Brevet FR2100964A1 — publié le 19720324

i 2100964 25 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.- L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de la furanone répondant à la formule I HO n-ch„-ch„- vv / 2 2 Y. R. (i) 10 dans laquelle R^ représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupe: trifluorométhyle, -un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, Rg représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente 15 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque les substituants R-^, Rg et R^ représentent des groupes alkyle inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 20 1 à 4 atomes de carbone, plus particulièrement 1 ou 2 atomes de carbone. Pour préparer les composés de formule î, selon le procédé de l'invention, on condense le composé de formule II HO r 111 (h) avec des composés de formule III 50 x-cil,-ch. Rl •2 "J12"VjCp (m) K "2 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà données et X représente le reste acide d'un ester réactif, en présence d'un agent accepteur d'acides. 35 On opère de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le 71 27762 2 2100964 toluène ou le xylène, dans un dialkyl(inférieur)-amide dérivé d'un acide monocarboxylique aliphatique inférieur tel que le diméthylform,araide, ou dans un hydrocarbure aliphatique chloré tel que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. Comme 5 agents accepteurs d'acides on peut envisager, par exemple, des carbonates alcalins, tels que le carbonate de sodium ou de potassium, des aminés tertiaires, telles que la triéthylamine ou la pyridine, ou encore un excès de composés de formule II. Dans les composés de formule III, X représente par exemple un atome 10 de chlore, d'iode ou le reste acide d'un acide suifonique organique, tel qu'un reste alkyl-sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy, mais de préférence un atome de brome. Pour accélérer la réaction, on peut chauffer et/ou agiter le mélange réaçtionnel; on opérera de préférence sous agitation, à une température comprise entre 15 30 et 100°. Selon un autre procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir, en présence d'un agent de condensation basique, des composés de formule 17 20 0 25 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà données, avec la V-butyrolactone de formule V (v) 30 et on hydrolyse ensuite les produits ainsi obtenus. On opère de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans l'ammoniac liquide, dans tin éther cyclique saturé tel que le tétrahydrofuranne, ou dans un hydrocarbure aromatique tel que le toluène. Comme agents de condensation basiques, on 35 peut utiliser des amidures alcalins, tels que l'amidure de lithiun ou de sodium. La température de la réaction peut varier entre —-/ R-CH«-CH 2-kn2^\\ R, (IV) R. 71 27762 3 2100964 -35 et 60°, selon le solvant utilisé. On peut éventuellement effectuer la réaction sous atmosphère-inerte, par exemple sous atmosphère d'azote et en présence d'un catalyseur, tel qu'un peroxyde organique comme 1'hydroperoxyde de tert.-butyle. La 5 durée de la réaction sera par exemple comprise entre 10 et 25 heures. Pour effectuer l'hydrolyse subséquente, on peut utiliser une solution aqueuse d'un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium. Les composés de formule I peuvent être isolés à 1'état 10 de bases libres ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides et être purifiés selon les méthodes habituelles. Les-sels sont obtenus par réaction des composés de formule I avec des acides minéraux ou organiques appropriés; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. 15 Les composés de formule IV, utilisés comme produits ds départ, peuvent être préparés de la manière suivante: a') on fait réagir les phénéthylamines correspondantes avec l'acrylate d'éthyle, ce qui donne les composés de formule VI 20 h5c2-ooc-ch2-ch /zzv/ 1 ./ r. /zzy n-ch2-ch2—a _ (vi) h5c2-ooc-ch2-ch2 "2 25 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà données, qu'on soumet à une cyclisation de Dieckmann. On saponifie ensuite les /3-cétoesters ainsi obtenus et on dé-carboxyle les produits de la réaction, ou b') on saponifie, au moyen d'un acide minéral dilué, des composés 30 de formule VII (vii) 35 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà données. 71 27762 4 2100964 10 Comme acide minéral, on peut par exemple utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide suifurique ou 1'acide phosphori-que. On opère avantageusement à une température comprise entre 50° et la température d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 2 à 24 heures. Pour préparer les composés de formule VII, on fait par exemple réagir le composé de formule VIII (VIII) avec les composés" de formule III, dans un solvant inerte et en présence d'un agent accepteur d'acides. Lorsque la préparation des produits de départ n'est 15 pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. 20 Exemple 1 Dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3,4-diméthoxyphénéthyl)-4-pipérldyl]-2-(3H)-furanone A une suspension de 12,8 g de dihydro-3-(4-hydroxy-4- pipéridyl)-2(3H)-furanone et de 11,5 g dé carbonate de potassium 25 dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte à 60° et tout en agitant, une solution de 17,0 g de bromure de 3,4-diméthoxyphénéthyle dans 50 ml de diméthylformamide. On agite pendant encore une heure et demie à 60° et on verse ensuite le mélange réactionnel dans environ 1000 ml d'une solution glacée 30 à 10# de carbonate de potassium. On extrait avec du chloroforme, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu d'évaporation à 2 reprises dans le beïizène, ce qui donne à l'état pur le composé du titre qui fond à 142-143°. 