Brevet FR2100898A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des nouveaux acides p-cyclo-propylméthylphénylacétiques et leurs dérivés. Elle concerne également leurs applications, notamment comme médicaments. L'invention concerne, de plus, un procédé pour préparer lesdits composés. 5 Plus particulièrement, l'invention concerne des nouveaux acides p-cyclopropylméthylphénylacétiques et leurs dérivés de formule générale (I) suivante : 10 / V- *2 C-X (I) 3 Î1 * dans laquelle -C- est choisi parmi les groupes suivants : -CE^-j -C- ; Halogène OR^ , i - , H H dans lequel R^ est choisi parmi un atome d'hydrogène. 0 un groupe -6- alkyle inférieur et -C-N(RQ)_, dans lequel R est choisi parmi 1V un atome de carbone et un radical alkyle inférieur, -C- , dans lequel R R>N-^R6 est défini comme spécifié ci-dessus; et -i~ , dans lequel R,. et R^ peu vent être identiques ou différents et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, 25 un radical alkyle inférieur, un groupe -Ô-Rg , dans lequel R^ est choisi parmi un radical alkyle inférieur, un groupe -NCRg^ et un groupe alkoxy inférieur, \A et peut représenter dans son ensemble un noyau hétérocyclique; R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et sont chacun choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryl monocyclique-alkyle inférieur, cycloalkyle monocylique, et, considérés ensemble, parmi un groupe alkylidène, aryl monocyclique-alkylidène, notamment un groupe [Oj ; R^ est choisi 35 îfH parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et 71 25762 2 2100898 un groupe trifluorométhyle; X est choisi parmi les groupes suivants : -CN; -C^OR^q, dans lequel R^ est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe "il - . acyle, alkyle inférieur et formamido; C-NC. dans lequel chaque S »; C-N 5 R11 substituant R^ peut être identique ou différent et est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupe formamido, ~l-alkoxy inférieur, -C^COOH et alkyl inférieur-amino-alkyle inférieur, et, les deux 10 groupes R^ considérés ensemble forment un groupe amino; -CHO; ^0-alkyle inférieur -CCT j-Cî^halogène; in atome d'halogkie; -COOH et C00Rj„,dans lequel R^„ alkyle inférieur 15 est choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, aryle monocyclique, aryl mono-cyclique-alkyle inférieur et un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium ou un métal alcalino-terreux, tel que le» calcium ou le magnésium. L'expression "alkyl inférieur" désigne, selon l'invention, des radicaux linéaires et ramifiés ayant au maximum 8 atomes de carbone, par exem- 20 pie, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle et analogues. L'atome d'halogène peut être Br ou Claexcepté dans le cas du groupe -Ci^Halogène, dans lequel ledit atome est choisi parmi Br, Cl et I. 25 L'expression "alkoxy inférieur" désigne, selon l'invention les .radicaux linéaires et ramifiés de structures R0-, dans lequel R comprend l'un quelconque des groupe alkyle inférieur précités. Le groupe "alkanoyle inférieur" a la structure R-C-, dans laquelle R désigne l'un quelconque des groupes alkyle précités. 30 Les groupes"amino" peuvent comprendre des groupes amino non substitué ou des groupes mono- ou di-alkyl inférieur-amino, dans lesquels le radical alkyle inférieur est défini comme spécffé ci-dessus, tels que : amino, méthylamino; éthylamino, isopropylamino, heptylamino, diméthylamino, , diéthylamino, méthylamino, méthylbutylamino, éthyl-isopropylamino et analogues. 35 L'expression "aryle monocyclique", employée selon l'invention désigne les radicaux aryle carbocycliques monocycliques, par exemple, les radicaux phényle et phényle subtitué, comprenant les radicaux suivants : alkyl 71 25762 3 2100898 inférieur-phényle, tels qte tolyle, éthylphényle, butylphényle et analogues; di(alkyl inférieur)phényle, par exemple, diméthylphényle, 3,5-diéthylphényle et analogues; halogénophényle, par exemple, chlorophényle, bromophényle et 2,4,5-trichlorophényle; et nitrophényle. 5 L'expression "cycloalkyle monocyclique™ désigne des radicaux cycliques contenant de 3 à 6 chaînons, par exemple, les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle et cyclohexyle. R,- \/ 6 Comme indique ci-dessus, le groupement y peut former 10 un noyau hétérocyclique. Dans ledit groupement, R^_ et R^ peuvent représenter dans leur ensemble les atomes de carbone (et d'hydrogène) ainsi que les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote qui, avec l'atome d'azote, déjà représenté dans le formule précité dudit groupement, forment un noyau hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chaînons ne contenant pas plus d'un hétéro-atome en plus de l'atome 15 d'azote déjà représenté, mentionné ci-dessus et comprenant au maximum 21 atomes dans son ensemble, à l'exclusion des atomes d'hydrogène. Les noyaux hétérocycli-ques précités peuvent porter 1 à 3 substituants cooprenant des groupes alkoxy inférieur ou alkyle inférieur, définis comme spécifié ci-dessus; des groupes alkanoyle inférieur, définis comme spécifié ci-dessus, tels que : acétyle, propionyle, 20 et analogues; hydroxy-alkyle inférieur, tels que : hydroxyméthyle, 2-hydroxy-éthyle ou analogues; hydroxy-alkoxy inférieur-alkyle inférieur, tels que 2-(2-hydroxyéthoxy)éthyle ou analogues; alkanoyloxy inférieur-alkyle inférieur, tels que 2-heptanoyloxyéthyle; carco-alko inférieur, tels que carbométhoxy, carbéthoxy, carbopropoxy ou analogues; ou 2-(alkanoyloxy inférieur-alkoxy 25 inférieur)-alkyle inférieur, tels que 2~(décanoyloxyéthpxy)éthyle ou analogues. Des noyaux ou radicaux hétérocycliques illustrant la formule R-. - sont les suivants : pipéridino; (alkyl inférieur)-pipéridino Rf 30 (par exemple 2-, 3- ou 4-(alkylinférieur)pipéridino ou 4-(alkyl inférieur)-pipéridino, tel que 2-éthyl-pipéridino ou 4-isopropyl-pipéridino); di(alkyl inférieur)pipéridino (par exemple 2,4-, 2,5- ou 3,5-di(alkyl inférieur)pipéridino, tel que 2,4-diméthyl-pipéridino ou 2,5-di-tert-butyl-pipéridino); (alkoxy inférieur)pipéridino (par exemple 2-méthoxypipéridino ou 3-méthoxy-35 pipéridino); hydroxypipéridino (par exemple 3-hydroxy- ou 4-hydroxypipéridino); aminométhylpipéridino (par exemple 4-amino-méthylpipéridino); pyrrolidino; (alkyl inférieur)pyrrolidino (par exemple 3-méthylpyrrolidino); di(alkji inférieur) 71 25762 4 2100898 pyrrolidino (par exemple 3,4-diméthylpyrrolidino); (alkoxy inférieurpyrrolidino (par exemple 2-méthoxypyrrolidino); morpholino; felkyl inférieur)morpholino, (par exemple 3-méthylmorpholino); di(alkyl inférieur)morpholino, (par exemple 3,5-diméthylmorpholino), (alkoxy inférieur)morpholino (par exemple 2-méthoxymor-5 pholino); thiamorpholino; (alkyl inférieur)thiamorpholino (par exemple 3-méthyl-thiamorpholino); di(alkyl inférieur)thiamorpholino (par exemple 3,5-diméthyl-thiamorpholino; (alkoxy inférieur)thiamorpholino (par exemple 3-méthoxythiamorpholino); pipérazino; (alkyl inférieur)-pipérazino (par exemple N^-méthylpipé-razino); di(alkyl inférieur)pipérazino (par exemple 2,5-diméthyl-pipérazino 10 ou 2j6-diméthylpipérazino); (alkoxy inférieur)-pipérazino (par exemple 2-méthoxy-pipérazino); (hydroxy-alkyl inférieur)-pipérazino (par exemple N^-(2hydroxyéthyl) ■ pipérazino); alkanoyloxy inférieur alkyl inférieur pipérazino (par exemple 4 4 N -(2-heptanoyloxyêthyl)pipêrazino ou N -(2-propionyloxyéthyl)pipérazino); (hydroxy-alkoxy inférieur alkyl inférieur)pipérazino (par exemple (hydroxy- 15 méthoxy-méthyl)pipérazino); (carbo-alkoxy inférieur)pipérazino (par exemple N^-(carbométhoxy-, carbéthoxy- ou carbopropoxy)- pipérazino). Des exemples d'acides p-cyclopropylméthylphénylacétiques substitués selon l'invention comprennent les composes de formules ci-après 1 à 29, sans nullement limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. 20 25 -C00H 30 3 35 C00CH- C00H t"C4H9 71 25762 2100898 6, H„ - f3 Cl \ -COO H -Cl 5 7 10 8 ?2H5 C COOH COOH 15 9 20 10 COOH 25 11 Cl h-/ X H 30 12 35 13 COOH 71 25762 2100898 20 10 21 15 .N. H H S / \ S/ -COOH CH. NH. 22 20 -NHCH2CH2Nt 'C2H5 ^2H5 25 23 / \ CH2 (/ \> CH2"CNHCNH2 30 24 35 25 bNHNH„ h -r.nrm 71 25762 2100898 26. O-CNH h cho C2H5 27 10 m \ -c-cooh h 15 28 20 |ht !nh„ / -cooh h 29 25 ch„ ch2-c-nhcooc2h5 Le procédé de l'invention est fondé essentiellement sur l'utilisation comme substance de départ d'une cyclopropyl-phényl-cétone de formule 30 générale suivante : R, 35 S x- \ l2 ch ii 71 25762 9 2100898 10 dans laquelle R^j et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus, que l'on soumet à une bromation ou une chloration, comme, par exemple, avec du brome ou du chlore moléculaire ou avec un N-(bromo- ou-çhloro)amide, par exemple, le N-(bromo- ou chloro)acétamide ou le N^bromo- ou chloro)-succinimide, dans un solvant inerte, tel que le tétrachlorure de carbone, le benzène ou l'éther de pétrole, sous une exposition à un rayonnement, de préférence, sous lumière ultraviolette, en formant un bromure ou un chlorure de p-cyclopropylcarbonylben-zyle de formule générale suivante : III 15 dans laquelle Z' représente un atome de Br ou Cl. On peut ensuite faire réagir le produit de formule III avec un cyanure, tel que l'acide cyanhydrique ou un cyanure de métal alcalin, par exemple le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium, de préférence, en présence d'un solvant convenable, tel que l'un, quelconque des solvants précités ou de 20 l'alcool aqueux ou encore un solvant aprotique, tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en formant un p-cyclopropylcarbonyl-phénylacétonitrile de formule générale suivante : 25 IV 30 35 dans laquelle R^j R^ et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus. On peut ensuite réduire la fonction cétonique de la structure du composé de formule IV, comme par réaction avec de l'hydrazine et un alcali, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, aux températures élevées comprises dans l'intervalle d'environ 100°C à 200°C, ou avec un diborane en formant un p-cyclopropylméthylphénylacétonitrilé de fomtile générale suivante : -CN 71 25,762 10 2100898 dans laquelle R^, R^ et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus. On peut ensuite hydrolyser les nitriles de formules IV et V en formant l'acide p-cyclopropylcarbonyl- ou -méthyl-phénylacétique de formule générale suivante : 10 dans laquelle 4i VI représente un groupe céto ou méthylène et R0, R et R 15 2 3 4 sont définis comme spécifié ci-dessus. On effectue l'hydrolyse précitée par des voies courantes, par exemple, en traitant ledit nitrile avec un alcali en alcool aqueux. D'une manière différente, on peut tout d'abord hydrolyser le céto-nitrile de formule IV en acide de formule VI, dans laquelle f1 -C- est un groupe céto, et ensuite réduire le composé obtenu en formant l'acide R, de formule VI, dans laquelle le groupe -C- est un groupe méthylène. On peut ensuite estérifier l'acide de formule VI en formant 20 les esters de formule générale suivante : 25 ■C02R12 VII dans laquelle -C- est un groupe céto ou méthylène, R^ est un radical alkyle inférieur, aryle ou aryl-alkyle inférieur, tandis que R2, R^ et R^ sont définis 30 comme spécifié ci-dessus. On effectue, de préférence l'estérification en faisant réagir ledit acide avec un alcool alkylique inférieur, arylique ou aryl-alkylique inférieur, en présence d'un catalyseur déshydratant. D'une manière différente, on peut former l'ester par d'autres modes opératoires courants, tels que la formation de l'halogène d'acide correspondant à l'acide 35 précité par réaction avec un agent halogénant, tel que le chlorure ou le bromure de thionyle ou encore le chlorure d'oxalyle, et réaction avec un dérivé de métal alcalin ou alcalino-terreux dudit alcool, ou la formation 71 25762 11 2100898 du sel de métal alcalin ou alcalino-terreux de l'acide, et réaction avec l'halo-génure d'alkyle inférieur, d'aryle ou d'aryl-alkyle inférieur convenable. On prépare les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux de l'acide de formule VI en faisant réagir ledit acide avec 1'hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux convenable. Un autre mode opératoire pour préparer les acides cyclopropyl-carbonyl- ou méthyl-phënylacétiques de formule VI consiste à faire réagir un halogénure de /-halogéno-butyryle, de préférence à atomes de Cl ou de Br, par exemple, le chlorure de y-chlorobutyryle de formule suivante 10 CH„ ch2 - Cl Cl VIII 15 avec un ester d'acide phénylacétique de formule générale suivante 20 Ç-C°2Ri2 IX 25 dans laquelle R^j R^, R^ et R.^ sont définis comme spécifié ci-dessus, en présence d'au moins un équivalent molaire de chlorure d'aluminium anhydre, selon une acylation de Friedel-Crafts en formant l'ester d'acide p 30 ÇH„ • CH. ch. Halogène C°2Ri2 x dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus. On cyclise ensuite la chaîne propyle dans le composé de formule x 35 par réaction avec une base, telle que le méthoxyde de,sodium, l'hydrure de sodium ou 1'hydroxyde de sodium, dans un solvant organique, tel que le méthanol. en obtenant l'ester de formule VI précitée dans laquelle est un groupe céto, 71 25762 2100898 ayant la formule générale suivante C°2Ri2 XI dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus. On peut ensuite préparer le dérivé cyclopropylméthyle, dans 10 î1 lequel -C- est le groupe méthylène, par réduction avec l'hydrazine et un alcali comme décrit ci-dessus et on peut préparer les acides correspondants à partir des esters par saponification. On peut préparer les substances de départ de formule ii en uti-15 lisant les mêmes réactions que ci-dessus et en faisant réagir l'halogénure de y-halogénobutyryle avec un composé de formule générale suivante 20 \ / R. -C- XI a dans laquelle R2j R^ et R4 sont définis comme spécifié ci-dessus en formant la y-halogéno-phénone de formule générale suivante 25 halogène -CH2 - CH2 - CH2 - -h Xlb 30 dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus et en cyclisant le composé ainsi obtenu en procédant comme indiqué ci-dessus avec obtention de la cyclopropyl-phényl-cétone de formule II. On peut ensuite réduire l'acide de formule VI ou l'ester de formule VII en alcool de formule générale suivante 35 ch2oh XII 71 25762 2100898 dans laquelle i1 i1 -C- est un groupe céto ou méthylène, par réduction avec un agent réducteur convenable, tel que l'hydrure de lithium-aluminium, dans un solvant inerte, tel que l'éther. Comme l'agent réducteur agit de préférence, tout d'abord au site acide ou ester, la fonction cétonique d'un acide ou ester dans lequel - î1 n est un groupe céto est conservée lorsqu'on limite la quantité d'agent réducteur utilisée, à savoir, dans une réaction avec 0,25 équivalent molaire au maximum d'hydrure de lithium-aluminium, D'une manière différente, on peut tout d'abord protéger la fonction céto, comme par exemple, par cétalisa-10 tion, par exemple, par réaction avec l'éthylèneglycol, suivie d'une réduction et de l'élimination consécutive du groupe protecteur cétal par hydrolyse. Les modes opératoires précités permettent de préparer les composés de formule générale I suivante 15 20 : , dans laquelle X est un atome de Br, Cl, un groupe CN, C02H, CI^OH et C02R^2 dans lequel R19 est un radical alkyle inférieur, aryle et aryl-alkyle inférieur. Ï1 25 et -C- est un groupe céto lorsque X est un atome de Br ou de Cl et un groupe céto ou méthylène lorsque X est un groupe CN, C02H, CH20ïï ou CO,^^' •Les autres substituants étant définis comme spécifié ci-dessus. On peut préparer les produits restants de formule I en faisant jj1 30 en outre réagir le groupe céto (-C-) ou le groupe acide carboxylique, ester ou alcool. On peut préparer comme suit les composés de formule I, dans r, t « i-".. laquelle -C- est choici parmi les groupes 35 On fait réagir un acide phényl-acétique de formule générale suivante : 71 25762 14 2100898 _COOH XIII dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus, avec une hydroxylamine de formule HoN0Ro, dans laquelle R_ est un atome d'hydrogène L o o ou un radical alkyle inférieur ou l'un de ses halogéno-hydrates, tels que le 10 chlorhydrate d'hydroxylamine dans le rapport molaire entre l'acide et le composé aminé compris dans l'intervalle d'environ 1 à environ 2 et, de préfé-rencej d'ehvironl à environ 1»1, en présence d'une base telle que la pyridine et d'un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, en formant l'oxime de formule générale suivante : 15 XIV 20 dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus. On effectue l'hydrogénation de ladite oxime dans de l'alcool absolu contenant du gaz chlorhydrique sec, en présence d'un agent réducteut, 25 tel que l'hydrogène, et d'un catalyseur, tel que le palladium sur charbon de bois en obtenant un acide phénylacétique, de formule générale suivante dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus. On peut convertir le composé aminé de formule XV en composé 35 uréido correspondant ayant la formule générale suivante 71 25762 15 2100898 NH NH„ / S î2 -COOH XVa dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus, en faisant réagir ledit composé aminé ou l'un de ses sels avec un cyanate de métal alcalin, tel que le cyanate de potassium. 10 On peut préparer les composés de formule I, dans laquelle l1 r -C- est un groupe -|3- , en traitant un acide p-cyclopropylcarbonylphénylacé-H tique de formule générale suivante 15 20 COOH XVI dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un agent réducteur, tel que le boroliydrure de sodium. On peut préparer les composés de formule I dans laquelle 25 R X est un groupe r, dans lequel R^ est un radical alkyle inférieur, en H traitant l'alcool correspondant avec une base, par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant inerte, tel que le diméthylformamide, en faisant suivre 30 de l'addition d'un halogénure d'alkyle. On obtient l'alkoxy-aeide par saponification de l'ester obtenu. R^ On prépare les composés de formule I, dans laquelle -C-.1 35 9-c-R 1 est un groupe -Ç- , dans lequel R est un radical alkyle inférieur, en faisant réagir l'ester benzylique d'acide (a-cyclopropyl-a-hydroxy-p-tolyl) acétique avec l'halogénure d'acyle approprié dans la pyridine, et en faisant 71 25762 16 2100898 suivre d'une hydrogénolyse catalytique du groupe benzyle. R^ On peut préarer les composés de formule I, dans laquelle -c- Ïalogène _ en traitant un acide (a-cyclopropyl-a-hydroxy-p- 5 tolyl)acétique,Hpréparé comme décrit ci-dessus, ayant la formule générale suivante 10 r _c_ à VL -COOH XVII dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus, avec 15 le chlorure de mésyle (chlorure de méthylsulfonyle) avec une solution de base organique, telle que la pyridine et en traitant le sulfonate ainsi formé avec un halogénure de métal alcalin, tel que le chlorure ou le bromutre de lithium. On peuj: former les composés de formule I, dans laquelle X com- 20 porte des substituants Rc et R, dont l'un seulement ou tous les deux sont - -> o représentés par un radical alkyle inférieur ou qui forment tous deux avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique, en faisant réagir un acide (a-cyclopro-pyl-a-halogéno-p-tolyl)acétique avec l'alkylamine ou l'amine hétérocyclique V , désirée, telle que, par exemple, la morpholine ou la diéthylamine. 25 jjl On peut former les composés de formule I, dans laquelle -C- nhE-or est un groupe -c- , dans lequel R est un radical alkyle inférieur, en traitant une solution basique d'acide (a-amino-a-cyclopropyl-p-tolyl)acétique 30 avec un chloroformiate, tel que le chloroformiate de méthyle. L1 n" naut préparer les composés de formule I, dans laquelle -C-î-nh2 est un groupe -fc- , en traitant un ester benzylique d'acide (a-cyclopropyl- 35 I a-hydroxy-p-tolyl)acétique dans un solvant basique, tel que la pyridine avec le 71 25762 17 2100898 chloroformiate de phényle, et en faisant suivre-ledit traitement d'une hydrogénation et d'un traitement avec l'ammoniac en obtenant le carbamate. On peut préparer les composés de formule I, dans laquelle f1 " 0C-N(R„) -C- est un groupe -Ç , dans lequel Rg est défini comme spécifié H ci-dessus, en faisant réagir l'ester benzylique d'acide (ct-cyclopropyl-a»hydroxy p-tolyl)acétique avec le chloroformiate de phényle dans un solvant basique, tel que la pyridine, en procédant à l'hydrogénolyse catalytique du groupe benzyle 10 et à un traitement avec une aminé appropriée de formule NHCRg^ dans laquelle R„ est défini comme spécifié ci-dessus. R, 8 111 On prépare les composés de formule I, dans laquelle -C- est HN-C-N-(Rg)2 un groupe , dans lequel Rg est défini comme spécifié ci-dessus, 15 en faisant réagir l'ester benzylique d'acide (a-amino-a-cyclopropyl-p-tolyl) acétique avec l'halogénure de carbamoyle approprié, par exemple, le chlorure de diméthylcarbamoyle, dans un solvant basique, tel que la pyridine, en faisant suivre d'une hydrogénolyse du groupe benzyle. |L^ On prépare les composés de formule I, dans laquelle -C- -alkyle est un groupe , en faisant réagir l'ester benzylique d'acide (et-amino-a-cyclopropyl-p-tolyl)acétique avec un halogénure. d'acide, par exemple, le chlorure de propionyle, dans un solvant basique, tel que la pyridine3 et en faisant suivre ledit traitement par une hydrogénolyse du groupe benzyle. 