Brevet FR2100916A1 — publié le 19720324

i 2100916 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'amino-4 sytryl-2 quinazoline, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, utiles comme agents anti-inflammatoires, répondant à la formule suivante : (I) 10 dans laquelle représente unatome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nil alkyleinférieur ou alkoxy inférieur ; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle (inférieur) ou alkoxy (infériei 15 alkyle (inférieur) ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle (inférieur), un groupe alkoxy (inférieur! alkyle (inférieur), un groupe alkylène (inférieur)~N , ou un groupe /R5 R6 hydroxyalkylène (inférieur)-N^ ; R, représente un atome d'hydrogène 6 2Q ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; R^ et R( représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy / 2 ^" 5 inférieur ; et en plus, chacun des groupes -N^ et - N comportant R3 un azote basique représente un monohétérocycle azoté à 5 ou 7 membres comportant jusqu'à 18 atomes (atomes d'hydrogène exclusivement). 25 Les symbole s gardent cette signification dans la description. Les halogènes représentés par les symboles précédents comprennent les quatre halogènes usuels, mais on préfère le chlore et le br Les groupes alkyle inférieurs comprennent les groupes hydrocarbonés droits ou ramifiés comportant jsqu'à 7 atomes de carbone, tels que les groupes 30 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et analogues, mais on préfère les deux premiers groupes. Les groupes alkylène inférieurs sont des groupes hydrocarbonés du même type. Les groupes alkoxy inférieurs et hydroxyalkyle inférieurs comprennent de même ces groupes alkyle reliés à un atome d'oxygène ou un groipe hydroxy, respectivement, par exemple les 35 groupes méthoxy, propoxy, éthoxy, isopropoxy, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle et analogues. Les groupes alkoxy (inférieur ) alkyle (inférieur) comportent s*' 5 des radicaux semblables. Les groupes hydroxyalkylène (inférieur) -N ^ R, COPY 2100916 10 comprennent des groupes alkylèn (II) s3 dans la formule I, et représentent chacun un xome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle ^inférieur) ou alkxoy (inférieur)-alkyle (inférieur) donnant 9 ces groupes basiques la forme de groupes amino, alkyl (inférieur) axrano, par exemple méthylamino, éthylamino, isopropyl aminoj di(alkyl inférieur) amino, par exemple diméthylainino, diéthvlamino, dipropylamino, (hydroxyalkyl inférieur) amino, par exemple hydroxyéthylamino, 15 di(hydroxyalkyl inférieur) amino, par exemple dihydroxyéthylamino, (alkoxy inférieur-aIkvl inférieur) amino, par exemple méthoxyméthylamino, méthoxy-2 éthylamino, ou di(alkoxy inférieur-alkyl inférieur) amino, par exemple di(méthoxyméthyl) amino et analogues. En outre, llatome d'azote peut se joindre aux groupes représenté 20 par et pour former un monohétérocycle à 5 ou 7 membres contenant, si on le désire, un atome d'oxygène, de soufre, ou un atome supplémentaire d'azote (ne comportant pas cependant plus de deux hétéroatomes), comme par exemple les groupes pipéridino, pyrrolidino, morpholino, thiamorpholino, pipérazino, hexaméthylèneimino et homopipérazino. Ces groupes hétérocycliques 25 pemmt également être substitués par un ou deux groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou alcanoyl-alkyle (inférieur). Les groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur et hydroxyalkyle inférieur sont les mêmes que décrits précédemment ; les groupes alcanoyle sont les groupes acyle d'acides gras inférieurs, comprenant,par exemple, les groupes 30 acétyle, propionyle, butyryle et analogues, ainsi quêtes groupes acyle d'acides supérieurs ayant jusqu'à 14 atomes de carbone. Les groupes hétérocycliques représentés par le radical II comprennent par exemple les groupes pipéridino, di(alkyl inférieur) pipéridini par exemple diméthyl-2,3 pipéridino, alkoxy inférieur-2,3 ou 4 pipéridino, 35 par exemple méthoxy-2 pipéridino, alkyl inférieur-2,3 ou 4 pipéridino, par exemple méthyl-2,3 ou 4 pipéridino, N-méthylpipéridino, pyrrolidino, (alkyl inférieur) pyrrolidino, par exemple méthyl-2 pyrrolidino, di(alkyl inférieur) pyrrolidino, par exemple diméthyl-2,3 pyrrolidino, (alkoxy inférieur) pyrrolic COPY 7125952 3 " 2100916 par exemple éthoxy-2 pyrrolidino, N-(alkyl inférieur) pyrrolidino, par exemple N-méthylpyrrolidino, morpholino, (alkyl inférieur) morpholino, par exemple N-méthylmorpholino ou méthyl-2 morpholino, di(alkyl inférieur) morpholino, par exemple diméthyl-2,3 morpholino, (alkoxy inférieur) morpholino, 5 par exemple éthoxy-2 morpholino, thiamorpholino, (alkyl inférieur) thia-morpholino, par exemple N-méthylthiamorpholino ou méthyl-2 thiamorpholino, di(alkyl inférieur) thiamorpholino, par exemple diéthyl-2,3 thiamorpholino, diméthyl-2,3 thiamorpholino, (alkoxy inférieur) thiamorpholino, par exemple méthoxy-2 thiamorpholino, pipérazino, (alkyl inférieur) pipérazino, par 10 exemple méthyl-4 pipérazino, méthyl-2 pipérazino,(hydroxyalkyl inférieur) pipérazino, par exemple (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino, di(alkyl inférieur) pipérazim, par exemple diméthyl-2,3 pipérazino, alcanoyloxy(alkyl inférieur) pipérazino, 4 par exemple N -(dodécanoyloxy)-2 éthyl pipérazino, hexaméthylèneimino et homopipérazino. 15 En outre, en particulier lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, R^ peut représenter le groupe basique : /5 - alkylène inférieur-N 20 \ ou un groupe semblable contenant un groupe hydroxy sur un atome de carbone de la chaîne alkylène inférieur. Le groupe basique 25 (III) /R5 >5 des radicaux alkylène inférieur - ou hydroxyalkylène inférieur -N^ 6 2 30 comprend les groupes dérivés d'amines acycliques du même type que -HT , R3 par exemple les groupes amino, alkyl (inférieur)amino, di(alkpxy inférieur) amino, ainsi que les mêmes hétérocycles azotés à 5 ou 6 membres, substitués ou non substitués. Les composés de formule I forment des sels qui font également 35 partie de l'invention. Les sels comprennent les sels d'addition d'acides, en particulier les sels non toxiques physiologiquement acceptables. Les bases de formule I forment des sels par réaction avec divers acides inorganiques et COPY 71 25952 4 2100916 organiques en formant des sels d'addition d'acides comprenant, par exemple, les halogénhydratœ, (en particulier chlorhydrate et bromhydrate), les sulfate, nitrate, borate, phosphate, oxalate, tartrate, maléate, citrate, acétate, ascorbate, succinate, benzènesulfonate, méthanesulfonate, cyclohexanesulfamate, 5 toluènesalfonate et analogues. On utilise fréquemment les sels d'addition d'acides comme moyen commode pour isoler le produit, par exemple en provoquant la formation et la précipitation du sel dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, puis en séparant le sel, et en neutralisant avec une base telle que l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodium pour obtenir la base libre 10 de formule I. On peut alors former d'autres sels à partir des bases libres par réaction avec une quantité équivalente d'acide. On préfère les composés de formule I dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou R^ représente un atome d'halogène, en particulier de chlore, et R représente un atome d'hydrogène. On préfère 4 15 également les composés de formule I dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, en