Brevet FR2073282A1 — publié le 19711001

L'invention porte sur le secteur de la technique constitué par les médicaments. Elle concerne les substances chimiques et leurs sels de formule générale : formule dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène soit un radical alkyle ou aryle, substitué ou non,X et Y représentent soit un atome d'hydrogène soit un atome de Chlore, soit un radical allyle inférieur, Y pouvant titre semblable à X ou différent, n représente un nombre entier allant de 2 à 4. Elle concerne également un procédé nouveau de préparation des composés chimiques définis ci-desaus Ces composés peuvent titre obtenus par les méthodes de préparation classiques telles que I /- Condensation cyclisante dtune thiourée de formule générale avec les cétones halogénées du type R - CO - CH2 - Hal 2 /- Condensation d'un thiazole halogéné en position -2 avec une amine 30/ - action d'un halogénure de phénoxyalkyle tel que sur un amino - 2 thiazole, substitué ou non en position - 4 4 /- - - action d'un phénol substitué de formule : en présence d'une base, sur un halogéno alkyl - 2 thiazole, substitué ou non en position - 4. 5 /- action d'un phénol substitué de formule en présence d'une base sur un halogéno acyl amino - 2 thiazole, substitué ou non en position - 4, action suivie de réduction. Le procédé faisant l'objet de la présente invention consiste à réduire les amides phénoxyacétique propionique et butyrique correspondantes de formule générale : obtenues elles-mêmes par action du chlorure d'un acide phénoxyacétique, propionique ou butyrique sur un amino - 2 thiazole substitué ou non en position - 4. Les exemples suivants de réalisation de l'invention sont donnés à titre non limitatif. EXEMPLE I.- p-chlorophénoxyéthylamino - 2 méthgl - 4 thiazole a)- Préparation du p-chlorophénoxy-acétamido-2 méthyl - 4 thiazole par action du chlorure de l'acide p-chlorophénoxy acétique ( 1 Mole) sur le méthyl - 4 amino - 2 thiazole (1 Mole) dissout dans un solvant, tel que le benzène, par exemple, en présence dune base tertiaire (1 Mole), par exemple la pyridine ou la triéthylamine. On dhauffe au bain d'eau pendant deux heures, on ajoute de l'eau puis on procède à une extraction. Après évaporation du solvant, on recristallise dans un mélange eau-éthanol. Le point de fusion du produit obtenu est 1460 C. b)- Réduction de l'amide obtenue en a) On ajoute goutte à goutte, en refroidissant (bain de glace) une solution d'amide a) dans l'éther anhydre à une suspension d'hydrure de lihiumaluminium (quantité théorique plus 10% d'excès) dans l'éther anhydre. On termine la réaction en chauffant à ébullition pendant une demi-heure environ. Après refroidissement, on détruit le complexe formé par une solution aqueuse diluée de soude. On filtre et on sèche la solution éthérée. Après évaporation du solvant, on obtient un solide que l'on recristallise dans l'alcool isamyli- que. Le produit obtenu a pour point de fusion 980 C. I1 s'agit de la base qui peut être transformée en son chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique à sa solution éthérée ou alcoolique. Le produit obtenu a pour point de fusion 1540 C. EXEMPLE 2. p - chlorophénoxyéthylamino - 2 thiazole a)- Préparation de la p-chlorophénozyacétamido - 2 thiazole. On opère comme dans l'exemple I a), en remplaçant le méthyl - 4 amino2 thiazole par l'ainno - 2 thiazole. Le composé obtenu est recristallisé dans l'alcool. Son point de fusion est I480 C. b)- Réduction de l'amide 2 a). On opère comme dans l'exemple I b), en remplaçant l'éther anhydre par du tétrahydrofuranne anhydre. La base obtenue est recristallisée dans l'alcool isoamylique. Son point de fusion est 139 C. Le chlorhydrate de cette base est hygroscopique. EXEMPLE 3. p - chlorophénoxyéthylamino - 2 phénol - 4 thiazole. a)- Préparation de la p-chlorophénoxyacétamido - 2 phénol - 4 thiazole On opère comme dans l'exemple I a), en remplaçant le méthyl - 4 amino - 2 thiazole par le phényl - 4 amino - 2 thiazole. Le composé obtenu est recristallis4dans l'éthanol. Son point de fusion est 1670 C. b)- R4duction de l'amide 3 a). On opère comme dans l'exemple 2 b). La base est recristallisée dans l'alcool isoamylique. Le produit obtenu a pour