Brevet FR2106618A1 — publié le 19720505

La présente invention concerne de nouveaux esters disulfoniques aliphatiques, un procédé permettant de les obtenir, et leur application comme médicaments, notamment comme agents cyto-statiques. 5 II est déjà connu que des esters d'acidesjclisulfoniqueB ali phatiques, par exemple CH^-S02-0-(CH2)^-0-S02-CH^, sont doués d'activité cytostatique (voir brevet britannique N° 700 677). La Demanderesse vient de découvrir les propriétés cytostati-ques avantageuses d'esters d'acides disulfoniques aliphatiques de 10 formule générale (I) : CH3-S02-CH2-S02-0-(CH2)n-0-S02-CH2-S02-CH5 (i) dans laquelle n est un nombre entier de t à 14. Les nouveaux esters d'acides disulfoniques aliphatiques s'obtiennent par réaction d'un composé di-iodé de formule générale 15 (II) : r"na; ' MCH^-I (II) -, (jlans laquelle-n est un nombre entier de 1 à 14) avec la quantité à peu près stoechiométrique de méthylsulfonylméthanesulfonate d'argent de formule (III) : 20 CH3-S02-CH2S03~Ag+ (III) dans la gamme de températures d'environ -100° à environ 100°C, en présence d'un diluant organique. Dans la formule générale (II), n représente de préférence un nombre entier de 3 à 12. 25 Dans la réaction, les corps réactionnels sont de préférence utilisés en quantités à peu près stoechiométriques. La réaction a lieu dans la gamme de températures d'environ -Î00 à environ 100°0, et de préférence entre environ -20° et 30°C. Les diluants organiques qu'il convient d'utiliser sont, en 30 particulier, des solvants aprotiques polaires ; on utilise de préférence l'acétonitrile anhydre. Les composés (13) di-iodés qui servent de composés de départ sont connus. Le méthylsulfonylméthanesulfonate d'argent( III)que l'on 35 utilise comme composé de départ peut être préparé à partir de chlorure de méthanesulfonyle, avec passage par le méthylsulfonylméthanesulfonate de sodium. 71 33640 2 2106618 La réaction qui donne les composés nouveaux conformes à l'invention peut être illustrée par le schéma réactionnel suivant : 2 CÏÏ3-S02-CH2-S03~Ag+ + I-(CH2)n-I CÏÏ3-S02-CH2-S02-0-(CH2)n-(III) . (I) 5 (II) 0-S02-CH2-S02-GH3 + 2 Agi La préparation des nouveaux composés est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 On agite pendant 7 heures à la température ambiante (environ 10 22°C) un mélange de 22,48 g de méthylsulfonylméthanesulfonate d'argent (III), 100 ml d'acétonitrile anhydre et 14,64 g de • -, 1,8-diiodo-octane (II ; JQp8), et on laisse ensuite reposer le mélange pendant environ 16 heures. L'iodure d'argent qui se sépare est isolé par filtration, et le filtrat est'concentré sous vide. 15" Le résidu est recristallisé deux fois dans di^êhloroforme. On obtient ainsi 9,7 g d'ester octaméthylénique d'acide méthylsulfonyl-méthanesulfonique (I ; n=8) fondant à 89-92°C. On obtient de la façon suivante le méthylsulfonylméthanesulfonate d'argent!(III) nécessaire'comme matière'première : 20 On ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes 114,0 g de chlorure de méthanesulfonyle à un mélange de 210 ml de triéthyl-amine et 400 ml d'acétonitrile anhydre, à t40°C sous agitation. On agite encore le mélange'pendant uiïe' heure à -40°C et on ajoute 9,0 ml d'eau, de nouveau à -40°C. Après agitation pendant encore 25 15 minutés à -40°G, on filtre lë'itiiëJLange-et on.concentre;"le filtrat sous vide* Après addition de '500 ml• de Na'OH 2N, on "obtient 60 g de cristaux fondant à 235-240°C, que l'on is^l© >âr filtration. Après recristallisation-dans un mélange d'éthanol et d'eau, le méthylsulfonylméthanesulfonate de sodium- fond entre' 239 ;ët 241°C. 30 On dissout 40 g de méthylsulfonylméthanesulforlate-âe rèpdium dans 1 litre d'eau et l'on fait passer la solution sur une colonne d'échange ionique chargée d'une*résine polystyrène'Synthétique, contenant des groupes acide sulfonique, cette résine étant utilisée comme échangeur d'ions. La solution aqueuse de l'acide méthyl 35 suifonylméthanesulfonique libre est mise -à digérer ave'c 69. g de carbonate d'argent, et il reste ensuite 40 g de carbonate d'argent 71 ■ 33640 3 .2106618 non dissous, que l'on sépare par filtration. On concentre le filtrat sous vide, la température du bain n'excédant pas 60°G. Après addition de méthanol, on obtient 45 g de cristaux de méthylsulfonylméthanesulfonate d'argent( III) fondant à 186-190°C. n5 En procédant comme