35 Exemple 2 3-[l-(3>^-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 71 27762 5 2100964 On procède comme décrit-à .l'exemple-1, mais en faisant réagir la dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(JH)-furanone avec du bromure de 3,4-dichlorophénéthyle. On chromatographie le composé brut ainsi obtenu sur 50 fois la quantité de gel de silice 5 en utilisant comme éluant.de l'acétone, et on transforme le composé du titre ainsi obtenu en son hydrogénomaléate qui fond à 119-122° après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. Exemple 3 10 3- [l-(2,6-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl ]dihydro-2(3H)-furanone On procède comme décrit à 1'exemple 1, mais on fait réagir la dihydro-3- (4-hydroxy-4-pipéridyJ.)-2(3H)-furancne avec du bromure de 2,6-dichlorophénéthyle, ce qui donne le composé 15. cité dans le titre fondant à 168-169,5° après cristallisation dans 1'éthanol. Exemple 4 3-[l-(4-chloro-2-méthyl-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 20 On procède comme décrit à l'exemple 1, mais en faisant réagir la dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec le bromure de 4-chloro-2-méthyl-phénéthyle..On obtient ainsi le composé cité dans le titre dont le chlorhydrate fend à 205-207° après cristallisation dans 1'éthanol. • - 25 Exemple 5 - ; " 3-[l-(2,5-dichloro-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dlhydro-2(3H)-furanone • On procède comme décrit à l'exemple 1, mais en faisant réagir la dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec 30 le bromure de 2,5-dichloro-phénéthyle. On chromatographie le produit ainsi obtenu sur 30 fois la quantité de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange.de chloroforme et de métha-nol dans le rapport 98,5:1*5» ce qui donne à l'état pur le composé cité dans le titre; il fond à 123-124° après cristallisa-35 tion dans l'éther. 71 27762 6 2100964 Exemple 6 3-[1-(3-fluoro-4-méthoxy-phénéthyl) -4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 1, mais en faisant 5 réagir la dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec du bromure de 3-fluoro-4-méthoxy-phénéthyle, ce qui donne le composé cité dans le titre qui fond à 114,5-116° après cristallisation dans 1'éthanol. Exemple 7 10 3-[l-(5-chloro-2-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone A une suspension de 16,3 S de dihydro-3-(4--hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone et de 14,5 S de carbonate de potassium dans 170 ml de diméthylformamidê, on ajoute goutte à goutte, 15 tout en agitant à 60°, une solution de 23,2 g de méthanêsulfona-te de 2-méthoxy-5-chloro-phénéthyle dans 50 ml de diméthylformamide. On laisse réagir pendant encore 4 heures à 60°, puis on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate 20 de magnésium, on l'évaporé, on dissout le résidu d'évaporation dans de 1'éthanol et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique. On ajoute de l'éther jusqu'à formation d'un trouble et on laisse cristalliser, ce qui donne à l'état brut le chlorhydrate du composé cité dans le titre; après 25 2 recristallisations dans 1'éthanol, on obtient le chlorhydrate à l'état pur; il fond à 203,5-205,5° (avec décomposition). Exemple 8 3-[l-(3-chloro-4-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone 30 On procède comme décrit à l'exemple J, mais en faisant réagir la dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridy'l)-2 (3H)-furanone avec le méthanêsulfonate de 3-chloro-4-méthoxy-phénéthyle. Après cristallisation dans 1'éthanol, le composé cité dans le titre fond à 125-126°. 71 27762 7 2100964 Exemple 9 3-[1-(2-chloro-5-rciéthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl) dihydro-2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 7, mais eh faisant 5 réagir la dihydro-3- (4-hydroxy-4-pipéridyl) -2(j5H)-furanone avec le méthanesuifonate de 2-chloro-5-méthoxy-phénéthyle. Après cris tallisation dans 1'éthanol, le composé cité dans le titre fond à 133-134°. - Exemple 10 10 Dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3 » 5-diméthoxyphénéthyl)-4-pipéridylJ-2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 7, mais en faisant réagir la dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec le méthanêsulfonate de 3,5-diméthoxy-phénéthyle. Après cristalii 15 sation dans le méthanol, le chlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 209-210°. Exemple 11 Dihydro-3-[4-hydroxy-l-(2,4,6-triméthyl-phénéthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone 20 On procède comme décrit à l'exemple 7, mais eh faisant réagir la dihydr0-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec le méthanesulfonate de 2,4,6-trimé'thyl-phénéthyle. Après cristallisation dans le méthanol, le chlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 256-257°. 25 Exemple 12 Dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphénéthyl)-4-pipéridylj-2(3H)-furanone On procède comme décrit à l'exemple 7, mais en faisant réagir la dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone avec 30 le méthanesulfonate de 3,4,5-triméthoxy-phénéthyle. Après cristallisation dans 1'éthanol, le chlorhydrate du composé cité dans le titre fond à 207-209° (avec décomposition). Exemple 13 Dihydro-3- [4-hydroxy-l-(3,4-diir.ét-hoxyphénéthyl)-4-pipéridyl ]-35 2(3H)-furanone A une suspension de 56 g d'amidure de sodium dans 71 27762 8 2100964 500 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, à -10°, un mélange de 105 g de y*-butyrolactone et. de 65 g de l-(3,4~ diméthoxyphénéthyl)-4-pipéridone. On laisse réagir pendant la nuit à -10° et on décompose ensuite le mélange réactionnel par 5 addition d'eau, tout en refroidissant par de la glace. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait à 2 reprises avec du toluène. On sèche les extraits toluéniques réunis sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient s ainsi le composé cité dans le titre qui fond à 142-143° après 10 3 cristallisations dans le benzène. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire,, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynami-15 ques, en particulier par une action analgésique, connue il ressort des essais suivants effectués sur la souris. Inhibition_du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone L'action analgésique a été mise en évidence, chéz la souris, par l'inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenso-20 quinone. Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2 mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez l'animal, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la 25 phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins. Le tableau I suivant 30 donne le pourcentage d'inhibition des contractions abdominales après administration de certains composés de formule I à la dose de 30 mg/kg (voie orale). Méthode de la plaque chauffante On opère selon la méthode décrite par J.Y.P. Chen et 35 H. Beckmann dans Science 113, 631 (1951)* On disposé des souris sur une plaque de cuivre maintenue à la température de 5o°. Au 71 27762 9 2100964 TABLEAU I . Substance Pourcentage d'inhibition des j îontractions abdominales 1 (30 mg/kg, voie orale) ] —î 3-[l-(2,6-dichlorophénéthylj-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone 50 3- [1- (4-chloro-2-méthyI-phénéthy3)- 4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 76 3-[l-(2,5-dichloro-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 100 3-[l-(5-chloro-2-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone 40 dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl] 2(3H)-furanone 16 bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en 20 évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75# le laps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. Les résultats obtenus 25 avec certains composés de formule I sont rassemblés dans le tableau II suivant. TABLEAU II 30 35 Substance Dose administrée en mg/kg (voie orale) Pourcentage d'animaux chez lesquels on observe un effet analgésique dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3>4-diméthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl] 2(3H)-furanone 100 ~50 3-[l-(2,6-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone 30 ^ 50 71 27762 xo 2100964 TABLEftP II (suite) 5 3-[1-(4-chloro-2-méthyl-phénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 30 33 3-[1-(2,5-dichloro-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyljdihydro-2(3H)-furanone 30 ~50 10 3-[l-(3-fluoro-4-méthoxy-phénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 30 ru 50 3-[l-(5-chloro-2-méthoxy-phénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 30 20 15 dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl]-2 ( 3H ) - furanone 30 50 Méthode "tail-pinch" L'action analgésique a aussi été déterminée chez la souris par la méthode dite "tail-pinch". On excite à l'aide 20 d'une pince la queue des animaux: ceux-ci réagissent en moyenne une seconde après l'excitationj les souris dont le teÉfos de réaction est supérieur sont éliminées. On administre aux animaux retenus pour l'essai la substance à essayer par voie sous-cutanée et, 30 minutes plus tard, on excite à nouveau la queue 25 des souris. On admet que la substance exerce un effet analgésique si le temps de réaction atteint au moins 3 secondes. On a rassemblé dans le tableau III les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. TABLEAU III Substance Dose administrée I Pourcentage en mg/kg jd'animaux chez (voie sous- [lesquels on cutanée) ! observe un effet j analgésique 3-[l-(2,6-dichlorophénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone 20 70 71 27762 ii 2100964 TABLEAU III (suite) 3-[l-(4-chloro-2-méthyl- phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] „ ' dihydro-2(3H)-furanone 30 . 10 3-[1-(2,5-dichloro-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 10 r^50 3-[l-(3-fluoro-4-méthoxy-phénéthyl ) -4-hydroxy-4-pIpéridyl ] dihydro-2(3H)-furanone 30 ; 30 3-[l-(5-chloro-2-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone .. 3° '80 Grâce à ces propriétés, les composés de. formule-I 15 peuvent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques pour le traitement des algies d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 30 et 300 mg de substance active. En tant que médicaments, les composés de formule I 20 et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés soit seuls, soit sous forme de préparations médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Les préparations destinées à l'administration par la voie orale contiennent, outre des supports solides 25 ou liquides ou des diluants, d'environ 10 à 150 mg de substance active. Pour préparer des formes médicamenteusès appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologiaue. Comme 30 excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; 35 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; 71 27762 12 2100964 pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. -> Les préparations peuvent eh ôutre contenir' des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliai-5 res de dissolution, des édulcorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple_de composition pharmaceutique: comprimés a) 3-[l-(2,6-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-^!f— pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 0,030 g 10 Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc 0,005 s Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,148 g 15 Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g h) 3-[l-(2,5-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy- 4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 0,030 g 20 Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc 0*005 g Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,148 g 25 Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On mélange.