Brevet FR2092049A1 — publié le 19720121

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de nortropinone et aux produits pharmaceutiques les oontenant, ainsi qu'aux procédés de préparation de ces dérivés. Les nouveaux dérivés de nortropinone selon la présente invention répondent aux formules II, III, VI et VII. Dans les composés de fomules VI et VII, n est égal à 2 ou 3. Les sels d'addition acide et les dérivés d onium quaternaires des composés ayant la formule VI sont également compris dans la portée de la présente invention. Les composés ci-dessus sont de nouveaux dérivés de la nortropinone et posRedent une activité précieuse contre la maladie de Parkinson. Le composé de formule II est préparé par réaction de la tropinone de formule I avec le chloroformiate d'éthyle. Le chlorure de méthyle gazeux, qui est formé comme sous-produit dans la réactiong est continuellement éliminé du système. La réaction est mise en oeuvre de façon convenable dans le benzène9 de préférence dans une atmosphère de gaz inerte (par exemple l'azote), en portant au reflux le mélange pendant plusieurs heures. On fait réagir la N-éthoxycarbonyl-nortropinone de formule II, obtenue selon le procédé de déméthylation modifié de Von Brasn, comme décrit ci-dessus (voir également le brevet allemand n 255.942) avec le chlorhydrate d'hydroxylamine pour former le composé de formule III. Alternativement, un dérivé acétal cyclique de N-éthoxycar- bonyl-nortropinone de formule V (préparé comme décrit dsns le brevet hongrois n 158.089), dans laquelle n a la m%- signifi cation que ci-dessus, est hydrolysé et décarboxylé avec un hydroxyde de métal alcalin. La réaction est mise en oeuvre en un seul stade, dans un solvant polaire, de préférence dans l'éthanol, aux environs du point d'ébullition du solvant. Le composé obtenu de formule VI peut être séperé du mélange par neutralisation et évaporation du solvant. Dans ce cas, on obtient selon la quantité de l'agent de neutraw lisation, la base libre de formule VI, ou un sel d'addition acide. Le composé de formule VI peut être converti en ses sels d'addition acide et en dérivés d'onium quaternaires d'une manière connue en soi. Les composés de formule VII peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule VI avec le chlorure de benzoyle. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent être transformés seuls, ou conjointement avec d'autres agents biologiques actifs et/ou synergiques, par leur mélange avec des agents supports, des liants, des parfums, des surfactifs, utilisables dans l industrie pharmaceutique. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Les résultats des essais pharmacologiques sont résumés dans le tableau ci-après. Essai N-éthoxycarbonyl- Acétal éthylénique nortropinone de nortropinone Toxicité (souris, p.o.) DL50 = 3000 mg/kg DL50 > -22000 mg/Rg Dose léthale de nicotine (souris, p.o.) DE50 = 80 mg/kg DE50 = 450 mg/kg Inhibition de la catalepsie due à la perphénazine (rate, p.o.) DE50 = 190 mg/kg DE50 = 450 mg/kg Inhibition de la catalepsie due à l'halopéridol (rats, p.o.) DE50 = 400 mg/kg DE50 = 420 mg/kg I1 est à mentionner que le chlorhydrate de trihexyphénidyle, qui est largement utilisé dans la pratique clinique pour le trai tement de la maladie de Parkinson, a une valeur DL50 beaucoup moins favorable que les composés de la présente invention (DL50 p.o. = 500 mg/kg).Ce composé connu inhibe la catalepsie due à la perphénazine à la dose DE50 p.o. = 66 mg/kg. En consé- quence, les nouveaux composés de la présente invention ont des indices thérapeutiques plus favorables. La présents invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE I N-éthoxycarbonyul-nortropinone. On ajoute goutte à goutte une solution de 570 ml de chlore formiate d'éthyle dans 350 ml de benzène absolu à une solution de 278 g (2,00 moles) de tropinone dans 350 ml de benzène absolu tout en agitant et sous ébullition. On porte au reflux le mélange pendant trois heures après cette addition, on