Brevet FR2107969A1 — publié le 19720512

-!• 2107969 La présente invention concerne de nouveaux produits anticonceptionnels caractérisés par une teneur en deux hormones stéroïdes différentes, c'est-à-dire une progestine active par voie orale et un progestagène actif par voie orale. Elle con-5 cerne également une nouvelle méthode de contraception, ainsi qu' une méthode pour la régulation de la fertilité par voie hormonale, basée sur l'administration d'une progestine active par voie orale conjointement avec un progestagène actif par voie orale. 10 La contraception hormonale d'après la méthode "non-stop- luteal-supplémentation" dans laquelle on administre un gestagène actif par voie orale qu'il soit du type d'une progestine ou d'un progestagène seul, à une dose faible pendant toute la durée du cycle, est entachée de l'inconvénient d'une certaine incertitu-15 de au sujet de l'effet contraceptif désiré, surtout en utilisant des doses faibles. Une augmentation des doses améliore l'activité des préparations, mais provoque des effets secondaires qui dépendent de la nature de la préparation utilisée ce qui s'oppose à une utilisation généralisée. 20 II a maintenant été trouvé que par association d'un pro gestagène avec une progestine dans un rapport déterminé on peut supprimer dans une grande mesure les inconvénients cités de la "non-stop-luteal-supplementation", certaines des composantes de l'activité de ces deux types de gestagènes, fortement différen-25 ciés pharmacologiquement, se comportent additivement, d'autres par contre compétitivement. On peut obtenir une contraception sûre sans effets secondaires en conservant une régularité satisfaisante du cycle par l'association d'un progestagène actif par voie orale avec 30 une progestine active par voie orale à des doses qui ne garantiraient pas, par administration isolée, une contraception sûre. Les produits anticonceptionnels selon la présente invention sont caractérisés eh ce qu'ils contiennent une progestine active par voie orale et un progestagène actif par voie orale, 35 la quantité de chacune des composantes dans la dose unitaire journalière se situant au-dessous de la dose journalière de chacune des composantes nécessaires pour assurer une contraception 71 33886 2107969 sûre, quand on les utilise seules dans la méthode "non-stop-luteal-supplementation". De tels produits contiennent par exemple, la progestine et le progestagène dans un rapport d'environ 1:10 à environ 5. 1:30 et ont une teneur en progestine comprise entre environ 0,025 mg et environ 0,6 mg, en particulier entre 0,025 mg et 0,4 mg par dose unitaire journalière. Ils contiennent en plus les excipients habituels pour les moyens anticonceptionnels hormonaux connus. 10 Sous le terme "progestine", il faut comprendre des com posés androstanes dérivant de la testostérone et en particulier de la 19-nor-testostérone comportant en position 17 un radical d'hydrocarbure éventuellement substitué ayant une activité partielle de progestérone. Le terme "progestagène" englobe les 15 dérivés de la progestérone ou rétro-progestérone ayant une activité complète de progestérone. Les progestines qui peuvent être utilisées pour les préparations de la présente invention sont par exemple le ^-17 -éthinyl-17 & -hydroxy-19-nor- androstène (lynestrenol), le A ^-17 OC -éthinyl-17 P -hydroxy-20 3-oxo-19-nor-androstène (norethistérone), le A ^^°^-l7o( éthi-nyl-17 P> -hydroxy-3-oxo-19-nor-androstène Cnoréthynodrel), le /S. ^-17 A g utiliser par exemple, le, A ' -3,20-dioxo-10 c\ -9 p -pregna- *14 6 diène (dydrogestérone), le A ' ' -6-chloro-3, 20-dioxo-10 - 9 -prégnatriène, le A ^'®-6-chloro-l7G* -acétoxy-3,20-dioxo- 4 6 30 prégnadiène acétate de chlormadinone, le A ' -17 CK -acétoxy- 6-méthyl-3,20-dioxo-prégnadiène (acétate de mégëstrol), le A^'^- 17 cK -hydroxy-6-méthyl-l6-méthylène 3,20-dioxo-prégnadiène (melengestrol ) ou. le cas fo , 7 [3 -oxido-17 4 6 dioxo-19-nor-pregnène et en particulier aussi le A ' -17c\ - 35 acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-pregnadiène. 4 6 La combinaison lynestrenol/A ' -11 CK -acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-pregnadiène est particulièrement favorable, spécia 71 33886 "3" 2107969 lement la combinaison dans laquelle le rapport entre les quantités des deux hormones est comprise entre 1:15 et 1:25, par exemple, avec un rapport progestine / progestagène d'environ 1:20. 