Brevet FR2100703A1 — publié le 19720324

L'invention a pour objet de nouveaux médicaments à base de dérivés de l'acétylène présentant notamment une activité fongistatique et bactériostatique. Dans la revue "Arzneimittelforschung" 17, 7, 816 (1967), on a décrit des dérivés naturels de l'acétylène qui présentent un effet bactériostatique ou fongistatique remarquable. Parmi ces produits naturels, la l-phénylhexadiyne (2,4)-one(1) s'est révélée être la substance fongistatique la plus efficace. Cependant, l'utilisation thérapeutique de ces dérivés naturels de l'acetylène est fortement limitée parce qu'ils sont très peu stables et, pour une partie, très toxiques. On vient maintenant de découvrir d'une façon surprenante que des composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs comportant de 1 à 6 atomes de carbone et dans laquelle le radical phényle peut être substitué par un-ou plusieurs atomes halogène, constituent des substances dont lteS- fet antifongique remarquable s'accompagne d'une parfaite stabilité et dont la toxicité est très faible. Un autre avantage des composés selon l'invention réside dans le fait que ces composés, outre leur effet fongistatique très~aecu- sé qui se manifeste non seulement vis-à-vis de siphomycètes (champignons à thalle filamenteux non cloisonné) et de saccharomycètes (levures), -mais aussi vis-à-vis de mucorinées (moisissures), présentent également une très nette action inhibitrice vis-à-vis de bactéries. Les composés selon l'invention présentent encore cet autre avantage que leur application externe à des doses qui dépassent la quantité exigée par la thérapeutique-est bien supportée et ne .provoque pas d'irritation cutanée. L'invention vise en outre un procédé pour la fabrication de ces nouvelles substances actives. Les différentes étapes du procédé conforme à l'.invention sont illustrées ci-après dans 11 exemple de préparation du I isopropényl-2-benzoylacétylène. Exemple 1 Dans un - mélange de 50 ml d'éther absolu et de 2,43 g de magné sium, on fsit ber goutte à goutte et en agitant constamment, à une température d'environ 350C, une solution de 10,8 g de bromoéthane dans environ 20 ml d'éther. La réaction terminée, on ajoute une solution de 6,6 g d'isopropénylacétylène dans 20 ml d'éther et on chauffe le mélange jusqu'à cessation du dégagement d'éthane. En refroidissant avec de la glace, on ajoute au produit de réaction, goutte à goutte, une solution de 10,6 g de benzaldéhyde dans 60 mi d'éther et on continue à agiter le mélange durant environ 1 heure à la température ambiante.On hydrolyse ensuite le mélange résultant à l'aide d'eau glace et de chlorure d'ammonium et on sépare lal- cool formé par extraction avec de l'éther. Après élimination du solvant, on distille le résidu sous vide. On obtient ainsi, avec un rendement de 79,9 g, une huile presque incolore qui bout, sous une pression de t mm, entre 108 et 112OC. L'oxydation s'effectue de la façon suivante : On dissout 17,2 g de l'alcool formé dans 100 ml d'acétone. On ajoute ensuite, goutte à goutte et en agitant, à une température inférieure ou égale à SOC, 7,2 g de trioxyde de chrome dans 30 ml d'eau et simultanément, également goutte à goutte, 6 g d'acide sulfurique concentré dilué avec 30 mi d'eau. La réaction s'effectue dans l'espace d'environ 2 heures. On continue ensuite à agiter encore durant 1 heure à la température ambiante, puis, après addition d'environ 100 mi d'eau, on extrait le produit de réaction avec de l'éther. On sèche la solution éthérée, on évapore le solvant et on fractionne le résidu sous vide à travers une colonne. On obtient ainsi 7,2 g d'une huile faiblement jaune de P.E/1 mm : 910C. Pour déterminer l'effet antimycétique in vitro du 1-isopropényl- 1-benzoylacétylène ainsi fabriqué, on le soumet à un essai de dilution en série. On utilise, comme solvant et diluant, un mélange éthanol/eau et, comme agents mycétiques, des champignons des souches suivantes : Trichophyton rubrum (T.r.), Trichophyton mentagrophytes (T.m.), Mikrosporum gypseum (M.g.), Candida albicans (C.a.) et Vertisiliium species isolé dans une ampoule à calcium (V.sp.). Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-dessous Souches utilisées pour les essais Dilutions T.r. T.m. M.g. C.a. V.sp. Témoin 1 : 500 000 0 0 0 0 0 ++++ 1 : 1 000 000 0 0 0 + ++ ++++ 1 : 2 000 000 0 0 0 ++ +++ ++++ 1 : 5 000 000 0 +E +E ++++ +++ ++++ 1 : 10 000 000 ++ +++ ++ ++++ ++++ ++++ 1 : 20 000 000 +++ +++ +++ ++++ ++++ 4+4+ o = aucune croissance + 9 inhibition presque totale +K = croissance de quelques colonies isolées ++ = inhibition forte +4+ = nhibition faible ++++ = pas d'inhibition Ce tableau fait ressortir de façon univoque les excellentes propriétés fongistatiques des nouveaux dérivés de l'acétylène. Exemple 2 On recouvre 12,15 g de copeaux de magnésium de 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute, goutte à goutte et sous une atmosphère d'azote, 54 g de bromure d'éthyle dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une cadence telle que la température du mélange reste maintenue dans l'intervalle de 40 à 500C. Ensuite, on fait bouillir le mélange avec reflux durant 30 minutes. Après Tefroidissement jusqu'à la température de 20 C, on ajoute, goutte à goutte, 53 ml d'isopropénylacétylène, dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, de manière telle que la température ne dépasse pas 300C, puis on fait bouillir avec reflux durant 30 minutes. Après refroidissement du mélange à l'aide d'un mélange de glace et de sel jusqu'à la température de 0 C, on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 5 et 1000, 70,3 g de 4-chlorobenzal- déhyde, dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on laisse la réaction se poursuivre sous reflux durant 45 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans un mélange constitué de 150 g de chlorure d'ammonium, 200 ml d'eau et 250 g de glace et on agite durant 1 heure. On sépare la phase.organique et on la lave successivement avec du sulfite de sodium, avec du carbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur du sulfate de sodium et addition de 0,5 % d'hydroquino ne, on fractionne le produit de réaction dans un vide élevé. P E 0,03 mm s 114-1160C; rendement : 53 g = 49 ffi de la théorie. On effectue l'oxydation de cet alcool de la façon suivante On dissout 20,6 g d'alcool dans 60 mi d'acétone et on refroidit le. mélange jusqu'à la température de 0 C. D'un autre côté, on prépare une solution constituée de 7 g de trioxyde de chrome 11,2 g d'acide sulfurique concentré et 30 ml d'éau qu'on refroidit également jusqu'à la température de 0 C. On ajoute, goutte à goutte et dans l'espace de 2 heures, la solution oxydante à la solution acétonique, en maintenant le mélange à une température inférieure ou égale à 100C. L'addition terminé on laisse la réaction se poursuivre durant environ 3 heures à la température ambiante. On extrait le mélange réactionnel avec de l'éther, on lave la phase organique avec de l'eau et on la sèche. Après élimination de l'éther par distillation, on fractionne le résidu sous un vide élevé. On recueille la fraction distillant entre 105 et îîO0C sous 0,04 mm. Au bout d'un certain temps, elle se transforme en une masse cristalline de P.P: 500C. Rendement : 13,2 g = 63 % de la théorie. Lorsqu'on détermine, selon le procédé décrit ci-dessus, l'ei- fet fongistatique et bactériostatique du composé ainsi formé, on obtient les résultats représentés dans le tableau ci-dessous Dil t Trichophyton Microsporum Candida Peniciiiium Dilutions rubrum canis aibicans j anczeveky 1 : 2 000 - 1 : 5 000 1 : 50 000 - (+) (+) (+) 1 2 250 000 (+) + + + 1 : 1 250 000 + + + + 1 : 5 125 000 + + + + 1 : 6 250 000 + + + + - = aucune croissance (+) = inhibition presque totale + = pas de croissance comparable à celle des témoins Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. MBlDIaAXIONS 1 - Nouveaux médicaments, caractérisée par le fait qu'ils renferment dans leur substance active un dérivé de l'acétylène présentant la formule générale suivante dans laquelle les radicaux R1 et Ii2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes dhydrogène ou des groupes al- coyle inférieurs comportant de 1 à 6 atomes de carbone et dans laquelle le radical phényle peut être substitué par 1 ou plusieurs atomes d'halogène. 2 - Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il renferme dans Sa substance active le 1-isopropé nyl-1-benzoylacétylène de formule 3 - Nouveau médicament fongistatique et bactériostatique, caractérisé par le fait qu'il contient dans sa substance active au moins un des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 4 - Procédé de préparation de dérivés de l'acétylène de for3u- le générale dans laquelle les radicaux R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoule inférieurs comportant de 1 à 6 atomes de carbone et dans laquelle le radical phényle peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, caractérisé par le fait qu'on fait réagir les réactifs de Grignard, préparés à partir des dérivés de 2-alcényl acétyiène, avec du benzaldéhyde et qu'on oxyde les produits de réaction en cétones correspondantes.