Brevet FR2081408A1 — publié le 19711203

Cette invention concerne un nouveau 5-oxyde d1isoindolo/l,2-b7-benzothiazol-11(4bH) one et ses dérivés. Les nouveaux composés ont la formule développée I O 10 o=c 15 Dans la formule I, R^ représente l'hydrogène, lequel a la préférence, un groupement alcoyle inférieur ou phényl-alcoyle inférieur et R2 représente l'hydrogène, un groupement alcoxy inférieur, un halogène ou un groupement trihalométhyle, spécialement trifluorométhyle. 20 Les groupements alcoyle inférieur comprennent les groupements à chaînes droites et ramifiées telles que les. groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc, de préférence les groupements méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Les groupements phényl-alcoyle inférieur comprennent les mêmes radicaux. Le groupe-25 ment benzyle a la préférence. Les groupements alcoxy inférieur comprennent, par exemple lés groupements méthoxyi éthoxy, propoxy, etc. Les quatre halogènes sont compris dans le champ d'application de l'invention mais le chlore et le brome, spécialement le premier, ont la'préférence. 30 On prépare les produits de formule I, dans laquelle R^ et R£ ont les significations définies précédemment, en oxydant les iso-indolo/ï,2-b7benzothiazol-ll-(4-bH)ones de formule II : 70 47581 2 2081408 par exemple en traitant par un agent oxydant tel que méta-periodate de sodium ou de potassium dans une gamme de températures de 15 à 50°C. On prépare les intermédiaires de formule. II en faisant réagir 5 le o-aminothiophéno1 de formule III avec un dérivé acide o-acyl-benzoïque de formule IV : C=0 -> R COOH 15 (III) (IV) 0=C (II) où et Rg sont définis comme.ci-dessus. On peut effectuer ceci en chauffant les réactifs avec ou sans solvant à une température de 130-150°C pendant plusieurs heures. Les 20 solvants peuvent être le xylol et les benzènes halogénés ainsi que des mélanges de solvants.qui sont aptes à former des systèmes binaires ou tertiaires avec l'eau. Les .nouveaux composés de cette invention ont des propriétés anti-inflammatoires et sont utiles comme agents anti-inflammatoires, 25 p,ar exemple pour diminuer les états inflammatoires locaux tels que ceux ayant une nature oedémateuse ou résultant de la prolifération . du tissu conjonctif; chez divers animaux tels que rats, chiens, etc, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à. des doses d'environ 5 à 50 mg/kg par jour, de préférence 5 à 25 mg/kg par jour, en une 30 seule dose ou .en 2 à 4 doses séparées, comme le montre l'expérience de l'oedème provoqué par le carragheen chez les rats. On peut utiliser le composé dans des compositions telles que comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant jusqu'à environ 300 mg d'un composé de formule I, préparées de manière classique avec un support 35 ou un excipient physiologiquement acceptable pour être administrées aux animaux comme il est indiqué précédemment. En outre, aux mêmes doses posologiques que celles indiquées ci-dessus, elles présentent une activité analgésique et des effets immuno-dépresseurs. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les tempé-40 ratures sont représentées sur l'échelle centigrade. 70 47581 3 2081408 Exemple 1 5-Oxvde de 4b-éthylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one On dissout 2,67 g de 4b-éthylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll-one dans 100 ml de méthanol. Tout en agitant et en refroidissant 5 avec de l'eau du robinet, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,55 g de métaperiodate de sodium dans 20 ml d'eau. On maintient la température de la réaction dans la gamme de 15-20°. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante et ensuite on le laisse au repos une nuit. On filtre le précipité par 10 aspiration et on le sépare de l'iodate de sodium par lavage à l'eau. Le résidu représente 0,25 g de 5-oxyde de 4b-éthylisoindolo/l,2-b7-benzothiazol-11(4bH)one, p.f. 136-137°C. On concentre la solution méthanolique sous vide à un volume de 10-20 ml à une température de bain d'approximativement 30°. On 15 filtre par aspiration le produit cristallin ainsi obtenu, on le lave à l'eau et au méthanol, et ensuite on le sèche à l'air, et on obtient 2,35 g de 5-oxyde de 4b-éthylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 133-135°. Le rendement total s'élève à 2,6 g =92 % de la théorie. Une recristallisation dans le méthanol donne un 20 composé dont le p.f. est de 137°C. Exemple 2 5-0xvde de 4b-méthvlisoindolo/I,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one En remplaçant dans le mode opératoire de l'Exemple 1, la 4b-méthylisoindolo/ï,2-b7kenzothiazol-ll(4bH)-one par une quantité 25 équivalente de 4b-éthylisoindolo^l,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, on obtient le 5-oxyde de 4b-méthylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll-(4bH)-one, p.f. 127-128°. Une recristallisation dans le méthanol donne un composé dont le p.f. est 132-133°. Exemple 3 30 5-0xvde de 4b-propylisoindolo|/I.2-b7benzothiazol-ll (4bH)-one A 2,81 g de 4b-propylisoindolo/ï,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one dans 100 ml de méthanol, chauffé à 50°, on ajoute goutte à goutte et en agitant une solution de 2,55 g de métaperiodate de sodium dans 20 ml d'eau. On poursuit l'agitation 5 heures à 50°. Après avoir 35 abandonné le mélange à lui-même pendant une nuit, on filtre par aspiration l'iodate de sodium précipité et on concentre la solution sous vide aussi loin que possible. On traite le résidu par l'eau pour éliminer l'iodate de sodium, on le filtre de nouveau par aspiration et on le sèche à l'air. On obtient 2,8 g de 5-oxyde de 4b-40 propylisoindolo/ï,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one (rendement de 94 % 70 47561 4 2081408 de la théorie). Le p.f. du produit brut est d'environ 135-137°. Une recristallisation dans le méthanol fournit un produit dont le p.f. est 145-147°. . Exemple 4 5 5-Oxvde de 4b-butvlisoindolo/ï/2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one En remplaçant dans le mode opératoire de l'Exemple 3 la 4b-propylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one par une quantité équivalente de 4b-butylisoindolo/Z,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, on obtient le 5-oxyde de 4b-butylisoindolo/ï,2-b7benzothiazol-ll-ÎO (4bH)-one, p.f. 128-129°. Exemple 5 5-Oxvde d1isoindolo/1,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one En remplaçant dans le mode opératoire de l'Exemple 3 la 4b-propylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll(4fcH)-one par une quantité 15 équivalente d'isoindolo/ï,2-b7benzothiazo1-11(4bH)-one, on obtient le 5-oxyde d'isoindolo/1,2-b/benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 182-183°. Exemple 6 4b-Méthvlisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll (4bll) -one 20 On chauffe pendant 6 heures 148,3 g d'acide o-acétylïenzoïque, 124 g d'o-aminothiophénol et 800 ml de xylol. On sépare continuellement l'eau qui se forme avec un séparateur d'eau et on laisse le xylol retourner dans le ballon. Ensuite, on sépare le xylol restant par évaporai-ion sous vide et on traite le résidu par l'éthanol. On 25 sépare par filtration les cristaux (rendement 79 %) qui se sont formés, on les lave avec une petite quantité d'éther et on les recristallise dans l'éthanol pour obtenir la 4b-méthylisoindolo-/ï,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 105-106°. On prépare les autres substances de départ suivantes par le 30 mode opératoire précédent en remplaçant l'acide o-acétylbenzoïque par la cruantité équivalents d'acide o-valérylbenzoïque, d'acide o-butyrylbenzoïque, d'acide o-propionylbenzoïque, ou d'acide o-formyl-benzoïque: 4b-butylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 91-93°, 35 4b-propylisoindolo/ï,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f.108-109°, 4b-éthylisoindolc/1,2—b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 101-103 °, isoindolo/1,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f.176-177°. En outre, en utilisant dans le mode opératoire de l'Exemple 1 les isoindolo/1,2-b/benzothiazole-ll(4bH)-ones substituées suivantes 40 (obtenues par le mode opératoire de l'Exemple 6 précédent, en 70 47581 5 2081408 remplaçant l'acide o-acétylbenzoïque et 11o-aminothiophénol, respectivement, par les analogues de formule IV ou II substitués indiqués), on obtient les 5-oxydes nommés ci-dessous : 4b-benzylisoindolo/ï,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 