Brevet FR2081394A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiépinne, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les composés qui font l'objet de la présente invention sont des dérivés de la thiépinne qui répondent à la formule générale I dans laquelle X représente le soufre et Y une seule liaison directe ou Y représente le soufre et X une seule liaison directe, R1 représenté l'hydrogène, un groupe allyle ou aryle contenant au plus 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition qu'ils forment avec des acides minéraux ou organiques. Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, ces composés, en particulier le 2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-clpyrrole, le 2-méthyl-et le 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thié- no[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, le 2-méthyl-,2 éther et 2-butyl-2,3-dihydro-lH-thiéno(3' ,2' :2,3] [ljbenzothié- pinno[4,5-c]pyrrole, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Administres par la voie orale, rectale et parentérale, ils exercent une action calmante sur le système nerveux central; ainsi par exemple ils diminuent la motilité, ils inhibent certains réflexes, ils exercent une action myorelaxante, ils potentialisent l'action des narcotiques, ils ont un effet inhibiteur dans le "test de traction" et dans celui des souris combattantes, ils ont une action antiémétique et antipyrétique. De plus, ils ont des effets adrénolytiques et anti-histaminiques. Ces propriétés, qui ont été mises en évidence dans des essais normalisés sélectifs [cf. R. DOMENJOZ et W. THEOBALD et al. Arzneîmittelforschir 17, 561 (1967)], destinent ces composés à être utilisés pour le traitement d'états de tension et d'excitation d'origine psychique et musculaire. Dans la formule générale I, le symbole Rl peut renrésen- ter en ant que groupe alkyle: le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle ou isobutyle. Pour préparer, conformément à l'invention, les composés de formule générale I on fait réagir un composé répondant à la formule II dans laquelle X et Y ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec une amine répondant à la formule générale III dans laquelle R1 a la signification indiquée à propos de la formule I, et en transformant éventuellement le produit réactionnel obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. On fait réagir le composé bis-bromo-méthylique de formule II avec les bases libres de formule générale III en pré sence d'un solvant. Comme solvants appropriés on utilise ceux qui sont inertes dans les conditions de la réaction, par exemple des hydrocarbures, tels que le benzène ou le toluène, des hydro carbures halogénés, tels que le chloroforme, des alcanols in férieurs, comme le méthanol ou l'éthanol, des liquides du type éther, co=ne l'éther ou le dioxanne, des alcanones inférieures, comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou la diéthylcétone, ainsi que des mélanges de ces solvants. Au cours dé la réaction conforme à la présente invention, il s'élimine, entre un équivalent molaire du composé bis-bromométhylique et un équivalent molaire de la base libre, deux équivalents molaires de bromure d'hydrogène. Le bromure d'hydrogène est fixé de préférence sur l'excès de la base de formule générale III. Cette réaction se réalise à une température d'environ 10 à 100 C. On peut préparer un corps de départ répondant à la formule II, la 4,5-bis-bromo-méthyl-thi@no[2,3-b]benzothiépinne, par exemple à partir de la thieno[2,3-b][1]benzothiépinne-4- (5H)-one décrite dans la littérature [cf. M. RAJSNER et al., Farmaco (Pavia), Ed.Sci. 23, 140-148 (1968)]. On alkyle cette cétone avec un halogénure de méthyle, par exemple l'iodure de méthyle, de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un mélange de benzène et de toluène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'amidure de sodium, afin d'obtenir la 5-méthyl-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinne-4(5H)-one. On peut faire réagir le produit d'alkylation selon CRIGNARD avec un halogénure de méthyle, par exemple l'iodure de méthyle, dans un. solvant inerte, par exemple le benzène, en présence de magnésium pour obtenir le 4,5-diméthyl-4,5-dihydro-thiéno [2,3-b][1]benzothiépinne-4-ol. On fait bouillir ce composé avec de l'acide dilué, par exemple avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on transforme ensuite le produit réactionnel brut avec de la lessive de potasse alcanolique en 4,5-diméthylthiéno[2,3-b]lllbenzothiépinne. On peut bromer le dérivé diméthylique avec le N-bropi.o-succinimide dans un solvant inerte, par exemple le tétrachlorure de carbone, en présence de peroxyde de benzoyle on dérivé 4,5-bis-bromo-métbylique correspondant. Un autre corps de départ répondant à la formule générale Il, la 4,5-bis-bromo-méthyl-thiéno[3,2-b][1]benzothiépinne peut être préparé par exemple à partir de la thiéno [3,2-b][1] benzothiépinne-4(5H)-one décrite dans la littérature [cf. J.R. GEIGY S.A. brevet belge N 715 3631. On allyle cette cétone avec un halogénure de méthyle, par exemple l'iodure de méthyle, de préférence dan-s un solvant inerte par exemple dans un mélange de benzène et de toluène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'amidure de sodium, afin d'obtenir la 5-méthyl-thié- no[3,2-b][1]benzothiépinne-4(5H)-one. On peut faire réagir le pro duit d'alkylation selon GRIGNARD avec un halogénure de méthyle, l'iodure de méthyle, dans un solvant inerte, par exemple le benzene,en présence de magnésium, afin d'obtenir le 4,5-dimé thyl-4,5-dihydro-thiéno[3,2-b]benzothiépinne-4-ol. On fait bouil ir ce composé avec de l'acide dilué, par exemple de l'acide chlorhydrique dilué, et on transforme ensuite le produit réactonnes brut avec de la lessive de potasse éthanolique en 4,5-diméthyl-thiéno[3,2-blbenzothiepinne. On peut bromer le dérivé diméthylique avec le N-bromo-succinimide dans un solvant inerte, par exemple dans du tétrachlorure de carbone, en présence de peroxyde de benzoyle en dérivé 4,5-bis-bromo-méthy lique correspondant. Selon un second procédé conforme à la présente invention on obtient un composé de formule générale I, dont le reste R1 représente l'hydrogène, en hydrolysant un composé répondant à la formule gén-érale IV Ac N H C / \ MCH 2 C " dans laquelle VX3 X et Y ont les significations indiquées à propos de la formule I et Ac représente le reste acyle d'un acide organique, et en transformant éventuellement le composé obtenu répondant à la formule générale I, dans laquelle R1 représente l'hydrogène, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Dans les corps de départ de formule générale IV, le symbole Ac peut représenter, en tant que reste acyle, en particu- lier le groupe cyano ou chlorocarbonyle, un groupe alcancyle ou arène-carbonyle, ou le reste d'un dérivé mono-fonctionnel de l'acide carbonique, thio-carbonique ou dithio.carbonîque.On citera comme exemples @ pr les restes alcanoyles ou arène-carbonyles, le groupe acétyle ou benzoyle, pour les restes des dérivés mono- fonctionnels de l'acide carbonique, de l'acide thio-carbonique ou de l'acide dithio-carbonique: le groupe méthoxr-carbonyle, éthoxy-carbonyle, tert.-butoxy-carbonyle, phénoxy-carbonyle, benzyloxy-carbonyle, méthoxy-thio-carbonyle, éthoxy-thio-carbony le , méthylthio-thiocarbonyle ou éthylthio-thiocarbonyle. On effectue l'hydrolyse des composés de formule générale IV, par exemple, en les chauffant plusieurs heures dans solution alcallolique ou aqueuse-alcanolique d'un hydroxyde al calin, par exemple en les faisant bouillir dans un mélange d'hv- droxyde de potassium ou de sodium avec de l'méthanol ou du métha nol et un peu d'eau. Au lieu d'alcanols inférieurs on peut également utiliser d'autres solvants hydroxylés, comme l'éthy lène-glycol et ses éthers mono-alkyliques inférieurs. De plus, lorsqu'il s'agit en particulier de composés de formule générale IV dans laquelle Ac représente le groupe cyano, on peut éga lement chauffer ces composés avec un acide minéral dans un milieu aqueux-organique ou purement aqueux, par exemple en les faisant bouillir plusicurs heures dans un mélange d'acide phos phorique à 85 % et d'acide formique, ou en les chauffant plu sieurs heures dans de l'acide bromhydrique à 48 % à une tempé rature d'environ 60 à 120 C. Quant aux corps de départ de formule générale IV on les prépare par exemple à partir de composés répondant a la formu- le générale dans laquelle X et Y ont les significations indiquées à propos de la formule I et R2 représente un groupe alkyle inférieur, le groupe allyle ou benzyle, en laissant agir sur les composés en question un halogénure d'acyle organique, par exemple un halogénure de cyanogène, en particulier le bromure de cyanogène, le phosgène, un chloroforniate d'alkyle, le chloroformiate de phényle ou de benzyle, le dilorure ou le bromure d'un acide alcanoïque inférieur ou d'un a cide arène-carbonique, en particulier le chlorure d'acétyle, le bromure d'acétyle ou le chlorure de benzoyle, à la températu re ambiante ou à une température plus élevée; l'acylation dé sirée se fait alors selon la réaction de von BRAUN en libérant un halogénure R2, par exemple un halogénure d'alkyle, d'allyle ou de benzyle. La réaction est effectuée dans un solvant orga nique inerte, par exemple dans le chloroforme ou le benzène, ou éventuellement dans un excès d'halogénure d'acyle. Les corps de départ de formule générale V se préparent, eux également,selon le premier procédé, en faisant réagir le composé de formule Il avec une amine répondant à la formule générale dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur, le groupe allyle ou le groupe benzyle. Les composés de formule générale I obtenus par le procé- dé conforme à la présente invention sont transformés, si on le désire, de la manière usuelle, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques.Par exemple on traite une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organique avez 14acide désiré comme composant de sel ou avec une solution de ceÎui-ci. On choisit de préférence pour la réaction