Brevet FR2068431A1 — publié le 19710827

2Q 68431 10 15 20 25 30 35 La présente invention a pour objet un nouveau médicament destiné au traitement de certaines affections infectieuses et/ou-inflammatoires. Actuellement, on procède très souvent au traitement d'affections de ce genre en associant un antibiotique et un produit anti-inflasmatoire. Cette façon de procéder est appliquée dans de nombreux traitements thérapeutiques, en particulier contre : - les affections de la peau, - les affections ophtalmologiques, - les affections oto-rhino-laryngologiques, - les affections articulaires, - la tuberculose. En conséquence, les médicaments employés sont constitués par un mélange de deux ou plusieurs substances chimiques de nature généralement très différente. Il en résulte le plus souvent une action déphasée ne serait-ce que par la différence de solubilité de celles-ci» Ainsi, si l'on considère un des cas le plus fréquemment utilisé, le mélange d'un corticostéroïde et d'un sulfate d'antibiotique basique, il est évident que l'antibiotique très soluble dans l'eau est beaucoup plus vite éliminé que le corticostéroïde pratiquement insoluble et il en résulte un déséquilibre d'action entre ces deux produits. C'est pourquoi la présente invention a pour but de réaliser un médicament permettant d'obtenir les avantages de traitement d'un antibiotique et d'un produit anti-inflammatoire sans rencontrer pour autant les inconvénients exposés ci—dessus. A cet effet, l'invention a pour objet un médicament constitué par une nouvelle molécule renfermant à la fois un antibiotique et un corticostéroTde, cette molécule répondant à la formule générale : 12. *9CH3 a 2.0 2i CH2- CH2L-0-R R.1 dans laquelle a est un radical acide, organique ou minéral - par y exemple l'acide propionique ou propionique, l'acide benzoïque 69 39348 " 70 68431 ou. encore l'acide phosphoreux — tandis que S" est an antibiotique basique - par exemple ; streptomycine» dihydrostreptomycine, kanamycine, néouiyeine, fraaycétisie, paroEiofflycine Par ailleurs, dans cette molécule, les hydrogènes liés aux atomes du. cycle pre-5 gnane.peuvent être substitués pour créer différentes fonctions (cétones, alcools, halogénures .. etc ..) ou partiellement éliminés pour former des doubles liaisons en 4-5 et 1—2. Etant donné que la nouvelle molécule constituant le présent . médicament renferme à la fois un antibiotique et an coriico stérol-10 de, l'action des deux principes dé"basé" est réguliere et simulta-. née» contrairement à ce quoi était .le cas pour les médicaments constitués par la simple association d'an antibiotique et d'un cor-ticostéroïde. ia fabrication de la aolécale constituant le" médicament selon 15 l'invention peut être réalisée par estérification m milieu. habi-- tael (pjridine on diméthylf ornamide par exemple) d'an eorticosté-roïde alcool par un anhydride adéquat en excès. Bans ces conditions, on obtient le monoester qui est cristallisé dans l'eau, et dissout dans le méthancl. ' On ajoute ensuite "un 20 antibiotique base en solution aqu.eo.se dans d.es proportions convenables et on termine l'opération par évaporation à sec ou par cristallisation à l'aide d'un troisième solvant. Ainsi qu'il a déjà été"indiqué, la nature exacte du médicament selon l'invention peut varier suivant la nature de ses constituants. 