Brevet FR2081583A1 — publié le 19711210

la présente invention concerne de nouveaux médicaments hépatoprotecteurs à base de sels de thréonine. L'invention vise plus particulièrement les sels de thréonine avec au moins un acide organique notamment un acide aminé, et avantageusement les médicaments renfermant comme substance active l1oroto-glutamate de thréonine. a lTthréonine est un acide aminé essentiel à la croissance humaine et animale, de formule De nombreuses synthèses ont été proposées, pour sa préparation. Actuellement, on opère généralement à partir de l'acide crotonque. Considérée comme un facteur nécessaire à la croissance harmonieuse, la thréonine est utilisée comme agent nutritif, par exemple dans des compléments alimentaires ou mélanges dits"équilibrés" pour animaux. Par contre, on ne connaissait jusqu'ici aucune propriété thérapeutique pour la thréonine, ses sels et dérivés. L'invention a pour objet de nouveaux médicaments hépato-protecteurs renfermant comme substance active un sel de thréonine notamment avec au moins un acide organique relativement fort et plus particulièrement avec un acide aminé. Des exemples d'acides aminés avec lesquels la thréonine peut former un sel, suivant l'invention, sont entre autres l'acide orotique, la méthionine, la cystine, la lysine, etc. Un sel de thréonine particulièrement avantageux, suivant l'invention, est l'oroto-glutamate de thréonine. On obtient les sels de thréonine par réaction de la fonction amine de la thréonine avec le radical acide de l'autre acide. Cp sals peuvent entre retrésentés Dar la formule générale où R est le reste de l'acide organique utilisé. On peut conditionner au poids médicinal les sels de thréonine sous toutes formes médicamenteuses telles que comprimés, gélules, solutés. On administre ces médicaments à l'homme ou à l'animal par voie buccale ou parentérale à la dose médicinale de substance active d'environ 1 g/jour. Une Drésentation préférée est celle de gélules. On utilise ces médicaments pour le traitement des affections hépatiques, comme hépato-protecteurs et détoxicants au niveau de la cellule hépatique. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit qui représente à titre d'exemple non limitatif un mode de réalisation de l'invention. Exemple 1. Préparation de 1'oroto-glutamate de l-thréonine. On utilise avantageusement de l'acide orotique préparé de la façon suivante On fait réagir un mélange équimolaire d'acétate d'éthyle et d'oxalate d'éthyle sur de l'éthyle de sodium sec, en présence d'oxyle de butyle. On obtient de l'oxalacétate d'éthyle que l'on sèche soigneusement. On triture une mole d'oxaiacéta-te d'éthyle sec avec deux moles de NaOH pour former de l'oxalacétate d'éthyle sodé. La condensation de cet oxalacétate d'éthyle sodé avec de la thiourée donne l'acide thio-orotique. On oxyde l'acide thio-orotique avec de l'eau oxygénée à 110 volumes et on obtient l'orotate de sodium. On traite ltorotate de sodium avec une solution aqueuse acidulée pour obtenir l'acide orotique pur avec un rendement de 60 à 65 %. Lianalyse spectrographique confirme l'identité du produit de formule On dessèche l'acide orotique sous vide à 4000. On recueille des cristaux fondant à 345 - 346"C. On prépare une solution aqueuse saturée de thréonine en agitant à 400C une mole (119 g) de thréonine dans 200 ml d'eau. Lorsque la thréonine est entièrement dissoute, on ajoute doucement et sous agitation lente une mole (156 g) d'acide orotique pur anhydre. La solution est maintenue à la température de 4006. On poursuit l'agitation pendant environ 1 à 3 heures, jusqu'à dissolution complète de l'acide. On sépare l'orotate de thréonine qui peut entre représenté par la formule L'analyse montre que le produit obtenu renferme 40 % d'acide orotique et 30 % de thréonine. On neutralise ltexcès d'acide orotique en ajoutant à 70 parties pondérales d'orotate de thréonine, 70 parties d'acide glutamique. Cette neutralisation se fait par simple mélange à 400C. On obtient l'oroto-glutamate de thréonine cristallisé sous forme de poudre. Exemple 2. On étudie l'action hépato-protectrice de l'oroto-glutamate de thréonine sur des rats. A un lot de six rats, on administre I g par jour et par rat d'oroto-glutamate de l-thréonine, pendant 10 jours. On intoxique ces rats et un second lot de six rats servant de témoins avec du tétrachlorure de carbone. On sacrifie les douze rats intoxiqués et on étudie leur foie. Chez les rats ayant absorbé de l'oroto-glutamate de thréonine, on constate une protection efficace au niveau du foie, contre l'intoxication cellulaire et la dégénérescence causée par le tétrachlorure de carbone. Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. - REVENDICATIONS 1.- Médicaments hépato-protecteurs caractérisés en ce qu'ils renferment conte substance active l'oroto-g-lutamte de thréonine. 20-- Médicaments suivant la revendication 1, caractérisés an ce qu'ils sont conditionnés sous forme de gélules à la dose médicinale de 1 g/jour. 3o-- Procédé de préparation de ltoroto-glutaglate de thréonine, caractérisé en ce qu'on prépare une solution aqueuse saturée d'une mole de thréonine, on chauffe ladite solution à 400C environ, on ajoute sous agitation lente une mole d'acide orotique, on continue l'agitation à 400C jusqu'à dissolution complète, on recueille l'orotate de thréonine formé, on mélange à 400C, 70 parties pondérales d'orotate de thréonine et 30 parties pondérales d'acide glutamique et on recueille l'oroto-glutamate de thréonine formé. 4.-- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce nuton prépare l'acide orotique par condensation de l'oxalacétate d'éthyle sodé avec de la thiourée suivie de l'oxydation de l'acide thio-orotiaue ainsi obtenu avec de l'eau oxygénée. 5.-- Utilisation thérapeutique des médicaments suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'on les administre à la dose médicinale de 1 g/jour environ, pour la protection des cellules hépatiaues et pour le traitement des affections hépatiques.