Brevet FR2068544A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne des compositions antimalaria comprenant comme ingrédient actif la 6-sulfanilamido-4-métîioxypyrimidine. On sait que certains sulfonamides se sont révélés expérimentalement efficaces contre le parasite de la malaria seulement dans un stade 5 défini de son cycle de vie. Cependants comme les effets antimalaria de ces sulfonamides . sont incertains , on n'a pas utilisé ces médicaments pour les applications cliniques. En outre, une dose élevée ou une administration très fréquente de ces sulfonamides est nécessaire pour le traitement de la malaria et de plus, il subsiste une certaine probabilité 10 de récidive de la maladie. Les parasites de la malaria possèdent un cycle spécifique et compliqué que l'on peut classer grossièrement en deux fermes3dites forme exo-érythrocytique (forme des tissus) et forme érythrocytique (forme du sang). Ils ont généralement des sensibilités différentes aux médicaments 15 chimiotérapeutiques. Par conséquent, on ne connaît aucun de ces sulfonamides qui soit parfaitement efficace contre les deux formes, exo-érythrocytique et érythrocytique. D'après ce qui précède, on a pensé que les sulfonamides ne présentaient que rarement de l'intérêt pour l'application clinique dans le traite-20 ment de la malaria. Cependant, à la suite de recherches approfondies, la demanderesse a découvert selon l'invention que la 6-sulfanilamido-4-méthoxypyrimidine qui est déjà connue comme agent antibactërien ( généralement connu sous le nom de sulfamonométhoxine) entraîne de façon surprenante une guérison à peu 25 près complète des infections paludéennes à la fois expérimentales et cliniques. Selon l'invention, la sulfamonométhoxine présente une efficacité suffisante à des doses relativement faibles contre les parasites de la malaria résistants aux agents antimalariens tels que chloroquine ou pamaquine, habituellement utilisés pour l'application clinique. 30 Des expériences utilisant des animaux domestiques et des souris infestés ont confirmé que la sulfamonométhoxine est absolument efficace contre les parasites de la malaria à la fois dans le stade sanguin et dans le stade exo-érythrocytique. La malaria sera donc complètement guérie seulement avec quelques administrations de sulfamonométhoxine. 35 La sulfamonométhoxine présente des effets excellents chez les patients souffrant de malaria, par administration orale ou intraveineuse de 10 - 80 mg/kg par jour pendant 1 à plusieurs jours-, comme le montre l'exemple 4 dont les données ont été obtenues à partir d'expériences cliniques 70 00052 2 2068544 dans la région du lac Victoria, connue pour la fréquence de la malaria. De plus, t on évite également la malaria par administration de ladite sulfamonométhoxine à une dose de 1 à 2 g une fois par semaine. En outre, on a utilisé la sulfamonométhoxine dans le domaine 5 clinique comme l'un des sulfamides à persistance active prolongée dans le sang. A ce sujet, la sulfamonométhoxine est un médicament idéal comme agent antimala-rien. En outre la sulfamonométhoxine a une très faible toxicité et des propriétés physiques très stables. Un médicament peut donc facilement être 10 préparé sous des formes pharmaceutiques telles qu'injections,sirops, capsules, comprimés ou poudres, par les techniques pharmaceutiques connues. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Première partie. 15 On inocule par voie intrapéritonéale à des souris de souche D.D. (pesant 16 - 19 g) Plasmodium berghei recueilli sur des souris infectées, à 6 raison de 2,55 - 6,92 x 10 par souris. On administre par voie orale à ces souris divers médicaments pendant 7 jours et on observe principalement- que les souris infectées tombent malades et meurent. On homogénéise le sang, le fois 20 et la rate des souris ayant survécu jusqu'au 55ème jours après l'infection, et on inocule à des souris saines. On examine la présence de parasites chez les souris inoculées qui tombent malades. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU I " ■ Dose journa Nombre Pourcentage Présence de Médicaments lière moyenne d'animaux d'animaux parasites. (mg/kg) essayés protégés - 10 5 0 + Pamaquine 50 5 0 + 100 5 0 "f 10 5 0 -5- Quinine 50 5 0 + 100 5 0 + 2,5 5 40 + Pyriméthamine 5 5 80 - 10 5 100 ~ 10 5 100 Sulfamono 50 5 100 — méthoxine 100 5 100 ! Témoin infect â — " 5 [ ° r + 70 00052 3 2068544 Deuxième partie. On effectue un examen comparatif des activitésantimalariennes de la sulfamonométlioxine et d'autres médicaments connus pour avoir une certaine efficacité contre les parasites. Les résultats sont indiqués dans le tableau II 5 ci-après. Il est évident, d'après.ces résultats, que la sulfamonométhoxine est le meilleur de tous les sulfamides du point de vue des doses administrées et de l'effet du traitement. n TABLEAU II 15 2D 25 30 EXEMPLE 2 Lorsque l'on injecte Plasmodium juxtanucleare à des poulets, le nombre des parasites atteint un maximum en 10 jours dans le stade érythro-35 cytique et 3 à 4 semaines dans le stade exo-érythrocytique. Sur la base de ces observations, on examine les activités de la sulfamonométhoxine contre les parasites à la fois dans les stades exo-érythrocytiques et érythrocytiques. On utilise un groupe de vingt poulets d'un jour, on inocule aux poulets par injection intracardiaque du sang infecté par Plasmodium juxta-nucléare. On commence l'administration du médicament à partir du huitième jour Dose journa .Nombre Pourcentage Présence de Médicaments lière moyenne d'animaux d fanimaux parasites. (mg/kg) essayés protégés 2,5 5 80 + Sulfamono 5 5 100 - méthoxine 10 5 100 - - 2,5 5 0 + Sulfamérazine 10 5 0 + 100 5 80 - 2,5 5 0 + Sulfaisoxazole 50 5 0 + 100 5 80 - 2,5 5 0 + Sulfisomidine 50 5 0 + 100 5 100 - 100 5 0 + Sulfa-thiazole 200 5 80 + 2,5 5 20 + Sulfortho- 5 5 80 + diméthoxine 10 5 100 - Témoin infecté - 5 0 + 70 00052 4 /. 206.8544 après l'inoculation pour l'examen du stadé érythrocytique et à partir du 17ème jour après l'inoculation dans le stade exoérythrocytique, pendant 5 jours respectivement. On détermine 11 effet du traitement en calculant le pourcentage 5 d'érythrocytes dans lesquels vivënt des parasites et la mortalité des poulets. Les résultats sont rassemblés dans les tableaux III et IV ci-après. TABLEAU III (résultats dans le stade érythrocytique). Médicament Dose journalière moyenne (mg/kg) ✓Erythrocytes renfermant des parasites^ „ Mortalité (%) Total d'érythrocytes observé Avant administration Après administration 5 jours 15 jours 30 jours . Sulfamonométhoxine 50 10 vO vO O o /«—S /—N O o -(0) -(0) 0 o 1 1 0 0 Témoin infecté - 0,6 + + 4- 45 20 TABLEAU IV (résultats dans le stade exo-êrythrocytique). Médicament Dose journalière moyenne (mg/kg) ✓Erythrocytes renfermant des parasites* „ Mortalité Total d'érythrocytes observé Avant adminis tration - Après administration 5 jours 15 jours 30 jours Sulfamonométhoxine 50 10 1,4 1,3 -(0) -(0) /■S ^ O O 1 1 -(0) -(0) 0 0 Témoin infecté - 1,1 + + 65 EXEMPLE 3 On injecte du sang infecté par Plasmodium gallinaceum par voie intramusculaire à des poulets de 11 jours (1,4 x 10^ par poulet). On administre pendant 7 jours après l'infection chacun des médicaments suivants mélangés 35 avec l'aliment. On détermine l'effet du traitement par la présence ou l'absence de parasites dans les érythrocytes après inoculation et par le nombre de poulets survivants au bout du 40ème jour après inoculation. Les résultats sont rassemblés dans le tableau V ci-après. 70 00052 5 2068544 TABLEAU V Médicament Dose journalière (mg/kg) Après l'inoculation Taux de survivants au bout de 40 jours après 1 'inoculation(%) 8jours 11 jours 14 jours 30 jours Sulfamono- 2 méthoxine 5 10 - - - - 100 100 100 Pyri- 1 méthamine 15 - - + ++ 55 85 Plasmochine 1 5 - - + +4-++ 95 95 Témoin infecté - + +-H- - 0 EXEMPLE 4 A 145 patients souffrant de fièvre tierce, de fièvre quarte ou de malaria subtierce tropicale, résidant à Embu au Kenya, on administre seulement de la sulfamonométhoxine (SMM) par voie intraveineuse ou par voie orale pendant 1 à 4 jours. On évalue l'effet du traitement par les temps nécessaires à la disparition de la parasitémie et à la guérison clinique. Les résultats sont indiqués dans le tableau VI ci-après. TABLEAU VI N° Médicament et dose Nombre de patient Durée moyenne de disparition de la parasitémie ï iours) Durée moyenne de guérison clinique (jours] pourcentage de guérison. SM£ 2g (i.v.) + 1 SMM lg (p.o.) en une seule dose 23 2,2 4,1 100 SMM 2g (i.v.) 2 puis 0,5 g par jour pendant 3 jours 29 2,4 3,7 100 SMM 2g (p.o.) 3 puis 0,5 g par jour pendant 2 jours 46 2,5 4,3 100 SMM 2g (p.o.) 4 en une seule dose 47 2,7 4,2 100 70 00052 6 2068544 EXEMPLE 5 Comprimés à 500 mg. On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale, contenant chacun 500 mg de sulfamonométhoxine, à partir des substances suivantes. Sulfamonométhoxine 500 g Amidon de mais 40.g Stéarate de magnésium 9,4 g On mélange énergiquement les ingrédients ci-dessus et on les presse en comprimés, chaque comprimé contenant 500 mg de sulfamonométhoxine, selon le procédé classique. EXEMPLE 6 Solution injectable à 10% en poids par volume; Sulfamonométhoxine 300 g Soude • 42 g Eau distillée pour injection 3 litres. On filtre la solution contenant les ingrédients ci-dessus et on en remplit des ampoules puis on les stérilise. 70 00052 7 2068544 REVENDICATIONS 1 - Compositions antimalaria comprenant comme ingrédient actif la 6-sulfanilamid o—4-méthoxypyrimidine. 2 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon 5 la revendication 1 pour le traitement de la malaria, caractérisées en ce qu'on les administre par voie orale ou parentérale à une dose de 10 à 80 mg/kg/jour pendant un à plusieurs jours. 3 - Formespharmaceutiques d'administration dés compositions selon la revendication 1. pour la prévention de la malaria, caractérisées en ce qu'on 10 les administre à une dose de 1 à 2 g du composé, au moins une fois par semaine.