Brevet FR2103553A1 — publié le 19720414

■ 71 30935 1 2103553 L'invention se rapporte a de nouveaux tétrazoles, à * "des compositions en contenant et à des procédés pour les préparer. La présente invention a pour objet des composés de formule : où chacun des symboles R , R , R , R , R? et R 3 identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou . un radical alkyle, hydroxyle ou ali;oxy ou alkyle ou alkoxy substi-15 tué (par exemple un radical hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy ou carboxyalkoxy) et X représente un radical hydrocarboné saturé ou non, substitué ou non, en chaîne droite ou ramifiée dont la chaîne peut être interrompue par un cycle carbocyclique ou hétérocyclique ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou radi-20 eaux carbonyle, ainsi que leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. En général, il est préférable qu'un seulement des symboles R"'", R2 et R^ et un seulement des symboles R^, et ne représentent pas l'stome d'hydrogène. 25 Par conséquent, des composés préférés de l'invention répondent à la formule: où chacun des symboles R^ et R1^, identiques ou différents, re-35 présente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, hydroxyle, alkoxy ou alkoxy substitué et X a la signification qui lui a été donnée plus haut, éventuellement à l'état de dérivés pharmaceutiquement acceptables. Les symboles r\ R2, R^, R^, R^ et R^ peuvent repré-îfO senter, entre autres,des atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome 71 30935 2103553 ou bien des radicaux alkylèr^inféoSi-eurs, hydroxyle, alkoxy inférieurs, hydroxyalkçxy inféç4ei]'rs^ .^(allcoxy inférieur)alkoxy inférieurs ou carboxy(alkoxy inférieyçs). . Aux fins.de l'inyentxon, on entend .par "inférieur", 5 s'appliquant par exemple à des radicaux alkyle,ou alkoxy, que 4. le radical compte jusque 6 atomes de, » carbone. Des composés particulièrement préférés de l'invention • " ' i o ^ sont ceux dans la formule desquels les symboles r , R , RJ, R , R^ et R^ représentent tous des atomes d'hydrogène. 10 Le symbole x peut avoir des significations très di verses. Par exemplej il peut représenter un radical hydrocarboné saturé ou non, substitué ou non, en chaîne droite ou ramifiée, En outre, x peut représenter une chaîne de ce genre interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou radicaux carbonyle ou un 15 radical carbocyclique ou-hétéroeycligue et peut être substitué par uh ou plusieurs atomes d'halogène (par exemple des atomes de.chlore ou de brome) ou radicaux hydroxyle ou alkoxy. " Des exemples spécifiques de l'adicaux représentés par x sont ceux de formule: 20 -(chg)^- : ~ch2-ch-ch-ch2- ' -ch2ch2-ch(ch3) -ck2ch2- 25 -chociu0cïïocho■ -ch2coch2- // X 30 3 5 -ch2 ^ch2--ch2-ch(0g2h^) -ch2- ch2- cho0h • .1 2 . -ci^— c.-ch2-ch2ci ho BAD ORIGINAL 71 30935 2103553 10 -CHgCHOHCHg- -gh2ghohch2och2chohch2- et -ch2chc1ch2-Le radical X est de préférence un radical hydrocarboné, substitué ou non, en chaîne droite ou ramifiée dont la chaîne peut être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et compte 3 à 7 atomes de carbone. Avantageusement, un radical de ce genr.e est substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou radicaux hydroxyle, un radical particulièrement préféré étant le radical 2-hydroxytriméthylène de formule: -Ciî^CIî OH CH 2 - « Ainsi, suivant un autre aspect, l'invention a pour objet des composés bis-benzopyranylés de formule: 15 20 30 H H® ïï—— / ;©)x oh I -och2ch- ciî20 N et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule, le radical -0-X-0- peut Être, fixé en des positions différentes correspondantes sur les cycles de benzopyrane» Des composés particulièrement préférés de l'invention 25 sont ceux dans la formule desquels le radical -0X0- est fixé en positions 5j5,JPar exemple le composé de formule: 0H h © N J • e;\ —CH2chch2-O / ' \ le N 35 et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet des procédés de production d'un composé de formule I, suivant lesquels: (a) on fait réagir un composé de formuler 71 30935 2T03553 R10OXO- R if R' ^Xx R 6 0' II ou A j_ ' k- % 6 R , E;, R et X ont les significations qui leur ont 10 été données ci-dessus, 10 R représente un radical de formule; ,1 0 R 3-5 I t >Wo R R^ III 1 2 où R , R et R-3 ont les significations données ci-dessus, ou bien un radical R'7 de formule; 20 R 25 R ^°\3° H © -c^=rN / ! IV ;n (©,' \ •y o ~y ' où R j R et R-5 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus,et Y représente un radical -CN ou -CZ=NH, où Z représente 30 un radical facile à éliminer, avec un azide, dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, (b) on remplace par de l'hydrogène le radical G figurant dans la formule V ou VI ci-après, 35 R-C-// N N—G \ H N S kQ R-C =N / \ Nv N—G VI 71 30933 2103552 peuvent être munies à leur extrémité d'une arête orientée vers le fil de raccordement et qui, au moment de l'introduction du câble, le débarrasse des couches d'oxyde. Une telle arête peut être produite lors du découpage ou du matriçage des languettes. 5 Le tableau de distribution peut être muni sur ses côtés de rainures et (ou) de ressorts ainsi que d'éléments de contact amenant la tension d'alimentation. Ainsi, il est possible de relier le tableau de distribution à des blocs de construction présentant les mêmes éléments de liaison et comportant intérieurement les 10 circuits électroniques. De ce fait, il est possible de monter le tableau de distribution dans un système constitué par des blocs de construction électroniques et éventuellement de compléter les circuits contenus dans ces blocs. Ceci est par exemple toujours-le cas lorsque, pour exécuter là fonction à laquelle est destiné 15 l'ensemble du circuit, il est nécessaire de prévoir un autre circuit partiel sans qu'il soit nécessaire d'adapter tin bloc de construction complet, car seule une partie de ce circuit est alors nécessaire. Dans ce cas, il est possible d'adapter simplement le tableau de distribution sur lequel le circuit partiel manquant 20 peut être ajouté, au moyen des éléments de construction électriques et électroniques. Le dessin schématique annexé montre, à titre d'exemple non limitatif, un mode de réalisation de l'objet de l'invention. La fig. 1 est une vue en coupe de deux points de mise en 25 circuit d'un tableau de distribution, dessinée à plus grande échelle que dans la réalité. . La fig. 2 est une vue de dessus d'un point de mise en circuit. La fig. 3 est une vue de dessus d'un tableau de distribution recouvert par une plaque. 