Brevet FR2100813A1 — publié le 19720324

i 2100813 10 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imida-zo (1,2-a) benzimidazole et un procédé de leur préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés d'imiàazo (1,2-a) benzinidazole de formule l ..xn xi Cl) a-,--kI \ *2 dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le brome, le chlore et le fluor ou un groupe nitro, Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'un halogène tel que le brome, le chlore 15 et le fluor ou un groupe alkyle inférieur tel que le groupe méthy-le, éthyle, propyle et butyle, et Rg peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle et butyle et A représente un groupe alkylène inférieur tel qu'un 20 groupe méthylène, éthylène, propylène et triméthylène ainsi que leurs sels résultant de 1'addition c.'acides organiques ou minéraux, notamment convenant en thérapeutique, de préférence les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, acétate, tartrate, benzoate, citrate, maléate, malonate ou fumarate. 25 On entend ici par "groupe alkyle inférieur" ou groupe "al kylène inférieur" un groupe alkyle ou alkylène droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone. l'invention concerne également un procédé de- préparation des dérivés d'imidazo (1,2-a) benzimidazole de formule (I). 30 Sans la formule (I) ci-dessus, le substituant X peut être en position ortho-, mét'a- ou para- de la partie phényliaue mais de préférence il est en position para-. Dans la présente invention, on préfère en particulier les v.érivés d'imiaazo (1,2-a) ben-zinidazole de formule : (I)' 71 22615 2 2100813 dans laquelle X' représente un atonie d'halogène, n est un nombre entier égal à 2 ou -j et et Hg on'^ ^-a i-Siae définition que ci-dessus. i'ous les dérivés d'iiaidazo (1,2-a) benzimidazole (I) de 5 l'invention sont des composés nouveau:: inconnus dans l'art antérieur. Ces composés possèdent un pouvoir analgésique puissant et une légère action sédative et un pouvoir psychotrope et sont utiles corne agents analgésiques dans le domaine médical et en par-10 ticulier en chirurgie. L'invention concerne donc une nouvelle catégorie de composés chimiques. L'invention vise également de nouvelles compositions analgésiques et psychotropes. L'invention vise aussi un procédé de préparation de composés chimiques utiles comme analgésiques 15 dans le domaine médical. Le Journal de Chimie j-harmaceutique (U.R.-_.S.) n° 1, pages 7-10 (1969) indique/îe 2-phényl-S-diéthyl-aminoéthylimidazo (1,2-a) benzimidazole a un pouvoir hypotenseur. Cependant, cet article, pas plus qu'aucun autre de la littérature ne suggère ni 20 n'indique que ce composé précédemment connu a un pouvoir analgésique, sédatif ou psychotrope. Le pouvoir analgésique des composés de l'invention est deux à trois fois supérieur à celui du composé précédemment connu et la toxicité aiguë des composés de l'invention n'est que la moitié 25 de celle du composé précédemment connu. Par exemple, on a étudié des effets analgésiques du 2- (p-bromophényl)-9-diméthylaminopropylimidazo (1,2-a) benzimidazole (Exemple 6) et du 2-phényl-9-diéthylaminoéthylimidazo (1,2-a) benzimidazole (composé connu précédemment cité) dans le test du JC syndrome des contorsions de la souris provoqué par l'acide acétique (3.A. Wittle : Brit. J. Pharmacol. 22, 246 (1964) et on a déterminé la DE selon la méthode de Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. Sxp. ïher. 2^, 99 (19^9)• Selon les résultats de cet essai, les DE^q (per os) du composé de l'invention et du composé 35 précédemment connu sont respectivement de 6,0 (2,6 - 13,8) et de 17,3 (10,2 - 29,5) mg/kg. Les DL^q (per os) du composé de l'invention et du composé précédemment connu chez la souris sont 71 22615 3 2100813 respectivement de 1100 (915 - 1520) et de 590 (551 - 608) mg/kg. Donc, l'indice thérapeutique du pouvoir analgésique des composés de l'invention est plus de trois fois supérieur à celui du composé précédemment connu. 