à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, 30 le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri-35 quer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 30 mg de substance active sous forme de base libre. 71 27762 13 2100964 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la furanone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I N-CHo-CHU 2 2 ' (X) 10 dans laquelle représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupe trifluororaéthyle, un groupe alkyle-ou alcoxy inférieurs, Rg représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs,et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, 15 et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou Organiques. 2.- La dihydro-J-[4-hydroxy-l-(5?4-diméthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone, la 3-[l-(3,4-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(j5H)-furanone, la 3-[l-(4-chloro- 20 2-méthyl-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, la 3-[1-(3-fluoro-4-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone, la 3-[l-(5-chloro-2-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, la 3-[l-(3-chloro-4-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, 25 la 3-[l-(2-chloro-5-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone, la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3,5-diméthoxy-phénéthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone, la dihydro-3-[4-hydroxy-1-(2,4,6-triméthyl-phénéthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone et la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl. ]-30 2(3H)-furanone, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- La 3-[l-(2,6-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 35 4.- La 3-[l-(2,5-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4- pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone et les sels que ce composé forme 71 27762 2100964 avec des acides minéraux ou organiques. 5-- Un procédé de préparation des dérivés de la furanone répondant à la formule I n-ch2-ch2 (I) 10 15 20 25 dans laquelle R-^ représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupe trifluorométhyle, un groupealkyle ou alcoxy inférieurs, Rg représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on condense, en présence d'un agent accepteur d'acides, le composé de formule II ho ' / \ (II) *0- "0 avec des composés de formule III x-chg-chg (III) 30 dans laquelle R^ Rg et R^ ont les significations déjà données et X représente le reste acide d'un ester réactif, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la furanone répondant à la formule I 35 \ F—^V^l N—CH^-CH^—w r7) (I) r, r. 71 27762 15 2100964 10 25 dans laquelle R^ représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupe trifluorométhyle, un■groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, Rg représente un atome dé ehlore, de brome"ou-de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle -ou alcoxy inférieurs, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un agent de condensation basique, des composés de formule IV „ /~\ 0=/ frCHg-CHg—(IV) v 7 T r2 R3 dans laquelle R.^, Rg et R^ ont les significations déjà données, avec la Y-butyrolactone de formule V 15 (V) et on hydrolyse ensuite les produits obtenus, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en 20 leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la furanone répondant à la formule I H? y /==YR1 N-CIU-CH ( J> Vl-^^Rg ^ '° 0 Pl3 dans laquelle R^ représente un atome de fluor, de chlore ou de 30 brome, le groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, Rg représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, à l'état de base libre ou sous forme d'un; sel acceptable du point 35 de vue pharmaceutique. 71 27762 16 2100964 8..- Un médicament exerçant notamment une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, ion dérivé de la furanone choisi parmi la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3,4-diméthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanonè, la 5 3-[1-(3* ^-■dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, la 3-[l-(4-chloro-2-méthyl-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, la 3-[l-(3-fluoro-4-méthoxy~ phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, la 3-[l-(5-chloro-2-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-10 2(3H)-furanone, la 3-[l-(3-chloro-4-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, la 3-[l-(2-chloro-5-méthoxy-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(3»5-diméthoxy-phénéthyl)-4-pipéridylî-2(3H)-furanone, la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(2,4,6-triméthyl-15 phénéthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone et la dihydro-3-[4- hydroxy-1-(3,4,5-trimathoxyphénéthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament exerçant notamment une action anal-20 gésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-[l-(2,6-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone,, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant notamment une action ana.l-25 gésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-[l-(2,5-dichlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en 30 ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.