30 Dans le tableau de distribution 1 sont ménagés des évide- ments 2,. présentant chacun un point de mise en circuit désigné par 3. Chacun de ces points de mise en circuit cpmporte des contacts 4 constitués par des languettes à ressorts 5. Les contacts d'un point de mise en circuit sont reliés électriquement 35 à une base commune 6. Les languettes formant ressorts 5 partant de cette base 6 sont disposées le long des parois 7 de l'évi-dement 2. Entre une languette 5 et une paroi 7 d'un contact 4, les câbles de raccordement 8,9 peuvent être introduits à travers les orifices 10 ménagés dans la plaque de recouvrement 71 30933 6 2103552 ou couvercle 11. Afin de.faciliter l'introduction des câbles de raccordement 8,9, les parois J .présentent P^ès ..deys, extrémités extérieures des languettes r5, une.entaille 12 de section par exemple triangulaire permettant l'introduction du câble et s'é-5 tendant en direction dé la languette correspondante 5. Les orifices 10 ménagés dans le couvercle *"11 peuvent constituer le prolongement de l'entaille triangulaire 12. Certains des points de mise en circuit 3 d'un tableau de- distribution 1 doivent être reliés à un conducteur amenant la tension d'alimentation. 10 Ceci peut être par exemple réalisé du fait que la base 6 des contacts 4 est prolongée jusqu'à un évidement 13 dans lequel est monté un conducteur 14 amenant le courant et relié électriquement, par exemple par soudage ou brasage, à la base prolongée 6. 15 On a représenté schématiquement sur la fig. 3 la répartition des points de mise èn circuit d'un tableau de distribution telle qu'elle est indiquée sur la plaque de recouvrement 11. Les carrés 15 établissent la liaison entre les orifices 10 associés à un point de' mise en circuit. Si l'on introduit un câble de 20 connexion dans l'un des orifices 10 ménagés dans les angles de chaque carré, les câbles de connexion entrent en contact avec les languettes ou lames-ressorts 5 qui se trouvent au-dessous. Grâce aux repères en forme de carrés on peut voir facilement quels sont les contacts qui font partie d'un point de mise en circuit, 25" de sorte que lorsqu'on établit un circuit, on peut trouver très facilement les points de mise en. circuit appartenant à un élément de construction. Chaque autre rangée de carrés est reliée au conducteur 14 amenant la tension d'alimentation, tandis que les autres points de mise en circuit sont isolés électriquement les 30 ' uns par rapport aux autres. Le tableau de distribution présente sur l'un de ses côtés une rainure en contre-dépouille 16, et sur les autres côtés des nervures 17 en contre-dépouille, qui permettent de relier le tableau de distribution à des blocs de construction pourvus'd'éléments de liaison identiques. 35 Les détails de réalisation .peuvent être modifiés sans s'é carter de l'invention dans' le domaine des équivalences techniques. 71 30935 7 2103-553 8 7 R représente un radical R% comme défini ci-dessus, ou un radical de formule î v 1 p \ où R , R et R-3 ont les significations qui leur ont été données 10 plus haut, en un composé de formule I, après quoi, si la chose est désirable ou nécessaire, on convertit le composé de formule I obtenu par l'un quelconque des procédés (a) à (e) ci-dessus en un dérivé pharmaceutiquement acceptable. 1? Des solvants appropriés inertes dans les conditions de la réaction du procédé (a) sont notamment ceux dans lesquels les deux réactifs sont solubles, par exemple le N,N-diméthyl-formamide. D'autres solvants convenables sont le dimé thy1suifo-xyde, le tétrahydrofuranne, le diéthylglycol et l'éthylméthyl-20 glycol,entre autres. La réaction est de préférence exécutée à une température d'environ 20 à 130°G pendant environ 1 à 20 heu res. L'azide est de préférence un azide d'ammonium ou de métal alcalin, par exemple de l'azide de sodium ou de lithium, mais d'autres azides*comme l'azide d'aluminium ou les azides de bases 25 azotées tels que les azides de mono-, di-, tri- et tétra-méthylammonium, anilinium, morpholinium et pipéridinium,conviennent. Un azide autre qu'un azide de métal alcalin peut être préparé dans le mélange de réaction par double décomposition. La réaction peut,si la chose est désirable, être exécutée en pré-30 sence d'un agent accepteur d'électrons, comme du chlorure d'aluminium, du trifluorure de bore, de l'acide éthy1suifonique ou de l'acide benzènesuifonique. En variante, la réaction peut être exécutée dans d'autres conditions que celles indiquées ci-dessus en recourant à l'acide hydrazoi'que (ou azide d'hydrogène) 35 a une température d'environ 20 à 150°C dans un solvant convenable sous une pression supérieure à celle de l'atmosphère. Dans le cas d'un azide autre que l'acide hydrazoïque, par exemple dans le cas de l'azide de sodium, le produit de la réaction est le sel de tétrazole correspondant. Ce sel peut facilement être J+0 converti en acide libre par traitement au moyen d'un acide fort, 71 30935 8 210355.3 comme l'acide chlorhydrique. Le procédé .(a) .fait intervenir, croit-on» un composé de formule XIV comme intëririgdiaire.ile radical facile à éliminer "représenté par Z peu-t être un radical alkoxy, thio' ou alkylthio, par exemple un radical alkoxy in-5 férieur ou alkylthio inférieur» Dans les formules représentées à propos du.procédé (b), le radical G peut être,par exemple,un' radical aralkyle', comme un radical benzyle, un radical aroylalkylè, comme.un radical phénacyle, un radical acyle^ comme un radical acétyle, 10 un radical amino ou un radical -ÇCHg^" °ù & représente un radical capteur d'électrons, par exemple un radical nitrile, ester carboxylique, notamment dérivant d'un alcanol inférieur, ou aeyle, notamment un radical acétyle. - ; Lorsque G représente un radical aralkyle, ce dernier 15 peut être remplacé à l'aide d'un halogénure d'hydrogène, comme" du HBr,dans de l'acide acétique, ou bien par hydrogénation ca-talytique, par exemple en présence d'un catalyseur au palladium dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction* comme l'éthanol. 