Brevet FR2100652A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux N-acroyl-aminobenzhydrols et leur preparation. Les composés suivant l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R et R1 désignent chacun de lthydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R2, R3, R4, Rs et R6 désignent chacun de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou encore un groupe alcoyle inférieur, hydroxy, méthoxy ou nitro. Ces composés ont une action chimiothérapeutique remarquable, qui n'a pas encore été décrite jusqu'ici en ce qui concerne ce type de composés. Ainsi, les composés considérés -ont une activité anti-fongique, par exemple vis-à-vis de Trichophyton Mentagrophytes, et ils peuvent souvent strie administrés oralement au cours d'expériences sur les animaux au cours desquelles des résultats supérieurs à ceux obtenus avec la Griseofulvine peuvent être atteints. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des nouveaux N-acroyl-aminobenzhydrols faisant l'objet de cette invention ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule II (voir formule page suivante) dans laquelle R, R2, R3, R4; R5 et R6 ont la même signification que précédemment et Z désigne le groupe -CHOH- ou -CO- avec un réactif acroyle de formule R1CH=CH.COY dans laquelle R1 a la méme signification que précédemment et Y est un atome d'halogène ou un groupe ester, en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique et (ou) à une température élevée et, quand Z désigne un groupe -CO-, à faire réagir ensuite le produit initialement formé avec un agent réducteur capable de réduire une benzophénone en un composé benzhydrol, mais sensiblement sans effet sur le groupe acroyle formé. Suivant le procédé faisant l'objet de l'invention, le réactif acroyle est de préférence un halogénure d'acroyle, de préférence le chlorure, et la réaction est ensuite effectuée en présence dtun accepteur d'acide halogénhydrique qui est de préférence une amine tertiaire, comme la triéthylamine ou la pyridine ou un carbonate de métal alcalin ou- alcalino-terreux. Suivant une variante, on peut utiliser un ester d'acroyle, en particulier un ester méthylique ou éthylique, auquel cas une température de réaction élevée, par exemple de 100 à 200C C, est nécessaire pour effectuer l'acroylation désirée du groupe amino. Dans ce cas, la réaction est habituellement effectuée au reflux dans un solvant approprié, comme par exemple la N,N-diméthylformamide. La matière de départ pour le procédé peut entre le 2-aminobenzhydrol (Z = -CHOH-) ou la 2-amino-benzophénone correspondante (Z = -CO-). Dans ce dernier cas, il est nécessaire de réduire le groupe carbonyle et ceci est effectué après la réaction d'acroylation sur l'azote par l'utilisation d'un agent réducteur convenable, par exemple en employant du borohydrure de sodium ou un halogénure de lithium-aluminium, qui est capable de réduire la benzophénone en benzhydrol désiré, c'est-à-dire sans effet notable sur le groupe acroyle formé au cours de la première réaction. Dans les réactifs mentionnés précédemment et dans les composés suivant l'invention, R et R1 désignent chacun de préférence un atome d'hydrogène, mais l'un ou l'autre peut hêtre suivant une variante, un groupe alcoyle inférieur, en particulier un groupe méthyle ou éthyle. On entend par "groupe alcoyle inférieur" un groupe ayant de 1 à 4 atomes de carbone. R2, R3, R4, R5 et R6 peuvent désigner chacun de l'hydrogène, un halogène (en particulier du chlore) ou un groupe alcoyle inférieur (en particulier méthyle ou éthyle), un groupe--hydroxy, méthoxy ou nitro.De préférence, tous les substituants sauf un désignent de l'hydrogène et les composés préférés suivant l'invention sont ceux dans lesquels R1, R2, R4, R5 et R6 désignent de l'hy- drogène, R est de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 est du chlore ou un groupe nitro ou méthyle. Suivant unevariante, les composés selon l'invention peuvent être préparés en traitant un composé de formule III dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 et Z ont chacun la mdme signification que précédemment, et X est un atome de chlore ou de brome, avec un réactif de séparation d'un acide halogénhydrique et, quand Z désigne un groupe-CO-, en faisant réagir ensuite le produit initialement formé avec un agent réducteur capable de réduire une benzophénone en un