Brevet FR2068418A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoxazole portant des substituants dans les positions 3 et 5. Lesnouveaux dérivés faisant lt obået de l'invention répondent à la formule suivante dans laquelle R désigne un radical phénylique, furylique ou thiénylique et R1 un radical d'amine qui revet l'une des formes suivantes (1) la forme -SH2 libre ou salifiée par un acide minéral ou organique ou encore engagée dans un 'groupement d'ammonium quaternaire:: (2) la forme -NeCHRZ, le symbole R2 designant un radical benzénique, furannique ou thiophénique qui peut por ter un groupe nitré; (3) la forme -NH-CO-R3 dans laquelle R3 désigne soit un radical alcoylique, en particulier. méthylique, chlorométhylique, bromométhylique, dichlorométhylique, &alpha;; ou P-chloro-éthylique ou tertio-amino alcoylique, en particulier tertio-amino méthylique, la partie tertio-aminée pouvant provenir de la diméthylamine, de la diéthylamine, d'une dipropylamine, d'une dibutylamine, de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la morpholine, de l'hexaméthylène imine, de la pipérazine ou de la N-carbéthoxy pipérazine et être éventuellement salifiée, soit un radical phénylique, o, m ou -chloro phénylique ou o, m ou p-nitro phénylique, soit un radical monochloro thiophénique, soit un radical adamantylique. L'invention comprend aussi un procédé de préparation des nouveaux composés définis ci-dessus. La caractéristique de ce procédé est que l'on fait réagir en milieu alcalin du chlorhydrate d'hydroxylamine avec du cyanacétyl benzène, du cyanacétyl-2 furanne ou du cyanacétyl-2 thiophène, ce qui conduit à l'amino-5 isoxazole répondant à la formule On peut opérer par maintien des réactifs en contact à la température ambiante ou par chauffage à reflux-dans de l'éthanol. Pour préparer les dérivés pour lesquels N désigne R2-CH=N-, on peut chauffer à reflux dans de l'éthanol l'amino-5 isoxazole-approprié avec un aldéhyde nitré ou non, tel que le benzaldéhyde, un nitro benzaldéhyde, le furfural, un nitro furfural-, le thiophène carbaldéhyde et un nitro thiophène carbaldéhyde. S'il s'agit de préparer les dérivés pour lesquels R1 désigne R-C0-NH-, on peut opérer par acylation des amino-5 isoxazoles appropriés, par exemple au moyen d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide. Ainsi on peut acyler des amino-5 isoxazoles avec de l'anhydride acétique, du chlorure de chloracétyle, du chlorure de bromacétylè, du chlorure de dichloracétyle ou du chlorure d'&alpha; ou de -propionyle. Les amino-acétamido-5 isoxazoles.NN-disubstitués peuvent être obtenus par chauffage des chloracétamido-5 isoxazoles avec une amine appropriée(diméthylamine, diéthylamine, dipropylamine, dibutylamine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou hexaméthylène-imine) soit en autoclave vers 80 - 90 , soit au reflux dans de l'éthanol. Lorsque R1 est de la forme R3-C0-NH- et que R3 représente un cycle benzénique ou thiophénique, les dérivés peuvent etre synthétisés par chauffage des amino-5 isoxazoles avec un chlorure d'acide approprié (chlorure de benzoyle, chlorure de nitrobenzoyle, chlorure de chlorobenzoyle ou chlorure de chlorothénoyle) en présence d'un accepteur d'acide, en particulier de la pyridine, et dans un diluant qui peut être du chloroforme ou de la pyridine en excès. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la présente invention. EXEMPLE i (hiényl-2)-3 amino-5 isoxazole. On dissout 28 g de cyanacétyl-2 thiophène dans 200 cm3 d'une solution aqueuse normale de soude. On ajoute un mélange de 26 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 15 g de soude dissous dans 200 cm3 d'eau. Après 15 minutes I1 agita- tion on abandonne le mélange réactionnel à 0 pendant 48 heures. On essore le précipité et on le fait recristalliser dans de l'alcool éthylique à 50 %. On obtient avec un rendement de 70 % des cristaux jaunes qui fondent à 850. On peut transformer ce dérivé en son monochlorhydrate en le dissolvant dans de l'éther anhydre et en saturant la solution avec du gaz chlorhydrique. On obtient, avec un rendement de 95 % des cristaux jaunes qui fondent à 1050; le composé cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. EXEMPLE 2 Phényl-3 (nitro-5 thénylidène-2 amino)-5 isoxazole. On chauffe à reflux, pendant 2 heures, une solution de 2 g de phényl-3 amino-5 isoxazole et de 2 g de nitro-5 3 thiophènecarbaldéhyde-2 dans 20 cm d'éthanol. On concentre à demi-volume, on refroidit et on essore le précipité. On obtient, avec un rendement de 30 %, des cristaux jaunes qui fondent à 2210. Le composé cristallise dans le diméthyl formamide. EXEMPLE 3 (Thiényl-2)-3 chloracétamido-5 isoxazole. Une solution de 3 g de (thiényl-2)-3 amino-5 isoxazole , de 2,2 g de chlorure de chloracétyle et de 1,56 g de pyridine dans 20 cm3 de chloroforme est chauffée à reflux pendant 3 heures. On évapore à siccité sous vide, on ajoute 30 cm3 d'eau au résidu et on essore. On obtient, avec un rendement de 85 %, des cristaux blancs ( F = 1370); le composé cristallise dans de l'alcool éthylique à 95 %. EXEMPLE 4 Phényl-3 (diéthylamino-acétamido)-5 isoxazole et son chlorhydrate. On chauffe pendant 1 heure, à 900, dans un autoclave, 3 g de phényl-3 chloracétamido-5 isoxazole et 2 g de .iéthylamine anhydre dissous dans 40 ml d'éthanol absolu. On évapore à siccité sous vide, on ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate disodique et on extrait le produit obtenu plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. La solution éthérée est séchée et concentrée et on transforme la base en son monochlorhydrate par saturation de la solution avec de l'acide chlorhydrique anhydre. On obtient, avec un rendement de 80 %, des cristaux blancs (F = 1670); le composé cristallise dans méthanol. EXEMPLE 5 (Furyl-2)-3 (p-nitro-benzoyl-amino )-5 isoxazole. On chauffe à reflux pendant 3 heures, une solution de 3,8 g de chlorure de para-nitro-benzoyle, 3 g de (furyl-2)-3 amino-5 isoxa.ole et 3 cm3 de pyridine anhydre dans 30 cm3 de chloroforme. On évapore à siccité sous vide et on recristallise le résidu dans du méthyl glycol. On obtient, avec un rendement de 70 %, des cristaux jaunes (F = 3120). En opérant comme dans les exemples précédents, on obtient les autres composés ou chlorhydrates de composé qui, dans les tableaux I et 2, sont identifiés par la signification des symboles dans la formule donnée en tête de tableau ainsi que par des constantes physiques; les composés des exemples 1 à 5 figurent aussi sous les numéros respectifs 42, 5, 45, 25 et 40. T A B L E A U 1 NO du R R Point de Rendement Solvant de compose 2 fusion en en cristallisation Q X 2510 70 % éthanol NO 2 2 - - 1760 30 % alcool éthy que à qu à 96 % 3 O N02 2 2050 40 % dO T A B L E A U 1 (suite) No du Point Solvant de composé R R2 de Rende- cstallisation fusion ment LC Q NO, 4 C d 2400 45 % diméthyl formamide 227 C 2210 30 % dO N02 6 ÀÀ 197 30 % dO 7 ss O 1070 70 % éthanol O NO2 8 Il 2360 50 % alcool éthylique -, à 96 % 9,N02 234-5 50 % méthyl glycol 20 NO, 10 S W 242 35 % d0 Il À ÉNO2 2380 55 % d0 NO, 12 g ss 232 50 % dO T A B L E A U NO du Point de - Solvant de composé R 2 fusion Rendement cristalli sation 13 f S1 1320 80 Ethanol NO, 14 À NO2 180 55 % dO 15,220e To Diméthyl 15 g O N02 220 dQ % formamide S o N02 Méthyl 16 S v 2260 25 % Me'tbyl glycol 17 À?