Brevet FR2085659A1 — publié le 19711231

i 2085659 Cette invention concerne une série de nouveaux agents anti-hypertensifs y à savoir des (2-imidazolin-2-ylamino) fcenzo/b7thio-phènes substitués, leurs intermédiaires et la méthode de préparation de ces composés. 5 La recherche d'un traitement efficace de l'hypertension, maladie répandue et complexe d'étiologie inconnue, a conduit au développement d'une grande variété d'agents pharmacologiques de structures diverses et fréquemment sans relations. Parmi ces agents se trouvent les 1,3-diazocycloalcènes substitués en 2 ; c'est-à-10 dire les dérivés de 1'imidazoline et de la 1,2,3,4-tétrahydropyr-imidine, où le substituant en 2 est un groupement (1,2,3,4-tétra-hydro-l-quinolyl)-, (1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinolyl)-, phényl-amine- ou naphtylamine (Brevets E.U.A. 2.876.222 ; 2.876.229 ; 2.899.434 ? et-Brevet Canadien 625.631, respectivement), et les 15 2-(2'-haloanilino)-l,3-diazacyclopentènes (Brevets Belges 687.566 et 687.567. Malgré l'existence d'un grand nombre et d'une grande variété d'agents anti-hypertensifs, il n'existe aucun agent qui soit efficace contre tous les principaux types d'hypertension. En outre, 20 beaucoup des agents couramment disponibles produisent des effets secondaires indésirables lorsqu'on les administre aux animaux, ainsi qu'à l'homme. L'efficacité, le mécanisme d'action et les effets secondaires d'un certain nombre de médicaments destinés au traitement chimiothérapeutique de l'hypertension sont résumés par Gifford 25 dans "Drugs of Choice, 1968-1969," The C. V. Mosby Company, j St. Louis, Mo., 1967, Chapitre 24, pages 376-388. Eu égard aux remarques précédentes, il est évident que de nouveaux médicaments sont d'urgence nécessaires pour palier la carence de l'arsenal d'agents anti-hypertensifs. 30 On a désormais trouvé que certains nouveaux benzo/b7thiophènes substitués où les substituants sont les suivants (a) 5- 2 -imidazolin-2-ylamino) -3, 4-dichloro-, (b) 5- 2 -imidazolin-2-ylamino) -3, 4,6-tr ichloro- (c) 4- 2 -imidazo1in-2-ylamino) -5- chloro-, (d) 4- 2 -imidazolin-2-ylamino) -5, 7-dichloro-, (e) 4- 2 -imidazolin-2-ylamino) -3, 5-dichloro-, (f) 6- 2 -imidazolin-2-ylamino) -5, 7-dichloro-, (g) 7- 2 -imidazolin-2-ylamino) -6- ■chloro-, (h) 3- 2 -imidazolin-2-ylamino) -2- •chloro-, (i) 2- 2 -imidazolin-2-ylamino) -3- ■chloro-, 71 03594 2 2085659 les analogues brornés correspondants ; et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, sont des agents anti-hypertensifs extrêmement efficaces. Ils sont également utiles comme vasoconstri cteurs. 5 Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables se trouvent les sels solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau tels que chlorhydrates, bronihydrates, phosphates, nitrates, sulfates, acétates, citrates, gluconates, benzoates, propionates, butyrates, sulfo-salicylates, maléates, laurates, malates, fumarates, succinates, 10 oxalates, tartrates, amsonates(4,4'-diaminostilbêne-2,2'-disulfo-nates), pamoates(1,1'-mêthylène-bis-2-hydroxy-3-naphtoates), stéarates, 2-hydroxy-3-naphtoates, hexafluorophosphates, toluène-p-sulfonates et glycolates. On prépare les nouveaux produits de cette invention selon des 15 modes opératoires connus. Les rendcmants globaux sont généralement satisfaisants et le procédé est aisément adaptable aux techniques industrielles. Le procédé consiste à faire réagir un dérivé d'iso-thio-uronium d'un composé benzo/b7thiophène approprié avec l'éthy-lènediamine. Le dérivé d'isothio-uronium est utilisé sous la forme 20 d'un sel d'addition d'acide tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, 11iodhydrate, le sulfate ou le p-toluènesulfonate. On effectue généralement la réaction du sel d'isothio-uronium avec l'éthylènediamine dans un solvant hydroxylé polaire tel que l'eau, un alcanol inférieur, c'est-à-dire un alcanol contenant jusqu'à cinq atomes 25 de carbone, ou un alcanediol inférieur tel que l'éthylène ou le triméthylène glycol. Cependant, comme il est illustré ici un solvant n'est pas nécessaire. La température de la réaction n'est pas critique mais peut varier dans la gamme d'environ 20°C à environ 200°C. Lorsqu'on 30 utilise un solvant, la gamme de température préférée est comprise entre 60°C et 120°C. Lorsque la réaction est effectuée en l'absence d'un solvant, la température préférée est de 140°C à 200°C. La durée de réaction dépend des réactifs et des conditions réactionnelles, spécialement de la température. En général, la durée 35 de réaction varie de quelques minutes, par exemple environ quinze minutes, à deux ou trois jours. Cependant, pour un ensemble donné de réactifs, plus la température de réaction est élevée plus la durée de réaction est courte. Naturellement, on parvient facilement à utiliser une température de réaction élevée en effectuant la 40 réaction en l'absence de solvant. Dans ces conditions, la durée de 71 03594 3 2085659 réaction sera généralement, comprise dans la gansas d'environ quinze minutas à environ huit heures. Ici encore, pour un ensemble donné de réactifs, la rès.etion lorsqu'elle est effectuée dans un solvant hycbror-^lé polaire, ccvx^.e 5 l'eau ou un. alcanol inférletir „ nécessite gênéra'ieateist usa durée *:'a réaction plus longue que ne le fait la réaction lorsqu'à.ils est effectuée sans solvant puisqu'on, utilise dss températures plus basses. L'emploi d'un aleaneâiol inférieur corne solwint permet d'atteindre des températures plus élevées et des durées de réaction 10 plus courtes. La présence d'acide acétique se révèle améliorer les rendements de cette réaction. La quantité d'acide acétique utilisée est commodément basée sur le sel d8isothio-uronium et sur une base molaire qui peut aller d'environ 1:1 à environ 10si moles d'acide acétique 15 par mole de sel d'isothio-uronium. On fait réagir le sel d'isothio-uronium et 1'éthylènediamine dans un rapport molaire d'au moins environ 1:1. Etant dormé que le sel d1isothio-uronium est le moins facilement disponible de ces deux réactifs, il est avantageux d'un point de vas économique, 20 d'utiliser un excès du réactif éthylènediaœine