Brevet FR2081391A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux dérivés l-substitues du 3-carbamoyl-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde correspondant à la formule générale I et éven tellement de leurs sels d'addition acide, formule dans laquelle R1 et R2 signifient un radical alcoyle à bas poids moléculaire, R3 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à bas poids moletculaire. R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et signifient un radical alcoyle à chaîne rectiligne ou ramifié, qui peut également présenter une substitution par un groupe hydroxy, un radical aralcoyle à chaîne rectiligne ou ramifié et dont le noyau aromatique peut également présenter une substitution simple ou multiple par des groupes alcoyle ou alcoxy ou par des atomes d'halogène, ou un groupe alcoyle basique correspondant à la formule générale Iv dans laquelle les radicaux R6 et R7 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle à bas poids moléculaire comportant de 1 à 2 atomes de carbone et les radicaux R8 et Rg sont identiques ou différents et représentent des groupes alcoyle à bas poids moléculaire qui peuvent également entre eux, éventuellement en faisant intervenir un hétéroatome tel cpre oxygène, soufre, azote ou un dérivé azoté à substitution alcoyle ou hydroxyalcoyle, constituer un noyau hétérocyclique comme par exemple le noyau pipéridine, pipérazine, N-alcoylpipérazine, l-hydroxyalcoylpipérazine ou morpholine, et n représente un des nombres 3 à 5, ou RA et R5 signifient conjointement avec de l'azote de l'amide un noyau hétérocylique présentant éventuellement une substitution par des hétéroatomes tels que oxygène, soufre, azote ou un dérivé azote à substitution alcoyle ou hydroxyalcoyle, comme par exemple le noyau pipéridine, pipérazine, N-alcoylpipérazine, N-hydroxyalcoylpipérazine ou morpholine et R4 peut également signifier un atome dthydrogène. En tant qu'exemples de groupes alcoyle basiques correspondant à la formule générale Iv il convient de citer les groupes 3-diméthylaminopropyl-(1), 3-diéthylaminopropyl-(1), @-piperidino- propyl-(1), @-morpholinopropyl-(1), @-méthyl-3-aza-pentaméthy- lène-(1,5), 3-(ss-hydroxyéthyl)-3-aza-pentaméthylène-(1,5), 4-diméthylaminobutyl-(2), 4-diéthylaminobutyl-(2), 4-diméthyla mino-3-méthylbutyl-(2), 4-diméthylamino-4-méthyl-pentyl-(2) et 4-morpholino-4-méthyl-pentyl-(2). Dans la mesure où au moins un des radicaux R4 ou R5 renferme un groupe basique ou R4 et R5 constituent ensemble un système aromatique qui comporte un groupe basique, les composés correspondant à la formule générale I peuvent également outre transformés en leurs'selfs d'addition acide par réaction avec des acides inorganiques ou organiques physiologiquement compatibles tels que des hydracides halogénés et les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, dichloracétique, propionique, benzilique, salicylique, oxalique, malonique, adipique, maléique, fuinarique, tartrique, citrique ou ascorbique. Des amides d'acides earboxyliques de cette structure n'ont jusqu'ici pas encore été décrits dans la littérature. Seuls des composés du type'aromatique que l'on peut- également qualifier de# -sultones d'acides 2-(ss-hydroxyalcoyl)-benzène sulfoniques ont été obtenus par G.R. Clemo et J.H. Turnbull (J.chem. Soc.(Londres) 1947, p. 124-127) en traitant de l'0-méthyleugénol ou de l'0-acétyleugénol avec de l'acide sulfurique concentré. Au cours d'essais effectués sur des animaux les composés obtenus suivant l'invention présentent des effets pharmacodynamiques multiples. Même s'ils sont administrés à des doses de 120e de la DL50,on peut déceler chez différents types d'animaux des effets sédatifs ainsi qu'une action sur la coordination des organes moteurs. Les composés produisent en outre chez les rats et les souris des phénomènes cataleptiques ainsi que de bons effets de relaxation musculaire. Lors de