5 Les composés (I) de l'invention sont basiques et on peut donc les administrer sous forme libre ou sous forme de leurs sels non toniques résultant de l'aadition d'un acide. Ils peuvent entrer dans des compositions et des formulations de préparations pharmaceutiques sous forme de dose unitaire pour 1radministration 10 orale ou parentérale avec des solides organiques ou minéraux ou des liquides constituant des supports pharmaceutiques appropriés. La composition peut être sous forme de comprimas, de poudres de granules, de capsules, de suspensions, de solutions et similaires. Eien que les quantités optimales de ces composés ainsi uti-15 lises dépendent de la nature de la maladie et de l'âge du malade, la dose orale quotidienne totale pour les adultes est comprise entre environ 50 et 750 mg, de px^éférence fractionnée en trois prises quotidiennes ou plus. •Selon l'invention, on prépare les dérivés d.'imidazo- (1,2-a) 20 benzimidazole (a) en chauffant un dérivé de benzimidazole de formule Cii2CU (ii) lui 25 dans laquelle X, Y, i!^, Rg ©t ont la r.eme définition que ci-des-- sus ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide en pré-30 sence ou non d'un catalyseur de condensation et d'un solvant organique inerte ou (b) en faisant réagir u:. composé de formule 11 L ; ju chd >5 dans laquelle „ et Y ont la rene définition vue ci-deccus avec un composé ai:, in-S de formule R, 1\ 1. — h. — (IV) 71 22615 4 2100813 dans laquelle et ^ ont la même définition eue ci-dessus et représente un radical acide c.'un ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy. Dans la réaction de cyclisation des dérivés de benzimidazo-5 le (IX) on les chauffe en présence ou non d'un catalyseur de condensation et d'un solvant. Lorsqu'on conduit la réaction en présence d'un solvant, on peut utiliser un solvant organique inerte ruelconcue tant qu'il ne gêne pas la réaction, x^es exemples do tels solvants sont des 10 alcools tels nue le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol et 1*éthylèneglycol, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, le xylène, le p-cymène, le diphényle ; des éthers tels que l'éther diphénylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne ; des formamides tels que le diméthylformamide et leurs mélanges. 15 Lorsqu'on conduit la réaction en présence d'un catalyseur de condensation, on peut utiliser un catalyseur quelconque tel qu'on en utilise en général dans les réactions de condensation avec déshydratation. Des exemples de tels catalyseurs sont des sulfates acides tels que le sulfate acide de potassium, le sulfate acide 20 de sodium ; des halogénures métalliques actifs tels que le chlorure de zinc anhydre et le chlorure d'aluminium anhydre ; des acides et anhydrides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'anhydride phosphoriaue et l'acide polyphos-phorique ; et des acides et anhydrides organiques tels que l'an-25 hydride propionique, l'anhydride acétique et l'acide p-toluène-sulfonique. On conduit de préférence la réaction en utilisant comme matière de départ les sels résultant de l'addition d'un acide du composé (II). La température réactionnelle n'est pas critique mais la chaleur accélère la réaction. Lorsqu'on utilise un 30 solvant, on préfère conduire la réaction à la température de reflux. Lorsqu'on n'utilise pas de solvant, on conduit de préférence la réaction à environ 100 - 2pO°C. La durée réactionnelle varie essentiellement selon la température réactionnelle, la nature du produit de départ et la pré-35 sence ou non de catalyseur et de solvant. Elle est généralement comprise entre environ 10 minutes et 20 heures. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le produit dési 71 22615 5 2100813 ré du mélange réactionnel de façon classique. Par exemple on obtient le produit désiré en recristallisant directement le mélange réactionnel dans un solvant approprié ou en chassant le solvant du mélange réactionnel par distillation. 5 S'il est nécessaire on purifie à nouveau par recristallisa tion le procuit désiré ainsi obtenu. On obtient le produit désiré selon le procédé précité à l'état libre ou sous forme d'un sel résultant de l'addition d'un acide selon les conditions réac-tionnelles et la nature du produit de départ. 10 Bans la réaction du composé (III) avec l'aminé (IV) il se forme un acide,aussi conduit-on de préférence la réaction en utilisant une base comme catalyseur ou en utilisant le composé (III) sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux. Le composé (III) est généralement stable sous la forme de 15 sel résultant de l'addition d'un acide et on peut l'utiliser à l'état libre ou salifié. Comme base on utilise de préférence un composé basique de métal alcalin ou alcalino-terreux. Des exemples d'une telle base sont des hyarures de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que l'hydrure de sodium, l'hy-20 drure de lithium, l'hydrure de calcium ; des amides