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 37. On dissout 2 g de 4-/~(8-cyano-7-méthoxy-5-méthyl-5H-20 as-triazino/5.6-b7indol-3-vl)amino7-2-méthvl-2-butanol préparé de la façon décrite à l'exemple 35, dans de l'éthanol et on fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans la solution dans un bain de glace pendant environ 4 heures sous agitation. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, puis on 25 le traite par de l'éthanol et par ion excès d'une solution étha-nolique d'ammoniac sous agitation. On filtre le mélange et on concentre le filtrat, puis on le refroidit et on le filtre de façon à obtenir du 4—/ Ç8-amidino-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5,6-b7indol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol. 30 EXEMPLE 38. - On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 1 g de 5.7-diméthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino/5.6-b7indole préparé de la façon décrite à l'exemple 5, de 2 g d'anhydride méthanesuifonique et de 10 ml de sym.-tétrachloréthane. Le la-35 vage du mélange de réaction avec deux fractions de 10 ml d'eau chaude et la conqentration sous vide donnent du 5,7-diméthyl-8-méthvlsulfonvl-3-méthvlthio-5H-as-triazino/5.6-bJindole. Le traitement de cet intermédiaire par du 4-amino-2-méthyl-2-buta-nol donne du 2-méthyl-4-/~(5.7-dlméthyl-8-méthylsulfonyl-5H-as-40 triazino/5,6-b7indol-3-yl)amino7-2-butanol. 71 14191 30 2092067 EXEMPLE 39. On fait réagir du 5,7-diméthvl-3-méthylthio-5H-as-triazino/5,ô-bjindole préparé de la façon décrite à l'exemple 5, sur de 1'oxychlorure de phosphore et du diméthylformamide à 5 60°C, de façon à obtenir du 8-formyl-5,7-diméthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino,6-b7indole. On fait réagir le 8-formyl-5,7-diméthyl-3-méthylthio-5H-ss-triazino/5,6-b7indole préparé ci-dessus sur du 4-amino-2-méthyl-2-butanol de façon à obtenir du 4-/~(8-formyl-5,7-dimé-.10 thyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 40. On chauffe à 80°C pendant 8 heures un mélange de 2,4g de 5.7-diméthyl-3-méthylthlo-5H-as-triazlno/5.6-b7indole préparé de la façon décrite à l'exemple 5, de 4,1 g d'acétate thal-15 lique et de 50 ml de diméthylformamide. On concentre le mélange et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide de façon à obtenir du 8-acétyl-5.7-diméthyl-3-méthylthio-5H-as-triazino-/5,6-bJindole. On chauffe cet intermédiaire avec du 4-amino-2-méthyl-2-butanol à 170°C pendant 6 heures de façon à obtenir du 20 k£~ (8-acétyl-5.7-diméthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7 2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 41. On traite de la 1,4,6-triméthylisatine (11,35 g)-par du thiosemicarbazide selon le procédé décrit à l'exemple 2, de 25 façon à obtenir du 3-mercapto-5,7,9-triméthyl-5H-as-triazino-J316-b7indol e. On traite le composé 3-mercapto (14,6 g) préparé ci-dessus par de l'iodure de méthyle et de l'hydroxyde de sodium selon le procédé décrit à l'exemple 4, pour obtenir, après 30 cristallisation dans du benzène, du 5,7,9-triméthyl-3-méthyl-thio-5H-as-triazino/ÏÏ.6-b7indole. P.F. 248-251°C. On soumet le composé 3-méthylthio (2,58 g) préparé ci-dessus à une nitration à 0-5°C, selon le procédé décrit à l'exemple 4, de façon à