Brevet FR2081537A1 — publié le 19711203

~1- 2081537 La présente invention a trait à de nouvelles benzyl-imidazolidinones substituées de la formule générale — ch—ch nh H2C\ /C=° N h dans laquelle R^ représente un groupe méthoxy et un groupe éthoxy, ou R^ représente un groupe 5 éthoxy, isopropoxy ou butoxy et R2 représente un groupe méthoxy, de même qu'à un procédé pour la préparation de tels composés. Les composés de la formule I peuvent être présents sous forme de racémates ou de forme D et L optiquement active. 10 Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale A R2—\ )—CHg-CH-NHCOOalkyl(1-7 C) II ;h2-nh2 dans laquelle et R2 ont la même signification que ci-dessus, 15 ou un sel d'addition d'acide de ce composé avec une solution alcaline, 71 06262 ~2~ 2081537 ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale Ri R2 \ V'CH2-ÇH-NH2 -.,111 =/ CH2-NH2 dans laquelle et ont la même signification que ci-dessus, avec du phosgène, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale Ri R -J/ V CHg-CH-NHCOOalkyl(1-7 C) vil • CH2-NHCOOalkyl(l-7 C) dans laquelle et R^ ont la même signification que ci-dessus, à température élevée avec une solution alcoolique d'alcali, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale R ', R ' ^\ y—CH2-CH NH la h2c^C=O H dans laquelle un des substituants R'^ et R'2 représente un groupe hydroxyle et l'autre a la signification donnée pour R1 ou R^, 71 06262 - 3 - 2081537 avec un agent d'alcoylation formant le groupe R-^ ou R La solution d'alcali utilisée pour la cyclisation de composés de la formule II en composés de la formule I consiste par exemple en eau ou en un alcanol inférieur et un composé de 5 la formule MOH, dans laquelle M représente un cation de métal alcalin. La température et la pression ne sont pas critiques pour la transformation d'un composé de la formule II en un composé de la formule I. 3n général , on peut opérer à 20/120° , 0 ' 10 des températures de 80 à 100 étant préférées. Avantageusement, on effectue la réaction à la pression atmosphérique ou encore â une pression inférieure ou supérieure. Le choix du solvant n'est pas critique. Chaque solvant organique ou inorganique inerte, dans lequel le composé MOH est soluble, peut être utili-15 sé. Comme solvant approprié, on peut citer, par exemple, des alcanols inférieurs, l'eau, des glycols , le dioxane, le tetra-hydrofurane, le diméthylformamide et le diméthylsulfo:xy de. Comme solvants préf ér as, on peut citer des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux. 20 Le traitement de composés de la formule III avec du phôsgène de manière à fournir des composés de la formule I peut être effectué dans un solvant organique inerte, avantageusement un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène. La cyclisation de composés de la formule VII en com-25 posés de la formule I peut être effectuée comme suit: On chauffe pendant un temps assez long un composé de la formule VII avec une solution d'un alcoolate inférieur, par exemple avec l'éthy-late de sodium éthanolique. L'éthérification de composés de la formule la peut 30 être effectuée, par exemple, comme suit: on dissout le composé 3- ou 4-hydroxy correspondant dans une solution aqueuse d'hydroxyde d'alcali et on traite la solution dans un domaine de température 71 06262 - 4 - 2081537 entre environ 15 et environ 60° avec un agent d1aieoylation formant le groupe ou IL,, par exemple avec le sulfate de di-méthyle, le sulfate de diéthyle ou avec un halogénure d'iso-propyleou de butyle, par exemple avec le bromure d'isopropyle, 5 le chlorure de butyle ou l'iodure de butyle. les composés de départ de la formule II peuvent être préparés de la manière la plus simple à l'aide d'une séquence réactionnelle. A cet effet, on part d'esters d'acide cyano-ciimamique de la formule générale Dans la première étape réactionnelle, on hydrogène un composé de la formule IV en présence d'un catalyseur approprié à l'hydrogénation de groupes éthyléniques; on obtient ainsi le 15 nitrile de l'acide dihydrocinnamique correspondant. Gomme catalyseurs appropriés on peut citer, par exemple, des métaux précieux, avantageusement des métaux du groupe platine, de préférence le palladium, le catalyseur peut être fixé sur un support, par exemple sûr du charbon. Gomme catalyseur on préfère en particu-20 lier le palladium sur du charbon. L'hydrogénation peut être effectuée à la température ambiante ou à une température supérieure ou inférieure. On opère à des pressions entre environ 1 et 70 atmosphères, avantageusement entre environ 35 et 56 atmosphères, et on hydrogène jusqu'à 25 fixation de la quantité théorique d'hydrogène. IV 10 dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus. Le produit d'hydrogénation obtenu de la formule 71 06262 - 5 - 2081537 R, 2 —CH2-CH-C00C2H5 An IVa dans laquelle R^ et ont la même signification que ci-dessus, est traité avec de l'hydrazine de manière à former l'hydrazyde correspondant de la formule générale L'hydrazide de la formule V est alors transformé à l'aide d'une réaction de Curtius modifiée, sans qu'on isole les azides obtenus comme produits intermédiaires,en un carbamate correspondant de la formule VI. La modification de la réaction de Curtius est caractérisée en ce qu'on forme l'acide nitrique, avec lequel le composé de la formule V est transformé en l'azide, in situ à partir d'un nitrite, par exemple le nitrite de sodium, le nitrite de potassium ou le nitrite de calcium et d'un acide minéral fort, de préférence l'acide sulfurique. L'azide est alors transformé directement, sans isolement par traitement avec un alcanol, par exemple par traitement de méthanol absolu, avantageusement dans des conditions de reflux, en le carbamate de la formule générale dans laquelle R^ et R£ ont la même signification que ci-dessus. 