Brevet FR2070165A1 — publié le 19710910

i 2070165 La présente invention concerne des dérivés de 1'adamantane, leur procédé de préparation et leurs applications notamment comme médicaments. Les nouveaux composés de l'invention sont des composés adamantylés ayant la formule générale suivante (I) : 10 CH=CH (CH,) - N 2 n 15 20 25 30 35 dans laquelle R et R sont identiques ou différents et sont chacun choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, alkoxy, hydroxy; R^ 3 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur; R et 4 R sont identiques ou différents et sont chacun choisis parmi un atome d'hy- 5 drogène, d'halogène, un groupe alkyle hydroxy, alkoxy et phényle; R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkënyle inférieur et phénylalkyle inférieur; n est un nombre de 2 à 4 inclus; ladite formule s'appliquant aux sels desdits composés, notamment aux sels pharmaceu-tiquement acceptables. Les composés de l'invention et leurs dérivés sont utiles notamment comme agents antiprotozoaires, antifongiques, antiviraux et antibactériens. On peut préparer les composés de l'invention par diverses méthodes. Généralement, on peut préparer les composés de formule I en faisant réagir une 4-halogéno-2-méthylquinoléine de formule générale suivante (II) : 70 37661 2 2070165 dans laquelle X est un substituant chlorc, bromo ou iodo, et R est défini comme spécifié ci-dessus, avec une adamanty lamine de formule générale suivante (III) : NH(CH ) -îjî 2 n t 2 3 4 5 10 dans laquelle R , R , R , R et n sont définis comme spécifié ci-dessus, en obtenant un produit de formule générale suivante (IV) CH„ 15 20 25 30 R- N - (CH ) -N I 2 n | I ' 2 R5 R 2 3 4 5 dans laquelle R, R , R , R et R sont définis comme spécifié ci-dessus. On peut effectuer la réaction décrite ci-dessus soit en chauffant les réactifs à 120-180°C pendant une durée de 1 à 3 h soit, d'une manière différente, en dissolvant les réactifs dans un solvant inerte tel que le xylène, le toluène ou le diméthylformamide et en les portant alors au: reflux pendant 3 à 8 h. On fait ensuite réagir les produits de formule IV précitée avec un benzaldéhyde de formule générale suivante (V) ; ,1 R 0=C ■ X dans laquelle R est défini comme spécifié ci-dessus en obtenant les produits de formule (i) précitée, 35 On peut effectuer ladite réaction mentionnée en dernier lieu selon deux manières, au choix. On peut chauffer un composé de formule IV avec un excès de benzaldéhyde de formule V en présence d'anhydride acétique. On peut BAD original 70 37661 3 2070165 ensuite hydrolyser le diacétate résultant avec de l'acide chlorhydrique fort en obtenant le composé de formule I. D'une manière différente, on peut chauffer des quantités égales des réactifs de formules IV et V dans un solvant organique, tel que le benzène ou le xylène, pendant 3 à 6 h dans une base 5 organique catalytique, telle que la pipéridine ou la pyridine, en formant les composés de formule I. On produit les composés de formule III dans laquelle R"' est un atome d'hydrogène en convertissant un aminoadamantane substitué de formule générale (VI) suivante : 10 R3 diamine correspondante par réaction avec une sulfonylaziridine, telle que la to^laziiidine, labiosylaziridine ou analogues (formée en traitant une aziridine avec le chlorure de tosyle ou analogues en présence d'une base telle que la triéthylamine) 20 et clivage réducteur consécutif du sulfamide résultant avec le sodium en ammoniac liquide, l'hydrure