Brevet FR2068443A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne une série de corps chimiques nouveaux dont les caractéristiques principales sont la présence en p d'un groupement phényl-oxy-alkyl d'une fonction oxime et celle en # de la chatne alkyl d'une fonction amide, Les produits conformes à l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment dans le domaine anti-inflammatoire. Les produits sont obtenus suivant une méthode générale qui fait également partie de l'invention ; cette méthode consiste à condenser en milieu alcalin la p-hydroxy-acétophénone ou le p hydroxy-benzaldéhyde ou leurs dérivés avec un acide # ha halogéné. L'acide obtenu est ensuite transformé en son dérivé chloré ; le chloro-acide est amidifié par traitement à chaud en présence de l'amine aliphatique ou aromatique choisie ; la fonction aldéhyde ou cétone en p est alors transformée en oxime par le chlorhydrate d'hydroxylamine en milieu alcalin. Les amides dtoximes conformes à l'invention ont pour formule générale RL = H- CH3- R2, R3 = H-, OCH3, OC2H5, C1 R4, R5 = CH3- , C2H5- ou formant un noyau pyridine, pipéridine, méthyl-4-pipéridine, pipérazine, pyrrole, pyrrolidine, morpholine, thio-morpholine nul I - PREPARATION La méthode générale conforme à l'invention consiste :: 1) à condenser I mole de p-hydroxy-benzaldéhyde, ou de p-hydroxy-acétophé none ou d'un de leurs dérivés mono ou di-substitués avec 1 mole d'acide mono chloro acétique (ou laun de ses homo logues supérieurs) en présence de 2 moles de soude en pastilles par ébullition à reflux dans lgeau. L'acide en résultant est obtenu avec un rendement voisin de 70 % en acidifiant la solution refroidie par addition de HC1 jusqu a pH 2 ou 3e L'acide précipité est recueilli par filtration, dissous dans lgéther, puis extrait par l'eau alcalinisée0 On recristallise en vue de purifier par acidification0 J2 à amidifier l'acide obtenu précédemment en l'utilisant sous la forme de chlorure d'acide en solution dans lamine choisie, à raison de 10 g. dans 30 ml. de l'amine préalablement desséchée Cette solution est portée à reflux pendant 4 heures ; liad- dition d'eau après refroidissement provoque une cristallisation lente.L'amide cristallisé est purifié par recristallisation dans l'eau après dissolution dans l'éthanol. 3) L'oxime est finalement obtenue par ébullition à reflux pendant 4 heures environ du mélange suivant 1 mole de l'amide précédemment obtenue en solution dans ltéthanol absolu, auquel on ajoute un excès de chlorhydrate d'hydroxylamine (50 g. environ) et 15 g. de soude en pastilles. Après dilution de la solution par l'eau, on évapore l'alcool sous vide ; l'oxime précipite ; elle est recueillie par filtration et purifiée par recristallisations successives. Le rendement global des 3 opérations successives est voisin de 40 %. A titre d'exemples, non limitatifs, les produits suivants faisant partie de l'invention peuvent titre obtenus suivant le protocole général ci-dessus a) le p-formyloxime-phénoxy-acétyl-pipéridlne est une poudre cristalline blanche, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 1290 C, dont les résultats de micro-analyse sont les suivants C H N théorie 64,1 6,9 10,6 trouvé 64,3 7,1 10,8 b) le p-formyl-oxime-ortho-dlméthoxy-phénoxy-acétyl-pipéridine est une poudre cristalline blanchie, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 141"C, dont les résultats de microanalyse sont les suivants C H N théorie 59,6 6,6 8,6 trouvé 59,0 6,4 5,9 c) le p- formyl-oxime-ortho - dichloro- phénoxy-ac étyl- pipéridine est une poudre cristalline blanche, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 1530C, dont les résultats de microanalyse sont les suivants C H N théorie 50,7 4,8 8,4 trouvé 51,1 4,9 8,2 d) le p-acétyl-oxime-phénoxy-acétyl-pipérazine est une poudre cristalline blanche, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est a 1680C, dont les résultats de micro-analyse sont les suivants C H N théorie 6i,0 6,8 15,1 trouvez 61,9 -,5 i5,2 e) le p-acétyl-oxLme-O-dichloro-phénoxy-acétyl-pipérazlne est une poudre cristalline blanche soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 2030C, dont les résultats de microanalyse sont les suivants C H N théorie 48,5 4,9 12,1 trouvé 48,i 4,7 12,1 f) le p-acétyl-oxime-phénoxy-acétyl-pipéridine est une poudre cristalline blanche, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 1650C, dont les résultats de micro-analyse sont les suivants C H N théorie 65,2 7,3 10,1 trouvé 64,9 7,3 10,1 -) le p-acétyl-oxime-O-dichloro-phénoxy-acétyl-pipéridine est une poudre cristalline-blanche, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 1980C, dont les résultats de microanalyse sont les suivants C H N théorie 52,1 5,2 8,1 trouvé 51,6 5,4 7,9 h) le p-acétyl-oxime-O-dinéthoxy-phénoxy-acétyl-pipéridine est une poudre cristalline blanche, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 1830C, dont les résultats de microanalyse sont les suivants C H N théorie 60,7 7,1 8,3 