Brevet FR2079314A1 — publié le 19711112

La présente invention est relative à de nouveauk'-dérivés de la benzothiénopyrimidine,à un procédé pour leur préparation et à leurs applications, notamment en thérapeutique humaine et vétérinaire. Les nouveaux dérivés de 11 invention répondent à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle ou aralcoyle comprenant au maximum 10 atomes de carbone, les radicaux aryle de ces groupes étant éventuellement substitués par des groupes hydroxy, amino ou alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou par des atomes d'halogènès. L'invention concerne aussi les sels d'addition avec.des acides et dérivés d'ammonium quaternaires desdits dérivés. A titre de sels utilisables, on citera notamment les sels hydrosolubles formés avec des acides minéraux ou organiques tels que chlorhydrate, phosphate, sulfate, acétate, benzoate, lactate, succinate, citrate, tartrate,fumarate, malonate, maléate, etc.. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle A représente -NH2 ou -O-C2H5 avec un dérivé de l'acide de carbonique tel que le phosgène, l'urée, l'éther éthylique de l'acide chloroformique ou l'isocyanate de phényle, obtenant ainsi un dérivé de formule (I) précitée dans lequel R est l'hydrogène ou un groupe phényle, soit directement, soit après formation d'un composé intermédiaire de formule (dans lequel A est soit un groupe amino, soit un groupe éthoxy et B est soi-t-un groupe éthoxy, soit un groupe phénylamino), que l'on cyclise ensuite et, pour obtenir les dérivés de formule (I) dans lesouels R n'est pas l'hydrogène ou un groupe phényle, on soumet le dérivé dans lequel R = H à une réaction de substitution appropriée par un procédé classique quelconque. Les substances de départ de formule (II) sont des dérivés de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydrobenzo (b) thiophène-3-carboxylique qui sont des produits connus. Leur préparation est décrite notamment par K. Gewald, E. Schinke et H. Bottcher dans Chem. Ber. 99 (I966), page 94. Lorsque, dans le dérivé de formule (II) précitée,A est NHs et si on utilise comme dérivé d'acide carbonique le phosgène ou l'urée on obtient directement le dérivé de formule (I) dans lequel R = H. Si on utilise comme dérivé d'acide carbonique l'ester éthylique de l'acide chloroformique ou l'isocyanate de phényle, on obtient d'abord le dérivé intermédiaire de formule (III) lequel, par cyclisation, fournit le dérivé de formule (I) dans lequel R = H ou phényle respectivement. Si, dans la formule (II), A représente -OC2H5, le dérivé de l'acide carbonique utilisé pour obtenir le dérivé de formule (I) doit naturellement contenir lui-même de l'azote, comme par exemple l'isocyanate de phényle ou l'urée. La cyclisation des dérivés de formule (III) est effectuée à chaud, par exemple à l'aide dJalcali aqueux en présence ou non d'un solvant organique ou à l'aide de glycérine. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation de composés suivant l'invention. Exemple 1 - Préparation de la 2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro- (1) benzothiéno (2,5-dYpyrimidine (Formule I; R = H) Dans une solution de 15 g d'amide de 11 acide 2-amino-4,5,6,7tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxylique dans I20 ml de pyrimidine, on introduit lentement (1 heure), en agitant et à la température ambiante, du phosgène gazeux. Le mélange est agité pendant 1 heure, puis abandonné pendant une nuit. On ajoute ensuite 200 ml d'eau, on acidifie par de l'acide-chlorhydrique 2N. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'acide chlorhydrique 2 N, puis avec de l'eau, ensu-ite séché.Par recristallisations successives dans le dioxane et l'éthanol, on obtient 10,1 g de cristaux dont le point de fusion est compris entre 516 et 5I90C. Exemple 2 - Préparation de l'amide de l'acide 2-(N-carbéthoxy amino) -4, 5,6,7-tétrahydro-benzo (b)thiophe'ne-3-carboxylique On chauffe pendant 4 heures, au reflux, 10 g d'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxylioue, 5 g d'ester éthylique de l'acide chloroformique et IO g de carbonate neutre de potassium finement divisé, en solution dans 200 ml de toluène. Au refroidissement, on filtre, on lave le précipité avec de l'éther de pétrole puis avec de l'eau chaude. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient I0,6 g d'amide de l'acide 2-(N carbéthoxy-amino)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxy- lique sous la forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion est compris entre 2IO et 2I20C. Exemple 3 - Préparation de la 2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro- (l)benzothiéno(2,3-b)pyrimidine. On agite pendant 1 heure une solution contenant 1 g d'amide de l'acide 2-(N-carbéthoxy-amino)-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b) thio phène-3-carboxylique dans 5 g de potasse et I50 ml d'eau à 80 -90 C jusqu'à ce que la solution devienne limpide. On laisse refroidir, on acidifie et on filtre. Le précipité est lavé avec de l'eau, puis séché. Après recristallisation dans le dioxane, on obtient 0,75 g d'aiguilles incolores dont le point de fusion est compris entre 3150 et 3I80c. Exemple 4 - Préparation de la 2,4-dioxo-1,2,D,4,S,6,7,8-octahydro- (1) benzothiéno (2,3-d)pyrimidine On chauffe pendant 1 heure, sous atmosphère d'azote à une température de 230 - 250"C, 0,5 g d'amide de l'acide 2-(N-carbéthoxy amino)-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxylique dissous dans I5 g de glycérine anhydre; au refroidissement, on ajoute de 1 eau, on recueille le précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Après recristallisation dans le nitrobenzène, on obtient des cristaux dont le point de fusion est compris entre 3I40 et 3I7 C. Exemple 5 - Préparation de la N-phényl-N'-(carbéthoxy-4,5,6,7 tétrahydro-benzo (b) thiophène-2 )-urée On chauffe pendant 3 heures au reflux 20 g d'ester éthylique de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxy- laque et 20 ml d'isocyanate de phényle dissous dans 200 ml de benzène. Le melange est ensuite abandonné pendant la nuit. On ajoute alors de l'éther de pétrolé. Le précipité est recueilli, lavé avec de l'éther de pétrole, et recristallisé dans le benzène. On obtient des cristaux incolores dont le point de fusion est de I600-I6I"C, et qui recristallisent au refroidissement sous forme de bâtonnets. Exemple 6 - Préparation de la 3-phényl-2s4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydro(l)benzothiéno(2,3-d)pyrimidine (Formule I; R = Phényle) On agite énergiquement pendant 2 heures à 80"-90"C, 5 g de N phényl-N'-(3-carbéthoxy-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-2)- urée dissous dans un mélange-de IO g de potasse, 100 ml d'eau et 20 ml de dioxane. On laisse refroidir, on filtre et on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique. Il se forme un précipité qui est lave' avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau, et recristallisé dans le dioxane.On obtient 2,7 g d'aiguilles incolores dont le point de fusion est compris entre 319C et 3240C (à 250"C on observe une modification de la structure cristalline). Exemple 7 - Préparation de la N-phényl-N'-(3-carbamyl-4,5,6,7-té trahydro-benzo(b)thiophène-2)-urée - On chauffe pendant 3 heures au reflux, IO g d'amide de l'acide 2-amino-4;5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxylique et 20 ml d'isocyanate de phényle dissous dans 200 ml de benzène absolu. Au refroidissement, on ajoute de l'éther de pétrole et on recueille le précipité. Après lavage par l'éther de pétrole, séchage et recristallisation dans le dioxane et l'acide acétique glacial, on obtient I4,5 g de bâtonnets incolores dont le point de fusion est compris entre 227C et 230du. Exemple 8 - Préparation de la 3-phényl-2,4-dioxo-1,2,D,4,5,6,7,8- octahydro- (l)benzothiéno(2,3-d)pyrimidine - On chauffe au reflux pendant 2 heures, 2 g de N-phényl-N'-(3 carbamyl-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-2)-urée dissous dans une solution de IO g de potasse dans I00 ml d'eau et 20 ml de dioxane. On fait évaporer sous pression réduite environ I00 ml de solution, on rajoute une solution de 5 g de potasse dans I00 ml d'eau et on chauffe pendant 30 minutes au reflux. Au refroidissement, on dilue avec de l'eau, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l''acide chlorhydrique 2 N. Le précipité est recueilli, lavé avec de l'eau, séché, puis recristallisé dans l'éthanol. Exemple 9 - Préparation de la 2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro- zothiéno2-drimidine On chauffe pendant 1 heure à 2500C sous un faible courant d'azote 2 g de N-phé-nyl-N' - (3-carbamyl-4,5,6,7-tétrahydro-benzo (b)thiophène-2)urée. I1 se forme une faible quantité d'aniline. Le résidu est recristallisé dans le dioxane en présence de charbon actif. On obtient des cristaux presque incolores dont le point de fusion est compris entre 3I7" et 3190 C. Exemple IO - Préparation de la 2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahy- dro-(l)benzothiéno(2,3-d)pyrimidine On chauffe pendant 45 minutes à I80 -I90 C, 3 g d'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxyli- que