Brevet FR2081562A1 — publié le 19711210

La présente invention concerne de nouveaux composés du type bis chloralkyl)aminobutyrophénone, leur emploi en thérapeutique et un procédé pour leur préparation. Les nouvelles bis-(chloralkyl)aminobutyrophénones conformes à l'invention sont caractérisées en ce qu'elles correspondent à la formule dans laquelle R représente H, CH3, CH3O ou un atome d'halogène tel que F, C1 ou Br et n est égal à 2 ou à 3, ces composés pouvant être utilisés sous forme de base libre ou de sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. Le procédé suivant l'invention pour ia préparation des composés de formule I précitée est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec un agent de chloration. Cet agent de chloration peut être choisi dans le groupe constitué par l'acide chlorhydrique, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et le trichlorure de phosphore, cependant qu'on préfère utiliser parmi ceux-ci le chlorure de thionyle et l'oxychlorure de phosphore. On effectue généralement la réaction dans un solvant approprié tel que le chloroforme, à 30-500C et, de préférence entre 40 et 45"C, pendant une ou plusieurs heures. Pour illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée, on décrit ci-après un exemple de mode opératoire pour cette préparation. Dans une solution d'un composé de formule II précitée dans un solvant appropiié, solution maintenue en agitation, on introduit goutte à goutte une solution d'un agent de chloration (2,0 à 2,2 moles) dans un solvant approprié et l'on chauffe le mélange. La réaction terminée, on concentre pour éliminer l'excès d'agent de chloration et le solvant, on dissout le produit restant dans un solvant approprie, on le lave avec de l'eau,avec une solution de bicarbonate de sodium, etc. puis on concentre le solvant par évaporation pour obtenir le composé de formule I. On peut transformer par les procédés classiques les composés de formule I en sels d'addition acide tels que chlorhydrate, oxalate ou maléate. Les composés de formule I précitée étant habituellement obtenus sous forme huileuse, on les transforme en oxalates pour obtenir des produits sous forme cristallisée. On peut préparer les produits de départ de formule II par temple en faisant réagir un composé de formule dans laquelle Y est un reste réactif tel que le chlore, le brome, un, reste méthylsulfonyloxy ou un reste p-toluylsulfonyloxy, ou un dérivé e ce composé dont ;;e groupe oxo est protégé, avec un compose de formule N(CnH2nOH)2 (IV) Si l'on utilise comme matière première un dérivé d'un composé de formule III pour lequel le groupe oxo est protégé, on obtient le dérivé d'un composé de formule II dans lequel le groupe oxo est protégé et que i'on peut aisément transformer par hydrolyse en composé oxo correspondant, de formule II. On indique ci-après, à titre d'exemple non limitatif, la préparation d'un tel composé Il employé comme matière première. Dans une solution de 48,8 g de 4-chloro-1-(p-fluorophényl)-1-éthylène- dioxybutane dans 400 ml de diméthylformamide, on introduit 20,8 g de diéthanolamine, 22,2 g de carbonate de sodium et 40 g dtiodure de potassium, puis on agite ce mélange à 80 - 9O0C pendant 24 h. On sépare par filtration le produit insoluble et l'on concentre le filtrat. On lave avec de l'eau le produit restant puis on l'extrait avec du chloroforme. On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite, on dissout dans de l'acétone le produit restant, on y ajoute une solution acétonique d'une quantité équimolaire d'acide oxalique, puis on ajoute de l'éther isopropylique.On recueille par filtration le précipité, on le lave avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans de l'acétone aqueuse pour obtenir 60 g d'oxalate de 4-/N,N-bis(2-hydroxyéthyl) amino/-l(p-fluorophényl)-l-éthylènedioxybutane qui fond à 109 - 110 C. On dissout dans l'eau 20 g de composé à groupe oxo protégé et on ajoute 4 g de soude caustique. On extrait avec du chloroforme le produit huileux formé, on le lave avec de l'eau et on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite. On dissout le produit restant dans de l'éthanol, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6N et on fait bouillir le mélange pendant environ 2 h. On élimine alors l'éthanol par distillation sous pression réduite et on neutralise le produit restant avec 8 g de soude caustique. On extrait avec du chloroforme le produit huileux formé et on le lave avec de l'eau.On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite, on dissout le produit restant dans de l'acétone, on ajoute une solution acétonique d'une quantité équimolaire d'acide oxalique, puis on ajoute de l'éther isopropylique On receuille par filtration le précipité ainsi formé, on le lave avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans de l'acétone aqueuse pour obtenir 13 g d'oxalate de 4-/N,N-bis(2-hydroxyéthyl)amino/-l-(p-fluorophényl)-l-oxobutane sous forme d'une poudre blanche cristalline fondant à 104 - 105"C. Des exemples d'autres composés de formule II précitée, utilisables comme matière première et qui peuvent être préparés suivant le même mode opératoire, sont - 1 'oxalate de 4-/N,N-bis(3-hydroxypropyl-amino/-1-phényl-1- oxotubane, fondant à 82 - 84"C; - l'oxalate de 4-/N,N-bis(2-hydroxyéthyl)amino/-1-(p-toluyl)-1- oxobutane, fondant à 55 - 57"C et, - le 4/N,N-bis(2-hydroxyéthyl)amino/-1-(p-méthoxy)-1-oXobutane fondant à 58 - 59"C. Les nouveaux composés de formule I précités présentent, conformément à l'invention, une puissante activité antitumorale, comme le montre par exemple le test suivant. On procède au test d'inhibition de la croissance de cellules du sarcome de Yoshida cultivées in vitro en observant le mode opératoire décrit par M. Ishidate et ses collaborateurs dans Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol. 7 (1959) p. 873-877. Dans le tableau ci-dessous, l'abréviationCEM désigne la concentration efficace minima, exprimée en millimoles, à laquelle on peut observer au microscope la modification la plus faible mais cependant caractéristique de l'aspect des cellules de Yoshida après 48 heures d'incubation de la solution contenant le composé essayé. Composé CEM (en millimoles) Chlorhydrate de 4-/N,N-bis(2-chloréthyl)amino/-1- 2,5 x (p-fluorophényl) -1-oxobutane. Oxalate de 4-/N,N-bis(2-chloréthyl)amino/-1-(p-fluoro- 5 x phényl)-l-oxobutane. Oxalate de 4-/N,N-bis(3-chloropropyl)amino/-1-phényl- 2,5 x l-oxobutane. Oxalate de 4-/N,N-bis(2-chloréthyl)aminoÏ-l-(p-toluyl)- 5 x l-oxobutane. Oxalate de 4~/NçN-bis(2-chlorethyl)amino/-1-(p-méthoxyphé- 5 x noxy)-l-oxobutane. On a en outre constaté, suivant l'invention, que les composés de formule I précitée agissent sur le système nerveux central et présentent également une action analgésique. Par exemple, le chlorhydrate de 4-/N3N-bis (2-chloréthyl)amino/-l-(p-fluorophényl)-l-oxobutane présente les propriétés pharmacologiques suivantes Propriétés pharmacologiques DE50 (mg/kg) Suppression de la motilité spontanée 10-20 * Effet analgésique 20-40 n Résultat obtenu suivant la méthode décrite dans British Journal of Pharmacologys vol. 8, (1953) p. 46 et suivantes; l'abréviation DE50 désigne la dose nécessaire pour supprimer dans 50% des cas la motilité spontanée. n Résultat obtenu par la méthode à la plaque chaude telle que décrite dans Journal of Pharmaceutical Society of Japan, vol. 50 (1954) p 550 et suivantes; l'abréviation DE50 représente la dose nécessaire pour obtenir dans 50% des cas une prolongation du délai de réponse. La toxicité aigu par voie intrapéritonéale, est exprimée par la dose létale moyenne ou DL50. Pour le chlorhydrate de 4-/N,N-bis(2-chloréthyl)amino/-l-(p-fluorophényl)-l-oxobutane, elle est, chez la souris, de 80mg/kg. Compte tenu de différents tests, y compris ceux mentionnés cidessus, les composés de formule I conformes à l'invention et leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sans risque comme agents antitumoraux pour le traitement des tumeurs cérébrales, du séminome, du chorioépithéliome ou déciduome malin, de la leucémie myélogène, aiguë ou chronique, de la maladie de Hodgkin ou lymphogranulomatose maligne, du carcinome, etc. La posologie journalière chez l'homme adulte est habituellement comprise entre environ 0,2 et 0,5 mg par kg,en administration par voie intraveineuse. On décrit ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, la préparation des nouveaux composés de formule I suivant l'invention. EXEMPLE 1 Dans une solution de 12 g de 4/N,Nbis(2;nydroxyéthy1)amino/l (p-fluorophényl)-l-oxobutane dans 20 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte, en 20 à 30 mn, une solution de 16 g de chlorure de thionyle dans 10 ml de chloroforme. On agite ce mélange à 40 - 50C pendant 2 h puis on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite. On dissout le produit restant dans du chloroforme, on le lave successivement avec de l'eau3 avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de lteau,et on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite.On dissout dans de i'éthanol le produit restant, on ajoute 6 g d'une solution éthanolique à 30% d'acide chlorhydrique anhydre,puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 10 g d'un produit huileux constitué par le chlorhydrate de 4-~N,N-biE(2-chloréthy l)-amino/-l-(p-f luorophé-l) -l-oxobutane. EXEMPLE 2 En procédant de la même manière que celle indiquée dans l'exemple 1, on traite 12 g de 4-/N,N-bis(2-hydroxyéthyl)amino/-1-(p-fluorophényl)-1-oxobutane avec 16 g de chlorure de thionyle, on élimine le solvant par distillation puis on dissout le produit restant dans de l'acétone et on ajoute une solution acétonique d'une quantité équimolaire d'acide oxalique. On ajoute à cette solution de l'éther isopropylique, on recueille par filtration le précipité formé, on le lave avec de l'acétone et on le fait recristalliser dans de l'acétone aqueuse pour obtenir, sous forme de poudre blanche cristalline fondant à 116"C, 8 g d'oxalate de 4-/N,N-bis(2-chloréthyl)amino/-1-(p-fluorophényl)-1-oxobutane. EXEMPLE 3 Dans une solution de 4-/N,N-bis(3-hydroxypropyl)amino/-1-(p-fluoro- phényl)-l-oxohutane dans 20 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 mn, une solution de 14 g de chlorure de thionyle dans 8 ml de cttloroforme, on agite le mélange à 40-450C pendant 3 h puis on le traite de Sa même manière que celle indiquée dans l'exemple l pour obtenir, sous forme drun produit huileux, 12 g du chlorhydrate de 4-/N,N-bis(3-chloropropyl)- amino]-1-(p-fluorophényl)-1-oxobutane. EXEMPLE: 4 On traite par 14 g de chlorure de thionyle, de la même manière que dans l'exemple 2 14 g de 4-[N,N-bis(3-hydroxypropyl)amino]-1-phényl-1-oxo- butane pour obtenir 10 g d'oxalate de 4-[N,N-bis(3-chloropropyl-amino]-1-phényl- l-àxobutane, sous forme de cristaux blancs fondant à 135 - l360C EXEMPLE De la même manière que celle indiquée dans exemple 2, on traite par 14 g de chlorure de thionyle 13 g de 4-[N,N-bis(2-hydroxyéthyl)amino]-1- (p-toluyl)-l-oxcbutane pour obtenir 11 g d'oxalate de 4-[N,N-bis(2-chloréthyl) amino]-1-(p-toluyl)-1-oxobutane sous forme de cristaux blancs fondant à 120 122 C. EXEMPLE 6 De la meme manière que celle indiquée dans l'exemple 2 on traite 12, 5g d 4-[N,N-bis(2-hydroxyéthyl)amino]-1-(p-méthoxyphényl)-1-oxobutane avez 14 g de chlorure de thionyle pour obtenir 11 g d'oxalate de 4-/N,N-bis (2-chloréthyl)amino-1-(p-méthoxyphényl)-1-oxobutane, sous forme de cristaux blancs fondant à lll-ll30C. Bien entendu, L'invention n'est limitée à aucun des modes de realisation ci-dessus décrits, qui ne l'ont été qu'à titre d'exemples. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de bis(chloralkyl)aminobutyrophénone, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R représente H, CH3, OCH3 ou un atome d'halogène et n est égal à 2 ou à 3. 2 - Composé selon la revendication 1, qui est le 4-/ ,N-bis- (2-chloréthyl)amino/-l-(p-fluorophényl) -1-oxobutane. 3 - Composé selon la revendication 1, qui est le 4-/ ,N-bis- (3-chloropropyl)amino/- l-(p-fluorophényl)-l-oxobutane 4 - Composé selon la revendication 1, qui est le 4-/ ,N-bis- (3-chloropropyl)amino/-1-phényl-1-oxobutane. 5 - Composé selon la revendication 1, qui est le 4-/N,N-bis (2-chloréthyl)amino/-1-(p-toluyl)-1-oxobutane. 6 - Composé selon la revendication 1, qui est le 4-/N,N-bis (2-chloréthyl)amino/-1-(p-méthoxyphényl)-1-oxobutane. 7 - Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus, avec un agent de chloration. 8 - Nouveaux médicaments utils notamment comme agents antitumoraux, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de bis-(chloralkyl)aminobutyrophénone de formule générale dans laquelle R représente H, CH3, CH30 ou un atome d'halogène et n est égal à 2 ou à 3 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 9 - Médicament selon la revendication 8 qui est le 4-/N,N-bis- (2-chloréthyl)amino/-1-(p-fluorophényl)-1-oxobutane. 10 - Médicament selon la revendication 8 qui est le 4-/N,N-bis- (3-chloropropyl)amino/-1-(p-fluorophényl)-1-oxobutane. 11. - Médicament selon la revendication 8 qui est le 4-/N N-bis- (3-chloropropyl)amino]-1-phényl-1-oxobutane. 12- Médicament selon la revendication 8 qui est le 4- /N, N-bis- (2-chloréthyl)amino/-1-(p-toluyl)-1-oxobutane. 13 - Médicament selon la revendication 8 qui est le 4-/N,N-bis- (2-chloréthyl)-amino]-1-(p-méthoxyphényl)-1-oxobutane. 14 - Compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un des médicaments selon l'une quelconque des revendications 8 à 13S associé à un support pharmaceutique. 15 - Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 14, notamment par voie intraveineuse à la dose journaîière pour adultes d'environ 0,2 à 0,5 mg/kg.