Brevet FR2059480A1 — publié le 19710604

Des dérivés de vitamine A ont déjà été essayés cliniquement dans certains domaines choisis de dermatologie. Par exemple, un grand nombre de dermatologues ont traité expérimentaJement certaines maladies comme par exemple l'ichthyose, la maladie de Darier, la psoriasis et d'autres kératoses par l'administration topique de vitamine A. De plus, certaines kératoses comme par exemple l'ichthyo- sis vulgaris et l'ichthyosiform ervthrodermia~ont été traitées expérimentalement par l'administration générale de vitamine A. les résultats irréguliers obtenus avec le palmitate de vitamine A utilisé tant localement que d'une manière systémique, ont incité certains chercheurs, notamment Stüttgen, à essayer d'agir sur les kératoses localement à l'aide de l'acide de vitamine A. Il a rapporté dans Dermatologica 124 : 65-80 (1962) que des résultats positifs ont été obtenus avec l'ichthyosis aris, l'ichthXosiform erythrodermia et aussi avec trois autres cas de kératoses séniles. Plus récemment,- d'autres-charchers ont obtenu un succès thérapeutique avec l'acide de vitamine A appliqué localement dans le traitement de l'ichthyose lamellaire, de la psoriasis et d'hyperkératoses épidermolytiques. On a maintenant découvert qu'un groupe de composés actifs acides de vitamine A, comprenant l'acide de vitamine A, l'acide d' &alpha;-vitamine A, l'acide de vitamine A, l'acide de 13cis-vitamine A, l'acide de 5,6-époxy-vitamine A, des quantités équivalentes de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, de leurs esters d'alcoyle inférieurs ou de leur amide, est efficace de manière systémique dans la prophylaxie de certains carcinomes et d'états pré-malins des cellules épithéliales. L'épithélium forme la surface protectpice -extéri-eure du corps et de toutes les glandes, fournit des parties importantes des organes des sens et revêt les parois des cavités internes. On le classe de préférence d'après la forme des celIules épithéliales et leur disposition en couches épithéliales. Bien que les cellules puissent avoir des formes qui varient avec le mouvement de ltépithé- lium, ce sont principalement des cellules plates, c'est-à-dire squameuses, ou d'aspect cuboïde ou cylindrique. On dit que l'épithélium est simple quand il existe une seule couche de cellules et stratifié quand il existe plusieurs couches.Les cellules épithé liales peuvent avoir sur leur surface des excroissances mobiles ressemblant à des poils qu'on appelle des cils ou des excroissances plus petites, non mobiles, constituant une frontière ressemblant à une brosse et qui peuvent être éventuellement transformées en corne. les cellules épithéliales jouent un rôle extrêmement in- portant dans le métabolisme en ce que toutes les substances absorbées en provenance du milieu extérieur et évacuées au milieu extérieur doivent passer à travers elles La présente invention concerne les cancers affectant ces- cellules vitales. Selon la présente inven-tionD une prophylaxie contre certains états -pré-malins et cancéreux est fournie par l'administration systémique d'un composé actif acide de vitamine A choisi parmi l'acide de vitamine A, l'acide de vitamine-A2, l'acide d9 vitamine A, l'acide de w vitamine A, l'acide 13-cie-vitamine A, l'acide de 5,6époxy-vitamine A, des quantités équivalentes de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou de leurs esters d'alcoyle inférieurs ou de leur amide. Selon la présente invention9 une substance active acide de vitamine A--est administrée de manière systémique à des personnes prédisposées à certains carcinomes de la peau ou de l'appareil gastro-intestinal, respiratoire ou génito-urinaire. Certains des carcinomes à empêcher selon la présente invention passent-fréquemment pas un stade "pré-malin" bien défini qui peut êtrediagnosti- qué. C'est un fait satistique-que 20 à 30% de ces états pré-malins se transforment en carcinomes. Chacun de es états' pré- malins, toutefois, a tendance à se transformer en un état cancéreux si on ne le traite pas. Dans ces cas, l'état pré-malin peut être traité de manière systémique pour empêcher le développement d'un carcinome à partir de lui.Dans d'autres cas, mais on ne peut pas diagnostiquer positivement un état pré-malin défini, l'individu qui peut être prédisposé aux carcinomes est maintenu à un régime utilisant les compositions-de substances actives acides dè vitamine A selon la présente invention. Telle qu'elle est utilisée ici, l'expression "un individu qui peut être prédisposé aux carcinomes" peut être définie comme désignant une personne qui est soumise à l'exposition à des irritants cancérigènes ou à des conditions telles que, par exemple, l'inha lation de fumée de tabac ou de fumées s'hydrocarburse, l'exposition à un excès de rayons solaires, à une matière radio-active, des fumées chimiques, etc Le terme "carcinomes" utilisé à propos des méthodes prophylactiques de la présente invention englobe les carcinomes affectant les cellules épithéliales de diverses parties du corps humain, par exemple les cellules épithéliales squameuses stratifiées de la peau et des membranes muqueuses, les cellules épithéliales cylindriques de l'appareil intestinal, les cellules ciliées des organes génitaux et de parties de l'appareil respiratoire comme les passages du nez et les cellules épithéliales pseudo-stratifiées de la trachée et des bronches. Ainsi qu'il est bien connu du cancérologue, les carcinomes affectant ces cellules comprennent ceux de l'épithélium de la peau, de la langue, du pharynx, du larynx, des bronches, de l'oesophage, de l'estomac, du gros intestin, de la vessie, du col et de la vulve, etc. La ose active des substances actives acides de vitamine A de la présente invention variera avec les besoins du patient, en particulier dans le cas ou un état pré-malin défini a été diagnos- tiqué. En général, une dose journalière par administration par la voie digestive ou administration parentérale de 0,05 à 3,0 mg enfi- ron par kg de poids du corps du patent est utilisée De préférence, on utilise une dose comprise entre 0,1 et 1,0 mg environ par kg. Cette dose peut être administrée suivant un programme de dosage approprié quelconque selon les désirs du médecin traitant compte tenu des besoins du patient, de l'existence d'un état pré-malin et d'autres facteurs comme l'âge du patient, etc. Dans l'administration des substances actives acides de vi vitamine A selon la présente invention, on peut utiliser la vole aigestive ou une voie parentérale. ses véhicules pharmaceutiques utilisables pour l'administration par la voie digestive comprennent des comprimés, des capsules, des dragées, des sirops, des suspensions, des solutions, des suppositoires, etc. Des présentations pour administration parentérale peuvent être des infusions ou des solutions injectables qui peuvent être injectées par voie intra veineuse ou intra-musculaire. Ces préparations peuvent contenir d'autres substances ayant une activité médicinale ainsi que des liants inertes, des charges, des véhicules ou des diluants.Des additifs supplémentaires comme des parfums, des agents de conservation, des stabilisants, des agents émulsionnants, des tampons, etc, peuvent etre ajoutés selon les pratiQues courantes de préparation de produits pharmaceutiques. les véhicules et diluante utilisées peuvent être des substances organiques ou inorgaziques comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, etc Une présentation préférée pour administration systémoque comprend des capsules en gélatine dure ou molle, en méthyl- cellulose ou en une autre matière appropriée dissoute facilement dans le système digestif. Dans la mise en oeuvre de l'invention, les sels pharmaceu- tiquement acceptables préférés des composés actifs acides de vitamine A mentionnés ci-d-essus sont les sels de métaux alcalins. Parmi les sels de métaux alcalins, on préfère specialement le sel de so- telle qu'elle est utilise ici, l'expression "esters d'al coyle inférieurs" des substances actives acides de vitamine A de la présente invention englobe les esters ayant une portion alcoyle de à a D atomes de carbone et n-butyle, par exemple les esters de méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et n-butyle Les expériences ont montré qu'une dose des substances actives acides de vitamine A utilisées dans la présente invention comprise entre 10 et 300 mg, très supérieure au doses prophylactiques envi- sagées ici, administrée quotidiennement par voie buccale pendant une période de plusieurs semaines à plusieurs mois est bien tolérée-. dette dose correspond à une quantité comprise entre 40 000 et envi ron 1 200 000 unités internationales d'activité de vitamine A. Avec des doses de 200 à 300 mg, ce qui correspond à des quantités d'unités internationales d'activité de vitamine A de 800 000 à t 200 00O environ, certains symptômes d'hypervitaminose-A peuvent apparaître. Ces effets secondaires, quand ils se produisent, se manifestent sous la forme de maux de tête, de pression dans la tête, de nausées, de vomissements, de vertiges et de nervosité générale et ils dis- paraissent généralement en un à trois jours après cessation du traitement ou réduction de la dose quotidienne L'administration de fortes doses d'acide de vitamine 0, par exemple des doses à la limite supérieure des intervalles spécifiés, ici ou au dessus de cette limite, peut produire, lors d'un traitement de longue durée, des effets secondaires comme la perte des cheveux, l'anorexie, l'écaillage de la peau par dessèchement, Qes éruptions sur la peau, l'irritation de la peau et des membranes muqueuses, des douleurs dans les os et ais les articulations, l'irritabilité, la perte de poids, le grossissement du foie et de la rate et des symptômes neurolo- giques résultant de l'hypertension à l'intérieur du crâne. les substances actives acides de vitamine A, contrairement à l'alcool de vitamine A et aux esters comme le palmitate ou l'acétate de vitamine A, ne sont pas emmagasinés dans le corps, par exemple dans le foie. Comme résultat du fait que les substances acides de vitamine A ne sont pas emmagasinées dans le corps, elles conviennent particulièrement bien pour l'utilisation prophylactique pendant de longues périodes. Des essais de toxicité effectués sur les souris et les rats en utilisant une suspension de l'acide de vitamine A dans l'huile de graines de colza montrent que, en une période de 24 heures, les doses LDo et lD90 sont de plus de 4000 mg/kg' de poids du corps par administration tant orale qu'intra-péritonéale.Des observations'effectuées après une periode de vingt jours montrent que les doses LD10 et lD90 sont d'au moins 580 mg/kg.- Des essais de toxicité chronique de l'acide de vitamine A ont été effectués sur des rats pesant initialement de 60 à 80 grammes pendant une période de 9 semaines en utilisant une dpse quotidienne unique de 1,56 ou de 3,12 mg/kg de poids du corps d'acide de vitamine A dissous dans de l'huile d'arachide et administrée par intubation dans l'-oesophage.Durant cet essai, l'état général de santé des rats est resté bon, on n'a pas observé de diarrhées et l'accroissement de poids n'a pas différé sensiblement de celui d'un groupe témoin ne recevant pas d'acide de vitamine A. l'autopsie d'animaux sacrifiés n'a révélé aucun dommage aux organes par un poison, aucune lésion ou fracture des os, et ies résultats hématolo giques étaient normaux. Il y avait un certain accroissement de la teneur en graisse du foie. D'après cet essai, on voit facilement que l'acide de vitamine A est bien toléré sans symptômes toxiques à des doses journalières de 3,12 mg/kg par voie orale.Ces résultats confirment aussi l'efficacité de l'utilisation de l'acide de vitamine A dans la situation prophylactique pendant une longue période à des doses telles que décrites ici. Dans un essai sur les chats, on trouvé que des effets pharmacologiques indésirables se-produisent seulement à de fortes doses d'acide de vitamine A. Par exemple, l'administration de 100 mg d'acide de vitamine A par kg de poids du corps par voie orale n'a pas d'influence sur la pression sanguine tandis qu'une dose de 250 mg/kg de poids du corps n'a seulement qu'un faible effet d'abaissement de la pression sanguine et pas d'effet appréciable sur la fréquence des battements cardiaques et s,ur le volume de respiration.L'administration d'une dose de 1000 mg d'acide de vitamine A par kg de poids du corps par la voie orale produit un bref accroissement important de la pression sanguine, suivi d'une chute de la pression sanguine, d'une respiration irrégulière et finalement d'un arrêt du coeur. Des investigations cliniques effectuées sur des patients chez lesquê'ls des états pré-malins définis de la peau ou de membranes muqueuses avaient été diagnostiqués ont montré une régression nette de ces lésions après administration systémique de 100 à 150 mg, et dans certains cas jusqu'à 300 mg par jour d'acide de vitamine A pen- dant une période de 1 à 3 mois. Comme les états pré-malin;traités dans ces études ne sont qu'une étape définitive dans le développement du carcinome--de la peau ou des membranes muqueuses, la prophylaxie de ces carcinomes par le procédé de l'invention est démontrée par les études cliniques dans lesquelles ces états pré-malins sont amenés à régresser. Ainsi, les états pre-malins dans lesquels on, obtient une régression d'une manière similaire comprennent différents types de leucoplasies, de métaplasies et d'autres stades préliminaires des carcinomes comme spécifié ici. Plus particulièrement, les procédés de la présente invention fournissent une prophylaxie contre les carcinomes de la peau ; de l'appareil gastro-intestinalPtpar- exemple detl!oesophage ; de la cavité orale, par exemple de la langue ; des organes génitaux, par exemple du col et de la vulve. Les procédés de la présente invention sont indiqués aussi dans 1 prophylaxie de carcinomes de l'appareil respiratoire, par exempl du larynx et des bronches. Le procédé de la présente invention est également applieable à la prophylaxie de carcinomes dans laquelle l'administration de la substance active acide de vitamine A est commencée de maniere courante à des personnes qul peuvent être predisposées à ces carci- nomes, ou une fois qu'on état peut être diagnostiqué comme prémalin a été détecté. Le procédé de la présente invention, par consé quent, fournit aussi une prophylaxie contre les états pré-cancéreux décrits ici.Cette prophylaxie d'états pré-malins, bien que faisant partie de la prophylaxie des carcinomes qui en résultent, est mentionnée spécifiquement ici parce que les statistiques révèlent que les états pré-malins des tissus épithéliaux ne se transforment pas tous en carcinomes s on les laisse non traités Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. exemple 1 On prépare des dragees selon la technique de préparation de produits pharmaceutiques à partir des ingrédients saivants Ingrédients Poids par dragée Acide de vitamine A 16,0 mg Lactose 40,0 mg Amidon de mais 40,0 mg Talc 3,5 mg Acide stéarique, 0,5 mg Composition de revêtement 120,0 mg Poids total 220,0 mg Exemple 2 Des capsules en gélatine dure sont remplies de la composition suivante Ingrédients Poids par capsule Acide de vitamine A 20,0 mg Talc 8,0 mg Lactose 152,0 mg Poids total 180,0 mg Exemple 3 Des capsules en gélatine molle sont remplies de la composition suivante Ingrédients Poids par capsule Acide de vitamine A 20,0 mg Mélange de cire 51,5 mg Huile végétale 103,0 mg Séquestrine 0,5 mg Poids total 175,0 mg Exemple 4 Des capsules en gélatine molle sont remplies de la composi tion suivante dans laquelle on utilise une quantité du sel de sodium d'acide de vitamine A équivalente à 20,0 mg de l'acide libre Ingrédients Poids par capsule Sel de sodium d'acide de vitamine t 21,46 mg Mélange de cire 51,50 mg Huile végétale 101,54 mg Séquestrine 0,50 mg 175,00 mg - Revendications 1. Une composition pharmaceutique effective contre le développement de carcinomes, caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable médicinalement inerte et, comme substance active un acide de vitamine A choisi parmi l'acide de vitamine A, l'acide de vitamine A2, l'acide d' vitamine A, l'acide de vitamine A, l'acide de 13-cis-vitamine A, l'acide de 5,6-époxy-vitamine-A et des quantités équivalentes de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, de leurs esters d'alcoyle inférieurs ou de leur amide. 2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un anti-oxydant choisi parmi 1' alpha; tocophénol, la N-méthyl-&gamma;-tocophérolamine, l'hydroxyanisol buty- i?', l'hydroxytoluène butylé, l'éthoxyquine et'.leurs mélanges. 3. Une -composition selon la revendication 19 caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de doses unitaires pharmaceutiques, chaque dose unitaire contenant de 5 à 50,0 mg environ de la substance active acide de vitamine A. 4. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est l'acide de vitamine A. 5. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est le sel de sodium de l'acide de vitamine 4. 6. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement de carcinomes de la peau, de l'appareil gastro-intestinal, de l'appareil respiratoire ou de l'appareil génito-urinaire. 7. Une composition selon la revendication 6 > caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée sous la forme ae doses unitaires pharmaceutiques, chaque dose unitaire contenant de 5 à 50 mg environ de la substance active d'acide de vitamine A. 8. Une composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des patients affligés d'un état pré-malin caractérisé par une tendance à se développer en l'un de ces carcinomes. 9. Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée sous la forme de doses unitaires pharmaceutiques, chaque dose unitaire contenant de 20,0 à 100,0 mg environ de la substance active acide de vita mine A. 10. Procédé pour prévenir le développement de carcinomes, caracte risé en ce qu'on administre à des personnes prédisposées à de tels carcinomes une quantité efficace du point de vue prophylac tique d'une composition selon lune des revendications 1 à-9.