Brevet FR2073424A1 — publié le 19711001

la présente invention a pour objet un procédé pour préparer avec un bon rendement la j.-3-(3,4-dihydroxypliényl)-a-alani-ne par une opération simple en utilisant un agent de résolution peu coûteux. L'invention vise plus précisément un procédé pour 5 préparer la ^-3-(354-dihydroxypliényi)-u:~alanine selon lequel on effectue la résolution optique de la 3-(3,4--métliylène-dioxyplié-nyl ou 3,4-diméth.oxypliényl)-M-acétylalanine racémique, en utilisant comme solvant un alcool acyclique inférieur et comme agent de résolution la d-épkédrne, on sépare par cristallisation la 10 d-3-(3,4—métliylènedioxypliényL ou 3,^-dimétiioxypiiényl)-N-acétyi-alanine-d-éphédrine, on élimine ensuite l'éphédrine pour séparer la d-3-(3 ,4-mé th.ylènedioxypiiényl ou 354-~dimétIioxypliényl)-lî-acé-tylalanine, après quoi l'on hydrolyse ce produit. la 1.-3-(3,4—âihydroxypliényl)-a-alanine ayant la formule 13 h oa_-a-oooK " 2 (formule du produit lévogyre) /"est un précurseur, dans le cerveau,d'une aminé "biogène (dopami-ne) le 4-(2-aminoétïLyl)pyrocatécîiol de la formule ho ho xr ch2gh2hh2, 20 est un composé dont on a constaté récemment qu'il avait des propriétés curatives prononcées lorsqu'on l'utilisait pour le traitement de la maladie de Parkinson, pour la distonie musculaire déformante et pour l'empoisonnement par le manganèse. Cependant, on n'avait pu trouver un procédé satisfaisant ^5 permettant de produire commercialement la JL-3-(3,4-dihydroxy-pliényl)-oc-alanine par une opération simple, avec un bon rendement et à bas prix. On a tenté jusqu'ici de résoudre par le procédé de résolu 70 42477- ~2" 2073424 tion optique la 3-(3,4-méthylènedioxyphényl)~IT-acétylalanine racémique. Comme telles propositions, on connaît les procédés utilisant la cinchonine, la takadiastase ou le 1-menthol (Chem. and Pharia. Bull, Yol. 10, 1962, 68d, S. Yamada et collaborateurs). La mise en pratique de ces propositions à l'échelle commerciale a fait apparaître des inconvénients variés et de ce fait aucune n'eut un débouché commercial. Par exemple, dans le procédé employant la cinchonine, outre l'inconvénient que la cinchonine elle-même n'est pas pratique comme agent de résolution du fait de son coût élevé, on rencontre la difficulté que le sel de cinchonine qui se sépare par cristallisation dans ce procédé est la lj-3-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-N-acétylalanine-cinchonine, la forme dextrogyre restant en solution dans la liqueur mère, avec la conséquence que, pour obtenir la 1-3-(3,4-dihydroxyphényl)-a-alanine recherchée, la liqueur-mère doit être concentrée et séchée pour obtenir la forme dextrogyre. En outre, la purification de la d-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-N-acétylalanine-cinchonine, si elle est bien connue (Chem. et Eharm. Bull. Vol. 10, 1962, 685)/ est extrêmement difficile au point qu'il n'y a pas d'autre façon que de l'employer telle quelle. De ce fait, compte tenu des points tels que la pureté du produit, le rendement de la réaction et sa complexité, ce procédé ne peut être employé de façon-satisfaisante pour des opérations commercialés. D'un autre côté, le procédé qui emploie la takadiastase est une technique de résolution enzymique. Dans ce procédé, non seulement le contrôle de l'opération et des conditions de fermentation est compliqué, mais encore on peut à peine