Brevet FR2091993A1 — publié le 19720121

i 2091993 La présente invention concerne de nouvelles compositions contenant des dialkyl-3,5 hydantoînes ayant une activité pharmacologique utile et des procédés de leur utilisation et de leur préparation. Les hydantoînes qu'on peut utiliser pour préparer les nouvelles compositions de l'invention ont la formule suivante ; 10 R 'NH 15 20 25 30 35 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Ainsi, le substituant en position 5 (R) est un groupe alkyle, à chaîne droite ou ramifiée, à savoir un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, Le substituant en position 3 (R-^) est un groupe alkyle, à chaîne droite ou ramifiée, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle. Les nouvelles compositions de la présente invention améliorent l'utilisation de l'oxygène par les animaux et sont utiles dans des conditions où les organismes animaux manquent d'oxygène comme c'est le cas dans les affections cardio-vasculaires et pulmonaires, comme il sera précisé ci-après. Certaines des dialkyl-3,5 hydantoînes utiles à la préparation des composés de l'invention ont été décrites dans la littérature (voir le brevet des EUA n° 3 395 153) et ont été présentées comme des composés herbicides actifs utiles dans la lutte contre les mauvaises herbes. Cependant, la propriété qu'elles possèdent de permettre des économies d'oxygène n'a jamais été décrite. On peut préparer les composés utilisés dans la présente invention selon les équations suivantes : 0 NaOH " R-ÇHNH2 + R^CO C00H _y j_ R-CHNHCNHR^/ C00H HCl 71 11546 2 2091993 dans lesquelles R et R^ ont la même définition que ci-dessus, Dans la réaction illustrée ci-dessus, on forme l'urée intermédiaire selon la réaction connue de 1'amino-acide avec l'isocyanate d'alkyle approprié dans un milieu aqueux alcalin. Il n'est pas nécessaire d'isoler 5 l'urée intermédiaire, car on peut acidifier le mélange réactionnel par un acide minérâl en solution aqueuse et chauffer à reflux le mélange acidifié pour former les hydantoînes désirées comme 1e montre l'équation. On peut isoler les hydantoînes désirées par concentration du mélange réactionnel sous vide, suivie d'une extraction du résidu par l'éther diéthy-10 lique puis d'une cristallisation du produit dans la solution d'éther diéthy-lique. Sinon, on peut extraire le mélange réactionnel aqueux par un solvant organique approprié tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme puis isoler le produit cristallin selon des techniques classiques. On purifie les hydantoînes par recristallisation dans un solvant approprié 15 par exemple l'éther, l'hejcane, le cyclohexane ou les mélanges de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de la préparation de plusieurs dialkyl-inférieur-3,5 hydantoînes qu'on peut utiliser pour 20 préparer les compositions de l'invention. Exemgle 1 Diéthvl-3,5 hydantoîne On agite une solution de 1 g d'acide dl-a-aminobutyrique dans 25 6,3 ml d'hydroxyde de sodium 2N, on refroidit à 5°C,. et on y ajoute goutte à goutte 1,1g d'isocyanate d'éthyle. On agite le mélange pendant 4.heures à la température ambiante, on l'acidifie par 4 ml d'acide chlorhydrique concentré et on le chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, on extrait le résidu par l'éther diéthylique 30 et on concentre l'extrait éthéré sec pour obtenir 1,5 g (99%) d'un solide, P.F. 68-70°C. La recristallisation dans le cyclohexane donne 1,3 g (867») de produit. P.F. 70-71°C. Exemgle_2 35 Ethyl-3 méthyl-5 hydantoîne On agite une solution de 13,4 g de dl-a-alanine dans 225 ml d'hydroxyde de sodium IN, on refroidit à 5°C, puis on la traite goutte à 71 11546 3 2091993 goutte par 10,6 g d'isocyanate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 8 heures à la température ambiante, on l'acidifie par l'acide chlorhydrique concentré (au rouge congo) et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange sous vide, et on extrait le résidu par 5 l'éther diéthylique. On concentre l'extrait éthéré séché et on cristallise le résidu dans l'hexane pour obtenir 8 g (37%) de produit. P.F. 56-58°C Exemgle_3 Méthyl-3 éthyl-5 hydantoîne 10 On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 2 en utili sant 20,6 g d'acide dl-a-aminobutyrique, 11,4 g d'isocyanate de méthyle et 300 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. On cristallise le produit dans l'éther pour obtenir 15 g (53%) de produit, P.F. 98-10Ô°C. 15 Exemgle_4 Diméthyl-3.5 hydantoîne On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 2 en utilisant 7,5 g de dl-a-alanine, 4,8 g d'isocyanate de méthyle et 25 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. Après recristallisation dans l'éther-, on 20 