Brevet FR2100697A1 — publié le 19720324

La présente invention a pour objet une nouvelle préparation pharmaceutique pour le traitement de troubles digestifs, ainsi qu'un procédé de traitement de tels troubles. Cette nouvelle préparation est utilisable par voie buccale, 5 et est caractérisée en ce qu'elle contient de la 4,7-phénanthroline-5,6-quinone, associée avec de la pancréatine, de la broméline, de l'acide déhydrocholique et un excipient pharmaceutique approprié pour l'administration par voie buccale. La pancréatine est un mélange d'amylases animales : 10 trypsine, chymotrypsine et lipase. En ce qui concerne la broméline, il s'agit d'un mélange de protéases isolées à partir de.l'ananas. La nouvelle préparation convient particulièrement pour l'emploi dans les cas suivants : 15 a/ Troubles et douleurs de l'appareil digestif lors de : - Troubles de la sécrétion pancréatique ; - Gastrite atrophique chronique, résection de l'estomac, cholécystectomie, cholécystopathie ; - Hépathopathie chronique, capacité de mastication diminuée 20 chez les personnes âgées, et également lors de le météo- risme, flatulence•et impression de pesanteur. b/ Diarrhées lors de : - Infections intestinales non spécifiques ; - Passage trop rapide de l'estomac à l'intestin ; 25 ' - Troubles de la flore intestinale par suite de traitement par les antibiotiques ; - Infections intestinales bactériennes et parasitaires, c/ Dyspepsies lors de la putréfaction et fermentation anormale, d/ Constipations d'origines diverses 30 e/ Complexes de symtômes gastro-cardiaques (Roemheld). Les produits actifs mentionnés ci-dessus sont avantageusement présents dans la nouvelle préparation en quantités telles qu'il y ait, pour chaque dose de 10 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone, environ 10-40 mg (et de préférence 20-30 mg) d'acide 35 déhydrocholique, environ 30-70 mg (et de préférence 40-60 mg) de broméline et environ 100-400 mg (et de préférence 200-350 mg) de pancréatine. Une action particulièrement efficace est présentée 71 19259 2 2100697 par les préparations contenant, pour 10 mg de 4 » 7-ph.énanthroline-5,6-quinone, 25 mg d'acide déhydrocholique, 50 mg de broméline et 200-325 mg (et de préférence 225 ou 300 mg) de pancréatine. On choisit avantageusement l'unité de dosage de telle 5 sorte qu'elle contienne 20 mg ou, de préférence, 10 mg de 4,7- phénanthroline-5,6-quinone. La posologie quotidienne est avantageusement choisie de façon telle qu'il soit absorbé 20 à 80 mg, mais surtout 30-60 mg de 4,7-phénanthroline-5»6-quinone. Cette dose quotidienne est administrée de préférence en doses unitaires plus 10 petites ; on peut par exemple administrer 3 fois par jour une ou deux doses contenant 20 ou de préférence seulement 10 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinorie. Pour la constitution des matières de support, ou, respectivement, d'enrobage convenant à l'administration par voie buccale, 15 entrent en ligne de compte, par exemple, les sucres, le stéarate de magnésium, les acides gras supérieurs, le kaolin argileux (bolus alba), les poudres cellulosiques, les amidons et fécules, les polyalcoylène-glycols et leurs esters d'acides gras supérieurs, la gélatine, les gommes, la cholestérine et autres produits auxiliaires. 20 La forme préférée d'administration de la nouvelle prépara tion est la dragée ou le comprimé dragéifié. La demanderesse a découvert en outre que des résultats thérapeutiques particulièrement bons étaient obtenus avec la nouvelle préparation lorsque celle-ci se présente sous forme 25 de dragée spéciale à trois couches, forme qui constitue par conséquent un objet spécial de la présente invention. Cette dragée à trois couches est caractérisée en ce qu'elle contient la broméline dans l'enrobage de dragéification soluble dans le suc gastrique, tandis que, dans l'intérieur du noyau, sont contenus la 4,7-30 phénanthroline-5,6-quinone et, isolés d'elle, dans une couche enveloppant le noyau, la pancréatine et l'acide déhydrocholique, et en ce que, en outre, l'ensemble du noyau est entouré d'une pellicule résistant au suc gastrique, mais se décomposant en milieu alcalin. Ce dispositif assure tout d'abord, par mise en liberté de 35 la broméline avec son activité protéolytique, une digestion stomacale optimale des protides. 