Brevet FR2085676A1 — publié le 19711231

i 2085676 La présente invention concerne de nouveaux alcools stéroldes acétyléniques et leurs esters et, plus particulièrement, les (alcyne-2 yl)-l7a méthyl-lip oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,17P et leurs esters représentés par la formule développée 5 suivante : OR1 ,C=C—( groupe alkyle Inférieur) 15 dans laquelle R et R' peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur. Les radicaux alkyle inférieurs compris par la représentation structurale précédente sont en particulier les radicaux méthyle, étïïyie, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et 20 leurs isomères ramifiés. On peut donner comme exemples de radicaux alkanoyle inférieurs, en accord avec la formule, les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, caproyle, heptanoyle et les isomères ramifiés correspondants. 25 On prépare de façon commode les nouveaux composés selon l'invention en utilisant l'hydroxy-3 méthyl-ll{3 oestratriène-1j3j5 (10) one-17 comme substance de départ. On transforme cette substance en l'éther de (tétrahydropyranny]e-2)-3 correspondant, de façon appropriée par réaction avec du dihydropyranne en présence d'acide 30 p-toluènesulfonique, et on fait réagir cet éther avec un réactif organométallique alcyne-2 yl. La réaction de la méthyl-ll(3 (tétra-hydropyrannyl-2)oxy-3 oestratriène—1,3,5 (10) crie-17 avec le réactif de Grignard préparé à partir de bromo-l-butyne-2 et de magnésium produit alors l'éther de (butyne-2 yl)-l7a méthyl-lip 35 oestratriène-1,3,5 (10) diol-3, VJÇ> et de (tétrahydropyranroae.2)-3. On sépare facilement le groupe éther protecteur pour obtenir le diol libre, c'est-à-dire le (butyne-2 yl)-17a méthyl-lipoestratriàie- 71 07792 2 2085676 1*3*5 (10) diol-3,173, par réaction avec un réactif acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. On obtient les esters selon l'invention par acylation des composés hydroxylés correspondants. Lorsque l'on met en 5 contact les diols précités àvec un anïyï'lde ou un halogénure d'acide alcanoîque inférieur, de préférence en présence d'un accepteur d'acide approprié tel que la pyridine ou la triéthyla-mine, il se produit une acylation sélective du groupe hydroxy-3 lorsqu'on effectue le procédé à température ambiante. La réaction 10 du (butyne-2 yl)»17cs raéthyl-llp oestratriène-1,3*5 (10) diol-3,17P avec l'anhydride acétique et la pyridine, à température ambiante, produit ainsi l'acétate-3 correspondant. A température élevée, il se produit aussi 1'acylation,du groupe hydroxy-17; ainsi, dans le dernier exemple, ceci conduit au diacétate-3*17 correspondant. 15 Les composés selon l'invention ont des propriétés pharmacologiques valables. Ce sont par exemple des agents hormonaux comme le montrent leurs propriétés déciduogènes (substances provoquant la formation de la couche déciduale ou dentelle déci-duale). En outre, ils ne présentent pas les effets secondaires 20 puissants, par exemple oestrogènes, que présentent les compositions de la technique antérieure. La propriété déciduogène des composés selon l'invention est particulièrement illustrée par l'activité du (butyne-2 yl)-17a méthyl-lip oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,l7P et de l'acétate-3 25 du (butyne-2 yl)-l7a méthyl-lip oestratriène-1,3,5 (10) diol-j5,17P, lorsqu'on les essaie selon la procédé suivant s - des rates impubères intactes pesant environ 1 kg sont amorcées avec des injections sous-cutanées journalières de 5 mcg d'oestradiol-3,17P pendant six jours successifs. A partir 30 du jour suivant,la dernière injection d'amorçage et pendant chacun des huit jours suivants, on injecte par voie sous-cutanée une solution ou une suspension dans l'huile de maïs de la dose choisie du composé essayé. Le neuvième jour, on sacrifie les animaux, on enlève les utérus et on pratique un examen histologique pour 35 mettre en évidence la formation de cellules déciduales. On considère qu'un composé est actif lorsqu'il provoque l'apparition de cellules déciduales dans l'utérus. 71 07792 2085676 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples les quantités sont données en partie en poids, en l'absence d'autres iidications, 5 Exemple 1. On laisse reposer à température ambiante pendant environ 16 heures un mélange contenant 3*66 parties d'hydroxy-3 méthyl-llf5 oestratriène-1,3,5 (10) one-17, 2,7 parties de dihydro-pyrann^ 0,01 partie d'acide p-tahèhêsulfonique monohydraté et 10 53 parties de benzène, puis on filtre pour éliminer une petite partie de la substance insoluble. On ajoute alors à ce mélange 0,2 partie de pyridine et on élimine le solvant par distillation soùs pression réduite pour obtenir un résidu huileux. Cette huile laissée en repos se solidifie, donnant de la méthyl-lip 15 (tétrahydropyramyl-2) oxy-3 oestratriène-1,3*5 (10) one-17, ce composé présentant des maxima d'absorption dans l'infrarouge, en solution dans le chloroforme, à environ 3,39, 5,74, 6,21, 6,65> 8,10, 9*63 et 10,26 /1. 20 Exemple 2. On agite, entre 0 et 5°C, un mélange contenant 1,2 parties de tournure de magnésium, 0,06 partie de chlorure mercurique et 35 parties d'éther, et on ajoute, pendant une durée d'environ 90 ran, une solution de 5 parties de bromo-1 butyne-2 25 dans 35 parties d'éther. On ajoute une petite quantité d'iode au début de la dernière addition pour initier la réaction. On refroidit le mélange, puis on agite pendant encore 1 heure après achèvement de l'addition. A la fin de ce temps, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, pendant une durée d'environ 1 heure, 30 une solution de 3 parties de méthyl-lip (tétrahydropyranyl-2) oxy-3 oestratriène-1,3.»5 (10) aie-17 dans 4-5 parties de tetrahydro-furanre. On continue d'agiter entre' 0 et 5°C pendant environ 1 heure, après quoi on chauffe le mélange à la température de reflux pendant environ 16 heures. On refroidit alors et cti ajoute 35 excès de solution saturée en chlorure d'ammonium. On dilue le mélange avec de l'éther et on sépare la couche "organique, on la lave plusieurs fois à l'eau, on la sèche sur du sulfate 71 07792 4 2uaSo/b de sodium anhydre contenant du carbone décolorant et on élimine le solvant sous pression réduite, pour obtenir un résidu huileux contenant du (butyne-2 yl)-l7a méthyi-113 (tétrahydropyrarryl-2) oxy-3 oestratriène-1,3,5 (10) 0I-I73. 5 On ajoute à ce dernier résidu 0,1 partie d'acide p-toluène-suifonique monohydraté et 30 parties de méthanol, et on laisse le mélange réactionnel à température ambiante pendant environ 45 mn. On ajoute alors au mélange 0,5 partie de pyridine et on distille sous pression réduite le solvant, 10 On purifie le résidu huileux brun par absorption sur gel de silice et élution avec de l'acétate d'éthyle à 5 % dans le benzène. On purifie encore la fraction éluée par reeristalli-sation dans le méthanol aqueux, ce qui permet d'obtenir du (butyne-2 yl)-l7a méthyl-lip oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,173, 15 fondant à envirùn 145-148°C. Ce composé a un pouvoir rotatoire/ dans le chloroforme, de'+'38° et est en outre caractérisé par la formule développée suivante : 0H Exemple 3. On maintient à température ambiante pendant environ 30 16 heures un mélange contenant 2,3 parties de (butyne-2 yl)-17a méthyl-113 oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,173, 15 parties d'anhydride acétique et 30 parties de pyridine, puis on dilue avec du méthanol et de l'eau. On refrdiit le mélange obtenu, à une température de 0 à 5°C, jusqu'à séparation complète du 35 produit huileux. On extrait cette huile à l'éther et on lave la solution d'éther successivement avec de l'eau, de l'aeide chlorhy-drique dilué et une solution aqueuse diluée d'hydrogénocarbonate 71 07792 5 2085676 10 15 20 de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre contenant du carbone décolorant. L'élimination du solvant par distillation soie pression réduite permet d3 obtenir un résidu vitreux. On dissout cette substance dans le benzène et on la purifie par chromatographie sèche sur gel de silice. On extrait la section de gel de silice approprié3 fois avec de l'acétate d'éthyle et on évapore à sec, sous pression réduite, la solution obtenue pour obtenir, sous forme d'une huile, l'acétate-3 du (butyne-2 yl)-17a méthyl-113 oestratriène-1,3*5 (10) diol-3,173. Ce composé est représenté par la formule développée suivante : CCH- 25 Exemple 4. Lorsqu'on utilise une quantité équivalente d'anhydride propionique dans le procédé âe l'exemple 3* on obtient le propio-nate-3 du (butyne-2 yl)-17a méthyl-113 oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,173. 30 Exemple 5. Lorsqu'on utilise une quantité équivalente de bromo-1 pentyne-2 dans le procédé de l'exemple 1, on prépare du méthyl-113 (pentyne-2 yl)-l7a (tétrahydropyranEyl-2) oxy-3 oestratriène-1,3,5 (10) 01-173, Exemple 6. Lorsqu'on utilise dans le procédé de l'exemple 2 35 line quantité équivalente de méthyl-113 (pentyne-2 yl)-17a Çtétra-hydropyrarnyl-2) oxy-3 oestratriène-1,3,5 (10) 0I-I73, on prépare le méthyl-113 (pentyne-2 yl)-l7a oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,173- 71 07792 6 2085676 Exemple 7. On chauffe sur un bain-marie bouillant, pendant environ 4 heures, un mélange, contenant une partie de (butyne-2 yl)-l7a méthyl-113 oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,173, 10 parties d'anhydride•acétique et 20 parties de pyridine, puis on refroidit et on verse avec précaution dans un mélange de glace et d'eau. On extrait avec du benzène le mélange aqueux obtenu et on sépare la couche benzénique, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre contenant du carbone décolorant et on concentre sous pression réduite pour obtenir le diacétate-3,17 du (butyne-2 yl)-17a méthyl-113 oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,17& Exemple 8. En utilisant une quantité équivalente d'anhydride propionique et en procédant selon l'exemple 7, on prépare le dipropionate-3,17 du (butyne-2 yl)-17çt méthyl-113 oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,173. Exemple Q. En utilisant une quantité équivalente de méthyl-113 (pentyne-2 yl)-lja oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,I73 dans le procédé de l'exemple 3, on prépare l'acétate-3 du méthyl-113 (pentyne-2 ylH?a oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,173- 71 07792 7 ofjQÇA 7 A jC. U u V / U R S v E-N DICATION 1. Composé, caractérisé en es qu'il répond à la 5 formule s 10 (groupe ■CH C=C-l alkyle inférieur) RO 15 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ôu un radical alkanoyle inférieur, R1 représentée un atome d'hydrogène lorsque R représente un atome d'hydrogène et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkanoyle inférieur lorsque R représente un radical alkanoyle inférieur. 20 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : OH 25 ch3 CHJ^C- ( groupe alkyle inférieur) HO 30 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : oh oh —CH0C=C- ( groupe \ * alkyle 1 inférieur) 71 07792 8 2U bSù/o 4. Composé selon la revendication ls caractérisé en ce qu'il répond à la formule : OH 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le (butyne-2 yl)-17a méthyl-lip oestratriène-1,3,5 15 (10) diol-3,17p. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'acétate-3 du (butyne-2 yl)-17a méthy 1-11(3 oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,17$. 7. Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents 20 hormonaux déciipgkies, caractérisés en ce qu'ils consistent en (alcyne-2 yl)-17a méthyl-lip oestratriène-1,3,5 (10) diol-3,173 et leurs esters. 8. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon 25 la revendication 7. 9. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 8.