Brevet FR2059979A1 — publié le 19710611

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. MulitER Georges et BARDONESCHI Roland, a pour objet de nouvelles N-benzyl tétrahydroisoquinoléines substituées. L'invention a plus précisément pour objet les X1-6 X2-7 N-(Y3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléines de formule générale,I: dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'hydrogène, X1 et X2 ne pouvant pas représenter simultanément un hydrogène et Y représente un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, le radical trifluorométhyle, le radical hydroxyle, un groupe monoalcoylamino ou un groupe dialcoylamino,ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique. Comme composai selon l'invention, on citera notamment : la diméthoxy-6,7 N-(méthoxy-3'-benzyl) tétrahydro-1,2 5,4-isoquinoléine, la diéthoxy-6,7 N-(éthoxy-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, la diméthoxy-6,7 N-(éthoxy-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-iso- quinoléine, la diméthoxy-6,7 N-( cbloro-3 '-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, la diméthoxy-6,7 N-(diméthylamino-7benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, la diméthoxy-6,7 N- (trifluorométhyl- 3'benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine. L'invention s'détend à l'application, comme médicaments, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale I, notamment de la diméthoxy-6,7 N-(méthoxy-3'-benzyl) tétra hJrdro-1,2,3,4-isoquinoéline et de leurs sels avec un acide thérapeutiquement compatible. Ces composés sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés antiinflammatoires qui les rendent aptes à être utilisés pour le traitement d'affections inflammatoires divers, telles que : spondyl arthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigSl, arthrose, discopathies, lumbago, zona. Ils peuvent être également utilisés pour le traitement complémentaire des états fébriles et infectieux. Ils sont utilisés par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, suppositoires, pommades, crèmes ou poudres topiques en pulvérisations. te posologie utile de ces composés stéchelonne entre 50 mg et 1 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. t' invention comprend également un procédé de préparation des composés I, illustré par le schéma no 1 annexé caractérisé essentiellement en ce que lton fait réagir un sel d'acide fort de N-(Y3'-benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, II, en milieu acide, avec le formol pour obtenir la X1-6 X2-7 N-(Y-D'-benzyl) tétrahydro1,2,3,4-isoquinoléine (I) désirée. La condensation du sel de N-(Y-3'-benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, II, avec le formol, utilisé de préférence sous forme de trioxyméthylène est effectuée en présence d'un acide fort, notsm- ment en présence de l'acide salifiant la fonction amine et en opérant au sein d'un solvant organique,tel qu'un alcool comme le méthanol, méthanol ou l'isopropancl. tes sels de N-(Y-3'-benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, Il, peuvent être retenus par un procédé analogue à celui décrit par WALTER BECK et coll., J. org. chem. 1434 (1951) pour la N-(méthoxy-3benzyl) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine c'est-à-dire par condensation de la (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine avec le méta-Y benzaldéhyde puis réduction de la double liaison de la N-(Y-3'benzylidène) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine résultante. Ia réduction de la double liaison de la N-(Y-3 benzylidène) (X D X2-4 phényl)-2 éthylamine peut titre effectuée notamment par hydrogénation catalytique avec un catalyseur, tel que le palladium, ou par un hydroborure alcalin. La N-(Y-3'-benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine base obtenue par réduction à l'aide d'un hydroborure peut être transformée en sel d'acide fort et notamment en perchlorate par action d'une solution aqueuse de l'acide fort choisi en opérant au sein d'un solvant organique tel que le méthanol, méthanol, l'isopropanol. Comme acide fort utilisé pour salifier la N-(Y-3' benzylidène) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine,on citera, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, 1' acide perchlorique. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés (I), illustré par le schéma no 2 annexé et caractérisé essentiellement en ce u̇e l'on réduit un sel d'acide fort de X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, III, par action d'un hydrure mixte,puis soumet à une désamination réductrice par action d'un nitrite alcalin en présence d'un agent réducteur, la X1-6 X2-7 N-(amino-2'-Y-5'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-iso- quinoléine, IV, résultante. Comme sel de la X1-2 X2- 3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a isoauino (1,2-b) quinazolinium,on utilise notamment le chlorhydrate, le sulfate, le perchlorate. Pour réduire le sel de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a- isoquino-(1,2-b) quinazolinium, III, on utilise de préférence l'hydrure de lithium aluminium,en opérant au sein d'un solvant organique comme le tétrahydrofuran. Pour effectuer cette réduction, on peut également employer un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de potassium. La désamination réductrice de la X1-6 X2-7 N-( amino-2' Y-5' benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, IV, est réalisé,de préférence, en faisant agir sur le composé aminé, en milieu aqueux, le nitrite de sodium en présence d'un agent réducteur,tel que l'acide hypophosphoreux, le stannite de sodium ou le formol en milieu alcalin. te sel de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, III, peut être obtenu selon un procédé analogue à celui décrit par CLEMENS SORÖPF et HORST STBUER Ann. 558 124 (1947) pour le perchlorate de triméthoxy-2,3,10 tétrahydro-5,6, 13, 13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, c'est-à-dire en faisant réagir un sel de X1-6 X2-7 dihydro-3,4-isoquinoléine, et notamment le perchlorate, avec l'amino-2 Y-5 benzaldéhyde. Comme sel de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino (1,2-b) quinazolinium, III, on utilise notamment le chlorhydrate, le sulfate ou le perchlorate. L'invention comporte une variante du procédé de préparation qui vient d'être exposé, procédé qui comporte comme intermédiaire la X1-6 X2-7 N-(amino-2' Y-5 benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, IV. Cette variante, illustrée par le schéma no 3, annexée, est caracté risée essentiellement en ce que l'on fait réagir une (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, V, avec un nitro-2 Y-5 benzaldéhyde, VI, pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' benzylidène) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, VII, dont on réduit sélectivement la double liaison par action d'un hydroborure alcalin pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, transforme cette amine en un de ses sels d'acide fort, fait agir sur le sel résultant, VIII, en milieu acide, le formol pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5 benzyl $X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, IX, dont on réduit le groupement nitro par action d'un agent réducteur pour obtenir la N-(amino-2' Y-5' benzyl) X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, IV, qui est ensuite transformée en X1-6 X2-7 Y-3'-benzyl) tétrahydro1,2,3,4-isoquinoléine, I, selon le procédé décrit précédemment. La condensation de la (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, V, avec le nitro-2 Y-5 benzaldéhyde, VI, est effectuée au sein d'un solvant organique,tel qutun alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. L'agent réducteur que l'on emploie pour réduire sélectivement la double liaison de la N-(nitro-2' Y-5' benzylidène) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, VII, est de préférence, un hydroborure alcalin, tel que l'hydroborure de potassium. Cette réduction est effectuée au sein d'un alcool, tel que le méthanol, méthanol, l'isopropanol. te formol que l'on condense avec la N-(nitro-2' Y-5' benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, VIII, est de préférence utilisé sous forme de trioxyméthylène que l'on fait agir en milieu acide, en présence d'acide perchlorique, de préférence. Cette condensation est effectuée en milieu aqueux et en présence d'un solvant organique, tel qu'un alcool comme le méthanol, méthanol ou l'isopropanol. La réduction du groupement nitro de la N-(nitro-2' Y-5' benzyl) X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, IX, est