Brevet FR2103639A1 — publié le 19720414

La présente invention concerne de nouveaux composés organiques héterocycliques que l'on peut désigner comme étant des benzimidazoles substitués, et plus particulièrement, elle concerne des (pyrrolidinyl-3 substitué en l)-2 benzimidazoles et des (pipéridinyl-4 substitué en 1)-2 benzimidazoles, des compositions préparées à partir de ces composés"et des procédés de préparation et d'utilisation des composés. L'invention concerne en particulier de nouveaux dérivés de benzimidazoles de formule : R formule I (CH2)n dans laquelle : 15 R représente un groupe alkyle inférieur, phényle, phényl- (alkyle inférieur), phénoxyCalkyle inférieur), (alkoxy inférieur)phénoxy-(alkyle inférieur), benzoyl(alkyle inférieur) et benzodioxanne-1,4 yl-2-méthyle, et n est égal à 1 ou à 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 20 Les composés selon l'invention de formule I sont en général caractérisés par une activité pharmacologique importante, ce qui permet de les utiliser pour combattre certaines anomalies physiologiques chez les animaux. Les composés sont des analgésiques et des tranquilisants. L'activité analgésique et tranquilisante précitée des composés selon 25 l'invention est déterminée par des expériences de laboratoire dans- des conditions normalisées qui montrent que lorsque l'ohsoumet ces composés à ces essais, les résultats montrent que les composés sont actifs comme analgésiques et tranquilisants. En particulier, les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1 sont des analgésiques alors que les composés 30 de formule I dans laquelle n est égal à 2 ont des propriétés tranquilisantes. L'activité analgésique est déterminée par la méthode de P. Nilsen, Acta. Pharmacol. Toxicol. 18, 10 (1961). Les propriétés tranquilisantes sont étudiées par la méthode de DaVanzo, J. P. et al., Psycho-pharmacologia jJ, 210 (1966). 35 Par conséquent, l'invention a pour objet de nouveaux (pyrrolidinyl-3 substitué en l)-2 benzimidazoles et(pipéridinyl-4 substitué en 1)~2 benzimidazoles utiles, des compositions à base de ces composés et 31355 2 2103639 des procédés de préparation et d'utilisation des composés. D'autres objets de l'invention seront évidents pour l'homme de l'art et d'autres objets encore apparaîtront dans ce qui suit. Dans les définitions des symboles pour la formule I précédente, et chaque fois qu'ils apparaissent"au cours de cette description, les termes ont la signification suivante : Le terme "alkyle inférieur" utilisé ici concerne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à huit atomes de carbone et pouvant être,par exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle3hexyle, heptyle, octyle, et analogues. Les groupes "alkoxy inférieur" correspondent à la formule -0-(alkyle inférieur). Le terme "phényl-(alkyle inférieur)" concerne des groupes tels que les groupes benzyle, phénéthyle, méthyl-benzyle, phényl-propyle et analogues. Les sels d'addition d'acides appropriés sont ceux dérivés d'acides minéraux tels que l'acide chlorydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, et d'acides organiques tels que l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide fumarique, l'acide maléique et l'acide tartrique. Le sel d'addition d'acide préféré est le chlorhydrate. On prépare les sels d'addition d'acides en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide choisi dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare habituellement directement ou peut être récupéré selon un procédé usuel par concentration de la solution ou tout autre procédé analogue. Inversement, on peit obtenir la base libre selon un procédé usuel en neutralisant le sel d'addition d'acide avec une base appropriée telle que l'ammoniac, l'ammoniaque, le carbonate de sodium ou analogue, en extrayant la base libre avec un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle ou le benzène, en séchant l'extrait et en évaporant à sec ou en effectuant une distillation fractionnée, ou