Brevet FR2093926A1 — publié le 19720204

La présente invention concerne un nouveau produit médicamenteux antitumoral. Le nouveau produit médicamenteux antitumoral conforme à l'invention contient comme principe actif le diéthylène imide de l'acide pyrimidyl-2-amidophosphorique en association avec un véhicule pharmaceutique, notamment un solvant. Le diéthylène imide de l'acide pyrimidyl-2-amidophosphorique, principe actif du produit médicamenteux en question, répond à la formule suivante : Le composé indiqué se présente sous forme d'une poudre cristalline incolore, très soluble dans l'eau, l'alcool, le chloroforme, difficilement soluble dans l'acétate d'éthyle et le benzène, insoluble dans l'éther diéthylique et l'éther de pétrole. Ledit composé se cristallise dans le benzène et l'acétate d'éthyle. Sa température de fusion varie entre 136 et 140°C. Le nouveau produit médicamenteux antitumoral, qui a été dénommé "phosphémide", se classe, d'après la nature de son action sur les systèmes biologiques, parmi les cytostatiques alcoylants. En faibles doses, le produit est susceptible d'inhiber sélectivement les phénomènes de profilération qui ont pour siège les tissus, y compris les tumeurs. Tout comme les autres alcoylants, le produit objet de l'invention réagit avec les centres nuclé-ophiles des molécules d'acides nucléiques et de protéines, en provoquant des modifications de diverses fonctions des cellules. L'emploi du produit en fortes doses tolérables conduit à une altération plus marquée des cellules tumorales en comparaison des cellules saines. Cette aptitude est à la base de son effet antitumoral. L'étude expérimentale du produit a mis en évidence son activité antiblastique considérable non seulement vis-à-vis des formes solides des tumeurs, mais aussi à l'égard de leurs formes ascitiques, et son aptitude à endiguer efficacement les métastases de 1'épithélioma Brown-Perace inoculé aux lapins. 0 71 12516 2 2093926 Le produit objet de l'invention présente un autre spectre thérapeutique et une moindre toxicité comparativement aux produits médicamenteux de structure chimique similaire en usage dans la pratique médicale (thiophosphémide, dipi-ne, thi-5 odipine, etc...). Le produit proposé trouve des applications dans le traitement de diverses néoplasies malignes (cancer de l'ovaire, cancer de la glande mammaire, lymphogranulomatose, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoxde chronique, hémodermie, etc...). Une particularité importante du produit en 10 question est qu'il se montre efficace lors du traitement des malades souffrant de métastases du cancer de la glande thyroïde. Le produit proposé a été étudié en clinique sur plus de 400 malades atteints de néoplasies malignes variées (cancer des ovaires, cancer de la glande mammaire, lymphogranulomatose, 15 hémodermie, etc...). Le produit a été injecté par voie intra-musculaire 2 ou 3 fois par semaine à raison de 5 à 10 mg (1 à 2 ml d'une solution aqueuse à 0,5 %)• La cure comprenait 10 à 20 injections. Pendant le traitement des hémodermies (mycose fongoïde, réticulose 20 et réticulo-sarcomatose de la peau, leucémie lymphoïde avec éruptions cutanées de grande étendue), on a observé déjà après 8 à5 injections du produit, un affaiblissement de la démangeaison, une régression graduelle des phénomènes d'érythrodermie, la disparition, de l'hypersudation, un affaiblissement de la desquamation, 25 un décroissement des glandes lymphatiques, une amélioration de l'état général. On a constaté une rémission. L'efficacité thérapeutique du produit est accentuée au cours du traitement des hémodermies, quand il est employé en combinaison avec de faibles doses de corticostéroïdes. Conformément 30 à l'invention, le produit antitumoral contient comme principe actif le diéthylène imide de l'acide pyrimidyl-2-amidophosphori-que en association avec un véhicule pharmaceutique, notamment un solvant. En tant que solvant pharmaceutique il est avantageux d'utiliser l'eau distillée, l'eau physiologique ou un succédané 35 du sang; la polyvinylpyrrolidone. Le produit antitumoral contient de préférence 0,5 % en masse, de principe actif. 71 12516 3 2093926 Le produit est introduit par voie intra-mùsculaire 2 ou 3 fois par semaine à raison de 5 à 10 mg (1 à 2 ml d'une" solution aqueuse à 0,5 %). Quand l'effet thérapeutique est insuffisant et à condition d'une bonne tolérance, on peut porter la dose 5 jusqu'à 15 à 20 g. Pour une cure il faut 120 à 200 mg de produit (10 à 20 injections). le produit est bien toléré par les malades. La faible leucopénie qui peut se manifester dans des cas isolés a d'ordinaire un caractère temporaire. Lorsque la leucopénie 10 fait son apparition, il convient d'abandonner l'injection du produit et de faire appel aux moyens roborants usuels (transfusion de sang ou de son succédané et administration de remèdes ■ stimulant la leucopoïèse). L'emploi du produit est contre-indiqué pour-les affections 15 du foie, des reins et pour les malades à l'état terminal. Il est avantageux d'obtenir le principe actif, à savoir le diéthylène imide de l'acide pyrimidyl-2-amidophosphorique, en faisant réagir le pentachlorure de phosphore sur l'amino-2-pyrimidine au sein d'un solvant organique. On traite le mélange 20 réactionnel ainsi obtenu par de l'acide formique puis par de l'éthylène imine en présence de carbonate de potassium et on isole le produit visé. Pour une meilleure compréhension du procédé de l'invention, on donne ci-après -un exemple non limitatif de sa mise en oeuvre. 25 Exemple.- Dans un ballon à quatre cols muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un tube pour l'admission de l'azote et d'un réfrigérant à reflux on place 300 ml de chloroforme anhydre .et 38 g (0,4 mole) d'amino-2-pyrimidine. Tout en malaxant la suspension ainsi obtenue, on y ajoute, dans un courant d'azote et 30 par portions, 85,5 g (0,41 mole) de pentachlorure de phosphore. La température de la masse réactionnelle s'élève jusq^à 45°C, on la maintient à cette valeur pendant 0,5 à 1 h dans les limites de 40 à 45°0 jusqu'à la formation d'une solution, puis pendant 4 h dans les conditions d'ébullition du chloroforme. On refroidit 35 la solution ainsi formée jusqu'à la température de 20°0 et on y ajoute durant 20 mn 15,5 ml (19 g , 0,41 mole) d'acide formique anhydre, puis 200 ml de chloroforme de plus, on malaxe pendant 71 12516 4 2093926 3 heures à une température de 18 à 20°C et on abandonne au repos à cette même température jusqu'au lendemain. On chasse le chloroforme par distillation, on fait passer un courant d'azote pendant 0,5 heure (en vue de l'élimination de HCl), on ajoute 5 au résidu 400 ml de chloroforme anhydre, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température de -12°C et on ajoute sous malaxage poussé durant 40 mn, à une température de -12 à -8°C, une solution de 45 ml d'éthylène imine et de 56,5 g de carbonate de potassium, dans 260 ml d'eau. Pendant le refroidisse-10 ment de la masse réactionnelle qui en résulte, on l'a malaxe pendant 0,5 heure sous refroidissement, puis pendant 2 heures après la cessation du refroidissement. On sépare le chloroforme, on épuise la couche aqueuse au chloroforme (4 x 150 ml), on réunit les solutions chloroformiques, on sèche au moyen de 15 Na^SO^ anhydre, on chasse le chloroforme par distillation, on ajoute au résidu 20 ml d'acétate d'éthyle, on mélange, on chasse l'acétate d'éthyle par distillation. On répète cette opération deux fois. On obtient 60 g (67 f° de la masse théorique) de diéthylène imide de l'acide pyrimidyl-2-amidophosphorique dont la 20 tempéiaturede fusion est comprise entre 134 et 136°C. Après la cristallisation dans 1700' ml d'acétate d'éthyle on en obtient 54 g (60 % de la masse théorique, F = 138-140°C).. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit et représente qui n'a été donné qu'à titre 25 d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'invention. 71 12516 5 2093926 REVENDICATIONS 1.- Un produit médicamenteux antitumoral, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif le diéthylène imide de l'acide pyrimidyl-2-amidophosphorique. 2.- Un produit médicamenteux suivant la revendication 1, 5 caractérisé en ce qu'il est utilisé en association avec un véhicule pharmaceutique, par exemple un solvant. 3.- Un produit médicamenteux antitumoral selon l'une"des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'en tant que solvant pharmaceutique on utilise l'eau distillée, l'eau physiologique ou "•0 un succédané du sang; la polyvinylpyrrolidone. 4.- Un produit médicamenteux antitumoral selon l'une des revendications î, 2 et 3, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif précité à raison de 0,5 f° en masse. 5.- Un produit chimique utile notamment en tant que principe 15 actif d'un produit médicamenteux antitumoral, caractérisé en ce qu'il est constitué par le diéthylène imide de l'acide pyrimidyl-2-amidophosphorique répondant à la formule : 20 V~7 ^N TT kx h NH P—jt v n \l 0