Brevet FR2059484A1 — publié le 19710604

La présente invention concerne l'obtontes ie no@@ eaux déri vés de la 8-acylamino-pyrrolidinedione - (@@@) @@@@ La iormule générale : dans laquelle H R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle non ramifié ou ramifié de 1 = 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle non substitué @ un cycloalcoyle de 5 Les groupes phényle et naphtyle sont des exemples de restes aromatiques0 L'invention concerne de plus un procédé pour la réparation des composés de la fcrmule générale I, caractérisé par le fait que i'on traite un ester N-phénylacétylglycinéthylique de formule générale, (II! dans laquelle R a la signification mentionnée ci-dessus, dans un solvant, à des températures entre environ 2C et 140 C, par un composé nasique de métal alcalin ou un métaL alcalin comme agent de condensation et que l'on libère le composé pat acidification, du sel métallique obtenu. On connaît par la littérature la 3-acétylamino-pyrrolidinedione (2,4) (P Pachaly, Chem. Ber. 102 (1969), Pages 2 153 à 2 157) et le 3-benzoylamino-pyrrolidinedione- (2,4) (L,Rügheimer, Ber. dtsch. chem Ges. 21 (1888), Page 3 325 et J.W. Cornfort & H.T. Huang, J.chem. Soc 1948, page 1 958) Jusqu'à présent, ces composés ne pouvaient être obtenus qu'avec de très mauvais rendements et avec toute une série d'autres produits, D'après le procédé de l'invention, les nouveaux composés de formule générale I sont obtenus avec des rendements surprenants et d'une con très pure à partir des acylaminorth esters de formule générale II Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre dans des solvants organiques non polaires, par exemple des hydrocarbures aliphatiques comme l'essence, des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène ou des éthers comme l'éther diéthylique ou le di-n-butyléther LU agent de condensation est dissous dans le solvant ou mis en suspension et une solution du composé de départ est versée, goutte à gotte, Pour la réaction, l'emploi de l'éther di-éthylique est paticullèrement recommandé comme solvant. Comme agents de condensation, on peut utiliser par exemple des alcoolats alcalins, des hydrures alcalins , des amides alcalins ou des métaux alcalins comme le méthylate -de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le hutvlate tertiaire de potassium, l'hydrure de lithium, l'hydrure Ce sodium, l'amidure de sodium,- le lithium, le sodium ou le potassium. L éthylate de potassium est particulièrement recommandé pou,- la réaction. La décomposition est conduite à des températures entre 20 et 1400 C et le cas échéant à la température de reflux du solvant et elle dure environ 2 à 12 heures, Comme composants de l'acide phénvl-acide on paut noter par exemple dans les composés de fommules générale T et II, les composés suivants, sans que cette liste soit exhaustive L'acide alpha phényl-acétique, l'acide alpha phényl-propionique, l'acide alpha phényl-butyrique, l'acide alpha phényl-isobutyrique, l'acide alpha phényul-valérique, l'acide alpha phényl-isovalérique, l'acide alpha phényl-caproïque, l'acide alpha phényl-caprique, l'acide alpha phényl-alpha cyclopentylacétique, l'acide alpha phényl-alpha cyclohexylacétique, l'acide alpha phényl-alpha(2'-méthylcyclohexyl)-acétique, l'acide alpha phényl- alpha (2', 6' -diméthylcylclohexyl)-acétique, l'acide alpha -phényl- alpha (4' méthylcyclohexyl)-acétique, l'acide alpha phényl-alpha(2' -butylcyclohexyl) -acétique, l'acide alpha phényl-@(-@@@@@ chep@ acetique. (acide) @@@-alpha-@@@-pal@éique, l'aride@@@@@@@@@@-@@-phe-@léthyl acétique l'acide alpha chénpl-alpha alpha-phér@@@@yl-acétique, l'@@@de alpha phé@@@ -@(alpha-phénylpron@@@@@que, @@@cide alphal-phanyl-alpha @@@-@@@@plpropyle-acérig@@ l'acidsalpha-pla@@@-alpha-(@@@chénylpropyl) -acé@ique, l'acide alpha phémgl-alpha-[1'phén@@@proyl-(2')] acétique. l'a@@de alpha phényl-alpha @-mêthylbenzyl, -acétique, l'aolde alpha-phényl-alpha -@c-méthylbenzyle-acétique, l'acide