Brevet FR2106468A1 — publié le 19720505

la présente invention concerne la lutte contre les rongeurs, et en particulier la lutte contre les rats. Des procédés acceptés de lutte contre les rats consistent à amener les rate à absorber des agents chimiques qui empoisonnent 5 eux-mêmes directement le rat, ou bien réduisent les réactions normales de défense de l'organisme des rats contre une atteinte physique ou une maladie, de manière que des circonstances défavorables auxquelles le rat est normalement soumis et qu'il est ordinairement capable de surmonter, deviennent des dangers susceptibles d'entrai-10 ner sa mort . Ces agents chimiques destinés à combattre les rats sont habituellement mélangés avec un aliment que les rats acceptent aisément, pour former un appât. Les poisons directs à action rapide n'ont pas particulièrement obtenu de succès pour la destruction de populations de rats, principalement parce que la ma-15 nifestation rapide des symptômes chez un rat à la suite de l'absorption de l'appât, empêche d'autres rats de goûter à cet appât. Par conséquent, il est désirable qu'un agent de destruction des rats exerce peu d'effet immédiat, et qu'il ait de préférence un effet cumulatif après qu'il a été absorbé pendant plusieurs jours, de ma-20 nière qu'un grand nombre de rats s'habituent à le traiter comme un élément normal de leur régime. Des agents raticides de grande efficacité comprennent ceux qui prédisposent les rats à des hémorragies et réduisent ainsi leur aptitude à résister à des blessures. Naturellement, il est très désirable qu'un tel agent ait un 25 goût agréable pour les rats lorsqu'il est incorporé dans un appât (c'est-à-dire des compositions solides ou semi-liquides contenant des proportions d'aliments exerçant un attrait sur les rats, et la substance active). La Demanderesse a découvert que les 2,4,6-trialkyl-phénols 30 dont chaque groupe alkyle est un groupe alkyle secondaire ou tertiaire en à Cg, notamment le 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol, sont doués de propriétés désirables comme agents de destruction des rats. Les groupes alkyle tertiaires sont préférés aux groupes alkyle secondaires, et il est préférable que les groupes alkyle contiennent 4 35 ou 5 atomes de carbone ; on peut utiliser par exemple le 2,4-di-tertio-amyl-6-tertiobutyl-phénol et le 2,4,6-tri-sec.-butyl-phénol. Le 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol provoque deB lésions du 71 33375 2 210645b foie, tout au moins chez quelques rongeurs, et inhibe la synthèse des facteurs de coagulation sanguine. Ceci peut entraîner la mort par hémorragie spontanée, ou par hémorragie résultant d'un trauaa mineur. 5 L'invention concerne des appâts solides ou semi-fluides destinés aux rats, contenant une proportion dominante d'un aliment exerçant un attrait sur les rats, en mélange avec un 2,4,6-tri-alkyl-phénol comme défini ci-dessus. Les aliments qui exercent un attrait sur'les rats comprennent les aliments destinés au "bétail, 10 les céréales, par exemple la farine de maïs, le mais cassé, l'orge, le blé, l'avoine et les farines de ces céréales, le son, les produits laitiers solides ou semi-liquides, par exemple le fromage et les résidus de laiterie, le pain et la bouillie d'avoine. Le cas échéant, on peut ajouter des substances modifiant le goût, par 15 exemple du glucose, du saccharose ou des mélasses. L'appât peut contenir une forte concentration de graisses et/ou d'huiles comestibles. Les graisses et huiles convenables comprennent des huiles animales et végétales, par exemple le suif et l'huile de mais, et l'appât peut contenir 0,5 à 30 $, par exemple 20 15 à 25 $ et notamment 17 à 22 $, en poids de graisses et/ou d'huiles comestibles. De préférence, l'appât tel qu'on le fait consommer aux rats contient 0,05 à 5,0 $ en poids de 2,4,6-tri-alkyl-phénol,et notamment 0,1 à 1,0 $ en poids. Généralement, les concentrations sont 25 d'autant plus faibles que la teneur en graisses ou huiles est plus forte. Pour la commodité du transport, des mélanges préalables plus concentrés pour la préparation d'appâts peuvent être préparés et vendus en vue de leur addition à des matières farineuses par 30 exemple, avec ou sans addition d'huiles ou graisses comestibles. Ces mélanges préalables doivent de préférence être des matières en poudre sèche, facilitant le mélange subséquent. Des mélanges préalables peuvent être préparés en vue d'une dilution d'un facteur 10 à 