Brevet FR2100908A1 — publié le 19720324

i 2100908 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la dibenzo[b,e]thiépinne, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés 5 de la dibenzo[b,e]thiépinne répondant à la formule I 10 15 20 (I) 25 dans laquelle R représente ion groupe alkyle inférieur contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et n représente le nombre 1 ou 2 ou signifie 0 lorsque R ne représente pas le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir des composés de formule III OH (III)" 30 35 dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule II (II) dans laquelle X représente le reste acide d'un ester réactif et n représente le nombre 1 ou 2 ou signifie 0 lorsque le GÛPY 71 25570 2 2100908 substituant R du composé de formule III a une signification autre que le groupe méthyle. On peut par exemple opérer de la façon suivante: A une solution d'un dérivé alkylé de la nortropine 5 (nortropane-^a-ol) ou de la pseudonortropine (nortropane-30-ol) dans un solvant inerte tel qu'un.hydrocarbure aromatique, comme par exemple le toluène ou le benzène anhydres, on ajoute goutte à goutte, tout en chauffant par exemple à la température d'ébul-lition du mélange réactionnel, une solution dans le même solvant 10 d'un composé de formule II dans laquelle X représente de préférence le chlore, le brome, l'iode, le fluor ou le reste d'un acide sulfonique organique. On opère éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou une 15 base organique tertiaire telle que la triéthylamine. b) On oxyde, en solution neutre ou faiblement acide, des composés de formule la 20 25 50 (la) dans laquelle R a la signification déjà donnée, à l'aide d'un periodate alcalin ou alcalino-terreux ou avec la quantité stoechiométrique d'un peracide organique ou d'eau oxygénée, ce qui donne les composés de formule Ib 0 (Ib) 35 71 25S70 3 2100908 10 dans laquelle R a la signification déjà donnée. On opère de préférence à basse température, en particulier entre 0 et 50°, éventuellement dans un solvant inerte, par exemple dans l'acide acétique ou dans l'acétone; la réaction dure entre environ 10 et 20 heures. c) On oxyde en solution acide les composés de formule la ou Ib avec de l'eau oxygénée ou des peracides organiques, ce qui donne les composés de formule le (le) 15 dans laquelle R a la signification déjà donnée. On opère de préférence avec m excès d'eau oxygénée ou de peracide organique, dans un solvant inerte, par exemple 20 dans l'acide acétique glacial ou l'acétone, pendant environ 3 à 10 heures et à une température comprise entre environ 50 et 150°. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut éventuellement transformer les composés de 25 formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Le procédé de l'invention ne provoque aucune modification de la configuration,de sorte que lorsqu'on utilise par exemple un dérivé du nortropane-3a-ol dans le procédé a), on ob-30 tient la 11-(8-alkyl-3a-nortropanyloxy)-6,ll-dihydro-dibenzo [b,e]thiépinne correspondante. De même, l'oxydation selon b) ou c) ne modifie pas la configuration stérique. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont obtenus par estérification des composés de 35 formule IV 71 25570 4 2100908 (IV) OH . dans laquelle n a la signification déjà donnée. On procède par exemple de la manière suivante: a') On fait réagir les composés de formule IV avec un halogénure 10 d'acide suifonique organique dans un solvant inerte, ce qui donne les composés de formule lia (0)n s ^ (IIa) Cpû xi dans laquelle n a la signification déjà donnée et X* représente le reste d'un acide suifonique organique. Comme solvant inerte, on utilise de préférence un sol-20 vant organique basique, par exemple la pyridine ou une trialkyl-amine inférieure telle que la triéthylamine. On peut également opérer dans un solvant organique inerte en ajoutant de la pyridine ou une trialkylamine inférieure. b') On fait passer un courant de gaz chlorhydrique, bromhydrique 25 ou iodhydrique dans une solution d'un composé de formule IV dans un solvant inerte, ce qui donne un composé de formule Ilb (Ilb) 30 X 11 dans laquelle n a la signification déjà donnée et X*^ représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. Comme solvant, on peut utiliser un hydrocarbure aroma-35 tique anhydre tel que le benzène. On peut aussi préparer le dérivé iodé en position 11 en faisant réagir le dérivé bromé 71 25570 5 2100908 10 15 20 25 correspondant avec de l'iodure de sodium dans l'acétone, c') On fait réagir des composés de formule Ild (Hd) ,111 dans laquelle n a la signification déjà donnée et X représente