obtient 6 g (56%) de produit, P.F. 110-112°C. Exemgle_5 n-propyl-3 éthyl-5 hydantoîne On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 2 en utilisant 25 15*4 g d'acide dl-a-aminobutyrique, 12,7 g d'isocyanate de n-propyle et 225 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. On recristallise- le produit brut (20 g) dans le mélange éther-hexane pour obtenir 8,2 g (34%) de produit, P.F. 96-97°C. 30 Exemgle_6 Ethyl-3 n-propyl-5 hydantoîne On prépare ce composé comme décrit dans l'exémple 2 en utilisant 17,5 g de dl-norvaline, 10,6 g d'isocyanate d'éthyle et 225 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. Après recristallisation dans le 35 mélange êther-hexane on obtient 10 g (40%) de produit, p.F. 96-985C. 71 11546 4 2091993 Exemgle_7 Ethyl-3 isopropyl-5 hydantoîne On agite une solution de 11,8 g de dl-valine dans 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N et on la traite par 7,2 g d'isocyanate 5 d1éthyle. Après 69 heures à la température ambiante, on acidifie le mélange par de l'acide chlorhydrique concentré, au rouge congo, et on chauffe à reflux pendant 1,5 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on sépare le produit précipité par filtration. Après recristallisation dans un mélange éther-hexane, on obtient 14,4 g (84%) de produit, P.F. 66-68°C. 10 Exemgle_8_ n-butyl-3 éthyl-5 hydantoîne On prépare ce composé comme décrit dans l'exemple 7 en utilisant 10,4 g d'acide dl-a-aminobutyrique, 10 g d'isocyanate de n-butyle et 50 ml 15 d'une solution 2N d'hydroxyde "de sodium. On obtient après recristallisation dans le mélange éther-hexane 16,5 g (89%) de produit, P.F. 61-63,5°C. De plus, on peut dans la présente invention utiliser les composés suivants qu'on peut préparer selon les procédés précédemment décrits : 20 isopropyl-3 méthyl-5 hydantoîne sec-butyl-3 méthyl-5 hydantoîne tert-butyl-3 méthyl-5 hydantoîne isopentyl-3 méthyl-5 hydantoîne n-pentyl-3 éthyl-5 hydantoîne 25 n-butyl-3 n-propyl-5 hydantoîne n-pentyl-3 n-propyl-5 hydantoîne isopentyl-3 n-propyl-5 hydantoîne n-pentyl-3 n-butyl-5 hydantoîne Les compositions de l'invention ont la propriété de prolonger 30 de façon importante la durée de survie de rats soumis à un environnement faible en oxygène dans une grande diversité de conditions. Elles compensent également les effets de divers agents et processus qui raccourcissent par eux-mêmes la survie en anoxie. Ces agents sont 1) l'injection d'isoproté-rénol; 2) l'injection d'épinéphrine; 3) l'injection de thyroxine, 4) l'obstruc-35 tion respiratoire provoquée mécaniquement (ligature de la trachée). De plus, les composés améliorent les performances de nage de la souris dans un récipient circulaire plein d*eau et prolongent la durée d'excercie de rats qu'on oblige à courir dans un environnement pauvre en oxygène. 71 11545 2091993 les r.ctnpos^s de pH.~ir.ts in*"snf.ioa pr^l-r.ssnt ccv.çidêrablemsnfc la survie de rats placée dans as. savlr-it-axe-t p.savçe an oxygèr.e lors du test en bocal de Mason, On place ensemble un rat témoin et un rat traité au produit dans un bocal de Msson d'un litre qu'on ferme de façon étancha. 5 On étudie simultanément dix paires de rats par composé. On note la durée de survie des deux animaux entre l'introduction dans le bocal et le dernier souffle. On étudie les composés par voie orale ou par injection intrapéri-tonéale à des doses de 12,5 à 200 mg/kg de poids corporel, On entraîne des souris mâles Charles River à nager dans la même 10 direction dans une cuve circulaire resplie d'eau. On maintient chaque souris dans la cuve jusqu'à ce que la durée de chaque tour de nàge soit égal au double de la moyenne des cinq premiers tours. Les souris traitées par les composés de l'invention présentent une augmentation nette du nombre de tours de nage avant que la fatigue soit mise en évidence par le doublais ment de la durée de nage initiale. On ad&inistre les composés par voie orale et par injection intrapéritonéale à des doses de 50 à 200 mg/kg. Des expériences complémentairas semblent éliminer des effets antithyroîdiens ou hypothermiques, ou une stimulation de l'axe hypophyso-surrénal dans le mécanisme des actions constatées chez la souris et le rat. 20 Contrairement aux effets stimulants du système nerveux central de l'amphétamine et de la caféine qui s'opposent également à la fatigua dans le test de la nage de la souris, les composés de l'itr/ontion diminuant à la fois l'activité motrice spontanée et la curiosité. Le fait que les dialkyl-3,5 hydantoînes entrant dans les compo-25 sitions de l'invention permettent des économies d'oxygène montre leur utilité dans la surveillance et le traitement des affections cardio-vasculaires, y compris 