Brevet FR2059526A1 — publié le 19710604

i 2059526 L'invention a pour objet une classe de dérivés "de l'ergoline doués d'une activité de protection contre les agressions dites anti-stress, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus exactement, selon l'invention, on a constaté que les composés ayant la structure qui suit ont une grande activité anti-stress et, particulièrement, une activité antiulcéreuse et qu'ils sont donc utiles en thérapeutique : 10 15 CH~-NH-CS-N H-CH, ">ÏU 20 dans -.laquelle R est choisi dans un groupe qui comprend l'hydrogène et les groupements méthyle ; R1 et R2 sont choisis dans un groupe qui comprend l'hydrogène, les groupements alcoyle inférieur saturés ou insaturés, les groupements cycloalcoyle, aryle et aralcoyle, R^ 25 et Rg pouvant former ensemble avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique j X est choisi dans un groupe qui comprend 1'hydrogè -ne et le groupement méthoxyle, la liaison des substituants aux positions 8 et 10 pouvant être respectivement 8^-, 10{3- ou 8|3~, 50 1QK-, à l'exclusion du cas où R^ est un atome d'hydrogène.et Rg un groupe méthyle, butyle ou allyle dans les composés substitués en 8jJ-, 1Q0C-. L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation de ces composés, qui peut être représenté par le 35 schéma suivant : 70 25972 2 2059526 ch2nh2 ch2-n=c=s 4vww0 ch0-nh-cs-n .-ch, /R1 10 II iii dans lequel X, R, R^ et Rg ont la signification ci-dessus. Pour préparer le dérivé 8-aminométhyle de formule I qui est le produit de départ du procédé de l'invention, on 15 réduit le dérivé 8-amino correspondant au moyen de 1'hydrure de lithium et d'aluminium selon les techniques usuelles (voir le brevet américain n° 3 238 211, et le brevet belge n° 739 &09 au nom de la demanderesse ) • Selon le procédé de l'invention, on fait réagir 20 le produit de départ I sur le thiophosgène dans un solvant organique approprié comme le dichloréthane ou le chloroforme. On fait commencer la réaction à froid entre 0 et 10°C puis on l'achève à chaud à une température de 10 à 40°C. Quand la réaction est terminée, on obtient le 25 dérivé 8-thiocyanométhyIe correspondant de formule ii que l'on utilise directement pour la condensation qui suit avec une aminé répondant à la formule NHR-jRg dans laquelle R-^ et R2 représentent les radicaux cités plus haut. On opère dans un solvant organique approprié, 30 par exemple un alcool ou un éther, à la température d'ébullition du solvant. Quand la réaction est terminée, on isolé et on purifie selon les techniques usuelles le composé de formule iii ainsi obtenu, par extraction et cristallisation. Les composés de l'invention possèdent une forte 35 activité anti-stress. Cette propriété est utile en thérapeutique pour prévenir ou traiter les troubles ou les lésions organiques provoquées par les facteurs agressifs habituels et quotidiens. En particulier, on réduit les causes pathologiques des lésions ou des troubles du système digestif. 40 Les composés de l'invention ont une très- faible 70 25972 3 2059526 toxicité systémique et une faible action pharmacologique sur • les autres systèmes biologiques. Par exemple, ils sont sans activité sur la pression systémique et ne présentent pas d'activité anticholinergique. On a déterminé l'activité des produits 5 de l'invention sur des rats mâles adultes qui, soumis simultanément à deux facteurs contraignants, le jeûne et quatre heures consécutives d'immobilisation complète, présentent un nombre considérable d'érosions ou d'ulcères de la partie glandulaire de la muqueuse gastrique (Bonfils et al., Thérapie 15, i960, 10 page 1096). Ces lésions sont similaires à celles qui sont décrites chez l'homme après des 'traumatismes physiques et psychiques aigus. Les résultats obtenus sont indiqués sur le Tableau 1 j ils montrent que les composés essayés possèdent une 15 activité anti-ulcéreuse considérable étant donné que, déjà à la dose de 1 mg/kg, ils réduisent le nombre des ulcères en comparaison des animaux témoins soumis aux mêmes conditions expérimentales. Tableau 1 20 Activité antiulcéreuse chez le rat. Les composés sont administrés à la dose de 1 mg/kg par voie sous-cutanée No Composé % d'inhibition du nombre d'ulcères relativement aux témoins 25 1 8p-Thiouréidométhyl-6-méthyl-10fic-ergoline 86 2 8 £-/0-éthyl-2-thiouréido ) -méthyl/-6-fflé-thy 1 - lOoc-e r go 1 ine 59 3 • 8 -/(3-isopropyl-2-thiouréido)-méthyl/-6-méthyl-10oc-ergoline 36 30 4 8j5-/0-phényl-2-thiouréido)-méthyl/-6-méthyl-10«--ergoline 67 5 8£-/l3-benzyl-2-thiouréido)-méthyl/-6-méthyl-10a.-ergoline 53 35 6 8p>-thiouréidométhyl-l, 6-diméthyl-10ûL-ergoline 15 7 ! 8ût-thiouréidométhyl-6-méthyl-lQj2>-ergoline 20 8 8^-/l3~méthyl-2-thiouréido)-retéthyl7-6-méthyl-lOp-ergoline 61 40 9 8X-/"(3-éthyl-2-thiouréido )-méthyl7-6-méthyl-10 jj-ergoline 57 70 25972 ' 2059526 No Composé % d'inhibition du nombre d'ulc ère s relativement aux témoins 5 10 8^-/(3-isopropyl-2-thiouréido)-méthyl7-6-methyl -lOji-ergoline ' 71 i 11 8®C-/t3-allyl-2-thiouréido)-méthyl/-6-méthyl-10p>-ergoline - 47 12 80t-/{3-phényl-2-thiouréido ) -méthyl7-6-niéthyl-10f!>-ergoline 74 10 13 8cc-i/(3-benzyl-2-thiouréido )-méthyi7-6-mëthyl-10 jâ-ergoline 17 15 20 25 30 35 En outre, on a évalué la capacité d'inhibition de la sécrétion gastrique chez le rat et chez le hamster (race hamster doré). Quatre heures après la ligature du pylore on recueille la sécrétion gastrique d'animaux jeûnant depuis 24 heu -res et on la soumet aux analyses chimico-physiques habituelles de la sécrétion gastrique (Shay H., Gastroenterology 1945^ page 43). Les résultats obtenus sont indiqués sur le Tableau 2 qui montre que les composés essayés diminuent à la fois la quantité de la sécrétion gastrique produite en 4 heures et la quantité d'acide chlorhydrique présent dans la sécrétion. Tableau 2 Activité sur la sécrétion gastriquec Les composés sont administrés à la dose de 10 mg/kg par voie' sous-cutanée. Composé r>° Rat ~~1 hamster (doré) % d'inhibition % d'inhibi % d'inhibition % d'inhibi du volume de tion de du volume de tion de sécrétion gas HC1 libre sécrétion gas HC1 libre. trique relati trique relati vement aux vement aux témoins témoins 1 52 34 24 . 17 2 11 59 60 3 52 36 45 38 4 40 « 7 44 5 30 17 _ 8 44 33 ! 39 - 9 40 21 ! 44 46 10 15 il i 30 26 il 15 13 1 30 23 12 38 - 21 40 13 41 21 1 « | i 70 25972 5 2059526 On a aussi vérifié l'inhibition de la sécrétion gastrique chez le rat atteint d'une fistule gastrique chronique (A. Lane et al. Ara. J. Physiol. 190» 1957* page 221). On maintient les animaux sous examen pendant 4 heures et on calcule l'inhibi-5 tion du volume sécrété, l'acide chlorhydrique libre et de l'acide chlorhydrique total présent dans la sécrétion, relativement à des essais de comparaison effectués précédemment sur les mêmes animaux. Le tableau 3 ci-après montre les résultats obte-10 nus à différentes doses des composés administrés par voie sous-cutanée. Tableau 3 15 20 Composé n° Doses, mg/kg % d'inhibition Volume sécrété HCl libre Acide total Volume sécrété HCl libre Acide total 1ère heure 2ème heure 9 9 10 10 10 50 10 50 80 50 33 48 14 20 43 10 14 57 10 18 33 37 33 69 20 24 38 12 16 79 23 30 9 9 10 10 3ème heure 4ème heure 10 50 10 50 43 52 56 87 53 58 53 - 43 84 68 62 25 46 43 89 85 70 22 21 27 83 51 44 25 30 ;35 40 Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans la limiter. Exemple 1 8*.