Brevet FR2070141A1 — publié le 19710910

i 2070141 La présente invention a pour objet une forme galénique libérant la substance active d'une manière réglée à l'avance, forme galénique qui est constituée d'un excipient coulable peu soluble dans les liquides du tractus digestif 5 et d'une substance douée d'une activité pharmacologique, substance qui est dissoute,en suspension ou en émulsion dans l'excipient. L'invention concerne également la fabrication de cette forme galénique. On connaît déjà des formes de présentation de 10 médicament qui sont constituées d'un noyau renfermant la substance active et d'un enrobage du type de celui des dragées. Cet enrobage, qui est généralement constitué de substances dépourvues d'activité thérapeutique, telles que le sucre, la gomme arabique, le talc et l'amidon, sert fréquemment 15 à masquer le goût de médicamentsameis. On connaît cependant aussi des enrobages résistant au suc gastrique et qui, grâce à cette propriété, ne libèrent qu'au niveau de l'intestin la substance active contenue dans le noyau enrobé. On a également déjà fabriqué des formes pharmaceutiques dans 20 lesquelles la substance active est revêtue de couches protectrices en résines, en corps gras ou en acides gras, qui retardent la résorption. Avec de telles dragées ou formes pharmaceutiques analogues à des dragées, on peut également, cela est bien 25 connu, obtenir une libération de la substances active étalée sur un assez grand laps de temps : pour cela on applique, sur les noyaux renfermant la substance active, des couches ayant des solubilités différentes ou des épaisseurs différentes et On administre simultanément plusieurs de ces noyaux 30 enrobés. La libération de la substance active se fait alors par ondes successives présentant des maximums plus ou moins prononcés, maximums qui doivent être convenablement espacés dans le temps et dans l'espace. Il est nécessaire que les intervalles entre les maximums soient respectés car la 35 libération de trop grandes quantités de la substance active pourrait conduire, par exemple du fait d'un chevauchement important ou, à fortiori,d'une superposition totale des maximums, à un dépassement dangereux de la dose. Etant donné toutefois qu'il est difficile, avec les produits dont on dispose 40 aujourd'hui, de confectionner des enrobages absolument réguliers 70 37403 2 2070141 il Fisi(pte fccretjiotirs de se produire un écart, par rapport au programme; vsnaito, dans. le déroulement de la libération de la substance active, avec les fâcheuses conséquences, indiquées ci-dessus, d'un surdosage. 5 , De même, on parvient à une libération de la substance active qui se fait par vagues et qui est difficile à maîtriser si, comme cela est également connu, on enrobe des granulés renfermant la substance active avec différentes couches protectrices retardant la résorption,, puis qu'on agglomère les 10 granulés avec des diluants dépourvus d'activité thérapeutique, de manière à fabriquer des comprimés. Non seulement ce procédé donne des produits ayant les inconvénients exposés ci-dessus mais encore il est très coûteux. Il comprend par exemple les étapes suivantes : fabrication de granulés arrondis en sucre 15 et en amidon dans un appareil de dragéification, tamisage des grains, pulvérisation des grains trop gros et nouveau pastillage, division du produit en différentes parties, addition de la substance active, revêtement des parties par des couches protectrices de différentes, natures ou de différentes épaisseurs, 20 fabrication d'un granulé à l'aide de diluants et agglomération de granules provenant de plusieurs fractions au moyen d'une machine à fabriquer les comprimés. Il est également connu d'appliquer un revêtement • sur des corps contenant une substance active, revêtement qui 25 doit agir comme membrane de dialyse et libérer la substance active par diffusion. Ce procédé est limité aux substances médicamenteuses qui sont solubles dans l'eau et il a les inconvénients généralement inhérents