Brevet FR2073364A1 — publié le 19711001

La présente invention concerne des dérivés de la purine et d'un sucre, dérivés qui peuvent être utilisés comme immuno-dépresseurs et comme agents antiviraux, et la préparation de ces substances. Elle comprend les composés qui sont représentés par la formule I ci-dessous et leurs sels utilisables en pharmacie. (I) H0CH2 15 OH "H A Dans cette formule, le symbole R représente un radical 2 amino ou alkylamino inférieur et R un radical amino ou un A atome d'hydrogène, avec la condition que si R est un 2 radical amino ou méthylamino, R soit un radical amino. Ces 20 composés ont la configuration p en ce qui concerne la liaison entre la purine et le D-arabinofuranose.On donne une préférence particulière aux composés de formule I dans lesquels 2 R est un radical amino. Dans la présente description, le qualificatif 25 "inférieur" s'applique à un radical alkylique ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 et, mieux encore, 1 ou 2 atomes de carbone. Les sels de ces composés qui conviennent tout spécialement pour les usages thérapeutiques sont ceux 30 d'acides carboxyliques utilisables en pharmacie tels que l'acide lactique, l'acide acétique et l'acide malique, ainsi que des sels d'acides minéraux utilisables en pharmacie, comme 1'acide chlorhydrique et 1'acide sulfurique. L'activité d'un sel quelconque réside dans la 35 base. On peut aussi préparer des sels toxiques et les transformer soit en base,soit en sels pour usages thérapeutiques, par les méthodes habituelles, par exemple par une réaction de métathèse. 70 40956 2 2073364 Les composés de formule I sont particulièrement intéressants pour traiter des infections virales dues à des virus à ADN tels que ceux de la variole et de l'herpès. D'autres utilisations de ces composés sont la suppression de la 5 réaction immunologique, chez un animal ou chez l'homme, à la transplantation de cellules étrangères dans leur organisme, ainsi que le traitement de maladies auto-immunes chez les mammifères, par exemple du lupus érythémateux, des anémies hémolybiques, de la colite ulcérative et des néphroses. 10 Cette invention comprend aussi les médicaments qui contiennent comme matière active un composé de formule I* ci-dessous, ou un sel d'un tel composé utilisable en pharmacie. r " ' N oh h 1 Dans cette formule I', le symbole E représente un radical p amino ou un radical alkylamino inférieur et R tua radical A 25 amino ou un atome d'hydrogène, avec la condition que si R 2 est un radical amino, R soit aussi un radical amino. Ces médicaments comprennent la matière active associée avec un véhicule pour usages pharmaceutiques et/ou sous la forme d'une dose unitaire efficace. 30 Des médicaments particuliers comprennent un. composé de formule I telle qu'elle a été définie ci-dessus et de pré- p férence, dans le composé de formule I' ou I, R est un groupe amino. Dans la présente description, l'expression "dose 35 unitaire efficacé" désigne une quantité déterminée de l'agent antiviral, suffisante pour être efficace contre l'organisme in vivo. Les véhicules pour usages pharmaceutiques sont des matières recommandées pour administrer le médicament, matières qui peuvent être liquides, solides ou à l'état de vapeur, 40 qui sont par ailleurs inertes ou utilisables à des fins 15 20 70 40956 3 2073364 médicales et qui sont compatibles avec l'ingrédient actif. A cet égard, une solution aqueuse de 6-méthylamino-9-((3-D-arabinofuranosyl)-purine, autrement que sous une forme stérile et présentée dans un récipient scellé, ne fait pas 5 partie de l'invention. Les présents médicaments peuvent être administrés par la voie parentérale ou orale ou bien en suppositoires ou encore ils peuvent être appliqués sous la forme d'une solution ophtalmologique ou collyre, ou localement en pommade, 10 crème, poudre