Brevet FR2081430A1 — publié le 19711203

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'oxadiazole et à leurs sels convenant en pharmacie, ces dérivés et ces sels ayant une action hypocholestérolémique efficace. La présente invention concerne également un procédé de production de tels dérivés d'oxadiazole. I1 existe de nombreuses sortes d'agents anti athérosclérotiques ou hypocholestérolémiques. Toutefois, la plupart des agents hypocholestérolémiques ou anti-athérosclé rotiques connus ne sont pas très satisfaisants en ce qui con cerne l'intensité de leur effet, le mécanisme de leur effet, leur toxicité pour le corps humain, etc.. La demanderesse a donc cherché intensément à mettre au point un agent hypo cholestérolémique ou anti-athérosclérotique efficace et elle a réussi à synthétiser les nouveaux dérivés d'oxadiazole définis ci-dessous. En outre, en ce qui concerne les nouveaux composés, la demanderesse est arrivée aux conclusions suivantes: ces composés possèdent un effet hypocholestérolémique unique et puissant, c'est-à-dire qu'ils sont capables de diminuer le taux de cholestérol dans les organes vitaux et leur toxicité vis-à-vis des mammifères est très faible, ce qui fait qu'on peut les utiliser en toute sécurité et avec efficacité pour guérir et/ou prévenir l'athérosclérose. La présente invention est basée sur de telles découvertes. La présente invention a donc pour objet de nouveaux dérivés d'oxadiazole qui constituent des agents hypocholestérolémiques ou anti-athérosclérotiques sûrs et efficaces, et elle concerne également un procédé de production de ces nouveaux composés. Les dérivés d'oxadiazole de la présente inven tion sont représentés par la formule générale suivante: (dans laquelle X représente un groupe carboxyle estérifié ou non estérifié ou bien un groupe carboxamido, chacun des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alkyle et le symbole R5 représente un reste hydrocarboné ou un groupe hétérocyclique, lequel peut être substitué) ainsi que leurs sels acceptables en pharmacie. Dans la formule générale (I), le-groupe carboxyle estérifié peut être représenté par la formule générale X'OOC-(dans laquelle X' est un reste hydrocarboné). Le reste hydrocarboné comporte de préférence 1 à 8 atomes de carbone, comme les radicaux alkyle, aryle et aralkyle. Le radical alkyle représenté par le symbole X' peut être à channe droite ou ramifiée, cyclique, saturé ou non saturé . Des exemples typiques de tels radicaux sont des radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, butyl sec., butyl tert., pentyle, cyclopentyle, hexyle, cyclohexyle, l-propényle, 2-propényle, l-butényle, 2-butényle et 3-butényle. Des exemples typiques du radical aryle sont les radicaux phényle et naphtyle et des exemples typiques du radical aralkyle sont les radicaux benzyle et phénétyle. Le groupe carboxamido peut être représenté par la formule générale X'TOC-(dans laquelle XW' représente un radical amino ou amino substitué). Le radical amino substitué représenté par le symbole X" est un radical aIkylamino, dialkylamino, araylamino, aralkylamino ou amino cyclique , etc. Les exemples typiques des radicaux sont les radicaux méthylamino, diméthylamino, diéthylamino, 2-hydroxyéthylamino, bis(2-hydroxyéthyl)amino, benzylamino, phenylamino et morpholino. Les radicaux alkyle représentés par les symboles R1 et R2 peuvent être à channe droite ou ramifiée, cycliques, saturés ou non saturés. Des exemples typiques des radicaux sont les radicaux méthyle , éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyl sec., butyl tert., pentyle, hexyle, heptyle, octyle, cyclopentyle, cyclohexyle, l-butényle, 2-butényle, 3-butényle, l-propényle et 2-propényle. Parmi ces radicaux, les radicaux alkyle inférieurs comportant 1 à 8 atomes de carbone sont généralement préférables. Les radicaux aryle représentés par les symboles R1 et R2 peuvent Autre par exemple les radicaux phényle, naphtyle, etc.. Le reste hydrocarboné représenté par le symbole R3 comprend, par exemple, les radicaux alkyle, aryle, aralkyle, etc.. Les radicaux alkyle peuvent être à channe droite ou ramifiée, cycliques,saturés ou non saturés. Les exemples typiques du radical alkyle comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyl sec., butyl tert., pentyle, cyclopentyle, hexyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, cyclohéxyléthyle, l-butényle, 2-butényle, 3-butényle, l-propényle, 2-propényle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, oléyle, linoléyle et linolényle. Parmi ces radicaux, on préfère les radicaux alkyle ayant 5 à 17 atomes de carbone et ceux qui comportent 5 à 7 atomes de carbone ainsi que les radicaux à channe droite longue ayant 15 à 17 atomes de carbone sont les plus désirables. Des exemples typiques des radicaux aryle sont les radicaux phényle et naphtyle et des exemples typiques des radicaux aralkyle sont les radicaux benzyle et phénétyle. Les radicaux hétérocycliques représentés par le symbole R3 comprennent les radicaux monocycliques à 5 ou 6 maillons contenant un hétéroatome tel que N, S ou 0, les radicaux monocycliques à 5 ou 6 maillons contenant au moins 2 hétéroatomes, et de préférence 2 ou 3 hétéroatomes , tels que N, S, 0, etc. Parmi ces radicaux hétérocycliques, ceux qui sont préférables sont ceux dans lesquels 1 atome de carbone de l'hétérocycle est rattaché directement à l'atome de carbone en position 5 du cycle oxadiazole. Des exemples typiques de tels radicaux hétérocycliques sont les radicaux 2-thtényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-furyle, 3-furyle, pyrimidyle, 2-pyrazinyle, 2-morpholino, 3-morpholino, 2-pipéridyle, 3pipéridyle, 4-pipéridyle, 2-pyrrolidyle, 3-pyrrolidyle et 2-pipérazyle. Les restes hydrocarbonés ou les radicaux hétérocyliques représentés par le symbole R3 peuvent être substitués . Le substituant peut être, par exemple, un radical carboxyle, un atome d'halogène (c'est-à-dire un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode), un radical nitro, un radical amino, un radical hydroxyle, un radical alkyle inférieur (par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle butyle , butyl sec. , butyl tert. , etc. ), un radical alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, etc.), un radical aryle(par. exemple un radical phényle, etc. ), un radical aralkyle (par exemple benzyle, phénétyle, etc.), etc. Un ou plusieurs de ces substituants peuvent être fixés en toutes positions