Brevet FR2088008A1 — publié le 19720107

La présente invention concerne des nouveaux composés hétérocycliques présentant en particulier un intérêt en therapeutique Plus particulièrement, l'invention concerne des l-k2-oxo- 2 (phényl substitué) -éthyl]-pipéridines et homologues, substituées en outre sur le noyau hétérocyclique par un groupe azote non cyclique ou cyclique. L'invention concerne également le procédé de prdparation desdits composes et leurs applications comme médicaments hypocholestérolémiants. Les composés de l'invention ont la formule générale suivante (I) étenteàleurs lsd'addition d'acides, en particulier leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, les symboles de ladite formule générale I ayant la signification suivante:R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou alkoxycarboyle (dans lequel le groupe alkoxy possède 1 à 3 atomes de carbone), -N(R3)(R4) est un groupe dialkylamino (dans lequel le groupe alkyle possède 1 à 4 atomes de carbone), tel que diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino ou dibutylamino, ou un groupe l-pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino ou 4-methyl-l-pi- pérazinyle, chaque groupement A1 et A2 représentant une chaîne -CH2-, CH2-CH2 - ou -CH2-CH2-CH2-, la somme des atomes de carbone de A1 et A2 étant égale à 3 ou 4, n est égal à 1, 2 ou 3, les substituants X sont identiques ou différents et chacun d'eux est choisi parmi les atomes dshalogène (par exemple, Cl, F, Br), les groupes OH, CH3, CHDO, CF3 et NO2, ou encore deux substituants X forment conjointement un pont -O-CH-O-. Le procédé de l'invention pour préparer les composés de formule (I) est fondé sur des méthodes de condensation, au moyen de réactifs appropriés, les restes des groupements de leur structure finale. Selon un mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule générale suivante: dans laquelle Y est un atome d'halogène (par exemple, Ci, F, Br), avec un composé de formule générale suivante:: les autres substituants des deux formules précitées étant définis comme spécifié ci-dessus à propos de la formule (I) On effectue avantageusement ladite réaction dans un solvant convenable (par exemple le méthanol, l'éthanol, le benzène, le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, l'éther éthylique) à une température élevée, de préférence en présence d'un agent désacidifiant tel que le carbonate de sodium, la triéthylamine ou la pyridine. Selon un autre mose de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule générale suivante: avec un composé de formule générale suivante: les substituants des deux formules précitées étant définis comme spécifié ci-dessus à propos de la formule (I)o On effectue ladite réaction en présence d'un agent de condensation (par exemple le chlorure d'aluminium anhydre, le chlo- rure de plomd anhydre, le hlorure stannque anhydre, le chlorure de titae anhydre, le trichîorure de phosphore, le pentachlorure de phosphores ltoxyz chlorure de phosphore, l'anhydride phosphorique, l'acide polyphosphorique, l'acide sulfurique concentré, l'acide chlorhydrique, li acide fluorhydrique, le trifluorure de bore, Si cela est nécessaire, en présence d'un solvant (par exemple le disulfure de carbone, le tétrachloréthane, le diehlorethane, le nitrobenzène). Les composés de formule (I) peuvent former des sels d'addition d'acides avec divers acides organiques ou minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, acide maléfique, l'acide fumarique et l'acide oxalique Les composés hétérocycliques de formule (I), de même que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, sont doués d'une excellente action hypocholestérolémiante et ils sont utiles comme medicaments pour le traitement de lVhy- percholestérolémie et de l'artériosclérose.Par exemple, les eomposés de formule (I), cités ci-dessous (A, B et C), ont les pro priétés pharmacologiques dont les résultats figurent comme suit: A: dimaléate de 1-[2-oxo-2(p-chlorophényl)éthyl]-4-dibutylamino- pipéridine; B: dimaléate de 1-[2-oxo-2-(p-fluorophényl)éthyl]-4-dihutylamino pipéridine, C: dimaléate de 1-[2-oxo-2-(p-fluorophényl)éthyl]-4-morpolinopi péridine Action hypocholestérolémiante On administre les composés soumis à l'essai par voie buccale, à des doses quotidiennes de 5 à 160mg par kg de poids du corps, selon une progression géométrique, à des rats de souche Wistar (mâles pesant 180-220g), chaque groupe comprenant 6 rats, pendant une semaine.Quatre heures après l'administration finale, on sacrifie les rats, on recueille leur sang et on en sépare le sérum On mesure le taux sérique de cholestérol avec un analyseur automatique mis dans le commerce sous le nom de "Technioonautoanalyzer" afin de tracer ia courbe des reponses en fonction de la dose et de déterminer la valeur DE20 (dose re quine pour abaisser le taux de cholestérol de 20% par rapport aux rats témoins), Les résultats obtenus sont relevés dans le tableau I. TABLEAU I Composé DE20(mg/kg de poids du corps A 65 B 5 C 10 On administre lesdits composes par vote buccale aux doses quotidiennes courantes de 0,75 à l,5g pour un atute, chez l1homme. On peut transformer la composition pharmaceutique en vue de l'administration des composés de formule (I) en comprimés, granules, poudres, et analogues. On indique comme suit un exemple de composition d'un comprimé, d'une capsule ou d'une pilule, chaque comprimé (de diamètre: 6,5 mm) ou chaque capsule ou pilule (de diamètre plus grand: 9R) contenant 25 mg de 1-[2-oxo-2-(p-fluoro- phényl)éthyl]-4-dibutylaminopipérdine, sous forme de dimaléate (composé B): Composé B 25,0 mg Lactose 42, mg Amidon de mais 25,0 mg Cellulose microcristalline 6,0 mg Méthylcellulose 1,0 mg Stéarate de magnésium 0,7 mg Total 100,0 mg Les exemples suivants illustrent l'invention avec plus de détails sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 A une solution de 8,5g de 4-morpholinopipéridine et de 8 ml de triéthylamine dans lOOml de toluène, on ajoute, en agitant, 11,7g de a-bromo-p-chloracétophenoneO On porte le mélange au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%, puis on sature la couche aqueuse avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du benzène On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu à partir d'méthanol en obtenant la 1-[2-oxo-2-(p-chlorophényl)éthyl]-4-morpholinopipéridine sous forme de cristaux blancs fondant à 121-124 C avec un rendement de 97,4%. EXEMPLE 2 A une solution de 7,7g de 4-(l-pyrrolidinyl)-pipéridine dans 100 ml de toluène, on ajoute 13,4g de a-bromo-3,4-dichlora- cétophénone, en agitant, et on porte le mélange au reflux pendant une demi-heure. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec de 1 acide chlorhydrique aqueux à 5% et on sature la couche aqueuse avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec du tenzène. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu à partir d'un mélange d'éther éthylique et d'éthanol (3 : 1) en obtenant la 1-[2-oxo-2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-4 (1-pyrrolidinyl)-pipéridine, fondant à 1800C, avec décomposition avec un rendement de 93, 0%. EXEMPLE 3 A un mélange de 120g d'acide polyphosphorique et de 20g de o-chlorotoluène, on ajoute 22,8g d'acide 4-morpholinopipéridinoacétique à une température inférieure à 450C, en agitant et on agite le mélange résultant à 450C pendant 3h. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau, on le neutralise avec du bicarbonate de sodium et on 19 extrait avec du toluène. On extrait la couche de toluène avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%, et on rend la couche aqueuse alcaline avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 , puis on l'extrait avec du toluène.On chasse le toluène par distillation et on dissout le résidu huileux dans de l'éthanol, puis on le laisse reposer à la température ambiante en obtenant 15g de 1-[2-oxo-2-(3-méthl- 4-chlorophényl)éthyl]-4-morpholinopipéridine, sous forme de cristaux fondant à 90-920C. EXEMPLE 4 A 33,6g de dichlorhydrate de N,N-diméthyl-l-(4-morpholino)pipéridino-acétamide, on ajoute goutte à goutte 15,3g dVoxy- chlorure de phosphore à une température inférieure à D0 C, puis on ajoute 10,8g d'anisole à une température inférieure à 30 C, et on agite le mélange résultant à 80 C pendant 2 heures On traite le mélange réactionnel avec de l'acétate de sodium9 on lBalcali- nise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et on l'extrait avec du toluène.On extrait la couche de toluène avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10 et on alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, puis, on l'extrait avec du toluène On sèche la couche de toluène sur du sulfate de sodium et on chasse le toluène par distillation. On cristallise le résidu à partir d'éther et on le recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther en obtenant 12,5g de l-È2-oxo- 2-(p-méthoxyphényl)éthyl]-4-morholinopipéridine, fondant à 115-1170C. EXEMPLE 5 A une solution de 13, 8g de 1,2-diméthoxybenzène et de 21g de 4-morpholinopipéridino-acétonitrile dans 200 ml de nitrobenzène, on ajoute 4Og de chlorure d'aluminium anhydre à 50-550C, et on agite le mélange résultant à 100 C pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 450ml d'un mélange de glace et d'eau renfermant de plus 50 m > l d'acide chlorhydrique concentré. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydro- xyde de sodium aqueux à 10%. On extrait la substance huileuse séparée avec du toluène, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. On chasse le toluène par distillation en obtenant 26,4g d'une huile (n25= 1,5602).On cristallise l'huile à partir d'éther en obtenant 20,7g de 1-[2-oxo-2(3,4-diméthoxyphényl) éthyl]-4-morpholinopipéridine. fondant à 98-1010C. EXEMPLE 6-23 En suivant les modes opératoires des exemples précités, mais en y substituant des quantités équivalentes des substances de départ appropriées, on prépare également les composés hétérocycliques suivants: (6) dichlorhydrate de 1-[2-oxo-2-(3,4-dionlorophényl)éthyl] -4-carbamoyl-4-pipéridinopipéridine, fondant à 207-2080C, rendement: 90,7%. (7) 1-[2-oxo-2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-3-morpholinopipéridine, n20D = 1,5 706, 86,6%. (8) 1-[2-oxo-2-(m-trifluuorométhylphényl)éthyl]-4-morpholinopipéridine, fondant à 97-100 C. Rendement : 92,0 (9) 1-[2-oxo-(p-tolyl)éthyl]-4-morpholinopipéridine, fondant à 130-132 C. Rendement 92,0, (10) 1-[2-oxo-2-(p-fluorophényl)éthyl]-4-morpholinopi péridine, fondant à 113-1150C. Rendement: 95,0%. (11) 1-[2-oxo-2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-4-morpholino pipéridine, n20D = 1,5 711, Rendement ; 84,0%. (12) 1-[2-oxo-2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-4-diméthylaminopipéridine, nD = 1, 5 219. Rendement: 87,3%. (13) 1-[2-oxo-2-(p-fluorophényl)éthyl]-4-(4-méthyl-1pipérazinyl)-pipéridine, n20D = 1,5 041. Rendement : 83,9%. (14) 1-[2-oxo-2-(p-tolyl)éthyl]-4-(1-pyrrolidinyl)pipé ridine, fondant à 1160C. Rendement: 89,8%. (14) 1-[2-oxo-2-(p-méthoxyphényl)éthyl]-4-(1-pyrrolidi nyl)-pipéridine, fondant à 76-78 C. (16) 1-[2-oxo-2-(m-trifluorométhylphényl)éthyl]-4-(1pyrrolidinyl)-pipéridine, n20D = 1,5 089. Rendement : 87,0%. (17) 