Brevet FR2100793A1 — publié le 19720324

•2100793 Cette invention concerne des nouveaux composés radio-opaques de formule R 2-, ^N-CO-N i R, COOH X~ --CO-N-R COOH /*2 N-CO-N R, 3 10 dans laquelle R, R^ et R£ sont l'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, R^ est un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, X est une chaîne alcoylène ayant jusqu'à 10 atomes de carbone qui peut être interrompue par des atomes hétérocycliques choisis 15 entre l'oxygène, le soufre ou -N- , ainsi que leurs esters I R3 d'alcoyle inférieur et leurs sels physiologiquement acceptables où l'ester d'alcoyle possède jusqu'à 6 atomes de carbone. Les 20 sels de ces composés peuvent êx.re des sels de métaux alcalins tels que sodium et potassium, des sels de métaux alcalino-terreux tels que calcium, des sels d'ammonium et des sels d'a-mine tels de N-méthylglucamine, et les esters aliphatiques inférieurs peuvent être des esters tels que esters de méthyle, 25 d'éthyle et de bvrcyle. Les nouveaux composés de la présente invention comprennent les types de composés suivants ainsi que leurs sels basiques et leurs esters aliphatiques précités: N,N'-bis/5-alcoyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamides, tels que N, U-bis/5-30 (3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide, N,N'-bis/5 -(3-éthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide et N,N'-bis/5-(3-n-butyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/-adipamide; N,N'-bis/5-(dialcoyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamides, tels que N,N'-bis/5-(3,3-diméthyluréido)-3-35 carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide, N,N'-bis/5-(1,3-diméthyluréido) -3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide, N,N'-bis/5-(l-méthyl-3-éthylurédio)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide et N, N'-bis/5-(l-éthyl-3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide; N,N'-bis/5- (trialcoyluréido) -3- 71 22294 2100793 uréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide; N,N'-dialcoyl-N,N'-bis/5-(alcoyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamides, tels que N,N'-diéthyl-N,N'-bis/5-(3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl adipamide; NjN'-dialcoyl-NjN'-bis-5 /5-(dialcoyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/-adipamides, tels que N,N'-diéthyl-N,N*-bis/5-(3,3-diméthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide et N,N'-diéthyl-N,N'-bis/5-(l,3-diméthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/-adipamide; et N,N'-dialcoyl-N,N'-bis/5-(trialcoyluréido)-3-10 carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamides, tels que N,N'-diméthyl-N,N'-bis-/5-(l-éthyl-3,3-diméthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide et NjN'-diéthyl-N,N'-bis/5-(1,3,3-triméthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide, ainsi que les dérivés correspondants du succinamide, du glutaramide, 15 du subéramide, du pimélamide, du sébacamide, du 3-oxaglutara-mide, du 3-thiaglutaramide et du 3-méthyl-3-azaglutaramide. On peut préparer les composés de cette invention en faisant réagir un composé de formule 20 COOH COOH II 25 N-CO-X-CO-N 1 avec un isocyanate d* alcoyle de formule III r3-nco 30 ou un halogénure de dialcoylcarb^moyle de formule 35 dans lesquelles Y est un halogène, de préférence le chlore, et R, R^, R2, R^ et X sont tels qu'ils ont été définis précédemment. On effectue la réaction dans un solvant inerte tel que le diméthyléther de l'éthylène glycol, le diméthyléther du diéthylène glycol ou le diméthylformamide. Lorsqu'un composé 71 22294 3 ■2100793 de formule IV est un des composés réagissants, on effectue de préférence la réaction en présence d'un accepteur d'acide halohydrique comme la pyridine, la N-méthylmorpholine, la triéthylamine, etc. Dans ces cas, l'accepteur dsacide halohy-5 drique peut également être utilisé comme solvant pour la réaction. On peut préparer les composés de formule II en iodant un composé de formule 10 COOH COOH V 15 N-CO-X-CO-N_. i i .NH i avec le chlorure d'iode en milieu aqueux ou avec le iododi-chlorure de sodium ou de potassium en milieu aqueux. On peut préparer les composés de formule V dans laquelle R^ est l'hydrogène en réduisant un composé nitré de formule 20 COOH COOH VI -N-CO-X-CO-N i i 25 On peut préparer les composés de formule V dans laquelle R^ est un radical alcoyle inférieur en réduisant la base de Schiff d'un composé de formule V dans laquelle est l'hydrogène. 