Brevet FR2081496A1 — publié le 19711203

La présente invention est relative à un nouveau dérivé de la benzothiénopyrimidine, à un procédé pour sa préparation et à ses applications, notaniment en -thérapeutique llumaine et vétérinaire. Le nouveau dérivé de ltinvention, 1a 2-éthoxy-4-exe-3,4,5,6,7, 8-hexahydro-( 1 )-benzothiéno-(2,3-d)-pyrimidine répond à la formule: L'invention comprend également les sels d'addition avec des acides et les dérivés d'ammonium quaternaire dudit dérivé. .N titre de sels, on citera notamment les sels hydrosolubles formés avec des acides minéraux ou organiques tels que chlorhydrate, phosphate, sulfate, acétate, benzoate, lactate, succinate, citrate, tartrate, fumarate, malonate, maléate, etc... L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7,-tétrahydro-benzo(b)thiophène- 3-carboxylique de formule avec l'ester éthylique de l'acide chloroformique Cl - CO - O C2H5 Le dérivé de formule (II) est déjà connu et sa préparation a été décrite, en particulier, par K. Gewald, E. Shine et H. Bottcher dans Chem. Ber. 99 (1966) page 94. Suivant un mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on effectue la réaction, de préférence à chaud, en présence d'un excès de chloroformiate d'éthyle et on obtient directement le dérivé de formule (I) cherché. Suivant un autre mode de mise en oeuvre, on effectue la réaction en présence d'un solvant organique inerte, par exemple le to luène, et d'un carbonate de métal alcalin, notamment le carbonate de potassium, obtenant ainsi d'abord l'amide de l'acide 2-(s-carbé- thoxy-amino)-4,5,6,7-tétrahydro(b)-thiophène-3-earboxylique de formule Ce dernier est ensuite cyclisé par chauffage avec un excès de chloroformiate d'éthyle. On obtient les sels d'addition et les dérivés d'ammonium quaternaire du dérivé de formule (I) par des procédés bien connus des spécialistes. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration du procédé de préparation du composé suivant l'invention. kYESFLE 1. On chauffe pendant cinq heures au reflux une solution de 5 g d'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3 carboxylique (II) dans 150 mi d'ester éthylique de l'acide chloroformique. On évapore ensuite la solution sous pression réduite. On obtient un résidu huileux qui cristallise lentement. Par recristallisation dans un mélange benzène-éther de pétrole (1/4), on obtient des aiguilles incolores de 2-éthoxy-4-oxo-3,4,, 6,7, 8-hexahydro-( 1) benzothiéno-(2,3-d)-pyrimidine (I) dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 101-1020C. EXEMPLE 2. (a) On chauffe pendant quatre heures au reflux, 10,0 g d'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-carboxylique (II), 5,0 g de chloroformiate d'éthyle, 10,0 g de carbonate de potassium CO3K2 finement pulvérisé et 200 ml de toluène. Une fois la solution refroidie, on filtre, on lave le précipité par de l'éther de pétrole et on le sèche. Après plusieurs lavages avec de l'eau chaude, on fait recristalliser le précipité dans de l'éthanol. On obtient ainsi 10,6 g d'amide de l'acide 2-(N-carbéthoxy-amino)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo(b)thiophène-3-carboxylique (III) sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 210-2120C. (b) On fait bouillir pendant cinq heures au reflux 1,0 g du corps obtenu sous(a) dans 70 ml de chloroformiate d'éthyle. On éva pore ensuite sous pression réduite. On obtient un résidu iiuileux qui cristallise spontanément à l'air sous forme de drisnaux blanc sale. Après recristallisation dans un mélange de benzene et d'éther de pétrole (1/4), on obtient 0,5 g de 2-éthoxy-4-oxo-3,4,5,6,7,8- hexahydro-(1)-benzothiéno-(2,3-d)-perimidine (I) sous forme d'ai guilles incolores dont le point de fusson, dét@mine j Glos Koefler est de 101-1020C. Le dérivé de l'invention possède des propriétés pharmucologi- ques int6ressantes, notamment anti-inflammaterre et antalgique, qui le rendent précieux en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier une activité anti-inflammatoire et antalgique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé (t'- ammonium quaternaire pharmacoutiquement accéptable de celui-ci. On donnera ci-apres, les résultats d'une étude toxicologique, pharmacologique et clinique, montrant l'intérêt thérapeutique remarquable du dérivé de l'invention. 