de lithium-aluminium ou analogues dans un solvant organique inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther isopropylique. On peut préparer les composés de formule III dans laquelle R est 25 différent d'un atome d'hydrogène par alkylation d'un sulfamide obtenu comme indiqué ci-dessus avec un agent alkylant tel. que l'iodure de méthyle, le bromure d'allyle ou le chlorure de benzyle, avant le clivage réducteur. D'une manière différente, on peut préparer les composés de formule III par traitement d'un aminoadamantane de formule VI avec l'oxyde d'éthylène 30 et conversion de 1'aminoéthanol ainsi obtenu en halogénure correspondant et mise en réaction dudit halogénure avec une aminé primaire telle que la méthyl-amine, 1'éthylamine, l'allylamine ou la benzylamine. Dans des modes opératoires différents supplémentaires, on peut acyler 1'aminoadamantane de formule VI avec un halogénure d'halogéno-acyle et 35 réduire l'amide ainsi obtenu en halogénure d'aminoalkylène inférieur en vue d'une réaction consécutive avec une aminé primaire. 70 37661 4 2070165 Dans la formule I précitée, les groupes alkyle inférieurs représentés par les divers symboles comprennent des groupes hydrocarbonés saturés linéaires et ramifiés de 1 à 8 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ter.-butyle, amyle et analogues. Les groupes 5 alkoxy inférieur sont des radicaux de même nature contenant de l'oxygène, par exemple, méthoxy, éthoxy, propoxy et analogues. Les groupes phényl-alkyle inférieurs comportent également des groupes alkyle similaires, et il s'agit,par exemple, des groupes benzyle, phénétyle et analogues. Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides avec 10 les acides minéraux et organiques. Lesdits sels d'addition d'acides fournissent fréquemment un moyen utile pour isoler les produits à partir des mélanges réactionnels en formant le sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre par neutralisation, par exemple avec une base telle que 1'hydroxyde de sodium. On peut ensuite former tout autre 15 sel à partir de la base libre et de l'acide minéral ou organique convenable. A titre d'illustration, on peut mentionner les halogéno-hydrates, en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate qui sont préférés, le sulfate, nitrate phosphate, borate, acétate, oxalate, tartrate, maléate, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, salicylate, méthanesulfonate, benzènesulfonate, toluène-20 sulfonate et analogues. Les composés de l'invention sont utiles comme agents antibactériens et antiviraux, chez l'homme et l'animal, par exemple contre -le virus de la grippe, tel que le virus A-PR8, ou le virus hépatique, tel que le virus MHV^j par administration orale ou parentérale, par exemple par voie intrapéritonéale, aux doses d'environ 10 à 30 mg/kg/jour, réparties en 25 4 à 6 doses unitaires. Par exemple, chez la souris une dose d'environ 15 mg/kg/jour, par voie orale. A cet effet, on peut incorporer un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique au sein d'une forme d'administration convenable telle qu'un comprimé, une capsule, un élixir, une préparation injectable ou analogue en 30 même temps que les substances nécessaires constituées par une charge, un excipient, un lubrifiant, un tampon ou analogues. On indique ci-après des exemples des adamantylamines de formule III : 1-adamantylamine, 3-méthyl-l-adamantylamine, 3-éthyl-l-adamantylamine, 3-mé-thoxy-l-adamantylamine, 3-hexyl-l-adamantylamine, 1-adamantylamine, 3-hydroxy-l 35 adamantylamine, 3,5-diméthoxy-1-adamantylamine, 3-hydroxy-3-éthyl-l-adamantyl-amine et analogues, qui peuvent être préparées par des méthodes connues. 