25 On peut convertir les composés de formule I, dans laquelle X est un groupe catbinol, en sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, en faisant réagir l'alcool correspondant avec un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que l'hydroxyde de sodium. On peut préparer, à partir dudit sel, le dérivé acyloxy ou alkoxy de l'alcool (X représente un groupe -CI^OR.^, dans 30 lequel R^q est un groupe acyle ou alkyle inférieur) par réaction avec l'halogénure-R^0 désiré. On prépare le carbamate de formule I, dans laquelle X est un 20 groupe '-CI^O-C-NH2 3 en faisant réagir l'alcool correspondant dans lequel X est 35 un groupe -CH^OH, avec un chloroformiate, par exemple le chloroformiate de phényle, et en faisant suivre ledit traitement par un traitement au moyen d'ammoniac gazeux. 71 25762 18 2100898 On peut préparer les composés de formule I dans laquelle X est un groupe -CI^-halogène, dans lequel l'atome d'halogène'est un atome de Cl, Br .ou I, à partir de l'alcool correspondant, par des modes opératoires courants, comme par réaction dudit alcool avec le chlorure de toluènesulfonyle et traitement du produit réactionnel avec l'halogénure de métal désiré. On peut préparer les composés de formule I, dans laquelle X 0 est un groupe -C-N^ 5 à partir d'un ester d'acide phénylacétique de formule générale suivante : 10 P _C00. 15 20 dans laquelle -C- est un groupe céto ou méthylène et les autres substituants sont définis comme spécifié ci-dessus, par traitement avec l'ammoniac. On prépare les composés de formule I, dans laquelle X comporte deux radicaux R-qj dont l'un seulement ou tous deux peuvent représenter un radical alkyle inférieur ou alkyl inférieur-amino-alkyle inférieur, en faisant réagir un dérivé réactif de l'acide correspondant, dans lequel X est un groupe -CO2H, par exemple, l'halogénure d'acide ou l'anhydride mixte dudit acide, avec une alkyl inférieur-amine ou une alkyl inférieur-amino-alkyl infé-25 rieur-amine appropriée comme, par exemple, la diéthylamine ou la diéthylamino-éthylamine. On prépare les composés de formule I, dans laquelle X est un groupe -l-NHC^CO^, en traitant l'ester de 2,4,5-trichIorophényle corres-30 pondant avec une solution de glycine dans l'eau, le dioxanne et une base, telle que l'hydroxyde de sodium en maintenant le pR à environ 10. On peut préparer les composés de formule I, dans laquelle X comporte un radical formé par uni groupe amino ou amino alkyl-substitué, à savoir que X est un groupement 35 0 4. 71 25762 19 2100898 dans lequel R" et R'" représentent chacun un atome de H ou un radical alkyle inférieur, en faisant réagir l'ester d'acide (a-cyclopropyl-p-tolyl)acétique correspondant avec 1'hydrazine ou avec une hydrazine alkyl-substituée dans un solvant tel que le méthanol. 5 On peut préparer les dérivés d'urée de formule I, dans laquelle O O Il H , X est un groupement -C-NH-C-NI^, en traitant un dérivé réactif d'un compose de formule I, dans laquelle X = C^H, par exemple l'halogénure d'acide avec l'isocyanate d'argent et en faisant suivre ledit traitement d'une addition de 10 carbonate d1 ammonium. On peut préparer les composés de formule I, dans laquelle X s 1 est un groupement -C-NH-C-O-alkyle inférieur, en faisant réagir un dérive réactif d'un composé de formule I, dans laquelleX=C02H, par exemple l'halo-15 génure d'acide, avec l'isocyanate d'argent, en faisant suivre ledit traitement dhine réaction avec l'alcool approprié. On prépare les composés de formule I, dans laquelle X est un groupe aldéhyde de formule -CH=0, en traitant l'halogénure d'acide correspondant, formé, par exemple, en faisant réagir l'acide correspondant avec le chlorure 20 d'oxalyle, avec 11éthylène-mine , en formant la N-acylaziridine, et en faisant suivre ledit traitement par une réaction avec l'hydrure de lithium-aluminium. On peut préparer le di-alkyl indérieur-acétal dudit composé à groupe aldéhyde en faisant réagir l'aldéhyde avec l'alcool alkylique inférieur approprié, de préférence, en présence d'un catalyseur, tel que l'acide p-toluènesulfonique. 25 Les modes opératoires précités permettent d'obtenir des com posés de formule I dans laquelle les groupes R^ et R^ peuyent être identiques ou différents et peuvent représenter chacun un atome d"hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryl monocyclique-alkyl- inférieur, cycloalkyle monocyclique, ou peuvent former, considérés ensemble,un groupe alkylidène ou aryl-monocycli-30 que-alkylilne. Il est quelquefois souhaitable de préparer un produit de formule I, dans laquelle soit R^ ou R^ soit les deux groupes précités représentent un atome d'hydrogène, et de substituer audit atome d'hydrogène, dans un stade ultérieur au cours du procédé, un ou deux radicaux hydrocarbure du groupe précité compris dans la définition de R et Rn. 2 3 35 On peut convenablement effectuer ladite substitution au stade de l'ester dans le procédé en faisant réagir un ester de formule générale suivante : 71 25762 2100898 fî1 dans laquelle R^, R et sont définis comme spécifié ci-dessus et -C-est un groupe céto ou méthylène, avec l'hydrure ou l'amidure de sodium en substituant ainsi un atome de sodium à l'atome d'hydrogène en a, et en faisant 10 réagir ensuite le composé obtenu avec un halcgâfire de formule R'^Zj dans laquelle R'^ est un radical hydrocarbure du groupe défini ci-dessus à propos de R2 et Z est un atome de chlore, de brome ou d'iode. Lorsque R^ dans l'ester précité est un atome d'hydrogène et que l'on désire également substituer ladite position par un radical hydrocarbure 15 défini comme spécifié ci-dessus, par exemple, R^» on Peut faire réagir l'ester avec deux équivalents d'hydrure ou d'amidure de sodium en formant l'intermédiaire a,a-di-sodium-substitué qui, par réaction avec deux équivalents de composé de formule R^Zj fournit un produit a,a-di-R'-substitué, dans lequel les deux groupes R'^ sont identiques. 20 D'une manière différente, lorsque R^ de l'ester de départ est un atome d'hydrogène et que l'on désire préparer un produit dans lequel les radicaux hydrocarbure otjOi-di-R^-substitué sont différents, on doit effectuer la réaction en deux stades, en formant d'abord un intermédiaire mono-a-sodium-substitué et en introduisant le groupe R'^ désiré, puis en faisant alors 25 réagir de nouveau le produit obtenu avec l'hydrure ou l'amidure de sodium et en introduisant un second groupe R'^ différent du premier dèsdits groupes. On effectue ladite réaction dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le 1,2-diméthoxyéthane ou encore dans l'ammoniac liquide. On transforme les acides phénylacétiques substitués de formule I 30 en sels de bases organiques, par exemple d'alfcylamines, telles que la méthylamine, 1'éthylamine, 1'isopropylamine, la glucamine, la diméthylamine et analogues, les aminés hétérocycliques,telles que la pipéridine, la morpholine et analogues, et en sels de bases minérales, par exemple, l'hydroxyde d'ammonium, les hydroxydes" de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium 35 et analogues, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium et analogues, les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium i 71 25762 2100898 et analogues. On peut utiliser lesdits sels basiques dans la préparation et l'isolement des produits de l'invention. Lorsqu'on obtient un produit sous'• la forme du sel basique, on peut le transformer en composé sous la forme acide par neutralisation avec un acide, par exemple un acide minéral, tel que l'acide 5 chlorhydrique, ou un acide organique, tel que l'acide citrique. On peut ensuite former d'autres sels basiques par réaction avec la base organique ou minérale appropriée. Les composés de l'invention représentés par la formule générale I précitée, sont utiles notamment comme agents anti-inflammatoires et ils sont 10 efficaces dans la prévention et 1'inhibition de la formation des tissus granu-lomateux chez l'homme et les animaux, par exemple, d'une manière similaire à celle de 1'indométhacine. On peut utiliser lesdits composés pour diminuer le gonflement, la sensibilité à la pression, la douleur et la raideur des articulations chez l'homme et les mammifères, par exemple, dans les états tels 15 que le rhumatisme articulaire. On peut transformer un composé de formule I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables répondant à la définition précitée, en formes d'administration par voie orale, en. adoptant les modes opératoires pharmaceutiques courants, par exemple, des formes tellès des comprimés, capsules, élixirs ou poudres destinés à l'administration du composé 20 actif à raison d'environ 100 mg à 2 g par jour, de préférence 100 mg à 1 g par jour divisés en 2 à 4 doses. Par exemple, une dose d'environ 150 mg/kg de poids du corps/jour est efficace pour diminuer l'enflure de la patte chez le rat. . On peut également employer les composés de l'invention comme 25 agents de protection contre la lumière solaire, notamment en cosmétologie. Par ailleurs, on peut employer les acides phénylacétiques de.1'invention comme intermédiaires dans la préparation de dérivés substitués dë la pénicilline. 71 25762 22 2100898 Les exemples suivants illustrent l'invention avec plus de détails sans toutefois la limitèr dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 Bromure de p-cyclopropylcarbonylbenzyle 5 A une solution de 16g (0,1 mole) de p-tolyl-cyclopropylcétone dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 17,8g (0,1 mole) de N-bromosucci-nimide et on chauffe le mélange à la température de reflux. En chauffant et en agitant, on expose la suspension à un rayonnement pendant une heure lorsque la plupart des réactifs se dissolvent et que la solution devient pratiquement 10 incolore. On refroidit ensuite le mélange à 0°C et on élimine par filtration le succinimide insoluble qui se sépare puis on le lave deux fois avec un faible volume de tétrachlorure de carbone froid. On lave le filtrat et les liqueurs de lavage réunis aved une solution froide d'hydroxyde de sodium normale, puis avec de l'eau et on les sèche sur du chlorure de calcium anhydre. Après avoir 15 retiré l'agent dessiccatif, on évapore le solvant sous vide et le résidu obtenu se solidifie. On le cristallise à partir d'hexane, avec unpt.F de 69-71°C. EXEMPLE 2 p-Cyclopropylcarbonylphénylacétonitrile On ajoute goutte à goutte une solution de 4,8g (0,02 mole) 20 de bromure de p-cyclopropylcarbonylbenzyle dans de l'alcool à une solution au reflux de 3g de cyanure de potassium dans 25 ml d'éthanol à 80%. Après l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On chasse ensuite l'alcool par évapo-ration et on dissout le réadu dans l'eau. On extrait la solution aqueuse de teinte sombre avec 5 fractions de 25 ml d'éther et on lave successivement les extraits 25 éthériques réunis avec une solution de bicarbonate de potassium à 10% et, ensuite, avec de l'eau. Après séchage sur du chlorure de calcium, on évapore le solvant et on extrait le résidu solide avec l'hexane bouillant. A partir de la solution d'hexane, on obtient au refroidissement le pre-duit ayant rnpt.F. de 85-87°C. On peut recristalliser ledit produit à partir d'alcool. 