Brevet FR2106463A1 — publié le 19720505

La préserte invention concerne des composés nouveaux, des procédés nouveaux permettant leur préparation, ainsi que de nouveaux composés intermédiaires utilisés dans ces procédés. L'invention concerne aussi des procédés nouveaux pour la préparation de composés connus, ainsi cue des composés intermédiaires nouveaux utilisés dans ces procédés. En particulier, les divers aspects de l'invention concernent des dérivés d'acide prostanoïque, cet acide ayant la structure suivante dont on a indiqué la numérotation Certains des dérivés de l'acide prostanoiaue sont appelés prostaglandines. L'une de ces prostaglandines, la prostaglandine E2 (PGE2), répond à la formule suivante Une autre, appelée prostaglandine F2&alpha; (PGF2a) répond à la formule Une autre encore, appelée prostaglandine F28 (PGF23) répond à la formule Dans les formules T à IV et dans les formules données ci-après dans le présent mémoire, les liaisons en traits interrompus aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration a, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau de cyclopentane. Des liaisons en trait plein accentué aboutissant au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration B, c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. Le groupe hydroxy en chaîne latérale sur l'atome de carbone C-15 dans les formules II à IV est en configuration S (alpha). Cette configuration est représentée par l'attachement du groupe hydroxy en chaîne latérale sur l'atome de carbone C-15 avec une liaison en traits interrompus et l'attachement de l?hydrogène avec une liaison en trait plein accentué. L'autre configuration du groupe hydroxy en chaîne latérale sur l'atome de carbone C-15 est appelée configuration R ou épi (bêta), et elle est représentée, er. cas de besoin, par la liaison du groupe hydroxy en chaîne latérale à l'atome de carbone C-15 par un trait plein accentué, et l'attachement de l'hydrogène est représenté par une liaison en traits interrompus, à savoir La prostaglandine correspondant à PGE2 (formule II), mais présentant la configuration R ou épi sur l'atome de carbone C-15, est appelée 15B-PGE2 Des commentaires sur la stéréochimie des prostaglandines sont donnés dans "Nature" 212, 38 (1966). Ces conventions concernant les formules, les noms et les symboles des dérivés d'acide prostanoSque s'appliquent aux formules, noms et symboles donnés ci-après dans le présent mémoire. Lorsqu'on fait allusion ci-après aux composés de formules II à IV, représentés par les symboles PGE2 PGF2a ou PGF2ss, ou aux esters méthyliques de ces composés, on entend désigner la configuration 15(S) et, selon la coutume établie, la lettre"S" ou a n'est pas mentionnée dans le nom ou le symbole. Pour tous les autres composés indiqués ci-après, la configuration sur l'atome de carbone C-15 sera identifiée dans le nom par le symbole "159", chaque fois ou'on voudra faire ressortir la configuration 15(R). Les molécules des prostaglandines connues ont chacune plusieurs centres d'asymétrie et peuvent exister sous la forme racémique (optiquement inactive ) et sous l'une ou l'autre des deux formes énantiomères (optiquement active), c'est-à-dire la forme dextrogyre et la forme lévogyre. Telles qu'on les a dessinées, les formules II à IV représentent chacune la forme optiquement active particulière de la prostaglandine que l'on extrait de divers tissus de mammifères, par exemple des glandes séminales de mouton, des poumons de porc ou du plama séminal humain, ou par réduction du groupe carbonyle et/ou de la double liaison d'une prostaglandine ainsi obtenue. Voir, par exemple Bergstrom et Collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968) et les références bibliographiques citées dans leur article. Les divers aspects de l'invention concernent de nouveaux procédés de préparation de PGE2, PGF2a et PGF2B, de leurs acétates et de leurs esters méthyliques, et des 15-épimères de ces composés, les composés intermédiaires nouveaux utilisés dans ces procédé des procédés nouveaux utilisés pour préparer ces composés intermédiaires, et certains dérivés nouveaux et intéressants du point de vue pharmacologique, analogues aux prostaglandines PGE2, PGF2a et PGF2ss Les dérivés analogues de PGE2, PGF2 et PGF2ss, nouveaux et intéressants du point de vue pharmacologique, conformes à l'invention, répondent aux formules dans lesquelles R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C8, un groupe cycloalkyle en C3 à C10, un groupe araîkyle en C7 à C12, un groupe phényle ou phényle substitué avec 1 à 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C1 à C4. Les formules V, VI et VII s'adressent également aux sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R1 est un atome d'hydrogène. Dans les formules V et VII, Y représente Dans la formule V, B représente Dans la formule VI, le signe ~ désigne la fixation au noyau en configuration a ou B. Il y a lieu de remarquer que chacun des composés nouveaux des formules V et VI porte un groupe hydroxy attaché en position 11 et en configuration . Dans les composés PGE2, PGF2a et PGF20 et dans les composés de formule VII, le groupe hydroxy sur l'atome de carbone C-11 est attaché en configuration a. En ce qui concerne les formules V, VI et VII, des exemples de groupes alkyle en C1 à C8 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, et leurs formes isomères. Des exemples de groupes cycloalkyle en C3 à C10 comprennent des groupes cycloalkyle à substitution alkylique et les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2 ,3,4-triéthylcyclo- butyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3- pentylcyclopentyle, 3-tertiobutylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tertiobutylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, et cyclodécyle. Des exemples de groupes aralkyle en C7 à C12 comprennent les groupes benzyle, phénéthyle, 1-phényléthyle, 2-phér.ylpropyle, 4-phdnylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-(1-naphtyléthyle) et 1-(2-naphtylméthyle). Des exemples de groupes phényle substitués par 1 a 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C à C4 comprennent les groupes p-chlorophdnyle, m-chl orophényle, o-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle,p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tertiobutylphényle, 2,5-dimethylphényle, 4-chloro2-méthylphényle et 2 ,4-dichloro-3-méthylphényle. Les dérivés connus d'acide prostanoSque, IGE2, PGF2a et PGF2ss et leurs esters et sels acceptables du point de vue pharmacologique, ont un très grand pouvoir de production de diverses réponses biologiques. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à des fins pharmacologiques. Voir par exemple Bergstrom et Collaborateurs (supra) et les références bibliographiques citées dans leur article. Quelques-unes de ces réponses biologiques comprennent l'abaissement systémique de la pression artérielle sanguine dans le cas de PGE2 et PGE2s comme mesurée, par exemple, sur des rats anesthésiés (sel de sodium du pentobarbital), traités au pentolinium, avec des canules en place dans l'aorte et le coeur droit ; l'activité vasomotrice, mesurée de la même façon, pour les composés de PGF2 ; la stimulation des muscles lisses comme misien évidence, par exemple, par des essais portant sur des bandes ddcoupées dans l'iléon du cobaye, le duodénum du lapin et le colon de la gerbille ; l'activation des agents stimulant d'autres muscles lisses ; l'activité antilipolytique comme mise en évidence par l'antagonisme de la mobilisation des acides gras libres produite par l'épinéphrine ou l'inhibition de la libération spontanée de glycérol de tampons adipeux isolés du rat l'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés de PUES, comme mise en évidence sur des chiens dont la sécrétion est stimulée par des aliments ou par injection intraveineuse lente d'histamine ; l'activité sur le système nerveux central l'action sSasmolytique et le soulagement de la respiration dans des états asthmatiques; la réduction de l'adhérence des plaquettes sanguines comme indiqué par le test d'adhérence des plaquettes au verre, et l'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation du thrombus sous l'action de divers stimuli physicues, par exemple une lésion artérielle, et de divers stimuli biochimiques, par exemple ADP, ATP, sérotonine, thrombine et collagène ; et dens le cas des composés de PGE2, la stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation comme indiqué par application à des cultures d'embryon de poulet et d'échantillons de peau prélevés sur des rats. En raison de ces réponses biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour soudier, prévenir, combattre ou soulager une grande variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, comprenant les êtres humains, les animaux domestioues utiles, les animaux d'agrément et les spécimenszoologiques,et chez les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. Par exemple, ces composés, et en particulier les composés de PGE2, sont intéressants chez les mammifères, y compris les êtres humains, comme agents de décongestion nasale. A cette fin, les composés sont utilisés à une dose comprise dans la gamme d'environ 10 g à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide acceptable du point de vue pharmacologique ou sous la forme d'ur.e composition pulvérisable en aérosol, dans les deux cas pour l'application topique. Les composés de PGE et PCPa sont intéressants pour le traitement de l'asthme. Par exemple, ces composés sont intéressants à utiliser comme agents bronchodilatateurs ou comme inhibiteurs de médiateurs chimiques tels que SRS-A et l'histamine, qui sont libérds par des cellules activées par un complexe antigèneanticorps. Ainsi, ces composés inhibent les spasmes et facilitent la respiration dans des états tels aue l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchectasie, la pneumonie et l'emphysème. Pour cette raison, ces composés sont administrés sous diverses formes posologiques, par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, capsules ou liquides ; par voie rectale, sous la forme de suppositoires; par voie parentérale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration par voie intraveineuse étant préférable dans les cas d'urgence ; par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs ; ou par insufflation soue la forme d'une poudre. Des doses comprises dans la gamme d'environ 0,01 à 5 mg par kg de poids corporel sont utilisées une à quatre fois par jour, la dose exacte dépendant de l'åge, du poids et de l'état du patient, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Pour les applications indiquées ci-dessus, ces prostaglandines sont avantageusement associées avec d'autres agents anti-asthmatiques tels que des sympathomimétiques (isoprotzrsnol, phényléphrine, éphédrine, etc.), des dérivés de xanthine (théophylline et aminophylline) ; et des corticostéroïdes (ACTH et prednisolone). En ce oui concerne l'utilisation de ces composés, voir le brevet de la République de l'Afrique du Sud NO 681 055. Les composés de PGE2 sont intéressants chez les mammifères, y compris l'homme et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, our réduire et inhiber l'hypersécrétion gastrique, de manière à réduire ou à supprimer la formation d'un ulcère gastro-intestinal, et à accélérer la guérison de ces ulcères déjà présents dans les voies gastro-intestinales. A cette fin, les composés sont administrés par injection intraveineuse normale ou lente, injection sous-cutanée ou intramusculaire, 11 injection intraveineuse lente étant effectuée à la dose d'environ 0,1 ug à environ 500 ug par kg de poids corporel par minute, ou bien à une dose quotidienne totale, par injection intraveineuse normale ou lente, dans la gamme d'er.vi- ron 0,1 à environ 20 mg par kg de poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de 1V animal ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés de PGE2, PGF2 et PGF2f3 sont intéressants chaque fois que l'on désire inhiber l'agglutination des plaquettesi réduire leur adhérence, et supprimer ou empêcher la formation de thrombus chez des mammifères, y compris les êtres humains, les lapins et les rats. Par exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prophylaxie de l'infarctus du myocarde, pour traiter et prévenir la thrombose post-opératoire, pour favoriser l'inobstruction de greffes vasculaires après une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation sanguine dues à une lipémie, et d'autres états clinoues fondés sur une étiologie associée avec un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. A de telles fins, ces composés sont administrés de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutande, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour obtenir une réponse rapide, notamment dans des cas d'urgence, on préfère la voie intraveireuse d'administration. Des doses comprises dans la gamme d'environ 0,005 à environ 20 mg par kg de poids corporel et par jour sont utilisées, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés de PGE2, PGF2 et PGP2 sont particulièrement intéressants comme additifs pour le sang, les produits hématologiques, les substituts du sang et d'autres liquides que l'on utilise dans la circulation extra-corporelle artificielle et la perfusion par exemple de membres et organes isolés du corps, qu'ils soient ou non solidaires du corps originel, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau. Pendant ces circulations et perfusions, les plaauettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la présence desdits composés. A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en une seule ou plusieurs portions au sang qui circule, au sang de l'animal donneur, à la portion du corps en perfusion, attachée ou non au récepteur, ou à deux ou la totalité de ces possibilités, à une dose totale, en rdgime constant, d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circulation. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoi- re, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, pfin de créer des procédés et des techniques nouvelles pour la transplantation d'organes et de membres. Les composés de PGE2 ont un très grand pouvoir de stimulation de la musculature lisse et ont également une grande force d'activation d'autres stimulateurs de la musculature lisse, par exemple des agents oxytociques, tels que l'oxytocine, et les divers alcaloIdes de l'ergot, y compris leurs dérivés et les composés analogues. Par conséquent, le composé PGE2, par exemple, est intéressant à utiliser en remplacement de ces stimulateurs connus de la musculature lisse ou en combinaison avec des quantités de ces stimulateurs inférieures aux quantités usuelles, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique ou pour combattre ou prévenir une hémorragie utérine atonique après l'avortement ou la délivrance, pour aider à l'expulsion du placenta, et pendant le puerpérium. A cette derniere fin, le composé de PGE2 est administré par injection intraveineuse lente immédiatement après l'avortement pu la délivrance à une dose comprise dans la gamme d'environ 0,01 à environ 50 ug par kg de poids corporel, par minute, jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséQuentes sont administrées par injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire ou injection intraveineuse lente pendant le puerpérium, dans la gamme de 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. Les composés de PGE, et PGF sont intéressants comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, y compris les êtres humains. A cette fin, les composés sont administrés par injection intraveineuse lente à un taux d'environ 0,01 à environ 50 ug par kg de poids corporel par minute, ou à une dose totale simple ou multiple d'environ 25 à 500 ug par kg de poids corporel par jour Les composés de PGE2, PGA2 et PGF2 accroissent également l'afflux de sang dans le rein des mammifères, ce qui augmente le volume de l'urine et sa teneur en électrolytes. Par conséquent, ces composés sont intéressants pour le traitement de troubles de la fonction rénale, notamment ceux qui impliquent une obstruction de la couche vasculaire rénale. Par exemple, les composés sont intéressants pour le soulagement et l'évolution favorable de cas d'oedèmes résultant,par par exemple, de brûlures très étendues, en surface , et dans le traitement de choc. A de telles fins, les composés sont de préférence tout d'abord administrés par injection intraveineuse à une dose comprise dans la gamme de 10 à 1000 ag par kg de poids corporel ou par injection intraveineuse lente à une dose comprise dans la gamme de 0,1 à 20 Ag par kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou injection intraveineuse lente dans la gamme de 0,05 à 2 mg par kg de poids corporel par jour. Les composés de PGE2, PGF2a et PGF2ss sont intéressants à utiliser à la place de l'oxytocine pour provoquer le travail chez des femelles gravides d'animaux, y compris les êtres humains, les vaches, les moutons et les porcs, à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides en cas de mort intra-utérine du foetus environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est administré par injection intraveineuse lente à une dose de 0,01 à 50 Ag par kg de poids corporel par minute jusqu'au terme ou à proximité du terme du second stade de travail, c'està-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont particulièrement intéressantglorsaue la femelle a dépassé le temps de gestation d'une ou plusieurs semaines sans que le travail naturel ait débuté, ou bien 12 à 60 heures après que les membranes se sont rompues, sans que le travail naturel ait encore commencé. Les composés de PGF2 , PGF2ss et PGE2 sont intéressants à utiliser pour contrôler le cycle de reproduction chez des femelles de mammifères en phase d'ovulation, y compris des êtres humains et des animaux tels que les singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail, etc. A cette fin, la prostaglandine PGE2 ou PGF2 , par exemple, est administrée de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intravaginale, à une dose comprise dans la gamme de 0,001 à environ 20 mg par kg de poids corporel de la femelle de mammifère, avantageusement pendant un laps de temps qui débute à peu près au moment de l'ovulation et qui se termine à peu près à la date attendue des prochaînes menstrues, ou juste avant ce moment. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus (avortement) est obtenue par administration similaire du composé pendant le premier tiers de la période normale de gestation du mammifère. Comme mentionné ci-dessus, les composés de PGE2 sont de puissants antagonistes de la mobilisation, provoquée par l'épinéphrine, des acides gras libres. Pour cette raison, ces composés sont intéressants gutiliser en médecine expérimentale pour des études effectuées in vitro et in vivo sur des mammifères, y compris les êtres humains, les lapins et les rats, ces études étant destinées à expliquer, prévenir, soulager et guérir des maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple le diabète sucré, les troubles vasculaires et l'hyperthyroîdie. Les nouveaux composés analogues de PGE2, PGF2a et PGF de formules V, VI et VII conformes à l'invention, provoquent chacun les réponses biologiques indiquées ci-dessus pour PGE2, PGF2 et PGF20 respectivement, et chacun de ces nouveaux composés est donc intéressant aux fins correspondantes décrites cidessus et il est utilisé à ces fins, de la manière décrite dans ce qui précède. Les prostaglandines PGE2, PGF2a et PGF2 et leurs esters et sels acceptables du point de vue pharmacologique ont tous un grand pouvoir de provocation de réponses biologiques multiples, même à de faibles doses. Par exemple, la prostaglandine PGE2 a un très grand pouvoir de vaso-dilatation et de stimulation des muscles lisses, et c'est également un agent anti- lipolytique puissant. De plus, pour de nombreuses applications, ces prostaglandines connues ont une courte durée d'activité biologique, ce qui constitue un inconvénient. En contraste frappant avec ce qui précède, les nouveaux dérivés analogues de formules V, VI et VII, sont sensiblement plus spécifiques en ce qui concerne leur pouvoir de provocation de réponses biologiques analogues à celles que provoquent les prostaglandines, et leur activité biologique a une durée sensiblement plus grande. Par conséquent, chacun de ces nouveaux composés analogues à la prostaglandine a la propriété surprenante et inattendue d'entre plus intéressant que l'une des prostaglandines correspondantes connues mentionnées ci-dessus, pour au moins l'une des applications pharmacologiques, parce qu'il a un spectre différent et plus étroit d'activité biologique comparativement aux prostaglandines connues, et par conséquent, il est plus spécifique dans son activité et provoque des effets secondaires indésirables plus faibles et moins nombreux, comparativement à l'utilisation d'une prostaglandine connue, pour la même application. De plus, en raison de son activité prolongée, le nouveau composé analogue à la prostaglandine peut souvent être utilisé à des doses moins nombreuses et plus faibles pour obtenir le résultat désiré. Les nouveaux composés analogues aux prostaglandines, de formules V, VI et VII, sont utilisés comme décrit ci-dessus sous la forme acide" libre, sous la forme ester, ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique. Lorsqu on utilise la forme ester, on préfère les esters sîkyliques, notamment ceux dont le radical alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone. Parmi ces radicaux alkyle, on préfère particulièrement les radicaux méthyle et éthyle pour l'absorption optimale du composé par le corps ou ltorganisme de l'animal expérimental. Les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés analogues aux prostaglandines qu'il est intéressant d'utiliser aux fins indiquées ci-dessus, comprennent les sels formés avec des cations métalliques acceptables du point de vue pharmacologique, l'ammonium, les cations d'amines ou les cations d 'ammonium quaternaire. Les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terrex, par exemple le magnésium et le calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple de l'aluminium, du zinc et du fer, entrent aussi dans le cadre de l'invention. Les cations d'amines acceptables du point de vue pharmacologique sont les cations qui dérivent d'amines primaires, secondeires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-phényléthylamine, la :-phényl- éthylamine, ltéthylène-diamine, la diéthylène-triamine, etc., des amines aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques contenant jusqu'à environ 18 atomes de carbone, de même que des amines hétérocycliques, par exemple la pipétidine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyliques inférieurs, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1 ,4-diméthyl. pipérazine, la 2-méthylpipéridine, etc., ainsi cae des amines contenant des groupes de solubilisation dans l'eau ou groupes hydrophilesXpar exemple les mono-, di- et triéthanolamines, l'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-1butanol, le 2-amino-2-éthyl-1 ,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl1-propanol, le tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tertioamylphényl)-diéthanolamine, la gelactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucosamine, ltéphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaïne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique et au' il convient d'utiliser comprennent les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium,phényltriéthyla=onium, etc. Comme indiqué ci-dessus, ces nouveaux dérivés analogues à la prostaglandine sont administrés de diverses façons, à diverses fins; par exemple, on les administre par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sublinguale, topique, et sous la forme d'implants stérilesen vue d'une action prolongée. Pour l'injection intraveineuse normale ou lente, on préfère utiliser des solutions isotoniques aqueuses stérilisées. A cette fin, à cause de la plus grande solubilité dans l'eau, on préfère utiliser la forme acide libre ou la forme du sel acceptable du point de vue pharmacologique. Pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester, dans des milieux aqueux ou non aqueux. Des comprimés, des capsules et des prdperatios liquides telles que des sirops, des élixirs et de simples solutions, avec les véhicules pharmaceuticues usuels, sont utilisés pour l'administration orale ou sublinguale. Pour l'administration par voie rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires, des tampons, des dispositifs annulaires, et des préparations aptes à produire des pulvérisations ou des mousses ou à être utilisées pour un lavage, toutes ces formes étant préparées de la manière connue en pratique. Pour l'implantation dans des tissus, on utilise un comprimé ou une capsule de caoutchouc siliconé stérile ou d'autres objets contenant la substance ou imprégnés de cette dernière. Les nouveaux composés de formules V, VI et VII dans lesquelles R1 désigne autre chose qu'un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les esters dans lesquels R1 est un groupe alkyle en C1 à C8 cycloalkyle en C3 à C10, araîkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec 1 à 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, sont préparés à partir des acides correspondants de formules V, VI et VII, c'est-à-dire à partir des composés dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène, au moyen de procédés connus en pratique. Par exemple, les esters alkyliques, cycloalkyliques et araîkyliques se préparent par l'interaction de ces acides avec un diazohydrocarbure approprié. Par exemple, lorsqu'on utilise le diazcméthane, on produit les esters méthyliques. L'utilisation analogue de diazoéthane, de diazobutane, de l-diazo-2-éthylhexane, de diazocyclohexane et de phényldiazométhane, par exemple, dormie les esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique, cycloexylique et benzylique respectivement. L'estérification avec des diazohydrocarbures est effectuée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte convenable, de préférence l'éther diéthylique, avec le corps réactionnel acide, avantageusement dans le mdme diluant inerte ou dans un diluant différent. Après la fin de la réaction d'estérification, le solvant est chassé par évaporation et l'ester est purifié, le cas échéant, par des procédés classiques, de préférence par chromatographie. On préfère que le contact des corps réactionnels acides avec le diazohydrocarbure ne dépasse pas la durée nécessaire pour accomplir l'estérification désirée, de préférence environ 1 à environ 10 minutes, afin d'éviter des modifications moléculaires indésirables. Les diazohydrocarbures sont connus en pratique ou peuvent être préparés au moyen de procédés connus. Voir par exemple "Organic Reactions", John Wiley & Sorts, Inc. New York, N.Y., volume 8, pages 389-394 (1954). Un autre procédé d'estérification du radical carboxyle des nouveaux composés des types PGF et PGE des formules V, VT et VII, consiste à transformer l'acide libre en sel d'argent correspondant, cette transformation étant suivie de l'interaction entre ce sel et un iodure d'alkyle. Des exemples d'iodures convenables comprennent l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de butyle, l'iodure d'isobutyle, l'iodure de tertiobutyle, l'iodure de cyclopropyle, l'iodure de cyclopentyle, l'iodure de benzyle, l'iodure de phénéthyle, etc. Les sels d'argent sont préparés par les procédés classiques, par exemple par dissolution de l'acide dans une solution ammoniacale aqueuse diluée froide, évaporation de l'ammoniac en excès sous pression réduite, puis addition de la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent. Les esters de phényle ou de phényle substitué des composés de formules V, VI et VII se préparent par silylation de l'acide pour protéger les groupes hydroxy, par exemple par remplacement de chaque groupe -OH par un groupe -O-Si-(CH3)3. De cette façon, on peut aussi modifier -COOH en -COO-Si-(CH353. Un bref traitement du composé silylé avec de l'eau ramène le groupement -COO-Si-(CH3)3 à la forme -COOR. Les procédés permettent d'effectuer cette silylation sont connus en pratique et seront décrits plus loin. Eneuite, le traitement du composé silyle avec le chlorure d'oxalyle donne le chlorurid'acide que l'on fait réagir avec du phénol ou avec le phénol substitué approprié pour former un ester de phényle silylé ou de phényle substitué silylé. Ensuite, les groupes silyle, par exemple -O-Si-(CH3)3, sont ramenés à la forme -OH par traitement avec l'acide acétique dilué. Des procédés permettant d'effectuer ces transformations sont connus en pratiaue. Les nouveaux acides de formules V, VI et VII (R1 =hydrogène) sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation avec des quantités appropriées d'une base minérale ou organique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et aux amines énumérés ci-dessus. Ces transformations sont effectuées au moyen de divers procédés connus en pratique comme étant généralement intéressants pour la prépa- ration de sels minéraux, c'est-à-dire de sels de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'amine et d'acide, et de sels d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier que l'on prépare. Dans le cas des sels minéraux, il convient habituellement de dissoudre l'acide dans de l'eau contenant la quantité stoechiom4- trique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant au sel minéral désiré. Par exemple, l'utilisation de l'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel de sodium du dérivé d'acide prostanoSque. L'évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvent miscible à l'eau, de polarité moyenne, par exemple un alcanol inférieur ou une alcanone inférieure, donne le sel minéral solide, si l'on désire cette forme. Pour produire un sel d'amine, on dissout l'acide dans un solvant convenable de polarité moyenne ou faible. Des exemples de solvants de polarité moyenne comprennent l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples de solvants de faible polarité comprennent l'éther diéthylique et le benzène. On aboute ensuite à cette solution une quantité au moins stoechiométrique de l'amine qui correspond au cation désiré. Si le sel résultant né précipite pas, on l'obtient habituellement sous la forme solide par addition d'un diluant miscible de faible polarité ou par évaporation. Si l'amine est relativement volatile, on peut en éliminerss ao tieei8its par évaporation. On préfère utiliser des quantités stoechiométrlques des amines moins volatiles. Les sels dont le cation est un cation ammonium quaternaire sont produits par mélange de l'acide avec la quantité stoechio- métrique de l'hyd:oxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, suivi d'une évaporation de l'eau. Les nouveaux composés de formules V, VI et VII dans lesquelles R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, c'est-à-dire les acides libres et les esters méthylloues, et aussi les composés PGE2, PGF25 et PGF2ss et leurs esters méthyliques, se préparent au moyen de procédés nouveaux qui seront décrits ci-apras. Dans ces procédés, on utilise l'une des matières premières suivantes Dans les formules VIIa, VIII et IX, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. I1 y a lieu de remarquer que les composés répondart à la formule VIIa répondent aussi à la formule VII. Ainsi, certains des composés de formule VII sont intéressants à la fois comme composés intermédiaires et à des fins pharmacologiques. Les matières premières de formules VIIa, VIII et IX sont toutes des dérivés de l'acide prostanoIque. Les composés de formule VIII sont connus en pratique ou peuvent être obtenus au moyen de procédés connus. Voir, par exemple Weinheimer et Collaborateurs, "Tetrahedron Letters", N 59, 5185 (1969) ; H.W. Youngken, Jr. (éd) "Food-Drugs from the Sea", Proc. Marine Technology Society, pages 311-314 (1969). Le composé de formule VIII dans laquelle R2 et R3 désignent tous deux de l'hydrogène, est appelé 15Q-PGA2, ou à titre de variante 15(R)PGA2 ou 15-épi-PGA2. Les autres composés répondant à la formule VIII sont appelés acétate de 15B-PGA2, ester méthylique de 150-PGA2 et ester méthylique d'acétate de 150-PGA2. Les composés de formule VIIa sont nouveaux et des procédés permettant de les obtenir seront décrits ci-après. Le composé de formule VIIa dans laquelle R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, est appelé 15ss-PGE2, ou à titre de variante 15(R)-PGE2 ou 15-épi-PGE2. Les autres composés répondant à la formule VIIa sont appelés 15-acétate de 15ss-PGE2, ester méthylique de 15ss-PGE2 et ester méthylique d'acétate de 15ss-PGE2. Les composés de formule IX sont connus en pratique. Voir par exemple le brevet britannique N 1 097 533. Des procédés nouveaux de préparation de ces composés de formule IX sont décrits ci-après. le composé de formule IX dans laquelle R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, est appelé PGA2. Les autres composés répondant à la formule IX sont appelés acétate de PGA2, ester méthylique de PGA2 et ester méthylique d'acétate de PGA2, Tous les composés de formules VIIa, VIII et IX s'obtiennent par extraction d'un invertébré marin. Les composés de formule VIIa et VIII' c'est-à-dire les composés 15ss, sont tirés de colonies de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme R. Les composés de formule IX, c'est-à-dire les composés 15(S) ou alpha, sont tirés de colonies de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S. Ces formes de Plexaura homomalla sont des représentants de la sous-classe des Octocorallia, ordre des Gorgonacea, sous-ordre des Holaxonia, famille des flexauridae, genre Plexaura. Voir par exemple Bayer, "The Shallow-Water Octocorallia of the West Indian Region", Martinus Nijhoff, La Haye (1961). Des colonies de ces formes de Plexaura homomalla abondent sur les récifs océaniques dans la zone comprise entre la ligne de marée basse et environ 46 mètres de profondeur, dans les régions tropicales et subtropicales de la partie occidentale de l'Océan Atlantique, des Bermudes aux récifs brésiliens, y compris les récifs côtiers orientaux de la Floride, les récifs insulaires et côtiers des Carabes, et les récifs insulaires et côtiers du Golf du Mexique. Ces colqnies ont/l'aspect de buissons ou d'arbustes et du point de vue systématique, ils sont faciles à identifier à l'espèce Plexaura homomalla (Esper), 1792, par les spécialistes en ce domaine. Les formes R et S peuvent etre distinguées au moyen des procédés décrits dans 11 exemple 1 de préparation donné plus loin. les colonies de ces der ormes de Plexaura homomalla sont faciles à diviser en un cortex externe ressemblant à de l'écorce et un tronc ou squelette interne filamenteux, de nature protiénique. Des algues ou Zooxanthellas sont également présentes en symbiose dans les colonies. Weinheimer et Collabora teurs (l.c.) indiquent la présence de composés de formule VIII, dans laquelle R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène, et dans laquelle R2 est un groupe méthyle et R3 est un groupe acétyle, dans le cortex séché à l'air de Plexaura homomalla (Esper). Le choix du procédé de séparation ou d'extraction est déterminé par le composé particulier de formule VIIa, VIII ou IX que l'on désire. Un rendement maximal en diester de formule VIII ou IX est obtenu par congélation de colonies franches de Plexaura homomalla, entières ou grossièrement concassées ou subdivisées, moins d'une heure et, de préférence, immédiatement après que les colonies ont été détachées du récif. Pour de petits prélèvements, cette congélation est avantageusement effectuée par mise en contact des colonies ou des morceaux avec de l'anhydride carbonique solide. Pour des prélèvements à plus grande échelle, on connaît en pratique d'autres procédés convenables de congélation. les colonies entières ou partielles congelées doivent être maintenues à l'état congelé, de préférence audessous d'environ -200C, jusqu'à ce que l'extraction ait lieu. Le composant principal de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme R, à l'état frais, est l'ester méthylique d'acétate de 15-PGA2, c'est-à-dire le composé de formule VIII, dans laquelle R2 est un groupe méthyle et R3 est un groupe acétyle. Des composants en quantités relativement plus faibles comprennent l'ester hydroxyméthylique, l'acétate et l'hydroxy-acide de formule VIII et les composés de 15ss-PGE2 répondant à la formule VIIa. Parmi ces derniers, l'ester méthylique d'acétate de 15ss-PGE2 (R2 est un groupe méthyle et R3 est un groupe acétyle) est le plus abondant. Le composant dominant de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S est l'ester méthylique d'acétate de PGA2, c'est-à-dire le composé de formule IX dans laquelle R2 est un groupe méthyle et R3 est un groupe acétyle. Les composants en quantités/relativment plus faibles sont l'ester hydroxyméthylique, l'acétate et 1'hydroXy-acide de formule IX, et les composés de PGE2 correspondant à la formule VIIa, mais ayant la configuration 15(S). Lorsqu'on désire utiliser comme matière première l'ester méthylique d'acétate de formule VIIa, VIII ou IX (R2 = méthyle et R3 = acétyle), un procédé convenable consiste à broyer les colonies entières congelées de Plexaura homomalla ou les morceaux de colonies, avantageusement dans un concasseur, en particules dont la plus grande dimension mesure environ 5 mm, puis à extraire les particules résultantes avec l'un quelconque des solvants organiques usuels, de préférence un solvant de polarité moyenne à forte, par exemple le dichlorométhane ou le méthanol, avantageusement pendant 15 à 70 minutes dans un mélangeur à grande vitesse. Les composés désirés sont isolés de 11 extrait par évaporation, puis par chromatographie du résidu formé. Au moyen de ce procédé, on obtient environ 24 g d'ester méthylique d'acétate de 15-PGA2 et environ 1 g d'ester méthylique de 15B- PGA2 et 1 g de 15-PB2, par extraction au dichlorométhane de 1500 g de colonies entières ou partielles congelées de Plexaura homomalla (Esper) 1792, forme R. De même, on obtient des quantités relativement grandes d'ester méthylique d'acétate de PGA2 à partir de Plexaura homomalla (Esper),1792,forme S,congelea. Lorsqu'on désire comme matière première l'ester 15-hydroxyméthylique de formule VIIa, VIII ou IX (R2 = méthyle et R3 = hydrogène), un procédé convenable consiste à broyer les colonies entières ou partielles congelées de Plexaura homomalla comme indiqué ci-dessus, puis à faire entrer les particules résultantes en contact avec un alcanol inférieur, de préférence le méthanol ou l'éthanol, à 250C pendant plusieurs jours. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est chromatographié pour donner des quantités sensiblement plus grandes de l'ester hydroxyméthylique, par rapport à l'ester méthylique de l'acétate. Lorsque le contact entre les particules de Plexaura homomalla et l'alcool est sensiblement plus court, on obtient sensiblement la même quantité et le même rapport des divers composés de formules VIIa,VIII ou IX avec l'alcanol, comparativement au dichlorométhane. Un autre procédé d'obtention de ces esters 15-hydroxyméthyliques est décrit ci-après, Lorsqu'on désire les composés 15ss-PGA2, 15ss-.3GE2 ou PGA2 et et R3 des formules VIIa, VIII et IX représentent chacun un atome d'hydrogène) comme matières premières dans les nouveaux procédés de l'invention, on les prépare à partir des esters méthyliques et des esters méthyliques de 15-acétates correspondants, après les avoir extrait de colonies entières ou partielles de Plexaura homomalla, comme décrit ci-dessus. Un procédé convenable d'élimination du groupe acétyle de chacun des esters méthyliques de 15-acétate des formules VIIa, VIII et IX, consiste à mélanger l'ester méthylique d'acétate en solution dans un alcanol inférieur, de préférence dans le méthanol, avec un acide fort, par exemple l'acide perchlorique, pendant environ 15 heures à 250C. Un procédé convenable d'élimination du groupe méthyle de l'un quelconque des esters méthyliques de formules VIIa, VIII et IX, réside dans l'hydrolyse enzymatique décrite dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne mis à l'inspection publique sous le N 1 937 912 et réimprimé dans Farmdoc Complete Specifications, Volume N0 14, N 6869R, Semaine R5, 18 Mars 1970. Un autre procédé d'obtention de 15ss-PGA2, 15ss-PGE2 ou PGA2 à partir de colonies entières ou partielles de Plexaura homomalla, consiste à congeler les colonies entières ou partielles de Plexaura homomalla, de préférence à une température inférieure à environ -20 C, puis à décongeler les colonies entières ou partielles et à les laisser se réchauffer à une température comprise dans la gamme de 20 à 30 C. Les colonies entières ou partielles décongelées sont ensuite maintenues dans la gamme de 20 à 300C pendant au moins 24 heures. Après ce traitement, il ne reste pratiquement aucun des composés de formulesVIIa, VIII et IX dans lesquelles R2 est un groupe méthyle et R3 un groupe acétyle, les composés principe de formulesVIIa, VIII et IX qui sont présents étant ceux dans lesquels N et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène, les composants secondaires étant ceux dans lesquels B2 est un groupe méthyle et R3 est un atome d'hydrogène, ou bien R2 est un atome d'hydrogène et R est 3 un groupe acétyle. Comme ci-dessus, les composés de formules VIIa et VIII s'obtiennent à partir de colonies de Plexaura homomalla (Esper) 1792, forme R et les composés de formule IX s'obtiennent à partir de colonies de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S. Un procédé préféré de préparation des acides libres des types PGA2 et PGE2 consiste à broyer les colonies entières ou partielles de Plexaura homomalla, de préférence en particules dont la plus grande dimension mesure environ 5 mm, puis à maintenir le mélange au contact d'eau à une température comprise dans la gamme de 20 à 300C pendant au moins 24 heures. Ce mélange est filtré et le filtrat est extrait avec un solvant approprié non miscible à l'eau, par exemple l'acétate éthylique. Le résidu solide est également extrait avec un solvant approprié, par exemple le méthanol. Les deux extraits sont évaporés et le résidu total est chromatographié pour donner les composés de formule VIIa et VIII ou IX, le composant principal dans chaque cas étant le composé dans lequel R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène. Depuis la découverte des nouveaux procédés de trsnsror- mation de PGA2 et 15ffi-PGA2 et de leurs esters méthyliques et esters méthyliques d'acétates en les divers acides prostanoSques et esters de ces acides décrits dans le présent mémoire, la Demanderesse a découvert que de petites quantités des composés 5,6-trans de PGA2 et 15ss-PG4 et de leurs esters méthyliques et esters méthyliques d'acétate, peuvent aussi entre obtenues à partir de Plexaura homomalla (Esper), 1792, formes R et S. Ces composés 5,6-trans sont extraits avec les composés correspondants du type PG4 et accompagnent ces composés dans beaucoup de leurs transformations. Par exemple, la prostaglandine PGA2 contenant la forme 5,6-trans-PGA2 donne un mélange de PGE2 et de 5,6-trans-PGE2 au moyen du procédé illustré par le schéma E ci-dessous. Lorsqu'on désire, à des fins pharmacologiques, préparer les produits principaux de l'invention sous une forme exempte des composés 5,6-trans, ces composés 5,6-trans sont séparés soit des corps réactionnels de dzpart, soit des produits. Dans un cas ou dans l'autre, on dispose de plusieurs procédés pour séparer les composés de 5,6-trans-PG2 des composés de PG2. L'un de ces procédés implique l'utilisation d'une résine d'échange ionique saturéid'argent (voir par exemple E. A. Emken et Colla borateurs, "J. Am. Oil Chemists' Soc." 41, 388 (1964)), illustré ci-dessous dans les exemples 5 et 6 de préparation. L'autre procédé consiste à former préférentiellement un produit d'addition d'acétate mercurique du composé 5,6-cis qui peut être extrait dans les solvants polaires indiqués ci-après dans l'exemple 7 de préparation. En suivant les procédés décrits dans le présent mémoire, et les modes opératoires des exemples suivants, on transforme les composés de 5,6-trans-PG et de 5,6-trans-15ss-PG2 en d'autres composés de 5,6-trans-PG2 et 5,6-trans-15ss-PG2, par exemple le composé 5,6-trans-PGA2 en 5,6-trans-PGE2, l'ester méthylique d'acétate de 5,6-trans-15ss-PGA2 en ester méthylique d'acétate de 5,6-trans-15ss-PGF2&alpha;, etc. Comme mentionné ci-dessus, les composés de formules VILS, VIII et IX sont des matières premières destinées à la préparation de PGE2, PGF2&alpha; et PGF2ss et de leurs esters méthyliques, et aussi des nouveaux composés de formules V et VI, et de certains des nouveaux composés de formule VIl nouveaux procédés utilisant ces matières premières sont décrits ci-après. Les matières premières de formules VIII et IX sont chacune du type PGA. Conformdment aux nouveaux procédés de l'invention, ces matières sont tout d'abord transformées en composés correspondants/du type PGE. Les réactions chimiques impliquées dans ces transformations sont illustrées d'une façon générale sur le schéma A. Sur le schéma A, R4 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupement -Si-(A)3 dans lequel A est un groupe a)kyle en C1 à C4, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro, chloro ou groupes aikyle en C1 à C4 ; G représente où R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe -S4-(A)3 lorsque R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R5 est un groupe -Si-(A)3 lorsque R4 est un groupe -Si-(A)3 ; 97 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et B représente Par conséquent, la formule X sur le schéma A désigne les matières premières de formules VIII et IX extraites de Plexaura homomalla, et aussi des composés de formule dans laquelle RA a la définition donnée ci-dessus, et Z/représente A ayant la définition donnée ci-dessus. Dans la formule XI du schéma A, désigne la liaison de l'oxygène d'époxy au noyau en configuration alpha ou bêta. Dans les formules XII et XIII du schéma A, le signe dé signe l'attachement du groupe hydroxy au noyau en configuration alpha ou bêta. SCHEMA A /\COOR1 X {G (oxydation) ( oncydation) ) tOOR2 oMooR2 XI XI (réduction) > / ,u x; c C OORa XTI HO ~ / (hydrolyse) 0 OOR2 XIII HO 'f B I1 ressort du schéma A que les produits de formules XII et XIII couvrent chacun quatre groupes stéréoisomères de composés. Ce sont les composés à configuration 11a,15(S) de PGE2 (formule II ci-dessu3), les composés à configuration 11&alpha;,15ss-PGE2 (formule VIIi, extraits de Plexaura homomalla (Esper) 1792, forme R, et les composés 15(S) et 15(R) à configuration 11ss des composés nouveaux de formule V de l'invention, dans lesquels Y représente O || , c'est-à-dire 11ss-PGE2 et 11 ,156-PGE2. Si le produit de formule XII ou XIII doit avoir la configuration 15(5), par exemple PGE2 ou 11ss-PGE2, la matière première de formule X doit avoir la configuration 15(5), c'est-à-dire que G doit être Si l'on désire un composé 15ss de formule XII ou XIII, par exemple 15-PGB2 ou 11ss, 15ss-PGE2, la matière première de formule X doit avoir la configuration 15(R) ou 15-épi, c'est-àdire que G doit être Comme decrit ci-dessus, les matieres premieres de formule IX dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 est un atome d'hydrogène, et ayant la configuration 15(S), sont tirées de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S. Ces mêmes composés sont aussi obtenus par réaction du composé 15(R) (bêta) correspondant avec un chlorure ou bromure d'hydrocarbyle ou d'halogénhydrocarbylsulfonyle, de préférence un chlorure ou bromure d'alkylsulfonyle inférieur, notamment le chlorure ou le bromure de méthanesulfonyle, ou un chlorure ou bromure de benzènesulfonyle dont le noyau benzénique peut être substitué, par exemple le chlorure de ?-toluènesulfonyle. Cette réaction est conduite en présence d'une quantité au moins suffisante d'une amine tertiaire, par exemple la triétlaylamine, QU pour absorber le gaz chlorhydriquv oromhydrique formé comme sous-produit, et à une basse température, de préférence dans la gamme de -15 à +15 C. La présence d'un diluant liquide inerte, par exemple le tétrahydrofuranne, contribue à maintenir un mélange réactionnel homogène mobile. A 0 C et en présence de chlorure de méthanesulfonyle, une durée de réaction de 30 à 60 minutes est habituellement suffisante. Le produit est hydrolysé en un mélange de composés hydroxy à configuration 15(S) (alpha) et 15(R). Ces composés sont séparés au moyen de procédés connus en pratique, et le produit 15(S) est purifié par des procédés connus, avantageusement par chromatographie sur gel de silice. Cette réaction est également utilisée pour transformer les matières premières 15(S) de formule IX, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 est un atome d'hydrogène, en composés 15(R) correspondants. Dans ces deux cas, on obtient un mélange de produit En se référant de nouveau au schéma A, on mentionne que la transformation de la matière première X en époxyde XI est conduite par réaction de X avec tout agent connu pour époxyder une cétone à insaturation a,8 sans réagir avec des doubles liaisons carbone-à-carbone isolées, comme décrit, par exemple dans "Steroid Reactions", Carl Djerassi, éditeur, Holden-Day Inc., 1963, page 595. On préfère particulièrement une solution aqueuse de peroxyde d'nydrogène ou d'un hydroperoxyde organique tertiaire. Voir par exemple "Organic Peroxides", A.V. Tobolsky et Collaborateurs, Interscience Publishers, N.Y., 1954. A cette fin, on utilise le peroxyde ou l'hydroperoxyde en une quantité d'au moins un équivalent par mole de corps réactionnel de formule X en présence d'une base forte, par exemple d'un hydroxyde de métal alcalin,d'un alcoolate métallique ou d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire. Par exemple, on utilise de l'hydroxyde de lithium, sodium ou potassium, l'éthylate de lithium, l'octylate de lithium, le méthylate de magnésium, l'isopropylate de magnésium, l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium, l'hydroxyde de butyltriméthylammonium, l'hydroxyde de butyldiéthylphénylammonium, l'hydroxyde de b enzyléthyldiméthylammonium, l'hydroxyde de benzyldiméthyloctadecylammoium, l'hydroxyde de benzyldodécyldimétnylammonium, l'hydroxyde de décyldiméthylphénylammonium, etc. Voir par exemple Sidgwick, "Organic Chemistry of Nitrogen", troisième édition, revupar Miller et Springall, Oxford, 1966, pages 116-127. Le rapport de l'époxyde alpha à l'époxyde bêta formé dans la réaction dépend de quatre facteurs: l'agent d'époxydation, la base, le diluant et la température. Le peroxyde d'hydrogène est utilisé aux concentrations habituellement disponibles, par exemple de 3 à 90 ç6, bien qu'une concentration de 30 oKb soit habituellement avantageuse. Lorsque l'a-époxyde est le produit désiré, on préfère particulièrement utiliser l'hydroperoxyde de tertiobutyle comme agent d'époxydation. Des exemples d'autres hydroperoxydes organiques tertiaires intéressants à cette fin comprennent l'hydroperoxyde de tertio-pentyle, l'hydroperoxyde de décahydronaphtyle, l'hydroperoxyde d' ,-diméthylbenzyle et l'hydroperoxyde de 1,1-diphényléthyle. La base est présente dans la proportion de 0,1 à 3,0, de préférence d'environ 0,1 à 0,5 équivalent de base par mole de matière première X, lorsque R4 est le groupe méthyle et que R5 est un groupe acétyle ; de préférence, environ 1,5 à 2,5 équivalents de base par mole de matière première VIII ou IX, dans laquelle R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène. Lorsque l'a-époxyde est le produit désiré, l?hydroxyde de lithium, les alcoolates de lithium ou de magnésium en C1 à C8 et l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium sont les basespréférées bien que les composés de lithium et de magnésium soient particulièrement préférables, Il est avantageux d'utiliser un diluant liquide inerte dans l'étape d'époxydation pour produire un mélange réactionnel homogène mobile, par exemple un alcanol inférieur, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le diméthylsulfoxyde ou la diméthylsulfone. Lorsque l'a-époxyde est préféré , on préfère particulièrement utiliser comme diluant le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane qui est moins polaire. Une température de réaction dans la gamme de -60 à OOC est généralement préférable, notamment une température inférieure à -100C. les températures plus basses, inférieures à -300C, sont particulièrement préférées pour favoriser la formation de l'a-épo2yde par rapport au époxyde. A une température de -200C, l'époxydation est habituellement terminée en 3 à 6 heures. Il est également préférable que la réaction soit conduite dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote, d'hélium ou d'argon. Lorsque la réaction est terminée, comme indiqué par l'absence de matière première sur des plaques de chromatographie en couche mince (3 0 d'acétone dans le dichlorométhane), le mélange réactionnel est neutralisé et le produit époxy est isolé par des procédés connus en pratique, par exemple par évaporation du diluant et extraction du résidu~avec un solvant approprié non miscible à l'eau, par exemple l'acétate d'éthyle. Cette transformation de X en XI donne habituellement un mélange d'époxydes a et 0 de formule XI, ayant tous deux la configuration 15(R) ou 15(S) suivant la configuration au niveau de l'atome de carbone C-15 de la matière première de formule X. Bien que ces mélanges soient séparés en isomères a et ss individuels, par exemple par chromatographie au moyen des procédés connus comme étant intéressants pour séparer des mélanges d'époxydes a et 8, il est habituellement avantageux de transformer le mélange de formule XI d'époxydes a et ss en mélanges correspondants des composés lia et 118-hydroxy des formules XII. Ce dernier mélange est ensuite aisément séparé en composés 11&alpha; et 11, par exemple par chromatographie sur gel de silice. Pendant la transformation des époxydes XI en alcools XII, un alpha-époxyde donne un composé 11a-hydroxy, et un ss-époxyde donne un composé 11ss-hydroxy. Le rapport des alphaet bêta-époxydes dans XI et, par conséquent, le rapport final des alcools lia et 118 dans CII produits à partir de la matière un première X,dépendent à haut degré de la nature de R5 dans le composé X . Si l'on se rappelle que G est défini par la structure dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupement -Si- (A)3 dans lequel A a la définition donnée ci-dessus, pour l'une ou l'autre de ces définitions de G, c'est-à-dire la configuration R ou la configuration S, lorsque R5 est un atome d'hydrogène, il est formé davantage du époxyde de formule XI que lorsque R5 est un groupe acétyle, et davantage du époxyde de formule XI, lorsque R5 est un groupe acétyle, comparativement au cas où R5 représente -Si-(A)3. Par exemple, lorsque G de la formule X est la forme préférée d'époxydation au peroxyde d'hydrogène basique donne des quantités à peu près égales d'époxydes alpha et bêta, mais lorsque G dans la formule X représente on obtient environ trois parties d'alpha-époxyde et ur.e partie de bta-époxyde, et lorsque G de la formule X est on obtient environ 4 parties de l'alpha-époxyde et t une partie du bêta-époxyde, les deux réactions étant conduites avec le même réactif d'époxydation. lorsque G de la formule X est on obtient environ une partie d'alpha-époxyde et trois parties de bta-époxyde avec le peroxyde d'hydrogène basique, mais lors que G est on obtient avec le même réactif d'époxydation, environ six parties d'alpha-époxyde et quatre parties de bêta-époxyde. Chacun des nouveaux composés de formule V et VI de la présente invention porte un groupe hydroxy attaché en configiration bêta au noyau de cyclopentane. Certains des composés de formule V, c'est-à-dire de formule dans laquelle Y représente répondent à la formule XII (schéma A). Les autres composés de formule V et tous les composés de formule VI sont préparés comme décrit ci-dessous à partir de composés de formule XII dans laquelle le groupe hydroxy porté par l'atome de carbone C-11 est attaché en configuration bêta. Par conséquent, lorsqu'un composé de formule V ou de formule VI est décrit comme produit final à des fins pharmacologiques, il y a avantage à choisir une matière première X correspondante qui donne le maximum de btta-époxyde pendant la transformation de X en XI. Ce scnt les composés de formule X dans laquelle G représente Par ailleurs, lorsqu'un produit d'acide prostanoSque de configuration naturelle lia en ce qui concerne le groupe hydroxy porté par l'atome de carbone C-ll est le produit final désiré, par exemple PGE2, PGF2a ou PGF28, il y a avantage à choisir une matière première de formule X qui donne une plus grande quantité d'époxyde alpha pendant la transformation de X en XI. Il s'agirait de composés de formule X dans laquelle X représente ou les composés 15(S) ccrrespondants. Comme mentionné ci-dessus, les matières premières de formule X englobent non seulement les composés de formule VII kt IX, obtenus à partir de Plexaura homomalla, mais aussi les composés silyliques de formule Xa. Lorsqu'ils sont désirés comme corps réactionnels, ces composés silyliques sont préparés par silylation de PGA2 et l,P-PGA2 ou de leurs esters méthyliques. Ces silylations sont conduites au moyen de procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, I11. (1968). Le groupe hydroxy sur l'atome de carbone C-15 de PGA2, 158-DGA2 ou leurs esters méthyliques, est transformé en un radical -O-Si-(A)3 dans lequel A a la définition donnée ci-dessus, une quantité suffisante d'agent de silylation étant utilisée conformément au procédé connu pour la conduite de cette silylation. sont Les agents nécessaires de silylation utilisés à cette fin/connus en pratique ou préparés au moyen de procédés connus. Voir par exemple Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Dans le cas de PGA2 et 158-PGA2, , un excès d'agent de silylation et une durée prolongée de traitement transforment aussi le groupe -COR en -COO-Si-(A)3. Peu importe, dans la transformation de X en XI, si ce groupe -COOH de PGA2 ou 158-DGA2 est estérifié ou non en groupement -COO-Si-(A), parce que ce groupe ester est transformé en -COOH pendant la formation et l'isolement de l'époxyde de formule XI obtenu comme produit. les divers symboles A du groupe -Si-(A)3 sont semblables ou différents. Par exemple, un groupement -Si-(A)3 peut être le groupement triméthylsilyle, diméthylphénylsilyle ou méthylphénylbenzylsilyle. Lorsqu'on désire maintenir le radical -Si-(A)3 sur l'atome de carbone C-15 de l'époxyde dgtormule XI obtenu comme produit, par exemple pour rester matte, du point de vue stérique, d'une réaction subséquente, il importe, lorsqu'on isole l'époxyde, que la présence d'acide soit évitée et que le contact avec l'eau soit minimisé, à moins que l'eau ne soit maintenue froide, c'est-à-dire au-dessous d'environ 100C. En se référant de nouveau au schéma A, on mentionne que la transformation de l'époxyde XI en composé hydroxy XII est effectuée par réduction avec des sels de chrome (II), par exemple le chlorure ou l'acétate de chrome (II). On prépare ces sels par des procédés connus en pratique, comme décrit, par exemple, dans "Inorganic Syntheses", VIII, 125 (1966) ; ibid., VI, 144 (1960) ibid. III, 148 (1950) ; ibid. I, 122 (1939) ; voir également les références bibliographiques citées dans ces articles. Cette ré duction est conduite par des procédés connus en pratique, lorsqu'on utilise les sels de chrome (II) pour réduire des époxydes de cétones à insaturation a,0 en ss-hydroxycétones. Voir par exemple Cole et Collaborateurs, "J. Org. Chem." 19, 131 (1954) et Neher et Collaborateurs, "Helv. Chem. Acta"42, 132 (1959). Dans ces réactions, l'absence d'air et d'acides forts est désirable. Si l'on désire maintenir un radica LSi-(A)3 sur l'atome de carbone C-15, on préfère utiliser un mélange réactionnel neutre. Un procédé particulièrement préféré consiste à engendrer l'ion chrome (II) en présence de époxyde de formule XI, par exemple en mélangeant l'époxyde avec un sel de chrome (III) tel que le chlorure, avec du zinc métallique en présence d'acide acétique. Le composé de formule XII désiré est isolé du mélange réactionnel de réduction par des procédés connus en pratique, en prenant soin de réduire au minimum le contact du produit avec un acide et de l'eau, notamment de l'eau chaude, si l'on désire retenir le groupement -Si-(A)3 sur l'atome de carbone C-15. On a également découvert le fait surprenant que l'aluminium métallique amalgamé est intéressant comme agent réducteur à la place des sels de chrome (II) pour transformer des époxydes de formule XI en composés hydroxyliques de formule XII. On ne connaissait pas encore l'intérêt de ce réactif pour ce type de réaction. Cette utilisation de l'aluminium amalgamé représente un autre aspect particulier de l'invention. L'aluminium amalgamé est préparé par des procédés connus en pratique, par exemple par mise en contact d'aluminium métallique sous la forme de clinquant , de feuilles minces, de tournure ou de granules, avec un sel de mercure (II), par exemple le chlorure mercurique, avantageusement en présence d'une quantité suffisante d'eau pour dissoudre le sel de mercure (II). De préférence, la surface de l'aluminium métallique est exempte d'oxyde. On la débarrasse aisément de l'oxyde par élimination physique de la couche usuelle d'oxyde, par exemple par abrasion ou grattage, ou bien chimiquement, par exemple par attaque corrosive avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Il suffit que 1 'aluminium soit amalgamé en surface. L'aluminium amalgamé doit être fratchement préparé, et maintenu à 11 abri de l'air et