des solvants organiques dans lesquels le sel. qui s'est formé est difficilement soluble afin de pouvoir le séparer par filtra tion. De tels solvants sont par exemple le méthanol, la méthyle éthylcétone, un mélange d'acétone et c'éthanol, de méthanol et d'éther ou d'éthanol et d'éther. Pour les applications thérapeutiques on peut utiliser, au lieu des bases libres, leurs sels d'addition d'acides ac ceptables du point de vue pharmaceutique c' est-a-dire les sels dont les anions ne sont pas toxiques aux doses envisagées. De plus,il est avantageux que-les sels à utiliser comme substan ces actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygroscopiques ou ne le soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la formation de sels avec des composés de formule générale I on mentionnera, par exemple, l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, ss-hydroxy-éthane-sulfonique, acétique, ma lique, tartrique, citrique, lactique, oxalique, succinique, fumarique, maléique, benzoïque,salicylique, phényl-acétioue, mandélique et embonique. Les nouvelles substances peuvent être administrées, ainsi qu'il a déjà été fait mention au dbut de la présente description, par la voie orale, rectale ou parentérale. La posologie dépendra du mode d'administration, de l'espèce, de l'âge du patient et de son état général Les bases libres ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique seront prescrits à des doses quotidiennes variant entre 0,1 mg/kg et 10 mg/kg pou: les homéothermes. Les unités de prise appropriées, telles que les dragées, les comprimés, les suppositoires ou les ampoules, contiennent de préférence 2 à 150 mg d'une substance active conforme à l'invention. Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence 1 à 90 vue d'un composé de formule généralelou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe la substance active avec, par cxemple,des excipients solides pulvO-rulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de mats ou l'amylopectsne, la poudre de laminaires ou la poudre de pul pe d'agrumes, des dérivés de- la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou- le stéarate de calcium, ou des polyéthylèneglycols, et, avec le mélange obtenu, on fabrique des comprimés ou des noyaux de dragées On enrobe ces derniers avec, par exem ple,de la gomme. arablque ,du talc et/ou du bioxyde de titane, avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de sol vants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple afin de caractériser les différentes doses de substance active. Comme formes de dosage unitaire pour l'administration orale, on peut envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées (gélules) constituées de gélatine et d'un plastifiant, tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (Na2S205) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés2 comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants4 Comme: unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière. grasse de base et des capsules rectales gélatinisées contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, plus p-articulièrement intramusculaire, renferment de préférence un sel hydrosoluble en une concentration comprise, de préférence, entre 0,5 et 5 %, éventuellementassocié à des stabilisants et des substances tampons, le tout en solution aqueuse. La fabrication de quelques formes de présentation, tel les que comprimés, dragées, capsules, suppositoires et ampoules. est décrite plus en détail ci-dessous: a) On mélange 250 g de méthanesulfonate du 2,3-dihydro 1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole avec 175,80 g de lactose et 169,70 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéa rique et on le granule à travers un tamis. Après l'avoir séché on'le mélange avec 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de silice collofda- le et on fabrique avec ce mélange, par moulage, 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et renfermant chacun 25 mg de la substance active, comprimés qui, si on le désire, peuvent etre munis d'entailles de partage permettant un dosage plus ^-écis. b) A partir de 250 g de méthanesulfonate du 2,3-dihyd-Lo- 1H-thiéno[2',3':2,3[1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, 175,90 g de lactose et -d 'une solution alcoolique de 10 gd'-acide stearique on prépare granulé que l'on sèche, que l'on mélange ensuite avec 56,60 g de silice collotdale, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et avec lequel on fabrique, par moulage, 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gom- me arabique ,0,22 g d'un colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on les sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et ~contiennent chacune 25 mg de substance active. c) Àfin de préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25 g de méthanesulfonate du 2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c] pyrrole avec 248 g de lactose, on humecte uniformément le mé lange avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié, par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V. On mélange ce granulé avec 10,0 g d'ami don de maïs sécha et 15,0 g de talc et on le répartit uniform ément dans 1000 capsules de gélatine dure de la dimension 1. d) On prépare une-masse pour suppositoires à partir de 2,5 g de méthanesulfonate du 2,5-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3] [lssbenzothiépinno[4s5-c]pyrrole et de 167,5 g d'adeps solidus et on coule cette masse afin de former 100 suppositoires conte nant chacun 25 mg de substance active. e) On prépare une solution de 25 g de méthanesulfonate du 2,3-dihydro-1H- thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrroll dans un litre d'eau et on remplit 1000 ampoules@ puis on sté rilise. Chaque ampoule contient 25 mg de substance active sous la forme d'une solution à 2,5-7.. f) On mélange 250 g de méthanesulfonate du 2-éthyl-2,3- dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole avec 175,80 g de lactose et 169,70 g de fécule pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on; le granule à travers un tamis. Après l'avoir séché on le mélange avec 160- g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g-de silice colloïdale et on fabrique avec ce mélange, par moulage, 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 25 mg de substance active, comprimés qui, si on le désire, peuvent être munis d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. g) A partir de 250 g de méthanesulfonate du 2-éthyl 2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c] pyrrole, 175,90 g de lactose et d'une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique on prépare un granulé que l'on sèche, que l'oit mélange ensuite avec -56,60 g; de silice colloïdale, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et avec lequel on fabrique, par moulage, 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 0,22 g d'un colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on les sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent 25 g de substance active. h) Afin de fabriquer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25 g de méthanesulfonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1]benzothiépinne avec 248,0 g de lactose, on humecte uniformé-inent le mélange avec une solution aclueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule àtravers un tamis approprié, par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V. On mélange ce granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15,0 g de talc et on le répartit uniformément dans 1000 capsules de gélatine dure de la dimension 1. i) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 2,5 g de méthanesulfonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-lR-thiéno [3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole et 167,5 g d'des solidus et on coule cette masse afin de former 100 suppositoires contenant 25 mg de substance active j) On prépare une solution de 25 g de méthanesulfonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1]benzothiépinno [4,5-cipyrrole dans un litre d'eau et on remplit 1000 ampoules puis on stérilise. Chaque ampoules contient 25 mg de substance active sous la forme d'une solution à 2,5 %. On peut utiliser comme substances actives -pour les comprimés,les dragées, les capsules, les suppositoires et les ampoules les mêmes quantités des composés suivants: le méthanesulfonate du 2-méthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno 13',2' :2,3J[libenzothiépinno[4,5-cipyrroîe, le méthanesulfonate du 2-butyl-2,3-dihydro-1H-thiéno. [3',2':2,3}tlJbenzothiépinno[4,5-clpyrroîe, le méthanesulfonate du 2-méthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno [2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c][1]pyrrole, le méthanesulfonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno [2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole. Partie pharmacologique Les composés présentant un intérêt pharmacologique particulier sont les suivants: 1. le méthanesulfonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno [2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, 2. le méthanesulfonate du 2-n-butyl-2,3-dihydro-1H-thiéno [2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, 3. le méthanesulfonate du 2-méthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno [3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, 4. le méthanesulfonate du 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno [3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, 5. le méthanesulfonate du 2-n-propyl-2,3-dihydro-1H-thié- no[3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, Les différentes activités ont été mises en évidence dans les essais suivants et les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous: Composés Potentialisation Motilité Test de Activité de la narcose chez la traction cataleptique chez la souris souris chez la chez le rat Dose:mg/kg s.c. DE50 mg/kg souris DE50 mg/kg i.p. DE50 mg/kg i.p. s.c. Dose Résultat 1 2 > 500 % 0,012 0,26 2 5 +114 % 0,68 2,52 3 5 > 388 % 0,43 0,5 15,3 4 5 > 588 % 0,16 0,86 11,7 5 5 +263 % 0,71 1,08 24 Les exemples suivants illustrent la préparation des nou veaux composés de formule générale I ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la porte de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. Exemple l a) On dissout 16 g de 4,5-b-is-bromométhyl-thiénot2,3-b] benzothiépinne dans 96 ml de benzène. On ajoute cette solution, en l'espace d'une heure à une température de 40 ,à une solution de 37,5 g de méthylamine dans 225 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant encore une heure à 50 , puis on distil - le le solvant et l'excès de méthylamine. On traite le résidu avec 50 ml d'eau et on extrait l'émulsion qui s'est formée avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évapore. Le résidu, le 2-méthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno !4,5-clpyrrole,est une huile visqueuse. On dissout 8,5 g de la base brute obtenue dans 40 ml d-'acétone absolue et on ajoute avec précaution 3,0 g d'acide méthane-sulfonique, après quoi le mêthanesulfonate cristallise; celui-ci, recristallisé dans de 1'éthanol absolu,fond à 224-225 ; rendement 9,5 g, 64 X de la théorie. On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) On, ajoute goutte à goutte à une solution de 290 g de thiéno[2,3-b][1]benzothiépinne-4(5H)-one [cf. N RAJSNER et al., Farmaco (Pavia), Ed. Sci. 23, 140-14 (1968)i,pt. de f. 122-123 ,dans 2,870 litres de benzène absolu, ceci pendant 30 minutes, une suspension de 56 g d'amidure de sodium dans 130 ml de toluène absolu, à une température de 60-70 et cri fait bouillir ensuite le mélangc à reflux pendant 2 heures. On refroidit la suspension obtenue à 450 et on y ajoute goutte à goutte en l'espace d'une heure 281 g d'iodure de méthyle, en maintenant 3a température entre 40 et 45. On agit le mélange réactionnel pendant 40 heures à cette temperature, puis on le traite encore une fois avec 101 g d'iodure de méthyle et on le chauffe à reflux pendant 24 heures à une température de 55-60 . On fait bouillir à reflux pendant encore 24 heures. Puis on refroidit la suspension à 100 et on ajoute goutte à goutte 300 ml d'eau, On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore entièrement solos vide. Le résidu,que l'on purifie par cristallisation fractionnée dans du méthanolS donne la 5-méthyl-thiéno[2,3-b][1]benzothié- pinne-4(5H), pt. de f. 107-108 , rendement 162 g, 53 % de la théorie. c) A une solution de GRIGNARD, que l'on prépare avec 30 g de magnésium, 400 ml d'éther absolu et 172 g d'iodure de méthyle, on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une heure, en agitant bien, une solution de 150 g de 5-méthyl-thiéno[2,3b]benzothiépinne-4(5H)-one dans 600 ml de benzène absolu, en main tenant une température réactionnelle de -5 à 0 . On chauffe le mélange réactionnel à 45 et on continue à agit fond après recristallisation dans de l'éther de pétrole à 69-71 ; rendement 94 g, 74,5 % de la théorie. e) On dissout 34 g de 4,5-diméthyl-thiéno[2,3-b][1]benzo- thiépinne dans 630 ml dc tétrachlorure de carbone et on traite la solution avec 49, S g de N-bromo-succinimide et 0,35 de per oxyde de dibenzoyle. En agitant et en irradiant au moyen de deux lampes à 200 watts ou d'une lampe à rayons ultra-violets on chaui fe le mélange jusqu'à ébullition. On maintient l'ébullition jusqu'à ce que tout le N-bromo-succinimide ait réagi, ce qui demande environ deux heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 200 et on le sépare du succinimide par filtration. On lave le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore entièrement sous vide. Le résidu, que l'on recristallise dans du benzène, donne la 4,5-bis-bromomé thyl-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinne, pt. de f. 131-134 , rendement 48 g, 86 % de la théorie. Exemple 2 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on prépare les produits finals suivants: a) à partir de 5,5 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno 2,3-bibenzothiépinne et de 12 g d'éthylamine dans 75 ml de méthanol,le 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzo thiépinno[4,5-c]pyrrole (produit brut); méthanesulfonate, pt de f. 205-207 (dans de l'éthanol absolu); rendement 3 g, 57 % de la théorie; b > à partir de 6 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[2,3-b] [1]benzothiépinne et de 9,15 g d'isopropylamine dans 33 ml de mé thanol, le 2-isopropyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]pyrrole (produit brut); méthanesulfonate, pt. de f. 250-252 (dans de l'éthanol absolu); rendement 4,9 g, 83 % de la théorie; c) à partir de 6 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[2,3-b] [1]benzothiépinne et de 9,15 g de propylamine dans 33 ml de méthanol, le 2-propyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]pyrrole (produit brut); méthanesulfonate pt. de f. 220-221" (dans de l'isopropanol); rendement 4,9 g, 76 7 de la théorie; d) à partir de 6 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[2,3-b] [l]benzothiépinne