Brevet FR2085691A1 — publié le 19711231

i. 2085691 La présente invention concerne des composés pour le traitement de la maladie de Parkinson^ un procédé pour 1'obtention de ces composés, ainsi que des préparations pharmaceutiques qui renferment ces composés. 5 I»'objet de l'invention est de créer une possibilité de guérison de la maladie de Parkinson avec peu d'effets secondaires du composé thérapeutiquement actif® Il est déjà connu que l'acide-aminé L-dopa est un composé thérapeutiquement actif contre certains symptômes de la ma-10 ladie de Parkinson, tels que. la .rigidité,. l.'acinésie, la dépression mentale, et est généralement utilisé comme tel. Son effet thérapeutique a été décrit par W- Birkmayer & 0. Hornkiewicz, dans Archiv filr Psychiatrie und Zeitschrift fur die Gesamte Neurologie 203. 560-574-,. (1962); par G.C.Gotzias, P. S.Papavasilion & E^Gel-15 lene, dans le New England J Med. 280 337-34-5, (1969); et dans Médical Letter, 11, 73-75, (1969). Cependant, le traitement avec la L-dopa produit plusieurs effets"1-secondairés tels que par exemple des nausées, des vomissements, de l'hypotension, des psychoses et une diminution 20 de l'absorption par les'intestins, de l'acide' aminé- naturel qui est la L-tyrosine, conduisant ainsi à une hypotyrosinémie. Il est également connu d'après W>-BBii?fcmayer, Wiener Zeitschrift ftir Nervenheilkunde und deren Grenzgebiete, 18, 369-386, (1966) que, contrairement à ce qui se produit avec la L-dopa, 25 l'acide aminé méta-tyrosine n'exerce, aucun effet sur les patients souffrant de la maladie de Parkinson. On a maintenant trouvé d'une manière surprenante qu'il est possible d'atténuer les symptômes de rigidité et d'acinésie chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson eh leur 30 administrant une quantité thérapeutiquement active d'esters de dl- et de L-méta-tyrosine de formule générale : C00R ■ H 11 35 0H 40 dans laquelle E désigne un groupe alkyle inférieur, en chaîne COPY 71 J8137 2085691 c-:'. .ca.ïïii.r::.'- .„•« ds i d /d crwf-- carbone, coeek-? bas; ■:-'x ccrnse sels d'acides pha^ac^utiquemeM"- p'rceptables* I-a présente ±avsnti02 coac^me plus particulièrement des composés- noti'^ea'î'îx de foraile générale ? CODE H-.ÎÏ-—J~tH - .' ■jiï *> l 5 ^V. 10 f ^ i dans laquelle S désigne un groupe alteylc inférietia?, en chaîne droite ou ramifiée, ayant: de 1 à 3 atomes de carbone, comme bases 15 ou comme sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, les composés pouvant être présents sous- la forme dl ou sous la forme L. Des exemples de composés selon la présente-invention sont les suivants i ester méthylique de dl-m-tyrosine 20 ester étiiyliaue de dl-m-tyrosine ester propylique de dl-m-tyrosine ester isopropylique de dl-m-tyrosine ester métîiylique de L-m-tyrosine ester éthyliqae de L-m-tyrosine 25 ester propylique. de L-m-tyrosine ester rLsopropylique de L-m-tyrosine. Ces nouveaux composés sont préparés au moyen de certains des procédés par analogie indiqués ci-dessous. A» Selon l'équation générale î 30 OH^CHCîïHOCOOH CH2GH(Î5I^)GOOE i; if "^j a+. '+BOH ^ 35 OH ■ - OH - dans laquelle S a la signification'donnée ci-dessus, La réaction peut de préférence Stre effectuée en présence de chlorure de tbionyle (SOClrJ ou de dicyeloitexylcarbodii-mide, . -.5)^0. Cela vaut pour le racémique. cocime pour la forme 40 L. V" 71 08137 5. 2085691 (Hal) B. Selon l'équation générale cïï2gh(nh2)cooe Pd/H0 CH2CH(im2)C00E OH dans'laquelle Hal représente Cl, Br, ou I; n a une valeur de 1 à 10 4, et E a la signification donnée ci-dessus, on effectue une dés-halogénation d'esters mono- ou polyhalogénés de dl- ou de L-m-tyrosine, 15 C. Selon l'équation générale ch2chChh2)cooe m/c C^CH(HH^)C00E =2 20 dans laquelle E a la signification donnée ci-dessus, 2 désigne H ou un groupe alkyle inférieur, n+m étant égal à 5, cm effectue u-ne hydrogénation d10-ar alkyléthers d'esters de dl- ou de L-m-tyrosine. 25 Les composés selon la présente invention existent sous la forme d1énantiomères optiquement actifs pouvant être isolés selon tout mode opératoire connu comme applicable à la résolution d'une aminé et il est bien entendu qu'un tel mode de réalisation rentre dans le cadre de la présente invention. 