de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels eue l'amide de sodium, l'amide de potassium et l'amide de calcium ; des alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que l'éthylate de sodium, le tert-butylate de potassium et l'éthylate de calcium ; des hydroxydes 25 cle métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. On conduit facilement la réaction en utilisant le composé (III) avec 1'aminé (IV). De préférence on conduit la réaction en faisant réagir le composé (III) avec un métal alcalin ou alcalino-30 terreux dans 11 ammoniac liquide ou une alkylamine pour obtenir le sel de métal alcalin ou alcalino-terrera: du composé (III) et en faisant réagir ce dernier composé avec 1'aminé (IV). Comme solvant on peut utiliser un solvant organique inerte quelconque tant qu'il ne gêne pas la réaction. Des exemples d'un, tel solvant sont 55 71 22615 6 2100813 mélanges. La température réactionnelle n'est pas critique mais on conduit de préférence la réaction en mettant 1s. "base au contact du composé (111) à une température relativement faible par exemple à la température ambiante ou au-dessous puis en faisant 5 réagir le produit réactionnel avec 1'aminé (IV) à une température relativement élevée par exemple voisine de 70 à 100°G. La durée réactionnelle varie essentiellement selon la température réactionnelle et la nature du solvant réactionnel. Elle est généralement de plusieurs heures. 10 Lorsque la réaction est terminée, on sépare le produit dé siré du mélange réactionnel de façon classique. Par exemple, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on sépare les précipités s'il s'en forme. Lorsque le produit désiré est à l'état libre , on extrait la solution par un solvant approprié tel que 15 l'éther. Lorsque le produit désiré est sous forme d'un sel résultant de l'addition d'un acide on alcalinise la solution et on l'extrait par un solvant approprié tel que l'éther. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distil-20 lation pour obtenir le produit désiré à l'état libre. On peut également concentrer l'extrait précédemment cité et ajouter au concentré du gaz chlorhydrique, de l'acide chlorhydrique ou un autre acide formant un sel d'addition convenant en pharmacie, par exemple, 1'acide suifurique, 11 acide nitrique, 1'acide bromhydri-25 que, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide lactique et l'acide tartrique. On purifie le sel de façon clas-.sique, par exemple par recristallisation. On peut s'il est nécessaire transformer l'une dans l'autre la forme salifiée résultant de l'addition d'un acide et la forme libre. 30 L'invention sera mieux comprise à la lecture de la descrip tion détaillée qui suit de quelques exemples représentant, à titre non limitatif, des modes de réalisation de l'invention. EaEi-PLE 1 2- (p-chlorophényl^-S-diéthylaminoéthylimidazo (1.2-a) benzimi-35 dazole. a) - I On chauffe au bain d'huile à 190 - 2oO°C pendant 10 minu- 71 22615 7 2100813 tes un gramme de bromhydrate de 1-diéthylaminoéthyl-2-imino-3-(p-chlorophénacyl) benzimidazole. Âpres refroidissement, on recristallise le produit réactionnel dans le chloroforme pour obtenir des cristaux bruts du produit désiré sous forme de bromhydra-5 te. Le rendement est de 75 recristallise à nouveau les cris taux dans l'étlianol pour obtenir le bromhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 167 - 1S^-°0. a) - 2 On dissout dans 50 ml d'éthanol 1 g de bromhydrate de 1-10 diéthylaminoéthyl-2-imino-5-(p-chlorophénacyl) benzimidazole et on chauffe à reflux la solution pendant 10 à 12 heures, lorsque la réaction est terminée, on chasse l'éthanol par distillation pour obtenir des cristaux bruts du produit désiré sous forme de son bromhydrate. Le rendement est ae 68 On recristallise à 15 nouveau les cristaux dans le méthanol pour obtenir le bromhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 187 -1S0°C. b) Dans 150 ml d'ammoniac liquide on dissout 0,011 mole timide de sodium, et en agitant 0,01 mole de 2-(p-chlorophényl)-9Ii-i)iîida- 20 zo (1,2-a) benzimidazole. On évapore l'ammoniac à température ambiante en agitant. On dissout presque complètement le résidu dans 150 ml de toluène en agitant pendant 1 heure. On ajoute à la solution obtenue 0,01 mole de chlorure de diéthylaminoéthyle dans 50 ml de toluène anhydre. On agite le mélange réactionnel à la tem-25 pérature ambiante pendant 1 heure puis à S'0°C pendant 3 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant u^e nuit. On ajoute au mélange réactionnel de l'eau et on sépare les précipités formés. On sépare la couche de toluène du mélange et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le toluène 30 par distillation cous pression réduite. On dissout le résidu dans 1 ' éther et on introduit du gaz chlcrhydrique daxis la solution pour précipiter le chlorhydrate. On recristallise les cristaux dans un mélange d'éther et de méthanol pour obtenir le produit désiré sous forme ' aiguilles blanches fondant à 253 - 25": °0 (avec 55 décomposition). Le rendement est de 65 . 