Brevet FR2077486A1 — publié le 19711029

2077^06 La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur Georges JOLLES, concerne le L aspartyl L oc-phénylglycinate de méthyle de formule : H„N - CH - CONH - CH - COOCH. 1 1 (i) HOCO - CH„ C,Hc K J 2 6 5 5 ses sels, sa préparation et les compositions qui le contiennent éventuellement sous forme de sel. Selon l'invention, le produit de formule (i) peut être obtenu par condensation du L a-phénylglycinate de méthyle de formule : /NH? c,h - or (ii) b 5 x COOCH3 10 sur un dérivé de l'acide aspartique de formule générale : Z - NH - CH - COOA I (III) B - 0 CO - CH2 dans laquelle Z représente un groupe protecteur du radical amino tel qu'un radical trityle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.bromobenzyloxycarbonyle, benzyl-oxycarbonyle ou alcoyloxycarbonyle, B représente un radical benzyle ou tertio-15 butyle et A représente un atome d'hydrogène ou un radical trichloro-2,4,5 pbényle, p-nitrophényle, alcoyloxycarbonyle, suivie de l'élimination des groupes protecteurs de la portion acide aspartique du produit intermédiaire résultant. Les groupes protecteurs du produit de formule générale (ill) doivent être choisis de telle manière que leur élimination s'effectue sans 20 toucher au reste de la nolécule. Plus particulièrement, lorsque Z représente un radical benzyl-oxycarbonyle et B représente un radical benzyle, on effectue une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir. Plus particulièrement, lorsque Z représente un radical benzyloxye 25 carbonyle et B représente un radical tertiobutyle, on effectue une acidolyse. Lorsque A représente un atome d'hydrogène, la condensation s'effectue dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétate d'éthyle, 1'acétonitrile ou le chlorure de méthylène à uae température comprise entre 0 et 30°C en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbo-30 diimide. 70 02317 2 2077^86 Lorsque A représente un radical trichloro-2,4,5 phényle, p.nitro-phényle ou alcoyloxycarbonyle, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène à une température comprise entre -15 et 25°C et éventuellement en 5 présence d'une base telle que la triéthylamine. Le produit de formule (i) peut être éventuellement purifié par des méthodes physiques (telles que la chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels solubles dans l'eau, filtration et lyophilisation de la solution obtenue, puis décomposition du produit obtenu). 10 Le produit selon l'invention peut être transformé en sel d'addition avec un acide, ou en sel métallique. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit de formule (i) sur des acides dans un solvant approprié. Les sels métalliques peuvent être obtenus par action du produit 15 de formule (i) sur une base minérale ou un carbonate ou bicarbonate alcalin. Le produit de formule (i) et ses sels présentent la propriété de posséder un goût sucré. Cette propriété est utile en ce que ces. dérivés sont susceptibles de donner leur goût sucré à divers produits alimentaires tels que les fruits, les légumes, les jus, les produits laitiers sucrés, 20 les produits à base d'oeufs, les assaisonnements de salade, les crèmes glacées et les sorbets, les gélatines, les glaces, les sirops, les boissons douces ou gazeuses et les vins. Le L aspartyl L a-phénylglycinate de méthyle et ses sels sont des substances stables, solubles dans l'eau, qui peuvent être utilisées 25 sous diverses formes physiques, par exemple sous forme de poudres, de comprimés, de sirops, etc. On peut également utiliser des supports liquides ou solides tels que l'eau, le glycérol, l'amidon, le sorbitol, l'acide citrique et d'autres substances iion toxiques appropriées. Le produit de formule (i) et ses sels sont particulièrement 30 intéressants pour les diabétiques comme succédanés du sucre. Ils n'ont en outre pas l'arrière goût désagréable que présentent des adoucissants synthétiques tels que la saccharine ou le cyclamatede sodium. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. 70 02317 3 2077'-»86 Exemple 1 - On dissout 5,025 g de chlorhydrate de L a-phénylglycinate de méthyle, obtenu par traitement de la L ot-phénylglycinc pir du méthanol chlor-hydrique anhydre, dans le mélange de 25 cm3 de diméthylformamide et de 3,5 cm3 5 de triéthylamine. On refroidit à 0°C et, sans éliminer le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, on ajoute une solution de 13,4 g de N-benzyl-oxycarbonyl P-benzyl L aspartate de trichloro-2,4,5 phényle, préparé selon J. DAVEY et Coll., J. Chem. Soc. p. 555 (1966), dans 10 cm3 de diméthylformamide. La suspension obtenue est agitée pendant 3 jours à 0°C. On ajoute 10 ensuite dans le milieu réactionnel, goutte à goutte, 50 cm3 d'eau glacée puis 25 an3 d'éther. On décante la phase organique et lave la phase aqueuse par 100 cm3 d'éther. On réunit les phases aqueuses d'une part et les phases organiques d'autre part ; ces dernières sont lavées par 50 cm3 d'eau. Les phases aqueuses sont refroidies à 0°C au moyen d'un bain 15 de glace ; après une heure à cette tenpérature le précipité formé est filtré, lavé sur verre fritté par un minimum d'eau glacée et 20 cm3 d'éther. On obtient après séchage 4,6 g de N-benzyloxycarbonyl P-benzyl L aspartyl-L a-phénylglycinate de méthyle. Par concentration des phases organiques à 20°C 20 pendant 48 heures, on obtient un important précipité cristallisé. Les cristaux sont filtrés et lavés à l'éther. Après séchage, on obtient ainsi 5,87 g de N-benzyloxycarbonyl P-benzyl L aspartyl L a-phénylglycinate de méthyle. L'ensanble de l'opération permet ainsi d'obtenir 10,47 g de N-benzyloxycarbonyl p-benzyl L aspartyl L a-phénylglycinate de méthyle ^fondant 25 à 95-97°C,avec un rendement de 83 %> Sf = 0,9 [dichloro-1,2 éthane-méthanol, 65-35 (vol.)]. Exemple 2 - On dissout 2,016 g de chlorhydrate de L a-phénylglycinate de méthyle obtenu comme indiqué à l'exenple 1 dans le mélange de 10 cm3 de 30 diméthylformamide et 1,4 cm3 de triéthylamine. On refroidit à -12°C et ajoute au mélange réactionnel la solution de 3,574 g de N-benzyloxycarbonyl L aspartate de'p-benzyle dans 8 cm3 de diméthylformamide puis, on ajoute, tout en maintenant la température à -12°C, 4,127 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 3 heures à -12°C, puis pendant 48 heures i 20°C. 35 On filtre sur verre fritté pour éliminer la majorité de la dicyclohexylurée et du chlorhydrate de triéthylamine formés. On lave le précipité deux fois avec 2 cm3 de diméthylformaraide, réunit filtrat et lavages et concentre à sec sous'preseion^réduite (20 mra de mercure) à 5ÛCC. 4 2077486 Le résidu est repris avec 20 cm3 d'acétate d'éthylu:. La solution est maintenue pendant 1 heure à 0°C ; on filtre la dicyclohcxylurée et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit ainsi obtenu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 5 chromatographié sur une colonne de 20 mm de diamètre contenant 60 g de sili-cagel. On élue, en recueillant des fractions de 25 cm3, successivement au moyen de chlorure de méthylène (100 cm3) puis avec des mélanges chlorure de méthylène-méthanol (en vol.) 95-5 (50 cm3), 90-10 (50 cm3) 75-25 (75 cm3) 50-50 (50 cm3). On réunit les fractions éluées par le mélange chlorure de 10 méthylène-méthanol (90-10) et les concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu à l'éther, filtre un léger insoluble, et concentre à sec. Le résidu est séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On obtient ainsi 4,13 g (81,5 %) de N-benzyloxycarbonyl p-benzyl L aspartyl L a-phénylglycinate de méthyle fondant à 95-97°C. 15 Rf = 0,9 [dichloro-1,2 éthane-méthanol, 55-35 (vol.)]