l'essai dit à la plaque chauffante et en ce qui concerne "la douleur végétative"- provoquée par l'administration intrapéritonéale d'acide acétique à 1% ils présentent des propriétés analgésiques.Ils se caractérisent cependant par leur action antagoniste vis-à-vis des réactions centrales susceptibles d'entre déclenchées par la réserpine telles que l'hypothermie et l'acti- vation de la narcose à l'éthanol. En revanche ils exercent une influence synergétique sur l'action de l'amphétamine. En raison des effets précités les composés obtenus suivant l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments influant sur le système nerveux central. Suivant l'invention les nouveaux dérivés a-substitués du 3-carbemoyl-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde correspondant à la formule générale I sont obtenus en faisant réagir des composés correspondant à la- formule générale In dans laquelle les radi -caux R1, R2 et R3 ont la signification indiquée plus haut et R10 signifié un atome d'halogène tel que chlore ou brome ou un groupe alcoxy, avec des- anines correspondant à la formule générale III dane-laquelle les radicaux R4 et R5 ont la signification indiquée plus haut, ou avec leurs- sels d'addition acide. Les composés ainsi obtenus et correspondant à la formule générale 1 peuvent, dans la mesure où au moins un des radicaux R4 ou R5 signifie un groupe basique correspondant à la formule Iv ou a4 et R constituent ensemble un système à noyau aromatique 5 qui renferme un groupe basique, en cas d'obtention de leurs sels, éventuellement, être transformés en leurs sels d'addition acide par réaction avec des acides inorganiques ou organiques physiologiquement compatibles tels que des hydracides halogénés ou les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, dichloracétique, propionique, benzilique, salicylique, oxalique, malonique, adipique, maléique, fumarique, tartrique, citrique ou ascorbique. En tant qu'exemples d'amines correspondant à la formule générale III il convient de citer : méthylamine, éthylamine, isocropylamine, diméthylamine, diéthylamine, éthanolamine, diéthanolamine, pipéridine, morpholine, ss-phényléthylamine, ss-(3,4-diméthoxyphényl)-éthylamine, &alpha;-p-chlorophénylpropylamine, N-méthylpipérazine, N-ss-hydroxyéthylpipérazine, 3-diméthyla mino-1-aminopropane, @-diéthylamino-1-aminopropane, 3-pipéridino-1-aminopropane, 3-morpholino-1-aminopropane, 4-diméthylamino-2-aminobutane, 4-diméthylamino-2-amino-3-méthylbutane, 4-diméthylamino-2-amino-4-méthylpentane et 4-morpholino-2-amino4-méthylpentane. La réaction de dérivés du 3-halogénocarbonyl-1-thia-isochro- mane-1,t-dioxyde correspondant à la formule générale II avec des amines correspondant à la formule générale III ou leurs sels d'addition acide s'effectue avantageusement en présence d'accepteurs d'hydracides halogénés comme par exemple les amines utilisées pour la réaction, des amines tertiaires, des carbonates alcalins ou des lessives alcalines et des solvants organiques comme par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène, des hydrocarbures halogénés tels que le trichloréthylène ou- des alcools inférieurs tels que le.méthanol, l'étbanol ou l'isopropanol entre la température ambiante la température d'ébullition.Ces.réactions peuvent également s'effectuer en présence d'eau à la température ambiante. Les mélanges reactionnels peuvent être préparés de différentes façons. Partir des mélanges réactionnels froids qui contiennent des solvants non miscibles à l'eau les amides d'acides carboxyliques non dissous peuvent, éventuellement avec addition d'eau, soit être séparés, soit, en cas de solubilité suffisante, être extraits avec les solvants correspondants et être obtenus à l'état sec par concentration sous vide des solutions organiques séchées.Si l'on utilise en tant qu'accepteurs d'hydracides halogénés des amines dont les sels sont difficilement solubles