Brevet FR2103647A1 — publié le 19720414

, 1 2103647 La présente invention est relative à de nouvelles 4-pfcényl cyeio"hexylaraines englobées par la formule suivante : R (I) dans laquelle est un signe générique désignant les stéréo- configurations cis et trans et leurs combinaisons; R est choisi 10 dans le groupe comprenant les alkyles de 1.à 4 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome, le trifluorométhyle et un alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone; R"'" est choisi dans le groupe compre- 2 nant l'hydrogène et les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone; R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 15 à 4 atomes de carbone, les alkanoyle de 1 à 3 atomes de carbone, un alkylsulfonyle de 1 à 3 atomes de carbone, un arylsulfonyle de 6 à 5.0 atomes de carbone, un alkylcarbamoyle dans lequel 1"alkyle comporte ,de 1 à 4 atomes de carbone, un alkoxycarbonyle dans lequel l'akyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, un aroylalkyle mono-20 substitué sur le noyau ,dont les substituants ont la même signification que R ci-dessus ou représentent un aryle de 6 à 10 atomes de carbone ou un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, et un bis-aryl (monosubstitué sur le noyau}alkyle, dont les substituants ont la même signification que" R ci-dessus ou-représentent un aryle de 6 à 1 2 25 10 atomes de carbone ou alkyle de 1 à 6 atomes de carbone; R et R , lorsqu'on les considère en même temps que -N représentent un radical amino hétérocyclique saturé choisi dans le groupe comprenant les radicaux pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino et pipérazino non substitués et monosubstitués; ainsi 30 que les sels d'addition d'acide des nouveaux produits ci-dessus. .L'invention se rapporte également aux intermédiaires et aux procédés de préparation pour les nouveaux composés de la formule (I) susdite, ainsi qu'à de nouveaux dérivés de ceux-ci. L'administration des nouveaux composés à des êtres' hu-35 mains et à des animaux affecte le système nerveux central, certains de ces composés étant des stimulants, tandis que d'autres sont des dépressifs. Les nouveaux composés de la présente invention , les in 71 31382 2103647 termédiaires nécessaires pour ceux-ci et les procédés pour leur production sont représentes à titre d'illustration par la succession suivante de formules : 10 /, V—^-iQ B r '4g Br + HO R 15 // vv/ >=0 20 25 30 35 R VK /. v_/ R S02 R HcNHR V vers (a) et (c) en passant par (i) 71 31382 3 2103647 10 15 20 25 30 (g) H N/ R £hO~( CH; 1 2 Dans les formules susdites, le signe 'Z'—, R, R et R ont les signifi 3 ■ • cations donnees précédemment et R est choisi dans le groupe con\-3 5 prenant les alkyles de 1 à 3 atomes de carbone et les aryles de 6 à 10 atomes do carbone. Des exemples d'alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone-sont le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy et le butoxy, ainsi que leurs formes 71 31382 4 2103647 isomeres. Des exemples d1alkyles de 1 à 4 atomes de carbone sont le méthyle, 1!éthyle, le propyle et le butyle, ainsi que leurs formes isomères. Des exemples d'alkanoyles de 1 à 3 atomes de carbone sont le formyle, l'acétyle et le propanoyle. Des.exemples d' 5 d'alkylsulfonylës de là 3 atomes de carbone sont le méthanesulfo-nyle, 1'éthanesulfonyle et le propanesiilfonyle, ainsi que leurs formes isomères. Des exemples d1arylsulfonyles de 6 à 10 atomes de carbone sont le benzènesulfonyle, le toluènesulfonyle et le naphta-lènesulfonyle. Des exemples d'alkylcarbamoyles ,dans lesquels 1" 10 alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, sont le méthylcarba-moyle, l'éthylcarbarnoyle, le propylcarbamoyle et le butylcarbamoyle ainsi que leurs formes isomères. Des exemples dralkoxycarbonyles, dans lesquels l1alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone ,sont le méthoxycarbonyle, 1'éthoxycarbonyle, le propoxycarbonyle et le bu-15 toxycarbonyle , ainsi que leurs formes isomères. Des exemples d' aroylalkyles monosubstitués sur le noyau, dans lesquels les substituants sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome, le trifluorométhyle et les alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou 20 peuvent représenter aussi un aryle de 6 à lO atomes de carbone ou un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, sont le 4-oxo-4-(p-fluoro-phényl) butyle , le 4-oxo-4-(o-propoxy-a-naphtyl)butyle, le 2-oxo- 2- (m-éthyl-cc-naphtyl) éthyle, le 3-oxo-3- (p-trifluorométhylphényl) propyle, le 5-oxo-5-(o-éthoxyphényl)pentyle, ainsi que leurs for- 25 mes isomères. Des exemples de bis-aryl(monosubstitué sur le noyau) alkyles dans lesquels les substituants sont choisis dans le, groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome, le trifluorométhyle et les alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou peuvent représenter aussi un aryle 30 de 6 à 10 atomes de carbone ou un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone sont : le 4,4-bis- (p-fluorophényl)butyle, le 2,2-bis(m-éthoxy-a-naphtyl)éthyle, le 4,4-bis (p-tolyl)butyle, le 3,3-bis(o-trifluorométhylphényl )propyle, ainsi que leurs formes isomères. Des exemples de radicaux pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholi-35 no et pipérazino, non substitués et monosubstitués ,sont : pyrrolidino, 2-méthylpyrrolidino, 2-éthylpipéridino, hexaméthylèneimino, 3-méthoxyhexaméthylèneimino, morpholino, 2-méthylmorpholino, 2-éthoxymorpholino, 3-éthylmorpholino, pipérazino, 2-méthylpipérazino 71 31382 % 5 2103647 ,et 3-isopropylpipérazino. Les nouvelles 4-phénylcyclohexylamines de la formule I existent soit sous la forma non protonée (base libre), soit sous la forme protonée (sel d'addition d'acide), suivant le pH de l'atri-5 biance. Elles forment des protonates stables, c'est-à-dire des sels d'addition d'acide , par neutralisation de la forme de base libre avec des acides convenables, par exemple des acides chlo-rhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, propionique, palmitique, benzoîque, salicylique, hexynoîque, 10 phénylbutyrique, naphtoïque, glycolique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, malique, pamoîque, méthanesulfonique, cyclo -"hexanesulfonique, picrique ,lactique, etc. Inversement, on peut obtenir la base libre des nouveaux composés de la formule I en partant d'un sel (par exemple le chlorhydrate ou le sulfate) par 15 neutralisation avec une base, telle que de l'hydroxyde de sodium, .extraction avec un solvant non miscible, par exemple du chloroforme, dessiccation de l'extrait, par exemple avec du sulfate de sodium anhydre, et séparation du solvant par évaporation. Les composés englobés par la formule I de la séquence 20 de réactions susdite sont préparés par les procédés qui y sont illustrés en employant les méthodes et les réactions décrites ci-après. (1) La première phase du procédé de préparation des composés désignés pour la première fois par I dans la séquence de 25 réactions susdite, c'est-à-dire les 4-(phényl subsituté)cyclohexyl- 1 2 amxnes, dans lesquelles R et R sont de l'hydrogène, comprend le mélange d'un réactif de Grignard d'halogénure de phényl magnésium subsiitué refroidi (préparé d'une manies connue )avec la 4-hydro-xycyclohexanone connue, pour donner les cis et trans phényl-1,4-30 cyclohexanediols substitués correspondants. •(2) La phase suivante du procédé comprend l'oxydation /par exemple avec un composé dç'èhrome hexavalent oxygéné, tel que du chromate de sodium ou de potassium, ou avec un réactif de Jones (trioxyde de chrome-acide sulfurique)^/ à la position 1 du noyau de 35 cyclohexane des cis ou trans phényl-l,4-cyclohexanediols substitués produits dans la phase (1), pour obtenir une phénvl-4-hydro-xycyclohexanorxe substituée correspondante. L'halogénure de phényl magnésium substitué de départ et . 71 31382' « . 2103647 la 4--hydroxycyclohexanone peuvent être convertis directement en la phényl-4-hydroxycyclohexanone substituée correspondante sans isoler les cis et trans phényl-l,4-cyclohexanediols substitués correspondants préparés dans la phase (1). 5 (3) Une phényl-4-hydroxycyclohexanone substituée, produi te suivant la phase (2), donne, par mélange avec un acide fort (par exemple de l'acide trifluoroacétique) à une température modérée (par exemple la température ambiante), une 4-(phényl substitué)-3-cyclohexén~l-one correspondante. 10 (4) Dans cette phase du procédé, une 4-(phényl substitué)- 3-cyclohexén-l-one produite suivant la phaçe (3) est réduite (par exemple avec du borohy±ure de sodium dans un alkanol , tel que de l'éthanol, à la température ambiante) à la position 1 du noyau de cyclohexane pour donner un 4-(phényl substitué)-3-cyclohexén-l-ol 15 correspondant. (5) Un 4-(phényl substitué)-3-cyclohexén-l-ol produit suivant la phase (4) est réduit à la position 3 du noyau de cyclohexane (par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur charbon) ,pour donner les cis et trans 4- 20 (phényl substitué)cyclohexanols correspondants qui peuvent être séparés par chromatographie en leurs isomères respectifs. (6) Un cis (ou trans) 4-(phényl substitué)cyclohexanol produit suivant la phase (5) est converti, par traitement (de préférence à basse température) avec un halogénure d'alkyl (ou aryl) 25 sulfonyle en présence d'une aminé, telle que de la pyridine, en un alkyl(ou aryl)sulfonate de cis (ou trans) 4-(phényl substitué)cyclohexanol correspondant. (7) Dans cette phase, un alkyl(ou aryl) sulfonate de cis (ou trans) 4-(phényl substitué)cyclohexanol, résultant de la phase 30 (6) dans un solvant , tel que du diméthylformamide,donne, lors de l'addition d'azothydrure de sodium, suivie par un chauffage, un trans (ou cis)4-(phényl substitué)cyclohexan-l-ylazide correspondant. Dans cette phase,une inversion de la stéréo-configuration se produit , le cis sulfonate étant converti en le trans azide corres- 35 pondant et vice-versa. (8) La phase finale du procédé comprend la réduction de la fonction azide (N^) d'un trans (ou cis) 4-(phényl substitué)cy-clohexan-l-ylazide produit suivant la phase (7),par exemple (1) par 71 31382 . 