ion atome de chlore ou de brome, avec des fluorures métalliques, ce qui donne les composés de formule Ile (Ile) dans laquelle n a la signification déjà donnée. d1) On fait réagir les composés de formule IV avec des halogénu-res de thionyle ou de phosphoryle, ce qui donne les composés de formule Ilb. Comme halogénure de thionyle, on peut par exemple utiliser le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle; comme halogénure de phosphoryle on peut par exemple utiliser le trichlorure, le tribromure ou le pentachlorure de phosphore. On peut également préparer les composés de formule Ile (Ile) dans laquelle X a la signification déjà donnée, en oxydant en 30 solution neutre ou faiblement acide des composés de formule Xlf 35 (Ilf) dans laquelle X a la signification déjà donnée, à l'aide d'un 71 25570 6 2100908 periodate alcalin ou alcalino-terreux ou avec la quantité stoe-chiométrique d'un peracide organique ou d'eau oxygénée. On procède comme décrit sous b) pour la préparation des composés de formule Ib. On peut aussi préparer les composés de formule Ilg (Ilg) 10 X dans laquelle X a la signification déjà donnée, en oxydant en solution acide l.es composés de formule Ile ou Ilf à l'aide d'eau oxygénée ou de peracides organiques. On procède comme décrit sous c) pour la préparation des composés de formule le. 15 Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont 20 toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 1 11- (8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e ] thiépinne 25 . Tout en refroidissant par de la glace, on fait passer pendant 15 minutes un courant de gaz chlorhydrique dans une solution de 22,7 g de 6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne-ll-ol dans 50 ml de benzène anhydre. On évapore ensuite complètement la solution, on dissout le résidu d'évaporation dans 50 ml de ben-30 zène anhydre, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à nouveau complètement. On dissout ensuite la ll-chloro-6,11-dihydro-dibenzo[b,e}fch!épinne obtenue à l'état brut dans 80 ml de xylène anhydre et on ajoute goutte à goutte la solution ainsi obtentie, en l'espace de 15 minutes, à une solution bouillante 35 £e 15*5 S 71 25570 2100908 reflux pendant une heure, puis on le refroidit à la température ambiante, on le dilue avec 100 ml d'éther diéthylique et on le secoue à 2 reprises avec, chaque fois 50 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique. On alcalinise l'extrait aqueux avec une 5 solution 2N d'hydroxyde de sodium et on le secoue à 3 reprises avec chaque fois 100 ml d'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium, on les purifie avec du noir animal, on filtre et on élimine entièrement le solvant par distillation, ce qui donne le composé du titre sous forme d'un résidu huileux. 10 On le transforme en son méthanesulfonate qui fond à 198-200° après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 2 6,ll-dihydro-ll-(8-n-propyl-3a-nortropanyloxy)dibenzo[b,e] thiépinne 15 On fait réagir le 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne- ll-ol avec l'acide chlorhydrique, ce qui donne la ll-chloro-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne. On fait ensuite réagir celle-ci avec la N-(n-propyl)nortropine en procédant comme décrit à l'exemple 1. On obtient le composé cité dans le titre dont 20 l'hydrogénofumarate fond à 203-205°. Exemple 3 6,11-dihydro-ll-(8-isopropyl-3a-nortropanyloxy)dibenzo[b,e] thiépinne On fait réagir le 6,ll-dihydro-dibenzo.[b,e]thiépinne-ll-ol avec de l'acide chlorhydrique, ce qui donne la 11-chloro-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne. On fait ensuite réagir celle-ci avec la N-isopropylnortropine en procédant comme décrit à l'exemple 1. On obtient le composé cité dans le titre qui fond à 126-127°. - Exemple 4 11-(8-n-butyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e] thiépinne On fait réagir le 6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne-ll-ol avec de l'acide chlorhydrique, ce qui donne la 11-chloro-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e}thiépinne. On fait ensuite réagir celle-ci avec la N-(n-butyl)nortropine en procédant comme décrit à 25 30 35 71 25570 8 2100908 l'exemple 1. On obtient le composé cité dans le titre dont 1'hydrogénofumarate fond à 230° (avec décomposition). Exemple 5 5-oxyde de la 6,ll-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[ti>e] 5 thiépinne Tout en refroidissant par de la glace, on fait passer pendant 15 minutes un courant de gaz chlorhydrique dans une solution de 24,3 S de 5-oxyde de la 6,11-dihydro-ll-hydroxy-dibenzo [b,e]thiépinne dans 50 ml de benzène anhydre. On évapore ensuite 10 complètement la solution, on dissout le résidu d'évaporation dans 50 ml de benzène anhydre et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à nouveau complètement et on dissout le résidu d'évaporation dans 80 ml de xylène anhydre. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes, la solution ainsi obtenue à une solu-15 tion bouillante de 14,1 g de tropine (tropane-Ja-ol) dans 50 ml de xylène anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, puis on le refroidit à la température ambiante. On le dilue avec 100 ml d'éther éthylique et on le secoue à 2 reprises avec chaque fois 50 ml d'une solution 2N 20 d'acide chlorhydrique. On alcalinise l'extrait aqueux avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on le secoue à 3 reprises avec chaque fois 100 ml d'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium, on les purifie avec du noir animal, on filtre et on élimine entièrement le solvant par distillation, ce 25 qui donne le composé du titre sous forme d'un résidu huileux. On le transforme en son hydrogénofumarate qui fond à 125-127° après recristallisation dans le méthanol. Pour préparer le 5-oxyde de la 6,11-dihydro-ll-hydroxy-dibenzo[b,e]thiépinne, utilisé comme produit de départ, on pro-30 cède comme suit: A une solution de 7*2 g de 6,ll-dihydro-dibenzo[b,e] thiépinne-ll-ol dans 45 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2,8 ml d'une solution à 40$ d'eau oxygénée et on agite pendant 17 heures h. la température ambiante. On dilue ensuite le mélange 35 réactionnel avec 70 ml d'eau, on le refroidit et on 1'alcalinise avec une solution d'ammoniaque à 25$. On secoue la phase aqueuse 71 25570 9 2100908 à 3 reprises avec chaque fois 100 ml d'éther, on sèchë les extraits éthérés sur sulfate de magnésium et on évapore complètement le solvant sous pression réduite. On utilise directement le résidu d'évaporation pour la réaction suivante, sans purification 5 préalable. Exemple 6 5,5-d.ioxyde de la 6,ll-dihydro-ll-(3ct-tropanyloxy)dibenzo[b,e] thiépinne A 15*8 g de 5*5-dioxyde de la 6,11-dihydro-ll-hydroxy-10 dibenzo[b,e]thiépinne dans 40 ml de xylène anhydre on ajoute 7,3 g de chlorure de thionyle, puis on chauffe pendant une heure à 70°. On refroidit à la température ambiante, on ajoute 3 g de chlorure de calcium et on filtre la phase xylénique à l'abri de l'humidité. On l'ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace 15 de 15 minutes, à un mélange bouillant de 8,6 g de tropine et de ■ 24,6 g de carbonate de sodium dans 50 ml de xylène anhydre. On chauffe le mélange réactionnel pendant 6 heures au reflux, puis on le refroidit, on le dilue avec 200 ml d'éther diéthylique et on le secoue à 2 reprises avec chaque fois 100 ml d'eau. On ex-20 trait la phase organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique IN, on alcalinise l'extrait chlorhydrique avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on le secoue, à 3 reprises avec chaque fois 300 ml d'éther diéthylique. On sèche ensuite les extraits éthérés sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par dis-25 tillation sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un résidu huileux qu'on transforme avec de l'acide méthanesulfonique dans du méthanol en son méthanesulfo-nate qui fond à 225-230° après recristallisation dans le méthanol. 30 Exemple 7 5-oxyde de la 6,ll-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e] thiépinne A une solution de 10,5 g de 6,11-dihydro-ll-(3a-tropa-nyloxy)dibenzo[b,elthiépinne dans 45 ml d'acide acétique glacial, 35 on ajoute 2,8 ml d'une solution à 40$ d'eau oxygénée et on agite le mélange pendant 17 heures à la température ambiante. 71 25570 10 2100908 On dilue ensuite la solution avec 70 ml d'eau, on la refroidit et on 1'alcalinise avec une solution d'ammoniaque à 25$. On secoue la phase aqueuse à 3 reprises avec chaque fois 100 ml d'éther, on sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de 5 sodium et on évapore entièrement le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un résidu huileux; on le transforme avec de l'acide fumarique dans l'étha-nol en son hydrogénofumarate qui fond à 125-127° après recristallisation dans le méthanol. 