Brevet FR2092072A1 — publié le 19720121

La présente invention concerne une nouvelle famille de composés qui sont des produits de réaction résultant de la combinaison chimique d'une 4-sulfanilyl phényl urée avec un composé organique contenant la liaison amido - G - 5 Bien que leur structure n'ait pas été complètement élu cidée, les composés sont apparemment des complexes d'addition moléculaire dans lesquels la proportion de la 4-sulfanLlylphénylurée par rapport au composé amido est dans le rapport de petits nombres entiers. Cette hypothèse de structure est étalée par l'observation 10 que la formation des composés n'est pas supportée par des produits secondaires comme cela est caractéristiqué dans les réactions de métathèse et de substitution. Le fait que les nouveaux complexes d'addition sont des entités distinctes ayant une composition chimique définie est supporté par les données analytiques constantes 15 et les points de fusion étroits des produits purifiés. En conséquence, les nouvelles entités chimiques selon la présente invention peuvent être désignées comme suit : 0 Jl NH-C-NH2 0 H R R chacun des R étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone ; ou S02—/ \—f-C-HH2 , (CH3)2U-C-R 0 20 R étant comme précédemment ; ou 71 14169 2092072 0 ^■2~\ ■ /—S02" ^>—N-C-KH2, , VS-C=0 I R R étant comme précédemment et n étant un entier de 2 à 4 ; ou MH2— —1-G-WH2 , 0 XCHpN C m) Vu_c=û i R R étant comme précédemment et m étant un entier égal soit à 2, soit à 4 ; ou m. // % 0, TT 0 H II N-C-BH2 , HC ÇH C=0 Des structures entrant dans les formules générales ci-5 dessus comprennent les complexes d'addition de la 4-sulfanilyl-phénylurée avec les différents composés amido—organiques indiqués ci-après. Les. structures sont données dans la forme tautomère cé-tonique ; il apparaîtra à l'homme de l'art que les composés peuvent exister aussi sous la forme tautomère énolique. 10 Composé 1 ' CIL 71 14169 2092072 Composé 2 m c2h5 "h Composé 3 m CH: 5 11 Composé 4 Composé 5 °3H7 CH, 0 ii HH 2 5 2H5 Composé 6 CH. CH. N - C - H h 0 Composé 7 CH. CH. 3>N - G - C2H5 0 Composé 8 0E3> - O - OH, ohî 0 3 Composé 9 CH - C - C,H7 nn it J ( 3 0 71 14169 4 2092072 Composé 10 CH - C - (ML, CH_^ » 6 13 3 0 Composé 11 CH, I 3 .N CH. C=0 CH0 CH. Composé 12 CH, I 1 .N CH. C=0 5 Composé 13 Composé 14 —/CH2 ■CH; H t .N CH I CH ^C=0 CH CH HC vc=o UT c2h5 Composé 15 „CH HC \ \ CH ïf C=0 71 14169 5 2092072 Composé 16 Composé 17 Le groupe préféré de composés qui peuvent former des complexes d'addition avec la 4-sulfanilylphénylurée sont la 4,6-5 diméthyl-2-hydroxypyrimidine, composé 1 ; le N,N-diméthylforma-mide, composé 6 ; le NfN-diméthylacétamide, composé 8 ; la 1-méthyl-2-pyrrolidinone,. composé 11 et la 1-méthyl-2-pyridone, composé 12. En général, on prépare les composés en mettant en contact 10 la 4-sulfanilylph.énylurée et le composé amido organique. La réaction est commodément conduiteen présence éventuelle d'un solvant organique, normalement liquide dont des exemples sont le diméthoxy-éthane, le diméthylformamide, l'acétone, le diéthyl éther, la méthyléthylcétone et analogues. La température de la réaction est 15 comprise entre la température ambiante et environ 1002C et la réaction est terminée quand tous les réactifs sont dissous, ce qui demande environ 30 minutes à trois heures. Il n'y a pas besoin de solvant quand le.composé amido organique est un liquide à la température de réaction. 20 Les réactifs se combinent en proportion moléculaire simple dont le rapport est de petits nombres entiers, ces proportions étant de préférence au moins une molécule de composé amido par molécule de 4-sulfanilylphénylurée. °phR i 5 .n CH2 ^t!=0 ch2 ch, CH2 C=0 0Ho CH, 71 14169 6 2092072 Les complexes d'addition selon l'invention sont utilisables dans le traitement et la prophylaxie de la maladie de Marek, pour éviter la maladie et la mort de la volaille aussi bien que pour diminuer l'incidence des foyers lymphoprolifératifs et des 5 lésions du type inflammatoire qui y sont associées. La maladie de Marek est une maladie lymphoproliférative hautement infectieuse de la volaille, spécialement des poulets. Elle est également connue sous le nom de leucose neurale. Les agents qui causent cette maladie sont de nature virale avec un 10 virus du type DMA impliqué comme facteur étiologique. La maladie de Marek est cliniquement apparente chez les oiseaux