Brevet FR2088183A1 — publié le 19720107

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acides (pyridazone-3 Yl-6)x oxyalcanolques de formule générale (I). Q ) ~ Rq B 0 ~ C - co - R4 R' )É - R1 dans laquelle : 1) s et R t peuvent Stre 0 a) deux atomes d'hydrogène b) deux atomes d'halogène tels que le chlore ou le brome. c) R (ou R1) étant un atome d'hydrogène R' (ou R) étant alors soit un atome d'halogène soit un reste amino du type - N## dans lequel R5 et R6 sont deux groupements alkyle inférieur ou forment ensemble un cycle à 5 ou 6 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome tel que l'oxygène ou l'azote, dans ce dernier cas l'atome d'azote étant substitué par un reste alkyle ou phényle ou araikyle ou hydroxyalkyle, soit un reste hydrazino. d) R étant un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome, /R5 R' est un reste amino - N identique à celui décrit ci-dessus. \R2 e) R et R' peuvent former un cycle benzénique substitué ou non, dans ce cas l'invention porte sur des dérivés d'acides [(Benzo-1-2 d) pyridazone-3-Yl-6 ] &alpha; -oxyalcancïques ou acides (phtalazinone-1 Yl-4)&alpha; -oxyalcanoïques. f) R et R' peuvent former un cycle pyridinique substitué ou non, dans ce cas l'invention porte en particulier sur les dérivés d'acides (aza-5 phtalazinone-1 Yl-4) &alpha; oxyalcanoïques. 2) R1 peut être a) un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifie b) un reste phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le chlore ou le fluor et/ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle c) un groupement aralkyle du type dans lequel n peut prendre les valeurs 0,1,2,3; R" étant soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, X pouvant autre soit un atome d'hydrogène soit un atome d'halogène soit un groupement nitré, soit un groupement aminé. d) un groupement phénoxy alkyle linéaire ou ramifié du type alk dans lequel le noyau phényle peut etre substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou par un ou plusieurs groupements alcoxy et/ou par un ou plusieurs groupements alkyles et/ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyles, 3) R2 et R3, identiques ou différents, peuvent Qtre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle. 4) R4 peut etre a) un groupement hydroxyle libre ou salifié, les composés I étant alors les acides (pyridazone-3 Yl-6)a oxyalcanoiques et leurs sels de métaux alcalins ou alcalinoterreux tels que le sodium, le potassium, le lithium ou le magnésium, ou leurs sels d'addition avec des bases organiques telles que les dialkylamines et en particulier la diëthylamine. b) un groupement -0-R7 dans lequel R7 est soit un reste al- kyle inférieur tel que méthyle ou éthyle, soit un reste amino-2 éthyle du type dans lequel R8 et R9 sont deux groupements alkyle inférieur ou forment ensemble un cycle à 5 ou 6 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome tel que l'oxygène ou l'azote ou le soufre. Dans le cas d'esters d'amino-alcools les dérivés obtenus sont préparés soit sous forme de sels d'additions d'acides minéraux ou organiques, soit sous forme de sels d'ammoniums quaternaires. c) Un reste amino dans lequel R1Q et R11 peuvent être deux atomes d'hydrogène, R10 (ou R11) étant un atome d'hydrogène R11 (ou R10) est soit un reste alkyle inférieur, soit un reste phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur et/ou par un ou plusieurs groupements alcoxy inférieur et/ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, soit un reste cyclobexyle, soit un hétérocycle tel que la pyridine ou la phényl-1 diméthyl-2,9 pyrazolone-5, soit un groupement dialkyl amino alkyle et dans ce dernier cas les sels d'additions d'acides minéraux ou organiques ainsi que les sels d'nmmonlums quaternaires soit ur reste hydroxy-alkyle soit une chape cerbo- née comportant une fonction acide carboxylique, Ôo et R11 peuvent astre deux groupements alkyle inférieur, ou deux groupements hydroxy-alkyle, - Rî et R11 peuvent former un cycle à 5 ou 6 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote et dans ce dernier cas l'atome d'azote étant substitué par un reste alkyle, ou phényle ou aralkyle ou hydroxyalkyle et pouvant être salifié par un acide minéral ou organique ou pouvant être quaternisé. d) un reste hydrazino NH-NH-R12 dans lequel R12 peut être soit un atome d'hydrogène soit un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié, soit un reste phényle substitué ou non, soit un reste aralkyle, soit un reste cyclohexyle, soit un hétérocycle tel que la pyridine par exemple, soit un reste acétyle, soit un reste benzoyle substitué e) un groupement hydrazonique ou nonO / R RN - N = C R14. - dans lequel R13 ou (R14) étant un atome d'hydrogène, R14 (ou R13) est un reste alkyle inférieur, ou un reste phényle substitué ou non, ou un hétérocycle tel que le furane, le thiophène ou la pyridine par exemple, ou un groupement trichlorométhyle. - R13 et R14 sont des restes alkyle inférieur ou phényle substitué ou non identiques ou différents, - R13 (ou R14) étant un groupe alkyle inférieur, R14 (ou R13) est alors un groupement acide carboxylique ou un hétérocycle oxygéné, soufré ou aminé tel que le furane, le thiophène, la pyridine, la pipéridine par exemple. Les composés faisant l'objet de l'invention sont des produits utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent à coté de remarquables propriétés sédatives et-neuroleptiques des