25 Oe nouveau médicament peut être désigné par le terme générique "FESG-Hâl'ïîOMBS™ car celui—ci est susceptible d'évoquer immédiate— «eut la. composition de ce médicament : — le préfixe !,3?regna" évoquant le cycle pregname des cortico -stéroïdes 30 - tandis que le suffixe "Mycine" correspond à la terminologie .habituelle des antibiotiques basiques. Pour définir complètement l'un des médicaments selon l'invention, il suffit d'ajouter à ce terme générique, tout d'abord le nom du corticostéroïde correspondant, puis le nom de l'antibioti-35 que. Ainsi par exemple, le médicament selon l'invention peut correspondre selon les cas à l'un ou l'autre des produits suivants : — jpregnaïaycine hydrocortisone dihydrostreptomycine — Pregnamycine Prednisolone Kanamycine 69 39348 3 20 68431 - Pregnamycine Medrol Néomycine - Pregnamycine Cortisone Streptomycine - Pregnamycine Prednisolone Eeomycine. Cependant, il ne s'agit là, en aucune façon, d'une liste limitative. La description suivante expose en premier lieu les caractéristiques détaillés de certains des produits mentionnés précédemment, et en second lieu des exemples d'application thérapeutiques des nouveaux médicaments selon l'invention. I - nABACrpERISIIgUES DB'PÀTT.T.rtfSS DE CEBTAIftS DE CES MEDICAMENTS CHOISIS A TITRE D'EXEl'iPLES x^UT.T.TMMT LBffiCATIFS. exemple 1 - PRË&NAMYCIiMS PBEDi^ISOLCME isEOMTCINB - On dissout, dans 600 ml de pyridine , 100 g d'anhydride succinique, et on ajoute lentement, sous agitation, 100 g de prednisolone alcool. Puis, après dissolution totale, on laisse réagir 16 h à 25°G . Ensuite on ajoute lentement, sous agitation, les produits de la réaction dans 6 litres d'une solution aqueuse d1acide chlorhy-drique S préalablement refroidie à 50°C, on filtre sous vide sur verre fritte et on lave avec 2 litres d'eau froide. - On dissout l'hermisuccinate ainsi obtenu dans 500 ml de mé-thanol et on titre par spectrophotométrie à 242 nanomètres 1% ( A = 325 1cm le titre de la solution est 240 mg/ml soit 120 g d,hemiester. - On ajoute 80 ml d,une solution aqueuse de néomycine base titrant 26,6 mg/ml (quantité stoechiométrique), on traite par 10 g de charbon actif, on filtre et on lave avec 50 ml de méthanol. - On verse la solution lentement, sous agitation, dans 6 litres d'eau froide, on filtre et on lave avec 500 ml d'eau froide, puis on sèche 16 heures sous vide à 60°C . On obtient 128 g de pregnamycine P iN' Nomenclature Dihydroxypregna Il fi , 17 - diene 1,4 - dione 3,20 - ester 21 hemisuccinate d'amino 3^ dihydroxy 4/!> , 5 -X méthylamino 6'X - tétrahydropyranne époxy 2 fo 4'$ hydroxy 3'oC méthylhy-droxy 5'P tétrahydrofuranne époxy 2'3" diamino 1" , 5" hydroxy 4" cyclohexane epoxy 2"ot, , 2"'/3 , dihydroxy 4 "'/3 , 51" ^ amino 3"1 ^ méthylamino 6" » & tétrahydropyranne. 69 39348 Formule développée 20 68431 69 39348 5 20 68431 Formule brute C173 H238 °61 S2 Masse moléculaire 3377,84 Composition Prednisolone i^éomyciae base Anhydride sueclnique 63,72 p 100 18,19 p 100 18.09 p 100 100,00 Caractères Il s'agit d'une poudre blanche à jaune clair ayant une odeur caractéristique» Cette poudre est soluble dans le méthanol pur, soluble dans l'eau mais soluble en présence d'éthyluréthane. Identification - Après hydrolyse par l'acide chlorhydrique on obtient de l'hydroxyméthylfurfural qui donne avec l'aniline une coloration rose (néomycine) - Par chauffage en présence de ninhydrine en solution aqueuse on obtient une coloration violette (néomycine) - Le réactif de Braggendorf (iodibismuthite de potassium) donne en solution aqueuse une coloration et un précipité rouges (néomycine) - jsn solution méthanolique et en présence de mercuri-iodure de potassium il apparaît un précipité gris de mercure