Brevet FR2070145A1 — publié le 19710910

La présente invention se rapporte à un procédé de prépa- ration de composés de furopyrane. Plus particulièrement, elle se rapporte à un nouveau procédé pour la préparation de 4,5-dihydro 7H-furo-[2,3-c]pyrane et de ses dérivés, qui consiste à faire réagir le j3-(3-furyl)éthanol, substitué de manière facultative, avec un composé carbonylé en présence d'un agent de déshydratation. La demanderesse a trouvé de manière inespdrée qu'un ss- (3-fury)éthanol réagissait avec un composé carbonylé aliphatique ou aromatique en présence d'un agent de déshydratation et a recherché dans la littérature publiée des articles décrivant une telle réaction ; aucun article ne se rapportait au procédé et aux produits obtenus. La demanderesse a alors procédé à plusieurs expériences avec succès et a confirmé la réalisation du procédé et l'obtention des produits de la réaction. la réaction du procédé de la présente invention est représentée par le schéma suivant où R1 et R2 sont semblables ou différents ou combinés, et ils représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitué de manière facultative. Les composés de départ représentés par la formule I sont des composés connus ou sont obtenus k partir de composés connus par application de procédés connus. Les substituants facuitatifs des composés de la formule I placés aux positions 4,5,a et ss peuvent entre divers substituants tels qu'un groupe hydrocarboné, par exemple un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkylidène, alkylène, aryle, aralkyle, etc..., un radical alcoxyearbonyle, carboxyle, acyle, des fonctions azotées, des fonctions oxygénées, des fonc tisons soufrées, un atome d'halogène et analogues. Les atomes de carbone en position 4 et 5 ou a et ss peuvent faire partie d'une structure cyclique. Le procédé très modéré de la présente invention est réalisé en amenant le composé de départ ayant la formule I en contact avec un composé ayant la formule Il, en présence d'un agent de déshydratation. tes groupes hydrocarbonés du èômposé 'ayant la formule II représentés par R1 et R2 appartiennent à un groupe hydrocarboné a liphatiquet tel qu'un radical alkyle, par exemple' le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, amyle, hexyle, octyle, isooctyle, etc... ; un radical alkényle, par exemple vinyle, crotyle, hexényle, etc... , un radical alkynyle, par exemple dthyny- le, propynyle, etc... ; un radical cycloalkyle, par exemple cyclopentyle, cyclohefiyle, cycloheptyle, etc..., et analogues, ou un groupe hydrocarboné aromatique mono- ou~polycyclique, homo- ou h6- térocyclique, par exemple un groupe phényle, naphtyle, pyridyle, pyrimidyle, thinyIe, furyle et analogues. Deux groupes et H2 peuvent être liés pour former une cétone cyclique.Les substituants facultatifs sont des groupes hydrocarbonés, par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, amyle, heptyle, octyle, décyle, vinyle, crotonyle, hexényle, éthynyle, propynyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, phényle, naphtyle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle et analogues ; un groupe alcoxycarbonyle, par exemple le radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, phénoxycarbonyle, etc... ; un groupe carboxylique ; un groupe acyle, par exemple le groupe acétyle, propionyle, capryle, méthanesulfonyle, propanesulfonyle, phénylsulfonyle, acyle carbonique, acyle phosphorique, etc... ; des fonctions azotées, par exemple nitro, amino, amino substituts etc... ; des fonctions oxygénées, par exemple hydroxy, alcoxy, acyloxy, etc... ; des fonctions soufrées, par exemple mercapto, sulfure, sulfonyle, sulfoxyde, etc...; des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le chlore, le brome, etc..., et analogues. L'agent de déshydratation utilisé pour le procédé peut être un acide de tels, par exemple le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure de calcium, le sulfate de cuivre, le chlorure d'étain, des oxydes de phosphore, etc... ; un acide mince ral, par exemple