Brevet FR2081507A1 — publié le 19711203

La présente invention est relative à de nouveaux 10-amino-alcoyl-10,ll-dihydro-5j10-méthano-5H-dibenzo/a,d7cyclo-heptènes de formule Sn-alc - A (X) , 5 dans laquelle représente un reste 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/i,d7cycloheptényle-(10), aie représente un reste alcoy-lénique inférieur ou un reste alcoylidénique inférieur et A représente un groupe aminogène éventuellement substitué, ainsi qu'à un 10 procédé pour leur préparation. Le reste 10,ll-dihydro-5J10-méthano-5H-dibenzo Des substituants appropriés qui sont liés dans les positions 1-4- et 6-9 sont, par exemple, des restes alcoyle inférieur, des restes alcoxy inférieur, des groupes hydroxyle, des 20 restes alcoylmercapto inférieur, des atomes d'halogène, des groupes trifluorométhyle, des restes alcoyl-sulfonyle inférieur, des restes alcanoyle inférieur et des groupes -GIT. Des substituants appropriés qui sont liés en position 5 sont, par exemple, des restes alcoyle inférieur, des restes alco-25 xy inférieur et des atomes d'halogène. Des substituants appropriés qui sont liés en position 11 sont, par exemple, des groupes hydroxyle, des restes alcoxy inférieur, des restes acyloxy inférieur, ainsi que des groupes OXO o 30 Des substituants appropriés qui sont liés en position 12 sont, par exemple, des restes hydrocarbonés inférieurs. Les restes inférieurs du type indiqué précédemment et ci-après sont, en particulier, des restes présentant jusqu'à 7 atomes de carbone, dans le cas de restes cycliques ou de restes 35 substitués par des restes cycliques, des restes présentant jusqu'à 12 atomes de carbone0 • 71 03359 2 2081507 Les restes alcoyle inférieur sont en particulier des restes méthyle, éthyle, des restes isopropyle ou n-propyle et des restes butyle, pentyle et hexyle linéaires et ramifiés qui sont liés dans une position quelconque. Les restes alcoxy inférieurs sont en particulier des restes renfermant les restes alcoyle inférieur indiqués ci-dessus, surtout des restes méthoxy .et des restes éthoxy. Les restes alcoyl-mercapto inférieurs.sont en particulier des restes renfermant les restes alcoyle inférieur indiqués ci-dessus surtout des restes méthyl-mercapto et des restes éthyl-mercaptOo Les atomes d'halogène sont en particulier des atomes de fluor, de brome et surtout des atomes de chlore. Des restes alc.oyl-sulf onyle inférieur sont en particulier des restes renfermant les restes alcoyle inférieur indiqués ci-dessus, surtout des restes méthyl-sulfonyle et des restes éthyl-sulfonyle. Les restes alcanoyle inférieur sont en particulier des restes renfermant les restes alcoyle inférieur indiqués ci-dessus surtout des restes acétyle et des restes propionyle. Des restes acyloxy inférieur sont en particulier des restes acyloxy cyclo-aliphatiques, aromatiques, araliphatiques, hétérocycliques et surtout aliphatiques inférieurs. Les restes acyloxy inférieur cyclo-aliphatiques sont en particulier des restes acyloxy inférieur cyclo-aliphatiques, saturés ou non saturés de formule R»_COO— , dans laquelle E' représente un reste cyclo-alcoyle ou cyclo-alcényle inférieur, surtout un reste de ce genre comportant de 3 à V, en particulier de 5 à 7 termes cycliques, par exemple le reste cyclopropyle et surtout le reste cyclopentyle, cyclo-hexyle et cycloheptyle et le reste cyclopentényle et cyclohexé-nyle. Les restes acyloxy aromatiques et araliphatiques inférieurs sont par exemple des restes benzoyloxy et naphtoyloxy ou 71 03359 5 2081507 des restes phényl-alcanoyloxy inférieur et phényl-alcénoyloxy inférieur, tels que les restes phényl-acétyloxy, a- et (3-phényl-propionyloxy et des restes cinnamoyloxy. Les restes acyloxy hétérocycliques inférieurs sont par exemple des restes 2-, 5- et 4-pyridoyloxy. Des restes acyloxy aliphatiques inférieurs sont en particulier ceux de formule. R"-COO- , dans laquelle H" est un reste alcényle, alcynyle ou en particulier alcoyle inférieur,. Les restes alcoyle inférieur sont surtout ceux indiqués ci-dessuso Les restes alcényle inférieur sont par exemple les restes vinyle, allyle et propényle et un reste butényle, comme le reste méthallyle, le reste 3-butényle et le reste crotyle. Comme restes alcynyle, il y a lieu de citer surtout les restes éthynyle, propargyle, 1-propynyle,et 2- et 3-butynyle. Les restes acyloxy indiqués peuvent encore être davantage substitués. Comme substituants pour les parties hétérocycliques et aromatiques des restes acyloxy, on citera par exemple ; des restes alcoyle inférieur tels que ceux indiqués ci-dessus, des atomes d'halogène tels que ceux indiqués ci-dessus, des groupes trifluorométhyle, des restes alcoxy inférieur, tels que ceux indiqués ci-dessus et également des restes méthylènedioxy, des restes alcényloxy inférieur tel que par exemple des restes allyloxy0 La substitution peut être simple, double ou également multiple o Les restes cyclo-aliphatiques peuvent en particulier être substitués par des restes alcoyle inférieur, surtout ceux indiqués ci-dessus. Les restes hydrocarbonés inférieurs saturés sont en particulier des restes cyclo-alcoyle inférieur et surtout des restes alcoyle inférieur tels que ceux indiqués ci-dessus. Les restes alcoylène inférieurs et alcoylidène inférieurs "aie" sont en particulier des restes alcoylène ou alcoylidène inférieurs ramifiés et surtout linéaires, de préférence comportant jusqu'à 4 atomes de carbone tels qu'un reste éthylène, 1,4—butylène et éthylidène et surtout un reste l,3-propylène~ et méthylène. 71 03359 4 2081507 Le groupe aminogène A éventuellement substitué est un groupe aminogène libre monosubstitué ou disubstitué0 Comme substituants du groupe aminogène A on envisage surtout des restes•hydrocarbonés inférieurs de caractère aliphati-5 que qui peuvent être aussi interrompus par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et éventuellement reliés au reste alcoylénique ou alcoylidénique inférieur "aie" et/ou être substitués par des groupes hydroxyle libres. Les restes hydrocarbonés de caractère aliphatique sont, dans ce cas, 10 ceux dont le premier atome de carbone ne fait pas partie d'un système aromatique. Comme restes hydrocarbonés inférieurs de caractère aliphatique, il y a lieu de citer surtout : des restes alcoyle inférieur tels que ceux indiqués ci-dessus, des restes cyclo-15 alcoyle tels que ceux indiqués ci-dessus, des restes aryl-alcoyle inférieur tels que des restes phényl-alcoyle inférieur, par exemple des restes benzyle, phényléthyle ou phénylpropyle, ainsi que des restes phényl-alcoyle inférieur qui portent en position a groupe alcoyle inférieur, les noyaux phényle pouvant être 20 substitués comme indiqué pour les restes phényl-alcanoyloxy inférieurs, des restes alcoylène inférieur, tels que, par exemple, des restes butylène-(l,4), pentylène-(l,5)» 1,5-diméthyl-pentylène-(l,5), hexylène-(l,6), hexylène-(l,5)° Des restes de ce genre qui sont interrompus par des hétéro-atomes sont, par- exem-25 pie, des restes oxa-, aza- et thia-alcoylène, comme les restes 3-aza-, 3-oxa- et 3-thia-pentylène-(l,5), 3-aza-hexylène~(l,6), 1,5-diméthyl-3-aza-pentylène-(l, 5), 3-méthyl-3-aza-pentylène-(l,5) et 3-hydroxy-éthyl-3-aza-pentylène-(l,5)« D'autres restes alcoylène inférieur sont, par exemple, des restes 2,5-dioxo-pyrroli-50 dino-3-spiro-3-pentylène-(l,5) qui sont substitués sur l'atome d'azote par des restes alcoyle ou aralcoyle inférieur tels que ceux indiqués et qui sont substitués dans la position 4 du noyau pyrrolidine le cas échéant par des restes alcoyle tels que ceux indiqués, par exemple le reste 2,5-aioxo-4-méthyl-pyrrolidino-35 3-spiro-3-pentylène-(l,5)» Des restes de formule -alc-A , 71 03359 5 2081507 dans lesquels le groupe aminogène A est substitué et où le substituant est relié avec le reste alcoylène ou alcoylidène inférieur "aie", sont par exemple des restes IT-alcoyl-pyrrolidinyl-2-et -3-alcoyle et des restes IJ-alcoyl-pipéridyl-2-, -3- et-"4— 5 alcoyle. Le groupe aminogène est en premier lieu un groupe aminogène secondaire ou tertiaire, par exemple un groupe méthyl-aminogène, éthylaminogène et propylaminogène, ou un groupe di~ alcoyl(inférieur)-aminogène tel qu'un groupe diméthylaminogène, 10 diéthylaminogène, dipropylaminogène et un groupe N-méthyl- N-éthyl-aminogène, Tin groupe N-alcoyl(inférieur)-N-cyclo-alcoyl-aminogène tel qu'un groupe IT-méthyl-N-cyclopentyl- et -cyclo-hexyl-aminogène, un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino et pipérazino, tel que le groupe pyrrolidino, 15 pipéridino, morpholino, pipérazino proprement dit, un groupe N'-méthyl-pipérazino et un groupe ïï'-(p-hydroxy-éthyl)-pipéra-zinoo Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils présentent un effet 20 antagoniste de la mescaline, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple par voie orale sur la souris, à des doses de un à 100 mg par kg, un effet antagoniste de la cocaïne comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration orale à la souris à des doses de 3 à 100 mg 25 par kg, un effet d'inhibition du système nerveux central comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration orale à la souris, à des doses de 3 à 50 mg par kg lors de la détermination de l'inhibition du réflexe de maintien, un effet anti-agi'essif comme le montre un essai effectué 30 sur l'animal, par exemple lors d'une administration orale à des doses de 0,3 à 100 mg par kg dans le test-de la souris de combat suivant Valzelli, ainsi qu'un effet hystaminolytique comme le montre, par exemple, un essai effectué in vitro à des concentrations de 0,001 à 0,3 y par millilitre„ Les nouveaux composés 55 peuvent par suite être utilisés en particulier comme agents psychotropes et sédatifs. Ils peuvent aussi être également utilisés comme additifs à la nourriture des animaux du fait qu'ils provoquent une meilleure assimilation de la nourriture et une 71 03359 6 2081507 prise de poids des animaux» En outre, les nouveaux composés peuvent servir de produits de départ ou de produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés précieux. Les composés comportant le groupe anino-alcoyle N-5 substitué par un reste a-alcoyl~aralcoyle en position 10 présentent de plus un effet de dilatation des coronaires comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple à des concentrations de 0,1 à 30 "tf/ml in vitro sur le coeur isolé du cochon d'Inde suivant la méthode de Langendorff, provoquent une augmen-10 tation de la saturation en oxygène du sang des veines coronaires, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple à des doses de 0,3 à 30 mg par kg in vivo sur le chièn narcotisé, provoquent une inhibition de l'absorption de métaraminol comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple à des doses 15 de 100 mg par kg et davantage lors d'une administration perorale in vivo sur le coeur du rat, et provoquent en outre une attaque dans le métabolisme de la catécholamine et des emmagasineurs de nor-adrénaline. Ces nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme médicaments pour traiter l'angine de poitrine. 