Brevet FR2100811A1 — publié le 19720324

v*- 71 22694 2100811 Cette invention concerne des nouveaux tétrahydronaphtyloxy-aminopropanols et composés apparentés de formule (I) 10 et les sels de ces composés, formule dans laquelle l'un des radi-15 eaux Z et Z^" est un radical hydroxy ou R" et l'autre est l'hydrogène, ou bien les deux radicaux Z et z}~ sont des radicaux hydroxy ou R", ou bien Z et Zensemble représentent l'oxygène ( , R" ^R1 est un radical acyle, le radical N est un radical basique 20 ^R2 contenant de l'azote ayant jusqu'à 18 atomes de carbone dans lequel 12 R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogene, des radicaux alcoyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxy-alcoyle 1 2 inférieur ou phényl-alcoyle inférieur ou bien R et R ensemble 25 avec l'atome d'azote forment un radical hétérocyclique à 5 ou 6 maillons ne contenant pas plus d'un hétéro-atome en plus de l'atome d'azote, R^, R^, R"*, R^ et R*^ sont identiques ou différents 8 9 et sont l'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur et R , R et R^° sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, des radicaux 30 alcoyle inférieur, aryl monocyclique-alcoyle inférieur/ alcoxy-infêrieur, carboxy ou cycloalcoyle monocyclique. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, comprend à la fois des radicaux à chaîne droite et ramifiée qui ont au plus huit atomes de carbone, par exemple, les radicaux 35 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, s-butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthyl-pentyle,; octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, etc. Les radicaux aryl monocyclique-alcoyle inférieur . comprennent les radicaux benzyle, phènêthyle, etc. 40 Le terme "alcoxy inférieur" comprend les radicaux à chaîne COPY 71 22694 2 2100811 droite et ramifiée de formule RO dans laquelle R comprend l'un quelconque des groupements alcoyle inférieur précédents. Les groupements "aminé" comprennent des groupements aminé non substitués ou des groupements mono- ou di-alcoyl inférieur-5 aminé, où le groupement alcoyle est tel qu'il a été défini précédemment, ainsi les groupements aminé, méthylamine, éthylamine, isopropylamine, hept'ylamine, diméthylamine, diéthylamine, méthyl-éthylamine, méthylbutylamine, éthyl-i-propylamine, etc. Les radicaux acyle représentés par R" comprennent les radicaux 10 des acides gras tels que les radicaux acétyle, propionyle, buty-ryle, isobutyryle, etc, ainsi que les radicaux des acides gras à longues chaînes tels que radicaux hexanoyle, heptanoyle, déca-noyle, dodécanoyle, etc, les radicaux des acides aryliques et aralcanoïques monocycliques tels que les radicaux benzoyle, 15 phènacétyle, etc. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "aryle monocylique" désigne les radicaux aryle carbocycliques monocycliques, par exemple, les radicaux phényle et phényle substitués, tels que les radicaux alcoyl-inférieur-phényle (par exemple o-, m- ou p-tolyle, 20 éthylphényle, butylphényle, etc), di(alcoyl inférieur)phényle (par exemple 2,4-diméthylphényle, 3,5-diéthylphényle, etc),halo-phényle (par exemple chlorophényle, bromophényle, iodophényle, fluorophényle), o-, m- ou p-nitrophényle, dinitrophényle (par exemple 3,5-dinitrophényle, 2,6-dinitrophényle, etc), et trinitro-25 phényle (par exemple picryle) . Le terme "cycloalcoyle monocylique" comprend les radicaux cycliques contenant de 3 à 6 maillons (par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle). Dans le radical contenant l'azote basique 30 (II) j,l R2 1 2 dans la formule I, chacun de R et R représente l'hydrogène, un 35 radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur ou phényl-alcoyle inférieur formant des groupements basiques tels que des groupements aminé, alcoyl inférieur-amine, par exemple méthylamine, éthylaminë, isopropylamine, des groupements di(alcoyl inférieur)aminé/ pâr exemple diméthylamine, diéthylamine, 40 dipropylaminé, des groupements àlcényl inférieur-amine, par 71 22694 3 2100811 exemple allylamine, des groupements di(alcényl inférieur)aminé, par exemple diallylamine, des groupements (hydroxy-alcoyl inférieur)-amine, par exemple hydroxyéthylamine, des groupements di(hydroxy-alcoyl inférieur)aminé, par exemple di(hydroxyéthyl)aminé, des 5 groupements phényl(alcoyl inférieur)aminé, par exemple benzylamine, phènéthylamine, des groupements N-(alcoyl inférieur)phényl(alcoyl inférieur)aminé, par exemple N-méthylbenzylamine, etc. ^R1 Le radical -N peut former un radical hétérocyclique. 10 ^R2 1 2 Les symboles R et R peuvent représenter ensemble les atomes de carbone (et d'hydrogène) et les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote qui, avec les atomes d'azote ou de carbone du groupement précédent, forment un hétérocyclique azoté à 5 ou 6 maillons ne 15 contenant pas plus d'un hétéro-atome en plus de l'azote déjà indiqué dans le groupement et moins de 21 atomes dans le radical (hydrogène non compris). Les radicaux hétérocycliques peuvent comprendre un à trois substituants comprenant des radicaux alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur tels que définis ci-dessus ; 20 des radicaux trifluorométhoxy ; trifluorométhylmercapto ; N,N- dialcoylsulfamoyle tels que N,N-diméthylsulfamoyle ; des groupements 0 II alcanoyle inférieur (R-C- où R est un radical alcoyle inférieur) comme défini ci-dessus, tels que groupements acétyle, propionyle, 25 etc ? des groupements hydroxy-alcoyle inférieur, tels que groupements hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, etc ; des groupements hydrôxy-alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, tels que groupement 2-(2-hydroxy-éthoxy)éthyle, etc ; des groupements alcanoyl inférieur-alcoyle inférieur, tels que groupements 2-heptanoyloxyéthyle ; 30 des groupements carbo-alcoxy inférieur,: tels que groupements carbométhoxy, carboéthoxy, carbopropoxy, etc ; ou des groupements 2-(alcanoyloxy inférieur-alcoxy inférieur)alcoyle inférieur tels que groupements 2-(décanoyloxyéthoxy)éthyle, etc. Pour illustrer les radicaux hétérocycliques représentés par 35 J^-N- on peut mentionner les radicaux suivants : pipéridine t (alcoyl inférieur)pipéridine /par exemple, 2—, 3-, ou 4-(alcoyl inférieur)pipéridine ou 4-(N-alcoyl inférieur)pipéridine,-tels 40 que 2-(éthyl)pipéridine ou 4-(N-isopropyl)pipéridine/ ; 71 22694 4 2100811 di(alcoyl inférieur)pipéridine /par exemple, 2,4-, 2,5- ou 3,5-di-(alcoyl inrérieur)pipéridine, tels que 2,4-diméthyl pipéridine ou 2,5-di-t-butyl pipéridine7 ; (alcoxy inférieur)pipéridine /par exemple, 2-méthoxypipéridine ou 3-méthoxypipéridine/ ; hydroxy-5 pipéridine /par exemple, 3-hydroxy- ou 4-hydroxypipéridine7 ; aminométhylpipéridine /par exemple, 4-aminométhylpipéridine7 ; pyrrolidine ; (alcoyl inférieur)pyrrolidine /par exemple, 3-méthyl-pyrrolidine/ ; di(alcoyl inférieur)pyrrolidine /par exemple, 3.4-diméthylpyrrolidine7* (alcoxy inférieur)pyrrolidine /par 10 exemple, 2-méthoxypyrrolidine7 ; morpholine ; (alcoyl inférieur)-morpholine /par exemple, 3-méthylmorpholine7 ; di(alcoyl inférieur)-morpholine, /par exemple, 3,5-diméthylmorpholine7 ; (alcoxy inférieur) mospholine, /par exemple, 2-méthoxymorpholine7 ; thiamor-pholine ; (alcoyl inférieur)thiamorpholine /par exemple, 3-méthyl- 15 thiamorpholine7. di (alpoyJL .inférieur) thiamorpholine, /par exemple, - (alcoxy inférieur)thiamorpholine,par exemple, 3.5-diméthylthiamorpholine/,/3-méthoxythiamorpholine/ ; pipérazine ; T — 4 " -7 (alcoyl inférieur)pipérazine, /par