Brevet FR2085649A1 — publié le 19711231

La présente invention a pour objet les médicaments nouveaux obtenus à partir de composés nouveaux de la classe deys aza-2(tetrazolyle-5)-6 diphénylamines de formule géné- rallé (I) dans laquelle R1,R2,R3,R4et R5 sont isolément ou simultanément,de lthydrogène,un halogène, un radical nitro,amino,trihalogénométhyl,un reste alcoyl inférieur,alcoxy inférieur etc. La présente invention a également pour objet les médicaments nouveaux obtenus à partir des sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques, des dits composés de formule générale (I) ci-dessus.Ces composés présentent,en effet,à la fois des propriétés acides et basiques. Le présente invention a encore pour objet les compositions médicinales contenant 1 les dits composés de formule générale (I) ci-dessus ou leurs sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques. Le présente invention concarne également des formes pharmaceutiques renfermant les dits composés de formule générale (I) ci-dessus ou leurs sels d'acides ou de bases,en vue de leur administration par voie buccale,rectale,ou parentérale,et notamment des pastilles, dragées,compl2més, capsules, gélules,capsules,cac hets,pommades,suppositoires,solutions ou suspensions orales ou injectables, conditionnées en ampoules,en flacons à doses multiples etc.contenant à l'état pur ou en mélangez ou plusieurs composés nouveaux de la classe des aza-2(tetrazolyle-5)-6 diphénylamines deformule générale l ci-dassus ou de leurs sels d'acides ou de bases minéraux ou organiques.Ces composés nouveaux,en tant que produits industriels @ nouveaux et dans la mesure ôu ils ne sont pas destinés à entre utilisés comme médicaments, ainsi que leurs procédés de préparetion,font l'objet de la demande de brevet d'invention déposé le même jour ou nom du demandeur pour "Composés nouveaux de la classe des AZA-2(TETRAZOL YL@ 5)-6 DIPHENYLAMINE5". La présente invention a notamment pour objet les médicaments antiinflammatoires, antioedémateux, et analyésiques contrant à titre de principe actif principal ou secondaire un ou plusieurs des composés nouveaux de formule générale (I) ci-dessus,seuls ou combinés. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description ci-dessous et des exemples non limitatifs suivants La préparation des composés nouveaux de formule (I) suivant l'invention est obtenue par réaction d'une anilino-2 cyano-3 pyridine sur l'acide azothydrique ou l'un de ses sels. Cette réaction d'addition se fait extr; ement facilement et de façon pratiquement quantitative. En effet,les anilino-2 cyano-3 pyridine et les aza-2(tetrazolyl-5)-6 diphénylamines sont relativement stables m8me à des températures atteignant 250 C; les conditions physiques de l'addition ne sont pas critiques et les conditions indiquées ci-dessous ne sont pas limitatives. On peut espérer dans un domaine de température compris entre la température a biante de 200 C durant un temps variant de 5 min.à 48 heures, avec ou sans solvant et avec ou sans addition de substances permettant un contact meilleur entre les réactifs ou éventuellement d'améliorer le rendement de la réaction,tel que par ex.certains sels de métaux alcalins(ClLi,ClNa,ClNH4). L'isolement et la recristallisation de ces composés se font suivant la méthode classique de la chimie organique. I1 est possible d'obtenir des sels d'acides forts des composés de formule (I) suivant l'invention en ajoutant l'acide fort,par ex.l'acide chlorhydrique,en solution dans l'eau distillée,à la quantité voulue du composé de formule (I),en portant à l'ébullition jusqu'a la dissolution du sel et en faisant recristalliser le sel par refroidissement, Les sels de bases minérales ou organiques peuvent entre obtenus plus facilement, car on opère,en général,à froid.On ajoute au composé de formule (I) une quantité stoechiométrique de base dissoute dans de l'eau ou unsolvant approprié.LZ solution obtenue peut Entre utilisée telle quelle;il est toutefois possible d'employer le sel obtenu par évaporation du solvant. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 250 ml mini d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur,on introduit 19,5 g d'anilino-2 cyano-3 pyridine, 8 g d'azoture de sodium, loo ml de n-butanol, 5 g de chlorure d'ammonium et 12 b de chlorure de sodium. On chauffe durant 5 heures au reflux,puis on verse l'ensemble dans loo ml d'eau additionnée de lo ml diammoniaque concentré du commerce. On lave trois fois à l'éther,neutralise à pH.3 avec de l'acide chlorhydrique con centré du commerce et laisse reposer 12 @@@@@@ environ à la température du réfrigérateur. On sépare les cristaux obtenus par essorage et on les recristallise dans un mélange eau-éthanol à 50%. On obtient ainsi environ 21 g de cristaux blancs légèrement jaunâtres d'aza-2(tetrazolyl-5)-6 diphénylamine de point de fusion(bloc KOFLL) de 179 C. Le rendement est de 88% environ en poids. EXEMPLE 2 Dans un ballon de 250 ml,muni d'un refrigérant à reflux et d'un agitateur,on introduit 9,75 g d'anilino-2 cyano-3 pyridine, loo ml de diméthylformamide et 5 g de chlorure d'ammonium. On chauffe à reflux sous agitation et fait arriver bulle à bulle de l'acide azothydrique durant une heure. On évapore ensuite le diméthylformamide et recristallise comme précédamment. On obtient ainsi environ 9 9 des mimes cristaux que dans l'exemple précédant,leur point de fusion est 178-1790C(bloc Ko fier) et le rendement est de 76% en-viron,en poids. EXEMPLE 3 On opère comme dans l'exemple l,l'anilino-2 cyano-3 pyridine étant remplacée par 22,3 g de diméthyl-2s'3'anilino-2 cyano-3 pyridine. On obtient 20,1 g d'une poudre blanchecrême consistant en aza-2 diméthyl-2'3'(tetrazolyl-5)-6 diphénylamine de point de fusiont 253(bloc Kofler); le rendement est de 75,7% en poids. Azote total: calculé= 31,6 %; trouvé = 32.2% Exemple 4 On opère comme dans l'exemple l,l'anilino-2 cyano-3 pyridine étant remplacée par 26,39 de trifluorométhyl-3' anilino-2 cyano-3 pyridine. On obtient 29 g d'une poudre blanc-creme consistant en aza-2 trifluorométhyl-3' tetrazolyl-5)-6 diphénylamine,de point de fusion : 1830C(bloc Kofler), le rendement est de 95% environ,en poids. Azote total : calculé = 27,4%; trouvé = 27,1%. EXEMPLES A 2,66 g de la poudre obtenue dans l'exemple 3,on ajoute environ loo ml d'acide chlorhydrique à u.5'/ On chauffe jusqu'à ébullition de façon à obtenir une dissolution totale (on ajoute le cas échéant une goutte de HEL concentré).On laisse reposer 12 heures.On recueille par essorage 2,51 g de chlorhydrate de aza-2 dimethyl-2',3'(tetrazolyle-5)-6 diphényl- amine(rendement = 83*). CE chlorhydrate se cécomposé à 2000C environ. EXEMPLE 6 A une suspension de 3,06 g de la poudre obtenue dans l'exemple 4 dans 20 ml d'eau distillés,on ajoute lo ml d'une solution normale de soude.Le pH doit alors être égal à 6,5 - 7. On obtient ainsi une solution aqueuse du sel de sodium de l'aza-2 trifluorométhyl 3' (tetrazolyl-5)-6 diphénylamine. Le sel peut titre obtenu sous forme cristallisée en évaporant sous vide. L'expérimentation sur animaux des nouveaux médicaments suivant