Brevet FR2092007A1 — publié le 19720121

-1- 2092007 la présente invention concerne des dérivés de benzo-diazépine. Plus particulièrement, elle concerne des benzo-diazépines tricycliques et leur préparation. Selon la présente invention on produit une benzodiazé-5 pine tricyclique de formule générale 0 II 15 dans laquelle A représente le groupe -CEL, ou -C- ; Z est -0- p ^ ^ # ou ,6 , Ec étant un hydrogène, un alcoyl inférieur ou un -N- b acyl; est un hydrogène, un halogène, un nitro, un trifluoro-méthyl, un alcoyl inférieur, un alcoyl mercapto inférieur ou un alcoxy inférieur;. E2 est un hydrogène, un alcoyl inférieur, 20 un [cyclo-alcoyl inférieur]-alcoyl inférieur, un alcoxy infé-rieur-alcoyl inférieur, un hydroxy-alcoyl inférieur, un amino-alcoyl inférieur, un mono-aieoylamino inférieur-alcoyl inférieur ou un di-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur; E^ est le groupe -COO-alcoyl inférieur; Y est un groupe di- ou tri-25 méthylène qui peut être substitué par E^, E^ étant un alcoyl inférieur ou -GHgX, X étant un chlore, un brome, un alcoxy inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyl inférieur ou un di-alcoylamino inférieur; et E^ est un hydrogène, un alcoyl inférieur, un pyridyl, un phényl ou un phényl substitué par un 30 halogène, un nitro, un trifluorométhyl ou un alcoyl inférieur. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyl inférieur" soit seul, soit en combinaison comme dans di-alcoylamino inférieur, comprend des groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 35 atomes de carbone comme les groupes méthyl, éthyl, propyl, iso-propyl et analogues. Le terme "[cyclo-alcoyl inférieur]-alcoyl inférieur" comprend des groupes hydrocarbonés ayant 4-6 atomes de carbone comme les groupes cyclopropylméthyl, cyclobutyl- 71 11884 -2- 2092007 méthyl, cyclopropyléthyl et analogues. Le terme "acyl" désigne un radical organique dérivé d'un acide organique par élimination d'un groupe hydroxyl, l'acide ayant 2 à 7 atomes de carbone, par exemple propionyl et analogues. Le terme "alcoxy inférieur" dé-5 signe un groupe alcoyl inférieur substitué par une fonction oxygène, comme méthoxy, éthoxy, propoxy, etc. Le terme "halogène" représente les quatre formes d'halogène, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome, l'iode, sauf indication contraire. Le terme "alcanol inférieur" désigne d.es alcools aliphatiques saturés pri-10 maires, secondaires ou tertiaires comme méthanol, éthanol, pro-panol, isopropanol et analogues. Un groupe préféré de composés de formule I sont ceux dans lesquels Z est -0-. Un groupe particulièrement préféré de la présente inven-15 tion comprend les composés de formule I dans laquelle Z est -0-et est un hydrogène, un halogène, un nitro, un trifluorométhyl ou un alcoyl inférieur. Un mode de réalisation tout à fait préféré de la présente invention comprend les composés de formule I dans laquelle 20 Z est -0-, E^j est un hydrogène ou un halogène, le chlore étant l'halogène préféré, et est relié au reste benzodiazépine en position 6; Eg est un hydrogène, un alcoyl inférieur, le méthyl étant préféré, ou un hydroxy alcoyl inférieur, le (3-hydroxy-éthyl étant préféré; Y est un groupe di- ou triméthylène qui 25 peut être substitué par un alcoyl inférieur, de préférence un méthyl ou un chlorométhyl; et E^ est un phényl ou un phényl substitué en position ortho par un halogène, le fluor étant l'halogène préféré. Les composés tout à fait préférentiels sont ceux dans 30 lesquels Z est -0-; E^ est le chlore et est relié- au reste diazé-pine en position 7; E2 est l'hydrogène, un "méthyl ou un p-hydroxy éthyl; Y est un groupe diméthylène qui peut être substitué par un méthyl ou un chlorométhyl; et E^ est un phényl ou un phényl substitué par un fluor en ortho. 