Brevet FR2103547A1 — publié le 19720414

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la convallatoxine présentant des propriétés pharmacologiques dignes d'in térêt et se rapporte également aux produits obtenus à l'aide de ce procéde. La convallatoxine, qui est la L-rhamnopyranoside de la strophanthidine, représente à divers titres, un glucoside cardiaque idéal : elle est d'action rapide, présente un effet rapide et conduit à une accumulation faible en même temps qu'à un effet diurétique puissant qui sont caractéristiques de ce glucoside.En fait, l'inconvénient de la convallatoxine dans son usage habituel est de présenter une faible activité lorsqu'elle est prise par voie entérale. I1 est vrai que la convallatoxine, en tant que mélange de glucoside sous la forme d'un medicament convallaire, c'est-à-dire présentant une action comparable à la convallamarine, est en général légèrement mieux absorbée par- voie- entérale; cet avantage est cependant contrebalancé parles inconvénients résultant de ce que ce médicament,dont l'action est comparable à celle de la convallamarine varie en composition, stabilité et effet. On a constaté de façon surprenante que l'efficacité orale des dérives de la convallatoxine, lorsqu'ils sont modifiés sur le résidu sucre,est est nettement augmentée sans qu'il y ait aucune perte génante d'effet inotropique. En outre, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de composés ayant la formule générale dans laquelle les symboles R ont les significations suivantes - R1 et R2 ,semblables ou différents, peuvent consister en des radicaux alcoyles inférieurs comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou peuvent former avec l'atome de carbone commun, un noyau alicyclique présentant au moins 5 atomes de carbone. - R3 peut être de l'hydrogène ou un radical acyle, alcoxyalcoyle, alcoxycarbo nyle,aroyle ou alcoyle inférieur. - R4 constitue un radical formyle ou hydroxyméthyle. Les nouveaux composés suivant la présente invention, sont préparés, con formément à l'invention, selon des methodes connues, par réaction de la convallatoxine avec un composé ayant la formule dans laquelle- R1 et R2 ont les significations- indiquées ci-dessus,en présence d'un-agent de-déshydratation-et d'un acide agissant en tant que catalyseur, à températtire égale ou légèrement supérieure à la température ambiante.Le cas échéant, les composés ainsi formés peuvent être alcoyles qu acylés dans les conditions usuelles, le radical R3 contenu dans le composé ainsi obtenu étant un atome d'hydrogène qui, à son tour, peut être transformé en le composé hydroxymé thylé correspondant,selon les méthodes connues. Les composés de formule II peuvent être des cétones aliphatiques ou cycloaliphatiques telles scue-l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la cyclo-hexanone. La réaction avec la convallatoxine peut se produire dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le tétrahydrofurane ou de préférence, dans un excès du dérivé carbonylé selon la formule II,qui entre dans la réaction. Les agents de déshydratation usuels conviennent pour la formation de cétals ou pour l'acétalysation; on emploie de préférence un sulfate de cuivre anhydre. Afin d'obtenir un rendement satisfaisant, il est nécessaire d'effectuer la transformation en présence d'un acide agissant en tant que catalyseur,l 'a- cide p-toluène sulfonique convenant tout particulièrement à cette fin. Pour la préparation du composé isopropylidénique, la reaction peut être effectuée à l'aide de diméthoxy-2,2 propane en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluéne sulfonique ou l'acide chlorhydrique. Les composés ainsi obtenus