Brevet FR2059489A1 — publié le 19710604

La présente invention concerne de nouveaux dérivés dtindo- le qui sont intéressants du fait de leur activité pharmacologique. L'invention a plus particulièrement trait à des dérivés d'indolazonine, d'indolazécine et d'indolazacyclo-undécane(indolazénine) qui ont fait preuve d'une activité en tant qu'agents diurétiques dans des-.expériences pharmacologiques normalisées. L'invention concerne en.outre des composés interméd.iaires utilisés dans la préparation de diurétiques dérivés de l'indale, par exemple des indolizino-indoles (indolo-indolizines), des indoloquinolizines, des pyrido-azépino-indoles et des pyrrolazépinoindoles. L'invention concerne en outre la préparation de ces composés intermédiaires et la production des diurétiques dérivés de l'indole à partir des composés intermédiaires. En outre, certains des composés intermédiaires et de leurs dérivés déploient une activité pharmacologique dans des expériences effectuées en pharmacologie, c'est-à-dire que certains indolizono-indoles ont montré une activité en tant qu'agents analgésiques et/ou antiinflammatoires. Les nouveaux composés de la présente invention répondent à la formule générale dans laquelle A désigne un groupement R8 dans lequel Y désigne un groupe -CH- ou -CH2-CH2- ; Z désigne un groupe. R (lorsqu'il est présent) désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,alkyle inférieur substitué par un groupe hydroxy ou un groupe exe ou exe cétalisé, par exemple un groupe 3,3-(alkylène inférieur)-dioxy (alkyle inférieur), 3-hydroxy(alkyle inférieur) et 3-oxo(alkyle inférieur), ou bien il peùt autre enphaîné avec R3 pour former une liaison carbone à azote , R1 désigne un' atome d'hydrogène ou un groupe exe à condition que lorsque R et R ne sont pas anchaînés, R désigne un stome d'hydrogène; R, R7, R8, R9, R10 et R11 désignent chacun un êtome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R3désigne un atome d'hydrogène ou est enchaîné avec R pour former une liaison carbone à azote. ;R4 désigne un atome d'hydrogène, un groupe allyle inférieur ou phényle à condition que lorsque % est un groupe R4 diffère d'un atome d'hydrogène ; R) e.st un atome d'hydrogène. un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur; di-(alkyle inférieur)-amino (alkyle inférieur), phen -(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)carbonyle ou pyrrolidine-(alkyle inférieur) à condition que lorsque R et R3 sont enchaînés, R ne soit pas un stome R'hydrogène et que lorsque R et R3 ne s-ont pas encaînés, R5 soit un atome ou un groupe alkyle inférieur et que, lorsque A répond à la formule (E) ou (F).R ne soit pas un groupe di-(alkyle infériour)-amino(alkyle inférieur) ou pyrrolidine(alkyle inférieur); R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phem -(alcoxy inférieur), halogéne, alcanoylexy inférieur, phényl-(alcanoyloxy inférieur) ou hydroxy à condition que lorsque R et R ne sont pas enchaînés, R6 soit choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure et un groupe alcoxy inférieur ;R14 désigne un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué par un groupe hydroxy, exe ou exe cétalisé, par exemple 3,3-(alkylène inférieu)-diexy(alkyle inférieur), 3-hydroxy(alkyle inférieur) et 3-oxo(alkyle inf-érieur) ; et X désigne un anion, par exemple un anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique ; et leurs sels d'addition avec des acides non toxiques, acceptables du point de vue phar maceutique, lorsque A répond à la formule @@@@@ (F). Une @@@@e partionlièrement @ntér@@@@@e des ro@@@aux composés @@ la précante invention comprend les composés qui répondent à la formule générale : dans laquelle Y désigne un groupe ou-CH2-CH2- ; Z dési gre un groupe R désigne un atome d1hydrogène, un groupe 3,3-(alkylène inférieur)-dioxy(alkyle inférieur), 3-hydroxyalkyle inférieur) ou alkyle inférieur ou R est enchaî- re avec R pour former -:ne liaison carbone à azote ;R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe exe à condition que lorsque et et R3 ne sont pas enchateés, R désigne un atome d'cydrorène ; R, R7, R8, R9, R10 et R11 représentent chacen un atome d'hy hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R3 désigne un toe d'hy- hydrogène ou est enchatné avec R pour former une liaison carbone a azote ; R4 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle pourvu que lorsque Z est un groupe R ne soit pas un atome d'hydrogène ; R5 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur. di-(alkyle inférieur)-amino-(alkyle inférieur), phén (alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)carbonyle on pyreulidine-(alkyle inférieur) à condition que lorsque R et R sont enchaînés. R5 ne désigne pas un atome d'hydrogène et que lorsque R et R ne son: pas enchaînés, R5 désigne un atomè d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et R6 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure, alcoxy inférieur,. phén -(alcoxy inférieur), un radical nalogéno, un groupe alcanoyloxy inférieur, phényl-(alca- que noyloxy inféricur) ou hydroxy pourvu lorsque R et R ne sont pas enchaînés, R6 designe un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ; et leurs sels d'addition, d'acides non toxiques, acceptables du point de vue pharmacologique.Il s'agit notamment des composés répondant à 's formule générale dans laquelle Y, Z, R , R47 R5. R et R7 répondent aux définitions données ci-dessus et R12 désigne un atome d'hydrogène un groupe alkyle inférieur, 3,3-(alkylène inférieur)-dioxy-(al kyle inférieur) ou 3-hydroxy-(alkyle inférieur) ; et leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Des exemples typiques de composés répondant à la formule (III) comprennent les suivants : 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3-méthylazonine[5,4-b]indole ; 1,2,4,5, 6,7,8,9-octahydro-3-méthyl-3H-azécine[5,4,-b]indole : 1,2,3,4,5,6,7, 8-octahydro-3,8-diméthylazonine[5,4-b]indole ; 1,2,4,5,6,7,8,9octahydro-3,9-diméthyl-3H-axécine[5,4-b]indole ; 1,2,3,4,5,6,7,8octahydro-azonine[5,4-b]indole 9 1,2, 4,5,6,7,8,9-octahydro-3H- azécino[5,4-b]indole ; 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3,7-diméthylazonine[5,4-b]indole ; 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3-méthyl-7-phénylazonine[5,4-b]indole ; 1,2,3,4,5,5,7,8-octahydro-3,7,8-triméthylazonine [5,4-b]indole ; et 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-11-méthoxy-3,7,8-trimé- thylazonine[5,4-b]indole. L'invention concerne également des comoosés de formule générale dans laquelle Y, Z, R1, R2, R4, R5, R6 et R7 ont les @@ d@finitions déjà données ; et leurs sels d'addition d'acides non @@xioues acceptables du point de vue pharmacentique. Des exemples typiques des composes de formule (TV) répondent à la formule gé@é@ale dans laquelle R1, R2, R4, R5, R6, R7, R10 et R11 ont les définitions déjà données ; et le@@@ sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique.A titre d'exemples de composés répondant a la formule (v), on méntionne les suivants 1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro0-13, 13b-diméthyl-4H-pyrido[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indol-4-one ; 1,3,4,6,7,8,13,13b-octahydro-13,13b diméthyl-2h-pyrido@1@,2':1,2]azépino[3,4-b]indole. L'invention concerne également les composés de formule (IV) répondant à la formule générale dans laquelle R, R , R , R , R , R et R9 ont les définitions déjà données et leure sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de@vue phatmaceutique. A titre d'exemples de composés de formule (VI), on mentionne les suivants 1,5,6,7,12,12b-hexahydro-12, 12b-diméthylpyrrolo[1',2':1,2]-azépino [3,4-b]indol-3(2H)-one ; 1,2,3,5,6,7,12,12b-octahydro-12, 12b-diméthylpyrrolo[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole. L'invention couvre également les composés de formule (TV) répondant à la formule générale : dans laquelle R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R10 et R11 ont les définitions déjà données, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du pont de vue pharmaceutique. A titre d'exem- ples de composés dé formule (VII), on mentionne les suivants 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12, 12b-diméthylindolo[2,3-a]quinolizin-4 (1H)-ont ; 12-éthyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12b-méthylindoll [2,3-a]quinolizin-4(1h)-ont ; 1,2,3,4,6,7,12,12b-ootahydto-12, 12b-diméthylindolo[2,3-a]quinolizine : 12-éthyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-12b-méthylindolo[2,3-a]quinolizine. L'invention concerne aussi les composés de formule (IV) répondant à la formule générale dans laquelle R2, R4, R5, R6, R7, R8, et R9 ont les définitions déjà données, et leurs sels d'addition 1'ecides non toxiques accep tables du point de vue pharmaceutique. Elle concerne aussi les composés de formule (VIII) répondant à la forme générale dans laquelle R2, R, Ré, R79 R et R9 ont les définitions déjà données et R13 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyleinférieur à et leurs sels d'addition d'acides non toxiques accsptaties du point de vue phermaceutique.A titre d'exemples de composés le formule (ix), on mentionne les suivants 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizine[6,7-b]indole ; chlorhydrate de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl- 1H-indolizine[8,7-b]indole ; chlorhydrate de d-2,3,5,6,11,11b-hexa hydro-11,11b-diméthyl-1R-indollzinop8,7-b]indole ; chlorhydrate de 1-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 2R:e$ tartrate de d-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-11i-indolizine[8,7-b]indole ; 2S:3S tartrate de 1-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizine[8,7-b]indole; d-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizine [8,7-b]indole ; 1-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 11-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl1H-indolizine[8,7-b]indole ; chlorhydrate de 11-éthyl-2,3,5,6,11,11bhexahydro-11b-méthylF-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 2,3,5,6,11,11bhexahydro-11b-méthyl-11-propyl-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 2,3,5, 6,11,11b-hexahydro-11-isopentyl-11b-méthyl-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 11-décyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-indolizine [8,7-b]indole ; 11-allyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1Hindolizine[8,7-b]indole ; 11-[3-(diméthylamino)propyl]-2,3,5,6,11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 11-benzyl2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11,11b-diméthyl-1H-indlizine [8,7-b]indole ; 11b-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthy-1Hindolizine[8,7-b]indole ; 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-11b propyl-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11bméthyl-11(2-pyrrolidinoéthyl)-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 11béthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11-méthyl-1H-indolizine [8,7-b]indole ; 8-chloro-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl1H-indolizine-[8,7-b]indole ; 11-benzyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro8-méthoxy-11b-méthyl-1H-indolizine[8,7-b]indole ; 8-fluere2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizine[8,7-b[indole ; 2,3,5,6,11,1 îb-hexahydro-8, 11,1 îb-triméthyl-1H-indolizino 8,7-b]indole ; ester éthylique de l'acide 1,2,3,5,6,11b-hexahydro 11b-méthyl-11H-irdolizino[897-E}indole-11-carboxylique. L'invention concerne également les composés de formule (VIII) répondant à la formule générale dans laquelle R R R5, R69 R77 R8 et ES ont/les définitions déjà données ; et leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés de formule (X) sont illustrés par les suivants 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-11b-phényl-1H-indolizine [8,7-b]indole ; 11-benzyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-phényl-1H indolizine[8,7,-b]indole. L'invention couvre également les composés de formule (IV) répondant à la formule générale dans laquelle R, R4, R5, R6, R7, R8 et R9ont les définitions déjà données, et lenrs sels d'addition d'acides non toxiques accep tacles @@ po@nt de @ne phatmaceutique.On attribue un intérêt partioulier aux composés de for@@ule (X@) réoondent é la formule gé dans laquelle R2, R5, R6, R7, R8, R9 et R13 ont les définitions déjà données ; et leurs sels @@@@aition d'acides non toxiques acceptables du point de vue. phax.@@@eutlque. Les composés de for@vle (XII) sont illustrés par les suivants : 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol3-ont ; 11-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one ; 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11-propyl3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one ; 1,2,5,6,11,11b-hexahydto-11-isopentyl-11b-méthyl-3H-indilizino[8,7-b]indol-3-one ; 11-décyl 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one; 11-allyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b] indol-3-one ; 11-[3-(diméthylamino)propyl]-1,2,5,6,11,11b-hexahydro11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one ; 11-benzyl-1,2,5,6,11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one ; 1,2,5, 6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11,11b-diméthyl-3H-indolizino[8,7-b] indol-3-one ; 11-benzyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11bméthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-5-one ; 11b-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one ; 1,2,5,6,11,11bhexahydro-11-méthyl-11b-propyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one ; 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11-(2-pyrrolidinoéthyl)-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one ; 11b-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8méthoxy-11-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one ; 8-fluoro-1,2,5, 6,11,11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one ; 8-chloro-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one ; 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8,11,11b-triméthyl 3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one ; ester éthylque de l'acide 1,2,3,5,6,11b-hexahydro-11b-méthyl-3-exe-11H-indolizine[8,7-b]indole11-carboxylique. L'invention concerne également les composés de formule (X) répondant à la for dans laquelle R, R5, R6, R7, r8 et R9 ont les définitions déjà données; et leurs .sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés de formule (XIII) sont illustrés par les suive 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-11b-phényl-3H-indolizine[8,7-b] indol-3-one ; 11-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-phényl-3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one ; 11-benzyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11bphényl-3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one. D'autres composés particulièrement intéressants répondant à la formule (I) sont représentés par la formule générale dans laquelle Y, Z, R, R4, R5, R6 et R7 ont les définitions déjà données ; R14 désigne un groupe alkyle infévieur, 3,3-(alkylène inférieur)-dixoy-(alkyle inf6rieur) ou 3-myroxy-(alkyle inférieur) ; et X est l'anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique.Les composés de formule (XIV) sont illustrés par les suivants iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4,11-diméthyl-1H-indolizine [8,7-b]-indolium ; iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexhydro-4,11,11b