30 EXEMPLE_3 Acide p-cyclopropylcarbonylphénylacétique A 8ml d'un mélange de 4g d'hydroxyde de potassium solide (à 85%), 4 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, on ajoute 1,0g de p-cycloprdpylcarbonylphénylacé-tonitrile et on chauffe le mélange au reflux en l'agitant dans une atmosphère 35 d'azote pendant 3 h. On chasse ensuite l'alcool par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et, ensuite, on l'extrait avec de l'éther. On traite la solution aqueuse avec une faible quantité de charbon de bois et on la filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide citrique et on filtre le produit 71 25762 23 2100898 insoluble qu'on lave avec de l'eau. On cristallise ledit produit à partir d'hexane et il présente in pt.F. de 110-113°C. EXEMPLE_4 Acide p-cyclopropylméthylphénylacétique 5 On soumet le céto-acide de l'exemple 3 (205 mg, 1 millimole) 2,4 miHimoles d'hydrate d'hydrazine à 85% et 2,4 millimoles d'hydroxyde de potassium à 85% dissous dans 2ml de diéthylèneglycol, à un chauffage dans une atmosphère d'azote, en agitant, dans un bain d'huile à 120°C pendant une heure. On branche ensuite le réfrigérant pour la distillation et on élève graduelle-10 ment la température à 200°C. Après une heure et demie à 200°C, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dilue avec de l'eau. On clarifie la solution aqueuse avec une petite quantité de charbon de bois et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique IN. On filtre le produit insoluble et on le lave avec de l'eau. Il se sublime sous vide à 15 70-80°C j>t.F. 85- 86°C. EXEMPLE 5 Acide ( 0^-cyclopropyl- On porte au reflux pendant 20 h un mélange de 10g d'acide p-cyclopropylcârbonylphénylacétique, 26,7 g de borohydrure de sodium, 500 îjil 20 de tétrahydrofurane, .65 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5% et 65ml d'eau. On ajoute une quantité d'eau supplémentaire et on maintient le reflux pendant une demi-heure. On élimine sous vide le tétrahydrofurane et on extrait le mélange aqueux avec du chloroforme. On acidifie ensuite le mélange aqueux avec HG1 IN et on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On réunit 25 les extraits et on les sèche sur du chlorure de calcium anhydre. Par élimination de l'agent dessiccatif et concentration sous vide, on obtient un résidu visqueux que l'on peut cristalliser à partir d'alcool en obtenant l'hydroxy-acide. EXEMPLE_6 30 Acide &-cyclopropyl-ç)v-méthoxy-p-tolyl) acétique On soumet un mélange de 5,2g (0,025 mole) d'acide W-cyclopropyl-OH-hydroxy-p-tolyl)acétique et 2g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20ml d'eau à un refroidissement dans un bain de glace et de sel en dessous de 10°C. On y ajoute ensuite, en agitant, 3,2g (2,5 ml, 0,025 mole) de sulfate dimé-35 thylique. Ladite addition exige environ une heure et l'on ne retire pas le bain de refroidissement avant que l'addition ne soit complète. On chauffe ensuite le mélange sur un bain de vapeur pendant 4 heures. On refroidit le 71 25762 2100898 24 mélange et on l'extrait avec 2 fractions de 25 ml de benzène. On lave deux fois les extraits benzéniques réunis avec 10 ml d'eau et on les sèche sur du chlorure de calcium. On chasse le solvant par distillation et on ajoute le résidu, à savoir l'ester méthylique du composé irçéttoxylé de départ, à une solution chaude 5 de 2,2g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures lorsqu'on obtient une solution homogène claire. En refroidissant, on acidifie avec précaution le mélange au rouge Congo (pH 3) en utilisant de l'acide citrique et on obtient l'acide libre. On cristallise ledit acide à partir d'éthanol. 10 EXEMPLE 7 Acide (0(-cyclopropyl-0(-carbainoyloxy-p— tolyl) acétique On ajoute une solution d'acide (ot-cyclopropyl-$(-hydroxy-p-tolyl) acétique (4,14 g, 20 millimoles) en éther au 3-benzyl-l-p-tolyl-triazène et on maintient la solution à 25°C jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse, soit 15 pendant environ 12 h. On lave la solution avec un acide dilué et une base diluée, on la sèche et on l'évaporé ensuite en obtenant le ^-cyclopropyl-o(-hydroxy-p-tolyl)acétate de benzyle.On dissout ledit ester dans 10 ml de pyridine sèche et, en refroidissant et en agitant,on y ajoute lentement 3,5g (20 millimoles) de chloroformiate de phényle. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h 20 à la température ambiante et, ensuite, on le décompose par addition de 25 ml d'eau froide. On extrait plusieurs fois ledit mélange avec de l'éther et on lave les extraits réunis successivement avec 40 ml d'un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique (en deux fractions égales), 40 ml d'eau (.en deux fractions) et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite l'extrait avec 25 du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on effectue 1'hydrogénolyse du groupe benzyle en utilisant 0,5g de palladium à 5% sur charbon de bois comme catalyseur avec de l'hydrogène .sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'acétate 30 d'éthyle et on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 40 ml d'éther sec. On ajoute ladite solution éthérique de carbonate mixte, en agitant, à un volume égal d'ammoniac liquide. On agite le mélange à la température de reflux (réfrigérant à carbo-glace) pendant 6-8 h et on le laisse 35 ensuite s'évaporer pendant une nuit. On y ajoute de l'éther et de l'eau et, après avoir soigneusement acidifié la couche aqueuse, on sépare la couche éthérique et on la lave successivement avec 40 ml d'eau (en deux fractions) et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On concentre la solu 71 25762 25 2100898 tion éthérique séchée jusqu'à faible volume et on cristallise le carbamate, défini dans le titre dudit exemple, par l'addition d'éther de pétrole. On purifie le carbamate par r-ecristàllisation à partir d'éther isopropylique et d'alcool. EXEMPLE 8 5 Acide (o(-cyclopropyl-0(-acétôxy-p-tolyl) acétique Dans un ballon mis en place pour effectuer une distillation, on place 15g (0,07 mole) d'acide (oUcyclopropyl-C(-hydroxy-p-tolyl)acétique et 15g (14 ml, 0,19 mole) de chlorure d'acétyle. Une réaction se déclenche sans que l'on n'applique de chaleur. Dès qu'on obtient une solution claire, on chauffe 10 le ballon au bain de vapeur et on élimine le chlorure d'acétyle en excès par évaporation. On chasse les traces de chlorure d'acétyle sous vide et l'acide acétylé cristallise au repos. On le purifie par recristallisation à partir d'éthanol. EXEMPLE 9 15 Acide (o(-cvclopropyl-oé-bromo-p-tolyl)acétique On traite un mélange de 60 ml de diméthylfbrmamide, 25 g de triéthy-lamine et 20g d'acide (ot-cyclopropyl-cX-hydroxy-p-tolyl)acétique) avec 15 g de chlorure de méthylsulfonyle (chlorure de mésyle) ajoutés en petites fractions en agitant pendant une durée d'une demi-heure. On chauffe ensuite le mélange 20 sur un bain de vapeur pendant 6 h, on le refroidit et on le dilue avec 200ml d'eau puis on l'acidifie. Oh'élimine le produit par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On cristallise ensuite ledit produit à partir d'eau chaude. Lorsqu'on le chauffe dans la méthyléthylcétone sèche avec du bromure de lithium à l'abri de l'humidité, le composé mésylé fournit l'acide (ei-cyclopro-25 pyl-Ot-hydroxy-p-tolyl)acétique sirupeux incolore. EXEMPLE_10 • Oxime de l'acide p-cyclopropylcarbonylphénylacétique On prépare 1'oxime de l'acide p-cyclopropylcarbonylphénylacétique 'en chauffant des quantités égales de chlorhydrate d'hydroxylamine et de l'acide 30 précité dans un mélange de pyridine et d'alcool (1:1) pendant une nuit sur un bain de vapeur. On élimine les solvants sous pression réduite et on traite le résidu avec de l'eau glacée, l'oxyme se séparant alors. EXEMPLE_11 Méthoxime de l'acide p-cyclopropylcarbonylphénylacétique 35 En remplaçant 1'hydroxylamine par la méthoxylamine dans l'exemple 10 précité, mais en employant les mêmes conditions que dans ledit exemple 10, on obtient la méthoxime dé l'acide p'-cyclopropylcarbonylphénylacétique. 71 25762 26 >2100898 EXEMPLE 12 ' - ' - Acide (c(-amlno-ot-cyclopropyl-p-tolyl)acétique' On dissout 1'oxime d'acide p-cyclôpropylcarbonylphénylacétique (22 g, 0,1 mole) dans 200 ml d'alcool absolu contenant 0,25 mole de gaz chlo-5 rhydrique sec. On effectue une hydrogénation avec 2,0 g de palladium à 571. sur charbon de bois sous une pression d'environ 13,6 kg, à la température ambiante. On filtre le mélange pour éliminer le catalyseur et on concentre le filtrat à faible volume puis on le dilue avec de l'éther sec, le produit se séparant alo EXEMPLE 13 10 Acide fa-cyclopropyl-c(-méthylamino-p-tolyl)acétique Dans un flacon tenant la pression, on place 20 g (0,1 mole) d'acide (c* -amino-Ot-cyclopropyl-p-tolyl)acétique et 14 g (7 ml, 0,1 mole) d'iodure de méthyfe dans 50 ml de tétrahydrofurane. On ferme le flacon d'une manière étanche et on le laisse ensuite reposer pendant 24 h dans un bain-15 marie à 40°C. On brise la masse cristalline et on libère 1'aminé en secouant la masse ainsi fractionnée avec une quantité équivalente d'une solution IN de carbonate de potassium et de l'éther. On lave la solution éthérique avec de l'eau , on la sèche on évapore le solvant et on obtient le N-alkyl-amino-acide. EXEMPLE 14 20 Acide (jjl-cyclopropyl-cif-uréido-p-tolyl) acétique On dissout le chlorhydrate de l'acide . EXEMPLE 15 Acide ( Dans un ballon muni d'un agitateur, on place 20 g (0,1 mole d'acide (c(-amino-Cf-cyclopropyl-p-tolyl)acétique et 50 ml d'eau. On agite vigou-30 reusement le mélange jusqu'à ce que l'acide soit complètement' dissous et l'on ajoute alors 22g (0,2 mole) d'anhydride acétique à 95% en une seule portion. On poursuit l'agitation vigoureuse pendant 15 à 20 mn, la solution devenant chaude pendant ce temps et le produit commençant à cristalliser. On refroidit la solution pendant une nuit pour effectuer la cristallisation complète. On 35 recueille le précipité, on le lave avec de l'eau froide et on lè sèche. EXEMPLE 16 Acide (y-carbométhoxyamino-e(-cvclopropyl-p-tolyl)acétique A une solution, de 20,5 g (0,1 mole) d'acide (0(-amino-c(-cyclopropyl-p-tolyl)acétique dans une solution d'hydroxyde de sodium 2N amenée à pH 10,2 COPV 71 25762 2100898 27 par réglage au moyen d'un régulateur de pH, on ajoute 14,3'g de chloroformiate de méhyle en refroidissant et en agitant. On maintient le pH par régulation automatique à 10-11. Après l'addition, on agite le mélange pendant une heure et, ensuite, on l'amène soigneusement à pH 5 lorsque le produit se sépare. On filtre 5 ledit produit, on le lave avec de l'eau et on le cristallise à partir d'alcool. EXEMPLE 17 Acide (oC-cyclopropyl-of-N-morpholino-p-tolyl) acétique On chauffe un mélange de 30 ml de morpholine et 31 g d'acide (Bf-cyclo-propyl-ct-bromo-p-tolyl)acétique dans 100 ml de diméthylformamide sur un bain 10 de vapeur pendant 3 h. On refroidit le mélange et on le dilue avec 500 ml d'eau, puis on l'acidifie à pH 5,5 et on l'extrait 4 fois avec des fractions de 50 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis avec de l'eau, on les sèche et, ensuite, on les évapore . On cristallise l'huile résiduelle à partir d'éthanol. 