exemple, N -méthylpipérazine/ ? di (alcoyl inférieur) pipérazine^, /par exemple, 2, 5-diméthylpipéra-zine ou 2,6-diméthylpipérazine7 ; (alcoxy inférieur)pipérazine, 20 /par exemple, 2-méthoxypipérazine7 ; (hydroxy-alcoyl inférieur)-pipérazine, /par exemple N4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine7 ; (alca- -noyloxy inférieur-alcoyl inférieur)pipérazine, /par exemple, N4- 4 — (2-heptanoyloxyéthyl)pipérazine ou N -(2-propionyloxyéthyl)pipé-razine7 ; (hydroxy-alcoxy inférieur-alcoyl inférieur)pipérazine, 25 /par exemple, (hydroxyméthoxyméthyl)pipérazine7 ; (carbo-alcoxy w 4 " inférieur)pipérazine, /par exemple, N -(carbonéthoxy-, carboéthoxy-, ou carbopropoxy)pipérazine/ ; pipéridyle ; (alcoyl inférieur)-pipéridyle /par exemple, 1-, 2-, 3- ou 4-(alcoyl inférieur)-pipéridyle, tels que 1-N-méthylpipéridyle ou 3-éthylpipéridyle7 ; 30 di(alcoyl inférieur)pipéridyle, /par exemple, 2,4-, 2,5-, ou 3,5-di(alcoyl inférieur)pipéridyle où le radical alcoyle inférieur est le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc7 : alcoxy inférieur pipéridyle, /par exemple, 3-méthoxypipéridyle ou 2-éthoxypipéridyle7 ; hydroxypipéridyle /par exemple, 3-hydroxy-35 ou 4-hydroxypipéridyle7 ; aminométhylpipéridyle, /par exemple, 4-aminoéthylpipéridyle7 ; pyrrolidyle ; alcoyl inférieur pyrrolidyle, /par exemple, 1-N-méthylpyrro1idyle7 ; di(alcoyl inférieur)pyrrolidyle, /par exemple, l-N-méthylpyrrolidyle7 ? di(alcoyl inférieur* pyrrolidyle, /par exemple, 2,3-diméthylpyrrolidyle7 ; alcoxy infé-40 rieur pyrrolidyle, /par exemple, 4-N-mëthoxypyrrglidyle/ ; 71 22694 5 2100811 morpholinyle ; (alcoyl inférieur)morpholinyle, /par exemple, 3-méthylmorpholinyle/ ; di(alcoyl inférieur)morpholinyle, /par exemple, 3-méthyl-4-N~éthylmorpholinyle7 ;(alcoxy inférieur)morpholinyle, /par exemple; 2-éthoxymorpholinyle7 ; thiamorpholinyle ; 5 (alcoyl inférieur)thiamorpholine, /par exemple, 3-éthylthiamorpholinyle/ ; di(alcoyl inférieur)thiamorpholinyle, /par exemple, 3-méthyl-4-N-éthylthiamorpholinyle7 ; alcoxy inférieur thiamorpho- ... line, /par exemple, 3-méthoxythiamorpholinyle7 ; pipérazinyle ; alcoyl-, dialcoyl-, alcoxy-ou hydroxy-alcoyl inférieur pipérazinyle 10 substitué . Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acide avec les acides minéraux et organiques. Ces sels d'addition d'acide constituent fréquemment des moyens utiles pour isoler les produits des mélanges de réaction par formation du sel dans un milieu 15 dans lequel il est insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre en neutralisant, par exemple parraine base comme l'hydroxyde de sodium. Ensuite on peut alors former n'importe quel autre sel en partant de la base libre et de l'acide minéral ou organique approprié. A titre illustrâtif on peut mentionner les halohydrates, 20 en particulier les chlorhydrates et bromhydrates qui ont la préférence, les sulfates, nitrates, phosphates, borates, acétates, oxalates, tartrates, maléates, citrates, succinates, benzoates, ascorbâtes, salicylates, méthanesulfonates, benzènesulfonates, toluènesulfonates,etc. On peht également former les sels d'am-25 monium quaternaires par exemple en faisant réagir la base libre avec un agent d'alcoylation, par exemple un halogénure d'alcoyle inférieur tel que chlorure de méthyle, bromure d'éthyle, etc, un sulfate d'alcoyle inférieur tel que sulfate de méthyle, un halogénure d'aralcoyle tel que chlorure de benzyle, un sulfate 30 d'aralcoyle tel que sulfate de benzyle, etc. Les composés préférés sont ceux dans lesquels, R^, R4, R^, R®, 7 8 9 10 1 R , R , R et R sont tous l'hydrogène, R est l'hydrogène ou 2 un radical alcoyle inférieur, particulièrement l'hydrogène, R est un radical alcoyle inférieur, particulièrement le radical 35 isopropyle, et Z est l'hydrogène et Z* est un radical hydroxy, ou bien Z et Z ' pris ensemble forment OC^. Les nouveaux composés de cette invention sont utiles comme adoucisseurs d'eau et comme inhibiteurs de la corrosivité des lubrifiants pour moteurs. 71 22694 6 2100811 Ils sont également utiles comme agents antifibrillation, par exemple, ils font cesser l'arythmie cardiaque chez les mammifères, par exemple par inhibition des récepteurs bêta adréner-giques dans le myocarde. Pour cet usage on peut incorporer un 5 composé de formule I ou un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable dans une forme posologique classique telle que comprimé, gélule, élixir, forme injectable, etc, en même temps que le porteur, l'excipient, le lubrifiant, le tampon, etc, nécessaires. On peut administrer des doses simples ou séparées 10 d'environ 5 à 25 mg/kg/jour, de préférence d'environ 4 à 10 mg/kg, deux à quatre fois par jour sous les formes posologiques décrites ci-dessus. Les exemples de composés entrant dans la présente invention comprennent les composés suivants, mais ne se limitent pas à eux : 71 22694 7 210081 1 i. -h ho och2-ch-ch2n; oh sL-C^ 10 2. och_-ch-ch„n' 2 | 2 15 oh ho O ,h i-c3h7 20 3. h 0cho-ch-ch_n' 2 | 2 25 oh ho ho O i-C3H7 30 4. 35 0-ch--ch-ch n' oh ch. 'h 1-C3H7 O 40 71 22694 8 210081 1 5, c2h5 c2h5 O-C c,hr 10 HO- O C - I OH CH2N CH. CH. 7. 30 0-ch2ch-ch2n' 35 c2h5°h c2h5oh 40 71 22694 9 210081 1 10 8. i_j'4h9 0-CHoCH 2 I OH N 1-c4h9 H 15 20 9. HO CH0 CH. O-C O c - l OH CH. C - I H N H "CH- 25 COOH 40 71 22694 10 210081 1 ii. ■ h 0-ch_ ch-ch--n 2 | 2 10 oh O ch, ch, x-C3H7 ch, 12. -H 15 20 och2ch-ch2-n 13. 25 0choch-cho-n i 2. i 2 oh HO I O 30 14. 35 ho—1 och„ch-ch_-n O /" T V "\ o y 40 71 22694 ii ,210081 1 10 15 16. C3H7 :h2 -ch=ch2 0choc 2 t O oh — cooh -ch2-n h 20 25 17. C3H6 CH3 ?2H5 och c c n ch2CH2_ O oh ch3 ch2ch2 / 30 35 18. ch, /CH2 och~c ch~-n *■ \ \ oh n O cooh L_ och. 40 71 22694 12 210081 1 15 20. C5H11 ^ll 20 o-ch ch ch i)h ,— cooh n O ch. h 25 21. ch. o-ch2ch—- ch2-n oh 30 O Si-C3H7 22, h 35 och„ch-ch_-n' Z [ A oh C2H5-C°. O i-C3H7 40 \ 71 22694 13 210081 1 25. 25 och_ch-ch„-n 2i 2 oh c.h-, ,-co. 6 13 „ och3 h i-CsH? 30 71 22694 14 2100811 On peut préparer les composés de formule I par plusieurs méthodes. Dans Une première méthode de préparation des composés de formule I où l'un des radicaux Z et t}~ est un radical hydroxy et 5 l'autre est l'hydrogène, on fait réagir un 1- (5,8-dihydronaphtyloxiJ-3-(amino substitué)-2-propanol préparé comme il est décrit dans la demande de brevet N° 6935301 déposée en France le 15 Octobre 1969 par la demanderesse, et ayant la formule développée (II) 10 15 R" N OH R' R 20 dans laquelle les symboles R"*" à R^"° sont tels qu'ils ont été définis ci-dessus, avec le diborane ou un mond- ou di-alcoyl inférieur -borane, puis on fait un traitement oxydant pour obtenir un mélange d'alcools de formule I où l'un de Z et Z"*" est le radical hydroxyle et l'autre est l'hydrogène. On peut ensuite séparer le 25 mélange par chromatographie sur colonne par recristallisation fractionnée de dérivés appropriés comme le chlorhydrate. Dans une autre méthode de préparation des composés de formule I où Z et Z^~ pris ensemble représentent O^^ , ou bien l'un de Z et Z1 est le radical hydroxyle et l'autre est l'hydrogène, on réduit 30 un naphtol de formule développée (III) OH 35 lO 40 par un métal tel que sodium ou lithium dans l'ammoniac liquide 71 22694 15 2100811 contenant un alcanol tel que éthanol, isopropanol, t-butanol, etc /par exemple par le mode opératoire décrit dans Organic Syntheais» Coll. Vol. 4. page 887 (1963)_7 pour obtenir le 5,8-dihydronaphtol de formule 5 (IV) oh 10 On fait réagir le composé de formule IV avec un époxyde de formule 15 (V) r6 - ~ C C—R~ 20 R r 4 25 (Y est le chlore ou le brome), pour obtenir un l-(2,3-époxy propoxy)- 5,8-dihv dronaphtalène de formule (VI) c-r" 30 35 Ensuite on transforme le l-(2,3-époxy propoxy)-5,8- 71 22694 16 210081 1 dihydronaphtalène en éther 2,3-époxy-6,7-époxy-5,6,7,8-tétra-hydro-l-naphtylique correspondant de formule développée (VII) C-R" 10 15 en faisant réagir le dihydronaphtalène (formule VI) dans un solvant inerte comme le dichlorure de carbone (ct^C^) , avec un peracide 20 organique tel que acide m-chloroperbenzoïque. acide perbenzoïque, acide pernitrobenzoïque ou acide peracétique. On peut transformer le tétrahydronaphtalène VII en 1-/6,7-époxy-5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyl)oxy/-3-(amino substitué)-2-propanol correspondant de formule développée 25 (VIII) 30 35 en chauffant au teflux le tétrahydronaphtalène (formule VII) avec 40 une aminé de formule 71 22694 17 2100811 (IX) dans un solvant organique inerte, tel que n-propanol, benzène ou toluène, par exemple pendant environ 16 à 24 heures. Un autre procédé consiste à faire chauffer les réactifs dans un réacteur 10 à pression de Parr à une température comprise dans la gamme d'environ 70 à environ 110° pendant 6 - 12 heures. On peut transformer le 1-/6,7-époxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtyl.)-ox^7-3-(amino substitué) -2-propanol VIII en composé 6 ou 7-hydroxylé correspondant de formule développée 15 (X) R6 O- 20 O —R 25 dans laquelle l'un de Z ou Z*" est le radical hydroxyle et l'autre 30 est l'hydrogène, par réduction par un hydrure métallique complexe comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium ou bien par voie catalytique sur un catalyseur de métal noble comme l'oxyde de platine, puis par séparation par exemple par chromatographie. 35 On peut préparer les 1,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy-3- (amino substitué)-propox^7-2(ou 3)-naphtols de formule développée X dans laquelle l'un de Z et Z"*" est le radical hydroxyle et l'autre est l'hydrogène, en utilisant une 6 ou 7-méthoxy-l-tétralone comme substance de départ, c'est-à-dire 71 22694 18 210081 1 XI XII ch30 ou -R" 10 10 en faisant réagir la 6 ou 7-méthoxy-l-tétralone avec un agent déshydrogénant comme le soufre ou le palladium sur charbon à une température comprise dans la gamme d'environ 240 à environ 280°C et de préférence d'environ 245 à environ 265°C, et ensuite en 15 séparant, par exemple par chromatographie le 6 ou 7-méthoxy-l-naphtol de formule développée XIII XIV OH 20 ou 25 R" On soumet ensuite le mêthoxy naphtol à une réduction de Birch où on le fait réagir avec le lithium en présence d'ammoniac liquide pour former la 5-hydroxy-3,4-dihydro-2(ou 3) (1H)-naphtalénone après hydrolyse acide. 30 XV XVI 0H OH 35 ou On fait réagir la naphtalénone avec un agent réducteur, comme un 40 borohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, 71 22694 19 2100811 dans un solvant représenté par un alcool bouillant au-dessous d'environ 100°C, ainsi le méthanol, à une température inférieure à environ 100°C/ et de préférence inférieure à environ 30°C ; on ajoute de l'acide acétique au mélange réactionnel et on chasse le 5 solvant pour obtenir le 5, 6,7,8-tétrahydro-l, 6 (su' 7) -naphtalène-diol XVII XVIII OH 10 ho ou 15 r On transforme ensuite le tétrahydro.n;-iphtalènediol en un sel de métal alcalin en malaxant avec un alcoyyde de métal alcalin tel que NaOCH^ dans un solvant qui est un alcool bouillant au-dessous 20 d'environ 100°, ainsi le méthanol, et en chanr-ant le solvant sous vide pour obtenir le sel sec que l'on fs:it réagir avec un époxyde de formule V comme 1'épichlorohydrine dans un solvant comme le diméthylsulfoxyde (comme il est décrit ici) pour obtenir le 1,2,3,47-feétrahydro-5-/2,3-époxy propoxy/—2 (ou 3)-naphtol 2 5 XIX 30 r, C r .0^ r~ \ 4 XX r r" r .0, / R R" 35 -r" ou r 10 r 10 40 71 22694 20 2100811 On peut faire réagir 1'époxy-propoxy-naphtol précédent avec une aminé IX HN R R comme il est décrit ci-dessus pour obtenir les composés de 10 l'invention de formule développée XXI XXII 15 20 HO 25 R6 R7 R3 \ I I s- 0—C—C C —N ^ 2 R R ÔH R' O ou R 10 R6 R7 R3 R O—C—C - C N R5 OH R 71 22694 21 2100811 Oïl peut préparer les 2,3-trans(ou ci3-l,2,3,4-tétrahydro-5-^-hydroxy-3-(amino substitué)propoxy7_2,3-naphtalènediols de formule développée xxiii 10 ho ho en formant un 5,8-dihydronaphtol de formule développée 15 IV OH .8 20 _ r" comme il est décrit ci-dessus et en dissolvant le 5,8-dihydronaphtol dans l'anhydride acétique et une base organique comme la 25 pyridine pour former l'acétate correspondant de formule développée xxiv 30 35 On prépare l'isomère 2,3-trans à partir de l'acétate en dissolvant l'acétate dans l'acide acétique, et en traitant ensuite la solution par environ 2 à environ 4 équivalents d'acétate d'argent et environ 1 à environ 2 équivalents d'iode. On chauffe ensuite le mélange à une température d'environ 40 80 à environ 120°C pendant une durée d'environ 1 à environ 24 heures 71 22694 22 210081 1 sous azote, pour former ainsi le trans-5,6,7,8-tétrahydro-l,6,7-naphtalènetriol de formule développée XXV, après hydrolyse par une base. XXV HD - ho 10 On peut transformer le trans-5,6,7,8-tétrahydro-l,6,7-naphtalènetriol en 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-(époxy) 15 propox^-2,3-naphtalèneâièl de formule développée XXVI ,3 20 25 en faisant réagir le naphtalènetriol XXV avec un alcoxyde de métal alcalin, comme le méthoxyde de sodium dans un solvant 30 qui est un alcool bouillant au-dessous d'environ 100°C, ainsi le méthanol, sous azote et ensuite, après avoir éliminé le solvant, en agitant le résidu dans un solvant aprotique dipolaire tel que diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphoramide ou diméthyl-formamide, et un époxyde de formule développée V, comme l'épi-35 chlorhydrine, sous azote. Ensuite on fait réagir le 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-(époxy)-propoxy7~2,3-naphtalènediol avec une aminé substituée de formule développée IX HN 40 R R 71 22694 23 .210081 1 pour former un 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-(amino substitué)propoxy/-2,3-naphtalènediol de formule développée XXVII c , p6 p7 p3 10 HO HO O 10 c — c- u 1 R OH N R 15 On peut préparer l'isomère cis correspondant de formule développée XXVIII 20 R I c R I C - I OH R~ I c N L4 25 HO O ,10 30 en dissolvant l'acétate de dihydronaphtalène 71 22694 24 2100811 XXIV O-C-CH-3 10 dans l'acide acétique et l'eau (acide acétique à 92-98%, de préférence acide acétique à 96%), et en traitant ensuite la solution 15 par l'acétate d'argent et l'iode et en chauffant sous azote, comme il est décrit dans la préparation de l'isomère trans, pour obtenir le cis-5,6,7, 8-tétrahydro-l,6,7-naphtalènetriol après hydrolyse par une base XXIX OH 20 O 25 que l'on peut transformer en 2,3-cis-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-(époxy)-propox^7~2,3-naphtalènediol, que l'on peut transformer à son tour en 2,3-cis-l,2,3,4-tétrahydro-5~/2-hydroxy-3-(amino 30 substitué)propoxy/-2,3-naphtalènediol d'une manière analogue à celle qui est décrite relativement à la préparation de l'isomère trans correspondant. Sinon, on peut préparer l'isomère 2,3-trais-1,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-(amino substitué)/-2 ,3-naphtalènediol XXVII à partir 35 d'un 5,8-dihydro-l-naphtol de formule développée t 71 22694 25 2100811 m OH R 8 5 R 9 10 R' 10 préparé comme il est décrit ci-dessus, en malaxant une solution