Brevet FR2104721A1 — publié le 19720421

La présente invention a trait au nouvel hydrazide de la formule ho (/ \—ch2-nh-nh-co-ch2 nh0 ho oh 2 ainsi qu'à des sels d'addition d'acide, à un procédé pour leur préparation et à leur utilisation. 5 Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on hydrogène un composé de la formule ho / CH=N-NH-CO-CH„ 2 Ha in ou un sel d'addition d'acide correspondant, ou en ce que, dans un composé de la formule générale 10 r3 \ ch--nh-nh-co-r4 ^ 11b r2 r1 12 3 dans laquelle R , R et R représentent des groupes hydroxy ou des groupes transformables en groupe?, hydroxy et R4 représente ' le groupe aminométhyle (-CH„-NH„) ou un groupe transformable 12 en le groupe aminométhyle, un au moins des substituants R , R , 15 R^ et R^ étant différent du groupe hydroxy ou du groupe amino méthyle , ou dans un sel d'addition d'acide d'un tel composé, on transforme le ou les groupes transformables en le groupe hydroxy et/ou le ou les groupes transformables en le groupe aminométhyle, en le groupe 2 71 325S1 2104721 hydroxy ou en le groupe aminométhyle et en ce qu'on transforme, le cas échéant', une base ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide. 12 3 les groupes R , R et R de la fomule Ilb transformables en groupes hydroxy sont essentiellement des groupes benzyloxy. Cependant, 5 ces groupes peuvent aussi être des groupes acétal dérivant de l'acétaldéhyde, de l'acétone ou du tétrahydropyrane, par exemple les groupes ce-méthoxy-éthoxy» a-méthoxy-isopropoxy ou tétrahydropyranyl-oxy. Ces groupes peuvent être transformés de manière connue par hy-drogénolysa, de préférence par hydrogénation catalytique, par 10 exemple avec des catalyseurs de métaux précieux, tels que des catalyseurs de palladium et de platine, en les groupes hydroxy. Comme 12 3 autres groupes R , R et R transformables en groupes hydroxy on peut citer, par exemple, des groupes acyloxy, tels que des groupes alcanoyloxy inférieur transformables par hydrolyse en groupes hydro- 15 xy. Comme groupes transformables en groupes aminométhyle on peut citer en particulier les groupes: carbobenzoxyaminoffiéthyl (benzyl-OCOÏÏH-CE^-), benzylamincméthyl (benzyl-EH^-^^-), 20 benzhydrylaminoinéthyl [ (CgH^^-CH-Mï-CH^-] , benaylidénaminométhyl (phényl-CE^N-CH^-)', cyano (-C1T), azidométhyl (ST^-CH^-), nitrométhyl (O2N-CH2-), phénylasométhyl ( phény 1-N=N-CH^O, ■ , 25 hydroximinométhyl (H0N-CH-), iminométhyl (HH=CH-) et ' phénylhydrazonométhyl (plaényl-HH-I^CH-). Ces groupes peuvent être transformés de manière connue par hydrogénation en le groupe aminométhyle. A cet effet, l'hydrogéna-30 tion catalytique est appropriée de même que la réduction par des agents réducteurs chimiques. Comme catalyseurs, on peut employer des catalyseurs de métaux précieux, tels que des catalyseurs de palladium et de platine, de même que des catalyseurs de nickel et de cobalt. Comme réducteurs chimiques, les hydrures métalliques sont, par 35 exemple, appropriés» Comme autres groupes transformables en le groupe aminométhyle, on peut citer les groupes: 71 32581 ' 2104721 formylaminométhyl ( OHC-NH-CH^-), trifluoracétylaminométhy 1 (F^C-CONH-CK^-) > tritylaminométhyl [(CgH^)^C-NH-CH^-], o-nitrophénylsulfonylaminométhyl (o-nitrophényl-S-NH-CH-), 5 alcoxycarbonylaminométhyl (alcoyl-O-CCNE-CH^-) et phtalimidométhyle. Ces groupes peuvent être transformés de manière connue par hydrolyse en le groupe aminométhyle. Pour l'hydrolyse du groupe formylaminométhyle, on utilise de manière appropriée, par exemple, 10 de l'acide chlorhydrique alcoolique dilué, alors que le groupe