Brevet FR2081437A1 — publié le 19711203

L'invention concerne de nouvelles quinazolinones et des procédés de leurs préparations. L'invention ccncerne plus particulièrement des composés de quinazolinone de formule (formule 1) dans laquelle RI représente un groupe méthyle ou isopropyle, R2 représente un groupe 3-méthyl-2-pyridyle lorsque Rî représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe 3-méthyl-2 pyridyle, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle lorsque RI représente un groupe isopropyle et X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ainsi que des procédés de leurs préparations. Les sels résultant de l'addition d'un acide à ses composés entrent également dans le cadre de l'invention. Les composés de l'invention sont en général des solides cristallins blancs faiblement solubles dans l'eau et les solutions alcaliners, mais généralement très solubles dans les acides minéraux dilués, tels que l'acide chlorhydrique dilué, l'acide nitrique dilué, l'acide bromhydrique dilué et modérément solubles dans les solvants organiques comme l'acétone, ltéthanol et le benzène, et faiblement solubles dans les solvants hydrocarbonés comme ltéther de pétrole. Les sels ae l'invention résultant de ltaddition d'un acide sont solubles dans liteau. On prépare généralement les ccmposés de l'invention à partir des benzoxazine-4-ones ou des acides acylanthranilliques corres ponants et des amines ou composés amino nécessaires, par réaction de condensation à des températures appropriées choisies et si ntcessaire en présence ae selvants. S'il est nécessaire on utilise aes catalyseurs de conjensation. Le procédé ae l'invention permet la préparation de composés de formule 1 et/ou de leurs sels résultant de l'a@@ition d'un acide, dans lesquels R1 représente un groupe méthyle ou isopropyle, R2 représente un groupe 3-méthyl-2-pyridyle lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe 3-méthyl-2-pyridyle, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle lorsque R1 représente un groupe isopropyle et X représente un atome d'hydrogène ou de chlore, consistant à faire réagir un composé de formule (Formule II) dans laquelle X et R1 jnt la même définition que dans la formule I ci-dessus, avec l'amine appropriée en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte à une température comprise entre 160 C et 220 C. Le procédé pourrait être mis également en oeuvre en faisant réagir un composé de formule II précitée ou un composé de formule III ci-dessous (Formule III) dans lesquelles X et R1 ont la mne définition que dans la formule I ci-dessus, avec l'amine appropriée, en présence d'un solvant organique inerte, en utilisant de ltoxychlorure- de phosphore ou du tri chlorure de phosphore comme agent de condensation à des températures comprises entre 600 et 140 Oc, permises- par le solvant utilisé, puis à transformer le produit de lSun des modes opératoires, précités en un sel résultant de ltaddition dn acide selon des procédés connus en eux-mêmes. Dans les modes opératoires décrits ci-dessus-, il convient de noter que les composés de formules II et III sont réciproquement convertibles. La préparation des composés de formule II ou de formule III est connue dans la littérature. Dans le procédé de l'invention, on prépare les sels résultant de k'ad@ition d'un acide selon des procédés connus en eux-memes. Dans le premier mode opératoire on peut utiliser sTil est nécessaire des solvants inertes tels que ltether diphénylique. On maintient de préférence les- températures pendant environ 10 minutes à 1 heure. Dans le second mode opératoire on utilise des solvants inertes tels que le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine ou la picoline. Les amines utilisées dépendent du produit