Brevet FR2108087A1 — publié le 19720512

La présente invention concerne des dihydrodibenzoxa-(ou thia; zépines ayant la formule développée X — CH-, (R), -o Q- (R1) p 10 cn,B2n' dans laquelle R et R peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, d'halogène, ou des 15 radicaux trifluorométhyle, l'un au moins de R et R^" étant autre que l'hydrogène, p et p' représentent le nombre de substituants autres que l'hydrogène sur les cycles benzéniques, p et p' valent de 0 à 2, avec l'un au moins de p et p' étant au moins égal à 1 et la somme de p et p' étant égale à 3 ou moins; X est un atome 20 d'oxygène ou de soufre, A est un radical alkylèneinférieur cdatenantâS 2 I 8 atomes de carbone; B représente une chaîne hydrocarbure ayant de .1 à 5 maillons qui peut également contenir une double liaison ou être interrompue par un atome d'azote, qui peut être non substituée ou substituée par un radical alkyle ou aralkyle, 25 m est l'ion quelconque des chiffres de 1 à 6, n et n' sont l'un 2 3 quelconque des chiffres de O à 3, R et R sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle , pourvu que le radical C H2m sépare les atomes de tête de pont par au moins 2 atomes de carbone, et où m+n+n' Si 2 lorsque b forme un noyau isocyclique 30 à 3-5 maillons avec les membres constituant le pont, et m+n+n' 2f 1 lorsque b forme un noyau azacyclique à 4 maillons avec les membres constituant le pont. o Les radicaux alkyle inférieur qui peuvent représenter R et/ou R dans les composés de 1' invention comprennent les radicaux 35 aliphatiques saturés à- chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à huit atomes de carbone, ainsi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, isobutyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle, iso-octyle, etc. Les radicaux méthyle et éthyle ont la préférence. 71 34513 2 2108087 R et/ou R peuvent représenter les quatre halogènes, mais le chlore et le brome ont la préférence, surtout le premier. Le radical alkylène inférieur A est un radical hydrocarbure aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée, bivalent, ayant 5 deux à huit atomes de carbone dans la chaîne. Des exemples de radicaux alkylène inférieur appropriés sont représentés par les radicaux éthylène, propylène, triméthylène, butylène, dimé-thyléthylène ou par un radical bivalent quelconque correspondant aux radicaux alkyle inférieur précités. 10 Le radical azabicycloalkyle est de préférence séparé du radical dihydrobenzoxa(ou thia)zépine par 2 à 3 atomes de carbone du radical alkylène (A). ce dernier est donc représenté plus particulièrement par les radicaux 1,2-éthylène, 1,1-, 2,3- ou 1,3-propylène, ainsi que 1,3-, 2,3- ou 1,4-butylène, 1,4- ou 15 1,5-pentylène. Les radicaux azabicycloalkyle sont de préférence ceux ayant les formules il à IV 20 11 25 -(CH2)0-3 (ch2}o-: 30 III 35 CH II CH B R ! -c ,5/ C)1-2 C C - i3 Wo-3 N- (CH2)0-3 ou 71 34513 3 2108087 R2 (CH2 > î-2 ZZ ? (CrH2> 5 IV R5-N' D i C) , „ E N- 2 ' 0-3 (CH2 ) ^ c (CH2 ) 0_3 2 3 4 'î dans lesquelles R , R , R et RJ représentent des atomes d'hydro-10 gène ou des radicaux méthyle, et R^ représente un radical alkyle ou aralkyle, pourvu que le cycle C contienne au moins 5 membres sur le cycle et que le cycle E en contienne au moins 4 lorsque le cycle B et le cycle D contiennent 5 et 4 membres sur le cycle respectivement. 