Brevet FR2059518A1 — publié le 19710604

La présente invention concerne de nouveaux méthylcyclopropanes hétérocycliques azotés à cycles condensés, plus particulièrement des 1-(SUB-mêthyl)-cyclopropa-/ a 7-naphtalènes et des l~(SUB-méthyl)~cyclopropa~/ a /- indènes, dans lesquels le symbole "SUB" représente un radical hétérocyclique 5 azoté, des compositions thérapeutiques contenant ces composés comme constituants actifs, et des procédés de préparation de ces composés, Les composés selon l'invention répondent à la formule de structure générale : dans laquelle : SUB représente un radical hétérocyclique choisi dans le groupe 15 formé par les radicaux 4-phénylpipéridinyle, 4-benzylpipéridinyle, 4-phényl-pipérazinyle, 4-phényl~l52,3,6-tétrahydropyridinyle, 3-phénylpyrrolidinyle et 3-phênyl-3-pyrrolinyle, dans lesquels le groupe phényle est non substitué ou monosubstitué par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro-méthyle, ou un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80 ; n est 20 un nombre positif dont la valeur va de 1 à 2 inclus. L'invention comprend également les sels des composés de formule ci-dessus et d'acides non toxiques» La nouveauté des composés et du procédé selon l'invention réside ans la liaison des radicaux hétérocycliques aux cyclopropa-/ a /-naphtalènes et 25 cyclopropa-/ a 7-indènes par l'intermédiaire d'un groupe méthylène ; ces composés nouveaux possèdent une activité pharmacologique exploitable. L'action pharmacologique des composés selon l'invention réside dans leurs effets d'amélioration sur des sites cellulaires enflammés. Cette activité se manifeste aussi bien lorsque les composés sont utilisés à l'état de base libre 30 que lorsqu'on les utilise à l'état de sels formés par addition avec des acides non toxiques. Cependant, c'est cette dernière forme qui constitue la forme préférée car ces sels ont une plus grande solubilité dans l'eau et sont plus faciles à administrer. 35 un effet d'amélioration sur les sites cellulaires enflammés et peuvent donc être utilisés comme agents anti-inflammatoires. Parmi les composés selon l'invention qui se sont avérés posséder une action anti-inflammatoire, les composés des exemples 1 et 6 ci-après, à savoir le trans-l-(4-phényl-l-pipérazinylméthyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa/ a /-naphtalène et 10 Formule ï Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés selon l'invention possèdent 70 26042 2 2059518 le chlorhydrate de trans-l-/4-(4janisyl)-l-pipérazinyliiiéthyl /-la,2,3,7b~ tétrahydro-lH~cyclopropa-/ a 7-naphtalène constituent les composés préférés. L'action anti-inflammatoire a été mise en évidence par exploitation d'une modification delà méthode de l'oedème de la patte arrière du rat, induit 5 à la carragheenine (c.A. Winder et Collaborateurs, Proc.Soc.Exp. Biol. Med III, 544, 1962). L'oedème inflammatoire résultant de l'injection de carragheenine dans la patte arrière du rat a été inhibé dans une mesure importante par administration orale des composés des exemples 1 et 6 à des doses de 10 à 100 mg/kg, les doses préférées se situant entre 20 et 40 mg/kg, Le composé 10 de l'exemple 1 a également été essayé et comparé à des agents antiphlogistiques connus sur des rats selon une modification de la méthode de l'essai du granulome (A. Robert et J„E. Nezamis, Acta Endocrinologia, 25, 105, 1957) ; on a observé une diminution marquée du poids de 1'exsudât du granulome à des doses orales d'environ 20 à 60 mg/kg. Les doses orales préférés vont de 15 30 à 40 mg/kg, L'invention concerne donc de nouveaux l-(SUB-mêthyl)-cyclopropa-/ a 7-naphtalènes et l-(SUB-méthyl)-cyclopropa-/ a 7-indèaes présentant de l'intérêt en pharmacologie comme agents anti-inflammatoires. L'invention comprend également des procédés de préparation de ces composés, des compositions 20 thérapeutiques contenant ces composés comme constituants actifs et les formes d'administration de ces compositions thérapeutiques. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. Dans la définition des symboles apparaissant -dans la formule I ci-dessus et partout ailleurs dans la présente demande, les expressions chimiques 25 possèdent la signification suivante : l'expression "alkyle inférieur" désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 8 atomes de carbone inclus, par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert.-butyle, amyle, hexyle, octyle et des radicaux analogues. Les radicaux "alcoxy inférieur" sont ceux qui possèdent la formule -0-alkyle inférieur. 30 Lorsqu'on mentionne un atome d'halogène, il s'agit de préférence mais non nécessairement d'un halogène de poids atomique inférieur à 80. Parmi les halogènes, le chlore est l'élément préféré. Un radical "phényle" est un radical phényle non substitué ou mono-substitué. Les substituants qui conviennent sont tous les radicaux et atomes 35 non réactifs et qui ne gênent pas dans les conditions de la réaction, par exemple des radicaux alcoxy inférieur, alkyle inférieur, trifluorométhyle et des atomes d'halogène. Les substituants alkyle inférieur et alcoxy inférieur contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone sous forme de chaîne droite ou ramifiée. 70 26042 3 2059518 Les composés de formule I peuvent être convertis en sels par addition avec des acides non toxiques et acceptables pour l'usage pharmaceutique et c'est cette forme qui est la plus commode à utiliser. Ces sels possèdent également une plus grande solubilité dans l'eau. Bien que l'on préfère les 5 sels non toxiques, on peut utiliser comme produit intermédiaire un sel quelconque, par exemple dans la préparation d'un autre sel d'un acide non toxique. Les bases libres répondant à la formule I sont commodément converties en leurs sels par réaction avec l'acide choisi, de préférence en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs et des produits de 10 réaction dans les conditions opératoires observées. Les acides susceptibles d'être utilisés pour la préparation des sels non toxiques préférés sont ceux qui donnent, par combinaison avec la base libre, des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses thérapeutiques, de manière que les propriétés