Brevet FR2081538A1 — publié le 19711203

Cette invention concerne des dérivés dibenzoxazépines ayant la formule I : A-COOH 10 dans laquelle A est un groupement alcoylène inférieur (par exemple ayant de 1 à 6 atomes de carbone); X et X' sont des atomes d'halogène (par exemple atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor) ou des groupements halo-alcoyle, par exemple le groupement CF^, Y est 0 ou S? m et n sont égaux 15 à O, 1 ou 2 « Les termes"alcoylène inférieur" et "alcoyle inférieur", lorsqu'ils sont utilisés dans cette invention, désignent des groupements hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée ayant d'environ 1 à 6 atomes de carbone, tels que les groupements 20 méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, amylène, etc. Le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Il est largement reconnu que des exigences structurales chimiques très spéciales sont essentielles pour qu'une substance 25 franchisse la barrière mystérieuse sang'-cerveau et pénètre dans le système nerveux central. Beaucoup des agents ataraxiques d'usage courant, par exemple,possèdent des chaînes latérales fortement basiques et il est généralement admis que ceci constitue une exigence structurale essentielle à la pénétra-30 tion dans le cerveau. C'est pourquoi il est un peu surprenant de trouver que les composés de cette invention, possédant un groupement acide carboxylique sur la chaîne latérale, franchissent facilement la barrière sang-cerveau pour produire une stimulation et une analgésie du système nerveux central. 35 On peut administrer les composés de cette invention par voie orale ou par tout autre moyen notable, par exemple comprimés, à des doses d'environ 10 mg/kg de poids corporel à environ 35 mg/kg de poids corporel et on peut les utiliser de préférence d'une manière similaire à 1'imipramine. 40 On prépare les composés de cette invention par plusieurs 71 06270 2 2081538 méthodes. Ainsi, en faisant réagir les composés ayant la formule II : 10 avec un nitrile de formule III (par exemple acrylonitrile, 2-niéthylacrylonitrile, 2-isopropylacrylonitrile, 2-pentylacry-lonitrile, etc.) : CH^CH-CN III R 15 dans laquelle R est H ou un groupement alcoyle inférieur (par exemple chaîne droite ou ramifiée ayant environ 1 à 4 atomes de carbone) on obtient les composés de formule IV : 20 I 25 CHjCHHCN dans laquelle n , m, X, X", Y et R sont tels qu'ils ont été définis ici. On effectue cette réaction en utilisant un excès du nitrile CH2:CHRCN comme solvant. La température utilisée dans la réaction peut varier d'environ O0 à environ 100°C, la gamme préférée étant comprise entre environ 0° et environ 75°C. Cette réaction évolue très rapidement lorsqu'on utilise, comme catalyseur, une petite quantité (jusqu'à environ 1%) d'une base forte comme l'hydroxyde de sodium, le méthoxyde de sodium, le t-butoxyde 35 de potassium, ou l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium (Triton B). On transforme les composés ayant la structure nitrile (IV) en acide carboxylique de formule I en chauffant aux températures de reflux avec une quantité suffisante d'un hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse ou alcoolique, par exemple hydroxyde 40 de sodium ou hydroxyde de potassium dams le méthanol ou l'éthanol, 71 06270 3 2081538 c'est-à-dire en soumettant le nitrile de structure (IV) à une hydrolyse basique, et ensuite en acidifiant le sel résultant de l'acide pour former l'acide libre. Cependant, le mode opératoire préféré pour préparer les 5 composés de formule I consiste à traiter les composés de structure IV par un acide halohydrique en solution alcoolique (alcanol inférieur), tel que l'acide chlorhydrique dans le méthanol, dans l'éthanol, etc., à la température ambiante grâce à quoi il se forme les esters de structure V. En sapo-10 nifiant le composé V par un hydroxyde de métal alcalin, par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de