Brevet FR2103463A1 — publié le 19720414

La présente invention se rapporte à de nouvelles benzodiazé-pines, à un. procédé de préparation de ces composés et à des compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement, l'invention a pour objet de nouvelles benzodiazépines représentées 5 par la formule - . j. ~u " 0nH2n-ra ,î> - «l-CKo.P®-11' 1 R2 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou vin groupe nitro, alkoxy en cyano ou trifluorométhyle ; ^5 représente un groupe de formule ou 20 (Rp- et Rg représentant un atome d'hydrogène, ou d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle, cyano ou alkyle en C^-C^) ; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 25 C^-C^ ; et n représente un nombre entier de 1 à 4. Dans les composés représentés par la formule I, des exemples de l'atome d'halogène sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor ; des exemples du groupe alkoxy en -C sont les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 30 e"t t-butoxy ; et des exemples du groupe alkyle en sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, et t-butyle. le groupe -"nH2n- représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et il peut être, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, 1 -méthyléthy-35 lène, 2-méthyléthylène, triméthylène, 1 -méthyltriméthylène ou 2-méthyltriméthylène. :■ Le groupe de formule -ÇH 0 est un éther cyclique à 3 à 6 COPV 71 29852 2 2103463 chaînons ; des exemples d'un tel éther sont les groupes tétrahydro-pyranyle, tétrahydrofuryle, 1,3-époxypropyle et 1 ,2-époxyéthyle. la Demanderesse a découvert, que, de façon surprenante, les composés représentés par laormule I et leurs sels, pharm.aceu.ti-5 quement acceptables d'acides: minéraux'fit organiques ont des propriétés pharmacologiques précieuses, en particulier ont d'excellen-tes activités-tranquillisantes, sédatives, musculo-relaxantes, — ariti-^convulslves et potentiâlisatrices-xle l'hexobarbital. Par conséquent, un but de la présente "invention est.de fournir 10 de nouvelles et utiles benzodiazépines et les sels"correspondants - ayaht d'excelléntés propriétés ; pharmacologiques. Un autre but est de fournir un procédé'de préparation de ces nouvelles et utiles benzodiazépines et de leurs sels. Un autre but est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant ces nouvelles et utiles 15 benzodiazépines ou leurs sels. D'autres buts et mérites de l'invention ressortiront de la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouvelles benzodiazépines représentées par la formule I et leurs sels d'addition d'acide. 20 'On peut obtenir les benzodiazépines de la formule I en faisant réagir' une benzodiazépine non-substituée en position 1 , représentée par la formule H O N — C 25 ri-CX0 = I(>-e3 (ii) ! Rc v2 dans laquelle R^ , R£ et R^ ont les mêmes significations que dans 30 la formule I, avec un ester réactif d'un alcool représenté par la formule • . «4 35 HO - CnH2ri - CH~ 0 (III) 71 29852 3 2103463 dans laquelle R^ et n ont les significations sus-indiquées. Des exemples de ces esters réactifs sont les esters d'acides halogénhy-driques tels que les chlorures, bromures et iodures, et les esters dracides sulfoniques tels que les méthanesulfonates,- les p-toluène-5 sulfonates, les (3-naphtalène suif ona tes et les trichlorométhanesul-fonates. On peut effectuer la réaction du composé de la formule II avec un ester réactif du composé de la formule III en présence d'un agent alcalin, ou bien on peut opérer en mettant en contact le composé de la formule II avec un agent alcalin, pour former le 10 sel de métal correspondant, puis en mettant en contact le sel de métal résultant avec un ester réactif du composé de la formule III. Des exemples des agents alcalins utilisables sont les hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium, les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de 15 potassium, les amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium ou l'amidure de lithium, les alkyl-alcalis tels le butyl lithium, les phényl-alcalis tels que le phényl lithium, les alcoolates de métaux alcalins tels que le mé-thylate de sodium, l'éthylate de sodium, le t-butoxyde de potassium 20 ou similaires. La réaction peut généralement être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide, 1'éther diphénylique, le diglyme, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylcétone, la ÎT-méthylpyrrolidone 25 et similaires, ainsi que les mélanges de ces solvants. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Les dérivés de la benzodiazépine de la formule I ainsi-obtenus forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables -30 avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, 1.'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide camphosulfonique, 35 1'ac.ide-éthanesulfonique, l'acide ascorbique, l'acide lactique et similaires. Les dérivés de la benzodiazépine de la formule I ou leurs 71 29852 4 2103463 sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme tranquillisants, sédatifs, relaxants musculaires, hypnotiques et agents anti-convulsifs. A titre d'illustration, la 1-(p,tf-époxypropyl.)-5-(o-fluoro-5 phényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one (appelée ci-après "composé A"') et la 1 -tétrahydrofurfuryl-5-(p-fluorophé-nyl)-7-chloro-1,3-dihydr0-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (appelée ci-après "composé B") ont des activités extrêmement puissantes comme agents anti-convulsifs. Le résultat d'essais comparatifs 10 anti-pentylènetétrazol sur les souris est donné dans le tableau 1 suivant. On constate que les activités pharmacologiques des présents composés sont plus puissantes que l'activité du composé chimiquement apparenté qu'est le chlorodiazépoxyde (c'est-à-dire ' le 2-méthylamino-5-phényl-7-chioro-3H-1 ,4-benzodiazépine-4-oxyde). 1 5 Tableau 1 Composés essayés Effets anti-pentylènetétrazol DEcn (mg/kg, par voie orale pour les souris) Présents composés 2Q "Composé A" 0,13 "Composé B" 0,7 Composé de référence Chlorodiazépoxyde 8,0 Les benzodiazépines ou leurs sels suivant la présente invention 25 peuvent être administrés par la voie parentërale ou par la voie orale sous forme de doses thérapeutiques dont l'importance est fonction dés besoins individuels, c'est-à-dire sous forme de doses solides ou liquides telles que des comprimés, dragées, capsules, suspensions, solutions, élixirs et similaires. 30 L'invention est illustrée plus en détail par les exemples sui vants de modes de réalisation préférés, qui sont toutefois donnés à titre d'illustration et ne doivent aucunement être considérés comme limitant la portée de l'invention. Exemple 1 35 Une solution de 5 g de 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 40 ml de N,N-diméthylformamide est ajoutée à une suspension de 1;25 g de méthoxyde de sodium dans 71 29852 5 2103463 40 ml de N,N-diméthylformamide et le mélange est chauffé à 50-60° C pendant 1 heure. Lorsque le mélange est refroidi, on lui ajoute 2,4 g d1épichlorhydrine dans 20 ml de toluène sec, à une température inférieure à 10°C, puis on agite le mélange à la température 5 ambiante pendant 1 h et à 60°-70°C pendant 3 h. Le mélange réac-tionnel est refroidi, versé dans de l'eau glacée et soumis à line extraction par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits dans le chlorure de méthylène et on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate 10 de sodium anhydre, après quoi on les concentre jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme, on soumet la solution à une chromât ographie sur gel de silice et en. l'élue avec du chloroforme pour obtenir un sirop, qui cristallise dans 1'éther isopropyli-que. Une recristallisation dans le mélange éther isopropylique-15 chlorure de méthylène donne la 1 -|3,'V-époxypropyl)-5-(o-fluorophé-nyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one sous forme' de prismes incolores d^point de fusion 118° - 119°C. Exemple 2 Une solution de 1 g de 5-(o-fluDrophényl)-7-chloro-1 ,3-dihydro--. 20 2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 15 ml de toluène et 15 ml de NjîT-diméthylformamide est ajoutée à 0,15 g d'une dispersion hydru-re de sodium (63 i°)-huile minérale, et le mélange est chauffé à 50° - 60°C pendant une demi-heure. On ajoute au mélange 0,69 g de bromure de tétrahydrofurfuryle, puis on chauffe le mélange à 90° - . 