Brevet FR2081371A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne des dérivés ae propanolamine, doués de propriétés thérapeutiques intéressantes Elle a trait en particulier à des dérivés nouveaux de 1-phénoxy- (ou 1phénylthio-) 3-alkylaminpropane-L-ols qui sont de puissants inhibiteurs des récepteurs ss-adrénergiques et qui exercent une plus forte action inhibitrice sur les ss-récepteurs du myocarde, c'est-à-dire ceux qui affectent le tissu cardiaque, que sur les $-récepteurs périphériques, par exemple ceux qui affectent le tissu de la trachée ou des bronches OU le tissu vasculaire.Ils sont par conséquent intéressants pour le traitement d'états cardiaques tels que l'angine de poitrine et les arythmies cardiaques, et ils sont particulièrement intéressants du fait qu'on peut les utiliser à de telles fins sans nuire aux états pulmonaires ou à la pression sanguine de patients réceptifs. lies composés de la présente invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 désigne un groupe carboxyamido, (alkoxy inférieur)carbonylamino ou carbamoyle, qui peut être séparé du noyau phénylique par un groupe méthylène ou éthylène ; R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R4 est un groupe carboxyamido, sulfonamido, (alkoxy inférieur)-carbonyl- amino, carbamoyle ou sulfamoyle qui peut entre séparé du noyau phénylique par un groupe méthylène ou éthylène ; R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur, ou un groupe benzyle, X est un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;Y est un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou un groupe sulfinyle, sulfonyle ou imino, ou une liaison directe, n est égal à 1, 2 ou 3 lorsque Y diffère d'une liaison directe, et est égal à 0-4 lorsque Y est une liaison directe ; et chacun des grou pes phényle attachés à X et Y peuvent en outre être substitués avec un ou plusieurs atomes d'halogènes, ou groupes alkyle, alcenyle, alkoxy ou aIcenoxy inférieurs. L'invention couvre également les produits de condensation d'un aldéhyde et des composes de formule (I) dans laquelle R5 désigne un atome d'hydrogène, les esters des composés de formule (I) dans laquelle le groupe 2-hydroxy est estérifié avec un acide alcanoïque inférieur, et les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) et desdits esters et produits de condensation d'aldéhydes. Dans le présent mémoire, le terme "carboxyamido" désigne un groupe -NR@R', dans lequel R6 est un radical acide carboxylique 7 et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R6 et R7 forment en association avec l'atome d'azote un groupe imido cyclique lie radical acide carboxylique peut être par exemple un radical formyle, acétyle, propionyle, acryloyle, cyclo hexane carbonyze, benzoyle, furoyle ou phénylacétyle, ou des dérivés substitués de ces radicaux, par exemple chloracétyle, trifluoracétyle, glycolyse, phénoxy-acétyle, toluoyle, nitrobenzoyle ou chlorobenzoyle. Un groupe imido cyclique peut dériver d'un acide dicarboxylique aliphatique ou aromatique et peut outre par conséquent, à titre d'exemple, un groupe succinimido, maldimido ou phtalimido. De même, "sulfonamido" désigne un groupe -NR8R9, dans lequel R8 est un radical acide sulfonique et R9 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Le radical acide sulfonique peut être par exemple un radical méthanesulfonyle ou benzènesulfonyle ou des dérivés substitués de ces radicaux, par exemple toluènesulfonyle. lie terme "carbamoyle" désigne des groupes carbamoyle subs titués ou non substitués, de formule -CONR10R11 et le terme "sulfamoyle" désigne des groupes sulfamoyle substitués ou non substitués de formule -SO2NR12R13, formules dans lesquelles R10, R11. R12 et R13 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle ou arylaltyle inférieur. De même, dans le présent mémoire, le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, le terme "inférieur", lorsqu'il qualifie un groupe alkyle, alcényle, alkoxy, alcénoxy ou alcancyle, signifie que ce groupe ne contient pas plus de 4 atomes de carbone ; et ltexpression "groupe imino" désigne un groupe 14 dans lequel R est un atome d'hy- hydrogène qu un groupe alkyle inférieur. -Les produits de çondensation des aldéhydes et des composés de formule (I) sont des oxazolidines répondant à la formule dans laquelle R15 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, produits