Brevet FR2074633A1 — publié le 19711008

La présente invention concerne des développements apportés aux procédés de chimie organique. Plus particulièrement, la présente invention est relative à un nouveau procédé en un stade, utilisable pour préparer des 9,11-dichloro-stéroïdes, qui sont des agents anti-inflammatoires utiles connus. Jusqu'ici les 9,11-dichloro-stéroïdes ont été préparés par des procédés nécessitant plusieurs stades. 'un de ces procédés comprend l'estérification d'un composé li ss-hydroxylé, l'élimination de l'ester pour former le composé correspondant A 9(11) et finalement la dihalogénation de la double liaison A 9(11) Un autre procédé encore plus complexe, part du composé 9,11-oxydo, puis passe par le composé 9 a-chloro-ll ss-hydroxy, puis par le composé 9 tz-chloro-ll-céto, puis par le composé 9 z-chloro-ll a- hydroxylé, puis par un 9 -chloro-ll x-ester et ensuite par le composé 9 a,11 8-dichloré, ce dernier remplacement par du chlore se produisant avec une inversion de configuration. Ces procédés et autres, complexes, possèdent les inconvénients de plusieurs stades, certains apparemment détournés. On vient présentement de découvrir que l'on peut préparer les 9 &alpha;,11ss-dichloro-stéroïdes en un seul stade à partir de composés de départ non substitués 113-hydroxylés. Le procédé de la présente invention consiste essentiellement en le stade de réaction d'un stéroïde 9nr-non substitué llB-hydroxylé avec un réactif comprenant du chlorure de thionyle et du chlore pour préparer le 9&alpha;,11ss-dichloro-stéroïde correspondant. Conformément à la présente invention, par conséquent, on prépare les composés 9w, ll8-dichlorés à partir de composés non substitués llB-hydroxy- lés en un seul stade.Ce procédé peut être illustré par le schéma réactionnel ci-après à l'aide de formules partielles de stéroïdes Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on fait réagir un stéroïde 9&alpha;-non substitué 11ss-hydroxylé conjointement avec du chlorure de thionyle et du chlore. La réaction est de préférence effectuée dans des milieux de réaction liquides inertes. ta réaction est de préférence aussi exécute en présence d'une amine tertiaire. La réaction est en outre conduite à des températures allant d'environ -100C ou moins à environ 30 C ou plus, pendant un laps de temps allant d'environ 1 minute à en- viron 30 minutes ou plus.On pourra faire appel à des températures plus élevées et/ou plus basses et/ou des durées de réaction plus longues, en fonction du choix du substrat, des milieux de réaction liquides (s'il y en a), de l'amine tertiaire (s'il y en a) et 'autres caractéristiques physiques pouvant être appliquées, comme l'agitation, l'utilisation d'une pression superatmosphérique O subatmosphérique. n général, ces modifications équivalentes reiè- vent de la connaissance courante et ordinaire de l'art et, comme telles, sont à la portée de l'homme de l'art. Des milieux de réaction liquides inertes appropriés, lorsqu'on en utilise, sont constitués par des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le té trachlorure de carbone, des éthers comme le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique et le dioxane, des sulfoxydes comme le diméthyl sulf oxyde, le diéthylsulfoxyde et le tétraméthylène-sulfoxyde, des acides carboxyliques comme l'acide acétique, l'acide trifluoracé- tique et l'acide triméthylacétiaue, ou des mélanges appropriés d'un ou plusieurs des composés précédents. Des amines tertiaires appropriées, lorsqu'on en utilise, sont les suivants : pyridine, diméthylaniline, lutidine, collidine, triméthylamine, triéthylamine, etc, ou des mélanges appropriés d'un ou plusieurs des composés précités. Dans ses formes de réalisation préférées, on effectue la réaction en recourant à l'un de ces milieux de réacbion liquides inertes et à l'une de cas amines tertiaires. Dans ces formes le réalisation, on préfere respectivement des hydrocarbures halogénés et la pyridine. La réaction consomme les