Brevet FR2068428A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet des composés nouveaux de la série des fluorothioanilides de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ra mifiée, et R1, R2, R3, R4, R5 sont, isolément ou simultanément, des atomes d' hydrogène, de fluor ou un radical perfluoro alcoyle inférieur. A ltexception de la parafluorothioacétanilide décrite par A.I. Kiprianov Zhur. Olich. Khim. 20, 2111-17, (1952) tous ces composes sont nouveaux. La présente invention a également pour objet un procédé de preparation de ces composés obtenu par réaction du pentasulfure de phosphore sur un anilide, dans un milieu convenable. La présente invention a aussi pour objet les médicaments nouveaux, obtenus à partir des composés de formule générale (A) ci-dessus, de leurs sels de bases minérales ou organiques, ou d'un complexe labile dans l'organisme et susceptible d'y libérer les composés de formule (A) ou leurs sels de bases organiques ou minérales. La présente invention a encore pour objet les compositions médicinales, contenant lesdits composés de formule générale (A) ci-dessus, leurs sels de bases minérales ou organiques, ou un complexe instable dans l'organisme et susceptible d'y libérer les composés de formule (A) ou leurs sels de bases minérales ou organiques. La présente invention a aussi pour objet les formes pharmaceutiques renfermant, à ltétat pur ou en mélange, lesdits composés de formule (A) ci-dessus, leurs sels de bases minérales ou organiques, ou leurs complexes labiles dans l'organisme, en vue de leur administration par voie orale, rectale ou parentale, et notamment des comprimés, gelules, capsules, cachets, dragées, pastilles, ampoules, pommades, suppositoires, solutions ou suspensions orales ou injectables conditionnées en ampoules, en flacons à doses multiples, etc. La présente invention a notamment pour objet les médicaments ayant, en thé rapeutique humaine ou vétérinaire, une action analgésique, antipyrétique et antiinflammatoire, contenant comme principe actif principal ou secondaire, un ou plusieurs des composés de formule (A) ci-dessus, de leurs sels de bases organiques ou minérales ou de leurs complexes labiles dans 1 1organisme, seuls ou combinés. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de mé- dicaments nouveaux pour la thérapeutique humaine et vétérinaire, les fluorothioanilides suivantes - la p. fluorothioacétanilide - la p. fluorothiopropionanjlide - la p. fluorothiobutyranilide - la m. trifluoromethylthioacetanilide. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 : Produit I Dans un ballon de 250 ml, on introduit 10 g de parafluoroacétanilide (P =1550c), 80 g de toluène et 5 g de pentasulfure de phosphore. F On chauffe durant 15 minutes à reflux en agitant vivement. On refroidit et extrait à la soude à 10%. Cette solution est traitée au noir décolorant, filtree sur laine de verre, neu tralisée avec de l'acide ascétique ; on laisse reposer durant 12 heures à O C environ. Ensuite, on filtre puis recristallise une fois au toluène et deux fois au On obtient 6,1 g de parafluorothioacétanilide sous forme d'aiguilles blanches fondant à 89-900C. EXEMPLE 2 : Produit II On opère comme dans l'exemple précédent, en remplaçant l'acétanilide par la propionanilide (PF=130 C) et on obtient le parafluorothiopropioanilide, après recristallisation dans le mélange eau-méthanol sous forme de paillettes jaune pale, fondant à 660C. Le rendement de l'opération s'élève à 52%. EXEMPLE 3 : Produit III On opère comme dans le premier exemple en partant du parafluorobutyrani- lide (PF =67 C) et on obtient le parafluorothiobutyranilide après recristallisation dans le mélange toluène-cyclohexane, puis le trichloréthylène, sous forme d'une poudre cristalline jaune clair fondant à 65-660c. Rendement de l'opération : 44%. EXEMPLE 4 Produit IV On opère comme dans le premier exemple en partant du métatrifluorométhyl- acétanilide et on obtient le métatrifluorométhylthioacétanilide après deux recristallisations dans le trichlorethylene sous forme de paillettes jaune pale fondant a 780C Rendement de l'opération : 62%. Résultats pharmacologiques. .Toxicité aiguë : examinée sur souris par voie orale : Pour les produits I, II, III et IV, la DL 50 a été trouvée supérieure à 2 000 mg/kg. ,Action sédative, tranquillisante et analgésique. Les produits I et IV possèdent une forte action sédative conduisant chez la souris à la dose de 500 mg/kg par voie orale à un état de catalepsie marqué. A la dose de 100 mg/kg, les produits I et IV possèdent une action analgésique notable, mais moins marquée, semble-t-il que pour les produits II et surtout III. ,Action antipyrétique. Les produits I et IV possèdent une activité antipyrétique nettement supé- rieur au pyramidon. Les produits II et III possèdent une activité antipyrétique proche de celle du pyramidon. - Activité antioedemateuse. Les quatre composés étudiés possèdent une activité antioedemateuse, vis-àvis du test à la carragénine, supérieure à celles de l'acide niflumique et de la phénylbutazone. Elle a spécialement été mise en évidence dans le cas du produit I et surtout du produit IV. Bien entendu, l'invention n'est nullement limite aux exemples ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées, sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1) Les composés nouveaux de la série des fluorothioanilides de formule générale : dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ra milieu, et R1, R2, R3, R4, R5 sont, isolèment ou simultanément, des atomes d' hydrogène, de fluor ou un radical perfluoro alcoyle inférieur. 2) Procédé de préparation des composes suivant la revendication 1, térisé en ce que l'on fait réagir du pentasulfure de phosphore sur un anilide, dans un milieu convenable. 3) Médicaments nouveaux, obtenus à partir des composés suivant la revendication 1 ayant la formule générale (A) ci-dessus, des sels de bases minérales ou organiques, de ces composés ou d'un -complexe labile dans l'organisme et susceptible d'y libérer lesdits composés ou leurs sels de bases organiques ou minérales. 4) Les compositions médicinales, contenant lesdits composés suivant la revendication 1, leurs sels de bases minérales ou organiques, ou un complexe instable dans l'organisme et susceptible d'y libérer lesdits composés de formule (A) ou leurs sels de bases minérales ou organiques. 5) Les formes pharmaceutiques renfermant, à ltétat pur ou en mélange, lesdits composés suivant la revendication 1, de formule (A) ci-dessus, leurs sels de bases minérales ou organiques, ou leurs complexes labiles dans l'organisme, en vue de leur administration par voie orale, rectale ou parentale, et notamment des comprimés, gelules, capsules, cachets, dragées, pastilles, ampoules, pommades, suppositoires, solutions ou suspensions orales ou injectables condi tonnées en ampoules, en flacons à doses multiples. 6) Les médicaments ayant, en thérapeutique humaine ou vétérinaire, une action analgésique, antipyrétique et antiinflammatoire, contenant comme principe actif principal ou secondaire, un ou plusieurs des composés suivant la revendication 1, de leurs sels de bases organiques ou minérales ou de leurs complexes labiles dans l'organisme, seuls ou combinés. 7) Médicaments nouveaux pour la thérapeutique humaine et vétérinaire, consistant en les fluorothioanilides suivantes - la p. fluorothioacétanilide - la p. fluorothiobutyranilide - la p. fluorothiopropionanilide - la m. trifluorométhylthioacétanilide.