Brevet FR2081491A1 — publié le 19711203

i 2081491 Cette invention concerne des nouveaux di-N-oxydes de 2-trifluoromêthyl-quinoxaline suostituée en 3 et di-N-oxyêes de 2-trifluoroacétyl-quinoxaline substituée en 3 qui sont des agents anti-bactériens utiles dans la lutte contre divers 5 micro-organismes pathogènes ou bien comme promoteurs de la croissance des anima u;.. La recherche intensive, jamais achevée d'agents antibactériens a conduit au développement d'une grande variété de types structuraux de composés organiques, comprenant de nombreux 10 dérivés de di-N-oxydes de quinoxalins. Landquist et al., j. chem. Soc. 2052 (1956), à la recherche de composés ayant une activité améliorée contre les bactéries ou les protozoaires, ont décrit la préparation de plusieurs dérivés de di-N-oxydes de 2-ir.sl;liyi-et 2,3-diméthyl-quinoxaline dans lesquels les groupements méthyle 15 ont été transformés en groupements comme les groupements bro.'âo-méthyle, acétoxyméthyle et hydroxyméchyle„ Cependant, pour aucun de ces composés on ne cite d'utilité. Le brevet français 3717 M, délivré le 3 Janvier 1966, décrit un ensemble de di-Lï-oxydes» de 2-quinoxalinecarbcxamide où le groupement carboxaTilde peut 20 être substitué par un groupement alcoyle, ainoyia substitué. aryle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou cycloalcoy"«Icovie, eu bien former un arnide hétérccyclique, par exemple ua pipéri il de. Ils sont rapportés comme étant utiles tn ue î.u«"..fev.e comme agents anti-tuberculeux, antibactérien, anti cancéreux.. 25 antiviraux et antiprotozoaires. Le brevet belge n° 697.97G, délivré le 3 îïev^ubra 11'51, décrit une variété de dérivas N-substitués de di-F-oxyde de 3-méthyl-2-quinoxalinecarbo:ïja.ir.ide dans lesquels substituant sur N est un groupement pnényle, phénols su», : - Icué, 30 dodécyle eu î .'iler.ant âéc-"i-'.T des air.rycliquet», par exemple p^i-rclidide ti: pipéridida. ils sont rîitJ? avo'.r une valeur comme intermédiaires de la préparation d'agents de protection de la vé j état ion et d'agent? pharmaceutiques. Les brevets belges n° 721.724, 721.72 3, 721.72 3, 721,72" et 35 721.723 publiés le 2 Avril 1969 décrivent, cci&us étant qîs agents antibaetériens, une variété de dérivés di-K~oi:ydes de 3-méthyl-2 -quinoxalinecarboxamide substitués sur K dans lasq-tels le substituant sur N est un groupement hydrcxyelcoyle, Çalcoxy inférieur)alccylc, carbalcoxyalcoyle, monoalcoyleminoalcoyle ou 40 âi (alcoyl) amiiioalcoyle. * BÀD ORIGINAL 71 03944 2 2081491 On a désormais trowé qus les nouveaux di-N-oxydes ûs 2-trifluorométhyl-quinoxaline substituée en 3 et di-N-oxydes de 2-trifluoroaaêtyi~quiaoxaiiae substitué© en 3 ayant les formules I à III ci-dessous présentent une activité anti-5 bactérienne in vitro importante s -CF. 10*" ïï 121 où X est un substituant en position 6 ou 7 et est l'hydrogène, un 15 groupement méfchyle7 mathosïy, le chlore, le fluor, un groupement trifluorométhyle. sulfonamid®, M-méthylsulfonamide ou N, K'-dimêthvl--sulfonaœids; Z est l'hydrogène, un groupament earboxy, carbo (alcoxy inférieur) carbamyle, le chlore, la fluor, 1® brome, un groupement (alcoyl 20 inférieur)thic» (oleoyl inférieur)suifinyle, {alcoyl inférieur)- suifonyle, hydroxyle, soxy inférieur, (alcanoyl inférieur) oxy, aminé, mono (alcoyl inférieur) aiaiae, di (alcoyl inférieurlamine, triméthylammonium et nitro-oxyj E-, est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur; 25 R est l'hydrogène, an groupement carbo(alcoxy inférieur), carbamyle, le chlore, le broia©, le fluor, un groupement cyano, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur)- sulfinyls, (alcoyl inférieur)®ulfonyle, aroine, mono(alcoyl « inférieur) aminé, di (alcoyl inférieur) aminé,a) (*.;,«*>•-triflworo-30 (alcoyl inférieur), fcrifluoroaeé'cyle., phênyle, cyclo&lcoyle, di (alcoyl inférieur) sminoétliyle . -CO-Rg ' fonnyle' ou -CH=sH~Rg 35 dans lequel°R est un groupement 3 KH-C0-NH2 HH-CS-HH 2 hh-C (hh) -îïh2 »BÎ- / ou NH-R,. 6 NH-COOR. 40 eh-gor or9 8 v_/ "CH2-CH2~OH 71 03944 3 2081491 où Rg est un groupement alcoyle inférieur, benzyle ou hydroxy alcoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone; R^ est un groupement alcoyle inférieur ou hydroxy alcoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ; 5 Rg est un groupement alcoyle inférieur ou phênyle; et Rg est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur; et R2 est un groupement alcoyle inférieur, phênyle, 2-furyle, 2-pyrryle, 2-thiényle, 2,5-diméthyl-3-thiényle ou 2-thiényle substituée en 5 dans lequel le substituant est un groupement 10 méthyle, le chlore, le brome ou 11 iode ; les sels d'addition d'acide non toxiques des composés de formules I et II où chacun de Z et R est un groupement aminé, mono(alcoyl inférieur)aminé ou di(alcoyl inférieur)aminé; et les sels de sodium et de potassium des composés de formule III 15 où Z est un groupement carboxyle. Par les termes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur et (alcanoyl inf érieuir) oxy en entend les groupements alcoyle, alcoxy et alcanoyloxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone car on les prépare commodément en partant de matières premières que l'on 20 peut se procurer facilement. Les composés de cette invention sont des agents antibactériens à large spectre,efficaces in vitro. En outre, beaucoup des composés décrits ici sont également des agents antibactériens à large spectre,efficaces in vivo. Cette 25 activité sur un large spectre est en contraste avec l'activité vis-à-vis des organismes gram-négatifs que manifestent les di-N-oxydes de quinoxaline couramment disponibles. En outre, plusieurs des composés décrits ici sont des promoteurs efficaces de la croissance des animaux, particulièrement des 30 porcs et de la volaille. Les substituants sur la partie benzénique soudée du composé di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl quinoxaline substituée en 3 peuvent varier largement. Par exemple, au moins l'un des substituants suivants peut être présent : hydrogène, groupement 35 alcoyle inférieur, groupement alcoxy inférieur, chlore, brome, fluor, groupements trifluorométhyle, di(alcoyl inférieur)aminé, aminé, carboxyle, carbamyle, carbo(alcoxy inférieur), (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)sulfoxy, (alcoyl inférieur)-sulfonyle, sulfonamide et N,N-di(alcoyl inférieur)sulfonamide. 40 Les positions préférées sur le cycle benzénique soudé sont les 71 03944 2081491 positions 6 et 7. L'un au moins des substituants suivants est d'un intérêt spécial pour ces positions ; hydrogène, groupement méthyle, chlore, fluor et groupement mëthoxy. Un dérivé à un seul substituant, c'est-à-dire à un substituant en 6 ou en 7, 5 possède habituellement la préférence sur "in dérive . disufcstitué en S et 7 pour des raisons d'économie en ce qui concerne les réactifs utilisés. Le» substituants préférés pour des raisons d'économie et/ou en raison de leur effet favorable sur 1"activité, sont l'hydrogène, le chlore et le fluor. Les groupements 10 nitro, hydroxyle et me.rcapto ne Eor.t r.-3 das substituants souhaitables étant donné qu'ils réagissent avec difficulté dans le procédé préféré pour fabriquer cas nouveaux composés et/ou avec formation de produits indésirés et avec des rendements faibles. 15 Les composés de formule I dans laquelle S est un groupement méthyle et X est l'hydrogène ou le chlore sont uniques parmi les composés de cette invention en raison de leur remarquable activité à large spectre et/ou de leur importante activité favori-®nte chez les porcs. 20 On prépare commodément les nouveaux composés de cette invention ou bien leurs précurseurs, en faisant réagir en présence d'une base le benzofuroxane approprié avec un composé de trifluorométhyle ayant un groupement méthylène activé par un ou deux groupements accepteurs d'électrons, lesdits composés 25 ayant les formules : cf3-co-ch2-r4 cf3-co-ch2-co-r2 cf3-ch2-co-r3 IV V VI 30 dans lesquelles R^ est un groupement carbamyle.. carbo(alcoxy inférieur) , hydroxy (alcoyl inférieur) , rrifluoroacê-cyle, pnényle, cycloalcoyle, alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur) thio, a." -.0x7 inférieur, di (alcoyl inférieur) aminé, 0V:^,U--t_rifluoro (alcoyl inférieur); ou bien -CH(z)r'^ dans lequel Z est un groupement 35 carbo(alccxy inférieur), carboxyle ou carbamyle; et r'. est un groupement alcoyle inférieur; esc un groupement phênyle, alcoyle inférieur, 2-thiényle, 2,5-diméthyl-3~thiényle, 2-furyle, 2-pyrryle ou 2-thiényle substitué en 5 dans lequel le substituant erre un 40 groupement méthyle. le chlore, le brome ou l'iode; BAD ORIGINAL 71 03944 5 2081491 R3 est un groupement alcoyle inférieur eu phênyle. Les composés de fosmulo V réagissent, ivec les bc-r.