$22480 35 % a0 s S NO2 18 2 A 235" 55 % d" TABLEAU 2 N"du R R Point de Rende- Solvant de cristallicompose 1 fusion ment sation 19 O -NH-COCH3 155 90 ss benzène 20 O Alcool 20 9/ -NH-COCH2Cl 154 85 % éthylique à à 96 % T A B L E A U 2 (suite) # NO du Point de Rende- Solvant de composé R R1 fusion ment cristalli sation . -NH-COCH2Br 160 70 Ai cool 21 t éthylique à 96 % C1 22 O -RE-COCHs 135 80 % d 23 O -NH-COCHCH3 1350 70 % dO Cl CH /3 --COCH2N 175 85 % d" cH, HCl 25 COCHON C2H5 1670 80 % a0 25 -NI3 25 HCl 26 e -NE-COCH2N g 200 50 % d - , HCl 27 O -NE-COCH2 C 2340 80 ss d" - > HCl 28 ss ,HC1 O 2120 80 % d" - ,HCl .HC1 (50%) + éth 29 O -NE-COCH2N X 2100 75 % éthylique (50) -NH-CO /\ Alcool éthy 30 O - e 182 80 % lique à 96 ,% T A B L E A U 2 (suite) N" du Point de Rende- Solvant de composé R Rn fusion ment cnstalli sation Alcool 31 W -NH-CO 2240 80 éthylique À! N02 32 O -NH-CO 197 45 ffi d" N02 33 O -NE-CO 4 No2311 80 % d" O Alcool 34 g NH2 85 60 % éthylique o 35 -NH -COCH2Cl 177 80 % Ethanol o 36 g -KE-COlCHCH) 1380 80 ffi dO Cl 37 C -NH-COCHN X 2050 75 % Ethanol 2 I. (50) + éther éthylique O (50 %) 38 g -NH~co 1820 182 80 % Ethanol 0 39 CO -NHC0 2300 60 % Méthyl N02 glycol T A B L E A U 2 (suite) NO du Point de Rerlde Bende- Solvant de composé R Ri fusion ment ment cristalli 40 ( -NH-C0N02 3120 70 % 1Yléthyl glycol 41CHCB 2370 70 0 alcool -NH-CO- éthylique LCdI3) CH2 2H 4 2 XCH alcool 42 Il NE2 850 à 70 , éthylique à 50 % 43 NH2 > E 95 a cétonitri le (75k) + méthanol 25 %) S 44 S -NH-COCH3 1400 80 % eau S -NH - COCII,C1 alcool 45 6 -NH-COCH2Cl 1370 å éthylique à 95 % S 46 -NH-COCH2CR2Cl 1450 85 % aitrile S alcool 4-7 -NH-COCH,CH3 1300 å 70 alcool 48 1300 Cl % O2Hs àsO% -NH-C0CR 1500 5 / éthyli C2H5 à 96% t50%) t HCl + éther éthylique (50%) 49 3t NH-COCH2lm 2500 60 % , HIC1 S 50 ÉÏ -NH-COCH2N 2360 70 % dO HCl T A B L E A U 2 (suite) NO du - ~ Point de Rende- Solvant de composé R R1 fusion ment cristalli sation 51 NH-COCH20Ç 255 60 % Ethanol HCl S Ethanol 52 -NH-COCH2 éther éthy S ,HCl J 2130 75 SS (50%) + lique (50%) (Ét 65 % (50) 53 6 WH COCH N C H 1500 54 -NH-CO 1860 90 Sg zZ/ S Alcool 55 n -E-co 1 2200 a 96 % 56 A Cl:5 9 2230 80 % Dioxanne N02 57 au -NH-CO-C 2240 80 % d" N02 58 ss -E-COeN02 1900 80 % C1 S CO-Nfl- Alcool 59 75 éthylique 59 u [ 230 75 % à 96 % Les dérivés de l'invention ont fait l'objet d'une étude pharmacologique mettant en évidence des propriétés myorelaxantes et anti-inflammatoires. I - Toxicité aiguë La toxicité aiguë des dérivés de l'isoxazole a été recherchée par voie intrapéritonéale chez la souris pour certains composés choisis à titre d'exemple. Ces toxicités sont faibles. Les différents résultats obvenus sontrassemblés dans le tableau 3. Dans le cas particulier du (thiényl-2)-3 amino-5 isoxazole la DL 50 a été déterminée par voie orale chez la souris; pour le chlorhydrate de ce dérivé les DL 50 ont été déterminées par voie intrapéritonéale chez la souris et par voie digestive chez la souris et le rat. Le calcul de la DL 50 a été effectué selon la méthode de MILLER et TEINTER (Miller LC., TAINTER M.L., - Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1944 - 57- 261,264). Les différents résultats obtenus sont présentés dans le tableau 4. II - Activité myorelaxante L'activité