70 37661 5 2070165 On peut utiliser les benzaldéhydes connus dans la mise en oeuvre de l'invention. Des exemples, à cet effet, sont les composés suivants ; p-chloro-benzaldéhyde, m-bromobenzaldéhyde, p-nxtrobenzaldéhyde, p-propoxybenzaldéhyde, 4-phénoxybenzaldéhyde, p-hydroxybenzaldéhyde et analogues. 5 Les exemples suivants qui illustrent l'invention avec plus de détails ne sont toutefois nullement destinés à limiter ladite invention dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 10 4-J_ /3-(l-Adamantylamino)-propyl/-amino/-7-chloro-2-(p-nitrostyryl)- quinoléine A) 3-(1-Adamantylamino)-prop ioni tri1e A une solution de 10 g d'adamantylamine dans 100 ml d'acrylonitrile, on ajoute environ 1 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h 15 au cours d'une nuit. Par évaporation de 1'acrylonitrile en excès, on obtient un liquide épais qui se solidifie en fournissant 12,3 g (95 %) d'un solide vitreux; Nujol 2,98 ^u (NH) ; 4,42 ^u (CN), Un échantillon analytique distille à 165-175°C/0,6-0,7 mm de Hg. 20 Analyse : Calculé pour C H N2 : C 76,42 ; H 9,87 ; N 13,71 Trouvé t C 76,47 ; H 10,12 ; N 13,70. B) N-(l-Adamantyl)-l,3-propanediamine 25 A une suspension bien refroidie de 3,8 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 20,4 g (0,1 mole) de 3-(l-adamantylamino)-propionitrile dans 100 ml d'éther sec. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 h. En refroidissant, on ajoute 4 ml d'eau, en faisant suivre 30 par 3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 % et 14 ml d'eau. On décante la couche éthérique et on lave le gâteau solide avec plusieurs portions d'éther. On réunit les couches éthériques, on les sèche sur MgSO^ anhydre et on les évapore en obtenant 17,1 g (85 %) de produit. Le dioxalate fond à 238-239°C. 35 Analyse : C00H Calculé pour C^3H24N2 • ^ C 52,57 ; H 7,27 ; N 7,21 ronH Trouvé : C 52,72 ; H 6,79 ; N 7,32. 70 37661 6 2070165 C) 4- i_ J3- (l-Adamantylamino)propyJ./-amino/-7- chloro-2-méthylquino- léine On chauffe une solution de 5,3 g (0,025 mole) de 4,7-dichloroqui-naldine dans 20,8 g (0,1 mole) de N-(l-adamantyl)-l,3-propanediamine sur un 5 bain d'huile à 170-175°C, sous un courant d'azote pendant 2 h. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on agite le résidu avec 150 ml d'acide acétique à 25 %, On lave la solution acide avec de l'éther, on lace l'extrait chloroformique avec de l'eau, on le sèche et on le concentre en obtenant une huile épaisse brun clair. On triture ladite huile avec de 1'éther-hexane en 10 obtenant 7,2 g d'un solide organique cristallisé. Un échantillon analytique obtenu par cristallisation à partir de méthanol fond à 132-134°C. Analyse : Calculé pour ° C 71,94 ; H 7,87 ; N 10,94 15 Trouvé : C 71,39 ; H 8,15 ; N 10,83, D) 4-/_ /3-(l-Adamantylamino)-propy_l/amino/-7-chloro-2-(p-nitrostyryl)- quinoléine 1) On porte au reflux pendant 2 h une solution de 1,14 g (0,003 mole) 20 de 4-/_ _/3-(l-adamantylamino)-propyJL/-aminoy-7-chloro-2-méthylquinoléine et 1,35 g (0,009 mole) de p-nitrobenzaldéhyde dans 50 ml d'anhydride acétique. On refroidit le mélange et on lave l'excès d'anhydride acétique avec 75 ml d'acétone lorsque le produit cristallise, 1,2 g, point de fusion 232-238°C. Un échantillon analytique cristallisé