^^iuroxanes pour donner les produits isomères II et dld ï 10 O ** v II II'- Le degré auquel une réaction donnée a lieu, o'set-à-dire si la réaction prédominante fait interne air le gr.'-up^-tieui carbonyle adjacent au groupement trifiuoroméfchyle :»U. 15 adjacent au substituant -omble dépendre de l'a n^t.rcc 2: substituant R2. Lorsque e2 est un groupement alcoyle : .. .:r ou phênyle, les produits de formule IIA prédominent; et l:.i » ;*ae R2 est un groupement 2-thiényle et d'autres groupements tois que définis précédemment, les produits de formule II ç-r'i.lc?..ir.ent. 20 Les produits de formule II semblent être susceptibles On effectue habituellement la réaction dans un systame solvant approprié, c'est-à-dire un solvant ou un mélange à-3 solvant» inerte vis-à-vis de la réaction, qui sert fi dissoudre au moins les 35 réactifs et qui n'entre pas en réaction défavorable avec les réactifs ou les produits. Les solvants appropries sont ies éthers comme l'éther diéthylique. l'éther diisopropylique, le diexane, le tétrahydrofurane, les éthors diméthyliques de x'éthylèneglyool et du diéthylèneglycolt les alcools, spécialement les alcools de poids 40 moléculaire inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone; la 71 03944 8 2081491 F, jl.-Ic.rr^craiS-^i&se s-fisi.;.5« ?.çp.ss, 1© b®= le toluèii-?., !. 5 Z's-: 'Sfiactue r /â^ï 1 v>.:s.û:.' V. réï.-j'tic-'ri clans la gî \:.r di tempé-- ratur es:ù' environ 0°C à snv".r:::; ?.CC '•": -et ~!5 préférer-;- d: environ 3u°C à. ^aviron 100°C. 9r» peut ^-îlir:*er cte? tempérât •-••_= ss plus élavees mais cala r.e ré >-.2ls présenter s-ueun avar.-- açsa et peut dans certains cas causer une âécomposition. La duréà de réaction, 10 tâlle qu® attendus,, 'âep-âaâ i\on "e-.J.saiant de la température mais encore des réactifs ©t particui,ièrs:aent de la base rtiiisêe. Four un ensemble 4oaas§ da réactif, plus la tempéra vir,- de réaction est êle%>éa plus la Sure© de réaction est cc-rte? plus la température- de réaction est basse plus la durée de réaction 13 est longuo„ En général, ©a effectue la réaction dar;-s un système solvant -à la _t-sapvîratua'e de 'xerlit;-: pendant un temps allant Jusqu* à quatre heures puis on -abandonne la température ambiante pendant plusieurs lieursj, par -asc^pl® un® nuit. Uns giTiaû-s variété da hs^s sont efficaces dans le procédé 20 fceasofuïossBsi-^-trifluoro-B'ifchyl-eâtc^® de cette invention ainsi par exemple les aminés organiques, l'ammoniaque, les hydroxydes des métau:; aleslists, les !iydrars& des métaux alcaline «t les alcoïsycies Ses métaux alcalins., Sont représentatifs de ces bases ls ammoniaquej les aminés primaires telles que n-propylamine, 25 n«bufcylamine, aniline, cyslohesylaminé, benzylamine, p-toluidine.. éthylaaine, octylamine? les aminés secondaires telles que diéthylamine, dipropjiamine, méthyi-n-butylamine, pyrrolidiae, m©spholine, pipéridine, pyrrole, pyrroline, N-méthylaniline, N-méthyibensylaiaine, pyrimidine ? les aminés tertiaires telles 30 que triéthylssaine, irimétîiyi&miné, N, H-diméthylaniline, iî-méthyl-pyrrolidine, 1,2-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydropyrimidine, N-raéthyIroorpholine et 1;, 5-di&2obicyclo/4,3 ,Q/-5-nonène ; 1 * liydroscyâe de sodium, • l'hydroxyde 3e potassium, 1 'hydroxyde d■ ammoniur?., i0êtlis-3?5Ri© de sodium, le mét&oxyde de potassium, l'hydroxyde 3 5 de sodium et l'hydrure de sodium. Les bases préférées sont les alcoxydes d® métaux alcalins pcisqn"ils tendent à minimiser la durée de réaction par rar-porb à c;-s-,lls que nécessitent d'autres bases et qu*elles produisent des rendements satisfaisante en produit désiré. 40 La base elle-mSse, si ©Ils est liquide à la température de la 71 03944 7 2081491 réaction, peut également être utilisée ccauiîe solvant, cette condition, comme l'homme de l'art le reconnaîtra, limite aux aminés organiques et à l'hydroxyde d'ammonium l'utilisation des bases comme solvants. 5 La quantité de base nécessitée n'est pas critique mais peut varier largement par exemple depuis une trace ou une quantité catalytique de base c'est-à-dire d'environ 0,001 pour cent en poids, par rapport au réactif benzofuroxane présent, jusqu'à même des excès molaires comme cela a lieu lorsque la base est 10 utilisée comme solvant. En général, les quantités optimales vont d'environ 0,1 pour cent en poids à des quantités environ équimolaires sur la base du benzofuroxane utilisé . Comme on le verra facilement, la proportion optimale de base variera avec la nature des réactifs particuliers utilisés, ainsi qu'avec 15 les conditions réactionnelles spécifiques. Par conséquent, la proportion optimale de base est plus commodément déterminée par l'expérimentation de routine utilisant des réactions de Moratoire à petite échelle. Le rapport molaire des réactifs, c'est-à-dire du benzofuroxane 20 et du réactif activé par le methylène, n'est pas essentiel mais peut varier largement, par exemple depuis des proportions équimolaires jusqu'à un grand excès de l'un ou l'autre réactif. Généralement, on les fait réagir dans des proportions équimolaires. Comme mesure pratique lorsqu'on utilise un réactif activé au 25 méthylène,facilement disponible,par exemple la trifluoro-acétone, on utilise un grand excès d'u réactif pour s'assurer une transformation du benzofuroxane en produit désiré aussi complète que possible. En outre, l'excès de réactif activé au méthylène peut également servir de solvant. 30 L'ordre d'addition des réactifs n'est pas important pour le succès de ce procéué. On peut les ajouter tous à la jïois en mê^s temps que la base ou bien on peut ajouter la base à un mélange du benzofuroxane et du réactif activé au méthylène. Cette dernière méthode est avantageuse dans le cas de réactions 35 exothermiques car elle facilite la régulation de la te-apérature apparemment par régulation de la vites-.-e de réaction. Dans le cas de ces réactions exothermiques, l'emploi d'un solvant approprié contr.ibae également à la régulation de la température. Comme autres méthodes en plus des ma-chodas ci-dessus 3.'addition 40 de réactifs, on peut i.joutar l'un des réactif t. J.'autre en QAP ORIGINAL 71 03944 8 2081491 présence de la base propre; ou bien on peut ajouter les réactifs simultanément à la base. Cette méthode produit et 1'isomère 6 et 1'isomère 7 des composés dans lesquels X est autre que l'hydrogène en raison 5 de l'existence d'un équilibre dynamique, de tautomérie dans le benzofuroxane substitué par X. On recueille les isomères, présentement un mélange d'isomères, par les méthodes connues de l'homme de l'art. Dans beaucoup des préparations décrites ici il se sépare un solide, souvent une matière cristalline, 10 du mélange réactionnel. Le solide semble être constitué en prédominance par l'un des isomères, isomère que l'on peut purifier par des recristallisations répétées dans un solvant approprié jusqu'à point de fusion constant. L'autre isomère, celui qui est présent en plus petite quantité dans la matière solide, 15 est le produit prédominant dans la liqueur mère. On peut l'en séparer par des méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple par évaporation de la liqueur mère et cristallisation répétée du résidu jusqu'à obtention d'un produit de point de fusion constant. Sinon, on peut extraire le mélange réactionnel 20 par un solvant approprié, soit avant soit après évaporation à sec et on peut purifier ensuite par recristallisation la matière extraite qui contient les deux isomères. L'identification des isomères n'a pas été achevée.Cependant,les deux isomères d'un composé donné présentent jusqu'à un degré 25 important le même type d'activité, par exemple comme promoteurs de croissance des animaux ou comme agents antibactériens. Sinon, on peut faire réagir le réactif benzofuroxane avec une énamine préformée du réactif trifluorométhyl-cétone approprié tel que le dérivé morpholino de la 1,1,l-trifluoro-2-butanone, 30 selon le mode opératoire exposé dans le brevet E.U.A. N° 3.398.141. Un résumé de la préparation d'énamines est donné par Szmuskovics, "Advances in Organic Chemistry", 4, 1-113, Interscience Publishers, New York (1963). On prépare le plus commodément les réactifs énamines en faisant réagir une cétone avec une aminé secondaire. 