Brevet FR2100844A1 — publié le 19720324

Au cours des quarante dernières années un certain nombre de produits chimiques synthétiques, sûrs et extrêmement efficaces, ont été étudiés et mis au point pour lutter contre le paludisme chez l'homme. Ces produits comprennent la chloroquine (ou 7-chloro-4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)- quinoléine), le proguanil (ou 1-(p-chloro-phényl)-5-isopropylbiguanide), la primaquine (ou 8-(4-amino-1-méthylbutyl amino)-6-méthoxy-quinoléine) et la pyriméthamine (ou 2,4 diamino-5- (p-chlorophényl)-6-éthyl-pyrimidine) .Ils sont tous communément utilisés pour traiter diverses formes d'infections mais aucun médicament anti-aludéen synthétique n'est parfait à lui seul pour le traitement et la prophylaxie de toutes les infections paludiques. La résistance qui est opposée à ces médicaments par les parasites responsables du paludisme a été signalée dans diverses parties du monde, et cela a stimulé la recherche en vue de découvrir de nouveaux types de médicaments antipaludéens, afin d'enrichir les moyens de lutte du médecin. Les 1-(N-alkylamidino)-3~phényl-urées constituent un groupe de produits chimiques synthétiques qui ont été étudiés vers la fin de l'année 1940 pour examiner leur action antipaludéenne mais pour lesquels il n'a pas été jugé utile de poursuivre plus avant les recherches (Curd, F.R.S. et ses collaborateurs, J. Chem. Soc. 1949, 1732). D'autres 1-amidino-3-phényl-urées ont été étudiées en 10 par Urbanski, qui a signalé que parmi un groupe étendu de 1-amidino-3-phényl-urées dont le noyau phénylique porte un seul substituant, la plus forte activité contre Plasmodium gallinaceum, parasite du paludisme chez les poulets, a été obtenue avec la 1-amidino-3-(4-nitrophényl)-urée (on peut consulter à ce suet Skowronska-Serafin, B. et Urbanski, D., Tetrahedron, 10, 12-25 (1960)). Conformément a' la présente invention, la Demanderesse a trouvé que les amidino-urées qui sont caractérisées par la formule générale I ci-dessous, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, montraient aussi une activité contre divers parasites responsables du paludisme dans des essais de "screening" (essais comparatifs avec des médicaments de référence) effectués sur des animaux de laboratoire dans le cas d'infections expérimentales induites par une méthode normalisée0 Dans cette fornule, le symbole Y3 représente un atome d'halogène ou un substituant trihalométhylique, e représente un groupe cyano ou un atome d'halogène et Y5 un halogène. Les atomes d'halogènes peuvent tre des atomes de chlore, de brome, de fluor ou d'iode mais le chlore, le brome et le fluor sont préférables, en particulier le chlore. Quant au radical trihàlométhylique, ce sera de préférence le radical trifluorométhylique. Parmi les composés selon l'invention figurent les suivants 1 -amidino-3-(3 ,4 , 5-trichlorophényl)-urée 1-amidino-3-(3,4,5-tribromophényl)-urée 1-amidino-3-(3,5-dichloro-4-cyanophényl)-urée 1-amidino-3-(3,5-dibromo-4-chlorophényl)-urée 1-amidino-3-(4-bromo-3, 5-dichlorophényl)-urée 1-amidino-3- (3-bromo-4, 5-dichlorophényl) -urée et les sels d'addition de ces urées. Les amidino-urées de formule I et leurs sels d'addition sont actifs contre P. gallinaceum chez le poulet et contre P. vickei et P. berghei chez la souris. Plusieurs d'entre elles ont aussi montré une action contre des souches de P. gallinaceum résistantes à l'égard de la pyriméthamine ou d'une dïhydro-triazine, ainsi que contre une souche de P. berghei résistante à la chloroquine, et certaines ont de plus montré une action contre d'autres infections par des protozoaires. L'activité des composés selon l'invention réside dans la base ; l'acide des sels d'addition est de moindre importance, bien qu'ils doivent de préférence être acceptables pour les usages pharmacologiques et pharmaceutiques. L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique, iséthionique, sulfurique, toluène-p-sulfonique, p-chloro-benzènesulfonique, maléique ou tartrique, mais on donne cependant la préférence à l'acide éthane-sulfonique, à l'acide iséthionique et à l'acide méthane-sulfonique, dont les sels sont plus solubles que la plupart des autres sels. Les composés de formule I peuvent être obtenus par toutes les méthodes connues pour la préparation de composés ayant une structure chimique analogue, mais certaines de ces méthodes sont préférables pour des raisons de facilité de fabrication et d'adaptation à une production industrielle. Un type de méthode consiste à remplacer le groupe Z par 1'atome d'oxygène du groupe carbonylique sur un composé de formule II dans laquelle Z représente un groupe réactif tel qu'un groupe imino ou un dérivé réactif d'un tel groupe, ou encore un dérivé réactif d'un groupe mercapto tel qu'un groupe S-alkylique ou S-aralkylique. Un exemple de ce type de méthode est la conven sion d'un biguanide de formule II, dans lequel Z est un groupe amino, en un composé de formule I, par réaction avec un excès d'acide nitreux, de préférence à une température comprise entre 0 et 200 C, ou bien par hydrolyse avec un acide aqueux fort, par exemple l'acide éthane-sulfonique, l'acide iséthionique, l'acide méthane-sulfonique ou l'acide chlorhydorique, de préférence-à une température comprise entre 20 et 900C environ. Quant au biguanide, il peut etre obtenu par des méthodes qui sont bien décrites dans la littérature, par exemple dans l'ouvrage t'Chemistry of Carbon Compounds" Ed. t.H. Rodd, 1ère éd. Vol. III Part A. 1954, aux pages 198 et suivantes. Ainsi, on peut préparer ces biguanides par réaction de la cyanoguanidine avec le chlorhydrate d'une amine aromatique primaire, soit au sein d'un solvant soit en fondant les deux matières ensemble, ou encore en éliminant les éléments du sulfure d'hydrogène d'une iso-thio-urée et d'une guanidine ayant les substituants voulus, ou bien d'un dithio-biuret ou d'une amidino-thio-urée ayant