Brevet FR2102164A1 — publié le 19720407

I 2102164 Cette invention concerne des isoquinoléines et des procédés pour les préparer. Cette invention concerne les /_ 2-(X,X' -méthylène)hydrazino/-3-(Y)-4-(Y*)-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléin3gde formule : Y' 10 (Formule I), NHN=CXX' dans laquelle X, pris isolément,est l'hydrogène, un groupement 15 alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone; cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes sur le cycle et 3 à 10 atomes de carbone; cycloalkényle ayant de 5 à 7 atomes sur le cycle et de 5 à 10 atomes de carbone; 20 phênyle; phénylalkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone; phénylalkényle ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou phényle, phénylalkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ou phénylalkényle ayant de 8 à 12 atomes de carbone substitué sur le cycle 25 benzénique par 1 à 4 radicaux halo, hydroxy, alkyle atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par des groupements alkylthio atertiaire : ayant de 1 à 4 atomes de carbone, dialkylamine 30 où le groupement alkyle est un groupement alkyle atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alkoxycarbonyle atertiaire ayant de 2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle, cyano, nitro ou sulfamoyle; X', pris isolément, est l'hydrogène ou un groupement alkyle ater-35 tiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone; X et X', considérés ensemble avec l'atome C, constituent un groupement cycloalkylidène ayant de 5 à 7 atomes sur le cycle et 5 à lOLatomes de carbone; Y est l'hydrogène ou un groupement alkyle atertiaire ayant de 1 40 à 4 atomes de carbone; 71 29233 2102164 Y' est l'hydrogène, un groupement alkyle atertiaire ayant de .1 à 4 atomes de carbone, phényle, hydroxy ou alkoxy atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone? Z et Z', pris isolément, sont identiques ou différents et sont 5 l'hydrogène, des groupements alkyle atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, des atomes d'halogène, des groupement hydroxy ou alkoxy atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone; Z et Z', pris ensemble, constituent un groupement méthylènedioxy; 10 ainsi que leurs sels d'addition d'acide. L'invention concerne également les 1,1'-âzinobis/J-(Y)-4-(Y1)-6-(Z)-7-(Z1)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines/de formule 15 20 Z1 Y' i n N N-" Y NH 2 (Formule II) , dans laquelle Y, Y', Z et Z- ont des significations identiques à celles qu'ils avaient précédemment dans la Formule i, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 25 Les isoquinoléines de Formules I et II et leurs sels d'addi tion d'acide ont une activité anti-hypertensive et/ou uns activité anti-inflammatoire et sont utiles comme agents anti-hyp^i' fc'iusifs et/ou comme agents anti-inflammatoires. Dans un autre encore de ces aspects l'invention fournit une 30 1-(QO)-3-(Y)-4-(Y*)-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléine de formule 35 (Formule III), OQ 40 71 29233 .2.102164 dans laquelle Q est un groupement méthyle, éthyle ou propyle et Y, Y', Z et Z' ont les significations qui leur ont été attribuées ci-dessus dans la Formule I, ainsi que ses sels d'addition d'acide. 5 Les isoquinoléines de Formule III et leurs sels d'addition d'acide sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des isoquinoléines de Formule I et II. On peut préparer une 1-/2-(X,X'-méthylène) hydrazino/-3-(Y)-4-(Y1 )-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléine de Formule I 10 en condensant une 3-(Y)-4-(Y1)-S-(Z)-7-(Z1)-l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine de formule Y' 15 (Formule V) £fHNH„ 20 ou un de ses sels d'addition d'acide, avec un aldéhyde ou une cétone de formule 0=CXX'. Une voie pour préparer ledit composé de Formule V consiste à alkyler un 3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisocarbostyrile 25 de formule Y' 30 (Formule IV) à l'aide d'un sel de Q^O cù Q est un groupement méthyle, éthyle 35 ou propyle, et à hydrazinolyser la 1-(Q0)-3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z1)-3,4-dihydroisoquinoléine résultante de Formule III ou un sel d'addition d'acide de celle-ci. Une autre voie pour préparer lesdits composés de Formule V consiste à alkyler, par un sel de QgO*/ un 3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7- 71 29233 4 '2Ï02164 (Z ')-3,4-dihydroisocarbostyrile de Formule IV, où Q est un groupement méthyle, éthyle ou propyle, à ammonolyser la 1-(QO)-3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z1)-3,4-dihydroisoquinoléine résultante de Formule III avec un sel de RR'NH2+, 5 dans lequel R et R1, pris isolément, sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, des groupements alkyle atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes sur le cycle et 5 à 10 atomes de carbone, ou phényl-10 alkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone, et dans lequel R et R', pris ensemble avec N, constituent un groupement 1-pyrrolidinyle, pipé-ridine ou morpholine, et à hydrazinolyser la 1-(RR'N)-3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z')-3,4-15 dihydroisoquinoléine résultante de formule Y' 20 (Formule VI) NRR1 25 Une autre voie encore pour préparer les composés de Formule V comporte les étapes consistant à cycliser une 1-£ 1-(Y)-2-(Y1)-2-/3-(Z)-4-(Z1)-phényl/éthylJ -3-(Tn~phényl)urée, où T est l'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement alkoxy atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et n vaut de 1 à 3, 30 de formule Y' « Y 35 (Formule VII), — T n 40 71 29233 5 2102164 et à hydrazinolyser la 1-(Tn~anilino)-3-(Y) -4-(Y*)-6-(Z)-7- (Z')-3,4-dihydroisoquinoléine résultante/de formule Y' Z ~ - ,Y (Formule VIII) 10 — T n On peut préparer une 1,1'-azinobis/3-(Y) -4- (Y' ) -6-(Z) -7-(Z')-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine/ de Formule II en conden-15 sant une l-(QO)-3-(Y)-4-(Y*)-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquino-léine de Formule III avec la 3-(Y) -4-(Y')-6-(Z)-7-(Z')-1-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine correspondante de Formule V ou un de ses sels d'addition d'acide. Lorsque le symbole X de la Formule I est un groupement alkyle 20 ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le groupement alkyle peut être un groupement alkyle ramifié ou non ramifié, et être illustré par les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle. Lorsque le symbole X de la Formule I est un groupement 25 alkényle ayant de deux à six atomes de carbone, le groupement alkényle peut être un groupement alkényle ramifié ou non ramifié, et être illustré par les groupements vinyle, allyle, 1-méthyl-1-propényle et 2-hexényle. Lorsque le symbole X de la Formule I est un groupement cyclo-30 alkyle ayant de 3 à 7 atomes sur le cycle et de 5 à 10 atomes de carbone, le groupement cycloalkyle peut être un groupement cyclo-alkyle ramifié ou non ramifié et être illustré par les groupements cy.lopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 4-méthylcyc.lohexyle ou ,::ycloheptyle. Lorsque le symbole R et/ou R' de la Formule VI est 35 un groupement cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes sur le tjycle et de 5 à lo atomes de carbone, ce groupement cycloalkyle peut être un groupement cycloalkyle ramifié ou non ramifié. Lorsque le symbole X de la Formule I est un groupement cycloalkényle ayant de 5 à 7 atomes sur le cycle et de 5 à 10 . 40 atomes de carbone, ce groupement cycloalkényle peut être un 71 29233 6 2102164 groupement cycloalkényle ramifié ou non ramifié et être illustré par les groupements cyclopentényle, 3-cyclohexényle, 4-méthyl-3-cyclohexényle ou 1-cycloheptènyle. Lorsque le symbole X de la Formule I et/ou le symbole R et/ou 5 le symbole R* de la Formule VI sont des groupements phénylalkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone, le groupement phénylalkyle est par exemple un groupement benzyle, 1-phényléthyle, 3-phényl-propyle, ou 1-méthyl-l-phényléthyle. Lorsque le symbole x de la Formule I est un groupement 10 phénylalkényle ayant de 8 à 12 atomes de carbone, le groupement phénylalkényle est par exemple, un groupement styryle, a-méthyl-styryle ou P-méthylstyryle. Lorsque le symbole X de la Formule I est un groupement phényle, phénylalkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ou phénylalkényle 15 ayant de 8 à 12 atomes de carbone substitué sur le cycle benzénique par des atomes d'halogène, lorsque le symbole Z et/ou le symbole Z' des Formules I-VIII et lorsque le symbole T de la Formule VII sont des atomes d'halogène, ces atomes d'halogène peuvent être des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. 20 Lorsque le symbole x de la Formule I est un groupement phényle, phénylalkyle ayant de. 7 à 10 atomes de carbone ou phénylalkényle ayant de 8 à 12 atomes de carbone substitué sur le cycle benzénique par un groupement alkyle atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et lorsque le symbole X* de là 25 Formule I, les symboles ST. Y' , Z et/ou Z' des Formules I-VIII et le symbole R et/ou le symbole R' de la Formule VI sont dss groupements alkyle atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de caî-iione, les groupements alkyle atertiaire sont des groupement.-: "kithyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou sec-butyle. 30 Lorsque le symbole X de la Formule I est un groupement phényle, phénylalkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ou phénylalkényle ayant de 8 à 12 atomes de carbone substitué sur le cycle benzénique par des groupements alkoxy atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque les symboles Y', Z et/ou Z' 35 des Formules I-VIII et/ou le symbole T de la Formule VII sont des groupements alkoxy atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupements alkoxy atertiaire. sont des groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy ou sec-butoxv. Lorsque le symbole x de -la. Formule I est, un groupement 40 phényle, phénylalkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ou 71 29233 7 2102164 phénylalkényle ayant de 8 à 12 atomes de carbone substitué sur le cycle benzénique par des groupements alkylthio atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupements alkylthio atertiaire sont des groupements méthylthio, éthylthio, propyl-5 thio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, ou sec-butyl-thio. Lorsque le symbole X de la Formule I est un groupement phényle, phénylalkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ou phénylalkényle ayant de 8 à 12 atomes de carbone substitué sur 10 le cycle benzénique par des groupements dialkylamine, où le groupement alkyle est un groupement alkyle atertiaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupement alkyle atertiaire est un groupement méthyle éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou sec- butyle. 15 Lorsque le symbole x de la Formule I est un groupement phényle, phénylalkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ou phénylalkényle ayant de 8 à 12 atomes de carbone substitué sur le cycle benzénique par un groupement alkoxycarbonyle atertiaire ayant de 2 à 5 atomes de carbone, le groupement alKoxycarbonyle atertiaire est 20 un groupement méthoxycarbonyle,éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle ou sec-butoxycarbonyle. Lorsque les symboles X et X1, pris ensemble avec l'atome c, constituent un groupement cycloalkylidène ayant de 5 à 7 atomes 25 sur le cycle et 5 à 10 atomes de carbone, le groupement cycloalkylidène peut être un groupement cycloalkylidène ramifié ou non ramifié et être illustré par les groupements cyclopentylidène, cyclohexylidène, 4-méthylcycloalkylidène ou cycloheptylidène. On effectue l'alkylation d'un 3-(Y)-4-(Y1)-6-(Z)-7-(Z')-30 3,4-dihydroisocarbostyrile de Formule IV en utilisant un sel de Q^O (trialkyloxonium) dans un solvant sec inerte dans les conditions de la réaction à une température allant de -10° C à 110° C. Le sel de trialkyloxonium préféré est le fluoroborate de triéthyloxonium. Le dichlorure de méthylène est le solvant 35 préféré, bien que d'autres solvants par exemple le benzène, le chloroforme, le dioxane, le