Brevet FR2100695A1 — publié le 19720324

L'invention a pour objet de nouveaux composés- de formule générale r-hh-c .0 10 (I), 15 20 25 40 dans laquelle R peut représenter un atome d'hydrogène ou un reste de formule -(CHg^-A, où n désigne le nombre 2 ou 3 et A un' groupe sulfo ou un groupe COR' dans lequel R' représente un radical hydro-xyle, un groupe alcoxy inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe propionamido. les nouveaux composés sont des phosphates cycliques dérivés du 5-amino-1/ -D-ribosyl-4-imidazolcarboxamide dans lesquels le groupe carboxamido est éventuellement modifié par substitution par l'un des radicaux sus-indiqués. le squelette fondamental sans l'acide phosphorique et dans lequel fi. désigne un atome d'hydrogène est connu, comme produit intermédiaire de la synthèse biologique du purine-ribosyle, sous la dénomination abrégée AICAR. On désignera donc, pour des raisons de simplification, dans ce qui suit les composés selon l'invention respectivement par "AICAR-31:5'-cyclophosphates" ou par "AIGAR-3':5'-monophosphates" (AICAR-3':5'-MP). Parmi les composés conformes à l'invention, on cite les sui-r vants à titre d'exemples : AIGAR-3*:5'-monophosphate (R = H), Carboxyéthyl-AICAR-3': S'-monophosphate (R = (CHg^-COOH)} Suifoxyéthyl-AICAR-3':5'-monophosphate (R = (GH^)^-SO^H), Garboxypropyl-AICAR-3':5'-monophosphate (R = (GHg)^-COOH), Carboxyéthylméthylate-AICAR-3':5'-monophosphate (R = CHgJg-QOOCE^), Carboxyéthylhexylate-AICAR-3': 5'-monophosphate (R = (Cïï^)^-COO-hexyl ), Propionamidocarboxyéthyl-AICAR-3':5'-monophosphate (R = (CHg)g-COHHG^), Carb oxypro pylmé thylat e-AICAR-3': 5'-MP, ?1 19282 2 2100695 Carb oxypropylhexylate-AICAR-3' : 5 '-MP, et Propionamidocarboxypropyl-AICAR-3'î 5'-MP. On fabrique les composés conformes à l'invention à partir de l'inosine-31:5'-monophosphate ou de son dérivé acylé en position 2' 5 en formant, par ouverture du noyau purique, le 4-imidazol-5-amino-carboxamide correspondant. Pour fabriquer des composés où R ne représente pas un atome d'hydrogène, on fait réagir l'inosine —3* :5' — monophosphate avec un composé de formule générale le groupe =C0 ou "SOg, on chauffe le produit résultant avec une li-15 queur alcaline forte et, le cas échéant, on estérifie ensuite, de façon connue, l'acide carboxylique formé ou on le convertit en l'a-mide substitué ou non substitué. Les composés de formule II constituent des lactones ou des sul-tones telles que la propiolactone, la butyrolactone, la propiosulto-20 ne et la butyrosultone. On effectue la première étape du procédé conforme à l'invention avantageusement à des températures comprises entre 0 et 50°C. On utilise pour la réaction un solvant inerte, de préférence le di-oxanne. 25 On effectue la seconde étape du procédé conforme à l'invention de préférence par chauffage au sein d'une solution d'un hydroxyde alcalin. La durée et la température de réaction dépendent de la concentration de la solution alcaline mise en oeuvre, concentration qui peut être comprise entre environ 0,2 et 5,0 N, de préférence en-30 tre 0,5 et 2 M. On effectue la purification avantageusement au moyen d'un échan-geur d'anions, par exemple un échangeur d'anions faiblement basique. Pour fabriquer un composé de formule générale I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on fait réagir de 1'inosine-3'Î51-35 monophosphate-2*-0-acétyle dans tin solvant organique polaire d'abord avec une quantité au moins équimoléculaire d'un hydrure métallique et ensuite avec de l'éther chlorométhylique, puis on chauffe le N-1-métho3cyméthylinosine-2'-0-acétyl-3':5'-monophosphate ainsi formé avec un hydroxyde alcalin. 