Brevet FR2059482A1 — publié le 19710604

i 2059482 La présente invention concerne des dérives de la 2,4—(1H.3H)-quinazoline-dione portant dsa substituant:s basiques utilisables en thérapeutique, leur préparation les médicaments qui en contiennent;. Ces composés répondent .1 la formule générale u M r* ■ - .•^Y XK - CH0 Gli - CÎL^ - H cp % L A . kn »• • • ^ . H 10 dans laquelle • - - R représente le reste d'une aminé secondaire ali-phatique, cycloaiiphatique ou araliphatique ayani de 2 à 'iO atcmea de carbone ou le resta d'une base azotée hé- tare cyclique à noyau, pentag'onal, 15' hexagonal ou heptagonal, qui., contient, en plus de l'atome -i? azote, des groupes méthylènes et qui peut contenir un autre atome d'azote, un ato-' me d-'oxygène ou de soufre, ce- reste P. étant lié par l'atome d'azote, 20 désigne des groupes al'coxy ayant de 1 à 4 .ato mes de carbone et qui peuvent être de préférence en positions 6 et 7 ou 6, 7 et 8, ex; n désigne l'un des nombres 2 ou 3* L'invention concerne également des procédés de 25 préparation de ces dérivés de la 2.,4-(1H,3H)-quinaz.oline-dlone et les médicaments qui contiennent de.tels dérivés. Le reste d'aminé secondaire R, lié par un atome d'azote, peut provenir, dans la série aliphatique, de mono et diamines, telles que des dialkylamines, des., alkyl-al-cényl-30 aminés, des alkylène-diamines, des hydrcxy-alkyl-amines, ou des alcoxy-alky1—aminés. .Des aminés de • .ce-.-:genre -.son-% .par .exemple : la diméthylaminé, la diéthylaminé, 1 'allyl—méthyl-amine, la N,iT-diéthyl-N,-méthyl-éthylène-diamine, la M",N-diéthyl-îT'-35 méthyl-propylène-diamine, la IT-méthyl-éthanolamine, la N—méthjrl-propanolaminela N-benzyl-éthanolamine, la N-mé— thyl- y -méthoxy-propylamj.ne et la îT-méthyl- Y éthoxy-propyl'aminé . Des aminés cycloaliphatiques peuvent être par exem- 40 pie: 70 24775 2059482 la $~méthyl~cyclopropylaffiine et la N-métb.yl-cyclohexylaxa.lne. Des aminés de. la série araliphatique sont par exemple ï -aies phénalkyl-alkyl-aminea s telles que la benzyX-méthy1-amine 5 et la phéné.t'oyl-méthyl-amine o Des bases azotées hé té ro cyclique s à noyau penta-gonal, hexagonal ou heptagonal sont par exemple : la pyrrolidine, la morpholine ? la thiomorpholine, la pipé-ridine, la N-iaéthyl-pipérazine s la ÎT-phényl-pipérazine, la 10 ïï-({3-hydroxy-é thyl )~pipérazine 9 la ÎT—( ï -hydroxy-propyl)-pipérazine, 1 ^hexaméthylène-iïaine et la 2?5~diméthyl-pipé«~ razine. ... .... ■ .les, composés que l'on obtient conformément à la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique 15 comme agents sédatifs et anticonvalsi^jats 9 ce sont également des produits intermédiaires importants pour la préparation de produits agissant sur la circulation du sang. Ainsi ils peuvent être convertis par estérification en médicaments ayant une activité sur les artères coronaires. 20 Les dérivés de la 2î4~(1H,3H)-quinazoline-dione de la présente invention se préparent selon différentes méthodes connues. Ainsi on les obtient a) si l'on condense le dérivé d°une 2?4—(1Hj3H)—quinazoline— 25 dione portant en position 3 un reste Y-hâiogéno-§-hydro:r--propyle èt répondant à la formule H - 0Ho CH ( 0H ) CH 0 .. H ou le composé époxy-correspondant avec unê- aminé secondaire répondant à la .formule ; oi^ . ■ b). si :i ' on-,fait • réagir^un® -.2,4-.