Brevet FR2106617A1 — publié le 19720505

La présente invention concerne de nouveaux esters d'acides disulfoniques cycloaliphatiques, un procédé permettant de les obtenir, et leur application comme médicaments, notamment comme agents cytostatiques. Il est déjà connu que des esters d'acides disulfoniques cycloaliphatiques azotés, par exemple le composé : , gh3-so2-o-(gh2)2-co-n. xn-co-(ch2)2-o-so2-ch3 sont doués d'activité cytostatique (voir brevet de la République Fédérale d'Allemagne N0 1 177 162). . 10 La Demanderesse vient dé découvrir les propriétés aytosta- tiques avantageuses de nouveaux esters disulfoniques cycloaliphatiques azotés de formule générale (I) x X i" ' ; I T-C-S0p-0-(CH9)p-C0-N N-CO-(ch9)„-0-S0„-C-Y (I) I \ V / ^ • I 15 Z A" .... Z dans laquelle A et A' peuvent être identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou un radical aliphatique,et X et Y peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un halogène, un groupe nitrile, un pseudo-halogène ou le/groupe ' 20 méthyl-sulfonyle et Z est un halogène, le groupe nitrile, un pseudo-halogène ou le groupe méthyl-sulfonyle. . w..;. Les radicaux aliphatiques A-et A' , sont des radicaux alkyle à chaîne droite ou ramifiée, identiques ou différents, en à Cg, de préférence en à C^. En particulier, les groupes méthyle sont 25 présents comme radicaux aliphatiques A et A'. " Les halogènes X, Y et Z comprennent le fluor, le chlore, le brome et l'iode, dgfrréférence le chlore, le brome et l'iode. Le pseudo-halogène (X, Y et Z) est de préférence un groupe -SCN, -0CN, -NC0 ou -Ny 30 Les nouveaux esters d'acides disulfoniques azotés cycloali phatiques s'obtiennent par réaction d'un composé di-iodé de formule générale (II) : 71 33639 2 2106617 i-ch2-ch2-co-n^^)n-co-ch2-ch2-i fil) A' (dans laquelle A et A' ont les définitions données ci-dessus) avec 5 la quantité approximativement stoechiométrique d'un sulfonate de formule générale (III) X (Y-C-S03-)nMen+ (ni) Z 10 (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus et Me désigne un cation qui forme un iodure peu soluble, et n est égal à 1 ou 2). les composés de formule (I) dans laquelle A et A' représentent de l'hydrogène ou le groupe méthyle et X et Y représentent de 15 l'hydrogène e-t Z désigne le chlore, le brome, l'iode ou le groupe méthyl-sulfonyle, sont particulièrement préférés. Les matières premières de formules générales (II) et (III) sont f1 e préférence utilisées en quantités à" peu près _st o e chio mé t ri que s. Le cation argent peut être mentionné- en particulier comme exem-20 pie du cation Me qui forme un iodure peu soluble. La réaction est conduite, dans la gammé de. températures d'"environ 20 à 150°C, de préférence à environ 60-100-°, . - • . La réaction est de préférence conduite en présence d'un diluant organique. On préfère des solvants aprotiques polaires et 25; on peut mentionner en particulier l'acétonitrile. Toutefois, la réaction peut être conduite en"l'absence de diluants. Les sulfonates (III) que l'on utilise comme composés de départ sont connus ou peuvent être obtenus au moyen de procédés connus. A titre d'exemples de ces sulfonates, on peut.mentionner 30 les suivants : CH2C1-S0,~Ag+ (P.P. : 155,5-157,5°C) mm CHC12-S0^ Ag (se décompose au-dessus de 150°C) 71 33639 3 2106617 10 CH2Br-S03~Ag+ CHBr2-S05"Ag+ "ig+ -, + CH2I-S03 kg NC-CH2-S03"Ag 5 CH5-S02-CH2-S05~Ag -, + (p.p. : 196-198°c) (p.p. : 184-185°c) (p.p. : 178-180,5°c) (p.p. : 255-257°c) (p.p. : 186-190°c) On peut aussi utiliser de façon correspondante les sulfonates, par exemple des acides sulfoniques suivants : chi^-so^h, CI,-SO,H, CÏÏBrCl-SO,H, CHC1I-S0,H, CC1.,-SQ,H, CF,-SO,H, CH3rI-S0,H, 33 3 3 33 33 3 CBrI2-S05H, CBr2I-S03H et CHï^-SO^H. On peut mentionner les exemples suivants de composés (II) di-iodés que l'on peut préparer conformément aux procédés connus (voir brevet de la République Fédérale d'Allemagne