Brevet FR2100912A1 — publié le 19720324

-i- 2100912 La présente invention a pour objet des dérivés de la 4-sulfamoyl-m-toluidine qui répondent à la formule générale I ci-après : „NH— (CH2)n—^ h2nso2 (I) dans laquelle : Rj représente un radical phényle, furyle ou thiényle, 10 Rg représente un groupement carboxyle ou tétrazolyle-(5), et n représente un nombre qui peut être 1 ou 2 ; la présente invention a également pour objet les sels pharmacolo-giquement assimilables de ces composés, des procédés de préparation de ces dérivés, l'utilisation de ces derniers pour la pré-3-5 paration de médicaments, ainsi que des préparations pharmaceutiques contenant des dérivés de la 4-sulfamoyl-m .-toluidine qui répondent à la formule générale I ci-dessus. La Demanderesse a trouvé à présent que les nouveaux composés qui répondent à la formule générale I ci-dessus, possèdent 20 des propriétés diurétiques et salurétiques remarquables. L'on prépare: les dérivés de la 4-sulf ainoyl-ra-rtolUidine de formule générale I, conformément à la présente invention, en procédant comme suit : a) ou bien l'on fait réagir des composés qui répondent à la 25 formule générale II ci-après : X (II) y-hnsq2 30 dans laquelle : - R^ a la même signification que Rg ou bien représente un groupement qui peut être transformé en R2, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, et X représente un atome d'halogène ou un groupement nitro-, 35 avec des aminés qui répondent à la formule générale III ci-après H2N—(CH2)n—Rx (III) dans laquelle : R^ et n ont la même signification que ci-dessus ; b) ou bien i'on fait réagir des composés qui répondent à la 40 formule générale IV ci-après : 71 25833 _2_ 2100912 ^ ^ (IV) Y-HNSO^"^ ^ dans laquelle : 5 R.^ et Y ont la même signification que ci-dessus, avec des composés qui répondent à la formule générale V ci-après : Z - (CH2)n- Rl (V) dans laquelle : R-^ et n ont la même signification que ci-dessus, et 10 Z représente une fonction ester réactive, ou avec des composés qui répondent à la formule générale VI ci-après : OHC — (CH2)m — Rx (VI) dans laquelle : 15 R1 a la même signification que ci-dessus et m représente un nombre égal à 0 ou 1, et l'on procède éventuellement simultanément ou ensuite, à une hydrogénation d'une manière connue en elle-même, et dans le cas où R^ représente un groupement qui peut être transformé en un 20 groupement carboxyle ou en un résidu tétrazolyle-(5), l'on transforme celui-ci d'une manière connue en elle-même en lé radical Rg, et, pour autant qu'Y représente un radical acyle,. l'.on coupe celui-ci d'une manière connue en elle-même, après quoi l'on transforme éventuellement les composés de formule I obtenus en .leurs 25 sels pharmacologiquement assimilables. Parmi les radicaux qui peuvent être transformés en un groupement carboxyle, l'on compte les groupements carboxyle esté-rifiés, les groupements carboxamide et nitrile* ainsi que les groupements carboxyle seus la forme de leurs sels avec des bases 30 minérales et organiques. Parmi les groupements qui peuvent être transformés en le résidu tétrazolyle-(5), l'on utilise de préférenc Parmi . les composés de formule V comportant une fonction ester réactive Z, l'on compte les halogénures, les composés d'ad-35 dition... quaternaires de ces halogénures (par exemple la pyridine) et les esters d'acides suifoniquœ qui peuvent être aisément scindés (tels que les tosylates, les brosylates, par exemple). L'on obtient