Brevet FR2059984A1 — publié le 19710611

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés acylés de stéroides cardiotoniques, par exemple de la digitoxine, de la gitoxine, de la gitoxigénine, du lanatoside B, du purpurea glucoside B, de la digoxine, du lanatoside C, du désacétyl-lanatoside C, de la strophanthidine, du strophanthidol, de l'ouabaine, du lanatoside A, du désacétyl-lanatoside A, de la 7 p-hydroxy-digitoxigénine, de la 16-épi-gitoxine, de la strophanthine, de l'helvéticoside, de la convallatoxine, du strophanthol, du cymarol, de l'helvéticosol, du convallatoxol ou de la proscillaridine, par acylation sélective. Les stéroïdes cardiotoniques contiennent un nombre plus ou moins grand de groupes hydroxy qui peuvent entre acylés par traitement avec des dérivés d'acides réactifs (voir, par exemple, le brevet de la népublique démocratiqued'Allemagne No 47 610 et la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne No 1 063 160) Toutefois, en procédant de cette manière, une faible partie seulement des dérivés acylés théroriquement possible de ces stéroides cardiotoniques est accessible. En raison de la réactivité et des rapports stériques des groupes hydroxy, l'introduction des restes acyle dans la molécule de stéroïde s'effectue suivant un ordre de succession tout à fait préférentiel et qu'on ne peut guère influencer par des modifications des conditions de la réaction. C'est ainsi que le traitement de la gitoxine par de l'anhydride acétique, dans le rapport molaire de 1 : 80, à LOC et après 10 minutes, conduit à la formation prédominante du dérivé - acétylé. Au bout d'une heure, le produit principal est le dérivé p, 16-diacétylé, après 8 heures c'est l'a, p, 16-triacétate et, après 21 heures, on obtient en parties sensiblement égales de l'a,p, &gamma; 16-tétracétate et de l'X, B, , 16-tétracétate. Enfin, d'apres le brevet allemand 47 610 précité, on sait qu'on obtient l'acétylation complète de la gitoxine par ébulli- tion d'une heure avec de l'anhydride acétique. ar acétylation directe et parmi les 31 acétylgitoxines théoriquement possibles, on n'en obtient que 6 avec un rendement appréciable. Les autres ne sont formées qu'en faible quantité ou ne le sont même pas du tout. Le traitement des stéroïdes cardiotoniques par du tétracétatoborate est décrit dans le brevet de la République démocratique d'Allemagne No 58 507. A partir des stéréoldes mis en oeuvre, on obtient régulièrement un ou deux dérivés contenant du bore et d'une structure non élucidée, ctest-à-dire qu'on ne connaît pas les positions dans lesquelles sont fixés les restes contenant du bore. Le problème posé par l'invention consiste dans-l'élaboration d'un procédé pour l'acylation sélective des- stéroïdes cardiotoniques, permettant ainsi d'obtenir des dérivés acylés qui, jusqu'à présent, n'étaient pas accessibles ou ne l'étaient que difficilement. Le nouveau procédé suivant l'invention pour l'acylation sélective de stéroïdes cardiotoniques est essentiellement carac- térisé en ce qu'on traite ces stéroïdes par oxacides réactifs à base de bore ou d'arsenic ou par certains de leurs dérivés, en ce qu'on acyle partiellement ou complètement, de manière connue en soi, les esters ainsi obtenus, et, en ce que l'on sépare ensuite, de nouveau, les groupes contenant du bore ou de l'arsenic. Suivant l'invention, le traitement des stéroïdes cardiotoniques, par exemple de la gitoxine, de la digitoxine, de la digoxine, du lanatoside B ou de ltoubaìne par des oxacides réactifs à base de bore ou par des dérivés de tels oxacides, de préférence par de l'acide borique, de l'acide métaborique, des acides poly- borique s ainsi que des sels, des esters, des anhydrides ou des dérivés alcoylés, arylés, diarylés ou halogénés de ces acides s'effectue suivant un rapport molaire de 5 : 1 à 1 : 10, à des températures comprises entre zéro et 000C, éventuellement en présence de solvants tels que des alcools, des cétones, des hydrocarbures halogénés ou des amines.Il est remarquable que ne se forment ainsi qiie les esters boriques correspondant à certains