Brevet FR2073348A1 — publié le 19711001

2Ô73348 La présente invention concerne des esters d'acides carboxyliques hétérocycliques, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les esters d'acides carboxyliques hétérocycliques 5 en question répondent à la formule générale I 0H2 Z, E - C - CO-rO", 10 "CH2 (I ) H Z2 ~ ~ ^COOE^ dans laquelle E représente un radical alkyle contenant au plus 6 atomes de carbone, 15 E^ représente un radical alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et Z^ et représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome 20 d'halogène de numéro atomique au plus égal à 35» ou un radical alkyle ou aleoxy contenant au plus 2 atomes de carbone. Ainsi que la demanderesse l'a trouvé, les nouveaux composés, surtout les esters méthylique, éthylique et décylique 25 de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique et l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique, ont de précieuses propriétés pharmaoologiques ainsi qu'un index thérapeutique élevé. On a montré, à l'aide 30 d'essais normalisés [voir E.G. Stenger et al., Schweiz.med. Wochenschr. 89, 1126 (1959)3, qu'ils exercent un effet diurétique et salurétique. Par ces propriétés, les nouveaux composés sont indiqués pour le traitement de troubles provoqués par une excrétion défectueuse d'électrolytes, plus spécialement 35 du chlorure de sodium. Ces troubles sont la cause d'oedèmes et d'hypertension. Dans la formule I le symbole Z^ occupe la position 4-ou 6 et Zg se trouve en position 6 ou 7. Les substituants E et sont par exemple, en tant 70 40697 2 2073348 que radicaux alkyles, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secundo-butyle, tertio-butyle, pentyle, 2-méthyl-butyle, isopeatyle, 2,2-diméthyl-propyle, 1-méthyl-butyle, 1-éthyl-propyle, 1,2-diméthyl-propyle, tertio-5 pentyle et hexyle. De plus, le substituant E^ peut représenter par exemple, en tant que radical alkyle, le groupe heptyle, octyle, nonyle ou décyle et, en tant que radical cycloalkyle, le groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. En tant que radicaux alkyles et Z2 sont les groupes 10 méthyle et éthyle et, en tant que radicaux alcoxy, les groupes méthoxy et éthoxy. Selon un premier procédé conforme à l'invention on prépare des composés répondant à la formule générale X en décomposant un composé répondant à la formule générale II 15 CH2-Am E - CH - 00 (II) COOE^ 20 dans laquelle Am désigne le radical d'une base organique secondaire et E, , X, Z1 et ont les significations données ci-dessus à propos de la formule I, avec élimination d'une aminé répondant à la formule générale III 25 H - Am (III) dans laquelle Am a la signification qui vient d'être donnée. 30 Le symbole Ara qui, on vient de le dire, est le radical d'une base organique secondaire, représente par exemple un groupe diméthylamino, diéthylamino, 1-pyrrolidinyle, pipé-ridino, hexahydrc-1H~asép ine-1-yle ou morpholino. La décomposition peut être effectuée à une tempé-35 rature d'environ 20 à 120°, de préférence en présence de quantités catalytiques d'une base faible, dans un solvant porteur de groupes hydroxyliques. La base faible sera par exemple l'acétate de sodium ou l'hydrogéno-carbonate de sodium ; elle sera de préférence utilisée dans l'acide acétique glacial ou 70 40697 3 2073348 dans l'eau. Les symboles R, R^, X, Z^ et Z2 de la formule II représentent par exemple les groupes qui ont été cités pour ces mêmes symboles à la suite de la formule I. Ces corps de 5 départ (II) peuvent se préparer par exemple de la manière exposée ci^dessous. On part d'acides carboxyliques répondant à la formule générale lia Z1 10 —ch / Il ? 2 TT „ COOH 2 15 dans laquelle X, Z^ et Z2 ont les significations données à propos de la formule I. Certains des composés (Ha) sont décrits dans la littérature : il s'agit par exemple de l'acide 2,3-dihydro-6-méthpxy-benzofuranrie-2-carboxylique [cf. W. Will et P. Beck, Chem.Ber. 19, 1783 (1886)3 et de l'acide 2,3-dihydro-20 3,6-dimétbyl-benzofuranne-2-carboxylique [cf. K. Pries et G. Fickewirth, Ann. Chenu 362, 4-9 (1908)3. D'autres 2,3-dihydro-benzofurannes de ce type peuvent se préparer de manière analogue. De plus, l'acide 6-éthoxy-benzoCblthiophène-2-carboxylique décrit dans la littérature [cf. E. Campaigne et W. Kreighbaum, 25 J. Org.Chem. 26, 363-365 (1961)3 peut être réduit, par exemple au moyen de l'amalgame de sodium dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, en acide 2,3-dihydro-6-éthoxy-benzo[b]tMopliène-2-carboxylique, composé couvert par la formule générale lia. D'autres 2,3-dihydro-benzo[b3thiophènes de 30 ce type peuvent se préparer de manière analogue. Les composés (lia) peuvent être convertis, au moyen du chlorure d'oxalyle, en composés chlorocarbonylés correspondants qui, par réaction avec des composés répondant à la formule générale Ilb 35 R1 - OH (Hb) dans laquelle R^ a la signification donnée sous la formule I, en présence de N,N-diisopropyl-éthylamine dans du benzène, fournissent des esters d'acides carboxyliques répondant à la 70 40697 4 2073348 formule générale IV, lesquels sont des corps de départ pour le deuxième procédé (cf • infra). Les esters méthylique s qui répondent à la formule générale IV peuvent aussi se préparer par réaction des acides libres avec le diazométhane dans un mélange 5 de chloroforme et d1éther• Les esters obtenus sont ensuite condensés par la méthode de Friedel et Crafts, par exemple en présence de chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène, avec des chlorures d'acides carboxyliques répondant à la formule générale Ile 10 R - CH2 - OOC1 (Ile) dans laquelle E a la signification donnée sous la formule I, condensation qui engendre des composés répondant à la formule générale Ild 15 R - 0Ho 2 in » * (Iïd) COOE^j dans laquelle R, R^, X, et Z2 ont les significations données 20 ci-dessus à propos de la formule I. Les produits réactionnels obtenus sont ensuite convertis, à l'aide du formaldéhyde ou du paraformaldéhyde et d'un sel d'une base organique secondaire, en sels correspondants de composés de Mannich répondant à la formule générale II. A partir de ces sels on peut, au moyen 25 d'un composé basique, tel que l'acétate de sodium, libérer les bases de formule générale II. Pour préparer des composés de formule générale I, selon un second procédé conforme à l'invention, on fait réagir, par la méthode de Friedel et Crafts, un composé répondant à 30 la formule générale IV (IV) 35 "2. COOE^ dans laquelle R^, X, Z^ et Z2 ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec tua halogénure d'acide carboxylique 70 40697 5 2073348 répondant à la formule générale V ch2 0 Il « r _ c c - q dans laquelle Q désigne un halogène , ou avec un anhydride d'acide carboxylique répondant à la formule générale VI 10 ch2 ^0 R - C - C-^ ^*0 (VI) r - c - 15 || x O ch2 le symbole R ayant, dans ces deux dernières formules, la signification donnée à propos de la formule I. 20 L'halogène Q est de préférence le chlore ou le brome. La réaction de Friedel et Crafts est effectuée à me température de 0 à 60°. Comme catalyseurs appropriés pour la réaction on citera par exemple des sels métalliques, tels que le chlorure d'aluminium et le chlorure d'étain (IV), également 25 le chlorure de zinc et des acides, tels que l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique l'acide,©olyphosphorique ou 1 acide pyrophosphorique. Les acides cites sont les catalyseurs que l'on préféré lorsque l'agent d'acylation est un anhydride d'acide carboxylique. Par ailleurs, le procédé en 30 question est de préférence effectué dans un solvant. On peut utiliser, comme solvants, par exemple des hydrocarbures ali- phatiques ou cycloaliphatiqu.es, tels que l'heptane ou le cyclo- hexane, des hydrocarbures nitrès, tels que le nitrométhane, le nitrocyclohexane et le nitrobenzène, des hydrocarbures 35 halogénés, tels que le tétrachlorure de carbone, le chlorure d'éthylène, le chlorure de méthylène et 1® o-dichloro-benzène, également le sulfure de carbone ou encore un excès de l'agent d'acylation. On ne s'étendra pas sur la préparation des corps de départ (IV) dont il a déjà été question à la suite du premier procédé. 