Brevet FR2068531A1 — publié le 19710827

On sait que des hétérosides cardiotropes qui renferment un ou plusieurs groupes éthers dans leur partie glucidique sont doués d'une précieuse action inotrope positive. Par exemple, la cymarine dont la composante glucidique contient 5 l'éther méthylique en 3' du digitose a une bien meilleure résorption entërale et également une meilleure solubilité dans les lipoïdes que la strophantine K qui comprend la même agly-cone (ou génine), à savoir la strophantidine YL.£~H. Helwig, Moderne Arzneimittel, 3ème édition (1967) p. 756_7 10 La présente invention a pour objet de nouveaux 3-/""2' , 3,-didésoxy-A2 ^ ^-4' -(0-alkyl)-rhamnopyranosyl_7-cardénolides ou -bufadiénolides c'est-à-dire des composés qui portent dans leurs partie glucidique un groupe éther en position 4'. L'invention a également pour objet un procédé de pré- 15 paration de ces composés et leur application. Dans la littérature assez ancienne on trouve pour "2,3-didésoxy-^ 2'3-" la désignation "2-désoxy--2,3-anhydro". La Dsmanderesse a trouvé en effet que l'on obtient des J>—L 2 ' ,3'-didésoxy-A 2 ^ ^-i)»-(o-alkyl)-rhamnopyra- 20 —7 nosyl-/ cardenolides ou -bufadiénolides répondent à la formule 30 35 générale ch, 25 dans laquelle r2o 40 R^ désigne un reste de stéroide de la série des 3- 1. ' ' hylroxy-cardénolide ou des 3-hydro-bufadiénolides et R2 désigne un reste d'hydro-carbure aliphatique, cy- cloaliphatique ou araliphatique pouvant contenir une ou plusieurs doubles liaisons si l'on fait réagir un 3~ / 2',3'-didésoxy-A ^ ^ ^-rhamnopyranosyl_7-car-dénolide ou bufadiénolide avec un halogénure d'alkyle, de cy-cloalkyle ou d'aralkyle, contenant éventuellement une oupliisieurs doubles liaisons dans la partie alkylique ou cycloalkylique, en présence d'un sel d'argent, dans un solvant inerte. Les corps de départ seront, par exemple les cardenolides ou bufadiénolides suivants : les 3~ / 2', 3'-didfeoxy-A ^ ^ ^-L- ou D-rhamnosides 7 de la BAD ORIGINAL 70 31644 2 2068531 digitdxigénine, de la gitoxigênine, de la digoxigénine, de la périplogénine, de la 19-carboxyméthylêne-périplogénine-5P-iae-tone, de la 19-cyanométhylène-périplogénine, d'euzarigënine, de la canarigénine, de la K-strophantidine, de la scillarénine, 5 de la bufaline, de la A5 -aadr-ostène-3P-ol-17 P -yl« .oc-pyrone et du A ^-an Les corps de départ stéroïdiques, se préparent par exemple par réaction d'un alcool stéroïdique correspondant avec un rhamnal acylé puÊ saponification du groupe acyle en po-10 sition 4 de la partie glucidique. Pour ce faire, on préfère, d'après le procédé objet du brevet belge N° 731 175» comme restes acyles, notamment les radicaux acétyle et benzoyle. Comme sels d'argent on pourra envisager par exemple le carbonate, le bicarbonate et l'oxyde d'argent. 15 Comme halogénures d'alkyle, de cycloalkyle ou d'aralkyles on'utilisera de préférence les composés suivants : l'iodure ou le bromure de méthyle, d'éthyle ou de propyle, l'io-dure de butyle, le bromure ou l'iodure d'allyle,de cyclohexyle ou de benzyle, le chlorure de benzyle, l'iodure ou le bromure 20 de crotyle ou de cyclohexényle. Comme solvants qui peuvent servir en même temps d'entraîneurs de vapeur d'eau, on utilisera notamment des hydrocarbures chlorés 4 tels que le dichloroéthane, le chloroforme, le ,chlorure d'éthylène ou de méthylène, ou des solvants tels 25 que le benzène, le xylëne, le diméthyl-formamide, ou des mélanges es solvants. *• •••'• • ~ "'• •Pour exécuter le procédé de