myorelaxante des dérivés de l'isoxazole a été recherchée chez la souris par les épreuves d'antagonisme à l'égard du pentétrazol et du sulfate de strychnine. Les essais ont été réalisés comparativement à la méphénésine, au carisoprodol et à la chlormézanone choisis comme substances de référence. A) Antagonisme à l'égard de l'intoxication mortelle par le pentétrazol. Le pentétrazol a été administré par perfusion intraveineuse selon la méthode de BASTIAN J.W., XRAUSE W.E., RiI > LON S.A., ERCOLI N. - J. Pharmacol. Exper. Therap. 1959 - 127 - 75. Les différents résultats obtenus avec certains dérivé vés étudiés à titre d'exemple et les produits de référence choisis sont présentés dans le tableau 5. B) Antagonisme à ltégard de l'intoxication mortelle par la strychnine. Le sulfate de strychnine en solution àO,OO5%dans du sérum physiologique perfusé dans la veine caudale au rythme de 1 ml/mn provoque l'apparition de convulsions toniques entrainant rapidement la mort des souris traites. L'administration préalable de substances myorelaxantes retarde l'apparition de la phase tonique d'extension et l'heure d'apparition de la mort. Les différents résultats obtenus avec les dérivés étudiés à titre d'exemple et la méphénésine .utilisée comme produit de référence sont rassemblés dans le tableau 6. III - Activité anti-inflammatoire. A - Oedème aigu localisé expérimental. L'activité anti-inflammatoire des dérivés de l'isoxazole a été recherchée chez le rat par les techniques de l'oedème aigu localisé de la région métatarsienne provoqué-par la carragénine, le kaolin et le dextran. Les études réalisées avec les techniques 1 et 2 ont été effectuées Comparativement à la phénylbutazone choisie comme anti-inflammatoire de référence. 1) Oedème aigu localisé à la carragénine. La technique utilisée a été celle de WINTER C.A., RISSE E.A., NUSS G.W. - Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. Dec 1962, 111 - 3, 544-547. Les différents résultats obtenus avec certains dérivé vés étudiés à titre d'exemple et la phénylbutazone sont présentes dans le tableau 7. 2) Oedème aigu localisé au kaolin. L'inflammation aigue est provoquée chez le rat par l'injection de 0,20 ml d'une suspension de kaolin à 10 % dans une solution aqueuse de carbox;sr-méthyl cellulose à 0,3 % dans la face supérieure de la région métatarsienne. Des mesures pléthysmométriques du volume de la patte ont été effectuées avant et à différents temps après l'injec- tion de kaolin. Les différents résultats obtenus avec le (thiényl-2)3 amino-5 isoxazole et son chlorhydrate- choisis à titre d'exempie et la phénylbutazone sont présentés dans le tableau 8. 3) Oedème aigu localisé au dextran. L'inflammation aiguë est provoquée chez le rat par l'injection de 0,10 ml d'une solution de dextran à 6 % sous l'aponévrose plantaire. Des mesures pléthysmométriques du volume de la patte ont été effectuées avant et à différents temps après l'inåec- tion du dextran. Les différents résultats obtenus avec le chlorhydrate du (thiényl-2)-3 amino-5 isoxazole choisi à titre d'exemple sont présentés dans le tableau 9. B) Production de granulomes expérimentaux. - Granulome à la carragénine L'injection sous-cutanée de 0,5 ml d'une solution de carragénine à 2 % dans un soluté isotonique de chlorure de sodium dans la région dorsale chez le rat provoque la formation d'un tissu de granulations à l'endroit de l'injection. L'intensité de la réaction tissulaire est évaluée par pesée du granulome immédiatement après le prélèvement d'une part et après