40 Comme solvant, on utilise de préférence le diméthylformamide. 0 10 71 19282 3 210069$ Les hydrures de métal entrant en ligne de compte sont ceux qu'on utilise habituellement pour des hydrogénations, comme par exemple l'hydrure de lithium, l'hydrure d1aluminium et de lithium, l'hydru-re de potassium et analogues. Le composé qu'on utilise de préféren--* 5 ce est l'hydrure de sodium. On effectue la réaction avec l'hydrure métallique et avec l'éther chlorométhylique à des températures comprises entre 0 et 50°C, de préférence à la température ambiante. Le chauffage en présence de l'hydroxyde alcalin et qui provoque une ouverture de noyau est effectué avantageusement au sein 10 d'un alcool ou d'une cétone inférieurs en tant que solvants. L'hydrolyse est effectuée de préférence par chauffage au reflux. . La purification du produit formé peut s'effectuer selon les techniques de purification habituelles. Il est avantageux de procéder par chromatographie sur un échangeur .d'ions. 15 Selon une variante, on peut fabriquer les composés de formule générale I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, en dissolvant dans un mélange pyridine-eau du AICAR-51-phosphate en même temps qu'un sel de morpholine et de N,N-dicyclohexylcarboxamidinium, en éliminant l'eau et en faisant réagir la solution formée avec au 20 moins 2 équivalent-moles de dicyclohexylcarbodiimide à une température supérieure à l'ambiante. De préférence, l'eau est éliminée par évaporation et la réaction effectuée à la température d'ébullition. On purifie le produit avantageusement en éliminant de âa solu-. tion aqueuse concentrée la dicyclohexylurée formée et en faisant 25 suivre un traitement au moyen d'un échangeur diions. Les produits selon l'invention présentent des propriétés phar-macologiques de grand intérêt. Ils agissent en particulier sur la lipolyse en exerçant un effet antilipolytique très prononcé qui provoque, lors de l'application, une diminution très nette de la 30 teneur du sang en acides gras libres et en glycérine totale. Un tel effet n'a pas pu être obtenu avec l'AIOAR qui constitue, du point de vue chimique, la substance connue la plus proche des composés selon l'invention. L'effet antilipolytique se manifeste aussi bien in vitro qu'in 35 vivo, sans qu'on n'observe ici une activation de la lipolyse, acti-vation qui apparaît dans le cas de la plupart des substances anti-lipolytiques connues. Par "substances à effet antilipolytique", on désigne celles qui sont capables d'inhiber le processus naturel de lipolyse. Biles 40 ont pour effet d'amener un abaissement de la concentration des 71 19282 4 2100695 lipides dans le sang. Get effet, qui se traduit par l'inhibition de l'artério-sclérose, est d'un grand intérêt pour le traitement thérapeutique et préventif. On savait déjà que certains nucléosides, en particulier l'adé-5 nosine, présentaient une activité antilipolytique. Lors de la conversion de ces nucléosides en nucléotides correspondants, l'activité antilipolytique se perd généralement. Ge n'est qu'exceptionnellement que l'on a pu constater que le nucléotide, lui aussi, présentait encore, bien que dans une mesure très réduite, un effet anti-10 lipolytique. Au contraire, les nucléosides qui sont à la base des nucléotides selon l'invention ne présentent aucun effet antilipolytique; l'effet antilipolytique des composés selon l'invention est donc extrêmement surprenant et doit s'expliquer par un mécanisme d'action 15 différent de celui des nucléosides, ou des nucléotides correspondants à effet antilipolytique, connus jusqu'à présent. Dans le cas des substances à effet antilipolytique connues jusqu'alors, l'action se produit lors de la transformation d'ATP (adénosine-triphos-phate) en adénosine-3:5-cyclophosphate sous l'influence d'adénylcy-20 clase. Dans le cas d'une activation simultanée par 1'adénosine-3:5-cyclophosphate, l'inhibition de la lipolyse ne se produit plus. Les composés selon l'invention, par contre, exercent leur activité antilipolytique même dans le cas d'une activation simultanée par l'a-dénosine-3:5-cyclophosphate et peuvent de ce fait être utilisés 25 comme médicaments même dans les cas où les nucléosides connus jusqu'alors ne donnent pas de résultats. L'action des composés selon l'invention est à cet égard à attribuer au fait qu'ils exercent une influence sur la transformation de lipase inactive en lipase active contrôlée par 1'adénosine-3:5-cyclophosphate. 30 On a mesuré la lipolyse in vitro dans le système homogène se lon Rizack (J.Biol.Chem. 239. 392 (1964)) ainsi que dans des cellules adipeuses selon Rodbell (J.Biol.Ghem. 239. 375 (1964)). Par ad- C g " dition de 5 . 10" mole de N ,2'-O-dibutyryl-adénosine-31:5'-monophosphate (dans le système Rizack) ou de 1 yug/ml d'adrénaline 35 (dans le système Rodbell), on a activé la lipolyse de façon maximale. On a extrait au bout de 30 minutes les acides gras libérés et on les a dosés par titrimétrie selon Dole et Meinertz (J.Biol.Ghem. 235. 2595 (1960)). On détermine l'effet antilipolytique par la diminution de la vitesse de lipolyse. 40 Le tableau suivant I montre à quel pourcentage la vitesse de 71 19282 5 2100695 la lipolyse est réduite suite à l'addition des composés selon l'in-vention, étant entendu que la lipolyse stimulée par le N,2 *-O-dibu-tyryl-A-3':5'-MP ou par l'adrénaline est considérée comme étant de 100 la lipolyse spontanée étant considérée, en tant que valeur à 5 blanc, comme étant de 0 Tableau I a) Système Rizack 10~7 M Substance 10"6 M 10 AICAR-3':51-monophosphate 95 1° 60 % A titre de comparaison : AI CAR !>. o o tR o o b) Système Rodbell Substance 10"6 M 10~5 M 10~4 M 15 AICAR-31:51-monophosphate 100 io 100 % 40 £ Carboxyéthyl-AICAR-3': 5' — monophosphate 20 io 20 fo 20 fo Carbométhoxyéthyl-AICAR-3» : 5'-monophosphate 85 1» 70 £ 32 1o 20 G-râce à leur efficacité antilipolytique décrite ci-dessus, on peut utiliser les composés selon l'invention comme médicaments et ceci même dans des cas où les produits antilipolytiques connus jusqu'à ce jour s'avèrent inefficaces. Les exemples suivants décrivent l'invention d'une façon plus 25 détaillée. Exemple 1 1'AICAR-3»:5'-MP, acide libre; R = H. A/ On dissout 4,8 mmoles = 1 ,625 g d'acide AICAR-5'-phosphori-que et 4,8 mmoles = 1,4 g du sel de morpholine et de ff,H-dicyclo-30 hexylcarboxamidinium dans 15 ml de pyridine et 2 ml de H^O. On évapore la solution ainsi formée, on ajoute trois fois 15 ml de pyridine au résida et on évapore jusquà' siccité, puis on dissout finalement le résidu dans 500 ml de pyridine anhydre. B/ Dans un ballon de 2 litres contenant 500 ml de pyridine, on 35 introduit 9,6 mmoles = 2 g de dicyclohexylcarboxamide et on chauffe le mélange jusqu'à la température du reflux. Cette température atteinte, on ajoute, goutte à goutte et dans l'espace de 3,5 heures, la solution préparée suivant A, puis on maintient la solution limpide en ébullition durant encore 3 heures. 