Brevet FR2059478A1 — publié le 19710604

Certains composés de la vitamine A ont fait l'objet d'essais cliniques dans certaines domaines choisis de la dermatologie. Par exemple, certaines affections comme l'ichthyose, la maladie de Darier, le psoriasis et quelques dermatoses ont été traitées expérimentalement par administration topique de vitamine A. En outre, quelques kératoses comme, par exemple, l'ichthyosis vulgaris et l'ichthyosiform erythrodermia ont été traitées expérimentalement par administration systémique de vitamine A. Les résultats inconsistants obtenus avec le palmitate de vitamine A utilisé localement et systémiquement ont amené quelques chercheurs, notamment Stüttgen, à essayer d'agir sur les kératoses topiquement avec l'acide de la vitamine A. Il a signalé dans Derma- tologica 124 : 65-80 (1962) que des résultats positifs ont été obtenus dans le traitement de l'ichthyosis vulgaris et de l'ichthyosiform erythrodermia et également dans trois cas de kératoses séniles. Avant la présente invention 5 toutefois, les composés de l'acide de lavitamine A n'ont été ni utilisés ni suggérés pour le traitement systémique des carcinomes. La présente invention fournit des compositions et des méthodes pour le traitement systémique de certains états cancéreux de.l'épithélium, utilisant des composés actifs de acide de la vitamine A comprenant acide de la vitamine A, l'acide de la vitamine A2, l'acide de 1' vitamine A, l'acide de W -vitamine A, l'acide de la 13-cis--itamine A, l'acide de la 5,6-époxy-vitamine A, des quantités équivalentes de leurs sels, esters d'alcoyle inférieurs et amides, pharmaceutiquement acceptables. L'épithélium forme la surface externe protectrice du corps et de toutes les glandes, constitue des parties importantes des organes des sens et revêt la paroi des cavités internes Il est classifié au mieux par la forme des cellules épithéliales et leur disposition dans les couches épithéliales. Bien que les cellules puissent varier de forme avec le mouvement de l'épithélium9 elles sont principalement plates, c'est-à-dire squameuses, ou d'aspect cuboïde ou cylindrique. On dit que l'épithélium est simple quand il existe une seule couche de cellules et stratifié quand il existe plusieurs couches. Les cellules épithéliales peuvent avoir sur leur surface libre des parties mobiles en forme de poils qu'on appelle cils, ou des parties plus petites non mobiles formant une frontière en brosse et qui peuvent être éventuellement transformées en corne.Les cellules épithéliales jouent un role extremement important dans le processus du métabolisme du fait que toutes les substances absorbées de l'extérieur et éliminées vers l'extérieur doivent les traverser. La présente invention s'applique aux cancers affectant ces cellules vitales. Selon la présente invention, une méthode pour le traitement thérapeutique des cancers, particulièrement de la peau et des tractus gastro-intestinal, respiratoire ou génito-urinaire, consiste en l'administration systémique de composés actifs de la vitamine A, comme l'acide de la vitamine A, l'acide de la vitamine A2, l'acide de 1' -vitamine A, l'acide de -vitamine A, l'acide de la 13-cis- vitamine A, l'acide de la 5,6-époxy-vitamine A, des quantités équivalentes de leurs sels, esters d'alc-oyle inférieurs et amides pharmaceutiquement acceptables. La méthode de la présente invention est appliquée par l'administration des substances de la vitamine A ci-dessus mentionnées par voie entérale ou parentérale. Des supports pharmaceutiques appropriés pour l'administration entérale comprennent les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, les suppositoires et analogues. Des préparations- parentérales peuvent être des infusions ou des solutions injectables qui peuvent etre administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire. De telles préparations peuvent contenir d'autres substances médicalement actives comme,par exemple, des liants, des charges, des supports ou diluants.On peut ajouter d'autre5 substances telles que des parfums, des agents de préservations, des stabilisants, des émulsifiants, des tampons et analogues selon les pratiques courantes de la formulation pharmaceutique. Les supports et diluants utilisés peuvent être des substances organiques ou minérales comme, par exemple, l'eau, lá gélatine, Ie~lactose9 les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, le polyalcoylèneglycol et anaiogues.Une présentation systémique préférée est constituée par des