facultatives des restes hydrocarbonés ou des radicaux hétérocycliques. Parmi les radicaux hydrocarbonés substitués et hétérocycliques substitués, les radicaux qui conviennent le mieux sont les radicaux aryle substitués par un radical alkyle (par exemple les radicaux tolyle, xylyle, butyle, phényle, etc.), les radicaux aryle halogéno-substitués (par exemple les radicaux chlorophényle, dichlorophényle, etc.), les radicaux pipérazyle N-alkyl substitués (par exemple les radicaux N méthyl-2-pipérazyle, N-éthyl-2-pipérazyle, etc.), les radicaux pipérazyle N-aralkyl substitués ( par exemple les radicaux N-benzyl2-pipérazyle, etc.), les radicaux aryle nitro-substi tués (par exemple les radicaux nitrophényle, etc.), les radicaux aryle amino-substitués ( par exemple les radicaux aminophényle, etc.), les radicaux aryle alcoxy-substitués (par exemple les radicaux méthoxyphényle, éthoxyphényle, propoxyphényle, butoxy phényle, etc.), etc. Les sels convenant en pharmacie des composés de la présente invention comprennent les sels d'addition avec un acide minéral tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu rique , l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc., et avec un acide organique tels que l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc. On donne ci-dessous des exemples de composés typiques représentés Far la formule générale (I): (1) le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl]- 5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, (2) le 3-[ 4-éthoxycarbonyl-1,1,1-diméthyl-méthoxy)phényl] 5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, (3) le ) / 4-éthoxyearbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl 7- 6-méthyl-1,2,4-oxadiazole, (4) le 3/4-éthoxycarbonyl-l > 1-diméthyl-méthoxy)phényl]- 5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole, (5) le 3-[4-(éthoxyearbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl]- 5-phényl-1,2,4-oxadiazole, (6) le 3-/-4-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl-métho 7- 5-(2-furyl)-1,2,4-oxadiazole, (7) le 3-[4-(1-éthoxycarbonyl-éthoxy) phényl]-5-(3-pyridyl)- 1,2,4-oxadiazole, (8) le 3-[4-(carboxyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl] -5 phényl-1,2,4-oxadiazole, (9) le 3-/-4-(l-éthoxycarbonyl-butoxy)phényl 7-5-(3-pyridyl)- 1,2,4-oxadiazole, (10) le 3-[4- (carbamoyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl]-5 (3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, (11) le 3-[4-(carboxy-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl]-5-(3- pyridyl)-1,2,4-oxadiazole (12) le 3-/4-butoxycarbonyl-l, l-diméthyl-méthoxy)phényl7-5 (3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, (13) le 3-/ 4-benzyloxyearbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl7- 5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, (14) le 3-/4-éthoxycarbonyl-l, l-diméthyl-méthoxy)phényl7-5 (2-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazole, (15) le 3-/-4-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl-métho 7-5- (3-nitrophényl)-1,2,4-oxadiazole, (16) le 3-/ 4-(éthoxyearbonyl)-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl 7-5- (2-thiényl)-1,2,4-oxadiazole, (17) le 3-/4-éthoxycarbonyl-l > l-diméthyl-méthoxy)phény17-5 heptyl-1,2-4-oxadiazole, (18) le 3-/4-(éthoxycarbonyl-1, l-diméthyl-méthoxy)phényl7-5 cyclohexylméthyl-1,2,4-oxadiazole, (19) le 3-[4-(1-éthoxycarbonyl-nonyloxy)phény]-5-(3-pyridyl)- 1,2,4-oxadiazole, (20) le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1-phényl-méthoxy)]phényl-5 (3-pyridyl)-l,2,4-oxadiazole, (21) le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1-cyclohexyl-méthoxy) 7-5 (3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole, On prépare les composés de formule (I) conformes à la présente invention, en faisant réagir un composé de formule générale (II) (dans laquelle les symboles R1, R2 et X ont les mêmes signifi cations que ci-dessus) avec un acide carboxylique de formule générale (III) R3 - COOH (III) (dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus) ou avec un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester dérivés d'un tel composé. L'halogénure d'acide du composé (III) comprend par exemple le chlorure d'acide , le bromure d'acide, etc. correspondants. L'ester correspondant comprend, par exemple des alkyl esters (par exemple les esters méthyliques, éthyli ques, propyliques, butyliques, etc.) et les aryl esters (par exemple les esters phényliques, tolyliques, etc.), etc. L'anhydride d'acide peut être préparé par condensation de deux moles du composé (III) ou d'un anhydride d'acide "mixte" préparé par condensation de 1 partie molaire d'un acide organique approprié (comme par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique , l'acide benzoïque, l'acide caproeque, l'acide caprique, l'acide caprylique, l'acide myristique, etc.) et de 1 partie molaire du composé (III). La quantité du composé (III) ou de son dérivé qu'on doit utiliser dans la réaction est habituellement comprise entre environ 1,2 et 1,5 mqle par mole du composé (II). Les conditions de la réaction peuvent varier en fonction de la nature des composés de départ ou d'autres facteurs. Quand la matière de départ est constituée par le composé (III) lui-même ou par son anhydride d'acide ou encore son ester, la réaction est habituellement exécutée en l'absence d'un solvant, tout en chauffant à environ 1000C ou plus, de préférence entre environ 100 et 1500C, mais un solvant approprié (par exemple le dioxane, le toluène, le-benzène , etc.) peuvent être occasionnellement utilisés. On peut également utiliser une substance basique. Cette substance basique est par exemple un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.) ou un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.). Quand on utilise un halogénure d'acide correspondant au composé (III), il est préférable d'exécuter la réaction en présence d'un accepteur d'acide , à la température ambiante ou bien en chauffant à environ 150C ou moins. Un accepteur d'acide approprié est par exemple une amine organique telle que la pyridine, la picoline et la triéthylamine. Quand on utilise l'amine organique en une grande quantité, elle peut également se comporter comme un solvant dans la réaction. On peut également utiliser d'autres solvants inertes appropriés tels que le dioxane, le toluène ou le benzène. Le temps de réaction est généralement compris entre environ 30 minutes et plusieurs heures. Lorsque la réaction