Brevet FR2059465A1 — publié le 19710604

i 2059465 35 L'invention a pour objet de nouvelles sulfonylurées de formule générale 0 ^ O II - S02-NH-C - NH - R2 (I) et leurs sels alcalins et alcalinoterreux ainsi qu'un procédé pour les fabriquer. Dans la formule susindiquée, les symboles ont les significations suivantes : 10 représente - un radical alcoyle saturé rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone , - radical phényle, substitué le cas échéant par un groupe alcoxyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe méthyle ou trifluoro-méthyle, un où deux atomes d'halogène ou par un groupe méthoxy 15 en position 2 et un.atome de chlore en position 5 ou - un radical diphényle, a-naphtyle, l,2,3,4-tétrahydronaphtyle-(l), inda-nyle-(l) ou benzoyle, R2 représente le radical n-butyle, un radical cycloalcoyle dont le cycle est constitué par 5 à 8 atomes de carbone et subs-20 titué, le cas échéant, par un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical adamantyle-(l), A représenté une liaison carbone-carbone ou un radical d * hydrocarbure aliphatique bivalent comportant de 1 à 5 atomes de carbone et substitué , le cas échéant, par un radical phényle 25 et n est égal au nombre 1 ou 2 . Les nouveaux composés présentent, à des doses très "faibles, un excellent effet d'abaissement du taux de glycémie et se distinguent par une très faible toxicité. 30 On fabrique les nouveaux composés par réaction d'un 7-acyl- sulfonyle de formule générale II : R„-A - - so2 X (II) 1 n avec un composé de formule générale III : Y R2 (III) dans ces formules : R^, A, R2 et n ont les significations susindiquées et X repré 70 24368 2 2059465 sente soit un groupe amino libre et, dans ce cas, Y représente un groupe isocyanate, soit le reste d'un ester de l'acide car-bamique.de formule : —NH—COO—aie, 5 aie désignant un radical alcoyle inférieur, et Y représente un groupe amino libre. La réaction d'un sulfonamide de formule XI avec un isocyanate de formule III s'effectue dans un solvant ou diluant inertes, de préférence en présence d'une base minérale ou d'une base 0 organique tertiaire et, de préférence, à des températures élevées, en particulier à des températures comprises entre 50 et 150°C. En principe, on peut effectuer la réaction également à la température ambiante, mais la durée de réaction est alors sensiblement plus longue. Les bases minérales entrant en ligne 5 de compte sont les hydroxydes alcalins et, comme base organique tertiaire, on utilise par exemple la pyridine ; il est avantageux de former d'abord un sel alcalin du sulfonamide de formule II par réaction avec une solution alcoolique d'hydroxyde alcalin et évaporation subséquente jusqu'à siccité et de faire réagir 0 ensuite le sel formé avec 1'isocyanate de formule III. La réaction d'un ester d'acide sulfonylcarbamique de formule II, dans laquelle X représente par conséquent le reste -NH-COO-alc, avec une aminé de formule III s'effectue également dans un solvant ou diluant organiques inertes à une température égale 5 ou supérieure à l'ambiante, de préférence à des températures comprises entre 50 et 120°C. Les solvants ou diluants inertes entrant en ligne de compte dans les deux variantes du procédé sont en particulier le dimé-thylformamide, le diméthylsuifoxyde et le nitrobenzène, car ces 0 trois produits présentent les meilleures propriétés de solubili-sation pour les produits initiaux utilisés. A l'aide d'hydroxydes alcalins ou alcalinoterreux, on peut convertir lés composés de formule I, si on le désire, en leurs sels alcalins ou alcalinoterreux physiologiquement supportables ; 5 on choisit de préférence les sels alcalins . Les sulfonamides ou esters d'acides sulfonylcarbamique de J formule II servant de produits initiaux constituent également des produits nouveaux ; on peut . les utiliser comme produits intermédiaires pour la fabrication de sulfonylurées et d'autres déri-0 vés substitués sur l'azote du groupe amido. On peut synthétiser 70 24368 2059465 l'-s sui?onbtùI-.îeg! de formule II par réaction de 1,2,3,4 -cétr alîydr; isoqiïinolé ire-7-«ïulfonaraide ou, de 2 , 3 ,4 ,5~té trahydro-lH—3-benzs>» zépine—ï—~ul '~or'?"irie avec un halogérr.îre d * acyls de formule IV : O :i 5 R., - A ■ ; • Ha;. 'IV) dans le : et à ont les significations 0usindiquées , et i-~l désigne un ^toois dshalogène de prlférende sa présence d'un solvant corame la pyridinesou avec. 10 un acide carboxylique de fornmle V : 0 •ï Rn - À » C - OH (V) dans laquelle : H,, et A ont les-significations susindiquées , 15 en présence d'un • activateur cc?nïne le chlorure de tnionyle ou le carbodiimide de dicyclohexyle« Mais on peut les fabriquer aussi par réaction d'un sulfochlorure de formule VI : O (VI) 20 dans laquelle : R„ , A et a ont les significations susindiquées » avec de J, 1'amrr.oniaque „ 25 On produit: les esters d'acide sulfonylcarbamique de formule II, dans laquelle X représente le reste -BH-COO-alc, par réaction des nouveaux sulfonamide s cie formule II s us indiqués avec un chloroformiate d-alcoyle Le 1,2 , 3s4-tëtrahydro-i3G-quinoléine-'7--3ulfonaraide et le 30 2 5 3,4 ,5-tétrahydro--lH-3-bënzasépins-lapide ne sont, eux non plus, pas encore décrits dans la littérature ? on peut les fabriquer respectivement à partir de 2-acétyl-l52,3j>4-tétrahydr«--xsoquinoîéine ou de 3-acétyl-2, 3,4 ^S-cétrahydro-'i.H-S-fcenzazêpin-'Os par chiorosuifonation suivie de réaction avec de l'ammoniaque 3f- élimination subséquente du radical acyle. On peut fabriquer le 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonaaiide également à partir de la 2-acétyl-7-atnino-l»2,3,4-tétrahydro—isoqtiinoléine connue dans la littérature par conversion du groupe amino en un groupe chlorosulfonyle au moyen d'une réaction de Sandmeyer modifiée 40 (voir H. Meerwein et collaborateurs, Ber» 90_ ? 841 (1957)) suivie bad original 70 24368 4 2059465 de réaction avec de 1rammoniaque et élimination du radical acyle en position 2 au moyen d'acides minéraux dilués • On peut produire anfin les sulfochlorures de formule VI, qui sont également nouveaux, à partir des 7--amino-l ,2,3 ;.4-tétrahydro-isoquinoléines 5 acylées en position 2 correspondantes ou à partir des 7-amino™ ;l j 3,4 s 5 -tétrahydro-li-I-3-benzazépines acylées en position 3 correspondantes par remplacement du groupé amino par le groupe chlo-vcjulfonyle au Moyen d'une réaction de Sandmeyer modifiée (voir plus haut ; eu par chlorosulfonation-des 1,2 » 3,4-tétrahydro-iscqui O noléines acylées en position 2 correspondantes ou des 253p455= tétrahydro-lH-3-benzazépines acylées en position 3 correspondantes o Les exemples A-M suivants décrivent la fabrication des produits initiaux nouveaux» 5 A) Le chlorhydrate de 1s2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine~7- sulfonamide® a) On introduit goutte à goutte, en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium et en maintenant la température intérieure entre 8 et 15°C, 175,2 g (1 mole) de 2- O acétyl-i,2,3 ?4-tétrahydro-isoquinoléine, dissoute dans 80 ml de chloroformes, dans 844g (7,24 moles) diacide chlorosulfonlque*. On laisse reposer le mélange réactionnel durant environ 14 heures â la température de 20°CS et on le fait tomber ensuite P goutte à gouttec sur un excès de glace» Après extraction avec du chlcro-£ forme, séchage» filtration et évaporation de la phase chlorofor-miqueon isole 2 32 g de sulfochlorure brut d'une consistance ressemblant â celle du miel» b) On chauffe le 2-acétyl-ls2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfochlorure (2 32 g) brut, obtenu suivant a), afin de le ren- 0 dre plus fluide et on 15 introduit, en agitant, dans SOO ?nl d'une solution d3ammoniaque dans l'eau concentrée® On poursuit l'agitation et le malaxage durant une heure, puis on sépare par essorage le précipité incolore, on le lave plusieurs fois avec de l'eau et une fois, avec de l'acétone et on le sèche à SQ'C,,. . c On /G j1 mm 5 produit ainsi 172 g de sulfonamide de PoF. 220-224. °Ce C11H1 trouvé ; C 52,40 5 H 5,79 ; M 10,58 c) On fait chauffer à reflux durant trois heures 172 g de 2-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide dans 1}4 0 litre d'acide chlorhydrique concentré à demi. On ajoute à la fin bao 70 24368 s 2059465 du charbon actif et on filtre le mélange chaud à travers une couche de célite. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à commencement de cristallisation, puis on laisse refroidir. Après essorage et séchage, on obtient ainsi 105 g du chlorhydrate du 5 composé désiré de P.F. 212-217°C . (La base libre fond à 176-180 °C) . CgH^lN^S (248,7) Calculé : C 43,50 H 5,27 N 11,24 Trouvé : C 43,30 H 5,35 N 10,89 B) Le chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-10 sulfonamide. a) On dissout 7,61 g (0,040 mole) de 2-acétyl-7-amino-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine de P.F. 107-108ÙC (P.F. indiqué dans la littérature : 109-111°C ; E. Ochiai et T. Nakagome, Chem. Pharm. Bull (Japon) _6, 497 (1958)) dans 8,4 ml d'acide chlorhy- 15 drique concentré et on diazote, à une température intérieure de + 5°C au maximum, avec une solution de 3,04 g (0,044 mole) de NaNO^ dans 6 ml d'eau. On ajoute à la solution du sel de diazonium 3,04 g (0,032 mole) de MgCl^ anhydre, on chauffe la solution jusqu'à 30°C et 20 on la verse, à 30°C et en agitant rapidement dans 40 ml d'acide acétique cristallisable saturé de SO^ et contenant 2,2 g (0,0129 mole) de CuCl2«2 1^0 . En chauffant extérieurement, on amène la température au sein du mélange à 48°C et on agite à cette température durant vingt-cinq minutes. Au bout de ce temps, le dégage-25 ment n'est plus que très faible. On dilue le mélange réactionnel de coloration brun-foncé avec 60 ml d'eau et on extrait la solution froide avec de l'é-ther. On lave l'extrait éthéré successivement avec une solution diluée de NaHCO^, avec une solution de ^£00 ^ de pH 8—9 et avec 30 de l'eau, on sèche sur du Na2S0^ et on évapore sous vide jusqu'à siccité. Le résidu consiste en 7,0 g de suifochlorure brut ayant la consistance du miel. b) Sur 6,2 g (22,6mmoles) du sulfochlorure brut obtenu suivant a), on verse 30 ml d'ammoniaque concentrée et, en refroi- le mélange 35 dissant avec de la glace, on malaxe/durant une heure. On essore le produit de cristallisation et on le lave trois fois avec de l'eau et deux fois avec de l'acétone. On obtient ainsi 4,3 g de sulfonamide de P.F. 22 3-226°C . C11H14N2°3S (254>2) Calculé : C 51,97 H 5,55 N 11,02 40 Trouvé : C 52,10 H 5,57 N 10,70 70 24368 6 2059465 c) On chauffe à reflux durant 2,5 heures un mélange de 4,0 g du 2-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide obtenu suivant b) et de 60 ml de HC1 à 10 % et on fait bouillir vers la fin avec une petite quantité de charbon actif. On filtre sur 5 de la célite et on évapore le filtrat sous vide. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient 3,3 g du chlorhydrate du composé désiré de P.F. 215-218"C . C9H13C1N202S (248,7) Calculé : C 43,50 H 5,27 N 11,24 Trouvé : C 43,60 H 5,41 N 10,99 10 C) Le 2-(3-phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide. A une suspension de 548 g (2,2 moles) de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 212-217°C dans 4 litres de pyridine (distillée sur du BaO), on ajoute,gout-15 te à goutte, en agitant et en refroidissant, 373 g (2,2 moles) de chlorure d*acide hydrocinnamique de telle manière que la température au sein du mélange reste Inférieure ou égale à +15°C. Après avoir agité durant 4 heures à 20°C, on enlève la pyridine par distillation sous vide. On malaxe le résidu en forme de 20 bouillie avec trois litres d'eau, on l'essore , on le malaxe à nouveau avec quatre litres d'eau et on l'essore à nouveau. On recristal'lise le produit solide-, après l'avoir séché, dans un mélange méthanol/diméthylformamide (3:1) et on obtient 440 g du sulfonamide désiré en P.F. 218-222°C . 25 C18H20N2°3S (344»4) Calculé : C 62,78 H 5,85 N 8,13 Trouvé : C 63,00 H 5,80 N 8,16 D) Le 2-(2-phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide. A une solution de 15,0 g (0,10 mole) d'acide hydratropique 30 et de 24,9 g (0,10 mole) de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de-P.F. 212-217°C dans 250 ml de pyridine (distillée sur du BaO), on ajoute lentement et goutte à goutte, à une température au sein du mélange allant de +5 à +7°C, 13,1 g (0,11 mole) de chlorure de thionyle fraîchement 35 distillé. On agite durant environ 14 heures à 20°C, puis on enlève la pyridine par distillation sous vide. En malaxant le résidu j graisseux avec de l'eau, on obtient un produit solide qu'on peut essorer. On le fait bouillir dans de l'acétate d'éthyle et,après refroidissement, on essore le précipité, on le lave avec de l'a— 40 cétate d'éthyle et on le sèche à 80°C/Or. , „ . On obtient lZO mm de Hg /O 24368 2059465 ainsi 1^,2 g du sulfonamide désire ? = ?= 199-201°Co C..oH_^N„,0,jS (344.4) Calculé s C 61 ; 78 H 5,-35 H 3,13 •Trouvé ; C 62 ,80 H 5 ,93 H 3,0:î S) N-/2- 3-phér.ylpi:cpion/i )-i,2 .•,4-tétrahydro-isc.quinoléin£> 5 7-stîifonyi/ -carbswna te d'éthyle» On 'uiauffe à reflux duran24 heures un mélange de 20,2 g (0,06 iaoie) de 2-( 3-phénylpropxonyl )-'• ,2 ? 37A-tétrahydro-isoquin 7-sulfonamide de ? = F« 222-227°C • 33P2 g (0,24 mole) de K^CQ., et 26,0 g (0,24 aïole) tie enlorofcrmiate d'éthyle dans 350k*. 10 d'acétone anhydre , puis on évapore 1?. .solution d® acétone sous vide, après l'avoir filtrée*. On dissout le résidu (J'iq) dans du chloroforme» On extrait la solution cnloroformique plusieurs fois avec une solution alcaline diluée (pH ; 8-S)= On acidifie ensuite la 15 solution aqueuse alcaline avec de 15 acide chiornydrique et on l'extrait avec du chloroforme. Par évaporation de 1»extrait chlo-roformique séché de la solution acide, on obtient* comme résidu, 12,9 g de sulfonyluréthane brut sous forme d'une mousse solidifiée qui, selon l'analyse par chromatographie en couche mince 20 n'est constituée que par une seule substance» La solution chloroformique traitée avec la soluticr; alcaline aqueuse abandonne, après séchage et ëvaporation, cîù H,M-bis-caroétnoxy-2-{3-phénylpropionyi)-i,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléi-ne-7-sulfonaiHide (18,2 g) ayant la consistance du miel» On ajouta 25 à ce résidu trois équivalents de HaOH dans de 1Jéchanoi,additionnés d'une petite quantité d:ea.u (réaction exothermique) et, après évaporation sous vide, on 1 » évapore encore deux fois avec de l'éthanolo On dissout ans'iite le résicai dans de l'eau chaude» On esi trait le. solution alcalins avec eu chloroforme, pxais on 1' 30 acidifie avec de 15 acide chlorhydriç::.s et on ?.. ' extrait à aouvee ; avec du chloroforme» L-5attrait chioroforvnique de ia solution ac;.~ de contient encore 11,4 g du sulfonyluréthanne désirée Par recris tallisation du produit brut (11,4 g 12,9 g), dans un mélai.-ae acétate d - éthvie/éthar, on obtient 18 ,£5 g de sul f onylur é thaï: -• :i'j ne incolore de P.i?. 138-141eC (avec décomposition) o 0rS 40 On chauffe à reflux durant 32 heures un mélange de 8,4 g BAD ORIGINAL 70 24368 s 2059465 (0,0244 mole) de 2-(2-phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoqui-nclsine-7-sulfonamj.de de P.F, 199-201°Cs 10,8 g (0ff10 mole) de chloroformiate d'éthyle et 14,0 g (0,10 mole) de K^CO^ dans 200ml d'acétone -anhydre» On élimine ensuite par essorage le précipité solide st on évapore le filtrat» On reprend le résidu de l'éva-poration dans une solution diluée de soude» Par extraction de la solution alcaline avec du chloroforme, on obtient 3,5 g de substance ets en l'extrayant à nouveau, après 1•avoir acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, on isole encore 8,1 g de substance» On ajoute à la quantité (3,5 g) de substance obtenue à partir de la solution alcaline, une solution aqueuse de soude et de 1'éthanol, on évapore le mélange dans un évaporateur rotatif à la température de 60°C. on ajoute de l'eau au résidu et on commence par extraire la solution alcaline ainsi formée, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique et on extrait la solution acidifiée» Par extraction de la solution acidifiée, on obtient 2,7 g de substance qu'on réunit avec les 8,1 g de substance obtenus lors de la première extraction acide» On traite ces extraits réunis avec de 1'éthanol et du charbon actif et, après évaporation du filtrat et séchage énergique du résidu, on obtient. 