Brevet FR2100658A1 — publié le 19720324

?1 i 7608 1 2100658 La présente invention concerne des éthers bis-basiques de dihydroxyanthraquinones qui possèdent des propriétés anti-virales intéressantes. Elle concerne plus particulièrement des éthers bis-basiques de 2,6- et 2,7-dihydroxyanthraquinones, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques„ Les composés selon ^invention répondent à la formule générale 10 15 R. a. O-A-Nï 0 ,,Rox j\ -R, 20 25 35 dans laquelle l'un des symboles R2 représente un atome d?hydrogène et l'autre le radical -0-A-N: 30 A est un groupe alkylène à chaîne droite à '2 ou 3 atomes de carbone, chacun des symboles R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R^ et R^ pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, représentent un groupe hétérocyclique monocyclique saturé, par exemple un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. L'invention comprend la forme base de ces composés répondant à la formule I ci-dessus mais également les sels de ces bases et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. L'examen de la formule I ci-dessus, avec les significations indiquées pour les symboles utilisés, montre que les composés selon l'invention peuvent posséder des structures rtenw lesquelles le symbole R2 en position 7 est un atome d'hydrogène et le symbole Rg en position 6 est le radical 71 17608 o. tl 2100658 10 -O-A-N -R, ' k' comme illustré plus en détail par la formule II cx-aprè* /R, ^*4 :N-A-0 0 V- -0-A-N -R '3\ II 15 20 ou des structures dans lesquelles le symbole r.^ en position 7 représente le radical -O-A-N; v et le symbole Rg en position 6 est un atome dfhydrogène, comme illustré plus en détail dans la formule III ci-après /^x 25 ' \N-A-0 7 s \R4 6 \1Û / .0-A-N • Ro\ -R; ' III 30 35 Dans les formules ci-dessus, R^, R^ et A ont les significations déjà indicées. Les radicaux susceptibles d'être représentés par le symbole A dans les composés de l'invention sont par exemple des radicaux éthylène ou triméthylène. Les symboles R^ et R^ peuvent représenter des atomes d'hydrogène, des groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle et les symboles R^ et R^ pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, peuvent représenter des groupes hétér'ocy cliques monocycliques saturés, par 71 17608 3 2100658 exemple des groupes pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. Parmi les composés de l'invention répondant aux formules ci-dessus, soit à l'état de base libre soit à l'état de sels formés par addition avec des acides, on citera par exemple l 5 le dichlorhydrate de 2,6-bis-/2-(diéthylamino)-éthox27-anthraquinone, le dichlorhydrate de 2,6-bis-/2-(diméthylamino)-éthox^Z-anthra-quinone, le bis-citrate acide de 2,6-bis-/2-(diisopropylamino)-éthox27-anthraquinone, le dichlorhydrate de 2,6-bis-(2-pyrrolidinoéthoxy)-anthraquinone, *10 le dichlorhydrate de 2,6-bis-(2-pipéridinoéthoxy)-anthraquinone, le dichlorhydrate de 2s6-bis-(2-morpholinoéthoxy)-anthraquinone, le bis-maléate acide de 2,6-bis-/J-(diméthylamino)-propox27-anthraquinone, le dichlorhydrate de 2,6-bis- diéthylamino )-propox^7"-anthraquinone, 15 le di chlorhydrate de 2, 7-bis-/2-( diméthylamino)-éthox27-anthraquinone, le di chlorhydrate de 2,7-bis-/2-(diéthylamino)-éthox^/-anthraquinone et le dichlorhydrate de 2,7-bis-(2-pipéridinoéthoxy)-anthraquinone. Les sels des composés selon l'invention à l'état de base 20 et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique sont des sels d'acides minéraux ou organiques quelconques appropriés. Parmi les acides qui conviennent, en dehors de ceux déjà mentionnés ci-dessus, on peut citer par exemple des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et analogues, 25 ainsi que des acides organiques carboxyliques comme les acides citrique, malique, glycolique, lactique, tartrique, malonique, succinique, mâléique, fumarique et analogues. Les composés selon l'invention sont utiles en tant que constituants actifs de compositions thérapeutiques antivirales. 30 Les composés selon l'invention peuvent être administrés à un sujet pour prévenir, inhiber, combattre ou supprimer des infections provoquées par des virus du type Picorna, par exemple les virus de l'encéphalomyocardite ; des myxovirus par exemple les virus de l'Influenza B/Mass» ; des arbovirus, par exemple les virus de la 35 Stomatite vésiculaire; des poxvirus par exemple les virus Vaccinia, IHD; et des virus de l?herpès par exemple l'Herpes simplex. Lorsqu'on administre les composés selon l'invention avant l'infection, c'est-à-dire à titre prophylactique, cette administration 71 17608 k 2100658 est de préférence effectuée dans un délai d'environ 0 à 48 heures avant infection du sujet par le virus pathogène. Lorsqu'on administre les composés selon l'invention dans des buts thérapeutiques, l'administration est de préférence effectuée un jour 5 ou deux après l'infection par le virus pathogène. La dose unitaire administrée dépend du virus qu'on traite ou dont on veut prévenir l'infection, du type du sujet humain ou animal, de son âge, de son état de santé, de son poids, du degré de l'infection, du