trifluoroacétylaminométhyle peut aussi être hydrolyse avec de l'ammoniac aqueux dilué. Pour la transformation du groupe phtalimidométhyle en le groupe aminométhyle, on utilise avantageusement de l'hydrazine. Comme autres groupes transformables en le groupe aminométhyle, 15 on peut citer les groupes: halogénométhyle (halogéno-CH2-), alcoylsulfonyloxyméthyle (alcoyl-SO^-O-CH^-), arylsulfonyloxyméthyle (aryl-SO^-O-CH^-). Ces groupes peuvent être transformés par traitement avec de 20 l'ammoniac en-présence ou en l'absence d'un solvant en le groupe aminométhyle. Comme autres groupes transformables en le groupe aminométhyle, on peut citer les groupes: carboxamidométhyl (H^N-CO-CH^-), 25 carbohydrazidométhyl (H^N-NH-CO-CH^-), carboxazidométhyl (N^OC-CH^-) et carbalcoxyhydroxamidométhyl (alcoyl-COONH-CO-CH^)• Ces groupes peuvent être transformés de manière connue, selon la dégradation de Hofmann, de Curtius, de Schmidt et de Lossen en 30 le groupe aminométhyle. Un autre groupe transformable en le groupe amincméthyle est le groupe a-carboxy-a-aminométhyle transformable en le groupe aminométhyle par décarboxylation, par exemple par chauffage modéré. Lorsqu'on obtient comme produit réactionnel la base, celle-ci 35 peut être transformée en un sel d'addition d'acide avec un acide inorganique ou organique, par exemple en le chlorhydrate, le sulfate, l'acétate, l'oxalate, etc. On préfère les sels à cause de leur plus grande stabilité. 71 32581 4 2104721 Un mode d'exécution préféré du procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on hydrogène par voie catalytique un sel d'addition 1 2 d'acide du lî -glyciœ-N -(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide, en particulier le chlorhydrate, de préférence en utilisant un cata-5 lyseur de charbon palladié. On obtient ainsi directement le sel correspondant de Wx-glyciî]e-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide. On peut aussi obtenir avantageusement le même produit en hydro-génant par voie catalytique un sel d'addition d'acide de la N"'"-glycine-N -(2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazine, de préférence 10 en employant un catalyseur de charbon palladié. Il se produit d'abord 1'hydrogénolyse du groupe benzyloxy, puis l'hydrogénation du groupe benzylidène, et on obtjait .aussi un sel de F^-glycine- 2 N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide. les composés de la formule lia et Ilb et leurs sels utilisés 15 comme substance de départ dans le procédé de l'invention peuvent être obtenus par des méthodes connues. Le composé de la formule lia est obtenu par traitement d'un sel d'addition d'acide de glycinéhydra-zide avec le 2,354-trihydroxybenzaldéhyde. Les substances de départ de la formule Ilb, dans laquelle les 20 substituants R1, R2, R^ et R4 sont différents du groupe hydroxy ou du groupe aminométhyle, peuvent être obtenus par traitement d'un glycinëiydrazide subtitué de manière correspondante avec un benzal-déhyde convenablement substitué et par hydrogénation consécutive du composé benzylidène obtenu, par exemple à l'aide d'un catalyseur 25 de platine. 5 71 32581 2.104721 Les composés obtenus selon le procédé de l'invention (1'hydrazide de la formule I et ses sels d'addition d'acide) ont une activité pharmaceutique; ils présentent une action inhibant la décarboxylase. Cependant, ces composés sont particulièrement intéressants 5 parce que, en combinaison avec la L-dopa, ils fournissent d'excellents remèdes pour le traitement du parkinsonisme. D'autre part, en combinaison avec la L-dopa, ils ont une activité anti-dépressive et cette combinaison accroît aussi l'activité anti-dépressive d'agents antidépressifs tricycliques tels que 1'imipramine. 