Brevet FR2103518A1 — publié le 19720414

-1- 2103518 La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule Z^TÇHO 10 2'm dans laquelle 15 I 20 E est un groupe alcoyle primaire de 1 à 5 atomes de carbone ; 14- E est de l'hydrogène, ou un groupe hydrocarhyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur; Z est un groupe earhonyle ou un groupe de formule 2 ^ OE ■0.. "•s'. dans laquelle E est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, acyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ou 25 tétrahydropyrann-2-yle, B? est de l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur et m est égal à 1 ou 2. Un sous-groupe préféré de composés de formule I est $0 constitué par ceux de formule 35 E 14- 1-1 71 30784 -2- 2103518 Des composés préférés de formule I et 1-1 sont ceux 1 / dans lesquels R est un radical.n-alcoyle, spécialement méthyle ou éthyle. . Tel qu'utilisé dans le présent mémoire et dans les re-5 vendications, le terme "groupe hydrocarbyle" désigne un substituant aliphatique ou aromatique monovalent consistant uniquement en carbone et hydrogène et ayant de 1 à 20 atomes de carbone; le terme "aliphatique" à propos des groupes hydrocarbyle désigne des groupes qui peuvent être saturés ou non saturés, c'est-à-dire 10 alcoyle, alcényle, ou alcynyle; le terme "groupe alcoyle" désigne un groupe hydrocarbyle aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 20 atomes de carbone; le terme "groupe alcényle" désigne un groupe hydrocarbyle aliphatique à chaîne droite ou ramifiée ayant au moins une liaison oléfinique et contenant de 15 2 à 20 atomes de carbone; le terme "groupe alcynyle" désigne un groupe hydrocarbyle aliphatique à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins une liaison acétylénique ayant de 2 à 20 atomes de carbone; le terme "groupe alcoyle primaire" désigne un groupe alcoyle ayant sa valence d'un carbone liée à au moins deux hydro-20 gènes; le terme "groupe acyle" désigne un groupe consistant en le résidu d'un acide hydrocarbyle monocarboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone et le terme "inférieur" appliqué à l'un quelconque des groupes précédents désigne un groupe ayant un squelette de carbone contenant jusqu'à 8 atomes de carbone comme 25 méthyle, éthyle, butyle, tert.-butyle, hexyle, 2-éthylhexyle, vinyle, butényle, hexényle, éthynyle, éthylène, méthylène, for-myle, acétyle, 2-phényléthyle et analogues. L'expression "halogène" comprend le chlore, le brome et l'iode. Des exemples de métaux alcalins sont le lithium, le sodium et le potassium. 30 Selon la présente invention, on prépare les composés de formule I : a) en faisant réagir un composé de formule 71 30784 -3- 2103518 avec un composé organo-métallique de formule ,14- r14-gh2-m 10 dans laquelle R ,"r est comme défini précédemment et M est un métal alcalin ou Mg-halogène, puis en effectuant une hydrolyse aqueuse, avec protection intermédiaire du groupe carbonyle, d'un composé de formule III dans laquelle Z est ^C=0, si on désire un composé de formule I dans lequel Z est ^Xï=0 et, si on le désire, en acylant un produit de formule I dans lequel Z est ^ CL. , ou b) en faisant réagir un composé de formule 15 20 II 25 35 14- ✓ dans laquelle R est comme précédemment; "16 R est un groupe hyaroxy, chloro, bromo, iodo, alcoxy inférieur, hydrocarbylamino inférieur ou di-(hydro-carbyl inférieur)-amino et R 17 est un radical alcoyle inférieur, 30 avec un composé de formule ,1 0 R (QHp) 0 2'm dans laquelle R et m sont comme précédemment. L'invention