. Exemple 3 - On dissout 3,574 g d'acide N-benzyloxycarbonyl p-benzyl L aspartique dans 10 em3 de diméthylformamide et ajoute 1,4 gt>3 de triéthylamine. On refroidit à -12°C et ajoute 0,96 cm3 de chloroformiate d'éthyle ; on agite 20 pendant 30 minutes à -12°C puis on ajoute au milieu réactionnel la suspension refroidie à -12°C obtenue en dissolvant 2,016 g de chlorhydrate de L a-phénylglycinate de méthyle dans le mélange de 10 cm3 de diméthylformamide et de 1,4 cn3 de triéthylamine. On agite pendant 3 heures à -12°C puis pendant 24 heures à 20°C. On filtre sur verre fritté, lave le précipité deux fois 25 par 2 cm3 de diméthylformamide et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit obtenu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Cette solution est versée sur une colonne de 20 mm de diamètre contenant 60 g de silicagel. La chromatographié est effectuée comme décrit dans l'exemple précédent et le produit est isolé de la même façon. 30 On obtient ainsi 1,645 g de L N-benzyloxycarbonyl p-benzyl L aspartyl L a-phénylglycinate de méthyle fondant à 95-97°C. Rf = 0,9" [dichloro-1,2 éthans-méthanol, 65-35 (vol.)]„ Exemple 4 - Cil dissout 2,018 g de N-benzyloxycarbonyl p-benzyl L aspartyl-35 L a-phénylglycinate de méthyle dans 20 cni3 d'acide acétique glacial et ajoute 2,018 g de palladium sur noir contenant 3 % de œét^l puis 1 oa3 d'sasu 'f 70 02317 5 2077486 On fait passer un courant d'hydrogène dans la suspension au débit d'une bulle par seconde pendant 48 heures. On filtre sur verre fritté, lave le précipité cinq fois par 4 cm3 d'acide acétique glacial. Le filtrat et les lavages sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (20 mm 5 de mercure). On reprend le résidu par 50 cm3 d'éther et le triture jusqu'à obtention d'un solide pulvérulent. On filtre sur verre fritté et sèche sous pression réduite (0,1 mm de mercure). On obtient ainsi 1,24 g de produit brut. Ce produit brut est purifié par extraction à l'éther dans un 10 appareil Soxhlet pendant 8 heures. On sèche le produit ainsi traité et obtient 0,864 g de L aspartyl-L a-phénylglycinate de méthyle avec un rendement de 78 %. Composition élémentaire s C % = 51,96 (théorie : 51,71) H % = 5,66 (théorie : 5,75) 15 N % = 9,64 (théorie:9f99) Rf = 0,60 [n.butanol-pyridine-acide acétique-eau, 50-20-6-24 (en volumes)]. 70 02317 6 2077486 REVENDICATIONS 2 1 Le L aspartyl L a-phénylglycinate de méthyle et ses sels. Procédé de préparation du produit seloa la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense le L a-phénylglycinate de méthyle sur un 5 dérivé de l'acide aspartique de formule générale : Z - NH - CH - COOA i BO - CO - CH2 dans laquelle Z représente un radical trityle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.bromobenzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou alcoyloxycarbonyle, B représente un radical benzyle ou tertiobutyle et A représente un atome d'hydrogène 10 ou un radical trichloro-2,4,5 phényle, p.nitrophényle ou alcoyloxycarbonyle, puis élimine les groupes protecteurs de la portion aspartique du produit intermédiaire résultant et transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide ou en sel métallique. 3 - Compositions êdulcorantes contenant le produit selon la reven- 15 dication 1 ou ses sels.