en mettant en oeuvre tout autre procédé usuel. Le procédé de préparation des composés selon l'invention peut être représenté comme suit : 71 31355 3 2103639 10 C N H+ ■COOH I R (II) (III) COOH (IV) (V) 15 Dans ce schéma réactionnel R et n ont la signification donnée précédemment et X représente un atome d'halogène ou le groupe-Î^CH^^. On dissout dans un acide minéral concentrés par exemple l'acide chlorhydrique, une R-l cyano-3 pyrrolidine de formule II préparée comme il est décrit dans le brevet des E.U.A. n° 3 318 908, et on agite la 20 solution acide à une température comprise entre environ 20°C et la température de reflux^ pendant une période variant d'environ2 à environ 4 h. En général, une concentration d'environ 1 g de cyanopyrrolidine pour environ 5 ml de l'acide minéral choisi donne des résultats satisfaisants. On ajoute au mélange une solution de o-phénylènediamine dans le même acide minéral dilué et on 25 agite à la température de reflux, pendant une période d'environ 10 à environ 80 h, le mélange réactionnel résultant ; on peut utiliser une atmosphère de gaz inerte, tel que par exemple d'azote. On refroidit le mélange réactionnel, ' on rend la solution acide basique à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'alcali ou d'hydroxyde d'ammonium concentré pour précipiter le composé selon 30 l'invention de formule I. On recueille le produit par filtration à la trompe et on recristallise le produit dans un solvant ou système soivant approprié. Dans le procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle n est égal à 2, on chauffe au reflux dans une solution d'un acide minéral diluée et appropriée, telle que par exemple de l'acide chlorhydrique 35 dilué, pendant environ 10 à environ 80 h, un acide carboxylique hétérocyclique de formule IV s par exemple l'acide isonipécotique, et une quantité équivalente de o-phénylènediamine. On rend le mélange acide refroidi basique en utilisant 71 31355 4 2103639 une solution aqueuse diluée d'un alcali ou de l'hydroxyde d'ammonium concentré, ce qui provoque la précipitation du produit cristallin correspondant à la formule V. On recueille par filtration le produit cristallin brut et on le cristallise dans un solvant ou système solvant approprié pour 5 obtenir le composé V. Le composé de formule V préparé par le procédé décrit juste ci-dessus représente un composé particulièrement utile pour la préparation des nouveaux composés de formule I. Ainsi, l'atome d'hydrogène du groupe aminé secondaire du noyau de pipéridine présente toutes les 10 propriétés réactives d'un groupe amino secondaire et participe facilement à des réactions de déplacement usuelles avec divers composés réactifs tels que par exemple les h=flogénures d'alkyle, leshalogénures de phényl(alkyle inférieur), leshalogénures d'aroybxyalkyle, les aroylalkylamines, les halogénures de carbamoyle N-mono- et H,N-disubstitué, et analogues. 15 De façon générales on fait réagir un composé de formule V préparé comme ci-dessus avec un composé contenant un atome d'halogène réactif dans un alkanol inférieur solvant, par exemple l'éthanol, contenant un sel de métal alcalin,tel que par exemple le carbonate de sodium, comme substance fixant les acides. On effectue de préférence la réaction à la température 20 de reflux du solvant utilisé et, après le temps de réaction, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le produit dans un solvant .organique, de préférence le benzène. Après lavage et séchage de la solution organique, on évapore le solvant et on purifie le produit présent dans le résidu par cristallisation. Selon une autre méthode, le produit, qui précipite parfois 25 sous forme d'un solide cristallin lorsque l'on ajoute de l'eau au mélange réactionnel refroidi, est recueilli par filtration à la trompe et purifié ensuite par cristallisation. Lorsque la portion réactive est une aroyldkylamine, on effectue de préférence la réactinn dans un solvant tel que le diméthy 1 formamide et on élimine du milieu réactionnel la di(alkyl iiférieur)aminé déplacée, à 30 l'aide d'un courant de gaz inerte. Les exemples suivants illustr'ent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1. 