Brevet FR2100639A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des dérivés de benzodiazépine et leur préparation. Ces composés répondent à la formule générale I jj (çVnkRjX, (I) 10 dans laquelle et Rg peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe 15 nitro, un atome d'halogène ou le groupe trifluoro- méthyle, R^ pouvant désigner en plus un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R^ représente un reste alkyle à chaîne droite ou rami- 20 fiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone et n représente un nombre,allant de 1 à 6. Selon l'invention, on prépare ces composés de la manière suivante : - on fait réagir des dérivés d"e benzodiazépine répondant à la 25 formule II Y ' N — C, R; d. (II) 30 dans laquelle M désigne un cation métallique et R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, avec des composés oxo-35 phosphiniques répondant à la formule III X-(CH2)nP(0)(R3)2 (m) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus et X désigne un atome d'halogène ou un reste d'acide alcane- 71 16571 2100639 10 15 sulfonique ou arylsulfonique ou on fait réagir des o-arnino-benzophénones répondant à la formule IV 0 (CH2)nt(R3)2 NH R„ (IV) dans laquelle R.j,R2, R^ et n ont les significations données ci-dessus, avec des dérivés de l'acide amino-acétique, de préférence avec des esters, ou on fait réagir les composés de formule IV d'abord avec des halogénures d'acides halogéno-acétiques, ensuite avec de l'ammoniac et enfin on cyclise les composés obtenus. 20 25 Com.tie benzodiazépines, qui peuvent être utilisées selon le procédé de l'invention et qui peuvent être préparées selon des procédés connus, on citera, par exemple : la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, la 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2'-chloro-phényl)-2H-1,4-benzodiazépine■ 2-one, la 7-fluoro-1,3-dihydro-5-(4'-isopropyl-phényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, la 7-nitro-1,3-dih.ydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, la 7-trifluorométhyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et la 7~chloro~1, 3**dihydro-5-(4 ' -n-octyl-phényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On obtient également selon des procédés connus les 30 oxydes de phosphines correspondants, par exemple l'oxyde de chloro-méthyl-diméthyl-phosphine, l'oxyde de bromométhyl-diméthyl-phosphine, l'oxyde de (2-chloro-éthyl)-diméthyl-phosphine, l'oxyde de (3-chloro-propyl)-diméthyl-phosphine, l'oxyde d'iodométhyl-diméthyl-phosphine, le méthane-sulfonate 35 de diméthyl-oxophosphinjfl-méthyle et le p-toluène-sulfonate de diméthyl-oxophosphinyl-méthyle, et aussi les composés cités ci-dessus dans lesquels le mot "diméthyl" est remplacé par "dipropyl" ou "diisopropyl". 71 16571 3 2100639 La conversion des 1H-benzodiazépines en composés métalliques correspondants(on utilise en général des dérivés de métaux alcalino-terreux) peut être réalisée selon des méthodes connues, par exemple par chauffage avec l'hydrure de 5 calcium, l'hydrure de sodium, l'amidure de lithium, le tertio-butylate de potassium, le méthylate de so âiujn, etc... Il est avantageux d'utiliser dans ce cas des solvants organiques. La réaction selon l'invention est effectuée, suivant la réactivité de la composante phosphorée de préférence à des 10 températures élevées, allant de la température ambiante environ à 200°C. Il est avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant à la température d'ébullition de celui-ci, mais elle peut aussi être effectuée en l'absence de solvant. Comme solvants pour la formation du composé métallique 15 ainsi que pour la réaction avec le composé phosphoré conviennent des solvants inertes, par exemple le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylacétarnide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'acétonitrile. Il est particulièrement avantageux de préparer les