Brevet FR2100731A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des dérivés de benzène-sulfonyl-urées, leurs sels, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Ces composés répondent à la formule de leurs sels, possèdent des propriétés hypoglycémiantes. Leur activité hypoglycémiante est intense et dure longtemps. Dans la formule ci-dessus > X désigne un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe méthoxy ou méthyle, Y désigne -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou, de préférence -CH2-CH2-, R désigne a) un groupe alkyle de 3 à 6 atomes de carbonate, b) un groupe cyclo-alkyle de 5 à 8 atomes de carbonate, qui peut éventuellement porter 1 ou 2 groupes alkyles ayant, au total, jusqu'à 3 atomes de carbone, ou des atomes de chlore, c) un groupe cyclo-alcényle de 5 à 8 atomes de carbone, qui peut porter éventuellement de 1 ou 2 groupes alkyles ayant, au total, jusqu'à 3 atomes de carbonate, d) un groupe bicyclo-alkyle ou bicyclo-alcénylede 7 ou 8 atomes de carbonate, é) le groupe nortricyclyle, f) le groupe spiro[2,4]-heptyle, g) un radical alkylène-imino ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, qui peut être éventuellement non saturé ou peut porter i ou 2 groupes méthyles ou un groupes alkyle inférieur ou un groupe méthoxy, h) un radical pentaméthylène-imino qui porte un groupe endo-alkylène de i à 3 atomes de carbonate, i) un radical hexaméthylène-imino qui porte un groupe endo-éthylène en position ss - e, ou k) un reste de tétrahydro-isoindoline, de 4,7-endo alkylène-hexahydro- ou tétrahydro-isoindoline, le groupe endo-alkylène contenant i ou 2 atomes de carbone et la double liaison du composé tétrahydro étant en position 5, 6, Z désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné de 1 ou 2 atomes de carbonate, qui forme avec Y un cycle à 5 ou 6 chaalnons. Les dérivés de benzène-sulfonyl-urées et leurs sels, objets de la présente invention, peuvent être préparés selon ltun des procédés décrits ci-dessous On introduit, éventuellement en plusieurs stades, dans des composés contenant le groupement I répondant à la formule dans laquelle n désigne 0, 1 ou 2, un radical II répondant à la formule et un radical III répondant à la formule - CO - NH - R (lui) ce qui permet de relier I et III par l'intermédiaire d'un groupe -NH- contenu soit dans I soit dans 1II, et le cas échéant, on oxyde ensuite les produits réactionnels. L'introduction des radicaux mentionnés ci-dessus peut être effectuée, par exemple, suivant l'un des modes opératoires décrits ci-dessous a) on fait réagir un isocyanate de benzène-sulfonyle, un ester d'acide benzène-sulfonyl-carbamique, un ester d'acide benzène-sulfonyl-thiol-carbamique, un halogénure d'acide benzène-sulfonyl-carbamique, une benzène-sulfonyl-urée, un benzène-sulfonyl-semicarbazide ou une benzène-sulfonyl semicarbazone, portant chacun le groupe en position 4 et le groupe Zen position 3, avec une amine R-NH2 ou un sel de cette amine ou on fait réagir un sulfonamide répondant à la formule ou un de ses sels avec un isocyanate, un ester d'acide carbamique ou thiol-carbamique,- un halogénure d'acide carba mique ou une urée, portant chacun le groupe R; b) on saponifie ou on hydrolyse un éther de benzène-sulfonyl iso-urée, un ester de benzène-sulfonyl-iso-urée, un éther de benzène-sulfonyl-iso-thio-urée, un acide benzène-sulfonyl parabanique, une amidine d'acide benzène-sulfonyl-halo- formique, chacun de ces composés portant les substituants R, Z et ou on saponifie ou on hydrolyse un composé répondant à la formule dans laquelle U désigne un groupe O-alkyle inférieur, S alkyke inférieur ou un atome d'halogène (de préférence de chlore); c) on remplace par un atome ou des atomes d'oxygène l'atome de soufre ou les atomes de soufre du groupement thio-urée et/ou thio-amido contenu dans des benzène-sulfonyl-thio urées, des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou -thio-urées, ces composés portant les substituants corres pondants, ou on fixe de l'eau sur des carbo-diimides portant les substituants correspondants ; d) on oxyde des benzène-sulfinyl-urées ou des benzène-sulfényl urées correspondantes ; e) on introduit par acylation, éventuellement en plusieurs stades, le reste dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule ou f) on fait réagir soit des halogénures de benzène-sulfonyle portant les substituants correspondants avec des urées substituées par R ou leurs sels alcalins, soit des halogénures de l'acide benzène-sulfinique portant les substituants corres pondants ou, en présence d'agents de condensation acides, des acides sulfiniques portant les substituants correspon dants ou leurs sels alcalins avec la N-R-N'-hydroxy-urée et on traite ensuite éventuellement les produits réactionnels avec des agents alcalins ou avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables, pour obtenir les sels correspondants. Les esters benzène-sulfonyl-carbamiques ou -thiolcarbamiques mentionnés peuvent contenir dans leur composante alcoolique un reste alkyle, aryle ou hétérocyclique, cependant un reste alkyle à bas poids moléculaire ou le reste phényle étant préféré. Ce reste étant éliminé pendant la réaction, sa constitution chimique n'a aucune influence sur la nature du produit final et peut donc être très variée. il en va de même pour les esters carbamiques portant R sur l'atome d'azote ou pour les esters thiol-carbamiques correspondants. Les halogénures d'acides carbamiques qui conviennent le mieux sont les chlorures. Les benzène-sulfonyl-urées utilisables comme substances de départ peuvent gtre dépourvues de substituant sur le coté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, ou bien elles peuvent porter un ou, en particulier, deux substituants. Etant donné que ces substituants sont éliminés lors de la réaction avec les amines, leur nature peut être très variée. En plus de benzène-sulfonyl-urées portant comme substituants des groupes alkyles, aryles, acyles ou hétérocycliques, on peut aussi utiliser des benzène-sulfonyl-carbamoyl imidazoles,-pyrazolesou -triazoles et des composés similaires ou des bis-benzène-sulfonyl-urées, qui portent sur l'un des atomes drazote un autre substituant, par exemple le groupe méthyle.Par exemple, on peut traiter de telles bis-(benzène- sulfonyl)-urées ou aussi des N-benzène-sulfonyl-N' -acyl-urées avec des amines substituées par R et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à une température d'au moins 800C. il est également possible de partir d'urées R-substituées ou d'urées R-substituées qui portent sur l'atome d'azote libre un ou en particulier deux substituants et de les faire réagir avec des benzène -s ulfonamides qui portent en position 4 le groupe et en position 3 le groupe Z. Comme substances de départ de ce type, on peut utiliser, par exemple, la N-cyclohexyl-urée, les N'-acétyl-, N'-nitro-, N'-cyclohexyl-, N',N'-diphényl- (dont les deux restes phényles peuvent porter des substituants ou-eztre reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un pont tel que -CH2-, -NH-,- -O- ou -S-), N'-méthyl-N'-phényl-, N',N'dicyclohexyl-uréesainsi que des cyclohexyl-carbamoyl-imidazoles, -pyrazoles ou -triazoles ainsi que certaines des substances mentionnées qui portent, au lieu du reste cyclohexyle, un autre substituant qui appartient au domaine de la définition de R. L'hydrolyse des acides benzène-sulfonyl-parabaniques, des éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, des éthers de benzène-sulfonyl-iso-thio-urées, des esters de benzène-sulfo- nyl-iso-urées ou des amidines d'acides benzène-sulfonyl-haloformiques mentionnés comme substances de départ, se fait convenablement en milieu alcalin. Les éthers et les esters d 'iso- urées peuvent aussi être hydrolysés avec succès en milieu acide. Les acides benzène-sulfonyl-parabaniques, éthers de b-enzene-sulBonyl-iso-uréess et éthers de benzène-sulfonyliso-thio-urées mentionnés, par exemple, comme substances de départ, peuvent être obtenus par réaction d'éthers d'iso-urée ou d'iso-thio-urée ou d'acides parabaniques, chacun de ces composés portant R comme substituant, avec les chlorures benzène-sulfoniques correspondants. La désulfuration de benzènesulfonyl-thio-urées dans du méthanol conduit d'abord aux éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées qui sont transformés ensuite en benzène-sulfonyl-urées par hydrolyse. Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans des benzène-sulfonyl-thio-urées portant les substituants correspondants peut se faire de manière connue, par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds, ou également au moyen d'oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium, l'acide nitreux ou des permanganates. il est également possible de désulfurer les thio-urées par traitement avec du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines de l'acide chloroformique ou les carbo-di-imides obtenus comme produits intermédiaires peuvent être transformés en benzène-sulfonyl-urées cherchées par des méthodes appropriées, par exemple par saponification ou par addition d'eau. En ce qui concerne les conditions réactionnelles, les modes opératoires du procédé de l'invention peuvent en général être très variés et peuvent être adaptés à chaque cas particulier. On peut, par exemple, effectuer les réaction en présence ou en l'absence de solvants, à la température ambiante ou à température élevée. Suivant la nature des substances de départ, il est possible que selon l'une ou l'autre des méthodes décrites on n'obtienne la benzène-sulfonyl-urée cherchée qu'avec des rendements très faibles ou que la méthode ne convienne pas pour la synthèse de ce composé. Dans de tels cas relativement rares, le spécialiste n'aura pas de difficultés pour synthétiser le produit cherché par une autre des méthodes décrites. Les dérivés de benzène-sulfonyl-urées conformes à l'invention se signalent par une forte activité hypoglycémiante, de longue durée. Pour examiner l'activité hypoglycémiante des produits conformes à l'invention, on les administre à la dose de 10 mg/kg, par voie orale, à des lapins nourris normalement et on mesure la glycémie pendant une période prolongée, par la méthode classique de Hagedorn- Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur. TABLEAU Abaissement de-la glycémie chez le lapin en après administration de 10 mg/kg par oie orale de N- g4 6- chloro-quinolyl-8-carbamoyl)-éthyl}-benzène-sulfonyl]-N'cyclohexyl-urée (I) ou de 4-[4-(ss-{ 6-chloro-quinolyl-8carbamoyl } -éthyl)-benzène-sulfonyl]-1,1-(3-méthyl-penta méthylène)-semicarbazide (II) au bout de x heures x 1 3 6 24 48 72 96 I 24 23 20 36 31 22 0 II - 37 - 35 30 o Les benzène-sulfonyl-urées décrites sont destinées, de préférence, à la fabrication de préparations hypoglycémiantes administrables par voie buccale, pour le traitement du diabète sucré et on peut les administrer telles quelles, sous la forme de leurs sels ou en présence de substances capables d'engendrer des sels.Pour la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins comme les hydroxydes -carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux. Comme préparations médicinales, on préfère des comprimés formés avec des adjuvants et excipients usuels comme, par exemple, le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium. Une préparation, par exemple un comprimé ou une poudre, contenant les benzène-sulfonyl-urées décrites comme matière active, accompagnée ou non des additifs mentionnés, sera présenté de préférence sous une forme dosée, adaptée à l'efficacité de la benzène-sulfonyl-urée choisie et à l'effet désiré. La dose pourra être, par exemple, d'environ 0,5 à 100 mg par unité, de préférence de 2 à 10 mg, ou plus faible ou plus forte, et on pourra la diviser ou la multiplier avant l'administration. Les exemples suivants montrent quelques-unes des nombreuses variantes du procédé de l'invention, qui peuvent être utilisées pour la synthèse des benzène-sulfonyl-urées conformes à la présente invention. Les solvants de recristallisation sont indiqués entre parenthèses après le point de fusion. EXEMPLE 1 N-/ 4-t ss-(quinolyl-8-carbamoyl)-éthyl} -benzène sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée. On chauffe à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, tout en agitant, 8,9 g de 4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)- benzène-sulfonamide point de fusion 210 - 2120C, préparé à partir de 4-(8-amino-éthyl)-benzène-sulfonamide et de l'anhydride mixte obtenu à partir de l'acide quinoléine-8carboxylique, de la triéthyl-amine et du chloroformiate d'éthyle7 dans 150 ml d'acétone avec 5 g de carbonate de potassium. Après addition de 3,1 g d'isocyanate de cyclohexyle on fait bouillir au réfrigérant à-reflux, tout en agitant, pendant 3 heures, on sépare l'acétone par évaporation, on traite le résidu avec de l'eau et on filtre. On acidifie faiblement le filtrat avec de l'acide acétique dilué, on essore le précipité et on le recristallise dans de l'eau et de l'éthanol.La N-[4-(ss-quinolyl-8- carbamoyl-éthyl)-benène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée obtenue fond à 184 - 185 C. D'une manière analogue on obtient la N-[4-(ss-quinonyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl] N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée, point de fusion 206 - 2080C (éthanol), la N- r4-(g-quinonyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfony v - N'-isobutyl-urée, point de fusion 170 - 1720C (eau et méthanol), la N- C4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl7- N'-(# -cyclonexényl)-urée, point de fusion 200 - 202 C (eau et éthanol), la N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4 éthyl-cyclohexyl)-urée, point de fusion 192 - 1940C (eau et méthanol), la N- r4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfony - N'-(4-méthyl-# -cyclohexényl)-urée, point de fusion 1710C (eau et éthanol) et la N-g4-( ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyA7- N'-(2,5-endométhylène-# -cyclohexényl)-urée, point de fusion 195 - 197 C (eau et éthanol). D'une manière analogue on obtient à partir du 2-(6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl)-indane-5-sulSonamide (point de fusion 286 - 287,50C) la N-g2-(6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl)-indane-5-sulfonyl7- N-cyclohexyl-urée, point de fusion 201 - 2020C (éthanol/ diméthyl-formamide). D'une manière analogue on obtient à partir du 4-(ss-2-méthyl-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonamide, point de fusion 199 - 202 C la N-g4-( -2-méthyl-quinoly 1-8-carbamoyl-éthy1)-benzène- sulfonyl]-N'-oyolohexyl-urée, point de fusion 168 - 171 0C (eau et éthanol), la N-r4-(F-2-méthyl-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonyl]-(4-méthyl-cyclobexyl)-urée, point de fusion 199 - 201 C (éthanol et eau). D'une manière analogue on obtient à partir du 4-} ss-(6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl)-éthyl} -benène-sulfonamide, point de fusion 230 - 2320C la N-g4- 1 ss-(6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl)-éthyl} -benzène sulfonyl]-N'-oyclnhexyl-urée, pointe de fusion 197 - 199 C. la N-[4-{ ss-(6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl)méthyl}-benzène sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-orée + 1 C2HSOH, point de fusion 124 - 127 C (éthanol- DMF), la N-[4-{ss-(6-chloro-quinolyl-8-carbasoyl)-éthyl}-benzène sulfonyl]-N'-n-butyl-urée, point de fusion 151-1530C (éthanol DMF), la N-g4-( ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonyl]-N'-(# -cycloherényl)-trée, point de fusion 214 2160C (éthanol- DMF). D'une manière analogue on obtient à