Brevet FR2070172A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne de nouveaux composés, utiles en thérapeutique notamment comme agents antiinflammatoires, et qui répondent à la formule x x > ,zCH-(Ar) alicylène b dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe aikyle, halogénoalkyle, alcoxy, hydroxy, alkylthio, nitro, alkylsulfonyle, amino, alka noylamino, mono- ou dialkylamino, les groupes alkyle cités, substitués ou non, contenant jusqu'à 8 atomes de carbone; Y représente -0-, -S-, -CH2-, -CH2Cll2-, -50-, -S02- ou une simple liaison;R est un groupe alkyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, aryle contenant jusqu 10 atomes de carbone ou aralkyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone; Z est un groupe dans leq-uel~R'-représente un atome d'hydrogène, un groupe vinyle, allyle ou les mêmes groupes que R, ou encore un groupe Ar est un radical aryle mono- ou bicylique choisi dans le groupe formé par les radicaux phényle, phényle portant des substituants du type représenté par X, alkylène dioxyphényle, pyridyle, furyle, naphtyle, ou thiényle; "alkylène" représente une chaîne carbonée droite ou ramifiée contenant jusqu'8 6 atomes de carbone et B est un radical basique azoté; l'invention comprend également les sels de ces composés obtenus par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique ou leurs sels d'ammonium quaternaire. Ces composés sont obtenus par un réarrangement d'un type nouveau entre une benzo thiazinone arylsubstituée et des composés apparentés-dans lesquels Y a la signification indiquée ci-dessus. Plus précisément, on peut préparer les composés selon l'invention par la séquence de réaction représentée par la schéma ci-après x x N C=CH-Ar /c ~~~~~~~~~~~~ Y ~~~~~~~~~ Nw C x - - RMal À X alkylène B { ålkylène B alkylène B Il H 0/NHCl III 2 4 X 1 Y ?c CH-Z-R J:HAr' \N ÀHAr x alkylène B -I La préparation des composés de départ de formule II est décrite- dans la -demande dé brevet fran-cais n0 6905409. Conformément à l'invention, on fait réagir les compos.és de formule II avec un réactif de Grignard, par exemple un halogénure d'alkyl-, de cycloalkyl-, ou d'aralkyl-magnésium, ou avec un lithium alkyle, aryle ou -aralkyle, à des températures d'environ 10 à 140 C, de préférence d!environ 25- à 40 C. -Les solvants qui conviennent pour le composé de--formule- Il sont des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toînène, -et-le xylène, et des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne et l'éther éthylique L'halogénure d'alkyl magnésium ou d'aralkyl-magnésium peut consister en un chlorure, un bromure ou un iodure; on préfère le bromure. Le composé de formule III formé dans cette réaction est recueilli et traité par du chlorure d'ammonium aqueux; on obtient alors le composé final de formule I. Le symbole X peut représenter un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe sîkyle, halogénoalkyle, par exemple CF3, un radical alcoxy, hydroxy, alkylthio, nitro, alkylsulfonyle, amino, mono- ou dialkylamino ou alkanoylamino, par exemple acétamide. Les radicaux alkyle cités, portant éventuellement des substituants, peuvent contenir jusqutà 8 atomes de carbone. Y peut représenter l'oxygène, le soufre, le pont -CHâ-, -CH2CH2-, -SO-, 502 ou une simple liaison. R peut représenter un groupe alkyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, aryle ou aralkyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone. Le radical cycloalkyle représenté éventuellement par R peut consister par exemple en un radical cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 2-éthylcyclobutyle, cyclopentyle, 3-méthylcyclopentyle, 3-éthylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-méthylcyclohexyle, cyclcheptyle. et 1-méthylcycloheptyle. Le radical aryle éventuellement représenté par R.peut consister en un radical mono- ou bicyclique, par exemple un radical phényle, un radical phényle portant un substituant X tel que défini ci-dessus, alkylène, dioxyphényle, pyridyle, furyle, naphtyle ou thiényle. Z peut représenter un groupement dans lesquels R a la signification indiquée ci-dessus et R' peut représenter un -atome d'hydrogène, un groupe vinyle, allyle, -phényle, phényle portant éventuellement un substituant X tel que défini ci-dessus, alkylènedioxyphényle, pyridyle, furyle, naphtyle, thiényle ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aralkyle tels que définis pour R. Comme exemples de radicaux alkyle existant dans les substituants précités, on citera les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, nbutyle, i-butyle, n-pentyle, 2-méthyl-n-butyle, néopentyle, n-hexyle, 2-méthyln-pentyle, 3-méthyl-n-pentyle, 2,2-diméthyl-n-butyle, 2,3-diméthyl-n-butyle, n-heptyle, 2-méthyl-n-hexyle, 3-méthyl-n-hexyle, 2,2-diméthyl-n-pentyle, 2,3diméthyl-n-pentyle, 2,4-diméthyl-n-pentyle, 3,3-diméthyl-n-pentyle, 3-éthyl-npentyle, 2,2,3-triméthylbutane, n-octyle, 2-méthyl-n-heptyle, 3-méthyl-n heptyle, 4-méthyl-n-heptyle, 2 ,3-diméthyl-n-hexyle, 2,4-diméthyl-n-hexyle, 2,5-diméthyl-n-hexyle, 2,2-diméthyl-n-hexyle, 3 ,4-diméthyl-n-hexyle, 2-éthyl -n-hexyle, 3-éthyl-n-hexyle, 2,2 ,3-triméthyl-n-pentyle, 2,2 ,4-triméthyl-n- pentyle,-2,3,3-triméthyl-n-pentyle, 2,3,4-triméthyl-n-pentyle, 2-éthyl-3- méthyl-n-pentyle, 2-méthyl-3-éthyl-n-pentyle et 2 ,2,333-tétraméthyl-n-butyle. Les radicaux aralkyle qui conviennent sont par exemple les radicaux benzoyle, phénétyle, isopropylphényle, 3-phénylpropyle, - et isopropylbenzyle. Pour- parvenir commodément aux composés substitués, on prépare d'abord lJortho-aminobenzènethiol ou lWortho-aminophénol portant les substituants correspondants et destiné à servir due produit de départ, ou un dihydrocarbostyrile substitué, ou une dihydroindolone substituée ou une tétrahydrobenzazépinone subtituée. Un mode opératoire préféré pour parvenir à un produit final de formule I dans laquelle X représente un