les substituants appropriés. Comme autre exemple de ce type de méthode, on peut oxyder une 1-amidino-3-phényl-iso-thio-urée de formule II, substituée sur l'atome de soufre et sur le noyau phénylique, dans laquelle Z est par exemple un groupe S-alkylique ou S-aralkylique, en un composé de formule I, de préférence au moyen d'un peroxyde, par exemple le peroxyde d'hydrogène, l'iso-thio-urée substituée sur le soufre pouvant être elle-meme préparée à partir de la 1-amidino-3-phényl-thiourée correspondante, substituée sur le noyau phénylique, laquelle peut à son tour etre obtenue par réaction avec la guanidine de l'iso-thio-cyanate approprié. Un autre type de méthode de préparation des amidino-urées de formule I est la réaction de la guanidine avec un dérivé réactif d'un acide phényl-carbamique de formule III par exemple un isocyanate (anhydride interne),un halogénure d'acyle, une urée (amide) pouvant tre substituée sur l'azote (amide N-substitué), par exemple une N-alkyl-urée dont le radical alkylique peut être par exemple le radical méthylique ou éthylique. D'autres dérivés réactifs utilisables sont les esters, par exemple des esters alkyliques (uréthanes), de préférence dont le radical alkylique est le radical méthylique ou éthylique, que l'on fait réagir de préférence avec une solution anhydre de la guanidine base. On peut aussi choisir une urée N,N-disubstituée (amide N,N-disubstitué); par exemple, la fusion avec la guanidine base d'une N,N-dialkyl-urée dont les radicaux alkyliques sont par exemple les radicaux méthylique ou éthylique donne un composé de formule I. Il va de soi que l'on peut encore utiliser d'autres dérivés réactifs de l'acide carbamique de formule III à la place de ceux qui viennent d'etre indiqués en particulier. Un troisième type de méthode de préparation des composés de formule I consiste à faire réagir une aniline ayant les substituants voulus, ou bien un dérivé réactif d'une telle aniline, avec un dérivé réactif d'un-acide guanidinecarboxylique de formule IV par exemple le nitrile, l'amide ou l'ester. Ainsi, on peut faire réagir avec l'aniline appropriée la cyano-guanidine de formule IV, anhydride interne de l'amide, dans laquelle A représente le groupe -CN, en présence d'au moins deux fois la quantité équivalente d'un acide aqueux fort par rapport à la cyano-guanidine , pour former une amidino-urée de formule I. L'acide aqueux fort peut être l'acide chlorhydrique,isé- thionique, éthane-sulfonique ou méthane-sulfonique ou bien un acide ayant une force semblable. Le spécialiste notera que l'amidino-urée se forme par l'intermédiaire du biguanide correspondant, qui est transformé en amidino-urée par l'excès d'acide, au sein meAme du mélange de réaction. Naturellement, on peut si l'on veut, par exemple en vue de caractériser ou de purifier le produit obtenu, isoler d'abord le biguanide, en utilisant dans la réaction un équivalent équimolaire d'acide, et le convertir ensuite en amidino-urée de la manière qui a été décrite.D'autres exemple de ce type de méthode comprennent la réaction de l'aniline appropriée ou d'un sel d'addition de celle-ci avec une nitro-urée de formule IV (A étant le groupe H02.NH.CO-) ou une alcoxycarbonyl-guanidine (A étant par exemple le groupe CHfO.CO-), et la réaction d'un dérivé de Grignard de l'aniline avec une alcoxycarbonyl-guanidine. On peut aussi préparer des amidino-urées de formule I par une ammonolyse d'une méthylène-urée de formule V dans laquelle le symbole R représente-le radical amino et R1 un radical alcoxy, alkylthio, mercapto, aryloxy ou aralcoxy. Si R1 est un radical alcoxy ou alkylthio, il pourra avoir de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux préférés de ce tjrpe étant respectivement le radical méthoxy et le radical méthylthio. On peut encore obtenir les amidino-urées de formule I en formant d'abord une 1-N-substituée-amidi',o-uree de formule VI ou un sel d'addition d'une telle urée, que l'on hydrolyse ensuite en amidino-urée cherchée, laquelle peut être isolée à l'état de base ou de sel d'addition. Dans la formule VI, les symboles Y3, Y4 et Y5 ont les significations qui ont été indiquées plus haut, R représente un atome d'hydrogène ou un radical arylique ou alkylique et A un atome d'hydrogène ou le groupe CO.B, B étant un radical arylique.Ces amidinourées N-substituées de formule VI peuvent être préparées par réaction de la guanidine N-substituée correspondante avec l'isocyanate de phényle correspondant, lequel peut lui-même, si l'on veut, être formé à partir de l'azide correspondant au sein meme du mélange de réaction. La préparation de ces 1-amidino-urées N-substituées de formule VI est facilitée par la solubilité des dérivés de substitution de la guanidine dans les solvants aprotiques, alors que la guanidine elle-mAeme est très peu soluble dans ces solvants. La formation des composés de formule VI se fera donc de préférence par réaction dans un milieu aprotique, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou dans un hydrocarbure aliphatique polyhalogéné comme le chloroforme. Parmi les acylamidines de formule VI pouvant être utilisées figurent les dérivés formylique, acétylique, propionylique et butyrylique, c'est-à-dire les composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou bien un radical méthylique, éthylique ou propylique, et parmi les dérivés aroyliques appropriés figurent les composés dans lesquels R et/ou B (si A est le groupe CO.B) sont des radicaux phényliques ou des radicaux phényliques substitués comme les radicaux tolyliques. Les N,N'-dibenzoyl-amidines (dans lesquelles R est le radical phénylique et A le groupe CO.B, B étant aussi un radical phénylique) se montrent particulièrement intéressantes pour conduire aux amidino-urées de formule I. L'hydrolyse des 1-amidino-urées N-substituées de formule VI en amidino-urées de formule I se fait facilement à des températures basses, de préférence