Brevet FR2081465A1 — publié le 19711203

Les sels de métaux lourds des 1 hydroxy=2-pyridine- thiones sont connus pour leur activité bactéricide et fongicides Dans les brevets des EoUoAo n 30235.455 et 30281o366, on décrit l'utilisation des sels de zinc, de fer, de lithium, de sodium, de potassium, de magnésium, de manganèse, dVammonium, de baryum, de calcium, de strontium, de cadmium, dYaluminium et de plomb de la i -hydroxy-2-pyridinethione conjointement a un agent bacté- ricide, à savoir un bisphénol halogéné, un carbanilide halogéné et/ou un salicylanilide halogéné, dans des savons, des détergents ou des produits cosmétiques.Les brevets des EoUoAo n 3o236o733 et 3o4120033 décrivent l'utilisation des sels de métaux lourds de la 1-hydroxy-2-pyridinethione mentionnés ci-dessus et des sels détail, de zirconium et de titane dans des savons et détergents. Jusqu'à maintenant, les sels de métaux lourds de la I-hydroxy-2-pyridinethione n'ont pas été utilisés dans des préparations pharmaceutiques pour application topique autre que les savons et détergents0 Normalement, ces sels de métaux lourds sont destinés à des applications sur la peau intacte et n'ont jamais été recommandés dtune manière générale pour l'appli cation topique à des blessures car un grand nombre de ces sels présentent une forte toxicité et/ou se sont avérés manquer de stabilité. La demanderesse a maintenant trouvé que contrairement aux autres sels de métaux lourds de la 1-hydroxy-2-pyridinethione, le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione pouvait être utilisé efficacement en application topique sur des lésions, des ulcères et des blessures0 Le sel stannique est beaucoup moins toxique que les autres sels de métaux lourds et présente une toxicité suffisamment basse et une activité germicide et fongicide suffisamment forte pour permettre son utilisation dans de telles applications topiques, En outre, le sel stannique de la 1 hydroxy 2-pyridinethione conserve ses propriétés germicides après introduction dans des compositions pour l'application topique, par exemple des crèmes, des lotions, des onguents, des aérosols, des poudres et des gels. Conformément à la présente invention, on peut utiliser le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione dans une grande variété de compositions pour l'administration topique à des blessures, dans lesquelles il conserve ses propriétés bactério- statiques0 Le sel stannique est compatible avec les vehicules connus des compositions pour l'application topique et facilement absorbé par ces véhicules. Les compositions pour l'application topique selon l'invention doivent être appliquées aux lésions, ulcères ou blessures de manière à recouvrir sensiblement toute la zone affectée L'application doit être réalisée de ià 6 fois par jour. Le sel stannique peut être introduit dans une formulation de crème ou dtonguent aqueux, c'est-à-dire une émul sion semi-solide du type huile-dans-l'eau ou eau-dans-l'huile. Les compositions en crèmes contiendront un agent dispersant du sel stannique, ctest à dire un liquide à température ambiante dans lequel le sel stannique est soluble, en partie au moins, et compatible, qui est lui même soluble dans la base de crème et compatible avec cette base, pratiquement non toxique, et qui ne gêne pas ltémulsification finale du produit à l'état de crème0 Parmi les dispersants appropriés à l'utilisation avec le sel stannique, on citera par exemple l'eau, les monoalcools contenant d'environ 2 à 10 atomes de carbone comme l'alcool éthylique, l'alcool n-propylique, l'alcool isopropylique, l'hexanol, le n-octanol, et le n-décanol;; des polyols contenant de 2 à 6 groupes hydroxy comme le propylèneglycol et la glycérine et leurs dérivés, en particulier le triacétate de glycérol, le cétal de l'acétone et de la glycérine et le monostéarate de glycéryle, le sorbitol, le mannitol et les polyéthylèneglycols présentant un poids moléculaire environ 200 à 6000. Les agents dispersants sont habituellement utilisés en quantités d'environ 1 à 10% du poids du sel stannique selon la solubilité de ce sel dans le dispersant0 La base ou véhicule de la crème peut consister en leune quelconque des bases pour crèmes, connues antérieurement, et utilisées pour liapplication topique0 En