Brevet FR2059977A1 — publié le 19710611

l'invention est relative à de nouveaux mono-amides de diacides cycliques, notammment de l'acide phtalique, de même qu'aux dérives directs de ces substituants ou à des compositions susceptibles de les libérer, ces substituants présentant des propriétés anti-inflamma-5 toires, analgésiques et antiulcérigènes les rendant particulièrement propres à l'application en thérapeutique humaine et vétérinaire. Les substances selon l'invention sont caractérisées par la présence simultanée, sur un même noyau aromatique, d'une chaîne latérale portant une fonction acide et d'un groupement carbonyle engagé 10 dans une fonction amide, l'un des substituants portés par l'atome d'azote de cette dernière étant du type anilide, de préférence substitué . Ces substances peuvent notamment être représentées par la formule générale suivante : 15 20 dans laquelle t les groupes / représentent chacun un noyau aromatique, ftomo- ou hétérocyclique, de préférence substitué ; 25 Z représente une fonction acide libre, située de préférence en position ortho par rapport à la fonction amide, et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou aryle. Les substituants identiques ou différents entre eux, éventuelle- 30 ment portés par les groupes —/ \ et —/ T \ peuvent être constitués notamment par des radicaux halogène, alocyle, alcoyle halogène, acyle, hydroxyle, alcoxyle, acyloxy, des radicaux azotés, 35 tels qu'amino ou nitro, ou des radicaux soufrés, tels que thioalcosy ou sulfone. Des dérivés préférés selon l'invention sont caractérisés par la formule : 40 69 28098 2 2059977 GOGH oo— m x3 dans laquelle les substituants » fi2* ®4» identiques qu différents entre eus, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, trif luorométhyle, nitro, aiaino, halogène ou un radical soufré. 10 L'invention-vise également un procédé de préparation de ces substances, procédé qui consiste, lorsque le groupe Z est constitué par un groupe carboxylique et que les deux fonctions carboxyliquea du, diacide correspondant sont en position ortho l'une par rapport à l'autre, notamment à faire réagir l'anhydride interne de l'acide di-15 carboxylique ainsi formé avec l'aniline, de préférence substituée, correspondante. Et l'invention pourra, de toute façon, être bien comprise à l'aide du complément de description et des exemples qui suivent,- lesquels complément et exemples sont, bien entendu, donnés de façon non 20 limitative et dans le seul but d'illustrer l'invention. On notera que l'on utilisera quelquefois dans ce qui suit, en rapport avec les exemples, des désignations arbitraires (comprenant les lettres MP suivies d'un nombre) pour les identifier plus rapidement, notamment lors de l'exposé qui suivra de certains des résultats pharmacologi-25 ques auxquels ils ont donné lieu. EXEMPLE 1 Préparation du diméthyl-2,6 anilide de l'acide phtalique (MP 12). a C00ÏÏ 30 35 On dissout à froid 14,8 g (.0,1 mole) d,arihydride phtalique dans 80 ml de chlorure de méthylène. Après fELtration, on ajoute au mélange 12,1 g (0,1 mole) de diméthyl-2,6 aniline diluée dans un volume égal de chlorure de méthylène. Le précipité formé se décante rapidement. On laisse reposer une 40 nuit, puis on filtre et on recristallise dans 270 ml d'alcool iso- 69 28098 3 2059977 propylique. Llanilide cristallise sous forme de cristaux "blancs que l'on filtre et sèche. On introduit les 14 g (0,0526 mole) du produit obtenu dans une fiole conique et on y ajoute du "bicarbonate de potassium (0,0526 mo-5 le + 10 fo) dissous dans une quantité d'eau égale à 20 fois son poids. On agite pendant 1/2 heure et on filtre. On verse le filtrat dans une solution d'acide chlorhydrique. Il se forme un précipité blanc que l'on filtre et sèche. On obtient le susdit anilide avec un rendement de 48 °f°, li 10 est soluble à chaud dans l'éthanol et l'alcool isopropylique, et insoluble dans le chloroforme. Analyse : 01 gH1 ^O^ÎT O H ÏT Calculé fo : 71,36 5,61 5,20 15 Trouvé ^ : 71,30 5,65 5,05 E : 178 + 1°D EXEMPLE 2 Préparation du trifluorométhy1-3 anilide de l'acide phtali- 20 que (MP 13). COOH ^/^vCO-ïlH 25 On dissout à froid 11,8 g (0,08 mole) d'anhydride phtalique dans 70 ml de chlorure de méthylène et on filtre le mélange. On a-joute au mélange 12,9 g (0,08 mole) de trifluorométhylaniline diluée dans un volume égal de chlorure de méthylène. Le précipité formé se décante rapidement. On laisse reposer une nuit, puis on filtre et on 30 recristallise dans du butanol. L'anilide précipite sous forme d'aiguilles fines blanches que l'on filtre et sèche. On introduit 16 g (0,051 mole) du produit obtenu dans une fiole conique et on y ajoute du bicarbonate de potassium (0,051 mole + 10 dissous dans une quantité d'eau égale à 20 fois son poids. On 35 agite pendant 1/2 heure puis on filtre. On verse le filtrat dans une solution d'acide chlorhydrique. Il se forme un précipité blanc que l'on filtre et sèche. On obtient le susdit anilide avec un rendement de 33 H est soluble à chaud dans 1'éthanol et dans le butanol, et insoluble 40 dans le chloroforme. F t 183 + 1°C 69 28098 4 2059977 EXEMPLE 3 Préparation du diméthyl-2,3 anilide de l'acide phtalique (MP 14). a^cooh | GH_ CH ? / 3 %/^CO-] 10 On dissout-à froid 11,8 g (0,08 mole) d'anhydride phtalique dans 70 ml de chlorure de méthylène et on filtre le mélange. On ajoute au mélange 9,69 g (0,08 mole) de diméthyl-2,3 anilide dilué dans un volume égal de chlorure de méthylène. Le précipité formé se décante rapidement. On laisse reposer une nuit, puis on filtre et on reeristal-15 lise dans l'acétone. L'anilide précipite sous forme de cristaux blancs que l'on filtre et sèche. On introduit 7 g du produit obtenu (0,027 mole) dans une fiole conique puis on y ajoute du bicarbonate de potassium (0,027 mole + 10 fo) dissous dans une quantité d'eau é-gale à 20 fois son poids. On agite pendant 1/2 heure, puis on filtre. 20 On verse le filtrat dans une solution d'acide chlorhydrique. Il se forme un précipité blanc que l'on filtre et sèche. On obtient le susdit anilide avec un rendement de 17 Il est soluble à chaud dans l'éthanol, le butanol et l'acétone, et insoluble dans le chloroforme. 25 Analyse : 0^ gH^O^N CHU Calculé io : 71 ,36 5,61 5,20 Trouvé fo : 71,47 5,65 5,07 I1 : 175 + 1°C 30 Les nouveaux mono-amides de diacides cycliques, notamment de l'acide phtalique, se caractérisent par des propriétés thérapeutiques extrêmement importantes et sont, aux doses utilisables en thérapeutique, totalement dépourvus de toxicité., 35 La dose léthale 50 (UL50) des substances expérimentées a été déterminée chez les souris mâles selon la méthode de J.T. LITCKFIELD et 3?. WILCOXOIT (J. Pharm. Exp. Ther. 1949-26 : 99-113). A titre d'exemple, les DL 50 (per os) sont, pour les substances des exemples 1 à 3» de l'ordre de : 40 4»500 mg/kg pour la substance MP 12 69 28098 5 2059977 950 mg/kg pour la substance MP 13 1.450 mg/kg pour la substance MP 14 Les substances selon l'invention sont caractérisées par des activités analgésiques et anti-inflammatoires qui ont été mises en 5 relief par des expérimentations pharmacologiques variées. Les propriétés analgésiques de ces substances ont en particulier été mises en évidence par la méthode de RMDALL et SELITTO (Arch# Int. Pharmacodyn. 1957, CXI î 409-419) basée sur l'abaissement par 1'inflammation du seuil de sensibilité à la douleur et son 10 élévation par les analgésiques chez le rat. L'inflammation est obtenue par injection, sous l'aponévrose plantaire d'une des pattes postérieures, de 0,1 ml d'une suspension aqueuse de levure de bière à 20 p. 100. La douleur est provoquée par une force appliquée sur la face plantaire et augmentée graduel-15 lement de 16 grammes/seconde ; le seuil douloureux est apprécié par la force nécessaire et suffisante pour déclencher une réaction caractéristique de retrait de la patte. La sensibilité à la douleur de la patte enflammée atteint un plateau une à deux heures après l'injection de levure de bière et 20 reste alors stable pour plusieurs heures chez les animaux "contrôles" dont le seuil douloureux est atteint pour des pressions deux à trois fois plus faibles qu'initialement, c'*est-à-dire pour une patte intacte. Les conditions expérimentales adoptées ont été les suivantes : 25 -Injection de levure de bière dans l'une des pattes postérieures, -Mesure, trois heures plus tard, du seuil douloureux de la patte enflammée afin de vérifier l'homogénéité du seuil douloureux chez tous les animaux en expérience, -Simultanément, administration par voie orale des. produits à 30 l'étude, -Mesure des pressions-seuils 30-60-120 et 180 minutes après traitement. Cette étude a été conduite chez des rats de 130 grammes environ, répartis au hasard en groupes de 9 à 10 animaux. Les doses utilisées 35 figurent dans les tableaux de résultats. Dans tous ces essais, les produits ont été administrés par voie orale en suspension dans une solution aqueuse de gomme du Sénégal à 10 p. 100. Deux séries d'expériences ont été réalisées, l'une avec les substances MP 12 et MP 13, l'autre avec la substance MP 14. Dans 40 l'une des séries, l'un des groupes d'animaux a reçu des doses d'un analgésique connu (l'amidopyrine), un autre (animaux "contrôles") n'ayant reçu que la solution aqueuse de gomme du Sénégal à 10 p.100, Les résultats obtenus dans ces deux séries sont rapportés dans les tableaux I et II qui suivent. 45 Dans ces tableaux figurent (dans les demi-colonnes 1) les vai 69 28098 6 2059977 leurs moyennes des différences entre les pressions seuils observées chez les rats d'un même groupe avant traitement et celles déterminées 30, 60, 120 ou 180 minutes après la fin du traitement, selon la colonne envisagée, et (dans la demi-colonne 2) les variations procen-5 tuelles moyennes correspondantes. H représente le nombre d'animaux contenus dans chacun des groupes d'expériences. TABLEAU I SERIES DOSES mg/kg + 30 ma + 60 nm. + 120 an + 180 m 1 2 1 2 1 2 1 2 Contrôle ST « 10 48 - 52 mm 57 mm 53 - Amidopyrine 60 S = 9 87 + 81 104 + 100 1©5 + 81 110 + 107 30 if as 9 77 + 60 83 + 60 t 94 + 65 92 + 73 MP 12 60 S - 10 70 + 46 85 + 63 83 + 46 83 + 57 90 U = 9 74 + 54 78 + 50 74 + 30 75 + 41 30 S = 10 76 + 58 76 + 46 75 + 31 76 + 43 HP 13 60 S « 9 83 +• 73 89 + 71 89 + 56 83 + 57 90 IS = 9 79 + 64 84 + 61 90 + 58 93 + 75 30 TABLEAU II 35 40 SERIES DOSES mg/kg + 30 mn + 60 ma + 120 ma + 180 uni 1 2 1 2 1 2 1 2 Contrôle cr = 10 65 - 72 ■ - 73 - 75 - MP 14 ii ^ o o 95 -H 6,1 99 +37,5 97 +32,9 96 +28,0 60 ff - 10 90 +38,5 97 +34,7 98 +34,2 98 +30,7 90 ET = 10 95 +46,1 •i 02 +41,7 102 +39,7 100 +33,3 69 28098 7 2059977 Les substances étudiées présentent dono toutes trois, comme il résulte des tableaux ci-dessus, une activité analgésique importante et durable. Les substances MP 12 et MP 13, en particulier, présentent une activité du même ordre de grandeur que celle de l'amidopy-5 rine, analgésique bien connu dont l'utilisation est très répandue en thérapeutique. Elles n'en présentent pas cependant les effets secondaires importants que constituent la toxicité et l'action uleérigène. Bien au contraire, les substances selon l'invention sont même caractérisées par une activité antiulcérigène, activité qui résulte, en 10 particulier, des tests qui seront décrits plus loin. Les substances selon l'invention présentent, non seulement une activité analgésique à l'égard des douleurs engendrées par une inflammation des tissus, comme le démontre le test de RAÎTDALL et SELIT-TO, mais aussi une activité importante à l'égard du processus inflam-15 matoire lui-même. Cette action anti-inflammatoire est particulièrement bien démontrée par le "test du micro-abcès à la térébenthine" qui a permis d'étudier l'action des substances selon l'invention (comparée à celle du médicament anti-inflammatoire connu sous le nom de "butazolidine") 20 sur la structure histologique de ce micro-abcès chez le rat blanc, plus particulièrement du granulome inflammatoire entourant ce micro-abcès. Ce granulome, on le sait, comporte une barrière réticulo-his-tiocytaire et fibroblastique formant une coque de fibrilles et de fibres ou de blocs de collagène autour d'un centre nécrotique ; cette 25 barrière est perméabilisée par des néovaisseaux dont la disposition est radiaire vers le centre nécrotique t a la périphérie, on observe souvent un oedème spumeux interstitiel. Le test susdit a été mis en oeuvre sur des groupes comprenant chacun dix rats blancs d'un poids moyen de 150 grammes. Après rasa-30 ge soigneux et désinfection de la peau à l'alcool, les animaux reçoivent dans la partie supéro-interne de la région lombaire une injection sous-cutanée d'essence de térébenthine rectifiée sous un volume de 0,2 ml. Cette injection est pratiquée sous anesthésie à l'éther. Les animaux qui doivent recevoir un traitement sont traités 35 deux heures après le réveil d'anesthésie. Le traitement se poursuit pendant 5 jours et toutes les substances ont été administrées par voie orale en des doses quotidiennes qui figurent notamment dans la colonne de gauche figurant dans le tableau IV ci-après. Les animaux sont sacrifiés sous anesthésie 24 heures après le dernier traite-40 ment. Les granulomes formés sont prélevés et soigneusement disséqués, 2059977 puis placés dans une solution de Bouin aquei^e ; la fixation et la déshydratation des tissus sont assurées par un appareil connu sur le marché sous la désignation "ÏECHNTCOIT MONO" à programme automatique ; l'inclusion en bloc de paraffine est faite au moyen d'un appa-5 reil connu sur le marché sous la désignation "Paraffine Dispenser LAB-TEOK" ; des coupes de 5 V- sont réalisées sur un appareil connu sur le marché sous la désignation de "Microtome de Minot" puis colorées selon la technique trichromique de Masson. Il résulte du tableau IY ci-dessous, dans lequel ont été rap-10 portés les résultats obtenus dans ces tests avec les substances selon l'invention, que celles-ci, tout comme la butazolidine, produisent une réduction de volume du centre nécrotique créé par l'abcès à la térébenthine et inhibent, sans cependant la supprimer complètement, la croissance des différents éléments qui'interviennent dans 15 la phase anabolique de réparation du tissu conjonctif et qui, dans les processus anti-inflammatoires, tendent à se surdévelopper. Ces éléments sont, de même que le centre néerotique et le nombre de néovaisseaux formés dans la granulome, cotés dans le tableau III, par l'intermédiaire d'indices moyens, fonction de leurs importances res-20 pectives. TABLEAU III 25 30 35 40 69 28098 Séries Doses mg/kg Nécrose Réticule histio- cytes Fibro-blastes FébrUles de Colla gène Fibres de Colla gène F Héo-vais-seaux Contrôle I IT = 8 1,70 1,00 1,81 1,37 0,94 1 ,87 Butazolidine 90 mg/kg 1,45 0,60 1 ,00 0,35 0,55 1,95 MPi2 30 1,65 0,70 0,90 0,55 1,05 1,75 60 1,35 0,65 0,70 0,40 0,65 1,70 90 1,50 0,60 0,90 0,75 0,55 2,00 MP13 30 1,30 0,60 0,60 0,55 0,35 1,75 60 1,40 0,50 0,70 0,50 0,30 1,90 «14 30 1,60 0,60 0,90 0,65 0,90 2,20 60 1,50 0,60 0,75 0,70 0,90 ... 2,05 90 1,70 0,65 0,95 0,65 0,80 1,95 69 28098 9 2059977 Il résulte de ce tableau que les substances MP 12, MP 13 et MP 14» exercent une activité anti-inflammatoire très nette. La substance MP 13 exerce même une activité anti-inflammatoire au moins aussi importante que celle de la butazolidine. Les substances selon l'in-5 vention, du fait qu'elles n'inhibent d'ailleurs pas totalement la croissance des réticulo-histiocytes, des fibroblastes et du collagè-ne, exercent donc également une action régulatrice lors de la reconstitution du tissu conjonctif autour du centre nécrotique et, de ce fait, favorisent une cicatrisation saine. 10 L'activité anti-inflammatoire des substances selon l'invention, notamment de la substance MP 13, a également pu être mise en évidence au niveau de la phase oedémateuse de l'inflammation, notamment dans les tests de "l'oedème à la carragénlrte" (Winter et Coll., Proc. Soc. Exp. Biol. 3.Ï. 1962, 111 : 544) et de'l'oedème à l'histamine" 15 sur le rat. On a notamment observé que l'injection d'une suspension contenant l'un ou l'autre des agents irritants susvisés sous l'aponévrose plantaire, produit des oedèmes d'importance nettement plus faible chez des rats qui avaient reçu des doses quotidiennes, notamment de 20 60 mg/kg de la substance MP 13, que chez des rats témoins non traités soumis aux mêmes tests. Les substances selon l'invention se recommandent d'autant plus pour l'utilisation comme médicament anti-inflammatoire en thérapeutique humaine et vétérinaire que, contrairement aux anti-inflammatoires 25 communément utilisés (tels que, par exemple, la cortisone, la butazolidine et même l'aspirine), elles ne présentent aucune action ulcé-rigène. Il n'a pas été possible de déceler la formation d'ulcères attribuables aux substances expérimentées dans les estomacs des animaux, qui ont été prélevés à cet effet dans certains des tests qui 30 viennent d'être décrits. Il est au contraire apparu que les substances selon l'invention exercent une activité antiulcérigène qui les rend propres au traitement de ce type d'affections. L'activité antiulcérigène des substances selon l'invention a été mise en évidence, notamment par l'étude de leur action préventive 35 à l'égard des ulcères gastriques provoqués chez le rat par la ligature du pylore selon la méthode de SHAY (Gastroentérology, 1945, £î43). Des rats blancs, môles, de même origine, pesant entre 140 et 150 grammes ont été répartis en différents groupes (comprenant respectivement les nombres de rats indiqués dans le tableau IVci-après, dans 40 la colonne "îf"), lesquels ont respectivement reçu des doses quoti 69 28098 10 2059977 diennes de 30, 60 et 90 mg, notamment des substances ICP 12 et MP 13» en suspension dans une solution aqueuse de gomme de Sénégal à 10 fot , et ce du début à la fin du traitement décrit par SHAY et dont les principales étapes sont rappelées ci-après, le groupe des "rats de 5 contrôle" n'ayant reçu que la solution de gomme du Sénégal, dans les mêmes conditions. Les aTHma-mr ont, au cours de ce traitement, été mis à la diète hydrique durant 48 heures, les animaux étant isolés pendaat cette période. Le pylore de chacun de ces animaux a été alors ligaturé 10 sous anesthésie à l'éther selon les modalités décrites par l'auteur déjà cité ; la paroi abdominale a été refermée et l'animal à nouveau isolé pour les 8 heures survantes. Au bout de ce délai» les animaux ont été sacrifiés par anesthésie à 1'éther et les estomacs soigneusement prélevés après la pose d'une ligature; sur le cardia® Le conte-15 nu gastrique a été recueilli dans sa totalité et centrifugé afin, d® déterminer le volume de suc gastrique recueilli pendant ces 8 heures. Les estomacs ont alors été découpés selon la grande courbure, étalés sur une plaque de carton et fixés pour 48 heures dans le formol à 10 p. 100, dans le but de révéler les ulcérations éventuellement 20 produites chez chacun des animaux par le susdit traitement. Les résultats indiqués dans le tableau I ci-après révèlent l'action protectrice exercée par les substances MP 12 ®t MP 13 chez ceux des animaux qui ont reçu des doses actives de ces substances, par comparaison avec les résultats obtenus chez les animaux de con-25 trôle. On a fait figurer dans ce tableau I : - le nombre H" de rats contenus dans chacun des groupes ; - le nombre HU de rats de chaque groupe présentant une ulcération gastrique, quelle que soit la gravité de celle-ci ; 30 - — la somme des indices d ' ulcération â.U des rats dans chacun des groupes considérés» compte tenu de ce que les ulcérations subies par les rats de chacun des groupes, lorsqu'elles ont pu être décelées» ont été cotées de 0 à 5 selon leur nombre et leur gravité f - l'indice IU = 100^x£.Tf^ fournit une mesure de la gravité 35 moyenne de l'atteinte anatomique observée dans chacun des groupes (5 H représentant la somme maximale théorique des indices d'ulcération) ; - l'indice UI qui fournit une mesure du degré de protection totale exercée par les substances testées, cet indice 40 faisant intervenir le nombre d'animaux de chacun des groupes qui 69 28098 n 2059977 n'ont subi aucune ulcération et, enfin, - le volume horaire moyen du suc gastrique formé chez les animaux de chacun des groupes dans la dernière partie du traitement décrit ci-dessus, pendant les 8 heures précédant le sacrifice des ani-5 maux par anesthésie à l'éther, ce volume horaire moyen représentant le huitième du volume de liquide recueilli au terme de ces 8 heures. TABLEAU 17 SEEIES Doses mg/kg S ULCE] SES Suc gastrique Volume horaire BU IU UI Contrôles - 69 69 184 53,3 2,66 0,97 + 0,037 ® 12 30 10 10 25 50,0 2,50 0,94 ± 0,060 60 16 13 37 46,2 1,88 0,93 + 0,092 90 9 7 18 40,0 1,55 1,07 + 0,115 ® 13 30 11 10 25 45,4 2,07 1 ,08 + 0,079 60 15 12 25 33,3 1,33 1,04 ± 0,054 90' 14 9 24 34,3 1,10 0,99 + 0,095 25 Gomme il résulte du tableau HT, le composé MP 1 2 a exercé une action antiulcéreuse qui devient importante chez ceux des rats qui en avaient reçu quotidiennement 90 mg/kg, action qui se traduit par une diminution de 25 % de l'indice IU et une diminution de 42 % de l'in-50 dice UI par rapport aux valeurs des indices correspondants déterminés ohez les animaux de contrôle. L'action protectrice du composé MP 13 s'est amorcée dès la dose quotidienne de 30 mg/kg, cette action se révélant ensuite proportionnelle à la posologie. A la dose de 90 mg/kg, l'indice UI est diminué 35 de 59 1° et l'indice IU de 36 %. La plus grande diminution de l'indice UI traduit donc l'aptitude, notamment des substances MP 12 et MP 13, d'exercer une protection efficace de l'estomac vis-à-vis des ulcères, lorsqu'elles sont administrés au sujet en des doses actives suffisantes. 40 Ces substances paraissent, au surplus, dépourvues d'effets, no- 69 28098 12 2059977 t animent antich.olinergiq.ue s, indésirables comme il résulte des volumes des sécrétions gastriques figurant dans la dernière colonne du table au IV, "volumes qui ne présentent pas de variations significatives d'un groupe de rats à l'autre. 5 Comme il résulte de l'exposé qui précède, les substances selon l'invention se présentent comme des agents à la fois analgésiques, antiphlogistiques, anti-inflammatoires, notamment au niveau des fibres collagènes, et antiulcérigènes de grande valeur, toutes ces qualités n'étant en général pas compatibles dans les médicaments 10 connus pour chacune de ces indications. Ces substances pourront être utilisées, par exemple, pour traiter des névralgies, des rhumatismes inflammatoires du type arthrite ou arthrose, des ulcères, des gastrites, des duodénites ou être utilisées à titre préventif, par exemple, dans le but d'assurer la pro-15 tection du sujet à l'égard des ulcères susceptibles d'apparaître dans certains traitements hormonaux. Les substances selon l'invention peuvent être administrées de préférence par voie orale • sous toutes les formes classiques en usage pour ce mode d'administration. 20 Les doses quotidiennes susceptibles d'être administrées à des patients sont de l'ordre de 200 mg à 1000 mg, de préférence de 400 è, 800 mg. On a ainsi constitué des comprimés contenant ces substances à titre de principe actif et présentant la composition suivante (par 25 comprimé) : Substances actives : 100 mg Excipient pour compression : sucre (2 parties) : kaolin ( 1 partie) ï talc (2 parties) 30 q.s.p. .«•••••••• 0,25 g Des comprimés de ce genre, à base notamment des substances MP 12 et MP 13, ont été utilisés avec succès dans le traitement des cas cliniques qui seront donnés ci-dessous de façon non limitative et dans le seul but d'illustrer l'invention. 