Brevet FR2102080A1 — publié le 19720407

f 2102080 La présente invention concerne d^s composés du type de la céphalosphorine, ainsi que des perfectionnements y relatifs. La nomenclature des composés du type de la céphalospo-rine, à laquelle on se réfère dans le présent mémoire, est basée 5 sur le céphame (cf. "J. Amer. Chem. Soc. " (1962) 84, 3400). Le terme "céphème s' se rapporte à la structure céphame de base avec une seule double liaison. Lorsqu'une ligne en trait interrompu fait le pont entre les positions 2, 3 et 4, cela signifie que le composé peut être 10 un céph-2-ème (ou céphàne-2) ou un céph-3-ème (ou céphème-3). Les antibiotiques du type A -4-carboxy-céphalosporine sont connus pour être des composés de la formule: R1NH' C00H 1 7 dans laquelle R est un radical acyle carboxylique et R le subs- 20 tituant en position 3. La demanderesse a trouvé à présent que les composés, contenant un groupe 25 30 3~CH9-CH ^ » peuvent être obtenus par la réduction de céphalosporines contenant un groupe du type 3~CH-C^_ » Les composés ainsi préparés sont soit eux-mêmes des antibiotiques utiles, ou des intermédiaires intéressants pour la synthèse d'antibiotiques. L'invention concerne par conséquent un procédé pour la préparation de composés de la formule R1NH 35 CH .R- 'R (I), C00R 1 2 dans laquelle R est un radical acyle carboxylique, R un atome 3 4 d'hydrogène ou m groupe bloquant le radical carboxyle, R et R , qui peuvent être identiques ou différents, étant soit un atome d'hyrirngène. soit un substituant oreaniaue. tel au'un radical 71 28794 \ 2102080 alkyle inférieur, un radical aryle à alkyle inférieur, un radical aryle, tel qu'un radical phényle ou phényle substitué, par exemple par un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical alcoxy-carbonyle ou aryl-carbonyle ou diaryl-carbonyle avec un radical alcoxy inférieur, un radical alcanoyle inférieur, un radical aryloxycarbonyle ou un groupe cyano, et Z est ou S(^-*0 (a ou 3)> ce procédé consistant (à) en une réduction d'un composé de la formule 10 r1nh ch = c R" \ 4 R (II), COOR 12 3 4 15 dans laquelle R , R , R , R et Z ont les significations définies ci-dessus, cette réduction (A) étant suivie, dans le cas où on désire obtenir un composé de la formule: s r5nh 20 (III), cooh est un radical acyle carboxylique, pouvant être 13 4 identique aux groupes R , R et R ayant les significations défi- dans laquelle RJ R-'- et R" nies, ou un dérivé non toxique d'un tel composé, de l'une des p réactions (B) ci-après: (i) transformation de l'isomère A en isomère t? souhaité,(ii) enlèvement des éventuels groupes protecteurs d'un groupe amino ou carboxyle- éventuel, (iii) réduction 30 d'un composé, dans lequel Z est>S —*0, pour former le composé désiré pour leauel Z => S, et (iv) désacylation d'un composé, 5 1 dans lequel R^ ne correspond pas aux radicaux définis pour R, pour.obtenir un composé aminé en position 7> suivie d'une nouvel- le acylation destinée à introduire le radical R NH- souhaité en 35 position 7. La description ci-après détaille les céphalosporines employées comme produitsde départ, la réaction de réduction A, les réactions subséquentes B et les produits ainsi obtenus. BAD ORIGINAL Copy 71 28794 3 f 2102080 . CEPHALOSPORINES EMPLOYEES COMME PRODUITS DE DEPART. Les composés céphème-3 de la formule II peuvent être prép rés comme décrit dans la demande en France N° 71 02233 en faisant réagir une 3-phosphoranylidène-méthyl-céphalosporine , c'est-à-5 dire un composé contenant un groupe 3-CH=PR^, dans lequel R est un groupe organique, avec un composé carbonyle de la formule 3 4 3 4 R R .C0-; dans laquelle R et R ont les significations définies plus haut. Cette réaction avec le composé carbonyle peut être effectuée par une agitation des composés mélangés à une tempéra-10 ture comprise entre -30 et +100°C, si on le désire dans ion solvant inerte. 3 4 Si au moins un des groupes R et R est un groupe élec-tro-négatif, on peut également préparer les composés de la formule II comme décrit dans le brevet belge mentionné ci-dessus en 15 faisant réagir une 3-formyl-céphalosporine avec un ylide de phos- définies. Cette réaction avec 1'ylide de phosphore peut être ef-20 fectuée en agitant les ingrédients, éventuellement dans un solvant inerte,' à une température allant de -80 à +100°C. (A) REDUCTION. La réduction des céphalosporines 3-vinyliques -ou 3-vi-nyliques substituées peut être réalisée par une technique appro-25 priée quelconque. Cette réduction doit être réalisée de manière à ne pas provoquer une saturation substantielle de la double liaison céphènfe-3 ou céphème-2 ou des réactions en position 7» "telles que le clivage du radical amido. Des réactions simultanées, qui ne sont pas nécessairement désavantageuses, sont la réaction 30 d'un groupe 1-oxyde et/ou le clivage d'un' groupe ester en position 4. Il a été constaté que la réduction peut être réalisée de manière satisfaisante par une hydrogénation catalysée par un métal noble ou un dérivé d'un tel métal, par exemple en employant 35 lu palladium sur charbon de bois, à une pression- pouvant atteindre quatre atmosphères et à une température de l'ordre de 10 à 40°C. Le dérivé du type céphalosporine risque d'empoisonner, le catalyseur et cette hydrogénation nécessite par conséquent une durée prolongée et de grandes quantités- de catalyseur. Cette technique a cependant l'avantage de ne pas conduire à une saturation de la COPY 71 28794 4 jf 2102080 double liaison céphème~3 ou céphème-2. L'avancement de la réaction peut être surveillé par chromâtographie et par le déplacement de la Amax vers des longueurs d'onde plus courtes dans l'ultraviolet, par suite de la 5 réduction du chromophore conjugué. D'autres systèmes réducteurs, pouvant être employés, sont les di-imines, les mélanges zinc-acide acétique, zinc-acide formique et les hydrures métalliques, comme ceux dérivés des complexes de cobalt, dans lesquels ce dernier se trouve aux valences 10 les plus faibles. Les composés de la formule II peuvent se présenter dans les formes cis et trans et dans les cas, où les isomères peuvent être séparés, on peut constater que l'une de ces formes est plus aisée à hydrogéner que l'autre. La demanderesse a par exemple 15 constaté que le dérivé 3-(2-cyano-éthyle) cis est plus aisé à hydrogéner que son isomère trans. Ii peut par conséquent être souhaitable de provoquer l'isomérisation du dérivé de céphalospo-rine préalablement à son hydrogénation, par irradiation par la lumière ultraviolette ou des rayons X. 20 Protection des radicaux carboxyle. Le groupe protecteur du radical 4-carboxyle peut être obtenu à l'aide d'un alcool (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol, d'un silanol, d'un stannanol, ou d'un acide qui est aisé à cliver dans un stade ultérieur de la réaction. 25 Les esters appropriés sont par conséquent des composés contenant comme esters en position 4 un radical choisi parmi la liste ci-après, qui n'est nullement limitative. (i) - COOCR^R^R0, où un au moins des groupes Ra, Rb et R° est un donneur d'électron, tel qu'un radical p-méthoxyphényle, 2,4,6- 30 triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy,: acétoxy ou furyle-2. Les a. "b c autres groupes R , R et R peuvent être des atomes^ d'hydrogéné ou des substituants organiques. Comme exemples de tels esters appropriés, on peut citer les radicaux p-méthoxybenzyloxycarbo-nyle et 2,4,6-triméthylbenzyloxycarbonyle. 35 (ii) -C00CRaR^Rc, où un au moins des groupes Ra, R*3 et Rc est un groupe électrophile,. tel qu'un radical benzoyle, p-nitrophé-nyle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribromométhyle, iodométhy-le, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulfonylméthyle, 2-diméthylsulfonium-éthyle,.o-nitrophényle ou .cyano. Les groupes Ra, R^ et Rc restants peuvent être des atomes d'hydrogéné ou des 71 28794 s , 2102080 substituants organiques, dont on peut citer comme exemples les radicaux benzoylméthoxycarbonyle, p-nitrob"enzyloxycarbonyle, 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle et 2,2,2-tribrométhoxycarbonyle. 5 (iii) -C00CRaR^Rc, où deux au moins des groupes Ra, R^3 et Rc sont des hydrocarbures, tels qu'un radical alkyle comme le radical méthyle ou éthyle, ou aryle, tel qu'ion radical phényle, les groupes Ra, R^ et Rc restants éventuels étant des atomes d'hydrogène. Des esters de ce type sont entre autres les radicaux 10 t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle. cL cL (iv) - COOR jOÙ R est un radical adamantyle, 2-benzyloxyphényle, 4-méthylthiophényle, tétrahydropyranyle-2 ou tétrahydrofuryle-2. Les esters silyliques peuvent être préparés à partir 15 d'un silanne halogène ou d'un silazanne de l'une des formules: R43SiX; R42SiX2; R43Si.NR42; R^Si.NH.SiR4^; R^Si.NH.COR4; R44Si.NH.CO.NH.SiR4^; R4NH.CO.NR4.SiR43; ou R4C(OSiR4^)NSiR4^ , dans lesquels X est un halogène et les divers groupes R^-, qui 20 peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, des. radicaux alkyle, par exemple le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, aryle, tels que phényle, ou aralkyle tel que benzyle. Les dérivés préférés de silanols sont les chlorures si-25 lyliques, tels que par exemple le triméthylchlorosilane et le diméthyldichlorosilane. La régénération des radicaux carboxyle d'un ester peut être réalisée par une technique habituelle; on peut en général employer, en particulier pour les esters silyliques et stannyli-3C ques, une hydrolyse catalysée-par un acide ou une base, de même que des hydrolyses catalysées par des enzymes; des techniques spéciales peuvent cependant être souhaitables parce que les mélanges aqueux sont des solvants médiocres pour ces composés et peuvent provoquer des isomérisations, des réarrangements, des 35 réactions secondaires et même une décomposition totale. La dés-estérification peut être réalisée à l'aide de cinq techniques appropriées: (a) Les réactions avéc des acides de Lewis. " Des acides de Lewis appropriés pour la réaction avec des esters sont entre autres 1'acide trifluoracétique, 1'acide formique, 1'acide chlorhydrique 7'1 28794 2102080 dans l'acide acétique, le bromure de zinc dans le benzène, ainsi que des solutions ou suspensions aqueuses de composés mercuriques La réaction avec un acide de Lewis peut être améliorée par l'addition d'un composé nucléophile, tel que l'anisole. 