proprIétés analgésiques, antiinflammatoires, antipyrétiques, antihistaminiques et stimulantes. On obtient les nouveaux composés de l'invention à partir de (pyridazone-3 Yl-6)&alpha;-oxyalcanoates d'alkyle préparés selon un mode opératoire qui consiste à faire réagir sur un hydroxy-6 pyridazone-3 de formule générale II R, ss' et R1 ayant la signification mentionnée précédemment, un a-halogénoalcanoate d'alkyle tel que le chloroacétate de méthyle ou d'éthyle, lta-chloropropionate d'éthyle ou l'a-bromo- isobutyrate d'éthyle soit au sein d'un alcool en présence d'al- coolate de sodium correspondant, soit au sein d'un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthyl formamide ou le diméthyl surf oxyde en présence de carbonate de potassium anhydre ou de triéthylamine, la réaction pouvant se faire à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Les hydroxy-6 pyridazone-3 (II) utilisés sont des produits connus ou pouvant Qtre préparés selon une méthode qui consiste à faire réagir un hydrazine substitué R1S1i-NE2 (R1 ayant la signification déjà mentionnée) avec soit un anhydride maléïque soit un anhydride phtalique, soit un anhydride quinolélque, la réaction se faisant dans l'eau à ébullition en présence d'acide miné- ral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; ou au sein d'un alcool à ébullition en milieu neutre, ou en présence d'éthylate de sodium. lies esters ainsi obtenus permettent par une saponification classique ou par une hydrolyse en milieu acide l'obtention des acides (pyridazone-3 Yl-6)-oxyalcanoique Ces acides peuvent etre transformés en leur chlorure d'acide correspondant selon une méthode classique qui consiste à chauffer l'acide et; le chlorure de thionyle soit en excès soit au sein d'un solvant approprié qui peut être le benzène ou le dichloréthane. Les esters d'amino-alcool sont préparés en faisant réagir les chlorures d'acides décrits ci-dessus sur l'amino-alcool au sein d'un solvant qui peut être le dioxanne ou le benzène, la réaction se faisant à température ambiante en présence d'un agent capable de fixer l'acide chlorhydrique libéré au cours de la réaction, tel que la triéthylamine. I.es dérivés ainsi obtenus sont préparés sous forme de sels d'addition d'acides minéraux organiques ou sous forme de sels d'ammonium quaternaires selon des méthodes classiques et connues. Les amides peuvent etre préparés soit en faisant réagir un a-halogéno-alcanamide de formule générale dans laquelle Z est un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome R2, R3, R10, R11 ayant la signification déjà mentionnée avec une hydroxy-6 pyridazone-3 de formule générale (II) la réac tion se faisant selon le meme mode opératoire décrit ci-dessus et utilisé pour l'obtention de (pyridazone-3 Yl-6)-oxyalcanoate d'alkyle. - soit en faisant réagir les chlorures d'acides (pyridazone-3 Y1-6)a oxgalcanoïques décrits ci-dessus sur une amine soit au sein du dichloroéthane à la température du bain de glace en présence de soude aqueuse soit au sein de benzène ou de dioxanne en présence de triéthylamine ou d'un excès de l'amine utilisée. - soit, dans le cas des amides pour lesquels R10 et R11 sont deux atomes d'hydrogène, en soumettant l'ester éthylique des acides (pyridazone-3 Y1-6)a oxyalcanoîques à une solution aqueuse ou alcoolique d'ammoniac à température ambiante. Les amides présentant un atome d'azote salifiable sont préparés sous forme de sels d'addition d'acides minéraux organiques ou sous forme de sels d'ammoniums quaternaires selon une méthode classique. Les hydrazides sont préparés - soit en faisant réagir un a-halogénoalcanohydrazide de formule générale dans laquelle Z est un atome d'halogène, R2, R3 et R12 ayant la signification déjà mentionnée, avec un hydroxy-6 pyridazone-3 de formule générale (II), la réaction se faisant selon le meme mode opératoire décrit ci-dessus et utilisé pour 11 obtention de tpyridazone-3 Y1-6)a oxyalcanoate d'alkyle. - soit en faisant réagir les chlorures d'acides (pyridazone-3 Yl-6)a oxyalcanoiques décrits ci-dessus sur un hydrazine R12 - - NH2 (R12 ayant la signification déjà mentionnée) la réaction se faisant à la température du bain de glace au sein d'un solvant approprié qui peut etre le dioxanne ou le benzène ou le dichloroéthane en présence d'un agent capable de fixer l'acide chlorhydrique libéré au cours de la réaction et qui peut être soit la soude aqueuse 2 N soit du carbonate de potassium soit de la triéthylamine. - soit dans le cas où R12 est un atome d'hydrogène, en soumettant l'ester éthyliquesses acides (pyridazone-3 Y1-6)a oxyalca niques à une solution alcoolique d'hydrate d'hydrazine, la réaction se faisant à la température d'ébullition de l'alcool. Les hydrazides pouvant eAtre salifiés sont préparés sous forme de sels d'additibn d'acides minéraux. lies dérivés présentant un groupement hydrazonique de formule générale R, R', R1, R2, R3, R13, R14 ayant la signification déjà mentionnée sont préparés en faisant réagir les hydrazides non substitués (R12 @ H) des acides (pyridazone-3 Yl-6)a oxyalcanoSques avec une cétone ou un aldéhyde de formule générale la réaction se faisant dans l'alcool absolu et à température d'ébullition. Tous les dérivés pour lesquels R (ou R') est un groupement amino ou hydrazino défini au paragraphe 1) sont obtenus en faisant réagir soit l'acide, soit un ester, soit un amide, soit un hydrazine correspondant dans lesquels R (ou R') est un atome d'halogène, avec l'amine ou l'hydrazine choisis. lia réaction se faisant au sein a'un solvant approprié qui peut être soit un al- cool, soit du toluène soit du xylène, à température d'ébullition du solvant utilisé et en présence d'un excès d'amine ou d'hydra- zine ou en présence d'un agent capable de fixer l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction et qui peut être par exemple du carbonate de potassium anhydre ou de la triéthylamine. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. EXEMPLE I (Phényl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétate d'éthyle (1) Pans. un réacteur muni d'un réfrigérant et d'un système d'agitation, on introduit successivement sous agitation - 600 ml de diméthyl formamide - 94 g (0,5 E) de phényl-2 hydroxy-6 pyridazone-3 - 69 g (0,5 E) de carbonate de potassium - 61,25 g (0,5 M) de chloroacétate d'éthyle. On chauffe alors de façon à maintenir la température du milieu réactionnel légèrement inférieure à la température d'ébullition du diméthyl formamide pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors refroidi, filtré sur Büchner et le filtrat obtenu est distillé au moyen d'un évaporateur rostatif On obtient une huile marron qui cristallise rapidement. On recristallise dans de l'alcool à 950 . On obtient 120 g de produit fondant à Q9 C R : 88 %. Dans certains cas le produit brut peut être utilisé sans recristallisation Les dérivés figurant dans le tableau I sont préparés selon le meme mode opératoire. Exemple II Acide (Phényl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétique (2) Dans un ballon, on porte à reflux pendant 1 heure, 137 g (0,5 E) de (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétate d'éthyle et 2250 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. Si au bout d'une heure tout n'est pas dissous, on rajoute de l'eau et on porte à reflux jusqu'à dissolution totale. On filtre à chaud; la solution chlorhydrique en refroidissant laisse précipiter l'acide (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétique. On obtient 98 g de produit après recristallisation soit dans l'eau, soit dans l'alcool à 950 P n 1430C R = 79 % Analyse élémentaire Calculé Trouvé C % 59,55 59,66 R % 4,08 4,17 N % 11,37 11,35 Les dérivés figurant dans le tableau II sont préparés selon le même mode opératoire. Exemple III Chlorure de l'acide (phényl-2 pyridazone-3 ïl-6) oxyacétique (3) A 49,2 g (0,2 M) d'acide (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxy acétique en suspension dans 200 ml de benzène on ajoute 36 g (,3 L.) de chlorure de thionyle. On chauffe de façon à maintenir le mélange à ébullition; on arrete le chauffage lorsque tout est dissous (entre 1/2 heure et 1 heure). On évapore alors la solution, et on remet le résidu en solution dans du benzine que l'on évapore deux fois. On répète cette opération deux fois pour éliminer le chlorure de thionyle en excès. Le résidu cristallise. On le recristallise dans du dichloroéthane. On obtient 47 g de chlorure d'acide. F n 940C R = 91 % Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 54,40 54,52 H % 3,44 3,40 10,57 10,70 Dans certains cas les chlorures d'acides se présentent sous forme d'huile que l'on ne purifie pas et que l'on utilise directement pour la suite des réactions. Exemple IV (Phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétamide (4) Dans 100 ml de solution aqueuse ammoniacale à 28 %, on ajoute 27,4 g (0,1 M) de (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétate d'éthyle. On agite trois heures à température ambiante. Le (phényl2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétamide précipite en cours de réaction. On filtre, lave à l'eau et recristallise le produit dans de l'alcool absolu. On obtient F = 190 C R = 78 % Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 58,80 58,75 H % 4,55 4,48 N % 17,15 17,14 On prépare de la même manière le (ss phényléthyl-2 pyridazone3 Yl-6) oxyacétamide (5). (F S 142 C). Exemple V N diéthyl (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétamide (6) A. A une solution de 0,4 mole de diéthylamine en solution dans 100 ml de dichloroéthane refroidie au bain de glace, on ajoute sous agitation 0,2 mole de chlorure de l'acide (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétique en solution dans 50 ml de dichloroéthane. L'addition terminée on agite une heure à température ambiante. On filtre alors le chlorhydrate de diéthylamine formé au cours de la réaction. On évapore le filtrat, on obtient une huile qui cristallise. lie produit attendu est recristallisé dans un mélange benzènecyclohexane (1 : 1). On obtient : 20,4 g de produit. F t 980 R = 68 % Analyse élémentaire : Théorie Trouvé C % 63,80 63,83 H % 6,36 6,42 N % 13,94 13,84 N-diéthyl On prépare de la même manière le/(ss phényléthyl-2 pyridazone- 3 Yl-6) oxyacétamide (7). F = 100 C. B. Dans un réacteur muni d'un réfrigérant et dtun système dagi- station on introduit successivement sous agitation 120 ml de diméthyl formamide 18,8 g de phényl-2 nydroxy-6 pyridazone-3 (0,1 M) 14 g de carbonate de potassium (0,1 M) 15 g de N diéthyl chloracétamide (0,1 M) On chauffe alors de façon à maintenir la température du milieu réactionnel légèrement inférieure à la température d'ébullition du diméthylformamide pendant 3 heures. On laisse refroidir, on filtre pour éliminer les sels minéraux, et on évapore le filtrat sous vide partiel On obtient une huile