Brevet FR2081414A1 — publié le 19711203

i. 2081414 La présente invention concerne 11alphp-isopropyl-alpha-/-(N-méthyl-N-homovératryl-gamma-aminopropyl_7-3 ,zf—éthylène-dioxy-phényl-acétonitrile, de formule I : ,0CH~ V> -OCH 3 (I) 10 et ses composas non toxiques d'addition avec des acides. On sait déjà depuis longtemps que les phényl-acétonitri-les à substitution basique représentent de précieux composés à effet thérapeutique. Le brevet allemand n° 960 4-62 décrit ainsi des 15 amino-nitriles de formule générale : 20 CHX - CH0 - CH - C - 0Ho - ClL-j 3 2 | | 2 2 CIL, ON N(Alkyle). qui se caractérisent par une bonne efficacité analgésique. D'autres phényl-acétonitriles à substitution basique ont 25 été indiquésd*ms les brevets allemandsn° 954- 4-99 et 964- 500 (Brevets d'addition au brevet n° 960 4-62). Les composf-s décrits par le brevet allemand n° 964- 4-99 précité, de formule générale : 30 CH, CE, "3 'CH - C - CH - CH0 - Am 1 2 CH 35 dans laquelle Am représente un groupe dialkyl-arcino ou un groupe amino cyclique, constituent des phényl-acétonitriles à substitution basique efficaces comme analgésiques et spasmolytiques. Les composés décrits par le brevet allemand n° 964- 500 précité de formule : 70 46530 2081414 R, - C - R, dans laquelle 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH^, R^ un groupe alkyle ou phénylallcyle, R2 un groupe alkyle à subs-10 titution basique, se caractérisent par leur efficacité comme analgésiques. - - - Les brevets allemands n° 1 154- 810 et 1 158 083 décrivent des phényl-acétonitriles à substitution basique' de formule générale : 15 Â A B C CN B J/ 1 ^ ! /r\, 'Q >f- (CVn ~ f - (CH2>m \—-Tiy E1 E 20 dans laquelle A, B et C représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy de faible poids moléculaire, et,-dans ce dernier cas, deux groupes voisins peuvent aussi former ensemble un groupe méthylène-dioxy, E représente tin radical 25 aliphatique à faible poids moléculaire, R^ un radical alkyle à faible poids moléculaire, un radical hydrocarboné, cyclique ou bi-cyclique, saturé ou non, ou bien un groupe benzyle ou phényle, n représente les nombres 2, 3 ou 4- et m les nombres 1, 2 ou 3- Ces corps présentent un effet dilatateur coronarien aui ne se distin-„ o&lui^de ~ 30 gue que du point de vue quantitatif de/la beta-hydroxyethyl-théo- phylline appliquée dans le même but. Par une minime modification d-?s substituants des phényl-acétonitriles basiques, on peut ainsi obtenir des produits pharmaceutiques ayant des domaines d'indications variés. 35 De façon surprenante et nouvelle, il s'est aréré que 1'- alpha-is opropyl-alpha-/~(lT-méthy 1-IT-hom.ovéra tryl)-gamm.a-aniin opro-pyl_7-3,4~éthylène -dioxy-phényl-acétonitrile, de formule I, selon la présente - invention, qui possède des propriétés dilatatrices coronariennes, se caractérise par un effet améliorant la contrac-4-0 tilité du muscle cardiaque, qui se manifeste chez le chien anesthé- 70 46530 3. 2081414 sié, par une augmentation de l'accélération d~* 1? montée d-z tension dans le ventricule gauche. Le dispositif de rocherche utilisé chez le Ohien repose sur le fait qu'après une pré-médication de morphine, on anesthésie 5 en général avec du cblorelose par voie intraveineuse. L'accélération de la montée de tension dans le ventricule gauche est mesurée soit avec un manomètre électrique à pointe de cathéter, soit avec un manomètre électrique, à l'extrémité d'un cathéter en acier et convertie, par un amplificateur calculateur différentiel en valeur 10 mathématique dp/dt. L'effet dilatateur coronarien est mesuré, dans