Brevet FR2059971A1 — publié le 19710611

27b0k 1 2059971 L'Invention est relative à de nouvelles imines substituées, aux dérivés directs de ces substances tels que ceux résultant de la quaternisation de leurs fonctions aminés, à leurs sels et leurs différentes formes isomères, toutes ces substances (ou des com-5 positions susceptibles de les libérer) étant particulièrement intéressantes en ce qu'elles possèdent de remarquables propriétés analgésiques d'où leur application en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les nouvelles imines substituées peuvent être caractérisées 10 par la formule suivante : î2 ^3 R - C » N - X - Y - IT 3 (I) \r4 dans laquelle est un groupe homo- ou hétérocyclique, substi-15 tué ou non ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; et R^ sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyles inférieurs, ou encore forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés ; X est un atome d'oxygène ou un groupe NH ; Y est un groupe aliphatiqùe, contenant de 2 à 6, 20 de préférence 2 à 4 atomes de carbone. Les imines substituées de l'une des familles préférées de l'invention sont caractérisées par la formule I susdite dans . laquelle R^ est un groupe phényle, pyridine ou furanne, ce groupe étant, le cas échéant, substitué ; R£ est un atome d'hydrogè-25 ne ou un groupe méthyle ; R3 et R^ sont des radicaux alcoyle inférieurs, notamment méthyle ou éthyle, ou encore forment,avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupé hétérocy-_ clique tel qu'un groupe morpholinyle, pipéridinyle, N-méthylpipé-razinyle ; Y est un groupe alcoyle comprenant de 2 à 4 atomes 30 de carbone. Elles pourront en particulier être constituées par des oximes 0- aminoalcoylées dans lesquelles : - R^ est ion groupe phényle, nitro-phényle, dinitro-phényle, bromo-phényle, chloro-phényle, fluoro-phényle, hydroxy-phényle, 35 dihydroxy-phényle, trihydroxy-phényle, isopropyl-phényle,méthaxy-phényle, trimé thoxy-phényle, carborné thoxy-phényle, mé thylsulfonyl— phényle, pyridinyle, furannyle , - R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R^ et R4 sont des groupes méthyles, éthyles, ou forment en-40 semble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un grou- 69 27kQk 2 2059971 pe morpholinyle, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, - Y est un groupe diméthylène, triméthylène, butynyle. Les imines substituées pourront également être avantageusement constituées par des hydrazones dans lesquelles R^ est un 5 groupe nitrophényle, chlorophényle, pyridinyle, R2 est un atome d'hydrogène, R^ et R^ sont des groupes éthyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe morpholinyle et Y est un groupe diméthylène. L'invention vise également le procédé de préparation des 10 susdites imines -substituées, de leurs dérivés directs tels que ceux qui résultent de la quaternisation de leurs fonctions aminés, de leurs sels et de leurs différentes formes isomères. Le procédé conforme à l'invention consiste à faire réagir au sein d'un solvant commun, tel que l'alcool, une inine et une 15 aminé halogénées de formules respectives : R2_ /R3 C = N - XH (ii) et z - Y - NC (III) R1 4 dans lesquelles R^, R£ et X, d'une part, et R^, R^, Y et Z, 20 d'autre part, ont les, significations susvisées, la réaction ayant lieu en présence d'un agent de fixation de l'acide halogène correspondant, tel que le méthylate de sodium. Ce procédé s'applique de façon particulièrement avantageuse au cas de la fabrication de celles des substances dans les-25 quelles X est un atome d'oxygène, les substances correspondantes étant alors des oximes O-aminoalcoylées de formule : R2 \ ^R3 .C = N- 0- Y- N^ (IV) R1 \R4 - 30 ii sera également particulièrement avantageux, conformé ment à l'invention, notamment dans le cas de la fabrication d'o-x-imes O-aminoalcoylées dans lesquelles le groupe Y comporte une triple liaison et dérive d'une chaîne comportant un atome de carbone de moins mais présentant à 1'une de ses extrémités un atome 35 d'hydrogène actif, de faire réagir l'oxime Tibrfe correspondante avec un halogénure de la susdite chaîne, ét de soumettre ï'oxime 0-alcoylée obtenue à une réaction de Marinich avec un aldéhyde, notamment 1'aldéhyde formique, et une aminé secondaire du type r3 40 NH ^ dans laquelle R3 et R^ ont les significations sus-indi- \r4 69 27404 3 2059971 quees. Ce procédé de fabrication en variante peut, notamment dans le cas de la fabrication des oximes O-aminoalcoylées dans lesquelles Y est un groupe acétylénique à 4 atomes de carbone, être illustré par la série d'équations de réaction suivante : A) ^ = n - oh + z - ch2 -csch x: (V) 10 ^c=N-0-ch2-c s ch (vl) B) n2 II Ro ^.c = n - o - ch_ - c s ch + ç + wr ="■ 15 r 3 ^C « N - 0-CH2- C £ C - CH2 - N (Vil) R1 \r4 Pour fabriquer les substances de la formule générale I, dans laquelle X est un groupe NH, on pourra également, conformé- 20 ment à l'invention, avoir recours à une réaction entre l'aldéhyde dont dérive l'oxime libre correspondante notamment l'oxi-me (V) susvisée, et l'hydrazine substituée de formule : ^R H?N - NH - Y - N J (VIII) \r4 25 dans laquelle Y, et R^ ont les significations sus-visées, réaction qui peut être exprimée par l'équation suivante : /R3 ^ CM * 0 + H„N - NH - Y - N 2 \ 7 30 s2 /R3 ^C = N - NH - Y - N (IX) "R4 Et l'invention pourra, de toute façon, être bien comprise à l'aide du complément de description et des exemples qui sui-35 vent, lesquels complément et exemples sont, bien entendu, donnés à titre d'illustration de l'invention et de façon non limitative^ On notera que l'on utilisera quelquefois dans ce qui suit, en rapport avec les exemples, des désignations arbitraires (compre 69 27404 4 2059971 nant les lettres C ou CO suivies d'un nombre) pour les identifier rapidement dans le but de simplifier l'exposé. A supposer par exemple que l'on veuille fabriquer des o-ximes O-aminoalcoylées répondant à la formule générale IV, on 5 aura avantageusement recours au procédé susdit conformément auquel on fait réagir une oxime de formule V, avec un chlorure d'aminoalcoyle de formule : Cl - Y - N (X) io \R4 dans laquelle Y, et R^ ont les significations sus-indiquées. Concernant tout d'abord la fabrication de l'oxime initiale de formule OV), on pourra avoir recours à toute méthode en soi connue, par exemple à celle illustrée dans l'exemple 1 15 ci-dessous qui vise la fabrication de la méta-nitrobenzaldo-xime. EXEMPLE 1.