l'invention on dissout le composé stéroïdique de départ dans l'un des solvants citésa_.jAe--py€férence dans du dichloréthane, on ajoute un excès 30 de l'halogénure d'alkyle ainsi que le sel d'argent, puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux et en agitant, de préférence, sous azote, pendant une durée de 30 minutes à 24 heures. Avantageusement, on recycle le solvant distillant, éventuellement condensé, le recyclage se faisant, de préférence, â 35 travers une substance absorbant l'eau, par; exemple, le sulfate . calcium anhydre, la réaction terminée, on effectue le traitement ultérieur en éliminant par filtration les sel© d'argent insolubles, en évaporant le filtrat ~et en rocristallisafit; le résidu dans un solvant inerte ou encore en le purifiant par 40 chromatographie. BAD ORIGINAL 70 31644 3 2068531 Les composés de l'invention se signalent par de précieuses propriétés pharmacologiques. Bien qu'ils ne renferment plus de groupe hydroxy dans leur partie glucidique ils exercent, et ce fait est surprenant, une forte action inotrope 5 positive et ont en outre des propriétés diurétiques et anti-diarrhéique. De plus, ils ont une meilleure solubilité dans les lipoïdes. Par exemple le L- /~2 ' ,3 '-didésoxy-A2 ^ (0-méthyl)-rhamnoside7en 3 de la digitoxigénine, obtenu selon 10 l'invention, montre, d'une façon inattendue, une activité cardiotonique qui est nettement supérieure à celle de la digitoxine utilisée en thérapeutique. Les composés de l'invention peuvent être admini âbrés soit par la voie orale sous forme de capsules, de dragées ou 15 de comprimés, formés avec des adjuvants et excipients usuels, tels que le stéarate de magnésium, l'amidon, le lactose ou l'a-dragante, soit par injection intraveineuse, auquel cas on utilise comme solvant le propylène-glycol, une solution physiologique de chlorure de sodium et, éventuellement, d'autres unis-20 seurs. Les composés de l'invention sont indiqués par exemple pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. La dose journalière à administrer au malade est de 3 à ^ dragées contenant chacune de 50 à looo/d'un des nou-25 veaux composés. Les exemples suivants illustrent 1'invention.„Les parties et pourcentage sont exprimés en poids. EXEMPLE 1 Digitoxigénine-3-L- /~2 ' ,3 '-didésoxy-A^ ^ 30 0-méthyl-rhamnoside_7 Dans 50 ml de 1,2-diehloréthane on dissout 2g de digitoxigénine-3-L- / 2' ,31-didésoxy-A2 ^ ^-rhamnoside_7 et on ajoute i]o ml d'iodure de méthyle et 2g de carbonate d'argent. On chauffe le mélange réactionnel à reflux, sous azote et tout 35 en agitant, pendant 6 heures, en faisant passer le liquide condensé, lorsqu'il reflue, à travers un petit manchon contenant du sulfate de calcium anhydre. La réaction achevée, on sépare par filtrat*-m les composés d'argent insolubles et on chasse le solvant contenu dans le filtrat par distillation sous vide. ^0 On fait cristalliser le résidu huileux obtenu dans un mélange BAD ORIGINAL 70 31644 2068531 d'éther et de n-hexane. On obtient ainsi le digitoxigënine-3~ L- i 2% ,3'-didésoxy-A2' '-O-méthyl-rhamnoside^ sous la fer me de cristaux qui. fondent à 178 - 179°C (sur le bloc Kofler). Spectre IR : 3505 (pointe), 1775, 1750 5 (épaulement), 1735, 1630 ^ 1090, 1030, 1005 cm"1 (mesures faites dans KBr). Le corps de départ est obtenu de la façon suivant te : Digitoxigënine-3- / 2',3'-didésoxy-^ ^ ^ ^-L-rhamnoside-^ 10 acëtate_7 ~ - A une solution de 1,1g de digitoxigénine dans 9,6 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute 1,8 ml de diacé-tyl-L-rhamnal et 0,07 ml d'oxychlorure de phosphore. Après avoir remué pendant 5 heures à 20 - 25°C (un chauffage du mélange 4C ^ réactionnel au delà de 40°C doit être évité puisque conduisant à la formation de produits secondaires indésirables qui sont difficiles à séparer et réduisent le rendement), on verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau contenant du NaHCO^ en excès, on épuise totalement avec du chloroforme, on lave les ex-20 traits à l'eau, on les sèche et on chasse le solvant par distillation sous vide. La distillation laisse comme résidu environ 2,5g d'une huile qui après trituration avec de l'éther, cristallise lentement. Après cela, on sépare les cristaux par filtration et on les lave avec un peu d'éther froid. On obtient 25 1,01g de digitoxigénine-3- /~2'-désoxy-2',3'-anhydro-L-rhamno-side-4'-acétate_7 fondant à 137 ~ 1^0°C (sur bloc Kofler). Spectre IR : 3515, 1780, 1750, 1735, 1615, 1230, 1020, 7^0 cm"1 (dans KBr) Spectre UV (dans le méthanol) raax = 216-217 mp = 16 600 Digitoxigénine-3- / 2' ,3'-didésoxy-A^ ^ ^-L-rhamnoside_7 Pour saponifier le groupe 4'-acétyle on dissout 0,99g du produit réactionnel cristallisé obtenu dans 32 ml de méthanol et, à la température d'ébullition, on ajoute une so-35 lution de 297 mg de bicarbonate de potassium dans 2,97 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel â reflux pendant 20 minutes,puis on]e refroidit à 20°C et on le verse sur 225 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à moitié saturée ; il se forme alors un produit cristallisé. Après avoir laissé 40 reposer le tout pendant 16 heures, on sépare par filtration le 70 31644 5 2068531 produit cristallisé, on le lave à l'eau et on le sèche.fOnt obtient 0,84 g de digitoxigénine-3-/"~2', 3 '-didésoxy-A 2 rharanoside/ qui fond à 188-184°C (sur bloc Kofler). Après recristallisation dans un mélange d'acétone, d'éther et de n«-5 hexane^le point de fusion est de 196-201 °C. f~a 7^° = + 3,0° (dans le chloroforme ; C = 0,5). Dans une autre opération effectuée dans des conditions analogues on a trouvé : £"-71° + *.6*. Spectre IR (pris dans KBr) : 10 3500, 3400, 3040, 1800 (parfois épaulements), 1775, 1720, 1620-1625, 1085, 1020, 990, 735 cm"1. Spectre ultraviolet A max = 216-217 m 15 100 (dans le méthanol). EXEMPLE 2 : 15 (19-carbo*yméthylène-périplogénine-5 p-lactone)-3- L-£"~2r, 3'-didésoxy-A ^ ^-4'-(0-méthyl-rhatBQoside__7. On dissout 2 g de (19-carboxyméthylène-périplogénine-5 P-lactone)-3-L-/—2',3'-didésoxy-A ^ ^ ^-rhamnoside_7 dans 50 ml de 1,2-dichloréthane et on ajoute 40 ml d'iodure de 20 méthyle et 2 g de carbonate d'argent. On traite ensuite le mélange réactionnel comme à l'exemple 1 jusqu'à la fin. On recristallise le résidu obtenu dans de l'éther isopropylique. On obtient le (19-carboxyméthylène-périplogénine-5 p-lactone)-3-L-^F' ,3'-didésoxy-^p ^ ^-4,-(0-méthyl-rhamnoside_7 fondant à 165-170*C -25 (bloc Kofler) à l'état d'un précipité pseudocristallin. Spectre IR (mesures faites dans KBr) : 3480, 1775, 17^0 (large), 1700-1710 (large) ; 1620, 1090, 1070, 1035, 1010, 735 cm"1. Préparation du composé de départ, (19-carboxyméthylène-périplogénine~5 p-lactone)->-L-/~21,3'- 30 didésoxy-A^ ^ '-rhamnoside_7. A une suspension de 345 mg d'hydrure de sodium dans 19 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant, 3,2 ml de méthoxycarbonyl-méthyl-phosphonate de diéthyle. Le dégagement de l'hydrogène 55 terminé, on réunit la solution obtenue