Brevet FR2081447A1 — publié le 19711203

Ia présente invention concerne des compositions antibactériennes, et en particulier des compositions antibactériennes dont e constituant actif est un sel de bipyridylium bis-quaternaire. Belon l'invention, la Demanderesse fournit une composition qui comprend, en association avec un diluant ou excipient inerte, un sel de bipyridylium de formule (I) où R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou alcényle de 7 à 14 atomes de carbone, et (A.A)- représente deux anions monovalents ou bien un anion divalent. Des exemples de R1 et R2 sont des radicaux alkyles à channe droite de 7 à 14 atomes de carbone ; des radicaux alkyles et alcényles répondant respectivement aux formules (ou' R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un radical alkyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, et n vaut 3, 4 ou 5) ;et des radicaux alcényles de formule R5CH:CH(0II2)n (où R5 est un radical alkyle de 2 à 5 atomes de carbone, et n vaut 3, 4 ou 5). Des exemple? appropriés de radicaux représentés par R3 et R4 sont, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et n-butyle ; et dans un groupe préféré de compositions selon l'invention, R3 est un radical méthyle ou éthyle et R4 est un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butgle. Des exemples appropriés de radicaux représentés par R sont, par exemie, les radicaux n-butyle, isobutyle et isopentyle. Des exemples d'anions monovalents sont les ions halogénures comme les ions chlorure, bromure et iodure, et les anions alcane sulfonates et arène-stlfonates, comme les ions méthanesulfonate et toluène-p-sulfonate, et des exemples d'anions divalents sont les anions sulfate et phosphate. Le symbole (A.A)- e A2)2Q représente deux anions monovalents ou bien un union divalent ; on doit cependant comprendre que les radicaux ou atomes monovalents correspondants sont A1 et A2, et que le radical divalent correspondant est (A.A). Ainsi, par 1 2 exemple, A et A peuvent étre chacun des atomes de chlore ou des radicaux méthanesulfonyle, et A.A peut être,par exemple,le radical divalent sulfate. Des sels de bipyridylium préférés, que lton peut utiliser dans les compositions selon l'invention, sont ceux dans la formule desquels R1 et R2 sont identiques, et des sels particulièrement préférés sont le dibromure de 1,1'-di-n-nonyl-4,4'-bipyridylium ; le dibromure, le chloro-bromure et le di(méthanesulfonate) de 1,1'di-n-décyl-4,4'-bipyridylium ; et le dibromure et le chloro-bromure de 1,1'-di-n-undécyl-4,4'-bipyridylium. La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique, qui se présente par exemple sous la forme d'une pastille convenant pour une administration orale, d'un onguent, d'une crème, ou d'une solution aqueuse ou huileuse pour utilisation locale ou topique, ou bien elle peut être une composition non pharmaceutique, par exemple une solution aqueuse ou huileuse destinée à servir d'antiseptique ou de désinfectant général du milieu environnant. La composition peut contenir des excipients et véhicules classiques, et elle peut se fabriquer par l'application des techniques classiques. Des compositions pharmaceutiques préférées selon l'invention sont des pastilles de 1 g, contenant chacune 1 à 10 mg d'un composé de formule (I), et des compositions non pharmaceutiques préférées sont des solutions aqueuses contenant 0,1 à 5,0 fo, et de préférence 0,3 à 1,2 % (en poids par volume) d1un composé de formule (I). Ccttmeindiqué ci-dessus, les compositions selon l'invention possèdent des propriétés antibactériennes. En particulier, elles possèdent une forte activité in vitro contre Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Streptococcus faecalis, Elebsiella