effectuée par les méthodes classiques notamment par action, en milieu aqueux acide, d'un métal tel que le fer, le zinc, l'étain ou par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le palladium ou le nickel. te nitro-2 méthoxy-5 benzaldéhyde peut être préparé selon le dictionnaire Beilstein 8 63 ; I, 527 ; Il, 58. tes autres nitro-2 Y-5 benzaldéhyde peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux décrits pour le dérivé 5-méthoxylé. La (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine ou homo vératrylamine peut être préparée selon le dictionnaire Beilstein 15, 800; I, 325 ; II, 486. tes autres (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamines peuvent être préparéespar des procédés analogues à ceux utilisés pour le dérivé diméthoxylé. L'invention comporte aussi une autre variante du procédé de préparation exposé précédemment, procédé qui comporte comme intermédiaire la X1-6 X2-7 N-(amino-2 Y-5 benzyl) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Cette variante, illustrée par le schéma annexé no 4, est essentiellement caractérisée en ce que l'on fait réagir un Nhalogéno amide ou imide sur un sel d'acide fort et notamment sur le perchlorate de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, III, pour obtenir le sel de X1-2 X2-3 Y-10 dihydro- 5,6 isoquino-(1,2-b) quinazolinium, X, que l'on réduit,en présence d'un acide, par action d'un hydroborure alcalin pour obtenir la X1-6 X2-7 N-(amino-2' Y-5' benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, IV, qui est ensuite transformée selon le procédé décrit précédemment en X1-6 X2-7 N-(Y-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, I. Comme sel d'acide fort de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a- isoquino-(1,2-b) quinazolinium, III, on utilise notamment le chlorhydrate, le sulfate, le perchlorate. Pour transformer le sel de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a- isoquino-(1,2-b) quinazolinium, III, en sel de X1-2 X2-3 Y-10 dihydro-5,6-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, X, l'agent oxydant utilisé est de préférence le N-bromo succinimide ou le N-bromoacétamide. Cette oxydation est effectuée commodément au sein d'un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. L'agent réducteur utilisé pour effectuer la réduction du sel de di-X-2,3 Y-10 dihydro-5,6-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, X, en X1-6 X2-7 N-(amino-2' Y-5' benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, IV, est de préférence un hydroborure aloalin, tel que l'hydroborure de potassium que l'on emploie en présence d'un acide, tel que l'acide perchlorique. Cette réduction est effectuée au sein d'un solvant organique, tel qu!un alcool comme le méthanol, méthanol ou l'isopropanol. tes exemples suivants il'ustront l'invention sans lDi conférer aucun caractère limitatif. Préparations 1) Perchlorate de N-(méthoxy-3'-benzyl) (diméthoxy-3.4-phénvl) 2éthylamine Stade A : N-(méthoxy-3' benzylidène) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine On dissout 10 g de (iméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine ou homo vératrylamine (produit décrit au dictionnaire Beilstein 13, 800 ; I, 325 ; II, 486) dans 50 cm3 de méthanol, ajoute 15 g de méthoxy-3 benzaldéhyde (produit décrit au dictionnaire Beilstein 8, 59 ; I, 525 g II, 53) et agite pendant une heure, sous atmosphère d'azote, à température ambiante. On obtient une solution de N-(méthoxy-3' benzylidène) (diméthoxy-3,4phenyl)-2 éthylamine que lton utilise, telle quelle pour le stade suivant. Ce composé est décrit par WALTER BEOK et Coll. J. org. chem. 1434 (1951). Stade B : Perchlorate de N-(méthoxy-3'-benzyl) -2 éthylamine,II,avec X1=X2-Y=-OCH3 On ajoute à la solution obtenue précédemment et maintenue à îOQC, 10 g de borohydrure de potassium, puis 50 cm3 de méthanol on porte au reflux pendant trente minutes et agite pendant quarantecinq minutes en laissant la température revenir à 20 C ; on verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, extrait avec une solution d'acide phosphorique à 5 %, glace et alcalinise avec de la lessive de soude ; on extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on recueille 16,1 g de résidu huileux que l'on dissout dans 50 cm3 d'éthanol ; on ajoute, en glaçant, 17 cm3 d'acide perchlorique à 1/2 pour amener le pH à 1 ; on essore, lave le précipité à l'eau puis à l'éthanol et recristallise dans le méthanol ; on obtient le perchlorate de N-(méthoxy-3'-benzyl) (diméthoxy-3,4phényl)-2 éthylamine sous forme de plaquettes incolores, très peu solubles dans les alcools et insolubles dans l'eau, l'éther. l'acétone, le benzène et le chloroforme fondant à 210 C (rendement: 75 %). Analyse : C18H2407NCl = 401,83 Calculé : C 53,80 H % 6,02 N % 3,48 Cl % 8,82 Trouvé 5.3,9 6,1 3,4 3 Ce composé est identique à celui décrit par WATER BEOK et coll. J. org. chem. 1434 (1951). 