Brevet FR2081589A1 — publié le 19711210

La présente invention a pour objet l'emploi en thérapeutique de composés soufrés à structure cyclique. Elle concerne plus parti culièrement l'emploi en thérapeutique numaine ou vétérinaire des composés de formule générale dans laquelle X représente un atome de métal alcalin ou le groupe Ces composés jusqutici connus par les orevets américains 2 406 960 et 2 187 719 comme agent de vulcanisa+ion, n'avaient as encore été utilisés en thérapeutique. Il a été trouvé que ces composés possèdent une activité protec la trice vis-à-vis sdeo rose hépatique. On sait que les solvants chlorés ou certains produits toxiques entratnent une altération profonde de la cellule hépatique attestée par une augmentation des transaminases sériques ou du taux de réten- tions des colorants phtalélniques. Les composés,objet de la présente demande, manifestent aussi bien un effet curatif qu'un effet préventif vis-à-vis de telles agressions. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de l'invention comme principe actif et un excipient inerte. Ces compositions peuvent être préparées en vue de l'usage par voie parentérale ou digestive. Pour l'usage parentéral on aura intérêt à utiliser un composé soluble tel qu'un sel de métal alcalin de l'acide hexaméthylène dithiocarbamique et notamment le sel de sodium présenté en solution injectable ou en flacon multidose. Pour l'usage par voie digestive on peut utiliser soit un composé soluble comme mentionne ci-aessus, soit un composé insoluble comme le disulfure de n, 'N' bis hexaméthylènethiurame. Les formes, pour l'usage parontéral. comprennent les solutés ou suspensions injectables conditionnés en ampoules ou flacons multidoses. Les formes.pour l'usage par voie buccale, comprennent les comprimés nus ou enrobés, les gelules, les granulés aromatisés ou non, les sirops ou les émulsions. La posologie s'échelonne entre 25 mg et loomgpar prise d'essai et entre 50 mg et 500 mg par jour chez l'adulte. Les compositions pharmaceutiques pourront renfermer, en outre, d'autres principes actifs soit hépato-protecteurs, soit cholérétiques soit à action lipotrope. La préparation détaillée des composés faisant l'objet de la présente demande est fournie à titre informatif. Exemple I : N,N-hexaméthyène dithiocarbamate de sodium On agite 99 b d'hexaméthylène imine dans 200 cm3 d'eau, refroi- dit à +5 C et ajoute 77 g de sulfure de carbone, on agite pendait cinq minutes à 02,+5 C et ajoute une solution de 40 g de soude dans 300 cm3 d'eau, on agite le mélange réactionnel pendant dix minutes à 02,5 C et pendant trois heures à 20 , on distille sous un vide de 2 à 3 cm jusqu'à début de cristallisation, glace pendant deux heures, essore et sèche sous vide, on recueille 220 g de composé brut que l'on purifie par recristallisation dans l'acétone par chaud et froid, on obtient 156 g de X,RT-hexaméthylène dithiocarbamte de sodium, sous forme d'un produit solide incolore, solvaté à 2H2O, soluble dans l'eau et ltethanol, peu soluble dans l'acétone, insole ble dans le benzène et le chloroforme, fondant à 218-220 C (Rende- rient : 79 /C). Analyse : C7H12 NaNS2 197,32, solvaté à 2II2O =233,35 Calculé : 8 ,. 32,4 Solvaté : 28,3-28,9 Corrigé : 33,7-34,4 Ce composé est mentionné dans le brevet américain n 2 406 960. Exemple II : Disulfure de N,N,N'N-bis-bexaméthylènethiurame : On dissout 30 g de N,N-hexaméthylène dithiocarbamate de sodium dans 100 cm3 d'eau sous agitation et ajoute une solution de 30 g de persulfate d'ammonium dans 60 cm3 d'eau, on agite le mélange réactionnel pendant une heure à température ambiante, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide, on obtient 21,5 g de disulfure de N,N,N'-8-bis-hesaméthylènethiurame, sous forme d'un produit solide jaune pale soluble dans le chloroforme et le benzène, peu soluble dans l'éthanol, l'éther et l'acétone, insoluble dans l'eau, fondant à 111-112g0. Analyse : C14H242ss2S4 = 348,63 Calculé : C ,v 48,25 H % 6,94 N Çj 8,04 S ,J 36,79 Trouvé 48,5 6,9 7,7 37,1 Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éthanol par chaud et froid, le point de fusion demeure inchangé. Le composé est identique à celui obtenu selon le procédé décrit dans le brevet américain no 2 187 719. Etude pharmacologique des composés, objet de l'invention A/ Activité hépato-protectrice vis-à-vis du tétrachlorure de carbone L'activité hépato-protectrice du N,N-hexaméthylène dithiocarbamate de sodium a été évaluée sur le rat en utilisant le test à la bromosulfone phtalélne qui consiste à intoxiquer l'animal par le tétrachlorure de carbone, toxique hépatique qui provoque une nécrose du foie accompagnée de dégénérescence graisseuse et de troubles fonctionnels.D'atteinte hépatique produite par le tétrachlorure de carbone se traduit par une rétention de la bromosulfone phtaléine dans le sang, on pratique cette épreuve (dosage du colorant vingt minutes après son injection par voie intraveineuse) sur des rats de 250 g répartis en 2 groupes a) Témoins intoxiqués par injection intrapéritonéale de 0,20 ml Sj g d'une solution de tétrachlorure de carbone à 40 % dans l'huile d'olive vingt-quatre heures avant l'injection de bromosulfone phtaléîne. b) Rats intoxiqués dans les mêmes conditions et traités par le produit étudié quarante-huit heures, trente-six heures, vingt-quatre heures et quatre heures avant l'injection de bromosulfone phtaléine. Le traitement est donc surtout préventif. 1) Le N,N-hexaméthylène dithiocarbamate de sodium, utilisé en suspension aqueuse, a été administré par voie intrapéritonéale aux doses de 2, 20et 50 mg/kg ou par voie orale aux doses de 2, 5, 10 et 20 mg/kg. les tableaux suivants réunissent les résultats obtenus a) Voie intrapéritonéale : Taux sériques de Lots Dose bromosulfone Pourcentage de dimi phtaléïne en mg/ nution par rapport 100 cm de sérum aux témoins Témoins 0 4,43 Traités 50 mg/Kg 0,65 85 Témoins 0 5,23 Traités 20 mg/kg 0,48 91 Témoins O 3,99 Traités 2 mg/4g 2,70 32 p) Voie orale Taux sériques de Pourcentage de dimi- bromosulfone nution par rapport Lots Doses phtaléïne en mg/ aux témoins 100 cm3 de sérum aux témoins Témoins O 5,23 Traités 20 mg/Eg 0,54 90 Témoins O 2,65 Traités 5 mg/ 0,27 90 10 mg/Kg 0,54 80 Témoins O 0 3,99 Traités 2 mg/Kg 0,98 76 5 2) le disulfure de N,N,N',N'-bis-hexaméthylènethiurame, utilisé en suspension huileuse, a été administré par voie orale aux doses de 20 et 50 mg/Kg. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus Taux sériques de bromosulfone Pourcentage de dimi Lots Doses phtaléine en mg/ nution par rapport 100 cm de séum aux témoins Témoins 0 4,96 Traités 50 mg/Kg 1,82 63 Témoins 0 4,85 Traités 20 mg/Kg 1,75 64 On constate, d'après ces résultats, que la dose active minima du N,N-hexaméthylène dithiocarbamate de sodium est de 2 mg/Kg par voie orale et inférieure à 20 mg/Kg par voie intrapéritonéale et celle du disulfure de N,N,N'-bis-hexaméthylènethiurame est inférieure à 20 mg/Kg par voie orale. B/ Activité hépato-protectrice vis-à-vis du thioacétamide Le thioacétamide est un toxique hépatique qui provoque une nécrose sans dégénérescence graisseuse. On opère, comme dans le test précédent, sur des troupes de rats mâles pesant 250 g environ, que l'on divise en 2 groupes ; on administre aux animaux 200 mg/Kg de thioacétamide par voie int péritonéale, vingt-quatre heures avant l'injection de bromosulfone phtaléïne 1) Témoins intoxiqués par injection intramusoulaire de 200 m- de thioacétamide vingt-quatre heures avant l'injection de bromosulfone phtaléïne. 2) Rats intoxiqués dans les mêmes conditions et traités par voie orale, par 20 ou 50 mg/Kg de N,N-hexaméthylène dithiocarbamate de sodium, quarante-huit heures, trente-six heures, vingt-quatre et cinq heures avant l'injection de bromosulfone phtaléine. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant Taux sériques de bromosulfone Pourcentage de dimi Lots Doses phtaléïne en mg/ nution par rapport 100 cm de sérum aux témoins Témions 0 2,65 Traités 30 mg/kg 1,75 34 Témoins 0 2,43 Traités 29 mg/Kg 1,74 29 ees résultats montrent que, sur ce test, le N,N-boxaméthylène dijthiocarbamate de sodium est aqctif à la dose de 20 mg/Kg, par voie orale, en améliorant significativement la retention sérique de bromosulfone phtaléïne. R E V E N D I C A T I O N S A A titre de médicament, notamment pour la prévention ou le traitement des dégénérescences hépatiques, les composés de formule générale dans laquelle X représente un atome de métal alcalin ou le groupe 20 les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un composé de formule générale dans laquelle X représente un atome de métal alcalin ou le groupe et un excipient inerte non toxique. 30 Une composition selon 20, dans laquelle le principe actif est lthexaméthylène dithiocarbamate de sodium. 40 Une composition selon 20, dans laauelle le principe actif est le disulfure de NN,N'N'-bis-hexaméthylènethiurame. 50 Une composition selon 20 conditionnée sous une forme propre à l'administration par voie parentérale. 60 Une composition selon 2g, conditionnée sous une forme propre à l'administration par voie buccale.