Brevet FR2085732A1 — publié le 19711231

,7109962 2085732 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en théra-peutique^à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux 5 dérivés de l'indole répondant à la formule générale I . . ; - " OH . O-CHg-Crl-CHg-MIF^ (i) 10 CONR^ dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cyclo-15 alkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont le noyau benzénique est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et soit R^ représente un groupe alkyle inférieur et R^ représente 20 un atome d'hydrogène ou un groupe alkylé inférieur, soit R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, le groupe amino, un groupe alkyl(inférieur)amino, un groupe cyclo-alkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 25 phényle, soit encore R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux. 30 Lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Lorsque R^ représente le groupe phénylalkyle, celui-ci contient de préférence de 8 à 13 atomes de carbone. Lorsque R^ ou R^ représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de préféren-35 ce de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque R^ représente un groupe alkylamino, le reste alkyle contient de préférence de 1 à 4 71 09962 » 2 :2Q85732 atomes de carbone. Parmi les çomposés de formule I dans laquelle R^ contient un groupe alkyle, les composés préférés sont ceux où ce . groupe alkyle est ramifié, particulièrement ceux où il est rami-5 fié sur l'atome de carbone situé en a, R^ signifiant par exemple le groupe isopropyle, sec.-butyle, tert.-butyle, tert.-pentyle, 3-pentyle ou 1,1-dimé thy1-3-phénylpropyle. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, 10 a) on élimine le groupe benzyle des composés de formule II QH ÇH2C6R5 15 0-CH2-CH-CH2-N-R1 (H) CHR^R, 5 ^ dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations déjà données. 20 Pour effectuer l'élimination du groupe benzyle, on hydrogène les composés de formule II en présence d'un catalyseur, de préférence ion catalyseur au palladium, dans un solvant inerte, par exemple dans l'acétate d'éthyle ou dans un alcanol inférieur tel que l'éthanol. On opère de préférence à la température 25 ambiante et sous pression normale. L'hydrogénation terminée, on élimine ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. A partir du résidu ainsi obtenu, on peut isoler et purifier les çomposés de formule I selon les méthodes habituelles. J>0 b) On fait réagir des composés de formule III CH ■ . . .. O-CHg-CH-OHg-KIÏRj- :- - : (III) 35 71 09962 3 2085732 dans laquelle R^ et ont les significations déjà données et R,_ représente un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule IV H2NR'5 (IV) 5 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, le groupe phényle, le groupe amino ou un groupe alkyl(inférieur)amino, ce qui donne les composés de 10 formule la °f 0--CE2-CE-CK2-NHR1 (la) ÛOC"1 Pv 15 H dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà données. On opère avantageusement dans un solvant organique 20 inerte, par exemple dans un éther cyclique tel que le dioxanne, dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, ou dans un alcool inférieur tel que l'alcool n-amylique. La réaction dure entre environ 10 heures et quelques jours. On opère à une température comprise entre 100° et la température d^ébulli-25 tion du mélange réactionnel, de préférence à la température d'ébullition au reflux. On peut éventuellement effectuer la réaction dans un autoclave. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule la ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. 30 Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels,on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits 35 de départ, sont des composés nouveaux. 71 09962 2085732 20 Pour préparer les composés de formule lia OH ÇH2C6H5 0-CH2-CH-CK2-H-R (Ha) CONR^ H dans laquelle R1 et Rg. ont les significations déjà données, et soit R^ représente un groupe alkyle inférieur et R^ représente 10 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, soit R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, 15 soit encore R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino, on traite des composés de formule V OH 1^Ak /— H (V) ■R2 COKR'IR!; dans laquelle R^i R^ et R^ ont les significations déjà données, par une épihalohydrine, de préférence 1'épichlorhydrine ou l'épi-25 bromhydrine, et on fait réagir le produit ainsi obtenu avec des aminés de formule VI {t}—Œg-MH-P-i (VI> 30 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. On procède par exemple de la manière suivante: on fait réagir les composés de formule V avec un excès d'épihalohydrine et en présence d'une base comme la pipéridine. On chauffe le mélange réactionnel pendant quelque temps, par exemple entre 2 35 et 20 heures, à la température d'ébullition, de préférence sous agitation. On élimine ensuite par distillation lrexcès d'épihalo- 71 09962 5 2085732 10 hydrine ou bien on évapore entièrement le mélange réactionnel, éventuellement sous pression réduite. On fait réagir ensuite le résidu ainsi obtenu avec les aminés de formule VI, par exemple dans un solvant organique inerte, tel qu'un éther cyclique comme le dioxanne ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène. La réaction dure entre environ 2 et 24 heures. On opère à une température comprise entre 20 et 150°, de. préférence à la température d!