Brevet FR2070159A1 — publié le 19710910

i 2070159 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux 5 dérivés du benzo[cd]indole répondant à la formule I 10 15 20 (I) ■Nli—1 dans laquelle, soit X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe méthyle ou méthylthio et Y représente un atome d'hydrogène, soit X représente un atome d'hydrogène et Y signifie le groupe méthyle, soit encore X et Y représentent chacun un atome de chlore, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, on fait réagir 1'éthylène-diaminé avec des composés de formule II 25 (II) N-R ll S-R •2 30 dans laquelle X et Y ont les significations déjà données, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente un groupe alkyle inférieur. On opère de préférence en présence d'un acide, l'un au moins des composants de la réaction devant alors être partiel-35 lement mis en jeu sous forme de base. Parmi les composés de formule lia BAD ORIGINAL 70 38325 2 2070159 (Ha) dans laquelle X, Y et R2 ont les signifiçatiop.s.. déjà données et R^ représente un groupe alkyle inférieur, les composés préférés 10 pour effectuer la réaction sont ceux où R^ et R2 représentent le groupe éthyle ou méthyle. Parmi les composés de formule Ilb X 15 20 (Ilb) S-R dans laquelle X, Y et R2 ont les significations déjà données, les composés préférés pour effectuer la réaction sont ceux où R^ représente un groupe méthyle ou éthyle. On fait par exemple réagir un sel du composé de formule II, tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate 25 ou le sulfate, avec un excès d'éthylène-diamine. Le rapport molaire du sel du composé de formule II à 1'éthylène-diamine est compris entre, environ 1:2 et 1:6. On opère de préférence dans un solvant polaire inerte, comme par exemple un alcanol inférieur, : tel que. l'éthanol ou l'isopropanol, un. amide- d'un acide carboxy-30- lique, tel que le diméthylformamide, un 4ther..cyclique ou alipha-tiq.ue, tel que le dioxanne, ou leurs mélanges avec de l'eau, ou encore, éventuellement, dans un excès çl'éthylène-diamine. On chauffe le mélange réactionnel.,. de préférence à .la température d'ébullition. La durée de réaction est- comprise entre environ 2 35 et 10 heures. Les composés de formule I peuvent être isolés à l'état BAD ORIGINAL 70 38325 5 2070159 de bases libres ou sous forme de leurs sels d'addition d'aeides, et être purifiés selon les méthodes habituelles. Les nouveaux dérivés du benzo[cd]indole ainsi obtenus peuvent être transformés en leurs sels par réaction avec des 5 acides minéraux ou organiques appropriés; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Pour préparer les composés de formule lia, on fait 10 réagir des composés de formule III X (III) 15 20 25 30 dans laquelle X et Y ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV R^-N=C=S (IV) dans laouelle R,' a la signification déjà donnée. .On obtient ainsi X des composés de formule V (V) dans laquelle X, Y et R^ ont les significations déjà données, qu'on fait réagir avec des halogénures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, ce qui donne les composés de formule lia. Pour préparer les composés de formule Ilb, on fait réagir les composés de formule III avec 1'isothiocyanate de 35 benzoyle ou un mélange de sulfocyanure d'ammonium et de chlorure de benzoyle, dans un solvant organique inerte, comme par exemple 70 38325 4 2070159 10 15 un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, ce qui donne les composés de formule VI X (VI) XNH-C0~ dans laquelle X et Y ont les significations déjà données. Par hydrolyse des composés de formule VI, par exemple en chauffant pendant peu de temps avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on obtient les composés de formule VII X (VII) 20 dans laquelle X et Y ont les significations déjà données, qu'on fait réagir par exemple avec des halogénures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle, de préférence à la température d'ébullition 25 du mélange réactionnel, ce qui donne les composés de formule Ilb. Pour préparer les nouveaux composés de départ de formule III, on réduit des composés de formule VIII 30 (VIII) dans laquelle X et Y ont les significations déjà données, par 35 exemple avec du zinc dans l'acide formique ou acétique ou, de préférence, avec un hydrure complexe de métal alcalin, tel que 70 38325 5 2070159 l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le dihydro-bis(2-méthoxy-éthoxy)-alùminate de sodium, dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther cyclique ou sliphat.ique tel que 1'éther diéthylique, à une température comprise environ entre 5 5 et 8°. Lorsquron effectue la réduction au moyen d'hydrures complexes d'aluminium, on peut par exemple traiter le mélange réactionnel en ajoutant de l'eau, un alcanol inférieur etc.. On sépare ensuite la phase organique, on filtre le précipité formé 10 et on lave le résidu avec un solvant organique inerte, par exemple un éther cyclique pu aliphatique tel que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne etc.. On sèche ensuite les phases organiques réunies et on évapore le solvant, ce qui donne les composés de formule III. 15 Par réaction des composés de formule III avec le benzaldéhyde, on obtient les composés