Brevet FR2106524A1 — publié le 19720505

La présente invention a pour objet les hydroxyéthylaminoalcoyl pipé-razines de formule générale I : R - 0 CH_ - CHOH - CH„ - HH - CH - (CH„) - F N - Het d d. | CS5 dans laquelle : - R représente a) un radical de formule générale II : II dans lequel R1 représente un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcényloxy inférieur, contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un 10 radical cyano, nitro ou acétamido ; ou b) un radical de formule générale III ou IV : i H III IV - n est égal à 1 ou 2, et - Het représente un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal compor-15 tant de 1 à 3 atomes d'azote et éventuellement un atome de soufre, tels que les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, thiazoly-le et thiadiazolyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. 20 Ces nouveaux dérivés sont préparés selon un procédé connu en soi, qui consiste à condenser un dérivé époxydé de formule générale V : R - CH - CH0 \ / ^ 0 dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, ou une halohydrine de formule générale VI : 25 R - CHOH - CH2 X VI dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R prend les valeurs précédemment définies, sur une ami,ne primaire de formule générale VII : H2N - CH - (CH2)- N - Het VII CHj 71 32196 2 2106524 dans laquelle Het et n prennent les significations énoncées précédemment. La manière la plus adéquate de mettre en oeuvre une telle réaction consiste à chauffer le composé époxydé V ou l'halohydrine VI avec un léger excès 5 de l'aminé VII à une température comprise entre 100 et 150° C. On peut également si on le désire, opérer en présence d'un solvant polaire choisi parmi les amides aliphatiqùes tertiaires, telle que la diméthylformamide. Dans le cas où on emploie comme agent d'alcoylation l'halohydrine VI, la condensation s'effectue par la formation intermédiaire de l'époxyde V et l'excès d'aminé employé sert d'ac-10 cepteur à l'hydracide formé. La réaction terminée, on peut par exemple, après évaporation éventuelle du solvant réactionnel, cristalliser le mélange réaction-nel au sein d'un hydrocarbure à bas poids moléculaire ou d'un éther aliphatique, ou bien soumettre le résidu à une extraction entre un acide minéral aqueux et un solvant organique non miscible à l'eau, puis alcaliniser la phase aqueuse acide, 15 reprendre les produits basiques libérés par un solvant approprié, lequel après évaporation, permet de cristalliser la base ou de la purifier par chromatogra-phie d'absorption par exemple. Ces nouveaux dérivés de formule générale I possèdent dans leur molécule deux atomes de carbone asymétriques : ils peuvent donc donner deux racémi-20 ques de forme thréo ou érythro qui font, à ce titre, partie de l'invention. Les nouveaux dérivés ainsi obtenus qui sont des bases faibles peuvent être transformés avec les acides en sels d'addition qui font, à ce titre, partie de l'invention. Parmi les acides utilisés pour la formation de ces sels, on peut citer dans la série minérale, les acides chlorhydrique ', bromhydrique, sul-25 furique, phosphorique, et dans la série organique, les acides acétique, propio-nique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, méthane-suif onique- et iséthionique. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 30 [[(pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2j amino-3 oc-naphtyloxy-1 propanol-2 X N - CH - CH - M - CH_ - CHOH - CH. 0 \ / * t ^ ^ . -xs On chauffe pendant 6 heures à 115° C, sous atmosphère d'azote, un mélange de 4 g d'a-naphtyloxy-3 époxy-1,2 propane et de 5 g d'(amino£2 méthyl-2 éthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine (Eb/0,5 mm de Hg = 138-140° c). Au bout de ce 35 temps, on reprend le mélange visqueux par 100 ml d'acide méthane suifonique normal, lave la solution obtenue à 1'éther, puis alcalinise avec de la soude diluée en présence de chloroforme. On décante ia solution chloroformique, extrait à 71 32196 3 2106524 nouveau la solution alcaline au