Brevet FR2068523A1 — publié le 19710827

i 2068523 Cette invention concerne de façon généralé de nouveaux composés chimiques qui sont utiles dans le traitement du diabète. Elle concerne plus particulièrement les nouveaux N-alcoyl-tétrahydrocarbazoles substitués qui présentent une action 5 hypoglycémiante intense sans présenter une toxicité élevée, ainsi que la méthode de réduire le taux de glucose sanguin chez un sujet diabétique en lui administrant par voie buccale ledit composé ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les nouveaux composés de cette invention sont particulièrement 10 valables et utiles comme agents permettant d'abaisser le taux de glucose sanguin lorsqu'ils sont administrés par voie buccale à un être du règne animal, y compris l'homme. lies avantages offerts par les composés pharmaceutiquement acceptables de cette invention sont multiples, par exemple : 15 (i) on peut les administrer par voie buccale comme mentionné précédemment, éliminant ainsi l'administration par injection parentérale qui est souvent très douloureuse et irritante ; (2) Ils abaissent le taux de glucose sanguin pendant une période de temps prolongée ; 20 (3) on a constaté que les réactions secondaires toxiques sont soit minimes soit entièrement absentes ; (4) Les études pharmacologiques ne révèlent aucune trace de lésion rénale ou de cristallurie (présence de cristaux dans l'urine) ; (5) Ils sont facilement préparés avec un bon rendement à partir 25 de matériaux de départ facilement disponibles* et enfin (6) Ces composés se prêtent facilement à la préparation de formulations posologiques solubles administrées par voie buccale. On a maintenant découvert que certains N-alcoyl-tétrahydro-carbazoles substitués présentent un haut degré d'activité 30 hypoglycémiante. C'est un objet de la présente invention de fournir ces composés. Un autre objet est de fournir la méthode qui est utile dans le traitement du diabète et qui consiste à utiliser les nouveauîffcomposés décrits ici. D'autres objets apparaîtront à la suite de la description détaillée de l'invention. 35 Les nouveaux composés décrits ici sont choisis dans le groupe comprenant les N-alcoyl-l,2,3,4-tétrahydrocarbazoles de formule : 70 31354 2 2068523 CH„(CHj_-N ^4 5 R: 2 R. 3 10 et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ; dans laquelle et R2 pris isolément sont chacun choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, un groupement hydrôxyle, le fluor, le chlore, le brome, le groupement trifluorométhyle, trifluoromé- thoxy ou alcoyle, alcoxy, alcanoyle, alcanoylamine ou alcoylthio, 15 chacun ayant jusqu'à quatre atomes de carbone; et Rj pris ensemble forment un groupement alcoylènedioxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone ; est un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone ; n est O ou un ; R. et R- pris 4 5 isolément sont chacun choisis dans un groupe comprenant l'hydrogène, 20 un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, ou un groupement cycloalcoyle ayant trois à six atomes de carbone ; et R^ et Rç. pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un cycle pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, N-alcoylpipérazine, ayant 5 à 7 atomes de carbone ou un cycle 25 morpholine. On peut préparer les composés de la présente invention par plusieurs méthodes synthétiques variables. La première méthode peut être représentée par les équations «suivantes : 30 Li (AIH4) ^ / BAD ORIGINAL 70 31354 3 2068523 CH OH '2 i. II R, m ArCl CHj OAr Ns ch2n3 VII 70 31354 4 2068523 où R^, R2, R^, R4 et Rg ont été définis précédemment, Hal est le chlore, le brome ou l'iode, D représente un groupement pouvant être déplacé tel qu'un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone et ArCl un chlorure d'arylsulfonyle. 5 Les matériaux de départ destinés à la synthèse de la présente invention, les N-alcoylanilines substituées et les 2-carbalcoxy-6-halocyclohexanones sont facilement disponibles dans le commerce ou peuvent être facilement préparés. Le groupement alcoxy peut contenir jusqu'à quatre atomes de carbone et le groupement halogéné 10 peut être le chlore, le brome ou l'iode. Des exemples de ces composés sont les suivants : 2-carbéthoxy-6-bromocyclohexanone, 2-carbéthoxy--6-iodocyclohexanone et 2-carbopropoxy-6-bromocyclo-hexanone, pour n'en mentionner que quelques-uns. On peut préparer les composés 1, 2, 3, 4-tétrahydro-4-carbal-15 coxy-9-alcoylcarbazolessubstitués (I) en faisant réagir une N-alcoylaniline substituée de façon appropriée sur une 2-carbalcoxy-6-halocyclohexanone. on effectue de préférence la réaction sous vide à des températures d'environ 100 à 200°C, la température préférée étant de 145°C pendant des durées d'environ 45 minutes à environ-20 quatre heures. On peut utiliser si on le désire un rapport équimoléculaire de la N-alcoylaniline substituée sur la 2-carbalcoxy-6-halocyclohexanone, mais on préfère le plus souvent utiliser deux ou même plusieurs moles de la N-alcoylaniline substituée pour chaque mole de la 2-carbalcoxy-6-halocyclohexanone. 25 On laisse refroidir le produit (I) à la température ambiante et on peut 1'isoler par extraction du mélange de réaction dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, etc...suivie d'un lavage par un acide minéral dilué, tel que l'acide chlorhydrique, puis d'une évaporation de l'eau de l'extrait. On élimine alors 30 le solvant organique par des moyens appropriés, par exemple par distillation sous une pression inférieure à environ 1 mm de mercure. On peut en outre purifier le produit -par des techniques de séparation chromatographique - et recristallisation dans un solvant organique tel que le pentane, etc... 35 on soumet alors à la réduction le 1,2,3,4-tétrahydro-4-carbal- coxy-9-alcoyl-carbazole (I), par exemple avec l'hydrure d'aluminium et de lithium dans le tétrahydrofuranne sec sous une atmosphère d'azote, pour former un composé 1,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxyméthyl-9-alcoylcarbazole (II). On peut utiliser un rapport équimoléculaire 40 de I sur l'hydrure d'aluminium et de lithium si on le désire, mais BAD ORIGINAL 70 31354 5 2068523 on peut préférer utiliser deux ou même plusieurs moles d'hydrure d'aluminium et de lithium. On peut ajouter goutte à goutte l'hydrure, par exemple pendant une durée de 15 à 60 minutes. On agite alors le mélange à la température ambiante pendant environ 5 15 à 120 minutes. On refroidit alors le mélange de réaction et l'hydrure en excès, s'il est présent,e»t décomposé par l'addition d'eau. On isole alors le produit II par filtration et concentration du filtrat jusqu'à siccité. On peut en outre purifier le résidu par recristallisation dans un mélange de solvants tel qu'un mélange 10 éthanol-eau dans le rapport 1:1, si on le désire. On dissout le composé 1,2,3,4-tétrahydro-4-hydroxyméthyl-9-alcoyl-carbazole (II) dans la pyridine ou tout autre solvant approprié, et on refroidit la solution à une température comprise entre O et -5°C. On 1S.. fait alors réagir avec un chlorure d'aryl-15 sulfonyle, par exemple le chlorure de p-toluènesulfonyle, pour former un arylsulfonate de 1,2,3,4-tétrahydro-9-alcoyl-4-carbazolylméthyle (III). On peut utiliser si on le désire un rapport équimoléculaire de II sur le chlorure d'arylsulfonyle, mais on peut préférer utiliser deux moles ou même plus du chlorure d'arylsulfonyle 20 pour chaque mole de II. On obtient le produit désiré après agitation du mélange de réaction pendant environ 1,5 à 4,0 heures à une température d'environ 0 à environ 10°C, puis on le dilue dans l'eau, opération suivie de l'extraction par l'éther diéthylique ou tout autre solvant organique approprié. On lave l'extrait dans le solvant 25 avec une solution d'acide minéral dilué, puis on évapore l'eau de l'extrait . On élimine alors le solvant organique par des moyens appropriés, par exemple par distillation sous une pression inférieure à environ 1 mm de mercure, pour donner le composé III. On peut effectuer une purification complémentaire en utilisant 30 l'éthânol ou tout autre solvant organique approprié, si on le désire. On délaie 1'arylsulfonate de 1,2,3,4-tétrahydro-9-alcoyl-4-carbazolylméthyle (III) dans un mélange eau-solvant organique approprié, par exemple un mélange d'éthanol et d'eau, et on l'ajoute à 1'azide de sodium pour former le 1,2,3,4-tétrahydro-4-35 azidométhyl-9-âlcoylcarbazole (IV). Un rapport moléculaire de 2-3 moles d'azide de sodium sur une mole de III est souhaitable. On chauffe le mélange à reflux pendant au moins 12 à 36 heures, après quoi on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante par l'addition d'eau. On isole le produit de réaction résultant 40 (IV) par extraction avec un solvant organique approprié tel que 70 31354 6 2068523 l'éther de diéthyle, on sèche et l'on retire le solvant sous vide. On fait alors réagir le composé IV sur un agent réducteur approprié, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium dans le tétrahydrofuranne sec sous azote • On peut utiliser si on 5 le désire un rapport équimoléculaire de IV sur l'hydrure, mais on peut préférer utiliser deux moles ou même plus de l'hydrure par mole de IV. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant environ 0,5 à quatre heures pour former un 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhyl-9-alcoylcarbazole (V). On 10 refroidit alors le mélange" de réaction et on décompose l'hydrure en excès s'il y en a, par addition d'eau. On isole le produit V par filtration et traitement ultérieur par un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle, etc... On peut en outre purifier le produit résultant (V) par recristallisation dans 1'acétonitrile 15 ou tout autre solvant organique approprié, si on le désire. Les réactions précédentes ont fourni des composés V ayant une fonction aminé primaire exocyclique. Ces composés peuvent à leur tour être alcoylés pour fournir des composés ayant un ou deux groupements atocyte-présentant jusqu'à quatre atomes de carbone-20 sur l'azote exocyclique. On effectue 1'alcoylation de 1'aminé exocyclique en ajoutant à une solution du 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhyl-9-alcoylcarbazole (V) dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, une quantité équimoléculaire de diisopropyléthylamine, puis en ajoutant goutte 25 à goutte une quantité équimoléculaire de l'halogénure d'alcoyle (RjX), telle que l'iodure de méthyle ou l'iodure de propylev On porte le mélange de réaction résultant à environ 50-100°C pendant 15-60 minutes, opération suivie du refroidissement et de l'addition d'un volume égal d'eau. On rend la suspension basique, 30 et on extrait le produit à l'éther "ou à tout autre solvant organique approprié. On sèche la couche organique et on élimine le solvant sous vide. On purifie enfcore le composé résiduel VI par distillation ou recristallisation. \ 'On répète le processus ci-dessus pour 1'alcoylation de Rg 35 pour produire le composé VII. Une autre méthode de synthèse pour les composés mentionnés ci-dessus peut être représentée de la façon suivante : 70 31354 2060523 COOH 1. TEft 2. ClC02Alcoyle 3. R4R5NH Li(AlH4) IX 20 25 VII On prépare les composés acides 1,2,3,4-tétrahydro-9-alcoyl-4-carbazole-carboxyliques(VIII) en faisant réagir I avec une base alcaline, par exemple l'hydroxyde de potassium. On peut utiliser si on le désire un rapport équimoléculaire de I sur la base 30 alcaline, mais il peut être préférable d'utiliser deux moles ou même plus de base pour chaque mole de I. On met au reflux les substances réagissantes dans l'éthanol pondant environ 1 à 4 heures. On élimine alors le solvant sous vide. On dissout le produit dans l'eau, puis on l'acidifie par un acide dilué, par exemple une 35 solution d'acide chlorhydrique, pour former un précipité (VIII) qu'on filtre et qu'on sèche. On peut effectuer une purification complémentaire par recristallisation dans le toluène ou tout autre solvant organique approprié, si on le