2) Perchlorate de dtriméthoxy-2,3,10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino (1,2-b)-quinazolinium On dissout au reflux 3,28 g de perchlorate de diméthoxy-6,7 dihydro-3,4-isoquinoléine dans 150 cm3 d'éthanol,introduit une solution de 2,4 g d'amino-2 méthoxy-5 benzaldéhyde (produit obtenu selon le dictionnaire de Beilstein 14, II, 140) dans 10 cm3 d'éthanol, maintient le reflux pendant dix minutes; on refroidit, vide par essorage le préoipité formé, le lave, le sèche et obtient 3,4 g de perchlorate de triméthoxy-2,3,10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino (1 ,2-b) quinazolinium F. = 240 C. Ce composé est identique à celui décrit par SIEMENS SCHÔPF et HORST STEUER Ann. 558 124 (1947). te perchlorate de diméthoxy-6,7 dihydro-3,4-isoquinoléine peut être préparé comme suit On dissout 5 g de diméthoiy-6,7 dihydro-3,4-isoquinoléine rpro- duit préparé selon W.M. WALEY et M. MEADOW J. chem. Soc. 1067 (195j3 dans 15 cm3 d'éthanol, ajoute une solution aqueuse d'acide perchlorique jusqu'à pH acide, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 6 g de perchlorate de diméthoxy-6,7 dihydro-3,4 isoquinoléine F. = 196 C Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. De manière analogue à la préparation 1 - au départ de la (diéthoxy-3,4 phényl)-2 éthylamine KARL KINDLER et coll. Ber. 68B 2241 (1935)7 et de l'éthoxy-3 benzaldéhyde (dictionnaire Beilstein 8, 60) on obtient le perchlorate de Néthoxy-3' benzyl) (diéthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine - au départ de la (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine et du métachloro benzaldéhyde (dictionnaire Beilstein 2, 234, 1,133 II, 178) on obtient le perchlorate de N-(chloro-3'-benzyl) (diméthoxy-3 ,4-phényl)-2 éthylamine - au départ de la (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine et du métadiméthylamino benzaldéhyde [A.G. BOTTOMLEY et coll. J. chem. Soc. 1891 (1937)7,on obtient le perchlorate de N-diméthylamino-3' benzyl) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine - au départ de la (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine et du méta trifluorométhyl benzaldéhyde, on obtient le perchlorate de N (trifluorométhyl-3'-benzyl) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine. Exemple I : Dirnéthoiy-6 .7 N- (méthoxy-3' '-benzyl) tétrahydro-1 .2.3.4- isoquinoléine On mélange 4 g de perchlorate de N-(méthoxy-3'-benzyl) diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine, 80 cm3 d'éthanol, 80 cm3 d'acide perchlorique à 1/10 et 8 g de trioxyméthylène, on porte au reflux pendant dix-huit heures, refroidit, alcalinise par de la lessive de soude et 2 cm3 d'ammoniaque ; on ajoute de lteau, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec ; par recristallisationsdans- le npentane, puis dans le mélange n-pentane chlorure de méthylène, on obtient 2,49 g de diméthoxy-6,7 N-(méthoxy-3'-benzyl) tétrahydro-1, 2,3,4-isoquinoléine, sous forme de prismes incolores solubles dans les alcools, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 740-C (rendement : 80 %). Analyse : C19H2303N = 313,38 Calculé : C % 72,82 H % 7,40 N % 4,47 Trouvé : 73,0 7,4 4,5 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. De manière analogue - au départ du perchlorate de N-(éthoxy-3'-benzyl) (diéthoxy-3,4phényl)-2 éthylamine, on obtient la diéthoxy-6,7 N-(éthoxy-3'benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquincléine - au départ du perchlorate de N-(chloro-3'-benzyl) diméthoxy-3,4phényl)-2 éthylamine, on obtient la diméthoxy-6,7 N-(chloro-3' benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine ; - au départ du perchlorate de N-(diméthylamino-3'-benzyl) (diméthoxy- 