10 On a constaté que, chez les rats, de petites doses (12 mg/kg) de 1 2 chlorhydrate de N -glycine-ïï -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide renforcent, pendant au moins 4 heures, l'élévation du taux de L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-dopa) induite par l'administration intra-péritonéale ou orale de la L-3,4-4ihydroxyphénylalanine (L-dopa) dans 15 le sang et dans le cerveau. Simultanément on abaisse fortement l'augmentation de catécholamine (CA) et de leurs métabclites, des acides phénolcarboxyliques, dans le sang et dans d'autres organes périphériques (coeur, reins, moelle épinière), tout en la renforçant notablement dans le cerveau. Comme conséquence de la diminution du taux 20 de catécholamine à la périphérie, on diminue aussi la stimulation adrénergique périphérique. D'autre part, les dépôts de catécholamine dans les centres cérébraux extrapyramidaux sont très fortement accrus . On admet, que ces effets sont la conséquence d'une inhibition plus ou 25 moins sélective de la décarboxylase par le chlorhydrate de N"*"-glycine-(2,3>4-trihydroxybenzyl)-hydrazide dans les organes extracérébraux. Comme conséquence de la concentration accrue de dopa dans le sang, de plus grandes quantités d'acide aminé accèdent au cerveau, où se fait la décarboxylation en catécholamines, étant donné 30 que la décarboxylase cérébrale n'est pratiquement pas inhibée. Cette activité sélective du glycine-(2,3,4-.trihydroxybenzyl)-hydrazide est sans doute due au fait que ce composé ne pénètre que difficilement dans le cerveau. Ainsi, l'activité de la décarboxylase dans le cerveau d'animaux auxquels on a injecté le chlorhydrate de glycine-35 (2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide n'est pas inhibée d'une manière notable jusqu'à des doses de 50 mg/kg, alors que, dans le coeur, on observe déjà une inhibition d'environ 80 à une dose de 25 mg/kg. d'autre parti lorsqu'on additionne les composés à du tissu homogénéisé, 71 32581 2104721 ils provoquent dans le cerveau et dans le coeur la même.inhibition de la décarboxylase. Pour mettre en évidence l'action sur l'élévation de la teneur en catécholamine induite par dopa dans le cerveau, on a administré le 1 ? 5 chlorhydrate de M~-glycine-iT -(2,3>4-trihydroxybenzyl)-hydrazine à des animaux (rats) à des doses orales de 3-100 mg/kg. 30 minutes plus tard, on a administré aux animaux par voie orale 3 œg/kg de L-dopa et on a tué les animaux une heure plus tard. On a remarqué que 12-24 mg/kg de 1'hydrazide induisent l'éléva-10 tion maximale de la catécholamine dans le cerveau des rats. Cette valeur est environ 60 fois supérieure à celle qu'on obtient lorsqu'on administre la L-dopa seule. Pour le traitement du parkinsonisme, de mêmç que pour le traitement de dépressions, on peut administrer la combinaison des compo-15 ses obtenus d'après le procédé de l'invention (l'hydrazide de la formule I et ses sels d'addition d'acide) avec la L-dopa comme combinaison en une seule forme de dosage, ou en deux formes de dosage séparées. Etant donné qu'on s'est rendu compte qu'il est avantageux que la L-dopa soit libérée dans le corps après 1'hydrazide, de préfé-20 rence environ 30 à 60 minutes après 1'hydrazide, il faudrait que, lors de l'administration en une seule forme de dosage, la L-dopa soit présente sous une telle forme qu'elle ne soit libérée qu'après 1'hydrazide. Une telle combinaison avec libération retardée de dopa peut, par exemple, se présenter