40 On élimine ensuite la presque totalité de la pyridine par 1\ 19282 6 2100695 distillation, on ajoute au résidu 50 ml d'eau, on enlève par essorage la dicyclohexylurée qui s'est séparée et on lave le résidu de filtration trois fois avec de l'eau. Après une nouvelle concentration, filtration etuœ extraction avec de l'éther, on fait passer la 5 phase aqueuse sur du "Dowex 1 x 2" sous la forme formiate et on élue avec de l'acide formique dilué. En évaporant ensuite le produit d'élution acide, on sépare 1'AICAR-3':5'-MP à l'état cristallisé. On isole le produit cristallisé par centrifugation, on le lave avec deux portions de 1 ml d'eau glacée, puis une fois avec de 10 l'alcool et on le sèche sous vide sur du ^2^5* orient ainsi 275 mg = 18 °/o de la théorie du composé sus-indiqué sous forme d'un produit cristallisé, légèrement teinté de rose, de P.E. (après virage de la coloration en brun) : 239°C (avec décomposition). Poids moléculaire î 319,2. 15 Analyse pour C^H^ gOyN^P : calculé : C 33,9 f» H 3,8 % N 17,5 % P 9,7 % trouvé : C 33,7 % H 4,0 % N 17,2 1» P 9,4 % Exemple 2 L'AICAR-3':5'-MP à partir d'inosine-31:5'-MP par décyclisation. 20 a) Production de 2'-0-acétyl-I-3!:5'-MP On dissout 10 g d'I-3':5'-MP, sous la forme de l'acide libre, dans un mélange de 300 ml de pyridine, 8,5 g de triéthylamine et 18,7 g d'anhydride acétique et on secoue le mélange durant 3 heures à la température ambiante. On concentre la solution de colo- 25 ration jaune jusqu'à obtention d'un résidu huileux auquel on ajoute 200 g de glace et on évapore ensuite le mélange jusqu'à siccité. On recommence cette opération encore deux fois en utilisant chaque fois 100 g de glace. On reprend le résidu dans environ 300 ml d'eau, on extrait la solution avec de l'éther, on la clarifie sur un a-30 gent filtrant constitué par un matériau inerte à base de touffes d'amiante connu sous la marque "Kristalltheorit" déposée par la firme Seitz, et on la lyophilise. On sèche la substance ainsi formée sous vide sur du P20g. Rendement : 14,4 g du sel d'I-31:5'-MP et de 2'-0-acétyl-tri- 35 éthylammonium (100 fo de la théorie). b) Réaction de 2*-0-acétyl-I-3':5'-MP avec NaOH et de l'éther chlorométhylique. On dissout 14,4 g de 2'-0-acétyl-I-3':5'-MP = 30,5 mmoles (poids moléculaire : 471) dans 300 ml de diméthylformamide (DMF), 40 on ajoute 1,6 g de NaH (correspondant à 30,5 mmoles + un excès de 10 fo) sous forme d'une dispersion dans l'huile à 50 % et on agite le mélange durant 3 heures à la température ambiante. On ajoute 71 19282 7 2100695 ensuite à la phase au DMF une quantité de 49 g d'éther chlorométhy-lique et on agite le mélange durant 15 heures à la température ambiante. le chromatogramme (sur mélange de Leloir, pH : 7) fait ap-paraître que la conversion en N -méthoxyméthyl-I—3': 5'-MP est quan-5 titative. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous le vide de la pompe à huile, dans un "bain dont la température est de 50°C, jusqu'à siccité. On dissout le résidu huileux dans 200 ml de KOH 2ÏT et on fait bouillir la solution durant 30 minutes à reflux, provoquant ainsi l'ouverture du noyau et l'élimination du reste méthoxyméthyle 10 et de l'atome C en position 2. On ajoute immédiatement à la solution alcaline chaude environ 200 ml d'eau, on refroidit et on amène le pH à une valeur comprise de 3 à 4 à l'aide de 1'échangeur d'ions "Dowex-50 H+". On élimine par essorage 1'échangeur d'ions et on le lave avec de l'eau jusqu'à 15 la disparition d'extinction; puis on concentre à un faible volume les filtrats réunis. On débarrasse le produit concentré ainsi formé des sels qu'il contient en le faisant passer, à un pH de 4 à 5, sur une colonne de charbon qu'on élue au moyen du mélange éthanol/HgO/MH^ = 10:10:0,06. 