20 II y a lieu de faire ressortir particulièrement des composés de formule rj/ - (ch2)n - a' (ii) , dans laquelle R^1 représente un reste 10,ll-dihydro-5,10-méthano-25 5H-dibenzoi/â,d7cycloheptényle-(10) qui est éventuellement mono-substitué ou bisubstitué comme indiqué ci-dessus, n est égal à 2 ou à 4-, en particulier à l'unité ou à 3, et A1 représente un groupe aminogène libre, un groupe mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe mono-ou di-^phényl-alc oyl(inférieur}7-30 aminogène, un g-roupe N-alcoyl(inférieur)-H"-phényl-alcoyl(inférieur)-aminogène, ou bien un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino ou pipérazino» A cause de leur effet de dilatation des coronaires, il y a lieu de faire ressortir en particulier les composés de for-35 mule El' ~ (°H2)n ~ " E2 t111) 71 03359 7 2081507 dans laquelle et n ont les significations ci-dessus et Rg représente un reste phénétyle portant en position a un groupe alcoyle inférieur comportant de un à 4 atcr.os de carbone et présentant dans sa partie chényle éventueli ornent un, deux ou 5 trois restes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, trifluorcnéthyle et/ou en particulier un, deux ou trois atomes d'halogène, comise par exemple tin reste trimctho:-;yphényl~éthyle a-alcoylé, et portant le cas échéant en position 13 un groupe alcoyle inférieur comportant de un à 4 atomes de carbone. 10 Parmi les composés de la formule (III), il y a.lieu de faire ressortir les composés de la formule 15 20 ^ (IV) dans laquelle n a la signification ci-dessus, R^ représente de l'hydrogène, un groupe oxo, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoyloxy inférieur, R^ représente un groupe alcoyle comportant de Tin à trois atomes de carbone, sur-25 tout un groupe méthyle, R^ représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur comportant chaque fois de un à trois atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe trifluo-rométhyle ou en particulier un halogène, surtout du chlore, ou bien de l'hydrogène, et Rg et Ry, qui peuvent être identiques 30 ou différents, représentent un groupe méthyle, un groupe iaéthoxy ou en particulier du chlore où de l'hydrogène, Rg représentant de préférence de l'hydrogène et R-, étant lié en position 2 ou 3. Sont particulièrement appropriés les composés de la formule (IV), dans lesquels R^, R^, R^ et n ont les significations 35 ci-dessus et Rg et R^ Représentent un groupe trifluororsethyle, un groupe alcoyl(inférieur)-raercapto, en particulier un groupe méthylmercapto, ou bien un halogène, en particulier du chlore, comme le 2,8- ou le 3,7~dichloro-10-méthylaminométhyl-10,ll-di-hydro~5>10~méthano~5H-diben:;;o/a,d7cyeloheptèneo BAD ORIGINAL 71 03359 8 2081507 Parmi les composés de la formule (IV), sont en particulier appropriés les composés de formule Rr 10 (V) , dans lesquels R^ et R^ ont les significations ci-dessus et n^ est égal à l'unité ou à 3, et surtout le 10-^a-méthyl-phénéthyl-15 amino)-méthyl7-10, ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo^â, d7cyclo-heptène qui provoque sur le coeur isolé du cochon d'Inde suivant Langendorff une dilatation coronarienne, provoque sur le chien narcotisé une augmentation de la saturation en oxygène du sang des veines coronaires et inhibe in vivo sur le coeur du 20 rat l'absorption de métaraminol, A cause de leur effet d'inhibition du système nerveux central, il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés de la formule 25 Ej^ - (CH2)n - (VI) , *9 dans lesquels R^' et n ont les significations ci-dessus, Bg représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, en 30 particulier un groupe méthyle ou un groupe éthyle, et R^ représente un groupe alcoyle inférieur, en particulier un groupe méthyle ou un groupe éthyle, ou dans lesquels Bg et R^ ensemble avec l'atome d'azote les reliant représentent un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino ou pipérazino» 35 Parmi les composés de la formule (VI), il y a lieu de faire ressortir en particulier les composés de formule 71 03359 9 2081507 dans lesquels R^, Rg, Ey et n ont les significations ci-dessus, Bg' représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, en particulier un groupe méthyle ou un groupe éthyle, R^' représente un groupe alcoyle inférieur, en particulier un groupe méthyle ou un groupe éthyle, ou dans lesquels Rg' et R^', ensemble avec l'atome d'azote reliant le radical Rg' et le radical Rg1, représentent un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, II'-méthyl-pipérazino ou N'-(|3-hydro-xyéthyl)-pipérazino, et parmi ces composés, notamment ceux de la formule (VIII) , dans lesquels R^, Rg' et R^' ont les significations ci-dessus et n^ est égal à 1'-unité ou à 3, et surtout le 10-(diméthylamino-méthyl)-lO,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-diben zo/a,d7cyc1oheptène, le 10-/ÏÏ' (|3-hydroxy-éthyl)-pipérazino-méthyl7-10,ll-dihydro-5,10 mé thano-5H-dibenzo/â,d7cyclohept ène, le 10-(Y-diméthylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/a,d7cycloheptène, le 10-(^-diméthylamino-propyl)-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzoJ/â,d7cycloheptène, le 10-n-butylaminométhyl-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo /â,d7cycloheptène, 71 03359 2081507 le lO-isopropylaminométhyl-lO,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo * /a,d7cycloheptène, le 10-dinéthylaninoriéthyl-ll-acétoxy-10, ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzoJ/a, d7cycloheptène, 5 le lO-diméthylaminométhyl-ll-oxo-lO,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/a,d7cycloheptène, - - le lO-méthylarainométhyl-ll-hydroxy-lO,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-di"benzo/â,d7cycloheptène, et en particulier le 10-(méthylaminométhyl)-lO,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo 10 ^â,d7cycloheptène, ' qui lors d'une administration orale à des doses de l'ordre de 1 à 10 mg par kg à la souris présente un effet antimescaline, présente lors d'une administration orale à des doses de 3 à 30 mg par kg à la souris un effet anticocaïne, présente lors d'une 15 administration par voie orale à raison de 3 à 30 mg par kg à la souris, lors de la détermination de l'inhibition de réflexe de maintien, un effet d'inhibition du système nerveux central, présente lors d'une administration orale à des doses de 0,3 à 3 mg par kg dans le test de la souris de combat suivant Yalzelli un 20 effet anti-agressif, et présente également in vitro, à des concentrations de 0,002 -y par ml, un effet hystaminolytique0 Les nouveaux composés sont connus suivant des méthodes connues en elles-mêmes „ C'est ainsi qu'on peut par exemple procéder en 25 transformant, dans un composé de formule R± - X (IX) , dans laquelle R-^ a la signification ci-dessus et X représente 30 un reste transformable en le groupe de formule -aie-A , dans laquelle "aie" et A ont les significations ci-dessus, le groupe X en le groupe de formule 35 -alc-A o Un reste X transformable en le groupe de formule -alc-A est, par exemple, un reste transformable en ce groupe par réduction,, 71 03359 ii 2081507 Un reste X.transformable par réduction en le groupe de formule -alc-A est par exemple un reste correspondant à -alc-A et présentant 5 au moins une double liaison non aromatique ou une triple liaison. La réduction d'une telle double liaison ou triple liaison peut être effectuée d'une manière usuelle, en particulier avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le nickel, le platine ou le palladium, comme le 10 nickel Eaney, le noir de platine ou du palladium sur du charbon actif. Le cas échéant, l'absorption d'hydrogène est suivie par voie volumétrique et l'hydrogénation est interrompue après absorption de la quantité calculée d'hydrogène. S'il s'agit dans le cas de la double liaison à réduire 15 dans le reste X d'tine double liaison C-îï, la réduction peut alors aussi avoir lieu en outre à l'aide d'un hydrure métallique complexe tel qu'un ddhydrure de métaux légers, tel que par exemple un hydrure de métal alcalin et de métal alcalino-terreux, comme■ 1'hydrure de sodium et de bore ou 1'hydrure de lithium et d'alu-20 minium. Les composés qui présentent dans le reste X une double liaison G-îf ont par exemple la formule R]_ - alca = Ax (X) , 25 dans laquelle R^ a la signification ci-dessus, -alcQH- est identique à -aie- et -A-^H est identique à -A, et peuvent également se présenter sous la forme de composés d'immonium quaternaire correspondants ou sous forme hydratée de formule 30 R1-alca(0H)-A1H Les composés qui présentent dans le reste X une double liaison C-1I- sont, en outre, par exemple des composés aaométhi-niques de la formule 35 R^ - aie - Ag Q£a), 71 03359 la 2081507 dans laquelle H1 et "aie" ont les significations ci-dessus et Ag représente un groupe aminogène monosubstitué ou disubstitué correspondant à un groupe aminogène A substitué et lié par une double liaison avec l'un de ses substituants et portant le cas 5 éclxéant une charge positive telle que, par exemple, un groupe de formule où -Rg'H est identique à -Rg et Rg a ^a signification ci-dessus, 10 ou leur forme hydratée. Les composés qui présentent dans le reste X une double liaison G-IT ont en outre par exemple la formule 15 R-, -aie =NOH J. 3. dans laquelle Rn et "aie " ont les significations ci-dessus et X 3 le groupe hydroxy-iminogène peut être réduit comme indiqué ci-dessus en un groupe aminogène non substitué» La réduction du groupe hydroxy-iminogène peut, en outre, avoir lieu avantageuse-20 ment avec du sodium dans un alcool, avec de l'amalgame de sodium ou avec du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique» S'il s'agit dans le cas de la triple liaison à réduire dans le reste X d'une triple liaison C-N, donc d'un groupe nitrilo, on peut alors réduire celui-ci comme indiqué ci-dessus 25 à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation ou à l'aide d'hydrures métalliques complexes en un groupe aminogène non substitué. Un reste X transformable par réduction en le groupe de formule 30 -alc-A est, en outre, par exemple un reste -alcc~Z• , 35 dans laquelle Z' représente un groupe NOg ou un groupe NO et où "alcc" est identique à "aie", ou bien correspond à "aie" et présentej en partant de l'atome de carbone portant le groupe îTOg ou le groupe 1T0, une double liaison G-G. 71 03359 13 2081507 La réduction d'un groupe NOg ou d'un groupe NO en un groupe aminogène non-substitué a lieu, par exemple, comme décrit ci-dessus avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, le cas échéant avec hydrogénation simultanée de la 5 double liaison C-G dans le reste "aie ", ou avec des hydrures c métalliques complexes, ou bien par réduction avec du fer et de l'acide chlorhydrique ou avec de l'amalgame d'aluminium. Un reste X transformable par réduction en le groupe de formule 10 -alc-A- est, en outre, par exemple un reste correspondant à -alc-A et présentant au moins un groupe oxo éventuellement modifié pour pouvoir réagir. La réduction d'un ou plusieurs groupes oxo éventuel-lement modifiés réactivement, réduction qui conduit à des composés correspondants comportant chaque fois deux atomes d'hydrogène à la place des groupes oxo, peut avoir lieu d'une manière usuelle. Des groupes oxo libres peuvent, par exemple, être réduits chaque fois en deux atomes d'hydrogène avec des réducteurs métalliques comme le zinc et un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou avec du zinc amalgamé et de l'acide chlorhydrique, de préférence de l'acide chlorhydrique concentré, suivant la méthode de Glemmensen. Des groupes oxo réactivement modifiés qui sont appro-^ priés sont, par exemple, des groupes hydrazono, des groupes semi-carbazono ou deux groupes alcoyl-mercapto géminaux tels que deux groupes méthylmercapto ou éthylmercapto géminaux, ou également des groupes éthylène-l,2-dimercapto. Les groupes hydrazono ou semi-carbazono peuvent être réduits d'une manière usuelle, par exemple avec des alcoolates de métaux alcalins comme l'éthylate de sodium, de préférence sous pression et à température élevée, suivant la méthode de Wolff-Kishner, ou bien par chauffage d'un composé renfermant un groupe hydrazono avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un solvant à point d'ébullition élevé comme le diéthylène-glycol ou 1'éthylène-glycol, suivant la méthode de Huang-Minlon ou de Soffer. Dans ce cas, à la place des hydrazono-composés, on peut aussi utiliser 20 30 71 03359 2061507 directement les oxo-composés libres qui forment alors intermé-diairement des hydrazones, par exemple avec de l'hydrazine et un hydroxyde de métal alcalin. Les groupes mercapto indiqués peuvent être réduits chaque fois en deux atomes d'hydrogène d'une manière usuelle, par exemple avec du nickel Raney et de l'hydrogène suivant la méthode au thio-acétal, où bien avec du zinc amalgamé dans de l'acide chlorhydrique, de préférence dans de l'acide chlorhydrique concentré. Au cas où le reste A dans un composé de la formule (I) présente, dans une partie alcoylique inférieure d'un reste phényl-alcoyle inférieur, un groupe oxo voisin du reste phényle, ce groupe peut en outre être réduit en deux atomes d'hydrogène, d'une manièreusuelle pour les benzoyl-composés. Cette réduction a lieu, par exemple, avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié et, le cas échéant, d'un solvant convenable, par exemple avec de l'hydrogène et du palladium dans un alcanol tel que l'éthanol, par exemple, ou bien dans un acide alcane-carboxylique inférieur comme l'acide acétique, avec du nickel Eaney, de préférence en présence d'un alcali comme l'hydroxyde de sodium, le cas échéant dans un alcanol comme l'éthanol, ou bien dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, ou dans un xylène, de préférence à température élevée et sous pression élevée. Au cas où le reste X dans un composé de la formule (IX) présente, sur un atome de carbone voisin du groupe aminogène, un groupe oxo, ce dernier peut être réduit en deux atomes d'hydrogène d'une manière usuelle pour les amides. Les composés de ce genre sont, par exemple, ceux de formule R^-alc^-CO-A dans laquelle Ret A ont les significations ci-dessus et le reste -alc^-CHg- est identique au reste -aie-, tandis que le reste alc^ peut, conformément à la définition, être également une liaison directe C-C. En outre, des composés de ce genre sont, par exemple, ceux de formule Rn -alc-A-, 1 O 71 03359 15 2081507 dans lesquels R^ et "aie" ont les significations ci-dessus et A- représente un groupe acylaminogène correspondant au groupe aminogène A. Les groupes acylaminogènes sont dans ce cas en particulier ceux présentant l'un des groupes acyle indiqués ci-dessus, qui, lorsque le groupe a-oxo est réduit en deux atomes d'hydrogène, est identique à l'un des substituants indiqués pour le groupe aminogène A. Le radical A^ représente dans ce cas aussi un groupe uréthano, tel qu'un groupe carbalcoxy (inférieur)-aminogène. La réduction a lieu, par exemple, avec un réducteur amidique tel qu'un hydrure métallique complexe, par exemple un dihydrure de métaux légers, spécialement avec un hydrure de métal alcalin et d'aluminium comme 1'hydrure de lithium et d'aluminium ou 1'hydrure de sodium et d'aluminium, ou d'un hydrure de métal alcalino-terreux et d'aluminium, comme 1'hydrure de magnésium et d'aluminium, ou 1'hydrure de sodium et de bore dans une aminé tertiaire comme la pyridine ou la triéthylamine, ou bien 1'hydrure d'aluminium proprement dit, ou le diborane. Si c'est nécessaire, les agents réducteurs peuvent aussi être utilisés en commun avec des activants, par exemple avec du chlorure d'aluminium. La réduction peut, par exemple, avoir lieu aussi par électrolyse sur des cathodes soumises à une forte surtension, telles que des cathodes en mercure, en amalgame de plomb ou en plomb. Comme 'catholyte, on utilise par exemple un mélange d'eau, d'acide sulfurique et d'un acide alcane(inférieur)-carboxylique comme l'acide acétique ou l'acide propioniaue. Les anodes peuvent être en platine, en charbon ou en plomb, et l'on utilise de préférence comme anolyte l'acide sulfurique. Dans le cas de la réduction d'un groupe uréthano, on obtient alors un groupe méthylaminogène. Dans les réductions qui précèdent, il y a lieu de veiller à ce que d'autres groupes réductibles éventuellement présents ne soient pas attaqués. C'est ainsi qu'il y a lieu en particulier, lors de la réduction avec du nickel Raney et de l'hydrogène, de veiller à ce que des atomes d'halogène éventuellement présents et liés à des noyaux aromatiques ne soient pas remplacés par de l'hydrogène. Un reste X transformable en le groupe de formule -alc-A 71 03359 16 2081507 est en outre par exemple un reste de formule - aie - (XI) , dans lequel "aie" a la signification ci-dessus et A^ représente 5 un groupe aminogène non substitué ou monosubstitué correspondant au groupe aminogène A et portant un reste Y pouvant être éliminé. Des restes Y appropriés, qui sont liés au groupe aminogène, sont en particulier des restes pouvant être scindés par hydrolyse, par hydrazinolyse ou par hydrogénolyse. 10 Des restes pouvant être scindés par hydrolyse sont, en particulier, des restes acyle, par exemple des restes oxy-carbonyle tels que des restes'alcoxy-carbonyle, par exemple le reste tertio-butoxy-carbonyle, des restes aralcoxycarbonyle, par exemple un reste carbobenzoxy, et en particulier des restes 15 alcanoyle inférieur ou des restes aryloyle, par exemple le reste acétyle ou un reste benzoyle. L'hydrolyse est effectuée d'une manière usuelle, par exemple en présence d'agents d'hydrolyse, notamment en présence d'agents acides tels que, par exemple, des acides minéraux 20 dilués comme l'acide sulfurique ou les hydracides halogénés, ou de préférence en présence d'agents basiques, par exemple d'hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium. On peut en outre scinder par exemple un reste tertio-butoxy-carbonyle dans des conditions anhydres, par traitement avec un 25 acide approprié comme l'acide trifluoracétique. Des restes appropriés pour une hydrazinolyse sont, en particulier, des restes phtalimido qui peuvent être transformés en un groupe aminogène, par exemple par traitement avec de l'hydrazine, si on le désire sous la forme de l'hydrate. 50 Des restes scindables par hydrogénolyse sont par exemple des restes a-aralcoxy-carbonyle tels que des restes benzyloxy-carbonyle, qui peuvent être scindés d'une manière usuelle par hydrogénolyse, en particulier à 1'aide d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en 55 présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme le palladium ou le platine. D'autres restes pouvant être scindés par hydrogénolyse sont, par exemple, des restes P-halogéno-éthoxy-carbonyle comme le reste 2,2,2-trichloréthoxy-carbonyle ou le reste 2-iodo-éthoxy- ou 2,2,2-tribromo-éthoxy-carbonyle, qui peuvent 71 03359 17 2081507 être scindés d'une manière usuelle, en particulier par réduction avec un métal (avec ce qu'on appelle de l'hydrogène naissant). L'hydrogène naissant peut, dans ce cas, être obtenu en faisant réagir un métal ou des alliages métalliques sur des agents 5 fournissant de l'hydrogène, tels que des acides carboxyliques, des alcools ou de l'eau, tandis qu'on envisage en particulier le zinc ou des alliages de zinc conjointement avec de l'acide acétique. L'hydrogénolyse des restes p-halogéno-éthoxy-carbonyle peut, en outre, avoir lieu à l'aide de composés du chrome-(II), 10 comme le chlorure de chrome-(II) ou l'acétate de chrome-(II). Le radical Y peut aussi être un groupe arylsulfonyle comme le groupe toluène-suifonyle, qui peut être scindé d'une manière usuelle par réduction avec de l'hydrogène naissant, par exemple à l'aide d'un métal alcalin, comme le lithium ou le sodium, 15 dans de l'ammoniac liquide. Lors de l'exécution de 1'hydrogénolyse, on doit veiller à ce que d'autres groupes réductibles ne soient pas attaqués. Un reste X transformable en le groupe de formule -alc-A 20 est en outre par exemple un groupe de formule -alc-Z où "aie" a la signification ci-dessus et Z représente un groupe hydroxyle estérifié, capable de réagir, qui par réaction sur 25 ... ^ une amxne primaire ou secondaire correspondant au groupe aminogène A, ou bien sur de l'ammoniac, est transformé en le groupe de formule -alc-A 30 A la place d'ammoniac, on peut utiliser en outre un agent capable de céder de l'ammoniac, comme 1'hexaméthylène-tétramine, des bases de Schiff ou des sels du phtalimide, tandis que les produits de condensation que l'on obtient éventuellement intermédiairement sont, si c'est nécessaire, scindés 35 d'une manière usuellè en les amides libres, par exemple par hydrolyse, ou bien dans le cas des phtalimido-composés, également par hydrazinolyse, comme décrit ci-dessus. Les réactions ont lieu d'une manière connue. 