Brevet FR2106418A1 — publié le 19720505

i 2106418 10 30 35 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la quinazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la quinazoline répondant à la formule I (I) dans laquelle R^, R^, RR^ et R,-, qui peuvent être identiques 15 ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe nitro, l'un des substituants Rl et R^ devant signifier l'hydrogène lorsque l'autre représente le groupe nitro, l'un au moins des substituants R^, R^ et R,- devant représenter l'hydrogène et deux des substituants 20 Rj, R^ et R,. devant représenter l'hydrogène lorsque l'un d'eux signifie le groupe nitro. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, on fait réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule II 25 0 tt R. C - 0 - R. (II) dans laquelle R! et R^ ont les significations déjà données et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, soit avec des composés de formule III (formule III voir page suivante) 71 32355 2 2106418 20 25 (III) dans laquelle R^, R^ et R,_ ont les significations déjà données et Ry représente un atome de chlore ou de brome, un groupe alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe de 10 formule IV Rg - S02 - 0 - (IV) dans laquelle Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de formule V 15 (V) dans laquelle R^ représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et n signifie 0, 1 ou 2, les substituants R^ pouvant être identiques ou différents lorsque n signifie 2, soit avec des composés de formule VI R". (VI) Rg-S02-0-N= dans laquelle Ry Rj^, R^ et Rg ont les significations déjà 30 données. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, un hydrocarbure chloré tel que le dichlorobenzène ou le dichloro-éthane, ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol 35 ou 1'isopropanol. On peut effectuer la réaction sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, et en présence d'une 71 32355 3 2106418 quantité catalytique d'un acide de Lewis tel que l'éthérate de trifluorure de bore. Lorsqu'on utilise comme produit de départ un composé de formule III, on opère avantageusement à une température comprise entre 50 et 200°, de préférence 5 à la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsqu'on utilise comme produit de départ un composé de formule VI, on opère de préférence à une température inférieure ou égale à -1C°. On peut ensuite isoler et purifier les composés de 10 formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Pour préparer les composés de départ de formule III, 15 a) on traite des composés de formule VII (VII) 20 dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, par un agent de chloruration ou de bromuration, 25 dans un solvant organique inerte, ce qui donne les composés de formule Illa 35 dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données et R^. représente un atome de chlore ou de brome. On effectue avantageusement la réaction à une 71 32355 4 2106418 température comprise entre 0° et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre 10 et 80°. Comme agents de chloruration ou de bromuration, on peut utiliser des chlorures ou des bromures de phosphore ou de soufre, ou 5 des oxychlorures ou oxybromures de phosphore ou de soufre, tels que le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore, ou le chlorure ou le bromure de thiényle ; on peut également utiliser le phosgène. Comme solvants appropriés, on peut citer des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme 10 ou le dichlorure de méthylène et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène. b) on traite dans un solvant organique inerte les composés de formule VII définis plus haut par un tétrafluoroborate de trialkyl-oxonium dans lequel les groupes alkyle sont 15 identiques et contiennent chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ce qui donne les composés de formule Illb 20 (Illb) 25 dans laquelle R^, R^ et Rj_ ont les significations déjà données et R^ représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone. On opère avantageusement à une température comprise entre J>0 et 150°, de préférence à la température de reflux 30 du mélange réactionnel. Comme tétrafluoroborate de trialkyl-oxonium, on peut par exemple utiliser le tétrafluoroborate de triméthyl ou de triéthyl-oxonium. Le solvant organique inerte peut être un hydrocarbure halogène tel que le chloroforme ou le dichlorure de méthylène. 35 c) on fait réagir un composé de formule Illa défini plus haut avec un alcoolate de métal alcalin contenant de 1 à 5 71 32355 5 2106418 10 15 atomes de carbone, dans un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ce qui donne les composés de formule Illb définis ci-dessus. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre 40 et 80°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. Comme solvant, on utilise par exemple 1'éthanol. d) on traite, dans un solvant organique inerte et en présence de pyridine, des composés de formule VIII H0N= (VIII) 20 dans laquelle R^, R^ et R,_ ont les significations déjà données, par des composés de formule IX Rg - S02 - Y (IX) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et Y représente un atome de chlore ou de brome, ce qui donne les composés de formule IÏIc 25 30 35 r8"S02"°"\s (Ille) dans laquelle R^, R^, R^ et Rg ont les significations déjà données. On opère avantageusement à une température comprise entre -10 et 50°, de préférence entre -10 et 25°. La réaction dure entre environ une demi-heure et 10 heures. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser des hydrocarbures halogénés 71 32355 g 2106418 tels que le dichloroéthane. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule III ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Cependant, étant donné que certains composés de formule III 5 sont quelque peu instables, il est préférable de les faire réagir directement avec les composés de formule II. Pour préparer les produits de départ de formule VI on traite,dans un solvant organique inerte et en présence de pyridine,les composés de formule VIJI par les composés 10 de formule IX. On opère avantageusement à une température égale ou inférieure a -10°. La durée de la réaction et les solvants appropriés sont ceux définis sous d). Etant donné l'instabilité des composés de formule VI, il convient de les faire réagir directement avec les composés de formule II. 15 Les composés de formule VII, VIII et IX sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont 20 toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 5.6.7.8-1étrahydro-14H-[1J benzazocino[2,1-b]quinazoline-l4-one a) §ll^2?yz3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine On ajoute 15 g de 3.»4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine-25 2(lH)-one à 100 ml d'un mélange à parts égales de dichlorométhane et de chloroforme. A la solution ainsi obtenue, on ajoute en l'espace d'une heure, à une température comprise entre environ 10 et 15°, deux fois la quantité théorique de tétrafluoroborate de triéthyl-oxonium dans du dichlorométhane. On 30 chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, on le lave avec une solution aqueuse 0,2N de carbonate de sodium et on le sèche. Après évaporation du solvant, on obtient la 2-éthoxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine. 5,§,7i§3tétrahydro-l4H-[l2benzazocino[2,l-b]quinazoline-35 l4-one On chauffe au reflux pendant 12 heures, sous 71 32355 7 2106418 atmosphère d'azote, un mélange de 8,5 g de 2-éthoxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine, de 7,5 g d'acide anthranilique et d'une goutte.d'éthérate de trifluorure de bore dans 100 ml d'éthanol. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu 5 par du benzène et on lave la solution ainsi obtenue avec une solution aqueuse 2N de bicarbonate de sodium. On évapore le benzène et on distille le résidu d'évaporation afin d'éliminer les produits de départ restants. On obtient ainsi la 5,6,7j 8-tétrahydro-l4H-[ 1] benzazocino [ 2,1-b]quinazoline-14-one 10 fondant à 158°. Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1b), mais en utilisant à la place de l'acide anthranilique une quantité à peu près équivalente d'acide 4,5-dichloro-anthranilique, 15 d'acide 5-nitro-anthranilique,de 4-chloro-anthranilate de méthyle, ou de 5-chloro-anthranilate de méthyle, on obtient respectivement la ll,12-dichloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[lJbenzazocino[2,1-bJ quinazoline-14-one, la 12-nitro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[1] benzazocino[2,1-bJ quinazoline-14-one, la ll-chloro-5,6,7,8-tétra-20 hydro-l4H-[1]benzazocino[2,l-b]quinazoline-14-one fondant à 170-170,5° après cristallisation dans l'éther,et la 12-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[l]benzazocino[2,1-b]quinazoline-14-one fondant à 195-197,5° après cristallisation dans l'éther. Exemple 3 25 5.6,7.8-tétrahydro-l4H-[1Jbenzazocino[2,1-b]quinazoline-14-one a) 2-chloro-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine On ajoute 15 g de 3j4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine-2(lH)-one à 100 ml de chloroforme, puis on introduit du phosgène dans la solution jusqu'à saturation. On laisse reposer 30 pendant 12 heures à la température ambiante la solution ainsi obtenue, on évapore le solvant, on reprend le résidu huileux par du benzène et on chauffe au reflux pendant 20 minutes. Après évaporation du benzène, on obtient la 2-chloro-3,4,5,b-tétrahydro-l-benzazocine sous forme d'une huile. 