général, ces bases pour crèmes contiennent environ 10 à 90% en poids d'une phase aqueuse et environ 90 à 10% en poids dgune phase huileuse La base pour crème peut contenir environ 1 à 25% en poids dtagentc émulsifiants ainsi que l'un quelconque des additifs usuels tels que des agents anti-mousse, des colorants, des agents humectants, des préservateurs, des tampons, des agents séques trants, des parfums, des solvants et des opacifiants. Les constituants couramment presents dans la phase aqueuse sont des solvants tels que des alcools comme le sorbitol, le propylèneglycol et la glycérine, des prcservateurs comme le parahydroxybenzoate de méthyle ou de propyle; des tampons tels que les tampons phosphate, citrate ou acétate; des agents humec- tants comme la glycérine, le sorbitol ou le propylèneglycol Les constituants couramment présents dans la phase huileuse sont eux-mêmes des substances huileuses comme la va se- line, le spermacéti, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, le palmitate d'isopropyle, l'huile minérale, la lanoline et des cires Les agents émulsifiants qui conviennent à l'utilsa- tion dans les compositions selon l'invention peuvent appartenir, selon des détails bien connus des experts en la matière, aux classes anionique, non ionique et cationique On trouvera dans les exemples ci après des formules de bases pour crèmes et de crèmes finales Cependant, il est bien clair que l'on peut utiliser comme véhicule pour le sel stannique lsune quelconque des bases connues pour crèmes ne contenant ni savon ni détergent. Les compositions selon 12 invention peuvent egalement se trouver à l'état de lotions0 La lotion est du type huile-dans l'eau et contient en général des constituants analogues à ceux existant dans les crèmes0 Cependant, naturellement, la lotion est plus fluide, c'est-à-dire moins vlsqueuse que la crème En géneral, ia crème cu lotion contiendra environ 0,01 a 10 et de préférence environ 0,1 à 5% environ du sel stannique0 Le sel stannique peut égaiement etre introduit dans une base pour onguents. La base pour onguents est de préférence une base onctueuse contenant une huile de pétrole modifiee à la cire, par exemple une base huile min6alesrésine de polyéthylène cu cire microcristalline0 On trouvera une description complète de procédés permettant de préparer la base huils-cire polymère dans les brevets des E.U.A. n 2.627.938, 2.628.187 et 3.215.599. On trouvera la description de bases huile cire microcristalline dans le brevet des E.U.A. n 2071505610 La base pour onguents contenant une huile et une cire sera en géneral constituée environ 1 à 10% de cire et environ 90 à 99% d'huile Par ailleurs, la base pour onguents peut consister en une base soluble préparée par exemple à partir des polymères supérieurs de l'éthylèneglycol (par exemple le produits vendus sous la marque générale "Carbowax" (les polyéthylèneglycols solides ont un poids moléculaire moyen supérieur à 1000 environ) Ces bases pour onguents sont décrites dans l'ouvrage de Remingtons, Pharmacutical Sciences 13ième édition, 1965, pages 533-534. Onguent contient habituellement environ 0,01 à 10% en poids du sel stannique0 Le sel stannique et les autres substances solides que utilise dans les compositions de crèmes, de lotions et d'onguents selon lVinvention doivent présenter une dimension de particule relativement faible qui facilite leur dispersion dans le véhicule ou support, Ainsi par exemple, le sel stannique doit presenter une dimension de particule moyenne environ 1 à 75 et de préférence 5 à 50 microns Le sel stannique peut également être introduit dans une composition en aérosol; dans ce cas, sa dimension de particule moyenne sera inférieure à 50 microns et de préférence à 5 microns environ ces formulations aérosols sont dispersees dans un gaz et environnées par ce gaz qui agit comme propulseur provoquant 12 expulsion du sel stannique0 Les compositions en aérosol selon 12 invention peuvent contenir un véhicule filmogène liquide du type ester diacide carboxylique à haut point d'inflammation (par exemple supérieur à 150 C) et hydrophobe, qui svélimine facilement au bain, forme des pellicules mlnces au contact avec la peau, de sorte que l'on peut recouvrir des surfaces relativement importantes de la peau avec