Brevet FR2100707A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des alpha-uréido-2,4,6 cycloheptatriénylméthylcéphalosporines répondant à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant, par exemple un anion de métal alcalin comme le sodium ou potassium, de métal alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium, ou d'une base organique comme la dibenzylamine, la N,N1-dibenzyléthylène diamine et les amines analogues; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou R4CO; R4 est un groupe alkyle inférieur, aryle ou aryle substitué; et X est un atome d'hydrogène, un groupe alkanoyloxy inférieur, le radical d'une base azotée, par exemple un radical méthylamino, diméthylamino, di benzylamino ou analogue, ou un radical d'ammonium quaternaire, par exemple l-pyridinium, 1-quinoléinium, 1-picolinium-ou analogue. En outre, X et R1 peuvent représenter une liaison entre le carbone et l'oxygène dans un cycle lactone. Le symbole R peut représenter l'un quelconque des 4 halogènes, mais onpré- fère le chlore et le brome.Les groupes alkyle inférieurs représentés par les symboles R et R1 sont des radicaux hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle et analogues. Les groupes alkanoyloxy inférieurs représentés par le symbole X sont du même type, c'est-à-dire qu'ils consistent par exemple en groupes acétoxy, propanoyloxy et analogues. Les groupes aryle et aryle substitués représentés par les symboles R3 et R4 sont des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques, par exemple R-phényle et R-naphtyle comme phényle, naphtyle, o-, m-, ou p-chlorophényle, chloronaphtyle, o-, m- ou p-tolyle et analogues. L'invention comprend également les sels des divers composés de formule I. Les composés de formule I peuvent être préparés par réaction d'une forme activée de l'acide alpha-uréido-2,4,6-cyclohep- tatriène acétique de formule ou d'une forme activée de l'acide alpha-amino-2,4,6-cyclohepta triène acétique g [2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)glycine] ré- pondant à la formule -CH-COOH R ] NH2 dans laquelle le groupe amino est de préférence protégé, avec un dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique Cen abrégé ci-après "7-ACA") répondant à la formule dans laquelle X, R, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus. Lorsqu'on utilise le produit intermédiaire de formule III, on obtient les composés de formule I par traitement du produit de réaction, après élimination du groupe protecteur de l'amine, par un cyanate métallique, par exemple un cyanate de métal alcalin, un isocyanate d'alkyle ou d'aryle, un isocyanate d'acyle, un halogénure de dialkyl carbamoyle ou le phosphate de carbamyle. Pour opérer dans les meilleures conditions, il est recommandé de protéger le groupe amino de l'acide oC-amino-2,4,6-cyclo- heptatriène acétique avant la condensation. Parmi les groupes protecteurs susceptibles d'être utilisés à cet effet durant la réaction du composé acide avec le 7-ACA, on citera entre autres les groupes triphénylméthyle,. tert.-butoxycarbonyle, béta, béta, béta-trichloréthoxyearbonyle, 4-oxo-2-pentényle-2, 1-carbométhoxy-1-propényle-2 et les groupes analogues. On les forme par réaction de l'acide de formule III avec un composé tel que le chlorure de triphénylméthyle, l'azidoformiate de tert.-butyle, le chloroformiate de béta,béta,béta-trichloréthyle , l'acétylacétone, l'acétylacétate de méthyle et les composés analogues.Après la réaction, on élimine le groupe protecteur, par exemple par traitement avec de l'acide acétique aqueux, de l'acide trifluoracétique, le couple zinc-acide acétique ou acide minéral aqueux respectivement, et l'on obtient le composé portant le groupe amino libre. On peut également protéger le groupe amino par protonation à l'état de sel avant et durant la réaction de condensation. Le composé de formule IV peut également- se trouver à l'état de dérivés tels que des aldimines ou des bases de Schiff formées par l'intermédiaire du groupe amino. Ces dérivés sont fréquem- ment utilisables comme produits de départ ou produits intermédiaires en raison de leur stabilité et dans de nombreux cas,des rendements accrus et des réactions plus uniformes qu'ils permettent. La réaction de l'acide et de l'amine (7-ACA) est de préférence réalisée