est terminée, on peut isoler les composés recherchés de formule générale (I) et les purifier d'une manière classique, par exemple par extraction par un solvant approprié (tel que l'acétate d'éthyle, le chloroforme, etc.), extraction qui est suivie d'une évaporation, d'une recristallisation, d'une chromatographie sur colonne, etc. Quand le radical représenté par le symbole R3 est un radical hétérocyclique contenant un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou bien un radical hydrocarboné comportant un ou plusieurs groupes aminés comme substituants, les composés recherchés peuvent être convertis en leurs sels d'addition correspondants avec l'acide minéral ou organique susmentionnés, d'une manière classique. En outre, quand le symbole X est un radical -COOH, le produit résultant peut être converti en un sel avec un composé basique tel qu'un composé alcalin minéral (comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.) et les amines organiques (comme la pyridine, l'aniline, la 2-hydroxyéthylamine, etc.), etc. Les composés de formule générale (II), qui constituent les-matières de départ dans le procédé de la présente invention, sont des composés nouveaux qu'on peut préparer de la manière représentée schématiquement ci-dessous: (dans lesquelles les symboles R1, R2 et X ont les mêmes signi fications que ci-dessus). Cette réaction est habituellement mise en oeuvre dans un solvant approprié, tout en chauffant à unetempérature comprise entre environ 70 et 800 C. Le solvant peut être constitué par un mélange d'eau et d'm solvant organique approprié ( comme par exemple l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acétone, etc.). Les composés répondant à la formule générale (I) possèdent des propriétés pharmacologiques uniques et caractéristiques qui sont mentionnées ci-dessous: (1) Les composés de formule (I) ont un effet puissant de réduction du taux de cholestérol dans un organe vital, en par ticulier dans le foie. (2) Ils peuvent efficacement freiner la synthèse du choles térol dans un organe vital, tel que le foie, sans production de stéroïdes indésirables (comme par exemple le desmostérol etc.). (3) Ils empêchent l'accumulation de cholestérol dans un organe vital, en particulier dans le foie et l'aorte. (4) Ils ont une toxicité très faible vis-à-vis des mammifères. Eu égard aux propriétés caractéristiques men tionnées ci-dessus, les composés selon la présente invention peuvent entre utilisés comme agent hypocholestérolémique et/ou comme médicament pour guérir ou prévenir l'athérosclérose. Ces composés sont administrés à cet effet ou bien per se ou bien sous forme d'une composition acceptable en pharmacie, dans laquelle ils sont mélangés avec un adjuvant ou un excipient appropriés de type classique. La composition pharmaceutique peut se présenter sous la forme de tablettes, de granules, de poudres, de capsules et peut être administrée par voie buccale ou parentérale. Des doses quotidiennes habituelles des composés de la présente invention sont comprises entre environ 50 et 1500 mg par adulte en ce qui concerne une administration orale ou une administration par injection (par exemple intraveineuse, intramusculaire, etc.). On comprendra mieux la présente invention à la lecture de l'exposé qui va suivre , dans lequel les parties et les pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire, la relation entre les parties en poids et les parties en volume correspondant à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. Référence - Préparation du composé de départ Dans 250 parties en volume d'un mélange 3:2 d'alcool éthylique et d'eau, on dissout 48 parties de 4-(éthoxy carbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)benzonitrile et on ajoute à la solution résultante 18,2 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine ainsi que 13 > 8 parties de carbonate de sodium anhydre . On chauffe la totalité du mélange à 70-800C, pendant 3 heures. On concentre le produit résultant sous pression réduite. On extrait le résidu par l'acétate d 'éthyle et on extrait la couche d'acétate d'éthyle en utilisant 150 parties en volume d'acide chlorhydrique à 10 en poids. On alcalinise la portion acide avec une solution aqueuse à 10 d'hydroxyde de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle la substance huileuse qui se sépare. On lave la couche organique avec de liteau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydride et on la distille sous pression réduite, ce qui laisse 20,5 parties de 4- (éthoxycarbonyl-l, l-diméthyl-méthoxy) benzamidoxime fondant à 117-119 C. Analyse: Calculé pour C13H18ON2 C 58,63; H 6,81; N 10,62 Trouvé : C 58,79; H 6,81; N 10,30. D'une manière similaire, on prépare les composés suivants: la 4-(1-éthoxycarbonyl-éthoxy)benzamidoxime, P.F. 120-122"C la 4-(1-éthoxy-carbonyl-pentoxy)benzamidoxime, P.F. 62-64 C la 4-(l-éthoxycarbonyl-nonyloxy)benzamidoxime, P.F. 75-760C la 4- (éthoxycarbonyl-phényl-méthoxy)benzamidoxime > P. F. 133-1340C la 4- (éthoxycarbonyl-l-cyclohexyl-méthoxy)benzamidoxime > P.F. 109-110 C Exemple 1 On ajoute 4 parties de 4-(éthoxycarbonyl-l,1- diméthyl-méthoxy)benzamidoxime à une solution de 4,2 parties de chlorure d'acide nicotinique dans 20 parties en volume de pyridine, puis on soumet le mélange entier au reflux pendant 2 h 1/2. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on dissout le résidu huileux dans 200 parties en volume d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On soumet la substancehiileuse séparée à une extraction par l'acétate d'éthyle et on sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi à la concentre sous pression réduite. On traite le résidu huileux par l'acide oxalique et on recristallise dans l'alcool éthylique les cristaux ainsi obtenus. Ce procédé donne 2,1 parties d'oxalate de 3/4-(éthoxy- carbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)phényl 7-5-83-pyridyl)-1,2,4- oxadiazole sous forme d'aiguilles incolores ; P.F. 129-l310C. Rendement : 35J1. Analyse: Calculé pour Cl9H19N3O4,1 C2H204 2 C 60,30; H 5,18; N 10,79 Trouvé : C 60,36; H 4,92; N 10,55 Exemple 2 A une solution de 2 parties de 4-(éthoxycarbonyll,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 10 parties en volume de pyridine on ajoute 2,1 parties de chlorure d'acide isonicoinique, puis on porte le mélange entier au reflux pendant 2 h 1/2. On verse le mélange de réaction dans 200 parties en volume d'eau glacée et on alcalinise le mélange entier avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On dissout les cristaux séparés dans de l'éther éthylique. On traite la solution par l'acide oxalique et on recristallise dans l'alcool méthylique les cristaux qui se sont séparés. Ce procédé donne 1,5 partie d'oxalate de (éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phény]-5-(4-pyridyl)1,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles fines incolores P.F., 131-133 C. Rendement 50,3%. Analyse : Calculé pour C19H19N3O4,1C2H2O4 : 2 C 60,30; N 5,18; N 10,79 Trouvé: C 60,09; N 4,97; N 10,51. Exemple 3 On chauffe une solution de 2 parties de 4-(éthoxyearbonyl-1,1-diméthyl-méthoxybenzamidoxime dans 10 parties en volume d'anhydride d'acide isopropionique à 140 C, pendant 2 h 1/2, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau. On alcalinise le mélange entier avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle la substance huileuse qui se sépare. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre ensuite sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice , ce qui donne 2,1 parties de 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy) phényl 7-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole sous forme d'une substance huileuse incolore. Rendement : 88,9%. Analyse: Calculé pour C H N O : C 64,13; H 6,97; N 8,80 Trouvé: C 64,37; H 6,91; N 9,08 Spectre R M N, (#) (dans CDCl3) 2,03(2H, d. J=15 c.p.s.,H aromatique du 3-phényle) 3 > 10 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle). 5,78 (2H, q. J=12 c.p.s., -CH2-CH3 ) 6,78 (1H, q. J=ll c.p.s., 8,40 (6H, S. 8,59 (6H, d. J=11 c.p.s., 8,80 (3H, t. J=12 c.p.s., -C- ) Exemple 4 On chauffe à 130-140 C, pendant 3 heures, une solution de 2 parties de 4-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy) benzamidoxime dans 5 parties en volume de chlorure de benzoyle, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. On alcalinise le mélange entier avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme la substance huileuse qui se sépare. On lave la ouche chloroformique avec de l'eau, on la sèche et on la concentre ensuite sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice et on obtient 1,6 partie de éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthoxy)phényl 7-5-phényl-1,2,4 oxadiazole sous forme d'une substance huileuse incolore. Rendement: 51,2 Analyse: Calculé pour C26H20N204 C 68,17; H 5,79; N 7,95 Trouvé: C 67,92; H 5,78; N 7,45 Spectre R M N, (# ) (dans CDC13) 1,94 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle). 2,40 à 2,66 ( 5H , m., H aromatique du 5-phényle). 3,06 (2H, d. J=l.5 c.p.s., H aromatique du 3-phényle). 5,48 (2H, q. J=12 c.p.s., -O-CHZ-). 8,36 (6H, S. 8,78 (3H > t > J=12 c.p.s. Exemple 5 On chauffe à 130-1400C pendant 2 h 1/2 , une solution de 2,5 parties de 4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl- méthoxy)benzamidoxime et 1,8 partie de chlorure de furoyle dans 5 parties an volume de pyridine, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. On extrait la substance huileuse séparée par l'acétate d'éthyle et on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine l'acétate d'éthyle par distillation sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 1,2 partie de 3-/4-(éthoxy- carbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)phényl 7-5-(2-furyl)-1,2,5-oxa- diazole sous forme d'aiguilles incolores fondant à 41-45 C. Rendement: 37,35r: Analyse: Calculé pour CloHloO5N2 : C 63,15; H 5,30; N 8,18 Trouvé: C 63,04; H 5,40; N 7,93 Exemple 6 On porte au reflux, pendant 3 h 1/2, une solution de 1,5 partie de 4-(1-éthoxycarbonyl-éthoxy)benzamidoxime et de 1,6 partie de chlorure d'acide nicotinique dans 7 parties en volume de pyridine. On verse le mélange de réaction dans 75 parties en volume d'eau glacée et on alcalinise le mélange entier avec une solution aqueuse à 10 d'hydroxyde de sodium. On extrait par le chloroforme la substance huileuse séparée et on lave la couche chlonfamique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 0,8 partie de 3-[4-(1-éthoxycarbonyl-éthoxy)phényl]-5-(3- pyridyl)-1,2,4-oxadiazole sous forme de paillettes rouge pâle fondant entre 103 et 1050 C. Rendement: 39 > 7%. Analyse: Calculé pour C18H17O4N3 : C 63,71; H 5,05; N 12,38 Trouvé: C 64,13; H 5,19; N 12,20. Exemple 7 A une solution de 1,3 partie de 4-(éthoxycarbonyl l,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine, on ajoute 0,9 partie de chlorure de 4-(tertio-butyl) benzoyle, puis on porte le mélange entier au reflux pendant 2 h 1/2. On verse le mélange de réaction dans 50 parties en volume d'eau glacée et on extrait la substance huileuse séparée en utilisant 50 parties en volume de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique à 10 et avec de l'eau, dans l'ordre indiqué, après quoi on la sèche. On élimine ensuite le chloroforme par distillation sous pression réduite > ce qui laisse une substance huileuse de couleur brun-jaune pâle.On soumet la substance huileuse à une chromatographie sur une colonne de gel de silice et on obtient 1 partie de 3-/-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl-méthox phényl 7-5-[4-(tertio-butyl)phényl]-1,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles incolores fondant à 69-70 C. Rendement: 65%. Analyse: Calculé pour C24H28N204 C 70,56; H 6,91; N 6,86 Trouvé: C 70,67; H 6,79; N 6,42. Exemple 8 A une solution de 1 partie de 4-(éthoxycarbonyll,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine, on ajoute 1,4 partie de chlorure de 4-nitrobenzoyle, puis on porte le mélange entier au reflux pendant 2 heures. On verse le mélange de réaction dans 50 parties en volume d'eau glacée et on extrait la substance huileuse séparée en utilisant 50 parties en volume de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, de liteau, une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique et de I'eau, dans l'ordre indiqué, après quoi on la sèche. La distillation de la couche chloroformique sous pression laisse 1,8 partie de cristaux de couleur jaune. On recristallise les cristaux dans un mélange de benzène et de benzine de pétrole, ce qui donne 1,1 partie de 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl]-5- (4- nitrophényl)l,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 910C. Rendement : 73,5%. Analyse: Calculé pour C2oHlgN306 : C 60,45; H 4,82; N 10,58 Trouvé: C 60,53; H 4,83; N 10,33 Exemple 9 A ue solution del partie de 