concerne en outre des composés de formule 71 30784 -4- 2103518 14- 16 17 10 dans laquelle E , R et H ' sont comme définis précédemment, et un procédé pour leur préparation, dans lequel on fait réagir un composé de formule 15 NC 20 avec un agent organométallique de formule E14 0Ho M 14- / dans laquelle E est comme défini précédemment et M est un métal 25 alcalin ou Mg-halogène puis on hydrolyse ensuite à l'eau. Les procédés selon l'invention sont montrés dans le schéma de réaction suivant : schema de reaction i III 16 LO O --4 00 ii GHo) 2'm i VJl i ^(CHp) 2ym Ni o (JL> Ln œ conditions pour schema de reaction i Eta-1 Réactifs Solvant Conditions Remarques pe Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré A halogénures organomagné-siens, p.ex.chlorure de méthyl magnésium; réactifs organométalliques, p.ex. méthyl lithium méthyl lithium éthers, p.ex. di-éthyl éther, tétra-hydrofuranne; hydrocarbures, p.ex. hexane, toluène diéthyl éther ou tétrahy-drof uranne -50° à +50° -10° à +10° B COMME DANS L'ETAPE A C 2-alcoylcyclopentane-1,3-diones; 2-alcoyl-cyclohexane-1,3-diones 2 -méthyl- cyclopen- tane-1,3- dione; 2- éthylcyclo- pentane dione hydrocarbures, p.ex. toluène; éthers, p. ex. tétrahydrofu-ranne; diméthyl-formamide; diméthyl-sulf oxyde toluène 20° à 150° 80° à 120° On peut utiliser un catalyseur aci -de ou basique , de préférence un acide alca-noïque inférieur, p.ex. 1'acide acétique. OU o *-4 CD -ta» I K> O LU en. œ 71 30784 -7- 2103518 Si on désire des composés de structure I dans lesquels Z est un groupe carbonyle, il convient de protéger d'abord le groupe carbonyle dans le composé III sous forme de cétal, par des méthodes connues en soi. Quand la réaction est terminée selon l'étape B, le cétal peut être hydrolysé pour former le groupe carbonyle. Sans protection du groupe carbonyle il est possible de préparer des composés de formule I dans lesquels Z est un groupe ^ jOH C.. . Si l'on part de composés de structure III 10 CH0-R' 2 dans lesquels R est un groupe acyle, un tel groupe sera hydrolysé au cours de l'étape de réaction B en un groupe hydroxy. Un tel groupe hydroxy peut, si on le désire, être réacylé de façon usuelle. 15 Les composés de formule I sont des composés connus et peuvent être transformés en stéroïdes racémiques ou optiquement actifs précieux en médecine, particulièrement en 19-nor-stéroïdes. Dans la condensation d'un composé de formule II avec une 2-alcoyl-1,3-cycloalcanedione, il se produit une induction 20 stéréochimique spécifique à un membre de la jonction critique 0/cycle D du produit stéroïde final. Ainsi la présente invention est particulièrement avantageuse en ce qu'elle comporte une induction asymétrique unique. Le produit de la condensation, c'est-à-dire le diénol éther de formule 1-1, a deux centres asymé-25 triques aux positions 3 et 6a respectivement et, en conséquence, deux racémates ou quatre antipodes optiques sont possibles. Toutefois, comme résultat de la condensation selon la présente invention, quand on utilise un composé de départ de formule IV ra-cémique, il se forme principalement l'un des deux racémates pos-30 sibles de formule 1-1. Pour la synthèse d'un produit final stéroïde racémique, on peut utiliser les deux racémates. Quand on utilise le composé de départ de formule IV optiquement actif, il en résulte principalement un sel antipode optique de formule 1-1. On peut obtenir l'antipode optique désiré à l'état très pur en 35 recristallisant le produit de réaction brut. On a trouvé qu'en partant d'un composé de formule IV