5 (b ) Les réductionso Les systèmes réducteurs appropriés sont les mélanges zinc-acide acétique, zinc-acide formique, zinc-alcool inférieur, zinc-pyridine, palladium sur charbon de bois et hydrogène, une électrolyse, ou le sodium et l'ammoniac liquide. (c) Une attaque par des composés nucléophiles. Des composés appro 1C priés de ce genre sont ceux contenant un atome d'oxygène ou de soufre nucléophilique, tel qu'un alcool, un mercaptan, un thio-cyanate ou l'eau. (d) Les réactions oxydantes, par exemple celles comportant l'emploi d'eau oxygénée et d'acide acétique. 15 (e) L'irradiation. Protection des radicaux amino. Lorsque le groupe acylamido en position 7|3 contient un radical amino, celui-ci doit être protégé pendant les divers stades de réaction. Le groupe protecteur est avantageusement un 20 groupe aisé à enlever par hydrolyse sans influencer le restant de la molécule, en particulier les liaisons lactame et 7p-amido, Le groupe protecteur de 1'aminé et le groupe estérifiant en position 4 du groupe -C00H peuvent être enlevés par le même réactif. Un mode opératoire avantageux consiste à enlever les deux groupes 25 dans le dernier stade de la suite des réactions. Comme radicaux amino protégés, on peut citer les groupes uréthane, arylméthyl-amino, tels que aryl-trityl-amino, arylméthylènearrdno, sulfényl-amino et énamine. Ces groupes peuvent en général être enlevés par un ou plusieurs réactifs choisis parmi les acides minéraux 30 dilués, tels que l'acide chlorhydrique dilué , les acides organiques concentrés, tels que l'acide acétique ou trifluoracétique concentré, et l'acide bromhydrique liquide,, à une température relativement basse, de l'ordre de -80°C. Un radical protecteur approprié est le radical t-butoxycarbonyle, aisé à enlever par 35 hydrolyse à l'aide d'un acide minéral dilué, tel que l'acide chlorhydrique, ou de préférence par un acide fort, tel que l'acid' formique, l'acide trifluoracétique ou l'acide fluorhydrique liquide, à une température comprise entre 0 et 40°et de préférence voisine de la température ordinaire (15 à 25°C). Un autre groupe protecteur approprié est le radical 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle 71 28794 f 2102080 qui peut être séparé à l'aide d'un mélange, zinc-acide acétique, zinc-acide formique, zinc-alcool inférieur ou zinc-pyridine. Le radical -NH2 peut également être protégé sous forme NH^" en employant un halogénure d'acide aminé sous forme d'halohydrate dans des conditions permettant de conserver au radical amino tous ses protons. Le tableau ci-après indique quelques groupes, protecteurs typiques et la technique à utiliser pour leur enlèvement. Type 10 uréthanne 20 30 enamme. Exemple HNC0CH,Ph 1 ! ^ 0 uréthanne uréthanne uréthanne arylmé-thyle sulfényle HNC0C(CH,), n 0 HNCOCHPh, ! t c 0 HNCO-(1-ada-0 mantyle) HNCPh, HN-S- f ,N. ,CH- H ? r Ô C-H R Noms usuels et analogues, etc. benzyloxycarbonylè, p-méthoxy t-butoxycarbonyle diphénylméthoxy-carbonyle 1-adamantyloxycarbonyle trityle o-nitrophényl-sulfényle, p-nitro (3-dicarbonyle R=0Et acétoacétate d1éthyle R=CH^ acétylacétone R=Ph benzoylacétone R=0Me acétoacétate de méthyle Procédé usuel d'enlèvement. HBr/AcOH cf3cooh HBr liquide à -80 °c acide (HCl) dilué cf^cooh cf3cooh HCl dilué, etc HCl dilué AcÔH + H20 HCl dilué HCl dilué Nal ou Na2^2®3 *>h 2-4 divers acides labiles, tels que AcOH ou HCl dilué IV 28794 £ 2102080 5 arylmé-thylène 10 onium uréthanne 20 ,'N=CH y HO-, O NH, hn.co.och2c'ci3 R=C2He propionyl-acétone et de nombreuses autres j3-dicétones anile (semblable au 6-dicarbonyle) de:sa-licylaldéhyde 5-chlorosalicylaldé-hyde 3,5-dichlorosalicyl-aldéhyde 2-hydroxy-1-naphtal-déhyde 3-hydroxy-pyridine- 4-aldéhyde j3 ,8 , !3-tri chloré thoxy-carbonyle HCl dilué acide formique base agents réducteurs tels que Zn-acide acétique (B) REACTIONS SUBSEQUENTES. Lorsque le composé obtenu contient tin radical sulfinyle 25 en position 1, celui-ci peut être réduit par un moyen approprié quelconque. Ceci peut, par exemple être réalisé par une réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alkyloxysulfonium, préparé in situ par une réaction avec le chlorure d'acétyle, dans le cas d'un sel d'acét-oxy-sulfonium, la réduction étant obtenue par 30 exemple par le dithionite de sodium ou l'iodure en solution d'io-dure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'aci de acétique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylforma-mide ou le diméthylacétamide. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre -20 et +50°C. •55 Une autre possibilité de réduction du radical 1-sulfi nyle est la réaction avec un trichlorure ou un tribromure de phos phore dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, le dimé-thylformamide ou le tétrahydrofuranne, de préférence également à une température comprise entre -20 et +50ffC. 71 28794 i' 2102080 L'emploi d'ion suif oxyde a l'avantage d'obtenir genera-3 lement tin dérivé A . Lorsque le composé obtenu est Ton céphème-2, le céphème-3 correspondant peut être obtenu par le traitement du premier par 5 une base. L'enlèvement des groupes protecteurs éventuels sur les radicaux amino et carboxyle éventuels peut être réalisé comme décrit plus haut. Lorsque le composé obtenu est ion dérivé 7P-acylamido, 10 dont le radical acyle n'est pas un radical voulu, on peut provoquer une désacylation de l'atome d'azote pour obtenir le dérivé 7.3-amino correspondant et de soumettre celui-ci à une acylation avec ion réactif d'acylation approprié. Des techniques appropriées pour la désacylation de dé-15 rivés de céphalosporine substitués par un radical 7P-acylamido sont décrites dans les brevets britanniques 1 041 985 et 1 119 806, le brevet belge 719 712 et les brevets d'Afrique du Sud 68/5048 et 68/5327. Une autre technique de désacylation utilisable est la catalyse acide. On peut par exemple réaliser la 20 déformylation de l'atome d'azote d'ion radical 7j3-formamido à l'aide d'un acide m-inéral à une température de -15 à +100°C, de préférence entre 15 et 40°C. Cette déformylatioh sur l'atome d'azote peut être réalisée à l'aide d'un acide de Lewis dans un alcanol inférieur, de préférence dans des conditions sensible-25 ment anhydres. COMPOSES OBTENUS. Les composés de la formule générale (III) obtenus cons- 3 4 tituent de nouveaux composés, dans le cas où R = R = H. Ces nouveaux composés répondent à la formule générale COOH 35 -i dans laquelle R est un radical acyle carboxylique et Y est un atome d'hydrogène ou ion groupe cyano, ces composés-,, ainsi que leurs dérivés non toxiques formant un autre objet de l'invention. 71 28794 *iû I 2102080 Les composés suivant l'invention ci-dessus possèdent une activité anti-bactérienne vis-à-vis d'une série de micro-organismes à gram positif et à gram négatif et sont des composés de valeur pour la médecine humaine et vétérinaire. Ils sont en 5 outre des intermédiaires intéressants pour la synthèse d'autres céphalosporines substituées en position 3. Les composés de la formule III, ainsi que leurs dérivés non toxiques, qui sont suivant les cas des sels de base ou des sels d'addition d'acide, sont des antibiotiques à activité 10 intéressante. Sont particulièrement préférés les composés de la 3 k formule III pour lesquels R = R = H, L'expression "non toxique ", telle qu'employée en rapport avec les composés de la formule III, désigne des dérivés physiologiquement acceptables aux doses, auxquelles ils sont administrés. 15 Les sels pouvant être obtenus au départ des composés suivant l'invention sont (a) les sels de base inorganique, tels que les sels de métal alcalin, soit de sodium et de potassium, de métal alcalino-terreux, comme le calcium, et les sels de base organique, tels que la procaïne et la dibenzyléthylènediamine, 20 et (b) les sels d'addition d'acide à fonction basique quelconque, telle qu'une fonction amino, avec l'acide chlorhydrique, bromhy-drique, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane-suifonique. Les sels peuvent également se présenter sous forme de résinâtes, obtenus par exemple avec une résine de 25 polystyrène contenant des-radicaux amino, amino quaternaire ou ' acide sulfonique, ou une résine contenant des radicaux carboxyle, .telle qu'une résine d'acide polyacrylique. Si on le désire, cette résine peut être réticulée, c'est-à-dire qu'il peut s'agir le cas échéant d'un copolymère de styrène et de divinyl-benzène, 30 contenant les radicaux appropriés. Une classe importante de composés suivant l'invention sont les composés de la formule générale: S, R6-CHC0NH I X1' * '■ _CH„.CH0Y (IV), fi * * dans laquelle R est un radical aromatique, tel qu'un radical phényle ou phényle halogéné, oxhydryle, alkyle inférieur, nitro, amino, alcanoylè inférieur, alcoxy.inférieur ou alkyl(inférieur)- 71 28794 mercapto, ou un groupe hétérocyclique, en particulier à 5 ou b membres et contenant au moinslhétéro-atome' choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, tel qu'un radical thiényle-2 ou thiényle-3, X un atome d'hydrogène, un radical amino, amino substitué (tel 5 qu* acylamido), oxhydryle, oxhydryle substitué (tel qu'acyloxy) ou carboxyle, et Y est un atome d'hydrogène ou ton groupe cyano, ainsi que leurs dérivés non toxiques. Les composés de la formule (IV) possèdent une activité antibactérienne vis-à-vis d'une série de