35 On prépare les composés de formule I où R est le chlore, le brome, le fluor, un groupement (alcoyl inférieur)suifinyle ou (alcoyl inférieur)suifonyle en partant des composés de formule I où R est un groupement (alcoyl inférieur)thio par les méthodes décrites ci-après. On prépare les di-N-oxydes de 2-trifluoro-40 méthyl-3-(alcoyl inférieur)thio-quinoxaline nécessaires en faisant 71 03944 9 2081491 réagir la trifluorométhyl(alcoyl inférieur)cétone appropriée avec un benzofuroxane comme il est décrit ici. On cxyde les di-N-oxydes de 2-trifluorométhyl~3~(alcuyl Inférieur)thio-quinoxaline à l'aide periodate de sodium, cii permanganate de 5 potassium, du peroxyde d'hydrogène ou d'un peraeide organique tel que l'acide perbenzoîque, l'acide m--chio.ri£;Çïbenzoîque et: l'acide peracétique, en di-N-oxydes de 2-tr.iilaoi.offlétiiyl-3-(alccyl inférieur)suifinylquinoxaline correspondants, on effectue la réaction avec des quantités équimolaires dû réactifs 10 dans un solvant approprié inerte vis-à-vis de Jaréétctic i tel que l'eau et le chloroforme à une température qui *a à environ 20°C jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. L*emploi de quantités plus grandes que des quantités équimolaires de réactifs fournit les di-N-oxydes de 2-trif Luoronetny.1 -3-15 (alcoyl inférieur)sulfonylquinoxaline correspondants. On transforme ensuite les di-N-oxydes de 2-trif r.hyl- 3-(alcoyl inférieur)sulfinylquinoxaline ou les composes Je sulfonyle correspondants en di-N-oxydes de 2-tri±luororaéthyl-3-halo-(Cl, Br, F)quinoxaline par réaction de réarrangement qui 20 consiste à traiter le dérivé de sulfinyle ou de sulfonyle avec un acide concentré comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique, à une température d'environ 25°C à environ 100°C. La quantité d'acide halohydrique utilisée n'est pas importante. Elle peut varier de quantités catalytiques, 25 par exemple d'environ 0,001 pour cent en poids sur la base du composé de sulfinyle ou de sulfonyle jusqu'à de gros excès. Cependant, il est préférable d'utiliser un excès environ 2 à environ 10 fois molaire de l'acide halohydrique. En outre., les N-haloimides, par exemple N-bromosuccinimide, «-ohlorosucci-30 nimide, entraînant a pei; près le même réarrangement es composés de sulfinyle en c.-vaposés halogénés correspondants, i^es di-N-cxydes de 2-trifluorométhyl-3-haloquinoxaline servent comme précurseurs de composés de formule I où R est un groupement cyano, amir.;. Mono(alcoyl inférieur)aminé, di(alcoyl inférieur)aminé, ou alcoxy 35 inférieur peur lesquels les cétones de départ de formule IV à VI ne sont pas disponibles ou ne sont pas faciles à obtenir. Le fait que les reactifs de formule IV à VI où R0, et R4 sont des groupements autres que ceux définis précédemment, ne soient généralement pas disponibles, fait qu'il est plus 40 commode de préparer le produit de formule III en otilisant comme 71 03944 2081491 râactifs les composés plus simples de formule ilï où S sr>t 15 hydrogèrae si-. R, est 1 " hydrogène ou un groupement ù.i.au'jLs inférieur, Ces di-N-oxydes fis 2-trii:luororaéthyl-3- (a..coy± inférieur)quinoxaline,que l'on peut obtenir facilement par ? réaction de la trifluorométhyl (alcoyl inférieur) cétc.;ie appropriée avec un benzofuroxane tel que décrit précédemn^nc, sont transfoEffiës en di-N-oxydes de. 2-tri £iuororaéthyl-3-os-Iiaioalcoyl-(3r, Cl» F)quinoxaline correspondants par des méthodes connues. On prépare les composés d6 alcoyle inférieur substitués ptar le brorae ayant la formule in (Si = Br, R, = H, un groupement aijoyle inférieur) , par exemple par Joromaticn directe des composés £'alcoyla inférieur correspondants selon de a modes opératoires connus. Uns. mé'ihcâ-.?. commode consiste à mélanger dss proportions lairss du '. quinoxaline substituée en 3 par un groupement alcoyle inférieur et de brome dans le chloroforme, à porter au reflux le mélange pendant un temps court-, par exemple une demi-heure, et à le laisser reposer pendant plusieurs heures à la température ambiante, On isole le produit par chromatographie sur colonne 20 sur FlorisjLl {un silicate de magnésium activé fourni par Floridin.Co.) -st'on élus avec un mélange chloroforme~bensène à 25 poux cent. On prépare les composés chlorés analogues de la même manière en remplaçant ie brome par le chlore» On produit les analogues fluorés par métathèse des composés bromes ou 25 chlorés correspondants avec un fluorure minéral, par exemple fluorure merqurique, fluorure d'antimoine. Les di-N-oxydes de 2-trifluorométhyl-3-oj-halo@icoylquinoxaline servent comme précurseurs pour introduire, soit directement soit indirectement, toutes les autres significations de Z par des modes 30 opératoires classique-s et comme on en donne l'exemple ici. Les groupements tel3 que- les groupements cyano, aminé, mono (alcoyl inférieur) aminédi (alcoyl inférieur) aminc. tr imé thy laminon iura., hydroxy le, aloojcy inférieur, (alcanoyl inférieur) cxy st nitrc-oKy remplacent facilement le groupement 35 halogène,On peut transformer les composés cyanés ainr.'.. obtenus en dérivés carboxyle, carfoo{alcoxy inférieur) et -carbamyle correspondants. Les composés Tr/ôro;;ylés peuvent servir coimae réactifs pour préparer las composas (alcanoyl inférieur) oicy correspondants. Les composés de triméthylammonium servent comme 40 point de départ coKsaoàe pour introduire les groupements 71 03944 ii 2081491 (alcoyl infériëUr)thio qui à leur tour sont oxydés en sulfoxydes et sulfones correspondants. On prépare facilement les composés intéressants de cette invention où R est le groupement -CH=N-RP par des méthodes bien 5 connues dans la technique. La méthode la plus pratique du point de vue disponibilité des substances, facilité et simplicité de réaction, rendement et pureté du produit, est la condensation du di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-(alcanoyl inférieur)-quinoxaline approprié avec le dérivé aminé convenable, ^N-R,. 10 où R,. est tel que défini précédemment. En général, le procédé consiste à faire réagir le di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-(alcanoyl inférieur)quinoxaline et le dérivé aiainé de choix dans un système solvant approprié tel que l'acide acétique, l'éther et les alcools inférieurs, 15 en particulier les alcools méthylique et éthylique à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant. L'addition d'une petite quantité d'acide tel que acide chlorhydrique ou acétique sert fréquemment à accélérer la réaction et à améliorer le rendement. On peut 20 utiliser le dérivé aminé sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate, le sulfate, l'acétate. Dans ce c-s on utilise généralement une solution aqueuse d» dérivé aminé à laquelle on ajoute la quantité nécessaire d'alcrli, de bicarbonate ou, de carbonate alcalin ou d'un excès 25 d'acétate alcalin. Dans de nombreux cas, comme par exemple lorsqu'on utilisa un semicarbazide, on ajoute une solution aqueuse concentrée du chlorhydrate de semicarbazide à une solution alcoolique ou dens l'acide acétique de l'aldéhyde pour obtenir la semicarbazone désirée, On ajoirfce de l'acétate de 30 potassium peur qvalc. fox.aar.ion du produit sc-it totale. La réaction paut avoir lieu presque immédiatement on peut nécessiter une durée allant jusqu'à plusieurs jours en fonction des réactifs et des conditions de réaction. Dar.s la plupart des cas, cependant, la réaction est achevée en moins de quatre 35 heures. Pour la plupart,les procuite sont des substances cristallines jaunes qui précipitent du mélange réactionnel. Cn les recueille par des me yens appropriés et on les sèche. Les produits valables 6e cette invention sont remarquablement 40 efficaces pour traiter une grande variété de micro-organismes BAD ORIGINAL 71 03944 12 2081491 pathogènes.Ils sont donc utiles comme antimicrobiens industriels, par exemple dans le traitement des eaux, le contrôle des boues, la protection des peintures et la protection du bois, ainsi que pour des besoins d'application topique comme désinfectants. 