dessication d'autre part. La recherche des propriétés anti-inflammatoires du chlorhydrate du (thiényl-2)-3 amino-5 isoxazole (dérivé 43) par cette méthode a été effectuée de la façon suivante On adninistre le dérivé 43 en suspen.sion dans une solution de carboxy-méthyl-cellulose à 0,3 20 par voie digestive en même temps que l'on injecte la solution de carragénine (lour J).Une nouvelle dose du dérivé 43 est administrée 4 heures après. Les animaux sont sacrifiés après 24 heures (jour J+1); les granulomes sont disséqués et pesés immédiatement après le prélèvement. Ils sont ensuite plongés dans de l'acétone pendant 48 heures puis desséchés à l'étuve jusqu'à poids constant. Les différents résultats obtenus avec le dérivé 43 et la delta-hydrocortisone choisie comme substance de référence sont présentés -dans le tableau 10. T A B L E A U 3 Détermination de la toxicité aiguë chez la souris Les dérivés de l'isoxazole ont été injectés par voie intrapéritonéale à raison de 3 animaux par dose. N des Doses en Concentration Pourcentage de produits mg/kg g/100 ml mortalité de suspension après 5 jours 1 100 1 0 300 1 66 4 100 1 33 300 1 66 6 100 1 0 300 1 100 T A B L E A U 3 (suite) N des Doses en Concentration Pourcentage de Produits mg/kg g/100 ml mortalité de suspension après 5 jours 8 100 1 33 300 1 33 9 100 1 0 300 1 33 10 100 1 0 300 1 33 11 100 1 0 300 1 66 12 100 1 0 300 1 0 13 100 1 0 300 1 66 14 100 1 0 300 1 0 15 100 1 0 300 1 0 18 100 1 0 300 1 66 21 300 3 33 600 3 100 150 3 0 22 300 3 33 600 3 100 300 3 66 23 600 3 66 900 3 100 200 3 0 25 300 3 0 600 3 100 T A B L E A U 3 (suite) N des Doses en Concentration Pourcentage de produits mg/kg g/100 ml mortalité de suspension après 5 jours 200 3 0 26 300 3 0 600 3 100 27 300 3 0 600 3 66 300 3 0 28 600 3 33 900 3 100 30 900 3 33 31 300 1 66 33 100 1 0 300 1 0 34 100 3 0 300 3 100 100 3 0 35 300 3 0 600 3 100 36 300 3 66 600 3 100 37 300 3 0 600 3 100 30 1 33 39 100 1 33 300 1 100 40 300 1 33 44 400 2 0 600 2 100 T A 3 L E A U 3 (suite et fin) Concentration Pourcentage de N des Doses en g/100 ml mortalité produits mg/kg de suspension après 5 jours 45 100 1 0 300 1 100 300 3 0 46 600 3 66 900 3 66 47 300 3 66 600 3 100 48 100 1 300 1 100 100 1 0 49 300 1 0 400 1 100 50 300 1 0 400 1 0 300 3 0 51 400 3 33 600 3 66 52 300 3 0 600 3 100 300 3 0 53 600 3 0 900 3 66 54 300 3 66 900 3 66 58 100 1 0 300 1 66 T A B L E A U 4 Détermination de la toxicité aiguë chez la souris et le rat par voiesintrapéritonéale et orale Nombre Après 48 heures du pro - Espèce d'ani - Doses Conc. en duit animale maux en Voie g/100 ml Pourcen - DL 50 traités mg/kg de sus - tage de (en mg/kg) pension mortalité # 2 S 2 N' 10 717 40 Dérivé souris 10 860 v.o 10 50 800 t 57 42 10 1033 70 10 1239 @ 100 10 200 50 souris 10 240 i.p. 2 50 220 # 11 10 288 100 10 10 860 20 10 10 1033 50 Dérivé souris 10 1239 v.o 10 50 1300 + 93 43 10 1487 80 10 1786 70 10 2143 90 5 1000 0 5 1250 0 rat v.o 10 1850 # 167 5 1562 20 5 1952 40 Antagonisme à l'égard des agents convulsivants administrés par perfusion intra-veineuse chez la souris - L'agent convulsivant, le pentétrazol en solution à i % dans du sérum physiologique est perfusé dans la veine caudale au rythme de 0,2 ml/mn. - Les dérivés de l'isoxazole, la méphénésine, le carisoprodol et la chlormézanone ont été administrés par voie orale 60 mn avant le pentétrazol. - Durée maximum de la perfusion : 180 secondes. T A B L E A U 5 C o n v u l s i o n s M o r t Conc. Nbre ani Prolonga- Phase tonique Prolonga en maux tion de Prolon- % de