dans les solvants utilisés, le sel d'amine précipité peut, une fois la réaction terminée, étre séparé à la trompe des mélanges réactionnels et les amides bruts d'acides carboxyliques peuvent titre isolés à l'état sec par concentration subséquente sous vide des solutions organiques. Les amides bruts d'acides carboxyliques peuvent etre isolés à la trompe à partir des mélanges réactionnels dissous dans l'eau et l'alcool. La réaction de dérivés du 3-carbalcoxy-1-thia-isochromane- 1,1-dioxyde correspondant à la formule générale II avec des amines de la formule III en présence de solvants inorganiques inertes comme par exemple de benzène ou le trichloréthylène s'effectue à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du solvant concerné. Une fois la réaction terminée, les amides bruts sont obtenus par concentration sous vide des solutions réactionnelles clarifiées à la trompe. Les produits bruts obtenus par ces deux procédés peuvent être épurés aisément par recristallisation à partir de solvants organiques appropriés comme par exemple de l'alcool, de l'isopropanol ou du benzène. Les composes obtenus correspondant à la formule générale I peuvent, dans la mesure où ils renferment un groupe basique, titre transformés de manière connue dans les sels d'addition acides correspondants par réaction avec des quantités équimo laires ou en excès d'acides inorganiques ou organiques physiologiquement compatibles tels que des hydracides halogénes et les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, dicbloracétique, propionique, benzilique, salicylique, oxalique, malonique, adipique, maléique, fumarique, tartrique, citrique ou ascorbique. Les hydrohalogénures des composés basiques correspondant à la formule générale I peuvent également btre obtenus directement en faisant réagir des dérivés du 3-halogénocarbonyl-1 thia-isochromane-1,1-dioxyde correspondant à la formule générale II avec des quantités équimolaires de diamines correspondant à la formule générale IV dans des solvants organiques appropriés comme par exemple du benzène, du trichloréthylène ou des alcools. Les composés nécessaires en tant que matières premières et correspondant à la formule générale II peuvent par exemple être obtenus en traitant des composés correspondant à la formule générale V, dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée plus haut et R11 signifie un groupe carboxyle, carbalcoxy, carbamoyle ou un groupe carbonitrile et Hal signifie un atome d'halogène, par de l'acide sulfurique concentré, avantageusement à la température ambiante, et en chauffant ensuite les solutions dans l'acide sulfurique diluées à l'eau à une température comprise entre 70 et 90 C environ, ce qui permet d'obtenir d'abord des composés correspondant à la formule générale vI dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 ont la signification donnée plus haut, et que l'on fait alors réagir avec des halogénures d'acides inorganiques correspondant à la fourmille II ou estérifie avec des alcools de façon à obtenir les dérivés carbalcoxy correspondant à la formule générale II. ExRWPLE I Un mélange de 5,8g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-1,1-dioxyde et 2Ug de chlorure de thionyle est chauffé au bain-marie pendant huit heures jusqu'à ébullition et le chlorure de thionyle en excès est ensuite séparé du mélange réactionnel par distillation. Le j-chlorocarbonyl-6,7-di- méthoxy-1-thia-isochromane-1,-1-dioxyde brut obtenu en tant que résidu est introduit dans une solution de 2,4g d'isopropylamine dans 30ml de benzène en refroidissant le mélange à l'eau et en agitant. Le mélange est agité pendant une heure à la tem pérature d'ébullition.Ensuite le chlorhydrate d'isopropylamine précipité e-st éliminé à la trompe du mélange réactionnel chaud, le filtrat au benzène est concentré sous vide jusqu'à obtention de l'état sec, le résidu sec est lavé avec de liteau et recris