70 40697 6 2Ô73348 Selon un troisième procédé, entrant également dans le cadre de la présente invention, on prépare des composés de formule générale I en déshalogénant un composé répondant à la formule générale VII 10 dans laquelle R, R^, X, Z^ et Z^ ont les significations données sous la formule I et Q désigne un halogène. L'halogène Q est de préférence le chlore ou le "brome. La déshalogénation peut être effectuée à l'aide de métaux, tels que le cuivre, le magnésium, 1*aluminium, le fer et, surtout, 15 la poudre de zinc* Etant donné que la déshalogénation est généralement très exothermique il est bon de l'effectuer au sein d'un solvant. La température réactionnelle est comprise entre environ 20 et 150° et elle est de préférence égale au point d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque l'agent de 20 déshalogénation mis en jeu est la poudre de zinc alors il est bon d'utiliser, comme solvants, par exemple des alcanols inférieurs, tels que le méthanol et l'éthanol. En plus des agents de déshalogénation métalliques on peut aussi envisager des agents non métalliques, par exemple des iodures de métaux 25 alcalins. On citera plus précisément l'iodure de sodium et lsiodure de potassium, sels qui sont également utilisés, de préférence, dans tin solvant. Comme solvants appropriés on mentionnera par exemple des alcanols inférieurs, tels que le méthanol et l'éthanol, ou des alcanones inférieurs, tels que 30 l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone. Les symboles Q, R, R^, Z, Z^ et Z2 de la formule VII représentent par exemple les groupes qui ont été cités pour ces mêmes symboles à la suite de la formule I ou de la formule VII. De tels corps de départ (VII) s'obtiennent par 55 exemple à partir d'esters d'acides carboxyliques répondant à la formule générale IV, esters qui sont des corps de départ pour le second procédé conforme à l'invention. Ces esters d'acides carboxyliques peuvent être acylés en position 5» par 70 40697 7 2073348 exemple par la méthode de Friedel et Crafts au moyen, du chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène avec des chlorures d'acides carboxyliques répondant à la formule générale Vlla CH2 - Q 5 R - C - COC1 (VII a) I q dans laquelle R a la signification donnée à propos de la 10 formule I et Q désigne de préférence le chlore ou le brome. Selon un quatrième procédé conforme à l'invention on prépare des composés de formule générale I en transformant un composé répondant à la formule générale VIII 15 R - C (VIII) 20 dans laquelle R, X, Z^ et Z2 ont les significations données sous la formule I, ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide carboxylique, en un ester d'acide carboxylique. On fait par exemple réagir un acide carboxylique (VIII), ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide, avec un composé hydro-25 xylique répondant à la formule générale Ilb R^l - OH (Ilb) dans laquelle R^ a la signification donnée sous la formule I. 30 Cette estérification, lorsqu'on part de l'acide carboxylique libre, est de préférence effectuée en présence d'un catalyseur, dans un solvant, à une température d'environ 20. à 250°. Comme catalyseurs on utilisera par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sul-35 furique concentré et l'acide phosphorique, des acides sulfo-niques aromatiques, tels que l'acide benzène-sulfonique et 70 40697 8 2073348 l'acide p-toluène-sulfonique, des chlorures d'acides, tels que le chlorure de thionyle, le chlorure d'acétyle et les esters chloroformiques, également le trifluorure de "bore. Comme solvant on utilise un excès de l'alcool et/ou un solvant 5 inerte, lequel sera choisi par exemple parmi les hydrocarbures, tels que le benzène, le toluène et le xylène, ou parmi les hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme et le tétrachlorure de carbone. On peut éventuellement augmenter le rendement en 10 éliminant du mélange réactionnel en équilibre l'eau formée par la réaction, par exemple par distillation azéotropique ou au moyen d'un accepteur d'eau, -tel que le sulfate de cuivre, de fer ou de zinc. Au lieu des acides carboxyliques libres répondant 15 à la formule générale VIII on peut mettre en jeu dans le procédé les halogénures de ces acides, plus particulièrement les chlorures. Au cours de la réaction d'un équivalent molaire de l'halogénure de carbonyle avec un équivalent molaire de l'alcool il s'élimine un équivalent molaire d*halogénure d'hy-20 drogène. Il est recommandé de fixer l'halogénure d'hydrogène sur un accepteur d'acides et d'effectuer la réaction dans un solvant ou un diluant. Les accepteurs d'acides pourront être par exemple des bases minérales, telles que des carbonates de métaux alcalins, et surtout des bases organiques tertiaires, 25 telles que la pyridine et la N,îî-diisopropyl-éthylaminé, qui sont éventuellement utilisées en excès. Parmi les solvants ou diluants appropriés on citera par exemple des hydrocarbures, tels que le benzène, le toluène et le xylène, des alcanones, telles que 1* acétone et la méthyl-éthyl-cétone, des liquides 30 à fonction éther, tels que l'éther diéthylique et le dioxanne, Un excès de l'alcool ou un excès de la base organique tertiaire. Suivant les corps de départ mis en jeu la réaction est plus ou moins exothermique ; on peut l'achever en chauffant à une température d'environ 30 à 150°. 35 Selon une variante du procédé de l'invention on peut également estérifier un acide carboxylique libre (VIII) avec un diazo-alcane, par exemple avec le diazométhane. La réaction, au cours de laquelle de l'azote est libéré, est de préférence effectuée dans un solvant. Comme solvants appropriés 40 on mentionnera par exemple des liquides à fonction éther, tels 70 40697 9 2073348 que 1'éther et le dioxanne, des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, ou des alcools, tels que l'isopropanol. On peut en outre, sans sortir du cadre de la présente invention, faire réagir des sels d'acides carboxyliques répon-5 dant a la formule générale VIII avec des esters réactifs de composés répondant à la formule générale Ilh. Les sels pourront être des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, également des sels de plomb, et les esters réactifs pourront être des halogénures, par exemple des iodures, ou des sulfates, 10 par exemple le sulfate de diméthyl©."La réaction est de préférence effectuée dans des solvants ou diluants, tels que des hydrocarbures, notamment le benzène, le toluène et le xylène, des liquides à fonction éther, tels que 1'éther, des hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme, des alcanones, telles 15 que l'acétone et également l'eau. Les corps de départ mis en jeu dans le procédé qui vient d'être exposé, c'est-à-dire les composés répondant à la formule générale VIII, se préparent par exemple de la façon suivante. 20 On condense, par la méthode de Friedel et Crafts, des composés répondant à la formule générale Ha avec des halogénures d'alcanoyles répondant à la formule générale Ile» en présence de chlorure d1 aluminium dans du nitrobenzène, de manière à obtenir les acides 2,3-dihydro-5-alcanoyl-benzo-25 furanne-2-carboxyliques ou 2,3-dihydro-5-alcanoyl-benzo Cb]thio-phène-2-carboxyliquescorrespondants, puis on transforme les produits de condensation, par exemple par la méthode de Mannich avec le paraformaldéhyde et le chlorhydrate de diméthylaminé dans du dioxanne, en chlorhydrates d'acides 2,3-dihydro-5-30 (2-diméthylaminométhyl-alcanoyl)-benzofuranne-2-carboxyliques ou -benzoUb]thiophène-2-carboxyliques correspondants et on décompose ces chlorhydrates d'aminés, par des bases faibles, par exemple par de 1'acétate de sodium dans de 1'acide acétique glacial, avec enlèvement de diméthylaminé . \ 35 Les nouvelles substances actives sont de préférence administrées peu? la voie orale. La posologie journalière oscille entre 0,5. et 10 mg/kg pour les homéothermes» Des unités de prise appropriés, telles que des dragées et des comprimés, contiennent de préférence de 5 à 100 mg d'une substance active (I) 70 40697 10 2073348 conforme à l'invention, cela en une concentration de 20 à 90 %. Pour les fabriquer on associe la substance active avec, par exemple, des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, 5 tels que la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l1amylopectine, également la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement en ajoutant des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols, 10 et l'on met les mélanges obtenus sous la forme de comprimés ou de noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent en outre contenir, par exemple, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane5 ou avec une laque dissoute dans un solvant 15 ou un mélange de solvants organiques volatils» On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple dans le but de faciliter la distinction entre les divers dosages. Comme autres unités de prise pour la voie orale on peut envisager des capsules de gélatine dures ainsi que des capsules molles 20 fermées constituées de gélatine et d'un plastifiant, tel que le glycérol. Les premières renferment la substance active, de préférence, sous la forme d'un granulé en mélange avec des lubrifiants, tels que le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des stabilisants, tels que le métabisulfite 25 de sodium ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles la substance active se trouve de préférence sous la forme de solutions ou de suspensions dans des liquides appropriés, tels que des polyéthylène-glyco3s liquides, et là encore l'addition de stabilisants peut être souhaitable. 