tétrahydrofurane, le N,N-diméthyl-formamide ou leurs mélanges puissent également être utilisés. On effectue l'hydrazinolyse d'une 1-(Q0)-, l-(RR'N)-, et d'une 1-(Tn~anilino)-3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquino-40 léinesde Formules III, VI et VIII, respectivement, ou d'un sel 71 29233 2102164 d'addition d'acide de la première, par exemple, le fluoborate, en utilisant l'hydrazine ou un sel d'addition d'acide de celle-ci dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction à une température allant de O à 100° C. L'êthanol est le solvant préféré, "5 bien que d'autres solvants par exemple le méthanol, le 2-propanol, 1'acétonitrile, le diméthylsuifoxyde, le N,N-diméthylformamide ou leurs mélanges puissent également être utilisés. L'hydrazinolyse d'une 1-(QO)-3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléine de Formule III par l'hydrazine donne également une 1,1'-azinobis-10 /3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z')-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine/ de Formule n, dont on abaisse la quantité formée en utilisant un sel d'addition d'acide de l'hydrazine, par exemple le monochlorhydrate d'hydrazine. On effectue la condensation d'une 3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z*)-15 l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine de Formule V ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci, par exemple, le chlorhydrate, avec un aldéhyde ou une cétone de Formule 0=CXX', avec ou sans diluant, à une température allant de 0 à 120° C. Si l'on utilise un diluant, ce peut être tout solvant inerte dans les conditions 20cte la réaction, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'éthér, le benzène, le tétrahydrofurane ou leurs mélanges. On réalise l'ammonolyse d'une 1-(QO)-3-(Y)-6-(Z)-7-(Z1)-3,4- J- dihydroisoquinoléine de Formule 131 en utilisant un sel de rr'NH2' (ammonium)dans un solvant inerte dans les conditions de la 25 réaction à une température allant de 0 à 120° C. Le sel d'ammonium préféré est le chlorure d'ammonium et le solvant préféré est le méthanol. Les autres solvants utilisables sont par exemple l'éthanol, le 1-propanol, le 2-propanol, 1'acétonitrile, le diméthylsuifoxyde, le N,N-diméthylformamide ou leurs mélanges. 30 On fait la cyclisation d'une 1-^ 1-(Y)-2-(Y1)-/3-(Z)-4-(Z')- phényl/ éthyl £-3-(Tn~phényl)urée de Formule VII en utilisant un mélange d'oxychlorure de phosphore et d'anhydride phosphorique, avec ou sans diluant, à une température allant de 50 à 150° C. Les conditions préférées sont celles consistant à utiliser un 35 mélange oxychlorure de phosphore-anhydride phosphorique approximativement 3:1 sans diluant à la température de reflux du mélange. Si on utilise un diluant, ce peut être n'importe quel solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le benzène ou le chlorobenzène. 40 On effectue la condensation d'une 1-(QO)-3-(Y)-4-(Y')-6- 71 29233 9 2102164 (Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléine de Formule ni avec une 3-(Y) -4-(Y1 )-6-(Z)-7-(Z1)-l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine de Formule V ou un sel d'addition d'acide de celle-ci, par exemple le chlorhydrate, en utilisant un solvant inerte dans 5 les conditions de la réaction à une température allant de O à 100° C. Le méthanol est le solvant préféré, bien que d'autres solvants, par exemple l'éthanol, le 1-propanol, le 2-propanol, 1'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthyl formamide ou leurs mélanges puissent également être utilisés. 10 On peut préparer les sels d'addition d'acide des iso quinoléines de Formules I et II de l'invention avec n'importe quel acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. S'il s'agit d'un acide minéral, ce peut être par exemple l'acide chlorhydrique, 1*acide bron? ydrique, l'acide nitrique, l'acide 15 phosphorique, l'acide sulfurique ou l'acide sulfamique. S'il s'agit d'un acide organique ce peut être par exemple l'acide acétique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide quinique, l'acide hydrocinnamique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide benzène-20 sulfonique. Pour les besoins pharmaceutiques de cette invention les formes bases libres des isoquinoléines de Formules I et II et leurs sels d'addition d'acide correspondant sont considérées comme équivalentes. Dire que 11 acide protonique doit être pharma-25ceutiquement acceptable signifie que les propriétés bénéfiques inhérentes à la base libre ne doivent pas être altérées par des effets secondaires imputables aux snions. Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables, tous les sels d'addition d'acide entrent dans le champ 30 d'application de l'invention. Un sel non acceptable pharmaceutiquement peut être utile, par exemple dans l'identification ou la purification ou dans la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des méthodes par échange d'ions. Lorsqu'elles sont cristallisées, les isoquinoléines de 35 Formules I-VIII et leurs dels d'addition d'acide sont purifiés p ar recristallisation et sont caractérisés par leuss points de fusion (p.f.). Lorsqu'elles sont liquides, les isoquinoléines de Formule I-VIII sont purifiées par distillation sous pression réduite et sont caractérisées pgr'leurs 40 points d'ébullition (p.e./mm de Hg) . Les Formules développées d 71 29233 lu 2102164 des isoquinoléines de Formules I-III sont déduites de la voie de synthèse et sont confirmées par l'analyse spectrale infrarouge, par l'analyse spectrale de résonance magnétique nucléaire et par la correspondance entre les valeurs calculées et les valeurs 5 trouvées dans l'analyse élémentaire d'échantillons représentatifs. 