Brevet FR2054448A1 — publié le 19710423

La présente invention concerne de nouveaux composés intér.i- sants, à savoir la 1-opy-3-benzal-thiochromanone et-ses- drivés de substitution dotés de propriétés pharmaceutiques, aihsi que beur procédé de fabrication. La demanderesse a découvert que des dérivés de 1-oxy-3-benzal-thiochromanone, substitués ou non, de formule générale où R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone, et ou R1 repré- sente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe cyano ou groupe alkyle inférieur comptant 1 à 4 atomes de carbone constituent de nouveaux composés qui limitent ou évitent avec une bonne efficacité le développement d'oedèmes et exercent un effet anti-inflammatoire intéressant pour le traitement d'inflammations apparaissant dans divers tissus et organes de l'organisme animal ou huitain. En conséquence, l'invention a notamment pour objet, suivant l'un de ses aspects, à titre de composés nouveaux et intéressants la 1-oxy-3-benzal-thiochromanone et ses dérivés, de formule géné- rale : où R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de pré férence, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle, et où R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, un groupe cyano ou un groupe alkyle com p@ant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle. Parmi les composés suivant l'invention, on a constaté que la 1-oxy-3-benzal-6-chloro-thiochromanone, la 1-oxy-3-(p-métghyl-benzal) thiochromanone, la 1-oxy-3-(o-chloro-benzal)-thiochromanone, la 1-oxy-3-(m-chloro-benzal)-thiochromanone et la 1 oxy-3-(p-chloro- benzal)-thiochromanone luttent avec une efficacité particulière contre l'oedème et sont très intéressants comme antophtogistique. En conséquence, l'invention a plus particulièrement pour objet suivant un aspect préféré, de nouveaux dérivés de 1-oxy-)-ben- zal-thiochromanone substitués de formule où lorsque R'' est un atome de chlore, R''' est un atome d'hydro- gène, et oU lorsque R'' est un atome d'hydrogène, R " ' est un-atome de chlore ou un groupe méthyle. Suivant un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation comme médicaments, notamment pour le traitement d'inflammations apparaissant dans un organisme animal ou humain, d'un dérivé de l-oxy-3-benzal-thiochromanone de formule générale où R et R' ont les valeurs précédemment définies. On peut facilement.préparer les dérivés de 1-oxy-3-benzalthiochromanone, substitués ou non, suivant l'invention en oxydant les dérivés de 3-benzal-thiochromanone correspondants à l'aide d' un agent d'oxydation convenable tel que peroxyde d'hydrogéné. En conséquence, l'invention a encore pour objet, suivant un autre de ses aspects, un procédé. de préparation de dérivés de 1.-- oxy-3-benzal-thochromanone de formule : où R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone et où R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano ou un groupe alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone, ce procédé consistant essentiellement à oxyder les dérivés de 3-benzal-thiochromanone correspondants0 Pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, les dérivée de 3-benzal-thiochromanone utilisés comme produits de départ sont de préférence en solution ou en suspension dans un solvant organique inerte convenable, tel qu'acide acétique, acide formique ou acétone.On peut assurer la réaction d'oxydation à l'aide d'un oxydant convenable tel que peroxyde d'hydrogène, acide perbenzoSque ou acide m-chroperbenzolque. La réaction peut s' opérer à des températures diverses allant jusqutà 350C, mais a-de préférence lieu à température ambiante La pression sous laquelle on opère l'oxydation n'est pas critique.Le mieux est d'assurer la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention en mélangeant et en faisant réagir une solution ou suspension du produit-de départ dans de l'acide acétique avec une quantité équimoléculaire ou légèrement supérieure de peroxyde