Brevet FR2081596A1 — publié le 19711210

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de chromanone, à un procédé pour leur préparation et à leurs applications en thérapeutique en particulier comme psychoanaleptique. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R1 et N représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et 5 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy inférieur (en particulier méthoxy) ou trifluorométhyle en position 5, 6, 7 ou 8. L'invention comprend aussi les sels d'addition des dérivés de formule (I) formés avec des acides minéraux ou organiques, tels que chlorhydrate, lactate, fumarate, maléate, etc.. Naturellement, 11 invention vise toutes les formes optiquement actives et racémiques des dérivés de formule (I). L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir une chromanone-4 de formule dans laquelle R3 a la signification précitée avec une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, en présence de formaldéhyde. L'amine de formule (TTi) est utilisée habituellement sous la forme de son chlorhydrate. La réaction steffectue dans les conditions habituelles d'une réaction de Mannich. On chauffe plusieurs heures à reflux dans un solvant alcoolique, par exemple l'éthanol, une mole de chromanone-4 de formule II et une mole de chlorhydrate d'amine de formule III en presence d'un excès de 1,5 à 2 moles de trioxyméthylène ou de formol. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il- lustration du procédé de l'invention. Exemple 1 - Chlorhydrate de N(méthyl-2 phénéthyl) méthylamino-3 chromanone-4 (Formule I, R2 = R3 = H, R1 = CH3), (.dénommé ci-après LN I223) On chauffe à reflux dans un litre d'éthanol une mole de chromanone-4, une mole de chlorhydrate de phényl-l amino-2 propane racémique (formule III : R1 =CH3, R2 = H), et 1,3 mole de trioxyméthylène. Au bout de 6 heures, on ajoute encore 0,6 mole de trioxyméthylène. On laisse encore chauffer 10 heures à ébullition. On laisse refroidir. Il se dépose des cristaux blancs qu'on essore. Les eaux-mères sont evaporées à sec puis reprises à ébullition pendant 5 minutes par 500 cm d'acétone anhydre. Il se dépose à la température du laboratoire d'autres cristaux blancs qui sont essorés. On reprend tous les cristaux blancs par NaOH N et de l'éther Le produits à l'état de base, passe en solution éthérée. On lave cette phase éthérée a l'eau jusqu'à pH neutre afin d'éliminer toute trace d'amine de départ qui passe-dans la phase aqueuse. La phase organique, séchée sur sulfate de sodium, est transformée en chlo- rhydrate par de l'éther chlorhydrique. Ce chlorhydrate recristallise dans l'éthanol, P.F. : 208-210 C, rend. : 40 %. Exemple 2 En opérant dans les mimes conditions générales qu'à l'Exemple 1, on obtient le chlorhydrate de N (méthyl-1 phénéthyl) méthylamino-3 chromanone-4 (formule I ; R3 = R1 = H ; R2 = CH3) ; P.F. ; 200 - 202 C. Exemple 3 En opérant dans les mêmes conditions générales qu'à l'Exemple 1, on obtient le chlorhydrate de N (phénéthyl) méthylamino-3 chromanone4 (formule I ; R3 = R1 = R2 = H) ; P.F. : 219 - 220 C. Exemple 4 On obtient le chlorhydrate de N (méthyl-2 phénéthyl) méthylamino3 (D) chromanone-4 (formule I ; R3 = R2 = H ; R1 = CH3) dans les conditions opératoires de l'Exemple 1 en utilisant comme amine de départ le chlorhydrate de D-(phényl-1 amino-2 propane). Le dérivé de chromanone fond à 208-209 C et a un [&alpha;]D24 = + 12 (méthanol, c = 2). Exemple 5 En opérant comme à l'Exemple 1, on obtient le chlorhydrate de N(méthyl-2 phénéthyl) méthylamino-3 chloro-6 chromanone-4 (formu le I; R3 = C1; R1 = C CH3; R2 = H); P.F. = 2070-2080C. Exemple 6 En opérant comme à l'Exemple 1, on obtient le chlorhydrate de N(méthyl-2 phénéthyl) méthylamino-3 méthoxy-7 chromanone-4 (formule I; R3 = OC ; R1 = CH3; R2 = H); P.F. = 198 -200 C. Exemple 7 Fn opérant comme à 1'Exemple 1, on obtient le chlorhydrate de N(méthyl-2 phénéthyl) méthylamino- méthyl-7 chromanone-4 (formu le T; R3 3 CH3 ; R1 = CH3 ; R2 = H); P.F. = 200 -201 C. On donnera maintenant ci-après les résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les dérivés de l'invention. I - Etude toxicologique La toxicité aiguë a été déterminée par voté buccale chez deux espèces animales. a) Toxicité algue chez la souris L'essai a été pratiqué 1) Sur des lots de IO souris logeant dans des cages normalisées. 