lithium, etc., c'est-à-dire en soumettant l'ester à une hydrolyse basique, et ensuite en acidifiant le sel résultant de l'acide on peut récupérer les acides carboxyliques de structure I désirés : 15 20 CELCHC I XOR' R dans laquelle m, n, R, X, X', et ~l sont tels qu'ils ont été 25 définis précédemment et R' est un groupement alcoyle inférieur. Sinon, un mode opératoire général pour préparer les composés de structure I que l'on peut utiliser consiste à faire réagir les composés ayant la formule II avec un cyanure d'haloalcoylène de formule générale VI où X" est un halogène, par exemple le 30 chlore, l'iode, le brome? et A est tel qu'il a. été défini ici. Ceci conduit à un nitrile de formule IV : X" - A - CN VI Des exemples de réactifs cyanures d'haloalcoylène que l'on peut utiliser sont le 3-chloropropionitrile, le 3-bromobutyro-35 nitrile, etc. On effectue la réaction de préférence dans un alcool comme l'éthancl, le propanol, etc., comme solvant, en présence d'au moins un équivalent molaire de carbonate de potassium anhydre, ou dans un solvant aromatique comme le benzène, le toluène, ou le xylène, en utilisant au moins un 40 équivalent molaire d'hydrgxyde de .métal alcalin, par exemple 71 06270 4 2081538 hydroxyde de sodium, hydroxyde de lithium , etc., ou d'un amidure de métal alcalin, par exemple amidure de sodium ou bien dans une cétone aliphatique comme l'acétone ou l'éthyl méthyl cétone en utilisant au moins un équivalent molaire d'hydroxyde de métal 5 alcalin pulvérisé, par exemple hydroxyde de sodium ou hydroxyde de lithium. La température préférée dans ces réactions est comprise entre 60° et 150°C. On peut ensuite traiter comme il est indiqué précédemment le composé de formule IV préparé par ces réactions pour obtenir les composés de formule I. 10 Les exemples de dibenzoxazépines et de dibenzothiazépines que l'on peut utiliser dans la pratique de cette invention sont les suivants : 7-chloro-5, 11-dihydrodibenz/b,e/ /I,4/oxazépine; 7,8-dichloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /l,4/oxazépine; 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /1,4/oxazépine; 3-bromo -7-chloro-5,11-15 dihydrodibenz/B,%//X,47oxazépine ; 7-trifluorométhyl-5,11-dihydrodibenz/b, e/ /1,4/oxazépine ; etc. 7-Chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/-/1,4/thiazépine; 2-bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,/I,4/-thiazépine; 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/Ê, e/ /î,4/thiazépine; 7-trifluorométhyl-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /l,4/thiazépine; etc. 20 Les exemples suivants illustrent l'invention, toutes les températures sont en degrés centigrades. Exemple 1 Acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,%7 /l,47oxazépine-5-propionique a) 7-Chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /ï,4/oxazépine-5-propio-25 nitrile. On refroidit jusqu'à 0-5° une suspension de 17,4 g de 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /1,4/oxazép ine dans 35 ml d*acrylonitrile. On y ajoute 0,2 ml de Triton B en agitant efficacement et en refroidissant. La suspension devient homogène 30 et il en résulte une solution rouge avec augmentation de la température jusqu'à 10°. On laisse le mélange réactionnel atteindre la température ambiante et ensuite on le porte au reflux pendant une heure en agitant. On élimine l'excès d1acrylonitrile par des moyens connus, on ajoute de l'eau, 35 et on filtre le solide. On sèche le solide, on le pulvérise, et on l'extrait par cinq portions de 400 ml de diéthyléther. On sèche les extraits faits dans le diéthyléther et on concentre jusqu'à un volume de 250 ml. On filtre le composé cristallin blanc. On concentre de nouveau le filtrat et on filtre le solide 40 résultant. Le rendement en produits désirés réunis est de 71 06270 5 2081538 21,5 g, p.f. environ 131-132°. b) Ester méthylique de l'acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenz-^,e/ /l,47oxazépine-5-propionique. On dissout le produit obtenu en (a), soit 71,lO g de 5 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,§7 /L,47oxazépine-5-propionitrile, dans 1200 ml de dioxane sec et on y ajoute 800 ml d'acide chlorhydrique méthanolique à 30%. On agite la solution pendant 72 heures, on ajoute 30 ml de H^O, on agite le mélange pendant 0,5 heure, on le concentre sous vide à 400 ml, on le filtre 10 et on concentre le filtrat à sec sous vide. Le résidu se solidifie par abandon pour donner le produit à raison de 67,5 g, p.f. environ 70-72°. c) Acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /î,4/oxazépine-5-propionique. 15 On dissout 25,4 g du produit obtenu en (b), soit l'ester méthylique de l'acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,&J /î,47- oxazépine-5-propionique, dans 2200 ml de MeOH et on y ajoute 5,6 g de KOH dissous dans 300 ml de HjO. On porte la solution au reflux pendant 4 heures, et ensuite on la concentre sous 20 vide. On reprend le résidu dans 600 ml de H20, on refroidit la solution et on l'acidifie ensuite avec une solution aqueuse de HCl à 2%. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de C-H-. On traite cette solution par du Darco et ensuite on 6 6 l'extrait par 600 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 2%. On 25 traite les extraits par du Darco et de l'Hyflo, on les filtre et on acidifie le filtrat avec une solution aqueuse de HCl à 2%. On filtre le solide et on le recristallise dams CgHg. Le rendement est de 23,0 g, p.f. environ 155,0-156,5°. Exemple 2 30 Acide 5,ll-dihvdro-7-(trifluorométhyl)dibenz/b,o7 Zl,47oxazépine-5-propionigue a) 5,ll-Dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/b,e/ /1,47-oxazépine-5-prcpionitrile. A 50,0 g de 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz-/b,e7 /I,4/-35 oxazépine dans 60 ml d1acrylonitrile redistillé on ajoute, en l'espace de 5 minutes, 0,80 ml de Triton B. Ensuite, on chaufre le mélange pendant une heure au reflux et on isole le produit par extraction par le benzène pour obtenir le 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/b,e/ /l,47oxazépine-5-propionitrile, 40 p,f. environ 161-163°. 71 06270 6 2081538 b) Ester méthylique de l'acide 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz/b ,e/ /I, 47oxazépine-5-propioniq£ie. On dissout 15,0 g de 7-trifluorométhyl-5,11-dihydrodibenz-Z5,e7 /I,4/oxazépine-5-propionitrile dans 240 ml de dioxane sec 5 et à cela on ajoute 140 ml d'acide chlorhydrique méthanolique à 30%. On agite la solution pendant 36 heures, on y ajoute 6 ml de H^O, on agite 0,5 heure, et ensuite on concentre sous vide jusqu'à 120 ml. On filtre le solide, et on concentre le filtrat à sec sous vide. On reprend le liquide résiduel dans 200 ml 10 de diéthyléther., on traite par Darco et Hyflo, on concentre la solution faite avec le diéthyléther et on distille la résidu sous vide pour obtenir l'ester méthylique de l'acide 5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/b,q? /I,47oxazépine-5-propionique, p.e.environ 166-168° (0,08 mm), p.f. environ 70,0-71,5°. 15 c) Acide 5, ll-dihydro-7- (trifluorométhyl) dibenz^,e7 /ï/47- oxazépine-5-propionique. On dissout 3,15 g d'ester méthylique de l'acide 7-trifluoro-méthyl-5,ll-dihydrodibenz^B,e7 /l,4/oxazépine-5-propionique dans 315 ml de méthanol et à cela on ajoute 0,5 g d*hydroxyde de 20 potassium dissous dans 25 ml d'eau. On porte le mélange au reflux pendant 2,5 heures et ensuite on le concentre sous vide. On reprend le résidu dans 250 ml d'eau et on acidifie cette solution par une solution aqueuse de HCl à 2% pour obtenir l'acide 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/b,e7 /ï,47oxazépine-5-25 propionique, p.f. environ 94-96°. Exemple 3 Acide 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz^â.e7 /I.47oxazépine-5-butyricrue a) c£,a,cs-Trifluoro-6 '-hydroxy-m-formotoluidide. 