Brevet FR2092090A1 — publié le 19720121

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés basiques de la 4(3H)-quinazolinone ainsi que leur préparation. Ces composés répondent à la formule générale 5 t-o \ r^r > " CH? " CH(OH) - CH - R dans laquelle R représente le reste d'une aminé secondaire aliphatique, .jq cyclo-aliphatique ou araliphatique ayant de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une base azotée hété-rocyclique à noyau pentagonal, hexagonal, ou heptagonal qui contient, en plus de l'atome d'azote, des groupes méthylènes et qui peut contenir un autre atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ce reste R étant lié par l'atome d'azote, R^ représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un reste benzyle ou phényle, ces deux derniers pouvant éventuellement porter des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs ou un atome d'halogène, ou un reste pyridyle, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, trifluorométhyle ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et n désigne l'un des nombres 1, 2, 3 ou 4. Le reste d'aminé secondaire R, lié par un atome d'azote, peut dériver, dans la série aliphatique, de mono- et diamines, telles que des dialkylamines, des alkyl-alcénylamines, des alkylène-diamines, des hydroxy-alkyl-amines, des alco'xy-alkyl-20 aminés, des alkyl-cyano-alkyl-amines, des alkyl-alcoxycarbonyl-alkyl-amines et des bis-(aieoxycarbonyl-alkyl)-aminés. Des aminés de ce genre sont par exemple : la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, l'âllyl-méthyl-amine, la N,N-diéthyl-N'-méthyl-éthylènediaaine, la N,N-diéthyl-N'-méthyl-propylènediamine, la N-méthyl-éthanolamine, la N-méthyl-propanolamine, la N-benzyl-éthanolamine, la N-méthyl-Y-méthoxy-propylamine, la N-méthyl-y-éthoxy-propylamine, la N-méthyl-P-cyano-éthylamine, la N-méthyl-p-éthoxycarbonyl-éthylamine, la bis-g-éthoxycarbonyl-éthylamine. 40 Des aminés cyclo-aliphatiques peuvent, être par exemple : la N-méthyl-cyclopropylamine, la N-méthyl-cyclohexylamine. 71 14532 2 2092090 Des aminés de la série araliphatique sont par exemple : des phénalkyl-alkylamines, telles que la benzyl-méthylamine ou la phénéthyl-méthylamine. 5 hexagonal ou heptagonal sont par exemple : la pyrrolidine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipéridine, la N-méthyl-pipérazine, la N-phényl~pipérazine, la N-( fî-hydroxy-éthyl)-pipérazine, la N-(y-hydroxy-propyl)-pipérazine, l'hexaméthylène-imine et la 2,5-diméthyl-pipérazine. 10 Certaines positions pour sont préférées. Dans le cas d'un seul substituant R2 se trouve en particulier en position 7, dans le cas de deux substituants en position 6,7 ou 7,8 et dans le cas de trois substituants en position 5,6,7 ou 6,7,8. Les composés selon la présente invention peuvent être 15 utilisés en thérapeutique comme agents sédatifs et anti- convulsivants, ce sont également des produits intermédiaires importants pour la préparation de produits agissant sur la circulation du sang. Ainsi, ils peuvent être convertis, par exemple par estérification, en médicaments ayant une activité 20 sur les artères coronaires. Les dérivés de la 4(j5H)-quinazolinone se préparent selon différentes méthodes connues. Ainsi on les obtient a) par réaction d'une 4(3H)-quinazolinone répondant à la formule 25 générale P avec une Y-halogéno-p-hydroxy-propylamine répondant à la 30 formule générale Hal -.CH2 - CH(0H)CH2 - R , ou b) par condensation d'une 4H-j5,1-benzoxazine-4-one répondant Des bases azotées hétérocycliques à noyau pentagonal, à la formule avec une Y-amino-p-hydroxy-propylamine répondant à la formule générale H2N"CH2~CH(°H)CH2~R ou 71 14532 3 2092090 c) par condensation d'une 4(3H)-quinazolinone portant en position 3 un reste Y-halogéno-p-hydroxy-propyle et répondent à la formule générale (TU ). 2 n 0 "} 2 - f - CH2: Cv*N - CH„ - ÇH - CH^Hal ' R1 0H ou le composé époxy correspondant avec une aminé secondaire répondant à la formule générale RH. 10 Les substances utilisées comme composés de départ dans les procédés décrits ci-dessus s'obtiennent, comme le montrent les exemples suivants, selon différentes méthodes connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention. 