le même dispositif d'expérience, soit avec une tête de flux-mètre électromagnétique placé sur une artère coronaire, soit au moyen de l'augmentation de la saturation de l'hémoglobine du sang par l'oxygène 15 dans le sinus coronaire. La mesure de la saturation en oxygène, dans le sinus coronaire s'effectue à l'aide d'un cathéter, à travers lequel on pré lève du sang veineux par aspiration. La mesure de 1'oxyhémoglobine dans le sang veineux se fait dans les cuvettes de traversée d'un 20 oxymètre Atlas. Il est extrêmement surprenant, et ceci est nouveau, que la substance I présente, dans le domaine de l'effet dilatateur coronarien optimal, un effet c^ronotrope négatif avec le même dispositif d'expérience. L'effet dilatateur coronarien optimal est ca-25 ractérisé entre autre en ce que simultanément, il ne s'ensuit aucune baisse de tension sanguine marquée. L'effet chronotrope négatif est mesuré sous forme de la diminution de la fréquence cardiaque par un dispositif de mesure du pouls. La mesure de la tension sanguine s'effectue avec des convertisseurs de pression Statham. 30 L'efficacité du nouveau composé (I) est nettement déce- so lable en outre par application orale .Elle /Manifeste chez le cihien en état de veille par un effet pratique positif d'une augmentatior de la circulation coronarienne, qui s'exprime par une augmentatior de la saturation du sang en oxygène dans le sinus coronaire. 35 Sur la base de ses propriétés pharmacologiques, la subs tance (I) convient avantageusement au traitement de patients souffrants de maladies cardiaques avec insuffisance coronarienne. On peut fabriquer 1'alpha-isopropyl-alpha-/-(N-méthyl-N-homovératryl)-gamma-aminopropyl_7-3,4— éthylène-dioxy-phényl-aeéto-4-0 nitrile de formule (I) : 70 46530 4-. 2081414 œil. (jf (oh2)5 - n - (ch2)2 -• voch^ ch ôh, \znz/ 3 C1) 5 cs3 en faisant réagir, en présence d'un agent; de condensation basique, dans un solvant indifférent : a) le 3,4—éthylène-dioxy-phényl-acétonitrile de formule II : 10- 15 - h /GH\ ch-c CH, 3 3 (ii) avec le composé de formule III : .och, 20 x-(ci-i2)3-n-(ch2)2- r~\. , OCH. / ? (iii) . ch- dans laquelle X représente un radical acide réactif, ou bien b) on fait réagir le 3,4~éthylène-dioxy-pliényl-acétoni-25 trile de formule IV : 30 ,0cii, (ch2)3-f-(ch2)2 _ // \-och7 ch, y (IV) avec un halogénure d1isopropyle, ou encore c) on fait réagir le 3,4-éthylène-dioxy-phényl-acétoni-trile de formule V : 35 (v) 4Q: avec le composé de formule III, dans laquelle X a la signification 70 46530 5' 2081414 donnée ci-des.»' j, et avec un halogénure d1 isopropylo, dans un ordre quelconque-, ou encore d) on f-"it réacir le J^-éthylène-dioxy-phenyl-acétoni-trilo de formule VI : 10 (VI) 15 3 dans le quelle X e le signification donnée ci-dessus, avec le composé de formule VII : OCH-, 'j // \\ H - N - (CE0)„ 4/ V0CH7 I ^ \ / 'J (VII) CH, v= ou enfin 2C e) on fc.it réagir lo 3,4— éthylène-dioxy-phériyl-acétoni- trile de formule VI, avec le compose de formule VIII : OCH, // \\ 25 NH2-(CH2)2 -(' 7 xV0CH, / (VIII) et on convertit par méthylotion le 3,4-ëthylène-dioxy-ph.'nyl-acé-tonitrile obtenu, de formule IX : 30 OCR-? '1 CE 7 \ ' A >-Ç-(CIi?)5~NÏT-(C i v )2-^ '•) ■-00 K5 (IX) \ / CH. 3 CH 3 35 pour obtenir le 3,4—éthylène-dioxy-phényl-acétonitrile de formule I. Ln réaction des 3,4-éthylène-dioxy-phényl-acétonitriles avec les compos's de 1 'Tiorao-vératryl-amine s'effectue sous agita-4-0 tion, à température élevée, en présence d'un agent de condensation 70 46530 2081414 On peut ainsi chauffer les 3,4-éthylène-dioxy-phényl-acétonitriles