extrait ensuite la solution benzénique avec 100 ml d'acide acétique à 10 %, on la lave avec 200 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on évapore le solvant in vacuo. On distille les 388 g de résidu sous 2 mm/Hg. On obtient 335 g (85 %) de N-éthoxy carbonyl-nortropinone bouillant à 118-122 C/2mmHg. Analyse élémentaire t Formule brute s C10H15NO3 Poids moléculaire : 197,24 calculé % C 60,89 H 7,67 N 7,10 Trouvé % C 60,95 H 7,72 N 7,05. EXEMPLE II Acétal éthylénique de nortroninone. On ajoute 62,6 g (1,12 moles) d'hydroxyde de potassium à une solution de 104,7 g (0,43 mole) d'acétal éthylénique de Néthoxycarbonyl-nortropinons dans 280 ml d'éthanol absolu. On porte au reflux le mélange pendant 10 heures, après quoi on filtre le carbonate de potassium séparé, et l'on règle le pH du filtrat à 6 avec de l'acide chlorhydrique à 5 - 10 % tout en refroidissant dans de l'eau glacée. On évapore le solvant sous 20 mm Hg, puis on ajoute 100 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 10% % au résidu, et l'on extrait le mélange trois fois avec du chloroforme (100 ml chaque fois). On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et l'on évapore le solvant in vacuo.On distille les 55,0 g de résidu huileux brun obtenu sous S mmHg. On obtient 46,5 g (71 %) d'acétal éthylénique de nortropinone bouillant à 118-125 C/5 mmng. Le chlorhydrate d'acétal éthylénique de nortropinone fond à 189 - 1930C. Analyse élémentaire : Formule brute : C9H16NClO2 Poids moléculaire : 205,69 Calculé % C 5255 H 7,84 N 6,81 C1 17,23 Trouvé % C 52,71 H 8,11 N 6,80 Cl 16,90. Le fumarate d'acétal éthylénique de nortropinone fond à 194 - 1960C. Analyse élémentaire Formule brute s C13H19NO6 Poids moléculaire s 285,30 Calculé % C 54,73 H 6,71 N 4,91 Trouvé % C 54,94 H 7,02 N 5,13. EXEMPLE III Acétal propylénique de nortropinone. On ajoute 45 g (0,80 mole) d'hydroxyde de potassium à 51,5 g (0,21 mole) d'acétal propylénique de N-éthoxycarbonyl nortropinone dissout dans 200 ml d'méthanol absolu. On porte au reflux pendant 10 heures le mélange, après quoi, on filtre le carbonate de potassium séparé et l'on règle le pH du filtrat è 6 avec de l'acide chlorhydrique à 5 - 10 % en refroidissant dans de l'eau glacée. On évapore le solvant sous 20 mm Hg, on traite le résidu aveo 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 %, et on extrait le mélange aqueux troix fois avec du chloroforme (100 ml chaque fois). On sèche la solution chloro- formique sur du sulfate de sodium anhydre et l'on évapore le solvant sous 20 mmHg. On distille les 32 grammes de résidu huileurx sous 4 mm Hg. On obtient 24 g (65 %) d'acétal propy lénique de nortropinone bouillant à 120 - 125 C/4 mm Hg. Le fumarate d'acétal propylénique de nortropinone fond è 192 - 193 C. Analyse élémentaire : Formule brute : C14H21NO2 Poids moléculaire : 299,33 Caloulé % C 56,18 H 7,07 N 4,68 Trouvé ,' C 55,82 H 7w25 N 4,92. EXEMPLE IV Acétal éthylénique de N-benzoyl-nortropinone. On ajoute 5,3 g (0,038 mole) de chlorure de benzoyle et une solution de 3,0 g (0,075 mole) de potasse caustique dans 25 ml d'eau à 7,0 g (0,034 mole) de chlorhydrate d'acétal éthylénique de nortropinone. On agite le mélange hétérogène à 20 C jusqu'à ce que la décomposition du chlorure acide soit complète (à peu près 1 heure). On obtient 8,3 g (89 %) d'acétal éthylénique de N- benzoyl-nortropinone sous forme de cristaux blancs, fondant è 89 - 920C (après recristallisation dans l'éther de pétrole). Analyse élémentaire : Formule brute : C16H19NO3 Poids moléculaire s 273,34 Calculé % C 70,30 H 6,95 N 5,12 Trouvé % C 70,45 H 7,10 N 5,13. EXEMPLE V Oxime de N-éthoxycarbonyl-nortrop-inone. On dissout 9,85 g (0,05 mole) de N-éthoxycarbonyl-nortro- pinone et 10,0 g (0,144 mole) de chlorhydrate d'hydroxvlamine dans un mélange de 70 ml d'éthanol et de 10 mi de pyridine, et l'on agite le mélange réactionnel è 200C pendant 10 heures. On évapore le solvant sous 20 mm Hg et l'on triture le résidu huileux jaunâtre avec de l'eau. On obtient 8,5 g d'oxime de N-éthoxycarbonyl-nortropinone sous forme de cristaux. On recris tanise le produit brut dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole. On obtient 7,0 g (66 %) d'un substance pure, fondant à 92 - 9400. Analyse élémentaire ; Formule brute : C10H16N2O3 Poids moléculaire : 212,25 Calculé % C 56,59 H 7,60 N 13,20 Trouvé * C 56,81 R 7,73 N 12,87. - REVENDICADIONS I. 1.