Brevet FR2068402A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet un médicament présentant, en particulier, une action anti-inflammatoire et analgésique et contenant comme principe actif, un dérivé du benzimidazole de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical allyle inférieur, un radical acyle ou un groupe n étant égal à 1, 2 ou 3 et R1 et R2 étant des radicaux alkyles inférieurs ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé ou non, R' représente un atome d'hydrogène, un groupe OK ou alkoxy inférieur, et X est un atome d'hydrogène, un halogène choisi parmi le chlore et le fluor, un radical alkyle inférieur, un groupe hydroxy ou alkoxy. Les sels de ces dérivés avec un acide pharmaceutiauement acceptable, constituent aussi un objet de l'invention. Le procédé de préparation de ces dérivés du benzimidazole est connu et décrit dans la littérature, il consiste à faire réagir ltortho-phenylène diamine substituée en para le cas échéant, avec un acide benzoSque portant en ortho le substituant X, en vue d'obtenir les composés de formule I dans lesquels R = H. Les dérivés I N-substitués sont obtenus par alcoylation ou acylation du sel de métal alcalin du benzimidazole substitué en 2, avec un halogénure d'alkyle ou d'alcanoyle inférieur, tel que le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle ou le chlorure d'acétylez Selon un autre mode de préparation, les dérivés N-alkyles peuvent être obtenus par réaction de l'ortho-nitro aniline N-alkylée avec le chlorure de benzoyle substitué en ortho le cas échéant, puis réduction du groupe nitro en fonction amine et enfin, cyclisation en benzimidazole en milieu chlorhydrique dilué. Pour préparer les sels des benzimidazoles de formule I, on choisi sit des acides convenables pour une utilisation thérapeutique. Les exemples suivants de préparation de ces composés sont donnés à titre indicatif. 1) Synthèse de l'(ortho-fluorophényl)-2 benzimidazole. Dans un ballon contenant 140 g d'acide o-fluorobenzoSque, on introduit 108 g d'o-phénylène diamine ; on chauffe le mélange à 1800C pendant 1 heure. Après avoir laissé refroidir, on ajoute 50 ml de bicarbonate de soude lors de la prise en masse et triture ensuite avec 750 ml de bicarbonate à 10 ?/o. On essore le produit, on le lave et fait recristalliser dans 700 ml d'éthanol. On obtient 180 g de produit (rendement 85 ) sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 208 C. Analyse : C 73 % (calculé) 72,5 % (trouvé) N 13 % (calculé) 13,-5 % (trouvé) 2) Synthèse de l'aeétyl-1 (ortho-fluorophényl)-2 benzimidazole. On chauffe à reflux, pendant 6 heures, un ballon contenant 13 g d'(o-fluorophényl)-2 benzimidazole et 30 ml d'anhydride acétique. On évapore l'excès d'anhydride au bain-marie sous vide, le résidu est lavé à l'éther de pétrole et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 13,2 g de produit (rendement 88 %) Point de fusion : 87 C Analyse : Azote total : 99,4 % 3) Synthèse du chlorhydrate d'éthyl-1 (ortho-fluorophényl)-2 benzimidazole. A - On chauffe à reflux, 7 heures, un mélange de 75 g de N-éthyl o-nitroaniline et 73 g de chlorure d'acide o-fluorobenzoïque dans 90 ml de benzène. L'huile obtenue après évaporation du solvant, est reprise par l'éther, puis lavée par 50 ml de bicarbonate de soude à 10 io, ensuite par 50 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et enfin par l'eau. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. Après évaporation de l'éther, on obtient une huile qui cristallise0 La recristallisation dans l'isopropanol donne 125 g de N-éthyl N-(o-fluorobenzoyl) o-nitroaniline. B - A l'aide de 5 g de Ni de Raney à 700C et sous 70 kg de pression d'hydrogène, on effectue la réduction de 62,5 g de la N-éthyl N-(o-fluorobenzoyl) o-nitroaniline dissous dans 600 ml d'éthanol, en 3 heures. Après évaporation de ltéth nol, on obtient des cris- taux blancs que l'on recristallise dans l'isopropanol. On a obtenu 77 g de N-éthyl. N-(o-fluorobenzoyl) 0-phénylène diamine. Point de fusion : 110 C C - Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant à reflux, on chauffe pendant 1 heure 77 g de N-éthyl N-(o-fluorobenzoyl) orthophénylène diamine dans un mélange de 230 ml HCl dilué. On refroidit et alcalinise par addition de soude à 20 , on obtient une huile rouge qu'on extrait à l'éther0 Après lavage à l'eau, on sèche sur sulfate de soude, on filtre et additionne d'acide chlorhydrique0 On obtient des cristaux que l'on fait recristalliser dans l'isopro panol. On a obtenu 57 g de chlorhydrate de l'éthyl-1 (o-fluorophényl)-2 benzimidazole. Point de fusion : 1900C Analyse : dosage de la fonction amine : 101,2 % Selon le même mode opératoire, on a obtenu le chlorhydrate du butyl-1 (o-fluorophényl)-2 benzimidazole dont le point de fusion est de 1340C, et le chlorhydrate de propyl-1 (o-fluorophényl)-2 benzimidazole dont le point de fusion est de 1600C (fusion pâteuse). 4) Synthèse du chlorhydrate du (diéthylaminoéthyl)-1 (o-fluorophényl)-2 benzimidazole. On dissout 4,8 g de l'(o-fluorophényl)- benzimidazole dans 100 mi de dioxanne, on ajoute 1 g d'amidure de sodium et on porte à reflux 3 heures0 Après refroidissement, on ajoute 3 g de chlorure de diéthylaminoéthanol et on porte 3 heures à reflux On évapore le dioxanne à sec et on reprend le résidu à l'éther, on filtre, Après lavage à l'eau, on extrait par 100 ml HCl à 10 %. La phase aqueuse est ensuite alcalinisée. On obtient une huile qu'on extrait à l'éther et sèche sur sulfate de soude, On additionne d'éther chlorhydrique pour obtenir 7,2 g du produit désiré (rendement 82 %). Point de fusion : 2000C (décomposition)0 Analyse : dosage azote aminé : 99.% 99,8 % dosage chlore : 98, 8 % 98,9 % La demanderesse a découvert que ces benzimidazoles substitués selon la formule I, présentent des propriétés pharmacologiques, analgésiques et anti-inflammatoires remarquables et pour certains dérivés de la série, notamment pour les composés N-substitués, une activité hypnotique intéressante a pu être mise en évidence. En outre, cevx-ci ont l'avantage de notre pas toxiques, par conséquent ces dérivés se sont révélés très utiles dans le traitement des maladies inflammatoires, tels que rhumatismes polyarthrite rhumatoïde.. Les résultats pharmacologiques sont donnés pour plusieurs produits de la série, notamment l'(o-chlorophényl)-2 benzimidazole appelé dans ce qui suit Bo 858, l'(o-fluorophényl)-2 benzimidazole ou Bo 859, le N-éthyl (o-fluorophényl)-2 benzimidazole ou Bo 890, le N-butyl (o-fluorophényl)-2 benzimidazole ou Bo 887, le N-acétyl (o-fluorophény1)-2 benzimidazole ou Bo 884, l'(o-butoxyphényl)-2 benzimidazole ou Bo 886, le N-diéthylaminoéthyl (o-fluorophényl)-2 benzimidazole ou Bo 900, et le N-propyle (o-fluorophényl)-2 benzimidazole ou Bo 902o 1) Etude de la toxicité : elle a été déterminée chez la Souris per OS Bo 859 jusqu'à la dose de 5 g/kg on n'a observé aucune mortalité, Bo 890 DL50 = 1000 mg/kg Bo 900 DL50 = 900 mg/kg Bo 902 DL50 = 1500 mg/kg 2) Activité anti-inflammatoire : le test de l'oedème de la patte de Rat à la carraghénine (Technique de Winter CA., Proc. Soc. Exp. BiolO Méd., 1962, , 544) a été utilisé pour évaluer l'activité anti-inflammatoire. Tous les composés étudiés ont montré une action au moins égale à celle de la phénylbutazone en ce qui concerne la durée, ou nettement supérieure en ce qui concerne l'intensité. Produit Doses en Pourcentage d'activité mg/kg per os 2 h 3 h 4 h 5 h Phénylbutazone 90 44,5 % 35,5 0 30 % 27 % Bo 858 90 50,8 % 26,3 % 18,2 % 10,8 % Bo 859 90 65 % 50 % 35,5 % 20 % Bo 890 90 83 % 75 % 53 % 35 % Bo 887 90 44,5 % 27,1 % 10,3 % 5 % Bo 884 90 60 % 25,5 % 10,2 % Bo 886 90 40 % 21,2 % 20 % 8,5 % Bo 900 90 54,9 % 24,8 % 23,10 % 11,5 % Bo 902 90 73,5 % 51,9 % 27,8 % 20,4 % 3) Activité analgésique : cette activité a été mise en évidence par le test de l'analgésie à l'acide acétique (Brit. J. Pharmacol., 1964, 22, 246-53) sur des souris. Les produits ont été donnés à l'animal per os, 30 minutes avant injection de acide. Le pourcentage d'analgésie, calculé par la réduction du nombre de contorsions par rapport au témoin, est déterminé dans l'intervalle de O à 10 minutes, après injection de l'acide, puis dans celui de 10 à 20 minutes. Produit Doses en Pourcentage d'analgésie mg/kg per os 0 à 10 minutes 10 à 20 minutes Phénylbutazone 90 + 62 % - 5 % Bo 890 90 + 93 % + 40 % Bo 887 90 + 87 % + 55 % Bo 859 90 + 60 % - 4 % Bo 902 90 + 63 % + 20 % Les produits testés ont montré une action légèrement supérieure à la phénylbutazone pour l'intensité et surtout nettement plus longue en durée pour certains dérivés de la série. 4) Action hypnotique : cette activité a été démontrée par le test de potentialisation de Pentobarbital sodique sur des souris. Les produits sont donnés à l'animal per os, 30 minutes avant l'injection de Pentobarbital sodique à la dose de 45 mg/kg et la durée du sommeil est mesurée et comparée à celle du Méprobamate dont l'activité potentialisatrice du Pentobarbital est connue. Produits Dose mg/kg % augmentation sur per os la durée du sommeil Méprobamate 50 + 75 % Bo 887 50 + 27 90 30 890 50 + 81 90 Le Bo 890 a montré une action au moins égale à celle du Méprobamate, ce qui lui confère une propriété nouvelle intéressante. 4) Action anti-convulsivante : les produits doués d'une action hypnotique ont, en outre, montré une propriété anti-convulsivante nette envers le Pentétrazole et la StrychineO Ces intéressantes propriétés pharmacologiques font des composés selon l'invention, des médicaments qui se sont révélés très utiles dans le traitement des manifestations inflammatoires0 L'utilisation thérapeutique des-composés de formule I, objet de l'invention, est effectuée normalement par administration par voie orale sous forme de comprimés, capsules ou granulés. Le produit actif est alors mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. On peut aussi utiliser des compositions liquides, telles que sirops, suspensions contenant des diluants inertes tels que l'eau, produits mouillants, édulcorants ou aromatisants, ou encore des compositions pour administration rectale contenant, outre le produit actif, des excipients tels que les glycérides semi-synthétiques. Bien que les quantités de ces composés dépendent du type particulier de l'affection traitée, les doses utiles administrées sont comprises entre 100 et 300 mg par 24 heures, selon le composé choisi et la sensibilité du malade. Revendications 1) Nouveaux médicaments ayant des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques remarquables et contenant comme principe actif un composé de la série du benzimidazole de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical allyle inférieur, un radical acyle ou un groupie n étant égal à 1, 2 ou 3 et RI et R2 étant des radicaux alkyles inférieurs ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé ou non, R' repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe OII ou alkoxy inférieur, et X est un atome d'hydrogène, un halogène choisi parmi le chlore et le fluor, un radical alkyle inférieur, un groupe hydroxgr ou alkoxyo 2) Nouveau médicament présentant des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques et contenant comme principe actif l'(o- fluorophényl )-2 benzimidazole. 3) Nouveau médicament présentant des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques et contenant comme principe actif le N-éthyl (o-fluorophényl)-2 benzimidazole0 4) Nouveaux médicaments anti-inflammatoires et analgésiques et contenant comme principe actif les sels d'addition des composés selon 1) avec des acides pharmaceutiquement acceptables.