Brevet FR2106554A1 — publié le 19720505

210.6554 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la triazolo-quinazoline répondant à la formule I (I) 10 dans laquelle n représente le nombre 1, et dans ce cas le substituant R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien 15 n représente le nombre 2, et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy, ou bien n représente le nombre J>, et dans 20 ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et a) soit P représente un atome d'azote, Q, représente un groupe =CH- et R^ représente un reste éther de formule II 25 -0R? (II) dans laquelle R^. représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe allyle, méthyl-allyle ou propar- gyle, ou un reste basique de formule III /% 3° ~ z ~ (III) R9 dans laquelle Z représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant de 1 à ^ atomes de carbone et Rg et R^, 35 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, 71 33151 2 2106554 b) soit P représente un groupe =CH-, Q représente un atome d'azote et représente un reste basique de formule IV . n/Rio • (IV) 5 \ «11 dans laquelle ou bien R^0 représente un atome d'hydrogène et R.^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe allyle, méthyl-10 allyle ou propargyle, ou un reste basique de formule III, ou bien R1Q et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe dialkylamino dans lequel les groupes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 3 atomes de carbone, diallylamino, di(méthyl-allyl)amino dans lequel 15 les groupes méthyl-aïLyle sont identiques ou différents, di- propargylamino, 1-pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino ou un groupe 1-pipérazinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels que les composés de formule I qui contiennent un 20 reste basique forment avec des acides minéraux ou organiques. Les triazoloquinazolines de l'invention n'ont pas été décrites jusqu'à présent dans la littérature. La demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de précieuses propriétés phar-macologiques et peuvent être utilisés en thérapeutique comme 25 médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir des composés de formule VI 30 (VI) 35 dans laquelle R et n ont les significations déjà données et Y représente un atome de chlore ou, de brome, avec des compo- 71 33151 3 2106554 sés de formule VII ^/R10 HN (VII) \ Rn dans laquelle R^q et R^^ ont les significations déjà données, 10 ce qui donne les composés de formule la 15 N N (la) 20 dans laquelle R, n, R^q et R^ ont les significations déjà données. La réaction est effectuée avantageusement à une température comprise entre 10 et 200°. On opère de préférence dans un solvant. On peut par exemple effectuer la réaction dans un 25 excès du composé de formule VII ou dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, ou le diméthylacétamide. La réac-30 tion doit être effectuée en l'absence de bases fortes. b) On fait réagir les composés de formule VI, représentée et définie ci-dessus, avec des composés de formule VIII t MO R? (VIII) 35 dans laquelle R^, a la signification déjà donnée et M repré- 71 33151 4 2106554 sente un atome d'hydrogène ou un cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, la réaction étant effectuée en présence d'une base organique inerte ou sous des conditions anhydres et en présence d'une base minérale lorsqu'on utilise un 5 alcool comme composé de formule VIII, ce qui donne les composés de formule Ib 10 (Ib) 15 dans laquelle R, n et R^ ont les significations déjà données. La réaction est effectuée avantageusement à une tempé-20 rature comprise entre 10 et 120°, de préférence comprise entre 15 et 60°, et en présence d'un solvant. Comme solvants appropriés on peut citer les solvants inertes non hydroxylés et également 25 30 35 71 33151 5 2106554 les alcools correspondant aux composés de formule VIII, par exemple l'alcool allylique lorsque le composé de formule VIII est un sel alcalin ou alcalino-terreux de l'alcool allylique. Le composé de formule VIII est avantageusement un sel de sodium ou 5 de magnésium. Lorsque le composé de formule VIII est un alcool, on peut avantageusement utiliser un excès de ce dernier comme solvant; la réaction est effectuée pendant une période relativement longue, par exemple pendant environ 48 heures, et à une 10 température d'au moins 40 à 50°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. Comme base organique inerte, il convient d'utiliser par exemple la triéthylamine. Comme base minérale appropriée, on peut citer les hydroxydes de métaux alcalino-terreux ou, de préférence, les hydroxydes de métaux 15 alcalins comme par exemple l'hydroxyde de potassium. Contrairement à l'opinion admise antérieurement par la demanderesse, il a maintenant été établi que durant le procédé décrit sous b), la présence de la base forte de formule VIII ou de la base organique provoque une ouverture et un réarrangement 20 du noyau triazole. c) On fait réagir, sous des conditions pratiquement anhydres, des composés de formule IX 25 (R)n- NL, (IX) NHM2 30 dans laquelle R, n, R1Q et R1;l ont les significations déjà données, avec des composés de formule X CH[0-(CH2)m-CH ] (X) dans laquelle m signifie 0 ou 1, ce qui donne les composés de formule la représentée et définie ci-dessus. 