Brevet FR2106455A1 — publié le 19720505

L'invention a pour objet de nouveaux dérivas de nitrofu- ranne de formule générale I 10 et, lorsque ces composés comportent des atomes d'azote basiques, leurs sels avec des acides minéraux ou organiques ; elle vise en outre des procédés pour la fabrication des composés définis ci-dessus . 15 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectili- gne ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué, le cas échéant, par un radical hydroxyle, ou le ■sR. radical -CH^-N^7 , dans lequel les substituants R^ et Rg désignent des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant 20 de l à 4 atomes de carbone ou, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, le noyau morpholino, pyrrolidino, pipéridino ou N-méthylpipérazino ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; 25 Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rectili-gne ou ramifié, comportant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant être substitué, le cas échéant, par un radical hydroxyle ; X représente un atome d'oxygène ou le radical imino ou méthylimi-no ; 30 Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le radical imino et n représente l'un des nombres 0 et 1 • On peut fabriquer les composs de formule générale I selon l'un des procédés suivants : 35 a) Par réaction d'un composé de formule générale II Dans la formule générale I , (II) 71 32/âi £IU0130 dans laquelle X a les significations susindiquées et les substituants et désignent des radicaux alcoyle quelconques ou, conjointement, un radical alcoylène reliant entre eux les deux atomes de soufre, avec une aminé de formule III HY - CH - (CH~) -j 2 n R. ? R, H - NHR, (III) dans laquelle Y, n, R^, R£ et ont les significations susindiquées. 10 On effectue les réactions de préférence dans un liquide per mettant la mise en solution ou en suspension des réactifs et à des températures comprises entre 20 et 150°C. Comme liquides servant à la mise en solution ou en suspension des réactifs, on utilise surtout des solvants organiques polairés tels que, par 15 exemple, des alcools, le dioxanne, des cétones, le diméthylforma-mide ou le diméthylsuifoxyde. On peut isoler, le cas échéant, le composé de formule générale IV 20 N ■X' SRC 5 NN - CH - ( CH0) CH - YH Il 2 n I R3 R2 R1 (IV) 25 dans laquelle les radicaux R.. R. R 2, R^, X et Y ainsi que le 30 nombre n ont les significations susindiquées, lequel composé constitue un produit intermédiaire de la réaction, et le convertir ultérieurement en le composé correspondant de formule générale I, par exemple par chauffage à des températures comprises entre 100 et 200°C, dans un solvant' organique polaire tel que le diméthyls\i-foxyde. b) Par nitration d'un composé de formule générale V R. 35 H i / ■X (CH ) ■r (V) 71 32789 3 2106435 10 dans laquelle R^, R^, Rg, X> Y et n ont les significations susindiquées, à l'aide d'un agent de nitration, comme par exemple l'acide nitrique, des mélanges acide nitrique/acide sulfuri-que, des mélanges acide sulfurique/nitrates d'alcalis et des mélanges acide nitrique/anhydride acétique. On effectue la nitration en principe à des températures entre -20 et +30°C. Au cas où les composés de formule V contiennent des radicaux hydroxyle libres, on protège ceux-ci de façon connue, antérieurement à la nitratior^ par des groupes de protection, par exemple par des groupements acyle, et, la nitration terminée, on élimine ces groupes de protection, par exemple par hydrolyse acide. c) Par réaction d'un composé de formule générale VI 15 20 25 30 (VI) dans laquelle les radicaux R^ à Rg, X et Y ainsi que le nombre n ont les significations susindiquées et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou d'iode, avec un sel de l'acide nitreux en présence d'un solvant polaire. Comme sels de l'acide nitreux, on utilise de préférence les nitrites d'alcalis ou d'alcalino-terreux et, comme solvants polaires, par exemple des acides organiques aliphatiques tels que l'acide acétique cristallisable ou d'autres solvants polaires tels que le diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde. Les réactions ont lieu, en principe, à des températures comprises entre 0 et 120 °C. d) Par réaction d'un composé de formule générale VII 35 40 H00 1 (VII) dans laquelle les radicaux R^ à «g, Rg, X et Y ainsi que le nombre n ont les significations susindiquées, avec un agent de nitration 71 32789 4 210645b tel que par exemple l'acide nitrique, des mélanges acide nitrique/acide sulfurique ou des mélanges acide sulfurique/anhydride acétique. On effectue la réaction en principe à des températures comprises entre -20 et +30°C. 5 Au cas où les composés de formule générale VII contiennent • des radicaux hydroxyle libres, il est avantageux de protéger ceux-ci de façon connue, antérieurement à la réaction, par un groupe de protection, par exemple par un groupement acyle et, la nitration terminée, d'éliminer le groupe de protection, par exemple 10 par hydrolyse acide. e) Par réaction, en présence d'un agent fixant les hydracides halogénés, d'un composé de formule générale VIII 15 20 T N (VIII) dans laquelle X a la signification susindiquée, représente un radical alcoyle quelconque et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, avec un composé de formule générale III. On effectue les réactions de préférence dans un liquide or-25 ganique approprié pour la mise en solution ou en suspension des - réactifs et à des températures comprises entre 20 et 150°C. Comme liquides servant à la mise en solution ou en suspension, on utilise surtout des solvants organiques polaires tels que par exemple des alcools, le dioxanne, des cétones, le diméthylforma-30 mide ou le diméthylsuifoxydé. Comme agent fixant les hydracides halogénés, on utilise, outre une base minérale faible ou une base organique tertiaire, de préférence un excès du composé de formule II. Lorsque les composés de formule générale I résultant de ces 35 réactions présentent un atome d'azote basique, on peut, si on le désire, les convertir ultérieurement en leurs sels au moyen d'acides minéraux ou organiques. Parmi les acides appropriés, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, . phosphorique, acétique, tartrique, citrique et fumarique. 71 32789 5 2106455 On peut produire les composés initiaux de formule générale II par nitration de composés de formule générale IX 15 20 i SR. SR, (IX) 10 dans laquelle X, R^ et R^ ont les significations susindiquées. Les composés de formule générale IX sont accessibles par réaction d'un dérivé de furanne de formule générale X N (X) avec du sulfure de carbone en présence d'une base forte et alcoylation subséquente du dithio-dérivé formé. On peut produire les composés initiaux de formule IX, dans laquelle R^ et R^ représentent, conjointement, une chaîne alcoy-lène reliant entre eux les atomes de soufre , par condensation d'un composé de formule X avec un sel de trithiocarboxonium de formule XI 25 30 35 40 (XI) dans laquelle A désigne la chaîne alcoylène, les sels de formule XX étant accessibles par alcoylation d'un trithiocarbonate cyclique, par exemple au moyen de sulfates de dialcoyle. Dans la formule XI, Rg représente un radical alcoyle quelconque. On peut produire les composés initiaux de formule générale V par réaction de composés de formule générale IX avec des aminés de formule générale III. Pour produire les composés initiaux de formule générale V, dans laauelle le radical Rg a les significations susindiquées, excepté celle d'un atome d'hydrogène, on peut également partir d'un composé de formule générale X et faire réagir celui-ci avec L 71 32789 6 210645b un sel de formule générale XII 10 (XII) dans laquelle Rg représente un radical alcoyle quelconque et Z un anion quelconque. Les composés de formule générale XII sont accessibles par exemple par alcoylation de composés de formule générale XIII R. 15 R, H Wn "H (XIII) 20 au moyen d'un agent d'alcoylation de formule dans laquelle Z désigne par exemple un atome d'halogène ou un reste d'acide sulfurique. On peut produire les composés initiaux de formule générale VI par réaction d'un composé de formule générale XIV 25 rSR. "SRr (XIV) 30 dans laquelle' Z et X ont les significations susindiquées et R^ et R^' représentent des radicaux alcoyle quelconques, avec un composé de formule générale III. Les composés de formule générale XIV sont accessibles par exemple par réaction d'un dérivé de furanne de formule générale 35 XV : Z-J 0 N (XV) 71 32789 7 2106455 avec du sulfure de carbone en présence d'une base forte et alcoylation subséquente du dithio-dérivé ainsi formé. On peut produire les composés initiaux de formule générale VII de la façon suivante. On fait réagir un composé de formule 5 générale IX 10 dans laquelle R^, R^ et X ont les significations susindiquées, avec l'éther dichlorométhylénique de pyrocatéchol selon la technique décrite dans Chem. Ber. J*6, 1382-1386 (1963). On forme ainsi le composé de formule générale XVI qu'on fait réagit ensuite avec un composé de formule générale III 20 et on obtient le composé désiré de formule VII par élimination subséquente du reste de pyrocatéchol, par exemple par hydrolyse alcaline. On peut obtenir les composés initiaux de