7 .2103647 chauffage de ce composé avec de l'hydrure.de lithium et d'aluminium dans un solvant, tel que du tétrahydrofuranne, ou (2) en secouant ce composé avec de l'hydrogène et un catalyseur tel que du palladium sur charbon, dans un solvant, tel que de l'acétate d'éthyle, 5 pour obtenir une trans(ou cis) 4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I) correspondante sous sa forme de base libre (cette réaction se réalise sans changement de la stéréo-configuration). Par traitement d'un extrait à l'éther d'un composé ainsi produit, avec un léger excès d'un acide convenable, on obtient la forme du sel 10 d'addition d'acide. Les formes de base libre ou de sel d'addition d'acide des trans (ou cis) 4-(phényl substitué)cyclohexylamines (les composés désignés en premier lieu par I dans la séquence susdite de réactions) , obtenues comme dans la phase finale (8) , peuvent être em-15 ployées comme matières de départ pour la production d'une série de dérivés suivant les procédés décrits sous (a) à (i) ci-après. (a) Chauffage (par exemple sous reflux) d'une trans(ou cis) 4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I) avec un dihaloal-kane pour donner un composé hétérocycliqu'e azoté mononucléaire 20 trans (ou cis> 1-/4-(phényl substitué)cyclohexyl/pipéridine (I) correspondant. A titre d'exemple, le chauffage d'une trans (ou cis) 4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I) avec du 1,5-diiodopentane, du 1,4-dibromobutane ou du 1,6-diiodohexane, donne respectivement une trans (ou cis) 1-/4-(phényl substitué)cyclohexyl/pipêridine (I), 25 une trans (ou cis) 1-/4-(phényl substitué)cyclohexyl7pyrrolidine (I) ou une trans (ou'cis)1-/4-(phényl substitué) cyclohexy 1/hexa-méthylèneimine (I). La dissolution d'un composé ainsi produit dans de l'éther et son traitement avec une solution éthérée d'un acide approprié donnent le sel d1 addition d'acide correspondant. 30 (b) Mélange de la forme de base libre d'une trans (ou cis) 4-(phényl-substitué)cyclohexylamine (I) avec un isocyanate d'alkyle (par exemple de 1'isocyanate de méthyle, de 1'isocyanate d'éthyle, de 1'isocyanate de butyle, etc) à la température ambiante, pour donner une trans (ou cis) 1-/4-(phényl substitué)cyclo-35 hexyl/-3-alkylurée (I) correspondante. (c) Mélange, par exemple dans un solvant , tel que du tétrahydrofuranne, à la température ambiante, de la forme de base libre d'une trans (ou cis) 4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I) 71 31382 2103647 avec un halogénure d'alkyl (ou aryl)sulfonyle (tel que du chlorure de méthanesulfonyle ou du bromure de.toluènesulfonyle) en présence d'une base d'aminé tertiaire (tel que de la triéthylàmine) ,pour obtenir un trans (ou cis) N-/4- (pliényl substitue) cyclohexyl/alkyl 5 (ou aryl)suifonamide (I) correspondant. (d) Chauffage d'un mélange de la forme de base libre d'une trans (ou cis)4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I) et de formia-te d'éthyle (par exemple sous reflux), pour obtenir un trans (ou cis)N-/4— (phényl substitué)cyclohexyl7formamide (I) correspondant. 10 (e) Réduction d'un trans (ou cis) N-/4-(phényl substitué) cyclohexy1/formamide (I), préparé comme suivant (d) ci-dessus,par ' exemple en ie chauffant dans un solvant , tel que du tétrahydrofu- ' ranne (par exemple sous reflux) avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, pouf obtenir une trans (ou cis) N-méthyl-/4-phényl 15 substitué)cyclohexy1/amine (I) correspondante. La dissolution d'un composé ainsi produit dans de 11éther et son traitement avec une solution éthérée d'un acide approprié donnent le sel d'addition d'acide correspondant. (f) Mélange à froid.avec une base d'amine tertiaire (telle 20 que de.la triéthylàmine) d'une solution froide de la forme de base libre d'une trans (ou cis) N-méthyl-/4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I), préparée comme suivant (e) ci-dessus, par exemple avec un haloformiate d'alkyle (tel que du chloroformiate de méthy-le, du chloroformiate d'éthyle, du chloroformiate de.propyle, du 25 chloroformiate de butyle et leurs formes isomères), pour obtenir un ester alkylique d'acide trans (ou cis) N-méthyl-4-(phényl substitué) cyclohexyl -1-carbamique (I) correspondant. (g) Réduction d'un ester alkylique d'acide trans (ou cis) N-méthyl-4-(phényl substitué)cyclohexyl -1-carbamique (I), préparé 30 comme suivant (f) ci-dessus, par exemple en le chauffant dans un solvant , tel que du tétrahydrofuranne (par exemple sous reflux) avec de 1'hydrure de lithium et d'aluminium, pour obtenir une trans (ou cis) N,N-diméthyl-4— (phényl substitué)cyclohexylamine (I) correspondante. Un composé ainsi produit est converti en son 35 sel d'addition d'acide en le dissolvant dans une solution "éthoréo d'un a.cide approprié. (h) Un composé représenté dans le schéma précédent de réactions par la formule : J 71 31382 9 2103647 R1 .(I) R" W W ^R2 dans laquelle le signe ', R et R^" peuvent avoir l'une quelconque 5 des significations mentionnées précédemment, et R est un aroyl-alkyle monosubstitué sur le noyau, dans lequel les substituants ont la même signification que R ou représentent un aryle de 6 à 10 atomes de carbone ou alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, peut être préparé en partant d'une trans (ou cis) 4-(phényl substitué) ÎO cyclohexylamine (I) correspondante par le procédé général suivant. Le procédé de production d'un tel composé d1aroylalkyle choisi dans le groupe comprenant les bases libres et les sels d'addition d'acide d'un composé de la formule : R1 15 0 R ' (CH ) C 2 n ^ " R dans laquelle le signe 'A-- a un sens générique désignant les stéréo-configurations cis et trans et leurs combinaisons; R est choisi 20 dans le groupé comprenant les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le bromç, le trifluorométhyle et les alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone; R"*" est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone; et n a une valeur de 1 à 6, comprend la réaction d'un composé choisi 25 dans le groupe comprenant les bases libres et les sels d'addition d'acide d'une 4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I) correspondante de la formule : .R1 N 30 R R2 dans laquelle le. signe />—' , R et R"*" ont la même signification que 2 ci-dessus, et R représente de l'hydrogène, avec un composé correspondant de la formule : 35 Cl(CH2)nÇ^ ■y o ~ r CI3_ CH, 71 31382 10 . 2103647 dans laquelle R et n ont la signification donnée précédemment. (i) Un composé représenté dans la séquence précédente de réactions par la formule : . _ ^ (D «— r* dans laquelle le signe , Ret R peuvent avoir l'une quelconque 2 des significations données précédemment, et R est un bis-aryl (monosubstitué sur le noyau)alkyle, dont les substituants ont la 10 même signification que R ou représentent un aryle de 6 à 10 atomes de carbone ou un alkyle de 1 à 6 atomes de^carbone, peut être pré- 1 paré en partant d'une trans (ou cis) 4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I) correspondante par le procédé général suivant. Le procédé de production d'un tel composé d'arylalkyle 15 choisi dans le groupe comprenant les bases libres et les sels d'addi tion d'acide d'un composé de la formule : R N (CH ) C 20 7 W \IZl7 2 n dans laquelle le signea un sens générique désignant les sté-réo-confiquratiors cis et trans et leurs combinaisons; R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 à 4 atomes 25 de carbone, le fluor, le chlore, le brome, le trifluorométhyle et les alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone; R"*" est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone; et n a une valeur de 1 à 6, comprend la réaction d'un composé choisi dans le groupe comprenant les bases libres et les sels d'addi-30 tion d'acide d'une 4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I) correspondante de la formule : R 35 dans laquelle le signerv/ , R et R"*" ont la même signification que 2 ci-dessus, et R represente l'hydrogene, avec un compose correspondant de la formule : 71 31382 * 11 2103647 H /\ ^ CKCH,)^-' R dans laquelle R et n ont la signification donnée précédemment. Tous les composés englobés par la formule I du schéma précédent de réactions peuvent être isolés de leurs mélanges de ÎO réaction respectifs par des méthodes courantes , par exemple, lorsqu'on utilise un solvant miscible à l'eau, par déversement du mélan-ge de réaction dans de l'eau et séparation du précipité résultant par filtration ou par extraction avec des solvants non miscibles à l'eau. On peut réaliser une purification supplémentaire des 15 produits par des méthodes classiques, par exemple par une chroma-tographie à élution dans une colonne d'adsorbant avec un solvant convenable, tel que de l'acétone, de l'acétate d'éthyle, de lfether, du chlorure de méthylène et du Skellysolve B (hexanes), ainsi qu' avec des mélanges et des combinaisons de ces solvants, ou encore 20 grâce à une chromatographie à élution à gradient dans une colonne d'adsorbant avec un mélange convenable de solvants, tels que du chlorure de méthylène-Skellysolve B, de 1'acétone-Skellysolve B, etc. Les bases libres et les sels d'addition d'acide de cer-25 tains des nouveaux composés de la formule I sont intéressants comme dépressifs du système nerveux central lorsqu'on les administre à des êtres humains et à des animaux. Ils possèdent des activités de sédation, de relaxation des muscles et d'anti-convulsion et ils sont en conséquence intéressants pour les êtres humains en vue de 30 lutter contre l'anxiété et la schizophrénie; pour les animaux, les composés précédents sont ■ intéressants pour leurs effets calmants et on peut les administrer pour réduire l'anxité et le comportement agressif . On a démontré que ces composés possèdent une activité dépressive du système nerveux central en utilisant, les 35 essais de perte du réflexe de redressement, de traction,à. la cheminée, à la coupelle et sur colonne, réalises de la manière décrite par Boissier et consort dans Medicina Experimentalis A_, 145 (1961). Les nouveaux composés ci-dessus de la formule I se compor- 71 31382 u . 2103647 tenfc comme dépressifs du système nerveux central du fait qu'ils abaissent la concentration de catécholamine dans le coeur et le cerveau, avec pour résultat l'abaissement de la pression sanguine, cet effet les rendant intéressants comme agents hypotensifs pour 5 les êtres humains et les animaux. Les bases libres et les sels d'addition d'acide de certains des nouveaux composés de la formule 1 sont également intéressants comme stimulants du système nerveux central pour les animaux et les êtres humains, propriété qui les rendent de valeur pour 10 lutter contre les convulsions et empêcher la mort résultant de l'administration de nicotine. 