alpha-phésyl-alphal-(p-méthoxybenzyl) -acétique, l'acide alpha-phényl-alpha-(3',4'-diméthoxybenzyl)-acétique, l'acide alpha(alpha-diphényl)-acétique, l'acide alpha-plényl-alpha(p-tolyl) acétique, l'acide alpha phényl-alpha-o-(tolyl)-acétique, l'acide alpha-phényl alpha-(p-méthoxyphényl)acétique, l'acide alpha phényl-alpha-(p-butoxyphényl) -acétique, l'acide alpha phényl-alpha-(p-chlorobenzyl)-acétique, l'acide alpha-phényl-alpha-(o-chlorobenzyl)-acétique, l'acide alpha-phényl-alpha-(mchlorobenzyl)-acétique, l'acide alpha phényl-alpha-(m-fluorobenzyl)-acétique et l'acide alpha-phényl-alpha(p-bromobenzyl)-acétique. L'isolement des composés de formule générale I a lieu par refroidissement du milieu réactionnel et séparation par cristallisation du sel métallique du produit de la réaction du par éta- poration du solvant. Le composé , par acidification, est libéré du sel' métallique ainsi obtenu et précipité. Le cas échéant, il est extrait dans la phase aqueuse par un solvant organique. Par recristallisation, on obtient les nouveaux composés avec un bon rendement Une séparation des produits secondaires peut avoir lieu le cas échéant par chromatographie sur colonne de gel de silice ou d'oxyde d'aluminium. Les nouveaux composés de formule e generale I présentent les réactions typiques des composés ss -dicarbonyliques, par exemple ils donnent des complexes colorés avec le chlorure ferrique. Ils donnent de plus, les spectres ultra-violet typiques pour ces composés Par réactions de décomposition, la structure de la formule I pou- vait tre décelée.L'atome d'hydrogène du groupe NH dans le no Jeu de pyrrolldine-dione est particulièrement réactif Il est facilement acylé ou remplacé par des cations métalliques L'obtention des composés de départ de formule générale II a lieu d'ine façon connue @@ @cyl@@@ @@ l'éther glycinéthylique (Weygant)-Hilgetag"Organison chemiset- @@@epimentienkunst" 3ème édition 1964, page 534). slne sera decrite plus en détail dans un exemple. Les nouveaux composés de l'invetion possèdent des propriétés pharmacologiques marquées. Ils ont par exemple un pouvoir antiph logistique et analgésique considérable, En plus, ces nouveaux composés sont des produits intermédiaires précieux pour l'obten- tion des médicaments. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. EXEMPLE I a) N-(carbéthoxyméthyl)-alpha-phényl-alpha-éthyl-alpha-éthyl-acétamide Dans un ballon tricol d'une contenance de 1 litre, pourvu d'un condenseur à reflux et d'un agitateur on verse 250 ml de benzène anhydre et 145 g (1,Q4 mol.) de chlorhydrate diester gly cinéthylique. En remuant fortement, on fait tomber goutte à goutte dans cette suspension 170 g (0,932 mol.) de chlorure diacide alpha-phényl-butyrique.L'addition achevée, le mélange réactionnel est chauffé lentement dans un bain d'huile (température du bain d'huile : 105 à 1100 C) jusqu'à ce que e benzène entre en ébul- lition (faiblement) sous reflux Après 1 heure environ, il y a déclenchement d'une formation diacide chlorhydrique, d'abord moyenne puis intense Après 6 à 10 heures, il se forme une solution transparente, jaune. On laisse refroidir et on agite encore environ 1/2 heure. Cette solution est agite 3 à 4 fois avec en- viron 100 ml d'eau (pour éliminer le chlorure d'acide et le chlorhydrate d'ester glycinéthylique qui n'auraient pas réagi).La phase benzénique est séché 3 ou 4 heures sur du sulfate de sodium, puis separée du deshvdratant par filtration et le solvant est éliminé par distillation. I1 reste 198,5 g (79,8 % de la théorie) d'une huile brune qui par détrempage se solidifie en formant des cristaux. Le produit brut est mis à bouillir avec l'essence (point d'ébullition 40 à 800 C) et la phase dans l'essence décantée. Cette réaction est répétée jusqu'à ce que plus rien ne cristallise dans/l'essence. Le produit cristallise en longues aiguilles blanches dont le pot de fusion se situe entre 55 et 56 C. b) 3-(alpha-phényul-alpha-éthylacétylamino)-pyrrolidinedione0(2,4) 