Brevet FR2070167A1 — publié le 19710910

i 2070167 La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques et, plus particulièrement, des l-carbamoyl-4-(m- et p-trifluorométhylphényl)-pipéridines et l-carbamoyl-4-(m- et p-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétra-hvdropyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceu-5 tiques les renfermant ainsi que les formes d'administration desdites compositions. Les nouveaux composés de l'invention sont représentés par la formule structurale suivante (I) : dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, phényle, alkyle inférieur-phényle, alkoxy inférieur- 2 20 phényle, trifluorométhylphényle et halogénophényle; R est le radical tri-fluorométhyle; m est choisi parmi 0 et 1, et, lorsque m est égal à 0, la ligne en traits interrompus représente une double liaison. On a antérieurement décrit des l-carbamoyl-4-phénylpipéridines. Parmi celles qui sont connues dans la technique, on a montré que la 1-carbamoyl-25 4-phénylpipéridine /R. T. Brittain et Coll., J. Pharm. Pharmac. 20_, 456 (1968)/ possède des propriétés antitussives excellentes mais qu'elle n'a pas d'activité comme anticonvulsivant contre les convulsions provoquées par le pentylènetétrazole et qu'elle n'a qu'une faible activité anticonvulsivante seulement contre les attaques déclenchées par électrochoc maximal. 30 Selon l'invention, la demanderesse a maintenant trouvé que lorsque le reste phényle des 1-carbamoyl-4-phénylpipéridines contient un groupe tri-fluorométhyle et, en particulier, lorsque le groupe trifluorométhyle est en position méta, les composés produits sont particulièrement utiles comme anti-convulsivants et assurent une excellente protection contre les attaques 35 déclenchées par électrochoc maximal et une protection importante contre les convulsions provoquées par le pentylènetétrazole. Lorsque les convulsions sont déclenchées chez la souris en utilisant la technique d'électrochoc supra- BAD ORIGINAL 70 38570 2 2070167 10 maximal de Tcman, J.E.P. et Coll., J, Neurophysicl.- 9, 47 (1946), on assure une protection anticonvulsivante lorsqu'on administre les composés par voie intrapéritonéale aux doses de l'ordre de 10-200 mg/kg, et, de préférence, à. 10-100 mg/kg Lesdits composés assurent line protection importante contre les convulsions provoquées par le penthylènetétrazole chez la souris lorsqu'on les administre par voie intrapéritonéale aux doses- de l'ordre de 25-200 mg/kg et, de préférence, de 40-80 mg/kg. On utilise le protocole opératoire de Swinyard et Coll., J- Pharm. Exptl". Therap. 106, 319, (1952). Des résultats de mesures pharmacologiques concernant les composés de l'invention préférés sont indiqués dans le tableau I ci-après. On détermine les valeurs en utilisant la méthode de Litchfield et Wil.coxin.-j J. -Pharm. Exptl., 96, 99 (1949). 15 TABLEAU 20 y w. j CF„ \ NC(0)NHR / Exemple 1 j' ELECTROCHOC R ! mg/kg, par Proportion j voie intra- d'animaux j péritonéale protégés PENTYLENETETRAZOLE mg/.kg, par Proportion voie intra- d'animaux | péritonéale protégés 1 H 50 DE 15,5 -50 5/5 " - 100 5/5 DE50 46,0 j ' 2 C2H5 i 100 . J .2/5 ! i r 1 •i . .... 100 ' 5/5 de5O 59'° ; i - 1 ! 3 , C H ! . 5.0 , 5/5. j j DE,. 49,0 ! ' ! i 3U ! ! ! 1 - 100 ; 2/5 i i : : ... : 25 30 35 I ' 4 : 50 4/5 100 i 0/5 BAD ORIGINAL 70 33570 3 2070167 Bien que l'activité principale des nouveaux composés de l'invention soit l'activité anticonvulsivante, certains desdits composés s'avèrent doués de propriétés de relaxants musculaires. Les composés préférés de l'invention qui présentent fes deux types d'activité précités sont ceux des exemples 5 suivants 1 et 2. On démontre les propriétés de relaxants musculaires chez le chat en utilisant la technique de réflexe du fléchisseur selon Carroll, M. N. et Coll., Arch. Int. Pharmacodyn. CXXX, n° 