- Préparation de la méta-nitrobenzaldoxirae (C 9). On dissout 7,55 g (0,05 mole) de m-nitrobenzaldéhyde dans 20 un minimum d'alcool à chaud et, séparément, 2 g (0,05 mole) de soude et 3,5 g (0,05 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans des volumes d'eau minima. On mélange les trois solutions. L'oxime précipite au cours du refroidissement de la solution. On recueille les cristaux par filtration sur verre fritté et on 25 les lave à l'eau. Après recristallisation de ces cristaux dans un minimum d'eau, on obtient l'oxime pure avec un rendement de 80% sous forme de cristaux blancs très fins. (Leur masse moléculaire est de M = 166,14) 30 Ils sont solubles dans l'alcool à froid ; solubles dans de l'eau à chaud ; insolubles dans l'eau à froid. EXEMPLE 2.- Préparation du chlorhydrate de O-(morpholino-éthyl)-raéta-nitrobenzaldoxime (C 10) : 69 27404 5 2059971 H = N - 0 - CH2 - CH2 - N 0, HC1 / \ r i W l On prépare une solution de morpholino-chloréthane en mélangeant une solution de 1,62 g (0,03 mole) de méthylate de sodium dans 15 ml d'alcool absolu et d'une solution de 5,58 g (0,03 mole) 10 de chlorhydrate de morpholinochloréthane dans 15 ml d'alcool absolu. On filtre le chlorure de sodium formé après dix minutes de contact. On ajoute au filtrat 3,5 g (0,03 mole) de métanitroben-zaldoxime ainsi que 1,62 g (0,03 mole) de méthylate de sodium. 15 On porte la solution à reflux pendant six heures, on filtre le chlorure de sodium formé et on évapore ensuite l'alcool. On obtient, à température ordinaire, une huile brune. On dissout cette huile dans de l'ether anhydre (il faut beaucoup d'éther) et on fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution éthérée 20 pour précipiter le chlorhydrate que l'on recristaûlise dans de l'alcool absolu. On obtient des cristaux blancs brillants et fins, fondant à 210°C, insolubles à froid, mais solubles à chaud dans l'alcool absolu ; solubles dans l'eau et dans l'acétone. EXEMPLE 3 .— 25 Préparation du chlorhydrate de 0-(morpholino-éthyl)-para- nitrobenzaldoxime (C 28) : 30 N - 0 - CH2 - CH2 - N l,HC1 On prépare une solution de morpholino-chloréthane en mélan-35 géant du méthylate de sodium (provenant de la réaction de 2,3 g (0,1 mole) de sodium sur 75 ml d'alcool méthylique) et 18,6 g (0,1 mole) de chlorhydrate de morpholinochloréthane dissous préalablement dans 75 ml d'alcool absolu. On filtre le chlorure de sodium formé après dix minutes de contact. On ajoute alors 69 27k0h 6 2059971 au filtrat 16,6 g (0,1 mole) de para-nitrobenzaldoxime ainsi qu'une quantité supplémentaire de méthylate de sodium, préparée comme ci-dessus. On obtient une solution orangée que l'on porte à reflux 5 pendant six heures. On filtre alors le chlorure de sodium formé et on évapore ensuite l'alcool. On obtient une huile brune que l'on alcalinise à l'aide d'une solution de carbonate de sodium à 10 % et que l'on extrait à l'éther. On forme alors un chlorhydrate par passage du gaz chlorhydrique dans la solution éthé-10 rée bien sèche. Le précipité formé de couleur rose est enfin recristallisé dans de l'alcool à 95", pour obtenir des cristaux beiges, solubles dans l'eau, insolubles même à chaud dans l'alcool absolu. Le rendement de la condensation est de l'ordre de 50 %. 15 Le chlorhydrate de 0-(morpholino-éthyl)-para-nitro-benzal- doxime obtenu présente un point de fusion (fusion en tube capillaire) de F = 233°C. ^ cap. EXEMPLE 4 .- Préparation du chlorhydrate de O-(diéthylamino-éthyl) p-20 nitrobenzaldoxime (C 31) : H = N - 0 - CH0 - CH„ - N , HC1 ^C2H5 " f! "1 25 no2 On ajoute à une solution de diéthylaminochloroéthane préparée dans les conditions décrites à l'exemple 3, 16,6 g (0,1 30 mole) de paranitrobenzaldoxime ainsi qu'une quantité supplémentaire de 0,1 mole de méthylate de sodium. On porte la solution à reflux pendant six heures. On filtre le chlorure de sodium formé et on évapore ensuite l'alcool. On obtient une huile brune que l'on alcalinise à l'aide d'une solu-35 tion de carbonate de sodium a 10 % et que l'on, extrait à l'éther. On forme alors un chlorhydrate par passage du gaz chlorhydrique dans la solution éthérée bien sèche. Le précipité formé est enfin recristallisé dans l'alcool absolu après décoloration au charbon végétal. 40 Le chlorhydrate de O-Cdiéthylaminoéthyl) p-nitrobenzaldoxime 69 27404 7 2059971 formé se présente sous forme d'aiguilles beiges. Il est soluble dans l'eau ; insoluble à froid, mais soluble à chaud dans l'alcool absolu. (M » 301,81) 5 F = 202-203°C. cap. EXEMPLE 5.- Préparation du chlorhydrate de 0-(morpholino-éthyl) ortho-nitrobenzaldoxime (C 33) : On le prépare dans des conditions identiques à celles dé-10 crites dans l'exemple 3, mais en partant cette fois-ci de 16,6g d'ortho-nitrobenzaldoxime. Le rendement de la réaction est 45 % . Le produit obtenu se présente sous forme de cristaux blancs, très solubles dans l'eau ; insolubles à froid, mais solubles à 15 chaud dans l'alcool . (M « 315,79) F » 195°C il. cap. EXEMPLE 6 .- Préparation du chlorhydrate de O-(diéthylamino-éthyl) ortho-20 nitrobenzaldoxime (C 34) : On porte à reflux pendant une heure, 16,6 g (0,1 mole) d* ortho-nitrobenzaldoxime dissous dans une solution alcoolique de méthylate de sodium (obtenue par réaction de 2,3 g de sodium (0,1 mole) sur 75 ml d'alcool méthylique). On y ajoute alors 25 une solution de diéthylaminochloréthane, obtenue dans les conditions décrites à l'exemple 4 et on porte le tout au reflux pendant 6 heures. On filtre le chlorure de sodium formé. On évapore l'alcool. On obtient une huile brune que l'on extrait à l'éther. On forme enfin le chlorhydrate par passage du gaz chlorhydrique 30 dana la solution éthérée bien sèche. Le précipité se recristallise facilement dans de l'alcool isopropylique. Le rendement de la condensation est de l'ordre de 40 %, Le chlorhydrate de l'oxime substituée se présente sous forme de cristaux blancs, solubles dans l'eau et dans le métha-35 nol ; insolubles à froid, mais solubles à chaud dans l'alcool isopropylique. (M = 301,81) F » 158°C . cap. EXEMPLE 7 .