Brevet FR2100609A1 — publié le 19720324

i 2100609 La présente invention fournit de nouveaux hydrocarbures aralcoyliques qui sont choisis entre ; le 3-phénoxy-cs-méthylstyrène le 4-iso-butyldiphényl éther 5 le 4-iso-butyl-a-méthylstyrène le 4-phénylthio-a-méthylstyrène le 4-cyclohexyl-a-méthylstyrène le 3-chloro-4-cyclohexyl-ci-méthylstyrène le 3-méthyl-4-phénoxy-a-méthylstyrène 10 le 3-méthoxy-4-phénoxycumène le l-(4-cuményl)cyclooctène le 4-cyclooctylcumène le 4-(4-fluorophényl)-«-mêthylstyrène le 4-(4-fluorophényl)cumène 15 le 3-méthoxy-4-phénoxy-oc-méthylstyrène et le 4-(2-norbornyl)cumène Les composés utilisés dans la pratique de cette invention sont d'excellents agents anti-inflammatoires et sont généralement dépourvus des effets secondaires gastriques habituels rencontrés 20 avec d'autres de ces agents. Leur utilité est décrite dans la demande de brevet n° 70/47105 déposée le 29 Décembre 1970 par la demanderesse. Généralement parlant, on prépare les composés utilisés dans la pratique de cette invention par des procédés bien connus dans 25 la technique pour la préparation des hydrocarbures aralcoyliques. On peut préparer les composés utilisés ici en partant d'un acide arylcarboxylique approprié dans lequel Ar est une partie aryle 1 et R représente un groupement alcoyle inférieur» 71 23474 2100609 I^OH I. Ar-COOH H ■j Ar-COOR' CH_MgX ,CH_ / 3 5 Ar-CH X CH_ H2/Pd EtOAc H ^ 10 H2/Pt Ar-C-CH CH. H2S04 (4N) Ar-C=CH • 2 CH_ 15 il. Ar-C S CH^MgCl ?H H /Pd ^ (Grignard) . Ar-C-CH, _ . Ar-CH 7 , J 7 ^ CH_ CH. EtOAc -CH_ CH. H © G 0 P - CH-X 20 III. Ar-C ~z > Ar-C=CH NaH \ Wittig CH., 2 CH_ O II 25 IV. Ar-C-CH2CH2CH3 H2,/Pd ^ Ar-CH2CH2CH2CH3 EtOAc, H ^ O » rj N—NTî V. Ar-C-CH(CH-) 2 2 v Ar-CH_-CH(CH-,) J 4 ÏÔDH y- * J 2 30 Exemple 1 Préparation du 4-phénvlthio-ai-mét'hvlstvrëne On a mis à reflux et on a agité vigoureusement pendant 1,5 "heure une suspension de 2-(4-phénylthiophényl)-2-propanol 35 dans ÎOO ml d'acide sulfurique 4N et 50 ml d'éthanol. On a ensuite ajouté 50 ml d'éthanol, et on a mis le mélange réactionnel au reflux,en agitant,pendant encore 2,5 heures. Après l'avoir refroidi jusqu'à température ambiante, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'a extrait par l'éther, le benzène, 71 23474 2100609 et le chloroforme. On a réuni les extraits organiques,on les a lavés avec une solution de bicarbonate de bicarbonate de sodium et de l'eau,et. on les a séchas surcsulfate de sodium. Après évapora- tion des solvants sous vide, on a cristallisé le résidu dans 5 l'hexane pour obtenir du 4-phénylthio-cj-méthylstyrène, p.e. 25 147-167°/0,2 mm; nD = 1,6374, à partir de 2-(4-phénylthiophényl) -2-propanol. Analyse, calculé pour C^H^S : C, 79,62 ; H, 6,24. Trouvé : C, 79,49 ; H, 6,64. 10 Exemples 2-6 On a préparé les composés suivants, selon le procédé de l'Exemple 1 en utilisant le propanol correspondant comme produit de départ : 25 4-iso-Butyl-os-méthylstyrène, p.e. 75-100°/0,4 mm ; nD = 15 1,5182, à partir de 2-(4-iso-butylphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour C._Hn0 : C, 89,59 ; H, 10,41. i.o -Lo Trouvé î C, 89,52 ; H, 10,49. 4-Cyclohexyl-os-méthylstyrène, p.e., 122-142°/0,15 mm ; 25 20 nD = 1,5484, à partir de 2-(4-cyclohexylphényl)-2-propanol. 20 Analyse, calculé pour C^ïï^q : C, 89,94 ; H, 10,06. Trouvé : C, 90,15 ; H, 10,33. 3-Méthyl-4-phénoxy-a-méthylstyrène, p.e., 125-134°/0,08 mm; 25 n^ = 1,5856, à partir de 2-(3-méthyl-4-phénoxyphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour c;j_sHi60 : C' 85'®8 '• 7,19. 25 Trouvé s C, 85,44 ; H, 7,06. 3-Méthoxy-4-phénoxy-a-méthylstyrène, p.e., 157-160°/0,07 mm; 25 n^ = 1,5914, à partir de 2-(3-méthoxy-4-phénoxyphényl) -2 -propanol. Analyse, calculé pour C3_6H26°2 : C' ^9,97 ' 6,71. 30 Trouvé : C, 79,75 ; H, 6,76. 4_(4-Fluorophényl)-a-méthylstyrène, p.f., 127-128°, à partir de 2-(4'-fluorobiphényl)-2-propanol. Analyse, calculé pour C^H^F : C, 84,87 ; H, 6,17. Trouvé ; C, 84,68 ; H, 6,45. 35 Exemple 7 Préparation du 3-phénoxv-oi-méthvlstyrène On a préparé de l'iodure de méthyl magnésium en ajoutant goutte à goutte 228 g d'iodure de méthyle à une suspension agitée 71 23474 4 2100609 de 36,4 g de magnésium dans 1000 ml d'éther. On a ajouté goutte à goutte une solution de 148 g de 3-phénoxyacétophénone dans 500 ml d'éther, et on a ensuite agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit et on l'a décomposé en ajoutant 5 goutte à goutte 265 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée. Après avoir ajouté l'eau, on a extrait le mélange réactionnel à l'éther et à l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques ensemble avec de l'eau et on a séché sur sulfate de sodium. L'évaporation des solvants a laissé un résidu IO huileux que l'on a distillé deux fois pour obtenir 94,8 g de 3-phé- 25 noxy-a-méthylstyrène, p.e. 103-115°/0,08 mm; nD = 1,5873. Analyse, calculé pour C^5H140 : C, 85,68 ; H, 6,71. Trouvé : C, 85,69 ; H, 6,90. Exemple 8 15 Préparation du l-(4-cuményl)cvclooctène On a préparé une solution de bromure de 4-cuményl magnésium en ajoutant goutte à goutte une solution de 70 g de 4-bromocumène dans environ 250 ml d'éther à une suspension agitée de 8,75 g de tournure de magnésium dans 50 ml d'éther auqaei on avait ajouté 20 quelques gouttes de bromure d'éthylène, à une cadence telle qu'un reflux doux soit maintenu. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant trois heures. On a ajouté goutte à goutte une solution de 38 g de cyclooctanone dans 250 ml d'éther et on a porté le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit. 25 Après avoir refroidi le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on l'a décomposé en ajoutant prudemment 60 ml de solution de chlorure d'ammonium saturée. On a séparé par décantation la couche éthérée de la matière minérale ainsi précipitée. On a lavé le résidu minéral à l'éther et au benzène. On a lavé les solutions 30 organiques réunies avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de l'eau et on a séché sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants sous vide on a distillé le résidu pour obtenir 25,1 g de 1-(4-cuményl)-cyclooctène, p.e., 128-140°/0,1 mm ; iip24,5 = 1,5459. 35 Analyse, calculé pour C-^H 4 : C, 89,41 ; H, lO, 59. Trouvé : C, 89,46 ; H, 10,77. Exemple 9 Préparation du 4-(4-fluorophényl)cumène On a hydrogéné un mélange de 21,2 g de 2-(4-fluoro- 71 23474 11 2100609 biphénylyl)-2-propanol, 4 g de Pd/C à 5 pour cent, 20 gouttes de E^SO^, et 200 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on a lavé le mélange réactionnel 5 successivement avec de 1'eau, avec une solution de NaHC03 à 5 pour cent, et avec de l'eau,et on a séché sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous vide a laissé un résidu huileux que l'on a distillé pour obtenir du 4-(4-fluorophényl)cumène, p.f. 91-94°, à partir de 2-(4'-fluorobiphénylyl)-2-propanol. 10 Analyse, calculé pour C^H^F : C, 84,08 ; H, 7,06. F, 8,86. Trouvé : C, 84,02 ; H, 6,92, F, 8,59. Exemples 10-11 15 On a préparé les composés suivants selon la méthode de l'Exemple 9 en utilisant le propanol, l'alcool benzylique, ou le styrène correspondants comme matière première : 24 4-Cyclooctylcumène, p.e. 126-134°/0,1 mm : n^ = 1,5230, à partir de 1-(4-cuményl)cyclooctène. 20 Analyse, calculé pour • C, 88,62 ; H, 11,38. Trouvé : C, 88,38 ; H, 11,52. oA 4-(2-Norbornyl)cumène, p.e. 150-156°/5 mm; nD = 1,5333,à partir de 2-hydroxy-2-(4-cuményl)norbornane. Analyse, calculé pour c^q&22 : C' ' H' 1°*35. 25 Trouvé : C, 89,38 ; H, 10,20. Exemple 12 Préparation de l'éther 4-iso-butvldiphénylicrue On a agité un mélange de 48 g de 4-phénoxy-iso-butyrophénone, de 24 g d'hydrate d'hydrazine à 85 pour cent, de 26,4 g d'hydroxyde 30 de potassium à 85 pour cent, et de 150 ml de diéthylène glycol et on l'a chauffé jusqu'à 120° pendant une heure. On a ensuite porté le mélange réactionnel à 200° pendant une heure, pour permettre aux matières volatiles de distiller du mélange. On a ensuite laissé le mélange réactionnel refroidir quelque peu, on a ajouté 20 ml d'eau, 35 et on a chauffé le mélange réactionnel à 200° comme auparavant pendant encore une heure. On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a extrait à l'éther. On a lavé l'extrait éthéré deux fois à l'eau, on l'a séché sur sulfate de sodium, et évaporé sous vide. On a distillé l'huile résiduelle deux fois pour obtenir 2,9,2 g 71 23474 s 2100609 d'éther 4-iso-butyldiphénylique, p.e. 121-130°/0,1 mm; r^25 = 1,5461. Analyse, calculé pour C^3HlgO : C, 84,91 ; H, 8,02. Trouvé : C, 84,95 ; H, 7,97. 1 23474 7 2100609 REVEItDIC&T 10 F Nouveaux hydrocarbures aralcoyliques qui sont choisis entre le 3 -phénoxy-cs-^iéthyl styrène le 4-iso-butyldiphényl éther le 4-iso-butyl-ci-méthylstyrène le 4-phénylthio-cd-méthylstyrène le 4-ayclohexyl-a-méthylstyrène le 3-chloro-4-cyclohexyl-ci-mêthylstyrène le 3-méthyl-4-phénoxy-a-méthylstyrène le 3-méthoxy-4-phénoxycumène le l-(4-cumênyl)cyclo-octène le 4-cyclo-octylcumène le 4-(4-fluorophényl)-K-mêthylstyrène le 4-(4-fluorophényl)cumène le 3-méthoxy-4-phênoxy-u:-méthylstyrène et le 4-(2-norbornyl)cumène.