groupes OH bien déterminés de ces stéroïdes eardiotoniques. Les groupes OH réagissant dans -ce sens sont, de préférence, ceux de 1,2 - ou de 1,3-diols dont les groupes OH sont situés en position cis l'un par rapport à l'autre ou peuvent l'être par la participation de groupes OH alcoyliqueso Les groupes OH peuvent être primaires, secondaires ou tertiaires -et ils peuvent être présents comme substituants sur des noyaux isocycliques ou hétérocycliques penta ou hexagonaux ou sur des restes alcoyle. dans le cas de la gitoxine par exemple, il est remarquable que ne sont-d'abord acylés que les groupes OH se trouvant en positions 14,16 et, ensuite, les groupes OH en positions a et p. Les- composés obtenus con tiennent encore des groupes OH libres qui peuvent être acylés partiellement ou complètement par traitement avec des dérivés d'acides réactifs, de préférence avec des dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques éventuellement substitués, ainsi qu'avec des dérivés de l'acide carbonique. Aja gitoxine ainsi estérifiée contient par exemple encore, en posi tisons set deux groupes OH libres et susceptibles d'être acylés. Les produits ainsi obtenus, on peut scinder, suit nit des procédés connus, les restes d'acide borique correspondants par traitement avec de l'eau, des alcools ou des alcali s , des matieres absorbantes ou des résines échangeuses d'ions basiques. On obtient ainsi, à partir de stéroïdes c'rdiotoniques, des dérivés acylés qui ne comportent plus que les restes acyle introduits dans le second temps. A partir de la gitoxine, par exemple, et après l'exécutIon des opérations ippropriées et prescrites suivant l'invention, on obtient le dérivé Y, G - diacétylé, composé qui n' est pas acces- sible par la méthode de l'acétylation directe. Conformément à l'invention, le traitement de stéroïdes cer- diotoniques par des oxacides réactifs à btse d'arsenic ou par des dérivés de tels oxacides, de préférence par des oxydes d'arsenic tels que l'anhydride arsénieux ou l'anhydride arsénique, s'effectue dans le rapport molaire de 5 : 1 à 1 : 10, à des températures comprises entre zéro et 300 C et de préférence, entre 20 et 120 C. Il est généralement recommandé d'opérer en présence de solvants ou de mélanges solvants qui dissolvent aussi bien le stéroide que-le composé d'arsenic. A ce titre, on peut utiliser entre autres le mélange pyridine et eau. On peut également réaliser la réaction suivant l'invention en fondant ensemble les composants. Après cette réaction, les groupes OH non protégés sont acylés partiellement ou complètement de manière connue en soi, de préférence par des dérivés réactifs d'acides carboxyliqus aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques, éventuellement substitués, ou par des dérivés de l'acide carbonique. Ensuite a lieu la scission des restes contenant de l'arsenic et introduits dans le premier temps, scission obtenue par traitement avec de l'eau ou de l'acide sulfhydrique, par chromatographie ou par une com binai son de ces traitements.On obtient ainsi des composés qui ne portent d'autres restes acyle que ceux introduits dans le second temps. On peut, par exemple, préparer de cette manière la 12-acétyldigoxine et la 16-acétylgitoxine, composés qui ne sont obtenus qu'en quantités relativement très faibles par la méthode de l'acétylation directe. Le choix de l'oxacide réactif à base de bore ou d'arsenic ou d'un dérivé d'un tel acide est conditionné par la spécifité de ces agents de formation de groupes protégés. Avec les composés du bore, on protège d'une manière tout à fait préférentielle les groupes OH de cis-1,3-diols. Par contre, la protection des groupes OH de cis-1,2-diols nécessite des conditions plus énergiques et n'a jamais lieu qu'après la protection des groupes OH de cis-1,3-diols éventuellement présents. Il est recommandé d'effectuer le traitement par des composés d'arsenic dans les cas où il s'agit de préparer des dérivés acylés porteurs de groupes OH libres de cis-1,-diols, ces composés d'arsenic réagissant préférentiellement avec ces groupes