type de traitement concurrent 10 éventuel, de la fréquence du traitement et de la nature de l'effet recherché. A titre purement illustratif, on peut utiliser des doses de constituants actifs de 0,1 à environ 10 mg/kg par voie intraveineuse, de 0,1 à 50 mg/kg environ par voie intrapéritonéale, de 0,1 à 250 mg/kg environ par voie sous-cutanée, de 0,1 à 15 500 mg/kg et de préférence d'environ 1 à 250 mg/kg par voie orale, de 0,1 à 10 mg/kg environ par instillation intra-nasale, et de 0,1 à 10 mg/kg de poids du sujet par voie aérosol. Les composés selon l'invention peuvent être administrés à l'état de solution ou de suspension dans un véhicule pharma-20 ceutique non toxique de type classique et susceptible d'être administré par voie orale, intra-nasale, ou parentérale. On peut utiliser un véhicule quelconque approprié et par exemple une solution aqueuse à 15$ d'hydroxyéthylcellulose ou un véhicule analogue. 25 L'activité antivirale des composés selon l'invention a été déterminée selon des méthodes d'essai admises. Dans un type d'essai in vivo, on a traité des souris par des doses variées de compositions antivirales selon l'invention, par des administrations avant et après infection. Les souris survivantes parmi 30 les souris infectées, et traitées par le médicament ont été observées pendant une période expérimentale de 9 à 10 jours. Les nouveaux éthers bis-basiques de 2,6- et 2,7-dihydroxyanthraquinones selon l'invention peuvent être préparés par des procédés variés, par exemple par les procédés décrits 35 dans les exemples figurant plus loin et par les divers mécanismes de réaction représentés par les schémas ci-après dans lesquels A, Rj et R^ ont les significations indiquées ci-dessus et X est un atome d'halogène réactif, par exemple de chlore, de brome ou d'iode. 71 17608 6 2100658 Dans tous les schémas de réaction donnés ci-dessus à titre illustratif, le produit de départ 1 est la 2,6-dihydroxy-anthraquinone, c'est-à-dire l'acide anthraflavique qui existe dans le commerce, ou 3a 2,7-dihydroxyanthraquinone, c'est-à-dire 5 l'acide isoanthraflavique qui peut être préparé par le procédé décrit par J.Hall et A.G. Perkin, J.Ghem. Soc. (Londres) 123, 2036 (1923). Parmi les halogénoalkylamines (II) qu'on peut utiliser dans ces procédés, on citera par exemple la N,N-diéthyl-2-10 chloréthylamine, la N,N-diméthy1-3-chloropropylamine, la N-(2-chloréthyl)-pipéridine et les halogénoalkylamines analogues. Les dihalogénoalkanes (III) qu'on peut utiliser sont par exemple le 1-bromo-2-chloréthane, le -j, 3-dibromopropane et les composés analogues. Les aminés (V) susceptibles d'être utilisées-15 sont des aminés primaires comme la méthylamine, l'éthylamine et les aminés analogues, ou des aminés secondaires comme la diméthyl-amine, la diisopropylamine et les composés analogues. Les halogénoalkanols (VI) sont par exemple le 2-chlor-éthanol, le 2-brométhanol, le 3-chloropropanol, le 3-bromopropanol 20 et les composés analogues. La base utilisée dans les réactions représentées dans les schémas ci-dessus peut consister par exemple en hydroxyde de sodium, en hydroxyde de potassium, méthylate de sodium, hydrure de sodium, amidure de sodium, carbonate de sodium, carbonate de 25 potassium et composés analogues. La réaction peut être effectuée en présence ou non de solvants appropriés. Parmi les solvants qui conviennent à l'utilisation comme milieu de réaction, on citera entre autres les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène 30 et les composés analogues? des hydrocarbures aromatiques halogénés comme le chlorobenzène, pg les composés analogues; des solvants neutres comme le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le suifoxyde de diméthyle, et les composés analogues; des alcools comme l'éthanol, l'isopropanol, le butanol et les composés 35 analogues; des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne et les composés analogues; des cétones comme l'acétone, la butanone et les composés analogues; l'eau et les mélanges appropriés de ces solvants. 71 17608 7 2100658 Dans les préparations où on utilise comme base par exemple le méthy-late de sodium, l'hydrure de sodium ou 1f ami dure de sodium, la réaction est effectuée en milieu anhydre, par exemple dans le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le diméthylformamide, 5 le suifoxyde de diméthyle anhydres» Ainsi par exemple, on ajoute 2,5 équivalents environ de la base sous bonne agitation à une solution ou suspension d'un équivalent de la dihydroxyanthraquinone (I) dans le solvant anhydre et on chauffe le mélange de manière à former le diphénylate du composé (I)c Lorsqu'on utilise le 10 méthylate de sodium, le méthanol libéré au cours de la formation du diphénylate est habituellement éliminé par distillation azéo-tropique. On ajoute ensuite 2,5 équivalents environ des halogé-nures (II, III ou VI) et on chauffe le mélange à une température 15 qui peut aller d'environ 60 à 150°C selon la nature et le point d'ébullition du solvant. La durée de réaction peut varier d'environ 3 à 24 heures. Le produit est ensuite isolé par une technique quelconque appropriée comme l'extraction, la