40. Ils peuvent contenir 1 à 20 1ô en poids du tri-alkyl-phénol et 35 peuvent aussi contenir du suif en paillettes, une farine à forte teneur en protéines, du lait écrémé en poudre et/ou des oeufs en poudre et, le cas échéant, des matières modifiant le goût. Les ^8$ 7T 33375 3 2106468 mélanges préalables et appâts peuvent contenir une poudre minérale inerte, par exemple de la poudre de craie ou de calcaire. Le 2,4,6-tri-alkyl-phénol peut être utilisé seul ou conjointement avec des agents qui réduisent l'adhérence des pla-5 quettes, par exemple l'acide acétylsalicylique et/ou des agents qui augmentent la perméabilité capillaire ou la pression sanguine. Le 2,4,6-tri-alkyl-phénol peut aussi être utilisé en association avec d'autres anti-coagulants, notamment ceux qui sont efficaces en l'absence de 2,4,6-tri-alkyl-phénol comme poisons anti-coagulants 10 pour les rats. Par conséquent, l'invention concerne aussi des compositions qui conviennent pour la préparation d'appâts pour les rats, qui contiennent le 2,4,6-tri-alkyl-phénol et un agent réduisant l'adhérence des plaquettes sanguines et/ou augmentant la perméabilité ca-15 pillaire ou la pression sanguine, et/ou un autre poison anticoagulant pour les rats. Ces compositions peuvent contenir un véhicule ou excipient diluant, qui peut être un aliment pour les rats, par exemple une huile comestible. Ces compositions sont avantageusement des solutions dans une huile comestible contenant de fortes 20 concentrations, par exemple 25 à 100 ?£ de la quantité maximale so-luble à la température ambiante, du tri-tertio-alkyl-phénol. Les autres anti-coagulants peuvent être du type de la coumarine, par exemple du type de la bis-hydroxy-coumarine, c'est-à-dire des composés tels que la 3,3'-méthylène-bis(4-hydroxycouma-25 rine) et l'ester éthylique de la 3,3'-carboxyméthylène-bis(4-hydroxy-coumarine) ; des composés du type de l'hydroxycoumarine, par exemple le cyclocoumarol et la 3(a-acétonyl-4-nitrobenzyl)-4-hydroxy-coumarine,et notamment le produit appelé "Warfarin", c'est-à-dire la 3-(a-acétonylbenzyl)-4-hydroxycoumarine, et du type de l'indan-30 dione, par exemple la 2-phényl-1,3-indandione, la 2-diphénylacétyl-1,3-indandione et la 2-para-anisylindandione-1,3. Le produit "Warfarin" est avantageusement présent dans un rapport d'une partie en poids par 40 à 10 000, de préférence 100 à 5000 et notamment 1000 à 5000 parties en poids du 2,4,6-tri-tertio-35 butyl-phénol. Les appâts peuvent être préparés commodément par dissolution du tri-alkyl-phénol, éventuellement avec tout agent réduisant le 71 33375 4 210646b pouvoir d'adhérence des plaquettes sanguines et/ou augmentant la perméabilité capillaire ou la pression sanguine et/ou d'autres poisons anti-coagulants pour les rats, dans une huile comestible, notamment une huile végétale telle que l'huile de mais, et absorption 5 de 1'huile dans un appât solide. L'appât peut être une céréale, par exemple le blé, que l'on peut faire tremper dans la solution, ou bien il peut s'agir d'une farine que l'on mélange avec la solution. De l'eau peut être ajoutée pour former une pâte de consistance convenable en vue du formage, et la pâte est mise en forme par exemple 10 par extrusion, puis séchée pour donner des morceaux de la forme désirée. Si l'on sait que des rats à l'état sauvage que l'on désire détruire sont susceptibles d'absorber un aliment particulier, par exemple dans un entrepôt de produits alimentaires, on peut juger 15 désirable d'utiliser un appât ressemblant à cet aliment. Les appâts semblent exercer une certaine activité contre les souris, de même que contre les rats. L'invention concerne également un procédé de réduction de 11infestation d'immeubles et de terrains, qui consiste à faire ab-20 sorber aux rats le tri-alkyl-phénol. L'invention concerne également un procédé pour protéger de l'attaque par des rats, des denrées alimentaires entreposées, procédé qui consiste à amener les rats vivant au voisinage de ce milieu, à absorber le tri-alkyl-phénol. 