10 La 6,ll-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiépin ne, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante: A 14 g de 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne-ll-ol dans 40 ml de xylène anhydre, on ajoute 7,3 g de chlorure de 15 thionyle et on chauffe pendant une heure à 70°. On refroidit ensuite à. la température ambiante, on ajoute 3 g de chlorure de calcium et on filtre la phase xylénique à l'abri de l'humidité. On l'ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes, à un mélange bouillant de 8,6 g de tropine et de 24,6 g de carbo 20 nate de sodium dans 50 ml de xylène anhydre. On chauffe le mélan ge réactionnel pendant 6 heures au reflux, on le refroidit, on le dilue avec 200 ml d'éther diéthylique et on le secoue à 2 reprises avec chaque fois 100 ml d'eau. On extrait la phase orga nique avec 100 ml d'une solution IN d'acide chlorhydrique, on 25 ' alcalinise l'extrait chlorhydrique avec une solution 2N d'hydro-xyde de sodium et on le secoue à 3 reprises avec chaque fois 300 ml d'éther diéthylique. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium, on les concentre et on distille le résidu hui leux; la 6,ll-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,eJthiépinne 30 passe à 190-200° sous 0,02 torr. Exemple 8 5-oxyde de la ll-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo [b,e1thiépinne En procédant comme décrit à l'exemple 7, on obtient h 35 partir de la 11-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo [b,e]thiépinne le composé du titre dont 1'hydrogénofumarate fond 71 25570 ii 2100908 à 134° (avec décomposition). Exemple 9 5,5-dioxyde de la 6,11-dlhydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e] thiépinne 5 A tine solution de 10,5 g de 6,11-dihydro-ll-(3a-tropa nyloxy) dibenzo [b,e ] thiépinne dans 45 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 5,6 ml d'eau oxygénée à 40$ et on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 7 heures au bain d'huile à 80°. On laisse refroidir à la température ambiante, on dilue avec 70 ml d'eau 10 et on alcalinise, tout en refroidissant, avec une solution d'ammoniaque à 25$. On secoue à 3 reprises la phase aqueuse avec chaque fois 200 ml de chloroforme, on sèche les phases chlorofor-miques réunies sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi le com-15 posé du titre sous forme d'un résidu huileux qu'on transforme avec de l'acide méthanesulfonique dans du méthanol en son méthane-sulfonate qui fond à 225-230°. Exemple 10 5,5-dioxyde de la ll-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,ll-dihydro-20 dibenzo[b,e]thiépinne En procédant comme décrit à l'exemple 9» on obtient à partir de la 11-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo [b,e]thiépinne le composé cité dans le titre dont 1'hydrogénofumarate fond à 157-159° (avec décomposition). 25 Exemple II 5,5-dioxyde de la 6,11-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,ej thiépinne On procède comme décrit à l'exemple. 9, mais à partir du 5-oxyde de la 6,11-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e] 30 thiépinne. On obtient ainsi le composé du titre dont le méthane-sulfonate fond à 225-230°., Exemple 12 5,5-dioxyde de la II-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo [b,e]thiépinne 35 On procède comme décrit à l'exemple 9, mais à partir du 5-oxyde de la ll-(8-éthyl-3a-notropanyloxy)-6,ll-dihydro- 71 25570 12 2100908 dibenzo[b,e]thiépinne. On obtient ainsi le composé du titre dont 1'hydrogénofumarate fond à 157-159° (avec décomposition). Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais 5 effectués sur les animaux de laboratoire et exposés ci-après, ils se signalent par d'intéressantes, propriétés pharma;codynamiques, tout en ayant une toxicité faible. Inhibition de l'effet létal de 1'acétylcholine On administre à des cobayes, par voie sous-cutanée, des 10 doses croissantes de la substance à essayer. 30 minutes plus tard, on injecte aux animaux une dose de 160 mg/kg de chlorure d'acétylcholine, par voie sous-cutanée, c'est-à-dire une dose qui représente plusieurs fois la dose létale. La plupart des animaux témoins meurent dans un délai de 10 à 15 minutes après l'injec-15 tion de chlorure d'acétylcholine; les animaux qui survivent 12 heures plus tard sont considérés comme protégés. La DE.__ est la du dose qui protège 50$ des animaux soumis à l'essai. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau I suivant. 