Brevet FR2103549A1 — publié le 19720414

La présente invention concerne des composés de formule : (dans laquelle chaque symbole E est un groupe di-(alkyle inférieur) -amino dont les radicaux alkyle inférieurs contiennent 1 à 4 atomes de carbone, est un radical phényle ou pyridyle et 5 es^ un groupe alkyle inférieur. Ces composés sont doués d'une puissante activité antihistaminique mise en évidence par comparaison, in vitro, avec la diphénhydraminé, en utilisant une préparation trachéenne isolée du cobaye, de la manière usuelle. Plus particulièrement, la Demanderesse a découvert que le 1,3-di-(2-10 N,N-diméthylaminoéthoxy)-2-méthyl~2-phénylindane et le 1,3-di-(2-N,N-diméthylaminoéthoxy)-2-méthyl-2-(21-pyridyl)indane sont respectivement 4,2 et 1,5 fois plus puissant que la diphénhydra-mine utilisée comme agent antihistaminique de référence. Les nouveaux composés décrits dans le présent mémoire peu-15 vent être préparés comme indiqué par le schéma réactionnel suivant : 71 30803 2 2103549 NaBH, V C1CH, C-R 2 il 0 Dans la conduite de ces réactions, le composé B est réduit avec un borohydrure de métal alcalin en présence d'un alcool, de préférence le méthanol, dans des conditions de reflux pour former le composé C qui est chauffé au reflux avec un chlo-5 rodialkyl-acétamide en présence d'un hydrure de métal alcalin et d'un solvant inerte tel que le benzène. Le diamide D résultant est ensuite réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium par chauffage au reflux dans un solvant inerte, pour former la base libre A désirée qui peut être aisément transformée en un sel 10 d'addition d'acide par traitement dans un solvant alcoolique avec l'acide oxalique, l'acide chlorhydrique, l'acide maléique, etc. Exemple 1. R.j désigne un groupe pyridyle, est un groupe méthyle et chaque symbole R est un groupe diméthylamino dans la formule A. 71 30803 3 2103549 On chauffe à 2102C pendant 20 heures dans un autoclave un mélange de 18,5 g du sel de potassium de la 2-pyridyl-1,3-indanedione (fondant à 290^0), 10 g d'iodure méthylique et 100 ml de xylène. Après filtration , on évapore le solvant et on cris-5 tallise le résidu dans de l'éther pour obtenir 1,6 g de 2-méthyl-2-(21-pyridyl)-1,3-indanedione sous la forme d'une substance solide blanche ayant un point de fusion de 1382C. La dione ainsi préparée est dissoute dans 50 ml de métha-nol et la solution est chauffée au reflux pendant 3 heures avec 10 1,5 g de borohydrure de sodium, après quoi le solvant est évaporé. De l'eau est ensuite ajoutée au résidu et la phase organique est extraite au chloroforme. L'extrait est déshydraté, le solvant est chassé sous vide et le résidu est cristallisé dans de l'éther pour donner 1 g de 2-méthyl-2-(21-pyridyl)-1,3-indanediol sous 15 la forme d'une substance solide de couleur tan , qui fond à 1522C. Le gramme de diol est chauffé au reflux pendant 1 heure avec 50 ml de benzène et 0,4 g d'hydrure de sodium. On ajoute ensuite 1 g d'alpha-chloro-N,N-diméthylacétamide et on chauffe 20 le mélange au reflux sous agitation pendant 20 heures. Après refroidissement, on traite le mélange au méthanol, on évapore le solvant et on traite le résidu avec du chloroforme et de l'eau. On déshydrate la phase chloroformique et on l'évaporé à sec. On ajoute du pentane au résidu qu'on chromatographie ensuite sur une 25 colonne d'alumine et qu'on élue avec de l'éther pour obtenir 1,2 g de 1,3-di-(N,N-diméthylamidométhoxy)-2-méthyl-2-(2'-pyridyl)in-dane. Dans l'étape finale de la synthèse, l'indane ainsi préparé est dissous dans du tétrahydrofuranne et la solution est 30 chauffée au reflux pendant 18 heures en présence de 2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est concentré et le résidu est dissous dans un mélange de chloroforme et d'eau. La phase organique est séparée et chromatographiée sur une colonne d'alumine. Par élution à 35 l'éther, on obtient 0,2 g d'un produit huileux qu'on dissout dans un mélange de méthanol et de 2-propanol, et on ajoute à la solution 0,15 g d'acide oxalique. On recristallise le précipité dans 71 30803 4 2103549 du méthanol pour obtenir 0,2 g de dioxalate de 1,3-di-(2-N,N-diméthylaminoéthoxy)-2-méthyl-2-(2'-pyridyl)indane sous