25 95°C pendant 3 h. Lorsque le mélange réactionnel est refroidi, on le verse dans de l'eau et on le soumet à une extraction par le chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre jusqu'à siccité. On 30 dissout le résidu obtenu dans du chloroforme, on soumet la solution à une chromâtographie sur gel de silice et on l'élue avec le mélange chloroforme-acétate d'éthyle (1:1) pour obtenir une huile visqueuse jaune pâle de 1 -tétrahydrofurfuryl-5-(£-fluorophényj)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, présentant une 35 bande d'absorption dans 1'infra-rouge à 1665 cm . De façon similaire, on obtient le^mposé suivant : 1 -té-trahydro-furfuryl-.5-(o-chlorophényl)-7-chloro-1 ,3-dihydr 0-2H-1 ,4-benzodiazé- 71 29852 6 2103463 pine-2-one sous forme d'une huile visqueuse jaune pâle, présentant une bande d'absorption dans 1'infra-rouge à 1665 cm" . 71 29852 7 2103463 revendications 1 Nouveau dérivé de la benzodiazépine représenté par la formule .--A4 5 ...P (I) _ ^ i r2 10 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical nitro, alkoxy en cyano ou trifluorométhyle, R^ représente un groupe de formule 15 ou (Rç- et Rg représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un 20 radical trifluorométhyle, cyano ou alkyle en C^-C^) ; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-G^ ; et n représente un nombre entier de 1 à 4 ; et ses sels d'addition d'acide. 2.- Dérivé de la benzodiazépine suivant la revendication 1, 25 caractérisé en ce que R^ est un atome d'halogène en position 7 et en ce que R£ est un groupe o-halogénophényle. 3.- Dérivé de la benzodiazépine suivant la revendication 2,~ caractérisé en ce que le groupe de formule -ÇH 0 est un groupe tétrahydropyranyle. 30 4.- Dérivé de la benzodiazépine suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe de formule -ÇH Ô est le groupe - tétrahydrofuryle. 5.- Dérivé de la benzodiazépine suivant la revendication 2, . caractérisé en ce que le groupe de formule -ÔH p est le groupe 35 1,3-époxypropyle. 71 29852 8 2103463 6.- Dérivé de la benzodiazépine suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe de formule -ÇH '0 est le groupe 1 ,2-époxyéth.yle. 7.- Procédé de préparation des dérivés de la benzodiazépine et de leurs sels d'addition d'acide tels que revendiqués dans la revendication 1, caractérisé- en ce qu'on fait réagir une benzodiazépine non substituée en position 1 , représentée par la formule H ■ 0 10 - C' Ri -KJK 0 _ P™ " % \ r2 dans laquelle R^ , R^ et R^ ont les mêmes significations que dans 15 la revendication 1, avec un ester réactif d'un alcool représenté par la formulé R/ HO - CnH2n - CH Ô (III) 20 dans laquelle R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication K 8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'ester réactif est.un ester d'acide halogéniiydrique ou un ester 2-5 d'acide suif onique. 9.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de la benzodiazépine non substituée en position 1, représentée par la formule II, avec l'ester réactif du composé représenté dans la formule III dans un solvant ou un mélan- 30 ge de solvants, en présence d'un hydrure de métal alcalin, d'un hydroxyde de métal alcalin, d'un amidure de - métal alcalin, d'un alkyl-alcali, d'un phényl-alcali ou d'un alcoolate de métal alcalin. 10.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de la benzodiazépine non substituée en position 35 1, représentée par la formule II, avec l'ester réactif du composé représenté par. la formule III, dans un solvant ou un mélange de solvants, en mettant en contact la benzodiazépine non substituée 71 29852 s 2103463 en position 1 et représentée par la. formule II avec un.hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un alkyl-alcali, un phényl-alcali ou un-alcoolate de métal alcalin, pour former un sel de métal.alcalin de la benzodiazé-5 pine non substituée en position 1, puis en. mettant en contact le sel de métal alcalin résultant de la benzodiazépine non substituée en position- 1 avec l'ester réactif représenté par la formule III. 11.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu' elle consiste en une quantité efficace d'une benzodiazépine ou d'un sel 10 d'une telle benzodiazépine tels que revendiqués dans la revendication 1 et en un support pharmaceutiquement acceptable. 12.- Utilisation d'un, dérivé de la benzodiazépine ou d'un sel d'un tel dérivé tels que revendiqués dans la revendication 1 comme tranquillisant, sédatif, relaxant musculaire, agent anti-convul- 15 sif ou médicament potentialisant l'hexobarbital.