Brevet FR2070076A1 — publié le 19710910

i 2070076 La présente invention concerne des anilides de l'acide 3-acyl-Y-résorcylique ayant une activité anthelminthique et leur préparation. Ces composés répondent à la formule 5 /0H S-CO ^OH 10 dans laquelle H désigne un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, 15 un groupe nitro ou trifluorométhyle, Y et Z désignent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy ou un atome d'halogène. L'invention concerne également un procédé de prépa-20 ration de ces composés, selon lequel on soumet des anilides de l'acide Y-résorcylique répondant à la formule 25 (II) à une réaction de Friedel et Crafts en présence d'acides de Lewis et, le cas échéant, on saponifie les esters qui se forment 30 comme produits intermédiaires. Suivant le procédé conforme à l'invention on peut faire réagir, selon une réaction de Priedel et Crafts, des anilides de l'acide Y*-résorcylique I©s plus variés, par exemple le 3'-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy- 35 benzoïque, le 4'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque, le 4-'-bromo-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque, le 3 ', 51-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque et le 4-'-iodo-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque. ^ Comme halogénures d'acyle conviennent, par exemple, 70 33563 2 2070076 le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, le chlorure d'isobutyryle, le chlorure de valéryle et le chlorure de caproyle. On peut aussi utiliser les acides carboxyliques libres en 5 présence d'un agent qui fixe l'eau, tel que l'acide poly-phosphorique. A titre de solvants on mentionnera ceux qui sont couramment utilisés dans les réactions de Friedel et Crafts, tels que le sulfolan©, le tétrachloro-éthane, le sulfure de 10 carbone, le niitrocbenzène, l'anhydride acétique, etc... Dans ce dernier cas, les groupes OH phénoliques sont, certes, estérifiés d'abord, mais ces esters carte un effet acylant au cours de la réaction selon un déplacement de Fries (voir exemple 16). 15 La réaction est effectuée, de préférence, à une température élevée en présence d'acides de Lewis, tels que AlClj, BF^, SnCljp etc.., en général pendant au moins 1 heure. Lorsqu'on utilise AlCl^ ou un éthérate de BF^, il se forme des complexes que l'on doit détruire au moyen d'un acide minéral. 20 On peut obtenir les corps de départ de formule II d'une manière bien connue, par exemple par réaction de dérivés fonctionnels, par exemple, de l'acide y-ré s orcyli que avec des anilines portant les substituants X, Y ou Z. Les nouveaux anilides de l'acide 3-acyl-y-résorcylique 25 se signalent par une forte activité anthelminthique,en particulier contre la douve du foie, et plus particulièrement contre la grande douve du foie Fasciola hepatica. Il y a effet anthelminth i que sur le rat ou le lapin utilisé comme animal d'épreuve. Dans la pratique, l'infection due à la douve du 3° foie, en particulier chez le mouton, a de graves conséquences économiques et les produits conformes à l'invention se sont avérés être des substances chimiothé rap euti que s excellentes pour le traitement de cette infection. Les produits peuvent être administrés par la voie orale ou sous-cutanée, l'un ou 35 l'autre des modes d'administration étant plus approprié selon chaque cas particulier. Le tableau suivant indique, pour quelques produits conformes à l'invention, les doses qui, après avoir été administrées une fois aux moutons normalement infectés, 40 arrêtent entièrement la sécrétion des oeufs et éliminent 70 33563 3 2070076 complètement des animaux les douves du foie. Tableau : Examens chimiothérapeutiques hôte : mouton parasite : Fasciola hepatica 5 ; ___ Substance voie d'administration dose thérapeutique (mg/kg de poids corporel) 3',5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-butyryl-y-résor-cylique orale 10 3',5'-bis-trifluorométhyl anilide de l'acide 3-iso-butyryl-7-rés orcylique orale 10 3',51-bis-trifluorométhyU-anilide de l'acide 5-iodo-3-is obutyryl-Y-ré s orcylique orale 15 Les doses indiquées ont été tolérées par les animaux sans effets secondaires. 20 Les produits conformes à l'invention sont donc des médicaments intéressants pour le traitement de l'infection due à la douve du foie. Les exemples suivants illustrent la présente invention. 