5 Les produits anticonceptionnels de la présente invention contiennent les principes actifs conjointement avec les excipients habituels pour les contraceptifs ou pour les préparations pharmaceutiques, en particulier les excipients qui conviennent pour la préparation de formes d'administration par voie orale, 10 comme les comprimés, dragées ou capsules, par exemple, lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et le talc. Ils peuvent éventuellement aussi contenir des agents de conservation ou de stabilisation. Les doses unitaires telles que les comprimés, dragées etc... peuvent comporter la dose journalière totale ou une 15 partie aliquote de celle-ci. Une dose unitaire contient, par exemple, comme dose totale journalière, entre 0,05 mg et 0,3 g de progestine, donc par exemple : 0,3 mg de progestine et 6 mg de progestagène ou 20 0,15 mg de progesteine et 3 mg de progestagène ou 0,05 mg de progestine et 1 mg de progestagène. On obtient les nouveaux produits anticonceptionnels par les méthodes connues de la galénique. La nouvelle méthode de contraception selon la présente 25 invention est caractérisée en ce qu'on administre pendant toute la durée du cycle journellement des doses d'une progestine active par voie orale et des doses d'un progestagène actif par voie orale qui se situent au-dessous des doses journalières nécessaires pour une contraception sûre des mêmes gestagènes quand 30 on les utilise isolément dans la méthode "non-stop-luteal-sup-plementation". Les deux composantes peuvent être administrées isolément et éventuellement à différentes heures de la journée mais de préférence simultanément, par exemple, sous forme des produits anticonceptionnels selon la présente invention. En 35 particulier, on administre des doses journalières comprises entre 0,025 mg et 0,6 mg, de préférence entre 0,025 mg et 0,4 mg de progestine et une dose dix à trente fois plus forte de pro- 71 33886 2107969 v '46 gestagène. L'emploi de la combinaison Lynestrenol / £>. ' - 17 c Les exemples suivants illustrent quelques unes des for mes d'application de l'invention, sans limiter l'invention : 71 33886 2107969 EXEMPLE 1 Comprimés pour contraception Composition par comprimé : Lynestrenol (,A.4-17^ -éthinyl-17 -hydroxy-oestrène) 0,3 mg ^ 4,^-17 prégnadiène 6,0 mg lactose 80,0 mg silice colloïdale (Aérosil) 7,0 mg amidon de blé 49,7 mg talc 6,3 mg stéarate de magnésium 0,7 mg 150,0 mg On mélange préalablement les corps actifs avec une partie du lactose. On ajoute à ce pré-mélange le reste du lactose, la silice colloïdale et una partie de l'amidon, on humecte avec de l'eau et on granule de façon habituelle et on sèche. Le granulat sec est additionné du reste de l'amidon, du talc et du stéarate de magnésium et on presse le mélange homogène en comprimés pesant 150 mg. EXEMPLE 2 Comprimés pour contraception Comme dans l'exemple 1, mais avec une teneur de 0,15 mg ou 0,05 mg de Lynestrenol et 3 mg, respectivement 1 mg de ^ 4 6 \ ' -17 -acétoxy-3,20-di-oxo-19-nor-prégnadiène. 71 33886 -6- 2107969 EXEMPLE 3 Comprimés pour contraception Composition par comprimé : Noréthynodrel ( ^ ^^-17*\ -ét.hinyl- 17 P -hydroxy-3-oxo-19-nor-androstène 0,2 mg 4 ' ^-17 c/\ -acétoxy-3,20-dioxo-l9-nor-prégnadiène 3,0 mg lactose 139,0 mg silice colloïdale (Aerosil) 10,0 mg amidon de blé 40,8 mg talc - 6,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 200,0 mg La préparation des comprimés de 200 mg se fait comme il est indiqué dans l'Exemple 1. 71 33886 -7- 2107969 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits anticonceptionnels caractérisés en ce qu'ils contiennent une progestine active par voie orale et un progestagène actif par voie orale, la quantité contenue 5 dans la dose unitaire journalière dechacune des composants se situant au-dessous de la dose journalière du même composant nécessaire pour assurer une contraception sûre lorsqu'on les emploie seuls dans la méthode "non-stop-luteal-supplementation". 2 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon la reven- 10 dication 1 caractérisés par une teneur en une progestine active par voie orale et un progestagène actif par voie orale dans un rapport compris entre environ 1:10 et 1:30 et dont la teneur en progestine par dose unitaire journalière est située entre environ 0,025 mg et environ 0,6 mg, conjointement avec un excipient 15 habituel pour des produits anticonceptionnels hormonaux. 