Brevet FR2068444A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet un composé chimique nouveau le bromolactobionate mixte de magnésium et de calcium. Plus particulièrement ce nouveau composé chimique est utile comme médicament et l'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ce composé. La demanderesse a déterminé notamment que le produit, objet de l'invention, est utile comme neuroéquilibrant et sédatif. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques administrables notamment par voie orale, rectale et parentérale. Le composé chimique nouveau faisant l'objet de l'invention a pour formule (C12H21012) 2 Ca . Mg Br2, n H20 (n = 5 à 6) A titre d'exenple, ce composé peut être préparé selon le mode opératoire suivant - à 0,1 mole d'acide sulfurique (0,5 N) ajouter sous agitation 0,1 mole de bromolactobionate de calcium, filtrer à OOC pour éliminer le sulfa te de Calcium formé. Ajouter 0,1 mole de magnésie et porter 2 heures à reflux. Après élimination du solvant et traitement à I'éther'anhydre, on recueille les cristaux de bromolactobionate mixte de magnésium et de calcium. Le produit obtenu se présente sous forme de cristaux de cou leur blanche, de goût légèrement salé. Solubilités Produit soluble dans l'eau, insoluble dans l'alcool éthylique, l'éther, le benzène, le propylène glycol, et la glycérine. Les contrôles physico-chimiaues effectués ont donné les résultats suivants Perte à 100O : 10,30 % Dosage de l'eau : 11,00 % (Méthode de K. Fisher) Théorie Trouvé (ramené au produit sec) Dosage du Broie 17,07 % 16,72 % Dosage du Calcium 4,26 % 4,34 % Dosage du Magnésium 2,59 % 2,45 % L'expérimentation pharmacologique et toxicologique du produit a montré sa faible toxicité : la dose léthale 50 (DL 50) établie en fonction de la mortalité décomptée 48 heures après administration intra veineuse à la souris albinos mâle et calculée selon la méthode de Karber est de 960 mg + 70 / kg. Les essais pharmacologiques et cliniques pratiqués ont montré que cette substance, indépendamment de sa faible toxicité, possède des propriétés thérapeutiques intéressantes - Dés lots homogènes de souris reçoivent par voie orale des doses de 300, 1 000 et 3 000 mg/kg de bromolactobionate de Calcium et de magnésium au. temps 0 et, une heure plus tard, 60 mg/kg par voie intra péritonéale de Mebubarbital. Les animaux sont ensuite placés dans une enceinte thermostatée à 300 C zon relève le temps de sommeil. Dès la dose de 1 000 mg/kg on note une augmentation de la narcose de l'ordre de 20 %. - Dans les tests de la crise convulsive à la nicotine et la crise audiogène les animaux ont été nettement protégés par le produit à la dose de 3 000 mg/kg : 80 7- de protection. - Etude de l'agressivité chez la souris (Yen et coll. Arch. Int. Pharm. 1959, 123, 179). Après administration orale de 3 000 mg/kg, on note l'inhibition de l'agressivité au zut bout de 30 minutes : de - 27 % au bout de 1 heure : de - 40 % au bct de 3 heures : de - 60 % au bout de 5 heures : de - 54 X au bout de 7 heures : de - 60 % au bout de 16 heures : de - 34 % Enfin la Technique de Bonfils et coll. (Thérapie 1960, XV, 1096 1100) et celle de Lambling et Bonfils(Artzlisde Forschung 1960, nO 4, 14, 208-212) ont permis de mettre en évidence que le bromolactobionate de Calcium et de magnesium diminuait très nettement à la dose de 3 000 mg/kg l'apparition d'ulcères provoqués chez le rat par la contrainte : 60 % des animaux ont été protégés. Les expérimentations cliniques ont corroboré la pharmacologie de ce produit D'excellents résultats ont été obtenus dans tous les états d'hyperexcitation psycho motrice et particulièrement chez ltenfant où l'ins- tabilité motrice et caractérielle a été nettement diminuée dans 80 X des case De bons résultats (60 % de cas favorables) ont été obtenus dans le traitement de l'ulcus gastro duodénal. Certaines dermatoses prurigineuses, certains asthmes ont régressé aprés administration du produit. De très bons résultats ont été également enregistrés dans les syndromes spasmophiliques par déficit calcique ou magnésien. Aucun signe d'intolérance n'a pu être détecté : après traitement prolongé pendant un mois, aucun signe de bromisme n'a pu être relevé et les examens hématologiques et urinaires n'ont révélé aucune anomalie. La seule contre indication est l'insuffisance rénale sévère. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent être administrées par voie orale, rectale et parentérale. Le produit peut être administré seul ou en association à d'autres substances pharmaceutiques telles que par exemple Vitamines, Antalgiques, Pansements gastriques, Tranquillisants, Antipyrétiques. A titre d'exemples non limitatifs, on indique ci-après quelques compositions pharmaceutiques conformes à l'invention Exemple 1 - Sirop Lactobionate mixte de calcium et de magnésium lO g Excipient aromatisé QS.P. 100 ml Exemple 2 - Comprimés effervescents Lactobionate mixte de calcium et de magnésium 500 mg Excipient effervescent Q.S.P. 1 comprimé de 6 g environ Exemple 3 - SupposiXares Enfants Lactobionate mixte de calcium et de magnésium 500 mg Vit D2 cristallisée 20 000 U I Excipient Q.S.P. 1 suppositoire de 2 g Exemple 4 - Granulés Lactobionate mixte de calcium et de magnésium 10 g Meprobamate 5g Sous nitrate de bismuth 25 g Excipient aromatisé Q. S.P. 100 g REVENDICATIONS 1. Nouveau composé chimique, le bromolactobionate mixte de calcium et de magnésium ayant pour formule (C12H21012)2 Ca, Mg Br2, n 1120 (n = 5 à 6) 2. Un procédé de préparation du composé de la revendication 1 consistant à traites en milieu sulfurique du bromolactobionate de calcium puis après avoir éliminé le sulfate de calcium formé, faire réagir le produit résiduel avec de la magnésie. 3. A titre de médicament nouveau utile notamment comme neuroéquilibrant et sédatif et d'une façon générale utile dans le traitement des af fections où un apport de calcium et de magnésium associés à du brome s'avère utile (spasmophilie, etc.) le produit faisant l'objet de la revendication 1. 40 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif le bromolactobionate mixte de calcium et de magnésium selon la revendi cation 3. 5. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 administra bles par voie orale, rectale et parentérale. 6. Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 4 et 5 dans lesquelles le bromolactobionate mixte de calcium et de nagnésium est associé à d'autres principes actifs.