Brevet FR2100948A1 — publié le 19720324

La présente invention a trait à une nouvelle préparation pharmaceutique présentant une activité antimalarienne, une influence sur le métabolisme des aminés ou des propriétés hypotensives, caractérisée en ce qu'elle contient de la l,l-diéthyl-3-(2-thiazolyl)-5 2-thiourée, de la l-méthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée, de la 1,1-diméthyl-3-(4-méthyl-2~thiazolyl)-2-thiourée et/ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, toute les formes tautomères possibles de ces trois composés étant prises en considération. La préparation pharmaceutique contient-, en plus de la 10 substance active, des supports et/ou des excipients solides et/ou liquides, non toxiques, inertes, usités en pharmacie et appropriés à l'administration thérapeutique. La préparation pharmaceutique de l'invention est particulièrement appropriée dans la lutte contre la malaria. Ceci peut 15 par exemple être mis en évidence chez des souris dans le test suivant : 7 6 Souris sont infectées par voie intrapéritonéale avec 10 érythrocytes de souris parasités par Plasmodium berghei. La substance est administrée per os la première fois environ 4 heures 20 avant l'infection, puis 24, 48 et 72 heures après l'infection. 24 heures après la fin du traitement, on prépare un frottis sanguin à partir de tous les animaux et on le colore selon la méthode de Giemsa. On détermine par voie microscopique le degré d'infection en comparant avec des animaux témoins infestés non traités. La DE 50 25 (dose efficace) est la dose qui réduit de moitié le nombre d'érythrocytes parasités chez les animaux traités. Quelques résultats sont rassemblés à titre d'exemples dans le tableau 1 suivant : 71 26840 2 2100948 Tableau I Composé DE50 mg/kg p.o. 1,l-diéthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée l-méthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée 7 env. 10 La toxicité aiguë des composés de la formule I dans le test avec les souris se situe en général entre 500 et 5000 mg/kg p.o. Dans la médecine humaine l'administration peut se faire par voie orale, rectale et parentérale. L'administration orale est 10 prévue pour la prophylaxie et la thérapie, alors que l'application parentérale est surtout importante pour la thérapie de cas graves. Pour l'application journalière, la dose appliquée en line seule fois à une personne adulte peut comporter entre 100 et 1000 mg; elle se situe de préférence entre 300 et 600 mg. Pour l'injection 15 à des fins thérapeutiques, le dosage est avantageusement plus élevé, à savoir de préférence entre 500 et 100o mg. Les dérivés de thiazole proposés par l'invention ont l'avantage de ne pas présenter de résistance croisée avec des agents antimalariens connus. Ils peuvent ainsi aussi être utilisés pour 20 le traitement de cette maladie dans des pays où des agents antimalariens connus sont inefficaces. D'autre part, les 3 dérivés de thiazoÈ cités ont une influence sur le métabolisme des aminés. Ils inhibent, par exemple, très fortement l'enzyme dopamine-P-hydroxylase. On a aussi trouvé 25 que des composés avec cette activité inhibitrice peuvent provoquer un abaissement de la pression sanguine. L'activité inhibitrice de ces comp'osés sur l'enzyme peut être mise en évidence in vivo dans le test suivant: 71 26840 3 2100948 La substance est administrée per os 5 fois pendant 2,5 jours à des groupes de 6 rats mâles de 150-180 g de poids. 3 heures après la dernière application, on observe au cerveau les transformations suivantes, données dans le tableau II en pourcents (témoins: 5 100 %): Tableau II 10 Substance Dose /imol/kg Noradrénaline Dopamine l,l-diéthyl-3-(2-thia zolyl) -2-thiourée 300 19 95 l-méthyl-3-(2-thiazolyl)- 2-thiourée 100 18 106 La "composition pharmaceutique peut contenir les dérivés de thiazole cités.en mélange avec des supports organiques ou in-15 organiques appropriés en pharmacie. En particulier, pour l'application orale et parentérale, on peut utiliser, par exemple, de l'amidon, du lactose, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles végétales, des agents solubilisants organiques tels que le poly-alcoylèneglycol ou le glycérine-formal, de l'eau, de même que des 20 bases organiques et inorganiques. La préparation pharmaceutique peut se trouver sous forme solide, par exemple' de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules, ou sous forme liquide, par exemple de solutions, de suspension.ou d'émulsions. Le cas échéant, elle est stérilisée et/ou contient des substances auxili-25 aires, telles que des agents de conservation, de stabilisation , de mouillage ou d'émulsification,des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampon. Elle peut aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles. 71 26840 4 Exemple 1 2100948 On prépare des comprimés contenant des ingrédients suivants: 1, l-diéthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée 250 mg amidon de mais 278 mg lactose 70 mg stéarate de magnésium 2 mg 600 mg l-méthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée 250 mg amidon de mais 278 mg lactose 70 mg stéarate de magnésium 2 mg 600 mg 15 La substance active et une partie des substances secondaires sont granulées avec un amidon de mais. Après dessiccation, on ajoute une poudre d'amidon de mais et de stéarate de magnésium et on presse à l'aide d'une machine pour comprimés sous forme de comprimés de 13 mm d'épaisseur, de 600 mg de poids et d'une dureté 20 de 6-8 SCE. Exemple 2 On prépare une solution pour injection contenant les ingrédients suivants: 1,1-dié thy 1-3-(2-thiazolyl)-2- 25 thiourée 500 mg glycérine-formal 0,5 ml diéthanolamine 0,076 ml eau 0,5 ml La solution est préparée selon les procédés habituels, 30 filtrée , et soit traitée avec un agent de conservation et versée dans des ampoules sous une atmosphère inerte, soit versée dans 71 26840 2100948 des ampoules sous gaz inerte sans agent de conservation et stérilisée. 71 26840 6 2100948 Revendications 1. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique présentant une activité antimalarienne, une influence sur le métabolisme des aminés, ou des propriétés hypotensives, caractérisé en ce qu'on mélange la l,l-diéthyl-3-(2-thiazolyl)-2- 5 thiourée, la l-méthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée, la 1,1-diméthyl-3-(4-méthyl-2-thiazolyl)-2-thiourée et/ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé avec des supports et/ou des excipients solides ou liquides, inertes, non toxiques, usités dans de telles préparations et appropriées à l'application thérapeutique et en ce qu'on 10 en fait des préparations pharmaceutiques, tels que des comprimés," des dragées, des capsules, des suppositoires tels qu'ils sont utilisés en pharmacie. 2. Procède suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise la l,l-diéthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée, la 1- 15 méthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée et/ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé. 3. Composition pharmaceutique avec activité antimalarienne, influence sur le métabolisme des aminés, ou propriétés hypotensives caractérisée ence qu'elle contient la l,l-diéthyl-3-(2-thiazolyl)- 20 2-thiourée, la l-méthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée, la 1,1-diméthyl 3-(4-méthyl-2-thiazolyl)-2-thiourée et/ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé en mélange avec des supports solides ou liquides habituellement employés. 4. Composition selon la revendication 3* caractérisée en 25 ce qu'elle contient la l,l-diéthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée, la l-méthyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourée, et/ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé. •5' Composition suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisée en ce qu'elle contient 100 mg à 1000 mg d'un tel 30 composé. 71 26840 7 2100948 6. Composition suivant la revendication 5* caractérisée en ce qu'elle contient 300 mg à 600 mg d'un tel composé. 7- Procédé pour la prophylaxie et la thérapie de la malaria, caractérisé en ce qu'on administre une préparation selon l'une 5 des revendications 5 à 6 à un animal à sang chaud. 8. Procédé suivant la revendication Y, caractérisé en ce qu'on administre 2 à 15 mg/kg/jour. 9* Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on administre 4 à 9 mg/kg/jour.