avant la maturité sexuelle, c'est à dire avant la ponte du premier oeuf. Les manifestations cliniques peuvent être l'un des signes suivants : paralysie régionale ou généralisée, diarrhée avec souillure fécale 15 des plumes abdominales postérieures, pertes de poids, dyspnée, cécité, gonflement du ventre ou mort. Les lésions apparentes sont l'une ou plusieurs des suivantes : nerfs périphériques ou follicules des plumes infiltrés de lymphocyres ; lésions lymphoprolifératives,microspiques à plu-20 sieurs mm de dimension dans l'un quelconque des tissus du corps, mais principalement dans le foie, la rate, le rein, les gonades, le coeur, le proventricule, les muscles de la poitrine, la peau et les nerfs. Le Département d'Agricule des Etats-Unis d'Amérique 25' estime que la maladie de Marek cause une perte annuelle de 200 millions de dollars à l'industrie de la volaille aux E.U.A. Cette perte est due à la mortalité et à la morbidité et au rejet des carcasses d'oiseaux comme étant impropres à la consommation humaine. Ce rejet est dû à la présence de foyers lymphoprolifératifs. 30 A cet égard, les composés se sont montrés efficaces contre la maladie de Marek quand ils sont administrés à des poulets par voie orale à raison de 0,002 à 0,1 % en poids basés sur la quantité de composés dans la nourriture des poulets. Les composés peuvent aussi être administrés par voie orale par l'eau de boisson à raison 35 de 0,0001 à 0,01 $ en poids. Un avantage extrêmement utile et inattendu de ces complexes d'addition est leur solubilité dans l'eau et i i k. 71 14169 7 2092072 autres solvants polaires, ce qui les rend faciles à administrer sous forme d'eau de boisson. Les composés peuvent aussi être utilisés dans des compositions de suppléments alimentaires contenant d'environ 5 2 à 40 fo en poids des composés. Environ 0,5 à 2,5 kg de ce supplément sont introduits dans une tonne de nourriture de la volaille par l'industrie pour obtenir la dose désirée d'emploi. Les diluants ou supports qui peuvent être utilisés dans ces suppléments d'alimentation de la volaille sont des addi-10 tifs ingestibles par voie orale comme la farine de maïs, les grains de distillerie séchés, les coquilles d.'huitres broyées, les résidus de fermentation de farine de citron, le son et autres parties grossières — du froment, les mélasses, le gluten de froment , la farine de soja, la farine de soja décortiqué, 15 la chaux broyée, les mycelia de fermentation, les substances végétales comestibles et analogues. On préfère les supports nutritifs... parce que l'aliment terminé en tire bénéfice. Des exemples de suppléments alimentaires typiques contenant les composés de l'invention sont : phényl 4-sulfanily3/urée, 4,6-dxméthyl-2-hydroxy pyrimidine 3,0 Amprolium 25,0 Son de froment 72,0 . - (B) 25 4-sulfanilylphénylurée, N,N-diméthylacétamide 5,0 Gluten de froment 95,0 (°) 4-sulfanilylphényluré e, 1-méthyl-2-pyrrolidinone 20,0 Farine de germe de maïs 40,0 30 Grains de distillateurs de maïs 40,0 Les exemples qui suivent illustrent l'invention : Exemple 1 4-sulfanilylphénylurée, 4,6-diméthyl-2-hydroxy pyrimidine Une suspension de 485 mg de 4-(N-sulfanilyl)phénylurée BAD ORIGINAL 71 14169 8 2092072 dans 5 ml de diméthoxyéthane est chauffée au bain de vapeur et additionnée sous agitation de 267 mg de 4,6-diméthyl-2-hydroxy~ pyrimidine. Il se produit une dissolution presque complète puis précipitation du complexe. Le mélange est chauffé à reflux pendant 5 quelques minutes, puis refroidi et le complexe est recueilli par filtration. Le rendement en 4-sulfanilylphénylurée, 4,6-diméthyl-2-hydroxy pyrimidine est 570 mg, P.F. 193—195QG. Analyse : calculé pour C^I^N^S : C 54,93 ; H 5,10 ; N 16,86. Trouvé : C 55,39 ; H 5,22 ; N 16,89. Le spectre de RMN 10 dans le deutériodiméthyl suifoxyde indique aussi un complexe 1:1. Exemple 2 4-sulfanilylphénylurée, N,N-diméthylformamide 1 g de 4-(N-sulfanilyl)phénylurée est dissous par chauffage dans 2 ml de N,N-diméthylformamide. Par refroidissement, des 15 cristaux du complexe 1:1 se séparent et sont recueillis par filtration et lavés avec du diméthylformamide et de l'éther. Ce complexe fond progressivement de 1102 à 130^0 avec resolidification ultérieure et refusion à 212-2142C. Le spectre de BOT indique un complexe 1:1 identifié comme étant du 4-sulfanilylphénylurée, N,N-20 diméthylformamide. Exemple 3 4-sulfanilylphénylurée, N,N-diméthylacétamide