Brevet FR2059504A1 — publié le 19710604

L'invention concerne de nouvelles thioamides aliphatiques substituées répondant à la formule générale dans laquelle A représente un groupe pyridyle-2 à substituant R, un groupe quinolyle-2 ou pyrolyle-2, R représente un groupe alcoyle à chatne droite contenant 1-4 atomes de carbone, et B représente un atome dthydrogène si A est un groupe guinolyle-2 ou pyrolyle-2, et B représente un groupe alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pyridyle-2 si A est un groupe pyridyle à substituant R. On peut avantageusement prépare les composés selon l'invention en faisant réagir sur l'hydrogène sulfuré les nitriles répondant à la formule générale dans laquelle A et B ont la même signification que ci-deseus, en présence d'une substance basique, de préférence 11 ammoniac ou une amine secondaire ou tertiaire aliphatique ou aromatique, en l'absence de solvant ou dans un solvant à une température supérieure à + 50C, en isolant du mélange réactionnel le produit obtenu et, dans le cas de bases libres, en transformant le produit si on le désire en un sel soluble dans 11 eau au moyen d'un acide minéral ou organique non toxique.On peut compléter la réaction en chauffant entre 40 et 8000 pendant 2 à 6 heures, le solvant est de préférence un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone ou la diméthylformamide. Un autre procédé de préparation des composés de formule I consiste à faire réagir sur le pentasulfure de phosphore les amides répondant à la formule générale dans laquelle A et B ont la même signification que ci-dessus, dans un solvant tel que le toluène ou le xylène. Un autre procédé de préparation des composés de formule I consiste à faire réagir sur l'ammoniac alcoolique un ester aliphatique de- dithioacide répondant à la formule générale dans laquelle A et B ont la même signification que ci-dessus et R' est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone. les composés nouveaux selon ltinvention ont des propriétés basiques et forment des sels d'addition d'acide. Si l'on désire obtenir ces sels à partir de la base libre, on peut faire réagir celle-ci sur un acide minéral ou organique correspondant tels que les acides bromhydrique, chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, lactique, acétique, toluènesulfonique, mandélique, salicylique, citrique et d'autres acides pharmaceu tiquement acceptables, de préférence dans un solvant approprié permettant l'isolement du sel.Par contre, quand on désire convertir le sel d'addition d'acide en base libre, on peut le faire en dissolvant le sel dans un solvant approprié, en neutralisant la solution par une matière basique telle que la soude etc0.. et en isolant la base désirée par est-raction ou par d'autres moyens appropriés. les composés nouveaux selon l'invention ont des propriétés thérapeutiques précieuses. A des doses journalières de 3 à 80 mg/kg chez l'adulte, ils ont un effet antiulcéreux et ils inhibent la sécrétion de l'acide gastrique. En même temps, ils n'ont pas l'effet anticholinergique qui c-aractérise les agents antiulcéreux antérieurement connus. lés composés nouveaux inhibent la sécrétion accrue de l'acide gastrique et le développement d'ulcères en luttant contre l'effet de la gastrine. Selon une autre caractéristique de l'invention, on pré voit des compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé répondant à la formule I dans laquelle A et B ont la même signification que ci-dessus, mélangé à des véhicules et/ou excipients pharmaceutiques appropriés. la composition peut comprendre, eE outre, le composé de formule I, d'autres composés thérapeutiquement actifs. les compositions peuvent être solides, par exemple sous forme de comprimés, pilules, comprimés dragéifiés, suppositoires et capsules ou bien liquides, par exemple sous forme de solutions, suspensions, émulsions ou prépmrations injectablesO les compositions peuvent convenir à l'administration buccale, rectale ou parentérale. les véhicules peuvent être des substances organiaues ou minérales usuelles telles que l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la stéarine, l'eau, les polyalcoylèneglycols, le carbonate de magnésium etc...Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que des émulsifiants, stabilisants, agents de désagrégation et mouillants etc les compositions pharmaceutiques de ltinvention peuvent être préparées par des procédés usuels en eux-mêmes connus dans l'industrie pharmaceutique, par exemple on peut mélanger l'ingrédient actif à des véhicules et/ou excipients pharmaceu tique appropriés, solides ou liquides, organiques ou minéraux et, si on le désire, à d'autres composés thérapeutiquement actifs, D'autres détails de l'invention figurent dans les exemples suivants. EXEMPLE 1 (6-méthylpyridyl-2)-thioacétamide On dissout 10,2 g (0,77 mole) de (6-méthylpyridyl-2) acétonitrile dans 80 ml de diéthylamine et tout en refroidi sant à la glace, on introduit 3,8 g (0,112 mole) hydrogène sulfuré. Le lendemain, on chauffe le mélange réactionnel pendant 4 heures à 550C, puis on chasse la diéthylamine. On triture le résidu avec 70 ml dteau glacée et il se sépare une huile jaune qui cristallise bientôt On filtre les cristaux, on les lave avec deux fois 15 ml dpeau glacée et on les sèche. Rendement : 12,7 g (99 %) ; point de fusion 95 à 108 C.Après avoir recristallisé à deux reprises par 65 ml de benzène, on obtient 8,25 g de cristaux blancs jaunâtres ayant un point de fusion de 126à 127,5 C. Sur la base de l'analyse, il apparat que la substance est la (6-méthylpyridyl-2)-thioacétamide. Chlorhydrate de (6-méthylpyridyl-2)-thioacétamide On dissout 5,0 G (0,03 mole) de (6-méthylpyridyl-2)- thioacétamide dans 45 ml d'éthanol, puis on ajoute Il ml d'éthanol contenant 19 % d'acide chlorhydrique gazeux sec, Après trois heures de repos, on filtre les prismes blancs jaunâtres qui se séparent, on les lave avec deux fois 15 ml d'éthanol absolu froid et on les sèche.Rendement : 5,75 g (94,6 %) point de fusion 20200 avec décomposition0 Après recristallisation par 220 ml d'éthanol absolu, on obtient des aiguilles blanches comme neige ayant un point de fusion de 2040C (décompo sition)O EXEMPLE 2 (5-6thylpyridyl-2)-thioacétamide On dissout 13 g de (5-éthylpyridyl-2)-acétonitrile dans 40 ml d'éthanol puis on ajoute 100 ml d'méthanol absolu contenant 8,5 % de gaz ammoniac sec. On sature d'hydrogène sulfuré gazeux la solution ainsi obtenue tout en refroidissant à la glace. On maintient le récipient fermé pendant 96 heures dans l'obscurité puis on élimine les substances volatiles sous vide. On ajoute 50 ml d'eau à l'huile rouge non cristallisable qui reste, On agite le mélange avec 4 fois 25 ml de chloroforme0 On sèche la solution de chloroforme et on chasse le chloroforme, de sorte que lton obtient 9,8 g (62 %) d'une huile non criatal- lisable. On dissout 7 g (0,048 mole) de cette huile dans 70 ml d'éthanol absolu et on ajoute 20 ml d'éthanol contenant 19 % d'a- cide chlorhydrique gazeux sec. On refroidit la solution et on ajoute de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40 à 60 C) jus qu'à ce qu'il apparaisse un trouble ; il se sépare alors des aiguilles oranges Rendement 7,7 g (89 %), point de fusion 2090C avec décomposition0 On dissout cette substance à chaud dans 300 ml d'étha- nol absolu. On clarifie la solution au moyen de charbon de bois et on la mélange à 200 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 40 à 600C) . On filtre les aiguilles cristallines séparées, on les lave à l'éther de pétrole et on sèche.Rendement : 7,55 g point de fusion 214 à 215,50C avec décomposition. EXEMPLE 3 &alpha;-(pyridyl-2)-thiopropionamide On dissout 8,8 g (8,0667 moles) d'&alpha;-(pyridyl-2)-pro pionitrile dans 40 il de diéthylamine et tout en refroidissant à la glace, on introduit 4,8 g (0,15 mole) d'hydrogène sulfuré, On maintient pendant 2 heures le mélange cristallin obtenu à une température de 60 à 620C, puis on chasse les substances volatiles. On mélange le résidu cristallin à 25 ml d'eau glacée, puis on filtre le mélange à la trompe et on le lave à l'eau glacée. Rendement : 8,0 g (72,5 %) ; point de