refroidie (température inférieure à environ 30°C) de 5,8-dihydro-1-naphtol dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide m-chloroper-benzoïque et en malaxant la suspension résultante avec un mélange d'éther éthylique et de bicarbonate de sodium aqueux, pour obtenir 15 le 5,6,7,8-tétrahydro-6,7-époxy-l-naphtol XXX 25 et en faisant réagir le 5,6,7,8-tétrahydro-6,7-époxy-l-naphtol dans le tétrahydrofurane avec de l'acide perchlorique aqueux à une température comprise dans 13 gamme d'environ O à environ 60°C, pour obtenir le trans-5,6,7,8-tétrahydro-l,6,7-naphtalènetriol XXV que l'on peut transformer en 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-30 /2,3-(époxy)-propoxy7-2,3-naphtalènediol XXVI que l'on peut transformer à son tour en 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-(amino substitué)propoxy7~2,3-naphtalènediol XXVII d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. Oi.i. peut préparer un mélange de 1,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy- 35 3-(amino substitué)propoxy7-2-naphtol et du 3-naphtol correspondant (formules XXI et XXII) à partir de 5,6,7,8-tétrahydro-6,7-époxy-l-naphtol (formule XXX) de la manière suivante : On réduit le composé tétrahydro XXX en un mélange du 2-naphtol XXI et du 3-naphtol XXIX par réduction par un hydrure 40 métallique complexe comme 1'hydrure de lithium et d'aluminium ou OH 20 71 22694 26 2100811 par voie catalytique par l'hydrogène en présence d'un catalyseur représenté par un métal noble comme il est décrit ci-dessus. Ensuite on transforme le mélange en époxydes correspondants et ensuite en amino-alcools d'une manière analogue à celle qui est 5 décrite ci-dessus. On peut préparer les esters des composés de formule ï, c'est-à-dire, XXXI 10 15 H ■ N' 20 1 •' 12 dans laquelle un de Q et Q est le radical -OCR dans lequel 12 R est un radical alcoyle inférieur, ou aryl3 monocyclique ou alcoyl inférieur-aryle monocyclique, et l'autre est l'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule X où l'un de Z et Z^ est le radical hydroxyle, et l'autre est l'hydrogène, avec 25 l'acétone ou un aldéhyde de formule développée XXXII H 12 ' R -C=0 .12 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, aryle monocyclique ou alcoyl inférieur-aryle monocyclique en présence 30 d'un solvant bouillant au-dessous d'environ 100°C, ainsi le benzène ou le chloroforme, pour obtenir un composé oxazolidine de formule développée 71 22694 27 2100811 XXXIII 10 et en faisant réagir ensuite 1'oxazolidine avec un anhydride ^ d'acide ou un halogénure d'acide dont les acides mentionnés ci-dessus sont des exemples, en présence d'une base appropriée comme la pyridine pour obtenir lèester de 1'oxazolidine de formule développée XXXIV 20 ,6 R" 25 30 R _ R" R O. N-R V / 8 H/GVR12 Sinon, on peut faire réagir le produit de réaction de 1'oxazolidine et de l'anhydride ou de 1'halogénure d'acide avec 35 le phosgène pour former un composé de formule développée 71 22694 28 2100811 XXXIVa 10 15 On peut transformer les oxazolidines de XXXIV ou XXXIVa en un sel d'addition d'acide de formule I par hydrolyse acide en utilisant un acide aqueux dilué comme il est décrit ci-dessus, par exemple, XXXV 20 25 XXXVI 30 35 O 40 Les exemples suivants illustrent plus en détail l'invention. 71 22694 29 2.10081 1 Exemple 1 1-/"(6, 7-Epoxy-5,6, 7, 8-tétrahydro-l-naphtyl)oxv7-3- (isopropylamino) - 2-propanol (a) Oxyde de 2,3-époxypropyle et de 6,7-époxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-5 naphtyle A une solution bien agitée de 7 g (0,03 mole) de 1-(2,3-époxy- propoxy)-5,8-dihydro-naphtalène (préparé comme il est décrit dans la demande de brevet n° 6935301 déposée en France le 15 Octobre 1969 par la demanderesse) dans 60 ml de CH^C^, on ajoute goutte à 10 goutte 7,1 g (0,03 mole) d'acide m-cnloroperbenzoîque à 85% dans 100 ml de CI^C^ à une vitesse telle que la température soit maintenue entre 25 et 30°C. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On sépare le précipité résultant (acide m-chlorobenzoîque) par filtration et on lave l'extrait 15 fait dans CHgClg successivement avec une solution de NaHCO^ saturée, et de l'eau. Après avoir séché la solution (MgSO^), on l'évaporé sous vide pour obtenir 7,2 g (S5%) d'huile qui se solidifie. Un échantillon recristallisé dans l'éther donne des aiguilles blanches, p.f. 85-87°; A ^ujol 1330-1350 cm""'' (époxy), 20 cdc^3 absence de régions 4,0-4,2 à protons de vinyle. Analyse, Calculé pour ci3H1403 : C = 71,54; H = 6,47. Trouvé : C = 71,50; H = 6,77. (b) 1-/76,7-Epoxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtyl)ox\t7-3-(isopropyl-25 amino)-2 -propanol On met une solution de 4,3 g (0,02 mole) d'oxyde de 2,3-époxypropyle et de 6,7-epoxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtyle dans 34 ml (0,4 mole) d'isopropylamine dans une petite bombe de Parr et on chauffe au bain d'huile jusqu'à environ 70 à 80° (indication 30 du manomètre 3,5 kg/cm ) pendant 10 heures. L'évaporation de 1 'isopropylamine en excès sous vide donne 5,3 g d'un solide collant brun. La cristallisation dans un mélange éther-pentane donne 2 g de solide blanc légèrement sale; p.f. 106-110°. Une seconde recristallisation dans l'éther donne 0,6 g de solide blanc comme 35 la première récolte, p.f. 115-117°C, ^ Nujol ' 3320 cm_1 (NH), 1330-1350 cm-1 (époxy) rf CDCl3 8,8 - 9,0 /-OKCH-j)^. Analyse, Calculé pour ^10^2^02 : C = 69f28; H = 8,36; N = 5,05. Trouvé : C = 69,47; H = 8,33; N = 5,09. 71 22694 30 2100811 Exemple 2 1,2,3 ,4-Té-t rahydro-5-Z2-hvdroxy-3- (isopropylamino) propoxy7-2-naphtol et/ou 1,2,3,4-tétrahydro-5-/?-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxv/-3-naphtol 5 A une suspension bien agitée de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml d'éther éthylique on ajoute goutte à goutte une solution de 5,5 g (0,02 mole) de 2,3-époxy-l,2,3,4-tétrahydro-5-,/2-hydroxy-3-isopropylamino) pr opoxy7naph t a 1 ène dans ÎOO ml de dioxane. Après avoir chauffé au reflux pendant 12 heures, 10 on chasse 1'hydrure en excès du mélange en ajoutant une solution aqueuse de carbonate de potassium et on filtre. L'élimination du solvant laisse un mélange d'alcools que l'on reprend dans le benzène et que l'on chromatographie sur 150 g d'alumine basique d'Activité de degré III. L'élution par des mélanges chloroforme-15 méthanol donne les produits désirés. L'introduction de germes de substance cristalline (Exemple 3) amorce la cristallisation de l'isomère 2, et de l'isomère 3 (Exemple 1). Exemple 3 1,2,3, 4-Tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy7-2-20 naphtol, oxalate (1;1) (a) 6-Méthoxy-l-naphtol On chauffe à 240-250° pendant 6 heures un mélange intime de 81,5 g (0,462 mole) de 6-méthoxy-l-tétralone et de 14,5 g (0,465 mole) de soufre et on le distille pour obtenir 39,8 g 25 d'huile, p.e. 158-164° (0,3 - 0,5 mm). La chromatographie sur alumine d'Activité IV suivie de la recristallisation; dans un mélange 9:1 hexane-aué'cate d'éthvle donne 23,9 g (29%) de 6-méthoxy-l-naphtol en 3 récoltes; p.f. 84-86° (p.f. donné dans la littérature 84,5-85°), Tet., 19 (12) 1919 (1963). 30 (b) 5-Hydroxy-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalénone A une suspension agitée de 8,0 g (0,048 mole) de 6-méthoxy-l-naphtol et de 200 ml d'ammoniac liquide maintenu au-dessous de la température de reflux par refroidissement externe, on ajoute 1,05 g \0,15 atome-gramme) de ruban de lithium en 25 minutes. 