réactifs sur la base d'une mole de stéroïde de départ 9-non substitué 11ss-hydroxylé par mole de chacun des réactifs,le chlorure de thionyle et le chlore, Tou teTois, les quantités des réa@tifs à utiliser ne sont pas criti QueS, une quantité du produit stéroïde 9&alpha;,11ss-dichloré étant obte @ue an utilisant des proportions quelconques de ceux-ci.Dans les ormes de réalisation préférées, la réaction est effectuée en faisant réagir environ 0,9 à environ 5,0 moles ou plus de chacun des réactifs, le chlorure de thionyle et le chlore, par mole de stéroide de départ; l'amine tertiaire est utilisée en des quantités allant d'environ 1 à 100 moles ou plus par mole du stéroide de dé part, et les milieux de réaction liquides inertes sont utilisés avec les quantités de solvant. Dans la mise en ocuvre du stade opératoire,les actifs sont mis an contact et maintenus ensemble suivant tout ordre ou mode approprié et dans la gamme de température in@iquée,pendant un laps de temps suffisant nour obtenir la produit.Après la reaction,on peut séparer le produit et l'isoler par toute technique conventionnelle,comme une décantation,filtration,extraction,évaporation,distillation et c@romatographie. Dans une forme de réalisation préférée,le chlorura de thiony- le et le cnlore sont dispersés dans un milieu de réaction liquide inerte et le mélange resultant est ensuite ajouté a un mélanse du stéroïde de départ, dispersé dans le même milieu de reaction liquide inerte ou dans un milieu différent,et d'amine tertiaire. La présente invention est utilisable pour la préparation des 9&alpha;-11ss-dichloro-stéroïdes en général.Les produits stéroïdes 9&alpha;- 11ss-dichlorés sont des composés connus utilisés comme agents anti-inflammatoires.Dans une forme de réalisation particulierement préférée,la présente invention est applicable n la preparation de 9&alpha;-.11ss-dichloro-stéroïdes de formule suivante (A) dans laquelle R@ est un groupe hydroxy ou ses esters conventionnels hydrolysobles, un radical bromo, chloro ou fluoro; ; est mi groupe hydroxy ou ses esters conventionnels hydro- lysables R3 représente un groupe &alpha;-méthyle, ss-méthyle, méthylène,hydroxy ou ses esters conventionnels hydrolysables, ou bien, étant pris conjointement avec 22, le groupe dans lequel R5 et R6 sont chacun de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle monocyclique ou aryle monocyclique; 4 R est de l'hydrogène, un groupe méthyle, chlore ou fluoro, tandis que Z1 et Z2 représentent chacun une simple liaison carbone-carbone ou une double liaison carbone-carbone. Les compos de la présente invention, particulièrement ceux représentés par la formule (A), sont des agents anti-inflammatoires utilisables dans le traitement de la dermatite de contact, l'arthrite, etc. Comme tels, on peut les utiliser, conformément aux connaissances ordinaires de l'art, de la même manière que d'autres agents anti-inflammatoires connus, tels que l'acétonide (ou combinaison acétonique) de fluocinolone. Les stéroïdes de départ 9&alpha;-non substitués 11ss-hydroxylés contiennent de préférence les groupes élaborateurs désirés aux autres sites de la molécule. Toutefois, ces groupes élaborateurs é ventuels peuvent être introduits, si on le désire, après le procedé principal. Ainsi, le procédé de la présente invention peut être pratiqué sur des composés de départ élaborés ou des composés de départ capables d'une élaboration supplémentaire après la réaction principale, particulièrement en conformité avec la portée des comte posés représentés par la formule (A) plus haut. Dans les formes de réalisation préférées, l'insaturation #6 est introduite après la réaction principale, par exemple avec du chloranile.De même, les groupes hydroxy autres que le 11ss-hydroxy sont avantageuse ment protegès durant la r@action P principale, par exemple en for- mant un ester conventionnel de celui-ci. Quand on utilise un composé de départ 9a-non substitué-11ss,21-dihydroxylé, on prépare par exemple le produit 