uésire. On délaie alors l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-9-alcoyl-4-carbazole-40 carboxylique (VIII) par le chloroforme ou tout autre solvant 70 31354 8 2068523 organique approprié, et on refroidit jusqu'à -5 - 0°C. On ajoute des quantités équimoléculaires de triéthylamine et d'un chloroforraiate alcoylique, tel que le chlo^oformiate éthylique, et l'on agite le mélange de réaction pendant 15 à 30 5 minutes. On ajoute alors 1'aminé appropriée (R^R^NH), acyclique ou cyclique, en quantités équimolaires, et on agite jusqu'à formation d'un précipité. On élimine alors le solvant sous vide et on lave le résidu à l'eau, ce qui donne une suspension de 1,2,3,4-tétrahy-dro-4-carboxamido-9-alcoylcarbazole (IX). On filtre alors et l'on 10 sèche. On peut effectuer une nouvelle purification dans l'éthanol ou dans tout autre solvant organique approprié si on le désire. On réduit alors le 1,2, 3,4-tétrahydro-4-carboxamido-9-alcoyl-carbazole (IX) par un agent réducteur approprié, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne sec, 15 pour former un 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhyl~9-alcoyl-carbazole (VII). On peut utiliser des quantités équimoléculaires de IX et d'hydrure d'aluminium et de lithium , mais on peut préférer utiliser deux moles ou même plus de l'hydrure pour chaque mole de IX. On laisse le mélange de réaction à la température ambiante tout en 20 agitant pendant environ 48 heures, opération suivie de la décomposition de l'hydrure en excès s'il y en a. On filtre le mélange et on lave les matières solides par un solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne chaud. Les eaux de lavage sont combinées au filtrat initial et concentrées jusqu'à obtention d'un 25 petit volume, on triture alors le résidu par l'acétate d'éthyle pour donner un 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhyl-9-alcoyl-carbazole (Vil). On peut purifier le produit par recristallisation dans 1'acétonitrile ou tout autre solvant organique approprié, si on le désire. 30 Lorsque n=l, le schéma synthétique est le suivant : CH CK ? ïiï—. -ïfi ^ 35 X ../ 70 31354 2068523 10 15 20 XII CH2CH2NH2 ch ch-nhr-2 2 4 -r„ ch2ch2n- \î r4x R X 5 -> XIII 25 On ajoute à une solution d'arylsulfonate de 1,2,3,4-tétrahydro- 9-alcoyl-4-carbazolylméthyle (III) dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthyl-phosphoramide, un à cinq équivalents de cyanure de lithium dissous dans une quantité minimum d'eau. On chauffe alors le mélange 30 résultant d'environ 40 à 100 degrés C. pendant une à cinq heures, après quoi on refroidit le mélange et on le dilue à l'eau. On extraie alors le 1,2,3,4-têtrahydro-4-cyanométhyl-9-alcoylcarbozole (X) par un solvant organique tel que 11éther diéthylique, on lave à l'eau, on sèche et l'on élimine le solvant organique sous vide. 35 On purifie encore le produit résiduel (X) par recristallisation dans un solvant organique approprié. On ajoute une solution du composé X dans le tétrahydrofuranne à une suspension d'hydrure d'aluminium et de lithium goutte à goutte pendant une durée de 5-60 minutes. On peut utiliser si 40 on le désire un rapport équimoléculaire de X sur l'hydrure de 70 31354 10 2068523 lithium et d'aluminium, mais on peut préférer utiliser deux moles ou même plus d'hydrure de lithium et d'aluminium. On réchauffe le mélange de réaction de 30-70°C pendant une période de 1-6 heures, opération suivie d'un refroidissement et de la lente addition de 5 suffisamment d'eau pour hydrolyser l'hydrure en excès. On rend le mélange fortement basique, en utilisant par exemple de 1'hydroxyde de sodium IN, et on l'extraie par un solvant organique tel que l'éther diéthylique. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et l'on retire le solvant sous vide. On peut 10 encore purifier le 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhyl-9-alcoylcarba-zole Résultant (XI) par recristallisation dans un solvant organique approprié. On effectue 1'alcoylation de la fonction aminé exocyclique pour produire les composés XII et XIII par le processus d'alcoylation 15 précédemment décrit. On peut également préparer le composé XI par transformation du composé XIV : CHoC0oH R- I XIV •tiuft amide, puis une amxne substituée par des méthodes précédemment décrite. 25 L'acide 1,2,3,4-tétrahydro-9-alcoyl-4-carbazoleacétique ci-dessus (XIV) est préparé en mettant au reflux un mélange du composé X avec 5-10 équivalents d'hydroxyde de sodium (20% pds/vol) jusqu'à dissolution de toutes les matières solides. On refroidit la solution résultante et on l'amène à un pH d1environ 3 par 30 addition d'un acide minéral tel que l'aeide chlorhydrique 6N. On filtre le précipité résultant, on le sèche et on le purifie par recristallisation. On peut former les sels d'addition d'acide des composés de la présente'invention en traitant les solutions de la base 35 libre par l'acide désiré. Il est particulièrement approprié d'utiliser des solutions dans l'éther diéthylique et dans l'acétone desdites bases ët-d'employer des solutions aqueuses desdits acides. Les acides qu1 on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide sont de préférence ceux qui produisent, ' 40 lorsqu'ils sont combinés à la base libre, des sels dont.las anions BAD ORIGINAL 70 31354 ii 2068523 sont relativement d»o££ensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses thérapeutiques des sels, si bien que les propriétés physiologiques intéressantes inhérentes à la base libre ne se trouvent pas diminuées par des réactions secondaires imputables 5 aux anions. Les hommes du métier connaissent bien l'identité de ces acides dont les sels d'addition d'acide donnent des anions qui sont relativement inoSrensifs, comme précédemment mentionné. Toutefois, lorsque les produits sont les sels d'acides toxiques, ils sont facilement transformés en bases libres par traitement 10 avec une base forte telle que l'hydroxyde de sodium dilué. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhyrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique ; et 15 d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide maléique, etc... donnant respectivement les sels chlorhydrate, bromhydrate, • ■.iodhydrate, nitrate, citrate, tartrate ou bitartrate, et maléate. Comme précédemment mentionné, les composés tétrahydrocarbazole 20 de cette invention sont tous facilement adaptés à une utilisation thérapeutique comme agents antidiabétiques. En outre, on a constaté que la toxicité de tous ces composés est tout à fait réduite lorsqu'ils sont administrés par voie buccale à des souris à des 2g doses qui sont suffisantes pour donner les effets thérapeutiques souhaités. En outre,on n'a observé aucune autre réaction secondaire pharmacologique nuisible, telle que la cristallurie ou lésion rénale à la suite de leur administration. L'activité hypoglycémiante de ces composés particuliers est bien illustrée par la série des essais décrits ci-après» dans laquelle des rats albinos mâles intacts, 30 pesant chacun environ 150 grammes, sont les animaux d'essai utilisés dans l'expérience. On fait jeûner les animaux d'essai pendant environ 20 à 24 heures avant de leur administrer le médicament par voie buccale, et on -maintient la diète pendant toute la durée de l'essai. On détermine alors le taux de glucose 35 sanguin sur des échantillons de sang de queue à des intervalles de deux et quatre heures, selon la micro-méthode de Folin-Malmros, et on sacrifie les groupes de rats traités et de rats témoins après chaque détermination. On donne aux animaux traités le composé à tester à la dose de 100 mg par kg ; dans chaque exemple, on met 40 le médicament en suspension- dans une solution de carboxyméthyl- 70 31354 12 2068523 cellulose à 1% et on administre les doses dans un volume de 4 ml par kg. Dans chaque cas,les rats témoins reçoivent le même excipient seul, et les résultats obtenus sont exprimés en fonction de la diminution en pourcentage du taux de glucose sanguin pris 5 à jeun par rapport au taux de glucose sanguin avant traitement des rats témoins. Sous ce rapport, il est significatif de noter que les résultats obtenus montrent que les composés de la présente invention présentent un effet hypoglycémiant qui est comparable à celui que présentent les agents antidiabétiques connus utiles 10 cliniquement et administrés par voie buccale dans ce domaine. Les données illustrant les résultats des essais de toxicité aiguë effectués en même temps que le programme d'essai clinique indiquent que le tétrahydrocarbazole décrit ici peut être considéré comme relativement non toxique par nature. L'examen microscopique 15 des échantillons d'urine recueillis cinq et vingt cinq heures après l'administration par voie buccale à ces animaux révèle l'absence de toute cristallurie ou lésion rénale, comme déjà mentionné. Selon une méthode de traitement de la présente invention, on 20 peut administrer au sujet présentant une affection diabétique par voie buccale comme précédemment indiqué, le tétrahydrocarbazole à action hypoglycémiante ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés ci-dessus. En général, ces composés sont administrés de façon très satisfaisante à une dose qui est 25 de l'ordre d'environ 75 mg à environ 2,25 g par jour de l'ordre d'environ une à environ cinq doses, quoique des variations se produisent nécessairement selon le poids du sujet traité. Toutefois il est très souhaitable d'employer une dose qui est de l'ordre d'environ 1,0 mg à environ 30 mg par kg de poids du corps par jour 30 afin d'obtenir des résultats efficaces. Néanmoins, on notera que d'autres variations encore peuvent également se produire sous ce rapport, selon la gravité de 1'état du malade et selon sa réponse individuelle audit agent hypoglycémiant, ainsi que selon la \ formulation particulière administrée par voie buccale et/ou le 35 composé choisi et la durée du traitement ainsi que la fréquence de cette administration. Dans certains exemples, des doses plus faibles que la limite inférieure de la gamme mentionnée ci-dessus peuvent être plus qu'adéquates, tandis que dans d'autres cas on peut employer des doses encore plus importantes sans provoquer 40 de réactions secondaires nuisibles, pourvu que ces doses plus 70 31354 13 2068523 élevées soient d'abord divisées en plusieurs petites doses qui doivent être administrées au cours de la journée. Les composés décrits ici ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés ci-dessus peuvent être administrés ou 5 seuls, ou et de préférence, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. On peut effectuer cette administration soit en une seule dose soit en des doses multiples. On peut administrer les composés de cette invention sous des formes posologiques unitaires appropriées qui contiennent de préférence 10 au moins 1,0 mg par unité posologique, quoique des concentrations de l'ordre de 1,0 à environ 30 mg par posologie unitaire et par jour peuvent être employées avec intérêt. Lorsqu'on doit employer des doses plus importantes de ces agents, il est préférable d'administrer deux ou plusieurs doses unitaires à différents 15 intervalles de temps, en ajustant si nécessaire la teneur de l1agent anti-diabétique par dose unitaire. En outre, un traitement par doses multiples a indiqué la possibilité, dans certains exemples, d'administrer les compositions contenant le tétrahydrocarbazole à des intervalles de temps périodiques, par exemple par administration 20 par voie buccale de l'agent à un sujet atteint de diabète à une dose qui est de l'ordre d'environ 0,250 - 1,0 g par jour divisée en environ 2 à environ 5 doses d'égale force qui doivent être administrées tout au cours de la journée. En outre, on peut souvent obtenir des résultats optimaux dans ces cas en administrant, 25 initialement une dose plus élevée, suivie par l'administration d'une dose d'entretien de thérapeutique à une posologie inférieure, par exemple 1,0 g le premier jour, 0,6 g le second jour, 0,4 g le troisième