35 b) 5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[ llbenzazocino[2_,l-b2quinazoline-14-one 71 32355 8 2106418 En procédant comme décrit à l'exemple 1b), mais en utilisant à la place de la 2-éthoxy-3,4,5,6-tétrahydro- 1-benzazocine une quantité à peu près équivalente de 2-chloro-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine, on obtient la 5,6,7,8- 5 tétrahydro-l4H-[l]benzazocino[2,1-bJ quinazoline-14-one fondant à 158°. Exemple 4 4-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[1j benzazocino [ 2,1-b J quinazo-line-l4-one 10 a) Zi2hloro-2-mésyloxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine A une solution de 2,1 g de l-chloro-6,7,8,9-tétra-hydro-5H-benzocycloheptène-5-one-oxime dans 50 ml de 1,2-dichloro-éthane, on ajoute 2 ml de pyridine. On refroidit ensuite la solution à -10° et on ajoute goutte à goutte à 15 cette température, en l'espace d'une heure et sous atmosphère d'azote, une solution de 1,5 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane. On agite la solution ainsi obtenue pendant une heure à une température comprise entre -10 et 0° et pendant encore 2 heures à la température ambiante, 20 ce qui donne la 7-chloro-2-mésyloxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine . ^l£î}ï°r2z5,6,7,8-tétrahydro-l4H- [1] benzazocino[2,1-bj quinazoline-14-one En procédant comme décrit à l'exemple 1b), mais 25 en utilisant à la place de la 2-éthoxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine une quantité à peu près équivalente de 7-chloro- 2-mésyloxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine, on obtient la 4-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[1J benzazocino[2,1-b]quinazo-line-14-one. 30 Exemple 5 3-nitro-5,6,7.8-tétrahydro-l4H-[1]benzazocino[2,1-b)quinazoline-l4-one a) 2-méthoxy-8-nitro-3>4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine En procédant comme décrit à l'exemple la), mais en 35 utilisant à la place du tétrafluoroborate de triéthyloxoniurn une quantité à peu près équivalente de tétrafluoroborate de 71 32355 9 2106418 triméthyloxonium et à la place de la 3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine-2(lH)-one une quantité à peu près équivalente de 8-nitro-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine-2(1H)-one, on obtient la 2-méthoxy-8-nitro-3,4,5,6-tétrahydro-l-benza-5 zocine. b) 3-nitro-5,6,7,8-tétraiaydro-l4H- [ 1] benzazocino [ 2,1-b] quinazoline-14-one En procédant comme décrit à l'exemple lb), mais en utilisant à la place de la 2-éthoxy~3,4,5,6-tétrahydro-l-10 benzazocine une quantité à peu près équivalente de 2-méthoxy-8-nitro-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine, on obtient la 3~ nitro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[1J benzazocino[2,1-b]quinazoline-14-one. Exemple 6 15 2.4-dichloro-5,6,7J8-tétrahydro-l4H-[ljbenzazocino[2,1-b] quinazoline-14-one a) 7j9-dichloro-2-tosyloxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine En procédant comme décrit à l'exemple 4a), mais en utilisant à la place du chlorure de méthanesulfonyle une 20 quantité à peu près équivalente de chlorure de p-toluènesul-fonyle et à la place de la l-chloro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-5-one-oxime une quantité à peu près équivalente de 1,3-dlchloro-6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-5-one-oxime, on obtient la 7,9-dichloro-2-tosyloxy-3,4,5,6-tétra-25 hydro-l-benzazocine. b) 2i4-dichloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[l|benzazocino[2,1-b] guinazoline-l4-one En procédant comme décrit à l'exemple lb), mais en utilisant à la place de la 2-éthoxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-30 benzazocine une quantité à peu près équivalente de 7,9-dichloro-2-tosyloxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine, on obtient la 2,4-dichloro-5,6,7,8-tétrahydro-14H-[1]benzazocino[2,1-b] quinazoline-14-one. Exemple 7 35 4-chloro-5 >6,7.8-tétrahydro-14H-[1]benzazocino[2,1-b]quina-zoline-14-one h*. 71 32355 10 2106418 a) En procédant comme décrit à l'exemple 4a), mais en utilisant à la place du chlorure de méthanesulfonyle une quantité à peu près équivalente de chlorure de benzènesulfonyle ou de chlorure de 3j4-dichlorobenzène-sulfonyle, on obtient res-5 pectivement la 7-chloro-2-benzènesulfonyloxy-3,4,5,6-tétra-hydro-l-benzazocine et la 7-chloro-2-(3,4-dichlorobenzène-sulfonyloxy)-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine. b) 4=chloro-5,6,7,§.