et de 10,95 g de butylamine dans 33 ml de méthanol, le 2-butyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole (produit brut); méthanesulfonate, pt. de f. 213-215" (dans de l'éthanol absolu); rendement 4,2 g, 68 % de la théorie; e) à partir de 20,1 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[2,3-b] [1]benzothiépinne et de 28,5 g d'allylamine dans 74 ml de méthanol, le 2-allyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, pt. de f. 95-96 (dans de l'éther de pétrole); rendement 10 g, 67,5 % de la théorie; méthanesulfonate, pt. de f. 222-225" (dans de l'isopropanol); f) à partir de 12 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[2,3-b] [1]benzothiépinne et de 21,9 g d'isobutylamîne dans 66- ml de méthanol, le 2-isobutyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]-pyrrole,produit brut; méthanesulfonate, pt. de f. 225-227 (dans de méthanol absolu); rendement 8 g, 65 X de la théorie et g) à partir de 12 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[2,3-b] benzothiépinne et de 21,9 g de sec.-butylamine dans 66 mI de méthanol, le 2-(2-butyl)-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, pt. de f. 104-105 (dans de l'éther de pétrole), rendement 7,3 g, 78 % de la théorie; méthanesulfonate, pt. de f v 238-240" (dans de l'éthanol absolu). Exemple 3 a > ' On fait bouillir à re-flux pendant une heure 4,3 g d'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole-carboxylique avec une solution de 4,3 g d'hydroxyde de potassium dans -43 ml d'éthanol absolu. Puis on distille sous vide l'éthanol du mélange-réactionnel. On traite Ie résidu avec de l'eau et on extrait le produit brut avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du carbonate de potassium et on l'évapore. Il reste 1,83 g de 2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c] pyrrole. On dissout la base brute obtenue dans 30 ml d'acétone absolue et on neutralise avec 0,68 g d'acide méthane-sulfonique, après quoi le méthanesulfonate cristallise Celui-ci, après recristallisation dans de l'isopropanol,fond à 215-218 ; rende ment 2,5 g, 56 % de la théorie. On prépare le produit de départ de la manière suivante: b) On dissout 6 g de 2-allyl-2,3-dihydro-1H-thiéno [2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole dans 50 ml de benzène absolu et on fait bouillir la solution à reflux en agitant. On ajoute goutte à goutte en l'espace d'une heure une solution de 3,3 g de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml de benzène absolu en séparant en même temps par distillation le chlorure d'allyle qui s'est formé. Le goutte à goutte terminé on continue à faire bouillir pendant une heure et on refroidit à la température ambiante. On lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique binormal, puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide en un petit volume, après quoi l'ester éthylique de 1 acide 2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3': 2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole-2-carboxylique fond à 156 159 ; rendement 5,5 g, 83 % de la théorie. Exemple 4 a) On dissout 90,1 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[3,2-b] [1]benzothiépinne dans 100 ml de benzène absolu. On ajoute cette solution goutte à goutte en l'espace d'une heure en agitant, à une température de 40 , à une solution de 46,5 g de méthylamine dans 280 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel en core une heure à 50 et on distille ensuite le solvant et l'ex- cès de méthylamine. On traite le résidu avec 65 ml d eau et on extrait l'émulsion qui s'est forme avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on 1 a sèche sur carbonate de potassium et cn l'évapore. Le résidu, le 2-méthyl-2,3-dihydro-1H- dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole, se présente sous forme d'une huile visqueuse. On dissout 6,25 g de la base brute obtenue dans 35 ml d'acétone absolue et on ajoute avec précaution 2,22 g diacide méthane-sulfonique, après quoi le méthanesulfonate cristallise. Celui-ci fond,après recristallisation dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther, à 217-219 ; rendement 6,5 g, 35,5 Ï de la théorie. On prépare le corps de départ de la manière suivante: b) On ajoute goutte à goutte en agitant- une suspen sion de 56 g diamidure de sodium dans 130 ml de toluène absolu à une solution de 290 g de thiéno[3,2-b]benzothiépinne-4(5H)-one (cf. J.R. GEIGY S.A., brevet belge N 715.363), pt. de f. 138 1400, dans 2,870 litres de benzène absolu, ceci en l'espace de 30 minutes à une température de 60-70 , puis ors fait' bouillir le mélange à reflux pendant deux heures. On refroidit la sus pension obtenue à 45 et on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une heure 281 g d'iodure de méthyle, en maintenant la tempé rature entre 40 et 450. On continue à agiter le mélange réactionnel pendant 40 heures à cette température, on truité encore une fois avec 101 g d'iodure de méthyle, en maintenant la tempé rature à 55-60 pendant encore 24 heures) puis on fait bouillir à