des quantités minimales du vehicule et du sel stannique, et qui dissout une partie au moins et de préférence la totalité des autres substances actives des compositions selon l'invention. Parmi les types de véhicules qui conviennent, on citera les esters d'acides carboxyliques aliphatiques supérieurs comme les esters diacides alcanoiques supérieurs (par exemple les esters de monoalcools et de polyols de ltacide caprique, de l'acide laurique, de lvacide myristique, de placide palmitique, et de l'acide stéarique), les esters d'acides alkénoiques supé rieurs (par exemple les esters de monoalcools et de polyols des acides citronellique, undécylénique et oléique), et les esters d'acides alkane diolques supérieurs (par exemple les esters de monoalcools et de polyols des acides asélaSque et sebacique)O Ces esters peuvent être utilises isolément ou en combinaison entre eux comme véhicules des compositions selon l'invention. Comme exemples particuliers esters utilisables dans les compositions selon 19invention, on citera les esters alkyliques inférieurs d'acides gras supérieurs (par exemple le laurate d'isopropyle, le myristate diéthyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'éthyle, le palmitate d'isopropyle et le stéarate de butyle), les esters de polyols diacides gras supérieurs (par exemple le laurate de diglycol, le monolaurate de sorbitol, le mono-oléate de mannite, le mono-oléate de sorbitanne, le sesquioléate de sorbitanne et l'oléate de diglycol) et les esters diacides alkane dioïques supérieurs comme le sébacate de diisopropyle.Les esters les plus appréciés sont les esters monoalkyliques inférieurs d'acides gras supérieurs (et > dans les meilleurs cash les esters alkyliques inférieurs d'acides alkanoïques supérieurs). Pour préparer les aérosols selon ltinvention, on mélange ensemble ou dans un ordre quelconque le véhicule, le sel stannique et les autres constituants éventuels, par exemple un silicone qui empêche les formations de mousses au contact du jet dtaerosol avec la peau0 Les proportions relatives entre le sel stannique et le vehicule ne sont pas critiques, Cependant, ces proportions seront de préférence de l'ordre dtune partie en poids du sel stannique pour environ 1 à 50 parties en poids du véhicule-(et plus spécialement dune partie du sel stannique pour environ 7 à 10 parties du véhicule) Si l'on utilise un silicone, on l'introduit de préférence en proportion relativement faible et ne dépassant pas 40% environ (et de préférence 25% environ) du poids total du constituant actif 0 Les constituants actifs sont ensuite mélangés avec un propulseur approprié dans un récipient résistant à la pression et équipé d'une valve, tel que ceux couramment utilises dans 12 industrie aérosol0 Les propulseurs qui conviennent sont ceux qui, individuellement ou en mélange entre eux, présentent une pression manométrique inférieure à 3,5 kg/cm2 à-210C0 Pour utilisation avec les composants actifs selon l2invention, le propulseur présentera de préférence une pression manométrique d'environ 1,4 à 2,45 kg/cm à 21 C (et dans les meilleures conditions environ 1,75 à 2,1 kg/cm2 à la même température)0 Ces propulseurs peuvent être utilisés seuls ou en mélange pour parvenir à une pression manométrique située dans la gamme indiquée ci-dessus; parmi ceux qui conviennent, on citera les alkanes inférieurs halogenés comme le- trichloromonofluorométhane, le dichlorodifluorométhane, le monochlorodifluorométhane, le trichlorotrifluoréthane et le dichlorotétrafluoréthaneO Un propulseur particulièrement apprécié pour les composants actifs des compositions selon 12 invention consiste en proportions à peu près egales de trichloromonofluorométhane et de dichlorodifluorométhane. Les proportions relatives entre les ingrédients actifs et le propulseur ne constituent pas un facteur critique mais,de préférence, il faut que la quantité de propulseur suffise pour expulser pratiquement la totalité des constituants actifs du récipient à l'état de pulvérisation aérosol A cet effet, le propulseur est introduit en proportionsd2environ 1 à 20 parties en poids pour 1 partie de composant actif (les meilleures compositions contiennent de 1 à 5 parties de propulseur par partie de constituant actifs Le sel stannique peut être mis