obtenir, après recristallisation dans 35 de 1'acétonitrile, du 5,7,9-triméthyl-3-méthylthio-8-nitro-5H-as-triazino/5,6-b7indole, P.F. 260-262°C. - - On chauffe un mélange de 1,0 g de 5,7,9-triméthyl-3-méthylthio-8-nitr'o-5H-as-triazino/5.6-b7indole et de 4 ml de 4-amino-2-méthy1-2-butanol à 150°C pendant 4 heures. On refroi-40 dit la suspension ainsi obtenue et on la verse dans de l'eau 71 14191 31 2092067 glacée. La filtration donne du 2-méthyl-4-/""(5,7»9-triméthyl-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b/indol-3-yl)amino/-2-butanol, P.F. 251-254°C. On traite du 2-méthyl-4-/~(5,7,9-triméthyl-8-nitro-5 5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-vl)amino7-2-butanol (3,0 g) par de l'hydrazine et du charbon de bois supportant 10% de palladium selon le procédé décrit à l'exemple 4 de façon à obtenir, après passage à travers une colonne sèche d'alumine et élution avec un mélange chloroforme-isoporopanol 90:10 du 4-/~(8-amino-5,7,9-10 triméthyl-5H-as-triazino/5.6-b/indol-3-yl)amino/-2-méthyl-2-butanol, P.F. 207-209°C. EXEMPLE 42. On soumet de la 6-chloroisatine à une N-benzylation par traitement avec du bromure de benzyle et de 1' amidure de 15 sodium dans de l'ammoniac liquide et on fait réagir la N-benzyl-6-chloroisatine ainsi obtenue, selon le procédé décrit à l'exemple 9, de façon à obtenir du b-£~(8-amino-5-benzyl-7-chloro-5H-as-triazino/5.6-b/indol-3-yl)amino/-2-méthyl-2-butanol. De manière analogue, en utilisant du bromure de phéné-20 thyle au lieu de bromure de bênzyle, le produit obtenu est le 4 -£" (8-amino-7-chloro-5-phénéthyl-5H-as-triazino/5,6-b/indol-3-yl)amino/-2-méthyl-2-butanol. - EXEMPLE 43. A 10,0 g de 1,4,6-triméthylisatine dans 2 1 de tétra-25 chlorure de carbone on ajoute, en une fraction, 9,43 g de N-bromosuccinimide. On chauffe le mélange obtenu au reflux pendant 4 heures et on évapore le solvant sous vide de façon à obtenir de la 5-bromo-1,4,6-triméthylisatine, P.F. 209-211°C. On fait réagir de la 5-bromo-1,4,6-triméthylisatine -30 sur du thiosemicarbazide, sëion le procédé déerit à l'exemple 2, de façon à obtenir du 8-bromo-3-mercapto-5,7,9-triméthyl-5H-as-triazino/5,6-b/indole, P.F. j>320°C. On traite du 8-bromo-3-mercapto-5.7.9-triméthyl-5H-as-triazino/5,6-b/indole par du peroxyde d'hydrogène et de l'hy-35 droxyde de sodium, selon le procédé déerit à l'exemple 3, de façon à obtenir du 8-bromo-3-hydroxy-5,7,9-triméthyl-5H-as-triazino/5,6-b/indole, P.F. 304-310°C. On traite cet intermédiaire par de 1'oxychlorure de phosphore et de la diméthylaniline, selon le procédé décrit à l'exemple 3, de façon à obtenir 40 du 8-bromo-3-chloro-5,7,9-triméthyl-5H-as-triazino/5.6-b/indole. 71 14191 32 2092067 On chauffe cet intermédiaire avec du 4-amino-2-méthyl-2-butanol dans du toluène pendant 6 heures et on traite ensuite le produit obtenu selon le procédé de l'exemple 3 de façon à recueillir du 4-/*" (8-amino-5.7.9-triméthvl-5H-as-triazlno/5.6-b7indol-5 3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 44. On traite de la 6-trifluorométhylisatine par du sulfate de diméthyle et de l'éthoxyde thalleux dans du diméthyl-formamide et on traite la N-méthy!L-6-tri:Quorométhylisatine ainsi 10 obtenue par du thiosemicarbazide et du carbonate de potassium aqueux, selon le procédé