formule générale VIII par halogénation de composés de formule générale II. 25 Les composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques très précieuses ; ils sont en particulier très efficaces contre des bactéries gram-positives et gram-négatives et contre des trichomonades. (IX) 15 (XVI) Ainsi, les composés suivants : 30 A = 3-(5-nitrofuryl-2) -4imidazolidinylidène-2_7-isoxazolo-ne-5 , B 3-(5-nitrofuryl-2)-4«V oxazolidinylidène-2/-isoxazolone- 5 , 35 C 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 3-méthyloxazolidinylidène-2_/-is-oxazolone-5 , D 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ thiazolidinylidène-2_/-isoxazolo-ne-5 , E 3-(5-nitrofuryL-2) -4-/ 5-méthyloxazolidinylidène-2_/-iso-xazolone-5 , 40 F 3-(5-nitrofuryL-2)-4-/ 4-méthyloxazolidinylidène-_2/-iso- 71 32789 & 2106456 xazolone-5 , G = 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_ 3-(2-hydroxy)-éthyloxazolidinylidène- 2_/-isoxazolone-5 , H = 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_ 1,3-tétrahydrooxazinylidène-2_/-iso-xazolone-5 , 5 I = 3-(5-nitrofuryl-2)-4-(5-diméthylaminométhyloxazolidinylidè-ne-2)-iso 3azolone-5 , sont actifs- à 1*encontre de Staph. aureus encore dans une concentration de 0,6 à 20 Y/ml et à 1*encontre d'E. coli dans une concentration de 0,16 à 20 Y/ml. 10 Les composés B, D, E et F, dont les concentrations d'inhi bition sont inférieures à 0,2 Y/ml, se sont révélés particulièrement efficaces contre Trichomonas vaginalis. Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à décrire l'invention d'une façon plus détaillée. 15 Exemples pour la production des substances initiales. EXEMPLE A - La 3-furyl-(2 j-4-/^ (bisméthylmercapto)-méthylène__/-isoxaaolone-5 On déshuile, par décantation avec de l'éther de pétrole, 7,9 g (0,18 noie) d'hydrure de sodium à 55 % et on les met en 20 suspension dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute à cette suspension, lentement, goutte à goutte et en refroidissant avec de la glace, un mélange constitué de 13,5 g (0,09 mole) de 3-furyl-(2)-isoxazolone—5 et de 6,9 g (0,09 mole) de sulfure de carbone, dissous dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. L'addition 5 terminée, on agite encore durant 30 minutes. En refroidissantcwv-Bcienciausetnent, on ajoute,goutte à goutte, 25,6 g (0,18 mole) d'iodure de méthyle, puis on chauffe durant 30 minutes à une température comprise entre 50 et 60°C. Après refroidissement, on verse le mélange sur de -la glace et on extrait avec de l'acétate 30 d'éthyle» On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on obtient, après évaporation de l'acétate d'éthyle, une huile rouge qui devient cristalline après addition d'une faible quantité d'éther. On obtient ainsi 12 g (53 % de la théorie) du composé sasindiquéf qui se présente sous forme de cristaux jaunes 35 de P.F. 86°C . D'une façon analogue, on forme : a) La 3-furyl-(2)(bisméthylmercapto)-méthylène7-pyrazolo-ne-5 à partir de 3-furyl-(2)-pyrazolone-5. [ 71 32789 9 2106455 cristaux rouges de P.F. 148°C . b) La 3-furyl-(2)-4-/ (bisméthylmercapto)-méthylène_/-l-méthyl-pyrazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-l-méthylpyrazolone-(5). 5 Cristaux jaunes de P.F. 83°C . On prépare le 3-furyl-(2)-l-méthylpyrazolone-(5), servant de produit initial dans ce dernier exemple, à partir de furoyl-acétate d'éthyle et de N-méthylhydrazine. P.F. 193°C. c) La 3-(5-bromofuryl-2)-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène__/-10 isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-isoxazolone-5, P.F. 95°C . On prépare la 3-(5-bromofuryl-2)-isoxazolone-5, servant de composé initial dans cet exemple, à partir de 5-bromofuroylacétate d'éthyle et d'hydroxylaminé ; P.F. 185°C (avec décomposi-15 tion) (recristallisée dans de 1'isopropanol). On obtient le 5-bromofuroylacétate d'éthyle selon les modes opératoires décrits dans Organikum, Organisch-Chemisches Grundpraktikum, pages 461 et 464, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1967, à partir de chlorure de 5-bromofuroyle et d'acétate d'é-20 thyle. Il se présente sous la forme d'une huile faiblement jaune de P.E/n „ : 109—111°C. /0,2 mm Hg EXEMPLE B - La 3-furyl-(2)-4-/_ 1,3-dithiacyclopentanylidène-2_/-isoxazolone-5_ . 25 Dans 100 ml de pyridine, on dissout 12,1 g (0,08 mole) de 3-furyl-2-isoxazolone-5 et 42 g (0,16 mole) de sulfate de 2-méthylmercapto-1,3-dithiolanium-méthyle (préparé par chauffage au bain-marie de quantités équimoléculaires de trithiocarbonate d'éthylène et de sulfate de diméthyle). Après addition de 16,2g 30 (0,16 mole) de triéthylamine dans 100 ml de pyridine, on chauffe le mélange durant trois heures à 70°C, puis on enlève la pyridine et on ajoute de l'eau au résidu. On essore les cristaux et on les recristallise dans de l'éthanol. Rendement: 8,6 g (42,3 % de la théorie) ; cristaux faiblement jaunes , P.F. 160-162°C. 35 C10Hl7N03S2 Calculé : C 47,41 H 2,78 N 5,53 S 25,32 (253,3) Trouvé : C 47,70 H 2,94 N 5,51 S 25,05 De façon analogue, on forme : La 3-furyl-(2)-4(3-méthylthiazolidinylidène-2)-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-isoxazolone-5 et de méthosulfate de 40 3-méthyl-2-mercaptothiazolidinium (préparé à partir de 2-méthyl- 71 32789 10 21UÔ455 mercapto-A2-thiazoline et de sulfate de diméthyle). P.F. 128°C (recristallisâidans de 1'isopropanol). EXEMPLE C - La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-7 (bisméthylmercapto)-méthylène/-isoxa-5 zolone-5 On dissout 2,55 g (0,01 mole) de 3-furyl-(2)-4-/_ (bisméthylmercapto )-méthylène__/-isoxalone-5 dans de l'acide sulfurique concentré. Après refroidissement jusqu'à -20°C( on y ajoute, par portions, 0,85 g (0,01 mole) de nitrate de sodium et on laisse 10 reposer le mélange à la température ambiante durant environ 14 heures, puis on le verse sur de la glace. On recristallise le produit précipité dans de l'acétate d'éthyle et on obtient 1,2 g (40 % de la théorie) du composé susindiqué, qui se présente sous forme de cristaux de coloration orange-jaune de P.F. 162°C. 15 CIOH8N2°5S2 Calculé :C 40»00 H 2,69 N 9,33 S 21,35 (300,32) Trouvé : 39,80 2,76 9,35 21,45 De façon analogue, on forme : a) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/^ (bisméthylmercapto)-méthylène_/~ pyrazolone-5 20 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/^ (bisméthylmercapto )-méthylène__/-pyra-zolone-5 . Cristaux de coloration brun-rouge de P.F. 164 °C ; se décomposent facilement. b) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-7 (bisméthylmercapto)- méthylène_/-25 -l-méthyl-pyrazolone-5 . à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène_/-l- méthylpyrazolone-5 cristaux, jaunes de P.F. 200°C . c) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/^ 1,3-dithiacyclopentanylidène-2_/-30 isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ 1,3-dithiacyclopentanylidène-2__/-isoxazolone-5 cristaux bruns de P.F. 188°C (recristallisés dans un mélange diméthylformamide/eau) . 35 EXEMPLE D - . La 3-furyl-(2)-4-/ oxazolidinylidèné-2 _/-isoxa^olone-5 On fait bouillir durant une heure 2,55 g (0,01 mole) de 3-furyl-(2)-4-Abisméthylmercapto)-méthylène/-isoxazolone-5 et 0,6 g (0,01 mole) d'éthanolamine dans 30 ml d'éthanol. Après 40 refroidissement, on dilue avec de l'éther et on essore le produit 71 32789 ii 2106455 précipité. On.obtient ainsi 1,4 g (64 % de la théorie) de cristaux de couleur faiblement jaune, de P.F. 170°C. De façon analogue on forme : La 3-furyl(2)-A-/_ imidazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ (bisméthylmercapto )-méthylène__7-isoxazolone-5 et d'éthylènediamine. P.F. 217°C f La 3-furyl-(2)-&-/_ thiazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl(2)(bisméthylmercapto)- méthylène__/-10 isoxazolone-5 et de cystéamine. P.F. 175°C . c) La 3-furyl-(2) —4-/. méthyloxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/^ bisméthylmercapto)-méthylène_/-isoxazolone-5 et de N-méthyléthanolaminé. 15 P.F. 210°C . d) La 3-furyl-(2)-4-/_ 3-(2-hydroxy)éthyl-oxazolidinylidène-2/-lsoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène_/-isoxazolone-5 et de diéthanolamine. 20 p.F. 165°C (recristallisée dans de l'éthanol) . Par traitement à chaud de ce composé dans de l'anhydride acétique, on fabrique : la 3-furyl-(2)-4-/_ 3-(2-acétoxy)éthyl-oxazolidinylidène-2__7"-isoxazolone-5. 25 p.F. 98°C - (recristallisée dans un mélange éthanol/éther) . e) La 3-furyl-(2)-4-/_ 5-méthyloxazolidinylidène-2_/-isoxazolo-ne-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène__/-isoxazolone-5 et de l-amino-2-hydroxy-n-propane. 