micro-organismes à gram 10 positif et à gram négatif et sont utiles dans la médecine humaine et vétérinaire. Dans le cas où X n'est pas un atome d'hydrogène, les composés de la formule IV ou leurs sels peuvent être employés sous forme d'un mélange de diastéréoisomères ou sous forme de 15 l'un des diastéréoisomères purifiés. Sont d'un intérêt particulier les composés de la formule IV, pour lesquels l'acide 6 *1 R -CH(X )C00H est &extrogyre>et en particulier les dérivés de d(-)-phénylglycine et les sels de tels dérivés. Un composé particulièrement important de la formule IV 2C est l'acide 73-(d-2-amino-2-phénylacétamido)-3-éthylcéphème-3 4-carboxylique de la formule 25 ch.c0.nh- I S -ET ;ch2.ch3 (V), CO, 30 qui possède une activité antibiotique à large spectre vis-à-vis des micro-organismes à gram positif et à gram négatif, mise en évidence dans des essais in vitro. Ce composé est fortement résistant à la dégradation in vivo,ainsi que 1 * ont démontré les essais sur des animaux. Une propriété particulièrement significatif 35 ve de ce composé est que, par administration buccale, il est bien absorbé et fournit des taux sanguins appropriés» Il est à noter que cette possibilité d'absorption par voie buccale et l'établissement de taux élevés sont des propriétés hautement souhaitables pour les antibiotiques. Une autre classe importante de composés voisins de ceux de la formule V sont les composés de la formule 71 28794 12 | 2102080 O II c 6 / \ R CH N HN- r7 /]_GH2GH2Y (VI), P8 ° R COOH T 8 dans laquelle R et R , qui sont identiques ou différents, sont des radicaux alkyle inférieurs en C^ à C^, en particulier 10 des radicaux méthyle ou éthyle, R^ et Y ayant les significations définies, ainsi que leurs sels. Ces composés possèdent des formes isomères (cf .J.Org.Chem. 1966, 31, 897). ~~ 1 5 Dans les formules ci-dessus, les groupes R et R peuvent être choisis p&rmjane grande variété de radicaux acyle en C^ à Cg^. 15 le relevé ci-après, nullement limitatif, fournit des exemples de tels radicaux acyle spécifiques : (i) R^^H^CO-, où Ru est un radical aryle (carbocyclique ou hét.érocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cyclohexadiényle ou un radical non aromatique hétérocyclique ou mésoionique, et n est un nombre 20 entier valant 1 à 4. Des exemples de cette classe sont le radical phénylacétyle, phénylacétyle substitué, tel que fluorophénylacé-tyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacéty-le, méthoxyphénylacétyle,méthylphénylacétyle et hydroxyphénylacé-tyle, N,N-bis(2-chloréthyl)-aminophénylpropionyle, thiényl-2 25 3-acétyle, 4-isoxazolyl-acétyle et 4-isoxazolylacétyle substitué, pyridylacétyle,tétrazolylacétyle et sydnoneacétyle. Le radical 4-isoxazolyle substitué peut être un radical 3-aryl-5-méthyl-iso;£-azoIL-yle-4,dont le radical aryle est un radical phényle ou phényle halogéné, tel que chloro- ou bromo-phényle. Un groupe acyle de 30 ce genre est le 3-o-chlorophényl-5-méthyl-isoxazol- (ii) C^H^^CO-, où n est un nombre entier valant 1 à 7. Le radical alkyle peut être droit ou ramifié et, si on le désire , interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou substitué, par exemple par un radical cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, oxhy- 35 dryle ou carboxycarbonyle-C0.,C00H. Des exemples en sont les radicaux cyano-acétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle et butylthio-acétyle. (iii) cnH2n_^C0-, où n est un nombre entier valant 2 à 7-Le radical aieényle peut être droit ou ramifié et, si on le désire, 40 être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple en est lé radical allylthioacétyle. 71 28794 13 i 2102080 (iv) RuOG-CO-, où Ru a les significations'définies Rw sub(i) et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw, qui peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un 5 atome d'hydrogène ou un radical phényle, benzyle, phénéthyle ou r alkyle inférieur. Des exemples en sont le radical phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylac étyle, benzyloxyac étyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle, méthylthiophénoxyacétyle. r 10 (v) R S-C-CO-, 'tôt Ru a les significations définies I HT R / \ V w sub(i) et peut en outre être un radical benzyle, R et R ayant les significations définies sub (iv). Des exemples en sont les radicaux S-phénylthioacétyle, S-chlorophénylthioacétyle,S-fluoro-15 phénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzylthioacétyle. (vi) R Z(CH2)mC0-, où Ru a les significations définies sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et m un nombre entier valant 2 à 5. Un exemple d'un tel radical est le radical S-benzylthiopropionyHô. 20 (vii) RuC0-,où RU a les significations définies sub (i). Des exemples en sont le. radical benzoyle, benzoyle substitué , tel qu'aminobenzoyle, 4-isoxazolylcarbonyle et 4-isoxazolylcarbo-nyle substitué, cyclopentanecarbonyle, sydnonecarbonyle,naphtoyle, naphtoyle substitué, tel que 2-éthoxy-naphtoyle,quinoxalinylcarbo-25 nyle et auinoxalinylcarbonyle substitué, tel que 3-carboxy-2- quinoxalinylcarbonyle. D'autres substituants possibles pour le radical benzoyle sont le radical alkyle, aieoxy,phényle, phényle carboxy-substitué, alkylamido,cycloalkylamido, allylamido, phényl-alkyl (inférieur)-amido, inorpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, 30 pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido et N-alkyl— N-anilino et leurs dérivésjles substituants peuvent être en position 2 ou 2 et 6. Des exemples de tels radicaux benzoyle substitués sont 2,6-diméthoxybenzoyle, 2-méthylamidobenzoyle et 2-c arboxybenzoyle. Lorsque le groupe R*1 représente -un radical 35 4-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent être ceux indiqués sub (i). Des exemples de tels'radicaux 4-isoxazolyle sont : 3-phényl-5-méthyl-isoxazolyl-4-carbonyle,3 -£-chlorophényl-5-mé-thyl-isoxazolyl-4-carbonyle et 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-isoxazolyl-4-carbonyle. 71 28794 i 2102080 (viii) RU-CH-CO-, où Ru a les significations définies X sub (i) et X est un radical amino, amino substitué (tel qu'acyla-mido ou un groupe obtenu en faisant réagir le radical a-amino-acy 5 lamido de la chaîne latérale en position 7 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou 1'acétoacétate d'éthyle ), un radical oxhydryle, carboxy estérifié ou non,azido, triazolyle, tétrazolyle, cyano, un atoms d'halogène, un radical acyloxy, tel que formyloxy ou alcanoyl ( inférieur )-10 oxy ou un radical oxhydryle éthérifié. Des exemples de tels radicaux acyle sont les radicaux a-amino-phénylacétyle et a-car-boxyphénylacétyle. (ix) RX R^-C-CO-, où RX, R^ et RZ, qui peuvent être 15 ^ identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué, Rx pouvant en outre être un atome d'hydrogène» Un exemple d'un tel radical acyle est le radical triphénylméthylcarbonyle. (x) R -NH-CO-, où RU a les significations définies sub ( i) et peut en outre être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, éventuellement subsituté par un halogène. Un exemple en est le radical Cl(CHg)^*100-" CHo . 25 (xi) (CHo)„ C-CO-, où X a la significa- .tion définie sub (viii) et n est un nombre entier valant 1 à 4. Un exemple en est le radical 1 -amino-c y cl ohe xane c arb onyle. (xii) les radicaux amino-acyle., par exemple RWCH(NH2). 30 (CHgJjjCO-, où n est un nombre entier valant 1 à 10, ou ^Hg.C Ar(CH2)TnC0-, où m est zéro ou un entier valant 1 à 10 et n vaut 0, 1 ou 2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical «lkyle, aralkyle, carboxy, ou un groupe tel que défini pour Ru, Ar étant un radical arylène., tel qu'un radical p-phénylène ou 1,4-naphty-35 lène. Des exemples de tels groupes sont décrits dans le brevet Britannique 1.054°806. Un autre exemple en est le radical p-amino phénylacétyle. D'autres groupes acyle de ce genre sont ceux provenant d'acides aminés naturels et de leurs dérivés, comme par exemple le radical N-benzoyl-5-aminoadipoy3e. 40 (xiii)les radicaux glyoxylyliques substitués de la 20 71 28794 is 2102080 formule R^.CO.CO-,où R^ est un radical aliphatique, aralipha-tique ou aromatique, tel qu'un radical thiényle, phényle., ou phényle mono-, di- ou tri- substitue-, les substituants pouvant par exemple être un ou plusieurs atomes d'halogène (F,Cl, Br ou 5 I), des radicaux méthoxy, méthyle ou amino, ou -un cycle benzéni-. que attaché. Font également partie de ce groupe les dérivés a-carbonyle des groupes glyoxylyliques substitués mentionnés. (xiv) le radical formyle . Lorsque ces composés sont principalement destinés à A 10 servir d'intermédiaires, le groupe R se choisit parmi les radicaux importants suivants : (xv) les radicaux hydrocarbyloxycarbonyle et hydrocar-byloxycarbonyle subsUtués (pour lesquels le radical amino en position 7 fait partie d'un uréthane), dont les radicaux alcoxy(infé- 15 rieur)carbonyle (tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et t-butoxycarbonyle) ,les radicaux alcoxy (inf érieurj-carbonyle halo-génés, tels que 2,2,2-trichlor éthoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle,4-méthoxybenzyloxycarbonyle,diphényl-méthoxycarbonyle et 4-nitrobenzyloxycarbonyle, et cycloalcoxy-20 carbonyle, tel qu'adamatyloxycarbonyle. (xvi) les radicaux formyle halogènes, tels que le radical chloroformyle. L'invention concerne également de nouveaux composés de la formule générale : 25 hgn QJ -CH2oCH2Y (VII)> COOR2 2 dans laquelle Z, R et Y ont les significations définies plus 30 haut, ainsi que leurs sels d'addition d'acide ou de base. Les sels d'addition d'acide sont entre autres les sels d'acides hydro-car byl- sulfonique s, tels que l'acide p-toluène-sulfonique, et de 1'acide nitrique Les composes de la formule (VII) peuvent être acylés 35 pour obtenir le composé souhaité de la formule III, en passant , r le cas échéant par une phase de désestérification. Admini strati on Les composés suivant l'invention peuvent être mis sous forme de compositions convenant à.1'administration de n'importe 40 quelle manière appropriée, par analogie"avec d'autres antibioti /i 2d/v4 ! 