Brevet FR2070126A1 — publié le 19710910

La présente invention est relative å de nouveaux dérivés de la pyrimidine et à un procédé permettant de préparer de tels dérivés. Elle concerne plus particulièrement les sels quaternaires du 1-(2-slkyl-inf.-Wamino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium, leur procédé de prépsration et des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés. Il est bien connu que les dérivés du 1-(2-alkyl-inf.-4-amino- 5-pyrimidyl-méthyl)pyridinium sont utiles pour lutter contre la coccidiose et pour traiter cette maladie (voir brevet britannique NQ 911 551). Selon une caractéristique de la présente invention, on obtient des composés nouveaux de formule I ci-dessous (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R1 est de l'hydro- gène ou un groupe alkyle inférieur, Y est un groupe ZnClo ou X représentant un anion). Le terme "groupe alkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés, à chatnes droites ou ramifiées, contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple les groupes méthyle, éthyle, npropyle ou n-butyle). Le symbole I représente un groupe ZnCl4 ou un anion X . L'anion X peut entre un anion minéral ou organique, de préférence un anion chlorure, bromure, iodure, nitrate, phosphate, sulfate, phtalate, picrate ou acétate. Le choix de l'anion dépend en premier lieu du produit principalement formé par la réaction, de la solubilité du produit et également de raisons économiques. Il est évident qu'on ne peut utiliser que des sels qui soient biologiquement inertes ou sans danger, de manière que les-sels obtenus puissent Otre convertis en d'autres sels thérapeutiquement acceptables. Des composés représentatifs particulièrement précieux répondant à la formule I comprennent les dérivés suivants - chlorhydrate du chlorure de 1-(2-méthyl-4-amino-5-pyrimidyl -méthyl) quinoléinium; - chlorhydrate du chlorure de 1-(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)-quinoléinium; - complexe du chlorhydrate du chlorure de 1-(2-méthyl-4-amino-5-py rimidyl-méthyl)-quinoléinium et de chlorure de zinc - complexe du chlorhydrate du chlorure de l-(2-propyl-4-amino-5- pyrimidyl-méthyl)-quinoléinium et de chlorure de zinc. Les composés de formule I sont avantageux dans de nombreux domaines et ils sont particulièrement actifs dans la lutte et le traitement de maladies causées par des parasites. Les composés conformes i la présente invention sont particulièrement précieux dans la lutte contre la coccidiose et dans le traitement de cette maladie . Selon une autre caractéristique de la présente invention, on a conwou-un procédé de préparation des composés de formule I, procédé qui consiste (a) à faire réagir un composé de formule II (dans laquelle R a la mdare signification que ci-dessus et R2 représente un groupe alcoxy, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe thioalkyle, un groupe mercapto ou un groupe ester) avec un composé de formule III (dans laquelle R1 a la même singification que ci-dessus) ou bien avec un sel dtun telcomposé, après quoi, si on le désire, on fait réagir le composé de formule I ainsi obtenu dans lequel Y représente Cl2 avec du chlorure-de zinc, ou (b) à faire réagir un composé de formule IV avec un composé de formule III ou un sel d'un tel composé. Quand ils sont utilisés en une concentration d'environ 0,005-0,05 %, les composés de formule I sont extrememement actifs contre les microorganismes du type cocci. Les composés de formule I sont également efficaces contre des souches de parasites qui sont résistantes aux agents parasiticides connus. Selon un mode de réalisation du procédé conforme à l'invention, on fait réagir un dérivé réactif de la pyrimidine, de formule II, avec un dérivé de quinoléine de formule III. Dans la formule II, le R2 symbole R2 représente un groupe capable de former un dérivé quater- naire de quinoléinium. Parmi les dérivés halogénés de formule II, les dérivés chlorés et bromés sont préférables. Quand les composés de formule II qui sont utilisés sont des dérivés hydroxylés ou des esters, il est préférable de choisir une matière de départ qui conduit à la formation d'un anion identique avec anion désiré dans le produit final. Quand on utilise les composés de formule II dans lesquels R2 représente un groupe alcoxy (c'est-B-dire un groupe alcoxy inférieur, en particulier un groupe méthoxy ou éthoxy), il peut Outre préférable d'utiliser un alcool comme milieu de réaction au début de la réaction et de remplacer ensuite cet alcool par un solvant 'a point d'ébullition supérieur, de préférence le toluène ou le xylol. Quand on utilise des matières de départ de formule II dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy, il est préférable d'exécuter la réaction dans