Brevet FR2107862A1 — publié le 19720512

Cette invention concerne certains sels nouveaux formés par des pénicillanates d'amino-pénicillines. L'alpha-aminobenzylpénicilline a trouvé une large utilisation à cause de son activité antibiotique à la fois contre les 5 bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Toutefois, les alpha-aminobenzylpénicillines tendent à être rendues inactives par l'enzyme pénicillinase, qui est produit par de nombreuses souches de staphylocoques. D'autres pénicillines actives contre les souches de staphylocoques produisant la pénicillinase sont 10 connues, mais elles ne sont pas actives contre les bactéries Gram-négatives. Un produit résultant de la combinaison de ces deux types de produits a par suite été suggéré et on peut se reporter à cet égard au brevet britannique N° 1.103.425, qui décrit des compositions pharmaceutiques contenant un mélange de 15 cloxacilline et d'ampicilline ou d'hétacilline, et au brevet britannique N° 1.175.590, qui décrit des compositions contenant un mélange de flucloxacilline et d*ampicilline. Toutefois, on rencontre des difficultés pour obtenir un mélange constant et pur de constituants différents de ce type. 20 On surmonte maintenant cette difficulté grâce à l'inven tion, qui résulte de recherches au cours desquelles on a constaté que l'on peut obtenir de nouveaux sels stables à partir d'un ester d*alpha-aminobenzylpénicilline comme fraction molaire cationique et d'une pénicilline résistant à la pénicillinase 2 5 comme fraction molaire anionique. Les alpha-aminobenzylpénicillines existent elles-mêmes principalement sous forme hermaphrodite et en conséquence leurs sels de sodium ne forment pas des sels avec les acides faibles, par exemple avec le groupe car-boxyle dans une molécule de pénicilline. Des recherches ont 30 montré que l'utilisation d'esters des alpha-aminobenzylpénicillines permet la formation de sels pénicillanates stables présentant pour la première fois, dans une seule molécule, à la fois une activité contre les bactéries Gram-négatives et une résistance à la pénicillinase. En outre, on obtient alors à la suite 35 d'une administration orale une concentration plus élevée en substance active dans le plasma sanguin que celle obtenue avec une quantité correspondante d'un sel de métal alcalin de 1'alpha-aminobenzylpénicilline. L'invention concerne en conséquence de nouveaux sels formés par 40 des pénicillanates d'alpha-aminobenzylpénicillines de formule 71 33884 générale : 2107862 10 S CH- / \ / J R.CO.NH.CH—CH C-CH. I 3 CO-N — CH„CO„ -CH.CO.NH.CH—CH 1 + ! 1 NHÎ CO-N - S CH_ \ / 3 C — CH-, - CH.C02CH20.C0.R- dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, -1 R est un groupe alcoyle, aryle ou hétérocyclique et R est un radical inhibé stériquement choisi parmi les groupes (II), 15 (III) et (IV) ci-après Y 20 25 (il/ ui, ; V IV ! dans lesquelles Y et Y peuvent être identiques ou différents et désignent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, et Z est un groupe alcoxy en 30 La fraction molaire cationique de ces sels est formée par un ester pénicillanate particulier d'une alpha-aminobenzylpénicilline. L'aminopénicilline est ainsi du type ampicilline et elle peut avoir la configuration D ou L, bien que la configuration D soit nettement préférée. Le noyau benzyle peut por-35 ter un substituant hydroxy et les deux cations préférés dans les sels considérés sont les esters de D-alpha-aminobenzylpénicilli-ne et de D-alpha-amino-4'-hydroxybenzylpénicilline. Les groupes esters sont des esters acyloxyméthyliques0 Le groupe