Brevet FR2081413A1 — publié le 19711203

001G2 1 2081413 L'invention concerne de nouveaux composés, utiles à 1' inhibition de la formation de caillots sanguins ou à la dissolution de ceux-ci après leur création» L'invention concerne plus particulièrement de nouveaux composés alkylène-tris- et alkylène-tétra-5 kis—[tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine3 et —£dihydro-3,4-isoquino— léinej et leurs sels d'addition acides acceotables du point de vue pharmaceutique . Lorsqu'il se forme un caillot sanguin, par exemple un thrombus, le fibrinogène, qui est une protéine soluble du plasma, 10 est converti en fibrine de protéine insoluble. A mesure que la fibrine se dépose, elle piège les cellules du sang dans son réseau et forme un coagulat. Dans le cas d'un thrombus, la masse coagulée contrarie habituellement la circulation dans le vaisseau sanguin» Face à ce fait, l'organisme vivant se défend à l'aide 15 de la protéine de plasma appelée plasminogène qui, dans certaines conditions, peut être activée par un "activateur" qui transforme cette protéine en plasmine (protéine). La plasmine digère et détruit la fibrine de façon efficace ; cette digestion ou fibrino-lyse, provoque la dissolution du caillot et, dans le cas d'une 20 thrombose, désobstrue le vaisseau. Dans des conditions normales, l'organisme présente de faibles quantités dactivateur" dans le courant sanguin. On pense que de petites quantités de plasminogène se transforment constamment en plasmine, sous l'action de 1'"activateur". Cependant, du 25 point de vue quantitatif, la quantité d1activateur, normalement présente, est insuffisante à produire assez de plasmine, pour réaliser la lyse de la quantité relativement importante de fibrine, qui est présente dans un caillot comme celui d'un thrombus. L'activité fibrinolytique "in vitro" est présentée par 30 de nombreux composés comme des acides sulfoniques aromatiques, des dérivés de l'acide salicylique, des acides gras a longue chaîne et des acides insaturés halogénés. Mais ces composés ne présentent pas d*activité fibrinolytique ou thrombolytique "in vivo L'activité fibrinolytique "invivo" peut être induite par 35 l'acide nicotinique, la procaïne, la ohénylbutazone, l'acétyl-choline, 1'épineohrine, la sérotonine ou l'histamine. Cependant, l'effet de ces composés est de courte dur^f, c'est-à-dire de l'ordre de quelques minutes. Quelques sulfonylurées et stéroxdes peuvent induire une 40 augmentation de l'activité fibrinolytique mais une période de 71 00182 2 2081413 latence de l'ordre de quelques heures orécède une lente augmentation de l'activité lytique. De tels composés ne peuvent pas être mis en oeuvre lorsqu'on utilise une substance en vue d'une thérapie thrombolytique car, dans ce cas, l'activité doit être induite 5 rapidement, pour dissoudre les caillots de façon efficace. La streptokinase est une protéine de streptocoques ; elle a été utilisée pour effectuer la thrombolyse, mais son application a été restreinte en raison de ses effets secondaires, tels de , , que des réactions anaphylactiques et/^pyrogeneticite. 10 L'urokinase est une protéine isolée de l*urine humaine ; elle a aussi été utilisée pour effectuer la thrombolyse, mais on ne peut l'employer de façon générale et pratique, car il est difficile de réunir de grandes quantités de matière de départ, l'urine humaine, et parce que le coût de sa préparation est élevé. 15 On a aussi utilisé des pyrogènes bactériens pour réaliser la thrombolyse, mais leur utilité est rendue nulle à cause de 1* importance des réactions pyrogéniques/^ie leur caractère imprévisible . La présente invention apporte des composés qui empêchent 20 la formation de caillots sanguins, en prévenant l'agrégation des plaquettes sanguines et/ou la formation de fibrine, ou dissolvent, par fibrinolyse, ces caillots au fur et à mesure de leur formation, ou après celle-cio Ces substances sont actives chez les mammifères "in vivo" ; elles ont une efficacité élevée, de longue durée, qui 25 se développe rapidement ; elles sont v.ite préparées et ne présentent aucune des difficultés inhérentes aux substances d'origine naturelle. Divers composés selon l'invention peuvent être utilisés pour effectuer la fibrinolyse du caillot dans une thrombose aiguë. 30 De nombreux produits ont de plus une activité par voie orale et peuvent être mis en oeuvre de façon prophylactique pour maintenir une activité fibrinolytique augmentée à long terme, diminuant ainsi l'apparition de nouvelles thromboses. L'invention comprend aussi les procédés de préparation 35 de ces composés et de leurs compositions utiles pour empêcher la formation de caillots sanguins, ou pour réaliser et maintenir une forte activité fibrinolytique chez les mammifères, sans effet toxique, même à des doses très élevées. Les nouveaux composés selon l'invention sont des composés 40 alkylène-tris et alkylène tétrakis-[tétrahydro-1,2,3,4,-isoquinoléi- 71 00182 3 2081413 ne} ou [dinvdro—3,4-isoo.. : noléine3« ils sont représentés parla formule qén-'rale ci—cc":*" :~-5. dans laquelle A et B sont chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble» ils représentent une liaison simple ; R-j et FL> sont un 15 atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; les substituants ^3» ^4 '^5 sont un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un halogène, un groupe hydroxy, un radical alkoxy, alkénoxy, alkyno-xy ou acy^loxy inférieur, un radical aryloxy ou phényl alkoxy m-f éri eur. 20 Les et R^ ou R^ et R^ peuvent être liés pour former un alkylènedioxy inférieur. L'épithète "inférieur" caractérise ues groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone environ, sauf pour 1'alkylènedioxy inférieur qui correspond à un produit ayant jusqu'à 3 atomes de carbone. 25 Z est un radical organique de valence n î c'est un groupe hydrocarboné, pouvant contenir jusqu'à quatre hétéroatomes, l'oxygène, le soufre, ou/et l'azote ; ce radical peut porter jusqu'à trois substituants tels que groupes ami.no, nitro, halo-, hydroxy, alkyle ou alkoxy inférieur, benzyloxy, trifluorométhyle ou/et alky-30 lènedioxy inférieur ; n représente les nombres 3 ou 4. L'invention comprend aussi des sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, des composés décrits plus haut, ainsi que leurs compositions. Le terme de sel d'addition acceptable du point, de vue pharmaceutique comprend : des sels d'à-35 cides minéraux, car exe^nle chlorhydrates, bromhydrates, sulfates et c!-osnhates ; en tant q>;e sels d'.îriies organiques on peut avoir notamment les lactates, tartrates, citrates, succinates, benr.oates, acétates, p-toluènçsulfor ites, benzène -sulfonates et d'autres sels, formés de façon classique à partir d'acides utilisables en pharma-40 coloqie. BAB ORIGINAL 71 Û0182 4 2081413 Dans la suite de la présente description, on a adopté les abréviations suivantes : Me - méthyle j Et-éthyle j Pr - propyle ; Bu - butyle ;Moxy - méthoxy ; Mène - méthylène ; 5 PMène - pentaméthylène ; T - tétra ; TH - tétrahydro ; DH - dihydro j IQ - isoquinoléine ; IQyl - isoquinolinyle ; IQol - isoquinolinol ? PhA - phénéthylamine. Les produits selon l'invention, les alkylène-tris ou tétrakis-(TH-1,2,3,4-IQ) représentés par la formule donnéeplus 10 haut, servent d'agents fibrinolytiques chez les mammifères» Ces substances ont de plus la propriété d'empêcher l'agrégation des plaquettes ; elles peuvent servir à inhiber la formation de caillots sanguins, ainsi qu'à la dissolution des caillots pendant ou après leur élaboration. 