sous forme-d'un noyau en L-dopa avec 25 un revêtement résistant au suc gastrique. Le noyau peut présenter une couche extérieure contenant 1'-hydrazide ou. l'hydrazide peut se trouver' dans une capsule sous forme d'un granulat avec le noyau de L-dopa enrobé d'un revêtement. Lors de l'application parentérale de la combinaison, on administre avantageusement d'abord 1'hydrazide par voie 30 intra-musculaire, puis, après 30 à 60 minutes, on administre la L-dopa par voie intraveineuse. Les proportions quantitatives d'hydrazide et de L-dopa sont particulièrement importantes, L'hydrazide devrait comporter 0,5 ci. 2 pSiX1— ties en poids, de préférence une partie en poids pour une partie en 35 poids de l-dopa..Onadministre avantageusement une dose journalière de 225-600 mg d'hydrazide et de 450-600 mg de L-dopa (répartie sur 3 à 4 administrations)» 7 71 32581 2104721 Exemple 1 24 g de chlorhydrate de N^-glycine-N^-C2,3,4-trihydroxybenzyli-dène)-hydrazide sont mis en suspension dans 300 ml d'eau et hydrogénés avec du charbon palladié. On observe une consommation assez 5 rapide de 2,5 litres d'hydrogène et tout entre en solution. Ori sépare le catalyseur par filtration, évapore la solution sous pression réduite à 40-50 ml et dilue avec 200 ml d'éthanol absolu. La cristallisation se fait en quelques secondes. On laisse au repos dans le réfrigérateur jusqu'au lendemain, essore et lave à l'éthanol, à l'éther 10 et à l'éther de pétrole. Pour purifier davantage le produit brut, on le dissout dans 40 ml d'eau à 40-50° ou plus et on le fait cristalliser par addition de 120 ml de méthanol. Le chlorhydrate de N^"-glycine-N -(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazide ainsi obtenu consiste en cristaux blancs solubles dans l'eau avec réaction neutre; point de i5 fusion à 179-182°. 1 2 Le chlorhydrate de N -glycine-N -(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 15.4 g de 2,3,4-trihydroxybenzaldéhyde sont dissous dans 200 ml 20 d'eau bouillante et traités en une seule fois avec 12,6 g de monochlorhydrate de glycine-hydrazide. Après quelques minutes le liquide devient 'trouble et se transforme en peu de temps en une bouillie rigide de cristaux. On refroidit dans de l'eau glacée et essore. On lave avec un peu d'eau et beaucoup d'acétone. Le chlorhydrate de 1 2 25 N -glycine-N -(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide ainsi obtenu se présente sous forme de cristaux dont la couleur varie du blanc au jaune claire et fond à 303-305° avec décomposition. Exemple 2 1 2 31.5 g de N -carbobenzoxyglycine-N -(2,3»4-tribenzyloxy-ben- 30 zylidène)-hydrazide sont mis en suspension dans 300 ml de méthanol et» 5 ml d'acide acétique et hydrogénés avec du charbon palladié. Après consommation de la.quantité d'hydrogène calculée on ajoute 6,1 ml de chlorure de benzyle et on hydrogène jusqu'à nouvel arrêt de la consommation d'hydrogène. On sépare par filtration du catalyseur 35 et évapore la solution sous vide jusqu'à obtention d'ur.e bouillie de cristaux. Le produit obtenu est identique au composé obtenu selon 1'exemple 1. 8 71 32581 2104721 Le H -carbobenzoxyglycine-w -(2,3)4-"tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 22,3 g d'hydrazide de carbobenzoxy-glycine et 42,4 g de 2,3,4-•5 tribensyloxybenzaldéhyde sont dissous dans 300 ml d'éthancl absolu bouillant, les deux solutions sont combinées et bouillies pendant une heure. Après refroidissement à l'eau glacée, on essore et lave 1 2 avec de l'alccol et de l'éther. le N -carbobenzoxyglycine-N - (2,3>4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide ainsi obtenu fond à 10 140-142°. Exemple 3 1 ' 2 Par hydrogénation du N -carbobenzoxyglycine-N -(2,3,4-trihydro- xy-benzylidène;)-hydrazide avec un catalyseur de charbon palladié, dans un mélange de méthanol,d'eau et d'acide acétique, par addition 15 de la quantité calculée de chlorure de benzyle, hydrogénation ultérieure et élaboration comme dans l'exemple 2, on obtient un composé identique au composé de l'exemple 2. 