et 3 g d'urée. Il se produit un dégagement d'ammoniac. Après refroidissement, on ajoute 100 ml de soude et on chauffe légère- ment. On filtre, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité est lavé, séché et recristallisé dans le dioxane. On obtient 2 g de cristaux incolores dont le point de fusion est de 3I6 -3IF^C. Exemple 11 - Préparation de la 2,4-dioxo-l,2,3,4,5,637,8-octahy- dro-(l!benzothiéno(2,3-d)pyrimidine On chauffe pendant 1 heure à I90 -200 G sous agitation continue, 3 g de l'ester éthylique de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxylique et 3 g d'urée. Après refroidissement, on ajoute I00 ml de soude en chauffant légèrement. On filtre, et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité est recueilli, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans le dioxane. On obtient 1,3 g de cristaux incolores dont le point de fusion est compris entre 315" et 3I8"C. Les dérivés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment anti-inflammatoire, antalgique et antitussive, qui les rendent précieux en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier une activité anti-inflammatoire, antalgique et antitussive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I). Parmi les dérivés de formule fI), on citera notamment la 2,4dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(1)-benzothiéno(2,3-d)pyrimidine (dénommée ci-après dérivé 1) et a 3-phényl-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6, 7,8-octahydro-(l)-benzothiéno(2,3-d)-pyrimidine (dérivé 2). On donnera ci-après les résultats d'une étude toxicologique, pharmacologique et clinique montrant l'intérêt thérapeutique remarquable des dérivés de l'invention. Ces essais ont été effectués sur les~dérivés 1 et 2 mentionnés ci-dessus qui sont parfaitement représentatifs de l'ensemble des dérivés de formule (I). I. - Etude toxicologique Cette étude a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité chronique, la toxicité sub-chronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et a mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invention. A titre indicatif, la DL50/24 h déterminée selon la méthode de Miller et Tainter chez la souris Swiss est de 300 mg/kg pour la vote intraveineuse pour le dérivé 1 et de 200 mg/kg pour.le dérivé 2. L'étude de la toxicité chronique, effectuée pendant 3 mois sur la souris Swiss a montré que des doses journalières de 50 mg/kg étaient bien supportées. Ces expérimentations ont mis en évidence la bonne tolérance des composés de l'invention. En effet, les actions thérapeutiques sont obtenues à des doses très éloignées des doses toxiques et, aux doses actives, les dérivés n' ont jamais provoqué de trouble décelable. II. - Etude pharmacologique Elle a porté sur les actions anti-inflammatoire, antalgique et antitussive des composés de l'invention. A - Action anti-inflammatoire a) Méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine Une solution aqueuse de carragénine est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat (Temps o). Les animaux du lot traité reçoivent en outre 30 mg/kg d'un dérivé de l'invention par la voie intrapéritonéale 1 heure avant et en même temps que--l'injection de l'agent phlogogène, puis 1 h et 2 h 30 mn après. Les mesures sont effectuées à l'aide d'un micromètre de Roch aux Temps 0, 1 h, 2 h, 3 h et 5 h après l'administration de carragénine. Ces mesures permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité inflammatoire par rapport au lot témoin; ces pourcentages sont de 42 6 à la 1ère heure, de 51 ffi à la 2ème heure, de 65 % à la 3ème heure et de 58 ç à la 5ème heure b) Méthode de lloedème généralisé à ltovalbumine Une injection intrapéritonéale simultanée d'ovalbumine et d'une solution aqueuse de Bleu Evans est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os 100 mg/kg du dérivé de l'invention à étudier une heure avant et en mme temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène inflammatoire provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5, suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au lot témoin. Ces pourcentages ont été de 65 B - Action antalgique L'expérimentation a été effectuée selon deux méthodes a) la méthode de la stimulation mécanique, suivant la technique de Haffner (Deutsch, Med. Wirsch., I959, 55, 731-733) qui consiste à placer une pince à forcipressure à la base de la queue d'une souris et à noter le nombre de morsures que l'animal se porte en essayant de se débarrasser de la pince. La diminution du nombre de morsures avant et après administration du produit à tester (IOO mg/kg per os) permet de déterminer le pourcentage d'an- talgie produit en fonction du temps. Avant Après traitement traitement :so.min 1 h 2 h ; 3 h Moyenne du nombre de: morsures pendant lmn: 12 . 