4-éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine on ajoute 1,4 partie de chlorure de 3-nitrobenzoyle puis on porte le mélange entier au reflux pendant 2 heures. On verse le mélange de réaction dans 50 parties en volume d'eau glacée et on soumet la totalité du mélange à une extraction en utilisant 50 parties en volume de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10 et de liteau, dans l'ordre indiqué, après quoi on la sèche. On chasse ensuite le chloroforme par distillation sous pression réduite, ce qui laisse 1,5 partie de cristaux jaune pAle. Après recristallisation des cristaux dans un mélange de benzène et de benzine de pétrole, on obtient 1,1 partie de 3-/ 4-(éthoxy- carbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)phényl (4-nitrophényl) -1,2,4- oxadiazole sous forme d'aiguilles jaune pâle fondant à 112 1140 C. Rendement : 73,7%. Analyse: Calculé pour C20HlgN306 C 60,45; H 4,82; N 10,58 Trouvé: C 60,48; H 4,77; N 10,37 Exemple 10 A une solution de 1 partie de 4-(éthoxycarbonyl l,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine, on ajoute 0,9 partie de chlorure de 2-chlorobenzoyle, puis on chauffe le mélange entier à 120-1300C pendant 3 h 1/2. On verse le mélange de réaction dans 50 parties en volume d'eau glacée et on extrait la substance huileuse séparée en utilisant 50 parties en volume de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10% et de l'eau, dans l'ordre indiqué, après quoi on la sèche . On chasse ensuite le chloroforme par distillation sous pression réduite, ce qui laisse 1,7 partie d'une substance huileuse. On soumet la substance huileuse à une chroma tographie sur une cqlonne de gel de silice > ce qui donne 1 partie de 3-[4-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)phé 7- 5- (2-chlorophényl)-l,2,4-oxadiazole sous forme d'une substance huileuse brun jaune pâle. Rendement : 69. Analyse : Calculé pour C20HlgN204C1: C 62,09; H 4,95; N 7,24 Trouvé: C 61,83; H 4,87; N 6,85 Spectre R M N ( r ) ( dans CDC13) 1,91 (2H, d. = J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 2,44 à 2,73 (3H, m, H aromatique du 3-phényle) 3,05 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 5,80 (2H, q. J=12 c.p.s., -0-CH2-) CH 8,36 (6H, s. -O-C-CH3 H3 8,88 (3H, t. J=12 c.p.s. -CH2-CH; Exemple 11 A une solution de 1 partie de 4-(éthoxy carbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine, on ajoute 0,99 partie de chlorure de 3-chlorobenzoyle, puis on porte le mélange entier au reflux pendant 3 h 1/2. On verse le mélange de réaction dans 50 parties en volume d'eau glacée, puis on extrait la substance huileuse séparée en utilisant 50 parties en volume de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solu tion aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, de l'eau, de acide chlorhydrique à 10% et de l'eau, dans l'ordre indiqué, puis on la sèche. On chasse ensuite le chloroforme par distillation sous pression réduite, ce qui laisse 1,6 partie d'une substance huileuse brune . On traite cette substance huileuse par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui laisse 1,3 partie de 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy) phényl 7-5-(3-chlorophényl)-1,2,4,oxadiazole. Rendement: Rendement: 89,6 . Analyse: Calculé pour C20H19N2O4Cl : C 62,09; H 4,95; N 7,24; Cl 9,17 Trouvé: C 62,39; H 4,89; N 6,95; Cl 9,26 Spectre R M N (z) (dans CDCl3) 1,78 à 2,00 (2H, m., H aromatique du 5-phényle) 1,96 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 2,48 à 2,58 (1H, m., H aromatique du 5-phényle) 2,68 (1H, s. > H aromatique du 5-phényle) 3,07 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 5,77 (2H, q. J=12 c.p.s., -O-CH-) 8,36 (6H, s. 8,88 (3H, t. J=12 c.p.s., -CH2-CHD Exemple 12 A une solution de 1 partie de 4-(éthoxyearbonyl- l,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine on ajoute 0,99 partie de chlorure de 4- chlorobenzoyle, puis on porte le mélange entier au reflux pendant 2 heures. On verse le mélange de réaction dans 50 parties en volume d'eau glacée et on extrait les cristaux séparés par le chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse à 10 d'hydroxyde de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10% et de l'eau, dans l'ordre indiqué, puis on la sèche. On chasse ensuite le chloroforme par distillation sous pression réduite, ce qui laisse 1,8 partie de cristaux rouge pâle.On recristallise ces cristaux dans de la benzine de pétrole, ce qui donne 0,9 partie de 3-[4- (éthoxyearbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)-phényl7 -5-(4-chloro- phényl)-1,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles rouge pâle fondant à 93-94 C. Rendement : 62% Analyse: Calculé pour C20H19N204C1 C 62,09; H 4,95; N 7J24; C1 9J17 Trouvé: C 62,35; H 4,93; N 7,24; Cl 9,16 Exemple 13 A une solutiondelpartie de 4-(éthoxycarbonyl- 1,1-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine on ajoute 0,96 partie de chlorure de 2-méthoxy benzoyle, puis on soumet le mélange entier au reflux pendant 3 h 1/2.On verse le mélange de réaction dans 50 parties en volume d'eau glacée et on soumet le mélange entier à une extraction avec 100 parties en volume de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, avec de l'eau, avec de l'acide chlorhy drique à 10 et avec de l'eau, dans l'ordre indiqué, après quoi on la sèche. On chasse le chloroforme de cette couche par distillation sous pression réduite, ce qui laisse 1,7 partie d'une substance huileuse incolore. On traite çette substance huileuse par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 1 partie de 3-/ 4-(éthoxyearbonyl-lJl- diméthyl-méthoxy)phényl 7- 5-(2-méthoxyphényl)-1,2,4-oxadiazole sous forme de plaquettes incolores fondant à 79-800 C. Rendement : 69 . Analyse: Calculé pour C21H22N2O4 : C 65 > 95; H 5,80; N 7,33 Trouvé: C 65 > 67; H 5v78; N 6,84 Exemple 14 A une solution de 1 partie de 4-(éthoxycarbonyl- l,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine,on ajoute o,g6 partie de chlorure de 4-méthoxybenzoyle, puis on porte le mélange entier au reflux pendant 3 heures. On verse le mélange de réaction dans 50 parties envulume d'eau glacée et on soumet la substance huileuse séparée à une extrac tion en utilisant 100 parties en volume de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec une solution aqueuse à 10 d'hydroxyde de sodium, avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique à 10 et avec de l'eau dans l'ordre indiqué, puis on la sèche. On distille