dans l'exemple 1, on obtient les composés suivants : Point de Exemple Composé fusion (°C) 2 ch3-so2-ch2- -S02-0-(CHg)3-0-S02-CHg-S0g-CH5 136-139° 3 ch5-so2-oh2. -so2 -0-(CH2)4-0-S02-CH2-S02-CH3 132-135° 4 CH3-S02-CH2. -S02-0-(CH2)5-0-S02-CH2-S02-CH3 101-106° 5 CH3-S02-CH2-S02-0-(CH2)6-0-S02-CH2-S02-CP3 103-106° 6 oh3-so2-ch2- -S02- -0-(CHg)7-0-S0g-CH2-S02-CH3 75-90° 7 CHj-SOg-CHg. -SOg- -0-(CHg)9-0-S02-CH2-S02-CH3 64-68° 8 ' CH3-S02-CH2. -so2- -0-(CHg)10-0-S0g-CHg-S0g-CH3 103-105° 9 CH3-S02-CH2. -S02- -0-( CH2 ) 1;L-0-S02-CH2-S02-CH3 60-77° 10 CH3-S02-CH2' -SOg. -0-(CHg)12-0-S02-CH2-S02-CH3 109-111° Comme on l'a déjà mentionné, les nouveaux composés déploient une bonne activitécytostatique qui permet de les utiliser en médecine, notamment pour combattre la leucémie lymphoïde. la décou-10 verte de ces composés nouveaux représente donc un enrichissement de la teohnique. L'activité correcte des composés conformes à l'invention a été expérimentée sur la leucémie lymphoïde L 1210 transmise à des souris (Tableau ), les essais étant conduits de la façon suivante : 15 ûes souris pesant 18-22 g (souche B 6 D 2 ! 1) sont traitées par injection intrapéritonéale de 2 x 10^ cellules leucémiques (L 1210) dans 0,2 ml de liquide d'ascite. Le traitement est effectué quatre fois (4 jours consécutifs) par administration intrapéritonéale, et commence 24 heures après 71 33640 4 2106618 la transplantation des cellules leucémiques. La durée de l'essai est de 2 à 3 semaines. Pour interpréter les résultats de l'essai, on détermine l'indice du temps de survie (Indice TS) de la façon suivante : Si l'on pose égal à 100 i» le temps de survie 50 du groupe témoin, on peut, en utilisant la formule : Indine TS TS 50 du traité X 100 _ Tg 50 du g^pg témoin calculer un quotient que l'on peut choisir comme indice de la variation de TS pendant le traitement. Interprétation : Les valeurs inférieures à 100 fo dénotent un temps réduit de survie du groupe traité d'animaux, et par conséquent une toxicité de la préparation. Des valeurs supérieures à 100 fo dénotent une augmentation du temps de survie 50 qui, en fonction du taux de l'indice, exprime une inhibition du développement de la tumeur. TABLEAU Composé venant de l'exemple:- Leucémie, dose optimale en mg/kg de poids corporel, 4 injections intrapéri-tonéales L 1210 Indice du temps de survie, i<> Substance témoin*) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 50 10 5 10 20 12,5 10 . 20 125 60 500 106 313 218 193 169 218 247 165 124 287 133 *) Le -composé de formule CH^-S02-0-(CH2)^-P-S02-CH^, décrit dans le brevet britannique N° 700 677 précité, est utilisé comme substance de comparaison. 71 33640 5 2106618 les composés nouveaux sont de préférence administrés par voie orale. On peut les utiliser soit tels quels, soit en combinaison avec des excipients inertes non toxiques, acceptables du point de 5 vue pharmaceutique. Les formes possibles d'administration, en combinaison avec divers excipients inertes, comprennent des comprimés, des dragées, des capsules, des granulés, des suspensions et émulsions aqueuses, des émulsions et suspensions non aqueuses, des sirops, etc. Les excipients comprennent des diluants ou char-10 ges solides, en milieu aqueux, de même que divers diluants organiques non toxiques, etc. Naturellement, des comprimés et autres formes, analogues peuvent être additionnés d'un édulcorant et de substances similaires. Le composé doué d'activité thérapeutique . doit, dans le cas mentionné ci-dessus, être présent à une concen-15 tration d'environ 0,5 à 90 $ en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui suffisent pour couvrir la gamme posologique indiquée ci-dessus. Les formulations sont préparées d'une manière connue, par exemple par dilution des substances actives avec des diluants et/ou Û0 des excipients, en utilisant éventuellement des émulsifiants et/ou des dispersifs. A titre d'excipients et/ou de substances auxiliaires, on peut mentionner par exemple l'eau, des solvants ou diluants organiques non toxiques, tels que des paraffines (par exemple des 25 fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple un mélange çl?huiles d'arachide et de sésame), des alcools (par exemple l'alcool éthylique ou le glycérol), des glycols (par exemple le propylène-glycol ou le polyéthylène-glycol) et l'eau ; des excipients solides, tels que, par exemple, des poudres minérales natu-30 relies (par exemple des kaolins, des alumines, le talc ou la craie), des poudres minérales synthétiques (par exemple la silice et les silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple le sucre non raffiné, le lactose et le glucose) ; des émulsifiants, tels que des émulsifiants non ionogènes et anionogènes (par exemple 35 des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, des éthers polyoxy-éthyléniques d'alcools gras, des alkylsulfonates et des arylful-fonates), des agents dispersifs (par exemple la lignine, les les 71 33640 6 2106618 sives résiduaires sulfitiques, la méthylcellulose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone) et des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le lauryl-sulfate de sodium). 5 Outre les excipients mentionnés, les comprimés peuvent natu rellement contenir aussi certains additifs, tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique, ainsi que d'autres substances telles que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, la gélatine, etc. En outre, des lubri-10 fiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl-sulfate de sodium et le talc peuvent être utilisés également pour la confection aes comprimés. Dans le cas des suspensions et émulsions, les substances actives peuvent être mélangées avec diverses substances améliorant le goût et divers colorants en plus des agents auxi-15 liaires mentionnés ci-dessus. Les substances actives peuvent aussi être contenues sous la forme d'unités posologiques dans des capsules, des comprimés, des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., chaque unité posologique étant conçue de manière à libérer une dose unique de constituant 20 actif. Les nouveaux composés peuvent aussi être présents dans les formulations en mélange avec d'autres substances actives connueè. En général, on a trouvé avantageux d'-administrer des quantités d'environ 5 mg à 50 mg/kg de poids corporel par jour pour 25 obtenir des résultats efficaces. Néanmoins, il peut parfois être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, et ceci en particulier en fonction du poids corporel de l'animal d'essai ou de la nature de la voie d'administration, mais aussi en fonction de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du 30 médicament ou du type de formulation du médicament et de l'instant ou de l'intervalle de temps oïl on l'administre. Ainsi, il peut parfois suffire d'utiliser une quantité inférieure à la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Lorsqu'on en admi-35 nistre de plus grandes quantités,il peut être judicieux de les diviser en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. 71 33640 7 2106618 la même gamme posologique est envisagée pour l'administration en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Les autres commentaires qui ont été faits dans ce qui précède s'appliquent également à leur sens général. ' 71 33640 8 2106618 bevehdic ations 1.' Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : '' CH3-S02-CH2-S02-0-(CH2)n-0-S02-CH2-S02-CH3 5 dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 14, de préférence de 3 à 12. 2. Le composé de formule : ch3-sq 2-ch2-so2-o-(ch2)8-o-so 2-ch2-so2-ch5 3. Le composé de formule : 10 ch5-so2-ch2-so2-o-(ch2)3-o-so2-ch2-so2-ch5 4. Le composé de formule : ch3-so2-ch2-so2-o-(ch2)4-o-so2-ch2-so2-ch3 5. Le composé de formule : ch3-so2-ch2-so2-o-(ch2)6-o-so2-ch2-so2-ch3 15 6. Le composé de formule : ch3-so2-ch2-so2-o-(ch2)7-o-so2-ch2-so 2-ch3■ 7. Le composé de formule : ch3-so2-ch2-so2-o-(ch2)11-o-so2-ch2-so2-ch3 8. Procédé de préparation de composés de formule générale : 20 ch3-s02-ch2-s02-0-(ch2)n-0-s02-ch2-s02-ch3 (dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 14), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé diiodé de formule générale : 25 (dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus) avec la quantité à peu près stoechiométrique de méthylsulfonylméthanesulfonate a1argent de formule : CH--S0 o-CHo-S0 Ag+ 3 2 2 3 dans la gamme de températures d'environ -100 à environ 100°C, en 30 présence d'un diluant organique inerte. ?1 33640 9 2106618 9. Médicaments caractérisés par le fait qu'ils contiennent un ou plusieurs composés conformes à l'une quelconque des revendications 1 à 7 comme substance active.