35 Un exemple représentatif d'un composé de formule I est le 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,3,7,11b-tétrahydrooxazolo[3 »2-d] ]1,4-]benzodiazépine-5(6H)-carboxylate d'éthyle. Selon la présente invention les dérivés de benzodiazé- 71 11884 -3- 2092007 pine de formule I ci-dessus peuvent être préparés par a) cyclisation d'un composé de formule générale 10 *2 R3 N- A- CH—NH-Y—Z —H 0=0 II R5 dans laquelle E^, Eg, R^, E^, A, Y et Z sont comme définis précédemment 15 et si un composé de formule I dans laquelle Z représente -ÏÏH- est obtenu et qu'on désire produire un composé de formule I R1 dans laquelle Z est ,6 , R*,- étant un alcoyl ou un acyl infé- —M— rieur, alcoylation ou acylation dudit groupe -NH- ou b) potir la préparation de composés de formule I dans 20 laquelle Eg est autre qu'hydrogène, substitution à l'azote d'un composé de formule générale 25 30 E, I-A dans laquelle E^, E^, R^, A, Y et Z sont comme définis précédemment , ou c) pour la préparation de composés de formule générale 71 11884 2092007 10 R. I-B dans laquelle , R2, R^» R^ et A sont comme définis précé-15 demment, et R'^ eBt H, alcoyl inf. ou CHgX, X étant comme défini précédemment, réaction d'une 1»4-benzodiazépine insaturée en 4,5 de formule générale *2 20 25 III dans laquelle R^, R2, R^, R^ et A sont comme définis précédemment avec un composé époxyde de formule générale 30 IV dans laquelle R*^ est comme défini précédemment 35 en présence d'un agent acide et, d) si un mélange de composés épimères de formule I est obtenu, séparation, si on le désire, dudit mélange en ses constituants. 71 11884 -5- 2092007 Ainsi, dans l'ion des aspects procédé de la présente invention, des composés de formule I sont obtenus par cyclisation d'un composé de formule II ci-dessus. Les composés de formule II ci-dessus qui sont utilisés comme produits de départ dans cet 5 aspect du procédé sont préparés commodément en faisant réagir une aminophényl cétone substituée en 2 correspondante de formule générale ^2 10 / N-A-CH-X' S. 1 C=0 15 E5 dans laquelle E^, E^, E^ et A sont comme définis précédemment et X' est le chlore, le brome ou l'iode avec une diamine ou un aminoalcanol de formule générale h2n-y-zh vi 20 dans laquelle y et z sont comme définis précédemment. Les composés de formules V et VI ci-dessus sont facilement préparés de façon connue. Il y a lieu de noter qu'en préparant des composés de formule V ci-dessus dans laquelle E2 est un hydroxy-alcoyl inférieur en suivant des techniques connues il 25 est commode de protéger d'abord le groupe hydroxyl présent dans le produit de départ cétone avant d'introduire le substituant ?3 -ACH-X' , A, Bj et X' étant comme définis précédemment, dans la molécule. En protégeant de la sorte le groupe hydroxyl on 30 peut éviter des réactions secondaires et des produits secondaires indésirables, ce qui, bien entendu, rendrait la réaction moins efficace. La réaction entre les composés de formules V et VI ci-dessus est conduite dans un milieuééactionnel contenant une base 35 et un solvant organique inerte. Des bases qui conviennent sont des bases inorganiques comme l'acétate de sodium et des bases organiques comme les aminés tertiaires', par exemple les trial-coylamines, la triéthylamine et la pyridine étant préférées. 71 11884 -6- 2092007 Un grand nombre de solvants organiques sont utilisables. Parmi ces solvants convenables sont les alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc., l'éthanol étant préféré ; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le 5 xylène, etc; des éthers à point d'ébullition élevé comme tétra-hydrofuranne et dioxanne; et des amides comme le diméthylformamide, le diéthylformamide et analogues. Si", dans les composés de formule Y, X* est le chlore ou le brome, le mélange réactionnel peut contenir aussi de l'iodure de 3odium de façon à transformer le-10 dit substituant X' en atome d'iode plus réactif. Des exemples de composés de formule VI utilisables dans la présente invention comprennent le 2-aminoéthanol, 1'éthylènediamine, le 3-aœino-propanol, etc. L'intermédiaire de formule générale II ci-dessus ainsi 15 formé n'a pas besoin d'être isolé du mélange réactionnel car il est facilement cyclisé en le composé de formule I désiré et dans un mode de réalisation préféré l'intermédiaire n'est pas isolé et on le laisse se