Brevet FR2070687A1 — publié le 19710917

La présente invention a pour objet de nouveaux éthers hétérocycliques, leurs sels d'addition à des acides physiologiquement acceptables et leur procédé de préparation. Ces composés répondent à la formule R1 - 0 - A - î/ - R2 (I) dans laquelle R.j représente un hétérocycle insaturé mononucléaire azoté pouvant contenir en plus un atome de soufre et/ou un noyau benzénique condensé et pouvant porter comme 10 substituants des groupes alkyles ou alcoxy inférieurs, phénylalkyles ou phényles, représente un groupe phényle pouvant porter comme substituants des groupes alkyles ou alcoxy inférieurs, des atomes de chlore ou de brome et qui peut aussi 15 contenir 1 à 2 atomes d'azote dans le noyau et A est un reste alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, procédé caractérisé en ce que 20 a) on fait réagir des composés répondant à la formule II R1 - Hal (II) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec des composés de formule III HO - A - /"Vu, (III) 25 . 2 de préférence sous la forme de leurs sels alcalins ou alcalino-terreux, ou b) on fait réagir des composés répondant à la formule IV X - A - l/ y - R2 (IV) 30 dans laquelle X désigne un atome d'halogène, un groupe hydroxy- sulfonyloxy, alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy avec des sels métalliques, de préférence des sels d'argent, de composés de formule V R1 - OH (V) 35 ou c ) on réduit de façon connue des composés répondant à la formule VI 70 33021 2 2070687 -jT\ - Ri . o - B - C - rf N H2 (VI) o dans laquelle B désigne un reste alkylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou 5 d) on fait réagir des composés de formule VII Y - NH2 (VII) avec des composés de formule VIII, de préférence sous la forme de leurs esters réactifs, HO - CH2 - CH 10 .N - Z (VIII) HO - CH2 - CH^ formules dans lesquelles l'un des symboles Y et Z représente le groupe -R2 et l'autre désigne le radical R.j-0-A ou 15 e) on fait réagir des composés de formule IX R1 - 0 - A - NH - CH2 - CH2 - NH - R2 (IX) ' avec des esters réactifs de l'éthylène-glycol et éventuellement on transforme les sels ainsi obtenus en bases 20 libres ou on transforme les bases en leurs sels d'addition à des acides. Comme restes R^ conviennent en plus des radicaux correspondants ne portant pas de substituants, les restes suivants : 25 4,6-diphényl-pyrimidinyl-(2), 4-méthyl-6-phényl-pyrimidinyl-(2), 4,5-diméthyl-6-phényl-pyrimidinyl-(2)-, 4-éthyl-6-méthyl-pyrimidinyl-(2)-, 4-éthyl-5,6-diméthyl-pyrimidinyl-(2), 4-benzyl-6-méthyl-pyrimidinyl-(2), 4-butyl-6-méthyl-pyrimidinyl-(2), 4-propyl-6-méthyl-pyrimidinyl-(2) ; 3-* 4- ou 6-alcoxy-30 pyridyl-(2), 2-, 4-, 5- ou 6-alcoxy-pyridyl-(3), 2- ou 3-alcoxy-pyridyl-(4) (les radicaux alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone); 3~, 4-, 5- ou 6-méthyl-pyridyl-(2); les restes 6-éthyl-pyridyl-(4), 2,6-diméthyl-pyridyl-(4), 4-méthyl- et 4-phényl-quinoiyl-(2), 2-méthyl- ou 2-phényl-quinazolinyl-(4), 35 2-o-tolyl-, 2-m-tolyl- ou 2-p-tolyl-1-oxo-phtalazinyl-(4 ) et 4-méthyl-thiazolinyl-(2) ainsi que leurs isomères de position. Comme restes R2 conviennent entre autres les restes suivants : phényle, o-tolyle, m-tolyle, p-tolyle, o-anisyle, m-anisyle, p-anisyle, o-chloro-phényle, m-chloro-phényle, BAD ORIGINAL 70 33021 3 2070687 p-chloro-phényle, pyridyle-(2), pyridyle-(j5), pyridyle-(4); les restes 2-chloro-4«méthyl-phényle, 2-chloro-4-méthoxy-phényle, 2-méthoxy-4-méthyl-phényle, 6-méthoxy-pyridyle-(2), 2-méthyl-pyridyle-(4) et 4,6-diméthyl-pyridyle-(2) ainsi que 5 leurs isomères de position. Comme groupement A, les restes alkylènes qui peuvent être utilisés (l'atome de carbone lié à l'atome d'oxygène étant désigné par C^) sont les suivants : éthylène* triméthylène, 2-méthyl-éthylène, 3-roéthyl-éthylène, tétraméthylène, 10 3-méthyl-triméthylène, 2-éthyl-éthylène , 1-éthyl-éthylène, pentaméthylène, 4-méthyl~tétraméthylène, 3-éthyl-triméthylène, 1-propyl-éthylène, 1-isopropyl-éthylène, 1,2-diméthyl-éthylène, hexaméthylène, 5-méthyl-pentaméthylène, 4-éthyl-tétraméthylène, 3-propyl-triméthylène, 2-butyl-éthylène, 15 1-butyl-éthylène et 1-méthyl-3-éthyl-triméthylène. a) Une méthode préférée de préparation des composés de l'invention consiste à faire réagir des hétérocycles halogénés de formule II avec un sel, de préférence le sel de sodium, d'un composé hydroxyalkyl-pipérazinique de formule III dans un solvant 20 inerte, par exemple le benzène ou un de ses homologues, éventuellement à température élevée. On peut obtenir les composés de formule II en faisant réagir, par exemple, un dérivé de la pipérazine de formule XII HN^ - R2 (XII) 25 avec une halogéno-hydrine pour former le composé hydroxy-alkylique correspondant de formule II. b) Les composés de formule V sont utilisés sous la forme de leurs sels métalliques, de préférence les sels d'argent. On effectue la réaction selon une méthode connue 30 dans un solvant convenable, tel que le benzène, le toluène ou le xylène, le cas échéant à température élevée. Les substances de départ de formule IV peuvent être préparées par traitement des composés hydroxyliques correspondants avec un agent d'halogénation, par exemple le chlorure 35 de thionyle ou un halogénure de sulfonyle. c) La réduction d'un pipérazide de formule VI est également effectuée de manière connue, par exemple, au moyen d'un hydrure métallique, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. 40 Les pipérazides de formule VI peuvent être prépars.'-; 70 33021 4 2070687 par exemple, par réaction des chloro-acyl-pipérazides correspondants avec des composés de formule -OH sous la forme de leurs sels métalliques, de préférence les sels d'argent selon des méthodes connues. On obtient le chloro-acyl-pipérazide par exemple, en faisant réagir un dérivé de la pipérazine de formule XII Hî\__/ " ^ (XII) avec un dérivé de l'acide chloro-acétique, par exemple le chlorure de chloro-acétyle. 10 d) On peut préparer les composés de l'invention selon la variante d), soit en faisant réagir des aminés de formule R1 - 0 - A - NH2 (X) avec des composés de formule 15 HO- CH2 - CH2N^ N - R2 (XI) HO - CH2 - CH£ ces derniers étant utilisés de préférence sous la forme de leurs esters réactifs, par exemple les esters qu'ils donnent 20 avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, p-toluène-sulfonique ou méthyl-sulfurique. La réaction peut être effectuée de manière connue dans un solvant inerte tel que le benzène ou un de ses homologues, éventuellement à température élevée. On obtient les aminés de formule X, par exemple, 25 en faisant réagir des composés de formule V sous la forme de leurs sels d'argent avec du chloro-acétonitrile et en transformant les nitriles obtenus en aminés correspondantes par réduction catalytique. . Les composés de formule XI sont obtenus par exemple, 30 par réaction des aminés de formule H2N-R2 avec l'éthylène-chlorhydrine et transformation de la bis-(hydroxy-éthyl)-amine en ester réactif selon les méthodes habituelles, par exemple en ester chlorhydrique au moyen du chlorure de thionyle . On peut aussi obtenir les composés de la présente 35 invention en faisant réagir des composés de formule ^CHg - CH2 - OH R1 - 0 - A - N (XIII) ^CHg - CH2 - OH ou leurs esters réactifs avec des aminés de formule HgN-Rg. 70 33021 5 2070687 Les composés de formule XIII sont obtenus d'une façon analogue à ceux de formule XI, par réaction d'aminés de formule X avec de l'éthylène chlorohydrine et transformation ultérieure des bis-hydroxyéthyl-amlnes ainsi formées en 5 esters réactifs, par exemple en esters qu'elles donnent avec les acides chlorhydrique, bromhydrique ou p-toluène-sulfonique. e) Comme esters réactifs de l'éthylène-glycol on utilise de préférence le 1,2-dibromo-éthane ou le bis-méthyl-sulfate de glycol. La réaction peut avoir lieu à température 10 élevée dans un solvant convenable, par exemple un alcool. Selon la température réactionnelle désirée on choisira des alcools tels que l'éthanol ou le n-butanol. Les substances de départ de formule IX peuvent etre obtenues par réaction de N-R^-W'-chloro-aeétyl-éfchylène-15 diamines avec des composés de formule V sous la forme de leurs sels d'argent et réduction des amides obtenus au moyen d'hydrures métalliques tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium. Pour l'utilisation comme agent pharmaceutiques 20 conviennent, de préférence, les sels d'acides non toxiques. De tels acides sont les acides organiques et inorganiques suivants : les acides chlor-, brom- et iodhydrique, phosphorique sulfurique, amido-sulfonique, méthyl-sulfurique, nitrique, formique, acétique, propionique, succinique, tartrique, 25 lactique, malonique, fumarique, citrique, maléique, mucique, benzoïque, salicylique, acéturique, embonique, naphtalène-1,5-disulfonique, ascorbique, phényl-acétique, p-amino-salicylique,. hydroxy-éthane-sulfonique, benzène-sulfonique, ou aussi des résines synthétiques qui contiennent des groupes acides. 30 Les produits de l'invention ont surtout une activité a-sympathicolytique et une activité sédative, hypoten-sive et vaso-dilatatrice. Pour déterminer l'activité çt-sympathicolytique, on effectue l'épreuve sur les vésicules séminales du cobaye 35 (cf. J. Briigger, Hel. Physiol. Acta ^3, 117 (19^5) )• On détermine, dans l'organe isolé, la dose de la préparation à examiner qui diminue de 50 % la contraction provoquée par 1*3 pg/ml d'adrénaline. Cette dose est par exemple, pour le chlorhydrate de la 2-/~3-(4-o-tolyl -pipérazinyl-(l))-propox27-pyridine de 40 9,5.10~3 yg/ml. 70 33021 6 2070687 Comparativement aux substances synthétiques connues, qui ont un effet similaire dans l'épreuve sur les vésicules séminales, l'effet sédatif des composés de l'invention est particulièrement intéressant. Par exemple, l'action 5 sédative du chlorhydrate de la 2-/ 3-(4-(o-tolyl)-pipérazinyl-(1))-propox^/-pyridine peut être montrée sur différents animaux tels que la souris, le rat, le cobaye et le chien, après administration par voie sous-cutanée d'une dose de 10 mg/kg. Comparativement aux doses pharmacologiquement 10 efficaces, là toxicité des produits de l'invention est extra-ordinairement faible. Ainsi, par exemple, la DL^q du chlorhydrate de la 2-/~3-(4-o~tolyl)-pipérazinyl-(1^7-propoxy-pyridine pour l'administration par voie intraveineuse à la souris, est de 30 mg/kg, de 450 mg/kg par voie sous-cutanée et de 180 mg/kg 15 environ par voie orale. En raison de leur activité pharmacodynamique et de leur toxicité relativement faible, les produits de l'invention peuvent être utilisés, par exemple pour le traitement thérapeutique des ictus, de la migraine, de l'hypertonie et 20 des troubles de la circulation périphérique. Les produits sont administrés par la voie parentérale ou, de préférence, orale, sous la forme de comprimés, de dragées, de pilules ou de poudres préparés avec des adjuvants et excipients usuels pour les préparations galéniques, tels que l'amidon, le talc, le 25 lactose, le stéarate de magnésium, la gomme adragante,etc. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les parties et pourcentages s'entendent en poids. EXEMPLE 1 : 1 ) Chlorhydrate de la 2-(2-/f*4-o-tolyl-pipérazinyl-30 (1J/-éthoxy)-pyridine. A la température d'ébullition, on dissout, en 3 heures, 11,5 g de sodium dans une solution de 110 g de 1-o-tolyl-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazine dans 500 ml de xylène absolu. On ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution 35 de 79 g de 2-bromo-pyridine dans 150 ml de xylène. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 5 heures. On laisse revenir à la température ambiante et on évapore sous vide. On traite le résidu avec 500 ml d'éther et 200 ml d'eau, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse, 40 3 fois, chaque fois avec 200 ml d'éther. On sèche les solutions 70 33021 7 2070687 organiques réunies avec du sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On obtient 152 g de la base libre que l'on dissout dans 500 ml d'éthanol et on mélange la solution obtenue avec 237,5 d'acide chlorhydrique binorœal. On évapore la solution 5 sous vide et on recristallise le résidu dans environ 350 ml d'isopropanol. On obtient le chlorhydrate avec un rendement de 90 g. Le produit fond à 180 - 181°C. D'une manière analogue on obtient, en utilisant la 1-o-tolyl-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazine comme produit 10 de départ les composés suivants : 2) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-5-n-butyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2S6-diméthyl-4-(2-/~4-o-tolyl-pipérazinyl( 1J/-éthoxy)-5-n-butyl-pyrimidine F : 173 - 174°C; 3) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-5-isopropyl-pyrimidine, 15 le chlorhydrate de la 2,6-diméthyl-4-(2-i/_4-o-tolyl- pipérazinyl(l)/-éthoxy)-5-isopropyl-pyrimidine F: 190 - 191°C; 4) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2,6-diméthyl-4-(2-/ 4-o-tolyl-pipérazinyl(1 J/-éthoxy)-pyrimidine F : 176°C ; 20 5) à partir de la 2-phényl-4-chloro-5-n-butyl-6-méthyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/ 4-o-tolyl-pipérazinyl( 1 _}_/-éthoxy )-5-n-butyl~6-méthyl-pyrimidine F : 202 - 203°C ; 6)à partir de la 2-chloro-4,6-diméthyl-pyrimidine, le chlorhy- 25 drate de la 2-(2-/~4-o-tolyl-pipérazinyl( 1_)/-*éthoxy)-4,6- diméthyl-pyrimidine F : 193°C; 7) à partir de la 4-chloro-5'-n-butyl-6-méthyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 4-(2~/~4-o-tolyl-pipéraZinyl(l_]/-éthoxy )-5-n-butyl-6-méthyl-pyrimidine F 188°C ; 30 8) à partir de la 2,5>6-triméthyl-3-chloro-pyra2ine, le chlorhydrate de la 2,5,6-triméthyl-3-(2-i/ 4-o-tolyl-pipérazinyl(1_^7-éthoxy)-pyrazine F : 183,5 - 184°C; 9) à partir de la 2-méthyl-3-chloro-pyrazine, le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-(2-/~~4-o-tolyl-pipérazinyl(lJy'-éthoxy)- 35 pyrazine F : 198°C ; 10) à partir de la 3-méthyl-6-chloro~pyridazine, le chlorhydrate de la 3-méthyl-6-(2-/~4-o-tolyl-pipérazinyl(07-éthoxy)-pyridazine F: 196,5 0 ; 70 33021 8 2070687 11 ) à partir de la 3-phényl-6-chloro-pyridazineJ( le chlorhydrate de la 3-phényl-6-(2-(/~4-o-tolyl-pipérazinyl(l27-éthoxy)~ pyridazine F : 193°C ; 12) à partir de la 2-méthyl-3-chloro-quinoxaline, le chlorhydrate 5 de la 2-méthyl->3-(2-/~4-o-tolyl-pipérazinyl(1 )_7-éthoxy)_ quinoxaline P : 208°C ; 13) à partir de la 1-oxo-2-phényl-4-chloro-1,2-dihydro-phta-lazine, le chlohydrate de la 1-oxo-2-phényl-4-(2-/~"4-o-tolyl-pipérazinyl(lJ7~éthoxy)-1,2-dihydro-phtalazine 10 F : 2T0°C (déc. ) ; 14) à partir de la 2-chloro-quinoléine, le chlorhydrate de la 2-(2-J/~4-o-tolyl-pipérazinyl(l J_/-éthoxy )-quinoléine P :182,5°C; 15) à partir de la 2-chloro-4-méthyl-quinoléinei le chlorhydrate 15 de la 2-(2-/~4-o-tolyl-pipérazinyl(l2/-éthoxy)-4-méthyl- quinoléine F : 175°C i 16) a partir de la 2-chloro-benzothiazole, le chlorhydrate du 2-(2-/~4-o-tolyl-pipérazinyl(1_)7-éthoxy )-benzothiazole F : 208°C. 20 Lorsqu'on utilise la 1-m-tolyl-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazine on obtient de la même manière : 17) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-pyrimidineJ le chlorhydrate de la 2,6-diméthyl-4-(2-/~~4-m-tolyl-pipérazinyl( 1_).7~ éthoxy)-pyrimidine F : 189°C ; 25 18) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-5-n-butyl-pyrimidine3 le chlorhydrate de la 2S6-diméthyl~4-(2-/~4-m-tolyl-pipérazinyl(lj_/-éthoxy )-5-n-butyl-pyrimidine F : 152°C ; 19) à partir de la 2, 6-dlméthyl-4-chloro-5-isopropyl-pyrimidine, 30 le chlorhydrate de la 2„6-diméthyl-4-(2-/ 4-m~tolyl-pipéra- zinyl(1J/~éthoxy )-5-isopropyl-pyrimidine F : 148,5°C ; 20) à partir de la 2-phényl-4-chloro-5-n-butyl-6-n?éthyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/ 4-m-tolyl-pipérazinyl(1j7~éthoxy)-5-n-butyl-6-méthyl-pyrimidine 55 F : 174 - 175°C ; 21) à partir de la 2-phényl-4-chloro-5-isopropyl-6-méthyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/ 4-m-tolyl-pipérazinyl(1J7-éthox^-5-isopropyl-6-méthyl-pyrimidine i,n F : 176°C ; 70 33021 9 2070687 22) à partir de la 2-phényl-4-c-hloro-6-méthyl-pyrimidine3 le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/~4-m-tolyl-pipérazinyl(1 J_7-éthoxy-)-6-méthyl-pyrimidine F : 195.» 5 - 196°C ; 23) a partir de la 4-chloro-5-n-butyl-6-méthyl-pyrimidine, le 5 chlorhydrate de la 4-(2-/^4-m-tolyl-pipérazinyl(1)7-éthoxy)- 5-n-butyl-6-méthyl-pyrimidine F : 124-124,5°C ; 24) à partir de la 2-chloro-4,6-diméthyl-pyrimidine, le chlorhy drate de la 2-(2-i/ 4-m-tolyl--pipérazinyl(1 J_7-éthoxy)-4,6-diméthyl-pyrimidine F : 172 - 173°C; 10 25) à partir de 2-méthyl-3-ohloro-pyTazine, le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-(2-/~4-m-tolyl-pipérazinyl(l_)7-éthoxy)- pyrazine F : 128°C; 26) à partir de la 2,5,6-triméthyl-3~chloro-pyrazine, le chlorhy-15 drate de la 2,5*6-triméthyl-3-(2-/~4-m-tolyl-pipérazinyl(lJ/- éthoxy)-pyrazine F : 162°C; 27) à partir de la 3-fliéthyl-6-chloro-pyridazine, le chlorhydrate de la 3-raéthyl-6-(2-/~4-m-tolyl-pipérazinyl(lJ7~ éthoxy)-pyridazine F : 163 - 164°C; 20 28) à partir de la 2-méthyl-3-chloro-quinoxaline, le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-(2-/ 4-m-tolyl-pipérazinyl(l J/-éthoxy)-quinoxaline F : 172°C ; 29) à partir de la 2-bromo-pyridine, la 2-(2-J/~4-m-tolyl-25 pipérazinyl(lJ7~éthoxy)-pyridine F : 167°C ; 30) à partir de la 1-oxo-2-phényl-4-chloro-1,2-dihydro-phtalazine, le chlorhydrate de la 1-oxo-2-phényl-4-(2-/""4-m-tolyl-pipérazinyl(lJ[/-éthoxy)-1,2-dihydro-phtalazine F : 247°C ; 30 31) à partir de la 2-chloro-quinoléine, le chlorhydrate de la 2-(2-/~2-m-tolyl-pipérazinyl(l.)7-éthoxy )-quinoléine F : 166-167°C ; 32) à partir de la 2-chloro-4-méthyl-quinoléine, le chlorhydrate de la 2-(2-/~4-m-tolyl-pipérazinyl(lJ)/-éthoxy )-4-méthyl - 35 quinoléine F : 178°C ; 33) à partir du 2-chloro-benzothiazole, le 2-(2-/ 4-m-tolyl-pipérazinyl(lj7-éthoxy)-benzothiazole F : 231 - 232°C (déc. ). "1 BAD ORIGINAL 70 33021 10 2070687 10 Lorsqu'on utilise la 1-p-tolyl-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazine on obtient de la même manière : 34) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-5-n-butyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2,6-diméthyl-4-(2-/~4-p-tolyl-pipéra-zinyl(1^7-éthoxy)-5-n-butyl-pyrimidine P : 172-172,5°C; 35) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-5-isopropyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2,6-diméthyl-4-(2-i/~~4-p~tolyl-pipéra-zinyl(l^_/-éthoxy)-5-isopropyl-pyrimidine F: 171 °C ; 36) à partir de la 2-phényl-4-chloro-5-isopropyl-6-méthyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/~4-p-tolyl-pipérazinyl( 1 _)/-éth.oxy )-5-isopropyl-6-méthyl-pyrimidine F : 177°C ; 37) à partir de la 2-phényl-4-chloro-5-n-butyl-6-méthyl-15 pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/ 4-p- tolyl-pipérazinyl(1 J>7-éthoxy )-5-n-butyl-6-méthyl-pyrimid ine F : 149 - 150°C ; 38) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-5-isobutyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2,6-diméthyl-4-(2-/~4-p-tolyl-pipérà- 20 zinyl(1_}_/-éthoxy)-5-isobutyl-pyrimidine F : 171j5°C ; 39) à partir de la 2-phényl-4-chloro-6»ffléthyl-pyrimidinê, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/ 4-p-tolyl-pipérazinyl(l éthoxy)-6-méthyl-pyrimidine F : 198°C ; 40) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-pyrimidine, le chlorhy-25 drate de la 2, 6-diméthyl-4-(2-/~4-p-tolyl-pipérazinyl(l-)7- éthoxy)-pyrimidine F : 156°C ; 41 ) à partir de la 2-chloro-4,6-diméthyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-(2-/~4-p-tolyl-pipérazinyl(1^7-éthoxy)-4,6-diméthyl-pyrimidine F : 179j5°C; 30 42) à partir de la 2-méthyl-3-chloro-pyrazine, le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-(2-/~4-p-tolyl-pipérazinyl(l J_7-éthoxy )-pyrazine F : 194°C ; 43) à partir de la 3-méthyl-6-chloro-pyridazine, le chlorhydrate de la 3-méthyl-6-(2-/ 4-p-tolyl-pipérazinyl(1 X7-éthoxy)- 35 pyridazine F : 178°C ; 44) à partir de la 2-méthyl-3-chloro-quinoxaline, le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-(2-/~~4-p-tolyl-pipérazinyl(l27-éthoxy)-quinoxaline F : 184°C ; 70 33021 n 2070687 45) à partir de la 2-bromo-pyridine, le chlorhydrate de la 2-(2-/ 4-p-tolyl-pipérazinyl(1 j/-éthoxy)-pyridine F : 155°C ; 46) à partir de la 1-oxo-2-phényl-4-chloro-1,2-dihydro-phtalazine, le chlorhydrate de la 1-oxo-2-phényl-4-(2-/?-p-tolyl-pipérazinyl-5 (l_)/-éthoxy )-1,2-dihydro-phtalazine F: 253°C ; 47) à partir de la 2-chloro-4-méthyl-quinoléine, le chlorhydrate de la 2-(2-/~~4-p-tolyl-pipérazinyl(l_)/-éthoxy)-4-méthyl-quinoléine F : 169 - 171&C ; 48) à partir de la 2-chloro-quinoléine, le chlorhydrate de la 2-(2-/ 4-p-toly1-pipéraziny1(1}/-éthoxy)-quinolé ine F : 170,5°C ; 49) à partir du 2-chloro-benzothiazole, le 2-( 2-/ 4-p-tolyl-pipérazinyl(l][7"éthoxy)-benzothiazole F : 162 - 163°C. 15 Lorsqu'on utilise la 1-phényl-4~(2-hydroxy-éthyl)- pipérazine on obtient de la même manière : 50) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-5-n~butyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2,6-diméthyl-4-/~2-(4-phényl)-pipéra-zinyl(lJ_7-éthoxy-5-n-butyl-pyrimidine F : 173 - 174°C ; PO 51) à partir de la 2,6-diméthyl-4-chloro-Pyrimidine, le chlorhydrate de la 2, 6-diméthy1-4-(2 -/~4 -phény 1-pipéraziny 1(1 YJ- éthoxy)-pyrimidine F : 167°C ; 52) à partir de la 2,6-diméthyl-5-isopropyl-4-chloro-pyrimidine;, le chlorhydrate de la 2,6-diméthyl-4-(2-/~4-phényl-pipéra-zinyl(1_)/-éthoxy)-5-isopropyl-pyrimidine F : 183 - 184°C ; 53) à partir de la 2-phényl-4-ehloro-5-a-butyl-6-méthyl-pyrimidineJ le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/"~4-phényl-pipérazinyl(lj7~ éthoxy)-5-n-butyl-6-méthyl-pyrimidine F : 165°C; 30 54) à partir de la 2-phényl-4-chloro~5-isopropyl-6-méthyl- pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl(l^/-éthoxy)-5-isopropyl-6-méthyl-pyrimidine F : 176°C ; 55) à partir de la 2-(21,2'-diphényl-éthyl)-4-chloro-5-n-butyl-35 6-méthyl-pyrimidine, l'oxalate de la 2-(2',2*-diphényl-éthyl)- 4-(2-/~~4-phényl-pipérazinyl(1 _)/-éthoxy )-5-n-butyl-6-méthyl-pyrimidine F : 13835°C ; 56) à partir de la 2-phényl-4-chloro-6-méthyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/~4-phényl-pipérazinyl(1 j[7-40 éthoxy)-6-méthyl-pyrimidine F : 200°C ; 70 33021 12 2070687 57) à partir de la 2-phényl-"4~chloro-6-benzyl-pyrimidine, le chlorhydrate de la 2-phényl-4-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl(1_)/-éthoxy)-6~benzyl-pyrimidine F : 186°C ; 58) à partir de la 2-chloro-4,6-diméthyl-pyrimidine, le chlorhy-5 drate de la 2-(2-/~4-phényl-pipérazinyl(1_)7~®fchoxy")-4, 6- diméthyl-pyrimidine F : 187 - 188,5°C ; 59) à partir de la 2,5,6-triméthyl-3-ûhloro-pyrazine, le chlorhydrate de la 2,5,6-triméthyl-3-(2-,/~4-phényl-pipérazinyl(1,)/-éthoxy)-pyrazine F : 140,5°C ; 10 60) à partir de la 2-méthyl-3-chloro-pyrazine, le chlorhydrate de la 2-^éthyl-3-(2-/—4-phényl-pipérazinyl(1_}_/-éthoxy )-pyrazine F : 165°C ; 61) à partir du 2-chloro-thiazole le chlorhydrate du 2-(2-/~4-phényl-pipérazinyl(l_)/~éthoxy)-thiazole F : 127°C ; 15 62) à partir de la 3~méthyl-6-chloro-pyridazine, le chlorhydrate de la 3-méthyl-6-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl(l_)/-éthoxy)-pyridazine F : 173°C i 63) à partir de la 3-phényl-6-chloro-pyridazine, le chlorhydrate de la 3~PhénylT6-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl(l_)7-éthoxy )- 20 pyridazine F : 187°C ; 64) à partir de la 2-méthyl-3-chloro-quinoxaline, le chlorhydrate de la 2-méthyl-3-(2-,/ 4-phényl-pipérazinyl(1 ^/-éthoxy)-quinoxaline F : 193°C ; 65) à partir de la 2-bromo-pyridine, le chlorhydrate de la 25 2-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl(0/-éthoxy)-pyridine F : 141 °C ; 66) à partir de la 1-oxo-2-phényl-4-chloro-1,2-dihydro-phtalazine, le chlorhydrate de la î-oxo-2-phényl-4-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl(lJ/-éthoxy)-1,2-dihydro-phtalazine F : 229°C ; 67) à partir de la 2-chloro-quinoléine, le chlorhydrate de la 30 2-(2-/~4-phényl~pipérazinyl(1_)7-éthoxy)-quinoléine F : 198,5°C; 68) à partir de la 2-chloro-4-méthyl-quinoléine, le chlorhydrate de la 2—(2—4-phényl-pipérazinyl(1 J_/-éthoxy )-4-méthyl-quinoléine F : 158°C ; 69) à partir du 2-chloro-benzothiazole le chlorhydrate du 35 2-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl( 1 _)/-éthoxy )-benzothiazole F : 211,5°C. BAD ORIGINAL 70 33021 13 2070687 On obtient de la même manière, en utilisant la 1-(2-chloro-4-méthyl-phényl)-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazine : 70) à partir du 2-chloro-benzothiazole le chlorhydrate du 2-(2-/~~4-£ 2-chloro-4-méthyl-phényl} -pipéraz inyl(lj)/- 5 éthoxy)-benzothiazole F : 218°C. On obtient de la même manière, en utilisant la 1-pyridyl(2)-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazine : 71) à partir de la 2-chloro-quinoléine, le chlorhydrate de la 2-(2-/~4-pyridyl(2 )-pipérazinyl( 1 J[7-éthoxy )- 10 quinoléine F : 183°C ; 72) à partir du 2-ehloro-benzothiazole, le chlorhydrate du 2-(2 ~/~4-pyridyl(2)-pipéraz iny1(1 }/-éthoxy)-benzothiazole F : 200°C. On obtient de la même manière, en utilisant la 15 1-o-tolyl-4-(3~hydroxy-propyl)-pipérazine : 73) à partir de la 2-bromo-pyridine, le chlorhydrate de la 2 - ( 3 -/~4 -o-tolyl-pipéraz iny 1(1 _!7~pr o poxy ) ~pyr id ine F : 187 - 188°C ; 74) à partir du 2-chloro-benzothiazole, le chlorhydrate du 20 2-(3-/~4-o-tolyl-pipérazinyl(l^/-propoxy)-benzothiazole F : 189,5°C. On obtient de la même manière 75) à partir de la 1-phényl-4-(4-hydroxy-butyl)-pipérazine et de la 2-bromo-pyridine, le chlorhydrate de la 2-(4-/~4- 25 phényl-pipérazinyl(l2/~butoxy)-pyridine f ; 164,5°C ; on obtient de la même manière 76) à partir de la 1-/~4,5-diméthyl-pyrimidinyl(2j/-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazine et de la 2-bromo-pyridine, le chlorhydrate de la 2-(2-(/~4-f 4,6-diméthyl-pyrimidinyl(2 ) "} -30 pipérazinyl(1^/-éthoxy)-pyridine F : 189 - 190°C. EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de la 2-(2-/~4-o-tolyl-pipérazinyl(1_)/-éthoxy)-pyridine. On met en suspension 10,1 g du sel d'argent de la 35 2-hydroxy-pyridine dans 100 ml de toluène absolu et on ajoute, goutte à goutte et en agitant, une solution de 13*4 g de 1-o-toly1-4-(2-chloro-éthyl)-pipérazine dans 200 ml de toluène absolu. On chauffe ensuite à 80° pendant "6 heures, on refroidit à 70 33021 n 2070687 la température ambiante et on évapore sous vide. Après avoir effectué le traitement complémentaire de la manière décrite à l'exemple 1, on obtient 14 g de la base libre que l'on transforme en monochlorhydrate de la manière décrite à l'exemple 5 1, Le rendement est de 6 g. Après recristallisation dans l'iso-propanol le point de fusion est de 180 - 181°C. Les composés de départ sont préparés de la manière suivante : Sel d 'argent de la 2-hydroxy-pyridine : 10 On dissout la 2-hydroxy-pyridine dans une quantité équimolaire d'une solution d'hydroxyde de sodium binormale et on secoue, éventuellement après avoir filtré, la solution avec une quantité équimolaire de nitrate d'argent, dans l'obscurité, pendant un jour. Lorsque le précipité d'abord foncé est devenu 15 blanc, on le sépare par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sur de l'anhydride phosphorique sous vide. 1-o-toly1-4-(2-chloro-éthy1)-pipérazine : A 20 - 30°C, on ajoute, goutte à goutte et tout en agitant et en refroidissant éventuellement par de la glace, 20 58,5 g de 1-o-tolyl-4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazine dans 125 de benzène absolu, à une solution de 25 ml de chlorure de thionyle dans 250 ml de benzène absolu. Après avoir agité à la température ambiante pendant une heure, on essore, on lave le résidu avec du benzène absolu et on sèche sous vide. De cette 25 manière on obtient 72 g de chlorhydrate. Après avoir recristallisé dans de l'éthanol absolu, on obtient 46 g de chlorhydrate pur. Pour obtenir la base libre, on dissout le chlorhydrate dans une quantité d'eau aussi petite que possible, on mélange avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on 30 relargue avec du carbonate de potassium. On extrait la base libre avec du toluène et on sèche la solution de toluène sur du carbonate de potassium. On détermine la teneur par titration. EXEMPLE 3 : Chlorhydrate de la 2-(2-/~4-o-tolyl-pipérazinyl(1^7-35 é thoxy)-pyr id ine. A la température ambiante, on ajoute, goutte à goutte et en agitant, 13,4 g de 1-(pydidyl(2)-oxy-acétyl)-4- 70 33021 15 2070687 (o-tolyl)-pipérazine dans 50 ml d'éther absolu, à une suspension de 3 g de LiAlH^ dans 220 ml d'éther absolu. On chauffe à l'ébullition pendant 3 heures tout en agitant, on laisse revenir à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte, 5 100 ml d'acétate d'éthyle pour décomposer l'excès d'alanate de lithium. Après avoir laissé reposer à la température ambiante pendant une nuit, on ajoute 50 ml de lessive de potassium 2N, on sépare la phase éthérée, on sèche sur du carbonate de potassium et on évapore. On obtient 10 g de la base libre qu'on 10 transforme en monochloihydrate de la manière décrite à l'exemple 1. Après avoir recristallisé plusieurs fois dans de l'isopropanol, on obtient 3 g de monochlorhydrate qui fond à 180 - 181°C. Préparation du composé de départ : On ajoute goutte à goutte, 11,3 g de chlorure de ^ chloracétyle à une solution de 35,2 g de 1-o-tolyl-pipérazine dans 500 ml de benzène absolu. Au bout de 30 minutes, on sépare par filtration le chlorhydrate de 1-o-tolyl-pipérazine et on évapore la solution sous vide. On obtient 17,1 g de 1-chloracétyl-4-o-tolyl-pipérazine qu'on dissout dans 150 ml de toluène absolu PO et on ajoute la solution, en agitant, à une suspension de 12,4 g de sel d'argent de la 2-hydroxy-pyridine dans 100 ml de toluène absolu. Après avoir chauffé au reflux sous agitation, pendant 6 heures, on refroidit à la température ambiante et on filtre. On évapore le filtrat sous vide, on mélange le résidu huileux 25 avec de l'eau et on extrait trois fois avec de l'éther. Après avoir séché sur du sulfate de sodium, on évapore la phase organique sous vide. On obtient un résidu de 15,5 g d'huile claire qu'on traite sans nouvelle purification. EXEMPLE 4 : 30 Chlorhydrate de la 2-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl(l J/- éthoxy)-pyridine. On chauffe à l'ébullition 13,8 g de 2-(2-amino-éthoxy) pyridine et 21,8 g de N,N-bis-(2-chlaro-éthyl)-aniline dans 50 ml d'isopropanol pendant 3 heures. On évapore sous vide, on 35 ajoute au résidu une solution à 50 % de carbonate de potassium dans l'eau et on extrait 3 fois avec de l'éther. On sèche la phase éthérée sur du sulfate de sodium et on l'évaporé. On dissout la base ainsi obtenue dans de l'acétone, on acidifie la moitié de cette solution avec HC1 dans de l'éthanol jusqu'à 40 ce que le pH soit de 3 et on ajoute le reste de la solution BAD ORIGINAL 70 33021 16 2070687 basique. On recristallise les cristaux précipités dans de l'éthanol. Le rendement est de 7 g de monochlorhydrate, fondant à 141°C. EXEMPLE 5 : 5 Chlorhydrate de la 2-(2-/ 4-phényl-pipérazinyl(l_]/- éthoxy)-pyridine. On dissout 13,8 g de 2-(2-amino-éthoxy)-pyridine dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 6 ml d'oxyde d'éthylène condensé. Après avoir laissé reposer à la température ambiante 10 pendant quatre jours, on évapore sous vide, on dissout le résidu huileux dans du chloroforme sec et on ajoute tout en refroidissant 20,8 g de pentachlorure de phosphore. Après avoir chauffé au reflux pendant une heure, on verse le mélange réactionnel sur de la glace. On sépare la phase chloroformique 15 on la sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On chauffe le résidu au reflux pendant 3 heures avec 6,2 g d'aniline et 10,6 g de carbonate de sodium dans 100 ml de méthanol, on filtre à chaud et on évapore la solution sous vide. On transforme la base ainsi obtenue en monochlorhydrate 20 de la manière décrite à l'exemple 4. On obtient 5 g de composé après recristallisation dans de l'éthanol. Son point de fusion est de 141°C. BAD ORIGINE 70 33021 17 2070687 REVENDICATIONS 1.- Efchers hétérocycliques répondant à la formule R1 - O - A - {T\ - R2 (I) dans laquelle 5 R^ représente un hétéroeycle insaturé mononucléaire azoté pouvant contenir en plus un atome de soufre et/ou un noyau benzénique condensé et pouvant porter comme substituants des groupes alkyles ou alcoxy inférieurs, phénylalkyles ou phényles, 10 R2 représente un groupe phényle pouvant porter comme substituants des groupes alkyles ou alcoxy inférieurs, des atomes de chlore ou de brome et pouvant aussi contenir 1 à 2 atomes d'azote dans le noyau et A est un reste alkylène à chaîne droite ou ramifiée 15 ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmacologiquement acceptables. 2.- Le chlorhydrate de la 2-(2-/. 4-o-tolyl-pipéraz iny1(1 J/-é thoxy)-pyridine. 20 3.- "Le chlorhydrate du 2-(2-/~4-o-tolyl- pipérazinyl(1 ^/-éthoxy)-benzothiazole. 4.- Le chlorhydrate de la 2-(3~Z~i,'~0~'t0ly1~ pipérazinyl(1^/-propoxy)-pyridine. 5.- Le chlorhydrate du 2-(3~Z 4-o-tolyl-pipéra-25 zinyl( 1 _]y7~ProP°xy )-benzothiazole. 6.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé répondant à la formule II 30 R1 - Hal (II) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode et R^ a la signification donnée dans la revendication 1, avec un composé de préférence sous la forme de son sel alcalin on alcanino-terreux, répondant à la formule III HO - A - N JH - R2 (III) dans laquelle A et R2 ont les significations données dans la revendication 1. BAD ORIGINAL 70 33021 18 2070687 7.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé répondant à la formule ,—. 5 X - A - J - R2 (IV) dans laquelle A et R^ ont les significations données dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy-sulfonyloxy, alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, avec un sel métallique d'un composé répondant à la formule V 10 R1 - OH (V) dans laquelle R^ a la signification donnée dans la revendication 1. 8.- Procédé selon la revendication Y, caractérisé par le fait que le sel [métallique est un sel d'argent du composés de formule V. \ 15 9.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, procédé caractérisé par le fait que l'on réduit un composé répondant à la ^formule VI R1 - 0 - B - C -N y - R2 (VI) 20 dans laquelle B est un reRte alkylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R^ et R2 ont les significations données dans la revendication 1. 10.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, procédé 25 caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé répondant à la formule VII Y - NH2 (VII) avec un composé répondant à la formule VIII HO - CH2 - CH2\^ 30 N - Z (VIII) HO - CH2 - CHg^ de préférence sous la forme d'un ester réactif, formules dans lesquelles l'un des symboles Y et Z représente le groupe R2 et l'autre le groupe -A-O-R^, A, R^ et R^ ayant 35 les significations données dans la revendication 1. 11.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé répondant à la formule IX COPY 70 33021 19 2070687 R1 - O - A - NH - CH2 - GH2 - NH - R2 (IX) dans laquelle A, R^ et R2 ont les significations données dans la revendication 1, avec un ester réactif de 1'éthylène-glycol. 12.- Procédé selon l'une quelconque des revendi-5 cations 6 à 11, caractérisé par le fait que l'on transforme les sels obtenus en bases libres ou les bases en leurs sels d'addition à des acides. 1^.- Médicament caractérisé par le fait qu'il contient comme principe actif un des composés spécifiés dans 10 l'une quelconque des revendications 1 à 5. \ \ \ COPY