Brevet FR2070152A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques et elle concerne plus particulièrement des indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 Zbenzodiazépine-6-ones, les compositions thérapeutiques et les formes d'administration les renfermant et un procédé pour les préparer. Les nouveaux composés décrits ci-après ont notamment une utilité en tant qu'agents actifs du point de vue physiologique et, plus particulièrement, ils constituent des antidépresseurs et des anticonvulsivants très actifs. On représente les nouvelles indolo/ 1.,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-ones par la formule structurale suivante (i) : 10 „1 Formule I 0 15 dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical 1,2-dihydrox^éthyle, alkyl inférieur-amino, di-alkyl inférieur-amino, N-phénylcarbamoyloxy et N,N-diphénylcarbamoyloxy, dans lequel le groupe phényle est choisi parmi un radical phényle non substitué et un radical phényle mono-substitué, dans lequel le monosubstituant est choisi parmi un radical alkyle 20 inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80 ; R^" est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80 j n est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus, ladite formule s'appliquant également aux sels 25 d'addition d'acides, notamment non toxiques desdits composés de l'invention. Un groupe préféré de composés selon l'invention est représenté par la formule générale suivante (il) : .1 • 30 Formule II 1 0 dans laquelle R est défini comme spécifié ci-dessus. Les composés de formule II, bien que possédant une activité thérapeutique par eux-mêmes, sont également 35 utiles comme intermédiaires pour la préparation de nouveaux composés de l'invention de formule I supplémentaires. Les composés de formiiie I sont utiles par suite de leur action pharma-cologique sur le système nerveux central. On peut démontrer ladite activité en 70 38028 2 2070152 utilisant les composés sous forme de base libre où sous forme de leurs sels d'addition d'acides non toxiques. La forme préférée des nouveaux composés ayant un substituant basique en position 5 est celle du sel d'addition d'acide non toxique pour obtenir une solubilité accrue dans l'eau et une facilité 5 d'administration. Les composés de l'invention ont une activité antidépressive démontrée par la mesure de leur faculté de contrer l'action dépressive provoquée par la 10-diméthoxy-l,233,4,6,7-hexahydro-llfcH-benzô/ a 7quinolizine("têtrabenazine") chez la souris selon un protocole d'essai modifié, décrit par Englehardt, E. L. 10 et coll., J. Med. Chem. JL1 (2): 325 -(1968). On détermine les valeurs DE^q én utilisant la méthode de J.T. Litchfield et F. Wilcoxiri, J. Pharm. and Exptl. Therap. 96, 99 (1949). En particulier, parmi les nouveaux composés qui s'avèrent inhiber les effets de la têtrabenazine, on préfère les composés des exemples 10 et 11, ci-après, à savoir, le chlorhydrate de 5-/ 2-(N,N-diméthyl-15 amino)éthyl 7indolo/ 1,2-d // 1,4 7benzodiazépine-6-one semihydraté,' et le chlorhydrate de 5-/~3-(N,N-diméthylamino)propyl 7indolo/~l,2-d 7/"" 1,4 7benzo-diazépine-6-one semihydraté. On administre les composés de l'invention par voie intrapéritonéale aux souris aux doses d'environ 20 à 100 mg/kg et,après environ30mn, on injecte aux souris par voie intraveineuse 50 mg/kg de têtrabenazine. On 20 observe chez les souris l'abolition dé la ptôse et la diminution du comportement d'exploration. Le composé de l'exemple 10 a une DE^ de 20-mg/kg, par voie'intrapéritonéale, et le composé de l'exemple 11 à une DE^^ de 9,6 mg/kg, également par voie intrapéritonéale. '* " ' Certains des nouveaux composés de l'invention présentent une activité 25 pharmacologique de nature anticonvulsivante. Ils inhibent de manière-efficace les convulsions provoquées par électrochoc lorsqu'on les applique chez le chat, en utilisant la technique de l'attaque par*électrochoc supramaximale de Toman, J. E. P. et coll., J. Nurophysiol., j), 47 (1946). L'effet obtenu est démontré de la meilleure façon aux doses de l'ordre de 25-200 mg/kg, par 30 voie intrapéritonéale et, de préférence, aux doses de 25-125 mg/kg. Parmi les composés soumis à l'essai de l'effet anticonvulsivant, le composé de l'exemple 2 ci-après, à savoir la 2-chloro-indolo/~l,2-d 7/~1,4 7benzodiazépine-6-one, est celui qui est préféré. Un objet de l'invention consiste, par suite, en cè qu'on propose de 35' nouvelles indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 /benzodiazépine=6-ones ayant une utilité en tant qu'antidépresseurs et anticonvulsivants. Uni autre objet de l'invention consiste eri'ce qu'on proposé un procédé pour la"préparation desdits composés ainsi que des compositions thérapeutiques et des formes coiivenables en vuecfe leur administration. 70 38028 3 2070152 D'autres objets de l'invention seront compris par les spécialistes, tandis que des objets supplémentaires apparaissent dans la description suivante. Dans la définition des symboles de la formule I précitée, et en tout endroit où ils apparaissent dans la description suivante, les termes et 5 les expressions employés ont la signification ci-après. L'expression "alkyle inférieur" désigne, selon l'invention, les radicaux linéaires et ramifiés ayant au maximum 8 atomes de carbone inclus et il s'agit, à titre d'exemples, des groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, tert-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle et analogues. 