35 La réaction est effectuée avantageusement à une tempéra ture comprise entre 10 et 150°, de préférence environ à la 71 33151 6 2106554 température ambiante. Si on le désire, on peut opérer en présence d'un acide, comme par exemple un acide fort tel que l'acide p-toluènesulfonique. On peut effectuer la réaction en présence d'un solvant inerte mais on utilisera avantageusement, comme 5 milieu réactionnel, un excès du composé de formule X, ce dernier étant de préférence le triméthoxyméthane. La réaction doit être effectuée en l'absence de bases fortes. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les coro-10 posés de formule la ainsi que les composés de formule Ib dans lesquels R^. représente un reçte de formule III sont des composés qui contiennent un reste basique; si on le désire, on peut transformer ces composés en leurs seUs par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. A partir de ces sels, on peut 15 libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous a) et b), sont des composés nouveaux. Ils font partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation qui est décrit ci-dessous. 20 Pour préparer les composés de formule VI, on fait réagir sous des conditions pratiquement anhydres des composés de formule XI dans laquelle R, n et Y ont les significations déjà données, avec des composés de formule X, représentée et définie plus haut. On J>0 peut procéder comme cela est décrit sous c) pour la préparation des composés de formule la. Les composés de formule VI ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule XI, utilisés comme produits de 35 départ pour la préparation des composés de formule VI, peuvent être obtenus en faisant réagir l'hydrazine avec un composé de 71 33151 7 2106554 formule XII Y (R) n (XII) 5 Y* dans laquelle R, n et Y ont les significations déjà données et Y' représente un atome de chlore ou de brome. ture comprise entre 0 et 30°, de préférence comprise entre 5 et 10 25°, et dans un solvant organique inerte, comme par exemple un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène, un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, ou un dialkyl-amide tel que le diméthylacétamide. Les composés de formule XI ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les 15 méthodes habituelles. préparés selon des méthodes connues à partir de substances connues, par exemple selon les procédés décrits par F.H.S. Curd et coll. dans J.Chem.Soc. 1759.» 0-948)et par H.J. Hess et coll. dans 20 J.Med.Chem. 11, 130-136 (1968). Selon les données de la littérature, pour préparer les 2,4-dichloro ou 2,4-dibromo-quinazolines, on cyclise d'abord un acide anthranilique ou son ester avec un cyanate alcalin, de préférence dans l'acide acétique et à une température comprise entre 80 et 120°, et on traite ensuite les 25 quinazoline-2,4-diones correspondantes ainsi obtenues par de 1'oxychlorure ou de l'oxybromure de phosphore, avantageusement à une température comprise entre 80 et 120°. Il a maintenant été trouvé avantageux d'utiliser l'ester méthylique ou éthylique de l'acide anthranilique plutôt que l'acide même. 30 Les composés de formule IX, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous c), peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule XI, représentée et définie plus haut, avec un composé de formule VII, représentée et définie plus haut, dans un solvant. On procède comme cela est décrit 35 sous à) pour la préparation des composés de formule îa. Les composés de formule IX ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et La réaction est effectuée avantageusement à une tempéra- Les composés de formule XII sont connus ou peuvent être 71 33151 2106554 purifiés selon les méthodes habituelles. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. 5 Exemple 1 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazclo[l,5-c]qulnazoline a) 6,7-diméthoxy-2-chloro-4-hydrazino-quinazoline A une solution de 20,8 g de 2,4-dichloro-6,7-diméthoxy-quinazoline dans 400 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 10 goutte à goutte 20 g d'hydrazine tout en maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de 30° par refroidissement. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 45 minutes et on le laisse reposer pendant la nuit à une température de 0°. Après cela on filtre le mélange et on lave les produits solides d'abord 15 avec de l'eau puis avec du méthanol. On reprend le produit solide par de l'eau glacée et on l'agite pendant 20 minutes. Après fil-tration et cristallisation du produit dans un mélange de métha-. nol et de chlorure de méthylène, on obtient la 6,7-diméthoxy-2-chloro-4-hydrazino-quinazoline fondant à 312-315° (avec décompo-20 sition). b) 5;chloro^8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c]quinazoline Tout en agitant, on chauffe au reflux pendant 19 heures un mélange de 10 g de 6,7-diméthoxy-2-chloro-4-hydrazino-quinazo-line, de 1 g d'acide p-toluènesulfonique et de 150 ml de trimé-25 thoxyméthane, et on continue d'agiter le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore ensuite à siccité le mélange ainsi obtenu, on dissout le résidu d'évaporation dans 1500 ml de chlorure de méthylène, on extrait la solution de chlorure de méthylène à deux reprises avec une solution de carbonate 3o de sodium, on la lave à neutralité avec de l'eau,- on la sèche et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu d'évaporation à deux reprises dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique puis dans de l'étha-nol, ce qui donne la 5-chloro-8,9-diméthoxy-li2,4-triazolo[4,3-c] 35 quinazoline fondant à 269-271°. j ] 71 33151 9 2106554 c) 5^1yi2^z§i9;diméthoxy-l,2,4-triazoloU,5-cJquinazoline A 65 ml d'alcool allylique maintenu à la température ambiante par refroidissement, on ajoute 2,8 g de sodium puis 120 ml d'alcool allylique. Au mélange réactionnel ainsi obtenu 5 on ajoute, à la température ambiante, 15 g de 2-chloro-8,9-dimé-thoxy-l,2,4-triazolo[4,3-cJquinazoline. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther diéthylique, on le dissout dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé à siccité sous 10 pression réduite. On recristallise le résidu d'évaporation à 2 reprises dans de l'éthanol tout en traitant par du charbon actif. On obtient ainsi la 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [1,5-cJquinazoline fondant à 189-1910» Exemple 2 15 5-morpholino-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c Jquinazoline On chauffe au reflux pendant une heure et demie un mélange de 10 g de 5-chloro-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c] quinazoline, de 38,8 g de morpholine et de 100 ml d'éthanol, et on évapore le mélange réactionnel ainsi obtenu à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation par de l'éthanol et de l'éther diéthylique et on le filtre. On recristallise ensuite le produit solide ainsi obtenu dans du benzène, on le filtre, on le lave à l'éther diéthylique, on le recristallise dans l'éthanol et on le sèche sous vide poussé. On obtient ainsi la 5-morpholirio-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-cJquinazoline fondant à 216-218°. Exemple 3 5-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c J quinazoline a) 2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-hydrazino-6,7-diméthoxyquinazoline On chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange de 20 g de 2-chloro-4-hydrazino-6-7-diméthoxy-quinazoline, de 40 g de N-méthylpipérazine et de 500 ml d'éthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le 35 résidu d'évaporation par un litre de chloroforme. On lave la phase chloroformique avec une solution 2N de carbonate de sodium 20 25 30 71 33151 2106554 puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans le chloroforme, on obtient la 2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-hydrazino-6,7-diméthoxy-quinazàline fondant à 248-251? 5 b) 5;(4-méthyl-l-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c1 quinazoline On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 11 g de 2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-hydrazino-6,7-diméthoxy-quinazoline et de 200 ml de triméthoxyméthane. On évapore en-10 suite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation par du chloroforme et on chroma-tographie sur gel de silice. On recueille les fractions éluées avec ion mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 95:5 et on les évapore sous pression réduite. Après cristallisa-15 tion du résidu d'évaporation dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique, on obtient la 5-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c]quinazoline fondant à 200-205°. Exemple 4 En procédant comme décrit à l'exemple 2 ou 3 et en 20 utilisant des produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants: a) 5-[2-(diméthylamino)éthylamino]-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [4,3-cJquinazoline; le produit fond à 212-214° après cristallisation dans le benzène et lavage à l'éther diéthylique; 25 b) 5-morpholino-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c Jquinazoline; le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 3 seulement. F = 216-218° après cristallisation dans l'éthanol; c) 5-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c J quinazoline. Le produit est obtenu selon le procédé de 30 l'exemple 2 seulement. F = 200-202° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique. Exemple 5 En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant 35 des produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants: 71 33151 2106554 a) 5-éthoxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[1, 5-c]quinazoline, F = 212-214° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique; h) 5-[2-(diéthylamino)étnoxy]-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[l,5-c] 5 quinazoline, F = 159-160° après cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle; c) 5-[3-(diéthylamino)propoxy]-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [1,5-cJquinazoline, F = 128-130° après cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole; 10 d) 5-méthoxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolofl,5-cJquinazoline, F = 212-214° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique. Les composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Dans les essais effectués sur les 15 animaux de laboratoire ils se signalent notamment par un effet hypotenseur. On a déterminé l'effet hypotenseur en se servant de chiens sous narcose qu'on prépare selon une technique dérivant de celle décrite par Markowitz (Expérimental Surgery, Williams 20 and Wilkins, Baltimore 1949)» le composé à essayer est administré par voie intraveineuse. La pression sanguine est mesurée au moyen d'un manomètre à mercure ou d'un système de transmission, à partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; l'enregistrement se fait au moyen d'un 25 appareil électrique approprié. Dans cet essai, les composés de formule I exercent vin effet hypotenseur. Pour certains composés de formule I, on a rassemblé dans le tableau I suivant les doses administrées auxquelles on constate un net effet hypotenseur. TABLEAU I 30 35 Substance Effet hypotenseur Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l, 2,4-triazolo[l, 5-c Jquinazoline 20 5-morpholino-8,9-dimé thoxy-1,2, 4-triazolo(4,3-c Jquinazoline 10 71 33151 2106554 TABLEAU I (suite) 10 15 20 5-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[4,3-c J quinazoline 10 5-[2-(diméthylamino)é thylamino J-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [4,3-c Jquinazoline 20 5-[2-(diéthylamino)éthoxyJ —8,9— diméthoxy-1,2,4-triazolo[l,5-c J quinazoline 20 25 30 35 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme hypotenseurs pour le traitement de l'hypertension. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 120 et environ 1000 mg que l'on administrera de préférence 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires comprenant environ de 30 à environ 500 mg de substance active, ou sous forme d'une préparation retard. Parmi les composés de formule I, la 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[1,5-cJquinazoline, la 5-morpholino-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[4,3-cJquinazoline et la 5-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c1quinazoline exercent également ion effet anti-hypertenseur. On a déterminé l'action anti-hypertensive sur le rat éveillé, chez lequel on a au préalable provoqué une hypertension selon la méthode décrite par A.Grollmann dans Proc.Soc.Exp.Biol. Med. 57, 102 (1944). La pression sanguine est déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle; on administre la substance à essayer par voie orale. Administrées à la dose de 100 mg/kg, la 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [1,5-cJquinazoline, la 5-morpholino-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [4,3-cJquinazoline et la 5-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[4,3-cJquinazoline exercent un net effet anti-hypertenseur. Grâce à cette propriété, ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs, pour le traitement de l'hypertension. La dose quotidienne à adminis- 71 33151 13 2106554 trer sera comprise environ entre 120 et 1000 mg, que l'on administrera de préférence 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant environ de 30 à 500 mg, ou sous forme d'une préparation retard. 5 La 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[l,5-cj quinazoline exerce en outre un effet anti-inflammatoire. L'effet anti-inflammatoire de ce composé a été mis en évidence par l'effet inhibiteur qu'il exerce sur l'oedème provoqué chez le rat par la carragénine. On opère selon la méthode décrite par 10 C.A. Winter [Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111, 544 (1962)]. On administre le composé à essayer par voie orale une heure avant la carragénine et on mesure l'oedème qui s'est développé, 3 heures après administration de celle-ci. Administrée à la dose de 10 mg/kg, la 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[1,5-c]quinazoline 15 inhibe de manière significative l'oedème provoqué par la carragénine. Grâce à cette propriété, la 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l, 2,4-triazolo[l,5-c]quinazoline peut être utilisée en thérapeutique comme anti-inflammatoire pour le traitement des inflammations d'origines diverses. La dose quotidienne sera 20 comprise entre 30 et 3000 mg que l'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant de 75 à 1500 mg de substance active, ou sous forme d'une préparation retard. Les composés de formule VI n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature et se signalent eux aussi par 25 de précieuses propriétés pharmacologiques. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoires, ils exercent notamment une action anti-inflammatoire. L'action anti-inflammatoire des composés de formule VI a été mise en évidence chez le cobaye mâle souche Hartley. On 30 provoque une lésion sur le côté droit de l'animal par injection intradermique de 0,05 ml d'adjuvant de Freund obtenu à partir d'une suspension à 0,1# de "l^ycobacteria butyricum" tué et séché (Difco) dans de l'huile minérale. On administre quotidiennement la substance à essayer par voie sous-cutanée, un jour avant jus-35 qu'à 2 jours après l'administration de l'adjuvant de Freund. La surface en millimètres carrés de la lésion est mesurée 7 jours 71 33151 « 2106554 « après l'administration de l'adjuvant de Freund. On considère qu'une substance exerce une action anti-inflammatoire lorsqu'elle inhibe la formation de la lésion par rapport aux animaux témoins non traités. Dans cet essai, les composés de formule VI exercent 5 une action anti-inflammatoire. C'est ainsi par exemple que la 5-chloro-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c Jquinazoline inhibe de façon significative la formation des lésions lorsqu'elle est administrée à la dose de 6,3 mg/kg (voie sous-cutanée). Grâce à cette propriété, les composés de formule VI 10 peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-inflammatoires pour le traitement des inflammations d'origines diverses. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre 30 et 3000 rng, que l'on administrera de préférence 2 à 4 fois par jour sous forme de dos es unitaires contenant de 75 à 1500 mg de substance 15 active, ou sous forme d'une préparation retard. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissout dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose 20 létale 50$ s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941)]. A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau II suivant les résultats obtenus pour la DLp.Q avec certains composés. 25 TABLEAU II Substance en mg/kg (voie intrapéritonéale) 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[1,5-c Jquinazoline 600 5-morpholino-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c Jquinazoline >800 5-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[4,3-cJ quinazoline >800 5-[2-(diméthylamino)éthylamino1-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[4,3-c J quinazoline " 733,3 71 33151 5-[2-(diéthylamino)éthoxy]—8,9— diméthoxy-l,2,4-triazolo[l,5-c] >800 quinazoline 5 En tant que médicaments, les composés de formule I et de formule VT peuvent être administrés par voie orale, parenté-raie ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des 10 poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, 15 un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le 20 lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but 25 de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active- dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, 30 l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes 35 solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. 15 2106554 TABLEAU II (suite) 71 33151 16 2106554 Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent 5 d'être mentionnés. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés 10 et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3# d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 15 0,25 à. 1# de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I qui contiennent un reste basique, peuvent être 20 administrés sous forme de bases libres ou sous forme de sels . acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont ceux formés par exemple avec des àcides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou avec des acides organiques 25 tels que l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide malonique. Parmi les composés de formule I, les composés préférés pour leur application en thérapeutique sont les composés de 30 formule la et en particulier la 5-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[4,3-c Jquinazoline. Exemples de compositions pharmaceutiques: 1) Comprimés 5-[4-méthyl-l-pipérazinyl]-8,9-diméthoxy-35 1,2,4-triazolo[4,3-cJquinazoline 50 mg 71 33151 w Gomme adragante Lactose Amidon de maïs Talc 5 Stéarate de magnésium Pour un comprimé pesant 5-chloro-8,9-dlméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c Jquinazoline Gomme adragante 10 Lactose Amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium Pour un comprimé pesant 15 2) Capsules 5-[4-méthyl-l-pipérazinyl1-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[4,3-c] quinazoline Support inerte solide 20 (amidon, lactose, kaolin ...) Pour une capsule pesant 21.06554 10 mg 197,5 mg 25 mg 15 mg 300 mg 50 mg 10 mg 197, 5 mg 25 mg 15 mg 2, 5 mg 300 mg 50 mg 250 mg 300 mg 71 33151 18 2106554 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérivés de la triazolo-quinazoline répondant à la formule I (I) dans laquelle n représente le nombre 1,et dans ce cas le 10 substituant R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien n représente le nombre 2, et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, 15 représentent chacun un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun .de 1 à 3 atomes de carbone,ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy, ou bien n représente le nombre 3,et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun 20 un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et a) soit P représente un atome d'azote, Q représente un groupe =CH- et R1 représente un reste éther de formule II - 0R? (II) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 25 1 à 6 atomes de carbone, un groupe allyle, méthyl-allyle ou propargyle, ou un reste basique de formule III Ro X^9 30 dans laquelle Z représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Rg et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, 35, b) soit P représente un groupe =CH-, Q représente un atome - z - N •Rc représente restifc basique de formule IV 71 33151 19 2106554 - H \. (IV) R 11 10 15 20 dans laquelle ou bien R^q représente un atome d'hydrogène et R1x un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe allyle, méthyl-allyle ou propargyle, ou un reste basique de formule III, ou bien R^ et R^ forment ensemble,avec l'atome d'azote, un groupe dialkylamino dans lequel les groupes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 3 atomes de carbone, diallylamino, di(méthyl-allyl)amino dans lequel les groupes méthyl-allyle sont identiques ou différents, dipropargylamino, 1-pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino ou lin groupe 1-pipérazinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et des sels des composés de formule I qui contiennent un reste basique, caractérisés en ce que A) on fait réagir des composés de formule VI riflns laquelle R et n ont les significations déjà données et Y représente ion atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule VII (VI) (VII) 30 HN \ R 11 dans laquelle R1Q et ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule la 35 (formule la voir page suivante) 71 33151 20 2106554 (la) dans