Brevet FR2100879A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la spiramycine et un procédé pour les préparer. Plus particulièrement, elle concerne des bases de Schiff de la spiramycine et leurs sels, ainsi qu'un procédé d'obtention de ces produits. Ces bases de Schiff de la spiramycine sont représentées par la formule dans laquelle R est un résidu organique, R1 est de l'hydrogène ou un radical -COCH3 ou -COCH2CH3, R2 et R3 représentent un hydrogène ou un radical acyle. L'invention vise également la dibase de Schiff de la spiramycine re présentée par la formule (II) : (ci-apres), dans laquelle R, R1, R2, et R3 sont tels que définis plus haut et R' est un résidu organique tel qu'un groupe hydrocarboné aliphatique, alicyclique ou aromatique ou un groupe hétérocyclique, dans lequel, au moins, un atome dthydrogène des groupes R ou R' peut être remplacé par un radical hydroxy, mercapto, alkoxy, carboxylique, nitro ou amino. On connaît trois types de spiramycine sous les noms de spiramycine I, spiramycine II et spiramycine III. Dans la présente description, le terme spiramycine englobe non seulement ces trois types de spiramycine mais aussi leurs dérives de type ester, comme les mono- et di-acétyl-spiramycines. La spiramycine est un antibiotique "macrolide" du type connu, qui constitue un médicament utile pour des maladies humaines, animales et végétales, ainsi qu'un produit initial pour la production de tels médicaments. Cependant, la spiramycine, dans son acceptation étroite, etest-à-dire les spiramycines I, Il et III, est désavantageuse en ce que, par exemple, elle présente une solubilité médiocre dans l'eau et une stabilité relativement basse lorsqu'on l'utilise comme produit initial. Suivant l'invention, on peut aisément obtenir des bases de Schiff de la spiramycine en modifiant simplement le groupe aldéhyde du cycle "macrolidel' de la spiramycine. La stabilité des bases de Schiff ainsi obtenues est supé- rieure a celle que présentent les spiramycines I, II et III ; de plus, on peut aussi obtenir les sels d'acide de ces bases de Schiff en utilisant un acide minéral ou organique convenable, qui sont rapidement solubles dans l'eau. On a aussi démontré que les propriétés chimiques et physiques de ces bases de Schiff et de leurs sels, sont tout à fait semblables à celles des spira mucines I, II et III si bien qu'ils remplacent avantageusement celles-ci. Enfin, les bases de Schiff de la spiramycine présentent un effet remarquable dans des essais de protection. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la spiramycine et leur procédé de production. On fournit en particulier des bases de Schiff de la spiramycine selon un procédé dans lequel l'on soumet la spiramycine ou son sel, à l'action d'une mono- ou diamine primaire organique de formules R-NH2 ou R'(NH2)2, où R et R' sont des résidus organiques choisis parmi le groupe formé par les groupes hydrocarbonés aliphatique, alicyclique ou aromatique ou un groupe hétérocyclique, dans lequel au moins un atome a'hydrogène dans R ou R' peut être remplace par un groupe hydroxy, mercapto, alcoxy,carboxyl nitro ou amine, ou leurs sels, dans un solvant capable de dissoudre ces divers produits. Il faut remarquer que l'on obtient habituellement la dibase correspondante lorsqu'on utilise une diamine. Cependant, si l'on utilise une plus petite quantité de spiramycine, on peut obtenir la monobase de Schiff à partir d'une diamine. De plus, on doit noter que, même si l'amine a plus de deux groupes amino, l'un ou plusieurs d'entre eux peuvent ne pas donner une polybase de Schiff ainsi qu'on le voit dans le cas de la lysine. Dans le cadre de l'invention, on peut utiliser tout solvant indiqué dans les exemples ou même d'autres solvants organiques capables de dissoudre la spiramycine et l'amine sans exercer d'effet nuisible, et en particulier a) des alcools aliphatiques et alicycliques ayant de 1 à 10 atomes de carbone, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol, l'hexanol, le pentanol, le cyclohexanol; l'octanol et leurs isomères, etc., b) des alcools aromatiques comme l'alcool benzylique, c) un mélange de a) et de b), et d) de l'eau lorsquton utilise un sel d'acide de la spiramycine, et, dans une variante, de l'eau avec une quantité d'acide équivalente à la quantité de spiramycine à utiliser. Des