Brevet FR2092057A1 — publié le 19720121

137^3 1 2092057 La présente invention se rapporte à un procédé d^réparation de nouveaux dérivés de la quinazoline. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de la quinazoline représentés par la formule 5 générale R 0 (I) 10 • dans laquelle R^ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle -inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluprôméthyle, un groupe alkylthio inférieur, un groupe ^ alkylsulfonyle inférieur ou un atome d'halogène; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alkoxyalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle,_un groupe cycloalcényle , un groupe naphtyle, un groupe pyridyle, un groupe furyle, un groupe pyrrolylë, un groupe thiényle, un groupe imida-: 2q zolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe oxazolyle, ■. un groupe thia-zolyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe indolyle, un groupe quino-lyle, un groupe halogénoalkyle inférieur, un groupe alkylthxiaïkyle inférieur, un groupe alkoxycarbonylalkyle inférieur, Un groupe alcanoyloxy- alkyle inférieur, un groupe de formule R. • Rfi 25 -C H„ -F n 2n \ n 2n VD 5 7 ( dans laquelle n est un nombre.entier de 1 à 4 ; R^ et R^ sont chacun -un groupe alkyle inférieur;-et Rg et Ry sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ et R,- ou Rg et R^ pouvant 30 former conjointement avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué de n'importe quelle manière et pouvant en outre contenir un hétéro-atome), un groupe naphtyle ou un groupe hétérocyclique ; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, ion groupe alcényle inférieur, un groupe 35 aralkyle , un groupe alkoxyalkyle inférieur, un groupe cycloalkyl-alkyle inférieur, un groupe halogénoalkyle inférieur, un groupe trihalogénométhylalkyle inférieur, un groupe alkylthioalkyle inférieur, •un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur ou un groupe de formule 71 13743 2092057 -°An-K K 5 R'7 (dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4; ïl'^ et R1^ sont 5 chacun un groupe alkyle; et R'g et R'^ sont chacun un atome d'hydrogè ne ou un groupe alkyle inférieur, R'^ et R'^ ou R'g et R'^ pouvant former conjointement avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué de n'importe quelle manière et pouvant en outre contenir un hétéro-atome). 10 Dans les composés représentés par la formule générale I, le terme "alkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés aliphatiques à la fois à chaîne droite et à chaîne ramifiée, et le groupe alkyle inférieur inclut, à titre d'exemples, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et butyle tertiaire, le 15 groupe aralkyle inclut, à titre d'exemples, les groupes benzyle, phénéthyle, chlorobenzyle et fluorobenzyle ; le groupe alkoxy inféj-rieur inclut, à titre d'exemples, les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy et butoxy.tertiaire ; le groupe alkyl-"thio inférieur inclut, à titre d'exemples, les groupes méthylthio, 20 éthylthio et butylthio; le groupe alcanoyloxy inférieur inclut, "à titre d'exemples, les groupes acétoxy et propionyloxy ; le groupe trihalogénôméthyle inclut, à titre d'exemples, les groupes tri-chlorométhyle et trifluorométhyle ; le groupe alcényle inférieur inclut, à titre d'exemples, les groupes vinyle, allyle, méthallyle, 25 butényle et crotyle ; le groupe çycloalkyle inclut, à titre d'exemples, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopëntyle et cyclohexyle ; et le groupe cycloalcényle inclut, à titre d'exemples, les groupes cyclopentényle et cyclohexényle. le groupe alkylène représenté par est un groupe alkylène à chaîne droite ou rami- 30 fiée contenant 1 à 4 atomes de carbone , et il inclut, à titre d'exemples, les groupes méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène, triméthylène, 1-méthyltriméthylène et 2-méthyltri-méthylène. R^ et R^, Rg et R^, R'^ et R'^, ou R'g et R'^ peuvent former conjointement avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle •35 et cet hétérocycle inclut, à titre d'exemples, les^roupes pyrroli-dino, pipéridino et morpholino ainsi que les dérivés substitués de ces groupes» Lesdêrivêsde la quinazoline de la formule générale I, qui 71 13743 3 2092057. comprennent des composés nouveaux, ont d'excellentes propriétés pharmacologiqu.es, en particulier ont d'excellents effets antiinflammatoires-et analgésiques, et ils sont aussi utiles comme produits intermédiaires pour la synthèse d'autres médicaments.. 5 Ainsi, la présente invention fournit un procédé nouveau et utile de production industrielle de ces composés précieux. Quelques procédés de productionde certains de ces dérivés de la quinazoline ont été décrits antérieurement. Par exemple, il est connu d'obtenir un dérivé de la quinazoline par fusion d'un ■ 10 dérivé de 2-aminophénylcétone avec de l'urée et en alkylant ensuite éventuellement le composé résultant [k. Schofiëld, J. Chem. Soc., 4034 (1954)]. I>a Demanderesse a découvert, de façon inattendue, un procédé qui, contrairement auxprocédés antérieurement connus, permet de 15 préparer, facilement et économiquement les dérivés de la quinazoline de la formule I, avec des rendements élevés et à l'état de haute pureté, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on traite-par l'ammoniac un dérivé de trihalogénoacétamidophénylcétone de formule 20 25 dans laquelle R °nt les significations susindiquées, et X est un atome d'halogène» "Un.tel procédé de conversion d'un dérivé de trihalogénoacéta-midophénylcétone en un dérivé de quinazoline n'a jamais encore été . 