Brevet FR2081502A1 — publié le 19711203

la présente invention concerne des dérivés de benzo-diazépine. Plus particulièrement, elle concerne des 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ones substituées en position 1 de la formule générale : HHCOOR, «1 5 dans laquelle représente un halogène ou un groupe nitro, Rg représente de l'hydrogène ou un halogène, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle et R^ représente un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 10 Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" désigne des groupes d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc... Le terme "aryle" désigne un résidu phényle 15 ou phényle substitué, par exemple, un résidu halogéno- ou (alcoyl inférieur)-phényle tel que o-tolyle, m-tolyle, p-tolyle, o-chlorophényle, m-fluorophényle, p-bromophényle, etc... Le terme "halogène" désigne les quatre halogènes, le fluor, le chlore, le brome et l'iode, sauf spécification contraire. 20 Parmi les composés préférés représentés par la formule I ci-dessus, se trouvent ceux dans lesquels le substituant R.j se trouve à la position 7 de la portion benzodiazépine. On préfère aussi les composés de formule I dans lesquels R2 se trouve dans la position ortho du noyau 5-phényle s'il 25 représente un halogène. On préfère aussi les composés de formule I dans lesquels le substituant R^ est le chlore ou un groupe nitro, le substituant R2 est de l'hydrogène, le chlore 71 04458 2 2081502 ou le fluor et le substituant R^ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle. Le substituant R^ est de préférence un groupe éthyle. Des exemples de composés préférés de formule I sont les suivants : j_ ( 2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo~5-phényl)-1H-1 ,4-benzodiazépin-1 - yl)méthyl7carbamate d'éthyle ; j_ (7-chloro-2,3-dihydro-2-ozo-5-phényl-1H-1 ,4-benzodiazépin-1- yljméthyi/carbamate d'éthyle ; L [ 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-2,3-difrydro-2-oxo-1H-1,4-benzo- diazépin-1-yl J méthyl_/ earbaaate d'éthyle ; L a-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin- 1 -yl) benzyl__/carbamate d ' éthyle ; l_ 1 - (7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1 ,4-benzodiazépin-1-yl}é thyl/carbanate d'éthyle. Selon la présente invention, on peut préparer les composés de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d!acides a) en faisant réagir un composé de la formule générale : Rc-S0o-0-N-C00R. 5 2 ! 4 iii iaq.uv-.i.e et 8^ sont; tels que décrits ci-dessus et R^ est «n groupe alcoyle inférieur ou aryle, en présence d'une base, ou ' - - b) en oyeiisunt un composé de la formulé - générale : BAD ORIGINAL 71 04458 3 2081502 NH-COOR^ dans laquelle , R2, R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus, et, si on le désire, en transformant un composé de la formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide. Ainsi, selon une particularité "procédé", on peut pré-5 parer des composés de formule I en faisant réagir un composé de formule II, ci-dessus, avec un composé de formule III, ci-dessus, en présence d'une base. Le substituant R^ dans les composés de formule III peut être, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, phényle, 10 p-bromophényle ou p-tolyle. Les exemples de composés de formule II comprennent la 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et la 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépin-15 2-one. Les exemples de composés de formule III comprennent le (N-méthyl-N-p-toluènesulfonyloxy)carbamate d'éthyle, le (1T-benzyl-N-p-toluènesulfonyloxy)carbamate d'éthyle et le (N-éthyl-N-p-toluènesulfonyloxy)carbamate d'éthyle. La réaction entre les composés de formules II et III 20 ci-dessus est conduite commodément en présence d'un solvant aprotique polaire anhydre comme le diméthylformamide et les solvants du même genre0 Des bases préférées pour cette particularité "procédé" de l'invention comprennent des aminés ali-phatiques tertiaires comme la triéthylamine. Bien que la 25 température et la pression ne soient pas critiques pour cette particularité "procédé", il est préférable de conduire la réaction à des températures élevées, en particulier à la tempé 71 04458 4 2081502 rature de reflux du milieu de réaction,, Selon une deuxième particularité "procédé", on peut préparer des composés de formule I en cyclisant un composé de formule IY, ci-dessus. 