Brevet FR2085651A1 — publié le 19711231

La présente demande concerne des esters que forment des dérivés de l'oxazoline avec acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique. Ces composés répondent à la formule suivante dans laquelle R représente le groupe R2 et R3 représentent une double liaison entre les atomes de carbone et d'azote et, dans ce cas, R4 repré sente un alcoyle inférieur ayant de 2 a 4 atomes de carbone et R1 est identique à R, ou7représente un atome d'hydrogène et R3 et R4 représentent ensem- ble un atome d'oxygène et, dans ce cas,R1 repré sente un alcoyle inférieur ayant. de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe Ces dérivés peuvent etre utilisés comme intermédiaires de synthèses.Ce sont également des composés pharmacoliquement actifs utilisables comme hypolipémiants et hypocholestérolémiants On peut, selon l'invention préparer les nouveaux esters par condensation des hydroxyméthyloxazolines ou 2H, 3H- oxazolinones-2 correspondantes avec l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels. Cet acide peut être obtenu par applicatian des procédés de Galimberti (Gazz. Chim. Ital. 1947, 77, 431) ou de Julia et Colle (Bull. Soc. Chim. France 1956, 776) qui reprennent les méthodes géné rales de synthèse des acides phénoxy-alcanoiques ramifiés décrites par Bargellini (Gazz. Chim Ital. 1906 36 II, 334), Bischoff (Berichte 1900, 33, 931, 1252/1604) et Auwers et Schutte (Berichte 1914, 52, 89). Cet acide fond à 1160. Les oxazolines et oxazolinones de départ sont préparées par rectaon d'un amino-alcool avec un acide aliphatique ou un ester chloroformique qui conduit à une cyclisation selon les schémas réactionnels suivants ; La réaction est effectuée de préférence à température élevée (150 - 2500) et en l'absence de solvant. La présence d'un solvant non polaire est cependant envisageable. Dans ces formules, R6 représente un alcoyle inférieur renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe HO - CH2 et Rg représente un alcoyle, notamment le groupe éthyle. La réaction est effectuée de préférence en milieu alcalin, à une température inférieure à 200 et en présence d'un solvant polaire tel que l'eau, les alcools etc... Pour exécuter l'estérification finale, on opère, de préférence, au-dessous de O et, comme dérivé fonctionnel de l'acide (p-chlorophénoxy) -2 méthyl-2 propionique, il est commode d'utiliser le chlorure, la réaction étant alors conduite en présence d'un accepteur diacide chlorhydrique. On peut réaliser la réaction soit dans un diluant non polaire, soit dans une base tertiaire prise à la fois comme solvant et comme accepteur d'acide chlorhydrique. Comme solvants, on peut utiliser, par exemple, le dioxanne, l'acétate d'éthyle ou le chloroforme ; la base tertiaire sera, par exemple, la pyridine ou la diméthyl-aniline. Bien entendu, le chlorure de placide peut être remplacé par un autre halogénure, tel que le bromure, ou par un ester, en particulier de méthyle ou d'éthyle. Les exemples non limitatifs feront aisément comprendre comment lxinvention peut être réalisée. EXEMPLE 1 Ethyl-2 di-[(p-chlorophénoxy) -2 méthyl-2 propionyloxy- méthyl]-4,4 oxazoline N de code 95-16 R & C Dans un ballon à distiller de 100 ml, on introduit 60 g (0,5 mole) de tri-(hydroxyméthyl)-amino-méthane et 55 ml (0,75 mole) d'acide propionique. Le mélange est porté à 150 et l'on élève progressivement la température jusqu'à 1900. Pendant cette période on recueille 18 ml d'eau par distillation. On distille alors le résidu sous pression réduite. L'éthyl-2 di(hydroxy-méthyl)-4,4 oxazoline bout à 1400/0,07 mm de Hg . On la cristallise par trituration dans de l'éther. F. 85 - 870. Rdt 53 %. Dans une fiole d!Erlenmeyer munie d'une ampoule à brome et d'un agitateur magnétique, on introduit 6,8 g du produit précédent dissous dans 150 ml de pyridine séchée sur de la potasse. On refroidit la solution à -10 environ et l'on ajoute lentement 21 , 2 g du chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique (soit un excès de 5 %) tout en maintenant la température entre -5 et -100. Quand l'addition est terminée, on laisse revenir lentement le mélange à la température ambiante et on l'abandonne une nuit au repos. Le lendemain, on filtre le chlorhydrate de pyridine précipité ; on élimine l'excès de pyridine de la. solution par évaporation sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, puis avec une solution diluée de bicarbonate alcalin, ensuite avec de. l'acide chlorhydrique très dilué et enfin, de nouveau, avec une solution diluée de bicarbonate. On sèche sur du sulfate de magnésium. Après avoir évaporé l'éther sous pression réduite, on obtient une huile jaune pile, soluble dans l'éther de pétrole et qu!on n'a pu faire cristalliser. Eb. 220 - 2400/0,01 mm de Hg Rdt 70 % Analyse : Chlore théorique % 12,86 trouvé % 12,99. EXEMPLE 2 Méthyl-4 [(p-ch lorophénoxy) -2 méthyl-2 propionyloxy méthyl]-4 2H,3H-oxazolinone-2 (N de code 95-14 R & C) Dans un bécher muni d'un agitateur, on dissout 105 g (1 mole) d'amino-2 méthyl-2 propane-diol-1,3 dans 300 ml d'eau et l'on refroidit la solution vers 5 - 100. On ajoute alors lente ment 124,8 g (1,15 mole) de chloroformiate d'éthyle.Pendant l'addition de la seconde moitié de la quantité d'ester, on ajoute simultanément 115 ml (1,15 mole) de soude concentrée diluée avec 300 ml d'eau. On abandonne une nuit, puis on évapore la solution sous pression réduite à une température inférieure à 55 . On reprend le résidu par de l'éthanol absolu, on filtre et on évapore. On obtient un résidu huileux que l'on introduit dans un ballon à distiller en même temps que du toluène. On porte la température à 1000 environ et on ajoute alors quelques grains de sodium ; la réaction est vive et de l'alcool distille. On poursuit la distillation jusqutà cessation de la production d'al- cool. Il cristallise au refroidissement 19 g de méthyl-4 hydroxyméthyl-42H,3H-oxazolinone-20n recristallise le produit dans de l'isopropanol. On peut également le purifier par sublimation à 200 sous vide. F. : 1150 Analyse N calculé % 10,6 trouvé % 10,8. L'estérification par le chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique s'effectue sensiblement dans les conditions décrites dans l'exemple 1. Le produit, obtenu avec un rendement de 71 %, fond à 1200 après recristallisation dans de l'isopropanol. Analyse Cl calculé % 10,8 trouvé Vo 1 11,0 EXEMPLE 3 Di-[(p-chlcrophénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxy-méthyl] 4,4 2H,3H-oxazolinone-2.(N de code 94-18 R et C) La di(hydroxyméthyl)-4,4 2,3 H-oxazolinone-2 est obtenue par condensation du tri-(hydroxyméthyl) -amino-méthane avec le chloroòrmiate d'éthyle, selon la méthode de Cason et Pront (J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1218). L'esterification est réalisée dans des conditions similaires à celles qui sont décrites dans 1'exemple 1. On obtient le diester désiré avec un rendement de 83,33 7o. Son point de fusion est de 940 après recristallisation dans du cyclohexane. Analyse Cl calculé % 13,14 trouvé 13,1.. Les composés dans lesquels R4 et Rî sont des alcoyles différents de ceux qui sont décrits ici sont préparés de la manière décrite aux exemples 1 et 2. Les nouveaux composés ont été soumis à des examens pharmacologiques permettant de mettre en évidence leurs propriétés hypolipémiantes et hypocholestérolémiantes. On décrira ci-après, à titre d'exemples, les expérien ces réalisées avec les produits 94 - 18 R & C, 95 - 14 R & C et 95 - 16 R & C. Toxicité aiguë. Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. On a tenté de calculer les doses létales 50 V selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). Les produits ont une très faible toxicité puisqu'on nta pas observé de mortalité à la dose de 2 g/kg par voie orale. Effet hypolipémiant. Les essais ont été réalisés sur des rates de souche Wistar, d'un poids moyen de 230 g et réparties en groupes de 5. Les lipides sanguins ont été dosés par la méthode de Verheyden et Nys (Clin. Chim. Acta 1962, 7, 262) légèrement modifiée. Sous l'action de lghydroxylamine en milieu alcalin, les esters des acides gras (tri-glycérides) donnent les acides hydroxamiques correspondants qui forment en milieu acide, avec le perchlorure de fer, des complexes ferriques colorés dont on mesure le pouvoir absorbant à 495 nm. Le sang nécessaire aux dosages a été prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire. On a évalué les lipides plasmatiques la veille du traitement, puis 16 heures après un traite- ment unique par 500 mgXkg du produit étudié administré par voie orale en suspension dans du polyéthylène-glycol pur. La quantité ingérée a été de 1 ml par 100 g d'animal. Les témoins ont été traités dans les mêmes conditions par un volume identique de polyéthylène-glycol. La substance de référence a été le (p-chlo rophénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle désigné par la suite sous le N de code 94-13 R & C. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. Effet hypocholestérolémiant. Les essais ont été effectués sur les memes animaux que précédemment. Le cholestérol sanguin a été dosé selon la méthode de Zak (Am. J. Clin. Pathol. 1957, 22, 583) adaptée aux ultramicro-analyses. Le cholestérol est séparé des protéines par le chlorure ferrique en milieu acétique. L'addition d'acide sulfurique concentré au défécat ne contenant plus que du cholestérol provoque une coloration rose proportionnelle à la concentration du produit, dont l'absorption est mesurée à 505 mm. Le traitement a été réalisé dans les mêmes conditions que celles qui sont décrites ci-dessus pour l'évaluation de l'effet hypolipémiant. Les résultats sont présentés dans le tableau I. T A B L E A U I Produits : Modification de la : Modification de la Lipémie (%) cholestérolémie (96) :94-18 R & C : - 17 : - 15 95-14 R & C : - 23 : - 39 :95-16 R & C : - 30 : - 50,1 :94-13 R & C : - 21,5 : - 31,5 (référence) : : :glycol (témoins) : + i ' + 0,5 Les produits de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire comme hypolipémiants et comme hypocholestérolémiants. On peut les administrer principalement par la voie buccale sous la forme de comprimés, dragées, granulés, capsules etc... en combinaison avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. La posologie quotidienne peut être de 2 à 6g, la dose de produit actif par unité de prise allant de 0,5 à 2 g. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de l'oxazoline répondant à la formule dans laquelle R représente le groupe R2 et R3 représentent une double liaison entre les atomes de carbone et d'azote et, dans ce cas, R4 représente un alcoyle inférieur ayant de 2 à 4 atomes de carbone et R1 est identique à R, ou R2 représente un atome d'hydrogène et R3 et R4 représentent ensemble un atome d'oxygène et, dans ce cas, R1 représente un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe 2.- Ethyl-2 di-l-(p-chlorophénoxy)-2-méthyl-2 propionyloxy-méthyl'-4,4 oxazoline. 3.- Méthyl-4 g(p-chlorophénoxy)-2-méthyl-2 propionyloxy-méthyl'-4 2H,3H-oxazolinone-2. 4.-Di-[(p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxyméthyl]-4,4 2H,3H-oxazolinone-2. 5.- Procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on fait réagir un poly-(hydroxy-méthyl)-amino-méthane avec un acide aliphatique ou un ester chloroformique et on estérifie ensuite l'oxazoline ou la 2H,3H-oxazolinone-2 obtenue avec l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, à une température inférieure à O . édé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on prépare l'oxazoline intermédiaire par réaction sans solvant et à une température de 150 à 250 , entre le tri-(hydroxyméthyl)-amino-méthane et un acide aliphatique R4-C0OH, R4 étant un alcoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone. 7.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on prépare la 2H,3H-oxazolinone-2 intermédiaire par réaction du composé où R6 est un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe HO-CH2- avec un ester de l'acide chloroformique, en milieu alcalin. 8.- Procedé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qui l'on utilise ie chlorofcrmiate d'éthyle. 9. - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on estérifie le dérivé hydroxy-méthylé d'oxazoline ou de 2H,3H-oxazolinone-2 avec le chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique et qu'on exécute la réaction en présence dun accepteur d'acide chlorhydrique. 10.- Procédé selon la revendication 5 ou la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on opère dans un diluant non polaire. 11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5, 9 ou 10, caractérisé par le fait que l'on opère en présence d'une base tertiaire. 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la base tertiaire est la pyridine. 13.- Médicament hypolipémiant et hypocholestérolémiant renfermant comme principe actif l' un au moins des produits définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 4.