3-4, 280 (1961), lorsqu'on administre les composés par voie intraveineuse à environ 5-100 mg/kg et, de préférence, à 5-50 mg/kg. 10 L'invention a, par suite, pour objet de nouvelles l-carbamoyl-4- trifluorométhylphénylpipéridines et l-carbamoyl-4-trifluorométhylphényl-l,2, 3,6-tétrahydropyridines utiles notamment comme anticonvulsivants et comme relaxants musculaires. Un autre objet de l'invention concerne un procédé pour la préparation des nouveaux composés, des compositions pharmaceutiques 15 les renfermant et des formes utiles pour leur administration. D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront aux spécialistes et d'autres objets, encore, apparaissent dans la description ci-après. Dans la définition des symboles de la formule I et, aux emplacements où ils apparaissent dans la description suivante et dans les revendica-20 tions, les termes et expressions employés ont la signification suivante. L'expression "alkyle inférieur" comprend les radicaux à chaîne linéaire et ramifiée ayant au maximum 4 atomes de carbone, et elle est illustrée, par exemple, par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, iso-propyle et isobutyle. L'expression "alkoxy inférieur" est représentée par la 25 formule -O-alkyle inférieur. Le terme "phényle" comprend un radical phényle non substitué et les radicaux phényle monosubstitués par tout radical non réactif ou n'intervenant pas d'une autre manière dans les conditions de réaction, tel qu'un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome 30 d'halogène de poids atomique inférieur à 80. Les substituants alkyle inférieur et alkoxy inférieur ont de préférence de 1 à 3 atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes linéaires ou ramifiées. On prépare les nouveaux composés de l'invention par le procédé qui est illustré par le schéma réactionnel suivant ; 70 38570 4 2070167 H NC0NHN0o 2 2 ou R nco (H) m C(0)NHR 10 15 20 25 30 12 dans lequel R , R et m sont définis comme spécifié ci-dessus. On effectue généralement la réaction de déplacement à la température ambiante ou à son voisinage dans un solvant organique non réactif sec comme, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, l'éthanol, le chloroforme et analogues. Lorsque la nitro-urée est l'un des réactifs, on effectue de préférence la réaction à la température de reflux. On isole les nouveaux composés de formule I à partir du mélange réactionnel par filtration et éva-poration du solvant. On purifie le résidu, qui est en général un solide, par cristallisation à partir d'un solvant convenable. On prépare les composés de départ de formule II par la suite de réactions ci-après : -P MgX CH2C6H5 III IV hydrogénolyse H ,+ CH2C6H5 \r N I A H hydrogénolyse Il-a H2, Pd/C 35 40 Il-b 70 38570 5 2070167 dans laquelle R est défini comme spécifie ci-dessus et X est un atome d'halogène. On doit observer que les composés de formules Il-a et Il-b sont des composés particuliers de formule générale II. On prépare les composés de départ de formule II à partir de la I-benzyl-4-pipéridione III. On ajoute une solution éthérique de l-benzyl-4-pipéridione à une solution éthérique agitée de bromure de m- ou p-trifluorôméthylphényl-magnésium en obtenant le l-benzyl-4-(m- ou p-trifluorométhylphényl)-4-pipéridinol IV. Par hydrogénolyse du composé de formule IV, dans un solvant convenable comme, par exemple, un alkanol inférieur sous 2-3 atmosphères d'hydrogène et à une température d'environ 20°C à environ 80°C, en utilisant un catalyseur à base de métal noble, de préférence le palladium sur charbon de bois, on obtient le 4-(m- ou p-trifluorométhylphényl)-4-pipéridinol V, On porte le pipéridinol V au reflux modéré, de préférence dans un acide minéral dilué pendant une durée d'environ 3 h à environ 24 h. On extrait la 4-(m- ou