Brevet FR2108004A1 — publié le 19720512

-1- 2103004 La présente invention concerne la stabilisation d'une solution d'injection aqueuse contenant du pyritinol. Le pyritinol (disulfure de bis-(3-hydroxy-4-hydroxy-méthyl-2-méthyl-pyridyl-(5)-méthyle)) est employé sous forme 5 de ses sels, en particulier sous la forme de son dichlorhydrate monohydraté (Pyrithioxine) ou de son sulfate, non seulement par voie orale mais aussi en solution aqueuse par voie parentérale. Le dosage est en l'occurrence généralement d'environ 150 à 200 mg. Avant l'infusion, on dilue la solution avec un liquide d'in-10 fusion approprié, tel qu'une solution saline physiologique ou une solution de dextrose, à un volume d'au moins 20 cm^, de préférence de 250 à 500 cm^. Bien que les sels de pyritinol soient solubles dans l'eau, on ne parvient pas à préparer à partir de ceux-ci des 15 solutions aqueuses stables sans rencontrer des difficultés. Après environ 4 à 6 semaines d'entreposage, ces solutions introduites dans des ampoules montrent des troubles nettement percep.tibles et, en cas de durée prolongée d'entreposage, des précipitations cristallisées apparaissent de manière croissante. 20 Ces préparations ne peuvent plus être employées dans le but recherch.é d'une application parentérale. En particulier elles sont impropres aux injections intraveineuses ou infusions. Pour l'application parentérale du pyritinol, on s'est donc tourné jusqu'ici vers la fabrication d'ampoules à sec lyophilisées, à 25 partir desquelles, peu avant l'application, on prépare la solution aqueuse d'injection0 Or, les ampoules à sec, par rapport à une ampoule dans laquelle la substance se présente déjà en solution aqueuse, possèdent plusieurs inconvénients : elles sont de confection plus difficile et d'un emploi plus compliqué. 30 La demanderesse a déterminé que l'on peut obtenir la solution d'injection stable désirée quand on ajoute à la solution à la fois un ou plusieurs acides organiques physiologique-ment acceptables et un ou plusieurs aminocomposés physiologique-ment acceptables. 35 Comme acides organiques on envisage ceux ayant 1 à 6 atomes de carbone; ils sont ajoutés en des quantités de 0,1 à 25, de préférence de 3 à 20 %. Comme aminocomposés s'avèrent convenir particulièrement 71 34113 -2- 2108004 les substances hétérocycliques, surtout celles qui possèdent un noyau pyridine ou pyrimidine. Est particulièrement avantageuse l'addition de vitamine B^, de vitamine B^ et/ou de 1-benzyl-3-éthyl-6,7-diméthoxy-isoquinolé i ne, de préférence sous 5 forme d'un de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, et/ou l'addition de nicotinamide. Les aminocomposés sont ajoutés en des quantités de 0,1 à 25, de préférence de 0,2 à 3 %• Le chlorhydrate de vitamine Bg (chlorure de pyri-doxolium) donne particulièrement satisfaction. 10 Pour 1*établissement de la valeur de pH désirée, on peut éventuellement ajouter une base forte comme la soude ou la potasse caustique. En outre la solution peut contenir un ou plusieurs des agents de conservation courants. La nature et la quantité des acides et des aminocomposés sont naturellement 15 à choisir de manière qu'un sel formé éventuellement à partir de ceux-ci ne se sépare pas de la solution par cristallisation. L'invention a donc pour objet un procédé de stabilisation d'une solution aqueuse d'injection contenant du pyritinol, caractérisé en ce qu'on ajoute à la solution 0,1 à 25, de pré-20 férence 3 à 20 % d'un ou plusieurs acides organiques physiologiquement acceptables ayant 1 à 6 atomes de carbone, et 0,1 à 25, de préférence 0,2 à 3 % d'un ou plusieurs aminocomposés physiologiquement acceptables comme la vitamine B^, la vitamine Bg et/ou la 1-benzyl-3-éthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, de 25 préférence sous forme d'un sel d'addition d'acide physiologique' ment acceptable, et/ou de la nicotinamide, de même qu'éventuellement, pour l'établissement de la valeur de pH souhaitée, une base comme la soude ou la potasse caustique et/ou un ou plusieurs agents de conservation courants. L'objet de l'invention 30 est en outre constitué par la solution stable obtenue conformément à ce procédé. Les solutions d'injection préparées conformément à l'invention présentent des valeurs de pïï situées entre 2,1 et 3,0. 