triméthyl-1H-indolizine[8,7-b]indolium ; iodare de 2,3,5,6,11,11b hexahydro-@@@@@thoxy-4,11,11b-triméthyl-1H-indolizine[8,7-b]indolium, D'autres composés intéressants de formule (I) répondent à la formale générale ;; dans laquelle Y, 3, R, R4, R5, R6 et R7 ont les définitions données pour la formule (i). Les composés de formule (XV) sont illustrés par le N-oxyde de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl 1H-indolizine[8,7-b]indile, Les expressions "alkyle inférieur", "alocxy inférieur" et "alcényle inférieur" et les expressions analogues utilisées ici compronnent des pubstituants hydrocarbonés tant à chaîne ramifiée qu'à chaîne droite, ayant 1 à environ 12 atomes de carbone. me terme "halo" ou "halogéne" utilisé ici désigne des atores d'halogène, c'est-à-dire chlore, brome, fluor et iode L'expression "acide minéral fort" désigne les acides minéraux facilement disponi bles,c'est-à-dire l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. L'expression" acide sulfonique organique" est illustrée par l'acide toluène-sulfonique et l'acide méthylsulfonique. Les nouveaux composés et dérivés d'indolazonine, d'indolazédine, d'indo-azacyolo-undécane, d'indolo-indolizine, d'indoloquinolizine, de pyrido-azépino-indale et de pyrrolazépino-indole de l'invention peuvent être préparés au moyen des procédés suivants, selon le procédé qui convient (a) un composé de formule générale (dans laquelle R4, R5, R6, Y et Z ont les définitions données cidessus et l9un des symboles W ou les deux désigne un atome dtoxygè ne ou de soufre (dans le premier cas, le symbole W restant désigne un atome d'hydrogène et un groupe Rt ou R7 comme défini ci-dessus) est réduit par exemple avec un alumino-hydrure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel que l'hydrure de lithium et dtalu- minium, ou bien lorsque W est un atome de soufre, avec du nickel de Raney, pour donner un composé de formule générale dans laquelle R1, R2-, R4, R5, R6, R7, Y et Z ont les définitions données ci-dessus ; ou bien (b) un composé de formule générale dans laquelle R2, R4, R7, Y et Z ont les définitions données cidessus et W désigne un atome de soufre ou d'oxygène ou deux atomes d'hydroglène, est amené à réagir avec une phényl,hydrazone de formule générale c dans laquelle R6 répond à la déf@@@@ion donnée ei-dessus, en présence d'on catalyseur acide, par esemple le trifluorure de bore, e chlorure de zinc, un acide @olyphosphorique ou un avide minéral, au moyen de la synthèse de l'inddole de Fisoher, pour donner un composé de formule générale dans laquelle R2, R4, R5, R6, R7, Y et Z répondent aux définitions données ci-dessus et W représente un atome d'oxygène ou deux atoes d'hydrogéne ; ou bien un un composé de formule générale dans laquelle R2, R4, R6, R6, @ et z répcnden nées ci-dessus et W répond à la léfinition donnée en (b) cl-dessus, est alkylé d'une maniére eonnue sur l'atome d'azote de l'indole, par exenple en utilisant une base forte telle qu'un métal alealin, un alcoolate de métal alcalin, un hydrure ou un amidure de métal alcalin, notamment l'hydrure de sodium, puis on le fait réagir avec un agent d'alkylation, par exemple un halogénure, sulfate ou sulfonate d'alkyle ou un ester alkylique analogue d'acide minéral, qui peut être substutué comme en ce qui concerne R5, ou bien avec un haloformiate d'alkyle pour donner on composé de formule générale dans laquelle R2,R4, R5, R6, R7, W, Y et Z répondent aux définitions données ci-dessus , ou bien (d) un composé dans dans laquelle R5, R , R et Y répondent aux définitions données ci-dessus, est amené à réagir avec un acide de formule générale où l'un de ses dérivés fonctionnels, par exemple un dérivé d'énollactone de formule dans laquelle R2, R4 et Z répondent aux définitions mentionnees ci-dessus, pour donner un composé de formule générale dans laquelle R2, R4, R5, R6, R7, Yet Z cnt les défi@itions d@nmnées @@d@@sus, @t si on le dé@l@@, den@ l@ure @@e@@onque des étape@ @@, 'c)e@(d), @@ soaest une @@d@lizino[8,7-b] indo@-@@@@@, une indolo[@,3-a]qui@@@@@in-4('H)-one, @@@ pyrrol@@@, -a azépino@3,4-@]ind@l-3(2H)-on une pipéridino[1,2-a] azé@in@@3.4-@]indol-3-(2H)-one à l'étape (a) pour réduire le groupe eatbenyle o@ thic@arbonyle W ; ou bien (e) on fait réagir un composé de formule générale : dans laquelle R2, R5, 26, R7, X, Y et Z répondent aux définitions données ci-dessus, avec un hydrure utilisé comme agent de transfert, notamment un hydrure métallique tel qu'un alumino-hydrure ou un boro-hydrure de métal alcalin, pour donner un composé de formule générale dans laquelle R2, R5, R6, R7, Y et Z répondent aux définitions données ci-dessus; ou bien (f) un composé de formule générale dans laquelle R2, R4, R5, R6 R7, Y et Z ont les définitions données ci-dessus, est alkylé d'une manière connue, par exemple avec un halogénure, un sulfate ou un sulfonate d'alkyle ou un ester alkylique analogue d'acide minéral (qui peut être substitué comme défini pour R) de manière à obtenir un composé de formule générale dans laquelle R, R2, R4, R6, R7, X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus , ou bien (g) un composé de formule générale (dans laquelle R, R2, R4, R59 R6 R7, X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus, est soumis a une réduction avec un métal alcalin dissous dans l'ammoniac liquide ; et si on le désire, au cas où R désigne un groupe -exe-alkyle, on chauffe le composé avec un sel d'hydrazine pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle R, R2, R4, R5, R6, R7, Y et Z répondent aux définitions données ci-dessus ; et au besoin, un procédé secondaire peut être mis en oeuvre pour transformer un groupe en un autre groupe plus dési-rable ; par-exempie les stades (c) ou (f) ou, par exemple, un groupe alkyle R substitué par un radical hydroxy ou oxo cétalisé, peut titre transformé par oxydation ou hydrolyse, respectivement en un-groupe alkyle R à substituant oxo qui peut autre chauffé avec un sel d'hydrazine pour donner un compo- sé dans lequel R représente un atome d'hydrogène comme dans l'étape (g) ; ou bien un groupe alcényle R5 peut être réduit en un groupe alkyle R65 par hydrogénation catalytique ; ou bien un groupe benzyloxy R peut être soumis à une hydrogénolyse pour former un groupe hydroxy R6 par hydrogénation catalytique et au besoin estérifU pour donner un groupe alcanoyloxy ou aralcanoyloxy ou bien un composé tétracyclique dans lequel le symbole R n'est pas présent peut titre oxydé, par exemple avec un peracide, pour donner le N-oxyde correspondant. On donne ci-aprè-s des exemples typiques de ces procédés, qui seront appelés procédés A à G PROCEDE A. - On fait réagir les tryptamines de formule (XVI) dans laquelle Y et R7 répondent aux définitions données pour la formule (I); R5 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényl(alkyle inférieur); et R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phényl(alcoxy inférieur) ou un radical halogéno, avec un acide zf-céto ou & céto de formule dans laquelle R2, R4 et Z ont la définition donnée pour la formule (I), au moyen d'un procédé analogue à celui décrit par S. Wawzonek et J.D. Nordstrom, "J. Med.Chem.", 8, 265 (1965), pour préparer les composés de formule (XVIII) dans laquelle I, Z, R2, R4 et R7 ont les définitions données pour la formule (I); et R5 et R6 répondent chacun aux définitions données pour la formule (XVI). Les matières premières de formule (XVI) sont faciles à obtenir ou peuvent être préparées au moyen de procédés analogues à ceux décrits par E. Adlerova et collaborateurs, "Coll. Czech. Chem. Commun.", 25, 784 (1960), Z. Pelchowicz et E.D. Bergman, "J. Chem. oc." 4699 (1960), et R.A. Abramovitch, "J. Chem. Soc.", 4593 (1956). PROCEDE B.- A titre de variante du procédé A, les tryptamines de formule (XVI) sont amenées à réagir avec un composé du type énollactone répondant à la formule dans laquelle Z, R2 et R4 répondent aux définitions données pour la formule (I),au moyen d'un procédé analogue à celui décrit par F. Shiroyan et collaborateurs, "Arm. Xhim. Zh.", 20, 649 (1967) pour préparer le composé intermédiaire à chaine ouverte de formule (XVII) dans laquelle Y, Z, R2, R4 et R7 ont les définitions données pour la formule (I); et R5 et R6 répondent aux définitions données pour la formule (XVI). les composés intermédiaires étant ensuite cyclisés pour former des composés de formule (XVIII) dans laquelle Y,. Z, R2, R4 et R7 ont les définiti-ons données pour la formule (I); et R5 et R6 ont les définitions données pour la formule (XVI). En outre, les composés de formule (XVIII) sont préparés au moyen de procédés analogues à ceux décrits par F.R. Shiroyan et collaborateurs, "Arm. Xhim. Zh.", 21, 44 (1968) et S. Wawzonek et M.M. Maynard, J. Org. Chem." 32, 3618 (1967). PROCEDE C.- Les composés de formule (XVIII) dans laquelle Y, Z, R2, R4 et R7 ont les définitions données pour la.formule (I), R,6 répond à la définition donnée pour la formule (XVI); et R5 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, di(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur), phénl- (alkyle inférieur) et pyrrolidino(alkyle inférieur). sont réduits par contact avec un agent réducteur dans un solvant organique inerte réaction vis-à-vis de l sous une atmosphère inerte, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne sous atomsphère d'azote, aux environs de la température de reflux du mélange pendant une période de temps allant d'environ deux à environ dix heures pour former les composés réduits'correspondants-de formule (XIX). Les composes préparés sont récupérés par des moyens classiques; par exemple on refroidit le mélange réactionnel, on l'alcalinise avec une solution basique (NaOH), on isole par filtration les matières solides qui sont ensuite lavées avec un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne), on élimine le solvant et on acidifie le résidu (par exemple avec l'acide chlorhydrique), on le lave avec un solvant organique inerte [3 g de CH3CH2)2O], on alcalinise la solution acide (par exemple avec NH4OH) et on extrait le précipité formé en la faisant passer dans une solution organique inerte [par exemple (CH3CH2)20], on le lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, puis on effectue une purification chromatographique.A titre de variante, la réduction peut être effectuée en transformant l'amide en un thio-amide par contact avec dans dans un solvant organique convenable inerte vis-à-vis de/, puis on effectue une-réduction avec du nickel de Raney, comme dans le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 454 583. Les composés de formule (XIX) dans laquelle R6 désigne un groupe benzyloxy, phényl(alcoxy inférieur), et R5 n'est pas un groupe alcényle; sont transformés en composés correspondants dans lesquels Ré est un groupë hydroxy, par hydrogénation du composé de formule (XIX) avec de l'hydrogène dans des conditions voisines de la température ambiante et de la pression atmosphérique en utilisant un catalyseur à base d'un métal noble fixé sur un support (par exemple platine ou palladium fixé sur du charbon ou du charbon de bois). Le composé obtenu est récupéré au moyen de procédés classiques. Les composés de formule (XVIII) ou(XIX) dans laquelle R5 désigne un atome d'hydrogène sont transformés en composés correspon dants dans lesquels R5 est un substituant autre que l'hydrogène, comme défini pour la formule (I), par contact du composé devant être ainsi transformé avec une.base.dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction (par exemple l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide), avec un agent d'alkylation (par exemple un halogénure ou tosylate d'alkyle inférieur, un halogénure d'alcényle inférieur, un halogénure de di(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur), un halogénure de phényl(alkyle inférieur), un halogénure de pyrrolidino(alkyle inférieur) et un formamate d'halo(alkyle inférieur) à une température allant d'environ O à environ I.OOOC pendant une période de temps allant jusqu'à six heures, ce qui donne les composés-de formules (XVIII) et (XIX) dans lesquelles R5 désigne respectivement un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, di(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur), phényl(alk-le inférieur), pyrrolidino(alkyle inférieur) et (alcoxy inférieur)carbonyle, que l'on récupère ensuite au moyen des procédés classiques mentionnés dans ce qui précède. Les composés de formules (XVIII) et (XIX) dans lesquelles R5 est un groupe alcényle inférieur (par exemple allyle) et R6 n'est pas un groupe phényl(alcoxy inférieur), sont transformés en composés correspondants dans lesquels R5 est le groupe alkyle inférieur équivalent, par hydrogénation des composés insaturés par exemple dans une suspension préhydrogénée ou au moyen d'un catalyseur à base d'un métal noble fixé sur un support (par exemple 10 % de palladium fixé sur du carbone, dans méthanol absolu), pendant une période de temps'allant jusqu'à six heures, à la pression atmosphérique. Les composés obtenus. sont récupérés au moyen des procédés classiques décrits ci-dessus. Les composés de formule (XIX) dans laquelle Y, Z, R2, R4,R5 6 et R7 répondent aux définitions données pour la formule (I), sone transformés en N-oxydes. correspondants de formule (XV) par mise en contact du composé de. formule. (xix) dissous dans. un solvant organique inerte vis-à-vis de laréaction (par exemple le dichloro méthane) avec un peroxyacide (par exemple ltacide m-chloroporbonzoïque) à environ 0 'c pendant une période de temps allant jusqu'à environ deux heures. e N-oxyde obtenu est récupéré par des moyens classiques, a exemple par lavage avec une base (telle que l'hydroxyde de sodium), suivi d'un lavage à l'eau et d'une déshydratation. FROCEDE D. - Les composés de formule (XIX) dans laquelle R R, R6, R, Y et Z répondent aux définitions données pour la formule (I) et R répond àla définition donnée pour la formule (III), sont quaternisés pour former des composés de formule (xx) dans laquelle R désigne un groupe alkyle inférieur, un groupe 3,3-(alkylène inférieur)dioxy(alkyle inférieur), 3-hydroxy(alkyle inférieur) et X est L'anion dtun acide minéral fort ou d'un acide sulfonique orga nique, par mise en contact de l'agent de quaternisation correspon allant choisi entre un halogénure d'alkyle inférieur, un sulfate d'alkyle inférieur, un sulfonate d'alkyle inférieur, un 1-arylsulfonate de 3,3-(alkylère inférieur)dioxy(alkyle inférieur) (par exemple un p-toluènesulfonate), un halogénure, sulfate, sulfonate ou aryl-sulfonate de 3-hydroxy(alkyle inférieur), au moyen de procédés analogues à ceux décrits par W.A. Reckow et D.S. Tarbell, "J. Am. Chem. Soc." 74, 4962 (1952). PROCEDE E.- Les composés d'ammonium quaternaire de formule (XX) dans laquelle R , R4, R5, R6 R7, Y et Z répondent aux définitions données pour la formule (III) et R14 répond à la définition donnée pour la formule (XX), sont transformés en dérivés tricycliques d'indole correspondants de formule (XXI) avec rupture d'une liaison azote à carbone, au moyen du nouveau procédé, par mise en contact avec un métal alcalin ou l'ammoniac liquide dans un alcanol inférieur. Les composés sont récupérés et purifiés par des procédés classiques. PROCEDE F.