etc.., selon qu'ils sont utilisés pour traiter des infections virales internes ou externes ou bien comme immuno-dépresseurs ou auto-immu.no-dépresseurs. Pour le traitement d'infections virales internes, le médicament est donné par la voie orale ou parentérale 15 à des doses, calculées en base, d'environ 5 à 250 mg, de préférence de 20 à 100 mg, par kg de mammifère et, chez l'homme, il est de préférence utilisé en doses unitaires de 10 à 250 mg chacune, qui sont administrées un petit nombre de fois par jour. 20 Comme immUno-dépre s s eur -, le médicament est donné par la voie interne un petit nombre de fois pair jour, à des doses qui sont de préférence d'environ 5 à 10 mg par kg de mammifère. Pour 1 'administration} par la voie orale, on peut 25 utiliser de fines poudres ou des granules qui peuvent contenir des diluants, des dispersants ou des agents tensio-actifs et qui peuvent être présentés en potions, dans de l'eau ou dans un sirop, en capsules ou sachets, à l'état sec ou en suspension non aqueuse avec éventuellement des agents de 30 mise en suspension, en comprimés contenant éventuellement des liants et des lubrifiants ou bien en suspension dans de l'eau ou dans un sirop. Si cela est souhaitable ou nécessaire, on peut ajouter des agents aromatisants, des agents de conservation, des agents de mise en suspension, des épaississants 35 ou des émulsionnants. Il est préférable d'utiliser des comprimés ou des granules, qui peuvent être enrobés. Pour l'administration par la voie parentérale, les composés actifs peuvent être présentés en solutions aqueuses injectables à des concentrations de 0,1 à 10 %, de préférence 40 de 1 %, solutions qui peuvent contenir des anti-oxydants, 70 40956 4 2073364 des agents de tamponnage etc... Pour le traitement d'infections virales de l'oeil ou d'autres tissus externes, le médicament est de préférence appliqué localement sur la partie infectée, sous la forme 5 d'une pommade ou d'un collyre, à une dose qui est environ la moitié de celle utilisée pour les usages internes, c'est-à-dire qui peut s'élever jusqu'à 125 mg/kg, ou 5 à 125 mg par dose unitaire. Parmi les composés de formule I, la 2,6-diamino-10 9-(P-D-arabinofuranosyl)-purine est de loin le plus intéressant, en particulier en raison de sa très forte action antivirale, par exemple contre le virus de l'herpès. Cette substance a aussi montré une activité importante et inattendue contre le virus de la variole et elle s*est avérée 15 avoir un intérêt également inattendu pour diminuer la réaction immunologique à la transplantation de cellules. On peut commodément préparer les composés de formule I* et en particulier ceux de formule I en réduisant un composé approprié de formule II 20 25 zoch 2 (II) 30 dans laquelle z représente un groupe de blocage tel qu'un groupe alkylique, de préférence tin groupe para-phényl-benzylique, un groupe x- ou (3-naphtyl-méthylique ou, mieux encore, un groupe benzylique. Ce groupe Z doit, lorsqu'il est lié à l'atome d'oxygène à la seconde position du sucre, 35 ne pas gêner la réaction à l'atome de carbone 1 du sucre, et il doit pouvoir être éventuellement éliminé dans des conditions douces. Toutefois, un ou deux des trois radicaux z possibles, par exemple à la troisième et à la quatrième positions»peuvent 70 40956 5 2073364 être un atome d'hydrogène. La réduction peut se faire par voie catalytique, c'est-à-dire avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium, le charbon palladié, 5 le noir de platine ou le nickel Raney. Certains de ces corps sont des catalyseurs assez faibles et il peut etre alors nécessaire d'effectuer l'hydrogénation sous pression ou de la prolonger ; à cet égard, l'oxyde de platine et le noir de platine se sont montrés les meilleurs catalyseurs. 10 On peut aussi réduire le composé de formule II au moyen d'un agent réducteur, en particulier un agent qui donne de l'hydrogène atomique au sein même du mélange de réaction, tel qu'un métal alcalin, de préférence le sodium, dans de I'ammoniac liquide. 1 2 15 Les composés de formule II dans lesquels R et R sont tous les deux des groupes amino peuvent à leur tour être préparés par l'une des méthodes suivantes ; I. On fait réagir avec un azoture de métal alcalin, de préférence 1'azoture de sodium, un composé de formule III 20 25 zoch2 (III) 1 2 30 dans laquelle les symboles X et X représentent des atomes d'halogènes, de préférence de chlore ou de brome, et Z un groupe de blocage tel qu'il a été défini précédemment, de préférence le groupe benzylique, puis on hydrogène catalyti-quement le 2,6-diazide ainsi formé en 2,6-diamine de formule II, 35 hydrogénation qui se fait en formant aussi une petite quantité du composé de formule I correspondant. En poursuivant ensuite la réduction du composé de formule II dans les conditions qui ont été indiquées plus haut, 70 40956 6 2073364 c'est-à-dire par hydrogénation catalytique ou, de préférence, avec un réducteur tel que le sodium dans de l'ammoniac liquide, on obtient le produit final cherché, de formule ï» Il peut être avantageux de combiner les deux opérations en une seule en 5 utilisant les catalyseurs les plus efficaces comme l'oxyde de platine ou le noir de platine et en opérant de préférence sous pression ou en prolongeant la durée de l'hydrogénation, de manière à former le produit intermédiaire de formule II et à le réduire aussitôt en composé de formule I. 10 II. On désacyle par hydrolyse en milieu basique un composé de formule I¥ Q1 20 (IV) 1 2 dans laquelle les symboles Q et Q représentent chacun un groupe yconh, y étant un radical alkylique de 1 à 6 atomes 25 de carbone, de préférence le radical méthylique, et Z un groupe de blocage tel que défini ci-dessus, de préférence le groupe benzylique, ce qui peut se faire, par exemple, en dissolvant ce composé dans un alcool inférieur tel que le méthane! et en ajoutant à la solution un hydroxyde de métal 30 alcalin^ par exemple de 1'hydroxyde de sodium. Pour obtenir le composé de formule III, on peut condenser une 2,6-dihalo-purine, de préférence la 2,6-di-chloro-purine, avec un halogénure d'arabinose dont un ou plusieurs des groupes hydroxyliques sont bloqués par des 35 groupes Z éliminables tels que définis ci-dessus, suivant la méthode qui est décrite par Keller et ses collaborateurs dans la publication J. Org. Chem., (1967), 32, 1644, le sucre qui est préféré à cette fin étant le chlorure de 2,3,5-tri-0-ben zyl-oc-D-ar abinofur ano syle. 70 40956 7 2073364 L'acylation de la 2,6-diamino-purine, de préférence avec de l'anhydride acétique, suivie d'une condensation analogue avec le sucre,donne le composé de formule IV. Les composés de formule IV sont des composés nouveaux 5 qui constituent des produits intermédiaires intéressants pour la préparation des produits finals selon l'invention. On peut préparer les composés de formule II dans lesquels R est un radical alkylamino inférieur et Rg un atome d'hydrogène en dissolvant un dérivé d'arabinose halogène 10 en position 6 et convenablement protégé comme précédemment, de préférence la 6-chloro-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-jB-D-arabino-furanosyl)-purine, dans un solvant tel que le méthanol,qui a été préalablement saturé avec l'alkylamine voulue, puis en éliminant le solvant sous pression réduite. 