Brevet FR2070063A1 — publié le 19710910

la présente invention concerne un procédé de réduction de la mortalité prénatale chez les animaux domestiques. Elle a plus particulièrement trait à un procédé de réduction de la perte embryonnairè normale chez des animaux domestiques, notamment chez le porc, par administration orales'un agent afltidiabé- tique aux animaux pendant les premiers stades de leur période de gestation. Be problème de la mortalité embryonnaire dans la reproduction d'animaux domestiques est commun, à un degré plus ou moins grand, à toutes les espècés d'animaux et revêt une grande importance économique. Dans le cas d'animaux destinés à la consommation, l'aspect économique prend une importance croissante dans le temps, en raison de l'accroissement démographique considérable. On s'intéresse en particulier à la reproduction des espèces d'animaux domestiques qui donnent normalement plusieurs produits par portée. A ce point de vue, l'espèce qui pré- sente un intértt spécial dans l'élevage du bétail est le porc. lie problème de la survie prénatale chez les bovins, les ovins et le porc, a été révisé dans tous les détails par Boyd (Veterinary Bulletin 35, 251-266, 1965), qui divise les divers facteurs considérés en pratique en deux classes principales, à savoir les facteurs génétiques et les facteurs d'ambiance. Les facteurs qui constituent la classe génétique sont tous intrinsèques au foetus et comprennent des éléments tels que la race, l'héridité, la consanguinité, les groupes sanguins, les facteurs de mortalité et de semi-mortalité. La classe des facteurs d'ambiance comprend des éléments tant intrinsèques qu'extrinsèques tels que la nutrition, l'age, le climat, les conditions au moment du service, les hormones exogènes et les infections. On a montré que l'utilisation d'hormones exogènes pour améliorer les processus de reproduction par compensation de l'insuffisance des fonctions endocrines, exerce peu ou pas d'effet sur la survie embryonnaire. Dans certains cas, on observe réellement un effet contraire. Les effets tératologiques d'une grande variété de médicaments sur diverses espèces de petits animaux, notamment les souris, les rats, les lapins et les singes, ont été étudiés au cours des dernières années. On compte parmi ces médicaments plusieurs sulfonylurées hypoglycémiques. Tuchma-nn-Duplessis et Collaborateurs, "Compte rendu" 249, 1160-1162 (1959),ont signalé que l'administration de chlorpropamide (1-(p-chlorophénylsulfonyl) 3-propylurée) à des rats, à des doses de 200 à 300 mg du premier au douzième jour de la gestation, réduit le nombre de produits, mais ne provoque aucune malformation foetale apparente (C.A. 55, 2894f). lies mimes chercheurs ("Comp. rend. 250, 3722-5 (1960)), ont effectué dans le même ordre d'idées d'autres recherches sur l'influence exercée par la 1-(p-aminophénylsulfonyl)-3-butylurée et la 1-(p-chlorophénylsulfonyl)-3-propylurée sur le développement postnatal du rat. Lorsqu'elle est administrée à des rats femelles gravides à une dose de 200 mg par jour les premier et douzième jours de la gestation, la 1-(p-aminophénylsulfonyl)-3butylurée provoque des avortements chez 65 % des individus, retarde la délivrance chez 15 % des individus, et provoque certaines malformations. Une proportion de 30 % des rats d'un groupe témoin montre des avortements, mais aucun retard de délivrance et aucune anomalie.Le composé en question, à savoir la 1-(p-chlorophénylsulfonyl)-3-propylurée,provoque des résorptions chez 30 % des rats testés, un retard de délivrance chez 5 % des-individus, et aucune anamolie ("C.A." 54, 21483i). Dans une autre étude effectuée par les mêmes chercheurs ("Journess Ann. Diabétol.", Paris, 1962, N 3.141-9 (C.A. 2 5666b)),il a été signalé que la l-(p-tolylsulfonyl)-3-butylurée est douée de propriétés tératogéniques et que la 1-(p-aminophénylsulfonyl)-3-butylurée provoque 25 % de malformations dans la portée de rats femelles