partir du 4-(ss-6-bromo-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonamide, point de fusion 221 - 222 C : la N-[4-(ss-6-bromo-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène sulfonyl;7-N' -cyclohexyl-urée, point de fusion 187,5 - 188,5 C 0C (eau et éthanol), la N-r44(ss-6-bromo-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonyl]-N'-(# -cyclohexényl)-urée, point de fusion 201 2030C (éthanol/DMF), la N-g4-( ss-6-bromo-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclochexyl)-urée, point de fusion 123 - 1250C (éthanol). D'une manière analogue on obtient à partir du 4-(ss-6-chloro-quinolyl-80-carbamoyl-propyl)-beozène-sulfonamide, point de fusion 215 - 2170C la N- 4-( ss-6-chloro-quinolyl-ô-carbamoyl-propyl)-benzène- sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée, point de fusion 197 - 199 C. De manière analogue on obtient La N-[4-(ss-6-ohlorg-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl] N'-(2,5-endométhylène-# -cyclohexényl)-surée, point de fusion 190 - 1920C (éthanol), la N-a! 4-(,8-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonyl]-N'-(4-éthyl-cyclochexyl)-urée, point de fusion 166 - 168 C (éthanol), la N-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbasbyl-éthyl)-benzène sulfonyl]-N'-(4-chlorocyclohexyl)-urée, point de fusion 192 - 194 C (méthanol). On obtient à partir du 4-(8-5méthoxy-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonamide, point de fusion 201 - 202 C la N- 4-( ss-5-méthoxy-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée, point de fusion 191 - 193 C (éthanol), à partir du 4-(a-méthyl-ss- r 6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl. éthyl)-benzène-sulfonamide, point de fusion 202 - 204 C: la N-[4-(a-méthyl-ss-{6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl}-éthyl) benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée, point de fusion 198 2000C (éthanol-DMF). EXEMPLE 2 N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène sulfonyl]-N -cyclopentyl-urée. On chauffe à l'ébullition légère, pendant une heure, au réfrigérant descendant, 8,3 g de 4-(ss-quinolyl-8- carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl-uréthane (point de fusion 207 - 2090C, préparé à partir du 4-(ss-quinolyl-8-carbamnyl-éthyl) benzène-sulfonamide et du chloroformiate de méthyle dans de l'acétone en présence de carbonate de potassium) dans 100 ml de dioxanne avec 1,7 g de cyclopentyl-amine. On élimine ensuite le dioxanne entièrement par évaporation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de 11 eau et de l'éthanol. La N-g4-( ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyS/- N'-cyclopentyl-urée obtenue fond à 188 - 190-0C. D'une manière analogue on obtient la N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N' cycloheptyl-urée, point de fusion 196 - 198 C (eau-éthanol), la N-g4-( ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyS7- N'-(4,4-diméthyl-cyclohexyl)-urée, point de fusion 203 - 2050C (éthanol-DMF), la N-g4-( ss-suinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfony;!7- N'-n-propyl-urée, point de fusion 180 - 1820C (éthanol-DMF), la N-g4 -quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyA7- N'-n-hexyl-urée, point de fusion 134 - 136 C (éthanol). D'une manière analogue on obtient La N-[4-(ss-quinnlyl-8-marbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N' cyclo-octyl-urée, point de fusion 208 - 2100C (éthanol), la N-g4-( ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyS7- N'-(3-méthyl-cyclopentène-(2)-yl]-urée, point de fusion 191 - 1930C (éthanol-DMF). A partir de l'ester méthylique de l'acide 4-(ss-6- chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl-aminocarboxylique (point de fusion 199 - 2010C, préparé à partir du 4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-bonène-sulfonamide et du chloroformiate de méthyle). on obtient la N-/ 4-( ssB6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée, point de fusion 204 - 2060C (éthanol-DMF), la N-g4-(,8-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfony-N'-cycloheptyl-urée, point de fusion 199 - 2010C (éthanol-DMF), la N-g4-( ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène- sulfonyl]-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-urée, point de fusion 171 - 173 C (éthanol), la N-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl] N'-nortricyclyl-urée, point de fusion 195 - 197 C (éthanol), la N-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène sulfonyl]-N'- (.3- étfylrcyclop9ntyi) -urée-, point de fusion 156 - 158 C (méthanol), la N-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène sulfonyl]-N'-(cyclopentène-(2)-yl)-urée, point de fusion 199 - 200 C (méthanol-DMF), la N-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl] N'-(cyclcheptène-(2)-yl)-urée, point de fusion 208 - 2100C (méthanol-DMF), la N-[4- ( p -6-chloro-quinolyl -8- carbamoyl-éthyl ) -benzène-sulfonyl7- N'-(3,3-diméthyl-cyciopentyl)-urée, point de fusion 152 - 1550C (méthanol). EXEMPLE 3 N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène sulfony-N' -cyclohexyl-urée On chauffe à reflux, tout en agitant, pendant 6 heures, un mélange de 28,56 g de 4-( p -quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfonamide, 22,1 g de carbonate de potassium et 300 ml d'acétone. On ajoute ensuite goutte à goutte 11,3 g d'iso- thiocyanate de cyclohexyle et on continue à agiter pendant 8 heures à la température d'ébullition. On essore, on introduit dans de I1 acide chlorhydrique dilué et on recristallise la N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'cyclohexyl-thio-urée obtenue dans du méthanol et du dioxanne. Point de fusion 183 - 184 C. On dissout 2 g de N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-thic-urée dans 25 ml de lessive de soude normale et 25 ml de dioxanne. On ajoute ensuite 3 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % et on chauffe pendant 15 minutes sur le bain-marie. On dilue avec de l'eau, on filtre et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On essore, on dissout et on fait précipiter deux fois dans de l'ammoniaque diluée et de l'acide chlorhydrique dilué. On isole le produit et on recristallise la N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohéxyl-urée obtenue dans du méthanol. Point de fusion : 186 - 187 C. EXEMPLE 4 N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl]-benzène sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée On dissout 4,96 g de N-[4-(ss ss -quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-thio-urée dans 250 ml de méthanol et 40 ml de dioxanne. On ajoute ensuite 2,16 g de de HgO et on chauffe à l'ébullition pendant 4 heures tout en agitant. On concentre ensuite et on recristallise l'éther méthylique de la N- -quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl7 N'-cyclohexyl-iso-urée dans du méthanol. Point de fusion 138 - 140 C. On chauffe pendant 1 heure sur le bain de vapeurd'eau 1 g d'éther méthylique d'iso-urée, 30 ml de dioxanne et 30 ml de lessive de soude normale. On concentre ensuite, on agite avec de l'acide chlorhydrique dilué, on dissout et on fait précipiter deux fois dans de l'ammoniaque diluée et de l'acide chlorhydrique dilué. On recristallise la N-[4-(ss -quinolyl-8 carbamoyl-éthyl) benzène-sulfonyl7-N' -cyclohexyl-urée obtenue dans du méthanol. Point de fusion : 184 - 187 C. EXEMPLE 5 N-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène sulfonyl7-N' -cyclohexyl-urée On introduit une solution de 4,96 g de N-[4-(ss- quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfenyl]-N'-cyclohexylthio-urée dans 75 ml de dioxanne dans une solution en excès de diazométhane et d'éther et on laisse reposer pendant la nuit. On concentre ensuite et on traite avec de l'éther. L'éther méthylique de la N-SF-(ss-8-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl7- N'-cyclohéxyl-iso-thio-urée fond à 121 - 124 C. On chauffe sur un bain de vapeur d'eau pendant une heure 1 g d'éther méthylique de la N-[4-(ss-quinolyl-8-car- bamoyl-éthyl)-benzène-sulforiyl/-N'-cyclohéxyl-iso-thio-urée, 15 ml de dioxanne et 30 ml de lessive de soude normale. On concentre ensuite, on agite avec de l'acide chlorhydrique dilué, on dissout et on fait précipiter deux fois dans de l'ammoniaque diluée et de l'acide chlorhydrique dilué. La N-/ff-( ss -quinolyl 8-carbamoyl-éthyl) -benzène-sulfonyl7-N1 -cyclohexyl-urée obtenue est recristallisée dans du méthanol et elle fond à 185 - 187 C. EXEMPLE 6 : 4-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène sulfonyl]-1,1-pentaméthylène-semicarbazide On chauffe à l'ébullition légère, pendant une heure, au réfrigérant descendant, 8,3 g de 4-(p -quinolyl-8carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl-méthyl-uréthane (point de fusion 207 - 2090C, préparé à partir de 4-(quinolyl-8-carba- moyl-éthyl)-benzène-sulfonamide et de chloroformiate de méthyle) dans 100 ml de dioxanne avec 2 g de N-amino-pipéridine. On sépare ensuite le dioxanne par évaporation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'méthanol dilué. Le 4-2 (ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl]-1,1-pentaméthylène-semicarbazide obtenu fond à 149 - 152 C. D'une manière analogue on obtient le 4-[4-(ss-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl] 1,1-(3-méthyl-pentaméthylène0-semicarbazide, point de fusion 165 - 167 C (éthanol dilué). A partir du 4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl 3 -benzène- sulfonyl-méthyl-uréthane (point de fusion 199 - 201 C, préparé à partir du 4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl) benzène-sulSonamide et du chloroformiate de méthyle) ; on obtient le 4-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfo nyl7-l,l-pentaméthylène-semicarbazide, point de fusion 174 - 176 C (éthanol-diméthylformamide), le 4-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benz8ne-sulfonyl] 1,1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, point de fusion 195 - 197 C (éthanol-diméthylformamide), le 4-t- (p-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl ) -benzène- sulfonyl]-1,1-hexaméthylène-semicarbazide, point de fusion 188 - 1900C (éthanol - diméthylformamide), le 4-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène sulfonyl7-1,1-()-éthyl-pentaméthylène)-semicarbazide, point de fusion 1880C (éthanol - diméthylformamide). On obtient à partir du 4-(p-6-bromo-quinolyl-8 carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl-méthyl-uréthane (point de fusion 202 - 2030C, préparé à partir du 4-(p-6-bromo-quilolyl-8-carba moyl-éthyl)-benzène-sulfonamide et du chloroformiate de méthyle), le 4-/t-( p 6-bromo-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-cenzène- aulfonyl]-1,1-pentaméthyléne-semicarbazide, point de fusion 196 - 197 C (méthanol -dioxanne), le 4-[4-(ss-6-bromo-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène culfonyl]-1,1-bexaméthylène-cemiearbazide, point de fusion 188 - 1900C (méthanol et dioxanne). On obtient à partir du 4- (p -5-méthyl-quinolyl-8- carbamoyl-éthyl)-benzène-sulfonyl-méthyl-uréthane (point de fusion 184 - 185 C, préparé à partie du 4- (p-5-méthyl-quinolyl-8- carbamoyl-éthyl)-benzèhne-sulfonamide et du chloroformiate de méthyle) le 4-/W- (p -5-méthyl-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl-benzène-sulfony- 1,1-(3-méthyl-pentaméthylène)-semlearhazine, point de fusion 170 - 171 C (méthanol dilué). EXEMPLE 7 4-[4-(ss-quinclyl-8-carbomoyl-éthyl)-benzène sulfonyl]-1,1-pontaméthylène-semicarbazide On chauffe à 1000C, pendant 3 heures, 3,7 g de sel sodique du 4-(,8-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-benzène-sulrona- mide avec 3 g de 4,4-dinhényl-1,1-pentaméthylène-somicarbaside dans 20 ml de diméthylformamide. Après le refroidissement on ajoute de l'eau, on rend alcalin au moyen d'ammoniaque diluée et on extrait la diphényl-amine en la secouant plusieurs fois avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide acétique après la filtration. On recristallise le 4-/W-(p -quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)-bentène-sulfonyl]-1,1-pontaméthylène-gemicarnazide précipité dans de méthanol dilué et il fond à 149 - 152 C. EXEMPLE 8 4-[2-(6-chloro-dainolyl-8-carbamoyl)-indene 5-sulfonyl]-1,1-(4-méthyl-pentaméthylène) semicarbazide On dissout 4,1 g de 2-(6-chloro-quinolyl-8 carbamoyl)-indane-5-sulfonamide (point de fusion 2500 c) dans 12 ml de diméthylrormamide, on ajoute une quntité éspnmaléeulaire d'hydrure de sodium et on agite pendant 10 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 2,0 g de pyrocarbonate d'éthyle et au bout de 10 à 15 autres minutes on ajoute 1,7 g de chlorhydrate de N-amino-#-pipéridine ainsi que 80 ml de toluène absolu. On chauffe à 120 - 1300C pendant 2 heures et demie avec distillation lente, puis on laisse refroidir et on essore. On concentre le filtrat et on traite le résidu avec de la lessive de soude diluée et du chlorure de méthylène. On acidifie la solution alcaline avec de l'acide acétique et on essore la substance qui précipite. Par chromatographie préparative sur couche mince sur du gel de silice PF 254 on élimine le composé de départ qui n' a pas réagi. On peut éluer le sulfonyl-semicarbazide au moyen de diméthylformamide. Après évaporation du solvant on dissout dans une solution de carbonate et bicarbonate de sodium, on ajoute du charbon actif on filtre et on fait précipiter au moyen de HCl. Le 4-g-(6-chloro-quinolyl-8-cårbamoyle)-indane- 5-sulfonyS 7-1,1-(4-méthyl-pentaméthylène)-semicarbazide obtenu a un point de fusion de 219 - 2200C. REVENDICATIONS dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ou méthyle, Y désigne -CH(CH3)-CH2, -CH2-CH(CH3)- ou, de préférence -CH2-CH2-, R désigne - un groupe alkyle de 3 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloallcyle de 5 à 8 atomes de carbone, pouvant porter 1 ou 2 groupes allyles ayant, au total, jusqu 3 atomes de carbone, ou un atome de chlore, - un groupe cyclo-alcényle de 5 à 8 atomes de carbone, pouvant porter un ou deux groupes allcyles ayant, au total, jusqu'à 3 atomes de carbone, - un groupe bicycloalkyle ou bicyclo-alcényle de 7 ou 8 atomes de carbone, - le groupe nortricyclyle, - le groupe spiro [2,4]-heptyle, - un radical alcylène-imino dont le noyau a de 3 à 7 atomes de carbone et peut être non saturé ou porter 1 ou 2 groupes méthyles, un groupe alkyle inférieur ou un groupe méthoxy, - un radical pentaméthylène-imino portant un groupe endo-alkylène de 1 à 3 atomes de carbone, - un radical hexaméthylène-imino portant un groupe endo-éthylène en position p -Q;; 8 ou - un reste de tétrah6ydrociso-indoline, de 4,7-endo alcylène-hexahydro- ou tétrahydro-iso-indoline, le groupe endo-alcylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone et la double liaison du cornposé tétrahydrogéné étant en position 5,6, Z désigne un atome d'hydrogène ou un reste hydrocarboné de 1 à 2 atomes de carbone qui forme avec Y un cycle à 5 ou 6 charnons, et leurs sels. 2. - La N-[ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée. 3. - La N-[4-ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée. 4. - La N-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclopentyl-urée. 5. - La N-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée. 6. - La N-[4-(ss-6-bromo-quinolyl-8-carbamoyl-éthyl)benzène-sulfonyl]-N'-cyclobéxyl-urée. 7. - La N-[4-(ss-6-bromo-quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée, 8.- Le 4-C4-(P-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyl- éthyl) benzêne-sulfonylj-1 1 -( 3-méthyl-pentaméthylène) - semicarbazide. 