OH de cis-1,2-diols, l'anhydride arsénieux convenant particulièrement pour l'application industrielle du procédé, en raison de son faible prix de revient. Le procédé suivant l'invention permet la préparation de dérivés acylés, jusqu'alors inconnus ou difficilement accessibles, de stéroïdes cardiotoniques. On peut, de ce fait, modifier dans de nombreuses directions le modé d'action et, partant, les possibilités d'utilisation thérapeutil;;ues des stéroides cardiotoniques On peut, par exemple, par une modification de la solubilité duns les lipides etZou dans l'eau, modification résultant de l'acétylation des groupes OH, obtenir une meilleure résorption et influencer dans le sens désiré la durée d'action par une modi fiction de la vitesse d'élimination. bn outre, les dérivés de bore et d'arsenic tels qu'obtenus dans-la première étape du procédé suivent l'invention conviennent pour la réalisation de synthèses dans lesquelles il convient de protéger certains groupes OH. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention. mes courbes d'absorption dans le spectre infrarouge des composés obtenus suivant les exemF)lrs 24 et 35 sont reproduites respectivement aux fin. 1 et a du dessin annexé. EXEMPLE 1 On dissout à chaud, dans 5 cm3 de pyridine, 200 mg de gitoxine et 16,0 mg d'acide orthoborique (rapport molaire 1 : 1). Après lu mn de repos, on evapore la solution à sec, sous vide, et on la chauffe pendant 10 mn à 10000. Le produit restant est constitué par le 14,16-diborate de gitoxine. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther n-propylique, on obtient des amas de cristaux d'un point de fusion F = 323,5325,5 C. Spectre IR a) B X 0 1 41u cm b) C = U 1 745 cm 1 a) est un peu plus marqué que b). Solubilité supérieure à 10/o dans le chloroforme, le tétrahydrofuranne et le dioxane. Solubilité satisfaisante dans le chlorure de méthylène et la pyridine, et encore supérieure à t/o dans l'acétate d'éthyle . Le produit est peu soluble dans l'éthei n-propylique, le benzène, le cyclohexane, le tétrachlorure de carbone, l'eau et l'ammoniaque.Le méthanol et l'acétone le dissolvent à raison de plus de 10% mais en donnant lieu aussitôt à la formation d'un précipité cristallin. Par chromatographie sur oxyde d'aluminium ou sur gel de silice, on peut remédier à la médiocre solubilité 'de la gitoxine, très gênante pour son application dans les solvants appropriés, en utilisant le 14,î6-diborate de gitoxine qui est complètement dissocié par passage sur la matière adsorbante avec régénération de gitoxine pure. EXEMPLE 2 On traite 2uOmg de gitoxine et 31,2 mg d'acide phénylborique (rapport molaire 1 : 1) suivant les indications de l'exemple 1. On obtient le 14, 16-di-phénylborate de gitoxine F = 170-171 C, dont les caractéristiques de solubilité correspondent sensiblement à celles du 14, 16-diborate de gitoxine. Dans l@ chromatographie par adsorption sur gel de silice, la dégradation en gitoxine n'est que partielle. EXEMPLE 3 Un dissout dans 6 cm3 de pyridine le 14,16-di-phénylborate de gitoxine obtenu suivant l'exemple 2, on ajoute 2 cm3 d'anhydride acétique et on chauffe pendant trois heures à 100 C. On obtient le 14,1 6-di-phénylborate d'a, p, s -tétracétylgitoxine dont on sépare les restes acide phénylborique par transestérification avec du 1,3-propanediol. On obtient ainsi de l'&alpha;,ss,&gamma; ,# ,S -tétracétyl- gitoxine. F = 184-186,5 C après recristallisation dans un mélange chloroforme/cyclohexane. Hf = 0,80 dans le système éther propylique-tétrahydrofuranne 2 ; 1 /formiamide.Ce qui caractérise ce composé est la fluorescence verte dans l'ultraviolet, observée après traitement du chromatogramme par le réactif à base d'acide trichloracétique et de chioramine T. Les essais pour mettre en évidence la présence de cis-glycol et d'une migration des groupes acétyle se révèlent négatifs. Par hydrolyse partielle en milieu acide, il se forme du bis-digitoxoside de, -dl- acétyl-gitoxigénine, du mono-digitoxoside de &gamma;-acétyl-gitoxigé- nine et de la gitoxigénine. EXEMPLE 4 Par traitement dans des