présentent la formule I, dans laquelle R3 est l'hydrogène, et peuvent, le cas échéant, être ultérieurement acylés suivant les méthodes connues. L'acylation est effectuée à l'aide d'halogénures acides convenables, d'anhydrides ou d'anhydrides mixtes > dans un solvant inerte à température ambiante, en présence d'une substance se combinant aux acides. Il est préférable d'employer un excès de pyridine qui sert alors de solvant. Une autre variante du procédé, consiste à soumettre les composés de la formule I (dans laquelle R3 est l'hydrogene) à une alcoylation selon les méthodes connues de la technique. De préférence, les halogénures d'alcoyles ou sulfates de dialcoyles sont employés en tant qu'agents d'alcoylation. La transformation est effectuée dans un solvant polaire aprotique tel que le dimétyl formamide ou le diméthyl sulfoxyde, à température ambiante, ou le cas -échéant, à une température modérément augmentée, en présence d'une base.Les bases appropriées peuvent entre, soit minérales, tel que oxyde d'argent et/ou hydroxyde de baryum, ou de nature organique tel que la diméthyl aniline ou être formées de mélanges de composés minéraux et organqgues Les composés de la formule I, dans laquelle R4 est un groupe ayant une fonction aldéhyde, peuvent enfin être transformés selon une méthode déjà connue en le composé hydroxymethylé correspondant (R4 = CH20H) au moyen d'une réduction en presence d'hydrures métalliques complexes tels que le boro-hydrure de sodium ou l'hydrure de tri tertio butoxy aluminium-lithium ou, selon la réaction de Meerwein-Pondorf-Verley, en présence d'isopropylate d'-aluminium. Le traitement des mélanges réactionnels peut être effectué selon les méthodes connues. Les produits peuvent être isolés et purifiés par chromatographie sur gel de silice. L'activité cardiotonique à laquelle ces produits conduisent est supérieure à celle de la convallatoxine du fait d'une augmentation surprenante de la vitesse d'absorption entérale. La détermination de la vitesse -d'absorption per os est étudiée sur des chats selon la méthode décrite par Hatcher (Am. J. Pharm., 82,360 - 1910). Le tableau I contient un certain nombre de resultats significatifs TABLEAU I VITESSE D'ABSORPTION PER OS POUR LES CHATS SELON LA METHODE DE HATCHER Substance selon Vitesse d'absorption l'exemple nO % Convallatoxine O 1 13,9 3 30,49 5 83 7 29,57 9 286 10 87 12 99 15 204 18 201 I1 est en fait surprenant que la modification de la convallatoxine, conformoment à la présente invention, ne soit pas accompagnée d'une perte de l'inotropie positive (tableau II) ; au contraire, une augmentation continue, souhaitable thérapeutiquement,de la contractibilité du myocarde est notee, ce qui dif fère favorablement de l'effet dû à l'administration de la convallatoxine soit la croissance de l'arrhytmie cardiaque, Le tableau III illustre ces résultats, obtenus pour l'atryum isolé d'un porc de Guinée selon Magnus (Pflügers Arch., 102, 123 - 1904). (L'atryum est l'orifice de l'oreillette). TABLEAU II Inotropie positive (préparation selon Magnus). Deter mination des valeurs du LD100 par administration de quantites croissantes d'une substance jusqu'à l'arrêt cardiaque pendant la systole. Substance selon l'exemple n Valeurs du LD100 (mg/kg) Convallatoxine 0,139 Digoxine 0,596 1 0,216 2 0,322 3 0,623 4 0,224 5 0,701 7 0,595 9 1,043 10 1,083 12 1,542 15 0,892 18 1,308 TABLEAU III Influence sur l'activité de contraction de l'atryum isolé du porc de Guinée (préparation selon Magnus). Dans chaque cas, les substances sont utilisées à une concentration qui, pour arriver à la phase stationnaire, conduit approximativement à un doublement de l'amplitude de