avec une stéréo-configuration 6R, on obtient l'isomère optique plus désirable d'un composé de formule 1-1 ayant une stéréo-configuration 6aS(6a(3). Le schéma 71 30784 ~8" 2103518 de réaction II illustre la préparation des composés de départ de formules III et IV. Dans le schéma de réaction II, r'' , R^\ r"1^, R^, R^ Z(. et M sont comme définis précédemment et R est de l'hydrogène ou 5 un radical alcoyle inférieur. \ Schéma de réaction II (F) réduction ho r^e16 o^ - (i) R || (gh9) 2'm iv (0) e17oh/hc(oe'17); iii - 1 xi •b 11 ,12 HO r^N: •i-0 JM) » so ho 4 h e oh k h vi - 2 e1 0 VI - 3 -~~N;ch9) o- m (ET) \D I r^^oE4 NJ O (JL> UT 00 iii iii - 1 CONDITIONS POUR SCHEMA DE REACTION II Etape Réactif Solvant Conditions Remarques Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré E acide minéral aqueux dilué^ p.ex. acide chlor-hydrique; acide organique aqueux dilué, p.ex.acide acétique acide chlorhy-drique dilué solvant organique miscible à l'eau choisi parmi les cétones, p.ex.l'acétone; les éthers p.ex.le tétrahydro-furanne; les acides organiques, p.ex.l'acide acétique acétone -20° s a . +150° 10° \ a 30° F ■■ ■ borohydrures alcalins, p.ex. borohydrure de sodium; borohydrures alcalins à substituant alcoxy, p.ex. borohydrure de triméthoxy-sodium; hydrures métalliques complexes à substituants alcoxy, p.ex. hydrure de lithium aluminium tri-t-butoxy borohydrure de sodium solvant organique non cétonique choisi parmi les alcanols inférieurs, p.ex. le méthanol, les éthers miscibles à l'eau, p ex. le tétrahydro-furanne; pyridine et diméthylformamide; o mélange d'eau et d'u ou plusieurs des sol vants ci-dessus. méthanol aqueux • u n -20° au point d'ébul-lition du solvant 10° à 30° U> O a> i 0 1 N> O eu en oo CONDITIONS POUR SCHEMA DE REACTION II (Suite) Etape Réactif Solvant Conditions Remarques Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré G un équivalent d'eau et d'un acide choisi parmi les acides minéraux p.ex. acide sulfurique et les acides sulfoniques organiques, p.ex. acide p-toluènesulfonique un équivalent de monohydrate d'acide p-toluènesul-fonique ou un équivalent d'eau et d'acide sulfurique hydrocarbures, p.ex. toluène; éthers, p. ex. tétrahydrofuranne; diméthylformamide toluène 20° à 150° 80° à 120° H halogénures de vinylma- phlorure de gnésium p.ex. chlorure 'vinyl magné-de vinylmagnésium; vinyl-sium métaux alcalins p.ex. vinyl lithium éthers, p.ex.diéthyL éther, tétrahydro-furanne tétra-hydro-furanne -20° à -100° -40° à -70° Le produit XI n'est pas isolé I L acides halohydriques, p. pour la^sé-ex. acide chlorhydrique; rie racémi-alcanols inférieurs p.ex.ique : di-méthanol; eau, monohydro-éthylamine; carbyl aminés inférieure^ pour la p.ex. a-méthyl-benzyl- {série opti-amines; di(hydrocarbyl in—quement ac-férieur)aminés, p.ex. di-jtive : d- ou éthylamine. 1-a-méthyl- benzylamine quand la solubilité le permet, le réactif utilisé, p.ex. méthanol; hydrocarbures, p.ex.benzène; éthers, p.ex.tétra-hydrofuranne tétrahy- drofuran- ne 0° à 50° 10° à 30° UJ O "*»4 CD K> O LO en oo CONDITIONS POUR SCHEMA DE REACTION II (Suite) Etape Réactif Utilisable Préféré Solvant Utilisable Préféré Conditions Utili-sable Préféré Remarques et O a. alcanols inférieurs, p.ex. méthanol b. o-formiates d'alcoyle inférieur p.ex. o-for-mi ate de méthyle . acides minéraux, p.ex. acide sulfurique; acides sulfoniques organiques, p.ex.acide p-toluènesulfonique; acides de Lewis p.ex. trifluorure de bore a. méthanol b. o-formiate de méthyle trifluorure de bore alcanols inférieurs, p.ex. méthanol; éthers, p.ex. tétra-hydrofuranne méthanol 0° à 100° 20° à 30° acide non-optiquement actif choisi parmi les acides minéraux, p.ex. acide chlorhydrique; acides hydrocarbylmonocarbo-xyliques, p.ex.acide acétique, acides hydrocar-byldicarboxyliques, p.ex. acide oxalique acide oxalique cétones, p.ex.acétone ; alcanols inférieurs, p.ex.méthanol; éthers, p. ex. diéthyl éther; hydrocarbures, p. ex. benzène; ni-triles, p.ex. acé-tonitrile acétone acéto- nitrile -10° \ a 120° 20° \ a 80° O u> en oo CONDITIONS POUR SCHEMA DE REACTION II (Suite) Etape Réactif Solvant Conditions Remarques Utilisable Préféré Utilisable Préféré Utilisable Préféré M a. eau; alcanols inférieurs, p.ex.méthanol b. aldéhydes hydrocarby-liques inférieurs ou aromatiques, p.ex. benzaldéhyde. a. méthanol b. benzaldéhyde alcanols inférieurs, p.ex. méthanol; hydrocarbures, p.ex. toluène; éthers, p. ex. tétrahydrofuran-ne méthanol 20° à 120° 40° à 60° On peut utiliser une quantité catalyti-que d'une base minérale, de préférence un carbonate ou bicarbonate alcalin, p.ex. bicarbonate de sodium. N et P 2-alcoylcyclopentane-1,5-diones; 2-alcoylcyclo-hexane-1,3-diones • 2-méthylcy-clopentane-1,3-dione; 2-éthyl-cyclopentane -1,3-dione hydrocarbures, p.ex. toluène; éthers, p. ex. tétrahydrofuranne; diméthylformamide; diméthylsuifoxyde. toluène 20° à 150° 80° à 120° On peut utiliser un catalyseur acide ou basique, de préférence un acide alcanoï-que inférieur, p.ex. acide acétique.. U> O oo -fc* I v» i Kl O Uf Lr» 00 71 30784 -14- 2103518 Dans les revendications, tous les composés doivent être compris comme englobant, indépendamment, la forme racémique du composé et, indépendamment, chacune des formes énantiomères, c'est-à-dire les configurations d et 1, sauf indication contraire 5 particulière. . . _ Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades et tous les produits ayant des centres d'asymétrie sont racémiques sauf indication contraire particulière. 10 EXEMPLE 1 Une solution éthérée de méthyllithium (11 ml; 2 M) est refroidie à -15° et agitée tandis qu'on ajoute en 10 minutes une solution de (2S:6R)-2-méthoxy-2-(méthoxy-éthyl)-6-(3-cyano-propyl)-tétrahydropyranne (1,25 g) dans de 1'éther (35 ml). Après 15 agitation du mélange résultant pendant 30 minutes à -10°, on en prélève une partie aliquote et on la traite avec un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. L'analyse par chromatographie en couche mince montre essentiellement une tache (R^ 0,35) plus quelques taches polaires mineures (R^. 0,15eb 0»05). 20 L'absence de composé de départ (R^ 0,4) indique que la réaction est complète. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à -5° et on le traite avec un excès de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange réactionnel résultant est agité à la température ambiante pendant une heure. La couche 25 aqueuse est alors séparée et extraite trois fois avec de 1'éther. Les couches éthérées réunies sont lavées à la saumure et séchées. La filtration et l'élimination du solvant donnent le (2S:6S)-2-méthoxy-2-(2-méthoxyéthyl)-6-(4-oxo-1-pentyl)-tétrahydropyranne brut (1,24 g) sous la forme d'une huile. La chromatographie sur 30 gel de silice et l'élution avec benzène-éther (1 : : 1) donne un produit pur sous la forme d'une huile incolore. [ct]^p « -66,55° (c = 1,0684 dans le chloroforme) ou [a]jjp = -63,4-7 (c * 1,010 dans le benzène); IR : Vmax (CHOlj) = 1710 cm"1. Le composé de départ est préparé de la façon suivante : 35 Une solution de 34-7 g de 2,2-di-(3-cyanopropyl)-1,3- dioxolane