jour et ensuite 0,2 g par jour. XI est évident d'après ce qui précède qu'on peut administrer 30 les composés de cette invention selon une large gamme de formes posologiques différentes par voie buccale, c'est-à-dire qu'ils peuvent être combinés à différents excipients inertes pharmaceutiquement acceptables sous forme de capsules, comprimés, pastilles, dragées, bonbons durs, suspensions aqueuses, élixirs, etc... 35 Ces excipients comprennent des diluants solides ou charges, des milieux aqueux, différents solvants organiques non toxiques, etc... En outre, on peut édulcorer et/ou parfumer ces compositions pharmaceutiques administrées par voie buccale au moyen de divers • agents du type communément employé pour cette application. En -- 40 général, les tétrahydrocarbazoles de cette invention sont présents 70 31354 14 2068323 dans ces formes posologiques par voie buccale à des côncentrations comprises entre environ 0,5% et environ 90%, en poids, de la composition totale, à savoir en quantité suffisante pour fournir la posologie unitaire désirée précédemment indiquée. 5 Dans les cas d'administration par voie buccale, on peut employer des comprimés contenant divers excipients tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et lé phosphate dicalcique en même temps que divers agents de désagrégation tels que l'acide alginique et certains silicates complexes, ainsi que 10 des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine et la gomme arabique ; en outre, les agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium, et le talc sont souvent très utiles dans le cas de comprimés. On peut également employer des compositions solides d'un type similaire en tant que 15 charges dans les capsules de gélatine molle et de gélatine dure ; sous ce rapport, les matériaux préférés comporteraient également le polyéthylèneglycol, le propylèneglycol et la glycérine, car ils peuvent être utilisés non seulement dans ce type particulier de forme posologique pharmaceutique en tant que diluants, mais 20 tout aussi bien comme agents plastifiants, servant à protéger la capsule contre les fuites qui pourraient se produire par suite de la dénaturation de la protéine qu'est la gélatine contenue dans la paroi de la capsule. Lorsqu'on désire administrer par voie buccale des suspensions aqueuses et/ou des élixirs, on peut 25 combiner l'ingrédient actif avec divers agents édulcorants et aromatisés, des matières colorantes ou colorants, et si on le désire des agents émulsifiants et/ou agents de mise en suspension, en même temps que des diluants tels que l'eau, l'éthanol, 3e propylêne glycol et la glycérine ainsi que différentes 30 combinaisons similaires de ceux-ci. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration : EXEMPLE T 1,2,3,4-Tétrahydro-4-carbéthoxy-9-méthvlcarbazole (I) v On chauffe un mélange dé 72,0 g (0,289 mole) de 2-carbéthoxy-35 6-bromocyclohexanone et de 74,4 g (0,694 molè) de N-méthyl-aniline, dans un bain d'huile à 140-145°C sous vide pendant Une durée de 3 heures. On refroidit le mélange de réaction, et on le partage entre 1,2 litre d'acétate d'éthyle et 600 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la lave avec (5 x 200 ml) d'une solution d'acide 40 chlorhydrique 2& et (2* x 400 ml) d'eau. On sèche la couche d'acétate 70 31354 15 2068523 d'éthyle sur le sulfate de sodium, et on la concentre sous vide en une "huile (70 g). On effectue la chromatographie sur colonne de l'huile résiduelle sur 600 g d'alumine d'activité N°3, et on élue le produit par le benzène-n-hexane dans le rapport 1:1. On 5 recueille le produit dans la première fraction de 300 ml sous forme d'une huile (32 g). La trituration par le pentane donne 19,4 g du désiré (p.f. 79-82°C). La recristallisation dans l'hexane fournit le produit pur (p.f. 81-83°C). 1,2,3,4-Tétrahvdro-4-hvdroxvméthvl-9-méthylcarbazole (II) 10 On ajoute goutte à goutte à une bouillie de 4,25 g (0,112 mole)de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans 125 ml de tétrahydrofuranne, 14,4 g (0,056 mole) de I dans 100 ml du même solvant. On agite le mélange sous azote à la température ambiante, et on le décompose alors soigneusement à l'eau. Or filtre le précipité solide et l'on 15 concentre le filtrat sous vide. Le produit cristallise en donnant un solide légèrement gommeux (9,6 g ; p.f. 87-94°C). On cristallise l'échantillon analytique dans un mélange éthanol-eau dans le rapport 1 : 1 et on obtient un produit de p.f. 96,5-98°C. Analyse Calculée pour C^H^ON : C : 78,10 ; H : 7,96 ? N : 6,51. 20 Trouvée : C : 77,96 ? H : 8,04 ; N : 5,95. Tosylats de 1,2,3,4-Tétrahydro-9-méthvl-4-carbazolvlméthvle (III) On ajoute à 8,6 g (0,04 mole) de l'alcool ci-dessus (II) dissous dans 80 ml de pyridine, et refroidi dans un bain sel-glace, 9,28 g (0,049 mole) de chlorure de p-toluène-sulfonyle d'un seul 25 coup. On agite le mélange de réaction pendant 2,5 heures, puis on le dilue avec 500 ml d'eau, et on extraie (3 x 250 ml) par de l'éther. On lave la couche d'éther par une solution d'acide chlorhydrique 2M, puis par l'eau. Après séchage de la couche d1éther sur le sulfate de sodium, on retire le solvant sous vide 30 (2,0 g). On ne purifie pas le produit, mais on l'utilise directement dans la réaction suivante. 1,2,3,4-Tétrahydro-4-azidométhyl-9-méthylcarbazole (IV) On chauffe en reflux pendant toute la nuit un mélange de 2,0 g (5,42 m moles) de III et 883 mg (13,56 m mole) d'azide de sodium 35 dans 50 ml d'éthanol et 17 ml d'eau. On ajoute 50 ml d'eau au mélange de réaction chaud, et l'on extraie la solution refroidie à l'éther. On sèche la couche d'éther sur sulfate de sodium, et l'on élimine le solvant sous vide. On utilise le produit qui reste sous forme d'une huile épaisse (1,6 g) sans autre purification. 