contraction. L'activité de contraction de l'atryum est déterminée à l'aide d'un appareil d'enregistrement dit "Hellige-86". La colonne A montre la relation entre les contractions arrhytmiques préalablement à l'emploi de la substance et les contractions arrhytmiques succédant à l'emploi de la substance, déterminées pour une même période de temps sur la moyenne des résultats :: Substance selon l'exemple n Nombre de tests A Remarques 1 8 0,9 sans influence significative 3 3 1,3 anti-arrhytmie faible 7 3 1,5 anti-arrhytmie faible 16 3 3,1 anti-arrhytmie 8 2 12,0 anti-arrhytmie 6 3 5,0 anti-arrhytmie Convallatoxine 3 0,4 arrhytmie significative D'autres buts et avantages de la présente invention apparaitront à la lecture des exemples suivants donnés dans un but non limitatif. EXEMPLE 1 L'isopropylidène-2,'3' convallatoxine Variante a : 2,5 9 de convallatoxine sont dissous dans 150 ml d'acétone distillé et sont agités vigoureusement en présence de 10 g de sulfate de cuivre anhydre et 500 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté durant 3,5 heures à température ambiante, sous atmosphere d'azote. Le mélange est filtré et après addition de 5 % d'une solution de-bicarbonate de sodium aqueux, il est concentré sous vide. Le concentrat est extrait à l'aide de chloroforme, puis l'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé sous vide.La cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau conduit à 1,1 g de isopropylidène-2,'3' convallatoxine dihydratee se presentant sous la forme de prismes incolores dont le point de fusion est de 1561580C. Par analyse chromatographique sur gel de silice du résidu de la liqueur mère, on obtient en outre 563 mg d'un autre composé isopropylidénique qui se présente sous la forme d'une mousse incolore homogene au TLC. Le rendement total est de 1,66 g,c'est-à-dire 62 % du rendement théorique. Analyse : C32H46O10, 2H20 Calculé : C = 61,33 % H : 8,04 % O : 30,63 % Trouue C = 61,15 % H : 8,11 % O : 30,66 % Variante b : 25 ml de diméthoxy-2,2 propane et 150 mg de l'acide ptoluene sulphonique monohydraté sont ajoutés à 1,1 g de convallatoxine dans 25 ml d'acétone. La solution instantanément clarifiée, est laissée au repos durant 30 mn a température ambiante. Le TLC indique que la convallatoxine a été complètement transformée en son acétonide. La solution est neutralisée à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 5 %, concentrée sous vide et extraite à l'aide de chloroforme. L'extrait est séché, évapore sous vide et recristallisé dans un mélange formé de méthanol et d'un peu d'eau. 790 mg (67 % du rendement theorique) de cristaux incolores de point de fusion de 153-159t sont obtenus. On obtient en outre 164 mg d'acétonide sous la forme d'une mousse incolore par chromatographie de la liqueur mère sur un gel de silice. Rendement total : 954 mg (82 % du rendement théorique). EXEMPLE 2 sec. Butylidène 2',3' convallatoxine. 2,5 g de convallatoxine sont dissous dans 30 ml de tétrahydrofurane absolu. Après addition de 70 ml d'ethylméthylcétone, de 500 ml d'acide p-toluène sulfonique monohydraté et de 15 g de sulfate de cuivre anhydre, la solution est agitée durant 6 heures, à température ambiante, sous atmosphère d'azote. Apres filtration et neutralisation à l'aide de bicarbonate de sodium, le mélange réactionnel est concentré sous vide et extrait à l'aide de chloroforme. Après séchage, l'extrait est évaporé sous vide, et le résidu est repris dans une petite quantité de chloroforme, puis chromatographié sur un gel de silice. L'élution avec un mélange chloroforme-méthanol (98/2) conduit à 1,507 g (55 % du rendement théorique) de cétal sous la forme d'une mousse incolore homogène au TLC. La recristallisation ultérieure dans un mélange méthanol/eau conduit à 639 mg d'aiguilles incolores de point de fusion 150-1520C. Analyse : C33H48O10 . 