20 Lorsque G représente un radical acyle, ce dernier peut être remplace en milieu modérément basique, par exemple au moyen de bicarbonate de sodium ou d'aniline. Lorsque G représente un radical -CHgCIîpA, ce dernier peut être remplacé dans des conditions modérément basiques,par 25 exemple au moyen d'hydroxyde de baryum. Lorsque G représente un radical amino, ce dernier peut être remplacé par désamination réductrice, par exemple au moyen d'acide hypophosphoreux, de chlorure stanneux ou de sodium dans de l'ammoniac liquide. 30 La cyclisation du procédé (c) peut être exécutée par chauffage,ou bien en milieu basique ou neutre. Il est cependant préférable d'exécuter la cyclisation en présence d'un acide, comme 1.'acide chlorhydrique, et dans un solvant ' qui est inerte dans les conditions de la réaction, comme l'éthanol. .La.réac-35 tion peut être exécutée à une température d*environ 20 à 150°C. Il convient de noter que le composé de formule X peut également exister sous forme cétonique, cette dernière forme étant comprise dans la définition de la formule X. Le composé de formule X peut, si la chose est désirable,être utilisé sous forme d'un sel UO de métal alcalin. 71 30935 9 2103553 La déshydrogénation du procédé (d) peut 'être exécutée par oxydation au moyen.d'un agent oxydant modéré^ compe .le dioxyde de sélénium, le noir de palladium, le chloranile, le ,tétra acétate de plomb ou le perchlorate de triphényIméthyle. 5 En variante, la déshydrogénation peut êtrê exécutée indirectement par halogénation, puis par déshydrohalo génation, par exemple âu moyen"de K-bromosuccinimide ou de perbromure de pyridinium donnant.le dérivé 3-bromé qui est ensuite déshydrobromé. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans 10 les conditions de la réaâtion, par exemple un hydrocarbure ha-logéné, du xylène ou de l'acide acétique glacial. La îréaction peut' être exécutée à toute température élevée, par exemple à une température d'environ 20 àl50°C. La transformation dans le procédé (e) peut être exé-15 cutée par chauffage dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction,comme l'éthanol. La réaction peut être , exécutée en milieu acide ou neutre, mais est de-préférence exécutée en présence d'une base, comme l'hydroxyde de sodium,dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, 20 comme l'eau ou l'éthanol. La réaction est de préférence aussi exécutée dans une solution diluée, par exemple à environ 1%,et peut être exécutée à une température d'environ 1J? à 35°C. On peut obtenir les, composés de formule II, où Y représente un radical -CH, en déshydratant' le composé correspondant 25 de formule: R90X0 30. C0KH2 • .. XVI où . R1*", R**, R6 et-X ont les significations qui .leur ont été données ci-dessus et • 35' R^ représente un radical Rcomme défini plus' haut, ou un radical-de formule: 71 30935 10 21^03553 R CQHH XVII 10 15 20 25 T O O où R , R et RJ ont les significations qui leur ont été données plus haut. ' La réaction est de préférence exécutée en présence d'au moins 2 équivalents molaires d'un agent de déshydratation, comme du POCl,, par mole du composé de formule XVI. Lorsque J T_ 6 l'agent de déshydratation réagit avec l'un des radicaux R à R ou avec le radical X (par exemple avec un radical comportant un radical -0H), il doit être pris en quantité suffisante pour permettre l'avancement de la réaction secondaire aussi bien que de la réaction principale où alors le radical réactif doit être protégé. La réaction peut être exécutée, si- la chose est désirable, en présence d'un agent accepteur d'acide, comme de la triéthyl-amine. La réaction peut être exécutée en présence d'un solvant, comme du N,K-diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde, de la pyridine, du benzène ou de 1'hex améthy1phosphoramide, ou bien en présence d'un excès de l'agent de déshydratation. La réaction peut être exécutée à une température d'environ 0 à 200°C suivant la nature de l'agent de déshydratation. Dans le cas de l'oxy chlorure de phosphore, la température est de préférence de 0 à 100°C. On peut obtenir lés composés de formuleXi/'I par réaction d'un composé de formule: 30 R R1^OXO- 35 R 0' C00Rx XVIII h 1 6 R , R-7, R et'X ont les significations qui leur ont ou été données ci-dessus, 5x IfO R • represente un radical alkyle inférieur et R^ représente un radical R^, comme défini plus haut, 11 71. 30935 ou un. radical de formule: 1 R 2103553 XIX *C0QRx 10 15 20 2? 35 1 2 \ x où R , R , R-5 et R ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec de l'ammoniac suivant les teclmiques classiques pour la production d'amides à partir d'esters, par exemple en presence d'un alcanol comme solvant à une température de 0 à 120°C. On peut obtenir les composés de formule II,où Y représente un radical -CZ=M, de la manière habituelle à partir -de composés de formule II où Y représente un radical -Cîi, par exemple par réaction avec .un alcanol, un thiol ou du.-sulfure d'hydrogène en présence d'acide chlorhydrique. On peut obtenir les composés de formule V par réaction d'un composé de formulei R 0 R12ÛXÛ- R? R6 . C=H6 Cl XX ou h 6 R , R-% R , X et G ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et 12 7 30 R représente un radical R , comme défini plus hautj ou un radical de formule: .1 R 0 R R- ■ C =NG Cl XXI où R , R , RJ et G ont les significations qui leur ont été don If0 nées plus haut, 71 30935 ^210 3553: avec un azide. La réaction peut être exécutée dans des conditions en substance identiques à celles "indiquées plus haut à propos du procédé (a). ' - - On peut obtenir les composés de formule XX par réac-5 tion d'un composé de formule: 10 R 0 r13oxq r o- -c0nhg XXII R ou !+ iî 6 R , R-% R , X et G ont les significations qui leur ont été données plus haut et 15 R1^ représente un radical R'', comme défini ci-dessus# ou un radical de formule: 20 R R' R- C0HHG XXIV 25 30 35 ko où R , R , RJ et G ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec du pentachlorure de phosphore. On peut également obtenir les composés de formules V et VI à partir d'un composé de formule I suivant les techniques classiques, par exemple par réaction avec un composé de formule: G-Hal où G a la signification qui lui a été donnée plus haut et Hal représente un atome d'halogène, dans les conditions habituelles. On peut obtenir les composés de formules V et. VI ou g représente un radical amino par réaction d'un composé de formule I avec . de l'acide hydroxylamine-0-suifonique en solution aqueuse faiblement alcaline et les composés de-formules V et VI où g représente un radical -C^CHgApar une addition de Michael d'un comnosé de formule: ch2=cha 13 71 30935 2103553 sur un composé de formule I. - On peut obtenir les. composés de formule X par réaction d'un composé de formule: ; Rh r^N COCH R140XC> 3 0M OT °u 10 M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, r\ R^, R^ et X ont les significations qui leur . ont été données plus haut et R représente un radical R', comme défini ci-dessus, ou un radical de formules 15 -C0CH, 3 XXVI 20 R' 0M 1 p *5 où R , R , RJ et M ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec un composé de formule; ; EFOOC-C—N H® ~ XXVII /(©;x N N-^ 30 où Rx a la signification qui lui a été donnée plus haut. La réaction peut être exécutée.dans les conditions habituelles pour la condensation, dé Clalsen. ..Les composés, de formule X peuvent également être obtenus par réaction d'un alcali modérément fort .sur un composé de formule I. 35 On peut obtenir les composés de formule XII par hy drogénation sélective d'un composé de formule I ou par des techniques semblables au procédé (a) ci-dessus, en partant de l'acide chromanone-2-carboxylique correspondant (par l'intermédiaire du nitrile). ' lfO Les composés de départ pour les procédés ci-dessus . r 1k 71 3093-5 2103553 sont soit des composés-connus,.soit des composés pouvant être obtenus à partir. de composés -connus suivant le § techniques-^ habituelles ou celles décrite.s ci-des sus. . • -, ; • Certains des radicaux représentés par;r\ .R2, R^, R^, 5 R-% R^ et X peuvent être modifiés dans les conditions de réaction données ci-dessus (soit au cours des opérations finales, soit au cours de la production de composés ■ intermédiaires). Il convient donc de noter que,lorsque la chose est-nécessaire ou désirable, les réactions doivent être exécutée sur des dérivés 10 protégés des réactifs. Ainsi, lorsque des radicaux hydroxyle • libres sont présents dans les composés, ils peuvent être protégés par exemple par aeylation, le radical protecteur étant éliminé ultérieurement, par exemple par hydrolyse. Il convient de noter que,bien que le radical de té-15 trazole non substitué a été représenté ci-dessus sous forme . délocalisée, d'autres représentations du même radical sont courantes. Les composés de formule.I et les intermédiaires pour leur production peuvent être isolés des mélanges de réaction 20 suivant les techniques habituelles. Les procédés décrits ci-dessus permettent d'obtenir des composés .de formule I,éventuellement à l'état de dérivé. L'invention-a également pour objet le traitement de l'un quelconque des dérivés résultants en vue du dégagement du com-25 posé de formule I sous forme libre ou de la conversion d'un dérivé en:ùn autre. Des dérivés pharmaceutiquement acceptables sont no tamment les sels pharmaceutiquement acceptables et spécialement les sels hydrosolubles.. Des sels pouvant être mentionnés sont les sels d'addition de bases, comme les sels d'ammonium, 30 les sels d'amine, les sels de métaux alcalins ou alcalino-ter-reux et' notamment le- sel de sodium. La présente invention a également pour objet un procédé pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, suivant lequel, on fait réagir un composé 35 de formule I ou un autre sel . d'un tel composé avec, par exemple,une base ou une résine échangeuse d'ions contenant des cations disponibles -pharmaceutiquement acceptables, par exemple des cations sodium, potassium, calcium ou ammonium ou des cations azotés convenables. En général, il est préférable de for-*t0 mer des sels pharmaceutiquement-acceptables par réaction de 71 30935 i? 2103553 l'acide libre de formule I avec une base appropriée, par exemple un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux en solution aqueuse, ou bien par double décomposition, Dans le cas où on recourt à un composé fortement 5 basique, il convient d'assurer, par exemple en maintenant la température suffisamment basse,que le produit de formule I ne soit pas hydrolysé ou autrement dégradé. Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être isolés du mélange de réaction, par exemple par précipitation en solvant et/ou élimination du 10 "solvant par évaporation, comme par lyophilisation. Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont utiles en raison de leur activité pharmacologique chez les animaux etsen particulier, ils sont utiles en raison de l'inhibition du dégagement et/ou de l'effet 15 des médiateurs pharmacologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple A). Chez l'homme,les modifications subjectives et objectives résultant de l'inhalation 20 d'un antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibées par administration préalable des composés. Ainsi, les composés conviennent pour le traitement de l'asthme., par exemple de l'asthme allergique. Les composés conviennent également pour le traitement de l'asthme "intrinsèque" (pour lequelaucune sen-25 sibilité aux antigènes extrinsèques,ne peut être démontrée). Les composés sont également intéressants pour le traitement d'autres maladies résultant de l'association d'un antigène et d'un anticorps, comme il en est du rhume des foins.et de l'urticaire. A ces diverses.fins, les composés de l'invention sont 30 évidemment administrés en doses variant avec leur nature, avec le mode d'administration et avec le traitement voulu. Cependant, de manière générale, on obtient des résultats satisfaisants ^ lors de l'administration des composés à raison de 0,1 à 50 mg par kg du poids du corps dans l'essai indiqué à l'exemple A. 35 Pour l'homme, la dose quotidienne totale est d'environ 1 à 3500 mg et peut être administrée en là 6 prises ou bien sous une forme permettant la libération différée. Ainsi, des formes convenant pour l'administration par inhalation ou par voie orale comprennent environ 0,17 à 600 mg du composé associé à un véhicule ou 1*0 diluant solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. Les 16 71 30935 2103553 composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquemeut acceptables peuvent être administrés suivant les techniques habituelles, de préférence en mélange avec une proportion majeure d'un diluant, adjuvant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5 Plus spécifiquement, les composés peuvent être administres par inhalation sous forme liquide, par exemple sous'-forme d'aérosol? ou sous forme pulvérulente, par exemple sous forme d'une poudre contenant un diluant»comme du "lactose, et éventuellement, en association avec un bronchodilatateur,comme l'isoprénaline, 10 ou bien par voie orale sous forme dé comprimés ou de capsules. Pour l'administration par inhalation, il est préférable de disposer d'une poudre comprenant des particules du composé de formule I ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ayant une "granulometrie efficace de 0,01 à 10 microns et 15 de préférence associées avec un véhicule grossier ayant,par exemplejçttne granulométrie efficace de 30 à 30 microns. Les particules fines du composé de formule-I ou d'un de ses dérivés ph.snr.aceu-tiquement acceptables peuvent être obtenues par broyage du composé de formule I ou du dérivé phamaceutiquemeat acceptable. 20 L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont données sur base pondérale. EXEMPLE 1 - 5" „ *5" ' ~/T2 -Hydroxy trimé thylène ) dioxy/bl s/?- ( k—oxo -^-H-l~bonsoqyra~ ne-2-yl)fcétrazole7 25 (a) 5 benzoT>yrane-2-carboxamide7 On agite à la température ambiante pendant ^ heures une suspension de 25 parties de l'ester diéthylique de l'acide 5,5' - puis on le sèche pour obtenir 23 parties d'une poudre blanche fondant à 288-291+°C (avec décomposition). Par cristallisation 35 de ce produit dans le ÏI,îï-diméthylformamide aqueux, on obtient 20 parties de 5 5 5'-ZT2-hydroxy trimé thy lène) diox^/bi s^^-oxo-^H-1-benz opyrane-2-carboxamide7 sous forme dé cristaux blancs fondant à 293-295°C (avec décomposition). Le spectre infrarouge (dans le Nujol) présente des —1 1*0 bandes d'absorption à 1700 et à lôi+O cm~ en raison du radical BAD ORIGINAL 7130935 2103553 carbonyle de; l'ami de et du radical carbonyle du cycle de benzopyrane respectivement. De plus, il présente des bandes d'absorption à 3150 et 3280. cm"1 résultant des liaisons il-H de l'amide. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente 5 des pics à -1,56 et 1,90 T résultant des deux protons de liai-.son N-H du radical amide et présente également un sing 3,38fdû au proton en position 3 sur le cycle de benzopyrane (solvant : diméthylsulfoxyde - dg). (b) 5>5,^2-Forrayloxytriméthylène)dioxy7bisZIf-oxo-1fH-l-10 benzopyrane-2-carbonitrile7 A 250 parties de N,N-diméthylformann.de, on ajoute lentement 10 parties d'oxychlorure de phosphore sous agitation .et refroidissement à la glace. On ajoute ensuite par petites fractions 20 parties de 5}5,-ZJ'2-hydroxytriméthylène)diox^7bis-15 ^ff-oxo-^H-l-benzopyrane^-carboxamideJ à la solution et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 72 heures. On verse la solution foncée obtenue dans 1000 parties d'eau et de glace, puis on isole le précipité solide qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 16 parties d'une poudre brun clair. 20 Par cristallisation du produit dans un mélange d'éthanol et de N,N-diméthylformamide, on obtient 1!+ parties de 5?5'~ZT2-for-myloxytriméthylène)diox£7bis/j+-o:x;o -i+H-l-benzopyrane-2-carboni-trile/ sous forme de cristaux blancs fondant à 21^-216°C (avec décomposition). 25 Le spectre infrarouge- (dans le Nujol) présente un doublet à 173? cm-1 dû au radical carbonyle du formiate et une bande d'absorption à 1655 cm"1 due au radical carbonyle du cycle de benzopyrane. Le spectre de résonance, magnétique-nucléaire présente des singulets étroits à 1,32 et 2,71 dus au proton du ra-30 dical formiate et au proton-en position 3 sur le cycle de benzopyrane respectivement (solvant : diméthylsulfoxyde - dg). (c) 5,5' -ZT2-Hydroxytriméthylène)dioxy7bis/Ëf-(*i--oxo-ifH-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole7 On agite et on chauffe au bain de vapeur pendant 35 *t8 heures un mélange de 18 parties de 5?5'-£T2~formyloxytrimé thy lène) diox^Tbis^Ç-oxo-ifH-l-benzopyrane-^-carbonitrile/, de 7j5 parties d'azide de sodium, de 6 parties de chlorure d'ammonium et de 200 parties de N,N-diméthylformanide. On chasse ensuite par distillation sous pression réduite la ma-ifO jeure partie du solvant, puis on ajoute au résidu 200 parties •' ^ - ■ or 18 71 30935 210;355;3; d'eau. On filtre la suspension résultante et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique à 20$ pour former un précipité qu'on filtre et qu'on lave à l'eau avant de le sécher pour obtenir 15 parties de 5j5,-ZT2-hydroxytriméthyiène)diô-5 xy7bisZ5~(lf-oxo""!+H-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole/. sous forme, d'un solide jaune. On purifie une partie du produit par conversion en le sel disodique au moyen de bicarbonate de sodium aqueux, puis reconversion- de ce sel en le tétrazole libre au moyen d'acide 10 chlorhydrique donnant un solide jaune fondant à 300°C (avec décomposition). Analyse: calculé pour CgjH-^ÎTgOy C, 53,^9; H, 3,12; N, 21,71# trouvé C, 53,22; H, 3,56; N, 21,010 15 Le. spectre infrarouge (dans le Nujol) présente une bande d'absorption à 1655 cm"1 due au radical, carbonyle du cycle de benzopyrane. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente une absorption large à ^,^9 T'due aux protons des deux radi-20 eaux N-H et 0-E et également un singulet à 3>23 T dû au proton en position 3 sur le cycle de benzopyrane (solvant : diméthylsulfoxyde - d^). (d) Sel disodique du 5 5 5' -Zl2-hydroxytrimé thy lène ) dioxjT'~ bi s/jf-^-oxo -^H-l-b enzopy rang -2 -yl ) t é trazo le~J 25 On dissout par chauffage 17,^5 parties de 5,5'-Zj2- hydroxytriméthy lène ) diox^/bi s/J-Xk-oxo -^-H-l -benzopyrane-2-yl) -tétrazole/ dans 5,11 parties de bicarbonate de sodium dissous dans ifOO parties d'eau. On chasse, l'eau par azéotropie de la solution résultante au moyen d'isopropanol jusqu'à précipitation 30 d'un solide. On sépare ce solide par filtration, on le lave à l'eau froide et on le sèche pour obtenir 8,5 parties du sel disodique du 5,5'-Z.T2-hydroxytriméthylèiié)dioxy/bis/J-^-oxo-te-l-benzopyrane-2-yl)tétrazolej sesqùîhydrâté se présentant sous forme d'une poudre jaune pâle.. 35 Analyse: calculé pour Co->H-,},ïïo0r7Nao.l 1/2 Ho0 trouvé C,.î+6,7^» H, 3,18; N, 18,32$. Le spectre infrarouge (dans le Nujol) présente un pic à 1658 cm"*"*" dû au radical carbonyle du cycle de benzopyrane. 1+0 Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente un sin- 71 30935 19 2103553 gulet à 3,28 ~dû au proton en position 3 sur le cycle de benzopyrane (solvant : diméthylsulfoxyde - dg). EXEMPLE 2 - 5î5,-Zr2-Chlorotriméthylène)diox*yrbis/5"'CLî—oxo-^î-H-l-benzopyrane-2-yl)tétrazolQ/'. (a) Sst&r dléthyligue de 1-'acide 5*-/T2-chlorotrir]é thylène) diox^bic/Ç~oxo--H-ïï-l~bensûpyrnne-2-carboxylicLU27 On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 2!f,5 parties d'ester diéthylique d'acide 5 j 55~ZX?:--hydro:-:y« trinéthylène)diox£/bi s/Ç-oxo-^-H-l-benzopyrane-2-carboxyli qucV et da H-7,6 parties de chlorure do thionyle dans kO parties de 1,2-dichloroéthane sec. On évapore alors le solvant et on triture le résidu en présence d'éther de pétrole, puis on cristallise le solide résultant dans l'éthanol pour obtenir 15,6 parties d'ester diéthylique d'acide 5 ? 5 ' ~Z.(2-clilorotrinéthylène) « dioxv/bis/'f-oxo-'+H-l-berizopyrarie-Z-carbosylique/' sous forme o;e cristaux blancs fondant à iMt-i1-!--;, 5°C* Analyse: calculé pour CO7ïï?,0inCi G 7^* u 'f 2.r'c?-trouvé C? 60,08t H5 ^,33$ Le spectre infrarouge (dans le Nujol) présente des bandes d'absorption à 1730 et 1670 cm-"'' dues au radical carbonyle de l'ester et au radical carbonyle du cycle de benzopyrane respectivement. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente un pic à 5j30 "V dû aux protons du triméthylène et également unsingulet à 3,13 ~r dû au proton en position 3 sur le cycle de benzopyrane (solvant: deutérochloroforme). Le spectre de masse montre un ion moléculaire a m/e = 5^2 avec un pic isotopique à m/e - 5^*+ âû a la présence de l'atome de chlore. (b) 5? 5' -Z(2 -Chloro trimé thy lène ) diox^/bis^-oxo -^H-l-bensopyrane-2-carboxaaide/ On agite à la température ambiante pendant 5 heures une suspension de 15 parties d'ester diéthylique d'acide 5)5'— /J2 - ehlo ro tr iris thylène ) diox^/b i s/jï-oxo -^-K -1 -b enzopyr ane -2-c ar-boxylique/dans 150 parties de H,II-dinéthyli"ormamide et 150 parties d'une solution d'hydroxyde d'ammoniun d'une densité de 0,88. On filtre le mélange résultant, on lave le résidu à l'eau, puis on le sèche pour obtenir 11 parties d'ime poudre blanche. Par cristallisation de ce produit dans du N,N-diméthyl- BAD ORIGINAL 71 30935 so 2103553 formamide aqueux, on obtient 8 parties de 5?5'-ZT^-chlorotrimé thy lène) diox^/"bi s/Ç-oxo -klî-1-benzopyrane-2-c arbox amide/ sous-forme de cristaux blanca fondant à 175°C (avec décomposition) et donnant une réaction positive à l'essai des halogènes de 5 Beilstein, Le spectre infrarouge (dans le ftujol) présente des "bandes d'absorption à 1705 et 1655 cn~'L dues au radical carbonyle de 1'amide et au radical carbonyle du cycle de benzopyrane respectivement. En outre, il présente des bandes d'absorption 10 à 3200 et 3320 cri"1 dues aux protons des liaisons N-H de l'amide.. ( c ) 5, 57 --Z.Ç2-Chlore trlnét-hy lène ) dioxy/bi s/'Ç-oxo-J-rF-1-b en- zopyr ane -2 - c a r b o n i t r i 1 e'/ On ajoute lentement à 120 parties de H,N~diméthylfor~ manide 5 parties d'oxychlorure de phosphore sous agitation et 15 refroidissement à la glace, On ajoute alors à la solution 10 partie s de 5? 5 '~Z(2-chlorotriméthylène )d.iox;f/bi s/;:--oxo -^H-l-benao-pyrane-2-carboxamide7 par petites fractions et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 60 heures. On verse la solution foncée résultante dans 500 parties d'eau 20 et de glace, puis on filtre le solide précipité qu'on lave.à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 6-,8 parties d-'une poudre brune. Par cristallisation de ce produit dans un mélange d'éthanol et de N,N-diméthylformamide, on obtient k-,6 parties de 5j5,-Z.T"2-chlo rotriméthylène) diox^/bi s^Ç-oxo -hll -1-b enaopyrane -2 -c arboni -25 trile/ sous forme de cristaux blancs fondant à 185°C (avec décomposition) et donnant une réaction positive à l'essai des halogènes de Beilstein. Le spectre infrarouge (dans le Nujol) présente un pic à 1660 cm-1 dû au radical carbonyle du cycle de benzopyrane. 30 (d) 5,5' -ZT2-Chloro triméthylène) dioxy/bi s/5 - ( ^f-ox o -*fH -1 - b enzopy r ane-2-y 1 ) t é t ra so 1 §7 On chauffe au bain de vapeur pendant 30 heures un mélange de 6 parties de 55 5,-ZX2-chlorotriméthylène)dioxy/bis-/Jh-oxo-lhH-l-benzopyrane-2-carbonitrile7, de 2,2 parties d'azide 35 de sodium, de 1,8 partie de chlorure d'ammonium et de 60 parties de N,N-diméthylformamide. On chasse alors par distillation sous pression réduite la majeure partie du solvant, puis on ajoute au résidu 60 parties d'eau. On filtre les insolubles et on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique à 20^ *+0 pour faire précipiter un solide qu'on lave à l'eau et qu'on sèche BAD ORIGINAL 71 3093*5 2103553 pour obtenir J+,8 parties de 5j5'-/r2-ehlorotriméthylène)diox;£/-bi.s/5 - (^-o.xo -k-H-l-benzopyrane S.-y 1 ) té tr azole/ sous forme d 'un solide jaune. . , . ' ' . On purifie une partie de.ce produit par conversion 5 en son sel disodique au moyen de bicarbonate de sodium aqueux puis reconversion du sel en. le tétrazole libre-au moyen d'acide chlo.rhydrique pçur obtenir un solide jaune fondant à 2^5 °C (avec décomposition) et donnant une réaction positive à l'essai des halogènes de Beilstein. 10 Le spectre infrarouge (dans le Nujol) présente une bande d'absorption à 1658 cm"1 due au radical carbonyle du cycle de benzopyrane. Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente une absorption large à 3, ij-0 T'due aux protons des deux liaisons N-H, un multiplet à 5,27 t dû aux protons du 15 trimé thylène et un singulet à 3jl?rdû. au proton en position 3 du cycle de benzopyrane (solvant : diméthylsulfoxyde -3g). (e) Sel disodique du 5« 5' -/X?- -chloro triraé thy lène) dioxy/- bi s/5- Qf-oxo -'-t-H-l-b enzopyrane -2°yl)té fcrasole/ On dissout par chauffage 3,20 parties de 5,5,~ZT2-chlo-20 rotrimé thylène ) dioxy/bi s/J- (Af-oxo -^-H-l-b ensopy rane -2 ~yl) tétra- zole/cîans une solution de .1,01. partië de bicarbonate de-sodium dissous dans 60 parties d'eau,, On chasse l'eau par azéotrop.ie de la solution résultante au moyen d'isopropanol jusqu'à précipitation d'un solide. On sépare-ce solide par filtration, on le lave 25 à l^eau froide et on le sèch£ pour obtenir 1.,8 partie du sel disodique du 5j5'-/fë-chlorotriméthylène)diax^bis/J-X^--1oxo-^-H-1-benzopyrane-2-yl)tétrazole7sous forme d'une poudre jaune. Le spectre infrarouge (dans le Jlujol) présente un pic à 1665 cm-"1", dû. au radical carbonyle du cycle de benzopyrane. 30 .EXEMPLE 3- - - ' • 5;5,~Z(2-Hydroxytriméthylène)di6xy7bls/5r(I 2-yl) tétrazole/ . • ' On chauffe à 85-90°C sous agitation pendant 3 heures une solution de 0,52 partie de 5;5?- -/T2-hydroxy triraé thy lène) dioxY/-35 bis/J-(253-dihydro-if-oxo-ifH-l-ben2opyrane-2-yl)tétrâzole7 et 0,88 partie de dioxyde de sélénium dans 10 parties de NjN-dimé-thylformamide. Après refroidissement, on filtre le mélange de réaction et on verse le filtrat dans de l'eau. On filtre la suspension résultante, on lave le solide à l'eau et on le sè-^0 che pour obtenir le 5> 5'-Z^-hydroxy trimé thy lène) diox^/bis/J- BAD ORIGINAL, 71 30935 22 2103553 (4-oxo-4H-l-benzopyrane-2~yl)tétrazol§7 sous" forme. d'une solide jaune fondant à 300°C'(avec décomposition). " . exemple: a. ; " ' '' ^ ; 5. 5>-/T2-hvdroxytriBÎétKylène) dioxv/~bis~7 -5-(A-0y.0'-AH-l"benz.0-5 pyrane-2-vl)tétrazole/ . On agite a 60°C une solution de 0,69. partie de 5,5' -/J?~hy droxytriméthy1 ène)dio:rv/-bis-/-5- ( L~ oy:o~ 4H-1- b en z op y r an e • 2-yl)-N«benzyltétrazoie/ dans 10 parties de ,N-diméthylfornamide avec 0,028 partie de palladium à % sur charbon pendant 12 heures 10 en atmosphère d'hydrogène. Après refroidissement, on filtre le mélange de réaction et on verse le filtrat dans de l'eau. On filtre la suspension résultante, on lave le solide à l'eau et on le sèche pour obtenir le 5,5'-ZXs-^yûroxy trimé thylène) dio:cjv/-bis-L 5-(4-~oxo-i[H-l—bensopyrane-2-yl)tétrazole sous la forme d'un 15 solide jaune fondant à 300°C (décomposition). EXEMPLE A - ' " On applique le procédé décrit ci«-dessous pour essayer l'aptitude d'un composé à inhiber la libération de médiateurs p'hamacol o giqu e s d'anaphylaxie. 20 Dans cet essai, on évalue Inefficacité des composés à inhiber la réaction anaphylactique cutanée passive chez le rat. Il a été prouvé que cet essai donne des indications qualitatives valables de l'aptitude des composés essayés à inhiber les réactions" anticorps-antigènes chez l'horome. 2'5 "Pour l'essai, on infecte par voie sous-cutanée des rats (mâles ou feme3_les) de souche Charles River France, élpvés par là Défenderesse et pesant 100 à 150 g, chaque semaine à l'aide de larves de N.brasiliensis, en des doses variant d'environ 2000 larves par animal à 12.000 larves par animal en vue d'assu-30 rer l'infection. Après 8 semaines, on prélève du sang aux rats par ponction cardiaque à raison de 15 à 20 ml par animal. On centrifuge, alors les échantillons sanguins à 3500 tours/minute pendant 30 minutes en vue de séparer les globules rouges "du plasma. On recueille le sérum contenant des anticorps de N.bràsiliensi 35 On exécute un essai de sensibilité pour déterminer la quantité minimale de sérum nécessaire pour donner, chez les." animaux témoins dans l'essai décrit ci-après, une marque sur la peau d'un diamètre inférieur à 2 cm. On constate que la sensibilité optimale d'un rat pesant 100 à 130 g est obtenue à l'aide d'un sérum dilué avec 40 8 parties d'une solution saline physiologique. Cette solution 71 30935 23 2103553 diluée est appelée sérum d'anticorps A. On prépare l'antigène destiné à réagir avec l'anticorps du sérun A en prélevant, dans l'intestin de rats infectés, des vers ii. fcrssiliensis, en centrifugeant l'homogénat et 5 en recueillant le liquide surnagerait. On dilue ce liquide au moyen d'une solution physiologique pour atteindre une teneur en protéine de 1 Bg/ml, cette solution étant appelée solution B» On sensibilise des rats de souche Charles River France, élevés par la Pe^nderesse et pesant 100 à 130 g, par injection 10 intradermique c? 0*1 ml du sérum A d;.ns le flanc- droit. On laisse la sensibilité se développer pendant 2.L heures, puis on injecte par voie intraveineuse au rat 1 ral/100 g de poids du corps d'un mélange de la solution B (0,25 ni), d'une solution de colorant bleu JEvriis (0,25 Ml), et de la solution du composé soumis à 15 l'essai (0, 5 si, contenant diverses proportions de constituant actif). On. administre les composés insolubles par injection intrapéritonéale distincte, 5 minute:, avant 1'administration par voie intraveineuse de la solution B et de la solution de colorfnt bleu Lvans. Four chaque teneur en constituant actif, 20 on injecte la solution soumise à l'essai à cinq rats. Pour chaque essai, on prend cinq rats coïarse tésoin. On choisit les doses de composa pour délimiter un intervalle d'inhibition. On sacrifie les rats 30 minutes après l'injection de la solution B, puis.on leur arrache la peau et on la retourne. On 25 évalue l'intensité de la réaction, anaphylactique en comparant la dimension-de la tache bleue caractéristique résultant de la diffusion du colorant bleu Evans à partir du site de sensibilisation avec la dimension de la tache obtenue chez les témoins. La dimension de la tache est évaluée.sur une échelle variant de 0 (pas de 30 tache décelée, soit une inhibition de 1005») à 4 (aucune différence de dimension de la tache, c'est-à-dire aucune inhibition) et on calcule le pourcentage d'inhibition pour chaque dose à l'aide de l'équation suivante: ef V.V..U. (cote du groupe t On porte en graphique, pour chaque composé, le pourcentage d'inhibition en fonction de la dose administrée. Il est possible de déterminer à partir de ces graphiques la dose nécessaire pour assurer une inhibition de 50p de la réaction ana-40 phylacticue (DI^q). BAD orignal 71 30935 24 2103553 On estime également l'efficacité des composés de la manière ci-dessus par administration du composé dans- l'Intestin c dans l'estomac. • EXEMPLE B - 5 Une composition pour inhalation comprend un mêlant de 20 mg d'un composé de formule I, par exemple du sel dicodiçue du 5f5'~£ {2-hydroxytrisiéthylène)dioxv/bls^ ''5-(4-oxo-4H-l-b^nzo-pyrane~2"yl)téfcrazole/d'une grrxiuloaetrie efficace de 1 à 10 raierons, et de 20 mg de lactose cristallin d'une grenulométrio 10 efficace de 32 à 63 microns* La composition peut ctre conditionné dans des capsules de gélatine. BAD ORIGINAL. 