Brevet FR2085750A1 — publié le 19711231

-1- 25 71 10521 2085750 La présente invention est relative à des pyrido^/2,3-d7 pyrimidine-4(3H)-ones qui répondent à la formule générale I ci-après : q (I) 'O-R dans laquelle : R représente un radical alcoyle inférieur, à chaîne droite 10 ou ramifiée, éventuellement substitué par des groupements hydroxy- ou alcoxy-, ou un radical alcényle, ainsi qu'aux sels de ces composés avec des acides et des bases physiologiquement assimilables, à un procédé de préparation de ces composés et à leur utilisation pour la préparation de médi-15 caments. La Demanderesse a trouvé à présent que ces nouveaux composés se distinguent par une bonne action.diurétique et natriurétique. Le procédé de préparation conforme à 1'invention, de 20 composés répondant à la formule I, est caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés qui répondent à la formule générale II ci-après : (II) avec des composés qui répondent à la formule générale III ci-après : R-Y (III) 30 dans lesquelles : R a la même signification que ci-dessus, Z représente une fonction hydroxyle ou un groupement qui peut être transformé en une fonction hydroxyle, et l'un des radicaux X et Y représente un groupement réactif, 35 tandis que l'autre de ces radicaux représente une fonc tion hydroxyle ou un groupement alcoolate, et l'on transforme le groupement Z- dans la mesure où il ne s'agit pas d'une fonction hydroxyle- en une fonction hydroxyle, en procédant à la manièfe connue, après quoi l'on transforme les composés 40 obtenus en leurs sels physiologiquement assimilables, si on le désire. 71 10521 2085750 f Parmi les groupements réactifs intéressants pour les substituants X et Y, dans le procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'on compte des halogènes (de préférence le chlore) ou des groupements nitrile , sulfhydryle, alcoylmercapto-, benzyl-5 mercapto- et alcoylsulfonyle ou sulfonate. Dans les composés de formule III, Y est de préférence un groupement alcoolate (de préférence, par exemple, de 1'alcoolate de sodium). Parmi les radicaux Z qui peuvent être transformés en fonction hydroxyle, l'on compte, en particulier, des groupements aminé, alcoxy-, 10 aryloxy-, mercapto- ou alcoylmercapto-. La condensation conforme à l'invention est avantageusement effectuée en présence de solvants appropriés, ainsi qu'éventuellement en présence d'une base ; l'on a avantage à utiliser les alcools qui correspondent aux composés RY. L'on peut travailler à des températures élevées,pour 15 accélérer la réaction. La transformation ultérieure des composés dans lesquels Z est une fonction aminé en les composés correspondants porteurs d'une fonction hydroxyle, est réalisée à la manière usuelle par diazotation et évaporation. La transformation des groupements 20 alcoxy-, aryloxy-, mercapto- ou alcoylmercapto- en la fonction hydroxyle est effectuée par hydrolyse, de préférence en milieu alcalin. Pour transformer les composés de formule I en leurs sels, l'on ajoute à ceux-ci, par exemple.en solution aqueuse, la quan-25 tité calculée de l'acide de la base physiologiquement assimilable, et l'on concentre sous vide jusqu'à siccité. Pour l'utilisation des substances conformes à la présente invention en tant que médicaments à actiors diurétique et natri-urétique , toutes les formes d'administration usuelles par voies 30 digestive et parentérale conviennent en principe. Dans ce but, le constituant actif est mélangé avec des véhicules solides ou liquides et mis sous line forme appropriée. Comme exemples de véhicules solides, l'on peut citer le lactose, le mannitol, l'amidon, le talc, la méthylcellulose, la 35 gélatine, etc... auxquels l'on ajoute, si on le désire, des matières colorantes et/ou des agents aromatisants. En raison de la faible solubilité des substances conformes à l'invention, peu de solvants peuvent être