Brevet FR2079223A1 — publié le 19711112

L'invention concerne un procédé de préparation de dihydro-2.3-benzoxazine-1,4-ones-3 de formule générale I ses sels d'additions et ses composés quaternaires, formule dans laquelle R1 est un radical aliphatique, arylaliphatique ou aromatique qui peut éventuellement porter d'autres substituants, R2 un groupe alkyle ou aryle un radical halogène trifluorométhyl, nitro, amino, acylamino, hydroxy ou alcoxy, A est un radical alkylène à chaine droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone et R3 est un radical aminé primaire, secondaire ou cycliqueg lié par son atome d'azote au groupe méthylène Les dihydro-2,3-benzoxazine-1,4-ones-3 de la formule I ne sont pas encore connues. L'invention a pour but de trouver des synthèses pour la préparation de dihydro-2,3-benzoxazine-1,4-ones-3 à substituants basiques. Les composés nommés avec des substituants basiques conformes à la formule I sont obtenus lorsqu'on fait réagir les dihydro-2.3-benzoxazine-1,4-ones-3 de formule générale B dans laquelle R1 et R2 possèdent la signification indiquée cidessus en présence d'agents réactifs alcalins avec un ester réactif d'un aminoalcool de formule générale C R3 dans laquelle X signifie un groupe réactif, par exemple un groupe halogénure ou acide sulfonique9 et R3 et A ont la signification indiquée ci-dessus. On obtient également les composés de la formule générale I lorsqu'on fait réagir les dihydro-2,3-benzo xazine-1,4-ones-3 de formule générale B, d'abord avec les composés de la formule générale D : X = AY dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un atome d'halogène,et ensuite avec une amine de formule géné- rale E R3H dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus. Ces réactions sont réalisées dans des solvants organiques9 tels que des hydrocarbures alcools, esters, cétones9 aliphatiques ou aromatiques supérieurs9 ou en milieu aqueux . On utilise de préférence comme agents de condensation des composés bansiques alcalins ou alcalino-terreux,tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de sodium9 lthydroxyde de potassium9 lBéthyla- te de sodium ou l'amidure de sodium. Les dihydro-2,3-benzoxazine-1,4-ones3 à substituants basiquesg conformes à l' l'invention,sont des huiles à point d'ébullition élevé ou des substances à faible point de fusion, solubles dans les acides et les solvants organiques. les composés conformes à l'invention présentent 9 dans des essais sur animaux, des activités cardiaques spasmolytiques et inotropes positives. Sont particulièrement intére.s- sants des effets antiphlogistiques9 antipyrétiques et analgésiques, observés dans différentes formes d'oedème, en constatant une tolérance stomacale particulièrement bonne. L'invention est expliquée à l'aide des exemples suivants : EXEMPLE 1. On chauffe à l'ébullition pendant 3 heures dans 200 ml dé xylène 14,9 g de dihvdro-2.3-benzoxazine-1.4- one-3 497 g d'amidure de sodium et 129 8g de chlorure de ss -dimethyl amino-éthyle. Après refroidissement, on essore, on distille le solvant et le résidu est distillé sous vide très poussé. On obtient l792g d'une huile jaune claire de (ss -diméthylamino-éthyl)-4-dihydro- 2,3-benzoxazine-1,4-one-3, point d'ébullition 1370C à 0925 mm Hg. Par réaction avec de l'iodure de méthyle, il se forme un iodométhylate incolore d'un point de fusion de 264 C. EXEMPLE 2. On ajoute 1893 g de méthyl-2-dihydro 293-benzoxazine=194-one-3 à une solution de 296 g de sodium dans 200 nil d'alcool absolu9 on chauffe au bain marie et on ajoute lentement goutte à goutte 17,6 g de chlorure de ss - piperidino-éthyle. On fait bouillir pendant 2 heures à reflux9 distille l'alcool puis le résidu sous vide très poussé. Pour un point d'ébullition de 148 à 149 C sous 0,15 mm Hg, il distille 20,3g de (ss -pipéridineéthylméthyl-2)-4 dihydro-2,3-benzoxazine -1,4-one-3 sous forme d'une huile jaune claire visqueuse EXEMPLE 3. On met en suspension dans 200 nil de lessive de soude à 20% 260g de p- chlorphényl-2-dihydro-2,3-benzoxazine-1,4- one-3, on chauffe à 60 C et ajoute lentement goutte à goutte 16,0 g de chlorure de ss -diméthylaminoéthyle. Après agitation de 3 heures, on iaisse refroidir, extrait à plusieurs reprises avec de l'éther, distille l'éther puis le résidu sous un vide très poussé. A 2040C sous 0,5 mm Hg i2 distille 22,5 g de p-chlorophényl-2-(ss ss -diméthy @aminoéthyl) -4-dihydro-2,3-benzoxazine-1,4-one-3. EXEMPLE 4. On chauffe 26rO g de phényl-2-chloro-6- dihydro-2,3-benzoxazine-1,4-one-3 dans 200 ml de xylène anhydre, avec 497 g d'amidure de sodium jusqu:à cessation du dégagement gazeux. On y ajoute 18f8 g de bromo-1-chloro-3-propane et on fait bouillir pendant 5 heures à reflux. On ajoute à la solution bouillante 0,5 g d'iodure de potassium et on fait passer lentement ous une faible surpression tO g de diméthylamine. Après chauffage supplémentaire de 5 heures on essore, on distille le solvant et cn fractionne le résidu sous vide très poussé. A 184-185 C sous 0,1 mm Hg, il distille 24 g de phényl-2-(#-diméthylaminopropyl)-4-chloro-6-dihydro-2,3-benzo- xazine-1, 4-one-3 sous forme d'une huile jaune qui se prend en masse après un certain temps et fond à 65 C. REVENDICATIONS 10) Procédé de préparation de dihydro-2,3 benzoxazine-î g4-ones-3 à substituants basiques de formule générale dans laquelle R1 est un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique, qui peut porter d'autres substituants, R2- un groupe alkoyle ou aryle, un radical halogène, trifluorométhylg nitro, amino, acylamino, hydroxyl ou alcoxy ou un groupe carboxyle , A un radical alkoylène à 2 à 6 atomes de carbone et R3 un radical amine primaire, secondaire ou cyclique lié par son atome d'azote à la chaîne alkoylène, caractérisé en ce qu'on fait réagir des dihydro-2,3benzoxazine 1 ,4=ones-3 de formule générale avec des esters réactifs deaminoalcools de formule générale C :: R3-AX dans laquelle X représente un groupe réactif 9 tel qu'un radical halogène ou acide sulfonique. 20) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les reactions sont effectuées en présence d'agents de condensation alcalins et à des températures comprises entre 20 et 150 C. 30) Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce quton fait réagir deabord,en présence d'un agent de condensation basique, les dihydro-2,3-benzoxazine-1 ,4-ones-3 de formule générale avec des composés réactifs de formule générale X - AY dans laquelle X et A ont la signification indiquée ci-dessus et Y représente un halogène, puis on condense avec des amines de formule générale R3H dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus. 40) Procédé conforme à l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction en présence d'un solvant organique ou d'eau. 50) Produits conformes à ceux obtenus par le procédé suivant l9une des revendications 1 à 4