Brevet FR2100884A1 — publié le 19720324

-1- 2100884 La présente invention a pour objet des dérivés d'acides 2-(3* 4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-alcoylcarboxyliques qui répondent à la formule générale I ci-après : (r) Rl-?-R2 COOR-, D 10 dans laquelle : R^ et R£ représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur , et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, qui peut être 15 substitué par une fonction aminé, un groupement alcoylamino- ou dialcoylamino- ou par un noyau penta-gonal, hexagonal ou heptagonal portant éventuellement un radical alcoyle inférieur et contenant de 1 à 2 atomes d'azote ou d'oxygène, ou encore par un noyau 20 pipéridine N-alcoylé ; la présente invention a également pour objet les sels pharmaco.logi-quement assimilables de ces dérivés, des procédés de préparation de ces dérivés et de leurs sels, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments doués d'une activité anti-athéro-25 sclérotique. Les nouveaux composés se distinguent par des propriétés pharmacologiques remarquables. En particulier, ils se sont avérés • être des agents très efficaces d'abaissement de la teneur en lipides du sérum, en particulier de la teneur en triglycérides et 30 en chPlestérine du sérum, au cours de l'expérimentation menée sur les animaux. Les procédés de préparation des composés qui répondent à la formule générale I, présentent les caractéristiques suivantes: a) ou bien l'on condense la 7-hydroxy-3,4-diméthyl-35 coumarine avec un composé qui répond à la formule générale II ci-après : f1 X— C—COORj (II) 2 •40 dans laquelle : COPY 71 25172 -2- 2100884 25 R , R2 et R^ ont la même significati©n que ci-dessus, et X représente un résidu réactif, d'une manière connue en elle-même ; b) ou bien l'on fait réagir des acides 2-(3*4-diméthyl-coumarin-7-yl)-©xy-alcoylcarboxyliques qui répondent à la formule III ci-après : 3 . .CH_ (III) 10 dans laquelle : R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, ou les dérivés réactifs de ces acides, avec des alcools qui répon-15 dent à la formulé générale IV ci-après : dans laquelle Rj—OH (IV) R^ a la même signification que ci-dessus, ou avec les dérivés réactifs de ces alcools ; 20 o)• ou bien 1'on cendense des composés qui répondent à la formule générale V-ci-après : (V) Rr-f-R2 COOR, 3 dans laquelle : Rl' R2 R3 on^ '1"a m*m® signification que ci-dessus, 30 avec l1 acétylester (X-méthylacétique; l'on transforme ensuite éventuellement les produits obtenus en leurs sels physiologiquement assimilables. Parmi les résidus réactifs X qui sont présents dans les composés qui répondent à la formule II, l'on compte tout particu-35 lièrement ceux qui peuvent réagir soit avec la fonction hydroxyle phénolique de la coumarine, soit avec la forme saline de celle-ci, notamment, par exemple, les composés halogénés ou sulfonyle. Four fixer l'acide HkX' qui se libère, l'on travaille de préférence en présence d'agents de fixation d'acides tels que des 40 carbonates ou des hydroxydes alcalins ou alcalin©-terreux, par 71 25172 -3- 2100884 exemple, ou bien l'on met en oeuvre la coumarine sous la forme de l'un de ses sels. Comme les acides alcoyl-carboxyliques qui répondent à la formule générale III ne réagissent que lentement avec les alcools de formule IV, il est avantageux de transformer au préalable au moins l'un des composants en un dérivé réactif. Parmi les dérivés d'acides, ce sont les anhydrides, les chlorures d'acides, les imidazolides ou les esters, par exemple, qui conviennent le mieux ; dans le cas des composants constitués par des alcools, une transformation préalable en un ester réactif, tel qu'un tosylate par exemple, s'avère favorable. Dans le cas où des acides sont libérés au cours de la réaction, ceux-ci peuvent être fixés de façon par- . tiullièrement avantageuse par addition d'une base faible, de préférence d'uns aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyr'idine, par exemple. En. pareil cas, la réaction est effectuée de préférence dans des solvants inertes tels que le benzène, le chloroforme ou des éthers à point d'ébullition élevé, par exemple, éventuellement à température élevée. Les composés de formule V sont condensés avec l'acétyl-ester pour donner lieu à la dicétone qui est ensuite cyclisée en la chromone correspondante à 1'aide d'agents déshydratants tels que l'acide sulfurique concentré par exemple. En pareil cas, les alcools anhydres ou le diméthylsulfoxyde constituent des solvants préférés. Les composés de formule I dans lesquels représente un atome d'hydrogène, peuvent être transformés en sels d'une manière connue en elle-même, à l'aide de bases pharmacologiquement inoffensives des métaux alcalins et alcalino-terreux, ainsi qu'à l'aide de bases d'aluminium et d'aminés organiques. Dans le cas où R^ représente un groupement substitué par une base ou un noyau pipéridine N-alcoylé, l'onpeut obtenir de la même manière des sels des composés de formule I, à l'aide d'acides organiques ou minéraux, pharmacologiquement assimilables, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique," l'acide phosphorique, l'acide lactique, l'acide citrique ou un acide alcoylsulfonique, par exemple. Pour préparer des médicaments, l'on mélange d'une manière connue en elle-même les substances de formule I avec des véhicules pharmaceutiques appropriés, des agents aromatisants, des agents édulcorants et des matières colorantes et on les moule par 71 25172 -4- 2100884 exemple en comprimés ou en dragées, ou bien on les met en suspension ou on les dissout par addition d'adjuvants appropriés, dans l'eau ou dans l'huile, par exemple dans l'huile d'olive. Les composés et les procédés qui font l'objet de la 5 présente invention seront décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés-uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 10 Ethylester de l'acide 3,4-diméthyl-coumarin -7-yl-oxy-acétique L'on chauffe un mélange de 19,0 g (0,1 mole) de 3,4-■ diméthyl-7-hydroxy-coumarine et de 16 g de carbonate de potassium pulvérisé, anhydre, dans 400 ml de méthyléthylcétone durant une heure à la température du reflux, puis l'on refroidit, l'on ajoute 15 0,2 g d'iodure de potassium et 20 g (0,12 mole) d'éthylester de l'acide bromo-acétique. L'on maintient ensuite durant 16 heures sous agitation à la température du reflux, l'on sépare à chaud par essorage et on lave le gâteau de filtration à l'aide de méthyléthylcétone chaude. Les phases organiques, réunies sont évaporées # 20 sous vide. L'on reprend le résidu d'évaporation (qui est le plus souvent liquide) dans du chloroforme, on l'extrait à l'aide de lessive de soude diluée, on le lave à l'eau et l'on sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation et recristallisation dans de l'ester acétique, l'on obtient 22,4 g (8l % de la théorie) de 25 cristaux incolores qui fondent à 137-138°C. L'on obtient de la même maniéré : l'éthylester de l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin -7-y.l)-oxy-propio-nique, à partir de la 3,4-diméthyl-7-hydroxy-coumarine et de l'éthylester de l'acide (X -bromopropionique,- avec un rendement 30 de 86 % de la théorie, sous la forme de cristaux incolores qui fondent à 83-84°C; l'éthylester de l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin -7-yl)-oxy-isobutyrique, à partir de la 3,4-diméthyl-7-hyclroxy-couniarine et de l'éthylester de l'acide o(-bromo-isobutyrique, avec un rende-35 