Brevet FR2070056A1 — publié le 19710910

i 2070056 10 Cette invention concerne une nouvelle méthode de synthèse, et plus particulièrement une nouvelle méthode pour préparer certaines bases de Schiff dérivées de di-N-oxydes de 2-formylquinoxaline. Les composés préparés par le nouveau procédé en question sont utiles comme antiseptiques pour l'appareil urinaire, comme agents antiinfectieux généraux, comme promoteurs de croissance pour les animaux et comme agents pour le traitement des affections respiratoires chroniques chez la volaille et pour l'amélioration du rendement alimentaire chez les animaux. Par conséquent, la présente invention révèle un procédé pour préparer das composés de formule : CH=N—R 15 Y O 20 dans laquelle X est choisi dans le groupe composé de H, des halogènes (Br, Cl, F), et des radicaux trifluorométhyle, aminé, hydroxyle, mercapto, alcoyle, alcoyloxy et alcoylsulfonyle, lesdits groupements alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; et R est choisi dans NH 25 le groupe composé de : -NH-C-NH_, -NH-C-NH„ NH-C-ÏÏ3L, -NHR2, H «S >1 ^ 0 „ s ,5 -NH-C-OR" l« O -NH-C-R" II O -OR' -N O et de -N >° -CE^-CE^OH, où R est choisi dans le groupe composé des radicaux 30 phényle, benzyle, alcoyle et hydroxyalcoyle, ledit groupement 3 • . alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, R est choisi dans le groupe composé des radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle et haloal-coyle, lesdits groupements alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, R^ est un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone 5 35 ou un radical phényle et R est H ou un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, le procédé comprenant d'un di-N-oxyde d'acétglquinoxaline de formule : la réaction 69 18256 2 2070056 ,CH -OR1 'OR1 10 dans laquelle X est comme défini ci-dessus, R1 est un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et dans laquelle les radicaux R1 peuvent être liés l'un à l'autre, et Y est choisi dans le groupe composé de H et de -C-OR1, avec au moins une quantité équi- II O 15 molaire d'un dérivé aminé ayant la formule : R - NH2 dans laquelle R est comme défini ci-dessus, dans un solvant inerte et à une température d'environ 30°C à environ 200°C pendant une durée pouvant atteindre environ 24 heures, en présence d'au moins 20 une quantité catalytique d'un acide fort, puis la récupération du produit obtenu. Quand l'acétal est formé à partir de l'éthylène glycol, par exemple, les radicaux R1 sont liés l'un à l'autre. Un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention 25 ici décrite concerne le procédé ci-dessus dans lequel X et Y sont l'hydrogène, par exemple, un aspect encore plus spécifiquement intéressant de ce procédé concerne la préparation du di-N-oxyde de 2-foriuylquinoxaline par réaction du di-N-oxyde de 2-diméthylacétalqui-noxaline avec au moins une quantité équimolaire de méthylcarbazide 30 dans l'acide acétique à une température d'environ 100°C et en pré- S sence d'une quantité catalytique de HCl concentré. Les produits de départ qui sont nécessaires pour mettre en oeuvre le procédé de cette invention sont disponibles dans le commerce ou faciles à prépayer par des techniques organiques courantes et bien connues. 