- 40 Préparation du dioxalate de 0-(morpholino-éthyl) 2-pyridi- naldoxime (C 37 ) : 69 27404 8 2059971 O - CH2 -CH2- N,C204H2 10 15 20 25 30 35 On ajoute à une solution de morpholinochloréthane,préparée comme dans l'exemple 3, 9,8 g (0,1 mole) de 2-pyridinaldoxime ainsi qu'une quantité supplémentaire de méthylate de sodium. On porte la solution à reflux pendant six heures, puis on filtre le chlorure de sodium fermé et on évapore l'alcool. On obtient une huile que l'on alcalinise à l'aide d'une solution de carbonate de sodium à 10 % et que 1•on extrait ensuite à 1 * éther. Les phases éthérées sont rassemblées, puis séchées sur sulfate de magnésium. On forme le dioxalate de l'0-(morpholino-éthyl) 2-pyridinaldoxime en solution dans la phase éthérée bien sèche en ajoutant à cette dernière une solution d'acide oxalique dissoute dans de l'acétate d'éthyle.On obtient alors le dioxalate pur après deux recristallisations dans de l'alcool absolu avec un rendement de 35 %. Le dioxalate se présente sous la forme d'une poudre beige soluble dans l'eau et, à chaud, dans l'alcool absolu . (M = 415,35) F - 142-143°C . cap. EXEMPLE 8 Préparation du chlorhydrate de 0-(morpholino-éthyl) p-brot*o-benzaldoxime (C 45) : On ajoute à une solution de morpholinochloréthane,préparée comme dans l'exemple 3, 20 g (0,1 mole) de p-bromobenzaldoxime ainsi qu'une quantité supplémentaire de 0,1 mole de méthylate de sodium. On porte la solution à reflux pendant six heures, on filtre le chlorure de sodium formé et on évapore ensuite l'alcool. On obtient une huile brune que l'on extrait à l'éther et dont on forme un chlorhydrate. Celui-ci est recristallisé dans l'alcool isopropylique ; le rendement est de l'ordre de 5 7 %. On obtient un produit blanc, soluble dans l'eau et, à chaud, dans 1'alcool isopropylique • (M « 349,7) F « 199-201°C . cap. EXEMPLE 9 .- Préparation du chlorhydrate de l'O-(morpholino-propyl) p- 69 27404 9 2059971 10 15 20 25 30 35 chlorobenzaldoxime (C 55) : On ajoute une solution alcoolique de morpholinochloropro-pane,préparée comme dans l'exemple 3à une solution alcoolique de parachlorobenzaldoxime. On chauffe le mélange à reflux pendant six heures, on évapore les solvants sous vide et on extrait la base à l'éther. On obtient des cristaux blancs, solubles dans l'eau, partiellement solubles dans les alcools ; insolubles dans l'éther. (M « 319,23) F = 124-125°C . cap. EXEMPLE 10 .- Préparation du chlorhydrate de 1' O-(morpholirio-propyl) p-méthylsulfonylbenzaldoxime (C 63) : On ajoute une solution alcoolique de morpholinochloropropa-ne préparée comme dans l'exemple 3 à une solution alcoolique de p-méthylsulfonylbenzaldoxime . Le tout est porté à reflux six heures. L'alcool est enfin évaporé, la base extraite à l'éther, puis on forme un chlorhydrate que l'on recristallise dans de l'alcool absolu. Le rendement en produit recristallisé est de 32,5 % . Les cristaux beiges sont solubles dans l'eau et, à chaud, dans l'alcool. (M « 362,88 ) F = 185-186°C. cap. EXEMPLE 11 .- Préparation du chlorhydrate de O-(morpholino-butyne) p-nitrobenzaldoxime (C 51) : Cette substance a été préparée par mise en oeuvre des deux étapes suivantes : - formation d'un dérivé sodé de la p-nitrobenzaldoxime et formation du dérivé O-propargylé de cette oxime , - réaction de Mannich : action d'une aminé secondaire et de l'aldéhyde formique sur le dérivé O-propargylé. 69 27404 10 2059971 1) Formation de 1'O-proparqyl benzaldoxime : On dissout 8,3 g (0,05 mole) de l'oxime dans un peu d'alcool absolu. On y ajoute du méthylate de sodium (résultant de 1'addition de 1 g de sodium dans 30 ml de méthanol). On chauffe 5 à l'ébullition, puis on y verse à chaud et goutte à goutte 6 g (0,05 mole) de bromure de prôpargyle (réaction violente et exothermique). Toùte la solution se prend en masse instantanément. On la porte au reflux pendant quatre heures* Après ce temps, on évapore à sec afin d'éliminer tout l'alcool et on reprend 10 le résidu par de l'eau pour débarrasser le produit du bromure de sodium formé. On filtre la suspension aqueuse et on recueille le dérivé propargylé brut que l'on sèche à l'étuve, puis recristallise dans l'alcool à 80°. dérivé propargylé obtenu, 0,7 g (0,024 mole) de formaldéhyde (sous la fotme connue sous le nom de "trioxyméthylène''), 1,9 g (0,022 mole) de morpholine, la valeur d'une pointe de spatule de chlorure cuivreux et 20 ml de dioxanne. Ce mélange ést porté 20 au reflux pendant une heure à une heure et demie. On refroidit, évapore le maximum de solvant sous vide, puis ajoute de l'eau. On acidifie franchement par I^SO^ 10 N et on extrait à l'éther. On reprend la phase aqueuse que l'on alcalinise par ^200^ 2N en refroidissant la solution au bain de glace. La base est 25 alors extraite à l'éther que l'on sèche, puis évapore totalement. On obtient la O-(morpholinobutyne) p-nitr.obenzaldoxime sous forme de base que l'on recristallise dans l'alcool à 50 % . Le chlorhydrate se présente sous forme de cristaux bruns, solubles dans l'eau chaude et, à chaud, dans l'alcool absolu. 30 (M = 339,81) cap. EXEMPLE 12.- Préparation du chlorhydrate de la morpholinoéthyl-hydrazone du p-nitrobenzaldéhyde (C 67) : 15 2) Réaction de Mannich : On mélange dans tin ballon à fond rond 4 g (0,02 mole) du F - 178°C . 35 69 27404 11 2059971 On ajoute 10,2 g (0,07 mole) de morpholinoéthylhydrazine dans 70 ml d'alcool absolu à 10,6 g (0,07 mole) d'aldéhyde p-nitrobenzoïque dans 70 ml d'alcool absolu et on chauffe à reflux pendant deux heures. 5 On évapore à sec sous pression réduite et dissout la base obtenue dans le minimum d'éther. Après quelques instants, la base cristallise. On la recueille par filtration et on la lave avec très peu d'éther. On forme le chlorhydrate de la base en la dissolvant dans 10 un minimum d'alcool isopropylique et en ajoutant à la solution obtenue la quantité d'acide chlorhydrique nécessaire pour former un chlorhydrate. Celui-ci est précipité par de l'éther. Recristallisé dans de l'alcool à 05°, le chlorhydrate se présente sous forme d'aiguilles jaunes brillantes fondant à 15 179 - 1°C (fusion capillaire). Le rendement est de 73,7 % du rendement théorique. EXEMPLE 13 .- Préparation du chlorhydrate de la morpholinoéthyl-hydrazone du p-chlorobenzaldéhyde (C 79) : 20 On ajoute 11,6 g (0,08 mole) de morpholinoéthyl-hydrazine dans 80 ml d'alcool absolu à 11,2 g (0,08 mole) d'aldéhyde p-chlorobenzoïque dans 80 ml d'alcool absolu. On chauffe à reflux pendant deux heures. On filtre la solution refroidie et évapore à sec sous pression réduite. On dissout la base obtenue dans 25 quelques ml d'alcool isopropylique, et y ajoute la quantité d' acide chlorhydrique nécessaire pour former le chlorhydrate de la base qui est précipité par l'éther. Recristallisé dans de l'alcool isopropylique, le chlorhydrate se présente sous forme d'une poudre amorphe crème fondant 30 à 143 i 1°C (fusion capillaire). Le rendement est de 32 % du rendement théorique. EXEMPLE 14 .