au-dessous de 1000C, en présence d'une base aqueuse. On peut aussi opérer une hydrolyse acide pour éliminer un groupe acylique, un acide minéral dilué tel que par exemple de l'acide chlorhydrique aqueux étant alors un réactif commode. Il est néanmoins préférable de procéder à l'hydrolyse avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple lthy- droxyde de sodium, éventuellement en présence d'un solvant polaire autre que l'eau. Ce second solvant peut être un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol ou le méthanol, ou encore l'acétone ou un mélange de plusieurs de ces solvants. Une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de préférence en mélange avec de l'éthanol, s'est avérée être un agent d'hydrolyse avantageux et commode. Les amidino-urées de formule I peuvent être isolées sous la forme des bases par dilution du mélange de réaction avec de l'eau, ce qui précipite la base, ou bien sous la forme de sels d'addition, par traitement du mélange de réaction avec un excès d'un acide. Les amidino-urées selon l'invention peuvent aussi être préparées à partir des composés aminés corresmondants, par diazotation suivie d'une réaction avec un cyanure ou un halogénure d'un métal alcalin ou un sel de cuivre, suivant les réactions de Sandmeyer, Korner-Contardi, Gattermann et Angeli. (Voir à ce sujet "Name Index of Organic Reactions" de Gowan J.E.et Wheeler T.S., 1960, Longmans). Le produit formé par l'une quelconque des réactions qui viennent d'entre décrites sera une 1-amidino3-phényl-urée substituée sur le radical phénylique, sous la forme de la base ou d'un sel d'addition de cette base, que l'on peut ensuite transformer, selon le cas, en un sel d'addition, en un sel d'un autre acide ou en base, par réaction avec un acide, avec un sel d'un autre acide ou avec une base, par exemple en solution ou bien sur une -colonne d'échange d'ions. Ainsi, la réaction d'un sel d'addition avec un alcali tel que l'hydroxyde de sodium donne la 1-amidino-3-phényl-urée base correspondante. Pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme, les composés de formule I peuvent être présentés sous forme de médicaments avec un véhicule acceptable, c'est-à-dire compatible avec les autres ingrédients du médicament et qui n'a pas d'effet nocif sur le malade auquel on administre celui-ci. Le véhicule peut astre une matière solide ou liquide, qui est de préférence mélangée avec la substance active sous forme d'unités de prise, par exemple de comprimés. Le médicament peut aussi comprendre d'autres substances douées d'une activité pharmacologique. Les amidino-urées de formule I peuvent eAtre utilisées dans les médicaments sous forme de bases ou de sels d'addition et les mélanges peuvent être préparés suivant toutes les techniques bien connues de la pharmacie. Pour l'administration par la voie orale, on peut utiliser de fines poudres ou des granulés des matières actives, qui peuvent contenir des diluants, des agents dispersants et des agents tensio-actifs et qui peuvent être présentés sous la forme d'une potion dans de l'eau ou dans un sirop, en capsules ou en cachets à l'état sec ou encore en suspension aqueuse ou non-aqueuse, éventuellement avec un agent de mise en suspension, sous forme de comprimés, qui sont de préférence préparés à partir de granulés de la matière active avec un diluant, par compression avec des liants et des lubrifiants, ou bien en suspension dans de l'eau, un sirop ou une huile ou dans une émulsion d'eau et d'huile, avec éventuellement des agents aromatisants, des agents de conservation, de mise en suspens ion, des épaississants et des émulsionnants.Les granulés et les comprimés peuvent être enrobés et les comprimés peuvent être munis d'une entaille. Pour 1' administration par la voie parentérale, les composés actifs peuvent etre présentés en doses unitaires ou dans des récipients contenant plusieurs doses, en solutions injectables, aqueuses ou non aqueuses, qui peuvent contenir des anti-oxydants, des matières de tamponnage, des bactériostatiques et des solutés rendant le médicament isotonique avec le sang, ou bien en suspension aqueuse ou non-aqueuse avec éventuellement des agents de mise en suspension et des épaississants ; on peut préparer des solutions ou des suspensions injectables extemporanées à partir de poudres, granulés ou comprimés stérileaclui peuvent contenir des diluants, des agents dispersants et des agents tensioactifs, des liants et des lubrifiants. Les compositions préférées sont celles qui sont destinées à l'administration par la voie orale, qui est la meilleure voie d'administration. D'après les essais qui ont été entrepris avec les composés de formule I pour le traitement d'infections paludiques expérimentales sur des animaux de laboratoire, on estime qu'une dose de 1 à 100 mg de la base (pour un sel ce sera aussi une dose de 1 à 100 mg de la base correspondante), par kg de poids corporel, de préférence une dose de 5 à 25 mg/kg, représente une dose appropriée pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme chez l'homme. Pour l'administration sous forme d'unités de prise, par exemple de comprimés ou de cachets, chaque unité pourra contenir de 50 à 7000 mg de corps actif, de préférence de 100 à 500 mg, quantités qui sont calculées en base. Les exemples suivants décrivent plus en détail la présente invention, dont ils ne limitent aucunement lt portée. EXEMPLE 1 On chauffe au reflux 4,9 g de 3,4,5-trichloroaniline avec 4,2 g de cyanoguanidine dans 12,5 ml d'acide chlorhydrique 4N. Il se forme en quelques minutes une solution limpide, puis le produit formé se sépare. Après refroidissement on recueille le produit, c'est-à-dire le chlorhydrate de 1-(3, 4,5-trochlorophényl) biguanide,et on le recristallise dans de l'eau, ce qui donne 7,15 g de cristaux sous forme d'aiguilles blanches qui fondent à 2640 en se décomposant. On alcalinise ensuite une solution