l'invention a donné des résultats dont quelques uns sont rapportés ci-dessous à titre d'exemples. flans la présente description dans un but de clartE,on donne à l'aza-2 diméthyl-2', 3'(tetrazolyl-5)-6 diphénylamine le numéro de code SC 1332 et à l'aza-2 trifluorométhyl 3'(tetrazolyl-5)-6 diphénylamine le numéro de code SC 1350. Les tests de référence ont été effectués avec de l'acide niflumique,dont l'action antiinflammatoire est connue. EXPERIMENTATION SUR ANIMAUX l)Toxicité aiguë Les DL50ont été établies chez la souris après administration par voie orale de doses croissantes. Les résultats obtenus sont les suivants: SC 1332 DL50 # 3 g/kg SC 1350 DL50 # 3 g/kg acide niflumique DL50 w 660 mg/kg-établi chez le rat Z)Action anti-oedémateuse L'action antioedémateuse a été tentée sur une patte de rat mâle; le vomule de cette patte est mesuré par pléthysmométrie.L 'oedème a été provoqué par injection sousplantaire de O.lo mi de formol à 35%. Le principe actif est administré à la dose de 400 mg/kg dans un solvant inerte,par voie orale. Les moyennes arythmétiques des mesures de pléthysmométrie(effectuées chacune sur un lot de 5 rats mâles) sont données dans les tableaux I et II ci-après. 3 Action analgésique On traite par voie orale,a l'aide de doses de 150 mgikg de principe actif dissous dans un solvant neutre,des lots de lo souris. Au bout d'un temps T mesuré en minutes,on place l'animal sur une-plaque chauffée à 650E et entourée d'un rebord de 20 cm de haut. On détermine le temps d'évasion @. t(en secondes) de l'animal. Les tests de référence ont été établis à l'aide de la spécialité vendue sous la dénommination commerciale de DI@ANTALVIC; les résultats obtenus sont consignés dans le tableau III. TABLEAU I: Injection de formol précédant l'administration du principe actif de 30 mn. Accroissement du volume en % Principe actif T= 0 T = 30 min. T=120min T=60min Injection administra- T = T=240 T = forml tion principe 1@0min min. 300min. actif I t 1 Témoins au solvant I 0 l 70 1 90 @ 100 . 100 l 100 l 100 neutre @ @@ @@ @@@ @@@ @@@ @@ A cide niflumique 0 70 40 30 5 5 I r r SC 1332 0 80 75 35 25 5 SC 1350 0 1 65 , 60 1 55 t 15 11 5 I- TABLEAU II : injection de formol et administration du principe actif simultanés. Acroissement du volume en Proncipe actif actif T = 0 T = 30 min T=120 T=180 T=60min T =240 T=300 Injec.de form min min +adm.du prin. min min actif Témoins solvant neutre ! 0 I 70 ! 85 1 95 t 100 I 100 100 Acide niflumique ! O I 35 ! 40 1 20 5 1 r SC 1332 0 65 55 20 5 - SC 1350 0 65 65 55 5 - r I t I TABLEAU III t action analgésique Principe actif ! Moyenne du temps d'éuasion de la plaque en secondes ! T . 60 min ! T = 120 min ! T = 180 min @ T = 240 min I Témoins solvant ! ! ! I 8 lots de lo souris 3,5 1,3 @ 1,2 t 1,1 ! I i I I DI - ANTALVIC I l I I 2 lots de lo souris t 5,8 ! 1,9 ! 1,5 t 1,5 SC 1332 1 lot de lo souris 1 4 l 1,9 1 1,9 1,8 I I t I I t I I SC 1350 1 lot de 4,1 2,3 2,2 lo souris L'examen de ces résultats pharmacologiques montre que pour les tests employés: - l'activité antioedémateuse des SC 1332 et 1350 est légèrement inférieure,à dose égale,à celle de l'acide niflumique,mais que ce dernier est beaucoup plus toxique. - l'activité analgésique du SC 1332 est dose égale,à peu près égale à celle du DI@ANTALVIC,mais elle estsupérieure et plus prolongée dans le cas du 1350. résultats cliniques l'administration des médicaments selon les exemples 1 à 6 a donné de très bons résultats chez les malades traités.Quelques uns de ces cas sont résumés à titre d'exemples 1) Monsieur