Brevet FR2081409A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne et a essentillement pour objet des éthers de phénylcyclohexénylcarbinols et concerne plus particulièrement les éthers de 2-méthyl -3-éthyl- 4- phényl cyclohexénylcarbinols pour lesquels la non saturation du radical cyclohéxényle se trouve soit en position 3 soit en position 4. Les composés de la présente invention sont des composés de formules suivantes dans lesquelles R1 est choisi dans le groupe comprenant un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle inférieur, un groupement alcoyle inférieur non saturé, un groupement disalcoyle inférieur) amino-(alcoyle inférieur) et un groupement benzyle; R2 est choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un groupement alcoyle inférieur; et est choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogè un groupement hydroxyle , un groupe alcoxy inférieur un groupement tétrahydropyranyloxy et un groupement acétoxy. Gomme il apparaîtra dans les exemples donnés à titre illustratif, l'expression "alcoyle inférieur" telle qu'elle est utilisée ici désigne à la fois des radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée comprenant jusqu huit atomes de carbone, parmi lesquels dans un but d'illustration mais ne limitant pas la généralité de ces derniers, on peut citer les groupements : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, isobutyle, isoamyle,hexyle et octyle; tandis que l'expression "alcoyle inférieur non saturé" désigne les groupements à insaturation à double liaison et à insaturation à triple liaison. Les composés de la présente invention dont les formules ont étédonnéesci-dessus sont à la fois des produits finaux doués d'une activité contraceptive et des produits intermédiaires qui sont utilisés dans la préparation etlEdentification des produits finaux. Les composés finaux sont tous des éthers vrais de phénylcyclohexénylcarbinols primaires ou secondaires et comprennent les composés dont les formules ont été mentionnées ci-dessus , exceptés ceux dans lesquels R3 est un groupement tétrahydropyranyloxy. Comme il sera montré ultérieurement, les éthers de la présente invention, dans lesquels ltélément phényl est substitué en position para par le radical tétrahydropyranyloxy, sont des composes intermédiaires utilisés dans la préparation de parahydroxyphényléthers Tous les composés de la présente invention sont des éthers vrais, de caractéristique structurale -CH20-CH2X (où X est un radical autre que l'oxygène) , dans laquelle la portion -CH20-CH2- est stable vis à vis dés acides et des bases. Les composés de la présente invention peuvent être préparéE par une ou plusieurs des séquences réactionnelles suivantes : en général les précurseurs des éthers de la présente invention sont des carbinols primaires ou secondaires qui donnent soit le groupe R1 soit la partie correspondant au cyclohéxényle substitué. Ces cyclohéxénylcarbinols substitués utilisés comme produits de départ sont cités dans les. brevets américains N0 3344147 et 3388168, ainsi que danslesdemsndes américaines de brevets suivantes ; sérial NO 662310 du 22 août 1967, sérial NO 728900 du 14 mai 1968. Méthode A Déplacement nucléophile par le 1-CH20M: Dans la séquence réactionnelle précitée, R-M est un organo métallique tel que le butyllithium, et MH est un hydrure tel que lthydrure de lithium ou l'hydrure de sodium. L'alcoxyde obtenu, 1-CH20M, est alors condensé à l'aide d'un agent d'alcoylation typique tel qu'un halogènure actif R1X, un dialcoylsulfate ou un alcoylsulfonate. Dans ces réactions on peut utiliser une grande variété de solvants inertes à des températures variables Méthode B Isomérisation 7-Q CH20Rf H OR T7+t R3 acide 2 25 3 CH3 C25 Cw3 GH3 Un substituant d'activation aryle tel qu'un méthoxy ou un hydroxy, rend possible l'isomérisation d'un 8 #4-éther en un # -éther avec un très bon rendement, par chauffage avec un acide fort tel que l'acide paratoluènesulfonique, dans un solvant, tel que l'acide acétique. Avec d'autres groupements R3 l'isomérisation a encore lieu mais il est plus difficile d'isoler le # -éther à partir de ces produits. Méthode C Emploi de R1-OH. CH2 OH CH2 OSO2R R3 y y' RS02C1 C2H5 R1-0/5 3 /chauffage CH20R1 R 2H5 3 Dans la séquence réactionnelle ci-dessus, RI-OM est une base forte, le dérivé métallique d'un alcool R1-OH et déplace l'élément sulfonate de l'intermédiaire-cyclo- héxényle, par chauffage dans un solvant approprié, qui est, de façon la plu-s appropriée l'alcool R1 -OH lui-meme. Les sulfonates intermédiaires sont facilement préparés à partir du cyclohéxénylcarbinol et d'un chlorure de sulfonyle en présence d'une amine telle que la pyridine. Méthode D En vue de la préparation d'éthers de 1-carbinols secondaires: Les éthers de 1-carbinols secondaires sont préparés de préférence suivant la séquence réactionelle suivante : -CO2H COCl R- 80012 R3 / ( sels, C2H5'CH'3 etc. 3)' etc...) Il I C-CH3 CH-CH Cd CH3 2 -- R ou Zn(CHR3 3 z 9t métallique C 2H5-CH3 C H CH 3 Procédés tels que A, ou C (ci dessus) Exemples Les exemples qui vont suivre ne sont donnés qu'à titre d'illustration, mais non limitatif. Exemple I 1 -Méthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène. A une solution froide (50C) de 4,1g de (2-méthyl-3éthyl-4-phényl-4-cyclohéxènyl-1) méthanol dans 80 ml. de tétrahydrofurane , on ajoute 12 ml. d'une solution à 15% de butyllithium dans de l'hexane, puis 5 ml. d 'iodure de méthyle. Cette solution est portée à reflux pendant deux heures et on ajoute encore 5 ml. d 'iodure de méthyle puis on poursuit encore le reflux pendant 44 heures. La solution est refroidie à 0-50C diluée avec 250 ml. hexane et traitée à l'aide de 100 ml. d'eau.La couche d'hexane est évaporée et le résidu huileux est développé sur une colonne d'alumine (neutre) de dénomination commerciale (w-î). L'élution au benzène et à l'éther donne 3,8g d'huile fluide qui est distillée pour donner 3,5 g de 1-méthoxyméthyl 2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène , qui est une huile incolore dont le point d'ébullition est de 92-95 C pour une pression de 10 3mm de mercure. Valeurs calculées pour C17H240 : C= 83,55: H=9,90 Valeurs trouvées : C- 83,54; H=9,97 ## max: 8,80; 9,01; 10,61; 11,80; 13,14; et 14,242 Exemple II 1 éthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxène On ajoute, à une solution agitée de 1,9 g de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxényl-1) méthanol (préparé comme il est décrit dans le brevet américain N 3388168) dans 40ml. de tétrahydrofurane , tout en agitant, 8 ml. d'une solution à 15% de butylllithium dans de l'héxane. On ajoute à la solution jaune obtenue d'alcoxyde de lithium 2,8 g de méthyl-paratoluènesulfonate puis le mélange est porté à reflux pendant 20 heures. Ensuite, on ajoute 1,0 g d'hydroxyde de sodium, 10 ml. d'eau et 40 ml. de méthanol et le tout est porté à reflux pendant 2 heures (pour détruire le méthyl-paratoluènesulfonate en excès). On fait évaporer le mélange , et le produit huileux est repris dans l'hexane puis mis à développer sur une colonne d'alumine. L'élution au benzène-hexane donne l'éther huileux, le 1-méthoxyméthyl2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxène, dont le point d'ébullition est de 77-780C pour une pression de 0,1 de mercure; poids 1,35g. Valeurs calculées pour C17H240 : C = 83,55; H = 9,90; Valeurs trouvées : C = 83,84; H = 9,87; a À max.: 6,83; 8,98; 13,17; 14,26 . Exemple III 1-Ethoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène A : On agite à 250C un mélange de 2,0g de (2-méthyl3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxènyl-1) méthanol, 2,6g de chlorure-de paratoluènesulfonyle, et 8,0 ml. de pyridine sèche jusqu'à ce que tout le solide se soit dissout, puis on laisse -reposer la solution jaune pâle à 25 C pendant 2 jours. Le mélange est de nouveau agité et on ajoute à celui-ci 30ml. d'éther, 10ml. de bichlorùre de méthylène et- 20 ml. d'eau. Après une agitation vigoureuse dans une ampoule de décantation, la phase aqueuse est éliminée et la solution éthérée est lavée successivement à l'acide chlorhydrique dilue au bicarbonate de sodium aqueux et à l'eau puis elle est séchée au sulfate de magnésium et filtrée. Le résidu huileux obtenu par évaporation de la solution éthérée est mis à recristalliser dans l'-hexane plus l'éther pour donner 2,2g de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxényl-1) méthyl paratoluènesulfonate en prismes blancs fondant à 115-117 C. Valeurs calculées pour C23H28038: C= 71,85 H= 7,34 Valeurs trouvées : C= 71 ,85 H= 7,49. ~ Ju max. : 7,37; 8,40; 8,49; 10,59; 11,97; 12,30; 13,10; 14,22; 15,01 . (K Br.). B: - On porte à ébullitinn sous reflux pendant 22 heures, un mélange de 1 ,3g du paratoluènesulfonate obtenu dans A et de 10ml. d'éthanol anhydre dans lequel avait été dissout au préalable 0,10g de sodium. Après dilution à l'eau, le mélange réactionnel est extrait au chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée et évaporée et le résidu huileux est développé sur une colonne chromato graphique d'alumine. Le produit élué à l'aide d'une solution à 5% d'éth-er dans l'hexane est distillé deux fois pour donner 1,0g de 1 -éthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4cyclohéxène, c'est une huile incolore bouillant à 90-930C à une pression de 0,005mm de mercure. Valeurs calculées pour C18H260 : C = 83,66; H = 10,14 Valeurs trouvées : C = 83,60; H = 10,03 2 #max. : 8,95; 9,29; 9,65; 11,26; 11,79; 12,18; 13,15; 14,26 . Exemple IV 1-Butoxyméthy1-2-méthy1-3-éthy1-4-phény1-4-cyclohesene A une solution agitée froide (50C) de 4,0g de 2-méthyl 3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1) méthanol dans 40 ml. de tétrahydrofurane , on ajoute 13,5ml. d'une solution à 15% de butyllithium dans de l'hexane, puis 4,4ml. de dibutylsulfate. Cette solution est portée à reflux pendant 3heures et demi puis est versée dans de I1 eau et est extraite à hexane. Après séchage et évaporation, le résidu hexane est porté à reflux pendant une demi-heure avec 3ml. d'eau et 100ml. d'une solution à 2% d'hydroxyde de potassium dans du méthanol. Cette solution est diluée à l'eau puis extraite à l'hexane. Le résidu provenant du séchage et de l'évaporation de la solution d'hexane, est soumise à la chromatographie sur alumine, l'huile éluée avec du benzène et de l'hexane est distillée deux fois pour donner 3,5g de 1-butoxyméthyl 2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène, qui est une huile incolore bouillant à 105-1100C sous 0,001 mlde mercure. Valeurs calculées pour C20H300 : C = 83,86; H = 10,56 Valeurs trouvées : C = 83-,63; H = 10,60 ##max. : 8,80; 8,98; 11,80; 13,18; et 14,27 . Exemple V 1-Butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxène On fait réagir 2,3g de l'alcoxyde de lithium de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxényl-1) méthanol (préparé comme décrit dans l'exemple II) avec 4,5g de dibutylsulfate dans du tétrahydrofurane. On effectue un traitement analogue à celui décrit dans l'exemple II, et la purification donne 2,3g de 1-butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl- 3cyclohéxène, qui est une huile jaune pale dont le point d'ébullition est de 103- 1050C à 0,001 mm de mercure. Valeurs calculées pour C20H300 ; C = 83,86; H = 10,56 Valeurs trouvées : C = 84,05; H = 10,80 a mas.: 6,83, 7,28, 8,98; 13,18; 14,28/ Exemple VI 1- Isobutoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxène A une solution de 3,0g de( -méthyl-3-éthyl-4-phényl- 3-cyclohéxènyl-1) méthanol dans 30 ml de toluène on ajoute 9 ml d'une solution à 15% de butyllithium dans de l'hexane puis 2,6g d'isobutylparatoluènesulfate et 60 ml de diméthylformamide. Ce mélange est chauffé à 90-95 C pendant 4 heures puis est évaporé sous vide.Ce résidu est agité avec de l'eau et de l'éther, puis la phase éthérée est lavée trois fois à l'eau , séchée et évaporée. Le résidu huileux est porté en chromatographie sur alumine et le produit entrait avec une solution à 5% d'éther dans de l'hexane est distillé deux fois pour donner 1,7 g de 1-isobutoxyméthyl2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxène, qui est une huile incolqre dont le point d'ébullition est de 95-100 C à 0,001 ml de mercure. Valeurs calculées pour C20H300 : C = 83,86 ; H = 10,56 Valeurs trouvées : C = 83,86 ; H = 10,43 \ # max. : 6,80; 8,95; 13,15 ; 14,24y). Exemple VII 1-Isopentoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxène Cet éther est préparé exactement comme il a été décrit pour le composé de l'exemple VI en partant de 3,0g du même carbinol mais en utilisant 3,4gd'isoamylparatoluènesulfonate (au lieu de l'isobutylparatoluènesulfonate) comme dans l'exemple VI. Le traitement et la purification restent les memes et la distillation donne 1,1g de isopentoxyméthyl2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxène, qui est une huile incolore dont le point d'ébullition est de 105-1100C à 0,001 ml de-iercure. Valeurs calculées pour C21H320 : C = 83,94; H = 10,73 Valeurs trouvées : C = 83,94; H = 10,71 ##max: 6,80; 8,93; 13,14; 14,23 Exemple 8 1-Cyclopentoxyméthyl-2-méthyl-2-éthyl-4-phényl-4 cyclohéxène On agite à une température de 5-100C une solution de 12,2g de 2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1) méthanol dans 80ml. de toluène sec tout en ajoutant rapidement 35ml. d'une solution à 15% de butyllithium dans de l'hexane. A la solution jaune clair ainsi obtenue 'alcoxyde de lithium, on ajoute 13g de cyclopentylparatoluènesulfonate et 100 ml. de diméthylformamide sec et purifié. Le mélange réactionnel est chauffé à 95-100 C pendant 4 heures et évaporé pour éliminer le toluène et le diméthylformamide. Le résidu est secoué avec de l'eau et de l'hexane puis la phase d'hexane est lavée quatre fois à l'eau,séchée et évaporée. Le résidu huileux est développé sur une colonne d'alumine neutre et élué au benzène4 xane pour isoler l'éther non polaire. Par distillation de ce dernier onôôtient 1,3g de 1-cyclopentoxyméthyl 2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène qui est une huile incolore dont le point d'ébullition est 105-1100C à 0,001 mm. de mercure. Valeurs calculées pour C21H300 : C = 84,51 ; H = 10,13 Valeurs trouvées : C = 84,68 ; H = 10,41 # \max. : 6,84; 6,92; 7,22; 7,40; 9,10; 11,81 ; 13,19 ; 14,30 . Le dépouillement de la colonne chromatographique avec une solution à 20% de méthanol et 80% de benzène permet de retrouver 10,5g du carbinol de départ. Exemple 9 1 -Hexoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexène Le dérivé alcoxyde de lithium est préparé à partir de 3,0g du carbinol de départ, le (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl4-cyclohéxényl-1) méthanol comme il a été décrit dans l'exemple 8, et a celui-ci on ajoute 4,5g d'hexylparatoluène sulfonate et 50 g de diméthylformamide. Après chauffage à une température de 90-95 C pendant 4 heures le mélange réactionnel est traité comme il est décrit dans l'exemple 8, et le produit est distillé pour donner 2,7g de 1-hexoxyméthyl 2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène, qui est une huile dont le point de fusion est 118-123 C à 0,001 mm de mercure. Valeurs calculées pour C22H340 : C = 84,01 ; H = 10, 90 Valeurs trouvées : C = 83,87 ; H = 11,00 : 6,86; 7,28; 9,02; 11,82; 13,21 et 14,32 . Exemple 10 1-Octoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène On fait réagir 3,0 g de l'alcoxyde de lithium de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohéxényl-1) méthanol (préparé comme décrit dans l'exemple 2) avec 5,0 g d'octylparatoluènesulfonate dans du toluène plus du diméthylformamide, suivant le procédé décrit dans l'exemple 9. Un traitement et une distillation analogue ont donnés 2,6g de 1-octxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène qui est une huile incolore dont le point d'ébullition est de 148-1520C à 0,001 mm de mercure. Valeurs calculées pour C24H380 : C = 84,15 ; H = 11,18 Valeurs trouvées : C = 84,18 ; H = 11,18 ##max. 8,98; 11,81 ; 13,20; 14,30 / Exemple 11 1-Benzyloxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4 cyclohéxène A une solution de 2,0g de (2-méthyl-3-éthyl-3-phényl- 4-cyclohéxényl-1) méthanol dans 40 ml de tétrahydrofurane refroidie à 50C, on ajoute 7,0 ml d'une solution à-15% de n-butyllithium dans de l'hexane. Puis on ajoute 1,0 ml de bromure de benzyle et le mélange est porté à reflux pendant 16 heures.Après dilution à l'éther le mélange réactionnel est lavé à l'eau, séché et évaporé jusqu'à obtenir un résidu huileux qui est passé en chromatographie sur alumine. L'éther brut (élué à l'aide d'une solution à 5% d'éther dans l'hexane) est distillé deux fois pour donner 2,0g de1-benzyloxyméthyl- 2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxène qui est une huile jaune pâle dont le point