30 On donne ci-dessous des détails relatifs à la pré paration de comprimés, de dragées et de capsules. a) On mélange 1000 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme 35 de terre, on humecte le mélange avec une solution aqueuse de 8 g de gélatine et on le granule à travers un tamis. Après séchage on le mélange avec 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de silice colloïdale et on fabrique avec ce mélange, par moulage, 40 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg et renfermant chacun 70 40697 11 2073348 100 mg de la substance active, comprimés qui peuvent, si cela est souhaitable, être munis d'entailles de partage permettant une posologie plus précise. b) Avec 1000 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-5 dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-car- boxylique, 379 g de lactose et une solution aqueuse de 6 g de gélatine on prépare un granulé que l'on mélange, après l'avoir séché, avec 10 g de silice colloïdale, 40 g de talc, 60 g de fécule de pomme de terre et 5 g de stéarate de magnésium, et 10 qu'on moule en 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ensuite ceux-ci avec un sirop concentré constitué de 533,5 g de saccharose cristallisé, 20 g de gomme laque, 75 g de gomme arabique, 250 g de talc, 20 g de silice colloïdale et 1,5 g d'un colorant et on les sèche. Les dragées obtenues pèsent 15 chacune 240 mg et renferment chacune 100 mg de la substance active. c) Afin de fabriquer 1000 capsules renfermant chacune 100 mg de la substance active on mélange 100 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6- 20 méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 9,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium, on fait passer le mélange à travers un tamis, par exemple le tamis IV selon Ph. Helv. V, et on l'introduit en doses égales dans des capsules de la dimension 0. d) Afin de fabriquer 1000 capsules contenant chacune 25 50 mg de la substance active on mélange 50 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique avec 14 g d'un mélange de cires constitué de 1 partie de cire d'abeilles DAB 6, 1 partie d'huile de soja hydrogénés et 4 parties d'huiles végétales partiellement 30 hydrogénées, et avec 20 g de lécithine, 215»55 g d'huile d'arachide DAB 6, 0,15 g de butyl-crésol et 0,30 g d'une solution à 10 % d'acide citrique. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine molle de la dimension 6 minim. Gomme substance active pour les comprimés, les 35 capsules et les dragées on peut aussi utiliser la même quantité de l'un des composés suivants : ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl )-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-^ butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique et 70 40697 12 2073348 ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl) -6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique• Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés (formule I) et de produits intermédiaires 5 qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à présent. Les températures y sont exprimées en degré Celsius. EXEMPLE 1 : a) A 33 g de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide 2,3-dihydro -5- (2-diméthylaminométhyl-butyryl )-6-méthyl-benzo - 10 furanne-2-carboxylique brut on ajoute 21,0 g d'acétate de sodium anhydre et 200 ml d'acide acétique glacial. On fait bouillir à reflux le mélange obtenu pendant 2 heures, tout en l'agitant, et on l'évaporé sous pression réduite» On agite le résidu avec 100 ml d'eau, on porte la suspension obtenue 15 à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'agite à 20° pendant 5 minutes» On extrait l'ester carboxylique en secouant à trois reprises avec 150 ml d'éther» On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On distille le résidu sous vide poussé. L'ester méthylique de 20 l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique bout à 158-161° sous 0,06 torr ; on en recueille 13,5 g, soit 61 % de la quantité théorique par rapport au corps de départ de e). Le corps de départ, c'est-à-dire le chlorhydrate 25 de l'ester méthylique, de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthyl-amino-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique,: se prépare de la façon suivante. b) On dissout 35,0 g d'acide 6-méthyl-behzofuranne-2-carboxylique [cf. K. von Auwers, Ann.Chem» 408, 255 (1915)3 30 dans 500 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on refroidit la solution à 5P dans un bain de glace» On ajoute 500,0 g d'un amalgame de sodium à 5 %, au bout de 2 heures on retire le mélange réactionnel du bain de glace et on l'abandonne à 20° pendant 24 heures. On sépare 35 ensuite la solution du mercure, on la filtre et on porte le filtrat à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave avec 300 ml d'eau et on le sèche. L'acide 2,3—dihydro-6—méthyl-benzofuranne-2-carboxylique obtenu fond à 157° et, après 70 40697 15 2073348 recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, à 158°. c) On dissout 17,8 g de l'acide carboxylique obtenu sous b) dans 100 ml de chloroforme. On ajoute à la solution un excès de diazométhane en solution dans de l'éther. On évapore 5 la solution d1éther et de chloroforme et on fait cristalliser le résidu huileux dans Tin mélange de méthanol et d'eau. L'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique obtenu fond à 32° ; on en obtient 17,3 g, soit 90 % de la quantité théorique. 10 d) On ajoute 50 ml de nitrobenzène à 19»2 g de l'ester carboxylique obtenu sous c). En 30 minutes on ajoute au mélange, tout en agitant et en refroidissant, 50,0 g de chlorure d'aluminium, par portions de telle façon que la température ne s'élève jamais au-dessus de 10°. A là même 15 température on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 16,0 g de chlorure de butyryle. Après cela on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 5 heures sur un bain de glace, on le laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante on le chauffe pendant encore 1 heure à 4-0° et on le verse 20 sur 500,0 g de glace. On ajoute à la suspension obtenue 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Lorsque le complexe du chlorure d'aluminium s'est décomposé on extrait le mélange réactionnel à trois reprises avec chaque fois 150 ml d'éther* On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on l'éva-25 pore. On chromatographie le résidu sur une colonne de 900 g de gel de silice (Merck ; granularité : de 0,05 à 0,2 mm) par la méthode d'élution. Comme éluant on utilise un mélange de chloroforme, d'heptane et d'acétate d'éthyle dans la proportion 10:10:1. On évapore sous pression réduite les fractions réunies 30 du produit brut. On fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et d'eau» L'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique obtenu fond à 38-39° ; on en recueille 21,3 g, quantité qui correspond à un rendement de 82 %. 35 e) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures, tout en agitant, 21,0 g de l'ester obtenu sous d) avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylaminé dans 125 ml de dioxanne » On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On chauffe le résidu à 100° pendant 40 2 heures, tout en agitant, et l'on obtient ainsi 33 g de 70 40697 14 2073348 chlorhydrate d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-( 2-diméthyl amino -méthyl-"butyryl ) -6-mé thyl-benzofuranne— 2-carboxylique "brut. EXEMPLE 2 ï 5 a) En opérant comme décrit à l'exemple 1 a), on obtient, à partir de 37 g du chlorhydrate de l'ester butylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylamino-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut, avec 21 g d'acétate de sodium anhydre, 17t7 g de l'ester 10 butylique de l'acide 2,3-dihydro-5~(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 176-180° sous 0,02 torr; le rendement est de 70% par rapport au corps de d). Le chlorhydrate de l'ester butylique de l'acide 15 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne—2-carboxylique utilisé comme corps de départ se prépare de la façon suivante ; b) On dissout 17,8 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans 62,5 g de chlorure d'oxalyle. 