poiïr assurer la transformation, maximale du sel d * isctihio-urG&iun su composé d'imi-dazoline désiré. Les rapports molaires du sel d*isothio-uronium à l'éthylône-diamine peuvent aller d'environ 1:1 à environ 1:10. On peut naturel-25 lement utiliser des excès plus grands d'éthylènediamine mais cela n'offre aucun avantage. D'un point de vue pratique, on préfère les rapports molaires d'environ 1:1 à environ 1:4 étant donné qu'ils minimisent les problèmes de récupération ultérieurs. On prépare les sels d'addition d'acide des benzo/57thiophènes(2-imidazolln-2-yla~ 30 mino substitués décrits ici selon des tacdes opératoires connus eu urne par exemple en ajoutant l'acide approprié à une solution ou à une suspension de la base libre dans un solvant convenable, par exemple un alcanol inférieur (méthsnol, éthanol, isopropanol), l'acétone» l'éther, 1'eau. D'un point de vue pratique, on ajoute l'acide à la 35 base choisie sous la forme d'une solution dans an solvant convenable tel que ceux énumérés précédemment. Os récupère les sais d'addition d'acide par filtration, par précipitation avec un réactif non solvant ou par évaporation du solvant. On prépare les dérivés d'isothio-uronium désirés des composés 40 benzo^b7th iophè ne s (mentionnés ici sous le nom de pseudo-urées) BAD ORIGINAL 71 03594 4 2085659 par des c-pSrstOii'c-s connus cr: partant du.eoaposé de thio- irée correspondant„ La réaction consiste grosso-mode» à faire réagir la thi :• «urée foenso/^thiophène approprié avec l'iodure de méthyle dans un alcanol inférieur, par exemple méthanol, . isopropanol, dans 5 un rapport molaire d'environ 1:1 à environ 1:10. La proportion d'iodure de méthyle utilisée n'est pas critique» Il est avantageux pour résilier l'utilisation maximale de la thio-urée d'utiliser un croès c?* iodure de méthyle. On peut effectuer , la réaction dans la gan® .do température allant d'environ 40fC jusqu'à la tempéra-10 t ire ds r«flTr*.au solvant. A son tour, le composé de thic-urée est préparé à partir de 1'aminobenzo/B7thiophène correspondant par ïéaction, âxi dérivé aminé avec 1'isofhioeyanate de benzoyle dans un solvant cccrer.a.'ble tel que l'acétone. On récupère la benzothio-urée qui prScicite et on élimine le groupement benzoyle dans des 15 conditions à'hydrolyse alcaline. On préparc les bensc/S7thiôphènes amino substitués nécessaires dont plusieurs sont connus,- selon des modes opératoires classiques. Par exemple, en prépare le 3-aminobenzo/b7thiophène par nitration du benzo/B?thlophène suivie d'une réduction catalytique à l'aide de 20 C-Pd cl 10 % et de NaBH^* De même, on prépare le 3-aisino-2-chloro-benzc/57thiQphène par nitration directe du 2~chlorobenzo/b7thio-phène suivie d'une réduction catalytique, comme il est décrit précédemment,, ds groupement nitro. Les groupements chloro et bromo peuvent iïtrc introduits dans le ncyau benzo/E7thiophène à l'une 2 5 quelconque ie. plusieurs étapes des voies synthétiques globales données en exemple ici. Par exemple. le groupement chloro est facilement - introduit dans le benzo/'b7'thiopiîPne. approprié, par exemple 5-r (2-imidazolinr2-ylamino)beiœc/S7?Mopfc.%ne' .par. traitement de celui-ci par le F-chlorositcciniraide. 0r„ le mélange résultant 30 des dérivés 3,4~dichlor.o et 3,4,G«tyi par chromatographie. Sinon, la choration directe du benao/b/thiophène donne le 3-chloro-benz{^7tlîiophène• On peut encore in^rc-â îi.-:a les groupements chloro •*4Âas l-n-;iejaa en passant par la réacticr, Ju. diazonium. Par exemple •: r yoimkt Is S"Chlc*-0~.7-awiBOfeento/b^thiop'hène par nitration du 15 G -ncétei"idoljer:-c^b7t'hiophèna (préparé par acylation du 6-aminobenzo-/b7thiophèae, .L Org, Chenu 2.1, 265-270, 1956) , en 6-acétamido-7-nitrobenso/b7tnicphène que l'on transforme ensuite en sel de diazonium correspondant et que l'on traite par le chlorure cuivreux et l'acide chlorhydrique pour obtenir le 6-chloro-7~nitrobenzo-40 /b/thiophène. La réduction catalytique du groupement nitro fournit BAD ORIGINAL 71 03594 5 2085659 le composé désiré. Les groupements bromo sont introduits commodément dans le noyau benzo/b7thiophëne par des modes opératoires connus, par exemple par réaction avec le brome élémentaire en solution chloroformique. 5 Sinon, on peut utiliser la voie de la réaction du diazonium, mais en utilisant le bromure cuivreux êt l'acide bromhydrique au lieu des composés du chlore correspondants. Il est en effet surprenant, par analogie avec la technique antérieure citée précédemment, que les (2-imidazolin-2-ylamino)-10 benzo/57thiophènes chloro- ou bromo- substitués ne soient pas tous des agents anti-hypertensifs efficaces. Une certaine spécificité de structure-activité existe dans les présents nouveaux composés. Les benzo/b/thiophènes substitués dans lesquels les substituants sont les suivants 15 i 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-, 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-, 3-(2-imidazolin-2-ylamino)-, 4- (2-imidazolin-2-ylamino)-3-bromo-, 4-(2-imidazolin-2-ylamino)—2,3,5-trichloro-, 20 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-3-bromo-5,6-dichloro-, sont inactifs en tant qu'agents anti-hypertensifs. On détermine la propriété anti-hypertensive des nouveaux composés de cette invention par administration intra-artérielle à des chiens à tension normale, anesthésiés (Constantine et al., 25 European J. Pharmacol. 4, 109, 1968) et/ou par administration orale à des chiens ayant de 1 ^hypertension, conscients (Goldblatt et al., J. Exptl. Med. 59, 347r 1934). Dans la méthode d'évaluation orale, la tension sanguine artérielle systolique des chiens allait de 140 à 18Q irai. Les substances sont administrées par voie orale dans 30 des capsules à des jours consécutifs sous la forme de leurs sels chlorhydrates. La tension systolique est déterminée sur l'artère coccygienne selon la méthode de Priolo et Wiribury (J. Appl. Pysiol. 15, 323, 1960) avant l'administration du médicament et 2, 4, 6 et 24 heures après. On utilise trois chiens pour l'évaluation de 35 chaque composé. Les indications correspondantes sont présentées ci-dessous. On observe généralement l'effet anti-hypertensif maximum après deux à quatre heures. 