30 L'hydrogénation de 66,0 g de a,a,a-trifluoro-2-nitro-p-crésol, 2 avec 6,0 g de Pd-C à 5%, et 150 ml d'éthanol absolu à 3,5 kg/cm est totale en une heure. A la solution éthanolique filtrée on ajoute 94 ml de HCO2H à 98-100% et on distille 1*éthanol sous azote au moyen d'un bain de vapeur jusqu'à ce que la température 35 de distillation en tête atteigne 82%. On chauffe le liquide résiduel 1 heure au reflux, on le refroidit un peu, et on le verse, en agitant, sur 270 g de glace pour obtenir 55,3 g d'a,a,a-trifluoro-6*-hydroxy-m-formotoluidide, p.f. environ 174-176°. 40 b) 6 ' -jC (o-Bromobenzyl) oxy7~a,a, oc-trifluoro-m-formotoluide. 71 06270 7 2081538 A 256,0 g du produit obtenu en (a), 324,O g de bromure de o-bromobenzyle, et 2600 ml d'éthanol absolu, on ajoute en une heure 69,8 g de NaCMe dans 750 ml d'éthanol absolu. On agite la solution à la température ambiante pendant 5 heures et ensuite 5 on la verse dans 12 1 d'eau, on l'agit soigneusement, on filtre le solide, et on sèche à l'air pour obtenir 551,0 g de produit de p.f. égal à environ 159-160°. c) 5,ll-Dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/B,/X,4/oxazépine. A 1960 ml de N,N-diméthylformamide, 164,0 g de IC^CO^, et 10 14,0 g de bronze de cuivre, au reflux, on ajoute en 2 heures une solution de 233,0 g du produit obtenu en (b) dans 1960 ml de N,N-diméthylformamide. Au cours de l'addition, aj bout d'une heure, on ajoute encore 86,0 g de I^CO^. Ensuite, on continue à agiter et à chauffer au reflux pendant 1,5 heure, on filtre 15 le mélange à chaud, et on concentre le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu constitué de 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)-dibenz/b,e7 /T,47oxazépine-5-carboxaldéhyde dans 1560 ml d"éthanol à 95%, 312 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 25%; on chauffe le mélange au reflux pendant une heure et en le concentre de 20 nouveau à sec sous vide. On lava soigneusement le solide résiduel à l'eau, on le filtre, et on le sèche à l'air pour obtenir 141,0 g de 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/B,e7 ZÎ,47oxazépine, p.f. environ 126-127°. d) 5, ll-Dihydro-7- ( trif luoro.onéthyl) dibenz/b, &/ /T, 47oxazépine-25 5-butyronitrile. A une suspension de 25,5 g du produit obtenu en (c), 250 ml d ' éthylméthylcétone, 0,5 g de bronze de cuivre, et 16,0 g de NaOH en poudre on ajoute goutte à goutte en l'espace de 0,5 heure 29,6 g de 4-bromobutyronitrile. On agite le mélange et on le 30 porte au reflux pendant 10 heures, on le refroidit, et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide pour éliminer toute la matière volatile, et on dissout le résidu dans 25 ml de méthanol pour obtenir le 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/b,§7 /ï,4/-oxazépine-5-butyronitrile. 35 e) Ester méthylique de l'acide 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)- dibenz/b, e7 ZI, 4.7oxazépine-5-butyrique. On substitue 80,5 g du produit obtenu en (b) au 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/E,e7 /î,4_7oxapépine-5-propionitrile dans l'Exemple lb), pour obtenir l'ester méthylique de l'acide 5,ll-dihydro-7-40 (trifluorométhyl)dibenz/b,éj /I,47oxazépine-5-butyrique. 71 06270 8 2081538 f) Acide 5, ll-dihydro-7- (trifluorométhyl) dibenz/b,e/ /î,4/-oxazëpine-5-butyrique. 27,3 g du produit obtenu en (e) , substitués à l'ester méthylique de l'acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 ZÏ,4/oxazépine-5-5 propionique dans l'Exemple 1 c),donnent1'acide 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/b,e/ /î,4/oxazépine-5)butyrique. Exemple 4 Acide 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenz/b,&7 /1,4/oxazépine 5-acétique a) 2-Bromo-p-chlorotoluène et 2,5-dibromo-4-chlorotoluène. 