fusion 108 à 11500. Après recristallisation par 30 Il de benzène, on obtient 6,5 g de substance cristalline blanc jaunâtre ayant un point de fusion de 121-122 C. Sur la base de son analyse, la substance apparat être l'&alpha;-(pyridyl-2)-thiopropionamide. On dissout 5 g de cette base dans 30 ml d'éthanol absolu puis on ajoute 7 ml d'éthanol contenant 19 % d'acide chlorhydrique gazeux. Le chlorhydrate brut ainsi obtenu à raison de 5 g fond à 170 à 17100. Après recristallisation par l'éthanol, on obtient 4,82 g (79 %) de produit pur ayant un point de fusion de 172,5 à 173,5 C. EXEMPLE 4 &alpha;-(pyridyl-2)-thiobutyramide On dissout 9,6 g (0,66 mole) d -(pyridyl-2)-butyroni- trile dans un mélange de 30 ml d'éthanol et 9,6 g de diéthylamine puis en l'espace de 2 heures on introduit 3,8 g d'hydrogène sulfuré gazeux tout en refroidissant avec de l'eau glacée. Après 24 heures de repos, on réchauffe le mélange réactionnel à 500C pendant 4 heures. On élimine les substances volatiles sous pression réduite. Il reste une huile brune qui cristallise en quelques heures. On filtre la substance cristalline et on la lave avec 40 ml d'eau glacée et 40 ml d'éther de pétrole. On obtient ainsi 6,9 g (58i2 %) de produit brut ayant un point de fusion de 107 à 112 C. Après clarification au çharbon de bois, on'recristallise cl produit par 42 ml de benzène. Rendement : 4,84 g (40,8 %) ; point de fusion 113 à 115 C. D'après son analyse, le produit apparaît être l'&alpha;- (pyridyl-2)-thiobutyramide. EXEMPLE 5 Bis-(pyridyl-2)-thioacétamide On dissout 2 g de bis-(pyridyl-2)-acétonitrile dans un mélange de 30 ml de diméthylformamide et 0,2 ml de diéthylamine et tout en refroidissant à la glace, on introduit dans ls solution 0,94 g d'hydrogène sulfuré gazeux. On maintient le mélange réactionnel pendant 2 heures à 55-60 C puis on le refroidit et on le verse sur 200 ml d'eau glacée. On laisse le mélange dans un réfrigérateur jusqu'au lendemain et on filtre les cristaux formés et on les lave à liteau glacée0 Rendement : 1,9 g ; point de fusion 135 à 137 C. Après recristallisation par un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole, on obtient 1,36 g de produit pur ayant un point de fusion de 140 à 142 C. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de (quinolyl-2 )-thioacétamide On dissout 5 g (0,03 mole) de (quinolyl-2)-acétoni- trile dans 25 ml de-diéthylamine. On sature la solution d'hydrogène sulfureux gazeux tout en refroidissant puis on main- tient pendant 3 heures à 55 C. On chasse la diéthylamine puis on ajoute au résidu 20 ml d'eau. Après refroidissement, on filtre les cristaux séparés et on les recristallise par 65 ml d'éthanol. Rendement : 4,0 g (66,7 %) ; point de fusion 161 à 163 C. Après une autre recristallisation, le point de fusion s'élève à 165-166 C. Pour transformer en chlorhydrate 3,47 g de la (quinolyl-2) thioacdtamide ainsi obtenue, on la traite, dans 80 ml d'éthanol absolu, par 4 ml d'éthanol contenant 19 % d'acide chlorhydrique gazeux, Rendement : 3,6 g (89 %) point de fusion 222 à 226 C. Après recristallisation par l'étha- nol, le point de fusion s'élève vers 230231 C. EXEMPLE 7 (Pyrolyl-2)-thioacétamide On dissout 5,6 g (0,053 mole) de (pyrolyl-2)-soéto- nitrile dans 25 nil de diéthylamine et on sature la solution d'hydrogène sulfuré gazeux tout en refroidissant. On maintient pendant 3 heures à 550C la masse cristalline obtenue puis on élimine la diéthylamine sous pression réduite, On ajoute 15 ml d'eau à l'huile qui reste et on filtre les cristaux brun jan- notre formés. Rendement : 4,32 g (58,4 %) ; point de fusion 99 à 101 Oc. Après recristallisation par un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole, on obtient 2,95 g du produit pur ayant un point de fusion de 104-106 C. EXEMPLE 8 (6-méthylpyridyl-2)-thioacétamide On pulvérise 3,0 g (0,02 mole) de 6-méthylpyridyl-2)- acétamide puis on mélange à 2,22 g (0,01 mole) de pentasulfure de phosphore et 2,2 g (0,02 mole) de sulfure de potassium. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 2,5 heures avec 80 ml de toluène. On décante pour séparer la solution orangée de toluène du dépit noir brûnatre et on la refroidit. On filtre les cristaux formés, on les lave au toluène froid et on les sèche sous pression réduite dans un exsiccateur surde la paraffine. Rendement : 1,21 g (36,4 %) ; point de fusion 103 à 112 C. Après recristallisation par le benzène, le point de fusion s'élève à 125 à 126 C. EXEMPLE 9 cx- (pyridyl-2 ) -thi opropi onamid e On disanut 2,12 g d'&alpha;-(pyridyl-2)-dithiopropionate d'éthyle dans 10 ml de méthanol puis on ajoute 15 mi de métha nol contenant 12 % de gaz ammoniac seeO On maintient la solution dans un récipient clos à la température ambiante pendant 18 heures. On élimine le méthanol sous pression réduite et oyez reprend par le benzène le sirop qui reste Après refroidisse- ment, on obtient 1,23 g (73 %) de cristaux blano jaunâtre ayant un point de fusion de 119 à 121 C. REVENDICATIONS 1. Nouvelles thioamides aliphatiques substituées caractérisées par la formule générale : dans laquelle À représente un groupe pyridyle-2 à substituant X, un groupe quinolyle-2 ou pyrolyle-2, R représente un groupe alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et B représente un atome d'hydrogène si A est un groupe tuinolyle-2 ou pyrolyle-2 et B représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pyridyle-2 Si À représente un groupe pyridyle-2 à substituant R. 2. Sels d'addition formés par les composés selon la revendication 1 avec des acides non toxique. 3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur 11 hydrogène sulfuré un nltrile répondant à la formule générale dans laquelle A et 3 ont la même signification que ci-dessus, en présence dXune substance basique, en l'absence de solvant ou dans un solvant, à une température supérieure à +500, que l'on isole du mélange le produit obtenu et que dans le cas de bases libres, on transforme celles-ci si on le désire en un sel soluble dans l'eau au moyen d'un acide minéral ou organique non toxique. 4. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur le pentasulfure de phosphore, dans un solvant, une amide répondant à la formule générale : dans laquelle A et B ont la même signification que ci-dessus. 5. Procédé de préparation des composés salon l'une deas revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on fait réagir sur l'éthanol contenant de l'ammoniac un ester aliphatique de dithioacide répondant à la formule générale : dans laquelle A et B ont la m8se signification que ci-dessus et R1 est un groupe alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on utilise comme solvants des alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone ou la diméthylformamide. 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on termine la réaction en chauffant le mélange entre 40 et 800C pendant 2 à 6 heures. 8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on utilise le toluène ou le xylène comme solvant. 9. Sels selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il s'agit du chlorhydrate, du bronhydrate, du maléate, du fumarate, de l'éthanesulfonate, du tartrate, du lactate, de l'acétate, du citrate, du sulfate, du nitrate ou du phosphate. 10. Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, mélangé à des véhicules et/ou excipients pharmaceutiques solides ou liquides appropriés. 11. Compositions selon la revendication 10, caractérisées par le fait qu'elles sont sous la forme de comprimés, de pilules, de comprimés dragéifiés, de suppositoires, de cap- sules, de'solutions, d'émulsions, de suspensions ou de préparations injectables. 12. Compositions selon lsune des revendications 10 et 11, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en outre au moins un autre composé thérapeutiquement actif0 13. Procédé de préparation de compositions selon lune des revendications 10 à 12, caractérisé par le fait que l'on mélange à des véhicules et excipients pharmaceutiques solides ou liquides organiques ou minéraux appropriés un composé selon lune des revendications 1 et 2 et facultativement- d'autres composés thérapeutiquement actifs.