20 On chromâtographie ensuite le produit d'élution, résultant du traitement au charbon, en ayant recours à du "Dowex 1 x 2" sous la forme formiate (l'ouverture de la maille est de 297 à 149 yu; volume d'échange : 250 ml). On élimine les impuretés par lavage avec de l'acide formique 0,05 N et 0,1 ÎT, puis on élue 1'AICAR-3' :5'-MP au 25 moyen d'acide formique 0,5 N. On concentre l'éluat jusqu'à un volume de 30 à 50 ml, on ajoute environ 20 ml d'alcool et on laisse reposer pour cristallisation durant environ 15 heures au réfrigérateur à 4°C. On essore les cristaux et on les sèche dans le vide de la pompe à huile à la température ambiante. 30 Rendement : environ 5 g d'AICAR-3': 5'-MP à l'état d'acide li bre (54 f<> de la théorie). Le produit est identique à celui fabriqué selon l'exemple 1. Exemple 3 Le carboxéthyl-AICAR-3':51-MP; n = 2; A = COR'; R« = OH. 35 On neutralise 500 mg =1,4 mmoles d'I-31:5'-MP à l'état d'aci de libre avec du KOH dilué, on introduit le produit résultant dans un mélange de 15 ml de et de 15 ml de dioxanne, on ajoute, en agitant, 1,5 ml de propiolactone et on continue à agiter durant 6 heures à la température ambiante. On ajuste ensuite à l'aide d'aci-40 de perchlorhydrique le pH à 3, on élimine par filtration le 71 19282 8 2100695 perchlorate de potassium précipité et on le lave avec de l'alcool à 95 $■> On évapore le filtrat, réuni à la solution de lavage, on reprend le résidu dans 15 ml d'eau et, après avoir amené le pH de la solution à 7 au moyen de KOÏÏ 1 N, on lui ajoute -un même volume de 5 KOH 1 N. Ensuite, on chauffe le mélange durant 30 minutes à 100°C et on amène son pH à 7 au moyen de "Dowex 50 H+". La réaction est en général quantitative» On purifie la solution en la versant sur une colonne (25 x 2,5 cm) de "DEAE-Sephadex" (DEAE = diéthylamino-éthanol) sous la forme acétate et en l'éluant avec un gradient li-0 néaire de 1 litre d'eau, 1 litre d'acétate d'ammonium 0,5 I de pH 6. Après quelques faibles pics préliminaires, on obtient le pic principal qui contient environ 90 % de l'ensemble des produits absorbant dans l'UV. Après élimination des sels par absorption sur du charbon actif et élution avec le mélange éthanol/HgO/NHj = 50:50:1, 5 on obtient 450 mg (environ 80 % de la théorie) du sel de carboxc-thyl-AICAR-3':51-MP et d'ammonium chromatographiquement pur. Les propriétés de ce produit ressortent du tableau II ci-dessous. En répétant le procédé avec de la propiosulfone et avec de la butyrolactone au lieu de la propiolactone, on obtient respective-20 ment les dérivés sulfoxypropylique et carboxypropylique correspondants. Exemple 4 Le carbométhoxyéthyl-AICAR-3':5'-MPj n = 2; A = COR'; R1 = OCH^. On déshydrate une quantité du sel de carboxyéthyl-AICAR-3':5'-25 MP et de pyridinium, correspondant à 10^ unités d'extinction (à 268 nm) en évaporant la substance deux fois sous le vide de la pompe à huile chaque fois en présence de 20 ml de pyridine anhydre, on dissout le résidu dans 10 ml de méthanol sec et on ajoute 550 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse reposer le mélange durant 2 heu-30 res à la température ambiante, puis on ajoute 25 ml d'eau; après cui nouveau repos de 30 minutes à la température ambiante, on extrait avec de l'éther et on clarifie la phase aqueuse par filtration. On convertit le produit en son sel sodique en le faisant passer sur du "Dowex 50" sous la forme sodium, puis on le lyophilise. 