9 ,2 g de 1 ' uréthar-ne uniforme sous forme d'une mousse» - G) Le N—/2 —(3—phénylbutyryl)—1,2 s 3,4-tétrahydro-isoGUinoléi-ne-7-sulfonyl/*-carbamate d'éthyle. On chauffe à reflux,durant 32 heures, 21s5 g (0,06 mole) de 2-(3-phényibutyryl) -1P 2,3 *4-tétrahydro--isoqui.noléine—7-sulfonami= de de P»F. 164-166°C, 26,1 g (0,2.4 mole) de chloroformiate "d®éthy-le et 33 ,2 g (0,24 mole) de K^CO^ dans 600 ml d'acétone anhydre. Le traitement ultérieur est identique â celui de 1'exemple précédent. On obtient s à partir de solutions acides, deux extraits chloroformiques de respectivement 11,6 g et 10s2 g qu'on réunit pour les recristalliser dans de l'acétate d'éthyle par addition d'éther et on récupère 16,0 g d'uréthanne uniforme de P.F » 105-108"C» CP2H26W2°5S (430"5) Calculé s C 61,39 H 6,09 N 6,51 ' Trouvé s C 61s20 H 6,07 N 6,68 H) Le N—_/ 2-(2-p-chlorophénylpropionyl)—1,2s3.4-tétrahydro-iso-quinoléine-7-sulfonyi/-carbamate d'échyleo On chauffe à reflux durant 43 heures 10,35 g (27,4 vnmoles ) de 2-(2-p-chlorophénylpropionyl)-l SAD ORIGINAL 70 24368 9 2059465 formiate d'éthyle et 15,5 g (112 immoles) de K^CO^ dans 200 ml d'acétone anhydre. On élimine ensuite par essorage les substances solides et on évapore le filtrat. On dissout le résidu de l'éva-poration dans du NaOH 2N. A partir de la solution alcaline, on 5 isole par extraction avec du chloroforme 15,6 g de substance et, après acidification par de l'acide chlorhydrique, encore 0,1 g de substance. On partage les 15,6 g de substance extraite de la solution alcaline entre du chloroforme et de l'acide chlorhydrique dilué et on isole, à partir de la phase chloroformique, 12,7g 10 d'une mousse de coloration jaunâtre qu'on purifie par chromato- graphie sur une colonne de silicagel (cyclohexane : acétone : acide acétique cristallisable = 60 : 20 : 0,6). On obtient ainsi 8,0 g de l'uréthanne uniforme de consistance vitreuse (bande d'absorp- _ —1 tion dans 1'infra-rouge a 1760 cm pour la fonction C = 0). 15 I) Le l-(2-p-bromophénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquino-léine-7-sulfonamide. A une solution de 7,80 g (31,4 mmoles) de chlorhydrate de tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide, 7,20g (31,4 mmoles) d'acide p-bromohydratropique, 3,18 g (31,4 mmoles) de triéthylamine. 20 et 7,22 g (62,8 mmoles) de N-hydroxysuccinimide dans 500 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute , à me température de -22 une solution de 12,96 g (62,8 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 83 ml de diméthylformamide. On laisse reposer' durant deux heures à -22°C et puis durant 20 heures à 20°C, on élimine en-25 suite par essorage le précipité formé et on évapore le filtrat sous un vide de 12 mm de Hg. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on traite cette solution successivement avec une solution de NaHCO^» avec du HC1 2N et avec de l'eau. A partir de la solution à l'acétate d'éthyle, séchée et filtrée, on ob-30 tient 13g de produit brut' qu'on chromatographie sur une colonne de silicagel (cyclohexane : acétone =3:2). Rendement : 5,2 g ; P.F. 146-148°C (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle). Cl8H19BrN2°3S (423>4) Calculé : C 51,07 H 4,52 N 6,62 35 - Trouvé : C 51,30 H 4,38 N 6,74 K) Le 2-(2-p-chlorophénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoqui-noléine-7-sulfonamide . On dissout,en chauffant , 14,0 g (66 mmoles) de 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide dans 850 ml de dioxanne 40 anhydre et on ajoute à la solution encore chaude 12,2 g (66mmoles) 70 24368 10 2059465 d'acide p-chlorohydratropique. Après refroidissement du mélange jusqu'à la température de 10°C, on y introduit dans l'espace de 10 minutes une solution de 14,9 g (72 mmoles) de dicyclohexylcar-bodiimide dans 70 ml de dioxanne. Au bout de 5 minutes, la solution commence déjà à se troubler et un précipité incolore commence à se séparer. Au bout de 16 heures, on essore et on évapore le filtrat sous une pression de 12 mm de Hg. On dissout l'huile visqueuse de coloration jaune-clair qui constitue le résidu (37g) dans une grande quantité de chloroforme et on extrait cette solution avec du NaOH 2N jusqu'à ce que, par chromatographie, on ne puisse plus déceler du sulfonamide dans la phase organique. On introduit, en agitant, les extraits de la solution de soude réunis dans un mélange glace/acide chlorhydrique et, en extrayant le mélange ainsi formé avec du chloroforme, on obtient 17,4 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silicagel (cyclohexane : acétone : acide acétique cristallisable = 60 : 40 : 0,4 ) . Par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle on obtient 10,3 g de sulfonamide incolore de P.F. 147-150°C. C18H19C1N2°3S Calculé : C 57,06. H 5,05 N 7,39 Trouvé : C 56,95 H 5,18 . N 7,20 L) Le 3-(2-p-bromophénylpropionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépine-7-sulfonamide. A 7,92 g (35 mmoles) de 2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépine-7-sulfonamide dans 100 ml de pyridine anhydre, on ajoute, à la 25 température de +5°C, le chlorure d'acide p-bromohydratropique, préparé à partir de 8,0 g (35 mmoles) d'acide p-bromohydratropique avec du SOCl^ dans du chloroforme, après l'avoir débarrassé du solvant. On laisse reposer le mélange durant environ 14 heures à 200C, puis on enlève la pyridine par distillation sous vi-30 de. On essore le résidu, après l'avoir trituré avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique, on le dissout dans du NaOH 2N chaud et on extrait la solution avec du chloroforme. On verse la phase aqueuse alcaline, en agitant, sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique, on extrait avec du chloroforme et on épuise la 35 phase chloroformique en la secouant énergiquement avec une solution de NaHC03 et ensuite avec de l'eau. On obtient ainsi 7,9 g de sulfonamide sous forme d'une mousse. C19H21BrN2°3S (437»4> Calculé : C 52,16 H 4,84 N 6,41 Trouvé : C 52,00 H 4,61 N 6,39 40 M) Le 2,3,4,5—tétrahydro-lH-3-benzazépine-7-sulfonamide. 10 15 70 24368 11 ' 2059465 s) Dsp.'• 5B8 g (5,06 mole) d8 acide chlorosulfonique on introduit:- pa r portions ? dans l'espace de ls5 heure et à la température de 130 .6 g (05 S88 mole ' de 3-~-icéfcyl-2 •> 3^ A - 5-tétre« hydro-'iH-3-fconsasép ir>.s de P»F = 50-63'-Co irpres avoir agité durant 5 quatr® heuri- à une tempéra"rira de ■=*;• à C-°C ~n verse mélang-sur de la glace et on s?: trait avise dv^ benzène^ Le résidu obtenu par séchage et évaporation de 1•extrait bensénique consiste en 1.64 g d'une huile visqueuse_> b) On chauffe légèrement au bain-marie la suif ochlorure ■1C brut obtenu suivant a) avec 4GC ml d®ammoniaque concentrée» Il se forme rapidement uns soluticr? claire dans laquelle se sépare, après refroidissement» 34,7 g cl a 3-acstyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-ben3azépine-7-sulfonamide incolore de P-F® 177—180°Co Par extraction de la liqueur-mère avec de 15acétate d'éthyle, on ob-15 tient une autre fraction de 7,5 g du sulfonamide de P0F0 176— 178°C. C12H^6N203S (268,3) Calculé s C 533~2 K 6,01 N 10,44 - Trouvé : C 5 3,50 H 6,10 U 10,20 c) On chauffe à reflux durant 15 heures 92 s 3 g du sulfonami-20 de obtenu suivant b) dans un litre d'acide chlorhydrique concentra à demi® Au résidup obtenu par avaporation jusqu'à siccité et reprise dans de 15éthanol suivie d'évaporation plusieurs fois5 on ajoute un équivalent de MaOH IN» Par chauffage? trituration et refroidis sentent, on obtient 72,3 g de cristaux bruts de PoFe 25 218-220°C. Par recristallisation dans un mélanqa éthanol/eau (2:1), on obtient 47,2 g de -2 , 3 ,4 55-tétrahydro-lH-3—benzazépirse-7-sulfonamide de ?cFe 225-22S3C o C,0H1,N202S -;225,3) Calculé ; C 5 3;,07 H 6,25 M 12,37 Trouvé : C 52 ..50. H 6; 17 N 12» 24 30 Confarménienaux procédés décr:.-:-? dans les exemples C, D. il, I et L, on fabrique encore les suIfonamides de formule II indiqués dans le tableau suivant ï R1 n A PoFo en °C Procédé?^ acylatlc.t; conformé-ment à 11 s:; - 4-fluorophényl- 1 ^CK—CH.J 165-169 d 4-chlorophényl- 1 147-150 k 4-bromophényl- 1 >ch-ch3 14 6-148 I 3,4-dichlorophényl- 1 >CH-ch3 200-202 d 4-méthylphényl- 1 >ch-ch3 165-168 D * 3AD 0RIG1NM* 70 24368 12 2059465 Procédé d' R1 n A P.F. en °C acylation conformémert à l'exemple 4 - cr i f luoroîîié thyl ph âny 1 -4 «rit ho xyphen y 1 - 1 1 >CH-CK3 r huile Visqueuse mousse D D 4 «a=pro poxyphényl- 1 >CH-CH3 ÏÎ D p-diphényl- 1 >CH—CK3 188-192 D cx=>naphtyl- 1 'XH-CH3 203-207 D 4 --chlorophényl ■» . 