gravides. Ce dernier composé, lorsqu'il est administre à des rats avant la conception, peut élever le nombre des malformations à 40 %, comme cela a été signalé. Dans cette étude, on a constaté que la 1-(p-chlorophénylsulfonyl)-3-propylurée ne fait qu'interrompre la grossesse. uchmann-Duplessis et Collaborateurs "Compt. rend."253, 321-323 (1961)), ont montré que le chlorhydrate de N,N-diméthylbiguanide, qu; est un agent hypoglycémique, provoque une augmentation du nombre d'avortements et du nombre de foetus morts ainsi que des malformations lorsqu' il est administré à de8 rats à des doses de 500 à 1000 mg/kg du premier au douzième jour de leur période de gestation ("C.A." 56, 5358 h). Naturellement, les effets décrits ci-dessus ont été observés comme résultat de l'administration de fortes doses de médicament aux animaux. Aucune des références données ci-dessus ne mentionne ni même ne suggère que des médicaments antidiabétiques administrés par voie orale peuvent réduire les pertes embryonnaires. En fait, les observations mentionnées en pratique suggèrent tout le contraire. Plusieurs études effectuées sur des sujets humains diabétiques gravides avec la 1-(p-chlorophénylsulfonyl)-3-propylurée et la l-(p- tolylsulfonyl)-3-butylurée ont donné des résultats contradictoires, sans qu'apparaisse aucune concordance générale en ce qui concerne l'effet de l'administration orale de sulfonylurées dans de tels cas. liAR8SON et collaborateurs "Lancet 2, 1424-1425 (1960), ont signalé un effet tératogénique possible de la 1-(p-tolylsulfonyl)-3-butyl- urée chez un sujet diabétique gravide. DOLER et collaborateurs, "Diabetes" (Suppl.) 11, 97-98 (1962), ont rapporté que la 1-(p- tolylsulfonyl)-3-butylurée a une nette importance dans le traitement du diabète maternel pendant la grossesse. On observe une action sur le diabète et une réduction de la mortalité foetale et néonatale. JACKSON et collaborateurs,"Diabetes" (Suppl.), 11, 98-101 (1962), ont signalé que la 1-(p-chlorophénylsulfonyl)-3-propylurée à la dose de 500 mg par jour provoque un taux de mortalité intra-utérine qui représente trois fois celui que l'on observe avec la même dose de l-(p-tolylsulfonyl)-3-butylurée. Une publication récente de DOUGLAS et collaborateurs, "Diabetes" 16, 60-61 (1967), concernant la 1-(pchlorophénylsulfonyl)-3-propylurée, fait connaître des résultats opposés à ceux de JACKSON et collaborateurs (loc. cit.). La DEMANDERESSE vient de découvrir de façon inattendue que la perte embryonnaire normale chez les animaux domestiques peut être réduite par l'administration orale à ces animaux d'un agent hypoglycémique pendant tout au moins les premiers stades de la gestation. Compte tenu de ce qui précède, cette découverte est d'autant plus surprenante. Conformément à la présente invention, les pertes embryonnaires ou prénatales chez des animaux domestiques gravides, par- ticulier chez les porcs; -sont notablement réduites par l'adminis- tration à ces animaux, avant et pendant les premiers stades de gestation, d'un agent hypoglycémique oral, notamment un agent hypoglycémique du type de la sulfonylurée, c'est-à-dire un agent capable de réduire la quantité de sucre dans le sang. Bien que le mécanisme par lequel les composés agissant dans le nouveau procédé de l'invention produisent leur effet très bénéfique et inattendu ne soit pas élucidé, les composés qui réduisent efficacement la perte embryonnaire possèdent la propriété commune de se comporter comme des agents hypoglycémiques par voie orale.La littérature des dix dernières années décrit divers types structuraux de composés qui sont très efficaces comme agents hypoglycémiques. Les types structuraux les plus importants qui ont été examinés sont les sulfonylurées et les biguanides. Cette dernière classe d'agents, décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 961 377, répond à la formule (et englobe également les sels sensiblement non toxiques de ces