30 P.F. 220*0 . f) La 3-furyl-(2 )-4-_/ 4-méthyloxazolidinylidène-2__/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/^ (bisméthylmercapto)-méthylène_/-isoxazolone-5 et de l-hydroxy-2-amino-n-propane. P.F. 215 °C. 35 g) La 3-furyl-(2 )-4-/_ 1,3-tétrahydrooxazinylidène-2_y-isoxazolo-ne-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène__/-isoxazolone-5 et de l-amino-3-hydroxy-n-propane. P.F. 195 °C. 1 32789 ^ h) La 3-furyl-(2)-4-/_ imidazolidinylidène-2__/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/7*1,3-dithiacyclopentanylidène-2_/-isoxazolone-5 et d'éthylènediamine. P.F. 216—217°C. i) La 3-furyl-(2)-4-/5-méthyloxazolidinylidène-2_/-pyrazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène./-pyra-zolone-5 et de l-amino-2-hydroxy-n-propane. P.F. 263°C. j ) La 3-furyl-(2 )-4-/7"thiazolidinylidène-^/-pyrazolone-5 à partir ae 3-furyl-(2 )-4-_/_ (.bisméthylmercapto j -méthylène/-pyra-zolone-5 et de cystéamine . P.F. 235°C . k ) La 3-furyl-(2 )-4-/5-méthyloxazolidinylidène-2/-l-méthylpyra-zolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_(bisméthylmercapto )-méthylène/-1-mé-thylpyrazolone-5 et ae l-amino-2-hyaroxy-n-propane. P.F. 212 °C. EXEMPLE E - La 3-(5-bromofuryl -2)-4-/oxazolidinylidène-27-isoxazolone-5. On dissout 3,3 g (0,01 mole) de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/^ (bisméthylmercapto )-méthylène/-isoxazolone-5 dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 0,6 g (0,01 mole) d'éthanolaminé. On chauffe le mélange durant 2 heures, puis on le refroidit, on essore les cristaux qui se sont formés et on les lave avec de l'éthanol et avec de l'éther. On obtient ainsi 1,8 g (60% de la théorie) de 3-(5-bromofuryl-2)-4-(oxazolidinylidène-2)-isoxazolone-5 de P.F. supérieur à 300°C (avec décomposition). De façon analogue, on produit les composés suivants : a) La 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/_ imidazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/^ (bisméthylmercapto)-méthylè-ne/-isoxazolone-5 et d'éthylènediamine. P.F. 225°C. b) La 3-(5-bromofuryl-2)4-/thiazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/_(bisméthylmercapto)-méthylène/ -isoxazolone-5 et de cystéamine. P.F. 185 °C. c) La 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/^3—(2-hydroxy)éthyl-oxazo 1 idinylidè-ne-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofury3=-2)-4-/(bisméthylmercaptci>méthylène*-isoxa— % 71 32789 13 2106455 zolone-5 et de diéthanolamine. P.F. 176°C. d) La 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/_ 3-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène/ -isoxazolone-5 et de N—méthyléthanolamine. P.F. 137°C. e) La 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/5"-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 . 10 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/Tbisméthylmercapto-méthylène/-isoxazolone-5 et de l-amino-2-hydroxy-n-propane. P.F. 244°C. f) La 3-(5-bromofuryl-2)-4-/¥-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 15 à partir de 3-(5-bromofuryl-2 )-4-7 (bisméthylmercapto)-méthylène./-isoxazolone-5 et de l-hydroxy-2-amino-n-propane. P.F. 252°C (avec décomposition). g) La 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/1,3-tétrahydrooxazinylidène-£./-isoxazolone-5 20 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/_(bisméthylmercapto )-méthylène/-isoxazolone-5 et de 3-hydroxy-n-propylamine. P.F. 199°C. h) La 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/Ëf-diméthylaminoéthyl-oxazolidinyli-dène-27-isoxazolone-5 25 à partir de 2-(5-bromofuryl-2)-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylè-ne/-isoxazolone-5 et de 3-diméthylamino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 191°C. i) La 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/5-diéthylaminométhyl-oxazolidinyli-dène-2/-isoxazolone-5 30 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/^(bisméthylmercapto)méthylèn^/-isoxazolone-5 et de 3-diéthylamino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 150°C . EXEMPLE F .- La 3-(5-/T2-hydroxy)-carbophénoxx/-furyl-2]-£/_ (bisméthylmercap-35 to)-méthylène/-isoxazolone-5 . Dans 100 ml de chlorure de méthylène, on introduit 12,7 g (0,05 aole) de 3-furyl-(2)-4-£(bisméthylmercapto)-méthylène/-isoxazolone-5 et 10 g (0,053 mole) d'éther dichlorométhylénique de pyrocathéchol, puis on ajoute 16 g (0,12 mole) de chlorure 71 32789 14 2106455 d'aluminium. Il se produit un vif dégagement de gaz chlorhydri-que et le mélange s'é.chauffe. Au bout de trente minutes, on verse le mélange sur de la glace et on extrait avec du chloroforme. Après évaporation du solvant, on obtient 16 g (82 % de 5 la théorie) de 3-(5-/_ (2-hydroxy)-carbophénox^/-furyl-2 ^^-/^(bisméthylmercapto )-méthylène/-isoxazolone-5 de P.F. 158°C> EXEMPLE G - La 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. On fait bouillir durant une heure 4,0 g (0,01 mole) de 3-10 f 5-/_(2-hydroxy )-carbophénox^/-furyl-2 (bisméthylmercapto)- méthylène/-isoxazolone-5 (désignée dans ce qui suit par "composé A"), et 0,6 g (0,01 mole) d'éthanol aminé dans 30 ml d'éthanol. On essore le précipité formé, on le dissout dans 30 ml d'hy-droxyde de sodium aqueux à 15% et on chauffe la solution du-15 rant 1,5 heure au bain-marie bouillant. On refroidit la solu -tion de coloration brun-clair et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Lorsqu'on frotte le mélange, 1,2 g (48% de la théorie) de 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/_ oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 se sépare sous forme d'une poudre de coloration 20 jaune-blanc et de P.F. 22 3°C (avec décomposition). De façon analogue, on produit les composés suivants : a) La 3-(5-carboxyfuryl-2thiazolidinylidène-2/-isoxazolo-ne-5 à partir du "composé A" et de cystéamine. 25 P.F. 267°C (avec décomposition) . b) La 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/ 4-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir du "composé A" et de l-hydroxy-2-amino-propane. P.F. 253°C (avec décomposition). 30 c) La 3-(5-c'arboxyfuryl-2 )-4-/5T-méthyloxazolidinylidène-27-iso-xazolone-5 à partir du "composé A" et de l-amino-2-hydroxy-propane, P.F. 225°C (avec décomposition). d) La 3-(5-carboxyfuryl~2imidazolidinylidène-2/-isoxazolo-35 ne-5 a partir du "composé A" et d'éthylènediamine. P.F. 270°C (avec décomposition). e) La 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/5-diméthylaminométhyl-oxazolidiny-lidène-2/-isoxazolone-5 71 32789 15 2106455 à partir du "composé A" et de 3-diméthylamino-2-hydroxypropylami-ne. P.F. 134°C . f) La 3-(5-carboxyfuryl-2 ) -4 -Al, 3-tétrahydroxazinylidène-2_/-5 isoxazolone-5 à partir du "composé A" et de 3-hydroxy-n-propylamine. P.F. 201°C. 9) La 3-(5-carboxyfuryl-2 )-4-y"3-méthyloxazolidinylidène-2/-iso-xazolone-5 10 à partir du "composé A" et de N-méthyléthanolamine. P.F. 199°C. h) La 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/ 3-(2-hydroxy)-éthyl-oxazolidiny-lidène-2/-isoxazolone-5 à partir du "composé A" et de diéthanolamine. 15 P.F. 230°C. Par réaction du composé obtenu avec de l'anhydride acétique,on fabrique la 3-(5-carboxyfuryl-2)-4^/ 3-(2-acétoxy) éthyl-oxazolidinyli-dène-2/-isoxazolone-5 . P.F. 250°C . 2° EXEMPLE H - La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/^ (bromo-méthylmercapto)-méthylène/-isoxazolone-5 . On dispose 3,0 g (0,01 mole) de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_(bisméthylmercapto )-méthylène/-isoxazolone-5 dans 30 ml d'acide acé-25 tique cristallisable et on ajoute, goutte à goutte et à la température ambiante, 3,2 g (0,02 mole) de brome dans 20 ml d'acide acétique cristallisable. On maintient ensuite le mélange durant une heure à une température comprise entre 50 et 60°C, puis on évapore le solvant, on met en suspension le résidu cristal-30 lin dans de l'éther, on l'essore et on le recristallise dans du dioxanne. On obtient ainsi 2,1 g (64% de la théorie) de 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_(bromo-méthylmercapto.) -méthylène/-isoxazolone-5 de P.F. 188°C. CgH5BrN205.S Calculé : C 32,60 H 1,59 N 8,51 Br 23,99 35 (333,1) Trouvé : 32,45 1,51 8,41 23,99 EXEMPLE I - La 3-morpho1ino-2-hydroxy-propy1aminé . On chauffe à ébullition durant six heures 69,5 g (0,29 aole) de 3-chloro-2-oxypropylphtalimide (Ber. deutsch. chem. Ges. 50, 71 32789 O 2105455 page 280) et 53,2 g (0,61 mole) de morpholine dans 170 ml d'éthanol, puis on évapore et on soumet le résidu à l'ébullition durant trois heures dans 600 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. Après refroidissement, on essore, on concentre le filtrat jus-5 qu'à 150 ml et on rend la solution fortement alcaline au moyen d'hydroxyde de potassium solide. On reprend l'huile, qui se sépare alors, dans du benzène et on extrait la phase aqueuse deux fois avec du benzène. On sèche les phases benzéniques réunies sur du sulfate de sodium et on effectue une distillation. On ob-10 tient ainsi 17,2 g de 3-morpholino-2-hydroxy-n-propylamine sous forme d'une huile de P.E,,. , : 146-148°C. /12 torr De façon analogue on produit les composés suivants : a) La 3-pipéridino-2-hydroxy-propylamine à partir de 3-chloro-2-oxypropylphtalimide et de pipéridine, 15 huile incolore, P.F. 128-129°C/12 mm de Hg. b) La 3-pyrrolidino-2-hydroxy-propy1aminé à partir de 3-chloro-2-oxypropylphtalimide et de pyrrolidine, huile incolore, P.F. 120-121°C/12 mm Hg. c) La 3—N'—méthylpipérazino—2—hydroxy—propylamine 20 à partir de 3-chloro-2-oxypropylphtalimide et de N-méthylpipéra-zine, huile, P.F. 116-118°C/0,2 mm Hg. d) La 3-di-n-butylamino-2-hydroxy-propylamine à partir de 3-chloro-2-oxypropylphtalimide et de di-n-butylaminé, huile incolore de P.F. 101°C/0,3 mm Hg. 25 e) La 3-di-isopropylamino-2-hydroxy-propy1aminé à partir de 3-chloro-2-oxypropylphtalimide et de di-isopropyl-amine, huile incolore de P.F. 95°C/0,01 mm Hg. EXEMPLE K - La 3-furyl-(2)-4-/5-diméthylaminométhyl-oxazolidinylidène-2/-- - ■ --------- - - ■ ^ 30 isoxazolone-5. On introduit 2,55 g (0,01 mole) de 3-furyl-(2)-4-/(bismé-thylmercapto)-méthylène/-isoxazolone-5 dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 1,2 g (0,01 mole) de 3-diméthylamino—2—hydroxy—propylamine et on chauffe le mélange durant une heure à ébullition.Après 35 refroidissement, on dilue avec de l'éther et on essore le produit précipité. On obtient 1,7 g (60% de la théorie) de cristaux incolores de P.F. 118°C. De façon analogue, on prtoduit les composés suivants : a) La 3-furyl-(2)-4-/5-diéthylaminométhyl-oxazolidinylidene-2/-40 isoxazolone-5 71 32789 17 2106455 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/~" (bisméthylmercapto)-méthylène/-isoxa-lone-5 et de 3-diéthylamino-2-hydroxy-propylaminé. P.F. 96°C . b) La 3-furyl-(2)-4-/_ 5-pipéridlnométhyl-oxazolidinylidène-2/-5 isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène/-isoxa-zolone-5 et de 3-pipéridino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 157-158°C. c) La 3-furyl-(2 )-4-/_ 5-pyrrolidinométhyl-oxazolidinylidène-2/-0 isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/. (bisméthylmercapto)-méthylèn^/-isoxazolone-5 et de 3-pyrrolidino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 149-150°C. d) La 3-fury1-(2)-45-N'-méthylpipérazinométhyl-oxazo1idiny-5 lidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène/-iso-xazolone-5 et de 3-N1-méthylpipérazino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 163-165 °C. e) La 3-furyl-(2 )-4-/~5-morpholinométhyl-oxazolidinylidène-2/-D lsoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-_/ (bisméthylmercapto )-méthylène/-isoxa-zolone-5 et de 3-morpholino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 245°C. f) La 3-furyl-(2 )-4-_/ 5-di-n-butylaminométhyl-oxazolidinylidène-5 2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-_/ (bisméthylmercapto)-méthylène./-isoxazolone-5 et de 3-di-n-butylamino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 118°C . g) La 3-furyl-(2)-4-/T-diisopropylaminométhyl-oxazolidinylidè-3 ne-27"-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène/-isoxa-zolone-5 et de 3 diisopropylamino-2-hydroxy-propylaminé. P.F. 155-156°C. h) La 3-furyl-(2)-4-/5-diéthylaminométhyl-3-méthyl-oxazolidiny~ 5 lidène-27"-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_(bisméthylmercapto )-méthylène./-isoxa-zolone-5 et de 3-diéthylamino-2-hydroxy-N-méthyl-propylamine. P.F. 163-165 °C. On prépare la 3-diéthylamino-2-hydroxy-N-méthyl-propylamine 71 3278 V A*-» 2i UD4DD qui sert de produit initial dans l'exemple Kh), selon la méthode indiquée dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vo-lume 11 » 1 » page 32 3, 195 7, édition Georg Thieme, Stuttgart, à partir de l-diéthylamino-2,3-époxypropane et de méthylamine. 5 Elle se présente sous forme d'un liquide incolore de P.E.mmHg : 95-97°C. i) La 3-furyl-(2 )-4-/_ 5-diméthylaminométhyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ 1,3-dithiacyclopentanylidène-2/-10 isoxazolone-5 et de diméthylamino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 118°C. Exemples pour la fabrication de produits finals . EXEMPLE 1 La 3-(5-nitrofuryl-2 )-A-/_ oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 . 15 On chauffe à ébullition durant une heure 2 g (0,0066 mole) de 3-(5-nitrofuryl-.2)-4-/_ bisméthylmercapto )-méthylène/-isoxazolo-ne-5 et 0,41 g (0,0066 mole) d'éthanolamine dans 30 ml d'acétone. Après refroidissement, on essore le produit précipité et on le lave plusieurs fois avec de l'acétone. On obtient ainsi 1,4 g 20 (80 % de la théorie) de cristaux de coloration vert-jaune et de P.F. : 263°C (avec décomposition). C10H7N3°6 Calculé : C 45,25 H 2,66 N 15,87 (265,19) Trouvé : 45,40 2,74 15,70 De façon analogue on fabrique : 25 La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/imidazolidinylidène^2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-nitrôfuryl-2)-4-/^ (bisméthylmercapto)-méthylène/-isoxazolone-5 et d'éthylènediamine. P.F. 280°C (avec décomposition) (recristallisée dans du dioxanne). b) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ l-(2-hydrox^-éfchyl-imidazolidinyli-30 dènè-2/-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-2-hydroxyéthyl-éthylènediamène. P.F. 226°C (avec décomposition). c) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 3-(2-hydroxy)éthyl-oxazolidinylidè-ne-2/-isoxazolone-5 35 par réaction avec de la diéthanolamine. P.F. 150°C (recristallisée dans du méthanol). d) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_ l-méthyl-imidazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-méthyléthylènediamine. 40 P.F. 238°C (avec décomposition). f 71 32789 13 2106455 eî La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-V S-méthyloxazolidinylidène-^/-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-méthyléthanolamine. P.F. 205°C (recristallisée dans un mélange acétate d'éthyle/acé-5 tone). f) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ thiazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec de la cystéamine. P.F. 210°C. g) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/4,5-diméthyloxazolidinylidène-2/-10 isoxazolone-5 par réaction avec du 2-amino-3-hydroxy-n-butane. P.F. 251°C. h) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 5-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 15 par réaction avec du l-amino-2-hydroxy-n-propane. P.F. 253°C. i) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 4-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 par réaction avec du 2-amino-l-hydroxy-n-propane. 20 P.F. 280°C . j ) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-f_ 1,3-tétrahydrooxazinylidène-^/-isoxazolone-5 par réaction avec du l-amino-3—hydroxy-n-propane. P.F. 273°C. 25 k) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_ 5-hydroxyméthyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec du l-amijio-2,3-dihydroxy-n-propane. P.F. 225"C (avec décomposition). 1 ) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-A-/_ 5-isopropyl-oxazolidinylidène-2/-30 isoxazolone-5 par réaction avec du l-amino-2-hydroxy-3-méthyl-n-butane. P.F. 185°C (recristallisée dans de l'éthanol). m) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/^ 4-méthyl-5-éthyl-oxazolidinylidène-27-isoxazolone-5 ans., - i. - 35 par réaction avec du 2-amino-3-hydroxy-n-pentane. P.F. 230°C (recristallisée dans du dioxanne). n) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/^ 5-isopropyl-4-méthyl-oxazolidinyli-dène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec du 2-amino-3-hydroxy-4-méthyl-n-pentane. k. 71 32789 20 2105455 P.F. 204°C (recristallisée dans un mélange éthanol/acétone)• o) La 3-(5-nitrafuryl-2)-4-/ l-éthyl-imidazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-éthyléthylènediamine. 5 P.F. 2 35°C (avec décomposition). p) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 3-éthyl-oxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 par réaction avec de la N-éthyléthanolaminé. P.F. 166°C (recristallisée dans de l'éthanol). 10 q) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/hexahydropyrimidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 par réaction avec du 1,3-diamino-n-propane. P.F. 243°C (avec décomposition). r^ La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 5-n-hexyl-oxazolidinylidène-2/-15 isoxazolone-5 par réaction avec du l-amino-2-hydroxy-n-octane P.F. 135°C (recristallisée dans de l'éthanol). s ) La 3-(5-nitrofuryl )-2 )-4-/5-n-pentyl-oxazolidinylid-ne-2/- ' isoxazolone-5 20 par réaction avec du l-amino-2-hydroxy-n-heptane. P.F. 165°C. t) La 3-( 5-nitrofuryl-2 )-4-/_ 4-éthyl-5-méthyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec du 3-amino-3-hydroxy-n-pentane. 25 P.F. 222°C. u) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/ 4-éthyl-oxazolidinylidène-2/- isoxazolone-5 par réaction avec du 2-amino-l-hydroxy-n-butane. P.F. 246°C. 30 v) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 1-méthyl-hexahydropyrimidinylidène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec du N-méthyl-1,3-diamino-n-propane. P.F. 225°C (avec décomposition). w) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/- 3-(2-hydrox^éthyl-thiazolidinylidè-35 ne-2/-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-2-hydroxyéthylcystéamirieV:'. P.F. 188°C (avec décomposition). x) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 3-(2-hydroxy)-n-propyl-5-méthyl-oxazôlidinylidène-2/-isoxazolone-5 71 32789 21 2106455 par réaction avec de la di-(2-hydroxy)-n-propylaminé. P.F. 130°C (recristallisée dans de 1'isopropanol). y) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-5-/~~3-n-butyl-oxazolidinylidène-27-isoxa-zolone-5 5 par réaction avec de la N-n-butyléthanolamine. P.F. 110°C (recristallisée dans de l'éthanol). z) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/~"l-n-propyl-imidazolidinylidène-27-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-n-propyléthylènediamine. 10 P.F. 200°C (recristallisée dans du dioxanne). aa) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/~"3-(2-hydroxy)-n-propyl-oxazolidi- nylidène-27-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-(2-hydroxy)-n-propyl-éthanolamine. P.F. 153°C (recristallisée dans de l'éthanol). 