10 L'expression "alcoxy inférieur" s'applique à la formule -O-alkyle inférieur. Lorsqu'on se réfère à un atome d'halogène, on emploie de préférence, mais non nécessairement, un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80. Le terme "carbamoyle" comprend le radical N-phénylcarbamoyle aussi bien que le radical N,N-diphénylcarbamoyle. Le terme "carbamoyloxy" s'applique 15 à la formule -O-carbamoyle. Le terme "phényle" comprend les radicaux phényle non substitués et monosubstitués. Parmi les radicaux phényle substitués convenables, on peut citer les radicaux phényle substitués par tout radical qui n'est pas réactif ou qui n'intervient pas par ailleurs dans les conditions de la réaction, tel qu'un 20 radical alcoxy inférieur, alkyle inférieur, trifluorométhyle, et un atome d'halogène. Les substituants alkyle inférieur et alcoxy inférieur ont, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes linéaires ou ramifiées. On peut convertir les composés de formule I précitée, ayant un 25 substituant basique en position 5, en sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquemai t acceptables, sous la forme desquels ils sont employés de la manière la plus convenable. Lesdits sels ont également une meilleure solubilité. Bien que l'on préfère les sels non "toxiques,. on peut préparer tous les sels destinés à être utilisés comme intermédiaires chimiques, comme dans 30 la préparation d'un autre sel d'addition d'acide toutefois non toxique. On peut convenablement convertir les composés de formule I sous forme de bases libres en leurs sels d'addition d'acides par les méthodes connues dans la technique. Les sels d'addition d'acides appropriés sont ceux qui dérivent des 35 acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique ; et des acides organiques, tels que l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide fumarique et l'acide tartrique. Le sel d'addition d'acide préféré est le chlorhydrate. 70 38028 4 2070152 En général, on prépare les nouveaux composés de l'invention à partir des 2-(2-aminophényl)indoles qui sont connus dans la technique. Dn dissout un 2-(2-aminophényl)indole dans une solution d'acide faible tamponnée, comme, par exemple, d'acide acétique tamponné par l'acétate de.sodium, et 5 on traite la solution obtenue par un halogénure d'halogénoracétyle., à titre d'illustration, ,1e chlorure de chloracétyle, en obtenant un\2-(2-halog|no-acétamidophényl)indole. Un milieu de réaction tamponné est nécessaire pour empêcher la cyclisation spontanée du 2-(2-halogénoacétamidophényl)indole en une 6-halogénométhylindolo/ 1,2-c 7quinazoline, On réalise des rendements 10 maximaux en produit lorsque l'on effectue l'acylation à 0-20°C et, de préférence, à 5-10°C et pendant une durée d'environ 3Q mn à environ 2 h. A la fin de l'acylation, on ajoute un excès d'eau en précipitant le 2-(2«halogénoacétamido-phénylHndole que l'on isole par filtration et que l'on purifie par cristallisation à partir d'un solvant convenable. 15 On prépare les indolo/~l,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6~ones par cyclisation des 2-(2-halogénoacétamidophényl)indoles. On dissout l'indole dans un solvant organique inerte, tel que le toluène, le benzène, le diméthyl-formamide ou le diméthylsulfoxyde , en donnant la préférence aux solvants plus i polaires, et l'on ajoute lentement la solution à la suspension d'un hydrure de 20 métal alcalin comme, par exemple, l'hydrure de sodium, dans le solvant choisi. On effectue, de préférence, la réaction à la température de reflux du solvant utilisé pendant une durée d'environ 3 à 5 heures. On isole les indolo/~l,2-d 7 / 1,4 7benzodiazépine-6-ones par addition d'un excès d'eau au mélange réaction-nel refroidi et en recueillant le précipité résultant. On poursuit le traitement 25 par la purification des produits cristallisés par cristallisation à partir d'un solvant convenable. On prépare las nouveaux composés de .formule I, dans laquelle n est supérieur à zéro, c'est-à-dire que n est un nombre entier positif de 1 à 4 inclus, en faisant réagir les indolo/~l,2-d 7/~1,4 7benzodiazépine-6~ones avec 30 des halogénures d'alkyle inférieur, des halogénures d'oméga-hydroxy-alkyle, des I,2-dihydroxy-3-halogénopropanes, des halogénures de mono- et dialkyl. inférieur amino-alkyle inférieur et analogues. On dissout 1'indolo/~l,2-d 7/~l-,4 7benzo-diazépine-6-one dans un solvant inerte sec, tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, et l'on ajoute la solution à un hydrure de métal alcalin ou 35 un amidure alcalin, à titre d'illustration, l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium, en suspension dans le solvant utilisé à la température ambiante ou à son voisinage. On ajoute les réactifs comportant un halogène déplaçable après la cessation du dégagement gazeux et on chauffe généralement le mélange réaction- 70 38028 5 2070152 nel agité à une température d'environ 50°C à environ 90°C pendant une durée d'environ 30 minutes à environ 26 heures. On isole les produits bruts par extraction du mélange réactionnel au moyen d'un solvant organique convenable tel que le benzène ou le