30 ni décrit ni suggéré dans la littérature. Ce procédé nouveau et utile diffère donc considérablement des méthodes connues et représente un perfectionnement par rapport à celles-ci. Parmi les composés préparés par le procédé indiqué ci-dessust les dérivés de la'quinazoline représentés par la formule générale (II) 71 13743 4 2092057 15 20 25 30 E1 \ • ^"a)- R1 r2 ? F 10 R.1, -3 dans laquelle R^ et R2 ont les significations susindiquées ; R' est un groupe cycloalkyl(en C^-Cg)-alkyle(en ; et R'^ est un. atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alkoxyalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, • un groupe cycloalcényle, un groupe naphtyle, un groupe pyridyle, un groupe furyle, un groupe pyrrolyle, un groupe thiényle, un groupe imidazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupé oxazolyle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe indolyle, un groupe quinolyle, un groupe halogénoalkyle inférieur, un groupe alkylthioalkyle inférieur, un groupe alkoxycarbonylalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur, ou un groupe de formule -C H0 -N (dans . laquelle n est un nombre entier de 1 à 4î R^ et R^ sont chacun un groupe alkyle inférieur ; et Rg et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ et R^ ou Rg et Rrj pouvant former conjointement avec l'atome d'azote adjacent un hété?-rocycle à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué d'une manière quelconque et pouvant en outre contenir un hétéronatome), sont nouveaux. On a découvert que ces composés possédaient des effets anti-inflammatoires remarquables dans des essais sur les animaux, en même temps d'une faible toxicité, et qu'ils étaient également utiles comme produits intermédiaires dans la synthèse d'autres dérivés de la quinazoline. A titre d'illustration , la 1-cyclopropylméthyl-4-(2,-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone et là 1 -cyclopropyl-méthyl-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone ont une action inhibitrice remarquable dans le cas de l'oedème de la patte du rat induit par la carraghénine, sans que l'on n'observe aucunssymp-tômes toxiques et sans que se produise aucune hémorragie interne décelable dans les matières fécales, après une.administration par voie orale à la dose de tQOO mg/kg chez le rat. L'activité anti-laf'laMaiÈoiï'e de ces composés est supérieure à'celle de la 1,2- 71 13743 5 2092057 diphény.l-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbutazone), et les toxicités aiguë, subaiguë et chronique sont très inférieures à celles de la phénylbutazone. Ainsi, un but de la présente invention est tfe fournir un nouveau 5 procédé de préparâtior^Lndustrielle de ces dérivés précieux de la quinazoline. Un autre but de la présente invention est de fournir de nouveaux - dérivés de la quinazoline ayant d'excellents effets antiinflammatoires. 10 D'autres buts de 1'invention apparaîtront dans la description ci-après. Afin de réaliser ces buts, la présente invention fournit un procédé de préparation de dérivés de la quinazoline représentés par la formule I susindiquée, ce procédé étant caractérisé en ce-qu'on 15 traite un dérivé de trihalogénoacétamidophénylcétone représenté par la formule générale II par l'ammoniac. Pour préparer, suivant la présente invention, le dérivé de la quinazoline représenté par la formule I, on fait réagir un dérivé de trihalogénoacétamidophénylcétone représenté par la. formule II'avec 20 l'ammoniac, en présence d'un solvant. Des exemples du solvant sont le "méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol tertiaire, le cellosolve, le chloroforme, le dichloréthane, l'éther, le tétrahydro- • furane, le dioxane, l'acétone, la pyridine, le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide.L'ammoniac est ajouté 25 au mélange-réactionnel sous forme d'ammoniac gazeux, d'ammoniac alcoolique, tel que l'ammoniac méthanolique ou éthanolique, d'ammoniac liquide ou de sel d'ammonium (par exemple acétate d'ammonium, formiate d'ammonium, carbamate d'ammonium, carbonate d'ammonium ou chlorure d'ammonium) qui engendre de l'ammoniac durant la réaction. 30 Lorsqu'on utilise un sel d'ammonium, la réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'une base telle que l'hydro-xyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, la triéthylamine ou la pyridine. La réaction se produit gérié-35 ralement à la température ambiante,mais la température peut être supérieure ou inférieure, si cela est nécessaire pour régler de façon convenable le déroulement de la réaction. Lorsque R est de l'hydrogène, le dérivé de la quinazoline de la 71 13743 6 2092057 formule I, obtenu suivant l^proeédé décrit ci-dessus, peut aussi exister sous forme du dérivé correspondant de la 2-hydroxyquinazoline, à cay.se de l'existence, dans ce cas, de la tautomérie cétone-énol. En conséquence, le dérivé de la quinazoline peut être transformé en 5 divers sels par traitement avec des bases. Des exemples de ces bases sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. Les dérivés de trihalogénoacétamidophénylcétone représentés par la formule géné'rale II susindiquée, qui sont employés dans le 10 procédé suivant la présente invention, sont des composés nouveaux non mentionnés dans la littérature antérieure et qui sont extrêmement utiles comme matières premières. On peut les obtenir en faisant réagir une 2-aminophénylcétone représentée par la formule 15 (III) 20 a5 dans laquelle R^, R2, et E ont les définitions susindiquées, avec un acide trihalogénoacétique ou un dérivé réactif d'un tel acide, représenté par la formule X X —^,C-C00H (IV) X^ dans laquelle X a la signification susindiquée. Des exemples des •dérivés réactifs de l'acid^brihalogénoacétique sont, par exemple, les.halogénures d'acides, les esters et les anhydrides d'acides. Dans la réalisation pratique du procédé, l'emploi d'halogénures 30 d'acides, tels que les chlorures d'acides et les bromures d'acides, est préférable. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant et avec ou sans un agent de condensation. Le choix du solvant dépend de l'acide trihalogénoacétique ou de son dérivé réactif employé. Le solvant convenable,qui doit être inerte à 35 l'égard des deux matières de départ,est choisi pariai le méthanol, l'éthanol, l'éther, l'éther isopropylique, le tétrahydrofurane, le toluèae» le xylèn©» le cltlorobenzène, le chloroforme; le chlorure de méthylène» le dichloréthaae et similaires. Lorsque le dérivé . réactif de l'acide trihalogénoacétique ou l'agent de con- 71 13743 7 2092057 densation employé est un liquide, la réaction peut être effectuée en l'absence d'un solvant. Lorsqu'un halogénure d'acide est employé comme dérivé réactif, il est avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation, l'agent de condensation peut 5 être une base minérale, telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou une base organique, telle que la pyridine, la triéthyl-amine ou similaire. Un excès du dérivé susindiqué d'aminophényl-cétone de la formule III peut aussi être utilisé comme.agent de 10 condensation. Si un acide trihalogénoacétique libre est utilisé, l'agent de -condensation convenable est, par exemple, le dicyclo-hexylcarbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, 1*oxychlorure de phosphore, le trichlorure ôb phosphore ou le penta-chlorure de phosphore. 15 - Les composés cfe la formule I, qui sont obtenus par le procédé suivant la présente invention, peuvent être convertis en d'autres composés correspondant à la formule I. Par exemple, des ■ composés de la formule I, dans laquelle et/ou R^ est de l'hydrogène, peuvent être nitrés. Des composés, dans lesquels ou R^ 20 est un groupe nitro, peuvent être réduits pour fournir des composés correspondants portant un substituant amino et on peut ensuite faire réagir les composés ainsi obtenus pour réaliser X' échange du groupe amino par un substituant halogéno. En outre, des composés dans lesquels R est de l'hydrogène, peuvent être convertis en composés correspon-25 dants, dans' lesquels l'hydrogène est remplacé par un groupe alkyle;• inférieur, alcényle inférieur, aralkyle, halogénoalkyle, trihalogéno-méthylalkyle, alkoxyalkyle, cycloalkylalkyle, alkylthioalkyle, alcanoyloxyalkyle, dialkylaminoalkyle ou dialkylaminocarbonyl-alkyle, par alkylation, alcénylation, aralkylation, halogénoalky-30 . lation, trihalogénométhylalkylation, alkoxyalkylation, cycloalkyl-alkylation, alkylthioalkylation , alcanoyloxyalkylation, dialkyl-aminoalkylation ou dialkylaminocarbonylalkylation. On peut aussi préparer le dérivé de la quinazoline repré-« senté par la formule générale (Ira.) en faisant réagir un dérivé de la 35 quinazoline non substitué en position 1-, représenté par la formule 25 71 13743 2092057 (I-b) 10 15 20 30 35 dans laquelle et R'^ ont les significations susindiquées, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule R'-OH (Y) dans laquelle R' a la signification susindiquée. Des exemples des esters réactifs utilisables sont les esters d'acides halogénhydriques, tels-que le s . chlorures, les bromures et les iodures, et les esters d'acides suifoniques, tels r que les p-toluènesulfonates, les méthanesulfonates et les tri-chlorométhanesulfonates. On peut réaliser la réaction en faisant réagir un corn- . posé de la formule (I-b) avec un ester réactif du composé de Informulé V, en présence d'un agent alcalin, ou en mettant en contact le composé de la formule (I-b) avec un agent alcalin, pour former le sel métallique correspondant , puis en mettant en contact le. sel métallique résultant avec vin ester réactif du composé de la formule V. Des exemples de l'agent alcalin sont les hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium, les amidures de métaux alcalin?, tels que l'amidure de sodium ou l'amidurecfe potassium, les composés organiques du lithium , tels que le butyl lithium ou le phényl lithium, les alkoxydes de métaux alcalins tels que le méthoxyde de sodium, le méthoxyde de potassium, l.'éthoxyde de sodium, l'éthoxyde de potassium ou le butoxyde ter~ tiaire de potassium et similaires. La réaction peut généralement être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants. lies solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le monochlorobenzène, le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthyiLformamide, le dioxanne- et le diméthylsulfoxyde. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'.