2) Sur des lots de IO souris logeant dans des cages de dimensions très réduites afin de déterminer une éventuelle toxicité de groupe. Les essais ont été pratiqués sur des souris Swiss femelles d'un poids moyen de 20 g et mises à jeun la veille de l'essai. Le produit a été administré par gavages individuels à l'aide d'une sonde oesophagienne. Résultats: La DL50 a été calculée après I4 jours par la méthode aux probits. 1 ) Toxicité normale La toxicité se manifeste rapidement et les souris présentent une agitation plus ou moins prononcée selon la dose. La DL50 du composé LN I223 après I4 jours est 550 mg/kg. 20) Toxicité groupée Les animaux meurent rapidement après une agitation et une incoordination motrice marquées. La toxicité aiguë se manifeste à partir de 75 mg/kg. Le composé LN I223, administré par voie orale chez la souris, présente donc une toxicité de groupe. b) Toxicité aiguë chez le rat L'essai a été pratiqué selon le protocole précedent sur des lots de IO rats Wistar SPF mâles de 100 g. 10) Toxicité groupée Les rats sont logés par IO dans une cage normalisée. La DL50 du composé LN I223 se situe autour de 200 mg/kg. 2 ) Toxicité isolée Chaque rat est isolé dans une cage normalisée. La DL50 du composé LN I223 se situe autour de 500 mg/kg. Les autres composés de l'invention ont une toxicité voisine de celle du composé EN 1223. II - Etude pharmacologique On a cherché à mettre en évidence l'activité psychotrope du composé LN I223; l'étude a donc porté sur les systèmes nerveux central et autonome. 10) Test sur le système nerveux central a) Toxicité de groupe: le LN I223 a été administré par voie buccale. I1 présente une toxicité de groupe (cf l'étude toxicologique). b) Actimétrie: L'essai est réalisé sur des lots de IO souris traitées 1 heure avant I'enregistrement et observées pendant IO minutes dans des cages d'actimétrie. L'activité spontanée est accrue pour des doses allant de 50 mg à 200 mg/kg (augmentation de 68 var rapport aux témoins). c) Anorexie : Le test utilisé est le repas au gruyère chez la souris. Le LN I223 se montre légèrement actif-mais à des doses très supérieures à celles de l'amphétamine employée comme élément de référence. d) Température rectale:-Le LN I223, administré 1 heure avant les mesures a montré une hyperthermie légère à partir d'une dose de 50 mg/kg. e) Action sur les centres du sommeil: L'essai est pratiqué sur des lots de 10 souris qui reçoivent par voie intrapéritonéale 75 mg/kg d'hexobarbital. 30 minutes avant, le lot témoin a reçu l'excipient, les autres lots le LN I223 à différentes doses. On constate que le LN 1223 potentialise le sommeil à l'hexobarbital dans un intervalle de doses de I0à 200 mg/kg. f) Analgésie: les contractions dues à l'injection I.P. de phénylbenzoquinone chez des souris, -sont antagonisées par l'administration de doses faibles de-LN I223. La DE50 du LN 1223 vis-à-vis de ce test est de 40 mg/kg. 2") Action sur le système autonome a) Le LN I223 s'est montré très actif chez la souris contre l'hypothermie réserpinique, à des doses de 1 à 25 mg/kg (comme la nialamide et l'amphétamine). b) Des doses de 1 à 20 mg/kg de LN I223 sont efficaces pour protéger le rat contre les ulcères à la réserpine (comme l'imipramine aux mêmes doses). c) La ptose due à la réserpine est en grande partie inhibée à partir d'une dose de 0,5 mg/kg de LN I223. d) Potentialisation du sommeil à l'hexobarbital-réserpine Le