71 03594 e 2085659 Administration Orale - Résultats pour les chiens conscients Abaissement Dose Nombre de de la P.S. Benzo/b7thiophène rocg./kg. chiens (mm.) 5 3- (2-?4aidazolin-2-ylamino) - 10G0 3 20 2-bromo- 35 15 4- (?.-?.ïsidezolin-2-y lamino} — ÎOO 3 20 3,5-dichloro— 25 ÎO 25 ÎQOO 3 35 4€h 40 4-(2-imidazolin-2-ylamino)- 100 3 18 16 5,7-dichloro 20 20 5- (2-iiaidazolin-2-ylamino) - 400 3 lO 3,4,6-trichloro lO 15 20 5-(2-imidazolin-2-ylamino)- 400 3 20 3,4-dichloro- 20 le 2000 3 40 55 25 45 On peut administrer les composés de cette invention à un sujet ayant de 1 •hypertension, seuls, mais généralement on les administre sous forme d'une composition avec un véhicule pharaaceutique choisi sur la base de la voie d * administration choisie et de la pratique 30 pharmaceutique habituelle. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients comme 1 'amidon, le lactose, certains types d*argile, etc, dans des capsules, soit seuls ou en mélange avec les mômes excipients ou des excipients équivalents, par voie orale sous la forme d'élixirs ou 25 de suspensions orales qui peuvent contenir des agents parfumants ou colorants. On peut les injecter par voie parentéraie, c'est-à-dire, par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, leur meilleure utilisation est sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres 40 solutés, par exemple assez de solution saline ou de glucose pour rendre la solution isotonique. La aédecin déterminera la dose posologique la mieux appropriée à un patient individuel, et naturellement cette dose variera avec la .forme d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient 4b particulier. Une garante de dose posologique efficace est celle allant 71 03594 7 2085659 d'environ 0,05- .rag/kg. âs, poids- corporel/jom: È. ânv&roft 'L^ sg/fcg v?@ poids corporel/jour• On a trouvé que des unités posologi^ss contenant de 0,1 mg à 10 mg sont, généralement utilese ï»ss fom^s unii:: i res posologiques qui sont préparées pour.1'adsisisfcrafeioii sotas-evÊa-5 née contiendront le plus souvent la concentrâtie-„ la pl,œ. & Comme indiqué précédemment, les compositions ds catts invention peuvent prendre une \ariété de formas. On peut atiliser divers diluants et on peut faire varier le pourcentage d'ingrédient actif, Il est nécessaire que l'ingrédient actif représente tma proportion 15 de la composition telle que soit obtenue une foras posologique convenable. Evidermaent, plusieurs forâtes unitaires posologiques peuvent être administrées à peu près au même moment. Bien ra*une composition contenant moins de 0,05 % de l'ingrédient actif soit utile, on préfère utiliser des compositions contenant au moins 20 0,05 %. L'activité augmente avec la concentration de l'agent. On a trouvé que le pourcentage en ingrédient actif pesit être 10 %, 50 75 %, 90 % ou une proportion même plus élevée. Par exemple, on peut préparer des comprimés avec une proportion mineure d'agent de liaison ou de diluant et une proportion isajeare de substances 25 actives. Des comprimés contenant de 0,1 mg à 10 mg sont particulièrement utiles. Les exemples suivants sont donnés uniquement dans un but d'illustration. ' EXEMPLE I 30 5-(2-Imidazo1in-2-ylamino)-benzo/£7thiophène A. 1- (5-Benzo/£>7thiophényl) -2-thio-urée. A une solution de 2,81 g (0,0369 mole) de thiocyanate d'ammonium dans 60 ml d'acétone et sous atmosphère d'azote on ajoute 4,71 g (0,0335 mole) de chlorure de benzoyle. On met la réaction au reflux pendant cinq minutes, 35 ensuite on refroidit à 40°C. On ajoute alors ©n l'espace de quinze minutes une solution de 5,OO g (0,0335 mole) de 5~aminobenzo/b7— thiophène dans 60 ml d'acétone et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure. Ensuite on le refroidit, on le verse dans 600 ml de glace pilée BAD ORIGINAL 71 03594 8 2085659 et on filtre la benzoyl fchio-orée précipitée et on sèche à l'air. On afccT.-.fxe la benzoyle tliio-urêe séchéâ pendant une demi-heure dans une solution de 20 ml d'éthanol et de 150 ml d'hydroxyde de sodium 2N en utilisant un cône de vapeur. Ensuite on élimine 11éthanol ? par évaporation, on refroidit le mélange et l'acidifie avec de l'acide chiorhydrique concentré. Ensuite on alcanilise légèrement l" mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on filtre le précipité résultant. On lave le produit brut à l'éther et on le .èche sur anhydride phosphorique pour obtenir 6,20 g, rendement 10 de 69 % .au thio-urée j P.F. 203-205°C. £ • îodhyora . a de 2-méthyl-2~thio-l- (5~benzo/b7thiophénvl pseudo-vrée * A une suspension de 5,95 g {0,0286 mole) de 1- (5-benzo/b7-tliiepTiényl~>2™thio~urée dans 200 ml de méthanol on ajoute 16,2 g (0,114 mole) d'iodure de méthyle. On chauffe la réaction au reflux 15 pendant quarante-cinq minutes, ensuite on concentre sur un cône de vapeur, en remplaçant le méthanol par l'éther isopropylique. On refroidit la mélange réactienne! et on filtre le produit et on le lave à l'éther isopropylique pour obtenir 9,50 g, 95 pour cent de produit fendant a 1B3-185'C. 20 C. 5- (2-ïmid&2,olin-2-ylamino) -benzo/B7thiophène. On met au reflux pendant 16 heures une solution de 900 g (0,0257 mole) d'iodhydrate de 2-méthyl-2-thio-l-{5-ben2o/b7thiophényl)pseudo-urée, 2,28 ml (0,0514 mole) d'acide acétique, 4,60 g (0,103 mole) d'éthylëne-diamine ec 50 ml d'alcool tert-butyliqua. On refroidit ensuite le 2 5 mélange réaitionnel et. on le concentre en une hui3„e. On alcanilise l'huile avec 100 val d'hydroxyde de sodium 2K et on extrait le mélange par le chloroforme. On lave extraits chloroformiques à J.?c las aèchs sus. »ul£at& -fe anhydre, ensuite on décolore par traitement au charboti. L'éiiwiiiation à la fois du 30 sulfate de sodiura et du charbon, iùivi-i ùua ocunr- uol-jiiiit? esf. le sous produit représenté par le 5-amino- 3 5 ï>r?n?o/b/thiopT iéne (2,20 g). Le fait d'augmenter la polarité de l'agent élxt&nt. jusqu'au aséthanol ne donne pas d'autres composés.On laisse sécher la colonne et ensuite on extrait par l'acide acétique. L'élimination, de l'acide acétique donne une huile que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle. La filtration des cristaux,suivie 40 d'un lavage à l'acétate d*éthyle,donne 500 mg de produit ; BAD ORIGINAL 71 03594 9 2085659 P.F. 79°-81°C. La concentration du filtrat (acétate d'éthyle) four-' nit encore 0,60 g du produit désiré. KBr I.R. (cm-1) 3450, 2860, 1690. 