ébullition du solvant employé. . La réaction, est souvent accompagnée de la formation du 71 13743 dérivé de la quinazoline de la formule 2092057. (VI). dans laquelle , R^, R1^ et R1 ont les mêmes significations que ci-dessus. La séparation du dérivé désiré de la quinazoline de la 10 formule (I-a) du dérivé de la quinazoline de la formule VI peut être effectuée d'une manière classique, par exemple par chroma-tographie. En utilisant les procédés décrits ci-dessus, on peut obtenir, par exemple, lesj^érivés suivants de la quinazoline : (21-pyridyl)-2(1H)-quinazolinone (2'-pyridyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone (2'-pyridyl)-8-chloro-2(1H)-quinazolinone (21-pyridyl)-6-bromo-2(1H)-quinazolinone (2'-pyridyl)-6-méthyl-2(1H)-quinazolinone (2'-pyridyl)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone (2'-pyridyl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 2'-pyridyl)-6,8-dichloro-2(1H)-quinazolinone (2'-pyridyl)-6-chloro-8-méthyl- 2(-1 H)-quinazolinone ( 4-1 -pyridyl )-6-chlor o-2 ( 1H)-quinazolinone 2'-furyl)-2(1H)-quinazolinone 2'-furyl)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 2'-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 21-pyrrolyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 2'-thiényl)-2(1H)-quinazolinone 2'-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 2'-thiényl)-6-méthyl-2(1H)-quinazolinone 2'-imidazolyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone . 31 -pyraz olyl ) -2 (• 1H ) -quinaz olinone 5,-oxazolyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 51-thiazolyl)-2(1H)-quinazolinone 2'-pyrimidyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 2'-indolyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 2'-naphtyl)-6-fluorô-2(1H)-quinazolinone 15 4- 2 4- 2 4- 2 4- 2 4- 2 20 4- 2 4- 2 4- 2 4- 2 4- 4 25 4- 2 4- 2 4- 2 4- 2 4- 2 30 4- 2 4- 2 4- 2 4- 3 4- 5 35 4- 5 4- 2 4- 2 4- 2 71 13743 10 2092057 4-mé thy 1-6 -chlo ro-2 ( 1 H) -quinaz olinone 4-éthyl-6-fluoro-2(1H}-quinazolinone 4-isopropyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 4-propyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 5 4-allyl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 4-éthoxyéthyl-6-chloro-2(1 H)-quinazolinone 4-cyclopropyl-6-chloro-2(t H)-quinazolinone 4-cyclohexyl-6-méthyl-2(1H)-quinazolinone 4-cyclohexyl-6-chloro-2( 1H)-quinazolinone 10 4-cyclohe'xyl-6-nitro-2 ( 1 H)-quinazolinone 4-(11-cyclohexényl)-6~chloro-2(1H)-quinazolinone 4-(ï -chloropropyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 4-(éthoxycarbonylméthyl)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 4-acétoxyméthyl-6-ehloro-2(1H)-quinazolinone 15 4-(f3-diméthylaminoéthyl) -6-chloro-2(1 H)-quinazolinone 4-0f-diméthylaminopropyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 4-0f-pipéridinopropyl)-6-chloro-2(.1H)-quinazolinone 4— CîT —4 * -phénylpipéridinopropyl)-2 ( 1 H)-quinazolinone 4- ("if-morpholinopr opyl ) -6-chlor o-2( 1 H)-quinazolinone 20 4- (N-méthylcarbamoylméthyl)-6-.ehloro-2( 1 H)-quinazolinone 4- (N, N-dimét-hylcarbamoylméthyl }-6-chloro-2 ( 1 H) -quinazolinone 1-méthyl-4-(21-pyridyl)-2(1H)-quinazolinone 1-méthyl-4-(21-pyridyl)-6-chloro-2(1 H) -quinazolinone 1-méthyl-4-(21-pyridyl)-6-bromo-2(tH)-quinazolinone 25 1,6-diméthyl-4-(2 t-pyridyl)-2(1H)-quin.azolinone 1 -méthyl-4-( 2 '-pyridyl)-6-méthoxy-2(.1H)-quinazolinone 1-méthyl-4-(41-pyridyl)-6-chloro~2(tH)-quinazolinone 1-méthyl-4-(2'-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1 -méthyl-4- ( 21 -pyrrolyl) -6-e'hloro-2( 1 H)-quinazolinone 30 1-méthyl-4-(2'-thtényl)-6-méthoxy-2(1H)-quinaz olinone 1-méthyl-4-(2'-imidazotyl)-6-ciiloro-2(1H)-quinazolinone 1,6-diméthyl-4-(2'-pyridyl)-2(1H)-quinazolinone 1 -méthyl-4—C5 1 -Qxazolyl)-6-cl£Loro-2 ( 1 H) -quinazolinone 1-méthyl-4-( 21-naphtyl )-6-nitr 0-2 ( 1 H)-quinazolinone 35 1-méthyl-4-(2'-thiényl)-2(tH)-quinazolinone 1-méttoyl-4-(2'—thiényl)-6-ehloro-2(1H)-quinazolinone 1~éthyl-4~(2,~pyridyl)-6-chloro-2(1 H)-quinazolinone 1-éthyl-4-(2'-thiényl)-6-chloro-2^1H)-quinazolinone 71 13743 n 2092057. t,4-diméthyl-6-chloro-2(1 H)-quinazolinone 1-méthyl-4-allyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1 -méthyl-4-cyclohexylr6-méthoxy-2( 1 H)-quinaz olinone 1-éthyl-4-cyclohexyl-6-nitro~2(1H)-quinazolinone 5 1-méthyl-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-isopropyl-4-(2!-pyridyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-isopropyl-4-(21-thiényl)-6-méthylsulfonyl-2(1H)-quinazolinone 1-isopropyl-4-(2'-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinaz olinone 1-isopropyl-4-(2'-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 10 1-isobutyl-4-(21-pyridyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-allyl-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinohe 1 -benzyl-4-(21 -thiényl)-6-chlor o-2 ( 1 H)-quinazolinone 1-phénéthyl-4-propyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-( p~méthylthio éthyl)-4-(2'-pyridyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 15 1-(p-méthylthioéthyl)-4-(21-thiényl)-6-chloro-2(1 H)-quinazolinone •• •• 1-(p-méthylthioéthyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1 H)-quinazolinone 1-(P-éthoxyéthyl)-4-(2'-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(T-méthoxypropyl)-4-(2'-pyridyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1 - ( p-acét oxy éthyl) -4- ( 2 ' -thiény3)-6-chlor o-2 ( 1 H) -quinazolinone' 20 1-(éthoxycarbonylméthyl)-4-(2'-thiényl)-6-chlor o-2(1H)-quinazolinone 1-(N-éthylcarbamoylméthyl)-4-(21-pyridyl)-6-chloro-2(1H}-quinazolinone 1-(N, N-dimé thylcar"faamoylmé thyl ) -4- ( 