20 g(0,512 atome-grammes) de potassium découpés en petits morceaux sont ajoutés en remuant : 850 mi d'écker anhydre dans un tricol d'une contenai--ze de 2 litres pourvu d'un agitateur, d'un entonnoir séparateur et d un condenseur à rellux (condenseur intensif). A ce mélange, on ajonte, goutte à goutte en 1 à 2 heures 75 ml. d'éthanol anhydre. Il y ? ici une formation d'hydrogène et un dégagement de chaleur. On chauffe ensuite le mélange 3 à 4 heures sous reflux A la solution formez, on ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de 100 g. du composé obtenu selon a) dans environ 600 ml d'éther anhydre.Peu de temps après, la solution se clore en brun, Le mélange réactionnel est laissé à bouillir 8 heures sous reflux, puis refroidi avec un mélange de chlorure de sodium et de glace, le dépôt qui se sépare est aspiré rapidement, lavé avec de l'éther et cette substance solide dissoute dans de l'eau glacée en remuant fortement, A cette solution, on ajoute lentement goutte à goutte de l'acide chlorhydrique jusqulà ce que l'on obtienne une réaction faiblement acide (pH entre 5,5 et 6,5). Un produit jaune clair précipite, lequel est séché. Après recristallisation avec de l'éthanol, on obtient 32,5 g-61,6 % de la théorie- d'un produit se présentant sous la forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion se situe entre 172 et 1730 C. C14H16O8N2 : C H N Masse moléculaire : 260,3 calculé: 64,60 6,20 I0,76 trouvé : 64,74 6,13 I0,75 Spectre ultra violet A max. dans le méthanol 267 max. dans NaOH/méthanol 260 Avec du chlorure ferrique, on obtient un composé coloré en bleu. Si l'on utilise à la place de l'agent de condensation de l' éthylate de potassium dans de l'éther, du sodium dans du toluène ou du benzène, de l'amidure de sodium dans du benzène ou de 1' hydrure de sodium dans du benzène, dans des conditions de réaction analogues, on obtient 1 même produit, avec un rendement entre 10 et 25 % de la théorie. EXEMPLE 2 3-(alpha-phénylacétylamino)-pyrrolidinedione-(2,4) On ajoute en remuant 75 g-1,94 atome-grammes- de potassium découpé en petits morceaux à 2 litres d'éther anhydre dans un tricol une contenance de 4 litres muni d'un ento-noir séparateur d'un agitateur et d'un condenseur intensif.A A cela. on ajoute encore goutte à goutte 280,5 ml d'éthanol anhydre et la solution réactionnelle est laissée à bouillir pendant 5 heures sous reflux On Y ajoute goutte à goutte 334, 5 g-1, 52 mol. - d'amidedacide N [carbéthoxyméthyl]-phényl-acétique dont le point de fusion se situe à 78 C, dissous dans un litre d'éther anhydre La réaction est achevée après 8 heures Le sel de potassium formé est aspiré rapidement, lavé avec de l'éther anhydre et dissout en remuant dans un peu d'eau glacée La 3-( alpha-phénylacétamido)-pyrrolidine- dione-(2,4) est précipitée très lentement avec de l'acide chlorhydrique à 10 %0 On obtient un produit es pur qui est aspiré et recristallisé avec de l'acétone.On obtient 51,5 g de petites aiguilles blanches ayant l'aspect du entre, dont le point de fusion se situe entre 177 et 1780 C Au filtrat on ajoute goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à ce que plus rien ne précipite. Le produit précipité de cette façon est coloré en brunatre et peut être isolé sous une forme pure par cristallisation rractionnée avec de l'acétone ou mieux par séparation par chromatographie sur colonne de yel de silice 10,2 à 0,5 mm avec un mélange de chloroforme et d'méthanol dans le rapport 95:5. A partir de 140 g de produit brut on obtient en outre 55,5g de produit, Rendement total : 107,0 g soit environ 60,8 % de la théorie. EXEMPLE 3 3-(alpha-phényl-alpha-méthylacéthylamino)-pyrrolidione-(2,4) Onajoute 44,6 g (1,14 atome grammes) de potassium à 1,4 litre éther @@@@@re @@@@ un @ri@@l @@@@e @o @@@@@@@@d- @@@itres @@@@@@ @@@ @@@@ @@@@ar@@@@@@ @d conds e@@@ @n@@@@@ et d' a@i+ats@@@ @@ @@@ @@@rs @@@bar @@@@@@ @@@tte 166,9 g d'ét@@@@@@ @@@@@@ remuen@ @@ le melenge @@t la @@@ @ bo@ill@@ pendat @@ Bc@s @@@@ @@ @@@@@ @@@@t@@@ @@ @@@@ @@mber g@@@@ @@ @@@ @entexent, en @@@@@nt. 2 9, 8 @ @@.39 mcl@@ d@cmide @@@de @ [car@@@@@@yméthyl] 2-phé~yl -propioniciue dont le point @@e @usion se situe à 44 , dissout dans @@@ litre d@éther anhydre, @@is le mélange reactionnel est laissé à kouillir pendant encore 8 heures sous reflux, aprés quoi.