qui sont formés par condensation de composés de formule-tt donnée ci-dessus, dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, avec-du formaldéhyde ou un aldéhyde aliphatique contenant jusqu'à 5 atomes de carbone. lies acides à partir desquels des sels d'addition,accep tables du point-de vue pharmaceutique,des composés de l'invention peuvent être préparés, sont ceux qui forment des sels d'addition non toxiques contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que les chlorhydrates,bromhydrates, iodhy drayes; sulfates ou bisulfates, phosphates ou phosphates acides, acétates, maléates, fumarates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates et p-toluènesulfonates. Dans une forme particulière de réalisation de l'invention, R et R4 représentent chacun un groupe carboxyamido, plus particulièrement un groupe (alcanoyle inférieur)-amino (par exemple acétamido), directement attaché au noyau phénylique. Une classe préférée de composés conformes à l'invention comprend la classe des composés dans lesquels R1 occupe la posi tion 4 sur le noyau phénylique auquel il est attaché, ce noyau ne pouvant plus être substitué qu'en position 2. Dans une autre classe préférée, R4 est un groupe acétamido en position 4 sur le groupe phénylique auquel il est attaché. Dans une classe particulièrement préférée de composés, R@ est un groupe acétamido ou acétamidométhyle en position 4 sur le groupe phénylique auquel il est attaché, ce groupe pouvant encore être substitué avec un groupe alkyle ou alcényle inférieur en position 2, et R4 est un gro-upe-åcétamido en position 4 noyau phénylique auquel il est attaché. lies composés' de l'invention peuvent être administrés seuls, mais ils le sont généralement en mélange avec un support pharmaceu tique choisi-en-tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, cru sous la forme de capsules, soit seuls, soit en mélange avec des excipients, ou encore sousla forme drélixirs ou de suspensions contenant des aromateabu des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, --il est préférable de les utiliser sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres solutés, par exemple des quantités suffisantes de sel ou de glucose pour rendre la solution isotonique. lies composés de l'invention peuvent être préparés au moyen d'un procédé comportant de nombreuses variantes : (1) Un composé de formule (dans laquelle Z est un atome d'halogène ou tout groupe partant convenable, par exemple un groupe sulfonyloxy, tel qu'un group benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy), peut être amené à réagir avec une amine de formule (dans laquelle R5 diffère d'un groupe alcanoyle inférieur) par chauffage, soit en présence d'amine en excès et d'un solvant convenable tel que le méthanol ou méthanol, soit dans des proportions équimolaires en l'absence d'un solvant ou en présence d'une base alcaline telle que le bicarbonate de sodium, et d'un solvant convenable comme défini ci-dessus. le produit brut est isolé soit par filtration et évaporation à sec du filtrat, soit par mise en suspension de la matière solide dans un milieu convenable, par exemple une solution aqueuse de carbonate de sodium, et isolement du précipité. lie produit est purifié par distillation sous vide et/ou cristallisation dans un solvant correct pour obtenir la base libre, ou par dissolution dans un solvant et précipitation sous la forme d'un sel convenable, par exemple le chlor- hydrate, le fumarate, le maléate ou l'oxalate, par addition de l'acide approprié. (2) Une amine de formule (dans laquelle R5 diffère d'un groupe alcanoyle) peut être amenée à réagir avec un composé de formule dans les mêmes conditions que dans le procédé (1) et le produit peut être isolé et purifié comme dans le procédé (1). (3) Un composé époxy de formule peut âtre amené à réagir avec la mEme amine que celle qu'on utilise dans le procédé (1), dans des proportions équimolaires, à la température ambiante ou par chauffage dans un solvant convenable tel que le méthanol, et le produit peut outre isolé et purifié comme dans le procédé (1)o (4) Pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R3 et R5 désignent chacun un atome d'hydrogène, on peut faire réagir une amine de formule avec un aldéhyde ou une cétone de formule pour obtenir la base de Schiff correspondante, qui est ensuite hydrogénée en présence d'un catalyseur tel que le platine, ou réduite avec du borohydrure de sodium. lie produit est isolé,apres filtration pour éliminer le catalyseur ou les corps réactionnels solides,par évaporation du filtrat sous vide, et purifié comme dans le procédé (1). Ceci constitue le procédé préféré de préparation des composés de formul(I),dans laquelle R3 et R5 désignent chacun un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle inférieur. (5) Les composés de l'invention dans lesquels R est un groupe carboxyamido dé formule RE Nil peuvent outre préparés à partir des 1-(nitrophénoxy)- ou 1-(nitrophénylthio)-3-alkylamino- propane-2-ols correspondants, convenablement substitués, par réduction du groupe nitro en un groupe amino et acylation de ce groupe amino au moyen d'un dérivé convenable (par exemple l'anhydride ou le chlorure) de l'acide R6OH.La matière première peut être préparée au moyen de ltun quelconque des procédés (1) à (4), mais un groupe nitro remplace le groupe R Par exemple, un composé époxy de formule dans laquelle le groupe nitro occupe la position 2, 3 ou 4, peut outre amené à réagir avec la même amine que celle qu'on utilise dans le procédé (1), dans des proportions équimolaires,à la température ambiante ou par chauffage dans un solvant convenable tel que le méthanol, et le produit peut être isolé et purifié comme décrit dans le procédé (1). lie produit est ensuite dissous dans un solvant correct tel que le méthanol, et hydrogéné en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, à la température ambiante et sous pression élevée. lie mélange résultant est filtré et le filtrat est évaporé en donnant le 1-(aminophénoxy)- ou le 1-(aminophénylthio)-3alkylaminopropane-2-ol correspondant, convenablement substitué, qui peut ou non être purifié avant l'étape suivante. L'étape finale implique l'addition du composé amino à de l'eau et l'ajustement du pH à 4-5 par addition d'une quantité convenable d'acide chlorhydrique dilué. Un anhydride ou chlorure d'acide est ensuite ajouté et le pH de la solution est maintenu à 4-5 par addition, si nécessaire, d'une base telle qu'une solution dthydroxyde de sodium. Le mélange est alcalinisé et le produit brut est isolé par filtration, ce produit étant ensuite purifié par recriatallisation dans un solvant correct pour donner la base libre, ou bien transformé en un sel d'addition d'acide qui peut ensuite être-purifié par recristallisation dans un solvant convenable. Les produits de condensation d'un aldéhyde et des com posés posés de formule(I),dans laquelle R est un atome dthy:drogène, peuvent entre préparés par réaction avec l'aldéhyde R15CHO approprié,dans un diluant ou un solvant tel que méthanol, de préférence en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique, et de préférence à une température levée L'eau formée au cours de la réaction peut être éliminée par distillation azéotropique au moyen dsun solvant d'entraînement tel que le benzène, ou par traitement avec un agent déshydratant tel que le carbonate anhydre de potassium. Dans tous les procédés décrits ci-dessus, les groupes phényle des matières premières peuvent encore outre substitués comme indiqué ci-dessus. lies esters des composés de formule(I),de même que les composés de formule (I) dans laquelle R5 est un groupe alcanoyle inférieur, peuvent outre préparés par acylation du groupe hydroxyle libre ou du groupe amino secondaire, respectivement, par des pro cédés classiques avec le chlorure ou l'anhydride d'acide approprié. L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en OC. Exemple 1 On chauffe ensemble au reflux pendant deux heures, 13 g de 1-(4-acétamidophénoxy)-3-amino-propane-2-ol, 10 g de 2-acé tamidophénoxy-acétone et 75 ml d'éthanol. On ajoute 0,3 g d'oxyde de platine et on hydrogène le mélange sous pression de 77 bars à 2O0C. Lorsque l'absorption a cessé, le catalyseur est élimine par filtration et le filtrat est évaporé sous vide en donnant un produit semi-solide de couleur jaune. lie produit est dissous dans du chloroforme et extrait avec une solution aqueuse diacide chlor hydrique. La phase aqueuse est alcalinisée et extraite avec du chloroforme, en donnant, après évaporation sous vide, 15 g d'une matière solide jaune.Cette matière solide est transformée en son sel d'acide fumarique, et le sel est recristallisé d'abord dans un mélange de