1 On peut préparer et administrer les composés de la formu-' le I de l'invention aux êtres humains , aux mammifères, aux oiseaux et d'ailleurs aux animaux en général, suivant toute une va-15 riété de formes de dosages à utiliser par voie orale ou parentéra-le, en les employant seuls ou en mélange avec d'autres composés agissant en même temps, et ce en des doses d'environ 0,1 à environ 100 mgr/kg, suivant la rigueur de l'état que l'on traite et là sensibilité du bénéficiaire à la médication. On peut les adminis-20 trer avec un véhicule pharmaceutique qui peut être une matière solide ou un liquide dans lequel le composé est dissous, dispersé ou mis en suspension. Les compositions solides peuvent prendre la forme de tablettes, de poudres, de capsules, de pilules, etc, de préférence sous les formes de dosages unitaires pour une admi-25 nistration en une fois ou sous forme d'un dosage précis. Les compositions liquides peuvent prendre la forme de solutions , d'é-mulsions, de suspensions, de sirops ou d'élixirs. Les exemples suivants illustrent encore la mise en oeuvre de l'invention mais ils ne doivent pas être considérés comme cons-30 tituant une limitation quelconque de celle-ci. EXEMPLE 1 cis et trans 1-(p-Méthoxyphényl)-1,4-cyclohexanediol A une solution refroidie à la glace de bromure de p-métho-xyphényl magnésium (préparée en utilisant 13,5 gr de p-bromoanisole 35 et 1,75 gr de magnésium dans 100 ml de tétrahydrofuranne),' on ajoute 2,7.5 gr de 4-hydroxycyclohexa.none /obtenue suivant J. Chem.Soc. 10 (1940]_7dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après 17 heures- de repos à la température ambiante, on ajoute 50 ml de chlorure d'ammo 71 31382 » 2103647 nium. On lave-la couche* organique à 1 "eau et avec une saumure et oir la dessèche. On met en suspension le résidu dans 50 ml de Skellysolve B ot on récolte le solide sur un filtre. Deux recris- tallisations dans de l'acétate d1éthyle donnent 1,14 gr de 1-(p- 5 mé'choxyphényl) -1, 4-cyclohexanediol, fondant à 155-158°C. Analyse : Calculé pour C-_H.o0 ; C: 70,24; H: 8,16 J.J io 3 Trouvé : C: 70,05; H: 7,95 Les liqueurs-mères sont combinées, desséchées et chroma-tographiées sur 400 ml de Florisil (silicate de magnésium synthé-10 tique) et éluées avec de l'acétone à 10% dans du Skellysolve B. Les fractions cristallines sont combinées et recristallisées dans, du Skellysolve B pour donner 0,46 gr du 1-(p-méthoxyphényl)-1,4-cyclohexanediol isomère, fondant à 108,5-110°C. Analyse ; Calculé pour C13H^8°3 7 C: 70,24; H: 8,16 15 Trouvé : C: 70,30; H: 8,92 EXEMPLE 2 cis et trans 1-(p-Fluorophényl)-1,4-cyclohexanediol On ajoute une solution de 5,7 gr de 4-hydroxycyclohexano-ne dans 60 ml de tétrahydrofuranne à 0,1 mole de bromure de p-20 fluorophénylmagnésium dans 170 ml de tétrahydrofuranne. Après 17 heures de repos à la température ambiante, on ajoute 50 ml de chlorure d'ammonium. On lave la couche organique avec de l'eau où de la saumure et on dessèche. On chromatographie le résidu sur 500 mlde Florisil, Une élution avec de l'acétone à 5% /Skellysolve B donne 25 0,65 gr d'un produit déshydraté fondant à 62-70°C. Une élution avec de l'acétone à 20%/Skellysolve B donne une série de fractions cristallines qui sont combinées, sur la base d'une chromatographie en couche mince , pour former deux fractions. La première matière est recristallisée dans de l'acétone/benzène pour donner 0,94 gr 30 de 1-(p-fluorophenyl)-1,4-cyclohexanediol fondant à 113-115°C. Analyse :• Calculé pour C, „H, ,_F0„ : C: 68,55; H: 7,19 • 12 15 2 Trouvé : C: 68,58; H: 7,38 La matière la plus polaire est recristallisée dans de 1'.acétate d'éthyle pour donner 1,5 gr de 1- (p-f luorophényl) -.1, 4-35 cyclohexanediol isomère , d'un point de fusion de 175-177°C. : Calculé pour 2 ' C: H: 7,19 Trouvé : C: 68,04; H: 7,68 71 31382 14 2103647 EXEMPLE 3 4-(p-Fluorophényl)-4-hydroxycyclohexanone Les cis et trans 1-(p-fluorophényl)-1,4-cyclohexanediols obtenus suivant l'exemple 2 sont dissous ensemble dans de l'acé-5 tone et refroidis dans un bain de glace. Sur une période allant d'environ 5 à 10 minutes, on ajoute 17 ml de réactif de Jones /trioxyde de chrome-acide sulfurique, préparé suivant J. Chem. Soc. 39 (1946]_/. On sépare le solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'éther. La couche organique est lavé à l'eau et avec 10 de la saumure ,puis est desséchée. Le résidu est chromatographié sur 500 ml de Florisil. Une élution est réalisée avec 2 litres ' d'acétone à 5%/Skellysolve B, 1 litre d'acétone à 10%/Skellysolve ' B et ensuite avec de l'acétone à 20%/Skellysolve B pour obtenir de la 4-(p-fluorophényl)-4-hydroxycyclohexanone fondant à 115-117°C. 15 Analyse : Calculé pour ci2H13F°2 7 C: H: 6/29 Trouvé : C: 69,50; H: 6,76 EXEMPLE 4 4-(p-Méthylphényl)-4-hydroxycyclohexanone En suivant le procédé de l'exemple 3, mais en substituant 20 du cis et trans 1-(p-méthylphényl)-1,4-cyclohexanediol comme matière de départ, on obtient de la 4-(p-méthylphényl)-4-hydroxycyclo-hexanone qui, lors d'une recristallisation dans du cyclohexane, a un point de fusion de 109-111°C. Analyse : Calculé pour C13H]_6°2 ; C: 76,44; H: 7,90 25 Trouvé : C: 77,04; H: 8,16 EXEMPLE 5 4-(p-Chlorophény1)-4-hydroxycyclohexanone En suivant le procédé de l'exemple 3 mais en substituant du cis et trans 1-(p-chlorophényl)-1,4-cyclohexanediol comme ma-30 tière de départ, on obtient de la 4-(p-chlorophényl)-4-hydroxycyclohexanone qui, lors d'une recristallisation dans de l'acétone/ cyclohexane, a un point de fusion de 137,5-139°C. Analyse : Calculé pour ^22H13C^02 7 C: 6^,14; H: 5,83 Trouvé : C: 64,13; H: 6,02 35 EXEMPLE 6 4-(p-Trifluorométhylphényl)-4-hydroxycyclohexanone En suivant le procédé de l'exemple 3 mais en substituant du cis et trans 1-(p-trifluorométhylphényl)-1,4-cyclohexanediol 71 31382 15 2103647 comme matière de départ, on obtient de la 4-(p-trifluorométhylphényl) -4-hydroxycyclohexanone qui, lors d'une recristal iisatior*.- -dans du cyclohexane, fond à 156-162°C. . . ' ' Analyse : Calculé pour '• C: 60,63; H: 5,76 5 Trouvé : C: 60,46;. H: 5,07 EXEMPLE 7 4-(p-Huorophényl)-3-cyclohexén-l-one A 17 ml d'acide trifluoroacétiqus bien agité, on ajoute 0,16 gr de 4-(p-fluorophényl)-4-hydroxycyclohexanone (obtenue sui-10 vant l'exemple 3). Au bout d'environ. 5 minutes, on déverse le mélange dançtm excès d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On récolte la matière solide sur un filtre et on recristallise dans de l'éther de pétrole pour obtenir un rendement de 96% de 4-(p-fluorophényl)-3-cyclohexén-l-one fondant à 44,5-46,5°C. 15 EXEMPLE 8 4- (p-Méthylphény 1 )-3-cyclohexér_-l-one En suivant le procédé de l'exemple 7 mais en substituant de la 4-(p-méthylphényl)-4-hydroxycyclohexanone (obtenue suivant . l'exemple 4) comme matière de départ, on obtient un rendement de 20 80% de 4-(p-méthylphényl)-3-cyclohexén-l-one ayant un point de fusion de 72-74°C lors d'une recristallisation dans de l'éther de pétrole. EXEMPLE 9 4-(p-chlorophényl)-3-cyclohexén-l-one 25 En suivant le procédé de l'exemple 7 mais en substituant de la 4-(p-chlorophényl)-4-hydroxycyclohexanone (obtenue suivant 1' exemple 5) comme matière de départ, on obtient un zendement de 96% de 4-(p-chlorophényl)-3-cyclohexén-l-one , fondant à 59-62°C lors d'une recristallisation dans de l'éther de pétrole. 30 EXEMPLE 10 4-(p-Trifluorométhylphényl)-3-cyclohexén-l-one En suivant le procédé de l'exemple 7 mais en substituant de la 4-(p-trifluorométhylphényl)-4-hydroxycyclohexanone (obtenue suivant l'exemple 6) comme matière de départ, on obtient un rende-35 ment de 86% de 4-(p-trifluorométhylphényl)-3-cyclohexén-l-one huileuse. EXEMPLE 11 4-(p-Flurophényl)-3-cyclohexén-l-ol 71 31382 16 2103647 On agite à la température pondant environ 5 heures une solution de 0,065 mole de 4-(p-fluorophényl)-3-cyclohexén-l-one (obtenue suivant l'exemple 7) et de 6 gr de borohydrure de sodium dans 130 ml d'éthanol. On sépare la masse du solvant sur un évapo-5 rateur rotatif et on dilue le résidu à l'eau. On récolte le solide précipité sur un filtre et on recristallise dans du Skellysolve B pour obtenir un rendement de 96% de 4-(p-fluorophényl)-3-cyclohéxén-l-ol ayant un point de fusion de 73-74,5°C. Analyse : Calculé pour C^2H13F0 ' C: 74,98; 6,82 10 Trouvé : C: 75,05; H: 7,02 EXEMPLE 12 4-(p-Méthylphényl)-3-cyclohexén-l-ol En suivant le procédé de l'exemple 11, mais en substituant de la 4-(p-méthylphényl)-3-cyclohexén-l-one (obtenue suivant 1' 15 exemple 8) comme matière de départ, on obtient un rendement de 72% du produit cité en rubrique, fondant à 96,5-97,5°C lors d'une recristallisation dans du Skellysolve B. Analyse : Calculé pour ' C: 82,93; H: 8,57 Trouvé : C: 82,97; H; 8,44 20 EXEMPLE 13 4-(p-Chlorophényl)-3-cyclohexén-l-ol En suivant le procédé de l'exemple 11 mais en substituant de la 4-(p-chlorophényl)-3-cyclohexén-l-one (obtenue suivant 1' exemple 9) comme matière de départ, on obtient un rendement de 25 62% du produit cité en rubrique fondant à 108-11 5°C lors d'une recristallisation dans du Skellysolve B. Analyse : Calculé pour C^H^CIO : C: 69,06; H: 6,28 Trouvé : C: 68,80; H: 6,66 EXEMPLE 14 30 4-(p-Trifluorométhy]phényl)-3-cyclohexén-l-ol En suivant le procédé de 11 exemple 11 mais en substituant de la 4-(p-trifluoroméhylphényl)-3-cyclohexén-l-one (obtenue suivant l'exemple 10) comme matière de départ, on obtient un rendement de 58% du produit cité en rubrique fondant à 103,5-105,5°C lors 35 d'une recristallisation dans du Skellysolve B. Analyse i Calculé pour 7 C: 64,46; H: 5,41 Trouvé : C: 64,32; H: 5,73 EXEMPLE 15 71 31382 17 2103647 cis et trans 4-(p-Fluorophényl)cyclohexanol On secoue sous azote, un mélange de 11,42 gr de 4-(p-fluo rophényl)-3-cyclohexén-l-ol (obtenu suivant l'exemple 11) et de 0,1 gr de palladium à 10% sur charbon dans 200 ml d'acétate d'é-5 thyle , jusqu'à ce qu'un équivalent du gaz soit fixé ,c'est-à-dire en environ 10 minutes. On récolte le catalyseur sur un filtre et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. Le solide huileux résiduai-re est chromatorgaphié sur 1 litre de Florisil et élué avec 8 litres d'acétone à 4%/Skellysolve B et avec 6 litres d'acétone à 10 10%/Skellysolve B. Les fractions cristallines sont combinées sur la base d'une chromatographie en couche mince pour