la forme d'une substance solide blanche ayant un point de fusion de 185-C et une teneur en azote de 7,42 'fo, comparativement à la 5 valeur calculée de 7,45 ^ d'azote. .Exemple 2. est un groupe phényle, es^ U11 groupe méthyle et chaque symbole R est un groupe diméthylamino dans la formule A. On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de 6 g 10 (0,025 mole) de 2-méthyl-2-phényl-l,3-indanediol (point de fusion 1552G) et 2 g de borohydrure de sodium dans 300 ml de méthanol. On chasse ensuite.le solvant, on extrait le résidu au chloroforme et on chasse de nouveau le solvant pour obtenir 6 g de 2-méthyl-2-phényl-1,3-indanediol correspondant a la formule C 15 dans laquelle est un groupe phényle et B2 est un groupe méthyle. On ajoute à 2,4 g (0,01 mole) de l'indanediol dans 80 ml de benzène, 1 g d'hydrure de sodium et 3 g d'alpha-chloro-N,N-diméthylacétamide. Après chauffage au réflux du mélange pendant 20 heures, on chasse le solvant et on extrait le résidu au chlo-20 roforme. Par élimination du solvant, on obtient 3,6 g de diamide correspondant à la formule D, dans laquelle R^ est un groupe phényle, R^ est un groupe méthyle et chaque symbole R est un groupe diméthylamino. On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 1 g 25 du diamide et de 1g de LiAlH^ dans le tétrahydrofuranne. On chasse ensuite le solvant, on extrait le résidu au chloroforme et on chasse de nouveau le solvant pour obtenir 0,8 g d'une huile jaune qu'on dissout dans du méthanol et qu'on fait réagir avec de l'acide oxalique comme déjà décrit pour obtenir 0,18 g de dioxalate 30 de 1,3-di-(2~N,N-diméthylaminoéthoxy)-2-méthyl-2-phénylindane fondant à 1722C. On constate à l'analyse que ce produit a une teneur en azote de 4,83 % par rapport à la valeur calculée de 4,98 % d'azote. Par réaction de 2-phényl-1,3-indanedione ou de 2-pyridyl-35 1,3-indanedione avec un halogénure d'alkyle inférieur tel que le bromure éthylique, le chlorure propylique ou l'iodure butylique comme décrit dans l'étape 1 de l'exemple 1, on obtient aisément 71 30803 5 2103549 les 2-phényl-2-(alkyle inférieur )- et 2-pyridy1-2-(alkyle inférieur )-1,3-indaneaionescorrespondantes. Ces composés sont réduits au borohyarure de sodium, puis amenés à réagir avec du chlorodiéthylacétamide, du chlorodi-n-propylacétamide ou du 5 chlorodi-tertio-butyl-acétamide conformément au mode opératoire indiqué dans les exemples précédents, et donnent ainsi des composés représentés par la formule D dans laquelle chaque symbole R est un groupe diéthylamino, di-n-propylamino ou di-tertio-butylamino ; par réduction des composés ainsi produits avec le 10 borobydrure de lithium et d'aluminium, on obtient des composés de formule A dans laquelle R^ est un groupe phényle ou pyridyle, R^ est ui groupe éthyle, propyle ou butyle et chaque symbole R est un groupe diéthylamino, di-n-propylamino ou di-tertio-butylamino. 71 30803 ô 2103549 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (dans laquelle est un groupe phényle ou pyridyle, R^ est un groupe alkyle inférieur en C^ à C^ et chaque symbole R désigne un groupe di(alkyle inférieur)-amino), ce composé existant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un groupe pyridyle, R^ est un groupe méthyle et chaque symbole R est un groupe diméthylamino. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R^ est un groupe phényle, R^ est un groupe méthyle et chaque symbole R est un groupe diméthylamino. 4. Le dioxalate du composé suivant la revendication 2. 5. Le dioxalate du composé suivant la revendication 3. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule : 71 30803 7 2103549 (dans laquelle est un groupe phényle ou pyridyle, es"k un groupe alkyle inférieur en à et chaque symbole R est un groupe di(alkyle inférieur )-amino), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule i 0 5 pour former un composé de formule : H OH à faire réagir ensuite le composé mentionné en dernier lieu avec un acétamide de chlorodialkyle pour obtenir un composé intermédiaire de formule : 0 puis à réduire ce composé intermédiaire avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en l'un quelconque des composés suivant l'une des revendications 1 à 5.