1 2 Le N -carbobenzoxyglycine— N -(2,3,4-trihydroxy-benzylidène)- hydrazide utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme 20 suit : 22,3 g de carbobenzoxy-glycine-hydrazide sont dissous dans 300 ml d'éthanol absolu bouillant et traités avec 15,4 g de 2,3,4- trihydroxy-benzaldéhyde, Après ébullition'courte, on refroidit dans 1 2 de l'eau glacée et essore, le N -carbobenzoxyglycine-N -(2,3,4- 25 trihydroxy-benzylidène)-hydrazide ainsi obtenu fond à 211-212°. Exemple 4 n r 2 \ le N -nitroacétyl-N -(2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide 1 ? (obtenu-à partir de 28 g de N -bromacétyl-N -(2,3?4-tribenzyloxy-benzylidène )-hydrazide selon le procédé décrit ci-après) est dissous 30 dans 200 ml de méthanol et hydrogéné à l'aide d'un catalyseur de palladium selon l'exemple 2; on.obtient ainsi, en passant par le 12 1 N -glycineN"-(2,3,4-trihydroxybenzylidène)-hydrazide, le N -glycin- p N -(2,3»4-trihydroxybenzyl)-hydrazide dont le chlorhydrate correspond au produit obtenu selon l'exemple 1. 1 2 * 35 le N -rnitro-acétyl-N -(2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide utilisé comne substance de départ peut être préparé comme suit: 9 71 32581 2104721 28 g de N -bromacétyl-N -(2,3»4-tribenzyloxy-benzylidène)-hy- drazide sont agités dans 200 ml de diméthylformamide à la température ambiante, 7,7 g de nitrite d'argent étant ajoutés par portiorsau mélange. On continue d'agiter le mélange jusqu'au lendemain à la 5 température ambiante, on le sépare par filtration du bromure d'argent précipité et on concentre sous pression réduite jusqu'à ur_ volume d'environ 50 ml. Ensuite on dilue avec du chloroforme et on lave 4 à 5 fois avec de l'eau dans l'entonnoir séparateur, on dessèche avec le sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. Le 1 2 10 N -nitroacétyl-N -(2,3»4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide reste sous forme d'huile jaune visqueuse. 1*2 Le N -brcanacétyl-N -(2,3»4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide peut être préparé comme suit: 11 g de 2,3,4-tribenzyloxy-benzaldéhyde sont dissous dans 200 ml 15 d'éthanol absolu bouillant et traités avec un mélange fraîchement préparé de 6,5 g de chlorhydrate de bromacétylhydrazide (point de fusion 180-181°, préparé par réaction d'acide bromacétique et de N-hydroxysuccinimide en présence de N,N'-dieyclohexylearbodiimide, réaction de l'ester de bromoacétyl-N-hydroxy-succinimide ainsi 20 obtenu avec la carbobenzoxyhydrazine dans l'acide acétique à 0-5° et traitement du bromacétyl-carbobenzoxy-hydrazide ainsi obtenu avec le mélange acide acétique/acide bromhydrique), 3,9 ml de triéthylamine et 15 ml d'eau. La réaction se fait très rapidement et en 2 - 3 minutes le contenu du ballon se solidifie en une bouillie cristalline. On 25 laisse refroidir, filtre et lave avec de l'éthanol et de l'éther. Le N^-bromacétyl-N^-(2,3»4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide ainsi obtenu forme des cristaux blancs, difficilement solubles, fondant à 175-176°. Exemple 5 30 La N -azidoacétyl-N"-(2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide esj hydrogénée selon l'exemple 2; on obtient ainà, en passant par 12 1 le N -glycire-N -(2,3,4-trinydroxybenzylidène)-hydrazide, le N - n glyciife-N -(2,3>4-trihydroxybenzyl)-hydrazide dont le chlorhydrate correspondant au produit obtenu selon l'exemple 1. 