à partir de méthanol fond à 235-237°C. 25 Analyse : Calculé pour C .H N0 Cl : C 67,95 ; H 6,21 ; N 9,32 34 37 4 4 Trouvé : C 67,57 ; H .6,38 ; N 9,12. On hydrolyse le diacétate en le chauffant avec 50 ml d'acide chlorhy-30 drique à 10 % à 100-105°C pendant 2 h et on isole le produit par des modes opératoires types en obtenant la 4-J_ /3-(1-adamantylamino)-propyl/-amino/-7-chloro-2-(p-nitrostyryl)-quinoléine, 2) On chauffe à 170-175°C pendant 5 h un mélange de 1,14 g (0,003 mole) de 4-_/ /_3-(l~adamantylamino)-propyl/-amino/-7-chloro-2-méthylquinoléine, 1,35 g 35 (0,009 mole) de p-nitrobenzaldéhyde, 2 ml de pipéridine et 50 ml de xylène, On chasse l'eau formée dans la réaction sous forme d'un azéotrope avec le xylène. Après la fin de la réaction, on élimine le solvant sous vide et on BAD ORIGINAL 70 37661 7 2070165 cristallise le produit à partir de méthanol en obtenant la 4-_/ JJ>-( 1-adamantyl)-propyj^/-amino/-7-chloro-2-(p-nitrostyryl)-quinoléine. EXEMPLE 2 5 4-_/_ /2-(N-Ethyl-l-adamantylamino)-éthyl/-amino/-7-chloro-2-(p-nitro- styryl)-quinoléine A) N-Ethyl-1-adamantylamine A une suspension bien agitée de 25 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 1 litre d'éther sec, on ajoute 19,3 g (0,1 mole) de 1-acétamidoadamantane 10 par portions et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h. On refroidit le mélange réàctionnel à - 5°C et on ajoute 25 ml d'eau distillée goutte à goutte en faisant suivre par 75 ml d'une solution de NaOH à 10 %. Après l'addition de 20 ml d'eau, on filtre les solides ayant précipité et on les lave abondamment avec 1 litre d'éther. On sèche les extraits réunis (MgSO^), on les con-15 centre et on les distille en obtenant 14,2 g (79 %) du produit désiré : point d'ébullition 102-104°C (7,0 mm de Hg), se solidifiant en formant un solide à bas point de fusion; A. Nujol 2,9-3,1 ^ (NH). Analyse : Calculé pour C 2H N : C 80,38' ; H 11,81 ; N 7,81 Trouvé : C 80,25 ; H 11,92 ; N 7,58. On obtient le picrate du produit sous forme de minuscules cristaux jaunes à partir d'une solution alcoolique; point de fusion 253-256°C (avec décomposition). Analyse : Calculé pour (-'^8^24^2^7 ' ^ ® -^92 ; N 13,72 Trouvé : C 53,07 ; H 6,17 ; N 13,57 30 B) N-/2-_/(l-Adamanty1)-éthy1amino_/-éthyl/'-p-toluènesulfamide A un mélange de 4,31 g (0,1 mole) d'éthylèneimine et 10,12 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 150 ml de benzène sec refroidi à - 5°C, on ajoute une solution de 19,07 g (0,1 mole) de chlorure de tosyle dans 200 ml de chloroforme sec pendant 1 h. Après avoir agité pendant une demi-heure, on 35 ajoute de l'éther sec et on élimine le solide ayant précipité par filtration et on le lave avec de l'éther. On concentre les extraits ayant précipité en obtenant un sirop à température ambiante, et on dissout le sirop formé dans 20 25 70 37661 8 2070165 100 ml de benzène sec. A la solution de tosylate d'aziridine précitée, on ajoute à 20°C une solution de 17,93 g (0,1 mole) de N-éthyl-1-adamantylamine dans 100 ml de benzène- sec, et on agite le mélange pendant une nuit à 5°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et 5 on le chauffe au reflux pendant 6 h. Par évaporation du solvant, on obtient un sirop épais. On ajoute de l'éther (500 ml) et on filtre la substance polymère ayant précipité. On concentre l'extrait éthérique, on ajoute 100 ml d'hexane et on laisse reposer le mélange pendant 2 h au cours desquelles se sépare un solide pesant 10,3 g (27 %), point de fusion 90-92°C. On obtient 10 un échantillon analytique sous forme de cristaux blancs à partir de benzëne-hexane : point de fusion 92-93°C; A- Nujol 3,02 (NH); 6,30, 6,71 (C=C), et 7,60, 8,63 ^u (S02); ^ 2,20, 2,67 (proton aromatique). Analyse : 15 Calculé pour CjHl^O s : C 66,99 ; H 8,57 ; N7,44 Trouvé : C 67,02 ; H 8,98 ; N 6,90 C) N-(l-Adamantyl)-N-éthyléthylènediamine A une solution de 3,76 g (10 moles) du produit de l'exemple 2 B) 20 dans un mélange de 25 ml d'éther et 75 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 100 ml d'ammoniac liquide sous carboglace. Après avoir agité la solution pendant 2 h, on ajoute 5 g de chlorure d'ammonium solide et on laisse s'évaporer l'ammoniac en excès. On filtre le solide et on l'extrait abondamment avec de l'éther. On sèche à fond les extraits éthériques réunis. On concentre lesdits 25 extraits séchés en obtenant 2,1 g (98 %) de produit sous forme d'un liquide huileux épais; Nujol, néant à 7,60, 8,63 ^ (SO^ absent); , néant à 2,20, 2,67 (protons aromatiques absents). On forme le sel dudit produit avec une mole d'acide p-aminobenzoîque et il cristallise à partir d'acétonitrile sous forme d'aiguilles blanches : point de fusion 159-160°C; Nujol 3,33-5,0 30 (NH^ +) et 6,25, 7,30 ^u (carboxylate). Analyse : Calculé pour c2iH33N302 : C 70>16 5 H 9>26 5 N u>69 Trouvé : C 70,41 ; H 9,46 ; N 11,30. 70 37661 , 2070165 D) 4-/ /2-(N-Ethyl-l-adamantylamino)-éthyl/-amino/-7-chloro-2-méthyl- quinoléine En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C) mais en remplaçant par une quantité équivalente de N-(l-adamantyl)-N-éthyléthylènediamines la N-(l-adamantyl)-l,3-propanediaminej on obtient la 4-J_ J_l-(N-éthyl- 1-adamantyl-amino)-éthyl/-amino/-7-chloro-2-méthylquinoléine. E) 4-/ /2-(N-Ethyl-l-adamantylamino)-éthyl/-amino/-7-chloro-2-(p-nitrostyryl)-quinoléine D'une manière similaire à celle du mode opératoire exposé dans l'exemple 1, partie D, on fait réagir la 4-./ /2-(N-éthyl-1-adamantylamino)-éthyl/-amino/-2-méthylquinoléine avec le p-nitrobenzaldéhyde et on obtient le produit identifié ci-dessus. Dans les exemples 3 à 10 ci-après, en faisant réagir la 4-halogéno-quinoléine indiquée dans la colonne A avec 1'adamantylamine mentionnée dans la colonne B, d'une manière similaire à celle de l'exemple 1, on obtient le produit de la colonne C. En suivant les modes opératoires de l'exemple 1 D), mais en utilisant les aldéhydes indiqués dans la colonne B au lieu du p-nitrobenzaldéhyde et en les faisant réagir avec les réactifs de la colonne A, on forme le produit de la colonne C dans les exemples 11 à 15 ci-après. EXEMPLES 3 à 10 REACTION DES 4-HALOGENO-2-METHYLQUINOLEINES AVECiLES ADAMANTYLAMINES B Ç *-4 O 'V CH NH(CH„) -N | 2 n | CH N -(CH„) -N—V-7 > j -2»l \ R, 2 U> O o (3) R=6-OCH3 X=chloro- R2, R , R , R5 = H, n=2 R=6-0CBL SR„s R„, R., R, = H, n=2 3 2 3 4 5 (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) R=7-chloro X=chloro R=8-0H X=iodo R=H X=bromo R=5-nitro . X=chloro K-7-C2H5 X-chloro R=8-bromo X=brom6 R=6-I X=I R2, R3, R4, R5 = H, n=3 VSWV Hs n=2' R5 * H VWH' V "CH20 n = 3 R2=H,R33R4=CH3)R5=HS n = 2 r2=hsr3=h,r4=0 R5=(CH2)3CH3j n"3 R2=H5R5=H,n=2 R3=CH3'VOC2H5 R2=c3H7 'R3=c4H9 > VH> VH>n=2 R=7-C1,R2sR3,R4,R^=H, n=3 R=8-0H,R2=C2H5JR3,R^=H5 n=25 R5=H R=H,R2,R3 sR4=H3 R5=CH20,n=3 R=5-nitro,R =HSR ,R =CH ,R =Hsn=2 JL j h* 3 D R=7 " C2H5s R29 R3 =H ' R4=0 »R s=( ch2 } 3 CH3 =>n=3 R=8-bromo,R =H,n=2, R =CH ,R.