1/2 H2O Calculé : C 64,59 H 8,04 0 27,37 Trouvé : C 64,64 H 8,11 0 27,43 EXEMPLE 3 Cycî ohexyl i dène-2; 3' conval 1 atoxi ne 1 g de convallatoxine est dissous dans 60 ml de cyclohexanone et agité durant 2 heures, sous atmosphère d'azote, avec 200 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté et 6 g de sulfate de cuivre anhydre à température ambiante.La solution est traitée comme précédemment et cristallisée dans un mélange ethanol/eau ; elle conduit à l'obtention de 430 mg de cétal sous la forme de cristaux incolores dont le point de fusion est de 158-160 C. Par chromatographie du résidu sur un gel de silice, on obtient en outre 390 mg d'un produit homogène se présentant sous la forme d'une mousse incolore - Rendement total 820 g (72 % du rendement théorique). Analyse : C35H50O10 . 5/4 H2O Calculé : C 64,43 H 8,04 0 27,58 Trouvé : C 64,34 H 8,04 0 27,72 EXEMPLE 4 Isopropylidène-2' ,3' convallatoxol Une solution de 500 mg d'acétonide anhydre (exemple I) dans 10 ml de tétrahydrofurane absolu est ajoutée goutte à goutte dans une solution à la temperature de la glace, consistant en 860 m d'hydrure de tri tertio butoxy.aluminium-lithium dans 10 ml de tétrahydrofurane absolu, sous atmosphère d'azote et absence de toute trace d'humidité. La solution réactionnelle est agitée durant 90 minutes à 0 C, et ultérieurement 10 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 5 % sont ajoutes avec précaution. Apres concentration sous vide et extraction à l'aide d'un mélange ctioroforme/méthanol. (9/1), l'extrait est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et d'eau. La solution séchée est évaporée sous vide et le résidu est chromatographie sur un gel de silice. Une élution à l'aide d'un mélange de chloroforme/méthanol (98/2) conduit à 272 mg d'un produit homogene au TLC (55 % du rendement théorique) qui peut etre recristallisé dans un mélanye de méthanol/eau. Rendement en produits cristallisés ; 207 mg (41 % du rendement théorique).Point de fusion : 158-162 C sous la forme d'un monohydrate. Analyse : C32 H48 zo . H20 Calculé : C 62,94 H 8,25 O 28,81 Trouvé : C 63,23 H 8,31 O 28,40 EXEMPLE 5 : sec butylidène-2',3' convallatoxol La sec butylidène-convallatoxine (exemple 2) est réduite à l'aide d'un hydrure de tri tertio butoxy aluminium-lithium dans le tétrahydrofurane absolu, selon la méthode décrite dans l'exemple 4. Le rendement est de 69 % de la théorie et conduit à une poudre amorphe dont le point de fusion est de 150-153 C. Analyse : C33 H50 Oic Calculé : C 65,-33 H 8,30 0 26,27 Trouvé : C -65,18 H 7,99 0 26,78 EXEMPLE 6 Cyclohexylidène-2',3' convallatoxol 362 mg de cyclohexylidene-convallatoxine (exemple 3) sont dissous dans le tétrahydrofurane absolu et réduits de la façon décrite dans l'exemple 4. Le traitement et la chromatographie sur gel de silice conduit à 283 mg (90 % du rendement thèorîque)d'unproduit se présentant sous la forme d'une mousse incolore. Par trituration dans l'éther, on obtient une poudre amorphe blanche dont le point de fusion est de 155-160 C. Analyse : C35 H52 O10 . 