Brevet FR2086266A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne la synthèse de la forme racémique et des isomères optiques du 4(5)-amino-5(4)imidazol-carboxyamide uréido succinate (CARBAICA) de formule CARBAICA qui s est révélé être un médicament puissant dans tous les états morbides qui sont caractérisés par un abaissement du niveau d?A.T.P. (acide adénosinetriphosphorique) et qui ont comme conséquences une régénération protéique et cellulaire ralentie : en particulier, le CARBAICA est actif comme désintoxiquant hépatique même dans les formes fortement dégénératives telles que la cirrhose.Le produit agit comme précurseur des acides nucléiques ainsi que cela a été démontré en administrant du CARBAICA marqué au carbone et en extrayant les fractions acide solubles du foie dtA.D.P. (acide adénosinediphosphorique et d'A.T.P. (acide adénosinetriphosphorique) radioactifs. Son activité dans les formes graves d'intoxication a été mise en évidence au niveau pnarmacolo Oiqe sur des rats traités avec de ltethionine qui provoque, comme on le sait, un abaissement des niveaux hépatiques en A.T.P. et une forte augmentation de la concentration des lipides dans le foie. L'administration de CARBAICA ramène les animaux à l'état normal. On a également obtenu des résultats importants en administrant du CARBAICA à des rats chez lesquels on a provoqué une anémie au moyen d'un régime exclusivement lacté ou en administrant de l1acétWylchobne dans une ambiance dont la température est réglée à 5 et sur des lapins anémiés au moyen de saignées. Dans tous les cas, l'action du CARBAICA sur la synthèse protéique favorise le retour à des valeurs normales d'hémoglobine. On a étudié la toxicité chronique du produit en l1administrant par vote orale ou parentérale à des rats mâles et femelles de la souche Sprague Dawley pendant 1.80 jours et à des chiens de race Beagle et des porcs nains de race Miniaturpig (óttinger Zwergschwein) : on n'a pas mis en évidence de phénomènes dégénératifs sur les organes fonctionnels et on nta pas relevé de différences des groupes contrôlés en ce qui concerne l'accroissement et la consommation d'eau et de nourriture.Au niveau clinique, on a administré le CARBAICA par voie orale et parentérale à des doses variant de 100 mg à 1 g par jour à des patients affectés d'hépatites de nature et de gravité diverses avec des résultats excellents. Le médicament stest également révélé être un anabolisant excellent favorisant la régénération protéique et il a manifesté, d'une façon analogue à ce qui a été déjà dit pour les animaux de laboratoire, une action anti-anémi que puissante. L'invention a ainsi pour objet un procéde de synthèse du 4(5)-amino-5(4)-imidazol carboxyamide dl-uréido succinate et des isomères optiques correspondants, caractérisé par le fait quton fait réagir le 4(5)-amino-5(4)-imidazolcarbo- xyamide dans un solvant lyophile ou à constante diélectrique élevée avec l'acide dl-uréido succinique ou l'un de ses isomères optiques. La synthèse du 4(5)-amino-5(4)-imidazol-carboxy amide uréido succinate ou de ses isomères optiques se réalise par deux voies de synthèse qui se trouvent expliquées par le schéma suivant La synthèse A part du 4(5)-formylamino-5(4)-imidazol carboxyamide qui se trouve saponifié en milieu acide pour donner un sel du 4(5)-amino-5(4)-imidazol-carboxyamide qui, par passage sur une résine anionique, donne la base correspondante. A la solution titrée de cette base, on ajoute la quantité stoechiométrique diacide dl-uréido succinique ou des isomères optiques correspondants et, en particulier, de l'isomère 1(+) d'origine naturelle et on concentre la solution jusqu a sec ou on la lyophilise de façon à obtenir le CARBAICA racémique ou l'un de ses isomères optiques. La synthèse B part du 4(5)-nitro-5(4)-imidazol carboxyamide que l'on réduit par lthydrogène en présence de catalyseur en 4(5)-amino-5(4)-imidazol carboxyamide; on traite ce dernier dans l'eau ou dans un solvant lyophile ou à constante diélectrique élevée à l'aide de la quantité stoechiométrique d'acide dl-uréido succinique ou de l'un de ses isomères optiques de façon à donner le CARBAICA racémique ou un isomère optique