Brevet FR2073474A1 — publié le 19711001

La présente invention concerne des véhicules à compression directe . Plus particulièrement, cette invention a pour objet une composition particulaire qui peut être mélangée avec une substance active et, éventuellement des charges, des 5 agents de désagrégation etcfes lubrifiants ; l'invention concerne en outre le mélange qui en résulte, lequel peut être compacté en un comprimé sans qu'il soit nécessaire de granuler ou de former des blocs à l'aide du mélange. Il existe deux procédés généraux pour la fabrication •jO de comprimés, en l'occurence par compression et trituration d'une substance particulaire sèche ou par moulage d'une substance humide, la technique citée en premier étant de loin celle qui est la plus fréquemment employée. Les procédés par compression peuvent se subdiviser en trois catégories importantes, ceux par 15 compression directe, ceux par granulation humide et ceux par granulation sèche. La technique de compression directe est la plus souhaitable par le fait qu'elle nécessite le nombre minimal d'étapes et, dans le cas de la production décomprimés contenant des substances actives sensibles ou instables, tels que certains 20 produits pharmaceutiques, elle miniminise l'exposition à l'eau ou à d'autres conditions tendant à altérer la stabilité de la substance active. Malheureusement, il s'est cependant révélé que-la technique par compression directe était d'une application limitée. 25 Tout d'abord, la plus grande partie des substances actives possèdent., de mauvaises propriétés de compression et ainsi elles ne sont pas appropriées pour cette technique. De plus, de nombreuses substances actives sont nécessaires en quantités tellement petites par dosage unitaire que la compression directe de la substance 30 active seule n'est pas pratique , voir impossible. Il en résulte que la substance active doit être mélangée avec un véhicule à compression directe, c'est à dire une composition inherte qui est compatible avec la substance active et qui possède de bonnes caractéristiques de compression. De plus, "le véhicule à compression 35 directe doit avoir de bonnes caractéristiques d'écoulement, une bonne stabilité dans les conditioiB ambiantes normales, aucun effet néfaste sur la durée de désagrégation des comprimés , une 2 70 41814 2073474 aptitude à l'obtension d'états de surface appropriés pour les comprimés , ainsi qu'un bas coût. Jusqu'à présent cependant, on n'a pas trouvé de matériau pouvant satisfaire à tous ces critères . Par exemple, parmi les véhicules 5 les plus courants ayant des propriétés de compression, le lactose séché par pulvérisation possède une faible stabilité et échange de couleurs lors du stockage, le phosphate dicalcique donne des comprimés ayant une faible résistance et la cellulose microcristalline est coûteuse. 10 Un but de la présente invention consiste donc en un nouveau véhicule à compression directe. Un autre but de la présente invention consiste à la mise au point d'un véhicule à compression directe qui puisse être combiné avec une. substance active et, si on le désire, avec des 15 charges, des 'agents de désintégration et des lubrifiants, le mélange résultant devant pouvoir être soumis à une compression directe. lesvéhicules à compression directe de la présente invention sont en mélange intime, à l'état sec, avec une mineur^ partie de 20 gomme de caroube'et une majeurepartie de phosphate tricalcique K"i la gomme de caroube, ni le phosphate tricalcique ne peuvent être utilisés comme véhicule à compression directe étant donné qu'aucun d'eux ne peut être soumis à une compression en vue de donner un comprimé de résistance appropriée. Il est donc surprenant qu'un 25 mélange , à l'état sec, de ces deux matériaux possède: de telles caractéristiques de compressibilité et soit ainsi si utile.. Par l'expression "majeur^ partie" on entend une partie plus grande qu'environ 50 % en poids et par l'expression "mineurspartie" on entend/me partie plus faible qu'environ 50 fo en poids. la 30 quantité minimale efficace de gomme de caroube n'est pas étroitement critique pourvu que le comprimé résultant possède les caractéristiques de résistance désirées, qui