35 Dichlorhydrate de (pyrrolidinyl-3)-2 benzimidazole. On traite avec environ 4 g de nickel de Raney une solution de 27,7 g (0,1 mole) de (benzyl-1 pyrolidinyl-3)-2 benzimidazole, 10 ml d'acide I 71 31355 5 2103639 chlorhydrique 12 N et 200 ml d'éthanol. On agite pendant plusieurs heures le mélange, on le filtre et on traite le filtrat avec 7 g de charbon pdladié à 10 %. On agite le mélangé dans trois atmosphères d'hydrogène pendant 16 h à ôCCj jusqu'à ce que la chute de pression montre qu'un équivalent d'hydrogène 5 a été absorbé. On refroidit la suspension, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange méthanol-alcool isopropylique. Le composé blanc fond en se décomposant à 269-270°C et pèse 13 g (rendement 50 %)„ Analyse. 10 Calculé pour : C 50,78 - H 5,81 - N 16,15 Trouvé : C 50,75 - H 5,94 - N 16,45 EXEMPLE 2. (pipéridinyl-4)-2 benzimidazole. 15 On chauffe au reflux pendant 16 h une solution de 10,8 g (0,1 mole) de o-phénylènediamine, 12,9 g (0,1 mole) d'acide isonipécotique et 80 ml d'acide chlorhydrique 6N, on refroidit la solution et on la rend basique à l'aide d'ammoniaque concentrée. On recueille par filtration le produit cristallin qui se sépare et on le sèche. On dissout le composé brut dans un 20 mélange chaud benzène-alcool isopropylique, on ajoute du charbon, on filtre la solution et on traite le filtrat à 1'iso-octane. Le produit blanc qui cristallise pèse 9,2 g (rendement 46 7o) et fond en se décomposant à une température de 238-240°C. Analyse. 25 Calculé pour C12H15N3 : C 71,61 - H 7,51 - N 20,88 Trouvé : C 71,40 - H 7,44 - N 20,70 EXEMPLE 3. (éthyl-1 pyrrolidinyl-3)-2 benzimidazole. 30 On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de 24,8 g (0,20 mole) d'éthyl-1 cyano-3 pyrrolidine dans 162 g d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute ensuite au mélange réactionnel une solution de 16,2 g (0,15 mole) de o-phénylènediamine dans 250 ml d'acide chlorhydrique à 5 %. On chauffe le mélange au reflux pendant 16 h, on le refroidit et on le rend 35 basique à l'aide d'ammoniaque concentrée. On recueille par filtration le produit qui se sépare de la solution aqueuse basique et on le recristallise dans un mélange eatfcmethanol. Le composé pèse 10 g (rendement 34 %) et fond à 71 31355 6 - 2103639 184-186°C. Après recristallisation dans le même système solvant3 le produit fond à 186-187ÙC. Analyse. Calculé pour C13H17N3 : C 72,52 - H 7,96 - N 19,52 5 Trouvé : C 72,55 - H 7,91 - N 19,62 Pharmacologie : la DE^ analgésique pour des souris est de 14,5 mg/kg3 par voie intrapéritonéale, ce que l'on détermine d'après les données pharma-cologiques obtenues en utilisant la méthode d'essai normalisée de Nilsen. 10 EXEMPLE 4. (phénéthyl-1 pyrrolidinyl-3)-2 benzimidazole. On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de 50 g (0,25 mole) de cyano-3 phénéthyl-1 pyrrolidine dans 300 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on traite le mélange acide avec une solution de 27 g (0,25 mole) 15 de o-phénylènediamine dans 500 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. On chauffe au reflux pendant 14 h le mélange résultant, on le refroidit et on le rend basique en utilisant de l'ammoniaque concentrée. On filtre et on sèche la substance cristalline qui se sépare ; le produit brut pèse 30 g (rendement 41 7») et fond à 152-154°C. Après recristallisation dans un mélange benzène-20 iso-octane, le composé pur fond à 154-155°C. Analyse. Calculé pour ^ig^21^3 : ^ ^8,31 - H 7,27 - N 14,42 Trouvé : C 78,33 - H 7,42 - N 14,27 Pharmacologie : la DE,-0 analgésique pour des souris est de 19,0 mg/kg, par 25 voie intrapéritonéale, ce que l'on détermine d'après les données pharmacologques obtenues en utilisant la méthode d'essai normalisée de Nilsen. EXEMPLE 5. (benzyl-1 gyrrolidinyl-3)-2 benzimidazole. 