par conversion de l'acide en une forme activée telle que le chlorure d'acide, l'azide, l'ester p-nitrophénylique ou un anhydride mixte, ou par condensation en présence d'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide. Les produits de départ de formule III peuvent être préparés par condensation d'un tétrafluoroborate de tropylium avec le formamidomalonate de diméthyle ou l'acétamidomalonate de diméthyle. Dans les cas où on utilise un tétrafluoroborate de tropylium substitué, le produit obtenu consiste habituellement en un mélange des dérivés 2,4,6-cycloheptatriène-1-yliques substitués en position 2, 3 et 4. Ce mélange d'isomères peut être séparé après cette première réaction dans un stade subséquent quelconque de la synthèse, mais on peut également utiliser tel quel le mélange d'isomères obtenu dans le stade final. L'ester malonique est hydrolysé en acide alpha-aminocycloheptatriène-1-ylacétique. Les tétrafluoroborates de tropylium convenant à l'utilisation dans cette condensation sont entre autres le tétrafluoroborate de tropylium, le tétrafluoroborate de chlorotropylium, le tétrafluoroborate de bromotropylium, et le tétrafluoroborate de méthyltropylium. On prépare facilement d'autres tétrafluoroborates de tropylium à partir des tropylydènes substitués correspondants, comme l'isopropyl tropylydène, par une réaction d'échange d'hydrure avec des sels de trityle dans des solvants tels que l'acétonitrile ou le dioxyde de soufre. Le composé intermédiaire de formule II peut alors être formé à partir du composé de formule III par traitement à l'aide d'un cyanate, par exemple un cyanate de métal alcalin, à l'aide du phosphate de carbamyle, à l'aide d'un isocyanate d'alkyle ou d'aryle, d'un halogénure de dialkylcarbamoyle ou d'un acylisocyanate. On opère par dissolution ou mise en suspension du composé de formule III dans un milieu aqueux auquel on ajoute lentement le cyanate ou le phosphate de carbamyle. On peut chauffer par exemple jusqu'à 800C environ pour accélérer la réaction. Le pH du mélange de réaction est de préférence maintenu en milieu acide par exemple entre 5 et 6,9 environ. Habituellement, le produit peut être précipité par acidification et refroidissement. On peut également l'utiliser directement sans purifia tion dans le stade subséquent. Lorsque l'on utilise des réactifs autres que les cyanates métalliques ou le phosphate de carbamyle, par exemple des iso cyanatès d'alkyle ou d'aryle, des halogénures de dlalkylcar- bamoyle ou un acylisocyanate, la réaction est effectuée dans un solvant inerte en milieu anhydre. Lorsqu'on condense un composé de formule III (ou sa forme protégée) avec le 7-ACA, le produit obtenu, après élimination du groupe protecteur, est traité par un cyanate, le phosphate de carbamyle, un isocyanate d'alkyle ou d'aryle, un halogénure de dialkylcarbamoyle ou un acylisocyanate comme décrit ci-dessus. Les produits de formule I forment des sels qui entrent également dans le cadre de l'invention. Ils forment des sels basiques avec la partie acide telle que décrite ci-dessus en référence au symbole R1. Ils forment également des sels d'addition avec des acides par l'atome d'azote du groupe alpha-amino. Parmi ces sels d'acides, on citera par exemple des sels minéraux tels que les halohydrates, par exemple les bromhydrates, les chlorh-ydrates, les iodhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, etc; et des sels organiques comme les acétates, les oxalates, les tartrates, les malates, les citrates, les succinates, les benzoates, les ascorbates, les méthane sulfonates, etc. Il est fréquemment commode d'isoler et de purifier le produit par formation d'un sel à volonté soluble ou insoluble, à partir duquel on régénère le composé libre, par neutralisation par exemple. Le composé preféré parmi les composés de formule I est celui dans lequel les symboles R, R1, R2, R3---et X représentent tous des atomes d'hydrogène. On notera que certains des composés de l'invention existent sous des formes isomères optiques différentes. Ces diverses formes stéréoisomères entrent dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention présentent un spectre étendu d'activité antibactérienne vis-à-vis de microorganismes grampositifs et gram-négatifs comme StaPhylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens à titre prophylactique, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection ou sous d'autres formes pour la lutte contre les infections provoquées par les microorganismes tels que ceux mentionnés ci-dessus; d'une manière générale, on peut les utiliser comme les autres céphalosporines.Ainsi par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou un de ses sels acceptables du point de vue physiologique pour le traitement de diverses espèces animales telles que les souris, les rats, les chiens, etc, à des doses d'environ 0,1 à 100 mg/kg et par jour, par voie orale ou parentérale, en une fois ou en deux à quatre fois par jour, pour le traitement d'infections d'origine bactérienne. Les composés selon l'invention sont particulièrement efficaces sur des espèces de Pseudomonas particulièrement difficiles à combattre, de préférence par administration sous-cutanée On peut introduire des proportions allant jusqu'à 600 mg environ d'un composé de formule I ou d'un de ses sels dans des unités de dosage pour l'administration orale telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs, ou dans des compositions injectables, dans un véhicule aqueux stérile préparé selon les pratiques usuelles de l'industrie pharmaceutique.Dans des compositions de nettoyage ou de désinfection destinées par exemple au traitement des étables ou du matériel de laiterie, on peut utiliser une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids de ces composés en mélange, en suspension ou en solution dans des véhicules inertes secs ou aqueux de types connus,pour des applications par lavage ou par pulvérisation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 a) Alpha-formamido-2 g4 ,6-cv,clohetatriène-1-malonate de diméthyle On ajoute goutte à goutte une solution de 2,3 g de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu à un mélange en poudre fine de 17,5 g de formamidomalonate de diméthyle et 17,8 g de tétrafluoroborate de tropylium. On ajoute ensuite 150 ml d'eau et on extrait la solution par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés sur sulfate de sodium anhydre et on concentre; on obtient une huile de couleur pâle qu'on redissout dans l'eau chaude; on traite par du charbon décolorant, on filtre et on refroidit; on obtient un produit cristallin fondant à 107-1080C environ. b) N-forxyl-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-y lycine On agite pendant une nuit à température ambiante une solution de 2,65 g d' alpha-formamido-2 '4 ,6-cycloheptatriène-1-malo- nate de diméthyle dans 60 ml de méthanol contenant 8 g d'hydroxyde de sodium. On concentre le mélange à sec sous vide et on dissout le résidu dans l'eau; on traite par la résine Dowex-50 sous la forme acide pour régler le pH à 5-5,5. On filtre le mélange et on le concentre sous vide; on obtient le produit recherché. c) 2-(2,4-,6-c;ycloheptatriène-l-;yl)algcin A une suspension de 3 g de- N-formyl-2-(2,4,6-cyclohepta- triène-1-yl)glycine dans 40 ml d'HCl 3N, on ajoute 25 ml de diméthylformamide et 10 ml de méthanol. On chauffe le mélange jusqu'à dissolution et on ajoute 1 ml d'HCl concentré. On laisse le mélange de réaction sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On élimine le solvant par addition de n-butanol et concentration sous vide. On redissout le résidu dans l'eau et on adsorbe sur une colonne de résine Dowex-50 sous la forme acide.On élue ensuite la colonne par de l'hydroxyde d'ammonium 2N et on concentre l'éluat sous pression réduite; on obtient le produit recherché qui peut être purifié par mise en suspension dans le méthanol aqueux et filtration, la substance insoluble étant la 2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)glycine recherchée d) Acide 2-(N-t-butoxyzarboximido)-2-(2,4,6-cyclohepta- triène-1-yl)acétique On met en suspension un mélange de 5,5 g de 2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)glycine et 2,66 g de magnésie dans 400 ml de dioxanne aqueux à 500/p. Après une heure d'agitation, on ajoute 9,45 g de t-butoxycarbonylazide. On chauffe le mélange de réaction à 500C et on maintient à la même température pendant 24 heures durant lesquelles on poursuit l'agitation. On coule le mélange de réaction dans 200 mi -de glace et d'eau et on filtre. On extrait le filtrat