5 Ymax EXEMPLE II 5-(2-Imidazoiin-2-ylamino^-3,4-dichlorobenzo^b7thiophène et 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3 > 4',6-trichlorobenzo/E7thiophène A une solution de 0,738 g (0,00552 mole) de N-chlorosuccinimide 10 dans 30 ml de benzène on ajoute 0,600 g (0,00276 mole) de 5-(2- imidazolin-2-ylamino) -benzo^/E/thiophène. On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure, on ajoute encore 0,185 g (0,00138 mole) de N-chlorosuccinimide et on poursuit lê~reflux pendant encore 16 heures. On refroidit le mélange, et on élimine la substance inso- 15 lubie par filtration. On traite le précipité par le chloroforme, on le filtre et on lave le filtrat successivement avec de l'hydro- xyde de sodium IN et de 11eau ^ Le séchage des extraits chlorofor- miques avec du sulfate de sodium anhydre suivi du traitement par le charbon et de la concentration de la solution donne 0,280 g d'huile. 20 On chromatographie l'huile à l'aide de plaques de gel de silice en couches minces et de mélange acétate d'éthyle diéthylamine à 5 pour cent comme éluant. Après deux passages de l'éluant sur la plaque, deux substances se séparent. On élimine la substance la plus polaire et on la traite par l'acide chlorhydrique éthanolique pour obtenir 25 0,102 g du composé de dichloro imidazoline sous forme du sel chlor hydrate ; P.F. 261-264°C. P.M.R. t(cd ) so 'sel c*llorliyârate) -0/1 singlet) , 3 2 . 1,52 (2H, singlet), 1,81 (1H, doublet, J = 6,5 Hz), 1,88 (1H, 30 singlet, 2,48 (1H, doublet, J = 6,5 Hz), 6,33 (4H, singlet). On récupère la tache la moins polaire dans le gel de silice au moyen de chlorure de méthylène, on évapore le chlorure de méthy lène, on dissout le résidu dans l'éther et on le traite par l'acide chlorhydrique éthanolique pour obtenir 0,086 g du composé d'imida- 35 zoline trichloré sous forme du sel chlorhydrate. P.M.R. t(Cd3)2so (sel chlorhydrate) -1,07 (1H, singlet), 1,40 (2H, singlet), 1,48 (1H, singlet), 1,84 (1H, singlet),6,33 (4H, singlet). 71 03594 10 2085659 EXEMPLE III 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlorobenzo/b7thiophène A. 5-Chloro-4-nitrobenzo/b7thiophène. A 170 ml d'acide sulfurique concentré refroidi à 5°C on ajoute 24,4 g (0,354 mole) de nitrite 5 de sodium et on chauffe la solution à 70°C, ensuite on la refroidit à 5°C. On ajoute alors une solution de 23,66 g (0,122 mole) de 5-amino-4-nitrobenzo/b7thiophène dans 414 ml d'acide acétique au mélange à une température inférieure à 10°C. On ajoute la solution de diazonium à une solution de 50,0 g (O,51 mole) de chlorure cui-10 vreiik dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes ensuite à 60°C jusqu'à cessation du dégagement d'azote. On refroidit le mélange, on ajoute de l'eau et on filtre le précipité jaune et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 23,51 g, soit 15 90,8 pour cent de 5-chloro-4-nitrobenzo/b7thiophène ; P.F. 119°-120°C. B. 4-Amino-5,7-dichlorobenzo/b7thiophène. On chauffe à 70°C une suspension de 23,5 g (0,111 mole) de 5-chloro-4-nitrobenzo/b7thiophène dans 500 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une 20 solution de 124,5 g (0,55 mole) de chlorure stanneux dihydraté dans 280 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on agite le mélange réactionnel à 75°C pendant une demi-heure. On filtre le précipité blanc lourd qui se forme, ensuite on le met en suspension dans 3,4 litres d'eau chaude et on l'alcalinise par 150 ml de solution 25 d'hydroxyde de sodium à 50 pour cent. On chauffe le mélange pendant cinq minutes, ensuite on le refroidit, et on filtre le solide grisâtre. On dissout le solide dans l'éther, et on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre. La concentration du filtrat donne 12,5 g, soit 51,5 pour cent de 4-amino-5,7-dichloro-30 benzo/b7thiophène ? P.F. 86-88®C. Par recristallisation dans l1étha-nol, il fond à 96/5°-97,5°C. C. 1-(5,7-dichloro-4-benzo/b7thiophényl)-2-thio-urée. A une solu tion, sous azote, de 5,70 g (0,075 mole) de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone on ajoute 9,56 g (0,068 mole) de chlorure de 35 benzoyle. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant dix minutes, ensuite on le traite par une solution de 12,51 g (0,057 mole) de 4-amino-5,7-dichlorobenzo/b7thiophène dans 75 ml d'acétone. On met le mélange réactionnel au reflux pendant quarante minutes, ensuite on le refroidit et on le verse dans 300 al d'eau. On filtre 71 03594 ii 2085659 le précipité résultant de benzoyl thio-ur-le Î1?.F«. l'£3 - i95°n) ; en le lave à l'éther et on le met dans une soirtion de 300 ip! d'h*v'ro-xyde de sodium aqueux à 10 % dans 1200 ml. d'esu. On chc-'affs le nié -lange sur un cône de vapeur pendant quErants-sinq raiïïvtfcs, ensuite 5 on le filtre, on le refroidit et on l'scidifi© par 1'eei.i*a chlo:*:--hydrique concentré. Snsuits on alcalinise. CpH«'.8) le .mêlsnge pax l'hydroxyde d'ammonium concentré, on le refroidit et os le filtre. On lave le précipité à l'éther pour obtenir 16,4 g, «J 100 pour cent, de produit ; P.F. 222,5°-224°C. 10 D. Iodhydrate de 2-méthyl-2~thio-l~(5,7-dichloro-4-1ïanso/b7t"bio-phénvl) pseudo-urée. On porte au reflux pendant une heure une solution de 16,4 g (0,059 mole) du produit de la préparation C si-dessus et de 10,4 g (0,0733 mole) d'iodure de -néthyle dans 22 5 ml de méthanol, -et ensuite on refroidit. Lorsqu'on ajouts de l'éther, 15 le produit précipite pour donner 19,3 g, 78,1 pour cent de solide blanc ; P.F. 209°-210°C. B. 4- (2-lmidazolin-2-ylamino)-5{?!=dichlorobenso/b7thi^phène. On chauffe un mélange de 2,0 g (0,00479 mole) de la pseudo-orée (préparation D ci-dessus) et de 0,51 g (0,0085 ntolaj d'éthylène-20 diamine dans un bain d'huile pendant une heurs à 150°C. Gn refro"-dit le mélange réactionnel et on le traite par 5 ml d'hydroxyde de sodium àqueux à 10 pour cent. On élimine l'excès d'é'hylène-dia!?.4résous vide et on extrait le mélange réactionnel par le chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de sodium anlbycîr 25 on les décolore par le charbon, on filtre et on concentre en uns huile. On dissout l'huile dans l'êthanol et on traite la solution par le gaz chlorhydrique. Le précipité initial est le sel chlorhydrate de 4-amino-5,?