Brevet FR2100974A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux composts chimiques et leur fabrication, et aussi les médicaxents renfernant ces composés. La présente invention se rapporte à la fabrication de nouveaux composés -de formule dans laquelle R représente un groupe hétérocyclique renfermant de l'oxygène, du soufre et/ou del'azote substitué par un atome d'halogène ou par un; groupe nitro, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R3 représente un atome dthydrogène, un groupe alcoyle ou alcosy, caractérisé en ce que (a) on fait réagir des composés de formule :: (où R et R3 ont la signification susmentionnée tandis que R5 représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe alcoylidène) préparés par acylation directe d'hydrazines ou d'hydrazones obtenus à partir d'aryl-hydrazines ou leurs dérivés respectivement, en la traitant par des composés "oxo", avec des composés de formule R1-CO-CH2-CH2-COOR2 (III) (où R1 et R2 ont la signification susmentionnée), et, si on le désire, on met en liberté l'acide libre du produit obtenu, ou (b) on soumet à une cyclisation, des composés de formule (où R, R1 et R3 ont la signification susmentionnée, tandis que X représente un groupe -CHO, -CH2OH, -CH20R7, -CX, -COOH ou -CH(OR7)2 et R7 représente un groupe alcoyle) ou (c) on fait réagir des composés de formule (où R et R3 ont la signification susmentionnée) avec un composé de formule III (où R1 et R2 ont la signification susmentionnée) et on transforme, Si on le désire, le composé obtenu en sel ou on le met en liberté en partant de ses sels. Les composés obtenus selon l'invention trouvent une application connue produits actifs dans des médicaments anti inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques, et contre l'artériosclérose. Dans les composés préparés selon l'invention, le groupe R représente un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro, par exemple un noyau de pyrrole, de furanne, de furazole, d'imidazoie, de thiazole, de pyridine, de pyrimidine, de pyridazine. Une méthode préférée de mise en application du procédé selon îa présente invention est la variante à) qui, de par sa nature simple et son mode économique de réalisation présente l'avantage de fournir des produits intermédiaires qui sont isolables facilement et directement utilisables dans la synthèse de l'indole et possédant aussi, utilisés seuls, des propriétés thérapeutiques intéressantes. Dans le procédé qui a été mis au point pour la production des N7-acyl-NZ-arylhydrazines , le groupe isopropylidène qui peut être obtenu à partir de l'acétone et possédant des propriétés spéciales peut être choisi pour la protection de l'atome N2. Cela présente les avantages suivants : la N2-isopropylidène-aryl-hydrazine peut entre préparée simplement et facilement à l'échelle industrielle sans effectuer une séparation des produits intermédiaires labiles et difficilement transformables, cela rend possible la N1-acylation sélective dans des conditions simples ; elle convient pour la synthèse de l'indole ; elle peut être remplacée facilement par d'autres oxo-composés convenant pour la synthèse de l'indole, et elle peut aussi être utilisée directement pour la synthèse de l'indole après la N1-acylation, elle peut être transformée en N1-(acyl)-Nl-(aryl)-hydrazine ou en chlorure de ce produit, sans provoquer aucun effet nuisible sur le groupe N-acyle, en éliminant le groupe isopropylidène d'une manière simple. La cyclisation des phénylhydrazones N1 -substituées peut être effectuée dans des conditions modérées, même à la température ambiante, et cela permet d'obtenir une augmentation de rendement marquée. La majeure partie des aryl-hydrazines, par exemple aussi