aqueuse de ce sel, ce qui précipite la base à l'état mono-hydraté sous forme de petites paillettes blanches qui fondent à 1840 avec une vive effervescence. On chauffe 900 pendant 2 heures une solution de 4,5 g du biguanide ci-dessus dans 45 ml d'une solution aqueuse normale d'acide éthane-sulfonique. L'éthane-sulfonate de 1-amidino-3-(3,4,5-trichlorophényl)urée se sépare et après refroidissement, on le recueille et on le lave à l'eau. Le sel ainsi obtenu fond à 245-246 , point de fusion qui n'est pas élevé après une recristallisation dans du méthanol. On alcalinise une solution aqueuse de ce sel pour séparer la base,que l'on obtient sous la forme d'une matière solide cristallisée ; une recristallisation dans de l'alcool aqueux donne des aiguilles prismatiques blanches de l'hydrate de la base, point de fusion 1930. EXEMPLE 2 On chauffe au reflux dans 60 ml de benzène anhydre, 2,22 g de d'isocyanate de 3,4,5trichlorophényle avec 2,67 g de N,N'-dibenzoylguanidine. Une matière solide cristallisée commence à se séparer au bout de quelques minutes , et au bout de 30 minutes on refroidit le mélange de réaction. On recueille la matière solide et on la lave avec du benzène puis avec de l'éthanol chaude qui donne 4,45 g de 1-N,N'-diben- zoylamidino-3-(3,4,5-trichlorophényl) urée sous forme d'aiguilles blanches qui fondent à 209-210 en se décomposant. Cette substance apparaît pure à la chromatographie. On chauffe au reflux pendant 2 heures, 0,98 g de cette substance avec une solution de 0,24 g d'hydroxyde de sodium dans 1 ml d'eau et 20 ml d'éthanol , puis on filtre le mélange de réaction pour en séparer une petite quantité du composé dibenzoylé qui n'a pas réagi, on dilue ensuite le filtrat avec de l'eau et on évapore l'alcool. Le produit formé, c'est-à-dire la 1-amidino-3-(3,4,5-trichlorophényl) urée, se sépare alors sous la forme d'une matière solide blanche, cristallisée, dont une recristallisation dans de l'alcool aqueux donne des aiguilles blanches prismatiques de l'hydrate (point de fusion 1920). EXEMPLE 3 On chauffe au reflux 2,41 g de 4-bromo-3,5 dichloro-aniline avec 2,52 g de cyanDguanidine dans un mélange de 7,5 ml d'acide chlorhydrique 4N et de 7,5 ml d'éthanol. Le chlorhydrate de lamine qui commence à se séparer se re dissout ensuite rapidement et au bout de quelques minutes il commence à se séparer des aiguilles blanches. Après 30 minutes on refroidit le mélange de réaction et on le filtre, on lave la matière solide avec de l'alcool et on la pèse après l'avoir séchée. On obtient 2,5 g de cette matière, point de fusion 266-26go avec décomposition, dont une cris tallisation dans de l'eau donne des aiguilles d'un blanc brillant, dont le point de fusion n'est pas modifié. On dissout ce chlorhydrate dans de 11 eau chaude et on alcalinise la solution,ce ce qui précipite le 1-(4-bromo-3,5-dichlorophényl) biguanide, qui fond à 1910 en faisant effervescence.Après une recristallisation dans de l'alcool, cette base est obtenue sous forme de prismes incolores qui ont le meme point de fusion. On dissout 1,5 g de ce biguanide dans 15 ml d'une solution aqueuse normale d'acide éthane--snlfonique et on main tient la solution pendant 2 heures à 900. L'éthane-sulfonate de la 1-amidino-3-(4-bromo-3,4-dichlorophényl)urée se sépare du liquide chaud sous forme d'aiguilles blanches prismatiques que l'on recueille et qu'on lave à l'eau. Ces aiguilles fon dent à 2450 en se décomposant un peu. EXEMPLE 4 On dissout 3,3 g de 3,4,5-tribromo-aniline dans 7,5 ml d'alcool chaud, puis on ajoute à la solution 2,52 g de cyanoguanidine et 7,5 ml d'acide chlorhydrique 4N . Le chlorhydrate de 3,4,5-tribromo-aniline se sépare aussitôt mais il se redissout à chaud et le chlorhydrate du 143,4,5- tribromophényl) biguanide se sépare ensuite.Après une pé riode de reflux de 30 minutes on refroidit le mélange , on le filtre et on lave le produit formé avec de l'alcool, ce qui laisse le chlorhydrate sous forme d'aiguilles blanches enchevêtrées (3,73 g), point de fusion 275,50 avec décomposition, point de fusion qui n'est pas élevé après une recristallisation dans un grand volume d'eau. La base, que l'on obtient en traitant avec un alcali une solution aqueuse chaude de ce sel, fond à 1930 en faisant effervescence. On dissout 2,2 g de 1-(4,4,5-tribromophényl) biguanide dans 22 ml d'une solution aqueuse normale d'acide éthane-sulfonique et on maintient la solution à 900 pendant 2 heures. L'éthane-sulfonate de 1-amidino-3-(3,4,5-tribromophényl) urée cristallise en prismes blancs qui, après purification par recristallisation dans du méthanol, fondent à 241 en se décomposant. En alcalinisant une solution aqueuse chaude de ce sel, qui est peu soluble dans l'eau, on obtient la base sous forme d'aiguilles blanches qui, à la suite d'une recristallisation dans de l'alcool aqueux, fondent à 1800 en faisant effervescence après une fusion partielle aux environs de 1200 avec perte d'eau de cristallisation, suivie d'une resolidification. EXEMPLE 5 On prépare des comprimés de 1-amidino-3-(3,4,5trichlorophényl) urée avec les matières suivantes 1. 1-Amidino-S-(3,4,5-trichlorophényl) urée 200 mg 2. Amidon du Codex 30 mg 3. Lactose du Codex 75 mg 4. Gélatine du Codex 6 mg 5. Stéarate de magnésium du Codex 4 mg On granule les matières 1, 2 et 3 avec une solution de la gélatine dans de ltéthanol aqueux à 50 %, puis on sèche les granules, on leur ajoute le stéarate de magnésium et on presse le mélange pour former les comprimés. EXEMPLE 6 Comme dans exemple 5, on prépare des comprimés avec les composés suivants, chaque comprimé contenant 200 mg du corps actif 1-amidino-3-(3,4,5-tribromophényl) urée 1-amidino-3-(4-bromo-3,5-dichlorophényl) urée. EXEMPLE 7 On prépare avec les matières suivantes une suspension de 1-amidino-3-(3,4,5-trictlorophényl) urée destinée à l'administration orale 1. 