chloroforme. On purifie ensuite les produits par 5 extraction acidobasique de la solution organique, en faisant suivre par une cristallisation, une chromatographie sur colonne ou par une conversion en un sel d'addition d'acide. Les 5-(oméga-hydroxyalkyl)indolo/_l,2-d 7/~l,47benzodiazépine-6-ones, préparées selon le procédé de l'invention décrit ci-dessus, sont des intermédiai-10 res utiles pour la préparation de composés supplémentaires répondant à la formule I précitée. Ainsi, en les faisant réagir avec dès isocyanates de phényle, des chlorures de phényl- et diphénylcarbamoyle, on obtient les 5-Coméga-phényl-et oméga-diphénylcarbamoyloxyalkyl)indolo/~l,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-ones correspondantes. On effectue généralement les réactions-dans un solvant 15 organique inerte sec comme, par exemple, le benzène, 'le chloroforme, le tétra-hydrofurane et analogues, aux températures comprises entre la température ambiante et la température de reflux du solvant employé et pendant des durées comprises entre.environ 2 heures et environ 20 heures. On isole en général les produits à partir du mélange réactionnel par évaporation du solvant et on 20 les purifie.par cristallisation à partir d'un solvant approprié. On décrit ci-après la préparation d'intermédiaires utilisés dans le cadre de l'invention. Préparation 1 ■ 2-(2-aminophényl)indole 25 On agite sur un bain de vapeur un mélange de 150,0 g (0',67 mole) de la phénylhydrazone de 2-aminoacétophénone et 500,0 g d'acide polyphosphorique jusqu'il ce qu'apparaisse un changement de couleur du jàune au brun. On refroidit le mélange agité dans un bain de glace et d'eau tandis qu'il se produit une réaction exothermique qui élève la température de pot à 125°C. Après réfroidis-30 sement, on ajoute un excès d'eau froide pour décomposer l'acide polyphosphorique en excès. On filtre le mélange, on dissout le résidu dans de l'hydroxyde de sodium dilué et on l'extrait avec de l'éther. On sèche et Oh concentre-les extraits éthériques combinés. On recristallise le résidu solide à partir de méthanol et il fond alors à 153-154°C et.pèse 75 g (rendement-54 %). 35 Analyse : Calculé pour c^4Hi2N2 1 N = 13j45 Trouvé N = 13,32 70 -38028 6 2070152 Préparation 2 2-(2-amino-5-chlorophény1)indole On agite et on chauffe à 125«130°C un mélange de 2,0 g (0i.039 .mole) de 5 la phénylhydrazone de 2-amino-5-chloracétophénone e.t 50,0..g décidé' polyphosphorique. A ce moment, une réaction exothermique élève la - température à 150°C. On agite le mélange réactionnel eh maintenant la "température â 140-150°C pendant 10 mn. Ôn ajoute un excès d'eau au mélange refroidi. On recueille le - solide qui se sépare par filtràtion et on le partage•entre' de l'hydroxyde de 10 sodium dilué et de l'éther. Oii sèche et on-concentre"la couche éthérique. On recristallise l'indole quipèse 7,9 g (85 7o) à partir'de chloroforme et il fond à 102-105°e. Analyse : Calculé pour'C^H' ^l^ : C = 69,28 ; H = 4,57 ; N = 11,54 Trouvé ' : C = 68,91 ; H =4,51 ; N = 11,46 15 Préparation 3 2-(2-amino-5-bromophényO indole On chauffe à environ 100°C un mélange de 6,5 g (0,021 mole) de la phénylhydrazone de 2-amino-5=brorrroacétophénone et 20 g d'acide polyphosphorique et il se.produit alors une réaction exothermique qui. élève la température, de pot 20 à 130°C. On maintient la température à 130°C pendant 10 mn et on refroidit le mélange à environ 90°C. On ajoute un excès d'eau et on filtre le mélange. On dissout lë solide recueilli dans de l'éthanol, puis on rend la solution basique. On extrait le produit insoluble dans la base avec du chloroforme et on sèche et on concentre les extraits combinés. On recristallise lé résidu à 25 partir d'éthanol et on obtient 3,5 g (60 %) du produit qui fond à 137-'140°C. Analyse : Calculé pour C^H^Br^ : C = 58,55 ; H = 3,86 ; N = 9,76 Trouvé : C = 58,73 y H =3,92 ; N = 9,59 En utilisant les modes opératoires des préparations 1-3, précitées, on prépare les 2-(2-amino-5-substitué-phényl)indoles suivants : 30 on prépare le 2-(2-amino-5-méthoxyphén.y 1)indole en SLsaht réagir la phénylhydrazone de 2-amino-5-méthoxyacétophénone et l'acide polyphosplïorique ; on prépare le 2-(2-amino-5-trifluorométhylphényl)indole en faisant réagir la phénylhydrazone de 2-amino-5-trifluorométhylacétophénone et'l'acide polyphosphorique ; • ' -35 on prépare le 2-(2-amino-5-éthylphényl)indole en faisant réagir la phénylhydrazone de 2-amino-5-éthylacétophéhone et l'acide polyphosphoriqûé ; on prépare le 2-(2-amino-5-fluorophényl)indole en faisant réagir la phénylhydrazone de 2-amino-5-fluoracét ophénone et l'^tide polyphosphorique ; BAD ORIGINAL 70 -38028 7 2070152 on prépare le 2~(2-annno-5-méthylphényl)indole en faisant réagir la phénylhydrazone de 2-amind-5-méthy:hacétophénone et l'acide polyphosphorique. Fréparation 4- 2- ( 2 -chlor a ce tami dopheny 1 ) mdo le 5 A une solution agitée de 4,2 g (0,02 maie) de 2-(2-aminophényl)indole dans 150 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 6,6 g (0,08 mole) d'acétate de sodium dans 20 ml d;eau. On refroidit le mélange à 20°C et on y ajoute lentement 4,5 g (0,04 mole) de chlorure de chloracétyle. Après la fin de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 30 mn et on ajoute 150 ml d'eau 10 au flacon de réaction. On recueille par