réduit (Prednisolone) - Les solutions aqueuses de pregnamycine P ïi ont une activité antibiotique notamment sur les Bacilles subtiles et KLeb-siella pneumoniae utilisés pour le dosage biologique. - .fin solution méthanolique en présence de phénylhydrazine il apparaît à chaud une coloration jaune intense (Prednisolone) - En milieu sulfurique concentré il apparaît une coloration jaune à rouge brun et une fluorescence verte (Prednisolone). Absorption ultraviolette jin solution dans le méthanol le coefficient d'absorption du succinate de prednisolone et de néomycine à 242 nanomètres est voisin de 264. o9 39348 ° ô843. Uasages I/ llosage ajoeetroiptotamétrique iân solution, aétlmnolique à 242 naaomètres A = 264 les teneur 33,2 r 100 2/ Dosage igiotemtioliétrique " iâi solmtxoii-acétique on titre les fonctions aminés par l'aciie percblorique "ïeneur 98,3 ï? 100 3/ Activité "biologique 'fitre 188 n/mg (théorie 181,9} 2 - - mê&àUSXGIS& PitifflalSOLOisE KtoiAMI0lM3 15 -On dissout dams 500 ml de pyridine 100 g d* anhydride 3icc±aiq.uet puis on ajoute lentement sous agitation 100 g de prednisolone alcool et, après dissolution totale, on laisse réagir 10 heures à 30° C . - On ajoute lentement , sous agitation, les produits de la 20 réaction dans 5 litres d'une solution aqueuse d'acide siil f•mriqiie lî préalablement refroidie à 5°C , puis on filtre sous "ride et lave avec 2 litres d'eau froide. - On dissout 1'hénisuccinate de prednisolone ainsi obtenu dans 500 nul de méthanol et on ajoute lentement, sous agi- 25 tation, une solution aqueuse de kanamyeine hase titrant 26,6 mg/ml jusqu'à pH 7,8 . { pour mesurer le pH on dilue dans un tube à essais 1 ml de solution méthanolique par 10 ml d'eau ) - On évapore à sec et on obtient 128 g de Piiii'SMâMÏOISE P K. 30 Mcfflgnclatere IJiJaydrQxypregna 11A ,17 , - diene 1,4 - dione 3,20 - ester 21 hemisuccinate de diami.no 1 oÇ , 3 , 2"/S dihydroxy 3" ^ , 35 585 ^ amino 4a$ - méthylhydroxy 6" ,6 tétrathydrofuramie) ejrclohexane - \ 69 39348 7 20 684 Formule développée S o = O — QI (M X 0 1 04 X 0 » o — O 1 0 1 Ci 69 39348 a 7:0 68431 Foxmule brute C68 H100 °22 Masse moléculaire 945,0178 Composition Kanamycine base 51,27 p 100 Prednisolone ■38,14 p'100- Anhydride suceinique 10.59 p 100 100,00 Caractères Il s1agit d'une poudre blanche à jaune clair, ayant une odeur caractéristique. Cette poudre est soluble dans l'eau.Les solutions aqueuses ont un pH voisin de la neutralité. Identification - Par chauffage en solution aqueuse en présence de ninhydrine on obtient une coloration violette (Eanamycine ) - Le réactif de Draggendorf (iodobismuthite de potassium) donne en solution aqueuse une coloration et un précipité rouges (kanamycine) - Les solutions aqueuses de Pregnamycine P K ont une activité antibiotique, notamment sur le Mieroccocus aureus utilisé pour le dosage biologique. - Én solution aqueuse en présence de mercuri-iodure de potassium il apparaît un précipité gris de mercure réduit (Prednisolone) - iàn solution aqueuse en présence de phenylhydrazine il apparaît à chaud une coloration jaune intense (Prednisolone). - jin milieu sulfurique concentré il apparaît me coloration jaune à rouge brun et une fluorescence verte(Prednisolone). Absorption ultraviolette .Bin solution aqueuse le coefficient d'absorption de la pregnamycine P K à 242 nanomètres est voisin de 212 . Dosages 1) Dosage spectrophotométrique (solution aqueuse) ïeneur 98,7 p 100 69 39348 9 7.0 68431 2) Dosage potentiométrique (solution acétique) Teneur 99,1 p 100 