2 >ch~ch3 mousse Ii 4-bromophényl~ 2 >ch-ch. »s l n-propyl- 1 - 159-162 C iso-butyl- 1 _ 142-145 D phényl- 1 _ 222-224 c 3-ras thylphényl-- 1 240-24 7 C 4-méthylphény1- 1 - 2 30-2 35 C 2 «mé thoxyphényl- 1 - 232—238 c 4-méthoxyphényl- 1 - - 220-225 c 3-trifluorométhylphényl- 1 _ 250-255 c naphtyl-(l) 1 - 240-245 c 1,2-3 ,4-tétrahydronaphtylH JJ- 1 -CH2~ raQuSSsSUX n u indanyl-(l)- 1 -ch - 160-165 d phényl- • 1 -CH2- 182-187 c phényl- 1 -yH-CH3 199-201 . D phényl- ■ 1 T" C?Hr 158 D benzoyl- 1 -cii2: 151-15 3 * 1 ■'Ctï„ ™CH„ — 187-189 D phényl- 1 —CH5—CM,,™ 222-227 C 4 -raé thyl phény 1 - 1 —CK„ -CH., - ci " 154-160 D 4-chlorophényl- 1 —CH„—CH„— r» 155-161 D 3-chlorophényï- 1 —chn —ch„ =- c. ^ 172-174 D 4-trifluorométhylphényl- 1 —CH» —CH.., =~ 2 .i 184—186* D 4-méthoxyphényl- 1 —ch-™CH — 2 ^ 166-167 D 2-mé t hoxyphény1- 1 •=CH0 —CH„ — 2 i 145-146 D phényl- 1 -ch--ch- C— 1 ! CH„ o 214-215 C * à partir de benzoylacétate d'éthyle et de 1,2,3,4-tétrahydro- 40 isoquinoléine-7-sulfonamide dans du xylène . bad qfugiual 70 24368 2059465 R1 n A P.F. en °C Procédé d'acylation conformément à 1'exemple phényl- 1 - ch-3 • 164-166 C phényl- 1 -ch-ch2-c2h5 mousse solide i . D phényl- 1 —çh—ch« — i 2 c3h7 130-134 i D phényl- 1 ch(ch3)0 164-169 î f C phényl- 1 -ch-ch - 1 c6h5 246-250 c phényl- 1 -ch2-ch2-ch2- 140-146 i C 70 24368 14 2059465 Dans les exemples suivants qui sont donnés à titre illustra-tif, mais nullement limitatif, on décrit là fabrication des nouvelles sulfonylurées d'une façon plus détaillée. Exemple 1. 5 La 1—/2—(3-phénylpropionyl)—1,2,3,4—tétrahydro—isoquinoléine-7-suIfonyl/-3-cyclohexylurée. On évapore sous vide jusqu'à siccité un mélange constitué par 41.4 g (0,12 mole) de 2-(3-phénylpropionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine—7—sulfonamide de-P.P. t 222—227°C, la quantité équi— 10 moléculaire de NaOH IN (120 ml) et 200 ml d'éthanol. On sèche le sel sodique du sulfonamide résultant en le chauffant durant 30 minutes à 80°C sous une pression de 12 mm de Hg, puis on le met en suspension dans 1 litre de nitrobenzène et on ajoute, goutte à goutte, 15,05 g (0,12 mole) d'isocyanate de cyclohexyle. Après 15 avoir agité le mélange durant 5 heures à une température au sein du mélange de 95°C, on le refroidit® On sépare par centrifugation le précipité formé, on le dissout dans de l'eau chaude, on extrait la solution, après refroidissement, avec de l'éther et on la verse ensuite, en agitant, dans un mélange de HÇ1 concentré et de glace. 20 On lave le précipité formé avec beaucoup d'eau, on l'essore soigneusement jusqu'à ce qu'il soit sec à l'air et on le reprend dans de 1'éthanol. Après évaporation sous vide, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle chaud. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du ^£30^, on la filtre et on la concentre de manière 25 à ce que,, chauffée à 1 'ébullition, elle reste tout juste claire. Lors du refroidissement il se sépare alors par cristallisation 31.5 g de sulfonylurée de P.P. : 135—140°C (chromatographie en couche mince : une seule tache). C25H31N3°4S (469>6> Calculé C 63,95 H 6,65 N 8,95 30 ' Trouvé C 64,00 H 6,55 N 9,02 D'une façon analogue, on fabrique : a) La l-/_2— ( 2-phénylpropionyl )-1,2,3,4—tétrahydro—isoquinoléine-7-sulfonyl7-3-cyclohexylurée à partir de 10,3g.de 2-(2-phénylpropionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-35 isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F.: 199-201°C et de 3,76 g d'isocyariate de cyclohexyle. Rendement^: 10,6 g ; P.F.: 195-197°C (après recristallisation dans de 1'éthanol). C25H31N3°4S (469>5) Calculé C 63,95 H 6,65 N 8,95 Trouvé C 63,80 H 6,75 N 8,80 40 b) La l-/_2-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfony^-3- 70 24368 15 2059465 cyclohexylurëe à partir de 11, l g de 2-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquino--léine-7-&ui?o nanti de a-a PoF.î 22C-224-C et d«s 5,4o g d'iirocyana t-, de cycxonexyjat Rendement s -v,^ y | ,?s (du. produit dé précipita-5 tion par i*'t-.cide> i *xCC---liO'"C,- C^gH^cJrî-.C^o (37 9,4./ Calcule C s-5,>cs H 5,54 II 11.07 Trouvé C 56,30 H 5,71 H 10,70 c) La 1-/2—benzoyl-1,2,35 4-tétrahydrc-isoquinoiéine-7-sulf ony3V~ 3-cyciohexyltirée 10 à partir de 18,G g de 2-befi.zoyl="i,2,3,é—tétrahydra—isoquinc- léine-7-sulfonamide de P^F.j 22Z~L24;C et de 7.i5 g d3isocyanate de cyclohexyle.» Rendement s 10,4 g ? P.Po (après recristallisaction dans de la inéthylé thyice tone) s 150-1550C«. Co,Ho7H^04S (441,5) Calculé C 62,57 H 6,16 M 9,52 15 Trouvé C 62, ôC >1 6,12 î"ï S,31 d) La l-/2~(3-méthylbenaoyl)-='à,2,3,4-tëtrahydro-isoqu±noléine-7~ sulfonamide de P.F. s 24Q-247°C et de 7,5 g d'isocyanate de cyclohexyle . Rendement, s 5,2 g ; F.F. (du produit trituré avec de l'éther et puri fi é par chromatographie sur colonne) % 154—158°Co 20 C2iJHOQW^04S (455,6) Calculé C 63,30 H 6,42 H S,22 Trouvé C 63,00 H 6*,27 K 8., 79 e) La 1-/2-(4-méthylbenzoyl)—l,2,3,4-tëtraîiydrO'=isoquinoléine-7-sui£onyl/-£.~cyclohexylurée a partir de 21,4 g de 2~C 4~iséthylbenzoyl }~1,2,3,4-fcétrahydro~ 25 isoquinoléine-7«"Sulf cn-mide es F,Soi 230-235°C et de 8,14 g d'i-socyanate de cyCiOhexyle. Rendement S,2 g \ P0P0 (du produit trituré avec de l'éther et purifié par chromatographie sur colonne}? 130—135°Ce c?/iK29W3°4S ^455,6/ Calculé C 63,00 H 5.-42 ?J 9,22 30 Trouvé C $3-00 H 6>40 K 3,79 f) La 1-/2— (2-mérhyl=3 à partir de 14,34 g de 2—( 2—méthyl—3-phénylpropionyl)—1; 23, 4-tétrahydro-isoquinoléine=-7-sul£onasnide de ?,F, 214-215°C et de 3 5 5,01 g d'isocyanate de cyclohexyle « Rendement s 9,8 g f P»F» (du produit de précipitation par l'acide) s 104—liO^Co C2SH33N3°4S (433s7-i Calculé C 64,58 H 6,88 H 8,69 Trouvé C 64,50 H 6,93 îi 8,72 g) La 1-/2— («C-naphtoyl)—1,2,3,4—tétrahydro—isoquinoléine—7—sulfo-40 nyl/-3-cyclohexylurée 70 24368 16 2059465 à partir de 18,3 g de 2-(oî-naphtoyl)-l, 2,3,4-tétrahydro-iso-quino 1 é ine-» 7— sulfonaiTiide de PoF. s 240=245°C et de 6,3 g d'isocyanate de cyclohexyle® Rendement:_4S5 g ? P.F. (après chromatographie sur colonne et trituration, avec de l'acétone) : 170-175°C® 5 Co7Ho.q^304.S (491,6) Calculé C €6,00 H 5,95 N 8,55 Trouvé € 65j90 K 5,85 ET 8,74 h) La 1-/2-(2-méthoxyb'enzoyl)-1,2,3,4-»tétrahydro-isoquinoléi.ne-7-sulfonyl/™3-cyclohexylurée à partir de 13,9 g de 2-(2—méthoxybenzoyl—1,2,3,4-tétrahydro-10 Isoquinoléine-7-suIfonamide de P.F.s 232—238°C et de 5,02 g d'Isocyanate de cyclohexyle» Rendement. 9,5 g j P.P. (après recristallisation dans de 15éthanol) s 145—150®C. C24H29N3°5S C471>6) Calculé - C 61,14 H 6,20 M 8,91 Trouvé C 60s60 H 6,18 N 9,09 15 i) La 1-/2-(4-méthoxybensoyl)—1,2,334—tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyciohexylurée à partir de 13,9 g de 2-(4-méthoxybenzoyl)-l,2,3,4-tétrahy-dro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P„Fa : 220-225°C et de 5,02 g d'isocyanate de cyclohexyle« Rendement î 7,0 g 5 P.F. (après re-20 cristallisation dans de la méchyléthylcétone) : 196-198°C» C24H29N3°5S (471,6) Calculé C 61,14 H 6,20 N 8,91 Trouvé C 60780 H 6,17 H 8,86 j) La l-/2-phénacétyl-l,2,3»4"-tétrahydro—isoquinoléine-7-sulfo-ny l/- 3 -cy c 1 ohexyl ur é e 25 à partir de 5,5 7 g de 2-phénacétvl-l,2,3,4-tétrahydro-iso- quinoléine-7-sulfonamide de P»F. 182-187°C et de 2,12 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 5,0 g s peF. (après trituration avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther) 140-145°C. C2AH29M3°4S (455>6) Calculé C 63,28 H 6,42 N 9,22 30 Trouvé' C 63,00 H 6,52 N 9,14 k) La 1-/2-(3,3-diphénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquino-léine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 12,6 g de 2-i 3,3-diphéiiyIpropionyl )-l,2 ; 3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 246-250°C et de 35 3,80 g d'isocyanate de cyclohexyle « Rendement 9,55 g 5 P0F. (après recristallisation dans de l'acétone et addition d'eau) ; 171-174 °C . . ' C31H35N3°4S (545'7) Calculé C 68,23 H 6,46 N 7,70 Trouvé C 68,20 H 6,34 N 7,65 40 1) La l-,/.2-(4—phénylbutyryl)-l's,2,3j,4~tétrahydro-isoqulnoléine- BAD ORIGINAL 70 24368 17 2059465 7-sulfonyi7-3-cyclohexylurée, à partir de 7,17 g de 2-(4-phénylbutyryl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 140-146°C et de 2,51 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 2,7 g P.F. (après recristalli-5 sation dans de l'éther et addition d'éther de pétrole) 77-85°C. C26H33N304S (483,7) Calculé C 64,58 H 6,88 N 8,69 Trouvé C 64,80 H 6,79 N 8,39 m) La l-/2-(3-tienzoylpropionyl)-l,2 jS^-tétrahydro-isoquino-léine^-sulfonyl/'-S-cYclohexylurée, 10 à partir de 3,37g de 2-(3-benzoylpropionyl)-l,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 187-189°C et de 1,14 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 3,7 g ; P.F. (après recristallisation dans de l'acétone) 183-184°C . C26H31N3°5S (497'7) Calculé C 62,77 H 6,28 N 8,45 15 n Trouvé C 62,50 H 6,20 N 8,26 __ metny± n) La 1-/. 