71 30935 25 2103553 .R E Y E N D I C A T 10 H S 1,_ Composé de formule i 10 où chacun des symboles R"*", R2, R^, R*1", R^ et R^, identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, hydroxyle ou alkoxy,ou alkyle ou alkoxy substitué et X représente un radical hydrocarboné saturé ou non, substitué ou 15 non, en chaîne droite ou ramifiée dont la chaîne peut être interrompue par un radical carbocyclique ou hétérocyclique ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou radicaux carbonyle. 2.- Composé suivant la revendication 1, dans la formule 1 2 duquel pas plus de l'un des symboles R , R et RJ et pas plus de 20 l'un des symboles R**", R^ et R^ ne représentent pas l'atome d*hy-drogène. 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans la 1 p o k e A formule duquel R , R , RJ, R , R^ et R représentent des atomes d'hydrogène, de chlore ou de brome ou des radicaux alkyle infé-25 rieurs, hydroxyle, alkoxy inférieurs, hydroxyalkoxy inférieurs, (alkoxy inférieur)alkoxy inférieurs ou carboxy(alkoxy inférieurs). if.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans la formule duquel R"*", R2, R^, r\ R-* et R^ représentent tous des atomes d'hydrogène. 30 5.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans la formule duquel X représente un radical hydrocarboné comptant 3 à 7 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou atomes de chlore. 6.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 35 précédentes, dans la formule duquel le radical -0X0- est fixé en positions 5", 5' sur les cycles de benzène. 7.- Le 5, 5'-Z~(2-hydroxytriméthylène)dioxy_/bis/"5-C+-oxo-1fH-l-benzopyrane-2-yl)tétrazole_7. 8.- Le 5,5'-/"(2-chlorotriméthylène)dioxy_/bisi/ 5-(*f-*f0 oxo-^H-l-benzopyrane-2-yl)tétrazoleJ/. v:; 26 71 30935 2103553" " 9»- Composé''suivant5'l'Une quelconque des revendications précédentes, se présentant sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable." ' .• ' 10.- Composé suivant la revendication,%rcaractérisé en 5 ce que le sel est le sel de sodium. 11.- Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de par ticules d'une granulométrie efficace de 0,01 à 10 microns. 12.-r Procédé de production d'un composé de formule I sui 10 vant la revendication 1,caractérisé.én ce que (a) -on fait réagir un composé de formule : R Q 15 R100XQ- II R- •R6 0 — Y 20 où R1*",. R-', ;R^ et X ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1-, R^"° représente un radical de formule 1 0 25 III 30 ■ où R , R et R-3 ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1, ou un radical R'7 de formule : ,1 35 IV -N- où R , R et r ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1, et Y représente un radical -CN ou -CZ=M, où Z représente un ^0 radical facile à éliminer, BAP ORIGINAL 27 71 30935 2103553 avec un azide, dans un solvant inerte dans les conditions de' la réaction, (b) on remplace par de l'hydrogène le radical G figurant dans la formule V ou VI ci-après, 10 R C- /> N - îî—G R C-= H N VI ou 15 20 R représente un radical de formule 0X0 . R VII oîi R"*", R2, R^, r'1", R^, R^ et X ont les significations qui leur ont .été données à la revendication 1 et E représente un radical tétrazole non substitué ou un radical de formule î 25 G / \ VIII 30 / -H N" H IX et G représente un radical pouvant être remplacé par un atome d'hydrogène, 35 pai* hydrogénation, désallcylation, désacylation en milieu modérément basique ou en milieu acide, ou bien par désaniination réductrice, (c) on cyclise un composé de formule : 71 30935 28 2103553 R HO R'OXO R [ COCK=C - N i \ OH X R H © où h 5 6 R , R , R et X ont les significations qui leur ont été 10 données à la revendication 1 et - R* représente un radical R^, comme défini ci-dessus, ou Tin radical de formule : 15 H / î®; \ N XI N' H. © 20 où R , R et RJ ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1, éventuellement à l'état de sel, (d) on déshydrogène sélectivement un composé de formule : 25 R"0X0 30 C-^-H / * ® / \ XII H © ou 1+ fi , * R , R?, R et X ont;les significations qui leur ont ete données à la-revendication 1 et R" représente un radical R'7, comme défini ci-dessus, ou un radical de formule : 71 30935 29 2103553 R 0^ -N R R- ST / ÎGi V H © XIII 1 O o où R j R et R-5 ont les significations qui leur Ont été données à 10 la revendication l,ou bien (e) on transforme'un composé de formule-: . ... M 15 R80X0 ?^c> —GIT3=1ÎH XIV R-* R h* ^ f> où R-, R , R ■ et X ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1 et 8 7 20 R représente un radical R', comme défini plus haut, ou un radical de formule - - 25 R R3 C^3=HH XV où R j R et R-5 ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1-, 30 en un composé de formule I. I3.- Composé de formule : M 0 35 R100XQ II ko r5 r6 où r\ R^ , R^ et X ont les significations qui leur ont été données à la revendication 13 R10 représente un radical de formule : 71 30935 30 2103553 m où R"1", E?et R3 ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1 ou bien un radical b7 de formule : 10 r 15 r' r3 7mI)\ * — c——h iv N- où R"*", R2, et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et Y représente un radical -CN ou -CZ=HH, où Z représente 20 un radical facile à éliminer. 1*K - Composé de formule : r 0 25 r8oxo 0^ CN^NS xiv r6 oa Il X R , R?, R et X ont les significations qui leur ont été 30 données à la revendication 1 et 8 7 R représente un radical R , comme défini à la revendication 13, ou un radical de formule : .1 0 r 35 xv cïï3=hh R* RJ n p o où R , R et R-3 ont les significations qui leur ont été données à M) la revendication 1. 71 30935 31 2103553 15.- Composition pharmaceutiques caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivent la revendication 1 ou vin de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable, comme constituant act en association avec un véhicule, diluant ou adjuvant pharmaceuti quenent acceptable. 16.- Composition suivant la revendication 15s caractéri sée on ce qu'elle se présente sous forme ûs doses unitaires conte nant 0jl7 à 600 mg de constituant actif . BAD OEiGiNAl