reflux pendant 24 heures. On refroidit la suspension à 10 et on ajoute goutte à goutte 300 ml d'eau. On sépare la phase orga nique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de so dium 'et on 11 évapore sous vide. Le résidu, que l'on purifie par cristallisation fractionnée dans de l'éthanol, donne la 5- méthyl-thiéno[3,2-b][1]benzothiépinne-4(5H)-one, pt. de f. 110-111 ; rendement 168 g, 54,5% de la théorie. c) A une solution de GRIGNARD, préparée avec 30 g de magnésium, 400 ml d'éther absolu et i72 g d'iodure de méthyle, on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une heure,en agitant bien, une solution de 150 g de 5-méthyl-thiéno[3,2-b][1]ben zothiépinne-4(5H)-one dans 600 ml de benzène absolu, en maintenant une température réactionnelle de -5 à 00. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 45 , on agite pendant 15 heures à cette température, on refroidit' à 0 et on délaie le mélan- ge dans une solution de 340 g de chlorure d'ammonium dans 1000 ml d'eau glacée. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse dans du benzène. On lave les solutions réunies avec de 1 'eau, ni les sèche sur sulfate do sodium et n. les évapo- re sous vide. 11 reste 160 g de 4,5-diméthyl-4,5-di hydro-thiéno[3,2-b][1]benzothiépinne-4-ol sous forme d'huile visqueuse. d) On fait bouillir à reflux en agitant pendant 5 heures 129 g du produit brut obtenu selon c) dans 645 ml d'acide chlor- hydrique binormal. Puis on refroidit le mélange à 20 , on extrait avec de éther, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évapore. On dissout le résidu dans 645 ml d'éthanol absolu, on ajoute 129g d'hydroxyde de potassium à cette solution et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 36 heures. Puis on verse le mélange réactionnel sur de lteau et on l'extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de itesu, on la sèche sur carbonate de potassium et on l'évapore. Le résidu, la 4,5-diméthyl-thiéno [3,2-b][1]benzothiépinne,fond,après recristallisation dans un melange de solvants conprenant une partie d'éther et deux parties de méthanol, à 69-70 ; rendement 70 g, 58,5 % de la théorie. e) On dissout 55 g du composé obtenu selon d? dans 1,130 litre de tétrachlorure de carbone et on traite la solution avec 81 g de N-bromo-succinimide et 0,56 g de peroxyde de dibenzoyle. En agitant et en irradiant avec deux lampes de 200 watts ou avec une lampe à rayons ultra-violets on fait bouillir à reflux. On fait bouillir jusqu'à ce que tout le N-bromo-succi- nimide ait réagi, ce qui demande environ 30 minutes. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 20 et on sépare le succinimide par filtration. On lave le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore entièrement sous vide. Le résidu que l'on recristallise dans du méthanol, donne la 4,5bis-bromométhyl-thiéno[3,2-b][1]benzothiépinne, pt. de f. 100-102 ; rendement 68 g, 75 % de la theurie. Exemple 5 En- opérant de manière analogue à l'exemple 4 a) cn pré pare les produits finals suivants: a) à partir de 10,0 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno [3,2-b][1]benzothiépinne et de 22,5 g d'éthylamine dans 100 ml de méthanol, le 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]pyrrole; méthanesulfonate, pt. de f. 208-210 (dans de l'éthanol absolu); rendement 3.1 g. 32,6 % de la théorie; b) à partir de 10,0 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[3,2- b][1]benzothiépinne et de 14,8 g dtisopropylamine dans 55 ml de méthanol, le 2-isopropyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3] [1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole brut; méthanesulfonate, pt. de f. 232-234 (dans de l'isopropanol); rendement 4,4 g, 45 % de la théorie; c) à partir de 100 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[3,2- b][1]benzothiépinne et de 14,8 g de propylamine dans 55 ml oe méthanol, le 2-propyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]pyrrole brut; méthanesulfonate, pt. de f. 211-213 (dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther); rendement 4,5 g, 45,5 7 de la théorie; d) à partir -de 10,0 g de 4,5-bis-bromométhyl-thiéno [3,2-b][1]benzothiépinne et de 18,25 g de butylamine dans 55 ml de méthanol, le 2-butyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]pyrrole brut; méthanesulfonate, pt; oe f. 206-208 (dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther); rendement 4,4 g, 43 % de la théorie et e) à partir de 22,1 g de 4;5-bis-bromométhyl-thiéno [3,2-b][1]benzothiépinne et de 31,5 d'allylamine dans 100 ml de méthanol, le 2-allyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]pyrrole brut ; méthanesulfonate pt de f. 217-220 (dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther); rendement 11,5 g, 53,5 % de la théorie. Exemple 6 a) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 3,5 g des t er éthylique de l'acide 2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1] benzothiépinne[4,5-c]pyrrole-2-carboxylique avec une solution de 3,5 g d'hydroxyde potasssium dans 35 ml d'éthanol