marron qui cristallise. Après recristallisation dans un mélange benzène-cyclohexane (1:1) on obtient un produit ayant les mêmes caractéristiques physiques que celui obtenu selon le mode opératoire A. décrit ci-dessus R : 77 % Selon le même mode opératoire, on prépare le (phényl-2 phtalazinone-1 Yl-4) oxyacétamide (n 8) (F = 2040 C) et le N-diéthyl (phényl-2 phtalazinone-1 Yl-4) oxyacétamide (n 9) (S = 1250C). Exemple VI lodométhylate de N(diméthyl amino-2 éthyl) (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétamide (10) A une solution de 8,8 g (0,1 M) de diméthylamino-2 éthylamine et 10,1 g de triéthylamine dans 50 ml de benzène on ajoute goutte à goutte sous agitation à température du bain de glace, une solution de 26,5 g (0,1 ) de chlorure de l'acide (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétique dans 50 ml de benzène. L'addition terminée, on maintient l'agitation 2 heures à température ambiante. On filtre alors le chlorhydrate de triéthylamine formé et l'on évapore le benzène. L'huile restante est dissoute dans de l'acétone anhydre, on ajoute (0,15 b) d'iodure de méthyle et on porte à reflux 1/2 heure. Par refroidissement le produit attendu cristallise. On le recristallise dans de l'alcool absolu. On obtient 24 g de produit F = 2000C R = 54 % Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 44,55 44,37 H % 5,06 5,07 N G%D 12,23 12,19 Les composés figurant dans le tableau III sont préparés selon le même mode opératoire. Exemple VII N (trifluorométhyl-3 phényl) (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6i oxyacétamide (11) A une solution de 16,1 g (0,1 M) de trifluorométhyl-3 aniline dans 50 ml de dichloroéthane, on ajoute 4 g (0,1 M) de soude sous forme d'une solution aqueuse 2 N. On refroidit au bain de glace et on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 26,4 g de chlorure de l'acide (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétique dans 50 ml de dichloroéthane. L'addition terminée, on continue l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. On isole alors la phase organique que l'on lave avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N puis avec de l'eau. On évapore alors le dichloroéthane. Le produit attendu cristallise, ii est recristallisé dans le benzène. On obtient 20 g de produit. F = 19000 R = 63 % Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 58,60 58,95 H % 3,65 3,66 N % 10,78 10,58 Les composés figurant dans le tableau IV sont préparés selon le même mode opératoire. Exemple VIII Iodométhylate de (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétate de ss diméthylaminoéthyl. (12) A une solution- de 8,9 g (0,1 M.) de f3-diméthylamino-éthanol et 10,1 g (G,1 E) de triéthylamine dans 50 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte sous agitation et à la température ambiante une solution de 26,4 g (0,1 E) de chlorure de l'acide (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétique dans 50 ml de benzène. L'addition terminée on maintient l'agitation une heure à température ambiante. On filtre alors le précipité de chlorhyarate de triéthylamine formé au cours de la réaction et on évapore le filtrat. L'huile restante est dissoute dans 50 ml d'acétone. On ajoute 20 g (0,15 M) d'iodure de méthyle et on porte à reflux 1/2 heure. Par refroidissement le produit attendu cristallise. On le recristallise dans de l'éthanol. On obtient 25 g de produit. F n 1550C R = 60 % Analyse élémentaire Théorie Trouvé C %' 44,45 44,64 R % \ 4,82 4,8G N % 9,15 9,22 Les dérivés figurant dans le tableau V sont préparés selon le même mode opératoire. Exemple IX (Phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétohydrazide (13) Dans 100 ml d'alcool absolu, on introduit 27,4 g (0,1 M) de (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétate d'éthyle et 7,5 g dthy- drate d'hydrazine (0,15 M). On porte à reflux 1/2 heure. Après refroidissement, on filtre le précipité formé et on le recristallise dans de l'eau. On obtient 24 g de produit attendu. F n 2460C R = 90 % Analyse élémentaire Théorie Trouvé c % 55,40 55,49 R % 4,65 4,68 N % 21,54 21,47 Le chlorhydrate de ce composé fond à 235 C. (14) Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 48,35 48,45 H % 4,42 4,56 N % 18,87 18,75 Les dérivés figurant dans le tableau VI sont préparés selon le mme mode opératoire. Exemple X N' phényl (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétohydrazide (15) On prepare ce dérivé en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple VII. = 192 C R = 64,3 % analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 64,25 64,23 R % 4,78 4,93 N % 16,67 16,51 Exemple XI N' éthylydène (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétohydrazide (16) A une suspension de 26 g (0,1 M) de (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétohydrazide dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 6,6 g (0,15 M) d'éthanal. On porte à reflux 2 heures. On évapore alors l'alcool, et on recristallise le résidu obtenu dans du benzène. On obtient 21 g de produit attendu. F = 180 C R = 75 % Ann1yse élémentaire Théorie Trouvé C % 58,75 58,76 H % 4,93 5,08 N % 19,57 19,42 lies dérivés figurant dans le tableau VII sont préparés selon le même mode opératoire. Exemple XII Acide (phényl-2 diéthylamino-5 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétique (17) A une solution de 28 g (0,1 k) d'acide (phényl-2 chloro-5 