tion de N ou Doses g/100ml trai- l'heure * gation protec- l'heure ** % de nom en de tée moyenne de l'heu- tion com- moyenne protec des mg/kg suspen- d'appari- re* moyen- plète (en se- tion com pro- sion tion (en ne d'appa- condes) plète duits secondes) rition (en secondes) 200 2,0 10 + 7,1 + 1,2 - + 15,9 27 300 3,0 10 + 4,4 +17,4 - + 41,8 300 3,0 10 + 5,1 +17,4 - + 37,0 300 3,0 8 + 6,4 +11,4 - + 25,0 28 300 3,0 9 + 7,7 +11,1 - + 41,6 400 4,0 10 + 3,2 + 8,3 - + 60,8 40 34 250 2,5 7 + 7,7 +10,0 - + 34,0 250 2,5 9 +10,3 +19,9 - + 50,3 400 4,0 10 +11,8 +29,9 - + 56,2 20 36 300 3,0 8 + 3,8 +16,2 - + 16,5 42 300 3,0 10 + 11,4 +12,1 - 83,0 6 200 2,0 10 + 9,6 +26,9 - + 48,3 20 43 300 3,0 10 + 9,7 +15,6 40 + 40,2 20 300 3,0 10 + 7,2 +30,4 60 + 65,4 30 300 3,0 10 +10,9 +16,0 - + 61,0 50 300 3,0 10 +16,3 +12,5 20 + 82,0 60 T A B L E A U 5 (suite) C o n v u l s i o n s Conc. Nbre Prolonga- Phase tonique Prolonga N ou en animaux tion de Prolon- tion de nom Doses g/100ml traités l'heure * gation l'heure** % de des en de animaux moyenne de l'heu- % de moyenne protec pro- suspen- traités d'appa- re* moyen- protec- (en se- tion duits mg/kg sion rition ne d'appa- tion condes) complète (en se- rition (en complète condes) secondes) 200 2,0 10 + 5,3 + 11,2 - + 10,8 47 400 4,0 10 + 4,5 + 11,3 - + 26,6 10 300 3,0 7 +12,7 + 26,4 - + 24,8 49 300 3,0 10 + 9,7 + 17,5 - + 28,6 200 2,0 8 + 7,0 + 23,7 - + 22,0 50 300 3,0 7 + 8,6 + 18,5 - + 64,0 400 4,0 10 +11,9 + 16,6 - + 33,6 Carise- 100 1,0 10 + 0,7 + 7,9 - + 26,5 produol 300 3,0 10 + 9,1 + 51,7 - + 68,7 10 Chlor méza- 100 1,0 10 +18,7 + 59,860 + 96,7 60 none Méphé- 400 10 + 5,9 + 5,5 - + 43,7 50 nésine Différence entre l'heure moyenne d'apparition en secondes chez les animaux traités et l'heure moyenne d'apparition en secondes chez les témoins. 3eS Différence entre l'heure moyenne de la mort en secondes chez les animaux traités et moyenne moyenne de la mort en secondes chez les témoins. TABLEAU 6 Antagonisme à l'égard des agents convulsivants administrés par perfusion intra-veineuse chez la souris. - L'agent convulsivant, le sulfate de strychnine en solu tion à 0,005 % dans du sérum physiologique est perfusé dans la veine caudale au rythme de t ml/mn. - Les dérivés de l'isoxazole et la méphénésine ont été administrés par voie orale 60 mn avant le sulfate de strychnine. N ou Convulsions Mort * nom Doses Conc. Prolongation Prolongation des en Nbre de l'heure de l'heure pro- en g/100ml animaux moyenne moyenne en duits mg/kg de sus- traités d'apparition secondes *** pension en secondes ** 25 400 4,0 9 + 3 s 1 + 6 s 2 300 3,0 10 + 4 s 5 + 7 s 4 27 400 4,0 10 + 6 s 5 +19 s 0 28 400 4,0 10 + 7 s 8 +14 s 5 250 2,5 8 + 7 s 6 +20 s 5 34 300 3,0 9 + 9 s 5 +20 s 9 400 4,0 10 + 8 s 5 + 8 s 2 37 400 4,0 10 + 5 s 3 + 6 s 5 250 2,5 9 +10 s 0 +13 s 2 42 300 3,0 10 + 8 s 4 +13 s 6 350 3,5 10 +11 s 4 +14 s 7 400 4,0 10 +15 s 8 +24 s 7 200 2,0 10 + 2 s 5 + 6 s 2 250 2,5 10 + 6 s 2 +12 s 6 43 250 2,5 10 +12 s 2 +31 s 6 250 2,5 10 +10 s 4 +27 s 2 300 3,0 9 + 7 s 7 +25 s 5 300 3,0 10 +21 s 3 +46 s 0 250 2,5 9 + 2 s 0 + 6 s 2 50 300 3,0 10 + 6 s 8 + 9 s 9 400 4,0 10 + 3 s 5 + 9 s 7 51 300 3,0 10 + 3 s 4 + 7 s 7 350 3,5 10 +10 s 7 +16 s 9 Méphé- 600 6,0 10 + 8 s 0 +18 s 0 nésine 600 6,0 10 + 8 s 1 +39 s 3 600 6,0 10 + 4 s 4 +19 s 3 600 6,0 10 + 7 s 1 +16 s 4 Le moment de la mort correspond à l'écartement des oreilles. ** Différence entre l'heure moyenne d'apparition en secon dss chez les animaux traités et moyenne moyenne d'apparition en secon des chez les témoins. *** Différence entre l'heure moyenne de la mort en secondes chez les animaux traités et moyenne moyenne de la mort en secondes chez les témoins. Epreuve de l'oedème aigu localisé àla carragénine chez le rat. TABLEAU 7 Les dérivés de l'isoxazole et la phénylbutazone ont été adminsitrés par voie orale 60 mn avant 1'agent inflammatoire. N ou nom Nbre Doses Conc. en Pourcentage moyen des d'animaux en g/100 ml de réduction de produits traités mg/kg de l'oedème après suspen- ..... 