sous la forme dgune poudre à 19état de fine division contenant d'environ 0,1 à 30 et de préférence d'environ 1 à 5% en poids de sel stannique à une dimension de particules environ 1 à 75 et de préférence environ 5 à 50 microns, La base de la poudre peut consister en leune quelconque des bases déjà connues pour l'application topique sur des blessures Parmi les bases pour poudres susceptibles d'être utilisées dans l'invention, on citera entre autres le talc, l'amidon de mais, le kaolin, les dérivés de l'amidon comme ltamylopectine, le sulfate de baryum, l'acide borique, le carbonate de calcium, le bioxyde de titane, ltoxyde de zinc, le stearate de magnésium, par exemple le stéarate de magnésium répondant aux définitions des pharmacopées américaine et anglaise, les mélanges de stéarate de zinc et de palmitate de zinc, l'acétate d'aluminium basique, et l'iodo-sous-gallate de bismuth, Le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione peut être mis sous la forme d'un gel, d'une gelée ou d9une pâte, c'est-à-dire d'une suspension dans un milieu aqueux, selon la dimension de particule du sel stannique et sa concentration0 Lorsqu''on désire obtenir un gel, le sel stannique doit présenter une dimension de particule inférieure à 75 microns environ et sa concentration doit être d'environ 0,01 à 10 du poids du milieu aqueux. Lorsquton veut obtenir une pâte, la dimension de particule moyenne du sel stannique doit aller d'environ 1 à 75 microns0 Lorsquton désire obtenir une gelée, l'eau doit représenter d'environ 40 à 90% du poids de cette gelée. Les gels, gelées et pâtes peuvent être préparés par combinaison d'une proportion appropriée d'un agent gélifiant avec une proportion correcte du sel stannique. Parmi les agents gélifiants susceptibles d'être utilisés, on citera les polymères carboxyvinyliques, par exemple les produits de marque "Carbopol 934n, "Carbopol 940" de la firme B.F.Goodrich Co.; des éthers de cellulose, par exemple des éthers hydroxyéthyliques de la cellulose vendus sous la marque nNatrosol 250 HR" par la firme Hercules Powder Co; des éthers non ioniques de la cellulose, par exemple les produits vendus sous la marque "Klucel HAt' par la firme Hercules Powder Co.: l'éther méthylique de la cellulose, par exemple le produit vendu sous la marque "Methocel" par la firme Dow Chemical Co.: des alcools polyvinyliques, par exemple le produit de marque "Elvanol" vendu par la firme DuPont Chemical Co.; et des dérivés de carragheenine (par exemple le carragheenate de sodium vendu sous la marque commerciale "Viscarin" par la firme fine Colloids Inc).Lorsque l'agent gélifiant est un polymère carboxyvinylique, le mélange doit être soumis à une neutralisation subséquente 3 par exemple par traitement à la triéthanolamine, la N-méthylgîycamine, lehydroxyde de sodium, la triéthylamine. la monoéthanolamine, pour donner les compositions finales selon l'invention. Les compositions pour application topique selon leinvention sont relativement exemptes de savons d'acïdes gras et de détergents autres que le savon et appartenant aux classes anionique, cationique, non ionique et amphotére, c'est-à-dire que ces compositions contiennent moins de 25% environ de savons et/ou de détergents0 En plus du sel stannique, les compositions selon l'invention pour liapplication topique peuvent contenir autres agents à activité pharmacologique, par exemple d'autres actif biotiques antibactériens et antifongiques, antiseptiques, anesthém siques locaux et antihistaminiques0 Lorsque les compositions sont destinées à etre appliquées à la peau intacte, on peut introduire dans ces compositions d'autres agents à activité pharmacologique parmi lesquels des vitamines comme les vitamines A et D, des agents filmogènes, des astringents et des désodorisants0 Le sel stannique est avantageusement utilisé avec des cortinostérïdes, la proportion de ces derniers representant environ 0,01 à 2,0% du poids de la composition totale, Les cortïcostéroïdes complètent l'activité antibiotique, antibactérienne et antifongique à spectre étendu du sel stannique par des effets antiinflammatoires, antipruritiques et antiallergiques. Parmi les corticost6roïdes qui conviennent, on citera le triamcinolone acetonide, la dexaméthasone, la bétaméthasone, le