filtration le solide cristallisé qui précipite, on le dissout dans le benzène et on le lave avec de l'eau. On évapore le solvant et on recristallise la substance résiduelle, qui cristallise au refroidissement, à partir d'éther isopropylique. Le produit blanc pèse 2,5 g (rendement 43 °L) et fond à 108-110°C. 15 Analyse : Calculé pour C1cH10N 0C1 : C = 67,49 ; H = 4,60 ; N = 9,84 ib L Trouvé : C = 67,67 j H = 4,66 ; N = 9,70 Préparation 5 2-(2-chlora cétamido-5-ch1or ophény1)indole D'une manière similaire à celle de la préparation 4, on soumet à 20 l'acylation 3,3 g (0,0136 mole) de 2-(2-amino-5-chlorophényl)indole, dissous dans l'acide acétique contenant 4,1 g (0,05 mole) d'acétate de sodium, au moyen de 3,0 g (0,027 mole) de chlorure de chloracétyle. On maintient la température en dessous de 10°C pendant l'acylation. On cristallise le produit brut à partir d'éther isopropylique, et il pèse alors 4,1 g (rendement 94 %) 25 et fond à 155-158°C. Analyse : Calculé pour C^H^N^OCl^ : c = 60,20 ; H = 3,79 ; N = 8,78 Trouvé : C = 61,12 ; H = 3,88 ; N = 8,63 Préparation 6 2-(2-chloracétamido-5-bromophényl)indole 30 D'une manière similaire à celle de la préparation 4, on soumet à l'acylation 103 g (0,36 mole) ^e 2-(2»amino=5-bromophényl)indole, dissous dans l'acide acétique contenant 132 g (1,60 mole) d'acétate de sodium, au moyen de 45,3 g (0/40 mole) de chlorure de chloracétyle à une température inférieure à 10°C. On cristallise le produit à partir de méthanoléther iso-35 propylique, et xl pèse alors 114,5 g (rendement 87,5 7o) et fond à 158-162°C. Analyse : Calculé pour C^H^N^OClBr ; C = 52,85 ; H = 3,33 ; N = 7,70 Trouvé : C = 53,09 ; H = 3,37 ; N = 7,59 70 38028 8 2070152 On prépare les 2-(2-chloracétamido-5-substitué-phényl)indoles suivants par acylation des 2-(2»amino-5-substitué-phényl)indoles correspondants par le chlorure de chloracétyle en présence -d'acide acétique tamponné avec de l'acétate de sodium selon le mode opératoire des préparations 4 à .6 • 5 2=-(2-chloracétamido-5-méthoxyphényl)indole ; 2-(2-chloracétamido.\5-tri£luorométhylphényl)indole ; 2~(2-ehloracétamido-5-éthylphényl)indole ; 2-(2-chloracëtamido-5-fluorophényl)indole ; 2-(2-chloracétamido-5~méthylphényl)indole. * 10 Les exemples suivants sont destinas à illustrer avec plus de détails certains composés selon l'invention et leur procédé de préparation, sans nullement limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. Les spécialistes pourront, d'une manière évidente, adopter de nombreuses modifications en ce qui concerne les substances et les modes opératoires employés sans pour autant 15 s'écarter de l'invention. EXEMPLE 1 Indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one On ajoute lentement une solution de 6,0 g (0,02 mole de 2-(2-chloracé-tamidophényl)indole dans 50 ml de diméthylformamide à une suspension de 0,51 g 20 (0,021 mole) d'hydrure de sodium dans 150 ml de diméthylformamide. On porte le mélange au reflux pendant 4 heures. On ajoute un excès d'eau au mélange réactionnel refroidi et on recueille le précipité par filtration, puis on le sèche à l'air. On soumet le produit cristallisé brut, qui pèse 4,5 g (86 %)5 à une recristallisation à partir de méthylisobutylcétone et il fond alors à 25 278-281°C. Analyse : Calculé pour C16H12N20 C = 77s^° » H = ^'87 > N = ll>28 Trouvé : C = 77,14 ; H = 5,00 ; N = 11,18 EXEMPLE 2 2-chloro-indolo/ 1,2-d 7/~1,4 7benzodiazépine-6-one 30 On ajoute lentement une solution de 3,0 g (0,0094 mole) de 2-(5-chloro- 2-chloracétamidophényl)indole dans 25 ml de diméthylformamide à un mélange de 0,24 g (0,01 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide. On porte le/mélange au reflux pendant 4 h. Après refroidissement, on ajoute un excès d'eau au mélange réactionnel et on recueille le précipité résultant par 35 filtration et on le recristallise à partir d'éther isopropylique. Le produit pèse 1,4 g (rendement 50 %) et il fond à 257-260°C avec décomposition. Analyse : Calculé pour C HUC1N20 : C = 67,97 % H = 3,92 ; N = 9,91 Trouvé : C =68,47 ; H = 3,94 ; N = 9,73 70 38028 9 2070152 EXEMPLE 3 2-bromo-indolo/ 1,2-d 11 1,4 7benzodiazépine-6-one On ajoute lentement une dispersion de 105 g (0,29 mole) de 2-(5-bromo-2-chloracétamidophényl)indole dans 100 ml de diméthylformamide à une suspençion 5 agitée de 7,2 g (0,30 mole) d'hydrure-de sodium dans 5Ô0 ml de diméthylformamide. L'addition exige environ 3 h après lesquelles on porte le mélange au reflux pendant 2 h. On ajoute un litre d'eau au mélange réactionnel refroidi et un solide marron se sépare. On recueille le produit brut par filtration et on le triture dans une solution froide de méthanol et d'eau. On sèche le solide à 10 l'air et il pèse alors 95 g (rendement 100 %). On recristallise un échantillon de 6 g à- partir de benzène et il fond alors à 267-269°C. Analyse : Calculé pour C^H^Br^O : C = 58,73 : H = 3,39 °s N = 8,56 Trouvé : C — 38»83;^; H = 3,49 ; N = 8,47 En utilisant le mode opératoire des exemples 1 à 3, on prépare 15 lesindolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6~ones-2-substituées suivantes par cyclisation du 2-(5-substitué-2-chloracétamidophényl)indole correspondant : 2-méthoxyindolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodxazépine-6-one ; 2-trifluorométhylindolo/ 1,2-d 7/"1,4 