71 06262 2081537 R 2 7 \\—CHo-CH-NHC00alkyl (1-7 C) w 2 A* VI dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus. Les composés de la formule VI peuvent être transformés par hydrogénation avec un catalyseur de Raney en les composés t 5 de la formule II. Comme catalyseurs de Raney approprié, on peut citer le cobalt Raney et le nickel Raney, le cobalt Raney étant préféré. On effectue avantageusement l'hydrogénation en présence d'une base organique, par exemple en présence d'une aminé organique, de préférence en présence d'une polyalcoyle inférieur aminé, 10 en particulier"dans la triéthylamine. ■L'hydrogénation peut être effectuée dans un solvant inerte approprié tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol étant préféré. Les pressions utilisées doivent se situer en général entre environ 20 et 100 15 atmosphères, avantageusement entre environ 35 et 70 atmosphères. Les températures pour l'hydrogénation doivent comporter environ 50 à 150°C, avantageusement 100 à 110°C. parés à partir de composés de la formule II par traitement avec 20 un agent d'hydrolyse aqueux acide, tel qu'un acide minéral fort, par exemple un acide halogènehydrique, tel que l'acide chlorhy-drique ou l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou. des acides polyphosphoriques. L'acide bromhydrique, par contre, est peu approprié comme 25 agent d'hydrolyse. On obtient en général des composés de la formule III, dans lesquels les groupes alcoxy originaux sont remplacés par des groupes hydroxyles. Par contre, lorsqu'on emploie Les composés de départ de la formule III peuvent être pré- 71 06262 - 7 - 2081537 l'acide chlorhydrique, les groupes alcoxy restent conservés. Les composés de départ des formules II et III peuvent être présents sous forme optiquement active. Les isomères optiquement actifs de composés de la formule III peuvent être obtenus 5 comme suit: le carbamate correspondant de la formule II est scindé, puis hydrolysé par voie acide. Les composés de départ de la formule VII peuvent être préparés par traitement d'un composé do la formule III avec du chlorocarbonate d'éthyle. 10 On peut préparer les composés de départ de la formule la, comme décrit ci-dessus, par exemple en hydrogénant le 3-alkoxy-4-hydroxy[ou 3-hydroxy-4-alcoxy]a-cyano-cinnamate correspondant de la formule IV en le composé dihydro correspondant de la formule IVa, en transformant celui-ci avec l'hydrazine en l'hydrazide 15 correspondant de la formule V, en transformant l'hydrazide obtenu selon Curtius en le carbamate correspondant de la formule VI, en hydrogénant ce dernier en la diamine correspondante de la formule II et en cyclisant celle-ci en le composé de départ désiré de la formule la. 20 Comme cela a déjà été dit, les composés de la formule I peuvent être présents sous forme optiquement active. Cependant, les racémates de ces composes ne peuvent pas être dédoublés de la manière habituelle en composantas optiquements actives, étant donné qu'ils ne forment pas de sels d'addition d'acide. Les 25 produits intermédiaires de la formule II forment cependant des sels et de tels composés peuvent être dédoublés. Gomme décrit ci-dessus, les composés de la formule II peuvent alors être transformés en composés de la formule I par traitement avec de l'alcali aqueux ou alcoolique. Lors d'un tel traitement, la 30 configuration au centre d'asymétrie reste conservée, de sorte qu'il est possible d'obtenir les antipodes optiquement actifs correspondants de composés de la formule I. 71 06262 ~8~ 2081537 Le dédoublement de composés de la formule II peut être effectué à l'aide d'un acide optiquement actif formant un sel avec le groupe amino libre. A cet effet,.les acides optiquement actifs appropriés sont les acides qui forment des sels cristal-5 lins avec des composés de la formule II, de préférence l'acide d-10-camphresulfonique. Les d-10-camphresulfonates diastéréomères peuvent être dédoublés directement par cristallisation fractionnée. Les imidazolidinones de la formule I optiquement actifs peuvent être obtenus directement à partir des diastéréomères séparés 10 par chauffage des sels avec de l'alcali sous les conditions réactionnelles citées ci-dessus pour la cyclisation du carbamate. Les composés préparés - selon l'invention, à savoir - la 4- ( 3-méthoxy-4-éthoxy-benzyl) -2-imidazolidinone, - la 4-(3-éthoxy-4-m.éthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone, 15 - la 4-(3-isopropoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone, et - la 4-(3-butoxy-4-niéthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone, sont des composés à activité pharmaceutique. Ces composés présentent en particulier une activité hypo-20 tensive et vaso dilatatrice. Les nouvelles benzyl—imidazolidinones provoquent essentiellement une augmentation de la circulation sanguine dans les vaisseaux sanguins périphériques et une diminution de la résistance vasculaire périphérique sans inhibition notable du système autonome périphérique et avec un 25 blocage minime des effecteurs adrénergiques. Les composés de la formule I présentent en outre l'avantage de ne pas provoquer d'effets non désirés, par exemple une élévation notable de la fréquence cardiaque. Les nouveaux composés sont ainsi appropriés au traitement de maladies vasculaires telles que 11hypertonie. 30 Les produits réactionnels peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en 71 06262 - 9 - 2081537 mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate dë magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylènes-glycols la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; sous forme semi-solide, par exemple de pommade; ou sous forme liquide, par exemple de solution, suspension, émulsion. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampon, et être combinées avec d'autres substances thérapeutique-ment utiles. Exemple 1 20 Préparation de la 4-(3-éthoxy-4-méthox.y-benzyl)-2-imida zolidinone à partir du chlorhydrate de dl-[l-aminométhyl-2-(3-éthoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 35 g (0,11 mol) de chlorhydrate de dl-[l-aminométhyl-2-(éthoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle sont 25 agites avec 350 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N a 90-95°C pendant 15 minutes, puis a la température ambiante pendant 24 heures. Le produit cristallisé est filtré par succion et recristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi la 4-(3-éthoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone fondant a 108°C. 30 Le composé de départ peut être préparé comme suit: 178 g de 3-éthoxy-4-méthoxy-benzaldéhyde, 132 g de cyano-acétate d'éthyle, 330 ml d'éthanol et 10 ml de pipéridine sont 10 71 06262 - 10 - 2081537 chauffés à 50-60° pendant 10 minutes, puis la solution (devenue orange) est refroidie à 10° pendant 2 heures. Les cristaux formés sont isolés par essorage et rincés sur le filtre avec 200 ml d'éthanol glacé. Après recristallisation dans 500 ml d'acide 5 acétique à 50 fo, on obtient le 3-éthoxy-4-méthc>xy-û:-cyanocinna-mate d'éthyle sous forme de cristaux jaunes fondant à 142-143°w 220 g de 3-éthoxy-4-méthoxy-a-cyanocinnamate d'éthyle dans 1200 ml de méthanol sont hydrogénés sous une pression de 50-60 atmosphères à 20-25° avec 10 g (5 i°) de charbon palladié. 10 L'hydrogénation est terminée après 1 heure. Après filtration et évaporation , on obtient un sirop de 3-éthoxy-4-méthoxy-a-cyano-dihydrocinnamate d'éthyle pouvant être employé sans purification comme suit: 184 g de 3-éthoxy-4-méthoxy-a-cyano-dihydrocinnamate 15 d'éthyle sirupeux brut et 165 g d'hydrate d'hydrazine (aqueux à 85 f") sont triturés, sous refroidissement, avec de l'eau glacée de manière à ajuster la température de la réaction légèrement exothermique à 40-50°C. Le produit cristallise rapidement. Après un repos de 3-4 heures à 20-40° , la substance cristallisée 20 est triturée avec 200 ml d'eau, filtrée par succion et rincée avec 200-500 ml d'eau froide. L'hydrazide résultant de l'acide 3-éthoxy-4-méthoxy-a-cyano-dihydrocinnamique fond, après recristallisation, à 158-159° . 13,75 g d'hydrazide de l'acide 3-éthoxy-4-méthoxy-oc-cyano-25 dihydrocinnamique sont broyés dans un mortier avec 50 ml d'acide sulfurique aqueux 10F de manière à former une solution claire et rincés dans un bêcher d'un litre avec encore 30 ml d'acide sulfurique ION. 500 g de glace broyée sont ajoutées avec agitation et, sans plus attendre, une solution de 3,5 g de nitrite 30 de sodium dans 20 ml d'eau est ajoutée au mélange agité. 200 ml de chlorure de méthylène et 100 ml de méthanol sont ajoutés et le mélange est agité pendant 15 minutes. Les couches sont séparées, la couche aqueuse est extraite avec 75 ml de chlorure de méthylène, les extraits de chlorure de méthylène combinés sont 71 06262 - ii - 2081537 desséchés brièvement sur du sulfate de magnésium, filtrés et ajoutés à 500 ml de méthanol. Le chlorure de méthylène est séparé par distillation avec une colonne et, lorsque les vapeurs de distillation ont atteint 60-65° , le résidu est chauffé 5 à reflux pendant 4 heures. Par évaporation à sec sous vide et par ensemencement du résidu , on obtient le [l-cyano-2-£5-éthoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle qui fond, après recristallisatior dans l'isopropanol à 125-127° . 43,5 g de [l-cyano-2-(3-éthoxy-4~méthoxy-phényl)-éthyl]-10 carbamate de méthyle sont hydrogénés dans 600 ml de méthanol avec addition de 20 ml de triéthylamine avec 10 g de cobalt Raney sous une pression de 60-70 atmosphères. L'hydrogénation est terminée après 5 heures. La solution filtrée est évaporée sous vide, le résidu est repris dans 200 ml d'acétate d'éthyle et 15 la solution est acidifiée avec l'acide chlorhydrique alcoolique d'un pH de 3. Le chlorhydrate de [l-aminométhyl-2-(3-éthoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle résultant fond, après recristallisation, dans le mélange méthanol/éther à 172-173° . 