Brevet FR2059513A1 — publié le 19710604

La présente invention concerne une nouvelle classe de composés chimiques hétérocycliques qui comprend des séries de composés dont on vient de découvrir qu'ils possèdent une activité vis-à-vis de certains parasites humain et animal, et en particulier vis-à-vis du genre des parasites 5 protozoaires connus sous le nom de 'crvpanosomidées.La classe de nouveaux composés comprend également d'autres composés nouveaux qui sont utiles dans la préparation des composés biologiquement actifs. Les diverses maladies qui sont connues sous le nom collectif de trypanosomiase.. et. qui sont dues à 1 * infestâticn du plasma sanguin de 10 1'homme et des animaux par diverses espèces de tryçacasomidées. constituent un problème médical très grave» notamment dans les climats tropicaux, bien que, pendant de nombreuses années, des essais aient été entrepris pour mettre au point des traitements chirniothérapeutiques variés» par exemple au moyen de composs 2 s arsenicaux^ tels que la tryparsaïuide £_ N H „ ™ C G- C H , H H™ CL 0(OH) 15 (OKa) 1/2 F^O /s aucun traitement n'a donné entièrement satisfaction, La demanderesse a trouvé de façon.:surprenante un nouveau type de composés chimiques possédant une activité prononcée in vivo vis-à-vis de nombreuses espèces de trypanasomidées, Les nouveau;: composés hétérocycliques selon l'invention 20 répondent à la formule générale dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; n a pour 1 valeur 0 ou 1; et X représente le reste -CH0Q_ ~C0Rs ou =C =_N - N ,,, où R R 30 Q est un ammonium quaternaire, R est un atome d'hydrogène ou un alkvle inférieur: P.: et R", considérés séparément; représentent chacun un atome d'hydrogène, un reste alkyle inférieur.; un reste hydroxyalkyle inférieur, un reste alkoir/ ( infër ieur) -alkyle inférieur; R' et R", considérés ensemble, constituent avec 1:atome d'azote auquel ils sont liés un reste hétérocyclique 35 de 5 à 7 chaînons susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitue sur tout sommet libre par un ou plusieurs groupes alUyle inférieur, bydroxyalkyle inférieur ou hydrcxyle. omù original* 70 25869 2 2059513 15 20 25 Chaque atome de soufre des composés de formule générale I est susceptible d'être mono» ou di~oxydé. Par les. termes alkyle "inférieur" et alkoxy inférieur", on entend ici les radicaux alkyle et alkoxy qui contiennent, de 1 â' 6 atomes de carbone. - Les composés de la formule générale ci-dessus, dans laquelle 1 --^R5 X représente «C=N-N „ , possèdent 1 activité anti- -tr ypanasomale qui a été R ,, 1 mentionnée ci«dèssus„ Les composés de la formule générais 1} dans laquelle S ="C0Rs sont utilisables comme intermédiaires dans la représente ou synthèse des composés biologiquement. actifs. Selon une caractéristique de 1sinvention, les groupes R1 et R" de la formule générale I sont des groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, hydroxymêthyle, hydroxy-êtliyle, méthoxyméthy 1 e, éthoxymêthyle, éthoxyéthyle et aiâthoxyëthyle, ou lorsque R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un reste uâtérocyclique, les restes hétérocycliques préférés sont les restes pyrroli-clino, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino S«monoxyde, thiosiorphol ino S-dioxyde, pipéridino, piperaiino, et homopipéridino, chacun de ces restes hétérocycliques étant susceptible d3être substitué par un ou deux radicaux, qui peuvent être les mêmes■ou "différents, et qui sont choisis pariai les groupes méthyle, éthyle, hydroxyle, hydroxymêthyle et hydroxyéthyle. Les composés 3e formule-générale ï, dans laquelle X repré» -R' -R" 3 sente =C=N~N £ formule générale peuvent être préparés par réaction d'un composé de CO-R (CH=CH) .D (n) 30 avec une hydrazine de formule 35 R1 R" \ K-Mï- (III) où R, R', R", n et Y sont définis comme ei«dessus„ BAD ORIGINAL 70 25869 2059513 Les composés intermédiaires de formule II qui contiennent le groupe carbonyle, qui sont eux-mêmes des composés nouveaux, peuvent être préparés selon de nombreux procédés de synthèse. Ils peuvent être préparés, par exemple, en traitant un composé de formule générale c„ ®^\® ' 2 N X> Hal 10 NO. (CH=CH) V s/ n (IV) avec la p-nitrosodiméthylaniline en présence d'un catalyseur et en soumettant le produit obtenu à une hydrolyse acide, ou en traitant, un composé de formule 15 générale 20 N0„ -( CH=CH) n © h © N Hal (V) 25 avec de l'acide acétique dilué, R, n_. et Y étant définis comme ci-dessus