atteindre un rendement de résolution de l'ordre de 4-5 % au maximum. De ce fait, cette méthode n'est pas adaptée à un emploi commercial. Enfin, dans le procé-~ dé qui emploie le _l-menthol, l'éthcr JL-mentholiaue de la 1_- ou d-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-îî-acétylalanine doit être isolé par l'addition d'un solvant d'extraction. De ce fait, non seulement ceci est un inconvénient du point de vue de la mise en oeuvre, mais également le taux de l'extraction est dans ce cas un taux faible inférieur à 50 %. En outre, en désestérifiant l'ester 1^-mentholique résultant par saponification, une racémi-sation tend à s'effectuer et environ 70 % du produit tend à retourner à la forme racémique. Ainsi, cette méthode n'est pas pratique» 70 42477 -3- 2073424 Des recherches approfondies effectuées dans le but de surmonter ces inconvénients, et d'obtenir ainsi un procédé pour obtenir avec un bon rendement la JL-3- ( 3,4—dihydr oxyphényl) - a-alanine en résolvant la 3-(3,4~mé thylènedioxyphényl) -N-acétyl-alanine racémique de façon commercialement avantageuse par une opération simple en ^utilisant un agent de résolution bon marché il résulte que l'on peut préparer avantageusement avec un bon rendement la 1-3-(3 »4—dihydroxyphényl) - a-alanine par un procédé consistant à utiliser comme agent de résolution .la d-éphé-drine aisément disponible et peu coûteuse, que l'on obtient avantageusement par résolution à partir d'une éphédrine racémique par le procédé décrit dans le brevet JA N° 506 633 (brevet BE N° 686 958, brevet E.U.A. n° 3 4-78 101, brevet G.B. n° 1 123 330) grâce à quoi on résoud aisément et avantageusement la 3- ( 3 >4--mé thylènedioxyphényl) -K-acétylalanine racémique et en outre on obtient une d-3(3,4—méthylènedioxyphényl)-ÎI-acétyl-alanine de grande pureté que l'on peut ensuite hydrolyser pour obtenir le produit recherché. On a également constaté que l'on pouvait résoudre de façon analogue la 3-(3,4—diméthoxyphényl)-N-acétylalanine racémique en utilisant le même agent de résolution et le même solvant, pour obtenir de façon analogue avec un bon rendement la .1-3-(3,4—dihydroxyphényl)-a-alanine. En conséquence, -un but de cette invention est de proposer un procédé pour obtenir par une opération simple la l-3-(35^~ dihydroxyphényl)-a-alanine, avec un bon rendement et à bas prix en employant un agent de résolution bon marché et facilement disponible. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront dans la description suivante. Le procédé de l'invention est le suivant, représenté au moyen d'un schéma de déroulement des réactions (voir page 8). La 3-(3,4—méthylènedioxyphényl)-N-acétylalanine racémique (composé de la formule I) et la 3-(3,4— diméthoxyphényl)-ÎT-acé- tylalanine racémique (composé de la formule I'),qui sont uti- \ lisées comme produits de départ dans la présente invention, peuvent être préparées par des réactions connues. Par exemple,la ai 3- (3,4—mé thylènedioxyphényl) -N-acétyla-lanine peut être obtenue par le procédé décrit dans Org. Synth; Coll. II, 1, qui consiste à condenser du pipéronal et la N- 70 42477 "4~ 2073424 acétylglycine pour obtenir la 2-méthyl-4—pipéronylidène-oxazo-lone (5), puis à hydrolyser ce produit dans des conditions peu sévères pour obtenir l'acide cc-acétamido—-3,4—méthylènedioxy-cinnamique, et à réduire ensuite catalytiquement cet acide pour 5 obtenir la