l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, etc... ; un acide organique, par exemple l'acide benzenesulfonique, l'acide toluène-p-sulfoni- que, l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide trichloracétique, l'acide oxalique, l'acide formique, etc..., et d'autres agents de déshydratations pour autant que le produit réagissant participe efficacement à la réaction de la présente invention.Le milieu réactionnel peut être sec ou il peut contenir de l'eau. La réaction peut être réalisée dans un solvant ou dans une grande quantité de produit réagissant qui sert de solvant, à basse température ou à température élevée. Des conditions sévères, telles qu'une température supérieure à environ 150 C ou une forte acidité, par exemple plus de 15 % d'acides minérauxou d' ides orga- niques forts et analogues, tendent à décomposer le noy-au de furane. La réaction de composés de furane avec des-composés al- cooliques et carbonylés, en présence d'un agent de déshydratation, n'a pas montré que l'effet de proximité de la chaîne latérale de l'éthanol participe à la réaction de la présente invention. En d'autres termes, c'est une condition exigée de la réaction'que le groupe alcoolique de la chaîne latérale d'éthanol soit-forcd de se placer à une position proche du point de vue stéréochimique du centre de réaction, c'est-à-dire la position 2, sur le noyau de furane. Les produits sont isolés et purifiés-par application de procédés classiques, par exemple enlèvement d'agent de déshydratation ou de matière n'ayant pas réagi, extraction, lavage, séchage, chromatographie, distillation, recristallisatian et analogues. L'utilité de la présente invention consiste à préparer des composés d'un groupe non connu classé comme étant le 4,5-dihy dro-7H-furo2,3-c3pyrane et ses dérivés. Ils ont la formule partielle générale où R1 et R2 sont tels que désignés precédemment. Un grand nombre de composés possibles qui tombent dans cette catégorie de ce groupe supposent diverses utilités des composés individuels.Parmi eux, on a trouvé que le 6',6'-diméthyl-5ss,14ss-6'H-androstano[16,17-2', 3']furo[3",2"-4',5']pyrane-3ss, 14-diol, son 3-acétate, son 3-tridigitoxoside, le 6'-méthyl-6'H-5ss, 14ss-androstano[16,17-2',3']furo [3",2"-4',5']pyrane-3ss,14-diol et le 6'-phényl-5ss, 14ss-6'H-androsta ,3']furo[3",2"-4',5']pyrane-3ss,14-diol sont des agents cytotoxiques vis-à-vis des' cellules de Hela, et promettent d'avoir une utilité en médecine, par exemple, pour le traitement de maladies virales ou néoplastiques des êtres humains ou des'animaux à sang chaud, par administration de quantité efficace du composé, par exemple, 10 mg par kilogramme de poids corporel par Jour, sous diverses formes de préparations pharmaceutiques. Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. EXEMPLE 1 Une solution de 300 mg de ss-(3-furyl)éthanol fratchement distillé dans 6 ml d'acétone, contenant 3 % d'acide toluène-p-sulfonique, est maintenue à la température ambiante pendant 2 heures 30 minutes. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et extraiteà l'éther. La solution extraite est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour retirer le solvant. Le produit brut est purifié par chromatographie sur couche mince sur du gel de silice et par distillation pour donner le 7,7-diméthyl-4,5-dihydro-7H-furo[2,3-c]- pyrane sous forme d'huile incolore Le rendement est 203 mg, le point d'ébullition sous 3,0 mm Hg étant 60 - 80 C (température du bain). UV : #max EtOH 217 m (# 6050). Résonance magnétique nucléaire : (CDCl3, #) 8,55 (6H, s) ; 7,47 (2H, t, j = 5,5 cps) ; 6,12 (2H, t, J = 5,5 cps) ; 3,79 (1H, d, J = 2 cps) ; 2,76 (1H, d, J = 2 cps). Analyse calculée pour C9H12O2 : C, 71,02 ; H, 7,95. Trouvé : C, 70,48 ; H, 7,56. EXEMPLE 2 On maintient à la température ambiante, pendant 5 heures, une solution de 600 mg de -(3-furyl)éthano1 et de 0,1 ml d'acétaldéhyde dans 10 ml de benzène contenant de l'acide trichloracétique à 3 %. Le mélange réactionnel est dilué à l'éther et lavé successivement avec une