—OC.H s 1 R5=H J J 4 ^ R=6-I,R2=C3H7,R3=C4H9SR4=HjR5=Hsii=2 ho o o o Cn 70 37661 ii 2070165 70 37661 12 2070165 R E_V E N D_I_C_A T_I_0_N_S_ 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale suivante : 10 (I) 15 dans laquelle R et R sont identiques ou différents et sont chacun choisis par- 2 mi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, alkoxy, hydroxy; R est 3 4 choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur, R et R sont identiques ou différents et sont chacun choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle hydroxy, alkoxy et phényle; R5 est choisi parmi 20 un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur et phénylalkyle inférieur; n est un nombre de 2 à 4 inclus; ladite formule s'appliquant aux sels desdits composés, notamment aux sels pharmaceutiquement acceptables. 2. A titre de produits industriels nouveaux, les composés intermédiai-25 res de formule générale suivante : 30 M CH R- ? - à5 1 2 3 ^4* 5 35 dans laquelle R , R , R s R et R sont définis comme spécifié dans la revendication 1. 70 37661 13 2070165 10 3. Composé selon la revendication 13 constitué par la 4/^ / 3-(1-adamantylamino)propyl/amino7-7-chloro-2-(p-nitrostyryl)quinoléine0 4. Composé selon la revendication 2, constitué par la 4/_ 3-(1-adamantyIamino)propyl7amino7-7-chloro-2-méthylquinoléine„ 5. Composé selon la revendication 1, constitué par la 4-/ j_ 2-(N-éthyl-l-adamantylamino)éthy_l/amino/-7-chloro-2-(p-nitrostyryl)quinoléine. 6. Composé selon la revendication 13 constitué par la 47 j_ 2-(N-éthyl-l-adamtylamino)éthy_l7amin£/-7-chloro-2-méthylquinoléine. 7. Composé selon la revendication ls constitué par la 4-/_ J_ 2-(N-éthyl-l-adamantylamino)éthy_l/amin£/-2-_/ p-nitrostyryl/quinoléine. 8. Procédé pour préparer les composés selon la revendication 1, répondant à la formule I et aux symboles définis comme spécifié dans ladite revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir une 4-halogéno-2-méthylquinoléine de formule générale suivante : 15 20 25 CH„ Rr % / II X dans laquelle X représente un substituant chloro3 bromo, ou iodo et R est défini comme spécifié dans la revendication 1, avec une adamàntylamine de formule générale suivante NH(CH„) - ? i 2 n Rc III 30 dans laquelle R2, R3, R^, R5 et n sont définis comme spécifié dans la revendication 1, en obtenant un-produit de formule générale 35 R \/v/ T N-(CH-) -N l n ' IV 70 37661 14 2070165 dans laquelle R, R^s R3, et R"* sont définis comme spécifié dans la revendication 1, et on fait réagir ledit produit avec un benzaldéhyde de formule générale suivante 1 H dans laquelle R''" est défini comme spécifié dans la revendication 1, en obte-10 nant le produit de formule I précitée, que l'on fait réagir avec un acide minéral ou organique pour former, le cas échéant, un sel d'addition d'acide dudit produit de formule I. 9. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 5, 6 et 7 en association avec 15 les véhicules pharmaceutiques acceptables. 10. Compositions destinées à la thérapeutique vétérinaire renfermant un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 5, 6 et 7 en association avec un véhicule convenable. 11. Forme pharmaceutique en vue de l'administration des compositions 20 selon la revendication 9, notamment par voie orale ou parentérale, en particulier intrapéritonéale, telles que comprimés, capsules, élixirs, préparations injectables, les doses administrées étant en particulier d'environ 10 à 30 mg/kg/jour, réparties en 4 à 6 doses unitaires.