Brevet FR2077804A1 — publié le 19711105

La présente invention concerne l'application en thérapeutique, à titre de diurétique, de l'-furyl-2 dihydro3,4 oxo-4 quinazoline et de ses sels alcalions, en particulier les sels de lithium, de sodium et de potassium. Ce dérivé répond à la formule suivante On peut le préparer en condensant l'acide anthranilique avec le thiocarboxamido-2 furanne ou l'éthyl imino éther de l'acide furoique-2, selon la méthode de ANDRISANO et MODENA (Gazzetta Chimica Italiana, 1950, 80, 228). EXEMPLE 1 : 1 a-furyl-2 dihydro-3t4 oxo-4 quinazoline. Un mélange de 13,7 g d'acide anthranilique et de 12,7 g de thiocarboxamido-2 furanne est chauffé pendant 2 heures à une température de 1500 a' 1600. auprès refroidissement, le résidu est recristallisé dans de l'éthanol à 95c' et dans du dioxanne. On obtient des cristaux gris. F = 2200 Rendement = 70%. EXEMPLE 2 Sel de lithium de l'&alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline. Une solution de 0,16 g de lithium et de 5 g d'a- furyl-2 quinazolone-4 dans 30 ml d'éthanol absolu est chauffée au reflux pendant 1 heure. On évapore à siccité et on recristallise dans de l'éthanol. On obtient des cristaux blancs. F supérieur à 3O0 Rendement = 95%, On obtient dans les mêmes conditions avec un rendement de 95%, les sels de sodium et de potassium sous la forme de cristaux blancs, dont les points de fusion sont supérieurs à 3600. L'a-furyl-S dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline et ses sels alcalins ont fait l'objet d'une étude pharmacologique mettant en évidence des propriétés diurétiques. I - TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë de l'&alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline a été recherchée par voies intrapéritonéale et orale chez la souris et par voie orale chez le rat. Le produit était administré en suspension-dans une solution aqueuse diluée de carboxyméthylcellulose La toxicité des sels de lithium, sodium et potassium a été recherchée par voies intrapéritonéale et orale chez la souris. Les produits étaient en solution dans-du soluté isotonique de chlorure de sodium ou en suspension dans une solution aqueuse diluée de carboxyméthylcellulose. Le calcul de la DL 50 a été effectué selon la méthode de MILLER et TAINTER (MILLER L.C., TAINTER M.L. - Proc. Soc. Exptl. 3iol. ed. 1944 - 57 - 261,264). La toxicité de ces corps est faible, les sels alcalins de l'&alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline étant toutefois un peu plus toxiques que le dérivé sous forme libre. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau I. TABLEAU I DETERMINATION DE LA TOXICITE ALGUE CHEZ LA SOURIS ET LE RAT par les voies intrapéritonéale et orale NOhi DES ESPECE NOMBRE DOSES CONCEN- APRES 48 HEURES TRATION POUR- DL 50 PRODUITS ANIMALE D'ANI- en VOIE en CENTAGE (mg/kg) MAUX mg/kg g/100 ml DE MOR- + 2 8 TRAITES de TALITE SUSPEN SION 288 0 345 10 souris 10 415 i.p. 4 40 470 # 24 597 60 715 100 1030 10 &alpha;-furyl-2 1237 20 dihydro- souris 10 v.o. 10 1870 + 165 3,4 oxo-4 1781 50 2137 60 - 1427 0 quinazoline 1855 20 rat 5 v.o. 10 2300 # 152 Sel de lithium 1030 40 de l'&alpha;-furyl- souris 5 1237 v.o. 10 60 1160 + 117 2 dihydro-3,4- 1484 80 oxo-4 quinazoline 1781 100 II - ACTIVITES DIURETIQUE ET SALURETIQUE a) Activité diurétique. Chez le rat privé de nourriture et de boisson depuis 20 heures, l'administration d'une substance possédant des propriétés diurétiques, préalablement à l'ingestion de 25 ml de soluté isotonlque de chlorure de sodium par kg de poids corporel, provoque une augmentation significative du volume d'urine émis durant les heures qui suivent l'ingestion du sérum physiologique. Huit rats ont été utilisés pour chaque dose de produit étudié, les animaux étant groupés par dex dans des cages à métabolisme. Les rats traités ont çu par voie digestive les dérivés de la quinazoline (X) et les produits de référence choisis (R), le furosémide et l'acétazolamide, 30 minutes avant le sérum physiologique, un lot de rats témoins recevaut compa-rativement 5 ml/kg de soluté isotonique de NaCl. Les produits (R) ou (X) ont été administrés sous la forme d'une suspension dans une solution aqueuse diluée de carboxyméthylcellulose ou en solution dans le soluté isotn-- nique de chlorure de sodium, à raison d'un volume constant de 5 ml/kg. Le volume d'urine recueillie a été mesuré 5 heures après l'ingestion de 25 ml/kg de sérum physiologique. On exprime l'activité diurétique cygne des produits de référence (R) et des drivés de la quinazoline (X) en calculant les rapports volume d'urine des rats traités par R volume d'urine des rats témoins T et volume d'urine des rats traités par X volume d'urine des rats témoins T Par exemple, une substance possédant une activité diurétique exprimée par le nombre 2 provoque chez les rats traités l'émission d'un volume dturine égal à 2 fois celui qui est observé chez les rats témoins. Les résultats obtenus avec l'&alpha;-furyl-2 dihydro 3,4 oxo-4 quinazoline et son sel de sodium choisis à titre d'exemple sont indiqués dans le tableau II et montrent qu'il y a une nette augmentation