la p-méthoxy-phénylhydrazine sont des composés assez instables. Ainsi, les produits intermédiaires recherchés ne peuvent être obtenus que dans des conditions plus compliquées, par isolement des phénylhydrazines et en fo-rmant des hydrazones à partir des produits isolés, Nous avons découvert, cependant, qu'en hydrolysant le p-méthoxy-phénylhydrazine sulfonate de sodium dans un système du type : eau-acide chlorhydrique-éthanol, et en neutralisant le mélange réactionnel par une solution de carbonate de sodium, l'hydrazone peut être obtenue sous une forme cristalline à partir de la solution aqueuse-éthanolique en ajoutant de l'acétone, l'oxo-composé choisi.En dissolvant l'hydrazone obtenue de cette manière dans un solvant approprié, on peut effectuer la N1-acylation directement après la déshydratation de la solution. L'acétone-N1 -acyl-N1 -arylhydrazone obtenue par un traitement du mélange réactionnel peut aussi être directement utilisée pour la synthèse de l'indole. Un autre avantage offert par le procédé de l'invention est qu'en ajoutant, après l'acylation, de l'acide chlorhydrique aqueux au mélange réactionnel, le groupe isopropylidène peut être éliminé, et en utilisant un solvant polaire, on peut obtenir le chlorhydrate de N 1-acyl-N1-arylhydrazine. Le dérivé désiré du dérivé de l'acide N-acyl-indole3-acétique peut être préparé directement à partir du chlorhy- drate de N1-acyl-N1-arylhydrazine obtenu, ou la N1-acyl-N1arylhydrazine libérée du chlorhydrate peut être transformée en dérivés recherchés de l'acide N-acyl-indole-3-acétique. La présente invention concerne en outre les nouveaux composés de formule I qui n'ont pas été mentionnés dans la littérature chimique jusqu'à présente et ainsi ce sont de nouveaux conposés. Ces composés peuvent être utilisés tels quels, ou sous forme de sels organotropiques dans des tablettes, des pilules, des capsules, des suppositoires, des mélan- ges pulvérulents, des émulsions, des suspensions, etc. pour l'administration par voie parentérale, orale on rectale. Certains représentants de ces composés peuvent être utilisés en thérapie vétérinaire ou bien dosés dans des aliments préalablement mélangés pour la prévention des maladies des animaux. Âfîn de mettreén-évidence la présente invention, on a fourni les exemples suivants, qui ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention aux procédés décrits dans ces exemples. EXEMPLE 1 On dissout 80 g d'acétone-(p-méthoxyphényl)-hydra- zone, obtenue humide sur le filtre à vide, dans 700 ml d'un mélange 1 : 1 de benzène et de toluène, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on lave ie filtrat avec 50 mi de benzène. En refroidissant la solution d 0 C on ajoute 40 ml de pyridine, et ensuite on ajoute goutte à goutte à une température de 0-5 C, 87,5 ml (0,5 mole) de chlorure d'acide 5-nitro-2-furancarboxylique. Après avoir agité pendant 30 minutes on sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine précipité, on-lave la solution résiduelle avec de l'eau et on agite avec--160 mi d'acide chlorhydrique (6N). On filtre à la trompe la; substance précipitée, on la lave avec du benzène, on la reprend par l'eau et on la neutralise avec du carbonate de sodium. On filtre à la trompe la N1-(5-nitro-2- furoyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine précipitée et on la lave avec de l'eau. Rendement : 67,5 g, point de fusion 163-1640Co On mélange 45,1 g (0,162 mole-g) de N1-(5-nitro-2 furoyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine avec 160 ml d'acide acétique, 27,8 mi d'acide lévulinique et 2,8 ml d'acide sulfurique concentré et on saintient le mélange à 80-85 C pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange avec 