d'ébullition est 152-1580C à 0,001 ml de mercure. Valeurs calculées pour C23H280 : C = 86,20 ; H - 8,81 Valeurs trouvées : C = 86,09 ; H = 8,76 Xrmax. : 9,05 ; 9,69 ; 11,80 ; 13,17 ; 13,60 ; 14,30 . EXEMPLE 12 Allyl (2-Méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1) méthyl éther En atmosphère inerte à 5 C on ajoute une solution de 1,15 d'équivalent de butyllithium (dans de l'hexane) à une solution agitée de 3,0 g de(2-méthyl-3-éthyl-4-phényl4-cyclohexényl-1) méthanol dans 60 ml de tétrahydrofurane. Puis on ajoute 2,2 ml de bromure d'allyle, et mélange réactionnel est porté à reflux avec agitation pendant 16 heures. Après dilution avec 70 mi d'eau et 70 ml d'éther le mélange fut secoué viguureusement et décanté . La phase éthérée fut séchée et évaporée, et le résidu fut passé en chromatographie sur alumine. L'huile éluée à l'hexane et à l'éther est distillée deux foix pour donner 2,6 g d'allyl (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl4-cyclohexènyl-1) méthyl-éther, qui est une huile jaune pâle dont le point d'ébullition est de 115-1200C à 0,001 mm de mercure. Valeurs calculées pour C1gH260 : C = 84,39 ; H = 9,69 Valeurs trouvées : C = 84,22 ; H = 9,72 ##max. : 6,08 ; 6,23 ; 9,05 ; 10,07 ; 10,80 ; 13,20 ; 14,30 . EXEMPLE 13 Propargyl (2-Méthsyl-3-éthyl-4-phéntfl-4-cXyclohexene éthFyl-éther Cet éther est préparer exactement de la même façon que pour le compos de l'exemple 12, excepté que l'on utilise du bromure de propargyle au lieu du bromure d'allyle. Ce traitement et la purification sont exécutés selon le procédé de l'exemple 12, puis l'éther est distillé deux fois pour donner le produit sous forme d'une hile fluide incolore dont le point de fusion est 125-130 C à 0,001 mm de mercure. Valeur calculée pour C19H240 : C = 85,02; H = 9,01. Valeurs trouvées : C = 85,08; H = 9,18. Nmax. z max. : 3,01 ; 9,06 ; 10,62 ; 11,03 ; 11,80 ; 13,13 ; 14,24 EXEMPLE 14 1.[(p-Diéthylamino) éthoxyméthyl]-2-méthyl-3- éthyl-4-phényl 4-cyclohexène On agite un mélange de 0,3 g de sodium métallique 1,6 g de/) -diéthylaminoéthanol, et 60 ml de toluène , que l'on porte à reflux pendant 18 heures pour obtenir une solution claire du dérivé alcoxyde de sodium. A ce dernier, on ajoute 5,0 g de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl- 1) méthyle toluènesulfonate (préparé comme décrit dans la partie A de l'exemple 3). Ce mélange est alors porté à reflux pendant 4 jours.Après refroidissement et dilution à l'éther, le mélange réactionnel fut lavé à l'eau pour éliminer les sels minéraux, puis on extrait la phase organique à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 fo. La phase aqueuse acide est rendue franchement alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium puis extraite deux fois à l'éther. Après séchage et évaporation de la solution éthérée combinée des produits du type amine, le résidu huileux est distillé deux fois pour donner 1,2 g de 1-[(ss-Diéthylamino) éthoxyméthyl]-2-méthyl-3- éthyl-4-phényl4-cyclohexène, qui est une huile jaune pâle dont le point d'ébullition est 140-1450C à 0,000 mm de mercure. Valeur calculée pour C22H35ON : C = 80,19 ; H = 10,71 Valeurs trouvées : C = 79,96 ; H = 10,55 ##max. : 8,92; 9,30; 10,60; 10,97; 11,80; 12,20; 13,17 14,27 . EXEMPLE 15 1-méthoxymétyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-4-cyclohexène PROCEDE I : A.- Tétrahydropyranyl-2 2-Méthyl-3-éthyl-4-(p-tétrahy dropyranyloxyphényl)-4-cyclohèxenecarboxylate, Un mélange de 2,0g d'acide 2-méthyl-3-éthyl-4-(phydroxyphényl)-4-cyclohèxenecarboxylate. 30 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, 10 ml d'éther, et 10 ml de dihydropyrane,est agité à 250C pendant 1 heure 1/4, puis on ajoute 0,2 ml de pyridine , puis 40 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de potassium.Le produit est extrait avec un mélange éther-hexane et cette solution est séchée et évaporée pour obtenir une huile visqueuse présentant un spectre I.R approprié pour être du tétrahydropyranyl-2 2-méthyl-3-éthyl-4-(p-tétrahydropyranyloxyphényl)-4-cyclohexènecarboxylate. max. : 5,74; 8,10 ; 8,90 ; 9,61 ; 9,78 ; 10,32 ; 10,83 11,11 ; 11,46 ; 12,06 . B. [2-Méthyl-3-étyhl-4-(p-tétrahydroxyphényl) 4-cyclohenènyl-13méthanol Le tétraphydropyranylester -tétrahydropyranyléther obtenu dans i-dessus) est agité dans une solution de 30 ml de tétrahydrofurane et 20 ml d'éther , tandis qu'on ajoute un total de 2,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, pendant une durée de 20 minutes. Le mélange est agité pendant encore 1 heure 1/2 à 250C, puis il est soigneusement hydrolysé dans de la glace plus de l'eau, tout en étant maintenu en agitation vigoureuse. Le solide minéral est éliminé par filtration par aspiration , et le gâteau de filtrant est lavé au méthanol puis à l'éther, pour extraire les substances organiques.Le filtrat est extrait deux fois à l'éther et la solution éthérée combinée est lavée à l'eau, séchée evaporée pour donner environ 3,0 g d'une huile visqueuse dont le spectre I.R est approprié pour qu'elle corresponde au [ 2-méthyl-3-éthyl-4- (p-tétrahydropyranyloxyphényl)-4-cyclohexènyl-1jEéthanol. ##max. : 2,91; 8,08 ; 8,97 ; 9,60; 10,30 ; 10,81; 11,90 ; 12,23 . C.1-Méthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-tétrahydro pyranyloxyphényl)-4-cyclohexène Le carbinol brut est obtenu dans le B (ci-dessus), est dissout dans 40 mi de tétrahydrofurane, et cette solution est agitée à 100C, tandis qu'on ajoute 5,6 ml d'une solution à 15 ffi de butyllithium dans de l'héxane, puis 5 ml d'iodure de méthyle. Ce mélange est porté à reflux pendant 2 heures , puis il e-st dilué à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée, et évaporée, jusqu'à obtenir une huile visqueuse qui devient lentement cristaBine.la recristallisation dans l'hexane donne un total de 2,2 g de 1-méthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4 (p-tétrahydropyranyloxyphényl )-4-cyclohexène, en granulés blancs dont le point de fusion et 80-820C. Valeurs calculées pour : C22H3203: C : 76,70 ; H : 9,36 Valeurs trouvées : C = 76,80 ; H = 9,48 ## max : 8,10 ; 8,98 ; 9,60 ; 9,73 ; 10,24 ; 10,82 ; 11,42 11,90 ; 12,21 (KBr). D. 1-Méthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphé nyl-4-cyclohèxene) Un mélange de 1,75 g du méthyléther obtenu dans le C (ci-dessus), 30 ml.de méthanol, 8 ml. d'éther et 2 ml. d'eau contenant 4gouttes d'acide chlorhydrique 12 N, est agité à 250C pendant 40 minutes, après quoi l'éther solide se dissout graduellement alors que le tétrahydropyranyléther repasse à l'état de phénol libre. A la solution claire , on ajoute 0,5 mi. de pyridine et 50 ml. d'eau puis on fait évaporer le mélange pour éliminer la plupart du méthanol. Le résidu est extrait à l'éther, et la solution éthérée est lavée à l'acide chlorhydrique dilué, et avec une solution de bicarbonate de potassium, séchée et évaporée pnur donner une huile visqueuse.Cette huile est distille pour donner 1,2 g de 1-méthOxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)- 4-cyclohexène, qui est une huile visqueuse jaune pâle dont le point d'ébullition est 110-120 à 0,001 mm de mercure. Vale-urs calculées pour : C 17H2402 : C = 78,42 ; H = 9,29 Valeurs trouvées : C = 78,13 ; H = 9,34 max. : 2,98 ; 7,90 ; 8,13 ; 8,51 ; 9,06 ; 9,15 ; 10,64 11,90 ; 12,13 ; 12,52 PROCEDE II : A. t2-Méthyl-3-éthyl-4-hydroxy-4-(p-tétrahydropyranyS oxyphényl) cyclohexanyl-1 méthanol On agite vigoureusement une solution de 2,0 g de lactone de l'acide 2-méthyl-3-éthyl-4-hydroxy-4-(p-tétrahydropyranyloxy- phényl)cyclohèxenecarboxylique dans 60 ml. de tétrahadrofurane, tandis qu'on ajoute 1,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium pendant 20 minutes . je mélange est agit à une température de 25-30 C pendant 1 heure 1/2 , puis il est soigneusement hydrolysé dans la glace et l'eau.Le produit minéral est éliminé par filtration, et 1e gâteau de filtrat est lavé au méthanol et à l'éther pour extraire les produits organiques. Le filtrat entier est extrait deux fois à l'éther, et la solution éthérée combinée et lavée à l'eau séchée, et évaporée, pour donner un résidu huileux que l'on fait recristalliser dans du nitrométhane pour donner 1,75 g du 1,4-cia- diol, le [2-méthyl-3-éthyl-4- hydroxy-4-(p-tétrahydropyranyloxyphényl9cyclohèxenecaren prismes blancs don le point de fusion est 110 - 11500. Valeurs calculées pour: C21H32O4 : C=72,38; H=9,26 Valeurs trouvées: C=72,29; H=9,15 ##max.: : 2,90; 8,06 ; 8,43 ; 8,99 ; 9,63 ; 10,20 ; 10,81 ; ',45 11,99 ; 12,27 # (KBr) On obtient le m?re 1,4-cis-diol lorsque on effectue une réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium , comme décrit en II A (ci-dessus), sur l'hydroxyacide libre, l'acide 2-méthyl3-éthyl-4-hydroxy-4-(p-tétrahydropyranyloxyphényl) cyclohexanecarboxylique. Le rendement est supérieur lorsqu'on réduit la lactone. B. 1-Méthoxymetyl-2-méthyl-3-éthyl-4-hydroxy-4- (p-tétra hydropyranyloxaphényl)cyclohèxene A une solution froide (100C) de 1,4 g du 1,4-cis-diol obtenu dans II A (ci-dessus), dans 35 ml. de tétrahydrofurane on ajoute, tout en agitant, 7,C ml. d'une solution à 15 5S de butyllithium dans de l texane, puis 2,0 ml. d'iodure de méthyle. Le mélange est porté à reflux pendant 20 heures puis, il est dilué à l'éther et lavé à l'eau . La solution éthérée est séchée et évaporée et le résidu huileux est passé en chromatographie sur alumine . L'huile visqueuse éluée avec de l'éther, présente un spectre I.R. correspondant au méthyléther désiré, le 1-méthoxyméthyl. 