laquelle R, n, R1Q et R^ ont les significations déjà données, ou B) on fait réagir les composés de formule VI, représentée et définie ci-dessus, avec des composés de formule VIII 10 MO R7 (VIII) dans laquelle R^. a la signification déjà donnée et M représente un atome d'hydrogène ou un cation d'un métal alcalin ou alcalino terreux, la réaction étant effectuée en présence d'une base organique inerte ou sous des conditions anhy- 15 dres et en présence d'une base minérale lorsqu'on utilise un alcool comme composé de formule VIII, ce qui donne les composés de formule Ib -"Y0*7 20 (Ib) Il H N CH dans laquelle R, netRy ont les s ignificati cns déjà données, ou C) on fait réagir, sous des conditions pratiquement anhydres, des composés de formule IX 25 11 (IX) NHNH2 dans laquelle R, n, R1Q et R^1 ont les significations déjà 30 données, avec des composés de formule X CH[0-(0H2)m-CH3]3 (X) dans laquelle m signifie 0 ou 1, ce qui donne les composés de formule la, représentée et définie ci-dessus, et,le cas échéant, on transforme les composés de formule I qUi contiennent un reste basique en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. 71 33151 21 2106554 a. à la formule 5 dans laquelle n représente le nombre 1, et dans ce cas le substituant R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de 10 chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien n représente le nombre 2, et dans ce cas les substituants R,qui peuvent identiques ou différents, représentent chacun vin atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe 15 alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy,- ou bien n représente le nombre 3, et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et soit 20 riq représente un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe allyle, méthyl-allyle ou propargyle,ou un reste basique de formule III - Les dérivés de la triazolo-quinazoline répondant A° Nîk/1 (R), N N ^ y 8 - Z - N (III) \ 9 dans laquelle Z représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée 30 contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Rg et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, soit R1Q et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe dialkylamino dans lequel les groupes alkyle sont identiques ou différents 35 et contiennent chacun de 1 à 3 atomes de carbone, diallylamino, di(méthyl-allyl) amino dans lequel les groupes méthyl-allyle 71 33151 22 2106554 sont identiques ou différents, dipropargylamino, 1-pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino ou un groupe 1-pipérazinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment 5 avec des acides minéraux ou organiques. 3*- La 5-morpholino-8,9-diméthoxy-l,2,4-triàzolo[4,3-c] quinazoline et la 5-[2-(diméthylamino)éthylamino]-8,9-diméthoxy-1,2,4-triazolo[4,3-c]quinazoline, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 10 4.- La 5-(4-méthyl-l-pipérazinyle)-8,9-diméthoxy-l,2,4- triazolo [4,3-cJquinazoline, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Les dérivés de la triazolo-quinazoline répondant à la formule N CH 20 dans laquelle n représent le nombre 1, et dans ce cas le substituant R représente un atome d'hydrogène,, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro ou trifluoro-25 méthyle, ou bien n représente le nombre 2, et dans ce cas les substituants R", qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy, ou 30 bien n représente le nombre 3, et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe allyle, méthyl-allyle ou propargyle,ou 35 un reste basique de formule III 71 33151 23 2106554 Rq /8 - Z - N (III) \ r9 5 dans laquelle Z représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Rg et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels que les composés qui contiennent un reste basique 10 de formule III forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- La 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolofl,5-c] quinazoline, la 5-éthoxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[l,5-c] quinazoline, la 5-[2-(diéthylamino)éthoxy]-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [l,5-c]quinazoline et ses sels, la 5-[3-(diéthylamino) 15 propoxy]-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [1,5-cjquinazoline et ses sels, et la 5-méthoxy-8,9-diméthoxy-l,2;4-triazolo[l,5-c] quinazoline. 7«- Un procédé de préparation des dérivés de la triazolo-quinazoline répondant à la formule VI 20 (VI) 25 dans laquelle n représente le nombre 1, et dans ce cas le substituant R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro ou tri-fluorométhyle, ou bien n représente le nombre 2, et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun ion atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy, 35 ou bien n représente le nombre 3j et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, 71 33151 24 2106554 10 20 représentent chactin un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Y représente un atome de chlore ou de brome, caractérisé en ce qu'on fait réagir, sous des conditions pratiquement anhydres, des composés de formule XI (XI) . NHNH2 dans laquelle R, n et Y- ont les significations déjà données, avec des composés de formule X CH[0-(CH2)m-CH3J5 (X) dans laquelle m signifie 0 ou 1. 15 8.