Brevet FR2102083A1 — publié le 19720407

la présente invention concerne un procédé pour produire des acides pyr id ine-alcan oïque s ayant une activité anti-inflam-matoire, analgésique et antipyrétique. Selon l'invention, la Demanderesse propose un procédé 5 pour la fabrication de composés de formule (I) : CHR1. CC^H (ou X represente un atome d'hydrogéné ou un radical methyle ; Y est un radical phényle ou chlorophényle ; R est un atome - ï d'hydrogène ou un radical méthyle ; et Y -CHR .OC^H sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) et 10 leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Selon ce procédé, on hydrolyse, à l'aide d'un acide ou d'une base minérale, un composé de formule (II) : CHR1.CSNR2R3 II 1 2 (où X, Y et R ont les sens précités ; et R représente un atome d'hydrogène et R est un atome d'hydrogène ou un radical 2 "5 15 benzyle ou cyclohexyle, ou bien -M R représente un radical morpholino, pipéridino ou N-méthylpipérazino j et Y et 12 3^ -CHR .GSÎÎR R sont fixes sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) ou un sel d'addition d'acides/de ce composé. 20 On effectue l'hydrolyse en présence d'eau, et un solvant organique, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, le dioxanne, l'éthanol ou l'acétone peut évertueliement être préser/ r—' ! -BAD ORIGINAL 71 28813 2 2102083 On effectue de préférence la réaction sous l'influence d'un chauffage, par exemple à une température de 5G°-i5û°C, par exemple.au reflux. Comme agent approprié pour l'hydrolyse, on peut mentionner, par exemple, un acide minéral, par exemple 5 l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide ortho-phosphorique, ou une base minérale relativement forte, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, par exemple 1'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux, par exemple 1'hydroxyde de baryum. 10 Y peut représenter un radical phényle ou chlorophényle, par exemple un radical p-chlorophényle. Dans un mode préféré de réalisation de l'invention, on obtient des composés de formule (I) dans laquelle X est fixé en 1 position 2, -CHR .CO2H est fixé en position 3, et Y est fixé en 15 position 6 du noyau pyridine. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique que l'on obtient selon la présente invention consistent en des sels contenant un cation acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple des sels d'ammonium, des sels d'aluminium, ou des 20 sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, par exemple des sels de sodium ou de calcium, ou des sels avec une base organique acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple des sels de triéthanolamine0 Un produit spécifique du procédé de la présente invention 25 est, par exemple, l'acide 6-p-chlorophényl-2-méthylpyrid-3-yl-acétique. Les matières de départ de formule (II) peuvent s'obtenir comme suit, en opérant comme décrit et revendiqué dans la demande de brevet français déposée ce même jour par la même Deman-30 deresse, et intitulée "Nouveaux dérivés de la pyridine". ■ 1 On peut obtenir les composés de formule (II) (où R repré- 2 *5 sente un atome d'hydrogène et -NR H. représente un radical mor-pholino, pipéridino, N-méthylpipérazino ou cyclohexylamino) par une réaction de Willgerodt, par exemple en faisant réagir un 35 composé de formule (III) : X COCH, III 5 BAD GFyQlN/i 71 28813 3 2102083 (où X et Y ont les sens précités, et Y et -COCH^ sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) avec du soufre et avec l1aminé appropriée à une température de 100°-150°C. 5 On peut obtenir les composés de formule (II), à l'exclu- . 