2-méthyl-3-éthyl-4-hydroxy-- (p-t étrahydropyranyloxyphényl) cyclohexane. N A max. : 2,87 ; 8,06 ; 8,30 ; 8,47 ; 8,90-9,00; 9,61;10,29 10,82 ; 11,45 ; 11.93 ; 12,20 C. 1-Méthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-hydroxy-4- (p-hydroxyphényl)cyclohexane On agite à 250C , pendant 45 minutes un mélange de 1,4 g du méthyléther brut abtenu dans B (ci-dessus), 28 mi. de méthanol et 0,7 ml. d'acide sulfurique , puis on ajoute 0,5 ml. de pyridine et 40 ml. d'eau. La plupart du méthanol est éliminé par évaporation , et le produit est extrait du résidu, à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'acide chlorhydrique dilué, et à l'eau , puis est séchée et évaporée, jusqu'à obtenir une pâte cristalline. On a fait recristalliser cette dernière dans le nitrométhane , pour donner 0,4 g de 1-méthoxyméthyl-2-méthyl-3- éthyl-4-hydroxy-4-(p-hydroxyphényl)cyclohexane, sous forme de granulés blancs dont le point de fusion est 140-1420C. Valeurs calculées pour C17H2603 : C = 73,34 ; H = 9,41 Valeurs trouvées : C = 73,53 ; H = 9,50 ##max. : 2,80 ; 3,04 ; 8,07 ; 8,49 ; 9,21 ; 9,51 ; 10,62 ; 12,00 12,80 (KBr). D. 1 -Méthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl) 4-cyclohexène On maintient à 250C pendant 2 heures une solution de 0,2 g du méthyléther obtenu dans II C de cet exemple , et 1,3 ml. d'éthérate de trifluorure de bore dans 10 ml. d'éther puis cette solution est lavée trois fois avec une solution de bicarbonate de potassium à 10 % , séchée et évaposée pour donner une huile visqueuse. Ce composé'brut présente un spectre I.R virtuellement identique à celui du produit décrit dans le D du procédé I de cet exemple. Ce procédé correspond indubitablement au 1 -méthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4- (p-hydroxyphényl) - 4-cyclohexène . Par purification plus poussée, ce composé se convertit en acétate (voir II E, ci-dessous). E. 1-Méthogyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-acétoxyphényl)- 4-cyclohexène On maintient par une température de 250C pendant 1 heure, une solution de 0,2 g du composé phénolique brut obtenu dans II D (ci-dessus), dans 5 ml. de pyridine et 2 ml. d'anhydride acétique puis cette solution est hydrolysée dans un mélange glace-eau . Le produit est extrait à l'hexane, et la solution d'hexane est lavée à l'acide chlorhydrique dilué, et au bicarbonate de potassium aqueux et puis elle est séchée et évaporée. Le résidu d'hexane huileux est distillé pour donner 0,18 g de 1-méthOxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-acétoxyphényl)-4- cyclohexène, qui est une huile visqueuse jaune pâle dont le point d'ébullition est 115-1200C à 0,001 mm de mercure. Valeurs calculées, pour C1gH2603 : C = 75,46 ; H = 8,67 Valeurs trouvées : C = 75,28 ; H = 8,90 hmax. : 5,63 ; 8,20-8,30 ; 9,00 ; 9,79 ; 10,94 ; 11,80 ; 14,50 . F. 1-MéthOxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)- 4-cyclohexène On porte à reflux les 0,18 g du composé acétoxyphényle distillé obtenu dans II E , dans 20 ml. de méthanol contenant 0,6 g de bicarbonate de potassium et 5 ml. d'eau. Après un reflux de 30 minutes,la plupart du méthanol s'est évaporé et le produit huileux est extrait à l'éther. La solution éthérée est séchée et évaporée, et le résidu est distillé pour donner 0,13 g de 1 -méthoxyméthyl-2-méthyi-3-éthyl-4- (p-hydroxyphényl)- 4-cyclohexène, se présentant sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle, dont le point d'ébullition est 110-120 à 0,001 mm de mercure. Ce produit du point de vue spectral est identique au meme produit préparé dans le procédé I de cette exemple. EXEMPLE 16 1-Butoxymétyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-3-cyclohexène A. Tétrahydropyranyl-2 2-Méthyl-3-éthyl-4-(p-tétrahydropy ranyloxyphényl)-3-cyclohexènecarboxylate On agite à la température de 250C pendant 1 heure un mélange de : 0,2 g d'acide 2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-3-cyclo- hexènecarboxylique , 30 mg. d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, 10 ml. d'éther et 10 ml. de dihydropyrane,puis on ajoute 0,2 ml. de pyridine, puis 40 ml. de bicarbonate de potassium à 10 %.Le produit est extrait au mélange éther-hexane, et sa solution est séchée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile visqueuse dont le spectre I.R. correspond au tétrahydropyranyl-2 2-méthyl-3-éthyl-4-(p-t étrahydropyranyloxyphényl)-3-cycio- hexènecarboxylate. ##max. : 5,73 ; 8,09 ; 8,87 ; 9,60 ; 9,75 ; 10,30 ; 10,82 11,09 ; 11,43 ; 12,12 . B. [2-Méthyl-3-éthyl-4-(p-tétrahydropyranyloxyphényl) 3-cyclohèxenyl-1]méthanol Le tétrahydropyranylester-tétrahydropyranyléther brut obtenu dans A est soumis à la réaction de réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium, exactement comme il est décrit dans la partie B du procédé I de l'exemple 15. Un traitement identique du mélange réactionnel donne 2,5 g d'une huile visqueuse dont le spectre I.R correspond au [2-méthyl-3-éthyl-4-(p-tétrahydropyrany- loxy phénJT1)-7-cyclohexènyl-l 3 méthanol. Un échantillon cristallin (à partir de l'hexane) fond à 77-780C. Valeurs calculées pour C21 C21H30O3 : C = 76,32 ; H = 9,15 Valeurs trouvées : C = 75,67 ; H = 9,16 ##max. : 2,91 ; 8,09 ; 8,97 ; 9,59 ; 9,74 ; 10,28 ; 10,81 ; 12,00 12,22 (huile pure) C. 1 1 -Eutoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4- (p-tétrahydropyranyloxy- phényl)-3-cyclohexène. Le carbinol brutobtenu dans B est dissout dans 50 ml. d tétrahydrofurane et cette solution est agitée à 100C , tandis qu'on ajoute 7,5 ml. d'une solution à 15 % de butyllithium dans de l'hexane , puis 3,5 g de dibutylsulfate. Ce mélange est porté à reflux pendant 18 heures , puis il est dilué à l'hexane et lavé à l'eau. Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium anhydre la solution d'hexane est évaporée et l'huile résiduelle est développée sur une colonne chro-matographique d'alumine neutre. Une élution par une solution de 25 % de benzène dans de l'hexane donne 2,2 g du butyléther brut sous forme d'une huile jaune . Pour détruire le dibutylsulfate qui est une matière contaminante, le butyléther brut est porté à reflux pendant 1/2 heure dans un mélange de 30 ml. de benzène, 150 ml. de méthanol et 20 ml. d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium. La solution alcaline est alors diluée à l'aide hexane et lavée trois fois à l'eau . Après séchage et évaporation de la solution d'hexane, on obtient 1,7 g d'une huile jaune dout le spectre I.R. correspond au 1-butoxyméthyl-2-méthyl-4-éthyl-4-(p-tétrahydropyranyloxyphényl) 3-cyclohexène. max. : 8,07 ; 8.96 ; 10,25 ; 10,81 ; 11,43; 12,03 La colonne chromatographique, après isolation du butyléther brut, est éluée avec une solution à 20 % de méthanol dans du benzène, afin d'isoler le produit utilisé pour préparer le composé de l'exemple 20. D. 1 -Eutoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4- (p-hydroxyphényi)-3- cyclohexène On maintient à une température de 25 C pendant 30 minutes, une solution de 1,7 g de tétrahydropyranyléther-butyléther obtenu dans C(ci-dessus) dans 30ml. de méthanol , 10 ml. d'éther , et 2 ml. d'eau contenant 5 gouttes d'acide chlorhydrique 12 N. Puis on ajnute 0,5 ml. de pyridine et 40 ml. d'eau et le mélange est évaporé pour éliminer les solvants . Le produit huileux est extrait à l'éther, et la