Brevet FR2100936A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne les antagonistes connus de narcotiques, à-savoir la N-allyl-7 , 8-dihydro-1 4-Ilydroxy- normorphinone et N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy- normorphinone. On désignera ci-après le premier composé par son nom générique de naloxone. La naloxone et certains de ses sels sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 254 088 comme étant de puissants antinarcotiques. Un compte-rendu de Fink et autres "Naloxone in Heroin Dependence", Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 9, n 5, pp. 568-577 (1968), confirme que la naloxone est un antagoniste extrêmement actif et relativement exempt d'effets secondaires nuisibles. tes auteurs font cependant remarquer que l'action antagoniste de la naloxone est très brève et en tirent la conclusion que "La courte durée d'action peut constituer une grave restriction.Des essais complémentaires du type "de traitement par les antinarcotiques sont nécessai "res et la naloxone est le meilleur médicament dispo "nible pour de telles études,-mais l'ingéniosité phar "maceutique peut éventuellement créer des composés "à durée d'action plus longues et même puissance et "sécurité. La N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy- normorpliinone et certains de ses sels sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 332 950. Ce composé est également un antinarcotique puissant mais il comporte comme la naloxone l'inconvénient d'une durée d'action relativement courte. La présente invention concerne des formulations antinarcotiques injectables à action prolongée comportant un sel choisi dans le groupe constitué par le di-(N-allyl-7,8-dihydro- 14-hydroxynormorphinone)pamoate (qui seraoappelé ci-après pamoate de di-nalozone) et le dilN-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro- 14-hydroxynormorphinon vpamoate, en suspension dans une huile convenant à l'administration parentérale. On a- découvert que les suspensions de la présente invention manifestent une durée d'action exceptionnellement prolongée. Les suspensions manifestent en même temps les qualités souhaitables de puissance, de début rapide d'action, de faible toxicité et d'absence d'effets secondaires perturbateurs. te panoate de di-naloxone est une poudre inodore, jaunatre-marron clair répondant à la formule empirique (019H21N04)2.C23H1606 et à la formule développée On prépare le pamoate de di-naloxone en mélangeant du chlorhydrate de naloxone avec du paiate disodique en un rapport moléculaire de 2:1 en solution aqueuse. Le pamoate de di-naloxone relativement insoluble précipite; on le sépare par filtration, on le purifie par recristallisation dans l'éthanol ou autre solvant convenable et on le sèche.Il n'est pas nécessaire que le produit soit anhydre. Il contient d'ordinaire au moins une mole d'eau et peut contenir jusqu a environ 10% en poids d'eau combinée ou non combinée et/ou de solvant combiné ou non combiné. Un mode opératoire particulier utilisable pour préparer le pamoate de di-naloxone est le suivant On ajoute lentement, avec agitation, une solution de 5,4 g (0,012 mole) de pamoate disodique monohydraté dans un même volume d'eau à une solution de 9,6 g (0,024 mole) de chlorhydrate de naloxone monohydraté dans environ 100 ml d'eau. On agite pendant environ une heure le précipité qui se forme presque instantanément, on sépare le solvant par filtration et on lave le résidu avec de l'eau, après quoi l'on sèche. Rendement 12 g. La recristallisation dans 300 ml d'éthanol bouillant donne 8 g de produit, lequel, après séchage pendant 3 heures à 800 dans un four à vide, se décompose à 198-2250C.. te di--(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-1 4-hydroxy- normorphinone]pamoate est une poudre inodore jaune clair, répondant à laformule empirique (C20H23g04)2.023H16 et à la formule développée On prépare le di-[N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro- 14-hydroxynormorphinon vpamoate d'une manière similaire à celle utilisée pour la préparation du pamoate de di-naloxone et, comme celui-ci, il peut contenir jusqu'à environ 10% en poids d'eau et/ou de solvant combiné ou non combiné.Un procédé particulier utilisable pour préparer ce sel est lesuivant A une solution de 5,7 g (0,015 mole) de chlorhydrate de N-( cyclopropylméthyl ) -7, 8-dihydro-1 4-hydroxyynormorphinone dans environ 100 ml d'eau, on ajoute lentement, avec agitation, une solution de 3,4 g (0,0075 mole) de pamoate disodique monohydraté dans un meme volume d'eau. On agite pendant environ une heure