- Les dérivés de la triazolo-quinazoline répondant à la formule VI Y (R). (VI) dans laquelle n représente le nombre 1, et dans ce cas le substituant R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant 25 chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien n représente le nombre 2, et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chactin de 30 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy, ou bien n représente le nombre 3» et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Y représente un atome de chlore ou de brome. 35 9.- La 5-chloro-8,9-diméthoxy-l,2,4-tri£.zolo[4,3-c] quinazoline. 71 33151 25 2106554 10.- L'application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments, des triazolo-quinazolines spécifiées aux revendications 2, 3, 4, 5, 6, 8 et 9. 11.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, 5 à titre de principe actif, tin dérivé de la triazolo-quinazoline dans laquelle n représente le nombre 1, et dans ce cas le substituant R représente un atome d'hydrogène, de fluor, 15 de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien n représente le nombre 2, et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor, de chlore ou 20 de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy, ou bien n représente le nombre 3.» et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes 25 de carbone et soit R1Q représente un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe allyle, méthyl-allyle ou propargyle, ou un reste basique de formule III /R8 30 - Z - N (III) R9 dans laquelle Z représente -une chaîne alkylène droite ou 35 ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Rg et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent 71 33151 26 2106554 chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, soit R10 et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe dialkylamino dans lequel les groupes alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à ) atomes 5 de carbone, diallylamino, di(méthyl-allyl)amino dans lequel les groupes méthyl-allyle sont identiques ou différents, di-propargylamino, l-pyrrolidinyle,pipéridino, morpholino ou un groupe 1-pipérazinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle contenant de là 3 atomes de carbone, 10 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, 12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 5-(4-méthyl-l-pipérazinyle)-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [4,3-cJquinazoline, à l'état de 15 base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13-- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient> à titre de principe actif, la 5-morpholino-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-cJquinazoline ou la 5-[2-(diméthylamino)éthylaminoj-20 8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [4,3-c]quinazoline, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la triazolo-quinazo-25 line répondant à la formule dans laquelle n représente le nombre 1, et dans ce cas le substituant R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun 35 de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro .ou trifluorométhyle, ou bien n représente le nombre 2, et dans ce cas 71 33151 27 2106554 les substituants R, qui peuvent être Identiques ou différents, représentent chactin tin atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à.3 atomes de carbone, ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy, 5 ou bien n représente le nombre 3, et dans ce cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chactin un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe allyle, méthyl-allyle ou 10 propargyle, ou un reste basique de formule III Ro /8 - Z - N (III) \ R9 15 dans laquelle Z représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Rg et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, 20 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que les composés qui contiennent im reste basique forment avec des acides minéraux ou organiques. 15.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la triazolo-quina- 25 zoline choisi parmi la 5-allyloxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [1,5-c]quinazoline, la 5-éthoxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo [l,5-c]quinazoline, la 5-[2-(diéthylamino)-éthoxy]8,9-diméthoxy-l,2,4- triazolofl,5-c] quinazoline et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, la 5-[3-(diéthylamino)propoxy] 30 8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[l,5-c]quinazoline et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, et la 5-méthoxy-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[1,5-c]quinazoline. 16.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la triazolo-quinazoline 35 répondant à la formule VI 71 33151 28 2106554 (VI) N jj dans laquelle n représente le nombre 1, et dans ce cas le substituant R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant 10 chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien'n représente le nombre-2, et dans ce cas les subsituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 15 1 à 3 atomes de carbone, ou forment ensemble le groupe méthylènedioxy, ou bien n représente le nombre 3* et dans cas les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Y représente un atome de chlore ou de brome. 20 17*- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 5-chloro-8,9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[4,3-c]quinazoline. l8.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs 25 spécifiés à l'une quelconque des revendications 11 à 17, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. CO PY