dépendent aussi du constituant actif et d'autres substances , par exemple les charges, les agents de désintégration et les lubrifiants , qui peuvent être incorporés 35 au mélange parcequ'il est compacté'pour donner le comprimé . En général, le véhicule à compression directe de la présente invention doit cependant contenir au moins environ 0,5 $ en poids, et de BAD original 70 41814 3 2073474 préférence au moins environ 1 fo en poids, de gomme de caroube. La résistance des comprimés augmente lorsque la proportion de gomme de caroube augmente, mais il n'est d'ordinaire pas nécessaire d'utiliser des quantités dépassant environ 20 ou 30 fo 5 en poids. Des proportions plus élevées peuvent être mise en oeuvre mais il ne se produit pas d'amélioration correspondante de la résistance des comprimés, et en raison du fait que la gomme de caroube est beaucoup pLus coûteuse que le phosphate tricalcique , de telles proportions plus élevées sont pas souhaitables du point 10 de vue économique. On préfère des quantités de gomme de caroube de l'ordre d'environ 1 à environ 10 % en poids, une quantité d'environ 5 i° en poids étant plus particulièrement préférée. Le mélange est obtenu en formant une suspension aqueuse ou une dispersion aqueuse de gomme de caroube et de phosphate 15 tricalcique dans les proportions désirées, en séchant le mélange aqueux et en réduisant le produit séché en une composition particulaire dont les particules ont les dimensions désirées. Pour obtenir les effets bénéfiques souhaités , il a été trouvé qu'il était nécessaire d'avoir un mélange plus intime que 20 celui obtenu par simple mélange à sec. En conséquence, on mélange en milieu aqueux la gomme de caroube et le phosphate tricalcique . La quantité d'eau n'est pas étroitement critique pourvu que la dispersion aqueuse résultante soit suffisamment fluide pour permettre le mélange. En général, ceci exige qu'il y ait au moins 25 25 parties d'eau par partie de gomme de caroube , des quantités d'au moins 50 parties d'eau par partie de gomme de caroube étant préférées. La' quantité maximale d'eau n'est en aucune façon critique, mais des quantités dépassant 200 parties par partie de gomme de caroube ne sont pas nécessaires et ont 'seulement pour effet 30 d'accroître la durée de séchage et/ou les exigences pour le chauffage, et elles peuvent empêcher certaines techniques de séchage, telles que le séchage sur tambour qui requière un liquide relativement visqueux. En général, des quantités d'environ 50 à environ 150 parties d'eau par partie' de gomme de caroube sont 35 employées . L'eau, la gomme de caroube et le phosphate tricalcique peuvent être mélangés simultanément ou dans tout ordre désiré. Selon une technique préférée cependant on ajoute la gomme de 70 41814 4 2073474 caroube à l'eau et l'on soumet le mélange résultant à une agitation énergique pour former un sol limpide de gomme hydratée dans l'eau. Le phosphate tricalcique est ensuite introduit, sous agitation, dans la masse. En raison du fait que le phosphate tricalcique est 5 seulement très légèrement soluble dans l'eau, il est préférablement ajouté sous une forme finement divisée afin d'assurer sa dispersion uniforme dans toute la gomme de caroube. En général, les dimensions de particules doivent être en dessous de celles correspondant à 100 mailles par cm, l'intervalle de dimensions de particules allant 10 dEnviron 200 malles à environ 325 mailles/cm étant préféré. Le séchage de la dispersion résultant peut être effectué par diverses techniques telles que le séchage par pulvérisation, le séchage sur tambour, le séchage sur plaque, le séchage sur tambour et analogue. 