1 - Etude toxicologique. Cette étude a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité chronique, la toxicité sub-chronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale, et a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance du compose de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24 h déterminée selon la méthode de Miller et Tainter, chez la souris Swiss, est de 185 mg/kg. 2 - Etude pharmacologique. Elle a porté notamment sur les actions anti-inflammatoire et antalgique du composé de l'invention. A - Action anti-inflammatoire. (a) Méthode de l'oedème localisé provoque par la carragénine. Une solution aqueuse de carragénine est injectée dans les flé- chisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat (Temps O). Les animaux du lot graité reçoivent en outre 5 mg/kg un dérive de l'invention par la voie intrapéritonéale une heure avant et en méme temps que l'injection de l'agent nnlogogène, puis une heure et deux heures-et-demie après. Les mesures ont été effogtuées à l'aide du micromètre de Moch aux temps 0, une heure, dieux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de carragénine. Ces mesures permettent de déterminer, en fonction du temps7 le pourcentage d'activité antiminflammatoire par rapport au lot té moin e ces pourcentages sont de 40 ce à la première heure, de 47 % à la deuxième heure, de 52 p à la troisième heure et de 54 dj à à la cinquième heure. (b) Méthode de l'ocdème généralisé à l'ovalbumine. Une injection intrapéritenéale simultanée d'ovalbumine et d'une solution aqueuse de bleu Evans est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os 25 mg du dérivé de l'invention une heure avant et en meme temps qv l'ovalbumine. L'intensite du phénomène inflammatoire provoqué est notée pa: Un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome in- flammatoire On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedémateuse par rapport au témoin : ces pourcentages ont été de 70 ss à la deuxième heure et de 56 ,0 à la troisième heure. (c) Méthode des pellets de coton. Après anesthésie du rat, un pellet de coton stérile est implan- té à la racine dorsale de chaque membre. Aux animaux du lot traité, on administre le dérivé de l'inven- tion à la dose de 5 mg/kg par la voie intramusculaire, trois fois le premier jour, quatre fois le second, soit sept injections en quarante-six heures A la quarante-huitième heure après l'implantation, les animaux sont sacrifiés. Les pellets qui avaient été pesés avant la pose sont pesés de nouveau après leur extraction et après séchage pendant dix-huit heures à l'étuve. On détermine ainsi, par rapport aux animaux non traités, le pourcentage moyen de diminution de la réaction oedémateuse qui est de 34 % B - Action antalyique. (a) Test de irostem Anderson et De Beer (Fed Procod., 18 1959, 412, 1, 626). L'injection intre-péritoaéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administra- tion d'une dose de 25 mg/kg du dérivé de l'invention, per os, trente minutes avant l'injection d'acide acétique fait diminuer, dans les trente minutes suivantes, le nombre de ces mouvements. Les résultats montrent que le pourentage moyen d'antalgie obtenu est de 71 %. (b) Méthode de la stimulation mécunique, suivant la techmique de Haffner (Dcertsch, Acd. Wirsch, 1959, 55, 731-733). Une pince à forcipressure est placée à la base de la queue d'une souris. On note alors le nombre de morsures que l'animal se porte en essayant de se déb;,rrasser de la pince. La diminution du nombre de morsures avant et après administration per os de 25 mg/kg du produit à tester permet de déterminer le pourcentage d'antalgie produit qui est de 72 % après trente einutes, de 71,7@ après une heure, de 69,4 après deux heures et de 57 % après trois heures. Les résultats de cette étude montrent que le médicament de l'- invention peut être utilement employé en tant qu'anti-inflammatoire et antalgique. il est avantageusement formulé en doses unitaires pour l'administration par voie orale, telles que comprimés, comprimés dragél- fiés ou gélules, pour l'administration par voie rectale, telle que suppositoires, et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable. Dans ces formes pharmaceutiques, le principe actif est associé aux véhicules ou excipients usuels appropriés Chaque dose muntaire peut contenir, par exemple, de 0,050 à 0,500 g de principe actif et les quantités de celui-ci journellement administrables peuvent varier notamment de 0,05 à 1,50 g. On donnera ci-apres, à titre d'exemples non limitatifs. quelques formulations du médicament de l'invention 1 - Comprimes. 