25 EXEMPLE 1 : 3'-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-isobutyryl-2,6-dihydroxy-benzoïque On chauffe à 100°C, pendant 3 heures, 40 g de 3'-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque 30 (point de fusion 209°C), 105 ml de sulfolane, 47 g de chlorure d'isobutyryle et 35 ml d'éthérate de trifluorure de bore. Après refroidissement on verse le contenu du ballon sur 500 g de glace, on essore les cristaux précipités et on les laves avec 50 ml d'eau. On chauffe à reflux, pendant une heure, le produit 35 brut dans un mélange de 75 ml de dioxanne, de 150 ml de méthanol et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on évapore la solution formée sous vide jusqu'à ce que la cristallisation: commence. Après refroidissement on essore les cristaux et on. Isa lave avec 50 ml de méthanol. On obtient 37 g de 3'-trifluoro-40 méthyl-anilide de l'acide 3-isobutyryl-2,6-dihydroxy-benzoïque 70 33563 4 2070076 15 20 qui fond à 123 - 125°C. Suivant la méthode décrite ci-dessus on obtient avec un rendement analogue : ■Exemple point de fusion 5 2 le 41-chloro-anilide de l'acide 3-iso- butyryl~2,6-dihydroxy-benzoxque 171-173° 0 5 le 41-bromo-anilide de l'acide 3-iso*- butyryl-2,6-dihydroxy-benzoïque 181-182° C 4 le 3',5*-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-isobutyryl-2,6-1 o dihydroxy-benzoïque 131-132° C 5 le 4'-iodo-anilide de l'acide 3-iso- butyryl-2,6-dihydroxy-benzoïque 167-169°C EXEMPLE 6 : 3',5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-caprcyl-2,6-dihydroxy-benzoïque On chauffe à 100°C, pendant 4 heures, 73 g de 3',5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque (point de fusion 218 - 220°C), 310 ml de tétrachloro-éthane, 92 g de chlorure de caproyle et 50 ml d'éthérate de trifluorure de bore» On chasse ensuite par distillation sous vide le tétrachloro-éthane, on triture le résidu solide avec 200 ml d'éther de pétrole, on essore et on lave avec 100 ml d'éther de pétrole. On décompose le complexe de trifluorure de bore ainsi isolé par chauffage pendant 3 heures à reflux avec un mélange de 120 ml de dioxanne, 240 ml de méthanol et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement on essore les cristaux et on les lave avec 150 ml de méthanol. On obtient 76 g de 3 ', 5 '-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-caproyl-2,6-dihydroxy-benzoïque qui fond à 136-137°G. Suivant la méthode décrite ci-dessus on obtient, avec un rendement analogue, les composés suivants : Exemple point de fusion 7 ' 1'anilide de 1'acide 3-butyry1-2,6- dihydrcxy-benzoîque 125-126°C 8 le 4'-chloro-anilide de l'acide 3-bu- tyryl-2,6-dihydroxy-benzoïque 129-131° C 9 le 2',4'-dichloro-anilide de l'acide 3-buty:eyl-2 s 6-dibydroxy-benzoïque 178-180° C 10 le 38,5s-bis-trifluorométhyl-anilide de 1'acide 3—butyryl-2?6-dihydroxy-benzoxque 109-111°G 40 11 le 4*-bromo-anilide de 1 * acide 3-iso- butyryl-2,6-dihydroxy-feenzoïque 181° C 25 30 10 15 20 25 30 35 40 70 33563 5 2070076 Exemple point de fusion 12 le 4'-bromo-anilide de l'acide 3-bu- tyry1-2,6-dihydroxy-benzoïque 128-130°C 13 le 4'-bromo-anilide de l'acide 3-ca- proyl-2,6-dihydroxy-benzoïque 103-105° C EXEMPLE 14 s 4'-bromo-anilide de l'acide 3-acétyl-2,6-dihydroxy-benzoïque On chauffe à 95°0, pendant 2 heures, 62 g de 4'-bromo-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque, 200 ml de tétra-chloro-éthane, 40 ml d'anhydride acétique et 50 ml d'éthérate de triofluorure de bore. Au cours de la réaction un complexe de trifluorure de bore cristallisé précipite,que l'on essore, lave avec 120 ml.de tétrachlorure de carbone et décompose par chauffage pendant 2 heures à reflux avec un mélange de 150 ml de dioxanne, 300 ml de méthanol et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement on essore les cristaux et on les lave avec 80 ml de méthanol. On obtient 43 g de 4'-bromo-anilide de l'acide 3-acéty1-2,6-dihydroxy-benzoïque qui fond à 171 - 173°C. EXEMPLE 15 ï Suivant le procédé de l'exemple 14 on obtient le 3',5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-acétyl-2,6-dihydroxy-benzoïque qui fond à 151 - 153°0. EXEMPLE 16 ï 4'-bromo-anilide de l'acide 3-acétyl-2,6-dihydroxy-benzoïque (a) On chauffe à 1Q0°C, pendant 90 minutes, 61 g de 4'-bromo-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque, 70 ml d'anhydride acétique et 10 ml de chlorure d'acétyle. On concentre sous vide la solution obtenue et on recristallise le résidu solide 3 fois dans du benzène. On obtient 52 g de 4'-bromo-anilide de l'acide 2,6-diacétoxy-benzoïque qui fond à 142°C. (b) On chauffe à une température de bain de 160°C, pendant 3 heures, 39 g de 4«-bromo-anilide de l'acide 2,6-diacétoxy-benzoïque, 27 g de chlorure d'aluminium anhydre et 150 ml de tétrachloro-éthane. On refroidit ensuite, on y ajoute 300 g de glace et on élimine le tétrachloro-éthane avec, de la vapeur