Brevet FR2085658A1 — publié le 19711231

la présente invention concerne un procédé de fabrication de l'o-(-ss-diéthylamino-éthoxy)-3-phényl-propio phénone, de la formule s Cette substance est utilisée sous forme de son chlorhydrate comme médicament et elle est déjà connue. Pareillement, on connais déJà des procédés pour sa fabrication (bre- vet allemand 1*265*758)e Les procédés déjà connus pour la fabrication de l'o-(ss-diéthylaminoéthoxy)-3-phénylpropiophénone consistent essentiellement s Variante A - à faire réagir le chlorhydrate de ss-chloréthyl diéthylamine, ou la ss-chloréthyl diéthylamine. avec 1' o-hydroxy-3-phényl propiophénone en solution dans le toluène et en présence de carbonate de potassium anhydre, ou Variante B- à laisser réagir le sel de sodium de l'o-hydroxy-3-phényl propiophénone avec la A -chloréthyl diéthylamine en solution dans le toluène. Il est cependant apparu que ces procédés connus pour la fabrication de la substance conforme à la formule ci-dessus ne sont pas ou ne sont que difficilement réalisables, et ceci avec des pertes de substance élevées. Si l'on exécute l'expérience de la variante. conformément à l'exemple 2 du brevet allemand 1.265.758, il reste, comme résidu, après élimination du solvant, par distillation au bain-marie à pression réduite, de l'o-hydroxy-3-phénylpropiophé- none qui n' a pas réagi. La ss -chloréthyl diéthylamine provenant de la réaction et qui n'a pas réagi se retrouve en grande partie dans le distillat. la réaction voulue n'a pas lieu. Si l'on exécute l'expérience de la variante Â d'une façon analogue à l'exemple 1 du brevet allemand 1.265.758, on obtient le même résultat. Dans les conditions ci-dessus, la réaction voulue n' a pas lieu. Egalement, lors de l'exécution de la variante B d tune façon analogue à l'exemple 3 du brevet allemand 1265 758, on se heurte à de graves difficultés. On doit d'abord fabriquer le sel de sodiiini de l'o-hydroxy-3-phénylpropiophénone. Si on l'isole et si l'on essaie de le sécher, il se colore, même avec des procédés de séchage madérés,et il se décompose en partie. L'élimination possible de l'eau hors du phénolat,par distillation azéotropique avec le benzène comme milieu d'entraSnement,est très peu économique.En outre, il faut, avant le processus réactionnel proprement dit, libérer la ss-chlo- réthyl diéthylamine à partir de son chlorhydrate.C'est compliqué, et entraîne souvent des pertes, parce que la ss-chloréthyl diéthylamine a tendance à une dimérisation ou à une polymérisation@. En outre il n'est pas opportun de traiter la base libre, parce qu'elle exerce un effet nuisible sur la santé.Elle provoque des conjonctivites, excite les muqueuses et provoque des ampoules sur la peau. A c6té de ces méthodes connues et, comme indiqué ci-dessus, malai sément exécutables pour la fabrication de l'o-(ss-diéthylamino-éthoxy)-3phénylpropiophénone, existerait théoriquement la possibilité d'obtenir cette substance d'une manière analogue aux autres méthodes générales de fabrication connues pour les alcoylphénpl-éthers. Mais, suivant le dernier étatde la technique, il a semblé cependant sana objet d'effectuer de nouveaux essais dans cette vote, parce que, selon Meerwein (cf-.Houben-Weil 41e édition Vol.YL .3,page 1-1965), on sait que les groupes hydroxyphénoliques, en position ortho-par rapport aux groupes carbonyle ou carboxyl-e opposent à 1'alcoylation une résistance importante. or, on a trouvé qu'il est cependant possible de fabriquer l'o- (ss - diethylaminoéthoxy)-3-phénylpropiophénone en un seul stade et avec un bon rendement. Le procédé conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'on laisse réagir le chlorydrate de ss-chloréthyl-diéthylamine, en suspension dans le toluène, avec de l'hydroxyde de sodium solide à la température ambiante, et en ce que, dans la même étape,on ajoute encore une fois de l'hydroxyde de sodium et de l'o-hydroxy-3-phénylpropiophénone, ce qui permet d'obtenir l'éther diéthylamino-éthylique de l'o-hydroxy-3-phénylpropiophénone. Meerwein ne laissait nullement prévoir que cette réaction se déroulerait sans encombre et surtout quelle fournirait, avec un rendement presque quantiatif,l'éther dialcoyl amino alcoylique cherché de 1 'o-hydroxy-3- phénylpropiophénone. EXEMPLE A une suspension de 1,5 mol de chlorbydrate de S -chloréthyl-diéthylamine (258g) dans 80Qg de toluène, on ajoute, en agitant continuellement, à la température ambiante, 3 mol, d'hydroxyde de sodium en pastilles (120g). On agite encore le tout à la température ambiante. En 30-45 minuten, la ss - chlor@thyl diéthylamine passe quantitativement en solution sous forme de bese @@- bre. Pour un contrôle, on préleve dans la solution un échantillon et l'on détermine sa tene@ @n ss -chlo@ét@y diéthylamine par titration avec de l'acide perchlorique 0,1 n en nilieu anhydre. Cette teneur doit être comprise entre 19,5 et 20,4 % en poids. Ensuite l'on ajoute, en poursuivant l'agitation à la température ambiante, encore une fois â mol d'hydroxyde de sodium (40g) et 1 mol d'@-hydroxy-3-phényl propiophénone (225g). On agite encore à la température ambiante jusqu'àce que le prod@@ réactionnel se prenne en masse solide.On chauffe maintenant peu à peu en bain d'huile jusqu'à ce que le produit arrive à l'ébullition et passe pour la plus grande partie en solution0 Ici, la réaction est terminée, on filtre la solution et l'on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite (15 mm de mercure)dans un bain d'eau bouillante. Il-reste comme résida environ 330g d'o-(ss-diéthyl-amino éthoxy)-3-phényl propiophénone presque pure. On dissout ce résidu dans environ 1,5 1 de toluène et l'on introduit dans cette solution; du gaz chlorhydrique jusqu'à réaction acide de la solution0 Le chlo- rhydrate de l'o-(ss-diéthylaminoéthoxy)-3-phényl propiophénone précipite presque quantitativement. On l'essore, on le lave avec du @@ luène et on le sèche. On fait recristalliser le produit brut à par- tir d'un mélange d'acétone et de méthanol 80-20. Rendement t environ 290g (80,1 % de la théorie) de chlorhydrate d'o-(ss-diéthyl-amin@-éthoxy)-3-phényl propiophénone pur sous forme de cristaux blancs, dont le point de fu sion est compris entre 126 et 128 C. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à l'exemple de réalisation ci-dessus décrit et à partir duquel on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention R E V E N D I C A T I O N S 1. - Procédé dde fabrication d'un dielcoyl-amino-alcoylo éther de l'o-hydroxy-3-phényl-propiophénone et de ses sels, caractérisé en ce qu'on laisse réagir les sels d'alcoyl. amino-alcoyl halogénures tertiaires dans un solvant non polaire4 tel que par exemple le toluène avec de l'hydroxyde de sodium solide, à la température ambiante, pour former la base libre, et en ce que transforme cette base dans la même étape, par addition d'hydroxyde de sodiu@ solide et d'o-hydroxy-3-phényl propiophénone en l'éther correspondant. 2.- Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que le dialcoyl-amino-alcoyloéther est l'o-(ss -diéthylamino-éthoxy)-3-phénylpropiophénone. 3.- Produits conformes à ceux obtenue selon les procédés des revendications 1 et 2.