Brevet FR2081582A1 — publié le 19711210

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'aminocarbonyl-3 oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et lieur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - R représente, soit un noyau phényle, soit un radical allyle ou alkényle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical cycloaliphatique comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et - Ar est soit un atome d'hydrogène, soit un noyau phényle, Le procédé selon l'invention consiste à faire ravir un isocyanate de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), sur une oxazolidinone de formule dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention. EXEMPLE I - (n-propylaminoca rbonyv 3 phényl-5 oxazolidinone-2(n de code 6913d Dans un réacteur sous pression, on introduit 43 g de phényl-5 oxazolidinone-2 et 100 ml d'isocyanate de propyle. Le mélange est chauffé sous agitation pendant 1 heure à 1400 C. AprAs refroidissement, on dissout le produit obtenu dans 150 ml d'éthanol absolu et on porte à ébullition 1 heure. Après élimination de l'alcool, on obtient un résidu huileux qui est purifié par distillation. On élimine en tête la propyluréthane (Point d'ébullition : 80 C sous 2mm Hx et on recueille ensuite le produit recherché. Point d'ébullition : 1800 C sous 0,04mm Hg Point de fusion : 300 C Rendement : 90 % Formule brute : C13H16N2O3 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 62,89 6,50 11,28 Trouvé % : 63,07 6,48 11,08 EXEMPLE II - (cyclohexylaminocarbonyl .-3 phényl-5 oxazolidinone-2 (n de code : 69270) Dans un réacteur sous pression, on introduit 43 g de phényl-5 oxazolldinone-2 et 50 ml d'isocyanate de cyclohexyle et-on chauffe pendant 1 heure à 1500 C. Après refroidissement, on traite le produit obtenu par 250 ml d'éthanol à chaud pendant 1 heure. Après évaporation de l'alcool, on élimine la cyclohexyl uréthane par distillation sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'alcool à 950. Point de fusion : 680 C Rendement : 75 % Formule brute : C16H20N203 Analyse élémentaire : C H N Calculé T : 66,64 6,99 9,72 Trouvé T : 66,67 7,13 9,88 EXEMPLE III ,- (n-propylaminocarbonyl)-3 diphényl-5,5 oxazolidinone-2 ( n de code : 69271. Dans un réacteur saus pression, on introduit 60 g de diphényl-5,5 oxazolidinone-2 et 60 ml d'isocyanate de propyle. On chauffe sous agitation à 1700 C pendant i neure. Après refroidissement, on traite par 200 ml d'éthanol à chaud. Le produit cristallise. I1 est à nouveau purifié par recristallisation dans l'-alcool à 96 . Point de fusion : 890 C Rendement : 74 % Formule brute : C19H20N2O3 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 70,35 6,22 8,64 Trouvé % 70,15 6.16 8,73 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II suIvants ont été préparés selon l'invention. TABLEAU I N de Poids Rende- Point A n a l y s e é l é m e n t a i r e code R Formule brute formu- ment de Calculé % Trouvé % laire (% fusion C H N C H N ( C) 68325 C6H5 C16H14N2O3 282,29 93 160 68,07 5,00 9,92 68,23 4,80 10,11 69255 CH3 C11H12N2O3 220,22 60 80 59,99 5,49 12,72 60,05 5,69 12,91 69261 C2H5 C12H14N2O3 234,25 70 74 61,52 6,02 11,96 61,36 5,99 11,93 69260 C3H7 (iso) C13H16N2O3 248,27 65 78 62,89 6,50 11,28 62,81 6,42 11,39 69259 CH2 = CH - CH2 C13H14N2O3 246,26 62 40 63,40 5,73 11,38 63,41 5,80 11,53 69256 C4H9 (n) C14H18N2O3 262,30 70 60 64,10 6,92 10,68 64,22 4,96 10,73 TABLEAU II N de Poids Rende- Point A n a l y s e é l é m e n t a i r e code R Formule brute formu- ment de Calculé % Trouvé % laire (% fusion C H N C H N ( C) 6986 C6H5 C22H18N2O3 358,38 89 163 73,73 5,06 7,82 73,72 5,27 8,02 69286 C2H5 C18H18N2O3 310,34 80 116 69,66 5,85 9,03 69,61 5,81 9,29 69264 C3H7 (iso) C19H20N2O3 324,37 88 142 70,35 6,22 8,64 70,26 6,14 8,65 69265 CH2 = CH - CH2 C19H18N2O3 322,35 85 96 70,79 5,63 8,69 70,69 5,55 8,78 69277 C4H9 (n) C20H22N2O3 338,39 82 110 70,98 6,55 8,28 71,19 6,55 8,53 69281 C6H11 C22H24N2O3 364,43 78 178 72,50 6,64 7,69 72,45 6,80 7,79 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont manifesté en particulier des propriétés anticonvulsivantes, myorelaxantes, antidépressives et antiinflammatoires. I - Propriétés anticonvulsivantes Les composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber, par voie orale, la mortalité provoquée chez la souris, par l'administration d'agents convulsivants tels la strychnine, le cardiazol et la. nicotine. De meme, elles inhibent par voie orale, les convulsions toniques provoquées par l'électrochoc supramaximal chez le rat et la souris. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (Il sont répertoriés dans le tableau III suivant TABLEAU III N de Dose Pourcentage de protection vis-à-vis de code administrés Flectrochec (mg/kg/PO nicotine strychnine cardiazol (rat) I (souris) 6913 75 78 100 @ 80 1 50 69255 150 90 100 80 80 1 60 69256 200 100 100 60 1 40 69259 50 90 69260 200 90 100 100 70 70 69261 150 65 100 80 100 80 69270 200 85 40 l Dose administrée de 150 mg/kg/PO II - Propriétés myorelaxantes Ces propriétés se traduisent par une incapacité à exécuter des mouvements de rétablissement sur une barre métallique suspendue horizontale (test de la traction), chez le rat ayant reçu, par voie orale, les composés de formule (I). A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau IV suivant TABLEAU IV Numéro de Dose Pourcentage code administrée d'inhibition (mg/kglPO) 69255 300 90 69256 400 70 69259 100 100 69260 400 100 69261 300 90 III - Propriétés antidépressives Les composés de formule (I) inhibent, par voie orale, chez le rat, les ulcérations gastriques et la ptose et, chez la souris, l'hypothermie et la ptose produite par l'administration de réserpine. A titre d'exemple, le composé6913 administré par voie orale réduit - à la dose de 150 mg/kg, de 40 % les ulcérations gastriques chez le rat; - à la dose de 150 mg/kg, de 55 % la ptose palpébrale chez le rat; - à la dose de 75 mg/kg, de 4 T l'hypothermie chez la souris, et - à la dose de 150 mg/kg, de 45 % la ptose palpébrale chez la souris. - - Action antiinflanmatoire Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par injection sous-plantaire d'un agent phlogogène, tel la carraghénine, chez le rat, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau V suivant TABLEAU V Numéro de Dose Pourcentage de code administrée Protection (mg/kg/PO) 69255 150 40 69260 200 35 69261 150 42 69265 200 45 Comme il resscrt des résultats ci-dessus et de ceux répertoriés dans le tableau VI ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU VI Numéro de Toxicité D L 50 code (mg/kg/PO 6913 1300 69255 1650 69256 2200 69259 850 69260 2000 69261 1500 69265 > 4000 69270 2300 Les composés de formule (I sont indiqués pour le traitement des épilepsies, de l'anxiété, des dépressions et des douleurs par contraction ou d'origine rhumatismale. Ils seront administrés sous forme de comprimes, de gélules ou de dragées dosés entre 50 et 400 mg de principe actif, à raison de 2 à 6 prises par jour. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux les dérivés de l'aminocarbonyl-3 oxazolidinone-2 de formule générale dans laquelle - R représente soit un noyau phényle, soit un radical alkyle ou alkényle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical cycloaliphatique comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et - Ar est soit un atome d'hydrogène, soit un noyau phényle. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisésen ce que le radical R de la formule I est un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou allyle. 3.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule I est un radical cyclohexyle. 4.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme anticonvulsivants, myorelaxants, antidépressifs et antiinflammatoires, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir un isocyanate de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), sur une oxazolidinone de formule dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I).