71 29233 u 2102164 - Les isoquinoléines de Formules I et II de l'invention ont une activité anti-hypertensive et sont utiles comme agents anti-hypertensifs. On a déterminé l'activité anti-hypertensive chez des rats non anesthésiés ayant une hypertension d'origine rénale, 5 à l'aide de la méthode de la patte soumise au tensiomètre photo-électrique, décrite par Kersten, Brosene, Ablondi et SubbaRow, Journal of Laboratory and Clinical Medicine 32, 1090 (1947). En évaluant les isoquinoléines de Formules I et II de l'invention de cette manière, on a trouvé qu'elles présentent des 10 valeurs de la DE^q moyenne comprise dans la gamme de 5-50 milligrammes par kilogramme. Les isoquinoléines de Formule I ont une activité anti-inflaramât o ire. On a mesuré cette activité par deux méthodes d'essai. La première méthode est la méthode de l'oedème induit par 15 la carraghenine et est pratiquement celle de VanArman, Begany, Miller et Pless, Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics 150, 328 (1965) telle qu'elle est modifiée par Winter, Risley et Nuss, Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medicine 111, 544 (1962). On a trouvé que les 20 isoquinoléines de Formule I sont actives dans ce test à des doses comprises dans la gamme de 50-300 milligrammes par kilogramme. La seconde méthode est la méthode de l'arthrite induite par un adjuvant et est pratiquement la môme que les méthodes de Pearson, Journal of Chronic Diseuses 16, 863 (1963) et de Glenn 25 et Gray, American Journal of Veterinary Research 26, 1180 (1965). On a trouvé que les isoquinoléines de Formule I sont actives dans ce test à des doses comprises dans la gamme de 50-300 milligrammes par kilogramme. On va désormais décrire la préparation des intermédiaires 30 de Formules IV et VII. Dans les Formules IV-VIII ci-dessus et dans les Formules IX-X-II qui suivent, Y, Y', Z et Z' ont les significations qui leur ont été attribuées dans la Formule I. On peut préparer les 3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroiso-carbostyriles de Formule IV qui ne sont pas décrits dans la 35 littérature chimique, par exemple en cyclisant par un acide polyphosphorique les N- -j^l- (Y) -2-(Y ' ) -2-/3- (Z) -4- (Z ') -phényl7-éthyl -carbamates de méthyle ou d'éthyle correspondants de formule 71 29233 12 2102164 NHCOOCH- (ou NHCOOC2H5) 10 (Formule IX) qui, de leur côté, peuvent être préparés à partir du chloroformate de méthyle ou d'éthyle et des l-(y)-2-(Y,)-2~/3-{Z)-4-(Z')-phényljéthylamines correspondantes de formule 15 20 (Formule X) On peut également préparer les 3- (Y) -4- (Y1 ) -6- (Z) -7- (Z*1 ) -3,4-dihydroisocarbostyriles de Formule IV dans laquelle Y' est un groupement hydroxyle et qui ne sont pas décrite dans la 25 littérature chimique en effectuant un réarrangement des 1-/"ÏY) -aminométhyl7-5-(Z')-6-(Z)-phtalides correspondants de formule 30 CHNEL 35 (Formule Xa) par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium. On peut préparer les 1-/7Y)-aminométhyl7-5-(Z')-6-(Z)-phtalides de Formule Xa, par exemple en réduisant les 1-/TY)-nitrométhyl7-5-(Z')-6-(Z)-phtalides correspondants de formule 71 29233 13 2102164 Y CHNO, 5 0 10 (Formule Xb) par exemple au moyen d'hydrogène sur palladium-sur-charbon. On peut préparer les 1-/Ty)-nitrométhyl7-5-(Z1)-6-(Z)-phtalides de formule Xb# par exemple en condensant un acide 4-(Z)-5-(Z')-2-15 formylbenzoîque de formule avec un (y)-nitromêthane par exemple au moyen d'hydroxyde de 25 sodium. Certaines des 1- (y)-2- (y •)-2-/3-(z)-4-(z•)-phényl7éthyl-amines de Formule X se trouvent dans le commerce. Celles qui ne se trouvent pas dans le commerce et qui ne sont pas décrites dans la littérature chimique peuvent être préparées par exemple par 30 hydrogénation catalytique des 1- (y)-2-(y *)-2-/3-(z)-4-(z')-phényl7-l-nitroéthanes correspondants de formule 20 (Formule Xc) Y' 35 (Formule XI) 71 29233 14 2102164 ou des 1-(Y)-2-(Y*)-2-/3-(Z)-4-(Z')-phényl7-l-nitrcêthylènes correspondants de formule (Formule XII) 10 La Formule XI se rapporte particulièrement aux l-(Y)-2-(Y')-2-/3-(Z)-4-(Z ')-phényl7-l-nitroéthanes où Y' est un groupement alkoxy atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone, que l'on peut préparer à partir des 1-(Y)-2-(Y1)-2-/3-{Z)-4-(Z')-15 phényl7-l-nitroéthylènes de Formule XII où Y1 est l'hydrogène, en les traitant par 1'alkoxyde métallique approprié, par exemple, le méthoxyde de sodium. On peut préparer les 1- (Y)-2-(Y')-2-/3-(Z)-4-(Z•)-phényl7-1—nitroéthylènes de Formule XII qui ne sont pas décrits dans la 20 littérature chimique, par exeisple en condensant, par catalyse basique, le (Y)-nitroraéthane correspondant et le 3- (Z)-4- (Z1)-benzaldéhyde correspondant ou la 3-(Z)-4-(Z1)-phényl-(Y')-cétone de formule 25 30 (Formule XIII) f On prépare les 1-| 1- (Y)-2-(Y1)-2-/3-(Z)-4-(Z')-phény17-éthylj -3-(Tn-phényl)urées de Formule VIÏ qui ne sont pas décrites dans la littérature chimique en condensant les 1- (Y)-2-(Y î)-2-35 /3-(Z)-4-(Z')-phényl7éthylamines correspondantes de Formule X avec les Tn-phénylisocyanates correspondants de formule 71 29233 15 2102164 10 On peut préparer les Tn-phénylisocyanates qui ne sont pas décrits dans la littérature chimique, par exemple en envoyant du chlorure de carbonyle, saturé d'acide chlorhydrique, dans les solutions chaudes des anilines correspondantes dans le toluène. Les exemples suivants illustrent des modes de réalisation 15 spécifiques de l'invention sans en constituer des limites. Exemple 1 A. On a ajouté une solution de 3,4-dihydroisocarbostyrile (IV : Y=Y'=Z=Z'=H) (64,3 g) dans le dichlorure de méthylène séché à une solution de fluoborate de triéthyloxonium dans le 20 dichlorure de méthylène (250 ml), préparé à partir d'éthérat de trifluorure de bore (227 g), d'épichlorhydrine (74 g) et d'éther absolu (600 ml). Après avoir agité le mélange* (pendant environ 16 heures à 25°C), on l'a traité par une solution dé carbonate de potassium (50 %, 75 ml) et de l'eau (25 ml), on l'a agité 25 (pendant 1,5 h.) et filtré. On a lavé soigneusement la matière solide avec du dichlorure de méthylène et on l'a dissoute dans de l'eau chaude. On a filtré la solution et on l'a extraite trois fois dans le chloroforme. On a dissous dans une solution de carbonate de potassium le fluoborate de l-éthoxy-3,4-dihydro-30 isoquinoléine (10,5 g) obtenu dans un essai antérieur et on a extrait la solution trois fois par le dichlorure de méthylène. On a chassé les solvants des extraits de lavage au dichlorure de méthylène, de l'extrait chloroformique et de l'extrait au dichlorure de