71 19259 3 2100697 Après le passage dans l'estomac commence alors dans le milieu du duodénum, après dissolution de la pellicule résistante, généralement en 5 à 10 minutes, tout d'abord la mise en liberté de la pancréatine et de l'acide déhydrocholique. Grâce à l'action 5 fermentative de la pancréatine, la digestion des lipides:,, protides et glucides est favorisée de manière décisive. De plus, la digestion des protides est améliorée non seulement directement, mais aussi indirectement par l'excitation de la sécrétion pancréatique, provoquée par les produits de scission des protides, à savoir les 10 peptones et les amino-acides. l'acide déhydrocholique active l'adsorption des lipides et des vitamines liposolubles, émulsifie les corps gras alimentaires, améliore ainsi l'action des lipases, et exerce une action cholérétique. En outre, cet acide a un effet péristaltique sur l'intestin. 15 Finalement, la 4,7-phénanthroline-5,6-quinone est libérée en dernier lieu dans l'intestin grêle supérieur, et se répartit dans celui-ci. Ce composé possède un pouvoir exceptionnel contre les bactéries, champignons et amides pathogènes. La dragée à trois couches décrite ci-dessus est avanta-20 geusement ainsi constituée qu'elle contient un noyau formé à partir de ce qu'on appelle le granulé nucléaire avec la 4,7-phénanthroline-5,6-quinone et un enrobage, formé à partir du granulé dit d'enrobage avec la pancréatine et l'acide déhydrocholique, entourant le noyau, ces granulés étant pressés sous forme de comprimé enrobé dragéifié. 25 Ce comprimé enrobé est ensuite revêtu d'un vernis résistant au suc gastrique, sur lequel on dépose la couche de dragée, soluble dans le suc gastrique, contenant la broméline. Finalement la dragée est glacée avec une couche de sucre. La nouvelle préparation pharmaceutique est fabriquée selon 30 les procédés usuels dans l'industrie pharmaceutique, par exemple en travaillant de façon appropriée les composés actifs avec les excipients pharmaceutiques correspondants. La présente invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants, sans que le domaine de ladite invention puisse 35 être en aucune façon limité. - 71 19259 4 2100697 Exemple 1 On fabrique une dragée contenant les substances actives suivantes î 4,7-phénanthroline-5,6-quinone 10 mg 5 Acide déhydrocholique 25 mg . Pancréatine 225 mg Broméline 50 mg La 4,7-phénanthroline-5,6-quinone est revêtue, selon des méthodes connues en soi, d'acétophtalate de cellulose, d'éthyl-10 cellulose ou de méthylcellulose. La pancréatine et l'acide déhydrocholique sont, d'autre part, granulés avec : Cellulose microcristalline environ 31 mg Talc " 12,5 mg Stéarate de magnésium " 2 mg 15 Méthylcellulose " 4,5 mg Bolus (argile kaolinique) n 40 mg secs ou humides, mais avec le moins d'eau possible, pour ne pas diminuer l'activité. On mélange ensuite le granulé et on presse le mélange. Les comprimés, obtenus sont vernis de manière connue 20 pour les rendre résistants au suc gastrique. Les noyaux ainsi traités sont revêtus d'une suspension de broméline de composition suivante (pour un noyau) : 25 Broméline 50 mg Ether oxypropylique de la cellulose environ 20,0 mg Talc n 22,0 mg Bioxyde de titane » 3,0 mg Cystéine base 1,0 mg Solvant organique q.s. Les dragées ainsi obtenues sont alors revêtues avec 30 du sucre. Exemple 2 On fabrique une dragée contenant les substances actives suivantes : 71 19259 2100697 4,7-phénanthroline-5,6-quinone 10 mg Acide déhydrocholique 25 mg Pancréatine 300 mg Broméline 50 mg 5 La 4,7-phénanthroline-5,6-quinone