capsules de gélatine dure ou molle, de méthyl-cellulose ou autre substance facilement dissoute dans le tractus dje:stif. En outre, on pravoit d'incorporer dans le ,réparatnons qu'on vient de décri un ou plusieurs anti-oxydants comme, par exemple, la méthyl-@-tocophérolamine, les tocophérols, l'hydroxyanisol butylé, l'hydroxytoluène butylé2 l'éthoxyquine et analogues Dans la mise en oeuvre de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables préférés des composés actifs de la vitamine A sont les sels de métaux alcalins. Parmi ceux-ci, on pré Ière spécialement le sel de sodium.Egalement tels qu'ils sont utilisés ici, les esters alcoylique inférieurs des substances actives de l'acide de la vitamine A comprennent les esters dont le reste alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone ou est un radical n-butyle, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et n-butyle. les dosages à utiliser dans la présente invention varient selon les besoins du patient particulier d'après les prescriptions du médecin traitant. En général, toutefois, on utilise une posologie d'environ 0,5 mg à environ 5,0 mg par kg de poids du corps du patient. Dans la plupart des cas on préfère une dose quotidienne d'environ 1,0 mg à environ 3,0 mg par kg. Ce dosage peut être administré selon tout programme déterminé par le médecin d'après les besoins du patient. Il est aussi dans la portée de la présente invention d'incorporer les substances actives citées en toute quantité désirée dans la présentation systémique. On préfère incorporer d'environ 20 mg à environ 100 mg de substance active de la vitamine A avec des charges et diluants inertes appropriés dans des capsules de gélatine dure ou molle, de méthyl cellulose et analogues. On préfère tout particulièrement utiliser des capsules de gélatine molle ou gélules comme mode d'administration. L'expérience a démontré qu'une dose d'acide de la vitamine A telle qu'utilisée dans la présente invention comprise entre 10 mg 300 mg par jour administrée oralement pendant plusieurs semaines à plusieurs mois est bien tolérée. Ce dosage correspond à une quantité comprise entre environ 40 000 et environ 1 200 000 unités internationales d'activité de vitamine A.Avec des doses de 200 mg à 300 mg qui correspondent à environ 800 000 - environ 1 200 000 unités internationales de vitamine A, il peut se produire quelques symptômes d'hypervitaminose A. Ces effets secondaires, quand ils se produisent, se manifestent sous la forme de maux de tete, tête lourde, nausees, vomissements, vertiges et nervosité générale et, ils disparaissent généralement après cessation du traitement ou diminution des doses quotidiennes L'administration de doses élevées d'acide de la vitamine A, par exemple, de dosages à la limite supérieure indiquée ci-dessus et supérieurs à cette limite, peuvent provoquer dans une médication prolongée des effets secondaires comme une perte des cheveux, une anorexie, une desquamation, des éruptions cutanées, des irritations de la peau et des membranes muqueuses, des douleurs des os et des articulations, une irritabilité, une perte de poids, une dilatation du foie et de la rate et des symptômes neurologiques venant d'une hypertenion intracrânienne. Les substances actives de l'acide de la vitamine A, à l'inverse de ce qui se passe avec l'alcool ou un ester de la vitamine A, ne s'accumulent pas dans le corps, par exemple dans le foie. En raison de cette différence de propriétés entre les substances actives de l'acide de la vitamine A utilisées dans la présente invention et ces autres formes de vitamine A, les effets seeondaires provoqués par l'administration des substances actives de l'acide de la vitamine A sont en général réversibles à un plus grand degré et en moins de temps que ceux qui sont provoqués par l'administration de l'alcool et des esters de la vitamine A. Des essais de toxicité effectués chez la souris et le rat en utilisant une suspension de l'acide de la vitamine A dans~de l'huile de pépins de raison montrent que, dans une période de 24 heures, les doses DL o et DLga sont supérieures à 4000 mg/kg pour l'administration per os et pour l'administration intrapéritonéale Des observations faites après une période de 20 jours montrent que les DL10 et DLg0 sont d'au moins 580 mg par kg. Des essais de toxicité chronique ont été effectues sur des rats pesant initialement 60 à 80 g, pendant une période de neuf semaines, en utilisant une dose journalière unique de 1,56 ou 3212 mg (par kg de poids du corps) d'acide de la vitamine A dissous dans de l'huile d'arachide et administrés par intubation oesophagienne. Pendant cet essai, l'état général de santé des animaux est resté bon, on n'a pas observé de diarrhée et l'augmentation de poids n'a pas différé sensiblement de celui d'un groupe témoin ne recevant pas d'acide de la vitamine A. L'autopsie des animaux sacrifiés a montré qu'il n'y avait pas d'attaque des organes, ni de fractions ou le- sions des os et que les valeurs hématologiques étaient dans la gamme normale. il y a eu une certaine augmentation de la teneur en graisse du foie. De cet essai, il apparaît nettement que l'acide de la vitamine A est bien toléré sans symptômes toxiques dans des doses journalières de 3,12 mg/kg per os. Dans un essai sur le chat, on a trouvé que des effets phar macologiques indésirables ne se produisent qu'à des doses orales élevées de l'acide de la vitamine A. Par exemple, l'administration de 100 mg/kg d'acide de la vitamine A per os n'a pas d'influence sur la pression sanguine alors qu'un dosage de 250 mgtkg n'a qu'un léger effet d'abaissement sur la pression sanguine. Un dosage de 250 mg/kg per os n'a pas d'effet appréciable sur la fréquence des battements cardiaques et sur le volume de respiration. L'administration d'une dose de 1000 mg/kg d'acide de la vitamine A per os produit une forte augmentation passagère de la pression sanguine chez le chat, suivie d'une chute de la pression sanguine, une respiration irrégulière et un arrêt cardiaque final. L'activité inhibitrice des tumeurs par les substances actives de l'acide de la vitamine A'utilisées dans la présente invention a été prouvée par le traitement systémique de papillomes induits par la méthode au diméthyl-benzanthracène-huile crotonique. Dans cette méthode, des souris albinos suisses ont été enduites, à quinze 2 jours d'intervalle sur une surface de 5 cm de leur dos, avec 150 W de diméthylbenzanthracène (ci-après DMBA) dissous dans 0,2 ml d'acétone. Trois semaines après la deuxième enduction avec le DMBA, les mêmes surfaces sont enduites avec 0,5 mg d'huile crotonique dissous dans 0,2 ml d'acétone deux fois par semaine jusqu'à l'apparition de papillomes. Lorsque les papillomes, qui sont pour la plupart des papillomes multiples, ont poussé jusqu'à un diamètre d'environ 4 mm, on commence le traitement thérapeutique.A des groupes de quatre souris,on donne une dose de produit à essayer, le premier et le huitième jour du traitement. l'administration se fait per os et par voie intrapéritonéale sur des groupes différents. Au premier et au quinzième jour du traitement, on mesure le rayon moyen des papillomes. Le changement du volume moyen des papillomes est déterminé et exprimé en pourcentage de variation des volumes du premier jour. Un groupe témoin ne reçoit aucun traitement. les résultats de cet essai sont donnés dans le Tableau suivant dans lequel un signe moins indique l'efficacité thérapeutique. Tableau Substance active Dose mg/kg et voie Variation de de l'acide de la d'administration volume vitamine A. Acide de la vitamine A 200 p.o. -68,5 % 400 p.o. -88 jo 100 i.p. xx -60,9 % -200 i.p.Xx -74,1 r 400 i.p. xx -86 % Acide de la vitamine A 100 i.p. xx -66,5 % Acide de l'a-vitamine A 100 i.p. * -53,2 % 200 p.o. * -81,3 % Acide de vitamine A 400 i.p. xx -93,7 % Acide de la 13-cis-vitamine A 200 i.p. xx -21,5 % Ester méthylique de l'acide de la vitamine A 200 i.p. xx -62,9 % Ester éthylique de l'acide de la vitamine A 400 i.p. -80,7 % Ester n-propylique de l'acide xx de la vitamine A 400 i.p. -75,3 % Ester isopropylique de l'acide de la vitamine A 400 i.p. -59,7 do Ester n-butylique de l'acide xx de la vitamine A 400 i.p. @@ -35,1 % Groupe témoin (pas de traitement) +44,7 % * solution aqueuse - xx suspension huileuse. Les substances actives de l'acide de la vitamine A mention nées ci-dessus sont également effica@es pou: augmenter 1 l'effet thérapeutique d'irradiations et d'autres substances thérapeutiques du cancer comme les composés inhibiteurs de tumeurs, comme les agents alcoylants, les antimétabolites et analogues. L'efficacité thérapeutique des substances actives de l'acide de la vitamine A utilisées dans a présente invention dans le traitement systémique des cancers est encore démontrée par des essais cliniques dans lesquels ces substances thérapeutiques ont été administrées avec succès à des patients affligés de cancer du tissu épithélial, c'est-à-dire de cancer de cellules de base de la peau. Ces patients ont reçu de 60 à 150 mg ou dans certains cas jusqu'à 300 mg d'une substance active de l'acide de la vitamine A per os par jour avec des résultats positifs. L'efficacité des substances thérapeutiques de la présente invention est également manifeste contre des cancers affectant divers autres types de tissus épithéliaux comme, par exemple, ceux de la peau et des tractus gastrointestinal, respiratoire et génito-urinaire. Ces cancers peuvent provenir de différents épithélia, comme des épithélia stratifiés ou pseudostratifiés, des épithélia en colonnes ciliés ou non ciliés, des épithélia cubiques et analogues et de différents organes comme la languè, le pharynx, le larynx, les bronches, le col et l'oeso- phage, l'estomac, le gros intestin, la vessie, la peau et analogues. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Exemple 1 On prépare des dragées de la façon habituelle avec les ingrédients suivants Ingrédients Poids/dragée Acide de la vitamine A 16,0 mg Lactose 40,0 mg Amidon de maïs 40,0 mg Talc 3,5 mg Acide stéarique 0,5 mg Composition d'enrobage 120,0 mg Poins total 220,0 mg Exemple 2 On prépare des capsules de gélatine aure avec la composition suivante : : @@@rédients Poids/capsule Acide de la vitamine A 20,0 mg Tale 8,0 mg Lactose 152,0 mg Poids total 180,0 mg Exemple 7 On remplit des capsules de gélatine molle avec la composi tiori suivante Ingrédients Poids/capsule Acide de la vitamine A 20,0 mg Mélange de cire 51,5 mg Huile végétale 103,0 mg Séquestrine 0,5 mg Poids total 175,0 mg Exemble 4 On remplit t des capsules de gélatine molle avec la compositien suivante dans laquelle on a utilise une quantité du sel de sodium de la vitamine A équivalent à 20,0 mg d'acide libre Ingrédients Poids/capsule Acide de la vitamine A sel de sodium 21,46 mg Mélange de cire ',1,50 mg Huile végétale 101,54 mg Séquestrine 0,50 mg Poids total 175,00 mg Revendications 1. Composition pharmaceutique pour le traitement systemique des crci nome, caractérisée en ce qu'elle comprend un support théraceu tiquement inerte pharmaceutiquement acceptable et, comme substance active, un acide de la vitamine A choisl dans le groupe formé par l'acide de la vitamine A, l'acide de la vitamine A2, l'acide de l'&alpha;-vitamine A, l'acide de- = -vitamine A, l'acide de la 15-cis-vitamine A, l'acide de la 5,-époxy-vitamine A, des quantités équivalentes de leurs sels, esters a'alcoyle inférieurs et amides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un anti-oxydant choisi parmi 1' &alpha;-tocophérol, la N méthyl-#-tocophérolamine, l'hydroxyanisol butylé, l'hydroxyto luène butylé, l'éthoxyquine et leurs mélanges. 3. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée sous forme d'une unité pharma celtique contenant d'environ 20,0 mg à environ 100,0 mg de la dite substance active de l'acide de la vitamine A. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est l'acide de la vitamine A. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est le sel de sodium de l'acide de la vita mine A. 6. Composition selon la revendication 1-, caractérisée en ce que l'ester d'alcoyle inférieur est choisi Dans le groupe des esters de méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et n-butyle. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement des carcinomes de ia peau et des trac tus gastro-intestinal, respiratoire et génito-urinaire, en étant administrée aux patients en quantité efficace. 8. Composition selon la revenaication 7,caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un anti-oxydant choisi dans le groupe formé par l'&alpha;-tocophérol, la N-méthyl-#-tocophérolamine, l'hydroxy anisol butylé, l'hydroxytoluène butylé, l'éthoxyquine et leurs mélanges. 9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu' elle est destinée à être administrée sous forme de dosages unitaires contenant chacun d'environ 20,0 mg à environ 100,0 mg de ladite substance active de l'acide de la vitamine A. 10. Composition selon la revendication 79 caractérisée en ce que la substance active est l'acide de la vitamine A. 11. Composition selon la revendication 7 destinée au traitement des carcinomes de la peau. 12. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée en association avec des irra diations ou des substances chimiothérapeutiques contre le cancer. 13. Procédé de traitement systémique de carcinomes caractérisé en ce qu'on administre, aux patients affligés de tels carcinomes, une composition selon l'une des revendications 1 à 12.