Brevet FR2070046A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques, utiles notamment comme intermédiaires pour la fabrication de médicaments ayant en particulier des propriétés anti-inflammatoires et des procédés de préparation de ces composés. 5 Les nouveaux composés envisagés par l'invention contiennent un radical tétrazolyle lié par un radical méthylène, substitué ou non, à un cycle j>-eyclohexylphényle. L'invention s'étend aussi aux sels, de préférence pharmaceutiquement acceptables, de ces composés. 10 En particulier, les composés envisagés répondent à la formule de structure I : H N (I) dans laquelle : R et R' sont de l'hydrogène, ou des radicaux alcoyle (de préférence alcoyle inférieurs comme méthyle, éthyle, propyle, etc.) 15 ou, pris ensemble, R et R' représentent un groupe méthylène ou éthylidène ; X est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.), mer-capto, aleoylthio (de préférence alcoylthio inférieur comme 20 méthylthio, éthylthio, etc.), nitro, amino, mono- et dialcoyl-amino inférieur comme méthylamino, éthylamino, diméthylamino, méthyléthylamino, diéthylamino, etc.), alcanoylamino (de préférence alcanoylamino inférieur comme acétamido, propionamido, etc.), 3-trihalométhyle (de préférence trifluorométhyle), al-25 coylsulfonyle (de préférence alcoylsulfonyle inférieur comme méthylsulfonyle, etc.), et alcoylsulfinyle (de préférence alcoylsulfinyle inférieur comme méthylsulfinyle, etc.). Le radical X peut être substitué en toute position sur le cycle phényle, de préférence, toutefois, en position 3. 70 12353 2 2070046 T est de l'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, etc.)» iso-nitroso, amino, mono- et dialcoylamino (de préférence mono et dialcoylamino inférieur comme méthylamino, éthylamino, méthyl-5 amino, diéthylamino, etc.) ou céto, qui peut être substitué en toute position du cycle cyclohexyle (de préférence en position 4'). Les composés plus préférentiels sont les 5-(]3-cyclohexyl- "benzyl)-tétrazoles et leurs sels de formule I dans laquelle : \ 10 fi est de l'hydrogène ; R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, pris ensemble, R et % R' sont un groupe méthylène ; X est un halogène ; Y est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy. 15 Des composés représentatifs sont les suivants : le 5-/~3-chloro-4-(41-hydroxycyclohexyl)- oc -méthylbenzyl7-tétrazole ; le 5-(3-chloro-4-cyclohexyl- a: -méthylbenzyl)-tétrazole ; le 5-(3-chloro-4-cyclohexyl-cc-méthylènebenzyl)-tétrazole ; le 5-(3-chloro-4-cyclohexylbenzyl)-tétrazole ; 20 le 5-/~3-chloro-4-(4'-hydroxycyclohexyl)benzyl7-tétrazole ; le 5-/~3-chloro-4-(4'-hydroxycyclohexyl)- «-méthylènebenzylj-tétra-zole. Les 5-(£-cyclohexylbenzyl)-tétrazoles ci-dessus ont un degré utile d'activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans 25 le traitement d'affections arthritiques et dermatologiques et affections analogues qui peuvent être traitées par des agents antiinflammatoires. Ces composés possèdent aussi une activité antipyrétique et analgésique. Ils ont une utilité considérable en raison de leur bonne solubilité, du peu d'effets secondaires et d'un 30 index thérapeutique favorable. Ces composés sont normalement administrés aux patients par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules, le dosage optimum dépendant naturellement du composé particulier utilisé et du type et de la gravité de l'état à traiter. Sous cette réserve, pour le traitemènt d'affections arthri-35 tiques, on peut utiliser des doses orales des composés préférentiels dans l'intervalle de 0,05 à. 30 mg/kg du patient, par jour, (de 70 12353 3 2070046 préférence entre 1 et 10 mg/kg par jour), selon l'activité du composé spécifique et la sensibilité du patient. On a effectué divers tests pour montrer les réactions des produits qui peuvent avoir une relation avec une activité 5 anti-inflammatoire chez l'homme. L'un de ces tests est la méthode à la Carrageenine qui est bien connue pour avoir une relation avec l'activité anti-inflammatoire chez l'homme et qui est un test standard pour déterminer les activités anti-inflammatoires. Ce test montre si des composés ont la possibilité d'empêcher l'oe-10 dème produit par l'injection d'un agent inflammatoire dans le tissu de la patte postérieure d'un rat par comparaison avec des témoins non enflammés. Ce test est décrit en détail par C.A. Winter, Proc. Soc. Exptl. Biolog. &Med., 1962, III, 544. Cette corrélation a été montrée par les activités de composés connus pour être 15 cliniquement actifs comme l'aspirine, indocine, butazolidine, tan-déaril, cortone, hydrocortone et décadron. Les résultats obtenus dans ce test montrent que les produits de l'invention peuvent être considérés comme étant des agents anti-inflammatoires actifs. Un autre test utilisé pour montrer l'action des composés dans l'inhi-20 bition de l'oedème est le test adjuvant arhrite. Il est connu que ce test est en relation avec l'activité anti-inflammatoire chez l'homme. Les résultats de ce test montrent aussi que les composés précités peuvent être considérés comme des agents anti-inflammatoires actifs. 25 Les 5- (jo-cyclohexylbenzyl)-tétrazoles envisagés peuvent être commodément préparés par le procédé suivant : a) Par des méthodes connues, on peut réaliser l'amidation d'un acide jD-cyclohexylphényl-acé tique convenablement substitué. Une de ces méthodes est la réaction de l'acide avec du chlorure 30 de thionyle, 1'oxychlorure de phosphore ou le tétrachlorure de phosphore, qui peut être conduite dans un solvant inerte (comme l'éther, le benzène, le toluène, etc.) pour former l'halogénure d'acide. On fait ensuite réagir avec un excès d'ammoniac pour former les amides désirés III. 35 b) On fait réagir les j3-cyclohexylphényl-acétamides substi tués III avec un agent deshydratant convenable (comme le pento- 70 12353 4 2070046 xyde de phosphore, le chlorure de thionyle ou 11oxychlorure de phosphore) selon des méthodes classiques. On obtient ainsi les £-cyclohexylbenzylnitriles convenablement substitués II, selon 1' invention. 5 c) Ces nitriles peuvent alors être traités avec un compo sé azido (de préférence de l'azide de sodium) pour donner les 5-(jg_Cyclohexylbenzyl)-tétrazoles I. La transformation des nitriles en tétrazoles peut être effectuée dans un solvant (de préférence un solvant polaire comme 10 le diméthylformamide, l'acide acétique, le but'anol, etc.) en présence d'un halogénure d'ammonium ou d'ammonium substitué, à température élevée (de préférence entre 100 et 125SC) pendant une durée allant de quelques heures à plusieurs jours, selon les substituants présents et la température de la réaction, les équa-15 tions suivantes illustrent cette méthode de préparation : COIHL (III) 70 12353 5 2070046 dans lesquelles R, R', X et Y sont comme définis ci-dessus. On peut préparer tous produits finals désirés ayant divers substituants X et Y en utilisant des réactions convenables pour transformer un groupe en un autre. Il est souvent commode de pré-5 parer les dérivés en cause en utilisant un substituant nitro et en le transformant en groupe désiré car, de cette façon, on peut préparer un grand nombre de produits substitués. Gela peut se faire en réduisant le groupe nitro en groupe amino, puis en utilisant des réactions du type Sandmeyer pour introduire des groupes chlore, 10 brome, xanthate, hydroxyle ou alcoyle. Le xanthate peut alors conduire au mercapto par hydrolyse. Ge dernier, à son tour, peut être alcoylé en groupe alcoylthio qui peut être oxydé en alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle. Le groupe amino peut aussi être alcoylé ou acétylé. Ces réactions peuvent être effectuées à n'im-15 porte quel stade de la synthèse. Les matières de départ utilisées dans le procédé précédent ont déjà été préparées antérieurement. Les différents £-cyclo-hexylphényl-acétamides substitués peuvent être préparés par les procédés décrits dans le brevet britannique n5 1.041.691 ou les 20 demandes de brevets néerlandais 66.14157, 65.07505 La préparation des jo-cyclohexylphényl-acétyl-nitriles est décrite dans les brevets français n2 1.483.221 et 1.463.840. Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent la pré-25 paration de composés préférentiels. Exemple 1 A 3,1 g (0,021 mole) de pentoxyde de phosphore, on ajoute 5,6 g (0,02 mole) d'oc-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propionamide. Les corps sont mélangés intimement et le récipient de réaction est 30 chauffé au bain d'huile à 2002C. On fait passer un léger courant d'azote sur le mélange réactionnel. 4 heures plus tard, on refroidit le mélange et on extrait à quatre reprises avec du benzène; le benzène est alors lavé à l'eau et évaporé jusqu'à siccité et 1' a-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propionitrile est distillé sous pres-35 sion réduite. Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais 70 12353 6 2070046 en remplaçant 1' oc-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propionamide par les amides connus correspondants, on obtient les amides du Tableau I. TABLEAU I 5 oc-(3-nitro-4-cyclohexylph.ényl) acét onitrile, oc-(3-nitro~4-cyclohexylphényl)propionitrile, cc -(3-nitro-4-cyclohexylphényl)- oc-méthylèneacét onitrile, oc - (3-chloro-4-cyclohexylphényl) acétonitrile, oc - ( 3-chloro-4-cyclohexylphényl ) propionitrile, 10 a-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-a-méthylèneacétonitrile, a -(2-chloro-4-cyclohexylphényl)acétonitrile, a -(2-chloro-4-cyclohexylphényl)propionitrile, a -(2-chloro-4-cyclohexylphényl)- oc_méthylèneaeétonitrile, a -(3-bromo-4-cyclohexylphényl)ac ét onitrile, 15 cc-(3-bromo-4-cyclohexylphényl) propi onitrile, a-(3-hydroxy-4-cyclohexylphényl)propionitrile, oc - (3-m.éthoxy-4-cyclohexylphényl) propionitrile, . oc - (3-mercapto-4-cyclohexylphényl)propionitrile, a - ( 3-méth.ylthio-4-cyclohexylpïiényl) propionitrile, 20 oc -(3-amino-4-cyclohexylphényl)propionitrile, a - (3-méthylami.no-4-cyclohexylphényl) propionitrile, ■ a - ( 3-diméthylamino-4-cycloiiexylphényl ) propionitrile, cc-(3-acétamido-4-cyclohexylphényl)propionitrile, a - ( 3-trifLuorométhyl-4-cyclohexylphényl ) propionitrile, 25 oc -(3-alcoylsulfonyl-4-cyclohexylphényl)propionitrile, oc -(3-alcoylsulfinyl-4-cyclohexylphényl)propionitrile, oc -/3-nitro-4- ( 21 -acétoxycyclohexyl) phényl_7acét onitrile, cc 3-nitro-4- (31 -acétoxycyclohexyl) phényl_7propionitrile, oc 1~ 3-nitro-4-(2*-acétoxycyclohexyl)phényl/propionitrile, 30 a-/"3-nitro-4-(31-acétoxycyclohexyl)phényl7acétonitrile, ec-/~3-nitro-4-(2'-acétoxycyclohexyl)phényl/-cc -méthylèneacéto-nitrile, oc-/ 3-nitro-4-(31-acétoxycyclohexyl)phényl/-oc-méthylène-acétonitrile, 35 0C-/" 3-nitro-4-(41-acétoxycyclohexyl)phényl7aeétonitrile, a-/~ 3-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl7propionitrile, 70 12353 7 2070046 a-/~3-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl/- a-méthylène-acéto-nitrile, 5-chloro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl7propionitrile, a-/"3-chloro-4-(4'-méthoxycyclohexyl)phényl^propionitrile, 5 *■-£"3-chloro-4-(41-cétocyclohexyl)phényl7propionitrile, v.-£~3-ohloro-4- (4 ' -isonitrosocyclohexyl ) phényl/propionitrile, et 3-chloro-4-(4 *-aminocyclohexyl)phényl/propionitrile, vl-£~3-ohlor o-4- ( 41 -méthylaminocyclohexyl ) phényl/propionitrile, 3-chloro-4- (4 * -diméthylami nocyclohexyl) phényl7propionitrile, 10 2-nitro-4-(41-acétoxycyclohexyl)phénylacétonitrile, a-/~ 2-nitro-4-(4,-acétoxycyclohexyl)phényl7propi onitrile, «-/"2-nitro-4-(4,-acétoxycyclohexyl)phényl7- a-méthylène-acéto-nitrile, K-/~3-hydroxy-4-(41-acétoxycyclohexyl)phényl7propionitrile, 15 K-/~3-acétamido-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl7propionitrile, a3-trifluorométhyl-4-(4'-ac ét oxycyclohexyl)phényl/-propionitrile, a 3-méthylsulfonyl-4- ( 41 -ac ét oxycyclohexyl ) phényl^propionitrile , cc-/~ 3-méthylsulfinyl-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl7propionitrile, 25 «-/ 3-chloro-4-(4*-acétoxycyclohexyl)phényl/acétonitrile, tt-/~3-chloro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl7-«-méthylène-acéto- nitrile. Exemple 2 A 0,4 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 100 ml d'étha-30 nol à 80 $, on ajoute 2,75 g (0,01 mole) d** -/~3-chloro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl7acétonitrile. On agite à la température ambiante pendant une heure, on neutralise avec de l'acide chlor-hydrique dilué et on concentre jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est réparti entre du chloroforme et de l'eau. Quand le chloroforme 35 est séparé et séché sur du sulfate de sodium et concentré à sec, on obtient comme produit 1' at-/~3-ehloro-4-(4'-hydroxycyclohexyl) phényl7ac é t onitrile. 70 12353 8 2070046 Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 2 en remplaçant 1'cc 3-chloro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl/acéto-nitrile par les composés 4'-acétoxy correspondants du Tableau I, on obtient les produits 4'-hydroxy correspondants. 5 Exemple 3 Un mélange de 3>1 g (0,013 mole) d1a-(3-chloro-4-cyclo-hexylphényl)propionitrile, 1,1 g (0,017 mole) d'azide de sodium et 0,9 g (0,16 mole) de chlorure d'ajamonium dans 35 al de diméthyl-formamide sec est chauffé pendant 16 heures à 12020 sous azote. Le 10 mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est dissous dans 50 ml de soude caustique 2,5 N,tpuis est dilué avec 100 ml d'eau. La solution aqueuse est lavée à l'éther puis acidifiée (ou neutralisée quand on emploie un composé 3-amino substitué ou non). Le mélange acidifié est extrait avec du chlorure de mé-15 thylène et les extraits chlorométhyléniques réunis sont séchés sur du sulfate de sodium et concentrés. Le résidu est dissous dans du benzène bouillant, traité au noir de charbon, filtré et la solution benzénique est concentrée. Une recristallisation dans un mélange benzène-éther de pétrole donne 2,8 g de 5-(3-chloro-4-20 cyclohexyl-tt -méthylphényl)tétrazole fondant à 161 — 162- Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 3 mais en remplaçant 1'a -(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propionitrile par chacun des nitriles du Tableau I, exemple 1, et les produits de l'exemple 2, on obtient les tétrasolas correspondants du Tableau II» 25 TABLEAU II 5-(3-nitro-4-cyclohexylbenzyl)tétrazole 5-(3-nitro-4-cyclohexyl-a-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-nitro-4*-cyclohexyl-tt-méthylènebenzyl)tétrazole 5-(chloro-4-cyclohexylbenzyl)tétrazole 30 5-(3-chloro-4-cyclohexyl- a-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-chloro-4-cyclohexyl- et-méthylènebenzyl)tétrazole 5-(2-chloro-4-cyclohexylbenzyl)tétrazole 5-(2-chloro-4-cyclohexyl- a-méthylbenzyl)tétrazole 5-(2-chloro-4-cyclohexyl- a-méthylènebenzyl)tétrazole 35 5-(3-bromo-4-cyclohexylbenzyl)tétrazole 5-(3-bromo-4-cyclohexyl-«.-méthylbenzyl)tétrazole 70 12353 9 5070046 5-(3-hydroxy-4-cyclohexyl- oc -méthylbenzyl) tétrazole 5-(3-méthoxy-4-cyclohexyl- et-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-mercapto-4-cyclohexyl- a-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-méthylthio-4-cyclohexyl- oc-méthylbenzyl)tétrazole 5 5-(3-amino-4-cyclohexyl- oc -méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-méthylamino-4-cyclohexyl- oc-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-diméthylamino-4-cyclohexyl- oc-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-acétamido-4-cyclohexyl- a-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-trifluorométhyl-4-cyclohexyl- oc-méthylbenzyl)tétrazole 