Brevet FR2077449A1 — publié le 19711029

La présente invention vise des nouveaux esters formés entre l'acide salicylique, ou l'un de ses dérivés, et un acide phénylbenzolque. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule (I) ci-après Dans cette formule, R représente une ou-plusieurs substitutions facultatives pouvant être un ou des halogènes et/ou un ou des restes alcoyle ou alcényle et/ou un ou des groupes trihalométhyle, nitro, cyano, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, alcoylsulfonyle ou trihalométhylthio R' représente une substitution facultative pouvant être un reste alcoyle ou alcényle ou aralcoyle ou un halogène ou un groupe alcoxy ou un groupe trihalométhyle R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcényle ou alcanoyle R"t représente une ou plusieurs substitutions facultatives pouvant être un ou des restes alcoyle et/ou un ou des halogènes. Sont également visés par l'invention les sels formés entre les composés définis ci-dessus et les métaux. A titre d'exemples non limitatifs de métaux pouvant se trouver dans les sels de l'invention, il peut être cité le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le strontium, le magnésium, l'aluminium, le fer, le zinc, le manganèse et le bismuth. Sont aussi visés par l'invention les sels formés entre les composés définis plus haut et les bases azotées. A titre d'exemples non limitatifs de bases azotées pouvant entrer en combinaison dans les sels de l'invention, il peut être cité l'ammoniac, les amines primaires, secondaires ou tertiaires et'les hétérocycles azotés. Les composés de lsinvention et leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes ; ils présentent, notamment, des activités analgésiques, antipyrétiques, antiinflammatoires et antirhumatismales. L'invention vise les composés susdéfinis et leurs sels comme produits industriels nouveau. L'invention vise aussi la fabrication des composés tels qu1ils ont été précédemment définis ; les procédés préconisés par l'invention utilisent pour points de départ l'acide salicylique ou un acide alcoyl-3 salicylique ou un acide halo-3 salicylique et un acide phénylbenzolque définipar la formule (II) ci-après ou l'anhydride ou un halogénure d'acide correspondant Dans cette formule R, R1 et R" sont comme il a déjà été dit. Les procédés de fabrication visés par l'invention sont tous ceux connus comme procédés généraux d'estérification lorsqu'ils sont appliqués pour la préparation des composés de l'invention. Par exemple, suivant un procédé préconisé par l'invention, on fait réagir l'acide salicylique ou un acide alcoyl-3 salicylique ou un acide halo-3 salicylique sur un acide, tel qu'il est défini ci-dessus, en déplaçant l'eau de la réaction soit par entrainement azéotropique en présence ou non d'un catalyseur d'estérifiêation, soit par l'action dun agent deshydratant tel qutun halogénure d'acide minéral. Suivant un procédé préféré, on fait réagir l'acide salicylique ou un acide alcoyl-3 salicylique ou un acide halo-3 salicylique sur un halogénure de l'acide phénylbenzoique à estérifier, l'acide halohydrique formé dans la réaction étant éliminé comme gaz volatil ou étant fixé par une base minérale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin ou par une base organique telle qu'unie amine tertiaire ou un hétérocycle azoté tertiaire. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. Exemple 1 Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl7salicylique Dans 2 litres de benzène sec, on introduit 13b grammes (1 mole) d'acide salicylique et 1U1 grammes (1 mole) de triéthylamine, on agite jusqu'à dissolution puis introduit doucement et en agitant, 251 grammes (1 mole) de chlorure d'hydroxy-2(fluoro-4 phényl)-5 benzoyle ; après addition, on porte au reflux pendant 30 minutes puis refroidit et élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration ; le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est lavé au pentane puis séché dans un courant d'air sec. Exemple 2 Le tableau suivant indique les composés qui peuvent, notamment être obtenus en remplaçant le chlorure d'hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyle dans la réaction de l'exemple 1 par un autre chlorure de phénylbenzoyle de formule générale II Chlorure d'acide utilisé Composé obtenu R Rl R" Hydrogène Hydrogène Hydrogène Acide 0- (hydroxy-2 phényl-5 benzoyl) salicylique Hydrogène Hydrogène Méthyle Acide O-(méthoxy-2 phényl-5 benzoyl) salicylique Hydrogène Hydrogène Et1-yle Acide O- ( éthoxy-2 phényl-5 benzoyl) salicylique Hydrogène liydrcgène Acétyle Acide O-(acétoxy-2 phényl-5 benzoyl)salicylique Hydrogène Méthyle-3 Hydrogène Acide O-(hydroxy-2 méthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Hydrogène Méthyle-3 Acétyle Acide O-(acétoxy-2 méthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Hydrogène Méthyle-3 Méthyle Acide O-(méthoxy méthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Hydrogène Méthyle-3 Ethyle Acide O-(éthoxy-2 méthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Hydrogène Ethyl-3 Hydrogène Acide O-(hydroxy éthyl-3 phényl-5 benzoyl) salicylique Fluoro-4 Hydrogène Méthyle (Acide O-[méthoxy-2 (fluoro-4 phényl-5 benzoyl]salicylique Fluoro-4 Hydrogène Ethyle Acide O-[éthoxy-2 (fluoro 4 phényl-5 benzoyl]salicylique Fluoro-4 Hydrogène Acéthyle Acide O-[acétoxy-2 (fluoro 4 phényl-5 benzoyl]salicylique luoro-4 Méthyl-3 Hydrogène Acide O-[hydroxy-2 méthyl-3 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] salicylique Fluoro-4 Méthyl*3 Acétyle Acide O-[acétoxy-2 méthyl-3 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] salicylique Fluoro-3 Hydrogène Hydrogène Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-5 benzoyl~7salicylique Chloro-3 Hydrogène