Brevet FR2100808A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux dérivés dtimidazole et leurs sels ammonium quaternaire et d'addition 2.'acides utilisables comme agents thérapeutiques, des procédés de préparation de ces composés et des préparations pharmaceutiques les contenant. On sait que les dérivés de N-tritylimidazole ont une activité fongicide. Par exemple, le brevet d'Afrique du Sud NO 68/5392 décrit des antimycotiques de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyb inférieur ou phdnya et R1 et R2 pris ensemble peuvent former un cycle benzénique accolé. X représente un groupe alkyle ou un substituant électronêgatif n représente un entier de O à 2 et les valeurs de n peuvent être différentes pour chaque cycle benzénique. La demanderesse a découvert selon l'invention que des dérivés d'imidazole de certains composés tricycliques possèdent également une activité fongicide. Les nouveaux dérivés d'imidazole selon l'invention ont la formule générale dans laquelle les symboles R1 et R peuvent etre semblables ou différents 2 et représentent chacun un atome d'hydrogine ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, R3, R4 et R5 peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12 (de préférence un groupe méthyle ou éthyle), X représente une liaison simple, un groupe a -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2 ou -CH=CH- ou un groupe CH- dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome Le terme "aiky*e inférieur" dans cette description et dans les revendications annexées correspond à un groupe alkyle -froit ou ramifié en C1-C6. Les dérives d'imidazole de formule II ont des propriStis thérapeutiques intéressantes. Ils ont une forte activité fongicide vis-à-vis des champignons pathogènes tels que Candide albicans, Enidermonhvton floccosum, Microsporum audouinti, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophvtes, Trichophyton rubrum et Trichophyton schoenleinii.Cette activité permet d'utiliser les composés dans le traitement de diverses affections fongiques des humains et des animaux. On préfère les composés de formule II dans Laquelle X représente un groupe -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -CH=CHal-, en particulier le (5H-dibenzo/ a,d/ cycloheptényl-5)-l imidazole et le (dihydro-lO,ll 5H-dibenzo/ a,d~/ a cycloheptényl-5)-1 imidazole qui ont une forte activité vis-à-vis des champignons pathogènes mentionnés ci-dessus, et le (chloro-lO 5H-dibenzo[a,d]cycloheptényl-5)-1 imidazole est le composé que l'on préfère particulièrement pour sa forte activité fongicide vis-à-vis de dermatophytes tels que TrichophfDn rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton schoenleinii, Microsporum canis, Microsporum audouinii et Epidermophyton floccosum. Les dérivés d'imidazole de formule II sont également utilisables comme fongicides en agriculture. On peut les utiliser par exemple dans la prévention de la rouille précoce de la tomate et de l-'infection par l'anthracnose du concombre et dans la suppression du mildiou poudreux du haricot et de la pomme. On peut utiliser les composés de formule II comme agents thérapeutiques, tels quels ou sous forme de sels d'ammonium quaternaire ou d'addition d'acides non toxiques, c'est-à-dire de sels ne présentant pas de danger pour l'organisme animal lorsqu'on les utilise à dose thérapeutique. Ces sels d'addition d'acides peuvent dériver d'acides inorganiques tels que les acides halogénhydriques,(par exemple l'acide chlorhydrique et bromhydrique) et l'acide sulfurique, et d'acides organiques tels que l'acide oxalique, maléique, tartrique, citrique, acétique, lactique, succinique, fumarique et pamorque. Les bases,ou leurs sels d'ammonium quaternaire ou d'addition d'acides non toxiques,peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou topique, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable selon la pratique pharmaceutique. Les doses et les modes d'administration dépendent de l'espèce de mammifère et de la maladie traitées.Pour des humains adultes, la dose orale est de 25 à 250 mg/kg par jourK Pour application topique, par exemple dans le traitement des maladies de peau, on peut utiliser des préparations telles que pommades, onguents; lotions ou poudres, contenant de 0,1- à 5%, de préférence de 1 à 2%, en poids de substance active. Lorsque l'on utilise les composés de formule Il et leurs sels d'ammonium quaternaire et d'addition d'acides en agricùlture, il est avantageux de les utiliser dans des formulations contenant de 0,1 à 10% en poids de. substance active. Les quantités appropriées de substance active à