Brevet FR2077656A1 — publié le 19711105

La présente invention concerne un dérivé de la chromannane-4, ses sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables et son procédé de préparution. Le dérivé faisant ltobjet de l'invention est 1 [(hydroxy-2 éthyl) -1 -pipérazino-(4) méthyl ]-3 chloro-6 chromannone-4 répondant à la formule I Ce composé peut être utilisé en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme bronchodilatateur, et servir d'inter- médiaire dans des synthèses chimiques. On peut selon l'invention préparer le nouveau composé en faisant réagir lt(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine avec un dérivé amine-méthylé dans la position 3 de la chloro-6 chromannone-4,en proportion seasiblement équimoléculaire; il n'est pas nécessaire d'utiliser un dil@ant mais on peut également conduire la réaction dans un diluant non polaire, tel que le benzène, à une température inférieure à 100 . Il y a échange entre le groupe aminé de la chromannone et l'amine mise en jeu. Cette réaction entre les amines, sous forme de bases libres, est plus rapide que la réaction entre les sels des bases (en particulier les chlorhydrates) et permet d'isoler plus facilement le produit final. Dans le présent procédé on peut utiliser en particulier la (diméthyl-aminoznéthyl)-3 chloro-6 chromannone-4 de formule Ce composé intermédiaire a déjà été décrit dans la littérature on lobaient selon le procédé de Sen et Kulkarni (J. Ind. Chem. Soc. 1957, 34, 687) et Sen et Arora (Ibid. 1958, 35, 95). On prépare facilement les sels du composé de l'invention en le faisant réagir avec des acides pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhydrique, tartrique, citrique, maléique, ascorbique etc... On donne ci-après, à titre d'exemple, la préparation des mono et di-chlorhydrates. Les exemples suivants, non limitatifs, feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : [(hydroxy-2 éthyl)-1-pipérazino-(4) méthyl]-3 chloro-6 chromannonc-4 (94-41 R & C). A 10,4 g de (diméthylamino-méthyl)-3 chloro-6 chromannone-4 (0,0434mole), on ajoute ,7 g d'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine (0,0438 mole) et l'on chauffe lentement le mélange, en agitant, jusqu'à 700. On le maintient à cette température jusqu'à cessation du dégagement de diméthylamine (environ 35 minutes). Après refroidissement, on triture le résidu dans de l'éther. Le produit cherché se sépare sous forme cristalline; on l'essore sur du verre fritté et. on le recristallise dans de l'acétone. On -en obtient 6,7 g, soit un rendement de 48 %. Son point de fusion est de 1320. EXEMPLE 2 Monochlorhydrarte d'[(hydroxy-2 éthyl)-1-pipérazino (4) méthyl]-3 chloro-6 chromannone-4 A la base, mise en suspension dans l'eau, on ajoute en agitant, la quantité calculée d'acide chlorhydrique normal et l'on évapore immédiatement le mélange à siccité, sous pression réduite. On recristallise le sel dans de l'alcool éthylique à 98 %, on le filtre sur verre fritté puis on le lave à l'éther et on le sèche à l'étuve. Le point de fusion du monochlorhydrate est de 1900. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 10 Vo, le pH de la solution saturée étant de 6. Analyse : minéral calculé 9,84 Vo trouvé 9,80 % EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de l'[(hydroxy-2 éthyl)-1-pipérazino (4) méthyl]-3 chloro-6 chromannonc-4 La base, en solution ethanolique, est traitée par un excès diacide chlorhydrique en solution saturée dans de l'éther. Le dichlorhydrate précipite. On l'essore, on le sèche à l'étuve puis on le maintient pendant 5 minutes, avec agitation, dans de l'éthanol bouillant. On laisse refroidir puis on essore le précipité et on le sèche de nouveau à l'étuve. Le sel fond à 2300. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 10 %, le pH de la solution saturée étant de 3. Analyse Cl minéral calculé 17,87 7 trouvé 17,80 ,' Le nouveau produit de l'invention (94-41 & C), sous la forme de son mono-chlorhydrate,a été soumis à une étude pharmacologique qui a révélé des propriétés bronchodilatatrices prédominantes.Dans les essais,la substance de référence à été l'amino- phylline. On trouvera ci-après des exemples des résultats obtenus Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de biller et Tainter (Proc. Soc. xp. iiiol. Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I T A B L E A U I Produit . DL 50 (mg/kg) voie orale voie i.p. : voie i.v. 94-41 R & C 650 440 150 Aminophylline 550 250 240 Dans l'ensemble, le nouveau produit- est donc moins toxique que l'aminophylline. Effets bronchodilatateurs. I - Etude sur un organe isolé On a utilisé la trachée isolée de cobaye, coupée en spirale selon la méthode originale de Castillo et de eer (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1947, 90, 2) modifiéef par Constantine (J. Pliarm. Pharmacol. 