Brevet FR2068435A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés de formule générale de leurs sels ainsi que de leurs isomères optiquement actifs ou de leurs diastéréoisomères. Dans la formule précédente, R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène , un groupe aikyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe hydroxy et R4 est de l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur. On entend par groupes allyle ou alkoxy inférieurs ceux contenant 1 à 5 atomes de carbone. Ces composés sont pharmaceutiquement actifs et plus particulièrement dans le cas des maladies du coeur et de la circulation du sang (voir le brevet français n 1 353 729). Le nouveau procédé est caractérisé en ce qu'on hydrogène un composé formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations susindiquées, dans un solvant organique connu, à l'exception des alcools purement aliphatiques. L'hydrogénation est effectuée au moyen de catalyseurs contenant du platine, tels que par exemple le platine, l'oxyde de platine, le platine sur charbon etc., à une température. un peu supérieure à la température ambiante. En général, on opère dans un domaine de températures compris entre 30 et 7O0C. Des températures particulièrement favorables sont comprises entre 30 et 50 C. La pression, à laquelle on effectue l'hydrogénation, peut être comprise entre la pression normale et environ 20 atmosphères effectives; la pression normale suffit généralement. te solvant utilisé est cL préférence polaire. On poursuit l'hydrogénation jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène né- cessaire pour saturer une double liaison ait été absorbée. tes composés obtenus peuvent être transformés de façon connue en soi en leurs sels formés par addition d'un acide. tes composés obtenus, qui renferment des atomes de carbone optiquement actifs et qui se présentent en général sous la forme racémique, peuvent etre scindés de façon connue en soi, par exemple au moyen d'un acide optiquement actif, en les isomères optiquement actifs ccrres- pondants. Il est cependant égn1rment possible de mettre en oeuvre dès le départ des matières premières optiquement actives ou diastéréoisomères, ce qui permet d'obtenir comme produit final une forme optiquement active ou une configuration diastéréoisomère pure correspondante. te procédé suivant l'invention de préparation de composés de la formule générale susindiquée I est surprenant, car il est connu d'une façon générale que les amides d'acides vinylogues, c'est-à-dire les composés a-ant la structure des substances de départ de la formule II, ne sont pas hydrogénés sur la double liaison par hydrogénation catalytique, mais sont dissociés enl'amine correspondante et la cétone saturée. Par exemple,lbrsqu1on hydrogène la -anilinocrotonophénone, on obtient seulement de l t aniline et de la butyrophénone (voir à ce sujet J. Am. Chem. Soc. 68 (1946), 2009 - 2011). Iessubstancesde départ de la formule II peuvent être préparées par exemple par le procédé par analogie suivant On fait réagir un composé de formule générale ou bien son énolate alcalin de formule dans laquelle Me représente un métal alcal-nr avec un composé de formule générale I1 est avantageux d'effectuer cette réaction entre O et 50 C, dans un solvant usuel, comme par exemple l'eau, les alcools etc.. ( La préparation des composés de départ de la formule II fait l'objet de la demande de brevet en France au meme nom déposée le même jour pour "nouveaux benzoylamides vinylogues, substitués sur l'atome d'azote par un radical phényloxyalkyle"). EXEMPLE I ss-[1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propiophénone 5 g de p [1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminol -acrylophénone sont dissous dans 50 ml d'acide acétique glacial et, apres avoir été additionnés de 0,2 g d'oxyde de platine, sont hydrogénés à 400C jusqu là absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Ensuite, on sépare lekatalyseur par filtration, oe acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique, on précipite le chlorhydrate avec de l'éther et on le fait recristalliser dans l'méthanol F. 195 C. Rendement 2,7 g. EXEMPLE 2 ss- [1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino] -3-métÏ'ioxy-propiophénone 5 g de p- [1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino] 3-méthoxy-acrylophénone sont hydrogénés comme dans l'exemple 1 et traités ensuite conne dans cet exemple. On fait recristalliser dans le méthanol le chlorhydrate obtenu. F. 192-194 C. Rendement 2,5 g. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de composés de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inf4- rieur ouun groupe hydroxy, et R4 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on hydrogène un composé de formule générale dans un solvant organique connu, à l'exception des alcools purement aliphatiques. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les composés obtenus sont transformés en leurs sels. 3.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés racémiques obtenus sont séparés en les composés optiquement actifs ou les ccmposés diastéréoisomères correspondants. 4,- Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre des substances de départ opti- quement actives ou diastéréoisomères.