Brevet FR2081333A1 — publié le 19711203

43S56 1 2081333 On connaît déjà des orthocarbonates de tétra-alkyles semi-cycliques en position 17a,21 de stéroïdes (cf. brevet belge N° 727 121). La présente invention concerne des hétérosides 5 stéroïdiques cardiotoniques, dont la composante osidique porte deux groupes hydroxy en al'un par rapport à l'autre (groupement a-diol) à configuration cisoîdique et reliés par une structure cyclique de di-alkyl-orthocarbonate. Elle concerne également un procédé de préparation de ces orthocarbonates d'hétérosides. 10 Le procédé en question consiste à faire réagir des hétérosides en 3 de cardénolides ou bufadiénolides, dont la composante osidique porte ua groupe a-diol à configuration cisoîdique, avec un tétra-alkyl-orthocarbonate de formule générale 15 C(OR)4 dans laquelle R représente un reste alkyle saturé ou comportant une ou plusieurs insaturations, en présence de catalyseurs acides. Lorsqu'on utilise par exemple un mono-oside en 3 de cardénolide ou bufadiénolide, dont le radical osidique provient du L-rhamnose, le procédé de l'invention se déroule selon le schéma réactionnel suivant : 20 25 30 H w 0 - St + C(0R)^ > dans lequel St représente un radical stéroïdique de la série 35 des cardénolides ou des bufadiénolides et R un radical alkyle saturé ou non saturé. Les hétérosides en 3 de cardénolides ou bufadiénolides ayant un groupe a-diol cisoîdique voisin dans leur composante osidique peuvent être utilisés dans le procédé de l'invention 40 comme mono-osides, biosides ou triosides en 3- Peu importe 70 k3Q56 2 2081333 l'ose de la chaîne poly-osidique sur lequel se trouve le groupement a-diol cisoîdique. Dans l'aglycone aussi bien que dans la composante osidique des hétérosides en 3 de cardénolides et bufadiénolides, les fonctions suivantes peuvent être présentes 5 une ou plusieurs fois : des groupes alcools, esters, éthers, aldéhydes, cétones, acides carboxyliques, esters d'acides earboxyliques, des groupes époxy et/ou des liaisons doubles. Les groupes aldéhydes ou cétones peuvent être présents également sous la forme de leurs dérivés, tels que desvac'éfcals (y 10 compris des "cétals" }, des hydrazones ou des oxi-mes. Comme hétérosides en 3 de cardénolides et bufadiénolides, qui peuvent être obtenus selon des méthodes connues et qui sont généralement connus eux-mêmes, on citera les composés suivants ayant un groupe a-diol cisoîdique dans la composante 15 osidique : la convallatoxine (= k-strophantidine + L-rhamncse} le convallatoxol (- k-strophantidol + L-rhaano&e} 1'helvétieoside (= k-strophantidine -i- D-digitoxose) 2q le k-strophantidol-3-D-digitoxide la desglucohellébrine (= hellébrigénine + L-rhamnose) le desglucohellébrol (= hellébrigénol + L-rhanmose) l'hellébrine (= hellébi ^génine + L-rhamnose 4- D- glucose} la proscillaridine A (= scillarénine + L-rhamnose1 le scillarène A (= scillarénine + L-rhamnose -f D- glucose) le eanarigénine-3-D-digitoxide 1'évomonoside (= digitoxigénine + L-rhamnose) le digitoxigénine-3-D-rhamnoside 3- la digitoxine (= digitoxigénine + > jD~digitoxose) la digoxine (= digoxigénine + 3 D-digitoxose) la gitoxine gitoxigénine + > D-digitoxose) 1! a-antiarine (- antiarigénine + antiarose) le gofruside (- corotoxigénine + allométïiyiose ) 35 le L-rhamnoside en 3 de la (19-earboxyméthylène- periplogénine-5 p -lactone) 0 Comme orthocârbonates de tétra-alkyles on peut utiliser par exemple 1'orthocarbonate de tétraméthyle, l'ortho-carbonate de tétra-éthyle, 1'orthocarbonate de tétrapropyle, l'orthocarbona'te de tétrabutyle, 1 ' orthocarbonate de tétrapentyle, 40 l'orthocarbohate de tétrahexyle, 1'orthocarbonate de BAD OBiGi^AL 70 43856 3 2081333 tétraheptyle, 1'orthocarbonate de tétra-octyle, 1'orthocarbonate de tétranonyle, 1'orthocarbonate de tétradécyle, 1'orthocarbonate d'allyle, ou ibrthocarbonate de tétrapropargyle. Les alcools dont dérivent ces esters peuvent être des alcools primaires, 5 secondaires ou tertiaires. Les dérivés tétra-alkyliques ayant de 1 à 4 atomes carbone sont particulièrement avantageux. La préparation des orthocarbonates de tétra-alkyles peut être effectuée selon les procédés décrits dans J. Org. Chem. V3 (1948), 266 (Tieckelman et al.), J. Chem. Soc.,(1937), 10 828 (Conolly et al.) ou Doklady Akad. SSSR 68 (1949), 515 (Arbusov et al. ). Pour préparer les orthocarbonates à chaîne plus longue ou non saturés on-peut transestérifier 1'orthocarbonate de • tétra-méthyle, de tétra-éthyle ou de tétrapropyle avec les ^5 alcools correspondants selon la méthode indiquée dans la référence citée en dernier lieu. Comme catalyseurs acides on peut utiliser, dans la réaction,' surtout des acides minéraux ou organiques, tels que lés acides sulfuriqué, p-toluène-sulfonique, chlorhydrique, 20 trifluoro-acétique, formique, acétique et oxalique. On peut également utiliser des substances à réaction acide, telles que le chlorhydrate de pyridine, 1'oxychlorure de phosphore, l'éthérate de trifluorure de bore. Fait surprenant, lorsqu'on utilise ces acides, le groupe l4p-hydroxy propre aux cardénolides 25 et bufadiénolides ne subit pas de déshydratation. Comme solvant on utilise par exemple des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique du glycol et l'éther diméthylique du di-éthylène-glycol, des hydrocarbures, tels que le n-hexane, le 30 cyclohexane, le benzène, le toluène, le xylène, des amides tertiaires, tels que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des hydrocarbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène, le, Ghloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le sulfure de ■ carbone, ou des mélanges de ces solvants. Cependant, on peut 35 également effectuer la réaction sans solvant. Pour effectuer le proc-édé de l'invention, on met en suspension ou on dissout l'hétéroside cardiotrope dans l'un des solvants cités ci-dessus, de préférence dans un solvant miscible à l'eau, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, 40 ie diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Puis on y ajoute 70 43856 4 2081333 de 1 à 100, de préférence de 2 à 10, équivalents molaires de 1'orthocarbonate de tétra-alkyle ainsi qu'un acide minéral ou organique ou des mélanges de ces acides. De préférence, on utilise de 0,001 à 1 équivalent molaire de l'acide. On agite 5 ou laisse reposer le mélange réactionnel à des températures allant de -60°C aux températures d'ébullition des solvants utilisés ou des orthocarbonates. Il vaut mieux opérer entre 0 et 50°C. La durée de la réaction est variable : en général, elle va de 3 minutes à 20 heures. La transestérification, 10 lorsqu'elle est effectuée à- des températures allant de 0 à 50°C, est généralement si rapide-qu' au bout de 10 secondes seulement une grande partie de I'orthôcarbonate de l'hétéroside cardio-trope s'est déjà formée. La réaction terminée, on peut abandonner le.mélange, réactionnel aussi longtemps qu'on le veut 15 (pendant 6 semaines par exemple) sans qu'il subisse une alté-.. ration chimique- d'importance. Ainsi, même après un temps de repos prolongé dans les" conditions de réaction citées, on n'observe pratiquement pas dé déshydratation du groupe 14 (3-hydroxy. ■ • ■ 20 • Les alcools formés pendant la transestérification peuvent, si cela est souhaitable, être éliminés en continu du mélange réactiônnel par distillation fractionnée ; on peut alors utiliser en même-temps,- comme entraîneur d'eau, l'un des solvants indiqués. 