aux enrobages. On connaît également des préparations retards 30 constituées d'un mélange de fractions de pilules issues de gouttes, fractions qui diffèrent les unes des autres en ce que leurs excipients se dissolvent ou se dispersent dans l'eau à des vitesses différentes. Il en résulte, pour ces formes galéni-ques, une- libération de la substance active échelonnée dans le 55 temps, c'est-à-dire discontinue. On retrouve donc, avec ces formes pharmaceutiques, les mêmes inconvénients que ceux des dragées décrites ei-dessus ayant des revêtements d'épaisseurs différentes. De plus, la fabrication et l'association, des diverses fractions comportait des excipients différents sont des opérations 70 37403 3 2070141 compliquées qui nécessitent "beaucoup de temps. Or, la Demanderesse a trouvé que l'on peut fabriquer, par un procédé simple, une forme pharmaceutique ne contenant pas différentes fractions de support mais comportant 5 un seul véhicule, conservant sa forme, ne fondant pas dans les conditions d'emploi et libérant la substance active en plusieurs heures par élution continue, procédé selon lequel, à partir d'un excipient susceptible d'être coulé et ayant une faible solubilité dans le tractus digestif et d'au moins une "10 substance ayant une activité pharmaceutique, on prépare un mélange fondu dont les constituants sont en des proportions mutuelles telles que ledit mélange ne soit fusible qu'à partir d'une température d'environ 4-5°, on réduit en gouttes le mélange fondu, de préférence dans un§az, on solidifie ^5 les gouttes et on rassemble les perles obtenues,sans leur faire subir un façonnage secondaire , en une forme de présentation galénique. Le procédé qui fait l'objet de l'invention fournit une forme pharmaceutique constituée de perles qui ont des 20 dimensions différentes, réparties cependant dans un intervalle étroit, mais qui ont la même forme géométrique et la même composition. La libération de la substance active à partir de ces grains moulés se fait par élution continue durant le laps de temps voulu. Au bout de plusieurs heures il ne reste plus 25 que la perle poreuse délavée, intacte mais sans la substance active, perle qui, lors du transit gastro-intestinal , n'est ni déformée ni dispersée ou dissoute,contrairement à ce qui se passe ordinairement pour les excipients à base de corps gras. Ainsi, la libération de la substance active est 30 reproductible dans une très grande mesure. La composition du mélange contenant la substance active doit être telle qu'il ne fonde qu'à partir d'environ 45° • Un léger écart vers les faibles température est parfaitement admissible à la condition toutefois que le point 35 de fusion soit supérieur de quelques degrés à la température corporelle. Cette condition étant satisfaite, la composition du mélange peut varier grandement. Il est également possible de donner aù mélange la composition d'un eutectique de ses constituants. 40 L'écoulement en gouttes du mélange fondu peut se 70 37403 b 2070141 faire âsns les appareils connais pour la préparation de pilules issues de gouttes,. Le dispositif décrit dans la demande de brevet français N° 70 13187 du 13 avril 1970 au nom de la Demanderesse convient très bien pour cette fabrication. Il est particulièremerfc 5 avantageux que la solidification des gouttes se produise dans un gaz. Celui-ci peut être à la température ambiante ou être refroidi. Il est également possible d'envoyer un courant gazeux éventuellement refroidi en sens inverse des gouttes qui, au début, sont encore liquides. L'emploi d'un gaz supprime le problème 10 du choix du liquide récepteur des gouttes, problème qu'il était souvent difficile de résoudre dans les procédés reposant sur ce principe car le choix devait fréquemment tenir compte de la présence simultanée, dans les pilules, de constituants hydrophiles et de constituants hydrophobes. Lorsque le milieu 15 récepteur est un liquide on est en outre obligé d'éliminer soigneusement ce liquide des pilules