Brevet FR2100729A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne un nouveau dérivé de acide D(-) -6 (-amino 4 -phénylacétamido)-pénicillanique (ampicilline), à savoir le guaiacol sulfonate de acide D(-)-6 ( qui est doté de propriétés thérapeutiques intéressantes. L'invention concerne, en outre, un procédé de préparation du composé de formule I. L'acide gualacol sulfonique ainsi que ses sels sont des mélanges de deux produits isomères II et III: L'ampicilline est un antibiotique (pénicilline semisynthétique) doté d'une activité antibiotique très étendue (K.E. Price, A. Bourevitch, L.C. Cheney, Antimicrob. Agents Chemotherap. 1966, 670; F.P. Doyle, J. H. C. Dayler, Advances in Drug Research, Academic Press, 1964, Vol 1, page 1), qui est particulièrement utile contre les infections gastro-intestinales, urinaires et respiratoires; l'utilisation de acide guaiacol sulfonique sous forme de ses sels de métaux alcalins est très répandue contre les infections respiratoires en tant qutexpectorant et fluidifiant des secretions bronchiques. On a constaté, selon la présente invention, que le sel formé par l'ampicilline avec l'acide guaiacol sulfonique conserve non seulement l'activité et l'activité antibiotique étendue de l'ampicilline, mais permet également une administration facile sous une forme injectable, en raison de sa grande solubilité dans l'eau; en outre, ce produit,lorsquton le conserve à l'état sec,présente une stabilité supérieure à celle du sel sodique de l'ampicilline. Selon l'invention, on prépare le guaiacol sulfonate d'ampicilline en faisant réagir de l'acide guaiacol sulfonique avec de l'ampicilline trihydratée (ou de l'ampicilline anhydre) en solution dans de l'eau ou dans un solvant alcoolique tel que le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et l'alcool isopropylique, de préférence à une température inférieure à +5"C, après quoi on évapore le solvant, de préférence, à une température inférieure à +5 OC. EXEMPLE 1 On fait passer 4,84 g de guaiacol sulfonate de potassium dissout dans 70 ml d'eau distillée à travers 30 ml d'une résine sulfonate sous forme acide (par exemple de l'Amberlite IR 120)et on élue ensuite avec 400ml d'eau distillée (jusqu'à neutralité de l'éluat). On ajoute 8,06 g d'ampicilline trihydratée à la solution aqueuse à +50C sous agitation vigoureuse; après 30 min. à +5"C,la dissolution est presque complète, on filtre la solution et on lyophilise, ce qui donne 12 g de gualacol sulfonate d'ampicilline présentant les caractéristiques suivantes (les pourcentages marqués d'une ( )sont exprimés par rapport au produit sec): produit blanc, soluble à 20% dans l'eau pH à 1% dans l'eau = 2,2 humidité (K.Fisher) = 1,5% 20 /-G = t 1600 (COZ dans l'eau) soufre , calculé 11,58% trouvé 11,5% azote *, calculé 7,61% trouvé 7,58% titre iodométrique * (selon les normes F. D.A. 141a,lll et 146a,6) = 61,2%d'ampicilline anhydre. titre microbiologiquea (selon les normes F.D.A.141a.lll et 146a,6) = 59,2%d'ampicilline anhydre. titre spectrophotométrique * dans l'eau à 232 et 280 mp 35% d'acide gualcol sulfonique. Le produit lyophilisé, conservé à l'état sec pendant 120 jours à 37 C a une activité antibiotique qui n'est pas inférieure à 90% de la valeur de l'activité initiale. On a déterminé l'étendue de l'activité antibiotique (concentration inhibitrice minimum), exprimée sous forme de la concentration ( Xg/ml) des solutions aqueuses inhibant la croissance des micro-organismes indiqués, par comparaison avec le sel sodique de l'ampicilline . Les résultats sont les suivants: sel guavacol sulfonate sodique d'ampicilline (ex de primé en tant qu'am l'ampicilline picilline anhydre. Sarcina lutea A.T. C. C. 9341 0,00225 0,007 Staphilococcus aureus A.T. C. C. 6538 P 0,011 - 0,01 Streptococcus pyogenes 0,018 0,01 pneumoniae 0,5 0,5 Staphilococcus citreus 0,45 