Brevet FR2100647A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des dialkyl-orthocarbonates en 2',3' de rharnnosides en 3 de 4,5&alpha;-époxy- bufadiénolides et leur préparation. Des rhamnosides de 4,5 -6poxy-bufa-20,22-diénolides, qui portent, dans la partie hétéroside en positions 2', 3', un groupe de dialkyl-orthocarbonate cyclique, ne sont pas connus jusqu'à présent. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle R1 représente CH3, CHO ou CH2OH, R2 désigne un reste alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, R3 représente H ou OH, R4 représente H ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe époxy. L'invention concerne également un procédé permettant de préparer les composés de formule générale I, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence de catalyseurs acides, a/ des rhamnosides en 3 de 4,5&alpha;-époxy-bufa-20,22- diénolides répondant à la formule générale il dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations mentionnées plus haut, avec un orthocarbonate de tétra-alkyle répondant à la formule C (OR2)4, dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus ou b/ - des dialkyl-orthocarbonates en 2',3' de rhamnosides en 3 de bufa-4-20-22 triénolides de formule Rî, R2, R3 et R4 ayant les significations précédemment données, avec des péracides organiques, dans des solvants inertes. Pour la réaction conforme à l'invention des groupes 2',3'-dihydroxy des dérivés de 4,5&alpha;-époxy-bufadiénolides, on utilise par exemple comme orthocarbonates de tétra-alkyle les composés suivants Les orthocarbonates de tétraméthyle, de tétraéthyle, de tétrapropyle, de tétrabutyle, de tétrapentyle, de tétrahexyle, de tétraheptyle, de tétraoctyle, de tétranonyle, ou de tétradécyle, les orthocarbonates detitraallyle ou de tétrapropargyle, les alcools de départ pouvant etre des alcools primaires, secondaires ou tertiaires. Les dérivés de tétraalkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont particulièrement avantageux. On peut préparer les orthocarbonates de tétra-alkyle selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 13, (1948), 266 (Tieckelman et al.), J. Chem. Soc. (1937), 828 (Conolly et al.) ou Doklady Akad. SSSR 68, (1949), 515 (Arbusov et al.). On prépare les orthocarbonates de plus longue chaine ou non saturés de préférence par trans-estérification d'orthocarbonates de tétraméthyle, de tétraéthyle ou de tétrapropyle avec les alcools correspondants de manière analogue à celle qui est décrite dans l'article bibliographique figurant en dernier lieu. Comme catalyseurs acides utilisés dans la réaction, on a recours avant tout à des acides organiques ou minéraux, tels que l'acide sulfurique, p-toluène-sulfonique, chlorhydrique. trifluoro-acétique, formique, acétique ou oxalique. On peut également utiliser des substances à réaction acide telles que le chlorhydrate de pyridine, l'oxychlorure de phosphore, ltéthérate du trifluorure de bore. Il est surprenant qu'en utilisant ces acides, le groupe 14f-hydroxyle propres aux cardénolides et aux bufadiénolides n'est pas déshydraté. Comme solvant, on utilise par exemple un éther, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique du glycol et l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, des hydrocarbures, tels que le n-hexane, le cyclohexane, le benzène, le toluène et le xylène, des amides tertiaires, tels que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le sulfure de carbone ou bien des mélanges de ces solvants. La réaction peut être effectuée également sans solvant. Pour mettre en oeuvre le procédé selon a, on met en suspension ou on dissout l'hétéroside cardiotrope dans un des solvants mentionnés plus haut, de préférence dans un solvant qui peut être mélangé avec de 1'eau, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, et on ajoute de 1 à 100, de préférence de 2 à 10, équivalents molaires de l'orthocarbonate de tétra-alkyle ainsi qu'un acide minéral ou organique ou des mélanges de ces acides. On utilise de préférence de 0,001 à 1 équivalent molaire de l'acide. On agite le mélange réactionnel à température allant de -60 C aux températures d'ébullition des solvants utilisés ou à celles des orthocarbonates ou bien on le laisse reposer.On choisit de préférence des températures allant de OOC à 500C. Les temps de réaction sont différents ; ils se situent en général entre 3 minutes et 20 heures. La trans-estérification, à une température de O à 500C, a lieu en général avec une rapidité telle qu'après 10 secondes déjà, une partie considérable de l'orthocarbonate de l'hétéroside s'est formée. La réaction terminée, on peut laisser le mélange réactionnel au repos aussi longtemps qu'on veut (par exemple jusqu'à 6 semaines), sans que les produits réactionnels subissent une modification chimique notable. C'est ainsi que même si les temps de repos sont plus longs, il est surprenant de n'observer, dans les conditions réactionnelles citées, pratiquement aucune déshydratation du groupe 14(3-hydroxy. Au besoin, les alcools résultant de la transestérification peuvent être