pris en considération pour préparer des solutions injectables ; parmi ceux qui conviennent, l'on peut 71 10521 3 2085750 citer, par exemple, le diméthylsulfoxyde. C'est la raison pour laquelle les concentrations élevées sont administrées de préférence sous forme de suspension. En médecine humaine, des doses de constituant, actif comprises entre 10 et 500 mg par jour, à raison 5 d'une à quatre doses unitaires, se sont avéréès convenir de façon optimale pour l'administration par la voie digestive j la quantité de constituant actif la plus favorable pour l'administration par voie intraveineuse est comprise entre 5 et 100mg par jour. Les substances- conformes à la présente invention, qui se 10 distinguent par une bonne action diurétique qui subsiste pendant un temps extraordinairement long (de six à vingt-quatre heures) provoquent dans l'organisme une excrétion accrue d'ions sodium, sans influencer pour autant l'excrétion d'ions potassium. C'est cette propriété qui distingue les substances conformes à la pré-15 sente invention des diurétiques connus Jusqu'à présent, qui provoquent une excrétion accrue d'ions sodium et. potassium, ou une excrétion d'ions sodium accompagnée simultanément d'une rétention d'ions potassium. L'on met ainsi à la disposition du médecin un nouveau moyen de traiter des patients dont le métabolisme du so-20 dium est perturbé, tandis que leur métabolisme du potassium est normal. . Le procédé qui fait l'objet de la présente invention sera décrit de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'ob-25 jet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 . 2-méthoxy-pyrido/2,3-d7pyrimldine-jf (3H) -one L'on chauffe à reflux durant-25 heures, 4,53 g de 2-chloro-pyridoi(/2',3-d7pyrimidine-4(3H)-one (cf. à ce sujet le brevet 30 américain 2 697 710) dans une solution de méthylate de sodium préparée à partir d'l,15 g de sodium et de 100 ml de méthanol. L'on amène le mélange réactionnel à siccité sous vide, l'on reprend le résidu par 40 ml d'eau, l'on traite par du charbon actif et l'on ajuste le pH à 5-6 dans le filtrat, .par addition d'acide chlorhy-35 drique 2N. Après séparation par essorage et recristallisation dans du méthanol, l'on obtient 2,2 g (50 % de la théorie) de cristaux incolores qui suintent à partir de 272"C et se décomposent à 290°C environ. L'on peut transformer le composé en chlorhydrate (dont le 40 point de fusion est supérieur à 300°C), et en sulfate (dont le 71 10521 : 2085750 point de fusion est de l'ordre de 290°C, avec décomposition), en procédant à la manière usuelle. Ce composé donne en outre lieu à un sel de sodium qui se décompose à l80-210°C. EXEMPLE 2 5 2-éthoxy-pyrido/2.3-d7pyrimidlne-4(3H)-one (a) L'on chauffe à reflux durant trois heures^ 3,62 g de 2-chloro-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one dans une solution d'éthyl-ate de sodium préparé à partir d'l,15 g de sodium et de 75 ml d'éthanol. L'on amène le mélange réactionnel à siccité sous vide, 10 après quoi l'on reprend le résidu dans de l'eau, l'on ajuste le pH de la solution à 6 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et l'on extrait par du chloroforme. Par recristallisation du résidu chloroformé dans l'eau, en utilisant du charbon actif, l'on obtient 0,8 g (21 % de la théorie) de cristaux incolores qui fondent à 15 173-175°C ; le chlorhydrate fond à une température supérieure à 300°C. La substance présente de la polymorphie ; une autre modification cristalline fond à 194-195°C (dans un mélange d'eau et de méthanol). L'on obtient de la même manière à partir de 2-chloro-20 pyrido/2,3-d7pyrimidine-4('3H)-one et de propylate de sodium dans du n-propanol, et d'isopropylate de sodium dans de l'isopropanol, respectivement : . La 2-n-propoxy-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-on^ qui se présente sous forme de cristaux incolores qui fondent