20 On évapore la solution sous pression réduite, on ajoute du benzène au résidu et on évapore le benzène sous pression réduite. On ajoute ensuite au résidu, qui est constitué de chlorure de 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carbonyle brut, 50 ml de benzène et 15j0 g de butanol 25 et on refroidit la solution à 0°. A cette température on ajoute goutte à goutte 13,0 g de îT,E-di-isopropyl-éthylamine et on chauffe le mélange à 50° pendant 1 heure. On le refroidit, on le verse sur de la glace et on extrait le produit brut par de 1*éther. On lave la solution éthérée à l'eau, avec 30 de l'acide chlorhydrique binormal , avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la.sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On purifie le résidu par chromâtographie sur une colonne de 300 g de gel de silice (Merck granularité de 0,05 à 0,2 mm). 35 Comme éluant, on utilise un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 100:3. Les fractions contenant le produit brut sont évaporées et le.résidu est distillé sous vide poussé. On obtient 14,0 g d'ester butylique*de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant 40 à 96-99° sous 0,01 torr; le rendement est de 60%. 70 40697 15 2073348 c) En opérant comme décrit à l'exemple 1 d) on fait réagir 23,4 g de l'ester carboxylique obtenu selon "b) avec 50,0 g de chlorure d'aluminium et 16,0 g de chlorure de butyryle dans 50 ml de nitro-benzène. On obtient 25,8 g 5 d'ester butylique de l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzof uranne -2-carboxylique bouillant à 161sous 0,005 torr; le rendement est de 84-%. d) En opérant comme décrit à l'exemple 1 e) on transforme 24,3 g de l'ester obtenu selon c), avec 4,1 g de 10 paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylaminé, en 37 g du chlorhydrate de l'ester butylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut. EXEîIPLE 3 : 15 a) En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1 a) on fait réagir 34 g du chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)— 6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut avec 21 g d'acétate de sodium anhydre et l'on obtient ainsi 16,8 g d'ester 20 éthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 40-41°; le rendement, par rapport au corps de départ de d), est de 73%. Le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-25 benzofuranne-2-carboxylique nécessaire comme corps de départ se prépare de la façon suivante. b) Gomme à l'exemple 2 b) on obtient, à partir de 17,8 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique et de 62,5 g de chlorure d'oxalyle, le chlorure 30 de 2,3-dihydro.-6-méthyl-benzofuranne-2-carbonyle qui, mis à réagir avec 9,2 g d'éthanol et 13,0 g de îr,ïT-di-isopropyl-éthylamine, fournit l'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 57-58° (cristallation effectuée dans l'hexane); le rende-35 ment est de 77% (15,9 g)» c) En faisant réagir, de la manière décrite à . l'exemple 1 d), 20,6 g de l'ester carboxylique obtenu sous b) avec 50,0 g de chlorure d'aluminium et-16,0 g de chlorure de butyryle dans 50 ml de nitrobenzène, on obtient 24 g, 70 40697 16 2073348 soit 87% de la quantité théorique, d'ester éthylique de 1'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 44° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau). 5 d) Par le mode opératoire de l'exemple 1 e) on transforme 22,1 g de l'ester obtenu sous c) avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylamine en 34 g du chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro—5—(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-10 benzofuranne-2-carboxylique brut. EXEMPLE 4 ; a) En opérant comme à l'exemple 1a) on obtient, à partir de 43 g du chlorhydrate de l'ester déeyli- que de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylamino-méthyl-15 butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut, avec 21,0 g d'acétate de sodium anhydre, 26 g d'ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 227° sous 0,05 torr. Le rendement est de 65% par rapport au corps de d). 20 Le chlorhydrate de l'ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique utilisé comme corps de départ s'obtient de la façon suivante. b) En opérant selon l'exemple 2 b) on obtient, 25 à partir de 17,8 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique et de 62,5 g de chlorure d'oxalyle, le chlorure de 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carbonyle brut qui, mis à réagir avec 31,6 g de décanol et 13,0 g de N,îf-di-isopropyl-éthylamine,fournit 2? g, soit 85 % de la quantité 30 théorique, d'ester décyliQue de l'acide 2,3-dihydro-6- méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 42-43° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau). c) En opérant selon l'exemple 1 d) on fait réagir 31,8 g de l'ester décylique obtenu selon b) avec 16,0 g de 35 chlorure de butyryle, et l'on obtient ainsi 31,5 g, soit 81% de la quantité théorique, d'ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 44-45° (cristallisation effectuée dans le méthanol). 70 40697 17 2073348 d) En opérant selon l'exemple 1 e) on transforme 31,2 g de l'ester' obtenu sous c), avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylamine, en 43 g du chlorhydrate de l'ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-5 5-(2-diméthylaminomé thyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut. EXEMPLE 5 î a) En opérant selon l'exemple 1 a) on obtient, par réaction da 39 g du chlorhydrate de l1 ester cyclohexylique 10 de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut avec 21,0 g d'acétate de sodium anhydre, 18,5 g de l'ester cyclohexylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 187-190,5° sous 15 0,05 torr; le rendement est de 68% par rapport au corps de départ de d). Le chlorhydrate^de l'ester cyclohexylique de 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl—benzofuranne-2-carboxylique servant de corps de départ 20 s'obtient de la façon suivante. b) Selon l'exemple 2 b) on obtient, à partir de 17,8 g d'acide 2,3-dihydro-6-raé thyl-benzofur airne-2-carboxylique et de 62,5 g de chlorure d'oxalyle, le chlorure de 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carbonyle brut qui 25 fournit, avec 20,0 g de cyclohexanol et 13,0 g de N,N-di-isopropyl-éthylamine, l'ester cyclohexylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 49-50° (cristallisation effectuée dans ton mélange de méthanol et d'eau). On en recueille 23,7 g, soit 91% de la 30 quantité théorique. c) On fait réagir, comme à l'exemple 1 d), 26,0 g de l'ester carboxylique obtenu sous b) avec 16,0 g de chlorure de butyryle. On obtient 30 g de l'ester cyclohexylique de l'acide 2,3-dihydro-»5-butyryl-6-=méthyl- 35 benzofuranne-2-car boxylique fondant à 102-103° (cristallisation effectuée dans le méthanol)® Le rendement est de 90%. d) En opérant selon l'exemple 1 e) on transforme 26,4 g de l'ester obtenu sous c), avec 4,1 g de 40 paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylamine, 70 40697 18 2073348 en 39 g du chlorhydrate de l'ester cyclohexylique de 1 ' acide 2 î3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-'butyryl)-6-tiiéthyl-benzof uranne-2-c arboxylique brut. EXEMPLE 6 : 5 a) En faisant réagir, selon l'exemple 1 a)'* 34 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut avec 21,0 g d'acétate de sodium anhydre, on obtient 16,5 g d'ester méthyli-10 que de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 145-147° sous 0,005 torr; le rendement est de 72% par rapport au corps de départ de c). Le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 15 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique servant de corps de départ s'obtient de la façon suivante. b) En opérant selon l'exemple 1 d) à partir de 19,2 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-20 benzofuranne-2-carboxylique et de 18,0 g de chlorure de 3-méthyl-butyryle on obtient 21 $5 g, soit 78% de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5~(3— méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 147-151° sous 0,01 torr. 25 c) Par le mode opératoire de l'exemple 1 e) on transforme 22,1 g de l'ester obtenu sous b), avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylamine, en 34 g de chlorhydrate d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylarainométhyl-3-méthyl-butyryl )-6-30 méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut. EXEMPLE 7 : a)En faisant réagir, selon l'exemple 1a), 34 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)—6,7-diméthyl-35 benzofuratme-2-carboxylique brut avec 21,0 g d'acétate de sodium anhydre on obtient 19, 0 g d'ester méthylique de 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6,7-diméthyl-benzof \ir axme—2—carboxylique fondant à 50° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau). Le rende- 70 40697 2073348 ment est de 83% par rapport au corps de départ de g). Le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-hutyryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique servant de corps de départ se 5 prépare de la manière suivante : h) On pulvérise 45,0 g de 2,3-dimé thyl-phénol et 50,0 g d'acide malique et on agite bien; on ajoute au mélange 100 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe lentement, tout en agitant, de telle façon que la température 10 réactionnelle soit de 130° au bout de 30 minutes. On maintient la solution pendant encore 30 minutes à cette température, puis on la verse sur 1 kg de glace et on agite la suspension formée pendant 30 minutes. On sépare par essorage les cristaux qui se sont formés et on les recristallise 15 dans l'éthanol. On recueille 36,3 g soit 56% de la quantité théorique de 7,8-diméthyl-coumarine fondant à 128-130°. c) On dissout 34,8 g de la coumarine obtenue sous b) dans 60 ml de chloroforme. A cette solution on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant à 20 l'occasion par de la glace, une solution de 32,5 g de brome dans 20 ml de chloroforme à une vitesse telle que la température réactionnelle soit de l'ordre de 20 à 25°• On agite le mélange pendant encore 20 minutes à la température ambiante, puis on chasse totalement le chloroforme par 25 évaporation sous pression réduite. On introduit le résidu, par portions, dans un mélange de 90,0 g d'hydroxyde de potassium et 300 ml d'éthanol et on maintient la température réactionnelle entre 30 et 40° en refroidissant par de la glace. On agite ensuite le mélange pendant 30 minutes à 30 40° et pendant 30 minutes à 80° puis on le verse sur 2 litres d'eau glacée. On lave la solution aqueuse alcaline à deux reprises avec chaque fois 400 ml d'éther et on porte son pH à 2-3 par de l'acide chlorhydrique concentré. On agite la suspension obtenue pendant 1/2 heure à la tem-35 pérature ambiante. On sépare par essorage les cristaux qui se sont formés et on les recristallise dans l'éthanol. On obtient l'acide 6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 237-239°. d) Par un mode opératoire analogue à celui de 40 l'exemple 1 b) on transforme 38 g de l'acide carboxylique 70 40697 20 2073346 obtenu sous c) par réduction avec 500 g d'amalgame de sodium à 5%, en 34- g d'acide 2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofur anne-2-carboxylique fondant à 182° (cristallisation effectuée dans l'éthanol); le rendement est de 89%. 5 e) Par le mode opératoire de l'exemple 1 c) on convertit 19,2 g de l'acide carboxylique préparé selon d), avec le diazométhane, en 18,3 g d'ester méthylique de 1'acide 2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 49-50°. Le rendement est de 95%» 10 f) En opérant selon l'exemple 1 d) on fait réagir 20,6 g de l'ester carboxylique obtenu sous e) avec 16,0 g de chlorure de butyryle et l'on obtient ainsi 22 g, soit 80% de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6,7-diméthyl-benzofuranne-15 2-carboxylique fondant à 39° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau). g) En opérant comme décrit à l'exemple 1 e) on transforme 22,1 g de l'ester obtenu sous f), par réaction avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de 20 diméthylamine, en 34 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylamino-méthyl-butyryl)-6,7-diméthyl-benzo fur anne-2-carboxylique brut. EXEMPLE 8 : a) En. faisant réagir, selon l'exemple 1a), 25 36 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5~(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut avec 21,0 g dracétate de sodium anhydre, on obtient 21,0 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-30 6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 57-61° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau); le rendement est de 85% par rapport au corps de départ de g). Le composé dont on est parti, c'est-à-dire le 35 chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,5-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne—2-carboxylique, se prépare de la manière suivante. b) On chauffe à 90-100°, tout en agitant, 30 g 70 40697 2073348 de 2-méthyl-3-chloro-phénol Ccf. F. ÏÏ11 marin et L. Panchaud, A. 3J?0, 108 (1906)3, 28,6 g d'acide malique et 57 ml d'acide sulf.urique concentré, jusqu'à ce qu'on n'observe plus de dégagement de gaz carbonique. On verse ensuite 5 le mélange réactionnel sur de la glace et on extrait le produit brut à 1'éther. On évapore la solution éthérée et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 19,3 g de 7-chl o r o-8-mé thyl-c o um arine fondant à 14-3°. c) On met 17,2 g de la coumarine préparée selon 10 b) en suspension dans 35 ml de chloroforme. A cette suspension on ajoute goutte à goutte, à 25°, en 20 minutes 4,7 ml de brome dans 10 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes et on l'évaporé sous pression réduite . On introduit l'huile restante goutte à 15 goutte, tout en agitant, dans une solution de 39,5 g d'hydroxyde de potassium dans 120 ml d'éthanol, à une vitesse telle que la température ne s'élève pas au-dessus de 40°. On agite pendant encore 30 minutes à 25° et pendant 30 minutes à 80°. On verse ensuite la suspension sur de la 20 glace. On porte à pH 7 la solution obtenue avec de l'acide suifurique 4 N, on la lave à 1'éther et on y ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce qu'elle donne une réaction acide au congo. On extrait à 1'éther l'acide carboxylique brut qui a précipité, on sèche la solution éthérée sur sulfate 25 de sodium et on l'évaporé. On fait cristalliser le résidu dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, opération après laquelle l'acide 6-chloro-*7-mé thyl-benzo fur anne-2-carboxylique fond à 225°• d) En opérant selon l'exemple 1 b) on transforme, 30 par réduction au moyen de 500 g d'amalgame de sodium à 5%, 41,5 g de l'acide carboxylique obtenu sous c) en 39,6 g d'acide 2,3-dihydro-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 133° (cristallisation effectuée dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle). Le 35 rendement est de 93%. e) On estérifie 21,3 g de l'acide carboxylique obtenu selon d) au moyen du diazométhane, selon l'exemple 1 c), et l'on obtient ainsi 19,2 g , soit 8% de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-40 chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 70 40697 22 2073348 52-55° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau). f) En faisant réagir, selon l'exemple 1 d), 22,7 g de l'ester carboxylique obtenu selon e) avec 16,0 g 5 de chlorure de butyryle on obtient 26 g , soit 87% de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3» dihydro-5-butyryl-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 50-51°, (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau). 10 g) Par le mode opératoire de l'exemple 1 e) on transforme 23,7 g de l'ester obtenu sous f), par réaction avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylamine, en 36 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylamino-méthyl-butyryl)«-15 6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut. EXEMPLE 9 s a) En faisant réagir, selon l'exemple 1 a), 27 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-( 2-diméthylaminométhyl-butyryl ) -6-é thoxy-benzo 20 [b]thiophène—2-carboxylique brut avec 21,0 g d'acétate.de sodium anhydre, on obtient 19 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-éthoxy-benzo Cbl thiophène-2-carboxylique fondant à 36-39° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol. et d'eau). Le rende-25 ment est de 74% par rapport au corps de départ de e). Le composé dont on est parti, en l'espèce le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-éthoxy-benzoCb3thiophène-2—carboxylique, se prépare de la manière exposée ci-dessous. 