les substances de départ qui répondent à la formule générale II, avantageusement par suifochloruration, 40 suivie d'une réaction avec de l'ammoniaque. L'on peut obtenir les COPY 71 25833 -3- 2100912 composés de départ qui répondent à la formule générale IV, par exemple par suifonamidation de l'acide 2-nitro-p-toluylique ou de ses dérivés, suivie d'une réduction. L'on prépare les composés tétrazolyle correspondants en faisant réagir les nitriles avec 5 des azides. L'on met en oeuvre les procédés conformes à la présente invention à des températures comprises entre 60°C et l80°C, avantageusement en utilisant un excès du réactif basique. L'excès de réactif basique sert en même temps à fixer l'acide qui est libéré 10 au cours de la réaction. Dans ce but, l'on peut toutefois utiliser également d'autres bases minérales ou organiques ou bien des composés à réaction basique ; comme exemples de ces composés, l'on citera les carbonates alcalins, l'oxyde de calcium, la triéthylaminé, la diméthylaniline et la pyridine. La réaction peut être effectuée 15 aussi bien sans, qu'en utilisant un solvant ou un diluant indifférents ; les hydrocarbures aromatiques, 1'éthylèneglycol, le mono-méthyléther d'éthyleneglycol, le diméthyléther de diéthylèneglycol, le diméthylformamide et le diméthylsuifoxyde se sont avérés convenir à cet effet. Dans les réactions avec des halogénures de formu-20 le V de bas prix de revient, l'on met en oeuvre ces derniers eux-mêmes en tant que solvants. La réaction des aminés primaires de formule IV avec des composés carbonyle de formule VI conduit aux bases de Schiff ' correspondantes, qui sont ensuite réduites d'une manière connue 25 en elle-même, soit par voie catalytique dans un solvant indifférent, soit à l'aide d'agents réducteurs tels que l'hydrure borosodique, par exemple. Dans le cas où R^ représente un groupement carboxyle estérifié, ou un groupement carboxamide ou nitrile, l'on transforme 30 ces groupements, à la suite de la réaction, d'une manière connue en elle-même, par hydrolyse (de préférence en milieu alcalin) en le groupement carboxyle. Lorsque l'on désire obtenir des composés de formule générale I dans lesquels R^ représente un groupement tétrazolyle-(5), l'on peut traiter ensuite les substances corres-35 pondantes dans lesquelles représente un groupement nitrile, imido-ester ou amidine, par de l'acide azothydrique (de préférence sous la forme de ses sels) ; la réaction est effectuée dans un solvant inerte, de préférence du diméthylformamide. La coupure du radical acyle Y est réalisée par saponifi-40 cation alcaline, de préférence à l'aide d'une lessive alcaline. COPY 71 25833 -4- 2100912 L'on peut purifier les produits bruts de formule générale I, par dissolution dans uns lessive alcaline, suivie d'une précipitation par des acides minéraux dilués. L'on transforme, si on le désire, les produits confor-5 mes à la présente invention, en les sels correspondants, d'une manière connue en elle-même, par traitement par des bases minérales ou organiques. Parmi les sels physiologiquement inoffensifs, l'on compte, en particulier, les sels alcalins, alcalino-terreux et les sels d'ammonium qui sont préparés d'une manière connue en elle--LO même, par exemple par réaction avec de la lessive de soude, de la lessive de potasse, de l'ammoniaque en solution aqueuse, ou les carbonates correspondants. Les nouveaux composés conformes à l'invention ains.i que leurs procédés