En opérant comme dans l'exemple 2, on chauffe de la 4-(N-sulfanilyl)phénylurée dans du N,N-diméthylacétamide. On obtient 25 un complexe 1:1 ayant un point de fusion de 105-1082C identifié comme étant du 4-sulfanilylphénylurée, N,N-diméthylacétamide. Exemple 4 4-sulfanilylphénylurée, 1-méthyl-2-pyrrolidinone A une solution de 200 mg de 4-(suifanilyl)phénylurée dans 30 0,5 ml de 1-méthyl-2-pyrrolidinone, on ajoute 2 ml d'acétone et 10 ml d'éther. Le complexe 1:1 se sépare sous forme d'une huile qui cristallise peu à peu. P.P. 1702C avec ramollissement préalable. Exemple 5 4-sulfanilylphénylurée, 1-méthyl-2-pyridone bad original 71 14169 9 2092072 En opérant comme dans l'exemple 4, on chauffe de la 4-(N-sulfanilyl)phénylurée avec de la 1-méthyl-2-pyridone. On obtient un complexe 1:1 ayant un point de fusion de 142-144QC, identifié comme étant du 4-sulfanilylphénylurée, 1-méthyl-2-pyridone• 14169 10 2092072 Revendications Nouveau complexe choisi dans le groupe formé par m V —so ^ 0 II -c-nh„ , chacun des R étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé rieur ayant 1à6 atomes de carbone, * V-SO ^ 0 h ii -c-nh2 , (0hx)on-c-r j c- n 0 R étant comme précédemment, SO, / s-c-nh2 , ( r R étant comme précédemment et n étant un entier de 2 à 4, nh, ^—so^c v— n-c-nh. I R R étant comme précédemment et m étant égal à 2 ou 4, et 71 14169 11 2092072 ,ch : N-C-ML, HC ÇH 2 ^ C=0 2. Nouveau complexe qui comprend de la 4-sulfanilylphénylurée en addition moléculaire avec un composé organique contenant un groupe amido 0 >N - C - le rapport molaire de la 4-sulfanilylphénylurée au composé organique étant en petitsnombres entiers. 3. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé organique choisi correspond à la formule 0 M - m ïr chacun des R étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone. i 4. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé organique choisi correspond à la formule : (CH,)0N-C-R ^ d \\ 0 R étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone. 5. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé organique choisi correspond à la formule : u-c=o i R R étant de l'hydrogène ou tin radical alcoyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone et n étant un entier de 2 à 4. 6. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé organique choisi correspond à la formule : 71 14169 12 2092072 R étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone et m étant égal à 2 ou 4. 7. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé organique choisi correspond à la formule : ,CH HC ÇH x ' C=0 5 8. Produit obtenu en faisant réagir une 4-sulfanilylphénylurée avec un composé organique amido contenant un groupe : 0 - C - ledit composé organique étant : HN R TU , (CH5)2N-Ç-R , /(CH2)^ o w I R vjj-cio I R ou HC CH n- -c=o 10 R étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, n étant un entier de 2 à 4 et m. étant un entier égal à 2 ou 4. 71 14169 13 2092072 Produit obtenu se3.on le procédé de la revendication 8, le procédé étant en outre caractérisé en ce qu'on fait réagir la sulfanilylphénylurée et le composé organique amido dans des proportions molaires simples dans le rapport est en petits nombres entiers. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce qu 'on fait réagir la 4-sulfanilylphénylurée et le composé organique amido dans tua rapport molaire 1:1. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe formé par : 0 chacun des R étant de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, m2^\ ~S02~ R étant comme précédemment, 0 y~lS°2-^ ^>—I-C-KH2 , ,(CH2)^ I R R étant comme précédemment et n étant un entier de 2-4, 71 14169 14 2092072 i R R étant comme précédemment et _m étant un entier, 2 ou 4, et caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-sulfanilylphénylurée et un composé organique amido choisi dans le groupe formé par : 0 10 M HN ¥ R' et (CH^N-C-R , ,(CH2)^ , /(OH)S^ , o Vn-C=0 V.N-C=0 R R étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, n étant un nombre entier de 2 à 4 et m étant un entier égal à 2 ou 4, les réactifs choisis étant combinés, si on le désire en présence d'un solvant en quantités dans un rapport molaire simple, dont le rapport est en petits nombres entiers, à une température allant de la température ambiante à 1002C. 12.A titre de médicament nouveau, un complexe selon l'une des revendications 1 à 10.