Brevet FR2104745A1 — publié le 19720421

La présente invention concerne un procédé nouveau pour préparer des l,2-benzisothiazoline-3-ones. Plus particulièrement, elle concerne un procédé perfectionné faisant intervenir la cy-clisation de benzène-sulfénamides, en particulier de 2-carboalco-xy-N-substitué-benzènesulfénamides. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n* 3 012 039 décrit des dérivés de l,2-benzisothiazoline-3-ones de formule 0 H C XN - R" S dans laquelle R1' est défini comme représentant divers groupes d'hydrocarbures et leurs dérivés» Comme spécifié dans cette demande de brevet, ces compositions sont très utiles dans la lutte contre le développement de bactéries et de champignons et aussi dans des compositions pharmaceutiques, pour la médecine humaine et vétérinaire, comme pour le traitement local du pied d'athlète et la teigne tondante du cuir chevelu, comme antiseptiques généraux ou urinaires, etc. Le. brevet des Etats Unis d'Amérique n* 2 870 015 reyen-dique certaines 1,2-benzisothiazolinenes comme stabilisants pour des émulsions photographiques d'halogénures d'argent. Ces composés sont préparés à partir d'un progéniteur commun, le 2-mercap-tobenzoate de méthyl (i) par deux procédés généraux comme illua*-tré par le Schéma I ( L.L. Bambas dans "The Chemistry of Hetero-cyclic Compounds", Vol. 4, A. Weissberger, Editeur, Interscience Publishers,Inc., New York, New York, 1952, pages 253-277 ). SCHEMA I Procédé A C00CH-, 2 étapes 1. Hydrolyse 2. Oxydation C00H H01 S-S 35 (I) (II) S0C1, (II) 40 (III) 71 14936 2 2104745 ' (III) 2 étapes 1. Halogénation 2. Cyclisation par RNHg (IV) \ S / NR Procédé B 10 (I) 3 étapes 1. Hydrolyse 2. Oxydation 3. Amldation ONHR RHNOC S-S (V) 15 20 25 30 35 (v) *2 (Br2 ou Cl2) 2 ONHR IX A Acide acétique glacial ■(IV) Les procédés A et B font intervenir une séquence de 5 et de 6 étapes, respectivement, en utilisant le même composé de départ (I). Ce composé progéniteur ou précurseur, à son tour, est préparé à partir d'anthranilate de méthyl disponible dans le commerce par diazotation suivie d'une réaction avec une source de soufre. Selon la présente invention, on a trouvé un nouveau procédé, qui donne de meilleurs résultats dans la préparation de l,2-benzisothiazoline-3'-ones. Ce procédé fait intervenir la cyclisation de carboalcoxybenzènesulfénamides, de préférence de N-subs-titué-carboalcoxybenzènesulfénamides et de composés du même genre comme représenté par la réaction suivante : 0 Ln n 5 a NR + R ' OH 4 dans laquelle : R représente l'hydrogène, un radical d'hydrocarbure d'au plus 20, et de préférence d'au plus 8 atomes de carbone, 40 comprenant des groupes d'hydrocarbures aliphatiques, cycloalipha- 71 14986 3 2104745 1 tiques et aromatiques, saturés ou non dans leurs portions alipha-tiques, des radicaux Egp&tsMyalcçjyles d*au plus 8 atomes de carbone, des groupes d'hydrocarbures aromatiques halogénés dans lesquels l'halogène est fixé sur un noyau aromatique, des radicaux pyri-5 midyl et pyridyl , les groupes pyrimidyl et pyridyl étant fixés sur le N de la formule par des atomes de carbone des structures cycliques respectives ; R* représente un radioal d'hydrocarbure d'au plus 20 et, de préférence, d'au plus 5 atomes de carbone, comprenant des 10 radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques et aromatiques, leurs parties aliphatiques étant, de préférence, saturées ; Y représente un radical qui restera inerte dans les réactions utilisées pour préparer le composé et dans les réactions ultérieures de cyclisation décrites ici ; et 15 n est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 2, Dans les composés représentés par les formules cl-des-sus, des groupes R' typiques comprennent les groupes méthyl, éthyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, nonyl, décyl, dodécyl, octadécyl, phényl, tolyl, xylyl, phénétyl, benzyl, naphtyl, diphényl, méthyl-20 naphtyl, cyclohexyl, cycloheptyl, méthylcyclohexyl, cyclohexyl-méthyl. D'autres groupes comme des groupes alcényl «£ des dérivés des groupes d'hydrocarbures ci-dessus sont utilisables aussi à cet effet. Toutefois, comme le groupe est éliminé et finalement rejeté dans la réaction de cyclisation, il est avantageux qu'on 25 utilise des groupes simples tels que méthyl, éthyl, etc. Des groupes R typiques comprennent les radicaux d'hydrocarbures mentionnés ci-dessus pour R' et aussi les suivants : des radicaux hydroxyalcoyles comme méthylol, éthylol, propylol, amylol, phénylol, hexylol, octylol, etc ; halogénoaryles comme brçmophenyl, 50 chlorophényl, chlorobenzyl, chloronaphtyl, chlorodiphenyl / bro-mobenzyl, bromonaphtyl, iodophényl, fluorophényl, chlorophénétyl, etc ; 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, allyl, butényl, styryl, vinylphényl, cyclohexényl, propargyl, méthoxyé-thyl, éthoxyéthyl, butoxyéthyl, propoxypropyl, éthoxyoctyl, cyclo-55 hexoxyéthyl, phénoxybutyl, éthoxycyclohexyl, butoxyphényl, etc. Les radicaux Y comprennent les groupes chloro, bromo, nitro, carboalcoxy (-C00R'), alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, des radicaux d'hydrocarbures et d'hydrocarbures substitués d'au plus 20 et, de préférence, d'au plus 5 atomes de carbone, de préférence ce ne contenant pas d'insaturation aliphatique, les groupes substituants dans les radicaux d'hydrocarbures substitués étant chol- 71 14936 * 2104745 : sis parmi les groupes alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, chloro et bromo, chacun des atomes d'halogènes étant fixé sur un noyau aromatique dans le radical d'hydrocarbure. Deux radicaux Y peuvent représenter un radical divalent qui a les deux valences reliées 5 au noyau benzénique de la formule et forme ainsi une deuxième structure cyclique comme dans les dérivés du naphtalène. De préférence, pas plus d'un Y ne représente un groupe nitro ou carboalcoxy. Des radicaux Y typiques comprennent les radicaux d'hydro-10 carbures mentionnés ci-dessus pour R1, les radicaux d'hydrocarbures aromatiques bromés et chlorés mentionnés ci-dessus pour R, et aussi les radicaux chloro, bromo, méthoxy, éthoxy, propoxy, butpxy, hexoay, décoxy, dodécoxy, phénoxy, méthylphénoxy, éthylphénoxy, phénéthoxy, benzyloxy, méthoxyphénoxy, méthoxynaphtyloxy, diphé-15 nyloxy, chlorophénoxy, bromophénoxy, chloronaphtoxy, chlorobenzy-loxy, méthoxybenzyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, méthylcy-cloheptyloxy, éthylcyclohexyloxy, méthoxyéthoxy, éthoxyéthoxy, méthoxyéthyl, éthoxyéthyl, propoxypropyl, butoxyéthyl, etc. Les sulfénamides (Formule XI) utilisés dans la présente 20 invention sont préparés à partir d'esters d'acides 2-mercaptoben-zolques (Formule VII) ou de leurs disulfures correspondants (Formule VIII) essentiellement par une réaction à deux temps comme représenté dans le schéma suivant, où X représente Cl ou Br. On peut utiliser du chlore ou du brome moléculaire ou l'halogénure de sul-25 furyle correspondant. ! COPY 71 14936 5 2104745 1 Dans la pratique, on n'a besoin d'isoler ni les disul-fures (VIII) ni les halogénures de sulfényle (IX). Habituellement, les premiers ne sont pas très solubles dans le solvant de réaction (par exemple CCl^), cristallisent donc durant l'opération et peu-5 vent être isolés avec un haut rendement et dans un état de grande pureté. Les halogénures de sulfényle (IX) sont habituellement solubles dans les mêmes solvants, formant facilement des solutions de couleur jaune ou rouge. L'isolement des sulfénamides (XI) peut aussi être évité. En fait, on préfère la cyclisation directe de 10 sulfénamides (XI) pour former les benzisothiazoline-3-ones correspondantes, spécialement quand ces dernières sont des liquides et peuvent être isolées par une simple distillation. Dans une séquence préférée de réactions, par conséquent, un ester d'acide 2-mer-captobenzolque (VII) ou son disulfure (VIII) est halogéné pour 15 former un halogénure de sulfényle de structure (IX), que l'on fait réagir "in situ" avec une aminé aliphatique primaire pour produire un sulfénamide de structure (XI). Ce dernier, à son tour, est cy-clisé "in situ" pour donner la l,2-benzisothiazoline-3-ones désirée. Cette séquence de réactions est spécialement importante par-20 ce que l'opération globale peut être réalisée sous la forme d'un procédé continu. La transformation des sulfénamides en benzisothiazolino-nes correspondantes s'effectue dans diverses conditions. Quand les premiers sont des liquides ou sous forme de solutions très concen-25 trées, la cyclisation se produit très lentement à la température ambiante et peut être terminée dans les deux à quatre semaines. Un chauffage accélère la réaction. Par exemple, du N-benzyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide maintenu à $0°C pendant 22 heures donne de la 2-benzyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones avec un rende-30 ment de 50>o. A des températures plus élevées (100-200°C), certains sulfénamides -se cyclisent avec des rendements raisonnables, mais il se produit en même temps une décomposition légère ou sensible. Au contraire, on a découvert que la cyclisation se produit à de grandes vitesses en présence de quantités catalytiques 35 de bases fortes, comme des alcoolates de métaux ou des hydroxydes de métaux. Les alcoolates de métaux sont représentés par la formule M0R" dans laquelle M représente un métal, de préférence un métal alcalin, et R" représente un groupe alcoyl, aryl ou cycloa-liphatique, qui avantageusement n'a pas plus de 10 atomes de car-40 bone. Des composés typiques sont NaOH, KOH, LiOH, NaOCH^, KOCH^, .'-.s. copy 71 14986 6 2104745 ! LIOCH-j, NaOCgH^, KOC^, LiOC^H^, NaOC^H.^, KOCgH^, LiOC10H21, KOCHgCgH^, NaOCgH^CHg, NaOCHgCHgCgH^, etc. La vitesse de cyclisation dépend de la basicité, de la 5 concentration du catalyseur et aussi du solvant. Par exemple, la cyclisation est terminée en 1 à 2 heures quand on chauffe au reflux avec du méthanol et, en quelques minutes à la température ambiante dans le même solvant, en présence de 1 à 1.0 moles pour cent de méthylate de sodium. 10 Bien que des bases fortes soient les catalyseurs préférés, des acides modérément forts, comme l'acide p-toluènesulfonique, catalysent aussi et complètent le processus de cyclisation. Au contraire, la présence d'acides forts déshydratants, par exemple d'acide sulfurique, favorise des réactions secondaires conduisant 15 à des produits autres que les benzisothiazolinones désirées. Un certain nombre de mercapto-esters de départ assez simples et de disulfures correspondants sont disponibles dans le commerce, comme le 2-mercaptobenzoate de méthyl et le disulfure correspondant. Des esters supérieurs peuvent être préparés par 20 transestérification ou alcoolyse pour remplacer le groupe méthyl par d'autres groupes. Toutefois, comme ce groupe est séparé et généralement rejeté dans la cyclisation ultérieure, on préfère le groupe méthyl en raison de sa masse plus faible et de sa disponibilité. 25 Comme indiqué dans la technique antérieure, il est pos sible de préparer des mercapto-esters ayant des groupes Y en partant de dérivés d'acide anthranilique ayant les groupes R désirés fixés et en remplaçant ensuite le groupe aminé par un groupe mer-capto au moyen d'une réaction de diazonium. On peut aussi intro-30 duire le groupe ester en estérifiant le dérivé d'acide anthranili-que. De cette manière, on peut préparer des composés de départ ayant des groupés Y tels que Cl, Br, N02, carboalcoxy (-C00R'), alcoyles, aryles, cycloalcoyles, alcoxy, aryloxy, cycloalcoxy, etc, fixés sur le noyau aromatique de la formule. De préférence, il n'y 35 a pas plus de 1 groupe -N02 ou -C00R' présent pai4 composé. Des mercapto-esters typiques qui peuvent être utilisés comme composés de départ dans la pratique de la présente invention comprennent les suivants ; 2-mercaptobenzoate de méthyl 40 2-mercaptobenzoate de phényl 71 14986 7 2104745 2-meroaptobenzoate de butyl 2-mercaptobenzoate de cyclohexyl 5-nitro-2-mercaptobenzoate de méthyl 4-nitro-2-mercaptobenzoate d'éthyl 5 5-chloro-2-mereaptobenzoate de propyl 3,5-dichloro-S-mercaptobenzoate de méthyl 3.5-diéthoxy-2-mercaptobenzoate de méthyl 4.6-diméthyl-2-mercaptobenzoate d ' é thyl 4-butyl-2-mercaptobenzoate de méthyl 10 4-benzyl-2-mercaptobenzoate de méthyl 4-cyclohexyl-2-Mercaptobenzoate de méthyl 5-phényl-2-mercaptobenzoate de méthyl 5-phénoxy-2-mercaptobenzoate de méthyl 2-mercapto-téréphtalate de diphényl 15 Des ôulfénamides typiques qui peuvent être utilisés dans le processus de cyclisation de la présente invention comprennent les suivants : N-benzyl-2-carbomé thoxybenzènesulfénamide N-cycl ohesyl -2 - carbomé thoxybenz ène sul f énamid e 20 N-propyl-2-carbomé thoxybenz ènesulfénamide N-butyl-2-oarboéthoxybenzènesulfénamide N-octyl-2-carbopropoxybenzènesulfénamide N-allyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-2-hydroxyéthyl-^-carbométhoxybenzènesulfénamide 25 N-phényl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-(2-pyrimidyl)-2-carbométhoxybenzènesuifénamide N-(o-chlorophényl) -2 -carbophénosybenzènesulfénamide M-(m-chlorophényl)-2-carbodécoxybenzènesulfénamide N- (3,4-dichlox»ophényl ) -2-carbonaphtoxybenz ènesulf énamide 30 N-(p-méthoxyphényl )-2-carbonaphtoxybenzènesulfénamide N-(p-éthoxyphényl)-2-carbomé thoxybenzène sulfénamide N- (2 ' ,5 ' -diméthoxyphényl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-(p-butoxyphényl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-(p-n-dodécylphényl)-2-carbométhoxybenzènesuifénamide 35 N-(2',61-diéthylphényl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-octadécyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-(p-chlorobenzyl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-(2',6'-dichlorobenzyl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-(2',4',51-trichlorobenzyl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide 40 N-alpha-pyridyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide - 8 2104745' 71 14986 N- (5f-bromopyrid-2 iyi ) ~2-carbométhoxybenzènesulf énamide N-(41-pyridyl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-pyrimid-21-yl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide N-(4',6'-diméthylpyrimid-21-y Hj^carbométhoxybenzènesulfénamide 5 N-(alpha-naphtyl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide Des l,2-benzisothiazoline-3~ones, substituées en position 2, typiques, qui sont préparées selon le procédé de la présente invention, comprennent celles indiquées dans le tableau annexé-, : 10 Les dérivés de l,2-benzisothiazoline-3~ones produits par le procédé de la présente invention possèdent une utile activité antibactérienne et antifongique. Par exemple, on a trouvé que les l,2-benzisothiasoline-3-oneSi en particulier celles dans lesquelles R a au moins 4 atomes de carbone, ont une haute aoti-15 vité antibactérienne contre des bactéries Gram-positives, par exemple le Streptococcus pyogenes K, et des bactéries Gram-négati-ves, par exemple la Salmonella dublin. et une haute activité antifongique contre des espèces de champignons qui sont économiquement importantes pour l'homme et les animaux domestiques, par exemple 20 le Candida alvicans et le Trichophyton mentagrophytes. De plus, ces produits sont actifs sur un large intervalle de pH et leur activité est peu altérée par la présence, par exemple, de bile, de sérum, etc. Ces l,2-benzisothiazoline-3-ones sont utilisables pour lutter contre des maladies fongiques de plantes. Par exemple, 25 la.maladie des plants d'avoine causée par Erysiphe graminis, var. avenae, la maladie des plants de tabac causée par Peronospora tabacina et la maladie des plants de blé causée par Puccinla tri-ticina sont chacune maîtrisées efficacement par traitement à l'aide de telles l,2-benzisothiazoline-3-ones, 30 Ces l,2-benzisothiazoline-3-ones peuvent être utilisées directement ou indirectement pour le traitement local de dermato-phytoses, par exemple le pied d'athlète et la teigne tondante du cuir chevelu, et aussi comme antiseptiques généraux ou urinaires. Divers modes de mise en oeuvre de l'invention sont il-35 lustrés par les exemples suivants. Ces exemples sont donnés seulement pour illustrer l'invention et nullement pour limiter la f;.-çon dont elle peut tore mise en oeuvre e Sauf spécification contrai.» re, les parties et les pourcentages indiqués dans ces exemples et partout dans la présente description sont en poids. Les températures 40 sont données en degrés centigrades. 71 14986 9 2104745 Exemple I : Préparation typique de benzènesulfénamldes Intermédiaires comme Illustré par la préparation du N-benzyl-2-carbométhoxy-benzène-sulfénamide OCH- SNHCHgCgH^ 10 Une solution de brome (64 g, 0,4 mole) dans du tétrachlorure de carbone (200 cm^) est ajoutée goutte à goutte, tandis qu'on agite, à une solution de 2-mercaptobenzoate de méthyl 15 (67,4 g, 0,4 mole) dans du tétrachlorure de carbone (100 cm^) à 25-30°C. La solution rouge du bromure de sulfényl obtenue est agitée à la température ambiante pendant une heure, et ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de benzylamine (42,9 S, 0,4 mole) de triéthylamine (60,7 S, 0,6 mole) et de tétrachlo-20 rure de carbone (l litre). Le bromhydrate de triéthylamine précipité est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous vide pour donner une huile, qui est dissoute dans du métha-nol (100 crn^) et refroidie. Le produit presque pur (87,9 S, point de fusion 58-6l°C) est ainsi obtenu avec un rendement de 80$ de 25 la théorie. Un échantillon pur pour analyse (point de fusion 61-62,5°C) est préparé par recristallisation à partir de méthanol. Analyse C H N s Calculé pour C^H-^NOgS 65,91 66,15 5,53 5,70 5,12 5,10 11,73 11,49 30 D'autres benzènesulfénamides intermédiaires comme ceux indiqués ci-dessus pour utilisation dans le processus de cyclisa-35 tion de la présente invention sont préparés en utilisant d'autres matières de départ et d'autres réactifs appropriés pour fournir les groupes et structures désirés dans les composés intermédiaires. Exemple II : Préparation de 2-benzyl-l ,2-benzisothiazoline-3-ones 40 Une solution du N-benzyl-2-carbométhoxybenzènesulféna- 71 14986 2104745 ' mide préparé dans l'Exemple X (2,7 g, 0,01 mole) et de 0,45 cet d'hydroxyde de tétraméthylammonium raéthanolique à 20dans l'îso» propanol (8 cïïP) est chauffée au reflux pendant 10 minutes et ensuite refroidie. La matière solide cristallisée est séparée par 5 filtration et séchée, donnant du produit presque pur (1,6 g, point de fusion 86-88°C) avec un rendement théorique de 67$. Ce produit a la formule 0 y - ch2cSh5 15 Exemple III : Préparation de 2-cyclohexyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones Une solution d1hydroxyde de sodium (0,08 g, 0,002 mole) dans de lféthanol (2 cm?.) est ajoutée à la température ambiante à une solution agitée de N-cyclohexyl-2-carbométhoxybenzènesulfé-20 namide (5,3 S, 0,02 mole) dans de l'éthanol (25 cm?). Il se produit une réaction exothermique modérée qui porte la température de la solution à 40°C environ. Le mélange de réaction est agité à la température ambiante pendant une heure, évaporé à sec, dissous dans du chloroforme, lavé à l'eau, séché (MgSO^) et évaporé à 25 sec, donnant une huile qui se solidifie par abandon. Ce produit brut ( 4,5 g, point de fusion 83-86°C, rendement de la théorie) est purifié par une recristallisation à partir d'éther-hexane pour donner le composé pur (3,9 g, point de fusion 86-88°C) avec un rendement de 82$ (Point de fusion indiqué 87-88°C). 30 Exemple IV Préparation de 2-progyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones A. Par cyclisation catalytique Du N-propyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide brut (28,3 g, 0,125 mole) préparé selon le mode opératoire de l'Exemple I est 35 chauffé au reflux avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique (50 cnr' de méthanol contenant 0,0125 mole de 0H~) pendant 3 heures. Le mélange est neutralisé à l'aide de la quantité calculée d'acide chlorhydrique et le produit brut est distillé deux fois pour donner l'échantillon pur pour analyse, point d'ébullition 126-1281! 40 sous 0,05 mm. 71 14986 2104745 ' Analyse C H N S Calculé pour cioHll^®S 62,14 5,74 7/25 16,59 5 62,02 5,79 7,09 16,45 La structure proposée est identifiée aussi par analyse infrarouge et de résonance magnétique nucléaire. B* Par décomposition thermique 10 Du N-propyI-2-carbométhoxybenzènesulfénamide est chauffé à 200°C sous une pression de 1 à 0,1 mm de Hg. De la 2-propyl-l,2-benzisothiazoline liquide est recueillie par distillation et identifiée par analyse à l'infrarouge et par résonance magnétique nucléaire, 15 Exemple ^ Préparation de 2-phényl-l,2-benzlsothiazollne-5-ones Du N-phényl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide (2,6 g, 0,01 mole) est chauffé au reflux dans de 11isopropanol (8 cm?) dans lequel on a ajouté 2,4 mg (10""^ mole) d'hydrure de sodium, 20 Au refroidissement, une quantité de 2,5 g du produit cristallise et est purifiée par cristallisation à partir d'éthanol et ensuite à partir d'acétone. Le point de fusion est de l42-l43°C (Point de fusion indiqué 143-144°C), Exemple VI 25 Préparation de 2-allyl-l.2-benzisothiazôline-3-ones Du N-allyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide brut (23,3 g) est préparé comme dans l'Exemple I et chauffé au reflux dans 30 cm^ de méthanol contenant 0,56 g d'hydroxyde de potassium. Le mélange de réaction est dilué à l'aide d'eau (200 cm?), acidi-30 fié à l'acide chlorhydrique concentré ( 1 cnr^) et traité par extraction au tétrachlorure de carbone, La couche organique est séparée, lavée à l'eau, séchée (MgSO^) et évaporée à sec, pour donner une huile qui est distillée sous vide, La fraction bouillant à 130-137°C sous 0,2-0,3 mm se solidifie par abandon et est puri-35 fiée par cristallisation à partir d'éther-hexane. Le produit pur fond à 49-50,5°C (Point de fusion indiqué 49-50°C), Exemple VII Préparation de 2-(2-hydroxyéthyl)-l,2-benzisothiazoline-3-ones Une solution de N-(2-hydroxyéthyl)-2-carbométhoxyben-40 zènesulfénamide brut (10,5 g) (préparé selon le mode opératoire de 71 14986 12 2104745 ' l'Exemple I) dans du méthanol (100 cvP) contena ' 1 cxtP d'une solution méthanolique à 40$ d'hydroxyde de benzy^méthylammonium (Triton B) est chauffée au reflux pendant 30 minutes. La solution est ensuite évaporée à sec pour donner le produit qui est purifié 5 par recristallisation à partir d'acétone. Le point de fusion est de 112~114°C ; point de fusion rapporté 104-106°C. La structure est confirmée par les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire. Exemple VIII 10 Préparation de 2-(2-pyrimidyl)-l,2-benzisothlazoline-3-ones A une suspension agitée de N-(2-pyrimidyl)-2-carbométhoxybenzènesulf énamide (2,6 g, 0,01 mole, préparé selon le mode opératoire de l'Exemple I) dans de l'éthanol (20 cm^), on ajoute de de 1'hydroxyde de sodium aqueux (0,001 mole) et le mélange est. 15 chauffé au reflux pendant 2 heures. La solution obtenue est évaporée à sec, donnant une matière solide. La matière solide est reprise dans de l'eau (100 cnr^), séparée par fiitration et recristallisée à partir d'éthanol pour donner le produit pur (point de fusion 237-2380Cj point de fusion indiqué 236°C), Ce produit 20 a la formule Exemple IX On répète un certain nombre de fois le mode opératoire de l'Exemple II en utilisant individuellement les produits intermé-30 diaires suivants préparés selon le mode opératoire de l'Exemple I (a) N-p-chlorobenzyl-2-carbomé thoxybenz ène suifénamide (b) N-(21,6'-diméthylphényl)-2-carboéthoxybenzènesulfénamide (c).N-(2',4'-diméthylphényl)-2-carbophénoxybenzènesulfénamide (d) N-(p-n-butylphényl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide 35 (e) N-benzyl-6-méthyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide (f) N-phényl-5-chloro-2-carbopropoxybenzènesulfénamide (s) N-'ou\;yl-5-inéthoxy-2-earcccyclohexox3rbenz ènesulf énamide (h) N-p-bromophényl-5-butoxy-2-earbo-octoxybenz«nesulfénamii (i) N-(4-pyridyl)-6-phényl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide 40 (j) N-cyclo-octyl-4,6-difluoro-2-carbométhoxybenzènesulfénamide 0 25 71 14986 13 2104745 * (k) N-oc tyl-5-phénoxy-2-carbomé thoxybenz ène sulfénamide (l) N-butoxyéthyl-5-(p-méthoxyphényl)-2-carbométhoxybenzènesulfé-namide (m) N-méthoxycyclohexyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide 5 (n) N-éthoxyphényl-2-earboraéthoxybenzènesulfénamide (0) N-allyl-2-c arbomé thoxyb enz ène suifénamid e (p) N-propargyl-2-carbométhoxybenzènesulfénamide (q) N-(4-hydroxybutyl)-2-carbométhoxybenzènesulfénamide (r) 2-carbométhoxybenzènesulfénamide 10 Les produits respectifs sont identifiés comme étant les suivants : (a) 2-p-chlorobenzy1-1,2-benz isothiaz oline-3-one s (b) 2-(21,6'-diméthylphényl)-l,2-benzisothiazoline-3-ones (c) 2-'(2' ,4'-diméthylphényl)-l,2-benzisothiazoline-3-ones 15 (d) 2-p-n-butylphényl-l,2-benzisothiazoline-3-ones (e) 2-benzyl-6-méthyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones (f) 2-phényl-5-chloro-l,2-benzisothiazoline-3-ones (g) 2-butyl-5-méthoxy-l,2-benzisothiazoline-3-ones (h) 2-p-bromophényl-5-butoxy-l,2-benzisothiazoline-3-ones 20 (i) 2-(4-pyridyl)-6-phényl-l,2-benzisothiazoline-3-ones (j) 2-cyclo-octyl-4,6-difluoro-l,2-benzisothiazoline-3-ones (k) 2-octyl-5-phénoxy-l,2-benzisothiazoline-3-ones (1) 2-butoxyéthyl-5-(p-méthoxyphényl)-l,2-benzisothiazoline-3-ones (m) 2-mé thoxycyclohexyl-1,2-benz i s o thiaz oline-3-one s 25 (n) 2-éthoxyphényl-l,2-benzisothiazoline-3-ones (o) 2-allyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones (p) 2-|j>ropargyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones (q) 2-{/hy dr oxybutyl)-1,2-benzi so thi az oline-3-ones (r) l,2-benzisothiazoline-3-ones 30 Exemple X Une partie de 2-p-chlorobenzyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones, 66,5 parties d'huile l'arachide, 11 parties de lanoline anhydre, 17 parties de para.fine molle et 5,5 parties de paraffine dure sont soigneusement mélangées, donnant un mélange appro-35 prié pour application topique à àes fins thérapeutiques. Exemple XI Une partie de 2-p-û.ilorobenzyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones et 99 parties d'isopropanol sont soigneusement mélangées, donnant un mélange approprié pour application topique à des fins 40 thérapeutiques. copy 71 14986 2104745 1 Exemple XXX te mélange de 0,5 partie de 2-p-chlorobenzyl-l,2-benzisothiazoline-3 15 Exemple XIII' On ajoute 70 parties de glycérine à un mélange de 2,5 parties de 2-p-chlorobenzyl-l,2-benzisothiazoline-3-ones micropulvérisée, 13,5 parties d'eau et 14 parties de gélatine. On chauffe le mélange résultant à 75°C en l'agitant, puis on le 20 verse dans des moules lubrifiés à l'aide de paraffine liquide. On obtient ainsi des suppositoires appropriés à des fins thérapeutiques. Exemple XIV On mélange 1 partie de 2-p-chlorobenzyl-l,2-benziso-25 thiazoline-J-ones avec un mélange de 60 parties de polyéthylène-glycol "400" et 39 parties de polyéthylène-glycol "4000" et on chauffe le mélange en l'agitant jusqu'à ce qu*il soit homogène. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il soit froid et on obtient ainsi une pommade appropriée pour application topique à des fins 30 thérapeutiques. Exemple XV Un-mélange de 1 partie de 2-(2',6'-diméthylphényl)-l,2-benzisothiazoline-3-ones, 1 partie d'un agent dispersant comprenant un mélange d'acide méthylène-dinaphtalène-bêta-sulfo-35 nique disodique et d'acide naphtalène-bêta-sulfonique sodique et 80 parties d'eau est broyé dans un broyeur à boulets pour donner une dispersion. On ajojtte 9 parties de cette dispersion à 1000 parties d'eau contenant 0,15 partie d'un agent tensio-actif non ionique comprenant un alcoylphénol condensé avec de l'oxyde d'é-40 thylène. Ce mélange est pulvérisé sur des plants d'avoine qui 71 14986 2104745 1 sont inoculés ensuite avec des spores d'Erysiphe grawinis, var. avenae et maintenus dans un environnement favorable à la germination des spores et à l'infection. On jugule complètement la maladie. 5 Exemple XVI Un mélange de 1 partie de 2-(2',4'-diméthylphényl)-l,2-benzisothiazoline-3-ones, 1 partie d'un agent de dispersion comprenant un mélange d'acide méthylène-dinaphtalène-bêta-sulfoni-que disodique et d'acide naphtalène-bêta-sulfonique sodique et 10 80 parties d'eau est broyé dans un broyeur à boulets pour donner une dispersion. On ajoute 45 parties de cette dispersion à 1000 parties d'eau contenant 0,15 partie d'un agent tensio-actif non ionique comprenant un alcoyl-phénol condensé avec de l'oxyde d'éthylène. Ce mélange est pulvérisé sur des plants de tabac qui 15 sont ensuite inoculés aved des spores de Peronospora tabacina et maintenus dans un environnement favorable à la germination des spores et à l'infection. On obtient une efficacité de 95 % contre la maladie. Exemple XVTI 20 Un mélange de 1 partie de 2-p-n-butylphénylbenzisothia- soline-3-ones, 1 partie d'un agent dispersant comprenant un mélange d'acide méthylène-dinaphtalène-b§ta-sulfonique disodique et d'acide naphtalène-b#ta-sulfonique sodique et 80 parties d' eau est broyé dans un broyeur à boulets pour donner une disper-25 sion. On ajoute 9 parties de cette dispersion à 1000 parties d'eau contenant 0,15 partie d'un agent tensioractif non ionique comprenant un alcoyl-phénol condensé avec de l'oxyde d^thylène. Ce mélange est pulvérisé sur des plants de blé qui sont ensuite inoculés avec des spores de Pucoinia triticina et maintenus dans 30 un environnement favorable à la germination des spores et à l'infection. On jugule complètement la maladie. Il est évident que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits et qu'on peut y apporter toutes modifications désirables. TABLEAU Nom du Composé Point de fusion ou d'ébullition (F) (E) O -0- F : 135-136°C ? -m- F : 134-135°C 2 -p- F : 133-135°C 2 - ( ; F : 185-186°C 2 -u F : l63-l64°C 2 -p- F : 145-146°C 2 -0- F : 135-136°C 2 -m- F : 116-118°C 2 -p- F : 136-1370C 2 -P- F : 90- 91°C 2 -(2 F : 173-174°C 2 -P- F : 60- 6l°C P. -p~ F : 85- 86°C 2 -(2 F : 138-139°C 2 -(2 F : 117-118°C 2 F : 147-148°C 2 -C? F : 161-162°C / «-i - V'- F : 118-119°C -l ■* E : l42°C/0,5 mm -.Je Solide cireux — V. , ' Solide cireux -O œ o H CT\ K> O .E2» -C* (n o o 5 71 14986 1t 2104745 * fa M « o o O O O o o O O o O 3 o 0 o o o o 0 o o o o 0 Oi CO 00 ^3- vo vo KN fr— eu U m ON o vo c- CT\ K\ 00 r tr\ o O •=i- •H i 1 H r-i i—! i—î CVI rH OJ eu o o rH O 1 ! 1 1 I i i VO eu 1 O i—i t— t- m m CM (M VO CVI t- o O m ON o VO E— ON CO r\ m rH •=f- T3 •ri i—j r-i i—1 1—i I—i OJ pi CVJ eu r~i O CO fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa eu m H -=f o o *» o o O t- O \ O \ -=i- o O o OH t— O o I vo h 4" in in t- -=t- -=i- i—! m evi o I o o m -=t- rl © +5 •H 3 CQ P pq EH ui m 0 eu w • 0 m g eu O G ^0 i O 03 K>v i O 1 HA P. 0 1 E G 0 O •ri G o i—i •ri O rH 3 N O "Cf 03 M •H cd s -G •H o -P xi £3 O -p w o •H 03 N •H G N CD G XI 0 I Xi eu 1 •» eu —! 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C? 3 fi Xi N fi 42 VD -P fi "0 43 SB 0 43 I a H 43 a i i 1 i eu eu eu eu eu 71 14986 2104745 " REVENDICATIONS 1 - Procédé pour préparer mie l,2-benzisothiazoline-3-ones de formule rr caractérisé par le fait que l'on cyclise un suif énamide aromatique 10 de formule 0 15 formule dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical d'hydrocarbure d'au plus 20 atomes de carbone, un radical hydroxyal-coyle d'au plus 8 atomes de carbone, un radical d'hydrocarbure Brossa tique halogéné, dans lequel l'halogène est fixé sur un noyau aro-20 aàtique, ou un radical pyrimidyl ou pyridyl, ce radical étant fixé sûr l'azote de la formule par une valence d'un atome de carbone de sa structure cyclique ; R' représente un radical d'hydrocarbure d'au plus 20 atomes de carbone, dont les parties aliphatiques sont saturées ; n représente un nombre entier ayant une valeur de 0 à 2 ; 25 et Y représente un radical chloro, bromo, -C00R', alcoxy, cyclo-alcoxy, aryloxy, un radical d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone, les groupes substituants de ce radical d'hydrocarbure substitué étant choisis parmi les radicaux alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy, chloro et bromo, 30 ces substituants halogènes étant fixés sur des noyaux aromatiques dans les radicaux d'hydrocarbures, deux radicaux Y pouvant représenter un radical divalent ayant ses deux valences reliées au noyau benzénique de la formule de façon à former un noyau de naph-talène i cette cyclisation étant effectuée en maintenant le sulfé-35 namide aromatique à une température comprise entre 0 et 200°C. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé'par ce fait que la cyclisation est effectuée en présence d'une matière alcaline. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par ce 40 fait que la cyclisation est effectuée approximativement à la tem 71 14986 20 2104745 pérature ambiante. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé par ce fait que la cyclisation est effectuée à une température comprise entre 20°C et 100°C. 5 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par ce fait que la matière alcaline est une aminé primaire, secondaire ou tertaire o 6 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par ce fait que la matière alcaline est un hydroxyde de métal alcalin ou 10 un hydroxyde d'ammonium quaternaire. 7 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par om fait que là matière alcaline est un alcoolate de métal alcalin de. la formule MOR" dans laquelle M est un métal alcalin et H" représente un radical alcoyl, aryl ou cycloalcoyl d'au plus 10 atOMS 15 de carbone. - 8 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par cm fait que le suifénamide aromatique est le N-benzyl-2-carbonéthoxybenz ène suif énamide . 9 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par ce 20 fait que le sulfénamide aromatique est le N-cyclobexyl~2-carbo»é- thoxybenzènesulfénamide• 10 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par ce fait que le sulfénamide aromatique est le N-propyl-2-carboMétho-xybenzènesulf énamide. ' - 25 11 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par ce fait que le sulfénamide aromatique est le N-phényl-2-carbométho-xybenzènesulfénamide. 12 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par ce fait que lé sulfénamide aromatique est le N-allyl-2-carbométhoxy- 30 benzènesulfénamide. 13 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par ce fait que lé sulfénamide aromatique est le N-(2-hydroxyéthyl)-2-carbométhoxybenzènesuifénamide. 14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par ce 35 fait que la cyclisation est effectuée en présence d'un acide fort. 15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par ce fait que le sulfénamide aromatique est préparé par la chloration ou la bromation d'un acide 2-mercaptobenzoïque de formule \ bad original ..«M* 71 14986 21 2104745 Y n 5 suivie de l'amidation du produit chloré ou brome résultant à l'aide de RNHg, où Y, R, R1 et n sont tels que définis dans la revendication 1, et que la cyclisation du sulfénamide aromatique résultant, pour donner la l,2-benzisothiazoline->-ones, est effectuée 10 sans isolement d'aucun des composés intermédiaires.