2-(3-/phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquino-léine-7—suifonyl7"-3-cyclohexylurée » à partir de 6,10 g de 2-(3-p-méthylphénylpropionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 154—160°C et de 20 2,13 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 4,5 g ; P.F. (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle)" 134-136 ®c . C26H33N3°4S (483>7) Calculé C 64,58 H 6,88 N 8,69 Trouvé C 64,50 H 6,89 N 8,52 o) La 1-/^2-(3-p-trifluorométhyl—phényl-propionyl)-1,2 ,3,4—tétra-25 hydro-isoquinoléine-7-sulfony3jr-3-cyclohexylurée» à partir de 3,10 g de 2-(3-p-trifluorométhyl-phényl-propio-nyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 184-186°C et de 0,95 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 1,7 g 5 P.F. (après recristallisation dans de l'acétate d'.éthyle) 130-30 133°C. C26H30F3N3O4S (537,6) Calculé C 58,09 H 5,63 N 7,82 Trouvé C 58,10 H 5,80 N 7,81 p) La l-/T-(3-(2-méthoxyphényl)-propionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/ ^-3-cyclohexylurée 35 à partir de 11,2 g de 2-(3-(2-méthoxyphényl)-propionyl)- l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 232-238°C et de 3,76 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 11,1 g ; P.F. (après recristallisation dans de 1*éthanol) 194-196°C (avec décompo sition). 40 C26H33N305S (499,6) Calculé C 62,51 H 6,66 N 8,41 Trouvé C 62,50 H 6,75 N 8,45 70 24368 18 2059465 q) La l-/lf-(2-phénylbutyryl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/ -3-cyclohexylurée , à partir de 6,9 g de 2-(2-phénylbutyryl)-l,2 ,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 158°C et de 2,41 g d'isocya-5 nate de cyclohexyle. Rendement 5,7 g ; P.F. (après recristallisation dans de 1'éthanol) 181-185°C; C26H33N3°4S (483>7) Calculé C 64,58 H 6,88 N 8,69 Trouvé C 64,60 H 7,02 N 8,70 EXEMPLE 2 .- ' 10 Le sel sodique de la l-/2-(3-m-chlorophényl-propionyl)-l,2, 3,4-tétrahydro—isoquinoléine-7-sulfonylT"-3-cyclohexylurée. On évapore sous vide jusqu'à siccité un mélange constitué par 11,4 g (0,03.mole) de 2-(3-m-chlorophényl-propionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 172-174°C, une 15 solution de 1,68 g (0,03 mole) de K0H dans 20 ml d'eau et 100 ml d'éthanol. On introduit le sel potassique sec du sulfonamide, dans 300 ml de nitrobenzène et, après avoir ajouté, goutte à goutte, 3,76 g (0,03 mole) d'isocyanate de cyclohexyle, on agite durant 5 heures à la température de 100°C. On enlève ensuite le 20 nitrobenzène par distillation à la vapeur d'eau, on dissout le résidu formé dans de l'eau chaude et on filtre la solution chaude sur un entonnoir en verre fritté de porosité G 3, en recevant le filtrat, en agitant dans un mélange de glace et d'un excès d'acide chlorhydrique concentré. On essore le précipité formé et 25 on le traite, après l'avoir dissous dans de 1'éthanol chaud avec du charbon actif. On filtre la solution éthanolique et on ajoute au filtrat l'équivalent de NaOH dissous dans le minimum d'eau. Lors du refroidissement, le sel sodique désiré se sépare par cristallisation avec un rendement de 6,5 g . Le produit présente 30 un point de décomposition de 280°C. C25H29C1N3°4SNa (526»'i) Calculé C 57,08 H 5,56 N 7,99 Trouvé C 57,30 H 5,67 N 7>80 EXEMPLE 3 .- Le sel sodique de la l-/2-(3-phénylbutyryl)-l,2,3,4-tétra-35 hydro-isoquinoléine—7—suifonyl/-3-cyclohexylurée. On évapore sous vide jusqu'à siccité un mélange constitué J par 12,53 g (0,035 mole) de 2-(3-phénylbutyryl)-l,2,3,4—tétrahy-dro-isoquinoléine—7-sulfonamide de P.F. 164-166*C , 35 ml de NaOH IN et 100 ml d'éthanol. On met le sel sodique sec du"sulfonamide, 40 en suspension dans 300 ml de nitrobenzène et on ajoute, goutte à 70 24368 2059465 4 ;38 ? Trouvé C (: 1,40 H 6;,42 M 8,30 D'une façon identique on fabrique les composés suivants : a) Le sel sodique de la £-/2-butyryl-i ,2 , 3 ,4-tétrahydro-Isoqui= noléine-7-sulfonyl/-3-cycl ohexy1 ur ée à partir de 8,46 g de 2—foutyryl-1,2,3,4-tétrahydro—isoquino-léine-7-sulfonylamide de P.F. 159-162°C et de 3,76 g d'isocyanate de cyclohexyle» Rendement 10,0 g de sel sodique, P.F» (après recristallisation dans de 1'éthanol) supérieur à 300°C » COGH.,8N304SMa (429,5) Calculé C 55,93 H 6,57 N 9,78 Trouvé € 55,60 H 668 N 9,66 b) Le sel «odique de la 1-/2 -(3-phénylpropionyl)-1,2 s 3,4-tétra-hydrc—isoquinoléine-7-sulf onyl/-3-n-foutylurée à partir de 10,3 g de 2- C?,H?8N304SNa (465,6) Calculé C 29, 35 F 6,06 H 3,02 Trouvé C 59,20 ri S,24 N 8,92 c) Le sel sodique de la 1-/2- à partir de 6,75 g de 2-(3-p-raéthoxyphényl-propionyl)-1,2 « 3, 5 4-tetrahydro—isoquinoléine—7-sulfonamide de PoFo 166-167®C et de 2,26 g d'isocyanate de cyclohexyle» Rendement 6,8 g de sel sodique ; P.F. (après recristallisation dans de 1'éthanol) à partir de 255°C - décomposition. C26H32N3°5SNa bad original 70 24368 20 2059465 d) Le sel sodique de la l-/2-(3-phényl-hexanoyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée cl par-cJ-r ds il,6 g de 2-(3-phény.l-hexanoyl)-l,2,3,4-tétrahy-•dro—isoquinolsine-7=sulfonaraide de 130~134°C et de 3,76 g ? d'isocyanate de cyclohexyle» Rendement 5*65 g de sel sodique ? PoP» (après recristallisation dans du ïaethanol) 255-260°C. C28H36N3°«3SKa (533»7) Calculé C 63,00 H 6,81 N 7,88 Trouvé C 63,30 H 7,05 N 7,59 e) Le sel sodique de la 1-/2-(3-phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétra-1G hydro-isoquinoléine-7-suifonyl/-3-adamantyl-(l)-urée à partir de S,22 g de 2-(3-phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-isoquiiioléine-7-sulfonamide ce P®j?o 222-227°C et de 3,20 g d'isocyanate d'adamantyle-Cl). Rendement 1,08 g de sel sodique incolore ; P.F. (après.recristallisation dans de l'acétone et 15 addition d'eau) : à partir de 260°C — décomposition. C29H34N3°4SNa (543»7) Calculé C 64,06 H 6,30 N 7,73 Trouvé C 64,20 H 6,60 N 7,57 f) Le sel sodique de la l-/2-(3-phényl-valéryl)-l,2,3,4-tétra-hydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée 20 à partir de 13,6 g de 2-C3-phényX-valéryl)-l,2,3,4-tétrahy- dro-isoquinoléine-7-sulfonamide et de 5 ,0 g d'isocyanate de cyclohexyle» Rendement 7,65 g de sel sodique. % P.F. (après recristallisation dans de 1'éthanol5 272-280°C (avec décomposition). C2 7H34N3°4SNa (51S'6) Calculé C 52,40 H 6,60 N 8,10 25 Trouvé C 62,20 H 6,73 N 8,00 g) Le sel sodique de la 1-/2-( 3-p-chIorop"nényl-propionyl )-l,2 , 3,4-tétrahydro-isoquinoléine~7~sulfonyl/-3-cyclohexylurëe à partir de 4,55 g de 2-C3-p-chlorophényl-propionyl)-l,2,3„4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 155-1S1°C et de 30 1,5 g d'isocyanate de cyclohexyle» Rendement: 3,5 g de sel sorîiaua; P.F» (après recristallisation dans de 1'éthanol) 260-263cC (avec dé compos i tion 5. C25H29C1N3°4SNa (526'1) Calculé C 5 7,08 H 5,56 N 7,99 Trouvé C 56,90 H 5,63 N 7,80 35 h) Le sel sodique de la l-/2-isovaléryl-l,2,3,4-tétrahydro™ isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée, à partir de 10,4 g de 2-isovalérvl-l,2,3,4-tétrahydro-iso-quinoléine-7-sulfonamide de PcF. 142-145°C et de 4,38 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 8,4 g de sel sodique? P.F» 40 (après recristallisation dans de 1'éthanol) 290°C (avec décompo- sad original 70 24368 21 2059465 sition . C21H30N3°4SNa (443'6) Calculé C 56,87 H 6,82 N 9,47 Trouvé C 56,80 H 6,87 N 9,30 i) Le sel sodique de la 1-/2-(3-trifluorométhyl-benzoyl)-l,2,3, 5 4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 11,4 g de 2-(3-trifluorométhyl-benzoyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 250-255°C et de 3,73 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 1,65 g de sel sodique ; P.F. (après recristallisation dans de 1'éthanol avec de 10 l'éther) 280-285°C (avec décomposition). C24H25F3W3°4SNa (531>6) Calculé C 54,23 H 4,76 N 7,91 Trouvé C 53,90 H 5,02 N 7,70 j) Le sel sodique de la l-/lf-benzoylacétyl-l,2, S^-tétrahydro-isoquinoléine^-sulf onyl7*— 3-cyclohexylurée 15 à partir de 1,88 g de 2-benzoylacétyl—1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 151-153°C et de 0,66 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 0,5 g de sel sodique ; P.F. (après chromatographie sur colonne et recristallisation dans du métnanol) 230-231°C (avec décomposition) . 