Brevet FR2081563A1 — publié le 19711210

La présente invention a pour objet les médicaments nouveaux obtenus à partir de composés de la classe des fluoroanilides représentés par la formule générale(I) dans laquelle:l'atome rÉIF% peut de fluor peut en position ortho,méta ou para par rapport à l'atome d'azote,Rl.et R2sont de l'hydrogène ou des groupements alcoyles comportant 1 à 4 atomes de carbone,substitués ou non par des atomes d'halogène et X est un atome d'oxygène ou de soufre La présente invention concerne plus particulièrement les médicaments nouveaux de la classe des fluoroanilides tels que notamment:: -la dichloro-2,2 fluoro-4' acétanilide -la N-mAthyl fluoro-4' acétanilide -la dichloro-2,2 fluoro-2' acétanilide -la trichloro-2,2,2 fluoro-2' acétanilide G NH - CO - CC13 -la fluoro-2' propioanilide > - CO - C2H5 -la fluoro-4'triméthyl-2,2,2 acétanilide -la fluoro-2' triméthyl-2,2,2,acétanilide -la chloro-2 fluoro-4' acétanilide -ia trichloro-2,2,2 fluoro-4' acétanilide -la chloro-2 fluoro-2'acétanilide -la fluoro-4tpropioanilide -la fluoro-4' formanilide -la fluoro-3' acétanilide -la fluoro-2' acétanilide -la fluoro-4' acétanilide -la fluoro-4' thioacétanilide La présente invention a également pour objet les compositions médicinales contenant les dits composés de formule générale (I) ci-dessus. La présente invention concerne également les formes pharmaceutiques renfermant les dits composés de formule générale (I) ci-dessus en vue de leur administration par voie buccale,rectale oun parntérale,et notamment des pastilles,dragées,comprimés,capsules,gélules,cachets,pommades, suppositoires,solutions ou suspensions orales ou injectables conditionnées en ampoules,en flacons à doses multiples,etc,contenant,à l'état pur ou en mélange,un ou plusieurs des composés nouveaux de la classe des fluoroanilides de formule générale (I) ci-dessus. La présente invention a encore pour objet les médicaments ayant une activité analgésique ,antipyrétique ,sédative ,tranquillisante et antiinflammatoire contenant comme principe actif principal ou secondaire,un ou plusieurs des composés de formule générale (I),ci-dessus seuls ou combines. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description ci-dessous et des exemples non limitatifs suivants: La préparation des composés de formule (I) ci-dessus est obtenue par réaction d'une fluoroanilide avec un acide de formule R2-COOH,l' anhydride de cet acide ou son chlorure. EXEMPLE 1 On introduit dans un ballon de 500 ml,comportan* un dispositif de reflux,50 gr de parafluoroanili@e et 280 g de toluène. On ajoute par petites portions,en cinq minutes,68 g de chlorure de dichloroacétyle.Il se forme immédiatement un précipité abondant et la température s'élève jusqu'à l'ébullition tandisqu'il se dégage de l'ao,chlorhydrique. On porte au reflux jusqu'à dissolution du précipité,ce qui dure environ 15 minutes et on laisse encore réagire une demi-heure. En refroidissant le précipité se forme.On laisse reposer 12 heure res environ à +50C; on essore et recristallise dans un mélange à 50%eau-éthanol. On obtient 89g d'un composé blanc,cristallisé en grcsses aiguilles,fondant à 1310C(bloc Kofler)(rendement 89%) .Ce composé est le dichloro-2,2 fluoro-4' acétanilide(portant dans la présente description le numéro de code SC 1321)* ANALYSE : N calculé 6,30% trouvé : 