- Lorsque R14 désigne un groupe 3,3-(alkylène inférieur)dioxy(alkyleinférieur), le composé de formule (XXI) est hydrolysé par contact avec un acide minéral, en présence d'un alcanol, sous une atmosphère d'azote à une température voisine de la température ambiante pendant environ seize heures. Lorsque l'hydro- lyse est terminée, le composé intermédiaire de formule (XXII), dans laquelle R15 est un groupe alkyle inférieur, est séparé par des procédés normaux, par exemple par concentration, dilution aqueuse, extraction avec un solvant non miscible à l'eau et concentration de la phase trganique. Lersque le produit intermédiaire. (XXII) est chauffé au rezlux avec le sulfate d'hydrazine dans un mélange d'alcanol et l'eau pendant environ trois heures, il est transformé en composé non substitué correspondant de formule (XXIII) de l'invention. Lorsque cette transformation est terminée, le produit (XXIII) est obtenu au moyen de procédés classiques bien connus des spécialistes en ce domaine de la chimie, par exemple par alcalimisation avec l'hydroxyde d'ammonium,puis extraction avec un solvant non miscible à l'eau. PROCEDE G. - Lorsque R14 désigne un groupe 3-hydroxy(alkyle inférieur), le composé de formule (XXI) est soumis à un processus d'oxydation d'Oppenauer qui transforme les composés en un composé ntermédiaire qui n'est pas séparé, mais transformé directement en composé non substitué correspondant de formule (XXIII) selon la pressente invention, que l'on sépare ensuit comme décrit ci-dessus. res nouveaux composés de formule (II), sous la forme de leurs sels non toxiques d'addition avec des acides acceptables du point de vue pharmacologique, peuvent ètre préparés en dissolvant le composé typique de formule (II), qui a été préparé au moyen des procédés dont la descriptlon générale est donnée ci-dessus, dans un solvant organique correct, et en traitant la solution avec une solution alcoolique de l'acide acceptable choisi, conformément à des procédés classiques de préparation de sels d'additIon dtaciaes à partir de composés basiques, d'une façon générale..comme acides de ce type, on peut utiliser- l'un quelcomque des suivants : acide chlorhydrique, acide bromhydrique,. acide tartrique acide phospho rique, acide maléique, acide citrique, Acide acétique, acide benzoïque, ou autre acide acceptable du point de vue pharmacologique. En outre, les isomères optiques des composés décrits ci-dessus sont obtenus par des moyens classiques; par exemple on prépare un sel d'addition avec l'acide 2R:3R-tartrique et par régénération de la base en utilisant des moyens classiques, ce sel donne l'isomère dextrogyre. En utilisant l'acide 2S:3S-tartrique avec le résidu provenant de la séparation de l'isomère dextrogyre, on obtient l'isomère lévogyre que l'on isole sous-la forme de la base par les moyens classiques. les- nouveaux. composés (formule I) de la présence invention possèdent une activité pharmacologique intéressante. En particulier, les composés de formule (III) montrent, dans des expériences pharmacologiques normalisées, une activité diurétique et sont donc intéressants comme agents diurétiques. Par conséquent es composés de formule (I) qui sont mentionnés ici comme étant des composés intermédiaires dans la production des composés dé formule (III) sont intéressants comme composés intermédiaires. En outre, les'composés de formules (IV) et (XV), montrent une activité analgésique dans des expériences pharmacologiques normalisées.Des essais biologiques classiques démontrent également'que des-composés de formules (IV) et (XV) déploient une activité anti-inflammatoire comme le font également certains composés de formule (III). Dans l'estimation pharmacologique' de l'activité diurétique des composés de formule (lis) dé l'invontion, lès effets ln vivo ont été éprouvés au moyen de la methode expérimentale décrite par Iipschitz et collaborateurs, "J. Pharmacol;", 79:97 (1943), de la façon suivante Des rats mâles de la race Sprague-Dawley, âgés de 14 à 17 semaines, pesant 175 à 200 grammes, sont privés de nourriture et d'eau à partir de 16 heures, le jour qui précède une expérience. Le lendemain. matin les rats reçoivent une première dose orale en solution dans du sérum physiologique, de 25 ml/kg, contenant 25 mg/kg du composé essayé. Chaque composé est administré à huit rats, de l'urée est administrée à une dose de 960 mg/kg comme témoin de comparaison à huit rats, et du sérum physiologique seul est administré à.huitautres rats, comme témoin. Les animaux sont placés dans des cages pour l'étude des processus métaboliques, à raison de-deux-rats par cage, et on recueille l'urine pendant cinq heures, On détermine le volume et les taux de sodium et de potassium. Les résultats Sont exprimés par le rapport test/urée (T/U).Un composé ayant un rapport supérieur à'1,OQ pour le volume et -supérieur'a-'1,OO pour ie sodium est considéré comme étant actif. Lorsque les composés de formule (III)-de l'invention sont soumis à l'essai d6crit ci-dessus, ils montrent une activité diurétique lorsqu'ils sont administr.és par voie orale à une dose de 25 mg par kg de poids corporel. . -' Dans l'estimation pharmacologique de l'activité anaLgésique des composés de la présente invention, les effets in vivo de ces composés sont déterminés par une variante d'un mode op-ératoire décrit par D'Amour et Smith, "J. Pharmacol." 72:74 (1941), de la façon suivante Des groupes de dix rats mâles (150-200 g) sont placés dans des dispositifs individuels de support.Les supports sont installés de manière qu'un faisceau lumineux de grande intensité éclaire l'extrémité de la queue. L'intensité du faisceau lumineux est réglée de manière que den rate normaux réagissent on retirant lours queues du faisceau lumineux en 3 à 8 secondes. La moyenne de deux lectures espacées de 20 minutes sert de témoin. On choisit pour cet essai des rats dont les lec-tures témoins concordent à une seconde près. On administre des composés- par voie orale ou par voie intrapéritonéale et on mesure les temps de réaction toutes les 20 minutes pendant deux heures après l'administration du médicament. On compare les temps de réaction après l'administration du médicament avec la moyenne des témoins, et on estime leur signification statistique. Lorsque les composés de formules (IV) et (XV) de l'invention sont soumis à l'essai décrit ci-dessus, ils montrent une activité analgésique lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou intrapéritonéale dans une gamme de doses d'environ 3 à environ 15 mg par kg de poids corporel. Dans l'estimation pharmacologique de l'activité antiinflammatoire des composés de la présente invention, on éprouve les effets in-vivo de ces composés au moyen d'une variante de méthodes expérimentales décrites par Winter et collaborateurs, "Proc. Soc. Exp. Biol. and. Med.", 111:544 (1962) et par Buttle et collabo- rateurs, "Nature", 179:629 (1957), et ceei de la façon suivante On utilise des rats mâles de la race Sprague-Dawley pesant 120 à 160 grammes. On administre le composé par voie orale sous la forme d'une solution ou.d-'une suspension dans de l'eau distillée (plus 2 gouttes de "Tween 80't) dans un volume de 10 ml/kg. Chaque composé est administré à 6 rats et levyéhicule seul est administré à 6 autres'rats, -utilisés comme -témoins Soixante minutes après l'administration du médicament, on provoque la formation d'un oedème par injection de 0,05 ml d'une solution de carraghénine à 1% dans du sérum physiologique, dans le tissu subplantaire de la patte postérieure droite durant. On effectue immédiatemen;t-apresune mesure volumétrique de la patte du rat à l'aide d'un pléthysmographe, et on effectue une nouvelle mesure 7 heures plus tard. @@a@@@@@ volume moyen de genflement pour @@@grou@@@ @oin et @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ obre@es p@@ les @@@@@@@@@@ Des @@@@@@@@@@@@@ be@@@@@e gonflement a @@@@ ce@@@@@@vement aux térei@@@ s@@@@@@@@@siér@@ comme é@@@t actits L'in@ication @ @alcule @'sprès la formule suivante ; Volume moyen de gemflemen @@@ témoin @@@@@bition % = Volume moyen le gonflement de l'animal d'essai Volume moyen de genflement de l'animal témoin l'eszai est efficace avec des composés usuele tels que l'aspirine, la phénylbutazone, l'hydrocortische, l'indométhacine et les acides fluf6namique et méfanamique. La corrélation clinique est excellente. Lorsque le composés de formules (IV) et (V) de l'invention sont soumis à l'essai décrit ci-dessus, ils montrent une activité anti-inflammatoire dans une gamme de deses d'environ 2 à environ 20 mg/kg de poids corporel. En outre, certains composés de formule III montrent une activité anti-inflammatoire dans la même gamme; ce sont le maléate de 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3,7,8-triméthylazonino [5,4-b]indole et le maléate de 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-11-méthoxy3,7,8-triméthylazonino[5,4-b]indole. Lorsque les composés de l'invention sont utilisés en pharmacie, savoir comme agents diurétiques, agents analgésiques ou agents anti-inflammatoires, on peut les administrer seuls ou en combinaison avec des supports acceptables du point de vue pharmacologique, dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la vole choisie d'administration et la pratique pharmacologique normale. Par exemple, on t pet es administrer par voie orale sous la forme de comprimés ou ae capsules contenant des excipients tels que de l'amidon, du lait, du sucre. etc. Ils peuvent être administrés par vcie orale sous La forme de solutions, ou bien ils peuvent être injectés par vole parentérale, par exemple interamusculaire.Pour l'administration parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution ou te suspensions stériles contenant d'autres corps dissous, par exemple suffisamment de chlo rure de sodium ou de glucose pour renare la solution isotonique. La posologie des agents de l'invention doués d'activité pharmacologique varIe avec la forme d'administration et le composé eisisen particulier. En outre, elle varie avec le sujet partioulier qui est traité. En général, le traitement est commencé avec de faibles deses, notablement intérieures : La dose optimale du domposé. Ensuite, la dose est eugmentés par petits paliers jusqu'à ce que @effet optimal dans les circonstantes en question ait été atteint. En général, on constate que lorsque la composition est administrée par voie orale, des quantités plus grandes cLe l'agent actif sont equises pour produire le même effet qu'une plus faible quantité administrée par voie parentérale. En général, les composés de l'in- vention sont administrés de la façon la plus désirable à une concentration qui offre généralement des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nuisibles. L'Invention est illustrée par es exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant seize heures 112,15 g de tryptamine, 97,6 g (85,6 ml) d'acide lévulinique et 1 litre de butyl-cellosolve, et on chasse le solvant. On lave le résidu successivement avec de l'eau, à l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse dlluée, de l'eau, de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, de l'eau, guis on sèche.Bar trItiution du produit brut, décomposition-à 252-2620C avec du méthanol, puis avec du benzène, et déshydratation, on obtient 120,4 g du composé indiqué d-ans le titre, qui se décompose à 259-263 C; # KBr 3,09, 6,01, 6,17, 13,38 . On prépare d'une manière analogue en utilisant les matières premières appropriées : la 11b-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-3H-indolizine[8,7b]indol 3-one,~recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, puis dans le méthanol, point de fusion > 244-6 C (ramollissement à 240 C); la 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-&alpha;-propyl-3H- indolizine[8,7-b]indol-3-one, recristallisée dans l'éthanol, fondant à 194-6 C; le 1:b-butyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-3H-indolizino[8,7b]indole. EXEMPLE 2 8-fluro-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one Une solution de 21 ,47 g de chlorhydrate de 5--fluorotryptamine [E. Adlerova et collaborateurs, "Coll. Czech. Chem. Commun,". 25, 784 (1960)] dans 100 ml de méthanol est refroidie dans un bain de glace et d'eau et traitée avec 5,40 g de méthylate de sodium. Au bout de 15 minutes, on chasse le méthanol, on ajoute 400 ml de butyl cellosolve et 12,2 ml (13,94 g) d'acide lévulinique et on chauffe le mélange en distillant les substances volatiles jusqu'à ce qu'une température de reflux de 1680 ait été atteinte.On continue de chauffer au reflux pendant 18,5 heures, puis on chasse le solvant. Par trituration du résidu avec de l'eau, ae l'acide chlorhydrique IN de l'eau. de l'hydroxydè de sodium 1N, de l'-eau et par dessiccation poussée, on obtient 17,3 g d'une substance solide- fondant à 231-50C (ramollissement à 2200C). Deux- recristallisations d'une portion de 3,00 g dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle donnent 1 ,03 g du composé mentionné dans le titre, fondant à 241-20C (ramollissement à 2380C). On obtient d'une manière analogue, en faisant réagir la 5-méthoxytryptamine avec l'acide 4-oxohexanolque, la l1b-éthyl- 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one qui fond à 200-30C après recristallisation dans l'acétone EXEMPLE 3 1,2,5,6,11,11b-heahydro-8,11b-diméthyl-3H-indolizine[8,7-b]-indol3-one On fait réagir 5,88 g de 5-méthyltryptamine (Z, Selchowicz et E.D Bergmann, "J.Chem Soc." 1960, 4699), 4,69 g d'acide lévulinique et 90 ml de butyl-cellosolve de- la manière décrite dans l'exemplé 1 (période de reflux de cinq heures) pour obtenir 7,8 g du composé brut indiqué dans le titre. # CHCL 3 2,93, 3,05, 6,02 ; spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCL3) : # 1,58 (singulet, 1 lb-méthyle), 2,45 (singulet, 8-méthyleJppm. EXEMPLE 4 1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro-13b-méthyl-4H-pyrido-[1',2':1,2] azepino[3,4-b]indol-4-one En faisant réagir 5,6- g de 2-exe-6-méthyl-2,3-dihydropyrane avec 8,7 g de 3-(3-amino)propylindole comme décrit par F:. Shiroyan et collaborateurs dans la revue "Arm. Khim.Zh." 1967, page 649, on obtient 12,0 g de 3-acéthyl-N-[3-(indol-3-yl)propyl butyramide brut, # KBr 3,04, 5,83, 6,13 Une solution de 12,0 g du cétoamide mentionné ci-dessus dans 480 ml de méthanol et 12 ml d'acide chlorhydrique concentré est maintenue~å environ 250 pendant trois jours et concentrée à un volume total d'environ 80 ml. La matière solide qui se sépare est recristallisée dans méthanol en donnant 2,2 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 298 C; #KBr 3,11, 6,22 ; spectre de résonance magnétique des noyaux (deutéro diméthyl sulfoxyde) : # 1 ,70 (singulet, 13b-méthyle)ppm. EXEMPLE 5 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-3H-indolizine[8,7-b]indol3-one Une suspension de 4,8 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11bméthyl-3H-indolizine[8,7-b]indo]-3-one dans 100 ml de diméthylformamide anhydre est agitée sous atmosphère d'azote avec 1,06 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à environ 50% dans une huile minérale on réaction heure, à mesure que de l'hydrogène glacé et La solution réactionnelle est refroidie dans un bain de glace et d'eau cependant ). Ap ajoute goutte à goutte 3,41 g d'iodure de méthyle bain mi). Après agitation pendant 0,5 heure à nge à onvi lève le bain de refroidissement et on avoir ch le mélange à environ 25 pendant dix-huit heures.Après avoir chassé le solvant sous vide, on dissout le produit brut dans du chloroforme, on le lave à l'eau et on le déshydrate sur du sulfate de sodium. On chasse le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de 250 g d'alumine neutre d'activité iii. et Le produit isolé des est re