Brevet FR2070094A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne de nouveaux acides acylamino-pénicillaniques, la préparation de ces composés et les médicaments qui en renferment à titre de substances actives. 5 Les nouvelles substances chimiques qui font l'objet de la présente invention sont des acides acylamino-pénicillaniques répondant à la formule générale I 1 10 R * N«X. o CE V_A-B-CHn-CO-HH-, 2 R - H ch3 0' COOH -c dans laquelle ^12 3 R , R et R^ représentent chacun 1'hydrogéné ou un radical 1 ° alkyle inférieur, les symboles R et R pouvant également former ensemble un radical alkylène éventuellement substitué, 2q A représente un radical phénylène ou thiénylène éventuellement substitué et B représente un atome d'oxygène ou une liaison chimique, et des sels de ces acides. 25 Conformément au procédé de l'invention on prépare les acides acylamino-pénicillaniques répondant à la formule générale I et leurs sels en faisant réagir l'acide 6-amino— pénicillanique(6~.h.Pb) ou -un sel de cet acide avec un acide carboxylique répondant à la formule générale II 30 , E - X C - A - B - CHo — COOH (II) 2 y R - B? 1 2 3 35 dans laquelle R , R , fî , A et B ont les significations qui viennent d'être données, plus particulièrement sous la forme d'un dérivé capable de réagir avec un groupeamino, ou avec un sel d'un tel composé. Lorsque R^ 40 alkyles ceux-ci peuvent être des radicaux alkyles linéaires 12 3 Lorsque R , R et R représentent des radicaux 70 35001 2 2070094 ou ramifies, contenant de 1 a 5 atomes de carbone, la somme 12 3 des atomes de carbone contenus dans les radicaux R , R et R^ étant de préférence au plus égale à 6. les radicaux alkylènes seront notamment ceux 5 qui contiennent de 2 à 4 atomes de carbone. Les substituants du radical alkylène seront par exemple des radicaux alkyles à bas poids moléculaire, lesquels, de leur côté, peuvent être reliés l'un à l'autre de manière à former un cycle éventuellement interrompu par un hétéro-atome, de préférence 10 un atome d'oxygène. Les substituants portés par le radical alkylène peuvent contenir un hétéro-atome, qui est de préférence un atome d'oxygène. Le symbole désigne plus particulièrement le 15 radical phénylène-1,4 ou le radical thiénylène-2,5, radicaux qui peuvent à leur tour porter, comme substituants, un radical alkyle ou alcoxy à bas poids moléculaire ou un atome d'halogène. Les corps de départ (II) pourront être choisis, 20 dans le procédé de l'invention, parmi les composés de la liste suivante : acide 4-amidino-phénylacétique, acide 4—(K-méthyl-amidino)-phénylacétique, acide 4-(N,N-diméthyl-amidino)r-phénylacétique, 25 acide 4- (ST,N,-diméthyl-amidino)-phény lacé tique, acide 4-(N,ÎT,N,-triméthyl-amidino)-phénylacétique, acide 4-(ïï-éthyl-amidino)-phénylacétique, a ç ide 4-(N,ïï1-dipropy1-amidino)-phénylac ét xque, acide 4-(ï!~isôpentyl-amidino)-phénylacétique, 30 acide 4-(N,K-diméthyl-ÏP-éthyl-amidino)-phénylacétique, acide 4-(2-imidazolinyl)-phénylacétique, acide 4~(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phénylacétique, acide 4-(l-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2—pyrimidyl)-phénylacétique, acide 4-(1,5-diméthyl-2-imidazolinyl)-phénylacétique, acide 4-(5,5-diméthyl-1,4,5,6—tétrahydro-2-pyrimidyl)-phénylacétique, acide 4-(1,4,6,7,8,9-hexahydro-5H-cydopenta/~d_7pyrimidyl 2 )-phény lac é tique, ~~ acide 4-(9-oxa-2,4-diazaspiro(/~5,5_7vmdécène-2-yl-3)~ 4_q phénylacétique, 70 3500i 3 2070094 acide 4—(N,ïP-tétraméthylène-amidino)-phénylacétique acide 3-amidino-phénylacétique, acide 4-amidino-2-méthyl-phénylacétique et acide 4— amiàiao-2-chloro-phénylacétique, 5 ainsi que parmi les acides phénoxy-acétiques, thiényl-acétiques et thiényloxy-acétiques correspondants. Les acides carboxyliques (II) se préparent de manière connue, par exemple à partir d'esters de l'acide 4—cyano-phénylacétique, de l'acide 4-cyano-phénoxyacétique , 10 de l'acide 5-cyano-thiényl-acétique ou de l'acide 5-cyano-thiényloxy-acétique. Après avoir transformé le nitrile en un ester carboximidique on fait réagir celui-ci avec l'ammoniac ou avec une aminé ou une diamine de manière à obtenir l'amidine et, pour finir}on saponifie le groupe ester 15 carboxylique ou un groupe amide qui en dérive. Les nouvelles pénicillines, du fait que leur molécule çontient un groupe amidino éventuellement substitué, présentent un caractère amphotère. On a déjà décrit d'autres pénicillines amphotères, contenant par exemple un groupe amino 20 comme radical basique* 1'ampicilline est l'une des plus connue . Ces pénicillines amphotères du type de 1'ampicilline se préparent, de même que les composés de l'invention, par voie semi-synthétique comportant 1'acylation de l'acide 25 6-amino-pénicillanique. On a certes déjà signalé que cela pouvait se faire par action du chlorhydrate du chlorure de 1'amino-acide correspondant sur l'acide 6—amino-pénicillanique♦ Toutefois, la différence de basicité entre le groupe amino ?0 du 6-aPS et le groupe amino de 1'amino-acide utilisé pour l'acylation étant très faible., cette réaction est accompagnée de nombreuses réactions secondaires et donne de très mauvais rendements. On est donc obligé de protéger le groupe amino de l'agent à'acylation et, à la fin des opérations, il faut 35 éliminer à nouveau le groupe protecteur^ce qui entraîne des pertes très importantes en raison de la sensibilité de la molécule de pénicilline à l'égard des facteurs hydrolysants, réducteurs et oxydants. En revanche, les nouveaux acides acylamino-pénicillaniques contenant un groupe amidino 40. .éventuellement substitué peuvent être préparés, et cela est surprenant, sans qu'il soit nécessaire d'avoir recours -à un 70 35001 4 2070094 groupe protecteur,par une réaction à orientation unique et donnant des rendements élevés. Pour préparer les nouveaux dérivés acylés de l'acide 6-amino-pénicillanique il est particulièrement avanta-§ geux de faire réagir un sel du 6-APS, par exemple un sel alcalin ou un sel d'aminé tertiaire, par exemple le sel de sodium, de potassium ou de triéthylamine, avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique répondant à la formule générale II, dans un intervalle de pH aussi proche que possible 10 de la neutralité, de préférence à un pH de 6 à 9« Les sels de l'acide 6-amino-pénicillanique peuvent être utilisés directement. Il est également possible de les former dans. la solution utilisée pour la réaction, à partir du 6-APS et, par exemple, d'hydrogénocarbonate de 15 sodium, d'hydrogénophosphate disodique ou de triéthylamine. La réaction conforme à l'invention est généralement effectuée dans l'eau bien qu'il soit parfaitement possible aussi d'opérer en présence de solvants miscibles à l'eau, par exemple d'acétone, de diméthylformamide, de diméthyl-20 acétamide, de dioxanne ou de tétrahydrofuranne. Les chlorures des acides carboxyliques (II) ont fait leur preuve pour 1'acylation du 6-APS conformément? à l'invention. Ils peuvent être préparés de manière connue à partir des acides carboxyliques,par action du chlorure de 25 thionyle dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique. Ils s'obtiennent alors à l'état de chlorhydrates que l'on peut utiliser directement pour la réaction ultérieure. En dehors des chlorures d'acides on peut utiliser d'autres dérivés réactifs des acides carboxyliques (II), 50 par exemple les bromures, des esters activés, tels que des esters p-nitrophényliques, des thio-esters p-nitro-phényliques ou des esters cyanométhyliques, des azides ou des anhydrides symétriques ou mixtes. L'acylation du 6-APS est avantageusement 35 effectuee de la façon suivante : a une solution d'un sel du 6-APS dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau on ajoute des quantités équimolaires ou un léger excès d'un composé (II). Il est particulièrement recommandé d'introduire 40 ie chlorhydrate du chlorure d'acide à l'état solide. Pour BAD ORIGINAL 70 35001 5 2070094 fixer le chlorure d'hydrogène il est "bon d'ajouter au préalable