composés); lorsque R2 est un atome d'hydrogène, R1 est choisi parmi des groupes alkyle en C4 et C5 et le groupe aryl-(CH2) - comportant au total 6 à 8 atomes de carbone, n étant un nombre entier égal à 1 ou 2; et lorsque R2 est un groupe méthyle, R1 est un groupe benzyle. lies sulfonylurées hypoglycémiques constituent un groupe important de composés répondant à la formule R3-SO2-NH-CO-NH-R4 IT ainsi que les sels sensiblement non toxiques de ces composés; R3 est choisi entre un groupe aryle, un groupe aryle substitué, un groupe hétérocyclique, hétérocyclique substitu-é, alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle, et R'R"N, R' étant un groupe alkyle inférieur et R" étant choisi parmi des groupes alkyle inférieur, alcényle in inférieur, aryle, cycloalkyle, cycloalcényle, arakyle et hétérocycloalkyle; et R4 est choisi parmi les groupes alkyle, alkyle à chaîne droite interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre, alcényle, tétrahydrofuryle, aryle, p.olyfluoroalkyle et hétérocycloalkyle. Ces composés sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 2 968 158, NO 2 975 212, NO 3 198 706, NO 3 242 474, et NO 3 305 556. Les sels sensiblement non toxiques comprennent les sels d'addition d'acides, les sels de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux et d'ammonium et les sels hydrosolubles d'addition d'amines que les composés mentionnés ci-dessus peuvent former, par exemple le nitrate, le sulfate, le chlorhydrate, le bisulfate, le phosphate, le phosphate acide, l'acétate, le lactate, le citrate, le citrate acide, le tartrate ou le bitartrate, l'oxalate, le succinate, le maléate, le gluconate et le saccharate de sodium, potassium, calcium et magnésium. On attache un intérêt particulier aux sulfonylurées dans lesquelles R est un groupe phényl A onosubstitué ou disubstitué dont au moins un des substituants est choisi parmi les substituants chloro, bromo, alkyle inférieur et amino; et R4 est choisi parmi les groupes alkyle ayant jusqu'à huit atomes de carbone, des groupes alcényle ayant de deux à huit atomes de carbone et des groupes cycloalkyle ayant trois à huit atomes de carbone. Des exemples de ces composés comprennent la 1- (p-chlorophênylsulfonyl)-3-propylurée, la 1- (p-tolylsulfonyl) -3-n-butylurée, la 1- (p-chlorophénylsulfonyl) 3-n-butylurée, la 1-(p-bromophénylsulfonyl)-3-propylurée et la 1 (p-aminophénylsulfonyl)-3-butylurée.Le composé préféré aux fins de l'invention est la 1 - (p-chlorophénylsulfonyl) 3-propyluree. Ces agents sont administrés le plus commodément aux animaux en mélange avec leur nourriture ou bien, à titre de variante, lorsque le composé est suffisamment soluble dans l'eau pour permettre d'atteindre la posologie correcte, avec leur eau de boisson. Bien que l'agent puisse également être administré sous la forme de comprimés, l'ingestion avec la nourriture reste la voie préférée d'administration. On utilise naturellement une alimentation équilibrée du point de vue nutritif, compatible avec la pratique reconnue. lies agents hypoglycémiques peuvent être mélangés avec cette nourriture pour former un mélange uniforme, ou bien ils peuvent être adminis trés dans un composant de la nourriture. Une nourriture contenant de tels suppléments permet d'établir des régimes plus fortement énergétiques et contenant de plus fortes quantités de protéines, ainsi que l'utilisation de produits alimentaires dont l'exploitation actuelle n'est pas rentable. On peut préparer toute composition alimentaire pour des animaux de manière qu'elle présente l'équilibre nutritif usuel d'énergie, de protéines, de matières minérales et de vitamines ainsi qu'une ou plusieurs des sulfonylurées décrites cidessus.Certains des divers composants sont couramment des graines telles que des graines broyées ou des sous-produits de graines; des substances protéiniques animales telles que la viande, et des sousproduits dérivés de poissons; des mélanges de