10 A 508,0 g de p-chlorotoluêne et 50 g de poudre de fe£ à 25-30° on ajoute 880,0 g de brome en 3,5 heures, on filtre le 25 tout, et on distille le filtrat (n^ 1,5850) pour obtenir 456,3 g de 2-bromo-p-chlorotoluène, p.e. environ 105-110° (3 mm), 23 nD 1,5731. Le résidu du 2-bromo-p-chlorotoluène distille à 15 180-185° (0,1 mm) et cristallise spontanément. La recristallisation dans l'hexane donne 247,5 g de 2,5-dibromo-4-chlorotoluène, p.f. environ 94-95°; son spectre rmn présente deux singlets à un proton à T 2,38 et 2,51, afctribuables respectivement aux protons en Cg et C^, ainsi que le singlet à 3 protons à 20 7,64 dû aux protons du groupement méthyle. b) Bromure de 2-bromo-4-chlorobenzyle. A 453 g de 2-bromo-p-chlorotoluène et 3,0 g de peroxyde de benzoyle, chauffés dans un bain d'huile à 120° et irradiés par une lampe à UV, on ajoute 360 g de Br2 en 4,5 heures, et on 25 purge le mélange avec de l'azote pour obtenir le bromure de 25 2-bromo-4-chlorobenzyle, 1,6215. c) 3,7-Dichloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /ï,4/oxazépine. Dans cette synthèse les étapes successives ont suivi le mode opératoire rapporté /H.L. Yale et F. Sowinski, J. MED.CHEM,. 30 1, 609 (1964)J pour donner tout d'abord l'éther 2-bromo-4- chlorobenzyl-4-chloro-2-nitrophénylique, p.f. environ 165-167°, ensuite le chlorhydrate d'.aniline, p.f. environ 204-205°, et le formanilide, p.f. environ 155-156°. On agite vigoureusement un mélange de 23,0 g du formanilide, de 51,O g de carbonate de 35 potassium, de 1,58 g de bronze de cuivre, et de 450 ml de diéthylbenzène et on chauffe au reflux pendant 3 heures, on filtre, et on concentre le filtrat à sec sous vide pour obtenir 13,1 g de 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /ï,47oxazépine-5-carboxaldéhyde. On chauffe ensuite au reflux pendant 0,5 heure 40 13,1 g de ce produit, de 1'éthanol à 95%, et 10 ml d"hydroxyde de 71 06270 9 2081538 sodium aqueux à 25% et on concentre sous vide pour obtenir 9 ,8 g de 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/" Ù-,4/oxazépine, p.f. environ 158-160°. d) Acide 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ j/î,47oxazépine-5 5-acétique. En substituant 15,1 g de chloroacétonitrile au 4-bromobutyro-nitrile dans l'Exemple 3 d), on obtient le 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenz/b ,&7 Zl/4/oxazépine-5-acétonitrile. Lorsqu'on substitue ensuite des quantités équimolaires du dérivé 5-acéto-10 nitrile au 5-butyranitrile dans l'Exemple 3e), on obtient 1'ester méthylique de 1'acide 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenz-/b,e/ /lj-l/oxazépine-S-acétique, et une quantité équimolaire d'ester méthylique de l'acide 5-acétique substituée à l'ester méthylique de l'acide 5-butyrique dans l'Exemple 3 e) donne 15 l'acide 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /l,47oxazé^ine-5-acétique. Exemple 5 Acide 5,11-dihydrodibenz/b,e7 ZÎT,47o::azéuine-5-propionique a) 5,ll-Dihydrodibenz/b,e7 /l,4/oxazépine-5-propionitrile. 20 On effectue la réaction en ajoutant 0,9 ml de Triton B au mélange refroidi de 30,4 g de 5,11-dihydrodibenz/b,e7 /I,47-oxazépine dans 90 ml d'acrylonitrile. Le 5,11-dihydrodibenz-/b,e7 /I,47oxazépine-5-propionitrile fond à environ 138,0-139,5°. b) Acide 5,11-dihydrodibenzZP,e/ /î,4/oxazépine-5-propionique. 25 On chauffe au reflux une solution de 5,0 g du prcpionitrile obtenu en (a), de 200 ml de méthanol et de 2,24 g d*hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau et ensuite on traite pour obtenir 1'acide 5,11-dihydrodibenz/b,e/ ZI,47oxazépine-5-propionique, p.f. environ 203-205°. 