1-[2-oxo-2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-4-morpholino pipéridine, fondant à 202-204 C. Rendement 97,0%. (18) 1-[2-oxo-2-(p-tolyl)éthyl]-4-(4-méthyl-l-pipérazi nyl)-pipéridine, fondant à 79-800C. Rendement 98,1%. (19) dichlorhydrate de 1-[2-oxo-2-(3,4-dichlorophényl) éthyl]-4-carbamoyl-4-morpholinopipéridine, fondant à 2220C avec décomposition. Rendement : 88,0%. (20) di(maléate acide) de 1-[2-oxo-2-(3-méthoxy-4-chlo- rophényl)éthyl]-4-morpholinopipéridine, fondant à 200-201 C avec décomposition. Rendement : 94,0%. (21) 1-[2-oxo-2-(3,4-méthylnedioxyphényl)-1-méthyléthyl]-4-morpholinopipéridine, n20D = 1, 5 392. Redement: 74%. (22) 1-[2-oxo-2-(p-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl]-4-mor pholinopipéridine, n20D = 1,5 477. Rendement : 83%. (23) di(maléate acide) de 1-[2-oxo-2-(p-fluorophényl) éthyl]-4-dibutylaminopipéridine, fondant à 193-194 C. Rendement : 91%. REVENDICATIONS 1 A titre de produits industriels nouveaux, les compo sés hétérocycliques de formule générale suivante (I): et leurs sels d'addition d'acides, en particulier de leurs sels dsaddition d'acides pharmaceutiquement acceptables, les symboles de ladite formule générale (I) ayant la signification suivante. R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou alkoxycarboyle (dans lequel le groupe alkoxy possède 1 à 3 atomes de carbone), -N(R3)(R4) est un groupe dialkylamino (dans lequel le groupe alkyle possède 1 à 4 atomes de carbone), tel que diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino ou dibutylamino, ou un groupe l-pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino ou 4-méthyll-pipérazinyle, chaque groupement A et A2 représentant une chaîne -CH2-, CH2 CH2 ou -CH2-CH2-CH2-, la somme des atomes de carbone de A1 et A2 étant égale à 3 ou 4, n est égal à 1, 2 ou 3, les substituants X sont identiques ou différents et chacun d'eux est choisi parmi les atomes d'halogène (par exemple, C1, F, Br), les groupes OH, CH3, CH3O, CF3 et N02, ou encore deux substituants X forment conjointement un pont -O-CH2-O-. 2. La 1-[2-oxo-2-(p-chlorophényl)éthyl]-4-morpholinopipéridine. 3. La 1-[2-oxo-2-(p-fluorophényl)éthyl]-4-dibutylamino pipéridine. 4. La 1-[2-oxo-2-(p-fluorophényl)éthyl]-4-morpholinopipé ridine. 5. Procédé pour la préparation d'un composé hétérocy- clique selon la revendication 1, répondant à la formule (I) dont les substituants sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on conderse par des réactifs appropriés les restes des groupements constitutifs de la molécule finale de formule (I) 6. Procedé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule suivante: dans laquelle Y est un atome d'halogène, avec un composé de formule suivante: les autres substituants des deux formules précitées étant définis comme spécifié à propos de la formule (I), à la revendication 1. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule suivante: avec un composé de formule suivante les substituants des deux formules précitées étant définis comme spécifié à propos de la formule (I) à la revendication 1, en présence d'un agent de condensation. 8. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendication 1 à 4, en une quantité active du point de vue thérapeutique, et un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable. 9. Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 8, notamment par voie buccale, comme les comprimés, capsules, granules, poudres et analogues, dosés par exemple à 25mg de composé actif, en association avec un véhicule inerte comprenant un mélange de lactose, de cellulose microcristalline, d'amidon de maYs, de méthylcellulose et de stéarate de magnésium, administrées à raison, par exemples de 0,75 - l,5g par jour chez un adulte.