ébullition,au reflux. Pour préparer les composés de formuleHb OH CR-C>H_ ! | 2 6 3 P-CH^CH-CHg-N-^' (IIb) COÏÏHrÏÏIRg 15 dans laquelle et Rg ont les significations déjà données et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, on procède comme décrit pour la préparation des composés de 20 formule la, en faisant réagir des composés de formule VII OH CJi C H l I 0-CH2-Cn-CH,2-NR1 (VII) 25 dans laquelle R^, Rg et R,_ ont les significations déjà données, avec l'hydrazine ou une alkj>î(inférieur)hydrazine. 30 On peut préparer les composés de formules III et VII à partir des composés de formule VIII OH • • . (VIII) R2 - 35 Ç^As.n>—coor5 H L 71 09962 6 2085732 dans laquelle et R,. ont les significations déjà données, en procédant comme décrit plus haut pour les composés de formule lia. Les composés de fprmule V, utilisés c.omme produits de départ, sont également des composés nouveaux. 5 Pour préparer les composés de formule Va (Va) 30 COKP^Rg 10 H dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, et soit R^. et Rg représentent chacun un groupe alkyle inférieur, soit R^ et Rg forment ensemble, avec l'atome . d.1 azote, le groupe l-pyrrolidiny]e^ pipéridino ou morpholino, on fait réagir le chlorure de-l'acide 15 4-benzyloxy-indo3e-2 -carboxylique avec des aminés de formule IX HNR^Rg (IX) dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données, ce qui donne des composés de formule Xa >-CH2CgH^ 20 X (Xa) îONI^Rg dans laquelle R^. et Rg ont les significations déjà données, que 25 l'on aminométhyle,si on le désire, en composés de formule Xb o-ch2c6e5 ch2nrr' (Xb) C0NR?Rg dans laquelle R7 et RQ ont les significations déjà données et R et R' représentent chacun un groupe alkyle inférieur^dans les conditions d'une réaction de Mannich. On sou- . _ . met ensuite les composés de formule Xa ou Xb ainsi obtenus à une 35 hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur au palladium,ou bien on désamlne les bases de Mannich de 71 09962 7 2085732 10 15 20 formule Xb avec du borohydrure de sodium, après quaternisation préalable au moyen d'iodure de méthyle et on élimine ensuite le groupe benzyle par hydrogénolyse. Pour préparer les composés de formule Vb (Vb) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, on peut éliminer le groupe benzyle des composés de formule XI >-ch2c6h5 (XI) ~ C0HHR„ 25 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium. Les produits de départ de formule XI sont également nouveaux. On peut les préparer en faisant réagir des composés de formule XII 0-CH2C6H5 30 (XII) C 0QR,- dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, avec les aminés correspondantes. Pour préparer les composés de formule Xlla 35 (formule Xlla voir page suivante) 71 09962 8 2085732 a-ciî2c6H5 (Xlla) kANJ^00R5 H dans laquelle R,- a la signification déjà donnée, on estérifie 11acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique." Pour préparer les composés de formule Xllb 10 0-CHoCrIî | 2 6^ (Xllb) 15 dans laquelle R,- a la signification déjà donnée, on aminométhyle les composés de formule Xlla, puis on soumet les bases de Mannich ainsi obtenues à une hydrogénation catalytique, ce qui donne les composés de formule VIII dans laquelle Rg représente le groupe méthyle, qu'on fait réagir sous des conditions alcalines 20 avec du chlorure de benzyle. Pour préparer les composés de formule VIII dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, on peut par exemple éliminer par hydrogénolyse le groupe benzyle des composés de formule Xlla correspondants. 25 Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de composés connus," ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention 30 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 2-diméthylcarbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole A une solution de 2,04 g de 2-diméthylcarbaraoyl-4-35 hydroxy-indole et de 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml de méthanol, on ajoute 4,8 g de l-(N-benzylisopropylamino)~3-chloro- 71 09962 9 "2085732 2-propanol et on chauffe à 1'ébullition pendant 20 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation par de l'éther et on extrait à l'eau. On concentre la solution éthérée jusqu'à début de cristallisation; on obtient 5 ainsi le 2-diméthylcarbamoyl-4-(2-hydroxy-3-benzylisopropylamino-propoxy)indole fondant à l60-l62°. On reprend 1 g du 2-diméthylcarbamoyl-4- (2-hydroxy-3-benzylisopropylamino-propoxy)indole ainsi obtenu par 50. ml de méthanol, puis,après avoir.ajouté 0,5 g de catalyseur au palla-.10 dium (5% de palladium sur alumine), on agite avec de l'hydrogène .jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore presque entièrement le solvant sous pression réduite et.on fait cristalliser le 2-diméthylcarbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole 15 ainsi obtenu dans l'acétate d'éthyle; il fond à 156-I58,0. Le l-(N-benzylisopropylamino)-3-chloro-2-propanol, utilisé pomme produit de;départ, peut être préparé de la manière • suivante: On chauffe à lfébullition au reflux pendant 24 heures, 20 un mélange de 18,4 g d'épichlorhydrine et de 29,8 g de. N-benzyl-isôpropylamine dans 100 ml de benzène. On évapore ensuite le solvant et on distille le résidu ainsi obtenu sous vide poussé, ce qui donne le l-(N-benzylisopropylamino)-3-chloro-2-propanol qui bout à 110-115° sous 0,2 mm Hg.. 25 Pour préparer le 2-diméthylcarbamoyl-4-hydroxy-indole (F = 231-234° après cristallisation dans l'acétone), on élimine le groupe benzyle du 2-diméthylcarbamoyl-4-benzyloxy-indole par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium (5$ sur alumine). 