groupe amino consiste à réduire le composé nitré correspondant par hydrogénation chimique (par exemple à l'aide de SnC12) -ou par hydrogénation catalytique. Le traitement du dérivé aminé par un halogénure d'acyle de manière connue en soi donne le dérivé correspondant dans lequel X représente un groupe acylamido. Les composés dans lesquels représente un groupe OH peuvent être préparés par traitement des dérivés alcoxylés correspondants par du chlorhydra te-de pyridine chaud de manière connue en soi. Parmi les radicaux basiques azotés susceptibles d'être représentés par le symbole B, on-citera les suivants les groupes amino, alkylamino inférieur, par exemple N-méthylamino; dialkylamino inférieur, par exemple N,N-diméthylamino; hydroxyalkylamino inférieur, hydroxy-alkyl-alkylamino inférieur (par exemple N-2-hydroxyéthyl-Nméthylamino); di-hydroxyalkyl-amino inférieur; phényl-alkylamino inférieur; N-phényl-alkyl-alkylamino inférieur (tous-les radicaux alkyle mentionnés sont des raQicaux: inférieurs); des radicaux hétérocycliques monocycliques saturés pentagonaux à heptagonaux et contenant moins de 12 atomes de carbone, par exemple pipéridino, alkyl-pipéridino inférieur, dialkyl-pipéridino inférieur, alc.oxy- pipéridino, homopipéridino; 2-, 3--, ou 4-pipéridyle; 2-, 3-, ou 4-(N-alkylpipéridyle) inférieur; pyrrolidino;. alkylpyrrolidino inférieur; dialkylpyrrolidino inférieur, alkoxypyrrolidino inférieur; 2- ou 3-pyrrolidyle; 2- ou 3-(N-alkylpyrrolidyle) inférieur; morpholino, alkylmorpholino infé- rieur; dialkylmorpholino inférieur; alkoxymorpholino; thiamorpholino; alkyl thiamorpholino inférieur, dialkykthiamorpholino inférieur; alkoxythiamorpholino inférieur, pipérazino; pipérazino portant un substituant R en position 4 4 -éthylpipérazine;N4-phénylpipérazino, 4 (par exemple N -éthylpipérazino; N4-phénylpipérazino, etc.); dialkylamino- 4 alkylpipérazino inférieur (par exemple N4-diméthylaminoéthylpipérazino); alkylpipérazino inférieur (par exemple N4-méthylpipérazino); dialkylpipérazino inférieur; alkoxypipérazino inférieur; homopipérazino; et homopipérazino portant un substituant R en position 4 (par exemple N4-benzylhomopipérazino). Tous les radicaux alkyle éventuellement substitués et alkoxy mentionnés ci-dessus sont des radicaux inférieurs, c'est-à-dire qu'ils peuvent contenir jusqu'à 6 atomes de carbone. Le radical aryle Ar peut consister en un radical phényle portant éventuellement un substituant X; alkylènedioxyphényle, pyridyle, furyle, naphtyle ou thiényle. Pour la préparation des composés de départ de formule Il, on peut utiliser par exemple les benzaldéhydes suivants : l'o-chlorobenzaldéhyde; le p-chlorobenzaldéhyde; le p-fluorobenzaldéhyde; le 2,4-dibromobenzaldéhyde; le 2,4-dichlorobenzaldéhyde; le 2,6-dichlorobenzaldéhyde; le 2-bromo-4-chlorobenzaldéhyde; le 2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldéhyde; le 2-hydroxybenzaldéhyde (salicylaldéhyde); le 3-hydroxybenzaldéhyde; le 4-hydroxybenzaldéhyde; le 2, 4-dihydroxybenzaldéhyde (-résorcylaldéhyde); le 2,5-dihydroxybenzaldéhyde (gentisaldéhyde): le 3 ,4-dihydroxybenzaldéhyde; le 2-chloro-3-hydroxybenzaldéhyde; le 2-chloro-5-hydroxybenzaldéhyde; le 2-bromo-3-hydroxybenzaldékyde; le 3-hvdroxy-6-iodobenzaldéhyde; le 2,6-dichloro-3-hydroxaybenzaldéhyde; le 4, 6-dichloro-3-hydroxybenzaldéhyde; le 2,4,6-trichIoro-3-hydroxybenzaldéhydea Ie 2 ,4-dichloro-3-hydroxy-6-bromobenzaldéhyde; le 2-nitrobenzaLdéhyde; le 3-nitrobenzalhéhyde; le 4-nitrobenzaldéhyde; le 3-hydroxy-4-nitrobenzaldéhyde; le 2-nitro-3 -hydroxybenzaldéhyde; le 2 -nitro -5 -hydroxybenzaldéhyde; le 3 -nitro -4 chlorobenzaldéhyde, le 2-méthylbenzaldéhyde (o-toluylaldéhyde); le 3-méthylbenzaldéhyde (m-méthylbenzaldéhyde); le 4-méthylbenzaldéhyde (p-méthylbenzaldéhyde); le 2-hydroxy-5-méthylbenzaldéhyde (homosalicylaldéhyde); le 2hydroxy-3,5,6-triméthulbenzaldéhyde; le 2-méthoxybenzaldéhyde (o-anisaldéhyde); le 3-méthoxybenzaldéhyde; le 4-méthoxybenzaldéhyde (p-anisaldéhyde); le 4butoxybenzaldéhyde; le 2-hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde; le 3 ,4-diméthoxybenzal- déhyde (véra traldéhyde); le 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde; le 3-méthoxy-4-hydroxybenzaldéhyde (vanilline); le 3-trifluorométhylbenzaldéhyde; le 3-méthylthioben zaldéhyde; le 4-éthylthiobenzaldéhyde; le 4-diméthylaminobenzaldéhyde; le 3 ,4-méthylènedioxybenzaldéhyde (pipéronal); 3,4-éthylènedioxybenzaldéhyde. En dehors des benzaldéhydes, on peut utiliser d'autres aldéhydes aro matiques,en particulier le 2-pyridinecarboxaldéhyde, le 3-pyridinecarboxaldéhyde, le 4-pyridinecarboxaldéhyde, le 2-thiénylcarboxaldéhyde, le 3-thiénylcarboxaldéhyde, le 2-furfural, l'a-naphtaldéhyde et le 5-naphtaldéhyde. Les composés de départ de formule II dans laquelle Y est le soufre peuvent être préparés selon la séquence de réaction générale ci-après à partir de I'ortho-aminobenzènethiol ou d'un ortho-aminobenzènethiol substitué x 5H2 C1CH2COOH v- A / \ CH X [o r N ) x V hal-alkylène B X ÉCo2 ArCHO v X alkylène B ArCHO VIII / ) f X b s v M M ÈH=CH-Ar X M C=CH-Ar v > , s hal-alkyIène Mx NC=0 I B - I alkylène B X H II VII Comme on l'a indiqué ci-dessus, la chaîne alkylène B peut être introduite avant ou après la réaction avec l'aldéhyde aromatique. Parmi les ortho-aminobenzènethiols qui conviennent à l'utilisation pour la préparation des composés de formule II dans laquelle Y représente -S-, on citera les suivants :le 2-aminobenzènethiol; le 4-fluoro-2-aminobenzènethiol; le 5-fluoro-2-aminobenzènethiol; le 3,5,6-trifluoro-2-aminobenzènethiol; le 3,4,5,6-tétrafluoro-2-aminobenzènethiol; le 4-chloro-2-aminobenzènethiol; le 5-chloro-2-aminobenzènethiol; le 6-chloro-2-aminobenzènethiol; le 5-bromo2-aminobenzènethiol; le 5-méthyl-2-aminobenzènethiol; le 6-méthyl-2-aminobenzènethiol; le 5-éthyl-2-aminobenzènethiol; le 5-n-propyl-2-aminobenzènethiol; le 5-n-hexyl-2-aminobenzènethiol; le 