5 Dans l'utilisation in vitro, par exemple pour application topique, il sera souvent commode de faire une composition du produit choisi avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable comme une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut dissoudre ou disperser les produits dans des 10 véhicules ou des solvants liquides comme l'eau, l'alcool, les glycols ou leurs mélanges ou d'autres milieux inertes pharmaceutiquement acceptables c'est-à-dire des milieux qui n'ont pas d'effet nocif sur l'ingrédient actif. Pour ces besoins, il sera généralement acceptable d'utiliser des concentrations en ingré-15 dients actifs allant d'environ 0,01 pour cent à environ 10 pour cent en poids par rapport à la composition totale. En outre, beaucoup des composés décrits ici présentent un large spectre d'activité, c'est-à-dire une activité vis-à-vis des bactéries Gram-négatives et des bactéries Gram-positives 20 comme Staphvlococcus aureux, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli. Pasteurella itiultocida et Shigella sonnei. Ceci contraste avec l'activité Gram-négative habituelle des di-N-oxydes de quinoxaline. En outre, beaucoup d'entre eux sont actifs in vivo et sont spécialement utiles comme promoteurs de la croissance 25 des animaux, spécialement des porcs et de la volaille. Lorsqu'on les utilise in vivo pour ces besoiHs, on peut administer ces nouveaux composés par voie orale ou parentérale, par exemple par injection sous-cutanée ou intramusculaire, à une dose d'environ lmg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel. 30 Les véhicules appropriés àïinjection parentérale peuvent être soit des véhicules aqueux soit des véhicules non aqueux qui ne vont pas interférer avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisés. En outre, on peut avantageusement préparer des composi-35 trons convenant à la préparation extemporanée de solutions avant administration. Ces compositions peuvent comprendre des diluants liquides, des agents tampons, de la hyaluronidase, des anes^rhesiques locaux et des sels minéraux pour fournir les propriétés phar-macologiques souhaitables. On peut également associer ces composés 40 à divers véhicules inertes pharmaceutiquement acceptable parmi 71 03944 13 2081491 lesquels des diluants solides, des v£Mv.'"! •> D'autres méthodes comprennent le mélangeage ?vec de On a trouvé que les compositions alimentaires décrites ici.'" étaient particulièrement .v-.fcé?o?santes et remarque' dans 1-a cas du porc. Dans .;e»-tar-,s cas le dcq"i; do '-•'oonse - "?t vîU'ièi* 30 avec le o.- r-.;»:.iv.au>- .yt'-rellement. -.r, r-*- ad- ' v.j atrer les produite d3ii3 un '.-oncr.ituant de l'alimentation eu bien c-n c-eui les mélano-::r uniformément dar.n 1 ' •^«•ercble d* ur£ ?.li.nant?.tior. uixte; sinon comme il- est noté précédemno nt.. o-, at Xsr. odiainistier ^n une quantité équivalence dans la ration d'eau do l'anioï1!. Les proportions relatives des préner.wS conpo ^és . ,0 -j aliments et lec concentrés alim ?atairos posent peu selon le composé, l'aliment avec lequel ils 30 ut utilisés et 1'animal qui le consomma. On associe avantagea" «ner.t ces substances dans des proportions relatives avec de? V?;'i iCU-'-S 3 40 comestibles permettant d'obtenir des pré-mélanges eu des concentrés 71 03944 14 2081491 crue l'on psuX :.ïvr. 3s.-".laïiger à des aliments cla«s^guç-s équilibras ~a poixit &s. a^tritionnal o-z bien que l'on peut utilisa:: siu«-ir&£-û c-c-i^s r. s a des alimentation normales « Dé-Xi?- lu is concentrés extrêmement -?c l'fcs, 5 c'est* à-dirs pré-,v,slEi?i.-a3, c:nv.i>iïn-Les pour Être mélancjés par Isa fabricants d'alii^nts peur produire des aliments -u das concentrés finis d-?; à;rci plus fsi&le, la teneur en médicament peut aller d'environ 3,.: j à 100 g par kilogramme de concentré. Les fabricants d* «liaient 3 peuvent mélanger les concentrés très lo forts avec des vénieulesi protéiniçues -tais que farira huileuse de sojs.» pour forcer dès suppléments concentras qui conviennent à l'alisuentation directs des animau;-;. La proportion du médicament dans es s suppléments peut varier d'environ 0,2 à 20 g par kilogramme de supplément. On obtient un concentré particulièrement 15 utile en mélangeant 4 g de médicament avec un 1 kilogramme de calcaire ou 1 Kiioaraaîfie de mélange calcaire-farine huileuse de soja (1-1)0 on peut ajouter d'autres suppléments diététiques tels qu-s vitamines, produits minéraux, etc., aux concentrés dans les conditions appropriées » 2o on peut également ajouter les concentrés décrits aux aliment?, -las animaux peur obtenir un aliment fini équilibré du point de vue nutr.vtiosnel contenant d'environ 5 à environ 125 g des composés décrits ici par tonne d'aliments finis. Dans le cas d'animaux non ruminants comme les porcs de 25 boucherie u„i aliment convenable peut contenir d'environ 50 à 80 pour cent de grains, 3 à 10 pour cent de protéine animale, 5 à 30 pour cent de protéine végétale, 2 à 4 pour cent de produits minéraux, en même temps que des sources de vitamines supplémentaires » 30 SDŒMfr'LE I Di-N-os'yde de 2-iaéthyl-3-trifluorcuiéthylquinoxaiine On dissout des pastilles de métal sodium (0,187 g, 0,0085 asols) dans l'êthanoJ (25 ivi.) et on refroidit la solution résultante jusqu'à température ambiante. On- ajoute du benzofuroxane (4,5 g, 35 0,034 raole) et de la 1,1, l-trifiluoro-2-butanone (4,3 g, 0,034 mole) et on por'ce le mélenge au reflux pandant deux heures, ensuite on le laisse reposer une nuit à la température ambiants» On évapore le mélange réactionnel.à sec, on reprend le résidu dans 1s benzène et on le chrcmafeogrstpTiie sur un® colonne de ELarisil lavée à l'acide. 40 on élue la colonne tout d'abord avec du bèijsène qui permet 71 03944 15 2081491 de récupérer 3,19 g de benzofuroxane n'ayant pas réagi et ensuite on élue par le chloroforme. L'évaporation de l'éluat au chloroforme donne une gomme (1,28 g) qui cristallise dans l'éther; P.F.126-128°C. Une autre recristallisation porte le point de fusion à 135-135,5°C. 5 Analyse : Calculé pour ci0H7N2°2F3 * C^' 49'18; N%, 11,47 Trouvé : C%, 48,99; H%, 2,99; N%, 11,52 B. A une solution de diméthylamine (5,4 g) dans le benzène 10 (100 ml) à 5°C sous une atmosphère d'azote on ajoute de la 1,1,1-trifluoro-2-butanone (2,52 g). On ajoute goutte à goutte une solution de tétrachlorure de titane (1,12 ml) dans le benzène (10 ml) à une vitesse telle que la température ne monte pas au-dessus de 6°C. Après avoir terminé l'addition, on agite le mélange à 15 la température ambiante pendant quatre heures, ensuite on le filtre et évapore le filtrat à sec par aspiration au-dessus de 25°C. On lave le résidu à l'éther et en évapore la solution éthérée à sec. On purifie l'énamine par chromatographie en phase gazeuse en utilisant un caoutchouc de silicone (30 pour 20 cent) sur colonne d'argile traitée au silicone. On ajoute ensuite le dérivé énamine à une solution de benzofuroxane (0,05 mole) dans le méthanol (100 ml) à 30°C; on agite le mélange pendant une heure, ensuite on le reprend à sec sous vide. On recristallise le produit dans l'éther. 25 C. On chauffe au reflux un mélange de benzène exempt de thiophène (300 ml), de pyrrolidine (4 équivalents molaires) et On ajoute ensuite le dérivé énamine à une solution de benzofuroxane (0,05 mole) dans le méthanol (100 ml) à 30°C, 35 on agite le mélange pendant une heure, ensuite en le reprend à sec sous vide. On recristallise le produit dans l'éther. EXEMPLE II Di-N-oxyde de 2-acétyl-3-tri£luorométhylquinoxalin£ On dissout des pastilles de métal sodium (0.29 g, 0,013 mole) 40 dans l'éthanol (50 ml) et on refroidit la solution résultante 71 03944 2081491 jusqu'à la temperature ambiance„ on du benzofuroxane (6, F g, 0,05 ir.oie) et de la trirJjJorbacBtyiacétone y s 0,05 mole) , o*.. porte le mélange au reflux pendant deux haaic-^, ensuite on le laisse reposer à la température ambiante pendant 5 uns nuit. On élimine le solide jau:.ie par filtration et en la lave à l'éthanol froid? (1,46 g), j?.F. 150-^.52°C. La cristallisation dans 1 ' e-c.ia.nol porte le point de fusion à 152-153°C. Analyse ; Calculé pour C^H^O^ ; ■ C%, 48,57> H%, 2,55; iS'?o, le, 30 lo trouve : C%, 48,20? H%, 2,55? y.%, io,io. BXËKPLE III On prépare les di-N-oxydes de 2-trifluorométhyl-3-quinoxa?.ine substituée suivants par les modes opératoires des Exemples I et II. 15 Dans les cas où il précipite du mélange réaccionnel, on élimine le produit par filtration at on le purifie par cristallisation âav.s un solvant approprié. On évapore la liqueur mëre à sec et on recristallise le résidu dans un solvant appropria pour récupérer tous les isomères. Lorsçu'aucun produit ne précipite du 20 mélange réactionnel, on évapnre le mélange à sec. On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur colonno sur Florisil lavé à l'acide. Le procédé consiste à reprendre le produit brut dans le benzène, à absorber le produit sur coloruie de Florisil, et à éïuar la colonne par le benzène pour récupérer 25 le benzofuroxane non entré en réaction, puis par le chloroforme. On évapore à sec i'éluat au chloroforme et on cristallise les résidus dans un solvant convenable. 