30 On agite à température ambiante pendant 2 h une solution de 108 g (0,57 mole) de cyano-3 benzyl-1 pyrrolidine dans 500 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute alors dans le ballon réactionnel une solution de 75,7 g (0,70 mole) de o-phénylènediamine dans 500 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. On chauffe au reflux le mélange pendant 84 h sous atmosphère d'azote. 35 On refroidit la solution acide bleu foncé et on la rend basique à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 25 ?o. On recueille le produit qui se sépare et on lave la substance cristalline à l'eau chaude. Le produit sec 71 31355 7 2.103639 pèse 92 g (rendement 58 %) et fond à 2lO-212cC. Le composé blanc fond à 214-215°C après recristallisation dans un mélange méthanol-eau. Analyse. Calculé pour ClgHigN3 : C 77,94 - H 6,91 - N 15315 5 Trouvé : C 78,08 - H 7,01 - N 15,38 Pharmacologie : la DE^q analgésique pour des souris est de 13,7 mg/kg, par voie intrapéritonéale, ce que l'on détermine à partir des données pharma-cologiques obtenues en utilisant la méthode d'essai normalisée de Nilsen. 10 EXEMPLE 6. /Jphényl-2 éthyl)-! pipéridinyl-4/-2 benzimidazole. On chauffe au reflux pendant 16 h une suspension de 6,0 g (0,03 mole) de (pipéridinyl-4)-2 benzimidazole,. 5,6 g (0,03 mole) de bromure de phényl-2 éthyle, 15 g de carbonate de potassium et 100 ml d'éthanol absolu. 15 On refroidit le mélange, on le traite avec 100 ml d'eau et on recueille par filtration le solide qui se sépare. On dissout le produit brut dans le chloroforme, on lave la solution plusieurs fois à l'eau et on évapore le solvant. On recristallise le résidu cristallin dans un mélange benzène-iso-octane. Le produit blanc qui pèse 3,8 g (rendement 41 %) commence à brunir à 230°C 20 et fond en se décomposant à 243-245°C. Analyse. Calculé pour C2{)H23N3 : C 78,65 ~ H 7,59 Trouvé : C 78,61 - H 7,58 25 EXEMPLE 7. /To-méthoxyphénoxy-2 éthyl)-l pipéri.dinyl-4/-2 benzimidazole, On chauffe au reflux pendant 60 h un mélange de 10,1 g (0,05 mole) de (pipéridinyl-4)-2 benzimidazole, 11,6 g (0,05 mole) de bromure de o-méthoxyphénoxy-2 éthyle, 20 g de carbonate de.potassium et 100 ml d'éthanol. 30 On refroidit la suspension,, on ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange au benzène. On concentre la solution benzénique et on recristallise le résidu plusieurs fois dans un mélange benzène-éther iscpropylique. Le composé blanc pèse 8,2 g (rendement 46 %) et fond en se décomposant à 202-204°C. Analyse. 35 Calculé pour C2]H25N302 : C 71,77 - H 7,17 - N 11396 Trouvé : C .71,91 - H 7,08 - N 12,00 71 31355 s 2103639 EXEMPLE 8. /(benzodioxanne-1,4 yl-2 méthyl)-l pipéridinyl-4/-2 benzimidazole. On chauffe au reflux pendant 72 h un mélange de 10,1 g (0,05 mole) de (pipéridinyl-4)-2 benzimidazole, 9.2 g (0,05 mole) de 5 chlorométhyl-2 benzodioxanne-1,4, 20 g de carbonate de potassium et 100 ml de butanol-2. Après avoir refoidi et filtré la suspension, on concentre le filtrat sous pression réduite. On traite au charbon une solution chaude du résidu dans un mélange méthanol-o et on filtre. Le produit qui se sépare du filtrat refroidi fond à 196-200°C et pèse 7,2 g (rendement 41 %). 10 Le composé pur fond à 204-206°C après recristallisation dans un mélange benzène-iso-octane. Analyse. Calculé pour C21H23N3°2 : C 72,18 - H 6,63 - N 12,03 15 Trouvé : C 72,20 - H 6,58 - N 12,11 EXEMPLE 9. /Tghénoxy-2 éthyl)-l pipéridinyl-4/-2 benzimidazole. On chauffe au reflux pendant 16 h un mélange de 10,1 g (0,05 mole) de (pipéridinyl-4)-2 benzimidazole, 10,1 g (0,05 mole) de bromure 20 de phénoxy-2 éthyle, 20 g de carbonate de potassium et 100 ml d'éthanol. On traite le mélange refroidi avec 100 ml d'eau. On recristallise le solide blanc qui se sépare d'abord dans un mélange méthanol-eau et enf in.dans un mélange benzène-iso-octane. Le produit qui pèse 9,2 g (rendement 57 %) se ramollit à environ 210°C et fond en se décomposant à 214-216°C. 25 Analyse. Calculé pour C2QH23N30 : C 74,74 - H 7,21 - N 13,07 Trouvé : C .74,81 - H 7,35 - N 13,16 EXEMPLE 10. 30 /(benzoyl-2 éthyl)-l pipéridinyl-4/-2 benzimidazole. On chauffe à 50-60°C, en faisant barboter un courant d'azote dans le mélange, un mélange agité de 8 g (0,039 mole) de (pipéridinyl-4)-2 benzimidazole, 8,6 g (0,039 mole) de chlorhydrate de benzoyl-2 éthyldiméthyl-amine et 6 g de carbonate de potassium dans 100 ml de diméthylformamide. 35 Au bout de 18 h on traite le mélange avec 600 ml d'eau. On extrait au benzène le produit qui se sépare. On sèche la solution benzénique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir un solide. 71 31355 9 2103639 On triture le solide avec de l'êther et on filtre, ce qui donne 6,5 g (50 %). Une recristallisation du solide dans de l'acétate d'éthyle donne 4 g de produit pur fondant à 182-184°C. Analyse. 5 Calculé pour C21H23N30 : C 75,64 - H 6,95 - N 12,60 Trouvé : C 75,64 - H 6,88 - N 12,69 Pharmacologie : le composé est efficace pour empêcher le comportement agressif chez 80 % des animaux ayant subi un essai selon la méthode normalisée de Da Vanzo et al. 10 L'invention concerne en outre des compositions pharmaceu tiques comprenant, comme ingrédients actifs, au moins un des composés selon l'invention en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique. Les composés sont ainsi présentés sous une forme appropriée à l'administration orale ou parentérale. Ainsi, par exemple, les compositions pour administration 15 orale sont solides ou liquides et peuvent être sous forme de capsules, comprimés, dragées, suspensions, etc.s les véhicules ou excipients étant ceux utilisés habituellement dans la technique pharmaceutique. Les excipients appropriés à la préparation de comprimés comprennent le lactose, les amidons de pomme de terre et de mais, le talc, la gélatine, les acides stéarique et salicylique, 20 le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. Pour administration par voie parentérale, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile, approprié à l'administration parentérale, par exemple de l'eau, ou une huile appropriée à l'administration parentérale, par exemple de l'huile d'arachide, contenu dans des ampoules. 25 Bien que de très faibles quantités de substances actives selon l'invention soient efficaces lorsqu'il s'agit d'une thérapie douce, ou lorsqu'on administre ces substances à des sujets ayant un poids de corps relativement faible, les dosages unitaires sont habituellement de 5 mg, ou plus, et de préférence de 25, 50 ou 100 mg, ou même plus, en fonction 30 naturellement de la situation et iJu résultat particulier souhaité. Une valeur optimale de la dose unitaire est de 5 à 50 mg, ou un domaine plus large usuel correspond à 1 à 500 mg par dose unitaire. Les ingrédients actifs selon l'invention peuvent être combinés,, pour administration, avec d'autres agents pharmacologiquement actifs, ou avec des substances tampons, des anti-acides 35 ou analogues, et la proportion d'ingrédient actif dans la composition peut varier largement. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif soit présent en quantité efficace, c'est-à-dire en quantité telle que l'on obtient 71 31355 10 2103639 un dosage effic.ace approprié correspondant à la forme de dosage utilisé. Des exemples de compositions sont donnés dans ce qui suit. EXEMPLES DE FORMULATIONS 1. Capsules. On prépare des capsules à 5,25 et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Mélange typique pour encapsulation Par capsule, mg 10 Ingrédient actif, sous forme de sel 5,0 Lactose 295,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 15 On mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on encapsulé le mélange. 2. Comprimés. 