Brevet FR2092048A1 — publié le 19720121

La présente invention concerne l'ester décylique de prostaglandine A2. Elle concerne également un procédé de préparation de l'ester décylique de prostaglandine A2. L'invention concerne en outre l'utilisation de l'ester décylique de prostaglandine A2 comme agent diurétique et hypotenseur. Le groupe de composés du type prostaglandine est considéré comme de nouvelles hormones existant dans divers tissus animaux, et sécrétés par le corps vivant lui-meme et ayant des effets sur la pression sanguine, les muscles lisses et le métabolisme des lipides. Parmi les composés du type prostaglandine, les prostaglandines A et E ont un effet hypotenseur marqué. D'autre part, la prostaglandine E a un effet accentué de contraction des muscles lisses, mais la prostaglandine A n'a pratiquement pas cet effet. On considère en général que Iteffet de contraction des muscles lisses est un effet secondaire indésirable d'un agent hypotenseur. C'est pourquoi on désire un agent hypotenseur ne présentant pas l'effet de contraction des muscles lisses. A cet égard, la prostaglandine A semble être le meilleur agent hypotenseur parmi les diverses prostaglandines. Cependant, l'effet hypotenseur de la prostaglandine A est de courte durée. Ainsi, par exemple, lorsqu'on l'injecte par voie intraveineuse à un chien, son activité disparait en quelques minutes. Après avoir effectué la synthèse de divers dérivés de prostaglandines dans cette optique, et avoir étudié leur effets hypotenseurs et leur durabilité, la demanderesse a découvert selon l'invention que l'ester décylique de prostaglandine A2 a une durabilité ramarquable. L'ester décylique de prostaglandine A2 a la formule structurale suivante Selon l'invention, onsprépare l'ester décylique de prostaglandine A2 par réaction de diazodécane avec la prostaglandine A2. On peut représenter cette réactionvpar le schéma réactionnel suivant On peut effectuer la réaction en ajoutant le diazodécane dans un solvant approprié à la prostaglandine A2 et en agitant le mélange. On peut utiliser comme solvants des alcools, des cétones (par exemple l'acétone), des éthers, etc.; cependant l'éther est préférable. Comme la réaction s'accompagne de la formation d'une petite quantité d'un sousproduit, il est recommande d'effectuer la réaction dans des conditions aussi douces que possible. Il est préférable d'effectuer la réaction à température ambiante ou à une température inférieure, pendant 2 à 8 h. Après achevement de la réaction, on élimine par distillation sous pression réduite le solvant et le diazodécane en excès et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice ou autre, pour obtenir le produit désiré. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter Ia portée. EXEMPLE On ajoute rme solution dans l'éther de diazodécane en excès à 58 mg de prostaglandine A2 et on laisse le mélange réagir à température ambiante en agitant. la réaction est en général terminée au bout de 2 h. On contrôle le déroulenent de la réaction par chromatographie sur couche mince. Après achèvement de la réaction, on concentre sous pression t te la solution réactionnelle et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, (on utilise coure gluant un mélange cyclohexane acétate d'éthyle) pour obtenir 65 mg d'ester décylique de prostaglandine A2 pur, sous forme d'une substance huileuse incolore. Rendement : 79,2% Absorptions infrarouges : 3415, 2935, 2810, 1735, 1710, 1590, 1460 et 975 cm Analyse élémentaire (C, H, O) Calculé : C 75,90 %, H 10,62 % Trouvé : C 75,86 %, H 10,60 70 L'ester décylique de prostaglandine A2 est une substance huileuse incolore, comme il a été décrit pré c é de mme n t , et est soluble dans l'alcool, l'acétone et l'éther, mais n'est que légèrement soluble dans l'eau. La valeur de Rf ,obtenue par chromatographie sur couche mince, est de 0,54. Dans ce cas, on utilise pour la chrcmatographie sur couche mince, une plaque prérecouverte de nom de marque F254 (préparée par E. Merk). Le solvant de développement est un mélange CHC13,THF,AcOH dans un rapport CHC13:THF:AcOH = 20:2:1. Le révélateur est le molybdate de phosphore. On decrit dans ce qui suit l'-effet pharmacologique de l'ester décylique de prostaglandine A2 selon l'invention. (1) Effet