Brevet FR2081348A1 — publié le 19711203

W26 La présente inventior la r'irmule générale 2081348 ;rait à des composés hétérocycliques de I 0 -CH0-R„ d. CL C-O-[CH1 -X S n 0 R- dans laquelle est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe 5 alcoyle inférieur ou alcoxy inféiieur, R£ est un atone d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, hétérocyclylcarbonyloxy , alcanoyle Inférieur-thio, aroylthio ou hétérocyclylcarbonylthio , R~ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, n désigne un nombre entier de 2 à 5, 10 et X représente un. groupe alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur ou un groupe dialcoyle inférieur-amino, dont les groupes alcoyle peuvent être liés, le cas échéant en incluant un autre hétéroatome choisi dans le groupe oxygène, soufre ou azote, de manière à former un groupe hétérocyclicue monocyclique saturé 15 à 5 ou à 6 membres, à un procédé pour leur préparation ainsi qu'à l'utilisation de ces composés. Parmi les atomes d'halogène mentionnés ci-dessus, on préfère le • fluor, le chlore et le brome. 20 les groupes alcoyle inférieurs sont avantageusement des groupes alcoyle inférieurs avec S atomes de carbone. Ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle eu isobutyle. De merse les grouœ s alcoxy inférieurs comprenant avantageusement Jusqu'à 6 atomes de 25 carbone peuvent, le cas échéant, être ratifiés. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les groupes méthoxy, étnoxy ou isopro-poxy. Les groupes alcanoyloxy inférieurs et alcanoylthio dérivent avantageusement d'acides alcanoîques inférieurs avec jusqu'à 6 atomes de 30 carbone, par exemple des acides formique , acétique et propionique. ■70 44726 2 2081348 De mê^.e, les groupes aroyloxy et aroylthio correspondants dérivent d'acides carboxyliques aro.ns.ti que s avec avantageusement jusqu'à 11 ato~es de carbone. Co;.me exemples, on peut citer les acides benzoîLque, dinathoxybenzoîque, salicylique de même que les acides 5 toluylique, éthyloenzolque, xylylique ou naphtolque. De même, les groupes hétérocyclylcarbcnyloxy et hétérocyclylcarbonylthio dérivent aussi d'acides carboxyliqueshétérocycliques comprenant i de l'azote, de l'oxygène et/ou du soufre, avec jusqu'à 10 atomes de carbone. Comme exemples, on peut citer les acides oxazol—(ou iso-10 xazol)-carboxylique^ les acides pyridinecarboxyliques, les acides pyrimidinecarboxyliques ou les acides quinoléine jjou isoquinoléinej-carboxylique s. Comme exemples de radical X hétérocyclique, on peut citer les radicaux pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou thiomorpholine. 15 Connue exemples représentatifs des classes de composés préparés selon l'invention, on peut citer: le l,4-dioxydo-3-aéthyl-quinoxaline-2~carboxylate de 2-éthoxyéthyle le l,4-dioxydo-3-méthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-butoxyéthyle le 1,4—dioxydo-3-œéthyl-quinoxaline-2~carboxylate de 2-morpholino-20 éthyle le l,4-dioxydo-3-méthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-(2-éthoxy-éthoxy)-éthyle le l,4-dioxydo-3-méthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthylthio-éthyle. - 25 le l,4-dioxydo-3-méthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 3-ethoxypropyle le 6(ou 7l -méthoxy-l,4-dioxydo-3-méthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle. le 6 [cm 7l -chloro-1,4-dioxydo-3-méthyl-quinoxaline-2-carboxyla.'te de 2-éthoxyéthyle. 30 le l,4-dioxydo-3,6[ou 7J -diméthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle le 1,4—dioxydo-3-bromométhyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxy-éthyle le l,4-dioxydo-3-acétoxyméthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-35 ethoxyéthyle le l,4-àioxydo-3-acétylthiométhyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyétby]c le l,4-dioxydo-3*-benzoyloxyn;éthyl-qainoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxydthyle 40 le l,4-dioxydo-3-benzoylthioaéthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2- 70 44726 3 2081348 é "uho :c;,ré thy le le 1, +-àioxydo-3-(2-furo; lcxy)-nc'thyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-^ihoxyothyle le l,4-dioxydo~3-(2-thénoylcxy)-méthyl-quinoxaline-2~earboxylate 5 d1éthoxyéthyle le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de la formule générale VCH2-R2 C-O-[CH] -X i ' n ±1 R. dans laquelle R^, R^f R^, X et n ont la mémo signification que 10 ci-dessus, ou un îl-aonoxyde de ce composé, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale %^ch2-R2 III dans laquelle et R2 ont la même signification qie ci-dessus, 15 ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide avec un composé de 1 formule générale H0-[CH]n-X *3 IV dans laquelle R^, X et n ont la lême signification que ci-dessus ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale 20 70 44726 4 2081348 dans laquelle R-, a la même signification que ci-dessus, avec un compose de la formule générale R4. xN--C-ch7 / Il 3 Rr HC-C-0- [CH] -X vx O il i n v J- 0 R, j5 dans laquelle R^, X et n ont la même signification que ci-dessus 5 et R^ et R,_ représentent -un atorae d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.ou R. et R,- sont liés avec l'atome d'azote de manière à 4 o fournir un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et en ce que, le cas échéant, on réestérifie le composé obtenu, ou en ce que, le cas échéant, on halogène un composé obtenu, dans 10 lequel R£ est un atome d'hydrogène, et on échange, le cas échéant, l'atome d'halogène du composé halogène obtenu contre un groupe alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, ou hétérocyclylcarbonyloxy, ou contre un groupe alcanoylthio, aroylthio ou hétérocyclylcarbonylthio. les substances de départ de la formule II représentent des compo-15 ses nouveaux qu'on peut, par exemple, préparer en traitant les éther— esters correspondants de a) l'acide 2,3-dioxobutyrique, b) l'acide 2-hydroxy-3-oxo~butyrique ou c) l'acide 2-oxo-3-hydroxy-butyrique 20 avec la o-jhsaylènediamine ou un dérivé substitué correspondant de ce composé. Le groupe hydroxy d'un alpha-cétol b) ou c) peut, par exemple, être casqué par un groupe protecteur ou substitué par un atome d'halogène. Les cétones a) ou b) peuvent aussi être mises en oeuvre sous la forme du sel d'addition avec le bisulfite de 25 sodium. Un dérivé halogéné de b) ou c) est traité avec la o-phénylène-diamine éventuellement substituée, avantageusement en présence d'un excès de base,telle que la pyridine ou la triéthylamine. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant, par exemple dans 30 l'eau, ou dans un alcanol tel que le méthanol, l'étkanol, ou dans un éther-alcanol tel que l'éthoxyéthanol, ou dans un éther tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane, ou encore dans un acide organique •70 44726 5 2081348 tel que l'acide acétique, la température réactior.nelle peut se trouver entre la température ambiante et la température d1ébullition du mélange réactionnel. L'oxydation de l'invention des composés de départ de la formule 7 5 en les composés désirés de la iormule I peut être effectuée comme suit: on traite le dérivé de quinoxaline de la formule II avec un des agents oxydants usités, par exemple avec un mélange de peroxyde d'hydrogène et d'acide acétique glacial, ou avec l'acide perbenzol-" que, en particulier avec l'acide m-chloroperbenzoïque. L'oxydation 10 est effectuée avantageusement dans un solvant, par exemple dans un acide organique tel que l'acide acétique ou dans un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. La température réactionnelle peut se situer entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les produits 15 d'oxydation peuvent être isolés et purifiés par extraction, adsorpti ou cristallisation fractionnée. Les composés de départ des formules III et IV sont des composés connus qui peuvent être préparés d'une manière connue. Les composés de la formule III peuvent être liés avec les cœpceés de la 20 formule IV à l'aile d'une méthode d'estérification habituelle de manière à former des composés de la formule I. Parmi ces méthodes on préfère celles qui se font dans des conditions douces, par exemple l'estérification. en présence de carbcdiimidure do cyclohexyle, ou les estérificaticns qui se font en passant par l'imidazolide 25 correspondant ou par un ester activé tel que l'ester succinimido ou encore par un anhydride, par exemple, l'anhydride formé avec l'acide éthylcarboxylique. Les composés de départ de la formule V sont des composés connus. Les composantes On peut par exemple préparer les énamines de la formule VI en traitant une cétone de la formule • O VII '70 44726 b 2031348 dans laquelle ï-U, X et 11 ont la même signification que dans la formule VI, avec de l'ammoniac ou une araine primaire ou secondaire. On préfère la méthylamine, la dinéthylamine ou la butylamine. L'araination est 5 effectuée avantageusement dars uxi solvant, par exemple dans un alcanol tel que le /.véthanol, l'éthanol ou encore dans un éther alcanol tel que 1'éthoxyéthanol, en particulier dans le diséthylfor-n-amide, le diméthylculfoxyde ou le tétrahydrofurane. La base ou la cétone peut aussi jouer elle-même le rôle de solvant. La tem-10 pérature réactionnelle peut se situer entre 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Les cétones de la formule VII, c'est-à-dire les esters d'acide acétylacétique éthérifiés peuvent par exemple être obtenus par traitement des étheralcools correspondants avec le dicétène. La réaction 15 est accélérée par des catalyseurs basiques ou acides , par exemple par des métaux alcalins tels que le sodium, par des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, par des'alcoolates tels que le méthylate de sodium, ou par des bases organiques, telles que la pyridine, de mêaie que par des acides organiques ou inorganique.^ 20 tels que l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique. D'une manière avantageuse, la température de la réaction exothermique est d'abord maintenue basse par refroidissement, vers la fin de la réaction elle est élevée par application de chaleur jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel afin que le proces-25 sus soit complet. Les énamines de la formule VI préparées à partir des cétones de ■la formule VII peuvent être isolées, puis traitées avec l'oxyde de furazane de la f ormule V. Un mode d'exécution avantageux est caractérisé en ce qu'on 30 n'isole pas l'énarriine de la ibrmule VI intermédiaire obtenue à partir de la cétone de la formule VII par traitement avec l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire, mais en ce qu'on la traite in situ avec l'oxyde de furazane de la formule V. Le traitement des composés de la formulé V avec les composés de 35 la formule VI de manière à fournir les composés'de la formule I peut par exemple se faire comme suit: on traite les deux composantes réactionnelles en présence d'un éther-alccol correspondant au groupe àlcoxy-alcoyloxy, par exemple en présence de méthoxy-ou dréthoxy- 70 44726 7 2081348 éthanol, dans un domain-; utempérature entre la température ambiante et la température d1 A- illition d'à mélange réactionnel. Los composés obtenue de la formule I peuvent être réestérifiés d'une manière connue, par exemple par traitement avec l'éthoxy-5 éthanol en présence de quantités catalyticues d'un catalyseur basique ou acide, tel que le sodium métallique ou l'acide sulfurique, avantageusement entre 0° et 40°. Les composés obtenus de la formule I, dans laquelle représente un atome d'hydrogène, peuvent être halogènes par traitement 10 avec un agent d'halogénation, par exemple par action du chlore, du brome ou par traitement avec le bromosuccinimide. La chloruration est effectuée avantageusement dans l'acide acétique glacial ou dans un hydrocarbure chloré, jar exemple dans le chloroforme. La chlore est introduit à la température d'ébullition. La bromuration est 15 effectuée avantageusement dans le diméthylformamide. Le brome est ajouté goutte à goutte, avantageusement à une température de 70-75°. • La bromuration peut être effectuée à l'aide de.N-bromosuccinimide en présence d'une