70 31354 îs 2068523 Chlorhydrate de 1,2,3,4-Tétrahydro-4-aminométhyl-9-méthyl- carbazole (V) On ajoute à une suspension délayée de 506 mg (13,3 m moleâ d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de tétrahydrofuranne 5 sec,(1,6 g (6,66 m moles) de IV dans 25 ml du même solvant. On agite le mélange de réaction pendant une heure, puis on ajoute soigneusement suffisamment d'eau pour décomposer l'hydrure en excès. On filtre les matières solides et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à obtention d'un semi-solide. 10 On dissout le résidu dans l'éther, et on prépare le sel chlorhydrate en ajoutant lentement l'acide chlorhydrique dissous dans l'acétate d'éthyle (500 mg#p.f. 260°C avec décomposition). La recristallisation dans l'isopropanol donne le produit' pur (p.f. 275°C avec décomposition.) 15 Analyse calculée pour C^H^g^ , HC1 : C : 67,02 ; H : 7,63 ; N : 11,17. Trouvée : C:67,47;H: 7,76 ; N : 10,91. EXEMPLE II 20 Acide 1.2,3.4-Tétrahvdro-9-méthvl-4-carbazolecarboxyliaue (VI) On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution contenantl, 29 (5m mole») de I(R^,R2=H, R^-CH^) et 841 mg (15 m moles) d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'éthanol. On élimine le solvant sous vide, et on dissout le résidu dans 75 ml d'eau. 25 L'acidification de la couche aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 6 N a provoqué la formation d'un précipité qu'on a filtré et séché (1,0 g, p.f. 193-204°C) La recristallisation dans le toluène donne le produit pur (p.f. 208-5°C avec décomposition). 30 Analyse calculée pour C14H1502N : C : 73,34 ; H : 6,59 ; N : 6,11. Trouvée : C : 73,66 ; H : 6,64 ; N : 5,99. 1,2,3,4-Tétrahydro-4-carboxamido-9-méthylcarbazole (VII) On ajoute à une bouillie de 2,29 g (0,01 mole) de VI dans 100 ml de chloroforme, refroidie dans un bain glace-sel, 1,02 g 35 (0,011 mole) de triéthylamine, puis 1,2 g (0,011 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite la solution résultante pendant 30 minutes. On fait barboter de l'ammoniac dans le mélange de réaction jusqu'à ce qu'un précipité coamence à se former. On agite le mélange à la température ambiante pendant toute la nuit, puis 40 on retire le solvant sous vide, et on triture le résidu par 30 ml 70 31354 17 2068523 d'eau. On filtre et on sèche les matières solides (2,2 g, p.f. 210-212°C). La recristallisation dans le l'éthanol donne l'échantillon analytique à p.f. 213,5-215°C. Analyse calculée pour ci4Hig0N2 : c : 73,65 -, H : 7,06 ; N : 12,27. 5 Trouvée : C : 73,55 ; H : 6,94 ; n î 12#13. Chlorhydrate de 1,2,3,4-Tétrahydro-4-aminométhyl-9-méthylcarbazole (vin) ; ; On ajoute à une bouillie de 632 mg (16,6 m moles) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec 10 1,8 g (7,9 m moles) de VII. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 48 heures, opération suivie de la décomposition de l'hydrure en excès. On filtre les matières solides et on élimine le solvant sous vide. On partage le résidu entre 50 ml d'éther et 50 ml de bisulfate de potassium IN. On lave la 15 couche aqueuse par l'éther, et on la rend fortement basique grâce à une solution d'hydroxyde de potassium. On- extraie la couche basique avec de l'éther, et on précipite le chlorhydrate par l'addition d'une solution d'acétate d'éthyle saturée par l'acide chlorhydrique. Le produit s'est révélé identique à celui préparé 20 dans l'Exemple I. EXEMPLE III On effectue la suite de réactions soulignées dans l'Exemple II avec les N-méthylanilines substituées appropriées au lieu de la N-méthylaniline selon des rapports molaires identiques et on 25 obtient les composés suivants : le chlorhydrate de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhyl-9-méthylcarbazole (p.f. 300°C). Analyse calculée pour H^O C: 58,40 ; H : 6,54 ; K : 9,73. Trouvée : C: 57,90 ; H : 6,27 ; N : 9,58. 30 le chlorhydrate de 6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhy1-9-méthylcarbazole (p.f. : 272,5°C avec décomposition). Analyse calculée pour ci5H2oON2' H2° : C : 62'8-"- > H : 7,62 ; Ns 9,77 . Trouvée : C :62,82 ; H: 7,46 ; N : 9,72. 35 EXEMPLE IV Suivant le processus de l'Exemple I et en substituant le dérivé d'aniline approprié, on prépare les aminométhylcarbazoles supplémentaires suivants et leurs sels d'acide chlorhydrique : ./ H 0ZHDSHD3H0eHD-9 h h 0shdehd-z. h 0chd-8 oehd-8 h zhdzhdzhd£hd-8 h zhdzhdeh0-8 h h 3ho£ho-z. H £hd-8 h h h0-£ h h £3.00 -L h ZëD~ 8 h h J0-8 h h 10-9 h J-9 0d£hd-9 0eh0zhd2h0eh0-s 0ZH0ZH0eH0-i 0zhdzhdeh0-9 02'hdeh0-9 0SH0eHD-i 0ch0-9 0eH0-Z. 0eh0-s 2HDZHDZHDeH0-Z. zhdzh03hdehd-9 ZH0ZHDeHD-9 zhdzh0£hd-£ SH0ZHDeHD-S shdeh0-9 ZH0eHD-9 €hd-9 eh0-8 ehd-s HO^S ho-9 ho-s £J00-9 ej00-s eiïo~9 e50-8 ei30~9 jrg-g ag-g to-9 10-S &- s j-S e£s890£ 81 frséie-ol 70 31354 19 2068523 8-ch3c0 h 5-ch3co 6-ch3c0 7-ch3ch2ch2co h 5-ch3ch2ch2co 8-ch3ch2ch2co 5-ch3conh h 6-ch3conh h 6-ch3conh 7-ch3conh 8-ch3ch2ch2conh h 6-ch3ch2ch2conh 8-ch3ch2ch2conh 5-ch3s h 5-ch3s 6-ch3s 6-ch3ch2s h 7-ch3ch2ch2ch2s h 7-ch3ch2ch2ch2s 8-ch3ch2ch2ch2s 15 5,6-CH202 7,8-CH202 5.6-CH2CH202 6.7-CH2CH20 2 7.8-CH2CH202 20 7,8-CH2CH2CH202 EXEMPLE V En suivant le processus de l'Exemple I, on prépare le 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhyl-9-n-butyl carbazole et son sel d'addition d'acide chlorhydrique en utilisant la N-butylaniline 25 au lieu de la N-méthylaniline comme décrit dans l'Exemple I. EXEMPLE VI On prépare les composés ou leurs sels d'addition d'acide chlorhydrique contenant les mêmes substituants R^ et R2 que dans l'Exemple IV par le processus décrit dans l'Exemple I et dans 30 l'Exemple V. EXEMPLE VII On ajoute à une solution de l,2,3,4-tétrahydro-4-aminoéthyl-9-méthylcarbazole dans le diméthy1formamide, une quantité équimoléculaire de diisopropyléthylamine» opération suivie de 35 l'addition goutte à goutte d'une quantité équimoléculaire de chlorure de méthyle. On chauffe le mélange de réaction résultant à 100°C pendant 30 minutes, opération suivie du refroidissement et de l'addition d'un volume égal d'eau. On rend la suspension basique et on extraie le produit par l'éther diéthylique. On eèche la 40 couche d'éther, et on retire le solvant sous vide. On purifie 70 31354 20 2068523 le 1,2,3,4-tétrahydro-4-(N-méthylaminométhyl)carbazole