Brevet FR2068427A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du prégnane répondant à la formule générale dans laquelle R représente le radical acyle d'un acide carbozyli- que aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe carboxyle libre (-COOH) ou salifié (-COOB, Â étant un métal alcalin ou l'ammoniumX le dit groupe carboxyle étant séparé du groupe -ao- du radical acyle par au moins 2 atomes de carbone. On sait que l'on désigne par radical acyle le radical univalent obtenu par enlèvement d'un hydroxyle au groupe carboxyle de l'acide carboxylique correspondant. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule (1), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans une réaction d'estérification, le fluoro-9 dihydroxy 11ss,21 (propénylidène-2 dioxy)-1 6a,1 7 prégnadiène-1,4 dione-3 ,20 avec l'annydride d'un acide de formule R'-OH dans laquelle R' représente le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe carboxyle libre (-COOH), le dit groupe carboxyle étant séparé du groupe -CO- du radical acyle par au moins 2 atomes de carbone, et qu'éventuellement, lorsque le radical R' comporte un groupe carboxyle libre, on salifie à l'aide d'un agent alcalin le produit obtenu. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments et notamment de médicaments antiinflammatoires, des dé- rivés de formule (1). L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment les dits dérivés à titre de ptincipe actif. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de formule (1), on opère de préférence comme suit : On réalise l'estérification en ajoutant le fluoro-9 dihydroxy-11ss,21 (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 à une solution de l'anhydride dans la pyridine et en mettant en oeuvre un large excès de cet anhydride par rapport à la quantité stoéchiométriquement nécessaire; la réaction est conduite à la température ambiante pendant 10 heures à 40 heures. La réaction d'estérification terminée, on traite le mélange réactionnel par une solution aqueuse acide et on isole par filtration le précipité formé. On réalise la salification éventuelle en utilisant de préférence comme agent alcalin un bicarbonate, un carbonate ou un hydroxyde alcalin ou d'ammonium. On peut par exemple faire réagir la quantité stoéchiométriquement nécessaire d'un bicarbonate alcalin en solution aqueuse avec un dérivé de formule (1) portant un groupe carboxyle libre (-COON) dissous dans une solution hydroorganique telle une solution aqueuse d'acétone. La réaction terminée on isole le sel recherché en éliminant le solvant par le vide. Le fluoro-9 dihydroxy-11ss,21 (propénylidène-2 dioxy)-16a,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 utilisé pour la préparation des dérivés de formule (1) peut être obtenu selon le procédé décrit dans la demande de -brevet déposée en France par la demanderesse le 7 mars 1969, sous le n d'enregistrement 6906348, et ayant pour titre "Nouvel acétal cyclique dérivé du prégnane, procédé de préparation et application à titre de médicament'. Les produits de formule (1) présentent des propriétés pharmacologiques d'un grand intérêt; ils sont doués notamment d'une très importante activité thymolytique et glycogénique; ce sont de remarquable s anti-inflammatoire s. On a étudié plus particulièrement les produits de formule (i) dans lesquels R représente le radical -CO-CH3 (produit désigné ciaprès sous le n 2102-26 et décrit dans l'exemple i), ou le radical -CO-CH2w0H2-COOH (produit désigné ci-après sous le n 2102-24 et décrit dans ltexemple 2), ou le radical -CO-CH2-CH2-COONa (produit désigné ci-après sous le n 2102-25 et décrit dans l'exemple 3). Les travaux effectués et les résultats obtenus peuvent se résumer comme suit 1 - Le pouvoir thymolytique a été évalué chez le rat selon la technique de STEPHENSON (J.Pharm. Pharmacol. 