1/2 H20 Calculé : C 65,50 H 8,32 0 26,17 Trouvé : C 65,51 H 8,39 0 26,05 EXEMPLE 7 0-méthyl-4'isopropylidène-2',3' convallatoxine 500 mg dè convallatoxine acètonide (exemple 1) dans 8 ml de diméthyl formamide sont libérés de leur eau par évaporations répétées en présence de benzène et,apres addition ultérieure de 900 mg d'oxyde de baryum et de la meme quantité d'hydroxyde de baryum, 2 ml de sulfate de diméthyle sont ajoutés. Durant l'agi- tation le mélange réactionnel se réchauffe lentement jusqu'à 45-50 C. Après l'achèvement de la réaction, l'agitation est poursuivie durant 30 minutes, à température ambiante. On ajoute du chloroforme au mélange, puis on le- lave à l'aide d'eau.En présence de carbonate de calcium, la phase-organique est concentrée sous vide, le concentrat est dissous dans du benzène, filtre et évaporé à sec sous vide. La mousse brunâtre obtenue est chromatographiée sur gel de si- lice. Après élution à l'aide d'un mélange chloroforme/méthanol (99/1) on obtient 339 mg de méthyl-éther (66 % du rendement théorique) se présentant sous la forme d'une mousse incolore. A l'aide de méthanol,on obtient des cristaux incolores de point de fusion 155-1600C. Analyse : C33 H48 O10 . i/2 CH3OH Calculé : C 64,83 H 8,12 0 27,07 Trouvé : C 65,06 H 8,10 0 26,90 EXEMPLE 8 O-methyl-4'isopropylidene-2'3' convallatoxine 130 mg de méthylether d'isopropylidène-convallatoxine (exemple 7) sont dissous dans le tétrahydrofurane absolu, puis amenés à réagir avec 250 mg d'hydrure de tri tertio butoxy aluminium-lithium et traités selon la méthode décrite dans l'exemple 4. On obtient 100 mg (77 % du rendement théori4ue) d'une poudre blanche amorphe dont le point de fusion est 125-128 C. Analyse : C33H50O10 Calcule : C 65,33 H 8,30 0 26,37 Trouvé : C 65,43 H 8,41 0 26,03 EXEMPLE 9 0-acétyl-4' isopropylidène-2',3' convallatoxine 300 mg de convallatoxine-acétonîde (exemple 1) sont dissous dans 3 mi de pyridine absolue, et à cette solution on ajoute 3 ml d'anhydride acétique. On maintient l'ensemble à température ambiante durant 2 heures, puis verse la solution dans un mélange d'eau et de glace et effectue une extraction à l'aide de chloroforme. L'extrait au chloroforme est lave successivement à l'acide chlorhydrique 2 N, à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium 5 %, puis de nouveau à l'eau. Après séchage et concentration sous vide, le résidu est repris dans le chloroforme et précipité à l'aide d'éther de pétrole. Rendement : 3,3 g; point de fusion : 144-147 C. Analyse : C33 H48 O11 . 1/2 H20 Calculé : C 63,64 H 7,69 0 28,68 Trouvé : C 63,78 H 7,45 0 28,73 EXEMPLE 10 : 0-acétyl-4' isopropylidène-2',3' convallatoxol 4580 mg d'acétate d'isopropylidène-2',3' convallatoxine (exemple 9) sont dissous dans le tétrahydrofurane et amenés à réagir avec 800 mg d'hydrure de tri tertio butoxy aluminium-lithium selon la méthode décrite pour l'exemple 4. Après chromatographie sur un gel de silice, on obtient 427 mg (73 % du rendement théorique) d'un produit, se présentant sous la forme d'une mousse blanchie, qui, repris dans le chloroforme et précipité à l'aide d'hexane, conduit à une poudre amorphe dont le point de fusion est 140-143 C. Analyse : C34 H50 l1 Calcule : C 64,33 H 7,94 0 27,73 Trouvé : C 64,10 H 7,83 0 27,77 EXEMPLE 11 O-benzoyl-4' isopropylidène-2-' > 3' convallatoxine 300 mg de convallatoxine acétonide (exemple 1) sont dissous dans 3 ml de pyridine et à cette solution on ajoute 140 mg de chlorure de benzoyle. On laisse reposer l'ensemble durant 3 heures à température ambiante puis on traite la solution selon la methode décrite dans l'exemple 9.- -On obtient ainsi 185 mg (62 % du rendement théorique) d'une poudre amorphe dont le point de fusion est 148-150 C. Analyse : C39 H50 11 Calculé' : 0 67,42 H 7,25 0 25,33 Trouvé : C 67,12 H 7,25 0 25,42 EXEMPLE 12 0-benzoyl-4' isopropylidène-2',3' convallatoxol 520 mg de benzoyl isopropylidène convallatoxine ( ex. 11) sont dissous dans le tetrahydrofurane puis mis à reagir avec 1g d'hydrure de tri tertio butoxy aluminium-lithium selon la méthode décrite dans l'exemple 4, et traités de la même façon. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice on obtient 463 mg d'un produit se présentant sous la -forme d'une mousse blanche. En reprenant à l'aide d'un mélange chloroforme/ether de pétrole, on est conduit à 423 mg (81 % du rendement théorique) d'une poudre amorphe, dont le point de fusion est 152-1560C. Analyse : C39 H52 O11 Calculé @ C 67,23 H 7,52 0 25,26 Trouvé : C 67,40 H 7,23 0 25,10 EXEMPLE 13 O-acétyle-4' sec-butylidene-2',3' convallatoxine 500 mg de sec-butylidène-convallatoxine (exemple 2) sont dissous dans 5 ml de pyridine et à cette solution 5 ml d'anhydride acétique sont ajoutés. On laisse reposer l'ensemble durant 2 heures à température ambiante, puis la solution est traitée de la façon décrite dans l'exemple 9. Après chromatographie sur gel de silice et repréci pi tati on dans un mélange de chloroforme/éther de pétrole, on obtient 516 mg (96 % du rendement théorique) d'une poudre amorphe, dont le point de fusion est 138-147 C. Analyse : C35H30O11 . 1/4 H2O Calculé : C 64,55 H 7,82 0 27,63 Trouvé : C 64,25 H 7,75 0 27,94 EXEMPLE 14 0-acétyle-4' sec.butylidène-2',3' convallatoxol 634 mg d'acétyl sec.butylidene convallatoxine (exemple 13) sont dissous dans le tétrahydrofurane, mis à réagir avec 800 mg d'hydrure de tri tertio butoxy aluminium-lithium selon la méthode décrite dans exemple 4, et traités de la même façon. Après chromatographie sur gel de silice et reprécipitation dans un mélange de chloroforme/ether de pétrole, on obtient 440 mg (70 % du rendement théorique) d'une poudre amorphe dont le point de fusion est 136-1390C. Analyse : C35 H52 O11 . 1/2 H2O Calculé : C 63,91 H 8,12 O 27,98 Trouvé : C 64,16 H 7,91 O 27,73 EXEMPLE 15 O-formyl-4' isopropylidène-2' ,3' convallatoxine 300 mg de convallatoxine acétonide (exemple 1) sont dissous dans 3 me de pyridine. Après addition de 3 mt d'un mélange consistant, en proportions égales, d'acide formique et d'anhydride acétique, la solution est maintenue au repos durant 2 heures, à température ambiante, après quoi elle est versée dans un mélange d'eau et de glace et extraite à l'aide de chloroforme. L'extrait est lavé jusqu'à neutralisation, séché et concentré sous vide. Le résidu est cristallise à l'aide de méthanol. 164 mg (53 % du rendement théorique) de cristaux incolore de point de fusion 168-171 C sont obtenus. Analyse : C33 H46 O11 Calcule : C 64,06 H 7,49 0 28,45 Trouvé : C 63,82 H 7,83 0 28,42 EXEMPLE 16 0-méthoxyméthyl-4' isopropylidène-2',3' convallatoxine 500 mg de convallatoxine acetonide (exemple 1) sont dissous dans le diméthyl formamide et libérés de l'eau qu'ils contiennent par évaporations répétées avec du benzène, sous vide. Après addition de 2,5 ml de diméthyl aniline et i ml de chlorométhylméthyl ether, la solution est chauffée à 45-50 C durant 25 heures sous atmosphère d'azote. Après addition d'eau, la solution est extraite à l'aide de chloroforme. L'extrait est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séché puis évaporé sous vide.Une chromatographie sur un gel de silice conduit, après élution à l'aide d'un mélange de- chloroforme/méthanol (98/2), à 416 mg (80 % du rendement théorique) d'une produit homogène dans le TLC qui peut être cristallisé dans le méthanol. Le rendement en produit cristallisé en aiguilles est de 217 mg (42 % du rendement théorique); le point de fusion est 132-135 C. Analyse : C34 H50 O11 . H20 Calculé : C 62,56 H 8,03 0 29,41 Trouvé : C 62,78 H 8,12 0 29,45 EXEMPLE 17 Etoxycarbonyl-4' isopropylidène-2' > 3' convallatoxine 290 mg de convallatoxine acétonide (exempte 1) sont dissous dans 3 mt de pyridine, et à cette solution on ajoute 0,22 ml de chloroformiate d'éthyle. On laisse au repos