Brevet FR2092682A1 — publié le 19720128

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'amino-l aminocarbonylméthyl-4 pipérazine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène - R2 est un radical isopropyle , R1 et R2 pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidino ; et, - R3 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical cycloaliphatique ou un noyau aromatique. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un isocyanate de formule O = C = N - R3 (II) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I), sur une amino-l aminocarbonylméthyl-4 pipérazine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. Exemple 1 - Maléate de (N'-propyl uréido)-l (pyrrolidino-carbonylméthyl)-4 pipérazine. (nO de code 69224) Dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 21g d'amino-l (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine et lOg d'isocyanate de propyle. La température s'élève jusqu'à 25qu. On maintient ensuite sous agitation à la température ordinaire pendant 2 heures. Par refroidissement dans un bain d'eau glacée, le produit cristallise. I1 est ensuite essoré. On le purifie par recristallisation dans l'alcool absolu. Point de fusion : 178"C Rendement : 50% Le maléate est obtenu par addition d'acide maléique à une solution de base dans le méthanol. Point de fusion : 206"C Formule brute : C18H31N506 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 52,29 7,56 16,94 Trouvé % : 52,46 7,64 17,14 Exemple 2 - Maléate de (N'-méthyl uréido)-l (isopropylamino carbonyl méthyl)-4 pipérazine. (nO de code 69246 A une solution de 30g d'amino-l (isopropylamino carbonylméthyl)-4 pipérazine dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lOg d'isocyanate de méthyle en solution dans 70 ml du même solvant. La température s'élève progressivement jusqu'à 26"C, on porte ensuite à reflux sous agitation pendant 2 heures. On élimine le solvant par distillation et le résidu est recristallisé dans la méthyléthylcétone. Le produit obtenu mis en solution dans le méthanol est transformé en maléate, par addition de la quantité calculée d'acide maléique. Point de fusion : 190"C Rendement : 70% Formule brute : C15H27N506 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 48,25 7,29 18,76 Trouvé % : 48,O 7,07 18,63 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II suivants ont été préparés selon l'invention. TABLEAU I Point Rende- de Analyse élémentaire n de Poids ment fusion code R3 Sel Formule brute formulaire Calculé % Trouvé % (%) ( C) C H N C H N 7020 -CH3 maléate C12H23N5O2 269,30 C16H27N5O6 345,42 39 154 (1) 69231 # maléate C17H31N5O2 337,46 63 195 60,50 9,26 10,76 60,62 9,26 20,89 C21H35N5O6 453,53 68 194 55,61 7,78 15,44 55,62 7,77 15,25 69208 # maléate C17H25N5O2 331,41 48 204 61,61 7,60 21,13 61,78 7,45 21,26 C21H29N5O6 447,48 63 226 56,36 6,53 15,65 56,30 6,37 15,64 (1) protométrie en milieu non aqueux - Acide calculé : 30,115% - Base calculée : 69,885% Acide trouvé : 29,80 % Base trouvée : 69 % TABLEAU II Point Rende- de Analyse élémentaire n de Poids ment fusion code R3 Sel Formule brute Formulaire Calculé % Trouvé % (%) ( C) C H N C H N 69293 - CH2-CH2-CH3 maléate C13H27N5O2 285,39 C17H31N5O6 401,46 31 135 (1) 69292 # maléate C16H31N5O2 325,45 C20H35N5O6 441,52 45 109 (2) 69226 # maléate C16H25N5O2 319,40 75 150 60,16 7,89 21,93 60,02 7,78 22,04 C20H29N5O6 435,47 54 188 55,16 6,71 16,08 55,30 6,83 16,08 (1) protométrie en milieu non aqueux - Acide calculé : 28,91% - Base calculée : 71,09% - Eau : 3 % Acide trouvé : 28,08% Base trouvée : 68,77% (2) protométrie en milieu non aqueux - Acide calculé : 26,29% - Base calculée : 73,71% - Eau : 3,25% Acide trouvé : 25,35% Base trouvée : 71,53% Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont manifesté des propriétés hypotensives, bronchodilatatrices, diurétiques, analgésiques et anti-inflammatoires. 1 ) Propriétés hypotensives Les composés de formule (I) administrés par voie intraveineuse au rat anesthésié sont capables de provoquer un abaissement durable de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau III suivant TABLEAU III n Dose Réduction de la Durée de code administrée pression arté- d'efficacité (mg/kg/IV) rielle (%) (mm) 69231 2 40 > 30 69292 2 40 > 45 69293 2 48 > 40 20) Propriétés bronchodilatatrices Les composés de formule (I) administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié possèdent la propriété de réduire ou d'inhiber la bronchoconstriction provoquée par l'injection intraveineuse d'acétylcholine, cette bronchoconstriction étant étudiée par la méthode de Konzett. A titre d'exemples, une réduction de 35% est obtenue par injection de 5 mg/kg de composé n 69226 et une inhibition totale est obtenue par injection de 10 mg/kg de ce même composé ou de 5 mg/kg du composé n 69292. 3 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml par 25g de soluté isotinique de chlorure de sodium à 9g par litre sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'adminstration. A titre d'exemples, les composés n 69208 et 69292 administrés à la dose de 10 mg/kg provoquent une augmentation du volume urinaire de respectivement 40 et 30%. 4 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple , le composé n 69246 administré à la dose de 200 mg/kg provoque une réduction de 50% des étirements douloureux provoqués par l'acide acétique. 5 ) Action anti-inflammatoire Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez le rat sont capables de réduire l'oedème sous plantaire provoqué par l'injection locale de carraghénine. A titre d'exemple , le composé n 69208 administré à la dose de 200 mg/kg provoque une réduction de 60% de l'oedème provoqué par la carraghénine. Comme il ressort des résultats précédents et de ceux consignés dans le tableau IV ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU IV n de Toxicité code dose administrée mortalité (mg/kg/PO) (%) 69208 2400 50 69226 1800 50 69231 2000 O 69246 2000 O 69292 3000 50 69293 2000 0 Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des hypertensions, des oedèmes, de l'asthme et des douleurs avec ou sans inflammation. ils seront administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules dosés de 50 à 350 mg de principe actif à raison de 1 à 3 par jour, sous forme de suppositoires dosés de 50 à 350 mg de principe actif à raison de 1 à 2 par jour et sous forme d'ampoules dosées de 5 à 250 mg de principe actif à raison de 1 à 3 par jour. REVENDICATiONS 1. A titre de produits industriels nouveaux les dérivés de l'amino-l aminocarbonylméthyl-4 pipérazine de formule générale dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène et - R2 est un radical isopropyle, R1 et R2 pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidino , et - R3 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical cycloaliphatique ou un noyau aromatique. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce=que le radical R3 de la formule (I) est soit un groupement méthyle soit un groupement propyle. 3. Dérivés selon la revendication 1 caractérisé en ce que le -radical R3 de la formule (I) est un noyau cyclohexyle. 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical R3 de la formule (I) est un noyau phényle. 5. A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme hypotenseurs, bronchodilatateurs, diurétiques, analgésiques et anti-inflammatoires,les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication l qui consiste à faire réagir un isocyanate de formule O = C = N - R3 (II) dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I), sur une smian -1 aminocarbonylméthyl-4 pipérazine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I).