un solvant non miscible à l'eau, avantageusement en éliminant liteau par distillation azéotropique. Les solvants convenant à cet effet peuvent outre le benzène, le toluène, le xylène, etc. Il peut être préférable d'utiliser l'hydroxyméthyl pyrimidine sous forme de son sel avec de l'acide chlorhydrique. On peut également utiliser un excès du dérwédequinoléine de formule III. On peut faire réagir des composés de formule I, dans laquelle Y représente Cl2--, avec du chlorure de zinc, pour obtenir des composés de formule I dans laquelle Y représente ZnCl4 . Dans un mode de réalisation préféré du procédé, le composé de formule I, dans laquelle Y représente Cl2 , n'est pas isolé du mélange de réaction formé lors de la préparation, maÈ on le fait réagir directement avec du chlorure de zinc. La réaction peut être exécutée de préférence au sein d'un milieu aqueux. Dans le proccdé()ccaforme a la présente invention, on fait réagir un composé de formule IV avec un dérivé de quinoléine de formule III. La quaternisation est effectuée de préférence en utilisant un excès du dérivé de quinoléine. L'excès du dérivé de quinoléine peut constituer le milieu de réaction, ou bien on peut exécuter la réaction en présence d'un autre solvant organique. La réaction peut progresser à la température ambiante ou a-une température élevée. Les composés répondant à la formule précitée sont cristallins et peuvent être facilement isolés du mélange de réaction par filtration. On peut purifier les composés par recristallisation dans l'eau. Les matières de départ répondant aux formules II et III sont des composés connus qu'on peut préparer par des procédés connus dans la chimie organique. Les composés de formule IV peuvent outre obtenus en faisant réagir un composé de formule II avec du chlorure de zinc. Selon une autre caractéristique de la présente invention, on peut préparer des compositions médicinales contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule I, en mélange avec des excipients ou des diluants inertes appropriés, solides -ou liquides. Les compositions conformes i la présente invention contiennent des excipients ou des diluants solides, pouvant Outre administrés par voie buccale. De tels excipients peuvent être des résidus de distillation séchés, de la farine de mais, des agrumes en poudre, des résidus de fermentation, des coquilles d'huîtres broyées, de l'argile du genre attapulgite, de la farine grossière de blé, des mélasses solùbles, de la farine d'épis de mais, des substances vé étales commestibles, de la farine de soja décortiqué grilléS de la farine de graine de soja, des mycélium d'antibiotiquoe, du gruau de soja ou du calcaire broyé.Les composés répondant à la formule I sont dispersés intimement dans la masse entière du véhicule inerte solide par des procédés tels qu'un broyage, une agitation, un malaxage ou un brassage. En choisissant des diluants appropriés et en modifiant le rapport entre l'excipient et l'ingrédient actif, on peut préparer des compositions de n'importe quelle concentration désirée. Les compositions conformes à la présente invention peuvent contenir de préférence 0,005-0,5 % en poids, en particulier 0,030,05 % en poids, de l'ingrédient actif. La concentration optimale de la composition dépend dans une certaine mesure du composé particulier utilisé.Les compositions peuvent également se présenter fi également sous la forme de mélang préalable à teneur élevée en in ingrédient actif, mélanges qu'on dilue de façon désirée directement avant utilisation. On va maintenant donner quelques exemples de mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, k titre indicatif et non limitatif de la portée de l'invention. Exemple 1 On mélange 60 g de 2-propyl-4-amino-5-éthoxy-méthylpyrimidine avec 101,4 g de quinoléine et 237,2 ml d'une solution 4,6 N d'éthanol et d'acide chlorhydrique, après quoi on chasse méthanol par distillation tout en agitant. Dès que la température interne atteint 120nu, on introduit 100 ml de xylol et on laisse la distillation se poursuivre de manière que le solvant évaporé soit remplacé par du xylol. A une température de 138pu, la cristallisation commence. On effectue une distillation pendant 2 heures, puis on chasse la sa- jeure partie du xylol par distillation et on introduit 150 ml d'isopropanol.On chauffe le mélange de réaction jusqu' ébullition pendant 2 heures, puis on le refroidit à la température ambiante et on IB filtre. On dissout le produit (point de fusion d'environ 240nu) daae 25G ml d'eau à une température de 60 C, puis on clarifie la solution à deux reprises en utilisant chaque fois 10 g,de charbon activé. On ajoute 3 1 d'acétone à la solution limpide. On filtre cette solution pour séparer les cristaux blancs qui précipitent. Le chlorhydrate du chlorure de 1-(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium ainsi obtenu a une pureté de 100 % déterminée par titrage en présence de phénolphtaléine. P.f.: 243-249QC. Exemple 2 On mélange 1 g de chlorhydrate de-2-méthyl 4-amino-5-chloro- méthylpyrimidine avec 2,55 g de quinoléine. On chauffe le mélange de réaction sur un bain-marie à une température de 75su, pendant 15 minutes, puis on ajoute 10 ml de toluène et on agite le mélange sur le bain-marie chaud pendant 3 heures. On recueille le produit précipité par filtration sous vide et on le lave avec 10 ml de toluène. On met les cristaux en suspension dans 10 ml d'isopropanol chaud, on filtre et on lave avec de l'éthanol. Le chlorhydrate de chlorure de 1 -(2-méthyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl )quinoléinium fond à 265QC. Le produit a une pureté de 98,5 %, d'après un titrage effectué en présence de phénolphtaléine. Exemple 3 Un mélange comprenant 698 mg de 2-méthyl-4-amino-5-hydroxyméthylpyrimidine, 1690 mg de quinoléine et 5,65 ml d'une solution 3,2 N de méthanol et d'acide chlorhydrique. On chasse le méthanol par distillation, puis on ajoute 19 ml de xylol et on élève la température du bain d'huile pour distiller le xylol-. Après chauffage pendant 6 heures on ajoute 30 ml d'éthanol aqueux et on porte le mélange à ébullition. On clarifie la solution en ajoutant 0,2 g de charbon activé, puis on fait évaporoe le filtrat jusqu'à environ 2 ml. Après refroidissement, on filtre pour séparer les cristaux précipités et on sèche ces cristaux.On constate que la pureté du chlorhydrate de chlorure de 1-(2-méthyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl) quinoléinium est de 100 %, selon un titrage effectué en utilisant de la phénolphtaléine. P.f.: 260-2662C. Exemple 4 On chauffe un mélange comprenant 600 mg de 2-mdthyl-4-amino- 5-éthoxy-méthyl pyrimidine, 1210 mg de quinoléine et 4,15 ml d'une solution 3,2 N de méthanol et d'acide chlorhydrique, tout en agitant. On chasse le méthanol par distillation, puis on ajoute 10 ml de xylol et on chauffe le mélange à une température interne d'environ 140ex. On chasse le xylol-. par distillation et on ajoute 3 ml d'isopropanol. Le produit passe à l'état de solution quand on le chauffe. On laisse le mélange reposer pendant la nuit à la température ambiante. On le filtre pour séparer les cristaux précipités et on sèche ces cristaux.On constate que la pureté du chlorhydrate de chlorure de 1 -( met'hyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium ainsi obtenu est de 97 % selon un titrage effectué en présence de phénolphtaléine. Exemple 5 On dissout 22,3 g de chlorhydrate de chloruredeS{2-propyl-4- amino-5-myrimidyl-méthyl)quinoléinium dans 25 ml d'eau. On clarifie le solution à l'aide de 2 g de charbon activé, puis on ajoute une solution de 8,66 g de chlorure de zinc dans 9 ml d'eau. Les cristaux apparaissent rapidement dans la solution limpide. Après refroidissement à OnC, on filtre la solution pour séparer les cristaux et on sèche ces derniers. On obtient, sous forme de cristaux blancs, un complexe chlorhydrate de chlorure de 1-(2-propyl 4-amino-5-pyrimi- dyl-méthyl)quinoléinium/chlorure de zinc, complexe qui contient 1 mole d'eau de cristallisation. On constate que la pureté du produit est de 100 % d'après un titrage effectué en présence de phénolphtaléine. Exemple 6 On dissout 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 1-(2-méthyl4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium dans 1 ml d'eau, puis on ajoute une solution de 210 mg de chlorure de zinc dans 0,5 ml d'eau. On filtre les cristaux précipités sous vide et on les sèche. La pureté du complexe chlorhydrate de chlorure de 1-(2-méthyl-4-amino5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium/chlorure de zinc atteint 100 %, quand elle est déterminée par titrage effectué en présence de phénolphtaléine. Exemple 7 On agite à 50nu, pendant 2 heures, un mélange comprenant 700 mg d'un complexe chlorhydrate de 2-propyl-4-amino-5-chlorométhyl pyrimidine/chlorure de zinc et 1300 mg de quinoléine, puis on fait bouillir à deux reprises en utilisant chaque fois 3 ml de benzène. On dissout l'huile séparée dans une solution alcoolique aqueuse d'acide chlorhydrique et on laisse reposer dans un réfrigérateur, pendant la nuit, le produit cristallisant lentement. On sépare les cristaux précipités par filtration-et on les recristallise dans liteau. Le produit, qui fond à 222-2282C, est un complexe chlorhydrate de chlorure de 1-(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl) quinoléinium/chlorure de zinc. Exemple 8 On prépare une composition convenant pour le traitement de la coccidiose chez les poulets en mélangeant 20 mg de l'ingrédient actif avec un mélange préalable ayant la composition donnée dans le tableau ci-après. L'ingrédient actif peut être n'importe lequel des composés de formule I. Toutefois, les composés suivants sont particulièrement préférés : le chlorhydrate de chlorure de 1{2-méthyl- 4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium, le chlorhydrate de chlorure de 1-(2-propyl-4-amino-5-méthyl)quinoléinium, le complexe chlorhydrate de chlorure de 1-(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium/chlorure de zinc et le complexe chlorhydrate de chlorure de 1-(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium/chlorure de zinc. Dans le tableau suivant EMQ désigne l'éthoxyméthyl quinoléine, DOT désigne le 3,5-dinitro-o-toluamide et "VIT.pr." signifie mélange préalable vitaminé. Nourriture pour les vo- Nourriture Nourriture Nourriture lailles en pour vo- pour vo- pour vo Constituant par début de lailles lailles à lailles ponkg de mélange croissance d'élevage engraisser deuses préalable VIT.pr.I. VIT.pr.II. VIT.pr.III VIT.pr.IV. A 1000 1200 1200 1600 D3 000 U.I. 200 300 200 300 E 1 0,6 K3, mg 200 400 B1, mg 200 400 - 200 B2, mg 400 700 - 800 B3, mg 600 200 - B12,mg 5 4 - 4 Niacine (Pp) choline 50 50 - 160 EMQ 12,5 25,0 25,0 25,0 Purazo- lidone 1000 mg 10,0 DOT Pénicil line 5 6 - 6 dl-mé- thionine 5 20 - 10 REVENDICATIONS 1. Composés de formule I dans laquelle R désigne un groupe alkyle inférieur, R1 désigne de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Y désigne un groupe ZnCl4 ou X , X représentant un anion. 2. Sel de 1-(2-méthyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium. 3. Sel selon la revendication 2, qui est le chlorhydrate de chlorure de 1 - (2-méthyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl )quinoléinium. 4. Sel de 1 -(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium. 5. Sel selon la revendication 4,qui est le chlorhydrate de chlorure de 1-(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium. 6. Complexe chlorhydrate de chlorure de 1-(2-méthyl-4-amino-5 pyrimidyl-méthyl)quinoléinium/chlorure de zinc. 7. Complexe chlorhydrate de chlorure de 1-(2-éthyl-4-amino-5pyrimidyl-méthyl)quinoléinium/chlorure de zinc. 8. Complexe chlorhydrate de chlorure de 1-(2-propyl-4-amino5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium/chlorure de zinc. 9. Complexe de chlorhydrate de chlorure 4e 1-(2-propyl-4-amino 5-pyrimidyl-méthyl)-(méthyloléiniuii/chlorure de zinc. 10. Sel de 1-(2-éthyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl) quinoléinium. 11. Sel selon la revendication 10, qui est le chlorhydrate de chlorure de 1- (2-éthyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)quinoléinium. 12. Sel de 1-(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)-(méthyl- quinoléiniumj. 13. Sel selon la revendication 12, qui est le chlorhydrate de chlorure de 1-(2-propyl-4-amino-5-pyrimidyl-méthyl)-méthyl quinoléinium. 14. Procédé de préparation de composés de formule I (dans laquelle R, R et Y-- ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule II (dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et R2 désigne un groupe alcoxy, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe thioalkyle, un groupe mercapto ou un groupe ester) avec un composé formule III (dans laquelle R1 a la même signification que ei-dessus) ou un sel d'un tel composé, après quoi, si on le désire, on fait réagir le composé de formule I ainsi obtenu, dans lequel Y représente Cl2 avec du chlorure de zinc, ou à faire réagir un composé de formule IV avec un composé de formule III ou un sel d'un tel composé. 15. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le composé de formule Il et le composé de formule III en présence de toluène ou de xylène. 16. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule I avec du chlorure de zinc au sein d'un milieu aqueux. 17. Composition pharmaceutique comprenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule I, dans laquelle R, R1 et Y ont les mêmes significations que ci-dessus, ce composé étant mélangé avec des excipients ou des diluants iiquides ou solides appropriés, qui sont inertes. 18. Compositions selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 13. 19. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'il consiste à mélanger un composé de formule I (dans laquelle R, R et Y ont les mêmes significations que ci-dessus) avec un excipient ou un diluant liquide ou solide approprié, qui est inerte. 20. Compositionsparasiticidescaractériséespar le fait qu'elles comprennent, comme ingrédient actif , au moins un composé de formule I (dans laquelle R, R1 et Y ont les mêmes significations que ci-des sus). 21. Composés de formule I obtenus par un procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16.