amines primaires avantageuses selon la présente invention sont en particulier méthylamine, thylacine, isopropylamine, méthoxy propylamine, S-mercapto éthylamine, S-hydroxy éthylamine, éthylènediamine, lysine, glucosamine, 4-amino antipyrine, 2-amino-l ,3-dihydroxy-3-p-nitrophényl propane, etc.. La température de réaction est inférieure au point d'ébuLlition du solvant mis en oeuvre et supérieure à OOC et elle est avantageusement comprise entre la température ambiante et 1000C. La durée de réaction peut varier en fonction de diverses conditions comme la température de réaction, le type d'amine mise en oeuvre, etc., mais la réaction est habituellement achevée en 4 heures à 500 C Ainsi que cela est décrit par la suite, lorsque l'on met en oeuvre un acide dans le solvant ou un sel d'acide de l'amine primaire ou dans une variante, un sel d'acide de la spiramycine, pour produire des sels des bases de Schiff, la réaction est achevee plus rapidement, meme à la température ambiante. La réaction est effectuée dans de l'eau ou dans un solvant organique tel que décrit plus haut.Pour produire des bases de Schiff, il est avantageux de dissoudre la spiramycine, ou l'un de ses sels, dans le solvant auquel on ajoute ensuite l'amine ou son sel. On utilise avantageusement une quantité d'amine primaire équivalente à la quantité de spiramycine. Cela revient à dire que, lorsque l'on désire une monobase de Schiff d'une monoamine, on fait réagir une quantité équimolaire de monoamine avec la spiramycine et, lorsqu'on recherche une dibase de Schiff de diamine, on fait réagir une quantité semi-molaire de diamine avec la spiramycine. Il est plus intéressant d'utiliser un léger excès d'amine pour obtenir un bon rendement. Selon un autre aspect de l'invention, on peut aussi introduire un acide minéral ou organique dans le système réactionnel, pour obtenir un sel de la base de Schiff de la spiramycine. Des acides organiques utilisables selon la présente invention sont en particulier des acides ayant de 1 à 10 atomes de carbone comme les acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, oxalique, citrique, malonique, succinique, fumarique, maléique et leurs isomères, etc.. On peut aussi mettre en oeuvre divers acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, etc.. Ces acides peuvent être ajoutes au solvant organique, mais il est aussi possible d'employer un sel d'acide de l'amine primaire ou un sel de la spiramycine, à la place de l'acide et de l'amine ou de la spira mucine. L'amine et acide peuvent être ajoutes au solvant simultanément ou séparément. Dans une variante, on peut remplacer l'amine et l'acide par un sel d'acide de lamine ou de la spiramycine. Il est de plus possible d'ajouter un acide à la base de Schiff qui a déjà été produite pour en obtenir le sel d'acide. Le tableau I suivant indique les résultats obtenus aux essais d'activité antibiotique exercée par les dérivés de la spiramycine, sur quelques microorganismes. Les expériences sont effectuées dans des tusses à essais. Les résultats sont exprimés en concentration minimale pour l'inhibition de la croissance des microorganismes en /ml. TABLEAU I I~ g Concentration minimale dml) antibiotique Réactif pour inhiber le développement de départ - du Streptococcus Staphylococcus faecalis aureus ATCC îos4î- ATCC 6538 P Spirasycine t - 3,125 3,125 Acétylspiramycine| - 12,5 12,5 Spirasycine eH3NH2 3,125 1,563 .. CH3z2 .HCl 12,5 12,5 CH n CH3CH2WH2 3,125 3,725 - CH 3CNH 2 3,125 1,563 CH3 ri CH,O(CH,). 3,125 3,125 - 3,125 SH(CH2)2NH? 12,5 6,25 0H(CH2)2NH2 3,125 - 3,125 n NH2CH2CH2 2 12,5 - 12,5 H2 3,125 3,125 CH3 CH3 0H2 25 25 TABLEAU I (suite) Concentration minimale /ml) Antibiotique Réactif pour inhiber le développement de depart Reactif du Streptococcus Staphvlococc faecalis aureus ATCC 10541 ATCC 6538 P I Spiramycine WH2(CH2)41CECOOH 6,25 3,125 NH2 CH2OH H * O > . HCl 6,25 6a25 I O . HCl 6,25 6,25 Acetyîspiramvcine 3 2 12,5 6,25 L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants et à l'examen des figures jointes, qui représentent différents modes de réalisation de l'invention. Sur ces dessins : la figure 1 représente le spectre d'absorption infrarouge de la base de Schiff de la spiramycine avec la methylamine, obtenu avec une pastille de KBr, de même que tous les spectres IR indiqués dans les figures 