15 ab) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/3-(3-hydroxy)-n-propyl-oxazolidiny-lidène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-(3-hydroxy)-n-propyl-éthanolamine. P.F. 185°C (recristallisée dans de l'éthanol). ac) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4- par réaction avec de la N-(2-méthyD-n-butyléthanolamine. P.F. 140°C (recristallisée dans de l'éthanol). ad) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/3,5-diméthyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 25 par réaction avec du l-méthylamino-2-hydroxy-n-propane. P.F. 196°C. ae) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/3-isopropyl-oxazolidinylidène-£/-isoxazolone-5 par réaction avec de la N-isopropyléthanolamine. 30 P.F. 198°C. af) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/imidazolidinylidène-2/- isoxazolone-5 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/T, 3-dithiacyclopentanylidène-2.X isoxazolone-5 et d'éthylènediamine. P.F. 2.75°C. (avec décomposi-35 tion) (recristallisée dans du_dioxanne) . __ ag) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-méthyloxazolidinylidène-2/- pyra-zolone-5 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_(bisméthylmercapto )-méthylène./-pyrazolone-5 et de l-amino-2-hydroxy-n-propane. P.F. 2 75°C (avec 40 décomposition) (recristallisée dans de l'éthanol). La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ thiazolidinylidène-2/- pyrazolo- ne-5 71 32789 22 2106455 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/"~(bisméthylmercapto)-méthylène/-pyrazolone-5 et de cystéamine. P.F. 287°C (recristillisée dans du diméthylformamide). ai) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/5-méthyloxazolidinylidène-2_/- 1-5 méthyl-py.razolone-5 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène/-l-méthylpyrazolone-5 et de l-amino-2-hydroxy-n-propane. P.F. 274—275°C (recristallisée dans de l'éthanol). EXEMPLE 2 .- 10 La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-7 1,3-tétrahydrooxazinylidène-2/-isoxa-zolone-5. a) On met en suspension 2,0 g (0,0066 mole) de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène/-isoxazolone-5 dans 30 ml d'éthanol. Après addition de 0,52 g (0,007 mole) de 3-hydroxy-n- 15 propylamine, les substances en suspension se dissolvent progressivement avec dégagement de mercaptan. Au bout de 10 minutes, on évapore et on recristallise le résidu dans de l'éthanol. On obtient ainsi 1,2 g de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ (méthylmercapto-3-(hydroxy)-n-propylamino)-méthylène/-isoxazolone-5 de P.F. 168°C. 20 b) On chauffe à ébullition 0,3 g de ce composé durant 5 minutes dans 3 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on essore le produit précipité et on le lave avec de l'éther. On obtient 150 mg du composé défini par le titre, de P.F. 275-280°C. EXEMPLE 3 .- 25 La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/imidazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. On dissout 3,3 g (0,015 mole) de 3-furyl-(2)-4-/imidazoli-dinylidène-2/-isoxazolone-5 dans 30 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit la solution jusqu'à -20°C et on y introduit 1,45 g (0,017 mole) de nitrate de sodium. 30 On agite ensuite le mélange durant une heure à la tempéra ture ambiante, puis on le verse sur de la glace et on amène le pH à 6 au moyen d'ammoniaque. On recristallise le produit précipité dans du dioxanne. Rendement: 1,6 g (40 % de la théorie); P.F. 280°C (avec décomposition). 35 C10HgN405 Calculé : C 45,45 H 3,05 N 21,20 (264,20) Trouvé : 45,75 3,16 21,50 De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4/_ oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4/pxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5. P.F. 263°C (avec décomposition). 71 32789 23 2106455 b) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4 f_ thiazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4Athiazolidinyiidène-2/-isoxazolone-5. P.F. 210°C. c) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4/~3-méthylthiazolidinylidène^2/-isoxa-5 zolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4_/ 3-méthylthiazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5. P.F. 195°C (recristallisée dans du dioxanne). d) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4/-3-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazo-10 lone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4/_3-méthyloxazolidinylène-2/-isoxazolone-5 . P.F. 205°C. La 3-(5-nitrofuryl-2)-4/5-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-15 zolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4/5-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazo-lone-5• P.F. 253°C. f) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4/4-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-20 zolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4/4-méthyloxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 . P.F. 280°C. g) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy)éthyl-oxazolidinylidène-25 2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4/3-(2-acétoxy)éthyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. P.F. 150°C (recristallisée dans du méthanol). h) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4/l, 3-tétrahydrooxazinylidène-2/-iso-30 xazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4/_ 1,3-tétrahydrooxazinylidène-2_/-isoxa-zolone-5. P.F. 273°C. ^ La 3—(b-nitrofuryl-2 )-4_/thiazolidinylidène-2/-pyrazolone-5 35 à partir de 3-furyl~(2 )-4/_ thiazolidinylidène-2/-pyrazolo- ne-5. P.F. 287°C (recristallisée dans du diméthylformamide). j) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4/5-méthyloxazolidinylidène-2/-pyrazo- lone-5 71 3278V 2 10o453 à partir de 3-furyl-(2 )-4/ 5-méthyloxazolidinylidène-2/-pyrazo-lone-5. P.F. 275°C (avec décomposition) (recristallisée dans de l'éthanol). k) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4_/ 5-méthyloxazolidinylidène-2/-l-méthyl-5 pyrazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4/ 5-méthyloxazolidinylidène-2/-l-méthyl-pyrazolone-5. P.F. 274-275°C (recristallisée dans le l'éthanol). EXEMPLE 4 . 10 La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. On chauffe à ébullition durant trois heures 0,8 g (0,0027 mole) de 3-(5-bromofuryl-2)-4-(oxazolidinylidène-2)-isoxazolone-5 et 0,48 g (0,0065 mole) de nitrite de sodium dans 50 ml d'acide acétique cristallisable. Après refroidissement, on évapore et on 15 lave les cristaux précipités de coloration jaune-brun avec de l'eau et avec de l'alcool. Rendement: 0,3 g (41 % de la théorie); P.F. 268°C. C10H7N3°6 Calculé : C 45,25 H 2,66 N 15,87 (265,2) Trouvé : 45,15 2,74 15,65 20 De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4^itni'dàzolLdinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/imidazolidinylidène-27-isoxazo-lone-5. P.F. 280°G (avec décomposition). b) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/thiazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 25 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-Athiazolidinylidène-2/-isoxazo- lone-5. P.F. 210°C. c) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-A3-(2-hydroxy)éthyl-oxazolidinylidè-ne-2_/-isoxazolone—5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/3-(2-hydroxy)éthyl-oxazolidi-30 nylidène-2_/-isoxazolone-5-, P.F. ,150°C (recristallisée dans du méthanol). d) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/3-méthyloxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2 )-4-/_3-méthyloxazolinylidène-2/-35 isoxazolone-5. P.F. 205°C. e) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-A5-méthyloxazolidinylidène-2/-40 isoxazolone-5. P.F. 253°C. 71 3278S 25 2106455 f) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-V 4-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-lone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/4-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. P.F. 280°C . 5 g) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/l, 3-tétrahydrooxazinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/l,3-tétrahydrooxazinylidène-2/-isoxazolone-5. P.F. 273°C. h) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-diméthylaminométhyl-oxazolidinyli-0 dène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/5-diméthylaminométhyl-oxazoli-dinylidène-2/-isoxazolone-5. P.F. 192°C. i) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-diéthylaminométhyl-oxazolidinyli-dène-2/-isoxazolone-5 5 à partir de 3-(5-bromofuryl-2)-4-/5-diéthylaminométhyl-oxazolidinylidène-2^/ -isoxazolone-5. P.F. 204°C. EXEMPLE 5 La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. 20 On dissout 1 g.(0,004 mole) de 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-(oxa zolidinylidène-2 ) -isoxazolone-5 dans 20 ml d'acide sulfurique concentré et on introduit dans cette solution, en la refroidissant avec de la glace, 0,41 g (0,004 mole) de nitrate de potassium. On agite le mélange durant trois heures à la température 25 ambiante et ensuite durant deux heures à la température de 40°C. Après refroidissement, on le verse sur de la glace, on essore les cristaux formés et on les lave avec de l'éthanol. Rendement: 0,15 g (15% de la théorie); P.F. 265°C. C10H7N3°6 Calculé : C 45,25 H 2,66 N 15,87 30 (265,2) Trouvé : 45,20 2,55 15,65 De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/thiazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-carboxyfuryl-2 )-4-/ thiazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. 