est revêtue, d'après des méthodes connues en soi, d'acétophtalate de cellulose, d'éthyl-cellulose ou de méthylcellulose. De leur côté, la pancréatine et l'acide déhydrocholique sont mis sous forme de granulé avec les produits suivants : 10 Cellulose microcristalline environ 31 mg . . Talc • " 12 mg Stéarate de magnésium " 2 mg Méthylcellulose " 5 "mg secs ou humides, mais avec le moins d'eau possible afin de conserver 15 l'activité. On mélange ensuite les granulés et on passe le mélange à la presse. Les comprimés obtenus sont vernis, de manière usuelle, afin de les rendre résistants au suc gastrique. Les noyaux ainsi traités sont revêtus avec une suspension de broméline de composition suivante (pour un noyau) ï 20 Broméline 50 mg Ether oxypropylique de la cellulose environ 20,0 mg Talc " 22,0 mg Bioxyde de titane " 3,0 mg 25 Cystéine base " 1,0 mg Solvant organique q.s. Les dragées ainsi obtenues sont ensuite revêtues de sucre. 30 Exemple 3 On fabrique une dragée contenant les produits actifs suivants : 4,7-phénanthroline-5,6-quinone 15 mg Acide déhydrocholique 25 mg 35 Pancréatine 400 mg Broméline 50 mg 71 19259 6 2100697 la 4,7-phénanthroline-5,6-quinone est revêtue, de manière connue en soi, d'acétophtalate de cellulose, d'éthylcellulose ou de méthylcellulose. De leur côté, la pancréatine et l'acide déhydrocholique sont mis sous forme de granulé avec les produits suivants : 5 Cellulose microcristalline environ 31 mg Talc " 12 mg Stéarate de magnésium " 2 mg Méthylcellulose " 5 mg secs ou humides, mais avec le moins d'eau possible pour ne pas 10 nuire à l'activité. On mélange alors les granulés et on les passe à la presse, les comprimés obtenus sont vernis, de façon usuelle, pour les rendre résistants au suc gastrique. les noyaux ainsi traités sont revêtus avec une suspension de broméline de composition suivante (pour un noyau) : 15 Broméline 50 mg Ether oxypropylique de la cellulose environ 20, 0 mg Talc II 22, 0 mg Bioxyde de titane tf 3, 0 mg Cystéine base If 1, 0 mg Solvant organique s • les dragées ainsi obtenues sont ensuite revêtues de i sucre Exemple 4 Une dragée à trois couches est obtenue de la façon suivante 25 au moyen d'une machine spéciale, on fabrique des comprimés enrobés dragéifiés à partir d'un granulé pour noyau et d'un granulé d'enrobage. la composition de ces granulés est la suivante : Granulé pour noyau 4,7-phénanthroline-5,6-quinone 10 mg lactose ou kaolin environ 15 mg Amidon de blé 11 30 mg Talc tf 5 mg Acide stéarique II 1 mg Silice Aérosil ft 2,5 mg 71 19259 7 2100697 Granulé d'enrobage Pancréatine 300 mg Acide déhydrocholique 25 mg Cellulose microcristalline environ 31 mg Talc tl 12 mg Stéarate de magnésium tl 2 mg Méthylcellulose tt 5 mg Le granulé pour noyau est obtenu à la manière habituelle, et ensuite séché. Le granulé de pancréatine est, également, granulé 10 de façon usuelle. On doit ici opérer avec ménagement, c'est-à-dire avec le moins d'eau possible, de façon que la teneur en ferment ne diminue pas au cours de 1 ' opération de granulation. Les composés enrobés dragéifiés, d'un poids brut moyen d'environ 440 mg par comprimé, sont rendus résistants au suc gastrique 15 par enduction avec un vernis à l'acétophtalate de cellulose. Les noyaux vernis obtenus sont revêtus avec une suspension de dragéification anhydre, contenant comme produit actif le ferment protéolytique broméline. On applique sur les noyaux le nombre de couches de cette suspension exactement nécessaire pour que le 20 revêtement de- chacun des noyaux de dragées contienne en moyenne 50 mg de broméline. Composition de la suspension de dragéification Broméline 50 mg Ether oxypropylique de la 25 cellulose environ 20,0 mg Talc " 22,0 mg Bioxyde de titane " 3,0 mg Cystéine base " 1,0 mg Solvant organique q.s. 30 Après enrobage avec la couche contenant la broméline, on sèche soigneusement les dragées, et on termine la dragéification avec un