30 Exemple 2 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)lndole-2-carbQhydrazide En procédant.comme décrit à l'exemple 1 on obtient^ par hydrogénolyse du 4-[3-(N-benzyl-isoprdpylamino)-2-hydroxy-propoxy]indole-2-carbohydrazide, le 4- (,2-hydroxy-3-isopropyl-35 amino-propoxy)indole-2-carbohydrazide fondant à 213-215° après cristallisation dans le méthanol. 71 09962 10 ^ 2085732 Pour obtenir le 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropoxy]indole-2-carbohydrazide (F = 193-195°), on fait réagir l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-indole-2-carboxyli-que (F = 159-160°) avec le l-(N-benzyl-isopropylamino.)-3-chloro-5 2-propanol (E.= 110-115° sous 0,2 mm Hg), puis on traite l'ester éthylique de l'acide 4-[3-(N-benzyl-isopro.pylamino)-2-hydroxy-propoxy ]indole-2-carboxylique ainsi obtenu (F = 103-105°) par l'hydrazine. Pour obtenir l'ester éthylique- de l'acide 4-hydroxy-10 indole-2-carbo3çylique, on estérifie l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique, ce qui donne l'ester éthylique de l'acide 4-benzyl-oxyindole-2-carboxylique (F = 159-160°) dont on élimine le groupe benzyle. On obtient le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-2-15 propanol en chauffant un mélange d'épichlorhydrine et de N-benzyl-isopropylamine dans du benzène. Exemple 3 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylcarbamoyl-indole En procédant comme décrit à l'exemple 1 on obtient, 20 par hydrogénolyse du 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy]-2-méthylcarbamoyl-indole, le 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)-2-méthylcarbamoyl-indole fondant à 163-165° après cristallisation dans le méthanol. On prépare le 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-25 propoxy]-2-méthylcarbamoyl-indole en faisant réagir le 4-hydroxy-2-méthylcarbamoyl-indole (F =t 201-203°) avec le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-2-propanol. On obtient le 4-hydroxy-2-méthylcarbamoyl-indole en faisant réagir l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique avec la 30 méthylamine'et en éliminant le groupe benzyle.du 4-benzyloxy-2-méthylcarbamoyl-indole (F = 219-221°) ainsi obtenu. Exemple 4 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole-f2-carboxamide En procédant comme décrit à l'exemple 1 on obtient, 35 par hydrogénolyse du 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy]-indole-2-carboxamide,.le composé du titre qui fond à 71 09962 ii 2085732 155-158° après cristallisation dans un mélange d'acétate d.'éthyle et d*"éthanol. Pour obtenir le 4- [3-.(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy]indole-2-carboxamide, on procède comme décrit à 5 l'exemple 1, en utilisant le 4-hydroxy-indo-le-2-çarboxamide comne produit de départ. Pour préparer le 4-hydroxy-indole-2-carboxamide, on fait réagir le chlorure de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique avec de 1'ammoniaque et on élimine ensuite le groupe benzyle du 10 4-benzyloxy-indole-2-carboxamide (F = l87-l&9°) ainsi obtenu. Exemple 5 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-N'-méthyl-indole-2-carbohydrazide On procède comme décrit à l'exemple 1 en éliminant le 15 groupe benzyle du 4- [j>-(N-benzyl-tert.-butylamino)-2-hydroxy-propoxy ]-Nr-méthyl-indole-2-carbohydrazide. Le sesquihydrogéno-maléate du 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-N'-méthyl-indole-2-carbohydrazide fond à 191-193°• Pour préparer le 4-[3-(N-benzyl-tert.-butylamino)-2-20 hydroxypropoxy]-N'-méthyl-indole-2-carbohydrazide (F = 203-207°), on traite l'ester éthylique de l'acide 4-[3-(N-benzyl-tert.-butylamino) -2-hydroxypropoxy]indole-2-carboxylique par la méthyl-hydrazine. On obtient l'ester, utilisé comme produit de départ, en faisant réagir l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-indole-25 2-carboxylique avec 1'épichlorhydrine et en traitant le produit ainsi obtenu par la N-benzyl-tert.-butylamine. Exemple 6 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)indole-2-carbohydrazide On procède comme décrit à l'exemple 1 en éliminant le 30 groupe benzyle du 4- [3-(N-benzyl^tert.-butylamino)-2-hydroxy-propoxy ]indole-2-carbohydrazide. On obtient ainsi le 4-(3-tert.~ butylamino-2-hydroxypropoxy)indole-2-carbohydrazide fondant à 210-213° après cristallisation dans l'éthanol. On prépare le 4-[3-(N-benzyl-tert.-butylamino)-2-35 hydroxypropoxy]indole-2-carbohydrazide (F = 213-216°), en faisant réagir l'ester éthylique de l'acide 4-[3-(N-benzyl-tert.-butyl- t. 71 09962 12 2085732 amino)-2-hydroxypropoxy]indole-2-carboxylique avec l'hydrazine. Exemple 7 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-N'-méthyl-indole-2-carbohydrazide 5 On procède comme décrit à l'exemple 1 en éliminant le groupe benzyle du 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy ]-N'-méthyl-indole-2-carbohydrazide. On obtient ainsi le 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy ) -N ' -méthyl-indole-2-carbohydrazide fondant à 203-206° après cristallisation dans 10 1 *éthanol. On obtient le 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy ]-Nr-méthyl-indole-2-carbohydrazide (F =-180-183°), en traitant lrester éthylique de l'acide 4-[3-(N-benzyl-isopropyl-amino)-2-hydroxy-propoxyjindole-2-carboxylique par la méthylhy-15 drazine. Exemple 8 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy ) -N ' -isopropyl-indole-2-carbohydrazide On procède comme décrit à l'exemple 1 en éliminant le 20 groupe benzyle du 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropoxyl-N'-isopropyl-indole-2-carbohydrazide. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre fondant à 196-I980 après cristallisation dans le méthanol. On obtient le 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-25 propoxy]-N'-isopropyl-indole-2rcarbohydrazide en traitant l'ester éthylique de l'acide 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy ]indole-2-carboxylique par 1'isopropylhydrazine. Exemple 9 2-diméthylcarbamoyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy ) -3-30 méthyl-indole On procède comme décrit à l'exemple 1, en éliminant le groupe benzyle du 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxypropoxyî-2-diméthyl-carbamoyl-3-méthyl-indole. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre et fondant à 118-121° après cristallisa- ' 35 tion dans l'acétate d'éthyle. On obtient le 4-[3-(N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy- 71 0.99*62 13 2085732 propoxy]-2-diméthylcarbamoyl-3-méthyl-indole en faisant réagir le 4-hydroxy-2-diméthylcarbamoyl-3-méthyl-indole avec l'épichlor-hydrine et en traitant le produit ainsi obtenu par la N-benzyl-isopropylamine. 5 On obtient le 4-hydroxy-2-diméthylcarbamoyl-3-niéthyl- indole par arainométhylation du'4-benzyloxy-2-diméthylcarbamoyl-indole et hydrogénation du 4-benzyloxy-3-diméthylàminométhyl-2-diméthylcarbamoyl-indole ainsi obtenu,en présence d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur alumine). 10 Exemple 10 4- ( 2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy ) -2-méthyl carbamoyl-indole On chauffe pendant 15 heures dans un autoclave à 130°, 10 g d'ester éthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole-2-carboxylique dans 200 ml d'une solution à 10# 15 de méthylamine dans du dioxanne. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans le méthanol; le composé du titre fond à I63-I650. L'ester éthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)indole-2-carboxylique, utilisé comme produit de 20 départ, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de Ï06 g d'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-indole-2-carboxylique dans 200 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau, puis,à la température ambiante, 120 g d'épichlorhydrine. 25 On agite ensuite le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures à 80°. Après refroidissement, on extrait avec un mélange de 2 litres de chloroforme et de 400 ml de dioxanne, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu 30 d'évaporation dans 200 ml de dioxanne, on ajoute 190 ml d'iso-propylamine et on chauffe le mélange pendant une heure à une température comprise entre 65 et 70°. On évapore ensuite à siccité, on isole selon les méthodes habituelles la partie basique du résidu et on la recristallise ensuite dans l'isopropanol; le 35 produit fond à 149-151°• 71 09962 14 2085732 L'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-indole-2-carboxy-lique peut être préparé comme suit: On chauffe pendant deux heures à 60°, un mélange de 0,14 kg de tert.-butylate de potassium, de 1,2 kg d'oxalate de 5 diéthyle et de 243 g de 2-benzyloxy-6-nitro-toluène. On élimine ensuite par distillation sous pression réduite l'éthanol et le butanol, on secoue le résidu entre de l'acide acétique dilué et du toluène et on neutralise la solution toluénique avec un mélange de 110 ml d'une soluti'on à 20# de carbonate de sodium et de 10 550 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On évapore à siccité la solution toluénique ainsi lavée "et on dissout le résidu dans de l'acide acétique glacial. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution ainsi obtenue à une suspension bouillante de 900 g de poudre de fer dans l'éthanol et on continue de 15 chauffer le mélange au reflux pendant encore une heure. On alca- /refr.oidie/ linise ensuite la solution préalablement/au moyen d une solution de carbonate de sodium et on 1'essore sur hyflo après avoir ajouté de l'huile d'arachide. On lave ensuite à l'eau, on agite le résidu de filtration à la température ambiante avec du chlo-20 roforme, on l'essore encore une fois sur hyflo et on le lave avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau et on l'évaporé ensuite. L'ester éthylique de l'acide 4-benzyl-oxy-indole-2-carboxylique ainsi obtenu fond à 168-170° après cristallisation dans le trichloro-éthylène. Par hydrogéna-25 tion catalytique de ce composé en présence d'un catalyseur au palladium, on obtient l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-indole-2-carboxylique fondant à 159-160° après cristallisation dans l'eau. Exemple 11 30 4-(2-hydraxy-3-lsopropylamino-propoxy)lndole-2-carbohydrazide En procédant comme décrit à l'exemple 10, on fait réagir l'ester éthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)indole-2-carboxylique (F = 149-151°) avec l'hydra-zine, ce qui donne le composé du titre fondant à 213-215° après . 35 cristallisation dans le méthanol. 71 09962 15 2085732 Exemple 12 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxamide En procédant comme décrit à l'exemple 10, on fait réagir l'ester éthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-5 amino-propoxy)indole-2-carboxylique (F = 149-151°) avec l'ammoniaque, ce qui donne le composé du titre fondant à 155-158° après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Exemple 13 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-N'-méthyl-indole-2-10 carbohydrazide En procédant comme décrit à l'exemple 10, on fait réagir l'ester éthylique de l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-indole-2-carboxylique dont le N-cyclohexylsulfa-mate fond à 169-171°* avec la méthylhydrazine, ce qui donne le 15 composé mentionné dans le titre dont le sesquihydrogénomaléate fond à 191-193° après cristallisation dans le méthanol. Exemple 14 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)indole-2-carbohydrazide On procède comme décrit à l'exemple 10, en faisant 20 réagir l'ester éthylique de l'aeide 4-(3-tert.-butylamino-2- hydroxypropoxy)indole-2-carboxylique dont le cyclohexylsulfamate fond à l69-1710>avec l'hydrazine, ce qui donne le composé mentionné dans le titre fondant à 210-213° après cristallisation dans 1'éthanol. 25 Exemple 15 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-N'-méthyl-indole-2-carbohydrazide On procède comme décrit à l'exemple 10, en faisant réagir l'ester éthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino 30 propoxy)indole-2-carboxylique (F = 149-151°) avec la méthylhydra zine, ce qui donne le composé mentionné dans le titre fondant à 203-206° après cristallisation'dans l'éthanol. Exemple 16 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-N'-isopropyl-indole-2-35 carbohydrazide On procède comme décrit à 1'exemple 10, en faisant 71 09962 16 2085732 réagir l'ester éthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxylique (F = 149-151°) avec l'isopropyl-hydrazine, ce qui donne le composé mentionné dans le titre fondant à 196-I980 après cristallisation dans le méthanol. 5 Exemple 17 N-cyclopropyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxamide On ajoute 27,2 g de N-cyclopropyl-4-(2,3-époxypropoxy) indole-2-carboxamide à l'état brut à un mélange de 200 ml de 10 dioxanne et de 41,7 g de benzylisopropylamine.. On chauffe le mélange réactionnel pendant 18 heures dans un autoclave à 150°, on évapore à siccité et on seeoue entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique à 10#. Tout en refroidissant, on alcali-nise les extraits chlorhydriques ainsi que la résine qui a éven-15 tuellement précipité. On extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite. Pour éliminer la plus grande partie de l'excès de benzylisopropylamine, on secoue à plusieurs reprises le résidu huileux obtenu avec de l'éther de pétrole et 20 on décante. On reprend le N-cyclopropyl-4-(3-benzyl-isopropyl-amino-2-hydroxypropoxy)indole-2-carboxamide ainsi obtenu dans 300 ml de méthanol et on secoue en présence de 13 g d'un catalyseur au palladium (5# de palladium sur charbon) avec de l'hydrogène, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée. On 25 élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, ce qui donne le composé mentionné dans le. titre qui fond à 145-147° après cristallisation dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle. * Le N-cyclopropyl-4-(2,3-époxypropoxy)indole-2-carbox-30 amide, utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la manière suivante: On transforme le chlorure de l'acide 4-benzyloxy-indole 2-carboxylique au moyen de cyclopropylamine en N-cyclopropyl-4-benzyloxy-indole-2-carboxamide fondant à 199-202°. On élimine en-35 suite le groupe benzyle par hydrogénation dans du tétrahydro-furanne, en présence d'un catalyseur au palladium (5# de palla 71 09962 17 2085732 dium sur charbon), ce qui donne le N-cyclopropyl-4-hydroxy-indole-2-carboxamide fondant à 244-246°. On chauffe ensuite à l'ébullition pendant 2 heures, g de N-cyclopropyl-4-hydroxy-indo1e-2-carboxaraide avec 190 ml d'épichlorhydrine, puis on 5 évapore sous pression réduite, ce qui donne le N-cyclopropyl-4-(2,3-époxypropoxy)indole-2-carboxamide à l'état brut, que l'on utilise directement pour la réaction suivante, sans purification préalable. Exemple 18 10 N-cyclopropyl-4-(2-hydro5cy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxamide On procède comme décrit à l'exemple 10, en faisant réagir l'ester éthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-earboxylique avec la cyclopropylamine, ce qui 15 donne le composé mentionné dans le titre qui fond à 145-147°. Exemple 19 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxanilide On procède comme décrit à l'exemple 17* mais en remplaçant le N-cyclopropyl-4-(2,3-époxypropoxy)indole-2-carboxamide 20 par le 4-(2,3-époxypropoxy)indole-2-carboxanilide. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre sous forme de prismes fondant à 238-241° après cristallisation dans tin mélange d'etha-nol et de méthanol. Le 4-(2,3-époxypropoxy)indole-2-carboxanilide peut être 25 préparé comme décrit à l'exemple 17, à partir du chlorure de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique; le 4-benzyloxy-indole-2-carboxanilide fond à 199-201°; le 4-hydroxy-indole-2-carbox-anilide fond à 203-205°. Exemple 20 30 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxanilide On procède comme décrit à l'exemple io, en faisant réagir l'ester éthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy).indole-2-carboxylique avec l'aniline. On obtient ainsi le composé du titre qui fond à 238-241°. 