éliminés du mélange réactionnel par distillation fractionnée. Afin d'isoler les produits obtenus selon le procédé, on verse le mélange réactionnel, dans la mesure où l'on opère avec des solvants miscibles à l'eau, dans de l'eau qui contient une base en excès, par exemple un hydrogénocarbonate ou de la pyridine, afin de neutraliser l'acide utilisé. Les produits précipitent en général sous forme d'huiles. On peut isoler les produits réactionnels sous forme pure par des procédés d'extraction généralement connus. La purification ultérieure se fait par recristallisation usuelle. Notamment lorsqu'on effectue la réaction à des températures supérieures à 500C et qu'elle entraîne la formation de produits secondaires indési rables et des changements de couleur, on peut obtenir les produits de l'invention sous forme pure par chromatographie ultérieure.En utilisant des solvants non miscibles à l'eau, on isole les produits avantageusement en distillant les solvants après la neutralisation de l'acide et en recristallisant le résidu comme d'habitude ou en le chromatographiant. Les rendements dépendent entre autres choses du choix des conditions de réaction ; à des températures réactionnelles situées-entre OOC et 500C, le rendement se situe en général entre 70 et 100 %. Lorsqu'on introduit, selon la méthode b, les dialkylorthocarbonates en 2', 3' de la prosc7laridine- dans la réaction, on les dissout dans un des solvants indiqués ci-dessus, et on ajoute de 1 à 10 équivalents molaires, de préférence de 1 à 4 équivalents molaires, d'un peracide organique. Comme peracides organiques, on utilise de préférence l'acide monoperphtalique, perbenzoique ou monochloroperbenzoXque. Dans cette rection on utilise de préférence comme solvants le chloroforme, le 1,2-dichloro-éthane, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le toluène ou des mélanges de ces solvants. Par titration iodométrique, on peut déterminer le moment où un équivalent molaire du peracide a été absorbé par la solution réactionnelle. Lorsque cette absorption est terminée, on arrête la réaction et on soumet le tout à un traitement complémentaire- selon des méthodes connues, par exemple on élimine le peracide en excès ainsi que l'acide formé soit par extraction par secouage de la phase organique avec une solution aqueuse d'un bicarbonate ou d'un carbonate alcalin soit par chromatographie sur de 1' oxyde d'aluminium neutre ou alcalin. On obtient les produits sous forme pure par recristallisation dans des solvants organiques appropriés ou bien par chromatographie et recristallisation subséquente. Selon le procédé de l'invention on peut utiliser, par exemple, les composés suivants comme matières de départ Pour la méthode a : la 4,5 -époxy-proscillaridine A. Pour la méthode b : le diméthyl-orthocarbonate en 2',3' de la proscillaridine A. Le diéthyl-orthocarbonate en 2',3' de la proscillaridine A. Le di-n-propyl-orthocarbonate en 2',3' de la proscillaridine A. Le di-n-butyl-orthocarbonate en 2',3' de la proscillaridine A. On obtient les composés 4,5-époxy utilisés comme matières de départ pour la méthode a en faisant réagir la proscillaridine A avec des peracides organiques de la manière décrite ci-dessus pour la méthode b ; la préparation des composés de départ pour le procédé b correspond à la méthode décrite pour le procédé a, la proscillaridine A étant mise à réagir avec des orthocarbonates de tétra-alkyle. Par rapport aux composés de départ utilisés dans la réaction, dialkyl-orthocarbonates en 2', 3' des rhamnosides en 3 des 4,5 -époxy-bufadiénolides ont un taux de résorption plus élevé, l'effet inotrope positif restant le même. D'autre part, l'introduction de la structure cyclique de l'orthocarbonate dans la partie hétéroside a également un effet positif sur des paramètres pharmacologiques importants, tels que la durée de l'action et l'accumulation. En outre, les produits de l'invention se caractérisent en partie par une solubilité bien meilleure dans des lipoïdes que les composés de départ. Les nouveaux composés sont des produits thérapeutiques intéressants dans le cas des insuffisances cardiaques. On administre les nouveaux composés surtout par voie orale, la dose dans le cas de l'homme s'élève ê 0,1 à 3 mg par unité de prise. On peut les administrer sous la forme de compri- més, de dragées ou de capsules, des supports pharmaceutiques usuels, tels que l'amidon, le lactose, la gomme adraganthe, le stéarate de magnésium et le talc, pouvant être ajoutés. Pour l'injection intraveineuse on se sert de l'eau ou d'une solution de chlorure de sodium physiologique comme solvant. E X E M P L E S EXEMPLE 1 On mélange une solution de 1 g de diméthyl-orthocarbonate en 2', 3' de la proscillaridine A, ayant un point de fusion de 185 - 18700, dans 70 ml de chlorure de méthylène absolu, et on laisse le tout reposer pendant 16 heures à 2O0C. Après cette période, on peut constater, par titration iodométrique, que la solution réactionnelle a absorbé un équivalent molaire de peracide. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'une solution aqueuse semi-saturée de bicarbonate de sodium, et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme (+ 10 % d'éthanol ajouté). On lave la phase organique avec une solution de carbonate de sodium et ensuite à neutralité avec de l'eau. Après la distillation, il reste un résidu qui cristallise totalement après l'avoir trituré avec de l'éther diisopro pylique. On obtient 867 mg de diméthyl-orthocarbonate en 2', 3 de la 4,5&alpha;-époxy-proscillaridine-A ayant un point de fusion de 216 à 22000 et qui est recristallis à partir de chlorure de méthylène et d'éther. - Bandes IR caractéristiques (kir) : 3480, 3060, 1735, 1710, 1630, 1535, 1215, 1175, 1125, 1050, 990 cm 1* - UV (méthanol) : maux. = 298 mu (e = 5080) EXEMPLE 2 a/- On fait réagir une solution de 1 g de proscillaridine A dans 70 ml de chlorure de méthylène absolu et 20 ml de dioxanne absolu avec 522 mg d'acide m-chloro-perbenzolque de la manière décrite à exemple la, et on soumet le tout à un traitement complémentaire. 'Après avoir trituré le résidu brut obtenu avec de l'éther et l'avoir recristallisé à partir de chloroforme et d'éther, on obtient la 4,Soc-époxy-proscilla- ridine A, dont le point de fusion est de 174 à 1800C (bloc de Kofler). - Bandes caractéristiques (kir) : 3440, 3060, 1735, 1705, 1625, 1535, 1120, 1060 (épaulement), 1040 cl 1. - W : \max. = 298-300 m (g= 5260) b/- On mélange une solution de 0,8 g de la 4,50c-épox;y- proscillaridine-A obtenue dans 40 ml de tétrahydrofuranne absolu avec 3,6 ml d'orthocarbonate de tétraméthyle ainsi que 89 mg d'acide p-toluène-sulfonique. Après avoir agité ou l'avoir laissé au repos à 200C pendant 3 heures, on introduit le mélange réactionnel dans 160 ml d'eau contenant du bicarbonate de sodium en excès. On extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène ou du chloroforme, on lave l'ensemble des extraits organiques avec de l'eau, on les sèche avec du sulfate de sodium, et on distille les solvants organiques sous vide. On fait cristalliser le résidu en le faisant digérer avec de l'éther diisopropylique.On obtient le diméthyl-orthocarbonate en 2', 3' de la 4,5cc-époxy-proscillaridine-A, ayant les mêmes données physiques et les mêmes spectres que le produit obtenu sous a. EXEMPLE 3 a/- On mélange une solution de 1 g de diéthylorthocarbonate en 2', 3' de la proscillaridine-A dans 70 ml de chlorure de méthylène absolu avec 525 mg d'acide m-chloro perbenzoique, et on la fait réagir ensuite de la manière décrite à l'exemple la, puis on soumet à un traitement complémentaire. On fait recristalliser le résidu obtenu après le traitement complémentaire avec de l'éther diisopropylique, et on obtient 765 mg de diéthyl-orthocarbonate en 2', 3' de la 4,5a-époxy-proscillaridine-A dont le point de fusion se situe entre 192 et 1960C. - Bandes IR caractéristiques (KBr) : 3470, 3060, 1735, 1715, 1630, 1535, 1195, 1170, 1125, 1045, 1000 cm . -W: max. = 298 - 299 (5190) b/- On mélange une solution de 0,8 g de 4,-époxy- proscillaridine-A, obtenue selon 11 exemple 2a, dans 40 mi de tétrahydrofuranne avec 4 ml d'orthocarbonate de tétraéthyle ainsi que 80 mg d d'acide p-toluène-suif onique, de la manière indiquée à l'exemple 2b, et on soumet le tout à un traitement complémentaire. Après avoir traité le résidu obtenu avec de l'éther diisopropylique, on obtient le même produit que dans l'exemple 3a qui a les mêmes caractéristiques physiques et les mêmes spectres. REVENDICATIONS 1.- Dialkylorthocarbonates en 2',3' de rhamnosides en 3 de 4,5a-épogy-bufa-20,22-diénolides répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente CH3, CHO ou CH2OH, R2 représente un reste alkyle ayant de t à 10 atomes de carbone, R3 désigne H ou OH, R4 représente H ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe époxy. 2.- Le dimétylorthocarbonate en 2',3' de la 4,5a- époxy-pros cillaridine A. 3.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1 ou la revendication 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence de catalyseurs acides, des rhamnosides en 3 de 4,5&alpha;-époxy-bufa- 20,22,diénolides de formule il (voir formule page suivante) R1, R3 et R4 ayant les significations précédemment données, avec un orthocarbonate de tétraalkyle répondant à la formule O(OR254, dans laquelle R2 a la signification précédemment donnée. 4.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1 ou la revendication 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des dialkylorthocarbonates én 2',3' de rhamnosides en 3 de bufa-4, 20, 22-triénolides répondant à la formule III dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1, avec des peracides organiques, dans des solvants inertes. 5.- Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques cardiotoniques, procédé caractérisé en ce qu'on transforme ces composés de formule I, le cas échéant avec des supports et/ou des stabilisants pharmaceutiques usuels, en une forme de dosage appropriée à des fins thérapeutiques. 6.- Médicaments cardiotropes caractérisés par le fait qu'ils contiennent au moins un des composés spécifiés dans la revendication i ou la revendication 2.