-thiouréidométhyl-6-méthyl-lQ'fi-ergoline On dissout 1 g de dihydroisolysergamide II dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et on ajoute 1 g d'hydrure d'aluminium et de lithium. On chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure, on refroidit et on élimine l'excès de réactif au moyen de 2 ml d'eau. Après concentration jusqu'à un faible volume, on reprend le résidu à plusieurs reprises par du chloroforme chaud que l'on lave ensuite à l'eau. On fait évaporer le chloroforme sous vide^ on obtient un résidu amorphe composé de dihydroisolyser- - 20 gamine II (8oc~aminométhyl-6-méthyl-10p-ergoline), + 20° (à 0,5/^ dans la pyridine). 70 25972 6 2059526 A line suspension de 0,6 g de carbonate de calcium, 5 ml de dichloréthane et 7 d'eau, on ajoute à 0°C tout en agitant 0,52 g de thiophosgène et 1 g de 8ot-aminométhyl-6-méthyl--10^-ergoline. On ajoute au mélange 30 ml de chloroforme, on le 3 laisse reposer une nuit, on chauffe à 35°C pendant 30 minutes, on filtre et on fait évaporer la couche de chloroforme jusqu'à siccité. On obtient un résidu solide de 8 Exemple 2 15 8ft-thiouréidométhyl-6-méthyl-10 B6-ergoline En opérant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant comme matière première la SjJ-aminométhyl-ô-méthyl-lOûC-ergo-line (Gazz. Chim. It. £4, 1964, 936), on obtient la 8£>-thiouré-idométhyl-6-méthyl-10<>c-ergoline fondant à 224-226°C. 20 Exemple 3 8P-thiouréidométhyl-l,6-diméthyl-10QCr-ergoline En opérant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant comme matière première la 8p-aminométhyl-l,6-diméthyl-10<>C--ergoline, on obtient la 8p-thiouréidométhyl-l,6-diméthyl-lOûC-25 -ergoline fondant à 139-141°C. Exemple 4 8fr.-thiouréidométhyl-l,6-diméthyl-10 P-ergoline En opérant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant comme matière première la 8ût-aminométhy 1-1,6-diméthy 1-10)3-30 -ergoline, on obtient la 8«.-thiouréidométhyl-l,6-diméthyl-10p>--ergoline. Exemple 5 En opérant comme indiqué aux exemples précédents mais en remplaçant l'ammoniaque par une aminé appropriée, on 35 obtient les composés suivants : la 8|5-/{3-éthyl-2-thiouréido )-méthyl7-6-inéthyl-10A:-ergoline, point de fusion l65-l67°C , la 8j^/[3-is°PPopyl-2-thiouréido)~-méthyl7-6-méthyl-lQ«:-ergoline, point de fusion 170-172°C , Vô 25972 7 2059526 la 8f}-/{3-phényl-2-thiouréido )-inéthyl/-6-méthyl-lQ la 8p>-/r3-benzyl-2-thiouréido ) -raéthyl/-6-méthyl-lO^-ergoline, point de fusion 201-203°C , 5 la 8 la 8«-/(3-éthyl-2-thiouréido )-rnéthyl7-6-méthyl-10jB-ergolineJ point de fusion 136-lj58°C , la 8&-/(3-isopropyl-2-thiouréido )-méthyl7.-6-méthyl-iO|5-ergoline, 10 point de fusion 153-155°C , la 8«-/{3-allyl-2-thiouréido)-méthyl/-6-méthyl-10^-ergoline, point de fusion 126-128°C , la 8«-/(3-phényl-2-thiouréido )-méthyl/-6-méthyl-10p>-ergolines point de fusion l43-l45°C , 15 la 8»c-/'(3-'benzyl-2-thiouréido )-méthyl/-6-méthyl-10p-ergolines point de fusion 138-l4Q0C , la 8cc-/(3~cyclohexyl-2-thiouréido)-rnéthyl.7-6-méthyl-10jï-ergoline point de fusion l60-l63°C 3 la 8k.-/X3j3 ' -diéthyl-2-thiouréido)-méthyl/-6-méthyl-10p-ergoline 20 point de fusion l45-l48°C , la ' -cyclopentaméthylène-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl- -10^-ergoline, point de fusion l40-l44°C , la 8^-/l3-éthyl-2-thiouréido)-méthyl/-6-méthyl-10ot-niéthoxyergo-line, point de fusion 170-175°C , 25 la 8ji-/X3-phényl-2-thiouréido )-méthyl/--6-méthyl-10ûc-inéthoxyergo-line, point de fusion l60-l65°C. 70 25972 8 2059526 10 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'une classe nouvelle de dérivés de l'ergoline répondant à la formule : /Rt CH0-NH-CS-N x 2 Nr„ N -CH. 15 20 25 30 35 dans laquelle R est choisi dans un groupe qui comprend l'hydrogène et les groupements méthyle, R-^ et R2 sont choisis dans le groupe qui comprend 1'hydrogène , les groupements alcoyle inférieurs saturés ou insaturés, les groupements cycloalcoyle, aryle et aralcoyle, R-j et Rp pouvant former ensemble avec l'atome d'azote un noyau hétéro-cyclique , X est choisi dans un groupe qui comprend 1 ' hyclr-o -gène et les groupements méthoxyle, la liaison des substituants aux positions 8 et 10 pouvant être respectivement en 10p- ou 8p>-, 10«-, à l'exclusion du cas où, pour les composés 8/5, 10.ci, R-^ est un atome d'hydrogène et Rg un groupe méthyle, butyle ou allyle pour les composés substitués en 8|}->, 10k.-, caractérisé par le fait que 1!on fait réagir un composé de formule : ch2-nk2 - CH., j BAD r ORIGINAL1 70 25972 9 2059526 dans laquelle X et R ont la signification ci-dessus, avec le thiophosgène dans un solvant organique approprié, à line température de 0° à 40°C pour obtenir le dérivé 8-thiocyanométhyle correspondant et que l'on condense celui-ci avec un composé de for-5 mule NHR-jRg dans laquelle R-^ et R2 ont la signification ci-dessus dans un solvant organique approprié, à la température d'ébulli-tion du solvant, que l'on isole le produit obtenu et qu'on le purifie par extraction et cristallisation. 2) A titre de produits industriels nouveaux et de 10 médicaments, les composés répondant à la formule : CHp~NK-CS-N L \r2 -CH, 15 x X 20 \. W I R dans laquelle R est choisi dans un groupe qui comprend l'hydrogène et les groupements méthyle , et R2 sont choisis dans un groupe qui comprend 25 l'hydrogène, les groupements alcoyle inférieurs saturés ou insaturés, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle, R^ et R^ pouvant former ensemble avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique , X est choisi dans le groupe qui comprend l'hydrogène et le groupement méthoxyle, la liaison des substituants aux 30 positions 8 et 10 pouvant être 8k.-, 10^- ou 8p>-, 10 , 10-ûC, R-^ est un atome d'hydrogène et Rg un groupe méthyle, butyle ou allyle dans les composés substitués en 8j$-, 10«--. 3) Composés selon la revendication 2, à titre de 35 produits industriels nouveaux et de médicaments : a) 8oc-thiouréidométhyl-6-méthyl-10p-ergoline j b) 8j$-thiouréidométhyl-6-rnéthyl-10it-ergoline i c) 8^-thiouréidométhyl-l,6-diméthyl-10PC-ergoline j 70 25972 10 2059526 d) 8K.-thiouréidomé'thyl-lJ6-diméthyl-10p-ergoline ; e) 8p-/(3-éthyl-2-thiouréido)-méthyl7-6-raéthyl-10^-ergoline i f ) 8jS-/(3-isopropyl-2-thiouréido)-méthyl/-6-méthyl-10*>t-ergolinej g) 8^-/l3-phényl-2^thiouréido)-raéthyl7-6-méthyl-10ÉC-ergoline ; 5 h) 8J5-/(3-benzyl-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl-10i (-/'[3-méthyl-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl-10p-ergoline j j) 8*t-i/,(3-éthyl-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl-10{J-ergoline ; k) 8it-/'[3-isopropyl-2-thiouréido)-niéthyl7-6-méthyl-10p-ergoline; 1) 8*-/t3-allyl-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl-10p-ergoline j 10 m) 8K.-/{3-pftényl-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl-10fî-ergoline J n) 8fc-/(3-benzyl-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl-10p-ergoline j o) 8K.-/X3-cyclohexyl-2-thlouréido)-rnéthyl7-6-méthyl-10p-ergoline p) 8«.-/r3*3 ' -diéthyl-2-thiouréido )-méthyl7-6-méthyl-10{5-ergoline q) 8«c-/^3,3' -cyclopentaméthylène-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl-15 -lOji-ergoline ; r ) 8p-/"[3-éthyl-2-thiouréido)-méthyl7-6-méthyl-10K.-méthoxyergo-line ; s) 8 ji-/'[3-phényl-2-thiouréido )-méthyl7-6-méthyl-10t*.-méthoxyergo-line. 20 4) Composition pharmaceutique douée notamment d'activité antistress caractérisée en ce qu'elle comprend au moins en partie l'un au moins des produits selon l'une quelconque, des revendications 2, 3 mélangé à un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable.