Brevet FR2073367A1 — publié le 19711001

^1035 1 2073367 La présente invention est relative à un nouvel acide diphényl-3,5-pyrazol-4-acétique ou ses dérivés 1-substitués ou leurs esters, ayant une excellente activité anti-inflammatoire et analgésique, représenté par la formule générale : 5 ch2-coûr2 10 (I) (dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical aryle ou un radical aralkyle, le noyau aroma-•J5 tique du radical aryle ou aralkyle étant substitué ou insubstitué, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) et à la production de ceux-ci. Les composés de formule (I) sont produits par la réaction d'un -dibenzoylpropionate représenté par la formule 20 générale : <>4 OY NSSCH-GHQ-C00R^ (II) 0 dans laquelle R^ est un radical alkyle, avec une hydrazine de 30 formule générale s R1 - mm2 (III) dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, et ensuite par hydrolyse du composé obtenu, si on le désire. En ce qui concerne la préparation de la matière de 35 départ, le fi, -dibenzoylpropionate de formule (II), un procédé a été décrit dans lequel le dibenzoylméthane et l1iodoacétate d'éthyle sont traités avec le sodium dans l'éthanol (Journal of the Chemical Society 101 996 (1912) ) et par un autre procédé dans lequel le /5-benzoylpropionate d'éthyle et le chlorure de benzoyle 40 sont traités avec 1'éthoxyde de sodium dans l'éther (Justus Liebigs 70 41035 2 2073367 Annalen der Chemie 347 89 (1906) ). le fb, ji-dibenzoylpropionate de formule (II) est facilement préparé, par exemple par réaction du dibenzoyl méthane et d'un bromoacétate de formule générale : Br- CH2 - C00R5 (IV) dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus, avec le sodium métallique dans le toluène. En référence aux formules générales mentionnées ci-dessus (I) et (III), on cite comme exemple d'alkyle inférieur représenté par R-^, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, isobutyle et comme exemple les radicaux aryle ou •aralkyle représentés par R^ on cite les radicaux phényle, «i-naphtyle, p-naphtyle, benzyle et phénéthyle, et lesdits radicaux aryle et aralkyle peuvent avoir un substituant tel qu'un radical alkyle inférieur par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle, des radicaux alcoxy inférieur par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, ou un atome d'halogène soit le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Comme exemple de radicaux alkyle représentés par Rg et R^ dans la formule générale (I) ou (II) on cite les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,isobutyle, etc... Four préparer le composé de formule (I) dans laquelle R2 est un radical alkyle et R1 a la même signification que mentionné ci-dessus, on fait réagir le composé (II) avec le composé (III) avantageusement eh présence d'un solvant organique inerte. Comme solvants de ce genre, on peut, par exemple, employer des acides gras, des alcools et des produits analogues. Spécialement, si on le désire on utilise comme acides gras inférieurs par exemple l'acide acétique ou 1' acide propxonique. On peut mener la réaction à température ambiante, mais il est possible d'opérer par chauffage dans le but d'accélérer la vitesse de réaction. Les composés d'hydrazine de formule (III) peuvent être employés sous forme de sels tels que le chlorhydrate ou le sulfate. Dans un tel cas, il est préférable de mener la réaction en présence d'un agent désacidifiant tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'acétate de' sodium ou l'acétate de potassium. Le produit peut être extrait et purifié par les moyens conventionnels tels qu'une distillation sous pression réduite ou une recristallisation. 