quantité catalytique de dibenzoylperoxyde. Les hydrocarbures chlorés, par exemple le tétrachlorure de carbone ou 20 le chloroforme, sont préférés comme solvants. La température réactionnelle peut se situer entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. I/'halogénure obtenu ;;eut, par exemple, être acylé par traitement avec un sel d'un acide correspondant au groupe acyloxy désiré, en 25 particulier avec le sel £.3 sodium, de potassium ou d'ammonium de cet acide. Comme solvants entrant en ligne de compte, on peut citer, en plus de l'eau, des mêlants d'eau avec des solvants polaires, tels que des alcanols inférier.._-s, des éther—alcanols, le'dioxane, l'acétone, l'acétonitril?f le diméthylformamide et le sulfoxyde de 30 diméthyle. La température réactionnelle peut se situer entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'halcgénure obtenu peut aussi être acylé directement avec un acide libre en présence d'une base. Comme bases appropriées on peut 35 citer en particulier des aminés tertiaires telles que, par exemple, la triéthylamine ou la p./ridine. Comme solvant entrant en ligne de compte, on peut citer en particulier des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. L'acylation peut r li '70 44726 ■ 2081348 être effectuée à une température entre la température ambiante et la i;e;;:];éra1vure 'i1 ébullition du mélange réactionnel.- Les couooscs de la formule I préparés selon l'invention sont actifs contre les bactéries pathogènes et les protozoères. D'une 5 manière surprenante, leur toxicité est faible. Les produits réac-tionnel3 peuvent être utilisés comme agent chimiothérapique dans la médecine humaine et vétérinaire. Les composés de la for.uule I dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy ou halogéno, R^ est un atome d'hydro-10 gène, d'halogène ou un groupe alcanoyloxy, et R^ est un atome d'hydrogène, X est un groupe alcoxy ou morpholino, sont des composés préférés . Le 1,4—1àioxydo—3—méthyl—quinoxaline-2—carboxylate de 2—ethoxy— éthyle de même que le 1,4-dioxydo-3-3iéthyl-quinoxaline-2-carboxylate 15 de 2-jnorpholinoéthyle se sont montrés particulièrement actifs. La toxicité de ces composés est faible. Chez les souris, la dose létale, (DL,-q) pour l'administration orale du l,4-dioxydo-3-niéthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle, pa,r exemple, est supérieure à 1000 mg/kg. 20 L'activité anti-bactérienne des produits du procédé s'étend aux infections par des agents à G-ram positifs (Staphylocoque, streptocoque) et par des agents à G-ram négatifs (Colibacilles, bacilles Proteus, Salmonella,typhi murium). L'activité des nouveaux diox5rdes de quinoxaline de la formule I obtenus selon l'inreriion est ccmpa-25 rable à l'activité d'antibiotiques habituels à large domaine d'action. Le l,4-dioxydo-3-méthyl-quinozalin2-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyie, un exemple représentatif de la classe de composés obtenus selon l'invention,est même encore plus actif contre les infections par Salmonella typhi murium que le chïramphénicol employé jusqu'à ce 30 jour pour la lutte contre cette infection. Les produits du procédé peuvent ainsi être employés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques contenant 3a substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquMe, 35 adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gojnœes, 3.e lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, 70 44726 2081348 les huiles végétales, les polyalcoylèneglycolu, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solides, par exemple de comprisses, iragées, suppositoires, capsules; ou sous forme 5 liquides, par exemple de solutions, suspensions'ou éaulsions. le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsifications. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmo-10 tique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeut iquement utiles. Exemple 1 • 1,5 g de 3-ffiéthyl- quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle sont dissous à la température ambiante dans 50 ml de chloroforme et 15 traités avec 3»8 g d'acide m-chloroperbenzoïque. le mélange réac-tionnel est chauffé pendant 12 heures sous reflux, puis refroidi. L'acide m-chloroperbenzoïque excédentaire et l'acide m-chloro-benzolque• for.iié sont extraits avec addition de glace avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution de chloroforme 20 est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée soib pression réduite. Le l,4-dioxydo-3-méthyl— quinoxaline-2~carboxylate de 2-éthoxyéthyle restant est purifié par adsorpticn sur du gel de silice (éluant: acétate d!éthyle/éther de pétrole). Le composé fond à 66-68°. - 25 Exemple 2 11 g d'acide l,4-dioxido-3-méthyl-quinoxaline-2-carboxylate sont dissous avec 5,75 S d'hydrosuccinimide, tout en gazéifiant avec de l'azote à la température ambiante, dans 150 ml de diméthyl-sulfoxyde. La solution obtenue est traitée sous agitation avec une 30 solution de 11,5 g de carbodiimidure de dicyclohexyle dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. La solution réactionnelle est chauffée à 35°. La réaction légèrement exothermique est maintenue pendant environ 1 heure à cette température réactionnelle. Le mélange réactionnel es versé après 12 heures sur une quantité environ égale de morceaux de 35 glace et traité avec 1000 ml de chloroforme. Le sulfoxyde de dimé-thyle est éliminé par 3 extractions avec chaque fois 2000 ml d'eau. '70 44726 10 2081348 La solution réactionnelle est desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le N-(3,-Hiéth;/l-lI , 4'-dioxyoo-2'~quinoxalinyl-carbonyl)~oxysuccinimide cristallin obtenu fond à 174-176° après lavage avec 1'éther et recristallisation 5 dans le mélange acétone/éther de pétro.le à point d'ébullition bas. 0,2 g de il-(31-JTiéthyl-11 ,4'-âioxydc-2'~quinoxalinyl-carbcnyl)-oxysucc:inimide sont mis en suspension dans 4 ial de carbitol qui contient des quantités catalytiques de sodium (environ 2-5 œg). La suspension est chauffée à l'abri de l'humidité à 100°; tout entre en 10 solution. Le mélange réactionnel refroidi à la température ambiante est ensuite évaporé sous un vide poussé. Le résidu huileux est purifié par adsorption sur du gel de silice (éluant: acétate d'éthyle). Le 1,4-diox3'do-3-méthyl~quinoxalin-2-carboxylate de 2-(2-éthoxyéthoxy)éthyle obtenu fond à 49-51° après recristallisa-15 tion dans le mélange acétate d1éthyle/éther. Exemple 3 13,6 g d'oxyde de benzofuraaane et 16,2 g d'acétylacétate de 2-(mé"fchoxyéthyls)sont introduits dans 200 ml de méthanol et dissous par agitation. La solution est traitée pendant 20 minutes goutte à 20 goutte avec 10 ml de butylamine. La température intérieure s'élève 30°. Le mélange réactionnel est maintenu, après 1 'addition.