Brevet FR2100943A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'urée, et elle a plus particulièrement trait à de nouveaux o-carboxycarbanilides doués de propriétés biologiques intéressantes. I1 a été proposé, dans le brevet britannique N 1 055 786, de préparer des dérivés de l'urée de formule gans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle ou aralkyle, ou bien un radical aryle qui peut éventuellement être substitué Far un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux alkoxy, X désigne un radical aryle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes dtha- logènes ou radicaux alkoxy, alkyle, halogénalkyle, alkoxycarbonyle, nitro, cyano, méthylsulfonyle ou phényle, et le noyau À peut éventuellement être encore substitué par uul ou plusieurs atomes d'halogènesou radicaux alkoxy, alkyle, alkoxycarbonyle, nitro, carboxy ou aminosulfonyle), ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ; cette préparation exclut les composés connus N-2-carboxyphényl-N-3-chlorphénylurée, N-2-éthoxycarbonylphényl-N-4-iodophénylurée, N-3-nitrophényl N-2-carboxyphénylurée, N-2-éthoxycarbonylphényl-N-4-méthyl 3-nitrophénylurée, N1-2-méthoxycarbonylphényl,N2,2,4,6-triodo- phénylurée, N-2-méthoxycarbonylphényl-N-4-méthylphénylurée et N-2-éthoxycarbonylphényl-N-3-iodophénylurée. Il a été proposé, dans le brevet britannique N 1 055 741, de préparer des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un dérivé d'urée de formule I(dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle ou aralkyle ou un radical aryle qui peut éventuellement titre substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux alkoxy, X désigne un radical aryle qui est substitué par un ou plusieurs atomes dthalogènesou radicaux alkoxy, alkyle, halogénalkyle, alkoxycarbonyle, nitro, cyano, méthylsulfonyle ou phényle, et le noyau A peut éventuellement dtre encore substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènesou radicaux alkoxy, alkyle, alkoxycarbonyle, nitro, cyano, carboxy ou aminosulfonyle),ou bien un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce dérivé, en présence d'un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. Tans chacun des brevets précités, les composés mentionnés de formule I sont qualifiés d'intéressants à utiliser pour le traitement d'états allergiques et inflammatoires chez l'homme, et pour activer la guérison de tlessures. lies composés de formule I qui sont indiqués dans les brevets précités sont (a) actifs dans un essai biologique bien connu d'hypersensibilité retardée chez les cobayes ; et (b) inactifs dans un autre essai biologique bien connu qui est le test de l'arthrite provoquée par un adjuvant chez les rats. Pour ces raisons, les composés de formule I qui sont décrits dans les brevets précités peuvent être considérés au sens large comme doués de propriétés anti-allergiques. La Demanderesse vient de découvrir un groupe de nouveaux composé s, dont certains entrent dans la définition générique des composés de formule I des brevets précités, (mais aucun d'eux n'y est décrit en particulier), les autres ne répondant pas à cette définition générique. Ces nouveaux composés ont des propriétés biologiques qui diffèrent nettement de celles des composés décrits en particulier dans les brevets précités. lies nouveaux composés de l'invention sont notamment (c) inactifs à un degré d'importance quelconque dans le test d'hypersensibilité retardée chez les cobayes avoir (a) ci-4esssJ; et (d) doués d'activité empêchant la formation de lésions secondaires dans l'arthrite provoquée par un adjuvant chez les rats [voir (b) ci-dessus]. Pour ces raisons les nouveaux composés en question peuvent être considérés au sens large comme doués de propriétés supprimant l'immunité, c'est-à-dire qu'ils inhibent les processus immunologiques. En raison de ces propriétés, il est raisonnable d'attendre de ces composés qu'ils présentent un intérêt pour le traitement de maladies qui impliquent des mécanismes d'immunité, par exemple lgarthrite, la sclérose en plaques, la néphrite ou la thyrodite due à une réponse d1auto-immunisation, ou l'ophtalmie sympathique, l'anémie hémolytique auto-immunisante ou le lupus érythémateux, et qu'ils soient intéressants également pour prévenir le rejet de greffons. La présente invention concerne des composés de formule (dans laquelle X et Y sont semblables ou différents et représentent chacun un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et Z désigne un radical alkoxy n'ayant pas plus de 7 atomes de carbone, un radical alkylthio n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone, un radical dialkylamino dont les groupes alkyle sont semblables ou différents et ne contiennent chacun pas plus de 5 atomes de carbone, ou un radical alkylidène-amino ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone dans le noyau), ainsi que leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention a plus particulièrement trait à des composés de formule II dans laquelle X et Y sont semblables ou différents et désignent chacun un atome de chlore ou de brome et Z représente un radical alkoxy- n'ayant pas plus de 7 atomes de carbone ou un radical méthylthio ou diméthylamino. Comme valeurs particulières de Z, on peut mentionner, par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hesyloxy, heptylopy, méthylthio, diméthylamino ou pipériaino. lies composés préférés de la présente invention sont la N-2-carboxyphényl-N-2,4-dichloro-5-isopropoxyphénylurée et la Rl-2-carboxyphényl-N -2,4-dichloro-5-n-propoxyphénylurée. Comme sel convenable, on peut mentionner l'un quelconque des sels contenant un cation non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples comprennent les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreus, d'aluminium ou d'ammonium et des sels formés avec des bases organiques non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple la triéthanolamine. Cosse sel convenable, lorsque le composé de formule II est suffisamment basique, on peut mentionner un sel d'addition d'acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique, qui dérive d'un acide minéral ou organique, par exemple un chlorhydrate ou un citrate. Selon une autre de ses caractéristiques, l'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule II, procédé qui consiste à faire réagir l'acide anthranilique ou un sel de cet acide avec un composé de formule (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus). La réaction peut autre conduite dans un solvant organique anhydre qui ne contient pas d'atome d' hydrogène actif, par exemple l'acétate d'éthyle, le benzène, la pyridine, le N,Ndiméthylformamide ou le 1,2-diméthoxyéthane, à une température n'excédant pas 50 C. I1 est évident que les matières premières de formule II > et les sels peuvent Qtre préparés au moyen de réactions générales bien connues. Selon une autre particularité, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule II dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, et un diluant ou véhicule non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. lies compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent, par exemple,se présenter sous la forme de compositions pouvant être administrées par voie orale, telles que comprimés, capsules ou solutions ou suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses, ou compositions administrables par voie parentérale, par exemple solutions ou suspensions aqueuses ou non aqueuses injectables stériles, ou suppositoires. Lesdites compositions pharmaceutiques contiennent des diluants et/ou des véhicules classiques et s'obtiennent au moyen de procédés normaux.En plus du composé de formule II qui caractérise l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir éventuellement au moins un agent connu doué d'activité pharmaceutique, par exemple un agent antibactérien, tel que la tétracycline, une pénicilline ou un sulfamide, etjou un agent anti-inflammatoire, par exemple l'aspirine, la phénylbutazone, l'indométhacine, l'acide flufénamique ou l'ibuprofène. lies compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir 5 à 50 " en poids d'un composé de formule II ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, et plus particulièrement 10 à 25 % en poids dudit composé ou de l'un de ses sels. Tes compositions phargaceutiques de l'invention peuvent être administrées à un animalisang chaud par exemple un être humain, sous une forme posologique unitaire, telle que, par exemple, un comprimé ou une capsule, à une dose comprise dans la gamme de 100 à 1500 mg par 70 kg de poids corporel pour un être humain, et plus particulièrement à une dose de 250 à 1000 mg par 70 kg de poids corporel pour un être humain. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 On ajoute en 2 minutes une solution de 6,14 g de 2,4-dibromo5-méthoxyphénylisocyanate dans 40 ml d'acétate éthylique anhydre (déshydraté par addition de silicate de sodium et d'aluminium ou de chlorure de calcium anhydre) à une solution sous agitation de 2,74 g d'acide anthranilique dans 50 ml d'acétate éthylique déshydraté comme indiqué ci-dessus, à la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 1 heure. Le mélange est ensuite filtré et le résidu solide est lavé avec de 1'acétate éthylique anhydre. La substance solide est dissoute dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (préalablement déshydraté sur de l'hydrure de calcium) et précipitée dans cette solution avec 100 ml de méthanol. lie mélange est filtré et le résidu solide est déhydraté sous vide. On obtient ainsi la N-2-carboxyphényl-N2-2,4-dibromo-5-méthoxyphénylurée fondant entre 202 et 204 C. L'isocyanate utilisé comme matière première s'obtient de la manière suivante On dissout 48,2 g de m-méthoxyacétanilide dans 690 ml d'acide acétique cristallisable et on ajoute,/l5 minutes 32 ml de brome. Après repos pendant encore 10 mn à la température ambiante, on ajoute le mélange à 8 1 d'eau, on agite pendant 30 mn et on filtre. Le