15 Le dérivé d'arabinose halogéné en position 6 peut à son tour être obtenu par condensation de la 6-halopurine correspondante avec l'halogénure d'arabinose approprié et convenablement protégé, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène et en présence d'un tamis moléculaire (voir 20 Keller et ses collaborateurs, Ibid). Les composés de formule I' et en particulier ceux de formule I, dans lesquels R est un radical alkylamino 2 ^ inférieur et R un atome d'hydrogène, peuvent aussi être préparés par réaction du dérivé correspondant halogéné en posi-25 tion 6, de préférence le dérivé chloré, avec l'alkylamine inférieure appropriée, par exemple dans un milieu aqueux. Le dérivé halogéné en position 6 peut être obtenu par halogénation du thiol correspondant, lequel peut être préparé à partir du dérivé aminé, c'est-à-dire la 9-((3—arabino-30 furanosyl)-adénine, par diazotation et hydrolyse puis acylation du dérivé d'hypoxanthine formé, réaction avec le pentasulfure de phosphore et enfin désacylation, de la manière qui a été décrite par Reist et ses collaborateurs dans J. Org. Chem., 1962, 27, 3274. ✓J 35 Les composés de formule I' dans lesquels R est 2 un radical amino ou un radical alkylamino inférieur et R un radical amino ou un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir des xylosides anomères, par l'intermédiaire des lyxosides, suivant les procédés généraux qui"sont décrits 40 par Reist et ses collaborateurs,Ibid, et dans Biochemistry, 70 40956 8 2073364 1964, 3, 15-18. Le stade final de la formation de ces composés de formule I* par cette méthode est l'ouverture du cycle du dérivé 2s3-anhydro-(3-D--lyxofuranosylique correspondant par 5 traitement de celui-ci avec de l'acétate de sodium au sein d'un solvant inerte tel que du diméthylformamide aqueux. Le dérivé lyxofuranosylique est à son tour obtenu par conversion en époxyde du dérivé 9-(2~0-méthane-sulfonyl-(3-D-xylofuranosyli-que) approprié avec une solution alcoolique d'un alcoxyde 10 convenable, par exemple une solution méthanolique de méthoxyde de sodium. Quant au composé xylofuranosylique de départ, il peut être formé par la suite des réactions suivantes . On fait réagir la 9-(j3-D-xylofuranosyl)-purine, portant les substituants voulus aux positions'2 et 6, avec 15 de l'acétone contenant de l'acidè éthahe-sulfonique pour former le dérivé 9— (3,5-0-isopropylidène-|3«-D-xylofuranosylique) correspondant, que l'on fait réagir avec le chlorure de méthane-sulfonyle pour obtenir le composé 2-méthane-sulfony-lique, lequel est ensuite hydrolyse, par exemple dans de 20 l'acide acétique aqueux., pour en éliminer le groupe ïsopro-pylidène protecteur. On fait alors réagir le dérivé 9-(2-0-méthane—sulfonyl-p-D-xylofurahôsylxque) de la manière qui a été décrite ci-dessus. La xylofuranosyl-purine dont on est parti peut 25 être obtenue par condensation du 1,2,3,5-tétra-O-acétyl-D-xylofuranose avec la purine appropriée dont le groupe amino libre est protégé par acylation, de préférence par acétyla-tion. On peut préparer par exemple la 2-amino-6-éthylamino-xylofuranosyl-purine par condensation du xylofuranose avec la 30 2-acétylamino-6-chloropurine, suivie de l'addition d'éthylamine puis de l'hydrolyse du groupe acétylamino. Ainsi, la présente invention comprend-également les procédés de préparation ci-dessus décrits des composés de formule I et de leurs sels pour usages pharmaceutiques. 2 35 Dans ces composés,' E est de préférence un groupe amino, en - - 1 particulier lorsque E est déjà le groupe amino. L'invention comprend en outre un procédé de préparation des composés de formule II qui ont été définis plus haut, procédé selon lequel on désacyle un composé de formule IV 40 en milieu basique. 70 40956 9 2073364 Cette invention fournit un moyen de traiter des infections causées par des adénovirus chez des mammifères, par exemple chez la souris, chez le rat, le chien, l'homme etc. par l'administration d'une dose antivirale non toxique d'un 5 composé de formule I' aux animaux infectés ou aux animaux qui peuvent être exposés à l'infection, en particulier par l'administration d'un composé de formule I. Les exemples suivants, qui ne limitent nullement la portée de l'invention, décrivent celle-ci plus en détail. 