p-trifluorométhyl-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine Il-b à partir du mélange réactionnel basifié en utilisant un solvant convenable, par exemple, le chloroforme. On évapore le solvant et on purifie la substance brute par distillation. Par réduction catalytique de la 4-(m- ou p-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétra-hydropyridine Il-b, on obtient la 4-(m- ou p-trifluorométhylphényl)-pipéridine II-a. Comme montré dans la suite de réactions précitéœ, on peut préparer la 4-(m- ou p-trifluorométhylphényl)-pipéridine Il-a directement à partir du composé de formule IV lorsqu'on effectue 1'hydrogénolyse dans un milieu acide. On décrit ci-après des exemples de modes de préparation d'intermédiaires utiles pour l'obtention des nouveaux composés de l'invention. Préparation I Chlorhydrate de 4-(m-trifluorométhylphényl)-!.2.3,6-tétrahydropyridine On porte au reflux pendant 3 h une solution de 15 g (0,0535 mole) de chlorhydrate de 4-(m-trifluorométhylphényl)-4-pipéridinol dans 75 ml d'acide chlorhydrique 6N, on refroidit la solution, on la neutralise avec de l'hydroxyde de sodium 3N et on l'extrait plusieurs fois avec du chloroforme On sèche et on concentre les extraits combinés en obtenant une huile (13,4 g) On convertit la base libre en chlorhydrate que l'on cristallise à partir d1isopropanol, et qui pèse 11,8 g (84 %) et fond à 204-206°C. Un échantillon analytique recristallisé à partir d'isopropanol fond à 205-207°C, 70 33570 6 2070167 Analyse ; Trouvé : C 54,87 ; H 5,04 ; N 5,60. Calculé pour C12H13C1FN : C 54,65 ; H 4,97 ; N 5,31 5 Préparation II 4- (m-trifluorométhylphényl)-pipéridine On secoue dans 3 atmosphères d'hydrogène à 70°C un mélange de 17,7 g (0,78 mole) de 4-(m-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine et 250 ml d'éthanol à 95 % contenant 10 g d'un catalyseur à base de palladium 10 sur charbon de bois, jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène soit absorbé. On filtre la suspension refroidie et on la concentre. On distille l'huile, . ; résiduelle sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 60-63°C/0,7 mm de Hg. Elle pèse 15,2 g (rendement 86 %). En utilisant les modes opératoires des Préparations I et II préci-15 tées, on prépare la 4-(p-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine par déshydratation du 4-(p-trifluorométhylphényl)-4-pipéridinol dans un milieu acide et on prépare la 4-(p-trifluorométhylphényl)pipéridine par réduction catalytique de la 4-(p-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention avec 20 plus de détails sans nullement la limiter dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 l-carbamoyl-4-(m-trifluorométhvlphényl)pipéridine On chauffe à 55-65°C un mélange de 5,0 g (0,022 mole) de 4-(m-tri-25 fluorométhylphényDpipéridine, 2,6 g (0,025 mole) de nitro-urée et 100 ml d'éthanol à 95 % jusqu'à la cessation du dégagement gazeux. On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 15 h, on le filtre et. on le concentre. On recristallise le résidu cristallisé brut à partir d'acétate d'éthyle en obtenant 3,1 g (53 %) de cristaux blancs qui fondent à 131,5-133°C. 30 Analyse : Calculé pour " C 57>35 5 H 5>55 -5 N 10>29 Trouvé : C 57,43 ; H 5,53 ; N 10,19. EXEMPLE 2 35 _ l-éthvlcarbamoyl-4-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine A une solution agitée de 3,0 g (0,013 mole) de 4-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine dans 100 ml de benzène sec, on ajoute lentement une solution 70 38570 7 2070167 de 1,1 g (0,015 mole) d'isocyanate d'éthyle dans 25 ml de benzène sec. Après la fin de l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante et on évapore le solvant. On recristallise l'huile résiduelle, qui cristallise par trituration avec de l'iso-octane, à partir 5 d'un mélange d'iso-octane-éther isopropylique, en obtenant 3,3 g (77 7.) de produit qui fond à 96-98°C. Analyse : Calculé pour C^H l^OF : C 59,99 ; H 6,38 ; N 9,33 Trouvé : C 60,18 ; H 6,42 ; N 9,33. 