35 Rendement : 350 mg (environ 94 fo de la théorie). Les propriétés du produit ressortent du tableau II ci-d«asnn Le propionamidocarboxyéthyl-AICAR-3':5'-MP; n = 2; A = COR'; R' = propionamido. 40 On traite 250 mg de carbométhoxyéthyl-AICAR-3':5'-MP durant BAD ORIGINAL 71 19282 9 2100695 2 heures à la température ambiante avec 1 ml de n-propylamine et 30 mg de chlorhydrate de n-propylamine. On purifie le propionamido^ dérivé formé par chromâtographie sur du papier Whatmann Mo® 3 MDÎ, en utilisant comme éluant le mélange isopropanol/eau/ammoniaque = 7:2:1. les propriétés du produit ressortent du tableau II ci-dessous. Tableau II Composé Seut 0,05 max. ,re imPP min. Ac: 0,1ï max. Lde îHCl min. Aies 0,1nl> max. ilin faOH min. 250 26ÏÏ Qi Leutre 280 2ÊÏÏ Lotiei i 290 260 îts U1 250 26Ô r icide 280 2SÔ 290 260 Mobilité élec-tropho Chromât. dans solvant A Carboxyéthyl-AICAR-S'îS'-MP 262,5 225 265 245 254 220 264 222,5 0,81 0,54 0,14 0,98 0,73 0,31 1 ,80 0,25 Carbométhoxyéthyl-AICAR-3':5'-MP 263,5 223,5 2 66 245,5 254 219,5 264,5 - 0,81 0,60 0,20 0,98 0,73 0,34 0,92 0,75 n-propionamido-carboxyéthyl-AICAR-3*:5'-MP 263,5 221 ,5 266,5 245 253,5 217,5 265,5 - 0,81 0,61 0,19 0,98 0,79 0,35 0,86 0,78 Sulfoxypropyl-AICAfî-3 *:5'-MP 262,5 227,5 262 245 257 226 262,5 235,5 0,79 0,56 0,20 1,0 0,71 0,34 1,87 0,39 O NO CO NJ> o NJ O O O -o Cn 71 19282 n 2100695 les nouveaux composés de "formule I conformes à la présente invention ainsi que leurs sels peuvent être administrés sous forme liquide ou solide par voie entérale ou parentérale en les mélangeant à des diluants ou supports pharmaceutiques solides ou liquides ap-5 propriés. Il est préférable d'utiliser comme milieu d'injection de l'eau renfermant les additifs habituels pour les solutions injectables, tels que les agents stabilisants, les agents solubilisants et les tampons. 10 les additifs de ce type comprennent par exemple les tampons de tartrate et borate, l'éthanol, des agents formant des complexes ,té]s que l'acide éthylènediamine-tétracétique ainsi que leurs sels non toxiques, des polymères de poids moléculaire élevé, tels que l'oxyde de polyéthylène liquide, pour ajuster la viscosité. 15 les supports solides qui peuvent être utilisés comprennent par exemple l'amidon, le lactose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, de l'acide silicique largement dispersé, des acides gras de poids moléculaire élevé tels que l'acide stéarique, la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les 20 graisses animales et végétales, des polymères solides de poids moléculaire élevé- tels que les polyéthylèneglycols. Pour 11 administration-par voie orale, on peut également ajouter à ces compositions des parfums et des édulcorants. La dose des nouveaux composés conformes à la présente inven-25 tion appropriée pour le traitement de 1'hyperlipémie dépend principalement de l'âge, du poids et de l'état physique du patient. De préférence, ces médicaments sont administrés par voie orale à des doses posologiques unitaires renfermant de 5 à 500 mg de composé actif en combinaison avec un diluant pharmaceutique approprié. 30 On peut administrer une ou deux doses unitaires de une à qua tre fois par jour. Gomme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses 35 diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 19282 12 2100695 (D, 0 dans laquelle R peut représenter un atome d'hydrogène ou un reste 15 de formule -(CHgJ^-A, où. û désigne le nombre 2 ou 3 et A un groupe sulfo ou un groupe COR' dans lequel R1 représente un radical hydro-xyle, un groupe alcoxy inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe propionamido. 