particulier lorsque R^ représente un groupe dKalkyl inférieur) amino-alkylène inférieur, 1'alkylène inférieur étant en particulier en C . On préféra paiement les radicaux morpholino et méthyl-4 pipérazino pour les radicaux de formule -N . On préfère les chlorhydrates comme sels d'addition 20 d'acides. ^*3 Les composés selon l'invention ont des propriétés anti-inflammatoires et sont utiles comme agents anti-inflammatoires, par exemple, pour réduire les conditions d'inflammation locale telle que de nature oedémateuse ou résultant de la prolifération de tissu conjonctif chez diverses espèces 25 de mammifères tels que rats, chiens et analogues, lorsque l'on les administre . par voie orale à des doses d'environ 5-50 mg/kg/jour, de préférence 5-25 mg/kg/ jour, en un seule prise ou en deux à quatre prises, comme il est indiqué dans l'essai d'oedème "au carragheen" ghez des rats. On peut utiliser la substance active dans des compositions telles que comprimés, capsules, solutions ou 30 suspensions contenant jusqu'à environ 300 mg par unité de dosage d'un composé ou d'un mélange de conposés de formule I ou de sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables de cescomposés. On peut faire les formulations selon un procédé usuel avec un véhicule, un excipient, un liant, un préservateur, un stabilisant, un arôme physiologiquement acceptable, etc., 35 selon la pratique pharmaceutique. On peut également utiliser des préparations topiques contenant environ 0,01 à 3 % en poids de substance active dans une lotion, une pommade, ou une crème. 71 25952 5 2100916 10 15 20 25 30 3:5 Les compos.és, aSLpn 1 ' invention.- sont préparés à partir de »•»•* styryl-2 quinazolinones-4 de formulé : (IV) ' ' ' . R. CH=CH que l'on traite par de 1'oxychlorure de phosphore, ou un agent halogênant équivalent,en présence d'une aminé tertiaire telle que la diméthylaniline et dans un solvant organique tel que le benzène, le diméthylformamide ou analogues, de préférence à température élevée, pour former de nouveaux produits intermédiaires de formule (V) Halogène CH=CH S., on fait alors réagir l'intermédiaire de formule V avec une aminé de formule (V!) R2 m R3 dans un solvant hydrocarboné tel que le benzène ou le toluène, ou dans de l'éther, du dioxanne, du tétrahydrofuranne ou analogues, de préférence à température élevée, pour obtenir un produit de formule I. On forme les sels comme il est décrit précédemment. On peut préparer les styryl-2 quinazolones-4 de formule IV par réaction d'une quinazolone de formule : (VII) ri u x ^—ch3 avec un benzaldéhyde substitué ou non substitué de formule 71 25952 2100916 10 20 25 30 35 (VIII) rv CHO en présence d'un halogéuure uiétaliiqufe tel que le chlorure de zinc (que i 'on préfère) ou le chlorure -l'aluminium i une température d'environ 180-20CTC. Selon un autre procédé, on peut faii c réagir un aroi.de de formule : (IX) C0NH a; avec un composé de formule (X) CH=CH-C0-C1 dans un solvant anhydre tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou analogues, en présence d'un agent fixant les acides tels que la pyridine , la triéthyl-amine ou analogues, pour obtenir un composé de formule (XI) 1 C0NH R4 On traite le composé de formule XI avec un hydroxyde métallique fort tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium pour éliminer l'eau et préparer un composé de formule IV. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. On peut préparer d'autres composés de cette série par des procédés similaires en variant les substances de départ en fonction des analogues substitués de façon appropriée. Les exemples suivants illustrent la préparation de nouveaux intermédiaires de formule V. BAD ORIGINAL 71 25952 7 2100916 EXEMPLE 1 ■••• " ' ' On chauffe au reflux, en agitant, pendant 4 h, un mélange de 28,3 g de chloro-6 styrl-2 3H-qûinazolinone-4, 48,46 g (0,4 mole) de diméthyl-aniline, 21,46 g (0,14 mole) d1oxychlorure phosphoreux et 350 ml de benzène. 