2l—thiényl) -6-chlor o-2 ( 11^-quinazolinone 1-(2',21,2'-trifluoroéthyl)-4-(21-pyridyl)-6-chloro-2(1H)-quinazoli-25 none 1-(2',2',2,-trifluoroéthyl)-4-(2l-thiényl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-cyclopropylméthyl-4-(21-thiényl)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 1-cyclopropylméthyl-4-(2-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 30 1-cyclopropylméthyl-4-(2'-thiényl)-2(1H)-quinazolinone 1-cyclopropylméthyl-4-(21-furyl)-6-méthyl-2(1 H) -quinazolinone 1-cyclopropylméthyl-4-(2'-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-cyclopropylméthyl-4-(2'-pyrrolyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone-1-cyclopropylméthyl-4-(2'-naphtyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 35 1-cyclobutylméthy1-4-(2'-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-cyclopropyléthyl-4-(2'-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1 -cyclopropylméthyl-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-cyclopropylméthyl-4-(2'-thiényl)-6-méthylthio-.2(1 H)-quinazolinone 71 13743 20.y2G^/ , 1-cyclopropylméthyl-4-méthyl-6-chloro-2(1 H)-quinazolinone 1 -cyclopropylmétîiyi-4- (if-pipéridinopropyl )-6-chloro-2 ( i H)-quinazolinone 1 -( |3-diméthylaminoéthyl}-4-( 21 -pyridyl) -6-chloro-2 ( 1H)-quinazolinone 5 1-((3-diméthylaminoéthyl)—4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-(p-diéthylaminoéthyl)-4-(2'-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1-( (3-morpholinoéthyl)-4-(2f-thiényl)-6-chioro-2(1H)-quinazolinone. Le procédé suivant la présente invention est illustré pluâ en détail ci-après en référence à des exemples, mais, bien entendu, ' r r •, .. 1Q l'invention n'est pas strictement limitée à ces exemples. EXEMPLE 3 A une solution de 2,22 g de 2-amino-5-bromophényl 2'- r pyridyl cétone et de 0,80 g de triéthylamine dans 30 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace et 15 en agitant, une solution de 1,46 g de chlorure de trichloracétyle dans 3 ml d'éther, et l'on fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 2 h. Ensuite, on lave à l'eau la couche éthérée pour dissoudre le précipité formé. Après un autre lavage à l'eau, • -la couche est séchée sur sulfate de sodium, puis le solvant est 20 chassé sous pression réduite et l'on obtient ainsi 3,70 g d'un résidu huileux brun. On fait cristalliser ce résidu dajis un mélange d'éthanol et d'essence de pétrole, pour obtenir 2,70 g de 2-trichlor-acétamido-5-bromophényl 2'-pyridyl cétone, sous forme d'aiguilles jaunes de point de fusion 102,00-103,0?C 25 A une solution de 1,27 g de 2-trichloracétamido-5-bromophényl 2'-pyridyl cétone dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,6 g de triéthylamine et 2,3 g d'acétate d'ammonium et on laisse reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant une journée. Ensuite, on verse le mélange dans 100 ml d'eau, on recueille par fil-30 tration le précipité qui stest déposé, on le lave à l'eau et à l'éther dans cet ordre, puis on le sèche, pour obtenir 0,85 g de 4-(2*-pyridyl)-6-bromo-2('lH)-quinazolinone jaune pâle, que l'on fait recristalliser dans, le diméthylformamide, pour obtenir des • aiguilles d'un point de fusion supérieur à 200°C. 35 EXEMPLE 2 A une solution de 4,65 g de 2—amino—5—chlorophényl 2'— pyrxây! cétone et. de 2,0 g de triéthylamine dansjbn mélange de 50 ml d'éther et de 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, tout en 71 13743 13 2092057 refroidissant avec de la glace, 3,64 g de chlorure de trichloracé-tyle». On agite le mélange à là température ambiante pendant 2 h, après quoi on le lave à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite, pour obtenir un 5 résidu huileux brun. On fait cristalliser ce résidu dans de l'étha-nol pour obtenir 6,10 g de 2-trichloracétamido-5-chlorophényl 2'-pyridyl cétone sous forme d'aiguilles jaunes de point de fusion 98,0V98,5°C. A une solution de 5,67 g de 2-trichloracétamino-5-chloro-10 phényl 2.'-pyridyl cétone dans 100 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 3,0 g de triéthylamine et 5578 g d'acétate d'ammonium. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant une journée, puis on le verse dans 500 ml d'eau. On recueille par filtration le précipité qui s'est formé, on le-lave à l'eau et on Igéèche , pour 15 obtenir 3,80 g de 4-(2'-pyridyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone, que l'on fait recristalliser dans un mélange de chloroforme et de -diméthylformamide, pour obtenir des aiguilles jaune, pâle d'un point de fusion supérieur à 300°C. EXEMPLE 5 20 En utilisante même mode opératoire que dans l'exemple 2 mais en remplaçant la 2-amino-5-chlorophényl 2'-pyridyl cétone par la 2-aminophényl 2'-pyridyl cétone, on obtient la 4-(2'-pyridyl)-2(1H)-quinazolinone de point de fusion 2~[8°Q. EXEMPLE 4 25 A une solution de 8,86 g de 2-amino-5-chlorophényl 2'- furyl cétone et de 4,0 g de triéthylamine dans un mélange de 100 ml .d'éther et de 40 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la.glace, 7,3 g de chlorure de trichloracé tyle. On agite le mélange à. la température ambiante pendant 2 ho 30 Ensuite, on'lave à l'eau la couche organique et on la sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromâtographie sur gel de silice, en uti lisant le benzène comme éluant, pour obtenir 10,7 g de 2-trichlor-acétamido-5-chlorophényl 2'-furyl cétone, que l'on fait recristalli 35 ser dans un mélange d'éthanol et' d'essence de pétrole, pour obtenir des cristaux jaunes de point de fusion 80,00 A une solution de 5,51 g de 2-trichloracétamido-5-f. chlorophényl 2'-f uryl cétone dans 50 ml de diméthylsulf oxyde, on 71 13743 14 2092057 ajoute 2,31 g d'acétate d'ammonium. On chauffe le mélange au bain d'huile à 95°C pendant 1 h. Après refroidissement, le mélange est versé dans 300 ml d'eau et le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé à l'eau et à l'éther dans cet ordre, puis 5 séché, pour fournir 3j25 g de 4-(2'-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone, que l'on fait recristalliser dans le diméthylformamide pour obtenir des aiguilles brûnes d'un point de fusion supérieur à 300°C. EXEMPLE 5 A une solution de 5,08 g de 2-aminophényl 2'-thiényl 10 cétone et de 2,5 g de triéthylamine dans 50 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace, 4»55 g de chlorure*de trichloracétyle. Après avoir agité le mélange à r la température ambiante pendant 2 h, on'lave à l'eau la couche éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium. Ensuite, on chasse le 15 solvant saus pression réduite, pour obtenir un résidu huileux brun. On fait cristalliser ce résidu dans l'éthanol pour obtenir 7,59 g de 2-trichloracétamidophényl 2'-thiényl cétone sous forme dé prismes . jaunes de point de fusion 101,5°~>103»5°C. A une solution de 5»23 g de 2-trichloracétamidophényl 20 2'-thiényl cétone dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 2,31 g" d'acétate d'.ammonium. On chauffe le mélage au bain d 'huile à 100°C pendant 3 h. Après refroidissement, le mélange est versé dans 300 ml d'eau et le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché, pour fournir 3,22 g de 4-(2'-thiényl)-2(1H)-25 quinazolinone, que l'on fait recristalliser dans un mélange de ' chloroforme et de diméthylformamide, pour obtenir des prismes jaune clair d'un point de fusion de 254,5°^256,0°Co EXEMPLE 6 • ■ . En utilisant un mode opératoire semblable à celui décrit 30 dans l'exemple 5» mais en remplaçant la 2-aminophényl 2'-thiényl cétone par la 2-amino-5-chlorophényl 2'-thiényl cétone, on obtient la 2-trichloracétamido-5-chlorophényl 2'-thiényl cétone de point de fusion 97,0°/^98,0°C , et, ensuite, la 4-(2'-thiényl)-6-chloro-2(ÎH)-quinazolinone de point de fusion supérieur à 300°Co 35 EXEMPLE 7 A une solution de 14,3 g de 2-amino-5-chlorophényl cyclohexyl cétone et de 6,0 g de triéthylamine dans un mélange de 100 ml d'éther et de 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, tout /I ±3743 ' 209205/, en refroidissant avec de la glace, 11,0 g de chlorure de triehlor-acétyle. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 2 h, on lave à l'eau la couche organique et on l^feèche sur sulfate de sodium. Ensuite, on chasse le solvant sous pression 5 réduite, pour obtenir un résidu huileux» On fait cristalliser ce résidu dans de l'éther, pour obtenir 18,5 g de 2-trichloracétamido-5-chlorophényl cyclohexyl cétone sous forme de cristaux jaune pâle, de point de fusion 93,0°r>y93,50C. A une solution de 7,66 g de 2-trichloracétamido-5-chloro-10 phényl cyclohexyl cétone dans 150 ml de diméthylsulfoxyde, on-ajoute 4,0 g de triéthylamine et 7,71 g d'acétate d'ammonium. On abandonne . le mélange à la température ambiante pendant une j ournée, puis on le verse dans 700 ml d'eau. On recueille par filtration le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche, pour obtenir 5,29 g 15 de 4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone, que l'on fait recristalliser dans le chloroforme, pour obtenir des aiguilles incolores de point de fusion 269,5°-~'270,5°C. EXEMPLE.8 A une solution de 6,78 g de 2-amino-5-chloracétophénone et 20 de 4,0 g de triéthylamine dans 100 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace, 7,3 g de chlorure de trichloracétyle. Après avoir agité lé mélange à la température ambiante pendant 2 h, on lave à l'eau la couche"éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium . On chasse ensuite le solvant sous 25 pression réduite, pou^obtenir un résidu huileux brun, que l'on fait cristalliser dans un mélange d'éthanol et d'essence de pétrole, pour obtenir 9,92 g de 2-trichloracétamido-5-chloraeétophénone sous forme d'aiguilles jaune clair-, de point de .fusion 85,0°/v/87,0°C. A une solution de 4,73 g de 2-trichloracétamido-5-chloracé-30 tophénone dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 2,31 g d'acétate d'ammonium. On chauffe le mélange au bain d'huile à 100°^/105°C pendant 2 h. Après refroidissement, le mélange est vers^dans 300 ml d'eau et le précipité résultant est recueilli par filtration, layé à l'eau et séché, çour fournir 2,78 g de 4-méthyl-6-chloro-2(1ff)-35 quinazolinone, que l'on fait recristalliser dans le diméthylsulfoxyde, pour obtenir une poudre jaune brunâtre d'un point de fusion supérieur à 270°C. 71 13743 16 2092057 EXEMPLE 9 En utilisant un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 8, mais en remplaçant la 2-amino-5-chlQracétophénone par ; la 2-aminoacétophénone, on obtient la 4-métb.yl~2( 1 H)-quinazolinone 5 de point de fusion 230°Co ' « EXEMPLE 10 En utilisant un mode opératoire semblable à celui déçrit dans l'exemple 4, mais en remplaçant la 2-amino-5-chlorophényl 21-furyl cétone par la 2-cyclopropylméthylamino-5-chloroacétophénone, 10 on obtient la 1-cyclopropylméthyl-4-méthyl-6-chloroquinazolinone de point de