Brevet FR2070127A1 — publié le 19710910

î 2070127 La présente invention concerne des composition à usage pharmaceutique et vétérinaire ayant une activité antibactérienne. Elle a pour objet une composition à usage pharmaceutique ou vétérinaire qui comprend du di-(2-thiényl ) borinate d'iso-5 butyle ou de 8-quinoléyle, ou bien du phényl-(2-thiényl)borinate d'isobutyle ou de 8-quinoléyle, de même qu'un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. Les compositions qui comprennent du di-(2-thiényl)bori--nate d'isobutyle et du phényl-(2-thiényl)borinate d'isobutyle 10 sont moins stables et moins commodes pour les applications phar-maceutiques et vétérinaires de routine, et les compositions préférées de l'invention sont celles contenant du di-(2-thiényl)bori-nate de 8-quinoléylo et du phényl-( 2-thiényl) borinate de 8-quinoléyle . 15 Ces compositions peuvent se présenter sous une forme permettant l'administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de solutions ou de suspensions dans un milieu aqueux ou non aqueux, ou d'émulsions. Les compositions peuvent se présenter aussi sous une 20 forme permettant l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme d'une solution, suspension ou énrulsion stérile à injecter. Des comprimés peuvent être formés par mélange de di-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle ou de phényl-(2-thiényl)bori-25 nate de 8-quinoléyle avec des excipients pharmaceutiques classiques, par exemple des diluants inertes, "comme le carbonate de calcium, le lactose ou l'amidon de maïs; des liants, comme l'amidon ou la gélatine; des agents de désagrégation, comme l'amidon de maïs ou l'acide alginique, et des lubrifiants, comme le stéa-30 rate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc, l'opération étant poursuivie par pressage de la manière habituelle du mélange en comprimés contenant 50, 100, 250 ou 500 mg du constituant actif. Les capsules peuvent se présenter sous forme de capsu-35 les de gélatine contenant 50, 100, 250 ou 500 mg de l'un ou l'autre des composés précités, soit seul soit en mélange avec un diluant inerte, comme le lactose ou l'amidon. Les solutions, suspensions ou émulsions destinées à l'adr-ministration par voie orale peuvent contenir des agents aromati-40 sants ou édulcorants, et les suspensions en milieu aqueux peuvent 70 36982 2070127 contenir des agents de mise en suspension ou des épaississants, comme la carboxyméthylcellulose sodique, ou bien des agents mouillants, comme le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan et elles contiennent de préférence 0,5 a 5$ du constituant actif. 5 Les solutions, suspensions ou émulsions destinées à l'administration par voie parentérale peuvent contenir des excipients semblables à ceux destinés à la préparation des solutions, suspensions ou émulsions administrées par voie orale, peuvent être stérilisées de la manière classique et contiennent de pré-10 férence 0,5 à 5% du constituant actif. Comme on l'a indiqué, les compositions de,l'invention ont une activité antibactérienne in vitro et- in vivo démontrée in vitro par leur pouvoir d'inhiber la croissance, par exemple, de Sta-phvlococcus aureus. Salmonella dublin.. Proteus vulgaris. 15 Escherlchia coli et autres organismes pathogènes Grain-négatifs au cours d'un essai normal de dilution en série*et démontrée in vivo par l'accroissement du temps de survie de souris qui ont été infectées par de telles bactéries, et spécialement par des bactéries Gram-négatives,et qui ont été traitées à l'aide d'une 20 composition de l'invention, la comparaison étant établie avec des souris infectées qui n'ont pas été traitées. Les compositions de l'invention sont utiles pour le traitement des infections bactériennes et en particulier des infections provoquées par les bactéries Gram-négatives, telles que-Salmonella dublin. chez 25 l'homme et les animaux. Les compositions de l'invention sont au moins aussi efficaces que' les compositions contenant du chloramphénicol à l'égard d'un certain nombre de bactéries, notamment Salmonella dublin. Klebsielia pneumoniàe et Escherichia coli et sont adminis-30 trées cliniquement de la même façon que les compositions de cet agent antibactérien classique. En d'autres termes, la dose habituelle pour l'homme est de 1 à 3 g par jour en administration par voie orale ou parentérale, normalement en deux ou t^ois prises par jour. 35 Les compositions peuvent contenir aussi d'autres agents antibactériens connus, comme des tétracyclines, des pénicillines, de l'acide fusidique ou des sulfonamides mais, en variante, elles peuvent être utilisées conjointement avec ces agents antibactériens connus. 40 Le di-(2-thiényl)borinate d'isobutyle et le phényl-(2- 3 ' . 