Brevet FR2060085A1 — publié le 19710611

i. 2060085 La présente invention concerne les ll-aminoalkyîidènemorphan-thridines. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule suivante : 15 CHCHR.(CH ) Am 1 2 'n 10 dans laquelle X et Y sont des membres du groupe comprenant l'hydrogène, les radicaux halogéno comme chloro, bromo et fluoro, alcoxy inférieur comme méthoxy et éthoxy, alkyle inférieur de 1 à k atomes de carbone comme méthyle et éthyle, thioalkyle inférieur comme thiométhyle et thioéthyle et trifluorométhyle, R^ représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à k atomes de carbone comme un radical méthyle, éthyle ou propyle, n est un nombre de 0 à h et Am est choisi parmi : (a) - N //R2 où R2 et R^ sont choisis parmi l'hydrogène, R, 20 25 les radicaux alkyle inférieur de 1 à k atomes de carbone comme méthyle, éthyle ou isopropyle, phényl-alkyle inférieur de 7 à 13 atomes de carbone comme benzyle, phénéthyle ou phénylisopropyle, cy-cloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone comme cyclopropyle, cyclopen- tyle et cyclohexyle et cycloalkyl - alkyle inférieur où les groupes eycloalkyle contiennent 5 à 7 atomes de carbone comme cyclopentyl-"éthyle et cyclohexylméthyle ou (b) un groupe amino hétérocyclique tel que morpholino, pyrroliddno, pipéridino, N-alkyl inférieur pipérazino comme le groupe N-méthylpipérazino, les groupes N-phényl-alkyl inférieur pipérazino comme le groupe N-benzyl pipérazino et les groupes N-(hydro-xy-alkyl inférieur)-pipérazino comme le groupe b-{ p' -hydroxyéthyl) -pipérazino. Les composés selon 1'invention peuvent être préparés commodément à partir des 11-morphanthridones substituées correspondantes de formule suivante : 70 27913 2. 2060085 10 15 20 dans laquelle X et Y sont tels que définis précédemment. Ces compo ses sont des composés connus qui peuvent être préparés comme décrit par R.G. Cooke et I.M. Russel. Tetrahedron Letters, 1968, (4*0, ^587-8. Comme exemples représentatifs des composés utilisables, on peut citer : 11-morphanthridone, 2-chloro-ll-morphanthridone, 2-fluoro-ll-morphanthridone, 3-chloro-ll-morphanthridone, 2-tr ifluorométhyl-11-morphanthrid one, 2-méthoxy-11-morphanthridone, 2- thi omé thyl-11-morphanthridone, 2-méthyl-ll-morphanthridone, 8-méthyl-ll-morphanthridone, et 9-méthyl-ll-morphanthridone. Dans une forme préférée de réalisation de l'invention, on pré pare les composés en faisant réagir la 11-morphanthridone et un composé aminoalkylphosphonium ainsi qu'une base forte telle que le butyl lithium. La réaction a lieu de préférence dans un solvant mutuel, tel que le tétrahydrofuranne au reflux. La réaction est généralement complète en dix heures environ et on isole le dérivé de morphanthridone voulu en procédant selon des techniques ordinai res. 25 Le procédé décrit peut être illustré comme suit : 70 27913 3. 2060085 Y + (R)3P+ "CHCHR^CH^jAm N CHCHR. ( CH_ ) Am 1 2 n où R est un groupe alkyle de 1 à k atomes de carbone, phényle, aminophényle ou benzyle et R^, n et Am sont tels que définis précédemment . On peut préparer les composés de aminoalkylphosphonium comme 5 cela est décrit dans le brevet américain N° 3•35^-1^5• Comme exemple de composés de ce genre qu'on peut utiliser, on peut citer les suivant s : bromhydrate de 3-diméthylaminopropyltr±phénylpfroSphonium bromure, bromhydrate de 3-(l-pipérazinopropyl)triph.énylphosphonium 10 bromure, bromhydrate de 3-(^-hydroxyéthyl-l-pipérazinopropyl)triphényl- phosphonium bromure, bromhydrate de 3-diéthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure, et 15 bromhydrate de 3-méthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure. Comme exemples représentatifs de composés qu'on peut préparer selon le procédé décrit, on peut citer : 11-(3-diméthylaminopropylidène)morphanthridine, 2-chloro-ll-(3-diméthylaminopropylidène)morphanthridine, 20 2-trifluorométhyl-ll-(3-diméthylaminopropylidène)-morphanthridine, 11-(3-pipérazinopropylidène)morphanthridine, 2-chloro-ll-(3-pipérazinopropylidène)morphanthridine, 2-trifluorométhyl-ll-(3-pipérazinopropylidène)morphanthridine, 70 27913 k. 2060085 11-^3-^-hydroxyéthylpipérazinopropylidène) _J -morphanthridine, 2-chloro-ll-/3-(^-hydroxyéthylpipérazinopropylidène)_7-morphanthridine, 2-trifluorométhyl-ll-^3-(4-hydroxyéthylpipérazinopropylidène)_7- 5 morphanthridine, 11-(3-diéthylaminopropylidène)morphanthridine, 2-chloro-ll-(3-diéthylaminopropylidène)morphanthridine, 2-trifluorométhyl-11-(3-diéthylaminopropylidène)-morphanthridine, 11-(3-méthylaminopropylidène} morphanthridine, 10 2-chloro-ll-(3-méthylaminopropylidène)morphanthridine, et 2-trifluorométhyl-ll-(3-méthylaminopropylidène)-morphanthridine. Les composés finals ëxistent aussi bien sous forme d'isomères cis que trans qui sont séparables. Les composés selon l'invention ont, ainsi qu'on l'a constaté, 15 une utilisé en tant qu'agents pharmaceutiques, spécialement comme dépressifs du système nerveux central et comme agents pournle traitement de la maladie de Parkinson et des désordres extrapyramidaux provoqués par des drogues. Lors d'études du comportement de la souris, on a constaté que les composés 11-(3-diméthylaminopropylidène) 20 -morphanthridine et 2-chloro-ll-(3-diméthylaminopropylidène)-morphanthridine à des doses de 10 mg/kg, administrés par voie intrapéritonéale, provoquent une dépression du système nerveux central. Les études ont également indiqué que les composés en question ont une en excès de 150 mg/kg, lorsqu'ils sont administrés 25 par voie intrapéritonéale. Chacun des composés sus-mentionnés a également été testé pour déterminer son activité antitremblement. Lors des essais, les composés ont été administrés à des souris à des doses de 0,3 à 30 mg/ kg par voie intrapéritonéale avant d'entrer en compétition avec 30 1'oxotrémorine. L'oxotrémorine, quand elle est administrés à des animaux normaux n'ayant subi aucune médication, provoque un tremblement, une rigidité et une stimulation parasympathomimétique qui ressemblent très fort à la rigidité et au tremblement de la maladie de Parkinson. La similitude entre le comportement provoqué chez 35 les animaux par 1'oxotrémorine et ceux que l'on constate dans la maladie de Parkinson chez l'homme, jointe au fait que tous les a-gents que l'on a trouvé utiles au traitement de la maladie de Parkinson bloquent également les effets de 1'oxotrémorine sur les animaux, ont conduit à l'application générale de 1•oxotrémorine ^0 pour trier (screening) des drogues ou des médicaments en rapport 70 27913 5. 2060085 avec leur activité à 1'encontre de la maladie de Parkinson. Des animaux traités au préalable avec 8 mg/kg des composés sus-mention- nés ont été protégés complètement des effets de 11oxotrémorine. Les essais montrent que les composés ont une ED_~ antitremblement d'en— 50 5 viron 4 mg/kg lorsqu'ils sont administrés par voie intrapéritonéale. De façon significative, le blocage des effets de 1'oxotrémorine a eu lieu à des niveaux de doses qui produisent très peu d'effets secondaires indésirables, tels que la mydriase. Lorsqu'on les utilise comme agents pharmaceutiques, les compo-10 sés sont utilisés de préférence sous la forme de sels d'addition avec les acides. Ces sels d'addition peuvent être préparés commodément par des moyens ordinaires, par exemple en mettant les composés en contact avec un acide approprié dans un solvant mutuel et en enlevant le solvant pour obtenir le sel désiré. Comme exemple d'acide 15 que l'on peut utiliser, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide benzoïque ou l'acide fumarique. Des sels d'ammonium quaternaire des composés peuvent être formés selon des techniques ordinaires mettant en oeuvre un agent d'-20 alkylation approprié comme le chlorure de méthyle, l'iodure de méthyle ou le bromure d'éthyle. Les formes de dosage pharmaceutique contenant les ingrédients actifs sont préparées en général en combinant le ou les ingrédients actifs avec une quantité majeure d'un ou plusieurs diluants pharma-25 ceutiques appropriés et en mettant le mélange ainsi obtenu sous la forme de dosage unitaire appropriée