20 C25H28N305SNa (505,6) Calculé C 59,39 H 5,58 N 8,31 Trouvé C 59,20 H 5,73 N 8,14 k) Le sel sodique de la l-/2*-(l,2,3,4-tétrahydronaphtyl-(l)-acé-tyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée, 25 à partir de 15,4 g de 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-(1)- acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide et de 5,0 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 10,0 g de sel sodique ; P.F. (après recristallisation dans de l'éthanol) 268-270°C (avec décomposition). 30 C28H34N304S Na (531,6) Calculé C 63,28 H 6,45 N 7,90 Trouvé C 63,50 H 6,76 N 7,82 1) Le sel sodique de la ,l-/2-(3-5-chloro-2-méthoxy-phényl)-pro-pionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyi/-3-cyclohexyl-urée, 35 à partir de 20,4 g de 2-(3-(5-chloro-2-méthoxy-phényl)-pro pionyl )-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide et de 6,26 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 11,5 g de sel sodique qui (après recristallisation dans de l'éthanol) se décompose à partir de 270°C.' 40 C26H31ClN305SNa (556,1) Calculé C 56,16 H 5,62 N 7,56 Â. Trouvé C 55,95 H 5,62 N 7,30 70 24368 22 2059465 m) Le sel sodique de la l-/2-(indanyl-(l)-acétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 11,1 g de 2-(indanyl-(l)-acétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-isoquinoléine-7-s.ulfonamide de P.F. 160-165°C (avec décom-5 position) et de 3,76 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 6,4 g de sel sodique ; P.F. (après recristallisation dans un mélange isopropanol/eau) 273-276°"Ç (avec décomposition). C27H32N3°4S Na (517>6) Calculé C 62,65 H 6,23 N 8,12 Trouvé C 63,00 H 6,04 N 8,35 10 n) Le sel sodique de la l-/2-(4-méthyl-3-phényl-valéryl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 11,6 g de 2-(4-méthyl-3-phényl-valéry1)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulforiamide de P.F. 164-169°C et de 3,7 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 4,9 g de sel sodique 15 de P.F. 253-259°C (après recristallisation dans de l'éthanol). C28H36N3°4S Na (533>7) Calculé C 63,02 H 6,80 N 7,87 ' Trouvé C 62,90 H 7,08 N 8,11 o) Le sel sodique de la l-/_2-(2-p-fluorophénylpropionyl)-l,2 ,3, 4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée 20 à partir de 3,99 g de 2-(2-p-fluorophénylpropionyl)-l,2,3,4— tétrahydru-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 165-169°C et de 1£2 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 2,6 g de sel sodique ; P.F. (après recristallisation dans de l'éthanol). 218-223°C (avec décomposition). 25 C25H29FN3°4SNa (509»6) Calculé C 58,93 H 5,74 N 8,25 Trouvé C 58,60 H 6,05 N 8,40 p) Le sel sodique de la 1-/2-(2-(3,4-dichlorophényl)-propionyl) -1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfony3;7"-3-cyclohexylurée à partir de 4,8 g de 2-(2-(3,4-dichlorophényl)-propionyl)-30 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 200-202°C et de 1,59 g d'isocyanate de cyclohexyle. Rendement 2,47 g de sel sodique incolore ; P.F. (après recristallisation dans un mélange méthanol/benzène) 238-240°C (avec décomposition). C25H28C12N3°4SNa q) Le sel sodique de la l-/2-(2-p-m£thylphényl-propionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 8,1 g de 2-(2-p-méthylphényl-propionyl)-l,2,3,4— tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 165-168°C et de 40 3,10 g d'isocyanate de.cyclohexyle . On sépare le précipité,com 70 24368 23 2059465 me dans 1 'exe-mpl 3- par centrifug-ation et, après addition de cyclohexane, on .le recris tall.i>e iimrêdiatemeAt: dans un jnélange éthanol/math-ncl- On efctient 6,5 g de sel scdique incelcrs de î'ot:; 2.3 3-2 35 ° C . 5 Cn g-H-, N O.JEHa (505,fi Cai cv.ie C o '.,72 5-3$ H ft, :>2 Trouvé C 6*1 , 70 H 6y65 N é',5 7 r) Le sel sodique de la 1-/2-(2-p-trifluorométhylphsnyl-propic-nyl)-»lj2 »3,4-tétrahydro-isoquinoléfae-?-siîlf onyl/-3-cyclohexylurss à partir de 6S5 g de 2 - 10 : 5 : 0,1) ? on obtient 2 ,4 g de suif onyl urée à l'état de mousse., à partir de laquelle on produit3 de la façon habituelle, le sel sodique incolore ; P.F. 224-127°C (avec décomposition) après rscristallisation dans de 1!éthanol additionné d'une faible quan-20 tité de benzène. C26H29F3N3°-"SNa (559>65 Calculé C 55,85 H 5,23 M 7,52 Trouvé €56,10 H 5,17 N 7,64 s) Le sel sodique de la l-V2-(2-p-éthoxyphényl-propionyl)-!,2 , 3 s4-tétrahydro-isQ0U:lnoléine—'7-sulf onyl/-3-cyclohexylurée 25 à partir de 5,0 ç de 2--(2-p-éthoxyphényl-propionyl)-l,2,3, 4-tétrahydro-is.oauinoléine-/-sulfonamide de consistance sous forme de mousse et de 1,77 g c'»isocyanate de cyclohexyle» La réaction terminée, on ajoute au raélange réactionnel trois à quatre fois son-volume d'éther absolu at on essora le précipité formé 30 de coloration jaune-clair. Par recristallisation dans de 1* éthanol en présence de charbon actif, on obtient S,G g de sel sodique brut de P.F. 220-224°C„ On purifie ce sel, en le dissolvant dans du KC1 2M et du chloroforme, en chroma to graph i an t le résidu (5,7g) de 1'évapora-tion de l'extrait chloroformique conformément à l'exemple 3r et en convertissant enfin la suifonylurée obtenue sous forme d'une mousse en son sel sodique. Rendement 1,18 g; P.F. 224-226 °C. C2?H34N305SNa (535,6) Calculé C 60,55 H 6,40 N 7,85 Trouvé C 60,75 H 6,50 M 7,80 40 t) Le sel sodique de la l-/2-(2-p-n-propoxy-phényl-propionyl)- BAD ORIGINAL 70 24368 24 2059465 1.2,3,4-tétrahydro-iscquinoléine-7-sulfonvl/-3-cyclohexylurée à partir de 13,5 g de 2-(2-p-n-propoxy-phényl-propionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonaraide sous forme de mousse et de 4-,62 g d'isocyanate de cyclohexyle, conformément à r. 1 • exemple 3cr On obtient, après recristallisation dans un mélange acétone/éther, la suifonylurée incolore de P.F. 122-124°C. C28H37W3°53 Trouvé C 63j45 H 6,88 N 8,01 et le sel sodique de P.F» 2 32-2 34 °C 10 C,8H36N305SNa (549,6) Calculé C 61,20 H 6,61 N 7,65 Trouvé C 61,25 H 6,78 N 7,88 u) Le sel sodique de la 1-/2-(2-p-diphényl-propionyl)-1,2 , 3 ,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 6,6 g de 2-(2-p-diphényl-propionyl)-1,2,3,4-15 tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 188-192cC et de 2,16 g d'isocyanate de cyclohexyle conforraémen t à 1 • exemple 3s« On obtient 1,5 g de sel sodique incolore de P.F. 245-250°C (avec décomposition). C^H^N^SNa (567,7) Calculé C 65,57 H 6,04 N 7,41 20 Trouvé C 65,30 H 6,16 M 7,50 v) Le sel sodique de la 1-/2-(a-naphtyl -propionyl)-1,2,3,4 -tétrahydro«isoquincléine~7-sulfonyl/-3~cyclohexylurée à partir de 2,65 g de 2-(2—(œ-naphtyl—propionyl)-l,2,3,4-tétrahydro~isoquinoléine™7-sulfonamide de P.F. 203=>2.G7°C et de 25 0,93 g d'isocyanate de cyclohexyle conformément à l'exemple 3q. On recristallise le précipité,formé immédiatementsà plusieurs reprises dans un mélange éthanol/benzène et on obtient 0,65 g de sel sodique incolore de P.F. 263—265°C (avec décomposition)o C29H32N3°4SWa (541»6) Calculé C 64,31 H 5,95 N 7,76 30 Trouvé C 64,20 H 6,-02 N 7,90 w) La 1-/3-(2-p-bromophénylpropionyl)-2,3,4,5-té trahydro-lH-3-benzazépine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 8,7 g de 3-(2-p-=bromopliésiyl-propionyl)-2 ,3,4 s5-tétrahydro-lH-3-benzazépine-7-sulfonamide sous forme de mousse 'et 35 de 2,74 g d'isocyanate de c yc1ohexy 1e o La réaction terminée, on ajoute de 1'éther absolu et on essore le précipite jaunâtre. On l'agite avec du HC1 2N et avec du chloroforme, on purifie le résidu d'évaporation de la phase chloroformique peur chromatographie sur colonne de silicagel (cyclohexanesacétone:acide acétique 40 cristallisable = 30 : 10 : 0,2) et on fait