glacis de sucre. Exemple 5 On fabrique une dragée à trois couches comme décrit dans 35 l'exemple 4, le granulé d'enrobage ayant ici, toutefois, la composition suivante : 19259 8 2100697 Pancréatine Acide déhydrocholique Cellulose microcristalline Talc Stéarate de magnésium Méthylcellulose 225 mg 25 mg environ 31 mg " 12,5 mg " 2 mg « 5 mg 71 19259 9 2100697 Revendications 1. Préparation pharmaceutique pouvant être administrée par voie buccale, caractérisée en ce qu'elle contient de la 4,7-phénan-throline-5,6-quinone associée à de la pancréatine, de la bro- 5 méline, de l'acide déhydrocholique et un excipient convenant à l'administration par voie buccale. 2. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, pour chaque dose de 10 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone, environ 10 à 40 mg d'acide déhydro- 10 cholique, environ 30 à 70 mg de broméline et environ 100 à 400 mg de pancréatine. 3. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, pour chaque dose de 10 mg de 4,7-phénan-throline-5,6-quinone, environ 20 à 30 mg d'acide déhydrocholique, 15 environ 40 à 60 mg de broméline et environ 200 à 350 mg de pancréatine. 4. Préparation pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient, pour chaque dose de 10 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone, 25 mg d'acide déhydrocholique, 20 50 mg de broméline et 200 à 325 mg de pancréatine. 5. Préparation pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient, pour chaque dose de 10 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone, 25 mg d'acide déhydrocholique, 50 mg de broméline et 225 ou, surtout,300 mg de pancréatine. 25 6. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient 10 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone par unité de dosage. 7. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se prézente sous forme de dragée. 71 19259 10 2 T 0 0 6 9 7 8. Préparation pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la dragée est une dragée à trois couches. 9. Préparation pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le noyau interne de la dragée à trois couches 5 contient la 4,7-phénanthroline-5,6-quinone, une couche enveloppant le noyau contient la pancréatine et l'acide déhydrocholique et la couche externe de dragéification contient la ■broméline, et en ce que la couche de dragéification est choisie de façon telle qu'elle se dissolve dans le suc gastrique, 10 tandis que l'ensemble du noyau est protégé par une enveloppe résistant au suc gastrique, mais se dissolvant en milieu alcalin, en sorte que le noyau interne se désagrège dans l'intestin grêle supérieur. 10. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle a la 15 composition indiquée dans l'un des exemples 1 à 4. 11. Procédé de traitement de troubles digestifs, caractérisé en ce qu'on traite des sujets, souffrant de tels troubles, par une préparation selon l'une des revendications 1 à 10. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on 20 choisit la dose quotidienne de façon telle qu'elle contienne 20 à 80 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on choisit la dose quotidienne de façon qu'elle contienne 30 à 60 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone. 25 14. Procédé selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'on administre la dose quotidienne sous forme de doses unitaires plus petites. 15. Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisé en ce qu'on administre la dose quotidienne en trois doses unitaires. 71 19259 n 2100697 16. Procédé selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisé en ce qu'on utilise des doses unitaires contenant 10 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone. 17. Procédé selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisé 5 en ce qu'on utilise des doses unitaires contenant 20 mg de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone.