Brevet FR2092706A1 — publié le 19720128

L'invention a pour objet un nouveau dérivé du diméthyl3,7 octène-6 yn-1 ol-3 ou déhydrolinalol. Elle a également pour objet de nouveaux médicaments. Le nouveau dérivé conforme à l'invention est constitué par le carbamate de déhydrolinalyle. Les nouveaux médicaments conformes à l'invention sont caractérisés par le fait que leur substance active comprend une quantité efficace de déhydrolinalol, de carbamate de déhydrolinalyle ou des deux à la fois. I1 a été trouvé que le déhydrolinalol et son carbamate présentaient d'intéressantes propriétés sédatives et spasmolytiques et qu'ils étaient capables de potentialiser l'activité des agents neuroleptiques et hypnotiques. Grâce aux médicaments conformes à l'invention, la mise en oeuvre de ces propriétés est rendue possible. Pour préparer le déhydrolinalol, dont la formule s'écrit: on peut éthynyler la méthyl-6 hepténone à l'aide d'acétylure de sodium dans l'ammoniac liquide. Ce procédé se trouve décrit plus en détail dans - le brevet U.S. n" 2.841.620 (1958); Chem. Abstr. (1959), 53, 2090; - le brevet anglais n" 788.301 (1957); Chem. Abstr. (1958), 52, 12914 i; - l'article de G.I. SAtAOKHOVALOV, M..A. b'sIROPOL'SKAY et N.A. PREOBRAZHENSKII dans Doklady Akad. Nauk. S.S.S.R. (1956), 107, 103; Chem. Abstr. (1956), 50, 13820. Il est également possible d'avoir recours à d'autres procé- dés, notamment ceux décrits dans les documents suivants: - brevet allemand n" 1.223.364 (1965); Chem. Abstr. (1966), 65, i5227; - brevet URSS nO 130.511 (1960); Chem. Abstr. (1961), 55, 7286 a; - brevet Est Allemand nO 10.177 (1955 > ; Chem Abstr. (lu59), 53, 219j - brevet allemand nO 960.278 (19573; Chem. Abstr. (1959), 53, 8194; - I.N. NAZAROV et Col.- Doklad. Akad. Nauk. S.S.S.R. 114.796 (1957); Chem. Abstr. (1958), 52,4481 - brevet anglais (1959) n" 813.490; Chem. Abstr. (1959), 53, 19876 f.; Chem.Abstr. (1958), 52, 13681. Pour préparer le carbamate de déhydrolinalyle, on utilise le déhydrolinalol que l'on soumet à l'action, successivement, du phosgène et de l'ammoniac gazeux. Pour fixer les idées, on signale que l'on peut procéder comme suit. A 50 g de déhydrolinalol, dissous dans 150 cm de toluène en présence de 40 g de pyridine, on ajoute 250 g de solution toluénique de phosgène à 20%. Après 20 heures de contact, le chlorhydrate de pyridine formé est éliminé et on sature ensuite le mélange d'ammoniac gazeux. Le carbamate formé est ensuite isolé et purifié par recristallisation dans l'hexane ou dans l'heptane, après quoi son point de fusion est de 710C. Pour mettre en évidence les propriétés thérapeutiques du déhydrolinalol et de son carbamate, on a procédé à un certain nombre d'essais qui vont à présent être décrits. a) ACTIVITE SEDATIVE On a recours à la méthode dite "actographie", en opérant sur des souris. Cette méthode consiste à enregistrer la motricité des animaux par les oscillations de trois cages suspendues très légères. Chacune de ces cages contient deux souris auxquelles on a administré les produits étudiés. Une minute après avoir suspendu les petites cages, on procède à l'enregistrement pendant une minute exactement. Les souris sont ensuite remises dans une cage commune; on recommence l'enregistrement dans les cages suspendues toutes les quinze minutes. Parallèlement, on observe le comportement des souris dans la cage commune, pendant le repos, entre les enregistrements portant sur les cages suspendues. Une expérience identique est conduite simultanément avec des souris témoins non traitées avec le produit étudié. Toute action sédative se traduit par une diminution des oscillations des cages contenant les animaux traités. Les résultats obtenus, exprimés en milligrammes par kilogramme de poids d'animal (administration par voie