-peiîdânt encore 3 heures à 40°, puis pen6.ant 12 heures à la température ambiante. Le solvant est séparé par distillation sous pression réduite. Le dernier reste de butylamine est éliminé sous un vide poussé. Le 25 l,4-dioxydc-3-méthyl-quinoxalin-2~carboxylate de 2-méthoxy-éthyle restant sous forme d'une huile foncée cristallise après repos pendant 12 heures au froid. Les cristaux sont triturés avec de l'éther, filtrés et lavés avec de 1'éther. L'ester obtenu fond,après recris-"fellisation dans le mélange éther de pétrole à point d'ébullition 30 élevé/benzène, à 115°. Exemple 4 190 g d'oxyde de benzofurazane et 243,7 g d'acétylacétate de 2-(éthoxyéthy_ie) sont dissous avec agitation dans 420 ml de méthanol. La solution est traitée pendant 30 minutes goutte à goutte avec 35 140 ml de butylamine. La température d'élève à 35°. Cette température est maintenue pendant 3 heures par la réaction exothermique '70 44726 ix 2081348 et elle est maintenue pendant encore 3 heures, dès qu'elle co-r.T.ence X / \ O à décroître, à l'aide d'un bain d'eau à 40 . Ensuite on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. le dernier reste de butylamine est éliminé s'ous un vide poussé, le résidu huileux est 5 repris dans 1,5 litres d'éther. le précipité rouge qui se forme après environ 30 minutes à la température ambiante est séparé et jeté. Le filtrat est placé dans un bain froid (acétone/acide carbonique solide). Le l,4-dioxydo-3-5aéthyl-quinozalin-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle précipitant sous forme de cristaux jaunes fins 10 est essoré et lavé avec de 1'éther de pétrole à point d'ébullition élevé. L'ester fond, après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole à point d'ébullition élevé, à 67-68°. Exemple 5 13,6 g d'oxyde de benzofurazane et 18,8. g d'acétylacétate de 2-15 (éthoxypropyl) sont dissous dans 200 ml de méthanol. La solution est traitée sous agitation goutte à goutte avec 10 ml de butylamine. Le mélange réactionnel est agité par addition de la base pendant 16 heures à 60°, puis pendant 12 heures à la température ambiante. Le solvant est séparé par distillation sous pression réduite avec 20 la base excédentaire. L'huile restante est purifiée par adsorption "^^sajr^du^gel de silice (éluant: benzène/méthariol 98:2). Le 1,4- dioxydo—5-méthyl-qa3noxaline-2-carboxylate de 3-sthoxy-propyle cristallin obtenu fond, après recristallisation dans le mélange éther/ éther de pétrole à point d'ébullition élevé, à 55°. 25 Exemple 6 13,6 g d'oxyde de benzofurazane et 18,8 g d'acétylacétate de 2-(isopropoxyéthyle) sont dissous dans 100 ml de chloroforme. Dans la solution obtenue on introduit 25 g de sulfaté de sodium anhydre et on ajoute goutte à goutte pendant 20 minutes, sous agitation 30 constante, 10 ml de butylamine. La température s'élève à 30°. Après addition de la base, la température réactionnelle est maintenue pendant 4 heures à 40°. Le mélange réactionnel est ensuite filtré. Le filtrat est concentré presque à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de iséthanol, chauffé pendant 8 heures 35 à 1'ébullition dans des conditions de reflux, puis concentré d'abord sous pression réduite, puis sous un vide poussé. Le résidu huileux '70 44726 12 2081348 est répart:} entre l'hantane et le nél-hanol. La plis.se méthanolique est sé]/ai".;o et ^vs.r.or :'e £ o u 3 prossi on réduite. Le 1,4-diox/cio-3-méthyl--:. \\jfiO xs.11 - - 2 - c a r b oxy 1 :-i t e de 2-isoprcrox;-,' éthyle' restant partiellement cristallin fond à 89-91° après recristallisation dans le inélanre éther/'heptane. Exemple 7 13,6 g d'oxyde de benzofurazane et 20,2 g d'acétylacétate de 2-(butoxyéthyl) sont dissous avec agitation dans 200 ml de méthanol. La solution est ensuite traitée goutte à goutte pendant 30 minutes avec 10 ;û1 de butylamine. Après addition goutte à goutte de la base pendant 12 heuros dans des conditions de reflux, le mélange réactionnel est chauffé à 1'ébullition, puis évaporé à sec, d'abord sous pression réduite, puis seras un vide poussé. L'huile rouge foncé est traitée avec 250 al d'éther. Le précipité rouge se séparant après une heure est filtré et chauffé. Le filtrat est chauffé à 1'ébullition avec du charbon actif, filtré, puis secoué avec de l'acide chlorhydrioue 2îT et de la glace. La phase éthérée est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le l,4~dioxydo-3-méthyl-quinoxaline~2-car-boxylate de 2-butoxyethyle restant cristallisant dans le mélange heptane/éther fond, après recrô&allisation dans le mélange heptane/ éther à 49-51°. Exemple 8 13,6 g d'oxyde de benzofurazane et 21,5 g d'acétylacétate de . 