6,27% Cl " 33,5 % " : 33,1% EXEMPLE 2 On introduit 250 ml de benzène et 31 g de fluoro-4' acétanilide dans un ballon à trois cols de 500 ml,muni d'un agitateur,d'une ampoule à brome et d'un dispositif de reflux. On chauffe à reflux et introduit peu à peu 5 g de sodium qui se dissout en 4 heures.On introduit alors sous reflux,en 30 minutes,35 g de sulfate de diéthyle et maintient le reflux durant une heure supplémentaire.Après 12 heures de repos,on ajoute 250 m1 de soude à 2% et sépare la portion benzénique que l'on lave,sèche et evåpore. On refroidit,et les cristaux obtenus sont extraits au Soxlhet à 11 éther de petrole,solvant de recristallisatio,.On obtient 16 g de cristaux blancs,fondant à 720C,bloc Kofler)de N-méthyl-fluoro-4'- acétanilide(portant dans la présente description le numéro de code SC 1316). Le rendement est de 47 environ, Analyse : N calculé : 8,38: trouvé : 8,36% Exemple 3 On opère comme dansl'exemple l,en employant l'orthofluoro- aniline au lieu de parafluoroaniline.On obtient un composé blanc qui se recristallise dans un mélange à 50% eau-éthanol en formant de petites aiguilles de dichloro-2,2 fluoro-2 acétanilide(portant le numéro de code SC 1354).Le point de fusion est de 1020C(bloc Kofler). Le rendement est de 66%. Analyse : N calculé : 6,30% trouvé: 6,32% C1 calculé :33t5% trouvé:33,9% Exemple 4 On opère comme dans l'exemple 1 à partir de l'orthofluoro- aniline et de chlorure de trichloroacétyle. On obtient un composé blanc que l'on recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol à 30% en formant de belles aiguilles blanches de trichloro-2,2,2 fluoro-2' acétanilide(portant dans la présente description le numéro de code SC 1355) fondant à 650C(bloc Kofler).Le rendement del'opération est de 85%. Analyse : N calculé : 5,46% trouvé 5,46* C1 calculé :41,5% trouvé 41,2% Exemple 5 On introduit dans un ballon de loo ml comportant un réfrigérant 8 g d'orthofluoroaniline et 20 g d'ac.propionique. On porte à reflux 30 min.ajoute encore 15g d'anhydride propionique puis maintient le reflux durant 15 minutes supplémentaires.On refroidit,évapore sous vide puis verse le tout dans liteau. On essore et recristallise dansun mélange eau-éthanol à 5O%.On obtient 7t2 g de cristaux blancs en feuillets de fluoro-21 propionanilide fondant à 70 C(rendement environ 60%).Ce composé porte dans la présente description le numéro de code SC 1356. Analyse : N calculé : 8,38% trouvé : 8,40% Exemple 6 Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfriérant à reflux introduit 11,1 g de parafluoroaniline et 80 ml de benzène 7puiS on ajoute en 5 minutes 12 g de parafluoroaniline et 80 ml de benzène, puis on ajoute en 5 minutes 12 g de chlorure de chloroacétyle.On porte à ébullition et maintient 1 heure le chauffage sous reflux. On refroidit et.. ;; essore,La recrostallisation est effectuée dans un mélange eau-éthanol à 50%.On obtient 12,1 g de cristaux blancs en paillettes de chloro-2 fluoro-4'acétanilide(portant dans la suite de la description le numéro de code SC 1357) de point de fusion(bloc Kofler) de 1350C.Le rendement est de 65% environ. Analyse : N calculé : 7,47 % trouvé: 7,44 % C1 calculé : 19% trouvé: 18,6% Exemple 7 Dans un ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant à reflux,on introduit 8,2 g d'orthofluoroaniline dissous dans 25 mi de benzène,puis on ajoute