filtration, etc. Les éthers bis-basiques obtenus sont en général isolés à l'état 20 de sels neutres d'acides. On a constaté que le mode opératoire décrit ci-dessus convenait fort bien à la préparation de certains éthers bis-basiques des formules II et III. Dans les préparatiore où l'on utilise comme base un hydroxyde alcalin comme 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, on 25 peut observer plusieurs modes opératoires. Dans un de ces modes opératoires, on ajoute environ 2,5 équivalents d'une solution aqueuse méthanolique concentrée à environ 25 à 50$ de l'hydroxyde alcalin à une suspension d'un équivalent de la dihydroxyanthraquinone (I) dans ion solvant aromatique approprié comme le xylène ou le 30 chlorobenzène. On chauffe ensuite ce mélange à l'ébullition en agitant efficacement et en éliminant l'eau ou le méthanol progressivement par distillation azéotropique. Si cela est nécessaire, au cours de l'opération de distillation, on peut ajouter des compléments de solvant aromatique de manière à maintenir un volume 35 plus ou moins constant. A la fin de la distillation, le mélange essentiellement anhydre contient le diphénylate du composé (I) en suspension dans le solvant aromatique. On ajoute alors 2,5 équivalents environ de l'halogénure (II, III ou VI) et on poursuit 71 17608 s 2100658 la réaction comme décrit ci-dessus. Ce mode opératoire s'est avéré utile d'une manière générale pour la préparation d'éthers bis-basiques des formules II et III. Dans un second mode opératoire, on dissout un équi-5 valent de la dihydroxyanthraquinone (I) dans une solution aqueuse de 2 équivalents de' l'hydroxyde alcalin. On filtre cette solution afin d'éliminer les insolubles éventuels, on évapore à sec à l'évaporateur rotatif. Le diphénylate solide du composé (I) est ensuite lavé à l'acétone, filtré, broyé en poudre fine puis séché 10 à l'étuve à vide à 100°C environ. Le diphénylate solide sec est mis en suspension dans un solvant aromatique approprié comme le xylène ou le chlorobenzène ou dans un solvant neutre comme le diméthylformamide après quoi, sous agitation efficace, on chauffe le mélange à reflux modéré. On ajoute environ 2,5 équivalents de 15 l'halogénure (II, III ou YI) approprié et on termine la réaction comme décrit ci-dessus. Ce mode opératoire a été utile dans la préparation d'éthers bis-basiques de la 2,6-dihydroxyanthraquinone. Dans un 3ème mode opératoire, on effectue la réaction dans un milieu hétérogène constitué d'eau et d'un hydrocarbure 20 aromatique comme le toluène, le xylène ou un hydrocarbure aromatique analogue. Ainsi par exemple, on met en suspension un équivalent de la dihydroxyanthraquinone (I) dans l'hydrocarbure aromatique. On ajoute ensuite une solution de 2,5 équivalents environ d'un halogénhydrate de l'àminohalogénure (II) dans le 25 volume d'eau minimum. Sous agitation efficace, on ajoute environ 5 équivalents de l'hydroxyde alcalin en solution aqueuse à 25-50$ et on chauffe le mélange au reflux pendant une durée d'environ 6 à 24 heures. Le produit est ensuite isolé de la couche d'hydrocarbure. Si on utilise ce mode opératoire avec les halogénures 30 (III) ou (VI) on ajoute 2 équivalents d'une solution aqueuse de l'hydroxyde alcalin sous bonne agitation à une suspension d'un équivalent de la dihydroxyanthraquinone (I) dans l'hydrocarbure aromatique. On ajoute ensuite 2,5 équivalents environ de l'halogénure (III) ou (VI), on chauffe le mélange au reflux et on termine 35 la réaction. 71 17608 9 2100658 Lorsqu'on fait appel à des modes opératoires utilisant les halogénures (.III) ou (VI), on peut utiliser l'eau comme milieu de réaction. Ainsi par exemple, 1?équivalent molaire de dihydroxyanthraquinone (I) est dissous dans une solution aqueuse de 2 équi-5 valents d'hydroxyde alcalin., On chauffe la solution et, sous agitation rapide et efficace, on ajoute un grand excès de lshalo-génure (III) ou (VI). On chauffe ensuite le mélange comme dans les modes opératoires précédents. La réaction entre la bis-(u-halogénoalkoxy)-anthra-10 quinone (IV) et l'amine (V) peut être effectuée dans des conditions variées. Ainsi par-exemple, on peut chauffer l'éther bis-(halogénoalkylique) (IV) avec un grand excès de l'amine (V) qui sert à la fois de milieu de réaction et d'accepteur d'hydracide halogéné. La réaction peut être effectuée au point d'ébullition 15 de l'amine ou, lorsque cette dernière est à bas point d'ébullition, sous pression à une température supérieure au point d'ébullition de cette dernière. On peut également chauffer ensemble dans un certain nombre de solvants de types différents comme des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les hydro-20 carbures analogues; des alcools comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et alcools analogues; les cétones aliphatiques comme l'acétone, la butanone, et des cétones analogues; des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne et des éthers analogues, un équivalent de l'éther bis-halogénoalkylique (IV) et 4 équivalents 25 ou plus de l'amine (V). Dans certains cas, il peut être avantageux d'utiliser seulement deux équivalents de l'amine (V) par équivalent de l'éther bis-halogénoalkylique (IV), avec un excès de carbonate de sodium ou de potassium en poudre comme accepteur de l'hydracide halogéné formé. 