30 b) On réduit, selon l'exemple 1b), 44,0 g d'acide 6~éthoxy-benzoCb3thiophène-2-carboxylique [cfi E. Campaigne et W. Kreighbaum, J. Org. Ghem. 26, 363-365 (1961)3, au moyen de 500 g d'amalgame de sodium à 5%, et l'on obtient ainsi 35 g d'acide 2,3-dihydro-6-éthoxy-benzoCb3 35 thxophène-2-carboxylique fondant à 112-114°. Le rendement est de 79%» c) On estérifie avec le diazométhane, selon l'exemple 1c), 22,4 g de l'acide carboxylique obtenu sous b) et l'on obtient de cette façon 22,8 g d'ester méthylique 70 40697 23 2073348 de l'acide 2,3-dihydro-6-éthoxy-benzo[b]thiophène-2-carboxylique fondant à 45° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau). Le rendement est de 95%* d) En faisant réagir, selon l'exemple 1 d) 5 23,8 g de l'ester préparé sous c) avec 16,0 g de chlorure de butyryle on obtient 20,4 g « soit 66% de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-éthoxy-benzo[b3 thiophène-2-carboxylique fondant à 98-100° après cristallisation dans le cyclohexane» 10 (Dans ce qui suit, pour abréger, on indique entre parenthèse^ après le point de fusion, le solvant ou le mélange de solvants où la cristallisation a eu lieu) « e) Par le mode opératoire de l'exemple 1 e) on transforme 24,6 g de l'ester obtenu sous d), par réaction 15 avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylamine,en 27 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-éthoxy-benzo[b3 thiophène-2-carboxylique brut. EXEMPLE 10 : 20 a) En faisant réagir, selon l'exemple 1 a), 34 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzo Cb3thiophène-2-carboxylique et 21,0 g d'acétate de sodium, on obtient 17*7 g d'ester, méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-25 (2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzo[b3 thiophène-2-carboxy-lique fondant à 52° (méthanol-eau). Le rendement est de 77% par rapport au corps de départ de e). Le composé dont on est parti, à savoir le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-50 (2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzo Cblthiophène-2-carboxylique, se prépare de la manière décrite ci-après. b) On réduit, selon l'exemple 1b), au moyen de 500 g d'amalgame de sodium à 5%, 38 g d'acide 6-méthyl-benzo [b3thiophène-2-carboxylique [cf. ïasuo Matsuki et 35 Tatsuo Kanda, C.,^. 62, 16172 h (1965)3 en 30 g d'acide 2,3-dihydr o-6-mé thyl-benzo [b3 thiophène-2-carboxylique fondant à 158° (cyclohexane). Le rendementest de 85%. c) En opérant comme à l'exemple 1 c) on esté-rifie avec le diazométhane 19,4 g de l'acide carboxylique 70 40697 24 2073348 préparé selon "b) et l'on obtient ainsi 20,0 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzoCb]thiophène-2-carboxylique fondant à 67-68° (méthanol-eau). Le rendement est de 96%. 5 d) En faisant réagir, selon l'exemple 1 d), 20,8 g de l'ester préparé selon c) avec 16,0 g de chlorure de butyryle, on obtient 23,0 g, soit 83% de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzo[b3thiophène-2-carboxylique fondant à -10 54-36°. e) Par le mode opératoire de l'exemple 1 e) on transforme 22,2 g de l'ester obtenu sous b), par réaction avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylamine, en 34 g du chlorhydrate de l'ester méthylique 15 de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzo[bJthiophène-2-carboxylique brut. EXEMPLE 11 ï On ajoute 40 ml de nitrobenzène à 7»6 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne~2-20 carboxylique, on refroidit le mélange à 0° et on y ajoute 20 g de chlorure d'aluminium pulvérisé, peur portions, de telle façon que la température ne dépasse pas 10°. On refroidit la suspension à 0° et on y ajoute d'un seul coup 8 g de chlorure de 2-méthylèae-butyryle. On chauffe ensuite 25 le mélange à 25° en 20 minutes, on l'agite à cette température pendant 45 minutes et on le verse sur 200 g de glace et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la suspension chlorhydrique à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec l'eau, avec 30 une solution concentrée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium , on l'évaporé et on distille le résidu sous vide poussé. L'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique obtenu bout 35 à 158-161° sous 0,06 torr. On en recueille 6 g, soit 54% de la quantité théorique. EXEMPLE 1;: ! En opérant solon l'exemple 11 on obtient : a) Avec 7,6 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-40 6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique et 9,0 g de chlorure 70 40697 2073348 de 2-méthylène-3-méthyl-butyryle [cf• V.P. Gol'mov, C.A. 47, 9269 c (1953)3, 5,4 g,soit 47 % de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-3-méthyl-butyryl ) -6-mé thyl-benzofur arme-2-c arboxylique 5 bouillant à 145-14-7° sous 0,005 torr ; de plus à partir de 9,0 g de chlorure de 2-méthylène-butyryle r b) avec 8,1 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-*dihydro-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique, 6 g,soit 52 % 10 de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 50° (méthanol-eau) ; c) avec 9 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, 6,8 g,soit 55 % 15 de la quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-chloro-7-méthyl-benzof uranne-2-c arboxylique fondant à 51-61° (méthanol-eau) ; d) avec 8,2 g d'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzo furanne-2-carboxylique, 5,2 g , soit 45 % de la 20 quantité théorique, d'ester éthylique de l'acide 2,3~dihydro-5-(2-méthylène-butyTyl)-6-métbyl-benzofur anne-2-carboxylique fondant à 40-41° ; et e) avec 12,7 g d'ester décylique de l'acide |î,3-dihydro-6—méthyl-benzofur anne-2-carboxylique, 6,4 g, soit 40 % de la 25 quantité théorique, d'ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuraone-2-carboxylique bouillant à 227° sous 0,05 torr. EXEMPLE 13 î a) On fait bouillir à reflux pendant 10 minutes 4,3 g 30 d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-bromo—2-bromométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuraime-2-carboxylique avec 10 g d'iodure de potassium dans 50 ml d'éthanol. On refroidit le mélange, on y ajoute un excès d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et on le rend acide 35 au congo avec de l'acide chlorhydrique binormal* On extrait le produit brut à 1'éther et on évapore la solution sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Merck ; granularité : de 0,02 à 0,5 mm). Comme éluant on utilise un mélange de 40 chloroforme, d'heptane et d'acétate d'éthyle dans la proportion 70 40697 26 2073348 10:10:1. Les fractions réunies du produit brut sont évaporées sous pression réduite. Le résidu est distillé sous vide poussé. L'esternéthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique obtenu bout 5 à 158-161° sous 0,06 torr ; en en recueille 1,5 g,soit 55 % de la quantité théorique. L'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-bromo-2-bromo-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique utilisé comme corps de départ s'obtient de la 10 façon suivante : b) en opérant selon l'exemple 1d) on transforme 19,2 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2—carboxylique, par réaction avec 40 g de chlorure de 2-bromo-2-bromo-méthyl-butyryle, en 40 g d'ester méthylique de l'acide 15 2,3-dihydro-5-(2-bromo-2-bromo-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofurarme-2-carboxylique, qui est mis en jeu à l'état de produit brut. Le rendement est de 93 %-EXEMPLE 14 : En opérant selon l'exemple 13 a)—b) on obtient 20 les produits intermédiaires et finals suivants : a) à partir de 19,2 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyi-benzofuranne-2-carboxylique, par réaction avec 42 g de chlorure de 2-bromo-2-bromo-méthyl-3-niéthyl-butyryle, l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-bromo-25 2-bromo-métfryl-3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut, dont on transforme 4,5 g , au moyen de 10 g d'iodure de potassium, en 1,2 g d'ester méthylique de 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-3~ïaéthyl-butyryl)-6-méthyi-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 145—147° sous 0,005 torr; 30 rendement : 42 %j b) à partir de 20,6 g d'ester méthylique de l'acide 2,3— dihydro-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique, par réaction avec 40 g de chlorure de 2—bromo-2-bromo-méthyl-butyryle, l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5—(2-bromo-2-bromo-35 méthyl-butyryl)-6,7-dimé thyl-benzofuranne-2-carboxylique brut, dont on transforme 4,5 g, au moyen de 10 g d'iodure de potassium, en 1,4 g, soit 49 % de la -quantité théorique, d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2—méthylène-3-méthyl-butyryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 40 50° (méthanol-eau) ; 70 40697 27 2073348 c) à partir de 21,3 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-chloro-7-méth.yl-benzofur