Brevet FR2081551A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne de nouveaux composés organiques, et plus particulièrement de nouveaux dérives d'oxazo- lidinone qui sont doués de propriétés thérapeutiques intéressantes, par exemple de propriétés tranquillisantes. L'invention concerne de nouveaux dérivés doxazolidinone de formule t (dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être semblables ou différents, représentent des radicaux alkyle,ou bien R1 et R2 forment en association avec atome adjacent d:azote, un radical hétérocyclique, A désigne un radical alkylène et X désigne un radical aryle qui peut éventuellement être substitué) et leurs sels dtaddition diacides. I1 y a lieu de remarquer que la définition donnée ci-dessus des dérivés dtoxazolidinone englobe tous les stéréo-isomères possibles de ces dérivés, et leurs mélanges. Lorsque le symbole R ou R représente un radical alkyle, il assagit avantageusement drun radical aikyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle ou éthyle. I1 est intéressant que le radical hétérocyclique formé par R1, R2 et l'atome adjacent d'azote, soit par exemple un radical hétérocyclique ayant 5 à 7 atomes dans le noyau ce noyau pouvant éventuellement être interrompu par un atome d'oxygène ou dtazote, pour former par exemple le radical'pipéridino ou mor pholino. I1 convient que le radical aikylénique A représente,par exemple, un radical aikylénique à channe droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple le radical éthy- lène (-CH2CH2-) ou triméthylène (-CH2CH2CH2-) X désigne avantageusement, par exemple, un radical phényle ou naphtyle qui peut ne pas être substitué, ou qui peut litre par un ou plusieurs substituants, notamment un ou deux substituants, choisis entre des atomes d2halogènes, par exemple des atomes de chlore et de brome t des radicaux alkyle et alkoxy, par exemple des radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone, tels que des radicaux méthyle, éthyle, tertio-butyle, méthoxy et éthoxy t des radicaux acylamino, par exemple des radicaux alcanoylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, tels que des radicaux acétamido , et des radicaux alkyléniques, par exemple des radicaux alkyléniques en C3 ou C4 tels que des radicaux triméthylène et tétraméthylène (c'est-à-direl par exemple, des radicaux qui, en association avec le radical aryle X lorsqu'il s'agit d'un radical phényle , forment un radical iadanyIe ou tétra hydronaphtyle, par exemple le radical 5,6,7,8-tétrahydro-1- naphtyle). te préférence, le radical phényle ou naphtyle X n'est pas substitué ou porte un seul atome d'halogène ou un seul substituant alkyle ou alkoxy. Des exemples convenables de sels dtaddition diacides des dérivés d'oxazolidinone de lzinvention comprennent des sels qui dérivent de sels minéraux, par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates ou des phosphates, ou des sels dérivés d'acides organiques, par exemple des acétates, des oxalates, des lactates, des tartrates, des citrates, des benzoates, des p- naphtoates, des adipates, des maléates ou des salicylates. Des exemples de dérivés d'oxazolidinone de l2invention comprennent ceux qui sont décrits en particulier ci-après dans les exemples, et parmi ces dérivés, les composés préférés sont la 3-ss-diéthylaminoéthyl-5-(napht-1-yloxyméthyl)oxazolidine2-one et la 3-ss-diéthylaminoéthyl- 5-(napht-2-yloxyméthyl)-oxa- zolidine-2-one et leurs sels d'addition diacides, Selon un autre de ses aspects, l'invention offre un procédé de préparation des dérivés d'oxazolidinone définis ci-dessus, procédé qui consiste à faire réagir un dérivé d'alcanolamine de formule :: X-OCH2.CHOH.CH2NH-A-NRR (dans laquelle R1, R2 A et-X ont les définitions données ci-dessus), avec un dérivé diacide carbonique de formule R3-Co-R4, (dans laquelle R3 et R4, qui peuvent Qtre semblables ou différents, représentent des atomes dthalogènes, par exemple des atomes de chlore, ou des radicaux alkoxy ou aryloxy, par exemple des radicaux alkoxy ayant jusqutà 5 atomes de carbone ou des radicaux aryloxy ayant jusqu'à 10 atomes de carbone tels que des radicaux éthoxy ou phénoxy, ou des radicaux amino). Des composés particulièrement convenables répondant à la formule R3-C0-R4 comprennent le phosgène, le carbonate diéthylique, le chloroformiate de phényle et le chloroformiate d'éthyle. La réaction peut Btre conduite dans un diluant ou un solvant, tel qu'un solvant alcoolique ou