~dichlorobenzo/57thiophène tandis que le second solide est le produit désiré ; P.F. 251,5°-2530C ; rendement 30 35 pour cent. KBr I.r. (cm- ) 3400, 3080, 2860, 1660. Vmax P.M.R. T^cd j so (sel chlorhydrate/ -1,25 (1H, singlet), 1,53 (2H, 35 singlet), 1,95 (1H, doublet, J = 5,5 Hz), 2,22 (1H, singlet), 2,52 (1H, doublet, J = 5,5 Hz, 6,38 (4H, singlet). EXEMPLE IV 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlorobenzo/b7thiophène A. 4-Amino-5-chlorobenzo/b7thiophène. A une suspension,, sous -*D ORIGINAL 71 03594 12 2085659 de 0.96 g de palladium à 10 pour cent sux carbone dans 717 3.'"a.u on ajoute «ne solution de 15,09 g (0,399 mole) de boiohydrure de sodium dans 339 ml d'eau. On ajoute une solution de 42,4 g (0.1985 mole) de 5-chloro-4-nitrobenzo/S7thiophène dans 3 5 litres de méthanol et on agite le mélange réactionnel à la température arobiante pendant une heure. On éliïaine le catalyseur par filtrat ion scuô azote, on concentre le filtrat et on élimine le solide par fil.tr a tien. On extrait le filtrat par le chlorure de méthylène et on iïêcijO les extraits au chlorure de méthylène sur sulfate de 10 nodium aahyâre. L'élimination du solvant donne un solide. On dissout les solides véunis dans l'hexane et on décolore la solution par le charbon. Apres élimination du charbon, on refroidit la solution nexanique pour obtenir 28,7 g (80 pour cent) de 4-amino-5-chloro~ benzc/B/thicphène ; P.F. 94°-95°C. 15 E. 1- (5-Chlorc>-4-benEQ/b7thiophényl) -2-thio-urée. A une solution sous aacte, 'le ISjl g (0,172 mole) de thiocyanate d'ammonium dans 100 ri d'acétone, en ajoute 21,9 g (0,156 mole) de chlorure de benzoyle. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant dix minutes, ensuite on le tiaite par une solution de.28,7 g (0,156 20 mole) de 4-atr.?.no-5-chloroben2o/b7thiophène dans 135 ml d'acétone. On met ats reflux le mélange réactionnel pendant encore 1,2 heure, ensuite on le refroidit et on le verse dans 600 ml d'eau. On filtre le précipité résultant de benzoyle thio-urée (P.P. 190°-192°C), on le; isvfc à l'éther et on le met dans une solution de 300 ml d'eau 2 5 dans 500 ml d:'hydroxyde de sodium aqueux à 10 potîr cent. On chauffe le mélange sur un cône de vapeur pendant quarante minutes, ensuite on 1« filtre, on le refroidit et on 1'acidifie par l'acide chlor-h/àriqub concentré. Ensuite or. aloal inisiet le mélange avec de 1 '"hydroxyde d'ammoni'-jm concentré, or 3->* refroidit et on le fil* 30 tre. On lave le précipité à l'ét'her poor 38,2 g, /jTO pour cent d.& produit. (P.F» l?0°-r?4#C) , L~ r";r. ."tallisation du produit hrvr. cliniî l'êthanol donne le rrod'orr •>-r ; P.F. 194°-196°C. I ~>-3lz te de 2-mé fcfcyl-2 -th i o~l~ ( 5 -Ciîloro-4-benzo/ï7thio- phHAVi > -Ç :;c:-ujc-v , 32 On cr?iii"fe au rafl îj pendant 1,25 heure une solution de 37,9 g 40^i;56 irole) du produi t thio-urée B ci-dessus et 25,5 g (0,179 itio-?-«) d5ioduse de tnêthyle dans 200 ml de méthanol. On concentre le mélange rêpotio/xntal en un résidu cristallin que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 46,75 g, 78 pour cent, de la chloro pseudo-40 urée désirée ; p.F. 210°-211°C. 71 03594 13 2085659 D. 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlorobenzo/b7thiophène. On met au reflux pendant cinquante trois heures une solution de 35,12 g (0,0914 mole) de la chloro pseudo-urée (produit C), 10,5 ml (0,184 mole) d'acide acétique et 24,5 ml (0,367 mole) d'éthylènediamine 5 dans 280 ml d'alcool tert-butylique. On élimine ensuite l'alcool tert-butylique et l'éthylènediamine par distillation solide pour obtenir une huile. On alcalinise l'huile avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 pour cent et on extrait le mélange par le chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur sulfate de sodium 10 anhydre, on le filtre et on le concentre en une huile. Le traitement de l'huile par l'éther produit une substance cristalline donnant 11,60 g, 50,7 priur cent,du produit d * imidazoline désiré,p.F. 159,5°-161°C. On le transforme en sel chlorhydrate en le traitant dans une solution éthérée par l'acide chlorhydrique éthanolique. 15 KBr , I.R. (cm }' 3390, 30S0, 2860, 1660. Vmax P.M.R. t(cD2)2S0 (sel chlorhydrate) -1,44 (1H, singlet, 1,53 (2H, singlet, 1,84 (1H, doublet, J = 8,4 Hz), 2,00 (1H, doublet, 20 J = 6,4 Hz), 2,41 (1H, doublet, J = 8,4 Hz), 2,55 (1H, doublet, J = 6,4 Hz), 6,33 (4H, singlet). • EXEMPLE V 3-(2-Imidazolin-2-ylamino—2-chlorobenzo/b7thiophène Â: 3-Aminobenzo/b7thiophène. A une suspension de 1,12 g de Pd à 25 10 pour cent sur C dans 96 ml d'eau sous atmosphère d'azote on ajoute une solution de 4,00 g (0,105 mole) de borohydrure de sodium dans 100 ml d'eau. Après avoir achevé l'addition de borohydrure, on ajoute une solution de 7,80 g (0,0434 mole) de 3-nitrobenzo/E7-thiophène dans 180 ml de méthanol ôu mélange réactionnel. La tem-30 pérature de la réaction compte jusqu'à environ 40°C pendant l'addition du 3-nitrobenzo/b7thiophène. On agite le mélange réactionnel pendant cinq minutes et on élimine le catalyseur par filtration sur un tampon de supercel. On extrait le filtrat par l'éther et on sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre. La 35 concentration du filtrat donne 3,00 g, 46,3 pour cent, de 3-amino-benzo/b7thiophène. B. 1-(3-Benzo/b7thiophényl)-2-thio-urée. On chauffe au reflux pendant quinze minutes dans une atmosphère d'azote une solution de 1,68 g (0,0221 mole) de thiocyanate d'ammonium et 2,82 g (0,0201 71 03594 14 2085659 mole) de chlorure de benzoyle dans 10 ml d'acétone, ensuite on refroidit à 25°C. On ajoute une solution de 3,00 g (0,0201 mole) de 3-aminobenzo/b7thiophène dans 20 ml d'acétone et on met au reflux le mélange réactionnel pendant trente minutes. On refroidit 5 ensuite le mélange réactionnel, on le verse dans