Brevet FR2055719A1 — publié le 19710430

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé 1g. Julien WARNANT et André FARCILLI, est relative à un procédé amélioré de préparation du 2'-phényl 6,16a-diméthyl 11P- hydroxy 17&alpha;-20,20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diéno-(3,2-c) pyrazole. Ce produit est un intermédiaire dans la synthèse de certains produits à action antiinflammatoire dont le 2'-phényl 6,16- diméthyl 11ss,17&alpha;,21-trihydroxy 20-oxo pregna 4, 6-diéno- (3,2-c) pyrazole et ses esters, décrits au brevet français n 1 482 808 de la Société américaine Merck et Cie. Dans la synthèse desdits produits, l'édification du cycle pyrazolique est réalisée par condensation de la phénylhydrazine sur la 2-(hydroxyméthylène) 6,16&alpha;-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diène 3-one ou sur un éther de l'@ydroxyméthylène en position 2 de ce composé. Il vient d'etre trouvé à présent que la substitution du dérivé stéroide hydroxy ou alcoxy méthylénique par la pyrrolidinylènamine correspondante permet une amélioration sensible de la réaction entre le stéroide et l'hydrazine. la pyrrolidinylènamine se dissout en effet intégralement dans l'acide acétique de sorte que la réaction avec la phénylhydrazine peut être conduite en milieu homogène alors que la condensation du dérivé hydroxy ou alcoxy méthylénique avec la phénylhydrazine s'effectue en phase hétérogène. Un autre avantage du nouveau procédé consiste dans le fait que l'ènamine intermédiaire est obtenue à l'état de pureté élevé, sans que l'on ait besoin de recourir à des purifications laborieuses. D'autres avantages apparaîtront à la lecture de ce qui suit aux spécialistes du domaine. Le procédé objet de la présente invention, dont le schéma annexé résume les réactions, consiste donc essentiellement en ce que l'on fait réagir la pyrrolidine sur la 2-(hydroxyméthylène) 6,16&alpha;-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diène 3-one, II, en solution alcoolique, obtient la 2-(N-pyrrolidinyl) méthylène 6,16&alpha;-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis- (méthylènedioxy) pregna 4,6-diène 3-one, III, que l'on dissout dans l'acide acétique puis met cette solution au contact avec une solution acétique d'acétate de phénylhydrazine pour obtenir le 2'phényl 6,16&alpha;-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diéno-(3,2-c) pyrrazole, I. Le premier stade du procédé ci-dessus peut être réalisé convenablement dans un alcool inférieur et notamment dans l'alcool méthylique ou éthylique. la réaction est conduite à la température ambiante et de préférence sous atmosphère d'un gaz inerte comme l'azote. La condensation de l'ènamine intermédiaire, III, avec la phénylhydrazine est également conduite à la température ambiante, sous atmosphère de gaz inerte. Il est commode, comme il a été précisé dans la définition donnée plus haut du procédé, de se servir de la phénylhydrazine sous forme d'une solution acétique où bien entendu elle se trouve transformée en acétate. L'invention vise à titre de produit intermédiaire l'ènamine, III, à savoir la 2-(N-pyrrolidinyl) méthylène 6,16-diméthyl 11P- hydroxy 1 7a-20,20-2 i bi s- (méthyl ènedioxy) pregna 4 ,6-diène 3-one. L'exemple qui suit fera mieux comprendre l'invention. Exemple : Préparation du 2'-phényl 6,16&alpha;-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;- 20, 20-21 bis- (méthvlènedioxv) pregna 4,6-diéno-(3,2-c) pyrazole, I. Stade A : Formation de l'ènamine On introduit 10 g de 2-(hydroxyméthyléne) 6,16-diméthyl 11ss- hydroxy 17-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diène 3-one, II, dans 60 cm3 de méthanol placé sous atmosphère d'azote puis ajoute à la suspension formée 2 cm3 de pyrrolidine. Onagite pendant trois heures et demie à la température ambiante, glace et essore le produit. On lave au méthanol, sèche et recueille 9,j g (soit 83,5 %) de 2-(N-pyrrolidinyl) méthylène 6,16&alpha;-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diène 3-one, III. Le produit se présente sous forme de cristaux fondant à 2100 et dont le pouvoir rotatoire est de -148 dans le dioxane à 1 0. La microanalyse indique un taux d'azote de 2,7 - 2,8 %, la théorie étant de 2,73 %. Spectre U.V. dans méthanol infl. 267 m E 1 cm 1 % = 245 max. 274 m E 1 cm 1 % = 266 max. 295 m E 1 cm 1 % = 329 max. 401 m E 1 cm 1 % = 238 Une recristallisation d'un échantillon du produit dans le méthanol ne change plus ses constantes. En concentrant les eaux mères à sec et en triturant le résidu avec 5 cm3 d'éther isopropylique, on obtient après essorage 1,95 g de produit pcur lequel les valeurs du spectre U.V. correspondent à c6 % de celles observées pour le premier jet. Stade B : Condensation de l'ènamine avec une hydrazine On introduit 8,65 g d'ènamine préparée au stade A dans 52 cm3 d'acide acétique pur, placé sous atmosphère d'azote, agite à la température ambiante pendant dix minutes, jusqu'à dissolution totale du produit, refroidit à environ 160 et ajoute 2,1 g de phénylhydrazine dans 8,65 cm d'acide acétique pur. On abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une demiheure puis verse sur un mélange d'eau et de glace. On agite pendant une heure, essore, lave à l'eau et sèche. Le produit est cristallisé das l'éther isooropyliaue et l'on obtient 8,1 g (soit plus de 90%) de 2'-phényl 6,16&alpha;-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diéno-(3,2-c) pyrazole, I, F. = 270,5 -271 , [&alpha;]D = = -118,5 (c = 1 ,0, dioxane). Le produit peut être utilisé tel quel pour la synthèse. il est identique à un échantillon préparé par une autre voie. REVENDICATIONS 1) Un procédé amélioré de préparation du 2'-phényl 6,16a-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diéno (3,2-c) pyrazole caractérisé en ce que l'on fait réagir la pyrrolidine sur la 2-(hydrozyméthylène) 6,16a-diméthyl 11p-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diène 3-one en solution alcoolique, obtient la 2-(N-pyrrolidinyl) méthylène 6,16a-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diène 3-one que l'on dissout dans l'acide acétique puis met cette solution en contact avec une solution acétique d'acétate de phénylhydrazine pour obtenir le 2'-phényl 6,16&alpha;-diméthyl 11ss-hydroxy 17&alpha; ;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diéno-(3 ,2-c) pyrazole. 2) Le produit intermédiaire du procédé ci-dessus, à savoir la 2-(N-pyrrolidinyl) méthylène 6,16a-diméthyl 11p-hydroxy 17&alpha;-20, 20-21bis-(méthylènedioxy) pregna 4,6-diène 3-one.