tallisé à partir d'isopropanol. On obtient 5,2g, soit environ 78,1 du taux de conversion théorique, de 3-isopropylcarbamoyl 6, 7-diméthoxy-1-thia-isochromane- 1, 1-dioxyde présentant un point de fusion compris entre 195 et 19600. Analyse du C14H19NC6S Teneurs en Poids moleculaire : 329,4 calculées constatées C : 51,05 51,24 H : 5,81 6,06 : : 4,25 4,36 S : 9,74 10,14 Le )-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxydS utilisé comme matière première peut être obtenu de la manière suivante : 293,4g de nitrile -chloro-ss-(3,4-diméthoxyphényl)- propionique sont dissous à température ambiante dans 293,4ml d'acide sulfurique concentré en refroidissant avec de l'eau glacée et en agitant. On laisse reposer la solution sirupeuse pendant 24 heures à la température ambiante, puis on la dilue avec 1470ml d'eau et l'agite pendant 48 heures à 90 C. Après refroidissement du mélange réactionnel les cristaux légèrement gris précipités sont évacués à la trompe, lavés intensiv-ement avec de l'eau et séchés. On obtient 287g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde qui est recristallisé à partir de dioxane en ajoutant du charbon actif. Rendement :271,4g, soit environ 72,4% du taux de conversion théorique ; point de fusion : 273 à 276"C. EXEMPLE 2 Le 3-chlorocarbonyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1dioxyde obtenu comme dans l'exemple 1 à partir de 28,8g de g-carboxy-6t7-diméthoxy-1-thia-isochromane-ls1-dioxyde et de 60g de chlorure de thionyle est ajouté, en refroidissant avec de l'eau et en agitant, à un mélange de 15,9g de 4-diméthyla mino-2-amino-4-méthylpentane, 250ml de trichloréthylène et 41,5g de carbonate de potassium, Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ambiante.Ensuite on ajoute aumélange réactionnel 100ml de trichloréthylène, 100ml d'eau et 250ml de lessive de soude à 50 > . Après homogénéisation' on sépare la couche de trichloréthylène, soumet la couche alcaline aqueuse à une extraction au trichloréthylène et sèche sur du sulfate de sodium les extraits au trichloréthylène réunis. A une température du bain de 800G au maximum le solvant est séparé par distillation sous vide de la solution au trichloréthylène rendue exempte de sulfate de sodium, puis le résidu cristallin est lavé avec de l'éther et recristallisé à partir d'isopropanol.On obtient 33,2g, soit environ 80,1% du taux de conversion théorique, de 3-[4'-diméthylami- no-4'-méthyl-pentyl-(2')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde présentant un point de fusion compris entre 160 et 16200. Analyse du C19H30N2O6S Teneurs en % Poids moléculaire: 414,5 calculées constatées C 55,06 54,94 H 7,30 7,37 N 6,76 6,90 S 7,74 7,71 ElEIPLE 3 Le 3-chlorocarbonyl-6,7-diméthoxy-t-thia-isochromane-1,1- dioxyde obtenu à partir de 57,7g de 3-caroboxy-6,7-diméthoxy-1- thia-isochromane-1,1-dioxyde et de 120g.de chlorure de thionyle suivant l'exemple 1 est ajouté, en refroidissant avec de liteau et en agitant, à un mélange de 26,lg de 3-diéthylaminopropylamine, )OOml de benzène et dune solution froide de loOg d'hydroxyde de sodium dans 400ml d'eau.Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à la température ambiante, le produit brut incolore précipité est aspiré à la trompe, puis lavé avec de l'eau et séché (51,5g ; point de fusion 145 à 148 C). Ensuite la solution dans le benzène est séparée de la couche alcaline aqueuse, puis on extrait cette dernière avec du benzène et sèche sur du sulfate de sodium les solutions dans le benzène réunies. Après avoir séparé le sulfate de sodium de l'extrait au benzène, on sépare le benzène par distillation sous vide, ce qui permet d'obtenir encore 22,2g de produit brut présentant un point de fusion compris entre 144 et 14600. Les produits bruts réunis sont recristallisés ensemble à partir d'isopropanol.On obtient 69g, soit environ 86,2% du taux de conversion théorique, de 3- 3'-diéthylaminopropyl-(1')-carbamoy