physiologiques avantageuses 15 inhérentes aux bases libres ne soient pas perturbées par des effets secondaires dus aux anions. Parmi les sels appropriés, on citera ceux qui dérivent d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhyckrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, 20 et ceux qui dérivent d'acides organiques comme l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide fumarique et l'acide tartrique. Le sel préféré est le chlrohydrate. Ces sels peuvent être préparés par dissolution de la base libre dans uné solution aqueuse contenant l'acide approprié et évaporation de la 25 solution, ou par réaction de la base libre et de l'acide choisi dans un solvant organique, auquel cas, habituellement, le sel se sépare directement ; on peut également, dans ce dernier cas, isoler le sel selon une technique classique, par concentration de la solution ou par un procédé analogue. Inversement, la base libre peut être obtenue selon une technique classique, 30 par neutralisation du sel à l'aide d'une base appropriée telle que l'ammoniac, l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de sodium ou une base analogue, en faisant suivre de l'extraction de la base libérée à l'aide d'un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle ou le benzène, du séchage de l'extrait et de 1'évaporation à sec ou dîne distillation fractionnée ou d'une autre opération 35 classique quelconque. Les réactifs de départ utilisés pour la préparation des composés selon l'invention sont le 1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène-carboxylate d'éthyle et le la,2,3,7b-têtrahydro~lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène-carboxylate d'éthyle qu'on prépare par des modifications des procédés décrits dans le 10 brevet des E. U. A. n° 3.010.972 et dans Chem.Ber. 94, 2332 (1962). On fait réagir un excès d'indène ou de naphtalène avec du diazoacétate d'éthyle en présence d'un catalyseur tel que le sulfate de cuivre et le cyanure de cuivre. L'ester obtenu est purifié, habituellement par distillation sous vide. La saponification de l'ester donne l'acide correspondant qu'on isole par acidification de l'hydrolysat basique et séparation du précipité obtenu. Après recristallisation dans l'éthànol aqueux, le mélange isomère des acides carboxyliques est dissous dans une solution basique diluée et neutralisa en partie par de l'acide chlorhydrique ; on obtient principalement l'isomère trans brut qu'on purifie par cristallisation. La neutralisation complète de la solution basique provoque la précipitation de l'isomère cis brut qu'on purifie par recristallisation répétée dans un solvant approprié. Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule I est illustré par le schéma I ci-après : Schéma I 15 00H S0C1„ '(CH.y 2 n 20 II (cis ou trans) II (cis) SUB et \^DCCD III (trans) VSUB 25 J, LiAlH4 LiAlH4 I (cis) I (trans) Dans le schéma ci-dessus, l'abréviation DCCD représente le dicyclohexylcarbodiimide ; l'abréviation SUB représente un composé 35 hétérocyclique azoté. Les isomères trans des composés selon l'invention sont préparés par traitement de l'acide 1,la,6,6a-tétrahydro-1H-cyclopropa/ a 7-indène carboxylique (II), ou de l'acide la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a_7-naphtalène carboxy-lique (II) par le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle, ce dernier constituant le réactif préféré ; 70 26042 5 2059518 la réaction donne le chlorure d'acide (III). Ce dernier est mis à réagir avec un composé hétérocyclique azoté, ce qui donne l'amide de formule IV. Cette dernière réaction est en général effectuée dans un solvant organique inerte approprié comme le benzène, le chloroforme, le dioxanne, le toluène, 5 l'acétonitrile, ou un solvant analogue, On peut utiliser un accepteur d'acide, par exemple une aminé tertiaire ou un sel de métal alcalin d'acide faible, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium et les sels analogues ; les sels de métaux alcalins constituent les accepteurs d'acides préférés, La réaction décrite ci-dessus peut 10 également être effectuée dans un mélange chloroforme-eau. Cette dernière manière d'opérer est particulièrement commode lorsque l'accepteur d'acide utilisé est un sel de métal alcalin d'acide faible. La réaction est en général effectuée, au voisinage de la température ambiante, en une durée d'environ 2 à 4 heures, L'isolement de l'amide IV est réalisé par dilution 15 du mélange de réaction à l'eau, séparation des couches organique et aqueuse, séchage et concentration de la couche organique. Les produits bruts sont purifiés par recristallisation dans un solvant approprié tel que le benzène, l'éther isopropylique, le mélange benzène-isooctane et les solvants analogues, Lorsqu'on traite l'acide cis-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-20 naphtalène carboxylique ou l'acide cis-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa~/ a 7- indène carboxylique par le chlorure de thionyle, l'acide est épimérisê en l'isomère trans correspondant, Par conséquent, lorsqu'on prépare les composés de l'invention possédant la configuration cis, on fait réagir l'acide cis-la,2,3, 7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène carboxylique (l£) ou l'acide 25 cis-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène carboxylique (il) avec des quantités approximativement équimoléculaires d'un composé hétérocyclique azoté et de dicyclohexylcarbodiimide (DCCD) dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, La réaction est en général effectuée au voisinage de la température ambiante en une durée d'environ 3 à 5 heures. L'amide brut 30 est habituellement isolé par filtration des substances insolubles et extraction acide-basique du filtrat, La couche organique est séchée et concentré en une huile et l'amide brut constituant le résidu est purifié par recristallisation, La réduction des amides intermédiaires (IV) en les l-(SUB~méthyl)-l,la, 6,6a-tétrahydro-lH~cyclopropà-/ a 7-indènes (ï) et l~(SUB~méthyl)-la,2,3,7b-35 tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalènes (l) selon l'invention est réalisée à l'aide d'un hydrure de métal alcalin dans l'éther