Hydrogène Acide O-[hydroxy-2 (chloro-3 fluoro-4 fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] salicylique chloro-2 Hydrogène Hydrogène Acide O-[hydroxy-2 (chloro-2 fluoro-4 fluoro-4 phényl)-5 benzoyle salicylique fluoro-4 Hydrogène Hydrogène Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 méthyl-3 méthyl-3 phényl)-5 benzoyle salicylique difluoro- Hydrogène Hydrogène AcideO-[hydroxy-2 (difluoro-2,4 2,4 phényl)-5 benzoyl]salicylique penta- Hydrogène Hydrogène Acide O-[hydroxy-2 (pentafluoro fluoro phényl)5- benzoyl]salicylique fluoro-4 Hydrogène Hydrogène Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 méthoxy-3 méthoxy-3 phényl)-5 benzoyl~ salicylique Exemple 3 Le tableau suivant indique les composés qui peuvent, notamment, être obtenus en remplacent l'acide salicylique dans la réaction de l'exemple 1 par un dérivé de cet acide de formule générale (III) ci-après dérivé utilisé R"' Composé obtenu méthyl-3 Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] méthyl-3 salicylique éthyl-3 Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] éthyl-3 salicylique isopropyl-3 Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] isoprophyl-3salicylique chloro-3 Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] chloro-3 salicylique diméthyl-3,5 Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] diméthyl-3 salicylique méthyl-3 Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] isopropyl-5 diméthyl-3 isopropyl-5 salicylique REVENDICATIONS 10. Nouveaux produits industriels constitués par les composés définis par la formule générale I suivante dans laquelle R représente une ou plusieurs substitutions facultatives pouvant être un ou des halogènes et/ou un ou des restes alcoyle ou alcényle et/ou un-ou des groupes trihalométhyle, nitro, cyano, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, alcoylsulfonyle ou trihalométhylthio Rl représente une substitution facultative pouvant être un reste alcoyle ou alcényle ou aralcoyle ou un halogène ou un groupe alcoxy ou un groupe trihalométhyle R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, alcényle ou alcanoyle ; R"' représente une ou plusieurs substitutions facultatives pouvant être un ou des restes alcoyle et/ou un ou des halogènes. 20. Nouveaux produits industriels conformes à la première revendication, constitués par les composés suivants Acide 0-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl7salicylique Acide O-(hydroxy-2 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide O-(méthoxy-2 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide O-(éthoxy-2 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide O-(acétoxy-2 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide O-(hydroxy-2 méthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide O-(acétoxy-2 méthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide O-(méthoxy-2-méthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide O-(éthoxy-2 méthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide O-(hydroxy éthyl-3 phényl-5 benzoyl)salicylique Acide 0-/ méthoxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl]salicylique Acide O-[éthoxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl]salicylique Acide O- r acétoxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl]salicylique Acide O-[hydroxy-2 méthyl-3 (fluoro-4 phènyl)-5 benzoyl~7 salicylique Acide O-[acétoxy-2 méthyl-3 (fluoro-4 phényl)-5 benzol J salicylique Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-3 phényl)-5 benzoyl]salicylique Acide O-[hydroxy-2 (chloro-3 fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] salicylique Acide O-[hydroxy-2 (chloro-2 fluoro-4 phényl)-5 benzoyl] salicylique Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 méthyl-3 phényl)-5 benzoyl] salicylique Acide O-[hydroxy-2 (difluoro-2,4 phényl)-5 benzoyl]salicylique Acide O-[hydroxy-2 (pentafluorophényl)-5 benzoyl]salicylique Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 méthoxy-3 phényl)-5 benzoyl] salicylique Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl]méthyl-3 salicylique Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl]éthyl-3 salicylique Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl7isopropyl-3 salicylique Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl/chloro-3 salicylique Acide O-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl]diméthyl-3,5 salicylique Acide O-[hidroxy-2 (fluoro-4 phényl)-5 benzoyl 7méthyl-3 isopropyl-5 salicylique. 30. Nouveaux produits industriels constitués par les sels d'addition des composés dits dans les revendications 1 et 2 avec les métaux ou les bases azotées. 40.Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un acide phénylbenzoique défini par la formule générale II suivante dans laquelle R, =2 et 1 sont comme il est dit dans la première revendication, sur un acide salicylique défini par la formule générale III suivante dans laquelle R"' est comme il est dit dans la premiere revendication. 50 Procédé conforme à la revendication 4 utilisant un agent deshydratant tel que, notamment, un halogénure d'acide minéral. 6Op/ Procédé conforme à la revendication 4 utilisant un entrainement azéotropique de l'eau de la réaction en présence ou non d'un catalyseur d'estérification. 70. Procédé conforme à la revendication 4 consistant dans l'action de l'anhydride ou du chlorure d'acide phénylbenzoique défini dans la revendication 4 sur un acide salicylique tel qu'il est dit dans la revendication 4. 80. Procédé conforme à la revendication 7 utilisant un accepteur d'acide tel qu'une base minérale ou organique. 90. Procédé consistant dans l'action d'une base organique ou minérale sur un acide défini dans les revendications 1 et 2 pour obtenir un sel.