1'insuffisance coronaire (angine de poitrine, infarctus du myocarde), la syncope eongestive, les affections valvulaires chroniques, les affections aortiques- (telles que la sténose de l'aorte), 30 les insuffisances vasculaires périphériques, 1'insuffisance cérébro~vasculaire telle que l'artériosclérose cérébrale, etc, lisse révèlent également utiles dans les affections pulmonaires telles que la bronchite aiguë oblitérante^ les affections pulmonaires ofcstructives telles que la bronchite chronique, l'emphysème pulmonaire, l'asthme bronchique, des affections pul-35 monaires non abstructives telles que la fibrose, les états pneumoniques, les affections obstructives focales telles que l'atélectasie, le bronchec-tasie, l'embolie, ou l'infarctus pulmonaires, les affections pleurales. 71 11545 6 2091993 t-piie? que 1s pleurésie Pt 1p pneumothorax, des affections inflammatoires du diaphrpgme, les états paralytiques, etc. -^t les saignements pulmonaires. On peut également utiliser les compositions de l1invention dans les affections hêmatologiques telles que les anémies et les maladies nutri-5 tionnelles et métaboliques telles que les déficiences vitaminiques et les diabètes. On peut administrer ces compositions selon l'une quelconque «'s.-ï voies d'administration normalement utilisées telles que la voie orale, coii3-cutanée, intramusculaire ét intraveineuse. Les formes de dosage 10 nécessaires aux divers modes d'administration du produit sont les capsules,, les comprimés^ les sirops, les élixirs, les solutions isotoniques, etc. L^s doses quotidiennes de dialkyl-inférieur~3,5 hydantoîne par voie craie sont comprises entre 10 mg at 2 g selon le poids et l'état malade. Lorsqu'on l'administre par voie srus-cutanée ou intramusculaire, 15 la gamine peut être comprise entre 1 mg et 500 mg par dose et lorsqu'on l'administre par voie intraveineuse, la dose totale peut Être comprise entre 0,25 et 200 mg selon le poids et l'état du malade. Une composition appropriée ? l'administration orale peut Être constituée de 10 mg à 250 mg de la dialkyl-inférieur-3,5 hydantoîne choisie^ 20 mélangée soigneusement à du talc ou à ke -autre excipient, tamisés et ini.i^âr r : : sLi".* une capsule de gélatine dure ayant la taille désirée. C -• prépare un comprimé approprié à l'administration-orale en mélangeant 33,5 parties en poids de lactose à 15 parties en poids d'amidon, en humidifiant le mélange pour former une pâte, en la granulant et en la 25 séchant. On tamise ensuite les granulés et on les mélange à 100 parties en poids, da la dialkyl-inférieur-3.,5 hydantoîne, choisie et; 1,5 partie en poids ds stéarate de magnésium et on comprime le mélange sous forme de comprimés ayant la taille désirée. ■ ■ On prépare des compositions convenant à l'administration paren-30 térale en dissolvant la dialkyl-irxférieur-2,5 hydantoîne choisie dans une solution s .g line isotonique, en filtrant -la solution, en la stérilisant et en introduisant dans des ampoules ou des récipients une quantité suffisante pour constituer une dose unique ou des doses multiples. On peut préparer de façon classique d'autres compositions 35 pharmaceutiques contenant des dialkyl-inférieur-3,5 hydantoînes et un support compatible à l'usage pharmaceutique sous forme de sirops, d'élixirs, de solutions, de comprimés et similaires. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homssr de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 71 11545 7 2091993 5 10 15 20 30 REVENDICATIONS 1 - Nouveau médicament utile notamment pour lutter contre l'anorexie/Caractérisé en ce qu'il consiste en une dialkyl-inférieur-3,5 hydantoîne de formule R NH [ *4. dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone et R^ représente un^groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Nouveau médicament selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la dialkyl-inférieur-3,5 hydantoîne est la diéthyl-3,5 hydantoîne. 3 - Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la dialkyl-inférieur-3,5 hydantoîne est l'éthyl-3 méthyl-5 hydantoîne. 4 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5 - Formes pharmaceutiques pour l'administration par voie orale des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles 2^ contiennent de 10 mg à 250 mg d'un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et un excipient liquide ou solide approprié. 6 - Formes pharmaceutiques pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 1 mg à 500 mg d'un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7 - Formes pharmaceutiques pour l'injection intraveineuse des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,25 mg à 200 mg d'un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.