Brevet FR2100766A1 — publié le 19720324

La présente invention a pour objet des dérivés de l'acide 2-(4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)-oxy-isobutyrique qui répondent à la formule générale I ci-après : 0 A (I) CHj | ~CHj5 COOR 10 dans laquelle : R-^ et R2 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur ou phényle, et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, 15 qui peut être substitué par une fonction aminé ou lin groupement alcoylamino- ou dialcoylamino-ou par un noyau à 5 - 7 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote ou d'oxygène, ou encore un noyau pipéridine N-alcoylé ; 20 la présente invention a également pour objet les sels pharmaco-logiquement assimilables de ces dérivés, les procédés de préparation de ceux-ciy ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments doués d'une action antiathérosclérotique. Les nouveaux composés se distinguent par des propriétés 25 pharmacologiques remarquables. Ils se sont en particulier avérés être, lors de l'expérimentation pratiquée sur les animaux, des agents efficaces d'abaissement du taux des lipides présents dans le sérum, en particulier des triglycérides et de la cholestérine. Les procédés de préparation des composés qui répondent 30 à la formule générale I ci-dessus, sont caractérisés en ce que : a) ou bien l'on condense des 7-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzo-pyranes qui répondent à la formule générale II ci-après : 35 (II) A/^oÀ^ HC dans laquelle : R-^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, avec des composés qui répondent à la formule générale III ci-40 après : 71 21451 2 210.0.766 10 30 CH, I 3 X-C-COOR ..(III) CH, 3 dans laquelle : R a la même signification que ci-dessus, et X représente un résidu réactif ; b) ou bien l'on condense des composés qui répondent à la formule générale IV ci-après : •co-ch2-r2 0^" ^0H (iv) CH^-C-CH., 3 i 3 C00R 15 dans laquelle : R et Rg ont la même signification que ci-dessus, avec des composés qui répondent à la formule V ci-après : R, (V) 20 " ^0 R, dans laquelle : R-^ a la même signification que ci-dessus, et R^ représente un radical alcoyle inférieur ; c) ou bien l'on fait réagir des acides 2-(4-oxo-4H-l-25 benzopyran-7-yl)-oxy-isobutyriques qui répondent à la formule générale VI ci-après : O Ro (VI) 0- ch^-c-ch, 3 i 3 c00h dans laquelle : Rj^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, 35 ou les dérivés réactifs de ces acides,, avec des alcools qui répondent à la formule générale VII ci-dessous : R - 0H (VII) dans laquelle : R a la même signification que ci-dessus, 40 ou avec les dérivés réactifs de ces alcools. 71 21451 3 2100766 Parmi les résidus réactifs X présents dans les composés de formule III, entrent principalement en ligne de compte ceux qui peuvent réagir soit avec la fonction hydroxyle phénolique, soit avec la forme saline de cette fonction, donc, par exemple, des composés halogènes ou sulfonyle. Pour fixer l'acide qui se libère, l'on travaille de préférence en présence d'agents de fixation d'acides, tels que, par exemple, des aminés tertiaires, ou bien l'on met en oeuvre le composé de formule II sous la forme de son phénolate. Les composés de formules IV et V sont tout d'abord condensés avec des bases fortes, pour obtenir la dicétone, que l'on cyclise ensuite en chromone à l'aide d'agents déshydratants tels que, par exemple, l'acide sulfurique concentré. Des alcools anhydres ou le diméthylsulfoxyde sont des solvants préférés à cet effet. Comme les acides isobutyriques de formule VI ne réagissent que lentement avec les alcools de formule VII, il est avantageux de transformer au moins l'un des composants au préalable en un dérivé réactif. Dans le cas des acides de formule VI, les anhydrides, les chlorures d'acides, les imidazolidës ou les esters, par exemple, se sont avérés particulièrement appropriés ; en ce qui concerne le composant alcoolique, une transformation préalable, en un tosylate par exemple, est favorable. Dans le cas où de l'acide est libéré lors de la réaction, celui-ci peut •être fixé de façon particulièrement avantageuse par addition d'une base faible, de préférence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, par exemple. En outre, la réaction est réalisée de préférence dans des solvants inertes à points d'ébullition élevés, tels que le benzène, le chloroforme ou des éthers à point d'ébullition élevé, par exemple, éventuellement à température élevée. Les composés de formule I dans lesquels R représente ion atome d'hydrogène, peuvent être transformés en sels d'une manière connue en elle-même, à l'aide de bases pharmacologiquement inoffensives de la série alcaline ou alcalino-terreuse, ainsi qu'à l'aide de bases d'aluminium et d'aminés organiques. Dans le cas où R représente un groupement substitué par une base ou un noyau pipéridine N-alcoylé, l'on péut préparer de manière analogue des sels, avec des acides organiques• ou minéraux pharmacologiquement assimilables tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, 71 21451 2100766 l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide lactique, l'acide citrique ou des acides alooylsulfoniques. Pour préparer des médicaments, l'on mélange les substances de formule I d'une manière connue en elle-même, avec des 5 véhicules pharmaceutiques appropriés, des agents aromatisants, des agents odorants et des matières colorantes, et on les soumet au traitement usuel d'obtention de comprimés ou de dragées, ou bien encore on les met en suspension ou en solution dans l'eau, par addition d'adjuvants appropriés. 10 La présente invention sera décrite de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 15 Acide 2-(3-méthyl-chromon-7-yl)-oxy-l8Qbutyrique L'on chauffe durant deux heures sous agitation, à la température du reflux, un mélange de 123,0 g (0,7 mole) de 3-méthyl-7-hydroxy-chromone et de 110 g de carbonate de potassium sec, pulvérisé, dans 1,7 litre de méthyléthylcétone abso-20 lue. Après addition d'une faible quantité d'iodure de potassium, l'on ajoute goutte à goutte 164 g (0,835 mole) d'éthylester de l'acide c'est-à-dire 26 % de la théorie) est chauffé durant 18 heures à la température du reflux, avec 150 ml d'acétone et 70 ml d'acide chlorhydrique semi-concert 35 tré. L'on évapore ensuite sous vide, l'on reprend par une solution de carbonate de sodium, l'on épuise la phase alcaline en la secouant avec du chlorure de méthylène, pour éliminer l'ester qui n'a pas réagi, puis on l'acidifie et l'on sépare par essorage le précipité qui s'est déposé. Après lavage à l'aide 40 d'acide chlorhydrique dilué glacé, séchage et recristallisation, 71 21451 5 2100766 l'on obtient 29,6 g (64 % de la théorie rapportés à l'éthylester) d'acide pur qui fond à 160-I6l° C. EXEMPLE 2 Ethylester de l'acide 2-(flavon-7-yl)-oxy-isobutyrique 5 Cet ester a été préparé d'une façon analogue à celle qui a été décrite à l'exemple 1, avec un rendement de 31 % de la théorie. Son point de fusion est de 95-96° C (dans l'isopropa- nol ). 10 - EXEMPLE 3 Acide 2-(flavon-7-yl)-oxy-isobutyrique L'on maintient durant 18 heures à la température du reflux, un mélange constitué par 87,8 g (0,25 mole) d'éthylester de l'acide 2-(flavon-7-yl)-oxy-isobutyrique, 400 ml d'acétone et 15 220 ml d'acide chlorhydrique semi-concentré, ce qui détermine la dissolution de l'éthylester et la séparation lente de l'acide. L'on élimine ensuite l'acétone par distillation sous vide, l'on refroidit la suspension aqueuse et on la sépare par essorage. Après lavage à l'acétone et séchage, l'on obtient un rendement 20 de 66,7 S (8l % de la.théorie) ; le point de fusion du composé est de 226-227° C (dans de l'acide acétique glacial). EXEMPLE 4 2î-diéthylaminoéthylester de l'acide 2-(flavon-7-yl)-oxy-isobu-tyrique 25 L'on maintient durant deux heures à la température du reflux un mélange constitué par 58,4 g (0,18 mole) d'acide 2-(flavon-7-yl)-oxy-isobutyrique, 120 ml de benzène absolu, 27,8 g (0,235 mole) de chlorure de thionyle et 1 ml de diméthyl-formamide absolu, puis on libère le milieu réactionnel du ben-30 zène et du chlorure de thionyle en excès, sous vide, ce qui laisse subsister le chlorure d'acide brut, qui fond à 106-110° C. L'on dissout 33*1 S (90 mmoles) du chlorure d'acide dans JOO ml de benzène absolu. L'on introduit goutte à goutte à 20° C, sous agitation, un mélange de 10,6 g (90 mmoles) de 35 2-diéthylamino-éthanol, 9j1 8 (90 mmoles) de triéthylamine et 10 ml de benzène, l'on chauffe durant deux heures à 40° C et l'on élimine le benzène par distillation sous vide à 20° C. Le résidu est repris dans du chloroforme, la phase dans le chloroforme est extraite à plusieurs reprises par une solution saturée 40 de bicarbonate de sodium, puis par de l'eau, puis elle est séchée 71 21451 6 2100766 sur du sulfate de sodium, après quoi on lui ajoute enfin de l'éther contenant de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate qui s'est déposé est séparé par essorage, et on le recristallise dans du dioxane contenant de l'acide chlorhydrique, auquel a été 5 ajouté du noir animal. L'on obtient 17,1 g (41 % de la théorie) du chlorhydrate, qui fond à 184-185° C. EXEMPLE 5 2-diméthylamino-éthylester de l'acide 2-(3-méthyl-chromon-7-yl)-oxy-isobutyrique. 10 L'on introduit goutte à goutte, sous agitation à 20° C, 11,6 g (0,1J2 mole) de 2-diméthylamino-éthanol dans 10 ml de chloroforme absolu, dans une solution de 13,3 g (^7,5 mmoles) de chlorure de l'acide 2-(3-méthyl-chromon-7-yl)-oxy-isobutyrique (préparation analogue à celle décrite à l'exemple 4) dans 50 ml 15 de chloroforme absolu. L'on chauffe durant une heure à 50° C, l'on refroidit, l'on ajoute encore 50 ml de chloroforme et l'on extrait alors à plusieurs reprises par une solution de bicarbonate de sodium, et par de l'eau. Après séchage à l'aide de sulfate de sodium, l'on élimine le chloroforme sous vide, l'on 20 reprend le résidu dans une faible quantité d'isopropanol et l'on précipite le chlorhydrate, par addition lente d'éther contenant de l'acide chlorhydrique. Le rendement obtenu est de 7»7 g (44 % de la théorie) et le point de fusion du composé est de 112-114° C. EXEMPLE 6 25 l-méthyl-pipérid-4'-yl-ester de l'acide 2-(3-méthyl-chromon-7-yl)-oxy-isobutyrique L'on ajoute goutte à goutte, à 20° C, à une solution de 13*3 g (^7j5 mmoles) de chlorure de l'acide 2-(3-méthyl-chromon~ 7-yl)-oxy-isobutyrique (préparation analogue à celle décrite à 30 l'exemple 4) dans 50 ml de chloroforme absolu, un mélange de 4*8 g (47,5 mmoles) de triéthylamine absolue, 5,5 g (47,5 mmoles) de l-méthyl-pipéridin-4-ol et 10 ml de chloroforme absolu, après quoi l'on chauffe durant deux heures à 40° C. L'on évapore alors sous vide, l'on dissout le.résidu d'évaporation dans du chlorure 35 de méthylène et l'on extrait la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium et par de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, l'on élimine le chlorure de méthylène par distillation, tandis que le produit cristallise sous forme de petits cristaux en rosettes. Après trituration avec de la 40 ligroïne, l'on sépare par essorage et l'on recristallise. L'on 71 21451 7 2100766 obtient un rendement de 7,9 & (46 % de la théorie) du composé, qui fond à 80-81° C. COMPTE-RENDU des PROPRIETES PHARMACQLQGIQ.UES des NOUVEAUX COMPOSES OBJETS de l'INVENTION Comme préparations abaissant le taux de lipides du sérum, conformes à la présente invention, l'on peut utiliser toutes les formes d'administration usuelles par voie orale et parentérale, par exemple les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les solutions, les suspensions, les gouttes, les suppositoires, etc... Dans ce but, l'on mélange le constituant actif avec des véhicules solides ou liquides, après quoi l'on met ce mélange sous la forme voulue. Parmi les véhicules solides, l'on peut citer à titre d'exemples : le lactose, le mannitol, l'amidon, le talc, la méthylcellulose, la silice, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium et l'agar-agar, la gélatine, auxquels l'on peut ajouter, si on le désire, des matières colorantes et des agents aromatisants. Les véhicules liquides