décrit à l'exemple 2, de façon à obtenir du 3-mercapto-5-méthyl-7-trifluorométhyl-5H-as-triazino-,6-bJindole. On traite le composé 3-mercapto préparé ci-dessus par 15 de l'iodure de méthyle et de l'hydroxyde de sodium, selon le procédé de l'exemple 4, de façon à obtenir du 5-méthyl-3-méthyl-thio-7-trifluorométhyl-5H-as-triazino/5.6-b7indole. On soumet cet intermédiaire à une nitration selon le procédé décrit à l'exemple 4, de façon à obtenir du 5-méthyl-3-méthylthio-8-ni-20 tro-7-trifluorométhyl-5H-as-triazino/5.6-b7lndole. La réduction du groupe 8-nitro par de l'hydrazine et du charbon de bois supportant 10% de palladium, selon le procédé de l'exemple 4, donne du 8-amlno-5-méthyl-3-méthylthlo-7-trlfluorométhyl-5H-as-triazi-no/5,6-bJindole. 25 On fait réagir l'intermédiaire préparé ci-dessus avec du 4-amino-2-méthyl-2-butanol, selon le procédé décrit à l'exemple 4, de façon à obtenir du 4-/~(8-amino-5-méthyl-7-trifluoro-méthyl-5H-as-triazlno/5.6-bJindol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 45. 30 En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 4, mais en utilisant de la 6—éthylisatine au lieu de 4-méthylisa-tine, on obtient comme produit le 4-/~ (8-amino-7-éthyl-5-méthyl-5H-as-tri azino/5.6-bJindol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 46. 35 En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 2, mais en utilisant de la m-isopropylaniline au lieu de 3,5-di-méthylaniline, on obtient de la 6-isopropylisatine et de la 4-isopropylisatine. En répétant le mode "opératoire décrit à l'exemple 4, mais en utilisant" de la 6-isopropylisatine au lieu de 4-méthyl- 71 14191 33 2092067 isatine, on obtient comme produit le k-£~(8-amino-7-isopropyl-5-méthyl-5H-as-trlazlno/5.6-b7indol-3-yl ) amino7-2-méthyl-2-bu.tanoL Selon le même mode opératoire, en utilisant de la 4-isopropylisatine, on obtient comme produit le 4-/~(8-amino-9-5 lsopropyl-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 47. On convertit de la 3-chloro-4-méthylaniline, selon le procédé décrit à l'exemple 2, en 4-chloro-5-méthylisatine 10 et 6-chloro-5-méthylisatine. On traite de la 4-chloro-5-méthylisatine, selon le procédé de l'exemple 3, de façon à obtenir du 4-/~(9-chloro-5,8-diméthyl-5H-as-tr iazino f5.6-b7indol-3-yl ) amino7-2-méthyl-2-butanol. 15 On chauffe le composé 9-chloro (1,0 g) préparé ci- dessus, avec de l'ammoniac liquide, du chlorure cuivreux et du cuivre^dans une bombe à 110°C pendant 8 heures, de façon à obtenir, après passage du mélange réactionnel à travers une colonne sèche d'alumine et concentration de l'éluat, du 4-/~(9-amino-. . 20 5,8-dlméthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 48. On fait réagir de la m-éthylaniline selon le procédé décrit à l'exemple 2, de façon à obtenir de la 4-éthylisatine 25 et de la 6-éthylisatine. En utilisant de la 4-éthylisatine au lieu de 4-méthyl-isatine dans le procédé décrit à l'exemple 4, on obtient comme produit du 4-/~(8-amlno-9-éthvl-5-méthvl-5H-as-triazino/5.6-b7-indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. 