Brevet FR2081397A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne une nouvelle série de composés chimiques ayant d'utiles propriétés pharmacologiques. Les composés sont des amides d'acides (0 -5-aryl-2-tétrazolyl-alcanoïques dont le fragment aryle porte comme substituant(s) au moins un atome d'halogène et dont le fragment amide provient d'une aminé hétérocyclique. Les composés de la présente invention peuvent être représentés par la formule développée : 10 /N-Ar-C N- CnH2ir C-R * où Ar est un radical phényle, portant comme substituant(s) un ou des atomes d'halogènes; n est égal à i à 4 ; et R est un radical hétérocyclique monocyclique contenant de l'azote et dont le rattachement au groupe carbonyle s'effectue par l'intermédiaire de l'atome d'azote. Par exemple, R peut être un radical pipéridvle, pyr-20 rolidyle, ou morpholino. On peut aisément préparer les nouveaux composés selon la présente invention par amination d'ion halogénure de trétrazolyl-acyle. On utilise l'acide tétrazolyl-alcano'îque, substitué de façon appropriée, comme précurseur de 1'halogénure d'acyle, que 25 l'on forme aisément par halogénation de ce précurseur*. Des agents appropriés d'halogénation comprennent le chlorure de cyanuryle, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle etc. On aminé ensuite 1'halogénure de tétrazolyl-acyle à l'aide de 1'aminé cyclique appropriée. Bien que les conditions des réactions ne 50 soient pas critiques, on préfère conduire 1'halogénation dans un solvant approprié tel que le chloroforme. On conduit aussi,de façon appropriée,1a réaction d'amination dans un solvant de l'aminé. Les solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, etc. On peut avantageusement conduire la réaction d1halogénation au 55 reflux, cependant que l'on conduit de façon satisfaisante la réaction d'amination à la température ambiante. D'autres solvants pour la réaction d'halogénation sont le benzène et le toluène, 70 46451 2081397 10 et d'autres agents d'halogénation sont le bromure de thionyle et 1'oxychlorure de phosphore. On peut préparer les matières de départ du type acide (jt>-5-aryl-2-tétrazolyl-alcanoïque selon le mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 453 285» La préparation de ces composés peut être illustrée par la série suivante d'équations où les divers radicaux ont le sens indiqué ci-dessus : - ' G ■N—ChHgj-—è—OH. SO Cl, Âr — C / \ /HaAià" 15 25 Ar— C, y* N N-—CH 'N» n 2n 0 H ■C ■Cl RH 20 Ar- N- N = C H*— n 2n 0 II C 30 35 Les compo-sés de la présente invention sont utiles comme agents anti-inflammatoires." On .peut préparer des. médicaments appropriés en combinant un ou plusieurs des composés selon la présente invention, à titre d'ingrédient actif, avec des charges, des supports, des agents d'allongement et les excipients généralement utilisés dans des compositions pharmaceutiques.. On peut préparer des médicaments sous forme" solide ou liquide, par' exemple des comprimés, des capsules, des suspensions, et des formes dosées similaires convenant pour une administration perorale, intrapéritonéale ou pour d-'autres modes commodes d'administration. On peut mélanger les ingrédients actifs avec des diluants- usuels ou avec des additifs usuels pour le pastillage comme de la poudre de cellulose, de l'amidon de maïs, du lactose, du talc, etc., selon les pratiques-bien établies pour la fabrication. On peut faire varier les doses unitaires ( en mg ) des ingrédients actifs dans le médicament de 70 46451 2081297 façon que la quantité utilisée soit adéquate pour assurer le résultat thérapeutique voulu sans effets secondaires inopportuns et pour permettre une variation satisfaisante des doses administrées.. 5 On a observé une activité anti-inflammatoire lorsque l'on a administré par voie orale des médicaments comprenant des composés de la présente invention comme ingrédient actif à des groupes de rats choisis au hasard et pesant entre 260 g et 400 g. On a évalué les ingrédients actifs selon un mode opératoire provoquant 10 une pleurésie par une administration intrapleurale de Bleu Evans et de Carraghénine/(0,075 % de bleu Evans - 0,025 de carraghénine On a administré le médicament anti-inflammatoire par voie orale une heure avant l'administration intrapleurale de la solution. Au bout de 6 heures, on a sacrifié les animaux et l'on a mesuré 15 1'exsudât pleural. On a utilisé des groupes de sept animaux pour chaque évaluation. Dans cet essai, la phénylbutazone a produit une diminution de 31,1 ^ de 1'exsudât pleural. A titre comparatif, le composé de l'exemple 1 a produit une diminution de 61,2 Le pouvoir 20 relatif de ce composé, au niveau 95 % de confiance, déterminé à des intervalles de doses semi-logarithmiques par comparaison à la phénylbutazone, est donc de 4,98:1 [3,61-5,36]. D'autres composés selon la présente invention ont donné des résultats similaires. Les exemples non limitatifs suivant décrivent l'obtention 25 de composés conêtituant des modes préférés de réalisation de la présente invention. ' EXEMPLE 1 * - • N-3-['5 ' -(3"-bromophénvl)-2 ' H-tétrazole Ipro-pionyl-pipéridine Oh agite-au reflux:durant 16'heures un mélange de- 32 g 30 (0,108 mole d'acide 3-[5,-(3"-bromophényl)-2'H-tétrazolejpropionique et de 80 g de chlorure de thionyie dans 25C ml de chloroforme anhydre. L'évaporation du solvant et de l'excès de réactif sous pression réduite donne une huile de couleur tan que l'on redissout dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y ajoute 20 ml de 35 pipéridine redistillée dans i00 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange durant 15 mn a la température ambiante. On chasse ensuite le tétrahvdrofuranne sous pression réduite, et l'on à 70 46451 "4~ 2081297 triture bien le résidu avec un litre d'acide chlorhydrique 0,1 N. On reprend le semi-solide résultant dans 700 ml d'éther et l'on extrait avec 300 ml d'une solution aqueuse à.3 % de bicarbonate de sodium. On déshydrate ensuite la solution éthérée 5 sur chlorure de calcium, on la filtre et on la refroidit- dans le réfrigérateur, la solution laisse déposer 25 g fc.69.%) d'aiguilles de couleur tan' (point d& fusion69°C) - .de N-3-[5'-(3"-bromophé-nyl)-2'H-tétrazolejpropionyl-pipéridine. Calculé pour G^H^gH^OBr : C, 49,46 H, 4,98 10 Trouvé : C, 49,66 H, 5,49 le spectre dans l'infrarouge (10 fo ; CHC1_) présente à —1 ■ ■ 1640 cm l'absorption attendue caractérisant un amide tertiaire. EXEMPLE 2 K-5-f5'-(3"-fluorophényl)-2'H-tétrazoleIpropionvl-pipéridine 15 En utilisant le ' mode opératoire de l'exemple 1, on ob tient, à partir de 7 g (0,029 mole) d'acide 3— [5'-(3ir-fluorophé-nyl)-2'H-tétrazole jpropionique, 8 g (91 f°) de N-3-[5 '-(3,r-fluoro-phényl)-2'H-tétrazole]propionyl-pipéridine, qui, après recristallisation dans l'éthanol aqueux, présente un point de fusion de 20 95°C. Calculé pour C^H^gPH^O : C, 59,40 H, 5,94 Trouvé : C, 59»33 H, 6,07 EXEMPLE 5 N-3-f" 5'-(5",5"-dibromophénvl)-2'H-tétrazole "broplonyl-25 p-ipéridine En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient à partir de 10-g (0,027 mole) d'acide 3-[5'-(3",5"-dibrQmophényl)-2'H-tétrazoleIpropiQnique, 9,5 g (81 ■$•). de N-3-[5'-(3",5"-dibromo-phényl)-2'H-tétrazoleIpropiohyl-pipéridine, qui, après recristalli-30 sation dans le méthanol aqueux,fond à 115QC. Calculé pour C^H^Br^H^O t C, 40,61 H, 3,86 Trouvé : C, 40,86 H, 3,78 EXEMPLE 4 K^5-r 5'-(3"-chlorophényl)-2' H-tétrazole "Ipropionyl-pipéridine 35 En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient à partir de 5 g (0,02 mole) d'acide 3-[5l-(3"-chlorophényl)-2'H-tétrazolejpropionique, 3,3 g (52 i°~) de N-3-[5'-(3"-chlorophényl)- » 70 46451 ~5~ 2081397 2'H-tétrazoleJ-propionyl-pipéridine, qui, après