Brevet FR2059529A1 — publié le 19710604

La présente invention concerne de nouvelles triazaspi-rodécanedithiones, Plus précisément, les composés selon l'invention répondent à la formule suivante : CS-N-R2 r R-N V 10 i1 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou 1 p cycloalkyle ; R et R représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur. 15 Ces composés présentent une forte activité anti-inflam matoire et une faible toxicité. La préparation des composés selon l'invention est réalisée par contact de quantités pratiquement équimoléculaires d'une 4-pipéridone substituée à l'azote et répondant à là formule : ./ V V-0 25 dans laquelle R a la signification ci-dessus, d'un cyanure de métal alcalin, de chlorure d'ammonium et de sulfure de carbone, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange, pendant une durée de 2 à 2k heures. Bien que la réaction puisse être effectuée à l'occasion 50 en l'absence de tout solvant, il est habituellement recommandé d'opérer dans un solvant inerte. Les alkanols inférieurs ont donné des résultats particulièrement satisfaisants : on peut utiliser l'éthanol seul ou dilué par l'eau. En l'absence de solvant, le mélange de réaction est recristallisé après refroidissement dans 35 un solvant approprié. Dans d'autres cas, lorsqu'on a utilisé un solvant, le produit peut précipiter au refroidissement, éventuel 70 26481 2 2059529 lement après concentration du mélange à volume réduit ; dans d'autres cas il peut être nécessaire d'éliminer la totalité du solvant et de traiter la masse résiduelle par recristallisation. Ce procédé permet d'obtenir les triazaspirodéeane- 1 2 5 dithiones dans lesquelles les substituants R et R de la formule générale ci-dessus sont des atomes d'hydrogène. Lorsqu'on 1 2 désire des composés dans lesquels R et R sont des groupes alkyle "inférieur, on introduit ces derniers par des techniques classiques. L'une de ces techniques citée uniquement à titre 10 d'exemple, est le traitement par le diazométbane dans un solvant approprié tel que le méthanol, l'éther éthylique et leurs mélanges. Parmi les composés suceptibles d'être préparés par le procédé décrit ci-dessus, on citera ceux énumérés ci-après, dont certains sont cités dans les exemples qui suivent : X5 la 8-méthyl-l,3j>8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione la 1,3*8-triméthyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione ; la 8-isopro-pyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione ; la 8-cyclohexyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione ,* la 8-butyl-l,3*8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione ; la 8-phényl-l,3.»8-triazas-20 piro(4,5)décane-2,4-dithione ; la l,3-diméthyl-8-isopropyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione ; la l,3-diméthyl-8-cyclohexyl' 1,3*8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione ; la l,3-diéthyl-8-iso-propyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione ; la 1,3-diéthyl-8-eyclohexyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione ; la 1,3-25 diméthyl-8-phényl-l,3>8-triazasplro(4,5)dééari.e-2,4-dithione ; la l,3-diéthyl-8-phényl-l,3, 8-triazaspiro(4, 5)décahe-2, 4-dithione.' Pour mettre en évidence les propriétés biologiques des composés selon l'invention, on a administré une quantité appropriée d'un ou plusieurs d'entre eux à des animaux chez les -30 quels on avait produit une inflammation expérimentale. Ainsi par exemple, dans l'essai de l'oedème à la carraghénine selon le mode opératoire décrit par C.A. Winter et Crs., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,544 (1962), on a administré la 8-cyclohexyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione 35 per os à des groupes séparés de rats à des doses de 40 et 20mg/kg. La diminution moyenne de l'oedème expérimental a été respectivement de 39$ et 21%. On a trouvé pour la DL^. du même composé, 70 26481 3 2059529 chez les souris, per os, une valeur de 200 mg/kg. Par la même technique opératoire, on a administré la 8-méthyl-l,3»8-triazaspiro-(4,5)décane-2,4-dithione, présentant une de 500 mg/kg, à des rats, aux doses de 100 et 50 mg/kg. Les diminutions corres-5 pondantes ont été respectivement de 40,3$ et 21$. Dans d'autres expériences, en particulier dans