15 Les composés alkylène-tris ou tétrakis-(DH-3,4-IQ), com pris dans la formule, sont des intermédiaires dans la préparation des tétrahydroisoquinoléines correspondantes, et ils présentent de plus la propriété d'inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines. Ainsi, les tétrahydroisoquinoléines et les dihydroisoquinolé-20 ines, englobés dans la formule susindiquée, servent à empêcher la formation de caillots sanguins Les composés selon l'invention sont obtenus par l'action d'acides tri- et tétra-earboxyliques choisis, ou de leurs dérivés (esters,chlorures et prcduits similaires) sur des phénéthylamines 25 portant des substituants appropriés. Les tri- et tétra-phénéthyla-mides, ainsi préparés, sont c'yclisés par déshydratation en dihydro-3,4-isoquinoléines, selon la synthèse de Bischler-Napieraloky (voir par exemple, Whaley et Coll., Organic Réactions VI, 74, 1951 j Bergstrom, Chenu Revs. 35, 218, 1944), La cyclisation est réalisée 30 par la réaction des amides avec l'oxychlorure de phosphore (POCl^) seul ou dilué par une quantité égale d'un solvant convenable, par exemple benzène ou toluène. Les dihydro-isoquinoléines, ainsi produites, sont ensuite réduites en composés tétrahydro-1,2,3,4- correspondants, L'étape de réduction est effectuée, par exemple, à 35 l'aide de borohydrure de sodium en solution alcoolique ou d'hydrure de lithium aluminium dans du téîrahydrofurane (THF). Il est évident que l'on obtient ainsi des mélanges de diastéréoisomères. Il apparaît que tous ces isomères, exercent une activité fibrinolytique ou inhibitrice de l'agrégation des pla-40 quettes. La formule précédente englobe donc tous les isomères qui 71 Ô0182 5 2081413 apparaissent pendant la synthèse de ces composés. Les composés désignés dans la description comprennent tous les isomères et leurs mélanges. La préparation de tout stéréoisomsre donné, a partir d* un mélange de ces isomères, est à la portée de l'homme de l'art. 5 Selon une technique classique, on fait réagir le mélange d'isomères d'un quelconque composé donné, avec un stéréoisomère donné d'un acide optiquement actif pour former un mélange d'isomèresâe sels d'addition acides. Ces sels présentent des propriétés physiques différentes et peuvent être séparés de façons connues. 10 Des fonctions oxygénées sont généralement intéressantes pour l'obtention d'une activité maximum de dissolution de caillots; selon un aspect avantageux de la présente invention, un ou plusieurs radicaux parmi Rg, R^ ou R^ sont des fonctions alkoxy inférieur, comme méthoxy, isopropoxy, butoxy ou méthylènedioxy. L'ef-15 ficacité de ces fonctions est maximum, lorsqu'elles occupent les positions 6 et 7 des cycles tétrahydroisoquinoléiniqve s» La variable Z représente, dans la plupart des cas, le résidu d'élimination des groupes carboxy, de l'acide tri- ou tétra-carboxylique utilisé à la préparation du composé selon l'invention. 20 Les groupes organiques Z sont en particulier les radicaux alkane-triyle, alkanetétrayle, alkanetriyle ayant de 1 à 3 hétéroatomes d'oxygène, soufre ou azote, phénylalkanetriyle, benzyl-alkanetriy-le substitué ou non, alkane-tétrayle ayant de 1 à 4 atomes d'oxygène soufre ou azote, cycloalkanediylidène tétraéthylène, tétrahy-25 drothiopyrandiylidène - tétraéthylène, tétrahydropyrandiylidène -tétraéthylène et produits similaires. De plus, 2 peut porter des substituants tels que groupes amino, nitro, halo-, hydroxy-, alkyle ou alkoxy inférieur, benzyl-oxy, triflUorométhyle ou alkylènedioxy inférieur. Dans la plupart 30 des cas, la variable Z renferme de 5 à 18 atomes de carbone. Ainsi, la chaîne Z, reliant les groupes tétrahydroisoqui-noléine et dihydroisoquinoléine (désignés ici respectivement par THIQ et DHIQ) peut varier, dans une large mesure, sans que le composé perde de son efficacité. L'activité est maximum cependant, lors— 35 que les différentes parties isoquinoléine sont séparées par des chaînes de 3 à 10 atomes de carbone. La nature de Z est déterminée par les acides tri- et tétracarboxyliques ou leurs dérivés - esters, chlorures d'acide et produits similaires - utilisés dans la synthèse des composés suivant l'invention,, Voici quelques acides utilisa-40 bles pour la préparation des composés puissants du point de vue 71 00182 6 2081413 biologique, hooc-(ch2)2-ch-(ch2)4-cooh hooc-(ch2)4-ch-(ch2)4-ch~(ch2)4-cooh çh2-ch2-c00h çooh çooh cooh ■ (j:ooh cooh hooc_ch2-s-ah- (ch2 ) 4-.c00h hooc- (ch2) 3-ch- (ch2) 3-ch- (ch2) 3-c00h 10 CH3-(^H-COOH H00C-CH2-CH2-^\r- CH2-CH2-C0QH HOOC-(CH2)2-CH-(CH2)2-C00H 7f K H00C-CH2-CH2 ^ ^ CH2-CH2-C00H 15 CH3 ÇH2-CH2-C00H CH2-COOH H00C-CH2-^-(CH2)2-(j:H H00C-CH2-N-CH2-CH2-N-CH2-C00H CH3 CH2-Ch'2-C00H H00C_CH2 20 ÇHo-CH„-C00H COOH COOH I 1 j HOOC-(CH2)2-Ç-(CH2)2-C00H HOOC-(CH2)3-CH-(CH2)4-CH-(CH2)3 -COOH CH2-CH3 ÇH2-CH2-C0QH 25 ÇH2-CH2-C00H H00C-(CH2)2-Ç-.(CH2)2-C00H H00C-(CH2)2-Ç-(CH2)2-C00H COOH ÇH0 H00C_CH2-CH2vy/^\^- CH2-CH2~C00H 30 Cl H00C_CH2-CH2 CH2-CH2-C00H h00c-ch2-0-ch2-ch-ch2-0-ch„-c00h . 35 ô-ch9-c00h çh2-ch2-c00h ' hooc-(ch2)2-ch-(ch2)2-ch~(ch2)2-c00h "! hooc_ch2-ch2 71 00182 7 2081413 ? h2-ch2~c00h hooc_ch2-ch2-ç-ch2-ch2-cooh çh2-cooh hooc_ch2 n02 çh-(ch9).p-CH_(ch ) -çh-(ch ) -çh cu3 èoqh cooh ch3 cho-c00h I 2 h00c_ch2-n-ch2-ch2-s-ch2-c00h ch2-c00h hooc- (ch2) 2-1h-ch2-(|:h- ( ch2 ) 2-c00h 10 h00c-ch2 hooc-ch,-. ch0—ch0—cooh I 2 I 2 2 çh-ch2-ch2-ch-(ch2)2~cooh çh2-ch2-c00h 15 'j h00c-ch2-ch2-ç-ch2-ch2-c00h cooh hooc-(ch2)3-ch-(ch2)3-cooh fOOH Les classes préférées de composés TH-1,2,3,4-IQ selon 20 l'invention, qui présentent une activité fibrinolytique, sont en particulier les suivantes. I. Tris(TH-1,2,3,4-IQy1-1) alcanes, dans lesquels la partie alca-ne a de 5 à 1S atomes de carbone. II. Tétrakis (TH-1,2,3,4-IQy1-1) alcanes dans lesquels la partie 25 alcane porte de 7 à 18 atomes de carbone. III. |[(TH^1 ,2,3,4-IQylMel) (oxy ou thio)J-1-penta-Mènej 1,1'-bis(TH-1,2,3,4-IQ), dans lesquels on note "méthyl" par Me, méthylène par Mène et penta-méthylène par PMène. Ces comoosés sont obtenus par réaction d'abord d'un ester d'acide bromo-3-oxo-2-cy~ 30 clohexane-carboxylique avec un ester d'acide glycolique ou thio-glycolique pour l'obtention d'un di-ester d'acide £(carboxyméthyl)-X-(oxy- ou thio-)^J-3 -oxo-2-cyClohexane-carboxyliqueo On fait réagir ce composé avec de la soude, de l'eau et de l'éthanol pour obtenir un tri-ester d'acide [(carboxy-méthyl) (oxy ou thio)J-2-hep-35 tanedioïque. La réaction, impliquée dans ce cas, est connue sous le nom d'hydrolyse "acide" d'un ester béta-cétonique. On fait ensuite réagir l'ester d'acide tricarboxylique avec une phénéthylamine appropriée, selon la synthèse de Bischler-Napieralski, puis on effectue la réduction en les composés de l'invention. 71 00182 8 2081415 IV. | benzyl-3-C(TH-1,2,3,4-IQyl-1)-2-éthyl-j-3-PMène j 1,1'-bis ClH-1,2,3,4-IQ] dans lequel la partie benzyle peut porter ou non jusqu'à 3 substituants alkyle ou alkoxy inférieur, halo (fluoro, chloro, bromo ou iodo), trifluorométhyle ou alkvlènedioxy inférieur 5 sur le cycle benzène» Ces composés sont préparés d'abord par cya-noéthylation d'une acétophénone à substituants convenables (s'il y a lieu, ces substituants se trouvent sur le phényle) en benzoyl-3-(cyano-2-éthyl-)3-pentane-dicarbonitrile-1,5. Le trinitrile est hydrolysé en acide benzoyl-4-(carboxy-2-éthyl)4-heptanedioïque. 10 Après une réduction Woeff-KIshner, pour transformer le grouoe ben-zoyle en groupe benzyle, le triacide est estérifié, puis mis à réagir avec une phénéthylamine ; le produit obtenu est cyclisé et réduit en composés selon l'invention» V. (Cycloalkanediylidène—1,3-T-Eène)-1,1',1",1-tétrakis-lTH—1,2, 15 3,4-IQsl dans lesquels le noyau cycloaliphatique contient de 5 à 8 atomes de carbone. VI. CjH(thiopyran ou pyran-)-diylidène-3,5-tétraéthylène)-1,1',1 *, I »» tétrakis (TH-1,2,3,4-IQ) . VII. (Nitrilotrialkylène),1,1',1"-tris(TH-1,2,3,4-IQs), dans les-20 quels chaque groupe alkylène renferme respectivement de 1 à 3 atomes de carbone. VIII. ÎÂlkylènedinitrilotétra ( alkylène ' )31,1 ', 1 ",1'"-tétrakis (TH-1 ,2,3,4-IQ) dans lesquels le groupe alkylène renferme de 2 à 8 atomes de carbone et chaque radical (alkylène ') contient 1 ou 2 25 atomes de carbone. Cela englobe des composés tels que féthylène-dinitrilo(tétraméthy-lène ou N,N'-diéthylène-N,N'-diméthylène)3-1,1 ', 1 ", 1 -tatrakis (TH-1,2,3,4-IQ) et Ctétraméthylène-dinitrflo(tétraéthylène)3-1 ,1 II "»-tétrakis-(TH-1,2,3,4-IQ). 