benzylidène-amino correspondants que l'on hydrolyse sous des conditions acides. On obtient ainsi les composés de formule III à l'état pur. Les composés de formule VIII sont également des compo- 20 ses nouveaux. On peut les préparer selon les méthodes habituelles à partir des composés de formule IX X (IX) 'N H dans laquelle X et Y ont les significations déjà données. On fait par exemple réagir une solution du composé de formule IX 30 dans un excès d'acide chlorhydrique dilué, avec du nitrite de sodium. Les composés de formule IXa 35 (formule IXa voir page suivante) 70 38325 6 2070159 I dans laquelle, soit X représente un atome d'halogènes le groupe méthyle ou méthylthio et représente'un "atome d'hydrogène, soit T X X représente un atome d'hydrogène et Y représente le groupe I I 10 méthyle, soit encore X et Y représentent chacun un atome de chlore, sont également des composés nouveaux. On ,peut. les préparer de la manière suivante? - : - 1) Pour préparer le 6-chloro~l,2s 2a,3 »4,5-hexahydro-benzo [cdjindole, on fait par exemple passer un courant de chlore, à 15 la température ambiante, dans-'une solution de-l-âcétyl-l,2,2a,3* k,5-hexahydro-benzo[cd]indole dans un solvant organique inerte, par exemple dans un dérivé chloré d'un hydrocarbure aliphatique saturé, tel que le tétrachlorure de carbone. On désacétyle ensuite le 1-acéty1-6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole 20 obtenu à l'état cristallin^ par- exemple par chauffage dans un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique concentré, pendant 1 ou 2 heures environ» 2) Pour préparer le 6-bromo-l,,2s2a,3»^»5-hexahydro-benzo [cdjindole, on brome le l-a-cétyl-l,2,2a,3»^*5-hexahydro-benzo 25 [cdjindole et on'désacétyle le l-acétyl=6-bromo-l,2,2a,3,4-,5-hexahydro-benzo[cdjindole obtenu à l'état cristallin. On opère dans un solvant organique inertes pair- exemple dans l'acide acétique glacial en ajoutant le brome goutte à goutte, à une température comprise entre environ 10 et 15°, en présence d'une quan- 30 tité catalytique d'acide bromhydrique. La désâcétylation peut être effectuée comme décrit sous 1), c'est-à-dire par hydrolyse acide. 3) Pour préparer le l,2,2a,3j4j5-hexahydro-6-méthyl-benzo [cdjindole, on nitre le 1-acétyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo 35 [cdjindoles par exemple dans de l'acide acétique glacial par addition à environ 10° d'acide nitrique fumant. On réduit ensuite bad original 70 38325 7 2070159 le composé nitré formé, à l'état cristallin, en composé aminé correspondant, on diazote le composé aminé ainsi obtenu, par exemple avec du nitrite de sodium dans une solution sulfurique, entre 0 et 5°« On transforme le sel de diazonium ainsi obtenu, 5 par exemple selon la méthode de Sandmeyer, en l-acétyl-6-cyano-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cdjindole, puis on transforme ce composé en l-acétyl-6-formyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd] indole qu'on réduit ensuite. On peut réaliser cette réduction selon la méthode de 10 Wolff-Kishner ou d'après des modifications et des améliorations de cette méthode (par exemple d'après la méthode de Huang-Minlon), -en éliminant simultanément le groupe acétyle par hydrolyse. La réduction du composé nitro peut être réalisée par exemple au moyen d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de 15 Raney, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol, de préférence à une température comprise entre 50 et 60°, sous agitation pendant environ 30 minutes. La réaction terminée, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat avec précaution à siccité. 20 On peut purifier le composé amino ainsi obtenu par cristallisation dans un solvant organique inerte, par exemple dans un dérivé chloré d'un hydrocarbure aliphatique saturé, tel que le chlorure de méthylène. Pour préparer le l-acétyl-6-formyl-l,2,2a,3,4,5-hexa-25 hydro-benzo[cdlindole, on ajoute par exemple de 1'hypophosphite de sodium et du nickel de Raney au composé cyano correspondant, en opérant dans un mélange de pyridine, d'acide acétique glacial et d'eau et en agitant pendant un certain temps à une température comprise entre environ 10 et 25°. On élimine ensuite le cataly-30 seur par filtration et on évapore le filtrat. On peut poursuivre le traitement en secouant le résidu entre de l'eau et un solvant organique inerte non miscible à l'eau, par exemple un dérivé chloré d'un hydrocarbure aliphatique saturé, tel que le chlorure de méthylène, et en évaporant ensuite les phases organiques 35 réunies. On peut purifier le l-acétyl-6-formyl-l,2,2a,3,4,5- hexahydro-benzo[cdjindole brut ainsi obtenu, selon les méthodes 70 38325 8 2070159 habituelles, par exemple par chromatographie. 4) On peut préparer le 6-fluoro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo [cdjindole et le l,2î2a,3j'f+i5-hexahydro-6-iodo-benzo[cd] indole, selon la méthode de Sandmeyer, à partir du sel de diazo- 5 niura obtenu sous 3) • 5) Pour préparer le 6,8-dichloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo [cdjindole, on procède par exemple comme suit: tout en chauffant, on fait passer un courant de chlore dans une solution de l-acétyl-6-chloro-l,2,2a,3»4,5-hexahydro-benzo[cd]indole 10 [préparé comme décrit sous l)j dans un solvant organique inerte, en présence d'un catalyseur approprié tel que le chlorure ferri-que, ce qui donne le l-acétyl-6,8-dichloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo [cdjindole qu'on désacétyle ensuite, par exemple par chauffage pendant environ 1 ou 2 heures dans un mélange d'acide acé-15 tique et d'acide chlorhydrique concentré. 6) Pour préparer le 6-méthylthio-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo [cdjindole, on peut par exemple faire réagir, selon la méthode de Sandmeyer, le sel de diazonium obtenu sous 3) avec du méthanethiol, de préférence en présence de poudre de cuivre et à 20 0°, ce qui donne le l-acétyl-6-méthylthio-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo [cdjindole que 1'on désacétyle par hydrolyse alcaline, par exemple par chauffage à l'ébullition pendant environ 30 minutes dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium éthanolique. 7) Pour préparer le 8-méthyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydrô-benzo 25 [cdjindole, on peut par exemple quaterniser la 7-râéthylgraminé avec de l'iodure de méthyle, puis faire réagir le composé ainsi obtenu avec du malonate de diéthyle en présence d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique inerte et de préférence entre 100 et 150°. On saponifie ensuite le pro-30 duit de la réaction par hydrolyse alcaline, par exemple par chauffage à l'ébullition pendant plusieurs heures dans une solution aqueuse diluée d'un hydroxyde alcalin, et on transforme l'acide dicarboxylique ainsi obtenu en acide 7-méthyl-indole-3-propionique par décarboxylation thermique, par exemple à 180°. On réduit en-35 suite l'acide 7-méthyl-indole-3-propionique en acide 7-méthyl-indoline-3-propionique, par exemple avec de la poudre de zinc 70 38325 9 2070159 amalgamée dans un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique, puis'on fait réagir l'acide 7-méthyl-indoline-3-propioni-que ainsi obtenu avec du chlorure de benzoyle, par exemple dans de l'acide acétique en présence d'acétate de sodium. On obtient 5 ainsi l'acide l-benzoyl-7-méthyl-indoline-3-propionique qu'on transforme en chlorure d'acide selon les méthodes habituelles. Par réaction de Friedel-Crafts, on cyclise ensuite le chlorure d'acide ainsi obtenu, par exemple en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant organique inerte, par exemple dans un 10 dérivé chloré d'un hydrocarbure aliphatique saturé tel que le chlorure de méthylène, ce qui donne la l-benzoyl-l,2,2a,3-tétra-hydro-8-méthyl-benzo[cdJindole-5(4H)-one. On réduit alors le groupe/CO, par exemple selon la méthode de Wolff-Kishner ou d'après des modifications et améliorations de celle-ci (par 15 exemple d'après la méthode de Huang-Minlon) en éliminant simultanément le groupe benzoyle par hydrolyse. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. 20 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 1 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-I-(2-imidazoline-2-yl-amino)benzo[ cd 3 25 indole On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures et demie, 25 g d'iodhydrate de la l-(l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[edî indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée et 12,8 ml d'éthylène-diamine dans 65 ml d'éthanol. On évapore la solution à siccité et on ex-30 trait le résidu d'évaporation en le secouant entre du chlorure de méthylène et une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium, on l'évaporé à siccité et on transforme le 1,2,2a,3,4, 5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)benzo[cdjindole ainsi 35 obtenu, directement en son chlorhydrate qui fond à 258-260° après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol. 70 38325 10 2070159 L'iodhydrate de la l-(l,2,2a,3»4,5-hexahydro~benzo[cd] indole-l-yl.)-2-méthyl-isothio-urée;, utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la manière suivante; On nitrose, dans une solution ehl orhy c'rique et à la 5 température ambiante, le 1,2, 2a. 3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole au moyen de nitrite de sodium, ce qui donne le l,2,2a,3»^»5-hexahydro-l-nitroso-benzo[cdjindole (obtenu sous forme de cristaux parallélépipédiques incolores, F = 70-71° après cristallisation dans un mélange d®éther de pétrole et d'éther). On réduit 10 ensuite dans de 1'éther, à 5-8°, le 1,2,2a,3>4,5-hexahydro-l-nitroso-benzo [cd jindole avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, ce qui donne le 1-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd] indole qui fond à 59-61° après cristallisation dans un- mélange d'éther de pétrole et d'éther. On le fait réagir avec de l'iso-15 thiocyanate de benzoyle dans du tétrahydrofuranne bouillant, on saponifie avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium en chauffant au reflux pendant 10 minutes, ce qui donne la 1-(1,2, 2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole-l-yl)thio-urée qui fond à 182-184° après cristallisation dans un mélange de chlorure de 20 méthylène et d'éther de pétrole» On transforme la thio-urée ainsi obtenue, en la faisant bouillir pendant 4 heures avec de l'iodu-re de méthyle dans du méthanol, en iodhydrate de la 1-(1,2,2a,3, 4,5-hexahydro-benzo [cd]indole-l-yl ) -2-méthyi-isothio.