35 Après avoir encore laissé 10 minutes à cette température, on ajoute 20 irl d'éthanol en 30 minutes. Au fur et à mesure que la couleur bleue s'estompe, on évapore l'ammoniac et on agite le résidu pendant une nuit sous azote âvec 50 ml d1 eau, 50 ml de tétrahydrofurane et 35 ml d'acide chlorhydrique concentré. 40 une extraction par trois portions de 100 ml de chloroforme suivie 71 22694 31 2100811 du séchage et de l'élimination du solvant donne 7,24 g de solide. Une recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle (4:1) donne 5,04 g(68%) de cétone, p.f; 168-171° (p.f. donné dans la littérature 155-162°, déc.), JACS 80, 2887 (1958). 5 (c) 5,6,7,8-Tétrahydro-l,6-naphtalènediol On ajoute un échantillon de 3,7 g (0,0235 mole) de 5-hydroxy-3,4-dihydro-2(1H)naphtalénone dans 125 ml de méthanol à une solution refroidie de 1,0 g (0,025 mole) de borohydrure de sodium dans 25 ml de méthanol. Après 150 minutes à 0°, on ajoute 7,2 g 10 diacide acétique et on chasse le solvant sous vide. Un partage entre l'eau et le chlorure de méthylène donne 3,54 g de produit brut après extraction ultérieure, séchage et élimination du solvant. La recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle donne 2,92 g, p.f. 126-128,5° (p.f. donné dans la 15 littérature 127-128°) JACS, 80, 2887 (1958). (d) 1,2,3,4-Tétrahydro-5-/2,3-époxy-propoxy7-2-naphtol On prépare sous azote une solution de 2,46 g (0,015 mole) de 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtalènediol et de 810 mg (0,015 mole) de méthoxyde de sodium dans 30 ml de méthanol et on chasse le 20 solvant sous vide. On agite la mouses résultante pendant une nuit avec 20 ml de diméthylsulfoxyde et 1,40 g (0,015 mole) d'épichlorhydrine, on la verse dans 200 ml d'eau et on l'extrait par quatre portions de 125 ml d'éther. Par séchage et élimination du solvant on obtient 3,06 g d'huile que l'on purifie par 25 chromatographie sur gel de silice (75 g). L 'élution avec des mélanges hexane-chloroforme donne un total de 1,56 g (49%) de substance avec une tache en CCM. (e) 1,2,3,4-Tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxyT-2-naphtol 30 On chauffe une"solution de 1,50 g d'époxyde dans 15 ml d'isopropylamine, à 90° dans une bombe pendant 8 heures. L'élimination du solvant donne un solide que l'on recristallise trois fois dans 1'acétonitrile pour obtenir 1,21 g, p.f. 136-141°. Analyse, Calculé pour C16H25N03 : C = 68,78; H = 9,02; N = 5,01. 35 Trouvé (Anal. n° AE-18) : C = 69,87; 69,61; H = 9,08; 9,17; N = 5,09. (f) 1,2,3,4-Tétrahydro-5-Z2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy7-2-naphtol, oxalate On effectue la transformation du 1,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydro-40 xy-3-(isopropylamino)-propoxy7~2-naphtol en sel de l'acide oxalique 71 22694 32 2100811 en mélangeant des quantités équimolaires d'acide oxalique et d'aminé dans 1'acétonitrile. On recristallise le solide résultant deux fois dans l'éthanol pou: obtenir 1,19 g, p.f. 163-164,5°. Analyse, Calculé pour C18H27N07 : C- 58,52; H = 7,37; N = 3,79. 5 Trouvé (Analyse n° AE-67) : C = 58,20; H = 7,30; N = 3,91. Exemple 4 2,3-trans-l,2,3,4-Tétrahydro-5-/2-hydroxv-3-(isopropylamino)- propoxy/-2,3-naphtalènediol (a) 5,6,7,8-Tétrahydro-6,7-époxy-l-naphtol 10 On ajoute en 10 minutes une quantité de 25,0 g (environ 0,12 mole) d'acide K-chloroperbenzoïque à une solution refroidie par de la glace de 14,6 g (0,10 mole) de 5,8-dihydro-l-naphtol (préparé comme il est décrit dans org. Syn., Coll. Vol. IV, p.887) dans 225 ml d'acétate d'éthyle. Après l'avoir laissée 16 heures 15 à la température ambianlte, on verse la suspension sur un mélange refroidi, agité, de 300 ml d'éther et de 300 Rll de bicarbonate de sodium à 10%. Après 15 minutes on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, avec une solution saturée de sel et on la sèche. Après élimination du solvant on obtient une huile que 1' 20 toiture avec deux portions de 100 ml d'hexane bouillant. On recristallise le résidu dans 150 ml de mélange 1:1 hexane-acêtate d'éthyle pour obtenir 6,6 g (41%) de 5,6,7,8-tétrahydro-6,7-époxy-l-naphtol, p.f. 143-146°. Deux autres recristallisations d'un petit échantillon donnent l'échantillon analytique, 25 p.f. 149,5-151°. Analyse, Calculé pour ci0H10°2 : c = 74,05; H = 6,22. Trouvé : C = 74,01; H = 6,21. (b) trans-5,6,7,8-Tétrahydro-l,6,7-naphtalènetriol On refroidit à 0° une solution de 8,0 g (0,048 mole) de 30 5,6,7,8-tétrahydro-6,7-époxy-l-naphtol dans 100 ml de tétrahydro-furane et on ajoute 20 ml d'eau et 0,5 ml d'acide perchlorique à 70%. Au bout de 4 heures, on ajoute encore 1,5 ml d'acide et on agite la solution pendant 16 heures à la température ambiante et on la dilue avec 100 ml d'éther, 100 ml de solution 35 de bicarbonate de sodium à 10% et 100 ml de solution de sel saturée. On sépare la couche aqueuse et on la lave avec 150 ml de mélange 1:1 éther-tétrahydrofurane. On lave la phase organique avec une solution de sel saturée, on la sèche et on l'évaporé pour obtenir une huile qui se solidifie par trituration avec le 40 chloroforme. I»a recristallisation donne, en deux récoltes, 71 22694 33 2100811 4,85 g de solide que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 3,84 g, p.f. 179,5-181,5°. Deux recristallisations ultérieures d'un petit échantillon donnent l'échantillon analytique, p.f. 183-184°. 5 Analyse, Calculé pour ci0H12°3' : C = H = 6/71"ï Trouvé: C = 67,05; H = 6,90. (c) 2,3-trans-l,2,3 ,4-Tétrahydro-5-/2.3-(époxy)-propoxy7-2,3- naphtctlènediol On refroidit à 0° une solution de 3,60 g (0,02 mole) de 10 5,6,7,8-tétrahydro-1,6,7-naphtalènetriol dans 100 ml de méthanol et on ajoute 1,08 g (0,02 mole) de méthoxyde de sodium dans le méthanol. On chasse le solvant sous vide et on chauffe le résidu à 50° sous 0,05 mm pendant 1 heure, on le dissout dans 80 ml de , diméthylsulfoxyde et on l'agite pendant une nuit—sous azote avec 15 3,68 g (0,04 mole) d'épichlorhydrine. Après 17 heures on chasse le solvant sous vide, on dissout le résidu dans 250 ml d'eau et on extrait trois fois par 150 ml d'éther et deux fois par 150 ml de chloroforme. On lave les deux extraits organiques avec de l'hydroxyde de sodium à 5%,en excès, une solution de 20 sel saturée et on sèche. L'élimination du solvant donne un total de 3,25 g de solide que l'on rscristallise dans le benzène pour obtenir 2,59 g, p.f. 113-116°. (d) 2,3--trans-l,2,3.4"Tétrahvdro-5-/2-hydroxy-3-(isopropylamino)- propoxy/^-2,3-naphtalènediol 25 On chauffe à 80 + 5° une solution de 2,5 g (0,0106 mole) de 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-(époxy)propoxy7-2,3-naphtalènediol dans 15 ml d'isopropylamine pendant 16 heures dans une bombe de parr (pression = 2,8 kg/cm'4) . On évapore la solution sous vide pour obtenir une mousse qui cristallise 30 par trituration avec l'éther. La filtration donne 2,96 g que l'on recristallise trois fois dans le benzène pour obtenir 2,06 g, p.f. 112-127°. Analyse, Calculé pour : ^ ~ ^,06; H = 8,53; N = 4,74. Trouvé : C = 65,35; H = 8,44; N = 4,61. 