@l est @efroldi avec un mélange de chlorure de socium et de glace.Le sel métallique qui précipi @e est aspiré, la@é à l'éther, séché par absorption, dissout en rem@ant dans un @eu d'ea@ q@acée et mélangé goutte à goutte avec de l'acide chlorhyd@ique à 10 %, Le produit précipité est aspiré at séché. Le proeuit brut est recristallisé avec de l'éthanol à 96 %. On obtlent de petites aiguilles cristallines, blanches don@ le point de fusion se situe entre 205 et 211 C. Rendement : 73,3g c'est-à-dite trés peu différent de 69,6 %de la théorie. EXEMPLE 4 3-(&alpha;, &alpha; -diphénylacétylamino)-pyrrolididinedione-(2,4) Dans un tricol avec agitateur, condenseur à reflux et entontoir séparateur, cn ajoute 30 g (o,768 atome-grammes) de poassium découpé en petits morceaux dans 900 ml d'éther anhydre. En remuant, on fait tonber goutte à goutte 112,2 g d'éthanol a hydre et on fait bouillir sous reflus jus@@ à ce q@ @ il se forme une solution trans- parente. A cette solution on ajoute lontement goutte à goutte en remuant une suspension formée par 178,2 g(o,605 mol.) de N-carbéthoxyméthyl-diphénylacétamide donc le point de fusion se situe entre 116 et 117 C dans l 200 ml d'éther et le mélange réactionnel est laissé à bouillir pendant 8 heures sous reflux@ ll est ensuite refroidi avec un mélange chlorure de sodium/glace, le dépôt est aspiré, lavé à l'éther, le produit aspiré dissout dans un peu d'eau glacée et le produit précipitépar addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique à 10%. Le produité est aspiré, séché dans une étuve à @ide et recristallisé avec de l'é thanol ou de l'acétone. On @b@@ert ee aiguilles incolores dont le point de fusion se situe entre 215 et 220 C. Rendement : 73,1 g soit à peu près 80,2 % de @a théorie. R E V E N D I C A T I O N S 1/ Dérivés de la 3-acylamino-pyrrolidinedione-(@,4) de for mule générale n- dans laquelle R représents some d'hydrogènne, un alcoyle non ramifié ou ramifié ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un cyclcalcoyle non substitué ou un cycloalcoyle de 5 à 7 atomes -de carbone dans le noyau, substitué par un alcoylede 1 à 4 atomes de carbone, un reste aliphatique non substitué ou un reste substitué -rlans la par- tie aliphatique par un alcoyle de 1 à b atomes de carbone et/ou dans la partie aromatique par un alcoyle ou un alcoxyle de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un reste aromatique non substitué ou substitué parun ou plusieurs alcoyles ou alcoxyles avec 1 à 4 atomes de carbones 2/ La 3-(alpha-phényl-alpha-éthylacétylamino)-pyrrolidinedione-(2,4) 3/La 3-(alpha-phénylacétylamino)-pyrrolidinedione-(2,4) 4/ La 3-(alpha,alpha-diphénylacétylamino)-pyrrolidinedione-(2,4) 5/ La 3-(alpha; alpha;-diphénylacétylamino)-pyrrolidinedione-(2,4) 6/ Procédé pour l'obtention de composés suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un ester N-phénylacétylacétylglycinéthylique j--- de formule générale II : dans laquelle R a la signification donnée dane la revendication 1, dans un solvant à des températures entre environ 20 et 1400 c avec un composé de métal alcalin fortement basique ou un métal alcalin comme agent de condensation et que l'on libère par acidification le composé, du sel métallique obtenu. 7/ Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par , le fait que l'on utilise comme agent de condensation de l'éthylate de potassium. 8/ Procédé suivant es revendications 6 et 7, caractérisé par le fait que l'on utilise comme solvant de l'éther diéthylique. g/ Utilisation des composés selon les revendications 1 à 5, pour l'obtention de produits phatmaceutiques