en 5 minutes 9,8 g.de chlorure de chloroacétyle.On porte à l'ébullition et maintient 1 heure le chauffage sous reflux refroidit ensuite et évapore sous vide. La recristallisation a lieu dans un mélange eau-éthanol à 50% et l'on obtient 11,8 g de cristaux blancs en paillettes de chloro-2 fluoro-2' acétanilide(portant dans la suite de la description le numéro de code SC 1353) fondant à 89,5oC suivant un rendement de 85 enviro. Analyse : N calculé: 7,47% trouvé 7,47% Cl calculé: 19% trouvé 18,5% Exemple 8 On opère comme dans l'exemple 6,mais,on remplace le chlorure de chloroacétyle par 19,5 g de chlorure de trichloroacétyle. La recristallisation,effectuée dans un mélange néthanol-eau 50% donne des cristaux blancs de trichloro-2,2,2 fluoro-4' acétanilide (numéro de code SC 1348) de point de fusion: 93 C suivant un rendement de 65% environ. Exemple 9 On introduit dans un ballon de 100 ml 8 g de parafluoroaniline. et 20 g d'anhydride propionique. On porte à l'ébullittion et maintient durant une heure de chauffage sous reflux.La recristallisation effectuée dans un mélange eau-isopropanol donne 8,5 g de cristaux blancs en aiguilles de fluoro-4,pro- pionanilide(numéro de code SC 1320) se sublimant facilement et fondant à 129-1300C(bloc Kofler). Analyse : N calculé : 8,38% trouvé 8,38% Exemple 10 On emploie un- ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux et contenant 111 g de parafluoroaniline.On introduit 140 g d'acide formique en 10 minutes.On porte à l'ébullition et maintient sous reflux durant une heure.Puis on verse le mélange dans un litre d'eau,essore et recristallise dans un mélange eau-éthanol à 50 % le préeipité obtenue On effectue une deuxième recristallisation dans le trichloroéthyléne et on obtient alors 70 g de fins cristaux blanchatres de fluo -4' formanilide(numéro de code SC 1319), fondant à 680C('rendement 50% environ).Le rendement evant cristallisation était toutefois de 96,5%; point de fusion 6700. Analyse: N calculé : lo,oî% trouvé : lo,o2% Exemple 11 Dans un billon de 500 ml on introduit 22,2 g de métafluoroaniline et 50 ml de benzène. On introduit alors lentement 25 g d' anhydride acétique et porte à ébullition.On maintient sous reflux durant une heure. On évapore sous vide et recristallise dans un mélange eau 2/3 éthanol 1/3. On obtient 24 g de cristaux blancs de fluoro-3' acétanilide (numéro de code SC 1318) fondant à 87-88 C (rendement 80% envirin). Analyse : N calculé : 9,15% trouvé : 9,09% Exemple 12 On opère comme dans l'exemple 11 en employant l'orthofluoro- aniline.Le solvant de recristallisation est un mélange toluène 1/3 cyclehexane 2/3.On obtient des cristaux blancs en fines aiguilles de fluoro-21acétanilide(numéro de code SC 1317) fondant à 7700.Le rendement est de 85% environ. Analyse :Ncalculé : 9,15 % trouvé : 9,12% Exemple 13 On opère conne dans l'exemple 11 en employant la parafluoroaniline.Le solvant de recristallisation est un mélange eau-éthanol 50%. On obtient de longues aiguilles bmanches de fluoro-4' acétanilide(numéro de code SC 1301) se sublimant facilement et fondant à 155 C.Le rendement est de 87% environ. Analyse : N calculé : 9,15% trouvé : 9,17% EXEP2RIMENTATION SUR ANIMAUX: 1) Toxicité aigus Les DL50 ont été établies chez la souris,par voie orale,pour les doses croissantes,le principe actif se trouvant dissous dans und solvant neutre. TABLEAU I N de CODE DL 50 SC 1301 # 3 g/kg SC 1317 1 ?' 