(1Hs 3H)--q.iiinazoline.»dione de formule 35 ^ ^n ^Xjp-bo H avec une ^ -halogéno-p-hydroxy-propylamine répondant à la 70 24775 • 2059482 formule * 0H,^CEo- OP. on e) si 1 * oc. cyclise le dérivé d' tai o- a^-.iû0cr:r^ za2ilde- un r~ ïoT-riïale . O ■ ' ^-nH-CE-^CJÎCOEiCK^-S • SSU • 3 avec ua dérive de 11 acide "earboaïcrue, tel- le piioagèâe, le ohioroforalate d'étàyle ou l'urée, ou. d) si 1 ' 03i condense -an ahlorure-de lî-'Cc-al^os^c'arbonyl-pfaéayl3-casîèaaoyle répondant • à lg xormiile " .COO-alkyl 15 ^LsH—C tj"Hal avec une T-amiao-p—hydroxy-propylamine répondant à la formule . H-Iï- CÏU- CH ( OH >-- CI-Î^E 20 et si l'on convertit le dérivé à*liree qui s'est initialement formé et qui répond à la formule COO-alkvi r^'V ^>1^—i ^ 25 par chauffage, dans un milieu faiblement alcalin, en 2S4~ (1H, 3H)-guinazoline-dione correspondante «, Un autre procédé de préparation qui nra pas été décrit jusqu'à présent consiste à faire réagir: e) un isocyanate d'o-alcôxycarbonyl—phénylè répondant à îa 30 formule ÇGO-alkyl ^n-^fY ^ ' ~îT=C=0 3AD ORtQ^ÂL 70 24775 4 2059482 snrec me ¥ -amin©-^-hydr©3Ey~propylazgiae répondant à la formule HgN-GH^CHC OH)-CHpS Par rapport aus procédés de préparation décrits 5 sous a, bs c et d qui ne donnent que des rendements médiocres s la réaction décrite sous e offre des avantages considérables. Ainsi les isocyaaates d"• o-alcoxycarbonyl-phényles ifai sônt assez facilement accessibles réagissent dans une seule étape réactionnelle et sans réactions secondaires 10 perturbatrices pour donner les >»( " comme le montrent les exemples suivants, selon diffê-20 rentes méthodes connues. Les exemples suivants illustrant la présente invention.sans aucunement en limiter la portée» Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 25 a > 6 » 7, &wtrimé thoxy-2, 4- Ç1' H, $H) -quiaa zo line-diaae On met en suspension 22,6 g (0,1 mole) de 3*4,5-trizaéthoxy-anthranilamide et 11 g de carbonate de sodium dans 120 ml de chlorobenzène et on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, à 80-90°, 12 g (0,11 mole) de chlorofor— 30 miate d'éthyle. On poursuit l'agitation pendant encore 7 heures à 100°. On essore à 1'état chaud les sels inorganiques et on évapore le filtrat à siccité sous vide. Pour le purifier davantage, on triture le produit brut restant avec- de l'éther, on l'essore et on le sëcne• On obtient 35 ainsi la 6,7» 8-triméthoxy-2 *4-(lH, 3H)-quinazroline-dione fondant à 259—260®. On en recueille 18 g (Bdt % hl 5~( Y-chloro-e-hydroxy-propyl)-6,7,8-triméthoxy-2.4— ("1H, 5H)-quinazo line-dione 40 On dissout 25,2 g (0,1 mole) de 6,7,8—triméthoxy— 70 24775 13 2059482 2,4-(1H, 3H) -quinaz o1ine-dione dans 90 ml de diméthylsul-foxyde anhydre et après addition de 11,2 g (0,1 mole) de. tertio—butylate de potassium, on agite pendant environ une heure à la température, ambiante. On introduit alors cette 5 solution goutte à goutte, tout en agitant à 30-35% dans 90 g d'épichlorhydrine.On poursuit- l'agitation pendant encore. 