- On a préparé par la mise en oeuvre de procédés analogues à ceux des exemples précédents les substances suivantes : 35 C 11 : Oxalate acide de la 0-(diméthylamino-éthyl) m-nitroben- zaldoxime , F = 160° C 12 : Oxalate acide de la 0-(diéthylamino-éthyl) m-nitroben- zaldoxime , F = 153° C 29 : Sulfate acide de la 0-(diméthylamino-éthyl) para-nitro- 40 benzaldoxime , F » 184-185° cap. 69 27404 12 2059971 C 30 : Chlorhydrate de la 0-(diéthylamino-éthyl) m-nitroben- zaldoxime , F = 188-189° cap. C 35 : Iodométhylate de la O-(morpholino-éthyl) para-nitro- benzaldoxime , F = 155-158° cap. 5 C 36 : Chlorhydrate de la O-(morpholino-éthyl) p-fluorobenzal-doxime , F ■« 176-178° Câ.p« C 38 : Monochlorhydrate de la O-(morpholino-éthyl) 4-pyridi- naldoxime , F = 182-185° cap. C 39 : Monochlorhydrate de la O-(morpholino-éthyl) 3-pyridi-10 naldoxime , F = 160-161° CcLp* C 40 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-éthyl) p-chloroben-zaldoxime , F = 198° C3.p* C 41 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-éthyl) méthylphényl- cétoxime , F = 172-175° cap. 15 C 42 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-éthyl) méthyl p-méthoxyphényl-cétoxime, F « 178-180° Cclp* C 43 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-éthyl) p-méthylbenzal- doxime , F » 168° cap. C 44 : Fumarate de la O-(morpholino-éthyl) méthyl-p-nitro- t.0 phénylcétoxime , F = 160-162° cap. C 46 : Gentisate de la O-(morpholino-éthyl) 2-4 dinitrobenzal- doxime , F = 180° ' cap. C 47 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-éthyl) p-nydroxyben-zaldoxime , F = i84° Ccip* 25 C 48 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-éthyl) p-méthylcarboxy- benzaldoxime , F = 204° cap. C 49 : Chlorhydrate de la O-(morpholino-éthyl) cuminaldoxirae F = 195° cap. C 50 : Chlorhydrate de la 0-(diraéthylamino-4-butyne-2) p-nitro- 30 benzaldoxime , F_ _ = 170-175° CSLp* C 52 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-éthyl) p-méthylsulfone benzaldoxime , F_ _ = 186-187° CB.p« C 56 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-l butynyl-2) p-chloro-benzaldoxime , F = 170-172°, C3.p* 35 C 57 : Chlorhydrate de la O-(morpholino-propyl) p-bromobenzal- doxime , F = 162-163° cap. C 58 : Chlorhydrate de la 0-(morpholinyl-4-butynyl—2) p-bromo-benzaldoxime , F =175° CcLp» C 65 : Dimaléate de la 0.-(éthyl- (N-méthyl pipérazino)) p-40 chlorobenzaldoxime , F » 180° C3.p* 69 27404 13 2059971 C 66 : Difumarate de la Q-(éthyl- (N-méthyl pipérazino)) p- nitrobenzaldoxime , F = 185° cap. C 68 : Dichlorhydrate de la morpholinoéthylhydrazone du pyri-dine-4 aldéhyde , F » 192 - 1°C CcLp* 5 C 69 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino- éthyl) syn- para- chlorobenzaldoxime , F = 203 - 1°C ' cap. C 71 : Chlorhydrate de la morpholinoéthylhydrazone de la p- nitroacétophénone , F = 210 i 1°C cap» C 73 : Chlorhydrate de la 0-(diéthylamino- éthyl) p-chloro— 10 benzaldoxime , F = 142 - 1°C C9.p^ C 74 : Chlorhydrate de la diéthylaminoéthylhydrazone du p- nitrobenzaldéhyde , F = 126 - 1°C cap. C 80 : Chlorhydrate de la 0-(diéthylamino- propyl) p-chloro- benzaldoxime , F „ « 133 i l°C cap» 15 C 82 : Chlorhydrate de la 0-faorpholino- propyl) syn para-chlo- robenzaldoxime , F «* 144 - 1°C cap* C 83 : Chlorhydrate de la 0-(morpholino-2-isopropyl)syn para- chlorobenzaldoxime , F = 181 - 1°C C 85 : Chlorhydrate de O-(diéthylamino-éthyl) p-fluorobenzâl-20 doxime , F = 161 - 1°C C 86 : Chlorhydrate de (0-diéthylamino-propyl) p-fluorobenzal-doxime , F « 134 - 1°C . C0 24 : Oxalate de la O-(morpholino-éthyl) 2-furannaldoxime F « 172 °C 25 CO 31 : Tartrate de la O-(morpholirio-éthyl) métahydroxybenzal-doxime . Fusion étalée à partir de 70°C C0 33 : Oxalate acide de la 0-(diméthylamino-ethyl) méta- hydroxybenzaldoxime. Fusion étalée à partir de 80°C. C0 34 : Tartrate acide de la O-(morpholinoéthyl) 3f4-dihydroxy-30 benzaldoxime. Fusion étalée à partir de 70°C. CO 37 : Oxalate acide de la 0-(morpholino-éthyl)benzaldoxime F = 158°C CO 38 : Maléate acide de la 0-(morphôlino-éthyl) 3,4,5-trimé-thoxybenzaldoxime - F = 85°C 35 CO 44 : Tartrate acide de la O-(morpholino-éthyl) 3,4,5-tri-hydroxybenzaldoxime. Fusion étalée à partir de 46°C. CO 52 : Tartrate acide de la O-(diméthylamino-éthyl) 3,4,5-triméthoxybenzaldoxime . ■ F « 152°C . Les imines substituées, notamment les oximes O-alcoylées, 40. obtenues par le procédé selon 1'invention sont naturellement, de 69 27404 14 2059971 par leurs structures particulières, susceptibles d'exister sous plusieurs formes isomères. La majeure partie, sinon la totalité, de chacune des oximes O-substituées obtenues dans les exemples susdits, est cons-5^ tituée par la forme "syn", dans la mesure où les oximes non substituées initiales, préparées dans des conditions dont l'exemple 1 est représentatif, appartenaient elles-mêmes à la forme "syn". Elles contiennent cependant également souvent des traces plus ou moins importantes des formes isomères, connues sous le nom de 10 nitrones, qui sont représentées par la formule générale î R0 0 R_ C=N-Y-N (XI) R„ R. 1 " "4 On peut également fabriquer des nitrones pratiquement pures par l'application du procédé selon l'invention aux isomères 15 géométriques "anti" des oximes initiales "syn" susvisées, la transformation initiale des formes "syn" dans les formes "anti" pouvant être obtenue, en mettant par exemple en oeuvre une méthode du genre de celle décrite dans l'exemple 15 ci-dessous* EXEMPLE 15.- Préparation de la p-chlorobenzaldoxime "anti" : La préparation de l'isomère "anti" à partir de l'isomère "syn" peut être schématisée comme suit : 25 20 p-chlorobenzaldoxime (syn) p-chlorobenzaldoxime (anti) M = 155,55 M = 155,55 " 30 On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation dans une solution de 10 g de p-chlorôbenzaldoxirae syn dans 300 ml d'éther anhydre. On filtre et lave le précipité de chlorhydrate avec de l'éther anhydre et on le sèche sous vide sulfurique. 35 EXEMPLE 16.