35 Exemple 5 2.3-cis-l,2,3,4-Tétrahydro-5-/2-hvdroxv-3-(isoporpylamino)- propoxy7-2,3-naphtalènediol (a) cis-5.6,7,8-Tétrahydro-l,6,7-naphtalènetriol On prépare une solution de 29,2 g (0,2 mole) de 5,8-dihydro-40 1-naphtol et de 40 ml d'anhydride acétique dans ÎOO ml de 71 22694 34 210Q8n pyridine. Au bout de 16 heures on chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'éther et on lave avec 200 ml d'acide chlorhydrique à 5%, de l'eau, 200 ml d1 hydroxyde de sodium à 10%, une solution de sel saturée et on sèche. L'élimination du solvant 5 donne 34,2 g (90,5%) d'acétate brut que l'on dissout dans 900 ml d'acide acétique et 36 ml d'eau. On ajoute 53,3 g (0,32 mole) d'acétate d'argent puis 40,6 g (0,16 atome-gramme) d'iode. On chauffe la suspension en agitant bien à 85 + 10° pendant 3 heures sous azote, on la refroidit et on la filtre, on évapore le filtrat 10 sous vide et on dissout le résidu dans 250 ml de méthanol et on refroidit à 0°. On ajoute une solution de 40 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau sous azote et on agite le mélange pendant une nuit. On chasse l'ensemble du méthanol sous vide ce qui entraîne la formation d'un solide. On sépare le solide par filtration, on 15 le dissout dans 150 ml d'eau et on l'acidifie par 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, par refroidissement on obtient un solide que l'on filtre et que l'on sèche pour obtenir 16,5 g de 2,3-cis-5,6,7,8-tétrahydro-l,6,7-naphtalènetriol, p.f.184,5-187°. Trois recristallisations dans l'éthanol absolu donnent l'échantillon 20 analytique, p.f. 188-188,5°. Analyse, Calculé pour ci0H12°3 : c = 66'65" H = 6,71. Trouvé : C = 66,19; H = 6,68. (b) 2.3-cis-l.2,3,4-Tétrahydro-5-/2\ 3-(époxy)-propoxy7-2,3- naphtalènediol 25 On prépare, sous azote, une solution de l,2o g (0,03 mole) de méthoxyde de sodium et de 5,4 g (0,03 mole) de cis-5,6,7,8-tétrahydro-l, 6,7-naphtalènetriol dans 200 ml de méthanol. On agite le résidu obtenu par élimination du solvant pendant une nuit avec 200 ml de diméthylsulfoxyde et 4,65 g (0,05 mole) d'épichlorhy-30 drine sous azote. On chasse l'ensemble du solvant à 50° sous 0,1 mm et on dissout le résidu dans 500 ml d'eau. L'extraction par le chloroforme (10 x 200 ml) donne 3,46 g de solide que l'on recristallise dans 150 ml de mélange hexane-acétate d'éthyle pour obtenir 2,80 g d'époxy diol indiqué dans le titre ci-dessus, de 35 p.f. 108-111,5°. (c) 2,3-cis-l,2,3,4-Tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-(isopropylamino)- propoxy7-2,3-naphtalènediol On chauffe une solution de 2,75 g (0,011 mole) de 2,3-cis-1,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-(époxy)-propoxy7-2,3-naphtalènediol dans 40 20 ml d'isopropylamine à 80 + 5° dans une bombe de Parr - 71 22694 35 2100811 ^ 2 (pression = 2,8 kg/cm ) pendant 16 heures. On chasse l'excès d'aminé sous vide et on recristallise le résidu deux fois dans 350 ml de benzène pour obtenir 2,32 g, p.f. 112-120,5°. Analyse, Calculé pour cigH25N®4 : C = ^5,06; H = 8,53; N = 4,74. 5 Trouvé : C = 65,27; H = 8,65; N =4,61. Exemple 6 1.2.3.4-Tétrahydro-5-/l2-hvdroxv-3-(benzvlisopropylamino) -propox^7- 2(et 3)-naphtol On traite goutte à goutte une solution de 3,26 g (0,0093 mole) 10 de 1-(5,8-dihydro-l-naphfcyloxy)-3-(benzyl isopropylamino)-2- propanol (préparé comme il est décrit dans la demande de brevet français n° 6935301) dans 25 ml de tétrahydrofurane sec par une solution de 0,1 mole de borane dans le tétrahydrofurane. Après avoir agité pendant 16 heures, on chasse le solvant du mélange et 15 on reprend le résidu dans 25 ml d'éthanol à 95% et on traite par 0,8 g (0,02 mole) d'hydroxyde de sodium, puis on ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'eau oxygénée à 30% (0,02 mole). Après avoir laissé 2 h 1/2 au reflux, on reprend le mélange presque à siccité sous vide et on extrait le produit dans 1 ' éther. La chrcsnatogra-20 phie sur alumine neutre d'Activité XI donne les deux alcools isomères indiqués dans le titre ci-dessus. Exemple 7 1,2,3/4-Tétrahydro-5-/?-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy7-3- naphtol 25 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3, mais en substituant la 7-méthoxy-l-tétralone à la 6-méthoxy-l-tétralone, on prépare le composé indiqué dans le titre ci-dessus. Exemple 8 1,2,3 ,4-Tétrahydro-5-/2~-hydroxy-3- (isopropylamino) -propoxy7-30 2(et 3)naphtol (a) 5,6,7,8-Tétrahydro-l,6 (et 7)naphtalènediol A une suspension bien agitée de 5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther on ajoute goutte à goutte une solution, de 8,0 g (0,048 mole) de 5,6,7,8-tétrahydro-6,7-époxy-l-35 naphtol dans 100 ml d'éther. Après plusieurs heures au reflux, on traite le mélange par de l'acide aqueux, et on isole les produits des solvants- organiques. (b) 1,2,3,4-Tétrahydro-5-/2,3- (époxy) -propoxy.7-2 (et 3 ) naphtol On refroidit à 0° une solution de 3,28 g (0,02 mole) du 40 mélange de diols dans 100 ml de méthanol et on ajoute 1,08 g 71 22694 36 2100811 (0,02 mole) de méthoxyde de sodium dans le méthanol. On chasse le solvant sous vide et on chauffe le résidu à 50° sous 0,05 mm pendant 1 heure, on le dissout dans 80 ml de diméthylsulfoxyde et on l'agite pendant une nuit sous azote avec 3,68 g (0,04 mole) 5 d'épichlorhydrine. Après avoir chassé le solvant sous vide, on dissout le résidu dans 250 ml d'eau et on l'extrait trois fois par le chloroforme. Après avoir lavé avec de l'hydroxyde de sodium à 5% et une solution saturée de sel, on chasse le solvant pour obtenir un produit brut que l'on recristallise dans le 10 mélange benzène-éther de pétrole. (c) 1,2,3,4-Tétrahvdro-5-/2--hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy7-2 (et 3)naphtol On chauffe à 80 + 5° pendant 16-20 heures dans une bombe de Parr une solution de 2,2 g (0,01 mole) de l,2,3,4-tétrahydro-5-15 /2,3-(époxy)-propoxy/-2 (et 3)naphtol dans 15 ml d'isopropylamine. On reprend la solution refroidie à siccité et on cristallise le résidu dans un mélange benzène-éthor de pétrole pour obtenir le mélange indiqué dans le titre ci-dessus. Exemple 9 20 (a) Chlorhydrate de 3-isopropyl-5-(5,6,7,8-tétrahydro-6-hydroxy-l- r.aphtoxy) -méthyl oxazolidine On traite une solution de 5,58 g (0,02 mole) de 1,2,3,4-tétra-hydro-5-/2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy/-2-naphtol dans 30 ml d'êthanol à 99% par 4 ml de formaline à 33% et on chauffe 25 au reflux pendant 12-16 heures. On acidifie la solution par l'acide chlorhydrique dans l'éthanol et on précipite le chlorhydrate d'oxazolidine en ajoutant de l'éther. (b) 2-Acétoxy-l,2,3,4-tétrahydro-5-(2-hydroxv-3-isopropylamino)- propoxy naphtalène 30 On dissout le chlorhydrate d'oxazolidine dans de la pyridine sèche et on traite par 0,1 mole d'anhydride acétique à la température ambiante. Après avoir laissé au repos pendant plusieurs heures, on verse le mélange dans de l'eau et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique dilué. Après avoir agité pendant plusieurs 35 heures, on alcalinise le mélange par une solution aqueuse d'ammoniac à froid et on isole le produit par extraction dans le chloroforme, séchage et élimination du solvant. Exemples 10 à 15 En substituant un 1-(2,3-époxy-propoxy)-5,8-dihydro-naphtalène 40 tel que ceux représentés dans la première colonne de droite du 71 22694 37 .210081 1 Tableau I à la substance de départ correspondante dans l'Exemple 3a et en utilisant le mode opératoire de l'Exemple la, on obtient un oxyde de 2,3-époxypropyle et de 6,7-époxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtyle (comme ceux de la colonne centrale du Tableau I). En 5 faisant réagir l'éther naphtylique avec une aminé de formule R1 H-N par le mode opératoire de l'Exemple 1 b, et en faisant ^ R2 réagir ensuite les produits résultants avec LiAlH^ par le mode 10 opératoire de l'Exemple 2, on obtient le produit représenté dans la colonne de droite (troisième) du Tableau I. T A B L E A U I Exemple 10 H CH3 H CH3 H CH3 H H 11 C2H5 C2H5 C2H5 H H H NH2 H 12 c6h13 h ch3 h h ch3 ch3 h 13 t-C.