Brevet FR2081383A1 — publié le 19711203

La présente invention est relative à de nouveaux composés organiques azotés, à leur préparation et à leur utilisation. Les nouveaux composés organiques suivant la 5 présente invention sont les N-phényl-N-di R^R-aininoalkyl-2- amino-indanes de formule générale i R , 3 *—i—► • s t - N ^ R . I 10 i \ . 1 * (CH2)n-N r2 dans laquelle n est égal à 2 ou 3, ^ et R, désignent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment conjointement avec l'ato-15 me d'azote adjacent un noyau hétérocyclique azoté et R, est facultatif et désigne, lorsqu'il est présent, un ou plusieurs substituants pouvant être attachés au noyau N-phényle dans les positions ortho, méta et/ou para, ainsi que les sais d'addition avec des acides desdits N-phényl-N-di PyP-aminoalkyl-2-a:nino-2G indanes. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels n = 2 ou 3, R-j et R2 désignent chacun un groupe raéthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ou forment conjointe :e. t avec l'atom. d'azote adjacent un noyau pyrrolidino, pipéridino 25 ou norpholino, tandis que R^, lorsqu'il est présent, désigne un ou plusieurs substituants qui peuvent être liés au noyau pho-nyle dans les jositions ortho, méta et/ou para et sont choisis parmi les groujes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle et chlorc. Les sels d'addition avec des acides préférés 30 sont les chlorhydrates, fumarates et oxalates des N-phényl-N-di-R^R-aminoalkyl-2-amino-indanes, en particulier leurs monochlorhydrates et dichlorhydrates. Quelques composés suivant la présente invention sont énumérés ci-après s 35 N-phenyl-N-dirnéthylariinoéthyl-Z-amino-indane ; N-phényl-N-diéthylaninoéthyl-2-anino-indane ; N-phényl-N-dipropylaminoéthyl-2-amino-indane; N-phényl-N-diméthylaminopropyl-2-amino-indane ; N-phényl-N-diéthylaminopropyl-2-amino-indane; 40 N-phényl-N-dipropylaninopropyl-2-amino-indane ; or 70 45013 2081383 N-phényl-N-pyrrolidir 0'5thy].-2-aiï!inc-indane ; ïï-phényl-N-pyrrolidircpropyl-2-amlao-iindane ; N-pfrényl-N-pipéridino é zhyï ~~2-»am ino-in dan -2 : H--phényl-N-pipéridi; opropyl-2- aminc-indane ; 5 N-phényl-N-morpholii o éthyl-2-amino-indane; 1-phényl-N-morpholi" opropyl -2- -amino - indane ; N-1 -chlorophényl-N~diétliylairiinopropyl-2-indane ; N~2-chlorcphényl-N~diéthylaminopropyl-2-indane ; N~3-chlorophényl-N-diéthylaminopropyl*-2--indane ; 0 N-1-raéthylphényl-N-diéthylaminopropyl-2«indane; K-1 9 5-diméthylphényl-W-diéthylarainopropyl-2-indane ; N-3-méthoxyphényl-N-diéthylaminopropyl-2-indane; N-4-trifluorométhylphényl-N-diéthylaminopropyl-2-indane, ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces composés, 5 notamment leur mono- et di-chlorhydrates. La présente invention concerne aussi un procédé pour la préparation -des composés de formule I et de leurs sels d'addition avec des acides. Conformément à l'invention, 1..s composés de formula I se préparent, en faisant réagir un N-phén.yl-2-amiïio- R3 ,rh\ indane de formul: P pr i " "f H :ii) avec de l'arnide sodiqus (NaNFL,) et avec une aminé chlorée de formule s 30 * -1- * N ci (cH2)n—■rr ; (m) N Rn ' (L. n, , R2 et ayant les significations indiquées plus haut» 35 Les composés obtenus de formule I peuvent être transformés, dans le cadre de la présente invention, en sels d'addition avec des acides, en utilisant des procédés connus, Dans le procédé suivant la présente invention, la réaction du N-phényl~2-amino-indane (II) avec de l'amide so-40 dique transforme ce N-phényl-2-amino-indane (II) en sel de so- 0AD ORDINAL 70 45013 2081333 dium, ce dernier réagissant avec l'amine chlorée (III), de fa- -çon à former un N-phényl-N-di-R,.,Ry-aminoalkyl-2-amino--indane (I), que l'on peut éventuellement transformer en un sel d'addition avec un acide. 5 Les réactions indiquées ci-dessus ont, de pré férence, lieu dans un solvant organique, tel que le "benzène, à la température de reflux. Ces réactions peuvent avoir lieu dans un seul récipient, sans isolement du sel intermédiaire de sodium du N-10 phényl-2-amino-indane. Le N-phényl-2~amino-indane (II) utilisé comme matière de départ dans le procédé suivant la présente invention constitue un nouveau composé que l'on peut préparer, par exemple, par trois procédés différents qui sont décrits ci-après i-15 Premier -procédé. Ce procédé comporte les deux phases suivantesi 1) réaction de 2-céto-3-cyano-indène (formule IV) avec une aniline (formule V) (comme décrit dans J.C„S. JT961.7, page 178) pour obtenir du 2-phénylamino-3-cyano-indène (formule VI), com-20 me montré par l'équation suivante t 0 .-CN t nh2 i "r s + R^—1_ ;j chaleur * H ■ "9 25 (IV) (V) H N ? ' r : || : ■ ^"R3 « » ^ » 30 - . CN " V (VI) 2) réduction du 2~phénylaminc-3-cyano-indène (formule VI) en N-phényl-2-amino-indane(lI) par la méthode de Bouveault-Blanc. Deuxième procédé. 35 Ce procédé consiste à faire réagir l'ester de l'acide méthane sulfonique et du 2-indanol (formule VII) avec une aniline (formule- V). Ce composé VII est décrit par J. Sam et al. dans J. Pharm, Scic-nces, Vol, 53, n° 11 (1964), page 1367. i 7081 ? 05 70 45013 ZU0I.-C3 Cette réaction peut être représentée comme suit j H . v h _.-H 0S02CH3 nh2 i R- ! (VII) (V) R-, 10 15 -N H (ii) Troisième procédé. Ce procédé comprend les deux phases suivantes; 1) réaction de 2-indanone (formule veii) avec une aniline (for-20- mule V) de manière à obtenir un N-phényl-2-imino-indane (formule IX), comme montré par l'équation suivante s 0 ■i + NH. J ' r3+ p 4 - (VIII) (V) 30 R3 (IX) 2) réduction du N-phényl-2-imino-indane (formule IX) à l'aide 35 de borohydrure.de sodium, pour obtenir le N-phényl~2~amino-in-dane 0 Les composés suivant la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses qui ont été mises en lumière tant par des essais pharmacologiques que 40 par des essais cliniques. à 5 10 15 20 25 30 35 40 70 45013 208^ *'33 Ces essais ont montré que les composés de formule I constituent des anesthésiques locaux, ainsi que des agents thérapeutiques pour le traitement de l'arythmie cardiaque . Les essais ont notamment démontré que le N-phényl-N-diméthylaminoéthyl-2-amino-indane, lo N-phényl-îT-diméthylaminopropyl-2-amino-indane, la N-phényl-N-diéthylamino-éthyl-2-amino-indane, le N-phény1-N-di éthy1aminopr opy1-2-am ino-indane, le N-phényl-N-dipropylaminopropyl-2-amino-indane, le N-phényl-N-pipéridinoa»iîïeéthyl-2-aniino-indane et le N-phényl-N-morpholinoaminoéthyl-2-amino-indane sont des anesthésiques locaux efficaces. Les essais pharmacologiques ont démontré en particulier que divers composés suivant la présente invention, notamment le N-phényl-N-diéthylaminopropyl-2-amino-indane, ont une activité, en tant qu'anesthésiques locaux, qui est étona-ment meilleure que celle d'anesthésiques locaux connus communément utilisés, tels que la lidocaîne, la tétracaïne et la pro-caïne. L'activité meilleure des composés suivant la présente invention, en comparaison de celle de ces anesthésiques locaux connus, s'est manifestée, tant en ce qui concerne 1'anesthésie de surface, que l'anesthésie par infiltration et l'anesthésie par conduction. Cette meilleure activité permet soit une diminution de la concentration du composé actif pour une anesthésie donnée, soit une prolongation de la durée de l'anesthésie ou de la paralysie motrice. Le rapport d'activité moyen est d'environ 1 ;20 pour la lidocaîne, 1s4 pour la tétracaïne et 1^50 pour la procaïnc, lorsqu'on utilise du N-phényl-N-diéthylaminopropyl-2-amino-indane. Ceci signifie que ce dernier compose est environ 20 fois plus actif que la lidocaîne, 4 fois plus actif que la tétracaïne et 50 fois plus actii que la procaïnc,- comme anes-thésique local. On a également constaté que 1-s composés suivant la présente invention sont actifs pour le traitement de l'arythmie cardiaque. Ainsi, l'emploi de N-phenyl-N-diéthylamino-propyl-2-am.ino-indane permet de restaurer le rythme normal du coeur, en cas d'arythmie extrasystolique provoquée so.it par une intoxication par l'ouabaïne, soit par la fibrillation auriculai- 70 45013 2081 .->33 re expérimentale. Des essais cliniques sur êtres humains ont confirmé l'activité des composés suivant la présente invention dans diverses applications thérapeutiques, 5 Ainsi, dans le domaine de l'urologie, le N- phényl-N-diéthylaminopropyl-2-amino-indane sous forme d'une gelée contenant 0,05% en poids de ce composé, a été administré, par la voie uréthrale, à un groupe de sujets mâles» On a obtenu uns excellente anesthésie du canal uréthral. Cet effet était au 10 moins équivalent à celui d'une gelée identique contenant 2% de ■lidocaîne au lieu de N-phényl-N-diéthylaminopropyl-2-amino-in-dane. Par ailleurs, dans le domaine chirurgical, le même composé suivant la présente invention, en solution 15 aqueuse contenant 0,25% de ce composé, a été utilisé, sous forme d'injections souscutanée^ au cours d'opérations chirurgicales, telles que l'exérèse de lipomes ou d'autres tumeurs bénigmes, la suture de plaies, etc, , „ Ces essais ont été effectués sur un groupe de 10 patients et ont donné des résultats particu-20 lièrement satisfaisants. Le même composé suivant la présente invention . a également été utilisé en proctologie, sous forme de suppositoires contre les hémorroïdes contenant 0,05% dudit composé, pour le traitement d'un groupe de 10 patients souffrant d'hémor-25 roldes ou de fissures anales. Dans tous les cas, la douleur a disparu rapidement et le produit a été parfaitement toléré, La présente invention concerne dès lors aussi des compositions: pharmaceutiques ou thérapeutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de formule I ou un 30 sel d'addition avec un acide de ce composé. Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention peuvent se présenter ""sous forint de solutions, de gelées, de suppositoires, d'onguents, de pommades, de collyres, etc,.,, lorsqu'il s'agit de les utiliser comme anesthésiques lo-35 eaux. Les solutions à injecter ou à utiliser par infiltration contiennent avantageusement de 0,05 à 1 ou 2SÔ en. poids des composés actifs. Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule I et décrivent quelques 40 préparations pharmaceutiques convenant pour l'utilisation de ces 70 45013 2081.'-33 composés. EXEMPLE 1. Préparation de N-phényl-2-arnino-indane (II) a) à partir de 2-céto-3-cyano-inc'(IV) 5 Un mélange de 0,3 mole de 2-céto-3-cyano- indène (IV) et de 0,3 mole d'aniline (V) est chauffé à environ 95°C. Il se forme progressivement -une solution, après quoi le 2-phénylamino-3-cyano-indène (VI) brut qui s'est formé précipite. Le mélange est alors refroidi et recristallisé dans du ben-10 zène. Analyse ; Calculé : C ; 82,73%, H; 5,2%, N* 12,06% Trouvé ; C s 82,4%, Hs 5,4%, Ns 11.88%. Le 2-phénylamino~3-cyano-indène (VI) obtenu est transformé en N-phényl-2-amino-indane (II) par la méthode 15 de Bouveault-Blanc Une partie en poids de 2-phénylamino-3-cyano-indène est introduite dans un récipient de réaction contenant 50 équivalents d'éthanol. Le mélange est chauffé à l'ébullition et, à la température d1ébullition, 12 parties en poids de so-20 dium sont ajoutées aussi rapidement que possible. Lorsque le sodium ajouté a disparu, le mélange est versé sur 500 g de glace. L'alcool est alors évaporé aussi rapidement que possible et la phase aqueuse est extraite avec du chloroforme. L'extrait chloroformique est séché sur du carbonate 25 de sodium, le solvant est chassé et le résidu est distillé. L'huile qui distille à 111°C sous 0,05 mm de Hg et à 139-142°C sous 0,05 mm de Hg est recueillie. L'huille recueillis est cristallisée dans de l'éther de pétrole (P.xî. 30-32°C) - Rendement ; 60%. 30 Analyse ; Calculé ; C: 86,08%, H: 7,2%, Ns 6,69% Trouvé : C: 86,3%, H: 7,37%,Ns 6,4%. Point de fusion du chlorhydrate de N-phényl-2-amino-indane ; 175-180°C. b) à partir de 2-indanyl méthane sulfonate (VII) 35 35 g de 2-indanylméthanesulfonate (VII) et 70 cm3 d'aniline (V) sont chauffés à 100°C, tout en agitant. Le mélange réactionn;l est alors refroidi, de façon à maintenir la température à 100°C pendant environ 25 minutes. A ce moment, la température tombe et le mélange est à nouveau chauffé à !00CC, \\» \ 70 45013 2081333 Au cours de la réaction, la solution rosâtre s'épaissit et devient solide„ L'agitation est alors interrompue et le produit est chauffé à 140°C pendant 2 minutes. On obtient, après refroidissement jusqu'à la température ambiante, un produit 5 pâteux. Ce produit est extrait avec 100 cc d'éther anhydre et l'aniline méthane sulfonate (sous produit) est séparé par fil-tration. L'éther est.alors évaporé et le résidu distillé. Rendement ; 28,6 g soit 83%» c) à partir de 2-indanone (VIII) 10 13,2 g de 2-indanone (VIII) et 3,3 g d'aniline (V) sont chauffés au reflux, sous azote, dans 100 ml de méthanol. Un précipité de N-phényl-2-imino-indane (IX) apparaît après environ 30 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute 4,8 g de 15 borohydrure de sodium (NaBH^) et on maintient le mélange sous reflux pendant 1 heure. Pendant ce temps, le précipité se dissout progressivement. La solution obtenue est alors évaporée jusqu'à siccité. Une solution aqueuse contenant 50% d'acide chlorhydrique est ajoutée au résidu. Le chlorhydrate obtenu 20 est filtré, séché, rincé avec de l'acétone et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétone. EXEMPLE 2„ Préparation du N-phényl-N-diéthylaminopropyl-2-amino-indane et de ses mono- et di-chlorhydrates. 25 104,6 g (0,5 mole) de N-phényl-2-amino-indane et 2,5 litres de benzène sont introduits dans un récipient de réaction de 5 1, sous une atmosphère d'azote. 37 g, (0,95 mole) d'amide sodique sont ajoutés et le mélange est agité pendant 3 heures à la température am-30 biante. 119,7 g (0,8 mole)de ï-chloropropyl diéthyl-amine sont alors ajoutés rapidement. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé au reflux et agité sous azote pendant 21 heures. Le 35 mélange est alors admis à se refroidir et versé sur de la glace. La phase aqueuse.obtenue est extraite à l'aide de 500 ml de benzène . L'extrait benzénique est lavé à deux reprises avec 200 ml d'eau et le benzène est ensuite évaporé. 70 45013 ' 2081?33 Le résidu est traité à l'aide de 500 ml d'acide chlorhydrique (2 N). La solution obtenue est évaporée jusqu'à siccité et le résidu huileux est recristallisé dans de l'éthanoL On obtient 176,9 g (Rendement ; 89,4%) de dichlorhydrate de N-5 phényl-N-diéthylaminopropyl-2-amino-indane. Point de fusion : 208-210°C„ Le dichlorhydrate est transformé en monochlorhydrate, en dissolvant 26,36 g (0,066 mole) de dichlorhydrate dans 153 ml d'eau, en ajoutant goutte à goutte une quantité 10 appropriée (0,066 mole) de soude caustique (1 N), en évaporant la solution aqueuse jusqu'à siccité, en séchant à l'aide de benzène, en filtrant le chlorure de sodium qui s'est formé (3,8 g) et en cristallisant la solution b^nzénique obtenue refroidie, 22,6 g (95%) de monochlorhydrate„ Point de fusion : 120-121°C„ 15 Analyse : a) chlorhydrate Calculé : C: 66,82%, H: 8,15%, N: 7,08%, Cl: 17,9% Trouvé : C; 65,83%, H; 8,19%, N: 7,27%, b) monochlorhydrate 20 Calculé : C: 73,61%, H: 8,7%, N: 7,8%, Cl: 9,88% Trouvé : C: 72,9%, H: 8,9%, N: 7,99%,Cl;10,2%. EXEMPLE 3. Préparation de N-phényl-N-diméthylaminopropyl-2-amino-indane (monochlorhydrate) 25 Ce composé est préparé de la manière décrite dans l'exemple 2> sauf qu'on utilise de la Y-chloropropyl di~ méthylamine au lieu de Y-chloropropyl diéthylarnine. Le monochlorhydrate de N-phényl-N-diaéthyl-aminopropyl-2-amino-indane, obtenu avec un rendement de 85%, 30 fond à 150-153°C» EXEMPLE 4, Préparation de N-phényl-N-dipropylaminopropyl-2-amino-indane et de son dichlorhydrate Ce composé est préparé de la manière décrite 35 dans l'exemple 2, sauf que l'on utilise de la Y-chloropropyl dipropylaminc au lieu de Y-chlorcpropyl diéthylarnine. L'aminé obtenue avec un rendement de 75% distille à une température de 172-175°C sous 0,85 mm de Hg. Analyse ; dichlorhydrate - P„F. 175-177°C 40 (C2H50H-éther) %■ ^ 10 70 45013 2081?23 Calculé : C: 68,07%, H; 8,57%, N: 6,6%, Cl: 16,74% Trouvé ; C: 68,69%; H: 8,7%, N: 6,36%,Cl; 16,20%. EXEMPLE 5» Préparation de N-phényl-N-diéthylaminoéthyl-2-aïïiino-indane 5 et de son monochlorhydrate Ce composé est préparé de la manière décrite dans l'exemple 2, sauf que 1 on utilise de la p-chloréthyl di-éthylamine au lieu de Y-chloropropyl diéthylamine„ L'aminé obtenue avec un rendement .de 90% distille à 185-190°C sous 1 mm 10 de Hg. Analyse : .monochlorhydrate: - P.F. 127-129°C . (CHC13 + éther et C^OH + éther) Calculé : C: 73,12%, Hs 8,4%, N: 8,1%, Cl: 10,3% Trouvé : C: 72,8%, Hs 8,78%,N: 8,06%,Cls 10,03%. 15 EXEMPLE 6. Préparation de N-phényl-N-diméthylaminoéthyl-2-amino-indane et de son monochlorhydrate Ce composé se prépare de la manière décrite dans l'exemple 2, sauf que l'on utilise de la R-chloréthyl 20 diméthylamine au lieu de Y-chloropropyl diéthylamine. L'aminé obtenue avec un rendement de 65% distille à 150-153°C sous 0,4 mm de Hg. Analyse : du monochlorhydrate » P.F.? 215~217°C (C2H^0H anhydre) 25 Calculé s C; 72,01%, Eî 7,95%, N; 8,84%, Cl: 11,19% Trouvé s C; 71,9%, Hs 8,01%, N: 8,98%, Cl: 11,08%. EXEMPLE 7. Préparation de N-phényl~N-pipéridinoéthyl-2~amino~indane et de son mono chlorhydrate _____ 30 Ce composé se prépare de la manière décrite dans l'exemple 2, sauf que l'on utilise de la 8-chloréthyl pipéridine au lieu de Y-chloropropyl diéthylamine. L!aminé obtenue avec un rendement de 80,5% distille à 170-179°C sous 0,85 mm de.Hg. 35 Analyse s du monochlorhydrate - P.F. : 229-232°C (solvant de cristallisation : H^O) Calculé s C- 74,02%, H: 8,19%, N: 7,85%, Cl: 9,9% Trouvé s C; 74,43%, H; 8,53%, Ns 7,7%, Cl; 9,52%. 70 45013 " 2081?S3 exemple s. Préparation de N-phényl-N-morpholinoéthyl-2-amino-indane et de son monochlorhydrate Ce composé se prépare de la manière décrite 5 dans l'exemple 2, sauf que l'on utilise de la 8-chloréthyl morpholine au lieu de Y-chloropropyl diéthylamine. L'aminé obtenue avec un rendement de 86,5% distille à 178-184°C sous 0,45 mm de Hg. Analyse : du monochlorhydrate - P.F. 199,5-202,5°C 10 (h2o) Calculé s C: 70,27%, H; 7,58%, N: 7,8%, Cl s 9,87% Trouvé : Ct 70,26%, H: 7,52%, N: 8%, Cl: 9,72%. EXEMPLES 9 à 15. On a préparé une série de N-phényl-2-amino-15 indanes de formule II, dans laquelle désigne divers substituants, par le second procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant une aniline substituée au lieu de l'aniline non substituée . Le tableau suivant indique le point de 20 fusion des composés obtenus et de leurs chlorhydrates. TABLEAU I. Point de Poids Point de fusion EXEMPLE R-j fusion °C moléculaire du chlorhydrate °C 9 1-C1 59-60 243,73 182 - 184 10 2-C1 42-43 243,73 158 - 164 11 3-C1 98-100 243,73 - 12 1-CH3 63-65 223,30 215 - 217 13 2-CF3 72-74 277,27 213 - 215 14 3-0CH3 64-66 239,29 179 - 182 15 1-5-CH3-CH3 63-65 237,32 - EXEMPLES 16 à 22. On a préparé une série de N-R^-phényl-N-di- éthylar.iinopropyl-2-amino-indanes dans lesquels R^ désigne 35 divers substituants, par le procédé décrit dans l'exemple 2, à partir des N-R^-phényl-2-amino-indanes obtenus dans les exemples 9 à 15. Le tableau suivant indique le point de fusion des sels d'addition indiqués obtenus par ce procédé, ainsi que 40 les données analytiques des composés obtenus. EX 0 R3 SEL D'ADDITION AVEC UN ACIDE TABLEAU POINT DE FUSION °C POIDS MOLECULAIRE ANALYSE ^4 O JSa _ LT. 16 1- -Cl fumarate 126-128 473,00 Cale.?C 66,01, Trouvé;CÊ5,90, H; H*. 7,03, 7,07, Ns Ns 5,92, 6,00, Cls7,49% 2 Cl s 7,52% OU 17 2- -Cl oxalate ' 163-165 446,97 Cale. sC 64,49, Trouvé e64,13 j Hs H? 6,99, 6,88, Ns Ns 6,27, 6,38, Cl s 7,93% Cl s 8,08% 18 3- ■Cl fumarate 138-140 473,00 Cale 0 sC 66,01, TrouvéÇ'65» 98. H; Hs 7,03, 7.11. Ns Ns 5,92, 6,01 . Cl s7,49% Cl: 7.60% 19 1- ~ch3 fumarate , 115-117 1 452,56 Cale. sC 71,65, TrouvéÇ71.71. Hs Hs. 8,01, 7.98. N ï Ns '6,18% '6.2096 20 2- ■CF, 3 fumarate '105-107 506,54 Cale, se64,01, Trouvé964,13. Hs Et 6,56, 6.48, Ns Ns •5,52% 5.48% 21 3- ■och, 3 oxalate 125-128 f 442,53 Cale. sC67,84, Trouvé p67.78. Hs El 7,74, 7.72, N: Ns 6,32% ■'6.4190- 22 1, 5-ch3 oxalate. 155-160 440,55 Cale. sC70,87, Trouvé970,82„ H s Hs 8,23, 8.30. Ns Ns 6,41% 6„ 50% IO 00 ' A co UJ c 10 13 70 45013 208"! ? 3 3 EXEMPLE 23. SOLUTIONS POUR INJECTION a) Ingrédient actif (1) 0,005 g Chlorure de sodium 0,085 g Métabisulfite de sodium Q.S. Sulfite de sodium (anhydre) Q.S« Eau pour injection ad 10 ml b) Ingrédient actif 0,005 g Chlorure de sodium 0,016 g Métabisulfite de sodium Q.S. Sulfite de sodium (anhydre) Q.S. Eau pour injection ad 2 ml c) Ingrédient actif (1) 0,100 g Chlorure de sodium 0,150 g Métabisulfite de sodium Q.S. Sulfite de sodium (anhydre) Q.S. Eau pour injection ad 20 ml 15 (1) L'ingrédient actif est un chlorhydrate d'un composé de formule I. 20 EXEMPLE 24. COLLYRE. Ingrédient actif 0,005 g Paraoxybenzoate de méthyle 0t010 g Chlorure de sodium 0,085 g 25 Eau ad 10 ml EXEMPLE 25, GELEE (en particules pour usage uréthral) Ingrédient actif 0,050 g Paraoxybenzoate de méthyle 0,100 g 30 Hydroxypropyl méthylcellulose (15.000 cp) 1,710 g Eau ad 100 g EXEMPLE 26. SUPPOSITOIRES. Ingrédient actif 0,002 g 35 Masse pour suppositoires ïiitepsol H 12(2) 2,085 g (2) Mélange de triglycérides et de glycérides partiels d'acides gras d'origine végétale (--j^-C-jg) vendu par Chemische Werke Witten der Dynanit Nobel A .G,, 14 ~l ! 0.45013 2081 ? 9 3 EXEMPLE 27. ONGUEHT. Ingrédient actif Eumalgin C 700 (1) Eutanol G (2) Cutina MD (3) Labrafil M 21J0.BS (4) pâte ButyIhydr oxy ani sol ( 5 ) Butylhydroxytoluène (6) Paraffine liquide 0S200 g 4,000 g 35.000 g 16,000 g 10,000 g 0a010 g 0S010 g ad 100 g (1) Ether polyglycolique d'alcools gras saturés utilisé comme émulsionnant non ionique et vendu par Henkel International GmbH (Allemagne), (2) Produit de condensation d'alcools gras saturés utilisé comme excipient pénétrant huileux et vendu par Henkel International GmbH (Allemagne), (3) Mélange de mono- et diglycérides d'acides gras saturés utilisé comme excipient consistant principal et vendu par Henkel International GmbH (Allemagne), (4) Glycérides lauro-palmitostéariques polyoxyéthylénés utilisés comme excipient pénétrant hydrophile et vendis par Gatte-fossé-SFPA (France), (5) (6) Antioxydants. 35 15 70 45013 2081P33 REVENDICATIONS. 1 Nouveaux dérivés du 2-amino-indarte de formule générale : R 3 ^4— V'N. / »— V 'x.-n r (CH2)n-N. 1 (I) r2 10 dans laquelle n est égal à 2 ou 3, R^ et R2 désignent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérocyclique azoté et R^ est facultatif et désigne, lorsqu'il est présent, un ou plusieurs substituants qui peuvent être liés au noyau N-phényle dans les 15 positions ortho, méta et/ou para, ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces dérivés de formule I. 2.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant la revendication 1, dans lesquels n est égal à 2 ou 3, R-j et R2 désignent chacun un groupe méthyle, éthyle, propyle ou 20 isopropyle ou forment avec l'atome d'azote adjacent un noyau pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et R^, lorsqu'il est présent, désigne -un ou plusieurs substituants qui peuvent être liés au noyau phényle dans les positions ortho, méta et/ou para et sont choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, trifluoro-25 méthyle et chloro, ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces composés. 3.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant la revendication 1 répondant à la formule générale ï 3° .. > T- .*v (CH2)n - N ^ (I') R. C. dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et R^ ainsi que R2 désignant chacun un groupe alkyle inférieur ou forment conjointement avec 1 atome d'azote adjacent un noyau hétérocyclique azoté, ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces dérivés. â 16 70 45013 2081?33 4.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant la revendication 3, dans lesquels n est égal à 2 ou 3 et R,j ainsi que R^ désignent chacun ion groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ou forment conjointement avec ll.atome 5 d'azote adjacent un noyau hétérocyclique azoté, ainsi que les sels d'addition avec des acides de ces dérivés» 5.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane Suivant la revendication 1 constitué par le N-phényl-N-diméthylamino-éthyl-2-amino-indane et ses sels d'addition avec des acides,, 10 6Nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant la revendication 1 constitué par le N-phényl-N-diméthylamino-propyl-2-amino-indane et ses sels d'addition avec des acides. 7.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant la revendication 1 constitué par le N-phényl-N-diéthylamino- 15 éthyl-2-amino-indane et ses sels d'addition avec des acides» 8.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant la revendication 1 constitué par le N-phényl-N-diéthylamino-propyl-2-amino-indane et ses sels d'addition avec des acides. 9.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant 2Q la revendication 1 constitué par le N-phényl-N-dipr,opylamino- propyl-2-amino-indane et ses sels d'addition avec des acides. 10.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant la revendication 1 constitué par le N-phényl-N-pipéridinc-éthyl-2-amino-indane et ses sels d'addition avec des acides. 25 11.- Nouveaux dérivés du 2-amino-indane sui- . vant la revendication 1 constitué par le N-phényl-N-morpholino- sthyl-2-amino-indane et ses sels d'addition avec des acides. 12o- Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 2-amino-indane suivant la revendication 1, caractérisé 30 en ce qu'on fait réagir un N-phényl-2-amino—indane de formule ? X A l il 1 \ (n) 35 . .. . * H « avec de l'amide sodique (NaNH^) et avec une aminé chlorée de formule R^ v Cl (CHp) N^ 2~ 70 45013 17 2081383 n, R-p, R2 et R^ ayant les significations indiquées plus haut, le composé obtenu étant éventuellement transformé, de manière connue en soi,, en un sel d'addition avec un acide. 13.- Procédé suivant la revendication 12, ca-5 ractérisé en ce que la réaction du N-phényl-2-amino-indane avec de l'amide sodique et avec lraminé chlorée de formule III s'effectue dans un solvant organique à la température de reflux, 14.- Composition pharmaceutique pour anesthésie locale ou pour le traitement de l'arythmie cardiaque, ca- 10 ractérisée en ce qu'elle contient un nouveau dérivé du 2-amino-indane suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, en tant qu'ingrédient actif, conjointement avec vin excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 15.- Composition pharmaceutique suivant la 15 revendication 14 sous forme d'une solution injectable, d'une gelée, d'un onguent, d'un collyre ou d'un suppositoire.