30 Dans tous les composés I à VIII, les parties IQ peuvent porter ou non des substituants alkyle, alkoxy ou alkylène-dioxy inférieur, benzyloxy ou hydroxy. De ce qui précède, il apparait que la formule I englobe des nombreux composés. Les variables à R^ et Z peuvent être des 35 groupes très différents» Par exemple, R^ et R2 sont en particulier de l'hydrogène ou bien méthyle, éthyle, propyle, lexyle ou similaire o Les groupes Rg, R^ et R^ sont en particulier tels qu'hydrogène, méthoxy, éthoxy, butoxy, hexyloxy, méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, pentyle, lexyle, chloro, bromo, iodo, fluoro, allyloxy, 40 butènyloxy-2 propynyloxy—2-, acétoxy, phénoxy, benzyloxy, méthylène- ' ]à 71 00182 9 2081413 dioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy, hydroxy et similaires. Les composés de formule suivant l'invention sont caractérisés par un relatif manque de toxiciié. Bien qu'ils soient actifs à de très faibles doses, il est possible de dépasser dans une lar-5 ge mesure les doses minimum efficaces, sans rencontrer de réactions contraires sérieuses» Ces composés peuvent donc être utilisés dans de larges gammes oe dosel^que l'on ait à se préoccuper des effets secondaires indésirables, contrairement à ce qui se passe si souvent, lorsqu'on met en oeuvre des dosages trop grands par inadver-10 tance, d'autres substances très actives. Par exemple, l'administration à des rats, par voie intrapéritonéale, du trichlorhydrate de ^/"(TH-1 ,2,3,4-diMoxy-6,7-IQyl-1 )-2-éthyl7h®PtaMènej-1 ,1 '-bis(TH— 1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ), induit la fibrinolyse de façon efficace tant avec 0,01 mg/kg qu'avec 10 mg/kg c'est-à-dire une dose 1000 15 fois plus grande) sans que cette dernière se révèle toxique. L'activité fibrinolytique de certains composés selon l'invention a été essayée par la méthode globale de lyse du caillot sanguin, variante du procédé de Billimoria et Coll, Lancet II, 471 (1959). Dans cette méthode, on prélève du sang des rats, aux-20 quels on avait administré un composé fibrinolytique, par voie intrapéritonéale, et on le dilue dans un rapport 1 ;10. Une quantité donnée^!s^amise à coaguler avec de la thrombine ; elle est incubée à 37°C, pendant 4heures, et l'on détermine ensuite la quantité de caillot lysé. La dose ED^q d'un comoosé est la quantité, en 25 mg/kg, qui orovoque la lyse de 50% du caillot dans les conditions ci-dessus. Les valeurs d'ED^Q des divers composés essayés sont données dans le tableau suivant ; chaque composé est identifié par le numéro de l'exemple, donné plus loin, dans lequel on décrit, sa synthèse. A titre de comoaraison, on indique, à la fin du tableau, 30 la valeur ED^q du dichlorhydrate de bisobrine, c'est-à-dire de 1* isomère méso de TMène-1f1'-bis/TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ7, décrit par J.M. Schor, dans Chemical Control of Fibrinolysis-Thrombolysis. New-York, Wiley-Interscience, 1970, pages 113-134 (cf fig.4.7, p.123). 71-00182 10 2081413 ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE DES COMPOSES DECRITS DANS LES EXEMPLES. Exemple n° ED- _ —00 Exemple n° —50 1 .1 0,02 15.1 0,04 2.1 0,03 16.1 0,03 5 » 1 0,06 17.1 co «t o 6.1 17.3 0,7 7.1 ' 18.1 8.1 19.1 0,03 10 10.1 Témoin 0,5 dichlcrhydrate de bisobrine 0,50 La capacité d'autres composés selon l'invention à empêcher l'agrégation des plaquettes a été déterminée. Du sang entier, citraté, provenant de volontaires humains qui n'ont pas 15 absorbé d'autres- médicaments la semaine précédant le prélèvement, est centrifugé et fournit un plasma riche en plaquettes. Ce plasma est additionné d'ADP(diphosohate d'adénosine), puis incubé à 37°C sous agitation constante, dans un agrégomètre; on peut observer les variations de densité optique provoquées par l'agrégation des pla-20 quettes. Ainsi, l'importance de cette agrégation, induite par 1* ADP, est déterminée pour chaque échantillon du sang utilisé. Les comDOsés à essayer sont incubés pendant 5 minutes avant d'être additionnés de l'ADP. L'ED^q d'un composé est la quantité exprimée en y/ml, qui réduit l'agrégation des plaquettes sanguines de 50% 25 dans les conditions précédentes. Les valeurs d'ED^ pour les divers composés sont données dans le tableau suivant. A titre de comoaraison, on indique l'ED5Q d'un dipyridamole, la Persantine, le £( dicipéridino-pyrimido-4,8-pyrimidine-(5,4-a)-diyl-2y6)dinitri-lq/ tétraéthanol-1,2*,2",2"' . Ce produit est un vasodilatateur co-30 ronarien utilisé cliniquement et qui est reconnu pour agir efficacement cpntre l'agrégation de plaquettes, induite par l'ADP et la thrombose expérimentale, (Didisheim et coll., Mayo Clin. Proc. 45, 51 (1970). 35 40 Exemple n( 1.1 1 .1a 7.1a 15.1a INHIBITION DE L'AGREGATION DE PLAQUETTES. OBTENUE PAR LES COMPOSES DE L'INVENTION. ED, —50 6 Exemple n' 17.1a 18.1 18.1a 19.1a 50 9 6 71 00162 n 2081413 Témoin : dipyridamole . 270 Les composés selon l'invention sont aussi actifs par voie intraveineuse, intramusculaire, orale ou rectale. Les compositions selon l'invention contiennent un cornoo-5 sé de formule I ou son sel d'addition acide non-toxique et un support» Celui-ci Deut être solide ou liquide. Les compositions peuvent avoir la forme de tablettes, capsules remplies de liquide ou de matière sèche, dragées, pillules, solutions aqueuses ou non-aqueuses, gelées, suppositoires, sirops, suspensions, produit à 10 pulvériser, poudres et similaires® Elles peuvent avoir et souvent renferment effectivement des parfums, colorants et conservateurs convenables. Des supports adéquats sont par exemple des capsules de gélatine, des sucres comme lactose et sucrose ; de la cellulose» de la méthylcellulose et de 1*acétate phtalate de cellulose ; de 15 la gélatine ; du talc ; du stéarate de magnésium ; des huiles végétales comme l'huile d'arachide, de graine de coton, de sésame, d' olive, de maïs ou d'obroma ; du pétrolat liquide, du polyéthylè-e glycol ; de la glycérine, du sorbitol ; du propylène glycol ; de l'éthanol ; de l'agar ; de l'eau, de l'eau salée isotonique» 20 Les techniques et précautions classiques sont utilisées pour la préparation des compositions selon l'invention. Les compositions destinées à l'administration parentérale doivent être stériles ; cela peut être réalisé à l'aide d'ingrédients stériles et par préparation dans des conditions aseptiques, ou bien par sté-25 rilisation de la composition finale selon l'une des techniques habituelles telles que filtration par millipores. On doit veiller, de façon classique, à ce qu'il n'y ait aucune incompatibilité entre le composant actif et l'agent parfumant, l'agent diluant de conservation ni dans les conditions mises en oeuvre pour la préparation 30 des compositions. Ces compositions peuvent être administrées aux mammifères par voie orale, rectale ou parentérale. On peut injecter les préparations liquides de façon intraveineuse, intramusculaire, in-trapéritonéale ou sous-cutanée ; on peut avaler des préparations 35 solides ou liquides ; des gelées, suppositoires, comprimés et similaires peuvent être appliqués localement sur les membranes muqueuses et des pulvérisations de compositions liquides ou similaires peuvent être inhalés. L'invention est illustrée par les exemples suivants , qui 40 ne sauraient aucunement limiter sa portée. Les températures de dé- 71 00182 12 2081413 composition sont indiquées "dec" et données en °C. EXEMPLE 1 Tri chlorhydrate trih^draté de : ^/?TH~1 ,2,3,4~di''oxy-6 ,7- ï IQyl-1 )-2-éthvl/ 3-heptaMène 5 de formule : (CH2), 10 ch3O-^S/\NH CH^O Vs/ ^CH2)9 ch30- Un mélange de 100 g d'ester triméthylique de l'acide (carboxy-2-éthyl)-4-nonanedioïque et 210 g de diméthoxy-S^-phénéthylamine est agité et chauffé entre 180° et 200°C pendant 5 heures, sous 15 atmosphère d'azote ; il est ensuite refroidi à environ 50°C et dissous dans 1 1 de chloroforme. La solution est lavée trois fois avec 800 ml, à chaque fois, d'acide chlorhydrique 1ï1, puis avec de 1' eau ; elle est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée « Le filtrat est débarrassé de ,solvant sous pression réduite, et le 20 résidu est dissous dans une quantité minimum d'acétone ; la solution est ajoutée sous agitation à un excès d'éther anhydre refroidi sur neige carbonique. Le triamide résultant se sépare,, et il est filtré ; il fond entre 101° et 103°C, après recristallisation dans l'éthanol. 