3 g/kg SC 1318 > 3 g/kg SC 1319 = 2050 mg/kg SC 1320 > 3 g/kg SC 1321 > 3 g/kg SC 1348 > 3 #/kg SC 1353 > 3 g/kg SC 1353 1 3 g 'kg SC 1355 > 3 g/kg SC 1356 > 3 g/kg SC 1357 > 3 g/kg 2) Comportement général Par comparaison avec les souris témoins auxquelles seul le solvant a été administré,les souris ayant absorbé les composés de l'invention présentent un comportement nettement perturbé,variable suivant les composés et les doses administrées. Les phénomèenes particulièrement apparents sont la sudation, sa sédation et l'inhibition nutritionnelle,ces phénomènes étant particulièrement apparents pour les composés SC 1301,1317,1319,1320,1321 et 1357. 3) Action analgésique L'action anllgésique des composés de l'invention a été étudiée par comparaison avec différentes spécialités analgésiques que l'on trouve dans le commérce.Ces spécialités sont souvent des mélanges ayant des propriétés sxnergiques de plusieurs principes actifs Dans ce qui suit,les doses indiquées sont à rapporter au principe actif ou au mélange de principes actifs de chaque spécialité. Pour apprécier l'action analgésique desdifférentes substances étudiées,on emploie une plaque chauffante à 65 C,entourée d'un rebord de 20 cm de haut. Un certain temps après l'administration par voie orale dans un solvant neutre,les souris sontplacées sur laplaque chauffée à 65 C. On mesure le temps en secondes nécessaire pour que la souris s'évade de la plaque.Les chiffres indiqués ci-après sont la moyenne des résultats obtenus. Moyenne arythmétique des temps Dose Nombre TARLEAU II d'évasion en secondes au bout du en mg/kg de temps T en minutes Principe actif souris T=60 T=120 T=180 T=240 Témoins au solvant 80 3,5 1,3 1,2 1,1 I I Di-Antalvic 30 20 3,6 1,6 1,4 1,2 150 20 5,8 1,9 1,5 1,5 400 20 6,7 1,8 1,5 1,3 750 20 8,6 2 1,7 1,6 Garaspirine 30 20 4,4 1,7 1,5 1,3 150 20 6,1 2,1 1,7 1,4 400 20 9,3 2 1,6 1,4 750 20 9, 2,8 2 1,6 Salgydal 30 10 @ 1,6 1,4 1,5 750 10 7,6 5,3 3,8 3,3 SC 1301 30 40 5 2,5 2,1 1,7 150 40 5,5 2,5 2,1 1,7 400 20 10,3 4,1 3,1 2,6 750 20 14,4 4,8 3,9 3,4 Pyramidon 30 10 5,7 1,9 1,9 1,7 750 10 8,3 3,5 3,3 2,2 SC 1317 30 20 4 2 1,8 1,5 150 30 6,3 2,6 2,2 2 750 20 10,8 7 5,1 4,2 SC 1318 150 10 4,6 1,7 1,5 1,2 SC1319 150 10 9,3 5,5 3,2 3 SC 1320 150 10 7,3 2,3 2,2 2,2 SC 1321 30 20 3,4 2 1,8 1,5 150 30 9 2,8 2,5 1,6 750 20 20 15,5 6,9 4,9 TABLEAU II Suite Principe actif Dose en mg Nombre Moyenne arythmétique des temps d' de par kg évasion en secondes au bout du T souris (temps) en minutes T= 60 T= 120 T=180 T = 240 I j j I I I I j j I SC 1355 150 10 4,7 1,5 1,6 1,4 SC 1348 150 10 6,3 1 2,1 1 1,4 ! 1,2 SC1353 150 10 5,0 2,4 1,4 1,6 SC 1354 - 150 10 7,6 2,3 2,1 1,7 SC 1356 150 10 4,2 2,@ 1,7 1,3 Ces résultats montrent non seulement l'effet analgésique des composés de l'invention,mais aussi que cet effet est au moins équivalent à celui des mélanges synergiques commercialisés et aussi que ces composés ont une action plus prolongée. 