intrapérito néale) sont les suivants: - déhydrolinalol 10 mg/kg: action nette entre 15 minutes et 2 h 30; ensuite l'action diminue. - carbamate de déhydrolinalyle 100 mg/kg: action sédative légère entre 30 minutes et 1 h 3C, 150 mg/kg: action sédative nette entre 15 minutes et 2 h; ensuite diminution. L'activité sédative a également été étudiée par la méthode de l'essai dit de la planche à trous", l'animal d'experence étant toujours la souris. Cette épreuve, qui permet d'explorer la curiosité et l'activité de la souris, a été préconisée et décrite par JvR. BOISSIER, P. SINON et J.N. LWCFF et publiée dans Thérapie (1964, 19, 571-589). Elle est exécutée comme indiqué par les auteurs. Elle consiste à placer une souris au centre d'une planche de bois (40 x 40 cm) percée de 16 trous de 3 cm de diamètre (trous "sans fond") et posée sur les quatre pieds d'un tabouret renversé. On compte le nombre de fois que la souris plonge sa tête dans un trou. On relève le nombre de trous explorés après 1, 2, 3, 4 et 5 minutes et on totalise. On opère sur des animaux "naïfs", en groupes de dix, les animaux de l'un des groupes ayant été traités à l'aide des substances étudiées et les animaux de l'autre servant d'animaux témoins. On calcule le nombre moyen de trous explorés pour chaque minute et pour le total des 5 minutes. Les résultats enregistrés sont les suivants: - déhydrolinalol A la dose de 100 mg/kg (par voie intrapéritonéale), le nombre total de trous explorés en 5 minutes est de: 34,4 pour les animaux témoins, 28,3 pour les animaux traités. - carbamate de déhydrolinalvle A la dose de 100 mg/kg (par voie intrapéritonéale), le nombre total de trous explorés en 5 minutes est de 40,7 pour les animaux témoins, 31,7 pour les animaux traités. A la dose de 150 mg/kg (par voie intrapéritonéale), le nombre total de trous explorés en 5 minutes est de 18,9 pour les animaux traités. b) ACTIVITE SPASMOLYTIQUE Elle est déterminée par la recherche de la concentration en substance active nécessaire pour diminuer de 50% la contraction du duodénum de rat provoquée par l'acétylcholine. On a trouvé notamment que - 1,75 micro-g/ml de déhydrolinalol inhibent de 50% la concentration provoquée par 0,05 micro-g/ml d'acétylcholine; - 1,75 micro-g/ml de carbamate de déhydrolinalyle inhibent également de 50% la contraction provoquée par 0,05 micro-g/ml d'acétylcholine, le déhydrolinalol et le carbamate de déhydrolinalyle étant utilisés en solution aqueuse à 1 pour 1000 en présence de TWEEN 80 à 5 pour 1000 qui, dans ces conditions, ne présente pas d'activité spasmolytique. c) POTENTIALISATION DES AGENTS NEUROLEPTIQUES Cette action est mise en évidence par l'essai de la catalepsie chez le rat, préconisé par J.R. BOISSIER et P. SIMON, Thérapie, (1963), 18, 1257-1277, et à l'aide duquel il est possible d'obtenir une estimation quantitative. Conformément à cet essai, on observe le comportement de dix rats lorsqu'on leur croise les pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales; on répète cet essai toutes les demiheures pendant les huit heures qui suivent l'injection d'un agent neuroleptique. Cet agent neuroleptique peut être notamment, mais non exclusivement, la chlorpromazine, le halopéritol, la réserpine, etc.. On détermine une dose efficace 50 (DE 50) et on étudie la cinétique de l'action cataleptigène. On opère de la même manière avec des rats auxquels on administre une injection de l'agent neuroleptique et une injection de la substance à étudier. On signale que l'on a pu constater que des rats traités à la fois par le halopéridol et le carbamate de déhydrolinalyle (administration simultanée de 100 mg/kg de chacun des deux produits par voie intrapéritonéale) entrent plus rapidement en catalepsie que ceux qui n'ont été traités que par