anhydre, L'amide est dissous ou mis en suspension dans l'éther et ajouté goutte à goutte sous atmosphère d'azote et en agitant à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium 70 26042 6 iU5Vb10 dans l'éther. Le mélange de réaction est porté au reflux sous agitation pendant une durée d'environ 2 à 5 h, L'excès d'hydrure de lithium-aluminium est décomposé par addition d'eau et la couche organique est séparée et concentrée sous vide. La substance résiduelle basique brute est purifiée par cristal-5 lisation ou convertie en un sel d'acide minéral ou organique qu'on purifie par recristallisation dans un solvant approprié. On décrit ci-après la préparation de produits intermédiaires utilisés dans le procédé pour préparer les composes selon l'invention ; dans les modes opératoires décrits, les indications de parties et de % s'entendent en poids 10 sauf indication contraire. Préparation 1 Acides cis- et trans-l,la,6,6a-tétrafaydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène carboxyliques Ca) A une solution de 38 g (0,19 mole) de l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène carboxylate d'éthyle et 200 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute sous 15- agitation 25 g (0,62 mole) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau. On porte le mélange de réaction au reflux sous atmosphère d'azote pendant 6 h. On acidifie l'hydrolysat refroidi par de l'acide chlorhydrique dilué ; on filtre le précipité blanc et on le sèche ; on obtient 29,5 g (rendement : 90 %) de produit fondant à 115-140°C. 20 (b) On met en suspension 29,0 g (0,17 mole) de l'acide obtenu dans le stade (a) dans 1500 ml d'eau et on ajoute 90 ml d'hydroxyde de sodium 2N (0,18 mole) sous agitation. Lorsque l'acide s'est dissous, on ajoute 135 ml d'acide chlorhydrique N, On filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche, on 25 obtient 20 g de l'acide traris-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène carboxylique. Une cristallisation répétée dans le benzène donne 11,5 g de l'isomère trans fondant à 139-142°C. Analyse élémentaire : Calculé : C : 75,84 ; H : 4,79 % Trouvé : C : 76,26 ; H : 5,89 %. 30 (c) On traite le filtrat acide provenant du stade (b) par 50 ml d'acide chlorhydrique N; on filtre le précipité qui s'est formé et on le sèche ; on obtient 8 g de l'acide cis-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/~a 7-indène carboxylique. Une cristallisation dans le chloroforme donne 4,5 g de l'isomère cis fondant à 161-163°C. 35 Analyse élémentaire : cxiH9°2 Calcul® : c : 75,84 ; H : 5,79 % Trouvé : C : 75,44 ; H : 5,80 %. 70 26042 7 lO Préparation 2 Acides cis et trans-la,2,3,7b-tétrahydro~lH-cyclopropa-/"*a 7-naphtalène Par le même mode opératoire que dans la préparation 1, on hydrolyse 58 g 5 (0,27 mole) de la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa~/ a 7-naphtalène carboxylate d'éthyle par 33 g (0,825 mole) d'hydroxyde de sodium ; on obtient 44 g de l'acide correspondant. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, le mélange des isomères fond à 145-160°C. Les isomères cis- et trans sont séparés par neutralisation partielle 10 selon un mode opératoire analogue à celui des préparations l(b) et (c). La première fraction, l'acide trans-la,2,3,7b-tëtrahydro~lH-cyclopropa~/ a 7-naphtalène carboxylique pèse 30 g et fond à 161-162®C après recristallisation dans l'éthanol aqueux. Analyse élémentaire : ^-^2^12^2 : ^ : 76,57 ; H : 6,42 °L 15 Trouvé : C: 76,67 ; H : 6,51% La seconde fraction cristalline, l'acide cis-la,2,3,7b~tétrahydro-lH~ cyclopropa-/ a 7-naphtalène carboxylique pèse 7,6 g et fond à 161-163°C après recristallisation dans le mélange benzène-éther de pétrole (ce dernier bouillant de 30 à 60aC), La résonance magnétique nucléaire confirme les 20 configurations attribuées. Analyse élémentaire : ^12^12^2 Calculé : C : 76,57 ; H : 6,42 % Trouvé : C : 76,64 ; H : 6,56 % Préparation 3 t rans-1- (4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl )-la ,2,3,7b-tétraliydro-lH.-cyclopropa-25 / a 7-naphtalène On agite à température ambiante pendant 18 h une solution de 3 g (0,016 mole) d'acide trans-la,2,3,7a-tétrahydro~lH-cyclopropa-/ a_7-naphtalène carboxylique et 4 ml de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous vide, Au chlorure d'acide obtenu, dissous dans 10 ml de 30 benzène sec,on ajoute goutte à goutte sous agitation 2,58 g (0,016 mole) de 4-phénylpipérazine dans 40 ml de benzène sec. On agite ce mélange de réaction pendant 2 h à température ambiante, on traite par 50 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1,5N et on agite pendant 30 mn. On filtre le mélange hétérogène et on lave le précipité à l'eau. On sépare le filtrat et on sèche la couche 35 benzénique sur sulfate de magnésium. On combine le précipité solide et le filtrat benzénique et on traite par l'isooctane chaud. Au refroidissement, 4,2 g d'amide (rendement : 80 %) cristallisent ; ce produit fond à 193-194°C. Analyse élémentaire : C22H24N2° : Calcul® : c : 79,48 ; H : 7,28 ; N : 8,43 % Trouvé : C : 79,28 ; H : 7,24 ; N : 8,75 % 7U ^OU*IZ 8 .iuj^ J > Préparation 4 cis-l-(4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl)-la,2,3,7b-tétrahyàro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène On agite à température ambiante pendant 4 h un mélange de 2,4 g (0,013 mole) 5 d'acide cis-la,2,3,7b-tétràhydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène carboxylique, 2,64 g (0,013 mole de dicyclohexylcarbodiimide et 2,1 g (0,013 mole) de 4-phénylpipérazine dans 30 ml de chlorure de méthylène. L'urée insoluble est séparée par filtration et le filtrat est extrait acide-basique. La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide3 10 l'huile résiduelle donne par cristallisation dans l'éthanol aqueux 2,5 g (rendement : 59 %) de produit fondant à 124-126°C. Analyse élémentaire : C-.H N 0 : Calculé : C : 79,48 ; H : 7,28 ; N : 8,43 % Ll 24 2 Trouvé : C ; 79,28 ; H : 7,32 ; N : 8,63 % Le mode opératoire de la préparation 4 permet de préparer les 15 produits intermédiaires énumérés ci-après par réaction de proportions équimoléculaires des réactifs indiqués : le cis-1-/ 4-(4?anisyl)-l-pipérazinyl~ carbonyl 7-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène à partir de l'acide cis-1,la,6,6a-tétrahydrû-lH~cyclopropa-/ a 7-indène carboxylique de la 4-(4-anisyl)pipérazine et du dicyclohexylcarbodiimide ; le cis-1-/ 3-(4-20 fluorophényl)-l-pyrrolidinylcarbonyl_7-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa- /~*a" 7-indène à partir de l'acide cis-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a_7-indène carboxylique de la 3-(4-fluorophényl)pyrrolidine et du dicyclohexylcarbodiimide ; le cis-1-/ 3-(3-trifluorométhylphényl)-l-(3-pyrrolinyl)carbonyl_7 l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène à partir de l'acide cis-1,la, 25 6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a_7-indène carboxylique de la 3-(3-trifluoro-méthylphanyl)-3-pyrroline et du dicyclohexylcarbodiimide ; le cis-1-(4-phényl-l-pipéridinylcarbonyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/_a_7-naphtalène à partir de l'acide cis-la,2,3,7b-tétrahydro~lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène carboxylique de la 4-phénylpipéridine et du dicyclohexylcarbodiimide ; 30 le cis-1-/ 4-(4-toly1)-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinyIcarbony1 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cy&opropa-/ a 7-naphtalène à partir de l'acide cis-la-2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7naphtalène carboxylique de la 4-(4-tolyl)-l,2, 3,6-tétrahydropyridine et du dicyclohexylcarbodiimide ; le cis-1-/ 4-(4-anisy1)-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinyIcarbony1 7-1.la,6,6a-tétrahydro-lH-c.yclo-35 propa-/ a 7-indène à partir de l'acide cia-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène carboxylique de la 4-(4-anisyl)-l,2:3,6-tétrahvdropyridine et du dicycloheisylcarbodiimide ; le cis-1-/ 3-(2-anisyl)-l-pyrrolidinyl-carbonyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lîi-cyclopropa-/ a 7-naphtalène à partir de l'acide cis-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène carboxylique de la 3-(2-anisyl)pyrrolidine et du dicyclohexylcarbodiimide ; le cis-1-/ 4- 70 26042 9 2059518 ! (2-éthoxyphényl)-l-pipéridinylcarbonyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène à partir de l'acide cis-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène carboxylique de la 4-(2-éthoxyphényl)pipéridine et du dicyclohexylcarbodiimide ; le cis-l-(4-benzyl~l~pipéridinylcarbonyl)l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène à partir de l'acide cis-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-5 cyclopropa-/ a 7-indène carboxylique de la 4-benzylpipéridine et du dicyclohexylcarbodiimide ; le cis-1-/ 4-(4~chlorophényl)-l-pipérazinylcarbonyl 7-1, la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène à partir de l'acide eis-l,la,6,6a- têtrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène carboxylique de la 4-(4-chlorophényl) pipérazine et du dicyclohexylcarbodiimide, Préparation 5 trans-1- (4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl )-l, la , 6, 6a~tétrahydrq-lH-cyclopropa-/ a 7-indène On agite à température ambiante pendant 18 h un mélange de 6,5 g (0,04 mole) d'acide 1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène carboxylique et 20 ml de chlorure de thionyle et on élimine l'excès de chlorure de thionyle sous 15 vide. Le chlorure d'acide résiduel est dissous dans 20 ml de chloroforme et la solution ajoutée goutte à goutte sous agitation à un mélange contenant 6.05 g (0,04 mole) de 4-phénylpipérazine dissous dans 20 ml de chloroforme, 10 g de carbonate de potassium et 25 ml de glace pilée. Lorsque le mélange de réaction atteint la température ambiante, on sépare la couche chloroformique, 20 on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre ; on obtient un résidu semi-solide brut dont la cristallisation dans le benzène donne 9,2 g (rendement : 80 %) de produit fondant à 187-189°C. Analyse élémentaire : C21H22^2° ' Calculé : C : 79,21 ; H : 6,96 ; N : 8,80 % Trouvé : C : 79,17 ; H : 6,93 ; N : 8,57 % 25 Le mode opératoire de la préparation 5 permet de préparer les produits intermédiaires ënumérés ci-après, Prépartion 6 trans-1-/ 4-anisyl)-l-pipérazinylcarbonyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-eyclopropa-/ a 7-naphtalène 30 On fait réagir le chlorure d'acide obtenu à partir de 4 g (0,02 mole d'acide trans-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-2yclopropa-/ a 7-naphtalène carboxylique avec 5.6 g (0,02 mole) de dichlorhydrate de la 4-(4-anisyl)-pipérazine. Le produit obtenu est recristallisé dans le mélange benzène-isoctane ; il fond alors à 165-167 ®C -, rendement : 6,2 g (76 %), 35 Analyse élémentaire : G23H26N2°2 ! Ca]-culé : c : 76,21 °> H : 7,23 ; N : 7,73 % Trouvé : C : 75,98 ; H : 7,26 ; N : 7,60 % 70 26042 10 2059518 Préparation 7 trans-l-/"*4-~-(4-chlorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyrldinyIcarbony! /-la,2,3, 7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène. On fait réagir la quantité de chlorure d'acide obtenue à partir de 6 g 5 (0,032 mole) d'acide trans-la,2,3,7b-tétrahydro-lH~cyclopropa-/ a /-naphtalène carboxylique avec 7,4 g (0,032 mole) de chlorhydrate de la 4-(4-chl.orophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique ; il fond alors à 154-156°C ; rendement : 9,5 g (82 %), Analyse élémentaire : C23H22CINO : Calculé : C : 75,91 ; H : 6,09 ; N : 3,85 % 10 Trouvé : C : 75,95 ; C : 6,09 ; N : 3,98 % Préparation 8 trans-l-(4-benzyl-l-pipéridinyIcarbony1)la,2,3,7b-tétrahydro~lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène. On fait réagir le chlorure d'acide obtenu à partir de 6 g (0,032 mole) 15 d'acide trans-la,2,3,7 b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène carboxylique avec 5,6 g (0,032 mole) de 4-benzilpipéridine„ Le produit obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique ; il fond alors à 120-122^C ; rendement : 8,2 g (75 7o). Analyse élémentaire ; C^^i^yNO : Calculé : G : 83,43 ; H : 7,88 ; N : 4,05 °L 20 Trouvé : C : 83,38 ; H : 7,96 ; N : 4,10 % Préparation 9 trans-l-(4-phényl-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinylcarbonyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène On faitréagir le chlorure d'acide préparé à partir de 6 g (0,032 mole) 25 d'acide trans-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/~a 7-naphtalène carboxylique avec 6,25 g (0,032 mole) de chlorhydrate de la 4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropy-ridine, La recristallisation du résidu brut dans le mélange benzène-isooctane donne 9 g (rendement : 86 %) de produit fondant à 191-193°C. Analyse élémentaire C23H22NO : Calculé : C : 83,85 ; H : 7,04 ; N : 4,25 % 30 Trouvé : C : 83,78 ; H : 7,04 ; N : 4,35 % Les modes opératoires des préparations 5 à 9 permettent de préparer les produits intermédiaires énumérés ci-après par réaction de proportions équimoléculaires des réactifs indiqués : le trans-1-/ 4-(3-trifluorométhyl-phényl)-l-pipé:idinylcarbonyl 7-la,2,3,7b-tétrah.ydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène 35 à partir du chlorure de trans-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène carbonyle et de la 4-(3-trifluorométhylphény1)pipéridine ; le trans-1-/ 4-(4-anisyl)-l-pipéridinylcarbonyl_7-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène à partir du chlorure de trans-l-la,6,T>a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène carbonyle et de la 4-(4-anisyl)pipéridine ; le trans-l-(3-phényl-l-pyrrolidinyl-carbonyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/a_/_naphtalène à partir du 70 26042 11 2059bi» chlorure de trans-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène carbonyle et de la 3-phénylpyrrolidine ; le trans-1-/ 3-(4-éthoxyphényl)-l-(3-pyrrolinyl)carbonyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a_7-naphtalène à partir du chlorure de trans-la,2,3,7b~tétrahydro~lH-cyclopropa~/ a_/-naphtalène 5 carbonyle et de la 3-(4-êthoxyphényl)-3-pyrroline ; le trans-1-/ 4-(4~fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinyIcarbony1 7-1,la,6,6a-têtrahydro-lH-cyclopropa-/~a 7-indène à partir du chlorure de trans-1, la, 6,6a-tétrahydor-1H-cyclopropa-/ a 7-indène carbonyle et de la 4-(4-fluorophényl)1-,2,3,6-tétrahydro-pyridine ; le trans-l-(4-benzyl-l-pipéridinylcarbonyl)l,lajôjôa^-tétrahydro-lH-lO cyclopropa-/~a 7-indène à partir du chlorure de trans-1,la,6,6a~tétrahydro~lH-cyclopropa-/ a 7-indène carbonyle et de la 4-benzylpipéridine ; le trans-1-/ 3-phényl-l-(3-pyrrolinyl)carbonyl_7-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a_/~ indène à partir du chlorure de trans-l,la,6,6a-tétrahydro-lH~cyclopropa-/ a 7-indène carbonyle et- de la 3-phényl-3-pyrroline ; le trans-1-/ 3-(3-tolyl)-l~ 15 pyrrolidinylcarbonyl 7l,la,6,6a-tétrahydro»lH-cyclopropa-/ a 7-indène à partir du chlorure de trans-1,la,6,6a-tétrahydro~lH-cyclopropa-/ a 7-indène carbonyle et de la 3-(3-tolyl)pyrrolidine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la Imiter, Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids 20 sauf indication contraire. On notera que les isomères cis et trans, aussi bien que les mélanges d'isomères cis et trans, entrent dans le cadre de l'invention. EXEMPLE 1 trans-l-(4-phényl-l-pipérazinylméthyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a /-25 naphtalène On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote, et en agitant, une suspension de 3,7 g (0,012 mole) de trans-1-(4-phényl-1-pipérazinylcarbonyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène dans 100 ml d'éther anhydre à une suspension de 1 g (0,026 mole) d'hydrure de lithium et 30 d'aluminium dans 50 ml d'éther. On porte le mélange au reflux pendant 3 h, on refroidit et on traite par de l'eau saturée de sulfate de magnésium. On filtre les sels minéraux et on les lave à l'éther. On concentre les fractions éthérées combinées ; on recristallise l'huile résiduelle dans l'éthanol aqueux ; on obtient 3,5 g (rendement : 89 %) d'un produit fondant 35 à 89~921C L'échantillon analytique a été obtenu par recristallisation dans l'éthanol aqueux ; il fond à 90-92°C. Analyse élémentaire : C_,H„ J.Z Zo l Trouvé : C : 83,08 ; H : 8,34 % 70 26042 12 .2059518 EXEMPLE 2 hydrate du chlorhydrate du trans-1-(4-phényl-l-pipérazinylméthyl)-l,la ,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-lndène A une suspension de l-,86 g (0,049 mole) d'hydrure de lithium et 5 d'aluminium dans 50 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, en atmosphère d'azote, une suspension de 7,8 g (0,0245 mole) de trans —l-(4-phényl-l-pipérizinylcarbonyl)-l-,la,6,6a~tétrahydro-•lH-cyclopropa~ / a 7-indène dans 200 ml d'éther. On porte le mélange au reflux pendant 3 h, on décompose l'excès d'hydrure de lithium-aluminium par addition de 2 ml d'eau, 10 2 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5NS et 60 ml d'eau. On filtre le mélange ; on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium et on concentre. L'huile brute résiduelle est convertie en chlorhydrate qu'on recristallise dans le mélange méthanol-éther isopropylique. Rendement : 7,7 g (88 %) ; p.F, : 247-248°C (décomposition). 15 Analyse élémentaire : C^H^^OCl : Calculé : C : 70,27 ; H : 7,58 ; N : 7,81 % Trouvé : C : 70,15 ; H : 7,13 ; N : 7,63 %. Le mode opératoire-des exemples 1 et 2 permet.de préparer les composés ci-après : EXEMPLE 3 20 Chlorhydrate du trans-lV 4- (4-chlorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinyliaéthyl. 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène On réduit une suspension de 8,1 g (0,0273 mole) de trans-l-/~4-(4-chlorophényl)-!, 2,3 , 6- tétrahydro-l-pyr idiny Icarbony l_7-la', 2, 3, 7b- té trahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène à l'aide de 1,74 g (0,045 mole) d'hydrure de lithium et 25 d'aluminium. Le produit brut est converti en chlorhydrate qu'on recristallise dans le mélange isopropanol-éther isopropylique ; rendement : 7 g (67 %) ; p.F. 212-215°C (décomposition). » Analyse élémentaire': C23H25NC12 Calcul® : c : 71*50 ; H : 6,52 ; N : -3,63 "L Trouvé : C : 71,21 ; H : 6,46 ; N : 3,57 % 30 EXEMPLE 4 naphtalène On réduit une suspension de 2,2 g (0,0067 mole) de cis-l-(4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-ÏH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène 35 à l'aide de 0,49 g (0,013 mole) d'hydrujs de li thiuEi et d'aluminium. Le produit est recristallisé dans le méthanol aqueux ; rendement : 1,95 g (91 %) ; p.F. 71-74°C. Analyse élémentaire : C22H26N2 : Calculé : C : 82,97 ; H : 8,23 ; N : 8,80 % Trouvé : C : 82,48 ; H : 8,14 ; N : 8,60 °L 70 26042 13 2059518 EXEMPLE 5 Chlorhydrate du trans-1-(4-benzyl-l-pipéridinylméthyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène On réduit une suspension de 6,9 g (0,02 mole) de trans-(4-benzy1-1-5 pipéridinylcarbonyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène, à l'aide de 1,52 g (0,04 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le produit brut est converti en chlorhydrate qu'on recristallise dans le mélange isopropanol-éther isopropylique ; rendement : 6,2 g (84 %) ; p.F. 179-182"C. Analyse élémentaire : C^H^qNCI ; Calculé : C : 78,34 ; H : 8,22 ; N : 3,81 % 10 Trouvé : C : 77,90 ; H : 8,23 ; N : 3,76 % EXEMPLE 6 Chlorhydrate du trans-1-/ 4-(4-anisyl)4~pipérazinylniéthyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/""a 7-naphtalène On réduit une suspension de 5 g (0,013 mole) de trans-1-/ 4-(4-anisyl)-l-15 pipérazinylcarbonyl 7-la,2,3,7b-tëtrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène à l'aide de 1,1 g (0,029 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le produit est converti en chlorhydrate qu'on recristallise dans le mélange isopropanol-éther isopropylique ; rendement : 5 g (100 °L) ; p.F, 200°C (décomposition). Analyse élémentaire : 02^2^2^^ ' Calculé • ^ * 71,76 ; H : 7,59 ; N : 7,28 % 20 Trouvé : C : 71,20 ; H : 7,53 ; N : 7,24 % EXEMPLE 7 Hémihydrate du chlorhydrate du trans-1-(4-phényl-l,2,3,6-tétrahydro-1-pyridinyl-méthyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa~/ a 7-naphtalène On réduit une suspension de 6,3 g (0,019 mole) de trans-1-(4-phényl-l,2,3, 25 6-tétrahydro-l-pyridinylcarbonyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7- naphtalène à l'aide de 1,46 g (0,038 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le produit brut est converti en chlorhydrate qu'on recristallise dans le mélange isopropanol-éther isopropylique ; rendement : 5,3 g (79 %) ; p.F. 219-221°C (décomposition). 30 Analyse élémentaire : C^H^^C^O : Calculé : C : 76,54 ; H : 7,54 ; N : 3,88 % Trouvé : C : 76,86 ,• H : 7,31 ; N : 3,85 % EXEMPLE 8 Les modes opératoires des exemples 1 à 7 permettent de préparer les 35 composés énumérés ci-après par réduction de l'amide correspondant à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium : le cis-l-/5-(4-anisyl)-l-pipérazinyl-méthyl 7-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène par réduction du cis-1-/ 4-(4-anisyl)-l-pipérazinylcarbonyl 7-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène ; le cis-1-/ 3-(4-fluorophényl)-l-pyrrolidinylméthyl 7-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène par réduction du cis-1-/ 3-(4-fluorophényl)- 70 26042 14 2059518 l-pyrrolidinylcarbonyl 7-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a_7-indène; le cis-1-/ 3-(3-trifluorométhylphényl)-l-(3-pyrrolinyl)méthyl_7-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/~a 7-indène par réduction du cis-1-/ 3-(3-trifluoro-méthylphényl)-l--(3-pyrrolinyl) carbonyl 7-1, la, 6, 6a-tétrahydro-lH«-cyclopropa-/ aj-5 indène ; le cis-l-(4-phényl-l-pipéridinylméthyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclo-propa-/ a 7-naphtalène par réduction du cis~l-(4-phényl~l-pipéridinylcarbonyl)-la, 2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène ; le cis-1-/ 4-(4-tolyl)-1,2,3,6-tétrahydro~l-pyridinylméthyl_7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH~cyclopropa~/ a_7-naphtalène par réduction du cis-l-/£-(4-tolyl)-l,2,3,6-tétrahydro-i-pyridinyl-10 carbonyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-»lH"Cyclopropa-/ a 7-naphtalène ; le cis-1-/ 4-(4-anisy1)-1,2,3,6-têtrahydro-l-pyridinylméthy1 7-1,la,6,6a~têtrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène par réduction du cis-l-/4-(4=anisyl)-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinylcarbony1 7-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa~/ a J-indène ; le cis-1-/ 3-(2-anisyl)-l-pyrrolidinylméthyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro--15 lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène par réduction du cis-1-/ 3-(2-anisyl)-l- pyrrolidinylcarbonyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a /-naphtalène ; le cis-l-/~4-(2-éthoxyphényl)-l-pipêridinylmêthyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène par réduction du cis-1-/ 4-(2-éthoxyphényl)-l-pipéridinylcarbonyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène ; 20 le cis —1(4-benzyl-l-pipéridinylméthyl)-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa- / a 7-indène par réduction du cis-l-(4-benzyl-l-pipéridinylcarbony l)-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclbpropa-/ a_7-indène le cis-1-/ 4(4-chlorophényl)-l-pipérazinylméthyl 7-l,la,6,6a-tétrahydrô-lH-cycloprôpa-/ a 7-indène par 25 réduction du cis-1-/ '4-(4-chlorophényl)-l-pipérazinylcarbonyl 7-1,la,6,6a- tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène ; le trans-l-/~4(4-anisyl)-l-pipéridinyl-méthyl 7-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a_7-indène par réduction du trans-1-/ 4-(4-anisyl)-l-pipéridinyIcarhonyl 7-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène ; le trans-1-/ "4-((3-triflûorométhylphênyl)-l-pipéri-30 dinylméthyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène par réduction du trans-1-/ 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-pipéridinylcarbonyl /-la, 2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène ; le trans-1-(3-phény1-1-pyrrolidinylméthyl)-lâ,2,3,7b-têtrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène par réduction du trans-l-(3-phényl-l-pyrrolidinylcarbonyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-35 1H-cyclopropa-/ a 7-naphtalène ; le trans-1-/ 3-(4-éthoxyphényl)-l-(3-pyrrolinyl) méthyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène par réduction du trans-1-/ 3-(4-éthoxyphényl)-l-(3-pyrrolinyl)carbonyl 7-la,2,3,7b-tétrahydro~ lH-cyclopropa-/ a 7-naphtalène ; le trans-1-/ 4-(4-flr>rophényl)-l,2,3,6~tétra- 70 26042 15 2059518 î hydro-l-pyridinylméthyl 