par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques combinés par une solution de bicarbonate de sodium à 5% dans l'eau et on combine ces extraits aqueux avec la solution aqueuse d'origine. On refroidit la solution à 50C et on acidifie à pH 3 par addition d'HCl -3N. On extrait le mélange au chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium anhydre et on concen tre.On redissout le résidu dans l'hexane, on filtre et on laisse évaporer à température ambiante; on obtient l'acide 2-(N-t-buto xycarboxamido)-2-(2 ,4,6-cycloheptatriène-i-yl)acétique recherché. e) Acide 7- D2-amino-2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)acéta- midog -céphalosporanique. On refroidit à -100C une solution de 265 mg d'acide 2-(N-t butoxycarboxamido)-2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)acétique et 102 mg de triéthylamine dans 4,0 ml de tétrahydrofuranne, on traite par 136 mg de chloroformiate d'isobutyle et on agite 10 mn à -100C. A cette solution, on ajoute une solution froide de 270 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique et 101 mg de triéthylamine dans 3,6 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 50%. On agite le mélange de réaction pendant 3/4 d'heure à -5, -100C et on laisse réchauffer à température ambiante en 15 mn. On dilue la solution par 10 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse par l'acétate d'éthyle puis on acidifie à pH 3 en présence de ce solvant. On extrait la solution acidifiée par l'acétate d'éthyle et on sèche les extraits d'acétate d'éthyle combinés sur sulfate de sodium anhydre. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite concentrée sous vide. On dissout le résidu dans l'acide trifluoracétique froid et on agite d'abord à la température du bain de glace (3mn) puis à température ambiante (5 mn).On concentre la solution sous pression réduite, et on triture le résidu avec de l'éther anhydre; on obtient le produit recherché à l'état de trifluoracétate. A une solution de 0,5 g du trifluoracétate dans 2 ml d'eau, on ajoute 4 ml d'une dispersion de résine Amberlite LA-l (sous la forme acétate) à 25% dans la méthyl isobutyl cétone. On agite le mélange en refroidissant pendant 1 heure; on recueille la substance solide blanche, on la lave avec de la méthyl isobutyl cétone aqueuse et on la sèche sous vide; on obtient l'acide 7-[2-amino-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétamido]céphalosporanique recherché. f) Acide 7-È2-uréido-2- (2 4 ,6-cgcloheptatriéne-l-;yl)acéta- mido > /-céphalosporanique A une suspension de 75 mg d'acide 7-L2-amino-2-(2,4,6-cy- cloheptatriène-1-yl)acétamido]-céphalosporanique dans 7,5 ml d'eau, on ajoute en agitant 150 mg de cyanate de potassium. Le mélange de réaction qui se clarifie bientôt est maintenu à 22 24 C et le pH réglé entre 5,0 et 6,9 par a-ddition fréquente, goutte à goutte, sous agitation, d'acide chlorhydrique N. Au bout de 5 heures, on règle le volume de la solution à 10,0 ml on acidifie à pH 1,8 par HCl N et on extrait successivement par 4 portions de 75 ml d'acétate d'éthyle.On lave l'acétate d'éthyle à 4 reprises par des portions de 10 ml d'eau réglée à pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique, on filtre et on évapore à 10-200C sous vide; on obtient l'acide libre à l'état de poudre blanche amorphe. Le sel de potassium est obtenu par mise en suspension de cette poudre dans 80 ml d'eau et traitement par un équivalent de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 0,1 N sous agitation vigoureuse. On évapore lasolution à sec sous vide à 25 300C; on obtient 80 mg de 7-[2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène- l-yl)acétamidog -céphalosporanate de potassium. EXEMPLE 2 Acide 7-[2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)acétamido] -3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. On suit le mode opératoire de l'exemple1, mais on remplace dans le paragraphe e) l'acide 7-aminocéphalosporanique par laquantité équivalente d'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 3 7- 2-uréido-2-(2,4n6-cycloheptatriène-l-yl)acétamidov -3- (l-pyridinium méthyl)-3-céphème-4-carboxylate. On traite une solution 0,1 M d'acide 7-È2-uréido-2-(2,4,6- cycloheptatriéne-l-yI)acétamido7-céphalosporanique par 0,5 mole d'acétate de pyridinium à pH 7 (réglé à ce niveau par quelques gouttes de solution aqueuse de pyridine) pendant plusieurs heures à température ambiante; il se produit une solvolyse rapide qui peut être suivie par chromatographie sur papier; lorsque le produit de départ a entièrement disparu, une lyophilisation donne de bons rendements du produit recherché à l'état de poudre blan- - che fine. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de la lactone de l'acide 7- g2-uréido-2-(2,4,6- cycloheptatriène-l-yl)acétamido]-3-désacétylcéphalosporanique. On acidife une solution 0,1 M d'acide 7-ï2-uréido-2-(2,4,6- cycloheptatriène-l-yl) acétamidoJ -céphalosporanique par - HCl dilué à pH 1-3 et on maintient à ce niveau jusqu'à ce que la chromatographie sur papier mette en évidence ia disparition du produit de départ; la lyophilisation donne le produit recherché à l'état de poudre qu'on peut purifier par recristallisation dans l'éthanol aqueux ou l'acétonitrile. EXEMPLE 5 7-t2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétamido]- céphalosporanate de sodium. On lyophilise une solution de 418 mg d'acide 7-W2-uréido- 2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétamido]-céphalosporanique dans la quantité équivalente d'hydroxyde de sodium aqueux 0,01 N; on obtient le sel recherché à l'état de substance solide amorphe blanche. EXEMPLE 6 Acide 7- [2-uréido-2-(4-méthyl-2,4,6-cycloheptatriène-1-yl) acétaniidoj -céphalosporsnique. On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais dans le paragraphe a), on remplace le tétrafluoroborate de tropylium par la quantité équivalente de tétrafluoroborate de méthyltropylium; on obtient l'acide recherché. EIZZihE 7 Acide 7- 2-uréido-2-(3-chloro-2,4,6-cycloheptatriène-l-yl) acétamido7 -céhalosoranique. On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais dans le paragraphe a), on remplace le tétrafluoroborate de tropylium par une quantité équivalente de tétrafluoroborate de chlorotropylium; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 8 Acide 7-2-uréido-2- (4-bromo-2 7- g4 ,6-cycloheptatriène-l-yl) acétamido]-céphalosporanique. On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais dans le paragraphe a), on remplace le tétrafluoroborate de tropylium par la quantité équivalente de tétrafluoroborate de bromotropylium; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 9 Acide 7- r2-uréido-2-(4-méthy1-2,4n6-cycloheptatriène-l-yl- acétamido]-3-méthy1-3-céphème-4-carboxylique. On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais dans le paragraphe a), on remplace le tétrafluoroborate de tropylium par une quantité équivalente de tétrafluoroborate de méthyltropylium et dans la partie e), on remplace l'acide 7-amino- céphalosporanique par la quantité équivalente d'acide 7-amino 3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 10 7-[2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétamido]-3- méthyl-3-céphbme-4-carboxylate de sodium. On lyophilise une solution de 360 mg d'acide 7-[2-amino- 2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétamido] -3-méthyl-3-ce'phème- 4-carbbxylique dans la quantité équivalente d'hydroxyde de sodium aqueux 0,01 N; on obtient le sel de sodium recherché à l'état de poudre amorphe de couleur blanche. EXEMPLE 11 a) Acide 2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétique On traite une suspension de 3,2 g d'acide 2-amino-2-(2,4,6cycloheptatriène-l-yl)acétique dans 25 ml d'eau par 2 g de cyanate de potassium et on chauffe sous agitation vigoureuse à 750C environ jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Le mélange de réaction refroidi est acidifé par HCl dilué; au bout de 24 heures, on recueille par filtration l'acide recherché qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. b) Acide 7- g2-uréido-2-(2,4,6-ctycloheptatriène-l-yl)acéta- midoJ -3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. On refroidit à -100C une suspension de 1,9 g d'acide 2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène-l(yl)acétique dans 50 mi d'acétone sèche contenant 1,5 ml de triéthylamine et on traite par 0,9 ml de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange à 0 C pendant 30 mn environ, puis on refroidità -îO0C. A ce mélange, on ajoute une solution refroidie à la glace du sel de triéthylamine de l'acide 7-amino-7-amino-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique (préparée à partir de 2 g de l'acide, 1,3 ml de triéthylamine et 40 ml d'acétone aqueuse à 50%). On agite le mélange vigoureusement pendant 1 heure environ à 00C, puis pendant encore 1 heure à tem pérature ambiante.On dilue le mélange de réaction par l'éther et on extrait à plusieurs reprises avec ce solvant On acidifie la phase aqueuse à pH 2 par HCl dilué et on extrait à plusieurs reprises par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle combinés à l'eau, on les sèche et on concentre sous vide; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 12 a) Acide 2-(3,3-diméthyluréido)-2-(2,4,6-cycloheptatriene- l-yl)acétique. A 1,65 g d'acide 2-amino-2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl) acétique dans 10 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, une solution de 1,0 g de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 3 ml de benzène anhydre. On agite le mélange de réaction pendant 1 heure après la fin de l'addition, puis on le concentre en partie sous pression réduite pour éliminer le benzène~. On coule le résidu sur de la glace pilée et on acidifie le mélange par HCl dilué. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air; on obtient l'acide recherché. b) Acide 7-ZD2-(3,3-diméthyluréido)-2-(2,4,6-cycloheptatri- ène-l-yl) acétamido -3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. On suit le mode opératoire de l'exemple 11 b), mais on remplace l'acide 2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)acéti- que par la quantité équivalente d'acide 2-(3,3-diméthyluréido) 2-(2 ,4,6-cycloheptatriène-l-yl)acétique; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 13 a) Acide 7- g 2-amino-2-(2,4,6-cycloheptatriène-l-yl)acéta- mido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 d) et e), mais on remplace l'acide 7-aminocéphalosporanique par la quantité équivalente d'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique; on obtient l'acide recherché. b) Acide 7- 2-(3-n-butyluréido)-2-(2 ,4 g6-cycloheptatriène- l-Tl)acétamido~7-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. A un mélange de 2,3 g d'acide 7-2-amino-2-(2,4,6-cyclo- heptatriène-l-yl) acétamid7 -3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique et 1,2 ml de triéthylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,7 g d'isocyanate de n-butyle et on agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau et on sépare la couche aqueuse. On extrait à nouveau la couche de chlorure de méthylène par l'eau et on lave- les extraits aqueux combinés une fois par l'acétate d'éthyle. 4 la couche aqueuse, on ajoute une couche d'acétate d'éthyle et on acidifie le mélange par HCl dilué. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle combinés par une solution saturée de chlorure de sodium, puis on concentre sous pression réduite; on obtient l'acide recherché. Le sel de sodium peut être obtenu par dissolution de l'acide 7-[2-(3-n-butyluréido)-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétami- do I -3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique dans une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium aqueux en faisant suivre de la lyophilisation de la solution obtenue. EXEMPLE 14 Acide 7- g2-(3-phényluréido)-2-(2,4,6-cycloheptatriène-l- yl) acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. On suit le mode opératoire de l'exemple 13, mais on remplace l'isocyanate de butyle par la quantité équivalente d'isocyanate de phényle; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 15 Acide 7-[2-(3-acétyluréido)-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1 gl ) acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. On suit le mode opératoire de l'exemple 13, mais on remplace l'isocyanate de n-butyle par l'isocyanate d'acétyle; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 16 Acide 7-È2-( 3-benzoyluréido)-2-(2,4,6-cyclohetatriène-1- ;)acétamidoS -3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique. On suit le mode opératoire de l'exemple 13, mais on remplace l'isocyanate de n-butyle par la quantité équivalente d1iso- cyanate de benzoyle; on obtient l'acide recherché. EXEMPLE 17 Acide 7-[2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétami- dog -céphalosporanique. On traite une solution de 124 mg d'acide 2-uréido-2-(2,4,6cycloheptatriène-l-yl)acétique et 35 mg de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'eau par une solution de 240 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 40 ml d'acétate. On abandonne 15 mn à 24 C puis on ajoute, sous agitation, 100 mg d'acide 7-sminocéphalosporsnique et on consexme Ia mélange de réaction pendant 3 heures. On élimine l'acétone sous vide à 30 C; on débarrasse le mélange aqueux résiduel de la dicyclohexylurée et des autres substances insolubles par centrifugation On règle le produit centrifugé à pH 2,0 par HCl N et on extrait à plusieurs reprises par l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que la phase aqueuse soit essentiellement dépourvue d'activité biologique dans des essais de bioautographie effectuée sur des échantillons. On lave les fractions d'acétate d'éthyle par l'eau, on règle à pH 2,0 par HCl, on combine les diverses fractions, on sèche sous vide à 300C, puis à poids constant sur chlorure de calcium; on obtient 158 mg de l'acide recherché. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule -générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'une base organique azotée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène,un groupe alkyle inférieur, Rphényle, R-naphtyle ou R4-CO, R4 est un groupe alkyle inférieur, R-phényle ou R-naphtyle, X représente un atome d'hydrogène, un groupe alkanoyloxy inférieur, le radical alkylamino ou aralkylamino d'une base azotée ou un radical ammonium quaternaire, X et R1 pouvant en outre représenter une liaison entre le carbone et l'oxygène d'un cycle lactone, les sels de ce composé formés par addition avec des acides et les sels basiques de ce composé et de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou de bases organiques azotées. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et X un groupe acétoxy 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R1, R2 et R3 et X représentent chacun un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et X est un groupe acétoxy. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et X représentent chacun un groupe méthyle et R1, R2 et R3 un atome d'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R1 et X représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 et R3 un groupe méthyle. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R1 et R2 et X représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 un groupe acétyle. 8. 7-[2-uréido-2-(2,4,6-cycloheptatriène-1-yl)acétamido]- 3-(1-pyridiniumméthyl)-3-cephème-4-carboxylate. 9. Lactone de l'acide 7-J2-uréido-2-(2,4,6-cyclohepta triène-l-yl)acétamidov -3-désacétylcéphalosporanique. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un ion salifiant de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou de base organique azotée, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, R-phényle, R-naphtyle ou R4-CO, R4 estun.groupe alkyle inférieur, R-phényle ou R-naphtyle, X est un atome d'hydrogène, un groupe alkanoyloxy inférieur, le radical alkylamino ou aralkylamino d'une base azotée ou un radical ammonium quaternaire, X et R1 pouvant en outre représenter une liaison entre le carbone et l'oxygène d'un cycle lactone, et de ses sels formés par addition avec des acides ou de ses sels basiques de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou de bases organiques azotées, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 7-aminocéphalosporanique répondant à la formule générale ou un dérivé d'ald-imine de cet acide, avec une forme activée d'un composé de formule dans laquelle X, R, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, ou le même composé ou dérivé d'acide 7-aminocéphalosporanique avec une forme activée d'un composé de formule en traitant le produit de réaction obtenu par un cyanate de métal alcalin, un isocyanate d'alkyle, un isocyanate d'aryle, un isocyanate d'acyle, un halogénure de dialkylcarbamoyle ou le phosphate de carbamyle. 11. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antibactériens, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 12. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 13. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 12.