Brevet FR2088020A1 — publié le 19720107

La présente invention a pour objet de nouveaux esters d'amino alcools de l'acide diacétyl gentisique, certains de leurs sels tels que les chlorhydrates, les salicylates, les noramidopyrine méthane sulfonates (ou les novamino sulfonates), les camphosulfonates ainsi que la synthèse de ceux-ci. Les esters de l'invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle A est une chaine hydrocarbonée substituée ou non possédant de 2 à 20 atomes de carbone. Les radicaux R1 et R2 peuvent être identiques ou différents, aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques. Les études ont surtout porté sur les composés dans lesquels A = -CH2 -CH2- et -CH2 -CH2 -CH2 et sur des molécules possédant les radicaux- suivants R1 = R2 = -H, -CH , -CH2 -CH3 R1 R2 = -(CH2)4-, (CH2)5- -(CH2)6-, -(CH2-CH2)2 o, -(CH2 -CH2)2 NH -(CH2 - CH2)2 N- CH3 des Synthèse des esters : on peut accèder aisément aux esters par la méthode générale suivante Le chlorure de l'acide diacétylgentisique, déjà décrit dans la littérature, est traité par ltamino-alcool désiré, éventuellement en présence d'un solvant tel que le benzène par exemple. Un chauffage est parfois nécessaire pour effectuer la réaction. Le milieu réactionnel est ensuite traité suivant les techniques classiques (voir ci-après la partie expérimentale) ce qui conduit à l'ester cherché avec un rendement très convenable. 2) Synthèse des chlorhydrates: Les produits sont préparés à la marnière habituelle par action de lSacide chlorhy driquedissous dans un solvant anhydre tel que le méthanol, méthanol ou l'éther. Ils sont recristallisés en général dans l'méthanol ou le mélange éthanol-éther. 3) Synthèse des novamino sulfonates : Un équivalent de novamino sulfonate de sodium est ajouté à un équivalent du chlorhydrate dans un solvant tel que le méthanol anhydre ou l'isopropanol. Le chlorure de sodium formé est séparé par dissolution du novamino sulfonate organique dans l'isopropanol. Les produits isolés sont très hygroscopiques et ne possèdent pas des points de fusion très nets. On les dose cependant très convenablement par action du méthylate de sodium en milieu non aqueux (dosage des ions R-S03 ) et repérage du point équivalent par potentiométrie. 4) Synthèse des salicylates : On fait réagir un équivalent d'amino ester sur un équivalent d'acide salicylique dans un solvant tel que le méthanol anhydre ou l'isopropanol. Le salicylate est ensuite précipité par ltéther et recristallisé en général dans le mélange éthanol-éther. 5) Synthèse des camphosulfonates : On fait réagir un équivalent d'amino-ester sur un équivalent d'acide camphosulfonique dans un solvant tel que l'isopropanol par exemple. Le sel formé est précipité par l'éther et recristallisé dans le mélange éthanol-éther. La présente invention sera illustrée par les exemples suivants Exemple 1 : DiacAtylgentisate de N,N-diméthylamino éthyle Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'un agitateur et d'une ampoule à brome, on charge 53,5 g (0,6 mole) de NN-dimdthylamino éthanol dissous dans 80 ml de benzène anhydre. On refroidit à une température inférieure a' lO0C et on ajoute en 3 heures et en agitant une solution de 77 g (0,3 mole) de chlorure de l'acide diacétylgentisique en solution dans 500 ml de benzène anhydre. On continue l'agitation pendant 15 heures à température ambiante. On lave 4 fois par 100 ml d'eau puis par 100 ml de carbonate de sodium à 10 et enfin 3 fois par 75 ml d'eau, On sèche sur sulfate de sodium puis on chasse le benzène sous vide. On recueille ainsi 90 g d'ester huileux (97%). Ghlorhydrate : poudre blanche hygroscopique F = 1590 (éthanol - éther) Analyse : C15H19N06,HCl calc ffi C : 52,10 H : 5,80 N : 4,05 Tr 51,99 5,94 4,02 Novaminosulfonate : poudre jaune brun, hygroscopique F = 530 Analyse: Nombre de RS03 par molécule gramme Calc: 1 Tr : 0,997 Exemple 2 : Diacétylgentisate de N,N-diéthylamino éthyle Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'un réfrigérant, d'un agitateur et d'une ampoule à brome, on place une solution de 20 ml de N,N-diéthyl-amino éthanol (1,5.10 1 mole) dans 100 ml de benzène anhydre et 24 ml (3.10-1 mole) de pyridine anhydre. On refroidit à + 5"C puis on ajoute en 10 minutes une solution de 39,10 g (1,5.10-1 mole) de chlorure de l'acide diacétylgentisique dans 400 ml de benzène anhydre. On continue l'agitation pendant 2 heures à température ambiante et on jette le contenu du ballon dans 500 ml d'eau glacée. Après alcalinisation par 160 ml de carbonate de sodium à 10%, on agite 5 minutes et on sépare la phase organique par décantation. Cette dernière est lavée trois fois par 250 ml d'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après avoir chassé le benzène, on recueille 25 g (50%) d'huile brute. Chlorhydrate F = 100 - 1020 (éthanol-éther) Analyse C17H2306N,HCl calc ss C1 9-,5 Tr 9,5 Novaminosulfonate : poudre blanchâtre hygroscopique F = 1450 Analyse - Nombre de RS03 par molécule gramme calc: 1 Tr : 0,995 Exemple 3 : Diacétylgentisate de N-éthyl pipéridine Dans un ballon tricol de 2 litres équipé d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on charge 64,6 g (0 > 5 mole) de N-pipéridyl-2 éthanol-l en solution dans 130 ml de benzène anhydre. On refroidit à 100 C environ et on ajoute, en agitant, 64,16 g (0,25 mole) de chlorure de l'acide diacétyl gentisique en solution dans 645 ml de benzène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à température ambiante.On lave 8 fois par 300 ml d'eau, 1 fois par 200 ml de carbonate de sodium à 10% et 8 fois par 300 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium pendant 12 heures. Après évaporation du benzène sous pression réduite, on recueille 75,9 g (87%) d'une masse solide. Chlorhydrate : poudre blanchie, hygroscopique (éthanol-éther) F = 179 Analyse C18H2306N > HCl calc % Cl : 9,20 Tr 8,94 Novaminosulfonate : poudre blanchâtre, hygroscopique F = 102-105 Analyse: Nombre de RSO3 par molécule gramme calc: 1 Tr : 0,995 Exemple 4 : Diacétylgentisate de N,N-diméthylaminopropyle Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on charge 41,4 g (0,4 mole) de N,N-diméthylamino-D propanol-l et 50 ml de benzène anhydre.On refroidit à une température inférieure à 10 C puis on ajoute, en 2 heures 51 > 3 g (0,2 mole) de chlorure de l'acide diacétylgentisique en solution dans 400 ml de benzene anhydre. On poursuit enfin l'agitation pendant 17 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé quatre fois par 100 ml d'eau, puis par 50 ml de carbonate de sodium à 10% et enfin 10 fois par 75 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium. Après avoir chassé le benzène sous vide, on recueille 46 g (72%) d'une huile jaune clair. Chlorhydrate : F 9 1030 (éthanol-éther) Analyse: C16H21NO6,HCl calc % C1 : 9,86 Tr 9,85 Novaminosulfonate : poudre blanchâtre hygroscopique F = l35o Analyse: Nombre de RSO) par molécule gramme calc 1 Tr 0,998 Exemple 5 : Diacétylgentisate de N,N-diéthylamino propyle Dans un ballon tricol de 2 litres muni d'un réfrigérant, d'un agitateur et d'une ampoule à brome on charge 72 g (0,55 mole) de N,N-diéthylamino-3 propanol-l distillé et 100 ml de benzène anhydre que l'on refroidit à + 50C. On ajoute à cette solution 70,5 g (0,275 mole) de chlorure de l'acide diacétylgentisique dans 650 ml de benzène anhydre.Dès la fin de l'addition du réactif, on agite vigoureusement pendant 3 heures puis on jette le milieu réactionnel dans 750 ml d'eau glacée. On sépare la phase organique par décantation. On la lave ensuite successivement par de l'eau ( 1 x 200 ml), par une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 1 x 140 ml) puis par de l'eau (5 x 200 ml). Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous vide. On recueille ainsi 76 g (79%) d'une huile légèrement colorée. Chlorhydrate : F = 1560 (éthanol-éther) Analyse : C18H2206N > HCl calc % : Cl 9,41 Tr 9,46 Novaminosulfonate : poudre jaune clair, hygroscopique Analyse : Nombre de RSO) par molécule gramme calo: 1 Tr; 1 Exemple 6 : Diacétylgentisate de N-propyl pipéridine Dans un ballon tricol de 2 litres équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on charge une solution de 71,62 g (0,5 mole) de N-pipéridyl-9 propanol-ldans 130 ml de benzène anhydre. A une température d'environ 100 C on additionne pendant 30 minutes une solution de 64,15 g (0,25 mole) de chlorure de l'acide diacétylgentisique dans 600 ml de benzène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à température ambiante. On lave la phase organique 8 fois par 300 ml d'eau, 1 fois par 200 ml de carbonate de sodium à 10% et 8 fois par 300 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après avoir chassé le benzène sous pression réduite, on recueille 82,5 g de l'ester attendu (91,d3). Chlorhydrate : poudre blanchâtre, hygroscopique F = 1550 Analyse : ClgH2506N,HCl calc % C : 57,07 H : 6,55 N : 3,50 Cl : 8,90 Tr 56,86 6,55 3,37 8,92 Novaminosulfonate : poudre jaune clair, hygroscopique Analyse: Nombre de RSO3 par molécule gramme: calc : 1 Tr : 0,995 Exemple 7 :-Diacétylogentisate de N-propyl pyrrolidine Dans un ballon tricol de 1 litre équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on charge une solution de 51,7 g (0,4 mole) de N-pyrrolidyl-3 propanol-l dans 50 ml de benzène anhydre.On refroidit å + 50 C et on introduit goutte à goutte, une solution de 51,4 g (0,2 mole) de chlorure de l'acide diacétylgentisique dans 500 ml de benzène anhydre. Après 3 heures d'agitation à température ambiante on jette dans 750 ml d'eau froide. La phase organique est lavée par l'eau (2 x 250 ml), par Na2CO3 10% (100 ml) puis à nouveau par 1'eau (5 x 250 mi). Après séchage sur sulfate de sodium on évapore le solvant sous vide et on recueille 60 g de l'ester attendu (86%). Chlorhydrate : poudre blanche hygroscopique F = 128 (éthanol-éther) Analyse : C13H2306N,Hcl calc % C1 s 9,20 Tr 9,06 Novaminosulfonate : poudre blanche hygroscopique Nombre de RS03 par molécule gramme calc : 1 Tr : 0,998 Selon un mode opératoire identique aux précédents, ont été-préparés les diacétyl gentisates de - N-éthyl pyrrolidine - N-éthyl morpholine - N-méthyl N'éthyl pipérazine - N-propyl morpholine - N-méthyl N'-propyl pipérazine ainsi que les chlorhydrates et novaminosulronates correspondants. Les composés de la présente invention sont utilisables en clinique comme antalgiques par voie générale ou locale seuls ou en association. Ils sont actifs en pharmacologie b la dose de 5 d 10 mg par kg de poids par voie parentérale. REVENDICATIONS 1. Médicaments utilisables comme antalgiques consistant en nouveaux esters d'amino-alcools de l'acide diacétyl gentisique répondant à la formule générale suivante dans laquelle A est une channe hydrocarbonée substituée ou non possédant de 2 à 20 atomes de carbone. Les radicaux R1 et R2 peuvent être identiques ou différents, aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques. 2. Médicaments utilisables comme antalgiques consistant en sels d'esters d'amino-alcools de l'acide diacétyl gentisique selon la revendication 1, tels que les chlorhydrates, les salicylates, les noramidopyrine méthane sulfonates (ou les novaminosulfonates), les camphosulfonates. 3.- Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N,N-diméthylamino éthyle. 4. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N,N-diétylamino éthyle. 5. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N-éthyl pyrrolidine. 6.- Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N-éthyl pipéridine. 7. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N-éthyl morpholine. 8. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N-méthyl N'-éthyl pipérazine. 9. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N, N-diméthylamino propyle. 10. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N,N diéthylamino propyle. il. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N-propyl pyrrolidine. 12. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N-propyl pipéridine. 13. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N-propyl morpholine. 14. Médicaments suivant les revendications 1 et 2 constitués par le diacétylgentisate de N-méthyl, N'-propyl pipérazine.