9&alpha;,11ss-21-trichloré. Les composés de départ 9&alpha;-non substitués 11ss-hydroxylés sont connus et peuvent être préparés par des moyens connus en soi. L'expression "esters conventionnels hydrolysables" utilisée désigne les groupes d'ester carboxylique hydrolysables con ventionnellement utilisés dans l'art des hormones synthétiques, commune ceux oui dérivant d'acides hydrocarbons carboxyliques. Ces esters carboxyliques hydrolysables dérivent tant d'acides hydro arbonés carboxyliques substitués que non substitués. Ces acides survent strie comnlètement saturés ou posséder des degrés variables d'insaturation (y compris aromatique), ils peuvent etre à chaîne droite, à channe ramifiée ou à structure cyclique, et ils contiennent de préférence 1 à 12 atomes de carbone.En outre, ils peuvent entre substitués par des groupes fonctionnels, par exemple un hydroxy, un alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un acyloxy contenant jusqu à 12 atomes de carbone, un groupe nitro, amino, halogéno, etc., attachés au squelette hydrocarboné. Des esters hydrolysables conventionnels typiques ainsi concernés sont les suivants : acétate, propionate, butyrate, valérate, caproate, oenanthate, caprylate, pélargonate, acrylate, undécanoate, phénoxyacétate, benzoate, phénylacétate, diphénylacétate, diéthylacétate, triméthylacétate, t-butylacétate, triméthylhexanoate, méthylnéopentylacétate, cyclohexylacétate, cyclopentylpropionate, adamantoate, glycolate, méthoxyacétate, hémi-succinate, hémi-adipate, hémi-ss,8-diméthylglutarate, acétoxyacétate, 2-chloro-4-nitrobenzoate, aminoacétate, diéthylaminoacétate, pipéridinoacétate, ss- chloropropionate, trichloracétate, 8-chlorobutyrate, etc. L'expression "alcoyle inférieur" utilisée ici désigne les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, et leurs divers isomères. L'expression "cycloalcoyle monocyclique" désigne les radicaux : cyclopentyle et cyclohexyle. L'expression "aryle monocyclique" désigne les radicaux : phényle et phényle substitué, tel que p-méthylphényle. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la présente invention. Toutefois, ils n'ont qu'un caractère illustratif et non limitatif quant à la portée de ceile-ci. Exemple 1. On disperse du chlorure de thionyle (3,6 g) dans 250 de tétrachlorure de carbone à la température ordinaire. On fait barboter du chlore gazeux à travers le mélange résultant à la temps pérature ordinaire, jusqu'à ce que la quantité molaire de chlore dispersée dans le mélange soit approximativement la quantité molaire du chlorure de thionyle présent. On prépare une solution stéroidale à la température ambiante en dispersant la 6&alpha;-fluoro- 16x,17x-isopropylidène-dioxy-21-acétoxyprégna-1,4-diène-11ss-ol- 3,20-dione(23,8 g) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène contenant 4 cm3 de pyridine.Le mélange de chlorure de thionyle, de chlore et de tétrachlorure de carbone est ensuite ajouté à le solution stéroidale à la température ordinaire par portions, tout en agitant. Après l'addition, on laisse reposer le mélange de réaction résultant à la température ordinaire pendant 5 minutes. Après ce temps, on lave le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de liteau jusqu'à pH neutre.Le mélange lavé est ensuite séché sur du sulfate de sodium et le mélange séché est évaporé, ce qui donne comme produit la 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss- dichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy-21-acétoxyprégna-1,4-diène- 3,20-dione cue l'on peut purifier davantage par recristallisation à partir d'un mélange chlorure de méthylène/hexane. Exemple 2. On disperse un éauivalent molaire/chacun des inactifs, le chlorure de thionyle et le chlore, dans 1 litre de chloroforme à la température ordinaire. On disperse 10 millimoles de 6&alpha;-fluo- ro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy-prégna-1,4-diène-11ss,21-diol-3,20- dione dans 100 cm3 de chloroforme contenant 10 cm3 de triéthylamine