4) Action antiulcérigène Dans ces expériences on a comparé les SC 1301,1317 et 1321 à la spécialité pharmaceutique vendue dans le commerce sous le nom de Largactil/. Les expériences ont été effectuées sur des rats que l'on main tenait au préalable à jeûn durant 24 heures.Après administration par voie orale du principe actif dissous dans un solvant neutre,on fixe les rats sur une planche et après 3 heures on les sacrifieOOn relève les ulcères à l'examen de l'estomac.I1 apparait que: A la dose de 500 mg/kg de SC 1301,1317,1321,la protection est totale alors que le Largactil ne protège qu'au 4/5 à la dose de 30 mg/kg. 5) Action antioedémateuse L'action antioedémateuse a été tentée sur la patte sur la patte du rat mâle dont le volume a été mesuré par pléthysmpmétrie. L'oedème a été provoqué par injection sousplantaire de 0.10m1 de formol à 35%.Le principe actif,à la dose de 400 mg/kg a été administré par voie orale dans un solvant neutre.Les résultats obtenus son t consignés dans les deux tableau suivants: TABLEAU III- injection de formol précedant l'administration du prin cipe actif de 30 minutes Acroissement du volume en % Principe actif T=0 injection. T=30 mn adm.T=60 mn T=120 T=180 T=240 T=300 formol principe actif min. min. min. min Témoins solvant 0 70 @0 100 100 100 100 neutre I I I I Nifluril 400mg/ kg 0 70 40 30 5 5 SC 1301 400mg/kg 0 70 60 35 20 5 SC 1317 400mg/kg 0 1 65 1 50 1 35 1 5 1- I I I I la I I ! ! SC 1321 400 mg/kg 0 70 70 40 20 5 TABLEAU IV - INjection de formol et administration du principe actif simultanées I acroissement du volume en Principe actif T=0 Inj, T = 30 T =60 T =120 T=180 T=240 T=300 form.+admin. min principa min. min min. min. min. actif Témoins au solvant I I I I neutre I 0 I 70 1 85 1 @5 l 100 I 100 I 100 I I Nifluril I I 400 mg/kg I 0 I 35 1 35 1 20 1 5 5 - I I I SC 1301 0 55 40 20 5 - 40 mg/kg SC 1317 400 mg/kg 0 50 60 10 5 - - SC 1321 0 60 60 40 20 5 - 400 mg/kg L'activité des produits anti-oedémateux est plus manifeste lorsque l'injection du principe actif est préventive.L'activité inhibitrice out exercent les composés suivant l'invention sur l'évolution de la formation de l'oedème dû à l'injection du formol est telle qu'après deux heures l'oedème n'est plus que de 2O%o 6) Action spasmolytique Cette action a été mise en évidence sur une fraction du duod@num de la@n.Cette fraction,prélevée sur l'animal a été maintenue en survie dansune cuve à organe isolé,Les mouvements decet organe ont été enregistrés sur le tambour. On constate quel'injection d'acétylcholine à raison de 0,05 @@@@@ détermine une contra tion continue sur l'organe isolé. Le Largactil à la dose de 150 mg/l entratne une chute brutale de cette contraction. De même,l'addition du composé SC 1301 à raison de 100 mg/1 entraîne une modification de la contraction.Cette modification est plus nette encore à la dose de 150 mg/1. La décontraction déterminée par le composé SC 1301 quoiqu'elle ne soit pas aussi brutale que celle du Largactil,présente une action progressive prolongée dans le tempe. 7) Action protectrice contre les effets convulsivants de la strychnine Des souris de 23#2g ont été traitées par voie orale à dose croiasante avec le compose SC 13O1,puis après trois quarts d'heure elles reçoivent une injection parentérale de doses mortelle de Strychnine Houdé(2 mg/kg). Les résultats consignés dans le tableau V ci-joint montrent chez les souris témoins une mortalité rapide ayant lieu 3 à 5 minutes après l'injection. On constate que le taux de mortalité diminue en fonction des quantités croissantes de composé 1301 administré6 8)Action antipyrétique0 Cette action a été démontrée en provoquant une pyréxie chez le