10 EXEMPLE 1 : 2,6-diazido-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-{3-D-arabinofuranosyl)- purine. On chauffe pendant 6 heures au reflux une solution de 2,1 g de 2,6-dichloro-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-{3-D-arabinof u-15 ranosyl)-purine (III) dans 8 ml de méthanol et 2 ml d'acétone avec 440 mg, soit 2 équivalents moléculaires, d'azoture de sodium puis on sépare par filtration le précipité de chlorure de sodium. Le filtrat jaune, qui contient la 2,6-diazido-9-(2,3,5-tri-O-ben zyl-(3-D-ar abino fur ano syl ) -purine, prés ente 20 les maxima d'absorption à 245,270 (saillie) et 300. m(i dans de l'éthanol à 95 %• On utilise directement ce filtrat pour la réduction, dans l'opération suivante. EXEMPLE 2 : 2,6-diamino-9- (2,3,5-tr i-0-benzyl-(3-D-ar abinof ur ano syl ) -25 purine (II). On réduit le produit obtenu à l'exemple 1 avec de l'hydrogène et un catalyseur de charbon palladié à 5 % de palladium, à 25°C sous une pression de 2 atmosphères. Au bout de 4 heures d'hydrogénation, on sépare le catalyseur et on 30 évapore le filtrat à siccité sous pression réduite puis on recristallisé la matière restante (1,88 g) dans de l'éthanol à 95 %, ce qui donne 1 g de cristaux jaune pâle fondant à 158-159°C, cristaux dont une chromatographie en couche mince montre que la composition est homogène. L'analyse correspond 35 à la 2,6-diamino-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-f3-D-arabinofuranosyl)-purine. EXEMPLE 3 : 2,6-diamino-9-( f3-D-arabinof ur ano syl ) -purine (I). A 1 g du produit II on ajoute 200 ml d'ammoniac 40 liquide puis de petits morceaux de sodium jusqu'à ce que la 70 40956 2073364 couleur bleue persiste pendant plusieurs minutes» soit au total 350 mg de sodium, et on fait disparaître la couleur bleue avec quelques cristaux de chlorure d'ammonium* On évapore ensuite l'ammoniac dans un courant d'azote puis on 5 triture la matière restante avec 50 ml de benzène, on reprend le résidu insoluble dans quelques ml d'eau et on neutralise avec de l'acide acétique» Le produit, qui représente 500 mg, fond à 257-259®C en se décomposant après avoir été recristallisé dans de l'eau. La 2,6-diamino-9-({3-D-ar abinof uraraosyl)-10 purine (1) présente un X = 253,290 mji. à pH 1 et un XuCUv Xmax = 257,279 mV- à pH 11. MEMPLE 4 % 2,6-dxacétylaainopur±ne. Qa. chauffe à 70-80°C une suspension bien agitée 13 de 10 g de 2,6-diaminopurine anhydre dans 150 ml d'anhydride acétique frais puis on isole la matière solide par essorage au vide et on la lave à fond avec de 18 éther. Cette matière solide est un mélange de substance diacétylée et de substance triacétylée, point de fusion 244-250°G avec décomposition. 20 On met cette matière dans 1 litre de méthanol absolu contenant 100 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, on maintient le flacon à la température ordinaire pendant 15 minutes en secouant de temps en temps puis on sépare l'insoluble par filtration au vide et on le sèche à 100°C. 25 On obtient 10,6 g de produit, soit un rendement total de 68 point de fusion 296-300°C, dont la structure est confirmée par la spectroscopie BMEf. EXEMPLE 5 : 2,6-di amino-9- (2,3,5-tri-0-benzyl-f3-D-ar abinof ur ano syl)-30 purine (II). On agite pendant deux semaines à la température ordinaire une suspension de 16 g de 2,6-diacétylamino-purine et de tamis moléculaires dans du chlorure de méthylène sec contenant 20,6 g de. chlorure de 2,3,5—tri-O-benzyl-ct-D-35 arabinofuranosyle puis on filtre la solution sur un tampon de Celite et on élimine le solvant sous pression réduite. L'extraction de la matière huileuse brute avec du cyclohexane donne 10,3 g (rendement 47 %) de 2,6-diacétylamino-9-(2,3,5-tri-O-benzyl-JB-D-arabinofuranosyl)—purine brute. 