solution aqueuse à 5 ss de carbonate de sodium, une solution aqueuse à 10 ' de bisulfite de sodium, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur couche mince et distillation pour donner le 7-méthyl-4,5-dihydro-7H-furo[2,3-c]pyrane sous forme d'une huile incolore dont le point d'ébullition sous 3,0 mm Hg est 150 - 165 C (température du bain). Résonance magnétique nucléaire (CDCl3, #) : 8,67 (3h, d, J = 5,5 cps) ; 7,33 (2H, m) ; 6,33 (2H, m) ; 5,20 (1H, q, J = 5,5 cps) ; 3,68 (1H, d, J = 2 cps) ; 2,68 (1H, d, J = 2 cps). EXEMPLE 3 Selon un procédé semblable à 11 exemple 2, on maintient à la température ambiante, pendant 3 heures, une solution de ss-(3- furyl)éthanol et de 250 mg de benzaldéhyde dans 5 ml de benzène contenant 5 % d'acide trichloracétique. Le mélange réactionnel est lavé, séché et évaporé, et le produit restant est purifié par chromatographie sur couche mince pour donner le 7-phényl-4,5-dihydro- 7H-furo[2,3-c]pyrane sous forme d'huile incolore. Résonance magnétique nucléaire (CDCl3,#) : 7,33 (2H, mj ; 6,05 (2H, m) ; 4,32 (1H, singlet large) ; 3,68 (1H, d, J = 2 cps) 2,70 (1H, s) ; 2,66 (5H, s). EXEMPLE 4 Un mélange de 200 mg de ss-(3-furyl)éthanol et de 300 mg d'acétophénone, de 200 mg de sulfate de cuivre anhydre et de ben zEe est refroidi pendant 2 jours avec de la glace et de l'eau. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide et évaporé sous pression réduite pour retirer le solvant. La purification du résidu par chromatographie sur couche mince donne le 7-méthyl-7-phényl-4,5-dihydro-7H-furo[2,3-c]pyrane sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE 5 Une solution de 200 mg de ss-(5-mdthyl-3-furyl)éthanol dans 4 ml d'acétone contenant 3 % d'acide toluène-p-sulfonique est refroidi pendant 5 heures avec un mélange de refroidissement. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et extrait à'l'é'ther. La solution extraite est séchée, concentrée et distillée sous pression réduite pour donner le 2,7,7-triméthyl-4,5-dihydro-7H-furo[2,3-c]pyrane sous forme d'une huile incolore, dont le point d'ébullition sous 3 mm Hg est 100 - 120 C (température du bain). EXEMPLE 6 Une solution de 100 mg de 17ss-(3-furyl)-5ss, 14ss-androsta- ne-3ss, 14,16ss-triol dans 30 ml d'acétone anhydre est-agitée à la température ambiante pendant une heure et demie, en présence de 1,25 g de sulfate de cuivre anhydre. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide et le solide est lavé à l'acétone. Le filtrat et la solution lavée sont combinés et évaporés sous pression réduite pour retirer le solvant. Le résidu pesant 106 mg est recristallisé dans l'acétone pour donner 96 mg de 6',6'diméthyl-6'h-5ss,14ss-androstano[16,17-2',3']furo[3",2'-4',5']-pyra ne-3ss,14-diol dont le point de fusion est 192 - 195 C. UV : #EtOH 213 m (#6.100). IR : #max 3.450, 1.603 cm-. [&alpha;]28 + 28,40 (c = 0,162, chloroforme). Analyse calculée pour C26H38O4l 2H2O : C, 73,73 ; H, 9,28. Trouv6 : C, 73,45 ; H, 8,98. EXEMPLE 7 L'acétylation du produit de l'exemple 6 par action d'anhydride acétique dans la. pyridine à la température ambiante donne le monoacétate fondant à 192 - 194 C. EXEMPLE 8 Une solution de 100 mg de 17ss-(3-furyl)-5ss,14ss-androsta- ne-3ss, 14,16ss-triol dans 2 ml d'acétone sèche contenant de l'acide toluène-p-sulfonique à 1 % est agitée pendant 45 minutes b la température ambiante. Le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et est. extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite pour retirer. le solvant. La recristallisation de 110 mg du résidu à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane donne 92 mg du même composé que le produit de l'exem- ple 6. EXEMPLE 9 A une solution de 100 mg de 17ss-(3-furyl)-5ss, 14ss-andros- tane-3ss, 14,16ss-triol dans 30 ml de benzène contenant de l'acide acétique à 1 %, on ajoute l-ml d'acétaldéhyde préparé à partir de paraacétaldéhyde par distillation à 50 - 55 C. en présence d'une faible quantité d'acide sulfurique concentré, et le mélange est maintenu à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse à 10 % de bisulfite de sodium et de liteau, et séché et évaporé pour retirer le solvant. La purification de 95 mg du résidu par chromatographie sur couche mince donne 45 mg de 6'-méthyl-6'H-5ss, 14ss-androstano[16,17-2',3']furo[3",2"-4',5']pyrane-3ss,14-diol dont le point de fusion est 197 - 200 C. [&alpha;]22 + 7,2 (c = 0,929, méthanol). Analyse calculée pour C25H36 O4.1/2 H2O : C, 73,31 ; H, 9,11. Trouvé : C, 73,58 ; H, 9,00. 