Brevet FR2081421A1 — publié le 19711203

Le p~acétamidc-N-(2-diéthylamiRoéthyl)benzamide (N-acétylpro-caînamide) et ses sels sont de nouveaux composés qui corrigent les arythmies cardiaques et sont utilisés dans le traitement des arythmies et en particulier des arythmies ventriculaires. 5 Pour la synthèse du p-acétamido-N-(2-diéthylaminoéthyl)benza- mide, on fait réagir le p-amino~N-(2--diéthylaminoéthyl)benzamide avec un agent d'acétylation en quantité approximativement équimolaire, par exemple un halogénure d'acétyle tel le chlorure d'acétyle ou le bromure d'acétyle, dans un solvant organique inerte tel le chloroforme ou autre. Ce composé 10 forme des sels d'addition d'acides, par exemple halohydrates tels chlorhydrate, bromhydrate, etc., sulfate, nitrate, phosphate, citrate, acétate, benzène-sulfonate et autres. Lorsque l'on utilise le chlorure d'acétyle comme agent d'acétylation, par exemple, on peut isoler le produit sous forme de chlorhydrate. On peut convertir ce sel en la base libre par neutralisation en 15 milieu aqueux à l'aide d'une base, par exemple, hydroxyde de métal alcalin, telle Ta soucfe caustique ou autre. On peut convertir la base libre en d'autres sels d'addition acide en la faisant réagir avec un acide organique ou inorganique approprié. Le p-acétamido~N-(2-diéthylaminoéthyl)benzamide et ses sels 20 possèdent une activité anti-arythmique et ont un coefficient: thérapeutique favorable. On peut les utiliser pour corriger les arythmies cardiaques, c'est-à-dire les arythmies ventriculaires ou auriculaires, en administrant chez des espèces animales par voie orale une capsule de gélatine contenant 0,25 ou 0,5 g de la base libre ou de son sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable, de 25 préférence le chlorhydrate, ou par voie parentérale (injection intraveineuse 3 ou intramusculaire) une solution aqueuse stérile à 10% (100 mg/cm ). Par exemple la (par voie intrapéritonéale) chez la souris est de 100 mg/kg. On prépare des capsules de gélatine du type cité ci-dessus suivant la méthode habituelle en ajoutant à la substance active un diluant 30 tels le lactose, le mannitol, l'amidon ou autres, en même temps qu'une petite quantité de lubrifiant, par exemple stéarate de magnésium,puis en effectuant l'encapsulage. On prépare les solutions aqueuses stériles pour injection de même selon les techniques habituelles comprenant le mélange des substances actives avec des préservateurs,tels l'alcool benzylique ou le bisulfite de 35 sodium dans une solution aqueuse stérile, l'ajustement du pH à 4--6j la filtration stérile et le conditionnement dans des ampoules stériles. 71 00501 2081421 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On dissout 1 g de p~amino~N-(2-diéthylamirioéthyl)benzamide 5 dans du chloroforme. On ajoute quelques cubes de glace à la solution. On ajoute goutte à goutte en agitant du chlorure d'acétyle jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité; le précipité est séparé par filtration sous vide. On lave le précipité avec de l'acétone froide et on le sèche pendant une nuit dans une étuve à vidé à température ambiante. On dissout le produit dans la 10 quantité minimale d'isopropanol chaud et on le fait précipiter à froid. Le produit3 chlorhydrate de p~acétamido-N~(2»diéthylaminoéthyl)benzamide est recristallisé une seconde fois dans 1'isopropanol chauds son point de fusion est 190-»193°C. On obtient la "base libre à partir du chlorhydrate en dissolvant celui-ci dans l'eau5 en ajustant le pH à une valeur supérieure 15 à 10 avec de la soude caustique diluée et en ajoutant "un volume égal de benzène. Après agitation dans une ampoule à décanter, on récupère la couche benzénique et on évapore à sec. EXEMPLE 2 On prépare à partir des ingrédients suivants, une solution 3 20 aqueuse stérile contenant 100 mg/cm de chlorhydrate de p-acétamido-N-(2-diéthylaminoéthyl)benzamide : - p-acétamido=î:î-(2-diéthylaminoéthyl)-benzamide, HC1 100 g - alcool benzylique 0S9 g - bisulfite de sodium 0,09g 25 - eau qsp 1 litre L'ingrédient actif, l'alcool benzylique et le bisulfite de sodium sont dissous dans l'eau pour injection. Si nécessaires on ajuste le pH pour le maintenir entre 4 èt.5. On filtre la solution dans des conditions stériles et on la place, dans des conditions aseptiques, dans des ampoules 3 30 stériles contenant chacune 10 cm , on ferme et on scelle. EXEMPLE 3 On prépare3 à partir des substances suivantess des capsules de gélatine contenant chacune 250 mg d'ingrédient actif. - p~acétamido»N~(2-diéthylaminoéthyl)-benzamide,, HCl 250 g 35 » stéarate de magnésium - 3s25g - talc 9,75g - lactose 62 g On mélange avec soin ces composés et on les place dans 1000 capsules de gélatine N° 2, 71 00501 3 2081421 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de p-amino-N-(2-diéthylaminoéthyl)-benzamide, caractérisés en ce qu'ils consistent en p-acétamido-N-(2-diéthylaminoéthyl)~ 5 benzatnide et ses sels d'addition d'acides. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en chlorhydrate de p-acétamido-N-(2-diéthylaminoéthyl)-benzamide et ses sels d'addition d'acides, 3. Procédé de préparation du p-acétamido-N-(2-diéthylaminoéthyl)-10 benzamide et de ses sels d'addition acides, caractérisé en ce que l'on effectue 1'acétylation du p-amino-N-(2-diéthylaminoéthyl)-benzamide 4. Nouveaux médicaments, utiles notamment pour le traitement des arythmies cardiaques, caractérisés en ce qu'ils consistent en p-acétamido-N-(2-diéthylaminoëthyl)-benzamide et ses sels d'addition d'acides pharmaceu- 15 tiquement acceptables. 5. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme Ingrédient actif l'un des médicaments selon la revendication 4, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, 6. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des 20 compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles consistent en capsules de gélatine à 0,25 ou 0,5 g d'ingrédient actif ou en solutions aqueuses stérilet à 10 %. ïL. -