71 09962 18 2085732 Exemple 21 4-[2-hydroxy-3-(1,l-diméthyl-3-phényl-propylamino)propoxylindole-2-carboxamide On chauffe à 1'ébullition, pendant 12 heures, 26,1 g 5 d'ester éthylique de l'acide 4-(2,3-époxypropoxy)indole-2- carboxylique, 20 g de 1,l-diméthyl-3-phényl-propylamine et 200 ml de dioxanne. On évapore à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu par de. l'acétate d'éthyle et on extrait les parties basiques avec l'acide tartrique. Tout en refroidissant, on 10 alcalinise les phases tartriques réunies avec une solution de carbonate de sodium, on les extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite. On obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide 4-[2-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-15 3-Phényl-propylamino)propoxyîindole-2-carboxylique à l'état d'huile brute que l'on reprend immédiatement par 750 ml d'une solution méthanolique saturée d'ammoniac et on chauffe pendant 5 jours dans un autoclave à 150°. On évapore à siccité sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de sili-20 ce saturé-d'eau avec du chlorure de méthylène contenant 5# de méthanol, ce qui donne le 4-[2-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-3-phényl-propylamino)propoxylindole-2-carboxamide qu'on transforme en son hydrogénomaléate qui fond à 219-220°. Exemple 22 25 4-[2-hydroxy-3-(1 »l-diméthyl-3-phényl-propylamino)propoxy]indole- 2-carboxamide i On procède comme défcrit à l'exemple 1,. en éliminant le groupe benzyle du 4-[3-(N-benzyl-l,l-diméthyl-3-phényl-propyl-amino)-2-ihydroxy-propoxyîindole-2-carboxamide. On obtient ainsi 30- le composé mentionné dans le titre dont 1'hydrogénomaléate fond à 219-220°. Pour obtenir le 4-[3-(N-benzyl-l,l-diméthyl-3-phényl-propylamino)-2-hydroxy-propoxylindole-2-carboxamide,, on fait réagir le 2-earbamoyl-4-hydroxy-indole avec 1'épichlorhydrine et . 35 on traite le produit ainsi obtenu par la N-benzyl-l,l-diméthyl- 3-phényl-propylamine. 71 09962 19 2085732 Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par 5 un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques. Ajoutés, à des concentrations partant de 0,001 à 20 mg/l, à un bain dans lequel est fixéeune oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, ils déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la 10 fréquence et l'amplitude des contractions. Administrés à des chats narcotisés, ils inhibent fortement la baisse de la pression sanguine et la tachycardie provoquées par 1'isoprénaline. Inhibition de l'adrénaline (in vitro) On a déterminé l'effet inhibiteur exercé par les com-15 posés de formule I sur les récepteurs du système /3-adrénergique au moyen de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par K. Saameli dans Helv.Physiol. Acta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 30°, dans une solution de Tyrode 20 modifiée et oxygénée et on enregistre en continu les variations de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorhydrate de ^-adrénaline contenant 2,5 nip. moles/ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode. 25 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de X-adrénaline. On peut déterminer ainsi - d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-30 à dire leur activité inotrope, - d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action irihi-bitrice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs J3 du système adrénergique. 35 Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. Les valeurs indiquées représentent: k 71 09962 20 2085732 - pour l'action inotrope (négative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de 10# l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substance; 5 - pour l'activité de blocage /3-adrénergique : la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe de 50# l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire qui diminue de 50# l'amplitude des contractions par rapport à celle qu'on a mesurée au début sous 1'effet de 1'adrénaline 10 seule. TABLEAU I 15 Substance A Action de blocage 0-adrénergi que (Inhibition de 50# de l'action de l'adrénaline sur l'amplitude) en mfi mol/ml B Action inotrope négative (Diminution de 10# de l'amplitude) en mp. mol/ml C Rapport B/A 20 2-diméthylcarbamoyl-4-(2-hydroxy-3-iso-propylamino-propoxy) indole 0,4 100 250 4-(2-hydroxy-3-iso-pr opy lamino -pr op oxy) indole-2-carbohydrazide 0,0067 64 9500 25 4-(2-hydroxy-3-iso-pr opy lamino-propoxy) -2-méthylcarbamoy1-indole 0,08 90 1100 4-(2-hydroxy-3-iso- propylamino-propoxy) indole-2-carboxamide 0,01 170 17000 30 Sesquihydrogénomalé-ate du 4-(3-tert.-butylamino-2-hydrouy-propoxy)-N'-méthyl-indole-2-carbohydra-zide 0,014 >250 >17800 35 71 09962 21 2085732 T A 3 L BAUX (suite) 5 15 Comme on peut le constater dans le tableau I, la dose â partir de laquelle on observe une action propre des composés de formule 1 (activité inotrope négative) est d5une façon générale nettement supérieure à la dose nécessaire pour- entraîner une action de blocage sur les récepteurs 0-adrénergiques. Cet effet 20 favorable des composés de l'invention est illustré par le rapport B/A. Inhibition de 1Iisoprënaline_cnez ie_chat L3épreuve est effectuée sur des chats maintenus sous narcose par un mélange urithane-cnlcralc-se j on mesure la pression 25 sanguine et le rythme cardiaque de ifanimal. On administre, par vois intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque ainsi qu:une baisse de la'pression sanguine. La substance à essayer est ensuite, administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 une période de 30 minutes, période durant, laquelle on administre à nouveau de 15isoprénaline.- Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs /â-adrénergiques, inhibent la tachycardie et la baisse de la pression sanguine qui auraient dû normalement se produire si 35 1'isoprénaline avait été administrée seule. Cet effet est'exprimé en pourcentage dsinhibition par rapport aux valeurs obtenues 4- (3-tërt. -butylarnino-2-hydroxypropoxy)indole-2-carbohydrazide OjOll • 117 10640 4-(2-faydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy ) -N ' -jnéthyl- indole -2-carbohydrazi de 0,03 r 250 8330 " 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-àmino-propoxy ) -îï ' -iso-p r opyl-indole-2-carbo-hydraside 0,11 * - 1 62 j 560 1 2-diméthyl carbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropyi- aajîno-propexy )-3-méfchyl-indole 0,2 . , ! • . 40 ! 200 ! 1 BAD ORIGINAL 71 09962 £2 2085732 5 10 15 20 initialement avec 1'isoprénaline. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le. tableau II suivant. TABLEAU II ' Dose administrée ! % d'j'iîhlbition a? Substance en mg/kg j caeliycardia i pression sanguine j (perfusion {provoquée par provoquée par j 2-diméthyl-carbamoyl-4 (2-hydroxy-3-isoprcpyl-amino-propoxy) indole 4-(2-nydroxy- 3-isopropyI-. j amino-propoxy)L indole-2-car- 0,12 bohydrazide intraveineuse)j11isoprénaline o,i r 11isoprénaline 25 30 55 4- ( 2-hydroxy- |_ 0,004 3-isopropyl- j ~"ô~02~ atnino-propojcy)}- * -2-msthyiear-bamoyl-indole \ k-(2-hydroxy- { 3-îsopropyl-- f amino-propoxy) indole-2-earboxamide Sesquihydrogé- nomaléate du 4-(3-tert.-butylamino-2 hydr orcyprcspaxy)-! H1 -méfchy-l-irî.doi Ie-2-carbohy-drazids-h„ ( \ j « butylamino-2- 4 hydroxypropoxy)-indole-2-carbohydrazide bao original 71 0.9962 10 15 23 2085732 TABLEAU II (suite) 4-(2-hydroxy-3- isopropylamino-propoxy)-N'-méthyl-indole-2-carbohydraz i de 0,004 100 0,02 68 100 0,12 100 100 4-(2-hydroxy-3- isopropylamino-propoxy)-N'-iso-pr opy1-indole-2-carbohydrazide 0,004 23 63 0,02 96 r 89 1 0,12 96 85 0,6 100 89 2-diméthylcarba-moyl-4-(2-hydroxy-3-isopro-pylamino-propoxy)- 3-méthyl-indole 0,004 31 0,02 — 69 0,12 33 88 0,6 80 81 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poi-20 trine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. La dose journalière à administrer sera comprise entre 2 et 400 mg de 25 substance active. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou 30 parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, 35 l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 71 09962 24 2085732 de glucose etc. ; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des 5 cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des éduleorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. 10 Exemple de_composition_pharmaceutique: comprimés Sesquihydrogénomaléate du 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-K'-méthyl-indole-2-carbohydrazide Stéarate de magnésium 15 Polyvinylpyrrolidone Talc Amidon de maïs Lactose Huile de diméthylsylicone 20 Polyéthylèneglycol 6000 Pour un comprimé pesant *) Ce qui correspond à 10 mg de base libre On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, 25 le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau,"on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. . # . Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri-30 quer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active (calculée comme base libre). *) 0,0145 g 0,001 g 0,004 g 0,008 g 0,010 g 0,159 g 0,0005 g 0,0030 g 0,200 g 71.09962 25 2085732 REVENDICATIONS i.- Nouveaux dérivés de ltindoie caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I OH O-C^-CH-CH^NH^ (I) 10 JEf2 sy* COiîR R, 3 4 dans laquelle R, représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle 1 contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont le noyau benzénique est séparé de l'atome d'azote par 15 au moins 2 atomes de carbone, R0 représente un atome dfhydrogène ou le groupe méthyle, et soit R^ représente un groupe alkyle inférieur et R^, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, soit représente uri atome d *hydrogène et R^ représente un 20 atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, le groupe amino, un groupe alkyl (inférieur)amino., un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, soit encore R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, le 25 groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés de lfindole suivants: - le 2-diméthylcarbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isoprop3rlaraino-propoxy} 30 indole, - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-pr-Gpoxy}indoie-2-earbohydr&.£ids, - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylcarbamoyl-indole , - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxamide, 35 - le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)indole-2-carbohy- drazide. 71 09962 '2085732 - le 4-(2-hydroxy-3~isopropylamino-propoxy).