15 Des exemples de radicaux azabicycloalkyle sont les suivants : radicaux 2-azabicyclo/3.2.O/heptyl-(3),7-azabicyclo^f.1.O^Theptyl-(7); 2-azabicyclo,/2 .2 .1/heptyl- (2) ? 6-azabicycloZ?.l.l7ïieptyl-(6) ; 7-azabicyclo,/2 .2 .iTheptyl- (7) ; 3-azabicyclo/i3 .3 .O^octyl- (3) ; 2-azabicycloZ3 .2 ,1/octyl- (2) ; 3-azabicyclo.Z3f.2 ,1/octyl- (3) ; 20 1,8,8-triméthyl-3-azabicyclo^3.2.r7octyl~(3); 7-azabicyclo-/3 .2 .l/octyl-(7) ? 2-azabicyclo/2 .2.2_7octyl-(2) ; 2-asabicyclo-/4 .3 .0î.7nonyl- (2) ; 3-azabicycloZÎ.3 .0 ._7nonyl- (3) ; 7~azabicyclo= /Â .3 ,07nonyl- (7) ; 8-azabicyclo^ï.3.07nonyl- (8) ; 2-azabicyclo-/3 .3.!7nonyl-(2); 3-azabicyclo/3.3.17nonyl-(3); 2-azabicyclo-25 /3 .2 ,27nonyl- (2) ; 3-azabicyclo/3 .2 ,2/nonyl- (3) ? 7-azabicyclo-14.4.O/décyl-(7)? 8-azabicyclo/4.4.O/décyl-(8); 10-azabicyclo-,/4 .3 .l/décyl- (10) ; 8-azabicyclo/4 .3 .l/décyl- (8) ; 2-azabicyclo-/5.4.o7undécyl-(2); 4-azabicyclo/S.4.07undécyl-(4); ou 7-azabi-cycloZ4.3 ,07non-3-ènyl- (7) ; 8-azabicyclo./4.3.07non-3-ènyl- (8) ; 30 7-azabicyclo/4.4.Q7déc-3-ènyl-(7); 8-azabicyclo/4 .4.Q7dêc-3-ènyl-(8); 3-azabicyclo,/3.2 .l/oct-6-ènylT- (3) ou 2,5-diaza-'5-R^-bicyclo/2.2.0/hexyl-(2); 4,8-diaza-4-R^-bicyclo/4 .3,Q7nonyl-(8); 2, 7-diaza-7-R^-bicyclo^ .4 .Q/décyl-(2) ou 3,7-diaza-7-RS-bicyclo-/Z.3.l7nonyl-(3). g 35 Le radical R représente, par exemple un radical alkyle contenant 1 à 10, mais de préférance 1 à 4,atomes de carbone ainsi un radical éthyle, n-propyle ou iso-propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle ou décyle, butyle secondaire ou tertiaire, néopentyle, 2,2,3,3-tétraméthylbutyle, 40 5,5-diméthylhexyl-(1), mais en particulier méthyle. 71 34513 4 2108087 c. Les radicaux aralkyle R comprennent de préférence au plus un radical aryle à deux noyaux, ainsi un radical phényle, 1- ou 2-naphtyle, relié aux radicaux alkyle précités, et. représentent par exemple les radicaux benzyle, diphénylméthyle, 1- ou 5 2-phényléthyle, 3-phénylpropyle, naphtyl-(1)-méthyle ou naphtyl-(2)-méthyle. 2 3 Les composés préférés sont ceux dans lesquels R et R sont des atomes d'hydrogène, R est un radical 7-CF.,, R"*" est un atome 1 d'hydrogène; R est un radical 3-CF-,, R est un atome d'hydrogène; 1 1 10 R est un atome d'hydrogène, R est un atome 7-Cl, R est un atome 3-Cl, R est un atome d'hydrogène ou bien R est un atome 7-Cl et R"*" est un atome 3-Cl; B est un radical -CE^CH^-, n est égal à 1, n' est égal à 1, et m est égal à 2. Des exemples de composés entrant dans le cadre de la présente 15 invention comprennent, sans y être limités, les composés suivants : 