solution éthérée est lavée à l'acide chlorhydrique dilué , et à l'eau, puis séchée et évaporée. On distille le résidu pour obtenir 1,0 g de 1-butoxyméthyl2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-3-cyclohexène qui est une huile visqueuse jaune dont le point d'ébulition est de 145-1500C à 0,001 mm de mercure. Valeurs calculées pour C20H30O2: C = 79,42 ; H = 10,00 Valeurs trouvées : C = 79,33 ; H = 10,28 ## max. : 2,97 ; 7,88 ; 8,10 ; 8,50 ; 8,93 ; 12,01 . EXEMPLE 17 Monohydrate de 1-Butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)4-cyclohexène A. F 2-Méthyl-3-éthyl-4- (p-tétrahydropyranyloxyphényl)-4- cyclohexènyl-1]méthanol En suivant les modes d'exécution du procédé I, parties A et D de l'exemple 15, on prépare 5,5 g de [2-méthyl-3-éthyl-4 (p-tétrahydropyranyloxyphényl)-4-cyclohexènyl-1]-méthanol, brut. Ce produit est une huile visqueuse dont le spectre I.R. (à l'état pur ) est celui décrit dans l'exemple 15. Lorsqu'on concerve ce carbinol huileux dans une solution d'hexane à 0 C, la cristallisation de ce carbinol a lieu et l'on obtient de fins prismes blancs. C'est que l'on obtient 4,1 g de solide de point de fusion indéfini (environ 70-900C). Le spectre RMN (résonnance magnétique nucléaire) et la chromatographieenphase gazeuse, montrent que ce carbinol cristallin contient au moins 85-90 % de l'isomère 4 , le reste étant pour la plupart de l'isomère Le carbinol cristallin présente des bandes dans l'infrarouge qui sont beaucoup plus aigues #, max. : 2,98 ; 8,09 ; 8,47 ; 8,97 ; 9,72 ; 10,23 ; '10,81 11,42 ; 11,90 ; 12,26 (KBr). B. 1 -Eutoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4- ( p-tétrahydropyranylo- xyphényl ) -4-cyclohexène. Quatre grammes du carbinolA4-cristallin décrit dans A est converti en dérivé 1-butoxyméthylique suivant le procédé décrit dans le paragraphe C de l r exemple 16; en utilisant du butyllithium et du dibutylsulfate dans le tétrahydrofurane, suivant des proportions convenables à plus grande échelle. On a ainsi obtenu 4,2 g de 1-butoxymétyl-2-méthyl-3-éthyl-4- (p-tétrahydropyranyloxyphényl)-4-cyclohexène, qui est une huile visqueuse jaune non distillable. Le spectre RNN confirme qu'il s'agit de l'isomère D4. ##max. ; 8,10 ; 8,30 ; 8,99 ; 9,60 ; 9,77 ; 10,30 ; 10,83 11,47 ; 11,96 ; 12,23 . C. On agite un mélange de 4,2 g du butylétherh4 huileux (obtenu comme décrit ci-dessus), 320 ml. d'alcool méthylique, 8 ml. d'eau et 5,3 g de dihydrate de l'acide oxalique, à 2500 pendant 1 heure 1/2 . On ajoute un grand excès de bicarbonate de potassium afin de neutraliser l'acide oxalique, et on ajoute une portion de 2000 ml d'eau , et le mélange est ensuite extrait avec trois portions de 500 mi. d'éther. La solution éthérée combinée est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner 3,6 g d'une huile visqueuse jaune . Cette huile est passée en chromatographie sur de l'acide silicique , éluée successivement avec une solution de benzène-hexane, de benzène, de chlorure de méthylène dans le benzène, et d'acétate d'éthyle dans le benzène.La série des résidus huileux provenant de l'élution , ainsi obtenue, devent partiellement cristalline par repos.' Ces résidus sont combinés dans un total de 120-ml. d'hexane chaud (après avoir retiré quelques cristaux d'ensemencement) et cette solution est filtrée et évaporée pour donner 1,75 g d'un résidu huileux. Ce résidu est dissout dans 15 ml. d'hexane chaud, on ajoute 7gouttes d'eau, et la solution est agitée vigoureusement, ensemencée, et maintenue à 0 C pendant 6 heures (agitation constante). La filtration et le lavage par du pentane froid donnent 1,0 g de prismes fins blancs, après un séchage complet à l'air. Lorsqu'on traite la liqueur mère on obtient une seconde récolte de produit pesant 150 mg. Ce produit solide est le monohydrate de 1-butoxyméthyl-2méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-4-cyclohexène, qui est un hydrate stable à la température ambiante à l'air normalement humide. L'hydrate fond à 47-53 C. Il peut être rendu anhydre lorsqu'on le laisse séjourner sur du pentoxyde de phosphore, et le solide devient une huile facilement soluble dans l'hexane. La distillation du monohydrate donne la forme anhydre du composé, une huile visqueuse jaune dont le point est de 185-195 C à 0,001 mm de mercure. Lorsqu'on le laisse à l'air à 25 C, l'huile distillée réabsorbe lentement de l'eau, et se transforme en monohydrate. Les données analytiques et les spectres RMN et IR confirment également cette formule. huile anhydre ## max. ; 2,99 ; 7,90 ; 8,1-8,2 ; 8,52 ; 9,10 ; 9,20 ; 11,91 12,53 X - monohydrate : valeurscalculées pour C 20H30O3: C = 74,96 ; H = 10,06 Valeurs trouvées : C = 75,37 ; H = 9,78 max. : 2,86 ; 3,19 ; 6,00 ; 7,90 ; 8,07 ; 8,49;8,90 ; 9,09 9,20 ; 11,88 ; 12,47 ; 13,57 /KBr) En vue d'obtenir une autre confirmation de cette forme non habituelle d'hydrate, on a préparé deux dérivés: D. 1 -Eutoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4- (p-acétoxyphényl)- 4-cyclohexène Le dérivé paraacétoxyphényle est préparé par acétylation classique de l'hydrate de 1-butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p- hydroxyphényl)-4-cyclohexène, puis par le procédé général d'acétylation décrit dans l'exemple 15.Le produit obtenu le 1-butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-acétoxyphényl)-4cyclohexène , est une huile pâle visqueuse dont le point d'ébullition est 140-1450C, à 0,001 mm de mercure. Le spectre RMG montre toutes les caractéristiques de cette structure. Valeurs calculées pour C22H3203 : C = 76,70 ; H = 9,36 Valeurs trouvées : C = 76,75 ; H = 9,31 N-max. : 5,64 ; 8,32 ; 8,54 ; 9,00 ; 9,80; 10,95 ; 11,81 E. Le dérivé para-anisyle se prépare à une petite échelle , à partir du monoliydrate, par méthylation de l'hydroxyle phénolique avec un agent alcalin et un excès de diméthylsulfate Ce produit présente des gectres RMN et IR concordant avec le précédent, et indépendamment, avec l'échantillon du meme composé, préparé dans l'exemple 19. EXEMPLE 18 Le 1 -Méthoxyméthyl-2-2-méthyl-3-éthvl-4- (p-anisyl)-3-cyclohexène 1,6 g de [2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl)-3-cyclohexènyl-1] méthanol est converti en son dérivé alcoxyde de lithium dans une solution de tétrahydrofurane , suivant le procédé décrit dans l'exemple 2. L'icoxyde de lithium réagit alors, avec l'iodure de méthyle suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, et le produit est isolé et purifié par chromatographie. deux distillations du produit résultant de la chromatographie donnent 0,8 g de 1-méthOxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl)-3-cyclohe- xène, qui est une huilé dont l'ébullition est 113-i180C à 0,001 mm de mercure. Valeurs calculées ;pour C18H2602 : C = 78,79 ; H = 9,55 Valeurs trouvées : C = 78,72 ; H = 9,55 ) ) max. z max. : 8,01 ; 8,49 ; 8,97 ; 9,60 ; 12,05 . Exemple 19 1-Butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl)-4-cyclohéxène On convertit 1,3g de [2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl) 4-cyclohexenyl-13 méthanol en son dérivé alcoxyde de lithium dans une solution de tétrahydrofurane suivant la procédé décrit dans l'exemple 2. On fait ensuite réagir l'alcoxyde de lithium avec du dibutylsulfate de la manière décrite dans l'exemple 2, et on isole le produit que l'on purifie par chromatographie. Par deux distillations du produit obtenu après chromatographie, on obtient 1,îg de 1-butoxyméthyl-2-méthyl-3-phényl-4-(p-anisyl) 4-cyclohexène, sous forme d'une huile dont le point a'ébullition est de 135-140 C à 0,001mm de mercure. Valeurs calculées pour C21H3202 : C = 79,70; H = 10,19 Valeurs trouvées : C = 79,80; H = 10,47 max. : 8,01; 8,48, 9,00; 9,59; 11,95; 12,40; 12,71.R Exemple 20 1-Butoxymétyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-butoxyphényl)-3cyclohexène Le produit de départ utilisé consiste en 1,4g d'huile visqueuse éluée de la colonne chromatographique utilisée dans l'exemple 16, partie C) avec du méthanol à 20%. D'après son spectre I R, ces 1,4 g d' huile semblent être un mélange de (I) 1 -butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4- (p-tétrahydropyranyîoxy phényl)-3-cyclohexène, (il) (2-méthyl -3-ethyl-4-(p- tétrahydropyranyloxy phényl)-3-cyclohexènyl-1)méthanol, et (III) 1-butoxymétyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)3-cyclohéxène. Le procédé suivant consiste en une étape de butylation pour éthérifier II et III et une étape de dépyralynation conduisant à un mélange séparable du p-hydroxyphénylbutyléther de l'exemple 16 -t du p-butoxyphénylbutyléther de l'exemple 20. Les 1,4g précitée du mélange élué de la colonne sont dissous dans 30 ml de tétrahydrofurane et à cette solution on ajoute 5ml d'une solution à 15% de butyllithium dans de l'hexane, puis ,3 g de dibutylsulfate. Ce mélange est porté à reflux pendant 18 heures puis on le dilue à l'hexane et la solution hexane est séchée et évaporée jusqu'à obtenir une huile. Ce produit huileux obtenu par butylation est porté à reflux pendant une demi-heure dans un mélange de 150 ml de méthanol, 30 ml de benzène, 10 mi d'eau et 3g d'hydroxyde de sodium.La solution alcaline est diluée à l'eau et extraite à I'hexane. lie résidu huileux provenant de l'évaporation de la solution d'hexane est dissout dans un mélange de 30 ml de méthanol 10 ml d'éther, et 2ml d'eau contenant 5 gouttes d'acide chlorhydrique 12, et cette solution est maintenue à une température de 250C pendant une demi-heure. Cette solution de dépyranyîation est diluée à l'eau et extraite avec un mélange éther-hexane. La solution d'éther-hexane est alors lavée à l'eau, séchée et évaporée jusqu'à obtenir uae huile visqueuse qui est développée sur une colonne chromatographique d'alumine neutre.Une élution par une solution éther-benzène. à 25% donne une huile jaune pâle qui est distillée pour donner 0,4g de 1-butoxyméthyl-2-méthyl-3 éthyl-4-(p-butoxyphényl)-3-cyclohexène. Valeurs calculées pour C24H3802 : C= 80,39 ; H = 10,68 Valeurs trouvées : : C= 80,37 ; H = 10,87 # max. : 8,03; 8,50; 8,96; 9,83; et 12,08r. L'élution de la colonne chromatographique par une solution de méthanol-benzène à 20% donne 0,15g d'une huile dont le spectre IR correspond généralement au p-hydroxyphénylbutyléther de l'exemple 16. On dissout cette huile impure dans 4 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique. Après avoir laissé reposer à 25 C pendant une heure et demie, ce mélange obtenu par acét lation , on l'hydrolyse dans de la glace et de l'eau, et le produit est extrait à l'hexane. La solution d'hexane est lavée à l'acide chlorhydrique diluée à l'eau et au carbonate de potassium dilué puis elle est séchée et évaporée. L'huile résiduelle est distillée et on obtient 0,007g de 1 -butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4- (p-acétoxy phényl)-3-cyclohexène , qui est une huile jaune pâle dont le point d'ébullition est 130-140 C à O,OOîmm de mercure. Valeurs calculées pour C22H3203 : Cv 76,70 ; H = 9,36 Valeurs trouvées : C = 76,51; H = 9,64 ## max.: 5,64; 8,20-8,32; 8,93; 9,79; 10,95 ; et 11,80r. Bien que le procédé décrit ci-dessus soit exécuté sur un mélange complexe des produits de départ, ceci représente simplement un emploi économique d'une colonne de purification qui autrement pourrait etre inutilisé. Un autre procédé consiste à préparer un composé de 1-butoxyméthyl-4-(p-butoxyphényle) par une méthode directe en partant de [2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-3-cyclohéxényl 1]méthanol et en effectuant une éthérification simultanée du -OH primaire et du OH phénolique avec des quantités plus importantes convenablement choisies de butyllithium et de dibutylsulfate (ou de butyltoluènesulfonate). Exemple 21 -(2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexenyl-1)éthyl méthyl-éther A. o( - m-(2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexenyl-1)-éthanol Dans une suspension agitée de 1,Og d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane et 20 ml d'éther on ajoute 2,0g de 1-méthylcarbonyl-2-méthyl-3-éthyl- 4-phényl-4-cyclohéxène. Après agitation pendant une nuit en atmosphère d'azote le mélange réactionnel est versé soigneusement dans un mélange de 2,0 l. de glace et dgeau et de 20 ml d'éther. Le mélange réactionnel est agité pendant une durée de 20 minutes, puis est filtré pour éliminer les sels minéraux.Le gâteau de filtration est lavé avec 50 ml d'eau puis on effectue deux lavages par 200 ml d'éther contenant 20 ml de méthanol. Le filtrat est séparé en deux couches et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'éther. Toutes les phases éthérées sont combinées,lavées deux fois à l'eau et séchées sur du sulfate de magnésium. Le résidu huileux est distillé et donne 2,0g d'-(2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4- cyclohexenyl-l )-éthanol qui est une huile incolore dont le point d'ébullition est 95-1000C à 0,001 ml de mercure. Valeurs calculées pour C17H240 : C = 83,55 ; H = 9,90 Valeurs trouvées : C = 83,65 ; H = 9,88 A Amax: 2,98; 6,04; 6,22; 8,90; 9,20; 9,30; 11,80; 13,15, et 14,30 CE3. oC-(2-méthyl-3-éthyl-4-phéyyl-4-cyclohexenyl-1)- éthyl-méthyl-éther A une solution refroidie (50C) de 3,0g de &alpha;-(2-méthyl 3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexenyl-1) éthanol dans 40 mi de tétrahydrofurane on ajoute en agitant 1Oml dgune solution de butyllithium (15% das de l'hexane) puis 2,3g de diméthylsulfate. La solution obtenue est portée à reflux sous atmosphère d'azote pendant 18 heures puis est diluée à l'eau et extraite à éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner une huile jaune. Le diméthylsulfate en excès du produit réactionnel est détruit en portant à ébullition huile brute avec 140 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 2,4 g dthydroxyde de sodium pendant 40 minutes. Après évaporation de la solution de méthanol et agitation du résidu avec de l'éther et de l'eau, et après séchage et évaporation, on obtient un résidu d'éther qui est passé en chromatographie sur alumine.L'élution avec une solution d'éther-hexane donne l'-éther désiré qui est distillé pour donner 1,8g de &alpha;-(2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexenyl-1) éthyl-méthyl éther, se présentant sous forme d'une huile incolore dont le point d'ébullition est 95-100 C a 0,001 mmde mercure. Valeurs calculées pour C18H260 : C = 83,66 ; H = 10,14 Valeurs trouvées : C = 83,52 ; H = 10,01 A #max. : 3,29; 3,47, 3,51, 6,22; 9,09; 11,80; 13,14 et 14,30,4. Exemple 22 &alpha;-(2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexenyl-1) éthyl but;gl-éther Ce composé est préparé suivant le procédé de l'exemple 21 en utilisant 1 ,Og de &alpha;-(2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4- cyclohexenyl-l)-éthanol,3,4 ml d'une solution à 15% de butyllithium et 1,1g de dibutylsulfate, le tout dans 30 ml de tétrahydrofurane. Comme dans l'exemple 21, le traitement implique une hydrolyse alcaline du dibutylsulfate en excès puis une chromatographie sur alumine- afin d'isole le butyléther brut.Celui-ci est distillé et donne 0,4g de &alpha;-(2-méthyl- 3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexenyl-1) éthyl butyléther, se présentant sous forme d'une huile incolore dont le point d'ébullition est 120-130 C à 0,OOîmm de mercure. Valeurs calculées pour C21H290 : C = 83,94; H = 10,73; Valeurs trouvées : C = 83,89; H = 10,76. # #max.: 6,81; 7,22; 9,10-9,20; 10,97; 13,13; et 14,27 . Exemple 23 1-[ss-(N-Morpholinoéthoxy)méthyl]-2-méthyl-3-éthyl 4-phényl-4-cyclohexène On agite un mélange de 0,3g de sodium 1,8g de N Morpholinoéthanol et 120 ml de toluène que l'on porte à reflux jusqu'à ce que tout le sodium se soit dissout, puis on ajoute 5,0g de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1) -méthyl p-toluènesulfonate. On poursuit l'agitation pendant 5 jours puis on ajoute 50g de glace plus de l'eau , et 100ml d'éther. Après agitation et séparation de phases, la solution organique est extraite trois fois avec de l'acide chlorhydrique 6N. La solution acide combinée est relavée une fois à l'éther, puis est rendue alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium et extraite deux fois à l'éther.Apres séchage avec du sulfate de magnésium, la solution éthérée combinée est évaporée et le résidu est distillé deux fois pour donner 1,5g de 1 - C -(N-Morpholinoétoxy)méthyl]-2-méthyl-3-éthyl- 4-phényl-4-cyclohexène , huile incolore dont le point d'ébillition est 162-1680C à 0,001mm de mercure Valeurs calculées pour C22H33O2N : C = 76,92 ; H = 9,68 Valeurs trouvées : C = 77,08 ; H = 9,53 ##max. : 3,30; 3,33; 3,40-3,52; 6,27; 11,80 ; 13,18, 14,29,q Exemple 24 1-[ss-(N-Pipéridinoéthoxy)méthyl]-2-méthyl-3-éthyl 4-phényl-4-cyclohexène Cette éther est préparé comme il a été décrit pour son homologue morpholino de l'exemple 23, en utilisant 0,3g de sodium , 1,7g de N-pipéridinoéthanol et 5,0g de (2-méthyl 3-éthyl-4-phényl-4-cyclohéxényl-1)méthyl p-toluènesulfonate. L'isolation et la purification sont celles décrites dans l'exemple 23, et on obtient ainsi 1,5g de 1-[ss(N-pipéridino- éthOxy)méthyl3-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexène, 17huile incolore dont le point d'ébullition est 150-1550C à 0,001 mm de mercure. Valeurs calculées pour C2;2H35ON : C = 80,88 ; H = 10,33 # #max.: 3,28; 3,31, 3,40; 6,22; 8,99; 11, 80; 13,18; 14,28 . Comme il a été montré ci-dessus, les composés contenant un groupement tétrahydropyraniloxy de la présente invention sont utilisés comme intermédiaires en vue de la préparation des produits finaux de cette invention. Les produits finaux de la présente invention sont doués d'une activité pharmacologique et sont utiles dans divers buts de contraception et d'infécondité comme le démontre les méthodes d'essai standard effectuées en laboratoire, qui seront décrites plus en détail ci-après. Les composés ont été soumis à des essais pour leur activité antizygotique , leur activité oestrogénique, et leur activité anticonceptionnelle. Le test antîzygotique est fait sur des rats -albinos (WistarY. L'activité des composés de l'invention comme agents de suppression de la reproduction est démontré par leur aptitude à empêcher l'implantation du zygote dans l'utérus. Cette activité est démontrée en laissant en cohabitation des rats mâles et femelles de fertilité connue pour permettre de déterminer la copulation par la présence du sperme dans le vagin . Un jour on observe d'abord le sperme dans le vagin et le jour suivant les rats femelles absorbent les composés soumis aux essais par gavage. Cinq jours plus tard, les rats sont sacrifiés,autopsiës, et on observe leur utérus pour examiner les effets anticonceptionnels . Un groupe témoin de rats est traité de manière analogue excepté qu'ils n'absorbent -pas du composé soumis à l'essai. Les résultats indiqués dans le tableau ci-dessous correspondent aux D.M.E. (dose minimale effective) empechant l'implantation du zygote dans l'utérus exprimées en g./kg. de poids du corps/jour. Le pouvoiroestrogénique était évalué par la méthode essai de Allen-Doisy en utilisant le procédé suivant on a pratiqué une ovariectomie bilatérale sur des rats adultes CEN (del50g) anesthésiés à l'éther. Au bout de sept jours, on a obtenu des frottis vaginaux journaliers afin de vérifier la castration complète. Au moins trois frottis dioestraux consécutifs ont montré que l'intervention avait réussie. 0n a ensuite injecté en une seule fois aux rats par voie sous-cutanée 10 gd'oestradiol~17sspour étudier leur réponse à un oestrogène standard.Les frottis relevés le jour de l'injection et des deux jours suivants doivent etre préoestraux ou oestruaux pour au moins un de ces jours Les rats qui répondaient à la stimulation oestrogéanique ont été lissés environ une semaine j-usqu'à ce que les frottis vaginaux démontrent une fois de plus un état dioestral Les produits soumis aux essais ont été administré soit par voie orale, soit par voie sous-cutanée, en une seule fois, (dans 0,5 ml d'huile de sésame) et les frottis vaginaux ont été obtenus comme avec la première dose d'oestrogène pour déterminer l'incidence des frottis preoestraux- ou oestraux Lorsqu'on étudiait une action plus longue, les frottis étaient aWoins une fois par semaine, jusqu'à ce que se reproduise l'état dioestral Les résultats mentionnés dans le tableau ci-dessous sont exprimésen nombre de jours durant lequel l'animal est maintenu en oestrus. Le pouvoir oestrogénique est également étudié en utilisant la méthode suivante, qui est une variante du procédé d'Evans, J.S. et autre, "Endocrinology 28.747 (1951) A. Souris Animaux: souris femelle impubère, on a utilisé 7-9g On a utilisé 10 animaux par groupe de médicament, et 5 ont été utiliséscomme témoin auxquels on a administré un véhicule. Dosage oral : on a administré une fois par jour une dose intragastrique de la substance soumise à l'essai dans 0,2 ml d'huile de sésame pendant 3 jours consécutifs. Dosage sous-cutané : on a effectué une injection sous-cutanée deux fois par jour des produits soumis à l'essai dans 0,05ml d'huile de sésame, pendant trois jours consécutifs. Observations : les animaux sont sacrifiés en utilisant du chloroforme, 24 jours après la dernière administration du médicament. L'examen et l!enregistrement sont effectés pour mettre en évidence l'ouverture vaginale prématurée. Les utérus sont excisés,débazassés des graisses environnantes, et du tissu cellulaire, incisés légèrement pour libérer le fluide luminal et mis sur un papier filtre Whatman légèrement humidifié N 1 et pesés sur une balance analytique Mettler à 0,1 mg près. On enregistre également le poids initial du corps et le poids final de celui-ci. B- Rats On a traité des rats (CFN) de 35 à 40g-d'une manière analogue en tous points. L'activité exprimée dans le tableau de résultats annexé est exprimée en nombre de fois l'éthynyloestradiol comme standard. Les composés ont été également examinés en tant qdagents d'antifécondité dans des essais anticonceptionnels par voie orale et.par des essais anticonceptionnels par voie parentérale en utilisant les méthodes suivantes Essai d'antifécondité A- Méthode Principe :un critère de cet examen réside dans la carence des rats ondes souris à donnerdes portées lorsqu'on leur avait administré par voie orale un composé soumis à l'essai.Le plan d'exécutionde cette méthode peut être schématisé comme suit: Traitement! Administration d'agent ( T par voie orale 22 jours par voie orale 22 jours ( ! Sexes ! Cohabitation ! Sexes séparés ( Animaux ! séparés ! 15 jours ! 21 jours ( ! 7 jours ! ! ( ! I. ' Observations de Enregistrements des Observation la toxité et gestations ( ! Temps , 47 jours Période de pré-accouplement : le médicament est administré aux animaux soumis à l'essai tandis que les sexes sont encore séparés. D'ordinaire, cette période est de sept jours, pour des agents oraux suspectés dgaffecter la spermatogénèse , la période de pré-accouplementest de 21 jours pour permettre une durée appropriée pour leur action. Période d'accouplement: On réunit, tandis que l'on poursuit le traitement pharmaceutique durée 15 jours (pour permettre trois cycles complets),îes deux sexes. Période de post-accoupleent : les sexes sont séparés et l'on interrompt le traitement pharmaceutique tandis que pendant 21 jours on procède à une observation. Témoins : un groupe témoin d'animaux est traité de façon identique en tous point excepté que l'on ne lui administre pas de médicament. Dosage : habituellement le médicament est mélangé avec un régime de base, en vue de l'administration, et connu sous la dénomination commerciale de'Reklad Rat Chou" Dans certains cas, un tubage stomacal direct est nécessaire et là encore les témoins sont traités de façon analogue mais seulement avec un véhicule. Tandis que la substance à étudier est mélangée avec un régime basique, pour donner une consommation théorique en mg/kg la consommatinn réelle est calculée d'après les enregistrements de la nourriture absorbée. Animaux, nombres et rapports: On préfère les rats, mais on peut également utiliser des souris si la quantité de produit à examiner est limitée. U n groupe expérimental de rats se compose de dix femelles et de quatre mâles qui, durant la période d'accouplement, sont mis en cohabitation suivant un rapport de deux mâles pour cinq femelles par cage. Le groupe témoin est de constitution similaire. Un groupe expérimental de souris comprend quinze femelles et cinq mâles, mis en cohébitation suivant un rapport de un mâle pour trois femelles par cage durant la période d'accouplement. Le groupe témoin est constitué d'une façon analogue. Réaccouplement : lorsqu'un composé s'est révélé empecher avec succès la fécondité, souvent, les animaux sur lesquels sont effectués des essais sont ult érieurement accouplés avec des rats normaux ou des souris de fécondité connue. Ceci détermine si les animaux retrouvent leur fécondité ou stil existe des effets persistants. Observations : On enregistre la consommation de nourriture, les poids des animaux , les signes manifestes de toxicité, le nombre et la taille des petits, et les dates estimées de la conception Durant la période d'essai, on a préparé des frottis vaginaux, si un triage préliminaire