1 å 13 incluses es la figure 2 représente le spectre d'absorption infrarouge (IR) du monochlorhydrate de la base de Schiff de la spiramycine avec la méthylamine ; la figure 3 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spiramycine avec l'ethylamine ; la figure 4 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spiramycine avec l'isopropylamine ;; la figure 5 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spiramycine avec la méthoxypropylamine la figure 6 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spiramycine avec la ss-mercaptoéthylamine ; la figure 7 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spiramycine avec la B-hydroxyéthylamine ; la figure 8 représente le spectre d'absorption IR de la dibase de spira mycine avec l'méthylène diamine ;; la figure 9 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spiramycine avec 1' aniline la figure 10 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spirasycine avec la lysine la figure 11 représente le spectre d'absorption IR duiaonochlorhydrate de la base de Schiff de la spiramycine avec la glucosamine la figure 12 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spiramycine avec la 4-amino-antipyrine la figure 13 représente le spectre d'absorption IR de la base de Schiff de la spiramycine avec la 2-amino-1,3-dihydroxy-3-p-nitrophénylpropane. Les spectres RMN à 60 -MHz représentés dans les figures 14 à 16 sont obtenus en milieu CPCl3. La figure 14 représente un spectre RMN à 60 NHz de la base de Schiff de la spiramycine avec la méthylamine; la figure 15 représente un spectre RMN de la base de Schiff de la spira lysine avec la méthoxypropylamine ; la figure 16 représente un spectre RMN de la base de- Schiff de la spira glycine avec la 4-amino-antipyrine. EXEMPLE 1 Synthèse de la base de Schiff de la spiramycine avec la méthylamine. On dissout 4 g de spiramycine (mélange des types I, II et III) dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité de méthylamine vaporisée supérieure à la quantité équimolaire. L'ensemble est chauffé à reflux pendant 4 heures. Ensuite, on chasse par distillation, sous pression réduite, le solvant et l'amine en excès et on recueille 4 g de poudre blanche.On constate que, dans le spectre RMN dans CDCl3, la bande correspondant à l'al déhyde disparait, puis qu'il apparaît de nouvelles bandes correspondant au groupe méthyle de la méthylamine et au groupe méthine de la base de Schiff, aux environs, respectivement, de 3,2 et 7,78 ppm ; on en déduit que l'on a obtenu la base de Schiff recherchee. Le spectre IR du produit effectué sur pastille de KBr est représenté sur la figure 1 et le spectre RMG sur la figure 14. P.F. 125-1270C ; rendement : 4 g. EXEMPLE 2 On procède ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1 si ce n'est que l'on remplace l'alcool éthylique par l'alcool méthylique, ou isopropylique ou par le cyclohexanol. La base de Schiff de la spiramycine avec la méthylamine ainsi obtenue, fournit des spectres RMN et IR similaires à ceux que l'on obtient pour le produit préparé dans l'exemple 1. Rendement : 4 g. EXEMPLE 3 On procède ainsi que décrit dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on remplace l'alcool éthylique par de l'alcool n-butylique, du n-hexanol ou du 2-éthylhexanol. On obtient une base de Schiff de la spiramycine avec la méthylamine ayant des spectres IR et RNN semblables à ceux que l'on obtient dans l'exemple 1. Rendement : 4 g. EXEMPLE 4 Synthèse du monochlorhydrate de la base de Schiff de la spiramycine avec la methylamine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool méthylique et on ajoute une quantité équimolaire de chlorhydrate de méthylamine. Au bout de 10 minutes, on chasse l'alcool ethylique par distillation sous pression réduite et on recueille une poudre blanche soluble dans l'eau. Comme la bande correspondant à l'aldéhyde disparaît dans le spectre RMN du produit dans le tétra deutérométhanol, on en déduit que l'on a bien obtenu le produit recherché. Le spectre IR du produit sur pastille de KBr est représenté sur la figure 2. Rendement : 4 g. EXEMPLE 5 On procède de la façon qui est décrite dans l'exemple 1 et la base obtenue est dissoute dans de l'alcool méthylique, puis additionnée d'une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique. On chasse l'alcool méthylique par distillation sous pression réduite et on recueille une poudre blanche qui présente des propriétés chimiques et physiques semblables à celles du produit préparé dans l'exemple 4. Rendement : 4 g. EXEMPLE 6 Synthèse de la base de Schiff de la spiramycine avec l'éthylamine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on chauffe à reflux pendant 4 heures après addition d'une quantité équimolaire d'éthylamine. On chasse l'alcool éthylique par distillation et recueille une poudre blanche. Le produit est bien la base recherchée, d'après les spectres IR et RMN. Le spectre IR est représenté sur la figure 3. P.F. 134-1370C rendement : 4 g. - EXEMPLE 7 Synthèse de la base de Schiff de la spiramycine avec l'isopropylamine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité équimolaire d'isopropylamine. On traite de la façon qui est décrite dans ltexemple 6 et on recueille une poudre blanche. Le spectre IR de ce produit est représenté sur la figure 4. P.F. 127-1310C ; rendement: 4g. EXEMPLE 8 Synthèse de la base de Sehiff de la spiramycine avec la methoxypropyl- amine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité equimolaire de méthoypropylamine. On procède tel que décrit dans l'exemple 6 et on recueille une poudre blanche. Le spectre IR du produit est représenté sur la figure 5, et son spectre RMN sur la figure 15. P.F. 97-1040C ; rendement : 4 g. EXEMPLE 9 Synthèse de la base de Schiff de la spiramycine avec lass -mercaptoéthylamine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité équimolaire de B ss-mercaptoéthylamine. On procède ainsi que dé- crit dans l'exemple 6 et on recueille une poudre blanche. Le spectre IR de ce produit est représenté sur la figure 6. P.F 128-1340C. Rendement : 4 g. EXEMPLE 10 Synthèse de la base de Schiff de la spiramycine avec la -hydroxyéthyl- amine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité équimolaire de ss 6-hyaroxyéthylamine. On procède ainsi que décrit dans l'exemple 6 et recueille une poudre blanche. Le spectre IR de ce produit est représenté sur la figure 7. P.F. 127-130 C. Rendement : 4 g. EXEMPLE 11 Synthèse de la dibase de Schiff de la spiramycine avec l'éthylènediamine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute un demi-équivalent molaire a'éthylèneaiamine. On procède ainsi que décrit dans l'exemple 6 et on recueille-une poudre blanche. Le spectre PN du produit indique que l'on a bien obtenu la base recherchée. Le spectre IR est représenté sur la figure 8. P.F. 142-146 C. Rendement : 4 g. EXEMPLE 12 Synthèse de la base de Schiff de la spiramycine avec l'aniline. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité équimolaire d'aniline. On procède ainsi que décrit dans l'exemple 6 et recueille une poudre blanche. Le spectre IR du produit est représenté sur la figure 9. P.F. 147-1510C. Rendement : 4 g. EXEMPLE 13 Synthèse de la base de Schiff de la spiramycine avec la lysine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité équimolaire de base libre de lysine. On procède ainsi que décrit dans l'exemple 6 et on recueille une poudre blanche. Le spectre 7R de ce produit est représenté sur la figure 10. P.F. 151-1580C. Rendement: 4 g. EXEMPLE 14 Synthèse du monochlorhydrate de la base de Schiff de la spirasycine avec la gltcosamine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'aLcool éthylique et on ajoute une quantité equimolaire de chlorhydrate de glucosamine. On procède ainsi que décrit dans l'exemple 4 et on recueille une poudre blanche. Le spectre IR de ce produit est représenté dans la figure 11. P.F. 156-1610C. Rendement: 4 g. EXEMPLE 15 Synthèse de la base de Schiff de la spirsmycine avec la 4-amino-anti- pyrine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité équimolaire de 4-amino-antipyrine. On procède tel que décrit dans l'exemple 6 et on recueille une poudre blanche. Le spectre IR de ce produit est représenté dans la figure 12. Le spectre REMIT est représenté sur la figure 16. P.F. 122-1260C. Rendement: 4 g. EXEMPLE 16 Synthèse de la base de Schiff de la spiramycine avec la 2-amino-1,3 dihydroxy-3-p-nitrophénylprop ane. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute une quantité équimolaire de 2-amino-1,3-dihydroxy-3-p-nitrophényl- propane (base de chloramphénicol). On procède tel que décrit dans l'exemple 6 et on recueille une poudre blanche. Le spectre IR de ce produit est repré senté sur la figure 13. Rendement : 4 g. EXEMPLE 17 Synthèse de la base de Schiff de l'acetylspiramycine avec la methyl- amine. On procède ainsi que décrit dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on remplace la spiramycine par l'acétylspiramycine. On obtient une poudre blanche. Les spectres RMN et IR indiquent que l'on a bien préparé le produit recherche. Rendement : 4 g. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés cidessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans que l'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Bases de Schiff de la spiramycine, leurs esters et sels d'acides, caractérisas en ce qu'elles sont représentées par la formule (I) : CH3 09 O ST(CH3)2 (I) CH 3 CH3 H7;CJ\o/ OR3 O H3C OR1 OR2 N(CH3)2 HO où R est un résidu organique, R1 est H, -COCH3 ou -COCH2CH3, R2 et R3 sont respectivement un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 2.- Dibases de Schiff de la spiramycine selon la revendication 1, leurs esters et sels d'acides, caractérisées en ce qu'elles sont représentées par la formule (Il) : OR1 O 30 CH3 HO N(OR39 2 v r OR3 O O CH3G CH3 CH3 3 N(CH3)2 113 CH3 Gi"c0 NÇCH3)2 I CH CH3 CH3 CH O O R3 113 OR, (CH3)2 HO CH3 H3 1 OR2 (CH3)2 3 où R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R' est un résidu organique choisi dans le groupe formé par un groupe hydrocarboné diphatique, alicyclique ou aromatique ou un groupe hétérocyclique, dans lequel au moins un atome d'hydrogène peut être remplacé par un radical hydro xy, mercapto, alcoxy, carboxy, nitro ou amino. 3.- Procédé de préparation de bases et dibases de Schiff selon la revendication 1 ou 2, caraetérisé en ce que l'on fait réagir de la spiramycine ou l'un de ses sels d'acide avec un composé choisi dans le groupe formé par a) des monoamines organiques primaires de formule R-NH2 b) des diamines organiques primaires de formule R'(NH2)2, où R et R' sont des groupes hydrocarbonés aliphatique, alicyclique, ou aromatique ou bien un groupe hétérocyclique, dans lesquels au moins un atome d'hydrogène dans R ou R', peut etre remplacé par un groupe hydroxy, mercapto, alcoxy, carboxylique, nitro ou amino c)leurs sels d'acide ; et d) la lysine dans un solvant capable de dissoudre les réactifs. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé aminé est choisi dans le groupe formé par : méthylamine ; diméthylamine isopropylamine ; méthoxy propylamine ; B-mercapto éthylamine ; -hydroxy- éthylamine ; ethylènediamine ; glucosamine ; 4-asino antipyrine 2-amino-1 ,3-dihydroxy-3-p-nitrophenyl propane et aniline. 5.- Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le sel d'acide est le chlorhydrate. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe formé par : a) un alcool aliphatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, b) un alcool alicyclique de 1 à 10 atomes de carbone et c) un alcool aromatique. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractkrisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe formé par le méthanol, l'ethanol et le propanol, le butanol, l'hexanol, le pentanol, le cyclohexanol, l'octanol et leurs isomères. 8.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est l'alcool benzylique. 9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température située entre 03C et le point d'ébullition du solvant utilisé. 10.- Procédé de production de sels d'acide des bases ou dibases de Schiff obtenues selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir la base de Schift avec au moins un composté choisi dans le groupe formé par des acides organiques ayant de 1 à 10 atomes de carbone et des acides minéraux. 11.- Procédé selon la i'evendication 10, caractérisé en ce que 17acide organique est au moins un élément du groupe formé par les acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, oxalique, citrique, malonique, succinique, fumarique, malique et leurs isomères. 12.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'acide minéral est au moins un elément du groupe formé par les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, bromhydrique, iodhydrique, et nitrique. 13.- Médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués au moins en partie par au moins un composé suivant la revendication 1 ou 2.