à la solution 2 équivalents d'une base, par exemple d'hydrogénocarbonate de sodium ou de triéthylamine. La réaction est effectuée à la température ambiante ou à une température 5 légèrement abaissée, de préférence comprise entre —5 et +5°» Le pH, qui est tout d'abord légèrement alcalin, tombe à environ 7 au cours de la réaction. Pour finir on le porte à environ 5 au moyen d'un acide, de préférence d'acide chlorhy-drique dilué, si bien que l'acide acylamino-pénicillanique 10 formé,qui contient, rappelons-le, un groupe amidino, est obtenu à l'état de se 1 j.rtteïne. Pour isoler la nouvelle pénicilline on évapore la solution à siccité, opération pour laquelle il est avantageux d'avoir recours à la méthode de lyophilisation-On obtient de cette façon un produit qui, outre 15 la pénicilline, contient encore les sels formés au cours de la réaction. Si les corps de départ ont été mis en jeu dans un rapport molaire, ce qui est préférable, alors il n'y a, en fait d'impuretés, pratiquement que les sels de métaux alcalins ou d'aminés formés au cours de la réaction. Lorsqu'on 20 s'est servi d'hydrogénocarbonate de sodium pour la préparation du sel de 6-ÂPS et qu'on a utilisé un chlorure d'acide la pénicilline brute obtenue ne contient pratiquement que du chlorure de sodium. Les mélanges de pénicilline et de sel engendrés par cette réaction au déroulement régulier sont 25 déjà si pure qu'ils peuvent être utilisés directement à des fins thérapeutiques. Il est également possible de les soumettre à un traitement complémentaire ayant pour but l'isolement des pénicillines pures. C'est ainsi qu'on peut par exemple faire une 30 solution aqueuse très concentrée du mélange pénicilline—sel obtenu, solution au sein de laquelle,ea général, la pénicilline cristallise. Par essorage et lavage avec de l'eau glacée on peut l'obtenir ensuite sous une forme pratiquement dépourvue de sels. 35 Les nouveaux acides acylamino-pénicillaniques répondant à la formule I renferment dans leur molécule -un groupe amidino éventuellement substitué et ils ont donc un caractère emphotère. Ils forment des sels internes et ils se dissolvent bien dans l'eau avec un pH d'environ 5. ^■0 Leur spectre infrarouge présente toutes les bandes d'absorption JAinlSiftû CAS BAD ORIGINAL * 70 35001 6 2070094 —i caractéristiques du noyau j3-lactame à 1770 cm . Les produits peuvent en outre être caractérisés par le chromâtogramme en couche mince. Le dosage se fait de la manière habituelle par titrage iodométrique. 5 Les produits conformes à l'invention peuvent être utilisés tels quels, sous forme de leurs sels acceptables du point de vue physiologique ou, le cas échéant, sous la forme des produits bruts qui ont été mentionnés plus haut. Pour la formation de sels acceptables du point de vue physiologique 10 on utilisera par exemple l'acide chlorhydrique, l'aoide bromhydrique, 11 acide aminosulfonique, 1'acide citrique, l'acide acétique ainsi que des bases appropriées, telles que l'hydroxyde de sodium, l'ammoniac ou 1'éthanolamine» 15 Les nouveaux acides acylamino-pénicillaniques ont d'excellentes propriétés anti-bactériennes. Leur spectre d'activité couvre des bactéries Gram positif et également, comme dans le cas d'autres pénicillines amphotères telles que 11 ampicilline, toute une série de germes Gram négatif. 20 En comparaison d'autres pénicillines utilisées en thérapeutique les nouveaux acides acylamino-pénicillaniques présentent de nettes différences en ce qui concerne la sensibilité des divers germes. Dans certains cas, les nouveaux composés, qui contiennent un groupe amidino éventuellement substitué, 25 l'emportent de beaucoup sur les pénicillines connues, si bien qu'ils ont en thérapeutique des avantages décisifs dans la lutte contre les maladies infectieuses provoquées par de telles bactéries. Dans le tableau I ci-dessous on compare quelques-unes des nouvelles pénicillines -conformes 30 à l'invention avec des pénicillines déjà connues. Les valeurs numériques indiquées