5 Des exemples de composés de formule IY appropriés pour cette particularité "procédé", comprennent le 2-amino-N-£" (éthoxycarbonylamino)méthyl_7-21-benzoyl-41-chloroacétanilide, le 2-amino-U-£" (éthoxycarbonylamino)méthyl-2'-benzoyl-4 *-nitroacétanilide, le 2-amino-N-/~(éthoxycarbonylamino)méthyl_7-10 4'-chloro-2'-(o-chlorobenzoyl)acétanilide, le 2-aml.no-H-/"oc— ( é tîioxycarbonylamino)benzyl__7 -2 ' -benzoyl-4 ' -chloroacétanilide, le 2-amino-ÎJ-/~1-(éthoxycarbonylamino ) éthyl_7-2 ' -benzoyl-4 '-chloroacétanilide et les composés du môme genre. la cyclisation du composé de formule IY s'effectue 15 facilement en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants appropriés à cet effet comprennent des alcanols inférieurs, . _ comme le méthanol,. l'éthanol et les alcanols du même genre, • des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne et les éthers du même genre, des amides comme le diméthylformamide 20 et les amides du même genre. La réaction de cyclisation peut aussi être effectuée dans un milieu aqueux0 Dans un mode de mise en oeuvre préféré de cette particularité "procédé", une solution , spécialement une solution aqueuse,d'un sel d'addition d'acide approprié (par exemple le chlorhydrate) du compo-25 sé de formule IY est rendue neutre ou alcaline, par exemple par addition d'une solution de carbonate de sodium, après quoi il s'effectue une cyclisation spontanée donnant le dérivé de benzodiazépine correspondant de formule I. Les dérivés de benzodiazépine de formule I sont basi-30 ques par nature et peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par réaction avec des acides organiques ou inorganiques. Des exemples d'acides qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables sont l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 35 acétique, l'acide maleique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc... Les composés de formule III ci-dessus utilisés comme matières de départ sont des substances nouvelles. On peut 71 04458 5 2081502 préparer ces composés de formule III en acylant un. composé de la formule générale : HO H 000R. I 5 OHj-RJ dans laquelle et R^ sont tels que décrits ci-dessus, avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique de la formule générale : R5 S02— OH Yl dans laquelle R,- est tel que décrit ci-dessus„ 1O Gomme dérivés réactifs des acides sulfoniques de for mule Yl, on préfère les halogénures, principalement, les chlorures (comme le chlorure de p-toluènesuifonyle). Oomne composé de formule V, on utilise par exemple, la ïi-méthyl-ï-carbéthoxyhydroxylamine, la ïï-benzyl-N-carbéthoxyhydroxy lamine, 15 la N-éthyl-N-carbéthoxyhydroxylarnine, etc... Les conditions de réaction dépendent dans une large mesure de la nature du dérivé d'acide sulfonique utilisé comme agent d'acylation0 Par exemple, l'acylation est conduite avantageusement dans la pyridine cmnâ on utilise un halogénure d'acide comme agent d'acylation. 20 Les composés de formule III ci-dessus peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans de nombreux domaines de la chimie organique pratique. Par exemple, ces composés peuvent être utilisés d'une manière générale pour la U-substi-tution d'amides primaires et secondaires avec le résidu 25 -CH(R^)-NH-COOR^, où R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus. Pour faire réagir le composé de formule III avec l'amide à substituer, on conduit la réaction en présence d'une base. Cette réaction est conduite commodément en présence d'un solvant aprotique polaire ax>.hydre comme le diméthylformamide et les 30 solvants du mène genrea Des bases préférées à cet effet comprennent des aminés aliphatiques tertiaires comme la triéthy.lamine. Bien que la température et la pression ne soient pas critiques pour la conduite efficace de cette réaction, il est préférable qu'on conduise la réaction à des températures élevées, en 35 particulier à la température de reflux du milieu de réaction. La présente invention englobe aussi les composés nouveaux de la formule générale III, ci-dessus, leur préparation à partir de composés des formules Y et Yl, ci-dessus, leur 71 04458 6 2081502 utilisation pour la N-substitution d8amides primaires et secondaires avec le résidu -GHCBlJ-ïïH-COQR., où R„ et R. sont y~ 4* 5 4 tels que décrits ci-dessus,, et2 respectivement, un procédé pour la U-3ubstitution à'amides primaires et secondaires avec le 5 groupement «CH(R^)-Hîî-=COOR^g .où et R^ sont tels que décrits ci-dessus9 procédé selon lequel on fait réagir lsamide primaire ou secondaire à substituer avec un composé de formule III, ci'-dessuss en présence d'une base. Les composés de la formule V ci-dessus sont connus 10 ou peuvent être préparés par des procédés connus, par exemple, par réaction des hydrozylamines correspondantes de la formule : S ™__ cïL, — MHOH 711 3 , ^ dans laquelle R^ est tel que décrit ci-ûessus, avec un ester d8alcoyle inférieur de l'acide ehloroformique. 