- Préparation de la N-(morpholino-éthyl) p-chlorobenzalni-trone (C 72) : La réaction mise en oeuvre peut être illustrée par l'équation suivante : 69 27404 15 2059971 » i^V\ + C1-CH2-CH2-N (2 Na) > / \ \ / / N/ ^ ii CH„ —CH_ —N Y H Y \ / + 2 NaCl 10 15 20 25 30 35 On prépare 3a p-chlorobenzaldoxime "anti" sodée, par action du méthylate de sodium (0,46 g de Na dans 20 ml de méthanol) sur 3,1 g (0,02 mole) de p-chlorobenzaldoxime "anti" dans 40 ml de méthanol. On chauffe jusqu'à environ 50°, puis refroidit. On ajoute ensuite 0,21 mole de morpholinochloréthane (obtenu en faisant réagir 0,48 g de Na dans 20 ml de méthanol sur 3,9 g (0,21 mole) de chlorhydrate de morpholinochloréthane dans le minimum de méthanol) . On porte à reflux pendant deux heures sous agitation magnétique. On filtre la solution refroidie. On évapore à sec,reprend par de l'éther, filtre, puis évapore à nouveau. On recristallise la base dans de l'oxyde d'isopropyle.Elle peut aussi être obtenue par distillation sous pression réduite • La N-(morpholino-2' éthyl) p-chlorobenzalnitrône obtenue fond à 100 £ 1°C (fusion capillaire) et est obtenue avec un rendement de 33 % du rendement théorique. Elle se présente sous forme d'aiguilles blanches, brillantes, solubles à chaud dans l'eau, l'alcool et l'éther. EXEMPLE 17 .- Préparation du maléate de N-(morpholino-3 propyl) p-chloro-benzalnitrone (C 81) : A . -CH 2 2 2 1 ^ CH„ —CH„ -CH„ -N H-C-COOH , Il H-C-COOH 40 On adopte le même processus opératoire que dans l'exemple 16 pour obtenir la base. Elle cristallise après distillation 69 27404 16 2059971 sous pression réduite (Eb_ „ = 200-201°C). Elle ne se re- o,oi mm Hg cristallise pas parc^ue son point de fusion est trop bas. On forme le maléate en dissolvant la base dans de l'éther et en y ajoutant la quantité nécessaire d'acide maléique dissote 5 dans l'éther. On recristallise le maléate dans de l'alcool isopropylique. Il se présente sous forme de cristaux blancs fondant à 125 i l°C (fusion capillaire) et est obtenu avec un rendement de 15,6 3» du rendement théorique. O o o 10 Les imines substituées obtenues par le procédé selon l'in vention se caractérisent par une nette activité analgésique, liée à un bon indice thérapeutique (rapport entre la dose létha-le 50 et la dose active 50 ï DL 50 / DA 50. L'activité analgésique de la famille d'imines substituées 15 a notamment été mise en évidence par une étude systématique des effets antagonistes d'un grand nombre de substances de cette famille à l'égard de la douleur profonde provoquée chez la souris par l'injection de phénylbenzoquinone ( test à la phényl-benzoquinone) conformément à la méthode expérimentale décrite 20 par H. BLUMBERG et Coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1965, 118, n° 3, 763-766) . Conformément à cette méthode, on observe l'accroissement des manifestations motrices, notamment de torsions assez intenses chez la souris, cinq minutes après l'avoir soumise à une 25 injection intrapéritonéale de 0,25 ml pour 20 g de poids corporel d'une solution aqueuse titrant 0,02 p. 100 en phénylbenzoquinone (ce composé étant fraîchement dissous dans de l'eau alcoolisée à 5 p. 100 et la solution étant maintenue à 37°C). Chaque groupe expérimental comporte quinze animaux répartis 30 au hasard et pesant entre 18 et 22 grammes. Les substances expérimentées ont toujours été administrées par voie orale, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale de 1' agent irritant. Chaque manifestation motrice est comptée pour un point, et le nombre total de tortillements de chaque animal est compté 35 durant les trente minutes qui suivent l'injection de phénylbenzoquinone. L'activité analgésique de chaque substance expérimentée est appréciée: par sa "dose active 50" (DA 50), c'est-à-dire la dose moyenne qui, chez les animaux, réduit de 50 % le nombre moyen de 69 27404 17 2059971 "tortillements" des animaux non traités. effectuée La détermination de la DA 50 moyenne est/seulement sur les animaux qui montrent moins de 50 % du nombre moyen de tortillements déterminé sur les animaux sans traitement, cette détermi— 5 nation étant alors réalisée selon la méthode graphique de LITCHFIELD & WILCOXON (J. Pharmacol. and Exp. Thera. - 1949, 96. 99-113). Plus cette DA 50 est faible, plus la substance est active. Les DA 50 moyennes "per os" (en mg/kg de poids corporel) 10 d'xon grand nombre des imines substituées de la famille des substances susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'invention, ainsi que les doses léthales 50 (DL 50) moyennes "per os" également exprimées en mg/kg d'une partie importante d'entre elles, sont reportées dans le tableau X ci-dessous. 15 L'activité analgésique importante et le bon indice théra peutique de ces substances sont particulièrement mises en relief par le fait que les DL 50 et DA 50 de l'analgésique bien connu que constitue l'acide acétylsalicylique, mesurées dans les mêmes conditions expérimentales chez la souris,, ont été respectivement: 20 DL 50 (per os) = 1.100 mg/kg DA 50 (per os) = 145 mg/kg TABLEAU X DL 50 DA 50 Substance "per os" chez "per os" chez la souris la souris CO 37 53 C 41 110. C 11 env. 45 C 34 10 c 12 env. 40 c 30 50 c 31 env. 500 18 c 33 77,5 c 10 1325 78 c 28 2200 30 c 35 216 c 66 4250 47,5 c 50 130 c 51 110 c 46 1 60 25 30 35 40 69 27404 18 2059971 5 10 15 20 25 30 Substance DL 50 "per os" chez la souris DA 50 "per os" chez la souris C 44 31,5 C 40 82 C 55 2050 20 C 73 750 32,5 C 80 375 43 C 65 4650 de 1'ordre de 222 C 56 100 C 45 1450 22 C 57 250 C 58 57,5 C 36 110 C 47 120 CO 38 de l'ordre de 300 C 43 240 C 52 200 C 63 3000 47,5 C 48 295 C 49 110 C 42 85 C 37 140 C 39 80 C 38 47 CO 24 de l'ordre de 20Q C 82 100 C 81 30 C 69 55 C 72 90 C 68 95 C 79 | 148 Ce tableau montre donc clairement que ces substances possèdent généralement une activité analgésique. 35 Sont particulièrement actives sur lé test précédent : - d'une part, les oximes O-aminoalcoylées dans lesquelles est un groupe phényle porteur de un ou plusieurs radicaux NO^ ou d'un atome de brome en para et dans lesquelles Y est un groupe diméthylène, 40 - d'autre part, les oximes O-aminoalcoylées dans lesquelles R^ 69 27404 19 2059971 est un groupe phényle porteur d'un substituant en para autre que NC>2 et Br et dans lesquelles Y est un groupe triméthylène. Plusieurs des substances expérimentées, notamment les ben-5 zaldoximes 0-alcoylaminosubstitué« portant sur leur noyau phényle des substituants NC^ et, bien qu'à un degré moins significatif, celles portant sur leur noyau phényle un substituant halogène ou méthyle en para, présentent pour des doses faibles telles que 30 à 60 mg/kg une notable activité analgésique tis-10 sulaire, en d'autres termes, une activité à l'égard des douleurs engendrées par une inflammation des tissus. Cette activité analgésique tissulaire a notamment été mise en évidence en soumettant des rats aux tests qui ont été décrits par RANDALL et SELITTO (Arch. Int. Pharmacodin. 