Brevet FR2100576A1 — publié le 19720324

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique,•à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés 5 de l'imidazoline répondant à la formule! 10 (I) dans laquelle R et R^ représentent l'hydrogène, le fluor ou le 15 chlore et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle. Selon lé procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir, sous atmosphère inerte et dans un solvant organique inerte, le composé de formule II 20 (II) 25 avec des composés de formule III ^0 (III) dans laquelle R, R1 et R^ ont les significations précédemment indiquées, et on hydrolyse ensuite le produit d'addition ainsi obtenu. 35 II convient de réaliser la première étape du procédé 71 23908 2 2100576 à une température comprise entre environ J>0 et 100°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction peut être effectuée sous atmosphère d'azote et en utilisant, comme solvant, un hydrocarbure, tel que l'hexane ou 5 l'heptane, ou un éther, tel que l'éther diéthylique ou de tétra-hydrofuranne. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple au moyen de l'eau, d'un acide minéral dilué ou d'une solution de chlorure d'ammonium. Le cas échéant, les composés de formule I peuvent être transformés 10 en leurs sels d'addition d'acides y à.partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Le composé de formule II, utilisé comme produit de . départ, est un composé nouveau ét il fait également partie de la présente invention de même que son procédé de préparation, qui 15 est décrit ci-après. Pour préparer le composé de formule II, on fait réagir le composé de formule IV - 20 N= (IV) IH avec des composés de formule V R2Li . (V) dans laquelle Rg représente un groupe alkyle à chaîne linéaire contenant de 1 à .4 atomes de carbone, sous atmosphère inerte et 25 dans un solvant organique inerte. On peut par exemple effectuer la, réaction sous atmosphère d'azote et dans un hydrocarbure, comme l'hexane ou l'heptane, ou dans un éther, comme l'éther diéthylique ou le tétra-hydrofuranne. On opère avantageusement à une température comprise 30 environ entre la température ambiante et 100°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel, la durée de la réaction pouvant être, par exemple, d'une demi-heure à 24 heures. Les composés répondant aux formules III, IV et V sont connus ou peuvent être préparés de manière connue à partir de 35 produits connus. 71 23908 3 2100576 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 5 N-lithium-2-(o-phény1-1i thium)-imidazoline-2 Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit, sous atmosphère d'azote, 7 .>3 6 (0,05 mole) de 2-phényl-imidazoline et 100 ml d'éther diéthylique anhydre. On y ajoute sous agitation, en l'espace 10 de 15 minutes, 9^ ml d'une solution 1,6 molaire de n-butyl-lithium dans de l'hexane (0,15 mole de n-butyl-lithium). On agite la suspension ainsi obtenue pendant environ 24 heures à la température ambiante ; on obtient ainsi la N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2. 15 Exemple 2 q-f o-(2-lmidazoline-2-yl)phényl]-benzhydrôl a) N-lithiurar 2-[o^ghenyl-1i thium};imidazoline^ 2 Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote et muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on 20 introduit 7,3 g (0,05 mole) de 2-phényl-imidazoline et 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y ajoute sous agitation, en l'espace de 10 minutes, 80 ml d'une solution 1,6 molaire de n-butyl-lithium dans de l'hexane (0,125 mole de n-butyl-lithium). On chauffe la suspension ainsi obtenue au reflux pendant environ 25 1 heure tout en agitant, ce qui donne la N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2. b) a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzhydrôl A la suspension obtenue à l'étape a) du procédé, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution 30 de 14,6 g (0,08 mole) de benzophénone dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes, puis on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par 100 ml d'eau. On obtient ainsi un produit solide que l'on sépare par filtration et que l'on re-35 cristallise dans un mélange à parts égales d'éther et d'isopro-panol, ce qui donne 1'a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzhydrôl 71 23908 4 2100576 fondant à l8l-l84°. Exemple 3 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzhydrôl On procède de la manière décrite à l'exemple 2, mais en utilisant 17,3 S de 4-chloro-benzophénone au lieu de la benzophénone j on obtient ainsi le 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]-benzhydrôl fondant à 134-136°. Exemple 4 Alcool 4-chloro-g-[o-(2-imidazoline-2-y1)phényl]benzylique A une suspension de N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2 obtenue à l'étape a) de l'exemple 2, on ajoute, en l'espace de 30 minutes, une solution de 11,2 g (0,08 mole) de p-chloro-benzaldéhyde dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe le mélange ainsi obtenu à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes, on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par 100 ml d'eau. On sépare la phase de tétrahydrofuranne, on la sèche sur sulfate de magnésium,on la filtre et on l'évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice en éluant avec tin mélange à parts égales de chloroforme et de méthanol ; on obtient ainsi l'alcool 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzylique. Exemple 5 Alcool 4-chloro-q-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényljbenzylique On procède de la manière décrite à l'exemple 4, mais en utilisant le benzaldéhyde au lieu du p-chloro-benzaldéhyde. On obtient ainsi l'alcool 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl) phénylJbenzylique. Les composés de formule I et leurs sels se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une action anorexigène. On a déterminé, chez le rat mâle Wistar, l'effet que les composés de formule I exercent sur la consommation de nourriture. La méthode utilisée est décrite, entre autres, par L.O. Randall et coll. [J. Pharmacol. exp. Therapeut., 129, 163 (i960)]. Les animaux, répartis en groupes de 10, sont privés 71 23908 5 2100576 de nourriture pendant 20 heures mais peuvent boire de l'eau "ad libitum". On administre le composé à essayer par voie orale, on fournit à fiouveau de la nourriture et on détermine, pendant une période de 1 à 4 heures, la quantité de nourriture consommée. 5 On compare la consommation des animaux soumis à l'essai à celle d'animaux témoins, traités uniquement avec le véhicule utilisé' pour dissoudre la substance à essayer. On constate que les composés de formule I exercent une action anorexigène ; les doses administrées pour l'a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phénylJbenzhy- 10 drol et pour le 4-chlqro-a-[o-imidazoline-2-yl)phényljbenzhydrol sont respectivement de 25 mg/kg.. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent par conséquent être utilisés comme anorexiants. La dose, quotidienne, comprise entre environ 15 75 et 750 mg, est de-préférence administrée en plusieurs doses unitaires d'environ 20 à 375 mg, 2 à 4 fois par jour, ou sous forme d'une préparation retard. — - ~ Les composés de formule I peuvent .être utilisés en thérapeutique, à l'état de.bases libres ou sous forme de sels 20 d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme acide minéraux appropriés, on peut citer, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique et, comme acides organiques appropriés, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, 25 l'acide maléique, l'aciderbenzène-sulfonique ou l'acide p-. toluène-suifonique. . . En tant que médicaments, les composés de formule I, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés soit seuls, soit en mélange avec les 20 supports et les excipients habituels, pharmaceutiquement acceptables. On peut mettre les composés de formule I, ainsi que leurs sels, sous des formes de présentation pharmaceutique -appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer les formes médicamenteuses appropriées, on tra-35 vaille la substance active avec des excipients,minéraux ou 71 23908 6 2100576 organiques appropriés. Comme excipients, on pourra envisager par exemple : pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc., 5 pour des sirops': des solutions de saccharose, de-sucre-inverti, de glucose, etc., pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le gly- cérol, des huiles végétales, 10 etc., pour des suppositoires : ' des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des aroma-15 tisants, etc., appropriés. La substance active peut être mise, par exemple'pour l'administration par la voie orale,sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante : de 1 à ^ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 20 10$ d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose, Exemplede composition pharmaceutique : comprimés 25 a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl] benzhydrôl Gomme adragante Lactose Amidon de maïs 30 Talc Stéarate de magnésium Alcool SD-30 ) .... en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la quantité de 25 substance active à administrer. 60 g 3 g 90 g 8 g 4 g 1 g 71 23908 7 2100576 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de 1'imidazoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R. (I) 10 15 20 dans laquelle R et R^ représentent un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, sous atmosphère inerte et dans un solvant organique inerte, le composé de formule II (II) 25 avec des composés de formule III 30 55 (III) dans laquelle R, R1 et R^ ont les significations données à la revendication 1, on hydrolyse ensuite le produit d'addition ainsi obtenu et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 71 23908 8 2100576 3.- Nouveau dérivé de l'imidazoline, caractérisé en ce qu'il répond à la formule II (II) NLi 10 15 en l'espèce la N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2. 4.- Un procédé de préparation de la N-lithium-2-(o-phényl-lithium)-imidazoline-2 spécifiée à la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule IV N= (IV) NH 20 avec des composés de formule V R2Li (V) 25 30 dans laquelle Rg représente un groupe alkyle à chaîne linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous atmosphère Inerte et dans un solvant organique inerte. 5.- Un médicament exerçant notamment une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau composé répondant à la formule I (I) 35 71 23908 9 2100576 dans laquelle R et R^ représentent un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore et R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe phényle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5 6.- Un médicament selon la revendication 5, caracté risé en ce que le principe actif est 1'a-[o-(2-imidazoline-2-yl) phényl]benzhydrôl, le 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl] benzhydrôl, l'alcool 4-chloro-a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl] benzylique ou l'alcool a-[o-(2-imidazoline-2-yl)phényl]benzylique. 10 7-~ Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif spécifié aux revendications 5 et 6,en mélange avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.