vitamines, par exemple des mélanges de vitamines A et D, des suppléments à base de riboflavine et d'autres complexes de vitamine B; et de la poudre d'os, du calcaire et d'autres composés inorganiques apportant des substances minérales. Les proportions relatives des agents hypoglycémiques dans la nourriture et les concentrés alimentaires peuvent varier dans une légère mesure en fonction du composé, de la nourriture avec laquelle ils sont utilisés, et de l'animal qui la consomme. Ces substances sont avantageusement combinées dans des proportions relatives avec des véhicules comestibles de manière à donner des concentrés qui peuvent facilement être mélangés avec des aliments normaux, équilibrés du point de vue nutritif, ou qui peuvent être utilisés eux-mêmes comme addition à des aliments normaux. On prépare des mélanges préalables secs contenant ces composés et renfermant de 0,10 à environ 10 % de l'ingrédient actif en mélange avec du sel (chlorure de sodium) et d'autres substances minérales que l'on désire incorporer dans la ration. On peut ensuite faire absorber cette dernière à volonté en ajustant la proportion d'ingrédient actif du mélange à la consommation journalière moyenne par animal, de manière à offrir la dose journalière correcte comme indiqué ci-dessus. Si l'on utilise des suppléments nutritifs préparés, la matière peut être administrée en mélange avec la nourriture. lià encore, on utilise une gamme de concentration d'environ 0,10 à 10 % de médicament dans la nourriture. Toutefois, on peut utiliser de façon satisfaisante des proportions plus grandes suivant le degré d'appréciation du produit par l'animal. Ce degré peut être déterminé sans difficulté par simple expérimentation. il convient parfois de mélanger la dose journalière avec une partie seulement de la quantité moyenne distribuée quotidiennement, afin d'assurer une consommation complète de la dose. lie reste du supplément nutritif journalier peut ensuite être administré après la consommation de la partie médicamenteuse, et ceci de la façon usuelle.Des concentrations de médicament dans la nourriture ou le mélange de substance minérale de 0,1 à 10 %, là encore en fonction du degré d'appréciation de la substance, sont parfois utiles. Dans la préparation de concentrés, on peut utiliser une grande variété de véhicules contenant les médicaments mentionnés ci-dessus. A titre de véhicules qui conviennent, on mentionne les suivants : poudre d'huile de soja, poudre de gluten de mais, poudre d'huile de graine de coton, poudre de graine de tournesol, poudre d'huile de lin, poudre de mais, calcaire et poudre d'épis de mais. Te véhicule facilite la distribution uniforme des substances actives dans les aliments finis, avec lesquels le concentré est mélangé. Ceci est particulièrement important du fait qu'une faible proportion de ces substances actives est seule requise. Au besoin, le concentré peut être revêtu en surface de diverses matières protéiniques ou de cires comestibles, par exemple la zéine, la gélatine, une cire microcristalline, etc., afin de former une pellicule protectrice qui retient les ingrédients actifs. il y.a lieu de remarquer que les proportions de la préparation de médicament dans ces concentrés sont susceptibles d'une large variation, car la quantité de substances actives contenue dans la nourriture prête à la consommation peut être ajustée en mélangeant la partie appropriée de concentré avec la nourriture pour obtenir le degré désiré de supplémentation.Dans la préparation de concentrés de forte activité, c'est-à-dire des mélanges préalables qui conviennent pour être formulés par des fabricants de produits alimentaires en vue d'obtenir une nourriture prête à la consommation ou des concentrés de plus faible activité, la teneur en médicament peut aller d'environ 0,22 à 110 g par kg de concentré. On obtient un concentré particulièrement intéressant en mélangeant de 1,1 à 4,4 g de médicament avec un kg de calcaire ou un kg d'un mélange de calcaire et de poudre dthuile de soja (1:1). Dens des circonstances appropriées, on peut ajouter auxconcentrés d'autres suppléments de régime tels que des vitamines, des substances minérales, etc. Tes concentrés de forte activité peuvent être formulés par les fabricants de produits alimentaires avec des véhicules protéiniques tels que de la poudre d'huile de soja, pour obtenir des suppléments concentrés qui conviennent pour alimenter directement des animaux. Dans de tels cas, on fait consommer aux animaux le régime usuel de graines de mais, d'orge, d'autres graines fibreuses, etc. La proportion du médicament dans ces suppléments peut varier d'environ 0,22 à 22 g par kg de supplément. Les concentrés décrits peuvent aussi être ajoutés à des aliments pour animaux de manière à produire une nourriture équili bree du point de vue nutritif, prête à la consommation, contenant d'environ 10 à environ 100 g d'agent hypoglycémique par tonne de nourriture prête à la consommation. Comme cela est bien connu des spécialistes en ce domaine, les types de régimes sont extrêmement variables, et ceci en fonction de leur but de destination, du type des opérations d'alimentation, des espèces animales, etc. Des régimes spécifiques destinés à divers buts sont énumérés par MORRISON dans l'appendice de l'ouvrage intitulé "Feeds and Feeding", the Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1959. Dans le cas d'animaux n'appartenant pas aux ruminants, par exemple les chiens, une nourriture convenable peut contenir d'environ 50 à 80 % de graines, de 3 à 10 % de protéine, de 5 à 30 r de protéine végétale, et de 2 à 4 % de substances minérales, en association avec des sources vitaminiques supplémentaires. Pour un groupe donné de conditions, par exemple temps, durée et dose d'administration de l'agent hypoglycémique, espèces animales et âge de l'animal, le type du régime et la quantité qu'il implique n'ont pas une importance déterminante en ce qui concerne l'obtention des résultats bénéfiques de ce procédé. Toutefois, en général, il apparaît que pour un choix donné de régime de forte ou de faible énergie, un meilleur taux de survie embryonnaire est associé avec un régime à faible énergie, que l'agent hypoglycémique soit ou non présent. li'époque et la durée d'administration de l'agent hypoglycémique oral n'ont pas une importance déterminante. L'administration du médicament peut commencer a une époque qui précède la période de gestation et se continuer pendant toute la période de gestation. Toutefois, en général, le composé est normalement administré à l'animal pendant une période de temps d'au moins environ cinq jours, à compter du jour qui suit l'accouplement. Naturellement, le taux de dose est fonction de I'espèce animale mais, en général, la dose va d'environ 0,25 mg par kg et par jour à environ 5,0 mg par kg et par jour. Pour des porcs, le taux de dose qui convient est celui qui fournit une quantité dten- viron 200 à 300 mg de composé par jour, ou d'environ 0,3 à 1,0 mg/kg de poids corporel par jour. lie taux préféré de dose est de 250 mg par jour ou d'environ 0,5 mg par kg de poids corporel et par jour. Pour des lapins, un taux de dose allant d'environ 0,5 à 2,0 mg par kg de poids corporel par jour est efficace pour réduire la mortalité prénatale. La gamme avantageuse va d'environ 1 à environ 1,5 mg par kg de poids corporel par jour. La dose préférée est d'environ 1,25 mg par kg de poids corporel par jour. L'espèce animale d'intérêt particulier est le porc. lie procédé de la présente invention est applicable à d'autres espèces de mammifères domestiques, par exemple les lapins, les bovins, les ovins, les chèvres, les chats et les chiens. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. On utilise dans cet exemple 59 jeunes truies gravides pour la première fois, principalement issues d'un croisement des races Hampshire et Yorkshire, plus 5 verrats de race Hampshire pure. L'expérience est conduite en deux phases comprenant les essais 1 et 2. lies jeunes truies de l'essai 1 sont accouplées, dès qu'on observe qu'elles sont en chaleur, avec l'un des cinq verrats, dans un ordre de service des verrats compatible avec des pratiques correctes d'élevage. lies jeunes truies de l'essai 2 sont exposées continuellement aux verrats, lesquels peuvent cohabiter avec les truies. Les verrats de l'essai 2 sont permutés de lot en lot tous les deux jours. Dans l'essai 1, vingt femelles sont affectées au hasard soit à un groupe témoin de dix animaux, soit à un groupe en traitement de dix animaux également. On utilise deux lots, et l'affectation aux lots est également effectuée au hasard. Tous les animaux sont sacrifiés au bout de trente jours de gestation. Dans 11 essai 2, trente-neuf femelles sont affectées au hasard soit au groupe témoin de dix-neuf animaux, soit au groupe traité de vingt animaux. En outre, chacun de ces groupes est ensuite désigné au hasard soit comme groupe d'abattage au trentième jour, soit comme groupe de mise-bas. Toutes les jeunes truies sont nourries dans des cellules individuelles et consomment 1,8 kg par jour d'une ration du commerce compatible avec les normes N.R.C. En outre, les deux groupes traités reçoivent par jour 250 mg de chlorpropamide. Le médicament est administré topiquement dans la nourriture, sous une forme semi-pulvérulente. Au bout de trente jours de gestation, les vingt animaux de l'essai 1 et les vingt animaux de l'essai 2 devant être sacrifiés sont abattus. On procède à des comptages des corpora lutea et des embryons en cours de développement, et on fait une estimation de la mortalité prénatale précoce, qui se manifeste comme indiqué sur le tableau suivant ESSAI NO 1 ANIMAUX TRAITES Nombre de Nombre Pourcentage corpora lutea d'embryons de perte 13 13 0,0 16 15 12 11 8,3 14 12 14,3 12 10 16,6 11 08 27,2 78 69 72,7 X 13 11,5 12,1 ANIMAUX TEMOINS Nombre de Nombre Pourcentage corpora lutea d'embryons de perte 11 11 0,0 11 09 18,2 12 09 25,0 12 09 25,0 14 10 28,6 10 07 30,0 13 09 30,7 09 06 33,3 14 05 64,3 106 75 255,1 X 11,8 8,3 28,3 ESSAI N 2 ANIMAUX TRAITES Nombre de Nombre Pourcentage corpora lutea d'embryons de perte 10 10 00,0 13 13 00,0 12 11 08,3 09 08 1 1 , 1 17 15 11,7 16 13 18,7 13 08 38,5 90 78 88,3 X 12,8 11,1 12,6 ANIMAUX TEMOINS Nombre de Nombre Pourcentage corpora lutea d'embryons de perte 05 05 00,0 11 11 00,0 16 15 06,3 11 09 18,2 10 08 20,0 12 09 25,0 11 08 27,2 11 04 63,6 87 69 160,3 X 10,9 8,8 20,4 PERFORMANCE DE REPRODUCTION DES TRUIES TRAITEES Race ou croisement Nombre d'animaux Poids moyen des truies par portée à la naissance kg H 6 1,52 H 7 1,05 K 8 1,60 HxYxH 10 1,02 RxY 12 1,12 HxY 12 ~ 1.34 9,2 1,27 PERFORMANCE DE REPRODUCTION DES GROUPES TEMOINS HxYxH 4 1,31 HxY 7 1,84 HxYxH 8 1,07 HxY 8 1,52 HxY 8 1,56 H 11 1,34 H 8,4 1,38 L'augmentation moyenne de 0,8 porc par porte que l'on obtient constitue un net avantage économique pour l'éleveur de porcs. On utilise vingt femelles et cinq mâles de lapins de race blanche "New Zealand". L'âge et le poids moyen des femelles sont de vingt-deux mois et de 4,2 kg, respectivement. Chaque animal reçoit 113,4 g par jour de ration pour lapirs"Wayne". Cette ration en pastilles contient 16,7 % de protéine, 4,1 % de matières grasses, 12,5 ffi de fibre brute, 8,3 % de cendres, 7,7 r d'humidité, 50,7 ffi d'extrait exempt d'azote, et 89,2 % de T .D N., comme déterminé par une analyse approximative.La nourriture contenant du chlorpropamide est préparée en lots de 22,5 kg; on ajoute 1,142 g de chlorpropamide à une quantité représentant exactement 0,9 kg de la ration broyée destinée au mélange préalable. lie mélange préalable est ensuite ajouté à une quantité supplémentaire de 21,6 kg de ration, et la composition est mélangée pendant une heure. Les femelles sont conditionnées de manière à consommer la ration sous une forme