7-l,la,6,6a-tétrahydro-lH-cycbpropa-/ a /-indène par réduction du trans-1-/ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6~tétrahydro-l-pyridinyl-carbonyl 7-1,la,6,6a-tétrahydro~lH-cyclopropa-/ a^/-indène ; le trans-1-(4-benzyl-l-pipéridinylméthyl)-l,la,6,6a-tétràlydro=lB-cyclopropa-/ a 7-indène 5 par réduction du trans-l-(4-benzyl»l~pipéridinylcarbonyl)-l,la,6,6a-tétrahydro-lH~ cyclopropa-/"a 7-indène ; le trans-1-/"3-phényl-l-(3-pyrrolinyl)méthyl 7-1,la, 6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa~/ a 7-indène par réduction du trans-1-/ 3-phényl)l-(3-pyrrolinyl)carbonyl 7-1,la,6,6a-têtrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène ; le trans-1-/ 3-(3-tolyl)-l-pyrrolidinylméthyl /~1,la,6,6â-tétrahydro-lH-10 cyclopropa-/"a 7-indène par réduction du trans-1-/ 3-(3~tolyl)-l-pyrrolidinyl-carbonyl 7-1,la,6,6a-tétrahydro-lH-cyclopropa-/ a 7-indène, FORMULATION ET ADMINISTRATION L'invention comprend également de nouvelles compositions thérapeutiques contenant les composés de formule I comme constituants actifs. Pour former 15 ces compositions pharmaceutiques, le constituant actif est incorporé dans un véhicule approprié, par exemple un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques susceptibles d'être utilisés dans la préparation de ces compositions sont entre autres l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et les substances analogues. 20 Mais ces compositions pharmaceutiques peuvent également se trouver à l'état de liquides et parmi les véhicules pharmaceutiques liquides qui conviennent, on citera l'alcool éthylique, l'eau, les solutions salines, le propylèneglycol, la glycérine, le sirop de glucose et les substances analogues. La forme physique des compositions dépend en partie des caractéristiques physiques du 25 constituant actif. Lorsque ce dernier est une substance solide, la composition est de préférence mise sous la forme de capsules ou de comprimés. Lorsque le constituant actif est un liquide, la composition est de préférence mise sous la forme de capsules de géldine molle, La forme préférée est la forme de comprimés contenant le constituant actif à l'état de sel formé par 30 addition avec un acide non toxique. Bien que des petites quantités des substances actives selon l'invention soient efficaces lorsqu'il s'agit d'une thérapie mineure ou dans les cas d'administration à des sujets de poids relativement faible, les doses unitaires sont habituellement de 5 mg ou au-dessus et depréférence de 25,50 35 ou 100 mg ou même plus, selon naturellement l'état d'urgence de la situation et le résultat particulier recherché. Des quantités de 5 à 100 mg par dose unitaire semblent constituer les quantités optimales mais on peut opérer avec (fes quantités usuelles appar tenant à une gamme plus large : de 1 à 500 mg» 70 26042 16 2059518 Il suffit que le constituant actif soit présent en quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne un dosage approprié et efficace pour la forme de -dosage utilisée. Naturellement, on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires. On donne ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques selon l'inventicn. 1. Capsules On prépare des capsules contenant chacune 5 mg, 25 mg et 50 mg de constituant actif. Aux proportions les plus fortes de substances actives, on peut diminuer la quantité de lactose. Mélange typique pour encapsulation substance active à l'état de sel lactose 296,7 amidon 129,0 stéarate de magnésium 4,3 15 total ... 435,0 mg D'autres formulations de capsules contiennent de préférence une plus forte dose de constituant actif ; on en donne des exemples ci-après : Constituants 100 mg par capsule 250 mg par capsule 500 mg par capsule 20 Constituant actif à l'état de sel 100,0 250,0 500,0 lactose 231,5 126,5 31,1 amidon 99,2 54., 2 13,4 stéarate de magnésium 4,3 4,3 5,5 25 total .... 435,0 435,0 550,0 Dans chaque cas, on mélange uniformément le constituant actif choisi avec le lactose, l'.amidon et le stéarate de magnésium et on encapsule le mélange. 30 2. Comprimés On donne ci-après une formulation type pour un comprimé contenant 5,0 mg de constituant-actif. La formulation peut être,adaptée à d'autres concentrations de substance active par réglage approprié du poids de phosphate dicalcique. mg pour un comprimé 35 a) substance active à l'état de sel 5,0 b) amidon de mal's 13,6 c) amidon de maïs (en poids) 3,4- d) lactose 79,2 e) phosphate dicalcique 68,0 f) stéarate de calcium 0,9 total' ... 170,1 mg 70 26042 17 2059518 Mélanger uniformément les constituants a, b, d et e. Préparer le constituant c à l'état d'empois à 10 % dans l'eau. Mettre le mélange à l'état de granulés avec l'empois d'amidon et passer la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de maille de 2,38 mm. Sécher la masse des granulés humides et tamiser sur un tamis à ouverture de maille de 1,68 mm. Mélanger les granulés séchés avec le stéarate de calcium et mettre en comprimés. D'autres formulations de comprimés contiennent de préférence une dose pis forte de constituant actif ; on en donne des exemples ci-après : A. Comprimé à 50 mg Constituants mg pour 1 comprimé Constituant actif à l'état de sel 50,0 lactose 90,0 amidon de millet 20,0 amidon de mais 38,0 stéarate de calcium 2,0 total ........ 200,0 mg Mélanger uniformément le constituant actif, le lactose, l'amidon de millet et l'amidon de mais. Mettre ce mélange sous forme de granulés à l'aide d'eau. Faire passer les granulés humides au travers d'un tamis à ouverture de maille de 2,38 mm et sécher à une température de 60 à 71°C pendant une nuit. Passer les granules séchés sur un tamis à ouvertures de maille de 2 mm et mélanger avec la quantité appropriée de stéarate de calcium et transformer en comprimés sur une presse appropriée. B. Comprimé à 100 mg Constituants mg pour un comprimé constituant a ctif à l'état de sel 100,0 lactose 190,0 phosphate dicalcique 172,2 amidon 54,0 amidon de millet 21,6 stéarate de calcium 2,2 Total ...... 