35 Comme acides organiques qui conviennent, on peut citer en particulier les acides monocarboxyliques comme l'acide for-mi que, les acides dicarboxyliques comme l'acide malonique ou l'acide adipique, les hydroxyacides comme l'acide lactique, 71 34113 2108004 l'acide tartrique, l'acide citrique, tout comme aussi des composés à caractère d'énol comme l'acider ascorbique. L'emploi d'autres acides gras inférieurs comme l'acide acétique est de même possible, mais il paraît moins^avorable à cause dé la 5 propre odeur de ces substances. On peut ajouter à la solution un ou également plusieurs des acides cités. Gomme aminocomposés on envisage, en plus des divers composés cités, aussi leurs dérivés fonctionnels, par exemple des dérivés acylés de vitamine , pyridoxal, pyridoxam'i ne. Ces 10 substances sont de préférence ajoutées sous forme d'un de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, en employant en particulier les chlorhydrates (dichlorure de thia-minium, chlorure de pyridoxolium, chlorhydrate d'eupavérine). On peut ajouter à la solution un ou plusieurs de ces amino-15 composés ou de leurs sels. Les ampoules préparées conformément à l'invention, même après entreposage prolongé, ne présentent pas de séparations .ni de précipités. Les ampoules peuvent contenir un ou plusieurs des 20 agents de conservation courants. Des agents de conservation1 typiques sont l'alcool benzylique, le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'isopropyle, l'acide sorbique. La quantité des agents de conservation ajoutés se situe dans l'intervalle courant et n'est pas critique; en général les 25 ampoules contiennent 0,1 à 1 % d'agent de conservation. : La teneur en pyritinol de la solution conforme à l'invention est de préférence d'environ 2 à 10 % par rapport à la base de pyritinol. A part le dichlorhydrate monohydraté préféré (pyrithioxine) sont également utilisables d'autres sels 30 physiologiquement acceptables du pyritinol pour la préparation de la solution conforme à l'invention, par exemple d'autres sels avec des acides minéraux comme le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, les phosphates, les sels avec des acides organiques carboxyliques ou sulfoniques, comme le méthane- ou l'éthane-35 sulfonate. Selon l'invention, il existe diverses possibilités de préparation de la solution d'injection à partir des constituants cités. Le mode opératoire général suivant s'est avéré convenir particulièrement bien : 71 34113 2108004 on dissout à froid le pyritinol sous forme de son dichlorhydrate monohydraté dans environ la moitié de l'eau dont on dispose. Ensuite on ajoute l'acide organique puis 11 a.minocomposé sous forme d'une solution aqueuse concentrée. Le cas échéant on règle 5 la valeur de pH souhaitée par l'addition d'une base forte. Puis on complète avec de l'eau à environ 95 °/° du volume final, on ajoute l'agent de conservation et l'on complète finalement avec de l'eau au volume complet. Lorsqu'on emploie des esters d'acide p-hydroxybenzoïque comme agents de conservation, on, les "10 dissout d'abord par chauffage dans un peu d'eau puis on les ajoute au mélange sous forme de la solution aqueuse obtenue. La solution d'injection terminée est ensuite soumise à un contrôle de pH électrométrique, puis, dans des conditions aseptiques, elle est filtrée à travers une couche filtrante exempte 15 de fibres pour l'enlèvement des germes, et on l'introduit mécaniquement avec pré- ou post-gazage avec un gaz inerte dans les ampoules. Gomme gaz inerte on peut utiliser de l'azote ou de 1'argon. Les exemples de formulation qui suivent ont trait au •5 3 ' 20 contenu des ampoules de 2 crsr et 5 car ainsi preparees. 