le précipité qui se forme, on filtre et on lave le résidu avec de liteau, après quoi on sèche. Rendement : 7,2 g. La recristallisation dans l'éthanol donne 6,1 g en deux récoltes que l'on réunit et sèche en 3 heures à 1000C dans un four à vide, ce qui donne une substance se décomposant à 200-207 C. te milieu huileux pour les suspensions de la présente invention peut être toute huile végétale convenant à une utilisation parentérale : par exemple, l'huile d'arachide, de mals, de sésame ou de coton. Pour obtenir des suspensions stables, on incorpore un agent d'augmentation de viscosité à l'huile végétale. tes agents convenables d'augmentation de viscosité comprennent les sels d'acides gras de l'aluminium, en particulier ceux qui contiennent environ 7 à 25 atomes de carbone. On préfère tout particulièrement le monostéarate d'aluminium. D'ordinaire, on utilise le monostéarate d'aluminium ou autre agent d'augmentation de viscosité en une quantité comprise entre 0,1-5,0 (p/v), par rapport à l'huile. La gamme préférée est de 1,0-4,0j'o (p/v). On incorpore l'agent d'augmentation de viscosité à l'huile végétale avec agitation et chauffage suivant les besoins pour réaliser un gel d'huile végétale stable. Par exemple, on peut préparer un gel de monostéarate d'aluminium en mettant en suspension une quantité de monostéarate d'aluminium dans une huile végétale convenable. On applique de la chaleur sous agitation constante jusqu a ce qu'on obtienne une température de 850-900C. On utilise une vitesse de chauffage de 50C parminute jusqu a ce que cette température soit atteinte. On maintient cette température pendant 30-45 minutes de façon à éliminer l'eau. On poursuit le chauffage, mais en le réduisant à 20-30C par minute jusqu'à ce qu'on atteigne une température de 1250C.L'agitation à cette température pendant quinze minutes a pour effet de stabiliser le gel s'étant formé. On peut réaliser des gels d'huile végétale à l'aide de cette technique à des températures comprises entre 12500 et 1500C. On peut ajouter si l'on veut un agent de conservation au gel d'huile végétale, en une quantité utilisée habituellement dans des formes posologiques injectables, c'est-à-dire environ 0,05% à 0,5% (p/v) par rapport à l'huile. On préfère les parabènes, dans des combinaisons habituellement utilisées dans les formes parentérales, mais on peut également employer d'autres agents de conservation dont l'utilisation est reconnue dans les formes parentérales (par exemple le phénol, le crésol, le chlorobutanol). On peut aussi incorporer des antioxydants couramment utilisés dans les produits pharmaceutiques. Ceux-ci comprennent, par exemple, le palmitate d'ascorbyle, l'hydroquinone, le gallate de propyle, l'acide nordihydroa larétique, l'hydroxytoluène butylé, l'hydroxyanisol butylé, l'a-tocophérol et ses esters, la phényl-a-naphtylamine, la lécithine et les mélanges de ceuxci. La quantité d'antioxydant, le cas échéant, est normalement comprise entre environ 0,005 et 0,2% (p/v) par rapport à l'huile. Les suspensions de l'invention peuvent également renfermer d'autres composés thérapeutiquement actifs en des quantités suffisantes pour accroître l'utilité de la formulation dans le but envisagé. On peut formuler ces adjuvants de façon qu'ils soient libérés immédiatement ou pendant une période de temps prolongée.Des exemples d'autres types de constituants thérapeutiquement actifs pouvant etre inclus dans les suspensions sous forme des composés eux-mêmes ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont a) les tranquilisants majeurs, tels que la chloropromazine ou molindone, ou les tranquilisants mineurs tels que le chlorodiazépoxyde, le glutéthimide ou le pentobarbital, pour le soulagement symptomatique des symptomes de réaction à la privation de narcotiques; b) les analeptiques, tels que la picrotoxine ou pentaméthylène-tétrazole ou des stimulants du système nerveux central tels que le méthylphénidate pour l'antagonisme des dépressions respiratoires aiguës provoquées par des agents autres que des narcotiques;; c) divers narcotiques ou autres antagonistes de narcotiques tels que méthadone, mépéridine ou cyclazocine, en des rapports posologiques fournissant une rétention de l'analgésie ou une thérapeutique convenable à la réaction à la privation de narcotiques, tout en réduisant simultanément au minimum les effets secondaires. Lors de la préparation des suspensions de l'invention, on ajoute le pamoate de di-naloxone ou di-/g-(cyclopropylméthyl)- 7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon vpamoate au gel d'huile