recristallisation dans l'éthane, fond à 70°C. Calculé pour C1cH,oClN,_0 : C, 56,3^ H, 5,64 1 p 1 O Z> Trouvé : C, 56,79 H, 5,82 5 EXEMPLE 5 N-3-1"5 ' - (5" ,5"-dichlorophényl)-2'H-tétrazole Ipropionyl-pyrrolidine En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant de la pyrrolidine au lieu de pipéridine, on obtient 10 à partir de 8,8 g (0,031 mole) d'acide 3-[51-(3",5"-dichlorophé-nyl)-2 'H-tétrazole]propionique, 5 g (48 fo) de N-3-[51 -(3", 5"-di-chlorophényl)-2'H-tétrazole]propionyl-pyrrolidine, qui, après recristallisation dans le métlianol aqueux, fond à 92°C. Calculé pour C^H^Cl^O : C, 49,42 H, 4,44 15 Trouvé : C, 49,40 H, A,6A EXEMPLE 6 N-5-r 5'-(3"-bromophényl)-2'H-tétrazoleIpropicnyl-morpholine En appliquant le mode opératoire de l'exemple i et en utilisant de la morpholine au lieu de pipéridine, on obtient à 20 partir de 7 g (0,024 mole) d'acide 3-[5'-(5"-bromophényl)-2'H-tétrazolejpropionique, 6 g (68 $>) de N-3-L 5 ' -( 3"-bromcphényl)-2'H-tétrazolejpropionyl-morpholine, qui, après recristallisation dans le méthanol aqueux, fond à 129°C. Calculé pour C^H^BrM^O^ : C, 45,91 H, 4,40 25 Trouvé : C, 45,90 H, 4,57 EXEMPLE 7 N-5-r 5 ' - (5"-bromophén.vl)-2 'H-tétrazole Ipropionyl-pyrrolidine En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant de la pyrrolidine au lieu de pipéridine, on obtient à par-30 tir de 17 g (0,057 mole) d'acide 3-[5'-(3"-bromophényi)-2'H-tétrazole jpropionique, 7,1 g (36 %) de N-3-[51-(3"-bromophényl)-2'H-tétrazole]propionyl-pyrrolidine qui, après recristallisation dans l'heptane, fond à 70°C. Calculé pour C^H^BrN^O : C, 48,0"* H, 4,62 35 Trouvé : C, 48,25 H, 5,00 % â 70 46451 2081397 KETODICATIOSS 1 « Nouveau dérivé d'aeide tétrazolyl-alcanoïque, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 5 °» /-"-Wr'-» .. Ar—C j où Ir est. un radical phényle portant comme substituant(s) un ou 10 des. atomes d'halogènes; n vaut- 1 à 4 ; et R est un radical pi-péridyle, pyrrolidyle ou. morpholino. . 2„ Dérivé d'acide tétrazolyl-alcanoïques sel.on la. revendication 1, caraeirérisé en ce qu'il s'agit de la Br-3~[5'-(3"'■-'bromo~ ph.ényl)~2 'H—tstrazole]prapionyl~pipéridine. 15 3. Dérivé d'acide tétrazolyl-alcanoïque selon la revendi cation 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la H-3-[5'-(3"-fluo-rophényl)-2'H-tétrazole]propionyl-pipéridine. 4. Dérivé d'acide tétrazolyl-alcanoïque selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la N-3-E5'-(3"» 5"- 20 dïbromophényl)-2 'H-tétrazole]propionyl-pipéridine. 5. Dérivé d'acide tétrazolyl-alcanoïque selon la revendication 1s caractérisé en ce qu'il s'agit de la F-3-[5'-(3"-chloro-phényl)-2'H-tétrazole]propionyl~pipéridine. 6. -Dérivé d'acide tétrazolyl-alcanoïque selon la revendi-25 cation 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la N-3-[5'-(3">5"- dichlorophényl)-2'H-tétrazoleJpropionyl-pyrrolidine» 7. Dérivé d'acide tétrazolyl-alcanoïque selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la H-3-[5,-(3"~hromo-phényl)-2'H-tétrazoleJpropionyl-morpholine. 30 8. Dérivé d'acide tétrazolyl-alcanoïque selon la revendi cation 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la N-3-[51-(3"-bromo-phényl)-2'H-tétrazole]propionyl-pyrrolidine. 9» Procédé pour la préparation d'un dérivé d'acide tétrazolyl-alcanoïque- selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 35 fait réagir un halogénure de tétrazolyl-alcan.oyle de formule : * 70 46451 -7- 2081397 0 ,N. c»Km—c ^n=N 5 (où X est un halogène, et Ar et n ont le sens précité) avec un composé de formule R.H (où R a le,sens précité) pour produire le composé voulu. 10. Composition pharmaceutique pour le traitement d'une 10 inflammation ou d'un état inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle comprend, sous forme de doses unitaires, un ou plusieurs composés selon la revendication t.