10 EXEMPLE 3 1-phénylcarbamovl-4-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine A une solution agitée de 2,0 g (0,009 mole) de 4-(m-trifluorométhyl-phényl)pipéridine dans 100 ml de benzène sec, on ajoute lentement une solu-15 tion de 1,1 g (0,009 mole) d'isocyanate de phényle dans 25 ml de benzène sec. Après la fin de l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante et on évapore le solvant. On recristallise l'huile résiduelle, qui cristallise au repos, à partir d'un mélange d'éther isopro-pylique-benzène, en obtenant 1,9 g (61 7o) de cristaux blancs qui fondent à 20 129-131°C. Analyse : Calculé pour C^F ^0 : C 65,51 ; H 5,50 ; N 8,04 Trouvé : C 65,72 ; H 5,50 ; N 8,06. 25 EXEMPLE 4 l-(m-chlorophénvlcarbamovl)-4-(m-trifluorométhvlphénvl)pipéridine A une solution agitée de 2,0 g (0,009 mole) de 4-(m-trifluorométhyl phényl )pipéridine dans 100 ml de benzène sec, on ajoute lentement une solu tion de 1,5 g (0,010 mole) d'isocyanate de m-chlorophényle. Après la fin de 30 l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 1 h à la température am biante et on évapore le solvant. On recristallise l'huile résiduelle, qui cristallise au refroidissement, à partir d'un mélange d'éther isopropylique- benzène. Les cristaux blancs fondent à 156-157°C et pèsent 2,5 g (75 7,). Analyse : 35 Calculé pour C^gClF Î^O : C 59,61 ; H 4,74 ; N 7,32 Trouvé : C 59,46 ; H 4,72 ; N 7,15. 70 38570 8 2070167 EXEMPLE 5 l-carbamoyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-1.2.3,6-tétrahydropyridine On chauffe à 55-60°C un mélange de 5,0 g (0,022 mole) de 4-(m-trifluorométhylphényl)-!,2,3,6-, 2,4 g (0,022 mole) de nitro-urée et 50 ml 5 d'éthanol à 95 %, jusqu'à la cessation du dégagement gazeux. On porte le mélange au reflux pendant 15 mn, on le filtre et on évapore le solvant. On recristallise l'huile résiduelle, qui cristallise au repos, à partir d'acétate d'éthyle en obtenant 2,2 g (37 %) de cristaux blancs qui fondent à 145-147°C. 10 Analyse : Calculé pour C13H13N2OF3 : C 57)77 ; H 4,85 ; N 10,37 Trouvé : C 57,71 ; H 4,79 ; N 10,29. EXEMPLE 6 15 l-phénvlcarbamovl-4-(m-trifluorométhylphényl)-!.2.3.6-tétrahydro pyridine A une solution agitée de 3,0 g (0,015 mole) de 4-(m-trifluorométhyl-phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine dans 100 ml de benzène sec, on ajoute lentement une solution de 1,8 g (0,015 mole) d'isocyanate de phényle dans 20 25 ml de benzène sec. Après la fin de l'addition, on agite le mélange pendant 1 h à la température ambiante et on évapore le solvant. On recristallise l'huile résiduelle, qui cristallise par trituration avec de l'éther isopro- \ pylique, à partir d'un mélange d'éther isopropylique-benzène. Les cristaux blancs fondent à 113-114°C et pèsent 3,9 g. 25 Analyse : Calculé pour C^H^N-^OF^ : C 65,89 ; H 4,95 ; N 8,09 Trouvé : C 66,12 ; H 4,93 ; N 8,06. EXEMPLE 7 30 Lorsque, dans les modes opératoires des exemples 1-6, on fait réa gir les composés suivants : 4-(p-trifluorométhylphényl)pipéridine, 4-(p-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, 4-(p-trifluorométhylphényl)-!,2,3,6-tétrahydropyridine, 35 4- (m-trif luorométhylphényDpipéridine, 4- (m-trif luorométhylphényDpipéridine, 4-(p-trifluorométhylphényl)-!,2,3,6-tétrahydropyridine, 70 38570 9 2070167 4- (m- trif luorométhylphényDpipéridine, 4-(p-trif luorométhylphényDpipéridine, 4-(m-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine, 4-(m-trifluorométhylphényl)pipéridine, et 5 4-(m-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine respectivement, avec les composés suivants : nitro-urée, nitro-urée, isocyanate d'éthyle, 10 isocyanate de m-trifluorométhylphényle, isocyanate de propyle, isocyanate de