lapin,ceci par injection intraveineuse,dans la veine marginale de Il oreille,de deux ampoules de produit vendu dans le commerce sous le nom d'amphovaccin Ronchèse dosée à 2 ml par ampoule Trois heures après cette injection,la température du lapin ayant été au préalable relevée,,le composé suivant la présente injection est administré au lapin,par voie orale à raison de 150 mg/kg.On relève alors de 1/2 heure en 2 heure la température du lapin. TABLEAU V Protection contre les effets convulsivants de la strychnine Strychnine dose Nombre total Mortalités dans le temps C A T @ G O R I E 100% de mortalités minutes après injection mortelle 5 10 20 40 60 180 360 540 720 1440 2880 Témoins solvants 2 mg/kg 10/10 10 1 lot de 10 souris SC 1301-30 mg/kg 2 mg/kg 10/10 10 1 lot de 10 souris SC 1301-150 mg/kg 2 lots de 10 souris 2 mg/kg 17/20 2 8 2 2 2 1 SC 1301 -200 mg/kg 1 lot de 10 souris 2 mg/kg 6/10 2 2 1 1 SC 1301-400 mg/kg 2 mg/kg 5/10 2 1 1 1 un lot de 10 souri@ SC 1301 500mg/kg 2 mg/kg 3/10 1 1 1 un lot de 10 souris SC 1301-75Omg/kg 1 lot de 10 souris 2 mg/kg 2/15 1 1 1 lot de 15 souris TABLEAU VI - EVOLUTION DE LA PYREXIE CHEZ LE LAPIN Moyenne arythmétique des lots de trois lapins Injection Température Administra- Température après injection Température 3 heures tion V.O.du de l'agent antipyrétique POIDS de I.V.deux amp. après injec@ principe base Amphovaccin tion actif Ronchèse par sujet 1/2h 1h 11/2h 2h21/2h3h31/2h4h 40 39 39 9 39 40 3 39 39 1090 g 37 XXXX 40 Témoins au 39 9 9 9/10 9/10 9 solvant seul 38 38 38 37 40 1 38 38 6 3 3 9 1343 g 37 7 XXX 40 1 SC 1031 6 38 150mg/kg 4 38 38 38 38 SC 1317 40 4 4 38 4 3 38 1193 g 37 7 XXX 40 2 2 4 2 37 9 1240 37 3 XXX 40 2 Pyramidon 40 38 38 38 38 38 38 38 4 4 4 5 4 2 150 mg/kg 38 38 38 38 37 1183 37 9 XXX 40 2 Rhonal 40 1 38 8 6 4 3 1 38 9 1 150 mg/kg 38 1413 38 XXX 40 2 Paracétamol 40 3 38 38 5 38 38 38 38 7 7 3 3 1 150 mg/kg 9 38 2296 37 5 XXX 40 3 SC 1321 4 38 38 38 37 5 38 1 38 9 37 150 mg/kg 2 9 Des tests comparatifs ont été effectues à l'aide des produit@ vendus dans le commerce sous le nom de Paracétamol,Rhonal et Pyramidon. Les résultats ont kté indiqués dans le tableau VI Ce tableau permet de constater que pour les sujets traités à Il aide du principe actif,une tombée de la fièvre s'amorce dès heure qui suit l'administration. Tests cliniques 1) Madame M.Sm (55) a db quitter son travail depuis plusieurs mois pour tachycardie irréductible.Souffre d'angoisses nocturnes avec sudation et d'insomnies. Traitée par le SC 1301 à raison d'un comprimé de 100 mg au coucher la patiente dès lapremière prise a pu dormir d'un sommeil calme et sans sudation. 2) Madame E.S.(60) Obèse,hypertendue,faciès vultueux avec varicosites des porrulettes (sans éthylisme),souffre de céphalées à peu prs continues,battements de coeur avec angor,nervosisme extreme,insonmies rebelles avec accoutumances aux barbituriques,angoisses et sudations nocturnes; a fait plusieurs séjours dans les hôpitaux.Cette patiente reçoit un comprimé de 100 mg de SC 1301,trois fois par jour aux trois repas. Dès la première nuit retrouve le sommeil réparateur mais se plaint toutefois d'obnubilations diurnes. Après réduction de la dose à 1 comprimé par jour,la patiente ne se plaint plus de ses obnubilations.Sommeil sans angoisses. 3)Mademoiselle C.T.(20 ans). Souffre régulièrement de violentes douleurs du petit bassin (prémenstruelles). la rendant inapte au travail. Reçoit un comprimé de 100 mg de SC 1301 et et signale 45 minutes après une nette sédation de ses douleurs,ce qui lui permet de reprendre le travail. 4)MOnsieur D.J.(45 ans). Porteur depuis de longues années d'une périarthrite scapulohumérale gauche aveogros craquements,ressent un jourde vives douleurs au niveau de son articulation,s'irradiant vers le bras et la base du cou. Prend plusieurs jours durant deux comprimés le matin et deux comprimés le soir. Effet antalgique immédiat sensible quoique pastrès prononcé. Après trois jours de prises lar rechute de l'arthrite est pratiquement conjurée. Bien entendu,l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation présentés.Elle est susceptible de nombreuses variantes acce*bles à l'homme de l'art, sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S --------------------------- 1) A titre de nouveaux médicaments,plus précisément ayant une action analgésique,antipyrétique,sédative,tranquillisante et antiinflammatoire,les médicaments sbte- nusà partir des composés de la classe des fluoroanilides représentés par la formule 96- nérale(I) dans laquelle 1 atome de fluor peut être dans 4 position ortho,méta ou para par rapport à l'atome d'azote,R1 et R2 sont de l'hydrogène ou des groupements alcoylés comportent 1 à 4 atomes de carbone,substitués ou non par des atomes d'halogènc,et X est un atome d' oxygène ou de soufre 2) @ titre de produit industriel nouveau,la dichloro-2,2 fluoro-4' acétanilide. 3) A titre de produit industriel nouveau,la N-méthyl fluro-4 'actanilida. 4) A titra de produit industriel nouveau,la dichloro-2,2 fluoro-2' acétanilide. 5) A titra de produit industriel nouveau,la trichloro-2,2,2 fluoro-2'acétanilide. 6) A titra de produit industriel nouveau,la fluoro-2'propioanilide. 7) A titra de produit industriel nouveau,la fluoro-4'triméthyl-2,2,2 acétanilide. 8) A titra de produit industriel nouveau,la fluoro-2'triméthyl-2,2,2 acétanilide. 9) A titra de produit industriel nouveau,la chloro-2 fluoro-4' acétanilide. 10) A titra de produit industriel nouveau,la chloro-2 fluoro-2' acétanilide. @@) A titre de produit industriel nouveau,la trichloro-2,2,2 fluoro-4' acEtani- lide. 12) A titre de produit industriel nouveau,la OOOii e fluoro-4' = 13) A titre de produit industriel nouveau,la fluoro-4' formanilide. 14) A A titre de produit industriel nouveau,la fluoro-3'acétanilide. 15) A titre de produit industriel nouveau,la fluoro-2 'acétanilide. 16) A titre de produit industriel nouveau,la fluoro-4'acétanilide. 17) A titre de produit industriel nouveau, la fluoro-4'thioacétanilide. 18) A titre de produit industriel nouveau les compositions pharmaceutiques renfermant un composé actif suivant au moins des points 1 à 17.du présent résumé. 19) A titre de produit industriel nouveau,les formes pharmaceutiques contenant un composé actif ou plusieurs de ces composés,à l'état pur ou en mélange,ou leurs sels d'acide ou de base,minéraux ou organiques,suivant au moins un des points 1 à 17 du présent résumé en vue de leur administration par voie buccale,rectaleou parentérale et notamment les pastilles,dragées,comprimés,capsules,gélules,cachets,pommades,suppositoires,solutions ou suspensions orales ou injectables conditionnées en ampoules,en flacons à doses multuples,et