fusion 164°-"^165°C. EXEMPLE 11 f En utilisant un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 4, mais en remplaçant la 2-amino-5-chlorophényl 21-15 furyl cétone^, comme matière de départ, et le benzène., comme éluant de la chromatographie,respectivement par la 2-aminophényl ?f-(4-phénylpipéridino)propyl cétone et l'acétate d'éthyle, on obttient la 2-trichloracétamidophényl T- (4-phénylpipéridino)propyl cétone, que l'on fait recristalliser dans l'éthanol, pour obtenir des pris-20 mes bruns de point de fusion 94,0° ~- ( 4-phénylpipéridino )propylJ -2 ( 1 H) -quinazolinone de point de fusion supérieur à 270°C. EXEMPLE 12 A une solution de 2,74 g de 4-(2'-thiényl)-2(1H)-quinazoli-25 none dans 60 ml de diméthylformamide, on ajoute, par portions, 0,50 g d'hydrure de sodium à 63$o On chauffe le "mélange à 55°^60°C pendant 30 mil sous agitation, puis on le refroidit à la température ambiante. Ensuite, on ajoute au mélange 3,6 g de bromure de cyclopro-pylméthyle à 90%, puis on chauffe à nouveau le mélange résultant et 30 on l'agite à 100°C pendant 6 h. Après refroidissement, lçfoélange réactionnel est versé dans 300 ml d'eau et est soumis deux fois à une extraction par le chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on les lave à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu 35 huileux brun, que l'on soumet à une chromatographie sur gel,de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. On obtient ainsi 2,0 g de 1 -cyclopropylméthyl-4-(2*-thiényl)-2( 1 H)-quinazolinone et 1 ,0 g de 2-cyclopropylméthoxy-4-(2'-thiényl)quinazoline. Le premier prodait 71 13743 '7. 2092057. "v obtenu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et dréther isopropylique, pour fournir des aiguilles jaune clair de point de fusion 89,0°/x/91,0°C. Le dernier produit obtenu e.st recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'essence de pétrole, pour fournir 5 ' de fins cristaux jaune clair: de point de fusion 83,0°'\/84,00C. EXEMPLE 13 A une suspension de 3,15 g de 4-(2'-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute, par portions, 0,50 g d'hydrure de sodium à 65tf°<> On chauffe le mélange à 55°C 10 pendant 50 mn sous agitation, puis on le refroidit à la température ambiante. On ajoute ensuite au mélange 556 g de bromure de cyclopro-pylméthyle à 90$ et on traite le mélange résultant conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 12o-0n obtient ainsi 2,05 g de 1-cyclopropylméthyl-4-(2'-thiényl)-6-chloro-2( 1 H)-quinazolinone, 15 que l'on.fait recristalliser dans un mélange d'éthanol, d'éther et d'essence de pétrole, pour obtenir des prismes jaunes de point de.fusion 140,0(W141,0°C, et 1,65 g de 2-cyclopropylméthoxy-4-(2'-thiényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone, que l'on fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'essence de pétrole, pour obtenir 20 des aiguilles jaune, clair de point de fusion 97,0° EXEMPLE 14 En utilisant un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 12, mais en remplaçant la 4-(2'-thiényl)-2(1H)-quinazolinone par 2,96 g de 4-(2'-furyl:)-6-chloro-2( 1 H)-quinazolinone 25 on obtient 1,4 g de 1-cyclopropylméthyl-4-(2'-furyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone et 1,5 g de 2-cyclopropylméthoxy-4-(2'-furyl)-6-chloro-.quinazoline. Le premier produit obtenu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d 1 éther-isopropylique, pour fournir des prismes jaunes de point de fusion 160,0(W161,0°C. Le dernier produit obtenu 30 est r écris taillis é dans l'éther isopropylique, pour fournir des aiguil les jaunes de point de fusion 109,Ô°av/1 10,0°C. EXEMPLE 15 En utilisant un mode opératoire semblable à celui décrit' à l'exemple 12, mais en remplaçant la 4-(2'-thiényl)-2-(1H)quinazoli-35 none par 3»94 g de 4-cyclohexyl-6—chloro-2(1H)-quinazolinone, on . obtient 1,91 g de 1-cyclopropylméthyl-4-cyclohexyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone et 1,62 g de 2-cyclopropylméthoxy-4-cyclohexyl-6-chloroquinazoline. 71 13743 18 2092057 Le premier produit obtenu est recristallisé dans de l'éthanoX pour fournir des aiguilles incolores de point de fusion 157,0^15?,5°G. Le deuxième produit obtenu est recristallisé dans l'éther 5 isopropylique pour fournir des aiguilles incolores de point de fusion 108,5°-~109,0°C. EXEMPLE 16 En utilisantyun mode opératoire sémblable à celui décrit dans 1'exemple 12, mais en remplaçant la 4-(2'-thiényl)-2(1H)-10 quinazolinone par la 4-méthyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone, on obtient la 1-cyclopropylméthy1-4-méthyl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone sous firme d'aiguilles jaune: brunâtre, de point de fusion 164°-~'1650C et la 2-cyclopropylméthoxy-4-méthyl-6-chloroquinazoline sous forme d'une huile orange. 25 30 35 19 71 13743 2092057 REVENDICATIONS 1Procédé de préparation de dérivés de la quinazoline représentés par. la formule générale - 10 15 20 Kfï R2 R5 dans laquelle R^ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur ou un atome d'halogène; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,.un'groupe alcényle inférieur, un groupe alkoxyalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalcényle, un groupe naphtyle, un groupe pyridyle, un groupe furyle, un groupe pyrrolyle, un groupe thiényle, un groupe imidazo-lyle, un groupe pyrazolyle, un groupe oxazolyle, un groupe thia-zolyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe indolyle, un groupe quino-lyle, un groupe halogénoalkyle inférieur, un groupe alkylthioalkyle inférieur, un groupe alkoxycarbonylalkyle inférieur, un groupe alcanoyl-oxyalkyle inférieur, ou un groupe de formule -°nH2n-HC4 -CnH2n-00HV 5 . E7 (dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4; R^ et R,- sont chacun un groupe alkyle inférieur; et Rg et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ et R,- ou Rg et R^ pouvant former conjointement avec 1.'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué de n'importe quelle manière et .pouvant en outre contenir un hétéro-atome); et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe alkoxyalkyle inférieur, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, vm groupe halogénoalkyle inférieur, un groupe trihalogénométhylalkyle inférieur, un groupe alkylthioalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur ou un groupe de formule 71 13743 20 2092057 10 20 25 Rt R' -C H„ -N n 2n \pl n 2n >1?l K 5 ' ■ 7 (dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4; R'^ et R'-^ sont chacun un groupe alkyle; et R'g et R'^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R*^ et R1,- ou R'g et R'^ pouvant former conjointement avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué de n'importe quelle manière et pouvant en outre contenir un hétéro-atome), caractérisé en ce qi'on fait réagir un dérivé de trihalogénoacétamido-phénylcétone de formule générale- E2 I dans laquelle , RRj et R ont les significations susindiquées, et X est un atome d'halogène, avec l'ammoniac. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en con-Éect le dérivé de trihalogénoacétamidophénylcétone avec l'ammoniac en présence d'un solvant. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le butanol tertiaire , le cellosolve, le ciloroforme, le dichlor-éthane, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide 4«- Procédé suivant la revëndication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé de trihalogénoacétamidophénylcétone de la formule II en faisant réagir un dérivé d'aminophénylcétone représenté par la formule générale 30 35 (III) dans laquelle R^ r R^ , R^ et R ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un acide trihalogénoacétique, ou' un 71 13743 21 2092057. dérivé réactif d'un tel acide, représenté par la formule générale X X—^-C-COOH . (IV) -> dans laquelle X est un atome d'halogène. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide trihalogénoacétique est un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide. 6.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de 2-aminophénylcétone avec un halogénure d'acide de l'acide trihalogénoacétique, en présence d'une "base minérale., telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou d'une base organique,telle que la pyridine ou la triéthylamine. 15 7.- Nouveau composé représenté par la formule (I-a) 20 dans laquelle et Rg ont les mêmes significations que^Lans la revendication 1, R1 est un groupe eycloalkyl(en C^-Cg)-alkyle(en C^-C^), et R'^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alkoxyalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalcényle, un groupe naphtyle, un groupe pyridyle, un groupe furyle, un groupe pyrrolyle, un groupe thiényle, un groupe imidazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe oxaaolyle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe indolyle, un groupe quinolyle, un groupe halogénoalkyle inférieur, un groupe alkylthioalkyle inférieur, un groupe oxyçarbo-nylalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur, ou un groupe de formule t>A Kg • ■ -C H, -N^ ou -CvJLj -C0N (B 35 n 2n ^ û 2n ^Ry (dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4; R4 et R5 sont chacun "un groupe alkyle inférieur; et Rô et R7 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R4 et R5 ou R6 et R7 pouvant former conjointement avec l'atome d'azote adjacent .un . hétérocycle à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué d'une manière quelconque et pouvant en outre contenir un hétéro-atome) 20 25 » 55 22 71 13743 2092057. 8.- Dérivé de trihalogénoacétamidophénylcétone représenté par la formule JX X ' R^T-*-00-0^ . p '0=0 2 » R3 dans laquelle R.j, Rg, R^, X et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 9-- Procédé de préparation du composé de la formule (I-a) revendiqué dans la revendication 7» caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé non substitué en position' 1 de la quinazoline, représenté par la formule 15 y10 (I-b) r dans laquelle R^ et Rg ont les mêmes significations que dan^&a revendication t et R'^ a les mêmes significations que dans la revendication 7, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule R1 - OH ' dans laquelle R1 a la signification indiquée dans la revendication T- -... 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que ledit estear réactif est un ester d'acide halogénhydrique ou un ester d'acide suifonique. M.- Précédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction, est effectuée en présence d'un agent alcalin. 12.- Pxocê&é suivant la revendication 11, caractérisé en ce que ledit ageat alcalin est l'hydrure de sodium, l'hydrurecfe potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le butyl lithium, le phényl lithium, l'éthoxyde de sodium, l'éthoxyde de potassium ou le butoxyde tertiaire de potassium.