15 Les composés d® formule IY ci-dessus utilisés coiorne matières de départ peuvent être préparés en faisant réagir un composé de la formule s H? N-C-CH^-HH-X n. VIII dans laquelle R,( et R^ sont tels que décrits ci-dessus, et X est un groupe protecteur approprié quelconque, avec un composé de 20 foimule III ci-dessus en présence d'une base et en éliminant ensuite le groupe protecteur® Un groupe protecteur approprié à cet effet est un groupe carbobenzoxy qui peut être éliminé par hydrogénolyse. par exempleP par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium. Si l'élimination du groupe protecteur 25 est effectuée dans un milieu acide3 il en résulte le sel d'addition d'acide du composé de formule ..IVc Si l'élimina.tiGï},.du groupe protecteur est effectuée dans un milieu.neutre ou alcalin la cyclisation du composé de formule IY se produit spontanément 9 BAD ORtGIMAL 71 04458 7 2081502 donnant le composé correspondant de formule I. la réaction entre les composés de formules III et YIII est conduite commodément en présence d'une base et d'un solvant aprotique polaire anhydre comme le diméthylformamide et 5 les solvants du même genre. Des "bases appropriées à cet effet comprennent des amin.es aliphatiques tertiaires comme la trié-thylamine. Il est préférable de conduire cette réaction à des températures élevées, en particulier à la température de reflux du milieu de réaction . 10 Les composés de formule I ci-dessus présentent des propriétés sédatives, anticonvulsivantes et de relâchement des muscles. L'activité anticonvulsivante de ces composés peut être démontrée en utilisant des techniques normales. Par exemple, 15 on peut montrer l'activité anticonvulsivante en soumettant des souris auxquelles un composé de formule I ou un sel d'un tel composé a été administré à l'essai au pentaméthylènetétrazole selon la méthode décrite par Orloff £"1?toc. Soc. ExptL. 3iol. Med. 70. 254-257 (1949)_7<> Les résultats sont donnés en 20 "APR 2,0", c'est-à-dire la dose (en mg/kg par voie' orale) d'un anticonvulsivant qui provoque une consommation à peu près double de pentaméthylènetétrazole par rapport à un groupe de témoins non traités« L'activité de relâchement des muscles présentée par les 25 composés de formule I peut être démontrée par exemple, en utilisant l'essai du barreau tournant. Cet essai évalue la capacité de souris qui sont sous l'influence d'un composé relâchant les muscles ou sédatif de se maintenir sur un barreau tournant lentement. Le barreau utilisé a un diamètre de 30 mm 30 et tourne à une vitesse de deux tours par minute. Pour l'essai, on choisit les souris qui, avant l'administration du médicament, pouvaient se maintenir sur le barreau tournant pendant au moins deux minutes. Après avoir choisi les souris, on administre à ces animaux les composés à essayer à diverses posologieso On 35 place ensuite les animaux sur le barreau tournant 30 minutes après l'administration des composés. On calcule le temps pendant lequel chacune des souris peut se maintenir sur le barreau tournant. La dose qui provoque une réduction de 50 % du temps pendant 71 04458 8 2081502 lequel les animaux se maintiennent sur le barreau est dite H#I,,50* La toxicité des composés de formule I est illustrée par l'indication de la dose DL^o 5 Le tableau suivant indique les résultats des essais pour des composés représentatifs de formule I. Ces résultats d'essais concernent les composés suivants : I. £ (2,3-dihydro-7~nitro-2-oxo-5-phényl-1 H-1,4-benzodiazépin-1 -yl)méthyl_7carbaïaate d'éthyle ; 10 II, £ (7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4- benzodiazépin-1-yl)méthyl_7carbamate d'éthyle ; III• £7-chloro-5-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxc-1H-1,4-benzodiazépin-1-yl_7méthyl carbamate d'éthyle• Compo- Toxicité Barreau tournant Pentaméthylène- 15 sé ^DI,50^ ^^o^ tétrazole (&PR 2,0) (voie orale) (voie orale) (yjQÀ.e_Qrale_) I 2500-5000 mg/kg 5 mg/kg 5,5 mg/kg II 1250-2500 mg/kg 10 mg/kg 4 mg/kg 20 III 5000 mg/kg 4 mg/kg 1 mg/kg Les composés de formule I peuvent être préparés sous la forme de diverses préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés ou leurs sels en mélange avec une matière pharmaceutique de support inerte, organique ou inorganique, qui 25 est appropriée pour administration par voie digestive, percutanée ou parentérale. Des matières de support appropriées à cet effet comprennent l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc..» 30 Les compositions pharmaceutiques peuvent être être préparées sous une forme solide (par exemple, sous la forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules); sous une forme semi-solide (par exemple sous la forme d'onguents); ou sous une forme liquide (par exemple sous la forme de solutions, de suspen-35 sions ou d'émulsions). Elles peuvent être stérilisées et/ou contenir des additifs comme des agents de conservation ou des agents stabilisants, mouillants ou émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent 71 04458 9 2081502 aussi contenir encore d'autres substances thérapeutiquement intéressantes, les doses dépendent des besoins individuels, mais on préfère des doses de 0,1 mg/kg à 5 mg/kg par jour» les exemples non limitatifs suivants montreront bien 5 comment l'invention peut être mise en oeuvre» Exemple 1 Un mélange de 14 g de 1 ,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, 20 g de (N-mét hyl-îî-p-1oluène- sulfonyloxy)carbamate d'éthyle, 50 de triéthylamine et 3 10 50 cm de diméthylformamide est mis à bouillir au reflux pendant