540,0 mg Mélanger uniformément le constituant actif, le lactose, le phosphate dicalcique, l'amidon et l'amidon de millet. Mettre le mélange sous forme de granulés à l'aide d'eau et passer la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de maille de 2,38 mm. Sécher les granulés humides à une température de 60 à 71°C pendant une nuit. Faire passer les granulés séchés au travers d'un tamis à ouverture de maille de 2,0 mm de côté. Mélanger les granulés avec 70 26042 18 2059518 le poids voulu de stérate de calcium et convertir les granulés lubrifiés en comprimés sur une presse appropriée. 3. Infection intramusculaire Constituants Quantité 5 a) constituant actif 50,0 mg b) solution tampon isotonique à pH 4,0 q.s.p. 2,0 ml Mode opératoire Dissoudre le constituant actif dans la solution tampon ; soumettre cette solution à une filtration aseptique, Remplir la solution stérile, 10 toujours dans des conditions d'asepsie, dans des ampoules stériles ; sceller les ampoules dans des conditions d'asepsie. 4. Sirop Constituants a) constituant actif 15 b) glycérine c) solution de sorbitol à 70 % d) saccharine sodique Quantité pour 5 ml 100,0000 mg 1,2500 ml 2,5000 ml 1,0000 mg 10,0000 mg 5,0000 mg 0,2500 ml 0,0025 ml 5,0000 ml e) cyclamate de sodium f) p-aminobenzoate de méthyle 20 g) p-aminobenzoate de propyle h) arôme de Curaçao i) eau q.s.p. Mode opératoire Dissoudre les constituants f et g dans l'eau chaude ; refroidir cette 25 solution et mélanger avec le constituant c ; agiter le mélange jusqu'à homogénéité ; dissoudre les constituants a, b, d, e et h dans cette solution et agiter jusqu'à homogénéité. L'invention ayant été décrite en détail, on comprendra que l'homme de l'art pourra y apporter diverses modifications, sans pour cela sortir de 30 son cadre. 70 26042 2059518 • 19 REVENDICATIONS 1 - A titre de composés chimiques nouveaux, les isomères cis et 5 trans des bases hétérocycliques répondant à la formule générale : •'••• , CH.-SUB , 2 i--"' L dans laquelle SUB représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux 4-phénylpipérazinyle, 4-phénylpipéridinyle, 4-benzylpipéridinyle, 4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyle, 3-phénylpyrrolidinyle et 3-phényl-3-15 pyrrolinyle, les restes phényle mentionnés étant non substitués ou portant un seul substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux alkyle inférieur , alkoxy inférieur , trifluorométhyle et les atomes d'halogène de poids atomique inférieur à 80, n est un nombre dont la valeur va de 1 à 2 inclus, et leurs sels formés par addition avec des acides. 20 2 - Composé selon la revendication 1, le trans-l-(4-phényl- l-pipérazinylméthyl)-l a, 2,3,7 b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/a_/-naphtalène. 3 - Composé selon la revendication 1, le trans-l-/4-(4-anisyl)-l-pipérazinylméthylT-1 a, 2,3,7 b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/a_/-naphtalène. 4 - Composé selon la revendication 1, le trans-l-(4-phényl-l-pipéra-25 zinylméthyl)-l, 1 a, 6, 6a -tétrahydro-lH-cyclopropa-/a_7-indène. 5 - Composé selon la revendication 1, le trans-l-_/4-(4-chlorophényl)~ l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinylméthyl/-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/a_7~ naphtalène. 6 - Composé selon la revendication 1, le cis-l~(4-phényl-l~pipérazi-30 nylméthyl)-la5 2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa~/a_/-naphtalène. 7 - Composé selon la revendication 1, le trans-l-(4-benzyl~l-pipéri-dinylméthyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/a_7-naphtalène. 8 - Composé selon la revendication 1, le trans-l-(4-phényl-l,2,3,6-tétrahydro-l-pyridinylméthyl)-la,2,3,7b-tétrahydro~lH~cyclopropa-/a_7-naphta-- 35 lène. 9 - Procédé de préparation de bases hétérocycliques répondant à la formule générale : 70 26042 20 2059518 5 dans laquelle SUB représente un radical hétérocyclique choisi parmi les' radicaux 4-phénylpipérazinyle, 4-phénylpipéridinyle, 4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridinyle, 4-benzylpipéridinyle, 3-phénylpyrrolidinyle et 3-phényl-3-pyrrolinyle, les restes phényle étant non substitués ou portant un seul substituant choisi parmi les groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, 10 trifluorométhyle et les atomes d'halogène de poids atomique inférieur à 80, n est un nombre dont la valeur va de 1 à 2 inclus, le procédé se caractérisant en ce qu'il comprend les stades suivants : a) on fait réagir un acide carboxylique choisi dans le groupe formé par l'acide l,la,6,6a-tétrahydro~lH-cyclopropa-/a_7-indène carboxylique et 15 l'acide la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/a_7-naphtalène carboxylique, avec un halogénure de thionyle, b) on fait réagir 1'halogénure d'acyle obtenu dans le stade a) avec un composé hétérocyclique correspondant au radical SUB ci-dessus, c) on réduit l'amide obtenu dans le stade b) par de l'hydrure de 20 lithium-aluminium, ce qui donne les isomères trans des bases hétérocycliques; et lorsqu'on recherche les isomères cis de bases hétérocycliques, d) on fait réagir un acide carboxylique tel que défini dans le stade a) ci-dessus avec des quantités équimoléculaires de dicyclohexylcarbodiimide et d'un composé hétérocyclique correspondant au radical SUB ci-dessus, 25 et e) on réduit l'amide obtenu dans le stade d) par de l'hydrure de lithium-aluminium, ce qui donne les isomères cis- des-bases hétérocycliques, 10 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires3 les composés selon l'une quelconque des revendications 30 1 à 8. 11 - Les compositions thérapeutiques con.ten.ant comme constituant actif, l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 12 - Compositions thérapeutiques selon la revendication II, conte- 35 nant le constituant actif en proportions de 1 à 500 mg, accompagné d'un véhicule acceptable en pharmacie. 70 26042 21 2059518 13 - Composition thérapeutique selon les revendications 11 et 12, caractérisée en ce que le constituant actif est le trans-l-(4-phényl-l-pipérazinylméthyl)-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-/a_7-naphtalène. 14 - Composition thérapeutique selon les revendications 11 et 12, caractérisée en ce que le constituant actif est le trans-l-_/4-(4-anisyl)-l-pipérazinylméthyl7-la,2,3,7b-tétrahydro-lH-cyclopropa-_/a_/-naphtalène. 15 - Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 11 à 14.