10 5-(3-alcoylsulfonyl-4-cyclohexyl- a-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-alcoylsulfinyl-4-cyclohexyl- cc-méthylbenzyl)tétrazole 5- (j-nitro-4-(2'-acétoxycyclohexyl)benzyl7tétrazole 5-/~3-nitro-4-(3'-acétoxycyclohexyl)- oc-méthylbenzyl/tétrazole 5-/~3-nitro-4-(2'-acétoxycyclohexyl)- a-méthylbenzyl/tétrazole 15 5-/~3-nitro-4-(31-acétoxycyclohexyl)benzyl/tétrazole 5-/~~3-nitro-4-(2'-acétoxycyclohexyl)- cc-méthylènebenzyl/tétrazole 5-/"*3-nitro-4-(31-acétoxycyclohexyl)- cc-méthylènebenzyl7tétrazole 5-/~ 3-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)benzyl7tétrazole 5-/ 3-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)- ct-méthylbenzyl/tétrazole 20 5-/~3-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)- tc-méthylènebenzyl/tétrazole 5-/~3-chloro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)-a -méthylbenzyl7tétrazole 5-/~3-chloro-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a -méthylbenzyl7tétrazole 5-/~3-chloro-4-(4'-méthoxycyclohexyl)-oc -méthylbenzyl/tétrazole 5-/~3-chloro-4-(4'-cétocyclohexyl)- cc-méthylbenzyl/t étrazole 25 5-/~3-chloro-4-(4'-isonitrosocyclohexyl)-oc-méthylbenzyl/tétrazole 5-/ 3-chloro-4-(4'-aminocyclohexyl)- a-méthylbenzyl/tétrazole 5-/~3-chloro-4-(41-méthylaminocyclohexyl)-oc-méthylbenzyl/tétrazole 5-]_ 3-chloro-4- (4 ' -diméthylaminocyclohexyl) - oc -méthylbenzyl/tétrazole 30 5-/~ 2-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)benzyl7tétrazole 5-/~2-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)-a -méthylbenzyl7tétraIzole -nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)-oc -méthylènebenzyl7tétrazole 5-/~~3-hydr oxy-4- ( 4 ' -hydr oxycyclohexyl ) - oc -méthylbenzyl/1 étrazole 5-/~3-méthoxy-4-(4' -hydroxycyclohexyl)-oc -méthylbenzyl7tétrazole 35 5-C 3-mercapto-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-oc-méthylbenzyl7tétrazole 5-/~3-méthylthio-4-(4'-hydroxycyclohexyl)- oc-méthylbenzyl/-tétrazole 70 12353 10 2070046 5-/~3-nitro-4- (41 -hydroxycyclohexyl) -et -méthylbenzyl7tétrazole 5-/~3-amino-4-(4'-hydroxycyclohexyl)- oc-méthylbenzyl7tétrazole 5-/~3-méthylamino-4-(41-hydroxycyclohexyl)-a -méthylbenzyl/-tétrazole 5 5-/f~3-diméthylamino-4-(41 -hydroxycyclohexyl)-«. -méthyl"benzyl/-tétrazole 5-/"3-acétamido-4-(41-hydroxycyclohexyl)-a -méthylbenzyl/-tétrazole 5-/~3-"trifluorométhy 1-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a -méthylbenzyl7-10 tétrazole 5-/~3-méthylsulfonyl-4- (4' -hydroxycyclohexyl) -a -méthylbenzyl7-tétrazole 5-/~~3-méthylstilfinyl-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a -méthylbenzyl7-tétrazole 15 5-/~"3-chloro-4-(4'-hydroxycyclohexyl)benzyl7tétrazole 5-/~3-ohloro-4-(4*-hydroxycyclohexyl)- a-méthylènebenzyl7-tétrazole. 70 12353 n 2070046 Revendic at i ons 1. Un procédé de préparation de composés de formule 10 dans laquelle : . R et R1 sont de l'hydrogène,ou des radicaux alcoyle ou, pris ensemble, R et R' représentent un groupe méthylène ou éthylidène ; X est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, nitro, amino, mono- ou dialcoylamino, alcanoylamino, 3-trihalométhyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; Y est de l'hydrogène, un groupe alcoxy, isonitroso, amino, mono- ou dialcoylamino ou céto, dans lequel on déshydrate un composé de formule : COKH, où R, R', X et Y sont comme définis ci-dessus. 2. A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule : 70 12353 12 2070046 dans laquelle : R et R1 sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou, pris ensemble, R et R' représentent un groupe méthylène ou éthylidène ; 5 X est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, nitro, amino, mono- ou dialcoylamino, alcanoylamino, 3-trihalométhyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; Y est de l'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy, isonitro-10 so, amino, mono- ou dialcoylamino ou céto.