Brevet FR2100651A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiénobenzothiazépine doués de propriétés thérapeutiques intéressantes répondant à la formule générale 10 -(CH„) - Ar ^ n dans laquelle Ar représente un reste phényle, pyridyle ou tîiiényle, n est égal à 1 ou à 2, et le noyau X représente un noyau, thiophène, le système cyclique condensé contenant ledit noyau thiophène étant un noyau thiénoJ_ 2,3-b/-15 ]_ l,J>/-benzothiazépine 20 N = 30 (la) 25 ou le noyau thiéno/_ 3a2-b!j_ 1,5,/benzothiazépine (Ib) 35 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On peut préparer les composés de formule I par le procédé suivant : 1 bad original 71 17386 2 2100651 a) on soumet un composé de formule générale 10 r \ J (CH0) - Ar 2 ri c = o- (II) à une déshydratation cyclisante. On effectue ordinairement la déshydratation cyclisante en présence d'un agent déshydratant, avec ou sans solvant, à une température comprise 15 entre la température ambiante et la température de reflux pendant plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures. L'agent déshydratant peut être,par exemple, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le tribromure de phosphore ou l'acide polyphosphorique. Le solvant peut 20 être, par exemple, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le tétrahydro- furanne, le dioxane, le benzène, le toluène, le xylène, le pentane, l'hexane, l'heptane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane, ou le tétrachlorure de carbone. Un excès d'agent déshydratant peut servir de solvant. 25 b) On fait réagir un composé de formule générale 30 (III) 35 dans laquelle P représente un atome ou groupement réactif tel qu'un halogène (Cl, Br, I), un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy par exemple méthylsulfonyl-oxy, p-tolylsulfonyloxy, ou alkyl- ou arylalkyl-thio, par exemple méthylthio benzylthio, p-nitrobenzylthio, avec un composé de formule générale bad original ' 71 17386 3 2100651 30 35 • /"A N î w Q - N N - (CH_) - Ar (IV) l ti dans laquelle Q représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin de préférence de sodium. On effectue habituellement la réaction avec ou sans solvant en présence ou en l'absence d'un agent accepteur d'acide à une température 10 comprise entre le température ambiante et la température de reflux pendant plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures. Le solvant peut être par exemple l'éther méthylique, l'éther éthylique, le dioxane, le tétrahydro-furanne, le pentane, l'hexane, l'éther de pétrole, la ligroïne, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, l'acétate de méthyle, l'acétate 15 d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, le diméthylformamidej ou le d^méthylsul-foxyde ou leurs mélanges. L'agent accepteur d'acide peut être par exemple un carbonate de métal alcalin tel que carbonate de potassium ou de sodium ou une aminé tertiaire telle que triéthylamine ou pyridine. L'excès de l'amine tertiaire peut servirde solvant et également un excès de composé IV 20 peut servir d'agent accepteur d'acide. On peut transformer les composés I en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par exemple par traitement avec l'acide chlorhydrique, sulfurique3 nitrique3 oxalique3 maléique, fumarique, citrique ou tartrique. 25 Les composés de départ de formule II sont des composés nouveaux et on peut les obtenir par exemple par réaction d'un composé de formule générale X ) (V) avec un composé de formule générale /~\ \ / HN N - (CH0) - Ar (VI) 2 n 71 17386 4 2100651 On décrit ci-après à titre d'illustration la préparation de quelques-uns des composés de départ II : 1) On dissout 2,3 g d'isocyanate de o-(thiényl-2 thio)phényle dans 10 ml de benzène anhydre, on ajoute 4,5 g de N-(thiényl-2)pipérazine 5 et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 heures. On distille ensuite le solvant sous pression réduite et on recristallise l'huile résiduelle dans un mélange acétone-hexane pour obtenir 3,7 g (90%) de o-(thiényl—2 thiol)anilide de l'acide (thiényl-2)-4 pipérazine carboxylique-1 sous forme de cristaux blancs, F 104-105°C. 10 2) On peut également produire de manière semblable les com posés suivants :o-(thiényl-3 thio)anilide de l'acide (thényl-2)-4 pipérazine