2102080 ques, et l'invention englobe par conséquent des compositions pharmaceutiques» caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé de la formule III ou un dérivé non toxique d'un tel composé, par exemple un sel de celui-ci (tel que défini 5 dans le présent mémoire), adaptées à l'usage en médecine humaine et vétérinaire. Ges compositions peuvent se présenter de façon à pouvoir les utiliser de manière habituelle en combinaison avec un véhicule ou excipient pharmaceutique approprié. L'invention concerne par conséquent des compositions 10 pharmaceutiques, comprenant un composé de la formule III ou un dérivé non toxique de celui-ci, associé avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. Les compositions peuvent se présenter sous une forme appropriée pour l'absorption par le tract gastro-intestinal. Les comprimés et les capsules convenant à l'administration 15 buccale peuvent se présenter sous forme de doses unitaires et peuvent contenir les excipients classiques, tels que des liants, par exemple un sirop, de la gomme d'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone, des charges comme le lactose, le sucre, l'amidon de maïs, le 20 phosphate de calcium, le sorbitol ou du glycocolle, des lubrifiants^ par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène glycol, de la silice; des agents facilitant la désintégration, tels que de l'amidon de pommes de terre, ou des agents mouillants acceptables, tels que le lauryl-sulfate de sodium. Les comprimés 25 peuvent'être enrobés selon les techniques bien connues des spécialistes. Des préparations liquides orales peuvent se présenter • sous forme de suspensions aqueuses ou huileuses, de solutions, d'émulsions, de sirops, d'élixirs, etc., ou se présenter sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre 30 véhicule approprié avant l'usage. Des préparations liquides de ce genre peuvent contenir des additifs classiques, tels que des agents de mise en suspension comme du sirop de sorbitol, de la méthyl-cellulose, du glucose et du sirop de sucre, de la gélatine, de 1'hydroxyéthyl-cellulose, de la carboxyméthyl-cellulose, 35 du gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsionnants, comme par exemple la léci-thine, le mono-oléate de sorbitan ou la gomme d'acacia; comme véhicules non aqueux, on peut employer des huiles comestibles, telles que l'huile d'amande, l'huile de noix de copra fractionnée, 40 les esters huileux, le propylène glycol ou l'alcool éthylique; T.i 26794 2102080 des agents de conservation, tels que par exemple des p-hydroxy-benzoatesde méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique. Les suppositoires peuvent contenir des bases pour suppositoires classiques, comme du beurre de cacao ou tout autre glycéride appropriée 5 Les compositions injectables peuvent se présenter sous forme de doses unitaires en ampoules, ou dans des récipients contenant des doses multiples et un agent de conservation supplémentaire , Les compositions peuvent adopter des formes telles que des suspensions, des solutions, des émulsions dans des véhicules 10 huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents additionnels» tels que des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également se présenter sous forme de poudre, destinée à être reconstituée avant l'emploi à l'aide d'un véhicule approprié, tel que de l'eau apyrogène 15 stérile. Les compositions peuvent également être préparées sous des formes appropriées pour l'absorption à travers les muqueuses du nez et les tissus de la gorge ou des bronches et peuvent, de manière appropriée, prendre la forme d'un produit 20 pulvérulent ou d'un liquide à pulvériser ou à inhaler, de pastilles, de produits pour badigeonnage de la gorge, etc. Pour le traitement des yeux et des oreilles, les préparations peuvent se présenter sous forme de capsules individuelles, sous forme semi-solide ou liquide, ou peuvent être utilisées sous forme de 25 gouttes, etc. Des compositions pour applications locales peuvent être préparées avec des bases hydrophobes ou hydrophiles, sous forme d'onguents, de crèmes, de lotions, de produits pour badigeonnage, de poudres, etc. En médecine vétérinaire, la composition peut par 30 exemple être présentée sous forme d'une préparation intramammai-re dans des bases à action prolongée ou à libération rapide de la substance médicamenteuse. Les compositions peuvent contenir 0,1$ ou plus, de préférence entre 10 et 99$, de substance active, selon le pro-35 cédé d'administration. Lorsque les compositions sont constituées de doses unitaires, chaque dose unitaire contient de préférence 50 à 500 mg d'ingrédient actif. La posologie journalière pour un adulte se situe de préférence dans la gamme de 100 à 3000> par exemple 1.500 mg, selon le mode et la fréquence d'admirûstrstLai. t i x. ur/f 2102080 Les composés suivant l'invention peuvent s'administrer . en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, tels que des antibiotiques, par exemple d'autres céphalosporines, des pénicillines ou tétracyclines. 5 L'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide d'exemples non limitatifs, dans lesquels, sauf indication contraire ; (1) les pouvoirs rotatoires optiques sont déterminés entre 19 et 30°C; (2) les solutions sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre; (3) les diverses qualités de 10 gels de silice proviennent de la firme Merck AG, Darmstadt, Allemagne; (4) les spectres de résonance magnétique protonique (FMR) sont déterminés à 60 ou 100 MHz. Les signes des constantes de couplage J n'ont pas été déterminés. Les signaux sont indiqués sous forme de singlets (s), de doublets (d), de double 15 doublets (dd), de triplets (t), de quartets (q), de double quar-tets (dq), de quartets AB (AB-q), de quintets (qu) et de multiplets (m). Le système B est un mélange 4:1:5 de n-butanol, d'éthanol et d'eau, équilibré à la température ordinaire, la phase supé-20 rieure étant utilisée comme révélateur descendant, en équilibre avec la phase inférieure, sur du papier Whatman n° 1, tamponné au pH 6 avec une solution de dihydrogéno-phosphate de sodium 0,05 molaire; Le système C est un mélange 8:1:8 d'acétate d'éthyle, du n-buta-25 nol et d'acétate de sodium 0,1 molaire, équilibré à 38°C, la phase supérieure étant utilisée comme révélateur descendant, en équilibre à 38°C avec la phase inférieure, sur du papier Whatman n° 1 tamponné au pH 5 par de l'acétate de sodium 0,1 molaire» L'éther de pétrole employé est la fraction bouillant 30 entre 40 et 60°C; le chlorure de méthylène est séché sur de l'alumine basique de qualité Woelm I; les chromatographies sur couche mince sont réalisées de manière ascendante sur des plaques en silice Merck. Chaque fois que cela était possible, les valeurs ana-35 lytiques pour te solvats ont été confirmées par la vérification des caractéristiques appropriées du spectre. Rp représente la valeur R^, divisée par celle de l'acide 3-acétoxyméthyl-7|3-(phénylacétamido)céphème-3 4-carboxylique. BAD ORIGINAL ^ i _ ru4 71 28794 2102080 Exemple 1 (a) Diphénvlméthvl-4-carboxylate de 5-éthyl-78-(2-thiénylacét-amido)-céphème-3 On fait barboter pendant 15 minutes de l'hydrogène 5 dans line suspension de palladium à 10 % sur carbone (12,77 g ; 0,012 atome-gramme) dans du tétrahydrofuranne pur (500 ml). Une solution de diphénylméthyl-4-carboxylate de 7f3-(2-thiényl-acétamido)-3-vinylcéphème-3 (5,02 g j 9,7 m.moles) dans du tétrahydrofuranne pur (250 ml) est ajoutée et le mélange agité 10 vigoureusement pendant 45 minutes dans un courant d'hydrogène. On balaie ensuite le système à l'azote et on élimine le catalyseur par filtration de la suspension sur un lit de kieselguhr. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu (4,99 g), recristallisé dans le méthanol, donne le composé indiqué en tête 15 (3,11 g ï 62%) sous forme d'aiguilles ; point de fusion 135 - 137°C ; /"a_7 §2 + 32,8° (c 1,0 ; CHC13) ; *infleXo (Et0H) : 256 nm (e 6.850) ; (CHBr^) : *3420 (HE), 1782 (p-lactame), 1722 (C02R), 1690 et 1515 cm"1 (CONH) ; ? (CDC13) -s 3,46 (NH, d,. J 9 Hz), 4,3 dd, J 9 et 4,5 Hz), 5,1 (C(g)-H, d, J 4,5 20 Hz), 6,19 (ÇH2C0), 6,65 et 6,76 (C(2)-CH2, AB-q, J 18 Hz), 7,49 et 7,8 (-CH^CH^, 2 paires de q, système ABX3 JAX=J0X=7 et JAB=13 Hz^ et 8'98 (CH2~SS3' t» J 7 Hz^ Trouvé : C 65,2 ; H 5,1 ; N 5,0 ; S 12,4 %„ C2QH26N204S2 donne : C 64,9 ; H 5,05; N 5,4 ; S 12,35 25 (b) Diphénvlméthyl-4-carboxylate de 7B-amino-3-éthylcéphème-3 Une suspension de pentachlorure de phosphore (2,02 g; 9,65 m.moles) dans du dichlorure de méthylène (15 ml) est agitée à 16°C pendant environ 10 minutes (dissolution pratiquement complète). En l'espace de 5 minutes, on ajoute une solution de 30 pyridine sèche (763 mg ; 9,65 m.moles) dans du dichlorure de méthylène (11,5 ml), la suspension étant ensuite chauffée pendant 10 minutes à 25°C. Le mélange est ensuite refroidi à 16°C et on ajoute une solution de diphénylméthyl-4-carboxylate de 3-éthyl-7f3-(2-thiénylacétamido)céphème-3 (2,23 g ; 4,3 m.moles) 35 dans du dichlorùre de méthylène (20 ml), et on agite la solution orange obtenue pendant 2,5 heures à 16°C. Ensuite, on laisse couler en l'espace de 15 minutes ce mélange dans une solution agitée vigoureusement de méthanol (3 ml) dans du chlorure de méthylène (12 ml). En agitant, on ajoute ensuite 71 28794 20 2102080 un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que pH de la phase aqueuse reste supérieur à 7* On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche et évapore sous vide. Du résidu, on élimine le benzène 5 par distillation pour extraire toutes les traces de pyridine sous forme d'un azéotrope et la gomme restante est triturée dans l'éther. On obtient l'ester 7-amino (1,16 g ; 67 %) sous forme d'un solide de couleur crème, dont le point de fusion est de 141 - 142°C (décomp.) ; £~aj Jp + 4,2° (c 1,0 ; CHCl^) ; 10 (EtOH) : 264 à 268 nm (e 5.680) ; O „ (Nujol) : 3420 et niiUv - max /» 3350 (NH2), 1760 (p-lactame) et 1720 cm1 (COgR) ; T(DMSO-d ) s 3.04 (ÇH Ph2), 5,00 (C(7)-H, d, J 4,5 Hz), 5,19 (C(6)-H, d, J 4.5 Hz), 6,37 et 6,61 (C(2)-CH2, AB-q, J 18 Hz), ^ 7,7 (-ÇH2CH3, complexe partiellement obscurci par les raies de sulfoxyde de 15 diméthyle (DMSO) et 9,00 (-CH2CH3, t, J 7 Hz). Trouvé ; C 65,7 ; H 5,6 ; N 6,8 ; S 8,4 %. C22H22N203S,|h20 donne : C 65,3 ; H 6,0 ; N 6,9 ; S 7,9 %. (c) Dlphénvlméthvl-4-carboxvlate de 76-(d-2-t-butoxvcarbonyl-amino-2-phénvlacétamido)-3-éthvlcéphème-3 20 Une solution de diphénylméthyl-4-carboxylate de 7P-amino-3-éthylcéphème-3 (1g ; 2,53 m.moles) dans le dichlorure de méthylène (14,5 ml) et contenant du dicyclohexylcarbodi-imide (521 mg ; 2,55 m.moles) est traitée lentement, en l'espace de 10 minutes, avec une solution d'acide d-2-t-butoxycarbonyl-25 amino-2-phénylacétique (640 mg ; 2,55 m.moles) dans le N,N-di-méthylformamide (13 ml). On poursuit l'agitation vigoureuse de .ce mélange pendant 1,75 heure à 20°C et on le conserve ensuite pendant 18 heures à 5°C. On élimine la diçyclohexyl-urée précipitée par filtration et évapore le filtrat sous vide. Le résidu 30 est repris dans un mélange de 4s1 de benzène et d'acétate d'éthyle, une petite quantité de dicyclohexyï-urée est encore séparée par filtration, puis on réalise une chromâtographie sur gel de silice Merck (40 g 0,05 à 0,2 mm). On réunit les fractions contenant le produit avec des mobilités semblables à la 35 chromatographie en couche mince (R^ + 0,8 dans un mélange de 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle) et on les évapore sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et versé dans l'éther de pétrole(bouillant entre 40 et 60°c) et on obtient le composé indiqué en tête (1,06 g ; 66,7 %) sous forme d'un 40 solide amorphe; point de fusion : 123 - 125°C (décomp.) ; 71 28794 2102080 Z"a_7 d2 - 16'5° (c 0,97 ; CHC13) ; ^max (EtOH) s 263,5 nm (e 6.400) ; i)max (CHBr3) : 3470 (NH), 1790 (p-lactame), 1725 (C02R), 1700 et 1500 cm"1 (CONH) ;T(CDC13) : 3,11 (ÇHP^), 3,3 (CONH, d, J 9 Hz), 4,30 (NH CH, d, J 7 Hz), 4,31 (C^-H, 5 dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,81 (NHÇH, d, J 7 Hz), 5,13 (C^-H, d, J 4,5 Hz), 6,71 et 6,93 (C(2)-CH2, AB-q, J 18 Hz),~ 7,56 et 7,76 (CHoCH^, 2 paires de q; système ABX^, j^x=jbx=7 JAB=13 Hz^' 8,6 et 9,01 (CH2CH3, t, J 7 Hz). Trouvé î C 66,8 ; H 6,2 ; N 6,5 ; S 4,9 %. C35H37N306S 10 donne ; C 67,0 ; H 5,95 ; N 6,7 ; S 5,1 %. (d) Acide 7B-(d-2-amino-2-phénylacétamido)-5-éthylcéphème-3 4-carboxylique. sel de l'acide trifluoracétique Du diphénylméthyl-4-carboxylate de 7 (3 - (d-2-t-butoxyc arbo-nylamino-2-phénylacétamido)-3-éthylcéphème-3 (936 mg) et de 15 l'anisole(0,95 ml) sont traités à l'acide trifluoracétique (3,8 ml). Après 5 minutes à 23°C, on élimine le solvant sous vide et on ajoute au résidu de l'eau, contenant une faible proportion d'acide trifluoracétique, et de l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est extraite avec de nouvelles quantités 20 d'acide trifluoracétique dilué et les solutions aqueuses sont réunies. Après élimination des traces d'acétate d'éthyle de la phase aqueuse sous vide, la solution est séchée par congélation et après séchage sous vide sur pentoxyde de phosphore, on obtient 560 mg (rendement de 79 %) du composé indiqué ën" tête sous for-25 me d'un solide amorphes dont le point de fusion est d'environ 150°C avec décomposition ; /~a_7 +69,4° (c 1,0 ; NaHC03 à 1 %) ; ^max (pH 6-tampon phosphate 0,1 molaire) : 261 nm (e 7.350) ; ^max (Nujol) : 1760 (0-lactame), 1675 et 1530 (CONH) et 1670 cm"1 (CF3C02-) ; 4,5 Hz), 4,93 (ÇH-NH), 5,00 (C^^-H, d, J 4,5 Hz), 6,47 et 6,72 (C(2)-CH2, AB-q, J 18 Hz)., 7,5 à 7,9 (Çg2 CH3» partie AB d'un système ABX3 partiellement obscurcis-par des raies de DMSO) et 8,96 (CH2CH3, t, J 7 Hz). 35 Trouvé : C 45,9 ; H 4,2 ; F 11,7 ; N 8,6 ; S 6,4 C19H20F3N3°6S° H2° donne : C 46,3 ; H 4,5 ; F 11,6 ; N 8,5 ; S 6,5 %° 71 28794 22 2102080 Exemple 2 (a) Diphénylméthyl-4-carboxylate de 5°(cis~2-c (2-thiénylacétamido)céphème-3 5 Une solution de cyanométhylène-triphénylphospho- rane (3>77 g ; 12,5 m«moles) dans du chlorure de méthylène sec (45 ml) et se trouvant à ~20®C est ajoutée lentement, en l'espace d'environ 20 minutes, à une solution de diphényl-4-carboxylate de 3=formyl-7p-(2-th.iénylacétamido)céphème-3 10 (6,48 g ; 12,5 m.moles) également à =20°C. Après 40 minutes à -20°C, on lave la solution à l'acide chlorhydrique,N (45 ml) et à l'eau, on la sèche et on l'évaporé sous vide» Le résidu, repris dans un mélange 8:1 de benzène et d'acétate d'éthyle, est soumis à une chromatographie sur gel de silice Merck 15 (380 g ; 0,02 à 0,5 mm). Les fractions contenant un produit avec des mobilités semblables à la chromatographie en couche mince (Rf + 0,6) sont réunies et évaporées sous vide. Le résidu (2,76 g ; 40 %)9 recristallisé dans un mélange acétone-éther de pétrole, donne le dérivé cis-cyano-vinylique 20 (2,26 g ; 33 %) sous forme de fines aiguilles ; point de fusion : 171,5 - 172,5°C (décomp.) s £~a_J ^ - 258° (c 1,0 ; CHC13) ; Xmax (Et0H) s 318 nm (e 17«700) ; 0max (CHBr^) î 3415 (NH) , 2230 (CsN) , 1796 ((3-lactame), 1728 (C02R) , 1690 et 1512 cm~! (CONH) ; -1 25 et 4,8 (CH=CH, deux d , J 12 Hz) , 3,44 (NH, d, J~9 Hz) 4,1 (C(7)-H, dd, J 4,5 et 9 Hz) , 5,02 (C(6)-H, d, J 9 Hz) • 5,89 et 6,29 (C(2)-CH2, AB-q, J 18 Hz) , 6,19 (ÇH2C0NH, singlet). Trouvé : C 64,2 ; H 4,4 ; N 7»5 ; S 11,5 % 30 C2gH25N304S2 donne : C 64,3 ? H 4,3 ; N 7,75 ; S 11,85 %. (b) Diphénvlméthyl-4-carboxylate de 3-(2-cvanoéthyl)-7B-35 (2-thiénylacétamido)céphème-3 71 28794 23 2102080 On fait "barboter pendant 15 minutes de l'hydrogène à travers une suspension de palladium à 10$ sur carbone(9,59 g; 0,009 atome -gramme) dans du tétrahydrofuranne pur (100 ml)« Une solution de diphénylméthyl-4-carboxylate de 3-(2-cis-cyanovi-5 nyl)-7p-(2-thiénylacétamido)céphème-3 (4,068 g; 7,5 m.moles)dans du tétrahydrofuranne (100 ml), sature d'hydrogène, est ensuite ajoutée et le mélange agité vigoureusement pendant 4 heures dans un courant d'hydrogène. On balaie ensuite le système à l'azote, et on élimine le catalyseur par filtration de la suspension à 10 travers un lit de kieselguhr. Le filtrat évaporé sous vide donne un produit brut, qui contient encore des proportions substantielles du composé vinylique de départ. Le traitement ci-dessus est répété sur ce produit brut à l'aide de palladium à 10$ sur carbone (12,75 g; 0,012 atome -gramme ), en ajoutant cependant le 15 composé vinylique dans le tétrahydrofuranne lentement à la suspension de catalyseur, la durée totale de la réaction étant augmentée à 8,5 heures. Le produit réactionnel obtenu (i 3,8 g), dans le chloroforme est soumis à une chromatographie sur gel de silice (100 g; 0,05 à 0,2 mm), les éluants étant le chloroforme 20 et un mélange 8:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit aux mobilités semblables à la chromatographie en couche mince (R^ ± 0,5 et 0,4 dans un mélange 8:1 de benzène et d'acétate d'éthyle) contiennent le composé initial cis-cyanovinylique (300 mg) et le composé cyano-éthylique brut. 25 Ce dernier est purifié par chromatographie, comme décrit ci-dessus, puis par recristallisation dans le chloroforme et donne des baguettes du composé cyano-éthylique pur (1,87 g; 46$). sous forme d'un solvat, dont le point de fusion est de ± 97°C avec décomposition, suivie d'une solidification partielle et d'un nouveau point 3360 et 3270 (NH), 1790 (p-lactame), 1730 (COgR), 1662 et 1522 (CONH) et 695 cm-1 (phényle);'C (pyridine -d5); 1,58 (probablement CHC13), 3,7 (C(7)-H,dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,81 (C(6)-H, d, J 4,5 Hz),'5,94 (CH2-C0NH),6,43 (C(2)-CH2), et 7,1 à 7,6 (CHqCH^N, 35 complexe ABCD). Trouvé : C 59,65 ; H 4,35; Cl 6,1; N 6,9;.S 10,6$. C29H25W3°4S2- °>35 chc13 donne:C 60,2 ; H 4,35; Cl 6,35; N 7,15; S 10,95$. (c) Acide 3-(2-cyanoéthyl)-7|3-(2-thiénylacétamido)céphème-3 4- 30 carboxylique 7 T 28794 2102080 Une solution de diphénylméthyl>-4-carboxy3-ate de 3-(2-cyanoéthyl ) -7(3-( 2-thiénylacétamido ) céphème-3 ( 1 g) dans l'anisole (1 ml) est traitée à l'acide trifluoracétique (4 ml). Après 5 minutes à 23° , on élimine les solvants sous vide et on ajoute au 5 résidu de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium=La phase alcaline est lavée à fond avec de l'acétate d'éthyle» puis amenée au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N« le mélange acide est extrait à l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont lavés avec de la saumure, séchés 10 et évaporés sous vide» La gomme obtenue est dissoute dans l'acétate d'éthyle et on verse la solution dans l'éther de pétrole pour obtenir après filtration et séchage l'acide indiqué en tête (567 mg; 82^) sous.forme d'un solide amorphe, dont le point de fusion est de ± 105°0 avec décomposition; /~a_722 + 102° (c 0,75; 15 NaHCO^ à 1^) » A j_nf]_eXe (ph 6-tampon phosphate 0,1 molaire) : 1 260 nm (6 7.290); ^ ma^(Nujol) : 3300 (NH), 3675 à 2400 (liaison -OH), 2210 et 2250 (ON), 1775 (p-lactame), 1715 (COgH), 1665 et 1530 cm"1 (CONH) ; AB-q, J 18 Hz), et 7,1 à 7,6 (CHgCHgCN,complexe ABCD) . Trouvé : C 50,7 ; H 4,0; N 10,7; S 16,0$. C^gH^N^O^Sg donne s C 50,9; H 4,0; N 11,1 { S 17,0$; Rf=ty 28 (système C) et Rf=0,6 (système B). Exemple 3 25 Acide 3-éthyl-7B-(2-thiénylacétamido)céphème-3 4-carboxylique Du diphénylméthyl-4-carboxylate de 3-éthyl-7{3-( 2-thié-. nylacétamido)céphème-3 (1,0 g) est traité par de 1'anisole (1 ml) et de l'acide trifluoracétique (4 ml)o Après 4 minutes à environ 22°C, on élimine le solvant sous vide et on redissout le résidu 30 dans l'acétate d'éthyle et élimine à nouveau le solvant sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et versé en l'espace de 6 minutes dans de l'éther de pétrole (bouillant entre 40 et 60°c). La filtration conduit à l'acide indiqué en tête (6,70 mg) sous forme d'un solide amorphe, dont le point de fusion est de 148 -35 153°C (décomp.); £~a+ 146,8° (c 1,0; NaHCO^ à 1$) ; À inflexion (pH 6-tàmpon phosphate 0,1 molaire) à 260 nm ( 7.925) ;0„,ov TllciX (Nujol) ï 3265 (NH), 1754 (p-lactame), 1696 et 2650 (C02H),1652 et 1540 cm"1 (CONH) (DgO + NaHCO^ : 2,76 et 3,06 (thiényle), 4,52 (C(7)-H, d, J 4,5 Hz), 5,03 (C(6)-H, d, J 4,5 Hz), 6,17 71 28794 25 . . | 2102080 (CH2C0), 6,52 et 6,8? (C^-CHg, AB-q, J 18 Hz), 7,74 ("CHgCH^' m ; système ABX^) et 8,98 (CH2CH^, t) . Trouvé : C 52,5 H 4,8 ; N 7,2; S 17,1$. C15H16N2°4S2 donne : 0 51»1 ; H 4'6; N 7'95; S 18»#« Rf= °»55 5 (système C ). Exemple 4 (a) Hiphénylméthyl-4-carboxylate de 7f$k-(d-2-t-butoxycarbonylaminoj -2-phénylac étamido ) -3~éthylc éphème-3* On fait barboter pendant 30 minutes de l'hydrogène 10 dans une suspension de palladium à 10$ sur carbone (27,5 g; 0,026 atome -gramme ) dans du tétrahydrofuranne pur (850 ml). Une solution de diphénylméthyl-4-carboxylate de 7(3-(d-2-t-buto-xycarbonylamino-2-phénylacétamido )-3-vinylcéphème-3/~12,03 g ; 19,2 m.moles;préparé comme décrit dans la partie A (i),exemple 1, 15 partie A(ii), exemple 1 et partie A(iii) exemples 1, 10a et 10b du brevet belge 761 «897_7 dans du tétrahydrofuranne pur (450 ml) est ajoutée en l'espace de 30 minutes en 4 parties et le mélange est agité vigoureusement pendant 1,25 heure dans un courant d'hydrogène. Après balayage à l'azote, le catalyseur est éliminé 20 par filtration de la suspension sur un lit de kieselguhr et la solvant est éliminé sous vide. Le résidu est redissous dans un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle et la solution filtrée sur vine courte colonne de gel de silice Marck (7,5 x 4 cm; 0,05 à 0,2 mm)« La colonne est lavée à fond avec un mélange 2:1 25 de benzène et d'acétate d'éthyle et les produits de lavage réunis sont évaporés sous vide. La recristallisation du résidu dans l'éther conduit au composé éthylique (7,96 g; 66$) sous forme 22 de fines aiguilles; point d'ébullition : 138 -139°C;i/f"a_7D -15,7° (c 0,9; CHCl3);AmaXo(EtOH) : 264 mm (e 5.700) ; C>max 30 (CHBr3) s 3470 (NH), 1790 (p-lactame), 1725 (COgR), 1700 et 1500 cm"1 (CONH); 8,6 (C /~CH3_/pet 9,01 (CH2CH3, t, J 7 Hz). Trouvé : 0 67,1} H 6,1; N 6,5; S 5,0$. C^H^N^gS donne : C 67,0; H 5,95 ; N 6,7 ; S 5,1$. Une seconde récolte du composé indiqué en tête (518 mg) a un point de fusion de 133 à 135°C ; /~a_722 - 12,9° (c 1,0 ; CHC1,). D " J 71 28794 2102080 (b) Acide 7p~(d-2-amino~2--phénylacétamido)-3-éthyleéphème~3 4- carboxylique Du diphénylmsthyl -4--carboxylate de 7 (3 - ( d~2-t-butoxy- carbonylamino-2~phényl--ac étamido)-3-éthylcéphème-3 (8 g) et de 5 1'anisole (8 ml) sont traités à l'acide trifluoracétique (32 ml). Après 5 minutes à 23°C, le solvant est éliminé sous vide et on ajoute au résidu de l'eau, contenant une petite quantité d'acide trifluoracétique, et de l'éther diéthylique. Après élimination des traces d'éther diéthylique de la phase aqueuse sous vide, 10 la solution est séchée par congélation et conduit au sel d'acide trifluoracétique du composé indiqué en tête (5,75 g°s 95$). On introduit ce sel dans de l'eau (i 40 ml) , que l'on amène au pH de 5 avec de l'hydroxyde d'ammonium.aqueux à 50$. Par filtration, on obtient le composé indiqué en tête (3,9 g; 84,5$) sous forme 15 de petits prismes, dont le point de fusion est de 180°C avec 23 décomposition vigoureuse ; Z~a_7D + 100° (C 0,9; NaHCO^ à 1$); Àmax (pH 6-tampon phosphate 0,1 molaire) : 262 nm (£ 7.700) ; •Dmax (Nu3'01) ! 3360 (NH), 2700 (NH + ), 1776 (p-lactame), 1700 et 1510 cm"1 (CONH) ; Exemple 5 (a) t-bu t.yl - 4~c arbox.yl a te de 3-éth,yl-7B-phénoxyac étamidoc éphème-3 On fait barbo+er pendant 30 minutes de l'hydrogène dans 30 une suspension à 10$ de palladium sur carbone (3 g; 0,00282 atome -gramme) dans de l'acétate d'éthyle sec (100 ml) . Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 7j3-phénoxyacétamido-3-vinylcéphème-3 (1,4 g ; 3,36 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle sec (50 ml) est ajoutée et le mélange, après agitation de 2,5 heures dans un 35 courant d'hydrogène, est filtré sur un lit de kiesel guhr. Le filtrat est évaporé sous vide et on obtient l'ester indiqué en tête 23 sous forme d'une mousse blanche : (1,21 g ; 86,5$); aJ + 55,4° (c 0,85 ; CHCl3);Àmax (EtOH) ; 263 nm (8 8.100) etD268 nm (5 8.450); inflexion à 273 nm (e 7.600)S^ max(CHBr3) : 3420(NH), 71 28794 ! 2102080 t 1782 (azétidin-2-one), 1715 (COgR), 1695 et 1525 cm-1(CONH) ; k (CDC13) : 2,66 et 3,03 (2H et 3H, deux m;'CgHjO), 4,15 (1H, dd, J 9,5 et 5 Hz ; C?-H), 5,00(1H, d, J 5 Hz; Cg-H),5,45 (2H, s; CgH5 OCH2), 6,51 et 6,73 (2H, AB-q, J 18 Hz; Cg-Hg), 7,37 et 6,80 5 (2H, partie AB d'un système ABX^ = J^y=7 Hz, J^=13 Hz; C^- CH2CH3), 8,47 (9H, s; C02C(CH3)3), 8,87 (3 H, t, J 7 Hz; CHgCH^. Trouvé ; C 60,1; H 6,3; N 6,7; S 7,2$. Cg-jHggNgOgS (4l8,5)donne; C 60,25; H 6,2; N 6,8; S 7,7$ . (b) Acide 3-é thyl-78-T)hénoxyacétamidooéphème-3 4-carboxylique 10 On ajoute à 22°C de l'acide trifluoracétique (12 ml) à une solution agitée de t-butyl-4-carboxylate de 3-éthyl-7p-phéno-xyacétamidocéphème-3 (1,255 g; 3 mmoles) dans 1'anisole (3 ml). Cette solution est agitée pendant 10 minutes et le solvant est éliminé sous vide. L'huile résiduelle est redissoute dans 15 l'acétate d'éthyle (60 ml) et la solution extraite par une solution aqueuse à 3$ de bicarbonate de sodium (2 x 10 ml). Les extraits réunis sont lavés à l'acétate d'éthyle (60 ml), acidifiés au pH de 2,5 par de l'acide chlorhydrique concentré et extraite à l'acétate d'éthyle (120,60 et 100 ml). Les extraits à l'acé-20 tate d'éthyle réunis sont lavés à l'eau (60 ml), séchés sur sulfate de magnésium et évaporés jusqu'à -une mousse jaune pâle (1,10 g), dont la trituration dans l'éther contenant quelques gouttes de méthanol conduit à l'acide indiqué en tête sous forme d'un solide blanc grisâtre (0,63 g; 58$); point d'ébullition : 25 146 - 151°C; /~a_723 + 122° (c 1,08; MeoS0) ;/l - (pH 6-tampon t\ & max phosphate 0,1 molaire) : 261 nm (6 9.430), inflexions à 265 nm (Ê 9.300) et 272,5 nm (& 7.250) ; 0 max(CHBr3) : 3417 (NH), 3600 à 2400 (liaison -OH), 1785 (azétidin-2-one), 1738 (COgH dimère), 1694 et 1521 cm"1(C0NH)K (Me2S0-dg) : 0,97 (1H, d, J 8,5 Hz; 30 NH) , 2,67 et 3,01 (2H et 3H, deux m; CgH^O), 4,36 (lH,dd, J 8,5 et 4,5 Hz; 0?-H), 4,91 (1H, d, J 4,5 Hz; Cg-H),5,37 (2H, s; CgH5 0CH2), 6,48 (2H, s; C2-H2), 7,4 à 7,9 (2H,partie AB,système ABX3, C3-CH2CH3),8,93 (3H, t, J 7 Hz ; CH2CH3). Trouvé : C 55,9 et 56,1 ; H 5,1 et 5,1; N 7,7; S 8,85$. C^H^N^S (362,4) donne : 35 C 56,3 ; H 5,0; N 7,7; S 8,85$. H (système C)=2,47. Exemple 6 (a) t-butyl-4-carboxylate de 7B-a.mino-3~éthylcéphème-3 Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 3-éthyl-7p- phénoxyacétamidocéphème-5( 1,0 g ; 2,4 mmoles) dans du chlorure de 40 méthylène sec (5 ml) est ajoutée à du pentachlorure de phosphore 7T 28794 28 . 2102080 (750 mg; 3,6 mmoles) et de la pyridine (0,19 ml: 2,35 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (20 ml), refroidi à -20°» Ce mélange est agité pendant 30 minutes à -20° et à 0°C pendant une heure, puis laissé revenir vers 20°C en l'espace de 30 minuteso On ajoute du méthanol sec (10 ml) et on agite le mélange pendant 15 minutes, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (100 ml)„ La phase organique est une nouvelle fois extraite à l'eau (20 ml) et les phases aqueuses réunies sont traitées par du bicarbonate/sodium solide pour amener le pH à 6,7, puis extrait® à l'acétate d'éthyle (2 x 30 ml). L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium, évaporé et le résidu trituré dans un mélange éther-éther de pétrole (point d'ébullition 60 à 80°C) et conduit à 1'amino-ester indiqué en tête sous forme de cristaux blanchâtres (0,27 g; 40$ ) ; point d'ébullition : 114-117°C5/~a_7^p + 71° (c 0,80 ; CHCl^ ); Amax (EtOH) : 271,5 nm (e 6.650) ;0max (Nujol) : 3420 et 3350 (NH2), 1770 (azétidin-2-one) et 1707 cm"1 (COgR); (CDCl^) : 5,09 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,32 (1H, d, J 5 Hz; C?-H), 6,52 et 6,79 (2H, AB-q, J 18 Hz ; C2-H2), 7,43 et 7,83 (2H,partie AB d'un système ABX^ 7 Hz;, JAB=13 Hz' C^-O^CH^), 8,19 (2H, s; NH2), 8,47 (9H, s; C02(CH3)3), 8,88 (3H, t, J 7 Hz; CH2CH3). Trouvé : C 54,9 et 54,5; H 7,1 et 6,9; N 10,0 et 10,3; S 11,2$. C13H20N203s(284,4) donne : C 54,95; H 7,1 ; N 9,85 ; S 11,3$. (b) t-butyi-4-carboxylate de 3-éthyl-7(3-phénylthi0acétamid0cé- phème-3 ' Une solution de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (620 mg; 3 mmoles) dans le chlorure de méthylène sec (15 ml) est ajoutée à une solution agitée de t-butyl-4-carboxylate de 7f3-amino-3~ éthylcéphème-3 (853mg ; 3 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (10■ jnl)• Une solution d'acide phénylthioacétique (505 mg ; 3 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) est ajoutée en l'espace de 5 minutes au mélange ci-dessus, qui est ensuite agité pendant 2 heures vers 20°C. Après addition d'une nouvelle fraction du carbodiimide(124 mg;0,6 mmole),on poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes et on sépare la N,N'-dicyclohexy]-urée précipitée par filtration. Le filtrat est lavé successivement avec une solution aqueuse à 3$ de bicarbonate de sodium(50 ml), l'eau (50 ml), l'acide chlorhydrique 2N (25 ml) et l'eau (25 ml), séché sur sulfate de magnésium-et évaporé jusqu'à une huile jaune, 71 28794 2102080 qui est redissoute, dans l'acétate d'éthyle (8 mll„ La solution est refroidie» la dicyclohexyl-urée précipitée séparée par filtration et le filtrat évaporé conduit à l'ester indiqué en tête sous forme d'une mousse jaune pâle (1,45 g) ; /"a_7 d3 + 67° (c 1'05 '> chc13) î Vax (Et0H) : 5 250,5 nm (E1 cm 256)-, contaminé par environ 15 % en poids de N,N'-dicyclohexyl-urée et/ou la N-acyl-urée correspondante. Le spectre infrarouge (CHBr^) et la r.m.p. (CDCl^) du produit correspondent à la structure supposée» (c) Acide 3-éthyl-7i3-Phénvlthioacétamidocéphème-3 4-carboxy-10 ligue Du t-butyl-4-carboxylate de 3-éthyl-7P-phénylthio-acétamidocéphème-3 (1,34 g) est traité à l'acide trifluoracétique (12 ml) et 1'anisole (3 ml), le traitement subséquent étant réalise comme décrit à l'exemple 5 (b), pour obtenir une mousse 15 jaune pâle (0,92 g)„ La trituration dans l'éther contenant quelques gouttes d'acétate d'éthyle conduit à l'acide indiqué en tête sous forme d'un solide blanchâtre (0,73 g ,* 65 % du produit de l'exemple 6 (a)); point de fusion : 128 - 136°C ;« £~a_7 + 117° (c 1,00 ; Me2S0) ; (pH6- phosphate 0,1M) î 20 248,5 mm (s 11.500) ; ^max (CHBr^) : 3355 (NH) , 1778 fczétidin- 2-one) , 1729 (C02H dimère), 1679 et 1514 cm"1 (CONH) ; -c (Me2S0-d6) : 0,90 (1H, d, J 8,5 Hz ; NH) , 2,64 (5H, m ; C5S5S)» 4,39 (1H, dd, J 8,5 et 5 Hz ; C?