ment de 19 % de la théorie, sous la forme de cristaux incolores, qui fondent à 117-ll8°C. EXEMPLE 2 Acide 3,4-dlméthyl-coufflarin-7-yl-oxy-acétique L'on dissout 27,6 g (0,1 mole) de l'éthylester dans 40 150 ml d'alceol. L'on ajoute 150 ml d'eau et 8 g d'hydroxyde de 71 25172 -5- 2100884 sadium, l'on chauffe durant deux heures à la température du reflux, l'on refroidit, l'on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique et l'on sépare par essorage. Après lavage à l'aide d'une faible quantité d'eau et recristallisation dans de l'acide acétique dilué, 5 l'on obtient 22,6 g (91 % de la théorie) de cristaux incolores qui fondent à 184-185°C. L'on obtient de la même manière : l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-propionique à partir de son éthylester, avec ion rendement de 81 % de la théorie, sous 10 la forme de cristaux incolores qui fondent à l87-l88°C ; l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-isobutyrique, à partir de son éthylester, avec un rendement de 84 #.dela théorie, sous la forme de cristaux incolores qui fondent à 175-176°C. EXEMPLE 3 15 ^y-diéthylamino-éthylester de l'acide 3,4-diméthyl-opumarin-7-yl-oxy-acétique L'on chauffe durant trois heures à la température du reflux, le mélange constitué par 64 g (258 mmoles) d'acide 3,4-diméthyl-coumarin-7-yl-oxy-acétique .et par 40,3 B (338 mmoles) de 20 chlorure de thionyle dans 250 ml de benzène absolu. L'on élimine ensuite par distillation le chlorure de thionyle en excès et le benzène (vers la fin, l'on procède à une distillation sous vide), l'on ajoute à-nouveau du benzène absolu et l'on réalise à nouveau une distillation. L'on récupère le chlorure d'acide brut , qui 25 fond à 150-156°C, pratiquement avec un rendement quantitatif. L'on ajoute goutte-à-goutte à la solution de 22,7 S (86 mmoles) du chlorure d'acide brut dans 250 ml de benzène absolu, 10,1 g (86 mmoles) de JS -diéthylamino-éthanol dans 10 ml de benzène absolu. Après avoir chauffé à 40°C durant un temps bref, l'on sé-30 pare par essorage le chlorhydrate qui a précipité, ©n le dissout dans l'eau et on le traite par du bicarbonate de sodium. L'on reprend la base libérée, par du chlorure de méthylène. On lave la solution dans le chlorure de méthylène, à l'aide d'une faible quantité d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé 35 .sous vide. L'on recristallise l'ester brut dans du cyclofeexane auquel on a ajouté une faible quantité de noir animal. L'on obtient, avec ion rendement de 64 % de la théorie, 19,1 g de cristaux incolores qui fondent à 77-78°C. Le chlorhydrate fond à 157-158°C (en ' se décomposant). 40 L'on obtient de la même manière 4 71 25172 -6- 2100884 le 1 f-métlîyl-V-pipéridyl-esfcer de l'acide 3*4-diméthyl-coumarin-7-yl-oxy-acétique, à partir du chlorure d'acide de l'acide 3,4-diraéthyl-coumarin-7-yl-oxy-acétique et du l-méthyl-pipéridinol-(4), . avec un rendement de "87 % de la théorie ; le point de fusion du 5 composé est de C, et celui de son chlorhydrate est de 246-248°C ; le 3'-picolyl-ester de l'acide 3j4-diméthyl-couraarin-7-yl-oxy-acétique, à partir du chlorure d'acide de'l'acide 3j4-diméthyl-coumarin-7-yl-oxy-acétique et du pyridina-3-carbinol, avec un 10 rendement de 79 % de la théorie ; le point de. fusion du composé est de 150-151°C (dans de l'ester acétique), et celui de son chlorhydrate est de l87.