fluocinolone acétonide et autres derives de 9 &alpha;-fluoro- stéroïdes ainsi que la prednisolone, l'hydrocortisone et autres stéroïdes utilisés en application topique, Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 On prépare une formulation de crème contenant le sel stannique de la 1-hydroxy2-pyridinethione et destinée à des applications topiques sur des blessures à partir des constituants ci-après, selon le mode opératoire décrit plus loin Constituant s Sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethyione (dimension de particule moyenne 40-50 microns) 1,0 Propylèneglyccl 10,0 Base pour crème, complément à 100,0 Base pour crème pour 100,0 g "Promulgen Type D" éther polyoxyéthyléné d'alcool gras (Robinson-Wagner)] 11,43 g Vaseline blanche 22, 85 g Solution aqueuse de sorbitol à 70% 7,14 g p-Hydroxybenzoate de méthyle ("Méthyl Paraben") 285,71 mg Para-hydroxybenzoate de propyle ("Propyl Paraben") 2g,57 mg Emulsion de silicone Antimousse AF (Dow Corning) 0,54 mg Eau purifiée, complément à 100,00 g Mode opératoire La phase aqueuse de la base pour crème est préparée de la manière suivante Dans un appareil approprié en acier inoxydable ou vitrifié et portant une double enveloppe et un agitateur, on introduit les para hydroxybenzoates, l'émulsion d'Antimousse AF, la solution de sorbitol à 70% et l'eau purifiée. On chauffe le mélange à 80 C, ce qui provoque la dissolution des constituants0 La phase huileuse de la base pour crème est préparée de la manière suivante Dans un appareil analogue équipe d'un agitateur, on fond ensemble à une température d'environ 80 C et on mélange jusqu'à homogenéité le Promulgen et la vaseline blanche0 On ajoute la phase huileuse à la phase aqueuse à une température d'environ 80 C sous agitation0 On mélange les deux phases, on transfère dans un mélangeur à double enveloppe du type "Gate" et on refroidit sous lente agitation au voisinage de la température ambiante0 Le produit obtenu est la base pour crème0 On mélange par ailleurs dans un bol en acier inoxydable, jusqu'à uniformité, le propylèneglycol et le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione.On broie le mélange à une dimension de particules moyenne environ 40 à 50 microns0 On transfère le mélange dans un mélangeur du type planétaire, on ajoute la base pour crème et on melange le contenu jusquià uniformité, Le produit obtenu est la crème selon lvinventionO EXEMPLE 2 On opère par un mode opératoire analogue à celui de exemple 1 pour préparor une crème de formule analogue mais contenant en outre 0,1% de triamcinolone acetonideO La crème obtenue est particulièrement utile lorsqu'on recherche des effets antiinflammatoires et/ou antipruritiques. EXEMPLE 3 On prepare,par par un mode opératoire analogue à celui de exemple 1, la composition de crème pour application topique ci-après : Constituants Sel stannique de la 1=hydroxy~2-pyridinethione 1,0 Propylèneglycol 5,0 Base pour crème complément à 100 * BAse pour crème Pour 1,0 g Alcool cétylique extra-pur ("Givaudan Delawanna") 22,22 mg Monostéarate de glycéryle ("tegin 515") 94,44 mg Spermacéti 53,56 mg Palmitate dvisopropyle 22,22 mg Monostéarate de sorbitanne polyoxyéthyléné ("tween 60") 33,33 mg Propylèneglycol 55,56 mg p-Hydroxybenzoate de méthyle 2,22 mg p-Hydroxybenzoate de propyle 0,22 mg Eau distillée, complément à 1 g EXEMPLE 4 On prépare une lotion destnéeà lVappllcation topique à des blessures à la composition suivante, selon le mode opéra- toire décrit plus loin0 Constituants Sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinathione (dimension de partioule moyenne 50 microns) 1,0 P ropylèneglycol 5,0 Base pour lotion *, complément à 100,0 * Base pour lotion Pour 100,0 g Alcool cétylique 3,16 g Alcool stéarylique 0,211 g Monopalmitate de sorbitanne, émulsifiant ("Span 40") 0,526 g Fropylèneglycol 4,74 g Monolaurate de sorbitanne polyoxyéthyléné ("Tween 20") 2,32 g Emulsion de silicone Antimousse AF 0,0105 g p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,211 g p-Hydroxybenzoate de propyle 0,0211 g Eau purifiée, complément à 100,0 g La phase aqueuse de la base pour lotion est obtenue par addition des p hydroxybenzoates, de 12 émulsion d'Antimousse, du propylèneglycol et du "Tween 20" dans un appareil approprié en acier