Brevet FR2073292A1 — publié le 19711001

On sait que lisomere lévogyre du propiGna 152 diphényl-3-méthyl-4-diméthylaminobutyle-(2)- presente des progriéts calmantes de la toux irritante et que son sel de l'acide panaphcalèaeÇ sulfonique possède à la dose de 100 mg la même action calmante pour la toux irritante que 15 mg de codéine. Volr gar exemple : B. Calesnick; Jens, A. Christensen, James Nunch; Am. J. Med. Sci. 242, 560-564 (1961); H.A. Bickerman, E. German, B. M. Cohen; Am. J. Med. Sci. 234, 191 (1957); E.B. Robbins, J.A. Miller, Pharmacologist, 2, 98 (1960). On sait aussi que les sels de l'acide 2,6-di-tertiobutylnaphtalène-4,8-disulfonique possèdent des propriétés lysantes de la secrétion bronchique-.Voir par exemple le brevet allemand n 1.119.259. La présente invention a pour objet la préparation d'un sel neutre, à partir de ces deux composants doués d'activité pharmaceutique, dans la proportion de 2 moles de, base pour 1 mole d'acide disulfonique) dans lequel l'action calmante pour la toux irritante de la base sous forme de sel est combinée de façon idéale avec l'action bronchosecrétolytique de l'acide disulfonique. On prépare le sel de la manière habituelle, par dissolution de 2 moles de base dans un solvant approprié, par exemple le méthanol, neutralisation avec 1 mole d'acide disulfonique et cristallisation. Le sel neutre obtenu selon l'invention à partir de deux composants mentionnés est utile comme médicament pour son action calmante de la toux irritante et bronchosecrétolytique. L'exemple suivant illustre la présente invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE Préparation du sel neutre de l'acide 2,6-di-tertio-butylnaphtalène-4,8- disulfonique et du propionate de 1(-) 1,2-diphényl-3-méthyl-4-diméthylamino- butyle-(2). On dissout 0,2 mole (67,89 g) de propionate 1(-) 1,2- diphényl-3-méthyl-4-diméthylaminobutyle-(2) base dans 150 ml de méthanol. Ensuite, on neutralise sous agitation avec 0,1 mole '40,05 g) d'acide 2,6di-tertio-butylnaphtalène-4,8-disulfonique en solution dans 250 ml de méthanol. On filtre la solution méthanolique du sel ainsi obtenu et on chasse le solvant avec un évaporateur rotatif sous vide. On reprend le résidu assez sirupeux avec un peu d'acétone et on agite avec de l'éther, pendant ce temps le sel précipite sous forme de poudre blanche microcristalline. On lave le sel avec de lXéthers on l'essore et on le sèche à 50 C sous vide. Rendement : 105 g (97,3% de la théorie). Le sel fond à 145 à 150 C avec décomposition. Rotation spécifique [&alpha;]D20 = - 29,4 2 (c = 1, méthanol) REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du 2,6-di-terriobutylnaphtalène-4,8- disulfonate neutre du propionate de 1(-) 1, 2-diphényl-3-méthyl-4-dimbthylamino- butyle (2), caractérisé en ce qu'on neutralise 1 mole de l'acide disulfonique avec 2 moles de la base lévogyre en solution dans un solvant approprié, tel qu'un alcool de bas poids moléculaire et on recristallise le sel ainsi obtenu après avoir chassé le solvant. 2. Nouveau médicament5 utile notamment comme calmant de la toux et agent bronchosécrétolytiquea caractérisé en ce qu'il consiste en 2,6--di-tertiobutylnaphtalène-4,8=disulfonate neutre du propionate de 1(-) 15 2-diphényl-3-méthyl-4-diméthylaminobutyl 2). 3. Compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 2, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 4. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent 20 à 45 mg du médicament par dose unitaire. 5. Formes pharmaceutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés à 45 mg, en solutions alcoolisées à 20 mg dans 10 ml ou en gouttes ou sirops a 20 mg par 10 ml.