Brevet FR2068456A1 — publié le 19710827

-1- 2068456 La présente invention concerne une composition contra-ceptive et un procédé pour fabriquer cette composition. Plus particulièrement, l'invention concerne des compositions contenant les énantiomorphes lévogyres de certains 13-alkylgona-5 1>3,5-00)-triènes, compositions qui sont utiles pour éviter une conception, une grossesse ou une gestation chez les vertébrés à sang chaud capables d'une ovulation. Il est de connaissance et d'expérience courantes d'administrer par voie orale des oestrogènes/progestinogènes en mélan-10 ge ou successivement à des vertébrés capables d'une ovulation pour éviter cette ovulation. Le but que l?on souhaite atteindre dans presque tous les cas, après line administration quotidienne de doses unitaires de progestinogènes bien connus comme la et noréthindrone ou le noréthynodrel/d'oestrogènes bien connus com-15 me le mestranol et 1*éthynyloestradiol, consiste à inhiber la production ou la libération de gonadotropines par la glande pi-tuitaire et à suspendre l'ovulation, ce qui évite la conception. De cette façon, on provoque et maintient chez les espèces vivipares un endomètre lutéinisé cependant qu'on administre la compo-20 sition en vue de l'inhibition de l'ovulation, c'est-à-dire pour éviter une conception, et l'on peut provoquer des modifications des cycles normaux. Un moyen pour éviter la conception par administration d'un progestinogène seul, de façon quotidienne, et souvent en de très 25 petites quantités (ce que l'on appelle des''microdoses") est un peu moins bien connu. Le mode exact de l'action de ces matières n'est pas entièrement compris, mais l'on a établi un effet de contraception à des niveaux de doses qui ne semblent pas modifier ou altérer la fonction pituitaire et qui donc n'inhibent pas l'ovula-30 tion. On pense actuellement que des agents de ce type sont efficaces en évitant la liquéfaction du mucus cervical qui se produit au voisinage du moment de l'ovulation chez les primates. Le fait que le mucus ne se transforme pas de la façon "normale" aboutit à éviter une migration du sperme dans l'utérus (des espèces vivi-35 pares) et à éviter une imprégnation. Dans ce cas, le sperme ne migre pas dans le canal endo-cervical. Pour utiliser ce dernier procédé en vue dréviter une conception, il a été jusqu'à présent essen- 70 27587 -2- 2068456 tiel d'administrer les progestinogènes quotidiennement,et des rapports récents effectués par des chercheurs dans ce domaine suggèrent que la durée de l'action cervicale de certains progestinogènes est même inférieure à 24 heures. Par suite de la 5 nécessité de l'administration de doses quotidiennes (pilules), le taux des oublis par les personnes a été élevé dans le cas de cette approche de la contraception, et le taux des échecs du procédé a également été relativement élevé (par comparaison avec les contraceptifs oraux classiques, cités en premier lieu 10 ci-dessus), probablement par suite de la courte durée d'action, la migration normale du sperme dans l'appareil de reproduction des mammifères vers le site de fertilisation dépend en partie des caractéristiques du mucus cervical, qui sont produites par l'action des oestrogènes sur les glandes cervicales. Les anti-15 oestrogènes modifient les caractéristiques du mucus et évitent une migration des spermatozoïdes. Jusqu'à présent on n'utilise ainsi que des anti-oestrogènes progestinogènes. roïdes ayant la configuration naturelle, et tous les progestino-20 gènes sont des stéroïdes ayant la configuration naturelle, ou dans certains cas des racémiques dans lesquels 1'énantiomorphe ayant la configuration naturelle constitue l'ingrédient actif. La Demanderesse vient maintenant de trouver, de façon étonnante, que des compositions contenant les énanthiomorphes lévogyres de cer-25 tains 13-alkylgona-1,3,5-00)-triènes sont efficaces pour éviter la conception ou la gestation chez les vertébrés à sang chaud en cours d'ovulation ou capables d'ovulation. Par conséquent, la présente invention fournit une composition contraceptive comprenant un composé répondant à la formule générale (i) : Tous les oestrogènes utilisés antérieurement sont des sté- 70 27587 ~3~ 2068456 1 2 (où R est un radical alkyle inférieur ; R est un radical 3 hydroxyle ou alcanoyloxy inférieur, et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur ou 2 3 alcynyle inférieur, ou bien R et E , pris ensemble, sont =0 ; 5 R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; et le symbole (£) indique une configuration a ou p), ce composé étant quasi totalement exempt de l1énantiomorphe dextrogyre correspondant, ainsi qu'un excipient, véhicule ou supp.ort acceptable 10 du point de vue pharmacologique. les composés actifs répondant à la formule générale (I) sont les énantiomorphes lévogyres, quasi totalement exempts des énantiomorphes dextrogyres correspondants. L'énantiomorphe dextrogyre de la série naturelle est l'image, dans un miroir, du 15 composé représenté par la formule de structuré (I). Selon la terminologie de la convention de Horeau & Reichstein approuvée par Fieser & Fieser, Steroids, (1959) à la page 336, on désignerait les composés actifs comme étant des 1-3-alcoxy- ou -hydroxy-'13-alkylgona-1,3,5-(l0)-triènes et les composés analogues 16-hy-20 droxylés. Un système un peu plus récent et scientifiquement préféré de nomenclature a été promulgué comme régie par "the International Union of Pure and Applied Chemistry" dans Steroids, 13. (3) 277-310 (1969). Cette règle va régir la désignation des stéroîdes dans les articles savants soumis en vue d'une publica-25 tion dans des journaux ou périodiques. Dans ce système, on donne à 1'énantiomorphe d'un stéroïde donné dans la série naturelle le même nom, précédé du préfixe "ent-". Dans ce*dernier système de nomenclature, il apparaît aisément, par conséquent, que l'on appellerait le 1-oestradiol ent-oestradiol-173, et que l'on dési-30 gnerait les ingrédients actifs répondant à la formule générale (I) comme étant des ent-3-aieoxy- ou -hydroxy-1 3-alkylgona-1,3,5-(10)-triènes et. leurs analogues 16-hydroxylés:. Les compositions de la présente invention vont, bien entendu*: contenir suffisamment d'ingrédients actifs pour conférer une activité contraceptive à la 35 composition. Bien que les raisons de leur efficacité comme contraceptifs ne sont pas nettement comprises à l'heure actuelle, il semble que 70 27587 -4- 2068456 les énanihiomorphes lévogyres (formes ent-) de formule généra-.le. (l) agissent en raison de leurs effets anti-oestrogènes. Par exemple, en raison de leur activité anti-oestrogène, les composés peuvent .éviter la migration du sperme dans le canal endo-5 cervical des mammifères.. En variante ou en outre, on sait que l'implantation normale de l'oeuf fertilisé ou zygote semble dépendre d'une brève augmentation des hormones oestrogènes pour amorcer le' processus. Des antagonistes de l'action oestrogène,comme les énantiomorphe s lévogyres de formule générale (l) semblent 10 inhiber l'implantation, ce qui. conduit de façon inattendue à un moyen de contraception des pius efficaces» les compositions selon la présente invention permettent l'administration d'agents contraceptifs sur une base bien plus simplifiée et d'une façon hautement efficace qui s'accompagnent 15 de la réduction à leur minimum des effets secondaires observés dans le cas des procédés de la technique antérieure. Ainsi, puisque les composés actifs sont inefficaces comme oestrogènes classiques ou ne sont que des oestrogènes classiques .extrêmement faibles, ils ne vont pas produire les hyperplasies utérines provo-20 quées par les oestrogènes classiques et il ne se manifestera pas de problèmes de saignement ou d'hémorragie qui limitent l'utilisation des progestinogènes. De préférence, chaque dose unitaire de la composition comprend environ 0,05 à environ 20 mg de composé actif et une propor-25 tion majeure de l'excipient ou véhicule. les composés actifs préférés sont le 1-oestradiol (ent-oes-tradiol-17P;) et le 1-18-homo-oestradiol (1-1313—éthylgona-1 ,3»5- (.1 0)-triène-.3,17-p-diol) , o'est-à-dire des composés de f ormule gé- 1 2 - nérale (I) ou R est un radical méthyle ou éthyle, R est un ra 3 4 5 30 dical hydroxyle et R , R et R sont des-atomes d'hydrogène. • Lorsqu'on l'utilise dans le présent mémoire, l'expression "vertébrés- à sang chaud capables d'une ovulation" envisage les femmes, et-les"-femelles des animaux et des oiseaux comme .les souris, les rates, les cobayes, les lapines, les singes femelles, "35 le s= gibbons femelles, les ent elles-femelles,, les poulettes, etc. ainsi que les animaux et oiseaux domestiques intéressants, comme les chiennes, les chattes, les lapines, les brebis, les vaches, 70 27587 -5- 2068456 les juments, les poulettes, les dindes, etc., d'un âge tel que l'ovulation soit réalisable et normale. L'expression "composition contraceptive" envisage une composition qui évite la grossesse ou la gestation. La gestation peut, par exemple, être évitée 5 par un mécanisme selon lequel le vertébré ne produit pas un oeuf fécondé parce que le contact nécessaire avec le sperme a été inhibé. Dans le cas présent, on évite essentiellement la contraception en administrant un agent qui modifie la nature de l'appareil ou du canal reproducteur à un degré tel que cet agent four-10 nit un milieu environnant non approprié pour que du sperme puisse être éventuellement présent. En variante ou en outre, on peut éviter la gestation par un mécanisme selon lequel on évite l'implantation du zygote dans le vertébré. L'expression "véhicule ou excipient acceptable du point de 15 vue pharmacologique" envisage les substances solides et liquides usuelles et coutumières servant à préparer des compositions unitaires dosées à des fins pharmacologiques. L'expression va également inclure, dans ses aspects les plux larges, des aliments pour des animaux. De préférence, le véhicule ou excipient est un véhi-20 cule solide convenant pour une administration orale. L'expression "alkyle inférieur" envisage des groupes alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, dont des exemples illustratifs sont les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, cyclopentyle, n-octyle, n-nonyle, 25 n-décyle, etc. Les expressions qui en dérivent comme les groupes "alcényle inférieur" et "alcynyle inférieur" envisagent les groupes analogues contenant, respectivement, une double liaison et une triple liaison. L'expression "alcanoyloxy inférieur" envisage des groupes dérivant d'acides hydrocarbonés carboxyliques contenant 30 2 à 10 atomes de carbone, comme les groupes acétoxy, butanoyloxy, heptanoyloxy, décanoyloxy,etc. On peut préparer les compositions selon la présente invention en mettant le composé actif de formule générale (I) en association avec le véhicule ou excipient acceptable du point de vue 35 pharmacologique. Pour formuler ou préparer des doses unitaires destinées à l'administration, on peut présenter l'ingrédient actif sous la forme 70 27587 2068456 de compositions ou sous des formes dosées, comme des comprimés, des capsules,. etc. Cela se fait en combinant ou mélangeant l'ingrédient actif avec des véhicules ou excipients classiques, comme le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, 5 le talc, du sucre,le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, de la car-boxyméthylcellulose sodique, une cire à bas point de fusion, du beurre de cacao, etc. On peut utiliser des diluants, des agents d'aromatisation, des solubilisants, des lubrifiants, des 10 agents de mise ou de maintien en suspension, des liants, des agents de désagrégation des comprimés, etc. On peut présenter l'ingrédient actif avec une matière qui l*encapsule avec ou sans autres véhicules ou supports. Dans tous les cas, la proportion d'ingrédient actif dans ces compositions va être au moins suffi-15 santé pour conférer une activité contraceptive à ces compositions lors de leur administration. Par exemple, cette proportion peut être supérieure à environ 0,001-' % en poids de l'ingrédient actif dans la composition. Comme mentionné ci-dessus, la quantité d'ingrédient actif particulièrement préférée pour chaque dose unitai-20 re (par exemple un comprimé ou une capsule) se situe entre environ 0,05 et 20 mg d'ingrédient actif (bien" qu'on puisse utiliser, si on le désire, environ 0,001 à environ 100 mg d'ingrédient actif). Les "ingrédients actifs" envisagés par la présente invention sont les énanthiomorphes lévogyres des oestrogènes stéroï- i 25 des naturels et synthétiques, en particulier les 3-alcoxy(inférieur)- ou -hydroxy-13-alkylgona-1,5,5~(10)-triènes de formule générale (I) précitée que l'on peut préparer par des modes opératoires bien connus des experts en la matière. Par exemple, on peut préparer les composés par une résolution des racémates des 30 composés de l'invention ou de leurs énantiomorph.es dextrogyres ou par résolution des intermédiaires racémiques à partir desquels on peut préparer, par des modes opératoires connus,, les composés actifs. On peut préparer les matières racémiques de départ par des synthèses totales des stéroîdes, comme décrit dans la littéra-35 ture. On peut également préparer les composés actifs par traitement, à l'aide d'un acide ou d'une base, des stéroîdes correspondant du type 1 {3-hydroxygon-4-ène-3-one de la série des composés lévogyres 70 27587 -7- 2068456 (II) dont de nombreux exemples sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 231 589. On peut préparer les composés (II) par une oxydation microbiologique, par le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 5 3 231 589 précité, de matières de départ du type gon-4-èn-3-one (par exemple celles décrites dans les brevets belges n° 623 844 et n° 608 370).On peut, par exemple, préparer des stéroîdes de formule générale (l) en plaçant une matière de départ comme le y f \ compose (II) dans un solvant/en la traitant avec un acide ou , 10 une base choisie. le traitement à l'aide d'un acide ou d'un base, de cette façon, effectue une déshydratation accompagnée d'une aromatisation du noyau A. Pour traiter selon ce procédé, le composé (II) à l'aide d'un acide, on peut placer ce composé dans un solvant comme l'acétone et traiter par un acide minéral comme 15 l'acide chlorhydrique pendant une courte période de temps, par exemple d'environ une à trois minutes. On peut ensuite verser la solution dans de l'eau glacée et extraire à l'aide d'un solvant, comme par exemple, le chloroforme. On peut ensuite évaporer l'extrait à siccité. On peut ensuite faire recristalliser, si on le 20 désire, le produit selon les techniques classiques. Lorsqu'on utilise une base pour effectuer la déshydratation et l'aromatisation, on peut dissoudre le composé choisi (II) dans un solvant comme le méthanol. Si on le désire, on peut chauffer le méthanol pour diminuer la quantité de solvant nécessaire pour dissoudre le sté-25 roîde. On ajoute ensuite une solution diluée de base au stéroîde pour effectuer la déshydratation et l'aromatisation. L'additon d'un acide va provoquer la précipitation du produit voulu, que l'on peut ensuite faire recristalliser selon les désirs. Si le produit, répondant à la formule générale (I), des procédés 30 ci-dessus n'est pas celui que l'on souhaite obtenir, on peut obtenir le composé voulu en appliquant le mode opératoire classique de post-traitement. Par exemple, on peut oxyder un composé 2 3 dans la formule duquel R est un radical hydroxyle et R est un atome d'hydrogène pour obtenir un composé dans la formule duquel-2 3 35 le R et R, pris ensemble, représentent =0 et 1'on peut.faire réagir ce dernier composé avec un réactif organométallique pour •z obtenir un composé dans la formule duquel Ir est un radical alkyle, 70 27587 2068456 10 15 20 25 30 alcényle ou alcynyle et R est un radical hydroxyle. Des modes opératoires détaillés pour lapréparâtion des ingrédients actifs envisagés à titre d'exemple par la présente invention vont être donnés ci-après. Comme mentionné ci-dessus, les ingrédients actifs selon la présente invention possèdent des activités intrinsèques antioestrogènes marquées et manquent totalement d'effets progestinogènes et, par rapport aux oestrogènes classiques, ils sont inefficaces et/ou ont une activité excessivement faible.Ils ne produisent pas les problèmes de saignement ou d'hémorragie qui limitent l'utilisation des progestinogènes et ils ne vont pas provoquer des hyperplasies utérines. Yoici un essai pharmacologique démontrant l'efficacité anti-oestrogène de l'un des ingrédients actifs selon la présente invention : l'administration du d-oestradiol naturel (oestradiol-17P) à des souris immaturesjest suivie par une croissance utérine et l'ouverture du vagin. Ces processus sont inversés par l'administration simultanée de 1-oestradiol (ent-oestradiol-176*) : Dose totale (us) d-oestradiol 1-oestradiol témoins huileux 0,1 0 0,1 1 - 0,1 1 0 0,1 100 N Poids moyen de l'utérus ( + l'erreur type) 16 14,6+1,29 16 30,4 ± 2,39 16 . 30,0 + 2,14 16 25,4+1,62 16 18,4 + 0,99 ÎT ombre d'animaux présentant des vagins ouvert s 0 10 12 3 4 Yoici un autre essai pharmacologique démontrant l'activité anti-oestrogène de l'un des ingrédients actifs selon la présente invention : le d-oéstradiol (oestradiol-17p) va également provoquer une cornification de 1*épithélium vaginal' des souris-adultes ovariéctomiséës, processus qui est également inversé par le 1-oestradiol (ent-oestradiol-17P) : - 70 27587 -9- 2068456 15 25 35 Dose totale (ug) N d-oestradiol 1-oestradiol 1 0 24 1 110 1 10 10 1 Î00 9 1 300 13 1 1000 24 1 3000 8 tfo de frottis positifs 71 80 70 88 46 25 25 10 La faiblesse de l'action du 1-oestradiol (ent-oestradiol-17f3) comme oestrogène classique'est démontrée par les données suivantes : Poids de F* l'utérus (l-oestradiol) 18,2 mg 5 17,8 mg 29,0 » Dose totale (^g) N* Poids de l'utérus (d-oestradiol) 20 Témoins 0,01 0,03 0,1 0,3 1,0 10,0 30,0 100,0 300,0 1000,0 4 2 5 4 3 33,2 38,5 41 ,7 2 2 2 4 2 3 2 2 19,5 15,5 19,0 1 5,5 15,5 15,7 16,5 26,0 30 N* indique le nombre de groupes de 7 ou 8 rats rassemblés pour la détermination des poids utérins moyens. Ainsi, 1000 ]ig de 1-oestradiol est une dose moins utérotrophe que 0,01 |i.g d'oestradiol. Voici une nouvelle démonstration pharmacologique de l'efficacité des ingrédients actifs selon l'invention pour éviter une conception : on prélève un jour avant la série des injections des frottis vaginaux sur 19 rates et l'on divise ces animaux en deux groupes le jour suivant : le groupe I (8 rates) reçoit de l'huile par voie sous-cutanée; le groupe II (11 rates) reçoit par voie sous-cutanée 1 mg de 1-1 3f3-éthylgona-1 ,3,5-0 0)-triène-3,173-diol. Chaque jour, on effectue une injection et un prélèvement de 70 27587 -10- 2068456 frottis vaginal sur les rates, Aucune de ces rates (qu'il s'agisse des animaux témoins ou des animaux d'essais), ne présente les cycles classiques de 4 ou 5 jours. Au septième jour du traitement par injection, on introduit des rats dans 5 la cage. On arrête les injections et les prélèvements de frottis vaginaux lorsque les rates se sont appariées ou accouplées (présence de sperme dans le frottis au premier jour). On autopsie les rates le quatorzième jour. Toutes les rates se sont appariées ou accouplées au troisième jour qui suit l'arrivée des 10 rats. Le tableau suivant montre le nombre des rates qui s'apparient ou s'accouplent dans les deux groupes au premier jour, au second jour et au troisième jour après l'introduction des rats dans la cage. , . -, , ° huile et compose Jour huile seulement d'essai 15 1 3 9 2 3 1 3 2 1 Les 8 rates témoins sont toutes gravides avec en moyenne 11 jeunes normaux. Aucune des 11 rates traitées par le compo-20 sé n'est gravide. Ainsi le composé dressai est efficace pour éviter une conception. Un autre essai pharmacologique encore pour démontrer l'utilité intéressante des composés actifs est l'essai dit "Claudogen". 25 On met dans des cages des rates adultes "Charles River" durant 7 jours avec des rats en colonies de 8 rates et de 4 rats. On prélève des frottis vaginaux après chaque nuit de cohabitation, et l'on utilise la présence de sperme dans les frottis comme indice de 1'appariement ou de l'accouplement et du début de l'état gravide. 30 On commence un traitement sous-cutané avec le composé intéressé en véhicule aqueux le. jour où le sperme est présent dans le frottis (premier jour de l'état gravide) et.1'on•continue jusqu'au septième jour. On sacrifie les femelles le-quatorzième jour et l'on examine si elles présentent un .développement "normal" du 35 foetus.On considère comme gravidesles rates contenant au moins un foetus "normal". Dans cet essai, en utilisant une huile comme témoin, 5 rates sur les 5 animaux d1essai deviennent gravides. 70 27587 -,1- 2068456 En utilisant l'un des ingrédients actifs selon la présente invention, le 1-oestradiol (ent-oestradiol-178) à la dose de 1 mg par animal et par jour, aucun animal sur les 5 ne devient gravide ; et lorsqu'on utilise un autre ingrédient actif selon la pré-5 sente invention, le 1-13P-éthylgona-1,3,5-(10)-triene-3,17P-diol (ent-1 3P-éthylgona-1,3,5-0 0)-triène-3,178-diol), à la dose de 1 mg par animal et par jour et à la dose de 10 mg par animal et par jour, aucun animal ne devient gravide, sur les 5 animaux d'essai, respectivement. 10 Les modes opératoires suivant illustrent la préparation des in grédients actifs utilisés dans la présente invention. Mode opératoire A 1-oestradiol (1-130-méthylgona-1 ,3, 5-(10)-. triène-3.178-diol ^ On chauffe jusqu'à 50°C une solution de 965 mg de l-13p-mé- thyl-1 p, 17(3-dihydroxy-4-gonèn-3-one (composé préparé par le mode opératoire général décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 231 589) dans 400 ml d'une solution 0,1 BT d'hydroxyde de sodium et 300 ml de méthanol, et l'on filtre. On dissout le résidu 2Q dans du méthanol, on filtre, et l'on combine le filtrat avec le premier filtrat. Au bout de 30 minutes, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 pour ajuster le pH à 6,2, ce qui provoque la précipitation du produit, que l'on filtre. On le fait recristalliser dans du méthanol aqueux,'de l'éther, de l'acétone, de 25 l'éther et du benzène ; le point de fusion est de 177° à 178°C. Mode opératoire B 1-1 3B-éthylgona-1,3,5-(10)-triène-3,17B-diol On répète le mode opératoire A, en utilisant le 13(3-éthyl-1 p-ol correspondant, et l'on obtient le produit indiqué en titre 30 ci-dessus, dont le point de fusion se situe entre 189,5° et 190°C. Mode opératoire 0 1-138-éthyl-3-méthoxygona-1,3.5-(10)-triène-t7B-ol On traite une solution de 1,266 g de 1-13P-éthylgoha-1,3,5-(1 0)-triène-3,17(3-diol dans 40 ml d'éthanol bouillant quatre fois 35 avec 7,2 ml d'une solution à 60 % d'hydroxyde de sodium et 10 ml - de sulfate de diméthyle. Après l'addition finale, on-refroidit la solution et l'on ajoute 100 ml d'eau. On refroidit le mélange dans 70 27587 -12- 2068456 de la glace durant 30 minutes et l'on filtre. On identifie les solides (1,364 g) comme étant l'éther méthylique par une chro- matographie en couche mince. Une chromâtographie sur gel de silice (élution avec du benzène contenant 2 fo d'acétate d'éthyle) 5 et une recristallisation dans le méthanol donnent le 1-13P- éthyl-3-méthoxygona-1 ,3, 5-(1 0)-triène-1 7f3-ol, dont le point de fusion se situe entre 107,5° et 109,5°C (sur banc Kofler) : [«]_= -50,8° (à 1 fa dans du chloroforme); \ 222mp. (£ 8-460), T7T5 max 282 m\i (£2-100), 288 mp. (1,965) ;A 3,06p., 6,20\i, 6,35m 6,66p. max 1 0 Mode opératoire D 1-13B-éthyl-3-méthoxygona-1,3.5~(10)-triène-17-one On traite une solution de 3,94 g de 1-13P-éthyl-3-méthoxygona-1,3,5-(10)-triène-17P-ol dans 300 ml d'acétone (système sous azote), contenant 2,5 g de sulfate de magnésium anhydre, avec 5 ml d'une 15 solution d'acide chromique (obtenue à partir de 2,67 g d'anhydride chromique, 2,3 ml d'acide sulfurique concentré, et dilution à 10 ml par addition d'eau) ajoutée goutte à goutte en 15 minutes. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 20 ml de 2-propanol ainsi qu'un excès de bicarbonate de sodium, et après 5 minutes supplémentaires 20 d'agitation, on filtre le mélange. On lave les solides avec du chlorure de méthylène, et l'on évapore les liqueurs de lavage sous vide pour obtenir une suspension, et l'on ajoute 150 ml d'é-ther. On lave la solution à trois reprises avec 15 ml d'eau, on la déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre, et l'on évap-25 pore sous vide. On dissout le résidu dans 150 ml de méthanol bouillant, on filtre et laisse refroidir durant 16 heures environ. On filtre les cristaux résultants, ce'qui donne 2,7035 g de 1-13P-éthyl-3-méthoxygona-1,3,5-(10)-triène-17-one. Mode opératoire E 30 1-17a-éthynyl-13p-éthyl-3-méthoxygona-1,3,5- ( 10)-triène-17B-ol : . Sous une atmosphère d'acétylène, on place 1,95 g d'acétylure de lithium dans 15 ml de- dioxanne et d'éthylènediamine. On lave le.récipient ayant servi à la mesure avec 2 ml de diméthylacéta- mide distillé et l'on ajoute les liqueurs de lavage au réacteur. 35 On ajoute à ce mélange 2,8623 g de 1-13P-éthyl-3-méthoxygona- 1,3,5-(10)-triène-17-one, composé préparé comme dans le mode opé 70 27587 "13~ 2068456 ratoire D, et qui est dissous dans 22 ml de diméthylacétamide distillé. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante durant 5 heures, au bout desquelles on verse ce mélange sur 65 ml de glace pilée. On extrait le mélange à 4 reprises 5 avec 40 ml de benzène. On lave les extraits benzéniques à 2 reprises avec 7»5 ml d'acide sulfurique à 10 à 4 reprises avec 10 ml d'eau, et finalement avec 5 ml d'une saumure. On déshydrate sur sulfate de sodium anhydre l'extrait benzénique et on l'évaporé sous vide, ce qui donne une huile que l'on dis-10 sout dans 25 ml de méthanol, que l'on évapore jusqu'à un volume d'environ 15 ml. On ajoute alors 3 ml d'eau. Après plusieurs heures de refroidissement, on filtre le produit, ce qui donne 2,5380 g du l-17a-éthynyl-13P-éthyl-3-méthoxygona-1,3,5-(1 0)-triène-170-ol voulu. 1 5 Mode opératoire F 1-130-éthylgona-1,3,5-(10)-triène-3,16a,170- triol On aromatise par le mode opératoire décrit en A ci-dessus dans le présent mémoire de la 1-130-éthyl-10,16a,170-trihydroxy-4-gonène-2Q 3-one,(préparée par le mode opératoire général décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 231 589 précité), pour obtenir le composé cité dans le titre ci-dessus. Mode opératoire G- 1-130-éthylgona-1,3,5-(10)-triène-3,160,170- triol 25 On aromatise par le mode opératoire A du présent mémoire la 1-130-éthyl-10,160,170-trihydroxy-4-gonène-3-one (préparée par le mode opératoire général décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 231 589 précité) et l'on obtient le composé cité dans le présent titre. 30 Les exemples suivants illustrent la préparation de compositions selon la présente invention. EXEMPLE 1 . . On prépare un comprimé destiné à servir à la prévention d'une conception ou d'un état gravide, à partir des ingrédients sui-35 vants : 70 27587 -14- .2068456 1-oestradiol (ent-oestradiol-173) carboxyméthylcellulose (400 cPo) poudre lactose amidon de maïs séché à nouveau 5 mg 15 mg 25 mg 25 mg 4 mg 5 poudre de stéarate de magnésium poudre de silicate de calcium quantité suffisante 200 mg On prépare le comprimé en dissolvant le stéroïde dans le benzène, en mélangeant la solution avec de l'amidon, en séchant 10 le mélange dans un courant d'air, en ajoutant les ingrédients restants, en mélangeant et comprimant la composition pour obtenir des magdaléons. On regranule les magdaléons et on les comprime pour obtenir les comprimés, dont chacun contient 5 mg de l1énantiomorphe lévogyre. On prépare des comprimés ayant la même composition que dans l'exemple 1, sauf que l'on remplace le 1-oestradiol par un poids égal de 11 énantiomorphe lévogyre de Î3P—éthylgona-1., 3, 5-0 0)-triène—3,17f3-diol.-_;-On prépare le comprimé en dissolvant le sté-20 roîde dans du benzène, en mélangeant la solution avec de la poudre de lactose e± en séchant le mélange dans un courant d'air, puis en ajoutant la carboxyméthylcellulose et la moitié de l'amidon. Avec la poudre ainsi obtenue on mélange de l'empois d'amidon préparé à partir du reste de l'amidon, on granule le mélange 25 à l'état humide, on sèche les granules, on ajoute le stéarate et l'on comprime la composition pour obtenir les comprimés. EXEMPLE 3 Une capsule pour administration orale en vue cte prévenir la conception ou la grossesse ou état gravide contient, dans de la 30 gélatine pour mise sous capsule, les ingrédients suivants : 1-oestradiol (ent-oestradiol-176) 5 mg silice lubrifiante finement divisée 5 mg poudre de stéarate de magnésium 5 mg amidon de maïs en poudre 113 mg 35 poudre de lactose quantité suffisante 15 EXEMPLE 2 245 mg 70 27587 *15~ 2068456 EXEMPLE 4 On prépare, pour éviter la conception, la grossesse ou l'état gravide, des compositions sous la forme de comprimés consistant en des ingrédients suivants : „ 5 1-oestradiol (e-nt-oestradiol- 1713 0, 05 1,0 5,0 10,0 20, 0 cellulose microcristalline ro o 0 20,0 20,0 20,0 ro o 0. stéarate de magnésium, Codex 0, 22 0,22 0,22 0,22 0, 22 lactose, Codex, quantité suffisante pour compléter à o o 00 100,00 100,00 100,00 o o 00 10 EXEMPLE 5 On formule et prépare selon l'exemple 1 des comprimés pour éviter la conception, la grossesse ou l'état gravide, en remplaçant le 1-oestradiol, respectivement, par une quantité équivalente des composés suivants : 15 lr ent-13f3-éthyl-3-méthoxygona-1 ,3, 5-0 0)-triène-17P-ol ; l'ent-13{3-éthyl-3-méthoxygona-1,3,5-0 0)-triène-17-one ; et I1 ent-17 • On formule et prépare selon l'exemple 1 des comprimés pour éviter la conception, la grossesse ou l'état gravide, en rempla-20 çant le 1-oestradiol, respectivement, par une équantité équivalente des énantiomorphes lévogyres suivants, répondant à la formule générale (i) où R^, R^, R^" et R^ ont le sens ci-après : si £ 25 GH3 OCOCHj H CH5 H ch5(ch2)8ch2 0H H H H ch3 OH CÈ5 H H ch5 0H CH-OHg H H 30 GH3 0H H CHgCOHgJgCHj H CHgCHj 0H H H et—0H CHgCHj 0H H cz3 P-0H 35 15 70 27587 -16- REVENDICATIONS 2068456 1. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule générale (i) : 10 (?) 20 25 35 / •* 1 2 (où R est un radical alkyle inférieur ; R est un radical hy-droxyle ou alcanoyloxy inférieur et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur 2 3 4 ou bien R et E , pris ensemble, sont =0, R est un 30 atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; et le symbole (^) indique une configuration a ou p) [ce composé étant essentiellement exempt de vehxcule 1'enantiomorphe dextrogyre correspondantj,ainsi qu'un excipient ou/ acceptable du point de vue pharmacologique, la composition ayant notamment une action contraceptive. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le véhicule ou excipient est un véhicule solide convenant pour une administration perorale. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 0,001 à 100 mg de composé de formule générale (I) et une quantité majeure d'excipient ou de support. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient 0,05 à 20 mg de composé de formule générale (I) et une quantité majeure d'excipient, de véhicule ou de support. 70 27587 -17- 2068456 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que, dans le composé de formule générale (I) R est un atome d'hydrogène. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes, caractérisée en ce que, dans le composé de formule générale (I), R est un radical éthyle. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que, dans le composé de formule 1 2 générale (I), R est un radical éthyle, R est un radical hydroxyle ^ 4 5 10 et R', R et R sont chacun un atome d'hydrogène. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que, dans le composé de formule généra- 1 2 le (I), R est un radical méthyle, R est un radical hydroxyle 3 4 5 et R , R et R sont chacun un atome d'hydrogène. 15 9- Composition selon l'une quelconque des revendications pré cédentes, caractérisée en ce que cette composition est sous la forme d'un comprimé ou d'une capsule convenant pour une administration orale.