30 On prépare les composés de formule VI en traitant un composé de formule VII COOH R par un halogénure d'acyle, de préférence le chlorure de formule 40 VIII Y-CO-X-CC-Y 71 22294 4 2100793 dans laquelle X et Y sont tels qu'ils ont été définis antérieurement. On catalyse la réaction par une trace d'acide fort tel que l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique. Une autre manière de synthétiser les composés de formule 5 I consiste à faire réagir un composé de formulé COOH avec un composé de formule VIII. Les composés de formule IX sont décrits dans la demande de brevet E.U.A. des inventeurs n° 47.903, déposée le 19 Juin 1970. 15 Les radicaux alcoyle inférieur R, R^, R2 et R3 comprennent les radicaux alcoyle à chaînes droites ou ramifiées ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ainsi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, n-pentyle, 2-méthyl-butyle, néopentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 20 2,2-diméthylbutyle et 2,3-diméthylbutyle. Les nouveaux produits de formule I sont utiles comme agents radio-opaques pour rendre visibles les systèmes ou organes des animaux, de préférence ils sont utiles sous la forme de sels physiologiquement acceptables tels que sels de sodium ou 25 de méthylglucamine pour la préparation de solutions pour injection intravasculaire en urographie et dans les techniques vasographiques telles que angiocardiographie, artériographie, néphrographie,et veinographie. Les esters insolubles dans l'eau sont utiles pour rendre visibles les cavités et organes creux 30 ayant des orifices externes par lesquels on peut introduire la préparation de contraste préparée pour faire l'examen et par lesquels on peut l'éliminer lorsque l'examen est terminé. On peut utiliser des solutions ayant environ 20 à 50% d'iode liée, de préférence environ 37%, ou bien sur une base pondérale 35 d'environ 20 g à environ 75 g d'un composé de formule I pour 100 ml d'eau. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans, cependant, la limiter à eux. Toutes les températures sont en degrés centigrade. 71 22294 5 2100793 EXEMPLE 1 N, N ' -Bis/5- (3-méthyluréido) -3-carboxy-2,4,6 -1 r i i odophé ny l/ad ip ami de a) N,N ' -Bis/5-nitro-3-carboxyphényl7adipamide A une solution de 10 gramnes d'acide 3-amino-5-nitrobenzoïque 5 dans 75 ml de toluène on ajoute lentement 4,5 grammes de chlorure d'adipoyle et on chauffe le mélange de réaction sur un bain de vapeur pendant six heures. On refroidit le mélange de réaction, et on filtre le solide, on le lave avec du toluène et on le sèche à l'air. Ensuite on le met en suspension dans l'acide chlorhydrique 10 dilué, on le filtre et on le lave à l'eau pour obtenir le N,N'-bis/5-nitro-3-carboxyphényl7adipamide désiré. On peut purifier le produit en cristallisant le sel d'ammonium et en le transformant en acide libre, qui fond à environ 300°. b) N,N1-Bis/5-amino-3-carboxyphényl7adipamide 15 A une solution de 10 grammes de N,N'-bis/5-nitro-3-carboxy- phényl/adipamide dans une quantité équivalente de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée on ajoute un gramme de catalyseur constitué par le nickel de Raney et on secoue le mélange de réaction dans un appareil d'hydrogénation de Parr sous une 2 20 pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On filtre le mélange et on neutralise le filtrat par l'acide acétique. On filtre le solide précipité, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir le N,N'-bis/5-amino-3-carboxyphényl/adipamide désiré, qui fond à 25 environ 310° avec une décomposition. c) N,N'-Bis/5-amino-»3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide A un mélange de 13,3 grammes de N,N'-bis/5-amino-3-carboxy-phényl7adipamide et de 400 ml d'eau on ajoute lentement, en agitant vigoureusement, 100 ml de solution aqueuse d'iodochlorure de 30 potassium 2 N. On agite le mélange