5 On filtre la solution à chaud et, après refroidissement à température ambiante, on l'agite avec de l'eau. On sépare la couche benzénique, on la sèche sur sulfate de calcium et on la concentre. Le résidu cristallise par traitement à l'éther de pétrole. Le rendement est de 24,5 g de dichloro-4,6 styryl-2 quinazoline, de point de fusion 144-145°C. On peut recristalliser 10 le produit dans le benzène, cependant ce produit est assez pur pour le traitement ultérieur. On prépare d'autres chloro-4 styryl-2 quinazolines selon le mode opératoire précédent à partir des slyryl-2 3H-quinazolinones-4 substitués de façon appropriée : 15 20 30 Cl R Exemple —1— —4— foint de fusion 2 H H 91 -■ 93 °C 3 7-Cl H 169 - 170°C 4 7~0CH3 H 129 - 132°C 5 6-N02 H 209 - 211°C 25 6 H 4-C1 175 - 178°C 7 6~0CH3 H 143 - 145°C 8 6-OCH3 4-C1 169 - 170°C 9 7-C1 4-C1 199 - 200°C Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention de formule I : EXEMPLE 10 On chauffe au reflux pendant 15 h, avec 90 ml de benzène, 8,4 g (Qjp28 mole) de dichloro-4,7 styryl-2 quinazoline et 9,6 g de diéthyl-amino-5 pentylamine-2. On refroidit le mélange réactionnel et on filtre sous 35 vide les cristaux précipités de chlorhydrate de diéthylamino-5 pentylamine-5. On concentre le filtrat et on traite le résidu avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On reprend la phase organique dans l'éther, on sèche la solution éthérée sur sulfate de calcium, on la filtre et évapore à sec. Le rendement 71 25952 8 2100916 est de 9,25 g de chloro-7 / (diéthylamino-4 méthyl-1 butyl) amino /-4 quinazoline de point On dissout 6,6 g duproduit précédent dans 50 ml d'alcool isopropylique et on. traite avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique 5 jusqu'à ce que le pH soit compris entre 2 et 3. On filtre le mélange sous vide pour obtenir 7,8 g de dichlorhydrate de / (diéthylamino-4 méthyl-1 butyl) amino 7-4 styryl-2 quinazoline de point de fusion 258-261°C (décomposition), On obtient les autres composés suivants par le même mode opératoire que décrit ci-dessus en remplaçant les substances de départ par 10 d 'autres substances de départ appropriées. 15 20 25 3Q 35 Exemple ^l- —4— 11 h h 12 6-c1 h 13 6-n02 h 14 7-c1 4-c1 15 h 4-c1 16 och3 h 17 6-och3 .4-Cl CH=CH C-H„ -nhç-6h2-(ch9)„-^ 2 5 \-5 -Mi f2 /C2H5 •CH -(CH,)„-tf^ C.»2 /C2H5 -NH-CH-(CH„)0-N CH„ .C2H5 -NH-CH-(CH„). - 2 3"\ C2H5 f2 /C2»5 -NH-CH- (CH )3-îf XC2»5 CH, I / -NH-CH-(CH^-N^ .C2H5 C2H5 fH2 /C2H5 -NH-CH-(CH^-N Xc2H5 Point de fusion Base 101-102°C 118-119°C 121-122°C 99-102°C 100-102°C 113-116°C 154-155°C Sel 236-244°C (2HC1) 266-270°C (2HC1) 247-252°C(lHCl) 286-288°C (2HC1) 268-270°C (2HC1,1/2H20) 275-277°C (2HC1) 284-285°C (2HC1) 71 25952 9 2100916 Exemple R 4 Point de fusion 10 15 20 25 30 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 h h 7-c1 6-0CH„ 7-0ch„ 6-Ç1 7-0CH„ h 6-ch- 4-C1 4-C1 h H H 2-OGH- 3-ch„ R. No w /-\ ~N\___/0 -O -O -O -■0B-CH3 ÇH2 /C2H5 ~nh-ch(ch„)„-n 2 3 \ C2H5 0H CH„ I / ^ -NH-CH CHCH„N 2 2^«3 -NHCH2CH2iS^ VGH2CH2OH Base 147-148°C 136-137°C 191-192°C 138-139°C 139-140°C 85-89°C :h2ch2oh -nhch ch -n \ch2CH2OH -nhch2ch2 ■o Sel 250°C (déc.) (l,5HCl 0,5H20) 198-200°C (2HC152H20) EXEMPLE 29 35 On mélange 70 g de méthoxy-6 méthyl-2 3H-quinazolinone-4 et 260 g de p-chlorobenzaldéhyde et on place le mélange sur un bain préchauffé à 200°C. Au bout de peu de temps, il se forme une masse fondue claire. On ajoute 14 g de chlorure de zinc anhydre et on soutire à la trompe à eau l'eau formée. 