35 P.F. 210°C. b) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/4-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5. à partir de 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/_ 4-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. 40 P.F. 280°C. 71 32784 2b 2IU043D c) La 3-(5-nitrofuryl-2)-45-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 à partir de 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/5-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. 5 P.F. 253°C. d) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/ imidazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/imidazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5. P.F. 280°C (avec décomposition). 10 e) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-diméthylaminométhyl-oxazolidinyli-dène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/5-diméthylaminométhyl-oxazo-lidinylidène-2/-isoxazolone-5 . P.F. 192°C . 15 f) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/1,3-tétrahydrooxazinylidène-2/-isoxa-zolone-5 à partir de 3-(5-carboxyfuryl-2)-4-/1,S-tétrahydrooxazinylidène-^Z-isoxazolone-S . P.F. 273°C. 20 g) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/3-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-( 5-carboxyfuryl-2 )-4-/3-méthyloxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5. P.F. 205°C. 25 h) La 3-(5-nitrifuryl-2)-4-/3-(2-hydroxy)éthyl-oxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-carboxyfuryl-2)—4-/3-(2-acétoxy)éthyl-oxazolidi-nylidène-2/-isoxazolone-5. P.F.150°C. 30 EXEMPLE 6 - La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/imidazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. A 3,3 g (0,01 mole) de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ bromométhyl-mercapto)-méthylène/-isoxazolone-5 dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 1,2 g (0,02 mole) d'éthylènediamine. On chauffe le mélange à 35 ébullition durant une heure, on sépare par filtration le produit précipité et on le lave avec de l'eau et ensuite avec de l'éthanol. On obtient ainsi 1,5 g (5 7% de la théorie) de cristaux faiblement jaunes de P.F. 280°C (avec décomposition). De façon analogue, on fabrique, en partant de la 3-(5-nitro- 40 furyl-2)-4-/ (bromométhylmercapto)-méthylèn^/-isoxazolone-5 , les**" composés suivants : 71 32789 27 2106455 a) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ôxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5_ par réaction avec de 1'éthanolamine. P.F. 268°C. 5 b) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ thiazolidinylidène-27- isoxazolo-ne-5 par réaction avec de la cystéamine. P.F. 210°C. c) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 3-(2-hydroxy)éthyl-oxazolidinyli-10 dène-2/ -isoxazolone-5 par réaction avec de la diéthanolamine. P.F. 150°C. d) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 3-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 15 par réaction avec de la N-méthyléthanolamine. P.F. 205°C. e) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-zolone-5 par réaction avec du l-amino-2-hydroxy-n-propane . 20 P.F. 253°C. f ) La 3-(5-nitrofuryl-2 )—4-[_ 4—méthyloxazolidinylidène-2/-isoxa-z6lone-5 par réaction avec du l-hydroxy-2-amino-n-propane. P.F. 280°C. 25 g) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/l, 3-tétrahydrooxazinylidène-2/-isoxa-zolone-5 par réaction avec de la 3-hydroxy-n-propylamine. P.F. 273°C. h) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 5-diméthylaminométhyl-oxazolidiny-30 lidène-2/-isoxazolone-5 par réaction avec de la 3-diméthy1amino-2-hydroxy-propylaminé • P.F. 192°C. i) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-&-/_ 5-diéthylaminométhyl-oxazolidiny-lidène-2/-isoxazolone-5 35 par réaction avec de la 3-diéthylamino-2-hydroxy-propylamine , P.F. 204°C. EXEMPLE 7 La 3-(5-nitrofuryl-2 )-&-/_ 5-diméthylaminométhyl-oxazolidinyli-dène-2/-isoxazolone-5 . . .1 ■ . I I! — 40 On met en suspension 11,8 g (0,04 mole) de 3-(5-nitrofuryl- 71 3278V 2 1 U04D3 2)—4-/bisméthylmercapto)-méthylène7-isoxazolone-5 dans 150 ml d'éthanol et on ajoute 4,83g (0,04 mole) de 3-diméthylamino-2-hydroxy-propylamine (préparée selon Friedlander 16, page 2896). On chauffe le mélange à ébullition durant 1 heure ; après refroidissement on essore 5 la substance solide et on la lave avec de l'éthanol et de l'éther. On obtient 10 g (80% de la théorie) de 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/lf-diméthyl-aminométhyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 de P.F. 192°C. C13H14N4°6 Calculé : C 48,45 H 4,38 N 17,37 (322,3) Trouvé : 48,50 4,43 17,40 10 L ' hydrochlorure obtenu à partir de la base libre possède un P.F. de 251-253°C; le tartrate obtenu avec de l'acide tartrique fond à 160-165°G De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-&-/_ 5~diéthylaminométhyl-oxazolidiny-lidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3—( 5—nitrpfuryl—2 )-4—/_ (bisméthylmercapto)—méthylè— 15 ne/-isoxazolone-5 et de 3-diéthylamino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 204°C. b) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-pipéridinométhyl-oxazolidinyli-dène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène/-20 isoxazolone-5 et de 3-pipéridino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 194°C. c) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_ 5-pyrrolidinométhyl-oxazolidinylidè-ne-2/-isoxazolone-5 à partir de- 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ (bisméthylmercapto)-méthylène/-25 isoxazolone-5 et de 3-pyrrolidino-2-hydroxy-propylamine, P.F. 205°C. d) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 5-N'-méthylpipérazinométhyl-oxazo-lidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/(bisméthylmercapto)-méthylène/-30 isoxazolone-5. et de 3-N'-méthy1pipérazino-2-hydroxy-propylaminé. P.F. -146°C. e) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 5-morpholinométhyl-oxazolidinyli-dène-2y-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_(bisméthylmercapto)-méthylène./-35 isoxazolone-5 et de 3-morpholino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 200°C. f) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 5-di-n-butylaminométhyl-oxazolidi-nylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/(bisméthylmercapto)-méthylène/- 40 isoxazolone-5 et de 3-di-n-butylamino-2-hydroxy-propylamine. P.F. 142°C. % 71 32789 29 2106455 g) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-diisopropylaminométhyl-oxazolidiny- lidène-2/isoxazolone-5 - — à partir de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/(bisméthylmercapto)-méthylèn^/-isoxazolone-5 et de 3-diisopropylamino-2-hydroxy-propylamine. 5 P.F. 183°C. h) La 3-(5-nitrofuryl—2)—4—/5—diéthylaminométhyl—3-méthyl-oxazo-lidinylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/Tbisméthylmercapto)-méthylène/-isoxazolone-5 et de 3-diéthylamino-2-hydroxy-N-méthyl-propylamine. 10 P.F. 96°C. i) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/5"-diméthylaminométhyl-oxazolidiny- lidène-2/-isoxazolone-5 ■~ - - - à partir de 3-(5-nitrofuryl-2 )—4-/1,S-dithiacyclopentanylidène-jV-isoxazolone-S et de 3-diméthyl amino-2-hydr oxy-propyl aminé. 15 P.F. 192 °C. EXEMPLE 8 . La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/. 5-dlméthylaminométhyl-oxazolidinylidè- ne-2/-isoxazolone-5. —» On dissout 2,8 g (0,010 mole) de 3-furyl-(2)-4-/_ (5-dimé-20 thylaminométhyl)-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 dans 30 ml d'acide sulfurique concentré. Après refroidissement de la solution jusqu'à —20°C, on y introduit 0,9 g (0,010 mole) de nitrate de sodium, puis on agite durant une heure à la température ambiante, on verse le mélange sur de la glace et on amène le pH 25 à 7 au moyen d'ammoniaque. On recristallise le produit précipité dans de l'éthanol. Rendement : 1,1g (35 % de la théorie) ; P.F. 191°C. C13H14N4°6 Calculé : C 48,45 H 4,38 N 17,37 (322,3) Trouvé : 48,55 4,39 17,59 30 De façon analogue, on fabrique les composés suivants : a) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 5-diéthylaminométhyl-oxazolidiny-lidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/5"-diéthylaminométhyl-oxazolidinilidène-2_/-isoxazolone-5 . 35 P.F. 204°C. b) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-pipéridinométhyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/5-pipéridinométhyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. 40 P.F. 193-194 °C. 71 32789 210645b c:) La 3-(5-nitrofuryl-g)-4-/5-pyrrolidinométhyl-oxazolidinyli-dène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-/_ 5-pyrrolidinométhyl-oxazolidinyli-dène-2/-isqxazolone-5 -5 P.F. 204°C. d) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-N'-méthylpipérazinométhyl-oxazo-lidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2 )-4-_/_ 5-N' -méthylpipérazinométhyi-oxazoli-dinylidène-2/-isoxazolone-5 . 