Brevet FR2100921A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des capsules de gélatine molles contenant des solutions et suspensions aqueuses de produits chimiques ou de médicaments qui, du fait de leur haute teneur en eau, attaquent les tuniques de gélatine provoquant ainsi leur détério™ 5 ration. L'invention concerne également un procédé perfectionné d'encapsulage de"ces systèmes aqueux. En particulier, l'invention concerne des capsules de gélatine mollesst leurs procédés de fabrication, ces capsules contenant, comme charge fluide, un système consistant en une solution ou suspension aqueuse d'un produit 10 chimique ou pharmaceutique et une matrice macrogéliforme, système qui est hautement stable et d'une longue durée de stockage. Les capsules résultantes renferment des compositions de produits chimiques ou pharmaceutiques qui sont hautement actives en raison du fait qu'elles sont sous la forme de suspension ou solution aqueuse 15 contrairement aux préparations antérieures du type à véhicule oléagineux ou huileux. On connaît dans la technique deux formes distinctes de capsules de gélatine ; ce sont les capsules dures et les capsules molles. La capsule de gélatine dure ou gélule n'est pas plastifiée 20 et elle comporte deux parties, à savoir, une tête et un corps qui sont réunis entre eux après que le corps a été rempli d'un composé approprié. La capsule molle est une capsule plastifiée en une seule pièce étanche renfermant en son sein les composés voulus. Bien que les deux types de capsules soient présentés sous des 25 formes ou des dimensions diverses et que les deux puissent renfermer un grand nombre de composés, les capsules de gélatine molles sont généralement utilisées pour renfermer une charge fluide ou semi-fluide alors que les gélules sont normalement utilisées pour renfermer des poudres ou des granulés à action retard. 30 One des difficultés bien connue et très sérieuse qu'il y a à encapsuler les composés dans le cas de ces capsules molles est due à la grande affinité inhérente de la tunique de gélatine pour l'eau. Il faut prendre des précautions spéciales pour maintenir la teneur en eau des composés ainsi que de tous véhicules les accom-35 pagnant, à une valeur minimale très spéciale. Autrement, l'eau exerce un effet extrêmement nuisible sur la gélatine, ce qui réduit le rendement des capsules de qualité contrôlée et nuit à leur stabilité au stockage. Les défauts comprennent le défaut d'étanchéité, l'entaillage et la contraction. Un inconvénient COPY 71 22653 2 j 2100921 non moins sérieux réside dans le fait que les capsules sont excessivement molles ou comportent des points mous. Si on prend des précautions spéciales pour exclure l'eau de la tunique et que les composés ne sont pas très soigneusement suivis, les capsules 5 molles se fendent pendant l'encapsulage. Même si les capsules résistent à ce procédé, le stockage ultérieur conduit à un ramollissement supplémentaire des capsules, à l'apparition de petits trous aux endroits où l'eau a été au contact de la tunique de gélatine de la capsule, à là perte progressive des propriétés accep-10 tables des capsules, ou de leur "esthétique", et même à une perte des composés qu'elles contiennent. La solution la plus commodément apportée pour résoudre ce problème a été d'utiliser une huile non miscible â l'eau comme excipient pour le composé pharmaceutique ou chimique à encapsuler. 15 Cependant, ces véhicules huileux présentent l'inconvénient de ne pas être facilement dispersés et les composés chimiques ou pharmaceutiques n'entrent par conséquent pas rapidement en solution dans le milieux aqueux utilisé par suite du retard apporté par l'huile à la dispersion ou à la dissolution. Par exemple, après ingestion 20 orale de capsules de gélatine à des fins thérapeutiques, les composés encapsulés doivent normalement se dissoudre dans les milieux aqueux du système gastro-intestinal avant que l'absorption ait lieu. Les composés présents dans des milieux huileux doivent être extraits de l'huile par le milieu aqueux avant que se produise 25 l'absorption. De plus, la fabrication effective de capsules de gélatine molles est fortement gênée par le fait que les composés à encapsuler peuvent être entièrement insolubles ou seulement légèrement solubles dans le véhicule huileux qui est nécessaire pour protéger l'extérieur de la tunique de gélatine. Il en résulte 30 que beaucoup dés ingrédients chimiques ou pharmaceutiques actifs sont dispersés plutôt que véhiculés en solution et beaucoup doivent être encapsulés dans dès capsules plus grossës que celles qui seraient nécessaires si l'on disposait d'un véhicule miscible à l'eau n'ayant pas d'effet nuisible sur la gélatihe. De plus, 35 certains des véhicules huileux, eh particulier ceux portant des composés en suspension, ne donnent pas des suspensions uniformes. Ceci veut dire que la quantité des ingrédients actifs par unité de volume du véhicule huileux n'est pas toujours constante ou facilement contrôlable par "suite des difficultés que l'on rencontre 40 à obtenir des suspensions uniformes. BAD ORIGINAL 71 22653 3 2100921 Les efforts actuels pour pallier les difficultés ci-dessus ne se sont pas avérés particulièrement satisfaisants et conduisent aussi à d'autres inconvénients. Ils comprennent le durcissement de la paroi externe de la tunique par modification de la 5 gélatine grâce à l'utilisation de formaldéhyde, procédé que l'on appelle procédé de tannage. Une autre solution a consisté à utiliser des quantités extrêmement faibles d'eau, comme indiqué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 445 563 en séchant les billes jusqu'à une teneur en humidité de 2 %. Cependant, le dur-10 cissement chimique fait que la tunique est difficilement ingéra-ble et le séchage ne permet pas l'utilisation de solutions ou de suspensions aqueuses des ingrédients actifs. Le brevet britannique N° 993 138 combine ces deux procédés et décrit des granulés revêtus de gel qui ont été à la fois séchés et tannés. 15 Une aut.re solution que l'on a essayé d'apporter à ce problè me a été donnée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 667 268 qui utilise, comme inhibiteurs d'eau*, des ëthers hydroxy aliphatiques de polyols aliphatiques dans une proportion préférée d'au moins 2:1 par rapport à l'eau présente. Ces ëthers compren-20 nent les éthers d'hydroxy éthylène, de propylène et de butylène des divers glycols et polyglycols comme 1*éthylène, le propylène, le butylène, le polyéthylène, le polypropylêne et le polybutylêne glycols ainsi que leurs dérivés hydroxylés comme les glycérines, polyglycérols, dioxyglycérine, et les polyols supérieurs compre-25 nant les tétritols, pentitols et hexitols. Les inhibiteurs sont' préparés en faisant réagir les glycols avec les oxydes d*alkylêne? les longueurs de chaîne polyoxy alkylène peuvent varier en moyenne entre 1 et 100 groupes éther par mole de polyol, de préférence entre 6 et 20. 30 Une autre solution analogue a été proposée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 8° 2 780 355 qui implique la dissolution ou la dispersion de l'ingrédient actif dans un liquide organique hy-groscopique solubie dans l'eau contenant de 6 à 40 motifs d'oxyde d'éthylène par molécule. Les substances particulières indiquées 35 comprennent les polyéthylène glycols ayant un poids moléculaire de 300 à 900, les mono-esters gras du polyéthylène glycol comme le monolaurate de polyéthylène glycol et le mono olêate de polyéthylène glycol ainsi que les éthers de polyoxyéthylène d'esters partiels mixtes d'acides gras des anhydrides de sorbitol comme le 40 monooléate de polyoxyéthylène (20) sorbitanne. 