et Hal représentant un atome d-halogène. La réaction qui implique le traitement du sel pyridinium avec la p-nitrosodiméthylaniline est une forme spécifique de la réaction de KrtShnke décrite dans Angewandte Chemie (International Edition), Volume 2, pages 380-393, La réaction du sel d'hexaminium avec de l'acide 30 acétique dilué est une forme spécifique de la réaction de Sommelet décrite dans Organic Reactions, Volume 8, page 203 (1954). Le sel d'ammonium quaternaire, qui répond à la formule générale 70 25869 4 2059513 ,CH2° NO„ "(CH=CH) (VI) n 10 dans laquelle Q représente un groupe ammonium quaternaire, peut être lui= même préparé par réaction de 1'aminé tertiaire correspondante au groupe ammonium quaternaire avec un composé de formule CH2Hal 15 (VII) N0„ '(CH=CH) 20 dans laquelle n et Y sont définis comme ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Un autre procédé de préparation des composés intermédiaires mentionnés plus haut, qui contiennent un groupe carbonyle, consiste en la 25 condensation d'un composé de formule 30 N0„ (CH=CH) " G n 'S •NH„ (VIII) avec a-halocétoaldéhyde ou un acétal de a~halocétoaldéhyde, ou avec une a~halo= dicétone. IM autre procédé consiste à remplacer l'atome d'halogène dans le 35 composé . .CHRHal N, N0„ ■(CH=CH) (IX) 70 25869 5 2059513 par un radical -0-C0-R1 ? * 3 où R'8 ! représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué, par exemple un alkyle inférieur, notamment par réaction avec un sel alcalin de l:acide R ' ' COOH, puis hydrolyse de l'ester obtenu en présence d'un acide minéral et oxydation de l'alcool primaire résultant 5 sa aldéhyde. Dans ce dernier procédé, le sel de métal alcalin de 1!acide R1 1 COOH est de préférence 15acétate de sodium, même si d'autres acétates, notamment l'acétate de potassium, peuvent être utilisés. R est dans ce cas de préférence an atome d'hydrogène. Le premier stade de la réaction est effectué avantageusement dans le âîraêthylfors-amide à une température comprise entre environ 70 10 à 95°G. Si 1'halogér.ure de départ est un composé chloré eu brome, la présence d'iodure de sodium ou d!iodure de potassium danç le milieu réactionnel est avantageuse. Dans ïe stade d-oxydation, l'agent oxydant est de préférence le dichromate de sodium en milieu acide acétique glacial, bien que d'autres agents oxydants, tels que le rrioxyde de ckreme dans l'acide sulfurique ou 13 l'acide acétique glacial, peuvent être utilisés. On a trouvé qve les composés de formule générale possèdent une activité in vivo vis-à-vis de nombreuses espèces de trypanaso-25 aidées, notamment les Trypanosoma cruzi, Trypanosoma rhodesiense, trypanosoma congolense et Trypanosoma gambiense. On a également trouvé que les composés de formule X présentent également une certaine activité in vitro vis-à-vis de certaines souches de champignon et de bactérie. On a mesuré l'efficacité des composés de formule générale X. L'administration parentérale des composés 30 j!e formule X,à des doses comprises entre environ 10 à 500 mg/kg par jour pendant au moins 3 jours,est particulièrement efficace dans le traitement de la trypanosomiase. Bien entendu, 1"hosace de l'art est à-même de faire varier la quantité de la dose la fréquence et la durée de 1!administration, compte tenu notamment de la gravité et de la durée de l'infection, des espèces -"J 'I organismes parasites incriminées, de la quantité d hôtes parasites et de la résistance desdits hetes parasites, etc. On a ainsi trouvé,, par exemple, que lorsque les composés selon 1 invention étaient administrés par voie paren- BAD ORIGINAL 70 25869 6 2059513 térale à une dose comprise entre environ 10 et 500 mg/kg à des souris infestées avec des trypanosomes, lesdits composés capables de prolonger le temps de survie des souris infestées par rapport aux souris témoins non traitées. Dans de nombreux cas, une parasitémie négative a été observée après les 30 jours 5 qui suivent le traitement des souris infestées, les doses de traitement étant comprises entre environ 100 et 500 mg/kg. Les composés de formule X présentent également une toxicité relativement basse chez les mammifères. Par exemple, la DLso i'p- chez la souris est généralement supérieure à 800 mg/kg. 10 Les composés de formule X sent habituellement administrés en association avec un véhicule pharmaceutique convenable. Selon une caractéristique de l'invention, les formulations pharmaceutiques comprennent au moins un composé de formule X en association avec un véhicule physiologiquement acceptable. L-a formulation pharmaceutique peut par exemple être sous forme 15 de tablette ou capsule destinée à une administration orale ou en solution ou suspension dans un véhicule liquide ph armac eu t iqu emen t acceptable. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture des exemples nullement limitatifs qui vont suivre. 20 EXEMPLE 1 Chlorure de 2-( 5"nitro-2-thiényl)-4-thiazoly3_métb.ylhexaminium. Une solution de 2-(5-nitio~2-thicînyl)-4-chlorométhylthiazole (51 g; 0,196 mole) et d'hexamine (40 g; 0,285 mole) dans le chloroforme (400 ml) est agitée et portée au reflux pendant 20 h„ On recueille le produit 25 solide, lave- avec du chloroforme et sèche. On obtient 75 g de produit fondant à 210=215°C (décomposition). KXKMPLE 2 Chlorure de 2-(5-nitro-2-thiényl)°4-thiazolyIméthylpyridinium. 30 On agite dans de la pyridine (50 ml) du 2-(5-nitro-.2-thiényl)- 4-chlorométhylthiazole (13 g; 0,05 mole), chauffe au bain d1 air'pendant 2 h. On refroidit le mélange et recueille un solide cristallin qu'on lave avec du chloroforme et sèche. La recristallisation dans i'êtlianol donne 12,6 g de produit fondant à 255°C„ 35 Analyse : Calculé pour c13H1oK3°2S2Cl 1 G 45>95>* H 2:96; N 12,37," S 18,87; Cl 10,44% Trouvé : C 45,96; H 3,21; N 12,43; S 19,10; Cl 10,651 BAD ORIGINAL 70 25869 7 2059513 EXEMPLE 3 Chlorure de 2-(5-nitro-2"furyl)°-4-th.iazolylméthylhexaminium. On met en suspension dans le dioxanne (80 ml) du 5=nitro»2-thiocarbamylfuranne (50 g; 0S3 mole) et de la 133-dichloroacétone (65 g; 5 0,5 mole), on chauffe au bain-marie pendant 1 h 1/2 à 70-80°C sous atmosphère d'azote. Le dégagement d'HCl laisse une solution foncée. L'addition d'eau (500 ml) donne un produit cristallin. La recristallisation dans le mélange benzène-éther de pétrole (point d'ébullition de l'éther de pétrole 60-80°C) donne 51 g de 2-(5-nitro-10 2-furyl)-4=chlorométhylthiazole, point de fusion 128=130°C. On chauffe au reflux pendant 6 h une solution du chlorométhyl-thiazole obtenu plus haut (1993 gj 0S079 mole) et d'hexamine (14 g; 0,1 mole) dans le chloroforme (150 ml). On recueille le précipité jaune du sel d'hexa-minium, lave au chloroforme et sèche pour obtenir 30s 3 g de produit. Ce 15 produit ne présente pas un point de fusion précis. EXEMPLE 4 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-formylthiazole. On dissout en chauffant dans le méthanol (75 ml) le chlorure 20 de 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-thiazolylméthylpyridinium (34 g; 0,1 mole) et le chlorhydrate de p-nitroso-N,N-diméthylaniline (18,7 gj 0,1 mole). On refroidit la solution à la température ambiante et ajoute lentement une solution de soude 2N (100 ml). La couleur du milieu réactionnel devient vert foncé puis brun rougeâtre, quand un précipité cristallin de N~(p-diméthylamino-25 phényl)-2-(5-nitro-2-thiényl)-4-thiazolylnitrone se forme. On dilue la suspension avec de l'eau (300 ml) et recueille le solide qu'on lave à l'eau et sèche. Rendement : 27,7 g. Point de fusion : 218°C. La nitrone ainsi obtenue (17,7 g; 0,047 mole) est mise en suspension dans de l'eau (250 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concen-30 tré (50 ml). On chauffe au bain-marie la suspension pendant 10 mn. La couleur passe du brun rougeâtre au jaune. La suspension est filtrée et le résidu solide lavé à l'eau est séché. La recristallisation dans le mélange dioxanne-éther de pétrole (point d'ébullition de l'éther de pétrole 60=80°C) donne 9,5 g de produit jaune fondant à 171-172°C. L'analyse est donnée à l'exemple 5. 70 25869 8 2059513 EXEMPLE 5 2-(5-nitro-2-thiényl)-4—formylthiazole. On porte à l'ébullition pendant 1 h sous agitation le chlorure de 2-(5-nitro-2-thiényl)~4-thiazolylméthylhexaminium (67,0 g; 0,167 mole) avec 5 de l'hexamine (15 g) dans 350 ml d'une solution aqueuse à 50% d'acide acétique. Pendant ce traitement, il se forme un précipité jaune. On ajoute de l'acide acétique glacial (200 ml) tout en poursuivant l'ébullition jusqu'à ce que la dissolution soit complète. La solution chaude est traitée avec du charbon décolorant, filtrée à chaud et on ajoute une quantité d'eau bouillante 10 suffisante pour amorcer la cristallisation. Après refroidissement à 0°C, le produit cristallin est recueilli, lavé à l'eau et séché. On obtient 24,0 g de produit pur sous forme de poudre jaune fondant à 172°C. La recristallisation dans le benzène (avec du charbon) donne un produit de pureté analytique fondant à 172°C. 15 Analyse : Calculé pour C.IJ.O S î C 39,99; H 1,68; N 11,66; S 26,69% O 4 Z j / Trouvé : C 40,01; H 1,82; N 11,82; S 26,4 % La semi-carbazone de l'aldéhyde obtenu plus haut fond à 230°C avec décomposition. 