cycliser dans le milieu réactionnel où il s'est formé en conduisant la réaction entre les composés de for-20 mules V et VI à une température dans l'intervalle d'environ 2$>°C à la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ la température de reflux. Toutefois en utilisant des conditions de réaction moins énergiques, par exemple en conduisant la réaction entre les composés de fonnules V et VI ci-dessus 25 au voisinage ou au-dessous de la température ambiante, le composé intermédiaire de formule II peut être isolé et cyclisé ultérieurement. en le produit désiré, par exemple en chauffant dans la pyridine, l'éthanol, le xylène et analogues. Les composés de formule I dans laquelle Z est -NH- ainsi 30 obtenus peuvent être transformés en les dérivés correspondants ?*6 de formule I dans lesquels Z est -N- , R'^ étant tin alcoyl inférieur ou un acyl, par des méthodes classiques d'alcoylation ou d'acylation. En contrôlant les conditions de la réaction l'alcoy-35 lation ou l'acylation peut être réalisée sur l'azote du noyau hétérocyclique sans affecter d'autres positions vulnérables du reste benzodiazépine. Dans un autre aspect de la présente invention un groupe ? i 71 11884 -7- 2092007 alcoyl inférieur, un groupe hydroxy-alcoyl inférieur, un groupe alcoxy inférieur-alcoyl inférieur, un groupe amino-alcoyl inférieur, un groupe mono-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur, un groupe di-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur ou un groupe 5 [cyclo-alcoyl inférieur]-alcoyl inférieur peuvent être introduits comme substituant Rg dans un composé de formule I-A ci-dessus en faisant réagir ledit composé avec un agent d'alcoylation approprié. Ainsi on peut préparer un composé de formule I dans laquelle R^ est autre qu'un hydrogène en préparant d'abord le 10 dérivé 1-sodio d'un composé de formule I-AcL-dessus et sans isolement en faisant réagir ledit dérivé 1-sodio avec un agent d'alcoylation convenable, par exemple des halogénures d*alcoyl inférieur, des halogénures de [cyclo-alcoyl inférieur]-alcoyl inférieur, des haloalcânols intérieurs, dés halo-dialcoyl inférieur 15 éthérs et des halogénures d'amino-alcoyl inférieur de formule Sr, X' - G H0 - F, YII m 2m dans laquelle m est un entier de 2 à 7, Ey et Rg étant chacun 20 un hydrogène ou un alcoyl inférieur et X' est comme défini précédemment. Des représentants de ces agents d'alcoylation sont les suivants s iodure de méthyle, 2-bromoéthanol, 3-bromopropanol, chlorodimé-thyl éther, bromodiéthyl éther, bromure de cyclopropylméthyle, 25 (2-bromoéthyl)diméthylamine, 3-bromopropylamine, (2-bromoéthyl)-diéthylamine. Le dérivé 1-sodio d'un composé de formule I-A ci-dessus peut être préparé en traitant ledit composé avec un alcoxyde inférieur de sodium, comme méthoxyde de sodium ou l'hydrure de 30 sodium. Cette réaction est avantageusement effectué^én présence d'un solvant organique inerte comme les suivants : diméthyl-formamide, hydrocarbures aromatiques, par exemple benzène, toluène et analogues, le diméthylformamide étant le solvant préféré. On peut employer des températures au-dessus et au-dessous de 35 la température ambiante. Dans un mode de réalisation préféré on utilise des températures entre environ 0° et 10°C. L'alcoylation du dérivé 1-sodio d'un composé de formule I-A ci-dessus est avantageusement effectuée en présence d'un 71 11884 -8- 2092007 solvant organique inerte comme le diméthylformamide, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et analogues, le diméthylformamide étant le solvant préféré. Cette réaction d'alcoylation peut être effectuée en utilisant des températures 5 au-dessus et au-dessous de la température ambiante, des températures entre 10°C et la température ambiante étant préférées. Selon un autre aspect procédé de la présente invention, des composés de formule I ci-dessus dans lesquels Z est -0- et Y est un groupe diméthylène qui peut être substitué par R^, c'est-10 à-dire des composés de formule I-B ci-dessus, sont préparés en faisant réagir une 1,4-benzodiazépine non saturée en 4,5 de formule III ci-dessus avec un composé époxyde de formule IV ci-dessus en présence d'un agent acide comme par exemple un acide aprotique, par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure fer-15 rique, le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane, le tri-fïuorure de bore, etc.; ou l'acide p-toluène suifonique, l'acide benzène suifonique et analogues. L'agent acide préféré dans cette invention est le chlorure d'aluminium. Des exemples de composés de formule IV .utilisables dans la présente invention comprennent 20 l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, le 1-chloro-2,3-époxy propane, etc. Les composés de formule III ci-dessus dans lesquels R2 est un des suivants : hydrogène, alcoyl inférieur, [cyclo-alcoyl inférieur]-alcoyl inférieur, hydroxy-alcoyl inférieur, 25 amino-alcoyl inférieur, mono-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur et di-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur sont facilement préparés par des méthodes connues. Les composés de formule III ci-dessus dans lesquels R2 est un alcoxy inférieur-alcoyl inférieur peuvent être préparés en faisant réagir un composé 30 de formule III dans laquelle R2 est un hydrogène avec un halo-di-alcoyl inférieur éther. La réaction par laquelle les composés de formule I-A ci-dessus sont préparés à partir des composés de formules III et IV est conduite commodément en présence d'un solvant orga-35 nique inerte anhydre. Des solvants organiques inertes qui conviennent à cet effet comprennent par exemple les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène etc., des éthers comme le tétrahydrofuranne et le diéthyl éther, ou du sul 71 11884 -9- 2092007 fure de carbone. Cette réaction peut être conduite à une température dans l'intervalle d'environ -10°C à la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence entre 10°C et la température de reflux . Le choix de la température n'est pas critique 5 et dépend bien entendu des caractéristiques des composés choisis comme réactifs, du milieu solvant employé et de la nature du réactif acide utilisé. Il apparaîtra que quand un composé de formule III est amené à réagir avec un composé de formule IV dans lequel R'^ "10 est autre qu'un hydrogène, l'atome de carbone portant B'^ peut être attaché relativement au cycle diazépine dans une ou deux positions alternatives, selon le point auquel se produit l'ouverture du cycle époxyde pendant la réaction. Toutefois l'expérience a montré que le cycle époxyde a tendance à favoriser l'ou-"15 verture entre l'oxygène et l'atome de carbone non substitué. Ainsi, quand l'ouverture se produit à ce point, l'atome de carbone portant le substituant E'^ est relié à l'atome d'oxygène dans l'hé-térocycle. Il y a lieu de noter que les composés de formule IV ci-20 dessus peuvent, outre qu'ils forment l'hétérocycle entre les positions 4 et $ du reste benzodiazépine par réaction avec le composé de formule III, réagir aussi avec l'atome d'azote en position 1 des composés de formule III quand l-9azote n'est pas protégé, c'est-à-dire quand E2 est hydrogène» Ainsi la réaction 25 d'un composé de formule III dans laquelle E2 est un hydrogène avec un composé de formule IV peut donner un-mélange de composés, le premier ne montrant pas de substitution de l'azote en 1 et le second étant substitué de façon eorraopondoxito sur l'azote en 1. Par exemple, si un composé de formule III dans laquelle E2 30 est un hydrogène est amené à réagir avec ua composé de formule IV dans laquelle E'^ est un hydrogène, c'est-à-dire l'oxyde d'éthy-lène, on peut isoler du milieu réactionnel à la fois le composé correspondant de formule I-B ci-dessus dans laquelle B2 est un hydrogène et le composé correspondant de formule I-B ci-dessus 35 dans laquelle E2 est le p-hydroxy éthyl. L'expérience a montré qu'en contrôlant les conditions de réaction, la substitition à l'azote en 1 peut être évitée. On se rendra compte qu'en .suivant les méthodes indiquées 71 11884 -10- 2092007 ci-dessus pour la préparation des dérivés tricycliques de benzo-diazépine de formule I, le produit obtenu dans bien des cas sera un mélange d'épimères qui peut être séparé en ses composants par des méthodes connues. 5 Si on laisse reposer une solution contenant l'un ou l'autre des épimères isolés, il en résulte un mélange contenant les épimères cis et trans. L'épimérisation peut aussi être effectuée au moyen, par exemple, d'éthérate de trifluorure de bore. Les dérivés tricycliques de benzodiazépine de formule I 10 ci-dessus sont utilisables comme produits pharmaceutiques et sont caractérisés par une activité comme sédatifs, relaxants des muscles et agents anticonvulsivants. Ces composés peuvent être utilisés sous forme des préparations pharmaceutiques classiques; par exemple, les composés en cause peuvent être mélangés avec 15 des supports pharmaceutiques inertes classiques, organiques ou inorganiques convenant à l'administration parentérale ou enté-rale, comme par exemple eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, huile végétale, gommes, polyalcoylène-glycols, vaseline ou analogues. Ils peuvent être administrés 20 sous des formes pharmaceutiques classiques, par exemple des formes solides, par exemple comprimés, dragées, capsules, suppositoires ou analogues, ou des formes liquides, par exemple solutions, suspensions ou émulsions. En outre, les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention peuvent 25 être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme stérilisation et peuvent contenir des excipients pharmaceutiques classiques comme des agents de préservation ou de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels pour l'ajustement de la pression osmotique ou des tampons. Les compositions 30 peuvent contenir aussi d'autres substances thérapeutiquement actives. Une unité pharmaceutique convenable peut contenir d'environ 1 à environ 500 mg de composés de formule I, undosage d'environ 1 mg à environ 100 mg étant préféré pour 1'administra-35 tion orale et un dosage d'environ 1 mg à environ 50 mg étant préféré pour l'administration parentérale. Toutefois, pour un sujet particulier donné, le régime de dosage spécifique doit être ajusté selon le besoin individuel et l'avis professionnel 71 11884 -11- 2092007 de la personne administrant ou supervisant l'administration desdits composés. Il doit être bien entendu que les dosages indiqués ci-dessus ne sont donnés qu'à titre d'exemple et qu'ils ne limitent en aucune façon l'étendue de la présente invention. 5 Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés centigrade, sauf indication contraire. TgrEMPT.-R t A une solution de 3,1 g (0,118 M) de chlorure stannique 10 dans 35 ml de dichlorure d'éthylène sec sous azote on ajoute 1,5 g (0,00438 M) de 7-chloro-1,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle. Le mélange est agité au bain de glace et on ajoute une solution de 1,0 g (0,0233 M) d'oxyde d'éthylène dans 5 ml de dichlorure d'éthylène. Le mélange 15 est agité à la température ambiante pendant 3 heures et rendu basique avec un mélange d'hydroxyde d'ammonium et de glace. Le mélange est filtré et le filtrat est séché sur sulfate de sodium puis évaporé à sec. Le résidu est cristallisé dans 1*éther. Une recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et 20 d'éther de pétrole donne le 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,3,7,1Tb-tétrahydrooxazole[3,2-d][1,4]benzodiazépine-5(6H)-carboxylate d'éthyle sous forme de bâtonnets blancs fondant à 205-207°.C. Le produit de départ peut être préparé comme suit s Une solution de 50 g de nitrite de sodium est ajoutée 25 goutte à goutte à une solution de 34,6 g de 2'-benzoyl-4'-chloro-malonanilate d'éthyle dans 250 ml d'acide acétique glacial. Après 1 1/2 heure d'agitation à la température ambiante l'oxime cristallise et est filtrée sous succion, lavée à l'eau et séchée sous vide. On obtient la 2-oxime du 2'-benzoyl-4'-mesoxalanilate 30 d'éthyle fondant à 98-105°C. On ajoute de l'eau goutte à goutte en agitant et on cristallise encore de l'oxime. D'après le chromâtogramme en couche mince, le produit brut consiste en un mélange des deux oximes stéréoisomères. 35 Celles-ci peuvent être séparées pa:péhromatographie sur gel de silice avec 20 % d'ester acétique dans le chlorure de méthylène. Le premier isomère élue fond à 115-117°C après cristallisation dans alcool-eau. L'oxime éluée ensuite montre un point de fusion 71 11884 -12- 2092007 de 131-1320 après cristallisation dans éther-hexane. Une solution de 2 g de la 2-oxime du 2'-benzoyl-4'-chloro-mésoxalanilate d'éthyle dans 40 ml de chlorure de méthylène est traitée avec 2 g de poudre de zinc. On ajoute goutte à 5 goutte 4 ml d'acide acétique glacial en 5 minutes en agitant. Après l'addition le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé. On fait bouillir le résidu à reflux pendant 2 heures dans 20 ml de benzène et 2 ml d'acide acétique glacial. Le 10 mélange réactionnel est lavé avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, séché sur sulfate de sodium et évaporé. Une cristallisation du résidu dans l'alcool donne le 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one-3-carboxylate d'éthyle fondant à 232-234®. Il cristallise encore du produit de la liqueur 15 mère. EXEMPLE A Formulation de capsules Par capsule 10-chloro-11b-phényl-6-0x0-2,3,7,11b-tétra-20 hydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazépine-5(6H)- carboxylate d'éthyle 10 mg Lactose IJ.S.P. 165 mg Amidon de maïs U.S.P. 30 mg Talc U.S.P. . 5 mg 25 Poids total 210 mg Le 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,3,7»11b-tétrahydrooxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazépine-5(6H)carboxylate d'éthyle, le lactose et l'amidon de maïs sont mélangés dans un mélangeur approprié. Le mélange est ensuite passé dans une machine à pulvériser. La pou-30 dre mélangée est renvoyée dans le mélangeur, on ajoute le talc et on mélange intimement. Le mélange est placé dans des capsules " de gélatine dure sur une capsuleuse. EXEMPLE B Formulation parentérale Par cc 35 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,3,7,11b-tétra-hydrooxazolo(_ 3,2-d] [1,4)benzodiazépine-5(6H)-carboxylate d'éthyle 5,0 mg Propylène glycol 0,4 ce 71 11884 -13- 2092007 Alcool benzylique (exempt de benzaldéhyde) 0,015 ce Ethanol 95 % 0,10 cc Benzoate de sodium 48,8 mg Acide benzoïque 1,2 mg 5 Eau pour injection q.s.p. 1,0 cc Mode opératoire (pour 10.000 cc) : Les 50 g de 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,5,7,11b-tétra-hydrooxazolo[3,2-d][1,4)benzodiazépine-5(6H)-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 150 cc d'alcool benzylique; on ajoute 4000 cc 10 de propylène glycol et 1000 cc d'éthanol. Les 12 g d'acide benzoïque sont dissous dans la solution précédente. On ajoute les 488 g de benzoate de sodium dissous dans 10.000 cc d'eau pour injection. La solution est filtrée à travers une bougie, répartie dans des ampoules de taille convenable qu'on remplit d'azote et 15 scelle. On autoclave à 0,7 atm. pendant 30 minutes. EXEMPLE G Formulation de comprimés Par comprimé 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,3,7,11b-tétra-20 hydrooxazolo|_3,2-d][1,4]benzodiazépine-5(6H)- carboxylate d'éthyle 25,00 mg Phosphate dicalcique dihydraté, non broyé 175,00 mg Amidon de maïs 24,00 mg Stéarate de magnésium 1«00 mg 25 Poids total 225,00 mg Le 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,3 ?7,11b-tétrahydrooxazolo[3,2-d] [1,4]benz°diazépine-5(6H)carboxylate d'éthyle et l'amidon de maïs sont mélangés et passés dans une machine à pulvériser. Ce prémix est alors mélangé avec le phosphate dicalcique et la moi-30 tié du stéarate de magnésium et passé dans une machine à pulvériser puis aggloméré. Les agglomérats sont passés dans une machine à pulvériser et on ajoute le reste du stéarate de magnésium. Le mélange est uniformisé et comprimé. EXEMPLE D Formulation de suppositoires 35 Par suppositoire 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,3,7,11b-tétra-hydrooxazolo[3 »2-d][1,4-benzodiazépine-5(6H)-carboxylate d'éthyle 0,010 g 71 11884 -14- 2092007 Beurre de cacao P.