Brevet FR2103491A1 — publié le 19720414

La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine et de leurs sels. Plus particulièrement, linvention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule X C = Hv >H-R2 ( } N - h2IT I 0 10 Rl dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur, est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou cycloalkylméthyle, et 15 représente un atome d'hydrogène ou ion groupe alkyle. inférieur, ou de leurs sels. La présente invention concerne aussi certains produits intermédiaires nouveaux, qui sont obtenus.lorsqu'on met en oeuvre le procédé suivant l'invention. 20 Ainsi donc, l'invention fournit un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I sus-indiquée, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de diphtalimidobenzophénone représenté par lq/£ ormule 25 f^bX ° (II) 50 dans laquelle X, Y , et ont les significations sus-indiquées, avec lin dérivé d'hydrazine. Les dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule I sus-indiquée ont des effets remarquables comme sédatifs, 35 relaxants musculaires, anti-convulsifs, anti-spasmodiques et . hypnotiques et ils ont une grande importance en tant que médicaments. En outre, les dérivés de la benzodiazépine représentés par 71 30658 2 2103491 la formule I sus-indiquée sont également importants comme produits intermédiaires pour la production d'autres benzodiazépines. Pour réaliser le procédé suivant la présente invention de préparation de dérivés de la benzodiazépine, on traite un dérivé 5 de diphtalimidobenzophénone par un dérivé d'hydrazine, tel que l'hydrate d'hydrazine ou'la phénylhydrazine dans vin solvant. On emploie de préférence un excès du dérivé d'hydrazine. Des solvants convenables sont, par exemple, le chloroforme, le méthanol, l'éthanol, -le n-propanol, l'isopropanaol, le diméthylsulfoxide, 10 l'eau, ou"un mélange de ces solvants, la réaction se produit généralement à la température ambiante, mais on peut l'effectuer en - en contrôlant la vitesse par chauffage ou par refroidissement. Lesdérivésde diphtalimidobenzophénone représentés par la jbrmule II sus-indiquée et employée comme matière de départ 15 dans le présent procédé sont des composés nouveaux. On peut préparer ces composés, par exemple, en opérant comme suit : Dans une première étape, un dérivé de 2-aminométhyl-3-phényl-nitroindole représenté par la formule 20 ' * * O2N I i R1 R2 (V) dans laquelle IL, R~, X et Y ont les significations sus-indiquées, 25 , est réduit en le dérivé correspondant de 2-aminométhyl-3-phényl-aminoindole représenté par la f ormule X 1 (IV) 30 CHNH2 I |: R1 r2 dans laquelle , Rg, X et Y ont les significations susindiquées. On effectue la réduction en traitant ledit dérivé de 2-aminométhyl-35 3-phényl-nitroindole (V) par un agent réducteur capable de convertir -le groupe nitro en le groupe amino correspondant. On peut avoir • recours à divers moyens de réduction pour convertir ledit dérivé Y 71 30658 3 2103491 en le dérivé correspondant IV. L'hydrogénation catalytique, par exemple, l'hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique convenable tel qu'un catalyseur au nickel ou au palladium, s'est révélée être une méthode avantageuse en pratique pour effectuer la 5 réduction-. Dans la seconde'étape, le dérivé de 2~aminométhyl-3-phényl-aminoindole de la formule IV ainsi obtenu est traité par l'anhydride phtalique, poui" fournir le dérivé de diphtalimidoindole représenté par la formule 10 » Ï i3-xï r>»'ln (III) ^^î\T CH - 1T 1 I C % R2 « o 15 dans laquelle R^ , Rg, X et Y ont les significations sus-indiquées. La réaction est effectuée, par exemple, par chauffage des deux composés en l'absence ou en présence d'un solvant convenable, choisi par exemple parmi les éthers, les alcools, les hydrocarbures 2Q aromatiques ou similaires. Dans la troisième étape, on fait réagir le dérivé de diphtalimidoindole ainsi obtenu de la formule III avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de diphtalimidobenzophénone de la formule II. L'agent oxydant employé dans cette étape peut être, 2^ par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, un peracide (par exemple l'acide performique, 1''acide peracétique ou l'acide perbenzoïque), l'acide chromique, le periodate de sodium, le permanganate de potassium et le bioxide de manganèse, mais il n'est pas limité à ces composés. L'agent oxydant préférable est l'acide chromique ou l'ozone. Généralement, la réaction progresse facilement à la température ambiante, mais on peut avoir recours à une température supérieure ou inférieure, si cela est nécessaire pour régler convenablement la réaction et la température dq^éaction varie également en fonction de l'agent oxydant employé. La réaction est de pré-férence effectuée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant employé et il est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, ' 1-'acide acétique,- l'acide sulfurique et similaires. 71 30658 4 2103491 l'agent oxydant est utilisé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. On fait réagir le dérivé de diphtalimidobenzophénone ainsi obtenu avec un dérivé d'hydrazine pour obtenir le dérivé de la 5 benzodiazépine représenté par la formule I sus-indiquée. On peut isoler le dérivé de la benzodiazépine obtenu par le procédé décrit ci-dessus sous forme d'un sel d'addition d'acide en le traitant par un acide minéral tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique, ou par un 10 acide organique tel que, par exemple, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide formique ou l'acide acétique . Avec le. procédé suivant la présente invention, on obtient, par exemple, les. dérivés suivants de la benzodiazépine : 15 ' ! l-Methyl-5-phenyl-7-amino-l, 3-d.ihydro-2H-l, 4-benzodiazépina-2-one l-Ethyl-5-phényl-8-amino-l,3-dihydro-2H-l,4-20 benzodiazépim-2-one l-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorophenyl)-7-amino-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepina-2-one l-Mét-hyl-5-(p-fluorophenyl)-7-amino-l, 3-dihydro-25 2H-1,4-benzodiaze/pine-2-one l-Methyl-5-phehyl-6-chloro-7-amino-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine^2-one 5-Phenyl-6-chIoro-7-amino-l,3-dihydro-2H-l,4-30 benzodiazépira=-2-one - - 5-Phenyl-7-chloro-8-arûino-l, 3-dihyâro-2H-l, 4- i benzodiazepina-2-one 1- Cyclobutyl- 5 -phény 1- 7-amino-1,3- 3-Méthyl-5~phényl-7-amino-1 ,3-dihydro-2II-1 ,4-b e nz o d i a z é p ine - 2-one , . .. . 71 30658 5 2103491 La présente invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants de modes de réalisation particulièrement préférables, qui sont toutefois présentés afin de l'illustrer et ne doivent pas être considérés comme en limitant en.aucune façon la 5 portée. . EXEMPLE 1 1 -Méthyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-aminoindole A 14 g de nickel Raney, qui ont été mis en suspension dans 500 ml d'éthanol et hydrogénés, on ajoute 15 g de 1-méthyl-2-10 aminométhyl-3-phényl-5-nitroindole. Après absorption de 3,8 litres d'hydrogène, le mélange est libéré du catalyseur par filtration et • l'éthanol est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie, puis est recristallisé dans l'isopropanol, pour fournir des prismes de 1-méthyl-15 2-aminométhyl-3-phényl-5-aminoindole fondant à 105,5°-108°C. Analyse calculé pour 0 : 76,46 ; H : 6,82 ; N : 16,72 trouvé: C : 76,55 ; H : 6,62 ; N : 16,57 EXEMPLE- 2 ■O 1-Méthyl-2-phtalimidométhyl-5-phényl-5-phtalimidoindole Un mélange de 1,1 g de 1-méthyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-aminoindole et de 1,3 g d'anhydride phtalique est fondu par chauffage au bain d'huile pendant 5 mn, jusqu'à ce que sa température interne atteigne 180°C. Après refroidissement, la masse solidifiée 25 est désintégrée et lavée avec du tétrahydrofuranne., pour1 fournir 1,7 g de 1-méthyl-2-phtalimidométhyl-3-phényl*-5-phtalimidoindole fondant à 270°-275°C, que lbn fait recristalliser dans le tétra- hydrofuranne, pour obtenir des aiguilles fondant à 277°-278°C. Analyse calculé pour . 