71 25952 10 2100916 Au bout de peu de temps, le contenu du ballon se solidifie. On chauffe le mélange à 200°C pendant encore 15 mn puis on le refroidit, on ajoute de l'éthanol et on filtre sous vide. On obtient 111,7 g de p-chlorostyryl-2 méthoxy-6 3H-quinazolinone-4 de point de fusion 318~320°C. EXEMPLE 30 On dissout dans 2 litres de dioxanne 136,2 g d'anthranilamide (1 mole). On ajoute 71 g de pyridine puis on ajoute en une fois 175 g (1,05 mole) de chlorure de cinnamoyle. On agite le mélange pendant 30 mn et on le verse dans 4 litres d'eau. Après filtration à la trompe, on lave à l'eau et on sèche, puis on obtient 260 g de carbamoyl-2' cinnamanilide de point de fusion 233-237°C. On met ce produit en suspension dans 12 litres d'eau bouillante et on ajoute de l'hydroxyde de sodium à la suspension jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide. Par addition d'acide acétique cristallisable, on précipite la styryl-2 3H-quinazolinone-4 que l'on filtre à la trompe, que l'on lave à l'eau chaude et que l'on sèche ensuite. On obtient 238 g de produit de point de fusion 248-252°C. 71 25952 11 2100916 REVENDICATIONS 1. Dérivés d'amino-4 styryl-2 quinazoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : ' Ei 10 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe nitro, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou alkoxy(lnférieur)-alkyle (inférieur) ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 15 hydroxyalkyle inférieur, alkoxy(inférieur)-alkyle (inférieur), alkylène(inférieur) /R5 zR5 ~N^ ou (hydroxy)-alkylène (inférieur) -N ; R. représente un 6 6 atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un grgupe alkyle^infêrieur 20 ou alkoxy inférieur ; et, en outre, chacun des groupes "Nef ^ et -N^"" R3 XR6 représente un groupe dérivé d'un monohétérocycle azoté à 5-7 membres comportant jusqu*'à 18 atomes d'hydrogène. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 25 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représentent un atome d'halogène et R^ représente un atome d'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'halogène. 5. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que 30 l'halogène est le chlore. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène et R^ représente un groupe di(alkyl inférieur)-amino-alkylène (inférieur). 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 35 caractérisés en ce que R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente le groupe (diéthylamino) (méthylbutyl) amino. 71 25952 12 2100916 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, , 2 caractérisés en ce que -N est un groupe morpholino. 3 9. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : Halogène 4 dans laquelle R et R, sont tels que définis dans la revendication 1. 14 10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que l'halogène est le chlore. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisés en ce que R^ représente un atome d'halogène et R^ représente unatome d'hydrogène. 12. Composés selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'halogène. 13. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, r 2 caractérisé en ce qu'on fait réagir une aminé de formule HIT avec un R3 composé de formule Halogène CH=CH-0 7 dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis dans la revendication 1. 14. Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents anti-inflammatoires caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1 et en leurs sels d'acidespharmaceutiquement -acceptables. 15. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 14. 16. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 15.