3-hydroxy-2-aminobenzènethiol; le 5méthoxy-2-aminobenzènethiol; le 3,4-diméthoxy-2-aminobenzènethiol; le 5-éthoxy2-aminobenzènethiol; le 5-n-propoxy-2-aminobenzènethiol; le 5-n-hexyloxy-2 aminobenzènethiol; le 4-éthylthio-2-aminobenzènethio-l; le 4-(trif luorométhyl)- 2-aminobenzènethiol; le 5-(trifluorométhyl)-2-aminobenzènethiol; le 6-(tri fluorométhy L2-aminobenzènethiol; le 5) (trifluorométhoxy)-2-aminobenzènethiol; le 4-(trifluorométhylmercapto)-2)aminobenzènethiol; le 5-(trifluorométhyl- mercapto)-2-aminobenzènethiol; 5-nitro-2-aminobenzènethiol; le 6-nitro-2aminobenzènethiol; le 2,4-diamino-5-méthylthiophénol; le 5-diméthylamino-2aminobenzènethiol; le 4-méthylsulfonyl-2-aminobenzènethiol. Les composés de départ de formule- Il -dans laquelle Y représente l'oxy- gène peuvent être préparés de manière analogue à condition de remplacer l'ortho-aminothiophénol de la séquence de réaction générale ci-dessus par un ortho-aminophénol de formule Parmi les ortho-aminophénols qui conviennent à l'utilisation pour la préparation des composés de départ de formule II dans laquelle X représente -0-, on citera : le 2-aminophénol, le 2-amino-4-chlorophénol, le 2-amino 4, 6-dichlorophénolle2-amino-3,4,5, 6-tétrachlorophénol, le 2-amino-4-bromophénol, le 2-amino-3,5-dibromophénol, le 2-amino-4,6-dibromophénol, le 2-amino4-nitrophénol, le 2-amino-5-nitrophénol, le 2-amino-6-nitrophénol, le 2-amino 4-nitro-6-chlorophéno 1, le 2-amino-4-chloro-5-nitrophénol, le 2 -amino-4- chloro-6-nitrophénol, le 2-amino-4-nitro-6-bromophénol, le 2-amino-4bromo-6-nitrophénol, le 2-amino-4,6-dinitrophénol, le 2-amino-6-méthylphdnol, le- 2-amino-4-bromo-6-méthylphénol, le 2-amino-4-nitro-6-méthylphénol, le 2amino-3-méthylphénol, le 2-amino-4-méthylphénol, le 2-amino-5-méthylphénol, le 2-amino-4, 6-dinitro-5-méthylphénol, le 2-amino-4-méthyl-6-chlorophénol, le 2-amino-4-méthyl-6-bromophénol, le 2-amino-4-méthyl-5-nitrophénol, le 2-amino-5-méthyl-5-nitrophénol, le 2-amino-4,5-diméthylphénol, le 2-amino4,6-diméthylphénol, le 2-amino-3,4,6-triméthylphénol, le 2,4-diamino-3-ipropyl-6-méthylphénol, le 2 -amino -4-méthylaminophéno 1:. En outre, on peut utiliser comme produits de départ des orthonitrophénols à partir desquels on obtient les ortho-aminophénols correspondants par une réduction selon des techniques connues. Parmi les ortho-nitrophénols qui conviennent, on citera les suivants : le 2-nitro-5-chlorophénol, le 2-nitro-5-fluorophénol, le 2-nitro-4-fluorophénol, le 2-nitro-5-bromophénol, le 2-nitro-5-éthylphénol, le 2-nitro-5-n-hexylphénol, le 2-nitro-5-méthoxyphénol, le 2-nitro-5-éthoxyphénol, le 2-nitro-5-n-propoxyphénol, le 2-nitro-5-nhexyloxyphénol, le 2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénol. Les composés de formule II dans laquelle Y représente SO ou S02 peuvent être préparés par oxydation du soufre bivalent en un groupe sulfoxyde ou sulfone dans un composé de formule IV. Parmi les techniques exploitables pour ces oxydations, on citera l'utilisation du peroxyde d'hydrogène ou du permanganate de potassium bien connue dans la technique. Les composés de départ de formule II dans laquelle Y représente -CH2- peuvent être préparés conformément à la séquence de réactions générale ci-dessus à condition de remplacer le composé de formule VI par un dihydrocarbostyrile répondant à la formule : Les composés de départ de formule II dans laquelle Y représente une simple liaison peuvent être préparés selon la même séquence de réactions générale mais en remplaçant le composé de formule VI par une dihydroindolone de formule Les composés de départ de formule II dans laquelle Y représente un groupe -CH2CHz- peuvent être préparés à partir de la même séquence de réactions générale mais en remplaçant le composés de formule VI par une tétrahydrobenzazépinone de formule Les composés de formule I dans laquelle Z représente le groupe (composé de formule Ia) qu'on peut obtenir par la séquence de réactions générale décrite ci-dessus peuvent être convertis en les alcools secondaires correspondants (composés de formule Ib) par réduction du groupe carbonyle dans les composés de formule la. L'alcool tertiaire correspondant (composé de formule Ic) peut être obtenu par réaction d'un composé de formule Ia avec le réactif de Grignard approprié. x \ tH-|-R t Y OH v / CH-Ar N N t -v lkylène B alkylène B Ia Ib OH v M MYNCH AH-Ar R' v X alkyiene B Ic Le groupe hydroxyle des composés de formule Ib et Ic peut être estérifie par exemple à laide dtun anhydride ou d'un halogénure d'un acide tel que acide acétique, l'acide propionique ou Acide benzotque. Lorsqu'ils contiennent plus d'un atome de carbone asymétrique, les produits de l'invention peuvent être obtenus à l'état de mélange de composés diastéréoisomères. On peut ensuite séparer ces mélanges de racémates en composés racémiques individuels. Les sels entrant dans le cadre de l'invention sont les sels des composés contenant un groupe basique, obtenus par addition avec des acides, en particulier avec des acides non toxiques, et les- sels ammonium quaternaire non toxiques. Pour la préparation de ces sels, on peut utiliser des acides tels que, entre autres, des acides minéraux, par exemple des hydracides halogénés (par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique ou des acides organiques comme les acides maléique, fumarique, tartrique, citrique-, acétique, benzoïque, 2 acétoxybenzotque, salicylique, succinique, la théophyLline, la 8-chlorothéophylline, les acides p-aminobenzoique, p-acétamidobenzoSque, nicotinique, méthane sulfonique ou cyclohexane sulfamique. Les sels d'ammonium quaternaire comprennent ceux qu'on forme avec des halogénures d'alkyle (par exemple du chlorure de méthyle, du bromure d'isobutyle, du chlorure de dodécyle et de l'iodure de cétyle), des halogénures de benzyle (par exemple du chlorure de benzyle) et des sulfates de dialkyle inférieur par exemple le sulfate de