hypotenseur. Dans le cas où on injecte l'ester décylique de prostaglandine A2 par voie intraveineuse (i.v.) ou par voie intramusculaire (i.m.) ou lorsqu'on l'administre oralement (p.o3 à un chien anesthésié par l,allobarbital, on- enregistre le dégré d'hypotension par observation de la carotide du chien sur un papier couvert de noir de fumée, par l'intermédiaire d'un manomètre à mercure. Dose Administration Degré dlhypo- Durée (/ug/kg) tension (mn) (mm- Hg > 10 i.v. 15 60 20 i.v. 25 60 50 i.m. 20 180-360 100 i.m. 40 plus de 360 2.000 p.o. 15 240 10.000 p.o. 30 360 (2) Effet sur la fonction rénale. On injecte en continu à un chien anesthésié par 1' allobarbital, une solutionsaline à 0,9%, comme facteur de contrainte. Au cours de l'injection, on recueille l'urine toutes les 5 mn, à l'aide d'un cathéter urétéral, on détermine la quantité d'urine et on dose les quantités de Na et K dans l'urine. On mesure le débit sanguin rénal à l'aide d'un débitmàtreélectromagnétique en insérant une sonde dans l'artère rénale. Résultats de l'injection intraveineuse de l,Opg g d'ester décylique de prostaglandine A2/kg de poids de corps/mn. Avant injection Au couds de l'injection au continu Na (r eq./mn) 48 210 R (/u eq./mn) 25 51 Urine (ml/mn) 0,4 1,0 Débit sanguin rénal (ml/mn) 70 120 Pression sanguine (mm Hg) 150 140 L'effet hypotenseur de la prostaglandine A2 est plus prononcé que celui de l'ester décylique de prostaglandine A2, mais est de courte durée. Par exemple,dans le cas où on l'injecte par voie intraveineuse à un chien anesthésié par 1 'allobarbital, la durée de son efficacité n'est que de 3 à 5 mn. Même dans le cas où on l'administre par voie intramusculaire ou orale, la durée de son efficacité est inférieure à celle de l'ester décylique de prostaglandine A2. Ceci représente unq/caractéristique avantageuse de l'ester décylique de prostaglandine A2. En outre, l'ester décylique de prostaglandine A2, ainsi que la prostaglandine A2, accroissent les quantités rejetées de Na et K, la quantité d'urine et de débit sanguin rénal et améliorent la fonction rénale. La dose mortelle minimale de l'ester décylique de prostaglandine A2 pour une souris mSle de souche dd est de 200 mg/kg, lorsqu'on l'injecte par voie intraveineuse, et est largement différente de la dose efficace. Parmi les divers composés du type prostaglandine, il existe des composés instables qui présentent des difficultés pour des préparatinns telles que des médicaments. Cependant, l'ester décylique de prostaglandine A2 est assez stable pour être mis sous forme pharmaceutique. Ainsi, l'ester décylique de prostaglandine A2 lui-même ou sous forme d'une solution dans une huile d'arachide, est stable vis-à-vis de la stérilisation par chauffage à 100"C. En outre, dans le cas où on le conserve à température ambiante dans une ampoule sous atmosphère d'azote, on n'observe pas de changement méme au bout d'un an. L'ester décylique de prostaglandine A est une substance huileuse, 2 seulement légèrement soluble dans l'eau, mais pouvant être utilisée en injections par solubilisation ou mise en suspension dans l'eau à l'aide d'agent de surface ou autres, ou par dissolution dans une huile, du propylèneglycol hydraté ou autres. En outre, on peut l'utiliser sous forme d'une capsule par mise en poudre sous forme de microcapsules ou autres, ou simplement par dissoludon dans une huile. Dans le premier cas, on peut également l'utiliser sous forme d'un comprimé pulvérulent dilué. La dose (quantité administrée) peut varier dans une large mesure en fonction de la- manière particulière d'administration. En genéral, la dose est de 500 pg à 20 mg/kg de poids de corps/jour. KEVEADICATIONS 1 - Composé caractérfsé en ce qu'il consiste en ester décylique de prostaglandine A2 de formule 2 - Procédé de préparation de l'ester décylique de prostaglandine A2 selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le diazodécane avec la prostaglandine A2. 3 - Nouveau médicament utilisable notamment comme agent diurétique et hypotenseur, caractérise en ce qu'il consiste en ester décylique de prostaglandine A2 selon la revendication 1. 4 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicamert selon la revendication 3. 5 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 4.