7benzodiazépine-6-one ; 2-éthylindolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one ; 20 2-fluoro-indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one_; 2-méjthylindolo/ 1,2-d 7/~1,4 7benzodiazépine-6~one. EXEMPLE 4 5-méthylindolo/_ls2-d 7/"1,4 7benzodiazépine-6-one ^ A un mélange agité de 0,77 g (0,032 mole) d'hydrure de'sodium dans 25 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution de 8,0 g (0,032 mole) d'iidolo/ l32-d7/ 1,4 7benzodiazépine-6=one dans 25 ml de diméthylformamide. On maintient-un dégagement modéré d'hydrogène pendant l'addition. Après la cessation du dégagement gazeux, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 5,7 g (0,04 mole) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange 30 réactionnel pendant 1 h à la température ambiante-et on ajoute soigneusement un excès d'eau. On extrait le mélange avec du benzène et on sèche les extraits benzéniques sur du sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les.concentre. On recristallise le résidu brut h partir de chloroforme-éther isopropylique et on obtient 3,0 g (34 %) de produit fondant à 129-131-1G, 35 Analyse : Calculé pour C^^H^^N^O : C = 77,84 ; E = 5,38 ; N = 10,68 Trouvê.: : C = 77,87 ; H : 5,47 ; N = 10,70 70 38028 10 -2070152 EXEMPLE 5 2-bromo=-5-mëthylindolo/ ls2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-*6-one On ajoute lentement une solution de 15 g (0;046 mole) de 2-bromo-indolo/~l,2-d //"l,4 7br6nzodîazêpine-6-one, dans 60 ml de diméthylformamide 5 sec, à une suspension agitée de 2,04 g (0,046 maie) d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide sec. Après la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel à environ 60°C pendant 15 mn et on le refroidit à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte une solution de 7,3 g (0,05 mole) d'iodure de méthyle dans 15 ml de diméthylformamide et on poursuit l'agitation 10 pendant 1 h. On ajoute avec précaution le mélange réactionnel à 500 ml d'eau et on l'extrait avec du benzène. On lavé les extraits bënzéniques avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre. On ' chromatographie l'huile brute sur une colonne de silicate de magnésium et on élue le produit en utilisant une élution par gradients d'acétone-benzène. On recris-15 tallise le produit à partir de benzène-isooctane et il fond alors à 95-98°C et il pèse 7,0 g (44,6 7°). Analyse : Calculé pour C^H^BrN^O : C = 59,84 ; H = 3,84 ; N = 8,21 Trouvé : : C = 60^23 ; H = 4,09 ; N = 7,95 EXEMPLE 6 20 5-(2-hydroxyéthyl)indolo/~l,2-d 7/~1,4 7benzodiazëpine-6-one~ On ajoute goutte à goutte une solution de 20 g (0,081 mole).d'indolo / 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one, dans 300 ml de diméthylformamide, à une suspension agitée de 2,14 g (0,089 mole) d'hydrure de sodium dans 200 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange sous azote jusqu'à ce que le 25 dégagement d'hydrogène ait cessé. On ajoute goutte à goutte au .mélange .réactionnel une solution de 10,1 g (0,081 maie) de 2-bromcéthanol dans 25 ml de diméthylformamide et.on chauffe la solution à 75»85°C pendant 24 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel refroidi et on extrait le mélange aqueux avec du benzène. On sèche et on concentre les extraits benzéniques. On cristallise 30 le. solide résiduel à partir d'éthér isopropylique en obtenant 17 g (75 7=) de produit. On fait recristallise'r le produit à partir de benzène-isooctane et il fond alors.à 147-150°C.' Analyse t Calculé pour -*• : *73,95 ' ; H '= 5,52 ; N = 9,59 Trouvé : C = "73^85 ; H = 5,51'; N = 9,58. 35 EXEMPLE .7 . - - ~ '' 2-bromo-5-(2-hydroxyéthyl)indolo/~l,2-d 7/"l,4 7benzodiazépine-6-one En utilisant le mode opératoire de l'exemple 6, on fait réagir 32,7 g (0,1 mole) de 2-bromo-indolo/""l,2-d_7/~l,4 7benzodiazépine-6-one, dans 300 ml BAD OBlGlNAL 70 38028 11 2070152 de diméthylformamide, avec 5,3 g (0,12 mole) d'hydrure de sodium dans 200" ml de diméthylformamide sec, en faisant suivre par l'addition de 12,5 g (0,1 mole) de 2-brcmoéthanol dans 25 ml de dimêthylformaaiide. On isole le produit brut et on le recristallise à partir d'êther isopropylique en obtenant 26,7 g (72 7») 5 de substance qce l'ai dissout dans du benzène et chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium. En utilisant une êlution par gradients^ de benzène-acétone, on obtient 6 g de produit fondant à 135-138°G. Analyse : Calculé pour c18H13BrN202 : C = 58>24 > H = 4>07 S N = 7,55 Trouvé : C = 58,52 ; H = 4,08 ; N = 7,50 10 EXEMPLE 8 5- £2-/^-(3-chlorophényl)carbamoyloxy Zëthyl*^ indolo/"*l,2-d 7/ 1,4 Jbenzodiazé-pine-6-one À une solution agitée de 6,1 g (0,021 mole) de 5-(2-hydroxyéthyl)indolo / 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 15 3,5 g (0,023 mole) d'isocyanate de 3-chlorophényle.0n agite le mélange pendant 20 h et on le concentre. On triture l'huile résiduelle dans du chlorure de méthylène et un solide cristallisé blanc se sépare. On confirme la structure du solide par résonance magnétique nucléaire comme celle de la di-(chlorophényl) urée. On élimine le solide par filtration et on concentre le filtrat. On triture 20 le résidu huileux dans lréther et on recueille le solide par filtration. On fait recristalliser le produit cristallisé blanc qui pèse 3,5 g (38 %) à partir