4 heures à la température ambiante et on- verse le mélange réactionnel dans.de l'eau. On extrait la solution • aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylène p on 10 essore les parties insolubles et.on lave les extraits avec de l'acide chlorhydrique 5^- Après avoir concentré la solution de chlorure de méthylène sous vide, on obtient, la 3-( Y-chloro-p-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimêthoxy-294~(1H,3H)--quinaz.oline-dione aous la forme d'aiguilles incolores fqn-15 dant à 185°. On en recueille 11 g, soit un rendement de 3T».8. c) 3-( Y-diéthylamino-P-h.ydroxy-prop.yl)-6,7«8-trimétfaoxy- 2,4— ( 1H,3H)-quinazoline-dione On met en suspension 34,5 g (0,1 mole) de 3-( Y -20 chloro-P-hydroxy-propyl)—6,7,8-triméthoxy-2,4—(1H,3H)-qui— nazoline-dione, 11 g de carbonate de sodium.et 14,6 g (0,2 mole) de diéthylamine dans 350 ml de chlorobenzène anhydre et on agite pendant 12 heures à 120° dans un autoclave. On évapore le mélange réactionnel sous vide à siccité et 25 on triture le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué. Ensuite on essore les parties insolubles.et on rend lé filtrat alcalin par àddition de carbonate de potassium..On essore le produit réactionnel qui s.e sépare sous ,1a forme de cristaux, on le lave avec de.l'eau et on le.sèche» 30 Pour purifier davantage, on le recristallisedans du -dio-xanne. On.obtient ainsi la 3—( Y -d.iéthylamino-p-hydroxy-propyl)-6,7,8-trirnéthoxy-2,4-(lHï3H)-quinazoline-dione . sous forme de cristaux incolores fondant à 182°. On én recueille 21 g (Rdt»55 $)• 35 La :3-( Y-chlôro-p-hydrb^-pr,ôçyl^)-6,.7,,8-t)?i-mé,thoxy-2v,4=- , (1H,3H)—quinàzoline—dione décrite à l'exemple 1b s'obtient également de la façon suivante pq.r..réaction de l'isocyanate de 2, 3, 4-triméthoxy~6-:methoxycarbonyl-phényle avec„le cîiiôrhyaj8rt;e-'^^-i^"d3^T-âiafeô^i^i)^^lX2)T " '. ' , = ■" 'C 40 On dissout 26,7 g. (0,1ïole!)^"drisdcyan?.te de '2,'3,4- 70 24775 2059482 triméthoxy—6-méthoxycarbonyl-phényle obtenu selon l'exemple 5a) dans 240 ml de dioxanne et on ajoute une solution de 16,1 g (0,11 mole) du chlorhydrate de 3-chloro-1-amino~pro-panol(2). dans 80 ml d'eau. Ensuite on ajoute goutte à goutte, 5 tout en - agitant, une solution de 11 g. de carbonate de sodium ■dans de l'eau. ,On poursuit l'agitation,pendant 12 heures, à la température ambiante et on .essore le produit réactionnel .qui s.'est. séparé sous la forme de cristaux. Pour purifier davantage,-on recristallise.dans du dioxanne.On obtient ainsi 10 la 3-:( X -chloro-(3-hydroxy-propyl).-6,7 «8-triméthoxy-2,4-(1H,. 3H)-quinazoline-dione. fondant à 185° « . On en recueille 32 .g (Mt:92,6 %). , EXEMPLE 2 \ ' * 3—( Y-morpholino-3-hydroxTprop.yl)-6,7»8-"triméthoxy-15 2,4-(1H,3H)-quinàzoline-dione On. dissout 25,2 g (0,1 mole), de 6,7,8-triméthoxy-2,4((1H,3H)-quinazoline-dione (voir exemple 1 a).dans 90 ml . de diméthylsulfoxyde anhydre et après addition de 11,2 g (0,1 mole) de tertio-butylate de potassium, on agite pendant 20 environ une heure à la température .ambiante. On.ajoute goutte à goutte une solution de 18 g (0,1 mole) de N-CY -chloro-(3-hydrosy-propyl)-morpholine dans 30 ml de dimé thyl suif oxyde anhydre et on agite à 40° pendant la nuit. On sépare la plus grande partie .du solvant par distillation sous vide et 25 on additionne le résidu d'acide chlorhydrique dilué..On sépare alors les parties insolubles par filtration et on rend le filtrat .alcalin.par addition .d'une solution de carbonate de . potassium. On . essore le produit réactionnel quise sépare sous la forme de.