point de fusion 860 C. Le chlorhydrate est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Son point de fusion est 1400 c (avec sublimation). EXEMPIE 4. O - méthyl, p-chlorophénoxyéthylamino - 2 thiazole. a) - Préparation de l'O - méthyl, p-chlorophénoxyacétamido - 2 thiazole. On opère comme dans l'exemple 2 a), en remplaçant le chlorure de l'acide p-chlorophénoxy acétique par le chlorure de l'acide O-méthyl p-chloro- phénoxyacétique. Le composé obtenu est recristallisé dans l'alcool. Son point de fusion est I680 C. b)- Réduction de l'amide 4 a). On opère connne dans l'exemple 1 b). La base est soumise à une recristallisation dans l'éthanol. Son point de fusion est 1090 C Le chlorhydrate est recristallisé dans l'alcool isoamylique. Son point de fusion est I620 C. EXEMPIE 5. di-chloro - 2',4' phénoxyéthylamino - 2 méthyl - 4 thiazole. a)- Préparation du dichloro - 2' 2,4t phénoxyacétamido - 2 méthyl - 4 thiazole. On opère comme dans l'exemple I a). , en remplaçant le chlorure de 11 acide p-ehlorophénoxyacétique par le chlorure de l'acide dichloro 2',4' phénoxyacétique. On recristallise le composé obtenu dans l'éthanol. Son point de fusion est I050 C. b)- Réduction de l'amide 5 a). On opère comme dans l'exemple I b). La base obtenue est soumise à une recristallisation dans l'éthanol. Son point de fusion est 108 c. Le chlorhydrate est recristallisé dans l'alcool isoamylique. Son point de fusion est I98e C. EXEMPLE 6. p-chlorophénoxybutylamino - 2 méthyl - 4 thiazole. a)- Préparation du p-chlorobutyryl amino - 2 méthyl - 4 thiazole, On opère comme dans l'exemple I -a) en remplaçant le chlorure de l'acide p-chlorophénoxyacétique par le chlorure de l'acide p-chlorophénoxy- butyrique. Le composé obtenu est soumis à une recristallisation dans l'éthanol. Son point de fusion est I62e C. b)- Réduction de l'amide 6 a). On opère comme dans l'exemple 2 b). La base obtenue est recristallisée dans lXéthanol. Son point de fusion est I08e C. Le chlorhydrate de cette base est recristallis4 dans l'alcool isoamy- lique. Son point de fusion est I340 C. Les composés chimiques définis dans la presente invention ont fait l'objet d'une expérimentation pharmacologique et toxicologique qui a montré qu'ils possédaient les propriétés suivantes : - action vasodilatatrice aoronarienne importante ; - activité analgésique et antispasmodique ; - haut pouvoir anesthésique local. C'est ainsi que l'expérimentation du composé défini dans l'exemple I a donné les résultats suivants Ie/- Toxicité. - La- IL 50 par voir orale chez la souris est de 575 mg/kg. 2 /-L'action vasodilatatrice coronarienne a été mesurée par la technique du coeur isolé du lapin décrite par LANGENDORFF , selon laquelle le coeur est perfusé d'une manière continue par 11 aorte avec du liquide de Tyrode contenant en solution le produit à tester. Le liquide pénètre dans les coronaires et s'échappe ensuite à l'extérieur. La mesure du débit coronarien est faite à l'aide du système imagine par STEPHENSON. Des doses de 100 à 250 microgrammes produisent une nette augmentation du débit coronarien dont l'importance est proportionnelle à la dose employée. 3./- Le pouvoir analgésique a été étudié par la méthode du pincement de la queue de la souris. A l'aide dune pince appropriée, on exerce une pression douloureuse sur la queue de la souris. On admet que l'animal est anesthésié si, pendant vingt secondes, il ne cherche en aucune manière à se débarrasser de la pince et n'a, vis-à-vis d'elle, aucun reflexe de moire Avec le composé décrit dans l'exemple I, on constate une nette activité analgésique dont la durée est prolongée. 4 /- L'activité antispasmodique du produit a été étudiée sur le duodenum du rat par antagonisme à la contrartion produite par le chlorure de baryum et 1' acétylcholine. Dans ces conditions d'expérimentation, on a constaté que le produit possède une action antispasmodique essentiellement musculotrope à la dose de 100 microgrammes. 5 /- Le pouvoir anesthésique local a été mis en évidence par les méthodes de REGNIER et de MOUKHTAR. Dans les conditions d'expérimentation de la méthode de REGNIER, le produit se montre deux fois plus actif que la cocaïne prise comme référence. Dans les conditions d'expérimentation de la méthode de MOUKHTAR, le produit se montre quatre fois plus actif que la procaïne prise comme référence. L'expérimentation du composé décrit dans l'exemple 6 a donné les résultats suivants - Toxicité : DL 50 supérieure à 2g/kg ; - Action vasodilatatrice coronarienne. Les doses de 500 micrograsmes et 1 mg provoquent une importante augmentation du débit coronarien et une nette augmentation de l'amplitude des mouvements cardiaques ; - Pouvoir anesthésique local - par la méthode de REGNIER, le pouvoir anesthésique est égal à celui de la cocagne ; - par la méthode de MOOKOTAR, le pouvoir anesthésique est égal à celui de la procaïne. Les propriétés des composés chimiques faisant l'objet de l'invention, mises en évidence par l'expérimentation pharmacologique, peuvent être utilisées en thérapeutique humaine, en particulier l'action vaso-dilatatrice coronarienne. Pour cela le principe actif est administré soit par voie orale sous forme de comprimés, dragées, capsules, gélules, etc,, soit par voie rectale sous forme de suppositoires. Dans chaque forme, le principe actif est additionné des excipients pharmaceutiquement convenables. I1 peut, en outre, être associé à d'autres médicaments. La dose " pro die n varie suivant le dérivé employé, de 10 à 200 mg de principe actif. REVENDICATIONS I - Composés chimiques et leurs sels caractérisés par le fait qu'ils dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle ou aryle, substitué ou non, X et Y représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome de chlore, soit un radical allyle inférieur, Y pouvant être semblable à X ou différent, n représente un nombre entier allant de 2 à 4. 20- Procédé de préparation des composés chimiques définis dans la revendi cation I et caractérisés par le fait qu'il consiste en une réduction des amides phénoxyacétique, propionique ou butyrique, de formule générale t obtenues elles-mêmes par action du chlorure d'un acide phénoxyacétique, propionique ou butyrique sur un amino 2-thiazole, substitué ou non en - 4. 30 Composé chimique selon la revendication I caractérisé par la formule ou p-chlorophénoxyéthylamino - 2 méthyl - 4 thiazole PF = 98 C 40- composé chimique selon la revendication I et caractérisé par la formule : ou p-chlorophénoxyéthylamino-2 thiazole 5 - Composé chimique selon la revendication I et caractérisé par la formulè :: ou p-chlorophénoxyéthylamino - 2 phényl - 4 thiazole PF = 860 C 6 - Composé chimique selon la revendication I et caractérisé par la formule ou 0-méthyl, p-chlorophénoxyéthylamino - 2 thiazole PF - 1090 C 7 - Composé chimique selon la revendication I et caractérisé par la formule ou di-chloro - 2' 2',4' phénoxyéthylamino - 2 méthyl - 4 thiazole PF = I080 C 80-Composé chimique selon la revendication I et caractérisé par la formule ou p-chlorophénoxybutylamino - 2 méthyl - 4 thiazole PF = I080 C 90 - à titre de médicament, le composé chimique défini dans la revendication 3 ou p-chlorophénoxyéthylamino - 2 méthyl - 4 thiazole et caractérise par le fait qu'il est utilisable notamment comme vasodilat & eur coronarien. 10 - à titre de médicament, le composé chimique défini dans la revendication 4 ou p-chlorophénoxyéthylamino - 2 thiazole et caractérisé par le fait qu'il est utilisable notamnent comme vasodilatateur coronarien. II - à titre de médicament, le composé chimique défini dans la revendication 5 ou p=chlorophénoxyéthylamino - 2 phényl - 4 thiazole et caractérisé par le fait qu'il est utilisable notamment comme vasodilatateur coronarien 120 à à titre de médicament, le composé chimique défini dans la revendication 6 ou O - mdthyl, p-chlorophénozyéthylamino - 2 thiazole et caractérisé par le fait qu'il est utilisable notamment comme vasodilatateur coronarien. I3 - à titre de médicament, le composé chimique défini dans la revendication 7 ou di-chloro- 2',4' phénoxyéthylamino - 2 méthyl - 4 thiazole et caractérisé par le fait quSil est utilisable notamment comme vasodilatateur coronarien. I40- à titre de médicament, le composé chimique défini dans la revendication 8 ou p=chlorophénoxybutylamino - 2 méthyl - 4 thiazole et caractérisé par le fait qu'il est utilisable notamment comme vasodilatateur coronarien.