solidifiées. Certaines limites sont imposées aux dimensions des pilules eu égard à leur conservation, généralement à des fins thérapeutiques, par exemple dans des capsules emboîtées. Il 20 est bon que les orifices de l'appareil d'égouttage aient une dimension telle que les pilules formées aient un diamètre compris entre 0,1 et 2,5 mm. Ainsi, des orifices de 0,95 mm de diamètre donnent préfèrentiellement naissance à des pilules de diamètre compris entre 0,25 et 1 mm. La viscosité du 25 mélange fondu n'a qu'une influence secondaire sur la dimension des gouttes. Une autre façon d'agir sur la dimension des gouttes consiste par exemple à faire varier la pression régnant dans l'appareil d'égouttage au-dessus de la masse fondue. Etant donné qu'une diminution du diamètre des 30 gouttes conduit à une libération plus rapide de la substance active il peut être intéressant de séparer, par tamisage des pilules formées, une fraction présentant une distribution plus étroite des dimensions. En modifiant la composition des perles, c'est-à-dire 35 la nature de leurs constituants, on peut agir sur la libération de la substance active dans le temps. C'est ainsi.qu'on peut accélérer cette libération en ajoutant à l'excipient des substances minérales ou organiques solubles dans l'eau, telles que des sels, des des alcools dérivant de sucres, 40 des produits d*hydrolyse de protéines et/ou des polymères, par 70 37403 5 2070141 exemple la polyviny1-pyrro1idone , ou des auxiliaires de dissolution pharmaceutiques connue,tels que l'anhydride de la earcosine, le diméthylacétamide, le.glycérol, des glycols etc... Il convient de déterminer expérimentalement la quantité à 5 ajouter : pour cela on étudie la libération de la.substance active dans des solutions artificielles .de sucs gastriques'et intestinaux qui sont décrites dans la littérature. Comme supports proprement dits on peut utiliser des composés connus.pour la fabrication de médicaments à action 10 retardée, par exemple des polyglycols , des corps gras et/ou des cires au sens large de ces expressions, pourvu que ces corps répondent à la condition énoncée ci-dessus relativement à leur point de fusion, c'est-à-dire qu'ils donnent des mélanges fondant à partir d'environ 45° ou d'une température très 15 peu inférieure à cette valeur. Il est par exemple possible d'utiliser des cires naturelles et/ou synthétiques , des cires de paraffines ou d'oléfines, des alcools de cires , des acides de cires, des acides gras ou leurs anhydrides, des amides d'acides gras, des alcools gras, des graisses, des graisses . 20 partiellement saponifiées ou hydrogénées ainsi que des mélanges de ces produits. Il est bon d'utiliser des mélanges^d'esters dérivant d'acides de cires ou d'alcools de cires, contenant de préférence de 22 à 28 atomes de carbone, par exemple des esters du glycol et des esters polyglycoliques non ionogènes 25 dérivant d'acides de cérides ou des produits de poly-oxéthylation d'alcools de cérides. Le support, que l'on appelle aussi excipient ou véhicule, peut également contenir, par exemple, des substances surfactives. Celles-ci seront notamment tous les émulsionnants 30 ou tensides acceptables du point de vue physiologique et compatibles,tant du point de vue physique que du point de vue chimique,avec les excipients eux-mêmes. On citera par exemple des esters partiels d'acides gras avec le glycérol ou le sorbitanne ou des sarcosides ou leuffiproduits d'oxéthylation. 35 D'après ce qui est dit dans la littérature on sait que la libération d'une substance active contenue dans nn objet moulé constitué de corps gras, par exemple dans des suppositoires, n'a lieu que lorsque 1;excipient a complètement fondu. Il est donc surprenant qu'on puisse, à l'aide des objets 40 moulés conformes à l'invention, qui sont constitués par exemple 70 37403 6 2070141 de mélanges de cires et qui ne se ramollirent pas ou ne fondent pas à la température du corps, obtenir une libération totale de la substance active. L'emploi de cires procure des avantagea importants 5 en ce qui concerne la stabilité de l'excipient : en effet celles-ci ne peuvent pas être saponifiées ni rancir , comme cela se constate assez fréquemment dans le cas des excipients constituée de graisses* L'enrobage dans des cires améliore également la stabilité des substances actives incorporées. 