20 Exemple 2 Comme décrit dans l'exemple 1, on peut aussi obtenir: à partir - du chlorhydrate de dl-[l-aminoraéthyl-2-(3-~éthoxy-4-éthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle 25 - la 4-(3-méthoxy-4-éthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone; point de fusion à 137-133° . Le composé de départ peut être préparé, par exemple, selon la séquence suivante: - 3-méthoxy-4-éthoxy-a-cyano-cinnamate d'éthyle 71 06262 _12~ . 2081537 - 3-méthoxy-4-éthoxy-a-cyano-dihydrocinnamate d'éthyle - hydrazide de l'acide 3-niéthoxy-4-éthoxy-a-cyano-dihydrocinnamique - [l-cyano-2-(3-méthoxy-4-éthoxy-phényl)-éthyl]-carbaniat« de méthyle. Exemple 5 Préparation de dl-4-(3-butoxv-4-ffléthoxv-benzyl)-2-imidazoli-dinone à partir du chlorhydrate de dl-Tl-aminométhyl-2-(3-butoxv-4-méthoxy-phényl)-éthyll-carbamate de méthyle. 10 43 g de chlorhydrate de dl-[l-aminoraéthyl-2-(3-butoxy- 4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle dans 480 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 3N sont chauffés avec agitation à 95-100° pendant 45 minutes, la dl-4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone cristallise après refroidisse-15 ment et fond après rëcristallisation dans 1'isopropanol à 126° . Le composé de départ peut être préparé comme suit: A une solution de 17,2 g (0,75 atome-grammes) de sodium dans 270 ml d'éthanol, on ajoute, sous agitation, 114 g à'isovanilline, Un sel de sodium de l'isovanilline précipite. 173 g (0,94 mole) 20 de 1-iodobutane sont ajoutés avec agitation et le mélange est chauffé à reflux pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 1900 ml d'eau, et l'huile précipitée est reprise dans 300 ml de benzène. La couche aqueuse est extraite six fois avec 100 ml de benzène et les extraits de benzène combinés sont lavés 25 avec une solution d'hydrox yde de sodium aqueuse 1,5N, six fois avec chaque fois 100 ml, finalement avec 100 ml d'eau. On récupère 36 g d'isovanilline n'ayant pas réagi en acidifiant la couche aqueuse combinée avec de l'acide sulfurique ÎOIJ et en extrayant avec du chlorure de méthylène, les couches benzéniques 30 contenant le produit sont évaporées sous vide dans un bain d'eau et le 3-n-butoxy-4-méthoxy-benzaldéhyde restant est distillé - 13 - 71 06262 sous vide (point d'ébullition à 149-150° /5 mm, à 39-40° ). 2081537 point de fusion le 3-n-butoxy-4-méthoxy-benzaldéhyde obtenu peut être transformé en le composé de départ désiré par la séquence suivante: 5 - 3-butoxy-4-méthoxy-a-cyano-cinnamate d'éthyle (point de fusion à 55° ) - 3-butoxy-4-méthoxy-a-cyano-dihydro-cinnamate d'éthyle - hydrazide de l'acide 3-butoxy-4-méthoxy-a-cyano-dihydro-cinnamique (point de fusion à 143-144° ) 10 - [l-cyano-2-(3-butoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle (point de fusion à 101-102° ) - chlorhydrate de [l- aminonéthyl-2-(3-buto:-:y-4-nétho::y-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle (point de fusion à 157° ). 15 Exemple 4 Préparation de 4-(3-isopropoxy-4-néthoxy-bonzyl)-2-ir.idazoli- dinone. Gomme décrit dans l'exemple 3, on peut aussi obtenir: à partir du chlorhydrate de - dl-[l-amino-méthyl-2-(3-isopropoxy-4-méthoxy-phényl)- 20 éthyl]-carbamate de méthyle - la 4-(3-isopropoxy-4-rr.cthoxy-bensyl)-2-inidazolidinone (point de fusion à 119°). le composé de départ peut être préparé par la séquence suivante: 25 - 3-isopropoxy-4-méthoxy-benzaldéhyde (point d'ébullition à 130° /3 torr.) bad original 71 06262 2081537 - 3-isopropoxy-4-méthoxy-a-cyano-cinnamate d'éthyle (point de fusion à 102-103° ) - 3-isopropoxy-4-méthoxy-a-cyano-dihydrocihnamate d'éthyle - hydrazide de l'acide 3~isopropoxy-4-métHoxy-a-cyano-5 dihydrocinnamique (point de fusion à 134-135° ) - [l-cyano-2-(3-isopropoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carba-mate de méthylè (point de fusion à 89-90° ). Exemple 5 Préparation de 4-(méthoxv-4-éthoxv-benzyl)-2-imidazolidinone. , 2,2 g de 4-(3-méthoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinone sont dissous dans 6,6 ml de ÎTaOH 3$T et la solution résultante est agitée avec 1,7 g de sulfate de diéthyle à 35-45° pendant 30 minutes. La solution est alors refroidie à 20° avec agitation; pendant ce temps, un précipité huileux qui apparaît cristallise doucement. Les cristaux sont séparés par filtration et recristallisés dans l'eau, puis dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi la 4-(3-méthoxy-4-éthoxy-benzyl)-2-imidazolidincne fondant à 137-138° . Le composé de départ peut être préparé comme suit : 152 g de vanilline, 113 g de.cyano-acétate d'éthyle, 280 ml d'éthanol et 10 ml de pipéridine sont chauffés ensemble à 50-60° pendant 10 minutes, puis la solution (devenue orange) est refroidie à 10° pendant 2 heures. Le. 3-méthoxy-4-hydroxy-a-cyano-cinnamate d'éthyle cristallisé est filtré par succion et rincé sur le filtre avec .200 ml d'éthanol glacé. Le compose fond après recristallisation à 109-110° . 185 g de 3-méthoxy-4-hydroxy-a-cyanocinnamate d'éthyle dans 1200 ml de méthanol sont hydrogénés sous une pression de 50-60 atmosphères à 20-25° avec 10 g de charbon palladié à 5 i°. L'hydrogénation est terminée en 1 heure. Elle fournit, après 10 15 20 25 71 06262 - 15 - 2081537 filtration et évaporation, un sirop cristallisant doucement pendant plusieurs jours. Le 3-méthoxy-4-hydroxy-cc-cyano-dihydro-cinnamate d'éthyle résultant fond, après recristallisation dans l'éthanol, à 79-30° . 