broyée. Les animaux sont affectés au hasard à l'un de quatre groupes expérimentaux : un groupe témoin, ne recevant pas de chlorpropamide; un groupe de cinq jours, recevant la nourriture additionnée de chlorpropamide pendant cinq jours à partir du jour qui suit l'accouplement; un groupe de 15 jours et un groupe recevant le médicament pendant la durée totale de 32 jours de la gestation. Pour compenser la variation naturelle qui existe dans les groupes de lapins, les femelles sont soumises au régime alimentaire subséquent, après chaque période de gestation. lies lapines qui ont suivi le régime de cinq jours reçoivent le médicament pendant 15 jours pendant la gestation suivante, et ainsi de suite. Les femelles sont accouplées dans des conditions naturelles avec l'un des six mâles, et elles sont accouplées immédiate- ment après avec l'un des cinq miles restants. Si la femelle devient gravide, elle reçoit son régime alimentaire approprié pendant toute est la période de gestation, et elle7ré-accouplée cinq jours après la mise-bas. Les lapereaux sont isoles immédiatement après la mise-bas, habituellement dans un délai de quatre à six heures. La gestation est diagnostiquée au bout de neuf jours, par palpation abdominale. Si la lapine est nettement gravide, elle est destinée à la laparotomie entre le 13ème et le 15ème jours, ou juste après l'implantation. La laparotomie est effectuée sous anesthésie à l'éther après injection à chaque lapine de deux cm3 d'atro- pine. Après la préparation appropriée de l'abdomen, on pratique une incision dans la région ventrale médiane, à peu près à 7,6 cm en dessous de l'apophyse xipoïde, l'incision s'étendant vers la région caudale sur environ 10 cm. Par cette ouverture, on expose les trompes utérines jusqu'aulx ovaires. On procède à des comptages des oorpora lutea et des embryons en cours de développement; on note toutes les anomalies à ce stade. Les utérus sont soigneusement remis en place, les incisions sont suturées et traitées à l'huile écarlate, les abdomens sont enveloppés de gaze et on laisse les lapins se rétablir. L'enveloppement de gaze est retiré le lendemain. L'anesthésie et les lésions post-opératoires semblent avoir peu d'effet sur les animaux. Si on le juge nécessaire, on procède à une nouvelle application d'huile écarlate une semaine plus tard. Pour déterminer les pertes de pré-implantation, on compare les nombres de sites embryonnaires en cours de développement au nombre de corpora lutea. La perte de post-implantation réprésente la comparaison de foetus en cours de développement au moment de la laparotomie, avec le nombre de naissances. Le calcul des pertes totales implique une comparaison entre les corpora lutea et les foetus vivants au moment de la mise-bas. Les taux individuels d'ovulation pour les lapines de chacun des quatre groupes expérimentaux, déterminés indirectement par l'intermédiaire des numérations de corpora lutea effectuées au moment des laparotomies, et le nombre total d'embryons implantés et survivants entre le 12ème et le 14ème jour pour chaque portée dans cette expérience, sont énumérés sur les tableaux I, II, III et IV. Les taux moyens d'ovulation pour chacun de ces groupes sont récapitulés sur le tableau V. T A B L E A U I PERFORMANCE DE REPRODUCTION DU GROUPE TEMOIN DE LAPINES Nombre total Nombre Nombre Perte de Perte de Perte Poids moyen Portée de total d'animaux pré-implantation post-implantation totale à la corpora lutea d'embryons nés % % % naissance, g 1 11 11 6 0,0 45,5 45,5 55,2 2 9 7 6 22,2 14,3 33,3 50,2 3 9 9 5 0,0 44,4 44,4 35,6 4 8 8 5 0,0 37,5 37,5 64,4 5 9 9 6 0,0 33,3 33,3 47,8 6 7 7 3 0,0 57,1 57,1 86,3 7 2 9 3 25,0 66,7 75,0 51,0 8 8 8 5 0,0 37,5 37,5 58,6 9 2 5 3 0,0 40,0 40,0 60,2 Moyenne = 8,3 8,2 4,7 5,2 41,8 44,8 56,6 T A B L E A U I I PERFORMANCE DE REPRODUCTION DU GROUPE DE LAPINES TRAITEES AU CHLORPROPAMIDE PENDANT 5 JOURS Nombre total Nombre Nombre Perte de Perte de Perte Poids