de réaction pendant 24 heures à la température ambiante et ensuite on le filtre. On dissout le solide ainsi obtenu dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée, on le traite par une solution aqueuse de bisulfite de sodium et on le filtre. On neutralise le filtrat par l'acide 35 chlorhydrique dilué et on recueille le précipité par filtration. On lave le solide à l'eau et on le sèche à 50° sous pression réduite pour obtenir le N,N'-bis/5-amino-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide désiré. On peut purifier le produit, qui ne fond pas au-dessous de 300°, par cristallisation de son sel d'ammonium. 71 22294 e 2100793 d) N,N'-Bis/5-(3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodo-phényl7-adipamide On chauffe au reflux pendant vingt-quatre haures un mélange de 2 grammes de N,N'-bis/5-amino-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7-5 adipamide, de 2 ml d'isocyanate de méthyle et de 100 ml de diméthyléther de l'éthylène glycol. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on traite le résidu par l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le solide précipité, on le dissout dans un alcali dilué et on le traite par le charbon décolorant. On 10 filtre la solution et l'acidifie fortement par l'acide chlorhydrique à 20 %. On filtre le solide précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite à 100° pour obtenir le N,N'-bis~ /5-(3-méthyl-uréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl/adipamide désiré. 15 En suivant ce mode opératoire général mais en remplaçant dans la partie a) le chlorure d'adipoyle par des quantités équivalentes des chlorures d'acyle dérivés de l'acide succinique, de l'acide glutarique, de l'acide subérique, de l'acide pimélique, de l'acide sébadique, de l'acide 3-oxaglutarique, de l'acide 3-thiaglutarique 20 et de l'acide 3-méthyl-3-azaglutarique, on obtient le N,N'-bis-^5-(3-méthyluréido)-3-carbOxy-2,4,6-triiodophényl7succinamide, le N,N'-bis/5- (3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7-glutaramide, le N,N*-bis/5-(3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triidophényl7subéramide, le N,N'-bis/5-(3-méthyluréido)-3-carboxy-25 2,4,6-triiodophényl7pimélamide, le N,N'-bis/5-(3-méthyluréido)-3-carboxy~2,4,6-triidophényl)sébacamide, le N,N'-bis/5- (3-méthyl-uréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7-3-oxaglutaramide, le N,N'-bis/5-(3- méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7-3-thia-glutaramide et le N,N'-bis/5-(3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-30 triiodophényl7-3-méthyl-3-azaglutaramide, respectivement. En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, mais en remplaçant dans la partie d l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'isocyanate d'éthyle ou d'isocyanate de n-butyle, on obtient le N,N'-bia/5-(3-éthyluréido)-3-carboxy-35 2,4,6-triiodophényl7adipamide ou le N,N'-bis/5-(3-n-butyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide désirés, respectivement. En sùivant le mode opératoire général de l'Exemple 1, mais en remplaçant dans la partie a l'acide 3-amino-5-nitrobenzoïque par une quantité équivalente d'acide 3-méthylamino-5-nitrobenzoïque, 71 22294 7 2100793 d'acide 3-éthylamino-5~nitrobenzoïque ou d'acide 3-n-butylamino - 5-nitrobenzoïque on obtient le N,N'-dimêthyl-N,N'-bis/5-(3-méthyluréido) -3-carboxy-2,4,6-tr iiodophényl/adipamide, le N,N'-diéthyl-N,N '-bis-^S- (3-méthyluréido) -3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7-5 adipamide, ou le N,N'-di-n-butyl-N,N'-bis/5-(3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide, respectivement. EXEMPLE 2 N, N1-Bis/5-(3,3-diméthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-tr iodophênyl7- adipamide 10 A un mélange agité de 2 grammes de N,N'-bis/5-amino-3-carboxy- 2,4,6-triiodophényl/adipamide dans 20 ml de pyridine anhydre on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, une solution de 1 gramme de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 10 ml de benzène anhydre. On agite le mélange de réaction pendant deux heures et ensuite on 15 le concentre sous pression réduite pour éliminer le benzène. On mélange le