10 On. évite totalement, grâce à 1* emploi de cires comme excipients, les effets défavorables que pourraient exercer sur la substance active , les peroxydes provenant de graisses rances et/ou les acides gras libres provenant de . graisses saponifiées. Pour programmer la libération de la substance active 15 on peut non seulement faire varier la composition des perles mais encore, par exemple, modifier le.point de solidification, ce qui peut se faire notamment par addition de quantités variables da .surfactifs à des cires,ou avoir recours à des opérations bien déterminées effectuées lors de la préparation de la substance 20 active, telles que des opérations affectant la dimension des grains de la substance active. Pour préparer les mélanges fondus on opère de manière connue , c'est-à-dire qu'on commence par bien mélanger les constituants, puis qu'on chauffe le mélange avec précaution. 25 II est bon que les constituants, surtout la substance active, soient broyés très finement avant d'être fondus. On peut aussi fondre d'abord les. excipients et les adjuvants et introduire, ensuite la substance active avec précaution» La quantité de la substance active que l'on doit 30 ajouter dépend en premier lieu de son activité thérapeutique.Il est recommandé cependant que eette quantité ne soit sensiblement pas supérieure à 30 % par rapport à l'ensemble du mélange fondu. En comparaison des procédés que l'on connaissait antérieurement le procédé de l'invention apporte une grande 35 simplification dans la fabrication de formes galéniques à action étalée dans le temps grâce une résorption retardée . Il ne nécessite qu'une masse fondue ; toutes les opérations de moulage et d& dragéification sont supprimées ; les risques d'erreurs, par exemple les surdosages entraînés par une libération par 40 vagues irrégulière de la substance active, sçmt éliminés. 70 37403 7 2070141 £?. il arrive que les objets moulés subissent des contraintes mécaniques accidentelles cela reste sans effet sur la libération de la substance active, ce qui n'est pas le cas pour les médicaments comportant des enrobages. En outre, la production 5 peut être totalement continue. Avec les perles conformes à l'invention, la libération de la substance active ne dépend pas du pH ni de la teneur en enzymes des sucs digestifs. Grâce au squelette stable et non fusible de la matière support l'action retard iO est parfaitement reproductible d'une charge à l'autre. En associant des fractions de pilules-gouttes contenant différentes substances actives incompatibles entre elles ou réagissant les unes avec les autres, il est possible d'administrer simultanément, dans des préparations retards, de telles substances actives différentes. Contrairement aux perles connues qui sont à base de matières grasses et qui nécessitent généralement une opération supplémentaire de dragéificatrion, les perles de l'invention, du fait qu'elles fondent au-dessus de 4-5° et qu'elles sont dures,peuvent être manipulées et 20 conditionnées sans difficulté à l'échelle industrielle. Elles se conservent très bien , ce qui n'est pas le cas des pilules à base de corps gras, les substances actives qui sont incorporées en elles sont bien protégées contre les effets extérieurs, tels que la lumière, l'air etc... Elles remplissent sans 25 restriction les conditions qui sont ordinairement imposées aux formes gaiéniquesdragéifiées, à savoir : amélioration de la tolérance des substances actives provoquant des irritation du tractus gastro-intestinal , dissimulation du goût de substances actives à saveur désagréable et possibilité 30 de libération de la substance active dans 1'intestin grêle. lies