Brevet FR2074576A1 — publié le 19711008

La présente invention concerne un nouveau produit agissant comme cholérétique, anticonvulsivant. et sédatif. Le déhydrocholate de sodium est un cholérétique bien connu ; l'invention a pour but principal d'obtenir un produit plus actif. On est parvenu à ce résultat en préparant le trifluorométhyl-31 phényl-1 méthyl-2 propanol-1 de formule : °P3 OH J— CH - OH - OH, i 3 CRj La synthèse de ce composé peut être réalisée, par exemple, en faisant réagir le magnésien d'un halogéno-3 triflue-rométhylbenzène sur 1'isobutyraldéhyde. 10 Le produit obtenu est un liquide ineelore de poin"1: d'ébullition 112°0 sous 15 Torr, identifiable par sa teneur en fluor, son indice d'hydroxyle et les bandes d'absorption dans 1'infra-rouge de fréquences suivantes : 3485, 1383, 1367, 1327, 1163, 1125, 799, 702 cm"*'', Il peut être préparé, par exemple, 15 de la manière suivante, les parties indiquées s'entendant en poids sauf mention contraire : On dissout 100 parties de bromo-3 trifluorométhyi benzène dans 300 parties an volume à:éther diéthylique sec et ajoute 11 parties de magnésium en tournures. La réaction est 20 amorcée au moyen de 2 parties d:iodure d'éthyle. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 2 heures à la température du reflux. On coule ensuite en 45 minutes, peu à peu, 37 parties d'isobutyraldéhyde de manière à maintenir le reflux et chauffe encore 3 heures 30 après la fin de l'introduction. La solution 25 éthérée est alors hydrolysée par introduction dans un mélange de 850 parties de glace et de 165 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré. Après séparation de la phase éthérée} lavage à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin séchage, ilw wjjflfli5wrj.il,n 1 ' éther est évaporé ; le résidu 30 est distillé et la fraction de point d'ébullition compris BAn ooiginAL I i 70 00342 2 2074576 entre 108 et 1Î2°C sous 15 Torr est soumise à une rectification dans une colonne Vigreux munie d'une tête à reflux réglable. La fraction de point d'ébullition 112°G sous 15 Torr est constituée de trifluorométhyl-35 phényl—1 méthyl-2 propanol-1 prati-5 quement pur. C'est un liquide incolore, insoluble dans l'eau, mais miscible dans l'huile d'olive, dont l'analyse élémentaire correspond à la formule II rut e C^H, 11 I J J PROPRIETES TOXIGOIOG-IQ.UES ET PHARMaGOLOC-IQUES Le composé selon l'invention s'est révélé très peu 10 toxique : administré chez le ratr par voie orale, à la dose de 900 mg par kg de poids d'animal, aucune mortalité n'a été observée. Sa principale activité pharaacologique est son action sur la cholérèse, action qui peut être mise en évidence 5 par le test d'activité cholérétique chez le rat* Cette technique consiste à déterminer, chez le rat préalablement anesthésié, le pourcentage d'augmentation de la cholérèse de base après administration des produits à étudier, On utilise des rats Sprague Dawley femel3.es, mis à jeun seize heures avant l'essai et ré-20 partis par groupes de 5 animaux, Après anesthésie à l'uréthane à la dose de 1 g/kg i.p. et laparatomie exploratrice, on cathé-térise le cholédoque par une fine canule de polyéthylène dont l'extrémité libre plonge dans une égrowette de 10 ml graduée au 1/lOe, 25 La cholérèse est relevée toutes les 30 minutes pen dant une période d'observation témoin A de 2 heures puis on administre le produit à 3 doses différentes, chaque dose étant administrée à 5 rats. On mesure ensuite toutes les 30 minutes la quantité de bile excrétée pendant les 2 premières heures 30 (période B) puis les 2 heures suivantes (période 0). On établit par groupe de traitement de cinq animaux le pourcentage d'augmentation ou de diminution des eiiolérèses moyennes B et C par rapport à la cholérèse moyenne témoin A. L'activité du produit sur la cholérèse du rat est 35 exprimée par le pourcentage de variation de la quantité moyenne bad original f 70 00342 3 2074576 de bile excrétée d'une part pendant les 2 heures suivant son administration (période B), d'autre ;:art pendant les 2 heures suivantes (période q) par rapport à la quantité moyenne exorét' pendant 1er- 2 heures témoins (péricie A). Ces v^riati^ns du débit biliaire par rapport à la période a s 1tx^riaent par les formules suivantes : Période B : variation du débit biliaire en fc : 3 - A \ -nr' A Période 0 : " " " : C - A x JC- a Administré au rat par voie orale, le composé oeion l'invention augmente, dans le test décrit, la cholérèse les proportions suivantes : doses mg/Kg Période P Période 0 100 25 0 f °00 51 *' 400 56 19 Cette action cholérétique est très supérieure à celle observée par exemple avec le déhydrocholate de sodium pris comme produit de référence. Dans le même test, ce produit n'augmente le débit biliaire, par exemple à la dose de 400 mg/kg, que de 21% po.ur la période E et de Ofo peur la période C De plus le produit selon l'invention possède une acticn anticonvulsivante qui peut être démontrée par exemple par le test de l'électrochoc supramaximal ou par celui des convulsions provoquées par le pentétrazol. APPLICATION SN THERAPEUTIQUE HUMAIHE Le trifluorométhyl-3' phényl-1 méthyl-2 propancl-t peut être utilisé en thérapeutique humaine par exemple sous forme de gélules dosées de 100 à 500 mg, comme cholérétique et antispasmodique ; la dose usuelle est de 3 à 4 gélules par jour. 70 00342 4 2074576 H m i\i *■ °x Nouveau médicament agissant comme -j.'ivléi-étique, anti-convulsi^ant et sédatif constipé ,.u contenant le trif luorornéthyi-35 phënyl-1 métfc.yi~ 2° ; Procédé de préparation du triilaorov^"oiijZ.-3' phényl-1 méthyl-2 propanol-1 qui consiste à -onianser le magnésien d'un halogén>-3 trifluoroiaéthylbeira^ii*- avec 1! isobutyral-déhyde et à hydrelyser le proàuc.. BAD ORIGINAL