35 Monsieur R,..., 42 ans, souffrant d'une arthrite seapulohumérale limitant la mobilité de 11 articulation et lui interdisant de se peigner, de se raser,.cette arthrite se traduisant par des douleurs spontanées dtelîan1 LiûLation ainsi qu'à la pression et à la mobilisation, a été traité avec des comprimés de 100 mg de la substance MP 13. Au 40 troisième jour d'un traitement à six comprimés par jour, on observe 69 28098 13 2059977 la disparition des douleurs spontanées à la palpation, et la récupération à 50 fo des possibilités de mobilisation de l'articulation. Au neuvième jour, seule persiste encore une légère limitation des mouvements rétro-postérieurs. 5 Monsieur N...., 56 ans, souffrant d'ulcères gastriques, notam ment d'une niche au coude inférieur de la grande courbure, a été traité avec des comprimés dosés à 100 mg de la substance MP 12. Oe traitement comprend huit comprimés par jour pendant les dix premiers jours, six comprimés pendant les dix jours suivants et quatre com-10 primés pendant les dix derniers jours. On observe une amélioration clinique avec suppression de la douleur à partir du dixième jour, la cicatrisation de ces ulcères au trentième jour a été confirmé par un examen radiographique. Gomme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce 1J5 qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 69 28098 14 2059977 REVENDICATIONS 1. Application en tant que médicament, notamment au traitement des affections du type inflammatoire, des mono-amides de diacides cycliques caractérisés par la présence simultanée, sur un 5 même noyau aromatique, d'une chaîne latérale portant une fonction acide et d'un groupement carbonyle engagé dans une fonction amide, l'un des substituants portés par l'atome d'azote de cette dernière étant du type anilide, de préférence substitué. 2. Application selon la revendication 1, caractérisée par le 10 fait que les mono—amides de diacides cycliques présentant la formule générale 15 CO-N R dans laquelle les groupes — représentent chacun un noyau aromatique, homo^- 'ou hétérocyclique,- de préférence substitué ; Z représente une fonction acide libre, située de préférence en 20 position ortho par rapport à la fonction amide, et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou aryle. 3. Application selon la revendication 2, caractérisée par le fait que les noyaux aromatiques, home- ou hétérocycliques des 25 susdits mono-amides portent des substituants, identiques ou différents entre eux, constitués par des radicaux halogène, alcoyle, alcoyle halogéné, acyle, hydroxyle, alcoxyle, acyloxy, des radicaux azotés, tels qu'amino et nitro, ou des radicaux soufrés, tels que thioalcoxy ou sulfone. 30 4. Application selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les susdits mono-amides présentent la formule COOH R„ 35 V CO-HH-Z^r k3 z 2 dans laquelle les substituants R^ R2, R3, R4, identiques ou différents entre eux, représentent chacun un atome d'hydrogène, un 40 groupe alcoyle, trifluorométhyle, nitro, amino, halogène ou un 69 28098 15 2059977 radical soufré. 5. Application selon la revendication 4, notamment au traitement d'affections du type inflammatoire et également du type ulcé-rigène, caractérisée par l'utilisation du diméthyl-2,6 anilide de 5 1'acide phtalique. 6. Application selon la revendication 4, caractérisée par l'utilisation du trifluorométhyl-3 anilide de l'acide phtalique. 7. Application selon la revendication 4, caractérisée par l'utilisation du diméthyl-2,3 anilide de l'acide phtalique» 10 8. Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle est réalisée chez l'homme à raison d'environ 200 mg à environ 1000 mg par jour. 9. Application selon la revendication 8} caractérisée par le fait qu'elle est réalisée chez l'homme à raison d'environ ^00 mg 15 à environ 830 mg par jour.