le halopéridol (une heure de latence au lieu de 3 h 30). On constate aussi que le nombre de rats cataleptiques est plus élevé dans des lots qui sont traités par les deux produits que dans les lots qui ne sont traités que par le halopéridol. Enfin, on constate qu'il en est de même pour la durée de la catalepsie. L'interprétation globale des résultats montre qu'en présence de carbamate de déhydrolinalyle, on peut réduire au qùart la dose de halopéridol et obtènir la même cata lepsie qu'avec le halopéridol seul.Il en est de même avec d'autres agents neuroleptiques, seules les valeurs quantitatives diffèrent légèrement. d) POTENTIALISATION DES AGENTS HYPNOTIQUES Pour mettre cette action en évidence, on a recours à la méthode dite du "réendormissement du rat". A des rats mules d'un poids de 150 à 180 g, on administre une injection intrapéritonéale de Mébubarbital à raison de 35 mg/kg en solution dans de l'eau bi-distillée stérile (1 mol/100 g de poids d'animal). Après un temps de latence de 5 à 10 minutes, il est possible de mettre les animaux sur le dos; ceux-ci restent alors dans cette position pendant un temps plus ou moins long (parfois certains se mettent un peu sur le côté). On note l'heure à laquelle ils se remettent spontanément sur leurs pattes. On appelle durée du premier sommeil le temps compris entre l'injection du Mébubarbital et le retournement spontané de l'animal. Cinq minutes après ce retournement, alors que le "réveil" est confirmé, on injecte le produit à étudier. Si ce produit est actif, on constate qu'après un temps compris entre 5 et 8 minutes, et difficile à préciser, il est possible de remettre les rats sur le dos; ils y restent un certain temps. On appelle durée du deuxième sommeil le temps compris entre l'injection du produit à étudier et le deuxième retournement spontané. Un lot témoin reçoit une injection de soluté physiologique lors de son premier (et unique) réveil. On constate alors qu'il n'est jamais possible de remettre les animaux témoins sur le dos. En appliquant cette méthode aux produits conformes à l'invention, et en particulier au carbamate de déhydrolinalyle, on constate notamment ceci la valeur du rapport R = durée du deuxième sommeil dure e du premier sommeil est la suivante: Carbamate de déhydrolinalyle R 50 mg/kg i.p. 0,44 100 mg/kg i.p. 0,65 200 mg/kg i.p. 1,08 Les susdits essais mettent en lumière les propriétés thérapeutiques du déhydrolinalol et du carbamate de déhydrolinalyle du point de vue des effets sédatif, spasmolytique et potentialisateur des agents neuroleptiques et hypnotiques. En clinique humaine, les doses posologiques unitaires en déhydrolinalol et en carbamate de déhydrolinalyle seront comprises, selon l'individu, son état pathologique et l'effet recherché, entre 0,01 et 1 g. Lesdits produits pourront être utilisés seuls, ou mélangés entre eux, ou mélangés à d'autres produits, et ce sous diverses formes pharmaceutiques, par exemple, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables y compris les sirops, liquides contenant un agent émulsionnant à diluer dans une boisson, solutés buvables, solutés injectables préparés avec un solvant et des adjuvants. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé du déhydrolinalol, caractérisé par le fait qu'il s'agit du carbamate de déhydrolinalyle. 2. Nouveau médicament, caractérisé par le fait que sa substance active comprend une quantité efficace de déhydrolinalol, de carbamate de déhydrolynalyle, ou des deux à la fois. 3. Nouveau médicament sédatif, spasmolytique et potentialisateur des agents neuroleptiques et hypnotiques, caractérisé par le fait que sa substance active comprend, par dose posologique unitaire de 0,01 à 1 g de déhydrolinalol, de carbamate de déhydrolinalyle ou des deux à la fois.