d'obtention, également conformes à l'invention, 15 seront décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivie, qui sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 4-sulfamoy1-6-carboxy-N-furfuryl-m-toluidine 20 L'on chauffe durant douze heures sous agitation à l40°C, 20 g d'acide 2-chloro-5-sulfamoyl-p-toluylique avec 50 ml de furfurylaminé. L'on élimine ensuite, par distillation sous vide, l'aminé en excès et l'on reprend le résidu par environ 150 ml de lessive de soude 2N. L'on extrait la solution à deux reprises 25 en la secouant avec de l'éther, on la traite par du charbon et l'on acidifie le filtrat à pH 2, à l'aide d'acide chlorhydrique. Après avoir laissé reposer le milieu réactionnel durant environ 2 heures à 0°C, l'on sépare par essorage le produit de la réaction qui s'est déposé à l'état cristallin, on le lave à l'eau et on le 30 sèche à 100°C. L'on obtient environ 15*0 g de 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-furfuryl-m-toluidine que l'on recristallise dans de l'éthanol ; les cristaux incolores fondent à 226-228°C. Pour préparer le sel de sodium, l'on dissout 2 g du produit obtenu ci-dessus, par chauffage, dans 5 ml d'une solution 35 de carbonate de sodium 2N. Lors du refroidissement, le sel de sodium de la 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-furfuryl-m-toluidine se sépare à l'état cristallin ; il forme de longues aiguilles finés qui fondent à 271-272°C en se décomposant. L'on prépare comme suit l'acide 2-chloro-5-sulfamoyl-40 p-toluylique utilisé comme matériau de départ î COPY 71 25833 -5- 2100912 L'on chauffe 20,5 g d'acide 2-chloro-p-toluylique et 65 ml d'acide chlorosulfonique durant 4 heures à 160°C, sous agitî tion. L'on verse ensuite le mélange réactionnel refroidi, sur de là glace, et l'on sépare par essorage le eulfochlorure qui a pré-5 cipité, qui est ensuite lavé à l'eau. On l'introduit ensuite immédiatement dans 200 ml d'ammoniaque concentré, et l'on agite durant trois heures à la température ambiante. L'on traite la solution limpide obtenue, par du charbon actif, l'on filtre, et l'on concentre sous vide à.environ la moitié du volume initial. Le 10 produit précipite par acidification à l'aide d'acide chlorhydriqu* concentré. On le sépare alors par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche. L'on obtient 23 g d'acide 2-chloro-5-sulfamoyl-toluylique qui fond à 236-240°C et qui est suffisamment pur pour la poursuite de la réaction. Après recristallisation dans de 15 l'eau, la substance pure fond à 24l-243°C. EXEMPLE 2 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-benzyl-m-toluidine L'on chauffe durant 15. heures à 125°C, 5 g d'acide 2-chloro-5-sulfamoyl-p-toluylique et 10 g de benzylamine dans 20 20 ml de monométhyléther d'éthylèneglycol. L'on introduit ensuite le mélange'réactionnel, tout ensssurant un bon refroidissement," dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Après .avoir abandonné durant deux heures à 0°C, l'on sépare par essorage le produit de la réaction qui s'est déposé, on le lave à l'eau et on le sèche 25 à 100°C. L'on recristallise dans de l'éthanol, en ajoutant du noi] animal, le produit brut (environ 4,3 g) obtenu. Les cristaux incolores fondent à 264-266°C. L'on peut transformer la 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-benzyl-m-toluidine, en procédant comme décrit à l'exei pie 1, en son sel de sodium qui fond à 280-285°C en se décompo-30 