de l'eau et on filtre la benzoylthio-urée résultante (P.F. 207°-210°C). On dissout le solide dans n/ 300 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 pour cent et on le chauffe à environ 85°C pendantune heure. On le refroidit, on l'acidifie par l'acide chlorlaydrique concentré, ensuite on 10 l'alcalinise légèrement (pH^/0) avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on filtre le précipité. Le lavage du précipité avec de l'éther donne 1,30 g, rendement de 31 pour cent, du composé de thio-urée ; P.F. 191,5°-193°C. C. Iodhydrate de 2-méthyl-2-thio-l-(3-benzo/b7thiophényl)pseudo-15 urée. On met au reflux pendant 1,25 heure, une solution de 1,30 g (0,0063 mole) du composé de thio-urée de préparation B ci-dessus et 1,06 g (0,0075 mole) d'iodure de méthyle dans lOO ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel et on précipite le produit par l'éther. La filtration et le séchage du solide donne 1,98 g, rende-20 ment 90 pour cent, de la pseudo-urée ; P.F. 187°-188°C. D. 3-(2-lmidazolin-2-ylamino)-benzo/b7thiophène. On met au reflux pendant trois heures une solution de 1,48 g (0,0042 mole de la pseudo-urée de la préparation précédente, 1,06 g (0,0168 mole) d'éthylènediamine et 1,87 ml (0,0312 mole) d'acide acétique dans 25 42 ml d'alcool tert-butylique. On refroidit la solution, on l'alcalinise par l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 pour cent et on la concentre par aspiration sous vide. On traite le mélange eau-huile résiduel par le chlorure de sodium et on l'extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits sur sulfate de sodiun 30 anhydre et on traite par du charbon "Darco". L'élimination du charbon et du solvant donne une huile qui cristallise par traitement par le méthanol. On filtre les cristaux et on les lave pour obtenir 0,342 g du composé d'imidazoline désiré ; P.F. 151,5°-153,5°C. KBr 35 I.R. (cm ) 3390, 3080, 2G60, 1645. ymax P.M.R. Tcdc1^ 1,89 (1H, multiplet), 2,70 (3H, multiplet), 3,33 (1H, singlet), 5,66 (2H, multiplet), 6,60 (4H, singlet). 71 03594 15 2085659 E. 3-(2-Inii 10 KBr I.R. (cm"^5 (sel chlorhydrate) 3000 (large)f 1645, 1600. JÂnax P.M.R. $(CD j so (sel chlorhydrate) 1,41 (2H, singlet), 2,0 (1H, multiplet), 2,50 (3H, multiplet), 6,36 (4H, singlet). 15 EXEMPLE VI 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3r5-dichlorobeng:o/b7'tn2.ophène A. 2-Chloro-5-nitrobenzonitrile. A une solution refroidie (l.';°C} de 300 g (0,218 mole) de 2-chlorobenzonitrile dans. 1500 nil d'acide nitrique concentré on ajoute goutte à goutte 1200 ml d'aaide stïlfa- 20 rique concentré. On maintient la température de la solution au-dessous de 20°C pendant l'addition de l'acide suifcrique. Après avoir achevé l'addition, on agite le mélange réactionnel à la tempèretv* * ambiante pendant quatre jours, ensuite on le verse dans 7 litres d'eau et de glace et on filtre le précipité résultant et on le 25 sèche pour obtenir 323 g, rendement de 82 pour cent, de 2-chlorc— 5-nitrobenzonitrile ; P.F. 101°-103°C. B. 3-Amino-5-nitrosenzo/b/thiophène-2-ear"3b0xylate de iréthyle. A un mélange refroidi (15°C) de 277,5 g (2,475 moles) de t-butoxyae de potassium dans 2250 ml de tétrahydrofuranevon ajoute une solu-30 tion de 262,5 g (2,475 moles) de thioglyeolate de méthyle dans 300 ml de tétrahydrofurane en l'espace de 0,75 heure. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on ajoute une solution de 300 g Cl,65 mole} de 2-chloro-5-nitrobenzonitrile dans 1500 ml de tétrahydrofurane en l'espace d'une 35 heure. On agite le mélange réactionnel à 30°C pendant quarante minutes, ensuite on le verse dans 7 litres d'eau. On filtre le précipité résultant, on le lave à l'éther et on le sèche î-our obtenir 376 g, rendement de 91 pour cent, de 'l*aïaino-sstsr désiré ; P.F. 240°-242° C. 71 03594 16 2085659 O. .i-:rhloro-5-nifcroben2o/S7thiophène-2-carboxylate de mêthyle. 0-. ns*t le pro-Juxt de la préparation B, 130 g (0,515 mole), et 1190 ml d'acide acétique glacial chaud dans un bêcher et on refroidit la suspft.asi.ou jusqu'à 15°C. On l'ajoute ensuite progressivement à une 5 solution bien agitée de nitrite de sodium dans l'acide sulfurique concentré (préparée antérieurement en ajoutant 79,3 g (1,15 mole} le r.i~rite de sodium à 554 ml d'acide sulfurique concentré froid, en criauffa.it le mélange jusqu'à 70CC jusqu'à ce que le nitrite soit dissous et ensuite en refroidissant rapidement jusqu'à 10°C). 10 Lorsque .1 addition de 1'amino-ester est achevée, on ajoute lentement la solution de diazonium à une solution de 99,06 ç (1,01 mole) de chlorure cuivreux dans 793 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, ensuite on le verse dans 3,5 litres d'eau et de glace. 15 On agit.-* le mélange aqueux pendant une nuit, on le filtre et on le sèche pour obtenir 103s9 g, rendement de 76,5 pour cent, du chloro-est«?r mentionné dans le titre ? P.F, 160°-164*C. lie produit brut, par recristallibation dans l'êthanol, fond à 195°-197°C. 0. 3-Chlorc-*5-aitrobftns;o/b7thiophène-2-carboxylate de sodium. 20 Dans un flacon de 5 litres à fond rond, muni d'un agitateur mécanique, on met 303 g (1,11 mole) du chloro-ester (préparation C) , 800 ml d'èthanoi à 95 pour cent et 600 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à iO pour cent. On chauffe la suspension à 40°C pendant trente minutes,, ensuite on la refroidit et on filtre le sel acide 25 et on le sêuhe pour obtenir 264 g, rendement de 85 pour cent, du produit désiré, E, 3—Chloro~ 5—nitrobenzo/b7thiophène * 0:a chauf fe à 180° C pendant approximativeinent vingt, cinq minutes {dix minutes après arrêt du barbotage) une solution bien agitée de g (3,24 mole) de sel d' 30 acide (préparation D) dans 650 ml de c-*-x\éfchylène sulfone. On laile »sê3.anqe réac-tionnel refroidir* ^aite on le traite par :r-. i.;*:jî.'î d'ôtju et on filtre le prod:> L? précipite. Le séchage k. >.'t do'one 3 --jr, 70 pou.* cent de 3-chloro-5-nitrobenzû-/o/'? •f'.F. 14"?''