donner d'abord le composé cis brut, suivant paiçle composé trans . Le premier est recristallisé dans de l'éther de pétrole (par refroidissement au congélateur) pour donner 5,52 gr de cis 4-(p-fluorophényl)eyclo-15 hexanone ayant un point de fusion de 40-43°C. Analyse : Calculé pour C,-EL _F0 ; C: 74,19; H; 7,79 L2. Xb Trouvé : C: 74,70; H: 8,08 Le composé trans obtenu ci-dessus est recristallisé dans de l'éther/Skellysolve B pour donner 3,5 gr de trans 4-(p-fluoro-20 phényl)cyclohèxanone fondant à 120,5-123,5°C. Analyse : Calculé pour C^2H^F0 ; C: 74,19; H: 7,79 Trouvé ï C: 74,18; H: 7,88 En suivant le procédé de'l'exemple 15 mais en substituant au 4-(p-fluorophényl)-3-cyclohexén-l-ol, d'autres matières de dé-25 part, telles que : ■ (1) 4-(p-méthylphényl)-3-cyclohexén-l-ol, (2) 4-(p-chlorophényl)-3-cyclohexén-l-ol, (3) 4-(p-trifluorométhylphényl)-3-cyclohexén-l-ol, (4) 4-(o-éthylphényl)-3-cycl.ohexén-l-ol, 30 (5) 4-(m-bromophényl)-3-cyclohexén-l-ol, (6) 4-(p-propoxyphényl)-3-cyclohexén-l-ol, etc, on obtient, respectivement les : (1) cis et trans 4-(p-méthylphényl)cyclohexanol, (2) cis et trans 4-(p-chlorophényl)cyclohexanol, 35 (3) cis et trans 4-(p-trifluorométhylphényl)cyclohexanol,• (4) cis et trans 4-(o-éthylphényl)cyclohexanol, (5) cis et trans 4-(m-bromophényl)cyclohexanol, (6) cis et trans 4-(p-propoxyphényl)cyclohexanol, etc. 71 31382 18 2103647 EXEMPLE 16 Méthanesulfonate de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol A une solution refroidie à la glace de 5,52 gr de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol (que, l'on obtient suivant l'exemple 5 15) dans 40 ml de pyridine, on ajoute 5 ml de chlorure de méthane-suif ony le. Après environ 6 heures de repos à froid, on déverse le mélange dans de l'eau. On récolte le solide précipité sur un filtre et on le recristallise deux fois dans du méthanol aqueux pour obtenir 6,65 gr de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol ayant un point 10 de fusion de 98-100°C. Analyse : Calculé pour C^H^FO^-S ; C: 57^,33; H: 6,29 Trouvé : C: 56,79; H:.. 6,57 En suivant le procédé de l'exemple 16 mais en substituant un autre halogénure de (alkyl ou aryl)suifonyle organique au chlo-15 rure de méthanesulfonyle, tel que par exemple du bromure de méthane sulfonyle, du fluorure de méthanesulfonyle, du chlorure d'étha-nesulfonyle, du fluorure d'éthanesulfonyle , du chlorure de propa-nesulfonyle, du bromure de benzènesulfonyle, du chlorure de bên-zènesulfonyle, du fluorure de benzènesulfonyle, de l'iodure de ben-20 zènesulfonyle, du chlorure de p-toluènesulfonyle, du bromure de p-toluènesulfonyle, de l'iodure de p-toluènesulfonyle,du chlorure de a-haphtalènèsulfônyle, du fluorure de a-naphtalènesulfonyie, du bromure de a-naphtalènesulfonyle, etc, on obtient le (alkyl ou aryl)suifonate organique de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol 25 correspondant. En suivant le procédé dë l'exemple 16 mais en substituant, au cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol,d'autres matières de départ, telles que : (1) cis 4-(o-propylphényl)cyclohexanol, . 30 (2) cis 4-(m-bromophényl)cyclohexanol, (3) cis 4-^ (p-butoxyphényl) cyclohexanol, (4) cis 4-(p-trifluorométhylphényl)cyclohexanol, etc, on obtient respectivement les méthanesulfonates de (1) cis 4-(o-propylphényl)cyclohexanol, 35 (2) cis 4-(m-bromophényl)cyclohexanol, (3) cis 4-(p-butoxyphényl)cyclohexanol, (4) ôis 4-(p-trifluorométhyl)cyclohexanol, etc. En suivant le procédé de l'exemple 16 et les paragraphes 71 31382 19 2103647 qui le suivent, mais en substituant d'autres matières de départ et d'autres halogénures de suifonyle organiques comme : (1) le cis 4-(o-butylphényl)cyclohexanol et le chlorure d'éthanesulfonyle, 5 (2) le cis 4-(m-chlorophényl)cyclohexanol et le bromure de benzènesulfonyle, (3) le cis 4-(p-éthoxyphényl)cyclohexanol et le chlorure de toluènesulfonyle, (4) le cis 4-(o-trifluorométhylphényl)cyclohexanol et l'iodure de 10 a-naphtalênesuifonyle, etc, on obtient respectivement : (1) l'éthanesûlfonate de cis 4-(o-butylphényl)cyclohexanol, (2) le benzènesulfonate de cis 4-(m-chlorophényl)cyclohexanol (3) le toluènesulfonate de cis 4-(p-éthoxyphényl)cyclohexanol, 15 (4) le a-naphtalèneâulfonate de cis 4-(o-trifluorométhylphényl) cyclohexanol, etc. EXEMPLE 17 Méthanesulfonate de trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol A une solution refroidie à la glàce de 3,5 gr de trans 20 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol (que Ion obtient suivant l'exemple 15) dans 30 ml de pyridine, on ajoute 3,5 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après environ 6 heures de repos à froid, le mélange est déversé dans de l'eau. Le solide qui précipite est recristallisé deux fois dans du méthanol aqueux pour donner 4,22 gr de mé-25 thanesulfonate de trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol fondant à 90-92,5°C ayant un point de fusion mixte avec sa contrepartie cis de 72-90°C. Analyse : Calculé pour C^2H^7F03S ' 30 En suivant le procédé*de l'exemple 17 mais en substituant d'autres trans 4-(phényl substitué) cyclohexanols et d'autres halogénures de sylfonyle organiques, comme : (1) le trans 4-(o-chlorophényl)cyclohexanol et le bromure de propanesulfonyle, 35 (2) le trans 4-(m-éthoxyphényl)cyclohexanol et le chlorure de toluènesulfonyle, (3) le trans 4-(p-butylphényl)cyclohexanol et le fluorure de p-naphtalènesulfonyle, etc, 71 31382 2o 2103647 on obtient respectivement : (1) le propanesulfonate de trans 4-(o-chlorophényl)cyclohexanol, (2) le p-toluènesulfonate de trans 4-(m-éthoxyphényl)cyclohexanol, (3) le p-naphtalènesulfonate de trans 4-(p-butylphényl)cyclohexanol, 5 etc. EXEMPLE 18 Trans 4-(p-Fluorophényl)cyclohexan-l-ylazide On agite dans un bain d'huile à environ 90-95°C pendant environ 12 heures, un mélange de 6,65 gr de méthanesulfonate. de 10 cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol (que l'on obtient suivant l'exemple 16) et d'un poids égal d'azothydrure de—sodium dans 65 ml de diméthylformamide. Le mélange est amené à siccité sur un évaporateur rotatif à 2mm de mercure et on dissout le résidu dans de l'eau et du benzène. La couche organique est lavée avec de l'eau 15 et de la saumure pour donner 4,84 gr de trans 4-(p-fluorophényl) cyclohexan-l-ylazide. En suivant le procédé de l'exemple 18 mais en - substituant d'autres sulfonates organiques de cis 4-(phényl substitué)cyclohexanol , comme : 20 (1) l'éthanesûlfonate de cis 4-(o-bromophényl)cyclohexanol, (2) le benzènesulfonate de cis 4-(m-propoxyphényl)cyclohexanol, (3) le a-naphtalènesulfonate de cis 4-(p-trifluorométhylphényl) cyclohexanol, etc, on obtient respectivement les : 25 (1) trans 4-(o-bromophényl)cyclohexan-l-ylazide, (2) trans 4-(m-propoxyphényl)cyclohexan-l-ylazide, (3) trans 4-(p-trifluorométhylphényl)cyclohexan-l-ylazide, etc. EXEMPLE 19 cis 4-(p-Fluorophényl)cyclohexan-l-ylazide 30 On chauffe à environ 95°C pendant environ 12 heures un mélange de 4,22 gr de méthanesulfonate de trans 4-(p-fluorophényl) cyclohexanol (que l'on obtient suivant l'exemple 17).et d'un poids égal d'azothydrure de sodium dans 4-5 ml de diméthylformamide. Le mélange est amené à siccité sur un évaporateur rotatif et on dissout 35 le résidu dans de l'eau avec du benzène. On lave la couche organique avec de l'eau et de la saumure pour obtenir le cis 4-(p-fluorophényl) cyclohexan-l-ylazide. En suivant le procédé de l'exemple 19 mais en substituant 71 31382 2i 2103647 d'autres sulfonates organiques de trans 4-(phényl substitué)cyclohexanol , comme : (1) le propanesulfonate de trans 4-(o-chlorophényl)cyclohexanol, (2) le toluènesulfonate de trans 4-(m-butylphényl)cyclohexanol, 5 (3) le (3-naphtalènesulfonate de trans 4-(p-éthoxyphényl) cyclohexanol, etc, on obtient respectivement les : (1) cis 4-(o-chlorophényl)cyclohexan-l-ylazide, (2) cis 4-(m-butylphényl)cyclohexan-l-ylazide, 10 (3) cis 4-(p-éthoxyphényl)cyclohexan-l-ylazide, etc. EXEMPLE 20 Chlorhydrate de trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) On ajoute une solution du trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexan-l-ylazide obtenu suivant l'exemple 18 dans 75 ml de tétra-15 hydrofuranne, à une suspension bien agitée de 2,4 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Après environ 1 heure d'agitation à la température ambiante et environ 2 heures de chauffage au reflux; on refroidit le mélange dans de la glace. On y ajoute successivement 2,4 ml d'eau, 2,4 ml d'une 20 solution aqueuse à 15% d'hydroxyde de sodium et 6 ml d'eau. On récolte le solide précipité sur un filtre et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le solide résiduaire dans de l'éther et on traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré 3,6N. On recristallise le solide deux fois dans du méthanol/acétate d'éthyle 25 pour obtenir 3,05 gr de chlorhydrate de trans 4-(p-fluorophényl) cyclohexylamine (X) fondant au-dessus de 330°C. Analyse : Calculé pour C^H^yGLFN ; C: 62,73;H:7,46; Cl: 15,'44 Trouvé : C: 62,70;H:7,76; Cl:15,64 En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en substituant 30 d'autres trans 4— (phényl substitué)cyclohexan-l-ylazides, tels que : (1) trans 4-(o-bromophényl)cyclohexan-l-ylazide, (2) trans 4-(m-butylphényl)cyclohexan-l-ylazide, (3) trans 4-(p-éthoxyphényl)cyclohexan-l-ylazide, etc, 35 on obtient respectivement les chlorhydrates de :. (1) trans 4-(o-bromophényl)cyclohexylamine (I), (2) trans 4-(m-butylphényl)cyclohexylamine (I), (3) trans 4-(p-éthoxyphényl)cyclohexylamine (I), etc. 71 31382 22 2103647 EXEMPLE 21 Chlorhydrate de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) En suivant le procédé de l'exemple 20 mais en substituant du cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexan-l-ylazide obtenu suivant 5 suivant l'exemple 19 comme matière de départ, on obtient le chlorhydrate de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I), fondant à 237-238,5°C. Analyse ; Calculé pour C^H C1FN: C:62,73; H: 7,46; Cl: 15,44 Trouvé : C:62,38; H:7,56; Cl:15,43 10 En suivant le procédé de l'exemple 21 mais en substituant d'autres cis 4-(phényl substitué)cyclohexan-l-ylazides, tels que : (1) cis 4-(o-chlorophényl)cyclohexan-l-ylazide, (2) cis 4-(m-trifluorométhylphényl)cyclohexan-l-ylazide, etc, on obtient respectivement les chlorhydrates de : 15 (1) cis 4- (o-chlorophényl)cyclohexylamine (I), (2) cis 