-tétrahydro-l4H-[ l]benzazocino[ 2,1-bJ quinazoline-l4-one 10 En procédant comme décrit à l'exemple lb, mais en utilisant àla place de la 2-éthoxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine une quantité à peu près équivalente de 7-chloro-2-benzène-sulfonyloxy-3,4,5,6-tétrahydro-l-benzazocine ou de 7-chloro-2-(3,4-dichlorobenzène-suifonyloxy)-3*4,5,6-tétra-15 hydro-l-benzazocine, on obtient la 4-chloro-5,6,7,8-tétrahydro- 14H- [l]benzazocino[2,1-bJquinazoline-14-one. Exemple 8 12-chloro-5»6,7,8-tétrahydro-l4H-[l]benzazocino[2,1-bj quinazoline-14-one 20 Dans un ballon équipé d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit 17,5 g (0,10 mole) de 6,7,8, 9-tétrahydro-5H-benzocycloheptène-5-one-oxime, 15,8g (0,20 mole) de pyridine anhydre et 25 ml de dichloroéthane anhydre. On agite le mélange ainsi obtenu et on le refroidit à une tempé-25 rature intérieure d'environ -15°, puis on ajoute 19,1 g (0,10 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 50 ml de dichloroéthane, à une cadence telle que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas -10°. On agite encore pendant deux heures à environ -15°, on filtre et on traite 30 le filtrat à environ -10° par 18,6 g (0,10 mole) de 5-chloro-aji-thrarxLlate de méthyle dans 50 ml de dichloroéthane. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, on l'agite pendant environ 15 heures et on le lave avec 100 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium, puis avec 35 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et 71 32355 11 2106418 on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 250 ml de benzène et on filtre sur gel de silice.- Après évaporation du benzène sous pression réduite, on obtient la 12-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-14h-[1] 5 benzazocino[2,l-b]quinazoline~l4-one qui fond à 195^5-197° après recristallisation dans l'éther. Exemple 9 ll-chloro-5,6,7.8-tétrahydro-l4H-[1]benzazocino[2.1-b]quinazo-line-14-one 10 En procédant comme décrit à l'exemple 8, mais en utilisant à la place du 5-chloro-anthranilate de méthyle une quantité à peu près équivalente de 4-ehloro-antranilate de méthyle, on obtient la ll-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[1]benzazocino [2,l-bJquinazoline-l4-one qui fond à 170-170,5° après cristal-15 lisation dans l'éther. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une remar-20 quable action sur le système nerveux central, comme il ressort de l'essai suivant effectué chez le chat. On a étudié chez le chat l'influence des nouveaux composés sur le sommeil. Les animaux, munis d'électrodes reliées à un encéphalographe, sont placés dans des cages d'observation 25 pour des séances de 4 ou 8 heures au cours desquelles on enregistre leur comportement aux différentes phases du cycle sommeil-veille. On procède à une série de 10 à 20 séances d'obsen-vation,à raison de deux par semaine au minimum; ces séances ont toujours lieu à la même heure du jour. Tous les 6 jours on administre 30 la substance à essayer par voie intrapéritonéale, soit juste avait de placer le chat dans la cage d'observation, soit 15 ou 30 minutes auparavant. Pour les séances de contrôle on administre, dans les mêmes conditions, une solution physiologique de chlorure de sodium aux animaux. On compare statistiquement les résultats 35 obtenus pendant les contrôles et après administration du composé à essayer. Les composés de formule I provoquent l'induction L 71 32355 12 2106418 du sommeil. La 5,6,7*8-tétrahydro-l4H-[l]benzazocino[2,1-b] quinazoline-14-one, par exemple, provoque l'induction du sommeil après administration intrapéritonéale à des doses comprises entre 15 et 30 mg/kg. 5 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme sédatifs-hypnotiques. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 150 et 1500 mg de substance active. Toxicité_aiguë 10 Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50 $ s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer. J. Hyg. 27, 493 15 (1938), respectivement J.Amer. Pharm. Assoc. 30» 177 (1941)]. Elle est supérieure à 400 mg/kg pour la 5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[1]benzazocino[2,1-b]quinazoline-l4-one. Du point de vue de son application en thérapeutique, le composé préféré est la 5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[ljbenzazocino 20 [2,1-bJquinazoline-14-one. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des 25 capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux 30 acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de 35 granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique 1 32355 13 2106418 etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3 % d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 % d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à 1 $ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. Exemple_de_composition pharmaceutique : capsules 5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[ljbenzazocino [2,1-b]quinazoline-14-one 100 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin...) 200 mg Pour une capsule pesant 300 mg 71 32355 14 2106418 10 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la quinazoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) dans laquelle R^, R^, R^, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe nitro, l'un des substituants Rl et R2 devant signifier l'hydrogène lorsque l'autre représente 15 le groupe nitro, l'un au moins des substituants R^, R^ et R,- devant représenter l'hydrogène et deux des substituants R^, R^ et R^ devant représenter l'hydrogène lorsque l'un d'eux signife le groupe nitro. 