2 3 sion de ceux dans la formule desquels H et Er représentent chacun un atome d'hydrogène, en faisant réagir l'amide correspondant avec le pentasulfure de phosphore dans la pyridine ou dans un solvant hydrocarboné aromatique dont le point d'ébulli-10 tion se situe entre 100° et 200°C, par exemple dans du xylène, à une température de 10Û°-200°C. 2 *5 On peut obtenir les composés de formule (II) (où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène), en faisant réagir l'hydrogène sulfuré avec ion composé" dé formule (IV) : . -- \ 1 1 15 (où X, Y et R ont les sens précités ; et Y et -CHR CH sont fixés à des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine). On peut obtenir par des procédés bien connus dans le domaine des composés hétérocycliques les matières de départ servant dans les trois réactions mentionnées immédiatement ci-des-20 sus. Voici, par exemple, des composés spécifiques .de formule (II) que l'on peut utiliser comme matières de départ dans le procédé de la présente invention : la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocarbonyl-25 méthyl)pyridine ; la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-pipéridinothiocarbonyl-méthyl)pyridine ; la 6-p-chlorophényl-3-(alpha-cyclohexylaminothiocarbonyl)méthyl-2-méthylpyridine ; - 30 la 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-/~4-méthylpipérazin-1-yl(thio-carbonyl)-méthyl 7pyridine ; 71 28813 4 2102083 la 6-p-chlor ophényl-3-(benzyl)thiocarbamoylméthyl-2-muthyl-pyridine ; la 6-p-chlorophényl-2-ra.éthyl-3-(alpha-méthyl-alpha-ra.orph.olino-thiocarbonylméthyl)pyridine ; et 5 la 6-p-chl orophényl-2-méthyl-3-thiocarbamoylméthylpyridine . L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants » Exemple 1. On chauffe au reflux durant 9 heures un mélange de 300 g 10 de 6-p-chlorophényl-2-méthy1-3-(alpha-morpholinothiocarbony1-méthyl)pyridine, 800 ml d'acide acétique cristallisable, 150 ml d'acide sulfurique concentré et 150 ml d'eau. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 3 litres d'eau, on lave avec quatre portions de 500 ml chacune de chloroforme, et l'on alcalinise la 15 couche aqueuse, jusqu'à un pH de 5, à l'aide d'une solution N d'hydroxyde d'ammonium. Un solide précipite ; on le sépare par filtration et on le fait cristalliser dans de l'acétone pour obtenir l'acide 6-p-chlorophényl-2-méthylpyrid-3-ylacétique, dont le point de fusion se situe à 179°-181°C. 20 On. obtient comme suit le dérivé de morpholine servant de matière de départ : On fait barboter de l'acétylène dans un mélange de 200 g de chlorure de p-chlorobenzoyle, 200 g de chlorure,d'aluminium et 2 litres de dichlorure d'éthylëne jusqu'à absorption de 28 g. 25 On verse le mélange dans 2 litres de glace et d'eau, on secoue les deux phases ensemble puis on les sépare. On lave la phase organique à deux reprises à l'eau (-2 x 2 litres) puis on la déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre. On ajoute à la phase organique 128 g de 2-aminopent-2-ène-4-one et 96 g d'acé-30 tate de sodium. On agite le mélange et on le chauffe au reflux durant 16 heures. On lave ensuite le mélange réactionnel avec deux fois 2 litres d'eau, et on le déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre. On fait barboter 41 g de gaz chlorhydrique dans la solution organique ; un produit précipite que l'on sépare 35 par filtration et lave successivement avec quatre portions de 500 ml chacune de dichlorure d'éthylène et avec 200 ml d'acétone. On obtient ainsi le chlorhydrate de 3-acétyl-6-p-chloro-phényl-2-méthylpyridine (on a obtenu la base libre correspondante en opérant de façon classique, et cette base libre présente un 71 28813 5 21.02083 point de fusion de 78°-80°C). On chauffe au reflux durant 5 heures 690 g du chlorhydrate ci-dessus, 132 g de soufre et 900 ml de morpholine. On ajoute 900 al d'éthanol, et l'on refroidit le mélange jusqu'à la tem-5 pérature ambiante . On filtre le mélange, on lave le résidu solide avec trois portions de 300 ml chacune d'éthanol, puis on le sèche. On fait cristalliser dans l'éthanol le solide sec jusqu'à point constant de fusion, pour obtenir la 6-p-chloro-phényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocarbonylméthyl)pyr idine, 10 dont le point de fusion se situe à 