d'hydrogène sous forme de solution aqueuse, à température ambiante, pendant plusieurs heures, sous agitations Une fois la réaction terminée, on peut récupérer le dérivé de 1-oxy-3-benzal-thiochromanone formé, à partir du mélange ayant réagi, en ajoutant une certaine quantité d'eau pour déposer le produit de réaction qu'on peut séparer par filtration, laver dans un solvant convenable tel qu'acide acétique, puis dessécher, On peut purifier le produit par recristallisation à partir d'un solvant convenable tel qu'éthanol, acide acétique, isolément ou en mélange avec de 1'eau Les dérivés de 3-benzal-thiochromanone, substitués ou non, utilisés comme produit de départ pour la mise en oeuvre de l'invention, peuvent entre représentés par la formule où R et R' ont les valeurs précédemment définies. On peut préparer ces dérivés de 3-benzal-thiochromanone de départ en condensant une thiochromanone correspondante, substituée ou non, de formule où R a la valeur précédemment définie, avec un excès de benzal- déhyde substitué ou non, de formule a- où Rt a aussi la valeur précédemment définie, en présence d'un ca talyseur convenable tel qu'acide chlorhydrique.On peut en général assurer cette réaction de condensation sans dissoudre les corps actifs dans un solvant, mais on peut éventuellement utiliser un solvant convenable, tel que benzène. On utilise de préférence le benzaldéhyde actif en quantité légèrement supérieure à celle équimoléculaire par rapport à la thiochromanone active0 Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais sont dépourvus de tout caractère limitatif. EXEMPLE 1 A une suspension de 2,5 g de 3-benzal-thiochromanone (point de fusion 1060C) dans 30 ml d'acide acétique, on ajoute lentement 1,5 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 %, à température ambiante et sous agitation. Lorsqu'on poursuit l'agitation à température ambiante, les cristaux de 3-benzal-thiochromanone- se dissolvent progressivement et la solution en réaction se clarifie lentement. Au bout de 5 heures, la-solution est limpide et incolore et la réaction estterminée. On ajoute alors 30 ml d'eau au mélange ayant réagi et l'on agite ce dernier pour déposer de la 1-oxy-3 benzal-thiochromanone sous forme de cristaux.On sépare ce produit par filtration et on le lave à l'aide d'un mélange (1/1) d'acide acétique et d'eau, puis on le dessèche dans un dessiccateur pour obtenir 1,7 g du produit, On recristallise ce produit à partir d' un mélange (1/1) d'éthanol et d'eau pour obtenir un produit purifié, sous forme d'aiguilles blanches, ayant un point de fusion de 99 C. L'analyse élémentaire de ce produit donne les teneurs-suivan- tes: c E S calculées pour C16H12O2S 71,6 % 4,48 % 11,9 % constatées 71,28 % 4,51 % 12,38 % EXEMPLE 2 A une suspension de 2,9 g de 3-benzal-6-chloro-thiochromanone (point de fusion 1240C) dans 50 ml d'acide acétique, on ajoute 1,5 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 %, à température ambiante et sous agitation. Lorsqu'on poursuit l'agitation à température ambiante, les cristaux se dissolvent progressivement et la solution en réaction se clarifie lentement.Au bout de 6 heures, la 80- lution devient limpide et incolore On poursuit encore l'agitation et l'on note qu'il se dépose lentement de la 1-oxy-3-benzal-6-chlo- ro-thiochromanone. Quand la réaction est terminée, on ajoute 20 ml d'eau au mélange en réaction pour rendre totale la précipitation du produit. On sépare par filtration le précipité résultant, on le lave à l'acide acétique et on le dessèche dans un dessiccateur pour obtenir 2,35 g du produit.Par recristallisation à partir d' éthanol, on obtient un produit pur sous forme d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 17500o L'analyse élémentaire de ce produit donne les teneurs suivantes t C H calculées pour 16H1102SCl 63,4 % 3,64 % constatées 63,5 % 3,93 % EXEMPLE 3 A une solution de 2,7 g de 3-benzal-6-méthyl-thiochromanone (point de fusion 122 C) dans 