20 Analyse : Calculé pour CgH N 0 S2 : C 36,35; H 2,38; N 23,56% Trouvé : C 36,35; H 2,44; N 23,31% EXEMPLE 6 25 2-(5-nitro-2-furyl)-4-formylthiazole. On dissout le chlorure de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-thiazolyl-méthylhexaminium (30,0 g; 0,078 mole)dans de l'eau (150 ml) et de l'acide acétique glacial (150 ml). On ajoute l'hexamine (10 g) et porte la solution au reflux pendant 1 h 1/2. On évapore sous vide jusqu'à un volume de 50 ml 30 environ, puis dilue avec de l'eau (200 ml). Le précipité jaune pâle est recueilli et séché. On obtient 8,0 g d'aldéhyde. La recristallisation dans le benzène (en présence de charbon) donne un produit de pureté analytique fondant à 178°C. Analyse : 35 Calculé pour CgH4N S04 : C 42,85; H 1,80; N 12,50; S 14,30% Trouvé : C 43,02; H 1,98; N 12,54; S 14,20% 70 25869 9 2059513 La. 2,4-dinitrophénylhydrazone obtenus a un point de fusion de 256-258°C (décomposition). Analyse : Calculé pour C, .H N SO : C 41,59; H 1,99; N 20,79; S 7,93% 14- o o / 5 Trouvé : C 41,89; H 2,09; N 20,76; S 7,85% EXEMPLE 7 2-( 5-nitro-2"thiényl)-"4-acétylthiazole. On dissout dans le dioxanne (150 ml) le 5=nitro~2-thic>car-10 bamyl-thiophène (18,8 g; 0S 1 mole) et la l'bromo-butane-2,3-dione (20,0 g; 0,02 mole). On chauffe doucement sous agitation jusqu'à 50-60°C pendant 10 mn. HBr se dégage. La solution est diluée avec de l'eau (150 ml) et on recueille un précipita foncé qu'on lave à l'eau et sèche. Le produit brut est extrait avec du benzène bouillant (500 ml), la solution chaude est filtrée et le 15 filtrat traité avec du charbon décolorant. Le filtrat est évaporé jusqu'à début de cristallisation, on ajoute une petite quantité d'éther de pétrole (de point d'ébullition compris entre 60 et 80°C). On refroidit, et on obtient un produit cristallin de couleur orange avec un rendement de 12,5 g. Point de fusion 198cC, 20 Analyse : Calculé pour CJJ„S,0, : C 42,51; H 2,38; N 11,02; S 25,22% y o a» ô Trouvé : C 42s47; H 2,46; N 10,84; S 25,01% EXEMPLE 8 25 2-(5-nitro-2»thiényl)°4"(N°morpholinoimino°méthyl)-thiazole. On dissout le 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-formylthiazole (4,8 g; 0,02 mole) et la 4-aminomorpholine (2,5 g; 0,024 mole) dans le chloroforme (50 ml), et on chauffe à l'ébullition pendant 1/2 h. On évapore la solution jusqu'aux 2/3 de son volume, ajoute 30 de l'éther de pétrole de point d'ébullition compris entre 60 et 80°C (200 ml), puis refroidit la solution jusqu'à 0°C. On recueille les cristaux rouges et les sèche. Les 5,0 g de produit brut sont recristàllisés dans le mélange chloroforme-éther de pétrole (point d'ébullition de l'éther de pétrole 60-30°C). Le produit purifié a un point de fusion de 189=190°C. 35 Analyse ; Calculé pour C12H12N4S2°3 : G 44>42' H 3>73> N 17,27; S 19,76% Trouvé : C 44,19; H 3,57; N 17,19; S 19,50% BAD ORIGINAL 70 25869 10 2059513 EXEMPLE 9 2r(5-nitro-2-thiényl)-4-(l'-morpholinoimino-étliyl)-thiazole. Une solution de 2-(5-»nitro~2-tîiiényl)-4-acétylthiazole (5,1 0,02 mole) et de 4-amino-morpholine (2,2 g; 0,022 mole) dans le chloroforme 5 (60 ml) est portée au reflux pendant 5 h. On évapore la solution jusqu'à début de cristallisation, puis on ajoute une faible quantité d'éther de-pétrole de point d'ébullition compris entre 60 et 80°C avant de refroidir la solution jusqu'à 0°C. On recueille des cristaux orange et les sèche. On obtient 5,3 g de produit fondant à 184°C. 10 Analyse : Calculé pour C,-EL .N,0,So : C 46,14; H 4,17; N 16,56; S 18,95% U 14 4- j Z Trouvé : C 45,93; H 4,21; N 16,41; S 18,677= EXEMPLE 10 15 2°(5-nitro-2-£uryl)-4-(morpholinoiminométhyl)-thiazole. Une solution de 2«( 5-nitro-2"furyl)-4~formylthiazole (4,48 g 0,02 mole) et de 4-aminomorpholine (2,5 g; 0,024 mole) dans le chloroforma (30 ml) est portée au reflux pendant 30 uni. Le volume de la solution est réduit au 1/3 et un volume équivalent d'éther de pétrole de point d'ébulli-20 tion compris entre 60 et 80°C est ajouté pour précipiter une huile orange qui cristallise rapidement. Le produit solide recristallisé dans le bensène donne 3,66 g de cristaux orange fondant à 176-178°C. Analyse s • Calculé pour C]2Hi2N4S°4 " C' 46,74; H 3,92; H 18,17; S 10,40% 25 Trouvé ; C 47,01; H 3,96; M 18,15; S 10,29% ' EXEMPLE 11 2-( 5-nitro->2-thiényl) -4~f ormylthiasole-2 ' -h v dr oxy é fcaylhydr a zone. Une solution de 2--(5-nitro-2-thiényl)-4-formyltliiazole (4,0 30 0,0166 mole) et de 2-hydroxyéthyl hydrazine (1,4 g; 0,018 mole) dans le chloroforme (30 ml) est portée au reflux pendant 30 mt?.. On évapore le s o Ivan et triture le résidu avec de l'éther jusqu'à solidification. Le solide est recristallisé dans un mélange de-chloroforme et d'éther de pétrole (point d'ébullition de l'éther de pétrole 40-60°C) donne des cristaux rougeâtre 35 (3,4 g) fondant à 133°C. 70 25869 ii 2059513 EXEMPLE 12 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-(2',6'-diméthylmorpholinoiminométhyl)-thiazole. Une solution de 2-(5-nitro-2-thiényl)-4=formylthiazole (9,6 g; 0,04 mole) et de cis/trans 4-amino~2,6-diméthylmorpholine (5,3 g; 5 0,04 mole) dans le chloroforme (70 ml) est portée au reflux pendant 45 mn. On décolore la solution avec du charbon, filtre puis évapore jusqu'à la moitié du volume. On ajoute de l'éther de pétrole de point d'ébullition 60-80°C jusqu'à ce que la solution devienne turbide, et on refroidit pour obtenir des cristaux rouges. La recristallisation dans le mélange chloro-10 forme-éther de pétrole (point d'ébullition de l'éther de pétrole 60=80°G) donne 9,5 g de produit fondant à 160-164°C. Analyse : Calculé pour ^ S^O : C 47,71; H 4,58; N 15,80; S 18,80% Trouvé : C 47,49; H 4,57; N 15,66; S 17,15% 15 EXEMPLE 13 2-(5-nitro-2'-vinylthiényl)-4-formylthiazole. (a) Une solution de 2-(5'-nitro~2'-vinylthiényl)-4-chloromëthyl-thiazole (2,86 g; 0,01 mole) et d'hexamine (2,0 g; 0,13 mole) dans le chloro-20 forme (25 ml) est agitée et chauffée au reflux pendant une nuit. On filtre le précipité obtenu pour recueillir le chlorure de 2-(5'-nitro-2'-vinylthiényl) -4-thiazolylméthylhexaminium, solide de couleur jaune. Rendement 3,7 g (87%). La recristallisation dans le mélange méthanol-éther donne un produit microcristallin fondant à 210-215°C.(décomposition), Le chlorure 25 d'hexaminium ainsi obtenu (16,5 g) et l'hexamine (4,0 g) sont chauffés au reflux pendant 1 h dans 125 ml d'acide acétique à 50%. On refroidit le mélange réactionnel, verse dans de l'eau (100 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (25 ml), filtre le produit solide jaune obtenu et sèche. Rendement 6,0 g. L'aldéhyde brut ainsi obtenu est extrait avec du 30 dioxanne bouillant (250 ml), filtré, puis le solvant est évaporé pour laisser un résidu jaune pâle cristallin . Rendement 4,1 g (55%). La recristallisation dans le chloroforme donne le 2-(5'-nitro-2'-vinylthiényl)-4-formylthiazole pur fondant à 208-211°C. Analyse : 35 Calculé pour ^ *1^0 S2 : C 45,15; H 2,27; N 10,53; S 24,11% Trouvé : C 45,30; H 2,49; N 10,46; S 23,97% 70 25869 12 2059513 (b) On dissout le 2-(51-nitro-2 '-vinylthiényl) -4-chlorométhyl-thiazole (4,0 g) dans de la pyridine (10 ml) au bain d'air. On chauffe la solution à 90°C pendant 3 h, les cristaux de chlorure de 2-(5'-nitro-2'-vinylthiényl)-4-thiazolylméthylpyridinium se séparent. On refroidit le 5 mélange, dilue avec de l'éther (50 ml) et on filtre puis sèche le précipité cristallin. Rendement 5,0 g (97%), point de fusion 245-250°C (décomposition). 5,0 g du sel de pyridinium ainsi obtenu sont mis en suspension avec le chlorhydrate de p-nitroso-diméthylaniline (2,55 g) dans l'éthanol (100 ml) à 0°C. On ajoute goutte à goutte sous agitation 21 ml de soude 2N. Après 10 2 h 1/2, la N-(p-diméthylaminophényl)-2-(5l-nitro-2-(5'-nitro-2'-vinyl-thiényl)-4-thiazolylnitrone brun foncé est séparée par filtration, lavée à l'éthanol et séchée. Rendement 4,1 g (76%), point de fusion 205-2l0°C (décomposition). 4,0 g de la nitrone ainsi obtenu sont mis en suspension dans l'eau (50 ml) et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml). 15 Après agitation pendant 1/4 d'heure à la température ambiante, le produit jaune est filtré et séché. Rendement 3,4 g. On extrait avec du méthanol bouillant (200 ml), traite avec du charbon, filtre pour obtenir une solution orange. L'évaporation sous vide donne une huile qui cristallise au repos. Rendement 2,1 g. La recristallisation dans 1'isopropanol donne le 2—(5* — 20 nitro-2'-vinylthiényl)-4-formylthiazole, avec un rendement de 1,1 g (40%) de point de fusion 207-211°C. EXEMPLE 14 2-(5'-nitro-2'-vinylthiényl)-4-(N-morpholinoiminométhyl)-thiazole. 