70 41035 3 2073367 Pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et a la même signification que mentionné ci-dessus, les composés de formule (I) dans laquelle Kg est un radical alkyle et R^ a la même signification que ci-dessus sont soumis à l'hydrolyse avec ou sans isolement. On met en oeuvre par hydrolyse, par exemple, en employant un catalyseur acide ou alcalin dans une solution aqueuse alcoolique ou analogue comme solvant. Les composés obtenus par le procédé précédent peuvent être convertis, si nécessaire, en leurs sels avec une base organique ou minérale. On peut citer comme exemple de ces sels, des sels organiques d'aminé, des sels de sodium, des sels de potassium, des sels d'aluminium et des sels d'ammonium. Les composés objet de la présente invention sont nouveaux et présentent des actions anti-inflammatoires et analgésiques supérieures, et ils peuvent être généralement administrés par voie orale sous forme de tablettes, de poudres, de capsules, de liquides, etc..0 ou sous forme d'injections ou de suppositoires. Une dose efficace du composé selon l'invention, quand il est administré par voie orale à une personne adulte, est généralement d'environ 0,01 g à 0,5 g par jour, et si on le désire de 0,01 g à 0,2 g par jour, et quand il est administré par voie intraveineuse, elle est généralement d'environ 0,01 g à 0,1 g par dose, de préférence 0,01g à 0,05 g par dose, Naturellement, une dose augmentée ou réduite peut également être efficace en fonction des symptômes,, L'activité physiologique du composé selon l'invention est démontrée dans les essais suivants. Essai pour l'activité anti-inflammatoire Oedème provoqué par la carraghénine. On teste des rats mâles chacun appartenant à un groupe constitué de 6 membres, pesant 190 + 10 g et âgés de 6 semaines selon la méthode deJv'inter et al (Proceeding of the Society for Expérimental Biology and Medicine 111, page 544, (1962) ). Après la mesure du volume de la patte arrière droite, on administre par voie orale les composés à l'essai à raison de 5 ml avec 5 ml d'eau. Une heure après, on injecte par voie sous-cutanée dans la patte arrière droite, 0,05 ml d'une suspension de carraghénine à 1% dans une solution saline physiologique. Après l'administration des composés d'essais, quand l'oedème de la patte arrière provoqué par l'injection de la carraghénine est maximum, on détermine de 70 41035 4 2073367 nouveau le volume de la patte arrière. On obtient le pourcentage d'inhibition de l'oedème par les composés à essayer par comparaison avec un groupe de contrôle. Essai pour la toxicité aiguë (dose léthale moyenne) On administre par voie intrapéritonéale chaque composé mis en suspension avec 4$ de gomme arabique d'acacia dans une solution physiologique saline à des souris mâles appartenant à un groupe de 6 et pesant chacune 20 + 2 g (poids vif); on observe les souris journellement pendant 7 jours et on calcule la mortalité dans les 7 jours après l'injection. TABLEAU . Composé Dose (mg/kg) Taux d'inhibition * DL50 (mg/kg) Acide diphényl-3,5-pyrazole-4-acétique , 1 50 21,5 >500 Acide triphényl-1,3,5-pyi,azole-4-acétique - 6,0 41,6 >125 triphényl—1,3,5-pyrazole-4-acétate de méthyle 3,12 16,2 triphényl-1,3,5-pyràzolë-4-acetate d'éthyle 6,49 ** 31,8 Acide diphényl-3,5-( o-tolyl)-1-pyrazole-4-* • acétique 75 ** 29,3 >500 Acide (p-chlorophényl)-l-diphényl-3,5-pyrazole-4-acétique 75 ** 38,4 =250 Acide (p-bromophényl)-1-diphényl-3,5-pyrazoïe-4- acétique 100 ** 40,9 ^ ^500 Acide diphényl-3,5-(p-méthoxyphényl)-1-pyrazole-4-acétique 100 24,8 • ^ 500 Acide diphényl-3,-5-( *-naphtyl)-t-pyrazole-4-acétique 75 19,7* ^ 250 Nota * : P 0,05 • ** : P 0,01 P : probabilité. La présente invention est illustrée aux exemples non limitatifs suivants» 70 41035 5 2073367 Dans les références et les exemples qui vont suivre, les parties en poids et les parties en volume s'entendent, sauf mention contraire, respectivement en. grammes ét en millilitres. Référence 1. 