158 ml d'eau, et on fait recristalliser dans l'éthanol l'acide 1-(5-nitro-2-furoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-yl-acétique. Rendement : 35,8 g, point de fusion 183-1840C 62 % de N1-(5-nitro-2-furoyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine. EXEMPLE 2 On dissout 30 g d'acétone-(p-méthoxyphényl)-hydrazone, obtenue hunide sur le filtre à vide, dans 300 ml de benzène, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on lave le filtrat avec 30 mi de benzène. En refroidissant la solution à 5-C-, on ajoute 8 mi de &alpha; -picoline, et on verse sur le mélange à 0-50C une solution de 24,8 g (0,08 nole-g) de chlorure d'acide 2-bromo-thiazole-4-carboxylique. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, on le filtre, on le lave avec de l'eau et on l'agite avec 120 mi d'un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique et d'eau. On sépare la phase aqueuse tandis que l'on évapore la phasede solvant presque à siccité, sous vide.En refroidissant, on filtre à la trompe le chlorhydrate de N1-(2-bromo-thiazol-4-yl-carbonyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine, on le lave avec un peu de benzène, on le sèche à l'air et on le reprend avec de l'eau et on neutralise avec du carbonate de sodium. Rendement : 12,6 g, point de fusion 125-126 C. On utilise une solution de 12,6 g de N1-(2-brono- thiazol-4-yl-carbonyl)-N1-(p-@éthoxyphényl)hydrazine, préparée comme cela est indiqué précédement, dans 50 mi d'acide acétique, et on mélange cette solution aec 14 mi d'acide létuli- nique et 2,4 mi d'acide sulfurique concentré, ensuite on chauffe le mélange pendant 2 heures à 80-85 C.Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau, on filtre l'acide 1-(2-bromo-thiazol-4-yl-carbonyl)-2-méthyl 5-méthoxy-indoie-3-yl-acétique précipité, et on le fait recris talliser dans l'éthanol. Rendement : 8,18 g (13,7 k), point de fusion : 169-1710C. EXEMPLE 3 On dissout 21,5 g d'acétone-(p-méthoxyphényl)-hydra- zone, obtenue humide sur le filtre à vide, dans 150 ml de benzène, on sèche sur du sulfate de sodium et ensuite on la traite par 4 mi de o(-picoline et une solution de 12 g (0,045 mole) de chlorure d'acide 2-chlorothiazole-4-carboxylique dans 80 mi de benzène à 50C. Après agitation pendant 2 heures on filtre le nélange réactionnel, on le lave avec de l'eau et on l'agite avec 50 mi de nélange 1:1 d'acide chlorhydrique et d'eau. On filtre à la trompe la substance précipitée, on la dissout dans l'eau et on la neutralise avec du carbonate de sodium.On chauffe la N1-(2-chlorothiazole-4-yl- carbonyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine précipitée (5,8 g, point de fusion 1260C) dans 16 mi d'acide acétique pendant 2 heures à 80-850C après addition de 6 ml acide lévulinique et de 0,7 ml d'acide sulfurique concentré. On dilue avec de l'eau et on fait recristalliser la substance précipitée dansl'éthanol, et l'on obtient 5,22 g (19,4 %) d'acide 1-(2-chlo rothiazole-4-yl-carbonyl) -2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-yl- acétique, point de fusion : 158-160 C. EXEMPLE 4 Dans une suspension de 128 g (0,5 g-mole) de mono- hydrate de p-méthoxyphényl-hydrazine-sulfonate de sodium dans 500 ml de méthanol, on verse en l'espace d'environ 10 minutes et sous agitation à 60-650C, 94 ml d'acide chlorhydrique concentré dans le nélange. Après encore 10 minutes d'agitation, on refroidit le mélange à la température ambiante et on le neu tralise avec 318 g d'une solution à 20 9S de carbonate de sodium. En versant 87 mi d'acétone dans la solution aqueuse obtenue, il se forme de l'acétone-(p-méthoxyphényl)-hydrazone cristalline que l'on filtre à la trompe après avoir laissé reposer le mélange