méthanol et atéther diéthylique, puis dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique, en donnant 3,9 g de lthémi- fumarate hémi-hydraté de 1-(4-acétamidophénoxy)-3-[2-(2-acétamido- phénoxy)-1-méthyléthylamino]-propane-2-ol fondant à 1040. Analyse C % H % N % Calculé pour C22H29N3O5.1/2[C4H4O4].1/2H2O: 59,70 6,68 8,71 Trouvé : 59,45 6,58 8,46 On prépare les composés suivants au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1 à partir du 1-phénoxy-3-amino-propane- 2-ol convenablement substitué et de phénoxy-acétone, le produit étant isolé dans chaque cas sous la forme de la base libre, sauf indication contraire. Exemple R1 R4 Point de Analyse (valeurs théoriques entre fusion parenthèses) % C % H % N 2 -NH.CO.CH3 4-CONH2 142 56,32 6,24 8,50 (oxalate) (56,30 5,94 8,56) 3 -NH.CO.CH3 4-NH.CO.CH3 165-167 63,88 6,91 10,31 (63,59 7,04 10,11) 4 -NH.CO.CH3 2-CONH2 97-99 59,16 6,52 8,95 (hémi-fuma- (58,80 6,45 9,05) rate hémihydraté) Exemple 5 On chauffe ensemble à 140 C pendant trois heures, 5,3 g de 1-(4-acétamidophénoxy)-3-aminopropane-2-ol et 2 g de 1-bromo2-(4-acétamidophénoxy)-éthane.La matière solide résultante est mise en suspension dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et la suspension est filtrée. Le précipité est recristallisé d'abord dans l'eau,puis dans l'éthanol,en donnant 0,25 g de 1-(4- acétamidophénoxy)-3-[2-(4-acétamidophénoxy)-éthylamino]propane-2ol fondant à 193-194 . Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H27N3O5 : 62,82 6,78 10,47 Trouve' : 62,33 6,76 10,32 lie composé suivant est préparé au moyen du procédé décrit dans l'exemple 5,à partir du 1-phénoxy-3-aminopropane-2- ol convenablement substitué et du 1-bromo-2-phdnoxy-éthane, le produit étant isolé sous la forme de l'hémi-fumarate Exemple R1 R4 Point de Analyse (valeurs théoriques entre fusion parenthèses) % C % H % N 6 -NH.CO.CH3 -CONH2 123 (hémi- 59,01 6,06 9,45 fumarate (59,31 6,12 9,43) Exemple 7 On dissout 5,6 g de 1-(4-acétamido-phénoxy)-2,3-époxy- propane et 4,9 g de 2-(4-carbamoyl-phénoxy-thylamine dans tOO ml d'éthanol et on laisse la solution au repos pendant trois jours à la température ambiante. On isole par filtration le précipité résultant et on le recristallise dans de l'méthanol en solution aqueuse pour obtenir 5,4 g de 1-[4-acétamidophénoxy]-3-[2-(4-carbamoylphé- noxy)-éthylamino]-propane-2-ol sous la forme de cristaux blancs fondant à 175-1770C. Analyse : C % H % N % Calculé pour C20H25N3O5 : 62,00 6,50 10,85 Trouvé : 61,83 6,39 11,18 Exemples 8 à 50 On prépare les composés suivants au moyen du procédé décrit dans exemple 7,à partir du 1-phénoxy-2,3-époxypropane convenablement substitué et de 2-phénoxy-éthylamine, les produits étant isolés dans chaque cas sous la forme de la base libre, sauf indication contraire TABLEAU Point Analyse (valeurs théoriques entre parende thèses) Exemple R16 R1 R17 R4 . fusion % C % H % N 8 H 4-NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 198-200 62,51 6,59 11,08 (62,82 6,78 10,47) 9 H 4-NH.CO.CH2CH3 H 4-CONH2 187-9 63,08 6,72 10,32 (62,82 6,78 10,47) 10 H 4-NH.CO.CH2CH3 H 4-NH.CO.CH3 203 63,74 6,78 9,90 (63,59 7,04 10,11) 11 2-CH3 4-NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 178-80 63,59 7,21 9,98 (63,59 7,04 10,11) 12 H 4-CH2.NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 176-7 63,68 7,01 10,06 (63,59 7,04 10,11) 13 H 4-NH.CO.CH2.CH2.CH3 H 4-NH.CO.CH3 206-7 64,18 7,32 9,74 (64,31 7,28 9,78) 14 3-CH3 4-NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 144-6 63,24 7,02 9,81 (63,59 7,04 10,11) TABLEAU (suite) % C % H % N 15 H 4-CH2.CO.NH2 H 4-NH.CO.CH3 190-2 62,67 6,93 10,19 (62,82 6,78 10,47) 16 H 4-NH.CO.CH(CH3)2 H 4-NH.CO.CH3 219-20 . 64,46 7,21 9,54 (64,31 7,28 9,78) 17 2-CH3 4-NH.CO.CH3 H 4-CONH2 181-2 63,07 6,93 10,60 (62,82 6,78 10,47) 18 H 4-NH.CO.O.CH2.CH3 H 4-NH.CO.CH3 166-8 61,24 6,96 9,71 (61,24 6,77 9,74) 19 H 4-CH2.CH2.NH.CO.CH3 H 4-CONH2 170-3 63,77 6,89 10,22 (63,59 7,04 10,11) 20 3-CH3 4-NH.CO.CH3 H 4-CONH2 168-171 62,91 6,47 10,40 (62,82 6,78 10,47) 21 H 4-N(CH3).CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 77-80 61,11 6,67 9,40 (mono- (60,95 7,21 9,69) hydrate) 22 H 4-NH.CO.O.CH2.CH3 H 4-CONH2 176-8 60,69 6,46 9,87 (60,42 6,52 10,97) 23 H 4-CO.NH.CH3 H 4-NH.CO.CH3 196-8 60,30 6,51 10,04 (mono- (60,13 6,97 10,02) hydrate) TABLEAU (suite) % C % H % N 24 H 