différentes caractéristiques des pilules-gouttes conformes à l'invention ne sauraient expliquer directement la propriété qu'ont ces pilules de libérer progressivement la substance active. Certes, on savait que les petites 35 pilules libèrent plus rapidement que les plus grosses la substance active qu'elles contiennent, mais , dans le cas présent, la différence de taille des pilules est beaucoup trop faible pour jouer vin rôle déterminant dans cette libération étalée de la substance active. De même, l'état 40 physique des pilules de l'invention, relativement à la 70 37403 8 2070141 solidification, état qui est évidemment favorable pour que l'extraction de la substance active bois du support soit étalée dans le temps et soit pratiquement totale au bout des durées normales de transit, n'a pas une importance décisive. le 5 réglage de la composition de la masse fondue de telle sorte qu'elle donne, en se solidifiant, un produit qui soit encore solide à la température normale du coprs et qui, dans les sucs digestifs artificiels, ne libère la substance active que superficiellement, même au bout de plusieurs heures, s*oppose 10 en soi au but visé, du moins à l'extraction totale de la substance active par dissolution. Il semble donc que Inaction obtenue doive être attribuée à la conjonction des particularités conformes à l'invention, conjonction dont les résultats étaient . imprévisibles. 15 Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : On se propose de mettre une substance active, en l'espèce le chlorhydrate du phényl-éthyl-biguanide, sous 20 line forme galénique libérant ladite substance active, dans le tube digestif, sur un laps de temps d'environ 10 heures. A cette fin on broie la substance active à une granularité comprise entre 20 et 80 p. m, dans un broyeur à marteaux.On fond ensuite un mélange contenant 17,0 % de cette 25 substance active broyée, 7&?8 % d'esters dérivant du glycol et d'acides de cérides (ces acides contiennent de 22 à 39 atomes de carbone) et 6y2 % d'un ester résultant de la poly-cxéthylation d'un acide gras (stéarate du polyoxyéthylène-glycol à 50 moles d'oxyde d'éthylène-)0 Pour des raisons de sécurité on prélève 30 un échantillon de la masse fondue afin de déterminer son point de solidification et d'étudier son comportement en ce qui concerne le passage en solution. S'il y a lieu on peut régler lç|>ig:rgpriétés du mélange fondu en y ajoutant un constituant d'ex- On divise alors la masse fondue à l'aide d'une 35 filière comportant des trous de 0,95 mm de diamètre et on fait tomber les gouttes dans un puits de 8 mètres de profondeur en sens inverse d'un léger courant d'air préalablement refroidi. Les plus petites particules, celles qui ont la finesse de la poussière, sont entraînées vers le haut. Au fond du puits se 4-0 rassemblent des sphérules de diamètres compris entre 0,75 et 70 37403 9 2070141 1 mm, sphérules qui sont transportées à un poste de conditionnement où elles sont mises en capsules convenablement dosées. Les particules les plus fines sont fondues à nouveau. Trois capsules prises au hasard dans des lots 5 provenant d'opérations différentes mais de même nature présentent, dans des solutions artificielles de comparaison , le comportement indiqué dans le tableau I. TABLEAU I Durée au bout Libération de la substance active 10 de laquelle Solution de en % se fait l'éva- comparaison luation capsule 1 capsule 2 capsule 3 1 suc gastrique 34 33 31 2 suc gastrique 48 47 46 3 tampon 59,5 58,5 57 4 suc intestinal 68 66 66 5 suc intestinal 75 74 74,5 ,6 suc intestinal 80 79 79 7 suc intestinal 84 84,5 84 8 suc intestinal 88 89 88,5 9 suc intestinal 91 92,5 91,5 10 suc intestinal 95 96 95,5 Les résultats consignés dans ce tableau montrent à quel point les valeurs exprimant la libération de la substance 25 active restent proches l'une de l'autre dans le temps. EXEMPLE 2 : Pour abaisser à 4-5 heures la durée de libération du phényl-éthyl-biguanide et pour que cette libération ait lieu préférentiel