obtenus avec des mélanges d r éther et de benzène à 1:4 et 1:1 est recristallisé deux fois dans le tétrachlorure de carbone et dans l'acétate d'éthyle en donnant 2,63 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 131,5-134,5 C; #KBr 5,94 ; #EtOH 95% 226,5 (# 34.100), 276 sh (# 5,980), 282 (# 6,360), 290 sh (# 5.490) nm; #EtOH 95% 248 (# 1,290) nm; spectre RMN (CDCL3) : # 1,58 (singulet, 11b-méthyl), 3,68 (singulet, 11-méthyl) ppm. Analyse : C % H % Calculé pour C16H18N20 : 75,56 7,13 11,02 Trouvé : 75,51 7,17 11,16 On prépare d'une manière analogue, en utilisant les'matières premières correspondantes, les composés suivants 11-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one: obtenue par alkylation avec l'iodure d'éthyle et neutralisation avec l'acide acétique cristallicable avant l'élimination du diméthylformamide, suivie d'une extraction à l'éther et d'une recristallisation dans l'éther d'isopropyle, point de fusion 24-127 C, 2,3,6, @, 11b-hexahydre-11b-mé@@@@@@@@@@@@@@@@pH-indol @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@obtente par @@@@@@@@@@@@@@@@@2re de prop@le @@@@@@@@@@@@@@@@@@@ à l'acide @@étéque @@@@@@l@@@le avant @'élim@@@@@@@@@@@@d@néthylfommamide, @@@@vie @@@@@@ extrac @on à l'éther et d'une ce@@ristallisation dans un mélange de chlcure de méthylène et d'éther d'isopropyle, pont de fusion 28,130 C: 1,2,5,6,11,11brexahydre-11b-méthyl-11-isopentyl-3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one; obtenue par alkylation avec l'iodure d'isopentyle et neutralisation avec l'acide acétique cristallisable, avant l'élimination du diméthylforramide suivie d'une estraction à l'éther et d'une recristallisation dans l'écher d'isopropyle puis dans un mêlange d'acétone et d'hexane, point de fusion 145-147 C; 11-décyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizine-[8,7-b]indol-3-one; obtenue par alkylation avec le bromure de n-décyle et neutralisation avec de l'acide acétique cristallisable avant l'élimination du diméthylformamide, suIvIe d'une extraction à 7éther et d'une reoristalli- sation dans l'hexane, point de fusion 78,0-80,5 C; 11,allyl-1,2,5, 6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one; obtenue par alkylation avec le chlorure d'allyle, extrqaction à l'éther et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, point de fusion 138,0-139,5 C; 11-benzyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11bméthyl-3H-indlizine[8,7-b]indol-3-one; obtenue par alkylation au chlorure de benyle, le produit étant chromatographié et des fractions chromatographiques appropriées étant réunies dans du chlorure de méthylène, filtrée-s et débarrassées du solvant.Le produit est ensuite isolé sous la fome d'un produit de solvatation contenant C,1 mole de chlorure de méthylène par mole d'amide, point de fusion 77-97 C; 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-11b-phényl-3H-indolizine [8,7-b]indol-3-one; obtenue par alkylation à l'iodure de méthyle, le produit brut n'étant pas chromatographié, ais trituré avec de l'hexane, lavé à l'eau, déshydraté puis cristallisé dans l'acétate d'éthyle, point de fusion 166-174 C; 11-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-phényl-3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one; obtenue par alky lation à l'iodure méthyle, le mélange réactionnel étant neutralIsé avec de l'acide acétique cristallisable avant l'élimination uu diméthylformamide, l'éther et l'acétate d'éthyle étant choisis comme solvants d'extraction et le composé étant recristallisé dans l'acétone, point de fusion 184-187 C (ramollissement à 182 C); -berzy@-1,2,5,6,11,11b-hexanydro- @phényl-3H-indolizino[8,7-b]- indol-3-une; obtenue par alkylation au chlorure de benzène et reenistnllisation dans l'acétate d'éthyle et le diméthoxyéthane, point de fusion 224-227 C; (b-éthyl- 2,5,6,11,11b-hexahydro-11méthyl-3H-indolizine[8,7-b]indol-3-one; obteue par alkylation à l'iodure de méthyle, le mélange réactionnel est neutralisé à l'acide acétique cristallisable avant l'élimination du diméthylformamide, l'éther étant le solvant d'extraction, puis on effectue une recristallisation dans l'éther d'isopropyle, point de fusion 115-119 C; 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-11b-(n-propyl)-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one; obtenue par alkylation à l'iodure de méthyle, le mélange réactionnel est neutralisé à acide acétique cristalli- sable avant 11 élimination du diméthylformamide, i'éther est le sol-- vant d'extraction et la recristallisation est effectué dans un me- lange de chlorure de méthylène et d'éther d'isopropyle, puis dans l'éther d'isopropyle seul, point de fusion 121-131 C (ramollissement à 117 C); ester éthylique de l'acide 1,2,3,5,6,11b-hexahydro- 11b-méthyl-3-exe-11H-indolizino-[8,7-b]indole-11-carboxylique; obtenu par alkylation au chloroformiate d'éthyle, le mélange réactionnel est neutralisé à l'acide acétique cristallisable avant l'extraction du diméthylformamide, et la recristallisation est effectuée dans l'hexane, point de fusion 98-100 C. EcEtMrLE 6 Monomaléate de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11-[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one On agite une solution de 12,02 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one dans 200 ml de diméthyl forasmide anhydre avec 2,64 g d'une dispersion à environ 50% d'hydrure de sodium dans une huile orale, pendant une demi-heure. On ajoute goutte à goutte une solution de 7,35 g de N-(2-chloréthyl)- pyrrolidine dans 50 mi de diméthylformamide anhydre et on chauffe le mélange à 100 C pendant seize heures. Après élimination du solvant, ie résidu est dissous dans de l'acide chlorhydrique 2N, lavé a l'éther, et la solution aqueuse est alcalinisée avec de l'hydroxyde d'ammonium. L'amide basique précipité est extrait ars le chlorure de méthylène, lavé à l'eau et déshydraté (sulfate de sodium). L'élimination du solvant donne une gommé de couleur brune qui est chromatographiée sur une colonne de 600-g d'alumine neutre d'activité III. Les éluats obtenus dans un mélange de benzène et dc- chloroforme à 1:1 sont rassemblés et débarrassés du solvant pour former 13,5 g de base sous la forne d'une gomme de couleur Jaune. Une portion de 5,0 g de la gemme dans 500 ml d'éiner arhydre est ajoutée à une solution éthanolique d'acide maléique (',72 g). Par cristallisation du sel obtenu dans l'ispropanol (deux fois) et dans l'acétone, on obtient 3,21 g du composé indiqué dan-- e titre, qui se décompose' à 196-198 C avec effervescence. EXEMPLE 7 11-(3-diméthylaminopropyl)-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3Hindolizino[8,7-b]indol-3-one On agite une' solution de 18,05 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro- 11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one dans 300 ml de diméthylformamide anhydre avec 4,32 g d'une dispersion à environ 50% d'hydrure de sodium dans une huile minérale pendant 0,7 - heure et on ajoute 10,93 g de 3-chloro-N,N-diméthylpropylamine. On agite le mélange réactionnel à 90 C pendant dix-sept heures, on le refroidit, on débarrasse du solvant et on dissout le -résidu dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique.Après lavage à l'éther, on alcalinise la solution acide- avec une -solution aqueuse à 10"',o d'hydroxyde de sodium en poids/volume et on extrait le produit brut dans le chlorure de méthylène, on le lave-à l'eau et on le déshy- drate (sulfate de sodium). Après élimination du solvant et reoris- tallisation du résidu dans l'éther de' diisopropyle, on obtient 18,9 g d'une substance solide. On cristallise de nouveau une portion de 3,5 g de cet amino-amide dans le même solvant et on obtierft 3,14 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 101-103 C; #KFr 3,65 sh, 5,'96 . En procédant d'une manière analogue et en utilisant les matières premières appropriées, on prépare les composés suivants 8-éthoxy-1 1 -hexyl-1-, 2;5,'6, 1 1 ç 1 1b-hexahydro-1 1 b-éthyl-3H-indol- izino[8,7-b]indol-3-one; 11-hex-3-ényl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-9méthoxy-11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one; 11-(2-diéthylaminoéthyl)-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-iodo-11b-méthyl-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one; 10-chloro-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11 (3-phényléthyl)-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one; 8-bromo-1,2,5,6,11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-11-(3-pyrrolidinoéthyl)-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one; 10-benzyloxy-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl 11-propyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one; 1,2,5,6,11,11b-hexahydro9-méthoxy-11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one; 8-acétoxy-1,2, 5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-dipropyl-3H-ndolizino[8,7-b]indol-3-one; 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-8-propionyloxy-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one; 8-benzoyloxy-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11bdiméthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one; 1,2,5,6,11,11b-hexahydro11,11b-diméthyl-9-(3-phénpropionyloxy)-3H-indolizino[8,7-b]indol3-one. EXEMPLE 8 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11-propyl-3H-indlizino[8,7-b]indol-3-one On ajoute à une suspension préalablement hydrogénée de 2,00 g de catalyseur consistant en palladium à 10 fixé sur du charbon, dans 50 ml d'éthanol absolu, une solution de 8,20 g de 11-allyl- 1,2,5,6,11,1 1b-hexahydro-1 îb-méthyl-3H-indolizino[8, 7-b]-indoî-3- one dans 125 ml d'éthanol absolu et on effectue une hydrogénation sous pression de un bar à environ 250C. En une demi-heure, l'absorption d'hydrogène a cessé et le catalyseur est éliminé par filtration. En chassant le solvant du filtrat par évaporation et en effectuant deux cristallisations du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 129,0-131,5 C. Sur la base du point de fusion, du point de fusion en mélange et des spectres infrarouges, ultraviolets et RMN, on constate que ce produit est identique à celui que l'on obtient par alkylation de la 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizino[ & 7-blindol-3-one avec l'iodure de n-propyle. EXEMPLE 9 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11,11b-diméthyl-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one On agite sous atmosphère d'azote 1,06 g d'hydrure de sodium (en suspension à environ 50% dans une huile minérale) avec 5,41 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11b-méthyl-3H-indolizino 58,7-b]indol-3-one dans 100 nil de diméthylformamide anhydre pendant une demi-heure. La solution de couleur brune est refroidie dans un bain de glace et d'eau à mesure qu'on ajoute 3,41 g d'iodure de méthyle (1,50 ml). Au bout d'une demi-heure de refroidissement, on laisse la masse réactionnelle au repos à environ 250C pendant seize heures.On chasse le diméthylformamide sous vide et on triture le résl@u @enx @c@@ a@ee 50 ml d'hexane, on dis@ dan@ @@lorof@@@ et on @@@@ @@@@@@@ @@@@@s @é@hy@ra@ @@@@ (@@@@@@ de @@@@m), on @haes@ @@@@ @@@@@ @@@@ @@n re@ristall@sy @@ @@ @@@@@ s@lide de@x f@is @an @@@@ @@@@@e d'éth@@@, ce qui do@@@ @@@C @@@ @@mp@ee @iiqué @HC@ dans @@ t@@tre, fondant à 16-@@@@@ 3 6, @@. 6, ###: epeatre max RY|@@ (@@@@) ; #1,60 (singulet, lb-methyl), 3,@@ (eing-et, @@@ méthyle@, @,83 (singulet, @éthoxyle@ ppm. En procédant d'une maniére lanelogue @t en util@eant les mat@eres premiéres appropriées, on prépare @es @o@posés suivants : @-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-7-méthoxy-11, 11b-dim,éthyl-5H ind@lizin@[S,7-b]indol-3-one: 1,2,5,6, @, @@b-hexahydr@-5.11, 11btriméthyl-8-propoxy-3H-in@@lizino[8,7-b]indol-3-one : 8-ch@oro-1,2,5 6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-2-propyl-3H-indol@z@@@[8,7-b-] @ndol-3-one; 6,8-diéthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-3H- indolizino[8,7-b]indol-3-one. EXEMPLE 10 11-benzyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11b-méthyl-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one On fait réagir dans 125 ml de diméthylformamide anhydre, de la maniére déctite dans l'exemple 9, 8, 11 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11b-méthyl-3H-indolizino-[8,7-b]indol-3-one (S.Wawzonek et J.D Ncrdstrom, "J. Med. Chem."8, 265 (1965), 1,58 g d'une dispersion à environ 50 d'hydrure e sodium dans une huile minérale et 4,18 gde chlorure de benzyle (3,78 ml). On purifie le produit réactionnel à cors stance de gomme par cnrcmatographie sur une colonne de 200 g d'alumine neutre d'activité III et la matiére éluée avec du benzéne et un mélange d'éther et de benzéne à 1:9 et 1:4 est rassemblée dans du chlorure de méthyléne et filtrée Par élimination du solvant. on obtien@ @.32 @ du @omposé indiqué dans le titre sous la forme d'une substane@ vitreuse de couleur KBr jaune, se ramollissant à 68 C et fondant à 78-88 C; # 5.94, max 6,18, 6, 33 @, spectre RMN (CDCL3) : #1,51 (singulet, 11b-méthyle) 3,81 (singulet, méthoxyle), 5,33 (singulet, 11-benzy@méthyléne) ppm. EXEMPLE 11 11b-éthyl-1,2,5,6,11,11b-haxhydro-8-réthoxy-11-méthyl-3H-indolizino-[8,7-b]indol-3-one, forme hydratée On effectue comme décrit dans l'exemple 5 une méthylation de l'atome d'azote de l'indole de la 11b éthyl-1,2,5,6,11,11bheahydro-8-métheny-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one (14,22 g) dans 200 ml de diméthylformamide anhydre avec 2,64 g d'une dispersion à environ 50 , d'hydrure de sodium dans ume huile minérale et 7,80 g (3,43 ml) d'iodure de méthyle. Après neutralisation du mélange réactionnel avec 1,0 ml d'acide acétique cristallisable et élimination du solvant, un triture Le résidu avec de l'hexane, puis on dissout le produit brat dans du benzène.Par lavage de la solu tion benzénique avec de l'eau, déslydretation sur du sulfate de sodium et distillation du solvant, on obtient un prodoit à consistance de gomme qui est chromatographié deux fois sur de l'als mine neutre d'activité III, t on obtient ainsi 7,24 g de l'amide iondiqué dans le titre, # KBr 2,96, 6,00, 6,18 ; spectre RMN (CDCl3) : # 0,98 "(triplet, J 7 ops, méthyle du groupe 11b-éthyle), 3,68 (singulet, 11-méthyle), 3,85 (sugulet, 8-méthoxyle) ppm. L'analyse élémentaire montr/la présenme de 0,8 molécule d'eau par molécule de produit De atome , on fait réagir la 5-benzyloxytryptamine avec l'acide lévulinique comme décirt dans l'exemple 1, on procède comme ci-dessus à la méthylation de ~ l'azote de l'indole de la 5-benzyloxy-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indol-3-one et on obtient la B-benzyloxy-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl 3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one. EXEMPLE 12 8-chloro-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-3H-indolizino [8,7-b[indol-3-one On chauffe au reflux pendant 44 heures 500 ml de but cellosolve, 31,4 g de 5-chloro-4-méthyltryptamine (abramovitch, R.A., "J. Chem. Soc.", 1956, 4593) et 20,9 g d'acide lévulinique et on lave le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1. Par purfication chromatographique du produit brut, sur 1,1 kg d'alumine neutre d'activité ITI, on obtient, à partir des éluats et obtenus dans des mélanges d'éther/de benzène à 1:9, 1:4 et 1:1, 14,9 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme, # CHCl3 max 5,99 , spectre RMN (CDCl3) : # 1,64 (singulet, 11b- ppm. EXEMPTE 13 