4-CH2CH2.NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 174-5 64,06 7,23 9,84 (64,31 7,28 9,78) 25 H 4-NH.CO.O.CH3 H 4-NH.CO.CH3 195-7 60,05 6,10 10,07 (60,42 6,52 10,07) 26 2-OCH3 4-CH2.NH.CO.CH3 H 4-CONH2 162-4 61,55 6,76 9,35 (61,24 6,77 9,74) 27 H 4-CH2.NH.CO.CH3 H 4-CONH2 177 63,05 6,88 10,24 (62,82 6,78 10,47) 28 H 3-CH2.NH.CO.CH3 H 4-CONH2 142-4 62,45 6,82 10,26 (62,82 6,78 10,47) 29 H 4-CH2.CO.NH2 H 4-CONH2 194-6 62,43 6,58 10,57 (62,00 6,50 10,85) 30 H 4-NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH2.CH3 204-5 63,27 7,10 10,41 (63,59 7,04 10,11) 31 H 4-CO.NH.CH3 H 4-CONH2 176-7 61,84 6,37 10,55 (62,05 6,50 10,85) 32 H 4-NH.CO.CH3 3-CH3 4-NH.CO.CH3 143-4 63,22 7,14 10,06 (63,59 7,04 10,11) TABLEAU (suite) % C % H % N 33 H 4-CH2.NH.CO.CH2.CH3 H 4-NH.CO.CH3 171-3 64,38 7,36 9,61 (64,31 7,28 9,78) 34 H 4-NH.CHO H 4-NH.CO.CH3 153-5 61,93 6,53 10,43 (62,00 6,50 10,85) 35 H 2-CO.NH2 H 4-CONH2 178-80 61,08 6,30 10,93 (61,11 6,21 11,25) 36 H 4-CH2.NH.CO.CH3 H 4-CH2.CONH2 190-1 63,16 6,82 10,52 (63,59 7,04 10,11) 37 H 2-NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 159-60 62,78 7,17 10,50 (62,82 6,78 10,47) 38 H 4-CH2.NH.CHO H 4-NH.CO.CH3 158-60 62,40 6,76 10,42 (62,82 6,78 10,47) 39 H 4-CH2.NH.CO.CH3 H 2-NH.CO.CH3 165-6 63,63 7,30 9,75 (63,59 7,04 10,11) 40 2-CH3 4-CH2.NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 104-6 61,87 7,35 9,45 (mono- (61,72 7,43 9,39) hydrate) 41 H 4-NH.CO.CH3 H 4-CH2.CONH2 196-7 63,06 6,95 9,94 (62,82 6,78 10,47) TABLEAU (suite) % C % H % N 42 2-OCH3 4-CH2.NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 150-2 61,30 6,80 9,40 (62,00 7,01 9,43) 43 H 4-NH.CO.CH3 H 4-CH2.NH.CO.CH3 171-3 63,68 7,03 10,04 (63,59 7,04 10,11) 44 H 4-CH2.NH.CO.CH3 H 4-CH2.NH.CO.CH3 187-8 64,16 7,51 9,58 (64,31 7,28 9,78) 45 2-CH2.CH@CH2 4-NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 147-9 64,69 7,06 9,33 (65,28 7,08 9,52) 46 H 4-CH2.NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH2.CH3 185-7 64,07 7,14 9,89 (64,31 7,28 9,78) 47 H 3-CONH2 H 4-NH.CO.CH3 138-41 61,79 6,45 10,59 (62,00 6,50 10,85) 48 2-CL 4-NH.CO.CH3 H 4-NH.CO.CH3 186-8 57,68 5,94 9,79 (57,90 6,01 9,64) 49 H 4-NH.CO.CH3 H 2-NH.CO.CH3 152-4 63,04 6,75 8,91 (62,82 6,78 10,47) 50 H 4-NH.CO.CH3 H 4-NH.CHO 154-6 62,15 6,67 10,77 (62,00 6,50 10,85) Exemple 51 1-[3-acétamidophénoxy]-3-[2-(4-carbamoylphénoxy)éthyl- amino ]-propane-2-ol On prépare du 1-[3-nitrophénoxy]-3-[2-(4-carbamoylphénoxy)- éthylamino]-propane-2-ol au moyen du procédé de l'exemple 7, à partir de 1-(3-nitrophénoxy)-2,3-époxypropane et de 2-(4-carbamoyl phénoxy)éthylamine. Qn dissout 12 g de 1-[3-nitrophénoxy]-3-[2-(4-carbamoylphénoxy)éthylamino]-propane-2-ol dans un litre de méthanol et on hydrogène la solution sur 0,3 g d'oxyde de platine-sous pression de 3,5 bars à la température ambiante. On filtre-le mélange résultant et on évapore le filtrat, pour obtenir une matière solide blanche. Par recristallisation dans du méthanol, on obtient le 1-[3-aminophénoxy]-3-[2-(4-carbamoylphénoxy)éthylamino]-propane 2-ol sous la forme d'une matière solide blanche fondant à 149-151 . Le composé aminé est ajouté,en quantité de 10 g,à 150 ml d'eau et le pH du mélange est ajusté à 4-5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On ajoute goutte à goutte 3 g d'anhydride acétique et on maintient le pH de la solution à 4-5 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Au bout d'une heure, on alcalinise le mélange avec une solution diluée d'hydroxyde de -sodium et on isole la matière solide par filtration pour obtenir le 1-[3-acétamido- phénoxy]-3-[2-(4-carbamoylphénoxy)éthylamino]-propane-2-ol sous la forme d'une matière solide blanche fondant à 164-1650, qui est ensuite recristallisée dans une solution aqueuse méthanol. Analvse : ffi H % N % Calculé pour C20H25N3O5 : 62,00 6,50 10,85 Trouvé : 61,82 6,44 10,74 On prépare les composés suivants au moyen du procédé décrit dans l'exemple 51, l'étape finale impliquant l'utilisation de chlorure dtacryloyle dans le cas de l'exemple 53 au lieu de l'anhydride acétique Exemple R1 R4 Point de Analyse (valeurs théoriques fusion entre parenthèses) % C % H % N % Cl 52 3-NH.CO.CH3 4-NH.CO.CH3 237-9 57,33 6,77 9,33 8,19 (chlorhy- (57,57 6,64 9,60 8,08) drate) 53 4-NH.CO.CH: :CH2 4-NH.CO.CH3 241-3 58,62 6,09 9,17 (chlorhy- (58,73 6,27 9,43) drate) Les composés de l'invention existent sous les formes isomères optiques D et L et l'invention couvre ces formes, de même que les mélanges racémiques. Les procédés (1), (2) et (4) décrits ci-dessus peuvent être utilisés pour préparer les isomères doués d'activité optique par utilisation, comme matière première, de l'énantiomère de 2-propanol convenablement substitué, tandis que les procédés (3) et (5) donnent les mélanges racémiques. A titre de variante, le produit racémique de l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus peut être dédoublé par des techniques bien connues, par exemple par cristallisation fractionnée du sel d'addition d'acide formé avec un acide doué d'activité optique. lies composés de l'invention dans lesquels R2 n'est pas semblable à R3,ont deux centres d'asymétrie et existent sous la forme de deux paires racémiqueie diastéréoisomères. En général, les produits de chacun des procédés (1) à (5) décrits ci-dessus, lorsque R2 n'est pas identique à à, consistent en un mélange des deux paires de stéréoisomères, et ces paires peuvent habituellement être dédoublées par des procédés physiques, par exemple par cristallisation fractionnée ou chromatographie des bases libres ou de sels appropriés. L'invention couvre les paires séparées, de même que leurs mélanges, sous la forme de mélanges racémiques ou des formes D et L individuelles. L'activité des composés de l'invention comme agents inhibiteurs des récepteurs B-adrénergiques, et le degré de sélectivité de leur action inhibitrice sur les P-récepteurs du myocarde, c'est-à-dire ceux qui affectent le tissu cardiaque, comparativement à l'action qu'ils exercent sur les -réeepteurs périphériques, par exemple ceux qui affectent le tissu de la trachée ou des bronches ou le tissu vasculaire, ont été mis en évidence au moyen d'un ou plusieurs des essais suivants (a) mesure et comparaison de l'inhibitior. des variations produites par la catécholamine sur les oreillettes et la trachée du cobaye (b) mesure et comparaison de la suppression de la tachycardie et de la relaxation de la trachée, produite par l'isopréna- line chez le cobaye anesthésié (c) mesure de la suppression de la tachycardie provoquée par l'isoprénaline chez le chat ou le chien anesthésié ; et (d) mesure et comparaison de la suppression de l'action stimulante exercée par l'isoprénaline sur l'enzyme appelé adényl- cyclase, présent dans les tissus cardiaque et pulmonaire du rat. Dans ltessai (a), on envoie des impulsions électriques d'excitation dans les oreillettes et la trachee prélevées sur un cobaye, dans des milieux liquides physiologiques réglés, et on mesure les effets exercés par l'addition de quantités croissantes d'adrénaline au milieu liquides sur le rythme et la force des contractions des oreillettes, et les effets exercés par l'isole prénaline sur le degré de relaxation de la trachée. Le composé d'essai est ensuite ajouté au milieu liquide à diverses concentrations et on mesure de nouveau les effets exercés par l'addi- tion d'adrénaline et d'isoprénaline, respectivement.On calcule ensuite les concentrations du composé d'assai qui donnent une inhibition de 50 Co des effets de l'adrénaline et de l'isopréna- line et on les choisit comme mesure de l'activité du compose par rapport aux p récepteurs du myocarde et aux @ récepteurs péri phériques, respectivement. Dans l'essai (b), on mesure la pression sanguine, le ryth- me cardiaque t la pression dans un segment de la trachée d'un cobaye anesthésié/avec une quantité suffisante du sel de sodium de pentobarbitone pour empêcher la respiration spontanée, tout en maintenant une respiration artificielle directement dans le poumon, à un rythme constant. On injecte par voie intraveineuse de l'isoprénaline à une dose normale de 0,5 microgramme pour provoquer une tachycardie, et pour produire une relaxation de la trachée et abaisser la pression sanguine.L'aptitude du composé d'essai à supprimer la tachycardie et/ou à s'opposer à la relaxation de la trachée et/ou - > la chute de pression sanguin@ provoquée par l'isoprénaline est ensuite mesurée par injection du composé d'essai avant l'injection d'isoprénaline. Dans l'essai (c'1, on injecte par voie intraveineuse des doses de 0,1 à 1,0 mg/kg du composé d'essai à des chats traitas au chloral, et on mesure l'effet exerce sur le rythme cardiaque par excitation au moyen d'isoprénaline. On enregistre les rythmes cardiaques avant ltadministration des doses et 30 minutes après, et on administre ensuite aux chats, par voie sous-cutanée, une quantité excitatrice d'isoprénaline. On note le degré de tachycardie produite par irisoprénaline à des intervalles de 15 minutes. On utilise également des chiens dans ces essais, le composé étant administré par voie intraveineuse et par voie orale à des chiens non anesthésiés à des taux de doses de 0,125 à 0,25 mg/ kg (voie intraveineuse) et de 0,5 à 4 mg/kg (voie orale). Dans itessai (d), on homogénéise un coeur de rat dans un milieu normalisé et on le met à incuber avec de l'acide adénosine-51-triphosphorique -(ATP) marqué au tritium, en présence et en l'absence d'isoprénaline, et on ajoute le composé d'essai à diverses concentrations au produit d'homogénéisation contenant l'isoprénaline. Après incubation à 3O0C, on ajoute de 11 acide cyclo-5/,51-adénosine-monophosphorique (cyclo-BMP), contenant une proportion connue de substance marquée au carbone 14, et on arrête la synthèse du cyclo-AMP par l'enzyme appelé adénylcyclase, en élevant la température.On isole et on purifie le cyclo-AMP, et on mesure la quantité formée par synthèse dans chaque cas par lXenzyme, en 11 exprimant par le rapport du tritium au carbone 14. La concentration du composé d'essai qui donne une inhibition de 50 % de l'effet de stimulation exercé par l'isoprénaline sur la synthèse du cyclo-ANP est choisie comme mesure de son activité. Pour estimer le degré de sélectivité de la substance active vis-à-vis des tissus, on répète ce mode opératoire en utilisant un produit d'homogénéisation de poumon de rat, et on compare les résultats à ceux que l'on obtient pour le produit d'homogénéisation de coeur de rat. Les résultats des essais (a), (b) et (d) ont montré que des composés de haut degré de sélectivité vis-à-vis du tissu du coeur, comparativement au tissu pulmonaire, c'est-à-dire des composés qui exercent un effet inhibiteur bien plus intense sur les ss-récepteurs du myocarde que sur les ss-récepteurs périphériques, sont les composés dans lesquels R1 se trouve en position 4, R16 est un atome d'hydrogène ou un substituant en position 2, R4 est un groupe acétamido en position 4 et R17 est un atome d'hydrogène. En outre, les composés qui ont un haut degré de sélectivité vis à-vis du tissu cardiaque, de même qu'unie forte activité lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des chiens non anesthésiés dans l'essai (c),sont les composés dans lesquels R est un groupe 16 acétamido ou acétamidométhyle en position 4, R@@ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou allyle en position 2, R4 est 17 un groupe acétamido en position 4 et R17 est un atome d'hydrogène. Pour l'administration à des êtres humains dans le traitement des états cardiaques tels que l'angine de poitrine, on prévoit que des doses posologiques orales de la plupart des composés actifs de l'invention se situent dans la gamme de 0,5 à 4 mg/ kg/jour réparties en trois ou quatre doses par jour, et que les doses posologiques pour l'administration intraveineuse soient à peu près dix fois moins fortes, et soient administrées en une seule dose par jour. Par conséquent, pour un patient adulte pesant par exemple 70 kg, des comprimés ou capsules individuels pourraient contenir 10 à 50 mg de composé actif, et les doses intraveineuse s pourraient être de 1 à 20 mg, dans un véhicule ou support approprié. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R1 désigne un groupe carboxyamido, (alkoxy inférieur)carbonylamino ou carbamoyle, qui peut être séparé du noyau phényle que par un groupe méthylène ou éthylène ; R2 et R7 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R4 est un groupe carboxyamido, sulfonamido, (alkoxy inférieur)-carbonyl amine, carbamoyle ou sulfamoyle qui peut être séparé du noyau phénylique par un groupe méthylène ou éthylène ;R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur, ou un groupe benzyle, X est un atome d'oxygène ou un atome de soufre Y est un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou un groupe sulfinyle, sulfonyle ou imino, ou une liaison directe, n est égal à 1, 2 ou 3 lorsque Y diffère d'une liaison directe, et est égal à 0-4 lorsque Y est une liaison directe ; et chacun des groupes phényle attachés à X et Y peuvent,en outre,être substitués avec un ou plusieurs atomes d'halogènes, ou groupes alkyle, alcényle, alkoxy ou alcénoxy inférieurs) et quril peut être également un produit de condensation d'un aldéhyde et ses formes dans lesquelles R5 est un atome d'hydrogène, ses esters dans lesquels le groupe 2-hydroxy est estérifié avec un acide alcanes que inférieur, et un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Composé suivant la revendication 1, caracérisé par le fait que X et Y désignent chacun un atome oxygène et R3 et R5 désignent chacun un atome d'hydrogène. 3. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 4. Composé suivant l'une quelconque des revendications précedentes, caractérise par le fait que R1 et R représentent: cha- cun un groupe carboxyamido, notamment un groupe (alcanoyle irfé- rieur)-amino et de préférence un groupe acétamido, directement atta- ché au noyau phénylique 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisé par le fait que R est en position 4 sur le groupe phényle auquel il est attaché et qui peut encore outre subs- titué en position 2 seulement 6.Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que R4 est un groupe acétamido en position 4 sur le groupe phénylique auquel il est attaché. 7. Composé suivant la revendication 6 , caractérisé par le fait que R1 est un groupe acétamido ou un groupe acétamido méthyle en position 4 du groupe phénylique auquel il est attaché et qui ne peut entre substitué en outre qu'en position 2 avec un groupe alkyle ou alcényle inférieur 8. Un/composé choisi entre le 1-[4-acétamido-2-méthylphénoxy] 3-[2-(4-acétamidophénoxy)éthylamino]-propane-2-ol, le 1-[4-acétamidophénoxy]-3-[2-(4-acétamidophénoxy ) éthylamino]-propane-2-ol, et le 1-[4-acétamidométhylphénoxy]-3-[2-(4-acétamidophénoxy)éthylamino]-propane-2-ol. 9. Un composé choisi entre le 1-[4-acétamidométhyl-2méthylphénoxy]-3-[2-(4-acétamidophénoxy)éthylamino]-propane-2-ol et le 1-[4-acétamido-2-allylophénoxy]-3-[2-(4-acétamidophénoxy)éthylamino]-propane-2-ol. 10. Un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique du composé suivant l2une quelconque des reven- dications 6 à 8 11. Procédé de préparation dtun compose suivant la reven- dication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec une amine de formule Z étant un atome d'halogène ou tout groupe "éliminable" convenable et l'un quelconque des groupes/phényle pouvant encore être substitué le cas échéant comme indiqué dans la revendication 1. 12. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qutil consiste à faire réagir une amine de formule avec un composé de formule Z désignant un atome d'halogène ou tout groupe "éliminable" convenable et l'un quelconque des groupes phényle pouvant,en outre, être substitué le cas échéant comme indiqué dans la revendication 1. 13. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel R3 et R5 désignent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une amine de formule avec un aldéhyde .ou une cétone de formule (l1un quelconque des groupes phényle pouvant encore être substitué le cas échéant comme indiqué dans la revendication 1) pour obtenir la base de Schiff correspondante, puis à hydrogéner le produit. 14. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe carboxyamido de formule R6Nil-, R étant un radical acide carboxylique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec une amine de formule (Z répondant à la définition donnée dans l'une quelconque des revendications Il et 12 et l'un quelconque des groupes phényle pouvant encore être substitué, le cas échéant, comme indiqué dans la revendication 1), à réduire le groupe nitro du produit en un groupe amino, puis à acyler le groupe amino avec un dérivé convenable d'un acide de formule R6OH. 15. Procédé de préparation d'un composé suivant lare- vendication 1, dans lequel R1 est un groupe carboxyamido de formule R6NH-, R6 étant un radical acide carboxylique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une amine de formule avec un composé de formule (Z ayant la définition donnée dans la revendication 16 et tout groupe phényle étant en outre substitué le cas échéant comme indiqué dans la revendication 1), à réduire le groupe nitro du produit en un groupe amino, et à acyler le groupe amino avec un dérivé convenable d'un acide de formule R OH. 16. Composition caractérisée par le fait qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.