3) Activité biologique Titre 514 u/mg • . Exemple 3 - P-ttâG-iiàMYGIimE HYDHOGOATISOi-iJi DIHÏDHOSTREPTOMYUHi-tii - On dissout dans 500 ml de pyridine 100 mg d'anhydride succinique, puis on ajoute lentement, sous agitation, 100 g d'hydrocortisone alcool et, après dissolution totale, on laisse réagir 10 heures à 30°0 . - On ajoute lentement, sous agitation, les produits de la réaction dans 5 litres d'une solution aqueuse d'acide sul-furique 1 préalablement refroidie à 5°G , puis on filtre sous vide et on lave avec 2 litres d'eau froide. - On dissout 1'hemisuccinate d'hydrocortisone ainsi obtenu dans 500 ml de méthanol et on ajoute lentement, sous agitation une solution aqueuse de dihydrostreptomyciae base titrant 34»7 mg/ml jusqu'à pïï 7,2 ( Pour mesurer le pH on dilue dans un tube à essais 1 ml de solution méthanolique par 10 ml d'eau ) - On ajoute 5 g de charbon actif, puis on agite 30 minutes, on filtre sous vide et on lave avec 30 ml d'eau. - On évapore à sec et on obtient 183 g de pregnamycine H D . nomenclature Dihydroxy 11 y3 , 17 6/3 - diguanido 1/5 , 5yô cyclohexane epoxy 2, 2'>3 - hydroxy 31 ^ méthylhydroxy 3'$ - méthyl 4'^i tétrahydrofuranne epoxy 3» fix , 2" & - aminomethyl 3"fi dihydroxy 4" oÇ ,5" /3 -méthylhydroxy 6"ot 69 39348 Formule développée 10 7.0 68431 69 39348 n 20 68431 Formule brute C96 H143 °36 ^2 Masse moléculaire 1970,8 5 Composition Hydrocortisone 55,18 p 100 -Uihydrostreptomycine 29,59 p 100 .anhydride succinique 15.23 p 100 100,00 10 Caractères Il s'agit d'une poudre blanche ayant une odeur caractéristique. Cette poudre est soluble dans l'eau, les solutions aqueuses ont un pH voisin de la neutralité. Identification •J5 - Par chauffage en solution aqueuse en présence de ninhydrire on obtient une coloration violette (dihydrostreptomycine) - le réactif de Braggendorf (iodobismuthite de potassium) donne en solution aqueuse une coloration et un précipité rouge s (dihydrostreptornycine) 20 -Le réaotif de Monastéro (ferricyanure de potassium-nitro- prussiate de sodium- soude) donne en solution aqueuse une coloration rouge-rose. - les solutions aqueuses de pregnamycine H D ont -une activité antibiotique notamment sur les bacillus subtilis et 25 KLebsiella pneumoniae utilisés pour le dosage biologique. - j3n solution aqueuse en présence de phenylhydrazine il apparaît à chaud une coloration jaune intense (hydrocortisone) - iin solution aqueuse en présence de mercuri-iodure de 30 potassium il apparaît un précipité gris de mercure réduit (hydrocortisone) - En milieu sulfurique concentré, il apparaît une coloration jaune à rouge brun et une fluorescence verte(hydrocortisone ). 35 Absorption ultraviolette iai solution aqueuse le coefficient d'absorption de la pregnamycine D H à 242 nanomètres est voisin de 246. 69 39348 12 20 68431 Dosages 1) Dosage apectrophotornétrique (solution aqueuse) Teneur 99,4 p 100 2) Dosage potentiométrique (solution acétique) 5 Teneur 99»1 P 100 3) Activité biologique -Titre .297 u/mg II - ■aX^Q'LES- D'APPLICATIONS xH^MPijûTIQŒaS DES MBDICAMMT3 SELOÎJ Jj1 li^TMTIOK Î 10 1/- Dermatologie Des pommades titrant de 0,2 à 3 p 100 en "pregnamycines11 peuvent être utilisées pour le traitement local des - dermatoses infectieuses - dermites de contact 15 - dermatoses allergiques infectées - érythèmes solaires - érythèmes fessiers - eczéma microbiens - eczéma constitutionnel 20 - eczématides - psoriaris - prurits - parakératoses - ulcères variqueux 25 - engelures • • • • et c 2/- Pneumo-Phtisiologie . . Des.quantités variant de 20 à 200 mg par 24 heures de "pregnamycines" peuvent être administrées soit per os, 30 soit par injections IV" , IM ou injections locales pour le traitement des - tuberculoses pulmonaires - pleurésies purulentes - pleurésies séro-fibrineuses 35 - dilatation des bronches - emphysème pulmonaire - pneumonies à pneumocoques - pneumopathies virales 69 39348 20 68431 - primo-infection tuberculeuse - silicose - tuberculose miliaire > • • • et c -rihumatologie Des quantités variant de 20 à 300 mg par 24 heures de "pregnamycines" peuvent être administrées soit per os , soit par injections IV , IM ou intra-articulaires pour le traitement des - arthroses - coxarthose - ostéoporoses - maladie de Fiessinger - Leroy - fieiter - gonarthrose - goutte - lumbago - maladie périodique familiale - périarthrite - polyarthrites - rhumatisme articulaire aigu - rhumatismes chroniques - rhumatisme post-angineux - sciâtique - spondylarthrite ankylosanté • • • • et c Oto fihino Lar.vngologie Des quantités variant de 20 à 500 mg par 24 heures de "pregnamycines" peuvent être administrées per os, par injections IV ou IM par pulvérisation oh instillations locales pour le traitement des - corysa - corysa du nourrisson - laryngites aiguës - otites moyennes - rhinites - rhino-pharyngites - rhume des foins - sinusites •••• etc • 69 39348 h 20 68431 Ophtalmologie Des préparations titrant de 0,2 à 3 p 100 en "pregnamycines" peuvent être utilisées en applications locales plusieurs fois par jour pour le traitement des - "blépharites - conjonctivites - irido-cyclites - kératites - orgelets. 69 39348 15 20 68431 ElïïïJICilIOIS 1Un nouveau médicament pour le traitement de certaines affections infectieuses et/ou inflammatoires, caractérisé en ce qu'il est constitué par une molécule nouvelle répondant à la formule générale ï 10 n. 20 21 CH^CHn-O-G N R' dans laquelle R est un radical acide organique ou minéral - par 15 exemple l'acide propionique ou Ai propionique, l'acide benzoïque ou encore l'acide phosphoreux - tandis que R' est un antibiotique basique - par exemple : streptomycine, dihydrostreptomyeine, kana-mycine, néomycine, framycétine, paromomycine - les hydrogènes liés aux atomes du cycle pregnane pouvant être substitués pour créer 20 différentes fonctions (cétones, alcools, halogénures ... etc.,..) ou partiellement éliminés pour former des doubles liaisons en 4-5 et 1-2. 2.- Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le dérivé résultant de l'estérification 25 d'un corticostérolde alcool par un anhydride adéquat en excès et ce, en milieu habituel, par exemple pyridine ou diméthylformamide, puis de la cristallisation dans l'eau du monoester ainsi obtenu, et ensuite de sa dissolution dans le méthanol avant adjonction de l'antibiotique base en solution aqueuse, le produit résultant 30 ayant été enfin évaporé à sec ou cristallisé à l'aide d'un autre solvant. 3.- On médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il constitue un dérivé de la prednisolone et de la kanamycine. 4.- Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce 35 qu'il constitue un dérivé du médrol et de la néomycine. 5.- Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il constitue un dérivé de la cortisone et de la streptomycine. 69 39348 20 68431 6a- Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il constitue un dérivé de la prednisolone et de la néomycine« 7.- Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il constitue un dérivé de 18hydrocortisone et de la dihydro-streptomycine„