Brevet FR2064377A1 — publié le 19710723

La présente invention concerne un procédé amélioré de préparation de la 6-nitro-9-amino-2-éthoxy-acridine, qui est un produit intermédiaire pour la préparation du lactate de la 6,9-diamino-2-éthoxy-acridine utilisé comme antiseptique. 5 La préparation technique de la 6-nitro-9-amino-2- éthoxy-acridine est effectuée de la manière suivante : on condense l'acide 3-nitro-4'-éthoxy-diphénylamine-6-carboxylique avec de 1'oxychlorure de phosphore dans du xylène, on fait réagir la 6-nitro-9-chloro-2-éthoxy-acridine obtenue avec du 10 phénol en excès, ce qui conduit à la 6-nitro-9-phénoxy-2-éthoxy-acridine, on élimine le xylène par distillation et on fait réagir la 6-nitro-9-phénoxy-2-éthoxy-acridine en solution dans du phénol avec de l'ammoniaque aqueuse pour obtenir la 6-nitro-9-amino-2-éthoxy-acridine (cf. BIOS N° 766, pages 14 - 15). 15 Le rendement en 6-nitro-9-amino-2-éthoxy-acridine selon ce procédé est très insuffisant, car la 6-nitro-2-éthoxy-acridone produit secondaire, se forme en quantité considérable. Lors de la réduction subséquente avec du fer selon Béchamp, elle se transforme en 6-amino-2-éthoxy-acridone qui est pratiquement 20 insoluble dans les conditions de réduction et quireste dans la boue de fer, tandis que le chlorhydrate de la 6,9-diamino-2-éthoxy-acridine passe dans le filtrat d'où on l'isole. Le rendement en chlorhydrate de 6,9-diamino-2-éthoxy-acridine par rapport à l'acide 3-nitro-4'-éthoxy-diphénylamine-6-carboxy-25 lique n'est que de 35 % environ pour cette raison. Par suite de l'utilisation de phénol toxique comme solvant, ce procédé n'est en outre réalisable que si l'on prend des mesures de sécurité spéciales. Or, la Demanderesse a trouvé qu'on obtenait de la 30 6-nitro-9-amino-2-éthoxy-acridine pure avec un rendement nettement meilleur si l'on fait réagir de la 6-nitro-9-chloro-2-éthoxy-acridine avec de l'urée dans un solvant organique polaire,en présence de sels dérivant de bases faibles et d'acides forts et, le cas échéant, en présence de quantités catalytiques d'un 35 composé mono- ou polyhydroxylique aromatique. La réaction est effectuée à 160 - 180°C environ. L'utilisation simultanée de quantités catalytiques d'un composé mono- ou polyhydroxylique aromatique, par exemple de résorcine ou d'hydroquinone permet d'effectuer la réaction déjà à 150°C 40 environ. Le cas échéant, on peut aussi opérer sous pression. . 70 37244 2 2064377 Comme solvants polaires en peut utiliser, selon le procédé de"l'invention, en particulier des glycols, par exemple l'éthylène- ou le propylène-glycol, des polyglycols, par exemple le di- ou le triéthylène-glycol, des esters de l'acide 5 glycolique par exemple les esters méthylique ou éthylique de l'acide"glycolique, des sulfones, par exemple la tétraméthylène-sulfone, ou des carboxamides aliphatiques, par exemple le dimé-thylformamide ou le diméthylacétamide. Comme sels dérivant de bases faibles et d'acides forts 10 conviennent, par exemple, les sels d'ammonium d'acides anorganiques, les halogénhydrates d'aminés tertiaires organiques ainsi que des sels anhydres de métaux lourds. Sont particulièrement appropriés le chlorure ou le bromure d'ammonium, des sulfates ou des phosphates d'ammonium, le chlorhydrate de la triéthylamine ou la 15 triéthanol-amine, le chlorhydrate de la diméthylaniline, le chlorhydrate de la pyridine, les chlorures de fer, de cuivre ou de zinc. La 6-nitro-9-amino-2-éthoxy-acridine obtenue selon la présente invention peut ensuite être réduite en 6,9-20 diamino-2-éthoxy-acridine. On obtient des rendements de 65 à 85% par rapport à la 6-nitro-9-chloro-2-éthoxy-acridine, soit de 60 à 80 % par. rapport à 1'aide J-nitro-4'-éthoxy-diphénylamine-6-carboxylique. Les exemples suivants illustrent l'invention. 