Brevet FR2068445A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'amino-2 phényl-l éthanol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ces nouveaux dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d''.ydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant au plus 5 atomes de carbone, l'un au moins des radicaux R1 ou R2 n'étant pas de l'hy drogene. les produits peuvent se présenter sous forme de leurs racémates ou de leurs antipodes optiques. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule (1) et de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule : dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec l'époxyde de formule : et qu'éventuellenent on fait réagir le dérivé de formule (1) ainsi obtenu avec un acide pour en former le sel. L'invention a de plus pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement de l'angor et des troubles du rythme cardiaque, les dérivés de formule (1) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment ces substances à titre de principe actif. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation selon l'invention, on opère de préférence comme suit : on porte à une température comprise entre 500 C et 1000 C un mélange d'époxyde de formule (3) avec un excès d'amine de formule (2) en opérant au sein d'un solvant inerte à l'égard des produits en réaction ; un tel solvant peut être par exemple un alcool aliphatique de bas poids moléculaire. On maintient le milieu sous agitation pendant 1 à 10 h puis, la réaction terminée, on élimine le solvant et l'amine de formule (2) en excès par concentration et on isole le produit recherché, par exemple par distillation. les sels d'addition avec les acides des dérivés de formule (1) sont préparés avantageusement en opérant dans un solvant ou un mélange de solvants, de préférence anhydres, tels que l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. les nouveaux dérivés de l'amino-2 phényl-1 éthanol de formule (i) et leurs sels sont doués de propriétés pharmacologiques très intéressantes ; ils exercent notamment une remarquable activité inhibitrice sur les récepteurs ss adrénergiques de 11 organisme et possèdent par ailleurs une faible toxicité. On a étudié plus particulièrement l'activité du chlorhydrate de (p-cyclopropylphényl)-1 isopropylamino-2 éthanol (dénommé dans ce qui suit 2124-07), du chlorhydrate de tert-butylamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol (dénommé dans ce qui suit 2124-08), du cyclohexylsulfamate de (p-cyclopropylphényl) - 1 méthylamino-2 é tha- nol (dénommé dans ce qui suit-2124-09) et du chlorhydrate de secbutylamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol (dénommé dans ce qui suit 2124-10; les études pharmacologiques ont porté sur l'activité antagoniste des produits à l'égard des effets P adrénergiques stimulants de l'isoprénaline sur la pression artérielle, le coeur, la fibre musculaire bronchique, le métabolisme des glucides.On a également déterminé les doees létales 50 (DS 50) des produits. le détail opératoire est indiqué ci-dessous et les résultats récapitulés dans le tableau ci-après. 1 - On a étudié le pouvoir inhibiteur des produits vis à vis de l'hypotension provoquée par l'isoprénaline chez le rat anesthésié à l'uréthanne. On a préalablement déterminé sur chaque animal la dose active d'isoprénaline, cXest-à-dire celle qui provoque une hypotension notoire, puis on a injecté chaque produit étudié par voie intraveineuse à des doses croissantes, chaque injection étant suivie d'une injection intraveineuse dtisoprénaline pratiquée 5 minutes après, à la dose active précédemment déterminée. On a mesuré la pression artérielle au manomètre à mercure au niveau de la carotide. On a fait figurer dans le tableau (colonne A) la plus petite dose de produit étudié permettant d'observer une inhibition subtotale de l'hypotension provoquée par l'isoprénaline. 2 - On a mis en évidence le pouvoir antagoniste des produits vis à vis des effets chronotrope et inotrope positifs de l'isoprénaline sur l'auricule isolée de cobaye. On a placé l'auricule dans un bain de Locke à la température de 290, bain auquel on a ajouté d'abord le produit en expérimentation, puis, 70 secondes après, l'isoprénaline en quantité suffisante pour obtenir la concentration finale de 2 x 10'8, On a fait figurer dans le tableau (colonne CE) la plus petite concentration de produit étudié permettant d'observer une inhibition sub-totale des effets tonicardiaques de l'isoprénaline. 