Brevet FR2085633A1 — publié le 19711231

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'indazole et à leur procédé de préparation et concerne, notamment des composés 3-dialkylaminoalkoxy-lH-indazole et leur procédé de préparation. Le but principal de l'invention est de fournir de nouvelles substances pharmaceutiques ayant une action antiinflammatoire. Un autre but de l'invention est d'apporteur de nouveaux composés qui sont utiles comme intermédiaires de synthèse dans la production-de substances pharmaceutiques ayant une action antiinflammatoire. L'invention se propose également d'apporter un nouveau procédé de préparation des composés l-benzyl-3-dialkylaminoalkoxy-lH indazole ayant une action antiinflammatoire Les nouveaux composés qui font ltobjet de la présente invention répondent à la formule générale (I) suivante dans laquelle R et R' représentent chacun un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et où n est un nombre entier compris entre 1 et 3. Selon l'invention, les composés de formule générale (I) possèdent une action pharmacologique intéressante, en particulier une action drantiperméa- bilité, une action analgésique, une action anti-oedème et une action antipyrétique. Selon l'invention, les composés définis par la formule générale (I) peuvent être préparés en condensant les sels de métaux alcalins de l'indazolone avec des halogénures de dialkylaminoalkyle répondant à la formule générale (II) suivante dans laquelle R, R' et n ont la même signification que dans la formule (ils, X représentant un atome dthalogène. L'indazolone qui est utilisé comme matière de départ dans la présente invention est une substance bien connue qui peut être préparée, par exemple, en chauffant le chlorhydrate de l'acide o-hydrazinobenzöïque avec de l'acide chlorhydrique concentré. Selon l'invention, un sel de métal alcalin de l'indazolone peut être préparé en faisant réagir de l'indazolone avec un amidure alcalin dans un solvant inerte sous reflux. Cette réaction demande de 30 minutes à 3 heures. De plus, lesdits sels de métaux alcalins sont également obtenus par addition d'indazolone à une solution de métal alcalin dans l'ammoniaque liquide ou dans des alcools, tels que le méthanol ou l'éthanol. Dans le cas de l'ammoniaque liquide comme solvant, une petite quantité de nitrate ferrique peut être ajoutée au besoin. Selon l'invention, on obtient les composés de formule générale (I) avec un rendement élevé en faisant réagir des sels de métaux alcalins de l'indazolone avec des halogénures de dialkylaminoalkyle de formule générale (II), dans un solvant inerte, à une temprarature supérieure à 50" C mais cependant inférieure au point d'ébullition du solvant utilisé, pendant un temps qui n'est pas inférieur à deux heures. Dans la présente invention,on peut utiliser comme solvant inerte n'importe quel solvant organique qui ne réagit pratiquement pas avec l'indazolone et avec les halogénures de dialkylaminoalkyle,de sorte que le dioxane, le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine, le diméthylformamide, le n-butanol, l'iso-propanol et le n-butyl cellosolve peuvent être avantageusement utilisés. Aucune méthode spéciale n'est nécessaire pour isoler les composés ob.e- nus selon la présente invention du mélange réactionnel, les composes recherchés pouvant être facilement isolés par les procédés habituellement utilisés à cette fin, comme par exemple, par chromatographie en colonne, en utilisant un gel de silice, de l'alumine, etc... ou par cristallisation fractionnée. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 3- g -diméthylaminopropyloxy-lH-indazole On dissout 2,68 g d'indazolone dans 30 ml d'ammoniaque liquide dans un récipient de réaction. On ajoute ensuite 20 mg de nitrate ferrique et 0,51 g de sodium métallique à cette solution. On laisse ensuite la solution reposer à température ambiante pendant environ une heure après l'addition du sodium métallique, puis on y introduit 30 ml de dioxane anhydre. On évapore ensuite complètement lrammoniayue liquide et on ajoute 2,92 g de chlorure de t-diméthylaminopropyle fraîchement distillé, et on chauffe sous reflux pendant cinq heures. Quand la réaction est achevée, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 15 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, puis on le lave avec de l'éther.Cette solution acide est rendue basique par addition d'une solution aqueuse de soude à 30 %, puis on procède à l'extraction à l'éther. On lave ensuite l'extrait ainsi obtenu avec de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium, et on élimine l'éther. On obtient ainsi 3,85 g d'un produit--huileux (avec un rendement de 88 %;. On purifie ce produit dans une colonne de chromatographie en utilisant un gel de silice et on obtient 2,70 g d'une base huileuse pure (avec un rendement de 70 % de la chromatographie). Le chlorhydrate de cette base fond entre 193 et 194C C et une analyse élémentaire, ainsi qu'un examen du spectre d'absorption des