conditions analogues à celles de l'exemple 1, on obtient, a' partir de 200mg de gitoxine et de y3,6 mg d'acide phénylborique (rapport molaire 1 : 3) l'&alpha;,ss- di-pyrophénylborate du 14, 16-di-phénylborate de gitoxine. F = 173-176 C. EXEMPLE 5 On traite, suivant l'exemple 1, 200 mg de gitoxine par 312 mg d'acide phénylborique (rapport molaire 1 : 10). On effectue l'acétylation du produit restant avec 2 cm3 d'anydride acétique dans 6 cm3 de pyridine, pendant 4 heures, à 100 C. L'&alpha;, ss-di-pyrophénylborate de 14,16-di-phénylborate de &gamma;,#- diacétyl-gitoxine ainsi obtenu fond à 212-217 C. Il se présenta en longues aiguilles après recristallisation dans du cyclohexane. Il est d'une bonne solubilité dans le chloroforme et se dissout à raison d'environ 5% dans le cyclohexane bouillant. Spectre IR : CO (acétate) : 1265 cm-1 (épaulement) B-O : 1355 cm-1 (très intense) C=O : 1752 cm-1 (faible). EXEMPLE 6 On chromatographie sur 100 g de gel de silice l'a,ss-di-pyrophé- nylborate du 14,1 6-di-phénylborate de r , -diacétylgitoxine, obtenu suivant l'exemple 5. Il en résulte d'élimination par scission des restes acide phénylborique avec formation de la &gamma; , -diacétyl-gitoxine. Par recristallisation dans un mélange acatone-cyclohexanet ce composé cristallise en aiguilles fondant à 253-259 C. Spectre IR a) C-O (acétate) : 125@ cm- (intense) b) C = O : 1742 cm (intense) b) est un plus intense que a). Rf = 0,17 dans le système suivant l'exemple 3. Fluorescence verte sous irradiation UV après traitement du chromotogramme par le réactif à base d'acide trichloracétique et de chloramine T. ssi d'identification de cis-glycol : positif. mussai de mise en évidence de la migration de groupes acétyle : négatif. n'hydrolyse partielle en milieu acide fournit les mêmes produits que ceux décrits à l'exemple 3. EXEMPLE 7 On dissout dans 2 cm3 de pyridine 40 mg de gitoxine et 3,2 mg d'acide orthoborique. Après addition de 2 cm3 d'anhydride acétique, on abandonne le mélange à lui-même pendant 7 jours à la température ambiante. Le produit de la réaction est constitué pour 50% par de l'&alpha;,ss,&gamma;,#-tétracétylgitoxine. (Rf = 0,76 dans le système tel que décrit à l'exemple 6), pour 35% par de l'&alpha;,ss,&gamma; et de l'&alpha;,ss,#-triacétylgitoxine (Rf = 0,62), et pour par par de l'&alpha;,ss-diacétylgitoxine ( = 0,41). EXEMPLE 8 Par traitement dans de la pyridine, à température ambiante, avec 12, mg d'acide phénylborique, on transforme 100 mg de lanatoside B (rapport molaire 1 : 1) en 14, 16-di-phénylborate de lanatoside B. Au bout de 6 heures, on ajoute 3,5 cm3 d'anhydride acétique et on chauffe progressivement pendant deux heures à 60-90 C. Après évaporation de la solution sous vide jusqu'à siccité, il reste comme produit le 14, 16-di-phénylborate de 2', 3',4',6',&gamma;,# -hexacétyl-lanatoside b, les chiffres marqués d'un (') désignant les atomes de carbone du reste glucose.Par traitement avec du 1,3-propylèneglycol dans de l'acetone, on réalise l'élimination par scission des restes acides phénylborique avec formation du 2', 3', 4', 6',&gamma;,#-hexacétyl-lanatoside B qui, par recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétone, se présence te en aiguilles enchevêtrées fondant à 221-225 C. le composé se dissout bien dans l'acétone, le chloroforme, le benzène et l'acétate d'éthyle. Encore soluble dans le méthanol, il est insoluble dans le cyclohexane, l'éther de pétrole et l'éther propylique. Spectre IR a) C-O (acétate) : 1250 cm b) C=O : 1750 cm-1 Poids moléculaire : calculé : 1237,3 trouvé : 1230,0 Groupes acétyle : calculé : 7,0 trouvé : 7,1 'hydrolyse acide fournit de la gitoxigénine mais pas de 16acétyl-gitoxigénine. 