Brevet FR2070693A1 — publié le 19710917

i 2070693 10 La présenté invention a pour objet des dérivés de la pyridazine doués de remarquables propriétés pharmaeodynamiques. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la pyridazine répondant à la formule générale I R1 Cl /)— NH-N=C (I) N_Jî' ^ 2 dans laquelle R^ et Rg représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou orga-15 niques. Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux dans lesquels R^ et Rg représentent chacun tin groupe alkyle. Les dérivés de la pyridazine répondant à la formule 20 générale I sont des composés nouveaux à l'exception de la 6-chloro->-(2-éthylidène-hydrazino)pyridazine qui est un composé connu. La 6-chloro-3-(2-éthylidène-hydrazino)pyridazine a été décrite dans Tetrahedon, 22, 2073-2079 (1966). Cet article, cependant, ne contient aucune indication sur une action 25 pharmaeologique de ce composé. Or, la demanderesse a trouvé que les dérivés de la pyridazine répondant à la formule générale I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmaeodynamiques, en particulier par une action antiphlogistique et hypotensive/ antihypertensive. 30 On a déterminé l'effet anti-inflammatoire que les composés de formule I exercent sur l'oedème provoqué par la carragénine chez le rat. On opère selon la méthode décrite par C.A. Winter et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 111, 5^ (1962). On administre le composé par voie orale et une heure après on 35 injecte une suspension de carragénine dans la région plantaire d'une patte postérieure. Trois heures après l'injection,on mesure 70 33219 2 2070693 l'oedème qui s'est développé. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins donne la mesure de l'effet anti-inflammatoire. Les composés de formule I exercent un effet anti-inflammatoire. 5 Les doses administrées sont rassemblées dans le tableau I suivant: - TABLEAU I 10 , « \ \ 20 - Substance Dose administrée en mg/kg (voie orale) 6-chloro~3- (2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine !5 6-chloro-3-[2-(heptylidène-4) hydrazino]pyridazine 50 6-chloro-3-(2-propylidène-hydrazino)pyridazine 32 6-chloro-3-(2-butylidène-hydrazino)pyridazine 70 6'- chloro- 3- [ 2- ( pentylidène- 2 ) hydrazino]pyridazine 48 L'action hypotensive/antihypertensive a été déterminée sur le rat éveillé, chez lequel on a au préalable provoqué 25 une hypertension selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. %1, 102 (1944). La pression sanguine est déterminée sur la queue de l'animal au môyen de la manchette habituelle; la substance est administrée par voie orale. Les composés de formule I exercent une action hypotensive/anti-30 hypertensive. Les doses administrées sont rassemblées dans le tableau II suivant: COPY 1 70 33219 3 2070693 TABLEAU II Substance Dose administrée en mg/kg (voie orale) 6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine 30 6-chloro-3-[2-(heptylidène-4) hydrazino]pyridazine 30 6-chloro-3-(2-propylidène-hydrazino)pyridazine 1 30 6-chloro-3-(2-butylidène-hydrazino)pyridazine 100 6-chloro-3-[2-(2-buténylidène-l) hydrazino]pyridazine 30 6-chloro-3-[2-(pentylidène-2) hydrazino]pyridazine 5 20 Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer. J. Hyg. 27, 493 25 (1938), respectivement J. Amer. Pharm. Assoc. j50, 177 (1941)]. Pour la 6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine et pour la 6-chloro-3-[2-(pentylidène-2)hydrazino]pyridazine, la DLçjQ est respectivement de 91» 6 mg/kg et de 137» 5 rag/kg. Grâce aux propriétés qui viennent d:?tre exposées, 30 les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-inflammatoires ou hypotenseurs/antihypertenseurs. Pour l'application comme antiphlogistiques, on pi-escrira des doses quotidiennes comprises entre 150 et 750 mg, de préférence 35 en 2 à 4 -fractions de 37»5 à 375 mg chacune, ou sous forme d'une préparation retard. Pour l'application comme hypotenseurs/anti- BAD ORIGINAL COPY 70 33219 h 2070693 hypertenseurs, les doses quotidiennes à administrer varient entre 70 et 1000 mg, à prendre de préférence en 2 à 4 fractions de 17/5 à, 500 mg chacune, ou sous forme d'une préparation retard. 5 En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par la voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsulée, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou 10 des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des 15 aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, 20 la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un 25 effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'algi-nate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-30 sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. 35 Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents 70 33219 5 2070693 de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les compri-' 5 més et les capsules. Les composés de formule I peuvent être administrés, soit sous forme de bases libres, soit sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme sels appropriés, on peut envisager par exemple les chlorhydrates, les bromhydra-10 tes, les sulfates, les phosphates, les succinates, les benzoates, les acétates, les benzène-suifonates, les p-toluène-suifonates, etc.. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant 15 la composition suivante: de 1 à ^ d'un linnt (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10j£ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à. 1$ de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. 20 Exemples de compositions pharmaceutiques Comprimés a) 6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine Gomme adragante 25 Lactose Amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium Alcool SD-30 ) 6n qUantités requises 30 Eau distillée ) pour la granulation b) 6-chloro-3-(2-éthylidène-hydrazino) pyridazine 50 g Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 g 35 Amidon de maïs 25 g Talc 15 g 50 g 2 g 89,5 g 5 g 3 g 0,5 g 70 33219 o 2070693 10 Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) ... , ^ ' en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de principe actif à administrer. Gélules 6-chloro-3-. ( 2- éthylidène- hydrazino)pyridazine 50 g Support inerte solide 250 g (Amidon, lactose ou kaolin) Solutions _injectables 6-chloro-3-(2-éthylidène- • hydrazino)pyridazine 10 g Alginate de sodium 0,5 g 15 Solution tampon ad libitum Lécithine 0,5 g Chlorure de sodium ad libitum Eau q.s.p. 100 # L'invention concerne également un procédé de 20 préparation des nouveaux dérivés de la pyridazine répondant à la formule In 25 NH-N=C •Ri (In) VR2 dans laquelle R^ et Ri, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, l'un des substituants et R^ ne pouvant toutefois représenter 30 . l'hydrogène si l'autre signifie un groupe méthyle, et de leurs sels. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule In on fait réagir la 3-hydrazino-6-chloro-pyridazine avec des composés de formule II COPY 70 33219 7 2070693 o=c -R1 >R2 (II) dans laquelle et R^ ont les significations déjà données. On opère dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool inférieur tel que le méthanol ou 1'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le 10 toluène, un hydrocarbure aliphatique saturé, ou encore dans un excès du composé de formule II. Il convient d'effectuer la réaction à une température comprise entre 0 et 50°, avantageusement entre 10 et J>0°, de préférence entre 20 et 25°; la durée de réaction est de 1 à 4 heures. Cependant, ni la température, ni 15 le solvant ne sont déterminants. ^ Les composés de formule In obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par évaporation du solvant et recristallisation. Le cas échéant, on peut transformer les bases 20 libres des composés de formule In en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. La 3-hydrazino-ô-chloro-pyridazine utilisée comme produit de départ est connue, de même que certains composés de formule II. Les composés de formule II qui n'ont pas encore été 25 décrits dans la littérature peuvent être préparés selon les méthodes connues, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. 30 EXEMPLE 1 6-chloro-3-[2-(heptylidène-4)hydrazino]pyridazine On ajoute lentement 32,6 g de 4-heptanone à une solution refroidie à environ 0° de 4 g de 6-chloro-3-hydrazino-pyridazine dans 60 ml de méthanol, puis on laisse le mélange 35 ainsi obtenu revenir à la température ambiante et on agite pendant 2 heures. On élimine ensuite le solvant sous pression BAD ORIGNAL COPY 70 33219 8 2070693 réduite et on refroidit le résidu afin d'amorcer la cristallisation. La 6-chloro-3-[2-(heptylidène-4)hydrazino]pyridazine ainsi obtenue fond à 100-103°. Chlorhydrate 5 On dissout la base libre dans du méthanol et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique, pendant une demi-heure et à la température ambiante, dans la solution méthanolique ainsi obtenue. Le chlorhydrate de la 6-chloro-3-[2-(heptylidène-4) hydrazino]pyridazine précipite alors; il fond à 129-131°• 10 En procédant de manière analogue à celle décrite ci-dessus, mais en utilisant la 2-pentanone au lieu de la 4~heptanone, on obtient la 6-chloro-3-[2-(pentylidène-2) hydrazino]pyridazine dont le chlorhydrate fond à 102-106°. De même, en utilisant'la 2-hexanone, on obtient la 6-chloro-3-15 [2-(hexylidèns-2)hydrazino]pyridazine fondant à 91-94°. EXEMPLE 2 6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine On ajoute 15 g de 6-chloro-3-hydrazino-pyridazine à 250 ml d'acétone et on chauffe le mélange ainsi obtenu jusqu'à 20 dissolution complète. On agite ensuite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on évapore en partie l'acétone. On refroidit et on sépare par filtration le précipité formé. A partir du filtrat on peut récupérer un second jet en évaporant l'acétone. La 6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino) 25 pyridazine ainsi obtenue fond à 159-161°. Chlorhydrate • On dissout la base libre précédemment obtenue dans du méthanol et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique, pendant une demi-heure et à la température ambiante, dans la 30 solution méthanolique. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazinoJpyridazine qui fond à 166-168°. EXEMPLE 3 6-chloro-3-(2-propylidène-hydrazino)pyridazine 35 On ajoute lentement 8,1 g d'aldéhyde propionique à une solution refroidie à environ 0° de 1,45 g de 6-chloro-3- 70 33219 9 2070693 hydrazino-pyridazine dans 25 ml de méthanol, puis on laisse le mélange ainsi obtenu revenir à la température ambiante et on agite pendant 2 heures. On sépare par filtration le précipité obtenu, puis on évapore le solvant contenu dans le filtrat par. 5 parties successives, ce qui donne chaque fois une certaine quantité du composé cherché. Là 6-chloro-3-(2-propylidène-hydrazino)pyridazine ainsi obtenue fond à 156-158°. Chlorhydrate On dissout la base libre précédemment obtenue dans 10 du méthanol et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique, pendant une demi-heure et à la température ambiante, dans la solution méthanolique. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 6-chloro-(2-propylidène-hydrazino)pyridazine qui fond à 155-157°. 15 En procédant de manière analogue à celle décrite ci-dessus et en partant de la 6-chloro-3-hydrazino-pyridazine et de l'aldéhyde ou de la cétone correspondants, on obtient les composés suivants: 20 25 30 Aldéhyde ou cétone de départ Froduit final Butyraldéhyde 6-ehloro-3-(2-butylidène-hydrazino) pyridazine; le chlorhydrate fond à 99-102° Formaldéhyde 6-chloro-3-(2-méthylidène-hydrazino) pyridazine l-pentène-4-one 6-chloro-3-[2-(l-penténylidène-4) hydrazino]pyridazine Aldéhyde crotonique 6-chloro-3-[2-(2-buténylidène-l) hydrazino]pyridazine; le chlorhydrate fond à 201-202° 70 33219 10 2070693 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule In 10 dans laquelle R| et R^ représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes dp carbone ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, l'un des substituants R^ et ne pouvant toutefois représenter l'hydrogène si l'autre signifie un groupe méthyle, et les sels 15 que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. tion 1, et en particulier - la 6-chloro-3-[2-(heptylidène-4)hydrazino]pyridazine, - la 6-chloro-3-[2-(pentylidène-2)hydrazino]pyridazine, 20 - la 6-chloro-3-[2-(hexylidène-2)hydrazino]pyridazine, - la 6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine, - la 6-chloro-3-(2-propylidène-hydrazino)pyridazine, - la 6-chloro-3-(2-butylidène-hydrazino)pyridazine, - la 6-chloro-3-(2-méthylidène-hydrazino)pyridazine, 25 - la 6-chloro-3-[2-(l-penténylidène-4)hydrazino]pyridazine et - la 6-chloro-3-[2-(2-buténylidène-l)hydrazino]pyridazine. 5 2 (In) 2.- Les dérivés de la pyridazine selon la revendica- 3.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyridazine répondant à la formule In (In) 2 35 70 33219 2070693 dans laquelle Rj et R^ représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, l'un des substituants et R^ ne pouvant toutefois représenter l'hydrogène si l'autre signifie un groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir la >-hydrazino-6-chloro-pyridazine avec des composés de formule II dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, or transforme les composés de formule In ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyridazine répondant à la formule I (I) dans laquelle R.^ et Rg représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcënyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chl or o-~j>- (2- éthylidène-hydrazino) pyridazine, à l'état de base 70 33219 12 2070693 libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 6.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, 5 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-3-[2-(heptylidène-4)hydrazino]pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Un médicament utilisable en particulier pour son 10 action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-3-[2-(pentylidène--2)hydrazino]pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15 8.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-3-[2-(hexylidène-2)hydrazino]pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue 20 pharmaceutique. 9.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-3-(2-isopropylidène-hydrazino)pyridazine, à l'état de 25 base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 30 6-chloro-3-(2-propylidène-hydrazino)pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, 35 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-3-(2-butylidène-hydra2ino)pyridazine, à l'état de base BAO ORIGINAL 70 33219 12 2070693 libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue -pharmaceutique. 12.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-3-(2-méthylidène-hydrazino)pyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-3-[2-(l-penténylidène-4)hydrazino J pyridazine, à 1'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament utilisable en particulier pour son action anti-inflammatoire et hypotensive/antihypertensive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-3-[2-(2-buténylidène-l)hydrazinoJpyridazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 4 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.