1565, 17, 384). L'organe étant suspendu dans une cuve classique alimentée par du liquide de Ringer-Locke enrichi en glucose et inaintenu à 380, on a recherché la dose efficace 50 du produit, c'est-à-dire celle qui est susceptible d'inhiber de 50 , les contractions provoquées par l'acétylcholine ajoutée dans le bain à la concentration de 1 g/ml. Les résultats sont les suivants : 94-41 R & C DE 50 = 30 g/ml de bain. Aminophylline DE 50 = 50 g/ml de bain Il - - Etudes in vivo 1) Tonus des bronches, in situ, chez le cobaye endormi. On a opéré selon la technique de Konzett et Roessler (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1940, 195, 71) reprise par Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 1942, 68, 339) et par Schaepdryver (Ibid. 1950, 82, 207). On a utilisé des cobayes tricolores des deux sexes, d'un poids de 500 à 600g. Le spasme bronchique a été provoqué, selon la sensibilité de l'animal étudié, par 5 à 50 g d'histamine, par 10 à 50 g d'acétylcholine ou par 2 à 10 g de sérotonine. Le monochlorhydrate du composé 94-41 ? & C en solution aqueuse a été injecté par voies intraveineuse et intrapéritonéale. Dans ce dernier cas, l'injection des spasmogènes a été pratiquée 15 et 30 minutes après celle du produit étudié. L'aminophylline, utilisée dans les mines conditions, a servi de térnoin. Les résultats sont rassembles dans le tableau II. T A B L E A U II déthode de Konzett Voie i.v. Voie i.p. Produit Dose Effets Dose Effets 94-41 R & C 1 mg/lg Légère diminu- 50 mg/kg Au bout de 1 5mn tion de l'effet l'effet de l'acé des trois spas- tylcholine et de morènes la sérotonine est inchangé. L'histamine est totalement inhibée. 2,5 mgXkg Id. Au bout de 30 mn les résultats sont similaires. 5 mg/kg Diminution de Au bout de 1 heu l'effet de l'a- re on a un retour cétylcholine et à la normale de la sérotonine. Très forte diminue tion de l t effet de l'histamine. T A @ L E A U II - Méthode de Konzett (suite) produit Voie i.v. Voie i.p. Dose Effets Dose Effets Amino- 2,5mg/kg Légère diminu- 25mg/kg Pas de modifica phylline tion de l'effet tion de l'effet de l'histamine. de l'acétylcholi 5 mg/kg Légère diminu- ne et de la séro tion de l'effet tonine, celui de de l'acétylcho- l'histamine est line, diminu- légèrement diminué. 50mg/kg Nette diminution tion de celui de 50mg/kg Nette diminution la sérotonine ; des trois bron l'histamine est chospasmes. presque totale- Au bout de 15 mn ment inhibée. l'effet de l'acé- 10mg/kg Forte diminu- tylcholine et de tion de l'effet la sérotonine est de l'acétylcho- très diminué, line ; inhibition celui de lthis- totale de celui tamine est inhibé. de l'histamine et de la séro tonine. 2) Bronchospasme provoqué par des aérosols. On a utilisé le protocole expérimental d'Halpern (Arch. Int. Pharmacodyn. 1942, j8, 339) chez Aes cobayes tricoiores des deux sexes pesant de 200 à 300 g. On a provoqué un bronchospasme par un aérosol contenant, pour 100 ml de solution, soit 120 mg d'acétylcholine, soit 60 mg d'histamine, soit un mélange de ces deux derniers produits aux mêmes doses avec 60 mg de sérotonine. On n'a retenu que les animaux réagissant en moins de 1 minute. Après 3 jours de repos, on a répété l'essai après ali- nistration des produits étudiés et l'on a noté l'allongement du temps d'exposition nécessaire à l'apparition du spasme. Les résultats sont présentés dans le tableau III (Voir tableau page suivante) T A B L E A U III - Aérosols Voie i/p- Voie orale Produit Dose Allongement (%) du temps d'exposition Dose Allonge ment (%) au mélange A l'acétyl- à l'hista- du temps d'exposi- des spas- choline mine seule tion au mogènes seule mélange des spas molènes 94-41 88 mg; kg + 38 % + 172 % + 415 % 130 mg/kg + 35 % R & C (1/5 DL 50) (1/5 DL 50) Amino- 50 mg/k + 46 % + 89 % + 135 % 110 mg/k phylline (1/5 DL 50) (1/5 DL 50) + 66 % Effets divers Action sur le système nerveux central. Administré par voie i.p., le composé 94-41 R & C ne produit aucun effet décelable jusqu'à la dose de 100 mg/kg à partir de 200 mg/kg, il y a perte du réflexe d'agrippement et à partir de 400 mg/kg, on observe des convulsions de l'animal (souris). Effets sédatifs 1). Cette action a été recherchée par l'étude du renforcement de l'effet d'une dose hypnotique d'hexobarbital chez la sourie Swiss, selon la technique de Boissier (Actualités Pharmacologiques 1959, 12,1). Les témoins ont reçu 75 mg/kg du barbiturique par voie i.p. on a injecté aux animaux traités cette même dose d'agent hypnogène et, simultanément, par la même voie, 1/5 de la DL 50 du 94-41 le & C ou de l'aminophylline. Le temps de sommeil est allongé de 16 % pour les animaux traités avec le produit de l'invention et il est diminué de 15 % par la substance de référence. 