0 ,1T„ : 30 ^ 1 4; C : 75,13 ,* H : 4,14 ; N : 8,22 trouvé: C : 74,92 ; H : 3,95 ; N : 8,04 EXEMPLE 3 1-Méthyl-2-phtalimidométhyl-5-phényl-4-chloro-5-phtalimidoindole ^ - En opérant comme dans l'exemple 2, on fait réagir 4 g de 1-méthyl-2-aminométhyl-3-phényl-4-chloro-5-aminoindole avec 4,15 g d'anhydri.de phtalique, pour obtenir des cristaux de l-méthyl-2_ 71 30658 6 2103491 phtalimidométhyl-3-phényl-4-chloro-5-phtalimidoindole fondant à une température supérieure à 300°C, avec un rendement quantitatif. Une recristallisation dans le diméthylformamide fournit des prismes jaune pâle . 5 Analyse calculé pour C^E^qO^N^CI: C : 70,40 ; H : 3,69 N : 7,70 ; Cl : 6,49 trouvé: C : 70,77 H : 3,79 ; N : 7,89 ; 01 : 6,08 EXEMPLE 4 2-(CT-Phtalimidpacétyl-N-méthyl)-amino-5-phtalimidobenzophénone ^ A une suspension de 2,0 g de 1 -méthyl-2-phtalimidométhyl- 3-phényl-5-phtalimidoindole dans 20 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,3 g d'anhydride chromique dans 1,3 ml d'eau et on agite le mélange à la température" ambiante pendant 16 h. On dilue la solution réactionnelle avec 30 ml d'eau 15 et on l'alcalinise en y ajoutant 35 nil d'ammoniaque à 28^.- On recueille par filtration le précipité résultant , pour obtenir 1,86 g de 2-(K-phtaliraidoacétyl-E"-méthyl)-amino-5-phtaliiiiidoben-zophénone. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient des aiguilles incolores fondant à 243°-244°C. 20 Analyse calculé pour OgF-^ ' G : 70,71 ; H : 3,89 ; N : 7,73 trouvé: C : 70,79 ; H : 3,75 ; H" : 7,74 EXEMPLE 5 • 25 2-(U'-Phtalimidoacétyl-N-méthyl)-amino-4-chloro-5-phtallmidobenzo-phénone En-opérant comme dans l'exemple 4, on oxyde 4,0 g de 1-méthyl-2-phtalimidométhyl-3-phényl-4-chloro-5-phtalimidoindole, pour obtenir 3,40 g de 2-(N'-ph.talimidoacétyl-N-méthyl)-amino-4-chloro-5-phtalimidobenzophénone fondant à une température supérieure à 300°C. Par recristallisa'tion dans le -diméthylformamide, on obtient des prismes. Analyse calculé pour C^E^gOgE^Cl : C : 66,50 ; H :■ 3,49 ; N : 7,27 ; Cl : 6,13 35 trouvé: C : 66,65 ; H : 3,67 ; N : 7,68 ; Cl : 5,86 ■ EXEMPLE 6 .1-Méthyl-5-phényl-7-amino-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-£-one A une solution de t,0 g de 2-(îJ,-phtalimidoacétyl-ÏF-méthyl) 71 30658 7 2103491 amino-5-phtalimidobenzophénone dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 10 ml de chloroforme, on ajoute une solution de 0,5 g d'hydrate d'hydrazine dans 0,5 ml d'eau et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 19 h. Après avoir chassé 5 le solvant par distillation sous pression réduite, on répartit le résidu entre 10 ml d'ammoniaque à 10$ et 70 ml de chloroforme. On sépare la couche chloroformique et on la soumet à une extraction par 70 ml d'acide chlorhydrique à 5$. la solution acide obtenue est alcalinisée par addition d'ammoniaque concentrée et elle 10 est à nouveau soumise à une extraction par le chloroforme, la couche chloroformique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Oxi chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite, pour obtenir 0,49 g de 1-méthyl-5-phényl-7-amino-1,3-dihydro-2Hr1,4-benzodiazépine-2-one, que l'on recristallise dans 15 llsopropanol, pour obtenir des aiguilles jaune pâle fendant-à 226,5°-227,5°C. Analyse calculé pour C^gH^OÏT^ : C : 72,43 ; H : 5,70 ; N15,84 trouvé: C : 72,58 ; H : 5,72 ; N : 15,48 20 De façon similaire, on a obtenu les composés suivants : 5-Phényl-7-amino-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 228°-230°C. 5-(o-Fluorophényl)-7-amino-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépi-ne-2-one, point de fusion 265°-266,5°C. pr 5-(o-Chlorophényl)-7-amino-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one, pointcfe fusion 229°-231°0. 71 30658 8 2103491 REVENDICATIONS 1Procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine représentés par la formule Y 1% -C = N -, - c>ÔM2 (I) H2, ° 10 dans laquelle R^ ést un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou cycloalkylméthyle, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et X et Y sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, ou des sels correspondants, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de 15 diphtalimidobenzophénone représenté par. la formule 0 Il Y O = 0 ô. -q _ C - CH - N 20 || 1 11 1 C 0 ^1 o R2 ^ dans laquelle R^-, R^, X et Y ont les significations sus-indiquées, • - avec un dérivé d'hydrazine, dans un solvant, pour obtenir le 2^ dérivé de la benzodiazépine de la formule I et en ce qu'en outre, si nécessaire, on traite le dérivé résultant de la benzodiazépine par un acide, pour obtenir le sel de cet acide dudit dérivé. 