15 Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : a ) 2-méthyl-6, J, 8-triméthoxy-4H-3.» 1 -benzoxazine-4-one. On dissout dans 200 ml d'anhydride acétique 22,7 g (0,1 mole) d'acide 3,4,5-triméthoxy anthranilique et on agite 20 pendant 15 heures au reflux. On évapore ensuite à siccité le mélange réactionnel sous vide et on triture le résidu avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium. Le produit réactionnel qui n'est pas soluble dans l'eau est dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois avec une solution 25 aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du carbonate de potassium et évaporée à siccité sous vide. On obtient ainsi la 2-méthyl-6,7,8-trimé-thoxy-4H-3>1-benzoxazine-4-one sous forme d'aiguilles.faiblement jaunes fondant à 112°. 30 On en recueille 22 g, soit 87,6 % de la théorie. On prépare de façon analogue les produits suivants 1 2-éthyl-6,7,8-triméthoxy-4H-3,1-benzoxazine-4-one F. 69 0 2-n-propyl-6,7,8-triméthoxy-4H~3,1-benzoxazine-4-one 46° 2-méthyl-5,6,7-triméthoxy-4H~3.> 1 -benzoxazine-4-one 134° 35 2-méthyl-5,6,7*8-tétraméthoxy-4H-3,1-benzoxazine-4-one huileux 2-méthyl-6,7-climéthoxy-4H-3j 1 -benzoxazine-4-one 189 0 2-méthyl-7-chloro-4H-3j1-benzoxazine-4-one 149° 2-méthyl-6,8-dichloro-4H-3j1-benzoxazine-4-one 144" 2-méthyl-7-trifluorométhyl-4H-3J1-benzoxazine-4-one 76* 40 2-méthyl-7-nitro-4H-3j1-benzoxazine-4-one 140( O 18 71 14532 * 2092090 b) 2-méthyl-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone. On introduit dans 100 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac 25,1 g (0,1 mole) de 2-méthyl-6,7,8-triméthoxy-4H-3,1-benzoxazine-4-one et on agite pendant 5 20 heures à la température ambiante. On essore ensuite le produit réactionnel qui s'est séparé sous forme de cristaux et on le lave avec de l'eau. Après séchage on obtient ainsi la 2-méthyl-6,7,8-triméthoxy~4(3H)-quinazolinone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 205°. 10 On en recueille 23 g, soit 92 # de la théorie. De façon analogue on obtient les produits intermédiaires suivants : 2-éthyl-6,7*8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone F = 190° 2-n-propyl-6,7.» 8-triraéthoxy-4(3H)-quinazolinone 169° 15 2-méthyl-5,6,7-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone 203-205° 2-méthyl-5,6,T,8~tétraméthoxy-4(3H)-quinazolinone 210-212 0 2-méthy 1-6,7 iméthoxy-4 ( 3H ) -quinazo linone 304 0 2-méthyl-7-chloro-4(3H)-quinazolinone 207° 2-méthy 1-6, 8-dichloro-4(3H)-quinazolinone .247° 20 2-méthyl-7-trifluorométhyl-4(3H)-quinazolinone 196° 2-méthyl-7-nitro-4(3H)-quinazolinone 224°. Un autre procédé de préparation des 4(3H)-quinazolinones consiste à acyler les anthranilamides correspondants et à cycliser selon les techniques connues, par exemple en présence d'alcali 25 aqueux dilué, les amides de l'acide acylamino benzoïque ainsi obtenus pour préparer les 4(3H )-quinazolinones. c) 2-benzoylamino-3,4,5-triméthoxy-benzamide. On dissout dans 200 ml de chloroforme anhydre 22,6 g (0,1 mole) de 3,4,5-triméthoxy-anthranilamide et on ajoute 30 H g (0,11 mol-e) de triéthylamine. On ajoute alors goutte à goutte, tout en agitant, à la température ambiante, 1 5, 4 g (0,11 mole) du chlorure de benzoyle. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant encore 8 heures à la température ambiante et on l'évaporé sous vide. Le résidu ainsi obtenu est 35 trituré avec de l'acide chlorhydrique dilué, essoré et séché. Pour le purifier davantage on recristallise le produit brut dans de l'acétone. On en recueille 30 g, soit 91 % de la théorie. F = 199-200° De façon analogue on prépare les composés suivants : 4-0 2-(3>4,5-triméthoxybenzoylamino )-3,4,5-triné thoxybenzamide F = 207° 2-p-chlorobenzoylamino-3,4,5-triméthoxybenzamide 220° 71 14532 5 2092090 2-benzoylamino-3J4,5-triméthoxybenzamide F = 200° 2-p-toluylamino-3,4,5-triméthoxybenzamide 184° 2-(2,;3,4-triméthoxy-phénylacétamino)-;5,4,5- 1850 triméthoxybenzamide 55 d) 2-phényl-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone. On introduit dans une solution de 4,4 g (0,11 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau 37*9 g (0,1 mole) de 2-benzoylamino-3,4,5-triméthoxy-benzamide. On chauffe cette suspension à l'ébullition et on agite jusqu'à ce qu'il se forme 10 une solution limpide. Après addition de noir animal on filtre pour obtenir une solution limpide et on ajuste le pH à 6 par addition d'acide acétique. On essore le produit réactionnel qui s'est séparé, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Après recristallisation dans de l'acétonitrile on obtient ainsi 15 la 2-phényl-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone sous forme de cristaux incolores fondant à 237-240°. On en recueille 27 g, soit 81 % de la théorie. On prépare de façon analogue les composés suivants : 2-(3j 4,5-triméthoxyphényl)-6,7,8-triméthoxy-4(3H )- F — 236° 20 quinazolinone 2-p-chlorophényl-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone 280° 2-phényl-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone 175-177° 2-p-tolyl-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone 254° 2-(2,3,4-triméthoxybenzyl)-6,7,8-triméthoxy-25 4(3H)-quinazolinone e) 2-méthyl-3-(y-morpholino-p-hydroxypropyl)-6,7,8- triméthoxy-4(3H)-quinazolinone. On introduit dans une solution de 7 g (0,1 mole) d'éthylate de potassium dans 80 ml de méthanol 25 g (0,1 mole) 30 de 2-méthyl-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone. On évapore alors cette solution réactionnelle à siccité sous vide et on . met en suspension le résidu ainsi obtenu dans 200 ml de toluène anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 19^8 g (0,11 noie) de chlorure de y-morpholino-p-hydroxypropyle 35 dans 30 ml de diméthylformamide et on agite pendant encore 18 heures à 6o-7o0. On évapore alors le mélange réactionnel sous vide et on triture le résidu avec de l'eau. On sépare par filtration le produit brut cristallisé, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution d'acétate d'éthyle 40 plusieurs fois avec de la lessive de soude à 10 %. Après avoir 71 14532 2092090 10 évaporé la solution d'acétate d'éthyle on obtient la 2-méthyl-3-(y-morpholino-g-hydroxy-propyl)-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 92-95°. On en recueille 32 g, soit 84 % de la théorie. De façon analogue on prépare les 4(3H)-quinazolinones suivantes : Formule générale : d n r1 r f (dichlor-hydrate) 15 h 7-n02 ch, „3 -n(c2h5)2 76° 88° déc. base 7-nh2 tf tï 147° base 7-ci fi 130° base 7-CF5 lt H 113° base 6,8-clg f! !f 90° base 20 6, 7-(och^ >2 5,6,7-(och3)3 ïî ff "n(c2h5)2 -n(c2h5)2 110-111° 123° base base fl f* \ -n 0 \ / 142° base 25 6,7,8-(och3)3 h ■O 115° déc. ff ïf ■o 72 o déc. 30 t! if ch, -N(n-c3H?)2 -n(ch3)c2h5 89-910 142° base déc. ïî ff -n(ch3)c4h9 95° déc. t! t» -n(ch^)ch2-ch=ch2 97° déc. 35 !t ïî -n(ch3)-ch2ch20h 60° base if ff it ft -n(ch3)ch2ch2n(c2h5)2 -n(ch^)ch2ch2ch20c2h5 65° déc. (trichlor-hydrate) huileux f! ïf -n(ch3)- 80 ° déc. 20 71 14532 7 2092090 (r ) - R- R F (dichlor- 2 n ' hydrate) 6,7,8-(0CH,) CH, -N(CH,)-( H) 130° 3 3 3 3 -n(ch3)ch2-c6h5 117 -N -O 70° déc. 108° base 104° base " " -N ÎÏ-CH, 153° (tri- \ / 3 chlorhy- 10 /—\ drate) " -N ^ 118° base " " -N ^ - chocho0h 197° (tri- \ / d chlorhy drate ) 15 » C2H5 -N(C2H^)2 huileux -n(ch3)-ch2ch2ch2och3 120 -n(ch^)-ch2-ch=ch2 123 -n(ch3)-( h ) 127 ■O -T O huileux 130° base 129° base " n-C^ -N^ ^ 136° base " " -N/' \) 140° base V_/ C6H5 -N(C2H5)2 99° base 25 " " C6H4(4-C1) -n(C2H5)2 117° base 71 14532 2092090 R, 6,7,8-(OCH3)3 C6H2(3,4,5-(OCH3)3) -N(C2H5)2 C6H4(4-0H3) ^ -CH2-C6H2(2,3,4-(0CH3)j) -N0 "O 10 5,6,7,8-(0ch3)4 CH. -n(c2h5)2 -N(CH3)CH2CH2COOC2H5 -N(CH3)CH2CH2CN -N(CH2CH2C00C2H5)2 -N(C2H5)2 F (dichlor-hydrate) 88° base 90° déc. 90° base 96° base huileux 80° déc. 50° déc. 97° base. EXEMPLE 2 : 2-méthyl-3~(v-diéthylamino-£-hydroxypropyl)-6,7,8- triméthoxy-4(3H)-quinazolinone. On agite dans une atmosphère d'azote 25,1 g (0,1 mole) 15 de 2-méthyl-6,7,8-triméthoxy-4h-3,1-benzoxazine-4-one et 44 g (0,3 mole) de Y-^iéthylamino-p-hydroxy-propylamine pendant 6 heures à 140°. Ensuite on sépare par distillation sous vide la Y~âiéthylamino-p-hydroxy-propylamine en excès et on dissout le résidu dans 200 ml d'eau bouillante. Après avoir été laissé 20 au repos pendant un certain temps la solution aqueuse se refroidit et on obtient le produit réactionnel sous