164°-165°0. Exemple 2. On chauffe à 100°C durant 17 heures 5 g de 6-p-chloro-phényl-2-mé thyl-3-(alpha-morpholinothiocarb onylméthyl)pyr idine, 25 ml d'acide orthophosphorique et 25 ml d'eau. On .refroidit la 15 solution et l'on filtre le mélange résultant. On alcalinise le filtrat (pH 10) avec de l'ammoniaque, on lave avec 50 ml de chloroforme et l'on acidifie à nouveau (pH 4) avec de l'acide acétique cristallisable. On recueille par filtration le solide résultant, on le lave à l'eau, on le sèche et le fait cristalli-20 ser dans l'éthanol pour obtenir l'acide 6-p-chlorophényl-2-méthyl pyrid-3-ylacétique, dont le point de fusion se situe à 179°-181°C. Exemple 3. On agite au reflux durant 2 heures 50 g -de 6-p-chlorophényl 25 2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocarbonylméthyl)pyridine, 125 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'eau. On refroidit le mélange jusqu'à 15°C durant 1 heure 1/2, on recueille par filtration le solide résultant et on le lave avec 2.00 ml d'acide chlorhydrique dilué. On met le solide en suspension dans 800 ml 30 d'eau, on chauffe jusqu'à ébullition, on filtre la solution et l'on ajuste le pH à 4-5 à l'aide d'une solution ff d'hydroxyde d'ammonium. Après son refroidissement, on recueille par filtration le solide précipité, on le lave à l'eau et le sèche pour obtenir l'acide 6-p-chlorophényl-2-méthylpyrid-3-ylacétique, 35 dont le point de fusion se situe à 179°-181°C. Exemple.4. On chauffe au reflux durant 18 heures 1,65 g de 6-p-chloro-phényl-3- (alpha-cyclohe-xylaminothiocarbonylméthyl ) -2-mé thyl pyridine avec 7,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, 7,5 ml d'eau 71 28813 6 2102083 et 5 ml de dioxanne. On alcalini.se la solution (pH 10) avec de l'ammoniaque, on lave avec 30 ml de chloroforme, on acidifie (pH 4) avec de l'acide acétique cristallisable et l'on extrait successivement avec deux portions de 40 ml chacune de ^ chloroforme et deux portions de 10 ml chacune de méthanol. On groupe les extraits organiques, on les évapore à 50°G sous vide pour obtenir un solide que l'on fait cristalliser dans l'éthanol pour obtenir l'acide 6-p-chlorophényl-2-méthylpyrid-3-ylacétique, dont le point de fusion se situe à 179°-181°C. 10 Exemple 5. On chauffe au reflux durant 14 heures 4 g de 6-p-chloro-ph.ényl-2-mé thyl-3- ( alpha-morpholinothiocarb onylmé thyl ) pyridine avec 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, 5 ml d'eau et 30 ml d'acide formique. On refroidit la solution et l'on soumet le 15 produit à un traitement d'élaboration en opérant comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 6. On chauffe au reflux durant 16 heures 7,7 g de 6-p-chloro-phényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocarbonylméthyl)pyridine 20 avec 12 ml d'acide sulfurique concentré, 22 ml d'eau et 3 ml d'acétone. On refroidit la solution et l'on filtre le mélange résultant. On lave ensuite le filtrat avec 30 ml de chloroforme> on l'alcalinise (pH 10) avec de l'ammoniaque, on lave à nouveau avec 30 ml de chloroforme et l'on acidifie à nouveau (pH 4) avec 25 de l'acide acétique cristallisable. On recueille par filtration le solide précipité, on le lave à l'eau, le sèche et le fait • cristalliser dans l'éthanol pour obtenir l'acide 6-p-chlorophé-nyl-2~m.éthyl-pyrid-3-ylacétique, dont le point de fusion se situe à 179°-181°0. 30 Exemple 7. On chauffe au reflux durant 60 heures un mélange de 1,7 g de 6-p-chlorophényl-2-méthyl-3-(alpha-morpholinothiocarbonylmé thyl) pyr idine, 0,6 g d'hydroxyde de sodium et 20 ml d'eau. On refroidit la solution et l'on filtre le mélange résultant. On 35 lave le filtrat avec 20 ml de chloroforme, on filtre à nouveau et l'on acidifie le filtrat (pH 4) avec de l'acide acétique cristallisable. On recueille par filtration le solide précipité, on le lave à l'eau, le sèche et le fait cristalliser dans l'éthanol pour obtenir l'acide 6-p-chlorophényl-2-méthylpyria-3-ylacétique, 71 28813 7 21.02083 dont le point de fusion se situe à 179°-181°C. Exemple 8. On chauffe-au reflux durant 22 heures 3,5 g de 6-p-chl or ophényl-2-méthyl-3- ( alpha-morpholinothiocarb onylmé thyl ) - , 5 pyridine avec 2,24 g d'hydroxyde de potassium, 19 ml d'éthanol et 1 ml d'eau. On refroidit la solution, on la dilue avec 20 ml d'eau, on la lave avec 50 ml de chloroforme, on l'acidifie (pH 4) avec de l'acide acétique cristallisable et l'on effectue des extractions successives avec tin mélange de deux fractions de 10 50 ml chacune de chloroforme et de deux fractions de 10 ml chacune de méthanol. On groupe les extraits organiques, on les déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre et on les évapore sous vide à 50°C pour obtenir un solide que l'on fait cris-r-talliser dans l'éthanol ; on obtient ainsi l'acide 6-p-chloro-15 phényl-2-méthylpyrid~3-yl-acétique, dont le point de fusion se situe à 179°-181°C. Exemple 9o On chauffe à 100°C durant 17 heures 3,5 g de 6-p-chloro-phényl-2-mé thyl-3- (alpha-morpholinothiocarb onylméthyl ) pyridine 20 avec 3,4 g. d1hydroxyde de baryum, 10 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. On refroidit le mélange, on le lave avec 20 ml de chloroforme, on l'acidifie (pH 4) avec de l'acide acétique cristallisable et l'on extrait à deux reprises avec un mélange de 30 ml de chloro-" forme et 10 ml de méthanol. On groupe les extraits organiques, 25 on les déshydrate (avec du sulfate de magnésium anhydre) et on -les évapore sous vide à 50°C pour obtenir un solide que l'on fait cristalliser dans l'éthanol ; on obtient ainsi de l'acide 6-p-chlorophényl-2-méthylpyrid-3-ylacétique, dont le point de " fusion se situe entre 179° et 181°C. 71 28813 s 2102083 sevbhdicatiohs 1. Procédé pour produire des acides pyridine-alcanoïques de formule : •CHR .COgH (où X est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; Y est un *] 5 radical phényle ou chlorophényle ; R est un atome d'hydrogène I ou un radical méthyle ; et Y et -CHR .CO^H sont fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine), et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on hydrolyse, au moyen d'un acide ou d'une base miné-10 raie, un composé de formule : 1 2 (où X, Y et R ont les sens précités ; et R est un atome d'hy- 3 drogène et R est un atome d'hydrogène ou un radical benzyle ou 2 3 cyclohexyle, ou bien -NR R^ représente un radical morpholino, ✓ i 2 3 ' pipéridino ou ÎT-méthylpipérazino ; et Y et -CHR .CSÏÏR R sont 15 fixés sur des atomes non adjacents de carbone du noyau pyridine) ou un de ses sels d'addition d'acides.- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 1 que X est fixé en position 2, -CHR .C02H est fixé en position 3, et Y est fixé en position 6 du noyau pyridine. 20 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide est l'acide suli'urique, l'acide chlorhydrique ou l'acide orthophosphorxque. 71 28813 9 21.02083 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la "base est un hydroxyde de métal alcalin ou bien un hydroxyde de métal alcalino-terreux. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce 5 que la hase est 1*hydroxyde de sodium, l1hydroxyde de potassium ou lfhydroxyde de baryum. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le mélange réactionnel contient également de l'acide acétique, de l'acide formique, du dioxanne, de 10 l'éthanol et/ou de l'acétone. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on opère à une température comprise entre 50° et 150°C. 8. Procédé pour produire l'acide 6-p-chlorophényl-2-15 méthylpyrid-3-ylacétique, caractérisé en ce qu'on opère selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Acide pyridine-alcanoique de formule : chr1.co2h (où X, Y et R ont les sens indiqués à la revendication 1, et • 1 Y et -CHR .COgH sont fixés sur des atomes non adjacents de car-20 bone du noyau pyridine) ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.