dl-3- (3,4~mé thylènedioxyphényl) -N-acétylalanine. Le composé de la formule I1 peut de la même façon être obtenu en utilisant -un veratraldéhyde au lieu de pipéronal. Dans le procédé de l'invention, l'obtention de la combinaison composé dextrogyre de la formule I-d-éphédrine ou composé 10 dextrogyre de la formule I'-d-éphédrine, s'effectue en employant comme solvant un alcool aliphatique et-comme agent de résolution la d-éphédrine. Comme solvant, on utilise de préférence le méthanol et l'éthanol, le méthanol étant le plus approprié. 15 Bien que la réaction entre les produits de départ et l'agent de résolution s'effectue même à température ambiante, on préfère, du point de vue de la vitesse de réaction, effectuer la réaction en chauffant, dans le cas d'opérations industrielles, On emploie habituellement une température comprise entre la température 20 ambiante et le point d'ébullition du solvant, et de préférence comprise entre 4-5 et 65°C. Aucune limite particulière n'est imposée à la durée de réaction. Par exemple, une durée de réaction d'environ 2 à 3 h est suffisante dans les conditions de températures indiquées ci-des-25 sus lorsqu'on effectue la réaction en chauffant. Ensuite, lorsque la température de la solution réactive est abaissée en la laissant reposer ou par une opération de refroidissement positive, la d-3-C3,4~méthylènedioxyphényl ou 3,4-di-méthoxyphényl)-N-acétylalanine-d-éphédrine, qui est difficile-30 ment soluble dans le solvant se sépare par cristallisation, tandis que la 1-3-(3,4—méthylènedioxyphényl ou 3,4—diméthoxyphényiy-IT-acétylalanine-d-éphédrine reste dissoute. Ainsi, on peut aisément isoler et obtenir avec un bon rendement le sel recherché de d-éphédririe du composé dextrogyre de la formule I ou du composé 35 dextrogyre de la formule I'. Le sel résultant de d-éphédrine se dissout dans un milieu aqueux. Lorsqu'il est ainsi dissous et qu'on ajoute un acide minéral à la solution, la d-3-(3,4~méthylènedioxyphényl ou 3,4— diméthoxyphényl)-N-acétylalanine difficilement soluble dans 4-0 l'eau se sépare par cristallisation, tandis que le sel d'acide 70 42477 "5" 2073424 minéral de la d-éphédrine reste dissous. Ainsi, on peut aisément isoler et obtenir le composé dextrogyre de la formule I ou-le composé dextrogyre de la formule I'. Habituellement, on effectue la cristallisation en dissolvant le sel de d-éphédrine dans un 5 milieu aqueux en chauffant à une température inférieure à environ 50°G, et de préférence comprise entre 30 et 40°G, en ajoutant un acide minéral par exemple l'acide ch.lorij.ydrique et en abaissant la température. La d- 3- ( 3,4-méthyl ènedioxyphényl ou 3,4-dimé thoxyphényl ) -N-10 acétylalanine résultante peut alors être transformée er. la 1-3-(3,4-dihydroxyphényl)-a-alanine recherchée, (composé lévogyre de la formule II) avec un bon rendement, en 1'hydrolysant en la chauffant dans un milieu aqueux en présence d'un acide. Cette réaction d'hydrolyse peut s'effectuer en présence d'un acide mi-15 néral, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique, avec la présence simultanée de phénol® En outre, la liqueur mèrey formée comme sous-produit lors du stade de résolution du procédé de l'invention et contenant la combinaison composé lévogyre de la formule I-d-éphédrine ou 20 composé lévogyre de la formule I'-d-éphédrine dissoute dans cette liqueu^ peut, si on le désire, être soumise à une concentration sous pression réduite et à une opération de séchage, suivie de même par un traitement par un acide minéral pour récupérer le composé lévogyre de la formule I ou le composé lévogyre de 25 la formule I'. En outre, si on le désire, le traitement d'hydrolyse peut être effectué de façon analogue pour obtenir la d-3-(3,4-dihydroxyphényl)-a-alanine (composé dextrogyre de la formule II). Les exemples suivants vont être donnés pour illustrer les 30 modes de mise en pratique de l'invention. Exemple 1 : 90,4 grammes (0,3o mole ) de dl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl )-N-acétylalanine sont places dans une fiole d'Erlen-meyer de 1 1 et, après addition de 580 ml de méthanol, sont dissous par chauffage à 60°C. On ajoute alors une solution de 72,7 35 g (0,44 mole) de d-éphédrine dans 50 ml de méthanol, et on agite la solution pendant 4 h à 57-60°C. La solution est alors refroidie et laissée au repos pendant 5 b. à 4°C. Les cristaux de d-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-îT-acétylalanine-d-éphédrine, l'un des diastéréoisomères, qui se sont séparés par cristallisation, sont 4-0 filtrés et séchés. On obtient 64,2 g de cristaux (rendement 70 42477 2073424 85,8 ¥o). Les propriétés de ces cristaux sont les suivantes : (a) = -h 51,2° (C = 5, H20) ; p.f. 152,8 » 153,7°G, ' Analyse quantitative : N trouvé : 6,67 %, N calculé : 6,73 %• 58,8 g des cristaux ci-dèssus obtenus de d-3-(3,4~méthy-5 1 ènedi oxyphényl)-îl-acétylalanine-d-épiiédrine sont placés dans une fiole d1Erlenmeyer de 300 ml et dissous en ajoutant 118 ml d'eau et en chauffant. La solution est acidifiée en ajoutant 16 ml d'acide clilorhydr ique concentré et est ensuite refroidie à 20°C. Ge sur quoi on obtient des cristaux de d-3-(3,4-méthy-10 lènedioxyphényl)-E-acétylalanine. Les cristaux sont filtrés et séchés, On obtient ainsi 33,7 g de cristaux (rendement 95,0 %). 20 Les propriétés de ces cristaux sont les suivantes : (a) ^ = +48,5° (G = 5, C2H^0H), P.!. 145,9 - 147,4°C. Analyse quantitative : N trouvé : 5,48 %, N calculé : 5?57 %• 30 g de la 15 d-3™(3,4-mé thylènedioxyphényl)-N-acétylalanine ainsi obtenue sont placés dans un vase florentin de 500 ml, après quoi on ajoute 30 g de phénol et 300 ml d'acide chlorhydrique à 20 % après quoi on effectue une hydrolyse pendant 20 h en maintenant à ébullition sous reflux. La solution réactive est alors dis-20 tillée sous pression réduite, cette opération étant suivie par une extraction par addition de 40 ml d'eau et 30 ml d'acétate butylique, et en agitant.-Lorsque la couche d'eau a été ajustée à un pH de 6,0 par addition d'eau ammoniacale, la 1,-3-(3,4-dihydroxyphényl)-a-alanine (l-DOPA) se sépare et on ob- 25 tient 21,0 g (rendement suivant l'hydrolyse 89 %)• Les proprié- 20 tés de ce produit sont les suivantes : (oc)^ =-12,8° (C = 5,1®-HC1), p.f. 275-276°C (àée.)» Analyse quantitative : N troitvé : 7;04 fit H calculé : 7,10 %. Exemple 2 : Dans une fiole d'Erlenmeyer de 5.00 ml, on pla-30 ce 53,4 g (0,2 mole ) de dl-3-(3,4-diméthoxyphényl)-N-acétyl-alanine qui sont alors dissous en ajoutant 150 ml de méthanol et en chauffant» On ajoute une solution de 33,0 g de d-éphédrine dans 30 ml de méthanol et on chauffe en agitant la solution pendant 5 b. à 57-60°G. Après avoir laissé la solution re-35 froidir à 20°C, on l'ensemence avec une petite quantité de cristaux de d- 3- ( 3,4-aiméthoxyphényl)-îî-acétylalanine-d-éphé-drine et on laisse reposer toute une nuit à 2-3°C..La d-3-(3,4-diméthoxyphényl)-N~acétylalanine-d-éphédrine, l'un des diastéréoisomères qui se séparent par cristallisation^ est 40 filtre et séché. On obtient 35,4- g de cristaux (rendement : BAD ORIGINAL 70 42477 -7- 2073424 84,9 %). Les propriétés de ces cristaux sont les suivantes : (oc)j^ = + 49,8° (C = 5, HgO), p.f. 147,5 - 149,4°C, Analyse quan titative : N trouvé : 6,28 %, M" calculé : 6,40 %. 20 g des cristaux ainsi obtenus de d-3-(3,4-diméthoxyphényl)-ÏT-acétylalanine-5 d-éphédrine sont dissous dans 30 ml d'eau à la température ambiante, après quoi la solution est acidifiée en ajoutant 10 ml d'acide chl orhydrique concentré, ce sur quoi la d-3-(3,4-dimé-thoxyphényl)-N-acétylalanine est séparée par cristallisation. Après filtration et séchage, on obtient 11,4 g de cristaux (ren-10 dement 91 %) » Les propriétés de ces cristaux sont les suivantes (oOjj° = + 42,5° (0 = 5, C2H50H), p.f. 148,7-151,6°0, Analyse quantitative : N trouvé : 5,18 %, U calculé : 5,24 %. 10 g de la d-3-(3,4-diméthoxyphényl)-N-acétylalanine ainsi obtenue sont placés dans tin vase florentin de 100 ml, après quoi on ajoute 15 10,0 g de phénol et 40 ml d'acide bromhydrique à 47 % et l'on effectue l'hydrolyse pendant 8 h, à ébullition sous reflux. Ensuite, en opérant comme dans l'exemple 1, on obtient 6,4 g de 1-D0PA (rendement après hydrolyse 87,0 %). Les propriétés du 20 produit ainsi obtenu sont les suivantes : (oOD = -13,0° (0 = 20 5,1N-HG1), p.f. 274-275°G (dec.), Analyse quantitative : H trouvé: 6,98 %, N calculé : 7,10 %. 70 42477 -8- 2073424 h„c h O I tj^^j— ch2-c-cooh \n ÏÏHCOCH7 H I ou h3°0^|^j— ch2-c-oooh HyOO iCOCHj formule I dl-3-(3,4-méthylène-di oxyphényl )-N-acétylalanine formule I1 dl-3-(3 »4— diméthoxyphényl)-N-ac étylalanine composé dextrogyre de la formule I -d-éphédrine (cristallisation) composé dextrogyre de la formule I (séparation ou V ou (agent de résolution) d-éphédrine (solvant) alcool ali-phatique inférieur composé dextrogyre de la formule I' - d-éphédrine (cristallisation) (enlèvement de l'éphédrine) acides minéraux composé dextrogyre de la formule I* (séparation) hydrolyse h cho-c-c00h 2 | MHo Formule II (lévogyre) 1-3-(3,4—dihydroxyphényl ) - a-alanine 70 42477 ~9~ 2073424 REVENDICATIONS 1.- Procédé pour préparer la l-3-(3,4~dihydroxyphényl)~a:-alanine, caractérisé en ce qu'on effectue la résolution optique de la 3-(3,4™méthylènedioxyphényl) ou (3,4~diméthoxyphényl)-ïtf- 5 acétylalanine racémique en utilisant comme solvant un alcool acyclique inférieur et comme agent de résolution la d-éphédrine, on sépare l'éphédrine de la d-3-(3,4~méthylènedioxyphényl ou 3,4—dimé thoxyphényl)-ÏT-acé tylalanine-d-éphédrine, pour obtenir par cristallisation la d-3-(3,4—méthylènedioxyphényl ou 3,4™ 10 dimé thoxyphényl)-N-acétylalanine, après quoi l'on hydrolyse la d-3-(3,4~méthylènedioxyphényl ou 3,4™diméthoxyphényl)-N-acétyl-alanine ainsi obtenue. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est du méthanol ou de l'éthanol. 13 3«- Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que la séparation de l'éphédrine est effectuée par un acide minéral en milieu aqueux. 4-.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction d'hydrolyse est effectuée dans 20 un milieu aqueux en présence d'un acide minéral et en présence de phénol. v