30 EXEMPLE 49. On chauffe avec de l'ammoniac liquide, du chlorure cuivreux et du cuivre dans une bombe à 110°C et pendant 8 heures, du 4-/~ (9-chloro-5-méthyl-5H-as-trlazino/5.6-b7indol-3-vl)-amino7-2-méthyl-2-butanol, préparé en faisant réagir du 9-chlo-35 ro-5-méthvl-3-méthylthio-5H-as-triazino/5.6-b7indole sur du 4-amino-2-méthyl-2-butanol selon le procédé décrit à l'exemple 10, de façon à obtenir après passage du mélange réactionnel à travers une colonne sèche d'alumine et concentration d'éluat, du 4-/~(9-amino-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino7-40 2-méthyl-2-butanol. 71 14191 34 2092067 On chauffe à 76°C pendant 5 heures un mélange de 1,0 g de 4-/~(9-amlno-5-méthyl-5H-as-trlazlno/5.6-b7indol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol, de 2,0 g de N-chlorosuccinimide et de 30 ml de tétrachlorure de carbone de façon à obtenir, après concen-5 tration sous vide, du 4-/*"(9-amlno-8-chloro-5-méthyl-5H-as-trl-azino/5,6-bJindol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 50. On chauffe avec de l'ammoniac, du chlorure cuivreux et du cuivre dans une bombe, selon le procédé décrit à l'exem-10 pie 49, du 9-chloro-5-méthyl-5-méthylthio-8-nitro-5H-as-triazi-no/5,6-bJindole préparé de la façon décrite à l'exemple 10, de façon à obtenir du 9-amlno-5-méthyl-3-méthvlthio-8-nitro-5H-as-triazino/5,6-bJindole. La réaction de cet intermédiaire avec du 4-amino-2-méthyl-2-butanol, selon le procédé de l'exemple 10, 15 donne du 4-/~(9-amino-5-méthvlr-8-nltro-5H-as-trlazlno/5.6-b7-indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. La réduction du groupe 8-nitro en utilisant de l'hydrazine et du charbon de bois supportant du palladium, donne du 4-/" (8.9-diamino-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-bJindol-3-yl)amino7 20 2-méthyl-2-butanol, EXEMPLE 51. On soumet de la 6-carboxyisatine à une N-méthylation par agitation avec une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium et du sulfate de diméthyle de façon à obtenir de la 6-25 carboxy-N-méthylisatine. On transforme la 6-carboxy-N-méthylisatine selon le procédé décrit à l'exemple 2, en 7-carboxy-5-méthyl-3-méthyl-thlo-5H-as-triazino/5.6-b7lndole. La nitration de cet intermédiaire selon le procédé de l'exemple 4, le chauffage au reflux 30 du 7-carboxy-5-méthyl-3-méthylthio-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-bJ indole ainsi obtenu dans de l'éthanol avec de l'hydrazine et du charbon de bois supportant du palladium et la réaction subséquente du 8-amlno-7-carboxy-5-méthyl-3-méthylthio-5H-as-triazlno-6-bJindole obtenu sur du 4-amino-5-méthyl-2-butanol^donnent 35 du 4-/"(8-amlno-7-carboxy-5-méthyl-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)aminoj-2-méthyl-2-butanol. On laisse reposer un mélange de 4-/""(8-amino-7-carboxy- 5-méthyl-5H-as-tri azino 75.6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol, de diazométhane et de diméthylformamide à la température 40 ambiante pendant 24 heures de façon à obtenir, après concentra 71 14191 35 2092067 tion sous vide, du 4-/~(8-amino-7-carbométhoxy-5-méthyl-5H-as- • triazino/5,6-b/indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. EXEMPLE 52. On fait réagir de la 6-bromo-N-méthylisatine, prépa-5 rée à partir de 3-bromoaniline selon le procédé décrit à l'exemple 2, avec du thiosemicarbazide et du carbonate de potassium aqueux et on traite le 7-bromo-3-mercapto-5-méthvl-5H-as-tria-zino/5,6-b7indole ainsi obtenu par de l'iodure de méthyle