Brevet FR2100931A1 — publié le 19720324

L'invention concerne de nouveaux dérivés de la testostérone et les médicaments qui en contiennent0 Les composés en question sont des esters de la méthyl-lS éthynyl-17a testostérone répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un radical d'acide. Les radicaux R sont des radicaux d'acides acceptables du point de vue physiologique. Les acides préférés sont les acides carboxyliques organiques contenant jusqu'à 15 atomes de carbone des séries aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, aromatiquealiphatique ou hétérocyclique. Ces acides peuvent également être insaturés et/ou polybasiques et/ou porter des substituants usuels, parmi lesquels on citera entre autres les groupes alkyles, hydroxy, oxo ou amino et les atones d'halogènes. Parmi les acides en question on peut citer l'acide formique l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide isovalérique, l'acide caproque, l'acide heptanoîque, l'acide caprylique, l'acide pélargonique, l'acide caprique, l'acide undécylique, l'acide laurique, l'acide tridécylique, l'acide myristique, l'acide pentadécylique, l'acide triméthylacétique, l'acide diéthylacétique, l'acide tert.-butylacétique, l'acide cyclopentylacétique, l'acide cyclohexylacétique, l'acide cyclohexane carboxylique, l'acide phénylacétique, l'acide phénoxyacétique, les acides mono-, di- et tri-chloracétiques, l'acide aminoacétique, l'acide diéthylaminoacétique, l'acide pipéridinoacétique, l'acide morpholinoacétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide benzoSque, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique et l'acide furanne-carboxylique-2. visais on peut également utiliser les acides minéraux usuels, comme l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Pour la préparation de produits hydrosolubles, on peut transformer des aminoacylates, de préférence substitués, tels que les diéthylaminoacétates, pipéridinoacétates et morpholinoacétates, en sels d'addition avec des acides, et les esters sulfuriques et phosphoriques en sels de métaux alcalins. L'invention comprend en outre un procédé de préparation d'esters de la méthyl-l8 éthynyl-17 atestostérone de formule générale I, procédé selon lequel on estérifie de manière connue lthydroxy-17 f3méthyl-l8 éthynyl-17 a androstène-4 one-3. L'estérification du groupe hydroxy en position 17 ss s'effectue par des procédés connus d'une manière générale des chimistes spécialisés en la matière. On citera par exemple l'estérification à l'aide d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide, tel qu'un anhydride ou un halogénure ou leurs mélanges, en présence d'un catalyseur d'estérification très acide, comme l'acide p-toluène sulfonique, l'acide perchlorique ou l'acide trifluoracétique, ou en présence d'un catalyseur d'estérification basique, comme la pyridine, la collidine ou la quinoléine, à des températures de préférence supérieures à la température ambiante. L'hydroxy-17 ss méthyl-18 éthynyl-17 a androstène-4 one-3 utilisée comme corps de départ peut être préparée par le procédé décrit par Baddeley et collaborateurs (J. Org. Chem. 31 (1966) 1026). Les composés selon l'invention ont des propriétés pharmacologiques intéressantes et se distinguent des composés connus de structure analogue par une activité anti-ovulatoire et gestagène supérieure. Ainsi, l'acétoxy-17 ss méthyl-l8 éthynyl-17 a androstène-4 one-3 est nettement supérieure, par son activité dtinhibition de ltovulation et son activité gestagène, au composé correspondant déméthylé en position 18, c'est-à-dire l'acétoxy 17 ss éthynyl-17 a androstène-4 one-3, comme le montrent les résultats rapportés dans le tableau ci-après. TABLEAU C o m p o s é Inhibition de l'ovu- Essai Clauberg lation s.c. s. c. dose en inhibition dose en McPhail en en acétoxy-17 ss 3,0 40 0,3 inactive éthynyl-17 a 1,0 inactive androstène-4 one-3 acétoxy-17 ss 1,0 100 0,3 3,3 méthyl-18 éthynyl- 0,3 40 0,1 1,5 17 a androstène 0,1 inactive 0,03 1,1 -4 one-3 L'effet d'inhibition de ltovulation a été contrôlé sur des rats d'un poids minimum de 150 g par salpingoscopie. On a déterminé le pourcentage d'animaux chez lesquels l'ovulation a été inhibée, par groupes de doses. L'activité gestagène a été déterminée par l'essai connu de Clauberg, par utilisation de l'échelle de McPhail. I1 est surprenant que l'activité de l'acétoxy-17 ss méthyl-18 éthynyl-17 a androstène-4 one-3 soit supérieure à celle de l'acétoxy-17 ss éthynyl-17 a androstène-4 one-3 car on sait que les activités dans la série du méthyl-l8 oestratriène-1,3,5(10) (Recent Progress in Mormone Research, G. Pincus, Academic Press, 1966, page 328), du méthyl-18 prégnane et du méthyl-18 androstane (Strike et collaborateurs, J. M'ed.Chem. 10 (1967) 446) sont souvent même nettement inférieures à celles des composés correspondants déméthylés en position 18. Les composés selon l'invention présentent l'avantage de ne pouvoir être métabolisés dans l'organisme en oestrogènes, en raison de la présence du groupe méthyle en position 10, et en cela ils diffèrent des nor-19 stéroides. fln outre, ils ne présentent aucun effet secondaire anabolique androgène. Les composés selon l'invention servent à la préparation de médicaments utilisables notamment pour le traitement des affections gynécologiques suivantes : les aménorrhées primaires et secondaires, ltendométriose, lthypoplasie utérine, les hémorragies fonctionnelles, lthyperplasie glandulaire cystique, la stérilité par hypo-fonctionnement du corps jaune et les fluctuations du cycle. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour éviter une conception. La posologie est fonction de la gravité du cas. En général, on administre de 5 à 100 mg de constituant actif par jour. Des fortes variations du cycle menstruel peuvent être régularisées par exemple par un traitement adapté au cycle à l'aide de doses quotidiennes de 10 mg. Lorsquton utilise les composés selon l'invention comme contraceptifs, accompagnés éventuellement d'un oestrogène approprié, la posologie est de 0,1 à 5 mg par jour. Les compositions thérapeutiques contenant les composés selon l'invention conne constituants actifs sont préparées par des techniques usuelles : on met lesdites substances actives sous les formes d'administration voulues, par exemple en comprimés, en dragées, en capsules, en solutions, etc. à l'aide des excipients, diluants, aromatisants usuels en galénique. La concentration en constituant actif de ces compositions pharmaceutiques dépend de la forme d'application. Ainsi, un comprimé contient de préférence de 0,1 à 10 mg de constituant actif ; les solutions pour la voie parentérale contiennent de 1 à 20 mg par ml de solution. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de Cjc s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 : On chauffe à l'ébullition sous atmosphère d'azote pendant 5 heures une solution de 910 mg dthydroxy-17 ss méthyl-l8 éthynyl17a androstène-4 one-3 dans 19 ml de collidine et 6 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, on verse dans liteau glacée et on extrait au chlorure de méthylène. L'extrait est lavé par l'acide chlorhydrique dilué, une solution de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, séché et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice. Avec de l'hexane à 5-7% d'acétone on obtient, après recristallisation dans l'acétonehexane, 556 mg dtacétoxy-17 ss méthyl-18 éthynyl-17a androstène-4 one-3 fondant à 122,80C. Eo'2D25 = + 25 (chloroforme). EXEMPLE 2 A 1,7 g dthydroxy-17 ss méthyl-lâ éthynyl-17 a androstène-4 one-3 dans 25 ml d'anhydride acétique on ajoute 250 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté et on chauffe 1 heure à 90 C. Après refroidissement, on verse dans 100 ml d'eau et on agite pendant 25 minutes. On neutralise par 25 g de bicarbonate de sodium et on extrait au chlorure de méthylène ; on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on concentre sous vide. On dissout le produit brut dans 100 ml de méthanol après addition de 10 ml d'eau et 1 g de bicarbonate de sodium. On agite 6 heures à température ambiante et on verse dans l'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé, séché et recristallisé dans l'éther isopropylique. Rendement : 910 mg d'acétoxy-17 ss méthyl-18 éthynyl-17 androstène-4 one-3 fondant à 119,8 C.[&alpha;] D25= +24 (chloroforme). Spectre W : #240 = 16.900 (méthanol). EXEMPLE 3 : On dissout 2,0 g dthydroxy-17 de méthyl-18 éthynyl-17&alpha; androstène-4 one-3 dans 25 ml de pyridine et 25 ml d'anhydride heptanoique et on chauffe 6 h à 1600C au tube scellé. Après refroidissement, on traite le mélange de réaction par la vapeur d'eau. A partir du résidu de la distillation à la vapeur, on isole le produit brut par extraction au chlorure de méthylène et on chromatographie sur gel de silice. Avec de l'hexane à 4-7% d'acétone, on obtient 1,6 g d'heptanoyloxy-17ss méthyl-18 éthynyl 17 &alpha; androstène-4 one-3 à l'étant d'huile incolore [&alpha;]D25= + 230 (chloroforme). Spectre UV # 240 = 17.200 (méthanol). EXEt'2LE 4 En opérant comme décrit dans l'exemple 1 on fait réagir 500 mg dthydroxy-17ss méthyl-18 éthynyl-17 androstène-4 one-3 avec l'anhydride laurique et la collidine. On termine comme habituellement et on obtient 394 mg de dodécanoyloxy-17p méthyl-18 éthynyl-17 &alpha; androstène-4 one-3 à l'état d'huile visqueuse de couleur légèrement jaunâtre. [&alpha;] 25= +200 (chloroforme). Spectre W : 240 = 16.500 (métRanol)- REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'esters de la méthyl-18 éthynyl-17 o: testostérone répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical d'acide, procédé caractérisé en ce que l'on estérifie la méthyl-18 éthynyl-17 testostérone. 2. Esters de la méthyl-18 éthynyl-17 a testostérone répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical d'acide. 3. Acétoxy-17ss méthyl-18 éthynyl-17 androstène-4 one-3. '4. Heptanoyloxy-17ss méthyl-18 éthynyl-17 cr androstène-4 one-3. 5. Dodécanoyloxy-17 p méthyl-18 éthynyl-17&alpha;androstène-4 one-3. 6. Médicament utilisable notamment en gynécologie, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5.