Brevet FR2081555A1 — publié le 19711210

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N-(naphtyl méthyl) amidine5 leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - Ar représente un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, et - Ar' représente - soit un noyau phényle éventuellement substitué par l'un au moins des radicaux choisis parmi les suivants un atome d'halogène, un radical alcoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et un radical trifluorométhyle - soit un noyau z B-naphtyle. Le procédé selon l'invention consiste à alcoyler, dans l'ammoniac liquide et en présence d'amidure de sodium, une diarylamidine de formule dans laquelle Ar et Ar' ont la meme signification que dans la formule (I), par 1' La préparation suivante est donnée à titre d'exemple non limitatif pour illustrer l'invention. EXEMPLE : N-phényl N-(naphtyl méthyl) benzamidine (n" de code 7010) A une suspension de 0,1 mole d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, on ajoute 19,6g de N-phényl benzamidine. On laisse en contact pendant 1 heure 30 puis on introduit 17,7g d' o( -(chlorométhyl) naphtalène. Après 2 heures d'agitation, on élimine l'ammoniac par évaporation, puis on ajoute 250 ml de toluène anhydre et on porte à reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, on ajoute 250 ml d'eau, puis on décante la phase organique qui contient la N-(naphtyl méthyl) amidine. Le résidu huileux obtenu est cristallisé dans l'éther de pétrole. Point de fusion : 1250C Rendement : 51% Formule brute : C24 H20 N2 Analyse élémentaire : C H N Calculé % 85,68 5,99 8,33 Trouvé % 85,38 5,99 8,53 Les composés répertoriés dans le tableau suivant ont été préparés selon l'invention : > z o - b m D S b tY o q) Eq e vo b e o X es ~l a t m n n g aat Point de ~t un de c a code ment fusion Formule brute Calculé aw o > F ~l ~ ~~~~ . . . n o: 7011 1300C C24H19F N2 81 > 33 ç 81 > 27 5 > 47 8 > 02 ut o O a, o m n s -t :c 4 l~ e m 7012 50% 1380C C25H19F3N2 74 > 24 4 > 74 6 > 93 74 > 11 4 > 67 7 > 11 CF3 co 5 ar 1 CH3 7059 N 1750C C25H21C1 N2 78 > 01 5 > 50 7 > 28 9 > 21 77 > 86 5 > 36 7 > 15 o: a Cl S o H Eq C ]7t O cJ cst cst Q U O O .. ) o O O O O ,t o t ~t m X zt CN n OD N A xt S H ~t ~t tlt r y Be is B S U &commat; b o ot e g st cst vo a al ~I ~I ~I ur at r ~ o o o a r O o N N N Q tz C > n C ;D TABLEAU - Suite u is S! > b N W xD ç vD 3 S st N rt 4 n e o 1 m m Ar' n0 de Rende -;;t Formule brute Calculé Anal' s élémentaire Trouvé % code ment fusion m H N Cl C H N Cl ';d u n ao" - n L1 \o D 3 , > . xD N ,9 s 7013 51% 17600 C24H19C1N2 77 > 72 5 > 16 7 > 56 9 > 56 77 > 71 5 > 24 7 > 55 ~t o \o c a, c ar ri rri r 9 n n yunl m sr m h 4 \o o \o ti so O co cn so N À 7014 54% 17200 C24H18Cl m cn &commat; st n n n n n U3 \0 U3 \0 yU =I \o a > r, O o \6 hl O OI 7015 un 13600 C25H18C1 F3N2 68 > 42 4 > 13 6 > 38 8 > 08 68 > 34 u; crt 3 cs 7034 en 17800 C25H21C1 N20 74 > 90 et írs i U r- U3 PI \D c\l CI1 at Z Z oN cot Cs 1 cu F Fr" z" s cr, p S S S U 6 u, oI, co dt dm cu rJ c c*l cV LV s4 7061 U 18600 C24H17C13N2 65 > 54 3 > 90 tNt C > t Un CO est o e t es e t t;) es t;z 1R a e t t;;) cz es U O 4s o o O O O O o C at rt q:S Cst sD CO cet D rt Xt tn xs Is e N O co el it ~t ~t ~t ~t est . t t at 4J xt ss y R oR B g B n &commat; 4 N e b 4 e e e at e 4 U) 4 o ~t r H rt ~t st Xt fiD \ al o O o o o o o xt Ct > b b N N ~ b C C W ts S HS Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont manifesté, en particulier, des propriétés analgésiques, hypotensives et diurétiques. I) Propriétés analgésiques Ces propriétés se traduisent par la réduction des étirements douloureux provoqués chez la souris par l'injection intrapéritonéale d'un agent algogène tel que l'acide acétique, à la suite de l'administration par la voie orale des composés de formule (I). A titre d'exemple, le pourcentage de réduction obtenu avec les composés n" 7010 et n0 7014 est respectivement de 55% et de 60%, lesdits composés ayant été administrés à la dose de 200 mg/kg/P0. II) Propriétés hypotensives Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle chez le rat anesthésié. A titre d'exemple, l'administration intraveineuse du composé n" 7010 à la dose de 1 mg/kg provoque une baisse de la pression artérielle de 35% pendant environ 30 minutes. III) Propriétés diurétiques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'élimination urinaire chez la souris ayant reçu une surcharge de soluté isotonique de chlorure de sodium par voie orale, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). A titre d'exemple, l'administration de 10 mg/kg/P0 du composé n" 7010 provoque une augmentation du débit urinaire de 40% sur 4 heures. La toxicité des composés de formule (I) étudiée chez la souris, par voie orale, s'est révélée être très faible. A titre d'exemple, à la dose de 2000 mg/kg, les composés n" 7010 et 7014 ne provoquent aucune mortalité. Des propriétés précédentes, il ressort que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des syndromes douloureux dans les cas d'hypertension et dans les oedèmes. Ils seront administrés sous forme de comprimés, de dragées,de gélules et de suppositoires dosés entre 100 et 400 mg et sous forme d'ampoules injectables dosées entre 1 et 50 mg. REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux les dérivés de la N-(naphtyl méthyl) amidine de formule générale dans laquelle - Ar représente un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène , et - Ar' représente - soit un noyau phényle éventuellement substitué par l'un au moins des.radicaux choisis parmi les suivants un atome d'halogène, un radical alcoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et un radical trifluorométhyle - soit un noyau -naphtyle. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical Ar de la formule (I) est un noyau phényle substitué par un atome de chlore. 3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le radical Ar' de la formule (I) est un noyau phényle substitué par au moins un atome de chlore. 4. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisésen ce que le radical Ar' de la formule (I) est un noyau phényle substitué par un radical méthoxy. 5. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le radical Ar' de la formule (I) est un noyau phényle substitué par au moins un radical méthyle. 6. A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme analgésiques, hypotenseurs et diurétiques, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à alcoyle, dans l'ammoniac liquide et en présence d'amidure de sodium, une diarylamidine de formule dans laquelle Ar et Ar' ont la même signification que dans la formule (I), par 1' o( -chlorométhyl- naptalène de formule