trois heureso Le mélange est ensuite évaporé, initialement sous vide et ensuite sous vide poussé et le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et une solution à 10 fo de bicarbonate de sodium, La phase de chlorure de méthylène est séparée, lavée 15 à l'aide d'une solution de carbonate de soditim et à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. La chromatographie du résidu sur 500 g de gel de silice avec 20 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène donne, après cristallisation à partir de chlorure de méthylène-éther, du /~(2,3-dihydro-7-20 nitro-2-oxo-5-phényl-1H-1 ,4-benzodiazépin-1-yl)méthyl_7carbamate d'éthyle qui fond à 157-160°G après recristallisation à partir de méthanol. Le (N-méthyl-N-p-toluènesulfonyloxy)carbamate d'éthyle utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : 25 Une solution de 38 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 100 cm^ de pyridine est ajoutée goutte à goutte, tandis qu'on refroidit à l'aide de glace et qu'on agite constamment, à une solution de 24 g de 11 -méthyl-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 60 cm de pyridine, en Taisant en sorte que la température de 30 réaction ne dépasse pas 5°C. Le mélange est ensuite agité pendant encore 4 à 5 heures à la température ambiante, la majeure partie de la pyridine est éliminée sur 1'évaporateur rotatif à une température de 50°C et le résidu est repris dans 100 cm"' d'eau et 300 cnr d'éther. La phase aqueuse est séparée, la phase organi-35 que est lavée quatre fois à l'aide de 60 cm d'acide chlorhydrique chaque fois jusqu'à ce qu'on ne perçoive plus d'odeur de pyridine dans l'eau de lavage après traitement par un alcali0 La phase organique est lavée à l'aide d'une quantité supplémentaire de 71 04458 10 2081502 80 cm de solution de bicarbonate de soditim et ensuite séehée sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'étiisr, il reste du (lî-mé thyl-lî-p-toluène suif onylozy ) carbamate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore facilement mobile- qui 5 cristallise rapidement0 Elle est recristallisée à partir d'éther/ éther de pétrole et ensuite fond à 46-47°G0 Exemple 2 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple îf à partir de 2g7 g àe 7-chloro-l j,3-=dihydro«5~phényl-2H-i 94«benzo-10 diazépin--2~one „ 4.5 g de (®Hné thyl~îî->p~t oluènesulfonyloxy)-carbamate d8 éthyle, 10 car de diméthylformamide et 20 cm de triéthylamineg on obtient? après cbromatographie sur 150 g de gel de silice avec 20 f» d'ester acétique dans du chlorure de méthylène et recristallisation à partir d'éther/hexane, du £ (7-cfcloro-15 2 ,3-dihydro~2~oxo-5-phényl-1 H-194-benzodiazépin-1 -yl ) mé thyl__7 ~ carbamate d'éthyle qui est recristallisé à partir de méthanol-eau et ensuite fond à 126-129°Ce Exemple 3 D'une manière analogue à l'exemple 1, par réaction de 20 6f1 g de 7-chloro-5-(2-chlcroph.ényl)-1 f3-dihydro-2H-1 r4-benzo- diazépin-2-one et de 9 g de (N-méthyl-H-p-toluènesuifonyloxy)- '3 ^ 3 carbamate d'éthyle dans 20 cm de diméthylformamide et 40 cm de triéthylamine et cristallisation à partir d'éthanol, on obtient du (2/°7-chloro-5-(2-chlorophényl)~2,3-dihydro=-2-oxo-1H-25 1,4-benzodiazépin-1-yl_7méthyl ]carbamate d'éthyle. Ce composé fond à 147-149°C après recristallisation à partir d'éthanol. Exemple 4 Un mélange de 2 g de 7™-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2K-1 ,4-benzodiasépin-2»one, 4 g de (M-benzyl-H-p-toluènesuifonyloxy)-» 30 carbamate d'éthyle, 10 cm^ de diméthylformamide et 20 cm^ de triéthylamine est mis à bouillir au reflux pendant 4 heures. Le mélange est ensuite évaporé et le résidu est partagé entre l'eau et le benzène0 La phase benzénique est lavée à l'eau» séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit brut restant comme 35 résidu est chromatographié sur 1 50 g de gel de silice avec 10 fo d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. Les fractions pures cristallisent à partir d ' éther-iiexane par abandon dans le réfrigérateur,, Après recristallisation à partir d'éthanol,, on 71 04458 n 2081502 obtient de 1'£ a-(7-ohloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-1-yl)benzyl_7carbamate d'éthyle d'un point de fusion de 177-170°C. le (N-benzyl-N-p-toluènesulfonyloxy)carbamate d'éthyle 5 utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : On traite 31 ,9 g de chlorhydrate de benzylhydroxylami-3 ne par 130 cm de soude caustique 3N, de façon que la hase libre précipite. On la dissout dans 50 cm^ de chloroforme et, en refroidissant à l'aide de glace et en agitant violemment, on la 10 traite lentement goutte à goutte à 5°C environ par 21,6 g d'ester d'éthyle d'acide chloroformique, Après la fin de l'addition, on enlève le bain de glace et on agite encore le mélange à la température ambiante pendant deux heures supplémentaires0 On sépare ensuite la phase chloroformique ; la phase aqueuse est saturée de 15 chlorure de sodium et traitée par extraction à l'éther. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, il reste de la N-bsnayl-ïï-carbéthoxy= - hydroxylamine sous la forme d'une huile de couleur orangé pâle qui est purifiée par distillation ; point d'ébullition 130°C 20 sous 0,05 mm de Hg. Sous une solution de 19»5 g de la N-benzyl-N-carbéthoxy- 3 hydroxylamine ci-dessus dans 80 cnr d'éther, on forme une couche inférieure d'une solution de 5 g d'hydroxyde de sodium dans 80 cm^ d'eau. On ajoute ensuite lentement une solution de 19 g de •z 25 chlorure de p-toluènesulfonyle dans 80 cm d'éther en agitant énergiquement et en refroidissant à la glace. Après la fin de l'addition, on enlève le bain de glace et on agite encore le mélange à la température ambiante pendant encore deux heures. Les deux phases sont ensuite séparées, la phase organique est séchée 30 sur du sulfate de sodium et l'éther est éliminé par évaporation. Il reste une huile orangée qui est dissoute dans de l'acétone et qu'on fait cristalliser à basse température (-20°C environ). Le (N-benzyl-N-p-toluènesulfonyloxy)carbamate d'éthyle fond à 38-40°C. Exemple 5 35 Un mélange de 10,8 g de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one, 20 g de (N-éthyl-N-p-toluène-suifonyloxy)carbamate d'éthyle brut, 40 cm de diméthylformamide ■x et 80 cnr de triéthylamine est mis à bouillir au reflux pendant 71 04458 12 2081502 quatre heures» Après évaporation sous vide, le résidu est partagé entre du benzène et de l'eau, la phase benzénique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. La cristallisation du résidu à partir de chlorure de méthylène/éther 5 redonne la matière de départ n'ayant pas réagi„ On évapore la liqueur-mère. Par chromâtographie du résidu sur 250 g de gel de silice avec 20 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène, on obtient9 après cristallisation à partir d'éthanol, du 2T-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-1-yl)-10 éthyl_7carbamate d'éthyle d'un point de fusion de 155-157°C. Le (H-éthyl-îT-p-toluènesulfonyloxy)carbamate d'éthyle utilisé comme matière de départ est préparé selon les indications des exemples 1 et 4 à partir de ET-éthyl-N-carbéthoxy-hydroxyl-amine et de chlorure de p-toluènesulfonyle et est traité ensuite 15 comme le produit brut sans purification préalable. Exemple 6 Une solution aqueuse de 1 g de chlorhydrate de 2-amino-ÎT-/7 (éthoxycarbonylamino)méthyl_7-2 »-benzoyl-4'-chloroacétanilide est alcalinisée à l'aide d'une solution à 10 fo de carbonate de 20 sodium» La base précipitée est extraite au chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés 0 Le résidu est repris dans de l'éthanol et la solution obtenue est mise à bouillir au reflux pendant 10 minutes0 Le produit brut qui reste comme résidu après évaporation de la solution est 25 cristallisé à partir de méthanol/eau. On obtient du £" (7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1 ,4-benzodiazépin-1 -yl)méthyl_7-carbamàte d'éthyle d'un point de fusion de 124-126°G„ Le chlorhydrate de 2-amino-N-£~ ( é thoxycarbonylamino ) -méthyl_7-2'-benzoyl-4'-chloroacétanilide utilisé comme matière 30 de départ peut être préparé comme suit : 8,4 g de 2'-benzoyl-2-benzyloxycarbonylamino-4'-chloroacétanilide et 9 g de (N-méthyl-N-p-toluènesulfonyloxy)carbamate d'éthyle sont mis à bouillir au reflux pendant trois heures dans un mélange de 20 em^ de diméthylformamide et 40 cm^ de 35 triéthylamine. Le mélange de réaction est concentré et ensuite partagé entre de l'eau et de 15éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. La chromatographie du résidu sur 200 g de gel de silice avec 20 % 71 04458 13 2081502 d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène donne, en plus de matière n'ayant pas réagi, du (éthoxycarbonylamino)- méthyl_7~2'-benzoyl-2-benzyloxycarbonylamino-4'-chloroacétanilide sous la forme d'une résine incolore. 5 2,1 g du N-/7 (éthoxycarbonylarnino)méthyl_7-2'-benzoyl- 2-benzylcarbonylamino-4'-chloroacétanilide sont hydrogénés pen-dant 45 minutes dans 30 cm d'éthanol en présence de 0,5 g de catalyseur au palladium (5 sur du charbon de bois) et de 5 mmoles d'acide chlorhydrique. le mélange est ensuite dépouillé 10 du catalyseur par filtration et concentré sous vide à 20-30°G. Du chlorhydrate de 2-amino-N-/~(éthoxyearbonylamino)méthylJ7-2'-benzoyl-4'-chloroacétanilide précipite sous la forae d'une résine lors du traitement du résidu par 1'éther. Le solvant est éliminé par décantation et on agite le résidu avec de 1'éther. La 15 poudre amorphe qui est obtenue par filtration à la trempe est lavée à 1'éther et séchée sous vide. On obtient un produit presque incolore, dont la solution aqueuse présente un pH de 4-5 environ. Exemple 7 20 Les composés suivants peuvent être préparés aussi selon le procédé décrit dans l'exemple 6 : /" (2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzo-diazépin-1-yl)méth.yl_7carbamate d'éthyle, point de fusion 157-160°G après cristallisation à