-l88°Cé EXEMPLE 4 ^-diméthyl-amino-éthylester de l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin-15 7-yl)-oxy-propionique La préparation du chlorure d'acide de l'acide 2-(3,4-diméthylcoumarin-7-yl)-oxy-propionique a lieu de façon analogue à la préparation du chlorure d'acide décrite dans l'Exemple 3« Le point de fusion du chlorure d'acide brut obtenu est de 100-103°C. 20 En faisant réagir le chlorure d'acide avec du y$-diméthylamino- éthanol, en procédant de façon analogue à celle décrite à l'Exemple 3, l'on obtient, avec un rendement de 56 % de la théorie, l'ester cristallisé incolore, qui fond à 53-54°C, tandis que son chlorhydrate fond à 177-178°C. 25 L'on obtient de la même manière .. : le j8 -diéthyl-amino-éthylester de l'acide 2-(3,4-diméthyl~coumarin-7-yl)-oxy-propionique . à partir du même chlorure d'acide et du ^-diéthylaminoéthanol, avec un rendement de 51 % de la théorie ; son chlorhydrate fond à 153-155°C (en se décomposant) ; 30 le l'-méthyl-4'-pipéridyl-ester de l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-propionique, à partir du même chlorure d'acide et du l-méthylpipéridinol-4, avec un rendement de 42 % de la théorie; l'éther basique est une huile ; lorsqu'il est chauffé, le chlorhydrate se décompose lentement jusqu'à 170°C. 35 EXEMPLE 5 >9-diméthyl-aminoéthylester de l'acide 2-(3>4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-isobutyrique Ce produit est obtenu en procédant delà même manière qu'à l'Exemple 3j à. partir du chlorure d'acide de l'acide 2-(3,4-40 diœéfehyl-eoumarin-7-yl )-oxy-isobutyrique et du ^-diméthylamino- 71 25172 -7- 2100884 éthanol, avec un rendement de 52 % de la théorie ; son point de fusion est de 70~T1°C. L'on obtient de la même manière : le l'-méthyl-4'-pipéridyl-ester de l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin 5 7-yl)-oxy-isobutyrique, qui fond à 91-92°C, à partir du même chlorure d'acide et du 1-méthyl-pipéridinol-(4), avec Un rendement de 38 % de la théorie ; son chlorhydrate fond à 234-235°C. COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES NOUVEAUX DERIVES CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION 10 Comme préparations conformes à l'invention, qui abaissent le taux de lipides du sérum, l'on compte toutes les formes d'administration usuelles par voie orale et par voie parentérale, par exemple les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les solutions, les suspensions, les gouttes, les suppositoires, etc... 15 Dans ce but, l'on mélange le constituant actif avec des véhicules solides ou liquides et l'on met ensuite le mélange sous la forme voulue. Comme exemples de véhicules solides, l'on peut donner le lactose, le mannitol, l'amidon, le talc, la méthylcellulose, l'acide silicique, le phosphate de calcium, le stéarate de magné-20 sium et l'agar-agar, la gélatine, auquels l'on peut éventuellement ajouter des matières colorantes et des agents aromatisants. Les véhicules liquides destinés aux solutions d'injection doivent être stériles et sont de préférence contenus dans des ampoules. Les produits conformes à la présente invention sont ad-25 ministrés par voie intraveineuse à une dose comprise entre 0,1 et 2 mg/kg, et par voie orale à une dose comprise entre 0,2 et 5 mg/kg Dans les limites qui viennent d'être mentionnées, l'on obtient une action suffisante d'abaissement du taux de lipides du sérum. Comme les substances précitées sont bien résorbées par la voie orale, 30 l'on préfère l'administration par voie intraveineuse uniquement dans les cas qui requièrent un abaissement rapide du taux de lipides du sérum, ou dans les cas dans lesquels -une administration de médicaments par voie orale est contre-indiquée pour d'autres raisons. 