le ment dans le suc gastrique on augmente 30 la proportion du constituant hydrophile de l'excipient : on prépare un mélange fondu constitué de 17 % de la substance active citée, dont la granularité va de 20 à 80 Pm, 73,5 % d'esters dérivant du glycol et d'acides de cérides et 9*5 % d'un ester résultant de la pclyoxéthylation d'un acide gras et 35 on opère par ailleurs de la même façon que dans l'exemple 1. La libération de la substance active se fait comme indiqué dans le tableau II. 70 37403 .,0 2070141 TABLEAU ÏX Temps sm txmfe «§05®©!. S&lution de Libération de la substance s'effectue l'évaluation comparaison active en % 1 suc gastrique 63,5 2 suc gastrique 84 3 tampon 92,5 4 suc intestinal 98 5 suc intestinal 99,8 EXEMPLE 3 î 10 Pour porter à plus de 10 heures la durée de la libération de la substance active selon l'exemple 1 ou 2 on augmente la proportion du constituant hydrophobe de l'excipient en utilisant un mélange fondu constitué de 17 % de la substance active, de 78 % d'esters du glycol et d'acides de cérides et de 5 % 15 d'un produit de polyoxéthylàtion d'un acide gras. La libération de la substance active se fait comme indiqué dans le tableau III. TABLEAU III Temps au bout s'effectue 1' duquel évaluation Solution de comparaison Libération de la substance active en % 1 suc gastrique 20 2 suc gastrique 31 3 tampon 38 4 suc intestinal 44 5 suc intestinal 50 6 suc intestinal 57 7 suc intestinal 63 8 suc intestinal 70 . 9 suc intestinal 76 10 suc intestinal 81 EXEMPLE 4 : On fait tomber en gouttes un mélange fondu constitué de ï 70 37403 ^ 2070141 chlorhydrate du phényl-éthyl-biguanide 17,0 g esters du glycol et d'acides de cérides 74 7 e contenant de 22 à 39 atomes de carbone stérate du polyoxy-éthylène-glycol à - ^ _ 5 50 moles d'oxyde d'éthylène ' ° 100,0 g dans un milieu de solidification ayant la composition suivante : n-hexane 60 parties en volume Frigen 113 20 parties en volume 10 paraffine liquide 20 parties en volume. On chasse ensuite des perles le milieu de solidification qu'elles retiennent. EXEMPLE 5 : En opérant comme décrit à l'exemple 1 on prépare un 15 mélange fondu ayant la composition suivante : acide 4-chloro-N-(2-furylméthyl)-5-sulfamoyl-anthranilique 13,6 g esters du glycol et d'acides de cérides contenant de □ 22 à 39 atomes de carbone ? S mono-oléate du polyoxy-éthylène-sorbitanne 21,6 g 20 100,0 g et on divise ce mélange en gouttes de la manière décrite dans ledit exemple. les perles de diamètres allant de 0,75 à 1,0 mm, lorsqu'elles sont soumises à une lixiviation dans un suc 25 digestif artificiel, libèrent la substance active progressivement ainsi que cela est représenté par une courbe sur la figure 1 du dessin annexé. EXEMPLE 6 : Par le procédé décrit à l'exemple 1 on prépare une 30 masse fondue ayant la composition suivante : 1-phényl-1-(2-pyridyl-)3-diméthylamino-propane 25 5 e à l'état d'hydrogéno-maléate ' ° esters du glycol et d'acides de cérides contenant 68 9 ^ de 22 à 39 atomes de carbone * ë 35 stéarate de polyoxy-éthylène-glycol à 50 motifs 5 6 s- d'oxyde d'éthylène ' 100,0 g et on fait tomber ce mélange en gouttes de la manière décrite dans ledit exemple. Les perles de diamètres compris entre 0,75 et 1,0 mui 70 37403 12 2070141 lorsqu'elles sont soumises à une îixiviation dans un suc digestif artificiel» libèrent progressivement la substance active de la manière représentée sur le diagramme de la figure 2 (voir dessin annexé). 5 EXEMPLE 7 Î Le présent exemple a pour objet de montrer l'influence qu'exerce le caractère hydrophile de A'additif sur la libération du phényl-éthyl-biguanide. En opérant comme décrit à l'exemple 1 on prépare 10 line masse fondue ayant la composition suivante s chlorhydrate du phéayl-éthyl-biguanide 17,0 g esters du glycol et d'acides de cérides.ayant 74. 7 K de 22 à 39 atomes de carbone * ë additif hydrophile 8,3 g 15 100,0 g et on fait tomber ce mélange en gouttes. Les additifs d'hydrophilies différentes, qui sont utilisés chacun dans la même quantité, sont les composés suivants î 20 1°) polyvinylpyrrolidone, 2°) stéarate du poly-oxyéthylène-glyeol à 50 moles d'oxyde d'éthylène (stéarate de p.