l'essai de granulome décrit par R. Meier et Crs., Experientia 6,494 (1950), on a administré la 8-isopropyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione à des rats aux doses de 200 et 100 mg/kg. Les inhibi- 10 tions respectives du granulome ont été de 34$ et 23$. Dans ce cas, la DL,-^ s'est avérée de 1.000 mg/kg, per os, chez les souris. Le composé présente également une activité remarquable lorsqu'on l'utilise dans les mêmes conditions d'essais sur des rats adrénalectomisés. Dans ce dernier cas, on a constaté une irihibi- 15 tion de 17$ à la dose de 200 mg/kg. Naturellement, la communication de ces résultats d'essais pharmacologiques est destinée uniquement à expliquer comment les composés peuvent être utilisés et ne saurait limiter le cadre de l'invention. 20 Les exemples suivant illustrent l'invention sans toute fois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de $ s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 8-méthyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione 25 A une solution de 113 g de l-méthyl-4-pipéridone dans 500 ml d'éthanol aqueux, on ajoute 55 g de chlorure d'ammonium, 50 g de cyanure de sodium, et 77 g de suif lire de carbone et on chauffe le mélange à 50-60°C pendant 15 heures sous agitation. 3° On distille ensuite le solvant sous vide jusqu'à réduction de moitié du volume initial et on refroidit le mélange. Il se forme un précipité cristallin qu'on recueille et qu'on sèche. Rendement : 66 g j P.P. : 280°C. EXEMPLE 2 35 1.3»8-triméthyl-1,3 * 8-triazas piro(4,5)dé cane-2,4-dithione On met en contact à température ambiante une solution du composé de l'exemple précédent (21,5g) dans 200 ml de méthanol avec 16,4 g de diazométhane et 300 ml d'éther éthylique, pendant 70 26481 4 2059529 2 heures. On distille les solvants sous vide, on dissout le résidu dans le chloroforme et on chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant pour l'élution un mélange de méthanol et de chloroforme. Rendement 13 g (53$) ; P.P. : 102-104°C« 5 EXEMPLE "3 8-isopropyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione A une solution de 141 g de l-isopropyl-4-pipéridone dans 500 ml de méthanol aqueux, on ajoute 55 g de chlorure d'ammo-nium, 50 g de cyanure de sodium et 77 g de sulfure de carbone et on chauffe le mélange à 60-65°C pendant 10 heures. Après évapora-tion du solvant jusqu'au tiers environ du volume initial, on laisse refroidir;le produit précipite ; on le recueille et on le sèche ; rendement : 58 g ; P.F. : 288-290°C. 15 ... . EXEMPLE 4 8-cyclohexyl-l,3j 8-triazaspiro (4,5 ) dé cane -2^,4 -dithl one On'chauffe à 70°C environ pendant 12 heures une solution de 18,1 g de l-cyclohexyl-4-pipéridone, 5*5 S de chlorure d'ammonium, 5 g de cyanure de sodium et 7,7 g dé sulfure de car-20 bone dans 100 ml d'éthanol aqueux. Au refroidissement, le produit précipite ; on le recueille et on-le sèche. Rendement : 14 g ; P.P. : 249-25l°C. 70 26481 5 2Ô59529 REVENDICATIONS 1 - Les composés répondant à la formule. : 2 CS-N-R dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou 1 2 cycloalkyle ; R et R représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur. 2 - Composé selon la revendication 1 : la 8-méthyl-1»3> 8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione. 3 - Composé selon la revendication 1 : la 8-isopropyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione. 4 - Composé selon la revendication 1 : la 8-Gyclohexyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)décane-2,4-dithione. 5 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on met en contact pendant une durée de 2 à 24 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébul-lition, vin mélange de proportions pratiquement équimoléculaires d'une 4-pipéridone substituée en position 1, répondant à la formule : dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, d'un cyanure de métal alcalin, de chlorure d'ammonium et de sulfure de carbone, en présence éventuellement d'un solvant. 6 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, les composés selon la revendication 1. 70 26481 6 2059529 7 - Les compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un au moins des composés selon la revendication 1. 8 - Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 7»