35 L'action d'abaissement du taux de lipides du sérum qu'exer cent les produits conformes à la présente invention a été vérifiée en procédant aux expérimentations pharmacologiques qui seront décrites ci-après. L'on a utilisé comme substance de comparaison, le "Clofibrate", qui est la dénomination commerciale internationa-40 le de l'éthylester de l'acide 2-(p-chlorophénoxy)-2-ffléthyl- 71 25172 -8- 2100884 prepionique, bien connu pour son action d'abaissement du taux de lipides du sérum. Les composés ont été expérimentés sur des lapins métissés, dans le test du "Triton". L'on a administré aux animaux 200 mg/kg 5 de "Triton WR 1339" commercialisé par la Firme SERVA, de Heidelberg, par voie intraveineuse. Les substances ont été mises en suspension, dans l'huile de soja, comme indiqué plus loin. Les substances soumises à l'expérimentation ont été administrées deux fois par jour à une dose de 20 mg/kg. 96 heures après le début de 1'expérimen-10 tation, l'on a prélevé du sang d'une veine de l'oreille et l'on a dosé la cholestérine par colorimétrie selon la méthode de WATSON, dans le sérum obtenu à partir de ce sang. Les résultats obtenus sont reproduits dans lê Tableau qui va suivre, par comparaison avec le "Clofibrate". 15 TABLEAU Substance Dose en mg/kg Taux de cholestérine, abaissement en # "Clofibrate" : 2 x 20 0 Acide 3>4-diméthyl-coumarin-7-yl-oxy-acétique * 1 1 1 2 x 20 ; 27 Acide 2-(3i4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-isobutyrique 2 x 20 14 Acide 2-(3i4-diméthyl-coumarin-7-y 1)- oxy - pr op i oni que ■2x20 11 j#-diéthyl-aminoéthylester de l'acide 2-(3j4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-propionique 2 x 20 33 FORMES D'ADMINISTRATION 30 I - Acide 3* 4-diméthyl-coumarin-7-yl-oxy-acétique L'on dissout 10 mg du constituant actif qui vient d'être mentionné, dans 1 ml d'eau bi-distillée et l'on en remplit des ampoules blanches que l'on stérilise durant 20 minutes à 120°C. II - Acide 2-(3*4-diméthyl-coumarin-7-yl)-Qxy-isobutyrique 35 L'on dissout 50 mg du constituant actif ci-dessus, dans 2 ml d'eau bi-distillée ; l'on introduit cette solution dans des ampoules blanches et l'on stérilise durant 20 minutes à 120°C. III - Acide 2-(3*4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-propionique L'en prépare une composltisn dont les constituants sont 40 les suivants : 71 25172 -9- 2100884 Acide 2-(3* 4-diméthyl-coumarin-7-y3)- oxy-propionique - 50*0 mg Lactose 52,5 mg Amidon de maïs 52,5 mg Méthylcellulose 7*0 mg Talc 7,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 170,0 mg Traitement 10 L'on mélange le constituant actif avec le lactose et l'amidon de maïs, et l'on granule ce mélange avec de l'empois d'amidon de mais à 10 L'on tamise la masse granulée terminée à travers un tamis dont la largeur de .mailles est de 0,8 mm. L'on ajoute ensuite à la masse granulée, la méthylcellulose, le 15 talc et le stéarate de magnésium. L'on homogénéise alors le mé-. lange et on le presse pour obtenir des. comprimés de 7*0 mm de diamètre, dont le poids total est de 140 mg. IV - ^-diéthyl-aminoéthylester de l'acide 2-(3j4-diméthyl-coumarin- 7-yl)-oxy-propionique 20 Le composé ci-dessus entre dans une composition dont les constituants sont les suivants : y§-diéthyl-amino-éthylester de l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy- propionique 250 mg 25 . Lactose 75 mg Amidon de maïs 75 mg Méthylcellulose 14 mg Talc 14 mg Stéarate de magnésium 2 r mg 50 430 mg Traitement : Les constituants ci-dessus, qui sont traités delà même manière qu'à l'Exemple 3, sont homogénéisés et pressés pour obtenir des comprimés, de 10,0 mm de diamètre, dont le poids total est 35 de 280 mg. V - éthylester de l'acide 2-(3*4-diméthyl-Goumarin-7-yl^oxy- propionique Le composé ci-dessus entre dans une composition dont les constituants sont les suivants ; 71 25172 -lo- 2100884 Ethylester de l'acide 2-(3»4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-propionique 7,0 g Sirop d'amidon 65,0 g Kaelin "Suprême,r 5,0 g 5 Saccharinate de sodium 0,3 g Essence sucrée d'oranges 0,1 