1-Amidino-3-(3,4,5-trichloro- phényl) urée 100 mg 2,00/4 p/v 2. Gomme adragante du Codex 12 mg 0,24% p/v 3. Gomme arabique du Codex 15 mg 0,3% p/v 4. Glycérine du Codex 300 mg. - -6,0% p/v 5. Sorbitol du Codex 2,25 g 45 % p/v 6. Saccharose du Codex 2,0 g 40 % p/v 7. Eau purifiée du Codex pour compléter à 5,0 ml pour 100% On prépare par la méthode galénique courante un véhicule pour le corps actif, qui contient les matières 2,3,4,5,6 et 7, et on utilise 15 % de ce véhicule pour préparer une suspension homogène du corps actif 1, que l'on dilue ensuite avec le reste du véhicule. EXEMPLE 8 : 1. 1-Amidino-3-(3,4,5-trichlorophényl) urée 100 mg 2. Eau pour injection du Codex, pour com pléter à 2 ml On prépare dans des conditions aseptiques une suspension du corps actif 1 finement broyé et stabilisé, dans de l'eau stérilisée pour injections, puis on met la suspension dans des ampoules que l'on scelle dans des conditions aseptiques. EXEMPLE 9 On chauffe au reflux pendant 2 heures 10 g de 3,5-dibromo-4chloro-nitrobenzène avec 10 g de poudre de fer dans 100 ml d'eau, avec deux gouttes d'acide acétique, puis on refroidit le mélange et on le filtre. On sèche la matière solide obtenue et on la soumet à une extraction avec de l'éthanol. L'évaporation de l'extrait laisse la 3,5-dibromo4-chloro-aniline, point de fusion 120 . On dissout 2,85 g de cette amine dans 7,5 ml d'alcool chaud puis on ajoute à la solution 2,25 g de cyanoguanidine et 6,6 ml d'acide chlorhydrique 4N. Le chlorhydrate de la 3,5-dibromo-4- chloro-aniline se sépare aussitôt, mais il se redissout à chaud et le chlorhydrate du 1-(3 , 5-dibromo-4-chlorophényl)biguanide se sépare ensuite. Apres une période de reflux de 30 minutes on refroidit le mélange de réaction et on le filtre, on lave le produit recueilli avec de l'alcool et on le recristallise dans de l'eau, ce qui donne le chlorhydrate sous forme d'aiguilles blanches et soyeuses, qui fondent à 2770 en se décomposant. La base correspondante, formée au sein d'alcool aqueux,donne des prismes blancs de l'hydrate, point de fusion 1850 avec effervescence. On chauffe 3,6 g de 1-(3,5-dibromo-4-chlorophényl) biguanide avec 36 ml d 'acide éthane-sulfonique normal à 900 pendant 2 heures, période au cours de laquelle la solution laisse déposer des cristaux de l'éthane-sulfonate de 1-amidino-3- (3, 5-dibromo-4-chlorophényl)urée. Une recristallisation de ce sel dans du méthanol donne des aiguilles blanches qui fondent à 2520 en se décomposant. La base correspondante cristallise dans de l'alcool en aiguilles blanches, point de fusion 1q3-1940. EXEMPLE 10 On fait passer du chlorure d'hydrogène sec dans une solution de 5,6 g de 3,5-dichloro-4cyano-aniline dans 150 ml de toluène, puis on fait passer du phosgène pendant 2 heures, on filtre ensuite le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, ce qui laisse 4,5 g d'isocyanate de 3,5-dichloro-4-cyanophényle à l'état cristallisé. On traite une solution chaude de ce produitdans 150 ml de benzène avec 5,6 g de N,N'-dibenzoylguanidine, en chauffant le mélange au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement on recueille le produit solide formé et on le lave avec de l'alcool chaud, ce qui laisse 8 g de 1-N,N'-dibenzoylamidino-3-(3,5-dichloro-4-cyanophényl) urée , qui se décompose aux environs de 210 . On chauffe au reflux 7,2 g de ce composé dibenzoylé avec 150 ml d'éthanol et une solution de 1,8 g d'hydroxyde de sodium dans 7,5 ml d'eau, puis on filtre le mélange de réaction pour en séparer une petite quantité de matière insoluble, on dilue le filtrat avec un égal volume d'eau et on évapore l'alcool sous pression réduite. Le produit, c'est-àdire la 1-amidino-3-(3,5-dichloro-4-cyanophényl) urée, cristallise au cours de l'évaporation en aiguilles de couleur fauve que l'on recueille et qu'on lave avec de l'eau. Une recristallisation dans de l'alcool donne de petits prismes de couleur fauve, qui restent infondus à 3000. Le chlorhydrate correspondant cristallise dans l'eau sous forme d'aiguilles blanches soyeuses,qui se decomposent aux environs de 2700. iEsEIvIPIE 1 1 On sature de chlorure d'hydrogène une solution de 5,1 g de 3,5-dibromo-4-chloro-aniline dans 100 ml de toluène , puis on chauffe au reflux tout en faisant passer du phosgène pendant 1 heure et demie. On refroidit ensuite le mélange de réaction, on le filtre pour en séparer un léger précipité et on évapore à siccité sous pression réduite, ce qui laisse 5 g dtisocyanate de 3,5-dibromo-4-chlorophényle à l'état cristallisé, point de fusion 58-60 . On dissout cet isocyanate dans 30 ml de benzène et on ajoute la solution goutte à goutte, à une solution au reflux de 6,31 g de N,N'dibenzoyl-guanidine dans 100 ml de benzène.Le produit formé, c'est-à-dire la 1-N,N'-dibenzoylamidino-3-(3,5-dibromo /1 chlorophényl) urée , se sépare aussitôt sous forme d'aiguilles blanches, dont on recueille 8,8 g, point de fusion 215-216 . On chauffe ensuite au reflux pendant une heure 2,4 g de ce produit avec 50 ml d'éthanol et une solution de 0,6 g d'hydro- xyde de sodium dans 3 ml d'eau, puis on filtre pour séparer une petite quantité de matière insoluble. On dilue le filtrat avec de l'eau et on évapore sous pression réduite pour éliminer l'alcool. On recueille le précipité cristallisé, de 1-amidino-3-(3,5-dibromo-4-chlorophényl)urée brute, on le s che et on lerecristallise dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle,ce qui donne des aiguilles blanches qui fondent à 1940 et qui sont identiques à tous égards au produit de l'exemple 9. EXEt%lPLE 12 On ajoute une solution de 2,23 g d'isocyanate de 3,4,5-trichlorophényle dans 30 ml de chloroforme à une solution chloroformique au reflux de 1,63 g de benzoylguanidine. Au bout d'une heure on élimine le chloroforme par distillation puis on cristallise la matière restante dans de l'alcool, ce qui donne une première quantité de 1 g de prismes incolores qui fondent à 213-215 avec une vive effervescence. Cette substance, qui est la 1-benzoylamidino-3-(3,4,5-trichloro- phényl)urée, est chauffée au reflux pendant 15 minutes avec 10 ml d'alcool et une solution de 0,2 g d'hydroxyde de sodium dans 1 ml d'eau, puis on élimine l'alcool par évaporation et on dilue la matière restante avec de l'eau, ce qui donne un précipité de 1-amidino-3-(3,4,5-trichlorophényl)urée qui, après recristallisation dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle,fond à 1920 et est identique au produit de l'exemple 2. EXEMPLE 13 On ajoute en plusieurs fois, tout en agitant, une suspension de 29,6 g de 2,6-dibromo-4-nitro-aniline dans 100 ml d'acide acétique cristallisable à une solution de 7,8 g de nitrite de sodium dans 55 ml d'acide sulfurique concentré,à la température de 10-15 . Après avoir agité le mélange pendant 2 heures à 200, on le filtre et on l'ajoute lentement, tout en agitant,à une solution, dans 500 ml d'eau, de 17 g de chlorure de nickel hexahydraté, 95 g de carbonate de sodium anhydre et 35 g de cyanure de potassium.Au bout d'une heure on recueille la matière solide formée, on la lave à l'eau, on la sèche et on la soumet à une extraction avec du benzène, puis on évapore l'extrait benzénique et on recristallise la matière restante dans de l'alcool, ce qui donne 19,1 g de 3,5-dibromo-4-cyanonitro-benzène, point de fusion 188-190 . La réduction de ce composé nitré en présence de poudre de fer et d'eau donne la 3,5-dibromo-4-cyano-aniline cristaux de couleur fauve après cristallisation dans de l'alcool, qui restent infondus à 3000. On suit les méthodes de l'exemple 10 pour transformer ce composé, successivement, en isocyanate de 3, 5-dibromo-4cyanophényle, 1-N,N'-dibenzoylamidino-3-(3 ,5- dibromo-4-cyanophényl)-urée, point de fusion 2100 avec décomposition, et 1-amidino-3-(3,5-dibromo-4-cyanophényl)-urée, aiguilles prismatiques d'un blanc légèrement sale et qui restent infondues à 3000. EXEMPLE 14 La réduction du 3-bromo-4,5-dichloronitrobenzène en présence de fer et d'eau donne la 3-bromo-4,5 dichloro-aniline sous forme de paillettes d'un blanc sale, qui fondent à 1071O80 après avoir été recristallisées dans du cyclo-hexane. On ajoute 8,5 ml d'acide chlorhydrique 4N à une solution au reflux de 2,74 g de cette amine et de 2,87 g de cyano-guanidine dans 8,5 ml d'alcool. Le chlorhydrate de 1-(3-bromo-4,5-dichlorophényl)-biguanide se sépare aussitôt et au bout de 30 minutes on refroidit le mélange de réaction et on le dilue avec de l'eau. On recueille les 3,2 g du sel formé, que l'on recristallise dans de l'eau, ce qui donne des aiguilles blanches et soyeuses qui fondent à 2700 én se décomposant.La base correspondante cristallise en solution hydro-alcoolique sous forme d'aiguilles prismatiques blanches, point de fusion 1760. On maintient pendant 3 heures, à la température de 95 , une solution de 3,3 g de ce biguanide dans 33 ml d'acide éthane-sulfonique aqueux normal puis après refroidissement, on recueille les cristaux formés de l'ethane-sulfo- nate de 1-amidino-3-(3-bromo-4,5-dichlorophényl)-urée, qu'on lave successivement avec de l'eau et avec de l'alcool chaud. Ce sel fond à 2500 en se décomposant.Il est converti en 1 -amidino-3-(3-bromo-4, 5-dichlorophényl)-urée, qui cristallise dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle en aiguilles blanches fondant à 1930, EXEMPLE 15 : On maintient pendant 2 heures, à la température de 90 , une solution de 2 g de 1-(3,4,5-trichlorophényl3- biguanide dans 20 ml d'acide isétBnique aqueux normal. L'iséthionate de 1-amidino-3-(3 ,4, 5-trichlorophényl)-urée, qui cristallise après refroidissement, est -recueilli et lavé d'abord avec de l'eau puis avec de l'alcool, et ce sel est recristallisé dans de l'eau ou dans du méthanol ; il forme alors des paillettes blanches qui fondent à 2000 EXE eIE 16 : A une solution de 5,9 g d'isocyanate de 3,4,5-trichlorophényle dans 25 mi de dioxanne anhydre on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 1,96 g de diéthylamine dans 10 ml de dioxanne. Il se sépare une matiere solide cristallisée, que l'on recueille au bout de 30 minutes. Cette matière (6 g), qui est la 1-(3,4,5trichlorophényl)-3,3-diéthyl-urée, est recristallisée dans de l'alcool où elle forme des paillettes blanches, point de fusion 1500, dont on recueille 2,7 g, que l'on ajoute à de la guanidine qui a été préparée à partir de 0,95 g du chlor hydrate, et on chauffe le mélange à 145 , ce qui produit une vive effervescence due au dégagement de diéthylamine. On maintient le mélange à 1400 pendant 45 minutes puis on le refroidit et on le soumet à une extraction avec une solution aqueuse diluée d'acide iséthionique, ce qui laisse un résidu d'urée inaltérée. On refroidit l'extrait acide, qui laisse alors déposer l'iséthionate de 1-amidino-3-(3 ,4, 5-trichlorophényl)-urée, qui, par recristallisation dans du méthanol, donne des paillettes blanches fondant à 2000,qui sont identiques à tous égards au produit de l'exemple 15. EXEMPLE 17 : On diaz ote :0,3 g de 2-bromo-6-fluoro-4-nitro- aniline (point de fusion 1360) dans 100 ml d'acide acétique cristallisable avec une solution de 3,29 g de nitrite de sodium dans 25 ml d'acide sulfurique concentré puis on ajoute la solution du sel de diazonium, tout en agitant, à une solution de 4,33 g de chlorure cuivreux dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Il se forme un précipité de 3-bromo-4-chloro-5fluoro-nitro-benzène (9,3 g), que l'on purifie par cristallisation dans de l'alcool, ce qui donne 7 g d'aiguilles de couléur fauve, point de fusion 640. La réduction de ce composé nitré en présence de fer et d'eau donne la 3-bromo-4-chloro-5-fluoroaniline, qui fond à 720 après avoir été recristallisée dans du cyclo-hexane. On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de 3,3e, g de 3-bromo-4-chloro-5-fluoro-aniline, 3t78 g de cyano-guanidine et 11,25 ml d'acide chlorhydrique 4N. Il se sépare ensuite par refroidissement des cristaux du