30 ml d'acide acétique on ajoute 1,5 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 %, à température ambiante et sous agitation.Au bout de 5 heures, on ajoute 30 mi d'eau à la solution en réaction limpide résultante pour déposer de la 1oxy-3-benzal-6-méthyl-thiochromanone, On sépare ce produit par filtration, on le lave à l'acide acétique et on le dessèche dans un dessiccateur pour obtenir 2,25 g du produit. Par recristallisation à partir d'éthanol, on obtient un produit pur sous forme d'aiguil- les blanches ayant-un point de fusion de 154-C. L'analyse élémentaire de ce produit donne les teneurs suivantes c R s calculées pour C17H14O2S 72,4 % 4,97 % 11,4 * constatées 72,61 % 5,22 % 11,57 % EXEMPLE 4 On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant 2,9 g de 3-Co- chloro-benzal)-thiochromanone (point de fusion 108 C). On obtient 2,3 g de 1-oxy-3-(o-chloro-benzal)-thiochromanone. On récristallise alors ce produit partir d'éthanol pour obtenir un produit pur sous forme de cristaux en prisme incolores, ayant un point de-fusion de 128 Oo L'analyse élémentaire de ce produit donne les teneurs suivan tes o il calculées pour.C17H14O2SCl 63,4 * 3,64 % constatées 62,95 ss 3,89 % EXEMPLE 5 On procède comme dans l'exemple 3, en utilisant 2,9 g de 3 (m-chloro-benzal)-thiochromanone (point de fusion 110-o). On obtient 2,5 g de 1-oxy-3-(m-chloro-benzal)-thiochromanone. On recristallise ce produit à partir d'éthanol pour obtenir un produit pur sous forme d'aiguilles blanches, ayant un point de fusion de 143 C. L'analyse élémentaire de ce produit donne les teneurs suivantes C H calculées pour C16H11O2SCl 63,4 % 3,64 fi constatées 62,98 ss 3,57 % EXEMPLE 6 On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant 2,9 g de 5- (p-chloro-benzal)-thiochromanone (point de fusion 138 C). On obtient 2,25 g de 1-oxy-3-(p-ohloro-benzal)-thiochromanche. On recristallise alors ce produit à partir d1éthanol pour obtenir un produit pur sous forme d'aiguilles blanches, ayant un point de fu- sion de 148 c. L'analyse élémentaire du produit donne les teneurs suivantes: C H calculées pour C16H11O2SCl 63,4 % 3,64 % constatées 63,42 % 3,72 * EXEMPLE 7 On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant 3,4 g de 3 (o-bromo-benzal)-thiochromanone (point de fusion 1080C). On obtient 2,35 g de 1-oxy-3-(o-bromo-bezal)-thiochromanone. Ce produit se présente sous forme de cristaux en prisme blancs, ayant un point de fusion de 140 C. L'analyse élémentaire du produit donne les teneurs suivantes: C H calculées pour C16H11O2SBr 55,4 % 3,17 % constatées 56,29 % 3,24 * EXEMPLE 8 On procède encore comme dans l'exemple 3, en utilisant 3,3 g de 3-(p-bromo-benzal)-thiochromanone (point de fusion 154 C). On obtient 2,1 g de 1-oxy-3-(p-bromo-benzal)-thiochromanone. Par recristallisation de ce produit à partir d'éthanol, on obtient un produit pur sous forme d'aiguilles blanches, ayant un point de fusion de 134 C. L'analyse élémentaire de ce produit donne les teneur.s suivantes t C H caloulées pour C16H11O2SBr 55,4 % 3,17 % constatées 54,82 % 3,29 % EXEMPLE 9 On procède comme dans l'exemple 3, sauf qu'on utilise comme produit de départ 2,8 g de 3-(p-cyano-benzal)-thiochromanone (point de fusion 168 C). On récupère 1,1 g de l-oxy-3-(p-cyano- benzal)-thiochromanone. Par recristallisation à partir d'éthanol, on obtient un produit pur sous forme de cristaux en prisme ayant une légère coloration jaune qui fond à 18300 en se décomposant. L'analyse élémentaire de ce produit donne les teneurs suivan tes C H N S calculées pour Cr7Ht1N02S 60,8 % 3,76 * 4278 * 10,9 * constatées 62,4 % 3,97 % 4,69 * 11,8 * EXEMPLE 10 On procède comme dans l'exemple 3, sauf qu'on utilise comme produit de départ 2,7 g de 3-(p-méthyl-beneal)-thiochromanone (point de fusion 115 C). On obtient 2,3 g de 1-oxy-3-(p-méthyl- benzal)-thiochromanone. Par recristallisation de ce produit à partir d'éthanol, on obtient un produit pur sous forme d'aiguilles incolores, ayant