é.g)a 3°) mono—oléate de poly-oxyéthylène-sorbitanne (Tween 80), 4°) mono-stéarate de poly-oxyéthylène-sorbitanne (Tween 60) et 25 5°) lécithine. Avec les cinq mélanges correspondant à chacun de ces additifs on fabrique des pilules issues de gouttes. Les diamètres de ces perles vont de 0^75 à 1,0 mm. Lorsqu'elles sont soumises à une Iixiviation dans des sucs digestifs 30 artificiels elles libèrent progressivement la substance active d'une manière qui varie selon l'additif hydrophile mis en jeu (voir les courbes de la figure 3 du dessin annexé). 70 37403 13 2070141 BETCNDICATIONS 1.- Procédé de fabrication d'une forme galénique solide capable de libérer la substance active progressivement et d'une manière pré-établie , constituée d'un excipient 5 pouvant être coulé et se dissolvant difficilement dans le tractua digestif et d'au moins une substance à activité pharmaceutique se trouvant en solution, en suspension ou en émulsion dans l'excipient, procédé caractérisé en ce qu'on prépare une masse fondue à partir de la substance active 10 et d'excipients susceptibles d'être coulés en gouttes, masse fondue dont la composition qualitative et quantitative est réglée de telle manière que sa fusion ne commence qu'à partir d'environ 4-5°, on fait tomber cette masse fondue goutte à goutte, de préférence dans un gaz, on provoque sa solidifi-15 cation dans le milieu où a lieu la chute en gouttes et on recueille les perles ainsi formées, qui, sans façonnage secondaire ultérieur, constituent la forme galénique cherchée. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de la masse fondue est celle d'un 20 mélange eutectique. 3.- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'excipient contient des adjuvants solubles dans l'eau. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendica-25 tions 1 à 3» caractérisé en ce que l'excipient contient des composés surfactifs. 5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise, comme excipients, des esters d'acides de cérides, des alcools de cérides ou 30 des amides d'acides gras. 6.- Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on utilise, comme excipients^ des esters dérivant du glycol et d'acides de cires et des esters provenant de la polyo^éthylation d'acides gras. 35 7«- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on forme des gouttes, à partir de la masse fondue, dans un courant de gaz, refroidi ou non. 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7» caractérisé en ce qu'on utilise, comme appareil 40 générateur de gouttes, celui qui fait l'objet de la demande de 70 37403 14 2070141 brevet français E® JO 1 yiWj du 13 avril 1970 au nom de la Demanderesse, 9.- Procédé selon 1'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que les pilules formées ont des 5 diamètres allant de 0,1 à 2,5 mm. 10.- Médicament présenté sous une forme galénique solide capable de libérer la substance active progressivement et d'une manière pré-établie, constitué d'un excipient susceptible d'être coulé et se dissolvant mal dans le tractus digestif et 10 d'au moins une substance à activité pharmaceutique se trouvant en solution, en suspension ou en émulsion dans l'excipient, médicament caractérisé en ce qu'on l'a fabriqué en faisant tomber goutte à goutte, de préférence dans un gaz, un mélange fondu constitué d'excipients susceptibles d'être coulés en 15 gouttes, éventuellement d'adjuvants ainsi que de la ou des substances.actives, masse fondue dont la composition qualitative et quantitative est ajustée de telle sorte que sa fusion n'ait lieu qu'à partir d'environ 45°, puis en recueillant directement, comme forme galénique, les pilules formées, sans leur faire 20 subir de façonnage secondaire. 11.- Forme galénique solide, caractérisée en ce qu'elle a été fabriquée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.