avec l'agent de condensation basique, avantageusement l'amidure de sodium, dans un solvant' organique pendant assez longtemps pour que cesse le dégagement d'ammoniac et on ajoute ensuite les composés 5 d ' homovératryl-ainine. Mais il est également possible, par exemple, de mélanger les deux composants réactionnels et d'ajouter ensuite l'agent de condensation, dans la solution bouillante. Outre l'amidure de sodium, sont également appropriés comme agents de condensation basiques, l'hydrure de sodium, l'hydroxy-10 de de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, le carbonate de potassium ou des aminés tertiaires comme la pyrimidine ou la triéthyl-amine. On peut utiliser également dans ce but, un excès des composés d'homovératrylamine. Comme solvants pour la réaction, sont appropriés en par-15 ticulier les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes, des éthers comme l'éther diéthylique ou le dioxane, ou bien l'ammoniac liquide. On peut utiliser en particulier comme radical acide réactif X, dans les composés de départ, le chlore ou le brome. 20 * L'introduction du radical isopropyle s'effectue en fai sant réagir les composés correspondants avec un halogénure d*isopropyle, comme le chlorure ou Te bromure d'isopropyle, de préférence dans un solvant indifférent. L'introduction ultérieure du groupe ulcu±jj1& dana I:anixxi« 25 secondaire s'effectue, de façon en elle-même connue, par traitement de cette aminé avec le formaldéhyde et l'acide formique* La base libre est une huile jaunâtre visqueuse, avec un point d'ébullition (sous 0,1 mm de mercure) de 285 à c?90°C. On peut transformer le composé basique X par traitement avec des acides, en 30 composés d'addition avec des acides, qui ne sont pas toxiques et sont physiologiquement tolérés. En général, on préfère le chlorhydrate de la base, du fait qu'il constitue une substance cristalline avec un point de fusion de 1?2 à 174°C, et présente une solubilité suffisante dans l'eau. Pour la réaction, on considère en gé-35 néral ceux des icides qui fournissent des sels qui n'entraînent aucune difficulté physiologique. On peut ainsi utiliser des acides organiques et minéraux comme par exemple des mono- ou polyacides carboxyliques, aliphatiques, alicycliques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides acétique, propionique, 40 diéthyl-acétique, malonique, succinique, fumarique, maléiaue, lac- BAD QRKàîf 70 46530 2081414 tique, tartrique, malique, citrique, sulfurique, bromhydrique, or-thophosphorique, etc. Lo composé selon la présente invention peut être mis en oeuvre sous la forme- des préparations pharmaceutiques habituelles 5 en médecine humaine. Comme subst-nces des véhicules pour les préparations pharmaceutiques, on peut citer les substances qui sont inertes vis-à-vis du nouveau composé, p-r exemple l'eau, les huiles végétales, la gélatine, le lactose, les polyéthylène-glycols, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc et analogues. Pour 10 l'application parentérale, des solutions sont avantageuses, de préférence les solutions aqueuses et huileuses, mais aussi des suspensions ou des émulsions de la substance active. Pour l'application entérale, on peut se servir de dragées ou de comprimés qui peuvent contenir les substances additionnelles ou auxiliaires tels 15 que des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants. Les exemples suivants de mise en oeuvre du procédé illustrent la présente invention. Les schémas réactionnels annexés sous forme de planches de dessins concernent chacun des Exemples 1 20 à 6 