carboxylique-1, F 94°C; o-(thiényl-2 thio)anilide de l'acide benzyl-4 pipérazine carboxylique-1, F 114-116°C; o-(thiényl-2 thio)anilide de l'acide phénéthyl-4 pipérazinecarboxylique-1 , F 95°C, o-(thiényl-3 thio)anilide 15 de l'acide [_ (pyridyl-2)-2 éthy_l/-4 pipérazine carboxylique-1, F 81°C; o-(thiényl-2 thio)anilide de l'acide-/ (pyridyl-2)méthyl/-4 pipérazine carboxylique-1, F 68-69°C; o-(thiényl-2 thio)aniline de l'acide ]_ (pyridyl-2)-2 éthyl/-4 pipérazine carboxylique-1, F 81°C; et o-(thiényl-2 thio)anilide de l'acide ]_ (pyridyl-4)-2 éthyl/-4 pipérazine carboxylique-1, F 97-99°C. 20 On peut préparer les composés de départ de formule III par exem ple par le procédé décrit dans la demande de brevet des Pays-Bas n° 67 07 746 déposée le et le brevet belge n° 724 724. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides 25 pharmaceutiques acceptables ont d'excellentes activités pharmacologiques notamment la suppression de la mobilité spontanée, la suppression du comportement combatif, la potentialisation de la réserpine et la potentia-lisation de la narcose, comme indiqué par exemple dans les essais suivants . On effectue l'essai pour la suppression de la mobilité spontanée 30 par le procédé décrit par P.B. Dews dans British Journal of Pharmacology, vol. 8, pages 46 et suivante (1953); l'essai pour la suppression du comportement combatif s'effectue par le procédé décrit par R. E. Tedeschi dans Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, vol. 125, pages 28 et suivantes (1959); l'essai pour la potentialisation de la réserpine 35 s'effectue selon un procédé décrit par N.D. Aceto dans Toxicology and applied Pharmacology, vol. 7 page 329 et suivantes (1965); et l'essai pour la potentialisation de la narcose d'effectue selon le procédé décrit par N. Nakanishi in Arzeimittel Forschung, vol. 21, page 391 et suivantes (1971). 71 17386 5 21006-51 ^50 ^ans l'essai pour la suppression de la mobilité spontanée est la dose intrapéritonéale nécessaire pour supprimer 50% de la mobilité spontanée; la DE^q dans l'essai pour la suppression du comportement combatif est la dose orale nécessaire pour supprimer 50% des 5 combats; la DP^q ^ans l'essai pour la potentialisation de la réserpine est la dose sous-cutanée nécessaire pour augmenter de 30% la ptôse provoquée par l'administration de réserpine; et la dans l'essai pour la potentialisation de la narcose est la dose intrapéritonéale nécessaire pour augmenter de 50% l'effet de l'administration d'hexobarbital, 10 Les animaux utilisés dans chaque essai sont des souris de souche dd pesant 20-25 g. Les résultats obtenus sont indiqués dans, le tableau ci-dessous. Résultats A B £ D E 15 Suppression de la mobilité spontanée DE50 mg/kg 1,25-2,5 0,31-0,63 0,16-0,31 0,16-0,31 0,63-1,25 Suppression du comportement combatif DE50 mg/kg 40-80 5-10 10-20 40-80 40-80 Potentialisation de la réserpine DP3q mg/kg 0,63-1,25 0,08-0,16 0,04-0,08 0,04-0,08 0^16 Potentialisation de la narcose DP50 mg/kg 2,5-5 0,63-1,25 0,63 0,32-0,63 0,16-0,32 25 Les composés utilisés sont les suivants : A : trichlorhydrate de ]_ (pyridyl-2 méthyl)-4 pipérazinyl-_l/thiéno ]_ 2,3-b/ ]_ 1,5/benzothiazépine B : trichlorhydrate de J_ ( (pyridyl-4)-2 méthyl)-4 pipérazinyl-_l/-4 thiéno J_ 2,3-b/]_ 1,5,/benzothiazépine dihydraté 30 C : trichlorhydrate de J_ ((pyridyl-2)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-_l/-4 thiéno ]_ 2,3-b// 1,5,/benzothiazépine monohydraté D : Érichlorhydrate de J_ ((pyriidyl-2)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-l./-l0 thiéno ]_ 3,2-bJJ_ 1,5/benzothiazépine monohydraté E : trichlorhydrate de J_ ( (pyridyl-4)-2 éthyl-4 pipérazinyl-_l/-10 thiéno 35 £ 3,2// 1,5,/benzothiazépine dihydraté. 20 71 17386 6 2100651 En conséquence de divers essais comprenant ceux mentionnés ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables peuvent être administrés de manière sûre comme agents psychotropes pour le traitement de la schizophrénie, de la folie, 5 de la dépression,de la névrose, sous forme de préparations pharmaceutiques avec un support ou adjuvent approprié classique, administrable par voie orale au patient sans inconvénient. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre n'importe quelle forme classique telle que comprimés, capsules ou poudres. 