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétique dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 22 g (0,3 M) de triéthylamine. On chauffe la solution à reflux pendant 2 heures. On évapore alors l'alcool. On dissout dans de l'eau le résidu obtenu. La solution aqueuse ainsi obtenue est acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique 1/2 Le produit attendu précipite. On le recristallise dans de l'éthanol. On obtient 20 g de produit. F = 1660C R = Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 60,55 60,25 H % 6,04 5,97 N % 13,25 13,15 Exemple XIII (Phényl-2 hydrazino-5 pyridazone-3 Yl-6) oxvacétohydrazide (18) A une solution de 15 g (0,05 M) de (phényl-2 chloro-5 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 10 g (0,2 M) d'hydrate d'hydrazine. On porte alors à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on recueille le précipité. On le recristallise dans l'eau. On obtient 10,5 g de produit. F = 250 C R = 71 % 0 Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 49,65 49,59 H % 4,86 4,78 N % 28,95 28,37 TABLEAU I I o O rc f Ln 3,t- 33 CT\ O ti s ( c\ CU CU cU rU -u : :5J CU M (r Cc cf c0 O t iii, -- r a cu D Ln ;f Ln cu In z;rcfaf oo" Jc o Jfao" cO ; o cr O cy -O u\ CV ;a, f Ln ;f I I r 9 0 I X c ci =1 Ln Ln 4 Ln ;f ;;t UC $ 0, P k k kkOOk bP i M D cw, t p p In u, o n p 9 > K\ KC / c r r r r R rs o Ri R2 1t F cd élémentaire t0 I (00) Calcule Trouve d a, O-D I O r Ln -i 0% o cu 0% r N H H D k9 v uo Q) i C CiC C C d 2 P d va) ~ ~ ~ wed o ~ 4 H H OH H H 780 50,90 5,70 13,20 50,72 O 13,29 a) a > r \Q > P > Q > ~ l ~ m m ~ m RH CR2 ç H H 840 62,50 r, 9,72 62,38 5,49 9,77 N D > 1t t9 LA O . . Cu l LA > wrl O o1 rst m ~ ~ ~ 4 Y ~ * ~ 4 t RH OR2 LL(tO LA H H ss 8,71 55,67 LA 8,58 + ri rt r r. r c. , cd =I In Ln rt u, ;t In In f HH CH2 NO2 H H l 54,01 oooolu > 0 010 t- Lnl I I U: C Ih 03 0 M a, a, ;;f =f ih O H H CU H H r1 63,55 " 1t Lt jazz9,50 23 RH CH2-OH2-0 vD H H Non isolé - (utilisé LA l'état brut) - 24 o o jo o o o o o o o a, $ K\ t d d cU O \D cO d cO m * n r N n n N O &commat; n X H V CH2-CH2-0 Ck Cl H o Non isolé * (utilisé Cx l'état brut) o 25 o v 1H o,' -- -- -- -- ----- - H Ci m m m w m m m m m m g m NZ OR3 H KS HH P:l m m :n 980 m m m 5,98 9,25 63,35 m 8,97 m RH CR2-OR2 OH3 CH3 Non isolé - (utilisé â l'état brut) - 30 o H H fi 66,66 4,97 8,64 66,59 4,92 8,5 31 z; 8 x + t3 t1 7 í) (3 (3 > mJ O :N N OJ l Cu :n :o m Nv x, mcq m P: :n M m m m t :t v m m I:4 X m m S m t m m Q t m m m > TABLEAU II o oJ M ;f Ln D D CO 3\ 0 (U . FC\ Pn F FO i r ?r\ in c\ o cO iO uO cU cO ;u o\ tc\ io o\ a o iu M C C C CL r r r r c r cn o o o o o a O zi v v r v O FR O\ j a, :U r D 0 03 P C L C C C-n L r C : r Ln c\ M Ln tn i;f a o kF rl m D O;M cO O CU CU rd - I cO Ln rO O cO cU K\ I C C C C C C: C C R ru rs cm 49 R3 F 0\ ruz Analyse elementaire (OC) cu Vg e O 0 rouve NO o Wi v v v O r 0\ r /o z;i, 1 R R la, -I----- 45,60 v Lt O cd - cO Ln rX) jCF\ cO R R CH2 uo e H 1720 n ::t Lt Ll Q 5 - CR2-CR2 R R 1200 61,2S 5,14 10,22 61,51 5,19 10,33 34 0 Ln 000;0 Iln o 5 > 0 V r0 I M i O M Ln c3 R R Ch2-CR2-0 R R 1080 57,84 4,78 9,66 Lt vg 4,69 9,45 35 R R CR2-CR2-0Cl R R b 51,76 Q O 8,63 Sî,80 O O O O36 U In c\r o o ;;t o In Ln Fo O D cu o \o co c L R Cl v v r r v v v v r Cl H KE H H 1800 51,30 3,23 9,97 51,38 3,28 9,98 38 R R PX CH3 H m ~ m m X 1 A; m X OH CH3 1940 61,30 P:l m v v p:t H H CR2-CH2 OR3 OH3 1550 63,55 5,99 9,27 63,32 S,82 9,22 41 v n RH z 9 64,79 4,11 9,38 f S m v m HM o o > t t > T O V O 54 V V N m m m m m U m m m m m m m m m: m m H m W: m V TABLEAU III 7 N\ Lh tO t > - , r ~ jy O L O Ln Ln CT\ c\ D h 1 4 a, 1 0 cO cU 0 0 o s: Oc L Ln $ (U O a cK N R1 R4 c. v N r (OC) C Oo H % N % O % H % N a > cdOX D Ln Ln 4 i Eb (3 rl\ L O tn i t- cO O CT\ ! o- o" o" of Ln I Ln M t t~ ux o0 O oo 0* liro 0 o Ln ;;f D IJ\ H 2 5 10H3 1590 46,85 5,58 11,51 46,76 5,68 11,17 45 rl W X X X 2 pV 5 rR -CE2-CH2-N C2H 1CR3 1400 49,00 6,08 12,77 48,79 6,07 12,30 46 Ln rT\ Ln Ln L1 cV N 5 M CU i Cxl N N N-CH3 1CR3 1740 45,95 4,93 11,92 45,78 V\ V v v Q wi ; wi Ri Vm Vm I V V w; tIN V V V t h! H H H f XX TABLEAU IV R = R1 = R2 = R3 = H o co o\ R N t9F oD \o o 03 / GO 03 h m m n o DiM a, tg M 1 ;J- D H wi F c\J^ élémentaire cq a > t C % H % N % C % R % N % R M CH CH V '3R. O Cx + C \CH2R3 o o o h oV 2100 68,75 5,48 12,03 68,77 O 11,86 UE NH01y M M V mAn AS m H m0 iV V E V TABLEAU V R= R1 = R2 = R3 = H O cU M o Ln Ln n In o u, o - o" oo" o oOl I cD Ln cU t h o 3 Wf Ln Ir\ Ln p V UX tO t0 t0 o Ln M Ln Q > k k ' H \Oc C rd uln c o h R4 Sel F cO élémentaire (OC) heure Trouve N0 C % H % d m Q n X O o O a 4 1440 56,40 4,42 co to u, u, uin - M o 2R5 1CR3 1550 46,80 5,38 8,62 46,65 5,28 8,41 . S~ O O O O to Ln M O2H /O2H5 CH3 OH2CH2N\c2H V V 1440 36,27 5,06 10,58 36,53 5,15 10,46 52 CH CQ t H H H LfX Lr UE UE 4 ni CaJ N > u WU t A; V o\ /v v\ /v v\ v V ICM I(M l(M l P:l Eq p:l 19 mr mn Y . TABLEAU VI o ;f n o r co o\ o - cu r; : Ln Ln Ln La Ln ih 3 1- o\ co ri M ;U M M M O cO i nl O O0n n O n Cf 00R C1 C iü r nJ rjo co a i i"U , c,l 1 1 a, O LO cO a r oio. t- M ;t rO n Ln c n at o W in" , kk rt -I (d D ç- o\ cO N 03 as. ;u cr, c-l o D1 ro di U ru ooc $ o\ c c a, O Ln Ln ;;f- n \r, no K cM 4 v O U \ J lA rl O e R1 R2 R3 F > O Z Cs 0E tO O v O 00 (OC) " cu onc e rouve A cy t N % C % H % N %' rl cda, O H CH3 t- 1870 42,40 5;;os Ln o -c c c $ $ Ln $1 -r X rr\ Ln Ln Ln cd H R OR2-CR2 R H 1410 58,30 5,55 19,43 58,21 0 19,3 5S -g Y\ nr o cx, o o o\ C n r c r r r r c R R CR2-CR2-0 H H 1650 55,20 5,29 18,42 54,99 Q UL 56 u f Ln In Ln Ln Ln u, rn O O O O O O O O O V R o Cl R H 1560 U > 4,46 16,54 'x9 4,48 16,39 57 U r L O Y 10 Ln H H v v v H H r 56,85 v 20,41 56,69 5,08 20,32 58 R H CH2 m Cl H H 1460 50,95 P: 18,16 59,79 4,18 18,08 m Pi X X X X W W XXX R H CR2N02 R R m 48,90 m 21,95 49,02 m m 60 u X X X X X W X X X H R o' CH3 R îS6d 56,90 5,12 20,42 56,78 5,09 20,23 61 a o-' R R 1950 61,93 4,55 18,05 61,89 4,S7 18,02 Z $ V N N T 9 + + t > Cq m ;N cu V V V V V V A; m m m m m m m m v m; m m tm } m m z f m Le composé n 55 a été préparé sous forme de chlorhydrate, F = 210 C (n 63) TABLEAU VII o nOLcOo\O U) cO 10 O D 03 0 ;1- M uO M o\ ;t O cy cO " o" oo" Df $ o" M R cy y t K\ \5) ;N ey D o t o cu I; x Ln" i Ln Ln" \o" o" o k kzlLnLn cYU)(U 1320 50,45 5,92 23,54 frc-fo;fr a, Ln y r 10 0 OH3 CU (M 7 . ç v . a > m Q O m E Ln Ln Ln 5,36 18,67 59,84 5,42 0 -li col N + C O 62,60 5,55 17,14 62,27 5,49 O 67 r r rc r r 1310 63,50 UE 16,46 z s s o o a oo o o U ey O y o0 O 0 {0 n 1800 * Q 1L a) io NO n R3 62,20 A 17,07 62,26 6,27 n 70 'M rn fo K\ rUI K\KI V R V R U t o mr Vn Vn O O > O x, CM Exemple À'lV ACTIVITE ANTIINFLAM@ATOIRE REF ERENCE WINTER C.A. RISLEY E.A. : Proc. Soc. exp. Biol,1962,111,p.544. PRINCIPE Le rat reçoit en inJection dans la voute plantaire 0,05 ml d'une solution à 1 % de carragénine dans le sérum physiologique. On mesure le volume de la patte avant et 3 heures après l'injec- tion de l'agent phlogogène à l'aide du Plethysmographe Àpelab. Le médicament à expérimenter est administré par voie orale. RESULTATS Produits Toxicité aigüe % Action par rapport à celui de la n PO Souris mg/kg phénylbutazone 60 mg/kg PO 13 DL O > 1200 180 mg # 35% activ. phénylbutazone 14 Pli O > 1200 . 300 mg # 75% 53 DL 50 > 1200 180 mg # 40% " " 54 DL O > 1200 180 mg- o 40% 55 DL 0 $gt;1200 200 mg # 40% " " 57 DL 0 1200 300 mg --tinhibition comparable à celle du médicament de référence 66 - DL 50 > 1000 90 mg # 30% activ. phénylbutazone. Exemple IV ACTIVITE SEDATIVE On effectue un test de la-potentialisation du sommeil suivant le procédé décrit par WINTER C.A. dans la revue "J. Pharmacod. Exp. Ther. 94, 7-11, 1948". On recherche si l'administration préalable, par sonde gastrique du produit à expérimenter, allonge le temps moyen du sommeil induit par l'injection de mébubarbital. Produites Toxicité aigue Dose adminis- Activ.comparativement à n Souris PO trée mg/ig PO la chlorpromazine à 4 mg/kg 13 DL 0 > 1200 4 activité identique 14 Pli 0 > 1200 4 40 % 18 DL O 1200 25 40 % 10 20 0% 55 DL O > 1200 4 activité identique 57 Pli O > 1200 2 90% activité C.P.Z. Produits Toxicité aigue Dose adminis- Activ.comparativement à n Souris PO trée mg/kg PO la chlorpromazine à 4 mg/kg 58 DL 50 1200 8 activ.supérieure C.P.Z. 2 50 % 63 DL O > 1200 4 activité identique 67 DL 50 500 25 activité identique 10 35 % 68 DL 50 1200 50 55 % 69 DL 0 > 1200 5 80 % Exemple XYI Action sédative On étudie la motilité de la souris suivant la méthode décrite. par DEWS P.B. dans la revue "Brit. J. Pharmacol. 1953, 8, 4648" et par BOISSIER J.R. et SIMON P. dans "Arch. int. Pharmacodyn. 1965, 158, p. 212". lies souris isolées sont placées dans des cages traversées par des faisceaux lumineux croisés tombant sur des cellules photoélectriques. Des actimètres permettent de totaliser le nombre de rayons lumineux traversés par l'animal en 10 minutes. Le médicament à expérimenter et le produit de référence Chlorpromazine 4 mg/kg sont administrés per os 30 minutes avant le test. RESULTATS Toxicité Souris Dose administrée % d'action / Produits DL 50 mg/kg PO mg/kg PO Chlorpromazine 11 DL 0 > 1200 100 35 % 12 Pli O > 1200 50 60 % 51 Pli 0 > 1200 200 40 % 68 Pli 50 1200 50 55 % 71 DL 0 > 1200 100 50 % Exemple XVII On utilise en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante four un comprime Composé n 13 selon l'exemple IX 0,O;;D5 g Kieselguhr C,100 g Sucre C,040 g Talc 0,015 g Amidon 0,015 g Stéarate de magnésie 0,005 g lies doses quotidiennes sont de 3 à 4 comprimés présentant la composition ci-dessus. Exemple XVIII On utilise en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante Pour une gélule Composé n 55 selon l'exemple IX 0,025 g lies doses quotidiennes seront de 3 à 4 gélules présentant la composition ci-dessus. Exemple XIX On utilise en thérapeutique par voie rectale des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante Pour un suppositoire: Composé n 69 selon l'exemple XI 0,050 g Excipient q.s.p. 3 g On administre le soir au coucher un suppositoire présentant la composition ci-dessus. Exemple XX -- Observation clinique Une patiente âgée de 38 ans présente un état anxieux associé à un syndrome névrotique sans élément dépressif. On instaure un traitement pendant 30 jours par un comprimé selon l'exemple XVII, midi et soir. La tolérance est parfaite. On observe un effet sédateur de l'anxiété, de la tension psychique et de l'insomnie. Exemple XXI - Observation clinique Un malade âge de 43 ans présente une névrose d'angoisse sans élément dépressif. On institue un traitement par des gélules selon 11 exemple XVIII, qui sont administrées à raison d'une gélule matin, midi et soir pendant 45 jours. lia tolérance est bonne, sans effet myorésolutif. On observe une nette amélioration clinique avec retour du sommeil normal. - REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés d'acides (pyridazone-3 Yl-6) a oxyalca noïques, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale dans laquelle 1) R et R' peuvent être a) deux atomes d'hydrogène b) deux atomes d'halogène c) R (ou R') étant un atome d'hydrogène R' (ou R) soit un atome d'halogène soit un reste amino du type dans lequel R5 et R6 sont deux groupements alkyle inf étaat alors N( \ R6tl erreur ou forment ensemble un cycle à 5 ou 6 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome tel que l'oxygène ou l'azote, dans ce dernier cas l'atome d'azote étant substitué par un reste alkyle ou phényle ou araîkyle ou hydroxyalkyle, soit un reste hydrazino. d) Tétant un atome d'halogène, R' est un reste amino identique à celui décrit ci-dessus. e) R et R' peuvent former un cycle benzénique substitué ou non. f) R et R' peuvent former un cycle pyridinique substitué ou non. 2) Ri peut être a) un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié b) un reste phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements tri fluorométhyle. c) un groupement araikyle du type dans lequel n peut prendre les valeurs 0, 1, 2, 3; R" étant soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle inférieur, X pouvant etre soit un atome d'hydrogène soit un atome d'halogène soit un groupement nitré, soit un groupement aminé. d) un groupement phénoxy alkyle linéaire ou ramifié du type Alk dans lequel le noyau phényle peut être substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogènes et/ou par un ou plusieurs groupements alcoxy et/ou par un ou plusieurs groupements alkyles et/ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyles. 3) R2 et R3, identiques ou différents, peuvent être un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 4) R4 peut être a) un groupement hydroxyle libre ou salifié, les composés I étant alors les acides (pyridazone-3 Yl-6)a oxyalcanoïques et leurs sels de métaux alcalins ou alcalinoterreux ou leurs sels d'addition avec des bases organiques; b) un groupement -O-R7 dans lequel R7 est soit un reste alkyle inférieur, soit un reste amino-2 éthyle du type dans lequel R8 et R9 sont deux groupements alkyle inférieur ou forment ensemble un cycle à 5 ou 6 atomes Douvant contenir un autre hétéroatome. c) Un reste amino dans lequel R10 et R11 peuvent etre deux atomes d'hydrogene, R10 (ou R11) étant un atome d'hydrogène R11 (ou R10) est soit un reste alkyie inférieur, soit un reste phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur et/ ou par un ou plusieurs groupements alcoxy inférieur et/ou par un ---ou plusieurs groupements trifluorométhyle, soit un reste cyclohexyle, soit un hétérocycle tel que la pyridine ou la phényl-1 diméthyl-2,3 pyrazolone-5, soit un groupement dialkyl ami no alkyle et dans ce dernier cas les sels d'additions-d'acides minéraux ou organiques ainsi que les sels d'ammoniums quaternaires soit un reste hydroxy-alkyle soit une chaîne carbonée comportant une fonction acide carboxylique, - R10 et R11 peuvent être deux groupements alkyle inférieur, ou deux groupements hydroxy-alkyle, - R10 et R11 peuvent former un cycle à 5 ou 6 atomes pouvant contenir un autre hétéroatome; d) un reste hydrazino i-NR-R12 dans lequel R12 peut dextre soit un atome d'hydrogène soit un reste alkyle inférieur linéaire ou ramifié, soit un reste phényle substitué ou non, soit un reste aralkyle, soit un reste cyclohexyle, soit un hétérocycle, soit un reste acétyle, soit un reste benzoyle substitué ou noni e) un groupement hydrazonique - dans lequel R13 ou (R14) étant un atome d'hydrogène, R14 (ou R13) est un reste alkyle inférieur, ou un reste phényle substitué ou non, ou un hétérocycle, ou un groupement trichlorométhyle;; - R13 et R14 sont des restes alkye inférieur ou phényle substitué ou non identiques ou différents, - R13 (ou R14) étant un groupe alkyle inférieur, R14 (ou R13) est alors un groupement acide carboxylique ou un hétérocycle oxygéné, soufré ou amine 2 - Dérivés suivant la revendication 1 caractérisés en ce que les atomes d'halogène représentés par R et/ou R' sont le chlore ou le brome. 3 - Dérivés suivant la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que, lorsque R1 est un groupe phényle halogéné, ledit halogène est le chlore ou le fluor. 4 - Dérivés suivant l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que lorsque R4 est un groupe hydroxyle salifié, ledit sel est un sel de sodium, potassium, lithium, magnésium ou un sel d'addition avec une base organique notamment une amine secondaire. 5 - Dérivés suivant l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que l'hétérocycle formé par R8 et R9 renferme de l'oxy- gène, de l'azote ou du soufre. 6 - Dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que l'hétérocycle formé par R10 et R11 renferme de l'oxygène, du soufre ou de }'azote, ledit atome d'azote pouvant etre substitué par un reste alkyle, phényle, aralkyle ou hydroxyalkyle, ou salifié par un acide ou quaternisé. 7 - Dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que l'hétérocycle représenté par R13 ou R14 est le furane, le thiophène, la pyridine ou la pipéridine. 