2 - AICAR-3':5'-monophosphate. 20 3 - Carboxyéthyl-AICAR-3':5'-monophosphate. 4 - Carbométhoxyé.thyl-AlCAR-3' :5'-monophosphate. 5 - Procédé pour la fabrication des composés selon l'une quelconque des revendications 1, 3 ou 4, dans lesquels R ne représente pas un atome d'hydrogène, lequel procédé est caractérisé par le fait 25 qu'on fait réagir de l'inosine-3':5'-monophosphate avec xm composé de formule générale II X O I I (II)' CH2 (CH2)n_1 30 dans laquelle a a la signification sus-indiquée et X peut désigner le groupe CO ou SOg, le produit résultant étant chauffé en présence d'une liqueur alcaline forte et l'acide carboxylique formé étant, le cas échéant, estérifié d'une façon en soi connue ou converti en 35 l'amide substitué ou non substitué. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le qu'on effectue la réaction .avec le composé de formule II à des températures comprises entre 0 et 50°C, de préférence à la température ambiante. 40 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale 71 19282 13 2100695 caractérisé par le fait qu'on utilise un solvant inerte, de préférence le dioxanne. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé par le fait qu'on utilise dans la seconde étape pour le 5 traitement par chauffage en présence d'une liqueur alcaline une solution d'un hydroxyde alcalin 0,2 à 5,0 de préférence 0,5 à 2 ET. 9 - Procédé pour la fabrication du composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir de l'inosine-2'-0-ac étyl-3 ' : 5 ' -monophosphate dans un solvant organique polaire d'a- 10 bord avec une quantité au moins équimoléculaire d'hydrure métallique et ensuite avec de l'éther chlorométhylique et qu'on chauffe le ■i N -méthoxyméthylinosine-2'-0-acétyl-31:5'-monophosphate ainsi formé avec une solution alcaline forte. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait 15 qu'on utilise, comme solvant organique polaire, le diméthylformami- de. 11 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, caractérisé par le fait qu'on utilise l'hydrure de sodium. 12 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, 20 caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction avec l'hydrure métallique et l'éther chlorométhylique à des températures comprises entre 0 et 50°0, de préférence à la température ambiante. 13 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé par le fait qu'on effectue le chauffage en milieu alca- 25 lin en présence d'un solvant choisi parmi les alcools ou cétones inférieurs. 14 - Procédé pour la fabrication du composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on dissout de l'AïCAR-5'-phosphate avec le sel de morpholine et de N,N-dicyclohexylcarboxamidi- 30 ninm dans un mélange pyridine-eau, qu'on enlève l'eau et qu'on fait réagir la solution formée avec au moins 2 équivalent-moles de dicy-clohexylcarbodiimide à une température supérieure à l'ambiante. 15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à la température d'ébullition» 35 16 - Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des re vendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament. 17 - Médicament antilipolytique, caractérisé par le fait qu'il contient une quantité efficace d'au moins l'un, des composés selon "l'une quelconque des revendications 1 à 4»