70 36982 2070127 thiényl)borinate d'isobutyle peuvent être obtenus par réaction du borate de triisobutyle avec,respectivement, deux équivalents moléculaires du réactif de Grignard issu du 2-iodotniophène, ou bien successivement avec un équivalent moléculaire de bromure de 5 phénylmagnésium et un équivalent moléculaire du réactif de Grignard issu du 2-iodothiophène, tendis que le di-(2-thiényl)-borinate de 8-quinoléyle et le phényl-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle peuvent être obtenus par réaction de 1'ester isobu-tylique correspondant avec la 8-hydroxyquinoléine, comme décrit 10 plus en détail par H.J. Roth & B. Miller dans Archiv der Pharma-zie, 196*f, volume 297» pages 513 à 523» L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- 15 On comprime un mélange intime de di-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle (33$ en poids), d'amidon de maïs (22,5$ en poids), de phosphate de calcium (¥f$ en poids) et de stéarate de magnésium (0,5$ en poids), puis on fragmente le mélange comprimé en granules par passage à travers un tamis à mailles de 1 mm. On 20 presse les granules résultants ensuite en comprimés contenant chacun 100 mg du constituant actif. On obtient ainsi des comprimés se prêtant à l'administration par voie orale à. des fins thérapeutiques. On peut remplacer le di-(2-thiényl)borinate de 8-qui-25 noléyle par une quantité équivalente de ph,ény«".-( 2-thiényl )borina-te de 8-quinoléyle pour obtenir des comprimés convenant pour l'administration à l'homme à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 2.- On mélange du di-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle 30 avec un diluant inerte (lactose ou kaolin) et on granule le mélange avec un liant (solution de gélatine, empois d'amidon ou mucilage d'acacia). On mélange avec les granules un agent de désagrégation (amidon de maïs, terre de diatomées ou acide alginique) et on ajoute un lubrifiant (acide stéarique ou talc). On presse 35 le mélange alors en comprimés contenant 50, 100 ou 250 mg de di-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle convenant pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. La composition typique d'un comprimé est la suivante : di-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle 250 g M) lactose 220 mg if . 70 36982 2070127 amidon de maïs 25 mg solution aqueuse de gélatine à 10$ 5 ®g talc 3 mg EXEMPLE 3.- 5 On trouvera ci-après la composition typique de capsu les convenant pour l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques et se préparant suivant les techniques pharmaceutiques coursntesî di-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle 250 mg 10 lactose 27 mg talc 3 mg On fait passer les constituants au tamis à mailles de . 0,25 em» puis on les mélange pendant 15 minutes. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine molle contenant chacune 15 280 mg du mélange, ce qui correspond à 250 mg de constituant actif. EXEMPLE if.- On prépare un mélange de la constitution suivante : di-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle 2$ en poids 20 paraffine liquide 10$ en poids paraffine blanche molle 88$ en poids en ajoutant le constituant actif à un mélange agité des deux pa-, raffines chauffées à 65°C. On laisse refroidir le mélange et on poursuit l'agitation jusqu'à ce que le mélange soit froid,. On 25 obtient ainsi une pommade convenant pour l'application topique à des fins thérapeutiques. EXEMPLE 5.- On broie 100 parties de di-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle en une poudre fine qu'on stérilise suivant une techni-30 que classique avant de la mélanger avec 10 parties de carboxymé-thylcellulose sodique finement pulvérulente stérile. On mélange la poudre intimement avec 50 parties d'un* solution stérile a 2$ poids/volume de monooléate de polyoxyéthylène sorbitan dans de l'eau, puis on sèche le mélange résultant. On introduit le pro-35 duit stérile sec dans des ampoules dont chacune contient 100 mg du constituant actif, puis on scelle les ampoules. Par addition de 2 ml d'eau stérile au contenu d'une telle ampoule, puis par agitation, on obtient une suspension stérile à 5$ de di-(2-thié-nyl)borinate de 8-quinoléyle convenant pour l'administration par *{0 voie parentérale à des fins thérapeutiques. 70 36982 5 2070127 REVENDICATIONS 1.- Composition à usage pharmaceutique ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend du di-(2-thiényl)borinate-d'isobutyle ou de 8-quinoléyle, ou bien du phényl-(2-thiényl)bo- 5 rinate d'isobutyle ou de 8-quinoléyle, de même qu'un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend du di-(2-thiényl)borinate de 8-quino- 10 léyle ou du phényl-(2-thiényl)borinate de 8-quinoléyle. 3.- Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce. qu'elle se présente sous la forme dé comprimés ou de capsules contenant chacun 50, 100, 250 ou 500 mg du constituant actif. 15 Composition suivant la revendication 1 ou 2, carac térisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution, suspension ou émulsion à administrer par voie orale contenant 0, 5 à % du constituant actif. 5»- Composition suivant la revendication 1 ou 2, carac- 20 térisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution, suspension ou émulsion stérile à administrer par voie parentérale contenant 0,5 à 5% du constituant actif.