9 Par traitement dans de la pyridine, à la température ambiante, de 200 mg de lanatoside B avec 244 mg d'acide phénylborique (rapport molaire 1 : 10), on transforme le premier en un melange de 14,16-di-phénylborate de lanatoside B et de 4',6', 14,16-tétra-phénylborate de lanatoside B. Le produit restant après six heures d'évaporation sous vide de la solution de réaction est maintenu, avec 7 cm3 d'anhydride acétique dans de la pyridine, pendant 4 heures à 90 C. Après évaporation sous vide jusqu'à siccité, on obtient le 14, 16-di-phénylborate de 2', D', 4', 6',&gamma;,#-hexacétyl-lanatoside B et le 4', 6', 14, 16-tétraphénylborate de 2',3',&gamma;,# -tétracétyl-lanatoside B.Sans ce mélange, l'élimination par scission des restes acide phénylborique s'effectue de la manière décrite à l'exemple 8. Il en résulte un mélange, dans le rapport 35 : 65, de 2',3',&gamma;,#-tétracétyl- lanatoside B et de 2',3',4',6',&gamma;,5-hexacétyl-lanatoside B déjà mentionné dans l'exemple 8. Isolé par chromatographie en couche mince, le tétracétyl-lanatoside B fond à 210-2160C. Spectre IR a) C-O (acétate) : 1250 cm b) 0=0 : 1745 cm Poids moléculaire : calculé : trouvé : 1170,0 Groupes acétyle : calculé : 5,0 trouvé : 5,2 EXEMPLE 10 n traitant 150 mg de lanatoside ii avec 9,3 mg d'acide ortho borique (rapport molaire 1 : 1) dans de la pyridine et à la température ambiante, on les transforme en 14,16-diborate de lanatoside B. Au bout d'une heure, on ajoute 10,5 cm3 d'anhydride acétique.On abandonne le mélange réactionnel à lui-même pendant 22 jours à la température ambiante. après élimination des restes acide triage par évaporation à plusieurs reprises avec du métha nol, on obtient trois composés 1 - un pentacétyl-lanatoside B (26,5% ; Rf = 0,69 dans le systè me éther propylique-tétrahydrofuranne 2 : 3 formiamide) 2 - un hexacétyl-lanatoside B (38,7 %' ; Rf = 0,80) 3 - l'heptacétyl-lanatoside B (38,9 % ; Rf@ = 0,89). EXEMPLE 11 On traite avec de l'acide phénylborique, dans le rapport molaire 1 : 1 et suivant les indications de l'exemple 1, de 1' a-acétyl-gitoxine, de la ss-acétyl-gitoxine, du lanatoside B, du purpurea glucoside 3, de la diginatine, du strophanthidol, du convallatoxol ou de la strophanthidine. On obtient ainsi les esters de 1,3-diols. un traite de la même manière la 16acétyl-gitoxine, la digitoxine, la digoxine, le lanatoside C, la 16-épi-gitoxine ou l'ouabaïne avec de l'acide phénylborique dans le rapport molaire 1 : 10 obtenant le plus souvent les esters correspondants de 1,2-diols. Comparativement aux composés de départ, ces esters présentent une plus grande rapidité de migration lorsqu'ils sont purifiés par chromatographie de partage. EXEMPLE 12 Un traite e la gitoxigénine, de la gitoxine, du lanatoside 3, de l'&alpha;- ou de la ss-acetyl-gitoxine, de la strophanthidine, du strophanthidol ou du convallatoxol avec de l'acide diphénylborique dans le rapport molaire 1 : 10 et suivant l'exemple 1, obtenant ainsi les esters de 1,3-diols co rrespondants. Comparativement aux composés de départ, les esters de 1,2- et de 1,3-diols présentent une plus grande vitesse de migration que ceux-là en chromatographie de partage. Apres élimination par scission des restes acide phénylborique, on recueille les composés de départ ainsi purifiés. EXEMPLE 13 On dissout dans 12 cm3 de pyridine 400 mg de digoxine et 624 mg d'acide phénylborique (rapport molaire 1 : 10). Après 10 mn, on évapore à siccité et l'on chauffe le produit restant au bain-marie bouillant pendant 1G mn sous le vide d'une trompe à eau et pendant 10 mn sous le vide d'une pompe à huile. Un dissout ensuite dans 12 cm3 de pyridine, on traite par 4 cm3 d'anhydride acétique et on laisse reposer pendant 4 heures à 23 C. On bloque alors la réaction par addition de 10 cm3 de méthanol. Après élimination des restes acide phénylborique par réaction avec du 1,3-propylèneglycol et de manière connue en soi, le produit restant est constitué par de la 12-acétyldigoxi ne brute. un l'obtient à l'état pur par chromatographie sur gel de silice. Hf (digoxine) = 4,5 dans le système éther n-propylique-tétrahydrofuranne 2 : 1 / formiamide. Fluorescence sur le chromatogramme sur papier après traitement avec le réactif à base d'acide trichloracétique etde chloramine. T : jaune foncé. EXEMPLE 14 En procédant suivant les indications de l'exemple 1, on transforme 1 g de 16-épi-gitoxine par 1,56 g d'acide phénylborique (rapport molaire 1 : 10), dans 30 cm3 de pyridine, en a, p-di-pyrophénylborate de 16-épi-gitoxine. On dissout ce produit dans 30 cm3 de pyridine, on l'additionne de 1,0 cm3 d'anhydride acétique et on abandonne ce mélange à lui-même pendant quatre heures à 26 C. far transestérification avec du 1,3-propylènegly- col, on élimine les restes acide phénylborique du produit de cette acétylation par chromatographie subséquente sur gel de silice, on obtient à l'état pur la 16-acétyl-16-épi-gitoxine. F = 240-243 C (acétone-éther) Formule brute : C43H66O15, soit un poids moléculaire de 822,96 Analyse quantitative : C H calculé : 62,70 % 8,08 ,o trouvé : 62,62 % 8,05 % Spectre IR ( KBr) : OH : 3570 et 3430 cm-1 C=O: 1760, 1730 et 1700 cm C=C: 1620 cm-1 C-O: 1245 cm-1 Rf t16-epi-gitoxine = 1) = 7 (dans le système tel que décrit à 1'exemple 13). @'hydrolyse partielle en milieu acide fournit de la 16-acétyl î6-épi-gitoxigénine et les mono- et bis-digitoxosides de cellesci. S 15 On traite, suivant l'exemple 1, 1 g de gitoxine avec 1,5s g d'acide phénylborique dans 30 cm3 de pyrldine. On traite le pro duit restant dans 30 cm3 de pyridine avec 10 cm3 d'anhydride acétique pendant 17 heures à la température ambiante. Après élimination des restes acide phénylborique par transestérification avec du 1,3-propylèneglycol, on sépare le mélange de&gamma; - et de#-acétylgitoxine par chromatographie sur colonne garnie d'un mélange poudre de cellulose avec 30% de formiamide j éther isopropylique-tétrahydrofuranne 3 : 2, saturé de formiamide. Rf (gitoxine) = 1 (Systeme suivant l'exemple 13) &gamma;-acétyl-gitoxine #-acétyl-gitoxine 1,6 Essai de mise en évidence d'un cis-glycol positif positif Migration de groupes acétyle négatif négatif Hydrolyse partielle en bis-digitoxoside bis-digitoxoside milieu acide et mono-digito- et mono-digito xoside de xoside de &gamma;-acétyl-gito- #-acétyl-gitoxi- xigénine, génine, gitoxigénine gitoxigénine S 16 On dissout 1 g de digoxine dans 100.cm3 de pyridine, on additionne de 25,4 cm3 d'une solution aqueuse à 1% d'anhydride arsénieux (rapport molaire digoxine : anhydride arsénieux = 1 : 1) et on évapore à sec sous vide.On chauffe le produit restant au bain-marie bouillant pendant 10 mn sous le vide d'une trompe à eau et pendant 10 mn sous celui d'une pompe à huile. On ajoute ensuite 30 cm3 de pyridine et 10 cm3 d'anhydride acétique et on abandonne le mélange à lui-même à 22 C. Au bout de six heures, on interrompt la réaction par addition de méthanol. On reprend par du chloroforme le produit restant après évaporation et on lave avec de l'eau. Far chromatographie, on obtient la 12-acétyl-digoxine à l'chat pur. Rf (digoxine) = 4,5 (Système éther propylique-tétrahydrofuranne 2 : 1 / formiamide). près traitement par le réactif à base d'acide trichloracétique et de chloramine T, la couleur de-fluorescence des taches dans l'UV est jaune foncé. EXEMPLE 17 On traite, suivant les indications da l'exemple 16, 1 g de gitoxine avec 127 cm3 d'une solution aqueuse à 1% d'anhydride arsénieux (rapport molaire 1 : 5). On obtient la 16-acétyl- gitoxine. Hf (gitoxine) = 2,7 (avec emploi d'un système tel que décrit à l'exemple 1). En procédant comme indiqué à exemple 16, la fluorescence observée est de couleur bleu foncé. Par comparaison chromatographique avec de la 16-acétylgitoxine dament identifiée, on constate des résultats absolument identiques. EXEMPLE 18 On traite, suivant les indications de l'exemple 16, 1 g de digitoxine avec 26,5 cm) d'une solution d'anhydride arsénieux (rapport molaire 1 : I). Un obtient de la &gamma; - acétyl-digitoxine et de la 8 # -acétyl-digitoxine. Rf (digitoxine) = 1,7 ou, respectivement, 1,4 (pour le système tel que décrit dans l'exemple 16). flans l'essai de fluorescence tel que décrit dans ce même exemple 16, on observe dans les deux cas une couleur jaune EXEMPLE 19 Dans 25 cm3 de pyridine, on dissout 2,5 g de 16-épi-gitoxine, on ajoute 190 cm3 d'une solution à- 1% de AS2O3 (rapport molaire 1 : 3) et on évapore à sec. On chauffe ensuite pendant 15 mn sous pression réduite à environ 1 mmSHg à 110-120 C. Un