ensuite la couche chloroformique sous pression réduite, ce qui laisse 1,5 partie de cristaux incolores.Après recristallisation dans l'alcool méthylique, ces cristaux donnent 0,9 partie de 3-/ 4-(éthoxyearbonyl-1,1- diméthy1-méthoxy)-phényl7 -5-(4-méthoxyphénya)-1,2,4-oadiaoae sous forme d'aiguilles incolores fondant à 83-850C. Rendement: 62,6% Analyse: Calculé pour C21H22N204 C 65,95; H 5,80; N 7,33 Trouvé: C 66,04; H 5,89; N 7,05 Exemple 15 A une solution de 1 partie de 4-(éthoxycarbonyll,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 5 parties en volume de pyridine, on ajoute 0,91 partie de chlorure de 4eminobenzoyle, puis on porte le mélange entier au reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite.On ajoute 10 parties en volume d'une solution aqueuse à 105 d'hydroxyde de sodium au résidu et on extrait le mélange entier en utilisant 50 parties en volume de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec de l'eau, on la sèche et on la concentre à siccité. Ce procédé donne une substance huileuse marron. On soumet la substance huileuse à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 1,3 partie de 3-/-4 (éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)phényl-5 (4-aminophényl)-1,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles courtes, de couleur brun pâle, fondant à 109-111 C. Rendement: 92,4%. Analyse: Calculé pour C20H21N304 C 65,38; H 5,76; N 11,44 Trouvé: C 65,02; H 5,65; N 11,71 Exemple 16 A une solution de 2 parties de 4-(éthoxycarbonyll,l-diméthyl-méthoxy)benzamidoxime dans 10 parties en volume de pyridine, on ajoute 1,82 partie de chlorure de 3-aminobenzoyle, puis on porte la totalité du mélange au reflux pendant 2 heures. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute 20 parties en volume d'une solution aqueuse à 10 d'hydroxyde de sodium au résidu. On extrait le mélange entier en utilisant 50 parties en volume de chloroforme et on lave la cruche chloroformique avec de l'eau, après quoi on la sèche. On chasse ensuite le chloroforme de la couche par distillation sous pression réduite, ce qui laisse une substance huileuse brune. Après chromatographie de la substance huileuse sur une colonne de gel de silice, on obtient 1,3 partie de (éthoxycarbonyl-l > 1-diméthyl-méthoxy)phényl]-5-(3-aminophényl)- 1,2,4-oxadiazole sous forme d'une substance huileuse brun pâle. Rendement: 54,4%. Analyse: Calculé pour C20H21N304: C 65,38; H 5,76; N 11,44 Trouvé: C 65,41; H 5,91; N 11,03 Spectre R M N (z) (dans CDC13) 1,96 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 2,39 à 2,86 (2H, m. H aromatique du 5-phényle) 2,50 (1H, s. , H aromatique du 5-phényle) 3,04 à 3,26 (1H, m. , H aromatique du 5-phényle) 3,07 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 5,77 (2H, q. J=12 c.p.s. -0-CH2-) 6,10 à 6,38 (2H > b. -NH2 8,37 (6H, s. 8,88 (3H > t. J=12 c.p.s. -CH2-CH) Exemple 17 On chauffe à 120-1300C , pendant 4 heures, une solution de 1,3 partie de 4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl méthoxy)benzamidoxime et de 1,7 partie de chlorure de 2thiénoyle dans un mélange de 2 parties en volume de triéthylamine et de 10 parties en volume de dioxane, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. On extrait par l'acétate d'éthyle la substance huileuse séparée et on lave la couche organique avec de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la soumet ensuite à une distillation sous pression réduite. La chromatographie sur une colonne de gel de silice du résidu donne 1,5 partie de 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy) phényl]-5-(2-thiényl)-1,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles incolores fondant à 89-91 C Rendement : 85,7%. Analyse: Calculé pour ClbH18N204S : C 60,33; H 5,06; N 7,82 Trouvé: C 60,41; H 5,23; N 7,53 Exemple 18 On chauffe à 120-130 C, pendant 4 heures, une solution de 1,3 partie de 4-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl- méthoxy)benzamidoxime et de 1,9 partie de chlorure de phénylacétyle dans un mélange de 2 parties en volume de triéthylamine et de 10 parties en volume de dioxane, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. Après extraction de la substance huileuse séparée par l'acétate d'éthyle, on lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la soumet à une distillation sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 1,6 partie de 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl- méthoxy)phényl 7-5-benzyl-1,2,4-oxadiazole sous forme d'une substance huileuse Jaune pâle. Rendement: 89,5%. Analyse: Calculé pour C212N2 O4 : C 68,83; H 6,05; N 7,65 Trouvé: C 68,79; H 6,22; N 7,61 Spectre R M N (7) (dans CDCl3). 2,02 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 2,67 (5H, s., H aromatique du benzyle ) 3,10 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 5,76 (2H, s. 5,80 (2H, q. J=12 c.p.s., -CH2-CH3). 8,38 (6H, s. 8,80 (3H, t. J=12 c.p.s., -CH2-CH3 ). Exemple 19 On chauffe à 130-1400C, pendant 5 heures, une solution de 1,3 partie de 4-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy) benzamidoxime et de 2 parties de chlorure de cyclohexylacétyle, dans un mélange de 2 parties en volume de triéthylamine et de 10 parties en volume de dioxane-. puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. On extrait la substance huileuse séparée par l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de 1' eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 1,6 partie de (éthOxyearbonyl-l,l-diméthyl-méthoxy)phényl-5-(cycloheXyl- méthyl)-1,2,4-oxadiazole sous forme d'une substance huileuse brun-jaune pâle. Rendement: 88%. Analyse: Calculé pour C21H28NO4: C 67,72; H 7,58; N 7,52 Trouvé : C 67,45; H 7,56; N 7,32 Spectre RMN (z) (dans CDC13). 2,02 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 3,09 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 5,76 (2H, q. J=12 c.p.s., -0-CH2-CH3). 7,19 (2H, d. J=ll c.p.s., 8,02 à 8,90 (11H, m., H du cyclohexyle). 