2). On doit également signaler que le composé 94-41 R & C tend à diminuer la température centrale des animaux, contrairement à l'aminophylline. Ceci indique-également un effet sédatif. Action analeptique. On l'a étudiée chez le lapin, par la méthode classique d'observation de la respiration, préalablement déprimée, de ltanimal. Par voie i.v., à partir de 10 mg/kg de 94-41 R & C, il apparaît une action analeptique assez faible, tandis que l'aminophylline, à la merle dose, ne produit aucun effet. Action cardiovasculaire. Elle a été recherchée chez le chien, après administration par voie i.v. de 1 à 10 mg du produit 94-41 R & C. On a mis en évidence les effets sur différents réflexes dus à des stimulations physiques (réflexe oculo-cardiaque), électriques (stimulation du bout central et du bout périphérique du vague) ou chimiques (adrénaline, acétylcholine, histamine). Les résultats sont les suivants A toutes les dosesUessayées, on a observé une hypotension de faible durée. Aucun réflexe n'est modifié, à l'exception de celui à lthistamine, qui est peu diminué, et de ceux qui sont dus aux autres agents chimiques et qui sont encore plus légèrement réduits. Le composé 94-41 R & C possède donc des effets bronchodilatateurs comparables et mêmes supérieurs, dans certaines épreuves, à ceux de ltaminophylline. De plus, d'une part, ce produit est moins toxique, ce qui lui assure un meilleur index thérapeutique, d'autre part il est sédatif, ce qui est favorable à son emploi en médecine humaine et vétérinaire dans des affections des voies respiratoires comme, en particulier, ltasthmet et aussi la bronchite, les dyspnees et, notamment, celle des cardiaques, etc... L'administration peut être faite par voie orale, rectale, parentérale ou aérienne (par exemple sous forme d'aérosols). Les exemples ci-après, non limitatifs, donnent la composition de quelques formes pharmaceutiques pouvant être réalisées. Comprimés isonochlorhydrate de 94-41 R & C 0,10 g Amidon de riz 0,07 g Talc 0,10 g Stéarate de magnésium 0,003 g Ces comprimés peuvent être enrobés ou dragéifiés. La teneur en principe actif peut être comprise de 0,05 à 0,50 g et on peut utiliser tous les excipients usuels pour cette forme pharmaceutique. Sirop Monochlorhydrate de S4-41 R & C en solution sucrée et aromatisée contenant 0,10 g de produit actif pour 15 cm3 de solvant. Suppositoires (pour adultes) Monochlorhydrate de 94-41 R & C 0,30 g Excipient Imhausen q.s.p. 1 suppositoire. Les autres excipients usuels, tels que le beurre de cacao, peuvent être utilisés. La dose de produit actif peut varier de 0,10 à 0,50 g. Solutions injectables Ampoules de 1 à 5 ml contenant un soluté isotonique dont la concentration est de 2 à 10 % en monochlorhydrate de 94-41 R & C. L'administration peut se faire par voie i.m., s.c. ou i.v. Aérosols On utilise des solutions similaires à celles qui sont décrites pour l'administration par voie parentérale. Bien entendu, d'autres sels du composé 94-41 R & C peuvent être utilisés à la place du rnono-chlorhydrate dans les formulations médicamenteuses. REVENDICATION S 1.- L! [(hydroxy-2 éthyl) -1-p ipéraz ino- (4) méthyl]-3 chloro-6 chromannone-4 et ses sels d'addition aux acides organiques et minéraux pharmaceut iquement acceptables. 2.- Le monochlorhydrate de l[(hydroxy-2 éthyl)-1- pipérazino-(4) méthyl]-3 chloro-6 chromannone-4. 3.- Un procédé de préparation du dérivé spécifié dans la revendication 1 > procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir l'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine et un dérivé amino- méthylé en position 3 de la chloro-5 chromannone-4, en proportion sensiblement équimoléculaire, à une température inférieure à 1000. 4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé amino-méthylé de la chloro-6 chromannone-4 est la (diméthylam ino-méthyl) -3 chloro-6 chromannone-4. 5.- Un procédé selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisé en ce que lton opère sans diluant. 6.- Un procédé selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on conduit la réaction dans un diluant non polaire. 7.- Un procédé selon la revendication , dans lequel le diluant est du benzène. 8.- Médicament renfermant un des composés définis dans les revendications 1 et 2, éventuellement en association avec un des excipients usuels pour l'administration par la voie orale, rectale, parentérale ou aérienne.