butyle, isocyanate de p-anisyle, isocyanate de m-tolyle, 15 isocyanate de p-chlorophényle, isocyanate de méthyle, et isocyanate de méthyle. On produit respectivement les composés suivants : 1- carbamoy 1-4- (p- trif luorométhylphényDpipéridine, 20 1-carbamoyl-4-(p-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, l-éthylcarbamoyl-4-(p-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine, 1-(m-trifluorométhylphényl)carbamoyl-4-(m-trifluorométhylphényDpipéridine, 25 l-propylcarbamoyl-4-(m-trifluorométhylphényDpipéridine, 1-butylcarbamoyl-4- (p-trifluorométhylphényD-l, 2,3 , 6-tétrahydropyridine, l-(p-anisyl)carbamoy1-4-(m-trifluorométhylphényDpipéridine, l-(m-tolyl)carbamoyl-4-(p-trifluorométhylphényDpipéridine, 30 1-(p-chlorophényl)carbamoy1-4-(m-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine, 1-méthylcarbamoy1-4-(m-trifluorométhylphényDpipéridine, et l-méthylcarbamoyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydro- pvridine. 35 On indique ci-après des exemples de formulations et de modes d'ad ministration des composés de l'invention. 70 38570 10 2070167 On peut préparer des compositions utiles contenant au minimum l'un des composés de l'invention en association avec un véhicule ou un excipient pharmaceutique convenable en recourant à la technologie et aux modes opératoires courants. Ainsi, on peut présenter lesdits composés sous une forme 5 convenable en vue de leur administration par voie orale ou parentérale. Par exemple, les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent être solides ou liquides et elles peuvent prendre la forme de capsules, comprimés, dragées et suspensions, lesdites compositions comprenant les véhicules ou excipients couramment utilisés dans la technique pharmaceutique. 10 Les excipients convenables pour la réalisation des comprimés comprennent le lactose, les amidons de pomme de terre et de mais, le talc, la gélatine, les acides stéariques et silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinyl-pyrrolidone. Pour l'administration par voie parentérale, le véhicule ou l'exci-15 pient peut être un liquide stérile, acceptable par voie parentérale, par exemple, l'eau ou une huile acceptable par voie parentérale, par exemple l'huile d'arachide, renfermé dans des ampoules. D'une manière avantageuse, on peut effectuer la formulation des compositions en tant que doses unitaires, chaque unité étant adaptée à l'ap-20 port d'une dose fixée d'ingrédients actifs. Les comprimés, les capsules, les dragées et les ampoules sont des exemples de formes préférées de doses unitaires selon l'invention. Bien que de petites quantités de substances actives selon l'invention soient efficaces dans le cas d'une thérapie mineure ou dans les cas de l'administration aux sujets ayant un poids du corps rela-25 tivement faible, les doses unitaires sont, en général, de 5 mg au minimum, et, de préférence, de 25, 50 ou 100 mg ou même davantage, selon le degré d'urgence de l'état et le résultat particulier désiré. Une valeur de 5 à 50 mg parait être•optimale par dose unitaire, tandis que des intervalles de valeurs courantes plus étendus paraissent être de 1 à 500 mg par dose uni-30 taire. S'il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, à savoir que l'on désire obtenir une dose administrée convenable compatible avec la forme d'administration employée, on peut administrer plusieurs doses unitaires à peu près en même, temps. On indique ci-après des exemples de compositions réalisées selon 35 l'invention. 