méthylène tous réunis et on a distillé sous pression 35 réduite, pour obtenir la l-éthoxy-3,4-dihvdroisoquinoléine (III : Q=C2H5, Y=Y'=Z=Z'=H) (68,4 g, p.e. 110-137°C/16 mm de Hg), dont une partie (10,82 g) était une coupe centrale (p.e. 129-131°(ï/ 16 mm de Hg). B. On a ajouté goutte à goutte, en agitant, une solution de 40 l-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (2,0 g) dans l'éthanol (10 ml) .71 29233 16 : 2102164 à une solution (à 80°C) d'hydrazine (95 %, 1,83 g) dans l'éthanol (5 ml). On a concentré la solution, on l'a diluée par le chloroforme, lavée à l'eau, séchéeet concentrée.. On a cristallisé le résidu (1,6 g) dans l'éther en trois récoltes (0,7 g, 0,5 g, 5 0,3 g). La recristallisation de la première récolte dans le mélange éther-pentane a donné la l-hvdrazino-3,4-dihydrQisoquino-léine (v î y=Y'=Z=Z') (p.f. 55-57°C) . On a agité (à 25°C) un mélange de chlorhydrate (p.f. 133-134°C, 0,5 g), de l-amino-3,4-dihydroisoquinoléine - ' 10 vi s r-r1=y=y1=Z=Z'=e), préparé à partir de l-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine et de chlorure d'ammonium, de carbonate de sodium (0,38 g), d'hydrazine (0,41 g) et d'éthanol (15 ml). On a filtré le mélange. On a lavé à l'eau une solution éthérée des cristaux qui se sont séparés du filtrat au refroidissement, on a séché et 15 filtré. La concentration du filtrat et la cristallisation du résidu dans l'éther ont donné la l-aydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine (0,44 g). L'hydrazinolyse de la 1-{p-méthoxyanilino}-3,4-dihydroisoquinoléine (viii v Ï^OCHj-ê, n-1, y=y'=Z=Z'=H) (p.f. 105-106,5°C) 20 a donné la l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine. On a chauffé au reflux (pendant 40 mn) un malange de 1-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (1,0 g), de monochlorhydrate d'hydrazine (0,4 g) et d'éthanol absolu (15 ri). On a refroidi la solution, on l'a filtrée et concentrée et on a recristallisé le résidu 25 dans un mélange éthanol-éther, et on a obtenu le chlorhydrate de l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine (0,9 g, p.f. 205-207°C)» C. On a laissé reposer à la température ambiante (pendant 45 ntn) un mélange de l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine \'aso çj) . d1 acétaldéhyde (20 mi) et d'éthanol (20 ml) . On a "ajoute, âe 30 l'acide sulfurique éthanolique jusqu'à ce que la solution soit-nettement acide. On a ajouté de l'éther. L'huile résultante a cristallisé et les cristaux ont été recristallisés dans un mélange éthanol-éther, donnant ainsi le sulfate de 1-(2-éthvl-idènehydrazino)-3,4-dihydroisoquinoléine (î : x=CH3, 35 X'^Y—Y'=Z-Z'=H) en deux récoltes (8,3 g, p.f. 152-154°C ; 0,5 g, p.f. 152-155°C.) En substituant le formaldéhyde et ï'isobutyraldéhyde à 1'acétaldéhyde dans l'Etape C on obtient respectivement le sulfate de 1-(2-méthvlènehvdrazino)-3,4-dihvdroisoauinoléine 40 (i î x=x' =y=y '=Z=Z1=H) et le sulfate de 1-(2-isobuty1idène- ' 71 29233 17 2102T64 hvdrazino)-3,4-dihvdroisoauinoléine *1 î X=(CH3)2CH, X'=Y=Y'=Z=Z1=H). Exemple 2 On a ajouté du valéraldéhyde (5,14 g) à une solution au reflux de l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine (8 g) dans l'éther 5 *300 ml). On a laissé le mélange reposer (pendant 45 mn) à la température ambiante. On a ajouté de l'acide chlorhydrique éthéré. Une recristallisation du solide résultant dans un mélange éthanol-éther a donné le chlorhydrate de 1-(2-pentvlidènehvdrazino)-3.4-dihvdroisoquinoléine (X : X=CH3(CH2)3, Y'=Y=Y'=Z=Z'=H) en 10 deux récoltes (11,6 g et 0,2 g, p.f. 147-148°C?. D'une manière analogue à celle de l'Exemple 2, en remplaçant le valéraldéhyde par l'aldéhyde approprié, on prépare les 1-/2-(X,X'-méthylène)hydrazino/-3,4-dihydroisoquinoléines suivantes de Formule l7 dans laquelle chacun de X', Y, Y', Z et 15 z» est l'hydrogène. Exemple 3-21 Exemple X Sel p.f. (°C) 3 (ch^c chlorhydrate 4 ch3chc(ch3) sulfate 231-232 20 5 6 cî^ ch2 ch^hce^ âh chlorhydrate 7 C6H5 chlorhydrate 226-228 S c6h5(ch3)ch chlorhydrate 9 c6h5ch=c (ch3) chlorhydrate 217-219 25 10 ErBrC6H4 chlorhydrate 11 m-hoc-h. — 6 4 chlorhydrate 12 Ê-CH3C6H4 chlorhydr ate 13 2,3-(CH30)2CgH3 chlorhydrate 222-223 14 3,5-(CH30)2-4-H0C5B^ chlorhydrate 232-233 30 15 £-C2H5SC6H4 chlorhydrate 16 ê-(CH3)2NC6H4 chlorhydrate 17 o-CH30C0C6H4 chlorhydrate 18 m-H2NC0C6H4 chlorhydr ate 19 E-Ncc6H4 chlorhydrate 35 20 2--°2NC6H4 chlorhydrate 21 e.-h2nso2c6h4 chlorhydrate Exemple 22 On a chauffé plusieurs minutes sur un bain de vapeur une solution de l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine (15,0 g) et 40 d'acétone (50 ml), et on l'a abandonnée à la température ambiante 71 29233 18 2102164 (pendant 20 mn), ensuite on l'a traitée, en refroidissant, par une solution d'acide sulfurique concentré (6,6 ml) dans l'acétone On a trituré le solide résultant avec de l'acétone et on l'a recristallisé dans un mélange méthanol-éther, et on a obtenu 5 le sulfate de 1-(2-isopropvlidènehvdrazino)-3,4-dihvdroisoguino-léine (I : X=X*=CH3, Y=Y'=Z=Z'=H) (24,0 g, p.f. 187-139°C avec décomposition). Exemple 23 D'une manière analogue à celle de l'Exemple 2, en condensant 10 la l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine (9,4 g) et la cyclo-hexanone (6,3 g) et en traitant le mélange de réaction par l'acide sulfurique on a obtenu une huile, que l'on a cristallisé^ puis recristallisé dans un mélange alcool isopropylique-éther, obtenant ainsi le sulfate de 1-(2-cvclohexvlidènehvdrazino)-3.4-15 dihvdroisoauinoléine (I: X+X'=£h2(CH2)4C, Y=Y'=Z=Z'=H) (15,3 g, p.f. 139-141°C avec décomposition). Exemple 24 A. A une suspension de 100 g de chlorhydrate d1amphétamine (X - YsCHj, Y'=Z=Z'=H) dans l'éther on a ajouté une solution de 20 triéthylamine (130 g) dans l*étlier (200 ml) puis une solution de chloroformate d*éthyle (70 g) dans l'éther. On a agité le mélange (pendant 3/4 d'heure), ensuite on l'a filtré. On a chassé l'éther du filtrat, et on a filtré celui-ci, et on a obtenu ainsi le N-(3-phénvl-2-propyl)-carbamate d1éthyle 25 (IX : Y=CH2, Y'«Z^Z'=H) sous forme d'une huile jaune (117,8 g) . B. On a chauffé (à 155°C pendant 1-1/2 h.) un mélange de N-(3-phényl-2-propyl) carbaraate d'éthyle (112 g) êt d'acide polyphosphorique (336 g) , on l'a refroidi, dilué avec ds; la glace, extrait trois fois par le chloroforme, neutralisé par 30 une solution d'hydroxyde de sodium (35 %) et extrait encore deux fois par le chloroforme. On a lavé à l'eau les extraits t chloroformiques réunis, on les a séchés, et débarrassés du solvant. La recristallisation du solide résultant (31 g) dans l'éther a donné le 3-méthvl-3,4-dihydroisocarbostvrile 35 (IV f Y=CH3, Y'=Z=Z'=H), (22,5 g). C. D'une manière analogue à celle de l'étape A de l'Exemple 1, l'éthylation du 3-méthyl-3,4-dihydroisocarbostyrile (22,5 g) par le fluoborate de triéthyloxonium (0,3 mole) a donné la 1-éthoxy-3-méthvl-3,4-dihydroisoquinoléine (III î Q=C2H,-, Y=CH3, 40 Y'=Z=Z'=H) (20,7 g, p.e. 128-129°C/15 mm de Hg). 