10 P.F. 146°C. e) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-morpholinométhyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/5-morpholinométhyl-oxazolidinylidène-2J-isoxazolone-5. 15 P.F. 222°C. f) La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/5-di-n-butylaminométhyl-oxazolidiny-lidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/_ 5-di-n-butylaminométhyl-oxazolidiny-lidène-2/-isoxazolone-5 . 20 P.F, 142°C. g) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-diisopropylaminométhyl-oxazolidi-nylidène-2^/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/ 5-diisopropylaminométhyl-oxazolidi-nylidène-2/.-isoxazolone-5. 25 P.F. 183°C. h) La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-75-diéthylaminométhy1-3-méthyl-oxazoli-dinylidène-2_/-isoxazolone-5 à partir de 3-furyl-(2)-4-/_ 5-diéthylaminométhyl-3-méthyl-oxazoli-dinylidène-2/-isoxazolone-5 . 30 p.F. 96°C. • .On peut faire entrer les composés de formule générale I de façon connue en soi dans les modes d'application pharmaceutiques habituels tels que par exemple tablettes, dragées, mixtures à agiter ou tablettes vaginales. La dose unitaire de ces modes d'ap-35 plication est comprise entre 10 et 150 mg, de préférence entre 50 et 100 mg. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques-uns de ces modes de présentation. 71 32789 31 2106455 EXEMPLE I - Tablettes contenant 100 mg de 3- Composition : 5 Une tablette contient : 3- ( 5-nitrof uryl-2 ) -4-/_3-( 2 -hydroxy ) éthyloxazo-lidinylidène-2/-isoxazolone-5 100,0 mg lactose 63,0 mg fécule de pommes de terre 50,0 mg 10 polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication : On humecte le mélange de la substance active du lactose et 15 de la fécule de pommes de terre avec une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 10 %, on granule ensuite ce mélange à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on le sèche à 45°C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindi-qué. On mélange le granulé ainsi obtenu avec le stéarate de 20 magnésium et on le transforme en tablettes par compression . Poids d'une tablette : 220 mg. Poinçon : 9 mm, plat, avec rainure de fractionnement. EXEMPLE II . Dragées contenant 50 mg de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/3-(2-hydroxy) 2 5 éthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 Composition : Un noyau de dragée contient : 3-( 5-nitrofuryl-2 )-4/_ 3-(2-hydroxy )é thyl- oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 50,0 mg 30 lactose 30,0 mg amidon de maïs 30,0 mg gélatine 3,0 mg cellulose microcristalline 6,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 35 Procédé de fabrication : 120,0 mg On humecte le mélange constitué de la substance active, du lactose et de l'amidon de maïs avec une solution aqueuse de la gélatine à 12 %, on granule a travers un tamis'de 1,5 mm d'ouver-40 ture de maille, on sèche à la température de 45°C et on granule 71 32789 32 2106455 à nouveau à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi obtenu avec la cellulose et le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en noyaux de dragées par compression. Poinçon : 7 mm, concave. On recouvre de façon connue les noyaux de dragées ainsi obtenus d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. EXEMPLE III - Tablettes vaginales contenant 100 mg de 3-(5-nitrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy)éthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. Composition : 15 Une tablette contient : 3 - ( 5 -nitro f uryl -2 ) -4/3 - ( 2 -hydroxy ) é thyl- oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 100,0 mg sorbitol 885,0 mg carboxyméthylcellulose très visqueuse 10,0 mg 20 stéarate de magnésium 5,0 mg Procédé de fabrication : On granule le mélange de la substance active avec le sorbitol et la carboxyméthylcellulose à l'aide d' éthanol à 50% (150 25 g par 1000 tablettes) à travers un tamis de 2 mm d'ouverture de maille, on sèche à la température de 45°C et on granule à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en tablettes vaginales. 30 Poids d'une tablette : 1,0 g. EXEMPLE IV - Teinture contenant 1 % de 3-(5-nitrofuryl-2)-4_/ 3—(2 — hydroxy)éthyL oxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 Composition : 35 3 -(5 -ni trof uryl -2_)_-4 /3 - ( 2 -hydroxy ) é thyloxa- zolidinylidène-£/-isoxazolone-5 1,0 g polyéthylèneglycol 400 .. . 99,0 g 5 Poids d'un noyau : 120 mg. 10 Poids d'une dragée : 160 mg. 1000,0 mg 40 71 32789 33 2106455 EXEMPLE V . Mixture à agiter, contenant 1 % de 3-(5-nitrofuryl-2)-4/3-(2- hydroxy)éthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. Composition : 5 3-(5-nitrofuryl-2)-4/3-(2-hydroxy)éthyloxazoli- dinylidène-2/-isoxazolone-5 1,0 g monopalmitate de sorbitane (Span 40) 1,0 g Cremophor 0 (Fa. BASF) 2,0 g alcool cétylstéarylique (Lanette 0) 2,0 g 10 blanc de baleine 1,0 g oléate de décyle 5,0 g huile de paraffine 1,0 g eau distillée 87,0 g 100,0 g 15 Procédé de fabrication : On fait fondre l'ensemble des substances formant la phase disperse , on amène la masse à la température de 70°C et on l'introduit, en formant une émulsion, dans de l'eau à la même température. On refroidit l'émulsion formée jusqu'à la tempéra-20 ture de 40°C et on y met en suspension, à l'aide d'un homogénéi-sateur plongeant, la substance active finement pulvérisée. On refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante. EXEMPLE VI - Dragées contenant 50 mg de 3-(5-nitrofuryl-2)-4/_ 3-(2-hydroxy) 25 éthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 et 25 mg de papavérine. Composition : Un noyau de dragée contient : 3-(5-nitrofuryjL-2 )-4-/_ 3-(2-hydroxy)éthyloxazo- lidinylidène-£/-isoxazolone-5 50,0 mg 30 papavérine 25,0 mg amidon de maïs 32,0 mg gélatine 3,0 mg cellulose microcristalline 9,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 35 120,0 mg Procédé de fabrication : On humecte le mélange constitué de la substance active et de l'amidon de maïs avec une solution aqueuse de la gélatine à 12 %, on granule le mélange à travers un tamis de 1,5 mm d'ou-40 verture de maille, on sèche à la température de 45°C et on fait 32789 34 2106455 passer le produit résultant à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi formé avec la cellulose et le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 120 mg . Poinçon: 7 mm, concave. On recouvre de façon connue les noyaux de dragées ainsi formées d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. _ Poids d'une dragée : 160 mg. EXEMPLE VII - Tablette contenant 100 mg de 3-(5-nitrofuryl-2)-4£_ 5-diméthyl-aminométhyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 . Composition : Une tablette contient : 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-diméthylaminométhyl- oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 100,0 mg lactose 63,0 mg fécule de pommes de terre 50,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication On humecte le mélange constitué de la substance activé, du lactose et de la fécule de pommes de terre avec une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 10 %, on granule le mélange à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche à la température de 45°C et on fait passer le produit résultant à nouveau à travers le tamis susindiqué. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéaraté de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 220 mg . Poinçon : 9 mm, plat, avec rainure de fractionnement. EXEMPLE VIII - Teinture contenant 1 % de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/5-diméthylaminomé thyloxazolidinylidène-2/-isox&2olone-5 . Composition : 3-(5-nitrofuryl-2 )-4_-/_5-diméthylaminoéthyl- oxazolidinylidène-£/-isoxazolone-5 1,0 g polyéthylèneglycol 400 99,0 g .100,0 g 71 32789 35 2106455 Procédé de fabrication : On dissout la substance, en chauffant, dans le polyéthylè-neglycol, on refroidir et on filtre . EXEMPLE IX . 5 Mixture à agiter contenant 1 % de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 5- diméthylaminométhyl-oxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5. Composition : 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_ 5-diméthylaminométhyl- oxazolidinylidène- 10 monopalmitate desorbitane (Span 40) 1,0 g Cremophor 0 (Fa. BASF) 2,0 g alcool cétylstéarylique (Lanette 0) 2,0 g blanc de baleine 1,0 g oléate de décyle 5,0 g 15 huile de paraffine 1,0 g eau distillée 87,0 g 100,0 g Procédé de fabrication : On fait fondre l'ensemble des substances formant la phase 20 disperse, on amène la masse à la température de 70°C et on 1'introduit, en l'émulsionnant, dans de l'eau à la même température. On refroidit l'émulsion formée jusqu'à la température de 40°C et on y met en suspension,à l'aide d'un homogénéisateur plongeant,la substance active finement pulvérisée, puis on 2 5 refroidit jusqu'à la température ambiante. EXEMPLE X - Dragées contenant 50 mg de 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ 5-diméthyl-aminométhyl-oxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 et 25 mg de papavérine. 