à une solution de 2 g de strophantidine K dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu et on rince ensuite avec 20 ml de celui-ci. Après avoir remué à 23°C pendant 3 heures et 55 minutes, on verse le mélange réactionnel sur 400 ml d'eau, on extrait 5 fois avec du chloroforme, on 1&- BAD 70 31644 6 2068531 ve les extraits à l'eau, on les sèche*et on chasse le solvant par distillation. L'huile qui subsiste est dissoute et reprë-cipitêe par de l'acétone et de l'éther. Le produit qui, en général précipite de nouveau à l'état huileux, cristallise au 5 bout de quelque temps, lentement et complètement. On sépare par filtration le produit cristallisé et l'on obtient 1,8g de 19-carboxyméthylëne-périplogénine-5 f^-lactone fondant à 240 -245°C (après suintage). UV :Xmax = 215 24 400. 10 Spectre IR : 3^60 (assez souvent, bandes préliminaires à 3560 cm"1), 1770» 1710-1730 (large), 1615, trois bandes faibles mais typiques et continues à 1290, 1270 et 1250 cm Aucune bande à 2740 - 2750 cm"1. A une solution de 2g de 19-carboxyméthylène-péri-15 plogénine-SP-lactone dans 14 ml de tétrahydrofuranne absolu si le composé est peu soluble dans ce solvant, on ajoute une quantité correspondante de chlorure de méthylène) on ajoute 2,8 ml de diacétyl-l-rhamnal et 4 gouttes d'oxychlorure de phosphore. Après avoir abandonné ou remué â 20°C pendant 4 heures, on ver-20 se le mélange réactionnel foncé dans 200 ml d'eau contenant un excès de bicarbonate de sodium. On extrait plusieurs fois avec du chloroforme, on lave les extraits à neutralité, on les sèche et on chasse le solvant par distillation. Le résidu obtenu est arrosé d'éther : il cristallise alors complètement. On obtient 25 ainsi 3,05g de 19-carboxy-méthylène-périplogénine-5p-lactone-3- / 4'-0-acétoxy-2*,3'-didésoxy- A^ ^ ^-L-rhamnoside-J fondant à 221-231°. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, le produit fond à 265 - 267°C. Spectre IR : 3^85, 1775, 1730-1740, 1615, 1230 (prononcée) ^ 30 1020 cm'1. UV :Amax = 215 - 216 ,6 = 26 500 On dissout, pour le saponifier, 2,2g du produit réactionnel obtenu suivant a) et fondant à 265 - 267°C, dans 70 ml de mëtha-35 nol absolu. A la température d'ébullition on ajoute une solution de 660 mg de bicarbonate de potassium dans 6,6 ml d'eau et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 15 minutes. On le verse ensuite sur 250 ml d'eau et on extrait avec du chloroforme. Après lavage et après séchage du chloroforme, 40 on chasse celui-ci par distillation. A partir du résidu on ob 70 31644 7 2068531 tient, après l'avoir fait macéré dans de l'éther, 1,9g de 19-carboxymëthylène-pêriplogénine-5 (3-lactone-3- / 2 ' ,31 -didésoxy-A 2 ^ ^-L-rhamnoside_7 qui, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther fond à 202-208°C. 5 Spectre IR : 3450, 1775, 1700-1740 (large), 1615, 1025 cm"1. Spectre UV :max = 215 - 216 mF = 23 300. [ a] d°° = + 4° (c = 0,5 dans HCCl^). EXEMPLE 3 10 L- /~2',3'-didésoxy-A 2 ^ ^-4'-0-méthyl-rhamnoside_7en 3 de la strophantidine K On dissout-2g de L- / 2' ,3 '-didésoxy-A 2 ^ rhamnoside_7 en 3 de la strophantidine K dans 50 ml de 1,2-di-chloréthane et on ajoute 40 ml d'iodure de méthyle et 2g de c carbonate d'argent. On traite ensuite le mélange réactionnel comme à l'exemple 1 jusqu'à la fin. Le résidu obtenu est recristallisé dans de l'éther diéthylique.On obtient le L-/21,3*-didésoxy- A2 (3 )_V o-méthyl-rhamnoside7 de la strophantidine K fondant , à 136-139°C ,(bloc Kofler). Spectre TR (pris dans