et de l'hydroxyde de sodium, selon le procédé décrit à l'exemple 2, 10 de façon à obtenir du 7-bromo-5-méthyl-3-méthvlthio-5H-as-tri-azino/5>, 6-b/indole. Cet intermédiaire est soumis à une nitration selon le procédé décrit à l'exemple 4 et le 7-bromo-5-méthyl-3-méthylthio-8-nitro-5H-as-triazlno/5.6-b7indole ainsi obtenu est chauffé avec du cyanure cuivreux et du diméthylformamide de fa-15 çon à obtenir du 7-cyano-5-méthyl-3-méthylthio-8-nitro-5H-as-triazino/5,6-b/indole. On fait réagir du 7-cyano-5-méthyl-3-méthylthio-8-nltro-5H-as-triazino/5.6-b7indole sur du 4-amino-2-méthyl-2-butanol de façon à obtenir du 4-/~(7-cyano-5-méthyl-8-nitro-5H-20 as-triazino/5.6-b7indol-5-vl)amino7-2-méthvl-2-butanol. On réduit le groupe 8-nitro en utilisant de l'hydrazine et du charbon de bois supportant du palladium dans de l'éthanol, de façon à obtenir du 4-/~(8-amino-7-cvano-5-méthvl-5H-as-trlazino/5.6-b7 indol-3-yl)-amino/-2-méthyl-2-butanol. 25 EXEMPLE 55-. On chauffe à 170°C^pendant 20 heures^un mélange de 3-chloro-7-méthoxy-5-méthyl-8-nltro-5H-as-triazino/5.6-b/indole préparé de la façon décrite à 1'exemple 8 et de 3-aminopropanol. On triture le mélange réactionnel avec de l'eau et on le filtre 30 de façon à obtenir du 3-f~(7-méthoxv-5-méthvl-8-nitro-5H-as-triazino/5,6-b/indol-3-yl)amino/propanol. La réduction du groupe 8-nitro en utilisant de l'hydrazine et du charbon de bois supportant 10% de palladium donne du 3-/~(8-amlno-7-méthoxy-5-méthyl-5H-as-trlazlno/5.6-b/indol-3-35 yl)amino]propanol. t Selon .le même mode opératoire, en utilisant du 6-aminohexanol au lieu de 3-aminopropanol, on obtient du 6-/~(7-méthoxv-5-méthvl-8-nltro-5H-as-triazino/5.6-b/indol-3-yl)amino/-hexanol. La réduction du groupe nitro donne le 6-/~(8-amino-5-40 méthyl-7-méthoxy-5H-as-trlazino/5.6-b/indol-3-yl)amino/hexanol. 71 14191 36 2092067 EXEMPLE 54. On fait réagir du 5,7-diméthyl-3-méthylthio-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indole préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5, sur du 3-aminopropanol, selon le procédé 5 de l'exemple 53, de façon à obtenir du 3-/"~(5,7-diméthyl-8-ni-tro-5H-as-trlazino/!?. 6-bJindol-3-yl)aminoJpropanol. Le traitement de 3-/~( 5.7-diméthvl-8-nitro-5H-as-triazino,6-bJindol-3-yl)aminojpropanolfcar de l'hydrazine et du charbon de bois supportant 10% de palladium, donne du 3-/~(8-10 amino-5,7-dlméthyl-5H-as-triazino/5.6-bJindol-3-yl)aminojpropa-no. Selon le même mode opératoire, en utilisant du 3-amino-1,2-propanediol au lieu de 3-aminopropanol, on obtient du 3-/~(5,7-diméthyl-8-nitro-5H-as-triazino/5,6-bJindol-3-yl)aminoj 15 1,2-propanediol. La réduction du groupe nitro donne le 3-/~(8-amino-5,7-diméthyl-5H-as-triazino/5.6-bJindol-3-yl)aminoj-1,2-propanediol. EXEMPLE 55. On fait réagir du 5,9-diméthyl-3-méthylthio-8-nitro-20 5H-as-triazino/5.6-b7lndole préparé de la façon décrite à l'exemple 4, sur du 3-aminopropanol selon le procédé décrit à l'exemple 53, de façon à obtenir du 3-/~ ( 5,9-diméthyl-8-nitro-5H-as-triazlno/5.6-b7lndol-3-vl ) amlno7propanol. La réduction du groupe nitro en utilisant de l'hydrazine et du charbon de 25 bois supportant 10% de palladium donne du 3-/~(8-amino-5,9-di-méthyl-5H-as-triazino/5,6-bJindol-3-yl)amino7propanol. EXEMPLE 56. On fait réagir du 