absolu. Puis on sépare par distillation sous vide l'éthanol du mélange réactionnel. On traite le résidu avec de l'eau et on extrait la suspension avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de liteau, on a sèche sur carbonate de potassium et on l'évapore. I1 reste le 2,3-dihydro-1H-thiéno [3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrol sous forme de produit brut. On dissout 2 g de la base brute dans 20 rn1 d'acétone absolue et on neutralise avec 0t75 g d acide méthane-sulfonique. après quoi le méthanesulfonate cristallise. Celui-ci fond, apis recristallisation , à 210-212 ; rendement 1,7 g, 45,5 X- de la théorie. On prépare le composé de départ de la manière suivante: b) On dissout 6,0 g de 2-allyl-2,3-dihydro-1H-thiéno [3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole dans 59 ml de benzène absolu et on chauffe jusqu'à ébullition en agitant. Puis on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une heure une solution de 3,3 g de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml de benzène absolu en distillant en même temps le chlorure d'allyle qui s'est formez et on fait bouillir encore à reflux pendant une On lave la solution benzénique refroidie à la température ambian- te avec de l'acide chlorhydrique binormal, puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre en un petit volume sous vide, après quoi 1 ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole 2-carboxylique, pt. de f. 121-124 , cristallise; rendement 5,56 g, 84 % de la théorie. REVENDICATIONS 1. Dérivés de la thiépinne répondant à la formule générale I dans laquelle X représente le soufre et Y représente une seule liaison directe ou Y représente le soufre et X représente une seule liaison directe et R1 représente l'hydrogène--un groupe allyle ouun groupe alkyle contenant au plus 4 atomes de carbone. ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques 2. Le 2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno [4,5-c]pyrrole ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organique-s. 3. Le 2-méthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]benzothiépinno[4,5-c]pyrrole ainsi que ses sels d'addition aee des acides minéraux ou, organiques. 4. Le 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[2',3':2,3][1]ben zothiépinno[4,5-cipyrrole ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 5. La 5-méthyl-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinne-4(5H)-one 6. Le 4,5-diméthyl-4,5-dihydro-thiéno[2,3-b][1]benzo thiepinne-4-ol. 7. La 4,5-diméthyl-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinne. 8. Le 2-méthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1] benzothiépinno[4,5-c]pyrrole,ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 9. Le 2-éthyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1]benzo thiépinno[4,5-c]pyrrole ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 10. Le 2-butyl-2,3-dihydro-1H-thiéno[3',2':2,3][1] benzothiépinno[4,5-cipyrrole ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux. ou organiques. 11. La 5-méthyl-thiéno[3,2-b][1]benzothiépinne-4(5H)one. 12. Le 4,5-diméthyl-4,5-dihydro-thiéno[3,2-b][1]benzothiépinne-4-ol. 13. La 4,5-diméthyl-thiéno[3,2-bi [1]benzothiépinne. 14. La 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[3,2-b][1]benzothiépinne. 15. La 4,5-bis-bromométhyl-thiéno[2,3-b][1]benzothiépinne. 16, Un procédé de préparation des composés définis par la formule générale I et spécifiés à la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II dans laquelle X et Y ont les significations indiquées à propos de la revendication 1, avec une amine répondant à la formule générale III dans laquelle R1 a la signification indiquées à propos de larevendica tion 1, et en ce qu'on transforme éventuellement le produit réactionnel obtenu en un sel avec un acide minéral ou organique-. 17. Une variante du procédé spécifié à la revendication 16, caractérisée en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale IV dans laquelle X et Y ont les significations indiquées à propos de la revendication 1 et Ac représente le reste acyle d'un acide organique, et en ce qu'on transforme-, si on le désire, le composé de for mule générale I obtenu en un sel avec un acide minéral ou organique. 18. Les composés bis-bromométhyliques définis par la formule générale II spécifiés à la revendication 16. 19. Un procédé de préparation des composés bis-bromo- méthyliques de formule II définis à la revendication 16, procédé caractérisé en ce qu on brome un composé répondant à la formule générale VII dans laquelle X et Y ont les significations indiquées à propos de la revendication 1. 20. Les médicaments utilisables notamment pour le traitement d'états de tension et d'excitation c origine psychique et musculaire, caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de substance active, un des composés spécifiés aux revendications 1 à 15, éventuellement à l'état de sel acceptable du point de vue pharmaceutique, associé à un excipient inerte et éventuellement d'autres additifs.