à l'administration par voie buccale ou parentérale. Les formes de dosage unitaire contiennent en général 5 à. 250 mg d'ingrédients actifs. On peut administrer chaque jour une ou 30 plusieurs de ces unités selon l'état physique du patient et selon la gravité de l'état en cours de traitement. Toutefois, le dosage quotidien ne peut pas dépasser 150 mg d'ingrédient actif par kg de poids du patient. Comme exemple représentatif de composition pharmaceutique à 35 préparer, on peut citer le suivant : 70 27913 2060085 Tablettes 11- ( 3 -diméthylaminopropylidène ) morphanthridine 25 S Méthyl cellulose, kOO cps k ■ S Lactose 9 s Stéarate de magnésium 0,k s Amidon 1,6 e Les poudres autres que le stéarate de magnésium subissent une granulation avec de l'eau, passent à travers un tarais N° 16 mesh (environ 1 mm d'ouverture) et sont séchées à 50°C. Le stéarate de 10 magnésium est mélangé au contenu des poudres et on comprime des tablettes de ko mg, La pratique de l'invention est illustrée en outre par les exemples suivants . EXEMPLE 1. 15 11-(3-diméthylaminopropylidène)morphanthridine. A une suspension froide de 16,b g (0,032 mole) de bromhydrate de 3-diméthylaminopropyltriph.énylphosph.onium bromure dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute tout en agitant 0,06h mole de solution de butyl lithium. On agite le mélange une heure à température 20 ambiante, on le refroidit et on ajoute goutte à goutte h,97 g (0,029 mole) de 11-morphanthridone dans 25 ml dé tétrahydrofuranne. On agite la solution une heure-et-demie à température ambiante, on la chauffe au reflux dix heures, on la refroidit, on y ajoute 20 ml d'eau et on concentre le mélange. On traite le résidu avec de 25 l'acide chlorhydrique aqueux dilué et du benzène, on sépare la couche aqueuse et on la rend alcaline au moyen d'hydroxyde de potassium. L'huile qu'on obtient est extraite dans de l'éther, est sé-chée sur du carbonate, de potassium, filtrée, concentrée et distillée pour donner de la ll-(3-diméthylaminopropylène)morphanthridine, 30 Eb. 188—200°C (0,05 mm). Cette base est ensuite convertie en bis— cyclohexylsulfamate, P.F. ll6-117°C. Analyse s calculé pour C^H^N^O^Sg : C, 58,64; H, 7,30; N, 8,82. trouvé Î C, 58,90; H, 7,55î N, 8,82. EXEMPLE 2. 35 2-chloro-ll-(3-dlmé thylaminopropylidène)morphanthridine. A une suspension froide de 5,1 g (0,01 mole) de bromhydrate de 3-diméthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute tout en agitant, 0,02 mole de solution de butyl lithium. On agite le mélange une heure à température am 70 27913 7- 2060085 biante, on le refroidit et on y ajoute ensuite 1,9 g (0,0079 mole) de 2-chloro-ll-morphanthridone P.F. 130,5°C, dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution une heure-et-demie à température ambiante, on la chauffe au reflux onze heures, on la refroidit, 5 on y ajoute 7 ml d'eau et on concentre ensuite le mélange. On traite le résidu à l'aide d'acide chlorhydrique froid dilué et de benzène, on sépare la couche aqueuse, on la rend alcaline au moyen d'hydroxyde de potassium et on l'extrait à l'aide d'éther. Les extraits dans l'éther sont séchés sur du carbonate de potassium, sont 10 filtrés et concentrés et le résidu est distillé pour donner de la 2-chloro-ll-(3-diméthylaminopropylidène)morphanthridine sous forme d'une huile visqueuse P.E. 180-200°C (0,05 mm). Cette huile est chromatographiée sur du gel de silice, un mélange de benzène et de méthanol en proportions de 4 : 1 servant d'éluent. Les fractions 15 formant un total de 0,77 g sont recueillies et redistillées pour donner de la 2-chloro-ll-(3-diméthylaminopropylidène)morphanthridi-ne sous forme d'une base visqueuse jaune. Analyse : calculé pour C^H^ClNg : C, 73,18; H , 6,46; N, 8,99 trouvé : C, 73,30; H, 6,62; N, 8,90. 20 EXEMPLE 3. On peut procéder selon l'exemple 1 en utilisant à la place de bromhydrate de 3-diméthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure, un des composés suivants : bromhydrate de 3-(l-pipérazinopropyl)triphénylphosphonium 25 bromure, bromhydrate de 3-(4-hydroxyéthyl-l-pipérazinopropyl)triphényl- phosphonium bromure, bromhydrate de 3-diéthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure, et, 30 bromhydrate de 3-méthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure, pour obtenir respectivement : 11-(3-pipérazinopropylidène)morphanthridine, ll-^3-(4-hydroxyéthylpipérazinopropylidène)_7morphanthridine, ll-(3-diéthylaminopropylidène)morphanthridine, et 35 ll-(3-méthylaminopropylidène)morphanthridine, respectivement. EXEMPLE k. On peut procéder selon l'exemple 2 en utilisant à la place de bromhydrate de 3-diméthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure, un des composés suivants ; 70 27913 2060085 bromhydrate de 3-(l-pipérazinopropyl)triphenylphosphonium bromure, bromhydrate de 3-(4-hydroxyéthyl-l-pipérazinopropyl)triphényl- phosphonium bromure, bromhydrate de 3-diéthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure, et, bromhydrate de 3-méthylaminopropyltriphénylphosphonium bromure, respectivement, pour obtenir : 2-chloro-ll-(3-pipérazinopropylidène)morphanthridine, 2-chlor o-11-/3-4-h.ydroxy é thyl pipérazinopropylidène )_7morphanthri-dine, 2-chloro-11-(3-diéthylaminopropy1idène)morphanthridine, 2-chloro-ll-(3-inéthylaminopropylidène)morphanthridine, respectivement . 70 27913 9. 2060085 - REVENDICATIONS. -1 - Composés de formule : CHCHR1(CH2)nAm dans laquelle X et Y dont partie du groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les radicaux alcoxy inférieur, alkyle inférieur, thio-alkyle inférieur et trifluorométhyle, R^ désigne de l'hydrogè-5 ne ou un radical alkyle inférieur, n est un nombre de O à k et Am est choisi parmi : /R2 (a) - N où R et R sont choisis parmi l'hydrogène, \ 3 R3 les radicaux alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur de 7 à 13 atomes de carbone, cycloalkyle de 3^7 atomes de carbone et cyclo- 10 alkyl-akyle inférieur où le radical cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone, ou (b) un groupe amino hétérocyclique choisi parmi les radicaux morpholino, pyrrolidino, pipéridino, N-alkyl inférieur pipérazino, N-phényl-alkyl inférieur pipérazino et N-(hydroxyalkyl 15 inférieur)-pipérazino. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés eh ce que X et Y sont de l'hydrogène ou un radical chloro. 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est de l'hydrogène et Y est un radical halogéno. 20 4 - ll-(3-diméthylaminopropylidène)morphanthridine. 5 - 2-chloro-ll-(3-diméthylaminopropylidène)morphanthridine. 6 - Procédé de préparation de composés de formule : CHCHR.(CH_) Am lv 27n 70 27913 10. 2060085 ' dans laquelle X et Y font partie du groupe comprenant l'hydrogènes les halogènes, les radicaux alcoxy Inférieur, alkyle inférieur, thio-alkyle inférieur et trifluorométhyle, désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est nombre de 0 à h et Am est choisi parmi : (a) - N /R2 X où R„ et R„ sont choisis parmi l'hydrogène, ^ y R, les radicaux alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur de 7 à 13 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone et cyclo-alkyl-alkyle inférieur où le radical cycloalkyle contient de 3 M 10 atomes de carbone, ou (b) un groupe amino hétérocyclique choisi parmi les radicaux morpholino, pyrrolidino, pipéridino, N-alkyl inférieur pipérazino, N-phényl-alkyl inférieur pipérazino et N-(hydroxyalkyl inférieur)-pipérazino, caractérisé en ce qu'on traite un composé 15 de formule : au moyen d'un composé de formule : (R)0P+ ""CHCHR., (CH„) Am v 73 1 2'n dans laquelle R désigne un groupe alkyle de 1 à k atomes de carbone, phényle, aminophényle ou benzyle en présence d'une base forte. 20 7 - Composés quand ils ont été produits par un procédé selon la revendication 6. 8 - Sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de composés selon 1'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 8. 25 9 - Composition pharmaceutique comprenant un composé ou sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 7 » ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.