5-/3-(3~azabicyclo/3.2,27non-3-yl)propyl/-5,ll-dihydro-7-(trifluoro- méthyl) dibenz/b, e7 /l,47oxazépine; 5-/2-(3-azabicyclo/3 .2,2_7non-3- yl)éthyl7-5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/£fe7 /I>47- oxazépine; 5-/4- (3-azabicyclo/3 .2 .o7^ePt-3-yl)butyi>7-5,11-dihydro- 2o 7-(trifluorométhyl)dibenz/b,§7 /l,47°xaz épine ; 5-/3-(3-azabicyclo- /3.2,2_7non-3-yl) propyl7-5,ll-dihydro-3-chlorodibenz/b,e/ /I,47- oxazépine ; 5/3- (3-azabicyclo/5.2 ,27non-3-yl) propyl7-5,11-dihydro- 7-chloro-dibânz^E,e7 /1,4/oxazépine; 5-/5-(3-azabicyclo/3.2.2j7non- 3-yl) -propyl7-5, ll-dihydro-3, 7-dichlorodibenz/ï>, e/ /î ,47oxazépine; 25 5-/3- (3-azabicyclo/3.2.2_7non-3-yl)propyl7~5, ll-dihydro-2-bromo-3- chlorodibenz/b,^7 /î,47oxazépine; 5-/5-(7-azabicyclo^i.1.0/hept-7-yl) pentylT-5, ll-dihydro-3- (trifluorométhyl) -dibenz/E, /I,47-thiazépine; 5-/6- (2-azabicyclo/î .2. l7hept-2-yl)hexy1*7-5, ll-dihydro-3, 7 (ou 7,8 ou 2,3)-di-(trifluorométhyl)dibenz/b,e7/l,4.7-30 thiazépine; 5-/3- (3-azabicyclo/3 .3 .07oct-3-yl)propyl/'-5,11-dihydro-2-bromodibenz/b,e/ /ï,4J7oxazépine ; 5-/2- (2-azabicyclo/3.3. l7oct-2-yl) éthyl7'-5, ll-dihydro-2,8-dichlorodibenz/5,e7 /I,47oxazépine; 5-/7-(1,8,8-triméthyl-3-azabicyclo/§.2.l7-0ct-3-yl)heptyl7-5,ll-dihydro-3- (trifluorométhyl)3ibenz/S,§7 11,4?-thiazépine; 35 5-/8-(2-azabicyclo/2.2.2/oct-2-yl)-oct-2-yl7-5,ll-dihydro-6-(trifluorométhyl)-7-iododibenz/b,e7 /I,47oxazépine; 5-/2-(2-azabicyclo/4.3. 0/non-2-yl)éthyl7-5,ll-dihydro-3-(trifluorométhyl) -7-chlorodibenz/b,e7 /l,^thiazépine; 5-/3- (3-azabicyclo-/4.3.0/hon-3-yl)propyl7~5,ll-dihydro-6-(trifluorométhyl)dibenz-40 /b, e?/ï,4_7oxazépine; 5-,/$- (7-azabicyclo-/4.3 ,Q7non-7-yl) propyl7- 71 34513 5 2108087 5,ll-dihydro-7,8-di-(trifluorométhyl)-dibenz/î,47thiazépine; 5-/6- (7-azabicyclo/4.4,07déc-7-yl)-hexyl7-5,ll-dihydro-2,7-dichloro-dibenz/b,e7 j/I,47thiazépine; 5-^2- (8-azabicyclo/4 .4 .Ç)7déc-8-yl) -éthyi7-5/ll-dihydro-4-brcmodibenz/b,e7 /X,47oxazépine; 5 5-/3-(2-azabicyclo/5.4,Q7undéc-2-yl)propyl7-5,ll-dihydro-9-chlorodibenz/b,^7 /1,47thiazépine j 5-/2-(4-azabicyclo/5.4.07-undéc-4-yl)éthyl/-5,11-dihydro-l-chlorodibenz^B,ey /L,47bxazépine; 5-/3-(7-azabicyclo^3.3.07non-3-èn-8-yl)propyl7-5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl)dibenz/b,e/ /ï,47oxazépine; 5-/2-(7-azabicyclo-10 /î.4.o7âéc-3-èn-7-yl)éthyl7-5,ll-dihydro-3-(trifluorométhyl)-dibenz/b,e7 /î,4-7thiazépine; et 5-/§- (2, 5-diaza-5-benzyl-bicyclo-/2 .2.o7hex-2-yi)propyl/-5,ll-dihydro-2-chlorodibenz/b,e7 /1,47-oxazépine. On peut préparer les composés de l'invention en faisant 15 réagir un composé de formule développée x-c: V 20 R O- A - Y dans laquelle R, R"*", p, p' X et A ont les mêmes définitions que ci-dessus et Y est un atome d'halogène, de préférence de chlore, 25 avec un composé de formule développée CnH2n 30 VI HN 'n* 2n' 35 2 3 dans laquelle B, R , R , n, n' et m ont les mêmes définitions que ci-dessus, en l'absence d'oxygène, dans un rapport molaire ùe V î VI situé dans la gamme d'environ 