chlorhydrate de 1 - (3-bromc-4-chl oro-5-fluorophényl )-biguanide, que l'on recueille et qu'on lave successivement avec de l'eau et avec de l'éther. Une recristallisation dans l'eau donne 3,9 g d'aiguilles blanches fondant à 24-6-2470. La base correspondante, cristallisée dans de l'alcool, forme des prismes blancs qui fondent à 195 .On maintient pendant 2 heures, à 7a température de 900, une solution de 3,7 g de la base dans 37 ml d'une solution aqueuse normale d'acide éthane-sulfonique. Au bout d'environ 15 minutes 1 éthane-sulfonate de 1-amidino-3-(3-bromo-4chloro- 5-fluorophényl)-urée commence à se séparer. On recueille ce sel et on le lave successivement avec de l'eau puis avec de l'alcool3 et il fond alors à 241,5 Une recristallisation dans du méthanol donne des aiguilles blanches dont le point de fusion n'est pas modifié La base correspondante cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène en paillettes blanches, ou bien dans du toluène en prismes blancs, point de fusion 1620. EXEMPLE 18 e A une suspension maintenue en agitation, de 3,8 ml de thiophosgène dans 35 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,37 g de 3,4,5-trichloraniline dans 40 ml de chloroforme et après 30 minutes d'agitation, on sépare la couche chloroformique, on la sèche sur du chlorure de calcium et on la distille : ébullition 1861880 sous 25 mm de mercure. Le distillat, qui représente 6,5 g d'isothio- cyanate de 3,4,5-trichiorophényle, se solidifie, et on le recristallise dans de l'éther de pétrole (ébullition 40-600), ce qui donne des aiguilles blanches fondant à 680. On ajoute successivement 6,62 g de thiocyanate de guanidine et 7,1 g d'isothio-cyanate de 3,4,5-trichlorophényle à une solution de 0,9 g de sodium dans 25 ml d'acétone, puis on maintient le mélange à 400 pendant 30 minutes et on le verse ensuite dans de l'eau. On recueille la matière solide qui se sépare, qui est la 1-amidïno-3- (,4,5-trichlorophényl)-thio-urée brute, et on la cristallise dans de l'alcool aqueux. On obtient 3,4 g de cette substance, point de fusion 178-17'y . On chauffe au reflux pendant 30 minutes une solution de 4,6 g de cette thio-urée dans 80 ml de méthanol avec 2 ml d'iodure de méthyle puis on avapore à siccité, on chauffe la matière gommeuse restante avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on cristallise dans du méthanol la substance solide -formée, ce qui donne 4 g d'aiguilles blanches de 1-amidino-3-(3,4,5-trichlorophényl)-2-méthyl-iso-thio- urée, point de fusion 1890. On ajoute 0,4 g de cette substance à 4 ml de peroxyde d'hydrogène à 100 volumes eut après une période de 24 heures on recueille là matière solide et on la dissout dans de l'eau bouillante. Une addition d'alcali précipite la 1-amidino-3-(3 ,4, 5-trichiorophényl) -urée brute qui, après recristallisation, se montre identique à tous égards au produit de l'exemple 2. R 19 9 On diazote 4,76 g de 2-chloro-6-fluoro nitro- aniline dans une solution d'acide acétique glacial et d'acide sulfurique puis on décompose le sel de diazonium avec du chlorure cuivreux comme dans l' exemple 17. On sépare avec de l'éther le produit huileux formé, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le distille, en recueillant le 3,4-dichloro-5-fluoronitro-benzène entre 128 et 1320 sous la pression de 25 mm de mercure. On obtient 2,75 g de ce composé, indice de réfraction n23 = 1,5660. n-D On réduit ce composé nitré en présence de fer et d'eau et le produit formé, c'est-à-dire la 3, dichloro-5-fluoro-aniline, est soumis à une extraction avec de l'éther et il est recristallisé dans du cyclohexane, ce qui donne des aiguilles prismatiques de couleur fauve, point de fusion 710. On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de 1,8 g de 3,4-dichloro-5-fluoro-aniline, 1,68 g de cyano-guanidine et 5 ml d'acide chlorhydrique 4N puis on filtre la solution chaude pour en séparer une trace d'impureté et cette solution donne ensuite par refroidissement des aiguilles d'un blanc légèrement sale, que l'on recueille (2,5 g) et qu'on lave à l'eau. Une recristallisation de cette substance dans de l'eau, en présence de charbon actif, donne des aiguilles blanches et soyeuses du chlorhydrate de 1(3,4-dichloro-5-fluorophényl)-biguadine, point de fusion 239-240 . La base correspondante cristallise dans de l'alcool aqueux en paillettes blanches qui fondent à 1870. Une solution de 1,3 g de ce biguanide base dans 13 ml d'une solution aqueuse normale, chaude, d'acide éthane-sulfonique, laisse déposer des aiguilles blanches d' éthane-sulfonate de 1-amidino-3-(3,4-dichloro-5-fluoro- phényl)-urée qui fondent à 2400 et dont le point de fusion n'est pas élevé à la suite d'une recristallisation dans du méthanol. La base correspondante est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène, ce qui forme des paillettes blanches fondant à 178,50. ss PLn 20 s On chauffe au reflux un mélange de 4,6 g de 3-trifluorométhyl-4,5-dichloro-aniline, 5,4 g de cyanoguanidine et 15 ml d'acide chlorhydrique 4N. La dissolution se fait rapidement mais au bout de quelques minutes le produit formé, qui est très peu soluble, commence à se séparer, et on continue à chauffer au bain-marie pendant 30 minutes. Après refroidissement on recueille le chlorhydrate de 1-(3-trifluorométhyl-4,5-dichlorophényl)-biguanide brut, on le lave à l'eau et on recristallise les 6 g de ce sel dans de l'eau, ce qui donne des paillettes blanches fondant à 2550. La base correspondante cristallise dans de l'alcool aqueux en aiguilles prismatiques blanches qui fondent à 1740. Une solution de 2 g de cette base dans 20 ml d'acide éthane-sulfonique aqueux normal, chaud, laisse déposer des prismes blancs d'éthane-sulfonate de 1-amidino 3-(3-trifluorométhylA,5-dichlorophényl)-urée qui fondent à 2410 et dont le point de fusion n'est pas élevé à la suite d'une recristallisation dans du méthanol. REVENDICATIONS 1.