1960, 12, 411-415). les produits ont été injectés par voie sous-cutanée, en 2 injections quotidiennes, l'une le matin et l'autre le soir, pendant trois jours. les animaux ont été sacrifiés le quatrième jour. Les thymus ont été alors prélevés, pesés et leur poids exprimé en mg pour 100- g de poids corporel. On a opéré sur des lots témoins et sur différents lots d'animaux recevant les doses des compDsés telles qu'indiquées dans le tableau 1, dans lequel le pourcentage d'involution du thymus chez les animaux traités a été évalué par rapport à la valeur moyenne du poids du thymus des animaux témoins0 T A B L E A U-1 : Composés : Pourcentage d'involution du thymus en fonction : étudiés : des doses administrées en mg/kg, 2 fois par jour: 10 10 1 0,1 O ,01 O ,001 : :2102.26(a): 75 : 72 : 74 : 60 .2102.24(b) 80 88 ! 77 | 25 :2102.25(c): 79 : 77 : 73 : 31 : 0 (a) solution ou suspension dans l'huile d'arachide (b) solubilisé dans l'eau au moment de l'emploi au moyen de CO3HNa (c) solution aqueuse 2 - L'activité des produits sur la glycogénèse hépatique a été évaluée selon la technique de VENNING & coll. (Endocrinology 1946, 58, 79). Pour cela, des lots de rats surrénalectomisés depuis cinq jours, ont reçu respectivement, par voie sous-cutanée, une dose globale de 2.,4 et 8 mcg par animal de produit dissous dans 1,4 ml d'une solution aqueuse contenant soit 5 % de glucose et 10 % d'alcool éthylique (2102.26), soit seulement 5 % de glucose (2102.25). Ce volume de 1,4 ml de solution a été administré par voie sous-cuta née en 7 injections successives à 45 minutes d'intervalle. Le sol- vant seul a été administré dans les mêmes conditions à un lot de rats témoins. La teneur moyenne du foie en glycogène rapportée à 100 g d'organe a été rapportée dans le tableau 2. Une valeur pratiquement nulle a été obtenue chez les témoins. T A B L E A U-2 : Composés étudiés : Teneur du foie en glycogène en g par 100 g d'organe en fonction des doses administrées, exprimées en mcg/rat 8 : 4 : 2 2102.26 : 2,66 :- 1,45 : 0,15 2102.25 1,81 : 0,30 0,03 3 - L'activité anti-inflammatoire des composés a été évaluée vis à vis de l'abcès à la carragénine selon une variante de la technique de BENITZ & HIILL (Arch. inter. pharmacodyn.Thérap. 1963, 144, 185-195) avec le protocole experimental suivant : des rats @ de 50 g environ ont été répartis en lots de 5 animaux. Le premier jour les animaux ont reçu par voie orale, soit les composés examinés, soit le véhicule seul à raison de 1 ml/100g/jour. La dose quotidienne a été scindée en deux demi-doses administrées, l'une le matin, l'autre le soir. Le second jour, ce même traitement a été renouvelé et immédiatement après le premier gavage, tous les animaux ont reçu par voie sous-cutanée dans la région dorso-lombaire 0,5 ml d'une suspension de carragénine à 2 % dans le soluté physiologique. Le troisième jour, 24 heures après l'injection de carragénine, les animaux ont été sacrifiés par inhalation de chloroforme. Puis la région dorso-lombaire a été rasée et l'abcès formé prélevé.L'exudat et la substance gélatineuse isolés ont immédiatement été pesés. L'activité des composés est traduite par le pourcentage d'inhibition des abcès. On a établi ce pourcentage en évaluant la dif férence entre le poids des abcès prélevés chez les animaux témoins et chez les animaux traités et en rapportant cette différence au poids des abcès chez les animaux témoins. Les résultats figurent dans le tableau 3 ci-dessous T A B L E A U-3 : Composés : Voie : Pourcentage d'inhibition du poids des abcès en: fonction des doses administrées en mg/kg/jour : 100 : 10 : 1 : 0,1 : 0,01 2102.26 : p.o. : 51 : 43 : 33 : 2102.25 p.o. 56 35 39 42 0 i.p. 51 24 34 En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les produits de formule (1) constituent, selon l'invention, des médicaments, et notamment des médicaments anti-inflammatoires, très utiles en thérapeutique. Ils peuvent, par exemple, titre utilisée chez l'homme dans les affections rhumatismales aiguës ou chroniques, les dermatoses inflammatoires, l'asthme, les hépatites à virus. La dose usuelle