sant. EXEMPLE 3 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-thényl-m-toluidine L'on chauffe durant 10 heures à 140°C, 5 g d'acide 2-chloro-5-sulfamoyl-p-toluylique et 15 ml de thénylamine ( COPY 71 25833 2100912 de l'acidification, est séparé par essorage, ascné, puis recristallisé dans de l'éthanol. Les cristaux incolores fondent à 230-231°C ; le rendement obtenu est de 3,9 g. EXEMPLE 4 5 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-(fi-phénéthyl)-m-toluidlne L'on chauffe durant 12 heures à 123°C, 2,5 g d'acide 2-chloro-5-sulfamoyl-p-toluylique, 3,5 g de phénéthylaminé et 3*5 g de triéthylamine, dans 10 ml de monométhyléther d'éthylêne-glycol. Après refroidissement, l'on introduit la masse réaction-10 nelle dans"50 ml d'acide chlorhydrique 2N, tout en assurant le refroidissement à l'aide de glace. Après avoir laissé reposer pendant deux heures, l'on sépare le précipité par essorage, on le dissout dans 15 ml de lessive de soude 2N et on le décolore à chaud, à l'aide de charbon actif. Le produit obtenu après acidifi-15 cation à l'aide d'acide chlorhydrique est recristallisé dans de l'alcool. Les cristaux incolores fondent à 209-211°C ; le rendement obtenu est de 1,5 g. EXEMPLE 5 4-sulf am oyl-6-tétrazolyi-( 5 )-N-benzyl-m-toluidine 20 L'on chauffe durant 26 heures à 150°C, 80 g de 5-chloro- 2-sulfamoyl-4-tétrazolyi-(5)-toluène et 300 ml de benzylamine. L'on élimine ensuite par distillation, dans toute la mesure du possible, l'excès de benzylamine, sous un vide de 5 Torr, et l'on traite le résidu huileux par 1 litre d'.acide chlorhydrique 2N, 25 jusqu'à ce qu'il devienne totalement cristallin. L'on sépare alors par essorage le produit brut, on le lave à l'eau et on le reprend par de la lessive de soude diluéç alors- qu'il est encore humide. L'on traite la solution au bain de vapeur, par du charbon actif, puis l'on filtre et l'on acidifie le filtrat à l'aide d'acide 30 chlorhydrique concentré. L'on sépare par essorage le précipité qui s'est déposé, on le lave à l'eau et on le sèche. Après recristallisation dans du méthanol, l'on obtient 58 g de substance pure qui se décompose à 2l8-223°C. L'on prépare comme suit le 5-chloro-2-sulfamoyl-4-35 tétrazolyl(5)-toluène utilisé comme produit de départ : L'on chauffe durant 16 heures sous agitation à 100°C, le mélange constitué par 25 g de 2-chloro-p-tolunitrile, 12,5 g d'azide de sodium, 18,7 g de chlorhydrate de triméthylamine et 250 ml de diméthylformamide. L'on élimine ensuite le solvant par 40 distillation sous vide à 80°C environ. L'on reprend le résidu COPY 71 25833 -7- 2100912 par de l'eau à laquelle l'on a ajouté de la lessive de soude diluée et l'on extrait à 3 reprises par du chlorure de méthylène. L'on traite la phase aqueuse par du charbon actif, puis l'on filtre et l'on acidifie à l'aide d'acide acétique glacial. L'on 5 sépare par essorage le produit qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. L'on obtient 17,9 S de 3-chloro-4-tetrazolyl-(5)-toluène qui fond à 117-120°C et qui est suffisamment pur pour etre mis en oeuvre dans la suite de la réaction. Par recristallisation dans une solution aqueuse de méthanol, l'on obtient un pro-10 duit pur qui fond à 120-122°C. L'on chauffe alors durant deux heures à 150°C, sous agitation, 12,5 g du composé tétrazole brut avec 70 ml d'acide chlorosulfonique. Après refroidissement, l'on verse le mélange réactionnel goutte-à-goutte sur de la glace, et l'on sépare