-cristaux.on le lave et on-le sèche. Par 30 recristallisation dans, du :diméthylformamide on obtient; la 3- ( X -morpho! ino-(3-ihydr oxy-pr opyl ) -6,7,8-triméthoxy-2,4-(1H, 3H).Trqui,nazolinerdione. sous-la forme d1 aiguilles . ineo-Lqreg .fondant à 218-220°.; .. .. >• On en recueille 16 g (Rdt?40y5 %) * i .. . - ... 35 EXEMPLE ■■ ■..... . ,'..s , . , ... ' a) 2-nitro-3,4,5-triméthoxy-N- ( jf -chloro-prhydro^y-t)ro.pyl)-benzamide ... , s. _ • ... ...... ... • . On . dissout ,146 g (1 mole ). du-. QhI;.brhydra.t.e.: de •• ' 3-chl9ro-l-.amino-pr;opanQl^(2);;.dans:1000 ml de chloroforme 40 .-anhydre et on ajoute .-202 g (2,-:"iaoles.} de trié-thy-laminè.-» v1 10 70 24775 ' 2059482 On ajoute ensuite goutte à goutte 5 tout an agitant^ à 10-20°, une solution de 275»5 g (1 mole) du dalorure de 2-nitro^î^5~tïiméthosy—bensoyle ô.ssxs >00 ml. de chloroforme anhydre• 0s agite alors pendant plusieurs heures à 50°, » On sépare le solvant à 50° par distillation sous vid.-e et on dissout le résidu dans 2000 ml d'acétate à*êthyle*. On lave la solution d*acétate d'éthyle plusieurs fois avec de l'eau, on sécha sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le .solvant, à 50°» sous- le vide de - la trompe â eau. Comme résidu on obtient use huile faiblement jaune qui cristallise, ap-rès avoir été laissée au repos pendant aa certain temps. On triture avec de l*éther et on ofeulent le 2-nitro™3?4,5-trimét hoxy-Ii-( Y—chloro-jâ—hydroxy-propyl) 15 On en recueille $00 g (Bdtt 86 %), b) 2-nitro-3«4,5-triméthoxy-N -(Y -morpholino-g-hydroxy- ■ IMlTT»ll| ||p«| I | I Ml ■ IIMI ■ I ' ' ' "~*TTr~ iT II l~' ' ~ propyl)-benzamide On dissout 35 g (0,1 mole) de 2«-nitrc-554,.5-trimé-thoxy-N-( Y -chloro-@-hydroxy-propyl)—benzamide dans 200 ml 20 de chlorobenzène anhydre et après addition de 10,6 g (0,1 mole) de carbonate de sodium anhydre on ajoute 8,7 g (0,1 mole) de morpholine. On agite ensuite pendant 10-12 heures au reflux. On essore à l'état chaud les £els inorganiques et on concentre le filtrat à 60°, sous vide. On dissout le ré— 25 sidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait avec de 1 * éther et on rend la phase aqueuse alcaline par addition de carbonate de potassium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait plusieurs fois avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre 30 alors le tout à 40° sous vide ut on obtient le 2-nitro- 3,4,5-trimé thoxy-N-(Y-morpholino-p-hydroxy-propyl)«benza-mide sous la forme d'une huile faiblement jaune qui peut être utilisée directement pour des traitements ultérieurs. On en recueille 35 g (Edt: 90 %). 