5 184 g de 3-méthoxy-4-hydroxy-a-cyano-hydro'cinnamate d'éthyle obtenus ci-dessus sous forme d'un sirop, et 140 g d'hydrate d'hydrazine (aqueux à 85 $>) sont triturés sous refroidissement avec de la glace pour ajuster la température de la réaction un peu exothermique à 40-50° . Le produit cristallise rapidement. 10 Après repos à 20-30° pendant 3-4 heures, 1'hydrazide de l'acide 3-méthoxy-4-hydroxy-a-cyano-dihydrocinnamique est trituré avec 200 ml d'eau, filtré par succion et rincé avec de l'eau froide. Le composé résultant fond, après recristallisation dans l'eau, à 196-197° . 15 11,75 g d'hydrazide de l'acide 3-méthoxy-4~hydroxy-a-cyano- dihydrocinnamique sont broyés dans un mortier avec 50 ml d'acide sulfurique aqueux ION, de manière à fournir une solution claire etrinces dans un bêcher de 1 litre avec encore 30 ml d'acide sulfurique l'ON. 500 g de glace broyée sont^ajoutés avec agita-20 tion et 20 ml d'une solution aqueuse de 3,5 g de nitrite de sodium sont ajoutés immédiatement, goutte à goutte, au mélange agité. 200 ml de chlorure de méthylène et 100 ml de méthynol sont ajoutés et le mélange est agité pendant 15 minutes. Les couches sont séparées, la couche aqueuse est extraite avec 75 ml 25 de chlorure de méthylène, les extraits de chlorure de méthylène combinés sont desséchés brièvement sur du sulfate de magnésium, filtrés et ajoutés à 500 ml de méthanol. Le chlorure de méthylène est séparé par distillation avec une colonne et, lorsque les vapeurs de distillation ont atteint 60-65° , le résidu est 30 chauffé à reflux dans un ballon pendant 4 heures. Après évaporation à sec sous vide et ensemencement du résidu , on obtient le [l-cyano-2-(3-méthoxy-4-hydroxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle qui fond, après recristallisation dans l'isopropanol, à 126-127° . - 16 - 71 06262 2081537 37,5 g de [l-cyano-2-(3-méthoxy-4-hydroxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle sont hydrogénés dans 600 ml de méthanol, 20 ml de triéthylamine sont ajoutés avec 10 g de cobalt Raney sous une pression de 60-70 atmosphères. L'hydrogénation est 5 terminée en 5 heures. La solution filtrée est évaporée sous vide, le résidu est repris dans 200 ml d'acétate d'éthyle et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique alcoolique d'un pH de 3. Le chlorhydrate du [l-aminométhyl-2-(3-méthoxy-4-hydroxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle fond, après recristallisation 10 dans le mélange méthanol/éther, à 225-226° . 5,8 g de [1-aminométhyl-2-(3-méthoxy-4-hydroxy-pheny1)-éthyl]-carbamate de méthyle sont ajoutés en une seule portion à une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N à 0-10° . La solution est laissée au repos jusqu'au lendemain à la température 15 ambiante (20-25° ). Elle est neutralisée avec 10,2 ml d'acide acétique et le produit est laissé cristallisé pendant 24 heures. Une récolte supplémentaire est obtenue à partir de la liqueur mère lorsqu'on relargue avec du sulfate d'ammonium. La 4-(3-méthoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinone obtenu fond, après recristal-20 lisation dans l'eau ou dans l'isopropanol, à 147-143° . Exemple 6 Préparation de 4-(3-éthoxy-4-méthoxv-benzvl)-2-imidazolidi- none. 11 g de 4-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone 25 sont dissous dans 33 al d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 3N et 8,5 g de sulfate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte dans la solution agitée pendant une heure. Le produit cristallise. Il est filtré par succion et rincé avec de l'eau froide. Après recristallisation dans l'isopropanol, la 4—(3— 30 éthoxy-4-méthoxy-bensyl)-2-imidazolidinone fond à 108° V Le composé de départ peut être préparé comme suit : 200 g d'isovanilline, 149 g de cyanoacétate d'éthyle, 370 ml d'éthanol et 13 ml de pipéridine sont mélanges et le mélange est chauffé à 40-50° pendant 15 minutes. On le laisse refroidir pen 71 06262 - 17 - 2081537 dant 1 à 2 heures à la température ambiante et on le refroidit finalement à 5-10° pour rendre la cristallisation complète. Le 3-hydroxy-4-méthoxy-a-cyano-cinnamate d'éthyle obtenu fond, après recristallisation dans l'acide acétique à 50 %, à 119-120° . 5 185 g de 3-hydroxy-4-méthoxy-a-cyano-cinnamate d'éthyle sont hydrogénés dans 1200 ml de méthanol avec 10 g de charbon palladié a 5 % (catalyseur) sous une pression de 70 atmosphères et à 25-30° . L'hydrogénation est terminée en l'espace d'une heure lorsque la quantité calculée d'hydrogène est consommée. 10 Après filtration et évaporation du solvant, le sirop restant est trituré avec 140 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 f°, la température du mélange étaJit maintenue sous 60° . Après 3 à 4 heures, le composé cristallisé est trituré avec 200 ml d'eau et filtré par succion. L'hydrazide de l'acide 3-hydroxy-4-méthoxy-a-cyano- 15 dihydrocinnamique obtenu fond, après recristallisation dans l'eau, à 193-194° . 