résidu solide, qui est le 2,4-dibromo 5-métho2yacétanilide brut, est cristallisé dans de 1 méthanol et fond entre 160 et 161 C. L'anilide indiqué ci-dessus (64,3 g) est chauffé au reflux dans de l'éthanol (400 ml) avec 20 g d'hydroxyde de potassium pendant 10 heures. Après refroidissement, la solution est évaporée à sec sous vide et le résidu est trituré avec 200 ml d'eau. Une huile se sépare et cristallise lentement au repos; elle est recristallisée dans de l'éther de pétrole (point d'ébul- lition 40-60 C). La 2,4-dibromo-5-méthoxyaniline ainsi obtenue a un point de fusion de 46-470C. On ajoute en 1 heure une solution de 48,3 g de 2,4-dibromo5-méthoxyaniline dans 100 ml d'acetate éthylique anhydre à une solution saturée, sous agitation, de phosgéne dans de l'acetate éthylique anhydre (400 ml). On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 4 heures. On chasse le solvent du mélange réactionnel par évaporation sous vide et on purifie le résidu par distillation ous vide. On obtient ainsi l'isocyanate de 2,4-dibromo5-méthoxyphényle bouillant à 118-124 G sous un vide de 0,8 mm et fondant à 79-810C. Exemple 2 On répète le procédé décrit dans l'exemple 1, mais on utilise l'isocyanate approprié comme matière premiere, et on obtient ainsi les composés suivants de formule II : X Y Z P.2. ( C) Br Br OEt 200-202 Br Br OPri 193-195 Br Br OPrn 183-185 Br Br OBun 194-195 Br Br OAmyln 166-167 Cl Cl OMe 214-216 Cl Cl OEt 192-193 Cl Cl OPri 190-192 Br Cl OMe 212-214 Cl Br OMe 215-217 Br bu SMe 207-208 Br Br NMe2 170-172 Exemple 3 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, Bais on utilise l'isocyanate approprié comme matière premiere, et on obtient ainsi les composés suivants de formule Il X Y Z P.F.( C) Cl Cl oprn 178-180 Cl Cl OBus t78-t79 Cl Cl OBun 182-183 Exemple 4 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais on utilise l'isocyanate approprié comme matière première, et on obtient ainsi les composés suivants de formule II. X Y Z P.F.( C) Cl Cl O(CH2)3C(CH3)3 189-191 Br 3r OCH(CH2CH3)CH2-# 139-142 CH2-CH3 Exemple 5 On mélange 250 g de N1-2-carboxyphéng-N2-2,4-dichloro-5- n-propoxyphénylurée avec une solution de dioctylsulfosuccinate de sodium (2,5 g) dans 180 ml d'éthanol, et on fait passer les granules résultants à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de mailles. On les sèche ensuite à 60 C et on les fait passer de nouveau à travers un tamis de 0,500 mm d'ouverture de mailles. lies granules séchés sont mélangés avec 217,5 g de lactose, 25 g d'amidon de maVs et 5 g de stéarate de magnésium et le mélange est transformé en comprimés contenant 100 ou 250 mg d'ingrédient actif, qui cozwiennent pour l'administration par voie orale à des êtres humains, pour des applications thérapeutiques. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle X et Y sont semblables ou différents et représentent chacun un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et Z désigne un radical alkoxy n'ayant pas plus de 7 atomes de carbone, un radical alkylthio n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone, un radical dialkylamino dont les groupes alkyle sont semblables ou différents et ne contiennent chacun pas plus de 5 atomes de carbone, ou un radical alkylidène-amino ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone dans le noyau), ces composés se présentant également sous la forme de sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. La g NI -2-carboxyphényl-N2-2,4-dichloro-5-isopropoxy- phénylurée et la N1-2-carboxyphényl-N2-2,4-dichloro-5-n-propoxyphénylurée. 3. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une des revendications 1 et 2 , caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'acide anthranilique ou un sel de cet acide avec un composé de formule (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données dans la revendication 1). 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il est mis en oeuvre dans un solvant organique anhydre qui ne contient pas d'atome d'hydrogène actif, à une température n'excédant pas 500C. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que le solvant est l'acétate d'éthyle, le benzène, la pyridine, le N,N-diméthylformamide ou le 1,2-dim8thoxyéthane. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée rar le fait qu' elle contient un composé de formule II (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données dans la revendication 1) ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, et un diluant ou véhicule non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une solution ou suspension aqueuse ou non aqueuse non stérile, d'une suspension ou solution aqueuse ou non aqueuse injectable stérile ou d'un suppositoire. 8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un agent antibactérien connu, Iar exemple une tétracycline, une pénicilline ou un sulfamide, et/ou un agent anti-inflammatoire, par exemple l'aspirine, la phénylbutazone, l'indométhacine, l'acide flufénamique ou l'ibuprofène.