d'eau. On essore le résidu non dissous, on le lave avec 200 ml d'eau, on chauffe à 80°C pendant 30 minutes avec 200 ml d'acide chlorhydrique à 18 %, on essore de nouveau après 70 33563 6 2070076 refroidissement, on lave avec 75 ml d'eau et on recristallise dans du dioxanne. On obtient 23 g de 4-1-bromo-anilide de l'acide 3-acéty1-2,6-dihydroxy-benzoïque qui fond à. 171 - 173°0. EXEMPLE 17 : 5 31,5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-acéty1- 2,6-dihydroxy-benzoïque a) Suivant la méthode décrite à l'exemple 16 a on prépare à partir du 3',5l-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque (point de fusion 218 - 220°0) le 10 3',5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-diacétoxy-benzoïque qui fond à 147 - 148°C. b) On chauffe à 95°C, pendant 4 heures, 22 g de 3,»5,~ bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-diacétoxy-benzoïque, 75 ml de tétrachloro-éthane et 15 ml de l'éthérate de trifluo- 15 rure de bore. On concentre ensuite sous vide avec soin le contenu du ballon et on chauffe à reflux, pendant 90 minutes, le résidu avec un mélange de 60 ml de dioxanne, 120 ml de méthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement on essore les cristaux, on les lave avec 30 ml 20 de méthanol et on' obtient 16 g de 3',5'-bis —trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-acéty1-2,6-dihydroxy-benzoïque qui fond à 151 - 153°C. EXEMPLE 18 î 3',5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-iso-25 butyry1-2,6-dihydroxy-benzoïque On mélange, en agitant à 70°C, 36 g de 3',5f-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque, 140 g d-'acide polyphosphorique et 15Q ml de sulfolane pour obtenir une pâte liquide à laquelle on ajoute ensuite 10 g 30 d'acide isobutyrique. On chauffe encore pendant 3 heures à 95°G, on refroidit à environ 35°C, on ajoute 400 g de glace et oxt continue à agiter pendant une heure à la température ambiante. On essore le produit brut, on le lave avec 150 ml d'eau et on le recristallise deux fois dans du dioxanne. On obtient 18 g 35 de 3',5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-isobutyryl-2,6-dihydroxy-benzoïque qui fond à 131°C. EXEMPLE 19 : 4'-bromo-anilide de l'acide 3-acéty1-2,6-dihydroxy-benzoïque On ajoute, en agitant et refroidissant, d'abord 10 ml 70 33563 7 2070076 de tétrachlorure d'étain, puis 5,0 g d'anhydride acétique à une solution de 9,3 g de 4'«»bromo«»8uiilide de l'acide 2,6-dihydroxy-benzoïque dans 25 ml de sulfolane» On chauffe ensuite la solution à 95°C pendant 75 minutes et on laisse reposer 5 pendant 18 heures à la température ambiante» Puis on verse le contenu du ballon dans 80 ml d'acide chlorhydrique , on essore le précipité formé, on le lave avec 30 ml d'eau et on le recristallise deux fois dans du dioxanne. On obtient 6,7 g de 4'-bromo-anilide de l'acide 3-acétyl-2,6-dihydroxy«ben&oïque «O qui fond à 171 - 172°C. 70 33563 8 2070076 REVENDICATIONS *1.— Anilides de l'acide 3-a.cyl- Y-résorcylique répondant à la formule OH / X 5 B-C OH z 0 dans laquelle R désigne un alkyle linéaire ou ramifié ayant 10 jusqu'à 6 atomes de carbone, X désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle et Y et Z désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle, trifluoro-15 méthyle ou méthoxy. 2.- Le 3 ' ? 5 '-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-butyryl- Y-résorcylique• 3®-* Le 3',51 -bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 3-i s obutyryl- Y-ré sorcyli que. 20 - 4.- Le 3!»53-bis-trifluorométhyl-anilide de 1 * acide 5-iodo-3-isobutylyl-Y-résorcylique. 5»- Procédé de préparation des anilides spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on soumet des anilides de 1'acide Y-résorcylique répondant à 25 la formule dans laquelle X, Y et Z ont les significations données dans 30 la revendication 1, à une réaction de Friedel et Crafts, en présence d'acides de Lewis ets si on le désire, on hydrolyse les esters obtenus comme produits intermédiaires. 6«- Procédé de fabrication de préparation pharmaceutiques ayant une activité contre l'infection due à la douve 70 33563 9 2070076 du foie chez les animaux,procédé caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule I avec des adjuvants et véhicules inactifs du point de vue physiologique pour obtenir une unité de prise appropriée pour le traitement thérapeutique. 5 7»- Préparations pharmaceutiques ayant une activité contre l'infection due à la douve du foie chez les animaux, préparations caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec des adjuvants et véhicules acceptables 10 du point de vue physiologique.