final recherché. Ces amines peuvent être la 2-amino-3-méthyl-pyridine, la 2-aminopyridine, la 3-amino-pyridine ou la 4-amino-pyridine. Les composés de l'invention présentent un intérêt pharmaceutique car ils ont des propriétés anti-convulsivantes, hypnotiques et tranquillisantes. Dans le tableau I figure la DL50 (dose léthale à 50 %), la DH50 (dose hypnotique à 50 ,0), la DP50 (dose paralysante à 50 iò) et la SRC50 (dose supprimant la réponse conditionnée à 50 %) les procédés de détermination de ces doses sont les suivants : 1. - DL50 : cette valeur est calculée graphiquement selon le mode opératoire décrit par Miller et Tainter (Proc.soc.Exptl.Biol.Med. 57, 261 (1944). 2. - DH50 : cette valeur est calculée graphiquement en suivant le mode opératoire décrit par Janssen, P.A. J. et al. J. Med. Pharm. Chem. 1, 281, 1959. 3. - DP50 : cette valeur est déterminée selon le mode opératoire décrit par Dunham, N.W. et al. J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 46, 208, 1957. 4. - SRC50 : cette valeur est déterminée en suivant le mode opératoire décrit par Piala, J.J. et al. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 127, 55, 1959. La dose quotidienne d'administration à lthomme est de tordre de 20 à 200 mg. par jour, par voie orale, selon les cas particuliers. (Voir tableau page 4). La présente invention vise aussi les préparations pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs les composés ci-dessus définis qui sont utilisés accompagnés de supports, excipients ou solutions pharmaceutiquement acceptables. Ainsi l'invention propose de nouvelles préparations pharmaceutiques contenant comme ingrédient pharmacologiquement actif un ou plusieurs composés choisis à partir des dérivés du quinazoline-4un de formule générale I dans laquelle RI représente un groupe méthyle ou isopropyle, R2 représente un groupe 3-méthyl-2-pyridyle lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe 3-méthyl-2 pyridyle, 2-pyridyle ou 4-pyridyle lorsque RI représente un groupe isopropyle et X représente un atome dthydrogè- ne ou un atome de chlore, et les sels pharmaceutiquement accepta Composé de formule Espèce Voie d'ad- DL50 DH50 DP50 SRC50 DL50/DH50 DL50/DP50 DL50/SRC50 générale I ministration R1 = méthyle rat orale 395 86 - 25 4,6 - 15,8 R2 = 3-méthyl-2pyridyle souris orale 740 232 54 - 3,18 13,7 R1 = isopropyle rat orale > 750 182,5 - 46 - - R2 = 4-pyridyle souris orale 580 74 20 - 7,83 29,0 Chlorhydrate de méthaqualone rat orale 240 53,75 - néant 4,4 - hydrochloride souris orale 863 200 48 - 4,3 18,0 Méprobamate rat orale 1925 - - 155 - - 12,4 souris orale 1425 - 150 - - 9,5 - bles résultant de l'addition d'un acide à ses composés et en même temps que support pharmaceutique de ceux-ci. a préparation des composés de l'invention est illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1 2-méthyl-3(3-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydroquinazoline-4-one : On chauffe 3 g. (0,02 mole) de 2-méthyl-3,1-benzoxazine-4-one et 2,2 g. (0,02 mole) de 2-amino-3-rnéthylpyridine à 180 C pendant 15 minutes. On dissout le produit dans le benzène et on le lave par une solution dthyaroxyde de sodium 2 N. On clarifie la phase benzenique avec du charbon, on la filtre, on la concentre, et on la dilue par de l'hexane pour obtenir le produit brut recherché. On le cristallise dans le mélange benzène-hexane; p.f. 132 C-134 C. EXEMPLE 2 2-méthyl-3(3-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydroquinazoline-4-one On met en suspension dans b ml. de pyridine sèche 3,4 g. (0,02 mole) d'acide N-acétylanthranilique et 2,2 g. (0,02 mole) de 2amino-3-méthylpyridine. On agite la suspension à 5 C et on y ajoute goutte à goutte 1 ml. de trichlorure de phosphore. On chauffe le mélange