30 Exemple 6 Acide 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,a7 /r,47oxa3épine-5-propionique a) 3-Chkro-5,ll-dihydrodibenz/B,e7 /l,4/oxazépine-5-propio-nitrile. On refroidit à 0-5° une suspension de 24,4 g de 3-chloro-5,11-35 dihydrodibenz/b,§7 Zl,47oxaz^épine dans 55 ml d'acrylonitrile. A celle-ci on ajoute en agitant efficacement, et en refroidissant, 0,3 ml de Triton B, en attendant après chaque goutte ajoutée. La température monte lentement de 3° à 14° et ensuite rapidement à 45° en 5 minutes avec formation d'une solution limpide colorée 40 en rouge. On refroidit le mélange à 5-10°, on 1'agite pendant 71 06270 10 2081538 5 minutes, on le laisse atteindre la température ambiants et ensuite on le chauffe lentement à la température de reflux. Après une heure de chauffage au reflux, on élimine l'excès d'acrylonitrile sous vide. On extrait le résidu avec trois 5 portions de 350 ml de diéthyléther, on traite les extraits au diéthyléther réunis par 3,0 g de Darco et 1,0 g de Hyflo, on filtre, on sèche le filtrat, et on concentre pour obtenir 31,6 g de 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /1,4/oxazépine-5-propionitrile, p.e. environ 200-210° (0,2 mm). 10 b) Ester méthylique de l'acide 3-chloro-5,11-dihydrodibenz- /î>,e/ /I, 4_/oxazépine-5-propionique. En substituant 71,1 g du produit obtenu en (a) au 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /I ,47oxazépine-5-propionitrlle dans l'Exemple 1 b), on obtient l'ester méthylique de l'acide 15 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,§7 /X,4/oxazépine-5-propionique. c) Acide 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /I,4/oxazépine-5-propionique. En remplaçant dans l'Exemple 1 c) l'ester méthylique de l'acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /ï,47oxazépine-5-20 propionique par 25,4 g.du produit obtenu en (b) et en suivant alors les autres détails de ce mode opératoire, on obtient l'acide 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /ï,4/oxazépine-5-propionique. Exemple 7 25 Acide 2-bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /1,4/oxazépine- isobutyrique a) Bromure de 2,5-dibromo-4-chlorobenzyle En substituant 650 g de 2,5-dibromo-4-chlorotoluène (préparé dans l'Exemple 4) aux 453 g de 2-bromo-4-chlorotoluène 30 dans l'Exemple 4b), on obtient le bromure de 2,5-dibromo-4-chlorobenzyle. b) 2-Bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /1,4/oxazépine. Dans cette synthèse les étapes successives ont été réalisées selon les modes opératoires rapportés (voir exemple 4) et ont 35 donné à leur tour 1'o-/î,5-dibromo-4-chlorobenzylox^Eormanilide, p.f. environ 201-203° et la 2-bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz-/S,e7 /1,4/oxazépine, p.f. environ 187-189°. c) Acide 2-bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /I,47-oxazépine-5-isobutyrique. 40 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 a) mais en COPY 71 06270 ii 2081538 substituant 59,5 g de 2-bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/-/1,4/oxazépine à la 5, ll-dihydro-7- (trif luorométhyl)d.ibenz- /ï,4/oxazépine dans cet exemple et en utilisant 65 ml de méthacrylonitrile au lieu d'acrylonitrile, on obtient le 5 2-bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /ï,4/oxazépine-5-isobutyronitrile. Lorsqu'on remplace par une quantité équimolaire d'isobutyronitrile dans le mode opératoire de l'Exemple 2b), on obtient l'ester méthylique de l'acide 2-bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b, e7 /I,4/oxazépine-5-isobutyrique, et lorsqu'on 10 remplace par une quantité équimolaire de ce même produit dans le mode opératoire de l'Exemple 2c), on obtient l'acide 2-bromo-3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /l,4/oxazépine-5-isobutyrique. Exemple 8 15 Acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenzo/b, e/ /î,47thiazépine-5- (os-pentyl) -propionique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en utilisant la 7-chloro-5,ll-dihydrodibenzo^£,e7 /l,4_7thiazépine au lieu de la 7-chloro-5,ll-dihydrodibenzo/&,#/ /1,4/oxazépine et 20 l'ix-pentylacrylonitrile au lieu de 1 ' acrylonitrile le produit qui se forme est le 7-chloro-5,ll-dihydrodibënzo/b,e7 /i,4/~ thiazépine-5- (os-pentyl)propionitrile. On suit ensuite le mode opératoire de l'Exemple 2 b) pour obtenir 27,3 g de l'ester méthylique de l'acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenzo/b,e/ /1,4/-25 thiazépine-5- (os-pentyl) propionique. On dissout 26,9 g du dernier produit dans 325 ml de MeOH et à ceci on ajoute 4,9 g de I On chauffe le mélange auœflux pendant 2,5 heures, on concentre sous vide, et on reprend le résidu dans 250 ml d'eau. On traite 30 la solution par du Darco et de l'Hyflo, on filtre, et on acidifie par l'acide chlorhydrique pour obtenir 22,7 g d'acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenzo/b,e/ /l,4/thiazépine-5-(a-pentyl)propionique. Exemple 9 Acide 3-chloro-5,ll-dihydrodibenz7b,e7 /I,4.7oxazépine-5-propionique 35 a) Ether 2-o-bromo-p-chlorobenzyloxy nitrophénylique A 192,0 g de bromure de 2-bromo-4-chlorobenzyle et 105,0 g de nitrophénol on ajoute goutte à goutte une solution de 60 ml d1hydroxyde de sodium aqueux à 50% dans 750 ml d'éthanol à 95%. On porte ensuite le mélange au reflux pendant 2 heures, on le 40 refroidit, on filtre le solide, on le lave bien à l'eau, et on COPY 71 06270 u 2081538 le sèche pour obtenir 152,0 g de produit, p.f. environ l.'iO~122°. b) Chlorhydrate d'o-(2-bromo-4-chlorobenzyloxy) aniline A 2200 ml de 2-propanol, 120 ml d'eau, et 138,0 g du produit obtenu en (a), chauffé à 50°, on ajoute à des intervalles de 5 10 minutes 5 portions dont chacuneest constituée de 51, 2 g de poudre de fer et 5,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite on porte le mélange au reflux pendant une heure, on le filtre, on dilue le filtrat avec 72 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on le refroidit. Le solide précipité fond à 210-212°; en 10 concentrant le filtrat provenant de ce solide jusqu'à environ 1 litre et en refroidissant on obtient encore du solide, p.f. environ 209-211°. c) 2'-(2-Bromo-4-chlorobenzyloxy)formanilide A. on chauffe au reflux pendant 3 heures 84,0 g du prod uit 15 précédent obtenu en (b), 34,0 g de formate de sodium, et 460,0 g d'acide formique à 98-100%, on refroidit et on verse sur un îcg de glace, on extrait le solide dans 2 1 de chloroforme, on sèche la solution chlorofortnique, on filtre, et on concentre le filtrat pour obtenir 59,8 g de produit, p.f. environ 140-144°. 20 d) 3-Chloro-5,ll-dihydrodibenz/E,e7 /1,4/oxazépine On porte au reflux 0,70 g de bronze de cuivre et 4,36 g de K^COj dans 2oO ml de N,N-diméthylformamide et, en agitant, on ajoute une solution de 10,8 g de 2'-(2-bromo-4-chlorobenzyloxy)-formanilide dans 200 ml de N,N-diméthylformamide en l'espace de 25 2 heures. Après la première heure d'addition, il est ajouté 4,36 g de ïÇjCO^. Lorsque l'addition du formanilide est achevée, on agite la suspension au reflux pendant 1,5 heure et ensuite on la filtre à chaud. On élimine le solvant du filtrat sous vide pour obtenir 12,3 g de solide; on dissout celui-ci dans 30 80 ml de EtOH à 95% et 16 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25%. On porte la solution au reflux pendant une heure, on élimine EtOH, on met le résidu en suspension avec 50 ml d'eau, on filtre, et on lave à l'eau, on sèche le produit brut pour obtenir 6,98 g de 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/Ë,e/ /I,4/-35 oxazépine , p.f. environ 113-115°. e) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en utilisant la 3-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /1,4/oxazépine au lieu de la 7-chloro-5,ll-dihydrodibenz/b,e7 /î, 4/oxazépine on recueille le produit désiré. 71 06270 13 2081538 Exemple 10 En suivant les modes opératoires de 11Exemple 1 mais en utilisant des composés de formule donnée dans la colonne A au lieu de 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b, §7 /ï,4/oxazépine et des 5 composés de formule indiquée dans la colonne B, on recueille les produits tels que ceux indiqués dans la colonne c : B L° S 15 Exemple lo ch2=ccn ch, ch-chcooh 2i 3 ch, 20 25 I k Exemple 11 B CH2=CCN cf-ch. ch- c^chcooh ch—ch- ch- En utilisant le réactif indiqué dans la colonne A au lieu 30 de la 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz/B,e/ /1,4/oxazépine de l'Exemple 3 et le réactif dans la colonne B au lieu du 4-bromo-butyronitrile de l'Exemple 3 et en suivant les modes opératoires exposés ici,on récupère les produits indiqués dans la colonne c : 35 71 06270 A 14 B 2081538 c Cl—CH-CHCN 2 | CH-CH 10 Exemple 12 CH„ CH0 CH-COOH 2I CH-CH, CH-j 15 B - 0 ICH2CH2CN 20 t H CIL, CH2 COOH Exemple 13 25 B 30 I H Exemple 14 BrC^CH-CN CH2 'N. CH. CH2CH-COOH 35 ?