30 Si l'on traite les bis-(u-halogénoalkoxy)-anthraquinones intermédiaires (IV) par deux équivalents d'hexaméthylène tétramine par équivalent et qu'on hydrolyse les halogénures bis-quaternaires obtenus par de l'HCl alcoolique dans les conditions de la réaction de Délépine, les produits obtenus sont des bis-(u-aminoalkoxy)-35 anthraquinone-s, c'est-à-dire des composés des formules II et/ou III dans lesquelles R^ et représentent tous deux l'hydrogène. Un autre procédé de préparation de ces bis-(u-aminoalkoxy)-anthra-quinones consiste à traiter les composés intermédiaires (IV) par deux équivalents de phtalimide potassique par équivalent, puis à 71 17608 10 2100658 10 scinder les bis-(phtalimidoalkoxy)-anthraquinones obtenues par un acide minéral, un hydroxyde alcalin ou l'hydrate d'hydrazine en solution hydroalcoolique. Si 1*halogène de l'éther bis-halogénoalkylique (IV) est le chlore ou le brome, la réaction entre le composé (IV) et 1*aminé (V) est habituellement accélérée par l'iodure de sodium ou de potassium, en quantité catalytique ou théorique par rapport au mélange de réaction. Un autre procédé de préparation des éthers bis-basiques de 2,6- et 2,7-dihydroxyanthraquinones des formules générales II et III ci-dessus est illustré dans le schéma de réaction ci-après: 15 20 25 30 35 H R, N-A-0 II ou III fî3 = H H o-a-n: ■r % N-alkylation ri r.- N-A-0 0-A-N .R-, •r, II ou III Dans le schéma ci-dessu- Rj représente un groupe alkyle. Si le produit de départ est une bis-(u-alkoxy)-anthraquinone c'est-à-dire que R^ et R^ représentent tous deux 1'hydrogène, ce produit pouvant être préparé par les modes opératoires donnés ci-dessus, cette aminé bis-primaire peut être alkylée par un grand excès de l'halogénure d'alkyle approprié en donnant les aminés bis-tertiaires à substituants symétriques, c'est-à-dire les produits dans lesquels R^ = R^ = alkyle. L'alkyla- 71 17608 n 2100658 tion d'une bis-(u-aminoalkoxy)-anthraquinone de ce type par le formaldéhyde et l'acide formique selon les procédés d'Eschweiler-Clarke donne l'amine bis-tertiaire dans laquelle Ro = R^ = méthyle. Si le produit de départ est une bis-(w-alkylaminoalkoxy)=-5 anthraquinone, c'est-à-dire que R^ = H et R^ = alkyle, ce produit pouvant être préparé par le mode opératoire donné ci-dessus, cette aminé bis-secondaire peut également être alkylée à l'aide d'un halogénure d'alkyle approprié en donnant une aminé bis-tertiaire dans laquelle R^ et R^ sont tous deux des groupes alkyle 10 identiques ou différents. L'alkylation d'une telle bis-(w-alkyl-aminoalkoxy)-anthraquinone par le formaldéhyde et l'acide formique donne une aminé bis-tertiaire dans laquelle R^ est un groupe méthyle et R^ un groupe alkyle, méthyle ou non. On peut donc constater que ces procédés conviennent fort bien à la préparation 15 des aminés bis-tertiaires dans lesquelles R^ et R^ représentent deux groupes alkyle différents. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf indication contraire. 20 EXEMPLE 1 Chlorhydrate de la 2,6-bis-/2-(diéthylamino)-éthoxy7-anthraquinone On ajoute une solution de 12 g (0,3 mole) d'hydroxyde de sodium dans 15 ml d'eau à un mélange bouillant de 36 g (0,15 25 mole) de 2,6-dihydroxyanthraquinone en suspension dans 250 ml de xylène, sous bonne agitation. En poursuivant l'agitation, on chauffe le mélange au reflux et on élimine l'eau par azéotropie dans un piège de Dean-Stark. Lorsqu'on a éliminé toute l'eau, on ajoute une solution de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 250 ml 30 de xylène. Cette solution a été préparée en dissolvant 100 g (0,50 mole) du chlorhydrate du chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 20 ml d'eau, en recouvrant la solution par 200 ml de xylène, réfrigérant le mélange à -5°C environ et ajoutant, sous agitation rapide, une solution de 45 g d'hydroxyde de potassium dans 35 ml 35 d'eau. On décante la couche de xylène de la bouillie épaisse de sel minéral et d'eau-qu'on lave avec une autre portion de 50 ml de xylène. On sèche les extraits de xylène combinés par du sulfate de magnésium anhydre et on filtre. Sous agitation rapide et continue, 71 17608 12 2100658 on chauffe le mélange au reflux pendant encore 28 h. On coule dans 500 ml d'eau. La substance solide de couleur jaune qui se sépare à l'interface xylène/eau est isolée par filtration sous vide, lavée avec soin à l'eau chaude et séchée. Cette partie 5 principale de la base libre fondant à 177-180°C a été recristallisée dans un mélange de méthanol chaud et d'un petit volume de chloroforme; on a obtenu la base pure fondant à 179-180CC. Une autre quantité de 5 à 10$ de la base peut être obtenue par traitement de la couche de xylène. La base pure est redissoute dans 10 le chloroforme, la solution acidifiée par HC1 dans l'éther jusqu'à virage du Rouge Congo, diluée à l'éther après quoi on filtre le précipité de couleur jaune sous vide. Le dichlorhydrate obtenu est mis en suspension dans le méthanol bouillant (15 à 20 ml par gramme); on ajoute une très petite quantité d'eau pour 15 provoquer la dissolution. On filtre la solution, on la réduit au quart environ de son volume, on dilue par du méthanol puis on réfrigère. Le dichlorhydrate recristallisé est filtré et séché à l'étuve à vide à 100°C. Il fond à 274-275°C (décomposition) (ou plus bas si la vitesse de chauffage du tube capillaire est 20 plus faible) ; ^(^O) : 272 ; e\ ^ : 863. exemple 2 Dichlorhydrate de la 2,6-bis-/2-(diéthylamino)-éthoxy7-anthra-quinone 25 En dehors du procédé décrit dans l'exemple 1, on a également appliqué le mode opératoire ci-après à la préparation de ce composé. On dissout sous agitation efficace 100 g (0,42 mole) de 2,6-dihydroxyanthraquinone dans 500 à 700 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 10$ environ. On filtre cette 3q solution afin d'éliminer une petite quantité de matière insoluble puis on évapore à sec à l'évaporateur rotatif. La substance solide de couleur brun-rougeâtre est séchée à l'étuve à vide à 100°C, broyée en poudre fine puis séchée à nouveau à 100°C. Le diphénylate de dipotassium sec est obtenu en quantité de 10 à 25$ supérieure à la quantité théorique (132 g dans ce cas); cet excès est dû à l'excès d'hydroxyde de potassium utilisé. Cette quantité de diphénylate est suffisante pour les diverses préparations décrites ci-après. 71 17608 13 2100658 10 On chauffe au reflux sous agitation une suspension de 30 g du diphénylate en poudre contenant environ 24 g (0,075 mole) du sel dipotassique de la 25 6-dihydroxyanthraquinone dans 200 ml de xylène et on distille une petite quantité dseau qu?on recueille dans un piège de Hean-Stark„ On ajoute ensuite une solution de-chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 100 ml de xylène préparé comme décrit dans l'exemple 1) à partir de 50 g (0,29 mole) de chlorhydrate du chlorure de 2-diéthylaminoéthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 h environ. On coule dans lseau et on termine exactement comme décrit dans 1?exemple 1. On a préparé par un mode opératoire analogue les quatre éthers bis-basiques ci-après de la 2,6-dihydroxyanthraquinone et deux éthers bis-basiques de la 2,7-dihydroxyanthraquinone : 15 20 r-0 0-r .2 hc1 25 30 35 Positions de R-0- 2,6 2,6 2,6 2,6 2/7 2,7 R (i-C3H7)2NGH2CH2- (ch3)2nch2ch2ch2- Vt( ^ nch2ch2 (c2h5)2nch2ch2- /nch2ch2 P.F. de la base ( °C) du Vax EÎ*. (1) (1) (2) (1) (3) (3) 193-194 119-120 139-143 1£3-105 non isolé non i 1 di-HCl (°G) (mp.) (4) 254-256 274 (déc.) (4) 288 (déc.) 275 286-288 (déc.) (4) 274 (4) 285-287 273 (déc.) (5) 232-23 4 275 (déc.) 275-277 (if1, i (5) 274 1 cm (4) 776 (4) 835 (4) 844 (4) 804 (5) 1070 (5) 1057 71 17608 2100658 u (1 ) La duree de réaction est do 72 (2) La durée de réaction est de 4H (3) La durée de réaction est de 24 (4) Dans l'eau. (5) Dans l'éthanol à 95 $• EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de la 2,6-bîs-/2-(diéthylamino)-étnoxy7-anthraquinone En plus des procédés décrits dans les exemples 1 et 2, 10 on a également appliqué avec succès le mode opératoire ci-après à la préparation de ce composé : à un mélange de 114 g (0,6 mole) de 2,6-dihydroxyanthraquinone et 1,2 litre de chlorobenzène, on a ajouté une solution de 412 g (2,4 moie} de chlorhydrate du chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 350 ml d'eau. Sous bonne 15 agitation, on a ajouté une solution de 264 g (4,0 moles) de granulés d'hydroxyde de potassium à 85 $ dans 350 ml d'eau. On a chauffé le mélange sous agitation permanente au bain-marie pendant 24 h environ puis on a refroidi par addition de 500 g de glace environ. On a ajouté 400 ml de chloroforme. On a séparé la couche organique 20 inférieure et lavé à plusieurs reprises à l'eu puis séché sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on a éliminé les solvants sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On a recristallisé le résidu dans un mélange de méthanol et de chloroforme comme décrit dans l'exemple 1; on obtient la 2,6-bis-2-25 (diéthylamino)-éthoxyanthraquinone base fondant à 178-181°G. La base peut être convertie en dichlorhydrate comme décrit dans l'exemple 1. Dans le mode opératoire ci-dessus, on a remplacé le chlorobenzène par le toluène; le rendement en base pure est alors infé-30 rieur, d'environ 30$ de lr- théorie contre environ 60$ dans le premier cas. EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de la 2,6-bis-/2-(diméthylamino)-éthoxy7-anthraquinone 35 0° chauffe à l'ébullition sous bonne agitation un mélange de 12 g (0,05 mole) de 2,6-dihydroxyanthraquinone, 400 ml de chlorobenzène, 50 ml de méthanol et 5,4 g (0,10 mole) d'éthylate de sodium et on distille le méthanol du mélange. Lorsque le point bad original 71 17608 1 5 2100658 d'ébullition du distillât atteint 130°C environ, on laisse refroidir le mélange au-dessous de 100°C. On ajoute ensuite une solution de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans 200 ml de chlorobenzène préparée à partir de 43,2 g (0,30 mole) de 5 chlorhydrate du chlorure de 2-diméthylaminométhyle et on chauffe le mélange au reflux sous agitation permanente pendant 