35 La réaction s'effectue dans un solvant inerte. Dans le cadre de cette invention, les solvants inertes englobent tout solvant qui permet la solubilisation et qui n'est pas réactif vis-à-vis des réftctifs eux-mêmes ou des produits. Deux types préférés comprennent les solvants hydrocarbonés comme le benzène, le toluène ou le 40 xylène, et les solvants alcooliques comme le méthanol, l'éthanol et 69 18256 3 2070056 leurs dérivés, par exemple l'acétate d'éthyle. Cependant, tout solvant possédant les qualités indiquées ci-dessus sera satisfaisant. La température à laquelle la réaction s'effectue peut varier de 30°C à environ 200°C, et elle dépendra surtout du point d'ébullition 5 du solvant utilisé puisque les températures de reflux sont les plus appropriées. Suivant le produit particulier synthétisé, le temps de réaction peut varier de quelques minutes à pas moins de 24 heures. Généralement, pour assurer une réaction complète on préfère un temps plus long. Quant aux ingrédients nécessaires pour le procédé 10 ici décrit, on a constaté que la présence d'un acide fort était indispensable. Dans bien des cas, il suffit d'une quantité catalytique, mais il peut arriver qu'on en ajoute une quantité équimolaire. L'addition d'un tel acide sert non seulement à accélérer la réaction mais aussi à améliorer le rendement du produit. Puisque le dérivé 15 aminé indiqué ci-dessus peut être utilisé sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple du chlorhydrate, du sulfate, de l'acétate, dans ces cas-là il peut n'être pas nécessaire d'ajouter un tel cataly^ur acide car il sera fourni par la dissociation dudit sel d'addition d'acide. Pour les besoins de cette invention, le terme 20 "acide fort" comprendra toute espèce permettant la protonation du réactif acétal en pouvant provoquer sa retransformation en aldéhyde libre. En ce qui concerne les réactifs di-N-oxydes de 2-acétalquino-xaline, on a établi ci-dessus que leur préparation pouvait se faire 25 par bien des moyens convenables. L'un de ces procédés concerne l'oxydation d'un dérivé de quinoxaline en di-N-oxyde de quinoxaline correspondant. On peut ensuite oxyder un groupement 2-méthyle en groupement formyle par des méthodes connues, par exemple par oxydation au dioxyde de sélénium. 30 On peut aussi substituer le réactif di-N-oxyde de 2-acétalqui- noxaline dans le noyau benzénique par un nombre quelconque de substituants simples qui se rencontrât habituellement sur des noyaux aromatiques, comme les groupements aminé, hydroxyle, mercapto, alcoyle, alcoyloxy ou alcoylsulfonyle, lesdits groupements alcoyle 35 pouvant contenir de 1 à 4 atomes de carbone. Ainsi, on peut employer dans le procédé de la présente invention le di-N-oxyde de 2-acétal-quinoxaline ou un di-N-oxyde de 2-acétalquinoxaline substitué. En ce qui concerne la partie acétal, on l'obtient en utilisant la réaction bien connue entre un aldéhyde et un alcool en proportions 40 convenables. On constate qu'un dialcoylacétal quelconque convient 69 18256 4 2070056 pour le procédé de cette invention, mais il est préférable d'utiliser un dialcoylacétal dans lequel ladite partie alcoyle peut contenir de 1 à 4 atomes de carbone.Il est aussi prévu dans cette invention d 'utiliser comme réactif de départ un di-N-oxyde de 2-acétalquino-5 xaline (portant comme substituant en position 3 un groupement alcoyl-oxycarbonyle. La partie alcoyl ester peut contenir de 1 à 4 atomes de carbone. Pendant la réaction d'hydrolyse, il se produit mécaniquement une décarboxylation ultérieure donnant le produit voulu. Le second réactif est appelé dérivé aminé et a la formule 10 R-NH2- La majeure partie, sinon la totalité de ces réactifs sont disponibles dans le commerce. De plus, comme on l'a indiqué ci-dessus, pour des raisons de stabilité un grand nombre existe sous la forme de sels d'addition d'acides. Les produits sont pour la plupart des substances cristallines 15 qui précipitent du mélange réactionnel. On les recueille par des moyens convenables et on les sèche. Les nouveaux composés de cette invention manifestent une activité comme agents anti-infectieux généraux et de l'appareil urinaire chez les animaux, y compris