-lî ' -méthyl-indole-2-carbohydrazide, - le 4-(2-hydroxy-3-isoprcpylamino -propoxy} -*?1 - i soprcpyX- indole - 2-carbohydrazide* 5 - le 2-diméthylca.rbamoyl-4-(2-hydroxy-3-tsopropylamino-propo:xy}-- 3-raéthyl-indole, - le N-cyclopropyl-4- (a^hydroxy-J-i-^opropylawino-propoxyHndcliS-2-carboxamide, - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylaroino-propoyy) indole-2-carboxani15de 10 et - le 4-[2-hydroxy-3-(1,I-diméthyX-3-phényl-propylamino)propoxyI indole-2-carboxamide, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 3-- Le 4-(3-tert.-butylamiuo-2-hydroxypropoxy)-M'~ méthyl-indole-2-earbohydrazide et Xe« Bel» rme ce composé fcrrse avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'indole répondant à la formule I 20 .r^j 0-ch 0-nîi?r j 2 1 (D il ii • T> 'd. " CûNR, R,, 25 ^ dans laquelle représente un groupe alkyle inférieur-, ira groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone m un groupe phénylalkyle 30 dont le noyau benzénique est -séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone» R„ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et soit Rh représente un groupe alkyle inférieur et R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Inférieur. 35 soit Ri représente un atome- 'd'"hydrogène et Rv représente un h " , atome d ' hydro.gène . un fïronpe sJLkyle eut*, 5 e gr^vpfi BAD ORIGINAL 71 09962 27 2085732 amino, un groupe alkyl(inférieur)amino, un groupe cyclo-alkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, soit encore R^ et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, le 5 groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe benzyle des composés de formule II f f2C6iï5 10 O-CH2-ch-CH2-N-Ri (ii) CONR^ 15 dans laquelle R^, R,,, R^ et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé 20 en ce qu'on élimine le groupe benzyle par hydrogénation cataly- tique. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'indole répondant à la formule la 25 T ç-CH3-cLci;2-f!KRl (Ia) k ^ || Il R2 C0NH!S H 30 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont le noyau benzénique est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, 35 R2 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et R' représente vin atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 3 r\r\r\ s- r\ uyyoz 28 2085732 un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, le groupe phényle, le groupe amino ou un groupe alkyl (inférieur)amino, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des compo-5 sés de formule III OK 0-ciîo-ch-ch2-mir (xn) L R, 10 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données et Rj. représente un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule IV 15 H2M^ (IV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule la ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 20 7«- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs du système 0-adrénergique et caractérisé en ce qû'il contient, à titre de principe' actif, tin dérivé de 1'indole répondant à la formule I OH 25 j 9~CHp-CH~CK_-ïJHR, ' (I) 30 COÎÎR R. 3 4 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont le noyau benzénique est séparé de l'atome d'azote par . 35 au moins 2 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et 71 09962 29 ... ■ 2085732 soit R^ représente un groupe alkyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, soit R^ représente un atome d'hydrogène et représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, le groupe 5 amino, un groupe alkyl(inférieur)amino, un groupe cyclo alkyle contenant 5 ou 4 atomes de carbone ou le groupe phényle, soit encore R^ et R^ forment ensemble* avec l'atome d'azote, le groupe I-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino, 10 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique► 8.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs du système 0-adrénergique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, 15 - le 2-diméthylcarbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole, - le 4- (2-hydroxy-3-isopropylan:iino-propoxy) indcle-2-carbotydrasi.ds, - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylcarbamoyl-indole , 20 - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylaraino-propoxy)indole-2-earboxamide, - le 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)indole-2-carbohy-drazide, - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-N r-méthyl-indole-2-carbohydrazide, 25 - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-Nr-isopropyl-indole- 2-carbohydrazide, - le 2-diméthylcarbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)- 3-méthyl-indole, - le N-cyclopropyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-30 2-earboxamide, - le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole-2-carboxanilide ou - le 4-[2-hydroxy-3-(lJl-diméthyl-3-phényl-propylamino)propoxyj indole-2-carboxamide, 35 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 71 09962 50 2085732 9-- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs du système 0-adrénergique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(j5-tert.-butylamino-2-hydroxyprapQxy)-N'-méthyl-indole-2-ca.rbohydra 5 zide, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés k l'une quelconque des revendications 7 à 93 en association avec 10 des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.