71 29233 iç, ,2102164 ilr ' *' *«• " ' V * A* D. D'une manière analogue à celle de l'étape B de 1'Exemple 1, la condensation de la l-éthoxy-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinoléine (1,0 g) et du monochlorhydrate d'hydrazine (0,36 g) et trois recristallisations du produit résultant dans un mélange éthanol- 5 éther ont donné le chlorhydrate de- l-hvdrazino-3-méthvl-3,4-dihvdroisoCTuinoléine (V f Y=CH3, Y'=Z=Z,=1H) (p.f. 174-176°C)/ E. En substituant la l-hydrazino-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoléine à la l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine dans 1'Exemple 22, on obtient le sulfate de 1-(2-isopropylidène- 10 hvdrazino)-3-méthy1-3,4-dihvdroisoguinoléine (I : X=X'=Y=CH3, Y'=Z=Z'=H). Exemple 25 A. On a ajouté une suspension d'hydroxyde de sodium (134 g) dans l'eau (250 ml) à une suspension d'acide 2-formylbenzoîque 15 (Xc r Z = Z' = H) (250 g) dans un mélange mêthanol-eau (4:1, 1500 ml) et on a agité le mélange résultant pendant 3-1/2 h à 0-10°C. On a recristallisé le solide obtenu après acidification du mélange de réaction dans l'éthanol et on a obtenu le 1-(nitrométhvl)phtalide (Xb : Y=Z=Z'=H) en trois récoltes 20 (113 g, 14 g, 5,2 g). B. On a hydrogéné un mélange de 1- (nitrométhyl)phtalide (26,5 g), d'acide chlorhydrique concentré (11,5 ml)/ de palladium sur charbon (3 g) et d'éthanol (pour faire un total de 600 ml) sous une pression effective de trois atmosphères. On a concentré la 25 solution sous pression réduite en présence de benzène, en obtenant le chlorhydrate de 1-aminométhvl)phtalide (Xa : Y=Z=Z1=H) (10, 5 g). C. On a porté au reflux pendant 6 heures sous azote un mélange de 1-feminométhyl)phtalide (5g) et de solution d'hydroxyde 30 de sodium (0,988 N, 51 ml), an l'a filtré, concentré et cristallisé. On a trituré avec de l'acétate d'éthyle le.s solides obtenus en filtrant le mélange résultant et en évaporant le filtrat et on a obtenu le 4-Iiydroxy-3,4-dihvdroisocarbostyrile (IV ; Y' = OH, Y = Z = Z ' = H) en deux récoltes (2,1 g, 0,4 g). 35 D. D'une manière analogue à celle de l'Etape A de 1'Exemple 1, l'éthylation du 4-hydroxy-3,4-dihydroisocarbostyrile (21,75 g) avec le fluoborate de triéthyloxonium (0,147 + 0,073/3 mole) et deux recristallisations (la première recristallisatioh a donné une première récolte de 8 g dont on a recristallisé 40 4,2 g) du produit résultant dans un mélange-éthanol-éthër â r f , 71 29233 20 "2102164 donné le fluoborate de l-éthoxv-4-hvdroxy-3,4-dihydroisoquinoléine (III : Q = C2H5, Y' = OH, Y = Z = Z 1 = H) (3,9 g, p.f. 121-123°C) . E. On a ajouté une solution d'hydrazine (95 % : 1,46 g) dans l'éthanol (150 ml) à une solution de.fluoborate de l-éthoxy-4- 5 hydroxy-3,4-dihydroisoquinoléine (12,0 g) dans l'éthanol (120 ml). £près environ 5 heures, on a filtré le mélange résultant et on a évaporé le filtrat à sec. Deux recristallisations du résidu dans un mélange éthanol-éther et ensuite une recristallisation dans l'alcool isopropylique ont donné le fluoborate de 1-hydrazino-10 4-hvdroxv-3,4-dihvdroisoauinoléine (V : Y' = 0H, Y = Z = Z1 = H) (7,38 g, p.f. 147-148°C). F. En substituant la l-hydrazinj-4-hvdroxy-3,4-dihvdroisoquino-léine à là l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine dans l'Exemple 24, on obtient le sulfate de 1-(2-isopropylidènehvdrazino)-4-hvdroxv- 15 3,4-dihvdrosioquinoléine (I î X = X' = CH3, Y1 = 0H, Y = Z = Z!=H). En substituant le chlorhydrate de 1- (6)-2- (Y1)-2-/3- (Z)-4-(Z')-phényl7êthylamine appropriée de Formulé x au chlorhydrate d'amphétamine dans l'Etape A de l'Exemple 24 et en effectuant les opérations desr-: étapes B-E sur le N- £l~ (Y) -2- (Y1 ) -2-/3- (Z) -4-20 (Z ' ) -phényl/éthyl^j- carbamate d1 éthyle de Formule IX, on prépare les l-(2-isopropylidènéhydrazino) -3- (Y) -4- (Y') -6- (Z) -7 (Z ') -3,4-dihydroisoquinoléines suivantes de Formule I, dans laquelle chacun de x et X' est un groupement méthyle. Exemples 26-34 Exemple Y Y' Z ! z' Sel 26 h gh3 h h sulfate 27 ch3 ch3 h H sulfate 28 h c6h5 h h sulfate 29 h ch3o h h sulfate 30 h h h ch3 sulfate , 31 h h Cl h sulfate 32 h H h0 h sulfate . 33 h h ch3° h sulfate 34 h h Z + Z' = och2o sulfate 71 29233 21 2102164 Exemple 35 A. D'une manière analogue à celle de l'Etape A de l'Exemple 24, par condensation de 1'homovératrylamine (x : y=y'=h, Z=Z'=ch30) (100 g) et du chloroformate de méthyle (52,2 g) on a obtenu 5 le N-/2-(3,4-diméthoxyphényl)éthvl7carbamate de méthyle (IX: Y=Y'=H, 2=Z'=CH30) (90,0 g, p.e. 143-163°C/0,05-0,06 mm de Hg). B. D'une manière analogue à celle de l'Etape'B de l'Exemple 26, par cyclisation du N-/2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl/carbamate de méthyle (89,0 g) on a obtenu le 5.7-diméthoxv-3.4-dihvdroisocar- 10 bostyrile (IV: Y=Y'=H, Z=8'=CH30) (19,6 g) après recristallisation dans le toluène. C. D'une manière analogue à celle de l'Etape A de l'Exemple 1, 1'éthylation du 6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisocarbostyrile (14,O g) a donné la l-éthoxy-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine 15 (III: Q=C2H5, Y=Y'=H, Z=Z'=CH30) (12,6 g) après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. D. D'une manière analogue à celle de l'Etape B de l'Exemple 1, l'hydrazinolyse de la