5 On chauffe 8,1 parties en poids de sodium métalli que dans 105 parties en volume de xylène et on agite vigoureusement pour former de fins granuleso Ensuite, on remplace le xylène par 70 parties en volume de toluène sec , puis on ajoute goutte à goutte 78,6 parties en poids de dibenzoylméthane dans 320 parties en 10 volume de toluène sec. On porte le mélange au reflux pendant au moins une heure. Puis on ajoute goutte à goutte 58,6 parties en poids de bromoacétate d'éthyle tout en laissant au reflux. On laisse encore au reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, et on extrait le produit 15 de la réaction avec l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on la sèche. On sépare le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 parties en volume de méthanol et on maintient sous refroidissement pour obtenir 75,2 parties en poids de |i, |b -dibenzoylpropionate 20 d'éthyle sous forme de cristaux orange pâle fondant à 82°-83°C. Référence 2. On met en oeuvre le même traitement que décrit en référence 1 en employant le bromoacétate de méthyle à la place du bromoacétate d'éthyle pour obtenir le P, fi-dibenzoylpropionate 25 de méthyle qui fond à 125°-127°Co Analyse élémentaire : Formule brute : ^0^ Poids moléculaire : 296,33 Calculé io C 72,97 H 5,44 30 Trouvé $ C 72,91 H 5,41 Exemple 1 On ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation à une solution de 3,1 parties en poids de /3,/3-dibenzoylpropionate d'éthyle dans 15 parties en volume d'acide 35 acétique, 0,625 partie en poids d'une solution aqueuse à 80$ d'hydrate d'hydrazine. On chauffe la solution résultante à 80°C dans un bain-marxe et on agite pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans une grande quantité d'eau, ensuite on neutralise avec le bicarbonate de sodium, pour 40 foimer un précipité, et fait suivre par une extraction avec l'acé 70 41035 6 2073367 tate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on sèche, on fait suivre par l'élimination du solvant et par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans la ligroïne pour obtenir le diphényl-3,5-pyrazole-4 acétate 5 d'éthyle sous forme de cristaux incolores fondant à 117°-119°C• Analyse élémentaire : Formule brute . C4nH,oNo0o 19 18 2 2 Poids moléculaire % 306,35 Calculé fo C 74,49 H 5,92 ff 9,15 10 Trouvé 1o C 74,45 H 5,83 H 9,24 On dissout 2,0 parties en poids de diphényl-3,5-pyrazole-4-acétate d'éthyle ainsi obtenu dans un mélange de 20 parties en voIube d'éthanol et de 20 parties en volumè d'une solution aqueuse à 2Cï?o d'hydroxyde de sodium, et on porte au reflux la solution 15 résultante pendant 6 heures dans un bain-marie» Après refroidissement, on.concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on le mélange avec de l'eau, et l'on fait suivre par une neutralisation avec de l'acide chlorhydrique concentré sous refroidissement avec de l'eau glacée. On récupère les cristaux précipités par 20 filtration, on les lave avec de l'eau et on les sèche sdus pression réduite. On recristallise le produit dans 50 parties en volume d'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide diphényl-3,5-pyrazole-4-acétique sous forme' de cristaux incolores fondant à 206°-208°C. (les cristaux contiennent 1/2 molécule d'acétate d'éthyle sous 25 forme de solvant de cristallisation). Analyse élémentaire : Formule brut e .C , 1/2 C^HgOg Poids moléculaire î 322,35 Calculé # C 70,79 H 5,63 N 8,69 30 Trouvé C 71,40 H 5,66 N 8,96. Exemple 2 On dissout 2,9 parties en poids de sulfate de méthylhydra-zine, 6,2 parties en poids de f>,f> -dibenzoylpropionate d'éthyle et 3,4 parties en poids de bicarbonate de sodium dans 40 parties en 35 volume d'acide abétique, et l'on agite la solution à 80°C dans un bain-marie. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, puis on neutralise avec le bicarbonate de sodium. On soumet la substance huileuse résultante à une extraction par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on la sèche. On 40 sépare le solvant par distillation sous pression réduite. On soumet 70 41035 7 2073367 le résidu à une distillation fractionnée sous pression réduite, et l'on recueille la fraction montrant un point d•ébullition de 211°C/lmm Hg. On dissout 4,0 parties en poids du produit dans un mélange de 40 parties en volume d'éthanol et 40 parties en volume 5 d'une solution aqueuse à 20$ d'hydroxyde de sodium, et l'on porte la solution résultante au reflux pendant 6 heures au bain-marie„ Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et l'on neutralise par l'acide chlorhydrique dilué tout en refroidissant. On extrait le précipité résultant 10 avec l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on la sèche. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans 10 parties en volume de "benzène pour obtenir l'acide méthyl-1-diphényl-3,5-pyraz oie-4-acé tique sous forme de cristaux incolores fondant à 15 166° - l68°Co Analyse élémentaire : Formule brute:C^gH^ Poids moléculaire : 292,32 Calculé $ C 73,95 H 5,52 N 9,58 20 Trouvé Exemple 3 On dissout 1,1 parties en poids de phénylhydrazine et 3,1 parties en poid s de /3, f^> -dibenzoylpropionate d'éthyle dans 15 parties en volume d'acide acétique, et on agite la solution 25 pendant 2 heures 1/2 à 60-80°C dans un bain-marie. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, on neutralise ensuite par le bicarbonaté de sodium, puis on l'extrait par •l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on la sèche. On élimine le solvant par distillation 30 sous pression réduite. On purifie le résidu par chromâtographie sur colonnes et on distille la fraction intéressée sous pression réduite pour obtenir le triphényl-1,3,5-pyrazole-4 acétate d'éthyle sous fome d'une huile incolore bouillant à 232°C/0,9 mm Hg. Analyse élémentaire g 35 Formule brute : ^25^22^2^2 Poids moléculaire : 382,44 Calculé io C 78,51 H 5,80 N 7,33 Trouvé io C 78,84 H 5,89 7,31 On ajoute 3,0 parties en poids du produit ainsi obtenu 40 à 40 parties en volume d'alcool éthylique et 40 parties en volume 70 41035 8 2073367 d'une solution aqueuse à 20$ d'hydroxyde de sodium, et l'on porte la solution résultante au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on incorpore de l'eau au mélange réactionnel, puis l'on concentre sous pression réduite et on neutralise avec l'acide 5 chlorhydrique concentré. On extrait le précipité résultant avec l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et l'on sèche, ensuite on élimine le solvant par distillation sous pression réduite„ On lave le résidu avec de l'éther de pétrole, et on le recristallise dans 45 parties en volume d'alcool méthylique 10 pour obtenir l'acide triphényl-1,3,5-pyrazole-4-acétique sous forme de cristaux incolores fondant à 208°-210°C. Analyse élémentaire î Formule brute :C2^H^qIÎ202 Poids moléculaire : 354,39 15 Calculé $ C 77,95 H 5,12 H 7,91 Trouvé $ C 78,26 H 5,28 7,82 Exemple 4 On dissout 1,9 parties en poids de chlorhydrate de p-méthoxybenzylhydrazine, 3»1 parties en poids de h fi -dibenzoyl-20 propionate d'éthyle et 0,84 partie en poids de bicarbonate de sodium dans 20 parties en volume d'acide acétique, et l'on agite la solution pendant 8 heures à 80°C au bain-marie. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, on neutralise ensuite avec le bicarbonate de sodium, on fait suivre par une 25 extraction à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on la sèche. On distille le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'éther de pétrole pour obtenir des cristaux. On recristallise les cristaux recueillis par filtrat ion dans 120 parties en volume de n-hexane, et l'on 30 obtient ainsi le (p-méthoxybenzyl)-l-diphényl-3,5-pyrazole-4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux incolores, fondant à 910-93°Co Analyse élémentaire % Formule brute îCgr^jgïTgO^ Poids moléculaire ; 426,49. 35 Calculé'$ C 76,03 H 6,15 Sf 6,57 Trouvé $ C 76,00 H 6,29 N 6,74 On dissout 2,4 parties en poids du produit ainsi obtenu dans un mélange de 30 parties en volume d'alcool éthylique et de 30 parties en volume d'une solution aqueuse à 20$ d'hydroxyde de 40 sodium, et l'on porte la solution au reflux pendant 6 heures. 70 41035 9 2073367 Après refroidissement , on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et l'on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et on le neutralise avec l'acide chlorhydrique concentré tout en refroidissant . On recueille le précipité cristallin résultant 5 par filtration, on le lave avec l'eau et le sèche sous pression réduite. On recristalliss les cristaux dans -un mélange de 30 parties en volume de benzène et de 20 parties en volume de n-hexane, on obtient ainsi l'acide (p-méthoxybenzyl)-l-diphényl-3,5-py^azole-4-acétique sous forme de cristaux incolores fondant à 142°-145°C. 10 Analyse élémentaire : Formule brute : C"25^22^2^3 Poids moléculaire : 398,44 Calculé $ C 75,36 H 5,57 H 7,03 Trouvé io C 75,45 H" 5,57 N 6,99 15 Exemple 5 A 20 parties en volume d'acide acétique, on ajoute 1,8 parties en poids de chlorhydrate de p-chlorophénylhydrazine, 3,1 parties en poids de fi, fi -dibenzoylpropionate d'éthyle et 0,9 partie en poids de bicarbonate de sodium, et l'on agite le 20 mélange pendant 8 heures à 80°C dans un bain-marie. Après refioidis-sement, on.verse le mélange réactionnel dans une grande quantité d'eau, on neutralise ensuite par le bicarbonate de sodium., On extrait le précipité résultant avec l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on la sèche. On 25 distille le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 parties en volume de n-hexane, et l'on chauffe le mélange et le fait suivre de la filtration. On laisse le filtrat au repos 'toute la nuit. On élimine par filtration le fi, /i-dibenzoylpropionate d'éthyle précipité n'ayant pas réagi, et l'on soumet 30 le filtrat à la distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 30 parties en volume d'éthanol et 10 parties en volume d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de potassium, et l'on porte au reflux le mélange pendant 4 heures dans un bain-marie. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression 35 réduite à 35°C et on le dilue avec de l'eau. On acidifie le mélange avec l'acide chlorhydrique. On collecte le précipité résultant par filtration, et ensuite on le dissout dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On élimine l'acétate d'éthyle par distillation sous pression 40 réduite. On lave le résidu avec l'éther de pétrole et on le recris 70 41035 10 2073367 tallise dans le méthanol, on obtient ainsi l'acide (p-ehlorophényl)-1-diphényl-3,5-pyrazole-4-acétique sous forme de cristaux incolores fondant à 191-195°C. Analyse élémentaire : 5 Formule brute : C^H^NgClOg Poids moléculaire : 388,86 Calculé fo C 71,03 H 4,41 N 7,20 Trouvé fo C 70,98 H' 4,37 H 6,91 Exemple 6 10 A 30 parties en "volume d'acide acétique on ajoute 1,6 partis^ en poids de chlorhydrate de o-tolylhydrazine, 3,1 parties en poids de -dibenzoylpropionate d'éthyle et 0,9 partie en poids de bicarbonate de sodium, et l'on agite le mélange pendant 8 heures à 80°C dans un bain-marie « Après refroidissement, on verse 15 le mélange réactionnel dans une grande quantité d'eau, on le neutralise ensuite avec le bicarbonate de sodium, et l'on fait suivre par une extraction par l'acétate d'éthyle, et l'on sèche sur le sulfate de magnésium. On sépare le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu du n-hexane, et on le 20 laisse au repos quelque temps» On recueille le précipité résultant par filtration, et on le recristallise dans 20 parties en volume d'éthanol pour obtenir des cristaux de (o-tolyl)-1-diphényl-3,5-pyrazole-4-acétate d'éthyle qui contient une petite quantité de fàr Jè-dibenzoylpropionate d'éthyle n'ayant pas réagi. On dissout 25 les cristaux bruts dans une solution de 30 parties en volume d'éthanol et de 10 parties en volume d'une solution aqueuse à 50$ à'hySrozyde de potassium* On'chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heureso Après refroidissement, on conqentre le mélange réactionnel sous pression réduite à 35°C. On ajoute de l'eau au résidu, 30 et le mélange est acidifié avec l'acide chlorhydrique. On extrait le précipité résultant avec l'acétate d'éthyle, et on lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium» On sépare le solvant par distillation sous pression réduite0 On ajoute au résidu de l'éther de pétrole. On recueille 35 le précipité résultant par filtration et le'recristallise dans 40 parties en volume de benzène, on obtient ainsi l'acide (o-tolyl)-1-diphényl-3}5-pyrazole-4-acétique sous forme de cristaux incolores fondant à 196-199°C. Analyse élémentaire i 40 Formule brute ï ^24^20^2^2 70 41035 n 