composé benzhydrol, mais sensiblement sans effet sur le groupe acroyle formé par l'action de ce réactif de séparation d'acide halogénhydrique; et en isolant un composé de formule (I). Suivant cette variante du procédé, des agents convenables de séparation d'acide halogénhydrique sont les bases, comme par exemple les hydroxydes ou les carbonates de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux. L'utilisation de soude ou de carbonate de sodium est préférée. Les matières de départ N-bêta-halogénopropionyliques de formule (III)peuvent être préparées par acylation du 2-aminobenzhydrol ou de la 2-aminobenzophénone avec un halogénure de beta- halogénopropionyle en présence d'un accepteur d'acide halogén hydrique tel qu'une amine tertiaire. Le composé N-beta-halogénopropionyle de formule (III) peut également, suivant une variante, être préparé par réaction du 2-aminobenzhydrol avec un ester d'acide b & a-halogénopropionique, comme l'ester méthylique ou éthylique, à une température élevée, par exemple à 100 - 200 C, en utilisant un solvant convenable tel que la N,N-diméthylformamide. Dans chaque cas, le composé de formule (III) n'a pas besoin d'être isolé, mais il peut être décomposé in situ par la réaction de séparation d'acide halogénhydrique pour donner le composé suivant l'invention0 Au cours du procédé précité, quand Z est un groupe -CO-, ce groupe peut être réduit pour donner l'aminobenzhydrol désiré, de la manière précédemment décrite pour le premier mode opératoire suivant l'invention. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre encore comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple NO 1 - N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol On fait dissoudre du 5-chlor-2-aminobenzhydrol (24,1 g) dans de l'acétone anhydre (60 ml) et on ajoute du carbonate de sodium décahydraté à l'état de poudre fine (25 g), puis du chlorure d'acroyle (8,2 ml), goutte à goutte, à la température ambiante. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel au bain-marie tout en agitant pendant 20 minutes. Après refroidissement, on verse la suspension dans de l'acide chlorhydrique 2N (150 ml) et il se sépare une huile qui se solidifie immédiatement. On filtre la substance et on la fait dissoudre dans le méthanol (100 ml) et on traite avec du charbon de bois activé, on filtre et on traite avec précaution avec de l'eau, jusqu'à ce qu'il se produise une opalescence laiteuse trouble. Après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures, on sépare par filtration les cristaux incolores qui se forment et on sèche à 50 C sous vide, ce qui donne le N-acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol (24 g), ayant un point de fusion de 106-1080 C. Exemple NO 2 - N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol (a) On fait dissoudre de la 5-chlor-2-aminobenzophénone (23 g) dans l'acétone (75 ml) et on traite avec du carbonate de sodium décahydraté (25 g). On ajoute ensuite goutte à goutte du chlorure d'acroyle (8,2 ml) sous une forte agitation, à la température ambiante, et une fois que l'addition est terminée on chauffe pendant encore 20 minutes au bain-marie. On refroidit le mélange réactionnel et on verse dans de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml). Une huile brunâtre se sépare. Après un court laps de temps, elle se solidifie pour donner un gâteau cristallin de couleur brune, Après décantation du liquide résiduel, on fait dissoudre les cristaux restants dans le méthanol chaud (100 ml), on décolore la solution avec du charbon de bois activé et on filtre.Lors du refroidissement, des cristaux de couleur jaune de N-acroyl-5-chlor-2-aminobenzophénone (20 g), Fp. 80-820 C se séparent. (b) On fait dissoudre la N-acroyl-5-chlor-2-aminobenzophénone (10 g) dans le méthanol et on traite'tout en agitant vigoureusement à 5 - 100 C avec du borohydrure de sodium (1,2 g). On acidifie légèrement le mélange réactionnel avec de l'acide acétique, on décolore avec du charbon de bois activé et on filtre. On traite avec précaution la solution claire avec de l'eau, et des cristaux incolores se séparent, que l'on filtre et qu'on sèche à 500C sous vide, ce qui donne le N-acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol (8 g) ayant un point de fusion de 106-108 C. Exemples NO 3 - 6 Les composés indiqués dans le tableau ci-après sont obtenus d'une