composés de l'invention directement après la 20 formation des sels métalliques, sans isoler ces derniers, dans le même récipient réactionnel. De plus, il est aussi possible de préparer les oxo-phosphinyl-benzodiazépines à partir d'aminobenzophénones portant 25 des substituants correspondants par réaction avec des dérivés de l'acide amino-acétique, par exemple avec des imino-esters, des ortho-esters, de préférence cependant avec des esters de l'acide amino-acétique, selon le schéma réactionnel suivant : 0 0 30 11 II (CH2)nP(R3)2 (CH2)2P(R3)2 I ^0 N—C^-XCH„ XC=N 35 HgNCH2C00R R désignant un reste alkyle ou aryle ; on travaille dans ce cas selon des méthodes connues. 71 16571 4 2100639 10 Dans certaines circonstances, il peut aussi être avantageux d'effectuer la cyclisation selon le schéma réactionnel suivant : Q 0 H (cn2 )nP^R3^2 X1COCH2X2 (f2)nP(R3)2 I ^0 / C ~^CH2X NH. Q 15 20 fi (CH2)nP(R3)a 25 30 -CH2NH2 Pyridine X^ et Xg désignant chacun un atome d'halogène, X^ pouvant de plus désigner le reste azido N^. La cyclisation est effectuée, par exemple avec de la pyridine. Le procédé de l'invention permet la synthèse de benzodiazépines jusqu'à présent inconnues, qui contiennent le groupement oxophosphinique et qui se distinguent par des propriétés hydrophiles favorables. En choisissant des composantes phosphorées appropriées il est possible de faire varier dans de larges limites le rapport de la distribution entre l'eau et des lipo'îdes. Par exemple, on peut ainsi préparer des composés qui sont bien solubles dans l'eau et qui sont également stables dans des systèmes aqueux à des températures élevées. 35 En raison du fait que les tranquillisants mineurs, le diazépatr (7-chloro-1,3-dihydro-1 -méthyl-5-phényl~2H-1, k-benzodiazépine-2-one) et le méprobamate (2,2-di-(carbamoyloxy-méthyl)-pentane) ne sont pas solubles dans l'eau et que le 71 16571 2100639 chlorodiaz-épcxyde ( 7-chloro-2-méthylamlno-5~phényl-5H-1,4-benzodiazépine-4-oxyde) n'est pas stable en solution aqueuse,, une substance du type du diazépam- qui est soluble dans l'eau et chimiquement stable représente un important progrès en 5 thérapeutique. Tous les produits de l'invention sont doués d'une très bonne à suffisamment bonne solubilité dans l'eau et ont une forte activité protectrice contre le spasme clonique durable et contre le spasme tonique maximum provoqué par le pentétra-zol(cardiazol)chez la souris (Bastian et al.a J. of pharmacol. 10 127» 75 (1959)) et contre la convulsion d ' étirement maximum provoquée par voie électrique chez la souris. De plus, ils ont un effet renforçant sur la narcose provoquée par 1'hexobarbital chez la souris. Meme lorsqu'on les applique par' voie orale, les 15 composés de l'invention, montrent une forte activité. Leur toxicité aiguë se trouve dans un domaine très favorable. La bonne solubilité dans l'eau permet d'administrer ces substances par voie intraveineuse sans solubilisant. Il est surprenant, que l'introduction du groupement dialkyl-oxophosphinique provoque 20 une telle bonne solubilité dans l'eau dans la molécule de base de la benzodiazépine„ qui est fortement hydrophobe, alors que les propriétés tranquillisantes sont maintenues et la toxicité est encore remarquablement faible. Les composés de l'invention sont utilisés comme 25 médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques, qui sont appropriées pour l'administration par la voie parentérale ou entérale. Les préparations pharmaceutiques peuvent être utilisées sous forme solide, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules, ou sous forme 30 liquide, en particulier sous la forme d'une solution aqueuse. Le cas échéant, elles peuvent encore contenir des adjuvants tels que des agents de conservati on, des agents de stabilisation, etc... Elles peuvent aussi contenir d'autres substances ayant une activité thérapeutique. 35 Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : a) On dissout 30,5 g (0,11 mole) de 7~chlorô-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 200 ml" de xylène absolu et on ajoute 5 g (0,11 mole) d'hydrure de sodium 71 16571 6 2100639 (à environ 55 dans de l'huile de par:..;.' v:o ;. .pr5.: ■r.uu'r fait, bouillir le tout pendant 5 heures a reflux, on ajoute, gcutte à goutte. 13 G (0, *3 mole ) d'oxyde de ch iorométhy 1-dintéthvi-rhosohine, dissous dans 50 roi "e xylène absolu. ?u mélange ré.?,'..""ier.nel et on chauffe pendant 5 heures, en agitant, à la température d'ébullition. On laisse ensuite reposer le Télange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. On sépare par essorage à chaud la matière non dissoute, or. lave le résidu avec du xylène chaud. Après concentration au filtrat sous pression réduite, on débarrasse le résidu du solvant résiduaire par entraînement à la vapeur d'eau, on essore sur du charbon actif et on lave fortement avec de l'eau chaude. On évapore le résidu à siccité sous pression réduite et on élimine les quantités résiduaires d'eau en faisant bouillir le résidu dans du toluène sur un séparateur d'eau. Par extraction jusqu'à épuisement du résidu (dans un appareil Scxhlet)avec du eyclohexane et recristallisation subséquente de l'extrait de cyclohexane dans du xylène, on obtient 21,2 g (rdt : 52 $>) de composé. Le point de fusion est de 17^ - 175e'? Qu 193 ~ 195°C, suivant la structure cristallin* La 7-chloro-"', 3-dihydro-1 ~^f"(diméthy 1-oxophosphiny 1 )-rréthyl/-5-phényl-2H-1, 4-benzodiazépine-2-one se distingue par une très bonne solubilité dans l'eau, déjà à la température ambiante. La structure du composé a été confirmée par spectrorr.étrie infrarouge (LR). par résonance ragréticue nucléaire (RMîî) et par s pc"c trométr ie de masse (Sf'O. cl3H18::-::iV l>£«! Calc': C 6°'C TrMvi: c 59'3 5e H 5,0 ci 9,9 r* Cl 9,7 % N 7,8 % M 8,0 % P 3,6 # p 3,4 & b) On introduit, en agitant, à 40°C, 50 g (0,1-35 mole) de 7-ehloro~t,J-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans une solution de 27,5 S (0,22 mole) d'oxyde de chloro-méthy1-diœéthy1-phosphine dans 340 ml de benzène anhydre et après environ 5 minutes on ajoute, par portions, en agitant, 835 g (0,'95 "oie) d'hydrure de sodium (environ à 55 % dans de l'huile de paraffine) de telle manière que la température n'excède pas 55°C. On chauffe ensuite le mélange réactionnel lentement à l'ébullition et on le fait bouillir à reflux BAD 71 16571 7 2100639 pendant 4 heures. A partir de cette solution réactionnelie, que l'on a filtrée, le cas échéant avec addition de la terre d'infusoires, cristallise la plus grande partie de la 7-chloro-1,3~dihydro-1-/"(diméthyl-oxophosphinyl)-méthyl7-5-phényl-2H-5 1,4-benzodiazépine-2-one après un repos de plusieurs heures à la température ambiante; une autre partie peut être Isolée de la liqueure mère. Après recristallisation dans de 1'acétone, on obtient un total de 53*5 g (rdt : 80 %) de cristaux incolores ayant un point de fusion de 193 - 195°C. 10 c) On dissout 20 g (0,074 mole) de 7~chloro-133~ dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 1 50 ml de diméthyl-formamide et on ajoute 4 g (0,092 mole) d'hydrure de sodium (à environ 55 % dans de l'huile de paraffine). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 50°C et on 15 ajoute au sel sodique formé 18 g (0,097 mole) de méthane-suif onate de (diméthyl-oxophosphinyl)-méthyle. Après un chauffage de 5 heures à 70°C, la réaction est presque quantitative. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite ultérieurement de la manière décrite ci-dessus. On 20 obtient, avec un rendement de 60 %, le même composé, qui correspond en ce qui concerne les données physiques à la substance préparée à partir de l'oxyde de chlorométhyl-diméthyl-phosphine. d) Le composé peut aussi être préparé par réaction de 25 la 5-Çhloro-2-/~~N-(diméthyl-oxophosphinyl )-méthyl/-amino- benzophénone dont le point de fusion est de 137 - 138°C (dans du cyclohexane) avec le chlorhydrate d'ester de glycine ou par réaction avec le bromure de bromo-acétyle, amination subséquente dans de l'ammoniac liquide et condensation dans de la pyridine. 30 Pour isoler et purifier les composés de l'invention, on utilise avec succès la. chromatographie sur gel de silice, qui donne en général une augmentation des rendements. EXEMPLE 2 : On dissout 27 g (0,1 mole) de 7-chloro-1 ^3-(3ihydro-5-35 phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 150 ml de xylène absolu et on ajoute 5 g (0,11 mole) d'hydrure de sodium (à environ 55 % dans de l'huile de paraffine). Après avoir fait bouillir le tout pendant 5 heures à reflux, on ajoute au mélange réactionnel, goutte à goutte, 17,5 g (0,12 mole) d'oxyde de chloroéthyl-40 diméthyl-phosphine, dissous dans 50 ml de xylène absolu, et 71 16571 8 2100639 on chauffe pendant 3 heures à 1'ébullition, en agitant. Le traitement ultérieur du mélange réactionnel se fait selon les indications données à l'exemple 1. Par cristallisation dans un mélange de ligroïne et de xylène (1 /1 ) on obtient 15,8 g 5 (rdt : 42 #) de 7-chloro-1 _ 3-dlhydro-l -^"(diméthyl-oxophosphinyl )• éthyl/-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one sous la forme d'un composé qui est bien soluble dans l'eau et qui a un point de fusion de 170 - 175°C- La structure de ce composé a été confirmée par spectrométrie infrarouge (IR), RMN et spectro-10 métrie de masse. CigH20ClN202P (374,5) Cale. 15 30 C 60,8 % Trouvé C 61,1 % H 5'3 % H 5,5 % Cl 9,5 % Cl 9,4 % N 7'5 % N 7,4 % P 8,3 P 8,0 % 20 25 35 40 EXEMPLE 3 : On ajoute 4,4 g (0,1 mole) d'hydrure .'de sodium (à environ 55 % dans de l'huile de paraffine) à 24 g (0,089 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo'diazépine-2-one dans 400 ml de toluène absolu et on fait bouillir le tout pendant 15 heures à reflux. Après addition de 15 g (0,097 mole) d'oxyde de 3-chloropropyl-diméthyl-phosphine, on fait bouillir pendant 8 heures à reflux, en agitant, et on sépare ensuite par filtration le chlorure de sodium précipité. On chasse le solvant sous pression réduite et on mélange le résidu avec 250 ml d'eau chauffée à 50°C. On traite ensuite la solution aqueuse filtrée avec du charbon actif. La benzodiazépine de l'invention est ensuite isolée par extraction jusqu'à épuisement avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Lorsqu'on fait reposer le tout, la 7-chloro-1,3-dihydro-1-/""(diméthyl-oxophosphinyl)-n-propyl/-5~phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (16 g:rdt = 47 %) cristallise. Pour la purifier on recristallise le composé hydrosoluble dans un mélange de benzène et de cyclohexane (1:1). La structure de ce composé, qui fond à 154c'C, correspond aux données obtenues par spectrométries l'infrarouge et de masse et par RMN. ^20^22C1N2^2^ (388,5) Cale. : C 61,7 $ Trouvé : C 61",5 % H 5,6 % H 5,6 % P 7,98 % p 7,8 %. 71 16571 9 2100639 EXEMPLE 4 : On dissout 30,5 S (0,1 mole) de 7~chloro~1,3",dihydro«'5,:" (2'-chloro-phényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 200 ml de xylène absolu'et on ajoute 5 S £0,11 mole) d'hydrure de 5 sodium (à environ 55 % dans de l'huile de paraffine). Après avoir fait bouillir le tout pendant 5 heures, à reflux, on ajoute au mélange réactionnel, goutte à goutte, 13 S (0,1 mole) . d'oxyde de ehlorométhyl-diméthyl-phosphine dans 50 ml de xylène absolu et on chauffe, en agitant, pendant 3 heures à l'ébullition. 10 On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement ultérieur du mélange réactionnel se fait de la manière indiquée à l'exemple 1. Au lieu de l'oxyde de chlorométhyl-diméthyl-phosphine on peut utiliser, avec le même succ-ès, l'oxyde de bromométhyl-15 diméthyl-phosphine. Les données des analyses indiquent indubitablement la structure de la 7-chloro-1,3-dihydro-1-/ diméthyl-oxophosphinyl)-méthyl/-5-(2'-chloro-phényl)-2H-t,4-benzodiazé-pine-2-one. Point de fusion : 240°C (décomposition); rendement : 15,8 g (40 %). A la température ambiante, le composé n'est 20 que faiblement soluble dans l'eau, mais il est bien soluble dans l'eau à 40° - 50°C. C18H Cl N 0 P (395) Cale. : C 5^7 % Trouvé : C 54,4 % H 4,3 % H 4,5 % Cl 18,0 7° Cl 18,2 % 25 P 7,9 % p 7,8 fa. EXEMPLE 5 : On dissout 19 g (0,061 mole) de 7-ehloro-1,3-dihydro-5-(4'-isopropyl-phényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 200 ml de xylène absolu et on ajoute 3,1 g (0,068 mole) d'hydrure de 30 sodium (à environ 55 % dans de l'huile de paraffine). Après avoir fait bouillir le tout pendant 5 heures à reflux, on ajoute goutte à goutte, 9 g (0,09 mole) d'oxyde de chlorométhyl-diméthyl-phosphine dans 30 ml de xylène absolu et on chauffe pendant 3 heures à 1'ébullition. On laisse ensuite reposer le 35 mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante et on le traite ultérieurement de la manière indiquée à l'exemple 1. Le rendement en 7-chloro—'1,3-dihydro~1 (diméthyl-oxophosphinyl)-méthyl/-5_(4'-isopropyl-phényl)-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one est de 11 g (45 %). Point de fusion : 150 - 153°C. 40 A 40° - 50°C, le composé est bien soluble dans l'eau. BAD ORIGINAL 71 16S71 10 2100639 10 15 C21HoiiClN?°PP «402'5> Calculé : C 6?, ~ r Tr *••:*/€ : S -2,3 £ H 6.0 c-ô H 5,8 fr Cl 8.8 % Cl 3,6 ^ H 7,0 # M 6,8 % P 7.7 ?? P 7,5 & EXEMPLE 6 : 7-chIoro-1,3-dihydro-1 (di-éthyl-oxophosphinyl)-méthyl/-5-phényl-2H-1, 4-benzodiazépine-2-one. On agite, pendant 5 heures, à reflux, 27 g (0,1 mole) de 7-ehloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one' dans 200 ml de xylène absolu avec 5 g (0,11 mole) d'hydrure de sodium (à environ 55 % dans de l'huile de paraffine). On laisse refroidir le mélange réactionnel et on ajoute goutte à goutte 22 g (0,11 mole) d'oxyde de bromométhyl-diéthyl-phosphine dissous dans 100 ml de xylène absolu chaud. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 3 heures à reflux. On filtre la solution chaude, on lave le UaBr séparé par filtrat ion. avec du toluène chaud et on concentre autant que possible les filtrats réunis. On dissout le résidu dans de 20 l'eau chaude, on clarifie la solution avec du charbon actif et on chasse l'eau par distillation sous pression réduite. On élimine toutes les traces résiduaires d'humidité par ébullition avec du toluène sur un séparateur dreau. On chasse le toluène par distillation et on recristallise le résidu dans 25 du xylène. On obtient 17,6 g du composé cité ci-dessus ayant un point de fusion de 178 - 180°C (rdt : 45 %) ^20^22^^"N2^2P (588,5) Calculé : C 61,7 % Trouvé H 5,7 % N 7,2 % 30 P 8,0 % EXEMPLE 7 : 7-chloro-1,3-dihydro-1 (diéthyl-oxophosphinyl )-méthyl/-5-(4r-isopropyl-phényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On agite pendant 5 heures, à reflux, 31 g (0,1 mole) de 7-chloro-1>3-dihydro-5-(4'-isopropyl-phényl)-2H-î,4-benzo-diazépine-2-one dans 200 ml de xylène absolu avec 5 S (0,11 mole) d'hydrure de sodium (à environ 55 % dans de l'huile de paraffine). On laisse refroidir un peu le mélange réactionnel, et on 1|q ajoute goutte à goutte, 22 g (0^11 -oie) d'oxyde de bromo- 35 C 61,5 % H 5,9 % N 7,4 % P 7,8 % BAD ORIGINAL 71 16571 11 2100639 méthyl-diéthylphosphine, dissous dans 100 ml de xylène absolu chaud. Après avoir.agité pendant 3 heures à reflux, on sépare par filtration la matière non dissoute., on lave le résidu avec du toluène -chaud et- on concentre les filtrats réunis sous 5 pression réduité. On dissout le résidu dans du benzène absolu et on purifie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant, on utilise le chlorure de méthylène contenant des quantités croissantes d'acétone. Après élimination par distillation sous pression réduite de l'éluant, on dissout à chaud le 10 résidu dans de l'éther de pétrole et on clarifie avec du charbon actif. On sépare par filtration sous pression réduite l'éther de pétrole, on obtient alors 45 g du composé cité ci-dessus sous la forme d'une huile non distillable. C23H28C1N2°2P (^30,5°) Calculé : C 61,7 ï° Trouvé : C 61,5 % 15 H 5*7 % H 5,7 % N 1,2. % N 7,4 % " P 8,0 $ P 8,3 1 EXEMPLE 8 : - . 7-chloro-1,3-dihydro-1-^"(di-n-propyl-o.xophosphinyl)-20 méthyl/-5-(2'-chloro-phényl)-2H-1,4-benzodiazépine- 2-one. On chauffe, pendant 6 heures, en agitant, .mécaniquement tout, le, temps, 13 g (0,043 mole) de 7-chloro-1,3-dlhydro-5-(2'-chloro-phényl)-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 250 ml de xylène .bouillant avec 2,6 g (0,06 mole ) d'hydrure de .sodium (à 55 % dans de l'huile de paraffine).. A la suspension refroidie à 60°C, on ajoute goutte à goutte 1.3/5 S (0,056 mole.) de méthane-suif onate de (di-n-propyl-oxophosphinyl)-méthyle. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 13 heures à reflux, 30 on élimine le sel sodique, précipité par filtration de la solution réactionnelle et on concentre sous pression réduite. Après addition de 100.ml d'eau, on isole le produit par extraction intensive par secouage avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium. 35 Après élimination du solvant organique, on .obtient 16 g (rdt :65 /-) du composé cité ci-dessus, que l'on peut obtenir sous une forme analytiquement pure par recristallisation dans du xylène. Le composé a un point de fusion de 157 - 160°C. 71 16571 12 2100639 C22H25C12N2°2P ^51,3) Calculé C 58,6 % Trouvé : C 58,5 % H 5,6 % H 5,8 % Cl 15,7 % ci 15,55 % M 6,2 % N 6,1$ p 6,8 % p 6,7 %. 10 15 20 25 71 16571 *3 2 REVENDICATIONS 1.- Benzodiazépines répondant à la formule générale I (D dans laquelle R.j et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupe nitro, un atome d'halogène ou le groupe trifluoro-méthyle, R^ pouvant désigner de plus un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R^ représente un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone et n représente un nombre allant de 1 à 6. 2.- Procédé de préparation des benzodiazépines spécifiées dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des dérivés de benzodiazépines répondant à la formule II M N — Cî CHg (II) — y/ 30 dans laquelle M désigne un cation métallique et R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, avec des composés oxo-35 phosphiniques répondant à la formule III x-(CH2)np(°)(R3)2 (m) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus et X désigne un atome d'halogène ou un reste d'acide alcane- 14 2100639 10 20 sulfonique ou d'acide aryl-sulfonicue. - Procédé de préparation des fccnzodiar.épines spécifiées dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des o-aminc-benzophéuones répondant à la formule IV 0 II (IV) dans laquelle R.,, R0, R et n ont les significations données 1 C « d J ci-dessus, avec des dérivés de l'acide amino-acétique. k.~ Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir les o-amino-benzophénones de formule IV avec des esters de l'acide amino-acétique. 5.- Procédé de préparation des benzodiazépines spécifiées dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir les o-amino-benzophénones de formule IV décrites dans la revendication 3 d'abord avec des halogénures d'acides halogéno-acétiques, ensuite avec de l'ammoniac et on cyclise les composés ainsi obtenus. 25 b.~ Médicaments ayant des propriétés tranquillisantes, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif, au moins un des composés spécifiés dans la revendication 1, le cas échéant en mélange avec des adjuvants, excipients et stabilisants usuels en pharmacie. •XQ 7-- Procédé d'obt-enticn de préparations pharmaceutiques ayant des propriétés tranquillisantes, procédé caractérisé en ce qu'on transforme les composés spécifiés dans la revendication 1 avec des adjuvants, excipients et stabilisants usuels en pharmacie, en une forme appropriée pour 1 administration en thérapeutique.