10 Comprimés à 25 ma Composé I 25 mg Lactose 70 mg Cellulose microcristalline 8 mg Amidon 13 mg 15 Talc 3 mg Stéarate de magnésium 1 mg 120 mg Poudres à 10% 20 Composé I 10% Lactose 70% Amidon 18% Méthylcellulose 2% 100% 25 La dose orale journalière du composé I ou de son sel chez l'homme adulte varie ordinairement entre environ 100 et 200 mg, en dose simple ou multiple. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 30 en limiter la portée. Exemgle_l On ajoute 2 g de o-(thiényl-2 thio)-anilide de l'acide (thényl-2)-4 pipérazine carboxylique-1 à 40 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe 35 le mélange résultant au reflux au bain d'huile pendant 15 heures. Après refroidissement, on distille l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on traite le résidu par l'eau glacée et on alcalinise la solution bad original^ 71 17386 7 2100651 aqueuse par l'ammoniaque et on extrait par l'éther. On extrait la couche éthérée par l'acide chlorhydrique et on alcalinise la couche chlorhydrique par l'ammoniaque et ôn extrait par le toluène. On lave la couche toluénique par l'eau on sèche et on concentre. On ajoute à l'huile résultante de l'acide 5 chlorhydrique en solution éthanolique. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir 1,8 g (75%) de dichlorhydrate de / (thényl-2)-4 pipérazinyl-l./-4 thiéno / 2,3-b// 1 ,5/benzothiazépine, 1,5 I^O-, F. 203-204°C, décomposition. 10 Exemgle_2 On dissout 10 g de o-(thiényl-3 thio)-anilide de l'acide / (pyridyl-2)-2 éthy_l/-4 pipérazine carboxylique-1 dans 100 ml de chloroforme, on ajoute 30 g de pentachlorure de phosphore et on chauffe le mélange résultant au reflux au bain marie pendant 20 heures. Après refroidissement, 15 on lave le mélange réactionnel à l'eau et on l'extrait par l'acide chlorhydrique, puis on alcalinise la couche chlorhydrique par l'ammoniaque et on extrait par le toluène. On lave la couche toluénique à l'eau , on la sèche et on concentre. On ajoute à l'huile résiduelle de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique. On recueille par filtration les cristaux 20 précipités et on les recristallise dans l'alcool isopropylique aqueux pour obtenir 7,5 g (62%) de trichlorhydrate de/ ((pyridyl-2)-2 éthyl)-4 pipérazi-nyl-.l/-10 thiéno/ 3,2-b// 1,5,/benzothiazépine monohydraté, F. 197-199°C, décomposition. 25 Exemple 3 On ajoute 10 g 71 17386 8 2100651 Exemple 4 On ajoute goutte à goutte en agitant 4,4 g (0,02 mole) de N-(thényl-2)pipérazine à un mélange de 6,5 (0,02 mole) de chloro-4 thiéno-/ 2,3-b// 1,5/-benzothiazépine et 10 g de carbonate de potassium dans 60 ml de diméthylforma-5 mide et 30 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 8 heures. On distille ensuite le solvant, on verse le résidu dans l'eau et on extrait la solution aqueuse par le benzène. On sèche la couche benzénique sur carbonate de potassium et on distille le benzène sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans l'alcool isopropylique 10 et on ajoute de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir 4,5 g (45%) de dichlorhydrate de / (thényl—'2)-4 pipérazinyl-jV-4 thiéno/ 2,3-b// 1,5,/benzothiazépine sesquihydraté, F 203-204°C, décomposition. 15 Exemple 5 On ajoute 3,8 g (0,02 mole) de N-/ (pyridyl-2)-2 éthyl/pipérazine à une solution de 5,3 g (0,02 mole) de méthylthio-4 thiéno/ 2,3-b// 1,5/ benzothiazépine dans l'éthanol et on chauffe le mélange résultant au reflux 20 pendant 48 heures. On distille ensuite l'éthanol et on ajoute au résidu une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration les cristaux précipités par refroidissement et on les recristallise dans l'alcool isopropylique pour obtenir 8,5 g (81%) de trichlorhydrate de / ((pyridyl-2)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-_l/-4 thiéno-/ 2,3-b// 1,5,/benzothiazé-25 pine monohydraté F 201-203°C décomposition. Exemple 6 On chauffe au bain d'huile à 150°C pendant 5 heures un mélangé de 7,7 g (0,02 mole) de (p-nitrobenzylthio)-lO thiéno/ 3,2-b,// l,5_/benzo-30 thiazépine et 7,1 g (0,04 mole) de N/ (pyridyl-2)méthy_l/pypérazine. Après refroidissement on dissout le mélange réactionnel dans le benzène, on lave plusieurs fois la solution benzénique avec une solution à 10% de carbonate de sodium puis par l'eau