2.-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'hydrazine est l'hydrate d'hydrazine ou la phényl-^0 hydrazine. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on effectue la réaction dans un solvant. 4.- Procédé de préparation des dérivés de Ig/benzodiazépine de la formule I, caractérisé•en ce qu'on fait réagir un dérivé de diphtalimidoindole représenté par la formule 71 30658 2103491 (m) dans laquelle R.j, X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un agent oxydant, pour obtenir un dérivé d e diphtalimidobenzophénone représenté par la formule 10 0 11 C c' II 0 OC>H C = 0 JT C - CH - N 15 O !i C H O (II) dans laquelle R.,, H. , X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, puis en ce qu'on fait réagir, le dérivé de diphtalimidobenzophénone résultant de la formule II avec un. dérivé d'hydrazine, pour former le dérivé 6b la benzodiazépine 20 de la formule I, et en ce quten outre, si nécessaire, on traite-le dérivé de la benzodiazépine résultant par un acide, pour obtenir le sel de cet acide dudit dérivé. 5.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine de la formule I, caractérisé en ce qu'on traite'un dérivé d'amino-25 indole représenté par la formule (IV) 30 dans laquelle , Rg, X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, par l'anhydride .phtalique, pour, obtenir un dérivé de diphtalimidoindole représenté par la formule 35 71 30658 10 2103491 (XII) dans laquelle , R£, X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, puis en ce qu'onfait réagir le dérivé de diphtalimidoindole résultant de 1a. formule III avec un agent ^q oxydant, pour obtenir un dérivé de diphtalimidobenzophénone représenté par la formule ^ X 0 O Il Y - WC = o (H) H - C - CH - N Il I « 1 ç O - Rx 0 R2 H dans laquelle R^, > X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, puis en ce qu'on fait réagir le dérivé de 20 diphtalimidobenzophénone résultant de la formule II avec un. dérivé d'hydrazine, pour former le dérivé 25 6.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine de la formule I, caractérisé en ce qu'on traite un. dérivé de nitro-indole représenté par la formule 30 (V) dans laquelle R^, R^, X et Y ont l.es mêmes significations que dans 35 la revendication 1, par un' agent réductèur., pour former un dérivé .d'aminoindole représenté par la formule 71 30658 2103491 (IV) 10 dans laquelle X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, en ce qu'on traite le dérivé d'amino-indole résultant de la formule IV par l'anhydride phtalique, pour obtenir un dérivé de diphtalimidoindole représenté par la formule n - 15 O II C ? O ^>3Sr CH - N X C^ (III) c Rl R2 l dans laquelle » X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1, puis en ce qu'on fait réagir le dérivé de diphtalimidoindole résultant de la formule III avec un agent oxydant, pour obtenir un dérivé de diphtalimidobenzophénone représenté par 20 la formule ^ -X ■ 0 O cr„>» 0 Vy*G = ° c. ~ dD C - c - CH - N pc 11 ' il 5 . O Ex 0 E2 o dans laquelle E^, E^^X et Y ont les mêmes significations que dans la revendication -1, puis en ce qu'on fait réagir le dérivé de diphtalimidobenzophénone résultant de la formule II avec un 30 dérivé d'hydrazine, pour former le dérivé de la benzodiazépine de la formule I, et en ce qu'en outre, si nécessaire, on traite le dérivé de la benzodiazépine résultant par un acide,, pour obtenir le sel de cet acide dudit dérivé. 7.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, 35 caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide chromique, le periodate de sodium, le permanganate de po 71 30658 12 2103491 tassium ou le hioxide de manganèse. 8.- Dérivé de diphtalimidobenzophénone représenté par la formule dans laquelle R.j est un atome-d'hydrogène, ou un groupe alkyle 10 inférieur ou cycloalkylméthyle, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et X et Y sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur. \