25 On dissout le 2-(5'-nitrp-2'-vinylthiényl)-4-formylthiazole (1,0 g) dans un mélange de 1 volume pour 1 volume de dioxanne et de chloroforme (30 ml) à 60°C. On ajoute la N-aminomorpholine (800 mg), puis après 5 mn, la solution rouge est refroidie à 0°C, le 2-(5'-nitro-2'-vinylthiényl)-4-(N-morpholinoiminométhyl)-thiazole se sépare sous forme de produit cris-30 tallin rouge. Rendement 800 mg (61%), point de fusion 210-214°C. La recristallisation dans le mélange chloroforme-éther donne un produit de pureté analytique fondant à 214-215°C. Analyse : Calculé pour S2 ' C H 4,0; N 16,0; S 18,3% 35 Trouvé : C 47,7; H 4,13; R 15,90; S 17,90% 70 25869 13 •2059513 EXEMPLE 15 2-(5-nitro-2-thlényl)-4-(p ipéridinoiminométhyl)-thiazole. fine solution de 2-(5~nitro-2~thiényl)-4«formylthiazole (4,8 g; 0,02 mole) et de 1-aminopipéridine (2,0 g; 0,02 mole) dans le chloroforme 5 ( _*0 ml) contenant quelques gouttes d'acide acétique glacial comme .catalyseur a été portée au reflux au bain d'air pendant 1 h. La solution est ensuite rr-froidie puis on ajoute trois fois le volume de diéthyléther. Le précipité rouge est recueilli puis séché, après cristallisation dans le benzène, on r cueille 5,0 g de produit fondant à 194-195°C. 10 Analyse : ' Calculé pour C13H14N4S202 : C 48,43; H 4,38; N 17,38; S 19,89% Tiouvé : G 43,49; H 4,35; N 17,12; S 19,64% EXEMPLE 16 ^ 2~ ( 5-nitr o-2-fur7l)~4-(p ipér idinoirninoiaéthyl)-thiazole. Ce composé est préparé d'une façon identique à celui obtenu à l'exemple 15, en utilisant 4,48 g (0,02 mole) de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-fcrmylthiazole et 2,0 g de 1-aminopipéridine (Q502 mole). Le produit brut est recristallisé dans le mélange benzène-éther de pétrole (point d'ébulli-tion de l'éther de pétrole 60-80°C). Rendement 3,8 g, point de fusion 175°C. Analyse : Calcule pour C, -A,N/ S0„ ; C 50,97; H 4,61; N 18,29; S 10,47% U 14- à Trouvé : C 50,79; H 4,35; N 18,04; S 10,60% 25 EXEMPLE 17 2-( 5-nifcro°2~fui-yl)-4-thiamorpholinoiniinoinéthyl thiazole. On obtient ce composé en opérant comme indiqué à l'exemple 15 en utilisant 4,48 g (0,02 mole) de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-formylthiazole et la 4-aminothiomorphcline (2,4 g; 0,02 mole). Le produit brut recristallisé dans 30 le benzène a un point de fusion de 190°C, rendement 4,8 g. Analyse : Calculé pour ci2Hi?K4°3S2 : c 44,43; H 3,73; N 17,27; S 19,77% Trouve : G 44,26; H 3,50; N 16,99; S 19,58% 35 EXEMPLE 18 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(th iomorpholinoiminométhyl)thiazole 1,1'-dioxyde. La préparation est analogue à celle décrite à l'exemple 15. On utilise la 4-aminothiomorpholine 1,1-dioxyde (3,8 g; 0,025 mole) et le _;S«S bad original" 70 25869 14 2059513 2-(5-nitro-2-furyl)-4-£ormylthiazole (4,48 g; 0,02 mole). Le produit brut, recristallisé dans le mélange dioxanne-éther de pétrole (point d'ébullition de l'éther de pétrole 60-80°C), a un point de fusion de 230°C. Rendement 4,0 g. Analyse : 5 Calculé pour %2^12*V^2^5 * ^ ^ 3,40; N 15,72; S 17,99% Trouvé : G 40,47; H 3,44; N 15,73; S 18,05% KXKMPLE 19 2-(5~aitro°2-£uryl)-4-£ormylthiazole. 10 On mélange le 2-(5-nitro-2-furyl)-4~chloroméchylthiazole (170,7 g; O,7 mole) et l'acétate de sodium anhydre (205 g; 2,5 moles) avec le dinséthy1formamide (700 ml), on chauffe sous agitation au bain d'air pendant 3 li 1/2. Pendant le chauffage, la température interne atteint 95°C. Le milieu réactioonel est versé dans 2 1 1/2 d'un mélange de glace et d'eau puis agité 15 vigoureusement. Le précipité est recueilli, lavé à l'eau et séché. Le produit dissous dans 1200 ml de bènzène bouillant est filtré, on traite le filtrat avec dû charbon (40 g). Après refiltration, la solution est évaporée à sec pour donner-des cristaux jaune orange de 2-(5-nitro-2-£uryl)-4-acétoxyméthyl-thiazole qui, après recristallisation dans 1'isopropanol, a un point de fusion 20 de 143°C. Rendement 157 g. 150 g (0,56 mole) sont dissous dans 700 ml de dioxanne, puis on ajoute un mélange de 100 ml d'acide HCl concentré et 100 ml d'eau. Le mélange est porté à l'ébullition pendant 45 ran puis évaporé jusqu'à 150 ml. Où. ajoute 1 1 d'eau froide, puis agite pour obtenir un produit solide de 25 couleur jaune que l'on recueille, lave à l'eau et sèche pour avoir 120 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-hydroxyméthyltîiiazole après recristallisation dans le Eilange acétate d'éthyle-éther de pétrole (point d'ébullition de l'éther de pétrole 60-80°C). Point de fusion 152°C. Une solution de dichromate de sodium hydraté (41,6 g; 0,14 30 rcole) dans 100 ml d'acide acétique glacial est ajoutée goutte à goutte à une solution de 2-( 5-nitro-2-furyl) -4-=hydroxyméthylthiazole (90,5 g; 0,4 mole) dans 500 ml d'acide acétique glacial. On agite et maintient à 60°C. Après agitation et chauffage à cette température pendant au moins 1 h, la solution est versée dans 3 1 d'un mélange de glace et d'eau. Le précipité est recueilli-35 lavé avec deux fois avec 1 litre d'eau ec sécha. Le produit solide est extrait avec trois fois 1 litre de benzène bouillant et les extraits sont traités avec du charbon, filtrés puis évaporés à sec„ On obtient 60,5 g de 2-(5-nitro-2-furyl)-4~forraylthiazole de point de fusion 175-178°C. „ B*0 original 70 25869 15 2059513 EXEMPLE 20 Les quatre composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit à l'exemple 15 : 5 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(4-méthylpipérazinoiminomêthyl)-thiazole. Point de fusion 180°C. Analyse : 7»C 7oH 7oN 7CS Calculé 48,58 4,71 21,79 9,98 Trouvé 48,77 4,83 21,52 10,28 10 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(4-p-hydroxyéthylpipérazinoiminomêthyl)-thiazole. Point de fusion 175°C. Analyse : 7»C 7»H %N %S Calculé 47,85 4,88 19,93 9,13 15 Trouvé 48,07 5,00 19,68 9,28 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(homopipéridinoiminométhyl)-thiazole. Point de fusion 170-171°C. Analyse : 7.C 7,H 7oN 7»S 20 Calculé 52,48 5,03 17,49 10,01 Trouvé 52,39 5,01 17,23 10,21 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-(thiomorpholinoiminométhyD-thiazole. Point de fusion 172°C. 25 Analyse : %C 7oH 7oN 7oS Calculé 42,33 3,55 16,46 28,26 Trouvé 42,10 3,49 16,25 28,12 Selon des procédés analogues à ceux donnés dans les exemples 30 précédentes, on peut préparer les composés répondant à la formule générale, dans laquelle le groupe N, R', R" représentent i / -N 35 \ ^C2H5 / \ ^-G4H9 -N , -N \ 0H . -N C2H5 \ / C4H9 70 25869 16 2059513 -n \ •ch2ch2oh , -n ^CH2CH2OCH3 ch2ch2och3 ch2oh , 10 =N -CH2CH2OH ch2ch2oh r I V et lOH î s w s=0 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées 15 par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. 70 25869 17 2059513 REVENDICATIONS Composés hétérocycliques répondant à la formule générale . x1 (I) (CH=CH) NO2' n dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; n a pour valeur 1 0 ou 1; et X représente les restes -Cïï Q, -COR, ou -C=N~N " , où Q est un R 10 groupe ammonium quaternaire, S est un atome d'hydrogène ou "x un groupe alkyle inférieur; R' et R",pris séparément, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyie inférieur ou un groupe alkoxy-(inférieur)-alkyle inférieur, R' et R" étant susceptibles de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ayant 5 à 15 7 chaînons, ledit hétérocycle étant, d'une part, susceptible de contenir un second hétêroatome choisi pariai les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre etP d'autre part, d'être substitué sur tout sommet libre par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, hydroxyalkyie inférieurs, ou hydroxyle; chaque atome de soufre étant susceptible d'être oxydé. 20 2. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' et R", considérés séparément, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyalkyie inférieur. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique 25 pyrrolidino, pipéridino, morpiiolino ou pipérazino, ledit groupe hétérocyclique étant susceptible d'être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R'-et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe 2,6-diméthyl-morpholino ou 4~méth ylpipérasino„ 30 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Q représente un radical pyridinium ou hexaminium. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique thiomorpholino dans lequel l'atome de soufre est susceptible d'être oxydé. 70 25869 18 2059513 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' et R", pris séparément, représentent chacun un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyaiéthyle, éthoxyméthyle, éthoxyéthyle ou méthoxyéthyle. 5 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino S-oxyde, thiomorpholino S-dioxyde, pipéridinoJ pipérazino ou homopipéridino, chacun des groupes hétérocycliques étant susceptible d'être substitué par un ou ,10 deux radicaux identiques ou différents choisis notamment parmi les radicaux méthyle. éthyle, hydrox^le, hydroxyméthyle et hydroxyéthyle. 