des solutions d'injection doivent être stériles et sont de préférence introduits dans des ampoules. Les produits conformes à la présente invention sont administrés par voie intraveineuse à des doses de l'ordre de 0,1 à 2 mg/kg, et par voie orale à des doses comprises entre 0,2 et 5 mg/kg. A ces doses, l'on obtient une action suffisante d'abaissement du taux de lipides du sérum. Comme les substances conformes à la présente invention sont bien résorbées oralement, l'on ne préfère l'administration par la voie intraveineuse que dans les cas qui requièrent un abaissement rapide du taux de lipides du sérum, ou dans ceux dans lesquels une administration de médicaments par voie orale est contre-indiquée pour d'autres raisons. L'action d'abaissement du taux de lipides du sérum, qu'exercent les produits conformes à la présente invention a été prouvée à l'aide des expérimentations pharmacologiques qui seront décrites ci-après. L'on a utilisé comme substance de comparaison, l'éthylester de l'acide 2-(p-chlorophénoxy)-2-méthyl-propionique connu sous la dénomination commerciale internationale de "Clofi-brat", pour son action d'abaissement du taux de lipides du sérum. Les composés ont été soumis à des essais sur des lapins de races mélangées, à l'aide du test au "Triton". Les animaux ont reçu 200 mg/kg de "Triton WR 1339" fabriqué Par la Firme 71 21451 8 2100766 SERVA à Heidelberg, par voie intraveineuse. Les substances ont été mises en suspension dans de l'huile de' soja, comme indiqué ci-après. Les substances soumises à l'expérimentation ont été administrées deux fois par jour à une dose de 20 mg/kg. 96 heures 5 après le début de l'expérimentation, l'ona prélevé du sang d'une veine de l'oreille, et l'on a dosé, dans .le sérum obtenu à partir de ce sang, les triglycérides par voie enzymatique, par la méthode de KREUTZ et EGGSTEIN, et la cholestérine par colorimétrie, selon la méthode de WATSON. Les résultats obtenus sont donnés 10 dans le tableau ci-dessous, en comparaison avec le "Clofibrat". TABLEAU SUBSTANCES DOSES en Abaissement en pourcentage du taux de : 15 mg/kg TRIGLYCERIDES CHOLESTERINE "Clofibrat" 2 x 20 26 0 Acide 2-(flavon-7- 20 yl)-oxy-isobutyrique 2 x 20 0 18 2'-diméthylamino-éthylester de l'acide 2-(3-méthyl- 2 x 20 25 0 chromon-7-yl)-oxy- 25 isobutyrique Des pesées de contrôle de la ration alimentaire, et des contrôles du poids des animaux soumis à l'expérimentation, n'ont fait apparaître aucun écart par rapport aux animaux-témoins. 30 II ressort clairement de ce qui précède que les nouvelles substances conformes à la présente invention sont supérieures à l'agent connu pour son action anti-hyperlipémique, qu'est le "Clofibrat". L'on trouvera ci-après quelques exemples de formes d'ad-35 ministration préférées, qui ne constituent cependant pas des limitations de l'objet de l'invention. A. Formes d'administration par voie parentérale 1. 10 mg d'acide 2-(3-méthyl-chromon-7-yl)-oxy-isobutyrique dissous dans 1 ml d'eau bi-distillée, 40 introduits dans des ampoules blanches et 71 21451 9 2100766 stérilisés durant 20 minutes à 120° C. 2. 50 mg d'acide 2-(flavon-7-yl)-oxy-isobutyrique, dissous dans 2 ml d'eau bi-distillée, introduits dans des ampoules blanches, et 5 stérilisés durant 20 minutes à 120° C. B. Formes d'administration par voie orale 1. Sthylester de l'acide 2-(flavon-7-yl)-oxy- isobutyrique 50,0 mg Lactose 52,5 mg 10 Amidon de maïs 52,5 mg Méthylcellulose 7,0 mg Talc 7,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg 170,0 mg 15 Traitement L'on mélange le constituant actif avec le lactose et l'amidon de maïs, et l'on granule ce mélange avec de l'empois d'amidon de maïs à 10 %, L'on tamise la masse granulée terminée à travers un tamis dont 20 la largeur de maille est de 0,8 mm. L'on ajoute ensuite à la masse granulée, la méthylcellulose, le talc et le stéarate de magnésium. L'on homogénéise le mélange et on le comprime, pour obtenir des comprimés dont le diamètre est de mm et dont le 25 poids total est de 140 mg. 2. 2!-diéthylaminoéthylester de l'acide 2-(flavon-7-yl)-oxy-isobutyrique 250 mg Lactose 75 mg Amidon de maïs 75 mg 30 Méthylcellulose 14 mg Talc 14 mg Stéarate de magnésium 2 mg 430 mg Traitement 35 Les constituants du mélange mis en oeuvre conformé ment au processus décrit au point 1 ci-dessus, sont homogénéisés et comprimés pour donner lieu à des comprimés dont le diamètre est de 10,0 mm et dont le poids total est de 280 mg. 40 3» 2'-diméthylamino-éthylester de l'aeide 71 21451 10 2100766 2-(3-méthyl-chromon-7-yl)-oxy- isobutyrique J,0 g Sirop d'amidon 65,0 g Kaolin "Suprême" 5*0 g 5 Saccharine de sodium 0,3 g Essence d'orange sucrée 0,1 ml Butylester de l'acide p-hydroxybenzolque 0,030 g Eau déminéralisée jusqu'à 100,0 ml Une cuillère à thé (5 g) du sirop obtenu de la sorte, 10 „ contient 35° mg de constituant actif. 4. L'on remplit une capsule de gélatine spéciale fabriquée par la Firme SCHERER, et dont la composition est la suivante : environ 70 % de gélatine USP 15 " 16 % de glycérine " 14 % de sorbitol spécial constitué par : 70 % de sorbitol 10 % de mannitol 20 % d'oligosaccha- 20 rides de sirop d'amidon " 0,1 % d'oxyde de titane " 0,2 - 3 % de colorants alimentaires ajoutés, de 500 mg de 1'-méthyl-pipérid-4'-yl-ester de l'acide 25 2-(3-méthyl-chromon-7-yl)-oxy-isobutyrique. 71 21451 ii 2100766 R E V E N PI C A T IONS 1. Nouveaux dérivés de 1 '■acide..2-(4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)-oxy-isobutyrique qui répondent à la formule générale I ci-après R-, CD ^1 CH,-C-CH, 3 t 3 COOR 10 dans laquelle : R-^ et Rg représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur ou phényle, et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée 15 qui peut être substitué par une fonction aminé ou un groupement alcoylamino- ou dialcoylamino-, ou par un noyau à 5-7 chaînons contenant de 1 à 2 atomes d'azote ou d'oxygène, ou encore un noyau pipéridine N- alcoyle, 20 ainsi, que les sels pharmacologiquement assimilables de ces dérivés. 2. Nouveau composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide 2-(flavon-7-yl)-oxy-isobutyrique. 25 3. Nouveau composé répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 2'-diméthylamino-éthylester de l'acide 2-(3-méthyl-chro-mon-7-yl)-oxy-isobutyrique. 4. Procédé de préparation de composés répondant à la 30 formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense, d'une manière connue en elle-même, des 7-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyranes qui répondent à -la formule générale II ci-après > A 55 . (Il) dans laquelle : 40 % et R2 ont la m^me signification que ci-dessus, 71 21451 12 2100766 avec un composé qui répond à la formule générale III ci-après : ?H3 X-C-COOR (III) I CH-j 5 dans laquelle : R a la même signification que ci-dessus et X représente un résidu réactif. 5. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que 10 l'on condense des composés qui répondent à la formule générale IV ci-après : _ .C0-CH2-R2 (IV) h 20 t CH,-C-CH, ,, 3 » ' 15 COOR dans laquelle : Rg et R ont la même signification que ci-dessus, avec des composés qui répondent à la formule V ci-après J Ri— zf (V) 0 R^ dans laquelle : R^ a la même signification que ci-dessus et 25 R^ représente un radical alcoyle inférieur. 6. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des acides 2-(4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)-oxy-isobutyriques qui répondent à la formule générale VI ci-après : 30 0 (VI) ch---c-ch, 3 t 3 35 cooh dans laquelle : Rl et R2 ont la même signification que ci-dessus, ou leurs dérivés réactifs, avec des alcools qui répondent à la formule générale VII ci-après : R - 0H (VII) 71 21451 13 2100766 dans laquelle : R a la même signification que ci-dessus, ou avec les dérivés réactifs de ces alcools. « 7. Utilisation de substances répondant à la formule générale I selon la revendication 1, pour la préparation de médicaments doués d'une action anti-athérosclérotique. 8. Médicaments nouveaux caractérisés en ce qu'ils contiennent des composés qui répondent à la formule générale I selon la revendication 1.