9. - Le 4-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfonyl]-1,1-pentaméthylène-semicarbazide, 10. - Le 4-[4-(ss-6-choro-quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfonyl]-1,1-hexaméthylène-semicarbazide. 11. - Le 4-[4-(ss-6-chloro-quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfobnyl]-1,1-(3-éthyl-pentométhylène)-semicarbazide. 12.- Le 4-[4-(ss-6-bromo-quinolyl-8-carbamoyléthyl)-benzène-sulfonyl]-1,1-hexaméthylène-semicarbazide. 13.- Procédé de préparation des benzène-sulfonylurées spécifiées dans la revendication i, procédé caractérisé en ce qu'on introduit, éventuellement en plusieurs stades, dans des composés contenant le groupement I répondant à dans laquelle n désigne 0, 1 ou 2, un radical II répondant à la formule et un radical III répondant à la formule - CO - NH - R III ce qui permet de relier les radicaux I et III par l'intermédiaire d!un groupe -NH- contenu soit dans I soit dans III, on oxyde ensuite, le cas échéant, les produits réactionnels et on les traite avec des agents alcalins ou des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables pour obtenir les sels correspondants. 14.- Procédé de préparation de benzène-sulfonylurées répondant à la formule spécifiée dans la revendication 1, dans laquelle X,Y et Z ont les significations données cidessus et R représente - un groupe alkyle de 3 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloalicyle de 5 à 8 atomes de carbone, pouvant porter 1 ou 2 groupes alkyles ayant, au total, jusqu'à 3 atomes de carbone, ou un atome de chlore, - un groupé cyclo-alcényle de 5 à 8 atomes de carbone, pouvant porter un ou deux groupes allyles ayant, au total, jusqu'à 3 atomes de carbone, - un groupe bicycloalkyle ou bicyclo-alcényle de 7 ou 8 atome de carbone, - le groupe nortricyclyle, - le groupe spiro[2,4]-heptyle, procédé caractérisé en ce mulon fait réagir un isocyanate de benzène-sulfonyle, un ester d'acide benzènesulfonylcarbamique, un ester d'acide benzène-sulfonyl-thiol-carbamique, une benzène-sulfonyl-urée, un benzène-sulfonyl-semicarbazide ou -semicarbazone, chacun de ces composés portant le groupe en position 4 et le groupe Z en position 3, avec une amine R-NH2 ou un de ses sels, ou on fait réagir un sulfonamide répondant à la formule ou un de ses sels avec un isocyanate, un ester d'acide carbamique, un ester d'acide thiol-carbamique,un halogénure d'acide carbamique ou une urée, chacun de ces composés portant le groupe R et on traite, éventuellement, les produits réactionnels avec des agents alcalins pour obtenir les sels correspondants. 15.- Procédé de préparation de benzène-sulfonylurées répondant à la formule spécifiée dans la revendication 1, dans laquelle X, Y et Z ont les significations données cidessus et R a la signification donnée dans la revendication 14, procédé caractérisé en ce qu'on saponifie ou on hydrolyse un éther de benzène-sulfonyl-iso-urée, un ester de benzène-sulfonyliso-urée, un éther de benzène-sulfonyl-iso-thio-urée, un acide benzène-sulfonyl-parabanique ou une amidine de l'acide benzène sulfonyl-haloformique, chacun de ces composés portant les substituants correspondants, ou un composé répondant à la formule dans laquelle U désigne un groupe O-alkyle inférieur, un groupe S-alkyle inférieur ou un atome d'halogène (de préférence un atome de chlore) et on traite, éventuellement, les produits réactionnels avec des agents alcalins pour obtenir les sels correspondants. 16.-Procédé de préparation de benzène-sulfonylurées répondant à la formule spécifiée dans la revendication 1, dans laquelle X, Y et Z ont les significations données ci-dessus et R a la signification donnée dans la revendication 14, procédé caractérisé en ce qu'on remplace l'atome de soufre ou les atomes de soufre du groupement thio-urée et/ou thio-amido par un atome d'oxygène ou par des atomes d'oxygène dans des benzènesulfonyl-thio-urées, des thioamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées ou thio-urées, portant les substituants correspondants, ou on fixe de l'eau sur des carbo-di-imides portant les substituants correspondants et on traite, éventuellement, les produits réactionnels avec des agents alcalins pour obtenir les sels correspondants. 17.- Procédé de préparation de benzène-sulfonylurées répondant à la formule spécifiée dans la revendication 1, dans laquelle X, Y et Z ont les significations données ci-dessus et R a la signification donnée dans la revendication 14, procédé caractérisé en ce qu'on oxyde des benzène-sulfinyl- ou benzène-sulfényl-urées correspondantes et on traite, éventuellement, les produits réactionnels avec des agents alcalins pour obtenir les sels correspondants. 18.- Procédé de préparation de benzène-sulfonylurées répondant à la formule spécifiée dans la revendication 1, dans laquelle X, Y et Z ont les significations données ci-dessus et R a la signification donnée dans la revendication 14, procédé caractérisé en ce qu'on introduit par acylation, éventuellement par étapes, le reste dans des benzène-sulfonyl-uréesrépondant à la formule et on traite, éventuellement, les produits réactionnels avec des agents alcalins pour obtenir les sels correspondants. 