71 03359 2081507 Un. groupe hydroxy estérifié, capable de réagir, est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide minéral ou organique fort, surtout par un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide 5 iodhydrique, ainsi que par l'acide sulfurique ou par un acide sulfonique organique fort tel qu'un acide sulfonique aromatique fort, par exemple l'acide benzène-suifonique, l'acide p-bromo-benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. C'est ainsi que Z représente en particulier du chlore, du.brome ou de 10 l'iode. Cette réaction est effectuée de la manière usuelle. De préférence, on travaille en présence d'un agent de condensation basique et/ou avec un excès de 1'aminé. De préférence, la réaction est effectuée à température élevée et le cas échéant 15 en vase clos sous pression. Les nouveaux composés de la formule (I) peuvent, en outre, être obtenus lorsque dans un composé de formule Rla ~ alc ~ k (XI1) ' 20 dans laquelle "alc" et A ont les significations ci-dessus et ï*la est un reste 9,10-dihydro-9,10-éthano-anthryle-(ll) correspondant au reste 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo-/~a,d_7-cycloheptényle-(lO) R-^ et présentant en position 11 un reste pouvant être scindé en abandonnant un ion carbohium, on élimine 25 ledit reste avec transposition en un 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptényIe-(10)-composé, puis, si on le désire, remplace dans les composés obtenus, en position 11, un groupe hydroxyle, alcoxy inférieur ou acyloxy inférieur par de l'hydrogène, ou bien oxyde en groupe oxo un reste hydroxyle ou 30 lin reste acyloxy inférieur, le cas échéant après hydrolyse préliminaire ou avec hydrolyse simultanée, en particulier comme décrit ci-dessous. Un reste éliminable en abandonnant un ion carbonium est, en particulier, un groupe hydroxyle libre ou un groupe 35 hydroxyle estérifié, capable de réagir. L'élimination d'un tel groupe peut, en particulier, avoir lieu par solvolyse. Un groupe hydroxyle estérifié, capable de réagir, qui est lié en position 11 du reste Rla, est en particulier l'un 71 03359 ^ 2081507 des groupes sulfonyloxy indiqués ci-dessus, ou bien un atome d'halogène, en particulier un atome de brome, ou bien aussi le groupe azido. D'autres groupes éliminables qui conviennent sont le groupe NOg ou un groupe dialcoyl-sulfonium, comme le groupe diméthyl-sulfonium. Si on effectue la solvolyse dans de l'eau ou dans un solvant aqueux telle qu'une solution aqueuse d'acétone, dans des solutions aqueuses d'alcanols inférieurs telle qu'une solution aqueuse de méthanol ou d'éthanol, on obtient alors des 11-hydroxy-composés. On travaille avantageusement en milieu neutre ou faiblement basique et, de préférence, à température élevée. Si l'on effectue la solvolyse dans des solvants anhydres de solvolyse, par exemple dans des acides alcane-carboxyliques inférieurs comme l'acide formique ou l'acide acétique, on obtient alors les ll-alcanoyloxy(inférieur)-composés. On travaille avantageusement en présence d'un sel de l'acide carboxylique correspondant, par exemple un sel de métal alcalin, comme le sel de sodium ou le sel de potassium, et à température élevée. La solvolyse est effectuée de la manière qui est usuelle pour les transpositions des ions carbonium. Si l'on part dans l'un des procédés ci-dessus d'un 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène présentant un groupe oxo en position 11, on peut alors, dans les modes opératoires ci-dessus qui sont effectués dans des conditions réductrices de même que dans des conditions d'hydrogénolyse, suivant le type de l'agent réducteur, réduire simultanément le groupe oxo en groupe hydroxyle ou en deux atomes d'hydrogène. Si l'on désire dans ces cas obtenir les 11-oxo-composés, on peut alors, dans les composés ainsi obtenus, oxyder le groupe hydroxyle ou les deux atomes d'hydrogène en position 11 pour obtenir un groupe oxo, en particulier comme décrit ci-dessous. Si l'on part de composés correspondants portant en position 11 un reste acyloxy, on peut, lorsqu'on utilise de l'hydrure de lithium'et d'aluminium ou des réducteurs analogues, réduire simultanément en groupe hydroxyle le reste 11-acyloxy. Si l'on désire dans ce cas obtenir des ll-acyloxy(inférieur)-composés, on peut alors, dans les composés ainsi obtenus, acyler le groupe hydroxyle, en particulier comme décrit ci-dessous. 71 03359 2081507 Dans les composés obtenus, on peut dans le cadre de la définition des substances finales introduire, modifier ou éliminer des substituants. C'est ainsi qu'on peut par exemple, dans les composés obtenus renfermant en position 11 un groupe hydroxyle, un reste alcoxy inférieur ou un reste acyloxy inférieur, remplacer ces restes en position 11 par de l'hydrogène. Cela a lieu, de préférence, par hydrogénation, en particulier avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel qu'un catalyseur à base d'un métal noble , par exemple le platine, le palladium ou le nickel Eaney, ou également avec du nickel Raney sans gaz hydrogène. L'hydrogénation avec du platine ou du palladium et de l'hydrogène est effectuée d'une manière convenable à la température ambiante ou à une température légèrement élevée, tandis que pour l'hydrogénation avec le nickel Raney et l'hydrogène on utilise de préférence des températures de 100 à 150°. Lorsqu'on utilise un solvant, on fait de préférence appel à un solvant renfermant de l'oxygène tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol, ou bien à un acide alcane-carboxylique comme l'acide acétique. Si l'on utilise du nickel Raney sans gaz hydrogène, on réduit alors de préférence avec un excès assez important de nickel Raney et à la température ambiante, avantageusement dans un solvant tel qu'un alcanol, éventuellement conjointement avec de l'eau, par exemple avec un mélange d'éthanol et d'eau. On peut en outre, dans les composés obtenus renfermant des groupes hydroxyle, éthérifier ou acyler lesdits groupes L'acylation a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des acides carboxyliques, avantageusement sous la forme de leurs dérivés réactifs fonctionnels tels que les halo-génures d'acide, par exemple les chlorures, les esters, en particulier les esters avec des alcanols inférieurs, comme le méthanol ou l'éthanol., ou l'ester cyanométhylique, des anhydride purs ou des anhydrides mixtes, par exemple des anhydrides mixtes avec des carbonates de mono-alcoyle comme le carbonate de mono-éthyle ou le carbonate d'isobutyle. L'éthérification a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur un ester réactif d'un alcanol, de préférence en présence d'une base forte, ou avec un diazo-alcane comme le diazométhane. 71 03359 21 2081507 Dans les composés obtenus renfermant en position 11 un groupe acyloxy inférieur, on peut scinder d'une manière usuelle celui-ci en un groupe hydroxyle libre, en particulier par hydrolyse, opportunément en catalysant en milieu acide 5 ou basique, par exemple avec une solution d'hydroxyde de sodium, ou bien par réduction, par exemple par réduction avec un hydrure métallique complexe, en particulier 1'hydrure de lithium et d'aluminium, comme décrit ci-dessus. Dans les composés obtenus, qui renferment en position 10 11 un groupe hydroxyle, on peut oxyder celui-ci d'une manière usuelle en un groupe oxo. Dans les composés obtenus qui renferment en position 11 un reste acyloxy inférieur, on peut oxyder celui-ci le cas échéant après hydrolyse préliminaire ou avec hydrolyse simultanée, pour obtenir un groupe oxo. L'oxy-15 dation a lieu, par exemple, par traitement avec des agents d'acylation, par exemple des composés du chrome-(VI), comme-l'acide chromique ou un mélange de trioxyde de chrome et de pyridine, avec des hypohalogénites comme 1'hypochlorite de tertio-butyle, avec dès sels de cuivre-(II), par exemple le 20 sulfate de cuivre, avec de l'oxyde de bismuth, du bioxyde de manganèse, ou également suivant la méthode d'Oppenauer, par exemple par traitement avec des cétones telles que des alcanones inférieures, par exemple l'acétone, des cyclo-alcanones comme la cyclohexanone, ou des quinones, en présence de catalyseurs 25 convenables tels que des sels métalliques, en particulier des sels d'aluminium, d'alcanols inférieurs ramifiés comme le tertio-butylate d'aluminium ou 1'isopropylate d'aluminium, ou des phénolates d'aluminium. Dans les composés obtenus, qui renferment un groupe 30 oxo en position 11, on peut réduire ce groupe d'une manière usuelle en un groupe hydroxyle. La réduction a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réduction métallique, par exemple par traitement avec du sodium dans de l'éthanol ou avec des hydrures métalliques complexes comme 1'hydrure de 35 sodium et de bore, ou bien avec de l'hydrogène activé cataly- tiquement, par exemple avec de 1'hydrogène en présence de catalyseurs au platine, au palladium, au nickel ou au cuivre, comme l'oxyde de platine, le charbon au palladium, le nickel Eaney ou le chromite de cuivre. La réaction a lieu, de préférence, 71 03359 22 2081507 en présence de diluants et/ou de solvants, à "basse température, à la température normale ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos sous pression. La réduction du groupe oxo peut aussi avoir lieu suivant la méthode de Keerwein-Ponndorf-Verley. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, traiter le composé oxo d'une manière usuelle par un alcanol inférieur comme 1'isopropanol, en présence d'un alcanolate correspondant comme 11isopropylate d'aluminium. Dans les composés obtenus, qui renferment un groupe oxo en position 11, on peut réduire celui-ci d'une manière usuelle, en particulier comme décrit ci-dessus, en deux atomes d'hydrogène. Dans les composés obtenus, qui renferment en position 11 deux atomes d'hydrogène, on peut oxyder ceux-ci en un groupe oxo d'une manière usuelle. On oxyde par exemple un composé de ce genre avec du tétracétate de plomb, saponifie le 11-acétoxy-composé obtenu et oxyde par exemple en 11-oxo-composé avec de • l'hypochlorite de tertio-butyle, avec des sels de cuivre-(II) ou suivant la méthode d'Oppenauer, conformément à la méthode de Meervjein-Ponndorf-Verley ci-dessus. On peut cependant aussi halogéner en position il, des composés obtenus de ce genre, par exemple avec du n-bromo-succinimide, puis oxyder l'halo-génure en 11-oxo-composé, par exemple avec de 1'acidechromique ou avec hydrolyse préliminaire ou simultanée comme indiqué pour l'oxydation des 11-hydroxy-composés. Dans les composés obtenus, qui présentent un reste alcoxy, dans l'une au moins des positions 1-4 et 6-9, on peut transformer ce reste d'une manière usuelle en un groupe hydroxyle libre. Cette transformation a lieu, par exemple, par hydrolyse, surtout à l'aide d'acides forts tels que, par exemple l'acide iodhydrique ou l'acide bromhydrique, et le cas échéant en présence d'halogénures de métaux légers, comme le bromure d'aluminium ou le bromure de bore, ou également avec du chlorhydrate de pyridine ou du chlorure d'aluminium dans de la pyridine. Dans les composés obtenus, qui présentent au moins un atome d'hydrogène sur le groupe aminogène A, on peut substituer celui-ci. 71 03359 2081507 La substitution a lieu, par exemple, par réaction sur un ester réactif d'un alcool correspondant, ou à l'aide d'un époxyde. Des esters réactifs sont, en particulier, ceux indiqués ci-dessus. La réaction a lieu d'une manière usuelle, 5 avantageusement en présence d'un agent de condensation basique. La substitution des groupes aminogènes indiqués ci-dessus peut cependant aussi avoir lieu par réduction, par exemple par réaction sur un oxo-composé correspondant, tel qu'un aldéhyde ou cétone correspondant, et par réduction subséquente 10 ou simultanée du produit de condensation ainsi obtenu. La réduction a lieu d'une manière usuelle, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel qu'un catalyseur au platine, au palladium ou au nickel, ou également avec de l'acide formique. Une base de Schiff obtenue comme produit de conden-15 sation peut cependant aussi être réduite à l'aide d'un hydrure métallique complexe comme décrit ci-dessus. Un composé azomé-thinique qui se forme ainsi intermédiairement a, par exemple, la formule R-^-alc-Ag ci-dessus-et est ensuite réduit conformément à l'invention. 