KBr) : 3490, 2745, 1775, 1735, 1710, 1620; 20 1090, 1025, 1000, 740 cm"1. Préparation du corps de départ A une solution de 10 kg de strophantidine K dans 70 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute 15 ml de L-rhamnal-3',4'-diacétate et 20 gouttes d'oxychlorure de phosphore. Ayant 25 remué pendant cinq heures à 20 - 25°C, on verse le mélange . réactionnel sur de l'eau contenant un excès de bicarbonate de sodium et on extrait avec du chloroforme. On lave à l'eau l'extrait chloroformique et on le sèche sur sulfate de sodium. Après avoir éliminé le solvant par distillation, on obtient une 30 huile qu'on chromâtographie sur une colonne de gel de silice ("Merck") dont les dimensions sont de 3x25cm en utilisant d'abord comme éluant 1,5 litre de benzène, puis 4 litres d'éther. Ayant chassé par distillation le solvant de 1'éluant éthéré on obtient, après arrosage avec de l'éther isopropylique, 11,2g de 35 K-strophantidine-3-L- /~2' ,3'-didésoxy-A 2' ^' ^-rhamnoside-1!'-acétate/ amorphe qui (dans KBr) présente le spectre IR suivant : 3500 (pointe) 2750, 1775, 1740, 1715 (épaulement), 1230, 1030 1005 (épaulement) cm"1" Pour saponifier le groupe 4'-acétate, on ajoute 40 à une solution de 5,2g de K-strophantidine-3-L- /~2',3'-didésoxy 70 31644 8 2068531 A 2»(3*) . . -rhamnoside-4'-acétate^/ dan3 168 ml de méthanol avec une solution de 1,6g de bicarbonate de potassium dans 15 ml d'eau et on fait bouillir le mélange réactionnel à Reflux pendant 25 minutes. On le verse ensuite, tout en agitant, dans 5 1,5 litre d'eau contenant du chlorure de sodium et on extrait avec du chloroforme, La distillation du chloroforme laisse une mousse qu'on arrose avec de l'éther isopropylique. On obtient 4,4 g de rhamnoside amorphe qui fond d'une manière atypique entre 150 et 155°C. 10 Spectre IR (mesures faites dans KBr) : 3470, 2750, 1775, V?35, 1?10 (épaulement), 1620,1020,990 c»"1. 70 31644 9 2068531 REVENDICATIONS 1. Cardenolides et bufadiénolides, en l'espèce 3- /~2',3'-didésoxy-A 2' ^-4'-alkyl-rhamnopyranosyl 5 CH, 10 dans laquelle désigne un reste stéroïdique de la série des 3~ hydroxy-cardénolides ou des 3-hydroxy-bufadiéno-lides et 15 R^ désigne un reste d'hydrocarbure aliphatique, cy- cloaliphatique ou araliphatique pouvant contenir une ou plusieurs doubles liaisons. 2.-Procédé permettant de préparer les composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce a 2'(3 M 20 qu'on fait réagir un 3~ L 2',3'-didesoxy-/\ '-rhamnopyra- nosyl_7 cardénolide ou -bufadiénolide avec un halogënure d'alkyle, de cycloalkyle où d'aralkyle dont la composante alkyle ou cycloalkyle peut comporter une ou plusieurs doubles liaisons, en présence d'un composé d'argent minéral, dans un solvant iner-25 te. 3. L- /~2' ,3 '-didésoxy-A 2 ^ ^-4 '-O-méthyl-rham-noside_7 en 3 de la digitoxigénine. *1. L- /~2 ' ,3 '-didésoxy-A 2 ^ )_{j »_o-méthyl-rham-noside_7 en 3 de la 19-carboxyméthylène-périplogénine-5"^"lacto-30 ne. 5. L- /~2',3'-didésoxy- A 2 ^ ^-4'-O-méthyl-rham-noside_7 en 3 de la strophantidine K. 6.-Procédé ,4e fabrication de préparations pharmaceutiques procec. e cardiotropes,/ caractérisé en ce qu'on met un composé selon la 35 revendication 1, éventuellement en mélange avec des excipients et/ou stabilisants usuels, sous une forme convenable pour l'application pharmaceutique. 7. Médicament doué d'une action cardiotrope, caractérisé en ee qu'il contient comme corps actif un ou plusieurs 40 des composés selon la revendication 1. bad original