Î. 36-37° Cire de Carnauba 1,245 g 0,045 g Le beurre de cacao et la cire de Carnauba sont fondus dans un récipient vitrifié de taille convenable (on peut employer aussi 5 l'acier inoxydable), on mélange bien et refroidit à 45°. La substance active qui a été réduite en une poudre fine sans agglomérats est ajoutée et agitée jusqu'à obtenir une dispersion complète et uniforme. Le mélange est versé dans des moules à suppositoires pour donner des suppositoires ayant un poids individuel 10 de 1,3 g. Les suppositoires sont refroidis et retirés des moules. Ils sont alors enveloppés individuellement dans du papier paraffiné pour l'emballage (on peut employer aussi des feuilles). 71 11884 -15- 2092007 - REVENDICATIONS - 10 15 20 25 30 35 1 - Procédé de préparation de benzodiazépines tricycliques de formule générale R, 0 M dans laquelle A représente le groupe -CB^- ou -C- ; Z est -0- ou ?6 acyl?" Ra étant un hydrogène, un alcoyl inférieur un un i^ est un hydrogène, un halogène, un nitro, un tri-fluorométhyl, un alcoyl inférieur, un alcoyl mercapto inférieur ou un alcoxy inférieur; es'fc un hydrogène, un alcoyl inférieur, un [cyclo-alcoyl inférieur]-alcoyl inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyl inférieur, un hydroxy-alcoyl inférieur, un amino-alcoyl inférieur, un mono-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur ou un di-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur; R^ est le groupe-000-alcoyl inférieur; Y est un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par R^, R^ étant un alcoyl inférieur ou -CELjX, X étant un chlore, un brome, un alcoxy inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyl inférieur ou un di-alcoylamino inférieur; et R^ est un hydrogène, un alcoyl inférieur, un pyridyl, un phényl ou un phényl substitué par un halogène, un nitro, un trifluorométhyl ou un alcoyl inférieur, dans lequel a) on cyclisé un composé de formule générale R, ï— A —CH—NH—Y - Z —H II 71 11884 -16- 2092007 dans laquelle , E2, E^, E^, A, Y et Z sont comme définis précédemment, et, si on obtient un composé de formule I dans laquelle Z représente -NH- et qu'on désire obtenir un composé de formule I dans 5 ?*6 laquelle Z est -N- , R'^ étant un alcoyl inférieur ou un acyl inférieur, on alcoyle ou on acyle ledit groupe -NH- ou b) pour la préparation de composés de formule I dans laquelle E^ est autre qu'un hydrogène on substitue à l'azote un 10 composé de formule générale 15 E„ H I-A 20 25 30 dans laquelle E^, E^, E^, A, Y et Z sont comme définis précédemment , ou c) pour la préparation de composés de formule générale E„ I-B 35 dans laquelle E,j, E2, E^, E^ et A sont comme définis précédemment, R'^ est un hydrogène, un alcoyl inférieur ou CH2X, X étant comme défini précédemment, on fait réagir une "1,4-benzodiazépine non saturée en 4,5- de 71 11884 -17- 2092007 de formule générale 10 III dans laquelle R^, R^, R^, R^ et A sont comme définis précédemment , avec un époxyde de formule générale 15 CH. -CH- R' IV dans laquelle R'^ est défini comme précédemment en présence d'un agent acide et, 20 d) si on obtient un mélange de produits épimères de formule I, on sépare, si on le désire, ledit mélange en ses constituants. 2 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel un composé de formule II est utilisé comme produit de départ ou un 25 composé de formule I-A est substitué à l'azote par un hydroxy- alcoyl inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyl inférieur, un ami no -alcoyl inférieur, un mono-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur ou un di-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur ou bien on fait réagir un composé de formule III avec un composé de formule IV 30 en présence d'un composé acide. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel Z est —0—• 4 - Procédé selon la revendication 3 dans lequel R^ est un hydrogène, un halogène, un nitro, un trifluorométhyl ou un 35 alcoyl inférieur. 