35 c) 2-amino-3 ropyl)-bonzamide. On dissout 40 g (0,1 mole) de 2—nitro-3,4,5— triméthoxy-îî-( Y -œ.orpholino-8-hydroxy-propyl )-bcnzamide dans 250 ml de méthanol et on hydrogène à 30-40% en ajoute tant du nickel de fîaney comme catalyseur, sous une pression 10 24775 3 2059482 d'îîâcreièiie de -••0-6a^sc stères «» il^rè^ avoir séparé le ca-talyseu:? par fil-«rations oi-. corcentre #. 40° sous le vide de la trompe à eau. On dissout le raaiâu dans une faible .mantite dsétixaaol anhydre et on ajoute de l'acide chlorhy-3 iriçue alcoolique* Après avoir laissé reposer le mélange r^êactioanel pendant plusieurs heures, •>ii essore le dichlo-rhydrate cLa 2~&minc-3î4,5~$rimétho^~SE=~( c -morpholino~p-liy€roxy-pr©pyl)=>benza3nidô 3 on le lave avec de l'éthanol anhydre et ensuite avec de l5éther<> ."Par recristallisation *10 dans de l'étjbane! anhydre 3 on. obtient des cristaux incolores sgrasfc ta point de décomposition de 237-240°, Cn en recueille 39 g (HdtsS9 %)<> Le 2~amino-3 ? 45 5~trimétfao:x7~ÏT-{ ¥ -ajorpholino-p-bydroxy-propyi)-benzaiaiâe décrit sous e peut également être obtenu par réaction du chlorure de 2—nitro-39^s5~ triméthosy^bensoyle avec la JT-{ "ï «as:ino^8=^ydroxy On dissout 1558 g (091 mole) de Y -morpholino-p-;:-0 nydrozy-propylamine dans 100 ml de benzène anhydre et on rajoute par portions, tout en agitant3 26,1 g (0,1 mole) du chlorure de 2-nitro-3 549 5—triméthoay-benzoyle. On agite pendant 12 heures à la "température ambiante et on additionne le mélange réactionnel diacide chlorhydrique dilué « La so-~5 lution d'acide chlorhydrique est séparée et extraite-par addition d'acétate d'éthyle pour être purifiée., On sépare la phase aqueuse et, tout en la laissant refroidir, on la rend alcaline par addition d'une solution de carbonate de sodium. Le produit réactionnel qui se sépare sous la forme 30 d'une huile est dissous dans de 1!acétate d'éthyle et la solution ainsi obtenue est concentrée0 Sans autre purification, on hydrogène le résidu huileux avec du nickel de Baney dans du méthanol 5 on isole et on purifie le produit réactionnel de la manière décrite dans le présent exemple 35 sous b» On obtient ainsi les cristaux incolores du dicîilo™ rhyd rate-ayant-un., point-de--décompos-i-tion-de 237=^24-Qg.. Le même produit intermédiaire peut aussi être obtenu de la façon suivante à partir de 11anhydride de 1® acide 3 ï-4 5 5-trimé thoxy-is atoxque répondant à la formule 70 24775 2059482 "v? !î H3C0 /;y'Cxo ÔGH2H 5 On met en suspension^ dans 150 si de àioxaaan», 24,-' g (0,1 mole) de l1s&feydride 'le l'acide 3s^95—trânétho-Xj-le-itoïque fondant à 251° et qui a été préparé par intro-. duetion de phosgène dans une solution aqueuse du chlorhydrate de l'acide 3,4,5-triœéthoxy~2~amiao~bo;azoïque, et 011 *16 ajoute 'i8,7 g (0,11 mole) de 0 ---Eiorpno 1 ino--(3-Iiydre^y ~pr-o d) 5-( Y -Ei0rph0lin0-3-hydr0xy-pr0nyl)-6,7.,8-triméth03cy~2^4~ 25 1H,3H)-quinazoline-dione On dissout 44, 2 g (0,1 mole) du dichlorhydrate de 2-amino-3,4}5-triméthûxy-K'-( Y -morpholino-j3—hydroxy-propyl)-benzamide dans 150 ml de dioxanne anhydre et on ajoute cette solution goutte à goutte, tout en agitant à 30 la température ambiante, dans une solution de 60 g de phosgène dans 300 ml de dioxanne anhydre. On agite pendant une heure à la température ambiante et on évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on le filtre pour obtenir une solution limpide et on rend le filtrat al-35 câlin par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après l'avoir ^ssoré, on met en suspension le précipité, cristallin qui s'est séparé et on chauffe cette suspension pendant environ 10 minutes à 1'ébullition, jus-su 'à ce qu'une solution limpide se forme. On ajoute de 'îû l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que la réaction 76 24775 2059482 devienne acide et on précipice le produit réactionnel sous la forme de sa base par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après essorage et séchage, on obtient, par recristallisation dans du diméthylformamide, la 3-(Y -5 aorpholino-P-hydroxy-propyl^S, 7 s 8-trimé thoxy-2,4-(lH »3H)-(|uiiïazoliae-dioae sous la forme de cristaux incolores fondant à 210-220°a On en recueille 23 g (Edt 5 58,3 %)* snmsiM 4 éthyl-cétone, 42,7 g (0,-1 mol a) du dichlorhydrate de 2-aiaino-3?4,5-tr±méthoxy-Iî«- trimé th 03qr-2,4-( 1E, 3H) ~quina~ zoline—dione sous la forme de cristaux incolores fondant à 182°. . On en recueille 13 g (fîdt; 39,4 %)0 35 On obtient le meiae produit si l'on fait fondre, de la façon habituelle, le dxcnl0rhydr ai$§ du 2-amino-3,4,3-trimé thoxy~îï~ ( "X -dié thyla mino-p-hydroxy-propyl ) «benzamide avec de l'uréeo EEfflCELE 5" ' " ' " 40 a) Isocyanate de 2,3,4-triméthoxy~6- ixaazolïne~àione Oxl met en suspension, dans 400 ml de méthyl- 70 2477S 11 1059482 la K,'i S (ts1 *' ■ - tr.'.i:-"hony- l.v- ii ~ „ L-- -3 d-?.r~ v .-f ~ et c-d. * -1 -v " ';0-90c j *■ - - • ' : ' '• " .-"3113.te "" ~ . V-. •; - i \.à" — \ • I ' Vr • ' " en L-^itsat? *v ••.•;.y . yr:: : * 3 • i-- réao= • ; ' • -..i . C. ~C du i *? a*~ V .-.. iJiXX'TÔ.ï:i: C2i c!iaSS = .. " O.U '. ' ' *:' :: .'•"•?•• ' '.À. cSV ei'OOre X k '! 3-'*at • tfs--us £«-£ f. := "'^34) Cn eaeore les par- ■i: r-v iiî.so"..-:-;-:"'.o-s .- éT£;c:'-.- litiat i. siccité,. aous "ride» Pour ac •:=*. >-â3.tage, -rrxt ea elaueiîurb doue eciint 9 on dd^îioirc 1-5 dent; de 15 étàer ^eiir-lrc - r-.i le filtre et er- év^.r-or--., le fili-~-\*: à sic -lté s Cr. Cvtie-ùt ainsi 13 iso— ey^aace do 2,3,,-.—^-riaétho-~;-5- •^thej^-earbcnyi-pMajIe " lS 1e f~r.te assailles iLac-Owres fendant â y£-y8*3o •>n ?a r-.:o"3il:.-3 1*? s (Hât i Syy? ;j„? -, S"L ' "diéthyXat'dnp , y ? S-triaé tho^Cf-S, 3— {'1 g » 5H)-°quinazclisiG-dloao Oa dissout 26," 5 (Oç1 sicls, d:isoeyaaate âe 253,4-trisé tho^y-c-aé thojtycarboayl—pîisnyle daas 130 al de toluène anhydre et on a,joute 3 tou-v sa agitant â la tesjpera'înîre ambiant'- j *1x10 solution du 16 g :*Oy?1 aolaj as «/ -diêtb^l-saaino-P—hydroiçz-propylaEdnv usas 52 aû. de iaétiiaaolo On agite pondant 3 Iwarc-s à la tcapératiirc ambiante et oa essore 1-e Pour le purifier daTaatage, on dissout le produit brut, qui a d'abord été lavé avec un peu de mêtha:aol5 dans de l'acide chlorhydrique dilué s on le filtre pour obtenir une solution limpide et on rend le filtrat alcalin par addition d'une $0 solution aqueuse de carbonate de potassium, On essora le produit réactionnel précipité, on le laTe airec de l'eau et oa le sèche » Après recristallisation