Brevet FR2100910A1 — publié le 19720324

La présente invention a pour objet de nouveaux sels d'-aminoadamantane. Elle concerne en outre un procédé de préparation de ces sels. On a trouvé d'une façon surprenante que les sels d'aminoadamantane formés à partir de l'acide &alpha; &alpha; -mercaptoacétique, de l'acide &alpha; -mercaptopropionique et de l'acide ss -mercaptopropionique possèdent un pouvoir anti-viral puissant qui est nettement supérieur à celui de la base aminoadamantane. Pour prouver l'existance de cet effet antiviral surprenant, on a déterminé les. concentrations d'inhibition minimales des nouveaux sels d'aminoadamantane et de la base aminoadamantane, et les concentrations de ces composés qui provoquent des troubles de toxicité du type ++, selon la méthode de Tamm, et, on a calculé l'indice d'efficacité des composés à partir du quotient de ces deux concentrations. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau I. TABLEAU I Composé Concentration toxique du Concentration Indice type f+, en-g/ml d' inhibition d'efficacité minimale en g/ml Aminoadamantane 1500 0,50 3000 &alpha; -Mercaptoacétate d'aminoadamantane 1000 0,25 4000 &alpha; -Mercaptopropionate d'aminoadamantane 1000 0,25 4000 On a également comparé les effets antivirals de l'aminoadamantane et du &alpha; -mercaptopropionate d'sminoadamantane par des essais réalisés in vivo.On contamine les groupes de 14 souris par voie intranasale avec une suspension de viras de l'Influenza Â-2 (Sing) 1/57 à une concentration égale à 4 fois la dose léthale DL50/0,05 ml, et on traite ensuite les souries pendant 6 jours consécutifs avec des doses journalières adminis trées par voie intra-péritonéale de 0,2 ml de solutions de l'ingrédient actif à une concentration de 0,15 mg/ml. On observe les animaux expérimentes pendant 12 jours, et on note chaque jour le nombre d'animaux morts. Les résultats de l'expérience montrent que le douzième jour après la contamination, plus de la moitié des animaux traités par l'aminoadamantane sont morts, tandis que dans le groupe traité par l'oK-mercaptopropionate d'aminoadamantane, on ne note aucun cas mortel. On prépare respectivement l'&alpha;-mercaptoacétate, lt; -mercaptopropionate et le ss-mercaptopropionate d 'aminoada- maatane selon la présente invention, en faisant réagir l'aminoadamantane dans un solvant de préférence le xylène, avec l'acide approprié à la température ambiante. On sépare les sels formés de préférence par évaporation ou précipitation, et on les purifie ultérieurement en les recristallisant ou en les re-précipi- tant. L'&alpha;-mercaptoacétate, l'&alpha;-mercaptopropionate, et le /-mercaptopropionate d'aminoadamantane peuvent être transformés seuls, ou si désiré, mélangés avec un autre, ou d'autres agent (s) biologique (s) et (ou) augmentant le pouvoir biologique, en utilisant des excipients, et des substances auxiliaires utilisés en général dans la production de médicaments, par des techniques connues dans le domaine pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent la présente invention s EXEMPLE 1. On ajoute dans une solution de 7,54 g (0,05 mole) d'amlnoadamantane dans 50 ml de xylène, 5,4 g (0,05 mole) d'aci de &alpha; -mercaptopropionique. On laisse reposer le mélange pendant une demi-heure à la température ambiante, puis on le dilue avec de l'éther. On filtre le produit précipité et on le purifie en le reprécipitant dans un mélange d'éthanol et d'éther. rendement : 10 g (77 *) de &alpha;-mercaptopropionate d'aminoadamantane ; point de fusion : 205 - 2070C. Analyse (formule C13H23NO2S ; poids -moléculaire 257,40) Calculé : N 5,44 % ; S 12,46 % Trouvé : 5,39 % ; S 12,32 % EXEMPLE 2. On opère comme décrit dans l'exemple 1, excepté qu'au lieu de l'acide &alpha; &alpha;-mercaptopropionique, on utilise comme matière première l'acide &alpha; -mercaptoacétique. Le -mercaptoacétate d'aminoadamantane obtenu a un point de fusion de 201 - 203 C. Analyse : (formule C12H21NO2S ; poids moléculaire 243,37). Calculé : N 5,75 % ; S 13,18 % Trouvé : N 5,83 % ; S 12,96 % EXEMPLE 3. On opère comme décrit dans l'exemple 1, excepté qu'au lieu de l'acide &alpha;-mercaptopropionique, on utilise comme matière première une quantité équivalente d'acide ss-mercaptopropionique, Le ss-mercaptopropionate d'aminoadamantane obtenu a un point de fusion de 209 - 211 C. Analyse : (formule C13H23NO2S ; poids moléculaire 257,40) Calculé : N 5,44 % ; S 12,46 % Trouvé : N 5,28 % ; S 12,63 % R E V E N D I C A T I O N S 1) Nouveaux sels d'aminoadamantane, à partir d'un acide du groupe constitué par l'acide g -mercaptoacétique, l'a- cide &alpha;-mercaptopropionique et l'acide ss-mercaptopropionique. 2) Procédé de préparation d'un sel du groupe constitué par l'&alpha;-mercaptoacétate, l'&alpha;-mercaptopropionate et le /B-mercaPtoPropionate d'aminoadamantane, caractérisé ce que qu'on fait réagir l'aminoadamantane dans un solvant avec l'acide cor respondant du groupe constitué par les acides &alpha; -mercaptoacéti- que, &alpha; -mercaptopropionique et -mercaptopropionique. 3) Procédé de production de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on transforme le sel obtenu selon le procédé de la revendication 2, seul ou mélangé à d'autre(s) agent(s) biologique(s) ou susceptibles d'augmenter le pouvoir biologique, en utilisant des excipients et des substances auxiliaires en géndral utilisés dans la fabrication des médicaments, par des techniques connues dans le domaine pharmaceutique. 4) À titre de médicaments nouveaux, des compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif au moins un sel du groupe constitué par l' l'-mercaptoacétate, l'--mercapto- propionate et le /-mercaptopropionate d'sminoadamantane, ou par un dérivé de ce sel.