additionne le produit restant de 20 cm3 d'anhydride acétique et l'on fait bouillir 1 heure à reflux. On sépare par distillation sous vide l'anhydride acétique et on débarrasse le produit restant des sous-produits formés et de As203 par séparation chromatographique à contre-courant dans le système méthanol/eau/chloroforme/éther de pétrole 9 : 6 : 5 :5 un obtient la'lb-acétyl-16-épi-gitoxine. Dosage des groupes acétyle : calculé : 5,2 % trouvé : 4,5 % On effectue la chromatographie en couche mince dans le système chlorure de méthylène/méthanol 9 : -sur gel de silice tel que fabriqué par exemple par la Société M@RCK. Rf : 0,25 EXEMPLE 20 On dissout 1 g d'helvéticosol dans I cm) de pyridine, on ajoute au cmj d'une solution à 1% de As2O3, on évapore à sec et on chauffe à 11C comme indiqué à l'exemple 19. On additionne le produit restant de 10 cm3 d'anhydride acétique, on fait bouillir à reflux pendant une heure et on élimine ensuite par distillation sous vide l'excès d'anhydride acétique. On obtient le 19-acétyl-helvéticosol quton débarrasse de sa faible proportion de sous-produits par chromatographie sur gel de silice (1 : 30) avec du chloroforme additionné de 2 à 60% de méthanol. Dosage des groupes acétyle : calculé : 7,46% trouvé : 7,87% La chromatographie en couche mince dans le système tel que défini à l'exemple 19 fournit les résultats suivants Rf (19-acétyl-helvéticosol) = 0,3 Rf (helvéticosol) = 0,13 L'hydrolyse acide fournit du digitoxose et du 19-acétylstrophanthidol. En trait1nt ce melange par chromatographie en couche mince, dans le système tel que défini à l'exemple 19, on obtient les résultats suivants Rf (strophanthidol) = 0,45 Rf (19-acétyl-strophanthidol)=0,5 SXEMP Un dissout 0,1 g de convallatoxine dans 1 cm3 de pyridine, on ajoute 3,6 cm3 d'une solution à 1% de As2O3 et on traite de la manière indiquée à l'exemple 19. On additionne -le produit restant, une fois séché, de 6 cm3 de pyridine et de 1 cm3 d'anhydride acétique et on l'abandonne à lui-même pendant vingt heures. Un obtient la 4'-acétyl-convallatoxine que l'on sépare de deux sous-produits par chromatographie en couche mince. Celle-ci, effectuée dans le système tel que défini à l'exemple 19, fournit les résultats suivants Rf (4'-acétyl-conv-allatoxine) = 0,17 (convallatoxine) = 0,04 Dosage des groupes acetyle calculé : 7,2 % trouvé : 7,2 %. bXE On traite 1 g de digitoxine suivant les indications de l'exem- ple 16 mais en utilisnt, au lieu d'une solution d'anhydride arsénieux, 29 cm3 d'une solution à 1% d'anhydride arsénique (rapport molaire gitoxine : anhydride arsénique 1 : 1). Après purification par chromatographie, on obtient la 16-acétylgitoxine. EXEMPLE 23 A une solution de 1 g de gitoxine dans 25 cm3 de pyridine, on ajoute une solution de 250 mg d'anhydride arsénieux dans 50 cm3 d'eau et 100 cm3 de pyridine et l'on évapore à sec sous vide. On dissout le produit restant dans 30 cm3 de pyridine, on ajoute 2,7 cm3 d'isocyanate de phényle et on laisse reposer pendant une heure à la température ambiante. En traitant ensuite suivant les indications de l'exemple 16 et en chromatographiant sur gel de silice, on obtient à l'état pur le 16phényl-uréthane de gitoxine. Rf (gitoxine) = (dans le système tel que défini à l'exemple 16). Couleur de fluorescence (Cf. exemple 1) : bleu foncé. Essai de mise en évidence de groupes cis-glycol : positif Essai de mise en évidence d'une migration des groupes acétyle négatif. L'hydrolyse partielle en milieu acide fournit du 16-phényl- uréthane de gitoxigénine et ses bis- et mono-digitoxosides. EXEMPLE 24 un dissout 780 mg de gitoxine dans ) cm3 de pyridine et on traite par une solution aqueuse à 1,Q de AsSO. Sous vide, pn concentre le mélange à siccité et, sous 1 mm Hg, on le chauffe ensuite pendant 15= à à 100C. L'arsénite de digitoxine ainsi formé se dissout facilement dans le chloroforme. Point de fusion : 2390C (non corrigé) Spectre IR (KBr) : ce spectre d'absorption est représente à la fig. 1 du dessin tnnexé-. EXEMPLE 25 En procédant suivant les indications de l'exemple 24, on prepare, à