1 5 Le produit séché est ensuite fragmenté en particules ayant les dimensions désirées et, si. nécessaire, tamisé pour obtenir l'intervalle et la répartition de dimensions de particules souhaité. Le produit particulaire résultant comprend de fines particules de phosphate tricalcique dispersées dans une matrice de gomme de 20 caroube, et il possède un aspect et des propriétés substantiellement différents de ceux de mélanges des mêmes matériaux secs obtenus par mélange normal ou par granulation humide. Le véhicule particulaire à compression directe de la présente invention est mélangé avec la substance active que l'on désire 25 incorporer dans le comprimé et, si on le souhaite, avec des charges, des agents de désintégration et des lubrifiants, et le mélange résultant est mis sous forme de comprimés par les processus connus de compression directe. Les proportions du véhicule, des substances actives, des charges, des agents de désintégration 30 et des lubrifiants ne sont pas critiques et elles dépendent évidemment de la nature de la substance active et de la dose unitaire de celle-ci qui est souhaitée pour le comprimé. Cependant, le véhicule à compression directe comprend en général au moins 10# du mélange prévu pour le comprimé et par conséquent au 35 moins 10# du comprimé résultant, quoique- des quantités allant d'environ 70# à environ 95# soit plus, communément mises en oeuvre. 70 41814 5 2073474 Par l'expression "substance active", on entend toutes substances destinées à être ingérées et ayant un effet bénéfique ou souhaitable sur l'utilisateur. Les substances actives appropriées comprennent les substances thérapeutiques telles les anesthésiques 5 les antibiotiques , les anti-tussifs, les vitamines, l'aspirine, les anti-acides et analogues; les denrées alimentaires telles que le cacao, les avoines séchées, les fruits en paillettes ou flocons et analogues etc..., les colorants comestibles et les autres additifs pour les denrées alimentaires, etc.... Le véhicule est 10 un matériau granulaire à écoulement libre et il confère des caractéristiques améliorées d'écoulement à la substance active et aux autres constituants du mélange, ce qui permet une obtention aisée des comprimés. Le mélange du véhicule à compression directe , de la 15 substance active et des autres additifs est malaxé et directement compacté pour former un comprimé , en employant des techniques et appareillages classiques. Les exemples suivants sont donnés à titre .non limitatif pour illustrer la présente invention. Sauf indication contraire, 20 toutes les parties et pourcentages sont données en poids. •RTFlWTPTrF) 1 3 On ajoute 10 g de gomme de caroube à 1000 cm d'eau et l'on agite complètement le mélange résultant. On ajoute alors 90 g de phosphate tricalcique et l'on mélange complètement de 25 façon à obtenir une suspension blanche crémeuse. On sèche cette suspension sur tambour, ce qui donne une poudre s'écoulant libre-ment que l'on compacifie sous 315 kg/cm pour donner un comprimé de 0,5 g d'environ 1cm de diamètre. La pression d'éjection nécessaire pour éjecter les comprimés de la filière' était d'environ p 30 7 à 10,5 kg/cm et la dureté Stokes des comprimés était' supérieure à 45. En utilisant du phosphate disodique ou du chlorure de calcium au lieu de phosphate tricalcique, on a obtenu des comprimés ayant une dureté Stokes de seulement 18. 35 EXMPLE II On a ajouté 30 g de gomme de caroube à 1000cm d'eau et l'on a ajouté pour former un mélange visqueux. On a alors ajouté 10 15 25 70 41814 2Q73474 70g de phosphate tricalcique , à la suite de quoi on à ajouté 3 3 300 cm puis 200 cm d'eau , tout en agitant, ce qui a donné une suspension homogène laiteuse . Après séchage sur tambour et formation des comprimés comme décrit dans l'exemple I , la pression p d'éjection était de 2,8 kg/cm , et la dureté StokeË de 45- EXEMPLE III En employant des processus similaires à ceux décrits dans l'exemple I, excepté le fait que la suspension a été séchée dans un four à 60°C , on a obtenu des compositions contenant 0,7# en poids de gomme de caroube et 93 à 100 # en poids de phosphate tricalcique, à la suite de quoi on a formé des comprimés avec ces compositions. On a mesuré la dureté Stokes et la dispersabilitéf les résultats obtenus étant résumés dans le tableau ci-après. Composition des comprimés, # en poids Propriétés du produit G-omme de caroube Phosphate de Dureté Dispersabilité * calcim 0 100 11 15 mn 0 100 13 20 "i 99 27 1 mn 1 99 24 5 95 43 3 mn 5 95 40,5 7 93 39 4,5 mn ■93 37,5 3 * Temps nécessaire pour dispersion dans 10 cm d'eau dans un tube à essai fermé dont on renverse la position à la cadence 30 de 30 fcas par minute. Chacun des véhicules à compression directe des exemples précédents peuvent être mélangés pour donner les formulations suivantes destinées à donner , par compression, des comprimés ou cachets. 35 10 15 7 ■ __ , . 70 41814 2073474 A. COMPRIMES OU CAPSULES DE CONFISERIE 1. Comprimé de confiserie parfumé au citron : 25,0 parties de véhicule à compression directe 75,0 parties de sucre en poudre 1,0 partie d'acide citrique, sec 0,25 partie d'arôme citron encapsulé 0,10 partie de colorant jaune n°5 0,1 partie de stéarate de magnésium 2. Comprimé de confiserie parfumé au raisin : 50,0 parties de véhicule à compression directe 50,0 parties de sucre en poudre 6 X 2,0 parties d'acide tartrique 0,25 partie d'arôme raisin 0,05 partie de colorant issu du raisin 0,5 partie de stéarate de calcium 3. Comprimé de confiserie parfumé à la cerise : 75,0 parties de véhicule à compression directe 25,0 parties de sucre en poudre 2,0 parties d'acide fumarique 0,2 partie d'arôme cerise 0,1 partie de colorant rouge 1,0 partie de stéarate de magnésium B. FORMULATIONS PHARMACEUTIQUES 1. 50,0 parties de véhicule à compression directe 2pj 37,5 parties d'hydroxyde de l'aluminium 1,0 partie de stéarate de magnésium 2. 100,0 parties de véhicule à compression directe 25,0 parties (te carbonate de calcium 5,0 partie de carbonate de magnésium 1 goutte d'huile de menthe poivrée 2,0 parties de stéarate de magnésium 3. 100,0 parties de véhicule à comression directe 25,0 parties d'acide acétyl-salycylique 15,0 parties amidon de maïs 2,0 parties de stéarate de magnésium 4. 90,0 parties de véhicule à compression directe 10,0 parties de vitamine C à l'état sec 2,-0 parties de stéarate de magnésium 20 30 35 8 70 41814 2073474 D'autres ingrédients actifs utilisables en mélange avec le véhicule à compression directe de la présente invention sont : le bicarbonate de sodium, 1 'a'cétanilide , la phénectine et le trisilicate de magnésium 5 C. PRODUITS DE SPECIALITES 1. Comprimé d'invertase 96,4 parties de véhicule à compression directe 3,6 parties d'invertase liquide de force triple (E = 0,9) 1,0 partie de stéarate de magnésium 10 x • 2. Comprimé à base de cacao et de sucre 35,0 parties de véhicule à compression directe 55,0 parties de sucre en poudre 10,0 parties de cacao à forte teneur en matières grasses 15 0,2 partie de sel dendritique 1,0 partie de stéarate de magnésium Après malaxage,- le mélange est compacté pour former un comprimé à base de cacao et de sucre. 3. Comprimé fortement concentré en matière colorante 20 90,0 parties de véhicule à compression directe 10,0 parties de colorant jaune FD et C n°6, séché 4. Comprimé alimentaire de levure 34,0 parties de sulfate de calcium SG^Ca, 211^0 23,0 parties de farine 25 9,0 parties de chlorure d'ammonium 0,25 partie de bromure de potassium 17,75 parties de phosphate monosodique 16,0 parties de sel 900,0 parties de véhicule à compression directe 10,0 parties de stéarate de magnésium Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple . En particulier elle comprend tous les mo**en constituant des éauivalents techniques des moyens décrits 35 ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont éxecutées selon l'esprit de l'invention. BAD ORIGINAL 70 41814 2073474 REVENDICATIONS 1. Composition particulaire utile comme véhicule à compression directe pour la formation de comprimés, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un mélange intime, à l'état sec, 5 d'une mineure mais efficace partie de gomme de caroube et d'une majeure partie de phosphate tricalcique. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion de gomme de caroube est d'au moins environ 0,5 en poids, la proportion restante étant constituée par du 10 phosphate tricalcique . 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion de gomme de caroube est d'environ 1 à environ 10 io en poids , la proportion restante étant constituée par du phosphate tricalcique. 15 4« Formulations pour Ha préparation de comprimés, caractérisées en ce qu'elle comprennent un véhicule à compression directe selon l'une des revendications 1 à 3, en association avec une substance active. 5. Comprimés caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par 20 compression d'une formulation selon la revendication 4. BAD ORIGINAL COPY ;