indique un contrôle de la fécondité. Ceci vise à double but : 1) l'assurance qu'il y a bien eu accouplement, par mise en évidence de spermatozoïdes dans le vagin, et 2) l'indication pour savoir si le cycle a été affecté par le médicament. B. Les résultats enregistrés sont exprimés en quantité minimale de composés à étudier, en poids par kg de poids du corps de l'animal soumis à l'examen par jour, qui permet d éviter la gestation Des essais parentéraux sur les rats, sont effectués d'une façon analogue, mais le composé à étudier est administré seulement en une seule fois, le premier jour de l'expérience. La cohabitation se poursuit jusque 90 jours, si bien que l'on peut étudier la période de temps nécessaire pour observer l'élimination des effets du médicament. Les composés sont également étudiés pour leur effet dans le retard de la gestation. L'administration du composé à étudier aufiatJ femelle était normalement une administration intragastrique (sous-cutanée là ou c'était~i3idiqué ) d'une seule dose sept jours avant le moment de la cohabitation. Il y avait gestation dans le groupe témoin de rats, au bout de quatre à six jours. Chez les rats traités qui avaient été laissés en cohabitation libre, on n'observait pas de gestation, en moyenne jusqu'au nombre de jours indiqué dans le tableau de résultat,après le début de la cohabitation ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE Com- Antizy- Oestro- Anticonceptionnelle Oestrogénique Retard de gestation posé de gotique génique par voie par voie (Allen-Doisy) une seule Jour de l'ex.N D.M.E. en (X EE) orale parente- Résultats dose gestation g/kg ( g/kg) rale obtenus sur des (mg/kg) (mg/kg) rats Une seule dose Jours (Dose totale; mg) 1 5-10 2,0 25 0,5 1,0 15 1,0 (sous- 33,7 5,0 44 cuta née) 2 10 1,9 5 0,25 1,0 34 5,0 11,3 0,1 (sous-cutanée) 114 3 0,9 10 1,0 0,5 (sous- 32,9 cuta née) 10,0 12,5 4 50 0,8 10 > 1,0 1,0 29 25,0 27,8 5,0 38 5 25 0,8 10 2,5 0,25 28 25,0 26,3 1,0 37 6 50 0,5 5 1,0 1,0 59 1,0 (sous- 9,0 cutanée) 7 100 0,2 80 2,0 25,0 13,5 8 100 0,3 25 > 1,0 5,0 45 9 50 0,2 50 > 1,0 1,0 21 25,0 35,8 2,5 38 5,0 93 ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE Com- Antizy- Oestro- Anticonceptionnelle Oestrogénique Retard de gestation posé de gotique génique par voie par voie (Allen-Doisy) une seule Jour de l'ex.N D.M.E. en (X EE) orale parente- Résultats dose gestation g/kg ( g/kg) rale obtenus sur des (mg/kg) (mg/kg) rats Une seule dose Jours (Dose totale; mg) 10 100 0,2 50 > 1,0 5,0 46 25,0 42,0 11 50 0,4 25 2,0 12 25 0,7 10 2,0 5,0 11,1 13 25 5 1,0 5,0 9,3 14 1000 100 1,0 14 10,0 16,6 15 100 75 2,0 16 100 0,2 25 1,0 25,0 19,8 17 0,34 1,0 9 5,0 10,5 18 0,9 2,5 0,5 1,0 15 1,0 11,0 19 150 0,25 20 2,0 20 1000 0,17 25 2,0-5,0 21 1000 0,03 250 10 23 100 80 10 (sous cutanée) 22 24 500 80 * Les dosages d'anticonceptionnel par voie parentérale correspondant à la qualité minimale du composé à étudier qui empêche la gestation durant les 15 premiers jours de cohabitation: &num; Jours après le début de la cohabitation. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui nta été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon 11 esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. - Composé, caractérisé en ce qu' il est de formule dans laquelle les lignes en pointillés représentent une double liaison soit en position 3, soit en position 4 et dans laquelle R3 est choisi dans le groupe comprenant : un groupement alcoyle inférieur, un groupement cycloalcoyle inférieur, un groupement alcoyle inférieur insaturé, un groupement di (alcoyle inférieur ) amino (alcoyle inférieur), et un groupement benzoyle R2 est choisi dans le groupe comprenant un radical hydrogène, et un grollpement alcoyle inférieur ; et R3 est choisi dans le groupe comprenant un radical hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy inférieur, un groupement tétrahydropyranyloxy, et un groupement acétoxy. 2. - Composés répondant à la formule selon la revendication 1, caractérisés ence qu'ils sont choisis parmi le 1-(alkoxy méthyle inférieur) -2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexène ; le 1-(alkoxyméthyle inférieur)-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3cyclohexène ; le 1 - (aikoxyméthyle inférieur)-2-méthyl-3-éthyl-4- (p-hydroxyphényl)-4-cyclohexène ; le 1-(alkoxyméthyl inférieur)2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-3-cyclohexène ; le 1-( alkoxyméthyl inférieur)-2-méthyl-3-éthyl-4- | p-(alkoxy inférieur) phényl)]-4-cyclohexène ; le 1-(alkoxyméthyl inférieur)-2-méthyl- 3 -éthyl-4- [p-(alkoxyinférieur)phényl] -3-cyclohexène ; le 1 [bêta-Di(alcoyle inférieur) amino (alkoxy inférieur) méthyle -2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexène ; le 1 -hexoxyméthyl-2- méthyl-3-ethyl-4-phényl-4-cyclohexène ; le 1-méthoxyméthyl-2 méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexène ; le 1-butoxyméthyl-2méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-3-cyclohexène ; le 1-méthoxy- -méthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl)-3-cyclohexène; le 1butoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohexène ; le 1 octoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexène ; le 1 [bêta-(N-morpholinoéthoxy)méthyl] -2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4 -cyclohexène, et le 1-éthoxyméthyl-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4 cyclohexène. 3. - Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à a)faire réagir un composé de formule dans laquelle M est un métal approprié, avec un composé de formule R1 - B dans un solvant inerte, où B représente un radical facilement déplaçable, tel qu'un halogénure, un sulfonate ou un monoalcoylsulfate, b) à isomériser un composé de formule en un composé de formule en présence -d'un acide fort ; ou c) à faire réagir un composé de formule avec un composé de formule R1-OM-dans un solvant inerte, où M est un métal approprié et R est un radical organique. 4. - Procédé de préparation du l-hexoxyméthyl-2-méthyl-3éthyl-4-phényl-4-cyclohexène, caractérisé en ce qué l'on fait réagir le dérivé de lithium du (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexenyl-1) méthanol, avec l'hexyl p-toluène sulfonate. 5. - Procédé de préparation du 1-méthoxyméthyl-2-méthyl-3éthyl-4-phényl-4-cyclohexène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de lithium du (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexènyl1) méthanol, avec de l'iodure de méthyle. 6. - Procédé de préparation du 1-éthoxyméthyl-2-méthyl-3- éthyl-4-phényl-4-cyclohexène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexène-1) méthyl paratoluènesulfonate avec de l'éthoxyde de sodium. 7. - Procédé de préparation du 1-butoxyméthyl-2-méthyl-3éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-3-cyclohexène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de lithium du [2-méthyl-3-éthyl-4- (ptétrahydropyranyloxyphényl)-3-cyclohexènyl-1] méthanol, avec du dibutyl sulfate, et en ce qu'on hydrolyse le produit en le dérivé correspondant substitué par le groupement 4 (phydroxyphényl). 8. - Procédé de préparation du 1-méthoxyméthyl-2-méthyl-3- éthyl-4-(p-anisyl)-3-cyclohexène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de lithium du [2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl)-3- cyclohexènyl-13 méthanol, avec l'iodure de méthyle. 9. - Procédé de préparation du 1-butoxyméthyl-2-méthyl-3- éthyl-4-phényl-3-cyclohexène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de lithium du (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3 cyclohexènyl-1) méthanol avec le dibutyl sulfate. 10. - Procédé de préparation du 1-octoxyméthyl-2-méthyl-3- éthyl-4-phényl-4-cyclohexène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de lithium du (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4 cyclohexènyl-1) méthanol avec 1 'octylparatoluènesulfonate. 11. - Procédé de préparation du 1-[ss-(N-morpholinoéthoxy) méthyl]-2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4 cyclohexènyl-1) - méthylparatoluènesulfonate avec le dérive de sodium du N-morpholinoéthanol. 12. - Produites de formule selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé selon l'unc des revendications 3 à 11. 13. - Agent anticonceptionnel, caractérisé en ce qu'il comprend un ingrédient actif de formule selon la revendication 1, et un support pharmaceutique convenable pour ce dernier.