mis à l'Inspection Publique sous le N° 1 138 781) : /GH2-CH2\ 15 I-(CH2)2-CQ-N ^N-C0-(CHo)o-I 0H2-CH2 2'2 /CEj-CHfCH-K i-(ch2)2-co-n * y n-co-(ch2)2-i Nsch(CH5)-CH2'^ p.p. : 107-108°g p.p. 165-167°c 20 La réaction peut être représentée, par exemple, par le schéma suivant : H i 2 Cl-C-S03~Ag+ + I-(CH2)2-C0-N h n-co(ch2)2-i 25 H / \ H Cl-C-S0o-0-(CHo)o-C0-N N-C0-(CH„)o-0-S0o-C-Cl + 2 Agi \ d * * \ / d d * [ H H La préparation des composés conformes à l'invention est illustrée par les exemples suivants : 71 33639 4 "2106617 Exemple 1 : On chauffe au reflux pendant 1 heure.,sous agitation, 11,9g de chlorométhanesulfonate d'argent, 13,0 g de 1, 4-bis-(3-.iodo-propionyl)-pipérazine et 100 ml d'acétonitrile anhydre. On filtre 5 le mélange réactionnel encore chaud, et on .extrait le. résidu avec de l'acétonitrile bouillant. Après avoir rassemblé..les solutions dans l'acétonitrile, on les concentre sous vide et le résidu se sépare par cristallisation. On le lave successivement avec de l'eau froide, de l'éthanol et de l'éther, et on le déshydrate. 10 Âpres recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 7,3 g de 1,4-bïs[3-(chlorométhanesulfonyloxy)-propionyl]-pipérazine fondant à 139—141°C. On obtient d'une façon analogue les composés suivants : P.F. : 146-148°C. /ce2-gs? 20 CHICHI p.f. : 136-139°c 4. ch^-so^ch^so^o-cch^-co-n îf-co- ( oh2 ) 2-o-so2-ch2-so2-ch3 la préparation du composé décrit / l'exemple 4 s'obtient, de la façon suivante : 71 33639 5 2106617 On ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes 114,0 g de chlorure de méthanesulfonyle à un mélange de 210 ml de triéthyl-amine et'400 ml d'acétonitrile anhydre, à -40°C sous agitation. On agite encore le mélange pendant une heure à -40°C et on ajoute 5 9,0 ml d'eau, de nouveau à -40°C. Après agitation pendant encore 15 minutes à -40°C, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. Après addition de 500 ml de NaOE 2N, on obtient 50 g de cristaux fondant à 235-240°0, que l'on isole par filtration. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, le 10 méthylsulfonylméthanesulfonate de sodium fond entre 239 et 241°C. On dissout 40 g de méthylsulfonylméthanesulfonate de sodium dans 1 litre d'eau et on fiait passer la solution sur une colonne d'échange ionique chargée d'une résine polystyrène synthétique, contenant des groupes acide sulfonique, cette résine étant uti-15 .lisée comme échangeur d'ions.La solution aqueuse de l'acide méthyl-sulfonylméthanesulfonique libre est mise à digérer avec 69 g de carbonate d'argent, et jj/teste ensuite 40 g de carbonate d'argent non dissous, que l'on sépare par filtration. On concentre le filtrat sous vide, la température du bain n'excédant pas 60°C. Après 20 addition de méthanol, on obtient 45 g de cristaux de méthylsulfonylméthanesulfonate d'argent .fondant à 186-190°C. Comme on l'a déjà mentionné, les nouveaux composés déploient une bonne activité cytostatique qui permet de les utiliser en médecine, notamment pour combattre la leucémie lymphoïde. La décou-25 verte de ces composé nouveaux représente donc un enrichissement de la technique. : L'activité correcte des composés conformes à l'invention a été expérimentée sur la leucémie lymphoïde L 1210 transmise à des souris (Tableau ) , les essais étant conduits de la façon suivante : 30 Des souris pesant 18-22 g (souche B 6 D F 1) sont traitées - S par injection intrapéritonéàle de 2 x 10 pellules leucémiques (L 1210) dans 0,2 ml de liquide d'ascite. Le traitement est effectué quatre fois (4 jours consécutifs) par administration intrapéritonéale, et commence 24 heures après 35 la transplantation des cellules leucémiques. La durée de l'essai est de 2 à 3 semaines. 71 33639 6 2106617 Pour interpréter les résultats de l'essai, on détermina l'indice du temps de survie (Indice TS) de la façon suivante : Si l'on pose égal à 100 5 Indice TS = g "jj° *u * 100 ! TS 50 du groupe témoin calculer un quotient- que l'on peut choisir comme indice de la variation de TS pendant le traitement. " " Interprétation î Les valeurs, inférieures à 100 "/> dénotent un temps réduit de 10 survie du groupe traité d'animaux, et par conséquent une toxicité de la préparation. Des valeurs supérieures à 100 i° dénotent une augmentation du temps de survie 50 qui, en fonction du "taux de l'indice, exprime une inhibition du développement de la tumeur. 15 TABLEAU Composé venant Leucémie L 1210, Indice du temps de l'exemple : dose optimale en mg/kg de survie, de poids corporel,-. ,, . % ... . 4 injections intra-20 : péritonéales - r r Substance témoin* "100 J4Ô 1 10 526 ' ' 5 10 , .653 *) La substance témoin utilisée .est le composé de formule.: ôv "' b\~ -**■ * r* - --1 -- - .25 - - « CH^-SO2~0~()g-CO-N^ , , ^^CQ-.CCIIg^-OSOg-CH^. - décrit-dans le brevet de la République-Fédérale d,,!Allemagne N° 1 177 162 précité. ' ' ' ' - Les composés nouveaux sont de préféréûce administrés par voie orale. ' '*• • 30 On peut les utiliser soit tels quels, soit en combinaison avec des excipients inertes non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. Les formes possibles d'administration, en combinaison avec divers excipients inertes, comprennent des comprimés, des dragées; des capsules, des granulés, des suspensions et émulsions aqueuses, des émulsions et suspensions non aqueuses, 71 33639 7 -2106617 des sirops, etc. Les excipients comprennent des diluants ou charges solides, en milieu aqueux, de même que divers diluants organiques non toxiques, etc. Naturellement, des comprimés et autres formes analogues peuvent être additionnés d'un édulcorant et de 5 substances similaires. Le composé doué d'activité thérapeutique doit, dans le cas mentionné ci-dessus, être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90 en poids du mélange total, c'est-à-.en dire/ quantités qui suffisent pour couvrir la gamme posologique indiquée ci-dessus. 10 Les formulations sont préparées d'une manière connue, par exemple par dilution des substances actives avec des diluants et/ou des excipients, en utilisant éventuellement des émulsifiants et/ou des dispersifs. A titre d'excipients et/ou de substances auxiliaires, on 15 peut mentionner par exemple l'eau, des solvants ou diluants organiques non toxiques, tels que des paraffines (par exemple des fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple un mélange d'huilegÉL'arachide et de sésame), des alcools (par exemple l'alcool éthylique ou le glycérol), des glycols (par exemple le 20 propylène-glycol ou le polyéthylène-glyool) et l'eau ; des excipients solides, tels que, par exemple, des poudres minérales naturelles (par exemple des kaolins, des alumines, le talc ou la craie), des poudres minérales Bynthétiqueg^par exemple la silice et les silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple 25 le sucre non raffiné, le lactose et le glucose) ; des émulsifiants, tels que des émulsifiants non ionogènes et anionogènes (par exemple des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, des éthers polyoxy-éthyléniques d'alcools gras, des alkylsulfonates et des arylsul-fonates), des agents dispersifs (par exemple la lignine, les les-30 sives résiduaires sulfitiques, la méthylcellulose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone) et des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talç, l'acide stéarique et le lauryl-sulfate de sodium). Outre les excipients mentionnés, des comprimés peuvent natu-35 Tellement contenir aussi certains additifs, tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le. phosphaté dicalcique, ainsi que d'autres substances : telles que l'amidon, de préférence 71 33639 8 2106617 la fécule de pomme de terre; la gélatine, etc. En outre, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl-sulfate de sodium et le talc peuvent