3 - On a également étudié l'activité antagoniste des produits sur l'inhibition exercée par l'isoprénaline vis à vis de la bronchoconstriction acétylcholinique. On a opéré sur le cobaye anesthésié à l'uréthanne, dont on a enregistré le tonus bronchique selon la technique de HAIPERN (arc. inter. pharmacodyn. 1942, 68, 339-348). On a procédé comme suit On a d'abord déterminé la dose intraveineuse d'acétylcholine provoquant un bronchospasme (30 à 50 mcg/kg). On a attendu le retour à la tonicité normale, on aalors injecté une dose de 10 mcg d'isoprénaline, par voie intraveineuse, puis une minute après on a injecté la dose d'acétylcholine précédemment déterminée provoquant normalement un bronchospasme.On a observé alors une inhibition temporaire de l'activité constrictrice de l'acétylcholine, activité normalement récupérée après 10 minutes. Ce temps écoulé, on a injecté par voie intraveineuse le produit à l'étude à différentes doses, puis à nouveau le couple isoprénaline-acétylcholine dans les conditions ci-dessus décrites. On a fait figurer dans le tableau (colonne B) la plus petite dose de produit étudié conduisant- à une réponse broncho-constrictrice submaximale de l'acétylcholine, c'est-à-dire la dose minimale inhibant dans les conditions opératoires, l'activité de l'isoprénaline à l'égard de l'acétylcholine. 4 - On a enfin mis en évidence, chez le rat, l'action inhibitrice des produits sur l'hyperglycémie et sur lthyperlactacidémie provoquées par l'isoprénaline. On a réalisé les essais sur des lots de 5 rats à jeun de nourriture depuis 15 heures, mais ayant reçu de 11 eau de boisson ad libitum. On a d'abord administré aux animaux par voie sous-cutanée les produits à la dose de 0,01 ou 0,1 ou 1 mg/kg, nuis 30 minutes après on a injecté par la même voie 0,1 mcg/kg d'isoprénaline. heure plus tard, on a prélevé sur hépari du sang au sinus ophtalmique et effectué les dosages du glucose et de l'acide lactique.On a fait figurer dans le tableau la dose de produit étudié réduisant d'environ 50 % respectivement lthyper- glycémie (colonne C) et l'hyperlactacidémie (colonne D) provoquées par l'isoprénaline. 5 - Par ailleurs, on a évalué les DL 50 des produits administrés par voie intrapéritonéale chez la souris. On a relevé la mortalité 48 heures après l'administration et on a effectué le calcul de la DL 50 selon la méthode de BEHRENS-KARBER. TABLEAU : Produits : Ex. : Dose administrée en mg/kg : C.E. : DL 50 étudiés n en en mcg/ml mg/kg A B C D 2124-07 : 2 : 1 | 1 : i : 1 : 1 : 103 2124-08 4 1 0,2 1 1 10 91 2124-09 : 6 : 10 : 2 : > 1 : 1 : > 10 243 2124-10 8 10 2 #1 1 1 35 En raison de leurs très intéressantes propriétés et notamment de leurs propriétés inhibitrices des récepteurs ss adrénergiques, les dérivés de l'amino-2 phényl-1 éthanol de formule (1) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables constituent, selon l'invention, des médicaments très utiles, plus particulièrement dans le traitement de l'angor et des troubles du rythme cardiaque, principalement de la fibrillation auriculaire. La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité, l'affection en cause et la voie d'administration0Elle peut être par exemple de 5 mg à 400 mg par jour par voie orale chez l'homme. A titre de médicaments, les dérivés de l'amino-2 phényl-1 éthanol de formule (1) peuvent être utilisés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. On retient de préférence, parmi les sels d'addition acide, ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique , sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, benzoïque, alkane-sulfoniques, cyclohexylsulfamique. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principes actifs un ou plusieurs des produits répondant à la formule (1) et/ou leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive ou parentérale.Elles peuvent être solides ou liquides et se préventer sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les solutions, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les composés de formule (3) utilisés comme matières premières pour la réalisation de l'invention peuvent être obtenus en faisant réagir un aldéhyde de formule : avec l'iodure de triméthylsulfonium et l'hydrure de sodium. On opère préférentiellement en ajoutant l'aldéhyde de formule (4) en solution dans le tétrahydrofuranne à une solution d'iodure de triméthylsulfonium et d'hydrure de sodium dans un mélange de tétrahydrofuranne et de diméthylsulfoxyde. Après réaction à la températurs ambiante, on sépare le compose de formule (3) recherché par des moyens usuels tels que l'extraction à l'éther suivie d'une concentration et d'une distillation. il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exe:flples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1 - (p-cyclopropylphényl)-1 isopropylamino-2 éthanol. On chauffe à 800 C pendant 4 h dans un autoclave le mélange de 11,7 g (0,073 mole) de (p-cycloropylphényl)-1 époxy-1,2 éthane, de 8,6 tri (0,1 mole) d'isopropylamine et de 70 mi d'isopropanol. On élimine l'isopropanol et l'isopropylamine en excès par concentration sous pression réduite, on distille le résidu et on obtient 10,8 g (67 Ç ) de (p-cyclopropylphényl)-1 isopropylamino-2 éthanol qui eristallise au refroidi le (p-cyclopropylphényl)-1 êpoxy-1 ,2 éthane utilisé comme produit de départ peut être obtenu comme : On place dans un ballon à trois cols 9,6 g (0,2 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Après élimination de l'huile à l'aide de pentane, on introduit sous atmosphère d'azote et sous agitation 120 ml de diméthylsulfozyde et on chauffe à 700 C pendant 1 h.On refroidit à 0 C et on introduit successivement 120 ml de tétrahydrofuranne, une solution de 40,2 g (0,2 mole) d'iodure de triméthylsulfonium dans 150 ml de diméthylsulfoxyde puis une solution de 14,6 g (0,1 mole) de p-cyclopropylbenzaldéhyde dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 h à la température ambiante puis on ajoute 350 ml d'eau et de l'éther On sépare la couche organique qu'on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore les solvants par concentration sous pression réduite. On distille le résidu et on obtient 12,6 g (79 %) de (p-cyclopropylphényl)-1 époxy-1,2 éthane sous forme d'une huile incolore. Point d'ébullition : 66 -68 C sous 0,01 mm ; nD25 = 1,549. Analyse : C11 H12 O C H Calculé % 82,5 7,6 Trouvé % 82,6 7,5 EXEMPLE 2 - Chlorhydrate de (p-cyclopropylphényl)-1 isopropylamino-2 éthanol. On dissout 10,7 g (0,049 mole) de (p-cyclopropylphényl)-1 isopropylamino-2 éthanol dans 150 ml d'éther et on ajoute de l'é- thanol chlorhydrique. On essore les cristaux formés et on les recristallise dans le benzène. On obtient 3,8 g (30 %) de chlorhydrate de (p-cyclopropylphényl)-1 isopropylamino-2 éthanol sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 156 -157 C au microscope à platine chauffante0 Analyse : C14 H22 Cl NO C H N Calculé % 65,7 8,7 5,5 Trouvé % 65,5 8,7 5,4 EXEMPLE 3 - Tert-butvlamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol. En opérant selon le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant comme amine 15,8 mi (0,15 mole) de butylamine tertiaire, on obtient par distillation 13,8 g (48 %) de tert-butylamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol qui cristallise au refroidissement. Point d'ébullition : 115 -120 C sous 0,01 mm. EXEMPLE 4 - Chlorhydrate de tert-butylamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol. En opérant selon le procédé décrit dans 11 exemple 2, mais en utilisant 7,5 g (0,052 mole) de tert-butylamino-2 (p-cyclopro pylphényl)-1 éthahol, on obtient après recristallisation dans le benzène 5,7 g (66 %) de chlorhydrate de tert-butylamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 215 -216 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C15 H24 Cl NO C H N Cl Calculé % 66,8 9,0 5,2 13,1 Trouvé % 66,7 9,1 5,1 13,3 EXEMPLE 5 - (p-cyclopropylphényl)-1 méthylamino-2 éthanol. En opérant selon le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant comme amine 4,7 g (0,15 mole) de méthylamine, on obtient par distillation 7,6 g (33 %) de (p-cyclopropylphényl)-1 méthylamino-2 éthanol qui cristallise au refroidissement. Point d'é- bullition : 120 -125 C sous 0,01 mm. EXEMPLE 6 - Cyclohexylsulfamate de (p-cyclopropylphényl)-1 méthylamino-2 éthanol. On dissout 6 g (0,0314 mole) de (p-cyclopropylphényl)-1 méthylamino-2 éthanol dans 800 ml d'éther anhydre et on ajoute cette solution à 5,4 g (0,03 