ËU H H t-C.H_ H CH, CH, CH '4 9 4 9 3 3 14 H H C3H7 H H COOH H H 15 h h h h h H H / r6 r7 r3 r3 & r10 comme âans la Col. 1 h -(CH2)2OH c4h9 h h2 ®3 h -nh i CH- -W NH \ ✓ / ^ -N 0 z_ R6 r7 U9- '1° rxà r30 comme dans la col. 1 et 2 0 -C—C R 9 r3 1 T R I / c —n \ 2 /\ /\ R°o I Ji r r i— r8oh it oh h oh oh K> s> cr- sO ■t» h oh £ cd oh OH KJ cd O oo 71 22694 39 2100811 Exemples 16-21 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 a, mais en substituant une 6-alcoxy-l-tétralone comme celles représentées dans la colonne de gauche (première) du Tableau II à la 6-méthoxy-5 1-tétralone, on obtient un 6-alcoxy-l-naphtol, que l'on transforme comme selon l'Exemple 3 b en 5-hydroxy-3,4-2(1 H)-naphtalénone correspondante représentée dans la colonne centrale du Tableau II; en utilisant le mode opératoire ds l'Exemple 3 c on transforme la naphtalénone en 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtalènediol corres-10 pondant que l'on fait réagir avec un époxyde de formule selon le mode opératoire de l'Exemple 1 d pour obtenir le 1,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-époxy-propoxy7-2-naphtol correspondant que l'on fait réagir avec une aminé de formule selon le mode opératoire de l'Exemple 1 e pour obtenir le — 12 l,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-(ainino substitué par R , R ) - propoxv/-2 -naphtol(Formule I) comme ceux représentés dans la 25 colonne de droite (troisième) du Tableau II. ,12 Exemple vv '10 R 12 R 8 R- TABLEAU II OH ,10 16 c2h5 h ch3 h 17 t"c4h9 h h t-c4h, 18 i-c3h7 c5h11 h h 19 ch3 ch3° ch3 h 20 c6h13 c3h7 h cooh 21 c5h11 h h nh2 \/\s* ï10 R8 à R10 comme dans la Col. 1 R8 à R10 comme dans la Col. 1 N R V r3 £ r6 _rI _ri h h h c5h11 ch3 h i-c3h7 h c2h5 h h h c2h5 ch3 h h h - h h h c6h13 h -n \. h h h h ch3 ch3 h ch3 h ch3 h ch3 R_ H -NH- 2 *3 71 22694 4i 2100811 Exemples 22 à 27 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4a mais en substituant le 5,8-dihydro-l-naphtol substitué représenté dans la colonne de gauche (première) du Tableau III au 5,8-dihydro-l-5 naphtol, on obtient le 5,6,7,8-tétrahydro-6,7-époxy-l-naphtol représenté dans la seconde colonne. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4b, on transforme le 1-naphtol de la seconde colonne en 5,6,7,8-tétrahydro-1,6,7-naphtalènetriol représenté dans la troisième colonne du Tableau III. Ensuite on fait réagir le 10 naphtalènetriol avec le méthoxyde de sodium et un époxyde de formule R6 ^ O ♦ / \ 3 Cl C C C-R 5 1 7 4 15 R5 R7 R selon le mode opératoire de l'Exemple 4c pour obtenir un 2,3-trans-l ,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-(époxy) -propoxy/-2,3-naphtalène- 12 diol que l'on fait réagir avec une aminé R , R -substituée selon le mode opératoire de 1'Exemple Id pour obtenir le produit repré-20 sente dans la colonne de droite (quatrième) du Tableau III. T A B L EAU III OH Exemple Q R 10 r 8 r' 22 COOH 23 H 24 H H H 25 C2H50 H 26 CH3 CH3 27 CH2 H R 10 H H nh2 CH, CHq H OH -R -R" r' 10 R8 comme dans la OH HO-HO -/V^Y-R8 X ■ r" R 10 r10 Col. 1 HO — -, HO — r8-r10 comme dans la -, Col. 1 R -n nh -• -n 0 \ / -n / "V CH- h CH, H OH R R XR2 *6 \7 r3 1 t f / O —c 0 C N 1 5 y \_R -r" r10 ro ÎO a- r~ h c2ii5 E 4 5 R R CH3 H CH3 H H C6H13 H i-C3H? CH3 h h H C2H5 h H r6 r7 H H Js. H HN % H H H H H H H K> O O co 71 22694 43 2100811 Exemples 28 à 33 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5a, mais en substituant le composé OH _8 10 au 5,8-dihydro-l-naphtol et en faisant réagir le naphtol substitué O O Il II 12 12 ci-dessus avec un anhydride d'acide carboxylique (R -C-O-C-R ) 15 on obtient le composé représenté dans la colonne de gauche (première) du Tableau IV, que l'on fait réagir avec l'acétate d'argent et l'iode comme dans l'Exemple 5a pour obtenir un cis-5,6,7,8-té-trahydro-1,6,7-naphtalènetriol comme ceux représentés dans la colonne centrale du Tableau IV. On fait réagir le triol avec 20 un époxyde de formule Br R C I. R- C—R" 4 1' 2^ comme dans l'Exemple 5b pour obtenir un 2,3-cis-l,2,3,4-tétrahydro- 5-/5,3-(époxy)-propoxy7-2,3-naphtalènediol que l'on fait réagir 12 avec une aminé r ,r -substituée selon l'Exemple le pour obtenir le produit représenté dans la colonne de gauche du Tableau IV. 28 29 30 31 32 33 OC-R 12 Exemple R 12 R 8 ch. c2h5 c3h7 cooh ^2 h h -ch2 h c4h9 CH- R' h h TABLE AU IV ,10 h h ch3 ch3 c2h5° h h h c2h5 ch3 R8 - R10 comme dans la Col. 1 K8 - R10 comme dans la Col. 1 -n \ K> K> cr vO R ch c2h5 r' h R h r~ ch. R R h ch. c2h5 c_h„ h c0h '2 5 / \ ~n nh \ / (ch2)2oh VI h i-c3h7 h ch. 2 5 h h h c3h7 ch- h h c6h13 h ch. h ch3 ch3 h ch- ch ch. h h c2h5 c4h9 NO O O 00 71 22694 45 2100811 10 REVENDICATIONS 1. Composés de formule développée 15 et leurs stéréoisomères, où l'un de Z et Z est un radical hydroxy ou R" et l'autre est l'hydrogène ou tous deux sont des radicaux hydroxy ou R"/ ou bien Z et Z^~ ensemble représentent l'oxygène ( 0), R" est un radical acyle, le radical 20 ^R1 N est un radical basique contenant de l'azote ayant \ 2 R 12 jusqu'à 18 atomes de carbone dans lequel R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur 25 alcényle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur ou phényl-alcoyle 12 inférieur ou bien R et R forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique à 5 ou 6 maillons ne contenant pas plus 3 4 5 6 R R d'un hétéro-atome en plus de l'atome d'azote, 7 et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou des 8 9 10 30 radicaux alcoyle inférieur et R , R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur, aryl monocyclique-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, carboxy, ou cycloalcoyle monocyclique, ou bien leurs sels. 2. Composés tels qu'ils sont définis dans la Revendication 1 35 ayant la formule développée 71 22694 46 210081 1 O CH- H r OH CH. H N- R /' O 10 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1. 3. Composés tels qu'ils sont définis dans la Revendication 1 ayant la formule développée CH, 15 HO O 20 H C OH -CH, H N- -R dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1. 4. Composés tels qu'ils sont définis dans la Revendication 1 ayant la formule développée 25 30 dans laquelle R^ est défini comme dans la revendication 1. 35 5. Composés tels qu'ils sont définis dans la Revendication 1 ayant la formule développée 71 22694 47 .210081 1 ho HO" ch2- O h f- OH ch„ H -N- 10 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1. 6. Composés tels qu'ils sont définis dans la Revendication 1, ayant la formule développée 15 ho HO 20 H f Z OH CH_ H N ■R dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, 7c Composés de formule développée 25 30 35 dans laquelle Z, Z^" et R2 à R"*"0 ont les mêmes définitions que 12 dans la Revendication 1,et R est choisi dans le groupe constitué des radicaux alcoyle inférieur, acyle ou alcoyl inférieur-aryle monocyclique. 40 8. Composés tels qu'ils sont définis dans la Revendication .1, 71 22694 48 2100811 ayant la formule développée H O CHr à— Ah O H CELj— H- H CH. CH_ 10 dans laquelle Z et Z ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 9. Composés de formule développée 15 20 3 9 l'O dans laquelle R , R et R ont les mêmes définitions que dans la Revendication l,et leurs stérécisomères. 10. Un procédé pour préparer les composés de formule 2 5 développée 30 35 et leurs stéréoisomères, dans laquelle l'un de Z et Z est un radical hydroxy ou R" et l'autre est l'hydrogène ou tous deux sont des radicaux hydroxy ou R", ou bien Z et Z^ ensemble représentent l'oxygène -( ^0), R" est un radical acyle. 