Brevet FR2101042A1 — publié le 19720331

La présente invention est relative à une nouvelle classe de 1,4-benzodiazépines et, plus particulièrement, à une nouvelle classe de 7-chloro-1-(cyclopropvlméthyl)-3-hvdroxy-5-phénvl-1H-1,4-benzo- diazépin-2(3H)-ones répondant à la formule générale suivante: dans laquelle 21 est l'hydrogène un halogène, c'est-à-dire le chlore, le brome, le fluor, l'iode; un alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc..; un alcoxy inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc.j ou un groupe nitro, et R2 est un groupe cycloalcoylméthyle dans lequel le cycloalcoyle a de 3 à 8 atomes de carbone, par exemple le groupe cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, etc.. La présente invention vise également un nouveau procédé de préparation des composés ci-dessus, ainsi que des intermédiaires utilisables pour leur préparation. Les composés selon l'invention sont utilisables, notamment, comme me tranquillisants. Ils peuvent être utilisés, par exemple, comme dé crit dans le brevet des E.U.A. No. 3.192.200. D'une façon générale, ces composés sont intéressants pour soulager ltanxiété, la tension et l'appréhension. La dose habituelle, pour traiter ces états, est comprise entre 5 et 25 mg, de trois à quatre fois par jour. Outre leurs propriétés tranquillisantes, ces composés possèdent étalement un puissant pouvoir bronchodilatateur, par exemple sur les constrictions pulmonaires provoquées nar l'histamine et la sérotonine chez des ôtes mammifères tels que cobayes, chiens, chats, etc.. Les composés sont capables de dilater les conduits bronchiques à une dose de 1 à 20 mg/kg et, mieux, de 10 mg/kg. En conséquence, ces composés sont utilisables dans les cas de manifestations résultant de spasmes bronchiques, par exemple d'asthme, d'emprix7sème, etc.. D'une façon générale, une posologie de 1 à 20 mg/kg et, mieux, de 10 mg/kg est prescrite pour produire les effets bronchodilatateurs. Pour utiliser ces composés, on les associe à un véhicule pharmaceutique inerte, par exemple le lactose, le mannitol, la terra alba, etc.. pour obtenir des doses présentées sous formes de comprimés, gélules, etc.. On peut également les associer à des véhicules acceptables par voie parentérale, par exemple de l'eau pour injection, de l'huile d'arachide, etc.. afin d'obtenir des doses sous forme administrable par voie parentérale. On peut aussi les associer à d'autres véhicules pharmaceutiques inertes, par exemple le beurre de cacao, une base de polyéthylène glycol, pour obtenir des doses sous forme administrable par voie rectale. Ces doses, présentées sous forme de comprimés, suppositoires, injections, sont préparées par des modes opératoires bien connus dans la technique pharmaceutique. Pour élargir le spectre thérapeutique de ces composés, on peut les associer à d'autres agents thérapeutiques connus, par exemple des nitrates organiques, le trinitrate de pentaérythrite (PETRIN) et le tétranitrate de pentaérythrite (PETN), des agents de blocage (3 adrénergique tels que les 3,4-dihydronaphtalénone-oxy-2-hydroxypropylamines, des agents analgésiques tels que l'aspirine, d'autres bronchodilatateurs tels que la théophylline, par exemple. Ces formes de doses, ainsi que leurs associations avec d'autres agents thérapeutiques, constituent également une caractéristique de l'invention. Conformément au procédé selon l'invention, on prépare ces composés en traitant une 7-R1 1-(R2)-5-phényl-îH-1 ,4-benzodiazépin 2(311)-one par l'acide acétique et l'acide peracétique à une température d'environ 90 à 1000C, pendant un laps de temps prolongé, par exemple de 10 à 16 heures. Cette réaction fournit le N-oxyde correspondant, de formule: On traite l'intermédiaire ainsi obtenu par l'anhydride acétique, obtenant ainsi le dérivé 3-acétoxy correspondant, répondant à la formule: On traite ensuite le dérivé acetoxy II par une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou l'hydroxyle d'ammonium, à une température de 20 à 300C. Puis on acidifie le mélange réactionnel, par exemple par l'acide acétique.On recueille le produit désiré sous la forme d'un précipité, et on peut le séparer par filtration. Le composé de départ, à savoir, la 7-R1-1-(R2)-5-phényl-1H-1,4- benzodiazépin-2(3H)-one est un composé connu, et peut être préparé comme décrit dans le brevet des E.IJ.A. No. 3.192.200. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple I 4-Oxyde de 7-Chloro-1-(c,=clopropylméthv1)-5-phéns-1-1H-1.4-benzo- diazépin-2(3H)-one On chauffe une solution de 7-chloro-1-(cyclopropylméthyl)-5- phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2(3H)-one (70,0g; 0,216 N), d'acide acétique (1,5 litre) et d'acide peracétique à 40% (60 cm3) 'a 90-950C pen Exemple II 3-Acétoxy-7-chloro-1-(cyclopropylméthyl)-5-phényl-1H- 1,4-benzodiazépin-2(3H)-one Onchauffeunesolutionde4-oN^de de 7-chloro-1-(cyclopropylméthyl)-5- phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2(3H-one, (55a5 g ; 0,163 M) et d'anhydride acétique (555 cm3) à 9O-950C, pendant une demi-heure. On concentre la solution réactionnelle jusqu'à obtention d'un résidu. On recristallise ce résidu dans un litre d'isopropanol, obtenant ainsi 53,0 g (85,3%) de 3-acétoxy-7-chloro-1-(cyclopropylméthyl)- 5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-2(3H)-one, p.f. 195-1970C. Exemple III 7-Chloro-1-(cnrclopropylméthyl)-3-hvdroxy-5-phényl-1H- 1.4-benzodiazépin-2(3H)-one A une suspension de 3-acétoxy-7-chloro-1-(cyclopropylméthyl)5-phényl -1H-1,4-benzodiazépin-2(3H)-one (15,3 g; 0,04M) dans 1' éthanol absolu (200 cm3), on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (1,6 g ; 0,04) dans l'eau (90 cm3), goutte à goutte, en 15 minutes, à 250C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure et on le dilue avec 400 cm3 d'eau. On acidifie à l'aide d'acide acétique. On refroidit le mélange et on isole le produit brut par filtration. On obtient ainsi 13,0 g (96,39o) de produit fondant à 157,51610C. On le recristallise successivement dans l'acétonitrile (50 cm3) et l'éthanol à 95% (105 cm3). On obtient ainsi 7,5 g (55,5%) de 7-chloro-1-(cyclopropylméthyl)-3-hydroxy-5-phényl-1H-1,4-benzo- diazépin-2(3H)-one pure, p.f. 158,5-160,50C. RETiN'DICÂTIONS 1. Un composé de formule: dans laquelle R1 est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro, et R2 est un groupe cycloalcoylméthyle. 2. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe chloro et que R2 est un groupe cyclopropyl méthyle. 3. Un composé de formule: dans laquelle R1 est l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro et R2 est un groupe cycloalcoylméthyle. 4. Un procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule: par l'acide acétique et l'acide peracétique à une température d'environ 90 à 1000C, on neutralise le mélange réactionnel résultant par un alcali, afin d'obtenir son N-oxyde de formule: on traite le N-oxyde par l'anhydride acétique à une température d' environ 90 à 1000C, afin d'obtenir le dérivé 3-acétoxy de formule et on traite ce dérivé acétoxy par un alcali, puis on acidifie le mélange résultant. 5. Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe chloro et R2 est un groupe cyclopropylméthyle. 6. Une composition thérapeutique ayant, notamment, un pouvoir bronchodilatateur chez les mammifères souffrant de constriction bronchique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 1 ou2çnassociation avec un véhicule thérapeutiquement acceptable. 7. Une composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée pour l'administration à une dose de 1 k 20 mg/kg, de préférence de 10 mg/kg environ.