chloroforme, lave les extraits organiques à l'eau, puis évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est dissout dans 5 ml de méthanol à l'ébullition. On ajoute 150 ml d'éther et laisse cristalliser en glacière. On recueille 3 g de cristaux qu'on recristalli-5 se dans 75 ml de cyclohexane. On obtient finalement 2 g de |[(pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1 ]-3 prepyl-2 j amino-3 a—naphtyloxy—1 propanol-2 sous forme de cristaux fondant (Kofler) à 110° G. L'(amino-2 méthyl-2 éthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine de départ a été préparée par réduction dans le tétrahydro furane avec Al Li H^, de l'(oximino-2 10 propyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine fondant (k) à 150° C, elle-même préparée à partir de 1•acétonyl-r1 ( pyridyl-2)-4 pipérazine (Eb/0,5 mm de Hg = 145-150° C), elle-même préparée par action de la chloracétone aur un excès de (pyridyl-2)-1 pipérazine dans le toluène anhydre. rcrTarPT.ES 2-4 15 Selon le procédé décrit dans 1'exespple 1, ont été préparés les dérivés suivants : 2) £[(thiazolyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2J amino-3 a-naphtyloxy-1 propanol-2, P.F. 109-110° C Kofler (benzène + cyclohexane), à partir d'(amino-2 méthyl-2 éthyl)-1 (thiazolyl-2)-4 pipérazine P.F. (Kofler) 65° C, et d'a-naphtyloxy-3' 20 époxy-1,2 propane. 3) [[(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2J -amino-3 (cyano-4 phenoxy)-1 propanol-2jP.F. Kofler 129° C (benzène), à partir d*(amino-2 méthyl-2 éthyl)-1 (pyrimidinyl-2)-4 pipérazine Bb/0,35 mm de Hg = 149-152° C, et de (cyano-4 phé-noxy)-3 époxy-1,2 propane. 25 4) |[(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2J amino-3 (méthoxy-2 phénoxy)-1 propanol-2, P.F. 1319 C (benzène/cyclohexane), à partir de 1'aminé de l'exemple 3 et de (méthoxy-2 phénoxy)-3 époxy-1,2 propane. TflnSHPIJB 5 [[(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2^ amino-3 a-naphtyloxy-1 propanol-2 30 ^ N \ - CHg - CH - HH - CH2 - CHOH - CH20-/ N / CH^ \_/ Selon l'exemple 1, on chauffe pendant 7 heures à 140° C un mélange de 34 g d1a-naphtyloxy-3 époxy-1,2 propane et de 40 g d'(amino-2 méthyl-2 éthyl)-1 (pyrimidiny1-2)-4 pipérazine (Eb/0,4 «m de Hg = 149-152° c). Lorsque le chauffage est terminé, on traite comme à l'exemple 1 : le résidu huileux obtenu pe-35 sant 60 g est dissout dans 100 ml de méthanol. A la solution obtenue, on ajoute 30 g d'acide oxalique dissout dans 100 ml de méthanol. L'oxalate cristallise, 71 32196 4 2106524 on en obtient 29 g fondant (Kofler) à 176° C. Par traitement de celui-ci avec 300 ml d'une solution de Na2 C0^ à 10 f°, et extraction au benzène de la base libérée, on isole après évaporation du solvant 21 g d'une huile jaune qu'on cristallise dans 50 ml d'éther. On obtient finalement après recristallisation dans 5 1'éthanol 5 g de ^[(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2jamino-3 a-naph* tyloxy-1 propanol-2 sous forme de cristaux blancs fondant (Kofler) à 139° C. L'(amino-2 méthyl-2 éthyl)-1 (pyrimidinyl-2)-4 pipérazine de départ a été préparée par hydrolyse dans HC1 à 50 $ du p.nitrobenzamido isopropyl-1 (pyrimidinyl-2) -4 pipérazine fondant (Kofler) à 168° C, lui-même préparé par action 10 de la p.nitrobenzoyl propylène imide sur la (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine. Selon l'exemple 5 ont été préparés les dérivés suivants : 6)^[(méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2j amino-3 a-naphtyloxy-1 propanol-2, P.F. (capillaire) du trichlorhydrate 123-133° G (éthanol), à partir 15 d*(amino-2 méthyl-2 éthyl)-1 (méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazine, Eb/0,3 mm de Hg = 145-148° C, et d'a-naphtyloxy-3 époxy-1,2 propane. 7) [ [(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2^amino-3 (cyano-2 phénoxy)-1 propanol-2, P.F. Kofler 107° C (éther) à partir de l'aminé de l'exemple 5, et de (cyano-2 phénoxy)-3 époxy-1,2 propane. 20 8) | [(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2jamino-3 (nitro-4 phénoxy)-1 propanol-2, P.F. Kofler 138° C (benzène), à partir de 1'aminé de l'exemple 5 et de (nitro-4 phénoxy)-3 époxy-1,2 propane. Les composés de formule générale I et leurs sels physiologiquement acceptables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, no-25 tairaient des propriétés caxdiovasculaires et plus particulièrement inhibitrice des récepteurs p-adrénergiques cardiaques. La toxicité des nouveaux dérivés a été étudiée chez la souris. Il a été trouvé que la se situe entre 100 et 300 mg/kg en administration intrapéritoné- ale. 30 L'activité inhibitrice des récepteurs P-adrénergiques cardiaques a été é- tudiée sur l'oreillette isolée du-cobaye et chez le chien anesthésié au nembutal. On a pu observer dans ces expérimentations que les nouveaux dérivés administrés à la dose de 0,5 à 1 mg/kg I.T. s'opposent partiellement où totalement à l'action tachycardisante et hypertensive de l'adrénaline et de l'isopréhaline. La 35 durée d'action dépasse dans certains cas 4 heures. Ces propriétés des nouveaux dérivés justifient leur utilisation en thérapeutique, notamment dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, de l'hypertension et de l'angine de poitrine. 71 32196 5 2106524 La présente invention comprend également les préparations pharmaceutiques contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquemeat compatibles, mélangé ou associé à des excipients pharmaceutiques appropriés, comme par exemple, eau distillée, glucose, lactose, amidon, talc, gomme arabique, stéarate de magnésium, éthylcellulose et beurre de cacao. Les doses utilisées peuvent varier de 0,1 à 1 mg/kg et peuvent être administrées par voie orale, rectale ou parentérale sous foimea pharmaceutiques diverses, comme par exemple, comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables et buvables de 1 à 5 fois par jour. 71 32196 2106524 - - REVEHDICATIONS - 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les hydroxyéthylaminoalcoyl pipérazines de formule générale I : R - 0 CH„ - CHOH - CH„ - MH - CH - (CH~) - îf N - Het c. c. | CH^ N— dans laquelle : - R représente a) un radical de formule générale II : II dans lequel R' représente un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcényloxy inférieur, contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un 10 radical cyano, nitro ou acétamido ; ou b) un radical de formule générale III ou IY : III IY - n est égal à 1 ou 2, et - Het représente un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal compor-15 tant de 1 à 3 atomes d'azote et éventuellement un atome de. soufre, tels que les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, thiazoly-le et thiadiazolyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. 20 2. Les sels d'addition des dérivés selon 1 avec des acides minéraux ou organiques . 3. £ [(pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2j amino-3 a-naphtyloxy-1 propanol-2. 4. f[(thiazolyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2j amino-3 a-naphtyloxy-1 propanol-2. 5. [(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2jamino-3 (méthoxy-2 phénoxy)-1 25 propanol-2. 6. [ [(pyrimidinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl-2jamino-3 a-naphtyloxy-1 propanol-2. 7. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 6 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 30 8. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 6 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé époxydé de formule générale Y : 71 32196 7 2106524 R - CH - CH \ / V 0 ou une halohydrine de formule générale VI : R - CHOH - CH^X VI sur une aminé primaire de formule générale VII : H0N - CH - (CH~) - N N - Het VII c i d. n \ / eL IX \ / ch^ R, n et Het prenant, dans ces formules, les significations énoncées dans la revendication 1, et X représentant un atome de chlore ou de brome. 9. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 10 à 100 mg d'un médicament selon 1 à 7 pour le traitement notamment des troubles du rythme car-10 diaque, de l'hypertension et de l'angine de poitrine.