2-éthoxy-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-(1) benzothiéno-(2,3-d)-pyrimidine 0,300 g Stéarate de magnésium 0,007 , Lévulose 0,005 g Polyvinyl pyrrolidone 0,010 g 2 - Comprimés dragéifiés. Noyau 2-éthoxy-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro (1)-benzothiéno-(2,3-d)-pyrimidine 0,250 g Tale 0,005 g Glucose 0,010 g Enrobage Gomme laque 0,010 g Gomme arabique traces Talc 0,010 g Cire blanche 0,005 g Glucose q.s.p. 1 comprimé 3 - Capsules. 2-éthoxy-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro (1)-benzothiéne-(2,3-d)-pyrimidine 0,250 g Stéarate de magnésium 0,015 g 4 - Suppositoires. 2-éthoxy-4-oxo-3 ,4,5 ,6,7, 8-hexahydro- (1)-benzothiéno-(2,3-d)-pyrimidine 0,300 g Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire 5 - Ampoules injectables. 2-éthoxy-4-oxo-3,4, 5,/;,7,8-hexal-uro- (1)-benzothiéno-(2,3-d)-pyrimidine 0,100 g Solvant isotonique q.s.p. 3 ml 3 - étude clinique. Administré à de nombreux patients, le médicament de l'invention a montré une action nettement favorable sur tous les phénomènes inflammatoires et douloureux, quelle qu'en soit l'étiologie. Son action rapide et prolongée, son absence de réactions secondaires, sa bonne tolérance, notamment vis-à-vis du tractus digestif, en font un médicament efficace et pouvant être, sans inconvénient, utilisé au cours de traitements prolongés. Observation N 1. r. Jet A...., age de 36 ans, consulte pour des douleurs dentaires. A ltexamen, on constate une tuméfaction de la gencive, dure et douloureuse, avec gène fonctionnelle, et une-réaction d'ostéite du maxillaire inférieurs il n'y a pas d'hyperthermie; on diaguosti- que un abcès dentaire complique. On lui prescrit le médicament de l'invention de la formule N 2 précitée, à raison de trois comprimés dragéifiés par jour, pendant trois jours, sans aucun traitement associe. Les résultats sont très bons sur la douleur, qui s'atténue dès les premières heures, tandis que les phénomènes inflammatoires disparaissent totalement au bout du deuxième jour de traitement. Résultats et tolérance excellents. Observation N 2. elle Nicole A..., âgée de 28 ans, consulte pour céphalées et douleurs frontales. il s'agit d'une sinusite frontale. On constate une rhinorrhée, une réaction des sinus avec céphalée frontale et douleurs à la pression des points sinusaux La température est de 37,50C. On lui prescrit les comprimés de l'invention, de la formule No 1 précitée, à la dose de trois comprimes par jour pendant une semaine. A la fin de la première journée de traitement, les douleurs sont moins vives. Au deuxième jour, la patiente ressent une impression de dégagement des sinus, et la rhinorrhée devient plus abondante. En même temps, la barre frontale disparaît entièrement. Résultats et tolérance excellents. Observation N 3. Nelle Claudine F..., âgée de 20 ans, se plaint de blocages répétés du genou à la suite d'une séance d'entralnement sportif. On diagnostique une lésion meniscale interne du genou gauche. il est nécessaire de procéder à une meniscectomie interne du genou gauche. Après l'intervention, les douleurs sont violentes; on lui administre les capsules de la formule N 3 précitée à la dose de trois par jour. L'effet antalgique est net et rapide dans les suites d'une intervention très douloureuse; en moins de vingt-quatre heures, les douleurs disparaissent totalement. Résultats et tolérance excellents. Observation N0 4. Nr. François P..., âgé de 26 ans, souffre d'une rupture souscutanée du tendon d'Acnille. Les douleurs sont très vives, l'oedème important avec impossibilité de l'extension. plantaire du pied. O procède à une tenorraphie du tendon d'àchlle, suivie d'une immobilisation platrée. Les douleurs