3 Exemples pour des ampoules de 2 cm Exémple 1 200 mg de pyrithioxine (dichlorhydrate monohydraté de pyritinol) 160 mg d'acide tartrique 25 10 mg de chlorhydrate de vitamine 10 mg de chlorhydrate de vitame Bg 97.4 mg de soude caustique à 27 % 20 mg d'alcool benzylique. Exemple 2 30 150 mg de pyrithioxine 140 mg d'acide formique (à 98-100 %) 16 mg de chlorhydrate de vitamine 82.5 mg de soude caustique à 32 % 20 mg d'alcool benzylique 35 Exemple 3 200 mg de pyrithioxine 100 mg d'acide lactique à 90 % 50 mg de chlorhydrate de vitamine Bg 71 34113 -5- 2108004 8,5 mg de diéthanolaminé 20 mg d'alcool "benzylique Exemple 4 150 mg de pyrithioxine 5 60 mg de chlorhydrate de 1 -"benzyl-3-éthy 1 -6,7-diméthoxy-isoquinoléine 140 mg d'acide citrique • 82,5 mg de soude caustique à 32 % 20 mg d'alcool "benzylique 10 Exemples pour des ampoules de 5 cm Exemple 5 200 mg de pyrithioxine 400 mg d'acide tartrique 10 mg de chlorhydrate de vitamine B^ 15 10 mg de chlorhydrate de vitamine Bg 253,5 mg de soude caustique à 32 % 50 mg d'alcool "benzylique Exemple 6 150 mg de pyrithioxine 20 350 mg d'acide formique (à 98-100 %) 40 mg de chlorhydrate de vitamine B^ 230 mg de soude caustique à 32 % 50 mg d'alcool benzylique Exemple 7 25 150 mg de pyrithioxine 400 mg d'acide tartrique 40 mg de chlorhydrate de vitamine Bg 20 mg de nicotinamide 93 mg de diéthanolamine 30 50 mg d'alcool benzylique Exemple 8 150 mg de pyrithioxine 150 mg de chlorhydrate de 1-benzyl-3-éthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine 35 136,25 mg de soude caustique à 32 % 5 mg de p-hydroxybenzoate de méthylé 350 mg d'acide citrique.. 71 34113 -6- 2108004 - BEVaglICAIIOUB - 1 - Procédé de stabilisation d'une solution d'injection aqueuse contenant du pyritinol, caractérisé en ce qu'on ajoute à ]a solution 0,1 à 25, de préférence 3 à 20 %, d'un ou 5 plusieurs acides organiques physiologiquement acceptables ayant 1 à 6 atomes de carbone et 0,1 à 25, de préférence 0,2 à 3 %y d'un ou plusieurs aminocomposés physiologiquement acceptables comme la vitamine , la vitamine Bg et/ou la 1-benzyl-3-éthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, de préférence sous forme d'un de 10 leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, et/ou de la nicotinamide, de même éventuellement, pour le réglage de la valeur de pH désirée, qu'une base comme la soude ou la potasse caustique et/ou un ou plusieurs des agents de conservation courants. 15 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, comme aminocomposé, un dérivé de pyridine. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise, comme aminocomposé, du chlorhydrate de vitamine Bg (chlorure de pyridoxolium). 20 4- - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise, comme acide organique, de l'acide formique, de l'acide malonique, de l'acide adipique, de l'acide lactique, de l'acide tartrique, de l'acide citrique, de l'acide glutamique et/du de l'acide ascorbique. 25 5 - Solution d'injection aqueuse stable contenant du pyritinol, caractérisée par une teneur de 0,1 à 25, de préférence de 3 à 20 %, d'un ou plusieurs acides organiques physiologiquement acceptables ayant 1 à 6 atomes de carbone et de 0,1 à 25, de préférence de 0,2 à 3 %, d'un ou plusieurs amino-.30 composés physiologiquement acceptables comme la vitamine B^, la vitamine Bg et/ou la 1-benzyl-3-éthyl-6,7-diméthoxy-isoquino-léine, de préférence sous forme d'un de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, et/ou de nicotinamide.