l-éthoxy-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoqui-nolêine (15,85 g) a donné la l-hvdrazino-6.7-diméthoxv-3,4-dihydro- 20 isoquinoléine (V: Y=Y'=H, Z=Z'=CH30) (9,5 g). E. D'une manière analogue à celle de l'Etape C de l'Exemple 1, par condensation de la l-hydrazino-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (7,2 g) avec 1'acétaldéhyde (4,3 g) et traitement du produit résultant par l'acide sulfurique on a obtenu le 25 sulfate de 1-(2-éthvlidènehvdrazino)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (I: X^CHg, X'=Y=Y'=H, Z=Z'=CH30) (5,3 g, p.f. 165-168°C). Exemple 36 D'une manière analogue à celle de l'Exemple 22, en condensant 30 la l-hydrazino-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (7,0 g) et l'acétone (100 ml) et en traitant le mélange de réaction par l'acide chlorhydrique on a obtenu le chlorhydrate de 1-(2-isopropyl-idènehydrazino)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (Iî X=X'-CH3, Y=Y'=H, Z=Z'=CH30) (7,55 g, p.f. 211,5-213°C avec 35 décomposition). Exemple 37 A. On a agité à la température ambiante pendant, une nuit une solution de l-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (4,25 g) et de l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine (3,9 g) dans le méthanol 40 (40 ml) et ensuite on l'a laissée au reflux pendant un jour. 71 29233 2102164 On a encore ajouté 1 g de l-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine pendant la durée du reflux. On a débarassé la solution du méthanol et en a recristallisé le solide dans le 2-propanol, en obtant la 1.1'-azinobis(1,2.3,4-tétrahydroisoquinoléine) (II: Y=Y1-Z-Z'-H) 5 (première récolte, 2,6 g, p.f. 178-179°C). B. On a également obtenu la 1,1'-azinobis(1,2,3,4-tétrâhydroiso-quinoléine) en associant la cristallisation fractionnée et la chromatographie par élution des résidus provenant des liqueurs mères de cristallisation de la l-hydrazino-3,4-dihydroisoqui-10 noléine obtenue par hydrazinolyse de la l-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine (72 g) par la méthode de l'Etape B de l'Exemple 1. On a réuni la matière ainsi obtenue avec la seconde récolte (0,4 g) de substance provenant de la recristallisation dans la Partie A de cet Exemple et on a recristallisé dans le 2-propanol 15 (1,4 g, p.f. 178—179°C). Exemple 38 La réaction entre la l-éthoxy-3-méthy1-3,4-dihydroisoquinoléine et l'hydrazine, qui a donné la l-hydrazino-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoléine, a également donné un dimère, dont la 20 recristallisation dans un mélange méthanol-éthanol a fourni la 1.1'-azinobis(3-méthy1-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine) (II: Y=CH3, Y'=Z=Z'=H) (2,2 g, p.f. 168-171°C). En substituant la l-éthoxy-3-(Y)-5-(Y')-6-(Z)-7-(Z*)-3,4-dihydroisoquinoléine appropriée de Formule III, dans laquelle 25 Q est un groupement éthyle, à la l-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine et en substituant la l-hydrazino-3-dd-4-(Y,)-6-(Z)-7-(Z' ^«3*4-dihydroisoquinoléine appropriée de Formule v à la l-hyfeariso-3,4-dihydroisoquinoléine dans la Partie A de l'Exemple 37, on prépare les l,l'-azinobis^-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z,)-l,2,3,4-30 tétrahydroisoquinoléines7 suivantes de Formule II. Exemples 39-49 Exemple y y' z z' 39 h ch3 h h 40 ch3 ch3 h h 41 h c6h5 h h 42 h ho h h 43 h ch3o h h 44 h h h ch3 45 h h Cl h 46 h h ho h 71 29233 23 2102164 Exemple Y Y' Z Z' 47 H H CHgO H 48 H H CH30 CH30 49 H H q CIJ2 0 5 Exemple 5Q On a agité à la température ambiante une solution de chlorhydrate de l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinolêine (3,94 g) et de trans-cibnamaldéhyde (2,91 g) dans l'éthanol (90 ml) jusqu'à ce qu'un solide ait commencé à précipiter, ensuite on ÎO l'a refroidie. On a lavé le solide à l'éther, et ainsi obtenu le chlorhydrate de 1-/2- (3-phénvlallvlidène)hvdrazino7'-3 ,4-dihydroisoquinoléine (I: X = CgHgCH=CH, X' = Y = Y' = Z = Z' = H) (5,0 g, p.f.221-222°C)„ D'une manière analogue à celle de l'Exemple 50, en remplaçant 15 le trans-cinnamaldéhyde par le cinnamaldéhyde convenablement substitué, on prépare les 1-/2-(X,XS-méthylëne)hyârazinq7-3,4-dihydroisoquinoléines suivantes de Formule I, dans laquelle chacun de X', Y, Y', Z et Z' est l'hydrogène. Exemples 51-57 20 Exemple X Sel p.f. (°C) 51 p-(CH3)2NC6H4CH=CH chlorhydrate 227-228 52 p-ch30c6h4ch=c(ch3) chlorhydrate 204-206 53 p-CH30C6H4CH=CH chlorhydrate 225-227 54 3,4-(CH30)CgH3CH=C(CH3) chlorhydrate 214-216 25 55 0-clc6h4ch=c(ch3) chlorhydrate 243-246 56 3,4-(cu2o2)c6h3ch=c(ch3) chlorhydrate 241-243 57 p-FC6H4CH=C(CH-) chlorhydrate 198-200 Exemple 58 D'une manière analogue à celle de l'Exemple 50, en condensant 30 le chlorhydrate de l-hydrazino-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoléine (10,55 g) et le a-méthylcinnamaldéhyde (8,03 g) et. en recristallisant le solide résultant dans l'éthanol on a obtenu le chlorhydrate de 1-/2-(2-méthyl-3-phénylallylidène)hvdrazino/-3-méthyl-3,4-dihydroisoquinoléine (I: X = C6H5CH=C(CH3), Y = CH3> X' = Y' = 35 Z = Z' = H) (12 g, p.f. 174-l76°C). Exemple 59 D'une manière analogue à celle de l'Exemple 50, en condensant le chlorhydrate de l-hydrazino-3,4-dihydroisoquinoléine (9,88 g) et l'a-méthyl-p-chlorocinnamaldéhyde (9,9 g , préparé par 40 condensation du p-chlorobenzaldéhyde et du propionaldéhyde) et en | > 71 .29233 24 2102164 faisant trois recristallisations du produit résultant dans l'éthanol, on a obtenu le chlorhydrate de 1-/2-(2-méthyl-3-(p-chloro)-phénylallylidène-hydrazino7-3,4-dihydroisoquinoléine (I : X — P-C1C6H4CH=C(CH3), X' = Y = Y' = Z = Z' = H) (mélange 5 des isomères cis et trans, 8,5 g, p.f. 215-217°C). 