l'homme, vis-à-vis d'une grande 20 variété de micro-organismes comprenant les bactéries Gram-positives et les bactéries Gram-négatives. Ils sont particulièrement intéressants vis-à-vis des infections Gram-négatives, que ce soit in vitro ou in vivo. En outre, l'addition d'une faible concentration d'une ou plu-25 sieurs des base de Schiff ici décrites au régime des animaux, qu'il s'agisse de ruminants ou de non-ruminants, de façon que ces animaux reçoivent le produit sur une période de temps prolongé, à une dose d'environ 1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel et par jour, notamment au cours de la majeure partie de- la période de croissance 30 active, entraîne une accélération de la vitesse de croissance et une augmentation du rendement alimentaire. Sont compris dans ces deux catégories d'animaux la volaille (poulets, canards, dindons), le bétail, les moutons, les chiens, les chats, les cochons, les rats, les souris, les chevaux, les chèvres, les mules, les lapins, 35 les visons, etc. Les effets bénéfiques sur la vitesse de croissance et sur le rendement alimentaire sont supérieurs à ceux que l'on obtient normalement avec des régimes nutritifs complets contenant tous les éléments nutritifs, vitamines, produits minéraux et autres facteurs réputés nécessaires pour la croissance saine maximale de 40 ces animaux. Les animaux atteignent ainsi plus rapidement une taille 69 18256 5 2070056 de marché et avec moins d'aliment. On a constaté que ces compositions alimentaires étaient particulièrement intéressantes et remarquables dans le cas d'animaux comme la volaille, les rats, les porcs, les cochons, les agneaux, 5 le bétail, etc. Dans certains cas le degré d'efficacité peut varier en fonction du sexe des animaux. On peut bien entendu administrer les produits dans un constituant des aliments ou bien on peut les mélanger uniformément dans un aliment mixte ; sinon, comme on l'a signalé ci-dessus, on peut les administrer dans une proportion 10 équivalente dans la ration d'eau de l'animal. Il faut remarquer qu'on peut utiliser une grande variété de constituants alimentaires dans les régimes équilibrés du point de vue nutritif. EXEMPLE I Carbornéthoxyhydrazone de di-N-oxyde de 2-Formylquinoxaline 15 A une solution contenant du diméthylacétal de di-N-oxyde de 2-formylquinoxaline (11,8 g ; 0,05 M), du méthylcarbazide (5,0 g y 0,056 M) et de l'acide acétique (140 ml), on ajouta 4,Q ml de HCl concentré. On chauffe le mélange obtenu au bain marie pendant à peu près 20 à 30 minutes, après quoi on agite le mélange à la température 20 ambiante pendant environ 24 heures. On filtre la substance solide qui précipite et on la sèche pour obtenir un produit cristallin ayant un p.f. de 244,5-245°C. EXEMPLE 2 On répète la méthode de l'Exemple I en utilisant à la place de 25 l'acide acétique les solvants suivants à leur température. de reflux, avec des résultats comparables : Méthanol Ethanol Acétate d'Ethyle 30 Toluène Xylène EXEMPLE III On répète la méthode de l'Exemple I en utilisant à la place de HCl les acides suivants en quantité équivalente, avec des 35 résultats comparables : HBr HI H2S°4 H3P04 i 69 18256 6 2070056 EXEMPLE IV On répète la méthode de l'Exemple I en utilisant à la place du diméthylacétal de di-N-oxyde de 2-formylquinoxaline les acétals suivants en quantitésstoechiométriques équivalentes, pour obtenir 5 de bons rendements en produit, c'est-à-dire en carbométhoxyhydra-zone de di-N-oxyde de 2-formylquinoxaline : diéthylacétal de di-N-oxyde de 2-Formylquinoxaline dipropylacétal de di-N-oxyde de 2-Formylquinoxaline dibutylacétal de di-N-oxyde de 2-Formylquinoxaline ÎO EXEMPLE V On répète la méthode de l'Exemple I en utilisant à la place du diméthylacétal de di-N-oxyde de 2-formyJ.quinoxaline des quantités stoechiométriques équivalentes des di-N-oxydes de quinoxaline indiqués ci-dessous, pour obtenir les produits indiqués avec de 15 bons rendements : Réactifs di-N-oxvdas de quinoxaline Produit Diméthylacétal de di-N-oxyde de 6-Méthoxy-2-Formylquinoxaline. 