ci-après. EXEMPLE I. On mélange 86,5 E dra2pha-isopropyl-3,4-éthylène-dioxy-phényl-acétonitrile (II) (point d'ébullition sous 0,2 mm = 156-159°C) dissous dans 500 ml de toluène, avec 99 E de N-(gamma-chlo-25 ropropyl)-N-méthyl-homovératryl-amine (III) et on chauffe à l'é-bullition en agitant. On mélange ensuite avec une suspension de 15,6 g d'amidure de sodium dans ICC ml de toluène et on fait bouil lir au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 700 ml d'un nielanp;e d'eau et de glace, on 30 sépare la solution toluénique, on levé à l'eau et on secoue avec de l'acide chlorhydrique étendu. On rend ensuite alcaline la phase acide avec de la lessive de soude, on reprend dans le benzène la base qui s'est séparée, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfat de sodium et on 1~ concentre par évaporation. On dissout le résidu 35 dans de l'éthanol, et on fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution jusqu'à ce que la réaction soit acide. Après mélange avec de l'éther on obtient le chlorhydrate d'alpha-isopropyl-alpha-/~(N-méthyl-N-homovératryl)-gamma-aminopropyl_7-3,4-éthylène-dioxy phényl-acétonitrile (I). Il présente, après recristollisation dans 40 l'éthanol, un point de fusion de 172-174°C. Le rendement atteint 70 46530 8. 2081414 122,9 g (= 69 ^ de la théorie). EXEMPLE 2. On dissout dans 140 ml de benzène absolu, 23-,9 g d'alpha isopropyl-3,4-éthylène-dioxy-phényl~acétonitrile (II), et on chauf 5 fe à ébullition. On ajoute ensuite goutte à goutte en agitant, 4,3 g d'amidure de sodium en suspension dans 20 ml de benzène absolu. Après 2 heures, on ajoute goutte à goutte, en un laps de temps de 40 minutes, une solution de 27,2 g de N-méthyl-N-(gamma-chloropropyl)-homovératryl-aniine (III) dans 30 ml de benzène ab-10 solu. Après 2 heures, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on termine comme indiqué pour l'exemple 1; avec 41,2 g de la base brute on obtient, après réaction avec du gaz chlorhydrique dans l'éthanol, précipitation à l'éther et recristallisation dans l'éthanol, 34,3 g de chlorhydrate d'alpha-isopropyl-alpha-/~(N-mé-15 thyl-H-homovératryl)-gamma-aminopropyl 7-5,4-éthylène-dioxy-phényl acétonitrile, dont le point de fusion mixte ne présente aucune dépression comparativement au produit obtenu selon l'exemple 1. exemple 3. On chauffe à 130°C pendant 7 heures, 5 g d'alpha-isopro-20 pyl-alpha-(gamma-chloropropyl)-3,4-éthylène-dioxy-phényl-acétoni-trile (VI) /"encore en mélange avec 10,6 g du produit de départ qui n'a pas réagi, 1'alpha-isopropyl-3,4-éthylène-dioxy-phényl-a-cétonitrile (Il)_7, avec 6,65 g de N-méthyl-homovératr^/^/TI). On additionne le produit chaud de la réaction à 80°C, avec 50 ml de 25 benzène et, après refroidissement, on extrait à l'eau. On secoue alors la phase benzénique avec de l'acide chlorhydrique dilué. La solution aqueuse acide est rendue alcaline avec une lessive de sou de concentrée, en refroidissant à la glace. Après extraction au chloroforme, séchage et évaporation du solvant, on obtient 8,9 g 30 de la base brute que l'on filtre avec du benzène sur 20 g de l'alumine mise sur le marché par la Société Merck sous la dénomination "A^Oj II/III" . On introduit du gaz chlorhydrique dans le fil trat ce qui permet d'obtenir un chlorhydrate, dont le point de fusion mixte ne présente aucune dépression comparativement à celui 35 du produit obtenu selon l'exemple 1. Le rendement en chlorhydrate d'alpha-isopropyl-alpha-/~(N-méthyl-homovératryl)-gamma-aminopro-pyl_7-3,4-éthylène-dioxy-phényl-acétonitrile atteint 2,1 g. EXEMPLE 4. ' Dans 7 nil d'isopropanol, on dissout 7*2 g d'alpha-iso-40 propyl-alpha-/~(ïr--homové.ratryl)-gamma-aminopropyl_7~3,4-éthylèiie- 70 46530 2081414 dioxy-phényl-acétonitrile (IX) brut fie point do fusion du chlorhydrate est 1G0-162°C), et on chauffe ?vec 4 ml d'une solution de forint line, 0,4 ml d'e?'