par 15 essorage le sulfochlorure qui précipite. On lave ce dernier à l'eau, puis on l'introduit immédiatement dans 100 ml d'ammoniaque concentré. Au bout de deux heures, l'on traite la solution limpide au bain de vapeur, par du charbon actif, puis l'on filtre et l'on concentre fortement sous vide. Le sulfonamide brut précipite de 20 ce fait, on le sépare par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche. Après recristallisation dans une solution aqueuse de mé_-thanol à laquelle a été ajouté du charbon actif, l'on obtient 8,2 g de 5-chloro-2-sulfamoyl-4-tetrazolyl(5)-toluène qui se décompose à 220-221°C. 25 EXEMPLE 6' 4-sulfamoyl-6-tetrazolyl-(5 )-N-thényl-m-toluidine L'on chauffe durant 21 heures, sous agitation, à 150°C, 5 g de 5-chloro-2-sulfamoyl-4-tetrazolyl-(5)-toluène avec 10 ml de thénylamine. Après refroidissement, l'on dilue par de l'eau 30 et l'on alcalinise fortement à l'aide de lessive de soude 2N. L'on extrait ensuite à trois reprises par du chlorure de méthylène, puis l'on traite la phase aqueuse :^u bain de vapeur, sur du char-bonactif, l'on filtre et l'on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré. L'on sépare par essorage le produit brut 35 qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. Après recristallisation dans de l'alcool, l'on obtient 2,1 g d'une substance pure qui fond à 191-192°C. EXEMPLE 7 4-sulf amoyl-6-tetrazolyl-(5 )-N-furfuryl-m-toluidine 40 L'on obtient en procédant de la même manière qu'à l'ECOPY 71 25833 -8- 2100912 xemple 6, à partir d'i g de 5-chloro-2-sulfamoyl-4-tetrazolyl-(5)-toluène et de 3 ml de furfurylamine, la durée de la réaction ayant -été de 15 heures, 0,5 g de 4-sulfamoyl-6-tetrazolyl(5)-N-furfuryl-m-toluidine qui se décompose à 217-2l8°C. 5 EXEMPLE 8 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-(2-furyléthyl)-m-toluidine L'on chauffe durant 12.heures sous agitation, à 140°C, 8,8 g d'acide 2-bromo-5-sulfamoyl-p-toluylique (qui fond à 242°G) avec 25 g de JS -furyl-éthylamine. L'on élimine ensuite l'aminé 10 en excès, par distillation sous vide, et l'on reprend le résidu par 100 ml de lessive de soude 2N. L'on extrait la solution à deux reprises an la secouant avec de l'éther, on la traite par du charbon et l'on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique, pour atteindre pH 2. Après avoir abandonné la masse réactionnelle durant 15 deux heures environ à 0°C, l'on sépare par essorage le produit de la réaction qui s'est déposé, on le sèche, puis, on le recristallise dans de l'éthanol. Les cristaux incolores fondent à 223-225°C. Le rendement obtenu est de 7,4 g de produit de formule Cl4Hl6N2°5S Z324,367 20 Calculé : G 51,84 H 4,97 N 8,63 S 9,89 Trouvé : C 52,08 H 5,10 N 8,51 S 9,60 EXEMPLE 9 4-sulfamoyl-tetrazolyl-(5)-N-(j$ -phényléthyl)-m-toluidine L'on obtient en procédant à la manière décrite à 25 l'Exemple 6, à partir de 6,5 g de 5-chloro-2-sulfamoyl-4-tetrazolyl-(5)-toluène et de 33 ml de j8 -phényléthylamine que l'on a fait réagir pendant une durée de 18 heures, 6,0 g de 4-sulfamoyl-6-tetrazolyl-(5)-N- -phényléthyl)-m-toluidine qui se décompose à 223-225°C. 30 EXEMPLE 10 4-sulf amoyl-6-carboxy-N-benzyl-mT-toluldine L'on chauffe durant 10 heures à 80°C, 3 g de 2-chloro- 5-sulfamoyl-p-tolunitrile et 15 ml de benzylamine. Après refroidissement , l'on verse le mélange réactionnel dans de l'acide 35 chlorhydrique 2N. L'on sépare par essorage le produit brut qui s'est déposé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans de l'éthanol auquel a été ajouté du charbon actif. L'on obtient 1,7 g de cristaux incolores de 2-benzylamino-5-sulfamoyl-p-tolunitrile, qui fondent à 195-196°C. 40 L'on chauffe 0,3 g de cè composé, durant 1 heure à 100°C, 71 25833 2100912 avec 5 ml de lessive de soude 2N. L'on acidifie le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique concentré et l'on sépare par essorage le produit brut qui a précipité» Après recrîstallisation dans de l'éthanol, l'on obtient 0,22 g dé cristaux incolores qui 5 fondent à 264-266°C. Les spectres IR,- UV/ NMR coïncident avec ceux de la substance obtenue conformément à l'Exemple 2„ L'on obtient le matériau de départ en faisant réagir l'acide 2-chloro-5i-sulfamoyl-p-toluylique avec du chlorure de 10 thionyle, pour obtenir le chlorure d'acide qui est transformé enl'amide- d'acide, correspondant, (qui fond à l82-l83°C), à l'aide d'ammoniaque concentré ; à partir de cet amidè d'acide, l'on obtient, par réaction avec de 1 ' oxy-tri chlorure de phôspho're, le 2-chloro-5-sulfamoyl-p-tolunitrilé, qui fond à 171-172°C. 15 EXEMPLE.11 4-sulfamoyl-6-tetrazolyl-(5)-N-benzyl-m—toluidine L'on chauffe durant 4 heures sous agitation à 100°C, 0,6 g de 2-benzylamino-5-sulfamoyl-p-tolunitrîle (cf. exemple 10), 0,3 g d'azide de sodium, 0,5 g de chlorhydrate de triméthylamine 20 et 10 ml de diméthylformamide. L'on élimine ensuite le solvant par distillation sous vide et l'on reprend le résidu par de l'eau. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, il précipite un produit brut qui donne, après recristallisation dans de l'éthanol à 50 des cristaux incolores qui se décomposent à • 25 2l8-223°C. Les spectres IR, UV et NMR coïncident avec ceux de la substance obtenue conformément à l'Exemple 5. EXEMPLE 12 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-benzyl-m-toluidine 30 L'on hydrogène une solution de 3 g de 4-sulfamoyl-6- carboxy-m-toluldine et de 3 ml de benzaldéhyde, dans 150 ml de méthanol, en présence d'oxyde de platine, à la température ambian-* te et sous une pression normale. Lorsque la fixation d'hydrogène cesse, l'on sépare du catalyseur par filtration et l'on amène la 35 solution à siccité sous vide. L'on recristallise le résidu dans de l'éthanol et l'on obtient 2,1 g de cristaux incolores qui fondent à 264-266°C. Les spectres IR, UV et NMR coïncident avec ceux de la substance obtenue conformément à l'Exemple 2. 40 L'on obtient comme suit le matériau de départ : 71 '25833 -10- 2100912 L'on chauffe durant 12 heures à 1G0°C, à l'autoclave, 5 6 d'acide 2-bromo-5-sulfamoyl-p-toluylique avec 60 ml d'ammoniaque liquide. Après entraînement de 1'ammoniaque, l' on reprend . le résidu par du méthanol, l'on traite la solution par du charbon 5 actif, l'on filtre et l'on élimine le méthanol par distillation, après addition de chloroforme. Le produit qui se dépose de ce fait à.l'état cristallin, est séparé par essorage, lavé au ohIoroformes puis séché. On l'obtient à raison d'un rendement de 3,7 S- Recristallisée dans un mélange de méthanol et d'eau, la substance 10 se décompose à 265-266°C. COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES DERIVES DE LA 4-SULFAMOYL-m-TQLUIDINE CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION TABLEAU_I COMPARAISON DE L'ACTIVITE SALIDIURETIQUE DE LA 4-SULFAMOYL-6- 15 CARBOXY-N-FURFURYL-ra-TOLUIDINE AVEC CELLE DU "FUROSEMIDE" administrés par voie orale à