0,5 - Escherichia coli 100 0,45 " r' 1 0,9 1 .. " 95 0,153 41 Salmonella Javiana 7555 0,5 0,5 Shigella lPlexneri O,45 O,5 " Sonnei 7775 0,45 EXEMPLE 2 On fait passer 28 g de guaiacol sulfonate de potassium dissout dans 100 ml d'eau distillée à travers 300 ml d'une résine sulfonate acide (Amberlite IR 120) et on élue ensuite avec de l'eau jusqu a un volume total de 1 litre. On évapore à sec la solution aqueuse ainsi obtenue à 40 C sous vide, ce qui donne 23 g d'acide guaiacol sulfonique. On dissout l'acide guaiacol sulfonique dans 150 ml de méthanol et on ajoute 23 g d'ampicilline trihydratée à -10 C. Après agitation pendant 1 heure à -100C de façon à réaliser une dissolution complète, filtration en présence d'une petite quantité de charbon décolorant, évaporation sous vide à 30"C, redissolution du résidu dans 100 ml d'éther anhydre, filtration, lavage avec de l'éther anhydre et séchage, on obtient 30 g de gualacol sulfonate d'ampicilline, présentant les caractéristiques suivantes (les pourcentages marqués d'une (X) sont exprimés par rapport au produit sec): humidité (K.Fisher) = 1,26 % titre iodométrique i (selon les normes F.D.A. 141a.lll et 146a.6)= 60% d'ampicilline anhydre titre microbiologique X (selon les normes F.D.A. 141a.lll et 20 146a.6)= 57% d'ampicilline anhydre ffioQ7D = + 168 (C02 dans l'eau) titre spectrophotométrique 2 dans l'eau à 232 et 280 m}i = 38% d'acide guatacol sulfonique EXEMPLE 3 On fait réagir 4,84 g de guaiacol sulfonate de potassium et 7 g d'ampicilline anhydre de la manière décrite à l'Exemple 1, ce qui donne 11 g de guaiacol sulfonate d'ampicilline présentant des caractéristiques presque identiques à celles du produit obtenu à l'Exemple 1. EXEMPLE 4 On fait réagir 4,84 g de guaiacol sulfonate de potassium et 7 g d'ampicilline anhydre de la manière décrite à l'Exemple 2, ce qui donne 11,3 g de guaîacol sulfonate d'ampicilline présentant des caractéristiques presque identiques à celles du produit obtenu à l'Exemple 2. On peut formuler convenablement le guaiacol sulfonate d'ampicilline préparé selon l'invention sous des formes adaptées à l'administration parentérale ou orale. Des exemples typiques sont présentés ci-dessous: 1) Forme pharmaceutique injectable comprenant 600 mg de guaiacol sulfonate d'ampicilline lyophilisé et une ampoule de solvant renfermant 4,4 ml d'eau bidistillée, apyrogène, stérile en présence d'agents-tampons convenables tels que des phosphates et des citrates. 2) Forme pharmaceutique injectable comprenant 300 mg de guaSacol sulfonate d'ampicilline lyophilisé et une ampoule de solvant renfermant 2,2 ml d'eau bidistillée, apyrogène, stérile en présence d'agents-tampons convenables tels que des phosphates et des citrates. 3) Forme pharmaceutique pour l'administration orale comprenant 600 mg de guaiacol sulfonate d'ampicilline et une ampoule de solvant renfermant 5 ml d'eau sucrée aromatisée. 4) Forme pharmaceutique pour l'administration orale comprenant 1200 mg de guatacol sulfonate d'ampicilline et une ampoule de solvant renfermant 5 ml d'eau sucrée aromatisée. REVENDICATIONS 1. A titre de composé nouveau, le guanaco sulfonate d'ampicilline de la formule I: 2. Procédé de préparation du guaiacol sulfonate d'ampicilline caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide gualacol sulfonique et de l'ampicilline trihydratée en solution aqueuse ou dans un alcool inférieur en C1 - C5. 3. Procédé de préparation du guasacol sulfonate d'ampicilline caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide guasacol sulfonique et de l'ampicilline anhydre en solution aqueuse ou dans un alcool inférieur en C1 - C5. 4. Forme pharmaceutique pour l'administration orale ou parentérale renfermant du guaiacol sulfonate d'ampicilline à titre de constituant actif. 5. L'utilisation en thérapeutique du gualacol sulfonate d'ampicilline.