et on sèche sur carbonate de potassium puis on distille le benzène sous pression réduite. On dissout le résidu dans 35 l'éthanol et on ajoute un équivalent d'acide fumarique. On obtient ainsi 10 g (87%) de sesquifumarate de / ((pyridyl-2)méthyl)-4 pipérazinyl-_l/-10 thiéno/ 3,2-b// 1,5,/benzothiazépinehémihydraté, F 137-139°C. 71 17386 2100651 En utilisant les procédés indiqués dans les exemples 1 à 3 ou 4 à 6 ci-dessus, on peut également préparer les composés suivants 1) dich'lorhydrate de (phénéthyl-4 pipérazinyl-1)-4 thiéno/ 2,3-b/-/ 1,5/benzothiazépine, F 275-278°C, décomposition; 5 2) dichlorhydrate de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-10 thiéno/ 2,3-b/- / 1,5,/benzothiazépine sesquihydraté, F 22Q°C; 3) trichlorhydrate de / ((pyridyl-2)méthyl)-4 pipérazihyl-J./-4 thiéno/ 2,3-b// 1,5,/benzothiazépine, F 252-243°C,décomposition; 4) / ((pyridyl-4)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-J./-4 thiéno/ 2,3-b/ 10 / 1,5,/benzothiazépine, F 129~130°C, et son trichlorhydrate dihydraté F 197-198°C; 5)trichlorhydrate de / (thényl—-2)-4 pipérazinyl-JL/-10 thiéno/ 3,2-b// 1,5,/benzothiazépine sesquihydraté F 213-215°C, décomposition; et 15 6) trichlorhydrate de / ((pyridyl-4)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-_l/-10 thiéno/ 3,2-b// 1,5,/benzothiazépine dihydraté, F 144°C; décomposition. 71 17386 -10 2100651 R ..I _Y -Ç .9.! .Ç .è ,T _ LO_? 1, Nouveaux dérivés de la thiénobenzothiazépine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 10 (CH.) - Ar l n 15 dans laquelle Ar est un reste phényle, pyridyle, ou thiényle, n est égal à 1 ou à 2 et X représente un noyau thiophène, le système cyclique condensé contenant ledit noyau thiophène étant un noyau thiéno/ 2,3-b// 1,5/benzo-thiazépine ou thiéno/ 3,2-b// 1,5/benzothiazépine. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il 20 est choisi parmi la / (thényl-2}-4 pipérazinyl-J./-4 thiéno/ 2,3-b// 1,5/ benzothiazépine, la/ ((pyridyl-2)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-l,/-10 thiéno/ 3,2-b/ / 1,5/benzothiazépine, la (benzyl-4 pipérazinyl-1)-4 thiéno/ 2,3-b/benzo-thiazépine, la (phénéthyl-4 pipérazinyl-1)-4 thiéno/ 2,3-b// 1,5/benzothiazépine, la (ben*yl-4 pipérazinyl-1)-10 thiéno /3,2 -b//_ 1,5,/benzothiazépine, 25 la / ((pyridyl-2)méthy$-4 pipérazinyl-_l/-4 thiéno/ 2,3-b// 1,5,/benzothiazépine,la/ ((pyridyl-2)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-jl/-4 thiéno/ 2,3-b// 1,5,/benzothiazépine, la / ((pyridyl-4)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1/-4 thiéno/ 2,3-b/ / 1,5/benzothiazépine, la / (thényl-2)-4 pipérazinyl-1/-10 thiéno/ 3,2-b/ / 1,5/benzothiazépine, la / ((pyridyl-2)méthyl)-4 pipérazinyl-JL/-lO 30 thiéno/ 3,2-b// 1,5/benzothiazépine,et la / ((pyridyl-4)-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1/ -10 thiéno/ 3,2-b// 1,5,/benzothiazépine. 3. Procédé de préparation des dérivés de thiénobenzothiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale : 71 17386 11 2100651 / \ N N-(CHj -Ar / \ / 2 n dans laquelle Ar, n et le noyau X sont tels que définis ci-dessus, à une déshydratation cyclisante. 10 4. Procédé de préparation des dérivés de thiénobenzothiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale 15 20 dans laquelle P est un atome ou un groupe réactif et le noyau X est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale 25 r "J V \ / Q - N N - (CH0) -Ar • ' 2 n dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin et Ar et n sont tels que définis ci-dessus. 30 5. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents psycho tropes, caractérisés en ce qu'ils consistent en dérivés de thiénobenzothiazépine selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceu-tiquement acceptables. 6. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles 35 contiennent comme ingrédient actif, l'un au moins des médicaments selon la revendication 5, associé à un diluant pharmaceutiquement acceptable. 71 17386 12 2100651 7. Formes d'administration des compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés, capsules ou poudres, à la dose orale journalière de 100 à 200 mg de l'ingrédient actif en dose simple ou multiple. 8. Formes pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés à 25 mg ou en poudres à 10%.