25 On chauffe à reflux un mélange de 100 g de l'amide, ainsi obtenu, avec 400 ml d'oxychlorure de phosphore dilué avec un volume égal de benzène anhydre dans un dispositif à l'abri de l'humidité, pendant 5 heures ; on refroidit et évapore à sec sous pression réduite . Le résidu est soigneusement hydrolyse par de l'eau et la solution lim-30 pide obtenue est extraite une fois avec 500 ml de chloroforme. L' extrait chloroformique est séparé ; la couche aqueuse est refroidie et neutralisée avec de la soude aqueuse à 50%, puis extraite trois fois avec 800 ml de chloroforme à chaque fois. Les extraits chloro-formiques sont rassemblés et soigneusement lavés à l'eau, séchés 35 sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés. On chasse le solvant du filtrat, sous pression réduite et dissout le résidu (1.1a) dans 500 ml d'éthanol absolu ; puis on le traite avec 13,5 g de borohy-drure de sodium ajouté peu a oeu, sous agitation vigoureuse» Le mélange est alors chauffé à reflux à l'abri de l'humidité, pendant 5 40 heures, refroidi et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu 71 00162 13 2081413 est traité avec environ 1 litre d,eau et extrait trois fois avec des portions de 800 ml de benzène. Les extraits benzéniques sont rassemblés et lavés soigneusement à l'eau, séchés sur sulfate de Mg anhydre et filtrés. Le résidu, obtenu à partir du filtrat débar-5 rassé du solvant sous pression réduite, est dissous dans une quantité minimum de benzène anhydre et la solution est ajoutée, sous agitation à 1 litre d'éther absolu, saturé de HCl sec. Le sel, qui se sépare, est filtré rapidement, lavé plusieurs fois avec de l'éther anhydre, séché à l'air ; il est dissous dans la quantité 10 nécessaire de chloroforme pur et ajouté sous agitation à un excès d'éther anhydre. Le solide, ainsi obtenu, est filtré rapidement, lavé soigneusement avec de l'éther anhydre et séché sous video On recueille le composé (1»1) dont le nom figure dans le titre de4' exemple 1 : PF = 175 - 198° (déc.). 15 Pour purifier l'intermédiaire (1»1a), le résidu brut, obtenu après départ du chloroforme, est converti en chlorhydrate, dans l'éther et le sel résultant est reoris dans le chloroforme. Le produit est ainsi précipité avec de l'éther trois fois depuis une solution chloroformique. On recueille le produit (1.1a) , sous forme de 20 solide jaune de PF = 130°-150°C (déc»). C'est le tri chlorhydrate trihydraté de |/~(0H-3,4-diMoxy-6,7-IQyl-1 )-2-éthyl/-3 heotaMène7-1,1,-bis/DH-3,4-diMoxy-6,7-107. Lorsqu'on remplace la diMoxy-3,4-phénéthylamine, utilisée dans le mode opératoire précédent, par une quantité équimolai«-« 25 re de g allyloxy-4-Moxy-3-PhA triMoxy-3,4,5-PhA diMoxy-3f4-aMePhA d i Mo xy-3,4- (3 Me-PhA 30 diMoxy-3f4-af3diMe-PhA Et-oxy-3-iso-Pr-oxy-2-PhA Bu-oxy-4-Moxy-3-a-Me-PhA m-Me-PhA ; m-Cl-PhA ; diMe-2,3-PhA ; diMoxy—PhA on obtient le trichlorhydrate trihydraté de : 35 (a) J/(A1-IQy 1-1)-2-éthyl7~3-heptaMène| 1,1T-bis/À-IQ7. A étant respectivement, pour les différents produits ï (1.2) allyloxy-7-TH_1,2,3,4-Moxy-6 (1«3) TH-1,2,3,4-triMoxy-6,7,8 (1»4) TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-Me-3 40 (1o5) TH-1,2,3,4-diMoxy—6,7-Me—4 71 ÔO182 14 2081413 (1.6) TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-diMe-3,4 (1»7) Et-oxy-6-TH-l,2,3,4-isoPoxy-5 (1.8) Bu-oxy-7-TH-1,2,3,4-Moxy-6 (1.9) TH-1,2,3,4-Me6- 5 (1.10) Chloro—6-TH-1>2f3,4 (1o11) TH-1f2,3,4-diMe-5,6 (1.12) TH-192J3,4-diMoxy-5,6 EXEMPLE 2 Tétrachlorhydrate tétrahydraté de (undécanetétrayl-1,4,8,11)-1,1', 10 1",1-tétrakis-/TH-1,2,3,4-diMoxy-ô,7-IQ/ Une solution fraichement préparée de 54 g de méthylate de sodium, dans 1 1 de méthanol anhydre, est additionnée, sous agitation, en un courant rapide, de 156 g d'un 'mélange disponible industriellement des esters méthylique et éthylique de l'acide 15 oxo-2-cyclopentane-carboxylique ; après 5 minutes, le mélange est additionné de 101 g de dibromo-1,3-propane. Il est agité et chauf-~ fé a reflux pendant 14 heures, refroidi et filtré ; le résidu est lavé à l'éther. Les filtrats sont rassemblés et débarrassés du sol-., vant sous pression réduite ; le résidu est traité à l'eau, puis 20 extrait deux fois avec de l'éther. Les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés. Après élimination du solvant le liquide restant est distillé sous vide sous pression réduiteo L'undécane-tétracarboxylate-1,4,8,11 de tétra-éthyle est recueilli entre 215° et 220°C/0,5 mm. 25 . Un mélange de 36,4 g de ce tétraester et 90 g de diMoxy- 3,4-PhA est chauffé sous agitation entrel80° et 200°C, pendant 5 heures sous azote ; on le refroidit à environ 50° et y ajoute 500 ml de chloroforme. La solution est lavée trois fois avec des portions de 600 ml d'acide chlorhydrique 1:1, puis avec de l'eau | 30 elle est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le filtrat est débarrassé du solvant sous pression réduite et le résidu est dissous dans du méthanol et additionné d'un grand excès d'éther anhydrè. Le produit se sépare sous la forme d'un solide collant que l'on filtre, lavec à l'éther anhydre et sèche a l'air. 35 On mélange 28 g de tétramide amorphe, obtenu, avec 110 ml d'oxychlo-rure de phosohore et chauffe à reflux pendant 5 heures. Le mélange est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est traité avec précaution par de l'eau ; la solution claire, obtenue, est extraite deux fois avec 400 ml de chloroforme. Les extraits chloro-40 formiques sont séparés et mis de côté ; la couche aqueuse est re- 71 00102 15 2081413 froidie, alcalinisée fortement avec de la soude aqueuse à 50% et extraite trois fois avec des portions de 300 ml ae chloroforme. Les extraits ohloroforniaues sont rassemblés et lavés soigneusement à l'eau, r-échés sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés. Le 5 filtrat e~t. débarrassé du solvant sous pression réduite et le résidu est dissous dans 100 ml d'éthanol absolu ; il est traité par oa de boroh/drure de sodium ajoutés peu à peu sous agitation. Le mélange est chauffé à reflux à l'abri de l'humidité, pendant 5 heures, sous agitation ; puis il est évaooré à sec sous pression ré-10 duite. Le résidu est traité avec 500 ml d'eau et extrait trois fois avec des portions de 300 ml de benzène» Les extraits benzéniques sont rassemblés et lavés soigneusement à l'eau, séchés sur sulfate de Mg anhydre et filtrés. Le filtrat est débarrassé du solvant sous pression réduite ; le résidu est dissous dans une quantité 15 minimum de benzène anhydre et additionné de 500 ml d'éther anhydre, saturé de HC1 anhydre. Le produit (2»1), ainsi obtenu, est le tétrachlorhydrate tétrahydraté indiqué dans le titre du présent exemple. Après purification par dissolution dans une quantité minimum de méthanol, puis reorécipitation par un excès d'étner anhydre, il 20 fond à 180°-212° (déc.) (frittage à 75°C). EXEMPLE 3 Tétrachlorhydrate tétrahydraté de (TH-thio-pyrandicylidène—3,5-T Et-ène) - 1,1',1",1"*-tétrakis-(TH-1,2,3,4-diMoxy-ô,7-IQ). Une solution agitée de 23,2 g de TH-4H-thiopyranone-4 dans 250 ml 25 de dioxane, maintenue à 50°C, est additionnée de 4 ml d'une solution méthanolique h 40% d'hydroxyde de N-benzyl tri Me-ammonium (Triton B) j après 5 minutes, on ajoute 45 g d'acrylonitrile, en un goutte à goutte rapide. La température du mélange s'élève à 85-90° en quelques minutes et des cristaux comnencent à se séparer. L' 30 addition terminée, on agite le mélange pendant 30 minutesj on le dilue avec 250 ml de méthanol, on le filtre, et on lave le solide avec du méthanol et de l'éther» L'oxo-4-thiooyrandiylidène-tétra-propionitrile, ainsi obtenu, fond à 222°-225°C, et il est assez our pour pouvoir être utilisé pour l'étaoe suivanteo 35 Une solution ne 76 o d'hydroxyde de sodium dans 760 ml d'eau est additionnée ne 133 g de ce nitrile : le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 20 heures, puis il est filtré en vue de l'élimination der, impuretés non-dissoutes. Le filtrat est refroidi et a-cidifié a l'acide chlorhydrique concentré. En refroidissant le mé-40 lange dans un bain de glace, et en frottant vigoureusement la paroi, 71 00162 1 2061413 on obtient des cristaux incolores de l'acide corresoondant. On filtre ces cristaux, les lave soigneusement à l'eau, et les sèche à l'air. La recristallisation deouis un mélange de THF et d'hexar.e fournit le produit pur , de PF = 186°-1R8°C. 5 Une bomte à pression de 3 1 est chargée de 54 g d'hydroxyde de sodium en poudre dispersé, dans 200 ml d'ét'nanol absolu, 35 ml d' hydrate d'hydrazine à 100% et d'une solution de 83 g de l'acide oxo-thiopyrantétrapropionique dans 500 ml d'alcool absolu chaud ; la bombe est fermée et chauffée a 190D-210°C pendant 18 heuresa On 10 le refroidit alors et libère avec précaution l'azote formé pendant la réaction. La solution alcoolique surnageante est enlevée et évaoorée à sec sous pression réduite. Les sels de sodium laissés dans la bombe sont dissous dans une quantité minimum d'eau et a-joutés au résidu obtenu par évaporation de la solution alcoolique. 