à 166-168°C (dans 25 l'eau), et ^ ' La 2-isopropoxy-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-on^ qui se présente sous forme de cristaux incolores qui fondent à l60-l62°C (dans du benzène). EXEMPLE 3 30 2- (jff-hydroxy-éthoxy)-pyrido/2f, 3-d7pyrimidine-4(3H)-one L'on dissout 1,01 g de sodium dans 50 ml d'éthylèneglycol, après quoi l'on ajoute 3*6 g de 2-chloro-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one à cette solution et l'on chauffe durant cinq heures au bain d'eau bouillante. Après addition d'eau, l'on ajuste le pH à 5 35 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, et l'on sépare par essorage le produit qui cristallise lentement. L'on obtient 3>0 g de cristaux incolores (avec un rendement de 72,5 % de la théorie) qui fondent à 240-242°C après .recristallisation dans de l'eau. 71 10521 2085750 EXEMPLE 4 2-(ft-méthoxy-éthoxy)-pyrldo/2,3-d7pyrlmidine-4(3H)-one L'on chauffe durant ciiîq heures au bain d'eau bouillante, 3,6 g de 2-chloro-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one avec une solu-5 tion d'alcoolate préparée à partir d'1,38 g de sodium et de 100 ml de monométhyléther d'éthylèneglycol. L'on amène le mélange lé-actionnel à siccité sous vide, après quoi l'on reprend le résidu par 80 ml d'eau, on ajuste le pH à 5 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, et l'on extrait par du chloroforme. Par recristallisation 10 du résidu dans le chloroforme, dans de l'éthanol, en utilisant du charbon actif, l'on obtient 3»8 g (81,5 % cle la théorie) de cristaux incolores qui fondent à 155-157°C. EXEMPLE 5 2-allyloxy-pyrido/2s3-d7pyrimidine-4(3H)-one 15 L'on chauffe durant 10 heures à 100°C, 3*6 S de 2-chloro- pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one avec une'solution d'alcoolate préparée à partir d'l,84 g de sodium et de 100 ml d'alcool allyl-ique. L'on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, l'on ajuste le pH à 5-6 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et l'on extrait à l'ai-20 de de chloroforme. Par recristallisation du résidu dans le chloroforme, dans de l'éthanol, en utilisant du charbon actif, l'on obtient 2,1 g (51,8 % de la théorie) de cristaux incolores qui fondent à 134-136°C COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLQGIQUES DES COMPOSES CONFORMES 25 A LA PRESENTE INVENTION La Demanderesse a pu démontrer comme suit l'activité des nouveaux composés conformes à la présente invention : Des rats femelles de race Sprague-Dawley, dont le poids moyen était de 180 g, ont été maintenus à jeun pendant toute une 30 nuit, tout en ayant accès à une quantité illimitée d'eau de boisson. Ces rats ont été maintenus, pendant au moins une semaine avant l'expérimentation, dans des pièces climatisées maintenues à 23i 1°C et à un taux d'humidité relative de 60 ± 5 %. Durant l'expérimentation, les animaux ont été placés dans des cages métaboliques, à 35 raison de cinq rats par cage. Les composés soumis à l'expérimentation ont été administrés tant' par voie orale que par voie intrapéritonéale à raison de 25 mg/kg dans une solution de méthylcellulose à 0,5 % (10 ml/kg). Avant de commencer l'expérimentation, et deux heures après le début de l'expérimentation puis 6 heures plus tard encore, l'on a 71 10521 2085750 évacué les vessies des animaux et 11 on a mesuré le volume de l'urine, puis l'on a déterminé la teneur en chlorure de l'urine, par titrimétrie, et l'on a dosé la teneur en ions Na+ et K+ par photométrie à la flamme. A titre comparatif, l'on a également expérimenté la 2,4-dihydroxy-pyrido^,3-d7-flyri-midine (composé A Robins, Am. Soe. Vol. 77, page 2256, 1955)- Les résultats sont réunis dans le Tableau ci-après : TABLEAU Composés soumis Excrétion/Kg pendant à 1 ' expérimen- 2 heures 6 heures tation ml urine Cl mval Na K Na K~ ml urine Cl mval Na K Na ' K Témoin 9 0,05 0,10 0,22 