5,4-phényl)-2 éthylamine, on obtient la diméthoxy-6,7 N-(diméthyl- amino-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine. Exemble II : Dim6thoxy-6,7 N-(méthoxy-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4isoquinoléine Stade A : Diméthoxy-6,7 N-(amino-2'-méthoxy-5'-benzyl) tétrahydro- 1,2,3,4-isoquinoléine On refroidit à 0 C, 160 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 3,4 g d'hydrure de lithium-aluminium, puis 3,4 g de perchlorate de triméthoxy-2,3,10 tétrahydro-5,,6,13,13a-isoquino-(1,2-b) quinazo linium ; on porte au reflux pendant trente minutes, puis glace et détruit l'excès d'hydrure de lithium-aluminium par addition de tétrahydrofuran à 50 % d'acétate d'éthyle, puis de tétrahydrofuran à 20 %d d'eau ; on essore, extrait le précipité au chlorure de méthylène à 20 c de méthanol et évapore à sec ; on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène aqueux, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec ; on chromatographie le résidu sur silicate de magnésium, élue au chlorure de méthylène, concentre à petit volume, ajoute de l'éther isopropylique, glace, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche ; on recueille 1,5 g de composé brut, F. = 140 C que l'on purifie par une nouvelle chromatographie sur silicate de magnésium et recristallisation dans le méthanol ; on obtient la diméthoxy-6,7 N-(amino-2'-méthoxy-5'- benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, F. = 145 C. sous forme de plaquettes jaune pâle solubles dans l'acétone et le chloroforme, insolubles dans l'eau et l'éther. Analyse : C19H2403N2 2 328,38 Calculé : C % 69,49 H 5N 7,37 N Y 8,53 Trouvé : 69,6 7,1 8,6 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Diméthoxy-6,7 N-(méthoxy-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4- isoquinoléine On dissout, sous agitation et atmosphère d'azote, à température ambiante, 100 mg de diméthoxy-6,7 N-(amino-2l-méthoxy-5'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine dans un mélange de 2 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide hypophosphoreux à 50 fo ; on refroidit à Cio, (5 C et ajoute une solution de 26 mg de nitrite de sodium dans 0,5 cm3 d'eau ; on maintient l'agitation pendant trente minutes à 0 , +5 C, sous azote et pendant quatre heures à température ambiante ; on refroidit à 0 C et amène à un pH supérieur à 10 par addition de lessive de soude ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans de l'éther isopropylique, filtre, concentre, ajoute du pentane, essore, lave le précipité au pentane et sèche ; on obtient 55 mg de diméthoxy-6,7 tT-(méthoxy-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4isoquinoléine9 F. = 72 C. Exemple III : K-(amino-2'-méthoxy-5'-benzyl) diméthoxy-6,7 tétra hydro-1,2,3,4-isoquinoléine Stade A : N-(nitro-2'-méthoxy-5' benzylidène) diméthoxy-3,4-phényl -2 éthylamino On dissout 1 g de diméthoxy-3,4-phényl-2 éthylamine ou homovératrylamine (produit décrit au dictionnaire Beilstein 13, 800 ; I, 325 ; II, 486) dans 5 cm3 de méthanol, ajoute 1,2 g de nitro-2 méthoxy-5 benzaldéhyde (produit décrit au dictionnaire de Beilstein 8, 63 ; I, 527 ; II, 58) et agite pendant une heure à 20 C. On obtient une solution de N-(nitro-2' méthoxy-5 benzylidène) diméthoxy-3,4-phényl-2 éthylamine que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant. Pour autant que l'on sache la N-(nitro-2'-méthoxy-5' benzylidène) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine n1 est pas décrite dans la litté rature. Stade B : Perchlorate de N-(nitro-2' méthoxy-5'-benzyl) (diméthoxy3,4-phényl)-2 éthylamine A la solution obtenue précédemment, on ajoute, à température ambiante, 1 g de borohydrure de potassium, puis 5 cm3 de méthanol on porte au reflux pendant une demi-heure, refroidit, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène lave les phases organiques à l'eau et extrait avec une solution d'acide phosphorique à 5 % ; on glace les phases acides réunies, alcalinise avec de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, sèche et distille à sec. On obtient la N-(nitro-2'-méthoxy-5'-benzyl) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine.Cette amine est dissoute dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute à la solution une solution aqueuse diluée d'acide perchlorique, essore le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 1,77 g de perchlorate de N-(nitro-2'-méthoxy-5'-benzyl) (diméthoxy3,4-phényl)-2 éthylamine, F. = 196 C, utilisé tel quel pour le stade suivant. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol. te composé se présente sous forme de prismes incolores peu solubles dans les alcools et l'acétone, très peu solubles dans l'eau, insolubles dans l'éther fondant à 196 C. Analyse : C18H2309N2Cl = 446,84 Calculé : C CÂ 48,38 H % 5,19 g % 6,27 Cl 4 7,93 Trouvé : 48,5 5,4 6,1 8,0 Pour autant que l'on sache, la N-(nitro-2'-méthoxy-5'-benzyl) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine et le perchlorate de lK-(nitro- 2'0-méthoxg-5'-benzyl) (diméthoxy-3 ,4-phényl)-2 éthylamine-ne sont pas décrits dans la littérature. Stade C ; N-(nitro-2'-méthoxy-5'-benzyl) diméthoxy-6,7 tétrahydro- 1,2,3,4-isoquinoléine On mélange 1,35 g de perchlorate de N-(uitro-2' $méthoxy-5'benzyl) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine, 27 cm3 d'éthanol, 27 cm3 d'acide perchlorique à 1/10 et 2,7 g de trioxyméthylène et chauffe au reflux pendant seize heures; on glace, essore, lave le précipité à l'eau ; on ajoute du chlorure de méthylène à 30 % de méthanol et alcalinise avec de la soude N ; on extrait du chlorure de méthylène, sèche les phases organique s et distille à sec ; on reprend le résidu avec S cm3 d'éther, glace, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique et sèche en étuve à 85 C ; on obtient 1,01 g de N-(nitro -2'-méthoxy-3'-benzyl) diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-ieoquinoléine. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique. te composé se présente sous forme de cristaux blanc jaunâtre, solubles dans les alcools, l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 137 C. Analyse : C19H2205N2 = 358,38 Calculé : C Yc 63,67 H % 6,19 N % 7,82 Trouvé : 64,0 6,2 7,8 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : N-(amino-2'-méthoxy-5'-benzyl) diméthoxy-6,7 tétrahydro- 1,2,3,4-isoquinoléine On mélange 200 mg de N-(nitro-2'-méthoxy-5'-benzyl) diméthoxy6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N ; on ajoute 400 mg de zinc pulvérisé et porte au reflux pendant une demi-heure, sous agitation ; on refroidit, décante, verse la solution dans l'eau, alcalinise avec de la lessive de soude et un peu d'ammoniaque, extrait au chlorure de méthylène, sèche et distille à sec ; on obtient 145 mg de ID-(amino-2'-méthoxy-5'-benzyl) diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine identique au composé obtenu précédemment. Exemple IV : Diméthoxy-6,7 -(amino-2"-méthoxy-5'-benzjrl) tétra hydro-1,2,3,4-isoqulaoléine Stade A : Perchlorate de triméthoxy-2,3,10 dihydro-5,6-isoquino- (1,2-b) quinazolinium On chauffe vers 40 C un mélange de 100 mg de perchlorate de triméthoxy-2,3,10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, obtenu à la Préparation 2, 2 cm3 de chlorure de méthylène, 2 cm3 de méthanol et 46 mg de N-bromo succinimide et agite pendant un quart d'heure à 30QC ; on concentre, glace, essore, lave le précipité au méthanol et sèche à 85 C ; on obtient 85 mg de perchlorate de triméthoxy-2,3,10 dihydro-5,6-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, de point de fusion supérieur à 280 C. te composé se présente sous forme d'aiguilles jaunes, peu solubles dans l'eau, les alcools et l3 chloroforme, insoluble dans l'éther. Analyse : C19H1907N2Cl = 422,83 Caloulé : C % 53,97 H % 4,53 N % 6,63 Cl % 8,38 Trouvé : 53,8 4,8 6,5 8,4 Spectre I.R. Absence de -OH, -1H , -, H2 5 Présence de ClO4# A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Diméthoxy-6,7 N-(amino-2'-méthoxy-5t-benzyl) tétrahydro1,2,3,4-isoquinoléine On mot en suspension 50 mg de perchlorat de triméthoxy-2,3,10 dihydro-5,6-isoquino-(1,2-b) quinazolinium dans 2 cm3 de méthanol et 0,5 cm3 d'acide perchlorique à 1/10 ; on refroidit à -10 C, ajoute un excès de borohydrure de potassium, sous agitation et porte au reflux pendant trente minutes ; on refroidit, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, distille à sec et fait cristalliser dans l'éther isopropylique ; une nouvelle recristallisation dans ltéther isopropylique fournit la diméthoxy-6,7 N-(amino2'-méthoxy-5'-benzyl) tétrahydro-1,2,7, 4-isoquinoléine, identique à celle obtenue précédemment. Exemple V : Etude pharmacologique de de la diméthoxy-6-7 N-(méthoxy-3'- benzyl) tétrahydro-1 .2.3. 