un solvant hydrocarboné, par exemple le méthanol, ltéthanol, le benzène ou le toluène, et elle peut titre conduite en présence dune base telle qu'un hydroxyde, un alcoolate, un amidure, un hydrure ou un carbonate de métal alcalin, par exemple le méthylate ou le carbonate de potassium, ou une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine. la réaction peut être accélérée ou achevée par application de chaleur,par exemple par chauffage au point d'ébullition du diluant ou du solvant. La matière première destinée au procédé ci-dessus peut dtre obtenue par la réaction d'un époxyde ou dXune chlorhydrine de formules t OU X-OCH2.CHOH.CHaCl (dans lesquelles X a la définition donnée ci-dessus) avec une amine de formule R2N-A-NR1R2 dans laquelle R1 R2 et A ont les définitions données ci-dessus. 3elon un autre de ses aspects, l'invention offre un procédé de préparation des dérivés d'oxazolidinone définis ci-dessus, procédé qui consiste à faire réagir une oxazolidinone de formule (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus) ou un dérivé métallique de ce composé, avec un composé de formule t Z-A-NrR (dans laquelle R , R2 et A ont les définitions indiquées ci-dessus et Z désigne un atome dXhalogène), ou un sel d'addition d'acide de ce composé. Il est intéressant que Z désigne, par exemple, le chlore, le brome ou l'iode. Un dérivé métallique convenable est par exemple un dérivé de métal alcalin tel que le dérivé de sodium, ou bien il peut s'agir par exemple du dérivé de thallium. Le dérivé de sodium peut Qtre obtenu par réaction de l1oxazolidinone utilisée comme matière première-avec un sel de sodium ou l'hydrure de sodium. La réaction de l'invention peut être conduite dans un diluant ou un solvant inerte, par exemple lXéthano-l ou le benzène ou un mélange de ces composés, ou le diméthylformamide, et elle peut être accélérée ou achevée par application de chaleur.La réaction de l'invention est avantageusement conduite en présence d'un accepteur d'acide, qui forme de préférence un dérivé métallique avec ltosazolidinone utilisée comme matière première. Belon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation des dérivés d'oxazolidinone définis ci-des sus, procédé qui consiste à faire réagir une oxazolidinone de formule (dans laquelle A. X et Z ont les définitions données ci-dessus), avec une amine de formule NHRR, dans laquelle R et R ont les définitions susmentionnées. La réaction en question peut titre conduite dans un diluant ou un solvant inerte, par exemple lléthanol, le diméthylformamide, une solution aqueuse d'éthanol ou de diméthylformamide, et elle peut être accélérée ou achevée par application de chaleur. La matière première destinée à la réaction mentionnée en dernier lieu peut titre obtenue par réaction d'une oxazolidinone de formule (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus) ou d'un dérivé métallique de ce composé, par exemple son dérivé sodique, avec un composé de formule Z-A-Z dans laquelle A et Z ont les définitions données ci-dessus et Z désigne un atome d'halogène. Z peut être, par exemple, un atome de chlore, de brome ou d'iode, et il y a lieu de remarquer que Z peut être semblable à Z ou peut en Entre différent. Un dérivé dgoxazolidinone sous la forme de la base libre peut titre transformé en son sel d'addition d'acide par interaction avec un acide, par des moyens classiques. Comme indiqué ci-dessus, les dérivée d'oxazolidinone de l'invention sont doués de propriétés tranquillisantes,ces propriétés étant mises en évidence par l'aptitude des composés à accroître le comportement , motivé par des substances nutritives, de souris normalement alimentées. les composés sont donc intéressants pour le traitement de l'anxiété, des troubles nerveux fonctionnels et des troubles mentaux chez l'homme. Belon un autre de ses aspects, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques qui contiennent, comme ingrédient actif, au moins l'un des dérivés d'oxazolidinone de l'invention, ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. les compositions pharmaceutiques peuvent titre, par exemple, sous une forme qui convient pour l'administration par voie oraie ou parentérale et, à de telles fins, on peut les formuler par des moyens connus en pratique, par exemple comme comprinés, capsules, solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, émulsions, solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables, ou poudres dispersibles. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention pauvent aussi contenir, en plus du dérivé d'oxazolidinone ou de son sel, une ou plusieurs subetances pharmaceutiques connues choisies entre des agents neuoleptiques, par exemple la chlor promazine, la prochlorpérazine, la trifluopérazine et lthalopéri- dol ; des médicaments sédatifs et d'autres tranquillisants, par exemple le chlordiazépoxyde, la phénobarbitone et l'amylobarbitone des médicaments anti-convulsifs, par exemple la primidone et la phénytoine; des agents d'inhibition ss-adrénergiques, par exemple le propranolol ; des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson , par exemple le banzhexol; et des médicaments antidépressifs, par exemple l'imipramine, le désiprsmine, l'amtitriptyline, la nortriptyline, des médicaments du type de l'omph6tomine et des inhibiteurs de mono-amine-oxydases, par exemple la phénelzine et la mébanazine. mes compositions pharmaceutiques préférées de l'invention sont celles qui conviennent pour l:administration par voie orale sos la forme posologique unitaire, par exemple en comprimés et capsules, qui contiennent entre 10 et 100 mg d'ingrédient actif. les compositions pharmaceutiques de l'invention sont normalement administrées à L'homme en vue du traitement de ltan- xiété, des troubles nerveux fonctionnels et des troubles mentaux à une dose telle que chaque patient reçoive un total de 10 à 100 mg d'ingrédient actif par jour, et de préférence, si l'on utilise un composé de forte activité, un total de 10 à 30 mg par jour, les compositions étant administrées 3 à 4 fois par jour. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 7,8 g de dichlorhydrate de 1-(ss-diéthylaminoéthylamino)-3-(napht-1-yloxy) 2-propanol, 1,4 g de sodium, 100 ml de méthanol et 20 ml de carbonate diéthylique On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite.On dissout le résidu dans 50 ml d'acé- tate d'éthyle et on ajoute la solution à une solution de 2,8 g d'acide oxalique dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans un mélange de 30 ml d'acétone et 10 ml d'eaux On obtient ainsi l'oxalate de 3-(ss-diéthylaminoéthyl)-5-(napht-1-yloxyméthyl)-2-oxazolidinone fondant à 156-1570C. Le dichlorhydrate de 1-(ss-diéthylaminoéthylamino)-3- (napht-1-yloxy)-2-propanol utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivante On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 20 g de 1,2-époxy-3-(napht-1-yloxy)-propane, 100 ml d'éthanol et 23,2 g de ss-diéthylaminoéthylamine. On évapore le mélange à sec sous pression réduite, on agite le résidu avec 200 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et on lave le mélange deux fois avec 100 ml d'éther à chaque fois. On alcalinise la phase aqueuse acide avec 30 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 11N et on extrait le mélange deux fois avec 100 ml d'éther à chaque fois. Les produits rassemblés d'extraction à l'éther sont séchés sur du sulfate anhydre de sodium et acidifiés avec une solution de gaz chlorhydrique dans ltéther.La phase d'éther est séparée par décantation et le résidu est agité avec 100 ml d'acétate éthylique. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans un mélange de 60 ml d'iso- propanol et 20 ml d'éthanol. On obtient ainsi le dichlorhydrate de 1-(ss-diéthylaminoéthylamino)-3-(napht-1-yloxy)-2-propanol fondant à 172-1740C. Exemple 2 On répète le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les matières premières appropriées, et on obtient ainsi les produits finals et les produits intermédiaires indiqués sur le tableau suivant t R R A X Sel Point de fusion, C - OC méthyle méthyle -(CH2)3- 1-naphtyle chlorhydrate 208-211 pipéridino -(CH2)3- 1-naphtyle base libre 208-209 monohydratée morpholino (CH2)2 1-naphtyle chlorhydrate 240-242 méthyle méthyle -(CH2)3- phényle oxalate 159-160 X-OCH2-CHOH.CH2NH-A-NRR R R A X point de fusion ( C) du chlorhydrate méthyle méthyle -(CH2)3- 1-naphtyle 234-236 pipéridino -(CH2)3- 1-naphtyle 234-237 morpholino -(CH2)2- 1-naphtyle 210-212 méthyle méthyle -(CH2)3- phényle 166-168 Exemple 3 On répète le procédé décrit dans l'exemple 1, à la différence qu'on utilise la '3-diméthylaminoéthylamine à la place de la ss-diéthylaminoéthylamine, et on obtient ainsi successivement l'oxalate de 1-(ss-diméthylaminoéthylamino)-3-(napht-1-yloxy)-2 propanol, fondant à 215-2160C et le chlorhydrate de 3-(ss-diméthyl- aminoéthyl)-5-(napht-1-yloxyméthyl)-2-oxazolidinone