15 EXEMPLE_18 Acide 2-(e(-cvclopropyl-p-tolyl)propionique On ajoute une solution de 10 g de (cf-cyclopropyl-p-tolyl)-acétate de méthyle, dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane, à une suspension agitée de 1,1g de NaH dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane en refroidissant pour maintenir la templ-20 réture de la solution à une valeur inférieure à 30°C. A ladite solution, refroidie dans un bain de glace et d'eau,on ajoute une solution de 6,4g d'iodure de méthyle dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane pendant 3 h. Après une agitation supplémentaire, on concentre la solution sous vide. On porte le résidu au reflux^dans 100 ml ^d'une solution préparée à partir de 30 g de K0H, 30 ml d'eau et 150 ml d'éthanol, 25 pendant 4 h. On élimine l'éthanol sous vide et on extrait la couche aqueuse avec 75 ml de chloroforme. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydriq ue IN et on 1'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On sèche la fraction organique sur du chlorure de calcium anhydre , on la filtre et on la concentre sous vide. Par cristallisation du résidu à partir d'hexane, on obtient 30 le produit. EXEMPLE_19 Acide (ot-cyclopropyl-p-tolyl)cyclopropylacétique On ajoute une solution-de 20 g d'acide (c(-cyclopropyl-p-tolyl)acéti-que dans 200ml de 1,2-diméthoxyéthane à une suspension agitée de 2,5g d'hydrure 35 de sodium dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane, pendant une demi-heure. On refroidit le ballon contenant la solution selon les besoins pour maintenir la température de la solution à une valeur inférieure à 30°C. On refroidit ladite solu-. tion de l'anion dans un bain de glace-et d'eau et on l'agite vigoureusement en COPY 71 25762 28 2100898 y ajoutant pendant 4 h une solution de 12,7g de bromure de cyclopropyle dans 100ml de 1,2-diméthoxyéthane. On poursuit l'agitation pendant 1 heure après l'addition. On concentre la solution jusqu'à un volume minimal et on la verse dans 100 ml d'une solution de carbonate de sodium à 40% froide et on l'extrait avec de l'éther. 5 On acidifie soigneusement la fraction aqueuse avec HC1 IN et on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on les sèche sur du chlorure de calcium anhydre. Par élimination de l'agent dessiccatif et concentration sous vide, on obtient une substance solide que l'on peut cristalliser à partir d'hexane en obtenant le composé indiqué dans le titre. 10 EXEMPLE 20 Acide 2-(0(-cyclopropyl-p-tolyl)-3-phénylacrylique On refroidit un mélange de 3,5g d'acide (rt-cyclopropyl-p-tolyl) acétique, 20 ml de benzaldéhyde et 2,5 ml de triéthylamine et on y ajoute 6,6 ml. d'anhydride acétique, on agite l'ensemble pendant 1/2 heure, puis on le chauffe 15 à 70°C et, ensuite, à 100°C pendant 1/2 heure et on le maintient à ladite température pendant 6 h. On dilue le mélange avec 10 ml de benzène, puis on l'extrait 4 fois avec 15 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10%. On acidifie les extraits réunis avec de l'acide chlorhydrique et on recueille le produit que l'on recristallise à partir d'éthanol. 20 EXEMPLE_21 Acide 2-(o(-cyclopropyl-p-tolvl)-3-phénvlpropionique On soumet à une hydrogénation à la température ambiante une solution de 3g d'acide 2-( EXEMPLE 22 Acide"- -qyclopropyl-p-(3-chloro)-tolyl/acétique A une solution de 27 ml (0,3 mole) de chlorure de cyclopropane-30 carbonyle et 35 ml (35g, 0,3 mole) de m-chlorotoluène, dissous dans 200ml de sulfure de carbone, on ajoute, par portions,43g (0,32 mole) de chlorure d'aluminium anhydre, en agitant et en maintenant une température comprise entre 15-25°C. On règle le refroidissement et l'addition de manière à maintenir une réaction vigoureuse pendant l'addition. L'addition exige 20-30 mn et on laisse ensuite 35 la réaction se dérouler à la température ambiante pendant une heure et demie supplémentaire. On verse ensuite le mélange dans 600 g de glace et on le dilue avec 200 ml de toluène. On sépare la couche organique et on la lave 4 fois avec 25 ml d'eau, puis on la sèche sur du chlorure de calcium anhydre. On élimine COPY 71 25762 2100898 29 l'agent dessiccatif et on évapore le solvant. On chromatographie le mélange d'isomères en utilisant des plaques de silice et on sépare la 3-chlorotolyl-cyclopropylcétone par élution avec du méthanol. On brome l'isomère précité comme à l'exemple 1, en utilisant le 5 N-bromosuccinimide et en obtenant le bromure de 3-chloro-4-(cyclopropylcarbonyl)-benzyle. On convertit ledit bromure de benzyle en nitrile en utilisant les condition indiquées à l'exemple 2. On hydrolyse et on réduit ledit nitrile comme aux exemples 3 et 4 en obtenant l'acide _^3(-cyclopropyl-p-C3-chloro)-tolyl/acétique. EXEMPLE_23 10 Acide -cyclopropyl-p-(3-méthoxy)-tolyl/acétique En employant la même suite de réactions et de conditions que- celle de l'exemple 22, mais en utilisant toutefois comme substance de départ le m-méthoj toluène, on obtient l'acide Jpf-cyclopropyl-p-(3-méthoxy)-tolyl/acétique EXEMPLE 24 15 Acide _^f-cyclopropyl-p-(3-hydroxy)-tolyl/acétique Dans l'exemple 23 précité, par addition d'une quantité supplémentaire (15g) de chlorure d'aluminium anhydre au mélange réactionnel à la fin de la réaction initiale, ainsi qu'on peut l'observer par l'arrêt du dégagement vigoureux de gaz, et, ensuite, par chauffage du mélange au reflux pendant 4 h, on effectue 20 une déméthylation et, à partir de 1'hydroxy-cétone, on obtient, en suivant la série restante de réactions indiquées en détail dans l'exemple 22, l'acide &-cyclopropyl-p-(3-hydroxy)-tolyl/acétique. EXEMPLE_25 Acide M-cyclopropyl-p-(3-trifluorométhyl)-tolyl/acétique 25 En suivant la série de réaction précitée, comme à l'exemple 22 mais en partant du m-trifluorométhyl-toluène, on obtient l'acide _/b(-cyclopropyl-p-(3-tr ifluor ométhy1)-toly1/acét ique. EXEMPLE 26 Acide È( -cyclopropyl-p-(3-acétoxy)-tolyl/acétique 30 On chauffe sur un bain de vapeur pendant une demi-heure, un mélange d'acide /a(-cyclopropyl-p-(3-hydroxy — tolyl/acétique, préparé selon l'exemple 24, avec une quantité équivalente de chlorure d'acétyle et de triéthylamine dissoute dans 10 fois son volume de benzène. On refroidit le mélange, on le dilue avec du benzène et on le lave avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium 35 anhydre, on évapore le solvant et on cristallise le produit à partir d'alcool. COPY 71 25762 30 2100898 EXEMPLE 27 • Acide _^(-cyclopropyl-p-(3-tert-butyl)tolyl/acétique En utilisant la suite réactionnelle selon l'exemple 21, mais en partant du m-tert-butyl-toluène, on obtient l'acide jpt -cyclopropyl-p-(3-tert-butyl) tolyl/acétique. EXEMPLE 28 p-Cyclopropylcarbonylphénylacétate d'éthyle A une solution de 65g de phénylacétate d'éthyle et 74g de chlorure de % -chlorobutyryle dans 250 ml de sulfure de carbone, refroidie à 0°C, on ajoute par portions, en agitant, 120g de chlorure d'aluminium anhydre pendant 40 mn. On laisse la température du mélange s'élever à 12°C en observant alors un dégagement évident de gaz chlorhydrique. On maintient la température entre 12-20°C pendant 4 h ou jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 1kg de glace et 250 ml de benzène. On élimine la couche de benzène et on extrait la couche aqueuse par addition de 250 ml de benzène. On lave les extraits benzéniques réunis 4 fois avec des portions de 50 ml d'eau, on les sèche et on évapore le solvant. On dissout le mélange réactionnel qui montre, par chromatographie sur couche mince, la présence de deux constituants, à savoir le produit et la substance de départ, dans 150 ml de méthanol contenant 34g d'hydroxyde de potassium solide et on secoue le mélange pendant 1/2 heure à la température ambiante. On élimine par filtration la substance insoluble et ot concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans 500 ml d'éther et on lave ladite solution avec 25 ml d'eau , puis on la sèche et on évapore le solvai On dissout le résidu dans un faible volume d'éthanol et on le place sur une colonne préparative de gel de silice, puis, en utilisant un système de solvants formé de méthanol saturé dans l'hexane, on sépare le produit à partir de la substance de départ se déplaçant plus rapidement, présente dans le mélange. On élue ledit produit à partir de la colonne avec du méthanol et on l'obtient à partir de l'éluat par évaporation. Par saponification dudit ester par chauffage avec de l'hydroxyde de sodium 2N, suivie d'une acidification, on obtient l'acide p-cyclopropylcarbonyl-phénylacétique, F. 110-112°C. EXEMPLE_29 (p(-Cyclopropyl-p-tolyl)acétate de méthyle A une solution de 5g d'acide (oi-cyclopropyl-p-tolyl)acétique dans 150 ml d'éther, on ajoute une solution éthérique de diazométhane jusqu'à la persistance de la couleur jaune dudit composé mentionné en dernier lieu. On COPV ,71 25762 31 2100898 détruit le diazométhane en excès par addition d'une faible quantité d'acide acétique glacial. On élimine le solvant sous vide et on recueille le produit par distillation sous vide à 103°C/0,25 mm de Hg. EXEMPLE 30 5 (0t-Cyclopropyl-p-tolyl)acétate de 2,4,5-trichlorophényle A une solution de 3,5g d'acide (O(-cyclopropyl-p-tolyl)acétique dans 30 ml d'acétate d'éthyle refroidie dans un mélange de glace et d'eau, on ajoute 4,1 g de dicyclohexylcarbodiimide, et 4,0g de 2,4,5-trichlorophénol dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant 1/2 heure dans le bain de 10 glace et, ensuite, pendant une heure et demie à la température ambiante. Après l'addition de 0,5 ml d'acide acétique glacial, on élimine le précipité insoluble par filtration et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On concentre sous vide le filtrat et les liqueurs de lavage réunis et le résidu se solidifie. On le cristallise à partir d'un faible volume d'éthanol chaud contenant une trace 15 d'acide acétique en obtenant le produit, à savoir le ( acétate de 2,4,5-trichlorophényle. EXEMPLE 31 (ot-Cyclopr opy 1-p - tolyl)acétamide On fait barboter de l'ammoniac gazeux dans une solution de 5g de 20 (Ol-cyclopropyl-p-tolyl)acétate de 2,4,5-trichlorophényle dans 25 ml de méthanol pendant 3 h en agitant le mélange et en le refroidissant dans un mélange de glace et d'eau. Après avoir laissé reposer à 5°C pendant une nuit, on évapore le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther. On élimine la substance insoluble par filtration et on la cristallise à partir d'alcool aqueux. 