diméthyle. Les composés selon l'invention sont utilisables dans des applications médicinales comme agents antiinflammatoires; ils préviennent et inhibent efficacement les formations de tissus granulcmateux chez les animaux à sang chaud, par exemple comme la phenylbutazone ou l'indométhacine. On peut les utiliser pour diminuer la sensibilité, la douleur et la rigidité provoquées par le gonflement des articulations chez les'ltrammifères, par exemple dans des états tels que l'arthrite rhumatotde. On peut mélanger les composés de l'invention ou leurs stis formés par addition avec un acide physiologiquement acceptable avec des véhicules selon des techniques pharmaceutiques courantes pour l'administration par voie orale ou par injection. Pour l'administration par voie orale, les formes de dosage qui conviennent sont les comprimés, les capsules, les élixirs ou les poudres; pour les injections, on utilise des solutions ou des suspensions. Les doses administrées peuvent représenter d'environ 100 mg à 2 g par jour en 2 à 4 fois et de préférence d'environ 100 mg à 1 g par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties. et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Chlorhydrate de la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-phényl- 2H-1,4-benzothiazine. On traite une solution de 27,8 g (0,086 mole) de 2-benzylidène-4 (2-diméthylaminoéthyl) 2H-1,4-benzothiazine-3-(4H)-one (fondant à 98-100"C) dans 150 ml de tétrahydrofuranne à 20"C par 40 ml d'une solution éthérée de bromure de méthylmagnésium 3N. La température de la solution monte à 50"C et il se sépare un précipité jaune. Après refroidissement à 300ci on ajoute 500 ml d'éther anhydre et on porte- la dispersion au reflux sous agitation pendant 2 heures. On refroidit le mélange et on l'ajoute à une solution froide de 15 g de NH4C1 dans 100 ml d'eau; il y a préparation de couches.On extrait la phase aqueuse à deux reprises par 100 ml d'éther, on combine les phases organiques, on les sèche sur MgSO4 et on filtre. L'évaporation du solvant donne 28,8 g d'une huile de couleur brun clair. On la dissout dans 300 ml d'acétonitrile chaud et on traite par une solution de 7,6 g d'acide oxalique dans 100 ml d'acétonitrile. Le sel cristallise dans la solution; on refroidit, on filtre et on sèche; rendement : 31,4g; P.F.: : 175-1840C. Après recristal- lisation dans 100 ml de diméthylformamide, on obtient 25,1 g d'un produit de couleur jaune pâle fondant à 192-194 C. La base libre est obtenue par dispersion de 23,3 g de l'oxalate obtenu ci-dessus dans 100 ml d'eau et traitement par portions par 15 g au total de K2C03. On extrait à 3 reprises par 200 ml d'éther. L'évaporation de la solution éthérée après sèchage sur MgS04 donne 17,6 g d'un produit semisolide de couleur orangé pâle.- Le chlorhydrate, après recristallisation dans l'isopropanol, fond à 185-186"C. Exemple 2 Chlorhydrate de la 4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-phényl-2H-1,4-benzo- thiazine-2-yl-éthylcétone La réaction de 18,2 g (0,056 mole) de 2-benzylidène-4-(2-diméthyl aminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one avec 30 ml d'une solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium 2,3N comme décrit dans l'exemple 1 donne 20,0 g de la base. On purifie cette dernière à l'état d'oxalate fondant à 210-212 C (après recristallisation dans le diméthylformamide), et on retransforme en la base (huile de couleur brun jaune) puis en le- chlorhydrate fondant à 1881900C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 3 Chlorhydrate de la 4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,~-dihydro-3-phényl-2R-1,4-benzo- thiazine-2-yl-propylcétone. On traite une solution de 24,0 g (0,074 mole) de 2-benzylidène-4-(2 diméthylaminoéthyl)-2H-l,4-benzothiazine dans 100 ml de tétrahydrofuranne par une solution éthérée de bromure de propylmagnésium; la réaction, effectuée selon le mode opératoire de l'exemple 1, donne 16,7 g de l'oxalate fondant à 210-212"C après recristallisation dans le diméthylformamide. Le chlorhydrate est transformé en base huileuse puis en chlorhydrate purifié fondant à 2002020C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 4 Chlorhydrate de la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl) -3 ,4-dihydro-3-p-méthoxy phényl-2H-l , 4-benzothiazine. On fait réagir une solution de 20,0 g (0,56 mole) de 4-(2-diméthyl aminoéthyl)-2-(p-méthoxybenzylidène) -2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one dans 75 ml de tétrahydrofuranne avec 26 mi de bromure de méthylmagnésium 3N comme décrit dans l'exemple 1; on obtient 15,0 g de l'oxalate purifié fondant à 135-1370C après recristallisation dans l'acétonitrile. Le chlorhydrate est converti en la base (sirop de couleur rouge orangé) puis en le chlorhydrate fondant à 203-2050C après recristallisation dans l'acétonitrile. Exemple 5 Chlorhydrate de la 2-acétyl-3-(p-chlorophényl)-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4- dihydro-2H-l , 4-benzothiazine La réaction de 24,3 g (0,68 mole) de 2-(p-chlorobenzylidène)-4 (2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazothiazine-3(4H)-one dans 90 ml de tétrahydrofuranne avec 32 ml de bromure de méthylmagnésium 3N selon le mode opératoire de l'exemple 1 donne 15 g de l'oxalate fondant à 190-192"C après recristallisation dans le diméthylformamide. Ce produit est converti en la base (huile de couleur jaune orangé) puis en le chlorhydrate fondant à 192-1940C après recristallisation dans l'acétonitrile. Exemple 6 Chlorhydrate de la 2-acétyl-4-(3-diméthylaminopropyl)-3 ,4-dihydro-3-phényl- 2H-1,4-benzothiarine. La réaction de 41,7 g de 2-benzylidène-4-(3-diméthylaminopropyl)-2H 1,4-benzothiazine-3(4H)-one dans 170 ml de tétrahydrofuranne avec 60 ml-de bromure de méthylmagnésium 3N selon le mode opératoire de l'exemple 1 donne 30 g de l'oxalate fondant à 170-1720C après recristallisation dans le diméthylformamide. L'oxalate