végétale en des quantités équivalentes au chlorhydrate de naloxone ou chlorhydrate de N-cyclopropylmdthyl-7, 8-dihydro-1 4-hydroxy- normorphinone (l'état anhydre de ces composés étant pris comme base de calcul) dans la gamme allant d'environ 1 à environ 500 mg/ml de suspension, de préférence 2 à 200 mg/ml, et mieux encore entre 5 et 100 mg/ml. On travaille ensuite mécaniquement le mélange de façon à réduire la taille des particules des matières en suspension et à les disperser complètement dans le gel.La taille moyenne des particules des matières en suspension doit êrtre suffisamment faible pour que la suspension puisse etre administrée à l'aide d'une seringue en utilisant une aiguille d'un calibre de 20. On préfère que la taille moyenne des particules soit comprise entre 5 et 50 microns et que pratiquement toutes les particules soient d'une taille inférieure à environ 100 microns. On peut réaliser la réduction de la taille des particules et la dispersion des matières en suspension à l'aide d'un mélangeur de laboratoire, un broyeur colloldogène, un broyeur sonique ou autre matériel comparable. On peut appliquer des techniquessseptiques pendant toute la durée de la préparation ou en variante d'autres techniques convenables pour la préparation de formes parentérales stériles. On éprouve une suspension de l'invention, renfermant une quantité de pamoate de di-naloxone équivalente à 10 mg de chlorhydrate de naloxone par ml dans 2% de monostéarate d',alu- minium dans l'huile d'arachide, pour évaluer la durée de l'effet anti "Numorphan" chez la souris. L'essai met en oeuvre ltop- position sous-cutanée de queue de Straub à induction de Numorphan HCl chez la souris. On effectue deux essais, comportant chacun trois souris.Chaque souris reçoit une injection de la formulation ci-dessus, (5cc/kg) et est soumise à une attaque par la suite par injection de Numorphan HCl (2 mg/kg) à différents intervalles de temps. tes résultats, exprimés en nombre de souris protégées sur trois, sont comme suit Temps d'Attaque Essai 1 Essai 2 15 minutes 3/3 3/3 24 minutes 3/3 3/3 48 heures 2/3 2/3 72 heures - 0/3 Comme toutes les souris étaient protégées à 15 minutes, cela indique que la suspension de l'invention fournit un début rapide d'action. En même temps, la suspension offre une protection à toutes les souris pendant 24 heures et aux 2/3 des souris pendant 48 heures. En comparaison, une solution aqueuse de chlorhydrate de naloxone ne protège les souris que pendant 5 heures. On éprouve aussi la même formulation de façon à déterminer la durée de l'effet chez le rat. L'essai comporte l'injection sous-cutanée pour la prévention de la perte du réflexe de redressement entraînée par le Numorphan. On effectue deux essais, comportant chacun quatre rats. Chaque rat reçoit une injection sous-cutanée de la formulation ci-dessus (1 cc/kg) et est soumis à une attaque par la suite par injection souscutanée de Numorphan (1 mg/kg) à différents intervalles de temps. On considère que les rats sont protégés s'ils ne perdent pas leur réflexe de redressement en 30 minutes après l'attaque souscutanée de Numorphan. tes résultats, exprimés en nombre de rats protèges sur quatre, sont comme suit lemos d'attaque Essai 1 Essai 2 15 minutes 4/4 4/4 24 heures 3/4 3/4 48 heures 2/4 3/4 72 heures 1/4 2/4 On éprouve une autre suspension de l'invention, renfermant une quantité de pamoate de-di-nalomone équivalente à 50 mg de chlorhydrate de naloxone par ml dans du monostéarate d'aluminium à 2% dans l'huile d'arachide, pour évaluer la durée de l'effet chez le chien. On utilise six chiens. Chaque chien reçoit une injectinn i.m. de la suspension de pamoate de dinaloxone La posologie est de 0,1 cc/kg pour deux chiens et de 0,2 cc/kg pour les quatre autres.On administre le Numorphan HCl par la suite à divers intervalles de temps; la posologie est de 0,5 mg/kg i.v., dose de prostration. On a utilisé le système de classement suivant O - Prostration, affaissement de la tête - aucune protection 1 - Faiblesse de la tête - légère protection 2 - Faiblesse des pattes de devant et de derrière protection modérée 3 - Faiblesse de la patte de derrière seulement - protection pratiquement complète 4 - Normal, aucun effet - protection complète tes résultats sont comme suit Intervalles de temps Posologie de Chien l'antagoniste 24 48 72 96 7 10 14 21 N /Sexe (cc/kg) heure 1iis herse hsrffl joum joum joum joum 1/M 0,1 4 3 O 2/M 0,1 3 1 0 3/M 0,2 4 4 3 2 2 0 4/F 0,2 4 4 2 0 5/F 0,2 3 2 0 6/M 0,2 3 1 0 Un essai similaire effectué sur deux chiens, en utilisant une suspension de l'invention renfermant une quantité de pamoate de di-naloxone équivalente à 50 mg de chlorhydrate de naloxone par ml de monostéarate d'aluminium à 2% dans l'huile de sésame, donne des résultats qui indiquent qu'une posologie de 0,2 cc/kg donne lieu à une protection presque complète contre le Numorphan après 17 jours. On compare une suspension de l'invention, renfermant une quantité de di-[N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydro- xynormorphinon vpamoate équivalente à 10 mg de chlorhydrate de N-cyclopropylméthyl-7, 8-dihydro-1 4-hydroxynormorphinone par ml dans un gel d'huile d'arachide renfermant 2% de monostéarate d'aluminium, avec une solution aqueuse témoin renfermant 10 mg/ml de chlorhydrate de N-cyclopropylméthyl-7,8-dihydro-1 4-hydroxy- normorphinone afin d'évaluer la durée de l'effet anti-Numorphan chez la souris. On compare également les mêmes formulations, ainsi que la formulation de pamoate de di-naloxone décrite cidessus en ce qui concerne l'essai sur le rat, de façon à déterminer la durée de l'effet anti-Numorphan chez le rat. Chez la souris : la façon de procéder est la même que celle décrite ci-dessus pour l'épreuve concernant la suspension de pamoate de di-naloxone chez la souris, à ceci près que chaque animal est soumis à une seule attaque par injection sous-cutanée de Numorphan (différents groupes de souris étant soumis à une attaque à divers intervalles de temps), et que des groupes de dix animaux sont utilisés pour chaque point. tes résultats, exprimés en nombre de souris protégées sur dix, sont consignés au tableau suivant; la colonne D indique les résultats en ce qui concerne les souris auxquelles on a injecté la suspension de l'invention et la colonne C indique les résultats en ce qui concerne les souris auxquelles on a injecté la solution témoin. Temps d'attaque C D 15 minutes 10/10 10/10 2 heures 10/10 6 heures 6/10 24 heures 0/10 9/10 48 heures - 2/10 72 heures - 0/10 Chez le rat : le processus est identique à celui décrit ci-dessus en ce qui concerne l'essai de la suspension de pamoate de di-naloxone chez le rat, à ceci près que chaque animal n'est soumis qu'une seule fois à une attaque par injection sous-cutanée de Numorphan (différents groupes de rats étant soumis à une attaque à divers intervalles de temps), la poso logic de la solution d'essai ou témoin est de 10 mg/kg, et l'on utilise des groupes- de dix animaux pour chaque- point-, exception faite d'un groupe de cinq animaux pour la période de 92 heures. tes résultats, exprimés en nombre de rats protégés sur dix (ou cinq) sont consignés au tableau suivant; la colonne D indique les résultats en ce qui concerne les rats auxquels on a injecté la suspension de di-/g-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydro- xynormorphinon gpamoate, la colonne C indique les résultats en ce qui concerne les rats auxquels on a injecté la solution témoin et la colonne E indique les résultats en ce qui concerne les rats auxquels on a injecté la suspension de pamoate de dinaloxone. Temps d'attaque C D E 30 minutes 10/10 10/10 10/10 1 heure 10/10 6 heures 8/10 24 heures 0/10 10/10 10/10 41 heures - 9/10 4/10 48 heures - 6/10 2/10 65 heures - 1/10 Q/10 72 heures - 1/10 92 heures - 0/5 REVEEDICAXIONS 1. Formulation injectable antagoniste de narcotique à action prolongée, susceptible d'etre administrée par seringue en utilisant une aiguille au calibre de 20, comportant A) des particules d'un sel qui est le di-(N-allyl-7,8 dShydro-14-hydroxynormorphinone)pamoate ou le di-N- (cyclopropylméthyl)-7,8-dShydro-14-hydroxynormorphi- none7pamoate, la taille moyenne des particules du sel étant comprise entre 5 et 50 microns, les parti cules étant quasi toutes d'une taille inférieure à 100 microns, effectivement dispersées et en suspension dans B) un gel constitué par une huile végétale convenant à l'administration sous-cutanée ou intramusculaire, gélifié avec environ 0,1 à 5% p/v de monostéarate d'aluminium, la concentration du sel de pamoate dans le gel étant équivalente à une concentration du sel chlorhydrate correspondant comprise entre environ 1 et environ 500 mg/ml. 2. Formulation selon la revendication 1, dans laquelle l'huile végétale est de l'huile d'arachide, de mais, de sésame ou de coton. 3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la concentration du sel de pamoate dans le gel est équivalente à une concentration du sel chlorhydrate correspondant comprise entre environ 2 et 200 mg/ml et la concentration du monostéarate d'aluminium dans l'huile végétale est comprise entre environ 1,0 et 4,0o p/v.