forme de cristaux. On essore le produit brut, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Pour purifier davantage on recristallise dans du pétrole. On obtient ainsi la 2-méthyl-3~(Y-diéthylamino-g-25 hydroxy-propyl)-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone sous forme de cristaux incolores fondant à 83°. On en recueille 17g, soit 45 % de la théorie. EXEMPLE 3 : a) 2-méthyl-3-(2',31-époxypropyl)-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-30 quinazolinone. On dissout dans une solution de 7 g (0,1 mole) d'éthylate de potassium dans 70 ml de méthanol 25 g (0,1 mole) de 2-méthyl-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone et on évapore 71 14532 9 2092090 la solution à siccité sous vide. On met en suspension le résidu dans 170 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute ensuite, tout en agitant, à la température ambiante, 94,5 g (1 mois) d'épichlorhydrine, on poursuit l'agitation du mélange réaction-5 nel pendant encore 20 heures à la température ambiante, puis on le verse dans 800 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. Ensuite on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle combinés sur du carbonate de potassium et on les concentre sous vide. 10 On triture le résidu avec de l'éther anhydre et on obtient la 2-méthyl-3-(2',3*-époxypropyl)-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 124-127°. On en recueille 20 g, soit 65»4 % de la théorie. 15 b) 2-méthy1-3-(y-pipéridino-g-hydroxypropyl)-6,7,8- triméthoxy-4(3H)-quinazolinone. On dissout dans 150 ml d'alcool 30,6 g (0,1 mole) de 2-méthyl-3-(2',3'-époxypropyl)-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quina-zolinone et 25,5 g (0,3 mole) de pipéridine et on chauffe le 20 tout pendant 12 heures au reflux. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide et on recristallise le résidu dans du pétrole et avec addition de noir animal. On obtient ainsi la 2-méthyl-3-(Y-pipéridino-p-hydroxypropyl)-6,7,8-triméthoxy-4(3H)-quinazolinone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 108°. 25 On en recueille 26 g, soit 66,5 # de la théorie. 71 14532 10 2092090 REVENDICATIONS t.- Dérivés "basiques de la 4(3H)-quinazolinone de formule générale O CH0 - OH (OH) - 0Ho - R ("art a A- Rrt dans laquelle R représente le reste d'une aminé secondaire alipha tique, cy c1o aliphatique ou araliphatique ayant de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une 10 base azotée hétérocyclique à noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui contient, en plus de lratome d'azote, des groupes méthylènes et qui peut contenir un autre atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ce reste H étant lié par 15 l'atome d'azote, E/j représente un atome d'hydrogène, un reste alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un reste benzyle ou phényle, ces deux derniers pouvant éventuellement porter des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs 20 ou un atome d'halogène, ou un reste pyridyle, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, trifluorométhyle ou alcoxy ayant de 1 à M- atomes de carbone et n désigne l'un des nombres 1, 2, 3 ou 4-, 25 2.- Procédé de préparation de composés selon la revendication "1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4(3H)-quinazolinone répondant à la formule générale 30 (Ro) avec une Y-halogéno-p-hydroxy-propylamine répondant à la formule générale Hal - CH2 - CH(0H)CH2 - R . 71 14532 11 2092090 3*- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense une 4-H-3î1-'benzoxazine-4~-one répondant à la formule générale (Ro) '2^n % avec une Y -amino-(3-h.ydroxy-propylamine répondant à la formule générale h2n-ch2-ch(oh)ch2-r. 4.- Procédé de préparation de composés selon la 10 revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense une 4(3H)-quinazolinone portant en position 3 un reste Y-&alogéno-f3-îiydroxy-propyle et répondant à la formule générale ^ (HO 2-/n ^ - 0H2 - CH - CHgHal oh ou le composé épnxy correspondant avec une aminé secondaire répondant à la formule générale RH. 5.- Médicament caractérisé en ce qu'il contient comme substance active au moins un composé selon la reven-20 dieation 1 «