9. Chlorure de 2-(5->nitro-2-thiényl)-4-thiazolyiméthylhexaminiuïïi. 10. Chlorure de 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-thiazolylméthylrpyridiniuïïi. 11. Chlorure de 2-(5-nitro-2~furyl)-4-thiazolylméthylhexaminiuTr., 15 12. 2-(5-nitr o-2-thiényl) -4-forinyl-thiazole. 13. 2-( 5-nit"ro-2-furyl) -4-formyl-thiazole. 14. 2-(5-nitro-2-thiënyl)-4-acêtyl=thiazole. 15. 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-(N-morpholinoiminométhyl)-thiazole. 16. 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-(l!-morpholinoiminoëthyl)-thiazole. 20 17. 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(morpholinoiminoéthyl)-thiazole. 18. 2-(5-nitro-2-thiényl)-4™formyl-£hiazole-2s-hydroxyéthyl-hydrazone. 19. 2-(5-nitro-2-th iényl)-4-(21,51-diméthylmorpholinoiminométhyl)-thiazole. 25 20. 2-( S-riifcro-2 " -vinylthiényl)-4-formylthiasole. 21. 2-(5-mitro-2s-vinylthiényl)-4-= (R-morpholinoiminométhyl)-thiazole. 22. 2«(5=nitro-2-thiényl)-4--(pipérid inoiminométhy1)-thiazole„ 23. 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(pipérid inoiminométhyl)-thiazole» 24. 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(th iomor pholino iminomé thyl) -th iaz o1e. 30 25. 2-(5-nitro-2-furyl)-4-(thioœorpholinoiminométhyl)-thiazole, 1',1'-dioxyde. 26. 2-(5-nitro-2--furyl)-4-(4~méthylpipérazinoiminomêthyl)-thiazole. 27. 2=(5-nitro-2-furyl)-4-(4-p-hydroxyéthylpipérazinoiminométhyl)-thiazole. 35 28. 2-(5-nitrc-2-furyl)-4-(homop ipérid ino iminoiaé thy1)-thiazole. 29. 2-(5-nitro-2-thiényl)-4-(thiomorpholinoiminométhyl)-thiazole. BAQ ORIGINAL 70 25869 19 2059513 30. Procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule I, 1 .xR' dans laquelle X représente le reste -G=N~N , , ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (CH=CH) CO-R Cil) 10 avec un composé de formule 15 R'. RU. N-NEL (III) où R, R'j R", n et Y sont définis comme dans la revendication 1. 31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que R' et R", pris séparément, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 20 inférieur ou hydroxyalkyie inférieur ou dans laquelle R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino, le groupe hétérocyclique étant susceptible d'être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle. 32. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que 25 R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle thiomorpholino, dans lequel l'atome de soufre est susceptible d'être oxydé. 33. Procédé de préparation des composés de formule 30 .C0-R 1 (CH=CH) (II) 35 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule 70 25869 20 2059513 © /ch2- .ry Hal (GH=CH) (IV) avec la p-nitrosodiméthylaniline en présence d'un catalyseur et en soumettant le produit obtenu à une hydrolyse acide ou en ce que l'on traite un composé 10 de formule 15 (CH=CH) avec de l'acide acétique dilué, où R, n et Y sont définis comme ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. 20 34. Procédé de préparation des composés de formule I, dans laquelle X*" représente le reste -CH^Qj caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aminé tertiaire correspondant au groupe ammonium quaternaire Q, avec un composé de formule 25 N (CH=CH) ,CH2Hal (VII) dans laquelle n et Y sont définis comme ci-d'halogène. 35. Procédé de préparation des composés de formule générale et Hal représente un atome 70 25869 21 2059513 CO-R NO, (CH=C-H) (II) caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale (CH=CH) -c; n (VIII) *NH„ avec un a-nalocétonaldéhyde ou un acétal de oc-haiocétoaldéhyde, ou une a-halodicétone. 36. Procédé de préparation des composés de formule générale C0=R N0„ (CH=CH), (II) caractérisé en ce que l'on remplace l'atome d'halogène de la formule N0„ ■ ( CIî=CH) CHRHal (IX) par le radical -0-C0-S'!1, où R''1 représente un radial hydrocarboné éventuellement substitué, notamment un radical alkyle inférieur, par réaction avec un sei ds métal alcalin de l'acide R''',COOH, puis hydrolyse de l'ester obtenu en présence d'un acide minéral et oxydation de l'alcool résultant. SAQ QBtâiNAL 70 25869 „ 2059513 37. Composition thérapeutique pour le traitement des infections trypanasomales, caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule I, 1 ^~R' dans laquelle X représente le reste -C=N-N selon l'une quelconque des A """~-Rlî revendications 1 à 4, 6 à 8, 15 à 19, et 21 à 29. BAD ORIGINAL