71 22694 49 210081 1 ^ R le radical N ert u;. radical basique contenant de l'azote "N2 12 ayant jusqu'à 18 atomes de carbone dans lequel R et R sont 5 identiques ou différents et sont l'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur ou phényl- 1 2 alcoyle inférieur ou bien R et R formant ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique à 5 ou 6 maillons ne contenant 3 4 pas plus d'un hétéro-atome en plus de l'atome d'azote, R , R , 5 6 7 10 R , R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur 3t R8, R^ et R^° sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur, aryl ir.inocyciique-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, carboxy, ou cycloalcoyle monocyclique, ou bien leurs sels, procédé qui 15 consiste à faire réagir un naphtol de formule développée 20 W -R1" -R" R 10 XIX 8 9 10 R et R ont les mêmes définitions que précé- dans laquelle R 25 demment, avec un matai alcalin dans l'ammoniac liquide en présence d'un alcanol pour former un 5,8-dihydronaphtol de formule générale OH 30 •R" R 10 35 IV 09 -JQ ^ dans laquelle R , R et R~ ont les mêmes définitions que préi demment, à faire réagir le 5,8~dihydronaphto.il avec un époxyde de formule générale 71 22694 50 210081 1 r I -c -R R' R R 3 7 dans laquelle les radicaux R à R ont les mêmes définitions que précédemment et Y est le chlore ou le brome, pour obtenir un l-(2,3-époxy-propoxy)-5,8-dihydronaphtalène de formule développée 10 15 vi 20 dans laquelle les radicaux R3 à R*"0 ont les mêmes définitions que précédemment, à faire réagir le l-(2,3-époxy propoxy)-5,8-dihydro-naphtalène dans un solvant inerte avec un peracide organique pour former un oxyde de tétrahydronapScfcyle de formule développée 25 ~6 30 vii à faire réagir l'oxyde de tétrahydro naphtyle précédent avec une 35 aminé de formule développée hn- IX 71 22694 51 2100811 1 2 dans laquelle R et R ont les mêmes définitions que précédemment pour former un 1-/76/ 7-époxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naph.tyl) oxy7-3-amino substitué)-2-propanol de formule développée 10 VIII .10 15 dans laquelle les radicaux R" à R ont les mêmes définitions que précédemment et, lorsqu'on le désire, à réduire le 1-/76,7-époxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtyl)-ox^/~3~amino substitué)-2-propanol en composé 6 ou 7 hydroxylé correspondant et, lorsqu'on le désire, à transformer le composé hydroxylé en un composé de 20 Formule I dans laquelle l'un au moins de Z et Z^" est un radical OR". 11. Un procédé pour préparer les composés définis dans la T Revendication 1, où l'un de Z et Z"1" est un radical hydroxyle et l'autre est l'hydrogène, qui consiste à faire réagir un l-(5,8-25 dihydronaphtyloxy)-3-(amino substitué)-2-propanol de formule développée 30 35 II dans laquelle les radicaux R^" à R"*"° ont les mêmes définitions que dans la Revendication 1, avec le diborana ou un mono- ou di-40 alcoyl inférieur-borane et à oxyder les produits résultant pour 71 22694 52 210081 1 former un mélange de mono-alcools de formule générale ,6 10 et 15 20 N -R R «10 12. Un procédé pour préparer les composés selon la Revendi-25 cation 1, où l'un de Z et Z"*" est un radical hydroxyle et l'autre est l'hydrogène, qui consiste à faire réagir une 6- ou 7-méthoxy-1-tétralone de formule développée 30 ch3° 35 xi XII 8 9 10 dans lesquelles R , R et R ont les mêmes définitions que dans la Revendication 1, avec un agent déshydrogénant, à une température située dans la gamme d'environ 240 à environ 2 80°c 40 pour former le 6- ou 7-méthoxy-l-naphtol correspondant,à faire 71 22694 53 2100811 réagir le méthoxynaphtol avec le lithium en présence d'ammoniac liquide, à soumettre le produit résultant à une hydrolyse acide pour former une 5-hydroxy-3,4-dihydro-2(ou 3)-(1H)-naphtalénone, à faire réagir la naphtalénone avec un agent réducteur dans un 5 solvant représenté par un alcool bouillant au-dessous d'environ 100°C, pour former un 5,6,7,8-tétrahydro-l,6 (ou 7)-naphtalènediol, à faire réagir le tétrahydronaphtalènediol avec un alcoxyde de métal alcalin dans un solvant représenté par un alcool bouillant au-dessous d'environ 100°C pour former le sel de métal alcalin 10 correspondant, à faire réagir le sel de métal alcalin avec un époxyde de formule développée R I C -R" 15 R" R R' 3 7 dans laquelle les radicaux R à R oiit les mêmes définitions que dans la Revendication 1 et Y est le chlore ou le brome, pour former un 1,2,3,4-rtétrahydro-5-/2,3-époxy propoxjj7-2 (ou 3)-naphtol et à 2o faire réagir 1'époxy propoxy naphtol avec une aminé pour former les composés tels qu'ils sont définis dans la Revendication 1. 13. Un procédé pour préparer les 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-amino substitué propox^/-2,3-naphtalènediols tels qu'ils sont définis dans la Revendication 1, qui consiste à 25 dissoudre un 5,8-dihydronaphtol de formule développée OH 30 IV dans laquelle R8, R^ et R^"° ont les mêmes définitions que dans la 35 Revendication 1, dans l'anhydride acétique pour former l'acétate correspondant, à dissoudre l'acétate dans l'acide acétique, à traiter la solution résultante par l'acétate d'argent et l'iode, à chauffer le mélange jusqu'à une température comprise dans la gamme d'environ 80 à environ 120°C, à soumettre le produit résul-40 tant à une hydrolyse basique pour former le trans-5,6,7,8- 71 22694 54 2100811 tétrahydro-1,6,7-naphtalènetriol ayant la formule développée 10 à faire réagir le naphtalènetriol avec un alcoxyde de métal alcalin dans un solvant représenté par un alcool bouillant au-dessous d'environ 100°C, à éliminer le solvant, à agiter le résidu dans un solvant aprotique dipolaire avec un époxyde de formule développée 15 -O- f -c •R" R R 20 3 7 dans laquelle les radicaux R à R ont les mêmes définitions que dans la Revendication 1 et Y est le chlore ou le brome, à faire réagir le 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-époxy propoxy7-2,3-naphtalènediol résultant avec une aminé substituée pour former 25 le 2,3-trans-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-amino '.substitué propox^7~2,3-naphtalènediol de formule développée 30 HO HO 35 R6 { R7 I R3 | ! ! t V- L. L» i i5 OH ^4 R 14. Un procédé pour préparer un 2,3-cis-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy-3-amino substitué propox^7-2,3-naphtalènediol, qui consiste à dissoudre un acétate de dihydronaphtalène dans un 40 mélange d'acide acétique et d'eau comportant d'environ 92 à 98 % 71 22694 55 2100811 d'acide acétique, à traiter la solution par l'acétate d'argent et l'iode, à chauffer•la solution à une température comprise dans la gamme d'environ 80 à environ 120°C, à soumettre le mélange résultant à une hydrolyse basique pour former le cis-5,6,7,8-5 tétrahydro-1, 6,7-naphtalènetriol, à faire réagir le naphtalène-triol avec un alcoxyde de métal alcalin dans un solvant représenté par un alcool bouillant au-dessous d'environ 100°C, à agiter le résidu dans un solvant aprotique dipolaire avec un époxyde de formule développée 10 15 3 7 dans laquelle les radicaux R à R ont les mêmes définitions que dans la Revendication 1 et Y est le • :...>.lore ou le brome, à faire réagir le 2,3-cis-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2,3-époxy propox^7~2,3-naphtalènediol résultant avec une arr.ine substituée pour former 20 le 2,3-cis-l,2,3,4-tétrahydro-5-/2-hydroxy~3-amino substitué propoxY7-2,3-naphtalènediol de formule développée 25 30 15. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la Revendication 1.