2,9 3 3,8 4,6 Pourcentage d ' antal-: . . gie après traitement: - 75,9 . 75 . 68,4 ' 6I,7 b) la méthode de l'acide acétique de Koster, Anderson et de Beer (Fed. Proced., 18,1959,412,1,626). L'injèction intrapéritonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque, chez les souris, des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration d'une dose de I20 mg/ kg du dérivé de l'invention, per os, 30 minutes avant l'injection d'acide acétique fait diminuer dans les 30 min. suivantes le nombre de ces mouvements. Les résultats montrent que le pourcentage moyen d'antalgie obtenu est de 76 . C - Action antitussive Cette étude a éte entreprise selon la technique de Salle-Brunaud (Arch. Int. Pharmacodyn., 1-2, I20-I2, I960). Les cobayes, enfermés dans une enceinte hermétiquement close, sont soumis, avant et après traitement, à l'action de l'agent tussigène (aérosol d'ammoniac au tiers) pendant 1 minute, puis reçoivent de l'air pulsé pendant 2 minutes. Les mouvements de la toux ainsi provoqués sont enregistrés sur un cylindre à l'aide d'une capsule de Marey. En fonction de la diminution des mouvements de a toux chez les animaux.du lot traité par rapport au lot témoin, on évalue l'activité antitussive du produit à tester. Les résultats montrent que cette activité est de 42,6 , 30 mn après le traitement et de 54,9 % 90 mn après le traitement. Les résultats de cette étude font apparaRtre que les dérivés de l'invention: 1 - produisent une bonne activité anti-inflammat & re 2 - exercent un puissant effet antalgique 3 - sont doués d'une action antitussive notable. Le médicament de l'invention est avantageusement formulé en doses unitaires pour l'administration par voie orale telles que comprimés; comprimés dragéifiés, gélules ou encore sous forme de sirop. I1 est également présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration par voie rectale, telle que suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Dans ces formes pharmaceutiques, le principe actif est associé aux véhicules ou excipients usuels appropriés. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,05 g à 0,500 g de principe actif et les quantités de celui-ci journellement administrables peuvent varier notamment de 0,05 g à 1,5 g. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations du médicament de l'invention. Exemple I2 - Comprimes-- 2, 4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro- (l)-benzothiéno (2,3-d)-pyrimidine . . . . . . . . . . . . . . . . 0,300 g Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . O,OIO g Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,005 g Amidon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . O,OIO g Levulose . . . . . . . . . . . . . . . . . .q.s.p. 1 comprimé Exemple I3 - Comprimés dragéifiés Noyau 3-phényl-2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(l-benzo thiéno (2,3-d)-pyrimidine . . . . . . . . . . . . . . 0,250 g Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g Glucose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 0,030 g Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,010 g Stéarate de magnésium . . . . . . . . . . . . . . . . O,OIO g Enrobage Gomme laque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,005 g Gomme arabique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,005 g Talc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . O,OIO g Oxyde de titane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . traces Cire blanche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . traces Sucre cristallisé . . . . . . . . . . . . . . .q.s.p. 1 comprimé Exemple I4 - Gélules - dragéifié 2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(1)-benzothiéno (2,3-d)-pyrimidine .. . . . . , . . . . . . . . . . O, 350 g Stéarate de magnésium . . . . . . . . . . . . . . . . 0,020 g Exemple I5 - Sirop 2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(1)-benzothiéno (2,3-d)-pyrimidine . . . . . . . . . . . . . . . . . 3,00 g Excipient sucré et aromatisé . . . . . . . . .q.s.p. 100 g Exemple I6 - Suppositoires 3-phényl-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(1)-ben zothiéno (2,3-d)-pyrimidine . . . . . . . . . . . . . . 0,300 g Triglycérides semi-synthétiques . . . . . . ..q.s.p.l supposi Exemple 17 - Soluté injectable - toire 2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(1)-benzothiéno-(l ) -benzothiêno (2,3-d)-pyrimidine . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,250 g Excipient isotonique . . . . . . . . . . . . .q.s.p. 5 ml III. - Etude clinique Le médicament de l'invention s'est montré utile en thérapeutique humaine et vétérinaire. Son activité anti-inflammatoire, jointe à son action antalgique, agit favorablement sur les phénomènes inflamtratoires et douloureux, quelle qu'en soit l'étiologie. Par son action antitussive, il provoque rapidement une diminution aussi bien dans la fréquence des quintes de toux que dans leur intensité. I1 est rapporté ci-après, à titre d'exemples, quelques observations cliniques de patients traités par le médicament de l'in tention. Observation N 1 Monsieur B... Jean-Pierre, âgé de 20 ans, souffre d'une bron cho-pneumopathie aiguë fébrile de la base droite. Du point de vue clinique, il s'agit d'un épisode pulmonaire fébrile, avec gêne respiratoire de la base droite, toux quinteuse, intense et fréquente, peu productive et entraînant des insomnies. A l'ausculta- tion, on perçoit des rhoncus et des sibilances de la base droite. En même temps qu'une couverture antibiotique, on lui prescrit les comprimés dragéifiés de l'exemple I3 à la dose de 4 comprimés dragéifiés par jour. Le résultat est très bon dès le premier jour, avec sédation des quintes nocturnes. Au sixième jour, l'auscultation est normalisée. Résultat et tolérance excellents. Observation N" 2 Monsieur T... René, âgé de 32 ans, se plaint d'une toux intense et peu productive, surtout matinale, sans signes généraux d'infection broncho-pulmonaire. A l'examen, on ne décèle pas de signes stéthacoustiques ou radiologiques. On diagnostique une trachéite d'irritation chez un gros fumeur (plus de 30 cigarettes par jour). I1 lui est prescrit le sirop de l'exemple I5 à la dose de 3 cuillerées à soupe par jour et I suppositoire de l'Exemple I6 le soir au coucher. On constate une diminution de l'intensité de la crise matinale dès le 2ème jour. Une sédation complète est obtenue en 7 jours. Résultat et tolérance excellents. Observation N" 3 Monsieur C... Jean, âgé de I9 ans, souffre, au décours d'une pneumopathie de type viral traitée symptomatiquement, d'une toux quinteuse diurne et nocturne. L'expectoration mucopurulente est modérée. Il n'existe pas de signes radiologiques. On lui prescrit le médicament de l'exemple 12 précité , à la dose de 3 comprimés par jour. Les quintes nocturnes et diurnes disparaissent dès' le 3ème jour. Seule persiste une toux matinale d'irritation tabagique. La sédation totale est obtenue au IOème jour. Résultat et tolérance excellents. Observation N" 4 Monsieur C... Marcel, âgé de 27 ans, consulte pour un abcès sur-les canines et incisives inférieures. Les douleurs sont très vives et il existe un oedème important. Après incision de l'oedème, il est prescrit au patient le médicament de l'exemple I4 à la dose de 3 gélules par jour. L'effet est très net sur la douleur dès les premières prises. L'oedème disparatt au 2ème jour. Résultat et tolérance excellents. Observation N" 5 Monsieur ..... Claude, âgé de)O ans, consulte pour une otalgie droite intense. L'examen montre une otite externe droite avec oedème très important du conduit auditif externe avec réaction congestive du tympan droit. La douleur spontanée et provoquée est intense. I1 n'y a pas de fièvre. Le traitement local étant impossible, en raison des phénomènes douloureux, on lui prescrit journellement 4 comprimés dragéifiés de l'exemple I3 pendant 6 jours. Dès la 2ème prise, la douleur est sensiblement diminuée. La douleur spontanée disparaît totalement au 3ème jour de traitement, la douleur provoquée persistant jusqu'au 5ème jour. L'oedème du conduit auditif externe a rapidement régressé et, au quatrième jou; l'image tympanique est normale. Résultat et tolérance excellents. Observation N9 6 Madame I Anne, âgée de 46 ans, consulte pour séquelles de fracture du médius. Elle a en effet présenté, il y a un mois, une fracture avec léger déplacement de la première phalange du médius de la main gauche. L'immobilisation a été médiocre, et le résultat au bout d'un mois, mauvais. La mobilité est presque nulle et l'oe- déme local considérable. On lui administre journellement une injection intramusculaire du soluté injectable de l'exemple I7 pendant IO jours. Après 7 jours de traitement, les douleurs spontanées et les douleurs à la pression ont presque disparu, la mobilité a augmenté et la patiente peut entreprendre sa rééducation par la mécanothérapie. Résultat