-urée qui fond à 198-201°, après cristallisation dans un mélange d'.éther 25 et de méthanol. Exemple 2 6-chIoro-l,2,2a y3» 4 s5-hexahydro-I-(2-imidazoline-2-yl-amino)benzo [cdjindole En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 et 30 en utilisant l'iodhydrate de la 1-(6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo [cd] indole-l-yl )-2-méthyl-isothio-urée, on obtient le 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino) benzo[cdjindole qui fond à 212-214° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole. 35 L'iodhydrate de la 1-(6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro- benzo [cdj indole-l-yl )-2-méthyl-isothio-urée, utilisé comme produit 70 38325 ii 2070159 de départ, peut être préparé de la manière suivante: On chlore le l-acétyl-l,2,2a,3j4,5-hexahydro-benzo[cd] indole dans du tétrachlorure de carbone et à la température ambiante, avec la quantité calculée de chlore. On saponifie en-5 suite le l-acétyl-6-chloro-i,2,2a,3*4,5-hexahydro-benzo[cd] indole ainsi obtenu (F = 141-143° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène), en le faisant bouillir pendant 1 heure et demie dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'acide acétique glacial, ce qui 10 donne le 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole ( F = 109-111° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther). On le nitrose dans une solution chlorhydrique, à 5°, au moyen de nitrite de sodium; on obtient ainsi le 6-chloro-l,2, 2a,3>4,5-hexahydro-l-nitrosobenzo[cd]indole qui fond à 123-125° 15 après cristallisation dans 1'éther. Par réduction avec de l'hy-drure de lithium et d'aluminium dans de 1'éther, à 5-8°, on obtient le l-amino-6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole qui fond à 74-76° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther. On fait réagir ce composé amino avec 20 1'isothio-cyanate de benzoyle dans du tétrahydrofuranne bouillant, puis on saponifie avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium en chauffant au reflux pendant 10 minutes, ce qui donne la l-(6-chloro-1,2,2a,3 > 4,5-hexahydro-benzo[cd]indole-1-yl)-thi o-urée qui fond à 226-228° après cristallisation dans un mélange de 25 méthanol et d'éther et qu'on transforme, en la faisant bouillir pendant 4 heures avec de l'iodure de méthyle dans du méthanol, en iodhydrate de la l-(6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd] indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée qui fond à 174-177°, après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. 30 Exemple 3 6,8-dichloro-l, 2, 2a, 34,5-h'exahydro-l- (2-imidazoline-2-yl-amino ) benzo[cd]indole On chauffe pendant 10 heures, à la température d'ébul-lition, 12 g d'iodhydrate de la l-(6,8-dichloro-l,2,2a,3,4,5-35 hexahydro-benzo[cd]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée et 18 ml d'éthylène-diamine dans 36 ml d'éthanol. On évapore la solution 70 33325 12 2070159 à siccité et on extrait le résidu d'évaporation en le secouant entre du chlorure de méthylène et une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité, ce 5 qui donne le 6,8-dichloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)-benzo[cdjindole qui fond à 200-202° après cristallisation dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène. L'iodhydrate de la l-(6s8-dichloro-l,2,2a,3>4,5-hexahydro-benzo [cd]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée, utilisé comme 10 produit de départ, peut être préparé de la manière suivante: On fait passer un courant de chlore dans une solution de l-acétyl-6-chloro-l,2,2a,3,4 >5-hexahydro-benzo[cd]indole (F = 141-143° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole) dans du tétrachlorure de 15 carbone bouillant et en présence de chlorure ferrique, ce qui donne le 1-acéty1-6,8-dichloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd] indole qui fond à 170-172° après cristallisation dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène. Après 2 heures d'ébullition dans un mélange d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique 20 concentré, on obtient le 6,8-dichloro-l,2,2a,3*4,5-hexahydro-benzo [cdjindole qui fond à 103-105° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther. On nitrose le composé ainsi obtenu dans une solution chlorhydrique, à une température de 5°> au moyen de nitrite de sodium, ce qui donne le 6,8-25 dichloro-1,2,2a,3 >4,5-hexahydro-l-nitroso-benzo[cd}indole qui fond à 179-l8l° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène. Par réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans de 1'éther, à une température de 5-8°, on obtient le l-amino-6,8-dichloro-l,2,2a,3*4,5-30 hexahydro-benzo[cdjindole qui fond à 101-103° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène., On fait réagir le composé ainsi obtenu avec de l'isothio-cyanate de benzoyle dans du tétrahydrofuranne bouillant, on saponifie avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium en 35 chauffant au reflux pendant 10 minutes, ce qui donne la l-(6,8-diehloro-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cdJindole-l-yl)-thio-urée 70 38325 13 2070159 qui fond à 230-232° après cristallisation dans un mélange ' d'éther, de' chlorure de méthylène et de méthanol. On transforme le composé ainsi obtenu, en le faisant bouillir pendant une heure avec de l'iodure de méthyle dans du méthanol, en iodhydrate de 5 la 1-(6,8-dichloro-l,2,2a,3>4,5-hexahydro-benzo[cd]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée qui fond à 210-212° après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol. Exemple 4 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)-6-méthylthio-10 benzo[cdjindole En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 et en utilisant l'iodhydrate de la l-(l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthylthio-benzo[cd]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée, on obtient le l,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)-6-15 méthylthio-benzo[cdjindole que l'on transforme directement en son hydrogénomaléate (F = 191-192° après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol). L'iodhydrate de la 1-(1,2,2a,3*4,5-hexahydro-6-méthyl-thio-benzo[cd]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée, utilisé comme 20 produit de départ, peut être préparé de la manière suivante: On soumet le 1-acétyl-l,2,2a,3»4,5-hexahydro-benzo[cd] indole à une nitration dans de l'acide acétique glacial et à 10°, eu moyen d'acide nitrique fumant. On obtient ainsi le 1-acétyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-nitrobenzo[cdjindole (F = 174-25 175° après cristallisation dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène) qu'on réduit, dans un mélange de méthanol et de tétrahydrofuranne à 50-60°, avec de l'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney, ce qui donne le 1-acétyl-6-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cdjindole qui fond à 147-149° après 30 cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène. On diazote le composé ainsi obtenu avec du nitrite de sodium dans une solution sulfurique, entre 0 et 5°, puis on transforme à 0° le sel de diazonium ainsi obtenu avec du méthanethiol selon la méthode de Sandmeyer, en présence de poudre 35 de cuivre, en l-acétyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthylthio-benzo [cdjindole qui fond à 127-129° après cristallisation dans un 70 38325 14 2070159 mélange d'éther et de chlorure de méthylène. On fait bouillir pendant 30 minutes dans de 1'éthanol avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, ce qui donne le 1.« 2, 2a, 3,4,5-hexahydro-6-méthylthio-benzo[cdjindole dont 1'hydrogéno-maléate fond à 121-5 123° après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol. On le nitrose à 0° dans une solution diluée d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique avec du nitrite de sodium; on obtient ainsi le 1,2,2as 3» ^ ? 5-hexahjrdro»6-méthylthio-l-nitroso-benzo[cdjindole qui fond à 94-97° après cristallisation dans un 10 mélange d'éther et de chlorure de méthylène. Par réduction de ce dernier avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans de 1'éther à une température comprise entre 5 et 10°, on obtient le 1-amino-l,2,2a,3 >4,5-hexahydro-6-méthylthio-benzo[cd]indole dont 1'hydrogéno-maléate fond à 108-109° après cristallisation dans 15 un mélange d'éther et de méthanol. On fait réagir ce composé amino avec de 1'isothio-cyanate de benzoyle dans du tétrahydro-furanne bouillant, on saponifie avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium en chauffant au reflux pendant 10 minutes, ce qui donne la l-(l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthylthio-benzo[cd.j 20 indole-l-yl)-thio-urée qui fond à 205-207° après cristallisation dans un mélange de méthanol, d'éther et de chlorure de méthylène. On transforme ensuite le composé ainsi obtenu, en le faisant bouillir pendant 2 heures avec de 1'iodure de méthyle dans du méthanol, en iodhydrate de la l-(l,2,2a,3j4,5-hexahydro-6-méthyl-25 thio-benzo[cdjindole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée qui fond à 142-144° après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Exemple 5 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-y1-amino)-8-méthyl-30 benzo[cd]indole En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 et en utilisant l'iodhydrate de la l-(l,2,2a,3»4,5-hexahydro-8-méthyl-benzo[cd]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée, on obtient le 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)-8-méthyl-benzo[cd] 35 indole que l'on transforme directement en son chlorhydrate qui fond à 240-242° après cristallisation dans un mélange d'éther 70 38325 15 2070159 et de méthanol. L'iodhydrate de la l-( lJ2J2aJ3,^j5-hexahydro-8-rné.thyl-benzo[ed]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu de la manière suivante: 5 On transforme la 7-méthylgramine au moyen d'iodure de méthyle en son iodo-méthylate, on fait réagir ce dernier avec du malonate de diéthyle en présence d'hydrure de sodium dans du xylène bouillant, on saponifie en faisant bouillir pendant 7 heures dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on 10 décarboxyle à l80°; on obtient ainsi l'acide 7-méthyl-indole-3-propionique qui fond à 117-119° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther. On réduit cet acide dans un mélange d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique dilué à 95° avec de la poudre de zinc et en présence de chlorure 15 mercurique, ce qui donne l'acide 7-méthyl-indoline-j5-propionique que l'on transforme sans caractérisation préalable au moyen de chlorure de benzoyle dans de l'acide acétique glacial, en présence d'acétate de sodium et à la température ambiante, en acide l-benzoyl-7-raéthyl-indoline-3-propionique (F = I65-I670 après 20 cristallisation dans du chlorure de méthylène). Par action du pentachlorure de phosphore dans du chlorure de méthylène, à une température comprise entre 5-10°, on obtient le chlorure d'acide puis, par réaction de Friedel-Crafts avec du chlorure d'aluminium dans du chlorure de méthylène bouillant, le l-benzoyl-l,2,2a,3-25 tétrahydro-8-méthyl-benzo[cd]indole-5(^H)-one (F = 169-I7I0 après cristallisation dans un mélange d'éther, de méthanol et de chlorure de méthylène). Par réduction selon la méthode de Huang-Minlon, avec élimination simultanée du groupe benzoyle, on obtient le l,2,2a,3,4,5-hexahydro-8-méthyl-benzo[cd]indole (F = 81-82° après 30 cristallisation dans de 1'éther de pétrole) que l'on nitrose entre 0 et 5° au moyen de nitrite de sodium dans une solution chlorhydrique/On obtient ainsi le 1,2,2a,3,4,5-hexahydr0-8-méthyl-l-nitroso-benzo[cd]indole qui fond à 83-85° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther. Par ré-35 duction à 5° avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans de 1'éther, on obtient le l-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-8- 70 38325 16 2070159 méthyl-benzo[cdjindole dont le chlorhydrate fond à 162-164° après" cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol. On fait-réagir le composé - ainsi obtenu avec de l'isothiocyanate de benzoyle dans du tétrahydrofur.anne bouillant, puis on saponifie 5 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium en, chauffant au reflux pendant 10 minutes, ce qui donne la 1-(l^^a^^^-héxa-hydro-S-méthyl-benzo [cdjindole-l-yl}- thio-urée qui fond à 214-215° après cristallisation dans un mélange d'éther, de méthanol et de chlorure de méthylène. On fait bouillir le composé ainsi ob~ 10 tenu pendant 2 heures avec de l'iodure de méthyle dans du méthanol, ce qui donne l'iodhydrate de la l-(l,2,2a,3,4,5-hexahydro-8-méthylbenzo[cdJindole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée qui fond à 200-202° après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol. 15 Exemple 6 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)-6-méthyl-benzo[cd]indole On chauffe à l'ébullition pendant 2 heures, 12 g d'iodhydrate de la l-(l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthyl-benzo[cd] 20 indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée et 12 ml d'-éthylène-diamine dans 60 ml d'éthanol et on poursuit le traitement comme décrit à l'exemple 1, ce qui donne le composé cité dans le titre que l'on transfo^^ven6™^^ chlorhydrate (F = 238-239° après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol). 25 L'iodhydrate de la l-(lj2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthyl- benzo[cd]indole-l-yl)-2-méthyl-isothio-urée, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu de la manière suivante : On nitre à 10° le 1-acétyl-l,2,2a,3,5-hexahydro-benzo [cdjindole avec de l'acide nitrique fumant dans de l'acide acéti-30 que glacial. On obtient ainsi le 1-acétyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-nitro-benzo[cdjindole (F = 174-175° après cristallisation dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène), qu'on réduit dans du méthanol à une température comprise entre 50 et 60°, avec de l'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney, ce qui 35 donne le l-acétyl-6-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cdJindole qui fond à 147-149° après cristallisation dans un mélange d'éther 70 38325 17 2070159 de pétrole et de chlorure de méthylène. On diazote entre 0 et 5° le composé ainsi obtenu avec du nitrite de sodium dans une solution sulfurique et on transforme à 60° le sel de diazonium ainsi obtenu avec du cyanure cuivrique, selon la méthode de 5 Sandmeyer, en l-acétyl-6-cyano-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd] indole qui fond à 169-171° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène. On agite ce der- de nier pendant 20 heures à la température ambiante avec/1'hypophos-phite de sodium et en présence de nickel de Raney dans un mélange 10 d'eau de pyridine et d'acide acétique glacial, ce qui donne le 1-acétyl-6-formyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole (P = 145-147° après cristallisation dans un mélange d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène). On transforme ce dernier selon la méthode de Huang-Minlon avec élimination simultanée du groupe 15 acétyle, en l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthyl-benzo[cd]indole (F = 86-88° après cristallisation dans un mélange d'eau et de méthanol) qu'on nitrose dans une solution chlorhydrique à 5° avec du nitrite de sodium, ce qui donne le l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthyl-l-nitroso-benzo[cd]indole qui fond à IO3-IO50 après cris-20 tallisation dans de l'éther. Par réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther, à une température comprise entre 5 et 8°, on obtient le l-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthyl-benzo[cdjindole dont le chlorhydrate fond à I85-I870 après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol. On 25 fait réagir le composé ainsi obtenu avec de 1'isothiocyanate de benzoyle dans du tétrahydrofuranne bouillant, puis on saponifie avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium en chauffant au reflux pendant 10 minutes, ce qui donne la l-(l,2,2a,3,4,5-hexa-hydro-6-méthyl-benzo[cd]indole-l-yl)-thio-urée qui fond à 209-30 211° après cristallisation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène. On la fait bouillir pendant 2 heures avec de l'iodure de méthyle dans du méthanol, ce qui donne l'iodhydrate de la l-(l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthyl-benzo[cd]indole-l-yl)- 2-méthyl-isothio-urée qui fond à I67-I690 après cristallisation 35 dans un mélange d'éther et de méthanol. 70 38325 18 2070159 Les nouveaux composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques0 C'est ainsi qu'ils exercent 5 un effet vasoconstricteur, mis en évidence chez le lapin par la baisse du débit sanguin dans la circulation périphérique des membres postérieurs. Ils inhibent d'autre part l'hypothermie provoquée chez la souris par la réserpine et exercent une action sédative sur le système nerveux central, comme il ressort de 10 l'étude des modifications du comportement spontané de la souris. Action sur la circulation périphérique des membres postérieurs du lapin On narcotise l'animal au moyen du mélange chloralose-uréthane et on sectionne l'artère et la veine fémorales. On 15 établit une circulation sanguine artificielle en introduisant, par une canule, une suspension physiologique d'érythrocytes dans l'artère fémorale. Cette préparation a l'avantage de conserver intacte l'innervation vasculaire, tout en permettant d'opérer sur des vaisseaux qui sont isolés de la circulation générale. 20 On perfuse ensuite la substance à essayer dans l'artère fémorale et on détermine le débit sanguin à différents intervalles de temps après la perfusion. La diminution est exprimée en % par rapport à la valeur qui précède immédiatement la perfusion. Les composés de l'invention exercent un effet vasoconstricteur. Les 25 résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I 30 35 Substance Dose perfusée en jug par minute Diminutic sangui 1 minute n en % du c n après 10 minutes lébit 30 minutes Composé de l'exemple 1 100 53 79 57 Composé de 1'exemple 2 10 25 21 19 Composé de l'exemple 3 100 36 37 38 Composé de l'exemple 4 100 7 8 9 70 38325 19 2070159 Composé de l'exemple 5 1 17 16 9 Composé de l'exemple 6 1 22 21,5 29 5 Grâce à cette propriété, les nouveaux dérivés de l'in- dole peuvent être utilisés en thérapeutique comme vasoconstric-teurs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,1 et 10 mg de substance. Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine (souris) 10 Chez la souris, une des actions caractéristiques de la réserpine est la diminution de la température du corps. 4 heures après l'injection, par voie sous-cutanée, de 5 nig/kg de réserpine, on constate une diminution de 10° C de la température rectale. Pour évaluer l'effet inhibiteur vis-à-vis de cette activité hypo-15 thermisante, on administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale, une heure après l'injection de la réserpine. On désigne sous le nom de dose efficace (DE) la quantité de substance qui provoque, au bout de 3 heures, une différence de température de +2,5° par rapport aux souris traitées uniquement à la 20 réserpine. Les résultats obtenus avec certains composé de formule I sont rassemblés dans le tableau II suivant. TABLEAU II Substance Dose efficace en mg/kg (voie intrapéritonéale) Composé de l'exemple 2 3,6 Composé de l'exemple 3 16 Composé de 11 exemple 5 >10 Composé de l'exemple 6 5,5 Action sédative sur le_système nerveux_central On a étudié les modifications du comportement spontané de la souris après administration de la substance à essayer par voie intrapéritonéale. Administrés par voie intrapéritonéale à 35 des doses de 1 à 30 mg/kg, les nouveaux composés modifient le comportement des animaux en exerçant une action comparable à 70 38325 20 2070159 celle des sédatifs du système nerveux central. Grâce à cette propriété, les nouveaux dérivés de l'indole peuvent être utilisés en thérapeutique comme sédatifs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 5 et 500 mg 5 de substance active. Toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris après administration des nouveaux composés par voie intrapéritonéale. Les résultats obtenus pour la DL^q sont rassemblés dans le 10 tableau III suivant. TABLEAU III Substance DLç.q en mg/kg (voie intrapéritonéale) Composé de l'exemple 1 >30 Composé de l'exemple 2 >300 Composé de l'exemple 3 170 Composé de l'exemple 4 64 • Composé de l'exemple 5 35 Composé de l'exemple 6 > 30 Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médi-25 caments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme exci-30 pients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; 35 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; 70 38325 21 2070159 pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliai-5 res de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate du 1,2,2a,3,4,5-hexahydro- 1-(2-imidazoline-2-yl-amino)benzo[cd]indole 0,0057 g 10 Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc 0,005 g Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,1708 g 15 Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,003 g Pour vin comprimé pesant 0,200 g * Cette quantité correspond à 5 mg de la base libre On mélange à sec la substance active, le stéarate de 20 magnésium, le polyéthylène-glycol 6000, la polyvinyl-pyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. 25 Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri quer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 5 mg de substance active (calculée comme base libre). 70 38325 22 2070159 REVBKDICATIOHS 1.- Nouveaux dérivés du. benzo[cdjindole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I (I) 10 dans laquelle, soit X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe méthyle ou méthylthio et Y représente un 15 atome d'hydrogène, soit X représente un atome d'hydrogène et Y signifie le groupe méthyle, soit encore X et Y représentent chacun un atome de chlore, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Le 6-chloro-l, 2,2a,3*5-hexahydro-l- (2-imidazoline-20 2-yl-amino)benzo[cd]indole, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Le 6,8-dichloro-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imida-zoline-2-yl-amino)benzo[cd]indole, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 25 4.- Le l,2,2a,3j^i5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-ami- no)-6-méthylthio-benzo[cd]indole, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Le l,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-ami-no)-8-méthyl-benzo[cd]indole, et les sels que ce composé forme 30 avec des acides minéraux ou organiques. ~6.- Le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imiaazoline-2-yl-ami-no)-6-méthyl-benzo[cd]indole, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-ami-35 no)benzo[cd]indole, et les sels que ce composé forme avec des 70 33325 23 2070159 acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés du benzo[cd]indole répondant à la formule I X ' (I) 10 15 20 dans laquelle, soit X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe méthyle ou méthylthio et Y représente un atome d'hydrogène, soit X représente un atome d'hydrogène et Y signifie le groupe méthyle, soit encore X et Y représentent "chacun un"atome de chlore, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'éthylène-diamine avec des^ composés de formule II - „ 25 (II) dans laquelle X et Y ont les significations déjà données, 30 représente un atome a'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur •et Kg'représente un groupe alkyle inférieur, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 70 38325 24 2070159 9'- Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise les composés de formule II sous forme de leurs sels d'addition d'acides. 10.- Un médicament exerçant notamment un effet vaso-constricteur et une action sédative sur le système nerveux central, 5 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe "actif, un 15 dans laquelle, soit X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe méthyle ou méthylthio et Y représente un atome d'hydrogène, soit X représente un atome d'hydrogène et Y signifie le groupe méthyle, soit encore X et Y représentent chacun un atome de chlore, à l'état de base libre ou sous forme d'un 20 sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment un effet vaso-constricteur et une action sédative sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 6-chloro-1,2,2a,3*4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)ben-25 zo(cd]indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment un effet vaso-constricteur et une action sédative sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, 30 le 6,8-dichloro-l,2,2a,3*4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-ami-no)benzo[cd]indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment un effet vaso-constricteur et une action sédative sur le système nerveux cen- 35 ferai, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe 70 38325 25 2070159 actif, le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)-6-méthylthio-benzo[cd]indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment un effet vaso-constricteur et une action sédative sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-amino)-8-méthyl-benzo[cd]indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament exerçant notamment un effet vaso-constricteur et une action sédative sur le système nerveux Central, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le l,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-^-iraidazoline^-yl-aminoj'-ô-méthyl-benzot cd] indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment un effet vaso-constricteur et une action sédative sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-amino)benzo[cd] indole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 16, en association avec des excipients et véhicul.es acceptables du point de vue pharmaceutique.