25 EXEMPLE 32 ( On traite une solutbn de 5,7g d'acide -o{-cyclopropyl-p-tolyl) acétique dans du tétrahydrofurane contenant 3,1g de méthylamine avec du chloroformiate d'éthyle (3,3g) à 0°C, on l'agite pendant 30 mn.à 5°C et, ensuite, on 30 y ajoute 5g de diéthylamino-éthylamine. On agite le mélange pendant 3 heures et demie à 5°G et on élimine le solvant par distillation. On ajoute de l'eau au résidu que l'on extrait avec du benzène. On lave la couche benzénique avec de l'eau, on la sèche sur un agent dessiccatif et on évapore le solvant. L'huile résiduelle cristallise lorsqu'on la traite avec de l'éther contenant une faible quantité de 35 benzène. On recristallise ensuite le produit à partir d'éthanol. COPY 71 25762 32 2100898 EXEMPLE 33 Hydrazide de 1'acide(o(-cyclopropyl-p-tolyl)acétique On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante un mélange de 0,6g (6 millimoles) de (M-cyclopropyl-p-tolyl)acétate de méthyle et 1 ml d'hydrate d'hydrazine anhydre (à 95%) dissous dans 10 ml de méthanol. Le produit se sépare au repos. On l'élimine par filtration et on le lave avec de l'éther. On ne peut pas le purifier davantage par cristallisation à partir de méthanol chaud. En utilisant une hydrazine alkyl-substituée au lieu de 1'hydrazine, on obtient les hydrazides alkyl-substitués correspondants. EXEMPLE 34 (0( -Cyclopropyl-p-tolyDacétate de sodium A une solution de 19g (1 mole) d'acide 6(-cyclopropyl-p-tolyl) acétique dans 150 ml d'éthanol, on ajoute à la température ambiante 4,5g d'hydroxyde de sodium dissous dans 15 ml d'eau, en agitant. On filtre la solution et on la laisse reposer à froid (5°C), le produit se séparant alors. On le recristallise à partir d'un faible volume d'alcool bouillant. On prépare d'autres sels, tels que le sel de potassium ou de magnésium en utilisant le mode opératoire précité mais en remplaçant l'hydroxyde de sodium par la base appropriée. D'une manière similaire, en utilisant des bases organiques, telles que la glucamine ou la triéthylamine au lieu de l'hydroxyde de sodium, on obtient les sels des bases organiques. EXEMPLE_35 N-(Q(-cvclopropvl-p-tolvl)acétvl-glvcine On règle le pH d'une solution de 0,4 g de glycine dans 5 ml d'un mélange d'eau-dioxane (1:1) à la valeur de 10,1 avec de l'hydroxyde de sodium 2Ni Avec réglage automatique du pH, on ajoute 2,0g de (O(-cyclopropyl-p-tolyl)acétate de 2,4,5-trichlorophényle jusqu'à ce que le pH demeure constant à 10 et que la réaction à la ninhydrine soit négative. On dilue le mélange avec 10 ml d'eau et on l'extrait 3 fois avec des portions de 5, 0 ml d'acétate d'éthyle. On règle ensuite le pH de la couche aqueuse à 3,5 avec de l'acide citrique et on extrait 3 fois ladite couche avec des portions de 10 ml d'acétate d'éthyle.On lave avec de l'eau les extraits, à l'acétate d'éthyle réunis, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On purifie le résidu solide par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle. 71 25762 33 2100898 EXEMPLE 36 - ( A 19 g (0,1 mole) d'acide (c(-cyclopropyl-p-tolyl)acétique dans 60 ml de toluène sec, on ajoute 7,5 ml de chlorure de thionyle et on chauffe 5 le mélange sur un bain de vapeur pendant 3 h. On élimine sous vide les solvants en excès et on reprend le résidu dans 50 ml d'éther anhydre. On ajoute lentement ladite solution, en l'agitant, à une suspension de 16g (0,11 mole) de cyanate d'argent dans 25ml d'éther sec. On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h et on décante ensuite la liqueur surnageante, puis on filtre le 10 solide et ai le lave 4 fois avec 10 ml d'éther. On ajoute, en agitant à la température ambiante, les liqueurs de lavage, le filtrat et le liquide de décantation, réunis, à une solution de 5^g de carbonate d'ammonium dans 80 ml d'eau et 50 ml de tétrahydrofurane. Après 5 h, on élimine sous vide l'éther et le tétrahydrofurane et le produit se sépare. On lave ledit produit avec de l'alcool et, 15 ensuite, on le cristallise à partir d'alcool bouillant. EXEMPLE_37 (bt-Cyclopropyl-p-tolyl)acétaldéhyde A une solution de 10g d'acide (cf-cyclopropyl-p-tolyl)acétique dans 150 ml de benzène sec, refroidie dans un bain de glace et d'eau,- on ajoute 20 pendant une heure une solution de 6,6g de chlorure d'oxalyle dans 50 ml de benzène. On concentre la solution sous vide et on la redissout dans 100 ml d'éther. A ladite solution, on ajoute une solution de 2,26g d'éthylène-imine dans 5 ml d'éther contenant un équivalent de triéthylamine à 0°C. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine ayant précipité et on le lave avec 100 ml d'éther. 25 On refroidit à 0°C les solutions éthériques de la N-acylaziridine, réunies à la suite des opérations précitées, et on y ajoute pendant 1/2 heure une solution de 0,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml d'éther. Après une heure supplémentaire, on ajoute de l'acide sulfurique 5 N froid, on sépare la couche éthérique et on extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'éther. On lave les extraits 30 éthériques réunis avec 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5% et 50 ml d'eau et on les sèche sur du chlorure de calcium anhydre. Par élimination de l'agent dessiccatif, concentration sous vide et distillation sous vide, on obtient le (of-cyclopropyl-p-tolyl)acétaldéhyde. EXEMPLE_38 35 Diéthylacétal de (iat-cyclopropyl-p-tolyl)acétaldéhyde On porte au reflux pendant 4 h une solution de 10g de (o(-cyclopro-pyl-p-tolyl)acétaldéhyde et 0,25g d'acide p-toluènesulfonique dans 25 ml d'éthanol absolu et 150 ml de benzène, en faisant suivre par une distillation azéotropique du 71 25762 34 2100898 solvant pendant 6-8 h. On redissout le résidu dans du benzène, on le neutralise avec de l'acétate de sodium, on le filtre et on le concentre sous vide. On distille sous vide le résidu en obtenant le produit. EXEMPLE_39 5 S-(c( -Cyc lopropyl-p -to ly 1 ) éthano 1 On ajoute lentement une solution de 19 g (0,1 mole) d'acide fef-cycl propyl-p-tolyl)acétique dans 150 ml d'éther à une suspension agitée d'hydrure de lithium-aluminium (excès 3 molaires) dans 150 ml d'éther à la température ambiante Après la fin de l'addition, on maintient l'agitation pendant une heure. 10 On décompose l'hydrure en excès avec de l'éthanol à 95% et on filtrt les substances solides qu'on lave abondamment avec de l'éther. On concentre sous vide le filtrat et les liqueurs de lavage réunis en obtenant le composé indiqué dans le titre ci-dessus. EXEHPLE_40 15 6-(«-Cyclopropyl-p-tolyl)éthanol En utilisant la p-chlorophényl-cyclopropyl-cétone comme substance de départ, on obtient le p-chlorobenzyl-cyclopropane par réduction, telle que décrite à l'exemple 4. On convertit ledit composé en réactif de Grignard par des modes opératoires courants et, ensuite, on le convertit en^ -(ct-cyclopropyl-20 p-tolyl)éthano1 après traitement avec de l'oxyde d'éthylène. D'une manière similaire, on peut préparer des composés de formule (l précitée, dans laquelle 1^ et représentent chacun un atome d'hydrogène, -C-représente un groupe céto ou méthylène et X est un groupe carbinol (-CH^OH), en faisant réagir un réactif de Grignard de formule général suivante (XVII): r* gX (XVII) 30 dans laquelle R^ est défini comme spécifié ci-dessus et X est un atome d'halogène, ou son équivalent organo-lithien, avec de l'oxyde d'éthylène. EXEMPLE_41 Chlorure deP-(d-cyclopropyl-p-tolyl)éthyle A une solution de 10g de 0 -(o(-cyclopropyl-p-tolyl)éthanol dans 35 50 ml de pyridine froide, on ajoute 10,8g de chlorure de p-toluènesulfonyle. On agite le mélange jusqu'à ce que le chlorure d'acide se dissolve et, ensuite, on le laisse reposer pendant 15 h à 5-10°C. On neutralise le mélange résultant avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, puis on y ajoute 400 ml d'acétate C0PY .71 25762 35 d'éthyle. On lave la couche organique avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une saumure saturée. On sèche la solution sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On dissout le tosylate brut dans 50 ml de diméthylformamide et on y ajoute 2,64g de chlorure de lithium et on agite la solution à la température ambiante 5 pendant 10 h. On verse ensuite le mélange sur 100g de glace et on l'extrait deux fois avec 150 ml d'éther. On réunit les extraits éthériques et on les sèche sur du chlorure de calcium anhydre. Par élimination de l'agent dessiccatif et concentration sous vide, on obtient un résidu que l'on cristallise à partir d'hexane. 10 EXEMPLE 42 Ether méthylique defr -(Ot-cyclopropyl-p-tolyl)éthanol Aune solution de 5g de ^ -CO(-cyclopropyl-p-tolyl) éthano 1 dans 50 ml d'éthanol à 95%, on ajoute 5,3g de sulfate diméthylique à 25-30°C pendant 1 h. On y ajoute une solution IN d'hydroxyde de sodium en quantité néces-15 saire potir maintenir l'alcalinité. On poursuit l'agitation pendant 1 heure et on chasse l'éthanol sous vide. On acidifie le mélange avec HCl IN et on l'extrait deux fois avec 50 ml d'éther.On sèche les extraits éthériques sur du chlorure de calcium anhydre, on les filtre et on les concentre sous vide. On distille le résidu sous vide en obtenant le produit. 20 EXEMPLE 43 Acétate défi -(ft-cyclopropyl-p-tolyl)éthyle Aune solution de 10g de ^J-(û(-cyclopropyl-p-tolyl) éthano 1 dans 50 ml de pyridine, on ajoute 25 ml d'anhydride acétique.On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On concentre la solution sous 25 vide, on redissout le résidu dans de l'éther et on le lave avec 50 ml de bicarbonate de sodium à 5% et 50 ml d'eau. On concentre sous vide la solution éthérique. On distille le résidu sous vide en obtenant le produit. EXEMPLE 44 Carbamate de$ ~(ç( -cyclopropyl-p-tolyl)éthyle 30 Aune solution agitée de 0,1 mole (17,5g) de Ç-(d-cyclopropyl-p- tolyl)éthano1, préparés comme à l'exemple 39, dans 40 ml de pyridine, refroidie dans un bain de glace et d'eau, on ajoute lentemant 15,6g de chloroformiate de phényle. Après l'addition, on agite le mélange pendant 3 h à la température ambiante et, ensuite, on le décompose par l'addition de 100 ml d'eau. On extrait 35 plusieurs fois le mélange avec de l'éther et on lave successivement les extraits réunis deux fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1:1, 100 ml de bicarbonate de sodium saturé et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium . On sèche ensuite l'extrait éthérique et on le concentre jusqu'à un volume de 200ml. COPY 71 25762 36 2100898 On ajoute ladite solution éthérique, en agitant, à un volume égal d'ammoniac liquide et on l'agite en la refroidissant à la température de reflux pendant 5 h, puis on la laisse s'éVaporer à la température ambiante. Le produit se sépare de la solution éthérique à la suite de 1'évaporation de l'ammoniac. On le purifie 5 par cristallisation à partir d'éther de pétrole. 