Brevet FR2097027A1 — publié le 19720303

La présente invention a pour objet de nouveaux esters dérivés de l'amino-3 propanol-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle Ar représente un noyau triméthoxy-3,4,5 phényle ou une chaîne triméthoxy-3, 4,5 phénylvinyle ; et, R représente une chaîne aminocarbonylméthyle choisie parmi les suivantes pyrrolidinocarbonylméthyle, morpholinocarbonylméthyle, hexaméthylène iminocarbonylméthyle ou isopropylaminocarbonylméthyle. Le procédé selon l'invention consiste à traiter le propargyloxy-l époxy-2, 3 propane de formule par une pipérazine N-substituée de formule dans laquelle R a la même signification que dans la ,o--sule (I) puis à estérifier le dérivé du propanol-2 ainsi obtenu de formule pour un chlorure d'acide de formule Ar - COC1 (v) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. Exemple 1 - dichlorhydrate de propargyloxy-l (triméthoxy-3',4', 5' benzoyloxy) -2 N-(pyrrolidinocarbonylméthyl) pipéraxino-3 propane Numéro de code : 6977 On prépare une solution de 60 g de N-(pyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazine dans 200 mi de méthanol, que iton porte à reflux. On introduit ensuite progressivement 33 g de propargyloxy-1 époxy-2, 3 propane. Le chauffage à reflux est maintenu pendant 1 heure. On élimine ensuite le métnanol et on obtient le propargyloxy-l N-(pyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazino-3 propanol-2 sous forme d'un composé huileux. On dissous 46 g de ce composé dans 200 ml de toluène anhydre ; on ajoute 20 g de carbonate de sodium et on porte le mélange à reflux.On introduit alors 37 g de chlorure de trimêthoxy-3, 4, 5 benzoyle et on maintient le chauffage à reflux sous agitation pendant 5 heures. La phase organique est lavée à 11 eau et concentrée sous pression réduite le résidu obtenu est mis en solution dans l'éthanol et traité par l'acide chlo- rhydrique. Le précipité de chlorhydrate, apres essorage et séchage, est recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion : : 2000C Rendement : 51 Z Dosage protométrique : base calculé 87,35 % trouvé 86,30 % acide calculé 12,65 % trouvé 12,60 % teneur en eau (Karl Fischer) : 1,28 %. Exemple 2 - dimaleate de propargyloxy-l (triméthoxy-3', 4', 5' cinnamoyloxy)-2 N-(pyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazine-3 propane Numéro de code : 7052 Dans un réacteur, on introduit 400 mi d'acétate d'éthyle dans lequel on dissout 30 g de propargyloxy-l R-(pyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazine-3 propanol-2 préparé comme à l'exemple 1. On ajoute 16 g de carbonate de sodium, et on porte le mélange à 600 C. On introduit alors une solution de chlorure de triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Après 1 heure de reflux, on traite le mélange par 300 ml d'eau , la phase organique décantée est ensuite concentrée sous pression réduite.Le résidu obtenu est dissous dans 500 ml d'acétone et traité par l'équivalent d'acide maléique. Le dimaléate est recristallisé dans l'alcool absolu. Point de fusion : 1360C Rendement : 75 % Formule brute : C36H47N3O15 Analyse élémentaire Calculé Z : C 56,76 E 6,22 N 5,52 Trouvé : 56,66 6,27 5,42, Exemple 3 - dimaléate de propargyloxy-l (triméthoxy-3', 4', 5' benzoyloxy)-2 N-(morpholinocarbonylméthyl) pipérazine-3 propane Numéro de code : 7038 Par condensation a reflux dans 600 ml de méthanol de 192 g de N-(morpholi- nocarbonylmetllyl) pipérazine et de 100 g de propargyloxy-l époxy-2 3 propane et concentration de la solution obtenue, on obtient le propargyloxy-1 N-(mor- pholinocarbonylméthyl) pipérazino-3 propanol-2 â ltetat brut.Celui-ci (44 g) dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle est mis à réagir a reflux avec 41 g de chlorure de trimétnoxy-3, 4, 5 benzoyle en présence de 21 g de carbonate de sodium. Après refroiaissement, la solution dans l'acétate d'éthyle est lavée par 300 ml d'eau, puis concentrée. Le rt Sidu obtenu est mis en solution dans 300 ml d'alcool absolu et traité par l'équivalent d'acide maléique. Le dimaleate obtenu est recristallisé dans ltéthanol a 96* Point de fusion : 153 C Rendement : 60 Formule brute : C34H45N3016 Analyse élémentaire Calculé % : C 54,32 $ 0,03 N 5,59 Trouvé : 54,47 6,24 5,69. Exemple 4 - dimaléate de propargyloxy-1 (triméthoxy-3', 4', 5' cinnamoyloxy)-2 N-(morpholinocarbonylméthyl) pipérazine-3 propane Numéro de code : 7066 A une solution, dans l'acétate d'éthyle, de propargyloxy-l N(morpholinocar- bonylméthyl) pipérazine-3 propanol-2 préparée comme dans l'exemple 3, on ajoute 21 g de carbonate de sodium et 43 g de chlorure ae triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyle. Après 1 heure de contact à reflux, la solution organique est lavée a l'eau et concentrée. Le produit brut obtenu, mis