et tolérance excellents. Les résultats de la présente étude montrent que le médicament de l'invention bénéficie d'une excellente tolérance biologique et clinique; les contrôles biologiques effectués au cours du traitement n'ont révélé aucune anomalie et il n'jamais produit d'effets secondaires indésirables. I1 produit d'excellents résultats thérapeutiques en tant quota) tSirlflammatoire, antalgique et antitussif. I1 est utilement prescrit dans le traitement des affections rhumatismales, affections stomatologiques, affections ORL et respiratoires, oedèmes chirurgicaux et traumatiques, oedèmes de stase lymphatique ou veineuse et affections tussigènes aiguës ou chroniques de l'appareil respiratoire. REVENDICATIONS 1 - Des dérivés de benzothiénopyrimidine répondant à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe aryle ou aralcoyle comprenant au maximum IO atomes de carbone, les radicaux aryle de ces groupes étant éventuellement substitues par des groupes hydroxy, amino ou alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou par des atomes d'halogènes; leurs sels d'addition avec des acides et leurs dérivés d'ammonium quaternaires. 2 - La 2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(1)-benzothiéno (2, 3-d) -pyrimidine. 3 - La 3-phényl-2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(l)-benzo- thiéno (2,3-d)-pyrimidine. 4 - Un procédé de préparation des dérivés de benzothiéno pyrimidine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle A représente -NH2 ou -O-C2H5 avec un dérivé de l'acide carbonique tel que le phosgène, l'urée, l'éther éthylique de l'acide chloroformique ou l'isocyanate de phényle, obtenant ainsi un dérivé de formule (I) de la revendication 1 dans lequel R est l'hydrogène ou un groupe phényle, soit directement, soit après formation d'un composé intermédiaire de formule (dans lequel A est soit un groupe amino, soit-un groupe éthoxy et B est soit un groupe éthoxy, soit un groupe phénylamino)que l'on cyclise ensuite et, pour obtenir les dérivés de formule (I) dans lesquels R n'est pas l'hydrogène ou un groupe phényle, on soumet le dérivé dans lequel R = H à une réaction de substitution appropriée par un procédé classique quelconque. 5 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro benzo(b)-th-iophène-3-carboxylique avec du phosgène et on obtient la 2,4-dioxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(1)-benzothiénof2,3-d)- pyrimidine. 6 - Un procédé suivant a revendication 4, caractérisé en ce qu on fait réagir un dérivé de formule (II) avec de l'urée et on obtient la 2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(l)-benzothiéno (2,3-d)-pyrimidine. 7 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de formule ( II) avec de l'isocyanate de phényle et on cyclise le dérivé d'urée de formule (INTI) résultant pour obtenir la 3-phényl-2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro- (l)-benzothiéno(2,3-d)-pyrimidine, la cyclisation étant effectuée notamment à l'aide d'alcali aqueux avec addition d'un solvant organique. 8 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amide de l'acide 2-amino-4,5,o,7-tétrahydro- benzo (b)-thiophène-3-carboxylique avec de l'isocyanate de phényle et on transforme par chauffage la N-phényl-N'-(3-carbamyl-4,5,6,7- tétrahydro-benzo(b)-thiophène-2)-urée en 2,4-dioxo-1,2,D,4,5,6,7,8- octahydro-(l)-benzothiéno(2,3-d)-pyrimidine avec séparation d'aniline. 9 - Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amide de l'acide 2-amino-4s5,6s7-tétrahydro- benzo(b)-thiophène-3-carboxylique avec de l'ester éthylique de l'acide chloroformique et on cyclise 11 amide de l'acide 2-(N-car béthoxy-amino)-4,5, 6,7-tétrahydro-benzo(b)-thiophène-3-carboxyli- que résultant en 2,4-dioxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-(l)-benzo- thiéno(2,3-d)-pyrimidine, la cyclisation étant effectuée notamment par chauffage dans un alcali aqueux ou de la glycérine. IO - Un médicament présentant en particulier une activité antiinflammatoire, antalgique et antitussive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de benzothiéno py pyrimidine tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à3. 11 - Un médicament suivant la revendication IO, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administra- tion orale, rectale ou parentérale. I2 - Un médicament suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est présenté sous la forme de doses unitaires contenant notamment de 0,05 à 0,500 g de principe actif en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique approprié.