Brevet FR2081461A1 — publié le 19711203

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du 6,7-benzomorphane et à leurs sels, ainsi qu'à la production de ces composés, qui sont utiles comme analgésiques n'entraînant pas de toxicomanie et comme antalgiques ayant des effets calmants. 5 Jusqu'alors, de nombreux dérivés du benzomorphane ont été étudiés en vue de la mise au point de nouveaux analgésiques (voir, par exemple, le projet belge 611,000 ou "Chemistry of the Opium Alkaloids", U.S. Public Health Reports, Suppl. Ho 103, Washington (1932)), mais presque tous provoquent la toxicomanie et d'autres 10 effets secondaires semblables à ceux de la morphine à côté de l'activité analgésique. Ces. analgésiques engendrent toujours un besoin physique important, qu' ils soient administrés par voie orale ou par voie sous-cutanée. Cependant, de façon tout-à-fait surprenante, les présents produits n'engendrent aucun besoin de la drogue d'après les 15 essais sur les animaux. Un but de la présente invention est de fournir ces nouveaux dérivés du benzomorphane, qui sont utiles comme analgésiques n'engendrant pas de toxicomanie. Un autre but de la présente invention est de fournir un 20 procédé de préparation de ces dérivés utiles du benzomorphane. Un autre but de la présente invention est de fournir une nouvelle composition pharmaceutique contenant ces dérivés utiles du benzomorphane. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaî-25 tront dans la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouveaux dérivés du benzomorphane de formule W - (CEU) - c sR4 5° >-k2 ; il- V$ C1] \ 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkoxy en C^-C^; R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en ^-C^, un groupe alkoxy en ^-C^, 10 15 25 71 02505 2081461 un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, m groupe alkylthio en G^-G^, un groupe nitro ou un groupealkanoyloxy. est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en G^-G^ ; R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en G^-G^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe nitro, un groupe trifluoromëthyle, un groupe amino ou un groupe hydroxyle ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy. en C^-C^, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en G^-G^ ; et n est un nombre entier de 2 à 4. La présente invention fournit en outre un procédé de préparation des dérivés du benzomorphane de la formule I, qui est caractérisé en ce qu'on hydrolyse un dérivé éthylène-dioxy de formule M" - (CII2) 20 dans laquelle." R, R^, Rg, R^, R^ et n ont les significations sus-indiquées. La présente invention fournit encore un procédé de préparation de dérivés du benzomorphane de la formule"I, qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir du 6,7-benzomorphane de formule H / N >-- R2 ) (iiO 30 dans laquelle R, R^ et ont les signification^éus-indiquées, avec un halogénure réactif de formule R, 4 35 E3 (0H2)n - X ("0 dans laquelle R^, R^ et n ont les significations sus-indiquées; X est un atome d'halogène ; et Y est un atome d'oxygène ou un groupe 71 02505 3 2081461 éthylène-dioxy, et en outre, dans le cas où Y = éthylène-dioxy, en ce qu'on hydrolyse le dérivé résultant éthylène-dioxy de la formule II. La présente invention fournit également- une nouvelle 5 composition pharmaceutique consistant en une quantité efficace d'un dérivé du benzomorphane de la formule I, comme ingrédient actif, et en un support ou diluant pharms.ceutiquement acceptable. On prépare les substances de départ utilisées pour réaliser l'invention, à savoir les dérivés du 6,7-benzomorphane, à partir des 10 dérivés correspondants connus du 2-méthyl-5-phényl-6,7-benzomorphane par un procédé usuel. La réaction d'un dérivé du 6,7-benzomorphane (III) avec un hàlogénure réactif (IV) est habituellement effectuée dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, le n-hexane, le benzène, 15 le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le métha-nol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires. La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle que, par exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de po-20 tassium, l'amidur^le sodium, l'hydrure de sodium, la pyridine, la triéthylamine et similaires. La réaction se déroule calmement à une température de 20° à 200°G, de préférence de 60° à 150°C. Le produit de la réaction peut être facilement récupéré dans le mélange réaction-nel par filtration de celui-ci après concentration du solvant, ou 25 par addition à celui-ci d'eau ou dUn autre solvant convenable dans lequel le produit recherché est insoluble ou peu soluble. En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on a préparé les dérivés suivants du 6,7-benzomorphane : 50 21 -ïïydroxy-2-(4"-(ï:~f luorophenyl)-4" , 4,l-étbylene-dioxy-ri-bulyl3~5"p^snyl-6,7-heiîsoxori>hD~.