555^91 £Là_52 En faisant réagir 1'aryl-cyclopropyl-cétone représentée dans la colonne de gauche du tableau I ci-après avec un agent halogénant en employant le mode opératoire de l'exemple 1, on forme un halogénure de p-cyclopropylcarbonyl-10 benzyle indiqué dans la colonne du milieu dans ledit tableau I. En faisant réagir l'halogénure de p-cyclopropylcarbonylbenzyle précité avec un cyanure comme décrit à l'exemple 2, on forme le p-cyclopropylcarbonylphénylacétonitrile correspondant. Par hydrolyse de 1'acétonitrile précité selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, on forme l'acide p-cyclopropylcarbonylphénylacétique corres-15 pondant. Par réduction dudit acide p-cyclopropylcarbonylphénylacétique en employant le mode opératoire décrit à l'exemple 4, on obtient le produit représenté dans la colonne de droite dudit tableau I. EXEMPLES 53 à 57 En faisant réagir un chlorure de f} -chloro-butyryle avec le 20 composé à noyau phényle représenté dans la colonne de gauche du tableau II ci-après, en employant une acylation selon Friedel-Crafts comme décrit à l'exemple 28, on forme une tolyl-cétone indiquée dans la colonne du milieu dudit tableau II. En faisant réagir la tolyl-cétone avec une base comme décrit à l'exemple 44, on forme la p-cyclopropyl-tolyl-cétone de formule (II) 25 précitée, indiquée dans la colonne de droite dudit tableau II et l'on emploie ledit composé de. formule (II) dans la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE_58 p-Cyclopropylcarbonylphénylacétate de méthyle A 10 g d'acide p-cyclopropylcarbonjlphénylacétique dans 200 ml 30 d'éther, on ajoute, en agitant, un excès de diazométhane. On laisse reposer la solution pendant une nuit,on la filtre et on. on la concentre. On distille l'huile résiduelle à 135°C/0,5mm de Hg, en obtenant le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE_59 2-(p-Cyclopropylcarbonylphényl)propionate de méthyle 35 A une suspension agitée de 2,5g «l'amidure de sodium dans 300ml d'ammoniac, on ajoute 10g du produit de l'exemple 58 dans 10 ml d'éther. Après 15 mn, on y ajoute 11,6g d'iodure de méthyle dans 10 ml d'éther et on laisse la solution en agitation et au reflux pendant 1 heure. On évapore l'ammo 71 25762 37 2100898 niac et on distribue le résidu entre de l'eau et de l'éther. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution de saumure saturée et de l'eau, on la sèche et on l'évaporé en obtenant le composé indiqué dans le titre. 5 EXEMPLE 60 Acide 2-(p-cyclopropylcarbonylphényl)propidnique A une solution préparée à partir de 3,0 g de KOH , 5 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, on ajoute 10g du produit de l'exemple 59. On porte le mélange au reflux pendant 3 h, on le concentre et on dissout le résidu dans l'eau, 10 puis on le lave avec du chloroforme. On acidifie la fraction aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. On lave les fractions organiques avec de l'eau et on les sèche et on les évapore. Par cristallisation du résidu à partir d'hexane, on obtient le composé du titre, pt de F 91,5-93°C. EXEMPLE 61 15 Acide 2-(p-cyclopropylméthylphényl)propionique On porte au reflux pendant 1 heure une solution préparée à partir de 5,0g d'hydràte d'hydrazine et 5,0 g du produi de l'exemple 60. On y ajoute de l'hydroxyde de potassium solide (5,0 g) et on agite le mélange en le chauffant jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On élimine par distilla-20 tion l'hydrate d'hydrazine en excès et on dissout le résidu dans de l'eau, puis on le lave avec dq chloroforme. On acidifie la fraction aqueuse et on l'extrait avec de l'éther. On lave les fractions organiques avec de l'eau et on les évapore. Par chromatographie du résidu sur du gel de silice et élu-tion avec du benzène, on obtient le composé du titre, pt de F. 125°C/0,05mm de Hg. Exemple n° h h. îi h. h hal 45 H ch3 ch3 Comme dans la première colonne Br 46 -CF3 C3H7 h ii Cl 47 ^9 C4H9 C4H9 n Br 48 -oh C5H11 CH3 u Br 49 -0h O" ch3 ti Cl 50 -og3h7 ch3 ch3 u Br 51 -0-§-ch3 C2H5 h tt Cl 52 Cl 0"CH2- h i Br K> en *^4 O*-K> R4 R2 Ro Comme dans la première colonne u oo ,ro o o 00 vO CD Exemple n° 53 CF3 CH3 CH3 54 C2H5 0- CH3 55 Cl H H 56 C2H50- C4H9- C4Hg- C„31- c6„13 C6H13 3 6 13 6 13 TABLEAU II H çH2-cH2-CHL-Cl h H k> ltt ■-j cr-K) R-, Comme dans la première colonne R, Comme dans la première colonne VO no ' o o co -o c» 71 25762 40 2100898 O-Y_?_O_i_ç_a_t_i_0_n_s 1. A titre de composés industriels nouveaux, les acides p-cyclopropylméthylphénylacétiques et leurs dérivés de formule générale I 5 suivante : R4 10 r ,-x \=/ ï i1 1 ï r j- est choisi parmi les groupes suivants -CH.-, -C- , -C- «7 dans laquelle 3 û "alogène -C- , dans lequel R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -fi-alkyle 15 H inférieur et -C-N(Rq)„ , dans lequel R„ est choisi parmi un atome de carbone o L o |-°R8 et un radical alkyle inférieur -C- , dans lequel R est défini comme r. /r, 8 20 spécifié ci-dessus, et -C/r , dans lequel R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle un inférieur, un groupe -C-Rg , dans lequel R^ est choisi parmi 25 radical alkyle inférieur, un groupe -N(Rg)2 et un groupe R5\ alkoxy inférieur, et peut représenter dans son ensemble un noyau hétérocyclique; ^ et R3 peuvent être identiques ou différents et sont chacun choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryl monocycli-30 que-alkyle inférieur; cycloalkyle monocyclique 5 et, considérés ensemble,-parmi un groupe alkylidène; aryl monocycllque-alkylidène; R^ est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe tri-fluorométhyle; X est choisi parmi les groupes suivants : -CN; -CI^OR^q, dans 35 lequel R1f) est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe acyle, alkyle "N. , dans lequel chaque substituant R^ peut 10 ^11 inférieur et formamido; - •R 11 71 25762 ,2100898 être identique ou différent et est choisi parmi un atome d'hydrogène, un . radical alkyle inférieur, un groupe formamido, -l-alkoxy inférieur, -CI^COOH et alkyl inférieur-amino-alkyle inférieur et, les deux groupes considérés ^0-alkyle inférieur ; -CH2-Halo- ensemble forment un groupe amino; -CHO; -C H -0-alkyle inférieur gène; un atome d'halogène; -COOH et -COOR^, dans lequel R^ est choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, aryle monocyclique, aryl monocyclique-alkyle: 10 inférieur; et les sels notamment non toxiques, desdits composés. 2. Composés de formule générale I, selon la revendication 1, ayant plus particulièrement la formule générale suivante 15 S1 1 20 dans laquelle -C- est choisi parmi les groupes -CH2.- et -C-, Hal est choisi parmi les atomes de Cl et Br et R2, R^ et R^ sont définis comme spécifié dans ladite revendication 1. 3. Composés de formule générale I, selon la revendication 1, ayant plus particulièrement la formule générale suivante 25 30 dans laquelle -C- est choisi parmi les groupes -C^- et -C- , et R^, R^ et R, 35 R^ sont définis comme spécifié dans ladite revendication 1. 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels -e- est un groupé -CH2", R^ est un atome de H, R2 et R^ représentent chacun un atome de H et X est un groupe -COOH. 71 25762 42 2100898 -I1 5. Composé selon la revendication 1, dans lesquels -Ci- est un groupe -C- . ffl 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels -C- est 5 un groupe -C^-j l'un des substituants et R^ représente le radical "CH^ et l'autre est un atome d'hydrogène, R^ est un atome de H et X est un groupe -COOH; et les sels desdits composés. R^ 7. Composés selon la revendication 1, dans lesquels -C-est un groupe et ^3 représentent chacun un groupe -CH^, R^ est 10 un atome de H et X est un groupe -COOH; et les sels desdits composés. 8. Composés selon la revendication 1, dans lesquels -c- est un groupe -C- , R£ et R^ représentent chacun un atome de H, R^ est un atome de H et X est un groupe -COOH; et les sels desdits composés. R^ 15 9. Composés selon la revendication 1, dans lesquels -C- est un groupe -C- , l'un des groupes R£ et R^ est lé groupe -CH^ et l'autte est un atome de H, R^ est un atome de H et X est un groupe -COOH; et les sels desdits composés, R^ 20 10. Composés selon la revendication 1, dans lesquels -C- est un groupe -c- , R£ et R^ représentent chacun un groupe -CH^, R^ est un atome de H et X est un groupe -COOH; et les sels desdits composés. 11, Procédé pour préparer les composés de formule générale I 25 suivante 30 dans laquelle X est choisi parmi les atomes et groupes suivants : Br, Cl, CHgCl, C^Br 1 C^Ij CN, CO2H, C^OH, C^OR.