moyen Portée de total d'animaux pré-implantation post-implantation totale à la corpora lutea d'embryons nés % % % naissance,g 6 9 9 8 00,0 11,1 11,1 56,5 2 9 9 8 00,0 11,1 11,1 52,8 3 8 8 7 00,0 12,5 12,5 76,9 4 5 4 4 20,0 00,0 20,0 74,0 5 10 9 8 10,0 11,1 20,0 61,4 6 7 7 7 00,0 00,0 00,0 57,1 7 5 4 4 20,0 00,0 20,0 70,3 8 11 11 9 00,0 18,2 18,2 54,7 9 7 7 6 00,0 14,3 14,3 74,2 10 10 10 9 00,0 10,0 10,0 56,1 Moyenne 8,1 7,8 7,0 5,0 8,8 13,7 63,4 T A B L E A U I I I PERFORMANCE DE REPRODUCTION DU GROUPE DE LAPINES TRAITEES AU CHLORPROPAMIDE PENDANT 15 JOURS Nombre total Nombre Nombre Perte de Perte de Perte Poids moyen Portée de total d'animaux pré-implantation post-implantation totale à la corpora lutea d'embryons nés % % % naissance, g 1 9 9 9 00,0 00,0 00,0 68,3 2 9 9 9 00,0 00,0 00,0 65,3 3 7 7 7 00,0 00,0 00,0 58,5 4 7 5 4 28,6 20,0 42,9 83,5 5 9 9 9 00,0 00,0 00,0 69,3 6 8 7 7 12,5 00,0 12,5 79,1 7 7 7 7 00,0 00,0 00,0 61,3 8 12 12 12 00,0 00,0 00,0 40,0 9 9 10 6 00,0 40,0 40,0 63,0 10 6 6 4 00,0 33,0 33,0 60,0 Moyenne 8,3 8,1 7,4 4,1 9,3 12,8 64,8 T A B L E A U I V PERFORMANCE DE REPRODUCTION DU GROUPE DE LAPINES TRAITEES AU CHLORPROPAMIDE PENDANT 32 JOURS Nombre total Nombre Nombre Perte de Perte de Perte Poids moyen Portée de total d'animaux pré-implantation post-implantation totale à la corpora lutea d'embryons nés % % % naissance, g 1 9 8 7 11,1 12,5 22,2 60,0 2 7 7 7 00,0 00,0 00,0 67,6 3 8 7 7 12,5 00,0 12,5 65,6 4 8 8 6 00,0 25,0 25,0 53,2 5 9 8 8 11,1 00,0 11,1 51,0 6 10 8 8 20,0 00,0 20,0 47,9 7 10 10 9 00,0 10,0 10,0 52,3 8 8 8 6 00,0 25,0 25,0 63,0 9 7 7 7 00,0 00,0 00,0 61,9 10 5 4 4 20,0 00,0 20,0 62,0 Moyenne 8,1 7,5 6,9 7,5 7,3 14,6 58,5 T A B L E A U V PERFORMANCE MOYENNE DE REPRODUCTION DU GROUPE TEMOIN DE LAPINES ET DU GROUPE DE LAPINES TRAITEES AU CHLORPROPAMIDE Traite- Nombre total Nombre Nombre Perte de Perte de Perte Poids moyen ments de total d'animaux pré-implantation post-implantation totale à la corpora lutea d'embryons nés % % % naissance, g Témoin 8,3 8,2 4,7 5,2 41,8 44,8 56,6 Chlorpropamide (5 jours) 8,1 7,8 7,0 5,0 8,8 13,7 63,4 Chlorpropamide (15 jours) 8,3 8 1 7,4 4,1 9,3 12,8 64,8 Chlorpropamide (32 jours) 8,1 7,5 6,9 7,5 7,3 14,6 58,5 REVENDICATIONS 1. Procédé de réduction des pertes embryonnaires chez les animaux domestiques, caractérisé par le fait qu'il consiste à administrer à ces animaux pendant les premiers stades de la gestation une quantité thérapeutiquement efficace dlun composé doué de propriétés hypoglycémiques par voie orale. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est administré aux animaux pendant une période d'au moins environ 5 jours à partir du jour qui suit l'accouplement. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé, qui peut se présenter sous la forme de ses sels sensiblement non toxiques, répond à la formule dans laquelle R' est choisi entre un atome d'hydrogène, un radical chloro, bromo, alkyle inférieur ou amino; R".représente un radical chloro ou bromo; et R4 est choisi parmi les groupes alkyle ayant jusqu'à huit atomes de carbone, des groupes alcényle ayant de deux à huit atomes de carbone et des groupes cycloalkyle ayant de trois à huit atomes de carbone. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que le composé est administré aux animaux à une dose d'environ 0,25 mg/kg par jour à environ 5,0 mg/kg par jour. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que le composé, qui peut être sous la. forme de ses sels sensiblement non toxiques, répond à la formule dans laquelle R" représente un radical chloro, et R4 est un groupe alkyle ayant jusqu'à huit atomes de carbone. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que le composé répond à la formule 7. Procédé pour réduire les pertes embryonnaires chez le porc, caractérisé par le fait qu'il consiste à administrer à des truies, aux premiers stades de la gestation, d'environ 200 à 300 mg de chlorpropamide par jour.