24 h. Après refroidissement, on coule le mélange dans 400 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 1$ environ. On extrait la couche aqueuse par le chloroforme. On lave les fractions organiques 10 combinées à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on élimine les solvants sous pression réduite à l'éva-porateur rotatif» On redissout le résidu dans ltisopropanol et on acidifie la solution au Rouge Congo par addition d'HCl dans l'éther. Le dichlorhydrate est recristallisé dans l'isopropanol; on obtient 15 le composé pur fondant à 278-280°C (déc.) ; A max (H20) : 273 mp., $ • g 57 ù1cm * exemple 5 Dichlorhydrate de la 2,7-bis-/2-(diméthylamino)-éthoxy7-20 anthra quinone Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 4 à partir de la 2,7-dihydroxyanthraquinone mais en remplaçant le chlorobenzène par le toluène comme milieu de réaction. Le dichlorhydrate est recristallisé à deux reprises dans la 25 butanone additionnée d'une quantité suffisante de méthanol pour provoquer la dissolution. Le produit isolé est un hémihydrate fondant à 230-233 °C (déc.); A max (éthanol à 95$) '• 273; : "50. 30 EXEMPLE 6 Dichlorhydrate de la 2,6-bis-(2-morpholinoéthoxy)-anthraquinone Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 3 mais en remplaçant le chlorobenzène comme milieu de réaction par le toluène, à partir de 36 g (0,15 mole) de 25 2,6-dihydroxyanthraquinone, 100 g (0,54 mole) de chlorhydrate de N-(2-chloréthyl)-morpholine, 66 g (1,0 mole) de granulés d'hydroxyde de potassium à 85$, 400 ml de toluène et 100 ml d'eau. Le dichlorhydrate est recristallisé à deux reprises dans l'isopropanol additionné d'une quantité suffisante pour provoquer la 71 17608 16 2100658 dissolution» Le composé pur fond à 288-290°C (déc.) A max (HgO) : 273 mu; E1^0 : 778c 1 cm EXEMPLE 7 5 Dichlorhydrate de la 2,6-bis-/J-(diéthylamino)-propoxy7-anthra-quinone On chauffe au bain-marie sous agitation pendant 2 h un mélange de 12 g (0,05 mole) de 2,6-dihydroxyanthraquinone, 16,5 g (0,11 mole) de chlorure de 3-diéthylaminopropyle, 48 ml -jQ de solution d'hydroxyde de sodium à 10$ et 100 ml de suif oxyde de diméthyle. Après refroidissement, on coule le mélange dans 500 ml d'eau environ» On filtre la substance solide précipitée sous vide et on la lave à l'eau. On redissout la substance solide brute humide dans le chloroforme. On sèche la solution sur sulfate de .|5 magnésium anhydre, on filtre et on acidifie le filtrat au Rouge Congo par HC1 dans l'éther. Après dilution par l'éther anhydre, on filtre la substance solide de couleur jaune et on la sèche. Après deux recristallisations dans l'éthanol à 95$, le dichlorhydrate (à l'état d'hydrate) fond à 273,5-274,5°C (déc.) ; 20 a max (h20) : 274; e1^ : 761. 1 cm EXEMPLE 8 En appliquant le mode opératoire de l'exemple 4 mais en remplaçant la 2,6-dihydroxyanthraquinone par la 2,7-dihydroxy- 25 anthraquinone et le chlorure de 2-diméthylaminoéthyle par l'équivalent de chlorure de 3-diméthylaminopropyle, le chlorure de 3-diéthylaminopropyle, le chlorure de 2-diisopropylaminoéthyle, la N-(2-chloréthyl)-pyrrolidine, et la N-(2-chloréthyl)-morpholine respectivement, on prépare les 5 composés suivants : 30 dichlorhydrate de 2,7-bis-^"-(diméthylamino)propox27-anthraquinone, di chlorhydrate de 2,7-bi s-/J-(diéthylamino)propox^7-anthraquinone, dichlorhydrate de 2,7-bis-^2-(diisopropylamino)éthox£7"-anthra-quinone, dichlorhydrate de 2,7-bis-(2-pyrrolidinoéthoxy)-anthraquinone et 35 dichlorhydrate de 2,7-bis-(2-morpholinoéthoxy)-anthraquinone. 71 17608 17 21006 EXEMPLE 9 2,6-Bis-(2-ehl6réthoxy)-anthraquinone - (A) On chauffe au reflux sous bonne agitation un mélange de 24 g (0,10 mole) de 2,6-dihydroxyanthraquinone et 86 g (0,60 mole) 5 de 1-bromo-2-chloréthane dans 400 ml d'eau; on ajoute goutte à goutte en 30 mn 115 ml (0,20 mole) d*hydroxyde de potassium à 10 $. On chauffe le mélange à reflux modéré pendant- 12 à 15 h» Après refroidissement, on ajoute encore 100 ml d'hydroxyde de potassium à 10$ et on extrait au chloroforme» On lave 1*extrait chloro-10 formique par l'hydroxyde de potassium à 10$ puis à l'eau et on le sèche sur sulfate de magnésiunu Après filtration, on évapore le filtrat à sec à l'évaporateur rotatif» On peut utiliser la 2,6-bis-(2-chloréthoxy)-anthraquinone obtenue en résidu sans purification complémentaire ou la recristalliser dans lTéthanol 15 ou encore un mélange d?éthanol et d'un petit volume de chloroforme. (B) Ce composé peut également être préparé en deux stades comme décrit ci-après ï on peut préparer la 2,6-bis-(2-hydroxyéthoxy)-anthraquinone comme décrit dans le paragraphe (A) ci-dessus en 20 remplaçant le 1-bromo-2-chloréthane par 75 g (0,60 mole) de 2-brométhanol» On ajoute ensuite sous agitation 25 g de ciolorure de thionyle à un mélange de 20 g (0,06 mole) de la 2,6-bis-(2-hydroxyéthoxy)-anthraquinone et 0,5 ml de pyridine dans 200 ml de chloroforme» On chauffe le mélange au reflux au bain-marie 25 pendant 6 h puis on élimine l'excès de chlorure de thionyle et le chloroforme sous pression réduite» On dissout le résidu dans le chloroforme, on lave la solution à l?aide dTune solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium» Comme dans le paragraphe (A) ci-dessus, on isole la 30 2,6-bis-(2-chloréthoxy)-anthraquinone et on la recristallise lorsque c'est nécessaire. On peut également préparer la 2,7-bis-(2-chloréthoxy)-anthraquinone par l'un ou lTautre des modes opératoires A et B ci-dessus en remplaçant la 2, 6-dihydroxyanthraquinone par la 35 2,7-dihydroxyanthraquinone. 