35 Le N^-azido-acétyl-N^^2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit: 12 % 28 g de N -bromacétyl-N -(2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène)- 10 71 32581 2104721 hydrazide sont traités dans 200 ml de dinréthylformamide avec agitation par portions avec 3S3 g d'azoture de sodium. Après élaboration ha"bituelle? on "obtient le composé N^"-azidoacétyle sous forme d'une huile. 5 Exemple 6 X 2 15 g de N -tritylglycire-N -(2,3>4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide sont mis en suspension dans 400 ml de méthanol et hydrogénés avec dû charbon palladié. Après fixation de 1 mole d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on ajoute au filtrat 15 ml 10 d'acide acétique. On chauffe environ 10 à 15 minutés sur le bain de vapeur et refroidit ensuite dans de l'eau glacée. Le triphénylcar-binol obtenu est essoré et le filtrat est amené au pH 2-3 par addition d'acide chlorhydrique alcoolique. On évapore sous pression réduite à 100 ml, élimine le triphénylcarbinol encore précipité par 15 filtration et poursuit 1*évaporation jusqu'à ce que le produit final commence à cristalliser. Ce produit est identique au composé pré-, paré selon l'exemple 1. Le N^-tritylglycirs-If^-( 2,3 > 4-trihydroxy-benzylidène )-hydrazide utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 20 Un mélange de 6,6 g de trityl-glycire-hydrazide (J.A.C.S. 78. 1359) et de 3»1 g de 2,3»4-trihydroxy-benzaldéhyde est chauffé à l'ébullition dans 100 ml d'alcool pendant 2 à 3 heures. Pendant la 1 2 > nuit, le N -tritylglyciœ-N -(2,3s4-trihydroxy-benzylidène)-hydrazide ^ N O cristallise dans le réfrigérateur ; les cristaux fondent à 148-150 . 25 Exemple 7 1 2 Le H -formylglyciïs-N -(2,3,4-trihydroxybenzylidène)-hydrazide (préparé par traitement de 5?1 g de formyl-glycine-hydrazide (J.Chem.Soc.1954,1039) avec 6,3 g de 2,3,4-trihydroxy-benzaldéhyde) est mis en suspension dans 200 ml de méthanol et hydrogéné en pré- 30 sence de catalyseur de charbon palladié. Après fixation d'une mole d'hydrogène, il se forme une solution. Le catalyseur - est séparé par filtration et le filtrat clair est amené à ur. pH de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique méthanolique. Ensuite on laisse la solution au repos à la températui'e ambiante pendant 2 à 3 jours; pendant ce temps 35 la coupure du groupe formyle se produit. On-concentre sous pression réduite jusqu'à cristallisation commençante et on laisse le produit cristalliser. On obtient un composé correspondant au produit de 71 32581 2.104721 l'exemple 1. Exemple 8 Un mélange de 10,6 g de triflucracétyl-glycin-hydrazide (Chem-Ber.92 (1955) 313) et de 6,3 g de 2,3,4-trihydroxy-benzal-5 déhyde est mis en suspension dans 200 ml de méthanol et hydrogéné avec du charbon palladié après addition de 7,1 ml de triéthylamine. Après fixation d'une mole d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est traité avec 10 ml d'ammoniac 2N mé-thanolique et laissé au repos pendant 24 heures sous azote à la tem-10 pérature ambiante. Pendant ce temps la séparation du groupe tri- fluor acétyle a lieu. On rend légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique alcoolique (pH 2,5-3) et on concentre sous pression réduire au volume de 100 ml. Le chlorure d'ammonium précipité est séparé par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à cristallisation com-15 