résidu avec de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le solide précipité, on le dissout dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée et on traite par le charbon décolorant. On filtre la solution et on l'acidifie fortement 20 par l'acide chlorhydrique à 20 %. On filtre le solide, on le lave à l'eau et on le sèche à 60° sous pression réduite pour obtenir le N,N *-bis/3-(3,3-diméthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophény17-adipamide désiré. De même en utilisant une quantité équivalent de chlorure de 25 diéthylcarbamoyle à la place du chlorure de diméthylcarbamoyle on obtient le N, N '-bis/5-(3,3-diéthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophény l7adipamide désiré. EXEMPLE 3 N,N ' -Bis/5- (l-éthyl-3r-méthyluréido) -3-carboxy-2,4, 6-triiodophényl7 30 adipamide a) N,N'-Bis/5-éthylamino-3-carboxyphényl7adipamide On laisse reposer pendant 12 heures un mélange de 10 grammes de N,N'-bis/5-amino-3-carboxyphényl7adipamide et de 5 ml d'acétal-déhyde dans 200 ml d'éthanol absolu et ensuite on l'hydrogène à 35 la température et à la pression ambiantes en utilisant 5 grammes de nickel Raney comme catalyseur. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir le N,N'-bis-/5-éthylamino-3-carboxyphényl7adipamide désiré. On peut purifier le produit en le cristallisant dans l'alcool aqueux. 71 22294 8 2100793 b) N, N ' -Bis/5-éthyla«iino'-3-càrboXy-2,4,6-tr iiodophény l7adipamide . En suivant le mààe opératoire de l'Exemple le, mais en substituant une quantité équivalent de N,N'-bis/5-êthylamino-3-carboxyphényl7adipamide au N, N ' -bis/5-amino-3-carboxyphény1/-5 adipamide, on obtient le N,N'-bis/5-éthylamino-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide désiré. c) N,N'-Bis/5- (l-éthyl-3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophény l7ad ipamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple ld, mais en 10 substituant une quantité équivalente de N,N'-bis/5-éthylamino-3- carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide au N,N'-bis/5-amino-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide, on obtient le N,N'-bis/5-(1-éthyl-3-méthyluréido) -3-carboxy-2,4,6-tr iiodophény l7adips.mide désiré. EXEMPLE 4 15 N, N'-Bi^E- { 1-é thy 1-3,3-diméthyluréido) -3 -carboxy-2,4,6-tr iiodophény l7adipamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en substituant unQ quantité équivalente de N,N'-bis/5-éthylamino-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide au N,N'-bis/5-amino-3-carboxy-20 2,4,6-triiodophényl7adipamide, on obtient le N,N'-bis/5-(1-éthy1-3,3-diméthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide désiré. EXEMPLE 5 N,N'-Diméthyl-N,N'-bis/5-(1-éthy1-3-méthyluréido)-3-carboxy-25 2,4,6-triiodophényl7adipamide a) N, N1 -Diméthy1-N, N ' -bis/5-amino-3-carboxyphényl/adipamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple la, b., mais en substituant une quantité équivalente d'acide 3-méthylamino-5-nitro-benzoîque à l'acide 3-amino-5-nitrobenzo£que dans la partie a, 30 on obtient le N,N'-diméthyl-N,N'-bis/5-amino-3-carboxyphényl7-adipamide désiré. b) N,N'-Diméthy1-N,N'-bis/5-éthylamino-3—carboxy-2,4,6-triiodo phény l7adipamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3a, b, mais en 35 substituant une quantité équivalente de N,N*-diméthy1-N,N'-bis-/5-éthylamino-3-carboxyphényl7adipamide au N,N'-bis/5-amino-3- 71 22294 9 .2100.793 carboxyphényl/adipamide dans la partie a, on obtient le N,N'-diméthyl-N,N'-bis/5-éthylamino-3-carboxy-2 ,4,6-triiodophényl7-adipamide désiré. c) N,N'-Diméthy1-N,N1-bis/5-(1-éthy1-3-méthyluré idof-3-carboxy- 5 2,4,6-triiodophényl7adipamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple ld, mais en substituant une quantité équivalente de N,N1-diméthy1-N,N•-bis-/5-éthylamino-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide au N,N1-bis-/5-amino-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide, on 10 obtient le N,N'-diméthy1-N,N'-bis/5-(1-éthy1-3—méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide désiré. De même, en substituant une quantité équivalente d'acide 5-éthylamino-3-nitrobenzoïque à l'acide 5-méthyIaraino-3-nitro-benzoïque dans la partie a, on obtient le N,N'-àiêthy1-N,N*-bis/5-15 (1-éthy1-3-méthyluréido)-3-carboxy-2,4,6~triiodophényl7adipamide. EXEMPLE 6 N,N'-Bis/5- (1,3,3-triméthyluréido) -3-carboxy—2^4^.6.