partir de 780 mg de digoxine et de 10 cm:5 d'une solution à 1% de As203, l'arsénite de digoxine. Contrairement à la digoxine même, ce composé se dissout facilement dans le chloroforme. Point de fusion = 230 C (non corrigé) Spectre IR (KBr) : Ce spectre d'absorption est repr@senté à la fg. 2 du dessin annexé R E V E N D I C A T I O N S 1 - Procédé pour la préparation, par acylation sélective, de dérivés arylés de stéroides cardiotoniques, caractérisé en ce qu'on traite un tel stéroide par un oxacide réactif à base de bore ou d'arsenic ou par un dérivé d'un tel oxacide, on acyle partiellement ou complètement, de manière connue en soi, l'ester obtenu et on scinde ensuite les restes contenant du bore ou de l'arsenic. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on traite le stéroide cardiotonique par un oxacide réactif à base de bore ou par un dérivé d'un tel oxacide, de préférence par de l'acide borique, de l'acide métaborique, des acides polyboriques ainsi que des sels, des esters, des anhydrides ou des dérivés alcoylés, arylés, diarylés ou halogénés de ces acides, suivant un rapport molaire de 5 : 1 à 1 : 10, à des températures comprises entre zéro et 300 C, éventuellement en présence de solvants tels que des amines, des hydrocarbures halogénés, des cétones ou des alcools, on acyle partiellement ou complètement, de manière connue en soi, les groupes hydroxyle libres du borate ainsi obtenu avec des dérivés d'acides réactifs, de préférence d'acides carboxyliques iliph-itiques, araliphatiques ou aromatiques éventuellement substitués, ainsi qu'avec des dérivés de l'acide carbonique, et on scinde ensuite les groupes ester borique correspondants. 3 - Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on traite le su roide cardiotonique par un oxacide réactif à base d'arsenic ou par un drivé d'un tel oxacide, de préférence un oxyde d'arsenic tel que l'anhydride arsénieux ou l'anhydride arsénique, suivant un rapport molaire de 5 : i à 1 : lu, à des températures comprises entre zéro et 300 C, de préférence entre dO et lSu C, éventuellement en présence de solvants ou @e mélange de solvants, de préférence d'un mélange de pyridine et d'ea, on acyle partiellement ou complètement, de minière connue en soi, les groupes hydroxyle libres de l'ester ainsi obtenu avec des dérivs d 'acides réactifs, de préférence avec des acides carboxyliques, aliphatiques, caraliphatiques ou aromatiques éventuellement substitues ainsi qu'avec des dérivés de l'acide carbonique, et, enfin, on scinde les groupes contenant de l'arsenic par traitement avec de l'eau ou avec de l'acide sulfhydrique, par chromatographie, ou par une combinaison de ces traitements. 4 - Composés nouveaux obtenus par la mise en oeuvre du procédé suivant les revendications 1, 2 ou 3, notamment -1'&alpha;,ss,&gamma;,#-tétracétyl-gitoxine, - le 5 -diacétyl-gitoxine, - le 2',3',4',6',&gamma;,#-hexacétyl-lanatoside B, - le 2',3',&gamma;,#-tétracétyl-lanatoside B, -la&gamma;-acétyl-digitoxine, - le 16-phénylur éthane de gitoxine, - la 16-acétyl-16-épi-gitoxine, - le 19-acétyl-helvéticosol, - la 4'-acétyl-convallatoxine, - le 14,16-diborate de gitoxine, - le 14,16-di-phénylborate de gitoxine, - la 14, 16-di-phénylborate d'&alpha;,ss,&gamma;,#-tétracétyl-gitoxine, - le bis-digitoxoside de&gamma;; ,#-diacétylgitoxigénine, - le 14, 16-diphénylborate,ss-pyrophénylborate de gitoxine,. - le 14,16-di-phénylborate,ss-pyrophénylborate de&gamma;,#-diacétyl- gi toxine, - l'&alpha;,ss,&gamma;-triacétylgitoxine, - l'&alpha;,ss,#-triacétylgitoxine, - l'&alpha;,ss,-diacétylgitoxine, - le 14,16-di-phénylborate de lanatoside B, - le 14, 16-di-phénylborate du 2',3',4',6',&gamma;,# -hexacétyl-lana toside B ( ' désignant les groupes OH du glucose), - le 4',6',14,16-étra-phénylborate de lanatoside 3, - le 4',6',14,16-tétra-phénylborate de 2',3',&gamma; ;,#-tétracétyl- lanatoside B, - le 14,16-diborate de lanatoside B, - le pentacétyl-lanatoside B, - l'hexacétyl-lanatoside B, - l'arsénite de digitoxine, - l'arsénite de gitoxine, - l'arsénite de digitoxine, - la 5 -ac étyldigitoxine.