30 Le racémique ainsi obtenu selon les réactions mention nées ci-dessus peut être résolu en ses énantiomères par transformation de la base libre en un sel ou en un amide d'un acide optiquement actif, tel que 1'acide tartrique, l'acide camphosulfoni-que, l'acide bromocamphosulfonique, l'acide maléique ou tout autre 35 acide optiquement actif pouvant former des sels cristallins avec 1'aminé, et récupération de 1'aminé après la séparation usuelle du mélange des diastéréoisomères ainsi obtenu. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels d'acides physiologi-40 quement acceptables. Des acides appropriés pouvant être utilisés \ 71 08137 4-, 2085691 sont l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfu-rique, l'acide phosphorique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique ou l'acide succinique. De plus, l'invention comprend des compositions pharma-5 ceutiques contenant comme ingrédient actif au moins l'un des composés selon la présente invention, conjointement avec un support pharmaceutique. De telles compositions peuvent être préparées pour administration "per os", ou rectale ou parentérale. Pour produire une préparation pharmaceutique contenant 10 un composé selon la présente invention sous la forme d'une base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, sous la forme d'unités de dosage pour administration "per os", l'ingrédient actif peut être mélangé avec un support solide pulvérulent, par exemple du lactose, du saccharose, du sorbitol, du mannitol, de l'amidon tel 15 que de l'amidon de pommes de terre, de l'amidon de maïs, de l'a-mylopectine, des dérivés cellulosiques ou de la gélatine, et peut comprendre également un lubrifianttel que du stéarate de magnésium ou de calcium ou un Carbowax v/ ou autre cire de polyéthylène glycol, le mélange final étant comprimé pour former des comprimés 20 ou des noyaux à enrober. Lorsqu'on désire avoir des comprimés enrobés, les noyaux peuvent être enrobés d'une solution concentrée de sucre qui peut contenir par exemple de la gomme arabique, du talc, et/ou du bioxyde de titane. Ou encore, les comprimés peuvent être enrobés d'une laque dissoute dans un solvant organique 25^ volatil ou dans un mélange de solvants organiques. Des colorants peuvent être ajoutés à ces enrobages. Pour la préparation de capsules en gélatine molle (des capsules fermées, en forme de perles) consistant en gélatine et par exemple en glyeérol, et autres capsules fermées similaires, la substance active peut être mélangée 30 avec un Carbowax®. Des capsules en gélatine dure peuvent contenir des granulés de la substance active en combinaison avec des supports solides pulvérulents tels que du lactose, du saccharose, du mannitol, dés amidons, (par exemple amidon de pommes de terre, amidon de maïs ou amylopectine), des dérivés cellulosiques et de 35 la gélatine, et peuvent contenir également du stéarate de magnésium ou de l'acide stéarique. Des unités de dosage pour administration rectale peuvent comprendre des suppositoires comprenant le composé actif en mélange avec une base grasse neutre ou avec des capsules rectales en gélatine comprenant le composé actif en 40 mélange avec un Carbowax^ ou autres cires de polyéthylène glycol» 71 08137 5. 2085691 Gh&qtit- imité de dosage contiens de préférence de 1 à 500 mg d'ingrédient actif. Des préparations liquides pour administration "par os1' peuvent se trouver sous la foi-ae do six'ops, de su on d,~ 5 émulsions contenant, par exemple5 entre environ 0,1 et environ 20 % en poids du composé actif et également, si.on le désire, des additifs tels que des agents stabilisants, des agents de suspension, des agents de dispersion, des agents donnant la saveur et/ ou des agents édulcorants. 10 Des préparations liquides pour administration rectale peuvent présenter la forme de solutions aqueuses contenant entre environ 0,1 et 10 % en poids du composé actif ainsi que, si on le désire, des agents stabilisants et/ou des agents tampons. Pour administration parentéraie au moyen d'injections, 15 le support peut être un liquide stérile, parentéralement acceptable, tel que de l'eau exempte de pyrogène, ou une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone ou une huile parentéralement acceptable telle que l'huile d'arachide et éventuellement un agent stabilisant et/ou des agents tampons. Il peut être avantageux d'enfermer 20 les doses unitaires de la solution dans des ampoules. La posologie pour un patient dépend des composés actifs qui sont utilisés, du mode d'administration et de l'effet thérapeutique désiré. En général, la dose varie entre 1,25 mg et environ 125 mg par kg de poids du corps, par voie intraveineuse; pour 25 une seule dose "per os", elle est avantageusement comprise entre 10 et 150 mg par kg de poids du corps du patient. La présente invention sera décrite plus en détails ci-après dans les exemples qui suivent, sans toutefois être limitée à ces exemples. 30 Exemple 1» 10 g de dl-m-tyrosine ont été mis en suspension dans 100 ml de méthanol qui a été saturé par du gaz HC1. Après 12 heures de reflux, le solvant a été enlevé par évaporation et le résidu, 12,7 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de dl-m-tyrosi-35 ne a alors été soumis à la. cristallisation dans de l'acétate d'é-thyle. Point de fusion : 18Q°G. Exemple 2. 10 g de dl-m-tyrosine ont été mis en suspension dans 100 ml d'éthanol qui avait été saturé avec du gaz HC1. Après 12 4-0 heures de reflux, le solvant a été enlevé par évaporation et le 71 08137 2085691 .résidu, 13,5 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de dl-m-tyrosine, n'a pas cristallisé. Le chlorhydrate de l'ester éthylique a ensuite été converti d'une manière connue en soi en la "base libre. On a ainsi obtenu 11,5 S àrester éthylique vie dl-c-tyrosiii© 5 présentant un point de fusion de 121^0« Exemple 3 » A.10 g de dl-m-tyrosine dans 100 ml de méthanol, on a ajouté tout en refroidissant dans de la glace 10 ml de chlorure de thionyle. Après deux heures à 0°C, on a évaporé le solvant, et 10 le résidu, 12,7 S de chlorhydrate d'ester méthylique de dl-m-tyrosine, a été recristallisé dans de l1acétate d'éthyle (point de fusion : 180°C). On a préparé de la même manière les esters éthylique, propylique et isopropylique de la dl-n-tyrosine, 15 Exemple 4. A 10 g de dl-m-tyrosine en s-aspension dans 100 ml d'é-thanol, on a ajouté 13 g de dicyelofeerxylcarbodiimide. Après plusieurs heures à 20°C, on a ajouté de l'eau et on a effectué trois fois l'extraction de l'ester formé, par de l'éther ou par de l'a-20 cétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, la base libre d'ester éthylique de dl-m-tyrosine est obtenue à raison de 11,5 S de base ayant un point de fusion de 121°0. On peut, de la même manière, préparer les esters méthylique, propylique, et isopropylique de la dl-m-tyrosine. 25 Exemple 5» 10 g de L-m-tyrosine mis sn suspension dans 100 ml de méthanol ont été saturés avec du gas H01. Après 12 heures de reflux, le méthanol a été enlevé par évaporation, et ensuite le résidu, 12 g de chlorhydrate d'ester méthylique de L-m-tyrosine a 30 été cristallisé dans de l'acétate d'éthyle. Point de fusion 205°C. C*J 3||'= + 83,7° (c = 2, EtOH)» Exemple 6. 10 g'de L-m-tyrosine sis en suspension dans 100 ml d'é- thanol ont été saturés avec du gaz HQ1. Après 12 heures de re- 35 flux, l'éthanol a été élimine par évaporation. Le résidu, 13,5 5 de chlorhydrate d'ester éthylique de "L-si-tyrosine a été converti en la base libre d'une manière connue en soi. Le pouvoir rotatoi- — PO re de la forme L était de / 33 ~ - 4,95° (c - 4, EC1 1 N) ; /~otJ |° = + 16,52° (C = 2, EtOH) ; /~a 7 = * 3,18e (c - 4, jj Ofî **** 40 HG1 1 U)i raj = -i- 70,70° (c » 2, EtOH). 71 08137 7 2085691 On a préparé d'une manière correspondante les esters propylique et isopropylique de la L-m-tyrosine. Exemple 7. 2,88 g d'ester éthylique de dl-4-bromo-3-hydroxy-ph.ényl 5 alaaine dissous dans 30 ml d'éthanol ont été hydrogénés catalyti-quement en présence de 0,5 g de Pd sur du carbone. Après absorption de 0,01 mole de Hg, le mélange a été filtré, le solvant a é-té évaporé et le bromhydrate de l'ester éthylique de dl-m-tyrosine précipité a été converti en la base libre qui présentait un 10 point de fusion de 121°C. Exemple 8. 