rayons infra-rouge donnent les résultats suivants Formule brute : C12H18N30 C1 Poids formulaire : 255,749 Analyse élémentaire :C H N C1 Calculé % 56,36 7,09 16,43 13,86 Trouvé % 56,05 7,32 16,23 13,48 Spectre d'absorption des rayons infra-rouge (KBr) -l Nombre d'ondes en cm pour - NH 3230 -C = N 1520 EXEMPLE 2 3- Y -dimethylaminopropyloxy-lH-indazole On ajoute 2,68 g d'indazolone à 0,86 g d'amidure de sodium et 16 ml de pyridine anhydre et on chauffe sous reflux pendant une heure. On sépare le sel de sodium de l'indazolone ainsi produit qui présente la consistance d'une bouillie. A ce produit de réaction, on ajoute une solution de 2,66 g de chlorure de g -dimethylaminopropyl et 13 ml de toluène anhydre et on chauffe sous reflux pendant deux heures et demie. Quand la réaction est achevée, on élimine le solvant par évaporaiion sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acide acetique à 10 %, puis on le filtre. On lave le filtrat à l'éther et on rend la solution basique avec 4 ml d'une solution aqueuse de soude à 50 %, puis on procède à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau ct on le sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant et on obtient 3,50 g d'un produit huileux (avec un rendement de 80 %). On neutralise ce résidu avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol absolu. A cette solution, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on concentre la solution par évaporation sous une pression reduite. On obtient ainsi des aiguilles de chlorhydrate de 3- De plus, ce produit a la même spectre d'absorption des rayons infrarouge que celui de l'exemple 1. EXEMPLE 3 3- 9 - diméthylaminoéthoxy-lH-indazole On dissout 2,68 g d'indazolone dans 30 ml d'ammoniaque liquide dans un récipient de réaction. On ajoute 20 mg de nitrate ferrique et 0,51 g de sodium métallique à la solution, puis on la laisse reposer a la température ambiante pendant environ une heure. On ajoute ensuite 30 ml de dioxane anhydre à la solution, puis on élimine complètement l'ammoniaque liquide par évaporation; on ajoute 2,58 g de chlorure de F -diméthyfaminoéthyle obtenu par distillation à la solution et on chauffe sous reflux pendant cinq heures. Quand la réaction est achevée, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 15 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et on le lave à l'éther. On rend cette solution basique avec une solution aqueuse de soude à 30 %, puis on la soumet à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite le solvant et on obtient 3,57 g de produit brut (avec un ren- dement de 87 %). On purifie ce produit brut dans une colonne de chromatographie et l'on obtient 2,11 g d'une base libre huileuse (avec un rendement de 59 % de la chromatographie).Le chlorhydrate de ce compose fond à 174-175,5"C et une analyse élémentaire, ainsi qu'un examen de son spectre d'absorption aux rayons infra-rouge donnent les résultats suivants Formule brute : C11H16N30 C1 Poids formulaire : 241,723 Analyse élémentaire : C H N C1 Calculé % 54,66 6,67 17,38 14,76 Trouvé % 54,84 7,07 17,03 14,79 Spectre d'absorption des rayons infra-rouge (KBr) -l Nombre d'ondes en cm pour -NH 3180 -C = N 1510 EXEMPLE 4 3- jus -diméthylaminopropyloxy-lH-indazole On ajoute 2,68 g d'indazolone à 0,86 g d'amidure de sodium et 16 ml de dioxane anhydre et on chauffe sous reflux pendant 1 heure et demie.A ce mélange, on aboute 2,92 g de chlorure distillé de z -diméthylaminopropyle et 8 ml de dioxane anhydre, puis on chauffe sous reflux pendant 10 heures. On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 20 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, puis on lave à l'éther. On rend la solution basique avec 9 ml d'une solution aqueuse de soude à 20 % et on la soumet à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite le solvant et on obtient 3,53 g d'un produit huileux (avec un rendement de 80,5 %). On purifie ce produit dans une colonne de chromatographie utilisant du gel de silice et on obtient 2,09 g de 3- il -dimethylaminopropyloxy-lH-indazole pur huileux (avec un rendement de 59,2 % de la chromatographiel On prépare le chlorhydçrate de ce composé à partiT d'une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol absolu et son point de fusion est de 190 à 192 C.De plus, le point de fusion de ce produit n'est pas abaisse lorsqu'on le mélange avec le produit obtenu dans l'exe'.ple 1. EXEMPLE 5 3- x -diméthylaminopropyloxy-lH-indazole On ajoute 2,68 g d'indazolone à 0,86 g d'amidure de sodium et 16 ml de xylène anhydre et on chauffe sous reflux pendant deux heures et demie. On ajoute 2,92 g de chlorure de &gamma; -diméthylaminopropyle franchement distillé et 8 ml de xylène anhydre et on chauffe sous reflux pendant 5 heures. On refroidit le mélange de réaction et on le soumet à une extraction avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 10 7. On rend cette solution basique avec 13 ml d'une solution aqueuse de soude à 20 7 et on la soumet