£ 2- £4»_ ( p-fluorophény 1 ) -4" , 4" -éthyloncdiozy-a-butyj V'5~phb'nyl-6,7 - b 0 n ■/: o;n o r ph a n i 21 -Methoxy-2- jV'-(p-flux.roph'Srjyl)-4w, 4"-c thyl- bnedi oxy-ri-buiyl] -5-plir'i\vl-6,7-"benzor.iorph8iie BAD ORIGINAL 10 71 02505 4 2081461 • 2 '-Hydro5:y-2- (4Mp-fIuoropheuyi)-4", 4"-ethylène- dio>iy-n-batj7lJ--5-p1,';sn.vl-9-méi'hArl-6,7-bensoiaorphans 2 • -Hydroxy-2-(4( p-iritaoryphenyï)- 4" , 4"-éthylène- dioxy-n-- ciû-ylj -5-phoriyl--6, T-bon^omorphana 2 '-Iïydroxy-2-{4"-(3,4-iinit ihoxyph-?nyl)-4" , 4"-eth.ylorie- dioxy-n-butyl^-S-phoLyl-6, T-bsnsoiaorphane 21 -Hydro7.y-2-(?-ber:zoyL-n~ pxopyl)-5~phény 1-6,7- benaojaoï-p-'iane 2 l-Kydroxy-2--tT-(p—îluoropîienyl)->', 7-ethyleneûioxy-n- p"cpy1J - 5 - pli e r,y 1- 6,7-bensoiaorphane. - 15 Suivant la présente invention, un dérivé éthylènedioxy (II) mentionné ci-dessus est facilement converti en un dérivé du 6,7-benzomorphane (I.) désiré par hydrolyse en présence d'un acide. l'hydrolyse dudit dérivé éthylènedioxy .(II) est effectuée dans un solvant convenable tel que,par exemple l'eau, un alcool 20 comme le méthanol, l'éthanol, le n-oul'iso-propanol, le n-butanol et similaires, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé. Dans cette réaction, il faut employer une quantité catalytique d'acide. Des- exemples d'acides utilisables sont les acides minéraux,comme l'acide chlorhydrique, 25 l'acide sulxurique ou l'acide phosphorique, et les acides organiques comme l'acide acétique ou similaires. La réaction est habituellement achevée après un temps de 0,5 à 2 heures. Le dérivé du 6,7-benzomorphane (I), dans lequel R^ es^ un groupe, alkyle en C^-C^, a deux stéréoisomères, le dérivé du cis-6,7-30 benzomorphane (I) / R2 ayant une configuration oc J et le composé trans /~B.2 ayant une configuration (3 J, En outre, chacun de ces isomères a des atomes de carbone asymétriques, si bien que l'on obtient quatre sortes différentes de dérivés du 6,7-benzomorphanes(I) optiquement actifs, c'est-à-dire 35 les isomères (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans,(-)-trans, par une méthode classique de résolution optique, le dérivé du 6,7-benzomorphane (I) ainsi préparé peut être converti en son sel d'addition d'acide par les méthodes classiques par exemple BAD ORIGINAL 10 15 71 02505 5 2081461 par traitement avec un acide correspondant tel que l'acide chlorhy-drique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide acétique, l'acide gluconique ou similaires, dans l'eau ou dans un solvant organique inerte classique tel que le méthanol, l'éthanol ou similaires Par le procédé suivant la présente invention, on a produit les dérivés du 6,7-benzomorphane tels qui' indiqués ci-dessous. 2'-Hydroxy-2-£y-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl)-5- phenyl-6,7-benzoraorphane. 2- ( y-benz oyl-n-pr opyl ) -5-pheny1- 6,7-benzomor phane 2 ' -Methoxy-2-{J- ( p-f luor obenzoyi ) -n-pr opyl) - 5- phenyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl]-5-' phényl-9-methyl-6,7-benzomorphane 21-Hydroxy-2-^y-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyï]-5- phényl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(y-(3,4-diméthoxybenzoyl)-n-propyl)- 5-phényl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2-(T-benzoyl-n-propyl)-5-pheny1-6,7-benzomorphane 21-Hyâroxy-2-^p-(p-fluorobenzoylj-ethyl}-5-pheny1-6,7-benzomorphans, 30 et les sels correspondants de l'acide chlorhydrique, de l'acide lactique, de l'acide maléique, de l'acide citrique, de l'acide tartrique et similaires. Les présents dérivés du 6,7-benzomorphane (I), par exemple, le 2'-hydroxy-2-/- 20 25 71 02505 6 2081461 s6tQ.l3la.l3le à celle des produits narcotiques. Dans un essai de chronicité, ces composés n'engendrent aucun besoin physique chez les animaux d'expérience. En outre, les présents dérivés du 6,7-benzomorphane (I) 5 font preuve d'une activité analgésique modérée ou puissante dans un essai de contorsions et certains ont une activité analgésique égale à celle du meilleur produit du commerce, le 2'-hydroxy-2-(3-méthy1-2-butényl)-5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane (pentazocine), ou même supérieure. 10 la DE,--, a été calculée suivant la méthode de iitchfield- 50 Wilcoxon. Tableau 1 — , Effet dans un essai de Composé contorsions (DE,-n) (mg/kg, s.c.) 2'-Hydroxy-2-/7^*-(p-fluoro benzoyl)-^ n-propyl_7-5-phényl-6,7-benzomorphane 10,2 2 ' -Hydroxy-2-/~(3-(p-fluorobenzoyl)-éthyl_7- 5-phény1-6,7-benzomorphane 17,0 20 2'-Hydroxy-2-(^*-benzoyl-n-propyl)-5- phényl-6,7-benzomorphane( " 15,0 i Chlorhydrate de 2-/ -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 5-phény 1-6,7-benzomorphane 16,2 25 . 2 '-Hydroxy-2-/'^-(p-méthoxy, benzoyl)- n-propyl_7-5-phény1-6,7-benzomorphane 7,5 2'-Hydroxy-2-(3-méthyl-2-butényl)- 30 5,9-diméthyl-6,7-benzomorphane 17,3 (Pentazocine) De plus, ces composés ont donné des résultats positifs non seulement dans cet essai de contorsions, mais aussi dans d'autres tests analgésiques, par exemple, le test de la plaque chaude ou le 35 test suivant la méthode Haffner. En outre," les présents composés ont ion effet calmant modéré, qui parfois renforce l'effet analgésique. De plus, les présents composés n'ont aucun effet secondaire défavorable, par exemple, effet vomitif , effet excitant, constipation, 71 02505 2081461 réactions allergiques, dépression respiratoire- , etc. .j contrairément aux autres analgésiques desfamillesde la morphine et du . benzomorphane . On peut préparer les composés pour l'utilisation en dissol-5 vant dans des conditions stériles une forme salifiée du composé dans de l'eau.( ou dans une quantité équivalente d'un acide non toxique si la base libre est employée), ou dans un milieu aqueux physiologi-quement compatible tel que le sérum physiologique, et le produit ainsi obtenu peut être stocké dans des ampoules pour être utilisé 10 par injection. les composés peuvent être mis sous forme de doses unitaires (1 à 15 mg), telles .que des comprimés ou des capsules pour l'administration par la voie orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants convenables tels que le carbonate de calcium, l'amidon, 15 le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique et similaires. Les exemples suivants sont représentatifs des procédés de fabrication des composés suivant l'invention. Des modifications de ces modes opératoires seront évidentes pour l'homme de l'art et ces 20 exemples ne doivent donc pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. Exemple 1 2'-Hydroxy-2-/ -(p-f luor oben'/.o.yl)-n-propyl_7-5-phényl-6 ,.7-benzomorphane 25 (a) 2'-Hydroxy-2-/~4"-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy- n-butyl_7-5-phényl-6,7-benzomorphane. A un mélange de 2'-hydroxy-5-phény1-6,7-benzomorphane(1,48g) 0,675gde bicarbonate de sodium et 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,43 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-l-chlorobutane. 30 On agite le mélange résultant à 120°-150°C pendant 3 heures. On chasse le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu. On soumet le mélange réactionnel à une extraction par l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et sont filtrés. On 35 concentre le filtrat jusqu'à siccité, pour obtenir le 2'-hydroxy-2-/"4*-(p-fluorophényl)-4",4"-éthylènedioxy-n-butyl _7-5-phény1-6,7-benzomorphane sous forme d'un liquide brun visqueux. 71 02505 8 2081461 \ ~1 IRriiqui/ : 1600' 1580' 1500' 838 ' 817 ' 758' 700 i b) 2 '-Hydroxy-2-/^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7~5-pb-ény 1-6 j 7-benzomorphane. 5 On chauffe à reflux, pendant une heure, un mélange de 2,0 g de 2'-hydroxy-2-/~~4"-(p-fluorophényl)-4"> 4"-éthylènedioxy-n-butyl J-5-phény1-6,7-benzomorphane, 20 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir été concentré sous pression réduite, le mélange réactionnel est alcalinisé avec de l'ammoniac 10 en excès et est soumis à une extraction par le chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium anhydre et filtrés. Le filtrat est concentré jusqu'à siccité, pour fournir 1 ,45 g de produit brut. On fait passer ce produit brut à travers une colonne de gel de silice. Les cristaux blancs^qui sont 15 obtenus à partir d'une fraction d'acétate d'éthyle, sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle, pour fournir le 2'-hydroxy-2/-^-p-fluoro-benzoyl)-n-propyl 7-5-phény1-6,7-benzomorphane de point de fusion 170°-173°C. Analyse élémentaire : 20 Calculé pour C2gH2gï1!TQ2 : C, 78,30 ; H, 6,57 ; H, 3,26 Trouvé : C, 78,07 ; H, 6,48 ; N, 3,16 Conformément au mode opératoire del'exemple 1, on a obtenu 25 les composés suivants sous forme d'un liquide visqueux : 2'-Hydroxy-2-/~(3-(p-fluorobenzoyl)-éthyl_7-5-phény1-6,7-benzomorphane liquide 2600 (larSe)> 1682> 16°5> 1585, 1500 21-Hydroxy-2-/"Y"-(p~méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-5-phényl-6,7-benzomorphane •IR^ïïqUide 2600 ^larëe>' 1690> 1600 2'-Hydroxy-2- (Y -b enz oy1-n-pr opy1)-5-phény1-6,7-benz omorphane ™~^iâe 2600 (large), 1685, 1600, 1500 55 2_/Jjr -(p-fluorob enz oy1)-n-pr opyl_7-5-phény1-6,7-b enz omorphane IR>^ liquide 1688? i60°» 15001 1460) 1580 71 02505 9 2081461 REVENDICATIONS R. 1Dérivé du benzomorphane de formule / ^ N.- (Cïl0) - C Cv C1^ (0î;A - ï -XJ> X ° E5 10 dans laquelle R est .un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C^-C^; R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^, un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un 151 groupe alkylthio en C^-C^, un groupe nitro ou un groupe alkanoyloxy ; R0 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C„ ; R_ est iL y un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe, alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C^-C^- un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un groupe 20 hydroxyle ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy en C^-C^, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ; et n est un nombre entier de 2 à 4, ainsi que les sels correspondants. 2.- Dérivé du benzomorphane de formule 25 —— 0 Ci') 30 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C-j-C^ ; est un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthoxy ; et n est un nombre entier égal à 2 ou 3, et les sels correspondants. 35 3.- 2'-Hydroxy-2-/"^"-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-5-phényl- 6,7-b enz omorphane. 4.-2' -Hydroxy-2-/':y'-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-5-phényl-6,7-benzomorphane. 71 02505 10 2081461 5. 2 '-II.ydroxy-2-- (î'-benzoyl-n-pr opyl )-5- 5 phenyl-6 ,7- bsnaonior p-har# « 6t 2-£î'- (p-.Fluorobenzoyl)--n-propyl)-5~ phenyl-6,7-benzoiaerphan£. 7. 21-Hydroxy-2-[p-(p-fluorobenzoyl)-éthyl^-5-phérvyl-6,7-benzomorpharjÇ'' 10 15 8.- Procédé de production des dérivés du benzomorphane de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1, ou des sels correspondants, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un dérivé éthylènedioxy de formule 20 25 Y (CH2)n 0 1 • CH2 - CH. (Il) dans laquelle R, R^ , R2, R^, R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 . 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectué en présence d'une quantité catalytique 30 d'un acide. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'acide est un acide minéral. 11.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant. 35 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que lè solvant est l'eau ou un alcool. 13.- Procédé de production des. dérivésdu benzomorphane tels que définisdans la revendication 8 ou de leurs sels, caractérisé 11 71 02505 2081461 en ce qu'on fait réagir un dérivé du 6,7-benzomorphane de formule ST.- H Lin] 10 dans laquelle R, R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un halogénure réactif de formule E4 15 ' t -{on^ "x tr° / y 3 20 dans laquelle R^, R^ et n ont - les mêmes significations que dans la revendication 1, X est un atome d'halogène et Y un atome d'oxygène ou un groupe éthylènedioxy, et en outre, dans le cas où Y = un groupe éthylènedioxy, en ce qu'on hydrolyse le dérivé éthylènedioxy résultant de formule /®4 25 fs\ ( CH.- ) - C W . * " ,/ \ (H) 0 0 p 1 i V CH? - CIÏ2 30 dans laquelle R, R^, R2^ R^» R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en oe que la réaction du dérivé du 6,7-benzomorphane de la formule III 35 avec 1'halogénure réactif de la formule IV est effectuée en présence d'une base. 15.- Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que la base est le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le 71 02505 12 2081461 bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas- » sium, la pyridine ou la triéthylamine. 16.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction du dérivé du 6,7-benzomorphane de la formule III 5 avec 1'halogénure réactif de la formule IY est effectuée en présence d'un solvant organique inerte. 17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le solvant organiqueinerte est le n-hexane, le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le méthanol, 10 l'éthanol ou l'alcool isopropylique. 18.- Nouveaux composés de la formule 15 (CH,) C11) CH2 - CH2 20 dans laquelle R, R^, R2, R^f R^ et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 19.— Composition analgésique consistant en une quantité analgésiquement efficace d'un dérivé du benzomorphane tel que défini dans la revendication 1, comme ingrédient actif, et en un support 25 ou diluant pharmaceutiquement acceptable.