anne-2-carboxylique, par réaction avec 40 g de chlorure de 2—bromo-2-bromo-méthyl-butyryle, l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-542-bromo-5 2-bromo-méthyl-butyryl)-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2— carboxylique brut, dont on transforme 4,7 g, au moyen de 20 g d'iodure de potassium , en 1,6 g (soit 52 % de la quantité théorique) d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2— mét^lène-butyryl )-6-chloro-7-mé thyl-benzofur anne-2-c arboxylique 10 fondant à 57-61° (méthanol-eau) ; d) à partir de 20,6 g d'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, par réaction avec 40 g de chlorure de 2-bromo-2-bromo-méthyl-butyryle, l'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-bromo-2-bromo-méthyl-15 butyryl)-benzofuranne-2-carboxylique brut, dont on convertit 4,5 g.au moyen de 10 g d'iodure de potassium, en 1,3 g (soit 45 °/o de la quantité théorique) d'ester éthylique de 1'acide 2,3-dihydro-5—(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 40-41° ; et 20 e) à partir de 31,8 g d'ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, par réaction avec 40 g de chlorure de 2-bromo-2-bromo-méthyl-butyryle, l'ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-bromo-2-bromo-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut, 25 dont on transforme 5,6 g, au moyen de 10 g d'iodure de potassium, en 1,55 g (soit 39 % de la quantité théorique) de ster décylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 227° sous 0,05 torr. 30 EXEMPLE 15 : a) En faisant réagir selon l'exemple 1 c) , 26 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec une solution éthérée de diazo-méthane, on obtient 26 g , soit 95 % de la quantité théorique, d'ester 35 méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 158-161° sous 0,06 torr. Le corps de départ, c'est-à-dire l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, se prépare de la façon suivante. 70 40697 28 2073348 b) On fait réagir, comme décrit à l'exemple 1 d), 17,8 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 16 g de chlorure de "butyryle et 50 g de chlorure d'aluminium de manière à obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl- 5 benzofuranne-2—carboxylique, lequel fond à "140-141° (benzène). c) On fait bouillir à reflux pendant 8 heures, tout en agitant, 24,8 g de l'acide carboxylique décrit sous b) avec 5,1 g de paraformaldéhyde et 10,2 g de chlorhydrate de diméthylamine dans 150 ml de dioxanne. On évapore ensuite le 10 mélange réactionnel sous pression réduite. Au chlorhydrate de 1* acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylamino-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne—2-carboxylique brut obtenu on ajoute 26 g d'acétate de sodium anhydre et 250 ml d'acide acétique glacial. On fait bouillir le mélange pendant 2 heures à reflux tout 15 en l'agitant et on l'évaporé sous pression réduite. On délaie le résidu d'évaporation avec 100 ml d'eau, on porte la suspension obtenue à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'agite pendant 1 heure à 20°. On extrait l'acide organique en secouant 3 fois avec 150 ml d'éther. On sèche la 20 solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans du cyclohexane et dans un mélange de xylène et d'hexane, après quoi l'acide 2,3-dihydro—5—(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fond à 100-102°. 25 EXEMPLE 16 : En opérant selon l'exemple 15 a)- c) on obtient les produits intermédiaires et finals indiqués ci-dessous. a) En partant de l'acide 2,3-dihydro-6-mé thyl-benzofur anne-2-carboxylique et en passant par l'intermédiaire de l'acide 30 2j3-dihydro-5-(3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 151-132° (benzène), par l'acide 2,3— dihydro-5-(2-diméthylamino-méthyl-3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut et par l'acide 2,3-dihydro 5-(2—méthylène-3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-35 carboxylique fondant à 116° (acétate d'éthyle), on obtient, comme produit final, l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 145-147° sous 0,005 torr ; on en recueille 27 g lorsqu'on est parti de 27,4 g de l'acide 40 carboxylique correspondant, le rendement étant donc de 94 % . 70 40697 29 2073348 b) En partant de l'acide 2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique et en passant par l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6,7-àiméthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 148° (acétate d'éthyle), par l'acide 2,3-dihydro-5 5- (2-diméthylamino-méthyl-butyryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut et par l'acide 2,3-dihydro-3-(2-méthylène-butyryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 104° (tétrachlorure de carbone), on obtient, comme produit final, l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-10 5-(2-méthylène-butyryl )-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 50° (méthanol-eau). On recueille 28 g de ce produit final lorsqu'on est parti de 27,4 g de 1*acide carboxylique correspondant, le rendement étant donc de 97 %• c) En partant de l'acide 2,3-dihydro-6-chloro-7-méthyl-15 benzofuranne-2-carboxylique et en passant par l'acide 2,3- dihydro-5-butyryl-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 151° ( acétate d'éthyle) , par l'acide 2,3-dihydro-5—(2-diméthylamino-méthyl-butyryl)-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut et par l'acide 2,3-dihydro-20 5-(2-méthylène-butyryl)-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 153° (tétrachlorure de carbone), on obtient, comme produit final, l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 57-61° (méthanol-eau) ; 25 on recueille 29 g de ce produit final lorsqu'on est parti de 29,4 g de l'acide carboxylique correspondant, le rendement étant donc de 9^ %• EXEMPLE 17 s En opérant selon l'exemple 2 b) on transforme 30 26 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl- benzofuranne-2-carboxylique, avec 62,5 g de chlorure d'oxalyle, en chlorure de 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carbonyle brut, lequel fourni, par réaction avec 20 g de cyclohexanol en présence de 13 g de îî,îT-35 di-isopropyl-éthylamine, 25 g (soit 73 % de la quantité théorique) d'ester cyclohexylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl )-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 187-190,5° sous 0,05 torr» 70 40697 30 2073348 EXEMPLE 18 Ï ' On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 2,6 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzo furanne-2-carboxylique avec 10 ml d'éthanol et 0,20 g 5 d'acide sulfurique concentré. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on y ajoute 100 ml d'une solution binormale d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait le produit brut à 1'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Après recristallisation dans un mélange 10 d'éthanol et d'eau, l'ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6—méthyl-benzofuranne—2—carboxylique fond à 40-41® on en recueille 2,3 g, quantité qui correspond à un rendement de 75 %• EXEMPLE 19 i 15 On fait bouillir à reflux, pendant 1 heure,5,2 g d* acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène~-butyr-yl)-6-méthyl-benzo fur anne-2-carboxylique avec 20 ml de 2-hexanol et 0,40 g d'acide sulfurique concentré. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on y ajoute 200 ml d'une solution 20 binormale d'hydrogéno-carbonate de sodium et on extrait le produit brut à 1*éther» On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé. L'ester hexylique—(2) de l'acide 2,3-dihydro-5-(2~méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuraame-2-carboxylique bout à 166-170° sous 0,03 torr. 25 On en recueille 3,6 g soit 51 % de la quantité théorique. EXEMPLE 20 Ï a) On fait réagir, selon l'exemple 1 c), 28,8 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-valéryl)™6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec une solution éthérée de diazométhane et 30 l'on obtient ainsi 29 g de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-valér$0 -6,7-diméthyl—benzofurarme-2-carboxylique bouillant à 153° sous 0,035 torr. Le rendement est de 97 %• Le corps de départ se prépare de la façon suivante» 35 b) On ajoute 135 ml de nitrobenzène à 27,2 g de l'acide 2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique obtenu à l'exemple 7 d) et on ajoute au mélange, en 30 minutes, tout en agitant et en refroidissant, 69,5 g de chlorure d'aluminium par portions de telle façon que la température 40 ne s'élève pas au-dessus de 10°. A la même température 70 40697 31 2073348 on ajoute goutue à goutte en 30 minutes, 25,3 g de chlorure de valéryle. On continue ensuite d'agiter le mélange réactionnel pendant 5 heures sur le "bain de glace, on le laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante, 5 on le chauffe pendant encore 1 heure à 40° et on le verse sur 500 g de glace. On ajoute à la suspension obtenue 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Lorsque le complexe du chlorure d*aluminium s'est décomposé on extrait le mélange réactionnel à trois reprises avec chaque fois 150 ml d'éther. 10 On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On délaie le résidu d1évaporation dans de l'hexane, on secoue, on élimine à nouveau l'hexane et on recristallise le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. L'acide 2,3-dihydro-5-valéryl-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-15 carboxylique obtenu fond à 128-129°• c) On fait bouillir à reflux pendant 8 heures, tout en agitant, 22,2 g de l'acide carboxylique obtenu sous b) avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate de diméthylamine dans 125 ml de dioxanne. On évapore ensuite le 20 mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute 21 g d'acétate de sodium anhydre et 2C0 ml d'acide acétique glacial au chlorhydrate de l'acide 2,3-dihydro-5~(2-diméthylamino-méthyl-valeryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut obtenu. On fait bouillir le mélange à reflux 25 pendant 2 heures tout en l'agitant et on l'évaporé sous pression réduite. On agite le résidu avec 100 ml d'eau, on porte la suspension obtenue à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on agite à 20° pendant 1 heure. On extrait l'acide organique en secouant à trois reprises avec 150 ml 30 d'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé . On recristallise le résidu dans l'heptane et l'on obtient ainsi l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-valéryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique fondant à 82°. 35 EXEMPLE 21 Ï En opérant selon l'exemple 1 c) on fait réagir 31,6 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-octanoyl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec une solution éthérée de diazométhane et on obtient ainsi 31 g d'ester méthylique 40 de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-oetanoyl)-6-méthyl- 70 40697 32 2073348 "benzof uranne-2-carboxyli que bouillant à 160° sous 0,015 torr • Le rendement est de 94 %. EXEMPLE 22 ï On met 28,8 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-^ hexanoyl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique en suspension dans 180 ml de benzène. A la suspension obtenue on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, à la température ambiante, ■une solution de 4,5 g de trichlorure de phosphore dans 60 ml de benzène. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 1 heure, *10 on le refroidit, on le filtre sur "Hyflo" (terre d'infusoire purifiée) et on l'évaporé sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml de benzène et, à la solution benziénique on ajoute goutte à goutte un mélange de 8,0 g de butanol et 13,0 g de ÎT,ÎT-di-isopropyl-éthylamine. On fait bouillir 15 le mélange à reflux pendant 1 heure. Ensuite on le refroidit, on le verse sur de la glace et on extrait le produit trut à 1'éther. On lave la solution éthérée à l'eau avec de l'acide chlorhydrique binormal, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche 20 sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Par distillation du résidu on obtient 21 g d'ester butylique de l'acide 2,3-dihydro—5-(2-méthylène-hexanoyl)—6-méthyl-benzo fur anne»2— carboxylique bouillant à 162° sous 0,035 torr. Le rendement est de 61 %. 25 EXEMPLE 23 s En opérant comme décrit à l'exemple 22, on obtient, à partir de 26 g d"acide 2,3-dihydro-5-(2— méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique et de 4,5 g de trichlorure de phosphore, le chlorure de carbonyle 30 brut qui, par réaction avec 13,0 g de ïf,N"-di-isopropyl-éthylamine et 9 g de cyclopentanol, fournit25 g d'ester cyclopentylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique bouillant à 164-166° sous 0,04 torr. Le rendement est de 72 %. 35 EXEMPLE 24 : En opérant comme décrit à l'exemple 11 et en partant de 7,6 g d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-6- 70 40697 33 2073348 méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, de 40 ml de nitrobenzène, de 20 g de chlorure d'aluminium pulvérisé et de 9,2 g d'anhydride de l'acide 2-méthyl-acrylique [cf. T.K. Brotherton et al., J. Chem. 26, 1283 (1961)3, on obtient 6,3 g de l'ester 5 méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-prop:fc©nyl)-6-méthyl-benzofuraime-2-carboxylique fondant à 65° (méthanol-eau). Le rendement est de 61 % . 70 40697 3* 2073348 revendications 1.- Esters d'acides carboxyliques hétérocycliques répondant à la formule générale I ch0 ij 2 h - c - co ■ 2 (i) 10 dans laquelle R représente un radical alkyle contenant au maximum 6 atomes de carbone, R^j représente un radical alkyle contenant de 1 à 10 ^ atomes de carbone ou un radical cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, X représente l'oxygène ou le soufre et Z1 et Zg représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène de numéro 2q atomique au plus égal à 35, un radical alkyle ou un radical alcoxy ayant chacun au plus 2 atomes de carbone. 2.- Ester méthylique de l'acide de 2,3-dihydro-5- (2-mé thyl ène-batyryl) -6-méthyl-benzof uranne-2-carboxylique. 3«- Ester éthylique de l'acide 2,3-dihydro—5-2^ (2-méthylène~butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique. 4.- Ester décylique de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-mé thyl-benzofur anne-2-carboxylique. 5.- Ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro—5- ( 2-méthylène-butyryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique. jq 6.- Procédé de préparation d'estersd'acides carboxyliques hétérocycliquesselon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décompose un composé répondant à la formule générale ii ch„-am 55 |, 2 R - ch - co (ii) c00r1 70 40697 35 2073348 dans laquelle Am désigne le radical d'une "base organique secondaire et E, R,j, X, Z^ et ont les significations données à la revendication 1, avec élimination d'une aminé répondant à la formule générale III H - Am (III) dans laquelle Am a la signification donnée ci-dessus» 7 • — Procédé de préparation d'estersd'acides carboxyliques hétérocycliquesselon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, par la méthode de Friedel-Crafts, un composé répondant à. la formule générale IV" 15 (IY) x-* A:H COOR1 dans laquelle R^, X, Z^ et Zg ont les significations données 20 à la revendication 1, avec un halogénure d'acide carboxylique répondant à la formule V CH~ O Il d il R _ c - C - Q (V) 25 dans laquelle Q désigne un atome d'halogène, ou avec un anhydride d'acide carboxylique répondant à la formule générale VI CH0 . O ii2 R - O - 0 ^ O (VI) y R - 0 - C Il CH2 u 35 le symbole R présent dans ces formules V et VI ayant la signification donnée à la revendication 1. 8.- Procédé de préparation d'estersd'acides carboxyliques hétérocycliques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déshalogène un composé répondant à 40 la formule générale VII 30 70 40697 36 2073348 (VII) COOE1 5 dans laquelle Q désigne un atome d'halogène et R, R^, X, Z^j et Zg ont les significations données à la revendication 1 • 9«- Procédé de préparation d'esters d'acides carboxyliques hétérocycliques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un acide carboxylique répondant à la formule générale VIII R - C — CO fH2 (VIII) 15 dans laquelle R, X, et ont les significations données à la revendication 1, ou un dérivé fonctionnel réactif d'un 20 tel acide, en un ester d'acide carboxylique* 10.- Composés répondant à la formule générale II, représentée à la revendication 6 et dans laquelle Am désigne tin groupe diméthylamino, diéthylamino, 1-pyrrolidinyle, pipéri-dino, hexahydro-1H-azépinyle ou morpholino et R, Rxj, X, Z^ et Z2 25 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Composés répondant à la formule générale VII 30 CH2 - Q % I _ / i R - C - CO ^2 (VII) « H Z2 C00R1 35 dans laquelle R, R^, X, Z^ et Z2 ont les significations données à la revendication 1 et Q désigne un atome d'halogène. 12.- Médicament doué notamment de propriétés 70 40697 37 2073348 diurétiques, caractérisé en ce qu'il renferme , à titre de substances actives, un composé selon la revendication 1, associé à un excipient inerte, et, au besoin à d'autres additifs.