dans 1,5 1 d'acétone est refroidie à 10° et traitée avec 1 litre d'acide chlorhydrique aqueux 3 N froid (10°). On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 71 30784 -15- 2103518 18 heures, puis on le concentre à un volume d'environ 1,5 1 à 40° et sous la pression de l'aspirateur. Les matières organiques sont extraites au chlorure de méthylène (1 x 600 ml et 3 x 300 ml) et les extraits organiques réunis sont lavés à la saumure 5 (2 x 200 ml), séchés et concentrés sous pression réduite ce qui donne 276 g de 5-oxoazélaonitrile huileux. Un échantillon de ce produit donne par distillation le 5-oxoazélaonitrile pur sous la forme d'un liquide incolore bouillant à 137 - 140°/0,05 mm; IE : v (CHOU) = 2250 et max o 10 1710 cm"'. Une solution de 276 g de 5-oxoazélaonitrile brut dans 500 ml de méthanol et 500 ml d'eau est ajoutée à une solution refroidie (5°) agitée de 33 g de borohydrure de sodium dans 300 ml d'eau. La température est maintenue à 5 - 10° pendant 15 l'addition. Quand l'addition est terminée, le mélange est agité à la température ambiante pendant 90 minutes. Une solution 4 N d'acide sulfurique aqueux est ajoutée au mélange réactionnel en refroidissant (10°) jusqu'à pH 2 - 3. Les matières organiques sont extraites au chlorure de méthylène 20 (1 x 500 ml, 2 x 250 ml et 2 x 125 ml). Les extraits organiques réunis sont lavés à la saumure (1 x 200 ml) et séchés. L'élimination des solvants sous pression réduite donne 272 g (98 %) de 5-hydroxyazélaonitrile sous la forme d'un liquide mobile incolore. 25 Un échantillon de ce produit par distillation évapora- tive donne un spécimen analytique, bouillant (température du bain) à 145 - 175°/0,01 mm; IE : (GHC1,) = 3625, 3500 et yi max > 2250 cm . Une solution de 272 g de 5-hydroxyazélaonitrile dans 30 1,5 1 de toluène est traitée avec 312 g d'acide p-toluènesulfo-niquçèionohydraté et le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 1 heure. Les composés de départ se dissolvent et sont remplacés par un précipité de tosylate d'ammonium qui, après refroidissement, est filtré avec aspiration et lavé avec du to-35 luène frais (2 x 500 ml). Les filtrats et liqueurs de lavage réunis sont lavés à l'eau (3 x 100 ml), séchés et concentrés sous pression réduite. Le résidu par distillation donne le 8-cyano-5-octanolide pur (214 g; 78,2 %) bouillant à 162 - 165°/0,2 mm. 71 30784 -16- 2103518 Un échantillon de 16,7 g de 8-cyano-5-octanolide est traité par 76 ml d'une solution 2,1 M de chlorure de vinylmagnésium dans du THF en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1. Après le même traitement, les extraits THF [contenant le 6-(3-5 cyanopropyl)-2-vinyltétrahydropyrann-2-ol] sont traités avec 12 ,1 g. de (-)-S-a-méthylbenzylamine et abandonnés à la température ambiantpendant 3 heures. Les solvants sont chassés sous pression réduite et le résidu est dissous dans un mélange de 125 ml d'acétone et 125 ml d'acide sulfurique aqueux 1,5 N. 10 Après 15 minutes à la température ambiante, ce mélange est extrait avec 100 ml de n-hexane, et l'extrait hexanique est ré-extrait avec 30 ml d'un mélange 1 : 1 d'acétone et acide sulfurique aqueux 1 F. L'extrait acide aqueux est alcalinisé avec une solution 15 aqueuse de carbonate de sodium à 10 % et la base de Mannich (2-[-(S-a-phénéthylamino)-éthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydro-pyrann-2-ol) est isolée par extraction à 1'éther (1 x 100 ml; 3 x 50 ml). Les solutions éthérées réunies sont lavées à la saumure, séchées et concentrées sous pression réduite, en