partir de méthanol (à partir de 25 chlorhydrate de 2-amino-ïï-/~éthoxycarbonylamino)méthyl_7-2 benzoyl-4*-nitroacétanilide) ; -chloro-5-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-2~oxo-1 H— 1,4-benzodiazépin-1-yl_7méthyl 1 carbamate d'éthyle, point de fusion 147-149°C après cristallisation à partir d'éthanol (à par-30 tir de chlorhydrate dé 2-amino-H-/" (éthoxycarbonylamino)méthyl_7-4'-ehloro-2'-(o-chlorobenzoyl)acétanilide)? £a-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1 ,4-benzodiazépin-1 -yl)benzyl_7carbamate d'éthyle, point de fusion 177-179°C après cristallisation à partir d'éthanol (à partir de 35 chlorhydrate de 2-amino-îî-/"a;-(éthoxycarbonylaniino)benzylJ7-2 '-benzoyl-4'-chloroacétanilide) ; £ 1-(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1H-1,4-benzo-diazépin-1-yl)éthyl_7carbamate d'éthyle, point de fusion 155- 71 04458 14 2081502 157°C après cristallisation à partir d'éthanol (à partir de chlorhydrate de 2.~aminc-N~£" 1 - ( éthoxycarbonylamino ) é tfc.yl_J7-2 * -benzoyl-4'-chloroacétanilide)„ Exemple 8 5 On. prépare des comprimés ayant la composition suivante : Par comprimé £ (2,3-dihydro~7-B.itro-2=oxo-5-=phényl~1H=1 y4- benso&iazépin~1-yl)méthylJ7carbamate d'éthyle 10 mg Amidon de maïs 53 mg 10 Lactose 1 50 mg Gélatine (solution à 10 %) 6 mg La substance activey l'amidon de maïs et le lactose sont mélangés avec une solution à 10 ?= de gélatine. La pâte est fragmentée et le granulé est séché dans une marmite appropriée à 15 43°C. Le granulé séché est passé à travers une machine à broyer et mélangé avec les ingrédients suivants dans un mélangeur : Talc 6 mg Stéarate de magnésium 6 mg Amidon de maïs 9 mg 20 Le mélange est ensuit® pressé en comprimés de 450 mg. Exemple 9 On prépare des suppositoires avec les ingrédients suivants s Par suppositoire de 103 g 25 £ (2y3-dihydr0-7-nitr0™2~03i:0-5=-phényl-1 H-1 ,4- benzodiazépin-1-yl)méthyl7carbamate d'éthyle 0,025 g Beurre de caca© (point de fiision 36-37°C) 1 y230 g Cire de Carnauba 0^045 g On fait fondre le beurre de cacao et la cire de Oarnau-30 ba» on les mélange bien et on les refroidit à 45°C. On ajoute ensuite l'ingrédient actif bien broyé et on agite jusqu'à ce que la distribution soit complète et uniforme,, On verse le mélange dans des moules à suppositoires qui assurent un poids des suppositoires de 1 ,,3 g. Après refroidissement, les suppositoires sont 35 enlevés des moules et enveloppés individuellement dans du papier paraffiné ou dans une feuille de métal0 Exemple 10 On prépare une composition parentérale avec les 71 04458 15 2081502 ingrédients suivants : 3 par cm £ (2,3-dihydro-7-nitro-2-oxo-5-phényl-1H-1 ,4- benzodiazépjji-1-yl)méthyl_7carbamate d'éthyle 5 mg 5 Diméthylacétamide 10 fo Propylène-glycol 50 % Alcool benzylique 1,5 fo Ethanol 10 fo Eau pour injection, complément à 1 cm^ 10 On dissout la substance active dans le diméthylacétami de, on ajoute l'alcool benzylique, le propylène-glycol, 1'ethanol et l'eau, on filtre le mélange à travers une bougie filtrante et on utilise le filtrat pour remplir des ampoules d'une grosseur appropriée. Les ampoules sont ensuite scellées et stérilisées. 15 Exemple 11 On prépare des comprimés, des suppositoires et une composition parentérale selon les procédés décrits dans les exemples 8 à 10, mais en utilisant comme substances actives le Z"(7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phényl-1 H-1,4-benzodiazépin-1-yl)-20 méthy!7carbamate d'éthyle ou le £/~7-chloro-5-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazépin-1 -yl_7méthyl 3 carbamate d'éthyle comme substance active. 71 04458 16 2081502 KEVEKDICATIOHB 1. Un composé de la formule générale : HHCOOR. 1 T" dans laqxielle est un halogène ou un groupe nitro, R2 est de l'hydrogène ou un halogène, R^ est de l'hydrogène ou un groupe 5 alcoyle inférieur, ou aryle.-_e.t .R^ est .un groupe, alcoyle -inférieur,- ainsi que ses sels d'addition d'acides. 20 Un composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le substituant R^ se trouve dans la position 7 du noyau de benzodiazépine. 10 3. Un composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R^ est le chlore ou un groupe nitro. 4. Un composé selon l'une des revendications 1 à 3» caractérisé en ce que est situé dans la position ortho du noyau phényle s'il est différent de l'hydrogène. 15 5« Un composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R^ est de l'hydrogène, le chlore ou le fluor. 60 Un composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R^ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle 20 ou phényle. 7. Un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R^ est un groupe éthyle. 8. Le £ (2,3-dihydro-7-nitro-2-ozo-5-phényl-1H-1,4-benzodiazépin-1 -yl)méthyl_7carbamate d'éthyle. 25 9. Le £(7-chloro-2,3-dihydro-2-ozo-5-phényl-1H-1 ,4- benzodiazépin-1-yl)méthyl_7carbamate d'éthyle. 71 04458 17 2081502 10. le /~7-chloro-5-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1 ,4-benzodiazépin-1-yl_7méthyl carbamate d'éthyle. 