^ , dans lequel R est choisi parmi les groupes acyle et alkyle, et dans lequel R est choisi parmi les 35 groupes alkyle inférieur, aryle et aryl-alkyle inférieur; 1 - est un groupe céto, lorsque X est choisi parmi les atomes de Br et Cl, et un groupe méthylène lorsque X est choisi parmi les groupes CN, CH^Cl, C^Br 71 25762 43 2100898 10 CE^I, CC^Hj CH^OHj CI^OR et ^2 St R3 Peuyent ®tre identiques ou dif férents et sont chacun choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryl monocyclique-alkyle inférieur, cycloalkyle monocyclique; et, considérés ensemble, parmi un groupe alkylidène; aryl monocyclique-alkylidène; est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur, un atome d'halogène, et un groupe trif luorométhyle., ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on soumet à une halogénation, choisie parmi une bromation et chloration, une cyclopropyl-phényl-cétone de formule générale suivante (II). R, -H II 15 dans laquelle R^j R^ et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus, en obtenant un produit de formule générale suivante (III) 20 III 25 dans laquelle Z' est choisi parmi les atomes de Br et Cl, et, si on le désire, on fait réagir ledit produit avec un cyanure et , éventuellement, on réduit le produit ainsi, formé à la suite de la réaction avec le cyanure en obtenant des produits à groupe nitrile de formule générale suivante 30 35 dans laquelle -C- est choisi parmi les groupes céto et méthylène, et, si on le désire, on hydrolyse lesdits produits à groupe nitrile en obtenant les 71 25762 44 2100898 acides p-cyclopropyl-carbonyl- ou méthyl-phénylacétiques de formule générale suivante (VI) : 10 vi dans laquelle R^, R£5 R^ et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus, et, si on le désire, on estérifie lesdits acides de formule (VI) en obtenant les esters de formule générale suivante (VII) : 15 20 C02R12 VII dans laquelle R^ est choisi parmi les groupes alkyle inférieur, aryle et aryl-alkyle inférieur, et, si on le désire, on réduite les esters ainsi obtenus dans lesquels X est choisi parmi les groupes et avec 0,25 équivalent molaire d'hydrure de lithium-aluminium en obtenant les alcools de formule générale suivante (XII) 25 -ch2oh XII 30 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sdht définis comme spécifié ci-dessus, et , si on le désire, on soumet lesdits alcools de formule XII à un traitement choisi parmi (a) une réaction desdits alcools avec un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux en obtenant un dérivé de métal alcalin ou alcalino-terreux du groupe alcool des composés de formule XII et une réaction consécutive du 35 dérivé de métal ainsi obtenu avec un halogénure-R^, dans lequel R est choisi parmi les groupes acyle et alkyle, en obtenant un produit de formule générale suivante 71 25762 45 2100898 CH20R10 et (b) une halogénation, choisie parmi une bromation, une chloration et une io-10 dation, desdits alcools de formule XII en obtenant un produit de formule générale suivante (I) 15 20 dans laquelle X est choisi parmi les groupes -CI^Cl-, -CI^Br et -CI^Ij et R^, R2» R3 et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus. 12. Procédé pour préparer les composés de formule générale suivante (I) 25 30 dans laquelle X est choisi parmi parmi les groupes CO2H, CI^OH et CX^R^5 dans lequel R^ est choisi parmi les Radicaux alkyle inférieur, aryle et: aryl- n1 alkyle inférieur; -C-35 Rg peuvent être identiques ou différents et sont chacun choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur; aryl monocyclique-alkyle inférieur, cycloalkyle monoçyclique; et, considérés ensemble, parmi'un groupe est choisi parmi les groupes céto et méthylène; R^- et 71 25762 46 2100898 alkylidène, aryl monocydigue-alkylidène; est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe trifluorométhyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on cyclise la chaîne propyle d'un ester d'acide p(y-halogénobutyryl)phénylacétique de formule générale suivante (X) 5H2—GH— C />—?— C°2R12 X 10 CH^ Hal 15 dans laquelle R2, R^, R^ et R sont définis comme spécifié ci-dessus, en traitant ladite substance avec une base dans un solvant organique en obtenant un produit cyclisé de formule générale suivante (XI) R/ 20 C02R12 XI et, si on le désire, on fait réagir ledit produit avec 1'hydrazine et un al-25 cali en obtenant un produit cyclisé de formule générale suivante C02R12 30 35 et si on le désire, on saponifie lesdits produits cyclisés en obtenant les acides correspondants de formule générale suivante (VI) R, VI 71 25762 47 2100898 et, si on le désire, on réduit lesdits produits avec 0,25 équivalent molaire d'hydrure de lithium-aluminium en obtenant un alcool de formule générale suivante (XIX) ch2oh XII 10 dans laquelle R^, R2, R^ et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus. 13. Procédé pour préparer les composés de formule générale suivante (VI) 15 cooh vi dans laquelle Ri -ï- est choisi parmi les groupes |PRo dans lequel R est O 20 choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur fa • t et -nh. R2 6t ^3 Peuvent ètre identiques ou différents et sont chacun choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryl mono-25 cyclique-alkyle inférieur; cycloalkyl monocyclique; et, considérés ensemble, parmi un groupe dcylidène;; aryl monocyclique alkylidène; R^ est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe trifluorométhyle; ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait 30 réagir un composé de formule générale suivante (XIII) 35 cooh XIII 71 25762 48 2100898 dans laquelle R^, R^ et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un composé choisi parmi une hydroxylamine de formule H„N0Ro dans laquelle Rc est L o o choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur, et un halogéno-hydrate de ladite hydroxylamine en obtenant une oxime de formule générale suivante (XIV) 0R_ 10 T» -c- ■COOH XIV dans laquelle les substituants sont définis comme spécifié ci-dessus, et si 15 on le désire, on soumet ladite oxime à une hydrogénation en obtenant un composé amino de formule générale suivante (XV) 20 -cooh xv 25 et, si on le désire, on convertit ledit composé amino en dérivé uréido correspondant de formule générale suivante (XVa) 35 en faisant réagir un composé, choisi parmi ledit composé amino et un sel dudit composé, avec un cyanate de métal alcalin. 71 25762 49 2100898 14. Procédé pour préparer un composé de formule générale suivante (I) 10 dans laquelle X est choisi parmi les groupes C0„H et C0„R , dans lequel R £■ 12 12 est choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, aryle et aryl-alkyle inférieur I1 t7 -C- est choisi parmi : (a) un groupe -CH-, 15 dans lequel R^ est choisi parmi Br -iîH- , un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur; (b) les groupes Cl /R5 et -CH- et (c) un groupe -CH- , dans lequel R^ est choisi parmi un atome \/5 20 d'hydrogène et un radical alkyle et R^ est un radical alkyle et i|l peut représente^, dans son ensemble, un noyau hétérocyclique; R^ et R^ peuvent Être identiques ou différents et sont chacun choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur; aryl monocyclique-alkyle inférieur; cycloalkyle monocyclique; et , considérés ensemble, parmi un groupe alkylène; 25 aryl monocyclique-alkylidène; est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, alka-noyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe trifluorométhyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale suivant 30 71 25762 50 2100898 dans laquelle R-, R , R et X sont définis comme spécifié ci-dessus, avec un borohydrure en obtenant un composé de formule générale suivante 10 et, si on le désire, on soumet ledit composé de formule ci-dessus à l'un des traitements suivants (a) on fait réagir ledit composé de formule ci-dessus à une réaction avec une base et un halogénure d'alkyle inférieur en obtenant un composé de formule générale suivante 20 dans laquelle R^ est un radical alkyle inférieur, et, si on le désire, on saponifie le produit ainsi obtenu en formant un composé de formule générale suivante (b) on traite ledit composé de formule ci-dessus avec le chlorure de mésyle et 30 on traite consécutivement le sulfonate ainsi obtenu avec un composé choisi parmi un bromure et un chlorure de métal alcalin en obtenant un composé de formule générale suivante (I) 71 25762 51 2.100898 Cl dans laquelle -à- est choisi parmi les groupes -ÈH- et — , dans laquelle R,. et Rg sont définis comme spécifié ci-dessus, 5 Xr6 en obtenant un composé de formule générale suivante 10 15 15. Procédé pour préparer un composé de formule générale suivante 20 25 dans laquelle R^ est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryl monocyclique-alkyle inférieur, cycloalkyle monocycliqùe, et, lorsqu'il est considéré ensemble avec le substituant R'^ , R^ peut former un groupe choisi parmi les groupes alkylidène et aryl monocyclique-alkylidène; R'2 est défini comme spécifié pour R^ à l'exclusion, de l'atome d'hydrogène; 30 *1 -C- est choisi parmi un groupe céto et un groupe méthylène; X est choisi parmi les groupes CO2H et CO^S.^, dans lequel est choisi parmi les radicaux alkyle inférieur, aryle et aryl-alkyle inférieur; et R^ est choisi parmi un atome d'hydrogène et les groupes hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy 35 inférieur, alkanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe trifluoro-méthyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale suivante : 71 25762 yi 2100898 C02R12 avec un composé choisi parmi l'amidure de sodium et l'hydrure de sodium, et consécutivement, avec un halogénure de formule R^Z dans laquelle Z est choisi 10 parmi les atomes de chlore, de brome et d'iode, en obtenant un composé de formule générale suivante 15 R, E.', "C02R12 r0 20 et, si on le désire, on saponifie le composé ainsi obtenu en formant l'acide correspondant.. 16. Procédé pour préparer un composé de formule générale suivante 25 ch2oh 30 est choisi parmi les groupes céto et méthylène et est dans laquelle -C- choisi parmi un atome d'hydrogène, les groupes hydroxy, alkyle inférieur,, alkoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe trifluoro-méthyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé 35 choisi parmi un réactif de Grignard de formule générale suivante : 71 25762 ? 53 2)00898 20 25 et un équivalent organo-lithien dudit composé de formule ci-dessus, avec l'oxyde d'éthylène. 17. Procédé pour préparer un composé de formule générale suivante (I) : 10 15 dans laquelle X est choisi parmi les groupes -CH=0 et -CH(0-alkyl inférieur^; -C- est choisi parmi les groupes céto et méthylène; et peuvent être identiques ou différents et sont chacun choisÉ parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur; aryl monocyclique-alkyle inférieur; cycloalkyle monocyclique; et, considérés ensemble, parmi un groupe alkylène; aryl monocyclique-alkylidène; R^ est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur, un atome d'halogène et un groupe trifluorométhyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'acide de formule générale suivante 30 R, -ï-, halogénure dans laquelle -C- , R2> Rg> et R^ sont définis comme spécifié ci-dessus, avec l'éthylène-imine en obtenant la N-acylaziridine correspondante et on fait 35 réagir enduite ladite N-acylaziridine correspondante avec l'hydrure de lithium-aluminium en obtenant un produit dans lequel X représente un groupe -CH=0, et si on le désire, on fait réagir ledit produit avec un alcool alkylique 71 25762 54 2100898 inférieur en obtenant un composé dans lequel X est un groupe -CH(0-alkyle inférieur)^ 18. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 5 1 à 10. 19. Formes pharamceutiques en vue de leur administration par voie orale,notamment comprimés, capsules, élixirs et poudres destinés à l'administration du composé actif à raison d'environ 100 mg à 2 g par jour, de préférence 100 mg à 1 g par jour, divisés notamment en 2 à 4 doses. 10 20. Compositions vétérinaires, caractérisées en ce qu'elles renferment un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 21. Applications des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 comme agents anti-solaires en cosmétologie.