Brevet FR2068411A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet des composés nouveaux de la série des anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridines de formule générale dans laquelle X1 , Xi , X3 , X4 , X5 sont, isolément ou simultanément, de 1 'by- drogène, un halogène, un radical alcoyl inférieur, substitué ou non par des ha logènes, un alcoxy inférieurs etc. La présente invention a également pour objet les sels d'acides ou de bases organiques ou inorganiques desdits composés de formule générale (A). La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation de ces composés nouveaux obtenus par réaction d'une anilino-2 cyano-3 pyridine sur l'acide azothydrique ou l'un de ses sels. La présente invention a aussi pour objet les médicaments nouveaux obtenus à partir des composés nouveaux de formule générale (A). La présente invention a encore pour objet les médicaments nouveaux pour la médecine humaine ou vétérinaire, obtenus à partir des sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques desdits composés de formule générale (A) ci-dessus. La présente invention a également pour objet les compositions médicinales contenant lesdits composés de formule générale (A), ou leurs sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques. La présente invention a aussi pour objet les formes pharmaceutiques renfermant lesdits composés de formule générale (A) ci-dessus, leurs sels d'acides ou de bases, organiques ou inorganiques, en vue de leur administration par voie orale, rectale ou parentale, contenant à ltétat pur ou en mélange un ou plusieurs composes nouveaux de la série des anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridines de formule générale (A) ci-dessus, ou de leurs sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques. La présente invention concerne notamment les médicaments à action antioedemateuse contenant a titre de principe actif principal ou secondaire un ou plusieurs des composés nouveaux de formule generale (A) ci-dessus, ou de leurs sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description ci-dessous et des exemples non limitatifs suivants. La préparation des composés nouveaux de formule générale ( ) suivant l'invention est obtenue par réaction d'une anilino-2 cyano-3 pyridine sur l'acide azothydrique ou l'un de ses sels. On peut opérer dans un vaste domaine de températures de 0 à 2500C de préfé- rence de l'ordre de 1000C environ, le temps de réaction augmentant lorsque la température décroît, généralement en présence d'un solvant inerte et en présent- ee ou non de sels alcalins jouant le role de tampon. Les sels d'acides ou de bases, organiques ou minérales, s'obtiennent à partir des composes de formule générale (A),suivant les méthodes classiques de la chimie organique. EXEMPLE 1 Dans un récipient muni d'une agitation, d'un chauffage et d'un réfrigérant à reflux, on introduit l'anilino-2 cyano-3 pyridine, la quantité stoechiométri- que d'azoture de sodium, ou de préfrence une quantité très légèrement supéri- eure, un poids égal de chlorure d'ammonium, un poids décuplé de n-butanol. On chauffe 4 heures sous reflux et on verse dans l'eau (cinq fois le poids de n-butanol). On filtre les insolubles, lave a l'éther et neutralise à pH=k avec de l'acide formique. On laisse reposer durant 24 heures puis filtre les cristaux obtenus qui sont recristallisés dans l'alcool dilué. On obtient l'anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine sous forme de cristaux fondant à 1800C. EXEMPLE 2 On opère comme precedemment en utilisant au départ la chloro-4' anilino-2 cyano-3 pyridine (point de fusion 137-138 C) recristallisé dans le sElange se- thanol-chloroforme) et en utilisant comme solvant la diméthylformamide. Le chauffage est maintenu 2 heures a 140 C. On obtient la chioro-4, anilino-2 (tetrazolyle-5)-3 pyridine sous forme de mi cro-cristaux blancs se décomposant entre 130 et 1 500C mais dont la structure a été vérifiée par résonance magnétique nucléaire et la pureté vérifiée par chromatographie en couche mince. EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple précédent, en utilisant au départ la chloro-3' anilino-2 cyano-3 pyridine (produit blanc fondant à 1370C et recristallisé dans le mélange méthanol-chloroforme), on obtient la chloro-3' anilino2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine sous forme de cristaux blancs se décomposant éga- lement à une température indéterminée comprise entre 120 et 1400C mais dont la pureté a été vérifiée par chromatographie en couche mince et la structure vérifiée par résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 4 En opérant comme précédemment, en utilisant au départ la fluoro-4' anilino 2 cyano-3 pyridine (produit blanc recristallisé dans le méthanol et fondant à 1310C), on obtient la fluoro-4' anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine sous forme d'une poudre cristalline blanche (père recristallisation méthanol dilué, 2ème