.' et 28 ml d'acide for mi que concentré, pendant b heures à C0°C. Après refroidissement, on ajoute une lessive 5 do soude concentrée. On sépare les couches et on sèche 1? phase organique sur ÎTaOH solide. Après évaporation du solvsnt, on distille le résidu. I.1 rlpha-isopropy 1-alpha-/"(K-iaéthyl -If-homc v sra-tryl)-gamma-nr.ino-propyl_7-;;, 4-étïr -1 ène-dioxy-phény 1-° ce tonitr ils présente un point d'ébullition sous 0,1 mm de 285-290°0. Le rende-10 ment du chlorhydrate obtenu ensuite, dont le point de fusion mixte ne présente aucune dépression avec celui du produit obtenu à l'exemple 1, atteint 0,4 g. EXEMPLE 5. On dissout d^ns 150 ml d'ammoniac liquide où se trouve 15 0,5 g de sodium sous forme d'amidure de sodium, 6,4 g d'alpha-£ (ïï-méthyl-N-hop;ovérntryl)-gamma-î minopropyl 7-3,4-éthylène*phény acétonitrile (IV), ayant un point d'ébullition (sous 0,1 nm) de 270-280°C. On ajoute goutte.à goutte, en agitant, 3,; g de bromure d'isopropyle. On porte à ébullition pendant 2 heures la solution 20 au reflux. On ajoute ensuite un peu de chlorure d'ammonium et on évapore l'ammoniac. On ajoute de l'éther d"ns la masse, à mesure que s'évapore l'ammoniac, âprès un traitement de la façon habituel le, on obtient 4,2 g de la base brute.que l'on filtre après dissolution dans le benzène, sur 20 g de l'alumine "AlpO- II/III". On 25 introduit dans le filtrat du gaz chlorhydrique ce qui permet d'obtenir un chlorhydrate, dont le point de fusion mixte ne présente aucune dépression comparé à celui du produit de l'exemple 1. Le rendement atteint 0,3 g. EXEiPLE 6. 30 On fait bouillir au reflux jusqu'à ce que l'ammoniac ait coss' do se dégager, 17,6 g du 3,--éthylène-dioxy-phényl—•acétonitrile (V) dans 100 ml de toluène, avec 7,8 g de ITaïïI^. On ajoute ensuite goutte à goutte, une solution de 12,3 g de bromure d1isopropyle d-ans 30 ml de toluène et finalement une solution de 27,2 35 g de iT-(gamma-chloropropyl)-N-méthyl-hoaovératryl-aniine (III) dans 50 ml de toluène. On peut également procéder en ajoutant goutte à goutte, d'abord le composé (III) puis le bromure d'isopropyle, sans modifier le résultat. On fait encore bouillir le mélange, au reflux pendant deux heures et on termine comme il est indiqué à 40 l'exemple 1. On obtient 2 g de chlorhydrate d1°lpha-isopropyl-al- BAD ORIGINAL 70 46530 10. 2081414 pha-/~(lT-méthyl-N-homovéretryl)-gamm3-OEiinopropyl 7-3,4-éthylène-dioxy-phényl-acétonitrile, dont le point de fusion mixte ne présente aucune dépression comparé à celui du produit obtenu à l'exemple 1. 5 On détermine sur des chiens bâtards (poids do S à 14 kg) l'état de toxicité en s'appuyant sur le procédé de Lichtfield et Wilcoxon comme présentant une dose léthale (par voie intra veineuse) de 22,7 mg (19,9 à 26,1 mg) de chlorhydrate d'alpha- i sopropyl-a lpha-/~(ïT-mé thyl-N-homovérr tryl)-gamma-aminopropyl_7-10 3,'i(—sthylène-dioxy-phényl-3cétonitrile par kg. Le composé présente chez les chiens bâtards, pour une dose de 0,08 mg/kg par voie intraveineuse un net effet' sur les vaisseaux coronaires. Cet effet est déterminé par mesure de la saturation du sang en oxygène dans le sinus coronaire du chien anesthésié. On dispose ainsi d'une 15 grande latitude thérapeutique, puisque la toxicité intraveineuse du produit est plus de 200 fois la dose thérapeutiquement efficace par voie intraveineuse. - ' ba^orjghmal i 70 46530 h. revendications. 