est converti en la base (25 g) puis en chlorhydrate fondant à 178-180"C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 7 Chlorhydrate de la 2-acétyl-3 , 4-dihydro-4-(3-morpholinopropyl) -3-phényl-2H- i, 4-benzothiazine. On observe le mode opératoire de ltexemple l mais on remplace la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one utilisée dans cet exemple par la 2-benzylidène-4-(3-morpholinopropyl)-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one; on obtient le produit recherché, d'abord à l'état d'oxalate fondant à 183-185 C après recristallisation dans le diméthylformamide puis à l'état de chlorhydrate fondant à 174-1760C après recristallisation dans l'acétonitrile. Exemple 8 Chlorhydrate de la 2-acétyl-3,4-dihydrc-4/ 3-(4-méthylpipérazino)propyl/ 3- phényl-2H-1,4-benzothiazine, On suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais-on remplace la 2benzylidiène-4(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one utilisée dans cet exemple par la 2-benzylidène-4-[3-(4-méthylpipérazino)-propyl]-2H- 1,4-benzothiazine-3(4H)-one; on obtient le produit recherché. Exemple 9 Chlorhydrate de la 2-acétyl-3 ,4-dihydro-4-(3-pipéridino-2-méthylpropyl)-3- phenyl-2H-1,4-benzothiazine, On remplace la benzothiazinone de exemple 1 par la 2-benzylidène 4-(3-pipéridino-2-méthylpropyl > 2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one; on obtient ainsi le produit recherché. Exemple 10 Chlorhydrate de la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3 4-dihydro-3-(2-pyridyl)- 211-I ,4-benzothiazine. A- 20(2-pyridylméthylène)-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one On agite un mélange de 50,0 g (0,30 mole de 1,4-benzothiazine-3one, 50-ml de 2-pyridinecarboxaldéhyde et 300 ml de diméthylfrmamide et on traite par 20 g de NaOCH3. La température monte à 60 C. Lorsqu-'elle -est retombée à 40"C, on porte le mélange au reflux pendant 3;heures (le produit cristallise en partie au cours de ce chauffageji on refroidit à température ambiante et on coulpe dans 2 1 d'eau glacée; on obtient une substance solide de couleur brun clair. On refroidit le mélange pendant une nuit, on filtre le produit et on le sèche; rendement : 65,5 g; P.F. 222-2270C.Après recristallisation dans un mélange de 100 ml de diméthylformamide et 200 ml d'éthanol, on obtient 66,4 g d'un produit de couleur jaune pâle fondant à 230-2420C. Un échantillon recristallisé dans le diméthylformamide fond à 240-242 C. B- 4-t 2-(diméthylamino)éthyl > -(2-pyridylméthylène)-2H-1,4-benzothiazine-3- (4H)-one. On agite une suspension de 56,4 g de l'amide-obtenu ci-dessus dans 200 ml de diméthylformamide et on traite par portions par 11,0 g (0,22 mole) de NaH à 50%. I1 se dégage dé l'hydrogène et la température monte:-à 500 C. Lorsqu'elle est retombée à 40 C, on chauffe à 70 C, on refroidit 25 C et on traite par 100 ml d'une solution 2,8 N de ClCH2CH2N(CH3)2 dans le toluène et 2 g de Nal. Cette dispersion est maintenue à 100-1050C pendant 3 heures, refroidie à 200C et coulée dans 2 Id'eau froide. On extrait le mélange par des portions de 600 ml de 300 ml (à 2 reprises)- d'éther. On combine les phases éthérées, on extrait par une solution de 30 ml d'HCl concentré dans 300 ml d'eàu et on traite la phase aqueuse par 60 g de K2CO3, -par portions.On extrait la phase libérée à 3 reprises par un mélange de 200 ml d'éther et 50 ml de chloroforme; on combine les extraits, on sèche sur MgS04 et on filtre. L'évaporation du solvant donne 66,8 g d'une huile résiduelle de couleur brune qu on met à digérer avec 100 ml d'hexane chaud; on refroidit : on obtient 49,1 g d'un substance solide de couleur jaune fondant à 95-970C. C- Chlorhydrate de la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-(2- pyridyl)-2H-1,4-benzothiazine. Lorsqu'on traite une solution de 12 g de la substance obtenue en B ci-dessus dans 100 ml de tétrahydrofuranne par une solution de 17 ml de bromure de méthylmagnésium 3N dans l'éther comme décrit dans l'exemple 1, on obtient 14,2 g de base qui donnent ensuite 11,1 g d'oxalate fondant à 170-1720C après recristallisation dans l'éthanol. L'oxalate est recransformé en base libre fondant à 87-89"C après recristallisation dans l'hexane puis en chlorhydrate fondant à 173-1750C après recristallisation dans l'acétonitrile. Exemple 11 Chlorhydrate de la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-(3-pyridyl)- 2H-1, 4-benzothiazine. On observe le mode opératoire de l'exemple 101 mais dans l'opération correspondant au paragraphe A, on remplace le 2-pyridinecarboxaldéhyde par le 3-pyridinecarboxaldéhyde; on obtient le produit recherché d'abord à l'état d'oxalate fondant à 189-1910C après recristallisation dans le méthanol, puis à l'état de chlorhydrate fondant à 208-210"C après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 12 Chlorhydrate de la 2-acéthyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-(4-pyridylS 2H-1, 4-benzothiazine. On suit le mode opératoire de l'exemple 10, mais dans l'opération du paragrapge A, on remplace le 2-pyridinecarboxaldéhyde par le 4-pyridinecarboxaldéhyde; on obtient d'abord le produit à l'état d'oxalate fondant à 170-1720C après recristallisation dans l'éthanol, puis à'état de chlorhydrate fondant à 189-1910C après recristallisation dans l'acétonitrile. Lorsqu'on suit le mode opératoire de l'exemple 10 mais que dans l'opération du paragraphe A on remplace le 2-pyridinecarboxaldéhyde par l'aldéhyde indiqué dans la colonne I du tableau ci-après, on obtient la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl) -3,4-dihydro-3 (aryl) -2H-1, 4-benzothiazine identifiée par son substituant 3-aryle dans la colonne II du même tableau. Exemple I II n0 Aldéhyde Substituant 3-aryle 13 2 -thiophènecarboxaldéhyde 2-thiényle 14 2-furannecarboxaldéhyde 2-furyle 15 5-chloro-2-furannecarboxaldéhyde 5-chloro-2-furyle 16 3, 4-méthylènedioxybenzaldéhyde 3, 