71 17608 2100658 1 8 exemple 10 2,6-Bis-(2-aminoéthoxy)-anthraquinone (A) La 2,6-bis-(2-phtalimidoéthoxy)-anthraquinone est le premier intermédiaire. 5 On chauffe au bain-marie pendant 1/2 heure sous agita tion un mélange de 18 g (0,05 mole) de 2,6-bis-(2-chloréthoxy)-anthraquinone préparée comme décrit dans l'exemple 9, 5,0 g d'iodure de potassium et 225 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute ensuite 20,5 g (0,11 mole) de phtalimide potassique et, 10 sous agitation permanente, on chauffe au bain-marie (90°G environ) pendant 3 h. Après refroidissement, on ajoute 300 ml de chloroforme et on coule le mélange sous agitation dans un litre d'eau. On lave la couche chloroformique par l'hydroxyde de sodium 0,1 N puis à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. Après filtra— 15 tion, on évapore le chloroforme. On peut utiliser le résidu cristallin sans purification plus profonde ou le recristalliser dans le méthanol ou le méthanol additionné d'une petite quantité d'eau. (B) On chauffe au reflux pendant 4 h un mélange de 17,4 g 20 (0,03 mole) de la 2,6-bis-(2-phtalimidoéthoxy)-anthraquinone intermédiaire préparée en (A) ci-dessus, 200 ml de méthanol et 3,6 g (0,06 mole) d'hydrate d'hydrazine à 85$. On ajoute 100 ml d'eau et on évapore le méthanol. On ajoute ensuite 75 ml d'acide chlorhydrique à 37$ et on chauffe au reflux pendant 1 h. On laisse 25 refroidir, on réfrigéré à 0°C et on sépare le précipité de phtalhydrazide par filtration sous vide. On évapore le filtrat à sec, on alcalinise par l'hydroxyde de sodium à 10$ et on extrait la base par le chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore 30 le chloroforme. La 2,6-bi5-(2-aminoéthoxy)-anthraquinone base est convertie en dichlorhydrate comme décrit dans l'exemple 1 ; le dichlorhydrate est recristallisé dans un solvant ou mélange de solvants tels que l'isopropanol, l'éthanol/éther ou la butanone/ méthanol. On peut préparer de manière analogue la 2,7-bis-(2-35 aminoéthoxy)-anthraquinone à partir de la 2,7-bis-(2-chloréthoxy)-anthraquinone. 71 17608 19 2100658 10 exemple 11 Dichlorhydrate de la 2,6-bis-/2-(diméthylamino)-éthoxy7-anthraquinone En dehors du mode opératoire décrit dans l'exemple 4), on peut également appliquer le mode opératoire ci-après à la préparation de ce composé : on chauffe avec soin jusqu'à ce que le dégagement énergique de gaz cesse, après quoi on chauffe au reflux pendant 3 h environ un mélange de 0,2 g (0,025 mole) de 2,6-bis-(2-aminoéthoxy)-anthraquinone (préparée comme décrit dans l'exemple 10), 25 g d'acide formique à 90% et 25 ml de formaldéhyde à 37$° Après évaporation du mélange à sec, on traite le résidu par un excès de solution d'hydroxyde de sodium à 10$ et on extrait le produit au chloroforme» On lave l'extrait chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, on acidifie par HCl dans l'éther et on dilue par l'éther anhydre. On purifie le dichlorhydrate par une cristallisation dans l'isopropanol ou 1'isopropanol/méthanol (comme décrit dans l'exemple 4). On peut préparer par un mode opératoire analogue le 20 dichlorhydrate de 2,7-bis-/2-(diméthylamino)-éthox£/r-anthraquinone à partir de la 2,7-bis-(2-aminoéthoxy)-anthraquinone. exemple 12 2 » 6-bis-/2-(éthylamino)-éthoxyZ-anthraquinone On chauffe sous agitation à 125°C à l'autoclave pendant 20 h un mélange de 9,0 g (0,025 mole) de 2,6-bis-(2-chloréthoxy)-anthraquinone (de l'exemple 9), 4,0 g d'iodure de potassium, 30 ml d'éthylamine aqueuse à 70$ et 100 ml de tétra-hydrofuranne. On évapore le mélange de réaction à sec à l'évapo-rateur rotatif, on dilue par l'eau, on acidifie au Rouge Congo par HCl, on filtre le mélange ou on l'extrait au chloroforme afin d'éliminer le produit de départ qui n'a pas réagi. On alcalinise la couche aqueuse par de l'hydroxyde de sodium à 10$ et on extrait le produit au chloroforme. On lave l'extrait 35 chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, et on évapore le chloroforme. La 2,6~bis-/_2"-(éthylamino)-éthox^T-anthraquinone base peut être convertie en dichlorhydrate comme décrit ci-dessus, par exemple dans l'exemple t. De manière 25 30 7117608 2100658 20 analogue, on prépare la 2,7-bis-/2'-(éthylamino)-éthox27'-anthraquinone à partir de la 2,7-bis~(2-chloréthoxy)-anthraquinone. EXEMPLE 13 5 Dichlorhydrate de la 2,6-bis-/2-(diéthylamino)-éthoxy7-anthra-qumone Indépendamment des procédés décrits dans l'exemplesl, 2 et 3, on peut appliquer le mode opératoire ci-après à la préparation de ce composé : on chauffe sous agitation à 145-150°C à 10 l'autoclave pendant 16 h un mélange de 9,5 g (0,025 mole) de 2,6-bis-/2"-(éthylaminoJ-éthox^T-anthraquinone (de l'exemple 12), 5,5 g (0,05 mole) de bromure d'éthyle, 10 g de carbonate de sodium anhydre en poudre et 250 ml d'éthanol. On coule le mélange de réaction dans 500 ml d'eau environ et on filtre la matière 15 solide sous vide. On la redissout humide dans le chloroforme, on lave la solution à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, etc. Le produit est isolé et purifié comme décrit dans lvexemple 1. On prépare de manière analogue la 2,7-bis-/2-(diéthylamino)-éthox^T-anthraquinone à partir de la 2,7-bis-20 Z'2 -(éthylamino)-éthox^J-anthraquinone. Dans les composés de l'invention, les groupes éther basiques sont en des positions séparées des fonctions carbonyle du noyau anthraquinone par au moins 2 atomes de carbone cyclique et ces groupes éther basiques se trouvent dans des cycles benzé-25 niques séparés. On a constaté que ces composés possédaient une activité antivirale supérieure non évidente et line remarquable puissance, particulièrement lorsqu'on les administre par voie orale, comparativement à des éthers bis-basiques analogues de dihydroxyanthraquinone portant les groupes éther basiques dans 30 des positions séparées des fonctions carbonyle du noyau anthraquinone par un seul atome de carbone cyclique seulement. Des composés de ce type sont décrits par exemple dans le brevet des E.U.A. n° 2.881.173, qui leur attribue une activité antihelmin-thique et antiprotozoarienne. Lorsqu'on les prépare et qu'on les 35 soumet à des essais dans des conditions comparables, les éthers bis-basiques de 'dihydroxyanthraquinone décrits dans le brevet des E.U.A. en question ne manifestent pas d'activité antivirale et de puissance effective alors que les éthers bis-basiques de 71 17608 21 2100658 dihydroxyanthraquinones selon l'invention possèdent une activité et une puissance -antivirale supérieure et remarquable» Dans ces essais, les composés selon l'invention ont manifesté une activité et une puissance antivirale supérieure non 5 évidente vis-à-vis d'infections provoquées par des arbovirus, par exemple les virus Semliki Forest et de la stomatite vésiculaire, les myxovirus, par exemple le virus de l'Influenza A Equine/New MeXo; les poxvirus par exemple les virus Yaccinia IHD; les picor-navirus, par exemple le virus Mengo; et les virus des herpès, 10 par exemple d'Herpes Simplex. 71 17608 2100658 22 REVENDICATIONS 1. Ethers bis-basiques de dihydroxyanthraquinones dans lesquels les groupes éther bis-basiques sont séparés des groupes carbonyle par au moins deux atomes de carbone cyclique et se trouvent dans des cycles benzéniques séparés, et leurs sels d'acides acceptables pour lfusage pharmaceutique, 2. Composés selon la revendication 1), choisis dans le groupe formé par les bases répondant à la formule 10 15 20 Q-A-N: R3" R 4- dans laquelle l'un des symboles Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre le radical -0-A-N ✓ 25 30 A est un groupe alkylène à chaîne droite de 2 ou 3 atomes de carbone et chacun des symboles R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un radical hétérocyclique monocyclique saturé choisi parmi les radicaux pyrrolidino, pipéridino et morpholino, et leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 3» Composé selon la revendication 2, répondant à la formule 71 17608 23 2100658 0 f^ ^r —0-ch2ch2-n(c2h5)2 10 et ses sels acceptables pour lTusage pharmaceutique. 4. Composé selon la revendication 2, répondant à la formule ( c2h5 ) 2n-ch2ch2o {/ 15 0-ch2ch2-n( c2h5 )2 20 et ses sels dfacides acceptables pour lfusage pharmaceutique. 5. Composé selon la revendication 2, répondant à la formule q 25 N-CH2CH2-°- — o-ch2ch2-w: et ses sels acceptables pour lTusage pharmaceutique. 6. Composé selon la revendication 2, répondant à la formule 30 —l n-chocho-0—/y M 35 vï—o-ch2ch2-n 71 17608 24 2100658 et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 7. Composé selon la. revendication 2, répondant à la formule 0 ( CH3 ) 2-N-CH2CH2-0 ^ 10 0-CH2CH2-N(CH3)2 15 20 25 30 et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ô. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 2, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule O dans laquelle les groupes hydroxy sont dans la position .2,6- ou 2,7- avec un composé choisi dans le groupe formé par les composés de formules (A) N-A-X (B) (C) X-A-X ou X-A-OH en présence d'une base, X représentant un atome d'halogène réactif 35 et R^, R^ et A ayant les significations indiquées dans la revendication 2, avec les conditions supplémentaires que lorsque le composé de formule 71 17608 25 2100658 HO | r ^ i OH 1 10 0 est mis à réagir avec un composé de formule x-a-x on fait réagir le produit obtenu avec un composé de formule : f ""Rx / -> N-H 15 .R, et que lorsqu'on fait réagir le composé de formule 0 20 HO- ■OH 25 avec un composé de formule X-A-OH on fait réagir le produit obtenu avec un composé choisi dans le 30 groupe formé par SOC^, SOBr^, HCl ou HBr3 le produit obtenu dans cette dernière réaction étant lui-même mis à réagir avec un composé de formule 'ro ■ TVT—W 71 17608 26 2100658 9. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en raison de leur activité antivirale, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 10.