0,5 : 1 à environ 1 : 1, à une température située dans la gamme d'environ 50 à environ 40 150°C, en présence d'un solvant inerte tel que méthyl éthyl cétone, 71 34513 6 2108087 pentane, hexane, benzène, toluène, xylène ou d'une base minérale telle que oxyde de baryum ou carbonate de potassium, et d'un balogénure de métal alcalin tel que iodure de sodium, iodure de potassium, bromure de sodium, ou bromure de potassium à des 5 doses catalytiques allant jusqu'à un équivalent. Sinon, on peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule développée 10 VII (R), O 0 (R1). N i 15 H avec un composé de formule développée C H„ n An 20 VIII Y A N B n,H2n *5 R- X 2 "3 dans lesquelles R, R , p, p', X, A, B, Y, n, n*, R , R et m ont les mômes définitions que ci-dessus, en l'absence d'oxygène, dans un rapport molaire de VII : VIII situé dans la gamme d'environ 0,75 : 1 à environ 1 : 1, à une température comprise dans la 30 gamme d'environ 50 à environ 150°C. 71 34513 7 2108087 Les subtances de départ appropriées de formule V comprennent t les 5-(chloro-alkyl inférieur)-7-(trifluorométhyl)-5,11-dihydro-dibenz ^b,e7 /î/47 oxa (ou thia)zépines, telles que les dérivés 5-(2-chloroéchyl), 5-(3-chloropropyl) et 5-(3-chlorobutyl) ; les 5 5-(chloro-alkyl inférieur)-7-halo-5,11-dihydrodibenz- £b,e/ £1,4/ oxazépines, telles que les dérivés 5-(2-chloroét"hyl)-7-chloro, 5-(3-chloropropyl)-7-chloro, et 5-(3-chloropropyl)-7-bromo ; les 5-(chloro-alkyl inférieur)-3-(trifluorométhyl)- 5,11-dihydrodibenz ^b,e7 /l,47oxa (ou thia)zépines, telles que les dérivés 5-(2-chlo-10 roéthyl), 5-(3-chloropropyl) et 5-(5-chloropentyl) ; les 5-(chloro-alkyl inférieur)-3-halo-5,11-dihydrodibenz /b,§//î,4/oxa (ou thia) zépines, telles que les dérivés 5-(2-chloroéthyl)-3-fluoro, 5-(3-chloropropyl)-3-chloro, et 5-(4-chlorobutyl)-3-chloro ; les 5-(chlo-ro-alkyl inférieur)-3,7-di(trifluorométhyl)-5,11-dihydrodibenz ^î»47-oxa (ou thia) zépines, telles que les dérivés 5-(2-chlo-roéthyl) et 5-(3-chloropropyl) ; les 5-(chloro-alkyl inférieur)-3, 7-dihalo-5,11-dihydrodibenz Les matières de départ de formule développée VII correspondent à celles de formule développée V où le subtituant haloal-30 kyle en position 5 est remplacé par un atome d'hydrogène. Les matières de départ de formules développées VEet VII comprên-nenent les radicaux azabicyclo tels que ceux indiqués ci-dessus. Les composés de formule I forment des sels et des composés d'ammonium quaternaire qui font également partie de cette 35 invention. Les sels comprennent les sels d'addition d'acide, en particulier les sels d'addition d'acide non-toxiques physiologi-quement acceptables, qui se forment par réaction de la base de formule I avec l'acide approprié. Les acides utiles dans la préparation des sels d'addition d'acide comprennent par exemples 40 les acides minéraux tels que les acides halohydriques (par exemple 71 34513 8 2108087 acides chloihydrique et bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide borique et l'acide phosphorique et les acides organiques tels que les acides oxalique, tartrique, maléique, fumarique, pamoique, malique, citrique, acétique, succinique, 5 benzènesulfonique et toluènesulfonique. Lés sels d'addition d'acide fournissent fréquemment un moyen commode pour isoler le produit, par exemple par précipitation du sel dans un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble, puis après séparation du sel, neutralisation par une base telle que l'hydroxyde de baryum ou l'hydro-10 xyde de soduim, pour donner la base libre de formule I. On peut alors former d'autres sels à partir de la base obtenue. Les nouveaux composés azabicyclo de l'invention ou leurs sels peuvent également être transformés en composés d'ammonium quaternaire, par exemple par réaction avec l'ester réactif d'un 15 alcanol inférieur ou d'un aralcanol tel qu'unhalogénure d'alkyle inférieur ou d1aralkyle, par exemple chlorure, bromure ou iodure de méthyle, d'éthyle, de n-propyle ou d'iso-propyle ou de benzyle, un sulfate de di-alkyle inférieur tel que sulfate de diméthyle ou diéthyle, ou un ester d'alkyle inférieur d'acide alkane-sulfonique 20 ou aryl-sulfonique tel que ester méthylique ou éthylique d'acide méthane-, éthane- ou paratoluène-sulfonique. Il est avantageux de réaliser la transformation en dérivé quaternaire en présence d'un diluant par exemple dans un alcanol inférieur tel que méthanol, éthanol, n-propanol, iso-propanol ou 25 butanol tertiaire, une alcanone inférieure telle que acétone ou méthyl-éthyl cétone, ou un amide d'acide organique tel que forma-mide ou diméthylformamide. Les composés de cette invention trouvent une utilité unique lorsqu'ils sont employés comme agents dans le traitement de l'hy-30 pertension. Dans la gamme de doses quotidiennesrelativement faibles d'environ 4 mg. à environ 12 mg., et à l'optimum d'environ 5 mg. à 10 mg. par kilogramme de poids corporel du mammifère (par exemple un chien, un chat et de préférence l'homme) en cours de traitement, les composés de cette invention déploient un degré 35 d'activité élevé à abaisser la tension sanguine. Les gammes précédentes s'appliquent que les composés soient administrés par voi-i orale ou par voie parentérale (par exemple par voie sous-cutanée ou intra-musculaire). Conane indiqué précédemment, les -composés peuvent être ad-40 ministrés soit par voie orale soit par voie parentérale. 71 34513 9 2108087 Pour l'administration par voie orale les composés sont de préférence formulés sous une forme de dose unitaire solide de la manière habituelle. Ainsi les composés peuvent être mélangés avec un diluant tel que lactose ; un liant tel que ëthyl cellulose ; 5 un lubrifiant tel que talc et/ou stéarate de magnésium et un agent de désagrégation tel que amidon de maïs, et être comprimés de la manière habituelle pour former des comprimée contenant environ 25 mg. à environ 300 mg. de composé actif par comprimé ? ou bien ils peuvent être introduits dans des gélules de gélatine en 10 deux parties, et avec un diluant tel que lactose pour donner des gélules contenant environ les mêmes poids de composé actif par gélule. PourL'administration parentérale les composés sont mis en isuspension ou dissous dans un véhicule approprié acceptable pour 15 la voie parentérale telle que l'eau, l'huile de sésame ou l'huile de maïs. Les composés sont de préférence présents à une concentration d'environ 5 mg. à environ 500 mg., et à l'optimum d'environ 25 mg. à environ 250 mg. par 5 ml. de suspension ou de solution finale. 20 Les exemples suivants illustrent l'invention (toutes les températures étant en degré centigrade). Exemple 1 5-/3-(3 -A zabicyclo/3.2.27non-3-yl)propyl7~5,ll-dihydro-7- (trifluorométhyl)dibenz/b,e7 /ï,47oxazépine et chlorhydrate 25 r—=—r A une solution agitée, dans une atmosphère d'azote, de 7,0g (0,02 mole) de 5-(3-chloropropyl)-5,ll-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenz /b, e7/ï»47oxazépineefcde5,lg (0,045 mole) de 3-azabicyclo (3. 2.2) nonane (Eastman Chem. Products) dans 63 ml. d'éthylméthyl 3Q cétone (réactif analytique) on ajoute en une seule fois 3,36g (0,022 mole) d'iodure de sodium. On porte le mélange de réaction au reflux et on le laisse au reflux pendant 21 heures. On élimine le solvant sous vide. Au. résidu on ajoute 25 ml. d'eau et on extrait le mélange 25 par trois portions de 100 ml. d'éther.On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau jusqu'à ce que les liquides de lavage soient neutres. On extrait la couche éthérée par 75 ml. de HCl à 10% froid, et laissée au repos dans l'entonnoir à décantation elle donne lieu à la formation d'un précipité blanc. On sépare la couche acide et on extrait la couche éthérée par deux portions 40 de 75 ml. de HCl à 10% froid. On réunit" les couches acides et on 71 34513 10 2108087 les filtre pour obtenir 6,3g (64%) de produit brut, p.f. 236-238° (décomposition), qui prend une teinte plus foncée à 210°. Une recristalli.sation dans le 2-propanol donne 4,6g (43%) de produit pur sous forne de chlorhydrate, p.f. 239-240°. 5 anal. C.alc. pour C^H^ON^.HCl : N,6.00; Cl, 7.59; I.N. (HC104)467. Trouvée : N,5.88; Cl,7.82; I.N. (HC104)457. On obtient l'échantillon analytique de la base pure sous forme d'une huile en traitant par l'hydroxyde de sodium le sel recristallisé. 10 Anal. Cale, pour C^H^ON^ : N.6.51; I.N. (HC104),430. Trouvée : N,6.38; I.N. (HC104),422. Exemple 2 5-/3-(3-A zabicyclo/3.2.27non-3-yl)propyl7~5,ll-dihydro-3-chlorodi- benz/b,e7 /l,47oxazépine 15 =—=—=—= ±a En substituant/5-(3-chloropropyl)-5,ll-dihydro-3-chlorodibenz /p,e/ ^l,47oxazépine à 1*oxazépine de départ de l'Exemple 1 et en suivant le mode opératoire de cet exemple, on obtient le composé du titre., 20 Exemple. 