40 On désacétyle ensuite cette substance en en traitant 70 40956 n 20.73364 une solution éthanolique (a) avec 2 équivalents moléculaires d1 hydroxyde de sodium aqueux normal ou bien (b) avec un grand excès de cette base, la solution étant agitée pendant une demi heure à 7Û-80°C. 5 (a) On extrait le produit de la solution avec du chloroforme, on le sèche sur du sulfate de magnésium puis on élimine le chloroforme sous pression réduite, pour obtenir le produit II soit directement soit après cristallisation. (b) Lorsque la désacétylation s'est faite, on isole 10 par filtration au vide le produit II précipité de la solution. Une recristallisation de ce produit dans du méthanol donne la 2,6-di amino-9-(2,3,5-tri-0-"benzyl-p-D-ara"binofuranosyl)-purine, point de fusion 161-162°C. EXEMPLE 6 : 15 On fait réagir la 6-chloro-9-{3~D-(arabinofuranosyl)- purine, obtenue selon les méthodes qui sont décrites par Reist Ibid, avec une solution aqueuse forte de méthylamine, par chauffage sous pression pendant quelques heures, puis on recristallise dans de l'eau la matière restante sèche obtenue, 20 point de fusion 201 *-203 °C. EXEMPLE 7 Ï 6-éthylamino-9-(p-D-arabinofurano syl)-purine. On agite pendant 12 jours à la température ordinaire avec des tamis moléculaires 4-A, un mélange de 12 g de 6-chloro 25 purine, 15,1 g de chlorure de 2,3,5-tri-G-benzyl-a-D-arabino- furanosyle et 200 ml de chlorure de méthylène puis on filtre le mélange et on élimine le solvant sous pression réduite, ce qui laisse la 6-chloro-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-B-B-arabino- furanosyl)-purine sous la forme d'une matière huileuse dont 30 on obtient 15,2 g. = 263 mjJ- dans le méthanol. max On dissout cette matière huileuse brute dans du méthanol qui a été préalablement saturé avec de l'éthylamine et on bouche le flacon. Après une semaine à la température ordinaire, on ouvre le flacon et on élimine le solvant sous 35 pression réduite puis on purifie la matière huileuse par une chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. L'évaporation du solvant laisse la 6-éthylamino-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-@-D-arabinofuranosyl)-purine » 40 Le déblocage de ce composé se fait soit (A) par 70 40956 2073364 réduction chimique soit (B) par réduction catalytique. (A) On dissout le composé tribenzylé dans de l'éther et on ajoute la solution à de l'ammoniac liquide, on ajoute de petite morceaux de sodium jusqu'à ce que le point final soit 5 atteint puis on arrête la réaction avec du chlorure d'ammonium solide et on évapore l'ammoniac. On triture la matière restante avec de l'éther et on reprend le résidu dans une petite quantité d'eau. Une neutralisation donne le produit cherché. (B) On réduit préalablement une suspension de PdC^ 10 dans du méthanol en opérant dans un appareil de Parr puis on ajoute une solution méthanolique de 6-éthylamino-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-|3-D-arabinofuranosyl)~purine. Après fixation de la quantité théorique d'hydrogène, on neutralise la solution avec le produit Dowex 1 sous forme de bicarbonate puis on 15 filtre le mélange et on évapore le solvant sous pression réduite. EXEMPLE 8 : 2-amino-6-éthylamino-9-(P~D-arabinofurano syl)-purine. On chauffe à 95°C pendant 3 heures et demie, tout en agitant, une suspension formée avec 22,3 g de 2-amino-6-20 chloro-purine, 700 ml d'anhydride acétique frais et 2 ml d'acide phosphorique à 85 % de H^PO^ puis après refroidissement, on sépare l'insoluble par filtration, on amène-le filtrat à siccité sous pression réduite et on lave la matière rëstante à fond avec de l'ether. 25 On met cette matière dans 1,5 litre de méthanol contenant 150 ml de HB^OH concentré. Au bout de 15 minutes, on sépare l'insoluble par filtration et on amène le filtrat à siccité sous pression réduite puis on reprend la matière solide dans de 1'hydroxyde de sodium normal, on traite avec 30 le produit Darco, on filtre et on neutralise avec de l'acide chlorhydrique binormal, ce qui donne la 2-acétylamino-6-chloro-purine, point de fusion 300°C. On condense le 1,2,3,5-tétra-0-acétyl-D-xylofuranose d'abord avec la 2-acétylamino-6-chloro-purine puis avec de 35 l'éthylamine et on hydrolyse le produit de condensation pour obtenir la 2-amino-6-éthylamino-9-(P-D-xylofuranosyl)-purine, que l'on fait réagir avec de-l'acétone contenant de l'acide éthane-sulfonique pour former la 2-amino-6-éthylamino-9-(3,5-0— isopropylidène-p-D-xylofuranosyl)-purine. On fait ensuite 40 réagir cette substance avec du chlorure de méthane-suifonyle 70 40956 13 2073364 pour obtenir la 2-amino-6-éthylamino-9-(3,5-0-isopropylidène-2-méthane-sulfonyl-p-D-xylofuranosyl)-purine que l'on hydrolyse dans de l'acide acétique aqueux pour former la 2-amino-6-éthylamino-9-(2-O-méthane-sulfonyl-P-D-xylofuranosyl)-purine, 5 laquelle est ensuite traitée avec du méthoxyde de sodium en solution méthanolique pour obtenir la 2-amino-6-éthylamino-9-(2,3-anhydro-S-D-lyxofuranosyl)-purine. Cette substance est alors transformée en 2-amino-6-éthylamino-9-(p-D-arabino-furanosyl)-purine par chauffage avec de l'acétate de sodium 10 dans du diméthylformamide aqueux. Le mélange de réaction est évaporé à siccité puis la matière restante est dissoute et cristallisée dans de l'eau. EXEMPLE 9 : Solution injectable stérile (dose unitaire) 15 Matière active ï 10 mg HaCl : 0,09 mg Eau qs pour 1 ml Comprimé (poids total 200 mg) Matière active : 10 mg 20 Lactose ï 134- mg Polyvinyl-pyrrolidone : 5 mg Amidon de maïs : 50 mg Stéarate de magnésium : 1 mg. Capsule (poids total du contenu 200 mg) 25 Matière active ï 10 mg Lactose : 50mg Amidon de mais : 138 mg Stéarate de magnésium ï 2 mg (capsule de gélatine dure en 2 parties). 30 Les comprimés et les capsules peuvent avoir un enrobage entérique destiné à empêcher la désagrégation dans l'estomac. Ils peuvent aussi être enrobés de sucre. Sirop (dose pour une cuillerée de 5 ml) Matière active : 10 mg 35 Saccharose liquide s 3 mg Glycérol : 1 mg Agent aromatisant : 0,001 mg Eau distillée q.s* pour 5 ®1« 70 40956 2073364 Solution oph.tamologique ou collyre Matière active : 1 mg Eau distillée qs pour 10 ml Solution tamponnée à pH 5,5-7« 5 Pommade pour applications locales Matière active : 10 mg ¥aseline : 90 g Dans les médicaments ci-dessus, la matière active peut être l'un quelconque des composés de formule I', de 10 préférence la 2,6-diamino-9-((3-D-arahinofuranosyl)-purine. 70 40956 15 2073364 REVENDICATIONS 1.- Les composés qui sont représentés par la formule I ci-dessous ainsi que leurs sels pour usages pharmaceutiques 10 HO-CH. (I) 15 formule dans laquelle le symbole R represente un radical 2 amino un un radical alkylamino inférieur et R un radical amino ou un atome d1hydrogène, avec la condition que si R 2 est un radical amino ou méthylamino, R soit un radical amino. 2.- Composé -.2 selon la revendication 1, caractérisé 20 en ce que R"" est un radical amino. 3.- Composé selon la revendiôation 2, caractérisé en ce que R est un radical alkylamino inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, plus particulièrement 1 ou 2 atomes de carbone. 25 4-.- La 2,6-diamino-9-((3-D-arabinofuranosyl)purine, la 6-éthylamino-9-((3-D-arabinofuranosyl)purine et la 2-amino-6-éthylamino-9-((3-D-arabinofur anosyl)purine. 5.- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous la forme d'un sel avec un acide carboxylique 30 pour usages pharmaceutiques, notamment avec l'acide lactique, acétique ou malique. 6.- Médicament comprenant un composé de formule I' ou un sel de ce composé pour usages pharmaceutiques 35 (voir formule page suivante) 70 40956 16 2073364 h0-ch2 (I*) 1° - ■ (dans laquelle le symbole R représente unmdxcal amino ou un 2 radical alkylamino inférieur et R un radical amino ou un a atome d'hydrogène, avec la condition que si R est un adical amino, R soit aussi un radical amino) associé avec xm véhicule pour usages pharmaceutiques et/ou sous la forme d'une dose unitaire. 7.- Médicament selon la revendication 6, comprenant un composé de formule I telfe que définie dans la revendication 1. 8.- Médicament selon la revendication 7, caractérisé 2 2o le fait que dans le composé actif, R est un radical amino. 9.- Médicament comprenant comme matière active la 2,6-diamino-9-(^-d-arabinof uranosyl)purine. 10.- Un procédé de préparation des composés de formule I, définie, dans la revendication 1, caractérisé par lé 25 fait que l'on réduit un composé approprié de formule II 30 ZOCH (II) 55 OZ H dans laquelle le symbole Z représente un groupe de blocage. 11.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le groupe de blocage* est un groupe benzylique. 70 40956 17 2073364 12.- Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé par le fait que la réduction est effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 13.- Procédé selon la revendication 10 ou 11, 5 caractérisé par le fait que la réduction est effectuée avec un agent réducteur, en particulier avec un métal alcalin tel que le sodium dans de l'ammoniac liquide. 14.- Procédé selon l'une quelconque des revendications A p 10 à 13, caractérisé par le fait que R et B sont tous deux 10 des groupes amino. 15»- Un procédé de préparation des composés de formule 11 définie dans la revendication 10, dans lesquels S et R sont des groupes amino , procédé caractérisé par le fait que l'on désacyle par hydrolyse en milieu basique un composé 15 de formule IV A çr 20 « „ , (IT) 30 I ! - » 0Z H 25 1 2 dans laquelle Q et Q représentent chacun -un groupe YCOHH, Y étant un radical alkylique de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier le radical méthylique, et Z un groupe de blocage • en- particulier un groupe benzylique. 16.- Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'hydrolyse est effectuée en milieu alcoolique, de préférence dans du méthanol, avec une base dérivant d'un métal alcalin, par exemple l'hydroxyde ou un alcoxyde de sodium. 17.- Un procédé de préparation des composés de formule II définie dans la revendication 10, dans lesquels 35 1 2 R est un radical alkylamino inférieur et R est un atome d'hydrogène, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir dans un solvant, avec l'aminé R ML,, un composé de formule VII 70 40956 18 2073364 Hal ZOGH^ (VII) 10 dans laquelle Mal désigne tin atome d'halogène» en particulier un atome de chlore» 18o- Un procédé de préparation des composés de formule ï définie dans la revendication 1s caractérisé par ^ le fait que l'on fait réagir un. dérivé correspondant de ( 2,3-anhydro~p-D-lyzofuranosyl)purine de formule VI 20 (VI) 25 avec une "base telle que l'acétate de sodium, dans un solvant inerte, tel que le diméthylformamide, en particulier à chaud. 19.- Un procédé de préparation des composés de formule. 50 I définie dans la revendication l^dans lesquels II'' est un radical alkylamino inférieur et H un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait que l'on fait réagir avec 1*aminé 1 H NEL, le dérivé correspondant halogéné en position 6, en particulier le dérivé chloré. 20- Les composés de formule IV définie' dans la revendication 15, en particulier la 2,6-diacétylamino-9—(2,3,5— tri-O-benzyl-p-D-arabinof uranosyl)purine. 21.- Un procédé de préparation des composés 70 40956 19 2073364 selon la revendication 20, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une 2,6-diacylamino-purine,en particulier la 2,6-diacétylamino-purine, avec un halogénure, en particulier le chlorure, de 2,3,5-tri-0-Z~a-D~arabinofuranosyle, en particulier avec un halogénure de 2,3,5-tri-O-benzyl-a—D- arabinofuranosyle.