20 TABLEAU I Substance DE^q en mg/kg (voie sous-cutanée) 11-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e] thiépinne 0,11 5-oxyde de la 6,11-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e] thiépinne 0,18 5,5-dioxyde de la 6,11-dihydro-ll- (3a-tropanyloxy)dibenzo[b,e] thiépinne 0,39 Inhibition de l'effet létal de l'histamine Trois heures après avoir administré par voie sous-cutanée des doses croissantes de la substance à essayer, on in-35 jecte à des cobayes, également par voie sous-cutanée, une dose de 20 mg/kg de dichlorhydrate d'histamine, c'est-à-dire plusieurs 71 25570 13 2100908 fois la dose létale. La plupart des animaux témoins meurent dans un délai de 20 minutes après l'injection du dichlorhydrate d'his-tamine. Les animaux qui survivent 12 heures plus tard sont considérés comme protégés. La DE^q est la dose qui protège 50$ des 5 animaux traités. Avec la 11-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11- dihydro-dibenzo [b,e] thiépinne, par exemple, la DEcn est de 0,85 50 mg/kg (voie sous-cutanée). Effet mydriatique L'effet mydriatique des composés de l'invention a été 10 déterminé chez la souris. A l'aide d'une loupe binoculaire, on mesure le diamètre pupillaire de l'animal avant et après administration par voie sous-cutanée de la substance à essayer. On appelle DEn la dose pour laquelle la pupille s'élargit à n fois le diamètre initial, 60 minutes plus tard. Pour la ll-(8-éthyl-15 3a-nortropanyloxy)-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne, par exemple, la DE0 est inférieure à 1 mg/kg et la DE._ est d'environ / ^ 10 mg/kg (voie sous-cutanée). Inhibition de l'ulcère provoqué par la phénylbutazone L'administration par voie orale de phénylbutazone chez 20 le rat préalablement maintenu au jeûne provoque chez ce dernier, en l'espace de 6 heures, des ulcérations hémorragiques dans la partie glandulaire de l'estomac. On administre par voie orale à des groupes de rattes 150 mg/kg de phénylbutazone en même temps que des doses crois-25 santés de la substance à essayer. Les animaux*qui, 6 heures après administration de la phénylbutazone, ne présentent aucune formation ulcéreuse sont considérés comme protégés. La DE^q est la dose qui protège 50$ des animaux traités. Pour le 5-oxyde de la 6,11-dihydro-ll-(j5a-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiépinne et le 5,5-30 dioxyde de la 6,11-dihydro-ll-(ja-tropanyloxy)dibenzo[b,e]thiépinne, par exemple, la DE^q est inférieure à 2,5 mg/kg (voie orale); elle est de 4 mg/kg pour la 11-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne. Toxicité aiguë 35 La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez la souris après administration de la substance 7Ï "25570 14 210090a par voie sous-cutanée. Pour la ll-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihyd: 100 mg/kg. 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne, la DLr_ est supérieure à 50 Grâce à ces propriétés, les composés de formule I 5 peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif des ulcères d'estomac d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 2 et 10 mg de substance active. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables . 10 du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou 15 organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops s des solutions de saccharose, de sucre inverti, 20 de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. 25. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de Çomposition_pharmaceutique_£ comprimés 30 Méthanesulfonate de ll-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)- 6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne 0,0025 g Stéarate de magnésium ■ 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc 0,008 g 35 Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,171 g :71 25570 15 2100908 Huile de diméthylsilicone 0,0005 S Polyéthylèneglycol 6000 0,003 g Pour un comprimé pesant 0,200 g *) Cette quantité correspond à 2 mg de la base libre. 5 On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire 10 des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 2 mg de substance active (calculée comme base libre). 71 25570 16 2100908 20 25 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérivés de la dibenzo[b,e]thiépinne répondant à la formule I (0). (I) 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et n représente le nombre 1 ou 2 ou signifie 0 lorsque R ne représente 15 pas le groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des coirposés de formule III . . . . 