11,75 g d'hydrazide de l'acide 3-hydroxy-4~méthoxy-a-cyano-dihydrocinnamique sont transformés en le [l-cyano-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle confor- 20 mément à l'exemple 5, et le produit sirupeux, ne cristallisant pas, est hydrogéné sous les conditions de l'expérience 5. Le chlorhydrate de [l-aminométhyl-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle obtenu fond, après recristallisation dans le mélange méthanol/éther, à 171-173° . 25 5,8 g de chlorhydrate de [l-aminon.éthyl-2-(3~hydroxy- 4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle sont dissous dans une solution aqueuse d1 hydroxyde de sodium 3N, à 0-10° , et la solution est laissée au repos pendant 12 heures à la température ambiante et pendant 10 à 15 minutes à 50° . La 4-(3-hydroxy-4- 30 méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone obtenue fond, après recristallisation dans l'isopropanol, à 193-199° . 71 06262 "18" 2081537 Exemple 7 Préparation de 4-(3-isopropoxv-4-méthoxv-benzyl)-2-imi-dazolidinone. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 6 5 on peut aussi obtenir ' à partir de la 4-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone par traitement avec le" bromure d'isopropyle - la 4-(3-isopropoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone (point de fusion à 119° ). 10 Exemple 8 Préparation de 4-(3-éthoxv-4-méthoxv-benzvl)-2-imidazoli- dinone. 8 g de 4-(3-éthoxy-4-iiydroxy-benzyl)-2-imidazolidinone dissous dans 23 ml d.'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 15 2ÏT et 5 g de sulfate de diméthyle donnent, dans les conditions décrites dans le processus, la 4-(3-éthoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone fondant à 108° . Le composé de départ peut être préparé par exemple d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 5 et 6 par 20 le séquence suivante: - 3-éthoxy~4-hydroxy-benzaldéhyde - 3-éthoxy-4-hydroxy-a-cyano-cinnamate d'éthyle (point de fusion à 129° ) - 3-éthoxy-4-hydroxy-a-cyano-dihydrocinnaaate d'éthyle 25 - hydrazide de l'acide 3-éthoxy-4-hydroxy-a-cyano- dihydrocinnamique (point de fusion à 162-153° ) - [l-cyano-2-(3-éthoxy-4-hydroxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle (point de fusion à 137-138° ) - chlorhydrate du dl-[l-aminométhyl-2-(3-éthoxy-4-hydroxy- 71 06262 - 19 - 2081537 phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle (point de fusion à 154-155° ) Exemple 9 ' ' / Préparation de 4-(3-néthoxy-4-éthoxv-benzvl)-2-inidazoli-5 dinone. 12 g de 4-(3-hydroxy-4-éthoxy-benzyl)-2-inidazolidinone sont dissous dans 35 nil d'une solution aqueuse 21! d'hydroxyde de sodium. A la solution résultante on ajoute, goutte à goutte, une solution de 7,5 g de sulfate de diméthyle. Le mélange réac- 10 tionnel est agité pendant une heure. La 4-(3~ra.éthoxy-4-éthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone cristalline obtenue fond, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, à 137-133° . Le composé de départ peut être préparé par la séquence suivante : 15 - 3-hydroxy-4-éthoxy-benzaldéhyde - 3-hydroxy-4-éthoxy-oc-cyano-cinnamate d'éthyle - 3-hydroxy-4-éthoxy-a-cyano-dihydrocinnanate d'éthyle - hydrazide de l'acide 3-éthoxy-4-hydroxy-a-cyano-dihydrocinnamique 20 - [l-cyano-2-(3-hydroxy-4-éthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle - chlorhydrate du dl-[l-aminométhyl-2-(3-hydroxy-4-éthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. Exemple 10 25 Formulation parentérale. 4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl)-2- imidazolidinone 5,0 mg propylène-glycol 0,4 ml - 20 - 71 06262 alcool benzylique (sans benzaldéhyde) éthanol 95 1° U.S.P. eau pour injection q.s. Processus (pour IQ'OOO ml): 5 les 50 g de 4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl) -2-imidazolidinone sont dissous dans l'alcool benzylique; 4000 ml de propylène-glycol et 1000 ml d'éthanol sont ajoutés, la solution est amenée au volume final de 10'000 ml avec de l'eau pour injection. La solution est filtrée à travers une chandelle filtrante, versée 10 dans des ampoules appropriées, lesquelles sont gazéifiées avec de l'azote et scellées. Exemple 11 Formulation parentérale. Chaque ampoule de 1 ml contient: 15 4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl)-2- imidazolidinone alcool benzylique eau pour injection, U.S.P. q.s. ad Processus (pour IQ'OOO ml): 20 Dans un récipient de verre propre ou dans un récipient revêtu de verre, 3000 ml d'eau pour injection sont chauffés à 90° . On refroidit ensuite à 50-60° on ajoute de l'alcool benzylique et on dissout avec agitation. On laisse alors refroidir la solution à la température ambiante. Les 51,0 g de 4-(3-butoxy 25 4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone sont ajoutés sous une atmosphère d'azote et agités jusqu'à dissolution complète. On ajoute de l'eau pour injection jusqu'à un volume total de 10'000 ml. La solution est alors filtrée à travers une chandelle filtrante, versée dans des ampoules de grandeur appropriée, lesquelles sont 30 gazéifiées avec de l'azote et scellées. 