25 EXEMPLE 1 : On chauffe à 170°C un mélange de 250 parties en volume d'éthylène-glycol, de 50 parties en poids de 6-nitro-9-chloro-2-éthoxy-acridine (obtenue par réaction de 52 parties en poids d'acide 3-nitro-4'-éthoxy-diphénylamine-6-carboxylique 30 avec de 1'oxychlorure de phosphore) de 10 parties en poids de chlorure d'ammonium et de 11 parties en poids d'urée et on l'agite pendant 1 heure à 170 - 175°C. On refroidit ensuite à 100°C, on introduit le mélange réactionnel dans 1000 parties en volume d'eau, on rend acide, (indicateur : rouge Congo) avec de l'acide 35 chlorhydrique et on isole par filtration la 6-nitro-9-amino-2-éthoxy-acri'dine qui a précipité. Par réduction avec du fer selon la méthode de Béchamp, on obtient le chlorhydrate de la 6,9-diamino-2-éthoxy-acridine avec un rendement de'83 $, par rapport à la 6-nitro-9-chloro-2-éthoxy-acridine, 70 37244 3 2064377 EXEMPLE 2 : On chauffe à 150°C un mélange de 250 parties en volume d'éthylène-glycol, de 50 parties en poids de 6-nitro-9-chloro-2-éthoxy-acridine, de 10 parties en poids de chlorure 5 d'ammonium, de 11 parties en poids d'urée et de 1 partie en poids de résorcine à 150°C et on agite pendant 2 heures à 150 -155°C. On refroidit ensuite à 100°C, on introduit le mélange réactionnel dans '1000 parties en volume d'eau, on acidifie (indicateur:rouge Congo) avec de l'acide chlorhydrique et on 10 isole par filtration la 6-nitro-9-amino-2-éthoxy-acridine• Après réduction avec du fer selon la méthode de Béchamp,on obtient le chlorhydrate de la 6,9-diamino-2-éthoxy-acridine avec un rendement de 78 % par rapport à la 6-nitro-9-chloro-2-étho-xy-acridine. 15 Le tableau suivant indique d'autres exemples de réactions de la 6-nitro-9-chloro-2-éthoxy-acridine avec de l'urée. TABLEAU 20 solvant polaire sel dérivant d'une base faible et d'un acide fort température rendement éthylène-glycol bromure d'ammonium 170°C 79 % 25 éthylène-glycol sulfate d'ammonium 170°C 78 % éthylène-glycol bisulfate d'ammonium 170°C 63 % éthylène-glycol diphosphate d'ammonium 170°C 68 % 30 éthylène-glycol monophosphate d'ammonium 170°C 69 % éthylène-glycol chlorhydrate de la triéthylamine 170°C , 65 % éthylène-glycol chlorhydrate de la diméthylaniline 170°c 67 % 35 éthylène-glycol chlorhydrate de la triéthanolamine 170°c 66 % éthylène-glycol chlorhydrate de la pyridine 170°C 69 % é thylène-glyc ol chlorure ferrique (III) 170°c 75 % éthylène-glycol chlorure cuivrique 170°C 74 fo 40 70 37244 4 T A B, L E A U (suite et fin) 2064377 solvant polaire éthylène-glycol diéthylène-glycol tétraméthylène-sulfone 10 diméthylformamide sel dérivant d'une base faible et d'un acide fort chlorure de zinc chlorure d'ammonium chlorure d'ammonium chlorure d'ammonium Température rendement 170°c 70 % 160°C 61 % l6o°c 72 % 150°C 55 % 70 37244 5 2064377 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de la 6-nitro-9-amino-2-éthoxy-acridine, procédé caractérise en ce qu'on fait réagir de la 6-nitro-9-chloro~2-éthoxy-acridine avec de l'urée 5 dans un solvant polaire organique, en présence de sels dérivant de bases faibles et d'acides forts. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en présence également de quantités catalytiques d'un composé mono ou polyhydroxylique 10 aromatique.