0 30 35 X R H ui H COOC2H5 C2H5 H H Cl 40 COCH, BAD ORIGINAL , tvnîowo ave £,ÏDOn 13 o* 'jTt £(£HD)N203 e ... cTT HD ç Ha-iiOHD H rHf:JGD ?{eK3)NZ0S SE ?iTOO*J £HDO C *r H "Cor: TD H r ^rj ^ r^D 13 CE H r"t7_ "H D-u TD 6H>0-U _ H eH:j S(eHD)N3OS ■~HD eHD-HN2OS 5Z ■'KO r C RD 'AD r £ "tlJ H D "HD eHDO HD £ OZ SlD TD ~ZO-QD H b X 4 V H—^ v|- c . i. D V J\E 0 y T • '6.-- H: --JJ- ~-aj s'v.iuccot. ©p s•;Ati-i^iaoaori1ï;.q. ap ssoduioo un,p 10 stadoj.u- t «^«.sîj^njcatfëq. ap e m s»f dmaxg, \ uo^as s^ueiVTns sayx^:-:ou ral3'-r~7. -".u ,::-âcr;'L5 j:a'4.--^ 50 sap;.xo-iv--; p sai ©jcecT^ad uo ST OT .ii aia'hTHxa 7('H.D)HzCS H DC'.O ' i'N "OS 'HDO- "HOO H eHOO lfer180? it ht ?0 IL TTH9D 3 o?' TIH9D 13 tti?D H £ Z Z {GïîZ0) N.ZSDZHD £HDOD € £* Ç HOOO "HD e £JDOD ^HDO S£ 'Jt .30- HD ""«30 e50-ZH0 ^HDO ei30-ZHD J! £JO-ZHD ID e5D-ZHO H H ~ (rHD)HK'0S H ^HD H H S 'HO (HO) HO £ ^HO(HO)HO TD SîO (HO) HO fcfiOO 2 tSH£0) K^HO^HO Z ( SHD) MeOS' *? c y *7 7 0)13 HO HO "ÏÏD S ( bHSD) H^HO^HO eHDO Z (SHSDj NZHOZHO S(SH^3)AO3HO ë. "(SH2D)NZHOZHO IS) OZ V.! C fe i-Oi5 SH90 • ^HOO sH9O £ho Ç Q r H D * L sH9O a sH9O 10 9 9 HO H SH^OOOO * SHZ0000 "HD OT SHZ0000 ""HOO ^H^OOOO 13 EH000 t^HSÏHK'-GS r £* HOOO "âD .3000 à ~W~~ . T~ l617i803 si t7î76s0 iz 71 03944 19 2081491 x r och3 c6h11 s02nhch3 c6h11 h ch2ch2n(ch3)2 5 Cl ch2ch2h(ch3)2 0ch3 ch2ch2n(ch3)2 s02nh(ch3) ch2ch2n(ch3)2 CF 3 ch2ch2n(c4h9)2 h och3 10 Cl och3 f och3 och3 och3 ch3 och3 so2nh2 och3 15 Cl 0-(i-C3H?) Cl n(ch3)2 f n(ch3)2 cf3 n(ch3)2 ch3 n(ch3)2 20 s02nh2 n(ch3)2 s02n(ch3)2 n(ch3)2 h N-(n-C4Hg)2 Cl N-(n-C4H9)2 h s-ch3 25 Cl s-ch3 f s-ch3 ch3 s-ch3 soan(ch3)2 s-ch3 och3 s~c2h5 30 502^2 s-c2H5 h conh2 Cl conh2 f conh2 och3 conh2 35 ch3 coni^ cf3 conh2 s02n(ch3)2 c0nh2 h coqch3 f cooch3 71 03944 20 2081491 EXEMPLE V Di-N-oxyde de 2-trifluorométhvl-3-bromométhvlquinoxaline On mélange ensemble du di-n-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-méthylquinoxaline (2,0 g), du brome (1,3 g) et du chloroforme 5 (50 ml), on porte au reflux sur un bain de vapeur pendant une demi-heure et ensuite on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On chromatographie ensuite le mélange sur une colonne de Florisil (100 g) garnie d'un mélange benzème-chloroforme à 10 25 pour cent. On effectue l'élution de la colonne avec un mélange chloroforme-benzène à 25 pour cent. On recueille les fractions (50 ml) et on les analyse par chromatographie en couche mince . On réunit les fractions (14-26) ne présentant qulune tache majeure avec le système chloroforme-rméthanol à 3 pour cent, 15 on évapore à sec et on recristallise le résidu dans le méthanol, P.F. 153-154°C (36,6 pour cent). De la même manière, en partant du di-N-oxyde de 2-trifluoro-méthyl-3-(alcoyl inférieur)quinoxaline substituée par X approprié, on prépare les di-N-oxydes de 2-trifluorométhyl-3-(a-bromo alcoyl 20 inférieur)quinoxaline suivants : 25 30 35 40 X Cl f och3 CH, cf33 S02NH2 h Cl f h F cf., x -£l- h h h h h h ch3 CH3 CH3 n~C4H9 n"C4H9 71 03944 21 2081491 X R CH3 n-C4Hg och3 ch3 cp VJ! 3 «...3 5 CH3 CH- SO2NH2 CH3 S02N(CH3)2 ch^ Cl C2H5 0CH3 C2H5 10 En reprenant ce mode opératoire mais en utilisant ie chlore à la place du brome on obtient les composés chlorés correspondants. EXEMPLE VI Di-N-oxyde de 2-trifluoroiaéthyl-3-hydrcxyméthylquinoxalii:e On porte au reflux sur un bain de vapeur pendant six heures 15 un mélange de di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-bromowét!iyl--quinoxaline (0,85 g), de nitrate d'argent {1,7 g), de méthanol (25 ml) et d'eau (25 ml). On ajoute du nitrate d'argent (1,7 g) et on porte le mélange au reflux pendant une nuit. On filtra le mélange réactionnel et on élimine le méthanol du filtrat pur 20 évaporation. L'extraction de la solution aqueuse par le chloroforme, le séchage de l'extrait sur sulfate de sodium anhydre, et 1"évaporation à sec de l'extrait ont donné une nuiie. On chromatographie une solution benzènique de l'huile sur une colonne de Florisil (30 g) garnie de benzène et on 25 élue la colonne par 300 ml de benzène puis par un mélange benzène-chloroforme à 3 pour cent. On recueille les fractions (50 ml) et on les analyse par chromatographie en couche mince dans les systèmes : fractions 1-6 : ûenzène 30 fractions ?-16 ■, benzène-Chloroforme à 3 poui cent fractions 17-21 : chloroforme fractions 22-29 : chloroforme-métha.ol à 3 pour cent 35 Les fractions 22-29 ont donné par évaporation à sec et cristallisation dans l'éther le produit indiqué dans le titre s P F. 130-131°C. Les fractions 12-21. traitées de la même manière, ont donné le di-N-oxyde de 2-trifluorc^éthyl-3-méthoxyœéthylquinoxaline : 40 P.F. 121-323cC. 71 03944 22 2081491 De même»* l»s fractions 9-11 ont donné le di-N-cr-vjfde de 2-tri£luoraraéfchyl»3~nitro-oxyraêfchylquinaxaline: p.p. 125-127°C„ EXBMPI«i3 VII En suivant le- mode opératoire de 18 Exemple VI, •:& transforra 5 les di-N-oxyde? de 2--trrlflr:oroEët]r/i~3- (œ-bromo-alccyi inférieur quinoxaline substituée en 6 (et en 7} de l'Exemple ¥" en di-N-oxydes de 2-trifîuoroKiétlîyl-3- (alcoyl 'inférieur substitué en a) -quinoxaline substituée sa £ (et an 7]correspondants où les substituants en es sont les groupements hydroxyle, méthoxy et 10 nitro-oï^y. EXEMPLE VIII Or prépars les di-n-oxydes de 2-trifluorométhyi-quinoxaline suivants en partant du îsenaofaroxane approprié et du composé de trifluorométhyle de formula CP^-CKg-CO-R par le mode opératoi .5 de l'Exemple III ? o A ' ! ^ H >x. ^ Y "Vcp3 1 ,<>L B N r & . C6H5 25 Cl C6H5 P C6H5 ch3 c6h5 OCH-, c-H- •5 6 5 gf-, cchc - 6 5 30 so-i9h, cch_ 4 6 5 H h cl H t h ch- h 35 H cf 3 Cl cf3 cf och3 3 CF-, CF3 so-l 3 40 H ch-, 71 03944 23 2081491 X Cl f so„nh„ ch3 ch., ckl EXEMPLE IX En suivant le mode opératoire de l'Exemple I mais en utilisant la JS-dicétone appropriée de formule R2-CO-CH2~CO-CF3 au lieu de la 1,1,l-trifluoro-2-butanone on obtient un mélange des composés suivants : 10 15 O î 'N - ■ co—cf et O t n. "-n ï 0 3 CO-R2 x 20 25 30 35 h Cl ch3 och-, s0on(ch,) 40 3'2 h f och3 so2nh2 cf3 h Cl och3 h Cl f so2niï2 Cl f s02n(ch3)2 h —2-C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 ch3 ch3 ch3 CH3 ch3 5-méthyl-2-thiényle 5-méthyl-2-thiényle 5-Êiathyl-2-thiényle 5-méthyl-2-thiényle 5-chloro-2-thiényle 5-chloro-2-thiényle 5-chloro-2-thiényle 5-chloro-2-thiényle 5-bromo-2—thiényle 5-bromo-2-thiényle 5-bromo-2-thiényle 5-iodo-2-thiényle 71 03944 24 2081491 _ï_ «2 Cl 5-iodo-2-thiényle F 5-iodo-2-thiényle OCH3 2-pyrryle 5 CH3 2-pyrryle H 2-furyle Cl 2-furyle F 2-furyle OCH3 2-furyle 10 H 2-thiényle CH3 2-thiényle F 3-thiényle OCH3 3-thiényle SO2NH2 3-thiényle 15 H 2-pyrryle F 2-pyrryle EXEMPLE X Di-N-oxyde de 2-trifluorométhvl-3-acétoxyraéthvlquinoxaline On mélange ensemble une solution d'acétate d'argent (2,0 g) 20 dans l'eau (IOO ml) et une solution de di-N-oxyde de 2-trifluoro-méthyl-3-bromométhyl-quinoxaline (3,23 g) dans l'acide acétique glacial (100 ml) et on chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure. On filtre ensuite le mélange pour éliminer le bromure d'argent, on dilue le filtrat avec 3 volumes d'eau et on l'extrait 25 par le chloroforme (3 x 50 ml). On lave l'extrait chloroformique par l'acide nitrique dilué (1 x 25 ml à 10 pour cent) ensuite à l'eau (1 x 3o ml) et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le chloroforme par évaporation et on dissout le résidu dans le méthanol (50 ml). On sépare par filtration le produit 30 qui cristallise dans la solution au repos et on le sèche. EXEMPLE XI Di-N-oxydes de 2-trifluqrométhyl-3-(alcanoyl inférieur-oxy-alcoyl inférieur)quinoxaline On prépare les produits suivants par le mode opératoire de 35 l'Exemple X mais en utilisant les di-N-oxydes de 2-trifluorométhyl-3-(a-bromo-alcoyl inférieur)quinoxaline de l'Exemple v et les alcanoates d'argent appropriés comme réactifs : 71 03944 25 2081491 10 Cl f och3 ch3 15 s02nh(ch3) 302N(cH3)2 CF. so2nh2 20 h Cl S02NIÎ2 OCH-, H 25 Cl f OCH, H H 30 Cl f O f N; £-! 4- o —1-h h h H X3 H h n~C4H9 n-C4H9 ch3 CH3 ch„ c2h5 ck3 ch3 ch3 CH3 C.," 2 D rf-r.. -cf3 — ch-g-co-z! ! R, ch3 EXEMPLE XII z; CH„ ch3 CH, ch 3 CH~ cï: ■j CH. o C. H.. £. O C >il_ D C,.FL £ o c„Hr. i- D c; CH_ CH_ 3 T '3 " *3 ce_ -C F 4 9 . -C, K„ "■i Di-N-oxyde de 2-trifluoroacét Vi_l (2-tlp ényl.)-6fet -chl: quinoxaline 31 On ajoute du5 (ou 6) -chlorobenzofuroxane (7,7 gj et. de ia 4,4,4-trifluoro-I -(2~thiényy~l,3-butanedione fll.j. g} à de l'éthanol (60 i.il} et on refroidit la solution L'éaaltrmte jusqu'à 0°C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de sedirai (0,012 mole) dans l'alcool (25 ml) tout «n maintenant la te-n^é-40 rature à une valeur de oe à 5°C. Lorsque l'addxr.ion est achevée, 71 03944 26 2081491 oa laisse le ssêlaag® réactionnel se réchauffer jusqu'à la températyre ambiants, ensuite on le chauffe à 60°C pendant . six heures» On sépare le précipité jaune par filtration et en concentre le filtrat en uua nalxe goasasïiae. On tritura l'huile 5 avec de 1'isopropanol et ou conserve pendant une nuit. Sn gratta: i la récipient avec une baguette de. verre on précipite un -solide visqueux. On décante la solution isopropanolique et on la refroid pour précipiter le produit; rendement 2,5 g. On récupère encore du produit (0,7 g) en triturant le solide 10 gommeux avec du. méthanol et en éliminant le solvant méthanol. EXEMPLE XIII Bromhydrate de di-N-oxyde de 2 -c'triJ:luorométhyl-3-diméthvlamino-m s ch y 1er ai nox a 1 ine On agite à la température ambiante un mélange de di-lï-oxyde 15 de 2-tri£luororaêthyl-3-bï'omcméthylquinoxaline (20 g) dans du N,.ST-diiaéthyIfomaroide (200 ml.) et en y fait barboter de la diméthylainise jusqu' à ce que le mélange soit saturé. La réaction est exothermique et on note an changement dans l'aspect du réactif solida. On agite, le mélange pendant une demi heure, ensuite 20 on le filtre pour obtenir le produit. EXatffiLF- ZllV En répétant 1« mode opératoire de l'Exemple Xin mais en utilisant l'ammoniaque ou 1®aminé appropriée et le di-N-oxyde de 2-trifluorcméthy 1-3~ (a-b:-:omo-alcoyl inférieur) quinoxaline 25 approprié q= 3.'Exemple V on obtient les composés suivants % 30 . r t cf3 CH-R, n X 35 40 Cl F OCH, CH~ SO?ivH(CH3) (CH3 y 2 _â H H H H H H ■1- Z N(CH3)2 N (CH^ W ( CIÎ3 ) N (CK^ï 2 h(ol,)2 N { ) 2 71 03944 27 2081491 X —&1- h ch3 cf, ch_ 3 3 h ch3 f h h h och3 h h n-c,h_ 3 7 Cl n-C3H7 ch3 n-c3h7 ch3 n-C4H9 h h Cl h och3 h ch3 h S02N(CH3)2 h h C2H5 h h Cl h f h cf3 h och3 ch3 f ch3 n(ch,)9 n(ch3}2 n 2 n(cc3h?)2 H(n-C4Hg)2 N(n~C4Hg) 2 N(C3H7)2 n(c3h?)2 10 CH, n-C-jH., N(C3H7)2 N(n-C4H9)2 nh(ch3) nh(ch3) nh(ch3) 15 ch, h nh(ch3) nh(ch3) n(ch3)2 nh2 20 f h nh2 nh2 nh2 nh2 71 03944 28 2081491 EXEMPLE XV Di-N-oxyde du bromure de ^/3-(2-trifluorométhyl)quinoxalinyl7mé- thy 1 ]■ -tr iméthylammonium En répétant le mode opératoire de l'Exemple XIII mais en uti-5 lisant la triméthylamine à la place de la diméthylamine on obtient le composé indiqué dans le titre. De la même manière, on transforme les di-N-oxydes de 2-tri-fluorométhyl-3-(a-bromo-alcoyl inférieur)quinoxaline de l'Exemple V en dérivés de bromure d'a-triméthylammonium correspondants. 10 EXEMPLE XVI Di-N-oxyde de 2~trifluorométhvl-3-méthylthiométhylquinoxaline On fait barboter du méthylmercaptan (3/0 g) dans un flacon contenant de l'hydroxyde de sodium IN {67 ml) et de l'eau (33 ml) et que l'on a purgé par de l'azote. On ajoute du chloroforme (100 ml) 15 et on agite le mélange à la température ambiante. Ensuite, on ajoute par portions du di-N-oxyde de bromure de / /3-(2-trifluorométhyl) quinoxalinyl7méthyl^ triméthylammonium (10 g). On laisse chaque portion se dissoudre avant d'ajouter la portion suivante. On agite le mélange pendant deux heures après achèvement de l'ad-20 dition. On sépare la phase chloroformique et on extrait la phase aqueuse par le chloroforme (2x25 ml). On sèche les extraits chloroformiques réunis sur sulfate de sodium anhydre, ensuite on évapore à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans le mélange acétone-chloroforme (1:1) pour obtenir le produit. 25 En suivant ce mode opératoire, on transforme les di-N-oxydes de bromure de ^/3-(2-trifluorométhyl) quinoxalinyl7- (os-alcoyl inférieur)^ triméthylammonium de l'Exemple XV, en faisant réagir avec le (alcoyl inférieur) mercaptan approprié en composés ayant la formule : 30 35 X O î ^ CF, CH-R' S-Z 40 71 03944 29 2081491 X R' z± Cl h ch3 F h ch3 och3 h au O CF3 h ch3 ch3 h ch3 502^2 h ch3 so2n(ch3)2 h CrI3 H h a~c4h9 Cl h n~r„H9 h n-c4h9 CH3 Cl n-C4K9 CH3 h ch3 CH, Cl ch. d Cïï3 F ch3 CH- och3 c2h5 CH3 EXEMPLE xvn Di-N-oxyde de 2-trif1 uorométhvl-3-méthvlsulfinylraéthyloui r.cx;line On dissout du di-N-oxyde de 2-tr i f luorométhy l-3-métr-.y" th io-20 méthylquinoxaline (0,7 g) dans du chloroforme (35 ml) et c ;• refroidit à 0°C en agitant. On ajoute goutte à goutte une solution d'acide m-chloroperbenzoîque (0,57 g d'acide à 05 pour cent) dans le chloroforme (10 ml) et on garde le mélange réactionnel à 0°C pendant quatre heures. On extrait le mélange par au bicarbonate de sodium 25 aqueux (1 x 10 ml à 10 pour cent), ensuite par l'eau (1 x 10 :nl) et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L^évaporation du chloroforme donna le produit que l'on cristallise dans un mélange (1:1) éthanol-chloroforme. En suivant r? jrrjcte opératoire, en les d.". "-oxydes de 30 2-trifluorom.: V.hy l-3-/oe-aicoyl inférieur) thio (alcoyl inférieur) quinoxaline de l'Exemple XVI et les di-N-oxydes de 2-triflucrcroCthyl-3-(alcoyl inférieur thio)quinoxaline de l'Exemple IV en leurs nérivés de sulfinyle correspondants. EXEMPLE XVIII 35 Di-N-oxvde de 2-trifluorométhy1-3-méthylsulfonyIméthylquinoxaline On dissout du di-N-oxyde de 2-trifluorométhy 1-3-néthylthi.o-méthylquinoxaline (0,3 g) dans du chloroforme (15 ml) et on ajoute goutte à goutte une solution d'acide m-chloroperbenzoïque Ç0..4 g d'acide à 85 pour cent) dans le chloroforme à la température 40 ambiante et on maintient le mélange réactionnel à la température 71 03944 30 2081491 ambiante pendant une irait, On sépare par filtration l'acide m-chio robenzoîque précipité,, on porte au reflux le filtrat sur un bain de vapsur pendant 15 minutes, ensuite on lave successivement ave; du bicarbonate ds sodium (1 ml à 10 pour cent) e-'-, de l'eau 5 (1 x 5 ml) et on sécha sur sulfate âe sodium anhydre, L*éliminâtio du chloroforma donne le produit„ Ds la même manièrs, on transforme les di-N-oxydes de 2-tri-fXuoromêthy1-3-/os- (alcoyl inférieur) thio (alcoyl inférleur )_7quinoxa line de i'Bxsaple XVI et les di-N-oxydes de 2-trifluoromethy1-3-1C (alcoyl inférieur-thio)quinoxaline de l'Exemple IV en leurs dérivé de sulfonyle correspondants » 53SEMPLE XIX Di-N-oxyde= de 2 -trifluorométliyI-3- (os-carboxy alcoyl; quinoxaline et composés apparentés 15 En utilisant le mod© opératoire de l'Exemple III, on prépare las composés suivants en partant des benzofuroxanes appropriés et. des cétones de formule CF^-CO-CH^-R" où R" = CH(Z)R^ ; O 20 25 3£ H CI F 30 H S02N(ch3)2 H och3 H 3 5 Cl H Ci F ocii3 40 S02N(ÇH3>2. O CH-R, cooh cooh cooh COOH • €0011 COOH cc0ch, coogh.^ CGM, COm2 CGMi? CCi'î'fe^ " cgm^ r, h h ch., " 3 ch3 n-c3e7 n"C3H7 h h h H h h 71 03944 31 2081491- x Z rx F C00CH3 H H C00(n-C4Hg) H Cl C00(n-C4Hg) H 5 ch3 cooc2h5 c2h5 och3 conh2 CH3 302^2 conh2 ch3 H conh2 c2h5 H conh2 CH3 10 Cl conhj, CH3 exemple xx Di-N-oxvde de 2-trifluorométhyl-3-fluorométhvlquinoxaline A une solution du produit indiqué dans le titre de l'Exemple V, soit le di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-bromométhylquinoxaline 15 (0,01 mole), dans le chlorure de méthylène (50 ml) on ajoute du fluorure mercurique (0,012 mole) et on agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures. Ensuite on filtre le mélange, on lave le gâteau de filtration par le chlorure de méthylène et on évapore à sec le filtrat et les liquides de lavage réunis pour 20 obtenir le produit. On transforme les composés bromes restants de l'Exemple V en leurs composés fluorés correspondants de la même manière. EXEMPLE XXI Di-N-o On transforme les produits de l'Exemple V en dérivés cyanés correspondants par réaction avec le cyanure de potassium. Le mode opératoire général consiste à faire réagir des quantités équimolaires du composé bromé approprié en solution méthanolique avec le 30 cyanure de potassium à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le mélange, ensuite on évapore à sec et on extrait le résidu par l'éther. On décolore la solution éthérée et on élimine ensuite l'éther pour obtenir le produit. EXEMPLE XXII 35 Di-N-oxvde de 2—trifluorométhyl-3-chloroquinoxaline On dissout le di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-(alcoyl infé-rieur-thio)quinoxaline approprié de l'Exemple V (0,01 mole) dans de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml) et on chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendanu 10 minutes. Ensuite on le dilue avec 40 5 volumes d'eau et on reprend le précipité résultant dans le 71 03944 32 2081491 chloroforme. On sèche la solution chloroformique et on l'évaporé à sec pour obtenir le produit. On prépare ainsi les composés suivants s O t 10 15 CF3 CH3 so2h(ch3)2 En répétant ce mode opératoire mais en remplaçant l'acide chlorhydrique par l'acide brortihydrique ou fluorhydrique on obtient les dérivés bromés et fluorés correspondants. EXEMPLE XXIII 20 Di-N-oxydes de 2-trifluororaéthvl-3-cyanoquinoxaline On dissout le di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-haloquinoxaline-approprié (Exemple XXII) dans le chloroforme (0,025 mole dans 75 ml) et on ajoute une solution de cyanure de potassium (0,025 mole) dans du méthanol (50 ml) et de l'eau (10 ml). On agite le mélange 25 réactionnel à la température ambiante pendant une nuit, ensuite on l'évaporé à sec. On reprend le résidu dans le chloroforme, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre, on la décolore, on la filtre et on l'évaporé à sec pour obtenir le produit impur. On reprend le résidu dans le benzène. 30 On prépare ainsi les composés O 35 dans laquelle X est H, Cl, F, 0CH3, CH3, CF3 et S02N(CH-,) 3'2* 71 03944 33 2081491 EXEMPLE XXIV Di-N-oxvdes de 2-trif uorométhy1-3-aminoguinoxaline On dissout le di-N-oxyde de 2-trifluoromethy1-3-chloroquinoxa-line approprié (0,025 mole) dans le chloroforme (10 ml) et on 5 ajoute un excès d'ammoniaque {0,06 mole) dans le méthanol. On agite le mélange pendant une nuit dans un flacon bouché à la température ambiante, ensuite on l'évapora à sec. On dissout le résidu dans l'eau (10 ml) et on extrait la solution par le chloroforme (4x5 ml). On sèche les extraits réunis (Na2S04), on filtre et on 4vapora à 10 sec. De la même manière, on transforme les produits de l'lîxemple XXII en di-N-oxydes de 2-trifluorométhyl-3-aminoquinoxaliiifr substituée en 6 (et 7) correspondant s où les substituants son:,. Cl, F, CH3, 0CH3 et S02NH2. 15 EXEMPLE XXV Di-N-oxydes de 2-trifluorométhyl-3-mono (alcoyl inférieur) arsinc;- quinoxaline On répète le mode opératoire de l'Exemple XXIV mais en ,i~,Lli-sant la mono (alcoyl inféx ~eur) aminé appropriée et les di-'T-oxydes 20 de 2-trifluorométhyl-3-chloroqu::.noxaline comme réactifs pour obtenir les composés suivants : ^ t E}: SMP LE XXVI Si-N-oxvdas de 2 - tr l fluor orné î:"hyl-S-(a lccxv inféiienr) quinoxaline 40 On dissout le composé di-N-oxyde de 2-triflucrométhyi--3~ 71 03944 34 2081491 10 chloroqwiROsaline 3 e) dans le chloroforme (30 ml ) et on y ajoute goutte à goutte une solution de sodium (0,01 mole) dans l'alcool approprie (R^'OH, 25 ml) à la fcempérature ambiante en agitant efficacemsnt. On laissa 1® mélange réactionnel reposer uae nuit, ensuite on évapore à sec, On cristallise le résidu dans le iré lange méthane1/éther = On prépare ainsi le? composés suivants : O * 15 ï 20 25 H Cl F 0Cth CH. CF 3 SO„NIL» SO2NCCH3)2 H Cl F CH3 CH3 CH3 CH3 ch3 ch3 CH3 CH3 n_CAH9 n"C4H9 n-CAH9 m EEMM91S 2QCV II _de.. 3 ■=■ tj.:i £ 1 isoy ome thy 1 -3 - formvlqu inoxa 1 i ne 30 O» chauffe un selange de di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3- bromoœstliylquiaosaliae (0,01 aïole) , de diméthylsulfoxyde (10 ml) de N,ïS-diatéthy Xforaaciids (10 )ui> jusqu'à la température aaximale sur un bain Se sapeur pendant une demi-heure en agitant de temps en temps o Sr-suita on refroidit le mélange, on le filtre et on le 35 lave à l'acétone. D© la même manière» on prâpa-:e les di—îî-oxydes 'de '2'-trifluoro-mêthyi-3-f'ors6^"Iquinoxaiine substitué par X suivants en partant des di-N-oxydes de 2-tr i fluororaêthy1-3-bromométhylquinoxaline substituée par X appropriés de .l'Exemple V où 11 est le chlore, le fluor, un 40 groupemeiït trifluoromethyle ou SsW-diméthyIsulfonamide . 71 03944 35 2081491 EXEMPLE XXVIII Carbométhoxyhydrazone du di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-formyl- quinoxaline On ajoute en une seule fois une solution de méthylcarbazate 5 (0,9 g) dans le méthanol (25 ml) à une solution bien agitée de di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-formylquinoxaline (5,16 g) dans le méthanol (250 ml) H la température ambiante. On ajoute deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré, on agite le mélange pendant trois heures, ensuite on le filtre pour séparer le produit. On lave 10 les cristaux au méthanol, ensuite on les sèche à l'air. EXEMPLE XXIX Semicarbazone du di-N-oxyde de 2-trifluorométhvl-3-formylquinoxaline On ajoute une solution chaude (40° - 50°C) de chlorhydrate de semicarbazide (5,55 g) dans le méthanol (300 ml) à une solution de 15 di-N-oxyde de 2-trifluorométhyl-3-formylquinoxaline (5,16 g) dans le méthanol (300 ml) et on agite le mélange pendant trois heures. On récupère le produit par filtration, on le lave au méthanol chaud et on le sèche à l'air. EXEMPLE XXX 20 On prépare les composés suivants par les modes opératoires des Exemples XXVIII et XXIX en partant des di-N-oxydes de 2-t.rifluoro-méthyl-3-formylquinoxaline appropriés et des aminés ^N—R,. : 25 30 Cl nh-c00ch3 F nh-c00ch3 och3 nh-c00ch3 O iS u) i nh-c00ch3 35 CF3 nh-c00ch3 so2nh2 nh-c00ch3 h nh-cooch2ch2oh F nh-cooch2ch2oh Cl nh-cooch2ch2oh 40 302NH2 nh-(n-C4h9> 71 03944 2081491 x E5 H NH-CO-CH3 Cl NH-CO-CH3 och3 nh-co-ch3 5 s02nh2 nh-co-ch3 cl hh-co-nh2 f HH-CO-ïîh2 och3 ' NH-co-IvTH2 ch3 nh-co-3sih2 10 s02n(ch3)2 nh-g0-nh2 h nh-cs-nh2 cl nh-cs-nh2 f nh-cs-nh2 h nh-c(nh)-nh2 15 Cl nh-c(nh)-nh2 s02n (ch3 ) 2 nh-c7h? h nh-ch2ch20h NH-C^C^OH och3 nh-ch2ch20h 20 cf3 nh-ch2ch20h f nh-c(nh)-nh2 och3 nh-c(nh)-nh2 ch3 nh-c(nh)-nh2 s 02nh2 nh-c(nh)-nh2 25 h nh-ch3 cl nh-ch3 f nh-ch3 och3 nh-ch3 s02nh2 nh-ch3 30 0ch3 nh-(n—C^hg) Cl O-(n-C4Hg) F NH-CO-(n-C4Hg) h nh—co—c,,hj- 6 5 ci nh-co-c^hj-. 6 o 3 5 f nh—co—c_h_ 6 b och3 nh-co-c6h5 ch, nh—co—c^hc •3 6 5 s02nh(ch3 ) nh-co-c6h5 h nh-c?h7 71 03944 37 2081491 x r5 F NH-C?H7 CH3 NH-C?H7 Cl NH-(CH2)4OH 5 H OH Cl OH F OH och3 oh ch3 oh io so2nh(ch3) OH H OCH3 H O-(n-C4Hg) EXEMPLE XXXI On transforme les composés des Exemples IV et XIV contenant 15 un groupement aminé, mono(alcoyl inférieur)aminé, di(alcoyl inférieur) aminé ou di(alcoyl inférieur)aminoéthyle en leurs sels d'addition d'acide en traitant une solution du composé appropria dans 1 méthanol par une quantité stoechiométrique de l'acide approprié. On agite le mélange pendant une demi-heure et on récupère la sel 20 d'acide par évaporation du solvant ou"par précipitation par uû produit non solvant par exemple l'éther. De cette manière, or prépare les chlorhydrates, bromhydrat.es, sulfates, phosphates, citrate oxalates, acétates, lactates, pamoates, butyrates, benzoates et succin«tes. 2 5 EXEMPLE XXXII On transforme les di-N-oxydes de 2-trifiuorométhyl-3-/S-carbo~ xy(alcoyl inférieur)7quinoxaline de l'Exemple XXIX en leurs s-~ls de sodium et de potassium en neutralisant soigneuse.; ^.nt en solution méthanolique par une so.' ut ion é chanoliqae diluée d ' •JLylate de 30 sodium ou de potassium. On récupère les sels par filtration ou. par évaporation du solvant. 71 03944 38 2081491 RBVjaSDICâgXONS Di-îï-ossydes de «juinoxalins ayant les formules X 10 ÏII dans lesquelles X est un substituant en position 6 ou, 7 et est l'hydrogène» le chlore, le fluor» un groupement méthyle» méthoxy» trifluoromé thyle - sulfonamide, i>T-méthyisulfonamide ou M~diméthyl 15 sulfonamide ; Z est 1'hydrogène, un groupement carboxyle, carbo(alcoxy inférieur),carbamyle, le chlore» le fluor, le brome, un groupement (alcoyl inférieur)thio» (alcoyl inférieur)sulfinyle, (alcoyl inférieur)sulfonyle, "hydroxyle» alcoxy inférieur, (alcanoyl 20 inférieur)oxy„ aminé, mono(alcoyl inférieur)aminé» di(alcoyl inférieur) aminé., triméthylammonium ou nitro-oxy ; R_( est l'hydrogène eu un groupement alcoyle inférieur ; R est l'hydrogène, un groupement carbo(alcoxy inférieur)» carbamyle» le chlore» le brome» le fluor» un groupement cyano» 25 alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur) thio, (alcoyl inférieur) sulfinyle» (alcoyl inférieur)sulfonyle, aminé» mono(alcoyl inférieur)aminé» di (alcoyl inférieur)aminé, yi , \ï)e MJ, trifluoro (alcoyl inférieur) » trifluoroacéthyv.e phênyle». cy cloa Icoy le » di (alcoyl inférieur) aminoéthyle» -CO-R. 2' 30 formyle ou -€H=H-R,,. dans lequel Rg est-un groupement NI-I-CO~ïïH„ N~ ? NH-CS-I3F- À NH-C (NH) -M 35 NH--R,. 