Brevet FR2070103A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne de nouveaux acénaphylamides et de nouvelles acénaphtylamines possédant une activité antiinflammatoire. Ces composés peuvent être administrés par voie orale sous des formes de dosage acceptées en pharmacie. On peut les préparer à partir d'une acénaphténone qu'on réduit en acénaphténol correspondant, ce dernier étant ensuite transformé en amide par réaction avec un nitrile en présence d'un acide. L'amide peut lui-même être réduit en amine correspondante. Plus précisément, l'invention concerne de nouveaux acénaphtylamides et de nouvelles acénapntylamines possédant la structure générale dans laquelle R1 et R2 peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène ou un -groupe alkyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, avec la condition supplé- mentaire que l'un des deux symboles doit obligatoirement avoir cette dernière signification. Z peut représenter un groupe = C=0 ou -CH2- et X peut représenter un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle, alkoxy, halogénoalkyle ou halogénoalkoxy contenant jusqu 6 atomes de carbone. L'halogène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le radical alkyle peut être à chaîne droite, ramifiée ou cyclique. Parmi les radicaux alkyle qui conviennent, on citera entre autres les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, n-pentyle, 2-méthyl-n-butyle, néopentyl, n-hexyle, 2-méthyl-n-pentyle, 3-méthyl-n-pentyle, 2,2-diméthyl-n-butyR 2;3diméthyl-n-butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Parmi les radicaux alkoxy qui conviennent, on citera ceux qui correspondent aux radicaux alkyle énumérés ci-dessus. Les expressions halogénoalkyle et halogénoalkoxy s'appliquent aux radicaux alkyle et alkoxy substitués par le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les radicaux trifluorométhyle ct trifluorométhoxy sont des exemples de radicaux halogénoalkyle et halogénoalkoxy appréciés. R3 peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, alkylaryle ou arylalkyle. Le produit de départ des composés selon l'invention est une acénaphténone de formule II. Les acénaphténones portant des substituants X peuvent être préparés par exemple par conversion d'un acide naphtalène carboxy lique portant les mêmes substituants en acide naphtalène-acétique correspondant selon des procédés connus; l'acide naphtalène-acétique est ensuite transformé, également par des procédés connus, en mono- ou di-alkylacénaphté- none-portant les substituants correspondants. Le traitement d'une acénaphténone de formule II par un agent réducteur donne l'acénaphténol apparenté de formule III. Une réaction du composé de formule III avec un nitrile en présence d'un acide donne un amide de formule IV.La réduction de ce dernier donne l'amine correspondante de formule V. La réduction du produit de départ II peut être effectuée à laide d'un agent réducteur quelconque approprié, par exemple au moyen de NaBH4, KBH4, LiAlH4, ou par une hydrogénation catalytique. De même, fa réduction de l'amide IV peut être effectuée, par exemple à l'aide de LiAlH4. La conversion de l'acénaphténol de formule III en amide de formule IV est réalisée par réaction avec un nitrile en présence d'un acide. Le nitrile utilisé dans cette réaction peut répondre à la formule générale R3GN dans laquelle R3 peut représenter un atome d'hydrogène, un groupe alkyle aryle, alkylaryle ou arylalkyle. Le radical alkyle peut contenir jusqu'à 6 atomes de carbone et peut être à chaîne droite, ramifié, il peut être substitué, non substitué, saturé ou insaturé. Les substituants éventuels peuvent consister par exemple en atome dthalogène, en groupes hydroxy, alkoxy, amino, ce dernier éventuellement mono- ou disubstitué. Le radical aryle peut être un radical monocyclique, par exemple un radical phényle, pyridine, furanne, thiazole, thiophène, pyrrole, etc.Le radical aryle peut lui-même être substitué par des groupes, tels que des groupes alkyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, par des atomes d'halogène ou des groupes nitro. Le substituant amiflo disubstitué du radical alkyle peut également former un hétéro le pentagonal à heptagonal qui peut contenir jusqu'à 2 hétéroatomes, et par exemple,un cycle morpholino, pyrrolidino, pipéridino, etc. Comme exemples particuliers de nitriles susceptibles d'être utilisés dans l'inventin, on citera ceux dont les formules figurent ci-après HCN CH3CN CH3CH2CN CH2=CHCN HOCH2CH2CN C1CH2CH2CN La réaction entre le nitrile et l'acénaphténol s'effectuera avantageusement au voisinage de la température ambiante et de la pression atmosphérique.Cependant, on peut opérer à des températures d'environ -20 à +800C, de préférence d'environ O à 60 C et plus spécialement d'environ 25 à 500C. On peut également opérer à des pressions d'environ 0,2 à 5 atmosphères, de préférence d'environ 0,5 à 2 atmosphères et,le plus avantageusement, au voisinage de la pression atmosphérique. La durée de réaction peut aller de quelques minutes à plusieurs jours. En général, cependant, ces durées de réaction vont d'environ 10 mn à 100 h. Aux températures les plus basses, il faut habituellement des durées de réaction plus longues. Bien que l'on puisse opérer avec un excès du nitrile, on peut également faire réagir le nitrile et l'acénaphténol en quantités stoe chiométriques ou avec un léger excès du nitrile. Dans le cas de nitriles solides à température ambiante, la réaction est de préférence effectuee en présence de solvants polaires ou non polaires, tels que l'acide acétique glacial, l'anhydride acétique, l'éther di-n-butylique, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'hexane et le nitrobenzène. Pour faire réagir l'acénaphténol et le nitrile, on peut faire appel à des acides variés. Parmi les acides'qui conviennent, on citera l'acide sulfurique, acide perchlorique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, acide formique, les acides sulfoniques substitués et le trifluorure de bore. En général, on obtient d'excellents résultats avec L'acte sulfurique concentré. Les composés selon l'invention sont utilisables comme agents antiinflammatoires et efficaces dans la prévention et l'inhibition de la formation de tissus granulomatiques chez les animaux à sang chaud, comme l'indométhacine, par exemple. On peut les utiliser pour diminuer la sensibilité consécutive à l'enflure des articulations, les douleurs et rigidités articulaires, chez les mammifères, par exemple dans des états,tels que ltarthrite rhumatorde. On peut mettre un composé de formule I ou un sel acceptable pour l'usage physiologique (lorsqu'il convient) du type décrit ci-dessus sous la forme de mélanges conformément à une pratique acceptée en pharmacie, à l'état de formes d'administration orale, telles que des comprimés, des capsules, des élixirs ou des poudres permettant d'administrer des quantités quotidiennes d'environ 100 mg à 2 g, de préférence 100 mg à 1 g, divisées en deux à quatre doses. Ainsi, par exemple, des doses d'environ 150 mg/kg/jour permettent de diminuer l'enflure de la patte chez les rats. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcent s'entendent en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 A) 2,2-diméthyl-1-acénaphténol. On traite une solution de 2,5 g de 2,2-diméthyl-1-acénaphténone dans 20 ml de méthanol par 750 mg de borohydrure de sodium et on agite à température ambiante pendant l@h 30 mn. On traite la solution par l'acide acétique, on concentre et on dilue à l'eau. On extrait la phase aqueuse par le chloroforme; on lave les-extraits chloroformiques avec une solution de chlorure de sodium à 8%, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On recristallise le résidu dais le mélange éther-hexane; on obtient 1,38 g du composé recherché fondant à 89-900C. L'échantillon analytique est préparé par cristallisation dans le mélange éther-hexane; F. 89-90 C; # KBr 3,2 ; #TMSCDCl3 8,63; 8,55 (S, 2-CH3), 8,18 (S, 1-OH) et 4,80 (S, 1-H). Analyse élémentaire : Calculé pour C14H. 0 : C 84,81% ; H 7,12% Trouvé : C 85,02% ; H 7,15% B) 2-méthyl-1-acénaphténol. On suit le même mode opératoire que ci-dessus, mais on remplace raz la 2,2-diméthyl-1-acénaphténone par la 2-méthyl-l-acénaphténone; on obtient un mélange des isomères cis-trans du composé recherché. EXEMPLE 2 1-acétamido-2,2-diméthylacénaphtène. On agite une solution de 1,0 g de 2,2-diméthyl-1-acénaphténol dans 10 ml d'acétonitrile et on traite goutte à goutte par 3 ml d'acide sulfurique concentré. La température monte à 45 C; on poursuit l'agitation pendant 1 h 10 mn. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée et on àjoute du chloroforme. On sépare la couche organique, on la lave à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 8%, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On dissout le résidu dans 10 ml de benzène et on introduit dans une colonne d'alumine neutre garnie sèche (30 g). On élue la colonne par le benzène, des mélanges benzène-chloroforme et du chloroforme. On rassemble les fractions amides et on évapore. On recristallise le résidu dans l'éther-hexane; on obtient 650 mg du composé recherché, fondant à 130-1310C. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans l'éther isopropylique; F. 130-131 C; # KBr 3,07, 6,10 ; #TMSCDCl3 8,72, 8,43 (S, 2-CH3) et 7,93 (S, 1-CH3CONH). Analyse élémentaire Calculé pour C16Hl7NO : C 80,30% ; H 7,16% ; N 5,85% Trouvé : C 80,27%; H 7,29%; N 5,79% EXEMPLE 3 1-benzamido-2,2-diméthylacénaphtène. On agite une solution de 1,0 g de 2,2-diméthyl-1-acénaphténol dans 10 ml de benzonitrile et on traite goutte à goutte par 2 ml d'acide sulfurique concentré. La température monte à 50 C; on poursuit l'agitation pendant 10 mn. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée et on ajoute du chloroforme. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une solution de chlorure de sodium à 8% et on sèche sur sulfate de sodium; on évapore. On dissout le résidu dans le benzène et on introduit dans une colonne d'alumine neutre garnie sèche (100 g). On élue la colonne au benzène puis au chloroforme. On rassemble les fractions amides et on évapore. On recristallise le résidu dans le mélange chloroforme-éther; on obtient 847 mg du composé recherché fondant à 159-160,5 C.L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans le mélange chloroforme-éther isopropylique; F. 160-161 C; #KBr 3,08, 6,18 ; #TMSCDCl3 8,63, 8,34 (S, 2-CH3). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H19NO : C 83,69% ; H 6,35% ; N 4,65% Trouvé : C 83,46% ; H 6,47% ; N 4,68% EXEMPLE 4 1-ss-isopropoxypropionamido-2,2-diméthylacénaphtène. On suit le mode opératoire de l'exemple précédent, mais on remplace le benzonitrile par le P-isopropoxypropionitrile; on obtient 850 mg du composé recherché fondant à 103-104 C. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans le mélange éther-chloroforme; P. 103-1040C; #KBr 3,08 , 6,12 ; #TMSCDCl3 8,73, 8,41 (S, 2-CH3). Analyse élémentaire Calculé pour C21H19NO : C 77,13% ; H 8,09%; N 4,50% Trouvé : C 77,04% ; H 8,30% ; N 4,48% EXEMPLE 5 1-ss-hydroxypropionamido-2,2-diméthylacénaphtène. On agite une solution de 500 mg de 2,2-diméthyl-1-acénaphténol dans 5 ml d'hydracrylonitrile et on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'acide sulfurique concentré. La température passe à 550C; on agite le mélange à température ambiante pendant 20 mn. On coule le mélange de réaction dans l'eau et on le traite par le chloroforme. On sépare la couche organique et on la lave avec une solution de chlorure de sodium à 8%; on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore.On recristallise le résidu dans le mélange chloroforme-éther isopropylique; on obtient 437 mg du composé recherché fondant à 147,5-149,5 C. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans l'acétate d'ethyle; F. 152-153 C; # KBr 2,98, 3,06, 6,06/u; #TMSCDCl3 8,74, 8,45 (S, 2-CH3). Analyse élémentaire Calculé pour C17H19NO2 : C 75,81% ; H 7,11% ; N 5,20% Trouvé : C 75,95% ; H 7,12% ; N 5,26% EXEMPLE 6 l--ch1oropropionamido-2, 2-diméthylacénaphtène. On agite une solution de 500 mg de 2, 2-diméthyl-l-acénaphténol dans 5 ml de 3-chloropropionitrile et on traite goutte à goutte par 1,5 ml d'acide sulfurique concentré. La température passe à 36 C; on poursuit l'agitation pendant 30 mn. On coule- le mélange de réaction dans l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques par une solution de chlorure de sodium à 8%; on sèche sur sulfate de sodium et on évapore.Le résidu est soumis à une chromatographie sur plaque, sur gel de silice, en développant au chloroforme. L'élution de la bande principale visible en lumière U.V. par l'acétate d'éthyle, l'évaporation et la recristallisation du résidu dans le mélange chloroforme-hexane donnent 430 mg du composé recherché fondant à 143-1440C. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans le mélange chloroforme hexane; F. 143-143,5 C; #KBr 3.08 . 6.12 : # CDCl3 8,72, 8,43 (S 2-CH) TMS 3 Analyse élémentaire : Calculé pour C19H18C1N0 : C 70,95% ; H 6,31% ; N 4,87% ; C1 12,32% Trouvé : C 70,98% ; H 6,53%; N 4,75%; C1 12,67% EXEMPLE 7 1-acrylamido-2,2-diméthylacénaphtène. On agite une solution de 1,0 g de 2,2-diméthyl-1-acénaphténol dans 10 ml d'acrylonitrile et on traite goutte à goutte par 3 ml d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation du mélange pendant 30 mn, puis on coule dans l'eau et on extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 8%; on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On dissout le résidu dans le benzène et on fait passer sur une colonne d'alumine neutre garnie sèche (30 g). On élue la colonne au benzène, ou mélange benzène-chloroforme et au chloroforme. On rassemble les fractions d'amide et on évapore. On recristallise le résidu dans l'éther- hexane; on obtient 585 mg du composé recherché, fondant à 131,5-132,5 C. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans l'étherhexane; F 133-1340C; 2 KBr 3,06, 6,06 ; #TMSCDCl3 8,72, 8,41 (5, 2-CH3). Analyse élémentaire : Calculé pour C17H17NO : C 81,24% ; H 6,82%; N 5,57% Trouvé : C 81,03%; H 6,74% ; N 5,46% EXEMPLE 8 1-allylamido-2,2-diméthylacénaphtène. On agite une solution de 1,25 g de 2,2-diméthyl-1-acénaphténol dans 12,5 ml de 3-butènenitrile et on traite goutte à goutte par 2,5 ml d'acide sulfurique concentré. La température passe à 49 C; on agite la solution pendant 30 mn. On coule le mélange dans l'veau et on extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés à-l'aide d'une solution à 8% de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. Le résidu est soumis à chromatographie sur plaque sur alumine neutre en développant au mélange chloroformehexane (1:1). La bande principale visible lumière U.V est éluée à l'acétate d'éthyle et recristallisée dans le mélange éther sulfurique-éther de pétrole; on obtient 1,01 g du composé recherché, fondant à 71-73 C.L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole; F. 73,5-74,50C; # KBr 3,04, 6,09 ; #TMSCDCl3 8,75, 8,43 (S, 2-CH3). Analyse élémentaire : Calculé pour C18H19NO : C 81,47%; H 7,22% ; N 5,28% Trouvé : C 81,59%; H 7,39% ; N 5,14% EXEMPLE 9 l-P-diméthylaminopropionamido-2, 2-diméthylacénaphtène. On traite une solution de 2,0 g de 2,2-diméthyl-1-acé naphténol dans 0,98 g de 3-diméthylaminopropionitrile et 30 ml d'acide acétique par 3 ml d'acide sulfurique concentré et on agite à température ambiante pendant 4 jours. On coule le mélange dans l'eau, on l'alcalinise et on recueille le précipité par filtration. On dissout la matière solide dans le chloroforme; on lave la solution chloroformique à l'eau puis avec une solution à 8% de chlorure de sodium; on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Le résidu est soumis à chromatographie sur plaque, sur gel de silice en développant à l'acétate d'éthyle. L'solution de la bande principale visible en lumière U.V par le mélange acétate d'éthyle-méthanol (7:3) et l'évapo- ration donnent 1,44 g du composé recherché, substance huileuse.L'échantillon analytique est préparé par distillation sous vide : A sans solvant 3,03, 6,10 ; #TMSCDCl3 8,77, 8,40 (S, 2-CH3). Analyse élémentaire Calculé pour C19H24N20 : C 76,99% ; H 8,16% ; N 9,45% Trouvé : C 77,11% ; H 8,28%; N 9,32% EXEMPLE 10 1-ss-diéthylaminopropionamido-2,2-diméthylacénaphtène. Onsuit le mode opératoire de l'exemple précédent mais on remplace le 3-diméthylaminopropionitrile par 0,634 g de 3-diéthylaminopropionitrile et on utilise 1 g de 2,2-diméthyl-l-acénaphténol; on obtient 1,2 g du composé recheréhé, substance huileuse. L'échantillon analytique est préparé par distillation sous vide : # sans solvant 3,03, 6,10 ; #TMSCDCl3 8,75, 8,42 (S, 2-CH3). Analyse élémentaire : Calculé pour C21H28N20 : C 77,73%; H 8,70% ; N 8,63% Trouvé : C 77,71%; H 8,62% ; N 8,42% EXEMPLE ll Chlorhydrate du l-éthylamino-2, 2-diméthylacénaphtène . On traite une solution de 2,55 g de l-acétamido-2,2-diméthyl- acénaphtène dans 50 ml de tétrahydrofuranne par 1,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et on porte au reflux pendant une nuit. On décompose l'excès d'hydrure par l'acétate d'éthyle et l'eau et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. Les extraits dans l'acétate d'éthyle sont lavés à l'acide chlorhydrique 2N. La solution de lavage acide est alcalinisée et extraite au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques par une solution de chlorure de sodium à 8%, on les sèche sur sulfate de sodium et on les evapore. On dissout le résidu dans l'éther et on traite par HCl sec. On recueille Le précipité par filtration; on obtient 1,41 g du composé recherché fondant à 234,5-236 C. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans l'éthanol-éther; F 236,5-237,5 C. Analyse élémentaire Calculé pour C16H20C1N : C 73,40% ; H 7,70% ; N 5,35% ; C1 13,54% Trouvé : C 73,54%; H 7,82% ; N 5,38% ; C1 13,54% EXEMPLE 12 1-( 3-isopropoxypropylamino) -2, 2-diméthylacénaphtène . On suit le mode opératoire de l'exemple précédent mais on remplace le 1-acétamido-2,2-diméthylacénaphtène par 2,13 g de l-p-isopropoxy- propionamido-2,2-dimethylacénaphtène; on obtient 1,7 g du composé recherché, substance huileuse. L'échantillon analytique est préparé par distillation sous vide : # sans solvant 2,96 ; #TMSCDCl3 8,64, 8,48 (S, 2-CH3). Analyse élémentaire Calculé pour C20H27NO : C 80,76% ; H 9,15% ; N 4,71% Trouvé : C 80,75% ; H 8,67% ; N 4,63% EXEMPLE 13 3-[(2,2-diméthylacénaphtène-1-yl)-amino]-1-propanol. On suit le mode opératoire de l'exemple précédent mais on remplace le 1-ss-isopropoxypropionamido-2,2-diméthylacénaphtène par 243 mg de 1-ss-hydroxypropionamido-2,2-diméthylacénaphtène; on obtient 122 mg du composé recherché fondant à 59-61 C. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation dans l'éther isopropylique; F. 63-64 C; #@@@@ 2,96, 3,18 ; #TMSCDCl3 8,66, 8,48 (S, 2-CH3). Analyse élémentaire : Calculé pour Trouvé : C 80,19% ; H 8,52% ; N 5,27% REVENDICATIONS L. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule développée : H i ' 3 R N-Z-R3 R2 X X X X 1 2 dans laquelle R et R représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, avec la condition supplémentaire que l'un de ces deux symboles ne peut représenter l'hydrogène, Z représente un groupe #C=O ou -CH2-, et X-représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle, alkoxy, halogénoalkyle ou halogénoalkoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, alkylaryle ou arylalkyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente un groupe C-0. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente un groupe -CH2-. 4. Composé selon la revendication 2 : le l-allylamino-2,2diméthylacénaphtène. 5. Composé selon la revendication 2 : le 1-ss-chloropropionamido- 2,2-diméthylacénaphtène. 6. Composé selon la revendication 3 : le 1-éthylamino-2,2diméthylacénaphtène. 7. Composé selon la revendication 3 : le l-(3-isopropoxypropylamino)-2,2-diméthylacénaphtène. 8. Frocédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit une acénaphténone de formule en acénaphténol correspondant, on convertit ce dernier en amide correspondant par réaction avec un nitrile en présence d'un acide et, lorsqu'on le désire, on réduit l'amide en amine correspondante. 9. A titre de produits industriels nouveaux utiles notamment comme intermédiaires dans le procédé selon la revendication 8, les acénaphténols de formule 1 2 dans laquelle R , R et X sont tels que définis ci-dessus. 10. Procédé de préparation des acénaphténols selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on réduit une acénaphténone de formule dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis ci-dessus. 11. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antiinflammatoires, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 12. Les compositions thérapeutiques contenant comme composant actif ltun au moins des composés selon les revendications 1 à 7. 13. Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 12.