Brevet FR2081346A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne de nouveaux composés de synthèse doués de précieuses propriétés pharmacologiques et un procédé permettant de les préparer. Elle concerne également les médicaments qui renferment l'un des composés en question. Ces-composés se signalent par les effets qu'ils exercent sur le système cardio-vasculaire : il s'agit de coronaro-dilatateurs qui ont en même temps, dans une certaine mesure, des actions inotropes et cnronotropes négatives. Ces propriétés leur donnent une place de choix dans l'arsenal de la thérapeutique anti-angineuse. L'activité pharmacologinue se manifeste aussi bien dans le cas de l'administration perorale que dans celui de l'administration parentérale et sa durée, dans les deux cas, est supérieure à celle d'autres coronaro-dilatateurs existant sur le marché. Les composés de l'invention diminuent la consommation d'oxygène et le travail du myocarde, ce qui accroft leur action contre l'angor pectoris. En plus des propriétés qui viennent d'etre indiquées on a observé une fote action anti-épileptique et un effet d'anesthésie locale très net. Dans tous les cas les doses efficaces sont très éloignées des doses toxiques Si bien que la zone de manoeuvre thérapeutique est très étendue. Pour préparer les nouveaux composés on part d'amides aromatiques répondant à la formule Ar-CONH2, dans laquelle Ar peut être hétérocyclique, et de chlorures d'acides sulfoniques répondant à la formule R-SO2Cl, dans laquelle R est un radical aryle ou alkyle. Il est particulièrement intéressant d'utiliser le chlorure de campho-sulfonyle. Au moyen de différents réactifs la Demanderesse a ainsi préparé, en prenant la pipérazine comme partie médiane de la molécule, des composes du type suivant Les corps utilisés pour eflectuer les condensations mentionnées varient avec le nombre es atomes de carbone de la chaîne hydrocarbonée -(CH2)n- ou suivant qu'il y a ou non un substituant sur cette chaîne. Lorsque n est égal à I le corps à employer est le formaldéhyde, qui unit l'amide à la pipérazine par l'intermédiaire d'un pont méthylène selon le mécanisme de la réaction de Mannich (cf. Mannich et W. Krösche, Arch. Pharm. 250.647, 1912). En fait on-apporte ici une modification à la réaction de Mannich en remplaçant le formaldéhyde en solut ion aqueuse par le formaldéhyde gazeux : la fin de la réaction est ainsi rendue visible par la formation de paraformaldéhyde, polymère le HCHO, qui précipite quand la totalité de l'amide s'est condensée avec l'amine, visualisation qui constitue un avantage. Le schéma de cette première étape est le suivant Lorsque n est égal à 2- l'agent mis en 9eu dans la condensation peut être l'oxyde d'éthylène ou la monechlo- rhydrine d-e l'éthylène-glycol.Il est alors nécessaire,- avant d'effectuer la condensation avec la pipérazine de rem- placer le groupe hydroxy libre par G; au moyen du chlorure de thionyle. Cette suite de réactions se déroule selon le schéma suivant Lorsque n est égal à 3 et que le radical alkylène porte un groupe hydroxy sur le carbone 2 on condense d'abord l'amide avec l'épichlorhydflne en présence d'amidure de sodium et de traces de diméthylformamide agissant comme catalyseur, après quoi on fixe la pipérazine sur l'époxyde formé, conformément au schéma suivant Dans tous les cas on fait réagir les composés intermédiaires avec un chlorure d'acide sulfonique R-SO2Cl et l'on obtient finalement les trois types de composés suivants : les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Synthèse de la (nicotinoylaniino méthyl)-1 camphosulfonyl-4 pipérazine 1ère étape. Dans un ballon à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un tube d'admission de gaz et d'un réfrigérant à reflux on chauffe à 60 C 122,12 g (1. mole) de nicotinamide dissous dans 500 ml d'éthanol à 96 et 232,8 g (1,2 mole) d'hexahydrate de pipérazine. On fait passer un courant de formaldéhyde gazeux. Durant toute la réaction le mélange reste transparent; la fin en est marquée par l'apparition d'un précipité de paraformaldéhyde. On filtre à chaud et on laisse le filtrat dans le réfrigérateur toute la nuit pour que la cristallisation ait lieu. On. recueille 1,5 g de (nicotinoylamino méthyl)-1 pipérazine. Le produit obtenu est suffisamment pur pour l'étape suivante. 