à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite le solvantpour obtenir 3,35 g d'un produit brut huileux (avec un rendement de 76,5 %).. On purifie ce produit brut dans une colonne de chromatographie à gel de silice et on obtient 1,79 g de 3-&gamma;-diméthylaminopropyloxy-1H-indazole pur huileux (avec un rendement de 53,3 % de la chromatographie . Le point de fusion du chlorhydrate ;e ce composé est de 192 à 193 C et n'est pas abaissé lorsqu'on le mélange avec le produit obtenu dans l'exemple 1. De plus, ce produit a le même spectre d'absorption des rayons infra-rouge que celui de l'exemple 1. EXEMPLE 6 3- p - diéthylaminoéthoxy-lH-'indazoîe On dissout 459,7 mg de sodium métallique dans 50 ml d'alcool éthylique absolu. A cette solution, on ajoute 2,68 g d'indazolone. On soumet ensuite cette solution à une évaporation sous une pression réduite et on obtient une poudre jaunâtre. On broie cette poudre et on la mélange à 3,26 g de chlorure de P -diethylaminoethyle fraîchement distillé et à 60 ml de dioxane anhydre, puis on chauffe sous reflux pendant cinq heures. On évapore le solvant sous une pression séduite, puis on dissout le résidu dans 15 ml d'acide chlorhydrique à lO 7 et on le lave avec de l'éther. On rend la solution basique avec 6 ml d'une solution aqueuse de soude à 30 7 et on procède à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant et on obtient 3,66 g de produit brut (avec un rendement de 78,4 7). On purifie ce produit brut dans une colonne de chromatographie à alumine et on obtient 2,75 g de 3- ss-diéthylaminoéthoxy-1H-indazole sous la forme de cristaux (avec un rendement de 75 % de la chromatographie). Le chlorhydrate de ce composé fond à 154-155 C et une analyse élémentaire suivie d'un examen de son spectre d'absorption aux-rayons infra-rouge donnent les résultats suivants Formule brute : C13H20N30C1 Poids formulaire : 269;776 Analyse élémentaire :C H N C1 Calculé 7 57,88 7,47 15,58 13,14 Trouvé % 57,84 7,63 15,41 12,09 Spectre d'absorption des rayons infra-rouge -l Nombre d'ondes en cm pour -NH 3170 -C = N 1515 EXEMPLE 7 3 - z - dimethylaminopropyloxy-lH-indazole On fait réagir 2,68 g d'indazoîone avec 0,78 g de potassium métallique et 20 g de nitrate ferrique dans 30 ml d'ammoniaque liquide pendant une heure, puis on ajoute 30 ml de n-butanol. On élimine ensuite complètement l'ammoniaque liquide par évaporation et on ajoute 2,92 g de chlorure de &gamma; - diméthylamino- propyle à la solution. On fait bouillir ce mélange sous reflux pendant cinq heures et l'on obtient 2,10 g d'un produit brut (avec un rendement de 48 %). On purifie ce produit brut par chromatographie sur du gel de silice et on obtient du 3- X - di méthylaminopropyloxy-lH-indazole pur huileux. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouge de ce composé est le suivant -l Nombre d'ondes en cm pour -NH 3150 -C = N 1520 EXEMPLE 8 3 - X -dimethylaminopropyloxy-lH-indazole On dissout 0,48 g de sodium métallique et 2,68 g d'indazolone dans 72 ml de méthanol absolu. On obtient ainsi une poudre jaunâtre après évaporation du méthanol. A cette poudre jaunâtre, on ajoute 60 ml de diméthylformamide dans lesquels 2,92 g de chlorure de g -diméthylaminopropyl ont été dissous. On chauffe cette solution sous reflux pendant 5 heures et on obtient ainsi 2,28 g d'un produit brut (avec un rendement de 52 7). On purifie ce produit brut par chromatographie sur gel de silice et on obtient du 3 - Y - diméthylaminopropyl- oxy-lH-indazole pur huileux. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouge de ce composé présente les caractéristiques d'absorption suivantes -l Nombre d'ondes en cm pour -NH 3150 -C = N 1520 REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux les 3-dialkylaminoalkoxy IH-indazole ayant la formule générale suivante dans laquelle R et R' représentent chacun un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone et où n est un nombre entier compris entre 1 et 3. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R' sont des groupes méthyle et n est 2. 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R' sont des groupes méthyle et n est 3. 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R' sont des groupes éthyle et n est 2. 5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R' sont des groupes éthyle et n est 3. 6.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme antiinflammatoires, analgésiques, anti-oedème et antipyrétiques les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Procédé de préparation des 3-dialkylaminoalkoxy-lH-indazole ayant la formule générale (I) suivante: dans laquelle R, R' et n ont respectivement la même signification que ci-dessus, procédé qui consiste à convertir de l'indazolone en ses sels métalliques alcalins correspondants et à faire réagir ces sels avec des halogénures de dialkylaminoalkyle ayant la formule générale suivante (II): dans laquelle R et R' et n ont la même signification que celle spécifiée ci-dessus et où X représente un atome d'halogène.