appliquer sont comprises entre 1 et 15 kg par hectare. Selon une caractéristique de l'invention, on prépare les dérivés d'imidazole de formule II par réaction d'un composé de formule générale dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, de métal alcalin ou d'argent, et R3, R4 et R sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule 5 générale dans laquelle Y représente le reste acide d'un ester réactif, de préférence un atome d'halogène ou le groupe p-toluènesulfonate, et X, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. On effectue de préférence la réaction par chauffage des corps réagissant dans un solvant organique inerte tel que le toluène, le benzène, le xylène ou le dioxanne On peut, dans certains cas, obtenir des rendements améliorés en utilisant un solvant ayant une constante diélectrique élevée, tel que l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. Lorsque l'on utilise un composé de formule III dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, on effectue de préférence la réaction en présence d'une base, qui peut être de façon appropriée un excès du composé de formule III. Cependant, on peut également utiliser d'autres bases telles que le carbonate de potassium ou des amines tertiaires (par exemple la triéthylamine). On peut préparer les sels de métaux alcalins des dérivés d'imidazole de formule III par réaction du composé correspondant de formule III dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène avec une solution ou une suspension du métal alcalin ou d'un hydrure de ce métal dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou le toluène, ou avec l'alkylate approprié (par exemple le méthylate) dissous dans un alcool.(par exemple le méthanol). On peut préparer les composés de formule III dans laquelle Z représente un atome d'argent à partir des composés de formule III dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène par le procédé décrit par G. Wyss, Ber. dtsch. chem. Ges., 10, 1373 (1877). On peut en général obtenir les esters réactifs de formule IV par réaction de l'alcool correspondant (Y=OH) avec l'acide approprié, selon un procédé connu. On peut préparer les chlorure par réaction de l'alcool avec le chlorure de thionyle, selon un procédé connu. A partir des halogénures, on peut préparer les p-toluènesulfonatespar réaction avec le sel d'argent de l'acide p-toluènesulfonique.Lorsque X représente le groupe -CH=CHal, on peut obtenir l'alcool (Y=OH) par réaction de la cétone non substituée en 10,11 correspondante, avec l'halogène approprié pour obtenir le dérivé dihalogéno-ll dihydro-l0,11, puis par réaction de ce dernier avec un hydroxyde de métal alcalin et réduction de l'halogéno-10 cétone ainsi obtenue avec le borohydrure de sodium selon le schéma réactionnel suivant dans lequel R , R2 et Hal ont les significations données plus haut. i, On peutpréparer les composés de formule IV dans laquelle X représentele groupe -CH=CC1- et Y représente un atome de chlore par chauffage du composé céto-5 correspondant avec le pentachiorure de phosphore. Selon une autre caractéristique de l'invention, on peut préparer les composés de formule II dans laquelle X représente le groupe -CH=CH- par réduction, selon un procédé connu, d'un composE-correspondant dans lequel X représente le groupe -CH=CHal-. On effectue de préférénce la réduction par hydrogénation catalytique, à l'aide d'un catalyseur tel que le platine ou le palladium, en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut préparer les-sels d'ammonium quaternaire et les sels d'addition d'acides des composés de formule II par des procédés connus. Par exemple, on peut traiter la base avec la quantité équivalente d'acide dans un solvant inerte pour obtenir le sel d'addition d'acide correspondant, ou on peut traiter la base avec la quantité équivalente d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate de dialkyle approprié dans un solvant ayant une constante diélectrique élavée, par exemple l'acétonitrile, pour obtenir le sel d'ammonium quaternaire. Le terme "procédé connu" utilisé dans la description correspond à des procédés utilisés jusqu'à présent ou décrits dans la littérature. Les exemples suivants.,illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les rendements sont exprimés en fonction du rendement théorique. EXEMPLE 1 On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 22,6 g (0,1 mole) de chlorure de 5H-dibenzol a,d~/cycloheptényle-5 dans 150 ml de benzène anhydre à une solution chauffée au reflux de 13,6 g (0,2 mole) d'imidazole dans 100 ml de benzène anhydre. On chauffe le mélange obtenu au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sir sulfate de sodium anhydre et on la concentre par évaporation du solvant. On cristallise le résidu dans le méthanol jusqu'à ce que l'on obtienne un point d3 fusion constant. On obtient le (5H-dibenzo/ a,d /cyclo- heptényl-5)-l imidazole. Rendement 50%.Point de fusion 199-2010C. Analyse pour C18H14N2 Calculé : 83,69% C; 5,46% H; 10,84 N Trouvé : 83,5% C; 5,35% Ha 10,9% N EXEMPLE 2 On-ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 23 g (0,1 mole) de chlorure de dihydro-l0,11 5H-dibenzo/ a,d/cycloheptényle-5 dans 150 ml de xylène anhydre à une solution chauffée au reflux de 13,6 g (0,2 mole) d'imidazole dans 100 ml de xylène anhydre. On chauffe le mélange obtenu au reflux pendanc 3 h. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau Il se forme une substance solide que l'on redissout par addition de chloroforme.On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfite de sodium anhydre et on la concentre par dvaporation du solvant. On cristallise le résidu dans le toluène jusqu'à ce que le point de fusion soit constant. On obtient le (dihydro-10,ll5H-dibenzo- [a,d]cycloheptényl-5)-1 imidazole. Rendement 88%. Point de fusion 154-1560C. Le chromatogramme sur couche mince comporte une tache. Le spectre RMN correspond à la structure. Analyse pour C18H16N2 Calculé : 83,057 C ; 6,19% H ; 10,79% N Trouvé . 82,9 7. C ; 6,3 7. H ; 10,6 7. N L'addition d'une quantité équivalente d'iodure de méthyle dans un mélange d'acétone et d'éther diéthylique (1:1) à une solution de la base dans le meme mélange de solvants permet d'obtenir l'iodométhylate de point de fusion 189-191 C. EXEMPLE 3 On ajoute goutte à goutte une solution de 24,6 g (0,08 mole) de chlorure de bromo-3 dihydro-10,11 5H-dibenzo/ a,d /cycloheptényle-5 dans 100 ml de toluène anhydre à une solution chauffée au reflux de 11 g (0,16 mole) d'imidazole dans 200 ml de toluène anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h puis on l'extrait à l'eau. On extrait la couche organique trois fois avec de l'acide chlorhydrique 2N, on alcalinise les extraits acides et on extrait au toluène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on concentre par évaporation du solvant. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (limites d'ébullition 40-600C). On obtient le (bromo-3 dihydro-10,11 5H-dibenzo/ a,d /cycloheptényl-5)-1 imidazole. Rendement 60%. Point de fusion 111-113 C. Analyse pour C18H15N2Br Calculé : 63,74% C ; 4,46% H ; 8,23% N Trouvé : 63,8 % C ; 4,55% H ; 8,35% N EXEMPLE 4 On fait passer pendant 20 mn un courant de gaz chlorhydrique dans une solution de 23,0 g (0,1 mole) de tétrahydro-5,6,7,12 dibenzo/a,d~7cycloocté- nol-12.On sèche ensuite la solution à l'aide de chlorure de calcium et on la concentre par évaporation du solvant. On dissout le résidu dans 150 mi de xylène anhydre et on ajoute cette solution goutte à goutte à une solution chauffée au reflux de 13,6 g (0,2 mole) d'imidazole dans 100 ml de xylène anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 h, puis on refroidit le mélange réactionnel et on ajoute de l'eau.On sépare la couche aqueuse et on lave la couche xylénique à liteau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on la filtre eton la concentre par évaporation du solvant. Le résidu est constitué de (tétrahydro-5,6,7,12 dibenzo/ a,d/ cyclooctényl-12)-l imidazole obtenu avec un rendement de 92,5%. Après cristallisation dans le toluène,le rendement est de 80% et le produit fond à 132-133"C. Analyse pour C19H18N2 Calculé : 83,18% C ; 6,61% H; 10,21% N Trouvé : 83,0 % C ; 6,5 % H ; 10,2 % N EXEMPLE 5 On ajoute goutte à goutte une solution de 17 g (0,09 mole) de chlorure de fluorényle-9 dans 100 ml de toluène anhydre à une solution chauffée au reflux de 12,2 g (0,18 mole) d'imidazole dans 100 ml de toluène anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, on le refroidit et on l'extrait à l'eau. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on la concentre par évaporation du solvant. On dissout le résidu dans un peu d'acétone et on ajoute de l'acide oxalique èt de l'éther diéthylique jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité.On sépare par filtration la substance solide et on la cristallise dans le méthanol et l'éther diéthylique. On transforme le chlorhydrate de (fluorényl-9)-l imidazole obtenu en la base libre par addition d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait la base à l'éther diéthylique. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on élimine l'éther par distilistion. On cristallise le résidu dans l'iso propanol pour obtenir le (fluorényl-9)-l imidazole fondant à 146-1470C, avec un rendement de 20%. Analyse pour C16H12N2 Calculé : 82,73% C ; 5,21% H ; 12,06% N Trouvé : 82,6 % C ; 5,2 % H ; 12,2 % N EXEMPLE 6 On ajoute goutte à goutte une solution de 24 g (0,11 mole) de chlorure de dihydro-10,11 5H dibenzo/ a,d Icycloheptényle-5 dans 75 ml d'acétonitrile anhydre à une solution chauffée au reflux de.-8,6 g (0,11 mole) de méthyl-2 imidazole et 10,0 ml de triéthylamine dans 100 ml d'acétonitrile. On chauffe la solution au reflux pendant 12 h puis on la refroidit et on la concentre par évaporation du solvant. On dissout le résidu dans le toluène et on extrait trois fois à l'eau la solution obtenue. On sépare par filtration la substance insoluble, on sèche la couche toluénique sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation. On réunit le résidu et la substance insoluble et on cristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique et dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. On obtient le (dihydro-10,11 5H-dibenzo7 a,d /cycloheptényl-5)-1 méthyl-2 imidazole fondant à 215-217"C. EXEMPLE 7 On ajoute goutte à goutte une solution de 22,9 g (0,10 mole) de chlore de dihydro-l0,11 5H-dibenzo/ a,d /-cycloheptényle-5 dans 100 ml de toluène anhydre à une solution chauffée au reflux de 19,2 g (0,09 mole) d'undécyl-2 imidazole et 15 ml de triéthylamine dans 100 ml de toluène anhydre. On chauffe la solution au reflux pendant 9 h puis on-la refroidt et on l'extrait à l'eau. On élimine le solvant organique par distillation et on ajoute au résidu de l'éther de pétrole (limites d'ébullition 28-400C). Le (dihydro-10,11 5H-dibenzo/ a,d /-cycloheptényl-5)-1 undécyl-2 imidazole cristallise dans la solution obtenue et on le recristallise trois fois dans l'acétone et l'éther de pétrole (limites d'ébullition 28-400C). Rendement 45%. Point de fusion 117-118"C. Analyse pour C29H38N2 Calculé : 84,01% C ; 9,24% H ; 6,76% N Trouvé : 84,2 % C ; 9,2 % H ; 6,8 % N EXEMPLE 8 A une température de 15"C, on ajoute goutte à goutte, en 1 h 30 mn, 25 ml de chlorure de thionyle à une solution de 63 g (0,3 mole) de dihydro-l0,11 SH-dibenzo/ a,d /-cycloheptnol-5 dans 325 ml de benzène anhydre. On maintient le mélange à température ambiante pendant encore 1 h puis on élimine le liquide par distillation à 400C. On élimine le chlorure de thionyle résiduel par addition de 100 ml de benzène anhydre et par élimination par distillation du benzène.On dissout le chlorure de dihydro-l0,11 SH-dibenzola,dl cycloheptényle-5 brut pesart 68,6 g (0,3 mole) résultant dans 300 ml d'acétonitrile et on ajoute la solution à une solution chauffée au reflux de 40,8 g (0,6 mole) d'imidazole dans 150 ml d'acétonitrile. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. On élimine le solvant par distillation , on dissout le résidu dans le toluène et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la couche toluénique sur sulfate de magnésium et on la concentre, puis on cristallise le résidu dans le toluène. On obtient 65 g de (dihydro-10,11 SH-dibenzoJ ald cycle heptényl-5)-l imidazole. Rendement 85,5%.Point de fusion 154-156"C. Analyse pour C18H16N2 : Calculé : 83,05% C ; 6,19% H ; 10,79% N Trouvé : 82,9 % C ; 6,3 % H ; 10,6 % N EXEMPLE 9 On ajoute une solution de 26,5g (0,12 mole) de chlorure de dihydro-l0,11 SH-dibenzo/-a,bl cycloheptényle-5 dans 75 mlde cyanure de méthyle à une solution chauffée au reflux de 13,0 g (0,12 mole) d'éthyl-2 méthyl-4 imidazole et 15 ml de triéthylamine dans 100 ml de cyanure de méthyle. On chauffe la solution au reflux pendant 18 h puis on la refroidit et on la concentre. On ajoute au résidu du toluène et on extrait la solution à l'eau. On seche les couches organiques sur sulfate de sodium et on les concentre, puis on ajoute au résidu une solution d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.On obtient un précipité d'oxalate de(dihydro-10,11 5H-dibenzol a,d~/ cycloheptényl-5)-l éthyl-2 méthyl-4 imidazole. On lave l'oxalate à l'éther diéthylique, à l'acétone et à l'éther de pétrole (limites d'ébullition 28-400C), puis on libère la base par addition d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur sul fate de sodium et on élimine l'éther par distillation. On cristallise le résidu 3 fois dans l'éther de pétrole (limites d'ébullition 100-1400C). Rendement 20%. Point de fusion de la base 125-127"C: EXEMPLE 10 On ajoute goutte à goutte une solution de 32,1g(0,105 mole) de chlorure de bromo-l0 SH-dibenzo/a,d/ cycloheptényS5 dans 100 ml de toluène anhydre à une solution chauffée au reflux de 25 g (0,35 mole) d'imidazole dans 100 ml de toluène anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 mn puis on le refroidit et on l'extrait à l'eau. On sèche les couches toluéniques sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation. On cristallise le résidu dans le toluène. On obtient le(bromo-l0 5H-dibenzo/ a,d/ cycloheptényl-5)-l imidazole fondant à 194-195"C. EXEMPLE 11 On chauffe pendant 2 h à 1600C un mélange de 30 g (0,147 mole) de 5H-dibenzo/ a,d i cyclohepténone-5 et 30 g (0,144 mole) de pentachlorure de phosphore. On ajoute du benzène au produit obtenu puis on élimine par distillation le benzène et les substances volatiles présentes. On extrait le résidu au benzène, on élimine le solvant par distillation et on cristallise le produit obtenu trois fois dans l'hexane. On obtient le dichloro-5,10 5H-dibenzo/ a,d~/ cycloheptane ayant un point de fusion de 115-1180C. On ajoute, en 10 mn, une solution de 14,7 g (0,056 mole) de ce composé dans 50 ml de toluène anhydre à une solution chauffée au reflux de 7.62 g (01112 mole) d'imidazole dans 50 ml de toluène anhydre. On chauffe k mélange au reflux pendant 4 h. Après refroidissement, on lave trois fois à liteau la solution limpide. obtenue, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre par évaporation du solvant. On reprend le produit dans de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait à l'éther diéthylique. On rend la couche aqueuse alcaline par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium puis on extrait au chloroforme.On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre, on élimine le chloroforme par distillation et on cristallise le résidu cinq fois dans le toluène. On obtient le (chloro-lO 5H-dibenzo/ a,d/ cycloheptényl-5)-l imidazole fondant à 171-172. C. EXEMPLE 12 On dissout dans 100 ml d'éthanol, 9 g (0,031 mole) de (chloro-lO 5H-dibenzo/ /cycloheptényl-5)-l imidazole. On ajoute 5 ml d'hydroxyde de sodium lON et 300 mg d'un catalyseur charbon/palladium (teneur en palladium 5%) et on fait passer de l'hydrogène dans la solution à pression atmosphérique. 730 ml d'hydrogène sont absorbés. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le solvant et on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise la solution à l'aide d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait au chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre, on élimine le solvant par distillation et on cristallise le résidu dans le méthanol.On obtient 5 g de (5H-dibenzo / a,d/ cycloheptényl-5)-l imidazole. Point de fusion 198,5-201,50C. L'invention concerne des préparation pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un des composés thérapeutiquement actifs de formule générale II, ou un de leurs sels d'ammonium quaternaire ou d'addition d'acides non toxique, associé avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les préparations peuvent prendre n'importe quille forme utilisée en général pour l'administration des substances thérapeutiques. On peut préparer des comprimés et pilules, selon un procédé usuel, avec un ou plusieurs diluants ou excipient pharmaceutiquement acceptables, par exemple le lactose ou l'amidon, et des substances lubrifiantes, par exemple les stéarates de calcium ou de magnésium.Les capsules préparées à partir d'une substance absorbable, telle que la gélatine, peuvent contenir la substance active seule ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Les préparations liquides peuvent entre sous forme de suspensions, émulsions, sirops ou élixirs de la substance active dans l'eau ou dans un autre liquide utilisé habituellement pour la préparation de- formulations pharmaçeutiques pour voie orale tel que la paraffine liquide, ou une base de sirop ou d'élixir.On peut également mettre la substance active sous une forme appropriée à l'administration parentérale, c'est-à-dire sous forme d'une suspension ou d'une émulsion dans l'eau stérile ou dans un liquide organique utilisé habituellement pour les préparations injectables, par exemple une huile végétale telle que l'huile d'olive, ou sous forme d'une solution stérile dans l'eau ou dans un solvant organique. On peut également utiliser la substance active sous forme de préparation pour applications locales, telle que pommades, onguents5 lotions ou poudres, contenant des excipients utilisés habituellement. Les onguents peuvent contenir, par exemple, des bases d'onguents semi-solides telles que la vaseline. Pour les poudres, on peut mélanger la substance active avec des substances solides finement divisées telles que le talc ou l'acide borique. L'invention concerne également des compositions fongicides utilisables en agriculture. On peut utiliser les composés de formule Il sous forme de pulvérisation, à l'état de solution, suspension ou émulsion, ou sous forme de poudre. Pour les utiliser sous forme de poudre, on peut mélanger les dérivés d'imidazole selon l'invention avec un excipient solide inerte tel que le talc, le kaolin ou analogues. Pour préparer une composition que l'on peut mettre en suspension dans un milieu liquide, on mélange les composés de formule II avec un excipient inerte, tel que précité, et un agent mouillant tel qu'un alkylarylsulfonate ou un produit d'addition d'alkylbenzène-oxyde d'éthylène.On peut obtenir des préparations pouvant entre mises en émulsion ou en suspension par dissolution de la substance active dans un solvant organique tel que le toluène ou le kérosène et par addition, éventuellement,d'agents mouillants, tels que les esters d'acide sulfosuccinique. On peut ensuite ajouter à la composition de l'eau ou un autre liquide inerte. L'exemple suivant illustre les compositions pharmaceutiques selon l'invention. EXEMPLE 13 On mélange 50 g de (5H-dibenzo/ a?b/ cycloheptényl-5)-l imidazole. (tamisé dans un tamis d'ouverture 0,42 niai), 50 g d'Avicel PH 101 (cellulose microcristalline) et 1 g d'Aerosil (silice de haute pureté) et on remplit des capsules de gélatine molle avec 101 mg du mélange de façon que chaque capsule contienne 50 mg de substance active. REVENDICATIONS 1 - Dérivés d'imidazole utilisables notamment comme fongicides, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule dans laquelle les symboles R1 et R2 peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un amine d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, R , R4 et R5 peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-Cl2, X représente une simple liaison, un groupe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- ou -CH=CH- ou un groupe -CH=CHal-, dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome, et en leurs sels d'ammonium quaternaire et d'addition d'acides. 2 - Dérivés d'imidazole selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un groupe -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -CH=CHal-. 3 - Dérivés d'imidazole selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (chloro-lO SH-dibenzo~ a,d / cycloheptényl-5)-1 imidazole et en ses sels d'ammonium quaternaire et d'addition d'acides. 4 - Dérivés d'imidazole selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (5H-dibenzo/ a,d / cycloheptényl-5)-l imidazole et en ses sels d'ammonium quaternaire et d'addition d'acides. 5 - Dérivés d'imidazole selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (dihydro-10,11 5H-dibenzo/ a,d /cycloheptényl-5)-1 imidazole et en ses sels d'ammonium quaternaire et d'addition d'acides. 6 - Procédé de préparation des dérivés d'imidazole selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'imidazole de formule dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, de métal alcalin ou d'argent, et R3, R4 et R sont tels que définis dans la revendication 1, 5 avec un composé de formule générale dans laquelle Y représente le reste acide d'un ester réactif et R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé de formule IV dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un radical p-toluènesulfonate. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendication 6 et 7, caractérisé en ce qu'on chauffe les corps réagissants dans un solvant organique inerte. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que, lorsque Z représente un atome d'hydrogène, on effectué la réaction en présence d'une base. 10 - Procédé de préparation de dérivés d'imidazole selon la revendication 1 pour lesquels X représente le groupe -CH=CH-, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction d'un composé correspondant pour lequel X représente le groupe -CH=CHal-. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par hydrogénation catalytique. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce piton utilise le palladium ou le platine comme catalyseur. 13 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en présence d'une base. 14 - Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents antimycotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés d'imidazole selon la revendication 1, et en leurs sels d'ammonium quaternaire et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 15 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 14. 16 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 15, et consistant notamment en capsules contenant 50 mg de substance active.