Brevet FR2086411A1 — publié le 19711231

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo[2,1-alisoinaole répondant à la dans laquelle R et R1 représentent chacun un atome dthydrogène, de chlore ou de fluor. On sait que les composés de formule I existent sous différentes formes tautomères et ioniques et il est bien entendu que l'invention ne se limite pas à la préparation des composés sous la forme particulière représentée par la seule formule I ou définie par le nom chimique correspondant. Pour préparer les composés de formule I,selon le procédé de l'invention, on traite par de l'acide sulfurique ou de l'acide phosphorique ayant une concentration comprise entre 85 et 100X, des composés de formule il dans laquelle R et R1 ont les significations déjà donnees et R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de formule III dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome dthys,rogène, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle à chalne droite contenant de l à 3 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R3 et R4 devant occuper une position autre que la position ortho du cycle benzénique lorsqutils ont tous deux une signification autre que lthydrogène. Les composés de formule II, qui font également partie de la présente invention, peuvent exister sous 12 forme tautomère représentée par la formule IIa dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations déjà données. Dans un but de simplification, on se référera par la suite uniquement à la formule II ou au nom chimique correspondant,mais il va de soi que l'invention n'est pas limitée à l'emploi des composés,aux composés eux-mêmes ou à leur préparation sous la forme particulière représentée par la seule formule II ou définie par le nom chimique correspondant. La réaction selon l'invention est effectuée avantageusement à une température comprise entre environ 15 et 75 , de préférence entre environ 50et 650, en particulier entre environ 50 et 650. On peut opérer soit dans un solvant, auquel cas on emploie de préférence un excès d'acide sulfurique ou phosphorique, soit en absence de solvant. On utilise de préférence l'acide sulfurique, avantageusement à une concentration comprise entre 90 et 98%. La réaction dure entre environ 2 et 6 heures. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Pour préparer les composés de formule II, on fait réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule IV dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec des composes de formule V H2NCH2 CH2NHSO2R2 (v) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée. Les composés de formule IV peuvent eux aussi exister sous la forme tautomère représentée par la formule TVa dans laquelle R, R1 et X ont les significations déjà données. Pour des raisons de simplification, on se référera par la suite uniquement à la formule IV ou au nom chimique correspondant, mais il est bien entendu que le procédé n'est pas limité à l'emploi des composés sous la forme particulière représentée par la formule IV-ou définie par le nom chimique correspondant. On fait réagir les composés de formule IV avec les composés de formule V de préférence à une température comprise entre 20 et 600, en particulier entre 40 et 500. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, par exemple en présence d'une amine organique ou d'un carbonate ou bicarbonate aicalin; comme amine organique, on peut utiliser par exemple une tri-alkylamine dont le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, telle que la triméthylamine ou la triéthylamine, la pyridine ou une alkylpyridine dont le groupe alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, telle que la méthylpyridine ou l'éthylpyridine,- et comme carbonate ou bicarbonate alcalin, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou le carbonate de potassium.Comme solvant, on peut citer des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane ou le chloroforme, ou des éthers- tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxine. La réaction dure entre environ 3 et 24 heures On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule II ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II peuvent exister sous deux formes cristallines; selon les conditions sous lesquelles s'effectue la cristallisation, par exemple selon le solvant utilisé, on obtient l'une ou l'autre de ces deux formes. Les produits de départ de formules IV et V sont connus ou peuvent être prdparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les composés de formule I s-ont connus; ils exercent une action anorexigène et une action stimulante sur le système nerveux central et peuvent être utilisés en thérapeutique comme anorexiants et stimulants psychiques. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple l 5-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-9,3-dihydro-5H-imidazot2,1-a] isoindole a) 2-92-p-toluènesulfonylamlno-éthyl)-)-(4-chlorophényl) hydroxy-phtalimidine On agite un mélange de 43 g de N-(2-aminoéthyl)-4méthyl-benzène-sulfonamide, de 51 g (0,50 mole) de triéthylamine et de 250 ml de toluène anhydre, puis on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 62 g (0,21 mole) de chlorure de l-'acide 2-(4-chlorobenzoyl)benzod'que dans 100 ml de toluène anhydre à une vitesse telle que la température intérieure n'excède pas350. Après avoir agité pendant encore 6 heures à la température ambiante, on élimine par filtration le produit solide et on concentre le filtrat sous pression réduite. On tr2i- te le résidu à demi solide par 150 ml d'acide chlorhydrique 2N, à une température inférieure à 300, puis on sépare par filtration le solide,ce-qui donne le composé cité dans le titre sous une forme cristalline fondant à 81-830. Après recristallisation dans le toluène, on obtient le même produit sous une autre forme cristalline fondant à 101-102 . b) 5-(4-chlorophenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazof2,1-a isoindole (i) A 150 mi d'acide sulfurique à 85%, on ajoute à une température comprise entre 15 et 250, 50 g de 2- (2-p-toluène- sulfonylamino-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-phtalimidine. On agite le mélange pendant encore 3 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec 250 ml d'eau, de telle façon que la température ntexcède pas 250. On extrait la solutiorl ainsi obtenue avec 150 ml de chlorure de méthylène, on sépare les phases et on neutralise la phase aqueuse avec une solution d'hy- droxyde de potassium à 45%, tout en maintenant la température intérieure entre 15 et 250. On sépare par filtration le solide ainsi obtenu et on le lave à 2 reprises avec chaque fois 100 ml d'eau, ce qui donne le composé cité dans le titre fondant à 202-203 après cristallisation dans un mélange à parts égales de méthanol et de chlorure de méthylène. (li) En procédant comme décrit sous b) (i), mais en utilisant à la place de l'acide sulfurique à 85% de l'acide phosphc- rique à 85ss, on obtient le même compose. Exemple 2 5-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-2,)-dShydro-5H-imiå zof2,1-a3 isoindole a) 2-(2-p-toluènesulfonylamino-éthyl)-3-(4-chlorophényl) hydroxy-phtalimidine A un mélange de 24,7 g de N-(2-aminoéthyl)-4-méthyl- benzène-sulfonamide et de 14,4 g de triéthylamine dans 160 ml ae toluène, on ajoute en l'espace de 3 minutes, à une température de 500 et sous bonne agitation, un mélange de 33,3 g de chlorure de l'acide 2-(4-chlorobenzoyl)-benzofque dans 100 ml de toluène, On agite le mélange pendant 20 minutes, on le dilue avec 160 ml de toluène et on le chauffe à nouveau à 500. On lave la solution à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'eau, à quatre reprises avec chaque fois 50-ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 5% et encore à trois-reprises avec chaque fois 50 ml d1eau, tout en maintenant la température à 500. On refroidit ensuite à 320 la solution toluénique ainsi obtenue et on recueille le produit solide par filtration. On refroidit le filtrat à 00, ce qui donne un deuxième jet de produit que-l'on récupère par filtration. On recristallise les produits de filtration réunis dans un mélange de toluène et de chloroforme dans le rapport 7:1, ce qui donne le composé cité dans le titre fondant à 81-83 . b) 5-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindole A 135 g d'acide sulfurique à 96% on ajoute, en l'es- pace de 2 minutes et tout en agitant, 50 g de 2- (2-p-toluène- sulfonylamino-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-phtalimidine. La température stélève à 500 et est maintenue à cette valeur pendant une heure et demie. On refroidit à 300 la solution ainsi obtenue et on l'ajoute goutte à goutte à 250 ml d'eau, tout en agitant et refroidissant. Pendant la dilution,la température s'élève à environ 400. On agite ensuite la solution aqueuse ainsi obtenue pendant 30 minutes à une température de 10 , puis on ajoute goutte à goutte 220 ml d'ammoniaque à 28-30, tout en maintenant la température à 250. On agite pendant une demi-heure le mélange ainsi obtenu, on filtre sous pression réduite et on lave le gâtean de filtration à l'eau, puis avec de l'acétone. On obtient ainsi le composé cité dans le titre qui fond à 2C7-203 après recristallisation dans le diméthylformamide. Exemple 3 5-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindole a) En procédant comme décrit aux exemples 1a) ou 2a), mais en employant à la place de la N-(2-aminoéthyl)-4-méthyl- benzène-sulfonamide des quantités à peu près équivalentes de produits de départ de formule V indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule II suivants:: Produits de départ de formule V Composés de formule II a) N- (2-aminoêthyl)méthyl- 2- (2-méthylsulfonylamino-éthyl)- sulfonamide 3- (4-chlorophényl) -3-hydroxy- phtalimidine b) N-(2-aminoéthylbenzène- 2- (2-benzènesulfonylamino- sulfonamide éthyl)-3-(4-chlorophénylA-3- hydroxyphtalimidine;; F = 156- 1570 après cristallisation dans le chloroforme c) N-(2-aminoéthyl)-),4-di- 2-[2-(D,4-diméthylbenzène) méthylbenzène-sulfonamide sulfonylamino-éthyl]-)-(4- chlorophényl) -3-hydrqxy- phtalimidine d) N-(2-aminoéthyl)-2,5-di- 2-[2-(2,5-diméthylbenzène) méthylbenzène-sulfonamide sulfonylamino-éthyl3-3-(4- chlorophényl)-3-hydroxyphta- limidine; F = 86-9G après cristallisation dans le toluène e) N-(2-aminoéthyl)-4-chloro- 2-(2-p-chlorokenzènesulSonyl- benzène-sulfonamide amino-ethyl)-3-(4-chlorophényl)- 3-hydroxyphtalimidine;F = 147 1480 après cristallisation dans le toluène b) En procédant de la manière décrite aux exemples lb) (i) ou (ii), ou 2b), mais en employant à la place de la 