fondant à 232-2330C. Exemple 4 On répète le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant des matières premières appropriées, et on obtient ainsi les produits finals et les composés intermédiaires indiqués sur le tableau suivant t X Sel point de fusion, C 2-naphtyle oxalate 162-165 4-chloro-1 -naphtyle oxalate 174-1 76 6-bromo-2-naphtyle oxalate 172-174 phényle oxalate 162-164 4-chlorophényle oxalate 174-175 3-méthoxyphényle oalate 180-181 2,4,6-tri-tertio butylphényle oalate 134-135 4-acéamidophényle base libre 131-132 X-OCH2,CHOH.CH2NH-CH2CH2-N(C2H5)2 X Sel point de fusion, C 2-naphtyle dichlorhydrate 160-162 4-chloro-1-naphtyle oxalate 184-186 6-bromo-2-naphtyle oxalate 197-199 phényle oxalate 120-122 4-chlorophényle dioxalate diacide 186-187 3-méthoxyphényle dioxalate diacide 179-181 2,4,6-tri-tertio- dichlorhydrate 192-196 butylphényle 4-acétamidophényle oxalate 186-188 Exemple 5 On ajoute une solution de 0,7 g de chloroformiate de phényle dans 3 ml de benzène à un mélange sous agitation de 2,3 g d'oxalate de 1-(6-bromonapht-2-yloxy)-3-(ss-diéthylaminoéthyl amino)-2-propanol, 60 ml de benzène et 3 ml de triéthylamine et on chauffe le mélange au reflex pendant 18 heures. On refroidit le mélange, on l'agite avec 10 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 2N et 20 mi d'acétate éthylique et on filtre, puis on cristallise le résidu solide dans un mélange de 4 ml d'éthanol et 16 ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi lSosa- late de 5- (6-bromonapht-2-yloxyméthyl)3- ('3-diéthylaminoéthyl) 2-oxazolidinone fondant à 172-1740C. Exemple 6 On agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 4,7 g de 1-(ss-diéthylaminoéthylamino)-3-(napht-1- yloxy)-2-propanol, 40 ml de-toluène, 8,3 g de carbonate de potassium et une solution de 3 g de phosgène dans 18 ml de toluène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On extrait le résidu par secousses avec 20 ml d'une solution aqueuse dXhydroxyde de sodium 2N et 30 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la déshydrate sur du oulfate anhydre de magnésium et on l'ajoute à une solution de 1,89 g d'acide oxalique dans 20 ml d'acétate éthy lique On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans un mélange de 40 ml d'acétone et 10 ml d'eau. On obtient ainsi l'oxalate de 3-(ss-diéthylaminoéthyl)-5-(napht-1-yloxy méthyl)-2-oxazolidinone fondant à 156"157 C. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés dtoxazolidinone, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule s dans laquelle R et R, qui peuvent être semblables ou différente, représentent des radicaux alkyle ou bien R et R forment en association avec 11 atome adjacent drazote, un radical hétérocyclique, A représente un radical alkylénique et X désigne un radical aryle qui peut éventuellement titre substitué, ces dérivés pouvant se présenter sous la forme de leurs sels d'addition diacides. 2. Dérivée d'oxazolidinone suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que R et R, qui peuvent être semblables ou différents, représentent des radicaux alkyle ayant jusqutà 6 atomes de carbone, de préférence des radicaux méthyle ou éthyle, ou bien R1, R2 et l'atome adjacent d'azote forment un radical hétérocyclique ayant 5 à 7 atomes dans le noyau, ce noyau pouvant éventuellement Qtre interrompu par un atome d'oxygène ou d'azote, le radical hétérocyclique étant de préférence le radical pipéridino ou le radical morpholino;A désigne un radical alkylénique à channe droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone, de préférence le radical éthylène ou triméthylène ; et X désigne un radical phényle ou naphtyle qui n'est pas substitué ou qui porte un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogènes, de préférence chlore et brome, des radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone, de préférence des radicaux méthyle, éthyle, tertio-butyle, méthoxy ou éthoxy, des radicaux acylamino ayant jusqutà 6 atomes de carbone, de préférence le radical acétamido, et des radicaux alkyléniques ayant 7 ou 4 atomes atomes de carbone, de préférence les radicaux triméthylène et tétraméthylène ; ces dérivés pouvant se présenter sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. 3. D6rivés d'oxazolidinone suivant la revendication 2, caractérisés par le fait que X désigne un radical phényle ou naphtvle qui ntest pas substitué ou qui porte un seul substituant halogéno, de préférence chlore ou brome, ou un seul substituant alkyle ou alkoxy ayant chacun jusqu'à 5 atomes de carbone, de préférence méthyle, éthyle, tertiobutyle, méthoxy ou éthoxy, et leurs sels d'addition d'scides. 4. La 3-ss-diéthylaminoéthyl-5-(napht-1-yloxyméthyl)oxa- zolindine-2-one ou la 3-ss-diéthylaminoéthyl-5-(napht-2-yloxyméthyl) exazolidine-2-one et leurs sels d'addition d'acides. 5. Sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait qu'ils sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, acétates, oxalates, lactates, tartrates, citrates, benzoates, ss-naphtoates, adipates. maléates ou salicylates. 6. Procédé de préparation des dérivés dtoxazolidinone et de leurs sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qutll consiste à faire réagir un dérivé dtalcanolamine de formule X-OCH2.CHOH.CH2NH-A-NRR (dans laquelle R, R2, A et x ont les définitions données dans l'une quelconque des revendications 1 à 3), avec un dérivé d'acide carbonique de formule R3-Co-R4, (dans laquelle R3 et R4, qui peuvent Qtre semblables ou différents, désignent des atomes d'halogènes, de préférence de chlore, ou des radicaux alkoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, de préférence des radicaux méthoxy, ou des radicaux aryloxy ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, de préférence des radicaux phénoxy, ou des radicaux amino), le composé de formule R3Co-R4 étant de préférence le phosgène, le carbonate diéthylique, le chloroformiate de phényle ou le chloroformiate méthyle. 7. Procédé de préparation des dérivés dtoxazolidinone et de leurs sels d'addition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qutil consiste à faire réagir une oxazolidinone de formule r (dans laquelle x a la définition donnée dans l'une quelconque des revendications 1 à 3) ou un dérivé métallique de ce composé, avec un composé de formule t Z-ASR1 R2 (dans laquelle R1, R2 et A ont les définitions données dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 et Z représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou l'iode), ou un sel d'addition d'acide de ce composé. 8. Procédé de préparation des dérivés d'oxazolidinone et de leurs sels dtaddition d'acides suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5. caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une oxazolidinone de formule (dans laquelle A, X et Z ont les définitions données dans la reven 1,2 @@@@@@@@@@@@@@@@ dication 7), avec une amine de formule 2 R2 (dans laquelle R et R ont les définitions données dans ltune quelconque des revendications 1 à 3), après quoi un dérivé d'oxazolidinone sous la forme base libre peut être transformé en son sel dtaddition d'acide par interaction avec un acide, d'une manière classique. 9. Procédé suivant I'une quelconque des revendications 6,7 ou 8, caractérisé par le fait qutil est mis en oeuvre dans un solvant alcoolique ou un solvant hydrocarboné. 10. Procédé suivant 1'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé par le fait quril est mis en oeuvre en présence d?une base, qui est de préférence un hydroxyde, un alcoolate, un amidure, un hydrure ou un carbonate de métal alcalin, ou une amine tertiaire. 11. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que le dérivé métallique de l'oxazolidinone est un dérivé de métal alcalin ou le dérivé de thallium. 12. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent,comme ingrédient actif, au moins l'un des dérivés d'oxazolidinone ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé, suivant l'une quelconque des revendicatipns 1 à 5, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceucique, ces compositions pouvant aussi contenir éventuellement, en plus du dérivé d'oxazolidinone ou de son sel, un ou plusieurs médicaments connus choisis entre des agents neuro septiques, des médicaments sédatifs et d'autres tranquillisants, des médicaments anticonvulsifs, des agents d'inhibition ss-adré- nergiques, des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson et des médicaments antidépressifs. 13. Compositions suivant la revendication 12, caractérisées par le fait qu'elles se présentent sous la forme de comprimés ou de capsules contenant,de préférence,entre 10 et 100 mg d'un dérivé d'oxazolidinone ou de son sel t d'addition acide, sous la forme de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses.d'émulsions, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables ou de poudres dispersives.