de la diurèse. b) Activité salurétique. L'activité salurétique de l'&alpha;-furyl-2 dihydro 3,4 oxo-4 quinazoline a éte mise en évidence par le dosage des électrolytes dans l'urine ne sodium et le potassium urinaires ont été dosés par photométrie de flamme après dilution convenable de l'urine.Le d@sage des chlorures a été effectué par la méthode argentimétrique de CHARPENTIF@-VOLHARD. Les résultats obtenus ont été exprimés eq milli- équivalents par kilogramme de poids corporel. On a exprimé l'activité salurétique moyenne d furosémide choisi comme substance de @éférence (R) et c l'&alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline (X) en calculant les rapports : Quantités de Na+, K+ ou Cl- éliminées pendant 5 heures par les rats traités par (R) ou (X) Quantités de Na+, K+ ou Cl éliminées pendant 5 heures par les rats témoins (T). Par exemple , une substance possédant une activité natriurique exprimée par le nombre 3 provoque chez les rats traités l'élimination d'une quantite de sodium égale à 3 fois celle qui est éliminée par les rats témoins. Les différents résultats obtenus sont rassemblés darus le tableau III. L'élimination du sodium et des chlorures est nettement augmentée chez les rats traités par rapport aux animaux témoins. De son côté, l'élimination du potassium n'augmente que très modérément. TABLEAU II ACTIVITE DIURETICUE CHEZ LE RAT L'&alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline et son sel de sodium ainsi que la furosémide et l'acéta- zolamide étudiés comparativement dans un même essai, ont été administrés par voie digestive jO minutes avant le soluté isotonique de chlorure de sodium. PRODUIT DE REFERENCE (R) DERIVES DE LA QUINAZOLINE (X) DOSES ACTIVITE DIU- DOSES ACTIVITE DIURE NOM RETIQUE NOM TIQUE en en VOLUME VRINE (R) VOLUNE URINE (R) mg/kg mg/kg (v.o.) VOLUME URINE (T) (v.o.) VOLUME URINE (T) 40 2,7 FUROSEMIDE 40 2,6 60 3,2 &alpha;;-furyl-2 FUROSEMIDE 40 1,9 80 3,0 dihydro-3,4 80 2,7 FUROSEMIDE 40 2,5 oxo-4 80 2,9 FUROSEMIDE 40 2,2 80 4,9 quinazoline FUROSEMIDE 40 5,2 80 4,9 ACETAZO LAMIDE 50 2,1 100 2,9 sel de so FUROSEMIDE 40 2,9 dium de l'&alpha;- 60 5,0 furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline. T A B L E A U III ACTIVITES DIURETIQUE ET SALURETIQUE CHEZ LE RAT DOSES POIDS ACTIVITE DIURETIQUE ACTIVITE DIURETIQUE NOM DU en MOYEN VOLUME VOLUME URINE SODIUM POTASS IUM CHLCRURES PRCDUIT mg/kg DES D'URINE (R) ou (X) ou RATS EMIS en Na+ éliminé Na+ éliminé K+ éliminé K+ éliminé Cl-éliminé Cl-éliminé VOLUME en g 5 h en VOLUME URINE en meq/kg (R) ou (X) en meq/kg (R) ou (X) en en meq/kg (R) ou (X) ml (T) ml/kg K+ éliminé Na+ éliminé (T) Cl-éliminé (T) (T) SOLUTE ISOTONIQUE de NaCl 5 ml/kg 236 6,2 - 1,402 - 1,209 - 0,934 (rats témoins) FUROSEMIDE 40 mg/kg 224 36,8 5,93 5,348 3,81 1,999 1,65 3,526 3,77 (R) &alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 40 mg/kg 236 26,1 4,21 2,897 2,07 1,693 1,40 1,578 1,69 oxo-4 quinazoline 60 mg/kg 233 55,8 9,00 7,395 5,27 2,809 2,32 3,949 4,23 (X) L'a-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline et ses sels alcalins peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire en considération de leurs propriétés diurétiques.Cette activité diurétique porte sur l'élimination de l'eau et des électrolytes avec un effet essentiellement natriurique et chlorurique, la kaliurie de @eurant modérée. En particulier, fl peut les administrer dis les rétentions hydrosodées qui se produisent lors de - cardiopathies décompensées avec oedèmes périphériques et viscéraux, - oedèmes d'origine cardiaque, - oedèmes d'origine rénale, - oedèmes et ascites d'oitgine hépatique, - oedème aigu du poumon, - dyspnée de l'insuffisance cardiaque, - asystclie aiguë, - hypertension artérielle et - surcharge pondérale par hydrolipopexie Les nouveaux dérivés peuvent être présentés en vue de l'administration orale et de l'administration parentérale chez l'homme et les animaux notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. ainsi par exemple, ils peuvent être présents sous la forme de comprimés, capsules, gélules ou solutions Injectables. L'invention comprend, bien entendu, les compositions pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs de ces nouveaux dérivés. La posologie quotidienne peut, selon les cas, être de 20 à 800 mg Un exemple de composition pharmaceutique est le suivant a-furyl-2 dihydro-34 oxc-4 quinazoline , 0,030 g lactose ........................................ 0,100 g amidon , 0,095 g stéarate de magnésium ............................ 0,005 g pour un comprimé pesant 0,230 g. REVENDICATIONS 1.- Application en thérapeutique, à titre de diurétique, de l'&alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline répondant à la formule et de ses sels alcalins. 2.- Médicament contenant l'&alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-4 quinazoline associée à un excipient pou l'administration orale ou l'administration parentérale 3.- Médicament contenant un des sels alcalins de l'&alpha;-furyl-2 dihydro-3,4 oxo-quinazoline associé à un excipient pour l'administration orale ou lVadministration parentérale.