de chloroforme-éther et il fond à 136-139°C. Analyse : Calculé pour C^H^CIN^ : C = 67,34 ; H = 4,52 ; N = 9,42 Trouvé : C = 67,07 ; H = 4,46 ; N = 9,30 25 EXEMPLE 9 5-(2,3-dihydroxypropyl)indolo/~l,2-d 7/ ~1,4 7benzodiazépine-6-one En utilisant le mode opératoire de l'exemple 6, on fait réagir 8,0 g (0,032 mole) d'indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one, dans 50 ml de diméthylformamide sec, avec 1,7 g (0,035 mole) d'hydrure de sodium dans 75 ml 30 de diméthylformamide sec, en faisant suivre par l'additionde 3,6 g (0,032 mole) de 3-chloro-l,2-propanediol dans 25 ml de diméthylformamide sec.: On isole le produit brut à partir du mélange réactionnel et on le recristallise plusieurs fois à partir de chloroforme-éther isopropylique en obtenant 1,5 g (14,4 7°) de produit qui fond à 198-204°C. 35 Analyse : Calculé pour C1nH N 0- : C = 70,79 ; H = 5,63 ; N = 8,69 iy io 2. s Trouvé : C = 70,44 ; H = 5,56 ; N = 8,71 70 .38028 12 ,20 70152 EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 5-/"2-(N,N-diméthylamino)êchyl 7"indolo/"ls2-d 7/~1,4 Zbenzo-diazépine-6-one semihydrate On ajoute lentement une solution de 5,0 g (0,02 mole) d'indolo/~l,2-d7 5 / 1,4 7benzodiazépine-6-one, dans 25 ml de diméthylformamide, à une suspension agitée de 0,98 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylformamide. Après l'arrêt du dégagement gazeux, on ajoute lentement une solution de 3,0 g (0,021 mole) de chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans 25 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à 70-75°C pendant 4 h. On filtre 10 le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans le benzène et on l'extrait par voie acidobasique. On sèche et on concentre les extraits benzéniques. On convertit le résidu brut qui pèse 4,7 g (74 %) en chlorhydrate et par recristallisation à partir d'isopropanol, on obtient le produit qui fond à 190-200°C. 15 Analyse : Calculé pour C.„H.cCl_N^0_ : C = 65,84 ; H = 6,35 ; N = 11,52 4-U 4-û z b j Trouvé : C = 65,93 ; H = 6,39 ; N - 11,52 EXEMPLE 11 Chlorhydrate de 5-/"3-N,N-diméthylamino)propyl 7indolo/~l,2-d 7l~1,4 7benzo-diàzépine-6-one,. semihydrate 20 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 10, on fait réagir 15,0 g (0,06 mole) d'indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazêpine-6-one, dans 50 ml de diméthylformamide, avec 1,45 g (0,06 mole) d'hydrure de sodium dans 150 ml de diméthylformamide, en faisant suivre par l'addition de 7,4 g (0,06 mole) de chlorure de 3-(N,N-diméthylamino)propyle dans 25 ml de diméthylformamide. 25 On isole le produit brut à partir du mélange réactionnel et on le chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium en utilisant une élution par gradients de benzène-acétone. La fraction principale pèse 8 g (40 %). On soumet un petit échantillon à une distillation moléculaire pour l'analyse. Analyse : Calcule pour C^H^^O : C = 75,64 ; H = 6,95 ; N = 12,60 30 Trouvé . : C = 75,36 ; H = 6,89 ; N = 12,47 On soumet le chlorhydrate hydraté, que l'on a préparé, à une filtration sous une atmosphère d'azote sec, et il fond à 165-170°C» Analyse : Calculé pour C42H5oC12N6°3 = C = 66,56 » H = > N = 1:L>09 Trouvé ; C = 66,17 ; H = 6,35 ; N = 11,03 35 EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 2-bromo-5-/""2-(NsN-diméthylainino)éthyl 7indolo/"l,2-d 7/" 1,4 7 benzodiazépine-6-one hydrate En utilisant le mode opératoire de l'exemple 10, on fait réagir 10,0 g (0,0305 mole) de 2-bromo-indolo/""!,2~d 7/"1,4 7benzodiazépine-6-one, ®AD ORIGINAL1 70 38028 13 2070152 dans 50 ml de diméthylformamide, avec 1,47 g (0,061 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide, en faisant suivre par l'addition de 4,58 g (0,0305 mole) de chlorhydrate du chlorure de 2-(N,N-diméthylamino) éthyle dans 50 ml de diméthylformamide. On isole le produit à partir du 5 mélange réactionnel et on obtient 6,5 g (59 %) de la "base libre. On prépare le chlorhydrate qui fond à 145°C. A cette température, le composé se ramqllit et fond dans un intervalle de grande étendue. Analyse : Calculé pour C^H^^BrClN^O^ : C = 53,05 i H = 5,12 ; N = 9,28 Trouvé : C = 53,34 ; H = 4,76 j N = 9,19 10 EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 2-bromo-5-/"'3-(N,N=-diméthylamino)propyl 7indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7 benzodiazépine-6-one, hydrate En utilisant le mode opératoire de l'exemple 10, on fait réagir 20s0 g (0,054 mole) de 2-bromo»indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 /benzodiazépine-6-one, 15 dans 100 ml de diméthylformamide sec, avec 2,45 g (0,054 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange réactionnel à 70°C pendant 2 heures, en faisant suivre par l'addition de chlorure -de 3-(N,N-diméthylamino)propyle dans 25 ml de diméthylformamide. On isole le produit brut à partir du mélange réactionnel et on obtient un résidu d'aspect 20 vitreux pesant 11,7 g (53 7°). On prépare le chlorhydrate et on l'isole sous forme de monohydrate qui fond dans l'intervalle de 145-150°C. Analyse : Calculé pour C2^H2^BrClN^02 • C = 54,03 ; H = 5,39 ; N = 9,00 Trouvé : C = 54,09 ; H = 5,02 ; N = 8,81 En utilisant les modes opératoires des exemples 3 à 13, on prépare 25 les composés suivants : on prépare la 2-chloro-5/ 3-(N,N-diméthylamino)propyl 7indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7 benzodiazépine-6-one en faisant réagir la 2-chloro-indolo/"1,2-d 7/~1,4 7benzo-diazépine-6-one avec l'hydrure de sodium, et en faisant suivre par l'addition de chlorure de 3-(N,N-diméthylamino)propyle ; 30 on prépare la 2-trifluorométhyl-5-/ 2=(N,N-diéthylamino)éthyl 7indolo/ 1,2-dJ /"l,4 7benzodiazépine-6-one en faisant réagir la 2-trifluorométhylindolo/~l,2-d 7 /~1,4 7benzodlazêpine~6»one avec l'hydrure de sodium, en faisant suivre par l'addition de chlorure de 2-(N,N-diéthylamino)éthyle ; on prépare la 2--éthyl-5-éthylindolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one en 35 faisant réagir la 2-éthylindolo/**l,2-d 7/"1,4 7benzodiazépine-6~one avec l'hydrure de sodium, en faisant suivre par l'addition de bromure d'éthyle ; on prépare la 2-méthoxy~5-/~4-(N-méthylamino)butyl 7indolo/"*1,2-d 7/ 1,4_7-benzodiazépine-6-one en faisant réagir la 2-méthoxyindolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzo- 70 38028 14 2070152 diazépine-6-one avec l'hydrure de sodium, en faisant suivre par l'addition de chlorure de 4-(N-méthylamino)butyle ; on prépare la 2-fluorQ-5-(3-liydraxypropyl) indole/ 1,2-d 7/ 1,4 Zbenzodiazépine-6-one en faisant réagir la 2-fluoro-indolo/ 1,2-d 7/ 1,4 /benzodiazépine-6-one 5 avec l'hydrure de sodium, en faisant suivre par l'addition de 3-bromopropanol ; on prépare la 2-fluoro-5- £3-/ N,N-di-(4-méthoxyphényl)carbamoyloxy 7propyl^ indolo/"1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one en faisant réagir la 2-fluoro-5-(3-hydroxypropyl)indolo/=*l,2-d 7/~l,4 7benzodiazépine-6-one avec le chlorure de N,N-di-(4-méthoxyphényl)carbamoyle ; 10 on prépare la 2-bromo~5-j2-/~N»(3-trifluorométhylphényl)carbamoyloxy 7éthyl| indolo/ 1,2-d 7/™l,4 Tbenzodiazépine-6-one en faisant réagir la 2-bromo-5-(2-hydroxyéthyl)indolo/~1,2-d 7/"1,4 7benzodiazépine-6-one avec l'isocyanate de 3-trifluorométhylphényle ; on prépare la 2-chloro-5-méthylindolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6^one en 15 faisant réagir la 2-chloro-indolo/"*l, 2-d 7/ 1,4 Zbenzodiazépine =-6-one. avec l'hydrure de sodium en faisant suivre par l'addition d'iodure de méthyle ; et on prépare la 2-chloro-S-b'Utylindolo/ 1,2-d 7/ 1,4 7benzodiazépine-6-one en faisant réagir la 2-chloro-indolo/ 1,2-d // 1,4 7benzodiazépine-6.-one avec le bromure de butyle. 20 On indique ci-après des exemples de formulations et de modes d'administration des composés de 1'invention. On peut préparer des compositions utiles contenant au minimum l'un des composés de l'invention en association avec un véhicule ou un excipient pharmaceutique convenable en recourant à la technologie et aux modes opératoires 25 courants. Ainsi, on peut présenter lesdits composés sous une forme convenable en vue de leur administration par voie orale ou parentérale. Par exemple, les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent être solides ou liquides et elles peuvent prendre la forme de capsules, comprimés, dragées et suspensions, lesdites compositions comprenant les véhicules ou excipients 30 couramment utilisés dans la technique pharmaceutique. Les excipients convenables pour la réalisation des comprimés comprennent le lactose, les amidons de pomme de terre et de mats, le talc, la gélatine, les acides stéarique et silicique, le stéârate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. Pour l'administration par voie parentérale, le véhicule ou l'excipient 35 peut être un liquide stérile, acceptable par voie parentérale, par exemple, l'eau ou une huile acceptable par voie parentérale, par exemple l'huile d'arachide, renfermé dans des ampoules. 1 nM-j OWGlNAL 70 38028 15 2070152 D'une manière avantageuse, on peut effectuer la formulation des compositions en tant que doses unitaires, chaque unité étant adaptée à l'apport d'une dose fixée d'ingrédients actifs. Les comprimes, les capsules, les dragées et les ampoules sont des exemples de formes préférées de doses 5 unitaires selon l'invention. Bien que des petites quantités de substances actives selon l'invention soient efficaces dans le cas d'une thérapie mineure ou dans les cas de l'administration aux sujets ayant un poids du corps relativement faible, les doses unitaire sont, en général, de 5 mg au minimum et, de préférence, de 25,50 ou 100 mg ou même davantage, selon le degré d'urgence de 10 la.situation qui se présente et le résultat particulier désiré. Une valeur de 5 à 50 ml paraît être optimale par dose unitaire, tandis que des intervalles de valeurs courantes plus étendus paraissent être de 1 à 500 mg par dose unitaire. S'il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, à savoir que l'on désire obtenir une dose administrée 15 convenable compatible a \ec la forme d'administration employée, on peut administrer plusieurs doses unitaires à peu près en même temps. On indique ci-après des exemples de compositions réalisées selon 1'invention. 1. Capsules 20 On prépare des capsules de 5, 25 et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Pour des quantités plus grandes d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose. Mélange type pour encapsulation Ingrédient actif 25 Lactose Amidon Stéarate de magnésium Total 435,0 mg 2. Comprimés 30 On indique comme suit une formulation typique de comprimé contenant 5 mg d'ingrédient actif par comprimé. On peut utiliser la formulation pour d'autres quantités actives d'ingrédient en réglant le poids du phosphate dicalcique. 35 1. Ingrédient actif 2. Amidon de maïs 3. Amidon de mai's (pâte) 4. Lactose 5. Phosphate dicalcique 6. Stéarate de calcium Total 70 38028 16 2070152 On mélange uniformément les ingrédients 1, 2, 4 et 5. On prépare l'ingrédient 3 en tant que pâte à'10 % dans l'eau. On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm de de côté d'ouverture. On sèche la granulation humide et-on la fait passer par 5 un tamis de 1,65 mm de côté d'ouverture. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on les comprime. ' Des formulations supplémentaires de comprimés contiennent, de préférence, une dose plus élevée d'ingrédient actif et elles peuvent être conformes à la formulation suivante : 10 Comprimé à 50 mg Par comprimé, mg Ingrédients Ingrédient actif 50,0 Lactose 90,0 Amidon de milo 20,0- 15 Amidon de maîs 38,0 Stéarate de calcium 2,0 Total 200,0 mg On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, les 20 amidons et le phosphate dicalcique lorsqu'il est présent. On granule ensuite le mélange en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. On fait passer les granulés humides à travers un tamis de 2,38 mm de côté d'ouverture et on les sèche à 60-71°C, environ, pendant une nuit. On fait passer les granulés secs à travers un tamis de 2 mm de côté d'ouverture, on les mélange avec la 25 quantité convenable de stéarate de calcium et on convertit ensuite les granulés lubrifiés en comprimés sur une presse à transformation en comprimés convenables. 3 3. Préparation injectable - solution stérile à 2 % Par cm Ingrédient actif 20 mg 30 Agent de conservation, par exemple chlorobutanol 0,5 % en poids/volume Eau pour injection q.s.p. On prépare 1-a solution, on la clarifie par filtration, on en remplit des flacons que l'on scelle et traite à l'autoclave. bad original 70 .38028 17 2070152 REVENDICATIONS 1 - A titre de composés industriels nouveaux, les indolo /_ 1,2-d/_/ 1 ,4_/benzodiazépine-6~ones ayant la formule générale (I) suivante : 5 (I) 0 10 dans laquelle R représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène» un radical 1,2-dihydroxyéthyle, hydroxy, alkyl inférieur-amino, dialkyl inférieur-amino, N-phénylcarbamoyloxy et N,N-diphénylcarbamoyloxy, dans lequel le groupe phényle est choisi parmi le radical phényle et un radical 15 phényle monosubstitué dans lequel le monosubstituant est choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80; R^" est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyleet un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur 20 à 80; n est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus ; ainsi que les sels d'addition d'acides, en particulier non toxiques, des composés précités. benzodiazépine-6-one. 4 - La 2-bromo-5-_/2-(N,N-diméthylamino)éthy_l/indolo_/l>2-_d/_/l3_4/-benzodiazépine-6-one. 7 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène et n est égal à zéro dans la formule I et en ce qu'ils ont en conséquence la formule générale II suivante : 2 - La 5-]_ 2-(N,N-diméthylamino)éthyl/indolo/_ 1,2-djj_ 1,4/- benzodiazépine-6-one. 25 3 - La 5~J_ 3-(N,N-diméthylamino)propyl/indolo/^ 1,2-d//_ 1,4/- 30 5 - La 5-méthylindolo/l,l,4/benzodiazépine-6-one. 6 - La 2-bromo-5-méthylindolo/1,2-d//1,4/benzodiazépine-6-one. 35 v 70 33028 18 2070.152 10 15 (II ) il 0 dans laquelle R^" est défini comme spécifié dans ladite revendication 1. 8 - La 2-chloroindolo/_ 1,2-d/ / 1,47benzodiazépine-6-one. 9 - L'indolo/l,2-d//l,4/benzodiazépine-6-one. 10 - Procédé pour la préparation des composés répondant à la formule I selon la revendication 1, dans laquelle R, R''" et n. sont définis comme spécifié à ladite revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les stades suivants : (1) On fait réagir comme substance de départ une indolo/_. 1,2-df-J_ 1,4/benzodiazépine-6-one de formule II suivante f : 20 (II) dans laquelle R est défini comme spécifié ci-dessus, avec un hydrure de métal alcalin en faisant suivre par l'addition d'un composé de formule 25 générale : R(CH ) X Z n dans laquelle R et n sont définis comme spécifié ci-dessus, et X est un atome d'halogène en obtenant une indolo^ 1,2-dJj_ l,4/benzodiazépine-6-one; 30 et, lorsque R est un groupe hydroxy, on procède à un stade supplémentaire selon lequel : (2) On fait réagir une 5-(oméga-hydroxyalkyl)indolo/1,2-d//I,4/-benzodiazépine-6-one avec des isocyanates de phényle et des chlorures de carbamoyle. 35 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare la substance de départ de formule II dans laquelle R1 est défini comme spécifié dans ladite revendication 10, en faisant réagir un 2-(2-halogéno-acétamidophényl)indole ayant la formule générale suivante III. 70 38028 19 2070152 5 dans laquelle sA est défini comme spécifié ci-dessus et X est un atome d'halogène, avec un hydrure de métal alcalin en obtenant une indolo_/ 1,2-d/-Jl,4/-benzodiazépine-6-one. 10 12 - Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 13 - Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 12, notamment par voie orale ou parentérale, 15 telles que capsules, comprimés, dragées, suspensions injectables, contenant notamment environ 1 à 500 mg de composé actif.