Brevet FR2070061A1 — publié le 19710910

La régulation de l'oestrus chez les animaux ouvre la possibilité d'ajuster assez précisément le moment du début de la gravidité et par conséquent de déterminer au préalable aussi le moment du vêlage . I1 en résulte divers avantages économiques, surtout lorsqu'il vagit du v? ge simultané chez des animaux nombreux, par exemple les brebis, truies et vaches e On connaît déjà un certain nombre de moyens à l'aide desquels on peut tenter une rSgulation de l'oestrus chez le bétail. Par exemple, on connaît une éponge amovible qui est imprégnée d'une dose d'un agent progestatif propre à la régulation de l'oestrus et qui se prête à l'insertion intravaginale chez les animaux domestiques. On connaît par ailleurs une composition à implanter qui consiste en une pilule discorde formée de poudre comprime en trois couches dans laquelle l'agent bloquant l'oestrus n'est incorporé qutaux deux couches extérieures du disque, la couche centrale servant à donner au disque un volume suffisant et à prévenir la rupture et la fragmenta- tion au cours de la durée d'implantation. On connaît aussi un dispositif à implanter qui convient pour cette composition et qui se présente sous la forme d'une capsule. La capsule comporte une enveloppe extérieure, de même qu'une paroi supérieure et une paroi inférieure poreuse, par exemple en forme de tamis; elleest munie en outre d'un oeillet venu d1une pièce avec ltenve- loppe et servant de poignée pour l'extraction de la capsule au moyen d'un crochet hors de l'espace sous-cutané où l'ensemble a été implant6 Les dispositifs envisagés ci-dessus offrent un certain nombre d'inconvénients d'applncation,que l'on peut éviter au moyen du dispositif régulateur d'oestrus faisant l'objet de l'invention. Les dispositifs à implanter du type ci-dessus nécessitent une intervention chirurgicale qui est relativement lente et qui doit être faite par un spécialiste. En effet, l'animal reçoit une blessure qui le rend agité et qui attire en outre les insectes. De plus, il se forme du tissu cicatriciel qui a pour conséquence une diminution de la valeur de la peau. Ces inconvénients ne se manifestent pas lors de l'administration intravaginale d'une éponge imprégnée, mais ce dernier moyen conduit à d'autres difficultés. Celles-ci résultent principalement du fait que l'agent actif est présent également à la surface de l'éponge imprégnée. L'insertion de ltéponge imprégnée dans le vagin de l'animal à traiter entraîne par conséquent des pertes d'@@gent actif qui se re trouve sur les mains du spécialiste opérant le traitement ou qui est in- troduit dans le système respiratoire0 Ce spécialiste est donc exposé au risque d'absorber de manibre régulière de petites quantités de l'agent actif, surtout lorsqu'il s'agit du traitement d'un grand nombre d'ani mauxe Du fait que les agents actifs provoquent en règle générale, même en faibles quantités, chex l'homme aussi, des perturbations de l'équilbre hormonal avec leurs conséquences, il est partioulièrement à éviter que le spéécialiste exécutant un traitemnt au moyen d'éponges pour la régulation de oestrus coure le risque d'entrer en contact manuel di- rect ou respiratoire avec l'agent aotif. Les recherches de la Demande@@sse ont permis d'éta- blir qu'il est possible d'éviter les inconvénients ci-dessus et de fa briquer des dispositifs poreux déformables se prêtant à l'administration intravaginale et contenant une quantité déterminée d'un agent propre à entraver l'ovulation chez les animaux domestiques, sans que agent actif seit transféré par contact manuel lors de l'administration L'invention a pour objet un dispositif poreux,déformable et amovible,destiné à l'administration intravaginale pour la régulation de l'ovulation chez les animaux, caractérisé en ce que seul l'intérieur du dispositif poreux comprend localement une dose relative ment élevée d'un agent régulateur de l'ovulation présenté sous la forme d'une composition.Le dispositif poreux déformable est de préférence une éponge de matière plastique expansée du type des polyuréthan@es, des polyesters ou des polyéthers. I1 est cependant possible aussi d'utiliser l'éponge naturelle, une éponge de caoutchouc synthétique ou naturel ou une éponge de poly (chlorure de vinyle) ou de polyvinyléthylène. L'éponge a de préférence une forme cylindrique. Au leu d'utiliser un dispositif spongieux, on peu- utiliser aussi un tampon constitué par un tissu de l'une ou l'autre variété de fil. Les dispositifs faits de ces deux espèces de matières sont déformables et s'adaptent assez facilement aux pressions exercées par la musculature dans le vagin ou autour de celui-ciO Le dispositif de l'invention est donc soumis régulièrement à des déformations. Ce dispositif absorbe facilement les humeurs du corps dans lesquelles il bague et du fait qu'il change régulièremnt de forme, un certain mouvement des humeurs est entretenu dans le dispositif0 Ces humeurs entrent ainsi en contact avec l'agent actif et ont pour effet non seulement de le répar- tir dans tout le volume du dispositif poreux, mais aussi de le transférer au tissu du vagin. Le processus évolue assez rapidement de sorte que le dégagement d'agent actif commence environ 30 minutes a 2 heures après l'insertion du dispositif régulateur d'ovulation dans le vagin. La vi- tesse du processus dépend naturellement de divers facteurs, comme ltélas- licité et la porosité du dispositif déformable. L'agent actif devient dtautant plus rapidement disponible pour le tissu @vaginal que les pores deviennent plus grands et que la résistance à la déformation du dispositif diminue.En outre, la vitesse d'absorption de l'agent actif dans les humeurs à mesure que cellos-ci pénètrent dans le dispositif poreuxr est importante pour la quantité d'agent actif cédée au tissu vaginal par unité de temps. Du fait que l'agent actif doit présenter une activité de longue durée, à savoir pendant la majeure partie du cycle d'ovulation, et comme les agents entrant en ligne de compte sont déjà actifs en faibles doses, il est en pratique important que l'agent actif soit présenté dans le dispositif poreux sous une forme telle que le dégagement lent mais régulier et continue de l'agent actif dans les humeurs présentes dans le dispositif poreux, où elles sont en mouvement de pulsation irrégulière et lente et/ou de turbulence lente, soit assuré ou au moins que les conditions rendant le phénomène possible existent. La Demandenesse a découvert quton peut obtenir d'ex- cellents résultats lorsque l'agent actif est présent dans le dispositif poreux sous la forme d'une composition comprimée du type se désagrégeant lentement sous l'effet de l'eau. A cette fin, on peut utiliser, par exemple, des comprimés formés par pressage de granules consistant en lactose, en gélatine, en amidon de mais et en lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou le talc. Comme agent régulateur de l'ovulation, on peut envisager tout composé susceptible, en administration continue aux animaux, d'interrompre l'ovulation et de laisser celle-ci reprendre au tsrme de l'administration. Comme agents de ce genre, il convient de citer, entre autres, de nombreux stéroïdes progestatifs.Plus particulièrement on peut utiliser la progestérone ou Dydrogestérone, la 17&alpha;- acétoxy-9&alpha;-fluoro-11ss- hydroxy-prégna-4-ène-3,20-dione, la 27&alpha;-acétoxy-6&alpha;-méthyl-prégna-4-ène- 3,20-dione, le 3,17-diacétate de 17Ct-éthynyl-oestra-4-Ene-3 17ss-diol et la 17ss-hydroxy-17&alpha;-méthallyl-oestra-4-ène-3-one. Un autre agent actif à envisager est, par exemple, la 1&alpha;-méthylallyl-thiocarbamoyl-2-méthyl- carbamoylhydrazine, ou la 17&alpha; -(2'-méthallyl)-17-hydroxy-9ss, 10&alpha;-androsta -1.4.6-triène-3-one 17-acétate. Le dernier produit est décrit dans notre demande de brevet PHN.4207. ce produit a une activité progestative très élevée. La quantité d'agent actif nécessaire par comprimé dépend de l'activité du composé et de la durée pendant laquelle le comprimé doit exercer son effet. En général, une quantité de 5 à 5000 mg d'agent régulateur de l'ovulation suffit pour un comprimé qui doit être actif pendant environ 2 à 3 semaines. La quantité dépend évidemment du poids de l'animal à traiter. Lorsque l'ovulation doit etre empêchée pendant longtemps, par exemple pendant quelques mois, il est important de renouveler plusieurs fois le dispositif régulateur d'ovulation. A cet égard, il est important que le délai soit aussi bref que possible entre l'extraction et la nouvelle insertion car un séjour permanent de l'agent actif dans le corps est nécessaire pour empêcher l'ovulation de manière continue. En pratique, pour des raisons d'efficacité aussi, cet échange ne peut durer plus de quelques minutes. Pour l'insertion du dispositif conforme à l'invention, on utilise de préférence un tube dans lequel le dispositif s'introduit et dont la forme et la dimension s'adaptent par ailleurs au vagin de l'animal à traiter. Le tube contenant le dispositif de l'invention est introduit dans le vagin, puis le dispositif est avancé au moyen d'un piston vers l'intérieur du vagin, après quoi le tube et le piston en sont retirés. Le temps de séjour minimum du dispositif dans le vagin est environ égal à la durée d'un cycle d'oestrus, c'est-à-dire de 12 à 20 jours pour lesbrebis et de 18 b 24 jours pour les chèvres, les vaches, les truies et les juments. Lorsque le dispositif conforme à l'invention s'est trouvé pendant la durée nécessaire dans le corps de l'animal, la suppression du cycle d'oestrus est totale. Ce cycle commence à nouveau lorsque le dispositif de l'invention est extrait du corps de l'animal (suivant une technique classique, le procédé d'extraction le plus simple consiste à munir le dispositif d'un cordon dont une extrémité reste accessible à I'extérieur du corps et au moyen de laquelle le dispositif peut être retiré).Lorsque le dégagement d'agent progestatif cesse, le processus normal d'ovulation commandé par les hormones hypophysaires recommence, de sorte que quelques jours après l'extraction du dispositif du corps de l'animal, celui-ci entre en oestrus et la fécondation peut être assurée de la marnière habituelle. I1 est donc vident qu'une utilisation prolongée et ininterrompue du dispositif de l'invention assure une suppression continue de l'ovulation. Le dispositif de l'invention consiste, par exemple, en une matière plastique expansée spongieuse, par exemple à base de polyuréthanes du type des polyéthers ou polyesters. Le diamètre doit être adpaté à la section moyenne du vagin et il est de préférence supérieur à cette valeur d'environ 10 % pour que le dispositif de l'invention soit pressé aussi convenablement que possible contre la paroi du vagin et soit expulsé le moins possible par des mouvements involontaires de la musculature. EXEMPLE On fait des comprimés au moyen de granules consistant en progestérone, en caséine traitée au formaldéhyde, en lactose2 en gélatine, talc, stéarate de magnésium, amidon de mas, lauryl-sulfate de sodium, bicarbonate de sodium et acide citrique. Chaque comprimé comprend 160 mg de progestérone et a un poids de 1,0 g. On découpe à l'emporte-pièce des cylindres d'une longueur de 4 cm et d'un dimaètre de 2,5 cm dans une feuille d'un polyéther expansé à pores fins, vendu par la Société DRAKA sous le 0 P030 P. On introduit 5 comprimés dans chacune de ces éponges. On insère les dispositifs obtenus dans le vagin de brebis au moyen d'un spéculum et on les retire agrès 16 jours, au cours desquels l'oestrus est interroupu, toutes les brebis du groupe entrant en oestrus quelques jours après l'extraction du dispositif. Les brebis sont fécondées au cours de cette poriode. La mise bas des agneaux a lieu dans les 150 à 156 jours après la fécondation. REVENDICATIONS: 1. Dispositif poreux, déformable et amovible, pour la ré- gulation de l'oestrus chez les animaux, à administrer-par voie intravagi- nale, caractérisé en ce que seul l'intérieur du dispositif poreux contient localement une dose relativement importante de agent régulateur d'oestrus sous forme d'une composition. 2. Dispositif suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'intérieur du dispositif contient un comprimé se désagrégeant sous l'effet des humeurs et contenant comme agent actif un compos pr gestatif inhibant l'ovulation. 30 Dispositif suivant la revendication l-ou 2, calactrisé en ce qu'il est forma d'une matière plastique expansée. 4e Dispositif suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en un polyuréthanne, en un polyester ou en un polyéther expansé.