manière analogue à celle indiquée dans l'exemple NO 1 Ex. Produit de réaction Point de fusion Substance de départ 3 N-acroyl-2-amino- 121-123 C 2-aminobenzophénone benzhydrol 4 N-acroyl-N-méthyl- 100-1020 C 5-chlor-2-méthyl 5-chlor-2-amino- aminobenzophénone benzhydrol 5 N-acroyl-5-nitro- 136-138 C 5-nitro-2-amino 2-aminobenzhydrol benzophénone 6 N-acroyl-5-méthyl- 104-106 C 5-méthyl-2-amino 2-aminobenzhydrol benzophénone Exemple NO 7 - N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol (a) On fait dissoudre de la 5-chlor-2-aminobenzophénone (25 g) dans l'acétone (300 ml) et on y met en suspension du carbonate de sodium décahydraté (28 g). On ajoute ensuite goutte à goutte du chlorure de beta-chloropropionyle (14 g), tout en agitant, en 15 minutes, pendant lesquelles il se produit un vigoureux dégagement de gaz carbonique, avec une élévation de température limitée à 35 - 40 C par refroidissement par eau. Ensuite, on chauffe le mélange réactionnel au bain-marie pendant encore 15 - 20 minutes, puis on refroidit et on ajoute le mélange réactionnel à l'acide chlorhydrique dilué (1 litre). Une huile se sépare, qui cristallise bientat pour donner de la N-beta-chloro- propionyl-5-chlor-2-aminobenzophénone (34 g), point de fusion 58-60 C. Par dissolution dans le méthanol, décoloration avec du charbon de bois activé et addition d'eau, on obtient des aiguilles incolores ayant un pointdefusion de 68-700 C. (b) On fait dissoudre de la N-bêta-chloropropionyl-5-chlor- 2-aminobenzophénone (30 g) dans le méthanol (150 ml) et de l'eau (10 ml) et on ajoute graduellement du borohydrure de sodium (2,8 g). Une fois l'addition de borohydrure de sodium terminée, on laisse le mélange réactionnel reposer pendant plusieurs minutes, on dilue avec de l'eau, puis on acidifie. Une huile incolore se sépare, qui après un court laps de temps au réfrigérateur cristallise pour donner du N-bEta-chloropropionyl-5-chlor- 2-aminobenzhydrol (28 g) ayant un point de fusion de 74-760 C. Après recristallisation dans le méthanol aqueux, le produit pur a un point de fusion de 84-86 C. (c) On fait dissoudre le N-bêta-chloropropionyl-5-chlor- 2-aminobenzhydrol (14 g) dans le méthanol (50 ml). On introduit la solution tout en agitant dans la soude caustique (2 g en solution dans 6 ml d'eau) en un laps de temps de 2 minutes, et la température s'élève alors de 10 - 150 C, tandis que simultanément du chlorure de sodium se sépare. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 minutes, on verse dans l'eau et on ajuste à un pH égal à 3 avec de l'acide chlorhydrique. L'huile qui se sépare cristallise après un court laps de temps. On sépare les cristaux par filtration sous aspiration et on lave à l'eau (brut, Fp, 100 - 1020 C).Par dissolution dans le méthanol, décoloration avec du charbon de bois activé et précipitation avec précaution dans l'eau, on obtient un produit pur sous la forme d'aiguilles incolores donnant du N-acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol (10 g), point de fusion 106-108 C. Exemple NO 8 - N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol On fait dissoudre du 5-chlor-2-aminobenzhydrol (15 g) dans l'acétone (80 ml), on ajoute du carbonate de sodium décahydraté (14 g) sous forme de poudre, et on incorpore du chlorure d'acide btta-chloropropionique (7 g) sous agitation. Après l'addition on poursuit l'agitation pendant encore 10 minutes au bain-marie, et on mélange ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau (30mU et une solution de soude (0,5 g) dans l'eau (5 ml).Après agitation pendant encore 10 minutes, on précipite le produit avec de l'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 3; l'huile qui se sépare se solidifie après un court laps de temps pour donner du N-acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol (13 g)O Exemples NO 9 - 12 Les composés indiqués ci-après sont obtenus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple N" 7. Ex. Produit de réaction Point de fusion Substance de départ 9 N-acroyl-2-amino- 121-123 C 2-aminobenzophénone benzhydrol 10 N-acroyl-N-méthyl- 100-1020 C 5 c. 5-chlor-2-méthyl- 5-chlor-2-amino- amino-benzophénone benzhydrol Il N-acroyl-5-nitro- -136-1380 C 5-nitro-2-amino 2-aminobenzhydrol benzophénone 12 N-acroyl-5-méthyl- 104-1060 C 5-méthyl-2-amino 2-aminobenzhydrol benzophénone Les N-acroyl-aminobenzhydrols de formule (I) se distinguent par un effet chimiothérapeutique remarquable.- Ils sont efficaces au cours d'essais chez les animaux, après administration orale, contre des moisissures comme par exemple Trichophyton mentagrophytes, et on peut mettre en évidenre une activité meilleure que celle de la Griséofulvine. Par exemple, on effectue deux séries d'essais sur des cobayes infectés avec Trichophyton mentagrophytes. (a) Application orale Un groupe de cobayes infectés reçoit des N-acroyl-5-chlor2-aminobenzhydrols par voie orale dans des capsules de gélatine, selon des doses quotidiennes de 260 mg/kg de poids du corps pendant 14 jours. On donne aux animaux témoins de la Griséofulvine selon une dose quotidienne de 250 mg/kg de poids du corps. (b)Application locale On applique quotidiennement sur la peau des animaux, pendant 14 jours, une solution à 0,5% (solvant : alcool à 70%) de N-acroy1-5-chlor-2-aminobenzhydrolO Les résultats de cés essais sont indiqués dans le tableau ci-après. (tableau page suivante) Traitement Nombre des ani- Positif Négatif maux soumis à I'essai l'essai ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ Essai témoin 12 2 10 (pas de traitement) N-acroyl-5-chlor2-aminobenzhydrol a) application orale 11 7 4 b) application locale 10 8 2 Griséofulvine (appli- 9 2 7 cation orale) Nystatine (applica- 10 7 3 tion locale) La toxicité des composés suivant l'invention peut être également exceptionnellement basse. Ainsi, la DL50 du N-acroyl-5chlor-2-aminobenzhydrol chez les rats après une administration orale est supérieure à 4000 mg/kg de poids du corps. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. REVENDICATIONS 1.- N-Acroyl-aminobenzhydrols de formule générale dans laquelle R et Rl désignent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R2, R3, R4, R5 et R6 désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, hydroxy, méthoxy ou nitro0 2.- N-Acroyl-aminobenzhydrols suivant la revendication 1, caractérisés en- ce que R1 est de l'hydrogène. 3.- N-Acroyl-aminobenzhydrols suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R5 et R6 désignent chacun de l'hydrogène. 4.- N-Acroyl-aminobenzhydrols suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que deux seulement des substituants R2, R3 et R4 désignent de l'hydrogène, et R est de lthydrogène ou un groupe méthyle. 5. - N-Acroyl-2-aminobenzhydrol. 6.- N-Acroyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol. 7.- N-Acroyl-5-méthyl-2-aminobenzhydrol. 8.- N-Acroyl-5-nitro-2-aminobenzhydrol. 9.- N-Acroyl-N-méthyl-5-chlor-2-aminobenzhydrol. 10.- Procédé pour la préparation de N-acroyl-aminobenzhy- drols suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (Voir formule page suivante) dans laquelle Z désigne le groupe -CHOH- ou -CO- avec un réactif acroyle de formule R1CH = CH.COY dans laquelle Y désigne un atome d'halogène ou un groupe ester en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique et (ou) à une température élevée; et, quand Z est le groupe -CO-, à faire ensuite réagir le produit initialement formé avec un agent réducteur capable de réduire une benzophénone en un composé benzhydrol, mais sensiblement sans effet sur le groupe acroyle formé. 11.- Procédé suivant la revendication 10, dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un groupe ester méthylique. 12.- Procédé pour la préparation de N-acroyl-aminobenzhydrols suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X désigne un atome de chlore ou de brome avec un réactif de séparation d'acide halogénhydrique et, quand Z est un groupe -CO-, à faire réagir ensuite le produit initialement formé avec un agent réducteur capable de réduire une benzophénone en un composé benzhydrol mais sensiblement sans effet sur le groupe N-acroyle formé par l'action de ce réactif de séparation d'acide halogénhydrique; et on isole un composé de formule (I). 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composé bêta-halogénopropionyle est formé par réaction d'un halogénure ou ester de bêta-halogénopropionyle avec une 2-aminobenzophénone ou un 2-aminobenzhydrol sans isolation de celui-ci. 14.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que Z est le groupe -CO-, et on effectue la réduction désirée de ce groupe par l'action de borohydrure de sodium. 15.- N-Acroyl-2-aminobenzhydrols, caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 14.