195 7, CXI:409-15 419). Ce test est basé sur l'abaissement par l'inflammation du seuil de sensibilité à la douleur, et son élévation par les analgésiques. L'inflammation est obtenue par injection, sous l'aponévrose 20 plantaire d'une des pattes postérieures, de 0,1 ml d'une suspension aqueuse de levure de bière à 20 %. La douleur est provoquée par une force appliquée sur la face plantaire et augmentée graduellement de 16 g/seconde. Le seuil douloureux est apprécié par la force nécessaire et suffisante pour déclencher une réaction 25 caractéristique de retrait de la patte. La sensibilité à la douleur de la patte enflammée atteint un plateau en deux à quatre heures après l'injection de levure de bière et reste alors stable pour plusieurs heures . le seuil douloureux de la patte enflammée est, chez des rats témoins de 30 140 grammes, atteint pour des pressions de 50 à 60 g, alors qu' il se situe autour de 160 g pour la patte intacte. Afin de fixer les idées, on rapportera dans le tableau II ci-dessous l'action analgésique tissulaire de l'acide acétylsalicylique, en suspension aqueuse dans de la gomme du Sénégal, 35 déterminée dans des conditions expérimentales décrites ci-dessus; par comparaison à douze rats témoins recevant par la même voie un volume égal de solution gommeuse. Les pressions-seuil sont mesurées une demi-heure, une heure et deux heures après le traitement. 40 Chacune des différentes substances expérimentées a été admi 69 27404 20 2059971 nistrée à une ou plusieurs séries de cinq à huit rats chacune. Le tableau II ci-dessous résume, pour chaque substance (colonne 1), en fonction de la dose administrée (colonne 2), la somme des différentes moyennes obtenues dans les trois mesures (une demi-heure, une heure, deux heures après traitement) entre les pressions d'application déclenchant la réaction caractéristique de retrait de la patte enflammée chez les rats traités et celles chez les rats témoins. TABLEAU II Dose Somme (en grammes) des accroissements administrée relatifs des pressions, dans les trois Substance en mg/kg essais susvisés, qui déclenche chez les per os animaux traités la réaction douloureuse caractéristiaue Acide acé tylsalicy lique 300 + 150 C 28 30 + 100 - - 40 + 148 60 + 142 80 + 152 C 31 30 + 80 60 + 64 C 30 30 + 104 60 + 135 C 34 10 + 60 30 + 142 60 + 106 C 40 30 + 46 C 45 30 + 69 C 36 30 + 46 C 43 30 + 43 10 15 20 25 30 Comme on le voit dans ce tableau, certaines des substances qui y sont envisagées présentent, pour des doses beaucoup plus 35 faibles que celle donnée à titre de comparaison pour 1'aspirine (300 mg/kg), une activité analgésique du même ordre de grandeur. 40 Les tests qui précèdent ont permis de mettre en évidence les activités analgésiques périphériques et, pour une grande partie d'entre eux, tissulaires, de composés selon l'invention. Il est également possible,pour au moins un certain nombre d'entre eux, de mettre en évidence une action centrale, du type de celle bien connue de l'amidopyrine, action centrale dont 1' 69 27404 21 2059971 aspirine est pratiquement dépourvue. Cette activité analgésique centrale de ces substances a pu être mise en évidence par le test de l'excitation électrique de la pulpe dentaire chez le lapin vigile, test qui est dérivé 5 du test décrit par J. CHEYMOL et Coll. (Thérapie 1969, XIV, 350) et qui a été mis en oeuvre dans les conditions suivantes : Sur les deux incisives antéro-supérieures du lapin sous anesthésie légère au pentothal, on fore sur le côté des trous d'une profondeur de 2,5 à 3 mm à environ 0,5 mm en dessous de 10 la gencive. Avant toute mesure, l'animal est laissé au repos pendant deux jours. On utilise des électrodes constituées de deux fils électriques montés sur un support en bois les isolant l'un de l'autre et servant à les retenir dans les trous susdits. Grâce à leur légèreté (1,250 g ) elles ne représentent aucune 15 gêne pour les animaux par qui elles sont parfaitement tolérées, de façon continue, durant au moins quatre heures. A l'aide d'un stimulateur Neurovar, on envoie des impulsions d'un courant rectangulaire dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 largeur d'un créneau : 0,5 milliseconde Les seuils des réponses ont été cherchés en augmentant la tension de 0,25 en 0,25 volt jusqu'à 5 volts et de 0,5 en 0,5 25 volt jusqu'à 10 volts et de volt en volt au-delà. En augmentant progressivement, on détermine tout d'abord le seuil SI caractérisé par une grimace franche, puis le seuil S2 caractérisé par du mâchonnement et un reflexe de léchage de la dent. Le voltage est alors diminué jusqu'à disparition complète 30 des réponses. Les voltages minimum, correspondant aux mimiques décrites ci-dessus, sont considérés comme seuils douloureux. Un intervalle de trente secondes sépare toujours deux stimulations successives , aussi bien en montant qu'en descendant les voltages. Les seuils SI et S2 sont notés pour chaque lapin, leur sta-35 bilité est vérifiée quinze minutes plus tard, puis les produits à l'étude sont alors administrés et les seuils douloureux à nouveau déterminés. Pour éliminer l'influence éventuelle de la répétition des épreuves et de la durée de la contention, des animaux témoins 40 sont étudiés dans les mêmes conditions après n'avoir reçu que du fréquence : durée de la stimulation : 5 impulsions par seconde 1 seconde . 69 27404 22 2059971 sérum physiologique. On observe que les substances testées, notamment celles envisagées dans le tableau IXX ci-dessous, sont particulièrement actives sur le seuil S2 qui n'est atteint, chez les lapins trai-5 tés, que pour un voltage nettement supérieur à celui qui est observable chez les lapins non traités, ce qui paraît traduire le fait que ces substances seraient particulièrement actives à l'égard des phénomènes douloureux d'origine thalamo-rhinencéphalique. Dans le tableau III ci-dessous on a reporté les résultats 10 obtenus par l'application de ce test chez des animaux traités par un certain nombre des imines substituées considérées, en comparaison avec des animaux traités à l'acide acétylsalicylique et à l'amidopyrine. Pour faciliter l'appréciation des activités respectives 15 de ces substances, administrées par voie intraveineuse (I.V.) ou recto-sigmoïdienne (RS) on a porté dans ce tableau l'élévation sous leur action du seuil S2 en volts par rapport à la valeur de ce seuil mesuré avant l'expérimentation, et la durée de leur action analgésique. % 20 On a de plus affecté chaque substance (à la dose essayée) d'une note tenant compte de la force de cette action analgésique et de sa durée. Cette note a été calculée en appliquant la formule suivante : Note S 2 - S x D x.-~ N 25 où N' est le nombre d'animaux par série, N le nombre d'animaux dont le seuil a été élevé, S représente la somme des augmentations moyennes (en volts) supérieure à 0,5 volt et où D prend, en fonction de la durée d'analgésie, les valeurs suivantes : 1 = 15 minutes 30 2 = 30 minutes 3 = 45 minutes 4 sa 60 minutes 6 = 90 minutes 8 = 120 minutes 35 10 » 150 minutes 12 = 180 minutes Cette note permet donc d'apprécier le degré d'activité des substances expérimentées, surtout si l'on se rapporte, à titre de comparaison, aux notes qui ont été affectées à l'acide acétyl-40 salicylique et à l'amidopyrine. 69 27k0k 23 2059971 TABLEAU III Substance Dose Elévation relative du seuil S2 en volts Durée maximum en minutes Note Acide acétylsalicylique. 200 (RS) 400 (RS) 0 0 0 0 0 0 Amidopyrine 64 (RS) 128 (RS) 31 (RS) 80 (RS) 0,20 9,3 0,53 3,1 60 120 30 90 11 371 234 C 30 8 (UO 1,91 90 57 C 31 2 (RS) 4 (RS) 8 (RS) 1 (LV.) 2 (IV.) 2,4 5,9 11,8 1,75 7,75 60 120 >180 60 >180 30 60 C 28 16 (RS) 32 (RS) 4 (XV.) 8 (iy.) 2,9 1,5 3,33 3,20 45 60 60 >120 25 19 49 140 C 55 16 (RS) 24 (RS) 32 (RS) 0,75 3,10 8,10 30 90 90 4,3 75,4 192 C 52 8 (3.V.) 1,64 45 16 C 80 16 (RS) 32 (RS) 4,50 9,20 180 180 301,32 478,80 C 73 16 (RS) 32 (RS) 7,66 18,37 150 150 356,40 629,10 30 II apparaît que la substitution du radical phényle des benzaldoximes O-substituées en para, telles que celles visées dans le tableau III ci-dessus, exalte, de façon importante, 1* action centrale de ces substances. Sont particulièrement actives les substances dans lesquel-35 les ce substituant est constitué par un radical N02 ou Cl. On notera à cet égard 1■activité particulièrement marquée du chlorhydrate de O-(morpholino-propyl) para-chlorobenzaldoxime (C 55), lequel est quatre fois plus actif dans le dernier test sus-décrit que le chlorhydrate de O-Cmorpholino-éthyl) para-nitrobenzaldoxi-40 me (C 28). „ D'une façon générale, la nature du groupe NC n'influe 4 pas de façon décisive sur les propriétés des oximes considérées. 69 27404 24 2059971 Toutefois, dans la mesure où les groupes et R^ sont distincts (par exemple les groupes diéthylamino) ils exaltent l'action analgésique des substances les portant, à l'égard de certains stimulis douloureux, notamment ceux mettant en jeu des structu-5 res di-encéphaliques, révélés par le test à la pulpe dentaire sur le lapin, les substances considérées seront cependant en général un peu plus toxiques que les substances dans lesquelles le groupe 3 constitue un cycie fermé, par exemple le radical \R4 morpholinyle. 10 On notera.également que les différents isomères correspon dant à une même formule globale, présentent des différences stetis-tiquement peu significatives quant à leur activité analgésique, notamment à l'égard de la souris, comme le montrent les DA 50 déterminées par le test de la phénylbenzoquinone. On indiquera 15 ci-dessous, à titre d'exemple, les DA 50 moyennes comparées des deux groupes de substances de formules globalement distinctes : à) Groupe de l'O-(morpholino-éthyl) para-chlorobenzaldoxime (sous forme de chlorhydrate) : C 40 (oxime contenant des traces 20 de nitrones) 82 (limites 61-112) C 69 oxime 55 (limites 23-129) C 72 nitrône 90 (limites 50-161) b) Groupe de l'O-(morpholino-propyl) p-chlorobenzaldoxime (sous forme de chlorhydrate) : 25 C 55 (oxime contenant des traces de nitrones) 20 (limites 12-32) C 82 oxime 30 (limites 20-46) C 81 nitrône 100 (limites 38-262) Ces substances sont donc particulièrement intéressantes du 30 point de vue thérapeutique. Les substances en question peuvent être administrées à des patients sous les formes pharmaceutiques classiques utilisées à cet effet, notamment sous forme de cachets^ comprimés, suppositoires, sirops ou même solutés buvables ou injectables. Les 35 substances selon l'invention peuvent être utilisées seules ou en association avec des substances actives connues, les formes pharmaceutiques susvisées étant obtenues par l'incorporation de ces substances de façon en soi connue aux excipients, solutions ...habituellement utilisés pour ces types de préparations. 40 Dans le seul but d'illustrer l'invention, de façon bien 69 27kQk 25 2059971 entendu non limitative, on indiquera ci-après que ces substances peuvent être administrées, notamment à des doses quotidiennes comprises entre environ 50 et environ 1000 milligrammes de substance active selon la voie d'introduction. 5 Pour fixer les idées, on donnera ci-dessous, toujours à ti tre non limitatif, quelques compositions types de médicaments directement prêts à l'emploi. I - Dragées .- Composition par unité de prise : 10 1) C 28 50 mg amidon de blé 15 mg stéarate de magnésium 1 mg sucre glace q.s.p. 100 mg Dragée gastro-soluble vernie gomme laque 15 colorée en vert avec: jaune tartrazine et bleu patenté. Poids final ». 200 mg 2) C 55 50 mg amidon de blé 25 mg stéarate de magnésium 1 mg 20 sucre glace q.s.p. 100 mg Dragée gastro-soluble vernie gomme laque colorée avec : bleu patenté et jaune tartrazine Poids final = 200 mg . IX - Soluté injectable .- 25 Composition centésimale 1) C 28 1 g eau pour préparations injectables q.s.p. 100 ml Unité de prise : ampoule 10 ml = 0,1 g 5 ml = 0,05 g 30 2) C 55 1,5 g eau pour préparations injectables q.s.p. 100 ml Unité de prise : ampoule 10 ml = 0,15 g 5 ml = 0,075 g III - S uppo s ito ire s .- 35 Composition par unité de prise : C 28 0,3 g quinquina poudre 0,2 g masse G 35/37° q.s.p. 3 g Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes 40 d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 69 27kQk ' . 