-H), 4,93 (1H, d, J 5 Hz ; Cg-H), 6,23 (2H, s ; C6H5SCH2), 6,38 et 6,59 (2H, AB-q, 25 J 18 Hz ; C2-H2), 7,4 à 7,8 (2H, partie AB partiellement cachée d'un système ABX3» C^-Cî^CH^), 8,93 (3H, t, J 7 Hz ; CH2CH3). Trouvé : C 53,7 et 53,5 I H 5,0 et 4,8 ; N 7,3 et 7,4 ; S 16,5 C17H18N2°4S2 (378,5) donne : C 54,0 ; H 4,8 ; N 7,4 ; S 16,95 Rp (système C)=2,64. 30 Exemple 7 (a) t-butyl-4-carboxylate de 5-éthvl-7B-Phénvlglyoxamidocéphème-3 Une acylation semblable à celle décrite à l'exemple 6 (b), mais en employant l'acide phényl-glyoxylique (450 mg ; 3 m.moles), conduit à l'ester indiqué en tête sous forme d'une 35 mousse jaune pâle (1,36 g), dont les caractéristiques sont ; /~a_7 l3 + 64° (c 0,92 ; CHC13) ; Xmax (EtOH) : 256 nm (E1 °Jm 346), contaminé par environ 20 % en poids de N,N'dicyclohexyl- urée et/ou la N-acyl-urée correspondante. Le spectre infrarouge 71 28794 2102080 (CHBr^) et la r.m.p. (CDCl^) de ce produit correspondent à la structure supposée. (b) Acide 3~éthyl-73~Phénylglyoxamidocéphème-3 4-carboxylique Du t-buty1-4-c arb oxy1at e de 3-éthyl-7p-phénylglyox -5 amidocéphème-3 (1,26 g) est traité par l'acide trifluoracétique (12 ml) et 1'anisole (3 ml), un traitement subséquent identique à celui décrit à l'exemple 5 (b) conduisant à l'acide indiqué en tête sous forme d'une mousse jaune pâle (0,84 g ; 77 % du produit de l'exemple 6 (a)) ; a_7 f ♦ 83,5» ïO (c 0,92 ; Me2S0) ; Xmax (pH6«tampon phosphate 0,1M) : 260 nm (e 15.250) J ^max (CHBr^) s 3393 (NH), 1780 (azétidin-2-one), 1730 et 1765 (COgH dimère PhCO), 1696 et 1512 cm"1 (CONH) -, z (Me2S0-d6) : 0,03 (1H, d, J 8 Hz ; NH), 2,0 et 2,3 (5H, deux m ; C^CO), 4,22 (1H, dd, J 8 et 4,5 Hz ; C?-H), 15 4,77 (1H, d, J 4,5 Hz ; Cfi-H), 6,45 (2H, s ; Cg-Hg), ^7,6 (2H, partie AB partiellement cachée d'un système ABX^ ; C3-CH5CH3), 8,92 (3H, t, J 7 Hz j CH2CH3). Trouvi ; C .55,3 ; H 4,8 ; N 7,4 ; S 8,0 %. C17H16N205S (360,4) donne ; C56,7 ; H 4,5 ; N 7,8 ; S 8,9 1 Rp (système C)=2,87. 20 Exemple 8 t-butyl-4~carboxylate de 7B-cvanoacétamido-3--éthylcéphème-3 Une acylation semblable à celle décrite à l'exemple 6 (b), mais en employant l'acide cyanacétique (255 mg ; 3 m.moles), conduit à l'ester indiqué en tête sous forme d'un 25 gel jaune (1,19 g), dont les caractéristiques sont : £~ + 74° (c 0,97 5 CHC13) ; Àmax (EtOH) s 266 nm (E1 1777, contaminé par 15 à 20 % en poids de N,N'-dicyclohexyl-urée et/ou la N-acyl-urée correspondante. Le spectre infrarouge (CHBr3) et la r.p„m. (CDC13) du produit correspondent à la 30 structure supposée. Exemple 9 (a) Acide 7B-amino~3-éthylcéphème-3 4-carboxylique On ajoute de l'acide trifluoracétique (12 ml) à du t-butyl-4-carboxylate de 7(3-amino-3-éthylcéphème-3 (924 mg ; 35 3,25 m.moles) et de 1'anisole (3 ml). Cette solution est agitée pendant 10 minutes aux environs de 20°C,puis le solvant est évaporé sous vide. L'addition d'eau (5 ml) à ce résidu laisse subsister un solide non dissous. Les liqueurs surnageantes sont décantées et le solide est lavé par décantation 40 à l'éther (2x3 ml), puis à l'eau (5 ml), filtré et séché 71 28794 31 2102080 10 15 20 25 30 35 40 pour conduire à l'amino-acide indiqué en tête : (272 mg ; 37 %); (Me^SO-d^) : 4,3 (large signal ; NH^+ et H^O), 5,01 (1H, d, J 5 Hz) et~5,23 (1H, d, J 5 Hz), '(Cg-H), 6,47 (2H, s ; Cg-Hg), 7,6 (2H, partie AB partiellement cachée d'un système ABX^ ; C^-CHgCH^), 8,89 (3E, t, J 7 Hz ; CEgCE^). La solution aqueuse décantée est amenée avec de la triéthyl-amine à un pH de 3,5 et donne par refroidissement une seconde récolte de l'amino-acide (294 mg ; 40 %). (b) Acide 73-cyanoacétamido-3-éthylcéphème-5 4-carboxylique On ajoute de l'hexaméthyldisilazane (1,4 ml ; 7,44 m.moles) à une suspension d'acide 7P-amino-3-éthylcéphème-3 4-carboxylique (566 mg ; 2,48 m.moles) dans du 1,2-dichloréthane sec (15 ml) et on chauffe le mélange à reflux pendant 1,75 heure en évitant tout contact avec de l'humidité. On élimine le solvant sous vide et on redissout l'huile brune résiduelle dans de l'acétate d'éthyle sec (+ 4 ml), et sous agitation on ajoute une solution de chlorure de cyanacétyle (308 mg ; 2,98 m.moles) dans de l'acétate d'éthyle sec (2 ml). Après agitation de ce mélange vers 20°C jusqu'au lendemain, on l'évaporé. Le résidu, trituré dans un mélange méthanol-éther, conduit à l'acide indiqué en tête (445 mg ; 61 %), dont le point de fusion est de 185-191°C (déc.) 5 JB + 140° (c 1,11 Me2S0) 262 nm (e 8.050), (Nujol) max (pH 6- max phosphate 0,1 M) 3262 (NH), 2264 (C*N), 1759 (azétidin-2-one), 1712 (COgH dimère), 1651 et 1531 cm""1 (CONH) ; «c(Me2S0-dg) : 0,83 (1H, d, J 8 Hz ; NH), 4,38 (1H, dd, J 8 et 4,5 Hz ; C?-H), 4,89 (1H, d, J 4,5 Hz; C?-H), 4,89 (1H, d, J 4,5 Hz ; Cg-H), 6,23 (2H, s ; CEgCN), 6,36 et 6,58 (2E, AB-q, J 18 Ez ; Cg-B2),.7,4 à 7,9 (2H, partie AB partiellement cachée d'un système ABX^, C^-CEgCE^), 8,93 (3H, t, J 7 Hz ; CHgCH3). H 4,5 ï N 14,3 ? S 10,6 %, H 4,4 ; N 14,2 ; S 10,9 56. Exemple 10 de 7B-(2-t-but03 -2-phényl- Trouvé donne C 48,5 C 48,8 C12H13N304S (294,9) Ht, (système C)=0,31. acétamido-3-éthvlcéphème-3 On fait barboter pendant 5 minutes de l'hydrogène à travers une suspension de palladium à 10 % sur carbone (151 mg ; +0,14 m.mole) dans du tétrahydrofuranne pur (2 ml). Une solution de t-butyl-4-carboxylate de 7P~(2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)-3-vinyl-céphème-3 (60 mg ; +0,11 m.mole) dans 71'28794 32 ; 2102080 h du tétrahydrofuranne (2 ml) est ajoutée et le mélange agité pendant 3 ?5 heures dans un courant d'hydrogène, moment auquel l'absorption caractéristique du radical vinyle à 295 nm dans l'ultraviolet a disparu. Le système est balayé à l'azote et 5 le catalyseur éliminé par filtration de la suspension sur un lit de kieselguhr. Le solvant est éliminé sous vide et on obtient le dérivé éthylique brut (30 mg) ; /"olTq20 + 3,25° (c 1,8 ; CHCl^) ; \max (CHC13) ; 266,5 nm (s 5.490) ; -)max (CHBr^) : 3350 (NH), 1760 (p-lactame)f 1700 (COgR), 1680 et 1500 (CONH) 10 cm"1 ;x (CDCl^) : 2,64 (Ph), 3,04 (CONH, d, J 9 Hz), 4,23 (CHNH, d, J 7 Hz), 4,28 (C^-H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 4,76 (ÇHNH, d, J 7 Hz), 5,09 (C(6n-H, d, J 4,5 Hz), 6,62 et 6,88 (C^-CHg, AB-q, = 18 Hz), 7,3-8,0 (complexe CH^CH^ ), 8,46 et 8,59 (t-butyle) et 8,9 (CHgCH^). 15 Exemple 11 (a) Diphénvlméthyl-4-carboxylate de 78-amino-5-(2-cvanoéthyl)-céphème-3 On chauffe une suspension de pentachlorure de phosphore (606 mg ; +2,9 m.moles) dans le dichlorure de méthylène 20 (5 ml) jusqu'à dissolution presque complète du pentachlorure. On ajoute ensuite une solution de pyridine dans le dichlorure de méthylène (4,6 ml sous forme d'une solution à 10 % volume-volume ; + 5,7 m.moles), le mélange étant refroidi à 0°C. On ajoute ensuite une solution de diphényl-4-carboxylate de 25 3- ( 2-cyanoéthyl ) -7(3- ( 2-thiény lac étamido ) céphème-3 (700 mg ; +1,3 m.mole) dans le dichlorure de méthylène (9 ml) et on .agite pendant 30 minutes à 0°C„ Après 30 minutes supplémentaires à 25°C, on verse la solution dans un mélange agité vigoureusement de méthanol (2 ml) et de dichlorure de méthylène (10 ml). 30 Cette solution est ensuite lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau, séchée et évaporée sous vide, puis le résidu est trituré dans l'éther de pétrole pour éliminer les traces de pyridine et le solide obtenu (500 mg) est redissous dans l'acétate d'éthyle. Après élimination du 35 solvant sous vide, on lave le résidu à l'éther et on obtient le composé indiqué en tête (450 mg) sous forme de fines aiguilles, dont le point de fusion est de 118 - 122°C (décomp) ; r«Jv5 ~ 4-9,1 ° (c 1,3 ; CHC13) ; Xmax (CHClj) : 258,5 nm (e 5.950) ; ^max (CHBr^) s 3450 et 3380 (NHg), 1780 (p-lactame), 40. 1728 (C02R), 758 et 740 (CHPh2) cm"1 ; ?(CDCl^) -s 2,62 (Ph), 71 28794 33 2102080 3,05 (CHPhg), 5»06 et 5,23 (C6- et C7 -H, deux doublets J 5 Hz); 6,48 et 6,65 (C2 -CH2, quartet AB, J 18 Hz), 7»1 à 7,6 (comple-xe CHqCH^CN), 7,5 (NH2). Oe composé migre vers la cathode à l'électrophorèse au pH de 1,9. 5 (b) Diphénylméthvl-4-carboxylate de 7B-(d-2-t-butoxycarboxvl-amino~2~phénvlacétamido)-5-(2-cvanoéthyl)céphème-3 Une solution d'acide d-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétique (275 mg ; +1,1 m.mole) dans le N,N-diméthyl-formamide (2,5 ml) est ajoutée en l'espace de 10 minutes à 25°C 10 à une solution de diphénylméthyl-4-carboxylate de 7P~amino-3-(2-cyanoéthyl)céphème-3 (360 g ; + 0,85 m.mole) et de dicyclo-hexylcarbodi-imide (253,5 mg ; + 1,1 momole) dans le dichlorure de méthylène (10 ml)„ Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25°C, puis filtré. Le filtrat est lavé à l'eau, séché et 15 évaporé sous vide; le résidu est redissous dans un mélange 1 s 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, puis filtré sur une courte colonne de gel de silice Merck et après évaporation sous vide du solvant, on obtient le composé indiqué en tête (550 mg) sous forme d'une mousse, dont les caractéristiques sont : /~a_7jp 20 - 61,2° (c 1,1 ; CHClJ ; X (CHC1,) : 258,5 nm (e 5.750) ; j IDâX j max (CHBr3) ' 3400 et 3480 (NH), 1796 (p-lactame), 1720 (COgR), 1710 et 1502 (NHC02R), 1680 et 1520 (CONH), 756 et 740 (CHPh2) cm"1 ;t(CDCl^) : 2,64 (Ph), 2,92 (NH, doublet J 9 Hz), 3,11 (CHPh2), 4,18 (C7-H, double doublet, J 5 et 9 Hz), 4,27 (CHNH, 25 doublet, J 7 Hz), 4,73 (CHNH, doublet, J 7 Hz), 5,11 (C6-H, doublet, J 5 Hz), 6,56 et 6,78 (C2-CH2, quartet AB, JAB=18 Hz), /*v7,3 à 7,7 (ÇHgCHpCN, complexe) et 8,58 (t-butyle). (c) Acide 7B-(d-2-amino°2-phénylacétamido)-3-(2-cyanoéthyl) céphème-3 4-carboxylique, sel de l'acide trifluoracétique. 30 Une solution de diphénylméthyl-4-carboxylate de 7(3- (d-2-t-butoxycarbonylamino-2-phénylacétamido)-3-(2-cyanoéthyl) céphème-3 (500 mg) dans l'acide trifluoracétique (2,5 ml) est maintenue à 23°C pendant 5 minutes. L'acide trifluoracétique est éliminé sous vide et on ajoute au résidu de l'acétate 35 d'éthyle et de l'acide trifluoracétique aqueux dilué. La phase aqueuse est lavée à l'éther et, après élimination des traces d'éther sous vide, séchée par congélation, ce qui conduit au composé indiqué en tête (300 mg) sous forme d'un solide amorphe, dont le point de fusion est de s 80 - 83°C ; o_7^ + 46,8° 40 (c 1,1 ; MeOH) ; A.ma„ (pH 6-tampon phosphate 0,1 molaire) : m 3.x 71 28794 2102080 {;} - 261 nm (e 7.050) ;s>max (Nujol) ; a,3200 (NH),^2600 à 2700 (NH3+), 2250 (CM)5 1768 (p-lactame), 1690 (COgH), 1670 et 1520 (CONH) et 1540 (CF^COp-) ;-r(CF3C02H) ï~2,18 (NH3+), 2,4 (Ph), 4,14 (Cj-E, double doublet, J 5 et 8 Hz), 4,45 (CHNH^j quartet 5 mal résolu), 4,74 (Cg-H, doublet, J 5 Hz), 6,30 et 6,52 (C2~CH2) quartet AB, J"Ag=18 Hz), ^ 6,7 et ~ 7,1 (CH^CH^CN complexe). Ce composé migre à un pH de 1,9 vers la cathode dans une électro-phorèse. Exemple 12 10 Des essais biologiques effectués avec composés suivant l'invention ont donné les résultats suivants (le pourcentage de récupération de l'antibiotique dans l'urine de rats femelles est déterminé après administration orale de l'antibiotique) : 15 Protection Dilution obtenue (Y/ml) (souris) d) DE50/mg/ kg/dose H H . 1 20 Gram positif Gram négatif h 3 . t ri w § Composé CM c*- v- t- 0 vo ir\ CM c- 0 n CM g 25 de 1' VO VO -tf r— LT\ 00 0 r- T™ •H exemple -p aj U VÛJ 3 O > U AUREUS g O 30 s s = H H H tu CO H J M AUREUS © W «J -P S e CM H • 0 O S ÏS O eu O EH H U — c « 3 EH O » 0i EH 0 35 CO s co Ot co eu 1 (d) 1,6 0.,3 1,6 0.,8 8 16 16 45 2(c) 1,25 Q 08 4 1 62 16 31 2,1 4C 71 28794 35 2102080 On prépare des comprimés à usage pharmaceutique avec les ingrédients suivants ; Comprimé s 5 a) Acide 7p-(d~2-amino™2=phénylacétamido)~3-éthylcéphème et granulés avec une pâte aqueuse à 10 % de l'ingrédient (d)o Ces granules sont séchées et lubrifiées par incorporation de l'ingrédient (e), puis comprimées dans une forme appropriée. 15 Ces comprimés peuvent, si on le désire, être enrobés, par exemple dans un produit classique, formant tin enrobage aisément =3 4-carboxylique b) mannitol c) amidon de pommes de terre d) amidon de maïs 70 mg 21 mg 12,9 mg 7 mg 1,1 mg. 10 e) stéarate de magnésium Les ingrédients seqs (a), (b) et (c) sont mélangés soluble. 71 28794 -50 2102080 [ REVENDICATIONS 1o Procédé as préparation d'un acide céphème-4-earboxylxque ou d'un dérivé de celui-ci, substitué en position 3 par un groupe, dans lequel 18atome de carbone saturé est attaché en position 3 à un radical méthylène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé correspondant du type de la céphalosporine, comportant un groupe 3-CH=C rCT" • formule 2, Procédé pour la préparation de composés de R1NH (I) COOR' dans laquelle R est ton radical acyle carboxylique, R un atome 10 d'hydrogène ou un groupe bloquant un radical carboxyle, R^ et , qui peuvent être identiques ou différents, étant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe organique tel qu'un radical alkyle inférieur, un radical aryle substitué ou non par un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, 1^ un radical alcoxy (inférieur) carbonyle, un radical aryl-carbo-nyle ou diaryl-carbonyle à radical alcoxy inférieur, un radical alcanoyle inférieur, un 'radical ar-y 1 oxy-carbony 1 e ou cyano; et Z est>S ou> S O (a ou p;, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de foraule Z„ R1NH (II), COOR' 20 dans laquelle À 1 2 3 R » R , R et Z ont les significations définies ci-dessus, et., te réduction étant suivie, dans le cas où on désire obtenir un composé de la formule 71 28794 57 2102080 COOH 5 dans laquelle R est un radical acyle carboxylique, qui peut 1 être identique à ceux définis pour R , ou un dérivé non toxique d'un tel composés de l'une des réactions suivantes : (1) trans- 2 3 formation d'un isomère A en isomère A souhaité ; (2) enlève-5 ment des groupes protecteurs éventuels sur les radicaux amino ou carboxyle éventuels ; (3) réduction d'un composé, dans lequel Z est> S—>0, pour former le composé souhaité, pour lequel c Z=^S, et (4) désacylation d'un composé, pour lequel R n'est ■\ pas identique aux groupes R » pour former un dérivé aminé en 10 position 7f suivie d'une nouvelle acylation destinée à intro- 5 duire le radical R NH- souhaité en position 7. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par une hydrogénation catalysée par un métal noble ou un dérivé de métal noble, tel que du 15 palladium sur charbon de bois. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrogénation est réalisée à une température comprise entre 10 et 40°C et sous une pression pouvant atteindre 4 atmosphères. 5. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé 20 en ce que la réduction est réalisée à l'aide d'une di-imine, d'un mélange zinc-acide acétique ou zinc-acide formique, ou en présence d'un hydrure métallique. 6 . Procédé de préparation d'un composé de formule 5 dans laquelle R est un radical acyle carboxylique et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe cyano» ou d'un dérivé non toxique d'un tel composé, caractérisé en ce que l'on réduit.un composé de formule 71 28794 38 2102080 R1ffiL V- -N CH=CH-Y COOR' dans laquelle R est un radical acyle carboxylique9 qui peut 5 2 être identique à R , R est un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant un radical carboxyle, Z est^S ou=»S—>0 at Y a la signification définie ci-dessus» cette réduction étant suivie 5 le cas échéant par l'une des réactions suivantes s (1) trans- p formation d'un isomère A en isomère A désiré ; (2) enlèvement des groupes protecteurs éventuels sur les radicaux amino ou carboxyle éventuels ? (3) réduction d'un composé pour lequel Z est>S—>0 pour former le composé souhaité, pour lequel A 10 Z=C>S, et (4) désacylatioii d'un composé, dans lequel R n'est pas identique à R , pour obtenir un composé aminé en position 7, suivie d'une nouvelle acylation destinée à introduire le radi- 5 cal R NH- souhaité en position 7» 7 o A -4-carboxy-céphalosporines et dérivés non 15 toxiques, caractérisés en ce qu'ils sont substitués en position 3 par un radical éthyle ou un radical 2-cyano-éthyle„ 8 . Composés de formule générale R1NH- 0' y -N. \ COOH ch2ch2-y dans laquelle R est un radical acyle carboxylique et y un atome d'hydrogène ou un groupe cyano, et leursdérivés son toxiques, 9. Composés de formule générale R -CHC0NH- i1 0' -N. ch2ch2-y COOH 71 28794 2102080 dans laquelle R est un groupe phényle, phényle halogéné, oxhydryle,, alkyle inférieur, nitro, amino, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkyl (inférieur)-mereapto, ou un hétérocycle à 5 ou 6 membres, -contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre t 5 l'azote et l'oxygène, tel au'un radical thiényle-2 ou thiényie-3, et XI un radical amino, amino substitué, oxhydryle, oxhydryle substitué ou un atome d'hydrogène et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe cyano, et leurs dérivés rmn toxiques. 10:. Un composé choisi parmi l'acide 7^-(ii-2-amino-2- 10 phénylacétamido)-3-éthyl-eéphème-3 4-carboxylique, l'acide 7^-(cl-2-amino-2-phénylacétamido)-3-cyano-éthyl-céphème-3 4-carboxylique, l'acide 3-(2-cyanoéthyl)7^-(2-thiénylacétamido)-réphème-3 4-carboxylique, l'acide 3-éthyl-7|^-(2-thién$rlacétamido)céphème-3 4-carboxylique, 1*acide 3-éthyl-7/$-phénoxyac'Gtamidocéphèmc-3 4-carboxylique, 15 l'acide 3-éthyl-7^-phénylthioacétamidocéphème-3 4- carboxylique l'acide 3-éthyl-^-phénylglyoxamidocéphème-3 4-carboxylique, l'acide 7^-cyanoacétamido-3-éthylcéphème-3 4- carboxylique et leurs sels de métaux alcalins. 11. Composés de formule générale 20 t— CH^C ch2ch2-y cooh 25 dans laquelle R7 et Ru, qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux alkyle inférieurs en C-^ à C^, notamment .méthyle ou éthyle, R^ et Y ont les significations définies dans la revendication 9aet leurs sels. 12. Composition pharmaceutique contenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 11, associé avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. 13. Composés de formule générale ,8 30 35 h2n. ,/ -n coor .ch2»ch2-y 71 28794 2102080 2 dans laquelle Z et R ont les significations définies dans la revendication 2 et Y est un atome d'hydrogène ou tin groupe cyano, et leurs dérivés. 14. Un composé choisi parmi la diphénylméthyl-4-ca rboxy-late de 7P -amino-3-éthylcéphème-3., le t-butyl-4-carboxylate de 7f>-amino-éthylcéphème-3, l'acide 7|3-amino-3-éthylcéphème-3 4-carboxylique et le diphénylméthyl-4-carboxylate de 7P~aniino-3-(2-cyanoéthyl céphème-3.