à la température ordinaire. au mélange stéroidal résultant, on ajoute 10 cm3 du mélange de chlorure de thionyle, chlore et chloroforme à la température ordinaire par portions, tout en agitant. On refroidit le mélange de réaction résultant à 0 C et on le maintient à cette température pendant une heure tout en agitant.Après ce laps de temps, on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite de manière répétée avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche le mélange lavé sur du sulfate de sodium et on évapore, ce qui donne comme produit la 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss,21- trichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy-prégna-1,4-diène-3,20-dio- ne que l'on peut purifier davantage par recristallisation à partir d'un mélange acétone/hexane Exemple 30 On reproduit le mode opératoire de l'exemple 2, avec des résultats similaires, en utilisant du chlorure de méthylène et de la lutidine dans la préparation du mélange stéroidal au liw de chloroforme et de triéthylamine. En outra, on effectue la réaction à OOC pendant une période de 5 minutes. Exemple 4. On reproduit le mode opératoire de l'exemple 2 en l'absence d'amine tertiaire, avec des résultats similaires. Exemple 5. On reproduit le mode opératoire de l'exemple 2 en l'abence de chloroforme, avec des résultats similaires. 6 On reproduit le mods opératoire de 1' exemple 4 en l'ab- sence de chloroforme, avec des résultats similaires. Exemple 7. On reproduit le mode opératoire de ltexemple 2 en uti lisant, 9 plus du chloroforme un composé choisi parmi le dioxane, le tétrahydrofuran et l'acide acétique, avec des résultats similaires dans chaque cas. Exemples 8 à @0. Conformément aux procédés précédents, on traite les composés de d@@art cités a 1u colonne B ci-dessous avec du chlorure de thionie et du chlore oar obtenir respectivement les produits cités à la colo@ne C ci-dessous. Colonne B. 16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy 21-chloroprégna-1,4-diène-11ssol-3,20-dione. 6&alpha;-fluoro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidè- ne-dioxy-21-chloroprègna-1,4diène-11ss-ol-3,20-dione. 6&alpha;,20-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopro- pylidène-dioxyprégna-1,4-diène11ss-ol-3,20-dione. 6&alpha;-chloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidè- ne-dioxy-21-fluoroprégna-1,4diène-11ss-ol-3,20-dione. 6&alpha;,21-difluoro-16&alpha;,17&alpha;-isopro- pylidène-dioxyprégna-1,4-diène11ss-ol-3,20-dione 16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy- 21-fluoroprégna-1,4-diène-11ssol-3,20-dione. 16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxyprégna- 1,4-diène-11ss,21-diol-3,20dione. 16&alpha;-méthyl-17&alpha;,21-diacétoxy- prégna-1,4-diène-11ss-ol-3,20dione. 6&alpha;-fluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acéto- xyprégna-1,4-diène-11ss,21-diol3,20 dione. 6&alpha;-fluoro-16&alpha;-méthyl-17,21-di- acétoxyprégna-1,4-diène-11ss-ol3,20-dione. 6&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxyprégna- Colonne C. 9&alpha;,11ss,21-trichloro-16&alpha;,17&alpha;-iso- propylidène-dioxy-prégna-1,4diène-3,20-dione. 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss,21-trichloro16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy- prégna-1,4-diène-3,20-dione. 6&alpha;,9&alpha;,11ss,21-tétrachloro-16&alpha;,17&alpha;- isopropylidène-dioxyprégna-1,4diène-3,20-dione. 6&alpha;,9&alpha;,11ss-trichloro-16&alpha;,17&alpha;-iso- propylidène-dioxy-21-fluoroprégna-1,4-diène-3,20-dione. 6&alpha;,21-difluoro-9&alpha;,11ss-dichloro16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxypré- gna-1,4-diène-3,20-dione. 9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopro- pylidène-dioxy-21-fluoroprégna1,4-diène-3,20-dione. 9&alpha;,11&alpha;,21-trichloro-16&alpha;-méthyl17&alpha;-acétoxyprégna-1,4-diène-3,20- dione. 9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;, 21-diacétoxyprégna-1,4-diène3,20-dione. 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss,21-trichloro16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxyprégna-1,4- diène-3,20-dione. 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11&alpha;-dichloro-16&alpha;méthyl-17&alpha;,21-diacétoxyprégna- 1,4-diène-3,20-dione. 6&alpha;-méthyl-9&alpha;,11ss,21-trichloro- Colonne B. 1,4-diène-11ss,21-diol-3,20dione. 6&alpha;-méthyl-17&alpha;,21-diacétoxy- prégna-1,4-diène-11ss-ol-3,20dione. 16&alpha;,17&alpha;,21-triacétoxyprégna- 1,4-diène-11ss-ol-3,20-dione. 17&alpha;-acétoxyprégna-1,4-diène11ss,21-diol-@,21-dione. 17&alpha;,21-diacétoxyprégna-1,4- diène-11ss-ol-3,20-dione. 16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acétoxyprégna- 1,4-diène-11ss,21-diol-3,20dione. 16ss-méthyl-17&alpha;,21-diacétoxy- prégna-1,4-diène-11ss-ol-3,20dione. 17&alpha;-acétoxyprégna-4-ène-11ss, 21-diol-3,20-dione. 17&alpha;,21-diacétoxyprégn-4-ène- 11ss-ol-3,20-dione. 6&alpha;,21-difluoro-16&alpha;,17&alpha;-isopro- pylidène-dioxyprégn-4-ène-11ssol-3,20-dione. 6&alpha;-chloro-16&alpha;17&alpha;-isopropyli- dène-dioxy-21-acétoxyprégna1,4,6-triène-11ss-ol-3,20-dione. 6&alpha;,21-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopro- pylidène-dioxyprégna-1,4,6-triène-11ss-ol-3,20-dione. 6&alpha;-fluoro-16&alpha;-méthyl-17&alpha;-acé- toxy-21-triméthyl-acétoxyprégna-1,4-diène-11ss-ol-3,20dione. Colonne C. 17&alpha;-acétoxyprégna-1,4-diène-3,20- dione. 6&alpha;-méthyl-9&alpha;,11ss-dichloro-17&alpha;, 21-diacétoxyprégna-1,4-diène3,21-dione. 9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;,21-tri- acétoxyprégna-1,4-diène-3,20dione. 9&alpha;,11ss,21-trichloro-17&alpha;-acétoxy- prégna-1,4-diène-3,20-dione. 9&alpha;,11ss-dichloro-17&alpha;,21-diacéto- xyprégna-1,4-diène-3,20-dione. 9&alpha;,11ss,21-trichloro-16ss-méthyl17&alpha;-acéoxyprégna-1,4-diène-3, 20-dione. 9&alpha;,11ss-dichloro-16ss-méthyl-17&alpha;,- 21-diacétoxyprégna-1,4-diène3,20-dione. 9&alpha;,11ss,21-trichloro-17&alpha;-acétoxy- prégn-4-ène-3,20-dione. 9&alpha;,11ss-dichloro-17&alpha;,21-diacéto- xyprégn-4-ène-3,20-dione. 6&alpha;,21-difluoro-9&alpha;,11ss-dichloro16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxypré- gn-4-ène-3,20-dione. 6&alpha;,9&alpha;,11ss-trichloro-16&alpha;,17&alpha;-iso- propylidène-dioxy-21-acétoxyprégna-1,4,6-triène-3,20-dione. 6&alpha;,9&alpha;,11ss,21-tétrachloro-16&alpha;,17&alpha;- isopropylidène-dioxyprégna-1,4,6-triène-3,20-dione. 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;méthyl-17&alpha;-acétoxy-21-triméthyl- acétoxyprégna-1,4-diène-3,20dione. Les modes opératoires suivants illustrent la manière suivant laquelle un ester en C-l6 et/ou en C-2l peut être hydrolysé en vue de préparer les composés hydroxylés libres et la manière suivant laquelle l'insaturation A6 peut être introduite, chaque fois après la réaction principale Une solution de 0,17 g d'hydroxyde de potassium dans 0,2 cm3 d'eau et ,5 cm3 de méthanol est ajoutée en 30 minutes à une solution bouillant à reflux de 1 g de 6 -fluoro-9&alpha;,11ss-dichlo- ro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy-21-acétoxyprégna-1,4-diène-3,20- dione dans 30 cm3 de méthanol sous azote.On chauffe la solution à reflux pendant 2 heures, on la refroidit, on la neutralise avec de l'acide acétique et on la concentre sous pression réduite. Après l'addition d'eau, le solide quine forme est recueilli par filtration et séché, ce oui donne la 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;- isopropylène -dioxyprégna-1,4-diène-21-ol-3,20-dione que l'on recristallise à partir d'un mélange acétone:hexane. Un mélange de 1 g de 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;- isopropylidène-dioxvprégna-1,4-diène-21-ol-3,20-dione, 2 g de chloranile, 15 cm3 d'acétate d'éthyle et 5 cm3 d'acide acétique est chauffé à reflux sous azote pendant 96 heures. On refroidit alors le mélange et on le lave avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % froid, jusqu'à ce que les liquides de lavage soient incolores. On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium et on élimine l'acétate d'éthyle par évaporation.Par chromatographie du résidu sur alumine neutre, on obtient la 6x-fluo- ro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy-prégna-1,4,6- triène-3,20-dione, que l'on peut purifier davantage par recristallisation à partir d'un mélange acétone : hexane. Conformément aux procédés précédents, on a préparé les composés suivants 6ss-méthyl-6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopro- pylidène-dioxyprégna-1,4-diène-21-ol-3,20-dione; 6E,9a -trichloro-9x,7x-difluorométhylène-16q-méthvl-prégna- 1,4-diène-17&alpha;,21-diol-3,20-dione; 6,Z1-difluoro-6,7-difluorométhylène- isopropylidène-dioxyprégna-1,4-diène-3,20-dione; 6&alpha;,7&alpha;-méthylène-9&alpha;,11ss-dichloro-21-fluoroprégn-4-ène-17&alpha;-ol-3,20- dione; 6,6-difluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;-méthylprégna-1,4-diène-17&alpha;,21- diol-3,20-dione; 6,6-difluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxy-prégna- 1,4-diène-21-ol-3,20-dione; 6,6-difluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-cyclohexylidène-dioxy-pré- gna-1,4-diène-21-ol-3,20-dione; 6,6-difluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-benzylidène-dioxyprégna-1,4- diène-21-ol-3,20-dione et 6,6-difluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha; ;-méthylphénylméthylène-dioxy- prégna-1,4-diène-21-ol-3,20-dione. REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'obtention d'un 9&alpha;-11ss-dichloro-stéroïde, caractérisé en ce qu'on fait réagir le stéroide 9-non substitué 11ss-hydroxylé correspondant avec un réactif comprenant du chlo- rure de thionyle et du chlore. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est effectué dans un milieu de réaction liquiae inerte. 3. procédé selon la revendication 2, caractérisé n ce qu'il est effectué en présence d'une avina tertiaire. 4. procédé selon la revendication 3,caractérisé su ce qu'on prépare un composé répondant a la formule suivante dans laquelle R représente un groupe hydroxy ou les esters nydrolysables conventionnels ce celui-ci, un radical bromo, chloroou fluoro, R2 représente un groupe hydroxy ou les esters conventionnels hydrolysables de celui-ci, R3 représente un radical &alpha;;-méthyle,ss-méthyle, méthylène,hydro xy ou les esters hydrolysables conventionnels de celui-ci, ou, pris ensemble avec d2, le groupe t dans lequel R5 et R6 représentent chacun de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un cycloalcoyla monocyclique ou un aryle monocyclique, R4 est de l'hydroène, un groupe méthyle, chloro ou fluoro, et Z1 et Z2 représentent chacun une simple liaison carbone-carbone ou une double liaison carbone-carbone. 5. Procédé pour l'obtention d'un 9&alpha;-,11ss-dichloro-stéroïde, caractérisé en ce qu'on fait réagir le stérolde 9 w- non substitué 11ss-hydroxylé correspondant avec du chlorure de thiony le et du chlore dans un milieu de réaction li@uide inerte et une amine tertiaire. 6. Procédé selo@ la revendication 5, caractérisé en ce que le milieu de rÉaction liquide inerte est un hydrocarbure chloré. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce obe le réactif comprend di chlorure de thionyle et du chlore en quantités molaires sensiblement égales. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce oue l'amine tertiaire est la pyridine. 9 Procédé selon l'une des revendications 3 et 8, caractérisé en ce qu'il est effectué à une température d'environ -10 C à environ 30 C. 10. procédé selon l'une des revendications 3 et 9, caractérisé en ce qu'on prépare la 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;, 17&alpha;-isopropylidène-dioxyprégna-1,4-diène-21-ol-3,20-dione, la 6&alpha;, 21-difluoro-9&alpha;,11ss-dichloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidène-dioxyprégna- 1,4-diène-3,20-dione, ou la 6&alpha;-fluoro-9&alpha;,11ss-21-trichloro-16&alpha;, 17&alpha;-isopropylidène-dioxyprégna-1,4-diène-3,20-dione.