mençante (environ 60 ml). Le produit précipité est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. Exemple 9 Un mélange de 6,25 g de glyciœ-hydrazide et de 41,4 g de 2,3>4-tribenzyloxy-benzaldéhyde est chauffé à l'ébullition dans 500 ml 20 d'alcool pendant 3 à 4 heures. La masse visqueuse se séparant après refroidissement devient rigide après 2 à 3 jours. On essore et lave avec de l'alcool et de l'éther. Le ^-(2,3,4-tribenzyloxy-benzylidène glycine-N -(2,3»4-tribenzyloxy-benzylidène)-hydrazide ainsi obtenu fond à 110-115° avec décomposition. 25 10 g du produit susnmtionné sont mis en suspension dans 300 ml de méthanol et hydrogénés avec du charbon palladié jusqu'à arrêt de la consommation d'hydrogène. Il y a dissolution. On sépare par filtra tion du catalyseur et rend la solution légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique alcoolique (pH 2,5-3); ensuite on concentre 30 sous pression réduite jusqu'à cristallisation commençante. Le produit ainsi obtenu est identique au produit obtenu, selon l'exemple 1. Exemple 10 11 g de phtalyl-glycine-hydrazide (C.A.52. 14540^) sont mis en suspension dans 300 ml d'alcool bouillant et traités avec 6,7 g de 35 2,3,4-trihydroxy-benzaldéhyde. On fait bouillir pendant environ 2 heures, après quoi il se forme une solution claire. Après addition 71 32581 12 2104721 de charbon palladié, on hydrogène jusqu'à cessation de la consommation d'hydrogène, puis on sépare le catalyseur par filtration et on traite le filtrat avec 1,5 ml d'hydrate d'hydrazine. Après repos jusqu'au lendemain, on sépare par essorage du phtalyl-hydrazide pré-5 cipité et on rend le filtrat légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique alcoolique (pH 2,5-3). On concentre sous pression réduite à un volume de 100 ml et on sépare par filtration la solution du chlorhydrate d'hydrazine précipité. Le filtrat est concentré à 60 ml, après quoi, le produit réactionnel commence à précipiter. Il est 10 identique à la substance préparée selon l'exemple 1. Exemple 11 8,9 g de benzyl-glycin-hydrazide (Arch.Pharm-295.697) sont chauffés à reflux pendant 3 à 4 heures avec 6,7 g de 2,3,4-trihy-droxy-benzaldéhyde dans 300 ml de méthanol, puis hydrogénés après 15 addition de charbon palladié. Après arrêt de la consommation d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration, légèrement acidifié avec de l'acide chlorhydrique alcoolique (pH 2,5-3) et concentré sous pression réduite jusqu'à cristallisation commençante. Le produit obtenu est identique à la substance obtenue selon l'exemplé 1. 20 Exemple 12 17,8 g d'hydrazide de carbobenzoxyamino-malonate de benzyle (préparé par action d'hydrate d'hydrazine -sur du carbobenzoxy-malo-nate de benzyle et de méthyle) sont chauffés avec 21,3 g de 2,3,4-tribenzyloxy-benzaldéhyde dans 1 litre de méthanol pendant 3 à 4 heu-25 res; la dissolution s'effectue lentement et, vers la fin de la réaction le produit précipite partiellement. On laisse refroidir à la température ambiante et hydrogène après addition de charbon palladié jusqu'à-cessation de la consommation d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration, la solution est légèrement acidifiée avec de 30 l'acide chlorhydrique alcoolique (pH 2,5-3) et concentrée sous pression réduite jusqu'à cristallisation commençante. Le produit est identique à la substance obtenue selon l'exemple 1. Exemple 13 6 g de demi-hydrazide de l'acide maloni'que (B. 54. 