pendant 30 minutes, on la lave avec un mélange 1:1 de méthanol et d'eau, puis avec de l'eau. (Par séchage sous vide, on obtient 80 g d'acétone-(p-méthoxyphényl)hydrazone, point de fusion : 95-980C, avec décomposition, avec un rendement de 90 %. Le produit obtenu sert de natière de départ dans lex exemples 1 à 3, à l'état hunide tel qu'il est obtenu sur le filtre à vide. EXEMPLE 5 On utilise environ 100 g d'acétone-(p-méthoxyphényl)- hydrazone, obtenue humide sur le filtre à vide à partir de 128 g (0,5 mole-g) de nonohydrate de p-méthoxyphényl-hydrazine- sulfonate de sodium, et on la dissout dans 700 ml d'un mélange 1:1 de benzène et de toluène, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on lave le filtrat avec 50 ml de benzène. On refroidit la solution à OOC, on ajoute 40 ml de pyridine et on ajoute goutte à goutte 87,5 mi (0,5 nole-g) de chlorure d'acide 5-nitro-2-furancarboxylique.Après agitation pendant 30 minutes, on lave la phase de solvant avec 400 mi d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On dissout l'acétone-N1-(5-nitro-2-furoyl)-N1-(méthoxyphényl)hydrazone, obtenue sous forme d'un résidu huileux, dans 300 mi d'acide acétique, 40 mi d'acide lévulinique, et ensuite on ajoute 5,5 ml d'acide sulfurique concentré, et on chauffe le mélange pendant une heure à 80-850C. En refroidissant, on dilue le mélange avec de l'eau et on fait recristalliser dans l'éthanol l'acide 1-(5-nitro-2-furoyl)-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-yl-acétique.Rendement : 43 g (24 % de monohydrate de p-méthoxy-phényl-hydrazine-sulfonate de sodium, point de fusion : 1790C. EXEMPLE 6 Dans une solution de 27 g (0,1 mole-g) de N1-(5- nitro-2-furoyl)-N1-(p-méthoxyphényl)-hydrazine dans 150 mi d'acide acétique, on ajoute 20 mi d'acide lévulinique. Après avoir laissé- reposer le mélange pendant une demi-heure, on ajoute goutte à goutte 5,5 mi d'acide sulfurique concentré dans la solution de l'acide lévulinique-N1-(5-nitro-2-furoyl)- N1(p-méthoxyphényi)-hydrazone qui s'est formée, on agite le mélange pendant une heure à 80-850C, ensuite on le refroidit et on ajoute 100 mi d'eau. On filtre à la trompe l'acide 1 (5-nitro-2-furoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-yl-acétique précipité, et on le lave avec 100 mi d'acide acétique à 60 % et ensuite avec 100 mi d'eau. On fait recristalliser l'acide 1-(5-nitro-2-furoyl) 2-méthyl-2-méthoxy-indole-3-yl-acétique brut que l'on a obtenu dans 220 ml de butanol tertiaire à 88%. Rendement : 21,6 g (60,6 %), point de fusion 178-180 C. EXEMPLE 7 On dissout 25,8 g (0,1 mole)- de monohydrate de pméthoxyphényl-hydrazine-sulfonate de sodium ans-un mélange de 112 ml d'eau et 48 ml de butanol tertiaire ensuite on verse dans la solution 17,4 g (0,1 mole) de chlorure d'acide 5-nitro furan-2-carboxylîque, et on agite le mélange pendant une heurs à la température ambiante et ensuite-pendant encore une heure au bain-marie à 70-80 C. Ensuite, sans isoler le produit, on ajoute goutte à goutte 17 ml d'acide lévulinique et 4,5 mi d'acide sulfurique concentré, on agite le mélange à 80-850C pendant une heure, on le refroidit et on ajoute 80 ml d'eau.On filtre à la trompe l'acide 1-(5-nitro-2-furoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-indole-3-yl-acétique, on le lave successivement-avec 80 ml d'acide acétique à 60 % et avec 100 mi d'eau. On fait recristalliser le produit brut dans 170 mi de butanol tertiaire à 88 %, on le clarifie avec 5 % de carbone actif "Norit", on le fait recristalliser par refroi-dissenent, on le filtre à la trompe, on le lave avec 20 mi de butanol tertiaire à 88 %, et on le sèche pour obtenir 17,7 g d'acide 1-(5-nitro-2furoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-yl-acétique. Rendement 73,5 %, point de fusion : 178-180 C. EXEMPLE 8 On dissout 25,8 g (0,1 mole) de monohydrate de pméthoxyphénylhydrazine-sulfonate de. sodium dans un mélange de 112 mi d'eau et 48 mi de butanol tertiaire et on ajoute 20 g (0,11 mole) de chlorure d'acide 2-chlorothiazole-4-carboxyli- que. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure et à 700C pendant une autre heure-. Ensuite sans isoler le produit, on ajoute 43,5 mi d'acide lévulinique et 5 ml d'acide sulfurique concentré et on agite le mélange à 800C pendant 4 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on filtre à la trompe le produit précipité et on le fait recristalliser dans du butanol tertiaire et l'on obtient 23 g d'acide 1 (2-chlorothiazole-4-yl-carboxylique)-2-méthyl 5-méthoxy-indole-3-yl-acétique. Rendement 65 %, point de fusion : 158-160 C. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule générale : et des sels de ces composés, dans laquelle R représente un groupe hétérocyclique renfermant de l'oxygène, du sou- fre et/ou de l'azote substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxy, caractérisé en ce que (a) on fait réagir les composés de formule dans laquelle R et R3 ont la signification susmentionnée tandis que R5 désigne deux atomes d'hydrogène ou un groupe alcoylidéne, et qui ont été préparés par acylation directe d'hydrazines ou d'hydrazones obtenues à partir d'arylhydrazines et leurs dérivés, respectivement, en les traitant par des composés oxo, avec des composés de for mule R1 2 CO - CH2- CH2-COOR2 (III) dans laquelle R1 et R2 ont la signification susmentionnée, et, si on le désire, on met en liberté l'acide libre à partir du produit obtenu, ou (b) on soumet à la cyclisation les composés de formule dans laquelle R, R1 et R3 ont la signification susmentionnée tandis que X représente un groupe -CHO, -CH20H, -CH20R7, -CN, -COOH ou -CH(oR7)2, et R7 représente un groupe alcoyle, ou (c) on fait réagir les composés de formule dans laquelle R et R3 ont la signification susmentionnée avec des composés de formule III susmentionnée, et on transforme, si on le désire, le composé formé en sel ou ou le met en liberté à partir de ses sels. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise le dérivé d'isopropylidène en tant que composé de formule II, et que l'on élimine simultanément du système l'acétone formée. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on élimine le groupe isopropylidène dans un solvant polaire au moyen d'acide chlorhydrique aqueux. 4. Préparations pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles renferment comme ingrédient actif au moins un des composés de formule générale I, dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont les significations spécifiées à la revendication I, ou un de leurs sels, mélangés avec des diluants ou des supports appropriés, inertes, solides ou liquides, et si on le désire avec d'autres additifs. 5. Composés de formule générale I et leurs sels, formule dans laquelle R représente un groupe hétérocyclique renfer mant de l'oxygène, du soufre et/ou de l'azote substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro, R1 repré sente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R2 repré sente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou al coxy. 6. L'acide 1-(5-nitro-2-furoyl)-2-eéthyl-5-méthoxy-indole-3- yl-acétique et ses sels. 7. L'acide 1-(2-bromo-thiazole-4-yl-carbonyl)-2-méthyl-5- méthoxy-indole-3-yl-acétique et ses sels. 8. L'acide 1-(2-chlorothiazole-4-yl-carbonyl)-2-méthyl-5- méthoxy-indole-3-yl-acétique et ses sels. 9. L'acide 1-(2-chiorothiazole-4-yl-carboxylique)-2-méthyi- 5-méthoxy-indole-3-yl-acétique et ses sels.