8-fluoro-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-3H-indolizino [8,7-b]indol-3-one On agite une solution de 14,84 g de 8-fluoro-1,2,5,6,11, 11b-hexahydro-11b-méthyl-3H-indolizinot8,7-b]indol-3-one dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, avec 3,27 g d'une dispersion à environ 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale, pendant 0,5 heure et on ajoute 9,64 g (4,24 ml) d'iodure de méthyle. Après agitation pendant deux heures, on ajoute 4 ml d'acide acé- tique cristallisable, et on chasse le solvant. On triture le résidu avec de l'hexane puis on le.dissout dans un mélange de chloroforme et d'eau. Par lavage à l'eau de la phase o'rganique, déshydratation et évaporation du solvant, on obtient une gomme que l'on chromatographie deux fois aur de l'alumine neutre d'activité III. On isole des portions appropriées 10,15 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme de couleur jaune, de spectre RMN (CDCl3) suivant : # 1,64 (singulet, 11b-méthyle), 3,75 (singulet, 11-méthyle) ppm. En procédant d'une'manière analogue, on méthyle sur l'azote de l'indole la 8-chloro-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b- méthyl-3H0indolizino[8,7-b]indol-3-one [S. Wawzonek et J.D. Nordstrom, "J Med. Chem.", 8, 265 (1965)] avec l'iodure de méthyle, et on obtient la 8-chloro-1,2,5,6,11,11b-hexahydro- 11,11b-diméthyl-3H-indolizino-[8,7b]indol-3-one. EXENPLE 14 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8,11,11b-triméthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one On effectue comme décrit dans l'exemple 5 une méthylation sur l'azote de l'indole de 7,5 g de 1,2 ,5,6,11,îîb-hexahydro- 8,11b-diméthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one dans 200 ml de diméthylformamide anhydre avec 1,63 gd'une dispersion a environ 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale et 4,83 g d'iodure de méthyle. On utilise une durée de réaction de 2 heures, et on neutralise le mélange réactionnel avec 1 ml d'acide acétique cristallisable avant la concentration.On isole 4,1 g du composé indiqué dans le titre des éluats obtenus dans le benzène et un mélange d'éther et de benzène à 1 :9, sous la forme d'une mousse de couleur brun clair, # KBax 5,97, 12,67 # ; spectre RMN (CDCl3) S 1,65 (singulet, 11b-méthyle), 2,45 (singulet, 8-méthyle), 3,70 $singulet, 11b-méthyle) ppm. EXEMPLE 15 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12,12b-diméthylindolo[2,3-a]quinolizin 4-(1H)-one. Par alkylation de 2, 3,6,7,12,12b-hexahydro-12b-méthyl indolo[2,3-a]-quinolizin~4(1H)-one (14,1 g) [F.R. Shiroyan et collaborateurs, "Arm. Khim. Zh.", 20, 649 (1967)] dans 200 ml de diméthylformamide anhydre avec une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale (3,21 g) et de l'iodure de méthyle (9,44 g) au moyen du mode opératoire de l'exemple- 5, on obtient 12,4 g de l'amide indiqué dans le titre. Une cristallisation d'une portion de 2,3 g dans l'acétate d'éthyle donne 1,45 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 113-114 C. D'une manière analogue, le traitement de 12,7 g de 2,3,6,7, 12,12b-hexahydro-12b-méthylindolo[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one dans 200 ml de diméthylformamide anhydre avec 2,88 g-de dispersion à environ 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale et 9,1 g d'iodure d'éthyle, pendant une période de réaction de 3 heures, on obtient après cristallisation (acétate d'éthyle) de la matière solide éluée avec un mélange de benzène et d'hexane à 1:1 et avec du benzène, 7,1 g de 12-éthyl-2,3,6,7,12,12b-hexaX hydro-12b-méthylindolo[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one fondant à 13800. Par méthylation de l'azote d'indole de la 2,3,6,7,12,12bhexahydroindole-3,12b-diméthylindolo[2,3-a]-quinelizin-4(1H)-one ÈF.R.- Shiroyan et collaborateurs, "Arm. Uiim. Zh.", 20, 649 (1967) ; C.A,, 69, 987 (1968)]-, avec l'iodure de méthyle, on obtient la 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-3,12,12b-triméthylindolo[2,3-a]- quinolizin-4(1H)-one. @@ @@@ltemont de la 2,3,6,@,2, 2@@@@@@@@hydr@-@@@ , 12btriméthy@@@@@@ @@@-[@@@@@]@@@@@@@@@@@@@)=one @@@@ Sh@@@@an et collabor@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 8ll@(19@8@@ avee@ l'iodure de @éth@@@ don@@ @a 2,3,@, 7, 12, 12bhexah@@@@@@,6,12,12b-tétra@éthylindolo[2,3-@]q@i@olizin-4(@H)- one. En procédant d'une maniére a@a],ogue, et en autilisant le@ matiéres premiéres appropriées, on obtient les co@posés suivants: 9-chloro-2,3,6,7,12 12b-hexahydro-12-méthyl-12b-phényl 2,7-diprop@lindolo[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one ; 2,3,6,7,12,12bhexahydro-8-méthoxy-12b-méthyl-12-propylindolo[2,3-a]quinolizin4(iH)-one ; 12-éthyl-2,3,6,7,12, 12b-hexahydro-10-méthoxy-l, 7-diméthyl-12b-phénylindolo[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one ; 9-brono 6-éthyl-2,3,6,7,12,12b-he@ahydro-12-(2-phénéthyl)-12b-propylin- dolo[2,3-a]quinolizin-4(@H)-one ; 12-benzyl-10-éthyl-2,3,6,7,12,12b hexahydro-12b-méthyl-2-propylindo@o-[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one ; 9-benzy]oxy-12-(3-diéthylaminopropyl)-2,3,6,7, 12 12b-hexahydro-12bméthylindolo[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one ; 12-allyl-9-fluoro-2,3, 6,7,12,12b-hexahydro-12b-propylindolo[2,3-a}-quinoli@-4(1H)-one. EXEMPLE 16 1,5,6,7,12,12b-hexahydro-12,12b-diméthylpyrrolo[1',2', :1,2]azépino-[3,4-b]indol-3(2H)-one Par alkylation avec 13,O g d'iodure de méthuyle, de 21,O g de 1,5,6,7,12,12b-hexahydro-12,12b-diméthylpyrrolo[1',2': 1,2]azépino[3,4-b]indol-3(2H)-one @@. Wawxonek et @.@. Maynard "J.Org. Chem., 32, 3618 (1967)],en uti@isant 4,8 g d'une dispersion à environ 50 d'hydrur@ de sodium dane une huile minérale et 300 ml de diméthylformamide anhydre, pendant une période de réaction de deus heures, au m@yen du pro@édé de l'exemple 5, on obtient 12,0 g de l'amlde br@t. Par eristallisation du produit brut dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6,4 g du composé indiqué dan@ le titre, fondant à 206-207 C. De même, le traitement de la 1,5,6,7,12,12b-hexahydro12b-phénuylprrolo[1',2', :1,2]azépino[3,4-b]indol-3(2H)-one [S.awzonek et M.M. Maynard, "J. Org. Chem.", 32, 3618 (1967)] avec l'iodure de méthyle, au moyen du procédé de l'exemple 5, on obtient la 1,5,6,7,12,12b-hexahydro-12-méthyl-12b-phénylpyrrolo[1' 2': 1,2]az6pino[3,4-b]indol-3(2H)-one. En proc6dant d'une manière analogue et en utilisant les matières premières appropriées, on obtient les composés suivants 12-benzyl-1,5,6,7,12,12b-hexahydro-9-méthyoxy-1,12bdipropyl-hyrrolo[1'2':1,2]azépino[3,4-b]indol-3(2H)-one ; 12-allyl-9-fluoro-2,5-diéthyl-1,5,6,7,12,12b-hexahydro-1,12b-diméthylpyrrolo[1'2':1,2]-azépino[3,4-b]indol-3(2H)-one ; 10benzyloxy-1-éthyl-1,5,6,7,12,12b-hexahydro-12-méthyl-12b-propylpyrrolo[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indol-3(2H)-one ; 9-chloro2-butyl-1, 5, 6, 7,12,12b-hexahydro-12b-propyl-12-(2-pyrrlidinoéthyl)pyrrolo[1'2':1,2]az6pino[3,4-b]indol-3(2H)-one ; 10-bromo-12-(2-diéthylaminoéthyl)-1,5,6,7,12,12b-hexahydro-1,5, 12b-triméthylpyrrolo[1',2':1,2]az6pino[3,4-b]indol-3(2H)-one ; 2,1 0-dibutyl- 1 2b-éthyl- 7 , 5, 6 '7,12,1 2b-hexahydro-1 2-propylrjrrolo- [1',2':1,2]-az6pino[3,4-b]indol-3(2H)-one. EXEMPLE 17 1,2,3,6,7,8,13,13b-Octahydro-13,13b-diméthyl-4H-pyrido[1',2':1,2] azépino[3,4-b]indol-4-one Par méthylation de 6,0 g de 1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro-13b-méthyl-4H-pyrido[1'2':1,2]azépino[3,4-b]indol-4-one avec 3,82 g d'iodure de méthyle, 1,3 g d'une dispersion à environ 50 io d'hydrure de sodium dans une huile minérale et 100 mi de diméthyl- formamide anhydre, conformément au mode opératoire de l'exemple 5, et par cristallisation ae l'amide dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient 3,2 g du-composé indiqué dans le titre, fondant à 190-191 C. En procédant également d'une maniere analogue et en utilisant les matières premières appropriées, on obtient les composés suivants 10-chloro-2,6-diéthyl-1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro-13phényl-13b-propyl-4H-pyrido[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indol-4-one ; 13-allyl-11-benzyloxy-13b-éthyl-1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro3-méthyl-6-propyl-4H-pyrido[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indol-4-one ; 13-butyl-2-éthyl-1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro-10-méthoxy-13b-phényl-4H-pyrido[1',2':1,2]-azépino[3,4-b]indol-4-one ; 11-benzyloxy 12,13b,3-triéthyl-1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro-4H-pyrido[1',2': 1,2]azépino[3,4-b]indo-4-one ; 6-éthyl-1,2,3,6,7,8,13,13b-octa hydro-9-méthoxy-13, 13b-diméthyl-4H-pyrido[1 ',2' :1 ,2]azépino[3 ,4-b] indol-4-one. EXEMPlE 18 Chlorhydrate de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1Hindolizino[8,7-b]indole (a) On ajoute à une suspension de 3,00 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10-O ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère d'azote, une solution de 9,15 g de 1,2,5,6,11, 11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, de manière à maintenir un reflux modéré. On continue de chauffer au reflux pendant deux heures après la mise en présence des réactifs.Le mélange réac- tionneî est refroidi dans un bain de glace et d'eau, traité goutte à goutte avec 16 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 30 % en poids/volume, agité pendant 0,5 heure, filtré, et les matières solides sont lavées à fond avec du térahydrofuranne bouillant. Par élimination du solvant du filtrat et des liqueurs de lavage, on obtient un résidu que l'on dissout dans 100 mi d'acide chlorhydrique 2 N et qu'on lave à l'éther.La solution acide est alcalinisée avec 20 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et le précipité blanc est extrait dans l'éther. Après lavage à l'eau et avec une solution de chlorure ae sodium, on sèche la solution dans l'éther (sur du sulfate de sodium) et. on la débarrasse du solvant. La base brute est purifiée par chromatographie sur une colonne de 400-g d'alumine neutre d'activités III et on obtient, à partir des éluats, dans un mélange de benzène et d'hexane à 1:1, 6,40 g de 2,3,5,6,11,11bhexahydro-11,11b diméthyl-lH-indolizino[8,7-b]indole fondant à 65-68 C. Par traitement de la base dans de l'éther anhydre avec un excès de gaz chlorhydrique en solution isopropanolique, on obtient un sel que l'on recristallise deux fois dans l'acétone, ce oui donne le composé indiqué dans le- titre gui se décompose à 226-228 C, # KBr max 3,90, 4,12, 13,46 ; # EtOH max 95 % 224 (# 35,100), 274 sh (# 6.780), 281 (# 7.030), 291 sh (# 5.650) nm; # EtOH 95 % 245 (# 2.040) nm. Spectre RMN (CDCl3) : # 2,13 eingulet, 11b-méthyle), 3,81 singulet, 11-méthyle) ppm. Analyse : -C % H Xo Cl 5 N % Calculé pour C16H20N2.HCl : 69,42 7,65 12,81 10,12 Trouvé : 69,43 7,69 13,04 10,04 Les chlorhydrates de 2,3, 5, 6, 11,11b-hexahydro-1H-indolizino [8,7-b]indole disuhstitué en positions 11,11b, mantionnés ci après, sont préparés de la' manière décrite ci-dessus Chlorhydrate de 11-éthyl-2,3,5,6,11,11 îbhexahydro-1 lb- méthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole; recristallisé dans l'acétone, décomposition à 207-210 C ; chlorhydrate de 2,3,5,6,11,11b-hexa hydro-llb-méthyl-ll-propyl-lH-indolizino[8,7-b]indole ; recristal lisé dans l'acétone, décomposition à 188-1910C ; chlorhydrate de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11isopentyl-1H-indolizino [8,7-b]indole; recristallisé dans un mélange d'acétone et d'acé tate d'éthyle, décomposition à 193-195 C ; chlorhydrate de 11 décyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-indolizino[8,7-b] indole ; le résidu des fractions d'extraction dans le tétrahy drofuranne est chromatographié directement, et recristallisé dans l'acétate d'éthyle, décomposition 158-160 C ; chlorhydrate de 11-allyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-indolizino [8,7-b]-indole ; le produit brut est dissous dans de l'acide sulfurique 2N plutot que dans de l'acide chlorhydrique dilué, recristallisé dans l'acétone, et se décompose à 156-1600C 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-diméthylaminopropyl-11b-méthyl 1H-indolizino[8,7-b]indole ; ce produit est une base libre obtenue par cristallisation dans le pentane du résidu isolé des fractions d'extraction au tétrahydrofuranne, décomposition 65-680C ; chlorhy drate de 11-benzyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H indolizino[8,7-b]indole ; le résidu des fractions d'extraction au tétrahydrofuranne est chromatographié directement, recristallisé dans l'isopropanol, et se décompose à 247-249 C ; monomaléate de 11b-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-1H indolizino[8,7-b]indole ; préparé en rassemblant les solutions dans l'éther de la base et de l'acide maléfique, -recristallisé dans l'acétate d'éthyle, décomposition 127,5-130,5 C ; mono 43 maléate de 1,3,5,6,11,11b-hexahydro-11@mét@@ 11b-pro@@@@1Hindolizine@@@@@@]indole ; préparé on @a@se@@@@@ les @@@utions dans @@@@ @@@@@ la @@@@ et @@ l'acid@@@@@@@@ r@@ris@@llisé dans un relange d'acédane @@d @@ce @@@@@@@@@@@té@@@@ tion 142-14@ chlorhydrave de 1,3,7,6, 11, 11b-@@@@@@ro- @@éthyl11b-ph@@@@01H-indolizino[8,7-b]indole @@ l'@@@@ e pu@@fiction chroma@@graphique est omise, recristallfsation dans l'@copro- panel, décomposition à 277-279 C ; 2,3,5,6,11,11b-hexahydro11-denzyl-11b-phényl-1H-indolizino[8,7-b]indole ; le résidu des fractions d'extraction dans le tétrahydrofuranne est chromatographié deux fois, décomposition 184, 5-197,5 C. EXEMPLE 19 On agite pendant une demi-heure 30 ml de diméthylformamide anhydre, 1,8 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole [S, Wawzonek et J.D. Nordetrom, "J. Med. Chem., 8, 265 (1965)], et 0,42 g de dispersion a environ 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale, Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace et d'eau, à mesure qu'on ajoute goutte à goutte 1,25 g d'iodure de méthyle (0,55 ml) dans 3 ml de diméthylformamide anhydre.Après agitation pendant 0,25 heure à 0 C, on maintient le mélange à 25 C pendant 7 heures Le solvant est chassé sous vide et le résidu, dissous dans de l'éther, est lavé à l'eau et avec une solution de chlorure de sodium,puis déshy- draté (sulfate de sodium). Par distillation du solvant et puri- fication du résidu sur 60 g alumine neutre d'activité III, on obtient un solide de souleur blanche à partir des élmate obtenus dans un mélange de benzène et d'hexane à 1:1.Cette- amine est dissoute dans de l'acide chlorhydrique 2N, lavée avec de l'éther, et la solution acide est alcalinisée avec de T 'hydroxyde d'am- monium concentré. La base précipitée est extraite dans 1 éther, lavée à l'eau et avec une solution de chlorure ne sodium, puis déshydratée (sulfate de sodium). Par élimination du solvant, on obtient 1,07 g de 2,3,5,6,11,11b-bexahydro-11,11b-diméthyl- 1H-indolizino[8,7-b]indole fondant à 66,0-68,5 C ; des comparaisons des spectres infra-rouges, des spectres ultraviolets et les spectres de résonance magnétique nucléaire montrent cue ce composé est identique à la bese préparée an moyen du procédé de l'exemple 18. EXEMPLE 20 Chlorhydrate de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11,11b-diméthyl-1H-indolizino-[8,7-b]indole On fait réagir comme dans l'exemple 18, 9,12 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-mthoxy-11,11b-diméthyl-3H-indolizino [8,7-b]indole-3-one, 4,86 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, et 