2ème étape. Acylation A une solution dé 22 g (0,1 mole) du produit obtenu dans l'étape péce'dente'dans 100 ml de chloroforme anhydre on ajoute 10 ml de triéthylamine et on refroidit à une température inférieure à 5 C. Tout en maintenant cette température on ajoute peu à peu 21,8 g (2,1 mole) de chlorure de D(-)-camphosulfenyle. Au bout de deux h?euré's on évapore le solvant, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans l'acétate'd1éthyle : on obtient ainsi 20 g du composé. Son point dé fusion est de 89 C. EXEI\lE 2 -: Synthèse de la (nicotinoylamino-2 éthyl)-1 camphosulfonyl-4 pipérazine. 1ère étape. On introduit 122,12 g (1 mole) de nicotinamide en solution aqueuse à 30 % (poids/volume) dans un ballon à trois @ubulures refroidi par un mélange de glace et de sel et relié, par une tubulure latérale, à ùn refrigérant à serpentin refroidi par de l'eau glacée. Par la tubulure axiale passe un agitateur à joint de mereure et, par la secondé tubulure latérale; une ampeule à robinet contenant 100 g d'oxyde d'éthylène qu'on laisse tomber goutte à goutte. Au bout de deux heures on évapore l'eau et on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool et d'éther. - - - - - ème étape. On fait bouillir à reflux pendant 8 heures 16,6 g du N-(hydroxyéthyl)nicotinamide provenant de l'étape précédente avec 25 ml de chlorure de thionyle. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 20 ml de méthanol pour détruire l'excès de chlorure de thionyle. On verse le tout sur de l'isopropanol : il se forme alors un précipité de N-(chloro-2 éthyl)nicotinamide que l'on recristallise dans l'alcool absolu. 3ème étape. On fait bouillir à reflux dans l'éthanol 18,4 g du composé halogéné obtenu à l'étape précédente avec 10 g de pipérazine anhydre. Au bout de 5 heures on porte le pro- duit à sic cité : il est alors pret pour la réaction ultérieure sans qu'il soit besoin de le recristalliser. 4ème etape. Obtention de la (nicotinoylamino-2 éthyl)-1 camphosulfonyl-4 pipérazine A une solution de 23,4 g (a,1 mole) du produit de l'étape précédente dans 100 mi de chloroforme anhydre on ajoute 10 ml de triéthylamine et on refroidit à -3 C. On ajoute ensuite par petites portions 21,8 g de chlorure de D(-)-campho- sulfonyle et on agite le tout pendant une heure. Après cela, an évapore le chloroforme, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. EXEMPLE 3 Synthèse de la (nicotinoylamino-3 hydroxy.-2 propyl)-1 camho- sulfonyl-4 pipérazine. 1ère étape. A 300 g d'épichlorhydrine en solution dans l'éther on ajoute peu à peu, à la température ambiante, 76 g de pipérazine anhydre. On chauffe à 600C pendant une heure On élimine l'éther et on rectifie le résidu sous pression réduite. 2ème étape . Obtention de la (nicotinoylamino-3 hydroxy-2 propyl)-1 pipérazine. On met 5 g d'amidure de sodium en suspension dans 250 mi de toluène anhydre et on ajoute 70 g de nicotinamide On chauffe à reflux pendant environ 5 heures jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'ammoniac. On ajoute 5 ml de diméthylformamide et, en une seule fois, 80 g de (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-1 pipérazine. On fait bouillir à reflux pendant deux heures. On laisse refroidir et on ajoute 40 ml de HCl à 30 %. On agite pendant 10 minutes, on filtre et on décante la phase toluénique qu'on lave avec 20 ml de HCl à 30 %. On réunit les solutions aqueuses, on alcalinise avec NaOH à 40 % et on extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée sur Na2SO4 et on évapore.On extrait le résidu avec du chloroforme : l'extrait est utilisable tel quel pour l'étape ultérieure. 3ème étape. A l'extrait dont- il vient d'être question on ajoute 10 ml de triéthylamine et on refroidit à -5 C. On ajoute peu à peu 25 g de chlorure de D(-Ycamphosulfonyle. Au bout de 5 heures on évapore le solvant, on lave le résidu à l'eau et on le recristallise dans l'acétate d'éthyîe. On obtient ainsi X9,7 g du produit cherché, qui fond à 10700. On a effectué des synthèses identiques en uti- lisant, au lieu du nicotinamide5 les amides suivants - 1' o-chloro-benzamide - le p-chloro-benzamide - le m-chloro-benzamide - le p-méthoxy-benzamide - le triméthoxy-benzamide et - le m-trifluorométhyl-benzamide. R E V E N D I. C A T I O N S 1.- Dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical aryle ou allyle, plus par ticulièrement un radical campho, désigne un noyau aromatique carbocyclique ou hétérocyclique, R' représente, lorsque est un noyau benzénique, un atome de -chlore occupant une position ortho, méta ou para, trois groupes méthoxy en 3,4,5, un groupe méthoxy én para ou un groupe trifluorométhyle en méta, n est un nombre entier de 1 à 3 et la chaîne -(CE2)n- peut porter ut substituant. 2.- Composés sélon la revendication 1 qui répondent à la formule 3.- Composés selon la revendication I qui répondent à la formule 4.- Composés selon la revendication 1 qui répondent à la formule 5.- Médicaments indiqués pour le traitement d'affections cardiovasculaires, médicanents qui renferment, à titre de substances actives, un ou plusieurs des composés selon la revendication 1. 6.- Procédé de.préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des amides aromatiques répondant à la formule vec des-chlorures d'acides sulfaniques répondant à la formule Pt SO2Cl en particulier avec le chlorure de camphosulfonyle, en pre nant la pipérazine comme partie médiane de la molécule, de manière à obtenir des composés selon la revendication 1, les réactifs mis en jeu variant suivant le nombre des atomes de carbone de la chaîne -(GH2)n- et suivant qu'il y a ou non un substituant sur cette chaîne. 7.- Procédé selon la revendication 6, caracté risé en ce que, n étant égal à 1,- on utilise comme réactif le formaldéhyde, plus précisément on condense l'amide avec la pipéraziné par l'intermédiaire otun pont méthylène en utilisant le formaldéhyde gazeux, état physique qui permet de rendre visible la fin de la réaction gracie à la formation d'un polymère de formaldéhyde, le paraformaldéhyde, qui précipite quand tout l'amide s'est condensé avec l'amine, selon le schéma réactionnel suivant 8.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, lorsque n est égal à 2, le réactif de condensation est l'oxyde d'éthylène ou la monochlorhydrine de l'éthylène- glycol, le groupe hydroxy libre formé étant ensuite remplacé par Cl au moyen de SOCl2, Duis le chlorure étant condensé avec la pipérazine. 9.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, pour préparer des composés dans lesquels n est égal à 3 et dans lesquels il y a un groupe hydroxy sur le carbone 2 de la chaîne alkylène, on condense d'sabord l'amide avec l'épichlorhydrine en présence d'amidure de sodium et de traces de diméthylformamide jouant le rôle de catalyseur, puis on fixe la pipérazine sur l'époxyde formé. 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés intermédiaires avec un chlorure d'acide sulfonique répondant à la formule R-S02Cl.