résiduel par recristallisation dans l'éther diéthylique. On prépare le sel d'addition d'acide chlorhydrique de la manière habituelle. EXEMPLE VIII 5 En utilisant le 1,2,3,4-tétrahydro-4-(N-méthylaminométhyl)car bazole comme matériau de départ, on répète le processus de l'Exemple VII pour produire le 1,2,3,4-tétrahydro-4-(N,N-diméthyl-aminométhyl)carbazole et son sel d'addition d'acide chlorhydrique. EXEMPLE IX 10 On prépare les composés suivants et leurs sels d'addition d'acide chlorhydrique par des processus similaires à ceux décrits dans les Exemples I, VII et VIII par l'utilisation des substances réagissantes substituées de façon appropriée 15 ZI 20 7-F H 6-CH3 5-CH3 25 5-CH, 6-CH30 7-CH3 6-CH30 30 7-CH- H H 7-CH 7-CH3 6-ch3 H H H H Rr 6,7-CH2CH202 CH3 CH3 CH2CH2CH2CH, CH- CH3 ch3 n-CH2CH2CH3 n-CH2CH2CH3 CH2ch3 CH2CH2CH2CH3 CH3 ch3 CH3 C-CH3 ch3 Cyclopropyle Cyclohexyle h h H ch3 ch2CH2ch2ch3 CH3 CH3 CH3 c-ch3 CH3 h h h h h EXEMPLE .X En suivant le processus de l'Exemple II et en utilisant l'acide carbazole-carboxylique approprié qu'on traite alors avec 35 1'aminé acyclique ou cyclique qui convient, on fabrique les composés suivants et leurs sels d'addition d'acide chlorhydrique : 70 31354 21 2068523 15 h. ^2 r3 h. i 7-f h ch3 ch3 ch3 h h ch2ch2ch2ch3 ch3 ch3 h c-ch3 ch3 Pyrrolidine 7-ch3 h ch3 Pipéridine 6-Cl h ch3 Pipérazine h h ch Morpholine h 5-ch3 ch3 N-Méthyl pipérazine 6-ch3o h ch3 N-Propyl pipérazine EXEMPLE XI 20 On ajoute à une solution de tosylate de 1,2,3,4-tétrahydro-9- méthyl-4-carbazolylméthyle dans la diméthylformamide, trois équivalents de cyanure de lithium disaous dans une quantité minimum d'eau. On porte le mélange résultant à 70°C pendant trois heures, après quoi on refroidit le mélange et on le dilue avec de 25 l'eau. On extraie le produit, à savoir le 1,2,3,4-tétrahydro-4-cyanométhyl-9-méthylcarbazole par l'éther diéthylique. On lave la couche d'éther à l'eau, on la sèche sur le sulfate de sodium, et l'on retire l'éther sous vide. On purifie le produit résiduel par recristallisation. 30 On ajoute goutte à goutte à une suspension de 1,5 mole d'hydrure d'aluminium et de lithium dans le tétrahydrofuranne sec sous azote, pendant une durée d'une heure, une solution du composé cyanométhylique ci-dessus (0,5 mole) dans le même solvant. On réchauffe le mélange de réaction à 60°C pendant cinq heures, 35 opération suivie par un refroidissement et l'addition lente de suffisamment d'eau pour hydrolyser l'hydrure en excès. On rend le mélange fortement basique en utilisant de l'hydroxyde de sodium IN et on l'extraie avec l'éther diéthylique. On sépare la phase organique, on sèche la couche d'éther diéthylique sur le sulfate 40 de sodium et on retire le solvant sous vide. On transforme le produit, à savoir le 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminoéthyl-9-méthylcarbazole 70 31354 22 2068523 en son sel chlorhydrate et on le purifie par recristallisatioh, EXEMPLE XII On chauffe à reflux un mélange de l,2,3,4-tétrahydro-4-cyano-méthyl-9-méthylcarbazole et de six équivalents d'hydroxyde de 5 sodium sous forme d'une solution à 20%, jusqu'à dissolution de toutes les matières solides. On refroidit la solution résultante et on l'ajuste à . pH3 par l'addition d'acide chlorhydrique 6N . On filtre le précipité résultant, à savoir l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-9-méthyl-4-carbazoleacétique, on le 10 sèche et on le purifie par recristallisation. On transforme alors l'acide carbazoleacétique en un amide, puis en 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminoéthyl-9-méthyl carbazole selon les processus donnés dans l'Exemple II pour l'acide 4-carbazole-carboxylique correspondant. 15 EXEMPLE XIII En utilisant le processus décrit dans les Exemples VII, VIII et XI, on prépare les composés suivants et leurs sels d'addition ^4 20 -R5 25 ^1_ ^2 ^3 V 5s. 7-F H CH3 CH3 CH3 H H CH., CH2(CH2)2CH3 CH2(CH2)2CH3 6-CH, 7-CH-, CH, CH3 CH3 5-CH3 7-CH3 CH2(CH2)2CH3 CH3 CH3 30 5-CH, 6-CH, CH, CH, ÇH-, 3 3 3 i 3 T 3 C.-CH, C-CH- éH3 ' iH3 H H v CH3 cyclohexyle H 7-CH30 8-CH,0 CH, CH, H 35 7-CH30 8-CH„0 CH, CH, H EXEMPLE XIV On utilise des techniques soulignées dans l'Exemple XII pour 40 produire l'acide carbazoleacétique ainsi que les produits de *2 r3 h ch3 h ch3 7-ch3 ch3 7-ch3 ch2(ch2) 6-ch3 ch3 h ch3 8-ch30 ch3 8-ch30 ch3 70 31354 23 2068523 réaction suivants et leurs sels d'addition d'acide chlorhydrique : h. h. h. 7-F h ch3 CH3 ch3 h h ch3 ch2ch3 h 6-ch3 h ch2(ch2)2ch3 ch3 ch2 h h ck3 Cyclohexyle h h 6-ch3 ch3 Pyrrolidine 7-CH3 h ch3 Pipérazine 6-Cl h ch3 Morpholine h h CH3 Pipéridine h 5-ch3 ch3 N-Méthyl pipérazine 6-ch30 h Œ3 N-Propyl pipérazine EXEMPLE XV On prépare les bases 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhylcarbazole 15 en dissolvant le sel chlorhydrate ou tout autre sel d'addition d'acide dans l'eau, en le traitant par une solution diluée d'hydroxyde de sodium, enlfextrayant avec un solvant tel que l'acétone ou l'éther diéthylique et en évaporant ledit solvant pour donner la base libre. 20 On prépare d'autres sels d'addition d'acide des nouveaux composés N-alcoyl-tétrahydrocarbazolesde la présente invention décrits dans les exemples ci-dessus en mélangeant une solution dans l'acétone de la base libre avec une solution aqueuse de l'acide et en évaporant la solution résultante. On prépare les sels 25 d'addition d'acide par le même processus en employant l'acide acétique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide citrique, l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide sulfurique, l'acide lactique et l'acide malélque. EXEMPLE XVI 30 On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en mélangeant les substances suivantes dans les proportions pondérales spécifiées ci-dessous : Chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-4-aminométhyl- 9-méthylcarbazole 50 35 Citrate de sodium 25 Acide alginique 10 Polyvinylpyrrolidone 10 Stéarate de magnésium 5 Après avoir