Brevet FR2059531A1 — publié le 19710604

la présente invention concerne une composition destinée à traiter les états de choc. le terme "choc" possède une signification assez large et concerne, entre autre, un trouble physique ou mental soudain ou 5 un état de dépression mentale et physique profonde ou un choc anormalement visible ou palpable ou un état de défaillance circulatoire périphérique aigu, etc.... Il existe de nombreux types de chocs comprenant notamment le choc anaphylactique, le choc cardiogénique, le choc insulinique, etc.... le type de chocs 10 auxquels s'applique la présente invention est généralement caractérisée par une impossibilité du système circulatoire à maintenir une relation efficace entre l'action cardiaque, le volume sanguin et le tonus vasculaire et il inclut un retour veineux, vers le coeur, diminué, qui peut être dû non à l'inaptitude du muscle 15 cardiaque à pomper le sang, mais plutôt à l'inaptitude des ventricules à recevoir le sang à pomper, les types spécifiques de chocs qui présentent de telles caractéristiques sont constitués par le choc hémorragique, le choc dû aux endotoxines, le choc cardiogénique, le choc chirurgical et le choc dû aux toxiques. 20 Ainsi, en vue de faciliter la présente description, le mot "choc" utilisé dans cette description ainsi que dans les revendications, se référera à des chocs tels que le choc hémorragique, le choc dû aux endotoxines, le choc cardiogénique, le choc chirurgical ou le choc dû aux produits toxiques, qui sont caractérisés par 25 une inaptitude ou défaillance du système circulatoire à maintenir une relation effective adéquate entre l'énergie cardiaque, le volume sanguin et le tonus vasculaire et qui inclut un retour veirr neux diminué vers le coeur dont il est possible qu'il soit dû à un volume sanguin insuffisant plutôt qu'à une inaptitude du 30 muscle cardiaque à pomper le sang. Cette définition est donc valable ci-après, pour toutes les fois où ce terme est utilisé, sauf indication contraire. Il n'y a pas de traitement unique du choc tel que défini plus haut; cependant, le contrôle médical général d'un tel choc comprend 35 diverses approches, dont certaines peuvent être mises en oeuvre isolément et dont certaines peuvent être utilisées en combinaison, la présente invention ne concerne pas un remède valable pour 70 26514 2 .2059531 tous les chocs et elle ne concerne pas non plus un traitement préférentiel, dans tous les cas, des états de choc. La présente invention concerne plutôt un moyen supplémentaire aux moyens dont on dispose actuellement, pour le traitement du choc. 5 D'une manière générale, conformément à la présente invention, dès l'apparition des symptômes de choc tel que définjfc plus haut, le sujet souffrant dudit choc, être humain ou animal, est soumis à un traitement approprié du choc par administration d'une quantité efficace d'au moins une substance choisie dans le groupe formé ^ 0 par les bêta-(2-pyridyl-alcoyl inférieur)-aminés, les bêta-(4-pyri-dyl-alcoyl inférieur)-amines et les sels d'addition d'acide non toxiques de ces aminés. Par conséquent, un premier objet de la présente invention consiste en un procédé de traitement du choc selon lequel on ^5 administre à un sujet présentant des symptômes de choc, et avant que le choc ne devienne irréversible, une bêta-(2-ou 4-pyridyl-alcoylinférieur)-aminé ou un sel d'addition de celle-ci. Un autre objet de la présente invention consiste en un procédé de traitement du choc qui peut être utilisé seul ou en 20 combinaison avec d'autres procédés de traitement du choc, afin d'améliorer l'état du sujet présentant les symptômes du choc. tion apparaîtront au cours de la description ci-après. les bêta-(2- ou 4-pyridyl -alcoyl inférieur)-amines répondent à la formule générale suivante : D'autres caractéristiques et avantages de la présente inven- 25 Ar a - H" 30 dans laquelle Ar est un groupe pyridyle relié au radical R par son atome de carbone en position 2 ou 4, S représentant un radical alcoyHe inférieur ayant au plus 5 atomes de carbone, tandis que R.j et R£ sont choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle. Les radicaux alcoyle que l'on préfère le plus sont le radical 35 méthyle, le radical éthyle et le radical propyle. Parmi les composés que l'on préfère le plus on peut citer la bêta- 70 26514 3 2059531 (2-pyridyl)-é thyl méthyl aminé, la bêta-(4-pyridyle)-éthyl méthyl aminé, le 1-(2-pyridyl)-2-méthyl amino propane, et analogue. Les sels d'addition d'acide non toxiques comprennent les cHorhydrates, les tartrates, les fumarates, les gluconates, les sulfates, etc.... 5 Les bêta-(2- ou 4-pyridyl alcoyl)-aminés peuvent être admi nistré oralement ou par voie parentarale pour le traitement du choc. Quoique de très petites quantités de ces composés puissent être utilisées dans quelques cas, il est important de noter que des doses importantes de ces substances peuvent être bien tolérées 10 par les animaux et les êtres humains, et que ces substances peuvent être administrées en quantités importantes dans le traitement de cas graves de choc. Il est possible d'administrer de petites doses en continu, par exemple par infusion intra-veineuse, de sorte que au bout d'un certain temps ,1a dose totale est tout à fait élevée, 15 ou il est aussi possible d'administrer des doses massives en une seule fois. La quantité effective administrée et le mode d'administration varient en fonction de la nature de chaque.cas particulier. Ainsi, les dosages unitaires peuvent être aussi faibles que 4 à 8 mg, administrés trois fois par jour, ou ils peuvent être 20 aussi élevés que 200 mg en un dosage unitaire donné en une seule fois ou même administré trois ou quatre fois en une journée. Une indication relative à la quantité de bêta-(2- ou 4-pyridyl alcoyl) -aminé- qui peut être administrée est donnée par l'essai qui sera décrit ci-dessous, dans lequel des chiens ont reçu une 25 infusion intra-veineuse à raison de 0,1 mg/kg de l'animal et par minute, pendant une durée de quatre heures, ce qui représente 24 mg/kg du poids de l'animal. Comme indiqué précédemment, l'administration, que l'on fait démarrer dès l'apparition des symptômes du choc et avant que le choc ne devienne irréversible, peut être 30 orale ou bien elle peut se faire par injection. Généralement, dans le cas d'un choc grave, l'administration se fait par injection. Le traitement du choc conformément à la présente invention, par utilisation des bêta-(2- ou 4-pyridyl alcoyl)-aminés peut être le seul traitement, quoiqu'il est généralement mis en oeuvre 35 en combinaison avec d'autres traitements du choc, par exemple en plus du traitement par l'adrénaline dans le cas où l'on essaie de surmonter le choc hémorragique. D'autres traitements du choc 70 26514 4 2059531 qui peuvent être utilisés en combinaison (simultanément ou successivement) avec le traitement de la présente invention comprennent l'injection intra-veineuse d'une dose massive unique de stéroïde, comme il a été proposé' par les $octeurs Lillehei et Dietzman de 5 l'Université du Minnesota. D'autres traitements comprennent l'utilisation de l'oxygène, l'utilisation de sang, de plasma ou de solutions d'électrolytes, l'utilisation de médicaments hypertenseurs tels que la noradrénaline, l'utilisation de l'isoprotérénol, l'utilisation des antibiotiques lorsque la septicémie est suspectée 10 ainsi que les traitement analogues, tous ces traitements étant bien connus des médecins. les exemples suivants sont donnés pour illustrer davantage la présente invention. Bien entendu, la portée de la présente invention n'est nullement limitée aux conditions particulières 15 de ses exemples, qui sont donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Cet exemple décrit l'utilisation du chlorhydrate de bêta-(2-pyridyl)-éthyl méthyl aminé, désigné ci-après par le terme "chlorhydrate de bêtahistine", pour le traitement du choc dû aux 2q endotoxines. Le processus expérimental suivant a été mis en oeuvre: 1. On a administré de l'endotoxine de Bg terichia coli (6 mg/kg) à 12 chiens batards non anesthésiés. 2. Six chiens ont reçu une infusion intra-veineuse de chlorhydrate de bêtahistine à raison de 0,1 mg/kg/mn. Les infusions 25 ont commencé deux heures après l'administration de l'endotoxine et se sont poursuivies pendant une période de quatre heures. 3. Les six animaux restants ont servi de témoins. La pression artérielle et le rythme cardiaque de tous les chiens (témoins et chiens traités avec le chlorhydrate de bêta-histine) ont été mesurés en fonction du temps. La comparaison entre les deux groupes de chiens indique que le chlorhydrate de bêtahistine a induit un effet hypotenseur léger, mais non significatif. On n'a pas discerné d'effet sur le rythme cardiaque. Le tableau suivant établit une comparaison entre l'effet de 35 la bêtahistine sur les survivants après administration de l'endotoxine d'une part et le groupe témoin d'autre part. 70 26514 5 2059531 TABLEAU Effet du chlorhydrate de bêtahistine sur les survivants après administration d'endotoxine à des chiens non anesthésiés. Nombre Nombre de Durée de survie Durée moyenne de de . des non-survi- J survie survie (enh. ) Groupe chiens survivants* vants (en h. ) + écart normal 3.3 3.4 Témoin 6 1 17 4,1 3*9+1,5 6,6 2,0 Chlorhydrate de 43 bêtahistine 6 4 67 16 0 10,2+5,9 * Survie de 48 h ou plus a) Chlorhydrate de bêtahistine infusé par voie intra-veineuse (0,1 mg/kg/mn) de 120 à 360 minutes après administration d'endotoxine . b) Endotoxine d'^eterichia coli 6 mg/kg (voie intra-veineuse) La comparaison entre ces groupes montre que la durée de survie (en heures) et le taux de survie (en pouecentage de survivants du groupe) sont plus grands, d'une manière significative, dans le cas du groupe de chiens traités par le chlorhydrate de bêtahistine. Des résultatssubstantiellement équivalents sont obtenus en remplaçant le chlorhydrate de bêta-(2-pyridyl)-éthyl méthyl aminé par le chlorhydrate de 1-(2-pyridyl)-2-éthyl méthyl aminé ou par le chlorhydrate de 1-(2-pyridyl)-2-méthyl amino propane. Ces essais constituent une expérience typique de 70 26514 6 2059531 détermination de l'efficacité du traitement du choc dû. aux endotoxines. TEMPLE 2 5 L'action du chlorhydrate de bêtahistine dans le traitement du choc hémorragique est évalué d'une manière similaire à celle adoptée dans l'exemple précédent à propos du choc dû aux endotoxines. On a provoqué dans une série de chiens un choc hémorragique en faisant saigner ceux-ci. Trois heures après l'apparition du 10 choc, on a transfusé du sang dans tous les chiens. Dans un groupe de chiens témoins on a seulement effectué une transfusion de sang. Dans le groupe des chiens traités- (en nombre égal aux chiens témoins), la transfusion de sang a été accompagnée par une infusion intra-veineuse de solution physiologique de chlorhydrate de bêta-15 histine. La comparaison entre les groupes montre que la durée de survie (en heures) et le taux de survie (pourcentage de survivants dans le groupe) sont plus grands, d'une manière significative, dans le groupe de chiens traités par le chlorhydrate de bêtahis-20 tine. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux indications décrites ci-dessus et aux conditions particulières de traitement décrites à propos de ces indications, qui ont été seulement données à titre d'exemple. En particulier, elle comprend 25 tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi- que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. 70 26514 7 2059531 REVENDICATIONS 10 1. Composition pour le traitement d'états de chocs, par exemple de choc hémorragique, de choc dû aux endotoxines, de choc cardiogénique, de choc chirurgical ou de choc dû à des produits toxiques, caractérisée en ce qu'elle comprend, en une quantité efficace pour le traitement du choc, au moins une substance choisie dans le groupe formé par les bêta-(2-pyridyl-alcoyl inférieur) -aminé s, les bêta-(4-pyridyl-alcoyl inférieur)-amines -et les sels non toxiques d'addition d'acide de celles-ci. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en' ce qu'elle contient, en association avec la substance précitée, un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable précité est un liquide convenant à l'injection, de façon à rendre possible ^ l'administration de ladite composition par injection. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un liquide convenant à une administration par infusion continue. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance précitée est la bêta-(2-pyridyl)-éthyl méthyl aminé. 6. Procédé de traitement d'états de chocs, chez les animaux ou chez les êtres humains, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à ceux-ci, en quantité efficace pour le traitement ^ du choc, après l'apparition des symptômes du choc et avant que celui-ci ne devienne irréversible, une composition selon l'une des revendications 1 à 5. 7. Procédé de traitement selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on traite le choc hémorragique, par infusion de ladite composition, tout en soumettant le sujet en état de choc à une transfusion sanguine. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7* caractérisé en ce que l'administration se fait par infusion intra-veineuse. 20 30 70 26514 8 2059531 9. Procédé selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que la composition précitée est administrée par voie orale ou par voie parentérale. 10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que les dosagœ unitairesadministrés sont compris entre 4 et 200 mg.