mole) d'acide cyclohexylsulfamique dissous dans 40 mi d'acétone. On essore les cristaux formés et on les recristallise dans l'acétone. On obtient 3,2 g (28 %) de cyclohexylsulfamate de (p-cycl opropylphényl ) -1 méthylamino-2 é thanol sous forme de cristaux bl blancs. Point le fusion : 1280 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C18 H30 N2 O4 S C H N S Calculé 58,4 8,2 7,6 8,6 Trouvé % 58,5 8,2 7,5 8,7 EXEMPLE 7 - Sec-butylamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol. En opérant selon le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant comme amine 12,7 ml (0,125 mole) de butylamine secondaire, on obtient par distillation 8 g (34 %) de sec-butylamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol sous forme d'un liquide incolore. Point d'ébullition: 120 -125 C sous 0,1 mmO EEXPXE 8 - ChlorhYdrate de sec-butylamino-2 (p-cyclopropyl- phényl)-1 éthanol. En opérant selon le procédé décrit dans l'exemple 2, mais en utilisant 8 g (0,0343 mole) de sec-butylanino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol, on obtient, après recristallisation dans le benzène, 3 g (33 %) de chlorhydrate de sec-butylamino-2 (p-cyclo propylphénXrl)"1 éthanol sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 1450 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C15 H24 Cl NO C H N Cl Calculé % 66,8 9,0 5,2 13,1 Trouvé % 66,9 9,0 5,0 13,3 EXEMPlE 9 On a préparé des comprimés répondant à la formule : - Chlorhydrate de (p-cyclopropylphényl)-1 isopropylamino-2 éthanol ............................. 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ............ 400 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 10 On a réalisé des préparations injectables répondant à la formule - Chlorhydrate de (p-cyclopropylphényl)-1 isopropylamino-2 éthanol 0 50 mg - Soluté aqueux ........................................ 5 ml EXEMPLE 11 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de tert-butylamino-2 (p-cyclopropylphényl)-1 éthanol 0 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 0 400 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). REVENDICAT IONS 1. Dérivés de l'amino-2 phényl-1 éthanol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, dérivés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant au plus 5 atomes de carbone, l'un a moins des radicaux R1 ou R2 n'étant pas de l'hy- drogène. 2. Dérivés de 1 'amine2 phényl-1 éthanol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié compreriant 3 ou 4 atomes de carbone, l'un au moins des radicaux R1 ou R2 n'étant pas de l'hydrogène. 3. Dérivé de l'amino-2 phényl-1 éthanol ainsi que ses sels d'addition avec les acides selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 représente un radical isopropyle et R2 un atome d'hydrogène. 4. Procédé de préparation des produits selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule : dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec l'époxyde de formule : et qu'éventuellement on fait réagir le dérivé de formule (1) ainsi obtenu avec un acide pour en former le sel, 5.Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on porte à une température comprise entre 500 C et 1000 C un mélange d'époxyde de formule (3) avec un excès d'amine de formule (2) en opérant dans un alcool aliphatique de bas poids moléculaire, sous agitation pendant 1 h à 10 ho 6. Nédicaments, destinés notamment au traitement de l'angor et des troubles du rythme cardiaque, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés définis par la formule générale (1) de la revendication 1 ou par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables des dits dérivés de formule (1). 7. Médicaments, destinés notamment au traitement de l'angor et des troubles du rythme cardiaque, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérives de l'amino-2 phényl-1 éthanol définis dans la revendication 2 ou par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables des dits dérivés0 8. Médicament, destiné notamment au traitement de l'angor et des troubles du rythme cardiaque, caractérisé en ce qu'il est constitué par le dérivé de I'amino-2 phényl-1 éthanol défini dans la revendication 3 ou par un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable du dit dérivé. 90 Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 6 à 8.