inoxydable ou vitrifié à double enveloppe et agitateur, et dissolution de ces constituants dans de 12 eau purifiée chauffée à 800C environs On prépare la phase huileuse de la base pour lotion par fusion en commun de l'alcool cétylique, de ltalcool stéarylique et du "Span 40" dans un appareil analogue équipé également d'un agitateur à une température environ 800C, en agitant jusqu'7 homogénétié. On ajoute la phase huileuse à la phase aqueuse à une température d'environ 80 C, sous agitation, et on mélange les deux phases jusqu'7 uniformité On transfère le mélange dans un mélangeur à double enveloppe du type "Cate" et on refroidit sous agitation lente jusqu'au voisinage de la température ambiante; le produit obtenu est la base pour lotion On mélange par ailleurs dans un bol en acier inoxy dable, jusqu'à uniformité, le propylèneglycol et le sel stannique0 On transfere ce mélange dans un malaxeur du type planétaire et on y introduit la base pour lotion0 On mélange jusqu'7 uniformité et on broie à la dimension de particule moyenne de 40 à 50 microns (pour le constituant actifs Le produit obtenu est une lotion selon l'invention. EXEMPLE 5 Par un mode opératoire analogue à celui de exemple 3, on prépare une lotion contenant, en plus de celle de cet exemple, 0,4 de triamcinolone acétonideO EXEMPLE 6 On prépare un onguent contenant le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinothione et destiné à l'application topique sur des blessures à partir des constituants suivants, selon le mode opératoire décrit plus loin0 Constituant s Sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione (dimension de particule moyenne 40-50 microns) 1,0 Base pour onguent ("Plastibase ") complément à 99,0 * Plastibase Pour 100,0 g Résine de polyéthylène 5,0 g Huile minérale lourde 95,0 g La base pour onguent est prépare de la manière suivante Dans un appareil en acier inoxydable ou vitrifié équipé d'une double enveloppe et dgun agitateur, on mélange la résine de polyéthylène et la moitie environ de huile minérale et on chauffe à 13O0C environ sous agitation jusqu'à formation dgune solution claire, On ajoute le restant de huile minérale et on chauffe à 100-110 C.La solution obtenue est déposée en pellicule mince sur un tambour à refroidissement brutal où elle donne la base pour onguent0 Dans un bol en acier inoxydable, on introduit le sel stannique et une petite portion de la base pour onguent et on broie à la dimension de particule moyenne de 40 à 50 microns (pour le constituant actif) On ajoute par portion le restant de la base pour onguent et on mélange jusquvå uniformité0 Le produit obtenu est 12 onguent selon 12 invention EXEMPLE 7 On prépare par un mode opératoire analogue à celui de exemple 6 un onguent selon l'invention contenant en outre 0,1% de triamcinolone acétonideO EXEMPLE 8 On prépare une composition en aérosol contenant le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione à partir des constituants suivants Constituants Sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione (dimension de particule moyenne 5 microns) 1,0 Myristate d'isopropyle 4,0 Alcool anhydre 5,0 "Freon 12" (dichlorodifluorométhane) 9,0 "Freon 114" (1,2-dichloro-1,1,2,2-tétrafluoréthane) 81,0 On disperse le sel stannique dans le myristate dtisopropyle, on ajoute l'alcool, ce qui donne le concentre. On introduit ce concentré avec le propulseur ("Freon 12 et 114") dans des boîtes aérosols à valve de 170 cm3 aux proportions de 20% de la solution pour 80% du propulseur (en poids)0 Les boîtes sont ensuite fermées La composition finale est sous une pression manometrique d'environ 1,95 kg/cm2 à 21 C. EXEMPLE 9 On prépare,par par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 8, un produit en aérosol contenant en outre 0,1% de triamcinolone acétonideO EXEMPEL 10 On prépare une poudre pour application topique contenant le sel stannique de la 1-bydroxy-2-pyridinethione (1%) à une dimension de particule moyenne de 10 à 20 microns et du talc de la pharmacopée américaine (99%) par le mode opératoire suivant On place le sel stannique avec un poids égal de talc dans un bol de mélangeur planétaire en acier inoxydable et on mélange jusqu'à uniformité0 On ajoute le reste du talc par portions et on mélange jusqu'à uhniformité, Le