post-opératoires étant très vives, on administre au patient deux injections intra-musoulaires par jour dLi soluté in jectable de la formule N 5 précitée. Les douleurs se font rapidement moins intenses et disparaissent complètement au bout de quarante-huit heures. Résultat et tolérance excellents. Observation N 5. Mr. Jacques R âgé de 22 ans, consulte pour de vives douleurs à la marche. A l'examen, on constate un diastasis tibiopéronier droit consécutif à un traumatisme vieux de trois mois. Il y a un oedème important et raideur du membre. On pratique une arthrodèse de la tibiopéronière inférieure On lui administre après l'intervention le médicament de l'in- vention de la formule N0 1 précitée à la dose de trois comprimés par jour. L'action est nette sur la douleur, qui est modérée le premier jour, pour disparaltre totalement au bout de quarante-huit heures Résultat et tolérance excellents. Observation N0 6. Mr. Jean S..., âgé de 1 4 dans, consulte pour de vives douleurs à la base du troisième doigt de la main gauche, consécutives à un coup de pied reçu sur la main pendant qu'il s'amusait avec des cama rades. La plaie présente un aspect inflammatoire. Les douleurs in- cessantes empechent le sommeil Il est diagnostiqué une fracture ouverte de la première phalan- ge du médius gauche. En même temps qu'une antibiothérapie de couverture, on lui administre journellement deux suppositoires de l'invention, de la formule N 4 précitée. Dès le lendemain, les douleurs cessent, per mettent au malade de retrouver un sommeil perdu depuis deux jours L'inflammation regresse et disparaît au bout du troisième jour de traitement. Résultat et tolérance excellents. Les résultats de la présente étude permettent de conclure a-ueS bénéficiant d'une excellente tolérance biologique et clinique, le médicament de l'invention produit d'excellents résultats thérapeu- tiques. Par ses actions antalgique et anti-inflammatoire, il entraîne une sédation rapide des phénomènes inflammatoires douloureux. Il est utilement prescrit dans les affections stomatologiques inflammatoires et donlourouses, suites d'avulsions dentaires, ahcês dentaires, odontalgies, dans les douleurs d'origine rhumatismale, lors d'arthroses, de lombalgies, de sciatiques, de rhumatismes musculaires, de névralgies, dans les affections de la sphère otorhino-laryngologique (angines, laryngites, rhinopharyngites, pharyngites, sinusites, otites), dans les douleurs observées en pathologie traumatologique, lors de contusions, entorses, fractures, traumstismes divers, suites dtintervention chirurgicale. - REVENDICATIONS I - La 2-éthoxy-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-(1)-benzothiéno- (2,3-d)-pyrimidine de formule : ses sels d'addition avec des acides et ses dérivés d'ammonium quaternaire. 2 - Un procédé de préparation du dérivé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amide de l'acide 2-amino 4,5,ó,7-tétrahydro-benzo(b)thiophène-3-earboxylique de formule : avec tester éthylique de l'acide chloroformique Cl - CO - O C H 3 - Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu' on effectue la réaction en présence d'un excès de chloroformiate d'éthyle et on recueille directement le dérivé de formule (I). 4 - Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réactionen présence d'un solvant organique inerte et d'un carbonate de métal alcalin obtenant ainsi ltamide de l'acide 2-(hT-carbéthoxy-amino)-4,5,6,7-tétrahydro(b)-thiopllène-3- carboxylique de formule et on cyclise ensuite le dérivé de formule (III) par chauffage avec un excès de chloroformiate d'éthyle pour obtenir le dérivé de formule (I). 5 - Un médicament présentant en particulier une activité anti inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,dc la 2-éthoxy-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro- (1)-benzothiéno-(2,3-d)-pyrimidine ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ceile-ci. 6 - Un médicament suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est présenté sous la forme de doses unitaires pour l'ad- ministration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés. 7 - Un médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,050 à 0,500 g de principe actif.