20 Une autre possibilité pour la substitution des groupes aminogènes primaires ou secondaires consiste, par exemple, à faire réagir sur un agent d'acylation et à réduire d'une manière usuelle le groupe carbonyle en groupe méthylène dans le composé acylaminogène obtenu, par exemple à l'aide d'un réducteur ami-25 dique, par exemple de l'un de ceux indiqués ci-dessus. Comme agents d'acylation, on envisage des acides carboxyliques, par exemple des acides carboxyliques aliphatiques, araliphatiques ou cyclo-aliphatiques, de préférence sous la forme de leurs dérivés fonctionnels tels que les halogénures, en particulier 30 les chlorures, ou les anhydrides, par exemple les anhydrides purs ou les anhydrides mixtes, ou des anhydrides internes comme les cétènes. Dans les composés obtenus, qui sont substitués sur le groupe aminogène par des restes pouvant être scindés par hydro-35 génolyse, par exemple des restes a-aryl-alcoyle, tels que les restes benzyle, on peut scinder ces restes d'une manière usuelle, en particulier comme indiqué ci-dessus, par hydrogénolyse. Dans les composés obtenus qui renferment en particulier dans l'une au moins des positions 1-4 et 6-9 un atome 71 03359 24 2081507 d'halogène, par exemple un atome de chlore ou un atome de brome, on peut remplacer cet atome par de l'hydrogène. Cela a lieu d'une manière usuelle, par exemple par une hydrogénation déshalogênante, telle qu'une hydrogénation en présence de cata-5 lyseurs au nickel ou au palladium. Dans, les composés obtenus, qui renferment vin groupe alcoyl(inférieur)-sulfonyle, on peut échanger ce groupe contre de l'hydrogène à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement, en particulier avec de l'hydrogène et du nickel Raney dans un 10 alcali. Dans les composés obtenus, qui présentent un reste acyloxy inférieur ou un reste alcanoyle inférieur, on peut réduire le groupe oxo dans le reste acyloxy inférieur ou dans le reste alcanoyle inférieur, d'une manière usuelle, en particulier 15 comme décrit ci-dessus. Les transformations ultérieures peuvent être entreprises individuellement ou en combinaison et dans un ordre quelconque. Dans les opérations élémentaires, en particulier dans les réductions, il y a lieu de veiller à ce que d'autres 20 groupes fonctionnels ne soient pas attaqués. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on interrompt ce dernier à un stade quelconque ou dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à ion stade quelconque et effectue les 25 phases encore manquantes du procédé, ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou l'utilise, le cas échéant, sous la forme d'un sel et/ou d'un racémate ou antipode optique. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, faire réagir un 50 composé de formule R, -alc =0 1 a dans laquelle R-^ et alca ont les significations ci-dessus, sur une aminé de formule 35 A]_H2 dans laquelle A-^ a la signification ci-dessus, en présence d'un agent réducteur convenable tel que l'un de ceux indiqués ci-dessus. Dans ce cas, on obtient comme produit intermédiaire un composé de formule 71 03359 25 2081507 R-, -alc =An 1 al qui est ensuite réduit conformément à l'invention. Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière 5 usuelle, en la présence ou en l'absence de diluants, d'agents de condensation et/ou d'agents catalytiques, à basse température, à la température normale ou à température élevée, le cas échéant en vase clos. Suivant les conditions opératoires et les substances 10 de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides qui font également partie de l'invention. C'est ainsi qu'on peut obtenir, par exemple, des sels basiques, des sels neutres ou des sels mixtes, le cas échéant aussi des hémi-15 hydrates, monohydrates, sesquihydrates ou polyhydrates desdits sels. Les sels d'addition avec des acides des nouveaux composés peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en le composé libre, par exemple avec des agents basiques tels que des alcalis ou des échangeurs d'ions. Par ailleurs, les bases 20 libres obtenues peuvent former des sels avec des acides organiques ou minéraux. Pour préparer des sels d'addition avec des acides, on utilise en particulier des acides convenant à la formation de sels thérapeutiquement utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemplé : les hydracides halogénés, 25 les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides carboxyliques ou sulfo-niques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, 30 maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides phényl- acétique, benzoïque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoïque, salicylique ou p-amino-salicylique, embonique, méthane-suifonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ;,les acides halogéno-benzène-sulfoniques, 35 l'acide toluène-suifonique, l'acide naphtalène-sulfonique ou l'acide sulfanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Ces sels, ou d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent également servir à 71 03359 26 2081507 purifier les bases libres obtenues, tandis qu'on transforme ces dernières en sels, qu'on sépare lesdits sels et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir des sels. Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés 5 sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu, dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'enteûdre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi les sels correspondants. Suivant le choix des atomes de carbone asymétriques 10 et suivant le choix des substances de départ et des modes opératoires, les nouveaux composés peuvent se présenter à l'état de mélanges racémiques, à l'état de racémates ou à l'état d'antipodes optiques. Les mélanges racémiques peuvent, sur la base des 15 différences physico-chimiques des constituants, être scindés de manière connue en soi en les racémates purs, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée. Les racémates purs peuvent, suivant des méthodes connues, par exemple par recristallisation dans un solvant 20 optiquement actif, à l'aide de micro-organismes, ou bien par réaction sur un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémique et par séparation des sels obtenus de la sorte, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, être décomposés en les diastéréo-isomères, à partir desquels 25 on peut mettre les antipodes en liberté en faisant agir des agents convenables. Des acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont, par exemple, les formes D et L des acides tartrique, di-o-toluyl-tartrique, malique, mandélique, campho-sulfonique ou quinique. On isole avantageusement le plus 30 actif des deux antipodes. Conformément à l'invention, on peut cependant aussi obtenir les produits finals sous la forme des racémates purs ou des antipodes optiques, en utilisant des substances de départ renfermant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, 35 sous la forme des racémates purs ou des antipodes optiques. On utilise avantageusement, pour l'exécution des réactions conformes à l'invention, des substances de départ conduisant aux substances finales que l'on a particulièrement fait ressortir au début. 71 03359 27 2081507 10 Les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être obtenues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les nouvelles substances de départ constituent également un objet de l'invention. De préférence, on utilise et prépare des substances de départ conduisant aux substances finales que 1'on a particulièrement fait ressortir ci-dessus. L'invention concerne, en particulier, les nouvelles substances de départ de formule ■R^-alc^-CO-A (IXa) 15 20 25 50 dans laquelle R^ et A ont les significations ci-dessus et -alc^-CHg- est identique à -aie-. Conformément à la définition, "alc^" peut dans ce cas aussi être une double liaison C-C. Ces nouvelles substances de départ possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'elles présentent un effet hystaminolytique, comme on peut le voir par exemple in-vitro à des concentrations de l'ordre de 2y/ml. Ces nouvelles substances de départ peuvent par suitre être utilisées en particulier comme agents psychotropes. En outre, ces substances de départ peuvent, de leur côté, servir de produits de départ ou de produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés précieux, par exemple de ceux décrits. Sont particulièrement appropriés les nouvelles substances de départ de formule R„ ^—chg-ch-nh-co- ( ch2 )n_x (IXb) R, 7 dans lesquelles R^, R^, R^, R^, R^ et n ont les significations ci-dessus et, en particulier, les nouvelles substances de départ de formule 71 03359 28 2081507 CH. R: ^~^CH2-ch-ITII-CQ-(CH2)ii, _1 (IXc) dans lesquelles R^, R^ et n^ ont les significations ci-dessus. Il y a lieu de faire ressortir en particulier les nouvelles substances de départ de formule 15 20 25 30 35 r-co-CciL,)^ (IXd) dans lesquelles R^, R^, Rg', R^' et n ont les significations ci-dessus et, en particulier, les nouvelles substances de départ de formule R, 8\ n-c0-(ch2)n,_1 R r (IXe) , dans lesquelles R^, Rg', R^' et n/_ ont les significations ci-dessus, comme : le 10-/-(N!-méthyl-pipérazino)-carbony1_7-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~ a,d_7cycloheptène, le ÎO-/-(E1 -(3-hydroxy-éthyl-pipérazino)-carbony 1_7-10,11-dihydro-5 >lO-méthano-5H-dibenzo/~ a, d_7cycloheptène, le 10-(méthylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5 »10-méthano-5H-dibenzo /"a,d_7cycloheptène, 71 03359 29 2081507 le 10-(diméthylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5 »10-méthano-5H-dibenzo a,d_7cycloheptène, le 10-/"(a-méthyl-phénétyl-amino)-carbony1_7-10,ll-dihydro-5 » 10-méthano-5H-dibenzo/~~a,d_7cycloheptène, 5 le lO-(n-butylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5»10-méthano-5H-dibenzo /""a, d_7cycloheptène, le lO-(isopropylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5>10-méthano-5H-dibenzo /~a,d_7cycloheptène et le 10-(méthylcarbamyl)-11-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-méthano-10 5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène, qui présentent un effet histaminolytique, comme on peut le voir par exemple in-vitro à des concentrations de l'ordre de 2y/ml. Les nouvelles substances de départ peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est 15 ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir les nouvelles substances de départ de la formule (IXa) en amidifiant un composé de formule Rl~alcb~C00H (XIII) , 20 ou un dérivé de celui-ci fonctionnellemerit modifié sur le groupe carboxyle. L'amidation.a lieu d'une manière usuelle. Des groupes carboxyle fonctionnellement modifiés qui conviennent sont, par exemple, des groupes carboxyle estérifiés, des groupes halogé-25 nure d'acide tels que des groupes chlorure d'acide, des groupes anhydride d'acide (par exemple également des groupes cétène), des groupes azothydrure ou des groupes thio-amide. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, amidifier des groupes carboxyles libres, des groupes anhydride ou des groupes halogénures d'acide, d'une 30 manière usuelle, par réaction sur de l'ammoniac ou sur une aminé monosubstituée ou disubstituée et, le cas échéant, par déshydratation d'une base d'ammonium intermédiairement formée. Les groupes carboxyle estérifiés et les groupes' azothydrure peuvent, d'une manière usuelle, le cas échéant en présence de 35 catalyseurs, être amenés à réagir sur de l'ammoniac ou sur une aminé monosubstituée ou disubstituée, tandis que les groupes thio-amide peuvent être transformés en groupes carbamyle avec des agents d'oxydation, le cas échéant en milieu acide ou neutre. 71 03359 5° 2081507 On peut cependant, aussi transformer d'abord des groupes carboxyle libres en des dérivés fonctionnels convenables et amidifier ces derniers. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, transformer d'une manière usuelle des groupes carboxyle libre 5 en groupes halogénure d'acide ou en groupes anhydrides d'acide, par exemple par réaction sur des halogénures du phosphore ou du soufre, comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou avec des halogénures d'acide tels que des esters de l'acide chloroformique. La trans-10 formation en amide a lieu alors d'une manière usuelle, par exemple comme décrit ci-dessus, On peut en outre obtenir des composés de formule E1-alcb-CO-A (IXa) 15 en soumettant à -une solvolyse un composé de formule Rla - alcb - CO - A (XIV) , dans laquelle Rla> eile^ et A ont les significations ci-dessus (alc^ pouvant aussi, suivant la définition, être une liaison 20 C-C) et en transposant alors en 10,ll-dihydro-5>10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cyclopentényl-(10)-composés de la formule R^-alc^-CO-A La solvolyse est effectuée d'une manière usuelle pour 25 la transposition des ions carbonium, en particulier comme décrit ci-dessus, tandis qu'il y a lieu de veiller à ce que dans les composés obtenus les groupes carbamyle -C0-A ne soient pas également solvolysés. De préférence, on utilise en conséquence un temps de transposition plus court et des températures moins 30 élevées que dans le cas des transpositions pour lesquelles on ne doit pas prendre une précaution de ce genre. Si toutefois le groupe carbamyle -C0-A devait être solvolysé, par exemple en groupe carboxyle libre ou en un groupe carboxyle estérifié par un alcool utilisé comme milieu de solvolyse, on peut alors, 35 par une transformation ultérieure en amide, en particulier comme décrit ci-dessus, obtenir à nouveau' le groupe carbamyle -C0-A. On peut cependant aussi partir d'un composé de la formule (XIV), dans laquelle le groupe carbamyle -CO-A est 71 03359 31 2081507 remplacé par ion groupe carboxyle libre ou fonctionnellement modifié, puis, à la suite de la solvolyse, transformer le groupe carboxyle libre ou fonctionnellement modifié en le groupe carbamyle -CO-A. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, 5 transformer par ammonolyse ou par aminolyse en un 11-amino-composé de la formule (IX) ayant la signification ci-dessus des composés de la formule (XIV) comportant un groupe carboxyle libre estérifié ou lialogéné, par exemple chloré, et remplacer dans ce 11-amino-composé le groupe aminogène en position 11 10 d'une manière usuelle par de l'hydrogène, par exemple par hydrogénation catalytique, en particulier de la manière indiquée ci-dessus pour l'élimination des restes benzyle du groupe aminogène A. Les groupes carboxyle fonctionnellement modifiés qui 15 conviennent sont, en outre, des groupes -CN qui, à la suite de la solvolyse, sont en partie solvolysés en groupes carbamyle -CO-A. Lors de la solvolyse effectuée dans de l'eau, c'est-à-dire lors de l'hydrolyse, on obtient les 11-hydroxy-amides 20 correspondants, tandis que lors de la solVolyse dans un alcool inférieur, par exemple dans l'éthanol, on obtient les 11-alcoxy (inférieur)-amides correspondants. Si l'on part d'un nitrile, on effectue la solvolyse de préférence dans un alcool inférieur éventuellement aqueux, tandis qu'.on obtient le ll-alcoxy(infé-25 rieur)-amide correspondant. Les composés de formule H^alc^-COOH (XIII) peuvent être obtenus, par exemple, en soumettant à une solvo-30 lyse un composé de formule Rla-alcb-C00H (XV) en particulier dans de l'eau, dans un alcool ou dans un acide, comme décrit ci-dessus. 35 Les composés de la formule Rla-alcb-C00H (XV) peuvent être obtenus, par exemple, en faisant réagir un anthracène correspondant sur un composé de formule 71 03359 32 2081507 10 éth-alcb-COOH (XVI) , dans laquelle alc^ a la signification ci-dessus et "éth" est un reste éthylène qui présente en position 1 un groupe hydroxyle libre ou estérifié capable de réagir et qui est substitué éventuellement en position 2 comme les composés de la formule (I) en position 12. Cette réaction est effectuée, en particulier, suivant la méthode de Diels-Alder, de préférence à température élevée et sous pression élevée. Dans ce cas, on utilise de préférence un excès du partenaire de la réaction qui est le plus facilement accessible, ou bien on utilise les partenaires de la réaction dans des quantités équimolaires. Dans les composés obtenus des formules (IXa), (XIII), (XIV) et (XV), on peut, dans le cadre de la définition de ces 15 J substances, introduire, modifier ou éliminer des substituants, en particulier comme décrit ci-dessus. On peut en outre scinder les mélanges racémiques obtenus, comme décrit ci-dessus. Les acides libres obtenus peuvent, d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des agents basiques convenables, être transformés en sels avec des bases, surtout en des sels thérapeutiquement utilisables avec des bases, par exemple en sels avec des aminés organiques, ou ën sels métalliques. Comme sels métalliques, on envisage surtout des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. A partir des sels, on peut mettre les acides libres en liberté d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des agents acides. Les^nouveaux composés pharmacologiquement actifs peuvent être utilisés, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, sous forme libre ou le cas échéant sous la forme de leurs sels, en particulier des sels thérapeutiquement utilisables, en mélange par exemple avec une matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, 35 solide ou liquide, qui est appropriée par exemple pour l'application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le 20 30 71 03359 « 2081507 stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de compri-5 més, de dragées, de capsules, de suppositoires, ou sous forme liquide à l'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, 10 des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant des méthodes usuelles. Le dosage des 15 nouveaux composés peut varier suivant chaque composé et suivant les besoins individuels du patient. Les nouveaux composés pharmacologiquement actifs peuvent aussi être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des formes indiquées ci-dessus, ou sous la 20 forme de substances alimentaires pour les animaux ou d'additifs à la nourriture des animaux. On utilise par exemple dans ce cas les agents de coupage et de dilution, de même que les substances alimentaires pour les animaux, qui sont usuels. L'invention est décrite plus en détail dans les 25 exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés Celsius. 71 03359 34 2081507 exemple 1 10 15 20 25 30 35 A une solution de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 14 g de 10-(méthylearbamyl)-10,ll-dihydro-5 ,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène dans 50 ml de tétrahydrofuranne et chauffe ensuite pendant deux heures au reflux. On ajoute ensuite au mélange réactionnel successivement 14 ml d'eau, 14 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 30 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et concentre le filtrat sous vide. On dissout alors le résidu dans de l'acide acétique binormal et extrait avec de l'éther. On alcalinise l'extrait acétique en y ajoutant une.solution décanormale d'hydroxyde de sodium et extrait avec de l'éther la base qui s'est séparée. Après séchage et concentration du solvant, il reste le 10-(méthylaminométhyl)-10,ll-dihydro-5, 10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule CH2nhch5 dont le chlorhydrate fond à 265 - 267°. EXEMPLE 2 A line solution de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte 34 g de 1-0-(diméthyle arbamyl)-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène et chauffe le mélange réactionnel pendant quatre heures au reflux. On ajoute ensuite successivement 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium et 30 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, puis concentre le filtrat sous vide. Il reste le 10-diméthylaminométhyl-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo /~~a,d_7cycloheptène de formule 71 03359 35 2081507 dont le chlorhydrate fond à 242 - 243°. EXEMPLE 3 10 15 20 25 30 35 On chauffe pendant trois heures au reflux 18 g de ll-(y-diméthylaminopropyl)-ll-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène avec 75 ®1 d'acide chlorhydrique concentré et 200 ml d'acide acétique glacial. On concentre ensuite sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, extrait avec de l'éther et alcalinise la phase aqueuse en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène l'huile qui s'est séparée. Après avoir séché la solution et avoir évaporé le solvant, on obtient le 10-(y-diméthylaminopropyl)-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a, d_7cycloheptène de formule (CHj)2N-CH2-CH2-CH2 dont le chlorhydrate fond à 208-210°. Le 11-Cy-diméthylamino-propyl)-ll-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : A une solution de chlorure de y-diméthylaminopropyl-magnésium dans de l'éther (préparée à partir de 4,8 g de magnésium et de 24 g de chlorure de y-diméthylaminopropyle dans 200 ml d'éther), on ajoute, tout en agitant, une solution de 15 g de ll-oxo-9,10-dihydro-9,10-éthano-anthracène, puis chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures. On ajoute ensuite au tout 400 ml d'une solution à 10 % de chlorure d'ammonium et sépare par filtration le précipité qui s'est 71 03359 36 2081507 20 25 30 formé. On sépare alors la couche éthérée et la secoue avec de l'acide chlorhydrique binormal. On alcalinise l'extrait acide en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium, après quoi il se sépare une huile que l'on extrait avec du chlorure de méthylène. Après avoir séché la solution et avoir évaporé le solvant, on obtient le ll-(y-diméthylaminopropyl)-ll-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-éthano-aiithracène qui fond à 110 - 112°. EXEMPLE 4 Après addition de 3 g d'un charbon à 10 % de palladium et de 5 ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, on hydrogène à 20° une solution de 10 g de chlorhydrate de 10-(y-diméthylamino-propyl)-ll-hydroxy-10,11-dihydro-5,10-méthano-5H~dibenzo/~a, d_7cycloheptène. Lorsque 1'absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et élimine le solvant par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans 75 nil d'eau et ajoute au tout 10 ml d'une solution, pentanormale d'hydroxyde de sodium, après quoi il se sépare ■ -une huile que l'on extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et concentration du solvant, il reste le 10-(y-diméthylaminopropyl )-10,ll-dihydro-5 >10-méthano-5H-dibenzo/~a, d_7cyclo-heptène de formule ch2CH2CH2N(CH5)2 dont le cyclohexyl-sulfamate fond à 151 - 153°. EXEMPLE 5 Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 24,0 g de 10-/~"( a-méthyl-phénéthyl-amino)-carbony 1_7-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~"a,d_7cycloheptène dans 200 ml de tétrahydrofuranne à 12,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne, puis chauffe pendant 6 heures à 60° après avoir terminé l'addition. On refroidit ensuite à la température ambiante et ajoute succès- 71 03359 J? 2081507 10 15 sivement 12 ml d'eau, 12 ml d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium et 26 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et concentre le filtrat. On dissout le résidu dans 30 ml d'éthanol, ajoute au tout 5 ml d'une solution décanormale d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et ajoute de l'éther jusqu'à ce que la cristallisation commence. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et le fait "bouillir avec de l'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate du 10-/~(a-méthyl-phénéthyl-amino)-méthyl_7-10,ll-dihydro-5 >10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule CH, | 5 GH^NHGHCHn *HC1 20 sous la forme de cristaux blancs fondant à 260 - 265e EXEMPLE 6 25 30 Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 10,0 g d'hydrure de soditûn et de bis-(méthoxy-éthoxy)-aluminium dans 20 ml de toluène à 20,0 g de 10-(n-butylearbamyl)-10,ll-dihydro-5>10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène dans 200 ml de benzène et chauffe ensuite pendant deux heures au reflux à 1'ébullition. On refroidit ensuite à la température ambiante et ajoute 20 ml d'eau. On sépare la couche benzénique et concentre sous vide. On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique binormal, après quoi il se forme un précipité cristallin que l'on recristallise dans de 1'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate du 10-(n-butylaminométhyl)-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule 71 03359 38 2081507 10 15 20 25 30 35 CHg-NH-(n-C^Hg ) *hc1 sous la forme de cristaux fondant à 185 - 187°• exemple 7 a une solution de 24,0 g de 10-(isopropylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5h-dibenzo/~a,d_7cycloheptène dans 150 ml de benzène, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant à la température ambiante, une solution de 20 g d'hydrure de sodium et de bis-(méthoxy-éthoxy)-aluminium dans 50 ml de benzène, puis chauffé ensuite au reflux pendant deux heures. On refroidit ensuite et ajoute lentement au tout 20 ml d'eau. On sépare la couche benzénique par décantation, puis la concentre. On ajoute au résidu 150 ml d'acide acétique binormal et extrait avec de l'éther. Après avoir séparé la phase aqueuse, on 1'alcalinise en y ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium, puis extrait avec de l'éther. Après avoir séché l'extrait et avoir éliminé le solvant par évaporation, il reste à l'état brut le 10-(isopropylaminométhyl)-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5h-dibenzo/~"a,d_7cycloheptène de formule cmhch(ch3)2 dont le chlorhydrate fond à 228 - 229°. EXEMPLE 8 Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 17>0 g de 10-(méthylcarbamyl)-11-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène dans 200 ml de tétrahydro- 71 03359 39 2081507 10 15 20 25 30 35 furanne à 7,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe ensuite à 1'ébullition pendant 5 heures au reflux. On refroidit ensuite à la température ambiante et ajoute au tout successivement 7 ml d'eau, 7 ml d'une solution à 15 >é d'hydroxyde de sodium et 21 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et concentre le filtrat sous vide. Il reste à l'état brut le lO-méthylaminométhyl-ll-hydroxy-lO,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule cmhch. OH ri n 1 u qui fond à 153 - 156° après recristallisation. Le chlorhydrate fond à 268 - 269°. EXEMPLE 9 A 10,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 18,0 g de 10-/~n' -(|3-hydroxy-éthyl)-pipérazino-carbony 1_7-10,ll-dihydro-5 »10-méthano-5H-dibenzo J/~a,d_7cycloheptène dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, on refroidit à 10° et ajoute successivement 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium et 30 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et concentre le filtrat. On dissout le résidu.dans de l'acide acétique binormal et extrait avec de l'éther. On sépare la couche aqueuse, 1'alcalinise en y ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium, après quoi on extrait avec du chlorure de méthylène la base qui s'est séparée. Après séchage et évaporation du solvant, il reste le 10-/-n'-(p-hydroxy-éthyl)-pipérazino-méthyl_7-10,ll-dihydro-5, 10-méthano-5h-dibenzo/"~a,d_7cycloheptène de formule 71 03359 2081507 CH^îf' ^CHgCHgOH V -v" 10 qui fond à 179 - 181° après sublimation. Le dichlorhydrate fond à 257 - 261e EXEMPLE 10 15 20 Dans une solution de 15 g de chlorure de 1'acide 10,ll-dihydro-5 »10-méthano-5H-dibenzo/~a, d_7cycloheptène-(10)-carboxylique dans 150 ml de chlorure de méthylène, on fait passer de la méthylamine, tout en agitant. Au bout de quatre heures, on ajoute 100 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, sépare la couche de chlorure de méthylène et concentre. Il reste à l'état brut le 10-(méthylearbamyl)-10,ll-dihydro-5, 10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7-cycloheptène de formule CO-IïH-CH-, 25 30 55 Le chlorure de l'acide 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/-a,d_7"cycloheptène-(10)-carboxylique qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : Après addition de 20 g d'un charbon à 10 % de palladium et de 5 ml d'une solution à 8 % d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, on hydrogène à 20° une solution de 180 g de 10-carboxy-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo /~a,d_7cycloheptène dans 1.800 ml d'éthanol. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et élimine le solvant par évaporation sous vide. Il reste 1'acide 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène- 71 03359 41 2081507 10 15 20 (lO)-carboxylique qui fond à 182 - 184°. Pour préparer le chlorure de l'acide carboxylique, on chauffe à 50° pendant deux heures 40 g de l'acide carboxylique décrit ci-dessus avec 60 ml de chlorure d'oxalyle. On élimine ensuite le chlorure d'oxalyle en excès par concentration sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et secoue avec une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium. Après concentration du solvant, il reste le chlorure de l'acide 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cyclo-heptène-(10)-carboxylique qui fond à 100 - 105° après sublimation. EXEMPLE 11 Dans une solution de 50 g de chlorure de l'acide 5,ll-dihydro-5,10-méthano-dibenzo/~ a,d_7cycloheptène-(10)-carboxylique dans 300 ml de chlorure de méthylène, on fait passer de la diméthylamine et agite pendant une heure à la température ambiante. On ajoute ensuite 100 ml d'eau, puis sépare la couche de chlorure de méthylène, la sèche et la concentre. Il reste le 10-(diméthylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule 25 30 .CH, CO—N qui fond à 140 - 145° après recristallisation dans 1'isopropanol. EXEMPLE 12 35 On laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 8,5 g de N-méthylpipérazine et de 20,0 g de chlorure de l'acide 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène-(10)-carboxylique dans 100 ml de pyridine, puis concentre alors sous vide. On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique binormal, après quoi il précipite le 71 03359 42 2081507 chlorhydrate du 10-/TET'-méthyl-pipérazino)-carbony 1_7-10,ll-dihydro-5, 10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule 10 15 20 25 *HC1 qui fond à 258 - 270°. exemple 13 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, on obtient, à partir d'a-méthyl-phénéthyl-amine et de chlorure de l'acide 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7 cycloheptène-(lO)-carboxylique, le 10-/~(a-méthyl-phénéthyl-amino )-c arb onyl_7-10,11-dihydro-5,10-mé thano-5H-dib enz o/~a, d_7 cycloheptène de formule CH, C0-NH-CH-CH. AA V^i 30 exemple 14 35 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, on obtient, à partir de n-butylamine et de chlorure de 1'acide 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène-(10)-carboxylique, le 10-(n-butylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5 » 10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule 71 03359 43 2081507 CO-NH-(n-C^H^) 10 15 20 qui fond à 215 - 219e EXEMPLE 15 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, on obtient, à partir d'isopropylaminé et de chlorure de l'acide 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5h-dibenzo/~ a,d_7cycloheptène-(10)-carboxylique, le 10-(isopropylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5h-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule co-nh-ch(ch5)2 qui fond à 156 - 160e 25 EXEMPLE 16 On chauffe à 100°, pendant quatre heures, 20 g de 10-carbométhoxy-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5 >10-méthano-llH-dibenzo/-a,d_7cycloheptène et une solution de 25 g de mono-30 méthylamine dans 100 ml d'éthanol. On élimine ensuite le solvant par évaporation et sublime les cristauxqii restent, ce qui fait qu'on obtient le 10-(méthyl-carbamyl)-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5>10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène de formule 71 03359 44 2081507 qui fond à 238 - 240e CH-j-NH-CO 5 10 15 EXEMPLE 17 On ajoute 9>0 g de (3-hydroxy-éthyl-pipérazine à 15,0 g de chlorure de l'acide 10,ll-dihydro-5?10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène-(10)-carboxylique dans 150 ml de chlorure de méthylène. Après extraction avec une solution bi-normale d'hydroxyde de sodium et élimination du solvant par évaporation, on obtient le 10-/~N'-(p-hydroxy-éthyl)-pipérazino-carbonyl_7-10,ll-dihydro-5 >10-méthano-5H-dibenzo/~~a, d_7cyclo-heptène de formule 20 25 co-n it-gh2-gh2-oh 30 qui fond à 154 - 156° après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. Le chlorhydrate fond à 236 - 238°. " EXEMPLE 18 On prépare de manière usuelle des comprimés renfermant 25 mg de substance active et présentant, par exemple, la composition suivante : 71 03359 45 2081507 10-méthylaminométhyl-10,ll-dihydro-5 >10- méthano-5h-dibenzo/â,d7cycloheptène 25 mg Lactose 35 mg Amidon de froment 44,4 mg Acide silicique colloïdal 6 mg Stéarate de magnésium 0,6 mg Talc 9 mg 120,0 mg On prépare de la même manière des comprimés renfermant 25 mg de 10-diméthylaminométhyl-10,ll-dihydro-5»10-méthano-5h-dibenzo/~a,d_7cycloheptène, de 10-(y-diméthylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5 >10-méthano-5H-dibenzo/~~a, d_7cyclo-heptène ou de a-méthyl-phénéthyl-amino)-méthyl_7-10,ll- dihydro-5 ,10-méthano-5h-dibenzo/~ a,d_7cycloheptène. 71 03359 46 2081507 revendications 1. Procédé de préparation de nouvelles aminés de formule 5 Rx - alc - A (I) , dans laquelle R-^ représente un reste 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptényle-(10), alc représente un reste alcoylène inférieur ou un reste alcoylidène inférieur et A repré-10 sente un groupe aminogène éventuellement substitué, caractérisé par le fait que. a) dans un composé de formule \ - X (IX) , 15 dans laquelle R^ a la signification ci-dessus et X représente -un reste transformable en le groupe de formule -alc-A 20 dans laquelle alc et A ont les significations ci-dessus, on transforme X en le groupe de formule -alc-A ou bien que b) dans un composé de formule 25 Rla - alc - A (XII) , dans laquelle alc et A ont les significations ci-dessus et R^& est un reste 9>10-dihydro-9>10-éthano-anthryle-(ll) correspondant au reste 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7 cycloheptényle-(lO) et présentant en position 11 un reste pouvant être scindé en abandonnant un ion carbonium, on élimine ledit reste, puis, si on le désire, que dans les composés obtenus on remplace en position 11 par de l'hydrogène un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe acyloxy inférieur, ou bien qu'on oxyde en un groupe oxo un groupe hydroxyle ou un •55 groupe acyloxy inférieur, puis, si on le désire, que dans le cadre de la définition des substances finales, on introduit, modifie ou élimine des substituants et/ou qu'on scinde les mélanges racémiques obtenus en les racémates purs et/ou qu'on 30 71 03359 2081507 scinde les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres ou qu'on transforme les bases libres obtenues en leurs sels. 2. Une aminé de formule 5 Ex - alc - A (I) , dans laquelle R^ représente un reste 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptényle-(10), alc représente un reste alcoylène inférieur ou un reste alcoylidène inférieur, et A représente un groupe aminogène éventuellement substitué. 3. Une aminé de formule 15 20 25 30 R. 35 l' ~ (GH2}n ~ A' (II) ' dans laquelle R^' représente un reste 10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptényle-(10) qui est éventuellement monosubstitué ou disubstitué, n est égal à l'unité, à 2, à 3 ou à 4, et A' représente un groupe aminogène libre, un groupe mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe mono- ou di-/~~phényl-alcoyl(inférieur)_7-aminogène, un groupe N-alcoyl(inférieur)-N-phényl-alcoyl(inférieur)-aminogène, ou un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino ou pipérazino. 4. Une aminé de formule RX' - (CH2)û - m - R2 (III) , dans laquelle R-^' et n ont les significations données dans la revendication 3 et Rg représente un reste phénéthyle portant en position a un groupe alcoyle inférieur comportant de un à 4- atomes de carbone et présentant dans sa partie phényle éventuellement un, deux ou trois groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle et/ou un, deux ou trois atomes d'halogène, et qui porte le cas échéant en position 8 un groupe alcoyle inférieur comportant de un à quatre atomes de carbone. 5. Une aminé de formule 71 03359 48 2081507 R„ .cel-ch-nh-(cïlo eL v d II (IV) 10 15 20 25 50 55 dans laquelle n a la signification donnée dans la revendication 3» Rj représente de l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe oxo, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoyloxy inférieur, R^ représente un groupe alcoyle inférieur comportant de un à trois atomes de carbone, R^ représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur comportant chaque fois de un à trois atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle, un halogène ou de l'hydrogène, et Rg et Rr,, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un groupe hydroxy, du chlore ou de l'hydrogène. 6. Les aminés de formule cil, ^_ch2-ch-nh- ( ch2 )n, RÉ" j (V) dans laquelle R^ et R^ ont les significations données dans la revendication 5» et nj_ est égal à 1'-unité ou à 3. 7. Le 10-/~~( a-méthyl-phénéthyl-amino) -méthyl_7-10, ll-dihydro-5 , 10-méthano-5H-dibenzo/~ a, d_7cycloheptène. 8. Les aminés de formule -R, r. l' " n " 8 N (VI) ' rr dans lesquelles R^' et n ont les significations, données dans la revendication 3> Rg représente de l'hydrogène ou un groupe 71 03359 2081507 10 15 20 50 55 alcoyle inférieur, et Rg représente un groupe alcoyle inférieur, ou bien Rg et Rg ensemble avec l'atome d'azote les reliant représentent un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino ou pipérazino. 9- Les aminés de formule r '8 \ N - ( CEU ) n n -Rr (VII) dans lesquelles R^, Rg, R^ et n ont les significations données dans la revendication 5» Rg' représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Rg' représente un groupe alcoyle inférieur, ou dans lesquelles Rg' et Rg' conjointement avec l'atome d'azote reliant Rg' et Rg', représente un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, lï '-méthylpipérazino ou N'-(0-hydroxy-éthyl)-pipérazino. 10. Les aminés de formule Vx Rr y - (ch2)n, (VIII) dans lesquelles R^ a la signification donnée dans la revendication 5 et Rg' et Rg' ont les significations données dans la revendication 9» et nj_ est égal à l'unité ou à 3. 11. Le 10-(diméthylamino-méthyl)-10,ll-dihydro-5>10-méthano-5H-dibenzo/~~a,d_7cycloheptène, le 10-/~N-((3-hydroxy-éthyl)-pipérazino-iné thyl_7-10, ll-dihydro-5 > 10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène, le lO-(Y-diméthylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5>10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène ou le 10-(y-diméthylamino-propyl)-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5 >10-méthano^H-dibenzOj/" a, d_7cyeloheptène. 71 03359 2081507 12. Le 10-(méthylamino-méthyl)-10,ll-dihydro-5»10-méthano-5H-dibenzo/~ a,d_7cycloheptène. 13. Les aminés de la formule (IV) suivant la revendication 5» dans laquelle R^, R^, R^ et n ont les significations 5 données dans la revendication 5 et Rg et Rr, représentent un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoyl(inférieur)-mercapto ou un halogène. 14-, Les aminés de la formule (VII) suivant la revendication 9, dans laquelle R^, Rg'» Rg' et n ont les significa- 10 tions indiquées dans la revendication 9 et Rg et R^ représentent un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoyl(inférieur)-mercapto ou un halogène. 15. Le 2,8- ou le 3»7-dichloro-10-méthylaminométhyl-10,ll-dihydro-5,10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène, le 15 10-h-butylaminométhyl-10,ll-dihydro-5 »10-méthano-5H-dibenzo /~a,d_7cycloheptène, le 10-diméthylaminométhyl-ll-acétoxy-10,ll-dihydro-5 >10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptène, le 10-méthyl-aminométhyl-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5 »10-méthano-5H-dibenzo /~a,d_7cycloheptène où le 10-diméthylaminométhyl-ll-oxo-10,11- 20 dihydro-5»10-méthano-5H-dibenzo/~ a,d_7cycloheptène. 16. Les aminés indiquées dans l'une quelconque des revendications 2 à 15, sous la forme de leurs antipodes optiques. 17» Les aminés indiquées dans l'une quelconque des revendications 2 à 16, sous forme libre. 25 18. Les aminés indiquées dans l'une quelconque des revendications 2 à 17, sous la forme de leurs sels. 19. Les aminés indiquées dans l'une quelconque des revendications 2 à 17, sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 30 20.vLes préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support thérapeutiquement utilisable, l'une des aminés indiquées dans l'une quelconque des revendications 2 à 17 et 19• 21. Les substances alimentaires pour les animaux 35 renfermant l'une des aminés indiquées dans l'une quelconque des revendications 2 à 17 et 19. 22. Les composés de la formule R~L - alcb -CO-A (IXa) , 71 03359 51 2081507 dans laquelle R^ est un reste 10,ll-dihydro-5>10-méthano-5H-dibenzo/~a,d_7cycloheptényle-(l0), A est un groupe aminogène éventuellement substitué et -alc^-CEg est identique à -alc-, alc étant un reste alcoylène ou alcoylidène inférieur, et 5 leurs sels. 23. Les composés de la formule R^alCh-COOH (XIII) , dans laquelle R-^ et alc^ ont les significations données dans 10 la revendication 22, et leurs sels.