des rats - Animaux utilisés dans l'expérimentation : Rats femelles de race Sprague-Dawley SPF (ml-bib-ott, fournis par Gassner, Munich) maintenus à jeun pendant 20 16 heures avec un libre accès à l'eau de boisson Provende : Comprimés pour rats de 15 mm de diamètre "Ssniff" -(fournis par Intermast) Substances : 25 Mises en suspension dans 10 ml/kg de méthylcellulose à 0,5 % (C 3001 K 800 Henkel) - Administrées .. à 3 groupes de 5- animaux - ' Substance «g/kg Excrétion/kg pendant 2 h 6 h 39 ml m val M. ml mvàL Ni-. urine Cl Na K K urine Cl Na K K "Furosemide"s 25 .14 0,67 0,43 0,33 !,3 20 3*7 1,1 1,1 1,1 4-sulfamoyl-6- c arb ùxyi-.N - furfuryl- •16 i 35 m-toluidine - 1,4 ^1 0,52 2,4 22 30 1,5 1,0 1,6 l'frurosemide" : acide 4-chloro-N-(2-furylméthyl)-5-sulfamoyl- anthranilique COPY 71 25833 -ii- 2100912 TABLEAU II COMPARAISON DE L'ACTIVITE SALIDIURETIQUE DE LA 4-SULFAMOYL-6-CARBOXY-N-FURFURYL-m-TOLUIDINE AVEC CELLE DU "FUROSEMIDE" administrés par voie orale à des chiens -5 Animaux utilisés dans l'expérimentation : Chiennes Beagle épisiotomisées provenant de l'élevage de la Demanderesse, maintenues à jeun pendant 16 heures, tout en leur laissant libre accès à l'eau de boisson Provende : J-0 Comprimés pour chiers,de 4 mm de diamètre "H 42" (fournis par Jakob Zahn II, Hockenheim) n : nombre de chiens J n ■ Substance rog/kg Excrétion/k 2 h .g pendant 6 h 15 ml mval Na ml mval Na urine ,C1 iNa K 1 K Jiine Cl Na K K 16 "Furosemide" 3_ 10,9 1A 1,2 Q38 3,2 14,9 1,7 1,5 0,67 2,2 6 4-sulfamoyl-6- carboxy-N- 20 furfuryl-m- toluidine 12,5 2,0 1,6 0,29 5,3 1 ■ 16,6 2,6 1,9 o,5L 3,7 TABLEAU III COMPARAISON DE L'ACTIVITE SALIDIURETIQUE DE LA 4-SULFAM0YL-6-CARBOXY-N-THENYL-m-TOLUIDINE ET DE- LA 4-SULFAMOYL-6-TETRAZOLYL-25 (5)-N-THENYL-m-TOLUIDINE AVEC CELLE DU "FUROSEMIDE", APRES ADMINISTRATION PAR VOIE INTRAPERITONEALE A DES RATS -Animaux utilisés dans l'expérimentation : Rats femelles de race Sprague-Dawley SPF (md-bib-ott, fournis par Gassner, Munich), maintenus à jeun pendant 16 heures, 30 tout en leur laissant libre accès à l'eau de boisson Provende : Comprimés pour rats de 15 mm de diamètre. "Ssniff" (fournis par Intermast) Substances : 35 dans 10 ml/kg de métnylcellulose à 0,5 % (C 3001 K 800 Henkel), administrées à trois groupes de cinq rats 15 25 7 T 25833 -12- Substance mg/kg 2100912 IExcrétion/kg pendant I 2 h fi 6 h ml urine Mval Na ml urine mval Na 5 "Purosemide,, 36 3,7 37 3,8 4-sulfamoy1-6-carboxy- N-thényl-m-toluidine 25 41 4,2 44 4,3 4-sulfamoy1-6- tétrazolyl-(5)-N- 10 thényl-m-toluidine 53- 6,0 62 | . 6,6 20 TABLEAU IV COMPARAISON DE L'ACTIVITE SALUDIURETIQUE DE LA 4-SULFAM0YL-6-TETRAZOLYL-(5)-N-BENZYL-m-TOLUIDINE AVEC CELLE DU "PUROSEMIDE" Animaux utilisés dans l'expérimentation : Rats femelles de race Sprague-Dawley SPP (Md-bib-ott, fournis par Gassner, Munich) maintenus à jeun pendant 16 heures, tout en leur laissant libre accès à l'eau de boisson Provende : comprimés pour rats de 15 ml de diamètre "Ssniff" (fourni» par Intermast) Substances : Mises en suspension dans 10 ml/kg de méthylcellulose à 0,5 % (G 3001 K 800 Henkel), administrées à 3 groupes de 5 rats Voie Substance mg/kg Excrétion/kg pendant d'admi 2 h 6 h nistra ml mval Na ml mval Na tion irdne Cl Na K K urine CL Na K K intra- 'î?urosemiden 2a 9 30 2,1 0,74 2,9 30,4 3,1 2,2 1,1 2,1 périto- 4-sulfâmoyl- 6 ilv «Xv 6-tétrazolyl- (5)-N-benzyl- 0,95 43,0 3,6 2,8 m-toluidine 41,0 5,0 3,4 3,5 5,2 1,3 71 25833 -13- 2100912 REVENDICATIONS 1 - Dérivés de la 4-sulfamoyl-m-toluidine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après : h2nso2 NH- (CH2)n-R1 (I) dans laquelle : R1 représente un radical phényle, furyle ou thiényle, 10 Rg représente un groupement carboxyle ou tétrazolyle-(5), et n représente un nombre qui peut être 1 ou 2, et sels pharmacologiquement assimilables de ces dérivés. 