20 On donne dans ce qui suit une formulation typique de comprimés contenant 5,0 mg d'ingrédient actif par comprimé. On peut utiliser la formulation pour d'autres teneurs en ingrédient actif en ajustant le poids de phosphate dicalcique. Par Comprimé, mg 25 (t) Ingrédient actif, sous forme de sel 5,0 (2) Amidon de maïs 13,6 (3) Amidon de maïs (pâte) 3,4 (4) Lactose 79,2 (5) Phosphate dicalcique 68,0 30 (6) Stéarate de calcium 0,9 Total 170,1 On mélange uniformément les composants (1), (2), (4) et (5). On prépare l'ingrédient (3) sous forme d'une pâte à 10 % dans l'eau. On granule 35 le mélange avec l'amidon en pâte et on fait passer la masse humide à travers un tamis d'ouverture de maille 2,28 mm. On sèche les granulés humides et on les fait passer à travers un tamis d'ouverture (fe maille 1,68 mm. On mélange 71 31355 11 2103639 les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on comprime. 3. Solution stérile à 2 % injectable. Par ml Ingrédient actif 20 mg Conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5 % en poids/volume Eau pour injection complément On prépare la solution, on la clarifie par filtration, on la place dans des ampoules, on scelle et on fait passer en autoclave. 71 31355 12 2103639 REVENDICATIONS 1. Nouveaux benzimidazoles substitués en 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, phényle, phënyl(alkyle 10 inférieur), pbénoxy(alkyle inférieur), (alkoxy inférieur)phénoxy(alkyle inférieur), benzoyl(alkyle inférieur) et benzodioxanne-1,4 yl-2 méthyle et n est égal à 1 ou à 2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (alkyl inférieur-1 pyrrolidinyl-3)-2 benzimidazole. 15 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en /phényKalkyl inférieur)-l pyrrolidinyl-3/^2 benzimidazole. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en (éthyl-1 pyrrolidinyl-3)-2 benzimidazole. 20 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en (benzyl-1 pyrrolidinyl-3)-2 benzimidazole. 6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en (phénéthyl-1 pyrrolidinyl-3)-2 benzimidazole. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 qu'il consiste en /(benzoyl-2 éthyl)-l pipéridinyl-4/-2 benzimidazole. 8. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce qu'il consiste en /Tbenzodioxanne-l54 yl-2 méthyl)-l pipéridinyl-/j/-2 benzimidazole. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendi-30 cation 1, caractérisé en ce que : a) - on hydrolyse un composé hétérocyclique de formule : \CH2Y 35 dans laquelle R et n sont tels que définis dans la revendication 1 et b) - on condense l'acide carboxylique hétérocyclique préparé dans l'étape (a) avec de la o-phénylènediamine pour obtenir le composé désiré de formule : 71 31355 13 2103639 dans laqeulle R et n sont tels que définis dans la revendication 1. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que : a) - on condense la o-phénylènediamine avec un acide carboxylique hétérocyclique 10 de formule : 15 pour obtenir un composé de formule : dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1 et b) - on alkyle le composé préparé dans l'étape (a) avec un composé de formule : RX 25 dans laquelle X représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé désiré de formule : dans laquelle R et n sont tels que définis dans la revendication 1. 11. Nouveaux médicaments utilisables notamment comme analgésiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la 35 revendication 1 dans lesquels R représente un groupe alkyle inférieur, phényle ou phényl(alkyle inférieur) et n est égal à 1 et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiques acceptables. 71 31355 14 2103639 12. Nouveaux médicaments utilisables notamment comme tranquilisants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1 dans lesquels R représente un groupe phénylCalkyle inférieur), phénoxy(alkyle inférieur), (alkoxy inférieur)p'hénoxy(alkyle 5 inférieur), benzoyl(alkyle inférieur) ou benzodioxanne-1,4 yl-2 méthyle et n est égal à 2, et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 13. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon l'une 10 quelconque des revendications 11 et 12. 14. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 13, caractérisées en ce qu'on les administre à des doses d'environ 1 à 500 mg.