4-méthylènedioxyphényle 17 l-naphtaldéhyde l-naphtyle 18 4-éthylbenzaldéhyde 4-éthylphényle 19 2,4-dichlorobenzaldéhyde 2,4-dichlorophényle Exemple I II n0 Aldéhyde Substituant 3-aryle 20 3-trifluorobenzaldéhyde 3-trifluorophényle 21 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde 3,4,5-triméthpxyphényle 22 4-méthylthiobenzaldéhyde 4-méthylthiobenzaldéhyde 23 2-nitrobenzaldéhyde - 2-nitrophényle 24 2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldéhyde 2,3,4,5,6-pentafluorophényle 25 4-diméthylaminobenzaldéhyde 4-diméthylaminophényle Lorsqu'on suit le mode opératoire de l'exemple 10, mais qu'on:: remplace dans l'opération du paragraphe A la l,4-benzothiazine-3-one par les benzothiazinones suivantes : la 5,6-diméthoxy-, la 6-éthylthio, la 7-trifluorométhyl-, la 6-méthyl-, et la 5,6,7,8-tétrafluoro-1,4-benzothiazine-3-one, on obtient respectivement Exemple n Produits 26 la 2-acétyl-5,6-diméthoxy-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro 3-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzothiazine 27 la 2-acétyl-6-éthylthio-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro 3-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzothiazine 28 la 2-acéty1-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-(2-pyridyl)- 7-trifluorométhyl-2H-1,4-bensothiazine 29 la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-8-méthyl-3- (2-pyridyl) -2H-l,4-benzothiazine 30 la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-(2-pyridyl)- 5s6,7,8-tétrafluoro-2H-1,4-benzothiazine On suit encore le mode opératoire de l'exemple 10 mais dans l'opération du paragraphe A on remplace la 1,4-benzothiazine-3(4H)-one par les réactifs suivants : la 1,4-benzoxazine-3-one, le 7-méthoxy-3,4-dihydrocarbosty rile et la l-benzazépine-2-one; on obtient les composés suivants Exemple n Produits 31 la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3 ,4-dihydro-7-méthoxy-3 (2-pyridyl)-2H-1,4-benzoxazine 32 la 3-acétyl-l-(2-diméthylaminoéthyl) -2-(2-pyridyl)-1,2 ,3,4- tétrahydroquinoléine 33 la 3-acétyl-1-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,5- tétrahydro-lH-benzazépine. Exemple 34 Chlorhydrate du 4-(2-diméthylaminoéthyl) -méthyl-3phényl2H-l,4-benzothiazine- 2-méthanol A une solution de 17,6 g de la base obtenue dans l'exemple 1-dans 200 ml de méthanol on ajoute par portions, sous agitations 5,2 g de NaBH4. Pour maintenir la température audeseous de 40"C, on se sert d'un bain d'eau froide. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit I'agitation à température ambiante pendant 2 heures puis on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif. On traite le résidu par 100 ml d'eau et on extrait le produit à 3 reprises par 100 ml d'éther. On combine les extraits éthérés, on lave à -2 reprises avec 25 ml d'eau froide, on sèche sur MgS04 on filtre et on évapore le solvant; on obtient 16-,6 g de base. Le spectre infrarouge indique une réduction complète du groupe CO.On dissout la base dans 1 litre d'éther et on traite par un équivalent d'HCl dans l'éther; on obtient une substance solide de couleur crème; rendement 16,.8 g ; P.F. 100-105 C. On met le produit en suspension dans 50 ml d'acétonitrile. La plus grande partie du produit se dissout rapidement puis se sépare sous forme d'une-substance solide granulaire. Après repos d'une nuit, on filtre la substance solide, on la lave avec de l'acétonitrile froid puis avec de l'éther; on obtient 12,7 g d'un produit pratiquement incolore fondant à I95-1970C Exemple 35 Chlorhydrate du 4-( 2-diméthylaminoéthyl) -3,4-dihydro-a ,a-diméthyl-3-phényl- 2H-1, 4-benzothiazine-2-méthanol On traite une solution de 12,5 g de la base libre de l'exemple 1 dans 100 tal de tétrahydrofuranne sous agitation par 40 ml d'une solution éthérée de bromure de méthylmagnésium 3N puis on porte au reflux pendant 7 heures. Après refroidissement à température ambiante, on coule mélange dans une- solution de 45 g de 1114C1 dans 250 ml d'eau froide.Le produit est ensuite isolé selon le mode opératoire de l'exemple 1: on obtient 11,9 g de l'oxalate fondant à 227-229"C après recristallisation dans l'acétonitrile. Ce produit est converti en la base libre (8,4 g) puis en le chlorhydrate (7,9 g) fondant à 107-1100C après recristallisation dans le mélange chloroforme-éther. Exemple 36 4-(2-diméthylaminoéthyl)-&alpha;-3-diphényl-&alpha;-méthyl-2H-1,4-benzothiazine-2-méthanol On suit le mode opératoire de l'exemple 35 mais on remplace le bromure de méthylmagnésium par le bromure de phénylmagnésium. On obtient le produit recherché. Exemple 37 Chlorhydrate du l-oxyde de 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthYl)-3,4-dihydro-3- phényl-2H-l, 4-benzothiazine Le traitement d'une solution du produit de exemple 1 dans l'acide acétique dilué par une quantité équivalente de péroxyde d'hydrogène donne le produit recherché. Exemple 38 Chlorhydrate du 1,1-dioxyde de 2-acétil-4-(2-diméthylaminéothyl)-3,4-dihydro-3 phényl-2H-1,4-benzothiazine Le traitement dtune solution aqueuse du produit de l'exemple 1 par KMnO4 (ou le traitement d'une solution chloroformique par l'acide m-chloro perbenzoique) donne le produit recherché. Exemple 39 Méthylbromure de la 2-acétyl-4-(2-drméthylaminoéthyl)-3,4-di - 1,4-benzothiazine Le traitement de la base libre de l'exemple 1 dans l'acétonitrile par le bromure de méthyle donne le produit recherché. Exemple 40 Chlorhydrate de la 2-acétyl-3-(o-aminophényl)-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4- dihydro-2H-l-,4-benzothiazine Une réaction de la substance obtenue dans l'exemple 23 avec. SnC12 dans une solution diluée d'acide chlorhydrique donne le produit recherché. Exemple 41 Chlorhydrate de la 2-acétyl-3-(s-acétamidophény1)-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4- dihydro-2H-1,4-benzothiazine La réaction d'une. solution chloroformique du produit de L'exemple 40 avec une quantité équivalente de chlorure