6 NH-COO'ïi NH-COR 0R9 OÙ R, /./ \ OU 8 . /Y V/ CH -CH.. À -OH alcoyl C1 ; »T»* :ieur» benzyle ou hydroxy- 40 alcoyle contenant de ?. à 4 atomes de carbone 71 03944 39 2081491 est un groupement alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ; Rg est un groupement alcoyle inférieur ou phênyle ; et R_ est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur ; y et 5 R2 est un groupement alcoyle inférieur, phênyle, 2-furyle, 2-pyrryle, 2-thiényle, 2,5-diméthyl-3-tniényle ou 2-thiényle substitué en 5 où le substituant est un groupement méthyle, le chlore, le brome ou l'iode ; 1ec sels d'addition d'acide non toxiques des composés dans 10 lesquels chacun de Z et R est un des groupements suivants % aminé, mono(alcoyl inférieur)aminé ou di(alcoyl inférieur)aminé ; et de ceux dans lesquels R est un groupement di(alcoyl inférieur) aminoéthyle et les sels de sodium et de potassium des composés dans 15 lesquels Z est un groupement carboxyle. 2. Un composé selon la revendication 1, de formule I, où R est un groupement -CH=N~R,-, ledit composé ayant la formule 20 :=N-R,. 25 dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 et est l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthylsulfonamide ou N,N-diméthyl-sulfonamide ; et Rç. est un groupement 30 NH-CO-NH_ -n- NH-CS-NH2 NH-C(NH)-NH, i NH-R, 6 NH-COOR- OU 35 NH-COR, 0R_ 8 /" rf V x- N -CH, / y -CH--OH 3. Un composé selon la revendication 1, de formule I, où R est un groupement (alcoyl inférieur)thio, ledit composé ayant la formule ^ 71 03-544 40 2081491 X cf. S-(alcoyl inférieur) dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 et est 10 l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthylsulfonamide, ou N,N-diméthyl-sulfonamide. 4. Un composé selon la revendication 1, de formule III, où Z sst le brome et est l'hydrogène, ledit composé ayant la 15 formule 20 dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 et est le chlore, le fluor, un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, 25 sulfonamide,. N-méthylsulfonamide ou N,N~diméthylsulfonamide. 5. Un composé selon la revendication 1, de formule II, où R2 est un groupement alcoyle inférieur, ledit composé ayant la formule 30 -c0--cf* •(alcoyl inférieur) o 35 dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 et est l'hydrogène, le chlore, le fluor, un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthylsulfonamide ou N,N-diméthyl-sulfonamide. 6. Le composé selon la revendication 1, de formule I, où X est 40 l'hydrogène et R est un groupement formyle. 71 03944 41 2081491 7. Un composé selon la revendication 1, de formule III, où est l'hydrogène, X est le chlore lorsque Z est un groupement méthoxy, ou bien X est l'hydrogène lorsque Z est un groupement carbamoyle . ou carbométhoxy. 5 8. Le composé selon la revendication 2, dans lequel X est l'hydrogène et R^ est un groupement -NHCOOCH^. 9. Le composé selon la revendication 3, dans lequel X est l'hydrogène et le groupement alcoyl inférieur est le groupement méthyle. 10 10. Une composition pharmaceutique comportant un di-N-^xyde de quinoxaline tel qu'il est défini dans l'une des revendications I,2,3,4,5,6,7,8 et 9 en mélange avec un véhicule pharmaceutique. II. Un procédé de préparation de di-N-oxydes de quinoxaline de formule 15 20 dans laquelle B est un groupement R ou -CH-R^ lorsque n est égal à zéro et B est un groupement r2 lorsque n est égal à 1 ; X est un substituant en position 6 ou 7 et est l'hydrogène, 25 le chlore, le fluor, un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, sulfonamide, N-méthylsulfonamide ou iî,N-diméthylsufonaside ; Z est l'hydrogène, un groupement carboxyle, c£rbo(alcoxy inférieur), carbamyle, le chlore, le fluor, le brc. • » un groupement (alcoyl inférieur} thio, {alcoyl inférieur} sulfinylé.. (alcoyl 30 inférieur)suIfonyle, hydroxyle, alcoxy inférieur, (âjcancyl inférieur)oxy, aminé, mono(alcoyl inférieur)aminé, di(alcoyl inférieur)aminé, triméthylammonium ou nitro-oxy • Rj est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur ; R est l'hydrogène, an groupement carbo(alcoxy inférieur;r 35 carbamyle, le chlore, le brome, le flucr, un groupement cyano, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur» sulfinyle, (alcoyl inférieur)sulfonyle, aminé, mono(alcoyl inférieur aminé, di (alcoyl inférieur) aminé, o/» * vi* -trifluoro(alcoyl inférieur), trifluoroacétyle, phênyle, cycloalcoyle, di(alcoyl 40 inférieur)aminoéthyle, -CO-R2# formyle ou -CH=N-R^ 71 03944 42 2081 où Rg est un groupes-terre nh-co--M-I2 _n- l2 5 NH-C (NH) -EH, nh-cs-kïi2 i o 2 NH-Rg oa nh-cooïlj ne-corg „?î n--ch2-ch2-oh 0R9 \ / lO où Rg est un groupement alcoyle inférieur, benzyle oa hydroxy- alcoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ; R- est un groupement alcoyle inférieur ou hydro::y-alcoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone ; Rg est un groupement alcoyle inférieur ou phênyle et 15 Rg est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur ; et R2 est un groupement alcoyle inférieur,phênyle, 2-furyle, 2-pyrryle, 2-thiényle, 2, 5-diméthyl-3-thiényle ou 2-thiényle substitué en 5 où le substituant est un groupement méthyle, le chlore, le îrrome ou l'iode ? 20 les ssls d'addition d'acide non toxiques des composés dans lesquels chacun ds Z et r est l'un des groupements suivants : aaiine, (aoBo(al?cyl inférieur) aminé ou di (alcoyl inférieur) aminé ; et de ceux où R est un groupement di(alcoyl inférieur)aminoéthyle et les sels de sodium et de potassium des composés dans 25 lesquels 2 est un groupement carboxyle ; caractérisé en ce que 15on fait réagir un benzofuroxane de formule •js dans laquelle X est tel ga'ii a 5-té défini précédemment» 35 avec un composé de trifluorométhyle de formule . g? _ - y dans laquelle est on groupement. -CO-CHLj-H, -CO-C^CO-R, ou -CH2-CO-E,' ? où R est un groupement carbamyls» carbo(alcoxy inférieur),, hydrosy 40 (alcoyl inférieur) -, trifluo.roacêtyle;- phênyle, cycloalcoyle, 71 03944 43 2081491 alcoyle inférieur, (alcoyl inférieur)thio, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) aminé, u.-, u*, -trifluoro(alcoyl inférieur) ; ou bien un groupement -CH(Z)R^ où Z est un groupement carbo(alcoxy inférieur), carboxyle ou carbamyle ; et est un groupement 5 alcoyle inférieur ; est un groupement phênyle, alcoyle inférieur, 2-thiényle, 2,5-diméthy1-3-thiényle, 2-furyle, 2-pyrryle ou 2-thiényle substitué en 5 où le substituant est un groupement méthyle, le chlore, le brome ou l'iode ; 10 R^ est un groupement alcoyle inférieur ou phênyle ; et, si besoin est, en ce que l'on forme les composés de formule I où R est un groupement (alcoyl inférieur)sulfinyle ou (alcoyl inférieur)sulfonyle en oxydant un composé de Formule I où R est un groupement (alcoyl inférieur)-mercapto ; 15 et, en ce que l'on forme les composés de Formule X où R est le chlore, le brome ou le fluor en faisant réagir un composé de Formule I où R est un groupement (alcoyl inférieur)-mercapto avec l'acide halohydrique correspondant, que, si besoin est, l'on fait réagir ensuite avec un cyanure de métal alcalin, l'ammoniaque, 20 une aminé de Formule R-NH2 ou un alcool de formule R-^'OH pour obtenir les composés de Formule I dans laquelle R est un groupement -CH, ou OR'» respectivement, et si besoin est, en ce que l'on transforme un composé de Formule I dans laquelle R est un groupement -CE^-R^ pour obtenir le 25 composé a-bromé, os-chloré ou a-fluoré correspondant, respectivement, que l'on peut faire réagir ensuite avec une solution aqueuse méthanolique de nitrate d'argent pour obtenir le composé correspondant de Formule I dans laquelle R est un groupement -CH-R^ -CH-Rj , OU -CH-R1 30 OH 0CH3 0-N02 ou bien faire réagir avec un sel de formule O M Ag - 0 - C - (alcoyl inférieur) ou avec un composé de formule HZ dans laquelle Z est l'ammoniac, 35 un groupement aminé ou cyano, pour obtenir les composés de Formule III dans laquelle Z est un groupement carbo(alcoxy inférieur), aminé, mono- ou di- ou tri (alcoyl inférieur)aminé ou cyano, le composé de tri(alcoyl inférieur) ammonium, si on le désire, étant transformé en un composé 40 de (alcoyl inférieur)thio et le composé cyané étant transformé, 71 03944 44 2081491 si on le désire, en composé de carboxyle, carbo(alcoxy inférieur) ou de carbamyle correspondant de Formule I, et après formation d'un composé de Formule I dans laquelle R est un groupement formyle, en ce que l'on fait réagir ledit composé 5 svec un composé capable de fournir le radical =N-R5 dans lequel est tel que défini précédemment, et,si besoin est, en ce que l'on forme leurs sels pharmacentiquement acceptables.