trouvé 61,1 7,3 8,6 - Le p-acétyl-oxime-phénoxy-acétyl-pyrrolidine est une poudre cristalline blanche, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 1710C, dont les résultats de micro-analyse sont les suivants C H N théorie 64,1 6,9 10,6 trouvé 63,7 7,3 11,0 zip le p-ac étyl-oxime-phénoxy-ac étyl-méthyl-4-pipérid ine est une poudre cristalline blanche, soluble dans les alcools, dont le point de fusion est à 166 C, dont les résultats de micro-analyse sont les suivants C H N théorie 66,2 7,6 9,6 trouvé 66,2 7,6 9,5 II - ACTIVITES PHARMACOLOGIQUES A l'exception du produit décrit en Ja, les produits conformes à l'invention presentent une caractéristique commune relative à leur faible toxicité : leur DL.50 est comprise entre 1.600 et 2.000 mg/kg. par voie buccale chez la Souris et chez le Rat. Parmi les activités pharmacologiques principales des produits conformes à l'invention, les effets anti-inflammatoires et analgésiques sont les plus notables. A titre d'exemple, l'oedème plantaire du Rat provoqué par le kaolin est inhibé à 35 % par le produit décrit en I b), à 38 % par le produit d), à 48 % par le produit t), à 33 % par le produit Ji après administration de 100 mg/kg. per os. Les mimes produits provoquent un allongement de 28 % pour le Jb, 45 % pour le Jd 150 eo pour le t), 80 % pour le Ji du temps de réaction à la plaque chauffante pour l'administration per os de 100 mg/kg. Une autre caractéristique des produits conformes à l'invention est leur effet tranquillisant. A titre d'exemple, le nombre de déplacements mesurés à l'acto- graphie montre une diminution de l'activité exploratoire de 43 % avec 5 mg/kg. per os de produit Ja, de 37-.-e avec 50 mg/kg.per os de produit c), de 41 % avec 100 mg/kg. de produit Jd per os, et de 38 % avec 100 mg/kg. per os de produit , alors que les produits Jf et Jh n'influencent pas significativement cette activité. Une autre caractéristique des produits conformes à l'invention est leur faible toxicité chronique. A titre d'exemple, le produit Jf administré à la dose de 1.000 mg/kg. per os durant 10 semaines chez le Rat ne provoque aucune anomalie macroscopique, microscopique ou fonctionnelle. III - EFFETS CLINIQUES Des essais cliniques effectués en double-aveugle avec une préparation placébo et le produit décrit en I.t) à la dose de 600 mg/jour témoignent d'une excellente tolérance digestive et générale. D'autre part, le produit a pu etre reconnu actif sur les syndromes rhumatismaux, avec une probabilité statistique de 0,005 après l'étude de 21 cas de polyarthrite chronique évolu rive, A titre d'illustration, les observations suivantes témoignent de l'effet thérapeutique de l'un des produits conformes à l'invention : Observation 31 Madame ALA... 65 ans, arthrite rhumatotde de l'articulation rotulienne, chronique depuis 5 ans, avec douleur persistante et mobilité réduite à 60 X. Traitement au produit Jf à 400 mg. par jour sous forme de comprimés, pendant 30 jours. Bilan biologique et tolérance : P.A.S. Effet antalgique net Mobilité portée à 85 %. Observation 43 Monsieur MAR... 40 ans, allie dorso-lombaire consécutive un traumatisme remontant a 3 mois. Image vertébrale montrant un but d'arthrose. Traitement à 400 mg. par jour de produit f) pendant 15 jours; Ta douleur a disparu La tolérance a été excellente. Observation 48 Monsieur JOU... 57 ans, P.C.E. identifiée depuis 2 ans synoviectomie sans succès ; V.SO accélérée. Traitement au produit f) à 600 mg. par jour pendant 45 jours. Au 15ème jour, la V.S. a diminué, Au 45ème jour, les signes fonctionnels sont nettement améliorés et stabilisés. Aucune intolérance digestive n'est signalée. REVENDICATIONS 1) L'invention concerne le mode de préparation et les produits en résultant, tels que leur formule générale se caractérise par la présence d'une fonction oxime en para deun groupement phénoxy-altyl-carboxsamide. 2) Les produits suivant 1) ont pour formule générale telle que R1 = H ou CH3 R2 = R3 = H, ou 0CH3, OC2H5, ou C1 R4 = R5 = CH3 , C2H5 ou un noyau formant un hétérocyclique tel que = pyridine, pipéridine, méthyl-4-pipéridine pipérazine, pyrrole, pyrrolidine, morpholine ou thio-morpholinea 3) Les produits suivant 1) s'obtiennent par les opérations successives de condensation entre le p-hydroxy-benzaldéhyde ou la p-hydroxy-acétophénone ou leurs dérivés d'une part, l'acide chloro-acétique de l'autre, puis lgamidification de cet acide préalablement chloré, enfin le traitement de l'amide obtenue par l'hydroxylamine. i) Les produits suivant O sont des p-formyl-oxime-phénoxy acétamides. 5) Les produits suivant 1) sont des p-acétyloxime-phénoxyacétamides. 6) Les produits suivant 1) présentent notamment des propriétés pharmacologiques anti-inflammatoires, analgésiques, tranquillisantes. D Les produits suivant O sont utilisables en thérapeutique sous la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou suspensions injectables, associés ou non, en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables.