Brevet FR2054476A1 — publié le 19710423

La prés@nte invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés de la 2,3-dihydr@-1H-1,4-benzodiazépine. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodizépine, et de sels de ces dérivés, représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atone d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant Jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylméthyle contenant 4 - 7 atomes de carbone ;R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle; et R3 représente un atome d'hydrogène2un atonie halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atones de carbone ou un groupe trifluorométhyle. Dans les composés représentés dans la formule I susindiquée, on entend par atonie d'halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, par groupe alkyle un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée, par exemple,un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopro pyle, n-butyle, isobutyle ou butyle tertiaire, et par groupe alkoxy inférieur, par exemple, un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso p.o-.ooxy, n-butomy ou butoxy tertiaire. me procédé suivant l'invention de préparation des dérivés de le formule I et de leurs sels est caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de diphénylméthylèneimine représenté par la formule dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I, et X représente un atome d'halogène, par un dérivé d'éthylènediamine représenté par la formule R1 - NE - CH2 - CH2 - NH2 (III) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule I. Les dérivés de la 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine de la formule I sont extrêmement efficaces comme tranquillisants, relaxants musculaires, antispasmodiques et hypnotiques et ils ont une grande importance comme médicaments. Quelques procédés de préparation de ces dérivés de la benzodiazépine ont déjà été décrits antérieurement. Par exemple, il est connu d'obtenir les dérivés de la 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazé- pine en traitant un dérivé correspondant non substitué en position I de la benzodiazépine-2-one par l'hydrure de lithium et d'aluminium et, en outre, éventuellement, en alkylant le composé résultant, ou en convertissant un dérivé d'o-aminobenzophénone en un dérivé benzamidoéthylaminé ou phtalimidoéthylaminé, et en hydroLysant ensuite pour éliminer le groupe acyle protecteur. (t.H. Sternbach et al : J. Org. Chem. 28 2456 (1963)] La Demanderesse a découvert de façon inattendue que, contrairement à ce qui a lieu avec les procédés antérieurs, on peut, préparer facilement, économiquement, avec un bon rendement et à l'état de haute pureté les dérivés de la 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine de la formule I en traitant un dérivé d - -i iphénylnéthylene imine de la formule In par un dérivé d'éthylè- lamine de la. formule III. Ce procédé nouveau et utile diffère de la méthode connue et représente un perfec-tionnement. On prépare facilement les dérivés de diphénylméthyléneimine de la formule II, qui sont employés comme matières premières suivant la présente invention, par exemple, en traitant un o-halogénobenzonitrile par un réactif de Grignard, à savoir, un dérivé de bromure de phénylmagnésium et en traitant le produit d'addition de Grignard résultant par le méthanol anhydre et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Pour préparer un dérivé de la 2,3-dfldro-1H-1 ,4-benzodia- zépine de la formule I, on traite un dérivé de diphénylméthylèneimine de la formule II par un dérivé d'éthylènediamine en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate ou acétate de métal alcalin ou une amine tertiaire, par exemple, le carbonate de potassium anhydre, l'acétate de sodium anhydre, la pyridine, la N-éthyl-morpholine ou similaire. On peut éventuellement accélérer la réaction en ajoutant complémentairement un catalyseur, tel que du cuivre en poudre, des sels de cuivre (par exemple l'acétate de cuivre) ou similaire.On effectue de préférence la réaction dans un solvant convenable, qui peut être par exemple le nitrobenzène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, la picoline et la quinoléine. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. On peut aussi isoler les dérivés de la 2,3-dihydro-1H-1,4-ben- zodiazépine obtenus dans le procédé mentionné ci-dessus sous forme de sels d'addition formé par traitement par un acide, par exemple,un acide minéral comte l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou un acide organique comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique ou l'acide acétiaue. En utilisant le procédé suivant la présente invention, on produit les dérivés de la 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine indiqué ci-après ainsi que leurs sels fermés par addition d'un acide 5-Phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 5-P;-lénSyl-7-chloro-2X3-dihydro-lH-1-,4-benzOdi3zépine 5-Phényl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 5-Phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine 5-Phényl-7-méthoxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 5-(o-chlorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine 5-(p-chlorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine 5-(p-tolyl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 5-(p-tolyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 5-(p-méthoxyphényl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine 5-(o-trifluorométhyl)-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro 1H-1,4-benzodiazépine 1-Méthyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine 1-Méthyl-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 1-Méthyl-5-phényl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine 1-Méthyl-5-phenyl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro 1H-1,4-benzodiazépine 1-Méthyl-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzodiazépine 1-Méthyl-5-(o-tolyl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine 1-Ethyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine 1-Cyclopropylméthyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro 1H-1,4-benzodiazépine 1-Cyclopropylméthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3 dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 1-Cyclob@tylméthyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazépine 1-Cyclopenthylméthyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazépine L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants de modes e réalisation préférés, qui sont destinés à l'illustrer, mais sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 A une solution de 3,1 g de i-phényl-i-(2'-chlorephényl)- méthylèneimine dans 30 nil de nitrobenzène, on ajoute 4,5 g d'éthylènediamine , 0,5 g d'acétate de cuivre anhydre et 4 g de carbonate de potassium anhydre et on chauffe le mélange à reflux pendant 15 heures. On dilue le mélange réactionnel avec-50 tnT d'eau et on chasse le nitrobenzène par entrainement à la vapeur. Le résidu est soumis à une extraction par l'acide chlorhydrique aqueux iN, estrendu basique par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et est soumis à une extraction par l'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer jusqu'à obtention d'un résidu sirupeux , qui se solidifie lentement. Une recristallisation dans l'éth-nol demie des aiguilles de 5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo- diazépine de point de fusion 143 -145 C. De façon similaire, en utilisent le mode opératoire de 1'exemple 1, mais en remplaçant la 1-phényl-1-(2'-chlorophényl) méthylèneimine par la 1-phényl-1-(2',5'-lichlorophényl)méthylèneimine, on obtient la 5-phényl-7-c'nloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine sous forme d'aiguilles jaunes de point de fusion 172-174 C. D- façon similaire, en utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la i-phényl-i-(2'-chlerophényl) méthylèneimine par la 1-phényl-1-(2'-choro-5'-nitrophényl)méthylène- imine, on obtient la 5-phén@ 1-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine sous forme d'aiguilles jaunes de point de fusion 211 -212 C. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant la 1-phényl-1-(2'-chlorophényl) méthylèneimine par la 1-phényl-1-(2'-chloro-5'-trifluorométhylphényl) méthylèneimine, on obtient la 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro1H-1,4-benzodiazépine sous forme d'aiguilles jaunes de point de fusion 116 -118 C. EXEMPLE 2 A une solution de 3,1 g de 1-phényl-1-(2'-chlorophényl) méthylèneimine dans 30 m' de nitrobenzène, on ajoute 1,2 g de N-méthyléthylènediamine, 0,5 g d'acétate de cuivre anhydre et 4 g de carbonate de potassium anhydre. On chauffe le mélange à reflux pendant toute la nuit. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 50 ml d'eau et le nitrobenzène est chassé par entrai- nement à la vapeur d'eau. Le résidu est soumis à une extraction par de l'acide chlorhydrique aqueux 2N et lavé avec de l'éther, est rendu basique par de l'hydroxyde de sodium aqueux et est soumis à une extraction par l'éther. On lave à l'eau la couche éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant sous pression réduite.On fait cristalliseir le résidu dans l'hexane pour obtenir la 1-méthyl-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine de point de fusion 111 -113 C. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire de ltexea ple 2, mais en remplaçant la 1-phényl-1-(2'-chlorophényl)méthylèneimine par la 1-phényl-1-(2'-chloro-5'-trifluorométhyl-phényl)méthylèneimine, on obtient la 1-méthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazépine, que l'on fait recristalliser dans le mélange benzènehexane, puis dans l'hexane, pour obtenir des prismes Jaunes de point de fusion 151 -152 C. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire de l'exert, ple 2, mais en remplaçant la 1-phényl-1-(2'-chlorophényl)méthylèneimine par la 1-phényl-1-(2'-5'-dichlorophényl)méthylènemine, on obtient le chlorhydrate de 1 -méthyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodia- zépine, que l'on fait recristalliser dans l'alcool isopropylique et dont le point de fusion est alors de 251 0-2530C avec décomposition. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant la 1-phényl-1-(2'-chlorophényl)méthylèn imine et la N-méthyléthylènedia iine par la 1 -phényl-1-(2'-chloro-5'- triluoromé hyl-phényl) méthy Ièneimine et par la N-cyclopropyl-méthyl- éthylènediamine respectivement, on obtient le chlorhydrate de 1-cyclopropylméthyl-5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodia épine de point de fusion 243-245 C avec décomposition. De façon similaire, en utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant la 1-phényl-1-(2'-chlorophényl) méthylèneimine et la N-méthyléthylènediamine par la 1-phényl-1- (2'-5' -dichlorophényl)méthylèneimine et par la N-cyclopropylméthyl- éthylènediamine respectivement, on obtient le chlorhydrate de 1cyclopropylméthyl-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine de point de fusion 221 -223 C avec décomposition. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Nouveau procédé de préparation de dérivés de la 2,3-dihydro 1H-l ,4-benzodiazépine, et de sels de ces dérivés, représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe cyclo alkylméthyle contenant 4 à 7 atomes de carbone;R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkoxy inférieur contenant jusauta 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle ; et R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de diphénylméthylèneimine représenté par la formule dans laquelle R2 et R3 ont les significations susindiquées et X représente un atome d'halogène, par un dérivé d'éthylènediamine représenté par la formule R1 - NH - CH2 - CH2 - NH2 (III) dans laquelle R1 a les significations susindiquées. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce n'on effectue la réaction en présence d'un fixateur d'acide. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un catalyseur tel que du cuivre en poudre ou un sel de cuivre. 4.- Procédé suivant la revendication i,, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un fixateur d'acide et d'un catalyseur tel que du cuivre en poudre ou un sel de cuivre. 5.- Procédé suivant les revendications 2 ou 4, caractérise' en ce que le fixateur d'acide est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire 6.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant. 7.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant et à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. 8.- Procédé suivant les revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que le solvant est le nitrobenzène, le diméthylformamlde, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, la picoline ou la quinoléine.