Brevet FR2100788A1 — publié le 19720324

La présente invention se rapporte au l-amino-3-chloro-2 propanol lévogyre, à ses sels anioniques et à leurs utilisations pharmaceutiques. L'invention comprend également des compositions pharmaceutiques contenant du l-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre ou ses sels obtenus par addition avec des acides'eut qui sont utilisables notamment pour inhiber la fertilité des mammifères mâles. Le l-amino-3-chloro-2-propanol possède un atome de carbone asymétrique et existe donc sous la forme dextrogyre, sous la forme lévogyre et à l'état racémique. Le mélange racémique a pu être résolu et on a constaté que le composé lévogyre possédait pratiquement toute l'activité antifertilité. Le l-amino-3-chloro-2-propanol dextrogyre, lévogyre ou racémique, à l'état de base libre, forme des sels par addition avec des acides variés, de préférence non toxiques et acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ainsi, par mélange de la base libre avec un acide dans un solvant approprié, on forme des sels d'addition avec des acides tels que les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfamique, citrique, lactique, malique, succinique, tartrique, acétique, benzotque, gluconique, ascorbique, et les acides apparentés. Bien que l'on puisse utiliser le l-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre ou ramécique tel quel, on-l'administre de préférence à l'état de sel non toxique formé par addition avec un acide.Pour les buts de l'invention, les bases libres équivalent cependant à leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Dans les essais expérimentaux effectués comme décrit ci-après sur des animaux on a constaté l'efficacité du l-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre ou racémique et de ses sels et l'inefficacité du l-amino-3-chloro-2propanol dextrogyre et de ses sels dans l'inhibition de la fertilité des mammifères mâles : on a administré par voie orale, une fois par jour pendant 14 jours, des doses graduelles du composé soumis à l'essai à des rats mâles adultes pesant 300 à 325 g. La composition administrée était constituée du propylèneglycol et d'une quantité appropriée du composé soumis à l'essai, dans des proportions telles que la dose voulue était administrée par gavage à un volume de 0,25 ml. Aux animaux témoins, on a administré du propylène pur.Au septième jour de traitement, on a fait cohabiter avec les mâles des rats femelles adultes pesant de 225 à250 g, à raison de 4 femelles pour 3 mâles. Les animaux mâles et femelles appartenaient à la souche Wistar et étaient maintenus à un régime classique de laboratoire constitué de granulés pour rats et d'eau à volonté. Trois jours après l'administration de la dernière dose, on a sacrifié et autopsié les femelles et a recherché par examen la présence ou l'absence de sites dlimplanta- tion foetale. En d'autres termes, on a contrôlé la stérilité ou la fertilité des rats mâles par leur aptitude ou leur inaptitude à féconder les rats femelles. Les résultats obtenus dans ces essais représentatifs sont rapportés dans les tableaux I, II et III ci-après. TABLEAU I Chlorhvdrate du l-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre Dose (mg/kg Nombre de rats Nombre de femelles gravides de poids du corps mâles nombre de femelles cohapar jour) ~~~~~~~~~~~~~~~ bitantes 7,5 3 ot4 15 3 0/4 30 3 0/4 TABLEAU ICI Chlorhvdrate du l-amino-3 -chloro-2-propanol dextrogyre Dose (mg/kg Nombre de rats Nombre de femelles gravides/ de poids du corps nombre de femelles cohapar jour) mâles bitantes 7,5 3 4/4 15 3 4/4 30 3 3/4 100 3 a Tous les rats mâles crèvent à cette dose. TABLEAU III Chlorhydrate du l-amino3-chloyo-? -pTQjilflo 1 racémique Dose (mg/kg de Nombre de rats Nombre de femelles gravides/ poids du corps nombre de femelles cohabipar iour) mâles tantes 0 27 28/36 1 6 4/8 5 6 6/8 10 6 4/8 20 18 0/24 On a donc constaté que le l-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre ou racémique et ses sels formés par addition avec des acides non toxiques et acceptables pour ltusage pharmaceutique constituaient des médicaments antifertilité par voie orale pour les mammifères mâles, l'administration étant effectuée à des doses d'environ 1 à 50 mg par kg de poids et par jour.Pour parvenir aux meilleurs résultats, la posologie préférée est d'environ 5 à 20 mg par kg et par jour, avec des doses unitaires telles que l'on puisse administrer en 24 heures un total d'environ 0,25 à 1,20 g de constituant actif à un sujet pesant environ 70 kg. Le l-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre ou racémique et ses sels formés par addition avec des acides non toxiques peuvent être administrés par voie orale, par