123-124°, 5 8-chloro-4b-méthylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 176-177°, 8-trifluoro-méthyl-4b-méthylisoindolo/I,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 169-170°, 7-méthoxy-4b-méthylisoindolo/l,2-b7benzot"hiazol-ll (4bH) -one, 10 p.f. 159-161°, 7-éthoxy-4b-méthylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll(4bH) -one, p.f. 106-107°, 8-chlorisoindolo/1,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 208-209°, 7-méthoxyisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 177-178°, 15 On obtient les oxydes suivants : 5-oxyde de 4b-benzylisoindolo/l,2-b7t,enzothiazol-ll (41>H) -one, p.f. 155-156°, 5-oxyde de 8-chloro-4b-méthylisoindolo/l,2-b/benzothiazol-ll (4bH) -one, p.f. 226-229°, 20 5-oxyde de 8-trifluorméthyl-4b-méthylisoindolo/l,2-b/benzothiazol-ll (4bH) -one, p.f. 156-157°, 5-oxyde de 7-mêthoxy-4b-méthylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll (4bH)-one, p.f. 132-133°, 5-oxyda de '7-éthoxy-4b-méthylisoindolo/l,2-b7benzothiazol-ll (4bH) -25 one, p.f. 130-131°, 5-oxyde de 8-chlorisoindolo/1,2-b7benzothiazol-ll(4bH)-one, p.f. 205-206°, 5-oxyde de 7-méthoxyisoindolo/1,2-b7t>enzothiazol-ll (4bH) -one, p.f. 179-180°. 70 47581 6 2081408 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule 10 15 dans laquelle R^ est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou phényl-alcoyle inférieur et R2 est l'hydrogène, un groupement alcoxy inférieur, un halogène ou un groupement trihalométhyle. 2. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel chacun de R^ et R£ est l'hydrogène. 20 3. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un groupement alcoyle inférieur et R2 est l'hydrogène. 4. Un composé selon la Revendication 3, dans le.quel. le groupement alcoyle inférieur est le groupement méthyle. 5. Un composé selon la.Revendication 3, dans lequel le groupe-25 ment alcoyle inférieur est le groupement éthyle. 6. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un groupement alcoyle inférieur et R2 est un halogène. 7. Un composé' selon là Revendication 6, dans lequel le groupement alcoyle inférieur est le groupement méthyle et l'halogène est 30 le chlore. 8. Un composé selon la Revendication 1, dans lequel R^ est un groupement alcoyle inférieur et R2 est le groupement trifluorc- • méthyle. 9. Un composé selon la Revendication 8, dans lequel le groupe-35 ment alcoyle inférieur est le groupement méthyle. 10. Une composition comprenant un composé de la Revendication 1 et un véhicule physiologiquement acceptable de celui-ci. 11. Un procédé de production d'un composé de formule 70 47581 7 2081408 O 10 dans laquelle est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur ou phényl-alcoyle inférieur et R2 est l'hydrogène, un groupement alcoxy inférieur, un halogène ou un groupement trihalométhyle, qui consiste à oxyder un composé de formule 15 dans laquelle et R^ sont définis comme précédemment. 12. Le procédé de la Revendication 11, qui consiste à oxyder un composé de Formule II dans lequel chacun de R^ et R2 est l'hydrogène, 3° 13. Le procédé de la Revendication 11 qui consiste à oxyder un composé de Formule II dans lequel R^ est un groupement alcoyle inférieur et R2 est l'hydrogène. 14. Le procédé de la Revendication 13 qui consiste à oxyder un composé de Formule II dans lequel le groupement alcoyle inférieur 35 est un groupement méthyle. 15. Le procédé de la Revendication 13 qui consiste à oxyder un composé de Formule II dans lequel le groupement alcoyle inférieur est un groupement éthyle. 16. Le procédé de la Revendication 11 qui consiste à oxyder un 70 47581 8 2081408 composé de Formule II dans lequel est un groupement alcoyle inférieur et R^ est un halogène. 17. Le procédé de la Revendication 16 qui consiste à oxyder un composé de Formule II' dans lequel le groupement alcoyle inférieur 5 est un groupement méthyle et l'halogène est le chlore. 18. Le procédé de la Revendication 11 qui consiste à oxyder un composé de Formule II dans lequel R^ est un groupement alcoyle inférieur et est un groupement trifluorométhyle. 19. Le procédé de la Revendication 18 qui consiste à oxyder 10 un composé de Formule II dans lequel le groupement alcoyle inférieur est tin groupement méthyle.