2 - Dérivé de la 4-sulfamoyl-m-fcoluidine de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 15 4-sulfamoyl-6-carboxy-N-furfuryl-m-toluidine. 3 - Dérivé de la 4-sulfamoyl-m-toluidine de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 4-sulfamoyl-6-earboxy-N-thényl-m-fcoluidine. 4 - Dérivé de la 4-sulfamoyl-m-toluidine de formule I selon 20 la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 4-sulfamoyl-6-téfciia2plyl-(5)-N-benzyl-m-toluidine. 5 - Dérivé de la 4-sulfamoyl-m-toluidine de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 4-sulf amoyl-6-té trazolyl- (5 ) -N-thényl-m-toluidine. 25 6 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés qui répondent à la formule générale II ci-après : 30 " (II) Y-HNSO^^.^' dans laquelle : R^ a la même signification que R2 ou bien représente un grou-35 pement qui peut être transformé en R2, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, et X représente un atome d'halogène ou un groupement nitro-, avec des aminés qui répondent à la formule générale III ci-après : H2N - (CH2)n — Rx (III) 40 dans laquelle : Rj et n ont la même signification que ci-dessus. 71'25833 -14- 2100912 7 - Procédé de préparation de composés r-épondant à la formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce eue l'on fait réagir des composés qui répondent à la formule générale IV ci-après : c tT fi NH0 5 y ' (IV) Ï-kns eL ^ dans laquelle : R~ et Y ent la même signification que ci-dessus, 10 avec des composés qui répendent à la formula générale V ci-après : Z - (CH2)n - Rl (V) dans laquelle : R^ et n ont la même signification que ci-déssus, et Z représente une fonction ester réactive, 15 ou avec des composés qui répondent à la formule générale VI ci-après : OHC - (CH2)m — Rx (VI) dans laquelle : R^ a la même signification que ci-dessus et 20 m représente un nombre égal à 0 ou 1, et l'on procède éventuellement simultanément ou ensuite, à une hydrogénation d'une manière connue en elle-même, et dans le cas ©ù Rj représente un groupement qui peut être transformé en un groupement carboxyle ou tétrazolyle-(5), l'on transforme ce groupement 25 d'une manière connue en elle-même, en le radical Rg, et, pour autant qu'Y représente un radical acyle, l'on coupe ce dernier • d'une manière connue en elle-même. 8 - Procédé de préparation de sels pharmacologiquement assimilables des dérivés qui répondent à la formule générale I se- 30 len la Revendication 1, caractérisé en ce que les dérivés obtenus conformément au procédé selon l'une quelconque des Revendications 6 et 7, sont transformés en leurs sels pharmacologiquement assimilables en mettant en oeuvre les procédés de salification usuels, connus en eux-mêmes. 35 9 - Utilisation de substances répondant à la formule généra le I selon la Revendication 1, pour la préparation de médicaments doués d'une action diurétique et salurétique. 1.0 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent des composés qui répondent à la formule générale I selon la Revendi-40 cation 1. 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