25 Pour isoler les produits cherchés, on verse le . mélange réactionnel -dans la mesure où l'ohi s'est servi de solvants, miscibles .à l'eâu- dàns de l'eau contenant une base en excès, par exemple du bicarbonate ou de la pyridine, en vue de neutraliser l'acide utilisé. Les produits cherchés précipitent 30 alors, en général, à l'état huileux. A l'aide de procédés d'extraction connus on peut isoler les produits réactionnels sous leur forme pure, et leur purification ultérieure peut être effectuée par recristallisation habituelle. Dans les cas notamment, où.JLa. réaction 'a été effectuée à des températures 35 supérieures-de 50°C, ce qui entraîne la formation de produits . secondaires et peut provoquer des altérations de teinte, on peut obtenir-les produits sous leur forme pure par chromatographie ultérieure. Lorsqu'on ijfcilisè des solvants non miscibles à l'eau, le mieux, pour isoler les produits cherchés est d'éliminer 40 les solvants par distillation après neutralisation de l'acide 70 43856 5 2081333 et de recristalliser ou de chromatographier le résidu de la manière habituelle. Les rendements dépendent, entre autres, des conditions réactionnelles choisies ; à des températures de réaction allant 5 de 0 à 50°C, on obtient en général des rendements compris entre 70 et 100 %. Les composés qui font l'objet de l'invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques. Ainsi, les di-alîcyl-orthocarbonates d'hétérosides en 3 de cardénolides et bufadiénoli-10 des préparés selon le procédé de l'invention font preuve, dans les essais sur l'animal, d'une activité inotrope positive qui est, certes, comparable à celle des hétérosides cardiotropes dont on est parti, mais très souvent ils présentent un taux de résorption orale supérieur. De plus, l'introduction de la 15 structure cyclique d'orthocarbonate dans la composante osidique a un effet positif sur des paramètres pharmacologiques importants, tels que la durée de l'activité, l'adhérence aux récepteurs de la cellule du myocarde et l'accumulation. En outre, les produits conformes à l'invention se dissolvent beaucoup mieux 20 dans les lipides que les corps de départ. Les nouveaux composés seront administrés surtout par la voie orale. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion ont tous été déterminés sur bloc de Kofler et ils ne sont pas corrigés. 25 EXEMPLE 1 : A une solution de 800 mg de proseiilaridine A dans 40 rnl de dioxanne absolu on ajoute 3,6 ml d'orthocarbonate de tétra-méthyle ainsi que 80 mg d'acide p-toluène-sulfonique, Après agitation ou repos pendant 3 heures à 20°C, on introduit le 30 mélange réactionnel dans 160 ml d'eau contenant du bicarbonate de sodium en excès. On extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène ou du chloroforme, on lave à l'eau les extraits organiques réunis, on les sèche sur sulfate de sodium et on élimine les solvants organiques par distillation 35 sous vide. On fait cristalliser le résidu en le laissant macérer avec 30 ml environ d'éther di-isopropyliaue. On obtient 874 mg du diméthyl-orthocarbonate en 2',3' de la proseiilaridine A ayant un point de fusion de 185-187°C. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, le produit fond à 192°C . BAD ORIGINAL 70 43856 6 2081333 Bandes infrarouges caractéristiques : (mesures faites dans KBr) : 3500, 3^40 (large), 1735, 1715, 1630, 1535, 1215, 1120, 1040, 990 cm"1. De manière analogue, on prépare : 5 a) à partir de la digitoxine, le diméthyl-orthocarbonate en 3"' > 4'" de la digitoxine ayant un point de fusion de 177-178°C (après digestion avec de l'éther di-isopropylique) et les bandes infrarouges caractéristiques (KBr) suivantes ; 35007 1780, 1740, 1615, 1215, 1155, 1115, 1065, 1010 et 990 cm"1/ 10 b) A partir de l'helv/étieoside, le diméthyl-orthocarbonate en 31,4' de 1'helveticoside ayant un point de fusion de 218-220aC (après digestion avec de l'éther di-isopropylique) et les bandes infrarouges caractéristiques suivantes (KBr) : 3510, 2750, 1780, 1740, 1715, 1620, 1215,1120 (large), 1080 (large), 15 1025 et 990 cm"1 c) A partir de 1 'évornonoside, le diméthyl-orthocarbonate en 2',3' de l'évornonoside ayant un point de fusion, de 200-21Q°C (non caractéristique,, après digestion avec de l'étlfoer âi-isopropylique) et les bandes infrarouges caractéristiques 20 suivantes (KBr) : 3500, 1775, 1740, 1625, 1215, 1180, 1125,-1055, 1025 et 990 cm-1. d) A partir de la convallatoxine., le diméthyl-orthocarbonate «n 2r,3' de la convallatoxine (pseudo-cristallisé après tritu- p(- ration avec de l'éther di-isopropylique) ; bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3480... 2775, 1780, 1740, 162-0, 1170, 1125, 1030, 990 en"1. e) A partir du convallatoxoî, le diméthyl-orthocarbonate en 2',3* du convallatoxoî ayant un point de fusion de 223-231 °C 30 (après digestion avec de l'éther di-éthylique) et les bandes infrarouges caractéristiques suivantes (KBr) : 3480-346CK, 1775, 1740, 1625, 1215, 1175, 1120, 1030, 99Q cm"1. f) A partir de la desglucohellébrine le diméthyl-oî'thoearbo-nate en 2',3' de la desglueohellébrine (pseudo-cristallisé après trituration avec de l'éther di-isopropylique) ; bandes infrarouges caractéristiques (KBr) ; 3490-3480, 2775, 1735, 1715-1710, 1630, 1530, 1215, 1170, 1125, 1035, 990 cm"1. BAD ORIGINAL 70 43856 7 2081333 exemple 2 : A line solution de 530 mg de proseiilaridine A dans 25 ml de dioxanne absolu on ajoute 3» 14 ml d'orthocarbonate de tétra-éthyle, ainsi que 57 mg d'acide p-toluène-suifonique. 5 Après 2 heures d'agitation ou de repos à 20°C, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau contenant du bicarbonate de sodium en excès. On extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène ou du chloroforme, on lave à l'eau les extraits organiques réunis, on les sèche sur sulfate de sodium et on 10 élimine les solvants organiques par distillation sous vide. On fait. cristalliser le résidu en le laissant macérer avec 20 ml environ d'éther di-isopropylique. On obtient 512 mg de di-éthyl-orthocarbonate en 2',3' de la proseiilaridine A ayant un point de. fusion de 134 - 137°C. 15 Bandes infrarouges caractéristique (KBr) : 3470, 1740, 1710-1720,, 1630, 1535, 1195 et 1170 (épaulements), 1125, 1045, 1000 cm"1. De manière analogue, on prépare : a) à partir de la convallatoxine, le di-éthyl-ortho-carbonate en 20 2',3r de la convallatoxine ayant-un point de fusion de 182 - 186°C (après digestion avec de l'éther) et les bandes infrarouges caractéristiques suivantes (KBr) : 3490, 2740, 1780, 1750 et 1715 (épaulements), 1735, 1620, 1200, 1170, 1130, 1065, 1030, _1 990 cm •; 25 b) à partir de la digitoxine, le di-éthyl-orthocarbonate en 3"',4'" de la digitoxine ayant un point de fusion de 150 - 154°C (après digestion avec de l'éther) et les bandes infrarouges caractéristiques suivantes (KBr) : 3480, 1780, 1735, 1620, 1255, 1155, 1120, 1060, 1010 cm-1 ; --30 c) à partir du L-rhamnoside en 3 de la (19-carboxyméthylène-périplogénine-5|3-lactone),le di-éthyl-orthocarbonate en 2',3f du L-rhamnoside en 3 de la ( 19-earboxyméthylène-périplogénine-5(3-lactone) ayant un point de fusion de 204 - 210°C (après' digestion avec de l'éther) et les bandes infrarouges caractéristiques 35 suivantes (KBr). : 3470, 1775, 1730 (large), 1615, 1195, 1180, 1130 1070, 1025, 985 cm"1 ; d) à partir de l'évornonoside, le di-éthyl-Orthocarbonate en 2',3' de 1'évornonoside ayant un point de fusion de 110 - 113°C (après digestion avec un mélange d'éther et de n-hexane) et les 40 bandes infrarouges caractéristiques suivantes (KBr) : 3470, 1780, 70 43856 8 2081333 1735, 1620, 1200 et 1170 (épaulements)f 1125, 1040, 1000 cm"1 ; e) à partir de la desglucohellébrine, le di-éthyl-orthocarbonate en 2',3' de la desglucohellébrine (pseudo-cristallisé après trituration avec de l'éther di-isopropylique) ; bandes infra- 5 rouges caractéristiques (KBr) : 3480, 2775, 1735/ 1710-1720, 1630, 1535, 1190, 1165, 1125,1050, 1000 cm-1 ; f) à partir de 1'helvéticoside, le di-éthyl-orthocarbonate en 3', 4' de 1'helvéticoside ayant un point de fusion de 98 - 100°C (triturer avec du n-hexane) et les bandes infrarouges caractéris- 10 tiques suivantes- (KBr-) ■: 3500, 2775, 1780, ' 1745, 1715, 1620, 1200 (épaulement) 1170, 1135/"1-070, 1025, 990 cm"1"'; g) à partir du'convallatoxoî, le di-éthyl-orthocarbonate en 2',3' du convallatoxoî ayant un point de fusion de 193 - 197°C (après digestion avec de l'éther)-. et'; les bandes infrarougès caractéris- 15 tiques suivantes (KBr) : 3470 (large), 1775, 1745,-" 1715, 1620, 1200, 1170, 1125, 1060, 1030/ 990 cm"1. -EXEMPLE 3 : On estérifie une solution de 400 mg de proseiilaridine A dans 20 ml- dé dioxanne" absolu avec 1,8 ml d'or-20 thocarbonate de- tétra-n-propylè et 40 mg d'acide p-toluène-sulfonique. Après 3 heures de repos à 20°C, on verse lê tout sur 80 ml d'eau contenant du bicarbonate de sodium en excès, et on traite le produit comme décrit dans l'exemple 1. Après - digestion du résidu obtenu avec de l'éther di-isopropylique, 25 on obtient 396 mg de di-(n-propyl)-orthocarbonate en 2',3' de la proseiilaridine A ayant un point de fusion de 136. - 140°C (large domaine de suintement). Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3470, 1735, 1715, 1710, 1630, 1535, 1185 (épaulement) 1165, 30 1115, 1045, 990 cm"1. De manière analogue, on prépare a) à partir de la digitoxine; le di-(n-propyl)-orthocarbonate en 3"',4"' de la digitoxine ayant un point de fusion de 160-165°C (large domaine de suintement) et les bandes infrarouges carac-35 téristiques suivantes (KEr) : 3500, 1780, 1745, 1620, 1155, 1120, 1060, 1010, 990 cm"1 b) à partir de 1'évornonoside,le di-(n-propyl)-orthocarbonate en 2',3' de l'évornonoside sous la forme d'une huile ne cristallisant pas ; bandes infrarouges caractéristiques (sous forme 40 d'huile) : 3500, 1780, 1720-1735, 1620, 1160, 1130, 1065, 1020, 70 43856 9 2081333 1000 cm"1. EXEMPLE 4 : A une solution de 200 mg de proseiilaridine A dans 10 ml de dioxanne absolu on ajoute 0,9 ml d'orthocarbonate de 5 tétra-n-butyle ainsi que 15 mg d'acide p-toluène-sulfonique. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 3 heures à 20°C, on le verse dans 40 ml d'eau contenant du bicarbonate de sodium en excès, et on le traite comme décrit à l'exemple 1. Après digestion du résidu obtenu avec d'abord de l'éther di-isopropylique 10 et ensuite du n-hexane, on obtient 112 mg de di-(n-butyl)- orthocarbonate en 2*,3' âe la proseiilaridine A ayant un point de fusion de 112 - 118°C (large domaine de suintement). Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3470, 1740, 1710, 1630, 1535» 1185 et 1165 (épaulements), 1120, 1050, 990 em"1. 15 EXEMPLE 5 : On agite pendant 16 heures à 20 °C une suspension de 400 mg de digoxine dans 40 ml de dioxanne absolu avec 1,8 mi d'orthocarbonate de tétraméthyle ainsi que 50 mg d'acide p-toluène-sulfonique. Ensuite, on filtre, au moyen d'un filtre à cou-20 ches clarifiantes, le. mélange réactionnel dans 80 ml d'eau contenant du bicarbonate de sodiurrr en excès et on le traite comme décrit à l'exemple 1. Après digestion du résidu avec de l'éther di-isopropylique, on obtient le diméthyl-orthoearbonate en 3k,j4"' de la digoxine sous la forme d'un produit amorphe qui peut être 25 filtré. Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3490, 1780, Î740, 1620, 1210, 1160, 1i?5, 1075, 1010, 990 em~1. EXEMPLE 6 : De la manière décrite à l'exemple 5* on fait 30 réagir et on traite ultérieurement 400 mg de digoxine avec 2 ml d'orthocarbonate de tétra-éthyl. On obtient le di-éthyl-orthocarbonate en 3'",4'" de la digoxine sous la forme d'un produit amorphe qui peut être filtré. Bandes infrarouges caractéristiques : 3480, 35 1775, 1735, 1720, 1160, 1115, 1060, 1010, 990 cm_î. EXEMPLE 7 •- De la manière décrite à l'exemple 5» on fait réagir et on traite ultérieurement 400 mg de digoxine avec 2 ml d'orthocarbonate de tétra-(n-propyle). On obtient BAD ORIGINAL 70 43856 10 2081333 le di-(n-propyl)-orthocarbonate en 3'" ,4"' de la digoxine sous la forme d'un produit amorphe qui peut être filtré. Bandes infrarouges caractéristiques (KBr) : 3470, 1780, 1740, 1625, 1160, 1070, 1010, 990 cm"1. 70 43856 n 2081333 revendications 1.- Procédé de préparation de di-alkyl-ortho-carbonates d'hétérosidesen 3 de cardénolides et bufadiénolides, caractérisé en ce qu'on fait réagir des hétérosides en 3 5 de cardénolides ou bufadiénolides, dont la composante osidique porte un groupement a-diol à configuration cisoîdique, avec un orthocarbonate de tétra-alkyle répondant à la formule générale c (or)4 dans laquelle R représente un radical alkyle saturé ou non saturé, en présence de catalyseurs acides. 2.- Di-alkyl-orthocarbonates d'hétérosides en 3 de cardénolides et bufadiénolides. 3.- Diméthyl-orthocarbonate en 2',3' de la 15 proseiilaridine A. 4.- Diméthyl-orthocarbonate en 3'"*4"' de la digitoxine. 5.- Di-éthyl-orthocarbonate en 2',3' de la proseiilaridine A. 20 6.- Diméthyl-orthocarbonate en 3,,4* de 1'helvéticoside. 7.- Diméthyl-orthocarbonate en 2',3' de l'évornonoside. 8.- Di-éthyl-orthocarbonate en 2,,3I de 25 1'évornonoside. 9.- Di-(n-propyl)-orthocarbonate en 2',3' de la proseiilaridine A. 10.- Di-(n-butyl)-orthocarbonate en 2',3* de la proseiilaridine A. 30 11.- Médicament eardiotrope renfermant, à titre de substance active, un dialkyl-orthocarbonate d'hétéroSide en 3 de cardénolide ou de bufadiénolide.