-150°C, La recristallisation d'une petite 3 i part i«? âc prcoa' t brut dans l'êthanol donne une substance qui fond à 153a-154°C, F, 5-AiTîino- 3-chlorobeRzo/57'thiophène, A une suspension de 112,"7 g (0,528 mole) le ~ cb lor e - 5-n i tr oi>e nzô/b7 th iophène et de 310 g de limaille de fer dans 565 ml d'eau on ajoute goutte à goutte 127 ml 40 d'acide chlorhydr ique concentré. On porte le mélange réactionnel BAD OP:Gtnal 71 03594 17 2085659 au reflux pendant douze heures, ensuite on le refroidit, on le neutralise par l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait fJar le chloroforme chaud. On sèche les extraits sur sulfate de sodium anhydre, on les décolore par le charbon, puis on les filtre, L'éva-5 poration du solvant donne une huile qui se solidifie pour fournir 78,8 g, 81,3 pour cent, de produit brut ; P.F. 62°-65°C. G. 5—Acétamido—3-chlorobenzo/b7thiophëne. On agite à la température ambiante pendant quinze minutes un mélange de 165 ml d'anhydride acétique et de 78,8 g (0,430 mole) de la chloro-amine de la 10 préparation F, puis on le verse dans 1000 ml d'eau. La filtration du produit, suivie d'une recristallisation dans le benzène, donne 66,6 g,soit 69 pour cent, de l'amide désiré ; P.F. 174°-175°C. H. 5-Acétamido-3-chloro-4-nitrobenzo/B7thiophène. On ajoute goutte à goutte de l'acide sulfurique concentré (11,5 ml) à une suspension 15 refroidie ( ro 10°C) de 22 g (0,098 mole) de 5-acétamido-3-chloro-b«nzo/S7thiophène dans 264 ml d'acide nitrique concentré. On maintient la température réactionnelle au-dessous de 10°C pendant que l'on ajoute l'acide sulfurique. On agite la suspension pendant une heure à 5°C, ensuite on la verse sur de la glace pilée. On filtre 20 le précipité jaune résultant, on le dissout dans le chloroforme et on le sèche sur sulfate de sodium àrihydre. On décolore la solution séchée, on la filtre et on la concentre pour obtenir 20,33 g, soit 17 pour cent, de produit nitré ; P.F. 165°-168°C. Un petit échantillon, recristallisé dans l'êthanol, fond à 178°-179°C. 25 I. 5-Amino-3~chloro-4-nitrobenzo/b7thiophène. A une suspension de 20,33 g (0,075 mole) du produit nitré de la préparation H dans 350 ml dréthanol à 90 pour cent on ajoute 3,30 g (0,083 mole) de pastilles d'hydroxyde de sodium. On porte le mélange de réaction au reflux pendant 1,5 heure, ensuite on le refroidit et on le verse 30 dans de la glace et de l'eau. On filtre le précipité résultant et on sèche à l'air pour obtenir 14,06 g, soit 84 pour cent, de produit ? P.F. 127°-129°C. j. 3,5-Dichloro-4-nitrobenzo/b7thiophène. A une solution bien agitée (préparée comme il est décrit dansla préparation C ci-des-35 sus, de 25,28 g (0,367 mole) de nitrite de sodium dans 177 ml d'acide sulfurique concentré on ajoute progressivement une suspension refroidie (15°C) de 37,54 g (0,164 mole) de la nitro-amine préparée ci-dessus en I dans 390 ml d'acide acétique glacial. On ajoute lentement la solution de diazonium à une solution de 31,8 g 40 (0,322 mole) de chlorure cuivreux dans 255 ml d'acide chlorhydrique 71 03594 18 2085659 concentré. Lorsque l'addition de diazonium est achevée, on agite le mélange réactionnel à 25°C pendant une heure, ensuite on le verse dans de l'eau et de la glace et on filtre le précipité jaune* Le séchage du produit donne 32,03 g, soit 79 pour cent, de 3,5-dichlo-5 ro-4-nitrobenzo/B7thiophène ; P.F. 134°-137°C. K. 4-Amino-3,5-dichlorobenzo/b7thiophène. A une suspension aqueuse (sous azote) de 0,00198 g de Pd/C à lO pour cent dans lO ml d'eau on ajoute une solution de 0,300 g (0,00795 mole) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau. Au mélange réactionnel on ajoute 10 alors une solution de 1,0 g (0,0040 mole) de 3,5-dichloro-4-nitro-benzo/S7thiophène dans 100 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel à 25°C pendant 1,75 heure et on élimine le catalyseur par filtration sous azote. On évapore le méthanol, on filtre le solide vert, ensuite on le dissout dans le chloroforme. On sèche la 15 solution sur sulfate de sodium anhydre, on la traite par le charbon, on la filtre et on la concentre à sec pour obtenir 373 mg de produit, soit 43,2 pour cent. Une recristallisation du produit brut dans l'êthanol donne une substance purifiée fondant à 94°-95,5°C. L. 1- (3,5-Dichloro-4-benzo/b7thiophényl)-2-thio-urée. On ajoute 20 du chlorure de benzoyle (4,12 ml, 0,0357 mole) à une solution (sous azote) de 2,99 g (0,0393 mole) de thiocyanate d * ammonium dans 25 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant quinze minutes, ensuite on le traite par une solution de 8,0 g (0,0357 mole) de la dichloro-amine obtenue dans la préparation K 25 dans 100 ml d'acétone. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures, ensuite on le refroidit et on le verse dans de l'eau et de la glace. On filtre le précipité de benzoylthio-urée résultant (P.F. 215°-217°C), on le lave à l'éther et on le met dans une solution de 250 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à lO pour 30 cent dans 350 ml d'eau. On agite la solution à 80°C pendant deux heures, on la filtre et l'acidifie par l'acide chlorhydrique concentré. Ensuite on alcalinise le mélange (pH /\j8) peur l'hydroxyde d'ammonium concentré, on.le refroidit et on lave le précipité filtré à l'éther pour obtenir 6,57 g, soj c 66,5 pour cent, de la dichloro-35 thio-urée ; P.F. 198°-200°G. M. lodhydrate de 2-méthyl-2-thio-l—(3,5-dichloro-4-benzo/b7thio-phênyl)-pseudo-urée. On chauffe au reflux pendant une demi-heure une solution de 6,371 g (0,0230 mole) de la dichloro-thio-urée préparée ci-dessus et de 5,62 g (2,46 ml, 0,0395 mole) d'iodure de 40 méthyle dans 100 ml de méthanol. On refroidit ensuite le mélange 71 03594 19 2085659 réactionnel 'et on le concentre au 1/3 de sca voiras. C.» traite la solution par l'éther» on la refroidit fet or> ^ilfcrs 3.3 çrSaipité pour obtenir 9,12 g, soit 95 pour'cent, du sai se thio-^oîfciua. ; P.F. 203°-205°C. 5 N. 4- (2-Imidazoliri-2-ylamino}'-3, S-diehloroba^so^/'l-.lïic^hène. On chauffe à 130°C, sur un Bain â "huile pendant sapt lis-res, un mélange de 5,0 g (0,01138 mole} du sel de tliio~-jront* KBr I.R. (cm-1) 3090, 1670, 1600 Ynax 25 P.M.R. T j s0 -1,0 (m, singlet) , 1,55 42H, multiplet), 1,1? (1H, doublet?,^1,88 (1H, singlet), 2,27 (1H, doublet), 6,34 (4H, singlet). EXEMPLE VII Bromhydrate de 3- (2-imidazolin-2-ylamino) -2-bromol3enzo/b7thiophène 30 A une solution de 0,1577 g (0,000724 mole) de 3-(2-imidazolin- 2-ylamino)-benzo/b7thiophène (Exemple V-D) dans 16 ml de chloroforme on ajoute une solution de 0,1215 g (O,000758 mole) de brome dans 8 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant vingt quatre heures et on filtre le produit 35 précipité pour obtenir 0,2170 g, 79,5 %, du sel bromhydrate désiré ; P.F. 233°-234°C. KBr I.R. (cm *") (sel bromhydrate) 3180, 1670, 3,527 "Ymax 71 03S94 20 2085659 BXâMPL*, VIII 6- (2-Ins.idazol.in-2-ylamino) -5, 7-diehlorcbenzo/b7thiophène iin suivant le mode opératoire de l'Exemple IA-C, on transforme la ô-aminobenzo/b/thiophène en 6-(2-imidazolin-2-ylamino)benzo/b7-5 thiophène. La ehloration de ce produit par le chlorure de thionyle (proportions molaires 2) dans le benzène au reflux pendant deux heures produit le composé indiqué dans le titre, composé que l'on récupère sa éliminant tous les produits volatils sous pression réduite. 10 EXEMPLE XX 7- {2—IxTiidiâ2-u , in-2-ylamino) ~6~chlorobenzo/b7thiophène A, 6-Ac6i,a.àicicbenzo/Ë7thiophène. On chauffe à 60°C pendant vingt minutes ans solution de 7,45 g (0;05 mole) de 6-aminobenzo/b7thiophène f et de 6 ml (0,056 mole) d'anhydride acétique dans 15 ml 15 d'acick acétique glacial. Ensuite on refroidit le mélange, on le verse dans 100 ml 3'eau et on récupère le produit par filtration. B. 6-Acétaiûido-7-nitrobenzo/b7thiophène. On refroidit dans un bain Je glace une solution de 7,3 g (0,038 mole) de 6-acétamido-benzeA>7thiophène dans 30 ml d'acide acétique et on ajoute 2,5 ml 20 (0,039 mole) d'acide nitrique concentré. On agite le mélange, on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante, et on le maintient à la température ambiante pendant quatre heures. On précipite le produit en versant le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace. On la purifie par* recristallisation dans l'êthanol. 25 On fui': ensuite passer le composé ainsi obtenu par la série d'opérations suivantes pour obtenir les produits indiqués : VI—I pour obtenir le 6~amino-7--nifcrobenzo/b7thiQphène ; VI-C pour obtenir le 6-ahloro-7-nitrobenzo/»7thiophène ; VI-K pour obtenir le 6-chloro-7-amin.obe thiophène ; 30 VI-L pour obtenir la 1- vS-chloro-7-l-s;: v rv~ chiophényl)-2-thio-urée ; VI-M pour obtenir 1 ' iodhydrate de 2-nrs Ayl~2-thio-1-(6-chloro-7~ benzo/b7thiophényl) pseudo-nréa j obt.sMVi.x- le 7-(S-iraidazciin— i:m.ophëne „ 35 EXEMPLE X 2- (2-ImidazoJ.in-2-ylâ*nino) -3-chlorobenzo/b7thiophène On nitre la 3 -chlorobenzo/B7thiophène selon lemode opératoire de l'Exemple VI--H peur obtenir le 3-chloro-2-nitrobenzo/b7thiophène. L'utilisation de ce produit dans la suite d'opérations ci—dessous 40 fournit les produits suivants i 71 03594 21 2085659 VI-K pour obtenir le 2-amino-3-chlorobenzo/b7thiophène ; VI-L pour obtenir la 1-(3-chloro-2-benzo/b7thiophényl>-2-thio-urée ; VI—M pour obtenir l'iodhydrate de 2-méthyl-2-thio-l-(3-chloro-2-benzo/b7thiophényl)pseudo-urée ; 5 VI-N pour obtenir le 2- (2-imidazolin-2-ylamino)-3-chlorobenzo/b7-thicphène. EXEMPLE XI 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4-dibromobenzo/b7thiophène et 5- (2-imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-tr ibromobenzo/b7thiophène 10 En répétant le mode opératoire de l'Exemple II mais en utili-! sant le N-bromosuccinimide au lieu du N-chlorosuccinimide on obtient les composés indiqués dans le titre. EXEMPLE XII On prépare les composés suivants en partant des réactifs ap-15 propriés par les modes opératoires précédents : 20 m v %As/ H i z 25 AI* X Y Z Exemple 2 3-Br H H X 4 H 5-Br H III—A, IV—A—D 4 H 5-Br 7-Br III—A—E 30 4 3-Br 5-Br H IV—C—N 6 H 5-Br 7-Br VIII 7 H 6-Br H VI-C, K, L, M, Dans chacun des exemples, on remplace le réactif chloré par le réactif bromé correspondant, par exemple SOC^ par SOB^, CU2CI2-35 HC1 par C^B^-HBr • *AI = groupement (2-imidazolin-2-ylamino). 71 03594 22 2085659 R E V E M D I C A T I O H S 1. Benzo/b7thiophènes substitués dans lesquels les substituants sont les groupements : (a) 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichloro-, 5 (b) 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichloro-, (c) 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-5-chloro-, (d) 4- (2-imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichloro-, (e) 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichloro-, (f) 6-(2-imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichloro-, 10 (g) 7-(2-imidazolin-2-ylamino)-6-chloro-, (li) 3- (2-imidazolin-2—ylamino) -2-chloro-, (i) 2-(2-imidazolin-2-ylamino)-3-chloro-, les analogues bromës correspondants ; et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 15 2. Le 4-(2-imidazoîin-2-ylamino)-3,5-dichlorobenzo/57thiophène qui est un composé selon la revendication 1 (e), et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 3. Le 3- (2-imidazolin-2-ylamino)-2-chlorobenzo/b7thiophène, qui est un composé selon la revendication 1 (h), et ses sels d'addition 20 d'acide pharmaceutiquement acceptables. 4. Le 5-(2—imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichlorobenzo/b7thiophène, qui est un composé selon la revendication 1 (a), et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 5. Le 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlorobenzo/b7thiophène, 25 qui est un composé^ selon la revendication 1 (d), et ses sels d4ad- dition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 6. Le 3-(2-imidazolin-2-ylamino)-2-bromobenzo/B7thiophène, qui est un composé selon la revendication 1, et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 30 7. Le chlorhydrate de 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichloro-benzo/b7thiophène qui est un composé selon la revendication 2. 8. Une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un composé qui est un benzo/b7thiophène substitué selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7, et un véhicule. V.- 35 9. Une composition selon la revendication 8 qui contient une quantité d'ingrédient actif correspondant à une dose d'environ 0,05 à environ 1,0 mg/kg de poids corporel/jour.