variable selon l'affection en cause, le produit utilisé, le sujet traité et la voie d'administration peut être par exemple de 1 mg à 100 mg par jour par voie orale chez l'hom- me. Dans les produits de formule (1) comprenant un groupe carbo aryle salifié -COOX, lorsque Â représente un métal alcalin, celui-ci peut store par exemple le sodium ou le potassium. Â titre de médicaments, les produits de formule (1) peuvent outre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou locale; ces compositions pharmaceutiques peuvent être par exemple solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine telles que les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, lee granulés, les solutions, les suspensions, les sirops, les suppositoires, les préparations injectables diverses telles que solutions, suspensions, poudres stériles à dissoudre extemporanément, les pommades, les crèmes, les gels, les aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1 - Acétoxy-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy) 16&alpha;17 prégnadiène-1,4 dione-3,20. Â un mélange de 1 ml (0,0106 mole) d'anhydride acétique et de 8 ml de pyridine anhydre, on ajoute 1 g (0,00231 mole) de fluoro-9 dihydroxy-11ss,21 (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;, 17 prégnadiène-1,4 dione-3,20. On laisse au repos la solution obtenue pendant 20 h puis on l'ajoute goutte à goutte à un mélange agité de 30 g de glace et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.On poursuit l'agitation pendant 1 h, on essore le précipité formé et on le lave à l'eau jusqu'd neutralité. après séchage à 100 C sous vide pendant 2 h, on obtient 350 mg (87 %) d'acétoxy-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 sous forme de cristaux blancs, fondant à 220 - 2220 C en tube capillaire scellé. [&alpha;]D25 : + 78 4 (C = 1, CHCl3) Analyse : C26 H31 F O7 C H F Calculé % 65,8 6,6 4,0 Trouvé % 66,0 6,7 4,0 EXEMPLE 2 - (Carboxy-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (pro pénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20. À la solution de 10 g (0,1 mole) d'anhydride succinique dans 42 ml de pyridine anhydre, on ajoute par fractions 10 g (0,0231 moè le) de fluoro-9 dihydroxy-11ss,21 (propénylidène-2 dioxy)-16a,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20. On laisse au repos la solution obtenue pendant 20 h puis on l'ajoute goutte à goutte à un mélange agité de 160 g de glace et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On poursuit l'agitation pendant 1 h, on essore le précipité formé et on le lave avec 1 1 d'eau. On remet le précipité en suspension dans 1 1 d'eau, on agite pendant 15 mn puis on essore.Après séchage à 450 sous vide pendant 24 h, on obtient 10,4 g (85 %) de (carboxy-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 sous forme de cristaux blancs fondant à 1480 a en tube capillaire ouverte LaJ 25 : + 6908 (C = 1, CHCl3) Analyse : C28 H33 F O9 C H Calculé % 63,2 6,2 Trouvé % 62,8 6,4 EXEMPLE 3 - Sel de sodium du (carboxv-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène- 1,4 dione-3,20. On dissout 1O g (0,0188 mole) de (carboxy-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 65 ml d'acétone puis on ajoute 20 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte à la solution ainsi obtenue une solution de 1 ,58g (0,0188 mole) de bicarbonate de sodium dans 40 ml d'eau. On agite le milieu réactionnel pendant 30 mn, on filtre puis on concentre à sec sous vide le filtrat.On sèche le produit cristallin obtenu à 450 C sous vide pendant 24 h, ce qui donne 10 g (96 %) de sel de sodium du (carboxy-3 propionyloxy) -21 fluoro-9 hydroxy-1 1 p (propénylidène-2 dioxy)-16a,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 sous forme de cristaux blancs solubles dans l'eau et se décomposant sans fondré au-dessus de 2000 C en tube capillaire ouvert. [&alpha;] 25 : + 9406 (C = 1, H20) Analyse : C28 H32 F Na 09 C H F Calculé % 60,6 5,8 3,4 Trouvé % 60,6 6,1 3,4 Dose létale 50 par voie orale chez le rat, en mg/kg : 140 (mortalité cumulée en 21 jours après administration unique du produit). EXEMPLE 4 On a préparé une suspension injectable de formule - Âcétoxy-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16a,17 prégnSdiène-1,4 dione-3,20 ................ 