H.T. Souffre depuis plusieurs années d'un rhumatisme de la colonne vertébrale, tantôt cervical,tantat lombaire ou dorsal.Récente irradiation de la douleur vers les cuisses et les jambes constituant une sciatique double. Reçoit SC 1350 à raison de 200 mg trois fois par jour. Effet favorable dès les premiers jours, qui se précise par la suite.Au bout de huit jours ne se plaint plus. A signaler que l'acide niflumique et la phénylbutazone n'avaient dernièrement aucune aucune action 2)Monsieur C.R. Jambe fracturée il y a 3 ans.Récente rechute de douleurs avec oedème et rougeurs au niveau de la fracture.Un comprimé de 100 mg de SC 1332 matin et soir entraîne un soulagement immédiat.Après lo jours de traitement à la même cadence douleurs et enflure ont complètement oisparu. 3) Moniseur R.A.(@4 ans). Souffre d'une arthrose ou genou depuis de nompreuses anneés,traitée par i@ec- tions locales @'un melange de Depomeorol, Strieo, ne @t Tni@dacaïne.Ce traitement est resté sans sfTet dernierement. Heçoit 200 mg de SC 1350 quatre fois par jour aurant une semaine.Amélioration sensible.Un mols après ce traitement n'a toujours pas ressenti de douleurs. 4) Monsieur A.S.(75 ans). Crises d'asthme à peu près subintrantes.Est traité par corticoïdes,antibiotti- ques, théophylline lequel traitement entratne une rémission de quelques semaines. Reçoit SC 1332 à raison de 200 mg matin et soir. Après trois jourd de traitement atténuation de ltoppression thoracique qui disparaït peu à peu. Bien entendu,l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation présentés. Elle est suceptible de nombreuses variantes,ascessibles à l'homme de l'art, sans que l'on s'écarte de 11 esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1) A titre de nouveaux medicaments,plus particilièrement de médicaments antiintlammateires,antioedémateux et analgésiques des composés nouveaux de la classe des aza-2(tetrazolyl-5)-o diphénylamines de formule générale; dans laquelle r1,R2,R3,R4 et R5 sont isolément ou simultanément un phdragène, um hc logène,un radical nitro,trihalogénométhyl,un reste alkoyl inférieuz,alcoxy inférieur etc. 2) A titre de nouveaux medicaments,plus particulièrement de médicaments antiinflammatoires, antioedémateux et analgtsiques,les sels d'acides et de bases, mi néraux et organiques des dits composés suivant la revendication 1 3) A titre de nouveaux médicaments suivant i,l'aza-i! (tetrazolyl-5)-6 di phénylamines 4) At titre de nouveau médicaments suivant 1,1'aza-2 diméthyl 2'3'(t@r@- zoly-5)-6 diphénylamine. 5) A titre de médicaments nouveaux suivant l,l'aza-2 trifluorométhyl-3' (tetrazolyl-5)-6 diphénylamine. 6) A titre de médicaments nouveaux suivant 2,le @hlorhydrate d'aza-2 diméthyl-2'3'(tetrazolyl-5-6 diphénylamin@. 7) A titre de nouveaux médicaments suivant 2,le sel de sodium de l'a@2-2 trifluorométhyl-3'(tetrazolyl-5)-6 diphenylamine. 8) A titre de produit industriel nouveau,les compositions pharma@@utiques renfermant un compose actif suivant au moins um des revendications 1 à 7 9) A titre de produit industriel @@@veau,les formes pharma@cutiques con tenant à l'état pur ou en mélange,un ou plusieurs des composés nouveaux ou de leurs sels 'acides ou e bases,minéraux ou organiques suivant au moins une des re vendications l à 7 en vue de leur administration par voie buccale,rectale ou pa@enté- rale et notamment les pastilles,oragées,comprimés,capsules,gélules,cachets,pommades suppositoires,solutions cu auspensions orales ou injectables conditiunnées en ampoules ou en flacons à doses multiples etc. HYIT PAGES