2-(p-bromophényl')-9-diéthyIar.inoéthylir:-idaz.- Ç'\ ,2-a) benzimidazole. 71 22615 8 2100813 a) - 1 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, a) - 1, mais en remplaçant le bromhydrate de 1-diéthylaminoéthyl-2-imi-no-J-(p-chlorophénacyl) benzimidazole par le bromhydrate de 1-diéthylaminoéthyl-2-iaino-3-(p-bror.opiiénacyl) benzimidazole on obtient le bromhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 1o7°C. Le rendement est de 7& a) - 2 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, a) - 2, mais en remplaçant le bromhydrate de 1-diéthylaminoéthyl-2-imi-no-3-(p-chlcrophénacyl) benzimidazole par du bromhydrate de 1-diéthylaminoéthyl-2-imino-3-(p-bromophénacyl) benzimidazole, on obtient le bromhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 187°C. Le rendement est de 78 k) ~ On dissout dans 150 ml d'ammoniac liquide 0,01 mole d'amide de sodium et en agitant 0,01 mole de 2-(p-bromophényl)-9H-imida-zo (1,2-a) benzimidazole. On évapore l'ammoniac à la température ambiante en agitant. On fait réagir le résidu avec u,01 mole de chlorure de diéthylaminoéthyle selon le iï.ême mode opératoire que dans l'exemple 1, b) pour obtenir le chlorhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 245 - 248°C (avec décomposition). Le rendement est de 65 p. EXEMPLE 3 2-(p-chlorophényl)-9-diméthylaminoéthylimidazo (1,2-a) benzimidazole. a) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, a) - 1, mais en remplaçant le bromhydrate de 1-diéthylaminoéthyl-2-imi-no-3-(p-chlorophénacyl) benzimidazole par le bromhydrate de 1-diméthylaminoéthyl-2-imino-3^p-chlorophénacyl) benzimidazole,on obtient le bromhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 190 - 192°C. Le rendement est de 75 cfi» b) - 1 On dissout dans 150 ml d'ammoniac liquide 0,011 mole d'amide de sodium et en agitant 0,01 mole de 2-(p-chlorophényl)-9H-imidazo(1,2-a) benzimidazole. On évapore l'ammoniac à la température ambiante en agitant. On fait réagir le résidu avec 0,01 71 22615 9 2100813 mole de chlorure de diméthylaminoéthyle selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1, b) pour obtenir le chlorhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 271 -272°C (avec décomposition). Le rendement est de 71 5 b) - 2 On dissout dans 150 ml d'ammoniac liquide 0,011 mole de sodium et en agitant 0,01 mole de 2-(p-chlorophényl)-9H-imidazo (1,2-a) benzimidazole. On évapore l'ammoniac à la température ambiante en agitant. On fait récgir le résidu avec 0,01 mole de 10 chlorure de diméthylaminoéthyle selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1, b) pour obtenir le chlorhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 271 - 272°0 (avec décomposition). Le rendement est de 68 b) - 3 15 Dans 100 ml d'éthanol absolu on dissout 0,011 mole de so dium et en agitant 0,01 mole de 2-(p-chlorophényl)-SE-inidazo (1,2-a) benzimidazole. On ajoute à la solution obtenue 0,01 mole de chlorure de diméthylaminoéthyle dans 30 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 une heure puis à 90°C pendant.3 heures. On laisse reposer une nuit le mélange réactionnel. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on sépare les précipités formés. On extrait le mélange par l'éther. On sèche l'éther sur sulfate de sodium anhydre. On introduit au gaz chlorhydrique dans la solution pour précipiter 25 le chlorhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 271 - 272°CCavec décomposition). Le rendement est de 5!$» EXEMPLE 4 2-(p-bromophényl)-9-diméthylaminoéthylimidazo (1,2-a) benzimidazole. 30 a) En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, a) - 1,mais en remplaçant le bromhydrate de 1-diéthylaminoéthyl-2-imino-3-(p-chlorophénacyl) benzimidazole par du bromhydrate de 1-dimé-thylaminoéthyl-2-imino-3-(p-bromophénacyl) benzimidazole, on ob-35 tient le bromhydrate du produit désiré sous forme c1aiguilles blanches fondant à 218 - 21S°C. Le rendement est de 65 P. b) Dans 150 cil d'ammoniac liquide on dissout 0,011 mole d'amide 71 22615 10 2100813 de sodium et en agitant 0,01 mole de 2-(p-bromophényl)-9r--imi-dazo (1,2-a) benzimidazole. On évapore l'aroaoniac à la température ambiante en agitant. On fait réagir le résidu avec 0,01 mole de chlorure de diméthylaminoéthyle selon le même mode opéra-5 toire que dans l'exemple 1, b) pour obtenir le chlorhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 268 -270°C (avec décomposition), le rendement est de 62 j-iÂ—il -1 L-Hj ^ 2-(p-chlorophényl)-9-diméth.ylaminopropylimidazo (1,2-a"; :enzimi-10 dazole. Dans 150 ml d'ammoniac liquide on dissout 0,016 mole d'amide de sodium et en agitant 0,015 mole de 2-(p-chlorophényl)-9H-imidazo (1,2-a) benzimidazole. On évapore l'ammoniac à la température ambiante en agitant. On fait réagir le résidu avec 0,015 15 mole de chlorure de diméthylaminopropyle selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1, b) pour obtenir le chlorhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 266-267°C (avec décomposition). Le rendement est de 93 /«• ELuiELE 6 20 2-(p-bromophényl)-9-diméthylaminopropylimidazo (1.2-a") benzimidazole. Dans 150 ml d'ammoniac liquide on dissout 0,011 mole d'amide de sodium et en agitant 0,01 mole de 2-(p-chlorophényl)-9H-imidazo (1,2-a) benzimidazole. On évapore l'ammoniac à la tempé-25 rature ambiante en agitant. On fait réagir le résidu avec 0,015 mole de chlorure de diméthylaminopropyle selon le même mode opé-• ratoire que dans l'exemple 1, b) pour obtenir le chlorhydrate du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fondant à 249 -25C°0 (avec décomposition). Le rendement est de 57 /J» 30 Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exem ples décrits et représentés, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art suivant les applications envisagées sans ou'-on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. 71 22615 ii -2100813. - BLfvEbiI31CAù}10i'ïS -1 - Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule 5 10 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe ni-tro, Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, Peuven'{: être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène inférieur, 15 ainsi que ses sels d'addition acide. 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 25 dans laquelle X' représente un atome d'halogène ,n est un nombre entier égal à 2 ou 3, ainsi que ses sels d'addition acide. 3 - Composés, suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules : 2-(p-chlorophényl)-9-diéthylaminoéthylimidazo (1,2-a) jenzimida-30 zole, 2-(p-,bromophényl)-9-diéthylaminoéthylimidazo ('1,2-a) benzimidazole, 2-(p-chlorophényI)-S-diEéthylaminoéthylimio.azo (1,2-a) benzimidazole, 35 2-(p-bronophényl)-S-diméthylaminoéthylimidazo (1,2-a) benzimidazole , 2-(p-chlorophényl)-9-diméthylaminopropylimidazo (1,2-a) benzimidazole, 20 E. 2 71 22615 12 2100813 2-(p-bromophényl)-S>--diméthylaminopropylimidazo (1,2-a) benzimidazole. 4 - Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 à 3» caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer un 5 composé de formule 20 -6ta - CI^CÛ O In KH 1 A 10 A - IV L \ dans laquelle X, Y, R^, Sg et A ont la même définition que ci-dessus ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide en 15 présence ou non d'un catalyseur de condensation et d'un solvant organique inerte. 5 - Procédé de préparation de composé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule X H dans laquelle X et Y ont la même définition que ci-dessus avec 25 un composé de formule Rl\ K - A - X1 / 2 30 dans laquelle R2 oirt 3-a définition que ci-dessus et représente un radical acide d'un ester réactif, en présence d'une base. 6 - Procédé selon.la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur de condensation est un acide organique inerte. 35 7 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la base est un composé basique de métal alcalin ou alcalino-terreux. S - Nouveaux médicaments, notamment analgésiques et psychotro- a 71 22615 15 .2100813 pes,caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. S - Compositions pharmaceutiques pour administration orale ou parentérale suivant la revendication 8, caractérisées en ce 5 qu'elles sont conditionnées au poids médicinal en doses journalières d'administration renfermant environ 50 à 750 mg de composé, suivant l'une des revendications 1 à 3»