0,5 13 0,39 0,43 0,62 0,7 Composé A 9 0,002 0,19 0,22 0,8 20 0,87 1,1 0,79 1,3 Exemple 1 12 0,94 1,2 0,12 9*9 27 2,8 3,2 0,45 7,0 Ex. 2a 8' 0,60 0,61 0,18 5,4 12 3,9 3,5 1,1 3,2 Ex. 2b 13 0,41 0,63 0,39 1,6 18 0,85 1,1 0,72 1,5 ■ Ex. 2c 19 0,56 0,85 0,34 2,5 37 2,5 2,5 1,1 2,2 Ex. 3 13 0,50 0,41 0,26 1,6 23 1,5 1,1 0,82 1,3 Ex. 4 x 20 1,6 1,7 0,27 6,1 48 3,4 3,1 0,63 5,0 15 1,4 1,2 0,18 6,5 41 4,7 3*7 0,65 5,8 Ex. 5 18 0,67 0,72 0,33 2,2 44 3,6 3,3 1,4 2,4. x deux essais 71 10521 2085750 Il ressort du Tableau qui précède que la teneur en potassium de l'urine n'est pas modifiée de façon sensible par l'administration des nouveaux composés conformes à la présente invention, que ce soit au bout de deux heures ou au bout de six 5 heures. Par ailleurs, la teneur eç sodium est nettement augmentée, puisqu'elle est plusieurs fois multipliée. C'est ainsi que les rapports sodium/potassium sont beaucoup plus élevés lorsque l'on utilise les nouveaux composés conformes à la présente invention, que l'on a avantage à mettre en oeuvre lorsque l'on désire un 10 effet sélectif sur la teneur en sodium. De plus, ces composés ont un effet diurétique prononcé, ainsi que cela ressort de l'augmentation très marquée de l'excrétion d'urine, certains des composés conformes à l'invention produisant cet effet à un degré très élevé, même en deux heures seulement. 15 L'on comprendra aisément que les exemples qui précèdent ainsi que le présent compte-rendu sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, sans aucun caractère limitatif, et que différentes modifications peuvent être apportées sans s'écarter de l'esprit ni de la portée de la présente invention. -9- 71 10521 2085750 REVENDICATIONS 1. Pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-ones répondant à la formule générale I ci-après : 0 dans laquelle : R est un radical alcoyle inférieur, à chaîne droite ou rami-10 fiée, éventuellement substitué par des groupements hydroxy- ou alcoxy-, ou un radical alcényle, et sels de ces composés avec des acides ou des bases physiologiquement assimilables. 15 selon la Revendication 1. 3.2- (jff-méthoxy-éthoxy ) -pyrido/2, J-d/pyrimidine-2*- (3H) -one de formule I,selon la Revendication 1. 4. 2-isopropoxy-pyrido/2,3-d7pyrimidine-4(3H)-one de formule I, selon la Revendication 1. 20 5. 2-allyloxy-pyridoi/2,3-d7pyrimldine-4(3H)-one de formule I, selon la Revendication 1. 6. 2-éthoxy-pyr ido/2 , 3-d/''pyr imidine-4 (3H) - one de formule I, selon la Revendication 1. 7. 2-n-propoxy-pyrido/2,3-ô^rpyrimidine-4(3H)-one de formule 25 I, selon la Revendication 1. 8 . 2- (^hydroxy-éthoxy ) -pyrido/2,3~d7pyrimidine-4(3H)-one de formule I, selon la Revendication 1. 9. Procédé de préparation des pyrido^2",3-É7pyrimidine~4(!5ii)-ones qui répondent à la formule générale I selon la Revendication 30 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés qui répondent à la, formule générale II ci-après : 5 (I) 2. 2-méthoxy-pyrido/2,3-d7py:rimidine-4(3H)-one de formule I, 35 (II) avec des composés qui répondent à la formule générale III ci-après : R-Y (III) -10- 71 10521 2085750 dans lesquelles formules : R a la même signification que ci-dessus, Z représente tme fonction hydroxyle ou un groupement qui peut être transformé en une fonction hydroxyle, et 5 l'un des radicaux X et Y représente un groupement réactif, tandis que l'autre de ces radicaux représente line fonction hydroxyle ou ton groupement alcoolate ; et l'on transforme le groupement Z- dans la mesure où il ne s'agit pas d'une fonction hydroxyle- en une fonction hydroxyle, à la ma-10 nière usuelle, après quoi l'on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels physiologiquement assimilables. 10. Utilisation de composés répondant à la formule générale I selon la Revendication 1, pour la préparation de médicaments présentant une activité diurétique et natriurétique.