Brevet FR2074606A1 — publié le 19711008

La présente invention est relative à un nouveau derivé de la xylldine, à son procédé de préparation et à ses applications, notamment en thérapeutique humaine et vétérinaire. Le nouveau dérivé de l'invention, la N-(dimethyl-2,6 phénylacétamido)phényl-2 méthyl-l éthylamine répond A la formule L'invention comprend également les sel@ de ce dér@vé, et rotamment les sels hydrosolubles avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. ou des acides organiques tels que l'acide citrique, l'acide tartrigue, etc. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du nouveau dérivé de xylidine précité, carac@@@ise an @ @@'on fait réagir du chlorure de chloro-@cétyle sur de la 2,6 xylidine, obtenant ainsi la chloro-acétamido-2,6-xylidine d r que l'on condense ensuite avec de l'&alpha;-phénéthylamine. La chloroacétamido-2,6-xylidine de formule Il obtenue comme produit intermédiaire est un composé chimique nouveau et, à ce titre, il constitue une caractéristique de l'invention. La réaction entre le chlorure de chloro-acétyle et la 2,6xylidine est effectuée de préférence à basse température et en milieu alcalin; elle peut être schématisée comme suit: La chloroacétamido-2,6-xylidine ainsi obtenue, qui est un solide cristallin, est ensuite condensée, avantageusement à chaud, avec de l'&alpha; -phénéthylamine suivant la réaction Le dérivé cherché préeiplt@ et peut être pur@fié par recrisallisations successives. Par la réaction ci-dessus, on obtient normalement le chlo@hy @rate du dérivé de formule (I) que l'on peut transformer en la @ase correspondante par les procédés habituels. Cette base peut -nsuite être transformée en les autres sels désirés par les procé- --4s bien connus des specialistes. L'exemple non limitatif suivant illustre le procédé de prépaation du dérivé de l'invention. Exemple 1 1 ) Synthèse de la chloro-acétamido-2,6-xylidine Dans un litre de solution aqueuse contenant 303 g de NaOF. on introduit 121 g de 2,6-xylidine et 400 g de glace. On introduit ensuite, sous forte agitation, 113 g de chlorure de chloro-acétyle en prenant soin de maintenir la température aux environs de OOC. La chloro-acétamido-2,6-xylidine précipite; on recueille les cristaux par filtration, on les sècne et on les redissout à chaud dans une solution à parts égales d'eau et d'éthanol. Le produit cristallise au refr@idlssement. On obtient des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 147,1 C . 2 ) Synthèse du chlorhydrate de N-(diméthyl-2,6 phényl-acétamido)phényl-2 méthyl-1 éthylamine 197,5 g du corps obtenu en 1 sent additionnés de 135 g de 1-&alpha;-phénéthylamine. Le mélange est chauffé à 100 -105 C pendans une heure, puis additionné de benzène à chaud. Le dérivé formé passe en solution et précipite par refroidissement. Les cristaux sont isolés par filtration, puis redissous dans l'éthanol. Par addition d'éther dans la solution éthanolique, on précipite le dérivé. Le chlorhydrate de N-(dimethyl-2,6 phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine se présente sous la forme d'une poudre cristalline bleutée, insoluble dans l'éther, le chloroforme et l'octanol, soluble dans l'eau et l'éthanol. Le point de fusion déterminé au bloc Koefler est de 2060C. Le dérivé de l'invention jouit de propriétés pharmacologiques notamment anti-arythmique, anesthésique locale, anorexigène, antiinflammatoire et analgésique qui le rendent précieux en thérapeutique. L'invention a encore pour objet les applications thérapeutiques en médecine humaine et vétérinaire du nouveau dérivé de xylidine, en particulier sous la forme d'un médicament contenant, à titre de principe actif, de la N-(diméthyl-2,6 phényl-acÙamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine ou un sel d'addition de ce composé avec un acide thérapeutiquement administrable. Dans ce médicament, le principe actif est généralement associé à un véhicule pharmaceutiouement acceptable. Les propriétés intéressantes du dérivé de l'invention ont été mises en évidence au cours des études toxicologique , pharmacologique et clinique dont les résultats sont rapportés ci-après. 10) Etude toxicologique Elle a mis en évidence la faible toxicité du dérivé de l'invention. A titre indicatif , en ce qui concerne la toxicité aigu,les DL50/24 h calculées selon la méthode de Miller et Tainter sont de 920 mg/kg chez le rat après administration orale, de 200 mg/kg chez la souris pour la voie intrapéritonéale, de I20 mg/kg chez le rat pour la voie veineuse. Au cours des essais d'intoxication chronique et subchronique, on a constaté que le produit ne provoquait aucune réaction locale ou générale et n'a jamais entratné de troubles psychomoteurs; les contrales biologiques régulièrement effectués n'ont mis en évidence aucune atteinte hémaotologique, aucune perturbation des fonctions rénales ou hépatiques. Les effets tératogènes, étudiés dans la descendance Jusqu'd la 3ème génération n'ont pu être décelés. 20) Etude pharmacologique Elleporté sur les effets anti-arythmique, anesthésique local, anorexigène, anti-inflammatoire et analgésique. A - Effet anti-arythmique Les essais effectués sur le lapin et le chien ont montré que le dérivé de l'invention, à la dose orale de 10 mg/kg, protégeait complètement l'animal d'expérience contre les aryNndes provoquées par l'administration de chlorure de baryum. Les extrasystoles en salves, régulières ou dispersées n'apparaissent pas chez l'animal protégé. Cette même inhibition se retrouve vis-à-vis d'autres agents arythmisants tels que le chlorure de calcium, la K-strophantine, l'aconitine, l'isoprénaline et l'adrénaline. B - Effet anesthésique local On a constaté qu'une-solution à 1 % du dérivé de l'invention entratnait chez le lapin une anesthésie de conduction complète, 4 fois plus durable que celle observée avec la lignocatne en solution à 2 %. Le résultat a été confirmé-chez le même animal pour l'anesthésie de surface, et chez le cobaye pour l'anesthésie d'infiltration. C - Effet anorexigène L'action anorexigène est manifeste chez le rat, à des doses orales ou sous-cutanées de IO mg/kg, administrées 2 fois par jour, 30 mn avant le repas.- Dès le deuxième repas, la quantité de nourriture standard ingérée diminue de 60 %. Cette diminution persiste à la même valeur pour se stabiliser au huitième jour à 35 %. Les essais poursuivis pendant 9 semaines ont montré que la courbe d'évolution pondérale des animaux traités s'infléchit pendant la première semaine, se stabilise pendant quelques jours pour reprendre une ascension régulière mais de pente très faible. En fin de traitement, la moyenne de poids des animaux traités était de 45 % inférieure à celle des animaux témoins. I1 est intéressant de constater qu'aucune accoutumance ne s'est produite. D - Effet anti-inflammatoire Les essais effectués suivant les-méthodes de l'oedème intradermique localisé au sulfate de dextrane, du pellet de coton et de l'oedème généralisé à l'ovalbumine, ont montré que le dérivé de l'invention produisait un pourcentage moyen d'inhibition de 35 %. E - Effet antalgique Il a été mis en évidence par l'expérimentation effectuée selon la méthode à l'acide acétique de Koster et la méthode du test à la chaleur de Ben Bassat. Les résultats de cette étude montrent que le dérivé de l'invention bénéficie d'une marge thérapeutique élevée, puisque la toxicité ntintervient qutà des doses très éloignées des doses efficaces, et d'une bonne tolérance. Ses propriétés le rendent précieux en thérapeutique où il est utilisable avec succès, notamment pour son effet anti-arythmique, dans le traitement des troubles du rythme et de la conduction, qui accompagnent souvent l'insuffisance coronarienne. I1 s'est montré très efficace dans les cas de fibrillation auriculaire, de tachycardies sinusales et d'extrasystoles. Pour ces indications, le médicament de l'invention est avantageusement formulé en doses unitaires, pour l'administration par voie orale tels que comprimés, comprimés dragéifiés, gélules et soluté buvable, pour l'administration rectale en suppositoires et pour l'administration parentérale en ampoules injectables. Chaque dose unitaire peut contenir de IO à I00 mg de principe actif associé aux véhicules et excipients usuels appropriés à la forme pharmaceutique choisie. Les exemples non limitatifs ci-après illustrent certaines formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. Exemple 2 - Comprimés Chlorhydrate de N-(diméthyl-2,6 phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine . . . . . . . . . . . 0,OI5 g Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . O,OIO g Clucose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g Polyvinyl-pyrrolidone . . . . . . . . . . . . . . 0,05 g Exemple 3 - Comprimés dragéifiés Noyau : Chlorhydrate de N-(diméthyl-2,6 phénylacétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine . . . . . O,OIO g Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,025 g Glucose . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,020 g Enrobage:Gomme laque . . . . . . . . . . . . . . . 0,005 g Amidon . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,020 g Gomme arabique . . . . . . . . . . . . . 0,005 g Oxyde de titane . . . . . . . . . . . . . traces Cire . . . . . . . . . . . . . . . . . . traces Lactose . . . . . . . . .. q.s.p. . . .1 comprimé dra Exemple 4 - Ampoules injectables - géifié Chlorhydrate de N-(diméthyl-2,6 phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine . . . . . . . . . . . O,OIO g Solvant isotonique . . . . . . . . . . . . . . . . 2 ml 30) Etude clinique Le médicament de l'invention stest montré doué d'une action anti-arythmique notable, aussi bien sur le coeur sain que sur les troubles du rythme consécutifs à un accident antérieur. Chez les malades traités, il n'a entratné aucune modification des constantes biologiques, et n'a provoqué aucun effet excitant ou datif, tout en maintenant la vigilance dans son intégrité. On donnera ci-après, à titre d'exemples, quelques observations cliniques de patients traités par le médicament de l'invention. Observation N" 1 Madame Suzanne B , âgée âgé de 36 ans, consulte pour précordialgies, palpitations, impression d'arrêt cardiaque. La malade est anxieuse, vagotonique. Les signes fonctionnels sont sans relation avec un effort. A l'auscultation B 2-est dédoublé et claqué, le pouls rapide. A l'électrocardiogramme, on note des extrasystoles ventriculaires monomorphes. On lui prescrit un traitement par les comprimés de l'Exemple 2 pendant-3 semaines, à la dose de 3 par jour. Le résultat est rapidement favorable avec disparition des signes fonctionnels et amélioration du tracé électrique. Observation NO 2 Monsieur Pierre L , âgé de 30 ans, présente des crises de tachycardie à début brusque avec précordialgies et nausées. Chaque crise dure habituellement 3 à 5 mn et se termine brusquement. L'examen clinique et l'électrocardiogramme confirment le diagnostic soupçonné de maladie de Bouveret. Un traitement par les comprimés dragéifiés de l'Exemple 3 lui est prescrit, à raison de 2 par jour. Après 5 mois de traitement régulier, les accès de tachycardie paroxystique ne se sont plus reproduits. Tolérance et résultats excellents. Observation N 4 Monsieur Jules R....., âgé de 62 ans, souffre d'une insuffisance cardiaque. I1 est soumis depuis plusieurs semaines à une digitalisation continue. A l'examen, on note un bigeminisme. On lui prescrit un traitement par les comprimés dragéifiés de l'Exemple 3 à la dose de 4 par jour, en diminuant progressivement la dose de digitaline. On note la disparition rapide du bigeminisme et une persistance de rares extrasystoles ventriculaires qui finissent par disparature complètement. Tolérance et résultats excellents. Observation N 5 Madame Sabine L , âgée de 45 ans, se plaint de gêne pré cordiale et de palpitations. L'interrogatoire ne révèle aucune cardiopathie connue dans les antécédents. L'examen clinique et l'électrocardiogramme effectués au cours d'une crise permettent de diagnostiquer une fibrillation auriculaire paroxystique. On lui prescrit un traitement par les comprimés de l'Exemple 2 à la dose journalière de 3 comprimés. Après 3 mois de traitement, aucun accès ne s'est reproduit. Tolérance et résultats excellents. Observation N 6 Madame Anne-Marie P......, âgée de 36 ans, est une malade névrosée, abusant de café et de tabac. Elle consulte pour des extrasystoles ventriculaires, L'examen et l'électrocardiogramme révèlent qu'elle est indemne de toute cardiopathie. Elle est traitée par les comprimés dragéifiés de l'Exemple 3 à la dose de 3 par jour. On observe aussitôt une réduction importante des extrasystoles qui disparaissent totalement après un traitement-de I5 jours. Tolérance et résultats excellents. Les résultats de cette étude clinique montrent que le médicament de l'invention bénéficie d'une excellente tolérance clinique et biologique. Par son activité anti-arythmique, il régularise le muscle cardiaque et modère l'hyperexcitabilité myocardique. I1 est indiqué dans les traitements de l'arythmie extrasystolique, des névroses tachycardiques, de la fibrillation et du flutter auriculaire, de la tachycardie. REVENDICATIONS 1 - La N-(diméthyl-2,6 phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine de formule et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2 - Les applications thérapeutiques des composés suivant la revendication 1, en particulier sous la forme d'un médicament présentant notamment des propriétés anti-arythmique, anesthésique locale, anorexigène, anti-inflammatoire et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de la N-(diméthyl2,6 phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine ou un sel d'addition de ce composé avec un acide thérapeutiquement administrable. 3 - Un médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le principe actif est associe à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 4 - Un médicament suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il est présenté en doses unitaires sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale. 5 - Un médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de IO à I00 mg de principe actif.