acyle pré- 1 1 sente la formule R C0- dans laquelle R est un groupe alcoyle, 40 aryle ou hétérocyclique. R1 représente une chaîne hydrocarbonée 71 33884 3 2137862 aliphatique dans laquelle la chaîne peut être linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée, et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; un radical alicyclique tel qu'un radical cyclopentyle, cyclohexyle, 1-adamantyle, l-bicyclo-(2,2,2)-octyle, cyclopen-5 tényle ou cyclohexényle ; un radical aromatique tel qu'un radical phényle, phényle substitué, 1-naphtyle, 2-naphtyle ou naphtyle substitué ; un radical aralcoyle tel qu'un radical benzyle ou benzyle substitué ; ou un radical hétérocyclique tel qu'un radical pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, thiényle, 10 furyle ou quinoléyle. Le groupe R' peut être substitué, par exemple par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylthio inférieur ; par des groupes halogénal-coyle tels que les groupes trifluorométhyle et trichlorométhyle; par des atomes d'halogène et par des groupes nitro. ■y 15 Dans les sels préférés suivant l'invention, R désigne —C(CH^)2» de sorte que l'ester est un pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. La fraction molaire anionique est formée à partir de pénicilline inhibée stériquement qui résiste à la pénicillinaseo 20 Ainsi, R peut être un groupe 3-phényl-5-méthyl-4-isoxazolyle ■i de formule (II) dans laquelle Y et Y désignent des atomes d'hydrogène (oxacilline) ou ce peut être un groupe 3-(o-chloro-phényl)-5-méthyl-4-isoxazolyle de formule (II) dans laquelle Y est un atome de chlore et Y peut être un atome d'hydrogène 2 5 (c'est-à-dire cloxacilline) ou un atome de chlore (dicloxacil-line) ou bien un atome de fluor (flucloxacilline). Suivant une variante, ce peut être un groupe l-(o-chlorophényl)-4-méthyl-5-pyrazolyle de formule (III) dans laquelle Y est un atome de chlore et Y est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore 30 (pyrazocilline) ou bien un atome de fluor. Suivant une autre variante, R peut être un groupe 2-alcoxy-l-naphtyle de formule (IV) dans laquelle Z est un groupe alcoxy en C^_g tel qu'un groupe éthoxy (nafcilline). Les sels suivant l'invention peuvent être formés par des. 35 mélanges de quantités équimoléculaires d'un sel de métal alcalin de la pénicilline résistant à la pénicillinase et d'un sel convenable de l'ester d'alpha-aminobenzylpénicilline dans un solvant dans lequel chaque pénicilline est soluble, mais dans lequel le sel formé précipite. Il est particulièrement judicieux 40 d'utiliser des solutions aqueuses du sel de sodium de la pénicil 71 33884 4 2107862 line résistant à la pénicillinase et le chlorhydrate de l'ester d'alpha-aminobenzylpénicilline, le sel suivant l'invention étant alors précipité immédiatement. Cette précipitation est la preuve qu'un sel vrai a été formé, de sorte que le produit n'est pas un simple mélange des deux matières de départ. La formation d'un sel défini est également mise en évidence par le fait que l'analyse de résonance magnétique nucléaire révèle que le sel obtenu contient les deux fractions molaires pénicillines selon un rapport molaire de 1:1. Les sels suivant l'invention possèdent une activité antibiotique résistant à la pénicillinase contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, une concentration élevée d'antibiotique dans le plasma sanguin étant obtenue après une administration orale. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront .de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre :- Exemple 1 On traite du 3-(o-chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolylpéni-cillanate de sodium (0,229 g., 0,0005 mole) en solution dans l'eau (5 ml.) avec une solution de chlorhydrate de D-alpha-amino-p-hydroxybenzylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle (0,258 g., 0,0005 mole) dans l'eau (2ml.). On filtre le solide résultant, on le lave bien avec de l'eau et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne 0,33 g. (73%) d'un solide crème. R.m.n. (CD^^SO/E^^ = 1»15 (9H.s. groupes méthyle du pivaloyle), 1,44 (12H.S. groupes diméthyles géminés), — = 2,68 (3H.s. groupe 5-méthyle de l'isoxazole), -C = 4,07 (lH.s. proton Cj de 1 'isoxazole-pénicilline) , C = 4,40 (lH.s. proton de l'ester de pénicilline), ~ = 4,91 (1H.s. proton alpha), .1 = 5,49 (4H.m. protons bêta-lactame) , T= 5,80 (2H.m. groupe méthylène), = 6,80, 7,32 (4H.m. groupe aroma tique p-substitué), r = 7,58 (4H.m. groupe aromatique o-substi-tué). Exemple 2 On ajoute du 3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4-isoxa-zolylpénicillanate de sodium (2,37 g., 0,005 mole) en solution dans l'eau (50 ml) à une solution claire de chlorhydrate de D-alpha-amino-p-hydroxybenzylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle (2,58 g., 0,005 mole) dans l'eau (50 ml.)0 On agite bien le 71 33884 5 2107862 mélange et on filtre le produit résultant, on le lave bien à l'eau et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne 3,72 g. (80,7%) de solide crème pâle. Le spectre I.R. présente de fortes absorptions de carbonyle à 5,52 yu (bêta-5 lactame), 5,99 yu (amide) et 6,2 /j (carboxyle ionisé). R.m.n. (CD^)2SC/D2° ~ (9H.s. groupes méthyle du pivaloyle) 1 =1,49 (12H.m. groupe diméthyle géminé), = 2,72 (3H.s. groupe 5-méthyle de 1'isoxazole), - = 4,10 (lH.s. proton de 1'isoxazole-pénicilline), ; = 4,40 (lH.s0, proton de l'ester 10 de pénicilline), ^ = 5,80 (2H.m. groupe méthylène), v = 6,79 et 7,29 (4H.q. groupe aromatique p-substitué) , .. = 7,52 (3H.m., groupe aromatique 2,6-disubstitué). Exemple 3 15 On ajoute du l-(2,6-dichlorophényl)-4-méthyl-5-pyrazolyl- pénicillanate de sodium (0,982 g., 0,0002 mole) en solution dans l'eau (20 ml.) a une solution de chlorhydrate de D-alpha-amino-benzylpénicillanate d'acétoxyméthyle (0,916 g., 0,0002 mole) dans l'eau (20 ml.). On filtre le produit, on le lave bien à 20 l'eau et on le sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne 1,1 g= (61,7%) de solide incolore . R.m.n. (CD^)2S°/D20 •- = 1,52 (12H.d. groupe diméthyle géminé), • = 2,07 (3H.s. groupe acétyle), J = 2,33 (3H.s. groupe 4-méthyle du pyrazole), ■_ - 4,19 (lH.s. proton de la pyrazolyl-pénicilline), 25 = 4,40 (H.s. proton C~ de l'ester de pénicilline), = 5,0 (lH.s. proton alpha de l'ester de pénicilline), i~ = 7,45 (5H.m. groupe phényle), Exemple 4 On ajoute du 3-( 2-chloro-6-f luorop'nényl )-5-méthyl-4-isoxa-zolyl-pénicillanate de sodium (0,952 g., 0,0002 mole) en solution dans l'eau (2C ml.) à une solution de chlorhydrate de 35 D-alpha-aminobenzylpénicillanate d*acétoxyméthyle (0,916 g., 0,0002 mole) dans l'eau (20 ml.). Le produit solide est filtré, bien lavé à l'eau et séché sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne 1,04 g. (59,4%)de solide incolore. R.m.n. (CD^) 2SO/D2O = 1,50 (12H.d. croupe diméthyle géminé), 40 = 2,09 (3H.s. groupe acétyle), 71 33884 6 2137862 méthyle de l'isoxazole ), v = 4,16 (lH.s. proton de l'iso-xazolyl-pénicilline), Z = 4,91 (lH.s. proton de l'ester de pénicilline), Z = 5,03 (lH.s. proton alpha de l'ester de pénicilline), = 5,50 (4H.s. proton alpha-lactame) , l =5,78 5 (2H.s. groupe méthylène), '7 = 7,49 (3H.m. groupe aromatique 2,6-disubstitué). Exemple 5 On ajoute du 3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4-iso-xazolylpénicillanate de sodium (2,37 g., 0,005 mole) en solution 10 dans l'eau (50 ml.) à une solution claire de chlorhydrate de D-alpha-aminobenzylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle (2,5 g., 0,005 mole) dans l'eau (50 ml.). On agite bien le mélange et on filtre le solide résultant, on le lave bien à l'eau et on le sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne 15 3,77 g. (82,4%) de solide crème pâle. R.m.n. (CD^)2S°/D2° ^ - 1,14 (9H.s. méthyles du pivalyle), S = 1,49 (12H.m0 diméthyle géminé), c = 2,70 (3H.s. 5-méthyle de 1 *isoxazole), = 4,09 (lH.s. proton de 1'isoxazole-pénicilline), = 4,41 (lH.s. proton de l'ester de pénicilline), £~ = 4,95 (lH.s. proton 20 alpha de l'ester de pénicilline), -c =5,49 (4H.m. proton bêta-lactame), C = 5,80 (2H.m. méthylène), Z~ = 7,43 (5H.s. aromatique monosubstitué), C= 7,51 (3H.m. aromatique 2,6-disubstitué). Exemple 6 On ajoute du l-(2,6-dichlorophényl)-4-méthyl-5-pyrazolyl-25 pénicillanate de sodium (0,982 g., 0,002 mole) en solution dans l'eau (20 ml.) à une solution de chlorhydrate de D-alpha-amino-benzylpénicillanate de pivaloyloxyméthyle (1 g., 0,002 mole) dans l'eau (20 ml.). On agite bien le mélange et on filtre le solide résultant, on le lave bien à l'eau et on sèche sous vide 30 sur de l'anhydride phosphorique, ce qui donne 1,35 g. (72,5%) de solide incolore. R.m.n. (CD^^SO/D^ cT = 1,14 (9H.s. méthyles du pivalyle), Des modifications peuvent ère apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. 71 33884 7 2107862 REVENDICATIONS 1.- Sel formé par un pénicillanate d'alpha-aminobenzyl-pénicilline de formule (I) 10 / \ R.CO.NH.CH—CH C- i i f :h. :h. CO-N — CH.CO, A CH.CO.NH.CH-CH 1 ' 1 S CH-, / \ / 3 C — CH, NH: CO-N CH.C02CH2.0.C0.R" 15 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R"*" est un groupe alcoyle, aryle ou hétérocyclique et R est un radical inhibé stériquement choisi parmi les radicaux de formules (II), (III) ou (IV) : 20 25 m 'V N, " 11 :• 30 dans lesquelles Y et Y peuvent être identiques ou différents et 40 peuvent désigner chacun un atome d'hydrogène, de chlore, ou de 71 -33884 8 2107862 fluor, et Z est un groupe alcoxy en à C^. 2.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe R"1" est un groupe butyle tertiaire. 3.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 5 R est un groupe 3-(o-chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyle ; R est un groupe butyle tertiaire ; et X est un groupe para-hydroxy. 4.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe 3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4-isoxa-zolyle ; R est un groupe butyle tertiaire ; et X est un groupe 10 para-hydroxy. 5.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe 1—C2,6-dichlorophényl)-4-méthyl-5-pyrazolyle ; R^" est un groupe méthyle ; et X est un atome d'hydrogène. 6.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 15 R est un groupe 3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4-isoxa- zolyle î R"'" est un groupe méthyle et X est un atome d'hydrogène. 7.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe 3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl-4-isoxa-zolyle ; R^" est un groupe butyle tertiaire et X est un atome 20 d'hydrogène. 8.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe l-(2,6-dichlorophényl)-4-méthyl-5-pyrazolyle ; R"'" est un groupe butyle tertiaire et X est un atome d'hydrogène.