70 38570 11 2070167 1 - Capsules On prépare des capsules à 5, 25 et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Pour des quantités plus grandes d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose. Mélange type pour encapsulation Par capsule, mg Ingrédient actif 5,0 Lactose 296,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 mg 2 - Comprimés On indique comme suit une formulation type de comprimé contenant 5 mg d'ingrédient actif par comprimé. On peut utiliser la formulation pour d'autres quantités d'ingrédient actif en réglant le poids du phosphate di-calcique. Par comprimé, mg 1 - Ingrédient actif 5,0 2 - Amidon de maîs 13,6 3 - Amidon de mais (pâte) 3,4 4 - Lactose 79,2 * 5 - Phosphate dicalcique 68,2 6 - Stéarate de calcium 0,9 Total 170,3 mg On mélange uniformément les ingrédients 1, 2, 4 et 5. On prépare l'ingrédient 3 en tant que pâte à 10 % dans l'eau. On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm de côté d'ouverture. On sèche le produit de granulation humide et on le fait passer par un tamis de 1,68 mm de côté d'ouverture. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on les comprime. Des formulations supplémentaires de comprimés contenant, de préférence, une dose plus élevée d'ingrédient actif, peuvent être conformes à la formulation suivante : 70 38570 12 2070167 Comprimé à 50 mg Ingrédients Ingrédient actif Lactose 5 Amidon de milo Amidon de maîs Par comprimé, mg 50,0 90,0 20,0 38,0 2,0 Stéarate de calcium Total 200,0 mg 10 On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, les amidons et le phosphate dicalcique, lorsqu'il est présent. On granule ensuite le mélange en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. On fait passer les granulés humides à travers un tamis de 2,38 mm de côté d'ouverture et on 15 les sèche à 60-71°C, environ, pendant une nuit. On fait passer les granulés secs à travers un tamis de 2,00 mm de côté d'ouverture, on les mélange avec la quantité convenable de stéarate de calcium et on convertit ensuite les granulés lubrifiés en comprimés sur une presse convenant à la transformation en comprimés. 20 3 - Préparation injectable - solution stérile à 2 % Par cm' 3 Ingrédient actif Agent de conservation, par exemple, chlorobutanol Eau pour injection 20 mg 25 0,5 ■% en poids/volume q.s.p. On prépare la solution, on la clarifie par filtration, on en remplit des flacons que l'on scelle et que l'on traite à l'autoclave. 70 38570 2070167 13 REVENDI CATIONS 1 - A titre de composés industriels nouveaux, les composés de 5 formule générale suivante . (H) dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, alkyle inférieur^phênylë, alkoxj' 2 15 inférieur-phényle, trifluorométhyl-phényle et halogéno-phényle; R est un groupe trifluorométhyle; m est choisi égal à O ou 1, et lorsque m est égal à O, la ligne en traits interrompus représente une double liaison, 2 - La 1-carbamoy1-4-(m-trifluorométhylphényl)-pipéridine. 3 - La l-éthylcarbamoyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-pipéiridine. 20 4 - La l-(m-chlorophénylcarbamoyl)-4-(m-trifluorométhylphényl)- pipéridine. 5 - La l-phénylcarbamoyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-pipéridine. 6 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendica- 1 2 tion 1, répondant à la formule dans laquelle les symboles R , R et m, 25 ainsi que la ligne en traits interrompus sont définis dans ladite revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on mélange et on fait réagir un composé de formule générale suivante : dans laquelle R et m sont définis comme spécifié ci-dessus, avec une nitro-35 urée en obtenant les l-carbamoyl-4-(m- et p-trifluorométhylphényl)-pipéri-dines et l-carbamoyl-4-(m- et p-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydro-pyridines. 70 38570 20701 14 7 - Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un véhicule pharmaceutique convenable. 8 - Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des com-5 positions selon la revendication 7, par voie orale ou parentérale, notamment capsules, comprimés, dragées et suspensions injectables, contenant notamment environ 1 à 500 mg de composé actif.