cristalliser la sulro— BAD ORIGINAL 70 24368 25 2059465 nylurée, qui se présente sous forme d'une mousse incolore» en la triturant avec un mélange acétone/méthyléthylcétone. P.F. 208-210°C (avec décomposition). C26H32BrN304S (562,5) Calculé C 55,55 H 5,74 N 7,48 5 Trouvé C 55,50 H 5,63 N 7,38 x) La 1-/3-(2-p-chlorophényl-propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 1,8 g de 3-(2-p-chlorophényl-propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépine-7-sulfonamide sous forme de mousse et 10 de 0,63 g d'isocyanate de cyclohexyle conformément à l'exemple 3w . On obtient de la sulfonylurée cristalline de P.F. 205-207°C= C26H32C1N304S (518,1) Calculé C 60,27 H 6;23 N'8,11 Trouvé C 60,10 H 6,16 N 7,93 EXEMPLE 4 15 La 1-/2"-( 3-phénylpropionyl )-l ,2 ,3,4-tétr ah ydro-isoquinoléi- ne-7-sulfonyl/-3-(4-méthylcyclohexyl)-urée. On mélange 4,0 g (9,6 moles) de N-/2-(3-phénylpropionyl)-~ 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-carbamate d'éthyle de P.F. 138-141°C avec 1,02 g (10,2 mmoles) de 4-méthylcyclohexyl■ 20 aminé (environ 25% d'isomère cis et environ 75% d'isomère trans) et 5 ml de diméthylformamide (distillé sur du ?2°5 ^ e** on c^au-fs le mélange durant une heure à 100°C et puis durant 0,5 heure à 120°C. Après évaporation sous vide, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique IN. On essore le produit insoluble, on le 25 sèche à l'air et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement 1,5 g , P.F. 155-158°C. C26H33N304S (483,7) Calculé C 64,58 H 6,88 N 8,69 Trouvé C 64,70 H 6,92 N 8,79 EXEMPLE 5.- 30 Le sel sodique de là 1-/2-(3-phényl-propionyl)-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl7"-3-cyclohexylurée On chauffe, durant une heure à 100°C et puis durant 0,5 heure à 130°C, un mélange constitué par 4,17 g (10 mmoles) de N-/_2-(3-phényl-propionyl)-l,2,3,4—tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyV-35 carbamate- d'éthyle de P.F. 138-141°C, 1,25g (11 mmoles) de cy-cloheptylamine dans 5 ml de diméthylformamide. Après évaporation sous vide, on traite le résidu dans de l'éthanol chaud avec du charbon actif. On filtre, on ajoute au filtrat éthanolique un équivalent de NaOH dissous dans le minimum d'eau et on refroidit. 40 On obtient 3,3 g de sel sodique de P.F. 268-270°C (avec décompo 70 24368 26 2059465 sition). C26H32N3°4SNa (505>6) Calculé C 61,72 H 6,38 N 8,30 Trouvé C 61,80 H 6,59 N 8,10 De la même façon on . fabrique les composés suivants : a) Le sel sodique de la 1-/2-(3-phényl-propionyl)-1,2,3,4-5 tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclo.octylurée à partir de 4,17 g de N-/2-(3-phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-(isoquinoléine-7-sulfonyl/-carbamate d'éthyle de P.F. 138-141°C et de 1,40 g de cyclooctylamine. Rendement 3,8 g de sel sodique de P.F. 270-275°C (après recristallisation dans de 10 1'éthanol). C27H34N304SNa (519 7) Calculé C 62,41 H 6,60 N 8,09 Trouvé C 62,10 H 6,45 N 7,89 b) Le sel sodique de la l-/2-(3-phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclopentylurée 15 à partir de 4,17 g de N-/2-(3-phénylpropionyl)-l,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-carbamate d'éthyle de P.F. 138-141°C et de 1,40 g de cyclopentylaminé. Rendement 3,0 g de sel sodique de P.F. (après recristallisation dans de l'éthanol) 260-262°C (avec décomposition). 20 C24H2gN304SNa (4 77,6) Calculé C 60,36 H 5,91 N 8,80 Trouvé C 60,30 H 5,99 N 8,84 c) Le sel sodique de la 1-/2-(2-phénylpropionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-(4-méthylcycl.ohexyl )-urée à partir de 4,00 g de N-/2-(2-phénylpropionyl)-l,2,3,4-25 tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-carbamate d'éthyle et de ls02 g de 4-méthylcyclohexylamine. Rendement 1,3 g de sel sodique de P.F. 227-228°C (après recristallisation dans de l'éthanol). C26H32N3°4SNa 6) Calculé C 61,76 H 6,38 N 8,31 Trouvé C 61,60 H 6,60 N 8,10 30 d) Le sel sodique de la 1-/2-(2-phénylpropionyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-isoquinoléine-7-sulf onyl/-3-adamantyl-( 1 ) -rurée à partir de 5,05 g de N-/2f-( 2-phénylpropionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoqùinoléine-7-sulfonyl/-carbamate d'éthyle, 2,50 g de chlorhydrate d'adamantyl-(l)-aminé et 1,35 g de triéthylamine. 35 Rendement.: 0,8 g de sel sodique de P.F. 225-229°C (après recristallisation dans de l'éthanol). C29H34N3°4SNa t543»7) Calculé C 64,07 H 6,30 N 7,73 Trouvé C 63,80 H 6,30 N 7,58 e) Le sel sodique de la l-/2"-(3-phényl-butyryl)-l,2,3,4-tétra- 70 24368 27 2059465 hydro-isoquir-olé me= /-sulfony;2/-3-C4-:«éthyl~cyclGhe3CYl j -=urée à partir de 45ï g de h'-/2--( 3-phéayl-biîtyryl)-l52 r, 3-,4-tétra-hydr o-iricqux^oi è ine~ 7 ui f on ; ~u - carbàtf s ts= d'ithyle de ?CF<> 105-10385 c et de I e> de 4 —r.ièthy.-cyc Icnsr -;-l ne s. Rendes-ent: 3,5 g ce-5 sel fcodxcïi»-? ùe f.r> ?.V'-:«v;?5 • (£:r-zc a-5Coa>os '.t..on) impies re= ctistalA.isadon dans ce X *étuïano! ) « C2?H,4i*3C4Si-la (51S,7> Calculé C ^.'.,41 li b.SS M 3,09 Trouve C 6>,10 H 6,90 M 6,04 f) Le sel sodique do la 1-/2- à partir de 4,5 g de iW_2~( 3-phényl-butyryi )-l,2 ,3,4-tétra-hydro-isoquinoléine-7-sulfonyl7-carl5ainata d'éthyle de P.F. 105-108°C et de 1,47 g de 4-éthylcyclohexylamine.» Rendement: 3,5 g de sel sodique de P.F. (après recristallisation dans de l'éthanol) 15 268-270°C (avec décomposition)« C28H36N3°4SNa (533>7> Calculé C 63.02 H 6,80 N 7,87 Trouvé C 62s85 H 6,86 N 7,98 g) Le sel sodique de la l-/2*-{3—phényl-butyryl)~i,2 » 3,4—tétra-hydro-isoquinoléine—7-sulfonyl/-3-adamantyl-(l)—urée 20 à partir de 4,5 g de N-/2-(3-phényl-butyryl )-l,2, S^-tétra- hydro-isoquinoiéine- 7-sulfonyl/-carbamate d'éthyle de 105- 108°C et de 1?74 g d'adamantyl-(1)-aminé. Rendement: 2,05 g de sel sodique de P.F, (après recristallisation dans de 13éthanol) 2 6 3-d 65 ° C ( avec décampasition ) 25 C3QH,6N304SWa *557,7) Calculé C 64,62 H 6,51 N 7,54 rrouvé C 64,30 H 6,83 N 7,56 h) Le sel sodique de la ■ 1-/^2-(2-p-chlorophényl-propionyl)-1,2 , 3,4-tétrahydro-isoquiiioiéine ~7-sul£oiiyI/ -3-eyclohâxylurée à partir de 4,51 g de $--./ 2 -(2-~:~chlorophényl-propionyl)-30 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinolëins-7=-sui fonyl/ -carbamate d5 éthyle de consistance vitreuse et de 1,10 g de cyclohexylaïnine« Rendement 0,8 g de sel sodique de P.F. 228—230°C {avec décomposition)® EXEMPLE 6 La 1-/2"-(2-p-chlorophényl-propionyl )-l,2,3,4-tétrahydro— 35 isoauinoléine-7-sulfonyl/—3-cyclohexylurée. Dans une solution de 4,23 g (11,2 mmolesi de 2-(2-p-chlorophényl -propionyl /- 1,2 ,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamida de P.F. 147-150°C et de 1,26 g (11,2 mmoles) de tert °-buty1ate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on introduit 40 goutte à goutte, et à une température comprise entre 0 et +5°C, 0AD ORIG^^" 70 24368 28 2059465 1,50 g ( 11, 2ïnmoles ) d'isocyanate de cyclohexyle . On agite durant deux heures a une température comprise entre O et +5°C, puis on filtre et en acidifie le filtrat avec du HC1 2N. On essore le précipité de consistance graisseuse et or? le dissout dans de 5 l3 acétate d'éthyle. Or;, lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur du , en 1eévapore et on chroma tographie le résidu sur une colonne de silicagel (cyclohexane:acétone: acide acétique cristallisable - 40 : 20 : 0,4) s Après recristallisation dans un'mélange acétate d5èchyle/éther - 2:1, on ob-10 tient 3,4 g d'urée incolore de P.F. 110-115®C. C25H30C1N3°4S (504,0) Calculé C 59„50 H 6,00 N 8,34 Trouvé C 59,40 H 6,17 N 8,44 On dissout 1,00 g (1,985 mmole) de 1Jurée de P.F. 110-115°C produite selon le procédé susindiqué dens 2 ml d'éthanol absolu, 15 additionné de 1,985 ml de NaOH 1N« Après évaporation jusqu'à siccité et addition de benzène et d!acétone, le résidu cristallise. On essore le précipité incolore, on le lave successivement avec de l'éthanol froid, avec de 1'acétone et avec de l'éther et on le sèche à 70°C. de Hg. Rendement: 1,0 g de sel sodique /vj j, uiîTi 20 de P.F. 227-231°C (avec décomposition). C25H2gClN304SNa (526,1) Calculé C 57,10 H 5,56 N 7,99 Trouvé C 57,20 H 5,62 N 7,97 De la même façon on fabrique le composé suivant : a) Le sel sodique de la 1-/2-(2-p-bromophényl-propiony!)