20 Diméthylacétal de di-N-oxyde de 6-Butyl-2-Formylquinoxaline Diméthylacétal de di-N-oxyde de 6-Bromo-2-Formylquinoxaline 25 Diméthylacétal de di-N-oxyde de 6-Ethoxy-2-Formylquinoxaline Diméthylacétal de di-N-oxyde de 30 5-Méthyl-2-Formylquinoxaline Carbornéthoxy-hydrazone de di-N-oxyde de 6-Méthoxy-2-Formylquinoxaline Carbométhoxy-hydrazone de di-N-oxyde de 6-Butyl-2-Formylquinoxaline Carbométhoxy-hydrazone de di-N-oxyde de 6-Bromo-2-Formylquinoxaline Carbométhoxy-hydrazone de di-N-oxyde de 6-Ethoxy-2-Formylquinoxaline - Carbométhoxy-hydrazone de di-N-oxyde de 5-Méthyl-2-Formylquinoxaline Diméthylacétal de di-N-oxyde de Carbométhoxy-hydrazone de di-N-7-Trifiuorométhyl-2-Formylquino- oxyde de 7-Trifluorométhyl-2-xaline Formylquinoxaline 35 EXEMPLE VI On obtient de la manière suivante le même produit que celui obtenu par la méthode de l'Exemple I. A une solution contenant du 40 diméthylacétal de di-N-oxyde de 3-éthoxycarbonyl-2-formylquinoxaline 69 18256 7 2070056 (0,3 g ; 0,00089 M) et du HCl concentré (5,0 ml) on ajoute du méthylcarbazide (0,15 g ; 0,0017 M) dissous dans 15 ml de méthanol. Ott agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant environ 4 heures. Au bout de ce temps, on filtre la substance solide 5 qui précipite et on la sèche pour obtenir un bon rendement en produit cristallin. EXEMPLE VII On répète la méthode de l'Exemple VI en utilisant à la place du diméthylacétal de di-N-oxyde de 3-éthoxycarbonyl-2~formylquino-10 xaline les dérivés 3-alcoxycarbonyle suivants, en quantités stoechiométriques équivalentes, avec des résultats comparables : Diméthylacétal de di-N-oxyde de 3-Méthoxycarbonyl-2-formylqui-noxaline Diméthylacétal de di-N-oxyde de 3-Propoxycarbonyl-2-formylqui-15 noxaline Diméthylacétal de di-N-oxyde de 3-Butoxycarbonyl-2-formylqui-noxaline EXEMPLE VIII On répète la méthode de l'Exemple I et on prépare les composés 20 énumérés ci-dessous en utilisant à la place du méthylcarbazide une quantité stoechiométrique équivalente du dérivé aminé, c'est-à-dire R-NH2, avec des résultats comparables : 0 n i 0 30 R —NHC00CH(CH3)CH2 0H -0H -nh-coch3 -nhch3 -NHCOOC2H5 -NHC00C4Hg -nhcooc6h13 -NHC00-t-C4Hg -NHCcHc 6 5 -nhc?h7 35 40 69 18256 8 2070056 -NHCH2CH2OH -NH-i-C3Hg -nh(ch2)4oh -°CH3 5 -OC4H9 -0-I-C3H7 "0C2H5 -NHCOOCH2CH2OH -NHCOO(CH2)3OH 10 -1-/4- (|3-hydroxyéthyl) pipérazine7 -CH_ "C4H9 ~C6H13 -nhconh2 15 -nhcsnh2 -NHC(NH)NH2 -3-(2-oxazolidonyle) EXEMPLE IX 20 Semicarbazone de di-N-oxyde de 2-Formylquinoxaline On répète la méthode de l'Exemple I en utilisant à la place du méthylcarbazide une quantité stoechiométrique équivalente de chlorhydrate de semicarbazide, avec des résultats comparables. On n'ajoute pas de HCl concentré car le semicarbazide est sous la 25 forme du chlorhydrate. EXEMPLE X L'efficacité de plusieurs des di-N-oxydes de quinoxaline ici décrits pour améliorer la croissance des poulets à rôtir et des jeunes dindes, est résumée dans le tableau.suivant. Le fait de 30 compléter les rations avec lesdits composés à différentes doses a entraîné, des gains appréciables, du point de vue économique, de croissance et de rendement alimentaire. Les oiseaux d'expérience sont enfermés dans des enclos et des traitements de régime leurs sont attribués selon des modèles répar-35 tis au hasard. Chaque observation rapportée représente une moyenne de 6 enclos identiques, chaque enclos contenant 10 oiseaux. Les expériences sont réalisées dans des batteries d!