71 22653 4 2100921 Une autre solution a été proposée dans le brevet des £.tac&-Unis d'Amérique N° 2 990 334 impliquant l'utilisation d'un dio-xolane comme véhicule servant de milieu de dispersion pour l'ingrédient actif utilisé comme charge d'une capsule de gélatine 5 molle. Le dioxolane est lui-même formé à partir d'éthylène glycol et de formaldéhyde et le véhicule décrit permet une teneur en eau de 0 à environ 10 % par rapport au volume total du véhicule. Ce faible pourcentage d'eau est de l'ordre de grandeur de celui que l'on obtient avec les procédés classiques mettant en oeuvre des 10 suspensions dans le polyéthylène glycol d'un ingrédient actif. Une solution en quelque sorte hybride est proposée dans le brevet britannique N° 1 015 251 qui décrit une solution aqueuse renfermant une émulsion eau-dams-huile d'un médicament, phase aqueuse qui peut représenter jusqu'à 37 % de 1*émulsion. La phase 15 continue est une solution paraffine/huile de paraffine, de haute viscosité, laquelle à -20°C est physiquement figée et rigide. Cependant, à la température ambiante, le système n'est stable que pendant sept semaines, le tiers de la phase aqueuse dispersée ayant migré à l'extérieur de la tunique de gélatine. Pour essayer 20 de réduire cette migration, le brevet révèle que la paroi interne de la capsule est traitée au moyen d'une substance hydrophobe comme une silicone ou le stéarate d'aluminium. Néanmoins, la capsule doit être'stockée à des basses températures pour qu'elle reste stable. 25 Les difficultés signalées ci-dessus, quant à la fabrication, au stockage, à la stabilité, à l'efficacité et à l'utilisation des capsules molles à tunique ont fortement poussé à la recherche de la solution non encore trouvée d'un véhicule ayant l'action solubilisante et dispersante supérieure d'un véhicule aqueux en 30 vue de son utilisation avec un large éventail de composés à encapsuler . L'invention se propose par conséquent : - de pallier les inconvénients ci-dessus inhérents à l'utilisation des capsules de gélatine molles et de fournir une capsule 35 de gélatine molle stable renfermant dans son contenu une solution ou suspension aqueuse d'un ingrédient actif ; - de fournir un procédé d'encapsulage de solutions et de suspensions aqueuses de composés chimiques et de médicaments ; 71 22653 D 2100921 - de fournir une capsule de gélatine molle améliorée dont le contenu est un fluide ou semi-fluide composé d'une matrice macro-géliforme comme véhicule d'une solution ou d'une suspension a-queuse d'un composé chimique ou d'un médicament ; 5 - de fournir une capsule de gélatine molle dont le contenu renferme jusqu'à 15 à 20 % d'une solution aqueuse d'un ingrédient actif tout en ayant une longue durée d'utilisation et ne préses-tant pas des difficultés de ramollissement, d'altération ou d'attaque par des substances normalement nuisibles pour la tunique de 10 gélatine - de fournir une capsule de gélatine molle assiliorêe dont le contenu, du fait de sa composition, peut permettre une concentration supérieure de l'ingrédient actif dans une capsule de pics petit volume que celle dont on dispose actuellement. 15 D'autres caractéristiques et les avantages de l'invention ressortiront plus clairement de la description qui va suivre, La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait préparer une capsule non oléagineuse très stable avec son contenu en formant uae matrice macrogéliforme dit ci-après excipient contenant de 30 à 20 50 % d'une solution ou d'une suspension aqueuse d'un composé chimique, d'un médicament ou d'un composé pharmaceutique. De façon générale, l'excipient est fluide entre 30 et 40°C et il est contenu dans des capsules de gélatine molles de composition de tunique classique. Après refroidissement et séchage, l°exe±= 25 pient se prend en un système de gel .rigide contenant jusqu'à 15 - 20 % d'eau. L'expression "non oléagineux" signifie que l'excipient de la solution ou de la suspension de l'ingrédient aetif n'est pas du type huileux ou oléagineux utilisé jusqu'à présent. Bien qu'il 30 soit préférable de n'utiliser que l'eau, comme solvant actift on n'entend pas exclure du cadre de l'invention l'utilisation de faibles pourcentages de solvants non aqueux miscibles à l'eau pour les composés chimiques, les médicaments ou les composés pharmaceutiques utilisés comme ingrédients actifs. Par exemple, 35 certains composés chimiques ou pharmaceutiques sont, préférentiel-lement solubles dans un système aqueux comprenant de l'eau et un composé miscible à l'eau comme un alcool ou un glycol. Ces types de systèmes sont également couverts par l'invention mais, dans tous les cas, la teneur finale en eau de la capsule de gélatine 40 molle est nettement au-dessus de celle utilisée jusqu'à présent. 71 22653 6 2100921 La concentration de la solution ou de la dispersion de l'ingrédient actif est déterminée par la dimension de la dose et la dimension de la capsule désirée. Etant donné que l'on connaît le volume désiré de la capsule, la concentration de la substance 5 active est facilement calculable à partir de ce volume. Bien que le rapport entre l'ingrédient actif et la solution de l'excipient puisse varier dans une large mesure,une gamme préférée est comprise entre 1:1 et 7:1 en poids. Eteint donné que les Ingrédients actifs sont plus solubles dans l'eau et dams le système aqueux de 10 l'invention que dans les véhicules huileux classiques, il est possible d'avoir des concentrations supérieures en ingrédient actif. Ainsi, les capsules de l'invention peuvent être de plus petit volume ce qui constitue un autre avantage certain de l'invention . 15 Les compositions de charge de l'invention peuvent être encap sulées dans une tunique de gélatine plastifiée de formule classique comportant environ/30 à 53 parties de gélatine, de 15 à 48 parties d'un plastifiant comme la glycérine et de 16 à 40 parties d'eau. De plus, les tuniques de gélatine peuvent également 20 contenir, comme agent de conservation, des parahydroacybenzoate» d'alkyle mixtes (dits ci-après parabènes), ordinairement des pa~ rahydroxybenzoates de méthyle et de propyle (méthyl et propyl-parabènes) dans un rapport d'environ 4:1. Les parabènes sont incorporés en une faible proportion en poids de la gélatine, de la 25 glycérine et de l'eau. La gélatine est ordinairement d'une qualité ou valeur de l'ordre de 160 à 200 selon l'essai "Bloom", bien que cette valeur puisse varier en fonction de l'usage final désiré. La composition de gélatine est préparée en une masse pelucheuse en mélangeant intimement les ingrédients et en faisant 30 fondre les agglomérés sous un vide plus ou moins poussé jusqu'à l'obtention d'une masse fluide lisse. Les capsules peuvent être simultanément formées et remplies en utilisant un procédé et un appareil tels que ceux décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 1 970 396, 2 288 327 et 2 318 718. 35 La composition de gélatine servant à la confection des tuni ques est tout d'abord coulée en rubans continus d'une épaisseur de 0,63 à 1,78 mm d'épaisseur sur des tambours constituant une partie de la machine d'encapsulage. On fait avancer une paire de ces rubans en continu suivant un trajet convergent jusqu'à ce 71 22653 7 2100921 qu'ils se juxtaposent entre une paire de moules cylindriques présentant chacun un grand nombre d'alvéoles réalisés pour former une tunique sphérique à partir du ruban de gélatine de capacité correspondant exactement à une dose de liquide chaud de remplis-" 5 sage (préparé selon 1'invention telle que décrite plus en détail ci-dessous), charge qui est admise dans l'espace compris entre les rubans. La capsule peut être sphérique, cylindrique avec des bords arrondis, élipsoïdale ou de toute autre forme appropriée, de préférence de forme arrondie. La pression d'admission de la dos© 10 fluide déforme des zones préalablement choisies du ruban pour amener celles-ci à épouser la forme des alvéolées des moules et ces derniers exercent la pression nécessaire pour souder la gëlatiae tout autour de la capsule. Suivant un autre mode opératoire de remplissage, les zones préalablement choisies du ruban sont dë-15 formées pour qu'elles épousent la forme des alvéoles en faisant le vide côté moule puis on effectue le remplissage. Cette opération d'encapsulage est réalisée sans occlusion d'air au sein de la capsule et sans perte de liquide. En plus de sa formation à partir de rubans, le terme "tunique" 20 s'applique à tout autre moyen de formation comme par exemple celui par extrusion, par coulée et analogues. En utilisant des machines à extrusion à éléments concentriques telles que celles illustrées, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 032 950, un tube externe correspondant à une composition de tunique appro-25 priée (décrite en détail ci-après) est extrudé sous la forme d'une tunique autour d'un noyau cylindrique interne macrogéliforme contenant l'ingrédient actif. La tunique et le noyau d"extrusion sont ensuite formés et découpés en capsules individuelles de forma et de dimension désirées. 30 Immédiatement après leur formation, les capsules sont relati vement fragiles et sont par conséquent raffermies, par exemple par exposition à l'air chaud et sec ou à certains autres agents susceptibles d'extraire l'eau des parois de la capsule ou de la tunique. La matrice macrogéliforme contenant la solution ou la sus-35 pension aqueuse selon l'invention qui est ordinairement fluide à la température de 30 à 40°C pendant le remplissage se prend en un système de gel rigide après refroidissement et/ou séchage. Le système sèche jusqu'à un point où l'humidité de la tunique de gélatine est en équilibre avec la matrice macrogéliforme interne. 71 22653 8 2100921 A ce moment, le procédé de fabrication est terminé et les capsules sont considérées comme se trouvant sous leur forme finale ou définitive. Les compositions macro-moléculaires que l'on peut utiliser 5 pour former la matrice macrogéliforme pour les solutions ou les suspensions aqueuses comprennent des composés macro-moléculaires qui sont solubles dams l'eau ou qui forment des hydrates colloï-daux. Dans la description qui va suivre, l'expression "composés ma-10 cro-moléculaires solubles dans l'eau couvre ceux des composés qui forment des hydrates colloïdaux plutôt que des solutions vraies. Parmi les compositions macro-moléculaires hydrosolubles que l'on peut utiliser pour former les matrices selon l'invention, on citera les polypeptides comme la gélatine, la caséine, le collagène, 15 l'albumine, la protéine de soja et la peptone de soja ; les poly- saccharides comme la pectine, l'agar, l'acacia, le carragheen, la .adragante. gomme / la mousse d'Irlande, les algines et alginates, le guar, la mousse d' Islande, les amidons modifiés ,* et les composés synthétiques comme la polyvinyl pyrrolidone, la méthyl cellulose, 20 le cellulose sulfate de sodium, la carboxyméthyl cellulose, 1'hydroxypropyl cellulose, l'acide polyacrylique, l'acide poly-acrylique réticulé, les copolymères éthylène-anhydride maléique et l'alcool polyvinylique. Les matrices géliformes sont préparées de la façon suivante : 25 on ajoute le polymère macro-moléculaire en poudre, en paillettes ou en morceaux dans de l'eau qui peut être chauffée et qui peut contenir un plastifiant si nécessaire. On agite ensuite ce mélange avec un faible taux de cisaillement pour réduire au minimum toute diminution du poids moléculaire des polymères macro-moléculaires. 30 La vitesse de l'agitateur est également telle qu'elle réduit au minimum l'incorporation d'air. Tout air qui est incorporé doit être chassé par désaération en faisant le vide ou en laissant l'air s'échapper aux pressions ambiantes. On incorpore un plastifiant dans la formule pour favoriser 35 les propriétés d'écoulement ou si la matrice macro-moléculaire était cassante ou manquait d'élasticité après séchage. Par exemple, on utilise de la glycérine pour la plastification de la gélatine, de la caséine, de la pectine, des alginates, de la méthyl cellulose, de la cellulose sulfate de sodium, de l'alcool polyvinylique et 71 22653 9 2100921 des amidons modifiés. Des plastifiants coime le phtalate de di~ éthyle, le sébacate de diéthyle, le citrate de triSthyle peTOat être utilisés pour plastifier la méthylcellulose, la carboxy méthylcellulose, la polyvinyl pyrrolidone et l'acide polyaeryli» Suivant une variante du procédé : on pâse le polysère dans un mélangeur à enceinte amovible. On ajouta tout plastifiant Râles particules aient été uniformément humectées. On poursuit 10 l'agitation et on ajoute de l'eau froide. On poursuit 1'agitation jusqu'à ce que le polymère cesse d'absorber l'eau. La polymère d© haut poids moléculaire absorbe complètement l'eau ajoutée et il en résulte une masse molle,duveteuse et lêgèremsnt agglomérée. On chasse ensuite l'air de cette masse et on la maintient so^s 15 vide tout en la portant à la température désires comprise estre environ 30 et 40°C. Il est préférable d'avoir une concentration ile^âe sa am tries macrogéliforme ayant une viscosité aossi faible que possible ds manière à éviter les difficultés pendant les opérations de rero-20 plissage et de séchage. Cependant, la viscosité de la saatriœ dans la gamme de température élevée fie 35 â 37°C a 'est un faeteisr essentiel qu'en ce sens qu'elle détermine le typa de machin® d'ea= capsulage que l'on peut utiliser pour former la capsule. Par exemple, pour des matrices ayant une viscosité Brookfield à 37°C 25 comprise entre 6 200 cPo et 83 500 cPo, on peut utiliser différents types de machines industrielles telles que des machines à moules rotatifs utilisant des pompes à piston classiques, des machines à plateaux, des machines d'encapsulage automatique du type â plateaux connues sous le nom de machines "âceogel" et des machines 30 du type à extrusion à éléments concentriques, par exemple du type de celle illustrée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 032 950. Pour une viscosité comprise entre plus de 83 500 cPo et 254 400 cPo, on utilise des pompas doseuses "MoynoE avec les machines à moules rotatifs et avec les autres machines mentionnées 35 ci-dessus. Pour des viscosités supérieures à 254 400 cPo, on peut utiliser des machines d'encapsulage à extrusion à. éléments concentriques et les machines dénommées "Accogel" mentionnées ci-dessus. Dans les formules dans lesquelles on utilise de la gélatine comme matrice géliforme, on a recours à de la gélatine de faible 5 que. le mélange, jusqu'à ce que toutes 71 22653 10 2100921 valeur "Bloom" (de bas poids moléculaire), de préférence compris entre 0 et 40 pour incorporer la quantité la plus grande possible de gélatine et réduire ainsi la quantité d'eau à évaporer au cours du séchage pour atteindre un équilibre stable avec l'humidité de 5 la tunique. Ces faibles valeurs "Bloom" sont nécessaires si on utilise une pompe doseuse à piston pendant l'encapsulage. Lorsque le système de dosage et la machine permettent l'utilisation de véhicules de haute viscosité, on peut utiliser une gélatine présentant une très haute valeur "Bloom" comme, par exemple 280. Les 10 mêmes critères de poids moléculaire peuvent s'appliquer à toutes les autres macro-molécules naturelles et synthétiques précédemment énumérées. Le type des produits qu'on peut appliquer à l'invention est extrêmement varié, ceux-ci pouvant comprendre des composés chirai-15 ques, des médicaments, des aliments et des composés pharmaceutiques. Les composés chimiques particuliers qui peuvent être incorporés dans la matrice comme ingrédients actifs comprennent les détergents synthétiques tels que ceux utilisés dans les bains moussants et les composés aromatiques tels que ceux utilisés pour 20 l'épuration de l'atmosphère des locaux. Les composés chimiques alimentaires particuliers que l'on peut utiliser comprennent les mélanges de jus, les farines alimentaires et les extraits de bouillon. Les composés pharmaceutiques peuvent comprendre les médicaments solubles ou insolubles dans l'eau, de nombreuses vita-25 mines et de nombreux mélanges de vitamines et de composés minéraux, des agents anti-histaminiques, des décongestifs, des préparations somnifères, des tranquillisants, des laxatifs, des préparations anti-tussives, des préparations anti-acidité, des agents empêchant de fumer, des agents anti-diabétiques, des sédatifs, des supposi-30 toires, des stimulants et des antibiotiques stables dans l'eau. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention. Les compositions des matrices sont données en gramme par capsule. \ 71 22653 11 2100921 EXEMPLES ILLUSTRATIFS DE L'INVENTION Exemples montrant l'utilisation d'excipients de matrices macrogéliformes synthétiques. (1) Diphênhydraminé - Antihistaminique-somnifère 5 a. Composants de la matrice : Diphênhydraminé 0,0500 g Polyvinyl pyrrolidone 0,1151 g Pectine de citron 0 ,0230 g Eau 0,1036 g 10 b. Préparation de la matrice : Mélange de la polyvinyl pyrrolidone avec la pectine et l'eau, agitation dans la diphênhydraminé„ c. Composants de la tunique ; Gélatine (Valeur "Bloom" Glycérine Eau Méthyl et propyl Parabènes {rapport 4si) 160-200) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties U y 2 parties 20 icapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules ovales 0 ,292 g 0,246 cirf^ minimum ; 0,148 cm^ maximum : 0,185 cm^ (2) Phénylephrine HCL - Décongestif 25 a. Composants de la matrice : Miidon de maïs à haut taux d'amylose 0,100 g 22653 12 2100921 Eau 0,100 g Carboxyméthyl cellulose (C.M.C.) 0,005 g (7 LP) Phénylephrine HCL 0,010 g b. Préparation de la matrice : On mélange l'amidon de maïs (Amylon) et la C.M.C. avec l'eau. On mélange intimement et on ajoute la phénylephrine HCL. c. Composition de la tunique : Gélatine (Valeur "Bloom": Glycérine Eau Méthyl & propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie d. Encapsulage : Poids de charge 0,215 g Volume de charge 0,15 cm^ Capacité des alvéoles pour minimum : 0,092 cm capsules ovales maximum : 0,142 cm 1. On utilise 1'"Amylon" ou amidon modifié. Isoprotérénol HCL -Bronchodilatateur a. Composants de la matrice : Amidon de maïs à haut taux 2 d'amylose Eau Acide polyacrylique^ Isoprotérénol HCL b. Préparations de la matrice : On mélange l'amidon de maïs ("Amylomaize"), l'eau et l'acide polyacrylique ("Acrysol A-5") et on ajoute 1'isoprotérénol HCL. 0,100 g 0,100 g 0,050 g 0,010 g 71 22653 13 2100921 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 10 d. Encapsulage : Poids de la charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules ovales 0,260 g 0,220 cm^ minimum : 0,148 cm^ 3 maximum : 0,185 cm 2. Amidon modifié : "Amylomaize" 3. Acide polyacrylique : "Acrysol A-5". (4) Sulfate d'éphédrine - Décongestif 15 a. Composants de la matrice : 4 Alcool polyvinylique (APV) Eau Glycérine Sulfate d'éphédrine 0,100 g 0,150 g 0,025 g 0,025 g 20 b. Préparation de la matrice : Mélanger l'eau et la glycérine, chauffer à 30-40°C et ajouter le sulfate d'éphédrine, puis ajouter le APV et dissoudre. c. Composants de la tunique : 25 Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 71 22653 14 2100921 d. Encapsulage : Poids de charge 0,300 g Volume de charge 0,370 cm3 Capacité des alvéoles pour minimum : 0,246 cm3 5 capsules oblongues maximum : 0,308 cm3 2 4. Alcool polyvinylique DuPont Elvanol 51-05. (5) Diménhydrinate - Pyridoxine HCL - Antinausées 10 15 Composants de la matrice 5 Alcool polyvinylique Eau Glycérine Diménhydrinate Pyridoxine HCL 0,100 g 0,150 g 0,050 g 0,050 g 0,050 g b. Préparation de la matrice : Mélanger l'eau, la glycérine, le diménhydrinate, la pyridoxine HCL et ajouter l'Elvanol. Malaxer et désaérer la suspension. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) 20 Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie d. Encapsulage : 25 Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules oblongues 0,400 g •a 0,396 cm" minimum maximum 0,308 cm" 0,370 cm3 5. Alcool polyvinylique DuPont Elvanol 51-03. 71 22653 15 2100921 (6) Chloropromazine HCL - Tranquillisant Majeur a. Composants de la matrice s Oopolymère éthylène anhydride maléique (EÂM) Hydroxyde d'ammonium (50 %) Glycérine Chlorpromazine HCL 0,150 g 0,100 g 0,050 g 0,010 g b. Préparation de la matrice s Ajouter le copolymêre SAM à 18hydroxyde d'ammonium, ajouter la glycérine, et agiter dans le chlorhydrate de chlorpromazine. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) 46,9 parties Glycérine 21,6 parties Eau 31,5 parties Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 0,2 partie d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules oblongues 0,310 g 0,408 cm3 3 minimum : 0,308 cm 3 maximum : 0,370 cm 6. Copolymêre éthylène-anhydride maléique - 11 vendu par Monsanto. (7) Maléate de chlorphéniramine - Antihistaminique a. Composants de la matrice : Polyvinyl pyrrolidone (PVP) Eau Glycérine Maléate de chlorphéniramine 0,1260 g 0,0880 g 0,0127 g. 0,0040 g 71 22653 16 2100921 b. Préparation de la matrice : Mélanger la PVP à lteau et la glycérine et agiter dans l'ingrédient actif. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 10 d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules ovales 0,231 g 0,201 cm3 3 minimum : 0,092 cm maximum : 0,142 cm3 15 (8) Isoniazide - Agent antituberculose a. Composants de la matrice : Copolymêre éthylène-anhydride 7 maléique 20 Hydroxyde d'ammonium (50 %) Isoniazide Glycérine 0,150 g 0,120 g 0,150 g 0,050 g 25 b. Préparation de la matrice : Ajouter la solution d'hydroxyde d'ammonium au copo- r lymère éthylène-anhydride maléique tout en mélangeant, ajouter la glycérine et 1'isoniazide. Bien mélanger, malaxer la suspension et la désaérer. La maintenir chaude pour une bonne gélification. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 30 Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 71 22653 17 2100921 d. Encapsulage : Poids de charge 0,470 g 3 Volume de charge 0,305 cm 3 Capacité des alvéoles pour minimum : 0,185 cm 3 capsules oblongues maximum : 0,246 cm (9) Diménhydrinate - Antinausées .8 a. Composants de la matrice : Cellulose sulfate de sodium" 0,100 g Ethanol (25 % HjO) 0,250 g 10 Glycérine 0,070 g Diménhydrinate 0,050 g b. Préparation de la matrice : Disperser le diménhydrinate dans le gel constitué par l'éthanol aqueux, la glycérine et le cellulose 15 sulfate de sodium. Malaxer la suspension et la désaérer. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) 46,9 parties Glycérine 21,6 parties 20 Eau 31,5 parties Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 0,2 partie d. Encapsulage : Poids de charge 0,470 g 25 Volume de charge 0,549 cm3 3 Capacité des alvéoles pour minimum : 0,400 cm 3 capsules oblongues maximum : 0,493 cm 7. Copolymêre éthylène-anhydride maléique - 11 de Monsanto 30 8. Cellulose sulfate de sodium de la Société Kelco Co. 71 22653 18 2100921 Exemples montrant l'utilisation de polypeptides comme excipients de matrices macrogéllformes. 10 (10) Phénolphtaléine - Laxatif a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau Phénolphtalé ine Saccharinate de sodium Essence de menthe poivrée USP (émulsifiée) 0,1000 g 0,0280 g 0,1105 g 0,0972 g 0,0020 g 0,0003 g 15 b. Préparation de la matrice : A la phénolphtaléine, au saccharinate et à la glycérine, ajouter suffisamment d'eau pour avoir un mélange en suspension que l'on peut malêucer. Mélanger le gel avec l'eau restcinte et ajouter 1*émulsion d'essence de menthe. Désaérer et maintenir le mélange à 35° - 40°C. 20 Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 25 d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules oblongues minimum maximum 0,338 g 0,323 cm3 0,185 cm3 3 0,246 cm 71 22653 is> 2100921 (11) Dioctyl-sulfosuccinate de sodium - ramollissant des selles a. Composants de la matrice ; Gélatine Glycérine Eau 50 % dioctyl sulfosuccinate de 9 sodium (solution aqueuse) 0,335 g 0,070 g 0,225 g 0,200 g 10 b. Préparation de la matrice s Ajouter le dioctyl-sulfosuccinate de sodims et la glycérine à de l'eau chaud®. Ajouter la gélatine et mélanger puis désaérer. 15 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : Sorbitol-glycérine (1:1) Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 42.0 parties 29.1 parties 28,9 parties 0,2 partie 20 d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules ovales 0,850 g 0,719 cm3 3 minimum : 0,462 cm 3 maximum : 0,616 cm 9. "Complemix 50" dioctyl-sulfosuccinate de sodium de la Société American Cyanamid . 25 (12) Bain moussant a. Composants de la matrice : Gélatine 0,0711 g Glycérine 0,0467 g Eau 0,0378 g 30 Détergent moussant1® 0,0444 g 71 22653 20 2100921 b. Préparation de la matrice : Ajouter la gélatine et la glycérine à l'eau, mélanger dans le détergent et désaérer. c. Composants de la tunique : 5 Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) 46,9 parties Glycérine 21,6 parties Eau 31,5 parties Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 0,2 partie 10 d. Encapsulage : Poids de charge 0,200 g Volume de charge 0,152 cm Capacité des alvéoles pour minimum : 0,074 cm3 capsules sphériques maximum : 0,123 cm3 15 10. L'agent moussant "Miranol 2 MCA" modifié étant le sel disodique du lauryl-sulfate de 1-carboxymétehy1-oxyéthyl-1-carboxyéthyl-2-cocoyl-2-imidazalinium. (13) Antiacide "masticable" 20 a. Composants de la matrice : Gélatine 0,357 g Glycérine 0,389 g Eau 0,859 g Coprécipité hydroxyde d^aluminium, 25 carbonate de magnésium 0,467 g Sucre en poudre 6X 0,093 g Saccharinate de sodium 0,009 g Essence de menthe poivrée (Emulsion d'édulcorant à 25 %) 0,035 g 30 b. Préparation de la matrice : A l'eau chaude ajouter la glycérine et la gélatine. Ajouter les poudres, mélanger, malaxer la suspension, la désaérer et ajouter 1'émulsion d'édulcorant (menthe poivrée). 