recristallisation acide acétique dilué) qui se décompose par chauffage entre 130 et 1500C mais dont la pureté a été vérifiée par chromatographie en couche mince et la structure vérifiée par résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 5 On opère de meme en utilisant au départ la fluoro-2' anilino-2 cyano-3 pyridine (produit blanc fondant à 96-970C après recristallisation dans le méthanol) et on obtient la fluoro-2' anilino-2 (tdtrazolyle-5)-3 pyridine sous forme de micro-cristaux blancs fondant à 196-1970C après recristallisation dans l'acide acétique dilué. EXEMPLE 6 On opère de même en utilisant au départ la trifluoro-méthyl-3' anilino-2 cyano-3 pyridine (produit jaune clair fondant à 1280C après recristallisation dans l'alcool) et on obtient la trifluoro-méthyl-3' anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine sous forme de micro-cristaux blancs fondant à 1830C après recristallisation dans l'alcool dilué. EXEMPLE 7 On opère de meme en utilisant au départ la diméthyl-2'-3' anilino-2 cyano3 pyridine, (produit cristallisé blanc fondant à 1560C après recristallisation dans l'acide acétique dilué) et on obtient la diméthyl-2'-3' anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine sous forme d'un produit blanc fondant à 255-2560C après recristallisation dans l'acide acétique. Propriétés pharmacologiques. L'étude pharmacologique des nouveaux composés de l'invention s'est faite principalement sur souris, rats et chats. Mise à part l'action analgésique, on a surtout mis en évidence une activité anti-oedemateuse. Cette action a été en particulier mise én évidence par le test de l'oedeme à la levure de bière et administration du principe. actif à la dose de 250 mg/kg. Les résultats obtenus ont été les suivants DL 50 % activité après Principe actif souris l 'administration voie actif voie orale du principe actif 1h 2h 4h chioro-4, anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine > 2 g 34 82 95 chloro-3' anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine > 2 g 15 49 74 fluoro-4' snilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine > 2 g 42 84 94 fluoro-2' anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine > 2 g 39 71 86 trifluorométhyl-3' anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine > 2 g 20 69 84 diméthyl-2'-3' anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridine > 2 g 31 72 79 Acide niflumique 900 mg/kg 22 66 81 Témoins O 0 0 I1 ressort de ces expérimentations que les nouveaux composés de l'inven- tion ont une toxicité moindre que l'acide niflumique tout en ayant une activité anti-oedemateuse au moins égale et parfois nettement supérieure à cet acide niflumique. Les résultats pharmacologiques ont pu etre poussés assez loin pour permettre une première expErimentation clinique qui a confirmé les résultats pharmacologiques. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagEes, sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1) Les composés nouveaux de la série des anilino-2 (tétrazolyle-5)-3 pyridines de formule générale dans laquelle X1, X2, X3, Xq, X5 sont, isolément ou simultanément, de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyl inférieur, substitué ou non par des halogènes, un alcoxy inférieur. 2) Les sels d'acides ou de bases organiques ou inorganiques desdits composes de formule générale (A) suivant la revendication 1. 3) Un procédé d'obtention des composés suivant la revendication 1, carsc térisé en ce que ces composés sont obtenus par réaction d'une anilino-2 cyano-3 pyridine sur l'acide azothydrique ou l'un de ses sels. 4) Les médicaments nouveaux obtenus à partir des composés nouveaux de formule générale (A) suivant la revendication 1. 5) Les médicaments nouveaux pour la médecine humaine ou vétérinaire obtenus à partir des sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques desdits composés de formule générale (A) précitée, suivant une quelconque des revendications précédentes. 6) Les compositions médicinales contenant lesdits composes de formule géné- rale (A), ou leurs sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques, suivant une quelconque des revendications précédentes. 7) Les formes pharmaceutiques renfermant lesdits composés de formule générale (A) précitée, leurs sels d'acides ou de bases organiques ou inorganiques, en vue de leur administration par voie orale, rectale ou parentale, contenant à ltétat pur ou en mélange, un ou plusieurs composés nouveaux de la série des anilino-2 (tdtrazolyle-5)-3 pyridines de formule générale (A) précitée, ou de leurs sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques, suivant une quelconque des revendications précédentes. 8) les médicanents à action anti-oedemateuse contenant, a titre de principe actif principal ou secondaire un on plusieurs- des composés nouveaux de formule générale (A) précitée, ou de leurs sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques, suivant une quelconque des revendications précédentes.