3 h. .... 5 h. sion Dérivé 34 6 400 4,0 22,1 17,6 6 75 1,5 25,1 26,3 Dérivé 42 6 150 1,5 37,7 34,2 6 300 1,5 60,1 59,9 6 300 3,0 59,1 59,1 6 300 3,0 62,2 66,1 6 300 3,0 55,6 60,0 Dérivé 43 6 300 3,0 56,7 53,2 6 300 3,0 63.8 63,6 Phénylbutazone 6 60 1,0 33,9 32,3 Epreuve de l'oedème aigu localisé au kaolin chez le rat. T A B L E A U 8 Le (thiényl-2)-3 amino-5 isoxazole, son chlorhydrate (dérivés n 42, 43) et la phénylbutazone ont été adminis tres par voie orale 60 mn avant l'agent inflammatoire. N ou nom Nbre Doses Conc. en Pourcentage moyen de du d'animaux en g/100 ml réduction de l'oedème après traités de produit mg/kg suspen - 1 heure 3 heures 5 heures sion Dérivé 42 6 300 3,0 - 43,6 43,0 6 100 2,0 23,4 27,8 15,1 6 200 2,0 51,6 50,2 30,6 Dérivé 43 6 300 2,0 55,4 60,3 37,7 6 300 3,0 - 44,6 43,2 Phénylbuta zone 6 140 1,4 - 32,0 26,2 Epreuve de l'oedème aigu localisé au dextran chez le rat. T A B L E A U 9 Le chlorhydrate du (thiényl-2)-3.amino-5 isoxazole (dérivé n 43) a été administré par voie orale 60 mn avant l'agent inflammatoire. Nbre Doses Conc. en Pourcentage moyen N du d'animaux g/100 ml de réduction de produit traités en de sus - l'oedème aprés N du d'animaux g/100 ml de réduction de produit traités en de sus- l'oedème. après mg/kg @@@@@@@ 1 heure 2 heures 6 200 3 27,0 29,1 6 300 3 42,1 37,2 Dérivé 43 6 500 3 58,6 54,8 T A B L E A U 10 Granulome à la carragénine chez le rat Traitement aigu par voie digestive Nbre Poids Poids moyen des T r a i t e m e n t de rats Moyen granulomes en g N ou nom Doses Conc. en trai - des au jour après adminis - g/100 ml tés rats J + 1 dessi du trées au de sus - (en g) cation produit jour J pension Carboxy-méthyl cellulose 2 x 5 ml/kg solution à soit 0,3 8 196 1,886 0,202 0,3 % 10 ml/kg Deltahydro - 2 x 10 mg/kg cortisone soit 0,2 8 181 2,542 0,413 20 mg/kg Dérivé 43 2 x 150 mg/kg soit 5,0 8 194 1,353 0,128 300 mg/kg Carboxy-méthyl cellulose 2 x 5 ml/kg solution à soit 0,3 8 192 1,964 0,205 0,3 % 10 ml/kg Deltahydro - 2 x 20 mg/kg cortisone soit 0,2 8 186 0,940 0,093 40 mg/kg 2 x 350 mg/kg Dérivé 43 soit 5,0 8 190 1,361 0,139 700 mg/kg Les nouveaux composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeut-ique humaine et en thérapeutique vétérinaire en considération de leurs propriétés myorelaxantes, anti-inflammatores, antiparasitaires et antibactériennes. En particulier, on peut les administrer dans tous les cas de phénomènes spastiques d'origine rhumatismales et neuro logiques -dorsalgies, lombalgies, sciatiques, algies cervico brachiales, crampes douloureuses, torticolis, - contractures accompagnant les arthrites rhumatismales et les arthroses et pour laré-éducation fonctionnelle. En outre, on peut les prescrire dans toutes les affections dues à Trichomonas et Candida - syndromes urogénitaux dus à "Trichomonas vaginale, seul ou associé au "Candida albicans", - candidoses vaginales. Les nouveaux dérivés peuvent être présentés en vue de l'administration orale, de l'administration parentérale, de l'administration endorectale ou vaginale chez l'homme