-1,2,3, 25 4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée à partir de 5,20 g de 2-(2-p-bromophényl-propionyl 5~1.,2 , 3S4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonamide de P.F. 146-148°C et de 3 s 70 g d'isocyanate de cyclohexyle» Rendement: 1,68 g de sel sodique incolore de P.F. 222-225 °C.? 30 C25H29BrN3°4SNa (5 70 >5 ) Calculé C 52,63 H 5,12 N 7,37 Trouvé C 52,40 H 5,24 N 7,28 P.F. de la sulfonylurée libre s '109-112"C . On peut faire entrer les composés fabriqués selon le procédé de l'invention dans les préparations pharmaceutiques habituelles 35 suivant les techniques connues ; étant donné l'indication thérapeutique des composés, les modes de présentation entrant en ligne de compte sont principalement ceux de "tablettes et de capsules de gélatine. La dose unitaire moyenne pour l'application à l'homme est de 1 à 20 mg, de préférence de 5 mg. 40 Les exemples suivants décriront la fabrication de préparaBAD ORIGINAL 70 24368 29 ' 2059465 tions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un composé selon l'invention. EXEMPLE 7 Tablettes contenant 5 mg de sel sodique de 1-/2-(2-p-bromo- 5 phényl-propionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-- 3-cyclohexyl-urée. Composition : Une tablette contient : Sel sodique de 1-/2-(2-p-bromophényl-propionyl)-10 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexyl-urée lactose amidon de maïs po1yviny1pyrro1idone 15 stéarate de magnésium Procédé de fabrication . On mélange intimement la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs et on humecte le mélange uniformément avec 20 une solution à 12,5 % (en poids) de la polyvinylpyrrolidone dans de l'éthanol. On fait passer la masse à travers un tamis de 1,5mm d'ouvertures de mailles, on sèche à 45°C et on fait passer à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouvertures de mailles. On mélange le granulat ainsi formé avec le stéarate de magnésium et 25 on le transforme en tablettes par compression. Poids d'une tablette : 120 mg . Poinçon: 7 mm; plat, avec facettes et arête de fractionnement . EXEMPLE 8 .- 30 Capsules de gélatine contenant 5 mg de sel sodique de 1-/2- (2-p-bromophényl-propionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7- sulfonyl/-3-cyclohexyl-urée. Composition : Une capsule contient : 35 Sel sodique de 1-/.2-(2-p-bromophényl-propionyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3- cyclohexyl-urée 5,0 mg amidon de maïs, séché 95,0 mg 100,0 mg 40 Procédé de fabrication . On mélange intimement les substances susindiquées» on fait passer le mélange à travers un tamis de 0,75 mm d'ouvertures de 5 ,0 mg 85,0 " 26,0 '» 3,0 » 1,0 " 120,0 mg 70 24368 30 2059465 mailles et on le conditionne dans des capsules de gélatine dure de dimensions appropriées. Une capsule contient 100 mg de mélange. Au lieu des composés indiqués dans les exemples 7 et 8, on S peut mettre en oeuvre, en tant que substance active, également 15 un des composés suivants : Sel sodique de l-/2-(2-p-chlorophényl-propionyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée sel sodique de 1-/2-(2-p-méthylphényl-propionyl)-l,2,3,4-tétra-10 hydro-isoquinoléine-7-sulfonyl7"-3-cyclohexylurée sel sodique de l-/2-(2-(3,4-dichlorophényl)-propionyl)-l,2 ,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexylurée sel sodique de 1 ^-/_2-p-tr if luoromé thyl phényl -propionyl)-!, 2 ,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-7-sulfonylT"-3-cyclohexylurée 15 1-/3-(2-p-bromophényl-propionyl)-2 ,3,4 ,S-tétrahydro-lH-S-benza-zépine^-sulfônyl/ -3-cyclohexylurée. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réali-20 sation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 70 24368 31 2059465 _ jySgEHD JC AT-.Oh S 1. Nouvelles sul fonyl tirées caractérisées par le fait qu'elles présentent ia formuis générale i . 4~-.. ^ ■ dans laquelle : représente - un radical alcoyle saturé rectiligne ou *10 ramifié comportanttîe i â 4 atomes de carbone, - un radical phényle, substitué le cas échéant par un groupe sicoxyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe méthyls ou trifluorométhy-le, un ou deux atomes d5 halogène ou par un groupe méthoxy en position 2 et un atome de cnlcrs en position 5 ou - un radical 15 diphényle, a-naphtyle, 1,2,3,4-tétrahydrcnaphtyle-(1), indanyle-(1) ou benzoyle * I?2 représente le radical n-butyle, un radical cycloalcoyle dont le cycle est constitué par 5 à S atomes de carbone et substitué, le cas échéant, par un radical alcoyle ayant 1 ou 2 ato-20 mes de carbone ou un radical adamantyle--( 'i), À représente une liaison carbone-carbone ou un radical d'hydrocarbure aliphatique bivalent comportant de 1 a 5 atomes de carbone et substitué, le cas échéant, par un radical phényle et n est égal au nombre 1 ou 2. 25 2. Nouvelle sulfonylurée caractérisée par le fait qu'il s'agit de la l-/2-(2-p=-Jjromophényl-propionyi 5-1,2 , 3,4-tétrahydro-isoqui-noléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexyi-urée» 3. Nouvelle sulfonylurée caractérisée Par le fait qu'il s'agit de la 1-,/"2-(2-p-chlorophényi-propionyl )-l s2 ,3,4-tétrahydro-iso- 30 quinoléine-7-sulf onyl/-3-cyclohexyl-uxée =. 4. Nouvelle sulfonylurée caractérisée par le fait qu 5 il s'agit de la 1-/2"-(2-p-mé thyl phényl-propionyl )-l ,2,3 P4-tétrahydro-isc -quinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexyl-urée» 5. Nouvelle sulfonylurée caractérisée par le fait qu'il s'agic 35 de la 1-/2-( 2-( 3,4-dichlorophényl)-propionyl ) isoquinoléine-7-sulfonyl/-3-cyclohexyl-urée. 6. Nouvelle sulfonylurée caractérisée par le fait qu'il s'agit de lal-/2*-( 2-p-tr if luoromé thyl phényl-propionyl )-l ,2 ,3,4-tétrahy-dro-isoquinoléine-7-sulfonyl_/-3-cyclohexyl-urée. 40 7. Nouvelle sulfonylurée caractérisée par le fait qu'il s'agit BAD ORIGINAL 70 24368 32 2059465 de la l-/_2-(2-phénylpropionyl)-1,2,3,4—tétrahydro-isoquinoléine-7»sulfonylT-3-cyc1ohexy1-urée. 8, Nouvelle sulfonylurée caractérisée par le fait qu'il s'agit de la 1-/3-(2-p-bromophényl-propionyl>~2s3,4 ,5—tétrahydro-lH-3-5 benzazépins-7-sulfonyl/-3-cyclohexyl-urla. 9» Nouveaux dérivés des sulfonylurées selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'il s'agit des sels alcalins et alcalinoterreux physiologiquement supportables. 10 10* Procédé de fabrication des nouvelles sulfonylurées de formule générale I et de leurs sels alcalins et alcalinoterreux physio logiquement supportables, caractérise par le fait qu'on fait réagir un 7-acylsulfonyle de formule générale IX ; 15 H » ! (Ii) avec un composé de formule générale IIx s Y -— R2 (III) 20 dans ces formules : , A, R2 et n ont les significations susindiquées et X représente soit un groupe amino libre et, dans ce cas, Y. représente un groupe isocyanate,. soit le reste d:un ester de l'acide carba-mide de formule : 25 —NH-COO—aie, aie désignant un radical alcoyle inférieur, et Y représente un groupe amino libre . 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sulfonamide de formule II avec un iso- 30 cyanate de formule III dans un solvant ou diluant inerte en présence d'une base minérale ou d'une base organique tertiaire à des températures élevées , en particulier' à des. températures comprises entré 50 et 150°C. 12. Procédé selon les revendications 10 et 11 dans leur ensemble 35 caractérisé par le fait qu'on commence par former un sel alcalin d'un sulfonamide de formule II et qu'on fait réagir celui-ci avec un isocyanate de formule III. 13. Procédé selon la revendication lO, caractérisé par le fait qu'on fait réagir -un ester d'un acide sulfonylcarbamique de for- 40 mule II avec une aminé de formule III dans un solvat ou diluant BAD ORIGINAL 70 24368 33 • 2059465 inerte à des températures élevées, en particulier à des températures comprises entre 50 et 120°C. 14. Nouvelles préparations ayant pour effet d'abaisser le taux de glycémie, caractérisées par une teneur en une sulfonylurée de 5 formule I et un support inerte. 15. Nouvelles préparations ayant pour effet d'abaisser le taux de glycémie selon la revendication 14, caractérisées par le fait qu'elles contiennent de 1 à 20 mg d'un composé de formule I. 16. Nouvelles préparations ayant pour effet d'abaisser le taux 10 de glycémie selon la revendication 14, caractérisées par le fait qu'elles contiennent 5 mg d'un composé de formule X «