réactionnel à 90 C pendant 2 heures. On refroidit l-e produit à 5 C et on le traite par une solution de carbonate de sodium lorsque le produit brut recherché précipite.On le cristallise dans le mélange benzène-hexane; p.f. 132 C EXEMPLE 3 2-méthyl-3-(3-méthyl-2-pyridyl)5-chlore-3,4-dihydroquinazoline-4one : On met en suspension dans 100 ml. de toluène sec 4,1 . (0,02 mole) d'acide 6-chloro-N-acétylanthranilique et 2,2 g. (0,02 mole) de 2-amino-3-méthylpyridine et on chauffe à 8000. On agite la suspension et on y ajoute 1 ml. de trichîcrure de phosphore. On agite le mélange réactionnel à COC pendant 2 heures. Puis on le refroidit et on le traite par ure solution dthy- droxyde de sodium 2N. On concentre alors la phase dans le toluène et on la @ilue par de ithexane pour obtenir le produit brut recherché. On cristallise ce produit dans l'éthanol; p.f. 153 C - 155 C. EXEMPLE 4 2-méthyl-3-(3-méthyl-2-pyridyl)-o-chloro-3,4-dihydroquinazoline4-one On met en suspension dans 8 ml. de pyridine 4,1 g. (0,02 mole) d'acide 5-chloro-N-acétylanthranilique et 2,2 g. (0,02 mole) de 2-amino-3-méthylpyridine. On agite la suspension à 5 OC et on y ajoute 1 ml. de trichlorure de-phosphore. On chauffe le mélange réactionnel à 11000 pendant 1 heure. On refroidit alors le mélange réactionnel et on le traite par une solution d'hydroxyde de sodium 2N lorsque le produit brnt recherché précipite. On cristallise ce produit dans l'éthanol aqueux; p.f. : 13900 - 1410C. EXEMPLE 5 2-méthyl-3-(3-méthyl-2-pyridyl)-7-chloro-3,4-dihydroquinazoline4-one On chauffe à 180 C pendant 20 minutes 3,7 g. (0,02 mole) de 2méthyl-7-chloro-3,1-benzoxazine-4-one et 2,2 g. (0,02 mole) de 2 amîno-3-méthylpyridine. On triture le produit avec de l'eau; on met les produits solides obtenus en suspension dans une solution d'hydroxyde ce sodium 2N; on cristallise le résidu insoluble dans de l'éthanol aqueux pour obtenir le produit recherché fondant à 115 C - 117 C. EXEMPLE 6 2-méthyl-3(3-méthyl-2-pyridyl)-8-chloro-3,4-dihydroquinazoline4-one : On met en suspension dans o ml. de pyridine sèche 3,7 g. (0,02 mole) de 2-méthyl-8-chloro-3,1-benzoxazine-4-one et 2,2 g. (0,02 mole) de 2-amino-3-méthylpyridine. On ajoute à la suspension refroidie 1 ml. d'oxychlorure de phosphore. On chauffe le mélange réactionnel à 90 C pendant 2 heures. On triture le produitavec une solution d'hydroxyde de sodium 1N pour obtenir le produit recherché sous forme d'un solide; on le cristallise dans l'éthanol aqueux; p.f. : 169 C - 171 C. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 2-méthyl-3(3-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydroquinazoline-4-one On dissout 1 g. de 2-méthyl-3(3-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro quinazoline-4-one dans 20 ml. de benzène. On y fait passer du gaz chlorhyarique sec pour obtenir le produit recherché fondant à 223 - 226 C. EXEMPLE 8 2-isopropyl-3(4-pyridyl)3,4-dihydroquinazoline-4-one On chauffe à 2000C pendant 30 minutes 3,8 g. (O > C2 mole) de 2-isopropyl-3,1-benzoxazine-4-one et 1,9 g. (0,02 mole) de 4aminopyridine. On dissout le produit réactionnel dans 100 ml. de benzène on le lave deux fois par une solution d'hydroxyde de sodium (2N; 50 ml.). On extrait alors la phase dans le benzène par 20 ml. d'acide chlorhydrique dilué (3N). On clarifie la phase aqueuse au charbon et on l'alcalinise à l'ammoniaque. On cristallise le solide ainsi obtenu dans le mélange benzène - hexane pour obtenir le produit recherché fondant à 139 - 142 C. EXEMPLE 9 2-isopropyl-3-(2-pyridyl)-3,4-dihydroquinazoline-4-one : On chauffe à 2200C pendant 30 minutes 3,8 g. (0,02 mole) de 2 isopropyl-3,1-benzoxazine-4-one et 1,9 g. (0,02 mole) de 2-aminopyridine. On introduit le mélange réactionnel dans de l'eau. On triture le