4-(m-trifluorométhylphényl)cyclohexylamine (I), etc. En suivant les procédés des exemples 20 et 21 et des paragraphes suivants,mais en substituant à l'acide chlorhydrique, un autre acide, tel que l'acide bromhydrique, sulfuriqué, phospho-20 rique, nitrique, benzoïque, naphtoîque, salicylique, tartrique, nicotinique, cyclohexanesulfamique, hexynoîque, lactique, palmi-tique, glutarique, acétique, propionique, phény!L*-butyrique,etc, on obtient un sel d'addition d'acide correspondant d'une cis ou trans 4-(phényl substitué)cyclohexylamine (I), • par exemple le 25 bromhydrate de cis 4-(o-bromophényl)cyclohexylamine (I), le nitrate de trans 4-(m-éthoxyphényl)cyclohexylamine (I), le benzoate de cis 4-(p-propylphényl)cyclohexylamine (I), le salicylate de cis 4-(o-chlorophényl)cyclohexylamine (I), le lactate de trans 4-(m-trifluorométhylphényl)cyclohexylamine (I), l'acétate de cis 4-30 (p-butoxyphényl)cyclohexylamine (I), etc. EXEMPLE 22 trans 1-/4-(Fluorophényl)cyclohexyl/pipéridine (I) A une solution de 2 gr de chlorhydrate de trans 4- (p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (que l'on prépare suivant l'exem-35 pie 20) dans 35 ml d'éthanol, on ajoute 2,2 ml de méthylate de sodium méthanolique 4,18N. Après environ 1 heure d'agitation, on ajoute 2,78 gr de 1,5-diiodopentane et 2,1 gr de carbonate de potassium. On chauffe alors le mélange au reflux pendant environ 71 31382 23 2103647 16 heures. On sépare la masse du solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'éther et de l'eau. On lave la couche organique avec de l'eau et de la saumure et on l'amène à siccité. Le solide résiduaire est cristallisé d'ans du méthanol aqueux pour donner 5 1,6 gr de trans 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/pipéridine (I), fondant à 76-79°C. Analyse : Calculé pour C27H24Fiï ' C: 78,12; H: 9,26; Trouvé : C: 77,95; H: 9,64 La base libre ainsi produite, lorsqu'on la dissout dans 10 de l'éther et qu'on la traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré 3,6N, donne un précipité solide qui, par recristallisation (par exemple dans du méthanol/acétate d'éthyle) donne le chlorhydrate de trans 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/pipéridine (I). En suivant le procédé de l'exemple- 22 et du paragraphe 15 suivant mais en substituant une autre matière de départ, telle qu'un chlorhydrate de : (1) trans 4-(o-bromophényl)cyclohexylamine (I), (2) trans 4-(m-butoxyphényl)cyclohexylamine (I), (3) trans 4-(p-propylphényl)cyclohexylamine (I), etc, 20 on obtient respectivement les : (1)- trans 1-/4- (o-bromophényl) cyclohexyl/pipéridine (I), (2) trans 1-/4-(m-butoxyphényl)cyclohexyl/pipéridine (I), (3) trans 1-/4-(p-propylphényl)cyclohexyl/pipéridine (I), etc, ou leurs chlorhydrates. 25 EXEMPLE 23 Chlorhydrate de cis 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/pipéridine (I) A une solution de 2 gr de chlorhydrate de cis 4-(p-fluorophényl ) cyclohexylamine (I) (que l'on prépare suivant l'exemple 20) dans 35 ml d'éthanol, on ajoute 2,2 ml de méthylate de sodium 30 méthanolique 4,18N. On agite le mélange pendant environ 1 heure et on ajoute alors 2,78 gr de 1,5-diiodopentane et 2,1- gr de carbonate de potassium. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant environ 16 heures. On sépare la masse du solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'éther et de l'eau. On lave la couche 35 organique avec de l'eau et de la saumure et on l'évaporé jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de iéther et on le traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré 3,6N. Le solide précipité est recristallisé deux fois dans du méthanol/acétate d'éthyle pour donner 71 31382 24 2103647 1,62 gr de chlorhydrate de cis 1-/4-(p-fluorophényl) cyclohexy 1/pipé-^ ridine (I), ayant un point de fusion de 229-231°C. Analyse : Calculé pour C,„H„„C1FN : C: 68,55: H: 8,96 1 / Z.O Trouvé : C: 68,17; H: 8,52 5 En suivant le procédé de 1"exemple 23, mais en substituant une autre matière de départ, telle qu'un chlorhydrate de : (1) cis 4-(o-chlorophényl)cyclohexylamine (I), (2) cis 4-(m-propoxyphényl)cyclohexylamine (I), etc, on obtient respectivement les chlorhydrates de : 10 (1) cis 1-/4-(o-chlorophényl)cyclohexyl/pipéridine (I), (2) cis.1-/4-(m-propoxyphényl)cyclohexyl/pipéridine (I), etc. EXEMPLE 24 trans 1-/4-(p-Fiuorophényl)cyclohexyl/pyrrolidine (I) A une suspension de 2 gr de chlorhydrate de trans 4-(p-15 fluorophényl)cyclohexylamine (I) (que l'on prépare suivant l'exemple 20) dans 35 ml de méthanol, on ajoute 2,15 ml de méthylate de sodium métanolique 4,18N. Après environ 1 heure d'agitation, on ajoute 2,5 gr de carbonate de potassium et 1,95 gr de 1,4-dibromobutane. On chauffe le mélange au reflux pendant environ 17 heures et on 20 l'amène à siccité. Le résidu est dissous dans de l'eau et de l'éther. La couche organique est lavée à l'eau et à la saumure et on l'amène à siccité. Le solide résiduaire est recristallisé deux fois dans de l'éther de pétrole par refroidissement dans un congélateur pour donner la trans 1-/4- (p-fluorophényl)cyclohexvl/pyr-25 rolidine (I). La dissolution du composé ainsi produit dans de l'éther et son traitement avec de l'acide chlorhydrique éthéré 3,6N donnent le chlorhydrate de trans 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/pyr-rolidine (I). 30 En suivant le procédé de l'exemple 24, mais en substituant d'autres matières de départ, tèlles qu'un chlorhydrate de: (1) trans 4-(o-bromophényl)cyclohexylamine (I), (2) trans 4-(m-méthoxyphényl)cyclohexylamine (I), etc, on obtient respectivement, les : 35 (1) trans 1-/4-(o-bromophényl)cyclohexyl/pyrrolidine (I), (2) trans 1-/4-(m-méthoxyphényl)cyclohexyl/pyrrolidine (I), etc. EXEMPLE 25 gis 1-/4-(p-Fluiorophênyl} cyclohexyl/pyrrolid ine (I) 71 31382 25 2.103647 En suivant le procédé de l'exemple 24, mais en substituant des matières de départ , telles que- le chlorhydrate de: (1) cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I), (2) cis 4-(o-butoxyphényl)cyclohexylamine (I), 5 (3) cis 4-(m-propylphényl)cyclohexylamine (I), etc, on obtient respectivement les : (1) cis 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/pyrrolidine (I), (2) çis_ 1-/4-(o-butoxyphényl)cyclohexy1/pvrrolidine (I), (3) cis 1-/4-(m-propylphényl)cyclohexvl/pvrrolidine (I), etc. 10 EXEMPLE 26 Chlorhydrate de cis 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexy1/hexaméthylène-1 imine (I) En suivant le procédé de l'exemple 23 mais en substituant du 1,6-diiodohexane au 1,5-diiodopentane, on obtient le chlorhydra-15 te de cis 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/hexaméthylèneimine (I). De façon similaire, en utilisant d'autres dihaloalkanes avec des modifications appropriées aux procédés décrits dans les exemples 22 à 26, on obtient des cis 1-/4-(phényl substitué)cy-clohexyl/pipéridines, pyrrolidines, hexaméthylèneimines, morpholi-20 nés et pipérazines non substituées et monosubstituées, comme les chlorhydrates de cis 1-/4-(o-éthylphényl)cyclohexyl/-3-éthylpipé-ridine (I), de çis_ 1-/4-(m-chlorophényl)cyclohexyl/-3-propylpyrro~ lidine (I), de cis 1-/4-(p-butoxyphényl)cyclohexyl/-3-éthoxyhexa-méthylèneimine (I), de cis 1-/4-(o-trifluorométhylphényl)cyclo-25 hexyl/morpholine (I), de cis 1-/4-(o-fluorophényl)cyclohexy1/-2-méthylmorpholine (I), de cis 1-/4- (m-butylphényl)cyclohexy1/pipé-razine (I), etc. EXEMPLE 27 Chlorhydrate de trans 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/hexaméthylène-30 imine En suivant le procédé de l'exemple 22, mais en substituant du 1,6-diiodohexane au 1,5-diiodopentane, on obtient le chlorhydrate de trans 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/hexaméthylèneimine (I). 35 En suivant le procédé défini dans le paragraphe .donné après l'exemple 26, on produit des trans 1-/4-(phényl substitué) cyclohexyl/pipéridines, pyrrolidines, hexaméthylèneiminesmor-pholines et pipérazines , comme les chlorhydrates de trans 1- 71 31382 26 . 2103647 /4-(o-butylphényl) cyclohexyl7*-3-éthylpipéridine (I), de trans 1-/4-(tn-propoxyphényl) cyclohexyl7-3-butoxyhexaméthylèneimine (I) , de trans 1-/4-(p-chlorophényl)cyclohexyl/-2-éthylmorpholine (I), de trans_ 1-/4-(o-propylphényl)cyclohexyl/pipérazine (I), etc. 5 EXEMPLE 28 trans 1-/4-(p-Fluorophényl)cyclohexyl/-3-méthylurée (I) On agite une suspension de 1 gr de chlorhydrate de trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (que l'on prépare suivant l'exemple 20) dans de l'éther et une solution d'hydroxyde de sodium 10 IN jusqu'à ce qu'il ne reste pas de solide. On sépare la couche organique et on l'évaporé jusqu'à siccité. A ;une solution de la base' libre ainsi obtenue dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1 ml d*isocyanate de méthyle. Après environ 3 heures, la suspension résultante est amenée à siccité. Le résidu est recristallisé deux 15 fois dans de 1'acétonitrile pour donner la trans 1-/4-(p-fluorophényl) cyclohexyl/-3-méthylurée (I). En suivant le procédé de l'exemple 28 mais en substituant' à 1'isocyanate de méthyle , d'autres isocyanates d'alkyle, comme : (1) isocyanate d'éthyle, 20 (2) isocyanate d'isobutyle, etc, on obtient respectivement les : (1) trans 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexvl7-3-éthylurée (I), (2) trans 1-/4- (p-fluorophényl) cyclohexyl7-3-isdoutylurée '(-£)/ etc. En suivant le procédé du paragraphe immédiatement précé-25 dent et de l'exemple 28, mais en substituant d'autres matières de départ et d'autres isocyanates d'alkyle ,comme : (1) le chlorhydrate de trans 4-(o-éthylphényl)cyclohexylamine (I) et 1'isocyanate d'isopropyle, (2) le chlorhydrate de trans 4- (m-trifluorométhylphényl) cyçlohexvl-30 aminé (I) et 1'isocyanate de butyle, etc, on obtient respectivement les : (1) trans 1-/4-(o-éthylphényl)cyclohexyl/-3-isopropylurée (I), (2) trans 1-/4-(m-trifluorométhylphényl)cyclohexyl7-3-butylurée (I), etc. 35 EXEMPLE 29 cis 1-/4-(p-Fluorophényl)cyclohexyl/ -3-méthylurée (I) En suivant le procédé de l'exemple 28 mais en substituant du chlorhydrate de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (que 7131382 « 2103647 l'on prépare suivant l'exemple 21) comme matière de départ, on obtient la cis 1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/-3-méthylurée (I). En suivant le procédé de l'exemple 29 et en employant les procédés définis dans les deux paragraphes suivant l'exemple 5 28, on obtient des composés tels