sommeil est induit par des injections de réserpine et hexobarbital. Le LN I223 se montre très actif s'il est administré 30 minutes avant le sommeil, et inactif stil est administré 24 h avant. Résultat analogue à l'amphétamine. e) Le LN I223 antagonise la catalepsie due à l'injection I.P. de I5 mg/kg de Tementil. f) Potentialisation des amines biogènes Le LN I223 est inactif vis-à-vis de l'action du 5-hydroxytryptophane (5.HTP), contrairement à la nialamide. g) Potentialisation de la toxicité de la yohimbine Une dose non toxique de yohimbine est injectée par vole souscutanée, à des souris. Le LN I223, administré simultanément, accroît la toxicité de la yohimbine. h) Action sur le système parasympathique Le LN I223, administré à des doses de IO à 50 mg 1 heure avant l'injection I.P. de 30 mg/kg de tremorine, inhibe efficacement le tremblement, la salivation et la lacrimation dûs à cette dernière. Les résultats obtenus au cours des essais montrent que les composés de l'invention, et notamment le LN 1223, ont un effet psychotrope très important. Les résultats de l'expérimentation animale permettent de classer ces produits dans la catégorie des psychoanaleptiques; ce sont des stimulants du système nerveux central dont l'action comporte une composante antidépression. A ce titre, les composés de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier une activité psychoanaleptique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de chromanone de formule (I) ou un sel thérapeutiquement administrable de ce composé formé par addition avec un acide minéral ou organique. Le médicament de l'invention est notamment administrable par voie orale (sous forme de comprimés par exemple) ou par voie rectale (suppositoires), le principe actif étant associé aux véhicules et excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques. On donnera ci-dessous, à titre purement illustratif, quelques exemples de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. Comprimés à faible dose Composé LN I223 . . . . . . . . . . . . 2 mg Excipient . . . . . . . . . . . .q.s.p. 1 comprimé Comprimés à forte dose Composé LN I223 . . . . Excipient ............. q.s.p. 1 comprimé Suppositoires à faible dose Composé LN 1223 ................ 2 mg Excipient ...................q.s.p. 1 suppositoire Suppositoires à forte dose Composé LN 1223................ 10 mg Excipient .................q.s.p. 1 suppositoire La dose administrable moyenne est de 2 à 30 mg environ de principe actif par 24 heures. REVENDICATIONS 1 - Des dérivés de chromanone de formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R3est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy inférieur ou trifluoromdthyle en position 5, 6, 7 ou 8 et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2 - Des dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R3 est un groupe méthoxy. 3 - Un procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir une chromanone4 de formule dans laquelle R3 a la signification précitée avec une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, en présence de formaldéhyde. 4 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'amine de formule (ici) est utilisée sous la forme de son chlorhydrate. 5 - Un procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le formaldéhyde est sous forme de formol ou de trioxyméthy lène. 6 - Un médicament présentant,en particulier, une activité psychoanaleptique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1 ou 2 ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci formé par addition avec un acide minéral ou organique. 7 - Un médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le principe actif est le chlorhydrate de N(méthyl-2 phéné thyl)méthylamino-3 chromanone-4. 8 - Un médicament suivant la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule ou excipient convenant à ces modes d'administration.