40 mg - Excipient aqueux q.s.p. ................................ 2 ml EXEMPLE 5 Ci - On a réalisé une préparation pour injection de formule - (Carboxy-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16a,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 20 mg -Excipient aqueux alcalin q.s.p......................... 2 ml EXEMPLE 6 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Sel de sodium du (carboxy-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 ........................................ 2 mg - Excipient q.s pour 1 comprimé terminé à ................. 200 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 7 On a réalisé une préparation pour injection de formule - Sel de sodium du (carboxy-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 ........................................ 20 mg - Excipient aqueux q.s.p. ................................ 2 ml EXEMPLE 8 On a préparé une pommande de formule - Sel de sodium du (carboxy-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 .............................................. 0,1 g - Excipient q.s.p. ....................................... 100 g EXEMPLE 9 On a préparé un collyre de formule - Sel de sodium du (carboxy-3 propionyloxy)-21 fluoro-9 hydroxy-11ss (propénylidène-2 dioxy)-16&alpha;,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 .............................................. 10 mg - Soluté isotonique aux larmes q.s.p. .................... 10 ml R E V E N D I C A T I O N S 1. Dérivés du prégnane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R représente le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe carboxyle libre (-COOH) ou salifié (-COOA, À étant un métal alcalin ou l'ammonium), le dit groupe carboxyle étant séparé du groupe -CO- du radical acyle par au moins deux atomes de carbone. Dérivé du prégnane selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente le radical 3. Dérivés du prégnane selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R représente un radical -CO-CH2-CH2-COOH ou un radical -CO-CH2-CH2-COONa. 4. Procédé de préparation des dérivés du prégnane tels que dé finis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le fluoro-9 dihydroxy-11ss,21 (propénylidène-2 dioxy)-16a,17 pré gnadiène-1 ,4 dione-3,20 avec l'anhydride d'un acide de formule Rt=OX dans laquelle R! représente le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe carboxyle libre (-COOR), le dit groupe carboxyle étant séparé du groupe -CO- du radical acyle par au moins deux atomes de carbone, et qu'eventuellement, lorsque le radical R' comporte un groupe carboxyle libre, on salifie à l'aide d'un agent alcalin le produit obtenu. 5. Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le fluoro-9 dihydroxy-11ss,21 (propénylidène-2 dioxy)-16a,17 prégnadiène-1,4 dione-3,20 avec un large excès d'anhydride, en opérant dans la pyridine, à la température ambiante, pendant 10 heures à 40 heures. 6. Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent alcalin est un bicarbonate, un carbonate ou un hydroxyde alcalin ou d'ammonium. 7. Médicaments et notamment médicaments anti-inflammatoires, caractérisés par le fait qu'ils sont constitués par les dérivés du prégnane tels que définis dans la revendication 1. 8. Médicament et notamment médicament anti-inflammatoire, ca ractérisé par le fait qu'il est constitué par le dérivé du prégnane tel que défini dans la revendication 2. 9. Médicaments et notamment médicaments anti-inflammatoires, caractérisés par le fait qu'ils sont constitués par les dérivés du prégnane tels que définis dans la revendication 3. 10. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 7 à 9.