donnant 20 28,5 g de résidu. Ce produit est dissous dans 65 ml d'acétone et ajouté à une solution de 9,2 g d'acide oxalique dans 65 ml d'acétone et on abandonne le tout à la température ambiante pendant 24 heures. Les substances solides sont filtrées avec succion 25 et lavées avec 25 ml d'acétone et 60 ml d'un mélange (1 : 1) d'acétone et d'éther isopropylique, puis séchés sous vide élevé sur P2®5* ke solide blanc (10,5 g, P.F. 107 - 111°, [ctj^p = -33*8°) est recristallisé dans 50 ml d'acétonitrile pour donner 9,33 g (46%) d'oxalate de (2S:6R)-2-[2-(S-a-phénéthylamino)-30 éthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyrann-2-ol pur fondant à 108 - 112°, [a]!jp = -36,6° (c = 2,26 dans le méthanol). Un spécimen analytique, obtenu pa:oÊlusieurs recristallisations d'un échantillon dans l'acétone montre un P.F. de 108 - 109° (capillaire), [a]jp = -35,28° (c = 1,0 dans le méthanol). 35 A une suspension de 6,1 g de l'oxalate ci-dessus dans 60 ml d'eau, on ajoute du carbonate de sodium jusqu'à ce que le mélange présente un pH de 9» La base libre est alors extraite avec plusieurs portions d'éther. 71 30784 -17- 2103518 Les extraits éthérés réunis sont lavés à la saumure, séchés, filtrés, concentrés sous pression réduite et séchés sous vide poussé pour donner 4,65 g de (2S:6R)-2-[2-(S-a-phéné- thylamino)-éthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyrann-2-ol sous 5 la forme d'une huile jaune clair. La]§^ = -20,39° (c = 0,9759 dans le benzène); IR : (CHC1,) = 3100 et 2250 cm"1. max Un mélange de 4,55 g de (2S:6R)-2-[2-(S-a-phénéthyl-amino)-éthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyrann-2-ol, 110 ml de méthanol, 0,460 g de bicarbonate de sodium et 2,0 g de ben-10 zaldéhyde fraîchement distillé est agité et chauffé au reflux pendant 8,5 heures. Le mélange réactionnel est alors concentré à un volume de 10 ml, dilué avec de la saumure saturée et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont lavés à la saumure, séchés, filtrés et concentrés sous 15 pression réduite pour donner 6,4 g de produit huileux qu'on chromatographie sur gel de silice (65 g). L'élution à 1'éther et à 1*éther/acétate d'éthyle 4 : 1 et 2 : 1 donne 3,0? g (92 %) de (2S:6R)-2-(2-méthoxyéthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyrann-2- ol pur sous la forme d'une huile. IR : V_Q_ (film) = 34-70, 2250 / max 20 et 1720 cm" . Une solution de 605 mg de (2S:6R)-2-(2-méthoxyéthyl)-6-(3-cyanopropy1)-tétrahydropyrann-2-o1 dans le méthanol (6,0 ml) et 1'orthoformiate de triméthyle (0,9 ml) est traitée avec l'é-thérate de trifluorure de bore (60 mg). On agite le mélange ré-25 sultant pendant 15 minutes à la température ambiante, puis on ajoute encore 30 mg d'éthérate de trifluorure de bore et on agite pendant encore 15 minutes à la température ambiante. Le mélange est ensuite versé dans un excès d'une solution de bicarbonate de sodium et le mélange résultant est extrait trois fois 30 à 1*éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés à-la saumure et séchés. En filtrant et en chassant le solvant, on obtient 590 mg de (2S:6R)-2-méthoxy-(2-méthoxyéthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tétrahydropyranne sous la forme d'une huile; IR s ^max (film) = 2250 cm-1. L'absence d'hydroxyle et de cétone dans le spectre 35 infrarouge indique que la réaction est complète. La chromatographie sur gel de silice avec élution au benzène/éther (9 s 1 et 4:1) donne un échantillon pur : La]i^ = -72,97° (c = 1,1238 ?r jJ dans le chloroforme) ou [a]jj = -63,46° (c = 1,0385 dans le benzène); IR : Vmax (GHClj) = 2250 cm"1. 