25 Les appâts conformes à l'invention sont généralement doués d'une bonne stabilité vis-à-vis de la détérioration par voie d'oxydation. EXEMPLE 1 Le régime pour rat que l'on utilise dans cette expérience 30 a la composition suivante : 71 33375 5 2106468 j° en poids Orge 20 Mais 5 Avoine 15 5 Son 15 Farine de poisson 4 Poudre de viande et d'os 7 Lait écrémé en poudre 10 Levure séchée 1 10 Extrait de malt 19 Huile de mais 5 Concentré de vitamines On fait absorber à deux groupes de 10 rats de laboratoire, du sexe mâle, pesant entre 200 et 300 g, le régime indiqué ci-dessus 15 contenant 0,1 à 0,2 $ de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol (246.B). Pendant les 8 premiers jours, la consommation du produit alimentaire est analogue à celle d'un groupe témoin recevant le régime alimentaire non traité. Des cas mortels apparaissent à partir du huitième jour 20 d'absorption de ce régime, et on les a reproduits sur le tableau suivant : Jour 8 9 10 11 12 13 14 15 Régime contenant 0,1 $ de 246.B 0 1 4 0 0 0 4 1 Régime contenant 0,2 ^ de 246.B 2 0 2 3 2 0 1 0 25 On ne note aucun cas mortel dans le groupe témoin. Dans d'autres expériences, on laisse à deux groupes de cinq rats du sexe mâle le libre choix entre le régime traité et le régime non traité. On laisse à un groupe le choix entre le régime à 0,2 ^ de 246.B et le régime non traité, et au second groupe, le choix 30 entre les régimes à 0,1 et 0,2 ^ de 246.B. Les résultats obtenus indiquent que les rats préfèrent le régime à 0,2 % de 246.B au régime non traité, et préfèrent également le régime à 0,2 % de 246.B au régime à 0,1 % de 246.B. 71 33375 6 2106468 EXEMPLE 2 On prépare des régimes pour rats de la façon suivante : on pasteurise par autoclavage à la vapeur pendant 75 minutes des cubes composés d'orge finement broyée (26,3 7°) f d'huile de mais 5 (8,6 $), de son (18,3 #), d'avoine, broyée (18,3 %), de farine blanche de poisson (4,4 f°), de levure séchée (1,34 $), de lait écrémé en poudre (13,1 %), de farine fine de viande et d'os (8,6 io), de sel (0,44 %) et d'un concentré vitaminique en quantité telle que 454 g de régime contiennent 1600 unités internationales de vitamine 10 A, 0,5 mg de vitamine Bg, 400 unités internationales de vitamine D, et que le régime contienne 62,5 parties par.million de vitamine E. Les cubes sont ensuite écrasés en une poudre dont les particules traversent un tamis de 2 mm d'ouverture de maille. A partir de ce régime en poudre, on prépare des échantillons de la façon suivante : 15 on mélange 80 $ de poudre de régime, 18 io de malt et 2 d'huile de mais (contenant un 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol quelconque et d'autres additifs), en opérant de la façon sulvante : on mélange le malt et l'huile de maïs avec de l'eau chaude (6,67 %) et on ajoute ce mélange à la poudre de régime, tout en agitant. On ajoute un 20 supplément d'eau chaude (environ 12,5 ia sur la base du total des autres ingrédients ajoutés) pour former une pâte de consistance convenable pour 1* extrusion. On extrude ensuite la pâte pour former des cylindres qu'on fait sécher sous vide à une température n'excédant pas 40°C. Tous les pourcentages sont indiqués en poids. 25 Les régimes pour rats sont expérimentés sur des rats albinos, exempts d'agents pathogènes spécifiques, issus de souche Alderley Park de la race Wistar. ESSAIS DE SAPIDITE On fait absorber à 10 rats du sexe mâle le régime indiqué 30 ci-dessus, contenant 0,2 io de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol, pendant 5 jours consécutifs. On ne laisse pas le choix de l'alimentation, mais on détermine la consommation moyenne des aliments par le rat et on la compare avec la consommation de rats analogues absorbant un régime similaire, ne contenant pas de 2,4,6-tri-tertiobutyl-35 phénol. Les rats d'essai et les rats témoins absorbent tous environ 24 g de nourriture par jour. Ce résultat indique que les rats n'ont pas d'aversion pour le régime contenant le 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol. 71 33375 7 2106468 Cette conclusion est confirmée lorsqu'on laisse le choix du régime à deux groupes de chacun 10 mâles et 10 femelles de rats, logés dans des cages de construction spéciale, permettant une mesure aisée et précise de la consommation de nourriture. Sur une période 5 de 5 jours, la consommation moyenne de régime d'essai par rat et par jour est de 16 + 3,4 g et la consommation moyenne de régime normal est de 12 + 5,2 g. Ces résultats indiquent une préférence des rats pour le régime contenant le 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol, comparativement au régime qui ne contient pas cette substance. 10 Le pouvoir d'attraction exercé sur les rats par le régime contenant le 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol, est encore démontré par une répétition de l'essai précédent, répétition dans laquelle on laisse aux rats le choix entre deux régimes contenant respectivement 0,1 et 0,2 % de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol, et on mesure la con-15 sommation sur une période de 8 jours. La consommation moyenne de nourriture est de 3,2 + 2,9 g par jour et par rat, de régime contenant 0,1 % de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol, et elle est de 11,0 + 3,3g par jour et par rat, de régime contenant 0,2 % de 2,4,6-tri-tertio-butyl-phénol ; la plus faible consommation totale de nourriture est 20 une conséquence du fait que les rats tombent malades et mangent moins que dans l'expérience précédente, mais les chiffres de consommation de nourriture indiquent une nette préférence pour le régime contenant la plus forte teneur en 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol. EXEMPLE 3 25 On fait absorber à deux groupes de rats composés chacun de 10 jeunes rats mâles adultes, des régimes préparés comme dans l'exemple 2, mais contenant 0,005 et 0,00005 % de "Warfarin" respectivement, au lieu de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol. Tous les rats recevant la plus forte dose meurent vers le 7ème jour, mais aucun 30 de ceux qui reçoivent la dose inférieure ne meurt avant 21 jours. L'expérience, répétée sur des rats du sexe femelle, donne les mêmes résultats. On répète l'expérience, mais avec des régimes contenant 0,2 i de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol en plus du produit "Warfarin" 35 au taux indiqué. Tous les rats des deux groupes meurent en 14 jours. Au taux supérieur de "Warfarin", tous les cas mortels apparaissent au bout de 7 jours, et au taux inférieur de "Warfarin", 50 i° des cas mortels apparaissent également dans cette période. 71 33375 a jL 1 U w ~f ^ *-> Des expériences dans lesquelles on laisse aux rats le choix entre un régime préparé comme dans l'exemple 2 mais contenant 0,005 i de "Warfarin" ou 0,2 i de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol, démontrent que les rats ont une préférence pour le régime contenant 5 le 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol. Toutefois, si un régime normal est disponible, les rats n'absorbent pas le régime contenant 0,005 i en poids de "Warfarin". Le mélange de 0,005 i de "Warfarin" et 0,2 io de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol n'affecte pas notablement la sapidité du régime, comparativement au régime normal, à en juger par la 10 consommation de nourriture en une période de 3 jours par des rats auxquels le choix de la nourriture n'est pas donné. La concentration normale de "Warfarin" dans un appât pour rats doit être de 0,025 io conformément aux consignes actuelles données par le "British Ministry of Agriculture, Pisheries and Food". 15 EXEMPLE 4 On fait absorber à 10 jeunes rats adultes, 5 mâles et 5 femelles, un régime préparé comme dans l'exemple 2 mais contenant 0,2 i en poids de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol et 0,0625 i" en poids d'un composé de formule : .N NHCOOCH,, GCX 20 composé cytotoxique qui réduit la production de plaquettes et leur adhérence et accroît la perméabilité capillaire. Tous les rats meurent en 14 j ours, 8 d * entre eux mourant entre le 8ème et le 10ème jour. EXEMPLE 5 25 On fait absorber à 10 jeunes rats adultes du sexe mâle, un régime préparé comme dans l'exemple 2, contenant 0,2 io en poids de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol et 0,01 ^ en poids de 2,6-difluoro-3-5-dichloro-4-hydroxypyridine, composé qui affecte les facteurs de la coagulation sanguine. Tous les rats meurent en 18 jours, 8 30 d'entre eux mourant le 1Oème jour. Aucun cas mortel n'est apparu au 71 33375 9 2106468 "bout de 21 jours dans un groupe témoin recevant un régime analogue, contenant 0,01 ¥> en poids de 2,6-difluoro-3 ■>5-dichloro-4-hydroxy-pyridine, mais ne contenant pas de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol, la sapidité du régime étant toutefois altérée. 5 Des expériences limitées portant sur des souches Alderley Park Hooded et Sprague Davley de rats ont donné des résultats analogues à ceux qui ont été obtenus dans les exemples 2 à 5 portant sur des rats de souche Alderley Park de la race Wistar. 10 Deux groupes de rats homozygotes résistant au produit "Warfarin", le premier comportant cinq rats du sexe femelle et le second cinq rats du sexe mâle, reçoivent un régime composé de farine entière contenant 0,25 $ en poids de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol pendant une période de sept jours dans les deux cas. 15 Dans le groupe de rats femelles, des cas mortels apparaissent au bout de 5, 6 et 7 jours (1 cas mortel chaque jour) et les autres animaux meurent le 9ème jour. Dans le groupe de rats mâles, les cas mortels apparaissent le 5ème jour (1 cas) et le 7ème jour (3 cas) et l'animal restant meurt le 8ème jour. 20 On fait absorber à un groupe de rats sauvages (deux femelles et trois mâles) résistant au produit "Warfarin", un régime contenant de la farine entière additionnée de 0,25 de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol pendant 7 jours, après leUr avoir fait absorber de la farine entière ne contenant pas de substance active. Un mâle et une 25 femelle meurent le 10ème jour, .un mâle et -une femelle meurent le 11ème jour et l'autre mâle meurt le 12ème jour. EXEMPLE 7 On décèle une invasion de rats sous une construction isolée, dans un jardin. Un régime pour rats, préparé comme dans l'exemple 30 2, est déposé pendant quatre jours le long d'une piste suivie par des rats pour les accoutumer à ce régime, puis on dépose un appât composé d'un régime analogue additionné de 0,2 % de 2,4,6-tri-tertiobutyl-phénol et de 0,00005 % de "Warfarin", pendant 4 jours. La totalité du régime et de l'appât est consommée après le premier 35 jour. On découvre 15 cadavres entre le 5ème et le 7ème jour, après quoi on estime qu'on est venu à bout de l'invasion. Après une période de 4 semaines, l'invasion recommence, et l'appât est de nouveau 1 33375 10 JL IU0400 déposé pendant 4 jours. On découvre 12 cadavres entre le 5ème et le 7ème jour, et au bout de 6 semaines, aucune autre invasion né se manifeste. 71 33375 n 2106468 REVENDICATIONS 1 - Procédé pour réduire une invasion de rats dans des immeubles ou sur des terrains, caractérisé par le fait qu'il consiste à amener les rats à absorber un 2,4,6-tri-alkyl-phénol dont 5 les groupes alkyle sont secondaires ou tertiaires et contiennent 3 à 6 atomes de carbone. 2 - Appât solide ou semi-liquide pour rats, destiné à être utilisé dans un procédé conforme à la revendication 1, contenant une proportion dominante d'un aliment exerçant un attrait sur les 10 rats, caractérisé par le fait qu'il comprend un 2,4,6-tri-alkyl-phénol dont les groupes alkyle sont des groupes alkyle secondaires ou de préférence tertiaires en C^ à Cg et de préférence en C^ ou C^, 3 - Appât suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient 0,1 à 1 $ en poids de 2,4,6-tri-tertiobutyl- 15 phénol. 4 - Mélange préalable pour la préparation d'un appât suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait qu'il consiste en une poudre sèche contenant 1 à 20 $ en poids du tri-alkyl-phénol. 20 5 - Appât ou mélange préalable suivant l'une quelconque des revendications 2, 3 et 4, caractérisé par le fait qu'il contient un agent qui réduit l'adhérence des plaquettes ou accroît la perméabilité capillaire ou la pression sanguine. 6 - Appât ou mélange préalable suivant l'une quelconque des 25 revendications 2 à 5, caractérisé par le fait qu'il se compose d'une substance, de préférence la substance appelée "Warfarin", qui est efficace en l'absence de 2,4,6-tri-alkyl-phénol comme poison anti-coagulant pour les rats. 7 - Composition destinée à la préparation d'un appât ou 30 d'un mélange préalable pour rats suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisée par le fait qu'elle comprend le 2,4,6-tri-alkyl-phénol et un autre anti-coagulant, qui est de préférence la substance appelée "Warfarin", de préférence en solution dans une huile comestible. 35 8 - Procédé de préparation d'un appât suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait qu'on dissout le tri-alkyl-phénol dans une huile comestible et qu'on 71 33375 12 210 6 4 b B absorbe l'huile dans un aliment solide pour rats. 9 - Procédé de préparation d'un appât pour rats suivant l'une quelconque des revendications 2, 3, 5 et 6, caractérisé par le fait qu'on incorpore, à une concentration efficace du point de 5 vue rodenticide, un 2,4,6-tri-alkyl-phénol dont les groupes alkyle sont des groupes alkyle secondaires ou tertiaires en C^ à Cg, dans une proportion dominante d'un aliment solide ou semi-liquide qui exerce un attrait sur les rats. 10 - Application de 2,4,6-tri-alkyl-phénols (dont les 10 groupes alkyle sont des groupes alkyle secondaires ou tertiaires en Cj à Cg) à la destruction des rats.