- Composé de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthoxycarbonyle ou un groupe benzoyle et X représente un groupe oxo, oxime, éthylènedioxy ou propylènedioxy. 20n Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la N-éthoxycarbonyl-nortropinone, l'oxime de Néthoxycarbonyl-nortropinone, l'acétal éthylénique de nortropinone, l'acétal propylénique de nortropinone9 l'acétal éthylé- nique de N-benzoyl-nortropinone ou l'acétal propylénique de N benzoylrnortropinone. 3.- Procédé pour la préparation de dérivés due nortropinone de formules II et III. procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir la tropinone avec le chloroformiate d'éthyle, tandis que l'on élimi@e conti- nuellement du système le chlorure de méthyle gazeux formé. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on fait réagir a N-éthoxycarbonyl-nortropinone obtenue de formule II avec le chlorhydrate d'hydroxylaniire pour former un composé de formule III 5. Procédé de préparation de dérivés de nortropinone de formules VI et VII dans lesquelles n représente 2 ou 3, ainsi que des sels d'addition acide et des dérivés d'onium quaternaire des composés de formule VI, procédé caractérisé par le fait qu'un dérivé de N-éthoxycar- bonyl-nortropinone de formule V dans laquelle n est égal à 2 ou 3, est hydrolysé et décarboxylé avec un hydroxyde de métal alcalin en présence deun solvant polaire. 6." Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on convertit le composé obtenu de formule VI en ses sels d'addition acide ou en dérivés d'onium quaternaires. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule VI ou un sel d'addition acide ou un dérivé d'onium qua- ternaire de celui-ci avec le chlorure de benzoyle pour former un composé de formule VII 8.- Procédé de préparation d'un composé de formule Il caractérisé par le fait que l'on fait réagir la tropinone avec le chloroformiate d'éthyle, tandis que l'on élimine continuellement du système le chlorure de méthyle gazeux formé. 9.- Procédé selon la revendication 8s caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre la réaction dans du benzène au point d'ébullition du mélange, de préférence dans une atmosphère de gaz inerte. 10.- Procédé de préparation d'un composé de formule Iii, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de fornrtJ'e II avec le chlorhydrate d'hydroxylamine. 11.- Procédé de préparation dtun composé de formule VIS ou des sels d'addition acide ou des dérivés d'onium quaternaires de celui-ci, dans lesquels n est égal à 2 ou 3, procédé caracté- risé par le fait qu'un dérivé de N-éthoxyearbonyl-nortropinone de formule V dans laquelle n est égal à 2 ou 3, est hydroxylé et décarboxyld avec un hydroxyde de métal alcalin en présence d'un solvant polaire. 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que lton convertit la base libre obtenue en ses sels d'addition acide ou en ses dérivés d'onium quaternaires. 13.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que l'on met en oeuvre la réaction dans un solvant polaire, au point d'ébullition du mélange. 14.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé par le fait que l'on sépare le composé de formule VI après neutralisation du mélange et évaporation du solvant. 15.- Procédé de préparation d'un composé de formule VII, dans laquelle n est égal à 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule VI, dans laquelle n est égal à 2 cru 3, avec le chlorure de benzoyle. 16.- Produit pharmaceutique contenant au moins l'un des composés selon la revendication 1, ainsi qurun support ou un diluant.