71 29233 25 2102164 revendications 1. Une 1-^2-(X,X'-méthylène)hydrazino/-3-(Y)-4-(Y')-6-(z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléine de Formule I l nhn=cxx' 5 dans laquelle x, pris isolément, est l'hydrogène ; un groupement alkyle ayant de tin à six a ternes de carbone ; alkényle ayant de deux à six atomes de carbone ; cycloalkyle ayant de trois à sept atomes sur le cycle et de trois à dix atomes de carbone ; cycloalkényle ayant de cinq à sept atomes sur le cycle et cinq loà dix atomes de carbone ; phényle ; phénylalkyle ayant dé sept à dix atomes de carbone ; phénylalkényle ayant de huit à douze atomes de carbone ; ou phényle, phénylalkyle ayant de sept à dix atomes de carbone ou phénylalkényle ayant de huit à douze atomes de carbone substitué sur le cycle benzénique par un à trois 15atomes d'halogène, groupements hydroxy, alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ou alkoxy atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ou par un groupement alkylthio atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone, dialkylamine où le groupement alkyle est un groupement alkyle atertiaire ayant de 20un à quatre atomes de carbone, alkoxycarbonyle atertaire ayant de deux à cinq atomes de carbone, carbamoyle, cyano, nitro ou sulfamoyle ; x', pris isolément, est l'hydrogène ou un groupement alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ; x et X', pris ensemble avec l'atome c, constituent un groupement cycloalky-25 lidène ayant de cinq à sept atomes sur le cycle et de cinq à dix atomes de carbone ; y est l'hydrogène ou un groupement alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ; y' est l'hydrogène, un groupement alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone, phényle, hydroxy ou alkoxy atertiaire ayant de un à 30 quatre atomes de carbone ; z et Z', pris isolément, sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, des groupements alkyle atertiaire 71 29233 26 2102164 ayant de un à quatre atomes de carbone, des atomes d'halogène, des groupements hydroxy ou alkoxy atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ; z et Z1, pris ensemble , constituent un groupement méthylènedioxy ; ou bien un sel d'addition 5 d'acide de celle-ci. 2. Une 2- (x/X,-méthylène)hydrazino/-6- (Z)-7- (Z ' )-3 ,4-dihydroisoquinoléine, de préférence une l-/~2-(X,X'-méthylène) hydrazino/-3,4-dihydroisoquinoléine, selon la Revendication 1. 3. La 1-(2-éthylidènehydrazino)-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoqui-10 noléine ou la 1-(2-isopropylidènehydrazino)-6,7-diméthoxy-3,4- dihydroi soquinoléine. 4. La 1-(2-éthylidènehydrazino)-3,4-dihydroisoquinoléine ou la 1-(2-pentylidènehydrazino)-3,4-dihydroisoquinoléine. 5. Une l,l'-azinobis/~3-(y)-4-(Y»)-6-(z)-7-(Z')-l,2/3,4-tétra-15 hydroisoquinoléine/ de Formule n 20 dans laquelle Y est l'hydrogène ou un groupement alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ; Y' est 1'hydrogène, un groupement alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes «3e carbone, phényle, hydroxy ou alkoxy atertiaire ayant de tan •••. quatre atomes de carbone ; z et Z', pris isolément, sont identiques ou 25 différents et sont l'hydrogène, des groupements alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone, des atomes d'halogène, des groupements hydroxy ou alkoxy atertiaire ayant de ton à quatre atomes de carbone ; z et Z', pris ensemble constituent un groupement méthylènedioxy j ou bien un de ses sels d'addition d'acide. 30 6. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 ou 5, qui consisl " Dmposé de Formule v 2 2 Y 71 29233 27 210^164 * y V £ ou un de ses sels d'addition d'acide avec un aldéhyde ou une cétone de formule o = CXX' ou avec un composé de Forirtule ni Y' CQ re spect ivement. 5 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel on prépare le composé de Formule m en alkylant un 3-(Y)-4-(Y' )-6-(z)-7-(Z')-3,4-dihydroisocarbostyrile avec un sel de QgO*, où Q est un groupement méthyle, éthyle, éthyle ou propyle" et en hydra z inoly sant la 1-(Q0)-3-(Y)-4-(Y*)-6-(z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléine 10 résultante ou un de ses sels d'addition d'acide. 8. Procédé selon la revendication 6, dans lequel on prépare le composé de Formule iii en alkylant ion 3- (Y)-4- (Y1 )-6- (z)-7-(Z1)-3,4-dihydroisocarbostyrile avec un sel de Q^O*, où Q est un groupement méthyle, éthyle ou propyle, en ammonolysant la 15 1-(Q0)-3-(Y)-4-(Y1)-6-(Z)-7-(Z1)-3,4-dihydroisoquinoléine résultante avec un sel de rr'nh2+, où R et R', pris isolément, sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, des groupements alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone, cycLoal-kyle ayant de cinq à sept atomes sur le cycle et cinq à dix 20 atomes de carbone, ou phénylalkyle ayant de sept à dix atomes de carbone, et où r et R' pris ensemble avec l'atome n, constituent un groupement 1-pyrrolidiny3e, pipéridine ou morpholine „ et en hydrazinolysant la 1-(RR'N)-3-(Y)-4-(Y')-6-(z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléine résultante. 25 9. Procédé selon la revendication 6, dans lequel on prépare le composé de Formule m en cyclisant une 1 |l-(Y)-2-(Y')-2-/~3-(z)-4-(Z')-phényl/éthyl j -3-(Tn~phényl)-urée, où T est l'hydrogène, un atome d' -halogène ou un groupement alkoxy atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone et n vaut de un à trois, et en hydrazi-30 nolysant la 1-(Tn~anilino)-3-(Y)-4-(Y')-6-(Z)-7-(Z')-3,4-dihydroisoquinoléine résultante. 71 29233 28 2102164 10. Une 3,4-dihydroisoquinoléine de Formule in dans laquelle Q est un groupement méthyle, éthyle ou propyle ; Y est 1'hydrogène ou vin groupement alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ; y1 est l'hydrogène, un groupement alkyle atertiaire 5 ayant de un à quatre atomes de carbone, phényle, hydroxy ou alkoxy atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ; Z et z', pris isolément, sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, des groupements alkyle atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone, des atomes d'halogène, des groupements 10 hydroxy ou alkoxy atertiaire ayant de un à quatre atomes de carbone ; z et z', pris ensemble, constituent un groupement méthylènedioxy ; ou bien un de ses sels d'addition d'acide. 11. Une composition thérapeutiquement active comprenant comme ingrédient actif une 1-/ 2- (x,x' -méthylène)hydrazino/-3-(y) -4- 15 (y1)-6-(z)-7-(z1)-3,4-dihydroisoquinoléine selon la revendication 1 ou une 1,1'-azinobis/ 3-(y)-4-(y')-6-(z)-7-(z')-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine/ selon la revendication 5.