2-(2-ptoluènesulfonylamino-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-phtali- midine des quantités à peu près équivalentes des composés de formule II obtenus ci-dessus, on obtient le 5-(4-chlorophényl)5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole qui fond à 201-203 . Exemple 4 a) En procédant de la manière décrite aux exemples la) ou 2a), mais en employant à la place du chlorure de l'acide 2-(4 chlorobenzoyl)benzoique des quantités à peu près équivalentes de produits de départ de formule IV indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule II suivants: Produits de départ de formule IV Composés de formule II a) chlorure de l'acide 2- 2-(2-p-toluènesulfonylamino (3,4-dichlorobenzoyl) éthyl)-3-(3,4-dichlorophényl) benzoïque 3-hydroxy-phtalimidine; F = 96 98 b) chlorure de l'acide 2- 2-(2-p-toluènesulfonylamino benzoyl-benzoique éthyl)-3-phényl-3-hydroxy-phta- limidine;F = 155-157 c) chlorure de l'acide 2- 2-(2-p-toluènesulfonylamino (3-fluorobenzoyl)- éthyl) -3- (3-fluorophényl) -3- benzoïque hydroxy-phtalimidine; F = 116- 1190. b) En procédant de la manière décrite aux exemples lb) (i) ou (ii), ou 2b), mais en employant à la place de la 2-(2-ptoluènesulfonylamino-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-phtali- midine des quantités à peu près équivalentes des composés de formule Il obtenus ci-dessus, on obtient les composés de formule I suivants: : - le 5-(3,4-dichlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-alisoindole fondant à-200-201 après cristallisation dans un mélange à parts égales de méthanol et de tétrahydrofuranne - le 5-phényl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 197-199 , et - le 5-(3-fluorophényl)-5-hydroxy-2,)-dinydro-5H-imidazor2,1-a3 isoindole fondant à 200-203 après cristallisation dans un mélange à parts égales de méthanol et de tétrahydrofuranne. REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo [2,1-alisoindole répondant à la formule I dans laquelle R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, caractérisé en ce qu'on traite par de l'acide sulfurique ou de l'acide phosphorique ayant une concentration comprise entre 85 et 100%, des composés de formule II dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données et R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de formule III dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle à chalne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R3 et R4 devant occuper une position autre que la position ortho du cycle benzénique lorsqu'ils ont tous deux une signification autre que l'hydrogène. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère à une température comprise entre 15 et zou ).- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère à une température comprise entre 50 et o5 , 4.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant un excès de l'acide mis en Jeu. 5. - Un procédé selon les revendications 1 et 4, caractérisé-en ce que l'acide utilisé est l'acide sulfurique. 6.- Un procédé selon les revendications 1 et 5, caractérisé en ce que la concentration de l'acide utilisé est comprise entre 90 et 984. 7.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on alcalinise le dérivé de I'imidazol2,1-aispindole obtenu. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo [2,1-ajisoindole répondant à la formule II dans laquelle R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor et R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de formule III dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle à chaSne-droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R3 et R4 devant occuper une position autre que la position ortho du cycle benzénique lorsqu ils ont tous deux une signification autre que l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte, des composés de formule IV dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule V H2NCH2CH2NHSO 2R2 (V) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée. 9.- Les nouveaux dérivés de l'imidazo[2,l-aiisoindole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II dans laquelle R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor et R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste de formule III dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 3 atomes de carbone, l'un au moins des substituants R3 et R4 devant occuper une position autre que la position ortho du cycle benzénique lorsqu'ils ont tous deux une signification autre que l'hydrogène. 10.- La 2-(2-méthylsulfonylamino-éthyl)-3-(4-chloro- phényl) -3-hydroxy-phtalimidine, la 2- (2-benzènesulfonylamino- éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-phtalimidine, la 2-[2-(3,4- diméthylbenzène) sulfonylamino-éthyl 1-3- (4-chlorophényl) -3- hydroxy-phtalimidine, la 2-[2-(2,5-diméthylbenzène)sulfonylamino- éthyl]-3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-phtalimidine, la 2-(2-p chlorobenzènesulfonylamino-éthyl)-3-(4-chlorophényl)-3-hydroxy- phtalimidine, la 2- (2-p-toluènesulfonylamino-éthyl) -3- (3,4- dichlorophényl)-3-hydroxy-phtalimidine, la 2-(2-p-toluène-sulfonylamino-éthyl)-3-phényl-3-hydroxy-phtalimidine, et la 2-(2-ptoluènesulfonylamino-éthyl)-3-(3-fluorophényl)-3-hydroxy-phtali- midine. 11.- La 2-(2-p-toluène-sulfonylamino-éthyl)-3-(4- chlorophényl)-3-hydroxy-phtalimidine.