2073367 Poids moléculaire : 368,42 Calculé 5 Dans 20 parties en volume d'acide acétique on ajoute 1,05 parties en poids de chlorhydrate de p-méthoxyphénylhydrazine, 1,86 parties en poids de fi, ^-dibenzoylpropionate d'éthyle et 0,55 partie en poids de bicarbonate de sodium, et l'on agite le mélange pendant 8 heures à 60°C dans un bain-marie. Après refroidis-10 sement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le neutralise ensuite par le bicarbonate de sodium, et on le fait suivre par une extraction avec l'acétate d'éthyle» On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, et ensuite on sépare le solvant par distillation sous pression réduite. On soumet le résidu à une 15 chromatographie sur colonne sur gel de silice (300 parties en poids) avec du chloroforme comme éluant, on obtient ainsi 1,8 parties en poids d'un mélange de (p-méthoxyphényl)-l-diphényl-3,5-pyrazole-4-acétate d'éthyle et d'une petite quantité de j3, /i-dibenzoylpropionate d'éthyle. On ajoute au mélange 20 parties en volume d'acide 20 chlorhydrique et 20 parties en volume d'eau, et l'on chauffe ensuite sous reflux la solution mixte pendant 5 heures. Après refroidissement, on soumet le mélange réactionnel à l'extraction par l'acétate d'éthyle. On lave la cotche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. On sépare le solvant par distilla-25 tion sous pression réduite. On ajoute au résidu du n-hexane et du benzène. On recueille le précipité résultant par filtration et on le recristallise dans 60 parties en volume de benzène, on obtient - ainsi des cristaux incolores d'acide (p-méthoxyphényl)-l-diphényl-3,5-pyrazole-4-acétique ayant un point de fusion de 190-193°C* 30 Analyse élémentaire : Formule brute : C^ELjqI^O^ Poids moléculaire : 384,42 Calculé 1o C 74,98 H 5,24 N 7,29 Trouvé C 75,24 H 5,19 H" 7,33 35 Exemple 8 A 30 parties en volume d'acide acétique on ajoute 1,95 parties en poids de chlorhydrate de o^-naphtylhydrazine, 3,1 parties en poids de fi, fi -dibenzoylypropionate d'éthyle et 0,9 partie en poids de bicarbonate de sodium, et on agite le mé-40 lange pendant 8 heures à 60°C dans un bain-marie. Après refroidis 70 41035 12 2073367 sement, on verse le mélange réactionnel dans "une grande quantité d'eau, on le neutralise ensuite par du "bicarbonate de sodium, et on fait suivre par "une extraction à l'acétate d! éthyle « On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, et l'on 5 sépare le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au. résidu du n-hexane et du benzène, et on laisse le mélange au repos pendant un moment. On recueille le précipité brun jaunâtre résultant par filtration et on le recristallise dans 20 parties en volume d'éthanol, on obtient ainsi 1'( tf-naphtyl)-1-diphény1-3,5-10 pyrazole-4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux incolores fondant à 135°-138°Co Analyse élémentaire : Formule brute: C29H24ÎT2°2 Poids moléculaire : 432,50 15 Calculé io C 80,53 H 5,59 I 6,48 Trouvé i C 80,60 H 5,69 N 6,49 On ajoute 1,73 parties en poil s de l'ester obtenu ci-dessus à un mélange de 30 parties en volume d'éthanol et de 10 parties en volume d'une solution aqueuse à 50$ d'hydroxyde de potassium. On 20 chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite à 40°C et on le dilue avec l'eau, ensuite, on l'acidifie avec l'acide .chlorhydrique. On extrait le précipité résultait par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de 25 sodium, et l'on sépare le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résicLu du n-hexane et une petite quantité d'éther. On secoue le mélange et on recueille le précipité résultant par filtration, et on le recristallise dans 25 parties en volume d'acétonitrile, on obtient ainsi de l'acide (-naphtyl)-1-diphényl-30 3,5-pyrazole-4-acétique sous forme de cristaux incolores fondant à 105°-108°C. (les cristaux contiennent.1/2 molécule d'acétonitrile comme solvant de cristallisation). Analyse élémentaire ï Formule brute : ^27^20^2^27 1/2CH^CN 35 Poids moléculaire ; 424,98 Calculé % C 79,13 H 5,10 H" 8,24 Trouvé i C 78,64 H 5,12 H 8,20 Exemple 9 A 30 parties en volume d'acide acétique on ajoute 3,4 par-40 ties en poids de chlorhydrate de p-bromophénylhydrazine, 3,1 parties 70 41035 13 2073367 en. poids de f*t ji-dibenzoylpropionate d'éthyle et 1,3 partie en poids de bicarbonate de sodium, et on agite le mélange pendant 8 heures à 60-70°C au bain-marie. Après refroidissement, on verse le- mélange réactionnel dans ime grande quantité d'eau, on le 5 neutralise ensuite avec du bicarbonate de sodium, et on fait suivre par une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium» On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 60 parties en volume d'éthanol et 20 parties en 10 volume d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de potassium, on chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite à 35°C et on le dilue avec de l'eau. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique pour former un précipité. On extrait 15 le précipité par l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans 200 parties en volume de benzène, on obtient ainsi l'acide (p-bromophényl)-l-diphényl-3,5-pyra3ole-4-acétique sous forme de 20 cristaux incolores, fondant à 197°-1990Co Analyse élémentaire s Formule brute : ^23^1 Poids moléculaire î 433,32 Calculé io C 63,76 H 3,96 S 6,47 25 Trouvé % C 63,93 H 3,95 N 6,27 Exemple 10 On dissout 1,1 parties en poids de phényl hydrazine et 3,0 parties en poids de Ji, -dibenzoylpropionate de méthyle dans 15 parties en volume d'acide acétique, et l'on agite la solution 30 pendant 2 heures 1/2 à 60-70°C dans un bain-marie. Après refioidis-sement, on "verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le neutralise ensuite avec du bicarbonate de sodium, et on fait suivre par une extraction avec l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on la sèche. On élimine le 35 solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans 50 parties en volume de n-hexane pour obtenir le triphényl-1,3,5-pyrazole-4-acétate de méthyle sous forme de cristaux incolores fondant à 9Q°—93°0. Analyse élémentaire ï 40 .Formule brute : G24H20N2°2 70 415-35 h 2073367 Poids moléculaire ; 368,44 Calculé fc C 78,26 H 5,47 H" 7,61 Trowé % C 78,57 H 5,41 N 7,47 Cet ester méthylique est hydrolysé par de 1' hydroxyde de sodium dans raie solution aqueuse d'alcool éthylique, en acide triphényl-1,3,5-pyrazole-4-acétiq.ue d'une manière identique à celle décrite à l'exemple 3. 70 41035 15 2073367 35 REVENDICATIONS 1 » Composé de formule : çh2coor2 (I) 10 dans laquelle est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou aryle ou aralkyle, le noyau aromatique du radical a?yle ou aralkyle étant substitué ou insubstitué, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par 15 le fait que R2 est un atome d'hydrogène. 3» Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit composé est l'acide (p-chlorophényl)-l-diphényl-3 » 5-pyrazole-4-acétique. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé par 20 le fait que ledit composé est l'acide (p-bromophényl)-l-diphényl-3,5-pyrazole-4-acétique. 5. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit composé est l'acide triphényl-1,3,5-pyrazole-4-acétique. 25 60 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit composé est le triphényl-1,3 5 5-pyrazole-4 acétate de méthyle® 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit composé est le triphényl-1,3»5-pyrazole-4 acétate 30 d'éthyle. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule s CH COOR. (I) 1 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, le noyau aromatique du radical aryle ou 40 aralkyle étant substitué ou insubstitué, et R2 est un atome d'hy 70 41035 16 2073367 drogène ou un radical alkyle, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un Ji, ^-dibenzoylpropionate de formule générale ï 0 m O-f 'CH - CH0 - GOOR^ (II) 10 0 (dans laquelle R^ représente un radical alkyle), avec une hydrazine de formule générale : R1 - NHÏÏH2 (III) (dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus) puis à 15 hydrolyser le composé obtenu, si on le désire.