pneumoniae et Salmonella dublin, et elles sont capables également d'exercer leur action antibactérienne en présence du sang sur des animaux de laboratoire.Les compositions sont donc utiles à des fins antiseptiques, et l'on peut appliquer les compositions pharmaceutiques à des usages internes pour le traitement des infections de la gorge, et l'on peut utiliser les compositions non pharmaceutiques en usage externe pour l'asepsie des blessures ou bien comme antiseptique ou désinfectant général. Certains des sels de bipyridylium que l'on peut utiliser comme constituant actif dans une composition de l'invention, telle que décrite ci-dessus, sont des composés nouveaux. Ainsi, selon une autre caractéristique de l'invention, la Demanderesse fournit un sel de bipyridylium de formule (I) [oÙ R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou alcényle de 7 à 14 atomes de car bone, et (A1.A2)2 O représente deux anions monovalents ou bien un anion divalent], à la condition que R1 et R2 ne soient pas tous les deux en même temps des radicaux n-octyle, n-nonyle ou n-dodécyle. Des exemples appropriés des radicaux représentés par R1, R2 et (A1.A2)2 , sont ceux définis ci-dessus. Des nouveaux sels de bipyridylium préférés selon l'invention sont ceux dans la formule desquels R1 et R2 sont identiques, et des sels particulièrement préférés sont lidibromure, le chlorobromure et le di(méthanesulfonate) de 1,1'-din-décYl-4,4'-bipyri dylium, et le dibromure et le chloro-bromure de l,l'-di-n-undécyl- 4,4' -bipyridylium. Selon une autre caractéristique de l'invention, la Demanderesse fournit un procédé pour la fabrication des nouveaux sels de bipyridylium selon l'invention, procédé qui comprend (a) la quaternisation du 4,4'-bipyridyle par un agent d'alkyla tion ou par des agents d'alkylation dérivant de R1 ou de R2 ou des deux radicaux et d'un radical A1, A2 ou (A1 A2), où R1, R2* A1, A2 et (A1.A2) ont les sens précités ; ou bien (b) pour les composés dans la formule desquels R1 et R2 sont identiques et (A1.A2)2 représente deux anions monovalents, l'oxydation de l'intermédiaire que l'on obtient en copulant deux molécules d'un composé de formule (II) : (où A1 a le sens précité) en présence d'un amalgame de sodium ; ou bien (c) pour les composés dans la formule desquels R1 et R2 sont identiques, et où R1, R2 et (A1.A )2 e ont les sens définis cidessus, l'oxydation de l'intermédiaire que l'on obtient par une copulation réductrice de deux molécules d'un composé de formule (II) en présence de cyanure de sodium ou de cyanure de potassium après quoi, si l'on a besoin d'un sel de bipyridylium contenant un ou des anions différents, on transforme par des moyens classiques le sel de bipyridylium ainsi obtenu en un sel différent. Les procédés ci-dessus sont connus en termes généraux pour la préparation de sels bis-quaternaires de 4,4'-bipyridyle, et lton peut les mettre en oeuvre en utilisant des réactifs connus et dans des conditions connues. On peut effectuer l'oxydation du procédé (b) à l'aide d'un agent connu d'enlèvement d'hydrogène ou d'hydrure, par exemple à l'aide de N-méthylmaléimide, d'isatine ou d'une quinone à potentiel élevé, ou bien dans le procédé (c) à l'aide de chlore ou de brome, ou à l'aide d'un sel ferrique ou cérique. On peut effectuer la réaction dans un diluant ou solvant inerte, par exemple l'acétonitrile dans le procédé (a), ou l'eau ou un mélange d'eau et de toluène dans le procédé (b) ou (c), et l'on peut opérer à la température ambiante ou bien on peut accélérer ou achever la réaction en chauffant, par exemple jusqu'au point d'ébullition du diluant ou du solvant dans le procédé (a) ou (b). L'invention est illustrée,mais non limitée par les exemples suivants Exemple 1 On