- Les amidino-urées caractérisées par la formule générale (dans laquelle le symbole Y3 représente un atome d'halogène ou un substituant trihalométhylique,en particulier le radical trifluorométhylique, Y4 représente un groupe cyano ou un atome d'halogène et Y5 un atome d'halogène), ainsi que les sels d'addition que forment ces substances avec des acides, notamment avec l'acide éthane-sulfonique et avec l'acide iséthionique. 2.- Les composés particuliers suivants, répondant à la définition donnée dans la revendication 1 la 1-amidino-3-(3,4,5-trichlorophényl)-urée, la ?-amidino-3-(3,4,F-tribromophényl)-urée, la 1-amidino-3-(3,5-dichloro-4cyanophényl)-urée, la 1-amidino-1-amidino-3-(3,5-dibromo-4-chlorophényl)-urée, la 1-amidino-3-(4-bromo-3,5-dichlorophényl)-urée, la 1-amidino-3-(3-bromo-4,5-dichlorophényl)-urée, la 1-amidino-3-(3,5-dibromo-4-cyanophényl)-urée la 1 -amidino-3- (3-bromo-4-chloro-5-fluorophényl ) -urée, la 1-amidino-3-(4,5-dichloro-3-trifluorométhylphényl)-urée ainsi que les sels d'addition que forment ces amidino-urées avec des acides, en particulier avec l'acide éthane-sulfonique et avec l'acide iséthionique, notamment l'éthane- sulfonate et l'iséthionate de la 1-amidino-3-(3,4,5-trichloro- phényl)-urée. 3.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, selon lequel on fait réagir un biguanide de formule en particulier le 1-(3 ,4, 5-trichlorophényl)-biguanide, avec un excès d'acide nitreux ou bien avec un agent d'hydrolyse, notamment un acide aqueux fort tel que par exemple l'acide éthane-sulfonique, 1' acide iséthionique, 1' acide méthanesulfonique ou l'acide chlorhydrique, et, le cas échéant, on convertit ensuite le produit formé en base correspondante ou bien en un sel d'un autre acide. 4.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, selon lequel on soumet à une oxydation sélective, en particulier au moyen de peroxyde d'hydrogène, le groupe S-X d'un composé de formule dans laquelle X représente le radical alkylique ou aralkylique, et, le cas échéant, on convertit ensuite le produit formé en un sel d'addition avec un acide. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que dans le composé soumis à l'oxydation, les substituants Y3, Y4 et Y5 sont tous des atomes de chlore. 6.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, selon lequel on fait régir la guanidine avec un dérivé réactif d'un acide phénylcarbamique substitué de formule et, le cas échéant, on convertit ensuite le produit formé en un sel d'addition avec un acide. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le dérivé réactif de l'acide phénylcarbamique est un ester alkylique, en particulier l'ester méthylique ou éthylique, ou bien un N,N-dialkylamide, en particulier le N,N-diméthylamide ou le N, N-diéthylamide. 8.- Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé par le fait que le dérivé réactif est un dérivé de 1' acide 3,4,5-trichlorophénylcarbamique. 9.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, selon lequel on fait réagir une aniline de formule en particulier la-3,4,Strichloro-anilinej avec la cyanoguanidine en présence d'au moins deux fois la quantitééquivalente d'un acide aqueux fort par rapport à la cyano-guanidine, en particulier d'acide éthane-sulfonique, d'acide méthanesulfonique, d'acide chlorhydrique ou d'acide iséthionique, et, le cas échéant, on convertit ensuite le produit formé en base correspondante ou bien en un sel d'un autre acide. 10.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, selon lequel on soumet à une ammonolyse un composé de formule dans laquelle R représente le radical amino et R un radical alkylthio pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthylthio, et, le cas échéant, on convertit ensuite le produit formé en un sel d'addition avec un acide. 11.- Procédé selon la revendication 10 caractérisé par le fait que dans le composé qui est soumis à l'ammonolyse, les substituants Y3, Y4 et Y5 sont tous des atomes de chlore. 12.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, selon lequel on fait réagir une i 1-N-subs cuée-amidino-urée de formule ou un sel d'addition de cette urée, formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylique ou arylique et A un atome d'hydrogène ou le groupe CO.B, B étant un radical arylique, avec un agent d'hydrolyse,et, le cas échéant, on convertit ensuite le produit formé en base correspondante ou bien en un sel d'addition d'un acide ou en un sel d'un autre acide, selon le cas. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que dans la formule indiquée, R est un radical phénylique et A le groupe CO.B, B étant aussi un radical phénylique. 14.- Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé par le fait que l'at ent d'hydrolyse est une solution aqueuse d'un hydroxyde d'un métal alcalin. 151- Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé par le fait que l'amidino-urée est une 1-(N-substituée )-amidino-3-(3 ,4,5tichlorophényl)- urée. 16.- les biguanides caractérisés par la formule générale formule dans laquelle les divers symboles Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ainsi que les sels d'addition de ces biguanides, en particulier le 1-(3 ,4,5-trichlorophényl)-biguanide et ses sels d'addition. 17.- Médicament comprenant une amidino-urée ou un sel d'addition de cette urée, selon la revendication 1 ou 2, en association avec un véhicule solide ou liquide pour usages pharmaceutiques. 18.- Médicament selon la revendication 17, présenté sous une forme administrable par la voie orale, en particulier sous forme de comprimés. 19.- Médicament selon la revendication 17 ou 18, caractérisé par le fait que l'amidino-urée est la 1-amidino 3-(3 ,4,5-trichlorophényl)-urée. 20.- L'utilisation des amidino-urées selon la revendication 1 ou 2 ou d'un médicament selon l'une quelconque des revendications 17 à 19 pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme chez les homéothermes.