350 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le résidu isolé des fractions de réaction dans le tétrahydrofuranne est dissous dans l'éther, lavé à l'eau et déshydraté. Par évaporation du solvant. on obtient une matière solide de couleur crème que l'on cristallise deux fois dans l'éther de diisopropyle, et on obtient 5,62 g de base cristalline fondant à 113-118 C.Par traitement de 3950 g de la base dans 150 taI d'éther anhydre, avec un excès de gaz chlorhydrique en solution isopropanolique, on obtient un sel que l'on recristallise deux fois dane l'éthanol absolu, ce qui donne 3,25 g du composé indique. dans le titre, qui se décompose avec effervescence à 262-264 C. # KBr mx 4,23, 6,20 . On fait réagir de même @ ,49 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 5,40 g de 11b-éthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8méthoxy-11-méthyl-3H-indolizino-[8,7-b]indol-3-one au moyen du procédé de l'exemple 18, et on obtient 3,97 g d'une base de couleur chamois, fondant à 94,5-98,0 C, tune solution dans l'éther de la base est traités avec un excès de gaz chlorhydrique en solution isopropanolique, et 9e se ainsi formé est cristallisé dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle et dans l'acétone en donnant 1,78 g d'hémi-hydrate du chlorhydrate de 11b-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11-méthyl-1H-indoli zino[8,7-b]indole se décomposant à 175-180 C. Par réduction de 8,00 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro- 11b-méthyl-11-[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3H-indolizino[8,7-b] indol-3-one avec 1,80 g d'hydrure de l'ithium et d'aluminium, de la manière indiquée dans l'exemple 18, on obtient 5,98 g d'une huile visqueuse de couleur brune que l'on chromatographie deux fois sur de l'alumine neutre activité III. l'es éluate appropriés sont rassemblés et débarrassés du solvant en donnant 2,48 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl-11[2-(1-pyrroli- dinyl)éthyl]-1H-indolizino[8,7-b3indole sous la forme d'une huile visqueuse de couleur jaune-paille, # pellicule max 13,55 . Analyse C % H % N % Calculé pour C21H29N3: 77,97 9,04 12,99 Trouvé : 77,71 9,33 12,70 En procédant d'une manière analogue et en utilisant les matières premières appropriées,on obtient les composés suivants Chlorhydrate de 11-benzyl-1,5-diéthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-7-méthoxy-11b-phényl-1H-indolizino[8,7-b]indole; chlorhydrate de 9-benzyloxy-2,5-dibutyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-méthyl 11-(2-pyrrolidinoéthyl)-1H-indolizinot8,7-b]indole ; chlorhydrate de 11-ally-8-chloro-6-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-phényl1H-indolizino[8,7-b]indole ; chlorhydrate de 9-bromo-6-éthyl-2,3, 5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole; chlorhydrate de 10-chaloro-5,11,11b-triéthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro1H-indolizino[8,7-b]indole ; chlorhydrate de 9-éthyl-2,3, 5,6,11,1 lb- hexahydro-11b-phényl-11-(3-pyrrolidinoproyl)-1H-indolizino[8,7-b] indole ; chlorhydrate de 10-butyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11- 93-diméthylaminopropyl)-11b-phényl-1H-indolizino[8,7-b]indole chlorhydrate de 10-éthoxy-2,3,5,6,11,11b-hexabydro-2,5,11,11b tétraméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole. EXEMPLE 21 Chlorhydrate de 11-benzyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy-11bméthyl-1H-indolizino-[8,7-b]indole Par réduction de 9,16 g de 11-benzyl-1,2,5,6,11,11b- hoxahydro-8-méthoxy-11b-méthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one avec 3,85 g d'hydrure de lithium et d'aluminium comme dans l'exem- ple précédent, on obtient une mousse de couleur chamois que l'on chromatographie sur 300 g d'alumine neutre d'activité III.La gomme éluée avec du benzène est transformée en chlorhydrate de la manière'indiquée ci-dessus, et le chlorhydrate, après deux cristallisations dans l'ispropanol, fond à 243-244 C (avec effervescence), h EX 4,25, 6,21 i, spectre RNN (CDC) s 201 (singulet,- 11b-méthyle), 3,83 (singulet, méthoxyle), 5,38 (singulet, benzyl-méthylène) ppm. De même, en utili-sant les matières premières appropriées, on obtient' le 8-benzoyloxy-2,3, 5,6,11,11b-hexahydro-11 , 1 lb- diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole Par hydrogénation d'une solution éthanolique de 8-benzyloxy2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole à la pression atmosphérique et à environ 250C, en utilisant un catalyseur au palladium fixé sur du charbon, on obtient le 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-8-hydroxy-11,11b-diméthyl-1H-indolizino [8,7-b]indole. EXEMPLE 22 Chlorhydrate de 8-chloro-11,11b-diméthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahy dro-lE-indolizino-[8,7-b]indole En utilisant les conditions de l'exemple 18, on transforme 13,45 g de 80chloro-11,11b-diméthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-3H- indolizino[8,7-b]indol-3-one et 3,17 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en 7,53 g de base fondant à 102-1090C. L'addition d'un excès d'acide chlorhydrique en milieu isopropanolique à une solution de l'éther dans la base et la cristallisation du sel dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane (deux fois) et dans l'iscpnopanol, donne 3,49 g du composé indiqué dans le titre, qui se décompose à 254-2550C (ramollissement à 251,5 C). On fait réagir de la même façon 10,04 g de 8-fluoro- 1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-3H-indolizino[8,7-b] indol-3-one, et 2,94 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On traite une solution dans éther du résidu isolé des fractions de tétrahydrofuranne avec un excès d'acide chlorhydrique en solution isopropanolique. Le sel ainsi formé est- cristallisé (deux fois) dans un mélange de dichlorométhane et d'acétone, en donnant 4,48 g de chlorhydrate de 8-fluoro-1,2,5,6,11,11b- hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole fondant à 250,5-252,0 C. Par réduction de 3,98 g de 1,2,5,6,11,11b-hexahydro 8,11,1 1b-triméthyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-one avec .1, 1 3, g d'hydrure de lithium et d'aluminium, on obtient 2,81 -g d'une base huileuse L @@l @@@@@@@@@@@@@@@@@en t@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ la @@@@ @@@ @@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ on @ranefo@me 4,O g d'hy@@@@ de @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ et 1o@ @ g de 2,3,6,7,12,12b-h@@@@@@@yd@@-12, 12b-di@éthylindolo [2,3-e]quinolixin-4(1H)-one ou @oy@@ du pr@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ en 6,2 g de base, spectre RMN (CD@@@) :# 1@48 (singulet. 12b- @éthyle), 3,75(singulet 12-méthyle) ppm. Le sel @or@é @n traitant une eolution dans l'éther de In basa aveo de l'a@ice @hlorhydrigue isopropanolique, est @ristallisé d@ur f@is dans l'a@étone en donnant 2,6 g du composé indiqué dans le titre, @e déeomposant à 210-211 C. D'une façon analogue, en utilisant une période de reflux de 6 heures, on réduit 6, O g de 12-éthyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro12b-méthylindolo[2,3-a]quinolizin-4(1H)-one avec 2,O g @hydrure de lithium et d'aluminium. La substan@e provenant des fra@tions de tétrahydrofuranne est @hromatographiée sur alumine neutre d'a@tibité III et le produit isolé des éluats obtenus dans des mélanges de bsnzène et d'hexane à 1:2 ot 1:1 est transformé en un sel ave@ de l'acide chlorhydrique en @ili@u isopropanolique. En @ristallisant denx fois le @@l d@@@ l'a@étone, on obtient 0,19 de chlorhydrate hémi-hydratéde 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12 éthyl-12b-méthylindolo[2,3-@]quinoll@ine seant à 211-213 C (ramollissenent 145 C). En utilisant les matières appropriée@, on obtient les composés suivant@, au moyen des modes opératoiree dé@rise ci-dessus : 1,2,3,4,6,7,12,12b-o@tahydro-12,12b-diméthylindolo[2,3-a]quinolizine ; 1,2,3,4,6,7,12,12b-o@tahydro-3, 12,12b-triméthyl- indolo-[2,3-a]quinolizine ; 1,2,3,4,6,7,12,12b-o@tahydro-3,6,12, @2b-tétraméthylindolo[2,3-a]quinolizine ; 1,6,9-triéthyl-1,2,3,4, 6,7,12,12b-octahydro-12-(2-ph6néthyl)-12b-phénylindolo[2,3-a] quinolizine ; 12-benzyl-9-obloro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro 12b-méthyl-2,7-dipropylindolo[2,3-a]quinolizine ; 12-allyl-11 bromo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-3-méthyl-12b-phénylindolo [2,3-a]quinolizine ; 10-benzyloxy-2-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b octabydro-12-pentyl-12b-phényl-indolo[2,3-a]quinolizine : 8 fluoro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12-(2-diméthylaminoéthyl) 12b-propylindolo[2,3-a]quinolizine ; 1,10-diéthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b octahydro-12b-méthyl-12-(3-pyrrolidino-propyl)indolo[2,3-a]qui nolizine,, EXEMPLE 24 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12,12b-diméthylindolo[2,3-a]quino lizine (a) Par méthylation de l'azota de l'indole de 15,0 g ds 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12b-méthylindolo[2,3-a]quinolizine [F.P. Shiroyan et collaborateurs, "Arm. Khim.Zh.", 20, 649 (1967)] avec 0,24 g d'une dispersion à environ 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale et 0,71 *tiodure de méthyle de la manière décrite dans l'exemple 18 et an utilisant une pe- riode de réaction de 2 heures, on obtient 500 mg de base. Le purification chromatographique de cette substance est conduite sur des plaques de gel de silice de 20 x 20 mm en utilisant un mélange de dichlorométhane-benzène-triéthylamine (6:3:1) comme système de développement.L'extraction des parties appropriées avec le dichlorométhane et l'élimination du solvant des extraits donnent/300 mg de base à consIstance de gomme Sur la base du spectre de résonance magnétique uncléaire, cette amine est identique à celle qui est préparée au moyen du procédé de l'exemple 18. EXEMPLE 25 Chlorhydrate hydraté de 1,2,3,5,6,7,12,12b-octahydro-12,12b- diméthylpyrrolo[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole (a) Par réduction de 5,0 g de I,5,6,7-,12,12b-hexahydro 12,12b-diméthyl-pyrrolo[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indol-3(2H)-one avec 2,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, conformément aux directives données dans l'exemple 18, on ob'tient 3,6 g de base qui n'est pas chromatographiéè, mais dissoute dans de éther et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique en solution isopropanolique. Par cristallisation du sel dans l'acétone et dans un mélange de méthanol et d'acétone, on obtient le composé indiqué dans le titre qui se decompose à 249 C. L'analyse élémentaire indique la présence de 0,125 molécule'd'eau par molé- cule de sel. (b) Par méthylation de l'atome d'azote d'indole du 1,2,3,5,6,7,12,12b-octahydro-12b-méthylpyrrolo[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole [S. Wawzonek et M.M. Maynard, "J. Org. Chem.", 32, 3618 (1967)] de la manière décrite dans l'exemple 19, on obtient un composé identique à celui indiqué dans le titre. En procédant d'une manière analogue, et en utilisant les matières premières appropriées, on obtient les composés suivants 9-chloro-1 , 5-diéthyl-1 ,5,6,7,12,1 2b-hexahydro-1 2b-phé- nyl-12-propylpyrrolo[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole ; 2-butyl-12éthyl-1,5,6,7,12,12b-hexahydro-9-méthoxy-12b-phénylpyrrolo[1', 2' :1,2]azépino-[3,4-b]indole ; 10-bromo-12-92-diéthylaminoéthyl) 1,5,6,7, 12,12b-hexahydro-1-méthyl-12b-phénylpyrrolo[1 ',2' :1 2] azépino[3,4-b]indole ; 5,10-diéthyl-1,5,6,7,12,12b-hexahydro12b-méthyl-12-(2-pyrrolidinoéthyl)-pyrrolo[1',2':1,2]azépino [3,4-b]indole ; 1,2,3,5,6,7,12, 12b-octahydro-1 2-méthyl-12b-phényl pyrrolo[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole. EXEMPLE 26 Chlorhydrate du 1,3,4,6,7,8,13,13b-octahydro-13,13b-diméthyl 2H-pyrido[1',2':1,2]-az6pino[3,4-b]indole En suivant les modes opératoires de exemple 25, on réduit 4,5 g de 1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro-13,13b-diméthyl- 4H-pyrido[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indol-4-one avec 2,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. La base obtenue est dissoute dans ltéther et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique en solution isopropanolique. Par cristallisation du sel dans l'acétonitrile et dans l'acétone, on obtient 0,8 g du composé indiqué dans le titre, qui se décompose à 2210C. En procédant d'une manière analogue et en utilisant les matières premières appropriées, on prépare les composés suivants 13-allyl-2,6,11,13b-tétraéthyl-1,3,4,6,7,8,13,13boctahydro-2H-pyrido[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole ; 10-chloro1,13-diéthyl-1,3,4,6,7,8,13,13b-octahydro-13b-phényl-2H-pyrido [1',2':1,2]azépino-[3,4-b]indole ; 13-benzyl-2-butyl-13b-éthyl-1,3, 4,6,7,8,13,13b-octahydro-9-méthoxy-2H-pyrido[1',2':1,2]azépino [3,4-b]indole ; 10-éthoxy-13-(3-diéthylaminopropyl)-1,3,4,6,7,8, 12,13b-octahydro-3,13b-diméthyl-2H-pyrido[1',2':1,2]azépino [3,4-b]indole ; 11-benzyloxy-3-éthyl-1,3,4,6,7,8,12,13b-octahydro-13b-phényl-13-(3-pyrrolidinopropyl)-2H-pyrido[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole. EXEMPLE 27 N-oxylde de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizino [8,7-b]-indole On refroidit dans un bain de glace et d'eau, 480 ml de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizino[8,7b]indole dans 10 mi de dichlorométhane et on traite la solution pendant 5 minutes avec une solution de 381 mg d'acide m-chloro perbenzoTque dans 10 ml de dichlorométhane. Après repos pendant une demi-heure à 0 C, on dilue la solution réactionnelle avec 20 ml de dichlorométhane, on la lave avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium en poids/volume, puis avec de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient 150 mg de N-oxyde brut, sous la forme d'une gomme de couleur ----- # EtOH max 95 % 223,5 ( ( 31.280), 273 sh ( 5.790), 279 ( # 5.810), 290 sh ( # 4.620) m # EtOH max 95 % 243 (# 1,920) m . L'examen du spectre de masse de la gomme indique M+ = 256. Le Rf de ce produit, déterminé sur une plaque de gel de silice d'une épaisseur de 250 , après développement avec un mélange de dichlorométhane-benzène-triéthyl- amine (6:3:1) et révélation avec le réactif de Dragendorf, est de 0,00, tandis que celui de la base de départ est de 0,50. En procédant d'une manière analogue et en utilisant les matieres premières appropriées, on obtient les composés suivants @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@ Is@@e@@s optiques du o@lorhydrate de 2,3,5,@@ 11,11b-@exshydro11 11b-diméthyl-@@@indolizino[8,7-@]-i@dole Isomère dextro@@@e On traite une solution ohaude (50@@de 15,O g (0, 10 mole) 24 d'a@ide @@@3@-tartriqu@ @[&alpha;;]=+12,@@[@@@,95,H2]) lans 600 ml D d'a@étone avec une @clution @haude (50 ) de 24,03 g (0,10 mole) de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-@@méthyl-@@-indoiizino[8,7-b]- indole, dans 40 ml de méthanol, Aprés @nsemence@ent atec l'iso@ére de pouvoir rotatoire po@itif, on maintient la solution à environ 25 pendant 66 heures. La @atiére s@lide de @@@eur eréne qui se sépare est déshydratée et eristallisée trois fois dans l'acétonitrile en donnant 8,95 g de 2R:3R-tartrate (mono)de d-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-lH-indolizino[8,7-b] 24 indole, se décomposant à 156, 0-158-5 C, [&alpha;] =+66,4 9c 1, 044, D MeOH).On alcalinise une solution de 7o g du sel mentionné ci- dessus dans 50 ml d'eau avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait la base au @oluéne.es extraits rassembiés sont lavés à l'aeau, avec one solution de chlorure de sodium, puis déshydratés (sulfate de sodium). Par élimination du solvant, on obtient 4, 1 g de base sous la for@e d@une huile légèrement jaune, 25 [&alpha;] =+99,1 (@ 0,982, MeOH). Par dis@olution de 3,93 g de base D dans 100 ml d'éther anhydre, puis addition d'un exeés d'acide chlorhydrique en milieu isopropanolique, on obtient un précipité d'un sel qu'on cristallise dans un @élange de dichlorométhane et d'acétone.Les cristaux blancs de chlorhydrate de d-2,3,5,6,11, 11b-hexahydro-11, 11b-diméthyl-1H-indoli@ino[8,7-b]indole (3,65 g), 24 ainsi isolés se décompaosent à 247,5-247,5-249,5 C ; [&alpha;] =+72,5 D (c 1,038, MeOH). Ieomère lévogvre Le filtrat d'acétone et de méthanol qui reste après la séparation du 2R:3R-tartrate brout est débarrasse c,u solvant, et le résidu est dissous dans 250 ml d'eau. L'alcalinisation de la solution brune avec une solution apeuse d'hydroxyde de sodium est suivie d'une extraction poussée ou toluène et les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, avec une solution de chlorure de sodium, déshydratés (sulfate de sodium) et débarrassés du solvant On ajoute une solution de la gomme réalduelle de couleur brune dans 25 ml de méthanol à une olution chaude (500) de 8,96 g d'acide 2S::3S-tartrique (0,06 mole ([&alpha;]D = +12,8 [c 19,99,H dans 350 ml deacétoneo Après ensem:-ncem-ent avec l'ieomère de pouvoir rotatoire mégatif, on maintient la solution à 25 C pendant 16 heures La matière solide qui se s-c--pare est déshydratée et cristallisée trois fois dans l'acétonitrile en donnant 10,7 g de 2S::3S-tartrate (mone) de 1-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11bdiméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole se décomposant à 156,0158,5 C, [&alpha;]#@@ = -66,70 (c 1,035, NeOH), Le sel (8,0 g) est transformé, exactement comme décrit cidessus, en 4,-81 g de base, [&alpha;]25D= -96,3 (c 0,963, MeOH), puis en 4,32 g de crie taux blancs de chlorhydrate de 1-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b- diméthyl-1H-indlizino[8,7-b]indole se décomposant à 24795-249,50C, [&alpha;]25D= - 72,3 (c 1,059, MeOH). En procédant d'une manière analogue , et en utilisant les matières premières appropriées, on obtient les composes suivants Chlorhydrate de d-1,3,4,6,7,8,13,13b-octahydro-13,13bdiméthyl-2H-pyrido-[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole ; chlorhydrate de 1-1,3,4,6,7,8,13,13b-octahydro-13,13b-diméthyl-2H-pyride [1',2':1,2]az6pino[3,4-b]indole ; chlorhydrate de d-1,2,3,5,6,7, 12,12b-octahydro-12,12b-diméthylpyrrolo[1',2':1,2]z6pino[3,4-b]indole ; chlorhydrate de 1-1,2,3,5,6,7,12,12b-octahydro-12,13bdiméthylpyrrolo[1',2':1,2]azépino[3, J indole ; chlorhydrate de d-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12,12b-diméthylindolo-[2,3-a] quinolizine ; chlorhydrate de 1-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro12,12b-diméthylindolo[2,3-a]quinolizine. EXEMPLE 29 Chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 1,2,3,5,6,11b- hexarydro-l lb-méthyl-1 1 H-indolizinot8s 7-b] indoleb carboxylique En procédant comme décrit dans l'exemple 19, on fait réagir pendant 2 heures 6,81 g de 1,2,3,5,6,11b-hexahydroxy-11b-méthyl- 3-exe-11H-indolizino[8,7-b]indole, 50 ml de diméthylformaide anhydre, 1 ,58 g d'une dispersion à environ 50 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale et 3,56 g de chloroformiate d'éthyle, et on chromatographie le produit brut, pour obtenir 4,8 g d'ester basique. Le traitement d'une solution dans l'éther de l'amino-ester avec un excès d'acide chlorhydrique en milieu isopropanolique donne un sel qu'on cristallise deux fois dans l'acétate d'éthyle et deux fois dans l'acétone, pour obtenir 1,94 g du composé indiqué dans le titre, qui se décompose à 158-1600C. En procédant d'une manière analogue et en utilisant les matières premières appropriées, on obtient les composés suivants ciilorhydrate de l'ester propylique de l'acide 1,2,3,4,6,7,8, 13b-octahydro-13b-méthyl-13H-pyrido[1',2':1,2]az6pino[3,4b]indole13 carboxylique ; chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 1,2,3,5,6,7,12,12boctahydro12b-méthylpyrrolo[1',2':1,2]azépino [3,4-b]indole-12-carboxylique ; chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12b-méthylindolo[2,3-a] quinolizine-1 2-carboxylique. EX1BTELE 30 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3-méthylazonino[5,4-b]indole (a) On traite avec 3,19 g d'iodure de méthyle une solution de 1,12 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-indolizino[8,7-b]indole [préparée -à partir de tryptamine, conformément à K. Nagarajan, Ch. Weissman, H. Schmid et P. Karrer, "Helv. Chem. Acta.", 46, 1221 (1963)] dans 65 ml d'acétate d'éthyle. Après repos pendant. 2 heures à 250C, on recueille le produit, on le lave à lt éther et on le cristallise dans un mélange de méthanol et d'éther et dans le méthanol (deux fois) pour obtenir l'iodure de 2,3,5,6,11,11b- hexahydro-4-méthyl-1H-indolizino[8,7-b]indolium, se décomposant à 183,5-187,50C. Deux autres cristallisations dans le méthanol donnent un produit analytiquement pur, qui se décompose à 184,5-187,50C. Analyse : C, % H, % I, % N, % Calculé pour C15H19IN2 : 50,86 5,41 35,83 7,91 Trouvé : 50,'55 1 '5 67 -35,5 7,63 (b) On ajoute 15 mg de lithium à un mélange de 100-ml d'ammoniac (distillé à--partir de lithium), 0,35 g d'iodure de 2,3y5,6,11,-11b- hexahydro-4 méthyl-1H-indolizino & 7-bJindolium, préparé comme en (a) ci-dessus et 0,11 g de 1-méthoxy-2-propanol.Le mélange agité énergiquement prend immédiatement une couleur d'un bleu intense, mais au bout de 5 minutes, la teinte s'atténue. Après agitation pendant encore 5 minutes, on ajoute 1 ml d'eau, on débarrasse la suspension laiteuse de l'ammoniac sous courant d'azote (en chauffant avec précaution) et on procède à une extraction poussée du résidu à l'éther. La solution dans l'éther est lavée avec une solution de chlorure de sodium et le solvant est chassé pour donner 0,18 g de produit brut fondant à 128-131 C. Deux cristallisations dans le n-hexane donnent 0,13 g de 1,2,3,-4,5,6,7,8-octahydro-3- méthylazonino[5, 4-b]indole-, fondant à 130-132 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit montre la présence de protons de N-méthyle, mais non de protons de C-méthyle. Analyse : C, % H, % N, % Calculé pour C15H20N2 : 78,90 8,83 12,27 Trouvé : 79,06 8,93 12,25 EXEMPLE 31 Chlorhydrate de 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3-méthylazonino [5,4-b]indole Une solution dans l'éther de 1,66 g de 1,2,3,4,5,6,7,8octahydro-3-méthylazonino[5,4b]indole, préparée comme dans l'exem- ple 30, est traitée avec un excès de gaz chlorhydrique en solution isopropanolique et le solide obtenu est lavé à l'éther et à l'acétone. La cristallisation du sel dans le nitrométhane et dans l'isole propanol (deux fois) donne le chlorhydrate de 1,2,3,4,5,6,7,8octahydro-3-méthylazonino[5,4-b]indole, qui se décompose à -230- 233 C. Analyse S, % R, % @l, % N, % Calculé pour @@@20N2,HCl : 68,03 8,90 @@,39 10,58 Trouvé : 67,81 6,23 @3 @ 10,34 EXEMPLE 32 Chlorhy@ate de 1,2,4,5,6,7,8,9-octahy@@o-3-méth@@-3H- acéci@@ 3,4-b]indole a) On ajoute à 1,8 @itre d'ammoniac liquide (distillé à partir de sodium), 9,48 g d'iodure de 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-5méthylindolo[2,3-a]quinolizinium brut préparé au moyen du procédé décrit par W.A. Reckhow et D.S. Tarbell, "J. A. Chem. Soc.", 74, 4962 (1952), puis on ajoute 2,55 g de 1-méthoxy-2-propanol (2,76 ml) et 0,39 g de lithium.Au bout de 6 minutes, la couleur bleue a disparu, on ajoute 2,0 mi eau avec précaution. t on évapore l'ammoniac en chauffant sous courant d'azote Le résidu est extrait totalement au chloroforme et les extraits sont lavés avec une solution de chlorure de sodium et débarrassés/du solvant. Par purification chromatographique de la gomme obtenue sur de l'alu- mine neutre d'activité III, on obtient 3,31 g de produit brut se décomposant à 92,0-94,5 C. Deux recristallisations dsune portion de 200 mg de cette substance dans l'hexane donnent le 1,2,4,5,6- 7,8,9-octahydro-3-méthyl-3H-azécino[5,4-b]indole se décomposant à 95-970C.Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit final indique la présence de trois protons de N-méthyle, mais non de protons de C-méthyle.- Analyse : C, % H, % N, % Calculé pour C16H22N2 : 79,29 9,15 11,56 Trouvé : 79,44 ,27 11,46 (b) On dissout dans de l'éther 3 g du produit brut obtenu en (a) et se décomposant à 92,0-94,5 C, et on traite solution avec un excès de gaz chlorhydrique en solution isopropamolique. Deux cris- allisations du sel dans un mélange de méthanol et d'acétate d'é- myle/donnent le chlorhydrate hémi-hydraté de 1,2,4,5,6,7,8,9-octahydro-3-méthyl-3H-azécino[5,4-b]indole. qui se ramollit à 1350C et se décompose à 145-150 C. Analyse : C, % H, % Cl, % H, % Calculé pour C16H22N2.HCl.1/2H2O : 66,76 8,40 12,32 9,74 Trouvé : 66,55 8,42 12,5 9,81 Chlorhydrate de 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3,11-diméthylazonino[5,4-b]indole (a) En utilisant le mode opératoire décrit par K. Nagarajen. C. Weissman, H. Schmid et P. Karrer, "Helv. Chem. Acta.", 46, t221 (1963), on transforme de la 5-méthyltryptamine en 2,3,5,6- 11,11b-hexahydro-8-méthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole. On queternise cette base sec de l'iodure de méthyle au moyen du procédé décrit dans l'exemple 30 (a), pour obtenir l'iodure de 2,3,5,6,11,11bhexahydro-4,8-diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indolium. (b) Par traitement de l'iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4,8diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indolium avec du lithium, de l'ammoniac et du 1-méthyoxy-2-propanel de la manière décrite en (b) dans l'exemple 30, on obtient le 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3,11-diméthylazonino[5,4-b]indole. (c) On fait réagir une solution dans l'éther du i,2,7,4,5,6,7,8- octahydro-3,11-diméthylazonino[5,4-b]indole avec un excès de gaz chlorhydrique en solution isopropanolique. comme décrit dans l'exem- ple 319 et on obtient ainsi le chlorhydrate de 1,2,3,4,5,6,7,8- octahydro-3,11-diméthylazonino[5,4-b]indole. EXEMPLE 34 Chlorhydrate de 1,2,4,5,6,7,8,9-octahydro-11-méthoyx3-méthyl-3H-azécino[5,4-b]indole (a) En suivant le procédé decrit en (a) dans l'exemple 30, on transforme de la 10-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo- [2,3-a]quinolizine [Y. Ben et M. Seo, "Chem. Pharm. Bull", (Tokyo), 11, 1194 (1963) C.A., 59, 15259d (1963)] en iodure de 10-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-5-méthylindolo[2,3-a]quinolizinium. (b) Par scission de l'iodure de IO-méthoxy-1,2,7,4,6,7,â,9- octahydro-5-méthylindolo[2,3-a]quinolizinium de la manière mentionnée en (a) dans exemple 32, on obtient le 1,2,4,5,6,7,8,9-octa- hydro-11-méthoxy-3-méthyl-3H-azécino[5,4-b]indole. (c) La transformation du 1,2,4,5,6,7,8,9-octahydro-11-méthoxy3-méthyl-3H-azécino[5,4-b]indole en chlorhydrate de 1,2,4,5,6,7,89-octahydro-11-méthoxy-3-méthyl-3H-azécino[4,4-b]indole s'effectue en utilisant le procédé danse dans exemple 32(b). EXEMPLE 35 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3-méthylazonino[5,4-b]indole (a) Par quaternisation du 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-indolizino[8,7-b]indole, conformément au procédé de l'exemple 30(a). en utilisant le p-toluènesulfonate de méthyle au lieu de 1'iodure de méthyle, on obtient le p-toluènesulfonate de 2,3,5,6,11,11b- hexahydro-4-méthyl-1H-indolizino[8,7-b]indolium. (b) Lorsqu'on traite le p-toluènesulfonate de 2,3,5,6,11,11bhexahydro-4-méthyl-1H-indolizino[8,7-b]indolium avec du lithlim, de l'ammoniac et du 1-méthoxy-2-propan;ol de la manière indiquée en (b) dans l'exemple 30, on isole le 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-j- méthylazonino[5,4-b]indole. EXEMPLE 36 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3,8-diméthylazonino[5,4-b]indole (a) On agite 8,49 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-indolizino- [8,7-b]indle pendant 1 heure à 250C dans 200 ml de diméthylformamide contenant 2,11 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans une huile- minérale. On ajoute 6,25 g d'iodure de méthyle dans 25 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 250 pendant 16 heures. On chasse le diméthylformamide par distillation et on dissout le résidu dans du chloroforme, puis on le lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de potassium et de l'eam, et on le déshydrate. On chromatographie le produit sur de l'alumine neutre et on octient 5,88 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-1H-indolizino [8,7-b]indole sous la forme d'une huile claire. On transforme la base par dissolution-dans l'éther et traitement avec de 1'isopropanol saturé de gaz chlorhydrique, en chlor- hydrate fondant à 244-247,50C (après recristallisation dans l'acé tone). Analyse C, % H, % Cl, 1, % Calculé pour C15H18H2 HCl : : 68,55 7s3 13,5 10,7 Trouvé : 68,6 7,1 c13,-7 10,9 (b) On agite 5,96 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-méthyl-1Hindolizino[8,7-b]indole, obtenu comme en (a) ci-dessus, pendant 1 heure à 25 dans 125 ml d'acétate, d'éthyle contenant 22,8 g d'iodure de méthyle,. On. dilue le mélange ?vec 100 gaz d'éther et on le maintient à 0 C pendant 1 heure, pour obtenir;; 7,08 g d'iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4,11-diméthyl-1H-indolizino[8,7-b] indolium fondant à 249-252 C en se décomposant. Un ' échantillon prélevé, après deux recristallisations dans le méthanol, a un point de fusion de 254 à 2560C. Analyse : C, % H, % N, % I, % Calculé pour C16H21 -2 52,2 5,75 7,,6 34,5 Trouvé : 52,45 5,8 7,6 34,3 (c) Le traitement de l'iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4,11- diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indolium avec du lithium, de l'ammoniac et du 1-méthoxy-2-propanol, de la manière décrite ci-dessus (exemple 30(b)), donne le 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3,8-diméthyl- azonino[5,4-b]indole, sous la forme d'une huile claire, qui est ensuite caractérisée comme étant le chlorhydrate fondant à 198,5201 C (dans l'acétone). Analyse : C, % H, % Cl, % N, % Calculé pour C16H22N2.HCl : 68,9 8,3 12,7 10,05 Trouvé : 68,8 8,1 13,0 9,8 EXEMPLE 37 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-3,9-diméthyl-3H-azécino[5,4-b]indole (a) En utilisant le procédé de l'exemple 36(a), on transforme la 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindole[2,3-a]quinolizine en 1,2,3,4,67,12,12b-octahydro-12-méthylindolo[2,3-a]quinolizine, obtenue sous la forme d'un solide fondant à 54-610C [T. Oshi et ses collaborateure, "Chem. Pharm. Bull." (Tokyo), volume 11, page 1196 (1963)],. que l'on transforme ensuite en chlorhydrate fondant à 268-2720C (décomposition). Analyse : C, % H, % C1, % N, % Calculé pour C16H20N2.HCl : 69,4 7,65 12,8 10,1 Trouvé : 69,3 7,8 13,2 10,2 (b) En utilisant le procédé de l'exemple 36(b), on transforme la 1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydro-1 2-méthylindolo[2,3-a]quinolizine en iodure de 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-5,12-diméthylindolo[2,3-a]- quinolizinium, fondant à 264-267 C : # max. 222,5, 280-285 (plateau), et 290-293 (plateau) m (# 53,400 ; 7.400 et 6,300). Analyse : C, % H. % I. % Calculé pour C17H23N2I : 53,4 6,1 33,2 7,3 Trouvé : 53,1 6,4 33,4 6,95 (c) Per@@eitement de l'todure de 1,2,3,@@@@@12,12b-octahydro5,12-dimét@@@olo[2,3-a]quincl@ci-@@@, obt@@@ comme @@@rit en (b) ci-dessus, avec du litzium, as l'@@anle e@@@@@@@hoxy-2propano@ @e le manière décri@@ dans l'exemple 36(@), on obtient le 1.2,4,5,6,7,8,9-octakydro-3,9-dimétnyl-3H-@@@@o[5,4-b]indole, sous 1 @@@o@me d'une suite, qui est en outre caracrérisé comme étant le chlorhydrate fondant à 221-223 C (décomposition). Analyse : C, % H, % Cl, % N, % Calculé pour C17H24H2.HCl : 69,7 8,6 12,1 9,6 Trouvé : 69,5 8,9 12,1 9,4 EXEMPLE 38 Chlorhydrate hémi-hydraté de 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro3,7-diméthylazoino[5,4-b]ineole (a) On chauffe au reflux une solution de 9,28 g de 2,3,5,6,11,11b hexahydro-11b-méthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole [S. Wawzonek et J.D. Nordstrom, "J. Med. Cham.", 8, 265 (1965)] dans 100 ml de benzène avec 25,6 ml d'iodure de méthyle, pendant un quart d'heure. âprès refroidissement à 1000, on recueille les matières solides9 on les lave à l'éther et on les d6shydrale , Par cristallisation (deux fois) de 3,5 g du sel dans le méthanol, on obtient 2,95 g de cristaux blancs d'iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4,11b-diméthyl1H-indolizino[8,7-b]indolium, se décomposant à 250-254 C. (b) Le traitement de 10,11 g d'iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro4,11b-diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indolium avec 774 mg de lithium, 3,97 g de 1-méthoxy-2-propanol et 2 litres d'ammoniac liquide, de la manière décrite dans l'exemple 32, donne 4,04 g de base sous la forme d'une huile de couleur ambrée. Par distillation d'une pourtion de 200 mg à 120-1300C/O,2 mm, on obtienT- 185 mg de 1,2,3,4,5,6,7,8- octahydro-3,7-diméthylazonino[5,4-b]indole, spentre RMN (CDCl3) : # 1,28 (doublet, J 7 cps, 7-méthyle), 2,43 (singulet, 3-méthyle) ppm. Le reste de l'huile de couleur ambrée dans de l'éther anhy- dre, est transformé en un sel avec du gaz chlorhydrique en solution isopropanolique. Deux cristallisations du sel dans acétone donnent 1,99 g du composé indiqué dans le titre, se décompoaant à 240-245 C (l'échantillon subit une réduction de volume a 154 C). En utilisant un procédé analogue à celui décrit ci-dessus et en ayant recours au 1,3,4,6,7,8,13,13b-octahydro-13,13b-diméthyl 2H-pyrido[1',2':1,2]azépino[3,4-b]indole comme matière première, on obtient un composé identifié comme étant le chlorhydrate de 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-décahydro-1,3,8-triméthylazacyolo-undécano [6,5-b]indole. EXEMPLE 39 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3-méthyl-7-phénylazonino[5,4-b]indole En suivant le mode opératoire de l'exemple 38(a), on ransforme 8,66 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-phényl-1H-indolizino- [8,7-b]indole [S. Wawzonek et J.3. Nordstrom, i. Med. Chem.", 8, 265 (1965)] en 9,9 g de sel. Deux cristallisations d'une quan- tité de 3,5 g de sel dans le méthanol donnent 2,16 g d'iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4-méthyl-11b-phényl-1H-indolizino[8,7-b]indolium sous la forme d'aigullea blanches se-decomposant à--271------ 273 C. On fait réagir, conformément au procédé de l'exemple 32, 8,09 g d'iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4-méthyl-11b-phényl- 1H-indolizino[8,7-b]indolium, 286 mg de lithium. 2,03 g de 1-méthoxy-2-propanol et 2 litres d'ammoniac liquide. La mousse de couleur blanche isolée des éluats-obtenus avec des mélanges de benzène et d'hexane à 1:9 et 1:4 est recristallisée dans l'hexane, en donnant 4,38 g de base. Une portion de 300 mg est cristallisée (deux fois) dans l'hexane, en donnant 200 mg du composé mentionné dans le titre, fondant à 117-1195C ; spectre RMN (CDCl3) : # 2,45 (singulet, 3- méthyle), 5,70 (triplet, J 8'cps, 7-hydrogène) ppm. EXEMPLE 40 Mono-maléate de 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3,7,8-triméthylazonino[5,4-b]indole On agite pendant 2 heures, à environ 2500, 3,56 g de 2,3,5- 6,11,11b-hexahydro-11,11b-diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indile, 50 ml de benzène et 21 g d'iodure de méthyle. Après avoir éliminé le solvant, on recristallise le résidu (deux fois) dans I'éthanol, et on obtient 3,89 g d'iodure de 2,3,5,6,11, 11b-hexahydro-4,11,11b-tri méthyl-1H-indlizino[8,7-b]indolium, se décomposant à 196-199 C. En utilisant le mode opératoire de l'exemple 30(b) et en effectuant la purification chromatographique du produit brut sur alumine neutre d'activité III, on transforme 8,40 g d'iodure de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4,11,11b-triméthyl-1H-indolizino[8,7-b] inaolium, 367 mg de lithium, 2 litres d'ammoniac liquide et 2,38 g de 1-méthoxy-2-propanol en 4.67 g de base ; spectre RIf (CDCl3) : 1,35 (doublet. J 7 cps, 7-méthyle), 2,37 (singulet. 3-méthyle). 3,67 (singulet, 8-méthyle) ppm. En soutant la Base (dans l'éther) à 2,06 g d'acide maléique en solution dans l'éther et en cristallisant deux fois le sel dans 1' isopropanol, on obtient 5,45 g du composé indique' dans le titre, se décomposant à 202-2040C avec effervescence. EXEMPLE 41 Mono-maléate de 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1l-méthoxy- 3,7,8-triméthylazonino[5,4-b]indole On combine, à environ 25 C, 2,94 g de 2,3,5,6,11,11b-hexahnydro-8- méthoxy-11,11b-diméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole, 50 ml de benzène et 7,81 g d'iodure de méthyle. Au bout d'une heure, on chasse le solvant et on recristallise le résidu deux fois dans du méthanol pour obtenir 2,29 g d'iodure de 2,7,5,6,11,11b-hexahydro-8-méthoxy- 4,11,11b-triméthyl-1H-indolizino[8,7-b]indolium se décomposant à 242-2500C. En utilisant le procédé de l'exemple 40, on fait réagir 6,28 g d'iodure de 2,3,5,6,11,1 îb-hexahydro-8-méthoxy-4, 1 1 , 1 1b-triméthyl- 1H-indolizino[8,7-b]indolium, 1,5 g d'ammoniac liquide, 278 mg de lithium et 1,64 g de 1-méthoxy-2-propanol, pour obtenir 3,30 g de base sous la forme d'une gomme jaune ; spectre RMN (CDC13) # 1,35 (doublet, J 7 cps, 7-méthyle), 2,37 (singulet, 3-méthyle), 3,67 (singulet, 8-méthyle), 3,81 (singulet, 11-méthoxyle) ppm. L'amine, en solution dans l'éther, est ajoutée à une solution dans l'éther de 1,30 g d'acide maléique. En cristallisant deux fois le sel dans de l'éthanol, on obtient 2,55 g du composé indiqué dans-le titre, se décomposant à 198-2010C (avec effervescence). EXEMPLE 42 p-toluène-eulfonate de 2,3,5,6,11,11b-hexahydro-4-(3,3-éthylènedioxybutyl)-1H-indolizino[8,7-b]indolium on chauffe au reflux 4,0 g (1,9 x 10- mole) de 2,3,5,6,11- 11b-hexahydro-1H-indolizino[8,7-b]indole [K. Nagarajan, Ch. Weissman, H. Schmid et P. Karrer, "Helv. Chim. Acta." 46, 1212 (1963)] pendant 22 heures sous atmosphère d'azote avec 15 ml d'acétonitrile contenant 5,3 g (1,85 x 10-2 mole) de ptoluène-sulfonate de. 3,3-éthylènedioxybutyle-1, on ajoute ensuite 2,0 g de tosylate et on continue de chauffer au reflux pendant un total de 2,5 jours On ajoute le mélange à de l'éther et on fait rapidement cristalliser le solide huileux par trituration dans de l'acétone bouillante9 pour obtenir le composé indiqué dans le titre (5,6 g) fondant à 156-1570C. L'échantillon analytique est obtenu par recristallisation d'aborde dans l'acétone, puis dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène contenant des tracés de pyridine, le produit fondant 156-1570C ; le spectre RMN montre un singulet correspondant à 3H, à 1,28 ppm Analyse :C, % H, % N, % S, % Calculé pour C27H34N2O5S : 65,04 6,87 5,62 6,4 Trouvé : 64,78 6,95 5,44 6,3 EXEMPLE 43 1 ,2, 3,4,5, 6,7,8-octahydro-3-[2-(2-méthyl-1 ,3-dioxolan- 2-yl)éthyllazonino[5,4-b]indole On ajoute 7,5 g (1,5 x 10- 2 mole) de tosylate de 2,3,5,6,11- 11b-hexahydro-4-[2-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl-éthyl]-1H-indolizino[8,7-b]indolium, comme préparé dans l'exemple 42, sous la forme d'une poudre fine, à de l'ammoniac liquide (3,5 litres) contenant 1,75 ml (1,75 x 10- mole) de 1-méthoxy-2-propanol, Une/agitation énergique ne permet pas d'obtenir la dissolution complète et ie mélange est ensuite traité, par portions, avec un exceès de lithium (300 mg, 4,3 x 10- mole).La couleur initiale d'un bleu intense s'affaiblit en donnant un bleu faible au bout de 5 minutes d'agitation énergique. On dilue à l'eau avec précaution et on effectue ensuite une extraction au chloroforme (trois fois). Les extraits chloroformiques sont lavés avec une solution de chlorure de sodium, déshydratés sur du sulfate de sodium et épures en donnant un rési- du huileux. On répète la série de réaction mentionnée ci-dessus sur un autre échentillon de 6,8 g du tosylate'de départ, et on chromatographie les résidus rassemblés (8,6 g) sur 150 g d'alumine (alumine neutre de Woelm, dequalité III). Le produit est élue avec du benzène, jusqu'à ce que les éluats donnent une réaction pratiquement négative @@ec @@ réactif de Dragen@@@, @@@@@@@@@de l'éluan. on obtient e composé indiqué dans le t@tr@ @55 g, rendement 60%) suffisammes pur pour etre utilisé @@s la réaetion sur ente ; le ;:-ics a- 7' (,fflj C -- 3,91 ppm (singulet de 4H, -O-CH2-CH2-O-) ; un échantillon analytique, après recristallication dans le méthanol, fond à 130-131 C Analyse :C, % H, % N, % Caloulé pour C20H28N2C2 (328,44) : 73,13 8,59 8,53 Trouvé : 72,92 8,20 8,34 EXEMPLE 44 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-3-azonino[5,4-b]indole Le produit de l'exemple 43 (3,7 g) est traité dans le métha- nol (60 ml) avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (30 ml) et d'eau (30 ml) pendant une nuit à la température ambiante. La solution sous agitation est maintenue sous atmosphère d'azote. Le méthanol est chassé sous pression reduite, les liqueurs-mères aqueuses sont diluées avec de 12 eau glacée (100 ml) et lavées avec de l'éther (deux fois). La solution aqueuse est fortement alcalinisée avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré (120 ml) et extraite avec du chloroforme (trois fois).Les extraits organiques sont lavés avec une solution de chlorure de sodium, déchydratés sur du sulfate de sodium et épurés en donnant le produit d'hydrolyse correspondant Le produit d'hydrolyue, préparé comme ci-dessus9 dans 150 ml d'éthanol et 300 ma d'eau, es chauffé au reflux avec du sulfate d'hydrazine (12,5 g) pendant quelques minutes jusqu'à dlssolution complète. On chasse le méthanol par distillation, jusqu'à ce que la température interne atteigne 100 C Enauite, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant encore 3 heures et on le laisse refroidir pendant une nuit. Par alcalinisation avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et extraction au chloroforme, on obtient 11,9 g de cristaux huileux bruts de couleur jaune. La pu purification de cette substance s'effectue de la meilleure façon par filtration rapide de sa solution dans l'éther sur colonne d'elumine basique de Woelm (12 g , qualité I) et une autre élution à l'éther (200 ml) donne le produit pur indiqué dans le titre sous la forme d'un résidu cristallin (2,3 g). De même, en répétant le procédé mentionné ci-dessus, on transforme la 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine en 1,2,4,5,6,7,8,9-octahydro-3H-e@écino[5,4-b]indole. - REVENDICATIONS 1 -Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contint, en association avec un véhicule acceptable du point .de vue- pharmacologique, un composé de formule générale ou un sel d'addition d'acide non toxique de ce composé avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique, le symbole R5 de la formule générale étant un groupe alkyle inférieur. 2 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, le composé 2,3,5,6,11,11b-hexahydro- 11,1 1b-diméthyl-1R-indolizino[8,7-b]-indole ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique. 3 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, le 11-éthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro 1-1b-méthyl-1H-indolizino[8,7-b]indole ou un sel d'addition d'acide non toxique de ce composé avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique 4 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'un composé de formule générale ou un sel d'addition d'acide non toxique de ce composé avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique (R5 étant un groupe alkyle inférieur) est mis sous une forme qui convient pour l'administration médicale par association apec un véhicule acceptable du point de vue pharmacologique. 5 - Procédé de préparation d'un composé de formule générale : (dans laquelle R5 est un groupe alkyle inférieur) ou son sel d'addition d'acide, caractérisé par le fait qu'on alkyle un composé répondant à la formule générale dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène par alkylation classique de l'atome d'azote du groupe indolyle, par exemple par réaction avec l'hydrure de sodium suivie d'une réaction avec un halogénure d'alkyle, ou bien on réduit, par exemple avec un aluminohydrure de métal alcalin, un composé de formule générale 6 - Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale dans laquelle R5 est un groupe alkyle inférieur, ou son sel d'addition- d'acide. 7 - Composition pharmacéutique, caractérisée par le fait qu'elleicontient, en association avec un véhicule accepitabSe du point de vue pharmacologique, un composé ayant li une des formules générale @@@@@@ dans lesquelles Y désigne un groupe ou -CH2-CH2- t Z est un groupe est 3est un atome d'hydrogène ou un groupe oxo ; R, R7, R, R9, R10 et R11 désignent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur ;R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle, à condition q,ue lorsque Z est un groupe R4 ne représente pas de l'hydrogène ; R5 est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, di(alkyle inférieur)amino-(alkyle inférieur), phényl-(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)-carbonyle ou pyrrolidino-(alkyle inférieur), à condition que, pour la formule XV, R ne soit pas un radical di-(alkyle inférieur)-amino-(alkyle inférieur) ou pyrrolidino-(alkyle inférieur) R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phényl-(alcoxy inférieur), un atome d'halogène. un groupe alcanoyloxy inférieur, phényl-(alcanoyloxy Inférieur} ou hydroxy ; ou un sel d'addition d'acide non toxique9 acceptable du point de vue pharmaceutique, de ce composé. 8 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'on met sous une forme qui convient ,pour l'administration médicale, par association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmacologique, un composé répondant à une des formules générales IV ou XV dans lesquelles Y est un groupe ou -CH2-CH2- ;Z est un groupe R est un atome d'hydrogène ou un groupe oxo R2, R7, R8, R9, R10 et 11 désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur t R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle, à condition que lorsque Z est un groupe R4 ne représente pas de l'hydrogène g R5 est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, di=(alkyle inférieur)-amino- (alkyle inférieur), phényl-(alkyle inférieur). (alcoxy inférieur)carbonyle ou pyrrolidino-(alkyle inférieur), à condition que, pour la formule XV, R5 ne soit pas un groupe di-(alkyle inférieur)amino-(alkyle inférieur) ou pyrrolidino-(alkyle inférieur) ; R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phényl-(alcoxy inférieur), un atome d'halogène, un groupe alcanoyloxy inférieur, phényl-(alcsuoyloxy/inférieur) ou hydroxy ; ou un sel d'addition d'acide non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.