2.- Nouveaux dérivés de la quinazoline caractérisés 20 en ce qu'ils sont choisis parmi la 11,12-dichloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[l]benzazocino[2,l-b]quinazoline-l4-one, la 12-nitro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[1]benzazocino[2,1-bJ quinazo-line-l4-one, la ll-ehloro-5,b,7,8-tétrahydro-l4H-[lJbenzazo-cino[2,1-b]quinazoline-14-one, la 12-chlor0-5,6,7,8-tétrahydro-25 14H-11]benzazocino[2,1-b]quinazoline-l4-one, la 4-chloro- 5,6,7,8-tétrahydro-14H[1]benzazocino[2,1-b]quinazoline-14-one, la 3-nitro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-11]benzazocino[2,1-bJ quinazoline-14-one et la 2,4-dichloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[lJ benzazocinoi 2,1-bJ quinazoline-l4-one. 30 3'- La 5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[lJbenzazocino[2,l-bj quinazoline-14-one. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de la quinazoline répondant à la formule I 35 (formule I voir page suivante) 71 32355 15 2106418 (D 10 15 20 dans laquelle R v Rg» ^3' ^4 ^5* qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe nitro, l'un des substituants R^ et R2 devant signifier l'hydrogène lorsque l'autre représente le groupe nitro, l'un au moins des substituants R^, R^ et R,-devant représenter l'hydrogène et deux des substituants R^, R^ et R^ devant représenter l'hydrogène lorsque l'un deux signifie le groupe nitro, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte, des composés de formule II 0 n R, C - 0 - R, 6 (II) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte-25 nant de 1 à 5 atomes de carbone, soit avec des composés de formule III dans 1-aquelle R^, R^ et R,- ont les significations déjà données 35 et R^ représente un atome de chlore ou de brome, un groupe 71 32355 16 2106418 alcoxy contenant de là 5 atomes de carbone ou un groupe de formule IV Rg - S°2 - 0 - (IV) dans laquelle Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de formule V (V) 10 dans laquelle R^ représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et n signifie 0, 1 ou 2, les substituants R^ pouvant être identiques ou différents lorsque n signifie 2, soit avec des composés de formule VI 15 Rru A Rg-S0g-0-N (VI) 20 dans laquelle R^, R^, R,- et Rg ont les significations déjà données. 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'une quantité 25 catalytique d'un acide de Lewis. 6.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise, comme acide de Lewis, l'éthérate de tri-fluorure de bore. JUn procédé selon la revendication 4, caractérisé 30 en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 50 et 200° lorsqu'on utilise comme produit de départ un composé de formule III. 8.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température inférieure 35 ou égale à -10° lorsqu-' on utilise comme produit de départ un composé de formule VI. 71 32355 17 2106418 9.- Un médicament utilisable notamment comme sédatif-hypnotique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinazoline répondant à la formule I (I) 10 dans laquelle R^ R^, R^, R^ et R^ qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou le groupe nitro, l'un des substituants Rl et Rg devant signifier l'hydrogène lorsque l'autre repré- 15 sente le groupe nitro, l'un au moins des substituants R-., R„ 3 4 et R^ devant représenter l'hydrogène et deux des substituants Hy R^ et Rp. devant représenter l'hydrogène lorsque l'un d'eux signifie le groupe nitro. 10.- Un médicament utilisable notamment comme sédatlf-20 hypnotique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinazoline choisi parmi la 11,12-dichloro-5,6,7,8-tétrahydro-14h-[1J benzazocino[2,1-b] quinazoline-l4-one, la 12-nitro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H~[l] benzazocino[2,l-b]quinazoline-l4-one, la ll-chloro-5,6,7,8-25 tétrahydro-l4H-[l]benzazocino[2,l-b]quinazoline-l4-one, la 12-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[l]benzazocino[2,l-b]quinazoline- 14- one, la 4-chloro-5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[l]benza-zocino[2,l-b]quinazoline-l4-one, la >-rd.tro-5,6,7,8-tétrahydro-14H-[l]benzazocino[2,1-b]quinazoline-l4-one et la 2,4-dichloro-30 5,6,7>8-tétrahydro-l4H-[ljbenzazocino[2,1-b]quinazoline-14-one. 11.- Un médicament utilisable notamment comme sédatif-hypnotique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 5,6,7,8-tétrahydro-l4H-[ljbenzazocino[2,1-b] quinazoline-l4~one. 35 12.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'tin au moins des principes actifs spécifiés 71 32355 1B 2106418 à l'une quelconque des revendications 9 à 11, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.