—triiodophényl7 adipamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple la, mais en 20 substituant 3 grammes d'acide 3-amino-5-(1,3,3-triméthy luré ido)--2,4,6-triiodobenzoïque à l'acide 3-amino-5-nitrobenzoïque, on obtient le N,N'-bis/5-(1,3,3-triméthyluréido)-3-carboxy~2,4,6-triiodophényl7adipamide désiré. EXEMPLE 7 25 N,N'-Bis/5-(3-méthyluréido)-3-carbométhoxy-2 r4,6-triiodophényl7 adipamide En suivant le mode opératoire général de l'Exemple i, mais en substituant une quantité équivalente de 3-amino-5-nitrobenzoate de méthyle à l'acide 3-amino-5-nitrobenzoïque, on obtient le N,N'-30 bis/5-(3-méthyluréido)-3-carbométhoxy-2,4,6-triiodophényl7-adipamide désiré. EXEMPLE S N,N'—Diméthy1-N,N'-bis/5-(3-méthyluréido)-3-carbéthoxy-2,4,6- triiodophényl7adipamide 35 A un mélange de 20 grammes de N,N'-diméthy1-N,N1-bis/5-(3-méthyluréido) -3-carboxy-2,4,6-triiodophényl7adipamide et de 100 ml d'éthanol absolu on ajoute une solution de 2 grammes d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'éthanol absolu. Ensuite on ajoute 71 22294 10 2100793 4,5 ml de sulfate de diéthyle et on agite le mélange de réaction pendant vingt-quatre heures. A ce mélange on ajoute alors 150 ml d'eau et on concentre le mélange à siccité. On met le résidu en suspension dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée, 5 on filtre et on lave soigneusement à l'eau. On sèche le produit à 50° sous pression réduite pour obtenir le N,N'-diméthy1-N,N'-bis/5- (3-méthyluréido) -3-carbétho3ty-2,4,6-triiodophényl/adipamide -désiré.On peut purifier le produit en le dissolvant dans le dirréthyl-formamide chaud, en le traitant par le charbon décolorant et en 10 diluant le filtrat à l'eau. 71 22294 ii •2100793 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule 10 dans laquelle R, R^ et R^ sont l'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, R^ est un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, X est une chaîne alcoylène ayant jusqu'à 10 atomes de carbone qui peut être interrompue par des atomes héfcérocycliques 15 choisis entre l'oxygène, le soufre ou -N- , ainsi que sgb I R3 esters d1alcoyle inférieur et ses ^els physiologiquement acceptables, où l'ester d'alcoyle possède jusqu'à 6 atomes de 20 carbone. 2. Un composé selon la revendicaton 1, dans lequel un radical R est l'hydrogène et l'autre radical R est un radical alcoyle inférieur. 3. Un composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel 25 un radical R^ est l'hydrogène et l'autre radical R^ est un radical alcoyle inférieur. 4. Un composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel un radical R2 est l'hydrogène et l'autre radical R2 est un radical alcoyle inférieur. 30 5. Un composé selon la revendicaton 1, dans lequel R, R^ et R2 sont l'hydrogène. 6. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R, R1 et R^ sont des radicaux alcoyle inférieur. 7. Une composition appropriée à :;ne utilisation er. uro-35 graphie, comprenant d'environ 20 g à environ 75 g par 100 ml d'eau d'un composé de l'une des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6. 8. Une méthode de préparation d'un composé de formule 71 22294 12 2100793 COOH R, R" 'V N-CO-N i ÇI-CO-X-CO-N R R R, J^-CO-N ' \] dans laquelle R, R^ et R£ sont l'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, R^ est 10 un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, X est une chaîne alcoylène ayant jusqu'à 10 atomes de carbone qui peut être interrompue par des atomes hétérocycliques choisis entre l'oxygène, le soufre ou -N-1 ainsi que de ses 15 esters d'alcoyle inférieur et see sels physiologiquement acceptables, où l'ester d'alcoyle possède jusqu'à 6 atomes de carbone, méthode qui consiste à faire réagir un composé de formule 20 COOH HN Ri 25 -N-CO-X-CO-N 1 1 R R NH avec un isocyanate d'alcoyle de formule R3 -NCO 30 ou un halogéfiure de dialcoylcarbamoyle de formule N-CO-Y dans lesquelles Y est un halogène et R, R^, R£, R^ et X sont 35 tels qu'ils ont été définis précédemment.