élevages pendant 28 jours à partir de la naissance de l'oiseau. On effectue des contrôles en utilisant bien entendu des rations sans complément 40 Par commodité, pour rapporter les résultats, on donne le pourcentage 69 18256 9 2070056 de changement de poids, de rendement alimentaire et de consommation alimentaire par rapport fcux valeurs correspondantes obtenues pour les contrôles. Dans chaque cas, on attribue une valeur de 100 % au contrôle. Une augmentation de performance pour un composé donné est 5 alors représentée par une valeur + ; par exemple un gain de poids de + 6,3 % indique une augmentation de poids atteignant 106,3 % par rapport aux 100 % des contrôles. Pourcentage en Plus ou en Moins/Contrôles 10 Di-N-Oxyde de Complément Poids Rendement Consommation oiseaux Quinoxaline g/tonne alimentaire alimentaire 2-formyl-3-méthy: 138 +4,2 +2,6 +2,0 Poulets carboéthoxy- hydrazone 15 2-formy1-3-mé- 22 +1,0 +1,3 -2,2 Do. thyl-méthylhydra 138 +3, 3 +4,1 +0, 5 D zone 22 -1,2 +1,1 -2,2 Do. 2-formyl-carbo- 22 +3, 3 +1, 9 Do. méthoxyhydrazone 22 +12,2 +7,1 Dindes 20 11 +2,3 +1,9 — Poulets 11 +11,6 +6,4 Dindes 69 18256 10 2070056 REVENDICATIONS Un procédé pour préparer des bases de Schiff de formule /CH=N-R i 10 dans laquelle X est H, un halogène (Br, Cl, F), ou un radical trifluorométhyle, aminé, hydroxyle, mercapto, alcoyle, alcoyloxy ou alcoylsulfçnyle, lesdits groupements alcoyle contenant de 1 à NH tt 4 atomes dé carbone ; et R est : -NH-C-NH,, -NH-C-NH.,, -NH-C-NH ,-NHR n Z n ^ ^ 15 ou -N. V ~\ >N- -NH-C-OR3, -NH-C-R4, -OR5, -KL Il II O o 2 -ŒL-CH-OH, ôù R est un radical phényle, benzyle, alccyle ou O O > 2 2 hydroxyalcoyle, ledit radical alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de 3 20 carbone, R est un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou haloalcoyle, 4 ledit radical alcoyle contenant jusqu'à' 4 atomes de carbone, R est un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical 5 phényle, et R est H ou un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, 25 qui comprend la réaction d'un di-N-oxyde d'acétalquinoxaline de formule 30 dans laquelle X est comme défini ci-dessus, R est un radical alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et dans laquelle ur. radical R1 peut être lié à l'autre radical R1 et Y est H ou -C—OR1, avec au moins une quantité équimolaire d'un dérivé aminé ayant la formule : 40 R-NH, 69 18256 ii 2070056 dans laquelle R est comme défini ci-dessus, dans un solvant inerte, à une température d'environ 30°C à environ 200°C, pendant une durée pouvant atteindre environ 24 heures, en présence d'au moins une quantité catalytique d'un acide fort, et ensuite la récupération 5 du produit obtenu. 2. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 1, dans lequel X et Y sont H. 3. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 2 pour la préparation de la carbornéthoxyhydrazone de di-N-oxyde de 10 2-formylquinoxaline, comprenant la réaction du di-N-oxyde de 2- diméthylacétalquinoxaline avec au moins une quantité équimolaire de méthylcarbazide dans l'acide acétique, à une température d'environ 100°C, en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique concentré. 15 4. Un procédé tel qu'il est revendiqué dans la revendication 2 pour la préparation de la semicarbazone de di-N-oxyde de 2-formyl-quinoxaline, comprenant la réaction du di-N-oxyde de 2-diméthylacé-talquinoxaline avec au mains une quantité équimolaire de chlorhydrate de semicarbazide dans le méthanol à une température d'environ 20 50°C. 5. Des bases de Schiff telles qu'elles sont définies dans la revendication 1, préparées par le procédé tel qu'il est décrit en substance.