de l'humidité jusqu'à son utilisation. L'ouverture par voie de réduction du noyau de l'époxyde de formule XI est effectuée par mise en contact de cet époxyde avec l'aluminium amalgamé en présence d'un solvant hydroxylique et d'une quantité suffisante d'un diluant liquide organique inerte pour donner un mélange réactionnel mobile et homogène, par rapport au solvant hydroxylique et à l'époxyde. Parmi les solvants hydroqyliques, l'eau est particulièrement préféré,bien qu'on puisse aussi utiliser des alcanols inférieurs tels que le méthanol et 1 'éthanol. Des exemples de diluants liquides organiques inertes sont les éthers normalement liquides tele que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le diglyme (éther diméthylique du diéthylène-glycol) , etc. On préfère particulièrement le tétrahydrofuranne. lorsqu'on utilise un diluant liquide non miscible à l'eau, un mélange d'eau et de méthanol ou d'éthanol est particulièrement intéressant dans cette réaction, parce que ces deux derniers solvants contribuent aussi à former le mélange réactionnel homogène désiré. Par exemple, on utilise un mélange d'éther diéthylique et d'eau avec suffisamment de méthanol pour donner un mélange réactionnel homogène. Cette ouverture par voie de réduction requiert deux atomes d'hydrogène par molécule d'époxyde. L'aluminium amalgamé réagit aisément avec l'eau et plus lentement avec d'autres solvants hydroxyliques pour produire de l'hydrogène. Un équivalent atomique d'aluminium requiert trois équivalents moléculaires de solvant hydroxylique pour donner trois équivalents atomiques d'hydrogène. Par conséquent, un équivalent moléculaire d'époxyde requiert deux tiers d'équivalent atomique d'aluminium et deux équivalents moléculaires du solvant hydroxylique. Le dégagement d'hydrogène gazeux (molécules de N ) est observé pendant cette ouverture par voie de réduction de l'époxyde. On ignore si l'ouverture par voie de réduction est provoquée par des atome3 d'hydrogène ou des molécules d'hydrogène. Toutefois, une partie de l'hydrogène gazeux s'échappe du mélange réactioru.el Par coreéquent, il est préférable d'utiliser un excès d'aluminium amalgamé et de solvant hydroxylique, de préférence au moins un équivalent atomique d'aluminium et trois équivalents moléculaires de solvant hydro xylique par équivalent moléculaire d'époxyde. Par suite de l'inté- rêt économique relativement grand de l'époxyde comparé à l'aluminium amalgamé et auisolvants hydroxyliques, on préfère s'assurer des rendements maximaux en composé hydroxylique de formule XII désiré, par l'utilisation d'un excès sensiblement plus grand d'aluminium amalgamé et de solvant hydroxylique, par exemple jusqu'à 10 ou plus de 10 fois la quantité théoriquement requise de ces réactifs. L'ouverture par voie de réduction de l'époxyde est effectuée par mélange d'une solution de ce dernier dans le diluant organique avec l'aluminium amalgamé et le solvant hydroxylique. Etant donné que 12 réaction est exothermique, il est habituelle- ment avantageux de refroidir la solution à une basse température, par exemple entre -20 et OOC, avant d'ajouter l'aluminium amalgamé et le solvant hydroxylique et de maintenir le mélange réactionnel dans la gamme de 20 à 300C par refroidissement externe. Ceci est particulièrement avantageux lorsque l'eau est utilisée comme solvant hydroxylique. De plus hautes températures de réaction sont utilisables, mais non préférées lorsqu'on désire obtenir un fort rendement en produits de formule XII. Une agitation est préférable pendant la réaction, parce que le mélange réactionnel est hétérogène par rapport à la solution et à l'aluminium amalgamé. Pour des raisons qui n'ont pas été élucidées, on observe habituellement de meilleurs rendements et une plus courte durée de réaction lorsqu'o ajoute seulement une partie de l'aluminium amalgamé au début de la réaction, des portions supplémentaires étant ajoutées au cour3 de la réaction, par exemple par intervalves d'une heure, comparativement au cas où la quantité totale d'aluminium amalgamé est ajoutée au début de la réaction. Un procédé avantageux consiste à ajouter environ le tiers de l'aluminium amalgamé au début, environ le tiers au bout d'le heure et un autre tierau bout d'une seconde heure. Le cours de la réaction est avantageusement contrôlé par prélvement de petites portions de la solution et détermination de la présence cu de l'absence de matière première par chromatographie en couche mince. Par exemple, lorsque R2 est un groupe méthyle et que G représente dans les formules XI et XII, un système convenable de chromatographie en couche mince consiste en un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane-acide acétique (40/60/2), la matière première de formule XI ayant une valeur de R f de 0,64 et les deux produits de formule XII ayant des valeurs de R f de 0,25 (11) et 0,20 (lia). A titre de variante du procédé décrit ci-dessus pour l'ouverture par voie de réduction de l'époxyde, on a constaté de façon tout à fait inattendue qu'au lieu d'utiliser un composé de formule XI dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, la réaction d'ouverture par voie de réduction se développe plus aisément et plus complètement si l'on utilise un époxyde de formule dans laquelle G et ont les définitions données ci-dessus et R6 est un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un groupe ammonium quaternaire. Ainsi, l'époxyde de formule XI est traité avec un hydroxyde ou oxyde de lithium, sodium, potassium, magnésium, calcium, baryum ou strontium, avant la mise en contact avec l'aluminium amalgamé. A titre facultatif, on pour utilise/cette neutralisation des bases d'ammonium quaternaire, par exemple d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. La base est utilisée en une quantité équivalant à celle de l'acide, en sorte que R5 est remplacé par le cation de métal ou d'ammonium quaternaire correspondant. A titre de variante, a place des hydroxydes ou des oxydes, on utilise les hydrures, le5carbonateSles bicarbonates ou les alcoolates, par exemple l'hydrure de li thium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le méthylate de magnésium, etc., qui forment les sels correspondants de formule XIa avec l'acide libre de formule XI. A titre de variante, on utilise dans l'étape de réduction avec l'aluminium amalgamé, un carboxylate de métal ou d'ammonium quaternaire ou un sel de formule XIa provenant de l'étape d'époxydation,qu'il soit ou non isolé dans cette étape. Il est préférable que le sel de formule XIa soit soluble dans le système de diluant organique, d'alcanol et d'eau ou de diluant organique et d'eau que l'on utilise dans l'étape de réduction. En utilisant les sels décrits ci-dessus, on obtient un développement aisé de l'étape de réduction avec formation de sels insolubles d'aluminium qui gênent la réaction. Après l'étape de réduction ou d'hydrolyse, les cations R6 sont remplacés par de l'hydrogène par des moyens connus en pratique, par exemple par acidification et extraction du composé acide que l'on fait passer en phase organique. Les produits hydroxyliques de formule XII désirés sont isolés par filtration du mélange réactionnel, avantageusement après addition de sulfate de magnésium, comme auxiliaire de filtration, puis évaporation des diluants organiques. Les produits de formule XII sont ensuite hydrolysés, le cas échéant, pour éliminer le groupement -Si-(A)3 de l'atome de carbone C-15, et les produits lla et 118 de formule XIII sont séparés, le cas échéant, au moyen de procédés connus en pratique, par exemple par chromatographie sur gel de silice. Les produits de formule XII sont tous du type PGE2 et comprennent PGE2, 15-acétate de PGE2, ester méthylique de PGE2, ester méthylique de 15-acétate de PGE2, PGE2 et ester méthylique de PGE2 portant un groupement - 0-Si-(A)3 sur l'atome de carbone C-15, les composés 158 correspondants, et des composés correspondant à tous les précédents, dans lesquels le groupe hydroxy est fixé sur l'atome de carbone C-il en configuration bêta. Comme mentionné ci-dessus, la transformation de X en XI et en XII donne habituellement un mélange de produits du type PGE de formule XII, ayant en partie la configuration alpha et en partie la configuration bêta en ce qui concerne le groupe hydroxy de l'atome de carbone C-il. Il existe plusieurs variantes en ce qui concerne ce mélange. Si le groupe -O-Si-(A)3 est attaché à l'atome de carbone C-15, on peut aisément le transformer par hydrolyse en groupe -OH. Ces hydrolyses sont conduites au moyen de procédés antérieurs connus comme étant intéressants pour la transformation d'éthers silgliques en alcools. Voir par exemple Pierce (1.C.), notamment page 447. Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un diluant organique miscible à l'eau pour donner un mélange réactionnel homogène d'hydrolyse constitue un milieu réactionnel convenable. L'addition d'une quantité catalytique d'un acide organique ou minéral accélère l'hydrolyse. la période de temps requise pour l'hydrolyse est déterminée en partie par la température de l'hydrolyse. Avec un mélange d'eau et de méthanol à 250C, plusieurs heures suffisent habituellement pour effectuer l'hydrolyse. A OOC, plusieurs jours sont habituellement nécessaires. De même, si le groupe -OCOCH3 est fixé à l'atome de carbone C-15, il peut être aisément transformé en groupe -OH par une alcoolyse catalysée par un acide,comme décrit ci-dessus,pour l'élimination du groupe acétyle des matières premiers du type EGA de formule VIII et IX. Ces deux transformations sont illustrées par le schéma A, c'est-à-dire la transformation de XII en XIII. Avant ou après ces transformations de XII en XIII, le mélange d'isomères îîa et 118 de formule XII ou XIII peut être séparé par des procédés connus en pratique, avantageusement par chromatographie sur gel de silice. Si l'on considère en outre les composés de formule XIII, ceux dont la configuration du groupe hydroxy sur l'atome de carbone C-11 est en bêta, entrent dans le cadre des nouveaux composés de formule V de la présente invention, et ceux dont la configuration du groupe hydroxy sur l'atome de carbone C-il est en alpha et B représente entrent dans le cadre des composés nouveaux de formule VII de l'invention. Ces deux groupes de composés nouveaux sont utilisés aux fins pharmacologiques indiquées ci-dessus pour ces composés, les acides étant également intéressants comme corps réactionnels pour la préparation d'esters indressants du point de vue pharmacologique et de sels acceptables et intéressants du même point de vue, comme décrit dans ce qui précède. De plus, les composés de formule XIII dont la configuration du groupe hydroxy sur l'atome de carbone C-11 est en alpha et B représente sont les composés PGE2 et ester méthylique de PGE2, tous deux ayant un intérêt pharmacologique reconnu. Si l'on considère en outre les composés séparés de formules XII et XIII, lorsqu'un composé de l'unnou l'autre des configurations alpha et bêta sur l'atome de carbone C-il est désiré comme composé intermédiaire ou à des fins pharmacologiques, l'autre isomère est aisément déshydraté en donnant un supplément de matière première du type PGA de formule X, que l'on utilise ensuite comme matière première conformément aux procédés définis dans le schéma A et aux modes opératoires décrits ci-dessus, pour produire un supplément de l'isomère désiré. Ces déshydratations sont effectuées par des proogdss connus en pratique pour la déshydratation de composés du type PGE en composés de type PGA. Voir par exemple Pike et collaborateurs, "Proc. Nobel Symposium II", Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, page 162 (^967), et brevet britennique NC 1 097 533. Il s'agit de déshydratations acides, et on préfère utiliser à cette fin des acides alcanoSques en C2 à C6, notamment l'acide acétique. Des solutions aqueuses diluées d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, notamment en présence d'un diluant solubilisant, par exemple l comme réactifs pour ces déshydratations acides, bien que ces réactifs puissent aussi provoquer une hydrolyse partielle des esters méthyliques de formule XII ou XIII en acides carboxyliques. Un radical -Si-(A)3 sur l'atome de carbone C-l5 est également élimi- né au cours de toutes ces déshydratations acides. Si l'on considère en outre les composés de formule XII et XIII, soit en mélanges, soit séparément, l'un quelconque d'entre eux est transformé en d'autres composés intéressants ou mélanges de composés par transformation des composés du type PGE en produits du type PGF, par réduction du groupe carbonyle du noyau en position C-9 en groupe alpha-hydroxy ou bêta-hydroxy. Ces transformations sont illustrées par le schéma B. Sur le schéma B, R4 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupement -Si-(A)3, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, W est un atome d'hydrogène ou un groupement -Si-(A) et G représente où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe -Si-(A)3 lorsque R4 et R2 sont des atomes d'hydrogène ; R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupement -Si-(A)3 lorsque R2 et R4 sont des groupes méthyle ; et R5 est un groupement -Si-(A)3 lorsque R4 est un groupement -Si-(A)3, Bisant la définition donnée ci-dessus, à condition que lorsque R5/un groupement -Si-(A)3, R7 soit aussi un groupement -Si-(A)3. De plus, sur le schéma B, le symbole B de la formule XVI représente et indique la fixation au noyau de cyclopentane en position alpha ou bêta. La matière première XII du schéma B se prépare comme indiqué sur le schéma A. Les composés de formule XIII du schéma A entrent dans le cadre de la formule XII. Comme décrit ci-dessus, les composés 15ss-PGE2, acétate de 15ss-PGE2, ester méthylique de 15ss-PGB2 et ester méthylique d'acétate de 15ss-PGE2 sont extraits de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme R. Tous ces composés entrent dans le cadre de la formule XII et par conséquent, l'extraction de cette forme de Plexaura homomalla constitue une autre source de ces matières premières. SCHEMA B O 2 vOOR2 XI HO (si lylation) s / COOR* XI1 R7 0 t~/~ (réduction) HO R70COORr XV R70 G (hydrolyse ou (hydrolyse ou al coolyse j HO > COOR2 XVI HÀCOOR2 XV I En se référant au schéma B, on mentionne que la matière première XII peut être un mélange de composés en ce qui concerne la configuration de l'atome de carbone Ce11, ou bien la matière première peut être pure du point de vue stéréochimique en ce qui concerne l'atome de carbone C-il, selon qu'il y a eu ou non une séparation préalable d'isomères lia et 118 (voir description précédente des réactions selon le schéma A). La transformation de la matière première XII du type PGE en produit XVI du type PGF,implique la réduction d'un groupe carbonyle du noyau en un groupe hydroxy du noyau. Ce procédé connu en pratique pour certains des composés répondant à la formule XII, c'est-à-dire dans le cas où la configuration sur l'atome de carbone C-1 1 est en alpha et la configuration sur l'atome de carbone C-15 est en S. Pour les autres composés répondant à la formule XII, cette réaction est nouvelle et on obtient des composés nouveaux de formules XV et XVI. On utilise des procédés connus en pratique pour cette réduction du groupe carbonyle en groupe hydroxy. Voir, par exemple, Pike et collaborateurs, "J. Org. Chem." 34, 3552 (1969). On utilise l'un quelconque des agents connus pour la réduction du groupe carbonyle cétonique, ne réduisant pas les groupes ester ou acide ou les doubles liaisons carbone à carbone. Des exemples de ces agents comprennent les borohydrures métalliques, notamment les borohyd res de sodium, potassium, lithium et zinc, l'hydrure de lithium/(tri-tertio-butoxy)-aluminium, des trialkoxyborohydrures métalliques tels que le triméthoxyborohydrure de sodium et l'hydrure de diisobutylaluminium. Les borohydrures de sodium, potassium et zinc sont préférés pour cette réduction, notamment le borohydrure de zinc. On a constaté le fait surprenant que l'aluminium métallique amalgamé trouvé intéressant dans la transformation, indiqua cidessus, d'époxydes de formule XI en composés hydroxyliques de formule XII, est également intéressant comme agent de réduction du groupe carbonyle en groupe hydroxy des composés du type PGE en composés du type PGF. On utilise des sels ou des esters du type PGE, par exemple les composés hydroxyliques de formule XII produits à partir des époxydes de formule XI avec ou sans isolement intermédiaire. De plus, les époxydes de formule XI peuvent être soumis aux réactions combinées de réduction de 1'époxyde et de réduction du groupe carbonyle, à peu près simultanément, par conduite de ces réactions à des températures élevées, par exemple de 40 à 60 C, bien qu'il soit préférable, pour obtenir de grands rendements en composés 11-hydroxy, que les réductions soient effectuées par paliers. Les solvants qui sont utilisables dans cette réduction sont généralement les mêmes que ceux que l'on trouve intéressants à utiliser pour l'étape de réduction de l'époxyde, Des températures un peu plus hautes ou des durées de réaction un peu plus longues sont toutefois requises pour la réduction du carbonyle en hydroxy. Par exemple, à 250C, il faut environ 4 à 24 heures ; à des températures plus élevées, par exemple à 50-60 C, une durée d'environ 1 à 2 heures est suffisante. Cette réduction du groupe carbonyle produit habituellement un mélange de composés des types PGFa et PGFss, c'est-à-dire dee composés à configuration alpha et des composés à configuration bêta en ce qui concerne le groupe hydroxy de l'atome de carbone C-9. Ce mélange d'isomères alpha et bêta est séparé par des procédés connus en pratique, par exemple par chromatographie sur gel de silice. Voir Pike et collaborateurs, ibid., par exemple. Si la matière première de formule XII est un mélange des isomères ila et 118, cette réduction produit habituellement quatre isomères, à savoir les isomères 9a,11a ; 9a,118 ; 9B,11a et 98,118. Ces composés sont aussi séparés des mélanges par chromatographie sur gel de silice. En ce qui concerne la transformation de XII en XIV dans le schéma B, on observe que les paramètres concernant XII sont tels que tous les composés XII sont inclus dans XIV. En d'autres termes, la transformation de XII en XIV est une étape facultative du pro en cédé de transformation de XII / XV. La raison en est la suivante pendant la réduction de XIV en XV, le rapport des composés 9ahydroxy et 98-hydroxy formés est différent selon que N de XIV est un atome d'hydrogène ou un groupement -Si-(A)5. Par exemple, avec le composé de formule XIV dans laquelle Rd est un atome d'hydrogène, G représente et bChzreprésente HO--, c'est-à-dire 1 1 a-hydroxy, la réduction au borohydrure de sodium donne 42 parties du composé 9a-hydroxy de formule XV correspondant, et 58 parties du composé 98-hydroxy. Mais avec le composé de formule XIV dans laquelle R A est un atome d'hydrogène, G représente et R7O""représente (CH3)3-Si-O -, la réduction au borohydrure de sodium donne 85 parties du composé 9a-hydroxy de formule XV correspondant et 15 parties du composé 98-hydroxy. On observe des différences analogues avec les autres isomères répondant à la formule XIVs bien que non nécessairement dans le même sens. Par conséquent, R7 de la formule XIV sera un atome d'hydrogène ou un groupe -Si-(A)3 selon l'isomère C-9 de formule XV particulier que l'on désire et l'influence exercée par la silylation sur le rapport des isomères. Pour toute matière première particulière de formule XIV, ce rapport est aisément déterminé par réduction à petite échelle avec et sans silylation. Loraqu'une silylation avant la réduction du groupe carbonyle est indiquée, en grande partie pour des raisons d'ordre économique, on préfère que A soit un groupe méthyle, c'est-à-dire que R7 soit un groupement (CH3)3-Si-. Ce passage de la formule XII à la formule XIV dans laquelle R7 est un groupe -Si-(A)3 est effectué comme décrit ci-dessus pour la transformation du groupe hydroxy en groupement -O-Si(A)3 sur l'atome de carbone C-15 avant les réactions selon le schéma A. Lorsque R2 du composé XII est un atome d'hydrogène, le groupe -COOH est également transformé en partie ou en totalité en groupement -COO-Si-(A)3 avec silylation prolongée et un excès d'agent de silylation. Dans le passage de la formule XII à la formule XIV dans laquelle Ri est un groupe -Si-(A)3, peu importe si le groupe -COOH de XII est ou non estérifié en groupement -COO-Si-(A)+. Lorsque G de la formule XIV représente les groupes -OH sont également transformés en -0-Si-(A)3 par cette silylation. En ce qui concerne le produit de réduction du groupe carbonyle de la formule XV (schéma B), lorsque le procédé utilisé pour isoler ce produit n'élimine aucun des groupes -Si-(A)3 qui peuvent être présents, cette opération est effectuée comme décrit ci-dessus pour l'élimination des groupes -Si-(A)3 des produits de formule XII (Schéma A, XIIXiII). De même, lorsque G de la formule XV est le groupe acétyle est éliminé par alcoolise, comme écrit egalement aans ce qui preceae pour ia transformation en groupe hydroxy du groupe acétoxy de l'atome de carbone C-15. Ces réactions sont illustrées par le passage de XV à XVI sur le schéma B. Lorsque R2 de la formule XVI est un groupe méthyle et qu'on désire le composé dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, l'es- ter méthylique est saponifié par des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Just et collaborateurs, "J. Am. Chem. Soc." 91, 5371 (1969). Cette saponification transforme également un C-15 acétate en C-15 hydroxy. Les composés répondant à la formule XVI comprennent les composés connus PGF2&alpha;, PGF2ss et leurs esters méthyliques. La formule XVI couvre également les composés nouveaux 150-PGF2a, 15 8-PGF28 et leurs esters méthyliques. Tous ces composés nouveaux et anciens sont des composés 11&alpha;-hydroxy. La formule XVI couvre également les composés 11ss-hydroxy correspondants, mais nouveaux, qui entrent également dans le cadre de la formule V et qui sont intéressants à utiliser à des fins pharmacologiques comme indiqué cidessus, soit tels quels, soit après transformation en sels ou esters comme décrit dans ce qui précède. Lorsque l'un de ces composés de formule XVI a la configuration R ou épi en ce qui concerne le groupe hydroxy de l'atome de carbone C-15, et que l'on désire le composé correspondant à configuration S sur l'atome de carbone C-15, ou bien lorsque l'un de ces composés de formule XVI a la configuration S en ce qui concerne le groupe hydroxy de l'atome de carbone C-15 et que l'on désire le composé correspondant ayant la configuration R ou épi sur l'atome de carbone C-15, ces composés désirés sont préparés au moyen des procédés du schéma C. Sur le schéma C, R2, R4, R7, B et vont les définitions données ci-dessus. Le procédé général du schéma C consiste à partir d'un iso formule mère C-15 particulier d'un composé répondant à la/IVI, par exemple, en configuration soit 15(S), soit 15(R). Le groupe hydroxy de l'atome de carbone C-15 de cet isomère est oxydé en un groupe carbonyle cétonique (XVII). Ensuite, après une silylation facultative des groupes hydroxy des atomes de carbone C-9 et C-1 1 (XVIII), le groupe carbonyle de l'atome de carbone C-15 est ramené par réduction à un groupe hydroxy secondaire. Cette réduction donne deux isomères C-15 hydroxy, l'un à configuration S et l'autre à configuration R ou épi. Après l'élimination de tous les groupes silyle, on sépare les isomères XIX et XX. L'un des isomères est le même composé que l'on utilise comme matière première (VI). L'autre isomère est le produit désiré. L'isomère utilisé comme matière première est recyclé pour produire un supplément de l'isomère désiré. Ce schéma réactionnel a déjà été utilisé pour transformer PGF1 en 15ss-PGF1&alpha;. Voir Piks et collaborateurs, "J. Org. Chem.", 34, 3552 (1969). SCHEMA C HOo -t COR2 XVI HOd B (oxdatio) HO, HO a sC OORe HO O (si lylation) R70 w g / --COOR4 XVIII 3ofw !rductio) g sréduction) ( > .ydrolyse ) H O 2, Cr;IaoH H HS XIX HO H t 00 R 2 HO H sOH En se référant à présent au schéma C, on mentionne que la matière première XVI (provenant du schéma B) est un composé uniqe, un mélange de deux composés, l'un à configuration alpha et l'autre à configuration bêta sur l'atome de carbone C-9, ou un mélange de quatre composés, à savoir 9a,11a ; 9a ; 9ss,11a et 98,118. Pour l'oxydation de XVI en XVII, on peut utiliser tout agent oxydant capable d'oxyder un alcool allylique en une cétone ou un aldéhyde à insaturation a,8. Des exemples de ces agents comprennent la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzoquinone, le dioxyde de manganèse activé, ou le peroxyde de nickel (voir Fieser et collaborateurs, "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1967, pages 215, 637 et 731). A titre de variante, ces oxydations sont conduites par oxygénation en présence de déshydrogénase de 15-hydroxyprostaglandine extraite du poumon de porc (voir "Arkiv for Kemi" 25, 293 (1966)). Ces réactifs sont utilisés conformément aux procédés connus en pratique. Voir, par exemple, "J. Biol. Chem." 239, 4097 (4964). En ce qui concerne la transformation de XVII en XVIII sur le schéma , il y a lieu de remarquer que les paramètres concernant XVIII sont tels que tous les composés XVII sont inclus dans XVIII. En d'autres termes, la transformation de XVII en XVIII est une étape facultative du procédé de transformation de XVII en XIX et XX. Ta raison en est la suivante. Pendant la réduction de XVIII en XIX et XX, le rapport de XIX à XX obtenu diffère selon que R7 de XVIII est un atome d'hydrogène ou un groupe -Si-(A)3. Par exemple, la réduction de l'isomère 9a,îîc de formule XVIII dans laquelle R4 et R7 désignent chacun un atome d'hydrogène, avec le borohydrure de zinc donne les composés correspondants de formule XIX et XX en quantités de 43 parties de XIX (configuration R ou épi) et 57 parties de XX (configuration S). Par contre, lorsque R7 du corps réactionnel de formule XVIII est un groupement -Si-(A)3, les quantités obtenues avec le même agent réducteur sont de 27 parties de XIX et 73 parties de XX. On observe des différences analogues avec les autres isomères répondant à la formule XVIII, bien que ce ne soit pas nécessairement dans le même sens. Par conséquent, R7 de la formule XVIII sera un atome d'hydrogène ou un groupe -Si-(A)3 selon le C-15-isombre particulier que l'on désire et l'influence exercée par la silylation sur le rapport des isomères. Pour toute matière première particulière de formule WII, ce rapport est facile à déterminer par des réductions à petite échelle avec et sans silylation. Lorsqu'une silylation avant la réduction du groupe carbonyle est indiquée, en grande partie pour des raisons d'ordre économique, on préfère que A soit un groupe méthyle, c'est-à-dire que R7 soit un groupe (CH3)3-Si-. Ces sllylations sont conduites comme décrit ci-dessus en ce qui concerne les silylations selon les schémas A et B. La réduction du groupe carbonyle de XVIII en XIX est conduite comme décrit ci-dessus pour la transformation des composés de formule XIV du type PGE en composés de formule XV du type PGF. Comme dans ces réductions, on préfère utiliser comme agents réducteurs les borohydrures de sodium, potassium et zinc, notamment le borohydrure de zinc. Lorsque le procédé utilisé pour isoler le produit de réduction du groupe carbonyle n'élimine aucun des groupes -Si-(A)3 qui peuvent être présents, ce procédé est mis en oeuvre commedécrit ci-dessus pour l'élimination des groupes -Si-(A)3 des produits de formule XII (schéma A, XII -+ XIII). Les produits de formules XIX et XX sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus en pratique, par exemple, par une chromatographie sur gel de silice. Voir, par exemple, Pike et collaborateurs, "J. Org. Chem." 34, 3552 (1969) pour ce type de séparation. Si l'un des isomères ou mélanges d'isomères des formules un XIX ou XX n'est pas désiré pour/ usage pharmacologique sous sa forme propre ou après transformation en esters ou sels acceptables du point de vue pharmacologique comme décrit ci-dessus, cet isomère ou ce mélange d'isomère est recyclé comme matière première de formule XVI dans lesprocédésselon le schéma C pour produire un supplément de l'Isomère désiré. Les produits de formules XIX et XX dans lesquelles la configuration du groupe hydroxy sur l'atome de carbone C-11 est en bêta, entrent dans le cadre de la formule V. Les produits de for mule XIX dans laquelle la configuration du groupe hydroxy de l'atome de carbone C-11 est en alpha, entrent dans le cadre de la formule VI. Les composés intermédiaires de formule XVII entrent dans le cadre de la formule VII. Par conséquent, tous les composés sont intéressants aux fins pharmacologiques indiquées cidessus pour les composés de formules V, VI et VII. Les composés préparés comme sur le schéma C sont également intéressants pour la formation d'autres esters et sels acceptables du point de vue pharmacologique des composés de formules V, VI et VII, également comme décrit ci-dessus. Il existe deux formes particulières de mise en oeuvre du nouveau procédé de l'invention, que l'on préfère pawticulière- ment. L'une ces formes de mise en oeuvre constitue une variante d'obtention de PGF2&alpha;, et part de l'ester méthylique d'acétate le de 15ss-PGA2, c'est-à-dire / composant le plus abondant de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme R. l'autre forme de réalisation constitue un moyen préféré de préparation de PGE2,et part de PGA2 que l'on obtient aisément comme décrit ci-dessus, en maintenant des colonies entières ou partielles de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S au contact de l'eau dans une gamme de températures atteignant 50 C, jusqu'à ce qu'elles soient débarrassées à peu près totalement de l'ester méthylique de 15-acétate de PGA2. la première de ces formes de mise en oeuvre est illustrée par le schéma D et la seconde est illustrée par le schéma E. Toutes les réactions des schémas D et E et tous les réactifs qui servent à leur mise en oeuvre, sont décrits en général et en particulier dans ce qui précède, et illustrés dans les exemples qui suivent. Sur les schémas D et E, il est préférable que le groupement -Si-(A)3 soit un groupement -Si-(CH)3. De même sur les schémas D et E, il importe peu que la silylation de 15-oxo- PGE2a (schéma D) ou PGA2 (schéma E) produise ltester-éther -3i-(A)3 correspondant , ou seulement l'éther. SCHEMA D Ester méthylique d'acétate 158-PGA2 (oxydation) 0,11-époxydes d'a et ss d'ester méthylique d'acétate de 15ss-PGA2 I (réduction) Esters méthyliques de 15-acdtates de 158-PGE2 et 118,158-DGE2 (séparation) Ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 t (silylation) 11-Si-(A)3-éther de l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 (réduction, hydrolyse) Esters méthyliques de 15-acétates de î58DGF2a et 158-DGF28 i (séparation) Ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2a î (saponification) 15ss-PGF2 1 (oxydation) 15-oxo-PGF2a 1 (silylation) éther 9,1 1-di-Si-(A)3 de 15-oxo-PGF2a (réduction, hydrolyse) îS8DGF2a et PGF2a 2a 158-PG P & F2a 2a SCHEMA E PGA2 (silylation) Si-(A)3-éther de PGA2 (oxydation) 10,11-époxydes a et ss de 15-Si-(A)3-éther de PGA2 (réduction, hydrolyse) PGE2 et llss-PGE2 (séparation) PGE2 De plus amples détails de la présente invention sont donnés dans les exemples pratiques et les exemples de préparations suivants Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades. Les spectres ultraviolets ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Cary Modèle 15. Les fractions chromatographiques d'éluat sont recueillies au moment où le front d'éluant atteint la base de la colonne. Le terme "saumure" utilisé dans ce qui suit désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le système de solvant A-IX utilisé dans la chromatographie en couche mince se compose d'acétate éthylique, d'acide acétique, de 2,2,4-triméthylpentane et d'eau dans la proportion de 90:20:50:100, conformément à M. Hamberg et B. Samuelsson, "J. Biol. Chem." 241, 257 (1966). PréParation 1 Pour distinguer la forme R de Plexaura homomalla (Esper), 1792 de sa forme S, on utilise une méthode de chromatographie en couche mince. On recueille un échantillon d'environ 2 cm de longueur et on le place dans une petite fiole, avec une petite quantité d'eau, le cas échéant, pour entretenir l'humidité nécessaire, et on maintient la fiole fermée pendant 6 à 24 heures. On ajoute ensuite environ 1 ml de méthanol et on agite l'échantillon par secousses pendant 2 heures à environ 250C ou bien on le conserve pendant 16 à 24 heures à environ 100C. On place une goutte du liquide (10-21\ ) sur une plaque de chromatographie en couche mince. On préfère utiliser une plaque de gel de silice rendue fluorescen- te par un traitement approprié, par exemple une plaque "Uniplate" de gel de silice GF (Analtech, Inc., Newark, tel.). On applique également comme étalons de référence,des gouttes de PGA2 et 158-PGA2. On développe la plaque dans le système A-IX (Hamberg et Samuelsson, "J. Biol. Chem." 241, 257 (1965)). Finalement, les taches sont mises en évidence par pulvérisation d'un mélange de vanilline et d'acide phosphorique (McAleer, "Arch. Biochem. E. Biophys" 66, 120 (1957)). On effectue ensuite une comparaison de la tache inconnue avec les deux taches de référence et on établit l'identité du corail (forme S correspondant à PGA2, forme R correspondant à 150-PGA2). PréParation 2 Extraction de PGA2 de la forme S de Plexaura homomalla (Esper), 1792 On récolte des colonies de Plexaura homomalla (Esper), 1792, forme S, sur des récifs au large de la côte septentrionale de la JamaTque, et on les congèle par contact avec de l'anhydride carbonique solide moins d'une heure après leur prélèvement dans les eaux du récif. On maintient les colonies congelées dans des boi- tes isolées contenant de l'anhydride carbonique solide (température inférieure à environ -200C) jusqu'au moment de la décongela tion. Ensuite, on broie les colonies congelées (700 g) en petite particule (mélangeur Waring) et on les mélange avec 1500 ml d'eau. On maintient le mélange pendant environ 20 heures à environ 250C sous agitation. Ensuite, on filtre le mélange sur un tampon de terre de diatomées et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré, à un pH d'environ 2-7. Le filtrat acidifié est extrait quatre fois avec de l'acétate éthylique. Les extraits sont rassemblés, filtrés, lavés avec la saumure, séchés sur du sulfate anhydre de sodium et évaporés sous pression réduite en donnant 11 g d'un résidu huileux. Le résidu solide restant sur le tampon filtrant de terre de diatomées est agité pendant 2 heures dans du méthanol (quantité suffisante pour recouvrir ce résidu) à 250C. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est évaporé en donnant 14 g de résidu huileux. Les deux résidus huileux sont rassemblés et chromatographiés sur 1500 g de gel de silice lavé à l'acide, puis on procède à l'élution successivement avec 8 litres d'un gradient de 25 à 65 ffi d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", 8 litres d'un gradient de 65 à 100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" et 5 litres de méthanol à 2 % dans l'acétate d'éthyle, et on recueille des fractions de 500 ml. (le produit "Skellysolve B" est un mélange d'hexanes isomères). Les fractions 8 à 12 sont rassemblées et évaporées en donnant une petite quantité de nGA2 contenant des traces d'ester méthylique de PGA2. On rassemble les fractions 15-18 et on les évapore pour obtenir 9,54 g de PG. On rassemble les fractions 35-40 pour obtenir 0,414 g de PGE2. *Préparation 5 Extraction de 15ss-PGA2 de la forme R de Plexaura homomalla (Esper), 1792 On broie en morceaux de plusieurs centimètres de longueur, des colonies de la forme R de Plexaura homomalla (Esper) '792 prélevées sur des récifs au large de la cbte sud-est de la Floride, près de Miami. Les fragments sont congelés par contact avec de l'anhydride carbonique solide, moins d'une heure après leur prélèvement dans les eaux du récif. Les fragments congelés de la colonie sont maintenus dans des boites isolées contenant de i'anhydride carbonique solide (température inférieure à environ -200C) jusqu'au moment de la décongélation. Ensuite, les fragments de la colonie (600 g) sont mélangés avec 1500 ml d'eau. Le mélange est agité et maintenu à 250C pendant 23 heures. Le mélange est ensuite filtré sur un tampon de terre de diatomées et le filtrat est acidifié à un pH d'environ 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le filtrat acidifié est extrait quatre fois avec de l'acétate éthylique. Les extraits sont rassemblés, filtrés, lavés à la saumure, séchés sur du sulfate anhydre de sodium et évaporés en donnant 9,2 g de résidu huileux. Le résidu solide restant sur le tampon de terre de diatomées est agité pendant 15 heures dans du méthanol (quantité suffisante pour recouvrir ce résidu) à 250C. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est dissous dans de ltacétate éthylique et la solution est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 3 N et de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium, puis évaporée en donnant 5,83 g d'un résidu huileux. Le second résidu huileux et 8,2 g du premier résidu huileux sont rassemblés et chromatographies sur 1 kg de gel de silice lavé à l'acide, puis on procède à l'élution successivement avec des portions re S litres d'acétate éthylique à 25, 35, 45, 95 et 65 ss dans le Skellysolve 2, et on recueille des fractions de 5CO ml. On rassemble les fractions 18-22 et on les évapore pour obtenir 5,54 g de 158-DGA2. On rassemble les fractions 15-17 et on les évapore pour obtenir 1,37 g d'ester méthylique de 15p-PGA2. PréParation 4 Composés de PGA2 extraits de la forme S de Plexaura homomalla (Esper) 1792 On casse à la main des colonies congelées de Plexaura homomalla (Esper) 1792, forme S (voir préparation 2) en morceaux de plusieurs centimètres de longueur. Les morceaux (500 g) sont ensuite recouverts de méthanol et le mélange est maintenu pendant 7 heures à 250C. Le mélange est ensuite broyé dans un mélangeur Dring et filtré, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate éthylique et la solution est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate anhydre de sodium, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est chromatographié sur 2 kg de gel de silice lavé à l'acide, mis en place à l'état humide avec du'Skellysolve B, puis on procède à l'élution avec 24 litres d'un gradient de 25 à 100 % d'acétate éthylique dans le Skellysolve B. Les fractions qui contiennent l'ester méthylique d'acétate de PGA2, l'acétate de PGA2, l'ester méthylique de PGA2 et PGA2, comme indiqué par chromatographie en couche mince avec le système A-IX, sont rassemblés séparément et évaporés en donnant ces composés. PréParation 5 Composés de 158-DGA2 extraits de la forme R de Plexaura homomalla (Esper) 1792 On concasse en morceaux de plusieurs centimètres de longueur des colonies de Plexaura homomalla (Esper) 1792, forme R, prélevées sur des récifs au large de la ctte sud-est de la Floride, près de Miami. Les fragments sont congelés par contact avec de 1'anhydride carbonique solide moins d'une heure après le prélèvement dans les eaux du récif. Les fragments congelés de la colonie sont maintenus dans des bottes isolées contenant de l'anhydride carbonique solide (température inférieure à environ -200C) jusqu'au moment de l'extraction. Ensuite, les fragments congelés de la colonnie sont broyés en petites particules (broyeur Mitts et Merrill ; dimension maximale moyenne d'environ 5 mm). Les particules (1500 g) sont ensuite agitées à grande vitesse avec 19 litres de dichlorométhane pendant 20 minutes à environ 250C (température externe). Le mélange de dichlorométhane et de particules est ensuite filtré sur un tampon de terre de diatomées et le filtrat est évaporé à un volume d'environ 2 litres à 300C sous pression réduite. Le liquide qui reste est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé à 300C sous pression réduite. Le résidu huileux (60 g) est chromatographié sur 3 kg de gel de silice mis en place à l'état humide dans du'fSkellysolve B, puis on procède à l'élution successivement avec un gradient de 4 litres de Skellysolve B" et 4 litres d'acétate éthylique à 20 % dans le "Skellysolve B", 27 litres d'acétate éthylique à 20 %, 18 litres d'acétate éthylique à 50 % et 8 litres d'acétate éthylique à 75 % dans le "Skellysolve B", et on recueille des fractions de 600 ml. On rassemble les fractions 39-60 et on les évapore pour obtenir 24,3 g d'ester méthylique d'acétate de 158-DGA2. Entre les fractions 60 et 74, les fractions dans lesquelles la chromatographie en couche mince révèle la présence d'acétate de 158-PGA2, sont rassemblées et évaporées en donnant ce composé. On rassemble et on évapore les fractions 74-76 pour obtenir 1,03 g d'ester méthylique de 158-IGA2. On rassemble et on évapore les fractions 83-91 pour obtenir 1,08 g d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2. On rassemble et on évapore d'autres fractions dans lesquelles la chromatographie en couche mince révèle la présence d'ester méthylique de 15ss-PGE2, pour obtenir ce composé. La mise en évidence des composés respectifs par chromatographie en couche mince est effectuée au moyen de procédés connus en pratique, par exemple par disposition de gouttes des fractions extraites sur une plaque de gel de silice pour chromatograprde en couche mince, à coté de gouttes des composés authentiques, en développant la plaque avec le système A-IX et en recherchant les taches des fractions d'extrait qui correspondent exactement à celles des composés authentiques. En suivant les modes opératoires de la préparation 5, mais en substituant la forme S de Plexaura homomalla (Esper) 1792 à la forme R utilisée dans cet exemple, on cbtient des composés correspondants de configuration 15(S), à savoir l'ester méthyli- que d'acétate de PGA2, l'acétate de PGA2, l'ester méthylique de PGA2, 11 ester méthylique de 15-acétate de PGE2 et l'ester méthylique de PGE2. Préparation 6 PGA2 et 5,6-trans-PGA2 Pour séparer PGA2de 5,6-trsns-PGA2, on utilise une colonne chromatographique contenant une résine d'échange ionique saturée d'argent. On utilise de préférence une résine macroroticulaire d'échange ionique, par exemple un copolymère de styrène sulfoné et de divinylbenzène ayant une surface spécifique de 40 à 50 m une porosité de 30 à 40 % et une capacité totale d'échange de exemple 4,5 à 5,0 milliéquivalents par gramme de résine sèche, par/la résine "Amberlyst 15", vendue par la firme Rohm and Haas Company de Philadelphie, Pa. On garnit une colonne avec la forme acide de la résine, on la lave à l'eau chaude, et on la convertit en la forme argent en faisant passer une solution à 10 % de nitrate d'argent à travers la colonne jusqu'à ce que le courant sortant ait un pH de 3,5 à 4,0. La colonne est ensuite lavée à l'eau pour éliminer l'argent ionique et,finalement avec de l'éthanol dénaturé (type 3A). On charge dans la colonne une solution d'un mélange de PGA2 et 5,6-trans-PGA2, par exemple les fractions 15-18 de la préparation 2, dans de méthanol. L'élution avec l'alcool 3A donne ensuite des fractions que l'on rassemble suivant leur teneur en 5,6-trans-PG4 (élution plus rapide) ou PGA2. La recherche de 5,6-trans-PGA2 ou de PGA2 dans l'éluat est avantageusement effectuée par chromatographie en couche mince en utilisant des plaques de gel de silice traitées au nitrate d'argent (par exemple plaques "Uniplates" Analtech plongées dans une solution éthanolique saturée de nitrate d'argent et séchées) et en procédant au développement avec le système A-IX. La valeur Rf de PGA2 est de 0,45 ; la valeur R f de 5,6-trans-DGA2 est de 0,50. Les fractions rassemblées sont concentrées, réparties entre du dichlorométhane et un peu d'eau, déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner les composés indiqués dans le titre. Pour le dosage quantitatif de 5,6-trans-PGA2 dans des mélange s de PGA2 et de 5,6-trans-PGA2, on combine la chromatographie en couche mince et la spectrophotométrie. On imprègne de nitrate d'argent des feuilles de fibres microscopiques de verre imprégnées de gel de silice (par exemple des feuilles ITLC de la firme Gelman Instrument Co., Ann Arbor, Michigan) en utilisant une eolu- tion éthanolique à 5 % de nitrate d'argent, et en séchant ensuite les feuilles. On applique des gouttes de 100 à 200 Ag du mélange de PGA2 et on révèle les taches dans le système de solvants forme de 2,2,4-triméthylpentane, d'acétate éthylique, d'acide acétique et d'eau dans la proportion de 100:35:8:10 (phase supérieure). On fait sécher la feuille et on la traite par pulvérisation de Rhodamine 6G (Applied Science Co., State College, Pa) et on l'observe en lumière ultraviolette. On délimite les aires contenant les matières cia et trans (Rf de PGA2 = 0,6 ; Rf de 5,6-trans -PGA2 = 0,7), puis on les découpe et on procède à leur élution avec du méthanol (1,9 ml) et une solution d'hydroxyde de potassium (0,1 ml de solution à 45 %). Après incubation à 400 pendant 30 minutes, on centrifuge les solutions respectives et on les analyse par spectrophotométrie à 278nm. En suivant le mode opératoire de la préparation 6, on sépare 5,6-trans-15ss-PGA2 de 158-PGA2. Prénaration 7 PGE2 et 5,6-trans-PaE2 En suivant le mode opératoire de la préparation 6, on sépare PGE2 de 5,6-trans-PGE2 de la façon suivante : on charge dans la colonne une solution d'un mélange de PGE2 et de 5,6-trans-PGE2. L'élution avec de l'alcool 3A donne des fractions que l'on rassemble suivant leur teneur en 5,6-trans-PGE2 (élution plus rapide) ou PGE2. La recherche de 5,6-trans-PGB2 ou PGE2 est effectuée par chromatographie en couche mince comme pour les composés du type PGA2 indiqués ci-dessus. La valeur Rf de PGE2 est de 0,13 ; la valeur Rf de 5,6-trans-PGE2 est de 0,17. Les fractions rassemblées sont concentrées, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite en donnant les composés indiqués dans le titre. Préparation 8 Ester méthylique de 15-acétate de PGA2, et sa séparation de l'ester méthylique de 15-acétate de 5,6-trans-PGA2 On dissout un mélange d'ester méthylique de 15-acétate de PGA2 et d'ester méthylique de 15-acétate de 5,6-trans-PGÂ2 (11,0 g, 85:15) dans 415 ml d'une solution de méthanol, d'eau et d'acide acétique dans la proportion de 95-5-0,4, et d'acétate mercurique (6,1 g), et on laisse reposer la solution à environ 250C pendant 30 minutes. On ajoute 250 ml d'eau et on extrait le mélange deux fois avec 700 ml de "Skellysolve B". Ia phase de "Skellysolve B" est lavée avec 100 ml de méthanol à 60 %, sdchée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant une huile (4,35 g) à forte teneur en ester méthylique de 15-acétate de 5,6-trans-PGA2. La phase aqueuse méthanolique est acidifiée avec 32 ml d'acide chlorhydrique 6N et le mélange est extrait avec 2 portions de 700 ml de "Skellysolve B". La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant une huile (5,53 g). Cette dernière substance est soumise de nouveau aux mêmes opérations, en utilisant 350 ml du mélange méthanol-eau-acide acétique et 4,6 g d'acétate mercurique. Par traitement de la phase aqueuse méthanolique, on isole une fraction de 3,92 g du composé indiqué dans le titre, ne contenant qu'un faible pourcentage du composé 5,6-trans-PGA2. En suivant Anode opératoire de la préparation 8, on sépare l'ester méthylique de 15-acétate de 5,6-trans-158-PGA2 de l'ester méthylique de 15-acétate de 158-PGA2. Dans les exemples suivants, les composés 5,6-trans-PG2 et 5,6-trans-15ss-PG2 décrits ci-dessus, sont soumis aux mêmes transformations que les composés PG2 et 158-PG2 décrits dans le présent mémoire et illustrés ci-après. Exemple 1 Ester méthylique de 158-PGA2 On ajoute une solution aqueuse à 70 % d'acide perchlorique (50 gouttes) dans 50 gouttes d'eau, à une solution d'ester méthylique d'acétate de 15F-PGA2 (2,0 g) dans 100 ml de méthanol. On agite le mélange pendant 15 heures à 250C puis on le dilue avec 80 ml d'eau. On chasse le méthanol sous pression réduite et on extrait lerésidu aqueux avec de l'acétate éthylique. On lave l'extrait successivement avec de l'eau et de la saumure, on le déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice, on procède à l'élution avec 2,5 litres d'un gradient de 20-70 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", et on recueille des fractions de 100 ml. Les fractions 15-19 sont rassemblées et évaporées en donnant 727 mg d'ester méthylique de 15ss-PGA2. Exemple 2 Ester méthylique de PGA2 On refroidit à 0 C dans une atmosphère d'azote une solution d'ester méthylique de 15ss-PGA2 (250 mg) dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 1,5 ml de tributylamine, et on agite le mélange à 0 C tout en ajoutant goutte à goutte 1 ml de chlorure de méthane-sulfonyle . On agite le mélange pendant 30 minutes à OOC. Ensuite, on ajoute 10 ml d'eau et on laisse le mélange se réchauffer à 250C, puis on l'agite pendant 1 heure. On évapore le tétrahydro furanne sous pression réduite et on extrait le résidu aqueux avec de l'acétate éthylique. On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau et de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice, en procédant à l'élution avec 800 ml d'un gradient de 20-70 So d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", et on recueille des fractions de 25 ml. On rassemble les fractions 14-16 et on les évapore pour obtenir 58 mg d'ester méthylique de PGA2. On rassemble les fractions 12 et 13 pour obtenir 49 mg de la matière première, à savoir l'ester méthylique de 158-PGA2. En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme l'éster méthylique de PGA2 en un mélange d'esters méthyliques de PGA2 et 158-PGA2, ces deux composés étant séparés comme dans l'exemple 2. Exemple 3 15-formiate de PGA2 et 15-formiate de 15ss-PGA2. On ajoute une solution de 50 mg de carbonate de sodium dans 7,5 ml d'acide formique anhydre à 0,25 g de PGA2. On agite ce mélange sous atmosphère d'azote à 250C pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on le reprend dans du benzène et on le concentre de nouveau sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice lavé à 1' acide (par exemple "Mallinckrodt Silicar CC-4"), on procède à l'élution avec un gradient de 25-75 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" et on recueille des fractions. On rassemble les fractions dont la chromatographie en couche mince montre qu'elles contiennent le composé 15-formiate respectif, séparé de son isomère et exempt de matière première et d'impuretés, et on les concentre sous pression réduite pour obtenir les composés indiqués dans le titre. Exemple 4 PGA2 et 1 58-PGA2 On dissout 100 mg de 15-formiate de PGA2 (exemple 3) dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 2,5 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On agite la solution sous atmosphère d'azote à 250C pendant 2,5 heures. Ensuite, on ajoute 5 ml d'es et 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on concentre la solution. On ajuste le pH du résidu aqueux à 2-3 et on l'extrait trois fois à l'acétate éthylique. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et concentrés en donnant PGA2. L'hydrolyse du 15-formiate de 1 58-PGA2 (exemple 3) donne le composé 158-PGA2 de la même façon. Exemple 5 10,11-époxyde de l'ester méthylique d'acétate de 15ss-PGA2 On ajoute du peroxyde d'hydrogène (350 ml ; solution aqueuse à 30 %) sous agitation à une solution d'ester méthylique d'acétate de 158-PGA2 (265 g) dans 5000ml de méthanol sous atmosphère d'azote à -20 C.Ensuite, on ajoute progressivement, en une heure, une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de potassium (50 ml), sous agitation à -20 C. On agite le mélange pendant encore 2 heures à -200C. Ensuite, on ajoute 80 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on chasse le méthanol sous pression réduite à 350C. On dissout le résidu dans 3000ml d'acétate éthylique et on lave la solution 3 fois avec des portions de 500 ml d'eau. Les eaux de lavage rassemblées sont extraites avec 300 ml d'acétate éthylique. Les deux solutions dans l'acétate éthylique sont rassemblées, lavées avec la saumure , séchées sur du sulfate anhydre de sodium et évaporées en donnant 2,75 g d'un mélange des 10,11-époxydes a et ss de l'ester méthylique d'acétate de 15ss-PGA2. Exemple 6 10,11-époxyde d'ester méthylique de PGA2 On ajoute du peroxyde d'hydrogène (0,3 ml, solution aqueuse à 30 ) et de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1 N (0,5 ml) à une solution de l'ester méthylique de PGA2 (229 mg) dans 10 ml d'alcool isopropylique à OOC. Au bout de 2,5 heures à OOC, on ajoute 10 ml d'eau et 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on chasse l'alcool isopropylique sons pression réduite. On extrait résidu avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé successivement avec de l'eau et de la sature, déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et évaporé. On chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice, en procédant à l'élution avec 800 ml d'un gradient de 20-70 , d'aacétate éthylique dans le "Skellysolve B" et en recueillant des fractions de 25 ml. On rassemble les fractions 5-10 et on les éva pore pour obtenir 136 mg d'un mélange des 10,11~époxydes a et 3 de l'ester méthylique de PGA2. Exemple 7 10,11-époxydes a et ss de l'ester méthylique d'acétate de PGA2 Voir schéma A On refroidit à -550C sous atmosphère d'azote une solution de 1,954 g d'ester méthylique de 15-acétate de PGA2 dans 70 ml de diméthoxyéthane , et on ajoute 5,25 ml d'hydroperoxyde de tertiobutyle. Ensuite, on ajoute en 100 minutes 5 ml d'hydroxyde de lithium en solution méthanolique 0,25 N (préparée à partir du monohydrate). Au bout d'environ 46 heures, on ajoute en 50 tintes un supplément de 2,5 ml de la base. Finalement, au bout d'environ 23,5 heures, la réaction est terminée comme indiqué par chromatographie en couche mince . Le mélange est acidifié à un pH de 5-6 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et il est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate éthylique, lavé à la saumure, séché sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. Le produit, en quantité de 2,0 g, contient les composés a et ss indiqués dans le titre, dans un rapport de 6:1 respectivement, comme indiqué par chromatographie en phase gazeuse. En suivant les modes opératoires de l'exemple 7, mais en remplaçant la solution d'hydroxyde de lithium par du méthylate de magnésium en solution méthanolique (préparée à partir de magnésium et de méthanol anhydre), on obtient un produit contenant les époxydes a et ss dans un rapport de 4:1. En suivant les modes opératoires de l'exemple 7, mais en remplaçant le diméthoxyéthane par un mélange de toluène et de diméthoxyéthane (10:1) et en remplaçant l'hydroxyde de lithium par le "Triton B" (hydroxyde de benzyltriméthyl-ammonium) dans le méthanol, on obtient les époxydes a et ss dans un rapport de 7,2:1. En suivant les modes opératoires de l'exemple 7, mais en remplaçant le diméthoxyéthane par un mélange de toluène et de diméthoxyéthane (1 : 1) et en maintenant le température de la réaction à -400C, le produit contient les époxydes a et P dans un rapport de 6,2:1. En suivant les modes opératoires de l'exemple 7, mais en remplaçant le diméthoxyéthane par le tétrahydrofuranne et en remplaçant la solution d'hydroxyde de lithium par le "Triton B", on obtient les époxydes a et ss dans un rapport de 4,5:1. Exemple 8 Ester méthylique de 15-acétate de 158-PGE2 et ester méthylique de 15-acétate de îlp,15p-PGE2 On ajoute 50 g d'aluminium métallique granulaire à une solution de 50 g de chlorure mercurique dans 2 litres d'eau. On agite vivement le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène gazeux commence à devenir violent (environ 30 secondes). Ensuite, on verse par décantation la majeure partie de la solution aqueuse et on sépare le reste par filtration rapide. l'aluminium amalgamé est lavé rapidement et successivement avec deux portions de 200 ml de méthanol et deux portions de 200 ml d'éther diéthylique anhydre. L'aluminium amalgamé est ensuite recouvert d'éther diéthylique anhydre, jusqu'au moment de son utilisation. On ajoute 250 ml de méthanol et 25 ml d'eau à une solution d'un mélange des 10,11-époxydes a et P d'ester méthylique d'acétate de 15ss-PGA2 (275 g) dans 2500 ml d'éther diéthylique. On refroidit le mélange à -100C et on ajoute l'aluminium amalgamé préparé comme indiqué ci-dessus, à partir de 50 g d'aluminium métallique. On agite le mélange et on le maintient à environ 250C en refroidissant extérieurement. Au bout d'une heure, l'aluminium amalgamé préparé comme indiqué ci-dessus à partir de 50 g d'aluminium métallique est ajouté. Après avoir agité pendant encore 1 heure à 250C, on ajoute l'aluminium amalgamé préparé comme indiqué ci-dessus à partir de 50 g d'aluminium métallique, et aussi 25 ml d'eau. Après avoir agité pendant encore 1 heure à 250C, on aJoute 100 g de sulfate de magnésium comme auxiliaire de filtration et on filtre le mélange. On lave à fond le résidu de filtration avec du dichlorométhane, et on évapore le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés à 250C sous pression réduite pour obtenir un mélange de (247 g) d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 et d'ester méthylique de 15-acétate de 118, 1 Sp-PGE2. On chromatographie une partie de ce mélange (210 g) sur 30 kg de gel de silice mis en place à l'état humide dans la colonne avec 60 litres d'acétate éthylique à 25 % dans le "Skellysolve B" (colonne de 15,2 cm de diamètre), on procède à l'élution successivement avec des portions de 60 litres d'acétate éthylique à 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 et 60 ss dans le "Skellysolve B", en recueillant des fractions de 4 litres. On rassemble les fractions 71-76 et on les évapore pour ontenir 27 g d'ester méthylique de 15-acétate de 118, 15ss-PGE2. On rassemble les fractions 81-98 et on les évapore pour obtenir 115 g d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2. Exemple 9 Ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 et ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 15p-PGE2 On ajoute 0,5 g d'acétate de sodium anhydre et 500 mg de poudre de zinc à une solution d'un mélange des époxydes a et ss de l'ester méthylique d'acétate de 15ss-PGA2, préparée comme dans l'exemple 5, dans 5 ml d'acide acétique. On agite ce mélange à 250C dans une atmosphère d'azote et on le refroidit à 150C environ. On ajoute 1/2 ml d'une solution de chlorure de chrome (III)hexahydraté (300 mg) dans 1 ml d'eau et on agite le mélange à 0 C pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange avec de l'acétate éthylique, et on lave la solution successivement avec 4 portions d'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N,une solution de bicarbonate de sodium et de @@ saumure on la déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice, en procédant à l'élution avec 600 ml d'un gradient de 20-75 % d'acétate d'éthyle dans le "Skellysolve B", et en recueillant des fractions de 25 ml. On rassemble les fractions 10 et 11 pour obtenir l'ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 15p-PGE2. On rassemble les fractions 13 et 14 pour obtenir l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2. Exemple 10 Ester méthylique de PGE2 et ester méthylique de 11ss-PGE2 On ajoute de l'acétate de chrome (II) fraîchement préparé (450 mg, atmosphère d'argon ; "Inorganic Syntheses" 8, 125) à une solution de 136 mg d'époxydes (exemple 6) dans un mélange de 3 ml d'acide acétique et 1 ml d'eau dans une atmosphère d'argon à 0 C. On agite le mélange à 50C sous atmosphère d'argon pendant 18 heures. On ajoute ensuite la glace au mélange/ on extrait ce mélange à l'acétate éthylique. On lave l'extrait successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure, on le déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de ilice, on procède à l'élution avec 600 ml d'un gradient de 20-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" et on recueille des fractions de 20 ml. On rassemble les fractions 19-22 et on les évapore pour obtenir 27 mg d'ester méthylique de 11ss-PGE2. On rassemble les fractions 24-27 et on les évapore pour obtenir 5 mg de l'ester méthylique PGE2. Exemple 1 1 PGE2 et 11ss-PC-E2 Cn ajoute 0,35 ml de solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène à une solution de 200 mg de PGA2 dans 5 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -200C et on ajoute lentement, sous agitation, 0,75 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Au bout d'une heure d'agitation à -200C, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on évapore le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate éthylique et on lave successivement la solution résultante avec de l'eau et la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On traite le résidu avec de l'aluminium amalgamé comme décrit dans l'exemple 8, en utilisant 2,5 ml d'éther diéthylique, 0,25 ml de méthanol et 0,03 ml d'eau, l'aluminium amalgamé étant ajouté en deux portions. Lorsque la réduction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel de l'acétate éthylique et de l'acide chlorhydrique 1 N et on sépare mélange dans un entonnoir à robinet. On lave la phase d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On soumet le résidu à une chromatographie en couche mince pour séparer PGE2 et 11ss-PGE2 dans le rapport de 1:2. Exemple 12 15ss-PGE2 et 11ss, 15ss-PGE2 En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, on transforme 15ss-PGA2 en 15ss-PGE2 et 11ss, 15ss-PGE2, que l'on obtient dans le rapport 1:1. Exemple 1 3 PGE2 et îîp-PGE2 On ajoute 1 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,2 ml de triméthyl chlorosilane,sous agitation,à une solution de 250 mg de PGA2 dans 4 ml de tétrahydrofuranne à 0 C sous atmosphère d'azote. On maintient ce mélange à 50C pendant 15 heures. On évapore ensuite le mélange sous pression réduite. On ajoute du toluène et on l'évapore deux fois. Ensuite, on dissout le résidu dans 6 ml de méthanol et on refroidit la solution à -200C. On ajoute 0,45 ml de solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. Ensuite, on ajoute goutte à goutte en agitant à -200C, une solution d'hydroxyde de sodium 1 N (0,9 ml). Au bout de 2 heures à -200C, on ajoute un volume supplémentaire de 0,3 ml de la solution d'hydroxyde de sodium en agitant à -200C. Au bout d'encore 1 heure, dans la gamme de -10 à -200C, on ajoute un volume supplémentaire de 0,1 ml de la solution d'hydrooxyde de sodium. Ensuite, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on évapore le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec de l'acétate éthylique et on lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N et de la snumure,on le déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On dissout le résidu dans 5 ml d'éther diéthylique. On ajoute à cette solution 0,5 ml de méthanol et 0,1 ml d'eau. Ensuite, on ajoute de l'aluminium amalgamé, préparé à partir de 0,5 g d'aluminium métallique comme décrit dans l'exemple 8, par petites portions pendant 3 heures à 250C. On ajoute ensuite de l'acétate éthylique et de l'acide chlorhydrique 3 N et on sépare la phase d'acétate éthylique puis on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N et de la saumure, on la déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice lavé à l'acide, en l'éluant d'abord avec 400 ml d'un gradient de 50-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", puis avec 100 ml de méthanol à 5 % dans l'acétate d'éthyle, en recueillant des fractions de 25 ml. On rassemble les fractions 9 et 10 et on les évapore pour obtenir 18 mg de 110-PGE2. On rassemble les fractions 17-25 et on les évapore pour obtenir 39 mg de PGE2. En suivant les modes opératoires de l'exemple 13, mais en remplaçant PGA2 par l'acétate de PGA2 et en omettant à titre facul tatif l'étape de silylation, on obtient les composés correspondants de 15-acétate de PGE2 et 15-acétate de 11ss-PGE2. Exemple 14 PGE2 Voir le schéma C a - iilvlation On agite sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à environ 250C un mélange de PGA2 (0,68 g), 4 ml de tétrahydrufuranne et 1 ml de solution de triméthylchlorosilane (à 5 % dans l'hexaméthyldisilazane). Ensuite, on concentre le produit silylé par élimination du tétrahydrofuranne sous pression réduite, en utilisant une addition de 10 ml de benzène pour faciliter l'élimination du tétrahydrofuranne. b - Oxydation On mélange une solution froide (-400 C) de la matière silylée indiquée ci-dessus dans 15 ml d'alcool isopropylique avec 1,2 ml de peroxyde d'hydrogène en solution aqueuse à 30 , puis on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 3 N. On laisse la température s'élever à environ -300C. On poursuit la réaction jusqu ce que PGA2 ait été sensiblement épuisé, comme mis en évidence par l'absence de PGA2 dans un essai de chromatographie en couche mince portant sur une goutte, en utilisant le système A-IX (Hamberg et Samuelsson, "J. Biol. Chem." 241, 257 (1966)). A -300C, la durée de la réaction est d'environ 3-4 heures. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on concentre le mélange sous pression réduite. On extrait le/résidu à l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, puis de la saumure, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre pour obtenir l'époxyde. c - Réduction et hydrolyse On agite une solution de l'époxyde mentionné ci-dessus dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de méthanol avec 4 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on refroidit à 150C. On ajoute au mélange, par portions, sous agitation énergique, un amalgame d'aluminium obtenu à partir de 1 g d'aluminium en poudre (exemple 8). Après agitation à environ 250C pendant 45 minutes, on analyse un échantillon par chromatographie en couche mince pour rechercher PGE2 et l'époxyde. On poursuit la réaction si cela est nécessaire. Lorsque l'époxyde n'est plus présent, on verse par décantation la suspension surnageante pour la séparer de l'aluminium qu'on lave ensuite avec de l'acétate éthylique. On concentre sous pression réduite la liqueur de décantation et la liqueur de lavage après les avoir rassemblées. Le résidu est repris dans environ 15 à 20 ml d'acétate éthylique et extrait par secousses avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare les phases, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N puis de la saumure, on sèche et on concentre pour obtenir un résidu huileux de 0,837 g. d - Séparation On fait passer une solution du résidu indiqué ci-dessus dans une petite quantité d'acétate éthylique à 20 % dans le "Skellysolve B" sur une colonne chromatographique de 65 g de silice lavée à l'acide, par exemple de silice "Mallinckrodt Silicar CC-4". On procède à l'élution avec un gradient de 20-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" pour obtenir des fractions. l'es fractions qui contiennent le composé désiré, comme indiqué par chromatographie en couche mince , sont rassemblées et concentrées. On obtient dans des fractions séparées 0,5 g de PGE2 et 0,05 g de 11ss-PGE2. A titre de variante, le produit huileux provenant de o cidessus est trituré dans un mélange d'acétate éthylique et de cyclohexane (1:1), refroidit à environ 10 C et ensemencé pour donner des cristaux de PGE2 en quantité d'environ 0,4 g. La liqueur-mère est soumise à une chromatographie sur gel de silice pour donner des fractions séparées d'environ 0,1 g de PGE2 et 0,05 g de 11-PGE2. Exemple 15 PGE2 a - Silylation En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, étape a, on silyle puis on concentre C,68 g de PGA2. b - Oxydation On mélange une solution froide (-40 C) de la matière silylée indiquée ci-dessus dans 3,0 ml d'alcool isopropylique avec 0,84 ml d'hydroperoxyde de tertio-butyle, puis on ajoute 0,552 g de monohydrate d'hydroxyde de lithium. On poursuit la réaction entre -40 et -200C pendant 5 heures. Ensuite, on ajuste le pH du mélange à environ 8,0 par addition d'anhydride carbonique. c - Réduction et hydrolyse Le mélange indiqué ci-dessus est dilué avec 20 ml de tétrahydrofuranne et refroidi à 15 C. On ajoute au mélange, par portions sous agitation énergique, un amalgame d'aluminium obtenu à partir de lg d'aluminium en poudre (exemple 8). Après agitation à environ 250C pendant 45 minutes, on analyse un échantillon par chromatographie en couche mince pour déceler PGE2 et l'époxyde. On poursuit la réaction Si nécessaire, Lorsqu'il n'y a plus d'époxyde, on décante la suspension surnageante your la séparer de l'aluminium qu'on lave ensuite avec de l'acétate éthylique. On concentre sous pression réduite la liqueur de décantation et les liqueurs de lavage après les avoir rassemblées. On reprend le résidu dans environ 15 à 20 ml d'acétate éthylique et on l'agite par secousses avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare les phases, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N puis de la saumure, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir un résidu huileux pesant 0,837 g. d - Séraration. On fait passer une solution du résidu indiqué ci-dessus dans une petite quantité d'acétate éthylique à 20 % dans le "Skellysolve 3" sur une colonne chromatographique de 65 g de silice lavée à l'acide, par exemple de silice "Mallinckrodt Silicar CC-4". On obtient des fractions par élution avec un gradient 20-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve 3n. Les fractions qui contiennent le composé désiré, comme indiqué par chromatographie en couche mince , sont rassemblées et concentrées. On obtient dans des fractions séparées, 0,5 g de PGE2 et 0,05 g de llss-PGE2. Exemple 16 11-Si-(CH3)3-éther d'ester méthylique de 15-acétate de 15B- PGE2 On ajoute 100 g d'hexaméthyldisilazane puis 20 g de triméthylchlorosilane à une solution d'ester méthylique de 15-acétate de 1 58-PGE2 (exemple 8) dans 400 ml de tétrahydrofuranne en agitant énergiquement à 250C sous atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel dans la gamme de températures de 20 à 250C par refroidissement externe, et on agite pendant 2 heures sous atmosphère d'azote. Ensuite, on évapore le mélange à 500C sous pression réduite. On mélange le résidu avec 150 ml de toluène et on filtre le mélange sur un tampon de terre de diatomées. On évapore le filtrat à 500C sous pression réduite. On mélange le résidu avec 150 ml de toluène et on chasse de nouveau le toluène sous pression réduite à 500C pour obtenir 75 g de 11-Si-(CH3)3-éther d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2. En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on transforme l'ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 158-PGE2 en 11-Si- (CH3) 3-éther correspondant. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 16, mais en utilisant de plus grandes quantités d'hexaméthyldisilazane et de triméthylchlorosilane, on transforme l'ester méthylique de 15ss-PGE2, le composé 15ss-PGE2, l'ester méthylique de 118, 158-PGE2 et le composé 118. 15ss-PGE2 en éthers 11, 15-di-Si-(CH3)3 correspondants. Exemple 17 Ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2&alpha; et ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2ss On ajoute 1,42 g de borohydrure de sodium en une seule portion à une solution de 1l-Si-(CH3)3-éther d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 (exemple 16) (30,7 g) dans 500 ml d'éthanol absolu à O C sous agitation. On agite le mélange à O C pendant 3,5 heures. Ensuite, on ajoute lentement 10 ml d'acide acétique cristallisable, en agitant à OoC. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et on on laisse ce mélange se réchauffer à 250C sous agitation, et /l'agite pendant 15 heures à 250C. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on mélange le résidu avec 400 ml de saumure. On extrait le mélange avec 3 portions d'acétate éthylique (400 ml, 250 ml et 150 ml). On lave successivement les extraits rassemblés avec des portions de 100 ml d'eau, 100 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 2 portions de 100 ml de saumure, on les déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 24,5 g d'un mélange d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2&alpha; et d'ester méthylique de 15-acétate et de 158-PGF28. Exemple 18 15ss-PGF2&alpha; et 15ss-PGF2ss On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (10 % 275 ml) à une solution de 48 g d'un mélange d'ester méthylique de et 15-acétate de 15ss-PGF2&alpha; et d'ester méthylique de 15-acétate/de 15ss-PGF2ss (exemple 17) dans 350 ml de méthanol à O C, en agitant sou atmosphère d'azote. On laisse le mélange se réchauffer à 250C sous agitation, et on agite pendant 3 heures à 250C. Ensuite, on évapore le méthanol sous pression réduite à 35 C. On refroidit le résidu aqueux et on l'extrait une fois avec un mélange d'éther diéthylique et de dichlorométhane (1:1). Ensuite, on acidifie le résidu aqueux avec 260 ml d'acide chlorhydrique 3 N, on le sature de chlorure de sodium et on l'extrait avec trois portions d'acétate éthylique (400 ml, 250 ml et 150 ml). On lave successivement les extraits rassemblés avec deux portions de 100 ml d'eau et deux portions de 100 ml de saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les évapore pour obtenir 42 g d'un mélange de 15ss-PGF2&alpha; et 158-PGF28. Exemple 19 15-Oxo-PGF2&alpha; et 15-Oxo-PGF2ss On dissout le mélange de 15ss-PGF2&alpha; et 158-PGF28 (42 g) > obtenu comme dans l'exemple 18,dans 950 ml de dioxanne. On ajoute à cette solution, à 250C, 40 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4benzoquinone. On agite ce mélange pendant 18 heures à 500C sous atmosphère d'azote. On refroidit ensuite le mélange à 250C et on le filtre. On lave le résidu de filtration avec du dichlorométhane, et on évapore le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés sous pression réduite à 450C pour obtenir un mélange (66 g) de 15-Oxo- PGF2 et 15-Oxo-PGF28. On chromatographie une partie de ce mélange (33 g) sur 3 kg de gel de silice lavé à l'acide, on procède à,l'élution successivement avec 10 litres d'acétate éthylique à 60 fio, 10 litres d'acétate éthylique à 70 %, 10 litres d'acétate éthylique à 80 % et 20 litres d'acétate éthylique à 90 % dans du "Skellysolve B",15 litres d'acétate éthylique et 10 litres de méthanol à 5 % dans l'acétate d'éthyle, en recueillant des fractions de 650 ml. On rassemble les fractions 42-53 et on les évapore pour obtenir 8,3 g de 15-Oto- PGF2. On rassemble les fractions 64 à 85 et on les évapore pour obtenir 3,3 g de 15-Oxo-PGF2ss. Exemple 20 PGF2&alpha; et 15ss-PGF2&alpha; On ajoute 70 ml d'hexaméthyldisilazane et 14 ml de triméthylchlorosilane,sous agitation énergique, une solution de 3,0 g de 15-Oxo-PGF2&alpha; dans 350 ml de tétrahydrofuranne à 250C sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 18 heures à 250C sous atmosphère d'azote. Ensuite, on évapore le mélange sous pression réduite à 500C. On ajoute 100 ml de toluène au résidu et on filtre le mélange sur un tampon de terre de diatomées. On évapore le filtrat et on ajoute au résidu 100 ml de toluène. On évapore ce mélange sous pression réduite pour obtenir le 9,11-di-Si-(CH3)5-éther de 15-Oxo-PGR . On dissout cet éther de disilyledans 20 ml de 1,2-diméthoxy~ éthane. On met en suspension 680 mg de borohydrure de sodium dans 65 ml de 1,2-diméthoxyéthane à O C sous atmosphère d'azote. On ajoute 1 ,23 g de chlorure de zinc anhydre à cette suspension et on agite le mélange pendant 30 minutes à OOC. Ensuite, on ajoute goutte à goutte la solution de l'éther de disilyleen 10 minutes sous agitation à OOC. On laisse le mélange résultant se réchauffer à 250C sous agitation et on l'agite pendant 4 heures à 250C. Ensuite, on ajoute 30 ml d'eau, puis 8 ml d'acide acétique cristallisable. On agite ce mélange pendant 15 heures à 250C. On verse ensuite le mélange dans un mélange de glace et de 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On sature ce mélange de chlorure de sodium, puis on l'extrait avec plusieurs portions d'acétate éthylique. Les extraits rassemblés sont lavés avec de la saumure, séchés sur du sulfate anhydre de sodium et évaporés sous pression réduite. Le résidu (3,2 g) est chromatographié sur 600 g de gel de silice lavé à l'acide, on procède à l'élution successivement avec 5 litres d'acétate éthylique à 75 % dans le "Skellysolve B", 5 litres d'acétate éthylique à 9G % dans le "Skellysolve B" et 5 litres d'un gradient de 90 % d'acétate éthylique et 10 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle, et on recueille des fractions de 550 ml. On rassemble les fractions 21-26 et on les évapore pour obtenir 543 mg de 15ss-PGF2a, On rassemble les fractions 28-36 et on les évapore pour obtenir 1,62 g de PGF2&alpha; Exemple 21 Ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2&alpha; et ester méthylique d'acétate de 15ss-PGF2ss. On ajoute 6,0 g de borohydrure de sodium en une seule portion, sous agitation énergique, à une solution de 11-Si- (CH3)3-éther d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 (77 g) dans 1500 ml de méthanol à -30 C. Ensuite, on ajoute 5,0 g de borohydrure de sodium et on agite le mélange pendant une heure à -300C et pendant encore une heure en chauffant à 20 C. On ajoute ensuite lentement 30 ml d'acide acétique cristallisable puis 125 ml d'eau. On agite le mélange pendant 15 heures à 250C puis on l'évapore sous pression réduite. On mélange le résidu avec de la saumure (2 volumes) et on extrait le mélange trois fois avec de l'acétate éthylique. Les extraits rassemblés sont lavs successivement avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et évaporés sous pression réduite en donnant 60 g d'un de mélange d'ester méthylique de 15-acétate / 15ss-PGF2&alpha; et d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2ss. On chromatographie une partie de ce mélange (21 g) sur 1,8 kg de gel de silice, mis en place à l'état humide dans de l'acétate éthylique à 50 ç dans le "Skellysolve B", en éluant successivement avec 20 litres d'acétate éthylique à 50 %, 20 litres d'acétate éthylique à oO % et 25 litres d'acétate éthylique à 75 % dans le "Skellysolve B", et on recueille des fractions de 650 ml. Les fractions 12 à 25 sont rassemblées et évaporées en donnant 22,0 g d'ester méthylique de 15-acétate de 15B-PGF2a. On rassemble les fractions 44 à 61 et on les évapore pour obtenir 6, 11 g d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2ss. Exemple 22 15ss-PGF2&alpha;. suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on saponifie l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2&alpha; en 158- PGF2&alpha;. Exemple 23 15ss-PGF2ss. En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on saponifie l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2ss en 158-PGF28. Exemple 24 15-oxo-PGF2&alpha;. En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, on oxyde le 15ss-PGF2&alpha; en 15-oxo-PGF2&alpha;. Exemple 25 15-oxo-PGF2ss. En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, on oxyde le 15ss-PGF2ss en 15-oxo-PGF2ss. Exemple 26 PGF28 et 158-PGF28. Bn suivant le mode opératoire de l'exemple 20, on silyle le 15-oxo-PGF2ss puis on le réduit à un mélange de PGF2ss et 15ss- PGF2ss que l'on sépare comme décrit en ce qui concerne les composés alpha dans l'exemple 20. Exemple 27 11ss, 15ss-PGF2&alpha; et 11ss, 15ss-PGF2ss. En suivant les modes opératoires des exemples 16 et 21, on transforme l'ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 15ss-PGE2 en un mélange d'ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 15ss-PGF2&alpha; et d'ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 15ss-PGF2ss que l'on sépare comme indiqué pour les produits de l'exemple 21. Ces esters méthyliques d'acétate sont ensuite saponifiés séparément comne dans l'exemple 18 pour donner le 11ss, 15ss-PGF2&alpha; et le llss, 15ss-PGF2ss . Exemple 28 11ss-15-oxo-PGF2&alpha;. En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, on oxyde le 11ss, 15ss-PGF2&alpha; en 11ss-15-oxo-PGF2&alpha;. Exemple 29 11ss-15-oxo-PGF2ss. En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, on oxyde le 11ss, 15ss-PGF2ss en 11ss-15-oxo-PGF2ss. Exemple 30 11ss-PGF2&alpha; et 11ss, 15ss-PGF2&alpha;. En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, on silyle le 11ss-15-oxo-PGF2&alpha; puis on le réduit en un mélange de 11ss-PGF2&alpha; et 11ss, 15ss-PGF2&alpha; que l'on sépare comme décrit pour les produits de l'exemple 20. Exemple 31 11ss-PGF2ss et 11ss, 15ss-PGF2ss. En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, on silyle le 11ss-15-oxo-PGF2ss puis on le réduit en un mélange de 1lP-PGF28 et 11ss, 15ss-PGF2ss que l'on sépare comme décrit pour les produits de l'exemple 20. Exemple 32 PGF2a et PGF28. a - Silylation. En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, étape a, on silyle 0,68 g de PG4 et on concentre. b - Oxydation. Une solution froide (-400C) de la matière silylée indiquée ci-dessus dans 15 ml d'alcool isopropylique est mélangée avec 1,2 ml de peroxyde en solution aqueuse à 30 , puis additionnée goutte à goutte de 1,5 ml d'hydroxyde de lithium en solution aqueuse 3N. La réaction est poursuivie à environ -30 C pendant quatre heures. Ensuite, le pH du mélange est ajusté à environ 8,0 par addition d'anhydride carbonique et le mélange est concentré sous pression réduite. c - Réduction et hydrolyse. Le résidu indiqué ci-dessus est repris dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de méthanol. On ajoute, sous agitation énergique, de l'aluminium amalgamé préparé à partir d'un gramme d'aluminium en poudre (exemple 8). Après avoir constaté qu'il n'y a plus d'époxyde, comme indiqué par chromatographie en couche mince, on chauffe le mélange à 600C pendant environ une heure pour réduire la totalité des composés 9-oxo en composés 9-hydroxy. On obtient ainsi un mélange contenant les sels de F2a, F2ss, 11-P2 et 11ss-F2ss. On refroidit le mélange et on verse la liqueur surnageante pour la séparer de l'aluminium qu'on lave ensuite avec de l'acétate éthylique. La liqueur de décantation et les liqueurs de lavage sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate éthylique et acidifié, sous agitation, avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1N. On sépare les phases et on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N puis de la saumure, on déshydrate et on concentre sous pression réduite. d - Séparation. Une solution du résidu indiqué ci-dessus dans une petite quantité d'acétate éthylique à 20 % dans le "Skellysolve B" est introduite dans une colorie chromatographique de silice lavée à l'acide, par exemple de silice "Mallinckrodt Silicar CC-4". Par élution avec un gradient de 20-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", on obtient des fractions. Les fractions qui contiennent PGF2&alpha;, comme indiqué en chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées pour donner PGF2a. De même, les fractions qui contiennent PGF2ss, -PGF2a ou 11ss-PGF2ss, sont rassemblées et concentrées pour donner ces composés respectivement. Exemple 35 PGF2&alpha; et PGF2ss. On ajoute 3,5 ml d'une solution aqueuse à 30 c de peroxyde d'hydrogène sous agitation à une solution de 2,65 g d'ester méthylique d'acétate de PGA2 dans 50 ml de méthanol, sous atmosphère d'azote à -200C. Ensuite, on ajoute progressivement en une heure, en agitant à -200C, 5,0 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 0,1 N. On agite le mélange pendant encore deux heures à -200C. Ensuite, on ajoute au mélange de l'anhydride carbonique pour ajuster le pH à 7,0-8,0 environ et on concentre sous pression réduite le mélange contenant les 10,11-époxydesa : et 8. Le résidu indiqué ci-dessus est repris dans 80 ml de tétrahydrofuranne et 8 ml de méthanol et refroidi à -100C. On ajoute par portions au mélange, sous agitation énergique, de l'aluminium amalgamé obtenu à partir de 4 g d'aluminium en poudre (exemple 8!. On agite le mélange et on le maintient à environ PGE2. On refroidit le mélange et on verse la liqueur surnageante par décantation pour la séparer de l'aluminium qu'on lave ensuite avec de l'acétate éthylique. Après avoir rassemblé la liqueur de décantation et les liqueurs de lavage, on les concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'acétate éthylique et on le chromatographie sur du gel de silice, en procédant à l'élution avec 20-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" et en recueillant des fractions. Les fractions qui contiennent l'ester méthylique de 15-acétate de PGF2a, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées pour donner ce composé. De même, les fractions contenant l'ester méthylique de 15-acétate de PGF20 sont rassemblées et concentrées pour donner ce composé. On obtient PGF2 et PGF2ss par saponification des esters méthyliques de 15-acétate correspondants, indiqués ci-dessus. On ajoute 2,75 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 10 50 à une solution d'ester méthylique de 15-acétate de PGF2a (0,48 g) dans 10 ml de méthanol à 0 C en agitant sous atmosphère d'azote. On laisse le mélange se réchauffer à 250C sous agitation et on l'agite pendant trois heures à 250C. On concentre le mélange partiellement sous pression réduite. Le résidu aqueux est refroidi et extrait une fois avec un mélange d'éther diéthylique et de dichlorométhane (1:1). Le résidu aqueux est acidifié avec environ 2,6 ml d'acide chlorhydrique 3N, saturé de chlorure de sodium, et extrait à l'acétate éthylique. La phase organique est lavée à l'eau et à la saumure, déshydratée avec du sulfate anhydre de sodium et concentrée en PGF2a On obtient d'une façon analogue PGF28 par saponification de l'ester méthylique de 15-acétate de PGF2 ss, REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de PGF2a, caractérisé par le fait qu'il consiste (1) à oxyder l'ester méthylique d'acétate de 158-PGA2 en un mélange de 10,11-époxydes alpha et bêta correspondants, (2) à réduire ces époxydes en un mélange d'esters méthyliques de 15-acétate de 15ss-PGE2 et 11ss, 15ss-PGE2, (3) à séparer l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 de l'ester méthylique de 15-acétate de 118,158-PGE2, (4) à silyler l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 pour former le 11-O-Si-(CH3); éther d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2, (5) à réduire le produit de l'étape (4), puis à hydrolyser le produit résultant pour former un mélange d'esters méthyliques de 15-acétate de 15ss-PGF2&alpha; et 15ss-PGF2ss, (6) à séparer l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2a de l'ester méthylique de 15-acétate de 150-PGF2 , (7) à saponifier l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2&alpha; pour former le 15ss-PGF2&alpha;, (8) à oxyder le 15ss-PGF2&alpha; pour former le 15-ozo-PGF2a, (9) à silyler le 15-oxo-PGF pour former le 9, 11-di-Si-(CH3)3-éther de 15-oxo-PGF2&alpha; ou le Si-(CH3)3 ester de cet éther, (10) à réduire le produit de l'étape (9) puis à hydrolyser le produit résultant pour former un mélange de PGF2a et 15ss-PGF2&alpha; et (11) à séparer PGF2a de 15ss-PGF2&alpha; 2. Procédé de production de PGE2, caractérisé par le fait qu'il consiste (1) à silyler PGA2 pour former le 15-Si-(CH3)3éther de PGA2, (2) à oxyder le 15-Si-(CH3)3-éther de PGA2 en un mélage des 10, 11-époxydes d'alpha et bêta correspondants, (3) à réduire le mélange d'époxydes puis à hydrolyser le produit résultant pour former un mélange de PGB2 et 11ss-PGE2 et (4) à séparer PGE2 de 11ss-PGE2. 3. Procédé de production d'un composé de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle) avec un chlorure ou bromure d'hydrocarbyle ou d'halogénhydrocarbyl-sulfonyle en présence d'au moins un équivalent d'une amine tertiaire, 4. Procédé de production d'un composé de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, G représente est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupement -Si-(A)3 dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro, ou groupes alkyle en C1 à C4 et désigne la fixation de l'oxygène d'époxyde au noyau en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (dans laquelle G a la définition donnée ci-dessus et R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou i{A)) lorsque R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R5 est un groupement -Si-(A)3 lorsque R4 est un groupement -Si-(A)3) avec un agent d'époxydation. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que l'agent d'époxydation est un mélange de solutions aqueuses de peroxyde d'hydrogène et d'un hydroxyde de métal alcalin. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait que la réaction avec un agent époxydant est conduite en présence de 0,1 à 3,0 équivalents d'une base consistant en hydroxyde de lithium ou en un alcoolate de lithium ou de magnésium en C1 à C8, dans une gamme de températures d'environ -60 à -100C. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'agent d'époxydation est une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène et la gamme températures est d'environ -60 à -300C. 8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'agent d'époxydation est un hydroperoxyde organique tertiaire et la gamme de températures est d'environ -60 à -300. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que l'agent d'époxydation est l'hydroperoxyde de tertiobutyle. 10, Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6, 7, 8 et 9, caractérisé par le fait que la base est l'hydroxyde de lithium. 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6, 7 ,8 et 9, caractérisé par le fait que la base est le méthylate de magnésium. 12. Procédé de production d'un composé de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, G représente R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe -Si-(A)3, dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4 et le signe /J désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer un époxyde de formule (dans laquelle G a la définition donnée ci-dessus, R10 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un groupe ammonium quaternaire, désigne la fixation de l'oxygène d'époxyde au noyau en configuration a ou 8), avec un agent d'ouverture par voie de réduction. 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé par le fait que l'agent d'ouverture par voie de réduction est un sel de chrome (II). 14. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé par le fait que R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et l'agent d'ouverture par voie de réduction consiste en aluminium métallique amalgamé et en un solvant hydroxylique, et la réaction est conduite dans une quantité suffisante de diluant organique pour former un mélange réactionnel mobile et homogène par rapport au solvant hydroxylique et à l'époxyde. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que le solvant hydroxylique est l'eau. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé par le fait que le diluant est un mélange d'une quantité dominante d'un éther normalement liquide et d'une quantité secondaire de méthanol ou d'éthanol. 17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé par le fait que l'éther est l'éther diéthylique. 18. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé par le wait que l'éther est le tétrahydrofuranne. 19. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé par le fait que la température de réaction est maintenue dans la gamme de 20 à 300C. 20. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé par le fait qu'on utilise au moins un équivalent atomique d'aluminium et au moins trois équivalents moléculaires d'eau par quantité moléculaire d'époxyde 21. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé par le fait que l'aluminium amalgamé est divisé en plusieurs portions et l'époxyde est mis en contact successivement avec lesdites portions. 22. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que R2 est un groupe méthyle et G représente le diluant est un mélange d'une quantité dominante d'éther diéthylique et d'une quantité secondaire de méthanol ou d'éthanol, la température de réaction est maintenue dans la gamme de 20 à 300C, on utilise au moins un équivalent atomique d'aluminium et au moins trois équivalents moléculaires d'eau par quantité moléculaire d'époxyde, l'aluminium amalgamé est divisé en plusieurs portions et l'époxyde est mis en contact successivement avec lesdites portions. 23. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe -Si-(A)3 et G représente le diluant est un mélange d 'une quantité dominante d'éther diéthylique et d'une quantité secondaire de méthanol ou d'éthanol, la température de réaction est maintenue dans la gamme de 20 à 300C, on utilise au moins un équivalent atomique d'aluminium et au moins trois dgoivalenta moléculaires d'eau par quantité moléculaire d'époxyde, et l'aluminium amalgamé est divisé en plusieurs portions et l'époxyde est mis en contact successivement avec lesdites portions. 24. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé par le fait que R2 est un atome d'hydrogène et R10 est un cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un groupe ammonium quaternaire, l'agent d'ouverture par voie de réduction consiste en aluminium métallique amalgamé et en un solvant hydroxylique et la réaction est conduite dans une quantité suffisante d'un diluant organique pour former un mélange réactionnel mobile et homogène par rapport au solvant hydroxylique et l'époxyde, et R10 est ensuite remplacé par un atome d'hydrogène. 25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé par le fait que R10 est un cation de métal alcalin. 26. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé par le fait que R10 est un cation de métal alcalino-terreux. 27. Procédé suivant la revendicatIon 24, caractérisé par le fait que R10 est un cation ammonium quaternaire. 28. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé par le fait que le solvant hydroxylique est l'eau. 29. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé par le fait que le diluant est un mélange d'une quantité dominante d'un éther normalement liquide et d'une quantité secondaire de méthanol ou d'éthanol. 30. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé par le fait que le mélange réactionnel est maintenu dans une gamme de températures d'environ 20 à 300C. 31. Procédé de production d'un composé de formule (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou -Si-(A)3 dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe -Si-(A)3, R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe -Si-(A)3 lorsque R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 est un groupe -Si-(h)3 lorsque R4 est un groupe -Si-(A)3, à condition que R7 soit un groupe Si-(A)3 lorsque R5 est un groupe -Si-(A)3, A ayant dans tous les cas la définition donnée ci-dessus et le signe # désigne la fixation au noyau en conwiburatioa'alpha ou bêta),procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (dans laquelle R4, R5, R7 et le signe # ont les définitions données ci-dessus) avec un agent de réduction du groupe carbonyle. 32. Procédé de production d'un composé de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et le signe N désigne la fixation au noyau en configuration a ou 8), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder un composé de formule (dans laquelle R2 est le signe ~ ont les définitions données ci-dessus. 33. Procédé de production d'un composé de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et le signe # désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (1) à faire réagir un composé de formule (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -Si-(A)3 dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe -Si-(A)3 dans lequel A a la définition donnée ci-dessus, à condition que R7 soit un groupe -Si-(A)) lorsque R4 est un groupe -Si- (A)3 et le signe N désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta) avec un agent de réduction du groupe carbonyle et (2) à hydrolyser le produit de l'étape (1). 34. Procédé de préparation d'un composé de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, G représente R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe -Si-(A)3 dans lequel A désigne un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4 et le signe # désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta) procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer un époxyde de formule (dans laquelle Rn et G ont les définitions données ci-dessus et indique la fixation de l'oxygène d'époxyde au noyau en configuration alpha ou bêta), en contact avec un mélange d'aluminium métallique amalgamé, un solvant hydroxylique et une quantité suffisanve d'un diluant organique pour former un mélange réactionnel mobile et homogène par rapport au solvant hydroxylique et à l'époxyde, pendant une période suffisante de temps pour produire ledit composé. 35. Procédé de production d'un composé de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, G représente R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe -Si-(A)3 dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4,aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4 et le signe N désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta), procédé caractérisé par le fait qu'ils consiste à faire entrer un corps réactionnel de formule (dans laquelle G, R2 et le signe J ont les définitions données ci-dessus) en contact avec un mélange d'aluminium métallique amalgamé, d'un solvant hydroxylique et d'une quantitsuffisante d'un diluant organique pour former un mélange réactionnel mobile et homogène par rapport au solvant hydroxylique et à l'époxyde, pendant une période suffisante de temps pour former ledit composé. 36. Procédé suivant l'une des revendications 34 et 35, caractérisé par le fait que le solvant hydroxylique est l'eau. 37. Procédé suivant l'une des revendications 34 et 35, caractérisé par le fait que la température de réaction est maintenuqians la gamme de 20 à 600C. 38, Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle Q représente l'un des six radicaux oarbocycliques de formule rlann laquelle le signe :# désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta ; A est un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en C7 et C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C A J représente lorsque Q est le radical (a) ; J représente H #OR5 ou H b,R5, où R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou -Si-(A)3, lorsque Q est le radical (b) ; J représente le groupement dans lequel R8 est un groupe acétyle de -Si-(A) lorsque R11 est un atome méthyle, ou bien R8 représente -Si-(A)3 lorsque R11 est un atome d'hydrogène, ou R8 représente -Si-(A)3 lorsque Q est le radical (c) ; J représente a lorsque Q est le radical O (d) et J représente 0 lorsque Q est le radical (e) C=O CH3 ou (f) ; R9 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; et R11 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -Si-(A) lorsque Q est un radical (a), (c) ou (d) , R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque Q est un radical (b) et R11 est un groupe méthyle lorsque Q est un radical (e) ou (f). 39. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou -Si-(A)3 dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4, araîkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, et Z représente A ayant la définition donnée ci-dessus. 40. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle N est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, G représente R5 est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou -Si-(A)3, dans lequel A est un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4 et désigne la fixation de l'atome d'oxygène d'époxyde au noyau en configuration alpha ou bêta. 41, Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle dans lequel ou -Si-(A)3,/A est un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, R8 est un groupe acétyle ou -Si-(A)3 lorsque R4 est un groupe méthyle ou bien R8 est un groupe -Si-(A)3 lorsque R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe -Si- (A)3 dans lequel A a la définition donnée cidessus, et le signe rJ désigne la fixation aloyau en configuration alpha ou bêta. 42. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle A est un groupe alkyle en C1 à C4, aralkyle en 4 C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux flouro ou chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, R4 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -Si-(A)3 dans lequel A a la définition donnée ci-dessus et le signe rJ désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta. 45. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle. 44. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle le signe r) désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta. 45. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle D désigne l'un des radicaux carbocycliques de formule (dans laquelle le signe # désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta Y représente ; X représente lorsque D est le radical (g) ; X représente lorsque D est le radical (h) O et X représente H OH lorsque D est le radical (i) R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C8 cycloalkyle en C3 à C10, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec 1 à 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, à condition que lorsque D représente (i) dans lequel Y représente R1 ne soit pas un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle) ; et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R1 est un atome d'hydrogène. 46. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C10, aralkyle-en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un à trois radicaux chloro ou groupes alkyle en C1 à C4, Y représente représente ou et ses sels. acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R1 est un atome d'hydrogène. 47. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien R2 est un groupe méthyle et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle) ce composé étant essentiellement exempt d'autres composants de colonies de la sous-classe des Octocorallia. 48. Composé caractérisé par la fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène , un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C10, aralkyle en C7 à C12, phényle, ou phényle substitué avec 1 à 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C1 à C4 et le signetS désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta. 49. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C10, aralkyle en C7 à C12, phényle ou phényle substitué avec un à trois radicaux chloro ou groupes alkyle en C1 à C4 et lorsque Y représente Y représente O,H OH ou H OIT, onaltlor il O ll , R1 ne soit pas un atome d'hydrogène et un groupe méthyle), et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique lorsque R1 est un atome d'hydrogène et Y représente 50. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule ce composé étant essentiellement exempt d'autres composants de colonies de la sous-classe des Octocorallia. 51, Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle le signe N désigne la fixation au noyau en configuration alpha ou bêta.