ml Butylester de l'acide P-hydroxybenzoïque 0,030 g Eau déminéralisée • ' Jusqu'à 100,0 ml Une cuillère à thé (5 g) du jus obtenu de la sorte contient 10 350 mg du constituant actif. VI - Ethylester de l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-isobutyrique L'on remplit une enveloppe protectrice en gélatine spéciale provenant de la Firme SCHERER, et dont la compesition est la 15 suivante : Env. 70 % de gélatine USP Env. 16 % de glycérine Env. 14 % de sorbitel spécial constitué par : 70 % de sorbitol 20 10 % de mannitol 20 % d'oligosaccharides de sirop d'amid©n Env. 0,7 % de dioxyde de titane Env. 0,2 à 3 % de colorants alimentaires, 25 de 500 mg d'éthylester de l'acide 2-r(3,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-isobutyrique . 71 25172 -11- 2100884 REVENDICATIONS 1 - Dérivés d'acides . 2-(3.»4-diméthyl-cQumarin-7-yl)-oxy-alcoylcarboxyliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : (I) Rl" P~ R2 COOR-. 3 dans laquelle : 10 R^ et Rg représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur, et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, qui peut être substitué par une fonction aminé, un groupement 15 alcoylamino- ou dialcoylamino-, ou par un noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal portant éventuellement un radical alcoyle inférieur et contenant de 1 à 2 atomes d'azote ou d'oxygène, ou encore par un noyau pipéridine N-alcoylé, 20 et sels pharmacologiquement assimilables de ces dérivés. 2 - Dérivé de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide 3,4-diméthyl-coumarin-7-yl-oxy-aeétique. 3 - Dérivé de formule I, selon la Revendication 1, caracté-25 risé en ce qu'il est constitué par l'acide 2-(3,4-diméthyl-cou- marin-7-yl)-oxy-propionique. 4 - Dérivé de formule I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide 2-(3.,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-isobutyrique. 30 5 - Dérivé de formule I selon la Revendication 1, caracté risé en ce qu'il est constitué par le ^î-diéthyl-amino-éthylester de l'acide 2-(3,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-propionique. 6 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule ■générale I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce 35 que l'on condense d'une manière connue en elle-même la 7-hydroxy-3,4-diméthyl-coumarire avec un composé qui répond à la formule générale II ci-après : R-^ X— Ç— COOR^ (II) 2 71 25172 -12- 2100884 dans laquelle : Rl' R2 ont m^me signification que ci-dessus, et X représente un résidu réactif. 7 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des acides 2-(3,4-diméthyl-coumarin-7-yl)-oxy-alcoyl- • carboxyliques qui répondent à la formule III ci-dessous : (III) Ri-Ç-R2 COOH dans laquelle : R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus, ou les dérivés réactifs de ces acides, avec des alcools qui répondent à la formule générale IV ci-après : R3—OH (IV) dans laquelle : R^ a la même signification que ci-dessus, ou avec les dérivés réactifs de ces alcools. 8 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense des composés qui répondent à la formule générale V ci-après : (V) dans laquelle : R^, Rg et R^ ont la même signification que ci-dessus, avec 1'acétylester (X -méthylacétique. 9 - Procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 à 8 ci-dessus, caractérisé en ce que les composés obtenus sont transformés en leurs sels physiologiquement assimilables. 10 - Utilisation de substances répondant à la formule I selon la Revendication 1, pour la préparation de médicaments doués d'une activité anti-athérosclérotique. 11 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent des composés répondant à la formule I selon la Revendication 1.