soigneusement mélangé la composition séchée, 40 on forme des comprimés à partir du mélange résultant, chacun des 70 31354 24 2068523 comprimés ayant une dimension telle qu'il contient 100 mg de l'ingrédient actif. EXEMPLE XVII On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en 5 combinant les substances suivantes dans les proportions pondérales spécifiées ci-dessous : Chlorhydrate de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-4-amino- méthyl-9-méthylcarbazole 50 Carbonate de calcium 20 10 Polyéthylèneglycol (masse moléculaire moyenne 4000) 30 On agite soigneusement le mélange solide séché ainsi préparé de façon à obtenir un produit sous forme de poudre qui soit parfaitement homogène. On prépare ensuite des capsules de gélatine molle et de gélatine dure contenant cette composition 15 pharmaceutique, en employant une quantité suffisante de substance dans chaque cas de façon à ce que chaque capsule contienne 250 mg de l'ingrédient actif. EXEMPLE XVIII On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en 20 mélangeant les substances suivantes dans les proportions pondérales spécifiées ci-dessous : Chlorhydrate de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-4-amino- méthyl-9-méthylcarbazole 50 Citrate de sodium. 25 25 Acide alginique 10 Polyvinylpyrrolidone 10 Stéarate de magnésium 5 Après avoir soigneusement mélangé la composition séchée on prépare des comprimés à partir du mélange résultant, chaque 30 comprimé ayant une dimension telle qu'il contient 100 mg de l'ingrédient actif. EXEMPLE XIX L'activité hypoglycémiante déterminée par les méthodes précédemment décrites en utilisant des rats est indiquée dans 35 le tableau suivant : ./ 70 31354 25 2068523 Composé Chlorhydrate de 4-aminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-carbazole 5 Chlorhydrate de 4-aminométhyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-chloro-9-méthylcarbazole GLUCOSE SftNGUIN, mg Dose O 10 mg/kg 67±05 18 mg/kg. 65j Heures 1 2 55+06 53+05 58+08 55+06 64+08 57+08 61+04 54+07 59+10 70 31354 26 2068523 REVENDICATIONS 1. N-alcoyl-1,2,3,4-tétrahydrocarbazoles de formule 10 CH2(CH2)n-N; -Rr et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, 15 dans laquelle et R2 pris isolément sont chacun le fluor, le chlore, le brome ou le groupement trifluorométhyle, trifluoromé-thoxy ou alcoyle, alcoxy, alcanoyle, alcanoylamine ou alcoylthio, ledit groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone; R^ et R2 pris ensemble forment un groupement alcoylènedioxy 20 ayant jusqu'à trois atomes de carbone; R^ est un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone; n est 0 ou 1; R^ et Rg pris isolément sont chacun l'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, ou un groupement cycloalcoyle ayant trois à six atomes de carbone; et R^ et Rj. 25 pris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un cycle pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, N-alcoyl-pipérazine, ayant cinq à sept atomes de carbone ou un cycle morpholine. 2. Le composé selon la revendication 1, dans lequel : (a) 30 R^ est l'hydrogène ou un groupement alcoxy inférieur, R2, R^ et Rg sont l'hydrogène et n est O; (b) R^ est l'hydrogène ou un groupèrent alcoxy inférieur, R4 et R,. sont l'hydrogène, R^ est un groupement méthyleet n est O; (c) R, est le groupement 6-méthoxy ou 7-méthoxy, R2, R^ et R,- sont l'hydrogène, R^ est le 35 groupement n-propyle et n est O; (d) R^ et R2 sont un groupement alcoxy inférieur, n est O et R^ et R,. sont l'hydrogène; (e) R^ est le groupement 6-méthoxy ou 7-méthoxy, R2 est le groupement 8-méthoxy, R^ et R,. sont l'hydrogène, n est O et R est le groupement méthyle; (f) R et R_ pris ensemble sont un groupement X ** 40 alcoylènedioxy ayant de un à trois atomes de carbone, n est O 70 31354 27 2068523 et R. et R sont l'hydrogène; (g) R. et R0 pris ensemble sont le 4 5 LA groupement 6, 7-éthylènedioxy, R^ et R,. sont l'hydrogène, n est O et R3 est 1g groupement éthyle; (h) R^ et R2 sont un groupement alcoxy inférieur, n est un, R^ est un groupement alcoyle ayant 5 de un à quatre atomes de carbone et R5 est l'hydrogène; et (i) R^ est le groupement 7-méthoxy, R2 est le groupement 8-méthoxy, n est un, R^ est 1g groupement méthyle, R^ est l'hydrogène et R4 est le groupement méthyfe ou isopropyle. 3. Une composition pharmaceutique comprenant, en tant qu'ingrédient 10actif, un composé selon la revendication 1 ou 2 dans un excipient. 4. Un procédé de préparation des N-alcoyl-1,2,3,4-tétrahydro-carbazoles de for-"1'» - et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R^ et r2 pris isolément sont chacun le fluor, le chlore, le brome, ou le groupement trifluorométhyle, trifluoro-25 méthoxy ou alcoyle, alcoxy, alcanoyle, alcanoylamine ou alcoylthio, ledit groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone; R^ et r2 pris ensemble forment un groupement alcoylènedioxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone; R^ est un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone; n est O ou 1; 30 R4 et Rg pris isolément sont chacun l'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, ou un groupement cycloalcoyle ayant trois à six atomes de carbone; et R^ et Repris ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un cycle pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, N-alcoyl-35pipérazine, ayant cinq à sept atomes de carbone ou un cycle morpholine, caractérisé par 11alcoylation d'un composé de formule : 15 '2 20 R. 3 70 31354 28 2068523 11 a2(cH2)nTO6 10 où R, est l'hydrogène ou R. ou R_, par réaction avec Halogène-O 4 D R^ et/ou Halogène-R5 , r à R et nécarit comme définis 1 5 ci-dessus. 5. Un procédé de préparation des N-alcoyl-1,2,3,4-tétrahydrocar-bazoles de formule : 15 ÇH2 (CH2) -N/^^4 20 ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, au un groupement cyclo-alcoyle ayant trois à six atomes de carbone; et R^ et R 70 31354 29 2068523 C0(CH2)n1^ 4 Vu *•. / -R. *2 où R, à Re et n sont comme définis ci-dessus; 1 3