2S" . 2059971 r e v f, î; n ic at ic ; i s 1. Nouvelles substances constituées par des imines' substituées, leurs dérivés, leurs sels d 'ammonium quaternaires ou leurs iscrr.ô-, ro.t, ces inin.es substituées étant caractérisées ' par la formule gé-5 nérale suivante : . • . ?2 >R3 R1 - C =s N - X - .Y - N • (I) R4 dans laquelle 10 est un ' groupe nitrophényle, dinitro-phényle bromo- phényle, p-chlorophényle, fluoro -phényle, hydroxy .-phényle, dihydroxy-phényle, trihydroxy-phényle, isopropyl-phényle, trimé thoxy -phényle , méthylçarboxy-phényle, méthylsuifonyl-phényle. 15 H2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur : et sont des groupes éthvles ou encore-forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés ; X est un atome d'oxygène, ou un groupe NH ; Y est un groupe aliphatique contenant de 2 à 4 atomes de 20 carbone. • " • _ 2. Substances selon la*revendication,1, caractérisées par le fait qu'elles sont constituées par des oximes O-aminoalcoylées de formule-: . •••...• • R0 Ro I 2 S ^ 25 R - C = N - 0 - Y - N (V) R4 dans laouelle R2'est un atome d'hydrogne ou un radical méthyle, . . et sont des groupes éthyles ou forment ensemble, avec 30 l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un croupe morpholinyle, pipérazinyle,.où N'-méthylpipérazihyle, •y est un groupe diméthylène, triméthylène, bUtinyle. 3. Oximes O.-aminoalcoylées selon la revendication 2, caractérisées par le fait que, .dans leur formule, R., est un groupe 35 phényle porteur de un ou plusieurs radicaux î.'O^ ou d'un atome de brome en para et que Y est un groupe diméthylène. -4. Oximes O-aminoalcoylées selon la revendication 2, caractérisées par le fait que, dans leur formule, R1 est un groupe phényle porteur d'un substituant en para autre que NO.-, et Br et que Y 40 est un groupe triméthylène. • BAD ORIGINAL 27 . 69 27'kOk . ,2059971 5. Oximes Q--a;r. Lnoalcoylées selon la revendication 2,- caractérisées par le fait qu'elles sont constituées par des benzaldoxinies O-aminoalcoylées portant au moins un substituant N02 en position quelconque sur leur noyau phényle. 5 6. Oximes O-a'ninoalcoyiées selon la revendication 2, caracté risées par le fait que, dans leur formule, R^ est un groupe phényli porteur d'un atome de chlore, de fluor ou d'un groupe méthyle, en para et que. Y est un groupe diméthylène. _ . 7. Oximes O-e.r.inoalcoyléeâ selon la revendication 6, carac- ÎO térisées par le fait qu'elles sont constituées par la 0-(dicthyl- amino-éthyl)p-chlorobenzalcoxime. 8. Benzaldoximes O-aminoalcoylées selon la revendication 2, caractérisées par le fait qu'elles sont constituées par l'une des substances suivantes : 15 a- 1'0-(morpholino-éthyl ) para-nitrobènzaldoxime ; b- 1'O-(diéthylamino-éthyl) m-nitrobenzaldoxime ; c- 1'O-(morpholino-éthyl) p-nitrobenzaldoxime ; ; d- 1 '0-(morpholino-ét'nyl) ortho-nitrobenzaldoxime ; e- 1'0-(morpholino-éthyl) p-chlorobenzaldoxime ; 20 f- 1 'O-(morpholino-ét'nyl) p-bromobenzaldoxime ; g- 1'0-(morpholino-éthyl) 2,4-dinitrobenzaldoxime ; ' [ h- 1'O-(morpholino-propyl) p-chlorobenzaldoxime ; : i- 1'O-(diéthylamino-éthyl) p-chlorobenzaldoxime ; j- 1'0-(di&thylamino-propyl) p-chlorobenzaldoxime. 25 9. Substances selon la revendication 1, caractérisées par le fait qu'elles sont constituées par des nydrazones de formule : R2-^ _^R3 C = N - NH - Y - N "(IX) Rl^ ^R4 30 dans laquelle R^ est un groupe nitrophényle, chlorophényle, pyri-'dinyle, R2 est un atome d'hydrogène, R^ et sont des groupes éthyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe morpholinyle, et Y est un groupe diméthylène. 10. Substances selon la revendication 1, caractérisées par le 35 fait qu'elles sont constituées par des" nitrones de formule générale : R2^ ° /-R3 • , * - C = il — Y ••• il ' (XI) '■ ' ^r4 BAD original" 28'- 69 27404 . 2059971 dans laquelle , R2, R^, R^ et Y ont les significations susindi-quées. 11. Substances selon la revendication 10, caractérisées par le fait qu'elles sont constituées par l'une des nitrones suivantes: 5 a— 1'0-(morpholino-éthyl) p-chlorobenzalnitrone ; b 1'0-(morpholino-propyl) p-chlorobenzalnitrone ; 12. Procédé de préparation d'imines substituées de formule générale I, caractérisé par le fait-qu'on fait réagir, au sein d'un solvant commun, tel que l'alcool, une substance de formule : 10 r2 = N - XH .. (II) V' '■ : dans laquelle R^, R2 et X ont les significations susvisées avec une aminé halogénée de formule : ; 15 R3 Z - Y - N . (III) R4 '• dans laquelle Z est un atome d'halogène, R^ et R^ ont les significations susindiquées. ' 20 13. Procédé de préparation d'oximes 0-arninoalcoylées conformes à l'une au moins des revendications 1 ou 2 et dans lesquelles le groupe Y comporte une triple liaison et dérive d'une chaîne comportant un atome de carbone de moins mais présentant à l'une de ses extrémités un atome d'hydrogène actif, caractérisé par le 25 fait que l'on fait réagir l'oxime libre correspondante avec un ha-logénure de la susdite chaîne, et que l'on soumet l'oxime 0-alcoy- lée obtenue à une réaction de Mannich avec un aldéhyde, notamment R, l'aldehyde formique, et une aminé secondaire du type NH J dans -, • Ra laquelle R^ et R^ ont les sxgnxfications susindiquees. H 30 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait qu'il est appliqué à la préparation d'oximes O-aminoalcoylées dans lesquelles Y est un groupe acétylénique à quatre atomes de carbone. 15. Procédé de préparation d'hydrazones conformes à la reven-35 dication 9, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'aldéhyde, dont dérive l'oxime libre correspondante et qui présente la formule : R2^ CH = 0 R, BAD ORIGINAL 29 69 27404 2059971 avec une hycrazine substituée de formule / 3 H„N - NH- Y - N (VIII) 5 dans lesquelles R^, R2> R3» R^ et Y ont les significations susin-diquées. 16. Application en tant que médicament analgésique des substances de l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait que l'on en administre une dose effective à des 10 patients. 17. Application en tant que médicament notamment anti-inflammatoire ou antalgique à l'égard des douleurs de type inflammatoire, des substances de l'une quelconque des revendications 3 à 8. 18. Application selon 1'une quelconque des revendications 16 15 et 17, caractérisée par le fait que l'on en administre une dose de 50 à 1.000 mg selon le mode d'administration choisi. BAD ORIGINAL"