p -6,7-di- méthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde présentant un point de fusion compris entre 146- et 148 C. Analyse du C18H28N2O6S Teneurs en Poids moléculaire s- 400,5 calculées constatées C 53,98 54,12 H 7,05 7,15 N 7,00 7,18 S 8,01 8,06 EXEMPLE 4 Le 3-chlorocarbonyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1dioxyde obtenu comme dans l'exemple 1 à partir de 2,9g de -carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isoehromane-1st-dioxyde et de 10g de chlorure de thionyle est ajouté, en refroidissant avec de l'eau et en agitant, à un mélange de 1,3g de chlorhydrate de pipéridine, 50ml de benzène et une solution froide de 8g d'hydroxyde de sodium dans 20ml d'eau.Après 4 heures d'agitation du mélange réactionnel à la température ambiante le produit brut précipité-(2,5g ; point de fusion : 197 à 199 C) est aspiré à la trompe et la couche alcaline aqueuse est extraite à nouveau avec du benzène après séparation de la solution dans le benzène. Les extraits au benzène réunis sont séchés sur du sulfate de sodium. Après avoir séparé le sulfate de sodium de ltextrait au benzène, le benzène est séparé par distillation sous vide, ce qui permet d'obtenir encore 0,8g de produit brut incolore (point de fusion 197 à 19900). Les produits bruts réunis sont recristallisés ensemble à partir de benzène.On obtient 2,8g, soit environ 78,8* du taux de conversion théorique, de 3-(,-pentaméthylénecarbamoyl)-6,7-dimé thoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde présentant un point de fusion compris entre 199 et 20t C. Analyse du C16H21S06S Teneurs en Poids moléculaire : 955,4 calculées constatées C 54,07 54,00 H 5,96 6,10 N 3,95 3,90 S 9,02 8,89 EXEMPLE 5 Au 3-chlorocarbonyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1dioxyde obtenu comme dans l'exemple 1 à partir de 28,8g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde et de 60g de chlorure de thionyle et mis en suspension dans 50ml d'isopropanol on ajoute, en refroidissant et en agitant, une solution de 14,4g de 4-diméthylamino-2-amino-4-méthylpentane dans 50ml d'isopropanol. Ensuite on ajoute au mélange,en agitant, goutte à goutte une solution froide de 4g d'hydroxyde de sodium dans 100ml d'eau.Au bout de 4 heures d'agitation du mélange à température ambiante le produit brut à cristaux fins est aspiré à la trompe, puis lavé d'abord avec de l'isopropanol aqueux et ensuite avec de l'isopropanol et séché. Le produit brut sec (36,3g) est recristallisé à partir d'isopropanol. On obtient 32,1g, soit environ 77,5% du taux de conversion théorique, de 3-[4'-diméthylamino-4'-méthylpentyl-(2')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde présentant un point de fusion compris entre 160 et 162 C. EXEMPLE 6 Un mélange de ,,Og de 3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-1,1-dioxyde, 1,6g de 4-diméthylamino-2-amino-4-méthylpentane et 20ml de benzène est chauffé pendant 7 heures jusqu'à ébullition en agitant, puis séparé, par aspiration à la trompe, de l'ester méthylique non réagi (0,6g). Le filtrat au benzène est concentré sous vide jusqu'à ce qu'il se trouve à l'état sec et le produit brut obtenu (,8g ; point de fusion l 152 à 158 C est recristallisé à partir d'isopropanol.On obtient 2,4g, soit environ 73% du taux de conversion théorique (rapporté à l'ester méthylique non réagi), de 3-[4'-diméthylamino-4'- méthyl-pentyl-(2')-carbamoyl7-6,7-diméthoxy-1-thia-isochro- mane-1,1-dioxyde présentant un point de fusion compris entre 160 et 16200. Le 3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1dioxyde utilisé comme matière première peut être fabriqué de la manière suivante : 2,9g de 3-carboxy-6,7-diméthoxy-1-thiaisochromane-1,1-dioxyde(fabriqué comme dans exemple 1) et 50ml de méthanol sont chauffés pendant 6 heures jusqu'à ébul Lotion en présence de 1 à 2 gouttes d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel refroidi est aspiré à la trompe et le 3-carbométhoxy-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde brut (3g) est recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'acétone. Le produit obtenu présente un point de fusion compris entre 211 et 2140C. Rendement t 2,8g, soit environ 92,7% du taux de conversion théorique, de 3-carbométhoxy-6,7- diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1 dioxyde. EXEMPLE 7 A une solution, chauffée à 70 C, de 4g de 3-[3'-diéthyla minopropyl-(1')-carbamoyl7-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane- 1,1-dioxyde dans 60ml d'isopropanoî on ajoute, en agitant, goutte à goutte lml d'acide nitrique concentré pur. Après refroidissement du mélange réactionnel le nitrate précipité est aspiré à la trompe, lavé à l'isopropanol et séché. On obtient 4,5g de nitrate de 3-[3'-diéthylaminopropyl-(1')-car- bamoyl7-6,7-dimethoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. Recristallisé à partir de méthanol, le nitrate fond à une température comprise entre 1860 et 187,500. Analyse du C18H28N2O6S.HNO3 Teneurs en Poids moléculaire : 463,5 calculées constatées C 46,64 46,83 H 6,D1 6,33 N 9,07 9,37 s 6,92 7,02 EXEMPLE 8 A une solution chauffée à 70 C, de 3,7g de 3-[3'diméthy- laminopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane1,1-dioxyde dans 50ml d'alcool on ajoute, en agitant, une solution portée à 600C de 1,5g d'acide benzoSque dans 3ml d'alcool. Après avoir été séparé, par aspiration à la trompe, du mélange réactionnel refroidi, le benzoate de 3-t3'-dimé- thylaminopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde précipité est lavé avec de ltalcool et séché. Rendement : 4g, soit environ 80,8* du taux de conversion théorique ; point de fusion 142 à 1450C. Analyse du C16H24N2O6S.C6H5CO2H Teneurs en Poids moléculaire s 494,6 calculées constatées C 55,86 55,67 H 6,11 6,16 N 5,66 5,71 S 6,48 6,53 EXEILPIE 9 Les composés suivants ou leurs sels sont obtenus comme dans les exemples 1 à 8 3-diéthylcarbamoyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde C15H21NO6S 343,4 Point de fusion : 166 à 168 C 3 ,-pentaméthylène-carbamoyl > -6, 7-diméthoxy-1-thia-isochro- mane-1,1-dioxyde C16H21NO6S 355,4 Point de fusion : 199 à 200 C 3-(N,N-3'-oxa-pentaméthylène-carbamoyl)-6,7-diméthoxy-1-thiaisochromane-1,1-dioxyde C15H19NO7S 357,4 Point de fusion : 216 à 2180C S-isopropylcarbamoyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dio- xyde C14H19NO6S 329,4 Point de fusion : 195 à 19700 3-(ss-phényléthyl-carbamoyl)-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane1,1-dioxyde C19H21NO6S 391,5 Point de fusion : 185 à 18600 n ',4'-diméthoxyphényl-éthylcarbamoyl)-6,7-diméthoxy-1-thia isochromane-1,1-dioxyde C21H25NO8S 451,5 Point de fusion : 166 à 167 C 3-(&alpha;-p-chlorphényl-propylcarbamoyl)-6,7-diméthoxy-1-thia-isochro- mane-1,1-dioxyde C20H22CINO6S 439,9 Point de fusion : 180 à 18300 3-(N,N-3'-méthyl-3'-aza-pentaméthylène-carbamoyl)-6,7-dimétho xy-1 -thia-isochromane-1, 1-dioxyde C16H22N2O6S 370,4 Point de fusion : 161 à 16200 3-[N,N-3'-(ss-hydroxyéthyl)-3'-aza-pentaméthylène-carbamoyl]6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde C17H24N2O7S 400,5 Point de fusion : 194 à 196,50C 3-[3'-diméthylaminopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thia isochromane-1,1-dioxyde C16H24N2O6S 372,5 Point de fusion : 145 à 147 C Benzoate : C16H24N2O6S. 494,6 Point de fusion : 142 à 145 C C6H5CO2H 3-[3'-diéthylaminopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thiaisochromane-1,1-dioxyde C18H28N2O6S 400,5 Point de fusion : 146 à 147 C Nitrate : C18H28X206S. 463,5 Point de fusion : 186 à 187,5 C HNO3 Chlorhydrate :C18H28N2O6S. 437,0 Point de fusion : 170 à 175 C HCL 3-[3'-pipéridinopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thiaisochromane-1,1-dioxyde C19H28N2O6S 412,5 Point de fusion : 130 à 13300 Dichloracétate : C19H28N2O6S. 541,5 Point