chauffe au reflux durant 24 heures, un mélange de 24,96 g de 4,4'-bipyridyle, 90,56 g de méthanesulfonate de n-décyle, et 200 ml d'acétonitrile, puis on refroidit et l'on filtre. On lave le solide avec un peu d'acétonitrile glacé, on sèche à l'air et fait cristalliser dans un mélange d'acétone et d'isopropanol (15:1 en volume/volume) pour obtenir le di(méthanesulfonate) de 1,1 '-di- n-décyl-4,4'-bipyridylium, dont le point de fusion se situe entre 2250C et 2350C (avec décomposition). De façon similaire, mais en utilisant le bromure d'alkyle approprié au lieu du méthanesulfonate de n-décyle, en utilisant pour la réaction un solvant constitué par 10 ffi en volume d'eau dans de l'acétonitrile et en réalisant la réaction pendant la période de temps indiquée, on prépare les composés présentés au tableau suivant (I). TABlEAU I R Durée de réaction (h) Point de fusion (OG) n-décyle 36 284-290 (décomposition) n-undécyle 36 288-292 (décomposition) n-tridécyle 1 15 280-282 (décomposition) n-tétradécyle 15 se décompose sans fondre 7 270 On peut préparer comme suit le méthanesulfonate de n-décyle servant de matière de départ On ajoute goutte à goutte 42,75 ml de chlore de méthanesulfonyle à une solution, glacée et soumise à agitation, de 79,0 g de n-décanol dans 400 ml de pyridine annydre, en maintenant la température du mélange à une valeur inférieure à 250 C Après l'addition, on maintient le mélange réactionnel à OOC durant 60 heures et on le verse dans 400 ml peau. On extrait le mélange successivement avec trois portions de 200 ml chacune de benzène, on groupe les extraits benzéniques et on les lave successivement avec des portions d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique jusqu'à ce que les extraits benzéniques ne comportent plus de pyridine, puis on les lave à l'eau On déshydrate la solution benzénique et leon évapore le solvant sous pression réduite pour obte- nir le méthanesulfonate de n-décyle sous forme dgune huile jaune. Exemple 2 On dissout 1 g de diméthanesulfonate de N,N'-di-n-dêcyl-4,4'- bipyridylium dans 99 g d'eau distillée stérile,pour obtenir une composition liquide que l'on peut utiliser comme antiseptique. Exemple 7 On malaxe un mélange de 92 g de saccharose, I g de stéarate de magnésium, 3 g de gomme d'acacia, 3 ml d'eau et 1 g de diméthanesulfonate de N,N'-di-n-décyl-4,4'-bipyridylium et l'on comprime pour obtenir des pastilles dures de façon que chacune pèse 1 g. Chaque pastille contient 10 mg de constituant actif et convient pour l'administration à l'être humain à des fins thérapeutiques. Exemple 4 On a soumis le dibromure ou le méthanesulfonate de l di-n-décyl-4,4'-bipyridylium à des essais contre une gamme de mi- cro-organismes pathogènes, et l'on montre dans le tableau (II) la concentration minimale (en AgXml) du composé qui inhibe la croissance du micro-organisme en cause. TABLEAU Il Staphylococcus aureus 1,5 g/ml Pseudomonas aeruginosa 50 Escherichia coli 1,5 Streptococcus faecalis 1,5 Plebsiella peeumoniae 3,1 Salmonella dublin 3,1 Exemple 5 En utilisant le procédé décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-décyle par un méthanesulfonate d'alcényle approprié, on obtient les produits apparaissant au tableau (III) suivant TABlEAU III R1 R2 Durée-de réaction RF (jours) 8-méthyl-5-nonényle 3 0;;47 9-méthyl-6-décényle 3 0,48 5-décényle j 7 0,46 6-éthyl-5-octényle 7 0,50 7-éthyl-6-nonényle 3 0,51 * Les valeurs de RF concernent une chromatographie en couche mince effectuée sur du gel de silice en utilisant un mélange de butanol: acide acétique:eau, dans les proportions 3:1:1, comme solvant de développement. On prépare les méthanesulfonates d'alcényles, servant de matières de départ, par le procédé décrit dans la seconde partie de l'exemple 1, mais en utilisant l'alcénol approprié'à la place du n-décanol. Les alcénols nécessaires s'obtiennent par le procédé illustré ci-après, qui décrit,à titre d'exemple, la préparation du 7-méthyl-6-décénol On traite une solution de 14,85 g de bromure de (5-carboxypentyl)-triphénylphosphonium dans 10 mi de diméthylsulfoxyde anhydre, goutte à goutte et sous atmosphère d'azote,par une solution de méthane-sulfinylméthyl-sodium, préparée à partir de 3,0 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans lthuile) dans 60 ml de diméthyl sulfoxyde anhydre. Une fois l'addition achevée, on agite la solu tion rougeâtre pendant 5 minutes supplémentaires, et l'on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant,2,15 g de méthyl-n-propylcétone. il en résulte un mélange brun pâle que l'on agite durant 18 heures et que l'on verse ensuite dans un mélange de glace et d'eau.On enlève les matières neutres par une extraction effectuée à l'aide de quatre portions d'acétate d'éthyle, et l'on ajuste la solution aqueuse résiduelle à pH 3, à l'aide d'une solution diluée d'un acide minéral ; puis on effectue une nouvelle extraction avec plusieurs portions d'un mélange 1:1 d'éther et'de npentane. On combine les extraits organiques, on les lave avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 2,6 g d'acide 7-méthyl-6-décénoSque sous forme d d'une huile jaune, dont le spectre d'absorption d'infrarouge montre,à 1710 cm ,une crête caractéristique, très intense et large. On transforme 2,5 g de l'acide ci-dessus en 1,9 g de 7méthyl-6-décénoate de méthyle par traitement par un excès d'une solution éthérée de diazométhane et filtration de l'huile jaune résultante sur une courte colonne de "Florisil". L'ester ainsi obtenu est une huile incolore montrant dans le spectre infrarouge une absorption caractéristique du groupe carbonyle à 1730 -1 On ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote une solution de 1,9 g de 7-méthyl-6-décénoate de méthyle dans 19 ml d'éther anhydre,à une suspension, glacée et soumise à agitation, de 0,372 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 19 ml d'ether anhydre. Après que la réaction vigoureuse est calmée, on agite le mélange résultant durant 30 minutes, puis on le refroidit dans de la glace et on le traite successivement par 0,37 ml d'eau, 0,37 ml d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium et,finalement,1,11 ml d'eau. On filtre le mélange résultant ; on lave le gâteau de filtre à fond avec de l'éther ; on combine les solutions éthérées et on les concentre pour obtenir le 7-méthyl-6-décénol sous forme d'une huile incolore ayant,dans l'infrarouge,une crête caractéristique à 3300 cl 1 (bande très intense et large). Exemple 6 On chauffe un mélange de 0,390 g de 4,4-'-bipyridyle et de 1,29 g de méthanesulfonate de 7-éthyl-nonyle en atmosphère d'azote durant une heure et demie à 130i400C, puis on refroidit dans de la glace pour obtenir un solide cireux que l'on fait recristalliser dans l'acétone pour obtenir le di(méthanesulfonate) de 1,1'di-(7-éthylnonyl)-4,4'-bipyridylium sous forme d'un solide très déliquescent que lton doit conserver sur un agent de dessiccation comme l'anhydride phosphorique.On confirme la pureté du produit par une chromatographie en couche mince effectuée sur de la silice à l'aide d'un mélange 3:1:1 de butanol:acide acétique:eau comme éluant,et ce produit a une valeur de R de 0,53. De façon similaire, mais en utilisant le méthanesulfonate dlalkyle ou d'alcényle approprié à la place du méthanesulfonate de 7-éthylnonyle, on prépare les composés indiqués dans le tableau IV suivant TABIEAU IV * R Durée de réaction RF (heures) 6-éthyloctyle 1,5 0,53 7-méthylnonyle 3,0 0,55 