dans du dioxaano, on obtient la 3-( ¥ —diéthylamiao-p—itjdro^—propyl)—59 7?S~trimé— thox3r-2,4~(1H,3H)—quinasoline-dione sous la îorsc de cris-35 taux incolores fondant à 182°0 On en recueille 35 S (2dt% 92 %J„ EXELPLE 6 a) Chlorure de II—L C5^^~àim6tho; -0 On dissout, tout en chauffant, 21,1 g (0,1 mole) BAD ORIGINE 70 24775 12 2059482 de 4g. 5—ciméthox^anthranilate de méthyle. dans 300 ml de toluène anhydres On introduis ensuite «. tout en agitant^ à 80° 2 un courant de gaz ch 1 or.hydr ique jusqufà ce que le ehloràyàr'atc- soit complètement précipité» ïout en maintenant 5 cette température-, on introduit ensuite usa fort courant de phosgène f de sorte que le chlorhydrate précipité se dissout peu à peu. Après avoir introduit le phosgène pendant environ 3 heures5 on essore de faibles quantités de substances insolubles et on évapore la solution réactionnelle 10 à siccité sous vide. Pour le purifier davantage on recristallise le produit réactionnel dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorure de ïï~L(3?4-diméthoxy—6-méthoxy-carbony1)-phényl3-carbamcyle sous la forme d'aiguilles incolores qui suintent à des températures supérieures à il7° 15 et se décomposent à 130-135°® On en recueille 23 g (Sdt : 84 %). b) Chlorhydrate de la IT-[ (3 ?4-dlmé thoxy"'6---aéthoxycarbonyl)~ phényl3-IP-( Y --diéth,ylamino-3-h,ydroxy~p.ropyl)-urée On dissout 23,7 S (0,,1 mole) du chlorure de 1T-C(3,4-20 diméthoxy-6-méthoxycarbonyl)-phényl3-carba3aoyle dans 180 ml de dioxanne anJhydro et on ajoute une solution de 16 g (0,11 mole) de -diéthylamno-jâ-hydroxy-propylamine dans 30 ml de dioxanne anhydre. On agite pendant 16 heures à 80° et on essore le précipité qui s'est formé& On obtient ainsi le 25 chlorhydrate de la B-[ (334~di:méthoxy—S-méthoxyearbonyl)— phényl3-ÎT '-( Y-diéthylamino~p-hydroxy-propyl)-urée sous la forme de cristaux incolores fondant à 258-260°. ■ On en recueille 27 g (Rdtî 64,5 %)® c) 5-C ^ -diéthylamino-i3-hydxtoxy-propyl)"-6,7-diiaéthox.y°'2^4~ 30 (1H, 3H)-quinazoline-dione On dissout 41,9 g (0,1 mole) au chlorhydrate de la S-[(3s4-diméthoxy—6-î!léthoxycarboïïyl)-phényl3-îî,—( Y — diéthylamino-p-hydroxy-propyl)—urée dans 200 ml d'eau,, On rond la solution alcaline par addition d'une solution aqueu— 35 se de bicarbonate de sodium et on la chauffe pendant envi-ron^iô'iniiratrcs- c'e que""le précipité qui s'est formé après l'addition de la solution de bicarbonate de sodium se dissolve et le produit réactionnel précipite. On essore le produit réactionnel cristallin, on 40 le lave avec de l'eau et après sâehage on le récristallise 70 24775 13 2059482 dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la dié thylamino-p-hydroxy-propyl )-6,7-dimé th,03cy-2 s 4- (1H, 3H)-quinazo1ine-dione fondant à 186°. On en recueille 22 g (Sdt : 62,7 %)* D'une façon analogue aux procédés de préparation décrits dans les exemples ci-dessus* on peut obtenir les 2,4-(1H, 3H)-gu±ttazoliaae-diones s^^antes s • formulé générale : ^ T\T~ CH;> - CH - CH2 - H èH ■ H ^®1^n H Point de fusion 6,7,8-(OCH3)5 Y ) 213-215 -H V 212-214° 190-192° ch3 207-209° -JsfjJT- CHg-CH^OH 190-192° (dichlorhydrate) -N ;3 ..