Brevet FR2096833A1 — publié le 19720303

Ta présente invention se rapporte à des compositions utilisables dans le traitement ou la prévention de la diarrhée chez les animaux domestlque3 et concerne plus particulièrement des compositions thérapeutiques contenant au moins une substance sctive choisie dans le groupe formé par l'acide trans-4-amino- methylcyclohexanecarboxylique, lXa.cide -aminométhylbenzoique, l'acide epsilon--aminocaproSque et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, en combinaison avec un véhicule phar maceutique. La tendance recente apparue dans 1' élevage vers une croissance plus rapide de cheptels importants a attiré 11atten-- tion de l'industrie sur les maladies susceptibles d'affecter le développement et la vitesse de croissance des animaux. la diarrhée, une forme de dysentrie, possède par exemple un effet néfaste marque sur la vitesse de croissance dsun grand nombre d'animaux et specialement sur la vitesse de croissance des porcelets. On a observé que, lorsque les porcelets manifestaient de la diarrhée au cours de l'allaitement, la maladie était presque toujours fatale, directement ou indirectement. Si la diarrhée apparaît après le sevrage, la croissance, mesurée par l'augmentation du poids, est invariablement arrêtée pendant une durée prolongée. En outre, la diarrhée laisse l'animal exposé à d'autres maladies infectieuses en raison de la faiblesse résultant de l'inanition. On a déjà proposé des théories relatives aux causes probables de la diarrhée. Ainsi par exemple, cette maladie a été attribuée à des bactéries dyspeptiques, à des germes de colites, à des symptomes passagers d'allergie et à des causes analogues. Ces hypothèses ont conduit au traitement de la diarrhée par des agents anti-bactériens, des régulateurs intestinaux, des produits digestifs et analogues tels que la tétracycline, des sulfamides et des dérivés du 5-nitrofuranne e Aucun de ces traitements cependant n'a donné entière satisfaction car la diarrhée reste réfractaire à l'utilisation de ces médicaments (c'est-à-dire qu'elle devient résistante) ou bien on observe une tendance à la rechute après l'arrêt du traitement ou bien encore les traitements sont inefficaces au cours de la période d'allaitement. la présente invention concerne en premier lieu un médicament pouvant etre utilisé efficacement dans le traitement et la prévention de la diarrhée chez les animaux d'élevage. Le médicament selon l'invention peut etre utilisé efficacement au cours de la période d'allaitement. D'autres buts et avantages de l'invention apparal- tront à la lecture de la description ci-après. Ces buts et avantages de l'invention sont atteints par l'utilisation d'un ou plusieurs des composés actifs : l'acide trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylique (I), l'acide 4-amino méthylbenzorque (II) et lBacide epsilon-aminocaprorque (III)s ou leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, tous ces composés possédant des structures chimiques apparentées. I1 est tout à fait surprenant que ces composés soient efficaces dans le traitement de la diarrhée car ils ne sont pas considérés comme possédant des propriétés anti-bactériennes ni comme des agents digestifs ou des régulateurs intestinaux0 Bien qu'ils soient déjà connus comme agents anti-plasmiques, ces propriétés n'indiquaient nullement qu'ils pouvaient être utilisés dans le traitement de la diarrhée. Les composés de l'invention n'ont pas d'effets secondaires indésirables et peuvent être administrés par vote intraveineuse, par injection, ou par voie orale tels quels ou en mélange avec la nourriture de l'animal. Ils sont très efficaces dans le traitement de la diarrhée mme à des doses remarquablement faibles de 1 à 100 mg par kg et par jour et de préférence de 2 à 10 mg par kg et par jour, comparativement à des médicaments connus. Ils sont applicables cliniquement pendant des durées prolongées sans apparition de résistance au traitement. Ils peuvent également être utilisés en combinaison avec d'autres médicaments couramment employés pour le traitement de la diarrhée, y compris des sulfamides ou des antibiotiques. Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous la forme d'acides ou sous la forme de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple sous la forme de sels de sodium, de potassium, de calcium, et de sels organiques ou minéraux. En dehors de leur efficacité dans le traitement de la diarrhée, les composés selon l'invention sont également extrAemement efficaces dans la prévention ou la diminution de la fréquence des diarrhées lorsqu'on les introduit régulièrement dans l'alimentation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de ffi s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 On injecte respectivement à des groupes de porcs souffrant de diarrhée, une fois par jour pendant 2 à 5 jours, l'acide trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxylique (I), l'acide 4-aminométhylbenzoRque (II) et l'acide epsilon-aminocaproRque (III). Le taux d'amélioration, exprimé par la disparition des symptômes et le taux croissant d'augmentation de poids, comparativement à un groupe témoin non traité, un groupe traité par injection de sulfadiméthoxine (SDM) et un groupe d'animaux traités par injection d'oxytétracycline (OTC) respectivement, ressort des résultats rapportés dans le tableau ci-après agent de doses nombre nombre de augmentation traitement (mg/kg) de con- guérisons moyenne de tractions (guéri- poids % son (i) 2 40 32(80) 10 31 31(100) 88 100 33 32(97) 97 (il) 2 40 30(75) 48 50 55 37(67) 59 (III) 5 26 23(88) 62 50 43 41(95) 63 200 22 20(91) 76 SDN 10 20 6(30) 40 18 11(61) 41 agent de doses nombre nombre de augmentation traitement (mg/kg) de con- guérisons moyenne de tractions (guéri- poids % son OTC 10 16 7(44) 9 20 13 8(62) 17 Témoin - 25 0(0) 3 non traité groupe - (40) - (91) sain La valeur de la guérison a été déterminée par observation des fèces solides 48 h après l'administration. Pour la détermination du nombre des guérisons, on a soustrait le nombre des porcs faisant l'objet d'une rechute du nombre des porcs considérés auparavant comme guéris. Le taux moyen d'augmentation de poids a été calculé à partir de l'équation suivante P.C. (20 jours après traitement) - P.C.(av. traitement) Xi = x 100 P.C. (avant traitement) (nota : P.C. = poids du corps) X = 1/n#Xi Xi est le taux d'augmentation du poids du corps d'un individu n est le nombre d'individus dans chaque groupe X est le taux d'augmentation moyen de poids. EXEMPLE 2 On a incorporé chacun des agents actifs dans l'alimentation ou l'eau de boisson et administré par voie orale pendant 3 jours dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1 e Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-après agent de doses nombre nombre de augmentation traitement (mg/kg) de con guérisons moyenne de tractions (guéri poids ss son %) (I) 2 21 20(95) 89 20 33 31(94) 103 (II) 2 8 4(50) 70 100 16 14(88) 69 (III) 5 25 ?0(80) 77 100 10 1O(100) 76 OTC 20 17 8(47) 20 Témoin - 14 0(0) 11 non traité groupe - (19) - (98) sain EXEMPLE 3 On a combiné les composés I, II et III à la dose de 1 mg/kg avec la sulfamonométhoxine (SMM) et l'oxytétracycline (OTC) å une dose de 10 mg/kg. Les autres conditions sont identiques. Les résultats obtenus sont rapports dans le tableau ci-après agent de nombre de nombre de augmentation moyenne traitement contrac- guérisons de poids % tions (guéri- son %) (I) 20 10(50) 67 (I) + OTC 13 11(85) 89 (I) + SMM 18 17(94) 91 (il) 44 20(45) 47 (il) + OTC 11 3(73) 55 (il) + SMM 31 29(94) 61 (III) 17 4(24) 59 (III) + OTC 28 20(71) 62 (III) + SMM 42 41(98) 73 témoin 16 0(0) 5 non traité groupe (40) / (91) sain Bien que l'invention ait été décrite en référence au traitement des porcs et porcelets, les composés selon l'invention sont également efficaces dans le traitement d'une grande variété d'animaux d'élevage tels que les vaches, les moutons, les chevaux (poulains), les chèvres9 etc. L'invention ayant été décrite en détails, on comprendra que l'homme de l'art pourra y apporter diverses modifications sans pour autant sortir du cadre de l'invention0 REVENDICATIONS 1. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de la diarrhée chez les animaux d'élevage, il acide trans-4- aminométfrylcyclohexanecarboxyliqtie, l'acide 4-aminométhylbenzoSque, 1 t acide epsilon-aminocaproî4ueet leurs sels acceptables pour ltusage pharmaceutique. 2. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un au moins des médicaments selon la revendication 1. 3. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 2. 4. Formes d'administration selon la revendication 3, correspondant à des doses de 1 à 100 mg par kg et par jour. 5. Formes d'administration selon la revendication 3, par injection chez les animaux malades. 6. Formes d'administration orale selon la revendication 3, en mélange avec l'alimentation ou liteau de boisson de l'animal malade.