15 La solution claire obtenue est refroidie, acidifiée à HC1 conc» et extraite trois fois avec des portions de 500 ml de chloroforme» Les extraits chloroformiques sont rassemblés et séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et débarrassés du solvant sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 200 ml de méthanol anhydre 20 saturé avec de l'HCl sec, gardé à température ambiante 16 heures et débarrassé du solvant et du.HCl. Le résidu est dissous dans 800 ml d'éther et la solution est lavée avec du carbonate acide de sodium aqueux saturé, puis avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et filtré. Le filtrat est débarrassé du solvant sous pression 25 réduite et le liquide résiduel est distillé sous vide. On recueille le tétra-H-thio-pyrandiylidène-3,5-tétrapropionate de tétraméthyle qui passe à 220-250°C/0,3-0,4 mm» En répétant le mode opératoire de l'exemple 1, le tétra-ester est converti en tétramide.par chauffage avec le diMoxy-3,4-30 PhA ; le tétramide est cyclisé avec l'oxychlorure de phosphore et le tétrakis-diH-IQ, ainsi obtenu, est réduit, sans purification préalable, par du borohydrure de sodium. On recueille le produit (3a1), nommé dans le titre du présent exemple 3, isolé sous forme de tétrachlorhydrate tétrahydraté de PF 190° à 200°C (déc.). 35 Du nickel pyroohorique est préparé oar lavages nombreux d'un nickel Raney industriel dans de l'éthanol absolu et chauffage à reflux des solides centrifugés, pendant 3 heures dans'1*éthanol absolu. Un mélange de 20 g de ce nickel et de 2 g du comoosé (301 ) est chauffé à reflux pendant 2 jours dans de l'éthanol à 70%. Le mélange est 40 centrifugé, le liquide est décanté du nickel qui est lavé deux fois 71 00162 17 2081413 avec de l'éthanol chaud et une fois avec de l'eau ; les liquides de lavage sont évaporés à sec sous pression réduite. Le résidu est traité de la façon décrite dans l'exemple 1 ; on obtient le composé (302) qui est le ^diMe-3,5-bis/(TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQyl-1)-2-5 éthyl7-3,5-he|bta Mènej-1 ,1 '-bis/TH-1 f2,3t4-diMoxy-6,7-IQ/ isolé sous la forme de tétrachlorhydrate. En réoétant le mode oDératoire de la préparation du composé (3.1), mais en remplaçant le thio-pyranone par la TH-4H-pyranone~4, on obtient sous forme de tétrachlorure le composé (3.3), le (TH-pyran-1 O diylidène-3,5-T Et-ène)-1,1', 1 " , 1 -tétrakis-(TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ-1). EXEMPLE 4 Tétrachlorhydrate tétrahydraté de (cyclopentanediylidène-1,3-T Et-ène )-1 ,1 ', 1 " , 1 "l-tétrakis-(TH-1,2,3,4-diMoxy-ô ,7-IQ) . 5 Un mélange de 185 g d'acide oxo-2-cyclopentanediylidène-1,3-tétra-propionique, 1 1 d'éthanol absolu, 100 g d'hydroxyde de sodium en poudre et 65 ml d'hydrate d'hydrazine à 100%, est chauffé dans une bombe à pression, à 190-210°C pendant 18 heures. La bombe est ouver te avec précaution pour libérer l'azote formé pendant la réaction, 20 le liquide surnageant est décanté et évaporé à sec sous pression réduite. Les sels de sodium laissés dans la bombe sont dissous dans une quantité minimum d'eau et la solution est ajoutée au résidu précédent. La solution claire obtenue est refroidie, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite trois fois avec 25 des portions de 800 ml d'éther. Les extraits éthérés sont rassemblés et séchés sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés. Après évaDoration à sec sous pression réduite, le filtrat fournit un liquide visqueux, qui se solidifie au repos en acide cyclopentane-diylidène-1,3-tétrapropionique ; on le recristallise enfin dans un 30 mélange de benzène et d'hexane. Une solution de 178 g d'acide tétracarboxylique dissous dans 600 ml d'éthanol anhydre, est traitée avec soin par 40 ml d* acide sulfurique conc<>, sous agitation ; elle est chauffée à reflux pendant 15 heures et ensuite débarrassée du solvant sous vide. Le 35 résidu est traité par de la glace pilée et de l'eau, puis est extrait trois fois avec des portions de 600 ml d'éther. Les extraits éthérés sont rassemblés et lavés successivement avec de l'eau, une solution saturée aqueuse de carbonate acide de sodium et de l'eau, séchés sur sulfate de Mg anhydre et filtrés. L'élimination du 40 solvant sous pression réduite fournit un liquide, qui est distillé 71 00182 18 2081413 sous vide,. Le cyclopentanediylidène-1,3-tétrapropionate de tétra-neéthyle passe entre 240 et 245°C/0,8 à 0,9 mm et se solidifie au repos. Après trituration avec du n-pentane, il fond à 50-52°C. En répétant le mode opératoire qui est décrit dans l'exemple 1, 5 on transforme cet ester en produit (4.1), qui a la formule indiquée dans le titre : PF = 223°-228°C (déc.) Le mode opératoire de l'exemple 4 est répété, à la différence que la di-Moxy-3,4-PhA est remplacée par une quantité équimolaire de = m-Moxy-PhA j benzyloxy-4-Moxy-3-PhA j Mènedioxy-3,4-PhA ; di-Et-10 oxy-3,4-PhA ; p-Me-Mènedioxy-3,4-PhA ; di-Me-3,4-PhA ; et P'hA. On obtient un produit de formule générale (b) : (b) : tétrachlorhydrate tétrahydraté de (cyclopentanediylidène-1,3-T Et-ène )-1,1 ', 1 " » 1 tétrakis (B - IQ) B étant respectivement : 15 (4.2) TH-1f2,3,4-Moxy~6 (4.3) benzyloxy-7-TH-1,2,3,4-Moxy-6 (4.4) TH-1,2,3,4-Mènedioxy-6,7 (4.5) di-Etoxy-6,7-TH-1 ,2,3,4 (4.6) TH-1,2,3,4-Me-Mènedioxy-6,7 20 (4.7) TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7 (4.8) TH-1,2,3,4 La réduction du produit (4«3) par de l'hydrogène sur du palladium à J.O%_ sur charbon,..„darLê_lls.çide ,.acAt±£î.aei;,.jÊo.Mxnit le produit (4.9) de formule (b), dans lequel le radical B-IQ est (TH-1,2,3,4-Moxy—6-25 IQol-7). Lorsqu'on fait chauffer 2 g dé produit (4^.T) dans 20 g d'acide bromhydrique à 48%, contenant 0,2 g d'acide hypophosphoreux à 50%, jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de, HC1 ou de MeBr, on obtient le produit déméthylé (4.10) qui est le tétrabromhydrate tétrahy-30 draté de formule générale (b), dans lequel le radical (B-IQ) est remplacé par (TH-1,2,3,4-IQ-diol-6,7). En répétant ce mode opératoire, on prépare le produit de déméthylation du composé (4.2) ; —: ee produit- est d©.^forFFïule^fe^r-daft^la^ae-lle (B-IQ) est (TH_1 ,2,3, 4-IQol-6) sous la forme de tétrabromhydrate tétrahydraté. 35 EXEMPLE 5 Tétrachlorhydrate tétrahydraté de |bis/(TH_1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQyl-1)2-éthyl/ 3,6-octaMènejbis/TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQy. 