3 5-/3,(3 -A zabicyclo/3.2.27non-3-yl)propyl7~5,11-dihydro-7-chlorodi- benz/b,e7 /l,47oxazépine 1—= j-5 En substituant/5-(3-chloropropyl)-5,ll-dihydro-7-chlorodibenz /b,e7 /ï,4/oxazépine à l'oxazépine de départ de l'Exemple 1, et en 25 . ~ suivant le mode opératoire de cet exemple, on obtient le composé du titre. Exemple 4 5-/3-(3-Azabicyclo/3.2.27non-3-yl)propyl7~5, ll-dihydro-3, 7-dichlo- 3Q rodibenz/b,e/ /ï,47oxa zépine En substituant la 5-(3-chloropropyl)-5,ll-dihydro-3,7-dichlo-rodibenz^b,e7 /ï,4/oxazépine à l'oxazépine de départ de l'Exemple 1 et en suivant le mode opératoire de cet exemple, on obtient le composé du titre. 35 Exemple 5 5-/3-(3-Azabicyclo/3.2.27non-3-yl)propyl7_5 »ll-dihydro-2-bromo-3- • ihlorodibenz/S,e7 /ï,47oxazépine En substituant la 5-(3-chloropropyl)-5,ll-dihydro-2-bromo-3-^chlorodibenz/b,e/ /ï,4/oxazépine à l'oxazépine de départ de 71 34513 ii 2108087 i'Exeiuple 1, et en suivant le mode opératoire de cet exemple, on obtient le composé du titre. Exemples 6 à 21 En faisant réagir l'oxazépine ou la thiazépine indiquées 5 dans la colonne 1 du Tableau 1 ci-après avec le composé azabi-cyclo indiqué dans la colonne 2, selon le mode opératoire de l'Exemple 1, on obtient le produit indiqué dans la colonne 3 du Tableau 1. TABLEAU 1 Colonne 1 «-40Î Exem- * \/\ /\/ pie N X N° | A - Y Colonne 2 Colonne 3 Cn,H2n' ? "vl i-x LkJ 4> KJ] UvJ R 6 8-CP- E £1 1 2-CF. 7 7-Cl 6-Br 2 3-CF, 8 H p' X A Y 1 S (CH2)2 Cl 11 H 12 8-C1 9-Br 2 2-Cl 3-Br- «^>4 Br - i-i lo (CH2)3 I 9 9-Cl 6-Cl 2 H 10 (CH2)5C1 10 6-CF3 1 3-CF3 1 O (CH, )gBr - 2-CF3 1 S (CH2)g Cl s (ca2)2 ï H R H n n1 m B 112 H CH0 CH- 2 1 1 CE, C2H5 H O 2 2 (0^)3 H 2 2 2 (CH2}4 C3H7 C2H5 3 3 2 (ch2)i H C4H9 3 1 2 C^ C5H11 H 1 1 2 (C^ ) 2 R £ R/ X A n n' m E Comme dans la Colonne 1 et la Colonne 2 H t-± O oo o oo •vj R p R' p* X A Y 13 H - 3-CF3 1 0 (CH2)3 Br 14 7-CF3 1 3-CF3 1 S (CHj)2 Cl 15 8-C1 1 2-CF3 1 0 (CH2)3 I 16 H - 3-Cl 1 S (CH2)2 Cl 17 9-Cl 1 2-CF3 - O (CE^)3 Cl 18 8,9-di-Cl 2 H - S (CEL^ Br 19 6,8-di-Br 2 2,4-di- 2 O (CH,)- I Br 20 7,8-ctL-CF, 2 1,2-di- 2 S (CH0)_ Cl CF, 2 8 TABLEAU 1 (Suite) R2 R3 n n' m h h 1 1 2 CH3 CH3 2 1 2 c2h5 c2h5 3 0 4 h h 3 1 5 h cgb^ 3 2 4 c6hi3 h 1 1 2 h h 2 2 2 ch3 ch3 3 1 2 B CH=CH R 2. Si 2- h il JSl SI Ê -(cej,)-®- (ce2)2-•ci^-b-ch2 •ch2-ch=ch- (ch2)2-■^CH2^2~ 3- Comme dans la Colonne 1 et la Colonne 2 f—* LnJ 4-*" VJ1 •^4"- ro o oo o c» 71 34513 14 2108087 REVENDICATIONS 1. Composés de formule développée /\ — CH2 ^ /\ (R)p-e,i R** \ 1 \ y \ N / C.H„ 'n 2n ! I i ' \ a n c jel ' b 10 V^n' 'm 2m i -c . 13 R dans laquelle R et R"*" peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe constitué de l'hydrogène,des halogènes 15 et du radical trifluorométhyle,l'unau moins de R et R1 étant autre que l'hydrogène ; p et p' représentent le nombre de substituants sur les cycles benzèniques et peuvent valoir de O à 2, l'un au moins de p et p' étant au moins égal à 1 et la somme de p et p' étant égale à 3.ou moins ; X est l'oxygène ou le soufre, A est un 20 radical alkylène inférieur contenant de 2 à 8 atomes de carbone, B est une chaîne hydrocarbure à 1-5 maillons qui peut contenir une double liaison ou être interrompue par un atome d'azote, m vaut de 2 3 1 à 6, n et n' valent de 0 à 3, R et R sont l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur ; ainsi que leurs sels d'addition 25 d'acide. 2. Composés selon la revendication 1, ayant la formule développée /\._^~X CH. 30 / \ 1 R-jf il r !f4- R Nv/ , / 'C/ / \ / CH^ CH — CH2 n ch2 a N 35 I CH2 l i CH2 CH —— -CH2 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels X est l'oxygène. 40 4. Composés selon la revendication 2, dans lesquels X est le 71 34513 2108087 soufre. 5. Composés selon la revendication 2, dans lesquels X est l'oxygène, R est un radical-CF^ en position 7, est l'hydrogène, A est un radical -(C^)^-. 5 6. Composés selon la revendication 2, dans lesquels X est l'oxygène, R est l'hydrogène, R"'" est un atome Cl en position 3, et A est un radical -(C^)^-. 7. Composés selon la revendication 2, dans lesquels X est l'oxygène, R est un atome Cl en position 7, R"*" est l'hydrogène 10 et A est un radical 8. Composés selon la revendication 2, dans lesquels X est l'oxygène, R est un atome Cl en position 7, R^" es;t un atome Cl en position 3, et A est un radical -(CHjîg-. 9. Composés selon la revendication 2, dans lesquels R est 15 l'hydrogène, R"*" est un radical 2-chloro-3~bromo, X est l'oxygène et A est un radical -(CH ),-. 2 «5 10. Procédé de préparation de composés de formule /V- X CH2_/\ , 20 CL„ .n 2n C i I 25 N n' 2n' c jin 2 m B dans laquelle R et R peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe constitué de l'hydrogène, des halogènes 30 et du radical trifluorométhyle, l'un au moins de R et R"*" étant autre que l'hydrogène ; p et p' représentent^nombre de substituants sur les cycles benzèniques et peuvent valoir de 0 à 2, l'un au moins de p et p' étant au moins égal à 1 et la somme de p et p1 étant égale à 3 ou moins ; X est l'oxygène ou le soufre, A est 35 un radical alkylène inférieur contenant de deux à huit atomes de carbone, B est une chaîne hydrocarbure à 1-5 maillons qui peutoontenir une double liaison ou être interrompue par un atome 2 3 d'azote, m vaut de 1 à 6, n et n' valent de O à 3, R et R sont l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur ; ainsi que leurs 40 sels d'addition d'acide, procédé qui consiste à faire réagir un 71 34513 16 2108087 composé de formule développée (r) - C\\ X-CH. ■e -(R ) P' N 10 A - Y dans laquelle R, R , p,p', X et A sont définis comme antérieurement et Y est un halogène, avec un composé de formule développée 15 cnH2n HN . m 2m B 20 Cn,H2n' 2 3 dans laquelle B, R , R , n, n1 et m sont définis comnie antérieure-25 ment. 11. Procédé de préparation de composés tels que définis dans la revendication 10, qui consiste à faire réagir un composé de formule développée H avec un composé de formule développée 40 71 34513 17 2108087 ch. n 2n HN c h m 2m Cn-H2n' 10 R 1 2 3 dans lesquelles R, R , p, p', X, A, B, Y, n, n', R , R et m sont définis comme dans la revendication 10. 12. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.