que la cis 1-/4-(ô-chlorophényl) cyclohexyl,/-3-éthylurée (I), la cis 1-/4- (m-éthoxyphényl) cyclohexy l/-3-propylurée (I), etc. EXEMPLE 30 trans N-/4-(p-Fluorophényl)cyclohexy1/méthanesulfonamide (I) 10 On agite une suspension de 1 gr de chlorhydrate de trans- 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (que l'on prépare suivant l'exemple 20) dans de l'éther et une solution d'hydr oxyde de sodium" IN, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de solide. On sépare la couche organique et on l'amèné à siccité. A une solution de la base libre 15 ainsi obtenue et de 0,65 ml de triéthylàmine dans 25 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,55 ml de chlorure' En suivant le procédé de 1* 'exemple 30 , mais en substituant , au chlorhydrate de trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine 25 (I) et au chlorure de méthanesulfonyle, d'autres matières de départ et d'autres halogénures de sulfonyle organiques, comme : (1) le chlorhydrate de trans 4-(o-propylphényl)cyclohexylamine (I) et le chlorure d'éthanesulfonyle, (2) le chlorhydrate de trans 4-(m-butoxyphényl)cyclohexylamine (I) 30 et le bromure de p-toluènesulfonyle, etc, on obtient respectivement les : (1) trans N-/4-(o-propylphényl)cyclohexyl/éthanesulfonamide (I), (2) trans N-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/-p-toluènesulfonamide (I), etc. 35 EXEMPLE 31 cis N-/4-(p-Fluorophényl)cyclohexyl/ méthanesulfonamide (I) En suivant le procédé de l'exemple 30, mais.en substituant du chlorhydrate de cis 4- (p-fluorophényl)cyclohexylamine {I) 71 31382 28 2103647 (que, l'on prépare suivant l'exemple 21) comme matière de départ, on"obtient le cis N-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/méthanesulfona-mide (I). - En suivant le procédé de l'exemple 31 et celui défini dans 5 le paragraphe se situant après l'exemple 30, on obtient des composés tels que le cis N-/4-(o-bromophényl)cyclohexyl/propanesulfona-mide (I), le cis N-/4-(m-butoxyphényl)cyclohexyl/-3-naphtalènesul-fonamide (X), etc. EXEMPLE 32 10 trans N-/4-(p-Fluorophényl)cyclohexyl^ormamide (I) On chauffe au reflux pendant environ 40 heures un mélange de 2,21 gr de la forme de base libre de trans 4-(p-fluorophényl) cyclohexylamine (I) /que l'on obtient par agitation d'une solution dans de l'éther de son chlorhy3rate (2,86 gr), préparé suivant 15 l'exemple 20, avec 2,35 ml de triéthylamine/et de 27 ml de formia-te cféthyle . La solution résultante est amenée à siccité et le résidu est recristallisé dans du benzène pour donner le trans N-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/formamide (I), d'un point de fusion de 139,5-142,5°C. 20 Analyse : Calculé pour C^H^gETO . C: 70,56; H: 7,29 Trouvé : C: 70,80; H: 7,63 En suivant le procédé de l'exemple 32, mais en substituant une autre matière de départ, telle que : (1) la trans 4- (o-méthoxyphényl)cyclohexylamine (I), 25 (2) la trans 4-(m-propylphényl)cyclohexylamine (I), etc, . on obtient respectivement les : (1) trans N-/4-(o-méthoxyphényl)cyclohexyl/formamide (I), (2) trans N-/4-(m-propylphényl)cyclohexyl/formamide (I), etc. EXEMPLE 33 30 cis N-/4-(p-Fluorophényl)cyclohexyl/formamidè En suivant le procédé de l'exemple 32 mais en substituant de la cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (que l'on obtient par agitation d'une solution éthérée de son chlorhydrate, préparé suivant l'exemple 21, -avec de la triéthylàmine) comme matière de 35 départ, on obtient le cis. N-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/formamide (I),d*un point de fusion de 121-124°C. Analyse : Calculé pour C-^H^gFNO ; C: 70,56; H:-7,29 Trouvé : C: 71,03; H: 7,49 71 31382 29 2103647 En suivant le procédé de l'exemple 33 et celui défini dans le paragraphe donné après l'exemple 32, on obtient des composés tels que : le cis N-/4-(o-bromophényl)cyclohexyl/formamide (I), le cis N-/4-(m-butylphényl)cyclohexyl/formamide (I), etc. 5 EXEMPLE 34 Chlorhydrate de trans N-méthyl-/4(p-fluorophényl)cyclohexy1/amine(I) On ajoute une solution de 2,26 gr de trans^ N-/4-(p-fluorophényl) cyclohexyl/formamide (I) (que l'on obtient suivant l'exemple 32) dans 67 ml de tétrahydrofuranne , à une suspension bien agitée 10 de 0,56 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 11 ml de tétrahydrofuranne. Après chauffage de ce mélange au reflux pendant environ 4 heures, on le refroidit dans de la glace. On ajoute alors ' successivement O, 56 ml d'eau, 0,56 ml d'une solution à 15% d'hy-droxyde de sodium .et 1,6 ml d'eau. Le solide qui précipite est 15 séparé par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther et on traite avec un petit excès d'acide chlorhydrique éthéré 3r6N. Le solide qui précipite est recristallisé dans du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate de trans N-méthyl-/4-(p-fluorophényl)cyclo-20 hexyl/amine (I), d'un point de fusion de 213à 215°C. Analyse :Calculé pour C H C1FN; C:64,05; H:7,86; Cl:14,55 xy Trouvé : C:64,79; H:8,15; Cl:14,51 En suivant le procédé de l'exemple 34, mais en substituant une autre matière de départ, telle que : 25 (1) trans N-/4-(o-propoxyphényl)cyclohexyl/formamide (I), (2) trans_ N-/4-(m-trifluorométhylphényl)cyclohexyl/formamide (X), etc, on obtient respectivement les chlorhydrates de : (1) trans N-méthyl-/4-(o-propoxyphényl)cyclohexy1/amine (I), 30 (2) trans N-méthyl-/4— (m-trifluorométhylphényl)cyclohexyl/amine (I), etc. EXEMPLE 35 Chlorhydrate de cis N-méthyl-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/amine(I) En suivant le procédé de l'exemple 34,mais en substituant 35 du cis N-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/formamide (I) comme-matière de départ, on obtient le chlorhydrate de cis N-méthyl-/4-(p-fluorophényl) cyclohexyl/amine (I), P.F. : 239,5 à 240,5°C. - 5V 7131382 V . 2103647 Analyse r Calculé pour C-^H C1FN; C:64,05; H:7,86; Cl:14,55 Trouvé : C:64,79; H: 7,98; Cl: 14-, 85 En suivant le procédé de l'exemple 35 eÇ^elui décrit dans le paragraphe suivant l'exemple 34, on obtient des composés 5 tels que les chlorhydrates de cis N-méthyl-/4- (o-chlorophényl) cyclohexyl/amine (I), de çi1s_N~méthyl-/4- (m-propoxyphényl) cyclohexyl/amine (I), de ç_is N-0jéthyl-/4- (p-trif luorométhylphényl) cyclohexyl/amine (I), etc. EXEMPLE 36 - • 10 Ester éthylique d'acide trans N-méthyl-4-(p-flurophénvl)cvclohexvl-1-carbamique (I) - A une solution refroidie à la glàfee de 3 gr de la forme de base libre de trans_ N-méthy1-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/amine (I) (que l'on obtient par agitation d'une solution éthérée de 15 son chlorhydrate, préparé suivant l'exemple 34, avec de l'hydroxy-de de sodium N) et de 2,15 ml de triéthylàmine dans 30 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 1,6 ml de chloroformiate d'éthyle. Après environ 5 heures de repos à froid, on dilue le mélange avec de l'éther et de l'eau. La couche organique est séparée , lavée à l'eau 20 et à la saumure, et amenée à siccité. On recristallise le solide résiduaire dans une petite quantité d'éther de pétrole (avec refroidissement au congélateur) pour obtenir l'ester méthylique (I) cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 36,mais en substituant 25 une autre matière de départ et un autre haloformiate d'alkyle, . tels que :• . ' (1) la trans N-méthy1-/4-(o-trifluorométhylphényl)cyclohexyl7ami-ne (I) et le bromoformiate de méthyle, (2) la trans_ N-méthyl-/4-(m-butylphényl)cyclohexyl/amine et le 30 chloroformiate de propyle, etc, on obtient respectivement : • (1) l'ester méthylique d'acide trans_N-méthyl-4-(o-trifluorométhylphényl) cyclohexyl-l-carbamique (I), (2) l'ester propylique d'acide trans N-méthyl-4-(m-butylphényl) 35 cyclohexy1-1-carbamique (I), etc. EXEMPLE 3 7 . ' Chlorhydrate de trans N,N-diméthyl-4-(p-fluorophényl)cyclohexy1-amine (I) . 71 31382 „ 2103647 \ On ajoute une solution de 2,5 gr d'ester éthylique d'acide tràns N-méthyl-4-(p-fluorophényl)cyclohexyl-l-carbamique (I) (que l'on obtient suivant l'exemple 36) dans 60 ml de tétrahydrofuranne, à une suspension bien agitée de 1 gr d'hydrure de lithium et l'alu-5 minium dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après environ 4 heures de chauffage au reflux, on refroidit le mélange dans de la glace et on traite successivement avec 1 ml d'eau, 1 ml d'une solution à 15% d'hydroxyde de sodium et 3 ml d'eau. On sépare le solide par filtration et on amène le filtrat à siccité. On convertit l'aminé 10 huileuse en son chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthéré 3,6N. On recristallise le solide deux fois dans du chlorure de méthylène/acétated'éthyle pour obtenir le chlorhydrate de trans N,N-diméthyl-4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I). En suivant le procédé de l'exemple 37,mais en substituant 15 une autre matière de départ, telle que : - (1) l'ester éthylique d'acide trans N-méthyl-4-(o-bromophényl)cv-clohexyl~1-carbamique (I), (2) l'ester éthylique d'acide trans N-méthyl-4-(m-éthoxyphényl)cyclohexyl-l-carbamique (I), etc, 20 on obtient respectivement les chlorhydrates de : (1) trans N,N-diméthyl-4-(o-bromophényl)cyclohexylamine (I), (2) trans N,N-diméthyl-4-(m-éthoxyphényl)cyclohexylamine (I),etc. EXEMPLE 3 8 Chlorhydrate de cis N,N-diméthyl-4- (p-fluorophényl)cyclohexylamine 25 En suivant le procédé de l'exemple 37,mais en substituant de l'ester éthylique d'acide cis_N-méthyl-4-(p-fluorophényl)cyclohexyl-l-carbamique (I) comme matière de départ,.on obtient le chlorhydrate de cis N,N-diméthyl-4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I). 30 En suivant le procédé de 1'exemple 38 et celui décrit dans le paragraphe suivant l'exemple 37, on obtient des composés tels que les chlorhydrates de cis N,N-diméthyl-4-(m-chlorophényl) cyclohexylamine (I), de cis N,N-diméthyl-4-(p-butylphényl)cyclo-. hexylamine (I), etc. . 35 EXEMPLE 59 Chlorhydrate de trans 4'-fluoro-4-$/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl7-amino^rbutyrophénone (I) A une suspension de 2 gr de chlorhydrate de trans 4- 3& 71 31382 v 2103647 (p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (préparé suivant l'exemple 20) dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,36 gr d'hydrure de sodium â 56% dans de l'huile minérale. Après environ 25 minutes d'agitation, on ajoute successivement 2,42 gr de carbonate de po-5 tassium ,1,4-9 gr d'iodure de potassium et 2,£8 gr du 2,2-diméthyl-1,3-propanediol cétal de 4-chloro-4'-fluorobutyrophénone. On agite le mélange dans un bain d'huile à 90°C pendant environ 18 heures, on le laisse refroidir et on le dissout ensuite dans du benzène et de l'eau. On lave la couche organique à fond avec de l'eau et de 10 la saumure, et on l'amène ensuite à siccité. On dissout le résidu dans 80 ml de méthanol , on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique 2,5N, on agite le mélange pendant environ i-heure, et on le concentre ensuite sous vide. On récolte le solide précipité sur un filtre. Deux reoristallisations dans du méthanol/acide chlorhydri-15 que 2,5N donnent le chlorhydrate (I) cité en rubrique, sous forme pure, d'un point de fusion de 193-197°C. Analyse : Calculé pour : C22H26C^F2NO ' C: ^7,08; H: 6,65 Trouvé : C:67,23; H: 6,50 En suivant le procédé de l'exemple59 ,mais'en substituant 20 un sel d'addition d'acide d'une autre trans 4-(phényl substitué) cyclohexylamine (I) comme matière de départ et le 2,2-diméthyl-1,3-propanediol cétal d'une autre Uj -haloalkanaryl cétone, tels que : (1) le chlorhydrate de trans 4-(o-chlorophényl)cyclohexylamine (I) 25 et le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 4'-bromo-4-chlorobuty- . rophénone, (2) le chlorhydrate de trans 4-(m-propoxyphényl)cyclohexylamine (I) et le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 4'-butoxy-4-chloro-butyrophénone, 30 (3) le bromhydrate de trans 4-(p-éthylphényl)cyclohexylamine (I) et le 2,2-diméthyl-l,.3-propanediol cétal de 4-chloro-4'-éthoxy-butyrophénone, (4) le nitrate de trans 4-(o-trifluorométhylphényl)cyclohexylamine(I) " c et le 2,2-diméthyl-lç3-propanediol cétal de 4-chloro-2'-méthyl-35 butyrophénone, (5) le cyclohexanesulfamate de trans_ 4-(m-butylphényl)cyclohexylamine (I) et. le. 2, 2-diimê.thyl-1, 3-propanedio 1 cétal de 3 1 ,4-dichloro-ïMfcyrophêsîoae „ m 71 31382 2103647 (6) le chlorhydrate de trans 4-(p-bromophényl)cyclohexylamine (I) et le 2,2 (7) le chlorhydrate de trans 4-(o-méthoxyphényl)cyclohexylamine(I) 5 et le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 3-chloro-4'-méthyl- propiophénone, (8) le chlorhydrate de trans_ 4-(m-trifluorométhylphényl)cyclohexylamine (I) et le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 5-chloro- 4'-méthylvalérophénone, 10 (9) le chlorhydrate de trans 4-(p-méthoxyphénvl)cyclohexylamine CI) et le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 4-chloro-4'-fluoro-butyro-cx-naphtone, etc, on obtient respectivement : (1) le chlorhydrate-de trans_4,-bromo-4^/4-(o-chlorophényl)cyclo-15 hexyl/aminobutyrophénone (X) , (2) le chlorhydrate de trans 4'-butoxy-4-^/4-(m-propoxyphényl)cyclohexy l/aminoj-butyrophénone (I) , ' (3) le brotiihydrate de trans 4'-éthoxy-4-^/4- (p-éthylphénvl) cvclo-hexyl/aminoj-butyrophénone (I) , 20 (4) le nitrate de trans. 2 *-méthy 1-4-^/4- (o-trifluorométhylphényl) cyclohexy1/amino]butyrophénone (I), ' . .r — (5) le cyclc-hexanesulfamate de trans 3 *-chloro-4-.y4- (m-butylphényl) — • 1 cyclohexyl/aminoj=butyrophénone (I) , (6) le chlorhydrate de trans 2'-chloro-2-^/4-(p-bromophényl)cvclo-25 hexyl/aminoj-acétophénone. (I) , (7) le chlorhydrate de trans 4'-éthoxy-3-^/4-(o-méthoxyphényl)cy-clohexyl/aminojrpropiophénone (X) , (8) le chlorhydrate de trans 4'-méthyl-5-^/4-(m-trifluorométhyl-phény3)cyclohexyl/aminoJjfValérophénone (I) , 30 (9) le chlorhydrate de trans 4'-fluoro-4- ^/4-(p-méthoxyphényl)cy-clohexyl/amino^butyro-cx-naphtone (I) , etc. EXEMPLE 4 0 Chlorhydrate de cis 41-fluoro-4-^/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl7 amino^-butyrophénone (I) 35 En suivant le procédé de l'exemple 39 mais en substituant du chlorhydrate de cis 4— (p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (que. l'on prépare suivant l'exemple 21) comme matière de départ, ôn obtient le chlorhydrate cité en rubrique, d'un point de fusion de 71 31382 . . 2103647 192-194°C. Analyse rCalculê pour ;C:67,08; H:6,65; Cl: 9,00 Trouvé : C:66,86 ; H:6,57; Cl: 8,96 En suivant le procédé de l'exemple 40 et celui développé 5 dans le paragraphe donné après l'exemple 39, on produit des composés tels que le chlorhydrate de cis 4'-bromo-4-f/4-(o-bromophénvl) cyclohexyVamineVbutyrophénone (X), le brotiihydrate de cis 2'-méthyl-4-^/4-(m-trifluorométhylphényl)cyclohexy1/amino^butyrophénone (I), le chlorhydrate de cis 2 *-chlqro-3-£/4-(p-propoxyphényl)cyclohexyl/ 10 aminoJ=propiophénone (I), le chlorhydrate de cis 4'-fluoro-4- f/4-(o-butylphényl)cyclohexyl/aminojbutyro-p-naphtone (I), etc. EXEMPLE 4t — Chlorhydrate de trans 41-fluoro-4-f/4-(p-£luorophénvl)cvclohev^l/ méthylaminojbutyrophénone (I) - 15 A une 'suspension de 1,98 gr de chlorhydrate de trans N- méthyl-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl7amine (I) (préparé suivant l'exemple 34) dans 27 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,35 gr d'hydrure de sodium (56% dans de l'huile minérale). Après environ 30 minutes d'agitation, on ajoute successivement 2,54 gr de carbo-20 nate de potassium ,1,54 gr d'iodure de potassium et 2,23 gr-du 2,2-diméthyi-l,3-propariediol cétal de 4-chloro-4'-fluorobutyrophé-none. On agite le mélange à environ 90°C pendant environ 18 heures, on laisse refroidir et on dilue avec du benzène et de l'eau. On lave la couche organique avec de l'eau et de la saumure et on l'a-25 mène à siccité. On agite une solution du résidu dans 64 ml de méthanol et 32 ml d'acide chlorhydrique 2,5N pendant environ 2 heures à la température ambiante. On sépare ensuite le méthanol sous vide et on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique une foiç'àvec de l'acide chlorhydrique 2,5N et 30 on l'amène à siccité. Le solide résiduaire est recristallisé deux fois dans du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate cité en rubrique, d'un point de fusion de 206-207,5DC. Analyse :Calculé pour C23H2gClF2NO; C:67,72; H:6,92; Cl:8,69 Trouvé : C:67,91; H:7,29; Cl:8,78 41 35 En suivant le procédé de l'exemple/ mais en substituant un sel d'addition d'acide d'une autre trans N-méthyl-/4-(phényl substitué)cyclohexylamine (L) comme matière de départ et le '2,2-diméthyl-1,3-propanediol cétal d'une autre ijJ-haloalkanaryl cétone, 35 71 31382 2103647 tels que : (1) le chlorhydrate de trans N-méthyl-/4-(o-propylphényl)cyclohexylamine (I) et le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 4-chloro- 21-méthylbutyrophénone, 5 (2) le chlorhydrate de trans N-méthyl-Zi-(m-trifluorométhylphényl) cyclohexylamine (I) et le 2,2(diméthyl-1,3-propanediol cétal de 4-chloro-4'-méthoxybutyrophénone, (3) le nitrate de trans N-méthy1-/4-(p-butoxyphênyl)cyclohexylamine (I) et le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 2,2'-dichlora- 10 cétophénone, (4) le chlorhydrate de trans N-méthy1-/4-(o-chlorophényl)cyclohexylamine (I) et le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 5-chlo-ro-4'-méthylvalérophénone, etc, on obtient respectivement : 15 (1) le chlorhydrate de trans 2'-méthyl-4-^/4-(o-propylphényl)cyclo-hexyl/méthylamino|-butyrophénone (I) , (2) le chlorhydrate de trans 4'-méthoxv-4- Ç/4-(m-trifluorométhvl-phényl)cyclohexyl/méthylamino|butyrophénone (I), (3) le nitrate de trans 2'-chloro-2-f/4-(p-butoxyphényl)cyclohexyl/ ■N ^ 20 méthylaminojacétophénone (I), (4) le chlorhydrate de trans 4'-méthy1-5-|/4-(o-chlorophényl)cyclo-hexyl/méthylamino^valérophénone (I), etc. EXEMPLE 42: Chlorhydrate de cis 4'-fluoro-4-^/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/mé-25 thylamino|butyrophênone (I) En suivant le procédé de l'exemple 41 mais en substituant le chlorhydrate de cis N-méthyl-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/^mine (I) (préparé suivant l'exemple 35) comme matière de départ, on obtient le chlorhydrate de cis 4 ' -fluoro-4- j/4-. (p-fluorophényl) 30 cyclohexy1/méthylamino^butyrophénone (I), P.F. : 191,5 à 193,5°C. Analyse : Calculé pour c23H28C1F2NO; C:67'72? H:6,92; Cl:8,69 Trouvé : C:67,97; H:6,87; Cl:8,68 En suivant le procédé de 1'.exemple 42 et celui développé dans le paragraphe suivant l'exemple 41 , on obtient des composés 35 tels que le chlorhydrate de cis 4'-méthoxy-4- 5/4-(o-trifluoromé-thylphényl)cyclohexyl/méthylaminojpropiophénone (I), etc. EXEMPLE 45 Chlorhydrate de trans N-/4,4-bis(p-fluorophényl)butyl/-4~(p-fluoro- 71 31382 2103647 phééyl) cyclohexylamine (I) A 1 gr de chlorhydrate de trans 4— (p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (préparé suivant 1'exemple.20) dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,19 gr d'une dispersion à 56% d'hydrure 5 de sodium dans de l'huile minérale. Après environ 15 minutes d'agitation, on ajoute 1,5 gr de carbonate de potassium, 0,9 gr d'iodu-re de potassium et 1,57 gr de 1,1-bis(p-fluorophényl)-4-chlorobu-tane /préparé suivant l'exemple CLVIII du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.238.216, dans- lequel on l'appelle l-chloro-4,4-10 di(4-fluorophényl)butane/. Après environ 18 heures de chauffage à environ 95°C, on'dissout le mélange dans de l'eau et du benzène. On lave la couche organique à l'eau et à la"~saumure et on l'amène à siccité. On chromatographie le résidu sur 150 ml de gel de silice (acide silicique) avec élution par de l'ammoniac saturé de 15 chlorure de méthylène ; on combine les fractions que, par chromatographie en couche, on a trouvées semblables. On lave une solution du produit dans du chlorure de méthylène, avec de l'acide chlorhydrique 2,5N et-on l'amène à siccité. Ce sel chlorhydrate est desséché par congélation dans du benzène pour donner le chlo-20 rhydrate cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 43 mais en substituant un sel d'addition d'acide d'une autre trans 4-(phépyl substitué) cyclohexylamine (I) et un autre 1,1-bis(phényl substitué)-uj-halo-alkane, tels que : 25 (1) le chlorhydrate•de'trans 4-(o-chlorophényl)cyclohexylamine (X) et le 1-(p-fluorophényl)-1-(p-trifluorométhylphényl)-4-chlorobutane, (2) le bromhydrate de trans 4-(m-éthoxyphényl)cyclohexylamine (I) et le 1,1-bis (p-toly3)-4-chlorobutane, (3) le chlorhydrate de trans 4-(p-butylphényl)cyclohexylamine (I) 30 et le 1-(p-fluorophényl)-l-phényl-4-chlorobutane, (4) le chlorhydrate de trans'4-(o-trifluorométhylphényl)cyclohexy1-amine (I) et le 1,1-bis(p-éthoxyphényl)-2—chloroéthane, (5) le chlorhydrate.de trans 4-(m-bromophényl)cyclohexylamine (I) et le 1,1-bis(p-fluorophényl)-2-chloroéthane, etc, 35 on obtient respectivement : (1) ' le chlorhydrate de trajns_ N-/4- (p-fluorophényl) -4- (p-trifluorométhylphényl) 7buty1-4-(o-chlorophényl)cyclohexylamine (I), (2) le brocahyârate de fcrans K-/4 , 4-bos (p-tolyl) butyï/-4- (m-éthoxy- 71 31382 . 2.103647 phényl)cyclohexylamine (I), (3j le chlorhydrate de trans N-/4-(p-fluorophénvl)-4-phényl7butvl-4-(p-butylphényl)cyclohexylamine (I), (4) le chlorhydrate de trans. N-/2,2-bis(p-éthoxyphénvl)éthvl7-4-5 (o-trifluorométhylphényl)cyclohexylamine (I), (5) le chlorhydrate de trans N-/2,2-bis(p-fluorophénvl)éthvl7-4-(m-bromophényl)cyclohexylamine (I), etc. EXEMPLE 44 Chlorhydrate de cis N-/4,4-bis(p-fluorophényl)butyl/-4-(p-fluoro-10 phényl)cyclohexylamine (I) En suivant le procédé de l'exemple 43 mais en substituant du chlorhydrate de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I) (que l'on prépare suivant l'exemple 21) comme matière de départ, on obtient le chlorhydrate de cis N-/4,4-bis(p-fluorophényl)butyl-15 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine (I). En suivant le procédé de l'exemple 44 et celui défini dans le paragraphe suivant l'exemple 43, on obtient des composés tels que le chlorhydrate de cis N-/2,2-bis (m-éthoxyphényl) étliyl7-4-(o-éthylphényl)cyclohexylamine (I), le chlorhydrate de cis N-20 /2,2-bis(m-éthoxyphényl)éthyl/-4-(o-éthylphényl)cyclohexylamine (I), le cyclohexanesulfamate de cis N-/4-(p-fluorophényl)-4-(p-tolyl) butyl-4-(p-bromophényl) cyclohexylamine (I), le chlorhydrate de cis N-/4-(p-fluorophényl)-4-phényl/butyl-4-(o-trifluorométhylphényl) cyclohexylamine (I), le chlorhydrate de çis_ N-/4,4-bis(p-tolyl)bu-25 tyl7-4-(m-propoxyphényl)cyclohexylamine (I), etc. 71 31382 % 38 2103647 REVENDICATIONS 1. Nouvéaux composés, caractérisés en ce qu'ils appartiennent au groupe comprenant : (a) les composés répondant à la formule : _ R1 N R" ^ R2 dans laquelle le signe /~l_ est une représentation générique dési-gant les stéréo-confiquratiors cis et trans et leurs combinaisons; 10 R est choisi dans le groupe comprenant l'es alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brafoe, le tr if luorométhyle et les alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone; R^" est choisi dans le. groupe comprenant l'hydrogène et les alkyles de 1 à 4 atomes de 2 . carbone; R est choisi dans le groupe comprenant 1'hydrogène,les 15 alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, les alkanoyles de 1 à 3 atomes de carbone, les alkyleulfonyles de 1 à 3 atomes de carbone, les arylsulfonyles de 6 à 10 atomes de carbone, les alkylcabamoyles dont l'akyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, les aroylalkyles monosubstitués sur le noyau, dont les substituants ont la même si-20 gnification que R ci-dessus ou représentent un aryle de 6 à 10 atomes de carbone ou un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, et les bis-aryl(monosubstitué sur le noyau) , .alkyles dont les substituants ont la même signification de R ci-dessus ou représentent un aryle de 6 à 10 atomes de carbone ou un alkyle de 1 à 6 atomes -| 2 25 de carbone; R et R ,lorsqu'ils sont pris en même temps que —N^ . peuvent représenter un radical amino hétérocyclique saturé choisi dans le groupe comprenant les radicaux pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino et pipérazino, non substitués et monosubstitués; et (b) les sels d'addition d'acide des composés 30 ci-dessus. '2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en 1 2 ce que, dans la formule, R représente p-fluoro, R et R représentent de l'hydrogène, la stéréo-configuration est cis, et le sel d'addition d'acidçfeet celui de l'acide chlorhydrique, à.savoir 35 le chlorhydrate de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 12 que, dans la formule, R represente p-fluoro, R et R représentent de l'hydrogène, la stéréo-configuration est trans et le sel d'ad 71 31382 39 2103647 dition d'acide est celui de l'acide chlorhydrique, à savoir le chlorhydrate de trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 1 2 que, dans la formule, R représente p-fluoro, R et R considérés 5 avec -N- 5. Composé suivant la revendication 1,caractérisé en ce 1 2 10 que, dans la formule, R représente p-fluoro, R et R considérés avec -N^ , représentent le radical pipéridino, la stéréo-configuration est trans , à savoir la trans 1-/4-(p-fluorophényl)cyclo-' hexy1/pipéridine. 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 15 que, dans la formule, R représente p-fluoro, R1 représente l'hydro-2 gène, R représente le 4-oxo-4-(p-fluorophényl)butyle, la stéréo- configuration est trans , et le sel d'addition d'acide est celui de l'acide chlorhydrique, à savoir le chlorhydrate de trans 4'- fluoro-4-^/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/aminojbutyrophénone. 20 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule, R représente p-fluoro, R"*" représente le mé-2 thyle, R représente le 4-oxo-4-(p-fluorophényl)butyle, la stéréo-configuration est trans et le sel d'addition d'acide est celui de l'acide chlorhydrique, à savoir le chlorhydrate de trans 4'-fluoro-25 4-^/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/méthylamine^butyrophénone. 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qae, dans la formule, R représente p-fluoro, R"*" représente l'hydro-2 gène, R représente le 4—oxo-4-(p-fluorophényl)butyle, la stéréo-configuration est cis ,et le sel d'addition d'acide est celui de 30 l'acide chlorhydrique, à savoir le chlorhydrate de cis 4'-fluoro-4-^/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/aminojbutyrophénone. 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule, R représente p-fluoro, R"*" représente le mé- 2 ' thyle, R est le 4-oxo-4-(p-fluorophényl)butyle, la steréo-conf1- 35 guration est cis, et le sel d'addition d'acide est celui d'e l'acide chlorhydrique ,à savoir le chlorhydrate de cis 4'-fluoro-4-f/4-(p- fluorophênyl)cyclohexyl/méthylamino^butyrophénone. 10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 71 31382' « ' 2103647 que, dans la formule, R représente p-fluoro, R"*" représente l'hydro-2 gène, R représente le 4,4-bis(p-fluorophényl)butyle, la stéréo-corifiguration est cis ,et le sel d'addition d'acide est celui de l'acide chlorhydriquer à savoir le chlorhydrate de cis N-/4,4-bis 5 (p-fluorophényl)-butyl/-4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine. 11. Le composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule, R représente p-fluoro, R"^ représente 2 l'hydrogène, R est le 4,4-bis(p-fluorophényl)butyle, la stéréo-configuration est trans,et le sel d'addition d'acide est celui de 10 l'acide chlorhydrique, à savoir le chlorhydrate de trans N-/4,4-bis(p-fluorophényl)butyl/-4-(p-fluorophényU cyclohexylamine. 12. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : . .^-43—CV os°2r3 15 R ' dans laquelle le signes-' est une représentation générique désignant les stéréo-configurations cis et trans et leurs combinaisons, R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le méthyle, 1'éthyle, le fluor, le chlore , le brome, le trifluorométhyle et 3 20 les alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, et R est choisi dans le groupe comprenant les' alkyles de 1 à 3 atomes de carbone et les aryles de 6 à 10 atomes de carbone. 13. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en 3 ce que, - dans la formule, R représente p-fluoro, R représente le 25 méthyle et la stéréo-configurationest cis, à savoir le méthanesulfonate de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol. 14. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en 3 ce que, dans la formule, R represente p-fluoro, R représente le méthyle et la stéréo-configuration est trans , à savoir le méthane-30 sulfonate de trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexanol. 15. Procédé de préparation d'un composé choisi dans le groupe comprenant les bases libres et les sels d'addition d'acide des composés répondant à la formule : R1 35 N R (CH ) C à n ' R dans laquelle le signe est une représentation générique dêsi- 71 31382 4i 2103647 gnant les stéréo-configurations cis et trans et leurs combinaisons, R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, le fluor, le chlore, le brome, le tri-fluorométhyle et les alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, R"*" est 5 choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, et n a une valeur de 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant choisi parmi les bases libres et les sels d'addition d'acide des composés correspondant de la formule : 10 ^R1 n: R H dans laquelle le signets-/, R et R^" ont la mêmes signification que ci-dessus, avec un composé correspondant de la formule : 15 cl(c^c-^-Q •R ch3 ■ 20 dans laquelle R et n ont la même signification que précédemment, et on hydrolyse le composé ainsi produit. 16. Procédé suivant la revendication 15,caractérisé en ce qu'on obtient le chlorhydrate de trans 4'-fluoro-4-^/4-(p-fluorophényl)cyclohexyl/amino^butyrophénone en faisant réagir le 25 chlorhydrate de trans 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine avec le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 4-chloro-4'-fluorobutyro-phénone, et en hydrolysant ensuite le produit ainsi obtenu. 17. Procédé suivant la revendication 15,caractérisé en ce qu'on obtient le chlorhydrate de trans 4'-fluoro-4-f/4-(p- 30 fluorophényl)cyclohexyl/méthylaminojfbutyrophénone en faisant réagir le chlorhydrate de trans N-méthyl-/4-(p-fluorophényl)cyclohexyla-mine avec le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 4-chloro-4'-fluorobutyrophénone, et en hydrolysant ensuite le composé ainsi obtenu. 35 18. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on obtient le chlorhydrate de çis_ 4'-fluoro-4-f/4-(p-fluorophényl) cyclohexy l7aminojbutyrophénone en faisant réagir le. chlorhydrate de cis 4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine avec le 2,2-diméthyl- 42 71 31382' . 2103647 113-propanediol cétal de 4-chloro-4'-fluorobutyrophénone,'et en hydrolysant le composé ainsi produit. 19. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce^qu'on obtient le chlorhydrate de cis 4'-fluoro-4-S/4--(p-fluoro-5 phényl)cyclohexyljrtéthylamino butyrophénone en faisant réagir le chlorhydrate de cis N-méthyl-/4-(p-fluorophényl)cyclohexylamine avec le 2,2-diméthyl-l,3-propanediol cétal de 4-chloro~4,-fluorobuty-rophénone et en hydrolysant le; composé ainsi produit.