'Jn mélange de 34,6 g d'acide bis(carboxy-2-éthyl)-4,7-décandioïque et 72,4 g de diMoxy-3,4-PhA est chauffé à 180°-200°C pendant 5 40 heures, sous azote. Le mélange est alors refroidi et dissous dans 71 00162 19 2081413 du chloroforme. La solution obtenue est lavée trois fois avec des oortions de 300 ml -'acide chlorhydrique 1:1, puis avec de l'eau et ensuite séc'née sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtra-tion et é Uni nation Ju solvant du filtrat sous pression réduite, 5 on obtient un solide que l'on recristallise dans l'éthanol. Le tétramide ainsi obtenu fond à 148-130°'J. L'amide est transformé selon le mode opératoire qui est décrit dans l'exemple 1 en produit (5.1), le tétrachlorhydrate tétrahydraté ayant la formule du titre et réoondant à la structure géné-10 raie (c) de tétrachlorhydrate tétrahydraté de (c) ^bis/"(C—IQyl-1 )2—éthyl/—3,6—ccta.'-'ènej -1,1 '-bis^C-IQ/ Le composé fond à 210°-215°C (déc«). Il est obtenu par l'intermédiaire da produit (5.1a), le T-chlorhydrate T-hydraté de formule (c) avec /c/=fdiH-3,4-di-Moxy-6,7_7, fondant vers 218°-220°C (déc.'i 15 après 2 recristallisations dans 1*isopropanol. Le mode opératoire, utilisé pour la préparation de (5»1) est répété avec remplacement de la diMoxy-3,^-PhA par une quantité équimolaire de : diiV.oxy-2,5-PhA ; benzyloxy-4-Moxy—3-Ph.A ; Moxy-3-phénoxy-4-20 PhA ; m-Et-oxy-PhA ; Moxy-3-Me-4-PhA et chloro-2-diMoxy-3,4-PhA. Cn obtient un composé de formule (C), dans lequel fcj est respectivement : (5.2) TH-1s2,3,4-diMoxy-5,8 (5.3) benzyloxy-7TTH-1,2,3,4-Moxy-6 25 (5,4) TH-1,2,3,4-Moxy-6-phénoxy-7 (5.5) étfcoxy-6-TH-1,2,3,4- (5.6) TH-1,2,3,4-Mox y-6-Me-7 (5.7) Chloro-5-TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7 La débenzylation du produit (5,3), effectuée selon la méthode uti-30 lisée cour la préparation du produit (4,9), conduit au composé (5,8), le tétrachlorhydrate tétrahydraté de formule (c1), soit : (c1 ) |bis/"(C '-CJ-IQyl-1 )-2-éthyl7-3,6-octaMène|-1 ,1 '-bis/C '-C^ avec C' = TH-1 ,2,3,4-.Voxy-6 C»1 = Hoxy-7 35 C'2 ^ IQol-7 La déméthylation des produits (-,2^ et ^5,6) respectivement, selon la méthode décrite Pour la préparation du produit (4,11), fournit des produits de formule fC1) avec respectivement (5,9) Cf= TH-1,23,4 40 C^ = diH-5,h C£= IQ-diol-5,8 71 00162 20 2081413 (5,10) C' . TH.1 ,2,3,4-11-7 Cj = H—oxy—6 as IQ-ol-6 EXEMPLE 6 5 Trichlorhydrate trihydraté de |/"(TH-1 ,2,3,4-diMoxy-6,7-IQyl-We-1 ) thio-^-l-pentaMènej-l ,1 '-bis/TH-1 ,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ/ Une solution de 72 g de thioglycolate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol absolu est ajoutée à une solution fraîchement préoarée et agitée de 17,5 g d'éthylate de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu. 10 Après 10 minutes, le mélange est refroidi à -20°C, agité sous azote, puis traité par 150 g de bromo-3-oxo-2-cyçlohexane-carboxylate d' éthyle dans 60 ml d'éthanol absolu, ajoutés goutte à goutte. Lorsque l'addition est achevée, le mélange est agité 2 heures à température ambiante et filtré. Le résidu est lavé à l'éther anhydre et 15 les filtrats sont réunis et débarrassés de l'éthanol sous pression réduite. Le résidu est traité à l'eau et extrait deux fois avec des portions de 500 ml d'éther. Les extraits éthérés sont réunis et lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés. Après départ du solvant sous pression réduite, on obtient l'ester 20 diéthylique de l**acide £(carboxy M)thiq7-3-oxo-2-cyclohexanécarbo-xylique, qui est recueilli dans une distillation sous vide, à 190-200°C/0,3 mm.- ' Un mélange de 250 g d'hydroxyde de sodium, 200 ml d'eau et 150 ml d'éthanol est chauffé à 50°C pendant 30 minutes sous azote ? puis 25 il est traité par une solution de 100 g de l'ester précédent dans 50 ml d'éthanol, en 30 minutes. Lorsque^.'addition est achevée, le mëlânge est chauffé à 50°C, sous azote, pendant 5 heures, puis débarrassé du solvant sous pression réduite» Le résidu est traité par de la glace et de l'eau, acidifié et extrait trois fois avec 30 des" portions de 300 ml de chloroforme. Les extraits chlôroformiques sont rassemblés et séchés sur sulfate de Mg anhydre et filtrés. Le filtrat est débarrassé du solvant sous pression réduite et il fournit un liquide visqueux que l'on dissout dans 150 ml d'éthanol absolu ; la solution alcoolique est saturée de HC1 sec et chauffée à 35 reflux pendant 30 minutes. Après élimination du solvant et du HC1 sous pression réduite, on recueille un liquide que l'on distille sous vide. L'ester triéthylique de l'acide /(carboxy-M)thiq7~2-heptanedioïque passe à 208-212°C/0,3-0,4 mm. En répétant le mode opératoire qui est décrit dans l'exemple 1, on 40 chauffe 11 g de l'ester avec 25g de diMoxy-3-4-PhA et recueille le 71 00182 21 2081413 triamide correspondant que l'on cyclise sans purification préalable, avec de l'oxychlorure de phosphore. Après réduction par le borohydrure de sodium, on obtient le produit (6,1), le trichlorhydrate trihydraté ayant la formule donnée dans le titre, PF 125-1 ôS'C 5 (déc.) (frittage 1CO°C). EXEMPLE 7 Trichlorhydrate trihydraté de |phényl-2~/(TH-1,2,3,4-ditooxy-6,7-IQyl-1)éthyl/5-heptaméthylènej-1,1'-bis(TH_1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ). En suivant le mode opératoire qui est décrit dans l'exemple 1, on 10 chauffe 28 g d'ester triméthyliaue d'acide (carboxy-2-éthyl-)4- phényl-7-nonanedioïque (PE=190°-195°C (0,2 mm), avec 47 g de diMoxy-3,4-PhA et recueille le triamide correspondant (PF=71-75°C), que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore ; le produit (7,1a) résultant est réduit par du borohydrure de sodium et fournit le 15 produit (7,1) annoncé, de PF 190-210°C (déc.). L'intermédiaire (7,1a) est purifié de la même façon que le produit (1,1a). On obtient le trichlorhydrate trihydraté de ^(diH-3,4-di-Moxy-6,7-IQyl-1)-2-éthyl/5-phényl-2-heptaMène^-t,1'-bis-(diH-3,4— diMoxy-6,7-IQ). C'est un solide jaune clair de PF = 200-210°C (déc.) 20 EXEMPLE 8 Trichlorhydrate trihydraté de ^diMe-2?2~/~(TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQyl-1)2-éthyl7-5-heptaMènej1,1'-bis (TH-1f2,3,4-diMoxy-6,7-IQ) A l'aide du mode opératoire de l'exemple 1, on produit le triamide corresoondant, en chauffant 49,5 g d'ester triméthylique de l'acide 25 (carboxy-2-éthyl)-4-diMe-7,7-nonane-dioïque (PE 145-155°C/0,7-0,9 mm) avec 95 g de diMoxy-3,4-PhA. Le triamide (PF 91-93°C) est cy-clisé avec l'oxychlorure de phosphore et le produit obtenu est réduit par du borohydrure de sodium. On recueille le produit (8,1) recherché de PF 190-197°C (déc.). 30 EXEMPLE 9 Trichlorhydrate de |/~(TH_1 ,2,3,4-IQyl-1 )2-éthyl73-heptaMène|-1 ,1'-bis(TH-1f2,3,4-IQ). En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on chauffe 57g d'ester triméthyliaue de l'acide (earboxy-2-éthyl)-4-nonane-35 dioïque avec 92 g de PhA et l'on recueille le triamide corresoondant, (PF 118-120°C) que l'on cyclise avec l'oxychlorure de phosphore. Le produit résultant est réduit par le borohydrure de sodium et fournit le produit (9,1) recherché. PF 140-200°C (déc.) EXEMPLE 10 40 Trichlorhydrate trihydraté de ^/JTH-1,2,3,4-Moxy-6-IQyl-1)2-éthyl7 71 00182 22 2081413 -3-heptaMène^-1,1'-bis(TH-1,2,3,4-Moxy-6-IQ). Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, on chauffe 30 g d'ester trimethylique de l'acide (carboxy-2-éthyl)-4-nonanedioïque avec 6Qg de m-Moxy-PhA et recueille le triamide correspondant que l'on 5 cyclise avec l'oxychlorure de phosphore ; le produit obtenu est réduit par le borohydrure de sodium et fournit le produit (10,1) recherché ; PF 130-190°C (déc.). Lorsque l'on remplace dans cette expérience, la m-Moxy-PhA par une quantité équimolaire de : 10 m-Moxy-0-Me-PhA ; .m-Moxy-a-Me-PhA ; m-Et-oxy-PhA on obtient-des produits de formule générale (d) (d) trichlorhydrate trihydraté de |/lD-IQyl1)-2-éthyl/-3-hepta-Mène|-1,1'-bis(D^-D2)o Dans ce cas D2 est IQ et D=D| est respectivement : 15 (10.2) TH—1,2,3,4—Moxy—o—Me—4, (10.3) TH-1,2,3,4-Moxy-6-Me-3 (10.4) Et-oxy-6-TH-1,2,3,4- La diméthylation des produits 10o1, 1.1 et 1.3 respectivement, par la méthode qui est décrite pour le produit (4..11), fournit les com-20 posés de formule (d) avec = TH-1,2,3,4 et (10.5) D = TH-1,2,3,4-H-oxy-6 D2 = IQ-ol-6 (10.6) D = TH-1,2,3,4-diH-oxy-6,7 D^ = IQ-diol-6,7 25 (10o7) D = TH-1,2,3,4-triH-oxy-6,7,8 Dg = IQ-triol-6,7,S EXEMPLE 11 Trichlorhydrate de ^/"(benzyloxy-7-TH-1 ,2,3,4-Moxy-6-IQyl-1 )-2-é-thyi7-3-heota-Mènej-1>1'-bis(benzyloxy-7,TH-1,2,3,4-Moxy-6-IQ). 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on chauffe 10 g d' ester trimethylique de l'acide (carboxy-2-éthyl)-4-nonanedioïque avec 26 g de benzyloxy-4-Moxy-3-PhA et obtient le triamide correspondant (PF 110-114°C) que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosohore (le solvant étant du toluène) ; le produit résultant est 35 réduit par du borohydrure de sodium et fournit le produit (11.1) recherché ; PF = 135-147°C (déc»). La débenzylation de ce produit (11°1), réalisée selon le mode opératoire décrit pour le produit (4„9), fournit le composé (11.2), le trichlorhydrate trihydraté de ^/"(TH~1 ,2,3,4-H-oxy-7-Moxy-6-IQyl-40 1)-2-éthyl73-heptaMène|-1,1'-bis-(TH_1,2J3,4-Moxy-6-IQ-ol-7). 71 00162 23 2081413 EXEMPLE 12 Trichlorhydrate trihvdraté de jbis/ÎTH-t ,2f3,4-diYioxy-6,7-IQyl-1 ) -2-othyl_7-3,3-pentyl^-1-( TH—1 ,2, 3,4-di*''oxy-ô ,7-lQ) . On prépare de l'ester triméthylique de l'acide car'noxy-2-othyl)-5 4-éthyl-4-heotanedioïque (PE = 167-17o°C/0,5-0,3 m.'rO par la réduction Wolff-Kishner de l'acide acétyl-4-(carboxy-2-éthyl)-4-hentane-dioïque, puis estérification du produit avec du '.'thanoi selon le mode opératoire décrit dans l'exemole 3» En suivant la méthode de l'exemple 1 , on chauffe 25g du triester 10 avec 60g de di-Moxy-3,4-PhA et recueille le triamide correspondant qui, sans purification préalable, est cyclisé avec l'oxychlorure de phosphore ; le produit obtenu est réduit par le borohydrure de sodium et donne le produit (12«1) recherché, PF = 210°-255°C (déc«) En remplaçant la diMoxy-3,4-PhA par une quantité équimolaire de 15 p-méthyl-Mène-dioxy-3,4-PhA, on obtient le produit (12.2), le tri-. chlorhydrate trihydraté de |bis/[rH-1)2,3,4-M-4-Mènedioxy-6,7-IQyl-1)-2-éthyl7-3,3-pentyl|l-(TH-1^1^3,4-Me-4-Mènedioxy-6,7-IQ). EXEMPLE 13 Trichlorhydrate trihydraté de |benzyl-3-/(TH-1,2f3,4-diMoxy-6,7-IQyl 20 -1)2-éthyl7-3-pentaMènej—1,1*bis-(TH-1,2>3,4-diMoxy-6,7-IQ). L'ester triméthylique de l'acide benzyl-4-(carboxy-2-éthyl)-4-heo-tanedioïque est obtenu par réduction Wolff-Kishner de l'acide benzoyl-4-(carboxy-2-éthyl)-4-heotanedioïque, puis estérification du produit par du méthanol comne décrit dans l'exemple 3. 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on chauffe 80g de 1* ester avec 200g de diMoxy-3,4-PhA et obtient le triamide correspondant que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore ; le produit résultant est réduit par le borohydrure de sodium en composé indiqué dans le titre, composé (13.1) de PF = 155-130°C (déc.). 30 EXEMPLE 14 Trichlorhydrate de |(p-chlorobenzyl)-3-/lTH_1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQyl-1)-2-éthyl/-3-oentaMèfie^-1,1'-bis (TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ). L'ester triméthylique de l'acide (carboxy-2-éthyl)-4-(p-chloro-benzyl)-4-heptanedioïque est préparé comme décrit dans l'exemple 3 ; 35 on part de la chloro-4'-acétophénone qui est cyanoéthylée en (p-chlorobenzoyl)-3-(cyano-2-éthyl)-3»pentanedicarbonitrile-1,3, PF = 135-137°C. L'hydrolyse du trinitrile fournit l'acide (carboxy-2-éthyl-)-4-(p-chlorobenzoyl)-4-heotanedioïque, PF 225-227°C que l'on soumet à la réduction Wolff-Kishner, puis à une estérification 40 de produit obtenu. 71 00182 24 2081413 Comme dans le procédé ne l'exemole 1, on cna-jffe 13g du triester avec 32 g de diMoxy-3,4-PhA, pour obtenir le triamide correspondant qui, sans purification préalable, est cyclisé avec de l'oxychlorure de phosphore ; le produit résultant est réduit par du borohydrure 5 de sodium en le composé (14.1) recherché de PF = 13o-l8o°C (déc.). Lorsque, dans cette expérience, on remplace le chloro-4'-acéto-ohénone par : Et-oxy-4'-acétoohénone j trifluoro-Me-3'-acétoohénone ; Mène-dioxy-S'^'-acétophénone ; Me-2'-acétoohénone ; ou 10 diMoxy-3',4'-acétophénone on obtient un composé' (f) constitué par du trichlorhydrate de | (F)-3-/"(A-IQyl-1 )-2-éthyl7-3-pentaMène^-1 ,1 '-bis(A-IQ) avec "A" étant : (TH-1 ,2>3,4-di"!oxy-6,7) et respectivement "F" étant : (14„2) p-éthoxybenzyl 15 (14.3) m-trifluoro-Me-benzyl (14.4) Mènedioxy-3,4-benzyl (1405) o-Me-benzyl (14.6) diMoxy-3,4-benzyl EXEMPLE 15 20 Tétrachlorhydrate tétrahydraté de (Tdécane Tyl-1,5,10,14)—1,1',1H, 1111 -tétrakis-(TH-1 ,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ) . Une solution fraîchement préparée de 13,5 g de méthylate de sodium dans 500 ml de méthanol, est additionnée de 55 g du mélange d'esters méthylique et éthylique de l'acide tétraMène-1,1'-bis (oxo-25 2-cyclohexane-carboxylique), PE = 210°-215°C/1 mm, préparé par alkylation du mélange disponible industriellement des dxo-2-cyclo-hexanecarboxylates de méthyle et d'éthyle avec du dibromo-1,4-butane» Le xésidu est traité à l'eavi et extrait deux fois avec des portions 30 de 500 ml d'éther. Les extraits éthérés sont réunis et lavés succès- acide sivement avec de l'eau, du carbonate/de sodium aqueux et de l'eau, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés. Après élimination du solvant sous pression réduite, on recueille un liquide que l'on distille sous vide» Le tétradécanetétracarboxylate-1 ,5,10^4 35 de tétra M passe vers 225-235°/0,3 mm et se solidifie au repos. A-près trituration avec du pentane et filtration, les cristaux incolores obtenus fondent à 61-65°C. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on chauffe 12,6 g du tétraester avec 21 g de diMoxy-PhA et recueille le tétramide cor-40 respondant que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore, BAD QRIGÉNAL J 71 00182 25 2081413 dans du benzène anhydre. Le produit résultant (15.1a) est réduit par du borohydrure de sodium en produit (15.1) recherché de PF = 185 - 2C5°C (déc.). Le produit dihydro, précurseur du (15.1), est isolé sous la forme 5 d*un solide incolore (15.1a), le tétrachlorhydrate tétrahydraté de (T-décane-tétrayl-1 ,5,10,14)-1,1,,1I,,1"' - tétrakis (diH-3,4-diMoxy-6,7-IQ) P.F. = 120—130°C (déc.). Lorsque, dans cette expérience, on remplace la di'vfoxy-3,4-PhA par une quantité équimolaire de : 10 m-Moxy-PhA ; m-Moxy-(3 -Me-PhA ; benzyloxy-4-Moxy-3-PhA ; Moxy-3-phenoxy-4-PhA ; Moxy-3-pentyloxy-2-PhA ; Et-oxy-3-isopentyloxy-2-a-Me-PhA on obtient (g) un tétrachlorhydrate tétrahydraté de (T-décane-tétrayl-1 ,5,10,14)—1,1',1",1"*-tétrakis (G-IQ) où G est respecti-15 vement : (15.2) TH-1,2,3,4-Moxy-6 (15.3) TH-1,2,3,4-Moxy-6-Me-4 (15.4) benzyloxy-7-TH-1,2,3,4-Moxy-6 (15.5) TH-1,2,3,4-Moxy-6-phénoxy-7 20 (15.6) TH-1,2,3,4-Moxy-6-pentyloxy-5 (15.7) Et-oxy-3-TH_1,2,3,4-isopentyloxy-5-Me-3 EXEMPLE 16 Tétrachlorhydrate tétrahydraté (dodécane-Tyl-1,4,9,12)-1,11,1M,1n*-tétrakis-(TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ) 25 En répétant le mode opératoire de l'exemple 2, on chauffe 30 g de dodécane-T-carboxylate-1,4,9,12 de tétra-Me (PE 200-212°C/0,5 mm) avec 81,5 g de diMoxy-3,4-PhA pour obtenir le tétramide corresDon-dant (PF = 165-170°C) que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosohore dans du benzène anhydre ; on obtient le produit (16.1a) 30 que l'on réduit par du borohydrure de sodium en le comnosé (1601) recherché : PF 193°-215°C (déc»). Le produit (":6.1a), isolé sous la forme de T-chlorhydrate T-hydraté de (dodécane-tétrayl-1,4,9, 12)-1,1', 111,1 "•-tétrakis (diH-3,4-diMoxy-6,7-IQ) est un solide jaune clair fondant à 105-110°C £déc<>), aorès avoir été recristallisé 35 deux fois dans 1'isopropanol» En remplaçant, dans la préparation de (1601), la diMoxy-3,4_PhA par une quantité équimolaire de : benzyloxy-4-Moxy-3-PhA j m-Moxy-a-Me-PhA ; tri-Mo xy-3,4,5-PhAj di-Et-oxy-3,4-PhA et chloro-2-diMoxy-3,4-u-Me-PhA, 40 on obtient un produit (h) qui est du tétrachlorhydrate tétrahydra- 71 00182 26 2081413 té de (dodécanetétrayl-1 ,4,9,12)-1 ,1 1,1 ", 1 -tétrakis (H-j-IQ) où est respectivement : (16.2) benzyloxy-7-TH-1,2,3,4-Moxy-6-( 1 6 »3) TH-1,2,3,4-Moxy-6-Me-3-5 (16.4) TH-1f2,3,4-triMoxy-6,7,8- (16<>5) di-Et-oxy-6 ,7-TH-1 ,2,3,4 et (16a6) Chloro-5-TH-1î2,3,4-diMoxy-6,7 EXEMPLE 17 Trichlorhydrate de /propanetriy1-1,2,3-tri-(oxy-éthylène)7-1,11,1" 10 tris(TH_1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ) Un mélange de 148 g de (propane-triy 1-1 ,2,3-trioxy)-3,3' ,3" tri-pronionitrile, obtenu par cyanoéthylation du glycérol et de 850 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, est chauffé à reflux pendant 16 heures, refroidi et acidifié avec du HC1 conc» ; le mélange 15 résultant est évaporé à sec sous pression réduite. Après extraction à l'acétone chaud, filtration et élimination du solvant sous pression réduite, on obtient l'acide (propanetriyl-1,2,3-trioxy) 3,3',3"-tri-propionique » Un mélange de 46,2 g de cet acide et. de 89 g de di-Moxy-3,4-PhA 20 est chauffé à 180-200°C, sous agitation pendant 5 heures sous azote ; il fournit le triamide correspondant qui est cyclisé avec de l'oxychlorure de phosphore dans du benzène anhydre et donne le pro duit (17.1a), le /propanetriyl-1,2,3-tri(oxy-Et-ènel7-1,11"—tris (diH-3,4-diMoxy-6,7-IQ) isolé sous la forme de trichlorhydrate, 25 PF = 110-115°C (déc„). Ce produit est réduit par le borohydrure de sodium en produit (1701) recherché, de PF 205 - 210°C. Si l'on répète cette expérience, en remplaçant l'acide trioropio-nique par l'ester triméthylique de l'acide (propane-triyl-1,2,3-trioxy)triacétique, obtenu par 1*alkylation du glycérol par le 30 chloro-acétate de méthyle, on obtient le produit (*7.2), le trichlorhydrate de /prooanetriyl—1,2,3—tri(oxy-Mène)?1,1 1,1 "-tris(TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ). De même, en partant de l'acide nitrilotrioropionique, on obtient le produit (17„3), le trichlorhydrate trihydraté de (nitrilotrié-35 thylènel,1 »,1"-tris(TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ), PF = 175 - 185°C (déc.). EXEMPLE 18 ^amino-S-^ TH-1 ,2,3,4-diMoxy-6,7-IQyl-1 ) -2-é thyl7-3-oent aîwène bis(TH-1,2,3,4-diMoxy-6,7-IQ). . " _ 40 Un mélange de 40g d'acide (carboxy-2-éthyl)-4-nitro-4-heotanedioï- 71 00162 27 2081413 aue et 2ô La réduction de la base brute correspondant à (18.1a), par l'hy-drure de lithium aluminium dans le THF anhydre, suivie par une chrc-25 matograDhie sur alumine fournit le comnosé (18c2) du titre, de PF = 85 - 115°C ; il oeut être converti en chlorhydrate hydraté de PF = 215 - 220°C (déc.). EXEMPLE 19 Trichlorhydrate trihydraté de (heptane-triyl-1,4,7)-1,1',1tris 30 (TH-1 ,2,3,4-diA''oxy-6,7-IQ) Une solution fraîchement préoarée de 6,8 g d'éthylate de sodium dans 500 ml d'alcool absolu est additionnée sous agitation de 16 g du mélange disoonible industriellement ces oxo-2-cyclooentane-car-boxylates de m'thyle et d'éthyle ; ouis, on ajoute 19,9 g de bromo-35 4-butyrate d'éthyle et 2 g d'iodure de sodium en poudre. Le mélange est chauffé à reflux nendant 18 heures sous agitation, nuis il est filtré et le filtrat e?t débarrassé du solvant sous pression réduite. Le résidu est trait» avec de l'eau et extrait deux fois avec des portions de 250 ml d'pther. Les extraits éthérés sont réunis, 40 nuis lavés avec une solution aqueuse saturée de bis-carbonate de -- ~ * BADORiGfNAL 71 00182 28 2081413 sodium, puis avec de l'eau et enfin sèches sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination du solvant sous pression réduite/ on recueille un liquide que l'on distille sous vide. L'heptane-tricarboxylate-1,4,7- de triéthyle recherché passe à 5 150 - 1 55°C/0,3-0,4 mm. Un mélange de 9,5 g de ce triester et 19,9 g de diMoxy-3,4-PhA est chauffé à 180 - 200°C, pendant 5 heures, sous azote ; on obtient le triamide correspondant (PF = 184 - 186°C) que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore dans le benzène anhydre, en 10 produit (19.1a) j ce produit est isolé sous forme de trichlorhydrate de (heptane-triyl-1,4,7)-1,1',1"-(DH-3,4-diMoxy-6,7-IQ), par précipitation à l'éther à partir d'une solution dans le chloroforme. PF = 120 - 130°C (déc.). Ce trichlorhydrate est réduit par le borohydrure de sodium en le composé (19,1) du titre, isolé sous 15 la forme de trichlorhydrate trihydraté, de PF = 195° - 215°C (déc. (frittage à 185°C). EXEMPLE 20 On fait passer les ingrédients suivants à travers un tamis à ouverture des mailles de 0,246 mm j on les mélange pendant 30 minutes 20 et transforme l'ensemble directement en comprimés de 211 mg, à 1* aide d'une presse adéquate, avec un poinçon entaillé biconcave de 8,7 mm. Ingrédients mq par comprimé Trichlorhydrate (1.1) 25 25 Lactoze USP (séché par pulvérisation) ... 170 Amidon U»SeP. o............ 10 Stéarate dé magnésium USP ............... 1 Acide stéarique USP ........o... .. ». 5 Parfum .....' q.s. 30 EXEMPLE 21 Ingrédients Ampoule Tétrachlorhydrate (15«1) 5 g Mannitol NoF. pour rendre la solution isatonique Eau dépourvue de pyrogène ; (pour injection) q„s. pour 1 1. 35 Le composé est ajouté à l'eau et la solution est rendue isatonique par le mannitolo Le pH obtenu est 5,5. La solution est mise en" ampoules, dans des conditions stériles, et l'ampoule scellée est passée à l'autoclave. Chaque ampoule renferme 10 ml d'une solution à 5 mg/ml. 71 00182 9 2081413 REVENDICATIONS 1> Composé tétra- ou dihydro-isoquinoléinique, caractérisé en ce qu'il comorend trois ou quatre groupes tétrahydro-1,2,3,4- isoquinoléine ou dihydro-3,4-isoquinoléine reliés à un groupement hydrocarboné, ou un sel de ce composé représenté par la formule _ dans laquelle : A et B sont des atomes d'hydrogène ou bien forment ensemble une liaison ; et R2 sont chacun un hydrogène ou un alkyle ; chacun des symboles Rg, R^ et R^, semblables ou différents, est un atome d'hydrogène, un alkyle, un alkoxy, un alkénoxy, un alkynoxy, un acyloxy, un aryloxy ou un phényl-alkoxy, Rg et R^ ou R^ et R^ pouvant être reliés en un groupe alkylène-dioxy ; n est 3 ou 4 } Z est un radical hydrocarboné de valence n, pouvant contenir jusqu'à 4 hétéro-atomes d'oxygène, de soufre ou/et d'azote, et jusqu'à 3 substituants amino-, nitro-, halo-, hydroxy-, alkyl-, alkoxy- ou alkylène-dioxy inférieur, benzyloxy ou/et trifluorométhyle. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que sa partie tétrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine ou dihydro-3,4-isoqui~ noléine porte 1 à 5 substituants, identiques ou différents, constitués par des : alkyle ou alkoxy en C^ à C^, alkylènedio-xy en C^ à C^, benzyloxy, hydrogène, ou hydroxy. 3» Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le radical Z provient d'un alcane en C^ à C^ et plus particulièrement en Cj h 4. Composé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il est un alkylène-tris ou alkylène-tétrakis tétrahydro-ou dihydro-isoquinoléine, dont 1'alkylène est du oentaméthylène, heptaméthylène, cycloalcane-diylidène-tétraéthylène, thiopyran-cjiyli dène-tétraéthylène, undécane-tétrayle, octaméthylène, té-trad^cane-tétrayle, dodécane-tétrayle, heotantriyle, nitropen-taméthylène, nitrilotriéthylène, thiopentaméthylène, éthyl- . pentaméthylène, éthyl-heotaméthylène, éthyl-octaméthylène ou méthyl-thio-oentaméthylène. 71 00182 30 2081413 5. Composé suivant une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le ou les groupes isoquinoléine portent un groupe méthoxy dans chacune des positions 6 et 7. 6. Agent fibrinolytique, caractérisé en ce qull comprend un ou plu sieurs des composés suivant les revendications 1 à 5. 7„ Produit pharmaceutique fibrinolytique, particulièrement utile contre les thromboses, caractérisé en ce qu'il renferme^ou plu sieurs des composés suivant les revendications 1 à 5, éventuel lement sous la forme de sels d'acides biologiquement acceptables, plus particulièrement sous la forme de chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosohates, lactates, tartrates, citra tes, succinates. 8. Produit suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il 9a Procédé pour la préparation d'un composé suivant une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comorend la réaction d'un acide tri- ou tétra- carboxylique avec une phénéthyl-ami-ne, éventuellement substituée, et la cyclisation, par l'action de l'oxychlorure de phosohore, du tri- ou tétra-phénéthylamide ainsi formé.