6-méthylnonyle 3,0 0,55 5-méthylnonyle 3,0 0,55 7-méthyloctyle 0,67 0,52 7-méthyl-6-octényle 3,0 0,49 6,7-diméthyl-5-octényle 3,0 0,50 6-méthyl-5-décényle 1,5 0,57 5-méthyl-4-nonényle 1,0 0,57 5-méthyl-4-heptényle 1,5 0,54 7-méthyl-6-décényle 0,67 0,51 6-méthyl-5-nonényle 0,67 0,51 * Les valeurs de RF concernent une chromatographie en couche mince effectuée sur un gel de silice à l'aide d'un mélange de butanol: acide acétique:eau selon les proportions 3*1et comme solvant de développement. On obtient les méthanesulfonates d'alcényles, utilisés comme matières de départ, par la suite des procédés décrite dans la seconde partie de lexmple 5. On obtient les méthanesulfonates d'alkyles, utilisés comme matières de départ, par la procédé décrit dans la seconde partie de l'exemple 1, et l'on obtient les alcanols nécessaires par le procédé illustré ci-après qui décrit titre d'exemple la prépare ration du 7-méthylnonanol On chauffe une suspension de 0,5 g de nickel de Raney dans une solution de 2,62 g de 7-méthyl-6-nonénoate de méthyle (prépa- rée par le procédé décrit dans la seconde partie de l'exemple 5r mais en utilisant la méthyl-éthyl-cétone à la place de la méthyln-propyl-cétone) dans 40 ml d'éthanol à 700C sous 50 bars d'hydrogène durant 6 heures.On filtre le mélange, et lion évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir le 7-méthyl-nonanoate de. méthyle sous forme d'une huile incolore, dont le spectre d'absorption d'infrarouge montre une crête caractéristique du groupe ester à 1730 cm 1. On dissout 2,04 g de cet ester dans 20 ml dtéther anhydre et l'on ajoute le tout goutte à goutte à une suspension bien agitée de 0,417 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther anhydre sous atmosphère d'azote. Au bout de 70 minutes, on refroiX dit la suspension résultante dans un mélange d'eau et de glace et l'on traite successivement par 0,42 mi d'eau, 0,42 ml d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium et,finalement,par 1,25 ml d'eau. On filtre la suspension ainsi obtenue, on lave à fond le gâteau de filtre à l'éther, et l'on évapore jusqu'à siccité la couche or- ganique du filtrat pour obtenir le 7-méthylnonanol sous forme d'une huile incolore ayant,dans l'infrarouge,une absorption caractéristique d'un groupe hydroxyle à 3300 cm-1 (bande large, très intense). Exemple 7 On ajoute une solution de 4,9 g de cyanure de sodium et de 3,0 g d'hydroxyde de sodium dans 20 mi d'eau,à une solution de 7.52 g de bromure de n-undécdpyridînium dans 25 ml d'eau sous atmosphère dtazote; et l'on agite le mélange durant 30 minutes à la tempéra- ture ambiante, Louis on le chauffe au reflux durant 2 heures.On fait passer du chlore dans la solution refroidie durant 30 minutes, en refroidissant périodiquement par un bain de glace de façon à maintenir la température à une valeur inférieure à 400C, jusqu'à ce qu'ait cessé la réaction isothermique, et l'on fait recristalliser le mélange de solide jaune et de gomme brunåtre,tout d'abord dans l'éthanol, puis dans l'isopropanol, pour obtenir le chlorobromure de 1,1'-di-n-undécyl-4,4'-bipyridylium sous forme d'un solide jaune qui fond à 2600C (avec décomposition). De façon similaire, mais en remplaçant le bromure de n-undécylpyridinium par le bromure de n-décylpyridinium, et en triturant le produit brut avec de l'acétate d'éthyle avant la recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient le chloro-bromure de 1,1'-din-décyl-4,4'-bipyridylium sous forme d'un solide jaune dont le point de fusion se situe entre 2500 et 2550C (avec décomposition). REVENDICATIONS 1. Composition qui comprend, en association avec diluant, véhicule ou excipient inerte, un sel de bipyridylium de formule - où R1 et R2, qui peuvent autre identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou alcényle de 7 à 14 atomes de carbone et (A1 À2) 2 représente deux anions monovalents ou bien un anion divalent. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R et R sont des radicaux alkyles linéaires de t à 14 atomes de carbone ; des radicaux alkyles et alcényles répondant respectivement aux formules 3 4 (où R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux alkyles de 1 à 5 atomes de carbone et n vaut 3,- 4 ou 5) ou des radicaux alcényles de formule R5CH:CH(CH2)n- (où R5 est un radical alkyle de 2 à 5 atomes de carbone et n vaut 3, 4 ou 5). 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que (A.A)# représente des anions halogénures, alcanesulfonates, arènesulfonates, sulfate ou phosphate. 4. Composition selon l'une quelconque des-revendications précédentes, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique sous la forme d'une pastille, d'un onguent, d'une crème ou d'une solution aqueuse ou huileuse. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition non pharmaceutique sous la forme d'une solution aqueuse ou huileuse. 6. Sel-de bipyridylium, caractérisé en ce qu'il répond à la formule où R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représen- tent chacun un radical alkyle ou alcényle de 7 à 14 atomes de carbone, et (A1 A2)2 0 représente deux anions monovalents ou bien un anion divalent, à la condition que R1 et R2 ne soient pas tous les deux en meme temps des radicaux n-octyle, n-nonyle ou n-dodécyle. 7. Sel de bipyridylium selon la revendication 6, caractérisé en ce que R et R sont des radicaux alkyles linéaires de 7 à 14 atomes de carbone ; des radicaux alkyles ou alcényles répondant respectivement aux formules (où R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux'allyles de 1 à 5 atomes de carbone, n vaut 3, 4 ou 5) ou des radicaux alcényles de formule R5CH:CH(CH2)n- (où R5 est un radical alkyle de 2-à 5 atomes de carbone et n vaut 3, 4 ou 5). 8. Sel de bipyridylium selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que (A1 .A2)2G représente des anions halogénures, alcanesulfonates ou arènesulfonates, sulfate ou phosphate. 9. Sel de bipyridylium selon la revendication 6, caractérisé en ce qutil s'agit du dibromure, du chloro-bromure ou du di(méthanesulfonate) de 1,1'-di-n-décyl-4,4'-bipyridylium, ou du dibromure ou du chloro-bromure de 1 , 1' -di-n-undécyl-4 , 4? -bipyridylium. 10. Procédé pour la fabrication d'un sel de bipyridylium selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on effectue la quaternisation du 4,4'-bipyridyle à l'aide d'un ou plusieurs agents d'alkylation dérivant de R1 ou R2 ou des deux et d'un radical Al A2 ou (A1.A2) [où R1 et R2 ont les sens indiqués à la revendication 6, et A1, A2 et (A1.A2) sont respectivement des radicaux ou atomes monovalents et des radicaux divalents, correspondant à ( .A2) ) défini à la revendication 6]; ou bien; dans le cas des composés dans la formule desquels R1 et R2 sont identiques et (A- .A2)2O représente deux anions monovalents, on effectue l'oxydation de l'intermédiaire que 1:-on obtient en copulant deux molécules d:un composé de formule (où A a le sens précité) en présence d'un amalgame de sodium ou bién, pour les composés dans lesquels RI et R2 sont identiques, et R1, R2 et (A.A)# ont les significations précitées, on effectue l'oxydation de l:intermediaire que l'on obtient par copulation réductrice de deux molécules d'un composé de formule (II) en présence de cyanure de sodium ou de cyanure de potassium ; après quoi, s'il faut un sel de bipyridylium contenant un ou des anions différents, on transforme par des moyens classiques le sel de bi pyridylium ainsi obtenu en un sel différent.