3 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon la revendication 1 caractérisés par une teneur en une progestine active par voie orale et un progestagène actif par voie orale dans un rapport compris entre environ 1:10 et 1:30 et dont la teneur en 20 progestine pour une dose unitaire journalière est située entre environ 0,025 mg et environ 0,4 mg, conjointement avec un excipient habituel pour des produits anticonceptionnels hormonaux. 4 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que la teneur de lâ pro- 25 gestine dans la dose unitaire journalière est comprise entre environ 0,05 mg et environ 0,3 mg. 5 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'on utilise, comme progestine, le lynestrenol, et comme progestagène, le ^ 4'®- 30 17QC -acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-pregnadiène. 6 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'on utilise, comme progestine, le noréthynodrel et, comme progestagène, le & 17-acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-prognadiène. -8- 71 33886 2107969 7 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon la revendication 5 caractérisés en ce que le rapport progestine / progestagène est compris entre 1:15 et 1:25. 8 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon la reven-5 dication 7 caractérisés en ce que le rapport progestine / proges tagène est d'environ 1:20. 9 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon l'une des revendications 7 et 8 caractérisés en ce que la teneur en progestine dans la dose unitaire journalière est comprise entre en- 10 viron 0,3 mg et environ 0,05 mg. 10 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon la revendication 9 caractérisésen ce que la dose en progestine est d'environ 0,3 mg. 11 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon la reven- 15 dication 9 caractérisés en ce que la dose en progestine est d'environ 0,15 mg. 12 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon la revendication 9 caractérisés en ce que la dose en progestine est d' environ 0,05 mg. 20 13 - Nouveaux produits- anticonceptionnels selon la reven dication 6 caractérisés en ce que le rapport progestine / progestagène est d'environ 1:15. 14 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon la revendication 13 Caractérisés en ce que la teneur en progestine dans 25 la dose unitaire journalière est d'environ 0,2 mg. 15 - Nouveaux produits anticonceptionnels selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que la progestine est choisie dans le groupe comprenant le lynestrenol, le norethyno-drel, la norethistérone, le norgestrel, le diacétate d'éthino- 30 diol ou son dérivé méthylé en position 7, et le progestagène est 4 S choisi dans le groupe comprenant la dydogestérone, le A ' ' -6-chlor-3,20-dioxo-10 d\ , 9 fi -prégnatriène, l'acétate de chlor-madinone, l'acétate de Megestrol, Melengestrol, le A^-6 , 7/3-oxido-17»:^- -acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-prégnène ou le 35 acétoxy-3,20-dioxo-19-nor-pregnadiène. 16 - Nouvelle méthode de contraception caractérisée en ce qu'on administre pendant toute la durée du cycle journellement 71 33886 2107969 des doses d'une progestine active par voie orale et d'un progestagène actif par vo.ie orale qui sont au-dessous des doses journalières des mêmes gestagènes nécessaires pour assurer une contraception sûre quand on les emploie séparément dans la mé-5 thode "non-stop-luteal-supplementation". 17 - Nouvelle méthode de contraception selon la revendication 16 caractérisée en ce qu'on administre journellement une dose comprise entre environ 0,025 mg et environ 0,6 mg d' une progestine active par voie orale conjointement avec une 10 dose 10 à 30 fois suprérieure d'un progestagène actif par voie orale. 18 - Nouvelle méthode de contraception selon la revendication 16 Caractérisée en ce qu'on administre journellement une dose entre environ 0,025 mg et environ 0,4 mg d'une proges- 15 tine active par voie orale conjointement avec une dose environ ' 10 à 30 fois supérieure d'un progestagène actif par voie orale. 19 - Méthode selon l'une des revendications 17 et 18, caractérisée en ce qu'on administre les deux composants simultanément. 20 20 - Méthode selon la revendication 19 caractérisée en ce qu'on effectue le traitement à l'aide d'un des produits contraceptifs selon l'une des revendications 1 à 15. 21 - Méthode selon la revendication 19 caractérisée en ce qu'on effectue le traitement avec un produit selon l'une des 25 revendications 5 et 7 à 12. \