dans la colonne de droite sont les concentrations inhibitrices minimums obtenues sur des streptocoques (groupe sérologique À) dans l'essai de dilution 5 en séries avec 10v germes par tube. 35 Le tableau II indique les résultats obtenus dans des essais chimiothérapiques comparatifs sur la souris infectée de streptocoques. (voir tableau page suivante). BAD ORIGINAL 70 35001 7 2070094 TABLEAU I Germe ï streptocoque du groupe sérologique A. Substances Concentration inhibitrice minimum en y /ml 5 a 0,005 b 0,001 c 0,001 d 0,003 e 0,0015 10 f 0,003 g 0,003 • k 0,001 Pénicilline V 0,006 Oxacilline 0,025 15 Ampicilline 0,01 Les lettres utilisées dans la première colonne de ce tableau ont les significations suivantes : a = acide 6-^(4-amidino-phénylacétylamino)-pénicillanique 20 b = acide 6-(5-amidino-2-thiénylacétylamino)-pénicillanique c = acide 6-[4-(2-imidazolinyl)-phénylacétylamino]-pénicillanique. d = acide 6-[4-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyriaiidyl)-phénylacétyl- amino]-pénici1lanique e = acide 6-[4-(l-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)~phé:nyl-25 acétylaminoj-pénicillanique f = acide 6-[4-(1,5-diméthyl-2-imidazolinyl)-phénylacétylamino]-p énic illaniqtie g = acide 6-[4-(5,5-diméthy1-1,4,5,o-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phé nylac étylaminoj-pénicillanique e t 50 h = acide 6^(4-amidinophénoxy-acétylamino)-pénicillanique. (voir tableau II page suivante) 70 35001 8 2070094 Tableau II Essai chimiothérapique Animal de laboratoire : souris Infection par streptocoques du groupe sérologique A 5 Traitement par la voie sous-cutanée. 10 15 20 Les tableaux précédents font nettement ressortir les précieuses propriétés et la supériorité de l'action que peuvent avoir les nouvelles pénicillines dans le traitement de certaines infections. Les composés de l'invention constituent donc des 25 agents thérapeutiques de valeur qui conviennent remarquablement bien pour la lutte contre les infections bactériennes. Ils peuvent être administrés tels quels ou associés à des excipients choisis parmi ceux que l'on utilise ordinairement en pharmacie, par exemple la gomme adragante, le lactose, le talc etc..., sous 30 forme de préparations galéniques, par exemple des comprimés, des dragées etc... qui contiennent la substance active en une quantité de 50 à 1000 mg, de préférence de 100 à 500 mg, par la voie orale ou par la voie parentérale, dans ce dernier cas sous la forme d'une solution dans l'eau, éventuellement à l'état 35 de sel. EXEMPLES: : Les nouvelles pénicillines décrites dans les exemples ont été caractérisées par le facteur du chromâtogramme en Substances DCg^ en mg/kg a 0,8' b 1,6 c 0,4 d 0,8 e 0,8 f 0,8 g 0,8 h 0,4 Pénicilline V 10 Oxacilline 9 Ampicilline 12 70 35001 9 2070094 - couche mince. Le support utilisé est une couche de gel de silice (ikerck) et l'éluant est une solution aqueuse décinormale d'acétate d'ammonium. On développe les plaques en faisant agir de la vapeur d'iode. Dans ces conditions le facteur E^ de l'acide 5 6-amino-pénicillanique est de 0,83. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : a) Chlorhydrate du chlorure de l'acide 4—amidino-phényl-acétique. 10 On met 5,35 g d'acide 4--amidino-phénylacétique (F = 295-297° avec décomposition) en suspension dans 4-3 ml de benzène anhydre. On ajoute deux gouttes de diméthylformamide et 17,9 g de chlorure de thionyle et on chauffe à reflux pendant une heure et demie. Après refroidissement on sépare le produit 15 solide par essorage, on le lave avec du benzène anhydre et on le sèche sous pression réduite. On recueille ainsi 6,9 g du chlorhydrate du chlorure de l'acide 4~amidino-phénylacétique fondant à 174—177° (avec décomposition). b) Acide 6-(4~amiàino-phénylacétylamino)-pénicillanique. 20 On dissout 7,55 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 6,4-8 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans un mélange de 80 ml d'eau et 20 ml d'acétone, on refroidit la solution à 0° et on y ajoute 6,9 g du chlorhydrate du chlorure de l'acide 4—amidino-phénylacé tique . On agite ensuite pendant 1 heure à la température 25 indiquée. Au cours de ce laps de temps le pH tombe à environ 6,8. On le porte, avec précaution, à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique binormal, on filtre la solution et on la lyophilise On obtient 14-,6 g d'un produit brut qui, en plus de l'acide 6-(4~amidino-phénylacétylamino)-pênicillanique, contient encore 30 le chlorure de sodium formé au cours de la réaction. On dissout la. p-'nicilline brute dans 25 ml d'eau et on laisse reposer la solution pendant environ 2 heures dans le bain de glace. L'acide 6-(4— amidino-phénylacétylamino)-péni-cillaniquê cristallise alors (6,5 g)- On le sépare par esso-35 rage, on le lave avec un peu d'eau glacée, avec de 1'acétone et avec de l'éther et on le sèche sous pression réduite. Le produit se décpmpose à 208-210°. Son degré de pureté, déterminé par iodométrie, est de 94- %• Son facteur E^, est de 0,51. On obtient de manière analogue, à l'état de produit 4-0 brut, les acides pénicillaniques suivants : 70 35001 10 2070094 acide 6-(5-amidino-2-thiénylacétylamino)-pénicillanique, Rf = 0,53, ac ide 6-[4-(2-imidaz oliny1)-phénylac étylaminoj -p énici 11 a-nique, Rf = 0,33, 5 acide 6-[4-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phénylacétyl- aminoj-pénicillanique, = 0,25, acide 6-[4-(1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phénylacétylaminoj-pénicillanique, Rf = 0,17, acide 6-[4-(1,5-diiaéthyl-2-imidazolinyl)-phénylacétyl-10 amino]~pénicillanique, Rf = 0,27, acide 6-[4-(5,5-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phényl-acétylaminoj-pénicillanique, R^ = 0,23, acide 6-[4-(1,4,6,7,8,9-hexahydro-53-cyc 1openta[djpyri-midyl-2)-phénylac-étylamino j-pénic il lanique, R^ = 0,25 et 15 acide 6-[4-(9-oxa-2,4-diazaspiro[5,5]undécène-2-yl-3)- phénylacéty lamino ]-pénicillahique, Rf = 0,28. EXEMPLE 2 : a) Chlorhydrate du chlorure de 4-amidino-phénoxy-acétyle. On met 9,7 g d'acide 4-amidino-phénoxy-acétique 20 (point de fusion : 324-326°) en suspension dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute 29,7 g de chlorure de thionyle et on chauffe à reflux pendant 1 heure sur le bain de vapeur» Après refroidissement du mélange réactionnel on sépare le produit solide par essorage. On obtient 11,4 g du chlorhydrate du 25 chlorure de 4-amidino-phénoxy-acétyle, qui présente un point de décomposition de 142-143°. b) Acide 6-(4-amidino-phénoxy-acétylamino)-pénicillanique. On dissout 6,48 g d'acide 6-amino-pénicillanique et 7,56 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans un mélange, refroidi 30 à 0°, de 160 ml d'eau et 70 ml d'acétone et on ajoute, à la température indiquée, en -une seule fois, 7,47 g du chlorhydrate du chlorure de 4-amidino-phénoxy-acétyle. Au bout de 5 minutes on constate que presque tout est passé en solution. On filtre et on conserve le filtrat à 0° pendant encore 1 heure. On porte 35 ensuite le pH à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique normal. La cristallisation se déclenche : pour la compléter on laisse reposer le tout pendant encore quelque temps à 0°. Pour finir on sépare le produit par essorage et on le lave successivement avec de l'eau glacée, de l'acétone et de l'éther. On recueille 40 5,1 g d'acide 6_(4_amid ino-phénoxy-ac étylamino)-p énic illanique, 70 35001 n 2070094 qui se décompose à partir de 204°. Le titrage iodométrique permet de conclure que la pureté est de 95 %• Le facteur R^, est de 0,4-9. On obtient de manière analogue l'acide 6—[4— (9-OXa-5 2,4~diazaspiro[ 5,5 ]undécène-2-yl-3 )-phénoxy-acétylamino ] -péni-cillanique fondant à 205° avec décomposition et dont le facteur R^. est de 0,28. EXEMPLE? : a ).. Chlorhydrate du chlorure de 4— ( 2 - imidaz o 1 iny 1 ) -phénoxy-10 ' acétyle. - On ajoute 25 ml de chlorure de thionyle à xrne suspension de 4-,4- g d'acide 4—(2-imidazolinyl)-phénoxy-acétique (F = 278-280°. avec décomposition) dans 25 ml de benzène anhydre et on chauffe à- reflux pendant 3 heures. Après refroidissement du 15 mélange réactionnel on sépare le produit solide par essorage et on le sèche sous pression réduite. On obtient 4-,9 g du chlorhydrate du chlorure de 4--(2-imidazolinyl)-phénoxy-acétyle, qui se décompose à partir de 195° » b) Acide 6-[4~(2-imidazolinyl)-phénoxy-acétylamino]-péni-20 cillanique. On dissout 2,96 g d'acide 6-amino-pénicillanique et 5,12 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 30 ml d'eau et on ajoute 4-,9 g du chlorhydrate du chlorure de 4— (2-imidazo-linyl)-phénoxy-acétyle. Après avoir agité, pendant encore 25 1 heure à la température indiquée on porte le pH de la solution à 5,0 par addition d'acide chlorhydrique normal, on filtre et on lyophilise. On isole 8,9 g d'une poudre meuble, qui, en plus de chlorure de sodium:, renferme 51 % (teneur déterminée par iodométrie) d'acide 6-[4— (2-imidaz oliny1)-phénoxy-acétyl-30 amino]-pénicillanique. La valeur est de 0,29. - On obtient de manière analogue les acides pénicilla-niques suivants : acide 6-[4— (5,5-diméthyl-'t ,4-,5,6-tétrahydropyrimidyl-2)~ phénoxy-acétylaminoj-pénicillanique, = 0,27, 35 acide 6-[4— (1,4-,5,6-tétrahydropyrimidyl-2)-p3aénoxy*-acétyl— aminoj-pénicillanique, R^ =0,25 et acide 6-[4— (1-éthyl-1,4-,5,6-tétrahydropyrimidyl-2)-phénoxy-acétylaminoj-pénicillanique, R^ = 0,22. 70 35001 12 2070094 REVENDICATIONS 1.--Acides acylamino-pénicillaniques répondant à la formule générale I 1 R - N R2 - N VC-Â-B-CH -,-C O-NH- 1 \~ y (I) COOH R5 10 dans laquelle 12 3 , R , R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un . radical alkyle à "bas poids moléculaire R1 et R2 pouvant également former ensemble un radical alkylène portant ou non des substituants, 15 4 représente un radical phènylène ou thiénylè&e, portant ou non des substituants, et B représente un atome d'oxygène ou une liaison chi mique , ainsi que les sels de ces composés. 20 2.- Acide 6-(4- amidino-phénylacétylamino)-pénicilla- nique. 3.- Acide 6-(5-amidino-2-thiényl-acétylamino)-péni-cillanique. 4.- Acide 6-(4-amidino-phénoxy-ac étylamino)-pénicilla- 25 nique » 5 •- Acide 6-[4-(l,4,5,6-tétrahydro-pyrimidyl-2)-phénoxy-acétylamino]-pénicillahique. 6.- Acide 6-[4-(9-oxa-2,4-diazaspiro[5,5Jundécène-2-yl-3)-phénoxy-acétylamino]-pénicillanique. 30 7._ Acide 6-[4-(2-imidazolinyl)-phénylacétylaminoJ- pénicillanique. 8.- Acide 6-[4-(1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidyl-2)-phényl-acétylamino]-pénicillanique. 9.- Acide 6-[4-(5,5-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydro-35 pyrimidyl-2)-phénylacétylamino]-pénicillanique. 10.- Procédé de préparation d'acides acylamino-pénicillaniques et de leurs êels selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 6-amino-pénicillanique ou un sel de cet acide avec un acide carboxylique répondant 70 35001 13 2070094 à la formule générale II i R -N R^-N ^C-À-B-CH^-COOE (II) R5 12 3 dans laquelle R , R , R , a et B ont les significations données 10 à la revendication 1, plus particulièrement sous la forme d'un dérivé capable de réagir avec un groupe amino ou d'un sel d'un tel composé. ■ 11.- Médicament utilisable pour le traitement d'infections bactériennes, caractérisé, en ce qu'il renferme, à titre de 1$ substance active, un acide acylamino-pénicillanique selon la revendication 1 ou l'un de ses sels acceptables du paint de vue physiologique, et, s'il y a lieu, des excipients et adjuvants usuels.. 12.- Médicament selon la revendication 11, caractérisé 20 en ce qu'il renferme, par unité de prise, de 50 à 100 mg de la substance active, plus particulièrement de 100 à 500 mg. . 13.- Procédé de préparation d'un médicament anti-bactérien, caractérisé en ce qu'on met sous une forme de présentation appropriée pour l'administration thérapeutique un 25 acide acylamino-pénicillanique selon la revendication 1 ou l'un de ses sels acceptables du point de vue physiologique, avec ou sans excipienfe ou adjuvants usuels.