8 - Dérivés suivant l'une des revendications 7 à 7, notamment (Phényl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacetate d'éthyle Acide (Phényl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétique Chlorure de l'acide (phényl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétique (Phényl-2 pyridazone-3 Yl-6)oxyacétamide ( ss-phényléthyl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétamide N diéthyl (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétamide N diéthyl ( ss phényléthyl-2 pyridazone-3 Yl-6)oxyacétamide (phényl-2 phtalazinone-1 Y1-4) oxyacétamide N-diéthyl-(phényl-2 phtalazinone-1 11-4) oxyacétamide Iodométhylate de N(diméthyl amino-2 éthyl) (phényl-2 pyridazone3 Yl-6)oxy/acétamide N (trifluorométhyl-3 phényl) (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétamide Iodométhylate de (phényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacétate de ss diméthylaminoéthyl (Phényl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétohydrazide Chlorhydrate de (Phényl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétohydrazide N' phényl (phényl-2 pyridazone-3 11-6) oxyacétohydrazide N' éthylydène (phényl-2 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétohydrazide Acide (phényl-2 diéthylamino-5 pyridazone-3 Y1-6) oxyacétique (Phényl-2 hydrazino-5 pyridazone-3 11-6) oxyacétohydrazide. 9 - Médicaments notamment à activité sédative et analgesique caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un dérivé suivant l'une des revendications 1 à 8. 10 - Médicaments suivant la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés sous forme de comprimés renfermant environ 0,025 g de (phényl-2 pyridazone-3 11-6) oxyacétohydrazide associe a un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable. il - Médicaments suivant la revendication 9 caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés sous forme de gélules renfermant environ 0,025 g de (éthylphényl-2 pyridazone-3 Yl-6) oxyacetohydrazide. 12 - Médicaments suivant la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés sous forme de suppositoires renfermant environ 0,050 g du dérivé de formule et un excipient. 13 - Procédé de fabrication des dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydroxy-6 pyridazone-3 de formule avec un a-halogénoalcanoate d'alkyle, en présence d'un solvant à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition dudit solvant, puis on recueille le dérivé ester (I) formé où R4 représente le groupement -0 , R7 étant un groupe alkyle. 14 - Procédé suivant la revendication 13 caractérisé en ce que l'a-halogénoalcanoate est le chloroacétate de méthyle ou d'éthyle, 1'a-chloropropionate d'éthyle, 1' 15 - Procédé suivant la revendication 13 ou 14 caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant un alcool renfermant l'alcoolate de sodium correspondant, ou un solvant dipolaire aprotique renfermant du carbonate de potassium anhydre ou de la triéthylamine. 16 - Procédé suivant l'une des revendications 13 à 15 pour la fabrication des dérivés (I) où R4 est un groupe hydroxyle qui consiste à hydrolyser en milieu acide le dérivé ester (I) obtenu suivant la revendication 8, puis à recueillir le dérivé acide CI) ainsi forme. 17 - Procédé suivant l'une des revendications 13 à 16 pour la fabrication des dérives (I) où R4 est le groupe -OR7, R7 étant le radical caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure du dérivé acide (I) obtenu suivant la revendication 16 avec un amino-alcool de formule au sein d'un solvant, à température ambiante en présence d'un solvant capable de fixer l'acide chlorhydrique libéré. 18 - Procédé suivant l'une des revendications 13 ou 15 pour la fabrication des dérivés amides (I) où R4 représente le groupe caractérisé en ce qu'on remplace l'a-halogénoalca- noate d'alkyle par un a-halogéno-alcanamide de formule dans laquelle Z représente un halogène et R2, R3, R10 et R11 sont tels que définis dans la revendication 1. 19 - Procédé suivant la revendication 13 Pour la fabrication des dérivés amides (I) où R4 représente le groupe R10 et R11 étant deux atomes d'hydrogène, caracterise en ce qu'on fait réagir l'ester éthylique des acides (pyridazone-3 Yl)a-oxyalcanoi"ques avec une solution aqueuse ou alcoolique d'ammoniaque à température ambiante. 20 - Procédé suivant l'une des revendications 13 ou 15 pour la fabrication des dérivés hydrazides (I) où R4 représente un groupe hydrazino -EH-NH-E12, caractérisé en ce qu'on remplace l'a-halogénoalcanoate d'alkyle par un composé de formule où Z est un atome d'halogène et R2, R3, R12 sont tels que définis dans la revendication 1. 21 - Procédé suivant la revendication 16 pour la fabrication des dérivés hydrazides (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de l'acide (pyridazone-3 Yl-6)a oxyalcanoîque avec un hydrazine R12 - IH - hE2 à la température du bain de glace et en présence d'un solvant et d'un agent capable de fixer l'acide chlorhydrique libéré. 22 - Procédé suivant la revendication 13 pour la fabrication des dérivés hydrazides (I) où R4 représente le groupe -NH-NH2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester éthylique des acides (pyridazone-3 Yl-6)&alpha;-oxyalcanoïques avec une solution alcoolique d'hydrazine, à température d'ébullition de l'alcool, puis on recueille l'hydrazide non substitué formé. 23 - Procédé suivant la revendication 22 pour la fabrication des dérivés hydrazoniques (I) où R est le groupe caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydrazide non substitué des acides (pyridazone-3 Yl-6)a-oxyalca- noïques avec une cétone ou un aldéhyde de formule où R13 et R14 sont tels que définis dans la revendication 1, la réaction étant effectuée dans l'alcool absolu et à température d'ébullition.