19. - Procédé de préparation de benzène-sulfonylurées répondant à la formule spécifiée dans la revendication 1, dans laquelle X, Y et Z ont les significations données ci-dessus et R a la signification donnée dans la revendication 14, procédé caractérisé en ce qui fait réagir des halogénures de benzène sulfonylesportant les substituants correspondants avec des urées R-substituées ou leurs sels alcalins, ou on fait réagir des halogénures de Itacide benzène-sulfinique portant les substituants correspondants ou, en présence d'agents de condensation acides, des acides sulfiniques portant les substituants correspondants ou leurs sels alcalins avec une N-R-N'-hydroxyurée et on traite, éventuellement, les produits réactionnels avec des agents alcalins pour obtenir les sels correspondants. 20.- Procédé de préparation de benzène-sulfonylurées répondant à la formule dans laquelle X et Z ont les significations données dans la revendication 1, Y désigne -CH(CH3)-CH2- ou de préférence -CH2-CH2 - et alcylène R représente un radical/-imino dont le noyau a de 3 à 7 atomes de carbone et peut être non saturé ou porter 1 ou 2 groupes méthyles, un groupe alkyle un radical pentamXthylène-imino portant un groupe endo-alkylène de 1 à 3 atames de carbone inférieur ou un groupe méthoxy, - un radical hexaméthylène-imino portant un groupe endo-éthylène en position ss - ou - un reste de tétrahydro-iso-indoline, de 4,7 endo-acylène-hexahydro- ou tétrahydro-iso-indoline, le groupe endo-alcylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone et la double liaison du composé tétra hydrogéné étant en position 5, 6, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzène sulfonamide répondant à la formule de preference sous la forme d'un de ses sels, avec un ester d'acide imino-carbamique, un ester d'acide imino-thiol-carbamique ou une imino-urée contenant comme reste imino le groupe Ret on traite les produits réactionnels, éventuellement avec des agents alcalins ou avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables pour obtenir les sels correspondants. 21.- Procédé de préparation des benzènesulfonyl-urées spécifiées dans la revendication 20, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule RMl2 ou un de ses sels avec un isocyanate de benzène-sulfonyl, un ester d'acide benzène-sulfonyl-carbamique, un ester d'acide benzènesulfonyl-thiol-carbamique, un halogénure d'acide benzène-sulfonylcarbamique ou ure benzène-sulfonyl-urée, chacun de ces composés portant en position 3 le groupe Z et en position 4 le groupe et on traite les produits réactionnels, éventuellement avec des agents alcalins ou avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables pour obtenir les sels correspondants. 22.- Procédé de préparation des benzènesulfonyl-urées spécifiées dans la revendication 20, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzène-sulfochlorure répondant à la formule avec une urée R-substituée, et on- traite les produits réactionnels, éventuellement avec des agents alcalins ou avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables pour obtenir les sels correspondants. 23.- Procédé de préparation des benzènesulfonyl-urées spécifiées dans la revendication 20, procédé caractérisé en ce qu'on hydrolyse un éther de benzène-sulfonyl-iso urée, un éther de benzène-sulfonyl-iso-thio-urée ou un dérivé de l'acide benzène-sulfonyl-imino-parabanique, chacun de ces composés portant le groupe R, Z et le groupe et on traite les produits réactionnels, éventuellement avec des agents alcalins ou avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables pour obtenir les sels correspondants. 24.- Procédé de préparation des benzène-sulfonylurées spécifiées dans la revendication 20, procédé caractérisé en ce qu'on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans des benzène-sulfonyl-thio-urées répondant à la formule et on traite les produits réactionnels, éventuellement avec des agents alcalins Ou avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables pour obtenir les sels correspondants. 25.- Procédé de préparation des benzènesulfonylurées spécifiées dans la revendication 20, procédé caractérisé en ce qu'on introduit, éventuellement en plusieurs étapes, le reste dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule et on traite les produits réactionnels, éventuellement avec des agents alcalins ou avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables pour obtenir les sels correspondants. 26.- Procédé de fabrication de préparation pharmaceutiques à activité hypoglycémiante pour le traitement oral du diabète sucré, procédé caractérisé en ce qu t on présente les benzène-sulfonyl-urées spécifiées dans la revendication 1 ou leurs sels éventuellement en mélange avec des véhicules convenables, sous la forme d'une unité de prise pharmaeeutiquement appropriée. 27.- Préparations pharmaceutiques ayant une activité hypoglycémiante et convenant pour le traitement par voie orale du diabète sucré, préparations caractérisées par le fait qu'elles contiennent une benzène-sulfonyl-urée spécifiée dans la revendication 1 ou son sel. 28.- Procédé de traitement du diabète sucré, caractérisé en ce qu t on administre à un malade, par voie orale, une quantité efficace d'une benzène-sulfonyl-urée définie dans la revendication 1 ou d'un de ses sels non toxiques.