2~(morpholinoéthy]e) sont dissous à la température ambiante dans 200 /al de méthanol, La solution est ensuite traitée goutte à goutte avec 10 cil de butylamine. Etant donné que la réaction se fait très lentement, le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à 50°. Le solvant est séparé par distillation sous pression réduite avec la base excédentaire. Le l,4-dioxyio-3-acthyl-quinoxalin-2~ carboxylate de 2-norpholino-ethyle huileux restant cristallise après repos pendant 12 heures au froid. Les cristaux sont triturés avec 1'acétylacétate d'éthyle, séparés par filtration et lavés avec l'acétate d'éthyle et 1'éther. L'ester obtenu fond, après recris-tallioation dans l'acétate d'éthyle, à 118-120°, 70 44726 i3 2081348 Exeri Die 9 16,6 g d'oxyde de 5-:né th o:-:y- b en 2 o f ura s ar;e et 17,4 £ d'acétylacétate d ' o bhoxyéthyle sont dissous dans ICO ni de chioroi"or:.'e et traités avec 100 g de sulfate de sodium anhydre. Dans le r; s lange obtenu, on ajoute goutte à goutte 10 al de ïï-butylamine. La température réactionnelle ne doit pas dépasser 35°. Lorsque la température s'abaisse, on chauffe le mélange réactionnel tout en. agitant pendant 4 heures à 40° et on continue d'agiter pendant 12 heures à la température ambiante. Le sulfate de sodium est séparé par fil-tration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 ml de methanol. La solution est chauffée pendant 5 heures dans des conditions de reflux. Le methanol est ensuite éliminé à fond sous pression réduite. Le résidu huileux est dissous dans l'éther. La solution est agitée avec du charbon actif et filtré®. Le filtrat est concentré» Le 6- [ou 7j-méthoxy-1,4-dioxydo-3-méthyl-quincxaLine-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle cristallin obtenu fond à 113-115° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Exemple 10 4,25 g d'cxyde de 5-c'nlorobensofurazane et 4,4 g d'acétylacétate d' éthoxyéthyle sont dissous dans 30 ml de méthanol et traités à la température ambiante sous agitation goutte à goutte avec 1,25 g de diméthylamine. Du fait de la réaction exothermique, le mélange réactionnel est chauffé à environ 50°. Le mélange réactionnel est agité après régression de la température pendant encore 2 heures à la température ambiante. Le solvart est séparé par distillation sous pression réduite. Le résidu, est repris dans environ 250 ml de chloroforme. L'extrait de chloroforme est extrait en secouant après addition de glace avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau distillée, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau distillée, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite. L'huile restante est reprise dans une petite quantité d'éther et traitée avec quelques gouttes d'éthanol. Les portions insolubles sont séparées par f il t ratio n. Le 6- £ou 7~|-chloro-1,4-dioxydo-3-méthyl-Ç-ilnoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxy-éthyle cristallisant à partir du filtrat froid fond, après recristallisation dans le N-heptane, avec l'addition d'une petite quantité 14 70 44726 2081348 i 'Doc-xale .d 1 :suhyle, à 119-120°. 5:cemple 13. 47,5 "i'acétylacétate d'éthyle thioéthyle sont dissous dans 250 ml de chloroforme et traités avec 200 g de sulfate de magnésium anhydre. On ajoute, avec agitation violente, 25 ml do ri-butylamine. Le nélnge est ensuite chauffé avec agitation pendant 3 heures sous des conditions de reflux. Après 12 heures, on filtre le mélange réactionnel rexroiài à la température ambiante. Le sulfate de nagné-sim est jeté. Le filtrat est évapDré sous pression réduite. Le 3-butylaminocrotonate de j2-(éthylthio)-éthy3c] restant est dissous dans une solution de 34 g d'oxyde de benzofurazane dans 250 al de dicéthylformaraide et agité pendant 40 jours à la température ambiante. Ensuite on élimine complètement le solvant sous un vide poussé. L'huile rouge brune est dissoute dans le méthanol et décolorée avec du charbon actif. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu huileux est dissous dans 1'éther et cristallisé au froid (bain acide carbonique/acétone). Le l,4-dioxydo-3-méthyl-quiioxaline-2-carbouate de 2-éthylthioéthyle obtenu fond après lavage à l'éther et recristallisalion dans le mélange acétate cl'éthyle/éther à 80-81°. Exemple 12 54,5 g d'acétylacétate de carbitol sont dissous dans 250 ml de chloroforme et traités avec 200 g de sulfate de sodium anhydre. On ajoute, avec agitation constante, 25 ml de N-butylamine. Le mélange est chauffé sous agitation, pendant 2 heures dans des condition de reflux. Après 12 heures, on filtre le mélange réactionnel refroidi à la température ambiante. Le sulfate de soîium est chauffé. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le 3-butylaminocrotonate de j2-(2-éthoxyéthoxy)-éthyleJ restant est dissous dans une solution de 34 g d'oxyde de benzofurazane dans 250 rai de diméthylformamide et agité pendant 40 jours à la température ambiante. Ensuite oc élimine le solvant sous un vide poussé. L'huile rouge foncée est traitée avec 1'éther et cristallisée après grattage au froid bain acide carbonique/acétone . Le produit brut obtenu est lavé à l'éther, dissous dans l'acétate d'éthyle et décoloré avec du charbon actif. Le l,4-diox5"do-3-méthyl-cuino^iûine-2-carboxylate de '70 44726 2081348 2-(étho::yéthoxy)-éthyle vur fond, après plusieurs recristallisationî dans 1'éther à 49-51°. Exer.nle 13 17»4 g d'acétylacétate d'éthoxyéthyle sont dissous dans 50 ml 5 de chloroforme et traités avec 100 g de sulfate de sodium anhydre. Avec agitation violents, on ajoute 10 si de N-butylanine. Le mélange1 est chauffé sous agitation pendant 3 heures da\is des conditions de reflux. Après 12 heures, on filtre le mélange réactionnel refroidi à la température ambiante. Le sulfate de sodium est jeté. 10 Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le 3-butylaminocrotonate de |Jî— (éthoxy)-éthyle] restant est dissous dans une solution de 15,0 g d'oxyde de 5-3";cthylbenzofurasane dans 100 ml de méthanol, agité pendant 12 heures à 40°, puis évaporé sous pression réduite. Le l,4-dioxydo~3,6- jou 7j-din:éthyl-quinoxaline-2-car-'15 boxylate de 2-éthoxyéthyle restant fond à 132-134° après lavage avec de l1éther et recristallisation dans l'acétone. Exemple 14 2,9 g de l,4-dioxydo-3~méthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle sont versés dans 20 ml de diméthylformaniiâe. Le mélange est chauffé sous agitation à 70° et traité à 70-75° goutte à goutte avec 1,6 g de brome. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant encore une heure à 70-75°, puis concentré sous'un. vide poussé. L'huile brune restante est dissoute dans le mélange éther/ chloroforme et secouée plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séparée, décolorée avec du charbon actif, desséchée sur du sulàte de sodium st évaporée. Le l,4-dioxydo-3-broao-méthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle se séparant à froid sous forme de cristaux fond, après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-heptane, à 74-77°. F-xemule 15 3,3 g de l,4-dioxydo-3-broaométhyl-quinoxaline-2--carboxylate de 2-éthoxy-éthyle sont dissous à chaud dans 9 al d'éthanci, La solution est ensuite traitée avec une solution chaude de 1,44 g d'acétate de sodium et 2,5 ral d'eau. La solution réactionnelle jaune est ensuite chauffée pendant 30 minutes à 1'ébullition sous des conditions de reflux. Le solvant est éliminé sous un vide poussé. 70 44726 16 2081348 Le rér-viu est repris cr-ins 150- ml de chlorure de méthylène. La solution ùsi. Iraitos ,;v!jc du charbon actif et du sulfate de sodium £->.;hydr-i. chau/fce à l'ébullition, filtrée et évaporée sous pression rcdv.i :.e. Le l,4~dioxydo-3-acéto:-:yméthyl-quinoxaline~2-carooxylate ae 2—ï:hoxyéthy.le huileux visqueux oui'reste est cristallisé au froid et fond à L20-1220 après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 16 3,3 g de l,4-dioxydo-2-bro.ncméthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2—étho^yéthyle sont dissous à chaud dans 9 roi d'éthanol et traités avec une solution chaude de 2,1 g de chloracétate de sodium dans 2,5 ral d'eau. La solution claire est chauffée à 1'ébullition pendant 3 heures dans des conditions de reflux. Le solvant est ensuite séparé par distillation sous pression réduite. L'huile restante est reprise dans environ 250 ml de chlorure de méthylène et extraite 3 fois avec de l'eau. La phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite à environ 5 eîI. Le concentrât est filtré. Le filtrat est évaporé à sec. Le 1,4-dio:cydo-3-chloracétoxyœéth.yl-quinoxalu-ie-2-carboxylate de 2-éthoxy-éxhyle d'abord huileux et cristallisant après un temps court, fond à 38-99° après lavage avec 1'éther et recristallisation dans l'éthanol. Exemple 17 -- „ 13,2 g de l,4-dioxydo-3-bromométhyl-quinoxalins-2-carboxylate de 2—éthoxyétbyle sont dissous dans 36 ml d'éthanol chaud et traités ensuite avec une solution chaude de 10,4 g de benaoate de sodium dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé pendat 1,5 hexires dans des conditions de reflux. La solution rouge foncée est concentrée sous pression réduite. L'huile restante est dissoute dans environ 250 ml d'éther et une petite quantité d'acétate d'éthyl Le produit brut obtenu sous forme cristalline au froid est dissous dans une quantité 10 fois supérieure d'éthanol chaud, décoloré avec du charbon actif et concentré dans "une large sesure sous pi^ession ré-duite. Le 1,4-dioxydo-3-benzoyloxyrriéthyl-quinoxaline -2-carboxylat de 2-éthoxyéthyie précipitant fond à 99-101° après deux recristalli-satiens dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole à point d1ébullition élevé. '70 44726 17 2081348 Exemple 18 9,8 de 1;4-dioxyio-J>-brcîr.on;éthyl-quinoxalj.ne-2-carfcoxylats de 2-éthoxyéthyle sont dissous dans 27 ml d'éthanol chauc et traités ensuite avec 'ine solution chaude de 12,5 g do 5,4,5-tri.T.éthcxy- 5 benzoate de sodium dans 7,5 al d'eau. La solution réactionnelle rouge est chauffée pendant une heure dans des conditions de reflux à 1*ébullition, puis elle est concentrée sous pression réduite et finalement elle est évaporée à sec sous un vide poussé. Le résidu est mis en suspension dans environ 750 al de chloroforme. Les par-10 ties insolubles sont filtrées, le filtrat est concentré à un volume d'environ 150 al efc traité ensuite sous agitation avec environ 750 ml d'éther. Le produit brut poudreux formé est dissous dans l'éthanol chaud et décoloré avec du charbon actif. Le 1,4-dioxydo- 3-(3,4,5-triméthoxy)-benzoyloxyffiéthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 15 2-éthoxyéthyle obtenu fond, après deux recristallisations dans l'éthanol, à 142-143°• D'une manière analogue on obtient en utilisant - le salicylate de sodium et le l,4-dioxydo-3-bromométhyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-20 éthoxyéthyle, - le l,4-dioxydo-3-3alicyloxyméthyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthylej point de fusion à 112-113°. Exemple 19 25 18 g de l,4-diox3do-3-brooométhyl-uuinoxalin.e-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle et 25 g d'acide 2-furanecarba-ylique sont dissous dans 360 ml de chloroforme. La solution est chauffée à l'ébullition après addition de 13 g de triéthylaiaine pendant 12 heures sous des conditions de reflux et elle est évaporée après refroidissement sous 30 pression réduite. L'huile brune rouge restante est dissoute dans le mélange chloroforme-acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite„ Le résidu huileux est purifié par adsorption sur de l'oxyde d'aluminium (cluant: toluèno/méthanol 35 99:1) . Le 1,4—dioxydo-3-(2-furoyloxy)-méthyl-quinoxalin e-2-carbo-xylate de 2-éthoxyéthy3.e obtenu fond, après lavage à l'éther et re- ✓ * V O cristallisation dans l'acétate d'éthyle, à 101-103 . 70 44726 18 2081348 Exemple 20 3,3 g as 1,4—2ioxydo-5-bromcr;cthyl-quinoxaline-2-carbo;cylato de 2-éthC'xyé bhv ; c sont dissous dans S ni d'éthanol chaud et traités avec une solution chaude de 2,7 g de thioohén-2-carboxylate de so~ 5 diura dans 2,5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 5 heures dans des conditions de reflux, puis, après refroidissement, évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans -le chloroforme. La phase de chloroforme est lavée plusieurs fois à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pres-10 sion réduite. L'huile restante est cristallisée au froid avec addition d'une petite quantité d'éther. Le l,4-dioxydo-3-(2-thénoyl-oxy)-raéthyl~5uiaozaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle brut cristallisé fond, après lavage à 1'éther et recristallisation dans l'éthanol, avec addition de charbon actif, à 130-132°. 