11. L'/" 5 12. Le /"1-(7-chloro~2,3-dihydro-2-oxo-5--phényl~1H-1 ,4- benzodiazépin-1-yl)éthyl_7carbamate d'éthyle. 13o A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 12. 14. Un procédé pour préparer un composé de la formule 10 générale I selon la revendication 1 , ou un de ses sels d'addition avec un acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale : H 0 f—*2 dans laquelle et R£ sont tels qi> e définis dans la revendication 1 , avec un composé de la formule générale : 15 R5-302-0-N-C00H+ m CHj-R, dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis dans revendication 1 et Rn est tir. groupe alcoyle inférieur ou aryx.., en présence d'une base et, si on le désire, on transforme 'un composé de 20 formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide. 1 Do Un procédé pour préparer un composé de la formule I selon la revendication 1, ou un de ses sels d'addition avec un acide, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de la formule générale : 71 04458 18 2081502 dans laquelle » R^ et sont tels que définis dans la revendication 1 et, si on le désire, on transforme un composé de la formule générale I ainsi obtenue en un sel d1addition i1acidec 1S. Un procédé selon la revendication 14» caractérisé 5 en ce que R_ est un groupe méthyls, éthyle, phényle, p-bromo-phénylc ou p-tolyle„ 17o Un procédé seloa l'une des revendications 14 et 16, caractérisé en ce que la réaction entre les composée de formules ÏI et III est conduite en présence d'un solvant aprctique polaire 1O anhydre„ 180 Un procédé selon la revendication 17» caractérisé en ce qu8on utilise du diméthylformamide comme solvant0 19® Un procédé selon l'une des revendications 14 et 16 à 18, caractérisé en ce que comme base, on utilise une aminé 15 aliphatique tertiaire. 20. Un procédé selon la revendication 19» caractérisé en ce que comme aminé aliphatiqus tertiaire, on utilise la triéthylamine, - 210 un procédé selon la revendication 15» caractérisé 20 en ce que la cyclisation du composé de formule IY est effectuée en présence dcun solvant organique ou dans un milieu aqueux. 22o Un procédé selon la revendication 21 , caractérisé en ce qu •on utilise comme solvant un alcanol inférieur, un éther ou un amide. 25 23-> Un procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que comme solvant, on utilise le méthanol, l'ethanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide 0 BAD ORIGINAL 71 04458 19 2081502 24. Un procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'une solution d'un sel d'addition d'acide d'un composé de formule IY est rendue neutre ou alcaline, après quoi il se produit une cyclisation spontanée donnant le dérivé de benzo-5 diazépine correspondant de formule I. 25« ïïn procédé selon l'une des revendications 14 à 24» caractérisé en ce que le substituant se trouve dans la position 7 du composé de départ de formule II et dans la position 4' du composé de départ de formule IV, respectivement. 10 26. ïïn procédé selon l'une des revendications 14 à 25, caractérisé en ce que est le chlore ou un groupe nitro. 27. Un procédé selon l'une des revendications 14 à 26, caractérisé en ce que Rg est situé dans la position ortho du noyau phényle s'il est différent de l'hydrogène. 15 28. Un procédé selon l'une des revendications 14 à 27, caractérisé en ce que Rg est de l'hydrogène, du chlore ou du fluor. 29. Un procédé selon l'une des revendications 14 à 28, caractérisé en ce que R^ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle 20 ou phényle. 30. Un procédé selon l'une des revendications 14 à 29, caractérisé en ce que R^ est un groupe éthyle. 31. Un procédé selon l'une âes revendications 25 à 30, caractérisé en ce que R^ est un groupe p-tolyle. 25 320 Un procédé selon l'une des revendications 25 à 31 , caractérisé en ce qu'on utilise comme matières de départ le 2-amino-R(éthoxyearb onylamino)méthyl_7 -2'-benzoyl-4'-nitro-acétanilide ou la 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one et un (îT-méthyl-N-R^-sulfonyloxy) carbamate 30 d'éthyle. 33. Un procédé selon l'une des revendications 25 à 31 » caractérisé en ce que comme matières de départ, on utilise le 2-amino-N-/~(éthoxycarbonylamino)méthyl_7-2'-benzoyl-4'-chloroacétanilide ou la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1 ,4-benzodia- 35 zépin-2-one et un (N-méthyl-N-R^-sulfonyloxy)carbamate d'éthyle. 34o Un procédé selon l'une des revendications 25 à 31, caractérisé en ce que comme matières de départ, on utilise le 2-amino-N-/" (éthoxycarbonylamino)méthyl_7-4'-chloro-2'-(o-chloro- 20 71 04458 2081502 benzoyl)acétanilide ou la 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihy-dro-2H-1,4-benzodiazépin-2-cne et un (N-méthy1-N-R^-sulfonyloxy)-carbamate d'éthyle. 35- Un procédé selon l'une des revendications 25 à 31, 5 caractérisé en ce que comme manières de départ, on utilise le 2-amino-N-/a-(éthoxycarbonylamino)benzyl/-21-benzoyl-4'-chloroacétanilide ou la 7-ehloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one et un (N-benzyl-ÎT-R^-sulfonyloxy)carbamate d'éthyle. 