et les animaux notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. Ainsi, par exemple, ils peuvent être présentés sous la forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, ovules ou comprimés gynécologiques secs. -L'invention comprend, bien entendu, les compositions pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs de ces nouveaux dérivés. L'unite de prise peut selon les cas, contenir de 50 à 500 mg de substance active. Un exemple de composition pharmaceutique est le suivant: (thiényl-2)-3 amino-5 isoxazole 0,250 g lactose 0,100 g amidon 0,100 g stéarate de magnésium ................... 0,005 g pour un comprimé pesant 0,455 g. R E V - - D I C A T I O ll S 1.- Les dérivés de l'isoxazole répondant à la formule suivante dans laquelle R désigne un radical phénylique, furylique ou thiénylique et R1 un radical d'amine qui revêt l'une des formes suivantes (1) la forme -ATH2 libre ou salifiée par un acide minéral ou organique ou encore engagée dans un groupement d'ammonium quaternaire (2) la forme -N=CHR2, le symbole R2 désignant un radical benzénique, furannique ou thiophénique qui peut porter un groupe nitré (3) la forme -lssH-CO-R3 dans laquelle R3 désigne soit un radical alcoylique, en particulier méthylique, chlorométhylique, bromométhylique, dichlorométhylique, a ou P-chloro éthylique ou tertio-amino alcoylique, en particulier tertio-amino méthylique, la partie tertio-aminée pouvant provenir de la diméthylamine, de la diéthylamine, d'une dipropylamine, d'une dibutylamine, de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la morpholine, de lthexaméthylène imine, de la pipérazine ou de la N-carbéthoxy pipérazine et être éventuellement salifiée, soit un radical phénylique, o, m ou p-chloro phénylique ou o, m ou p-nitro phénylique, soit un radical monochloro thiophénique, soit un radical adamántylique, la signification KH2 pour R1, lorsque R est un groupe phényle, étant exclue, ainsi que les sels d'addition de ces composés aux acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. 2.- Les dérivés de l'isoxazole selon la revendication 1, pour lesquels R représente un radical phénylique. 3.- Les dérivés de l'isoxazole selon la revendication 1, pour lesquels R représente un radical furylique. 4.- Les dérivés de l'isoxazole selon la revendication 1, pour lesquels R représente un radical thiénylique. 5. - Le (thiényl-2)-3 amino-5 isoxazolé et son chlorhydrate. 6.- Un dérivé de l'isoxazole selon la revendication 3 ou la revendication 4, dans lequel le radical R est relié par sa position 2 au radical dtisoxazole. 7.- Les compositions pharmaceutiques qui renferment un ou plusieurs des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 en particulier celles où ils sont associés à des excipients pour l'administration orale, l'administration rectale ou vaginale ou l'administration parentérale. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'isoxazole spécifiés sous 10, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir du chlorhydrate d'hydroxylamine, en en milieu alcalin, avec du cyanacétyl benzène, du cyanacétyl-2 furanne ou du cyanacétyl-2 thiophène puis on soumet'le composé ainsi obtenu soit à un chauffage à reflux dans de l'méthanol avec un aldéhyde répondant à la formule R2 CHO dans laquelle R2 a la signification donnée sous 14, soit à une acylation au moyen de l'anhydride ou du chlorure d'un acide R3-COOH, R3 ayant la signification donnée sous 10. 9.- Un procédé selon la revendication 8, dans lequel l'aldéhyde R2CHO contient un groupe N02.