2081537 0,15 ml 0,1 ml 1,0 ml 5,1 mg 0,1 ml 1,0 ml 71 06262 - 2i- 2081537 Exemple 12 On prépare des compriniés contenant les ingrédients suivants: par comprimé 4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-5 imidazolidinone 10,0 mg lactose 113,5 mg amidon de mais ' 70,5 mg amidon de maïs prégélatinisé 8,0 mg stéarate de calcium 3.0 mg 10 poids total 205,0 mg Processus : La 4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est mélangée avec le lactose, l'amidon de mais et l'amidon de mais prégélatinisé dans un mélangeur approprié. On fait passer le mé-15 lange à travers une broyeuse. On ramène le mélange dans le mélangeur et on lui ajoute de l'eau de manière à obtenir une pâte épaisse. On fait passer la pâte à travers un tamis et on dessèche les granules humides à 110° sur des plateaux revêtus de papier. Les granules desséchés sont ramenés dans le mélangeur, le stéarate 20 de calcium est ajouté et bien mélangé. Les granules sont pressés sous forme de comprimés ayant un poids de 200 mg. Exemple 13 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants; par comprimé 25 4-(3-but oxy-4-méthoxy-b enzyl)-2- imidazolidinone 25,0 mg lactose, U.S.P. 64,5 mg amidon de mais 10,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 71 06262 2081537 Processus ; La substance active est bien mélangée avec le lactose, l'amidon de mais, l'amidon de mais prégélatinisé et le stéarate de magnésium, puis mise sous forme de comprimés. ' r. 5 Exemple 14 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants par capsu.Le 10 4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone lactose amidon de mais talc poids total 25 mg 158 mg 37 mg 5 mg 225 mg Processus : 15 La substance active est bien mélangée avec le lactose et l'amidon de mais. Après addition de talc, on verse le tout dans des capsules de gélatine. Exemple 15 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants 20 par capsule 4- ( 3-but oxy-4**métlioxy-benzyl ) -2- imidazolidinone 50 mg lactose, UoS.P. 125 mg amidon de mais, U.S.P. 30 mg 25 talc, U.S.P. 5 mg poids total 210 mg 71 06262 - 25 - 2081537 Processus: La substance active est bien mélangée avec le lactose et l'amidon de mais. Après addition de talc, on verse le tout dans des capsules de gélatine. 71 06262 2081537 rbvBKDIgATIou3: 1. Procédé pour la préparation de nouvelles benzyl-imida-zolidinones substituées de la formule générale CH_-CH NH 2 I l h c c=o H dans laquelle R^ représente un groupe méthoxy et R2 représente un groupe éthoxy, ou R^ représente un groupe éthoxy, isopropoxy ou butoxy, et R2 représente un groupe méthoxy, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale -CH2-CH-NHC00alkyl (1-7 C) II dans laquelle R^ et R2 ont la même signification 10 que ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide correspondant est traité avec une solution d'alcali. 2. Procédé pour la préparation de composés de la formule générale I, caractérisé en ce qu'un composé de la formule géné-15 raie - 25 - 71 06262 2081537 R, 2 III dans laquelle R^ et ont la même signification que ci-dessus, est traité avec du phosgène. 3. Procédé pour la préparation de composés de la formule 5 générale I, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale dans laquelle R^ et R£ ont la même signification que ci-dessus, est traité à température élevée avec une solution alcoolique 10 alcaline. 4. Procédé pour la préparation de composés de la formule générale I, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale - 26 - 71 06262 2081537 R 2 la H dans laquelle un des substituants R'-^ et R^ désigne un groupe hydroxy et l'autre a la même signification que celle donnée pour R^ et R^, est traité avec un agent d'alcoylation fournissant les substituants R-^ ou . 5. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale dans laquelle R^ représente un groupe méthoxy et représente un groupe éthoxy, ou R^ représente un groupe éthoxy, isopropoxy ou butoxy et R^ représente un groupe méthoxy, ou un sel d'addition d'acide correspondant est traité avec une solution alcaline aqueuse ou alcoolique à une température entre environ 20° et environ 120° . R i Ha 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de départ est le dl-[l-aminoraéthyl-2-(3-méthoxy-4-éthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 71 06262 - 27 - 2081537 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de départ est le dl-[l-aminométhyl-2-(3-éthoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce 5 que le composé de départ est le dl-[l-aminoaiéthyl-2-(3-butoxy- 4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 9. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de départ est le dl-[l-aminométhyl-2-(3-isopro-poxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 10 10. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale la dans laquelle un des substituants R'^ et R'2 représente un groupe hydroxy et l'autre a la mène signification que celle donnée pour R^ et R£, 15 est traité avec un agent d'alcoylation fournissant les substituants R, ou Rg dans une solution aqueuse dkydroxyde d'alcali > r 0 0 à une température entre environ 20 et environ 60 . 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la 4-(3-hydroxy-4-éthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est 20 traité avec le sulfate de diméthyle. 12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la 4-(5-éthoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinone est traité avec le sulfate de diéthyle. - 28 71 06262 2081537 13. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la 4-(3-méthoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-iinidazolidinone est traité avec le sulfate de diéthyle. 14. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en 5 ce que la 4-(3-ïaéthoxy-4-éthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est traité avec le sulfate de diéthyle. 15. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la 4-(3-hydroxy~4-niéthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est traité avec le 1-iodobutane. 10 16. Procédé suivant la revendication 10,caractérisé en ce que la 4-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est traité avec le bromure d'isopropyle. 17. les produits obtenus suivant le procédé / des revendications 1 à 16. d'une 15 18. Composé de la formule générale R v dans laquelle R^ représente un groupe méthoxy et R2 représente un groupe éthoxy, ou R^ représente un groupe éthoxy, isopropoxy ou butoxy et R^ représente un groupe méthoxy. 20 19. L'hydrazide de l'acide 3-méthoxy-4-éthoxy-a-cyano-dihydrocinnamique. 20. L'hydrazide de l'acide 3-~éthoxy-4-néthoxy-a-cyano-dihydrocinnamique. - 29 - 71 06262 2081537 21. L'hydrazide de l'acide 3-butoxy-4-méthoxy-a-cyano-dihydrocinnamique. 22. L'hydrazide de l'acide 3-isopropoxy-4-méthoxy-a-cyano-dihydrocinnamique. " t 5 23. Composé de la formule générale chl-ch-nh-cooch, vi 2 i 3 cn dans laquelle R^ représente un groupe méthoxy et R£ représente un groupe éthoxy, ou R^ représente un groupe éthoxy, isopropoxy ou butoxy et R£ représente un groupe méthoxy. 10 24. Le [l-cyano-2-(3-méthoxy-4-éthoxy-phényl)-éthyl]- carbamate de méthyle. 25. Le [l-cyano-2-(3-éthoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 26. Le [l-cyano-2-(3-butoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-15 carbamate de méthyle. 27. Le [l-cyano-2-(3-isopropoxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. r- - 30 - 71 06262 2081537 28. Composé de la formule générale / \\ chg-ch-nh-cooch^ ^ iia ch2-nh2 dans laquelle représente un groupe méthoxy et R^ représente un groupe éthoxy, ou R^ représente un groupe éthoxy, isopropoxy ou butoxy, et R^ représente un groupe méthoxy. 29. Le dl-[l-aminométhyl-2-(3-méthoxy-4-éthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 30. Le .dl-[1-aainométhy1-2-(3-éthoxy-4-mathoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 31. Le dl-[l-aminomé thyl-2-(3-but oxy-4-méthoxy-phényl)-éthyl]-carbamate de méthyle. 32. Le dl-[l-aminométhyl-2-(3-isopropoxy-4-méthoxy-phényl)-éthylj-carbamate de méthyle. 33. Benzyl-imidazolidinones de la formule générale R1 r0—(/ \v-ch0-ch nh x =y i i h„c c-0 2 ' h dans laquelle représente un groupe méthoxy et R£ représente un groupe éthoxy, ou R représente un groupe éthoxy, isopropoxy ou butoxy et Rreprésente un groupe méthoxy. 71 06262 31 2081537 34. La d.1-4-(3-méthoxy-4-éthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone. 35- La dl-4-(3-éthoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone. 36. La dl-4-(3-butoxy-4-mé"thoxy-benzyl)-2-imidazolidinone. 37• La dl-4-(3-isopropoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imida zolidinone. 38. Composition ayant une activité cardiovasculaire, contenant une ou plusieurs benzyl-irnidazolidinones de formule générale : CBL-CH m I J L H dans laquelle représente un groupe méthoxy et R2 re-jjrésente un groupe éthoxy, ou R^ représente un groupe éthoxy, isopropoxy ou butoxy, et R2 représente un 10 groupe méthoxy. 39* Composition suivant la revendication 38, caractérisée en ce qu'elle contient la 4-(3-méthoxy-4-éthoxy-benzyl)-2-imi-dazolidinone. 40. Composition suivant la revendication 38, caractérisée 15 en ce qu'elle contient la 4-(3-éthoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imi-dazolidinone. 41• Composition suivant la revendication 38, caractérisée en ce qu'elle contient la 4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone. 20 42. Composition suivant la revendication 38, caractérisée en ce qu'elle contient la 4-(3-isopropoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone. - 32 - 71 06262 2081537 43. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une activité cardiovasculaire, caractérisé en ce qu'un ou plusieurs benzyl-irnidazolidinones de la formule générale R„ H2C^N/C ° H dans laquelle R^. représente un groupe méthoxy et Rg représente un groupe éthoxy, ou R^ rèprésente un groupe éthoxy, isopropoxy ou butoxy et R^ représente un groupe méthoxy, sont mélangés'comme substances actives avec des supports solides ou liquides inertes, thérapeutiquement compatibles, tels qu'ils sont utilisés dans ce genre de préparations. 44. Procédé suivant la revendication 43, caractérise en ce que la 4-(3-méthoxy-4-éthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est utilisée comme substance active. 45. Procédé suivant la revendication 43, caractérisé en ce que la 4-(3-éthoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est utilisée comme substance active. 46. Procédé suivant la revendication 43, caractérisé en ce que la 4-(3-butoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est utilisée comme substance active. 47. Procédé suivant la revendication 43, caractérisé en ce que la 4-(3-isopropoxy-4-méthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone est utilisée comme substance active. 48- Utilisation des composés selon l'une des revendications 33 à 37 comme agents à activité cardiovasculaire.