2081414 1. L' elpha-isopropyl-alpha-/-(N-méthyl-i:-honiovér',tryl)-gamnia-aminopropyl_7-3,4--éthylène-diocy-phé:nyl-acétonitrile de formule I : OCiî-i 5 - (Crl2)3 - îT - (GE0}0 - / 10 ce /' \ ch, ch, ^ 3 CH, .'vm - . ^ ; -OCH- \_. /' 'J (I) et ses composés d'addition non toxiques avec des acides. 2. Le chlorhydrate d,a-isopropyl-a-/~(N-méthyl-N-homové-ra tryl ) -gamma -aminopropyl_7-3,/f—éthj-lène-dioxy-phényl-acétonitrile 15 de formule : 20 CH, OCII, ■J Ç - (CH2)5 - K - (CH2)2 -CH / \ HC1 m ^ ch, v V) -OCH-, J 3 3 3 3. Composition pharmaceutique constituée par ou contenant 11 alpha-isopropyl-alpha-/~(K-méthyl-îT-homovératryl)-gainma-25 aminopropyl_7-3îz'—éthylène-dioxy-phényl-acetonitrile, ou l'un de ses composés d'addition non toxiques avec des acides. 4-, Procédé pour l'obtention d'elph^-isopropyl-alpha-/" (N-méthyl-N-homovére tryl) -gamme-amin opropyl_7-3 » 4—éthylène-dioxy-phényl-acétonitrile de formule I 30 35 OGE, (oh2)5 - ij - (0h2)2 -(( x)-œ- a CH- caractéricé en ce qu'on f--it réagir, en présence d'un agent de condensation basique dans un milieu solvant indifférent : a) le 3,4~éthylènedioxy-phénylacétonitrile de formule II 70 46530 2081414 ON ï - h ,ch / \ ch7 'ch, 3 3 II avec le composé do formule III och. 10 x - (ch2)5 - isr - (ch2)2 - ch, >- och, III dans laquelle X représente un radical acide réactif, ou bien b) le 3,4—éthylènedioxy-phénylacétonitrile de formule IV: 15 cn och, G - (CH2)5 - ÏT- (GH2)2 -(/ \- h A h, V och-'J IV avec un halogénure drisopropyle, ou bien 20 c) le 3,4-éthylènedioxy-phénylacétonitrile de formule V cet - CH. V 25 avec un composé de formule III 30 x - (ch2)3- n - (ch2)2 ch, J \ \ \- och, / 3 w och. III dans laquelle X e la même signification que ci-dessus, et qu'on fait ensuite réagir avec un halogénure d1isopropyle, ou bien d) le 3,4-éthylènedioxy-phénylacétonitrile de formule vi 35 ^ 1 ON - (ch2)3 - X 40 ch, ch, VI 13. 70 46530 2081414 dons laquelle X a la meme signification que ci-dessus, ac un composé de formule VII OCH, hit - (ch2)2 CHt 'k "3 \ VII ou Dieu 10 VI o) lo 5,4-éthylène-dioxy-phényl-^cétonitrile de formule 0 0 o - (ch2)5 - z Cl? I 15 ch- VI CIL dans laquelle X o la même signification que ci-dessus, avec un composé de formule VIII 20 och. h0n-(ch0)o C C. c— y a-och-, / VIII 25 et qu'on effectua la transformation du 3,4-éthylènedioxy-phénylacétonitrile obtenu, de formule IX cit och- j; - (ch2)3 - NH - c ch2) 2 \ /T^ J/ Vv-OCT-T CH- A )-och; IX 'ch, 3 ""3 en composé ïT-méthylé. 35 5. Procédé s:.lon la revendication 4, caractérisé en ce que, à titre d'apant de condensation basique, on utilise l'amidure do sodiun. 6. Procéda selon la revendication 4, csr.-etérisé en ce que,, à titre de solvant, on utilise la benzène, lo toluène, lex xy- 40 lènes, l'éther diéthylique, le dioxane ou l'ammoniac liquide. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on transforme le composa de formule I en un composé d'addition avec des acides,physiologiquement toléré , par traitement avec des scides* BAD ORIGINAL 70 46530 & 208141'* C H +XCH2 -CH2 -CH2 -N-CH2- CH2• ch3 OCHz OCH3 E CH ch3\h3 Exemples 1et2 m b) CN ,och3 1 c -ch2-ch2-ch2-n-ch2-ch2-( j-och3 ch3 ~ M Exemple 5 X I + CH ch3\h3 c) CN ! _w_ru.-rw.- C-H + XCH2-CH2~CH2 -N-CH2-CH2 H och3 en; ch3 M Exemple 6 H I + CH ch3'\h3 70 46530 15 2081414 il r d) ^0^J-C-CH2-CH2-CH2X +HN-CH2-CH2-(~\-OCH3 CH CH3 ®i3 1777- Exemple 3 e) K c -ch2-ch2-ch2X + hn-ch2-ch2 CH N CH^CHs w m yOCHo ■CHpO Exemple 4 ]X+CH20