1432) sont 35 dissous dans 200 ml d'alcool et traités avec 6,7 g de 2,3,4-triben-zyloxy-benzaldéhyde. On chauffe pendant 30 minutes au reflux, puis 71 32581 13 2104721 on ajoute du charbon palladié et hydrogène. Après arrêt de la consommation d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et concentré sous pression réduite. Il reste une huile brune qui est dissoute avec refroidissement dans 60 ml d'acide sulfurique concen-5 tré. On ajoute, tout en refroidissant à la glace, par portions 3,3 g d'azoture de sodium et on laisse au repos à la température ambiante jusqu'au lendemain. Ensuite on dilue avec de l'eau glacée à un volume de 500 ml et on élimine les ions sulfates par addition de chlorure de barium. Après essorage du sulfate de barium, on évapore 10 sous pression réduite et on dessèche par addition de méthanol et par plusieurs évaporations de la solution. Finalement, on dilue avec de l'alcool à un volmie de 400 ml et on sépare du chlorure de sodium. Au besoin, le filtrat est amené avec de l'acide chlorhydrique alcoolique au pH 2,5-3 et la solution rendue claire avec du charbon est concen-15 trée sous pression réduite jusqu'à cristallisation commençante. Le produit obtenu est identique à celui obtenu selon l'exemple 1. Exemple 14 Une capsule de gélatine dure libérant la L-dopa avec retardement peut être préparée comme suit: 20 Un noyau consistant en 50 mg de L-dopa, 8 mg d'amidon de maïs, 15 mg de lactose, 1,8 mg de talc et 0,2 mg de stéarate de magnésium est enrobé d'une laque d'acétate phtalate de cellulose pour le rendre résistant au suc gastrique. 1 2 Avec 50 mg de chlorhydrate de N -glycine-N -(2,3,4-trihydroxy-25 benzyle)-hydrazide, 58,25 mg de marmite et 23,7 mg de polyvinyl-pyrrolidone, on prépare de la manière habituelle un granulat. Le noyau enrobé et le granulat sont introduits dans une capsule de gélatine dure. Exemple 15 30 * a) Préparation de comprimés avec la L-dopa comme substance active : De la manière habituelle, on prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: 71 32581 14 2104721 L-dopa 150 mg lactose 200 mg amidon de maïs 135 mg stéarate de magnésium 1,5 mg 5 talc 13,5 mg b) Préparation de comprimés avec le chlorhydrate de N^-glycin- N£:-( 2,3,4-trihydroxybenzyl )-hydrazine comme substance active. De la manière habituelle, on prépare des comprimés contenant 1 ingrédients suivants: 10 substance active 150 mg mannite 200 mg amidon de maïs 120, mg polyvinylpyrrolidone 15 mg stéarate de magnésium 155 mg 15 talc 13>5 mg Les comprimés a) sont administré^ environ 30 à 60 minutes aprè les comprimés b). 71 32581 15 2104721 Revendications 1. Préparation pharmaceutique appropriée au traitement du parkinsonisme et de dépressions, caractérisée en ce qu'elle contient 1'hydrazide de la formule : h2-kh-nh-co-ch2 hïï2 5 ou un sel d'addition d'acide correspondant et la L-dopa ou un sel d'addition d'acide correspondant. 2. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion d'hydrazide relativement à la L-dopa est de 0,5 à 2 parties en poids d'hydrazide par partie en 10 poids de L-dopa. 3. Procédé pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique appropriée au traitement du parkinsonisme et de dépressions, caractérisé en ce que 1'hydrazide de la formule : ch -nh-nh-co-ch, hô ôh m2 ou un sel d'addition d'acide correspondant, pris ensemble avec la 15 L-dopa ou un sel d'addition d'acide correspondant, est mis sous une forme appropriée à l'administration médicale. « 4. Application d'une combinaison de 1'hydrazide de la formule : " y—ch2-nh-mh-co-ch2 1 I NH ho oh 2 71 32581 16 2104721* ou d'un sel d'addition d'acide correspondant avec la L-dopa ou i sel d'addition d'acide correspondant, au traitement du parkinsonisme et de dépressions.