4-isoquincléine Effet antiinflammatoire te test employé est celui de D. BRANCENI, G. AZADIAN-BOULANGER et R. JEQUIER, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn, 1964, 152 15). Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ en une injection unique, 1 mg de naphtoylnéparamine (N.H.A.) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. te produit étudiée est administré par voie buccale, en suspension aqueuse, une heure avant l'injection du produit irritant. L'inflammation est appréciée par plethysmométrie, à l'aide d'un plethysmomètre électrique, le volume de la patte étant mesuré immédiatement avant et deux heures après l'injection du produit irritant. L'augmentation du volume de la patte entre les deux mesures, représente le degré d'inflammation. te degré d'inflammation moyen de chaque patte est exprimé en valeurs absolues et en pourcentage de celui des animaux témoins. Dans ces conditions, la dose active standard la plus adéquate pour chiffrer l'activité d'un produit est la DA40, soit la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 % par rapport à celui des témoins. te produit étudié a été administré aux doses de 10, 30 et 90 mg/kg et de 50 et 100 mg/kg. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus Augmenta- Degré d'in Doses admi- tion du vo- flammation % de lume de en % de nistrées la patte celui des protection à l'heure 2 témoins Témoin 0 20,5 10 mg/kg 19,6 96 4 Produit 30 mg/kg 14,5 71 29 étudié 90 mg/kg 12,3 60 40 Témoin O 20,3 Produit 50 mg/kg 10,8 53 47 étudié 100 mg/Kg 5,3 26 74 On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié possède une nette activité antiinflammatoire et que la DA40 se situe à 40 mg/kg environ. Dans les conditions expérimentales similaires, la DA40 de l'aspirine est de 30 à 60 mg/kg. REVENDICATIONS 1) tes X1-6 X2-7 N-(Y-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléines de formule générale dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'hydrogène, X1d et X2 ne pouvant pas représenter simultanément un hydrogène et Y représente un radical alcoyloxyle infé- rieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, le radical trifluorométhyle, le radical hydroxyle, un groupe monoalcoylamino ou un groupe dialcoylamino,ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique. 2) La diméthoxy-6,7 N-(méthoxy-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-iso- quinoléine. 3) A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, et notamment la diméthoxy-6,7 N-(méthoxy-3 ' -benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine selon 2), ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. 4) Procédé de préparation des composés selon 1) caractérisé essentiellement en ce que lton fait réagir un sel diacide fort de N-(Y-3L benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, en milieu acide, avec le formol pour obtenir la X1-6 X2-7 N-(Y-31-benzyl) tétrahydro-1 ,2, 3,4-sioquinoléine, désirée. 5) Procédé de préparation des composés selon 1) caractérisé en ce que l'on fait réagir un perchlorate de N-(Y-3'-benzyl) (x1-3 X24 phényl) 2 éthylamine, en milieu perchlorique, avec le formol utilisé sous la forme de trioxyméthylène. 6) Procédé de préparation des composés selon 1 ) caractérisé essentiellement en ce que l'on réduit un sel d'acide fort de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, par action d'un hydrure mixte, puis soumet à une désamination réductrice par action d'un nitrite alcalin en présence d'un agent réducteur, la X1-6 X2-7 N-(amino-2' Y-5'-benzyl tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine résultante. 7) Procédé de préparation des composés selon 1) caractérisé en ce que l'on réduit un perchlorate de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13, 13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium par action de l'hydrure de lithium aluminium puis soumet à une désamination réductrice par action du nitrite de sodium la présence d'acide phosphoreux la X1-6 X2-7 N-(amino-2' Y-5'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine résultante. 