30 Composition : Un noyau de dragée contient : 3-(5-nitrofuryl-2 )-A-£_ 5-diméthylaminométhyl- oxazolidinylidène-2_/-isoxazolone-5 50,0 mg papavérine 25,0 mg amidon de maïs 32 ,0 mg gélatine 3,0 mg cellulose microcristalline 9,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg 71 3278V L I U0400 Procédé de fabrication : On humecte le mélange constitué de la substance active et de l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine à 12 %, on granule le mélange à travers un tamis de 1,5 mm d'ou-5 verture de maille, on sèche à la température de 45°C et on fait passer le produit résultant à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé ainsi formé avec la cellulose et le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en noyaux: de dragées. 10 Poids d'un noyau : 120 mg Poinçon : 7 mm, concave. On recouvre de façon connue les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. 15 Poids d'une dragée : 160 mg. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement 20 indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. % 71 32789 37 2106455 15 20 25 35 REVENDICATIONS Nouveaux dérivés de nitrofuranne de formule générale I R1 H /-t V 2 n N \x I fh R3 R2 (I) 10 et, lorsque ces composés comportent des atomes d'azote basiques, leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, dans laquelle formule susindiquée R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectili-gne ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué, le cas échéant, par un radical hydroxyle, ou le radical -C^-N;^^ , dans lequel les substituants Ry et Rg désignent des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, le noyau morpholino, pyrrolidino, pipéridino ou N-méthylpipérazino ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle rectili-gne ou ramifié, comportant de 1 à 5 atomes de carbone et-pouvant être substitué, le cas échéant, par un radical hydroxyle ; X représente un atome d'oxygène ou le radical imino ou méthyl-imino , Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le radical imino et n 30 2, 40 représente l'un des nombres 0 et 1. La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/imidazolidinylidène-2/-isoxazolone- J m - La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/pxazolidinylidène-27"-isoxazolone-5. La 3-( 5-nitrofuryl-2 )—4-/.3-méthyloxazolidinylidène-^/-isoxazolone-5. La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/ thiazolidinylidène-2/-isoxazolo-ne-5. La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_5-méthyloxazolidinylidène-2_7- isoxazolone-5. La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/4-méthyloxazolidinylidène-2/-isoxazolone-5 . 4'* 71 32789 38 2106455 10 15 8. La 3-(5-nitrofuryl-2)-4-/_ 3-(2-hydroxy)éthyloxazolidinyli-dène-2/-isoxazolone-5 . 9. La 3-( 5-nitrofuryl-2 )-4-/_ 1,3-tétrahydrooxazinylidène-2_/-isoxazolone-5. 10. La 3-(5-nitrofuryl-2 )-4-/_ 5-diméthylaminométhyloxazolidiny]i-dène-2_/-isoxazolone-5 et ses sels avec des acides minéraux ou organiques. 11. Procédé pour la fabrication de nouveaux dérivés de nitrofuranne de formule générale I : R o2N- \ 1 H (CH„ ) 2 n (d \t/^o ï R, & Rr 20 25 30 35 et, lorsque ces composés comportent des atomes d'azote basiques , leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, dans laquelle formule susindiquée R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectili-gne ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué, le cas échéant, par un radical hydroxyle ou le radical -CH^-N^V , dans lequel les substituants R^ et Rg désignent des radicaux alcoyle rectilignes ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou, conjointement avec l'atome d'azote intermédiaire, le noyau morpholino, pyrrolidino, pipéridino ou N-méthylpipérazino ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; Rg représente un atome d''hydrogène ou un radical alcoyle rectili-gne ou ramifié, comportant de 1 a 5 atomes de carbone et pouvant être substitué, le cas échéant, par un radical hydroxyle ; X représente un atome d'oxygène ou le radical imino ou méthyl-imino ; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le radical imino; et n représente l'un des nombres 0 et 1 , lequel procédé est caractérisé en ce que : a) on fait réagir, à des températures comprises entre 20 et 150°C, un composé de formule générale XI : 71 32789 39 2106455 02N- SR. jl \x^Ap y 4 \SR. (II) dans laquelle X a les signification susindiquées et les substituants R4 et Rç. désignent des radicaux alcoyle, ou, conjointement, un radical alcoylène reliant entre eux les deux atomes de soufre, avec une aminé de formule III : HY - ÇH - (ŒL) - ÇH - NHR 10 2 ' n 1 R2 f R, (III) dans laquelle Y, n, R^, R2 et R^ ont les significations susindiquées, le composé intermédiaire de formule générale IV 15 20 25 30 35 0. AJ i \x^o - H — YH R3 R2 R> (IV) Rçj, X et Y ainsi que le dans laquelle les radicaux R^, R-,, R^, nombre n ont les significations susindiquées, pouvant, le cas échéant, être isolé et cyclisé ultérieurement en le composé de formule I par chauffage à des températures comprises entre 100 et 200°C, ou b) on nitre un composé de formule générale V : R (V) 3 "2 R-,, X, Y et n ont les significations susindiquées, les radicaux hydroxyle libres dans un composé de formule V ayant été protégés, antérieurement à la nitration, par des groupes de protection qu'on élimine, la réaction terminée, par hydrolyse, ou c) on fait "réagir, à des températures comprises entre 0 et 120°C et en présence d'un solvant polaire, un composé de formule générale VI : dans laquelle R^, R2, 71 32789 210645b 10 15 20 25 35 (vi) dans laquelle les radicaux à R^, X, Y et le nombre n ont les significations susindiquées et Z représente un atome d'halogène, avec un sel de l'acide nitreux, ou d) on traite un composé de formule générale VII R. hooc- (vii) 30 dans laquelle les radicaux R^ à R^, X, Y et le nombre n ont les significations susindiquées, avec un agent de nitration, ou e) on fait réagir, en présence d'un agent fixant les hydracides halogénés, un composé de formule générale viii ,sr4 (viii) Hal dans laquelle X a la signification susindiquée, R^ représente un radical alcoyle quelconque et Hal un atome d'halogène, avec un composé de formule générale III et, lorsque le composé de formule I résultant de cette réaction présente un atome d'azote basique, on convertit, le cas échéant, ce composé ultérieurement en ses sels au moyen d'un acide minéral ou organique. 12. Procédé selon la revendication lia , caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un liquide organique constituant le milieu de solution ou de suspension. 13. Procédé selon la revendication 11b, caractérisé en ce qu'on effectue la nitration à des températures comprises entre -20 et +30°C en utilisant l'acide nitrique, des mélanges acide nitrique/acide sulfurique, des mélanges acide sulfurique/nitrates d*alcalis ou des mélanges acide nitrique/anhydride acétique. 71 32789 41 2106455 14. Procédé selon la revendication 11c, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que sels de l'acide nitreux, des nitrites d'alcalis ou d'alcalinoterreux. 15. Procédé selon la revendication lld, caractérisé en ce qu'on 5 effectue la nitration à des températures comprises entre -20 et +30°C en utilisant, comme agent de nitration, l'acide nitrique, des mélanges acide nitrique/acide sulfurique, des mélanges acide sulfurique/nitrates d'alcalis ou des mélanges acide nitrique/ anhydride acétique. 10 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications lld et 15, caractérisé en ce que, dans le cas de composés de formule générale VII contenant des radicaux hydroxyle libres, on bloque ces derniers antérieurement à la réaction, au moyen de groupes de protection qu'on élimine ultérieurement, la réaction terminée, 15 par hydrolyse. 17. Procédé selon la revendication lie, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à des températures comprises entre 20 et 150°C et dans un liquide organique approprié pour la mise en solution ou en suspension des réactifs. 20 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par l'utilisation, pour la mise en solution ou en suspension, de solvants polaires. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications lie, 17 ou 18, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant qu'agent fixant 25 les hydracides halogénés, un excès de 1'aminé de formule générale III. 20. Préparations médicamenteuses, caractérisées par leur teneur en au moins une substance active de formule générale I, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances actives médica- 30 menteuses et associée aux adjuvants et excipients habituels ou à l'un ou l'autre de ces produits auxiliaires. 21. Procédé pour la fabrication de préparations médicamenteuses selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on fait entrer dans une composition médicamenteuse au moins une substance acti- 35 ve de formule générale I et, le cas échéant, encore d'autres substances actives médicamenteuses conjointement avec les adjuvants et excipients habituels ou avec l'un ou l'autre de ces produits auxiliaires. 22. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 20 et 40 21, caractérisés en ce que la dose unitaire contient de 10 à 1 32789 42 2106455 150 mg de substance active de formule générale I. 2 3. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 20 et 21, caractérisés en ce que la dose unitaire contient de 50 à 100 mg de substance active de formule générale I.