en solution dans îtacétone,est traité par l'équivalent d'acide maléiqua. Le dimaléate obtenu, après essorage et séchage, est recristallisé dans l'éthanol à 960. Point de fusion : 160 C Rendement : 61 % Formule brute : C36H47N3O16 Calculé % : C 55.59 H 6,09 N 5,40 frouvé % : 55,49 0,15 5,35. Les composés repertoriés dans le tableau suivant ont été préparés selon les exemples précédents. TABLEAU I Signification des radicaux Numéro Point de Rende- Analyse élémentaire de Sel fusion ment Formule Ar R code C % brute C H N OCH3 H CH3 Calculé % 54,76 6,27 5,81 # OCH3 -CH2-CO-N 7051 dimaléate 145 46 C33H45N3O15 CH Trouvé % 54,80 6,07 5,65 OCH3 CH3 OCH3 H Calculé % 56,07 6,32 5,60 -CH=CH-# OCH3 -CH2-CO-N 7067 dimaléate 158 55 C35H47N3O15 OCH3 CH CH3 Trouvé % 55,87 6,37 5,65 OCH3 Calculé % 56,61 6,47 5,50 # OCH3 -CH2-CO -N # 7049 dimaléate 142 75 C36H39N3O15 OCH3 Trouvé % 56,81 6,44 5,38 OCH3 Calculé % 57,78 6,51 5,32 CH-CH=CH # OCH3 -CH2-CO-N # 7065 dimaléate 170 57 C38H51N3O15 OCH3 Trouvé % 57,82 6,55 5,32 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montre des propriétés hypotensives et vasodilatatrices périphériques. 10) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le chat anesthésié, les composes de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. I1 se produit également un ralentissement du rythme cardiaque et une inhibition de l'hy- pertension provoquée par l'occlusion des carotides. Les composés de formule (I) possèdent de plus un effet vagolytique qui se traduit par une inhibition de l'effet tensionnel de l'excitation du bout péri phérique du nerf vague. Les résultats obtenus avec un certain nombre des composés de formule (I) sont exposés dans le tableau II suivant. TABLEAU II Propriétés hypotensives Numéro Baisse de la pression Baisse de l'hypertension Baisse de l'effet Baisse du rythme de artérielle provoquée par occlusion tensionnel de l'excita- cardiaque code des carotides tion du bout périphérique du nerf vague dose effet duree dose effet dose effet dose effet 6977 20 mg/kg 50 % 25 mn 20 mg/kg 45 % 20 mg/kg 100 % 7052 9 mg/kg 55 % 5 mn 25 mg/kg 80 % 25 mg/kg 70 % 25 mg/kg 11 % 7038 15 mg/kg 50 % 20 mn 7066 35 mg/kg 40 % 7051 15 mg/kg 70 % 20 mn 15 mg/kg 40 % 8 mg/kg 100 % 15 mg/kg 17 % 7067 25 mg/kg 40 % 25 mg/kg 40 % 7049 3 mg/kg 45 % 10 mn 10 mg/kg 60 % 7065 5 mg/kg 45 % 7 mn 15 mg/kg 60 % 2 ) Propriétés vasodilatatrices périphériques Les composés de formule (I) administrés par voie intraartérielle à des doses ne modifiant pas la pression artérielle; provoquent une augmentation du débit de l'artère fémorale au niveau de laquelle est effectuée l'injection, chez le cnien anesthésié avec anastomose carotido-fémorale la mesure étant effectuée au moyen d'un rotamètre placé au niveau de la dérivation. Les résultats obtenus avec un certain nombre des composés de formule (I) sont exposés dans le tableau III suivant. TABLEAU III Propriétés vasodilatatrices périphériques Numéro de Dose administrée Augmentation du débit code fémoral 100 g/kg/II 36 % 6977 200 g/kg/II 80 % 7052 125 g/kg/II 170 % 7038 125 g/kg/II 100 % 7066 125 g/kg/II 90 % 7051 125 g/kg/II 190 % 7067 125 g/kg/II 110 % 7049 125 g/kg/II 100 % 7065 125 g/kg/II 185 % Comme il ressort des résultats exposés dans les tableaux II et III précédents et dans le tableau IV suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique, TABLEAU IV Toxicité Numéro de DL 50 souris code par voie intraveineuse 6977 230 mg/kg 7052 260 mg/kg 7038 425 mgXkg 7066 370 mg/kg 7051 160 mg/kg 7067 250 mg/kg 7049 100 mg/kg 7065 150 mg/kg Les composés de formule (I) sont indiqués dans les hypertensions et les insuffisances circulatoires périphériques, Ils seront administrés sous forme de comprimés contenant 25 à 350 mg de principe actif (I à 5 par jour) et sous forme d'ampoules injectables contenant 1 à 100 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les esters dérivés de l'amino- 3 propanol-2 de formule dans laquelle Ar représente un noyau triméthoxy-3,4,5 phényle ou une chaîne triméthoxy-3, 4,5 phénylvinyle ; et, R représente une chaîne aminocarbonylméthyle choisie parmi les suivantes pyrrolidinocarbonylméthyle, morpholinocarbonylméthyle, hexaméthylène iminocarbonylméthyle ou isopropylaminocarbonylméthyle. 2. A titre de médicaments plus particulierement utilisables comme hypotenseurs et vasodilatateurs périphériques, les dérivés selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, qui consiste à traiter le propargyloxy-l époxy-2,3 propane de formule par une pipérazine N-substituée de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) puis à estérifier le dérivé du propanol-2 ainsi obtenu de formule pour un chlorure d'acide de formule Ar - COC1 (v) dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I).