71 22653 21 2100921 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine Eau Saccharinate de sodium Emulsion d'édulcorant Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 43.2 parties 28,5 parties 28.3 parties 0,5 partie 1,0 partie 0,2 partie d. Encapsulage : 10 Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules sphériques 2,209 g 1,708 cm3 3 minimum : 1,355 cm 3 maximum : 1,848 cm (14) Rafraîchisseur d'haleine 15 a. Composants de la matrice : 16 Gélatine Glycérine Eau Saccharinate de sodium 20 Rafraîchisseur d'haleine (Emulsion de parfum) 0,0881 g 0,0578 g 0,1287 g 0,0016 g 0,0138 g 25 b. Préparation de la matrice : A l'eau chaude ajouter la glycérine, la gélatine, les poudres et mélanger. Malaxer la suspension, la désaérer et ajouter 1'émulsion de parfum. 30 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 150-160) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) Saccharinate de sodium Emulsion de parfum 38,9 parties 25,6 parties 29,8 parties 0,2 partie 0,5 partie 5,0 parties 71 22653 22 2100921 d. Encapsulage Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules ovales minimum maximum 0,290 g 0,246 cm3 0,148 cm" 0,185 cm" (15) Agent anti-tussif "masticable" a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine 10 Eau Adsorbat à 10 % de D-Méthorphan HBr Saccharinate de sodium Sucre en poudre 6X 15 Lidocaine HCl Emulsion de parfum 1-Menthol Anéthol Gomme arabique 0,3369 g 0,2005 g 0,4451 g 0,1500 g 0,0120 g 0,0971 g 0,0030 g 0,0024 g 0,0012 g 0,0018 g 20 b. Préparation de la matrice A l'eau chaude ajouter la glycérine, la gélatine et les poudres, mélanger et malaxer la suspension, la désaérer et ajouter 1'émulsion d'édulcorant. 25 30 c. Composants de la tunique : Gélatine ("Bloom : 160-200) Glycérine Eau Emulsion de parfum Saccharinate de sodium Méthyl et Propyl parabènes (rapport 4:1) 45.0 parties 25.1 parties 29,9 parties 1,0 partie 0,5 partie 0,2 partie 35 d. Encapsulage Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules sphériques minimum maximum 1,250 g 0,982 cm3 0,740 cm3 0,925 cm3 71 22653 23 2100921 (16) Sulfate de lobeline - Agent empêchant de fumer a. Composants de la matrice "s Gélatine 0,0875 g Glycérine 0,0575 g 5 Eau 0,1277 g Sulfate de lobeline 0,0005 g Saccharinate de sodium 0,0013 g Emulsion de parfum Anethol 0,0010 g Menthol 0,0010 g 10 Gomme arabique 0,0005 g b. Préparation de la matrice : A l'eau, ajouter la lobeline, le saccharinate, la glycérine et la gélatine ; mélanger, désaérer et ajouter l'émulsion d'édulcorant. 15 20 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 150-160) Glycérine Eau Emulsion de parfum Saccharinate de sodium Méthyl et propyl parabènes (rappott 4:1) 43,4 parties 20,0 parties 36,6 parties 1,0 partie 0,5 partie 0,2 partie d. Encapsulage : Poids de charge 0,277 g 3 25 Volume de charge 0,231 cm 3 Capacité des alvéolés pour minimum : 0,142 cm capsules oblongues maximum : 0,185 crn"^ (17) Capsules de gélatine - Pour les ongles a. Composants de la matrice : 30 Gélatine 0,4066 g Glycérine 0,0783 g Eau 0,3741 g Vitamine D (400 M.U./g en émulsion) 0,0037 g 71 22653 24 2100921 b. Préparation de la matrice A l'eau, ajouter la glycérine et la gélatine, puis ajouter 1*émulsion de Vitamine D. c. Composants de la tunique : 5 Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 10 d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour minimum capsules oblongues maximum 15 (18) Agent anti-acidité "masticable" 4 6,9 par 21,6 par 31,5 par' 0 ,2 pai. 0,860 0,658 0,770 0,862 0,305 0 ,333C 0,7350 0,400;: 0,0800 0 ,00 8 a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau 20 Coprécipité d'hydroxyde d'alumi nium et de carbonate de \ magnésium Sucre en poudre 6X Saccharinate de sodium 25 Emulsion parfumée d'essence de menthe poivrée b. Préparation de la matrice : A l'eau chaude ajouter la glycérine, la gélatine, puis 1'anti-acide et les êdulcorants, malaxer la 30 suspension, la désaérer et ajouter 1'émulsion d'essence de menthe poivrée. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) 43,2 Glycérine 28,5 35 Eau 28, Saccharinate de sodium 0/ 0 ,Cf BAD ORIGINAL 71 22653 25 2100921 Emulsion dé parfum Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules sphériques minimum maximum 1,0 partie 0,2 partie 1,9213 g 1,525 cm"3 : 1,355 cm3 : 1,848 cm^ 10 15 (19) Rafraîchisseur d'haleine a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau Saccharinate sodique Rafraîchisseur d'haleine (émulsion de parfum) 20 25 0,0881 g 0,0578 g 0,1287 g 0,0016 g 0,0138 g b. Préparation de la matrice : A l'eau chaude, ajouter la glycérine et la gélatine puis les poudres, mélanger et malaxer la suspension, la désaérer-et ajouter 1'émulsion de parfum. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" 150-160) Glycérine Eau Saccharinate de sodium Emulsion de parfum Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 38,9 parties 25,6 parties 29,8 parties 0,5 partie 5,0 parties 0,2 partie 30 d. Encapsulage Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules oblongues minimum maximum 0,288 g 0,246 cm3 0,142 cm3 0,185 cm3 71 '22653 26 2100921 0,100 0,050 0,200 0,050 g g g g (20) Diménhydrinate - Antlnausées a. Composants de la matrice : Caséinate de sodium Glycérine 5 Eau Diménhydrinate b. Préparation de la matrice : Mélanger l'eau et la glycérine et chauffer la solution. Ajouter le caséinate de sodium par petites portions en 10 faisant dissoudre complètement chaque portion. Ajouter le diménhydrinate par intermittences pour réduire la viscosité du mélange. Maintenir la température jusqu'à ce que le mélange soit uniforme et le désaérer. c. Composants de la tunique : 15 Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 20 d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules ovales 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie minimum maximum 0,430 g 0,359 cm3 3 0,265 cm 0,308 cm" 11 25 (21) Phénylephrine HC1 - Décongestif a. Composants de la matrice : Collagène micro-cristallin'* Eau Glycérine J0 Phénylephrine HC1 b. Préparation de la matrice : Ajouter le collagène et la glycérine à l'eau, mélanger et ajouter le chlorhydrate de phénylephrine. 0,100 g 0,300 g 0,100 g 0,010 g 71 22653 27 2100921 10 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1} d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules ovales 160-200) minimum maximum 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 parti® 0,510 g 0,512 cm3 0,382 cm" 3 0,462 cm 11. Collagène microcristallin American Viscose Avitene H. 15 20 25 (22) Sulfate d'éphédrine - Décongestif a. Composants de la matrice : Albumine de soja 0,100 g Eau 0,050 g Glycérine 0,020 g Sulfate d'éphédrine 0,025 g b. Préparation de la matrice : Ajouter l'albumine de soja et la glycérine à l'eau, mélanger et ajouter le sulfate d"êphédrinso c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine 20 Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties d. Encapsulage Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules sphériques minimum maximum 0,2 partie 0,195 g 0,183 cm3 0,074 cm3 0,123 cm3 71 22653 2e 2100921 (23) Chlorpromazine HCl - Tranquillisant majeur a. Composants de la matrice : 12 90 % protéine de soja 0,100 g Glycérine 0,075 g 5 Eau 0,175 g Chlorpromazine HCl 0,010 g b. Préparation de la matrice : Ajouter la protéine de soja et la glycérine à l'eau, mélanger et ajouter le chlorpromazine HCl. K-1 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) 46,9 parties Glycérine 21,6 parties Eau 31,5 parties Méthyl et propyl parabènes 15 (rapport 4:1) 0,2 partie d. Encapsulage : Poids de charge 0,360 g Volume de charge 0,325 cm^ Capacité des alvéoles pour minimum : 0,148 cm"* 20 capsules ovales maximum : 0,185 cm 3 12. Protéine de soja à 90 % A.E. Staley. (24) Parfum - Colorant Applicables avec un mélange dessert à la gélatine. a. Composants de la matrice : 25 Gélatine 0,259 g Glycérine 0,100 g Eau 0,222 g Parfum de fraise 0,052 g Couleur fraise 0,016 g 30 Polysorbate 80 0,011 g 71 22653 29 2100921 10 15 b. Préparation de la matrice : Mélanger le polysorbate 80 dans l'eau chaude, ajouter le parfum et le colorant. Ajouter la glycérine et bien mélanger. Dissoudre la gélatine dans le milieu ci-dessus, maintenir chaud et agiter jusqu'à dissolution. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules sphêriques minimum maximum 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 parties 0,660 g 0,549 cm3 0,430 cm3 0,505 cm3 (25) Phénformine HCl - Agent hypoglycémique, antidiabétique 20 25 30 a. Composants de la matrice Peptone de soja Eau Glycérine Phénformine HCl b. Préparation de la matrice 0,100 g 0,030 g 0,010 g 0,025 g Ajouter la peptone de soja et la glycérine à l'eau à 50°C, mélanger et ajouter la phénformine HCl. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Poids de charge 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 0,165 g 71 22653 30 2100921 3 Volume de charge 0,183 cm Capacité des alvéoles pour minimum : 0,092 cm3 o capsules oblongues maximum : 0,123 cm (26) Maléate de chlorphéniramine - Anthihistaminique 5 a. Composants de la matrice : Gélatine 0,150 g Eau 0,050 g Glycérine 0,020 g Maléate de chlorphéniramine 0,004 g 10 b. Préparation de la matrice : Ajouter la gélatine et la glycérine à l'eau, mélanger et ajouter le maléate de chlorphéniramine. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) 46,9 parties 15 Glycérine 21,6 parties Eau 31,5 parties Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 0,2 partie d. Encapsulage : 20 Poids de charge 0,224 g Volume de charge 0,305 cm3 Capacité des alvéoles pour minimum : 0,185 cm3 capsules oblongues maximum : 0,246 cm3 (27) Amobarbital de sodium 200 mg (Sédatif, Hypnotique) 25 a. Composants de la matrice : Gélatine 221,2 mg /capsule Glycérine 42,5 mg /capsule Eau 203,0 mg /capsule Amobarbital de sodium : 200,0 mg /capsule 30 b. Préparation de la matrice : Ajouter de la glycérine à l'eau, puis ajouter la gélatine et enfin dissoudre 1'amobarbital de sodium. 71 22653 31 2100921 10 c. Composants de la tunique s Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour capsules oblongues Volume de charge 160-200) minimum maximum 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 0,375 cm" 0,47 cm3 0,567 c®3 15 (28) Hydrate de chloral 500 mg (Sédatif, gppogifique) a. Composants de la matrice Gélatine 237,0 mg /capsule Glycérine Eau Hydrate de chloral b. Préparation de la matrice 217,5 mg /capsule 45,5 mg /capsule 500,0 mg /capsule 20 Ajouter la glycérine à l'eau, puis ajouter l'hydrate de chloral et agiter dans la gélatine jusqu'à dissolution „ 25 3C c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Capacité des aivéoles pour capsules oblongues Volume de charge 160-200 ) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie minimum maximum : 0,524 cm"* : 0,678 cm" 0,831 cm3 71 22653 32 2100921 (29) Dioctyl-sulfosuccinate de sodium 100 mg. (ramollissant des selles) a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau Dioctyl sulfosuccinate de sodium 94,8 mg /capsule 18,2 mg /capsule 87,0 mg /capsule 10 100,0 mg./capsule b. Préparation de la matrice : Ajouter le dioctyl sulfosuccinate de sodium et la glycérine à l'eau chaude. Ajouter la gélatine et mélanger puis désaérer. 15 20 25 30 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom": 160-200) Sorbitol-glycérine (1:1) Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour minimum capsules ovales maximum Volume de charge (30) Suppositoire vaginal au diénestrol a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau Diénestrol Lactose, aqueux, impalpable Acide lactique (85 %) 42.0 parties 29.1 parties 28,9 parties 0,2 partie : 0,148 cm3 : 0,185 cm3 0,256 cm3 812,21 mg /capsule 1187,07 mg /capsule 603,95 mg /capsule 0,77 mg /capsule 189,00 mg /capsule 0,60 mg /capsule 35 b. Préparation de la matrice : Mélanger la glycérine, l'eau et l'acide lactique, dissoudre le gel. Ajouter le lactose et le diénestrol et agiter jusqu'à uniformité. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) 35,0 parties Glycérine 48,0 parties Eau 17,0 parties 71 22653 33 2100921 Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour suppositoires Volume de charge (31) Rafraîchisseur d'haleine"masticable" minimum maximum 0,2 partie 1,850 cm 2,47 cm3 2,366 cm^ 10 15 20 25 a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau Saccharinate de sodium Emulsion de parfum b. Préparation de la matrice : Mélange : A de l'eau chaude ajouter la glycérine et la gélatine. Ajouter les poudres, mélanger et malaxer la suspension. Désaérer. Ajouter l'émulsion de parfum. 87,5 mg /capsule 57,5 mg /capsule 125,7 mg /capsule 1,6 mg /capsule 15,7 mg /capsule Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 150-160) Glycérine -, Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) Saccharinate de sodium Emulsion de parfum d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour capsules oblongues Volume de charge minimum maximum 38,9 parties 25,6 parties 29,8 parties 0,2 partie 0,5 partie 5,0 parties 0,1*42 cm 0,185 cm3 0,246 cm3 30 (32) Capsule pour ongles (évite aux angles de se casser) a. Composants de la matrice : Gélatine 504,8 mg /capsule Eau Glycérine 35 Vitamine D solubilisée 400 000 D/g émulsifiée 463,9 mg /capsule 96,9 mg /capsule 0,4 mg /capsule 71 22653 34 2100921 b. Préparation de la matrice : Mélange : A l'eau, ajouter la glycérine et la gélatine, puis ajouter 1'émulsion de Vitamine D. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour minimum capsules oblongues maximum Volume de charge 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 0,770 cm" 0,862 cm3 0,902 cm3 (33) Anti-tussif "masticable" a. Composants de la matrice : Gélatine 250,0 mg /capsule Glycérine 165,3 mg /capsule Eau 367,0 mg /capsule Menthol 2,0 mg /capsule Anéthole 1,0 mg /capsule Gomme d'acacia 1,5 mg /capsule Adsorbat à 10 % de D-Méthorphan HBr 150,0 mg /capsule Saccharinate de sodium 10,0 mg /capsule Saccharose 80,0 mg /capsule Benzocalne 2,2 mg /capsule b. Préparation de la matrice : Mélange : A l'eau chaude ajouter la glycérine et la gélatine. Ajouter les poudres, mélanger et malaxer la suspension. Désaérer. Ajouter 1'émulsion de parfum. 71 22653 35 2100921 c. Composants de la tunique Gélatine (valeur "Bloom" : 160r-200) Glycérine Eau Emulsion de parfum Saccharinate de sodium Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) Benzocaïne 45.0 parties 25.1 parties 29,9 parties 1,0 partie 0,5 partie 0,2 partie 0,2 partie 10 d. Encapsulage : 3 Capacité des alvéolés pour minimum : 0,740 cm 3 capsules sphériques maximum : 0,925 cm 3 Volume de charge 0,860 cm 15 (34) Capsule de colorant et parfum pour gélatine (Colorant et parfum pour desserts à la gélatine) 20 25 a. Composants de la matrice : Imitation de parfum de fraise N820L (F&F) Mélange de colorant fraise N° 7192 avec 2,5% de dioctyl sulfosuccinate de sodium Gomme d'acacia Gélatine Eau Glycérine 57,0 mg./capsule 17,0 mg /capsule 28,5 mg /capsule 235,8 mg /capsule 216,4 mg /capsule 45,3 mg /capsule b. Préparation de la matrice : Ajouter la glycérine à une partie de l'eau, dissoudre la gélatine dans la solution glycérine-eau, ajouter le colorant et le parfum qui a été émulsifié avec 30 l'eau et la gomme d'acacia. 71 22653 36 2100921 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 10 d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour capsules sphériques Volume de charge minimum : 0,430 cm maximum : 0,505 cm" 0,506 cm3 (35) Chlorpromazine HCl 25 mg (Tranquillisant majeur) 15 a. Composants de la matrice Gélatine Glycérine Eau Chlorpromazine HCl 130,4 mg/capsule 25,0 mg/capsule 119,6 mg/capsule 25,0 mg/capsule 20 b. Préparation de la matrice : Ajouter la glycérine à l'eau, dissoudre la gélatine dans la solution, ajouter la chlorpromazine HCl et agiter jusqu'à uniformité. 71 22653 37 2100921 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour 10 capsules oblongues Volume de charge minimum maximum 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 0,142 cm" 0,185 cm3 0,250 cm3 15 (36) Capsules de caféine (Stimulant) a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau Caféine 192,6 mg/capsule 126,6 mg/capsule 280,8 mg/capsule 200,0 mg/capsule 20 b. Préparation de la matrice : A l'eau ajouter la glycérine puis dissoudre la gélatine, ajouter la caféine, agiter jusqu'à uniformité et malaxer si nécessaire. 25 Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 30 d. Encapsulage Capacité des alvéoles pour minimum : 0,462 cm capsules oblongues maximum : 0,585 cm3 Volume de charge 0,677 cm" 71 22653 38 2100921 (37) Amobarbital de sodium 60 mg (Hypnotique) a. Composants de la matrice Gélatine Glycérine Eau Amobarbital de sodium 66,4 mg/capsule 12,7 mg/capsule 60,9 mg/capsule 60,0 mg/capsule b. Préparation de la matrice : Ajouter la glycérine à l'eau, la gélatine et enfin dissoudre 1*amobarbital de sodium. 10 15 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour capsules ovales Volume de charge minimum maximum 0,092 cm 0,142 cm3 0,170 cm3 20 (38) Capsules de sulfate ferreux (Hématinique) a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau 25 Sulfate ferreux 85.3 mg/capsule 16.4 mg/capsule 78,3 mg/capsule 20,0 mg/capsule b. Préparation de la matrice : Dissoudre le sulfate ferreux dans l'eau et ajouter la glycérine, puis la gélatine et agiter jusqu'à uniformité. 71 22653 39 2100921 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 10 d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour capsules ovales Volume de charge minimum maximum 0,142 cm 0,185 cm3 0,170 cm3 (39) Capsules de diphénhydramine HCl (Antihistaminique) a. Composants de la matrice : 94,8 mg/capsule 15 Gélatine Glycérine Eau Diphénhydramine HCl 18,2 mg/capsule 87,0 mg/capsule 50,0 mg/capsule 20 b. Préparation de la matrice : Agiter la glycérine dans l'eau. Ajouter la gélatine, agiter jusqu'à dissolution. Ajouter la diphénhydramine HCl. 25 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie d. Encapsulage : (de forme oblongue) minimum : 0,142 cm" maximum : 0,185 cm" Volume de charge 0,211 cm" 71 22653 40 2100921 (40) Phénolphtaléine "maaticable" (laxatif) a. Composants de la matrice Gélatine Glycérine Eau Saccharinate de sodium Emulsion de parfum Phénolphtaléine 138,8 mg/capsule 26,6 mg/capsule 127,2 mg/capsule 2,0 mg/capsule 19,0 mg/capsule 97,5 mg/capsule 10 b. Préparation de la matrice : Ajouter suffisamment d'eau à la phénolphtaléine, la saccharine et la glycérine de manière à pouvoir malaxer la suspension, puis ajouter la solution de gel dans la quantité restante d'eau, ajouter 1'émulsion de parfum, désaérer et maintenir le mélange à 35° - 40°C. 15 20 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour capsules oblongues minimum : 0,246 cm maximum : 0,308 cm3 Volume de charge 0,347 cm" 71 22653 4i 2100921 (41) Sulfate de lobeline (Agent "ma.sticq.ble" pour empêcher de fumer) a. Composants de la matrice : 10 Gélatine Glycérine Eau Saccharinate de sodium Anéthole Parfum : Emulsion de Menthol Gomme d'acacia Sulfate de lobeline 87,5 mg/capsule 57,5 mg/capsule 127,7 mg/capsule 1,3 mg/capsule 1,0 mg/capsule 1,0 mg/capsule 0,5 mg/capsule 0,5 mg/capsule b. Préparation de la matrice : Dissoudre la lobeline, le saccharinate, la glycérine et la gélatine dans l'eau, désaérer et ajouter 1'émulsion de parfum. 20 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 150-160) Glycérine Eau Emulsion de parfum Saccharinate de sodium Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 43,4 parties 20,0 parties 36,6 parties 1,0 partie 0,5 partie 0,2 partie 25 d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour capsules oblongues minimum maximum : 0,142 cm" : 0,185 cm3 Volume de charge 0,231 cm 71 22653 42 2100921 (42) Capsules anti-acide "masticables" 10 a. Composants de la matrice : Gélatine Glycérine Eau Coprécipité d'hydroxyde d ' aluminium -carbonate de magnésium Poudre de saccharose Saccharinate de sodium Emulsion de parfum 305,3 mg/capsule 333,0 mg/capsule 735,0 mg/capsule 400,0 mg/capsule 80,0 mg/capsule 8,0 mg/capsule 60,0 mg/capsule 15 b. Préparation de la matrice : A de l'eau chaude, ajouter la glycérine et la gélatine, 1'anti-acide et les adoucissants, malaxer la suspension, la désaérer et ajouter 1'émulsion de parfum. 20 Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Saccharinate de sodium Emulsion de parfum Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 43.2 parties 28,5 parties 28.3 parties 0,5 partie 1,0 partie 0,2 partie 25 d. Encapsulage : Capacité des alvéoles minimum : 1,355 cm3 3 pour capsules sphériques maximum : 1,848 cm Volume de charge 1,525 cm 71 22653 43 2100921 Exemples montrant l'utilisation d'excipients de matrices macrogéliformes. (43) Rafraîchisseur d'haleine a. Composants de la matrice Pectine de citron Eau Glycérine Emulsion de parfum Saccharinate de sodium 10 15 20 25 0,100 g 0,250 g 0,100 g 0,043 g 0,005 g b. Préparation de la matrice : Ajouter la pectine et la glycérine à l'eau ; mélanger et ajouter la saccharinate. Puis agiter dans 1'émulsion de parfum. c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 150-160) Glycérine Eau Saccharine sodique Emulsion de parfum Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles minimum : pour capsules sphériques maximum : (44) Diphénhydramine - Antihistaminique, Somnifère a. Composants de la matrice : Diphénhydramine Polyvinyl-pyrrolidone Pectine de citron Eau 38,9 parties 25 ,6 parties 29,8 parties 0,5 partie 5,0 parties 0,2 partie 0,748 g 0,061 cm3 •3 0,046 cm" 0,062 cm" 0,0500 g 0,1151 g 0,0230 g 0,1036 g 71 22653 44 2100921 b. Préparation de la matrice : Ajouter la polyvinyl-pyrrolidone et la pectine à l'eau froide. Agiter dans la diphénhydramine et chauffer à 35° ~ 40°C. 10 Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine , Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie '5 d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules ovales minimum maximum 0,292 g 0,246 cm" 0,148 cm3 0,185 cm' (45) Maléate de chlorphéniramine - Antihistaminique a. Composants de la matrice : Agar-Agar Eau Glycérine Maléate de chlorphéniramine 0,100 g 0,150 g 0,050 g 0,004 g b. Préparation de la matrice : Mélanger l'agar-agar avec de l'eau. Ajouter dans le maléate de chlorphéniramine. 25 w c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 71 22653 45 2100921 d. Encapsulage : Poids de charge 0,304 g 3 Volume de charge 0,311 cm Capacité des alvéoles minimum : 0,185 cm3 3 pour capBules oblongues maximum : 0,246 cm (46) Sulfate ferreux - Hématinigue a. Composants de la matrice : Sulfate ferreux anhydre 0,325 (96 mg Fe) g Acacia 0,100 g 10 Eau 0,270 g Glycérine 0,030 g b. Préparation de la matrice : Bien mélanger FeSO^ et acacia, ajouter l'eau et la glycérine. Agiter sur une plaque chaude à 35 - 40°C. ■je; Malaxer si nécessaire et désaérer. Stocker jusqu'à usage à 55° - 60°C, à moins que le stockage provoque la prise en masse, auquel cas stocker au-dessous de cette température. c. Constituants de la tunique : ,'r "" Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 25 d. Encapsulage : Poids de charge 0,725 g Volume de charge 0,445 cm3 3 Capacité des alvéoles minimum : 0,308 cm 3 pour capsules oblongues maximum : 0,370 cm 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 71 22653 46 2100921 (47) Sulfate d'éphédrine - Décongestif a. Composants de la matrice : Sulfate d'éphédrine Gomme adragante Eau Glycérine 0,025 g 0,100 g 0,225 g 0,100 g 10 b. Préparation de ,1a matrice : Ajouter l'éphédrine et la glycérine à l'eau. Ajouter 1'adragante, bien mélanger et maintenir seize heures avec agitation de temps en temps. 15 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules oblongues minimum maximum 0,625 g 0,317 cm3 0,185 cm3 0,246 cm3 25 (48) Diménhydrinate et pyridoxine HCl - Antinausées a. Composants de la matrice : Chondrus (mousse d'Irlande) 0,100 g Eau 0,200 g Glycérine 0,050 g Diménhydrinate 0,050 g Pyridoxine HCl 0,050 g 71 22653 47 2100921 b. Préparation de la matrice : Ajouter la glycérine à l'eau. Ajouter la mousse d'Irlande et les médicaments. Agiter jusqu'à uniformité. Malaxer la suspension et désaérer. 5 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes 10 (rapport 4:1) d. Encapsulage : Poids de charge 0,45 g Volume de charge 0 ,366 3 cm Capacité des alvéoles minimum : 0 ,246 3 cm i5 pour capsules oblongues maximum : 0 ,308 3 cm 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie (49) Maléate de chlorphéniramine -Antihistaminique a. Composants de la matrice : Pectine de citron 0,050 g Eau 0,200 g 2C Poudre de saccharose 6X 0,646 g Maléate de chlorphéniramine 0,004 g b. Préparation de la matrice : Mélanger la pectine et le saccharose et ajouter l'eau en mélangeant, puis ajouter le maléate de chlorphénir 25 aminé et le mélanger. '-u c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" : Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 160-200) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 71 22653 48 2100921 d. Encapsulage : Poids de charge Volume de charge Capacité des alvéoles pour capsules oblongues minimum maximum 0,900 g 0,732 cm" 0,524 cm3 0,678 cm2 (50) Capsules de pectine de pomme avec Vitamine E soluble 10 a. Composants de la matrice : Pectine de pomme Glycérine Eau Succinate de d-alpha tocophéryl polyéthylène-clycol 285,3 mg/capBule 54,8 mg/capsule 261,9 mg/capsule 258,0 mg/capsule b.- Préparation de la matrice : Mélanger la pectine et la glycérine, ajouter à l'eau la solution de succinate de d-alpha-tocophéryl-polyéthylène-glycol. 20 c. Composants de la tunique : Gélatine (valeur "Bloom" 160-200) Glycérine Eau Méthyl et propyl parabènes (rapport 4:1) 46,9 parties 21,6 parties 31,5 parties 0,2 partie 25 d. Encapsulage : Capacité des alvéoles pour capsules oblongues minimum : 0,462 cm" maximum : 0,585 cnT Volume de charge. 0,725 cm" 71 22653 49 2100921 Comme on peut le voir de ce qui précède, les compositions macro-moléculaires hydrosolubles peuvent en général être utilisées avec des suspensions ou solutions aqueuses des composés actifs. Les suspensions aqueuses de composés actifs qui sont in-5 solubles dans l'eau ou qui ont des solubilités limitées dans l'eau sont spécialement illustrées dans les Exemples 5, 8 à 10, 15, 18, 20 et 48. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement élucidé et sans pour cela êtra lié par une théorie, il semble que la matrice 10 macrogéliforme atteint un équilibre d'humidité avec la tunique de gélatine. De façon tout à fait inattendue, avec le système selon l'invention, la Demanderesse a trouvé que les capsules de gélatine molles sont exemptes de défauts au bout de longues durées de l'ordre de 6 à 7 mois et, compte tenu de leur état à ce 15 moment-là, elles présentent une durée de stockage possible de 3 à 4 ans en fonction de l'expérience acquise par la Demanderesse. Etant donné que les capsules terminées sont essentiellement solides, elles ne sont pas sujettes à la non étanchéité, au craquelage, aux piqûres, à la rupture et à la déformation comme c'est le cas 2Q pour les capBules de gélatine molles à excipient huileux. La grande stabilité dans le temps de ces capsules molles est tout à fait inattendue, compte tenu de la très grande affinité de la gélatine pour l'eau et les compositions aqueuses utilisées jusqu'à présent. De plus, les capsules de la présente invention ont une action ra-pide eu égard à l'ingrédient actif en raison de la teneur élevée an eau des capsules et de l'absence d'un excipient huileux inhibiteur, même dans le cas de vieilles capsules, du fait que la teneur ta eau est en équilibre et que cette teneur, de 5 à 20 %, est relativement élevée. 30 II va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications ci-après. 71 22653 50 2100921 REVENDICATIONS 1. Capsule de gélatine molle, caractérisée par le fait qu'elle comprend une tunique comprenant de la gélatine, de l'eau et un plastifiant, cette tunique renfermant une charge âont la teneur en 5 humidité est en équilibre avec la tunique et comprenant une matrice macrogéliforme hydrosoluble contenant un ingrédient actif et de 10 à 5Û % d'eau. 2. Capsule selon la revendication 1, caractérisée par le fait I que la matrice macrogéliforme hydrosoluble est choisie parmi les 10 polypeptides, polysaccharides, polymères synthétiques ingérables et leurs mélanges hydrosolubles. 3. Capsule selon la revendication 2, caractérisée par le fait que les polypeptides hydrosolubles sont choisis parmi la gélatine, la caséine, le collagène, l'albumine, la protéine de soja, la pep- 15 tone de soja et leurs mélanges ; que les polysaccharides hydrosolubles sont choisis dans le groupe comprenant la pectine, la gélose, la gomme d'acacia, le carragheen,1a gomme adragante, la mousse perlée (chondrus), les algines, les alginates, le guar, le lichen, l'amidon modifié et leurs mélanges et les polymères synthé-20 tiques ingérables hydrosolubles sont choisis dans le groupe comprenant la polyvinyl-pyrrolidone, la méthylcellulose, la carboxy-méthylcellulose, 1'hydroxy propylcellulose, le cellulose—sulfate '!•?, sodium, l'acide polyacrylique, l'acide polyacrylique réticulé, les copolymères d'éthylène et d'anhydride maléique, l'alcool : polyvinylique et leurs mélanges. 4. Capsule selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est choisi dans le groupe comprenant les dispersions, les suspensions et les solutions aqueuses de cet ingrédient ainsi que les mélanges de ces dispersions, suspensions et 30 solutions. 5. Capsule selon la revendication 3, caractérisée par le fait que la matrice macrogéliforme hydrosoluble est de la gélatine. 6. Capsule selon la revendication 5, caractérisée par le fait que cette gélatine est une gélatine de faible valeur "Bloom", de 35 préférence comprise entre 0 et 40 et que la gélatine de la tunique est une gélatine de haute valeur "Bloom". 7. Capsule selon la revendication 2, caractérisée par le fait que la matrice macrogéliforme hydrosoluble contient d'environ 30 à 50 % d'eau, qu'elle est fluide à une température de 30 à 40°C 71 22653 51 2100921 et qu'elle se prend par refroidissement en un système de gel rigide contenant d'environ 5 à 20 d'eau. 8. Capsule selon la revendication 1 ou 7, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est un médicament, une composition chi- 5 mique ou line composition alimentaire ou d'appoint alimentaire. 9. Perfectionnement apporté au procédé de fabrication d'une capsule de gélatine molle remplie comprenant les stades de formation d'une tunique externe de gélatine et de remplissage de cette tunique au cours de sa formation, perfectionnement caractérisé par le 10 fait qu'il comprend : a) la formation d'un milieu fondu fluide d'une matrice macrogéliforme hydrosoluble contenant un ingrédient actif et de 10 à 50 % d'eau, b) le remplissage de la tunique au moyen de ce milieu fondu 15 pour former les capsules, c) le refroidissement et le séchage des capsules formées pour avoir un système stable contenant de 5 à 20 d'eau dans la matrice, cette matrice et cette tunique étant en équilibre du point de vue de l'humidité, ce qui retarde les défauts de ramollissement, de plisse- 20 ment, et de formation de piqûres dans le temps. 10. Perfectionnement selon la revendication 9» caractérisé en ce que ledit milieu fondu est maintenu à une température comprise entre 30 et 40°C et qu'il a une viscosité comprise entre 6200 cPo et plus d'environ 254 000 cPo. 25 11. Perfectionnement selon la revendication 9» caractérisé par le fait que le milieu fondu est obtenu par les stades suivants : a) mélange du polymère macro-moléculaire en poudre, en paillettes ou en morceaux choisi dans le groupe comprenant les polypeptides, polysaccharides, polymères synthétiques ingérables hydrosolubles et 30 leurs mélanges avec de l'eau sous des conditions d'agitation avec un faible taux de cisaillement, b) addition de l'ingrédient actif à ce mélange de polymère macro-moléculaire et d'eau sous forme de dispersions, de suspensions, de solutions aqueuses et .de leurs mélanges, 35 c) élimination de tout air de ce mélange par dégazage sous vide. 12. Perfectionnement selon la revendication 11, caractérisé par le fait que : a) les polypeptides sont choisis parmi la gélatine, la caséine, le collagène, l'albumine, la protéine de soja, la peptone de soja 40 et leurs mélanges, "b) les polysaccharides sont choisis dans le groupe comprenant la pectine, l'agar-agar, la gomme d'acacia, le carragheen, 71 22653 52 2100921 la gomme adragante, la mousse perlée (chondrus), les algines, les alginates, le guar, le lichen, les amidons modifiés et leurs mélanges, et, c) les polymères synthétiques sont choisis dans le groupe comprenant la polyvinyl-pyrrolidone, la mëthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, 1'hydroxy propylcellulose, la cellulose sulfate de sodium, l'acide polyacrylique, l'acide polyacrylique réticulé, les copolymères de polyéthylène et d'anhydride maléique, l'alcool polyvinylique et leurs mélanges.