217 m (# 5.910). EXEMPLE 10 A une solution de 100 mg de 17ss-(3-furyl)-5ss, 14ss-andros- tane-3ss,14,16ss-triol dans 20 ml de benzène saturé à la température ambiante avec de l'acide toluène-p-sulfonique, on ajoute 1 ml de benzaldéhyde et le mélange est maintenu à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse à 10 % de bisulfite de sodium et d'eau, séché et évaporé pour retirer le solvant. La purification de 98 mg de résidu par chromatographie sur couche mince et recristallisation dans l'acétone et le n-hexane donne 54 mg de 6'-phényl-5ss, 14ss-6'H-androsta- no-[16,17-2',3']furo[3",2"-4',5']pyrane-3ss, 14-diol pur, dont le point de fusion est 195 - 196 C. [&alpha;]28 - 40,0 (c=0,430, chloroforme). Analyse calculée pour C30H3804 : C, 77,89 ; H, 8,28. Trouvé : C, 78,08 ; H, 7,98. EXEMPLE 11 Une solution de 200 mg de 3-tridigitoxoside de 17ss-(3- furyl)-5ss,14ss-androstane-3ss,14,16ss-triol dans 65 ml d'acétone sèche est additionnée de 2,5 g de sulfate de cuivre anhydre, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures. La matière solide est filtrée et lavée à l'acétone. Le filtrat et la solution lavés sont combinés et évaporés pour retirer le solvant. La purification de 196 mg du résidu par chromatographie sur couche mince et recristallisation donne 92 mg du 3-tridigitoxoside des produits de l'exemple 6, dont le point de fusion est 236 - 240 C. UV : # maxEtOH 213 m (# 6.860). Analyse calculée pour C44H68O13H2O C, 64,21 ; H, 8,57. Trouvé : C, 64,33 ; H, 8,26. IR : #Nujol 3.450, 1.605 cm- La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 4,5-dihydro-7H-furo[2,3-c] pyrane ou de ses dérivés, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le ss-(3-furyl)éthanol, substitué de manière facultative, a vec un composé carbonylé en présence d'un agent. de déshydratation. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé carbonylé est un composé ayant la formule Rl-CO-R2 où R1 et R2 sont semblables ou différents, ou combinés, et représentent l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitué de manib- re facultative. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à la température inférieure à 150 C. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'un agent de déshydratation, à une concentration inférieure à 15 % par rapport au solvant. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ss-(3-furyl)éthanol employé est le 3ss,14,16ss-trihydroxy-17ss (3-furyl)-5ss,14ss-androstane ou son 3.-tridigitoxoside 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé carbonylé employé est utilisé en proportion non inférieure à un équivalent molaire par rapport au ss-(3-furyl)éthanol ou à ses dérivés. 7 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule par tille où R1 et R2 sont semblables ou différents, ou combinés, et représentent l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitud de manière facultative. 8 - Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe de composés comprenant : le 6',6'-diméthyl-6'H-5ss,14ss-androstano-[16,17-2',3']furo[3",2"-4',5']pyrane-3ss,14-diol, son 3acétate, son 3-tridigitoxoside, le 6'-méthyl-6'H-5ss, 14ss-androsta- no16,17-2' ,3']furo[3",2"-4',5']pyrane-3ss,14-diol et le 6' -phényl- 6'H-5ss,14ss-androstano[16,17-2',3']furo[3",2"-4',5']pyrane-3ss,14 diol. 9 - Composition pharmaceutique pour le traitement de ma- ladies virales ou néoplastiques, caractérisée en ce qu'ellecomprend, comme ingrédient actif, un ou plusieurs des composés indiqués dans la revendication 7, en association avec un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables.