Brevet FR2068420A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antihypertenseurs, la (benzo tbjthié- nyl-3 méthyl)-1 guanidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Cette guanidine répond à la formule suivante La (benzo bJthiényl-3 méthyl)-l guanidine et ses sels peuvent entre préparés en faisant rdagir la benzo Jbjthiényl-3 méthylamine avec le sulfate de S-méthyl-isothiourée, puis, soit en isolant le sulfate de (benzo gb gthiényl-3 méthyl)-1 guanidine ainsi obtenu, soit en libérant la base à partir de ce sulfate par des moyens usuels tels un agent alcalin fort ou une résine échangeuse d'ions et en faisant éventuellement réagir sur cette base un acide minéral ou organique afin d'en former le sel. Il est donné plus loin des exemples de mise en oeuvre de ce procédé. La (benzo [b]thiényl-3 méthyl)-l guanidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes qui justifient leur emploi à titre de médicaments et notamment de médicaments antihypertenseurs. C'est ainsi que l'étude pharmacologique du sulfate de (benzo bJthiényl-3 méthyl)-l guanidine, appelé dans ce qui suit SD.1165.02 a donné les résultats suivants L'activité antihypertensive du SD.1165.02 a été recherchée chez le lapin artificiellement hypertendu selon la technique classique de GROLLMAN (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 102).On a enregistré la pression artérielle chez l'animal vigile au moyen d'un manomètre à mercure soit à l'artère médiane de l'oreille, soit à l'artère fémorale. Les mesures ont été effectuées immédiatement avant traitement puis 24 heures après. Les variations individuelles chez 4 lapins ayant reçu une dose de 20 mg/kg par voie sous-cutanée ont respectivement été les suivantes - 17,5 % ; - 25,0 % ; - 28,4 ss ; - 41,3 % par rapport à la pression artérielle centrale, soit une moyenne de - 28 %. Les variations relevées dans les mêmes conditions chez 5 lapins ayant reçu une dose de 5 mg/kg par voie sous-cutanée ont été les suivantes - 10,5 % ; - 13,0 % ; - 14,0 % ; - 17,4 % ; - 32,9 % soit une moyenne de - 17,5 %. Le SD.1165.02 présente donc, dès la dose de 5 mg/kg, une nette activité antihypertensive. On a étudié en outre le mécanisme de l'action antihyper- tensive et recherché pour cela les propriétés bloquantes adrénergiques qui, comme on le sait, interviennent efficacement dans ce mécanisme ; les propriétés bloquantes adrénergiques du SD.1165.02 ont été mises en évidence par le relâchement de la membrane nictitante chez le chat non anesthésié (BOURA & GREEN Brit. J. Pharmacol. 1959, AI, 536-548). Le SD.1165.02 a été administré par voie sous-cutanée aux doses de 20 mg/kg et 40 mg/kg.L'intensité de la réponse a été optée de O à 3 selon les critères suivants 0 : recouvrement de la surface de l'oeil 2 : t " " " " " de 30 % à 50 % 3 : " " " " " " > 50 % La valeur moyenne des résultats obtenus a été la suivante, en fonction du temps d'observation Dose administrée : Observation Après 24 h : Après 48 h 20 mg/kg : 1,2 : 1 40 mg/kg 9 3 : 3 On a par ailleurs constaté, également chez le lapin vigile, que l'administration per os de SD.1165.02 à la dose de 20 mg/kg pendant 9 jours consécutifs n avait pas d'effet sur la pression ar sérielle systémique de l'animal normal. Ce traitement a entrainé par contre une potentialisation légère des effets hypertenseurs de l'adrénaline et de la nor-adrénaline et une diminution et même une inversion en hypotension de ceux de la dexamphétamine et de la tyramine. les doses létales 50 (DL 50) du SD.1165.02, évaluées chez la souris de 20 gr par les voies intraveineuse et intrapéritonéale ont été trouvées respectivement égales à 15 mg/kg et 105 mg/kg, le délai d'observation après lSinjection étant de 48 heures. En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, la (benzo LbJthiényl-3 méthyl)-1 guanidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent titre utilisés comme médicaments en thérapeutique humaine et notamment comme médicaments antihypertenseurs. A ce titre, ils trouvent leur utilisation dans le traitement des hypertensions, notamment des hypertensions sévères et malignes, des hyperthyréoses et des tachycardies. La dose usuelle est variable selon le sujet traité, l'affection en cause, la voie d'administration et la durée du traitement; elle peut être, par exemple, de 5 mg à 100 mg par jour par voie orale chez l'homme. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont de préférence ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, ben osque, alkane-sulfoniques, cyclohexylsulfamique. L'invention a également pour objet les compositions phariaceutiques renfermant à titre de principe actif la (benzo rb gthié- nyl-3 méthyl)-l guanidine et/ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalises de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les solutions, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention EXEMPLE 1 - Sulfate de (benzo / b 7thiény1-3 méthyl)-1 guanidine. On porte à l'ébullition au reflux pendant 6 heures sous agitation, le mélange de 38,9 g (0,24 mole) de benzo gb J thiényl-3 méthylamine, de 33,2 g (0,12 mole) de sulfate de S-méthyl isothiourée, de 100 ml d'eau et de 100 ml d'éthanol. Après refroidissement, on essore les cristaux formés et on les seche sous vide. On ajoute au produit ainsi obtenu 2,5 1 de méthanol et on porte à l'ébulli- tion au reflux, sous agitation, pendant deux heures. On filtre à chaud la suspension, on recueille le filtrat et on y.ajoute 2,5 1 d'acétone. Après refroidissement, on essore les cristaux formés, on les recristallise dans l'eau et onobtient 20,4 g (33 gaz de sulfate de (benzo tbJthiényl-3 méthyl)-1 guanidine sous forme de cristaux blancs.Point de fusion : 237 - 2380 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C20 H24 N6 04 S3 C H N S Calculé % 47,2 4,8 16,5 18,9 Trouvé % 47,1 4,7 16,6 18,8 EXEMPLE 2 - (benzo rb 7thiényl-3 métkyl)-1 guanidine. On ajoute 1,016 g (0,002 mole) de sulfate de (benzo [b] thiényl-3 méthyl)-1 guanidine à une solution d'éthylate de sodium obtenue à partir de 0,092 g (0,004 at.) de sodium et 10 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange réactionnel jusqu ébullition. On élimine l'éthanol par concentration sous pression réduite, on ajoute au résidu cristallin de l'eau et du chloroforme et on sépare par filtration les cristaux insolubles dans les deux phases. On obtient 200 mg de (benzo [b]thiényl-3 méthyl)-1 guanidine sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 149 - 1530 C au microscope à platine chauffante. EXEMPLE 3 - Acétate de (benzo rb 7thiénsl-3 méthvl)-1 guanidine. On dissout 100 mg de (benzo JbJthiényl-3 méthyl)-1 guanidine dans i'éthanol absolu et on ajoute 0,1 ml d'acide acétique. On élimine la majeure partie de l'éthanol et on ajoute de l'éther an- hydre jusqu'à début de cristallisation. On sépare par filtration les cristaux formés, on les recristallise dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther anhydre et on obtient l'acétate de (benzo [b] thiényl-3 méthyl)-1 guanidine sous forme de cristaux blancs. Point de fusion : 175 - 1800 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C12 H15 N3 2 C H N S Calculé % 54,3 5,7 15,8 12,1 Trouvé % 54,4 5,8 15,7 12,0 EXEMPLE 4 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Sulfate de (benzo FbJthiényl-3 méthyl)-l guanidine .... 10 mg - Excipient q-s pour un comprimé terminé à ................ 250 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 5 On a réalisé des préparations injectables - Sulfate de (benzo [b]thiényl-3 méthyl)-1 guanidine .... 5 mg - Soluté aqueux ........................................ 2 ml REVENDICATIONS 1. Médicaments et notamment médicaments antihypertenseurs caractérisés en ce qu'ils sont constitués par la (benzo [b]thié- nyl-3 méthyl)-1 guanidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Médicament et notamment médicament antihypertenseur caractérisé en ce qu'il est constitué par le sulfate de (benzo Rob J thiényl-3 méthyl ) -1 guanidine. 3. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon les revendications 1 ou 2.