durant 20 heures à température ambiante, et la solution est versée dans un mélange d'eau et de glace et extraite à l'aide de chloroforme. En opérant selon la méthode décrite dans l'exemple 9, on obtient 180 mg (59 % du rendement théorique) d'un produit se présentant sous la forme d'une poudre blanche amorphe dont le point de fusion est 130-1330C. Analyse : C35 H50 012 Calculé : C 63,43 H 7,60 0 28,97 Trouvé : C 63,02 H 7,86 0 28,85 EXEMPLE 18 0-méthyl-4' sec-butylidène-2',3' convallatoxine 300 mg de sec. butylidène convallatoxine (exemple 2) sont dissous dans le diméthyl formamide et, en présence de 600 mg d'oxyde de baryum et 600 mg d'hydroxyde de baryum, sont amenés à réagir avec 1,5 mt de sulfate de dimethyle, selon la méthode décrite dans l'exemple 7. On obtient 126 mg (41 % du rendement théorique) d'un produit qui peut être cristallisé dans le méthanol pour conduire à des aiguilles dont le point de fusion:145-147 C. Analyse : C34 H50 O10 . 1/2 H20 Calculé : C 65,05 H 8,15 0 26,76 Trouvé : C 64,88 H 8,05 0 27,06 EXEMPLE 19 0-acétyl-4' cyclohexylidène-2',3' convallatoxine 500 mg de cyclohexylidène-convallatoxine ( ex. 3) sont dissous dans 5 me de pyridine et amenés à réagir avec 5 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride acétique. Apres traitement selon la méthode décrite dans l'exemple 9, et chromatographie sur gel de silice,on obtient 421 mg (81 % du rendement théorique) d'un produit qui est reprécipité dans le chloroforme à l'aide d'éther de pe trole. Le point de fusion est 150-1550C (poudre blanche amorphe). Analyse : C37 H52 O11 Calculé : C 66,05 H 7,79 0 26,16 Trouvé : C 65,65 H 7,99 0 26,13 Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Dérivés de la convallatoxine caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, peuvent consister en des radicaux alcoyles inférieurs comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou peuvent former, avec l'atome de carbone commun, un noyau alicyclique présentant au moins 5 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle, alcoxyalcoyle, alcoxycarbonyle,aroyle, ou alcoyl inférieur, tandis @ue R4 est un radical formyle ou un radical hydroxyméthyle,acylé ou non. 2. A titre de produit nouveau, l'isopropylidene-2',3' convallatoxine 3. A titre de produit nouveau: sec. butylidène-2',3' convallatoxine 4. A titre de produit nouveau; cyclohexylidene-2',3' convallatoxine 5. A titre de produit nouveau; isopropylidène-2' > 3' convallatoxol 6. A titre de produit nouveau, cyclohexylidène-2' ,3' convallatoxol 7. A titre de produit nouveau; methyl-4' isopropylidène-2'3' convallatoxine 8. A titre de produit nouveau; methyl-4' isopropylidène-2',3' convallatoxol 9. A titre de produit nouveau; methoxymethyl-4' isopropylidène-2',3' convallatoxine, 10.Procédé pour la preparation de composés selon une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'un composé ayant la formule II est mis en réaction avec un composé ayant la formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations ci-dessus, en présence d'un agent de déshydratation de préférence le sulfate de cuivre anhydre et en présence d'un acide agissant en tant que catalyseur, de préférence l'acide p-toluène sulfonique monohydraté,et en ce que le composé ainsi obtenu, dans lequel R3 est un atome d'hydroqène, est le cas échéant ulterieurement acylé ou alcoylé, selon des méthodes connues, et/ou dans le cas ou R4 est un radical forme, réduit suivant les méthodes connues. 11. Composition, notamment composition ayant des applications thérapeutiquels, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un dérivé de la conval latoxine suivant une quelconque des revendications 1 à 9.