un point de fusion de 142O. L'analyse élémentaire de ce produit donne les teneurs suivan tes : C H S calculées pour C17H14O2S 72,4 s 4,97 % 11,4 * constatées 71,57 % 4,95 % 11,26 % EXEMPLE il On soumet certains des composés suivant l'invention à des essais portant sur l'efficacité avec laquelle ils s'opposent à l'oe- dème provoqué dans la patte arrière d'un rat par administration de carragheenine. On réalise ces essais par la méthode de Winter en utilisant six rats m@les de la souche Donryu pesant chacun, en moyenne, 140 à 170 g et qui présentent une patte enflée par suite d'administration de carragheenine. On traite les rats par injection intrapéri- tonéale de 10 ml par rat du composé à essayer. Au bout d'une heure on injecte dans la patte arrière de chaque rat 0,05 ml de carragheenine à t %. On mesure l'oedème au micromètre, 4 heures après l'administration de carragheenine et on le compare à celui constaté sur-le groupe témoin. On constate que chaque composé essayé ralentit notablement ou supprime le développement de 1'oedème. Les résultats obtenus sont portés dans la tableau ci-dessous. Composé essayé fi dtinhibition e xercée par le com posé essayà sur l'oedéme dû à la carragheenine 1-oxy-3-benzal-6-méthyl-thiochromanone 5,8 1-oxy-3-benzal-6-chloro-thiochromanone 31,3 1-oxy-3-(p-méthyl-benzal)-thiochromanone 30,4 1-oxy-3-(o-chloro-benzal)-thiochromanone 17,0 1-oxy-3-(m-chloro-benzal)-thiochromanone 20,5 1-oxy-3-(p-chloro-benzal)-thiochromanone 18,0 1-oxy-3-(o-bromo-benzal)-thiochromanone 4,2 L'action inhibitrice exercée par les composés suivant l'invention sur l'oedème révèle que ces composés ont aussi un effet anti-inflammatoire intéressant pour traiter-les inflammations appa raissant dans divers tissus et organes de l'organisme animal ou humain. Pour contrtler la toxicité, on administre par voie péritonéale 500 mg/kg de 1-oxy-5-benzal-6-chloro-thiochromanone en suspension dans 5 * de gomme arabique à des souris mâles pesant 19,5 à 20,5 gO Ce composé est presque dépourvu de toxicité. Après injection, le seul effet noté est une diminution légère à modérer de l'activité motrice spontanée. REVENDICATIONS t) A titre de produits industriels nouveaux, dérivés de formule générale s où R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone et où R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe cyano ou un groupe alkyle comptant 1 à 4 atomes de carbone0 2) Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu' il s'agit de 1-oxy-3-benzal-6-chloro-thiochromanone. 3) Dérivés suivant la revendication 1, caractérisésen ce qu' il s'agit de 1-oxy-3-(p-méthyl-benzal)-thiochromanone. 4) Dérivés suivant la revendication 1, caractérisésen ce qu' il s'agit de 1-oxy-3-(o-chloro-benzal)-thiochromanone. 5) Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu' il s'agit de 1-oxy-3-(m-chloro-benzal)-thiochromanone. 6) Dérivée suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu' il s'agit de 1-oxy-3-(p-chloro-benzal)-thiochromanone. 7) Procédé de préparation de dérivés de 1-oxy-3-benzal-thio- chromanone de formule générale s oh R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle comptant d à 4 atomes de carbone et Rt un atome de hydrogène, un atome d'halogène, un groupe cyano ou un groupe alky- le comptant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il oom prend l'oxydationdes dérivés correspondants de 3-benzal-thiochro manne. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on oxyde le dérivé de 3-benzal-thiochromanone de départ en le faisant réagir avec du peroxyde d'hydrogène aqueux en présence d'un liquide organique inerte dans lequel le dérivé de départ peut être en solution ou en suspension. 9) Utilisation comme médicament, notamment pour le traitement d'inflammation apparue dans l'organisme animal ou humain, d'un dérivé répondant à la formule générale donnée dans la revendication t, et en particulier d'un quelconque des dérivés précisés dans les revendications 2 à 6o