de fusion :160 à 16300 CHCl2C02H Benzilate :C19H28N2O6S 640,8 Point de fusion : 169 à 17500 (C6H5)2C(OH) C02H 3-t 3'-morpholinopropyl-(1')-carbamoyl7-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-1,1-dioxyde C18H26N2O7S 414,5 Point de fusion : 139 à 141 C Maléate : C18H26N2O7S. 530,6 Point de fusion : 223 à 226 C C2H2(CO2H)2 3-[4'-diméthylaminobutyl-(2')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thia isochromane-1,1-dioxyde C17H20N2O6S j86,5 Point de fusion : 143 à 145 C 3-[4'-diéthylaminobutyl-(2')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thia isochromane-1, 1-dioxyde C19H30N2O6S 414,5 Point de fusion : 154 à 158 C 3-t 4'-diméthylamino-)'-méthyl-butyl-(2'J-carbamoyl,-6,7-aim6- thoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde C18H28H206S 400,5 Point de fusion s 125 à 14800 3-[4'-diméthylamino-4'-méthyl-pentyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimé thoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde C 19H30N2O6S 414,5 Point de fusion : 160 à 16200 itrate : C19H30N2O6S. 477,5 Point de fusion s 189 à 195 C HNO3 Salicylate : C19H30N2O6S. 552,7 Point de fusion : 175 à 17800 HOC6H4CO2H 3-[4'-morpholino-4'-méthyl-pentyl-(2')-carbamoyl]-6,7-dimé thoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde C21H32N2O7S 456,7 Point de fusion : 166 à 16800 t -diméthylamino-4' -méthyl-pentyl-(2' ) -carbsmoyl7-s-méthyl- 6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde C20H32N2O6S 428,6 Point de fusion : 164 à 166eC (Le S-chlorocarbonyl-3-méthyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochro- mane-1,1-dioxyde nécessaire en tant que matière première pour le composé cité en dernier est obtenu comme dans ltexemple 1 à partir de nitrile &alpha;-chloro-&alpha;-méthyl-ss-(3,4-diméthoxy-phényl)- propionique). R E V E N D I C A T I O NS S 1 - Procédé de fabrication de nouveaux dérivés a-substitués du 3-carbamoyl-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde correspondant à la formule générale suivante et éventuellement de leurs sels d'addition acide, formule dans laquelle R1 et R2 signifient un radical alcoyle à bas poids moléculaire, R3 signifie un atome d'hydrógène ou un radical alcoyle à bas poids moléculaire, R4 et R5 peuvent être identiques ou différents et représentent un radical alcoyle à channe rectiligne ou ramifié, qui peut également présenter un substitution par un groupe hydroxy, ou un radical aralcoyle à chaste rectiligne ou ramifié, dont le noyau aromatique peut également présenter une substitution simple ou multiple par des groupements alcoyle ou alcoxy ou des atomes d'halogène, ou un groupement alcoyle basique correspondant à la formule générale suivante dans laquelle les radicaux R6 et R7 sont identiques ou différents et représentent des atomes dthydrogène ou des groupements alcoyle à bas poids moléculaire comportant de 1 à 2 atomes de carbone et les radicaux R8 et Rg sont identiques ou différents et représentent des groupes alcoyle à bas poids moléculaire, qui peuvent également entre eux, éventuellement en faisant intervenir un hétéro-atome tel que oxygène, soufre, azote ou un dérivé azoté à substitution alcoyle ou hydroxyalcoyle, former un noyau hétérocyclique tel que le noyau pipéridine, pipérazine, N-alcoylpipérazine, a-hydroxyalcoylpipérazine, ou morpholiné, n représentant un des nombres 3 à 5, ou R4 et R5 signifient, associés à azote d'amide, un noyau hétérocyclique, présentant éventuellement une substitution par des hetéro-atomes tels que oxygène, soufre, azote ou un dérivé azote à substitution alcoyle ou hydroxyalcoyle, tels que le noyau pipéridine, pipérazine, ls-alcoylpipérazine, z-hydroxyal- coylpipérazine ou morpholine, et H4 peut également signifier un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés correspondant à la formule générale suivante dans laquelle les radicaux R1 et R2 et R3 ont la signification mentionnée plus haut et R10 signifie un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, avec des amines correspondant à la formule générale suivante dans laquelle les radicaux R4 et R5 ont la signification mentionnée plus haut, ou avec leurs sels d'addition acide et en ce que l'on transforme les composés correspondant à la formule générale I citée plus haut, dans la mesure où au moins ltun des radicaux R4 èt R5 contient un groupe basique ou R4 et R5 constituent ensemble un système aromatique qui comporte un groupe basique, s'il s'agit d'un sel éventuellement en la base libre et stil s'agit d'une base libre éventuellement en leurs sels d'addition acide par réaction avec des acides inorganiques ou organiques physiologiquement compatibles tels que hydracides halogénés et les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, dichloracétique, propionique, benzilique, salicylique, oxalique, malonique, adipique, maléique, fumarique, tartrique, citrique ou ascorbique. 2 - Dérivés -substitués du 5-carbamoyl-1-thia-isochro- mane-1,1-dioxyde correspondant à la formule générale I, dans laquelle les radicaux R1 et R5 ont la signification mentionnée ci-dessus, et éventuellement leurs sels obtenus avec des acides inorganiques ou organiques physiologiquement compati~bles tels que hydracides halogénés, et les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, ascétique, dichloracétique, propioni-que, benzilique, salicylique, oxalique, måionique-, adipique, maléique fumarique, tartrique, citrique ou ascorbique. 3 - 3-diéthylcarbamoyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane 1, 1-dioxyde. 4 - 3-(S -pentaméthylène-carbamoyl)-6,7-diméthoxy-1-thia isochromane-1,1-dioxyde, 5 - 3-(N,N-3'-oxa-pentaméthylène-carbamoyl)-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 6 - 3-isopropylcarbamoyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochro mane-1, 1-dioxyde. 7 - 3-(ffi-phényléthyl-carbamoyl)-6,7-diméthoxy-1-thia- isochromane-1, 1-dioxyde. 8 - 3-(ss-3',4'-diméthoxyphényl-éthylcarbamoyl)-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 9 - 3-(&alpha;-p-chlorophényl-propylcarbamoyl)-6,7-diméthoxy-1- thia-isochromane-1, 1-dioxyde. 10 - 3-(N,N-3'-méthyl-3'-aza-pentaméthylène-carbamoyl)6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1, 1-dioxhde. 11 - 3-[N,N-3'-(ss-hydroxyéthyl)-3'-aza-pentaméthylène carbamoyl/-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 12 - 3-[3'-diméthylaminopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-dimé thoxy-l-thia-isochromane-l,l-dioxyde, 13 - 3- 5 @diéthylaminopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-dimé- thoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 14 - 3-[3'-pipéridinopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-dimé thoxy-l-thia-isoehromane-l,l-dioxyde, 15 - 3-[3'-morpholinopropyl-(1')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 16 - 3-/ 4'-diméthylaminobutyl-(2')-carbamoyl7-6,7-dimé- thoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 17 - 3-[4'-diéthylaminobutyl-(2')-carbamoyl]-6,7-diméthoxy-1-thina-isochromane-1,1-dioxyde. 18 - 3-/ 4'-diméthylamino-3'-méthyl-butyl-(2'J-carbamoyl/- 6, 7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1, 1-dioxyde. 19 - 3-t 4'-diméthylamino-4'-méthyl-pentyl-(2')-carbamoyl/ 6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 20 - 3-[4'-morpholino-4'-méthyl-pentyl-(2')-carbamoyl] 6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 1 - 3- ±diméthylamino-4t-méthyl-pentyl-(2')-carbamoyl/- )-méthyl-6,7-diméthoxy-1-thia-isochromane-1,1-dioxyde. 22 - Sels de composés suivant Itune des revendications 10 à 21, obtenus avec des acides inorganiques ou organiques physiologiquement compatibles tels que hydracides halogénés et les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, dichloracétique, propionique, benzilique, salicylique, oxalique, malonique, adipique, maléique, fumarique, tartrique, citrique ou ascorbique,