précipité solide avec une solution de carbonate de sodium (2 g.; 25 ml.). On cristallise le produit insoluble en milieu alcalin dans le mélange benzène-hexane pour obtenir le produit recherché fondant à 110 Oc - 113 C. EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 2-isopropyl-3-(4-pyridyl)-3-dihydroquinazoline4-one On dissout dans 15 ml. de benzène 0,5 g. de 2-isopropyl-3(4, pyridyl)-3,4-dihydroquinazoline-4-one. On y fait passer du gaz chlorhydrique et le produit recherché se sépare sous forme d'un solide blanc fondant à 237 - 239 C. I1 va de soi que la présente invention nTa été décrite et représentée. qu'à titre purement explicatif mais nullement limitatif et quelle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de composés de formule et/ou de leurs sels résultant de l'addition d'un acide, dans laquelle RI représente un groupe méthyle ou un groupe isopropyle, R2 représente un groupe 3-méthyl-2-pyridyle lorsque RI représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe 3-méthyl-2-pyridyle, 2-pypidyiX 3-pyridyle, ou 4-pyridyle lorsque RI représente un groupe isopropyle et X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule 0 5 Il 6 X 8 N, Itl dans laquelle X et RI ont la même définition que ci-dessus avec l'amine appropriée éventuellement d'un solvant organique inerte et, en ce qu'on transforme le produit obtenu en un sel résultant de l'addition d'un acide selon des procédés connus par eux-mebmes. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant organique est choisi pour une inertie aux températures comprises entre 160 et 2200C. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir soit un composé de formule soit un composé de formule dans lesquelles X et R1 ont la même définition que ci-dessus avec l'amine appropriée, en présence d'un solvant organique inerte en utilisant comme agents de conoensation de l'oxychlorure de phosphore ou du tri chlorure de phosphore à des températures comprises entre 60 et 14000, permises par le solvant utilisé, puis qu'on transforme le produit obtenu.en un sel résultant de l'addition d'un acide selon des procédés connus par eux-memes. 4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on choisit l'amine parmi la 2-amino-3-méthylpyridine, la 2-aminopyridine, la )-aminopyridine et la 4-amino- pyridine. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction entre 160 et 2200C pendant 10 minutes à 60 minutes. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant n'entrant pas en réaction tel que l'éther diphénylique. 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que le solvant utilisé est le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine ou la picoline. 8 - Frocédé selon l'une quelconque des revendicatlons 2 ou 7, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température comprise entre @0 C et 140 C permise par le solvant utilisé. 9 - A titre de produits industriels nouveaux les composés de formule generale I précédemment décrits obtenus selon ie procédé spécifié selon la revendication 1 OU 2 et les sels acide desdits composés. 10 - Les préparations pharmaceutiques comprenant comme lngré- dient pharmacologiquement acitf un ou plusieurs composés choisis à partir des dérivés du quinazoline-4-un de formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe méthyle ou isopropyle, R2 représente un groupe 3-méthyl-2-pyridyle lorsque R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe 3-méthyl-2 pyridine, 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle lorsque R1 représente un groupe isopropyle et X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et les sels pharmaceutiquement acceptables résultant de l'addition d'ur, acide à ses composés et en meme temps que support pharmaceutique de ceux-ci.