9-bromo-8-hydroxy-5-méthyl-3-méthyl-thio-5H-as-triazino/5,6-bJindole^préparé de la façon décrite à 30 l'exemple 23, sur du 3-aminopropanol, selon le procédé de l'exemple 53, de façon à obtenir du 3-/"(9-bromo-8-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino /5.6-bJindol-3-yl)-amino7propanol. La réaction de 9-bromo-8-hydroxy-5-méthyl-5H-as-tri-azino/5,6-bJindole sur du 4-amino-2-butanol donne du 4-/~(9-35 bromo-8-hydroxy-5-méthyl-5H-as-triazino/3.6-b7indol-3-yl)amino7-2-butanol. EXEMPLE 57. On fait réagir du 5,7,9-triméthyl-3-méthylthio-8-ni-tro-5H-as-trlazlno/5.6-b7indole;préparé de la façon décriiE à 40 1'exemple 41, sur du 3-aminopropanol, selon le procédé décrit à 71 14191 37 2092067 l'exemple 53, de façon à obtenir du 3-/~(5,7,9-triméthyl-8-nitro-5H-as-triazino/5.6-b7indol-3-yl)amino/propanol. On traite du 3-/ (5,7,9-triméthyl-8-nitro-5H-as-tri-azino/5,6-b7indol-3-yl)amino7propanol par de l'hydrazine et du 5 charbon de bois supportant 10% de palladium, de façon à obtenir du 3-/~(8-amino-5.7.9-triméthvl-5H-as-triazino/5.6-b/indol-3-yl) aminojpropanol. Selon le même mode opératoire, en utilisant du 3-ami-no-1,2-propanediol à la place du 3-aminopropanol, on obtient du 10 3-/ (5,7,9-triméthyl-8-nitro-5H-as-triazlno/5,6-b7indol-3-yl)-amino7-1,2-propanediol. La réduction du groupe nitro donne le 3-/~ (8-amino-5.7.9-triméthvl-5H-as-trlazino/5.6-b7indol-3-yl)-aminoj-1,2-propanediol. EXEMPLE 58/ 15 On dissout dans de l'éthanol du 4-/~(8-amino-7-chlo- ro-5-méthyl-5H-as-triazino/3,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol préparé de la façon décrite à l'exemple 9 et on traite la solution par de l'acide sulfurique concentré dans de l'acétone (1:4) jusqu'à ce qu'elle soit acide. On dilue avec plu-20 sieurs volumes d'éther et on filtre ensuite pour obtenir le bisulfate sel du 4-/~(8-amino-7-chloro-5-méthvl-5H-as-triazlno-13,6-b7indol-3-yl)amino7-2-méthyl-2-butanol. 71 14191 38 2092067 revendications. Composés de formule n_ ?1 r2-R3~ t n ' n K ^N 1-n-y-oh t R5 dans laquelle R1, R2 et R^ sont de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, 10 amino, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcanoyl inférieur amino, trifluorométhyle, alkyl inférieur thio, mercap-to, alkyl inférieur sulfonyle, alcanoyle inférieur, cyano, carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyle ou amidino ou bien, lorsque R1 est de l'hydrogène, R2 et R^ considérés ensem-15 ble peuvent former un groupe méthylènedioxy, au moins .deux des substituants R1, R2 et R^ étant autres que de l'hydrogène; R^ est de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénétyle; Rçj est de 1'.hydrogène ou le groupe méthyle et 20 y est une chaîne alkylène droite ou ramifiée pos sédant de 2 à 10 atomes de carbone, les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur et alcanoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone; ainsi que les sels d'addition d'acide, pharmaceutiquement ac-25 ceptables des composés en question. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R^ sont de l'hydrogène, des halogènes, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, ou hydroxy, au moins un des substituants R^ et R^ étant autre que de l'hydrogène; 30 R2 est un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, amino, alkyl inférieur amino ou dialkyl inférieur amino; R^ est le radical méthyle ou éthyle; R^ est de l'hydrogène et y est ch3 CHpCHpC 35 CH3 3.