être utilisés également pour la confection des comprimés. Dans le cas des suspensions et émulsions, les 5 substances actives peuvent être mélangées avec diverses substances améliorant le goût et divers colorants en plus des agents auxiliaires mentionnés ci-dessus. Les substances actives peuvent aussi être contenues sous la forme d'unités posologiques dans des capsules, des oomprimés, de» 10 pastilles, des dragées, des ampoules, etc., chaque unité posologique étant conçue de manière à libérer une dose unique de constituant actif. Les nouveaux composés peuvent aussi être présents dans les formulations en mélange avec d'autres substances actives connues. 15 En général, on a trouvé avantageux d'administrer âes quan tités d'environ 5 mg à 50 mg/kg de poids corporel jour pour obtenir des résultats efficaces. Néanmoins, il peut parfois être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, et ceci en particulier en fonction du poids corporel de l'animal d'essai ou de 20 la, nature de la voie d'administration, mais aussi en fonction de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament ou du type de formulation du médicament et de l'instant ùu de l'intervalle de temps où. on l'administre. Ainsi, il peut parfois suffire d'utiliser une quantité inférieure à la quantité 25 minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d1 autre s. .cas,' la limite supérieure mentionnée doit être dépassée. Lorsqu'on en administre de plus grandes quantités, il peut être judicieux de les diviser en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. La même gamme posologique est envisagée pour l'administration en 30 médecine humaine et en médecine vétérinaire. Les autres commentaires qui ont été faits dans ce qui précède s'appliquent également à leur sens général. 71 33639 9 2106617 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : X A X ! /*~\ i 5 . y-c-s0o-0-(cho)o-c0-n n-c0-(cho)„-0-s0o-c-y | 2 2 2 .22 2 f Z A* Z dans laquelle A et A1 peuvent être identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou un radical aliphatique et X et Y peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène, 10 un halogène, un groupe nitrile, un pseudo-halogène ou le groupe méthyl-sulfonyle et Z est un halogène, le groupe nitrile, un pseuso-halogène ou le groupe méthyl-sulfonyle. 2. Nouveaux composés suivant la^revendication 1, caractérisés par le fait que A et A' représentent/l'hydrogène ou le groupe mé- 15 thyle, X et Y représentent de 1'hydrogène, et Z représentqdu chlore, du brome, de l'iode ou le groupe méthyl-sulfonyle. 3. Le composé de formule : ci-ch2-so2-o-(ch2)2-co-n^ ^n-co-(ch2)2-o-so2-ch2-ci V . 4. Le composé dé formule : 20 . ^CH_ ■ ...... /-^ 3 ■ BrCH2-S02-0-(@H2)2-C03-N^1 ^ N-Ç0-(GH2)2-0-S02-0H2-Br '■ 4 '• ■' ■ CH3 : de 5.'Procédé de préparation / composés de formule générale : X" ' A X l * I 25 Y-c-s0o-0-(cho)o-c0-n n-c0-(cho) o-0-s0o-c-y | 2 2 2 2 2 2 I ■ : Z A' Z _r (dans laquelle A et A' peuvent être identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou un radical aliphatique et X et Y peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène, 30 un halogène, un groupe nitrile, un pseudo-halogène ou le groupe méthyl-sulfonyle et Z est un halogène, le groupe nitrile, un 71 33639 10 2106617 pseudo-halogène ou le groupe méthyl-sulfonyle), procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé diiodé de formule I-0Ho-CHo-CQ-N N-C0-CHo-CHo-I 2 2 \ , 2 2 A' (dans laquelle A et A' ont les définitions données ci-dessus) avec la quantité approximativement stoechiométrique d'un sulfonate de formule générale (III) X I (Y-Ç-S03-)nMen+ z (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus et Me désigne un cation qui forme un iodure peu soluble, et n est égal à 1 ou 2). 6. Médicaments caractérisés par le fait qu'ils contiennent un ou plusieurs composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.