*2 CH„ • • • / « 71 06270 15 2081538 revendications 1. Un procédé de préparation d'un composé de formule (X') m A - COOH 10 dans laquelle A est un groupement alcoylène inférieur, X et X' sont des atomes d'halogène ou des groupements halo-alcoyle, Y est O ou S et chacun de m et n est égal à O, 1 ou 2, caractérisé ©n ce que l'on soumet un composé de formule 15 (X) n a - z 20 (X') O !! m 25 dans laquelle Z est un groupement -CN eu -C-O-alcoyle inférieur et A, X, X', Y, m et n sont tels qu'ils ont été définis antérieurement, à une hydrolyse bcsique et que l'on acidifie le sel résultant de l'acide, ainsi iormé. 2. Un procédé selon la revendication l,Qdans lequel le groupement Z du réactif est un groupement -C-O-alcoyle inférieur et dans lequel on prépare ledit réactif en traitant, par un acide halohydrique en présence d'un alcanol inférieur, le composé correspondant dans lequel Z est un groupement -CN. 30 3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le groupement Z du réactif est un groupement -CN et dans lequel on prépare ledit réactif en faisant réagir un composé de formule 35 (X') m 40 avec un nitrile de formule 71 06270 16 2081538 X" — A CN dans lesquelles X, X', Y, m, n et A sont tels qu'ils ont été définis antérieurement et X" est un atome de chlore, de brome ou d'iode. 4. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel A est 5 un groupement -CH_-CH- , R étant l'hydrogène ou un groupement 21 R alcoyle en C-^-C4, et dans lequel le groupement Z du réactif est un groupement -CN, et dans lequel on prépare ledit réactif en faisant réagir un composé de formule 10 (X), 15 I H (X') m 20 avec un acrylonitrile de formule CH0 = CH 2 1 R ■CN dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupement alcoyle en m 5. Un composé ayant la formule C1-V 25 (X) n IX') m A - COOH 30 dans laquelle A est un groupement alcoylène inférieur, X et X' sont des halogènes ou des groupements halo-alcoyle, Y est O ou S, et chacun de m et n est égal à O, 1 ou 2. 6. Un composé salon la revendication 5, ayant pour nom 35 acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ ZI,4/ oxazépine-5-propio-nique. 7. Un composé selon la revendication 5, ayant pour nom acide 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenzZ5,e/ /ï,47oxazépine-5-propionique. 71 06270 17 2081538 8. Un composé selon la revendication 5, ayant pour nom acide 5, ll-dihydro-7- (trifluorométhyl) dibenz/$>,e7 /I,47oxa2épine-5-butyrique. 9. Un composé selon la revendication 5, ayant pour nom 5 acide 3,7-dichloro-5,11-dihydrodibenz/b,e/ /ï,4/oxazépine-5- acétique. 10. Un composé de formule t A - COO - alcoyle inférieur 15 dans laquelle A, X, X', Y, m et n sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 5. 11. Un composé selon la revendication 10, ayant peur nom ester méthylique de l'acide 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /I,47-oxazépine-5-propionique. 20 12. Un composé selon la revendication 10, ayant pour nom ester méthylique de l'acide 5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)-dibenz/B, %/ /l,47oxazépine-5-propionn,que. 13. Un composé ayant la formule A-CN 30 dans laquelle A, X, X', Y, m et n sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 5. 14. Un composé selon la revendication 13, ayant pour nom 7-chloro-5,11-dihydrodibenz/b,e7 /1,4/oxazêpine-5-propionitrile. 35 15. Un composé selon la revendication 13, ayant pour nom 5,ll-dihydro-7-trifluorométhyldibenz/b,e7 /X,4/oxazépine-5-butyronitrile. 16. Une composition à action thérapeutique comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 5.