d'acétyle donne le produit recherché. Exemple 42 Chlorhydrate de la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-(3,4,5trihydroxyphényl)-2H-1,4-benzothiazine On chauffe un mélange du produit de l'exemple 21 avec du chlorhydrate de pyridine à 100-2000C pour obtenir le produit recherché. Exemple 43 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3 ,4-dihydro-6-méthanesulfonyle-3-(2pyridyl)- 2H-1,4-benzothiazine On suit le mode opératoire de l'exemple 10 mais dans l'opération du paragraphe A on remplace la l,4-benzothiazine-3-one par la 6-méthanesulfonyl1,4-benzothiazine-3-one; on obtient le produit recherché. Exemple 44 Chlorhydrate de la 4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3 -phényl-2H-1,4-benzo- thiazine-2-yl-butylcétone On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace la solution de bromure de méthylmagnésium par une solution de bromure de n-butylmagnésium; on obtient le produit recherché. Exemple 45 Chlorhydrate du 4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-a-méthyl-3-phényl-a- vinyl-2H-l ,4-benzothiazine-2-méthanol On suit le mode opératoire de l'exemple 35 mais on remplace le bromure de méthylmagnésium par une solution de bromure de vinylmagnésium dans l'éther; on obtient le produit recherché. Exemple 46 Chlorhydrate de l'a-allyl-4-(2-dimêthylaminoéthyl)-3 ,4-dihydro-a-méthyl-3- phényl-2H-l , 4-benzothiazine-2-méthanol Dans l'exemple 35, le remplacement du bromure de méthylmagnésium par une quantité équivalente d'une solution de chlorure d'allylmagnésium dans l'éther permet d'obtenir le produit recherché. Exemple 47 3-acétyl-l-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(2-pyridyl) indoline Le remplacement de la benzothiazinone de l'opération du paragraphe A de l'exemple 10 par la 2-indolinone permet d'obtenir le produit recherché. Exemple 48 Chlorhydrate de la 4-(2 -dimethylaminoethyl) 4-benzo- -phényl-W-l, 4-benzo- thiazine-2-yl-benzylcétone Lorsqu'on suit le mode opératoire de l'exemple 44 mais qu'on remplace le bromure de n-butylmagnésium par une solution de chlorure de benzylmagnésium dans l'éther, on obtient le produit recherché. Exemple 49 Chlorhydrate de la 2-acétyl-6-chloro-4-(3-diméthylaminopropyl) -3,4-dimédro-3- phényl-2H-l , 4-benzothiazine Lorsqu'on suit le mode opératoire de l'exemple 10 mais qu remplace la l,4-benzothiazine-3-one par la 6-chloro-1,4-benzothiazine-3-one, on obtient le produit recherché fondant à 197-199 C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 50 Chlorhydrate de la 2-acétyl-3-(p-chlorophényl)-4-(3-diméthylaminopropyl)-3,4- dihydro-2H-l, 4-bensothiazine La réaction de 104 g (0,28 mole) de 2-(p-chlorobenzylidène)-4-(3- diméthylaminopropylS 2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one dans 500 ml de tétrahydrofuranne avec 130 ml de bromure de méthylmagnésium 3M selon le mode opératoire de l'exemple 1 donne 66 g de l'oxalate fondant à 82-84 C après recristallisation dans l'acétonitrile. Ce produit est converti en la base libre (une huile) puis en le chlorhydrate fondant à 187-189 C après recristallisation dans l'acétonitrile. Exemple 51 Chlorbydrate des 2-benzoyl-4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-3-phényl-1,4- benzothiazine On traite une solution de 20,0 g (0,06 mole) de 2-benzylidène-4 (2-diméthylaminoéthyl)-1,4-benzothiazine dans 200 ml de tétrahydrofuranne par 40 ml de lithium-phényle 2,3N dans un mélange benzène-éther, 70:30, et on fait réagir selon le mode opératoire de l'exemple 1; on obtient 17,5 g de l'oxalate fondant à 213-215"C après recristallisation dans le diméthylformamide. Ce produit est converti en une base huileuse puis en un chlorhydrate purifié fondant à 213-2150C après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 52 Chlorhydrate du 4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-&alpha;,3-diphényl-1,4-benzothiazi- ne-2 -méthano I Le traitement du produit obtenu dans l'exemple 1 par NaBH4 comme décrit dans l'exemple 34 donne le produit recherché. Exemple 53 Chlorhydrate du 4-(3-diméthylaminopropyl)-3,4-dihydro-&alpha;-méthyl-3-phényl-2H- I, 4-benzothiazine-2-méthanol On traite une solution de 35,4 g de la base libre de l'exemple 6 dans 400 ml de méthanol sous agitation, par portions, par 10 g de borohydrure de sodium comme décrit dans l'exemple 34; on obtient 22,6 g d'une substance solide de couleur crème fondant à 194-1970C après trituration dans l'acétonitrile. Une partie du chlorhydrate obtenu ci-dessus (10 g) est recristallisée dans 500 ml d'acétonitrile; on obtient 4,9 g de produit incolore (qu'on désigne ci-après sous le nom de "isomère A") fondant à 223-2250C. La concentration du filtrat de ces 4,9 g de matière à volume final de 200 ml donne 2,3 g de l"'isomère B" fondant à l94-1960C. Après recristallisation dans 30-ml d'acétonitrile, on obtient 1,6 g d'un produit incolore fondant à 204-206 C. Exemple 54 Chlorhydrate de l'ester acétique du 4-(3-diméthylaminopropyl)-3,4-dihydro-&alpha;-méthyl- 3-phényl-2H-1,4-benzothiazine-2-méthanol On porte au reflux pendant 15 mn un mélange de 4 g du-produit de l'exemple 53 fondant à 194-197 C, 20 ml d'anhydride acétique et 4 ml de pyridine; on refroidit et on dilue par 200 ml d'éther; on obtient une gomme qui se solidifie. Rendement 4,2 g; P.F. 177-180 C. Après récristallisation dans l'isopropranol, la substance solide incolore fond à 190-l92 C. Exemple 55 Chlorhydrate de l'ester benzoïque du 4-(3-diméthylaminopropyl)-3,4-dihydro-&alpha;- méthyl-3-phényl-2H-1,4-benzothiazine-2-méthanol On porte au reflux pendant une heure un mélange de quantités équivalentes du produit de l'exemple 53 et de chlorure de benzoyle dans le chloroforme; l'élimination du solvant sous pression réduite donne le produit recherché. R E V E N D I C A T I Q N S 1. Composés répondant à la formule générale v Y M Cii -(Z)-R v I I alkylène B dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, hydroxy, alkylthio, nitro, alkylsulfonyle, amino, alkanoîamino, mono- ou