0H (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule II (0) ' (II) dans laquelle X "représente le reste acide d'un ester réactif et n représente le nombre 1 ou 2 ou signifie 0 lorsque le substituant 30 R du composé de formule III a une signification autre que le groupe méthyle, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Un procédé de préparation des dérivés de la dibenzo 35 [b,e]thiépinne répondant à la formule Ib I 71 25570 .2100908 15 20 (Ib) dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, et de leurs 10 sels, caractérisé en ce qu'on oxyde, en solution neutre ou faiblement acide, des composés de formule la (la) 25 30 dans laquelle R a la signification déjà donnée, à l'aide d'un periodate alcalin ou alcalino-terreux, ou avec la quantité stoechiométrique d'un peraeide organique ou d'eau oxygénée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ib ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Un procédé de préparation des dérivés de la dibenzo[b,e]thiépinne répondant à la formule le (le) 35 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on oxyde en solution acide des 71 25570 18 2100908 composés de formule la ou Ib 10 15 20 25- 30 -N-I R (la) (Ib) dans lesquelles R a la signification déjà donnée, avec de l'eau oxygénée ou des peracides organiques, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule le ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de la dibenzo[b,e]thiépinne caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule la (la) 35 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur à l'exception du groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5«- La 6,11-dihydro-ll-(8-n-propyl-3a-nortropanyloxy) dibenzo[b,e]thiépinne, la 6,ll-dihydro-ll-(8-isopropyl-j5a-nortro-panyloxy)dibenzo[b,e]thiépinne et la ll-(8-n-butyl-j5a-nortropa-nyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- La 11-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo [b,e] thiépinne et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7«- Nouveaux dérivés de la dibenzo[b,e]thiépinne 71 ;25570 19 2100908 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I S 5 (I) 0 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et n représente le nombre 1 ou 2, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Le 5-oxyde de la ll-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-15 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne et le 5,5-dioxyde de la 11- (8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Le 5-oxyde de la 6,11-dihydro-ll-(3a-tropanyloxy) 20 dibenzo[b,e]thiépinne et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Le 5»5-dioxyde de la 6,11-dihydro-ll-(3a-tropanyl-oxy)dibenzo[b,e]thiépinne et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 25 11.- Un médicament utilisable notamment dans le trai tement des ulcères de l'estomac et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzo[b,e] thiépinne répondant à la formule la 0 (la) 35 R 71 25570 20 2100908 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur à l'exception du groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament utilisable notamment dans le traite-5 ment des ulcères de l'estomac et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzo[b,e] thiépinne choisi parmi la 6,11-dihydro-ll-(8-n-propyl-jJa-nortropanyl-oxy)dibenzo[b,e]thiépinne, la 6,11-dihydro-ll-(8-isopropyl-j5a-nortropanyloxy)dibenzo[b,e]thiépinne et la 11-(8-n-butyl-3a-10 nortropanyloxy)-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne, à l'état de base libre ou sous forme d'ion sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 1^.- Un médicament utilisable notamment dans le traitement des ulcères de l'estomac et caractérisé en ce qu'il con-15 tient, à titre de principe actif, la 11-(8-éthyl-3a-notropanyl-oxy)-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament utilisable notamment dans le traitement des ulcères de l'estomac et caractérisé en ce qu'il con-20 tient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzo[b,e] thiépinne répondant à la formule I (0). 25 (I) 30 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et n représente le nombre 1 ou 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament utilisable notamment dans le trai-35 tement des ulcères de l'estomac et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-oxyde de la ll-(8-éthyl- 71 25570 21 2100908 3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiépinne ou le 5,5-dioxyde de la 11-(8-éthyl-3a-nortropanyloxy)-6,11-dihydro-dibenzo [b,e ] thiépinne, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5 16.- Un médicament utilisable notamment ^ians le trai tement des ulcères de l'estomac et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-oxyde de la 6,11-dihydro-ll -(3ot-tr opanyloxy) dibenzo [b,e] thiépinne, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10 17»- Un médicament utilisable notamment dans le trai tement des ulcères de l'estomac et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5*5-dioxyde de la 6,11-dihydro-ll- (3a- tropanyloxy) dibenzo [b,e] thiépinne, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue 15 pharmaceutique. 18.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 11 à 17, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue 20 pharmaceutique.