5 g (0,016 mole) d'ester éthylique de dl-3-benzyloxy pjhéflyl alanine dissous dans 50 ml d'éthanol ont été hydrogénés catalytiquemept en présence de 0,5 g d'un catalyseur Pd-C. Après 15 absorption d'une quantité équivalente de H2 (0,016 mole), la réaction s'est arrêtée. Après filtration et évaporation sous vide, on a obtenu 3,2 g d''ester éthylique de dl-m-tyrosine. Point de fusion : 121°C. Exemple 9» 20 4,3 g de 1*ester méthylique de dl-m-tyrosine dans 50 ml de méthanol ont été traités avec 7,2 g d'acide D-tartrique. Après plusieurs heures, les cristaux formés ont été essorés et ces cristaux ont été recristallisés dans du méthanol/acétate d'éthyle. Ensuite, le produit a été converti en le chlorhydrate fbj 25 = + 83,7° (c = 2, EtOH), d'une manière connue en soi. D'une manière correspondante, on a dédoublé lrester é-thylique de dl-m-tyrosine, l'ester isopropylique de dl-m-tyrosine et l'ester propylique de dl-m-tyrosine pour obtenir respecti- 20 vement l'ester éthylique de L-m-tyrosine ~ + 70,70° (c = 30 2, EtOH), l'ester isopropylique de L-m-tyrosine et l'ester propylique de L-m-tyrosine (Point de fusion du chlorhydrate : 99 à 101°C, et pouvoir rotatoire /~a_7jg| = + 103,0° /~c = 1, Et0H_7)o Les composés selon la présente invention possèdent des propriétés thérapeutiques de grande valeur en ce qui concerne 1'-35 atténuation des symptômes de la maladie de Parkinson. Les deux expériences suivantes, qui constituent de bons modèles sur animaux pour la maladie de Parkinson, chez les souris et les rats, ont été réalisées afin d'établir cet effet thérapeutique, 40 I. Blocage de catatonie induite par la réserpine. 71 08137 8 2085691 Dans une première série, pour trouver le blocage de ca-tatonie induite par la réserpine, on a injecté i.p. à des souris 5 g de réserpine par kilo de poids du corps et ensuite, après un court laps de temps, on a obtenu un syndrome caractérisé par une 5 rigidité, une acinésie dans les muscles et une catatonie, et ce syndrome ressemble aux signes cliniques de la maladie de Parkinson. . Ensuite, en administrant des composés capables de stimuler les récepteurs de dopaminé du cerveau, on renverse cette 10 catatonie. On a procédé à des injections i.p. de L-dopa, d'ester éthylique de L-m-tyrosine et d'ester méthylique de L-m-tyrosine, qui se sont avérés également efficaces à des doses de 300 à 400 mg par kg de poids du corps; cependant les esters de L-m-tyrosine ont fourni une durée plus longue de blocage de cëtte catatonie 13 (60 minutes) par opposition à L-dopa, qui ïïoque en 30 minutes a-vec la même dose. Les esters de dl-m-tyrosine possèdent en outre la moitié de l'activité des esters de L-m-tyrosine, ce qui est dû au fait que les esters de la D-m-tyrosine sont inactifs. XI. Rotation chez les rats avec lésion unilatérale dans les neu-20 rones dopamine nigro-néostriés» Des rats mâles ont reçu une injection unilatéralement dans le locus niger avec de la 6-hydroxy-dopamine, et ainsi les neurones dopaminergiques nigro-néostriés se dégénèrent. (0e procédé a été précédemment décrit par U. Ungerstedt dans European Jour. 25 Of Pharmacol. 107 (1968). Après deux mois, ces animaux deviennent unilatéralement hypersensibles aux composés stimulant le récepteur dopamine cérébralement actif. Lorsque dans de tels cas, on administre un composé dopaminergique, l'animal commence à tourner autour de lui-même en direction éloignée du côté lésé. La fréquen-30 ce de la rotation et sa durée peuvent être facilement mesurées. Les résultats de ce test sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous : TABLEAU 1. 35 Composé Dose mg/kg poids du corps i.p. Fréquence de la rotation (minute -1) Durée en minutes L-dopa Ester éthylique de L-m-tyrosine 40 Ester méthyliqu^le L-m- 100 100 10-20 10-20 60 60 71 08137 9 2085691 Composé Dose mg/kg poids.du corps i.p. : Fréquence de (la rotation — 1 (minute ) Suxée en minutes 5 tyrosine 100 10-20 60 Ester éthylique de dl-m- tyrosine 200 10-20 60 Ester méthylique de dl-m- tyrosine 200 10-20 60 10 Ester méthylique de oc-méthyl tyrosine Ester éthylique de 3,a- 500 pas d'effet fortement sédatif diméthyl tyrosine 1000 i • • n 15 Ainsi, dans ce test également les esters de L-m-tyrosi ne sont tout aussi efficaces que la L-dopa, Les esters de dl-m-tyrosine possèdent par conséquent la moitié de l'activité, pour la raison donnée ci-dessus. Ainsi qu'il ressort du tableau 1 ci-dessus, les composés de structure similaire, savoir l'ester méthy-20 lique de oc-méthyl tyrosine et l'ester éthylique de 3,a-diméthyl tyrosine n'avaient pas d'effet, c'est-à-dire que les rats n'ont pas commencé à tourner. Cet effet sédatif est produit par l'épuisement de la noradrénaline et de la dopamine par ces esters de l'a-méthyl-p-tyrosine. Les esters de l'acide aminé naturel L-ty-25 rosine sont inactifs dans tous les tests décrits. 71 08137 10. 2085691 BBVBngÇHTMMS. 1. Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule géric raie I : COOS 5 M-l—H 10 dans laquelle R désigne un groupe alkyle infériaur, en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, comme tel ou sous la forme d'un sel d'acide pharmaceutiquement acceptable. 15 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : l'ester éthylique de dl-m-tyrosine} l'ester éthylique de L-m-tyrosine» 3. Procédé pour l'obtention de composés selon la re-20 vendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la dl-m-ty rosine de formule : cooa H2N-1—H 25 II avec un composé de formule 30 EOH III pour former un composé de formule I, en présence d'un acide, de chlorure de thionyle, ou de dicyclohezylcarbodiimide. 4-. Procédé pour l'obtention de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la L-m-ty-35 rosine de formule II ci-dessus avec un composé de formule III ci dessus pour former les esters de L-m-tyrosine selon la formule I ci-dessus. 5. Procédé pour l'obtention de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogéna-4-0 tion catalytique d'esters mono- ou poly-îialogénés de dl- ou de L 71 08137 ii. 2085691 m-tyrosine de formule générale : OOOR H (Hal) IV 10 dans laquelle H1 désigne Cl, Br, ou I, n désigne un nombre entier de 1 à 4-, et E a la signification donnée ci-dessus, pour former un composé de formule I. 6. Procédé pour l'obtention de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation 15 catalytique de O-aralkyléthers de dl- ou de L-m-tyrosine de formule générale : COOE -H tf-j—I 20 OCH-Cf-H X d b n m 25 dans laquelle X désigne H ou un alkyle inférieur, n+m sont des nombres entiers dont la somme est égale à 5» et E possède la signification donnée ci-dessus, en vue de la formation d'un composé de formule I. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 30 à 6, caractérisé en ce que les composés racémiques préparés sont séparés en leur énantiomères optiquement actifs„ 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que les composés racémiques préparés sont séparés en leur forme L optiquement active. 35 9. Composition pour l'atténuation des symptômes de la maladie de Parkinson par administration "per os", rectale ou pa-rentérale, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement active d'au moins un composé de formule î 71 08137 12 2085691 COOE H2N-4—H où E désigne un groupe alkyle inférieur, en chaîne droite ou ra- 10 mifiée, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, conjointement avec tm support pharmac eut i que. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif l'ester éthylique 15 de dl-m-tyrosine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet ester. 11. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif l'ester éthylique de L-m-tyrosine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet 20 ester. 12. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif l'ester méthylique de dl-m-tyrosine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet ester. 25 13* Composition selon la revendication 9» caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif l'ester méthylique de L-m-tyrosine ou un âel pharmaceutiquement acceptable de cet ester. 14-. Composition selon l'une quelconque des revendica- 30 tions 9 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, de sirops, de solutions injectables, ou sous forme de suppositoires.