de celui-ci. Le produit final obtenu par les voies de synthèse A ou B peut être purifié par les procédés normaux de la chimie organique. La description des exemples qui vont suivre à titre non limitatif a uniquement pour but de faire comprendre comment Invention peut être mise en pratique. Exemple 1 On met du 4(5)-formylimidazo -5(4)-imidazol-carboxy- amide en suspension dans de l'acide chlorhydrique 1 N (1:10) et on soumet le mélange à un reflux pendant 15 mn. Après décoloration au charbon, on évapore la solution sous vide jusqu à sec. On met le résidu en solution dans de 11 eau et on le fait passer sur une résine anionique. On ajoute à la solution titrée du 4(5)-amino-5(4)imidazolcarboxyamide ainsi obtenue la quantité correspondante oxacide dl-uréido-succinique et on l'évapore sous vide jusqu a sec. On obtient le dl-4(5)-amino-5(4)-imidazol carboxyamide uréido succinate que l'on cristallise à l'aide d'un solvant lyophile et qui présente un p.f. de 132-135 'des.) et un spectre dans 1'U.V. avec Xmax. à 266 + 1. Exemple 2 On procède comme dans 11 exemple 1 de façon à ob tenir la solution aqueuse du 4(5)-amino-5(4)-imidazol carboxyamide. On titre la solution et on y ajoute la quantité correspondante d'acide l-uréido succinique. On lyophilise la solution aqueuse. On obtient le 4(5)-amino-5(4)-imidazol carboxyamide 1-uréido succinate avec ff20 = + 110 (c = 2) Exemple 5 La solution de 4(5)-nitro-5(4)-imidazol carboxyamide dans le méthanol est additionnée de palladium sur charbon à 5% et on I'hydrogène dans un- hydrogénateur à barbotage Parrcon. On extrait le catalyseur par filtration et lavage au méthanol. On réunit le filtrat et les liquides de lavage et on évapore sous vide jusqu a sec. On met le résidu en solution dans de l'eau. On évapore sous vide jusqu a sec la solution aqueuse titrée à-laquelle on a ajouté la quantité correspondante d'acide dl-uréido succinique. On obtient le 4(5)-amino-5(4)-imidazolcarboxyamide dl-uréido succinate que l'on cristallise à l'aide d'un solvant lyophile. Exemple 4 On procède comme dans 11 exemple 3 de façon à obtenir la solution aqueuse du 4(5)-amino-5(4)-imidazolcarboxyamide. On titre la solution et on y ajoute la quantité correspondante d'acide l-uréido-succinique. On lyophilise la solution aqueuse. On obtient le 4(5)-amino-5(4)-imidazol carboxyamide l-uréido succinate. - REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse du 4(5)-amino-5(4)-imidazol carboxyamide dl-uréido succinate et des isomères optiques correspondants, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le 4(5)-amino-5(4)-imidazolcarboxayamide dans un solvant avec un composé appal-nan+ au groupe constitué par l'acide dl-uréido succinique et ------- ses isomères optiques. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on saponifie le 4(5)-formylamino-5(4)-îmidazol carboxyamide en milieu acide pour donner le 4(5)-amino-5(4)imidazol carboxyamide qu'on fait réagir avec un composé appartenant au groupe constitué par l'acide dl-uréido succinique et ses isomères optiques pour donner un composé appartenant au groupe constitué par le 4(5)-amino-5(4)-imidazol carboxyamide dl-uréido succinate et ses isomères optiques. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on utilise l'acide 1(+) uréido succinique pour obtenir le 4(5j-amino-5(4)-imidazol carboxyamide 1(+) uréido succinate. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on réduit le 4(5)-nitro-5(4)-imidazolcarboxyamide en 4(5)-amino-5(4)-imidazol-carboxyamide et qu'on fait réagir celui-ci avec un composé appartenant au groupe constitué par l'acide dl-uréido succinique et les isomères optiques correspondants de façon à donner un composé appartenant au groupe constitué par le 4(5)-amino-5(4)-imidazolcarboxyamide dl-uréido succinate et ses isomères optiques. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise l'acide 1(+) uréido succinique de façon à donner le 4(5)-amino-5(4)-imidazolcarboxyamide 1(+) uréido succinate. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que le solvant est un solvant lyophile. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que le solvant est un solvant à constante diélectrique élevée.