8,37 (6H, s., 8,80 (3H, t. J=12 c.p.s., -CH2-CH3 ) Exemple 20 On chauffe à 120-1S0 C, pendant 5 heures, une solution de 1,3 partie de 4-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthylméthoxy)benzamidoxime et de 2 parties de chlorure d'octanoyle dans un mélange de 2 parties en volume de triéthylamine et de 10 parties en volume de dioxane, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. On extrait par l'acétate d'éthyle la sobstance huileuse qui se sépare et on lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre > puis on la soumet à une distillation sous pression réduite.On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice , ce qui donne 1,7 partie de 3-[4-éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy) phényl 7-5-heptyl-1,2,4-oxadiazole sous forme d'une substance huileuse de couleur jaune pâle. Rendement: 93%. Analyse: Calculé pour C21H30N204 C 67,35; H 8,08; N 7,48 Trouve : C 67,36; H 8,46; N 7,20 Spectre RMN (z) (dans CDC13) 2,03 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 3,09 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 5,77 (2H, q. J=12 c.p.s.,-O-CH2-CH3). 7,08 (2H, t. J=13 c.p.s. 8,37 (6H, s. o,66 à 9,12 (16H, m. -CH2-CH, -(CH2)5-CH3 ) Exemple 21 On chauffe à 130-l400C , pendant 5 heures, une solution de 1,3 partie de 4- ( éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl- méthoxy)benzamidoxime et de 2,7 parties d'anhydride palmitique dans 10 parties en volume de dioxane, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. Après extraction par l'acétate d'éthyle de la substance huileuse séparée, on lave la couche organique avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et ensuite avec de l'eau on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la soumet à une distillation sous pression réduite.La chromatogrhie du résidu sur une colonne de gel de silice donne 1,5 partie de 3-/4 (éthoxycarbonyl-l, 1-diméthyl-méthoxy)phényl]-5-pentadécyl 1,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles incolores fondant à 35-37 C. Rendement: 73,3. Analyse : Calculé pour C29H46N204 C 71,57; H 9,53; N 5,76 Trouvé: C 71,56; H 9,86; N 5,69 Exemple 22 On chauffe à 120-130 C, pendant 2 heures, une solution de 2 parties de 4-(1-éthoxyearbonyl-1,1-phényl-méthoxy)- benzamidoxime et de 1,3 partie de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle dans un mélange comprenant 2 parties en volume de triéthylamine et 10 parties en volume de dioxane, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. Après extraction de la substance huileuse séparée par l'acétate d'éthyle, on lave la couche organique avec de 1'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la distille sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 1,7 partie de 3-|4-(1-éthoxycarbonyl-1-phényl-méthoxy 3-/ 4-(1-éthoxycarbonyl-1-phényl-méthoxy)phényl] -5-(3-pyridyl)-l,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles incolores fondant à 89-91 C. Rendement: 66,6%. Analyse: Calculé pour C23H19NO4: C 68,81; H 4,77; N 10,47 Trouvé: C 68,47; H 4,65; N 10 > 18 Exemple 23 On chauffe à 120-1300C, pendant 2 heures, une solution de 3 parties de 4-(1-éthoxycarbonyl-nonyloxy)benzami- doxime et de 1,7 partie de chlorhydrate de chlorure de nicotinoy le dans un mélange comprenant 2 parties en volume de triéthyl amine et 10 parties en volume de dioxane, puis on verse le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau glacée. On extrait la substance huileuse séparée par l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on Ba distille sous pression réduite. Après chromatographie sur une colonne de gel de silice le résidu donne 1,6 partie de 3-/ 4-(1-éthoxyearbonyl-nonyloxy) phényl 7-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole sous forme d'une substance huileuse brun jaune pâle. Rendement: 42,9% Analyse: Calculé pour C25H31N3O4 : C 68,63; H 7,14; N 9,61 Trouvé: C 68,30; H 7,01; N 9,30 Spectre R M N (Z) (dans CDC 13) 0,60 (1H, d. J=3 c.p.s., H aromatique du 5-pyridyle) 1,20 (1H, q.J=9 c.p.s., J=3 c.p.s., H aromatique du 5-pyridyle). 1,58 (1H, Se. J=9 c.p.s., H aromatique du 5-pyridyle) 1,93 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 2,54 (1H, q. J 15 c.p.s., J=9 c.p.s.,H aromatique du 5-pyridyle) 3,01 (2H, d. J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 5,30 (1H > t. J= 11 c.p.s. 5,77 (2H, q. J=12 c.p.s. -o-CH2-CH3 ). H 7,99 (2H, m. -O-C-CH2-(CH2)6CH3 8,64 à 9,22 (18H, m. -O-CH2-CH3),-(CH2)6CH) Exemple 24 On chauffeàl20-130 C, pendant 2 heures, une solution de 3 parties de 4-(l-éthoxycarbonyl-l-cyclohexylméthoxy)benzamidoxime et de 2 parties de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle dans un mélange comprenant 2 parties en volume de triéthylamine et 20 parties en volume de dioxane. On verse le mélange de réaction dans 200 parties en volume d'eau glacée. On extrait par l'acétate d'éthyle la substance huileuse séparée et on lave la couche organique ave de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la distille sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 1 partie de 3-/4- ( l-éthoxycarbonyl-l- cy clohexyl-méthoxy) phényl 7 -5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole sous forme d'aiguilles incolores fondant à 105-107 C. Rendement 24 2% Analyse: Calculé pour C23H25N304: - C 67,79; H 6,18; N 10,31 Trouvé:C 67,46; H 6,08; N 10,42 Exemple 25 On chauffe à 130-140 C, pendant 2 heures, une solution de 3 parties de 4-(1-éthoxyearbonyl-pentyloxy) benzamidoxime et de 2,7 parties de chlorhydrate de chlorure de nicot noyle dans 15 parties en volume de pyridine, puis on verse le mélange de réaction dans 150 parties en volume d'eau glacée. On extrait la substance huileuse séparée par le chloroforme et on lave la couche organique avec de l'eau, on ia sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on la soumet à une distillation sous pression réduite. On traite le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 2,7 parties de 3-/4- (éthoxycarbonyl-pentyloxy)phényl 7 -5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole sous forme d'une substance huileuse brun pâle. Rendement : 69,5%. Analyse: Calculé pour C21H23N304 C 66,12; H 6,08; N 11,02 Trouvé : C 65,74; H 6,20; N 10,85 Spectre RMN (#) ( dans CDCl3) 0,60 (1H, d. J=3 c.p.s., H aromatique du 5-pyridyle). 1,19 (1H, q. J=9 c.p.s., J=3 c.p.s., H aromatique du 5-pyridyle). 1,58 (1H, Se. J=15 c.p.s., J=3) c.p.s., H aromatique du 5-pyridyle). 1,93 (1H, de J=15 c.p.s., H aromatique du 3-phényle) 2,54 (1H, q. J=15 c.p.s., J=9 c.p.s. , H aromatique du 5-pyridyle). 3,02 (2H, d. J=15 c.p-s., H aromatique du 3-phényle) 5,32 (lH,,t. J=12 c.p.s., 5,78 (2H, q. J=12 c.p.s., -0-CH2-CH) 7,90 à 9,20 (12H, m., -O-CNzCHD, -(CH2)3-CHb ) D'une manière similaire à celle qui est décrite dans les exemples qui précèdent, on prépare les composés suivants: le 3-[4-benzyloxycarbonyl-1, 1-diméthyl-méthoxy)phényl]-5 (3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole fondat à 72-730C le 3-[4-(carbamoyl-1, 1-diméthyl-méthoxy)phényl]-5 ]-5-(3-pyridyl)- 1,2,4-oxadiazole fondant à 174-1750C le 3-/ 4gbutoxyearbonyl-1,1-diméthyl-méthoxy)phényl 7-5-()- pyridyl)-1,2,4-oxadiazole fondant à 82-84 C le 3-[4-(carboxy-1,1-diméthy1-méthoxy)phényl 7-5-(3-pyridyl)1,2,4-oxadiazole fondant à 195-197 C. REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (dans laquelle X représente un groupe carboxamido ou un groupe carboxyle estérifié ou non estérifiés chacun des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alkyle et R3 représente un reste hydrocarboné ou un groupe hétérocycliques pouvant porter un substituant) ou bien ses selsoonvenant en pharmacie 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le symbole R3 représente un groupe monocyclique à 5 ou 6 maillons contenant un seul hétéroatome du type N, S ou 0, ce groupe pouvant être substitué. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le symbole R3 représente un groupe monocyclique à 5 ou 6 maillons, contenant 2 ou plus de 2 hétéroatomes du type N, S ou O, ce groupe pouvant être substitué. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le symbole R3 représente un groupe alkyle ayant 5 à 7 atomes de carbone et qui peut être substitué 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R3 représente un groupe alkyle ayant 15 à 17 atomes de carbone et qui peut être substitue. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R3 représente un groupe aryle qui peut être substitué 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R3 représente un groupe aralkyle qui peut être substitué. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé par-le fait qu'il est le 3--r4-(éthoxyearbonyl-1,1-diméthyl- méthoxy)phényl J -5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1-diméthyl- méthoxy)phénylffl -5-(4-pyridyL)-1,2,4-oxadiazole. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-LTF-(éthoxycarbonyl-l,l-diméthyl-mé= thoxy)phényl]-5-isopropyl-1,2, ,4-oxadiazole . 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qutil est le 3-[ 4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl]-5-phényl-1,2,4-oxadiazole. 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-E4-(éthoxycarbonyl-l,l- diméthyl-méthoxy)phényl ff -5-(2-furyl)-1,2,4-oxadiazole. 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3- g4-(1-éthoxyearbonyl-éthoxy) phényl]-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-L 4- (éthoxycarbonyl-l, 1- diméthyl-méthoxy)phényl g -5- L (tertio-butyl )phénylj-l > 2,4- oxadiazole. 15. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-L 4-(éthoxycarbonyl-l,1- diméthyl-méthoxy)phényîJ-5 (4-nitrophényl)-1,2,4-oxadiazole. 16. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3- g 4-(éthoxyearbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl J -5-(3-nitrophényl)-1,2,4-oxadiazole. 17. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl]-5-(2-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazole. 18. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl J -5-(3-chlorophényl)1,2,4-oxadiazole. 19. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl ]-5-(4-chlorophényl)-1,2,4-oxadiazole. 20. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl 7-5-(2-méthoxyphényl)-1,2-4-oxadiazole, 21. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl~7. -5-(4-méthoxyphényl)-1,2,4-oxadiazole. 22. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl J -5-(4-aminophényl)-1,2,4-oxadiazole. 23. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-t 4-(éthoxycarbonyl-1s1- diméthyl-méthoxy)phéayl J -5-(3-aminophényl)-1,2,4-oxadiazole. 24. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-F 4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl]-5-(2-thiényl)-1,2,4-oxadiazole. 25. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl]-5-benzyl-1,2,4-oxadiazole. 26. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-È-4-(éthoxycarbonyl-l,1- diméthyl-méthoxy)phényl -5-(cyclohexyl-méthyl)-1,2,4-oxadiazole. 27. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(éthoxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phényl~7-5-heptyl 1,2,4-oxadiazole. 28. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-4-(éthoxycarbonyl-l,l- diméthyl-méthoxy)phényl)-5-pentadécyl-1,2,4-oxadiazole. 29. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-È-4-(l-éthoxycarbonyl-l- phényl-méthoxy)phényl~7-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 30. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-F 4-(l-étboxycarbonyl-nonyloxy) phénylJ--(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 31. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3- g4-(1-éthoxyearbonyl-1- cyclohexyl-méthoxy)phényl]-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 32. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-E4-(l-éthoxycarbonyl-pentyl- oxy)phényl]-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 33. Composé selon la revendieation 1 , caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(benzyloxycarbonyl-1,1- diméthyl-méthoxy)phénylJ-5 ]-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 34. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-[4-(carbamoyl-1,1-diméthyl méthoxy)phényl~7-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 35. Composé selon la revendication 1, carac térisé par le fait qu'il est le 3-[ 34-(butoxycarbonyl-l,l- diméthyl-méthoxy)phényl J -5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 36. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-Ê4-(carboxy-l,l-diméthyl méthoxy)phénylJ -5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazole. 37. Procédé de production d'un composé répondant à la formule générale: (dans laquelle X représente un groupe carboxamido ou un groupe carboxyle estérifié ou non estérifié, chacun des symboles R1 et R2 représente un atome dthydrogène, un groupe aryle ou un-groupe alkyle, et R3 représente un reste hydrocarboné ou un groupe hétérocyclique, qui peut être substitué) ou bien ses sels convenant en pharmacie, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale (dans laquelle R1 , R2 et X ont les mêmes significations que ci-dessus) avec un acide carboxylique de formule générale: : R3 - COOH (dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus) ou bien son halogénure d'acide, son anhydride d'acide ou l'un de ses esters. 38. Composition pharmaceutique contenant un composé selon la revendication 1 ou l'un de ses sels acceptables en pharmacie à titre d'ingrédient actif.