produit obtenu est la poudre selon l'invention. EXEMPLE Il On pr6pare, par un mode opératoire analogue à celui de exemple 9, une poudre pour application topique conte nant en outre 0,1% de triamcinolone acétonideO EXEMPLE 12 On prépare un gel contenant le sel stannique de la 1-bydroxy-2-pyridinethione à partir des composants suivants, selon le mode opératoire décrit plus loin Constituants % Sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione (10 microns) 1,0 "Carbopol 940" lpolymère carboxyvinylique on poudre) 0,65 Triéthanolamine 1,5 Eau purfiée, complément à 100,0 Dans un bol de mélange en acier inoxydable équipé d'un agitateur, on disperse avec soin le Carbopol dans la moitie environ de l'eau totale, On ajoute le reste de l'eau et la triéthanolamine et on melange jusqu.2å uniformité0 Le produit obtenu est le gel selon l'invention. EXEMPLE 13 On prépare,par un mode opératoire analogue à celui de l'example 12, un gel contenant en plus 0,1% de triamcinolone acétonîde t EXEMPLE 14 On prepare un onguent à base de glycols contenant le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione et destiné à l'application topique sur des blessures à partir des composants suivants :: Constituants Pour 100 g Sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridine- 1,0 g thione Base pour onguent 99,0 g Base pour onguent Pour 99,2 R Polyéthylèneglycol 4000 environ 47,1 g Polyéthylèneglycol 400 environ 47,1 g Alcool cétylique environ 5,0 g La base pour onguent est préparée par chauffage des constituants au bain-marie à 700C, On retire le mélange du bain et on agite jusqu'à solidification0 On mélange par ailleurs le sel stannique et une petite proportion de la base pour onguent dans un bol de mélange en acier inoxydable et on broie jusqu'à la dimension de particule moyenne de 40 à 50 microns (pour le sel stannique)0 Le reste de la base pour onguent est ajouté pa1 portions et le mélange travaillé jusqu à uniformité0 Le produit obtenu est onguent selon l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de nouveau médicament germicide non toxique, utile notamment en application topique sur des lésions, des ulcères et des blessures, pour les protéger et accélérer leur guérison, le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethione. 2. Compositions thérapeutiques pour liapplication topique, notamment sur les lésions, les ulcères et les blessures, caractérisées en ce quelles contiennent comme composant actif le sel stannique de la 1=hydroxy-2-pyridinethione 3. Compositions thérapeutiques selon la revendica tion 2, caractérisées en ce quelles contiennent le sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridinethions et un véhicule et en ce qugelles sont relativement exemptes de savons et/ou détergents 4o Compositions thérapeutiques selon la revendica tion 2, caractérisées en ce que le véhicule du sel stannique de la 1=hydroxy-2-pyridinethione est une base pour crème ou lotion0 50 Compositions thérapeutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce que la crème ou lotion contient d'environ 0,01 à 10% en poids du sel stannique de la 1-hydroxy-2-pyridine- thione. 6. Compositions thérapeutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que le véhicule est une base pour onguent 70 Compositions thérapeutiques selon la revendica tion 6, caractérisées en ce que la base pour onguent est une base d'huile de pétrole modifiée à la cire0 Compositions thérapeutiques selon la revendica. tion 6, caractérisées en ce que la base pour onguent contient des polyéthylèneglycols solides0 90 Compositions thérapeutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce que le véhicule du sel stannique est une composition aérosol 100 Compositions thérapeutiques selon la revendica- tion 2, caractérisées en ce que le véhicule est une poudre à l'état de fine division. 11. Compositions thérapeutiques selon la revendica tion 2, caractérisees en ce que le véhicule du sel stannique est un gel, une gelée ou une pâteO 12. Compositions thérapeutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce quelles contiennent en outre un corticostéroide en proportion environ 0,01 à 2% de leur poids total, 13. Formes d'administration des compositions théra peutiques selon l9une quelconque des revendications 2 à 12.