-225° - CH-, ■ i P -N - CH2CH2CH2-0~CH3 , 142°. gh3 -N - CH2 - C6H5 " 155°' CH-, t :? • • -N - CH2 - CH = CHg 162° ch3 . -À7 —0 . 154°. 70 24775 14 2059482 îr-m.ulê général.© 5 O H rfY°V (•Va—^j-Sp^0 H GHc CH t OH QH~ » R (R, ) i J xi 69758-(OCH5)3 GH-. -k 1 CH0CH0CŒU~IT d. d d. ' Point de fusion 140£ 10 ' n -m 212e 70 24775 ' 205948> BSVEMBIC1AIK01S 1Dérivés de la 2,4-'(i^,3ïO~3/-:AnasGli::âe—f".îone portant do t ^.ibs•&H?.,.an.ts basiques et repr^lant à la formule O S* ,CL , x (s ,7" CH., - OU - 0Bo ~ H ^vfei &> * - QE dans laquelle 10 E représente le reste d'une aminé secondaire ali- phatique, c.yoloaliplxatiotto on araliphatique ayant de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une base azotée hétérocyclique à noyau penta— gonal, hexagonal ou heptagonal oui contient* 15 en plus de l'atome d'azote, des groupes raéthy- lènes ~t qui peut contenir un autre atome d'azote, un atome d'oxygène ou de soufra3 ce reste E étant lié par l'atome d'azote, désigne des groupes aie0x7 ayant de 1 à 4 ato— 20 mes de carbone et qui peuvent être en posi tions 6 et 7 ou St ? et 8, et n désigne l'un des nombres 2 ou 3« 2.- Un procédé de préparation des dérivés spécifiés dans la revendication 1t procédé caractérisé en ce qu'on 25 fait réagir un isocyanate d1o-alcojQrcarbonyl-phényle yCCC*»alkyl ^ •W=C=0 avec une }f -amino-p~hydroxy-propyl aiaia.o répondant à la 30 formule H2IJ-CH2-CH ( OH) -GH2S 3.- Un procédé de préparation des dérivés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé -en ce qu'on condense le dérivé d'une 2>4~(lH53H)-quinazoline-dione portant en position 3 un reste ¥ halogéno~j3-hydroxy-propyle et x-épondant à la formule 70 24775 16 2059482 15 CK(OH) CHg-Hal 5 ou le composé époxy correspondant avoe une aminé secondaire répondant à la formule R—H . 4 0-> Un procédé de préparation, dos dérivés spécifiés. dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2,4-(1H,3H)-quinazoline—dione de formule O H avec une X -halogéno-jo-hydroxy-propylaminé répondant à la formule Hal-CH2-CH( OlO-CHg-B.. 5«— Un procédé de préparation des dérivés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on cyclise le dérivé d'un o—aminc-benz-aïnido de formule 20 ?t J3-NH- CHo-CrI ( OH) CHP-R avec un dérivé de 1'acide carbonique. • 25 6.- Procédé selon la revendication 5? caractérisé par le fait que le dérivé de l'acide carbonique est le phosgène, le chloroformiate d'étiiyle ou l'urée. 7«- Un procédé de préparation des dérivés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce .30... qu'on condense ... un cfc.loru.ro de il— [o-alcoxy cai^bonyl—phényij — carbamoyle répondant à la formule 70 24775 ï? 2059482 ^OC-alàyl ^Vn~h \ «•Hal av.c tmo T -amino-{3—î^droxy-pr-op,/f.satine r-épc-ad-sat à la for-5 taule H-3F~C;H2^CH(0E)=-.CH?S oc on convertxt ic dérivé d'co-ec qui s.'cs'i i£.it ia 1 ua^r* £ formé et qui répond à la formule GOO-alkyl 1 'n '^^HH-C0-ra-CH2~GH(0H)"0H2H f I? "N V^1 I par chauffage, dans tin milieu faiblement alcalin, en 2,4— (1H,3H)-quinazoline-dione correspondante. 8.- Médicament caractérisé par le fait qu'il eon-✓jej tient un des dérivés spécifiés dans la revendication 1. BAD ORIGINAL