dialkylamino, tous les radicaux alkyle mentionnés, éventuellement substitués, contenant jusqu'à 8 atomes de carbone j Y représente -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SO-, -S02-, ou une simple liaison R représente un groupe alkyle contenant jusqu 8 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, aryle contenant jusqu'a 10 atomes de carbone ou aralkyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone ;Z représente un groupe dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe vinyle, allyle, phényle, phényle portant un substituant X, alkylène dioxyphényle, pyridyle, furyle, naphtyle ou thiényle, ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aralkyle tels que définis pour R ; Ar est un radical aryle monocyclique ou bicyclique ; "alkylène" représente une chaîne carbonée droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone B est un radical contenant de l'azote basique ; et les sels de ces composés obtenus par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, et les sels d'ammonium quaternaire de ces composés. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Y représente -S-. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels Z représente un groupe 4. Composés selon la revendication 1 ou 2 dans lesquels Z représente un groupe 5. Composés selon la revendication 4 dans lesquels R' est un atome d'hydrogène. 6. Composés selon la revendication 4 dans lesquels R' est un groupe phényle. 7. Composés selon la revendication 4 dans lesquels R' est un groupe alkyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone ou aralkyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone. 8. Composés selon lune quelconque des revendications 1 à 7 dans lesquels Ar représente un groupe phényle portant éventuellement un substituant X, alkylène dioxyphényle, pyridyle, thiényle, furyle ou naphtyle. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lesquels B représente un groupe amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkylamino, hydroxyalkyl-alkylamino, dihydroxyalkylamino, phénylalkylamino, N-phénylalkyl-alkylamino, pipéridino, alkylpipéridino, dialkylpipéridino, alcoxypipéridino, homopipéridino, 2-,3- ou 4-pyridyle, 2-,3- ou 4-(N-alkyl pipéridyle), pyrrolidino, alkylpyrrolidino, dialkylpyrrolidino, alcoxypyrrolidino, 2- ou 3-pyrrolidyle, 2- ou 3-(N-alkylpyrrolidyle), morpholino, alkylmorpholino, dialkylmorpholino, alcoxymorpholino, thiamorpholino, -alkylthiamorpholino, dialkylthiamorpholino, alcoxythiamorpholino, pipérazino, pipérazino portant un substituant R en position 4, dialkylamino-alkylpipérazyle, alkylpipérazino, dialkylpipérazino ou alcoxypipérazino, tous les radicaux alkyle et alcoxy cités étant des radicaux inférieurs, les radicaux alkyle inférieur et alkyle inférieur substitué de B contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. 10. Composé selon la revendication : la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminopropyl)- 3 ,4-dihydro-3-phényl-2H-l,4-benzothiazine. 11. Composé selon la revendication 1 : la 2-acétyl-4-(2-diméthylaminoéthyl; 3 ,4-dihydro-3-(4-pyridyl)-2H-l, 4-benzothiazine. 12. Composé selon la revendication 1 : le 4-(2-diméthylaminopropyl) 3-phényl-2H-1,4-benzothiazine-2-méthanol 13. Composé selon la revendication 1 : le 4-(2-diméthylaminoéthyl)-3,4 dihydro-ocffioc-diméthyl-3-phényl-2H-1,4-benzothiazine-2-méthanol. 14. Composé selon la revendication 1 : la 2-acétyl-3,4-dihydro-4-(3-morpholino- propyl)-3-phényl-2H-1,4-benzothiazine. 15. Composé selon la revendication 1 : la 2-benzoyl-4-(2-diméthylaminoéthyl 3,4-dihydro-3-phényl-1,4-benzothiazine. 16. Composé de formule X x f III III X \OMgBr X y alkylène B dans laquelle X, Y, R, Ar et "alkylène B" ont les significations indiquées dans la revendication 1. 17. Procédé de préparation d'un composé de formule x 2 H (Z)R v CH(Ar) alkylène B dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, hydroxy, alkylthio, nitro, alkylsulfonyle, amino, alcanoylamino, mono- ou dialkylamino, les groupes alkyle mentionnés, éventuellement substitués, contenant jusqu'à 8 atomes de carbone ;Y représente O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SO-, -S02- ou une simple liaison R représente un groupe alkyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, aryle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone ou aralkyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone ;-Z Z est un groupe où R a la signification indiquée ci-dessus et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe vinyle, allyle, phényle éventuellement substitué par un groupe tel-que X, alkylène dioxyphényle, pyridyle, furyle, naphtyle ou thiényle, ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou aralkyle tels que définis pour R ; Ar est un radical aryle monocyclique ou bicyclique "alkylène" est une chaîne carbonée droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ;B est un radical contenant de l'azote basique, le procédé se caractérisant en ce que l'on traite un composé de formule x CH Y cl (Ar) v M YÂÀ I III wbMgBr Y alkylène B par du chlorure d'ammonium aqueux. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'on obtient le composé répondant à la formule (Ar > v J;G,, III M NM MOMgBr v t alkylène B par traitement d'un composé de formule x Y v / \t=CH-(Ar) Il v M NMC=O alkylène à l'aide d'un halogénure d'alkylmagnésium ou d'aralkylmagnésium. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on utilise à la place de l'halogénure d'aralkylmagnésium un lithium-alkyle, un lithiumaryle ou un lithium-aralkyle. 20. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antiinflammatoires, les composés selon la revendication 1. 21. Compositions thérapeutiques contenant comme composant actif au moins un des composés selon la revendication 1. 22. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 21.