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R-, est de l'hydrogène, R2 est le groupe amino, R3 est du chlore,.R^ est le radical méthyle, R^ est de l'hydrogène et y est 71 14191 39 2092067 ch3 ch2ch2c ch3 4.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé 5 en ce que R1 est du chlore, R2 est le groupe amino, R3 est de l'hydrogène, R^ est le groupe méthyle, R^ est de l'hydrogène et Y est ch3 chpchpc 10 ch3 5.- Composé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que R1 est le radical méthyle, R2 est de l'hydrogène, R3 et R^ sont des radicaux méthyle, R^ est de l'hydrogène et Y est 15 ch2ch2c ch, t 3 ch3 6.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène, R2 et R3 sont des radicaux méthoxy, R^ est le groupe méthyle, R^ est de l'hydrogène et Y 20 est ch3 ch2ch2c ch3 25 7.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène, R2 est le radical méthoxy, R3 est du chlore, R^ est le radical méthyle, R^ est de l'hydrogène et Y est ch3 30 ch2ch2c ch3 8,- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène, R2 est le groupe amino, R3 est le radical méthoxy, R^ est le radical méthyle, R^ est de l'hydro-35 gène et Y est ch3 ch2ch2c ch3 71 14191 40 2092067 10 15 20 25 9.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que est de l'hydrogène, R2 est le radical amino, R^ et R^ sont des radicaux méthyle, R^ est de l'hydrogène et Y est. ch3 ch2ch2c ch3 10.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est du brome, R2 est le radical hydroxy, R3 est de l'hydrogène, R4 est le radical méthyle, R^ est de l'hydrogène et Y est ch3 ch2ch2c ch3 11.- Procédé de préparation de as-triazino/5.6-b7- indoles polysubstitués de formule 30 35 40 dans laquelle R1, R2 et R3 sont de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, amino, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcanoyl inférieur amino, trifluorométhyle, alkyl inférieur thio, mercap-to, alkyl inférieur suifonyle, alcanoyle inférieur, cyano, carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, carbamoyle ou amidino ou bien, lorsque R^ est de l'hydrogène, R2 et R3 considérés ensemble peuvent former un groupe méthylènedioxy, au moins deux des substituants R1, R2 et R3 étant autres que de l'hydrogène; R^ est de l'hydrogène, tin radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; Rçj est de l'hydrogène ou le groupe méthyle et y est line chaîne alkylène droite ou ramifiée possédant de 2 à 10 atomes de carbone, les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur et alcanoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou de sels d'addition d'acides, pharmaceutiquement acceptables, de ces composés, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de 71 14191 41 2092067 formule ?1 R2- R3" \N- 9 R/ ! I N N- -N .i-z dans laquelle R1, R2, R^ et R^ possèdent les significations précitées et Z est SH, SCH^ ou SOgCH^, sur un amino-alcanol de formule 10 HN-Y-OH ! R5 dans laquelle R^ et Y sont tels que définis ci-dessus et on transforme éventuellement le produit o.btenu en un ,sel d'addition 15 d'acide, pharmaceutiquement acceptable, de celui-ci. 20