Brevet FR2100941A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des dérivés d'adénosine, des compositions thérapeutiques contenant ces dérivés d'adénosine comme ingrédients actifs et des procédés de préparation et utilisation des composés selon l'invention. Les composés selon l'invention répondent à la formule : 10 15 20 kjC> OH OH dans laquelle R représente un groupe alkyle en C^-Cg, un groupe cycloalkyle en C^-C^ ou un groupe cyclopropylméthyle. Le terme "alkyle en C,-Cconcerne des radicaux alkyle à i D 25 chaîne droite ou ramifiée et, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n^propyle, isopropyle, n-butylé, sec-butyle, tertiobutyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle et analogues. On peut préparer les composés selon l'invention en transformant l'acide adénosinecarboxylique-5' (préparé à partir d'isopropylidène-2',3' adé- 30 nosine selon le procédé décrit par Harmon et coll., Chem. Ind. 1969, 1141) en sel d'argent correspondant, et en faisant réagir le sel d'argent avec l'halo-génure d'alkyle approprié. Il est évident pour l'homme de l'art que l'on peut également utiliser tout autre procédé connu pour préparer des composés selon l'invention. 35 Les groupes hydroxy-2',3' de l'acide de départ peuvent être temporairement bloqués en utilisant les groupes protecteurs usuels dans la chimie des sucres. Dans ce but, les groupes de blocage peuvent être des groupes 71 26739 2 2100941 acyle, de préférence des groupes acétyle ou benzoyle, ou des cétals, tels que les composés isopropylidène-2',3', que l'on peut transformer à nouveau en composés dihydroxy-2',3' par des procédés connus dans la technique, soit avant la conversion du sel d'argent en ester, soit après cette conversion. L'iso-5 propylidène-adénosine, substance de départ pour la préparation de l'acide, est disponible dans le commerce et sa préparation est connue. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 10 EXEMPLE 1 ADENOSINECARBOXYLATE-5' D'ETHYLE A - Acide isogropylidène-2',3' adénosinecârboxylique-5'. On dissout dans 3,5 1 d'eau 11,7 g d'isopropylidène-adénosine et on ajuste le pH à 12,2 par addition de 5,85 g d'hydroxyde de potassium. On 15 ajoute goutte à goutte 23,7 g de permanganate de potassium dans 825 ml d'eau, en agitant, pendant 3 h 45 mn. On laisse alors la Solution reposer à température ambiante pendant une nuit. On détruit le permanganate en excès en ajoutant goutte à goutte du peroxyde d'hydrogène à 30% et on filtre le mélange à travers une couche de célite lavée à NH^. On concentre sous vide à 35-45°G, 20 jusqu'à un volume de 600 ml, le filtrat jaune et on précipite l'acide dans un bain d'eau glacée en ajustant le pH à 4,5 par addition goutte à goutte de HC1 (1:3). On lave le précipité blanc à l'aide d'acide acétique dilué (1:1000) et on le sèche à 135°C pour obtenir 7,93 g du dérivé isopropylidène brut de point de fusion 265-268°C. On reprend la substance dans 100 ml d'ammoniaque 25 diluée et on la recristallise en ajustant le pH à 4,5 par addition d'acide acétique (1:3) pour obtenir 7,7 g d'acide isopropylidène-2',3' adénosine-carboxylique-5' de point de fusion 272-273°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C13H15N5°5 : c : 47,89 ; H : 4,65 ; N : 21,59 ; 0 : 25,03 30 Trouvé : C : 48,60 ; H : 4,71 ; N : 21,80 ; 0 : 24,90 B - Acide adénosinecarboxylique-5'. On met en suspension dans 150 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N 4,0 g d'acide isopropylidène-2',3'-adénosinecârboxylique-5' et on amène 35 lentement la suspension au point d'ébullition, ce qui provoque la dissolution de la substance solide. On laisse la solution refroidir et on filtre le solide blanc résultant pour obtenir 2,95 g d'acide adénosinecarboxylique-5' fondant à plus de 300°C. 71 26739 3 2100941 Analyse élémentaire : Calculé pour C^jN 0 : C : 42,61 ; H : 3,95 ; N : 25,09 ; 0 : 28,18 Trouvé : C : 42,71 ; H : 3,94 ; N : 24,90 ; 0 : 28,45 5 C - Sel d'argent de l'acide adénosinecarboxylique-51. On met en suspension dans 50 ml d'eau 2,21 g d'acide adénosine-carboxylique-5' et on ajoute 2,73 ml d'ammoniaque 2,97 N, Après que la majeure partie du solide a été dissoute, on filtre la solution (pH 7,4). On ajoute goutte à goutte au filtrat, en agitant, une solution de 1,47 g d'AgNO^ dans 10 10 ml d'eau. On filtre le solide obtenu et on le sèche sous vide, à l'abri de la lumière, à 60°C pendant 16 h, pour obtenir 3,27 g du sel d'argent. D - Adénosinecarboxylate-5' d'éthyle. On met en suspension le sel d'argent préparé ci-dessus dans 15 70 ml d'alcool éthylique anhydre. On ajoute 1,0 ml d'iodure d'éthyle et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 6 h 15 mn à l'abri de la lumière..On filtre la suspension obtenue, on met en suspension les matières solides deux fois dans des portions de 40 ml d'alcool éthylique bouillant et on filtre. On réunit les filtrats et on réduit le volume à 75 ml par ébulli-20 tion. On laisse la solution refroidir, ce qui provoque la fotmation d'un solide blanc que l'on filtre et que l'on sèche pour obtenir 0,53 g d'adénosinecarboxylate-5 ' d'éthyle de point de fusion 196-199°C (décomposition). Analyse élémentaire : Calculé pour *-"12^15^5^5 * ® : 4-6,60 ; H : 4,89 ; N : 22,64 ; 0 : 25,87 25 Trouvé : C : 46,30 ; H : 4,95 ; N : 23,02 ; 0 : 26,25 EXEMPLES 2 à 14 On prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'exemple 1 en faisant réagir le sel d'argent de l'acide adénosinecarboxy-30 lique-5' avec l'alcool approprié. Adénosinecarboxylate-5' de méthyle Adénosinecarboxylate-5' de n-propyle Adénosinecarboxylate-5' d'isopropyle 35 Adénosinecarboxylate-5' de cyclopropylméthyle Adénosinecarboxylate-5' de n-butyle Adénosinecarboxylate-5' de sec-butyle '7T 26739 4 m 216Ô941 Adénosinecarboxylate-5' de tertiqbutyle Adénosinecarboxylate-5' de cyclobutyle Adénosinecarboxylate-5' de n-pentyle Adénosinecarboxylate-5' d'isopentyle ;; 5 Adénosinecarboxylate-5' de cyclopentyle Adénosinecarboxylate-5' de n-hexyle ; Adénosinecarboxylate-5' de cyclohexyle Les composés selon l'inyention sont utiles comme agents hypo-10 tenseurs lorsqu'on les administre à des-'patients souffrant d'hypertension, à des doses de 0,1 à 30,0 mg/kg.jour. Les composés sont également utiles dans le traitement de l'angine de poitrine lorsqu'on les administre à des patients î 'r{.t souffrant de cette affection1 ou montrant des dispositions à ces attaques, à des doses comprises entre 0,1 et^30,0 mg/kg.jour. Dans les deux cas, on 15 préfère administrer les composés pàr voie orale, cependant, les composés so,nt également actifs par voie intrâpéifitonéale. On préfère également administrer les composés en doses divisées, c'est-à-dire en 4 prises journalières. Les composés'selçn l'invention préférés sont ceux pour lesquels le groupe R représente un groupe alkyle en C^-C,.. 20 Les composés selon 1 ' invention peuvent être formulés:rE. en . diverses formes pharmaceutiques, telles que comprimés, capsules, pilules et analogues,,.à action immédiate ou retardée, en .combinant- le composé actif avec des supports ou diluants pharmaceut iquement acceptables selon des procédés connus dans la technique. Ces formes pharmaceutiques-peuvent contenir en outre 25 des excipients, des liants, des changes,..des agents aromatisants et; é4ulcorants et d'autres ingrédients thêrapeutiquement inertes nécessaires à la formulation des préparations pharmaceutiques désirées. . • 71 26739 5 2100941 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés d'adénosine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 10 0=C-0R 15 H H v—/ H y H OH OH 20 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C,-C,., un groupe cycloalkyle I o en C^-C^ ou un groupe cyclopropylméthylev 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alkyle en C.-C-. ■L O 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 25 consiste en adénosinecarboxylate-5' d'éthyle. 4. Nouveaux médicaments utilisables notamment dans le traitement de l'hypertension et de l'angine de poitrine, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 5. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles 30 contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 4. 6. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 5.