36. Un procédé selon l'une des revendications 25 à 31 , 10 caractérisé en ce-que comme matières de départ, on utilise le 2-amino-N-/ 1-(éthoxycarbonylamino)éthyl7-2'-benzoyl-4'-chloroacétanilide ou la 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one et un (N-éthyl-N-R^-sulfonyloxy)-carbamate d'éthyle. 37. Un procédé pour préparer un composé de la formule 15 générale : r5-so2-o-|t-coor4 7-rn [r - — ■■■ IXI- dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle, R^ est un groupe alcoyle inférieur et R,- est un groupe alcoyle inférieur ou aryle, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de la formule générale : HO BT CQ0R4 Y CH0-RV 2 3 20 dans laquelle R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus, avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique de la formule générale : Rk :S0o OH Yl 5 2 dans laquelle R^ est tel que décrit ci-dessus. 38. Un procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que R^ est un groupe méthyle, éthyle, phényle, ja-bromo- 25 phényle ou ]3-tolyle. 39. Un procédé selon l'une des revendications 37 et 38, caractérisé en ce qu'on utilise un halogénure d'acide nomme dérivé réactif. 40. Un procédé selon la revendication 39, caractérisé en 71 04458 21 2081502 ce qu'on utilise un chlorure d'acide. 41o Un procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce qu'on utilise le chlorure de p-toluène suifonyle. 42. TJn procédé selon l'une des revendications 37 à 41 , 5 caractérisé en ce que R^ est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle et que est un groupe éthyle. 43. Un procédé pour la N-substitution d'amides primaires et secondaires par le groupement -CH(R^)-NH-COOR^ où R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle et R^ est un 10 groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amide primaire ou secondaire à substituer avec un composé de la formule générale : 15 Rj_-S02 -O-N- COOR4 m CH--R, dans laquelle R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus et R,_ est un groupe alcoyle inférieur ou aryle, en présence d'une base. 44. Un procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce que R,- est un groupe méthyle, éthyle, phényle, p-bromophé-20 nyle ou tolyle. 45» Un procédé selon la revendication 44» caractérisé en ce que R,- est un groupe p-tolyle. 460 Un procédé selon l'une des revendications 43 à 45, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un 25 solvant aprotique polaire anhydre. 47# Un procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce qu'on utilise le diméthylformamide comme solvant. 48. Un procédé selon l'une des revendications 43 à 47, caractérisé en ce qu'on utilise comme base une aminé aliphatique 30 tertiaire„ 49» Un procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce qu'on utilise la triéthylamine comme base. 50. Un procédé pour la préparation de compositions ayant des propriétés sédatives, anticonvulsivantes et de relâche-35 aient des muscles, caractérisé en ce qu'un dérivé de benzodiazépine de la formule générale I comme défini dans la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé est mélangé, comme substance active, avec des véhicules 71 04458 22 2081502 inertes non toxiques thérapetrfeiquement compatibles solides ou liquides, couramment utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients® 51 o Des compositions ayant des propriétés sédatives, 5 anticonvulsivantes et de relâchement des muscles, contenant un dérivé de benzodiazépine d© la, formule générale I o&mme défini dans la revendication i ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et un véhiculée 52o L'application de composés de la formule générale g 10 IU-S0?^-1-000R4 GHg-R. III 3 dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle, R^ est un groupe alcoyle inférieur et R,- est un groupe 15 alcoyle inférieur ou aryleg à la N-substitution d'amides primaires ou secondaires avec- le résidu -OH()-HH-COOR^ où Rx et R^ sont tels que décrit ci-dessusc, 33o Les composés obtenus par un procédé selon l'une des revendications 14 à 42 c. . 20 54o Des composés de la formule générale : R.5-SO2-O-m-coor4 ÔH2-R5 dans laquelle est ds l'hydrogène ou xm groupe alcoyle inférieur 25 ou aryleg R^ est vin groupe alcoyle inférieur et R^ est un. groupe alcoyle inférieur ou aryle» 55o Un composé selon la revendication. 54» caractérisé en ce que R^ est un groupe méthyle? éthyle, phényle» p-bromo-phényle ou p-tolylee 30 56c Un composé selon l'une des revendications 54 et 55g caractérisé en ce que R^ est ds 15hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle et R, est un groupe éthyle 6 "V 57 o Le ( N-mé thyl-N-=>p-t oluène suif onyloxy ) carbamate d'éthyle« 35 580 Le (îI-benzyl~H~p->toluèriesulfonyloxy) carbamate d'éthyle „ 59o L® ( H=é thyl-H«p-toluène suif onyloxy)carbamate d'éthyle.