exemple accompagnés d'un diluant inerte ou d'un véhicule alimentaire assimilable; on peut également les enfermer dans des capsules de gélatine dure ou molle ou les mettre sous forme de comprimés ou les incorporer directement dans l'alimentation. Pour l'administration orale, les composts actifs de l'invention peuvent être incorporés avec des excipents et utilisés sous la forme de comprimés, de cachets, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de pastilles, de gommes à mâcher et sous des présentations analogues. Ces compositions et préparations devront contenir au moins 0,17. du composé actif.On peut naturellement faire varier la proportion de constituant actif, qui peut représenter d'environ 5 à 75% ou plus du poids de la dose unitaire. La quantité de constituant actif dans ces compositions ou préparations pharmaceutiques doit être telle qu'elle permette l'administration de la dose efficace. Les compositions ou préparations préférées seront sous la forme de doses unitaires pour l'administration orale contenant d'environ 10 à 300 mg de constituant actif. Les comprimés, pastilles, pilules, capsules et présentations analogues peuvent également contenir les additifs suivants : un liant tel que la gomme adragante, la gomme de caroube, l'amidon de mats ou la gélatine; un excipient comme le phosphate dicalcique; un agent de désintégration comme l'amidon de mats ou de pomme de terre, l'acide alginique et les produits analogues; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; et un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccha rine ou un agent aromatisant tel que ltessence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen, ou un arome de cerise. Lorsque la dose unitaire est une capsule, cette dernière peut contenir, en plus des produits du type mentionné ci-dessus, un véhicule liquide tel qu'une huile grasse.On peut faire appel à d'autres matières variées servant de revêtement ou permettant de modifier la forme physique de la dose unitaire; ainsi par exemple, on peut revêtir des comprimés, des pilules ou des capsules de gomme laque, de sucre ou des deux. Un sirop, un élixir peuvent contenir les composés actifs, le saccharose comme agent édulcorant,le parabenzoate de méthyle et le parabenzoate de propyle comme préservateurs, un colorant et un agent aromatisant tel qu'un parfum de cerise ou dforange. Naturellement, toutes les matières utilisées dans la préparat ion des doses unitaires doivent être de pureté pharmaceutique et pratique non toxiques aux quantités mises en oeuvre. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemele~l Préparation du dl-1-phtalimido-3-chloro-2-propanol On ajoute 7,35 g (0,05 mole) de phtalimide à 15,0 g (0,165 mole) d'épichlorhydrine dans un tube de verre. Après chauffage à 200 C pendant 1 heure 30 dans une bombe es refroidissement à température ambiante, on filtre le contenu du tube, ce qui permet d'éliminer 1,1 g de phtalimide. On concentre le filtrat à 90 C/25 mm Hg; on obtient 10,0 g (rendement : 80%) de cristaux incolores fondant à 80-85 C. La recristallisation dans le benzène donne l'échantillon analytique fondant à 90-91 C. Exemple 2 Préparation du chlorhydrate du dl- l-amino-3 -chîoro-2-prorauo 1 On porte au reflux 9,8 g de dl-1-phtalimido-3-chloro-2propanol avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 20% pendant 4 heures. Après refrigération, on rejette les cristaux incolores qui ont précipité et on concentre le filtrat; on obtient 4,2 g (rendement 57%) de produit fonint-a92-95 C. La recistallisation dans l'méthanol donne l'échantillon analytique fondant à 102-1030C (Cherbuliez, Helv. Chim. Acta 43, 1158, 1960). Exemele 3 Résolution du dl-l-ami -3-chloro-2-propaw l On refroidit une solution de 54,0 g (0,37 mole) de chlorh > - drate du dl-l-amino-3chloro-2-propanol dans 200 ml de méthanol au bain de glace et on ajoute en agitant une solution refroidie à la glace de 19,50 g (0,362 mole) de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol. Après filtration du chlorure de sodium, on concentre le filtrat sous vide. On redissout l'huile résiduelle dans 200 ml d'éthanol et on ajoute cette solution à 136,3 g (0,362 mole) d'acide d-dibenzoyl tartrique (/a725: + 111 ) dissous dans 1400 ml d'éthanol. Le sel cristalise; on recristallise à plusieurs reprises dans l'éthanol.On traite une suspension de 69 g de ce dibenzoyltartrate dans 200 ml d'éthanol par de l'HCl gazeux jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Le refroidissement et le traitement par 800 ml d'éther éthylique donnent 19,1 g de produit partiellement résolu. La recristallisation du produit dans méthanol donne 4,05 g de chlorhydrate de l-1-amino-3-chloro-2-propanol fondant à 143-145 C. /a125 : -22,20C (H2O) On prépare de la même manière le chlorhydrate du d-l-amino 3-cloro-2-propanol, L &alpha; /D5: + 21,5 (H20) à l'aide de l'acide l-dibenzoyl- tartrique. ExemR le 4 Prénaration d'une composition en comprimés Constituants mg par comprimé Chlorhydrate du l-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre 300 lactose 200 amidon de mats (à mélanger) 50 amidon de mats (pour empater) 50 stéarate de magnésium 6 On mélange le constituant actif, le lactose et l'amidon de mats à mélanger. On met en suspension l'amidon de mats pour empâtage dans l'eau à raison de 10 g d'amidon pour 80 ml d'eau et on chauffe sous agitation, de manière à former une patte On utilise ensuite cette pâte pour granuler le mélange pulvérulent. On fait passer les granulés humides au travers d'un tamis à ouverture de maille de 2,38 mm et on sèche à 490C.On fait passer les granulés secs au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1,19 mm On lubrifie le mélange par du stéarate de magnésium et on met à l'état de comprimés sur une machine appropriée. Chaque comprimé contient 300 mg de constituant actif. Exemple 5 Préparation d'un sirop pour l'administration orale Constituants Quantité chlorhydrate du l-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre 5000 mg solution de sorbitol à 70% 40 ml benzoate de sodium 150 mg "Sucaryl" 90 mg saccharine 10 mg colorant rouge (F.D; et C. n02) 10 mg arôme de cerise 50 mg eau distillée q.s.p. 100 ml On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée; dans la solution, on met en suspension le constituant actif. On ajoute et on dissout dans cette solution le Sucaryl, la saccharine, le benzoate de sodium, l'arme et le colorant. On règle le volume. à 100 ml par de l'eau distillée. Les constituants énumérés dans la formulation ci-dessus peuvent être remplacés par d'autres substances. Ainsi par exemple, on peut utiliser un agent de suspension tel qu'une pâte de bentonite, de la gonfle adragante, de la carboxyméthylceîlulose ou de la méthylcellulose. On peut ajouter des tampons phosphatés, citriques ou tartriques. On peut utiliser comme préservateurs des para-oxybenzoates, de l'acide sorbique, et des corps analogues, et on peut remplacer les arômes et colorants indiqués par d'autres. Exemple 6 Préparation d'une composition en comprises Constituants mg par comprimé chlorhydrate de dl-l-amino-3-chloro-2-propanol 300 lactose 200 amidon de mais(à mélanger) 50 amidon de mats (pour etp ter) 50 stéarate de magnésium 6 On mélange le constituant actif le lactose, et l'amidon à mélanger. On met en suspension l'amidon à empatter dans l'eau à raison de 10 g d'amidon de mats par 80 ml d'eau, et on transforme en pâte par chauffage sous agitation. Cette pâte est ensuite utilisée pour granuler le mélange pulvérulent. Les granulés humides sont passés au travers d'un tamis à ouverture de maille de 2,38 mm et séchés à 49"C. Les granulés secs sont passés au travers d'un tamis à ouverture de maille de 1,19 mm.Le mélange est lubrifié par du stéarate de magnésium et mis sous forme de comprimés dans une machine appropriée. Chaque comprimé contient 300 mg de constituant actif. Exemple 7 Préparation d'un sirop pour l'administration orale Constituants quantité chlorhydrate du dl-l-amino-3-chloro-2-propanol 5000 mg solution de sorbitol à 70% 40 ml benzoate de sodium 150 mg Sucaryl 90 mg succharine 10 mg colorant rouge (F.D. et C. n02 10 mg arôme de cerise 50 mg eau distillée, q.s.p. 100 ml On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée; dans cette solution, on met le constituant actif en suspens ion. On ajoute le Sucaryl, la saccharine, le benzoate de sodium, 1'arme et le colorant et on dissout dans la solution. On règle le volume à 100 ml par de l'eau distillée. REVENDICATIONS 1. 1-azino-3-chloro-2-propanol lévogyre et ses sels d'addition avec des acides non toxiques et acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. 1-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre à l'état de base libre. 3. 1-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre à l'état de chlorhydrate. 4. 1-amino-3-chloro-2-propanol lévogyre à l'état d'acétate. 5. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment pour inhiber la fertilité chez les mammifères mâles, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Compositions pharmaceutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Formes d'administration des compositions pharmaceutiques selon la revendication 6. 8. Formes d'administration selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles consistent en doses unitaires pour l'administration orale contenant d'environ 1 à 50 mg de composant actif par kg de poids du sujet traité et par jour.