5 - Procédé selon la revendication 4 dans lequel R^ est un hydrogène ou un halogène qui est joint au noyau ,benzénique en R * position para par rapport au groupe ,2 , RP est un hydrogène, -N- 71 11884 -18- 2092007 un alcoyl inférieur ou un hydroxy-alcoyl inférieur, Y est un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par Tin alcoyl inférieur ou un chlorométhyl et est un phényl ou un phényl substitué en position ortho par un halogène. 5 6 - Procédé selon la revendication 5 dans lequel est un chlore, Rg est un hydrogène, un méthyl ou un p-hydroxyéthyl, Y est un groupe diméthylène qui peut être substitué par un méthyl ou un chlorométhyl et R^ est un phényl ou un o-fluorophényl. 7 - Procédé selon la revendication 2 dans lequel le 10 7-chloro-1,3-dihydro-2-oxo-5-phény1-2H-1,4—benzodiazépine-3- carboxylate d'éthyle est mis en réaction avec l'oxyde d'éthylène pour donner le 1O-chloro-11 b-phényl-6-oxo-2,3,7,11b-tétrahydro-oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazépine-5(6H)-carboxylate d'éthyle. 8 - Procédé de préparation de benzodiazépines tricy-15 cliques selon la revendication 1 et conforme à l'exemple *1. 9 - Procédé de fabrication de préparations ayant des propriétés sédatives, de relaxation des muscles et anticonvul-sivantes, caractérisé en ce qu'une benzodiazépine tricyclique de formule I comme définie dans la revendication 1 est mélangée, 20 comme substance active, avec des supports non toxiques, inertes, thêrapeutiquement compatibles communément employés dans de telles préparations et/ou avec des excipients. 10 - Compositions ayant des propriétés sédatives, de relaxation des muscles et anticonvulsivantes contenant une benzo- 25 diazépine tricyclique de formule II comme définie dans la revendication 1 et un support. 11 - Composés obtenus par un procédé selon l'une des revendications 1 à 8. 12 - Benzodiazépine tricyclique de formule générale 30 R~ 71 11884 -19- 2092007 dans laquelle A représente le groupe -GK0- ou « ; Z est -0-R -C- »6 ou -N- , Rg étant un hydrogène, un alcoyl inférieur ou un acyl; R^ est un hydrogène, un halogène, un nitro, un trifluoro-5 méthyl, un alcoyl inférieur, un alcoyl mercapto inférieur ou un alcoxy inférieur; R.^ es'b un hydrogène, un alcoyl inférieur, un [cyclo-alcoyl inférieur]-alcoyl inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyl inférieur, un hydroxy-alcoyl inférieur, un amino-alcoyl inférieur, un mono-aieoylamino inférieur-alcoyl infé-10 rieur ou un di-alcoylamino inférieur-alcoyl inférieur; R^ est le groupe-COO-alcoyl inférieur; Y est un groupe di- ou tri-méthylène qui peut être substitué par R^, R^ étant un alcoyl inférieur ou -CH^X, X étant un chlore, un brome, un alcoxy inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyl inférieur ou un di-15 alcoylamino inférieur; et R^ est un hydrogène, un alcoyl inférieur, un pyridyl, un phényl ou un phényl substitué par un halogène, un nitro, un trifluorométhyl ou un alcoyl inférieur, 13 - Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que Z représente -0- . 20 14 - Composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que R^ représente un hydrogène, un halogène, un nitro, un trifluorométhyl ou un alcoyl inférieur. 15 - Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que R,, est un hydrogène ou un halogène qui est joint au noyau / E 25 benzénique en position para par rapport au groupe ,2 , R0 est -N- un hydrogène, un alcoyl inférieur ou un hydroxy-alcoyl inférieur, Y est un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par un alcoyl inférieur ou un chlorométhyl et R^ est un phényl ou un phényl substitué en position ortho par un halogène. 30 16 - Composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que R^ est un chlore, R2 est un hydrogène, un méthyl ou un (3-hydroxyéthyl, Y est un groupe diméthylène qui peut être substitué par un méthyl ou un chlorométhyl et R^ est un phényl ou tin o-fluorophényl. 35 .17 - Le 10-chloro-11b-phényl-6-oxo-2,3,7,11b-tétrahydro- oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazépine-5(6H)-carboxylate d'éthyle. 18 - A titre de médicament nouveau, une composition pharmaceutique comprenant comme substance active un composé selon l'une des revendications 12 à 18.