71 30784 -18- 2103518 . EXEMPLE 2 Un mélange de (2S :6R) -2-méthoxy-2-(2-méthoxyéthyl)-6-(4-oxo-1-pentyl)-tétrahydropyranne (94-8 mg), toluène (19 ml), 2-méthylcyclopentane-1,3-dione (620 mg) et acide acétique (9 ml) 5 est chauffé à 115° danà un appareil équipé d'un piège Dean-Stark. Le mélange est agité à cette température pendant 15 heures (léger reflux mais insuffisant pour une distillation dans le piège Dean-Stark). La température est alors portée à 140° pendant une heure. Le mélange refroidi est lavé à l'eau, une solution satu-10 rée de bicarbonate de sodium et de la saumure. Les couches aqueuses sont ré-extraites au benzène et les extraits benzéniques réunis sont encore lavés à la saumure. Par séchage et élimination du solvant, on obtient 1,02 g de (3S:6aS)-3-(4—oxo-1-pentyl)-6a-méthyl-1,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f][1]benzopyran-7(8H)-15 one brute cristalline. Ce produit est dissous dans le méthanol (7 ml) et traité lentement avec de l'eau (3 ml) pendant 15 minutes.On obtient un premier jet (421,6 mg) fondant à 67,5 - 72°, [a]f = -15715° (c = 1,01 dans le chloroforme). La liqueur mère de la cristallisation est traitée avec plus d'eau (1,5 ml) pen-20 dant une heure. De cette façon, on obtient un deuxième jet (246,1 mg) fondant à 61 - 67°, = -147,7° (c = 1,13 dans le chloroforme). Les premier et second jets sont recristallisés ensemble dans le méthanol aqueux pour donner un échantillon pur (528,4 mg; 50 %) fondant à 71 - 74°, [a]p5 = -163,65° (c = 0,9331 25 dans le chloroforme); IR : \)(CHCl^) = 174-0, 1710 et 1640 cm-1; UT : \max (EtOH) = 254 nm ( s = 18600). exemple 3 Une solution de 0,75 g de (3S:6aS)-3-(3-cyanopropyl)-6a-méthyl-1,2,3,5,6,6a^ 7,8-octahydrocyclopenta[f][1]benz opyrann-30 7(3-ol dans 15 ml d'éther sec et 5 ml de tétrahydrofuranne sec est ajoutée goutte à goutte à une solution éthérée 2 m de chlorure de méthylmagnésium en agitant, à 0°. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 0° et pendant 4 heures à la température ambiante, puis est versé dans une solution aqueuse saturée 35 de chlorure d'ammonium et est extrait à 1*éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés à la saumure et séchés. Par filtration et élimination du solvant, on obtient 0,569 g de produit brut qu'on chromatographie sur gel de silice (30 g). Les fractions 71 30784 -19- 2103518 éluées avec benzène/éther (2 : 1 et 1 : 1) et éther seul donnent 151 mg de (3S:6aS)-3-(4— oxo-1-pentyl)-6a-méthyl-1,2,3,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopenta[f][1]-benzopyrann-7p-ol, [a]-Q = -165,17° (c = 0,689 dans le chloroforme). IR : max (CHCl^) = 3620 et 5 1640 cm"14 HV : Xmax (EtOH) = 254 nm ( e = 18320). Un mélange de 130,5 mg du diénoléther, 15 ml de xylène et 1,3 g de réactif carbonate d'argent-celite est agité et chauffé à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, les substances solides sont séparées par filtration et lavées plu-10 sieurs fois au benzène. Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner 100 mg de produit brut qu'on chromatographie sur 20 g de gel de silice. L'élution au benzène/éther (1.9 : 1 et 4:1) donne 60 mg de (3S:6aS)-3-(4-oxo-1-pentyl)-6a-méthyl-1,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f]]-benzopyrann-7(8H)-one fon-15 dant à 67 - 70°, [ct]jp = -157,95° (c = 0,9883 dans le chloroforme). Ce produit est recristallisé dans le méthanol aqueux pc pour donner un échantillon pur fondant à 72,5 - 74°, [a]^ = -163,90° (c = 1,0427 dans le chloroforme); IR : V max (CïïCl^) = 174-0, 1710 et 1640 cm"1; UV : À. v (EtOH) = 253 nm ( S = 19000). ÏÏ18X « 71 30784 -20- 2103518 - beybtdicatiors -1 - Procédé de préparation de composés de formule ,1 10 dans laquelle 15 R est un groupe alcoyle primaire de 1 à 5 atomes de carbone ; 14- R est de l'hydrogène, ou un groupe hydrocarbyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur; Z est un groupe carbonyle ou un groupe de formule, \ OR2 ÏO XR5 dans laquelle 25 R est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, acyle inférieur, aryl-alcoyle inférieur ou tétrahydropyrann—2-yle; R^ est de l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle aliphatique inférieur et m est égal à 1 ou 2, caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé de formule 30 35 \cz0) 2'm III avec un composé organométallique de formule 71 30784 -21- 2103518 14 R ' GE0 m 14 dans laquelle R est comme défini précédemment et M- est un métal alcalin ou Mg-halogène puis on hydrolyse à l'eau, avec protection intermédiaire du 5 groupe carbonyle, un composé de formule III dans laquelle Z est ^0 = 0, si on désire un produit de formule I dans lequel Z est = 0 et, si on le désire, on acyle un produit de formule I dans lequel Z est ^-C-, , , ou TP b) on fait réagir un composé de formule 10 15 II 20 25 dans laquelle 14 R est comme précédemment 1G R est un groupe hydroxy, chloro, bromo, iodo, alcoxy inférieur, hydrocarbylamino inférieur ou di-(hydro-carbyl inférieur)amino et 17 R est un radical alcoyle inférieur avec un composé de formule * 0 R 30 (CH2) 0 m I / 7 dans laquelle R est comme précédemment. 35 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en A ^ ce que R est un groupe méthyle ou éthyle. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, .caractérisé en ce que m est égal à 1. 71 30784 -22- 2103518 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, carac-térisé en ce que R est de l'hydrogène. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la stéréoconfiguration absolue du produit 5 de formule I est (3S:6aS). 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 comprenant l'étape de préparation du composé de formule 10 15 II 20 14 16 17 dans lequel R , R et R sont comme définis précédemment, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 25 no R170 17 avec un agent organométallique de formule 30 ,14 14 R — CH2 — M dans lequel R est comme défini précédemment et M est un métal alcalin ou Mg-halogène puis on hydrolyse à l'eau. 7 - Les composés obtenus par un procédé selon l'une 35 des revendications 1 à 6. 71 30784 -23" 2103518 8 - Composé de formule II 10 dans laquelle 14 R est de l'hydrogène, ou un groupe hydrocarbyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur; A Ç. 15 R est un groupe hydroxy, chloro, bromo, iodo, alcoxy inférieur, hydrocarbylamino inférieur ou di-(hydro-carbyl inférieur)-amino et 17 R ' est un radical alcoyle inférieur. 9 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en 14 20 ce que R est de l'hydrogène. 10 - Composé selon l'une des revendications 8 et 9, ca- y\n ractérisé eoée que R ' est de l'hydrogène. 11 - Composé selon l'une des revendications 8 à 10, ca- 16 ractérisé en ce que R est un groupe hydrocarbylamino inférieur 25 ou di-(hydrocarbyl inférieur)-amino. 12 - Composé selon l'une des revendications 8 à 11, ca- S! Ç- ractérisé en ce que R est un groupe a-phénéthylamino. 13 - Composé selon l'une des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que la stéréo-configuration absolue est (2S:6R).