8) Procédé de préparation des composés selon 1) caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir une (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, avec un nitro-2 Y-5 benzaldéhyde, pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' benzylidène) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, dont on réduit sélectivement la double liaison par action d'un hydroborure alcalin pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, transforme cette amine en un de ses sels d'acid-e fort, fait agir sur le sel résultant, en milieu acide, le formol, pour obtenir la N-(nitro-2' 1-5' benzyl) X1-6 X2-7 tétra hydro-1,2,3,4-isoquinoléine, dont on réduit le groupement nitro par action d'un agent réducteur pour obtenir la N-(amirlo-2 Y-5' benzyl) (X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, qui est ensuite transformée en X1-6 X2-7 (Y-3' benzyl) tétrahydro-1 ,2,3,4- isoquinoléine, selon le procédé décrit précédemment. 9) Procédé de préparation des composés selon 1) caractérisé en ce que l'on fait réagir une (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, avec une nitro-2 Y-5 benzaldéhyde pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' benzWrlidène) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, dont on réduit sélectivement la double liaison par action du borohydrure de potassium pour obtenir la N-(nitro-2' Y-5' benzyl) (X1-3 X2-4 phényl)-2 éthylamine, que l'on transforme en perchlorate, fait agir sur le dit perchlorate, en milieu perchlorique, le formol, utilisé sous forme de trioxyméthylène pour obtenir la N-(nitro-2' Y-S' benzyl) (X1-6 X2-7 tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine dont on réduit le groupement nitro par action du zinc en milieu chlorhydrique pour obtenir la N-(amino-2' Y-5t-benzyl) X1-6 X2-7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine qui est ensuite transformée en X1-6 X2-7 (Y-3'-benzyl) tétrahydro-1,2,3,4isoquinoléine selon le procédé 6 et/ou 7. 10) Procédé de préparation des composés selon 1) essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir un N-halogéno amide ou imide sur un sel d'acide fort et notamment sur le perchlorate de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, pour obtenir le sel de X1-2 X2-3 Y-10 dihydro-5,6-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, que l'on réduit en présence d'un acide par action d'un hydroborure alcalin pour obtenir la X1-6 X2-7 N-(amino-2t Y-5' benzyl) tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléiue, qui est ensuite transformée selon le procédé décrit précédemment en X1-6 X2-7 N-(Y-3'benzyl) tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine. 11) Procédé de préparation des composés selon 1) caractérisé en ce que l'on fait réagir le N-bromo succinimide sur un perchlorate de X1-2 X2-3 Y-10 tétrahydro-5,6,13,13a-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, pour obtenir le perchlorate de X1-2 X2-3 Y-10 dihydro-5,6-isoquino (1 ,2-b) quinazolinium que l'on réduit en présence d'acide perchlorique par un excès de borohydrure de potassium pour obtenir la X1-6 X2-7 N-(amino-2' Y-S' benzyl) tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine qui est ensuite transformée en X1-6 X2-7 N-(Y-3'-benzyl) tétrahydro1 ,2,3,4-isoquinoléine selon le procédé 6 et/ou 7. 12) Procédé de préparation selon 4) de la diméthoxy-6,7 N-(méthoxy 3'-benzyl) tétrahydro-1 ,2,3,4-isoquinoléine caractérisé en ce que l'on fait réagir le perchlorate de N-(méthoxy-3'-benzyl) diméthoxy3,4-phényl)-2 éthylamine, en présence d'acide perchlorique avec le formol sous forme de trioxyméthylène. 1 3) ta diméthoxy-6,7 W-(amino-2'-méthoxy-5'-benzyl) tétrahydro-1 ,2, 3,4-isoquinoléine, la N-(nitro-2' -méthoxy-5 '-benzylidène) (diméthoxy- 3, 4-phényl)-2 éthylamine, la N-(nitro-2'-méthoxy-5'-benzyl) (diméthoxy-3,4-phényl)-2 éthylamine, le perchlorate de N-(nitro-2'méthoxy-5'-benzyl) (diméthoxy-3 ,4-phényl) -2 éthylamine, la N-(nitro- 2'-méthoxy-5'-benzyl) diméthoxy-6,7 tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine, le perchlorate de triméthoxy-2,3,10-dihydro-5,6-isoquino-(1,2-b) quinazolinium, le perchlorate de diméthoxy-6,7 dihydro-3,4-isoquinoléine, composés intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre des procédés selon l'invention. 14) tes compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon la revendication 3) et un excipient pharmaceutique inerte.