15 D'une manière analogue on obtient en utilisant le sel de sodium du 5-méthyl-4-carboxyloxazol et le 1,4-dioxydo-3—bromométhyl-quinoz:aline-2-carDoxylate de 2-éthoxyéthyle, - J.e 1,4-dioxydo-3- ( 4-méthyl-5-oxazolyl ) -méthyl-auinoxalin e-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle; point de fusion à 126-128° 20 dans l'acétate d'éthyle . Exemple 21 18 g de l,4-dioxydo-3-bromométhyl-quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle sont mis en suspension dans 120 ml d'éthanol et chauffés pendant 30 minutes dans des conditions de reflux après addition 25 de 5 S de thioacétate de sodium dans 10 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite. L'huile brune restante est dissoute dans environ 750 mL de chloroforme et extraite en secouant 3 fois avec chaque fois environ 250. ml d'eau. La phase organique est desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous 30 pression réduite. Le l,4-dioxydo-3-acétylthiométhyl-quinoxalin e-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle brut restant est dissous dans de l'éthanol chaud, décoloré avec du charbon actif et recristallisé dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle. Le composé pur fond à 121-124°. D'une manière analogue on obtient en utilisant; 35 - le i-3-oxyce du nicobinate de sodium et le 1,4-dioxydo-3-bromométhyl -quinoxaline-2-carboxylate de 2-éthoxy éthyle, 70 44726 19 2081348 — le l,4~dioxydo-3-(l-oxidonicotinoyloxj: ) — rr.é"1,.hy 1-quinoxaline-2-car-boxylate :ie 2-éthoxyéthyle ; point do fusion à 190-192° danc l'éthanol — en utilisant le butyrate de sodium et 5 le .1,4~dioxydo-3-bronoinéthyl-q'uincxalirie-2~carboxylate de 2- éthoxyéthyle, — le l,4-dioxydo-3-butyryloxy-méthyl-quinûxaline-2-carboxyla-te de 2-éthoxyéthyle; point de fusion à 64-66° [dans 1'éthanalj. 10 Exemple 22 I,8 g de l,4-dioxydo-3-bromométhyl-quinoxaline-2-carbox"ylate de 2—éthoxyéthyle sont mis en suspension, dans 12 ml d'éthanol et chauffés avec addition de 1,25 g de pivalinate de sodium dans 3 al &Teau pendant 3 1/2 heures dans des conditions~de reflux. Ensuite 15 on séps,re par distillation sous pression réduite le mélange de solvant, le résidu est mis en suspension dans le chloroforme et extrait plusieurs fois en secouant avec de l'eau. La phase du chloroforme est desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le' l,4-dioxydo-3-pivaloyloxyméthylquinoxalin-20 2—carboxylate de 2-éthoxyéthyle restant fond à 83-85° après lavage avec 1'éther et recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ heptane. Exemple 25 II,1 g de lt4-dioxydo~5—bromométhyl-quinoxaline -2-carboxylate de 25 2-éthoxyéthyle sont mis en suspension dans 60 ml d'éthanol et traités avec une solution de 10,5 g de thiobenzoate de sodium dans 30 ml d'eau. La réaction est d'abord légèrement exothermique (environ 30°). Pendant la durée réactionnelle de 2 heures, la suspension se transforme par agitation constante en une ébullition 30 et, à la fin de la réaction, le produit brut précipite sous fox*me de cristaux. Le l,4-dioxydo-5~benzoylthiométhyl~quinoxalin e-2-carboxylate de 2-éthoxyéthyle fond à 108-110° après lavage avec de 1*éther et recristallisation dans l'éthanol. Exemple 24 35 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants 70 44726 20 2081348 1,4-dioxydo-3--méthyl-quinoxaiine~2- 25 35 carboxylate de 2-éthoxyéthyle • 25 mg lactose 150 eg amidon de .nais 30 mg 5 talc 5 mg 210 mg > Exemple 25 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: 1,4-dioxydc-3-méthyl-quinoxalirie-2- 10 carboxylate de 2-éthoxyéthyle • 10 mg acide silicique 25 mg lactose 115 mg amidon de maïs 50 mg stéarate de calcium 10 ng 15 210 mg 70 44726 21 Revendications 2081348 1. Procédé pour la préparation de composés hétérocycliques de la formule générale ' 4%_ch2-B2 c-o-îçnln-x 0 ^ dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe halogène", 5 alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, hétérocyclylcarbonyloxy, alcanoyle inférieur-thio, aroylthio, ou hétérocyclylcarbonylthio, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, n désigne un nombre entier de 2 à 5, 10 et X représente un.groupe alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur ou un groupe dialcoyle inférieur-amii-.o, dont les groupes alcoyle peuvent être liés, le cas échéant en incluant un autre hétéroatome choisi dans le groupe oxygène, soifre ou azcte, de manière à former un groupe hétérocyclique monocyclique saturé 15 à 5 ou à 6 membres, caractérisés en ce qu'on oxyde un composé de la fonaule générale ^N-ch2-R2 C-0-[CH] -X l! I n O II dans laouelle R,, R0, R^, X et n ont la même signification que ~ X d s . ci-dessus, 20 ou un IT-monoxyde de ce composé, ou en ce qu'on traite un coaposé de la formule générale 70 44726 22 2081348 ^v-CH2-R2 III dans laquelle Iv^ et ont la même signification que ci-dessus, ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide avec un cosuosé de la formule générale HO- |CH]n-J R-. X IV dans laquelle Rj» X et n ont la mese signification que ci-dessus, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale R, dans laquelle ïï^ a la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale V N-C-CH, R"" 1! ' vi 5 HC-Ç-O-rCHj -X Il I n 0 ■ *3 70 44726 23 2081348 ùans laquelle , X et ont la mêr.ie signification que ci-dessus et R, et représentent -on atome d'hydrogène ou un groupe 4P" alcoyle, ou R^ et Rj. sont lies avec l'atome d'azote de manière à fournir un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, 5 et en ce que, le cas échéant, on reestérifie le composé obtenu, ou en ce que, le cas échéant, on halogène un composé obtenu, dans lequel est un atome d'hydrogène, et on échange, le cas échéant, l'atome d'halogène du composé halogène obtenu contre un groupe alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, ou hétérocyclylcarbonyloxy, ou 10 contre un groupe alcanoylthio, aroylthio ou hétérocyclylcarbonylthio. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un oxyde de benzofurazane de la formule ^nérale Y in si ta avec une énamine de la formule" YI obtenu comme intermédiaire à partir d'une cétone de la formule générale 15 0=c-ctt, I 5 HoC-e-0-[CH] -X 2 ii l n o r-, YII dans laquelle r^, x et n ont la même signification que ci-dessus, par traitement avec de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire, 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 20 oxyde un composé de la formule R1. ch2-r'2 C-0-[CH2)n-X' O 111a 25 dans laquelle R1^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou halogéno, R'2 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alcanoyloxy inférieur et X* est un groupe alcoxy inférieur, et n désigne un nombre entier de 2 à 5, 70 44726 2081348 ou un. i-î-mcnoxyde de ce composé. 4. Procédé suivant .la reverdi cation 3, caractérisé en ce qu'on oxyde le 3-:r.éthyl-quiii0xaline-2-C"rb0:cylate de 2-éthoxyéthyic ou le 3-méthyl-l£ou 4"]-0xyd0-quiri0xalirie-2--carb0xylate d1 éthoxyéthyle. 5 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un co:aposé de la formule III; dans laquelle R' ^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur o\i halogéno, 10 ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide avec un composé de la formule H0-|cH2Jn-X' IYa dans laquelle X' est un groupe alcoxy inférieur et n désigne un nombre entier de 2 à 3. 15 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on traite l'acide 3-méthyl-l,4-dicxydo--quinoxaline-l~carboxylique avec 1'ethoxyéthanol. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on traite un coaposé de la formule 2° ' R, \ O t N Va dans laquelle R'-^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inf rieur ou halogéno, avec un composé de la formule 70 44726 25 2081348 R4 ^N-C-CH, Rs 'f 5 H C-Ç-0-[CH0 ] -Y « Via d b 2 n" dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène et R,- représente-un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou et R^. .forment avec l'atome d1 azote un groupe pyrrolidino, pipéridino 5 ou morpholino, X' est un groupe alcoxy inférieur et n désigne un nombre entier de 2 à 5. S. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on traite 1'acétylacétate de 2-éthoxyéthyle en présence de butylamine avec l'oxyde de benzofurazane. 10 9. les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 8. 10. Composés de la formule générale ch2-r2 c-0-[ch] -x . il À, 5 dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, d'halogène, 15 un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, hétérocyclylcarbonyloxy, alcanoylthio inférieur, aroylthio ou hétérocyclylcarbonylthio, R^ un atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, n représente un nom-20 bre entier de 2 à 5, et X représente un groupe alcoxy inférieur, alooylthio inférieur ou un groupe dialcoyle inférieur-amino, dont les groupes alcoyle peuvent être liés, le cas échéant, en incluant un autre nétéroatonie choisi dans la série oxygène, soufre et azote, de manière à former un groupe hétcrocyclique 25 monocyclique saturé à 5 ou à 6 membres, 26 70 44726 2081348 de même que les monoxydes de ces composés, 11. Le 3 - n é t h y L - c u 1 n o xa 1 ir.e - 5- c r b o y 1 ■ j. t e de 2~étho:-:yéthyIe. 12. Conposos de la formule générale V , K-C-CH, R I! 3 "« 5 HC-C-O-[CHj^-X 3 n dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et Rj. représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou et R,- forment avec l'atome d'azote un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, n désigne un nombre entier de 2 à 5, X représente un groupe alcoxy inférieur, alooylthio inférieur ou un groupe dialcoyle inférieur— amino, dont les groupes alcoyle peuvent être liés, le cas échéant en incluant un autre hétéroatome choisi dans la série oxygène, soufre ut azote, de manière à former un groupe hétérocyclique monocyclique saturé à 5 ou à 6 membres. 13» Le 3-butylamino-crotonate d'éthoxyéthyle. 14* Composés de la formule générale 0=C-Ch% | 3 , HpC-Ç-O-rcH] -X ' ' Vl1 ^ li | n ° dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, n représente un nombre entier de 2 à 5» X représente un groupe alcoyle inférieur, alcoylthio inférieur ou un groupe dialcoyle inférieur-amino, dont les groupes alcoyle peuvent être liés, le cas échéant, en incluant un autre hétéro-atome choisi dans la série oxygène, soufre et azote,de manière à former un groupe hétérocyclique monocy-iique saturé à 5 eu à 6 me.-brea* 15• Acétate de 2-éthoxyéthyle. 16. Composés hétérocycliques de la formule générale 2'( 70 44726 '^CHg-Rg c-0-[chj^-x A " H 2081348 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, Rg est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, 5 hétérocyclylcarbonyloxy, alcanoyle inférieur-thio, aroylthio, ou hétérocyclylcarbonylthio, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, n désigne un nombre entier de 2 à 5, et X représente un groupe alcoxy inférieur, alooylthio inférieur ou un groupe dialcoyle inférieur-amino, dont les groupes 10 alcoyle peuvent être liés, le cas échéant, en incluant un autre hétéroatome choisi dans le groupe oxygène, soufre ou azote, de manière à foriaer un groupe hétérocyclique monocyclique saturé à 5 ou à 6 membres. 17. le l,4-dioxyio-3-m3thyi-quinoxaline-2-carbaxylate de 2-éthoxy- 15 éthyle. , , J l'une 18. A titre de médicaments nouveaux, les composés suivant/des revendications 16 et 17. 19. Compositions ayant une action anti-bactérienne caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/ d es revendications 16 20 et 17 ainsi qu'un, véhicule ou support pharmaceutique. 20. Compositions suivant la revendication 19, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 5 à 100 mg de substance active par unité de dosage. 21» Compositions suivant la revendication 20, caractérisées en 25 ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovulesj ampoules etc. 70 44726 2081348 22. Procédé pour la fabrication de pré oaratior. s avant ,-ano action 1 une ant i-bac i. ■?. r à. o raie caractérise en. ce qu'vc^ composé sol on/de s reven-uicat: o:ir- 1C et 17 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquifes, non toxiques, inertes et thérapeu-5 tiquerr.ent compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 1 ' une 25. Utilisation des composés suivant /des revendications 16 et 17 connus agents anti-bactériens.