Brevet FR2106340A1 — publié le 19720505

La présente invention concerne un nouveau sel de l'a cide 6-D(-)- 4 &alpha;-aminophénylacétamido-pénicillinique, acide qui est obtenu de préférence par le procédé faisant l'objet du brevet d'invention espagnol n 377 996 de la même Demanderesse, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ce sel. Ce nouveau sel a pour particularité d'être très soluble dans liteau à la température ambiante, donnant néanmoins lieu à des taux élevés d'antibiotique dans le sang, et son administration par voie parentérale n'entratne aucun trouble, avantage fort important si l'on considère que les dérivés solubles ou insolubles jusqu'ici connus sur le marché de l'acide 6-D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido-pénicillinique produisent, comme on le sait, des troubles à l'administration par voie parentérale, s'accompagnant de vives douleurs (Turck, M. Smith, R.H. Wallace, S.y. et petersdorf, R.G. Arch. Intern. Med., vol. 117, p. 242 (1966). A la suite de recherches pour trouver un sel soluble de cet acide, qui soit bien toléré et ne produise pas de douleurs, iI a été découvert que le sel de N-méthylglucamine possède cette meilleure tolérance, s'accompagnant de certaines propriétés améliorées de solubilité (plus d'une-partie de sel dans une partie d'eau) et de pH de la solution aqueuse résultante. Be sel est préparé en faisant réagir -l'acide 6-D-(-) aminophénylacétamido-pénicillinique avec la N-méthylglucamine, en présence d'un solvant fortement polaire tel que l'eau, le formamide, le N,N-diméthylformamide, l'acétamide, le N,N- diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le 4-hydroxyméthyl-1,3-diosolane, etc. et en isolant le sel formé par precipitation, déshydratation par atomisation ou lyophilisation, selon ce qui est-décrit dans les techniques opératoires citées ci-après. Exemple 1 1,75 g d'acide 6-D(-)-&alpha;-aminophénylacétamido-péni- cillinique sont mis en suspension dans 6cm3 d'eau à une température comprise entre 0 et 5"C ; la suspension est neutralisée avec une solution de 1,00 g de N-méthylglucamine dans 6cm3 d'eau froide. Au cours du processus de neutralisation, la totalité de l'acide aminophénylacétamido-pénicillinique est dissoute. La solution finale est filtrée à travers un filtre microporeux de 0,22/u est répartie dans 10 flacons dans des conditions stériles. Bes flacons obtenus sont congelés et lyophilisés sous la forme usuelle. Exemple 2 1,75 g d'acide 6-D(-)-aC -aminophénylacétamido- pénicillinique sont mis en suspension dans 7,5 cm3 d'isôpropa- nol anhydre à une température comprise-entre 0 et 50C-et la suspension est neutralisée avec une autre solutîonde-1g de N-méthylglucamine -dans 7,5 cm de diméthylsulfoxyde. Au cours du processus de neutralisation, la totalité de-l'acide 6-D(-)- &alpha;-aminophénylacétamido-pénicillinique est dissoute. La solution finale est filtrée dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1, et elle est ultérieurement ajoutée à 75cm3 d'isopropanol anhydre, la température étant maintenue entre 0 et 5 C. Be pré- cipité résultant est filtré dans des conditions anhydres, lavé à deux reprises à l'éther et séché à l'étuve sous vide. Be sel obtenu selon l'exemple 2 peut être préparé en vue d'injections intramusculaires, par la préparation de flacons qui contiennent 0,75 g de sel (préparation stérile) et d'ampoules de solvant contenant 4 cm3 d'eau stérile dépourvue de substances pyrogènes. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un nouveau sel de N-méthylglucamine et d'acide 6-D-(-)- c -aminophénylacétamidopénicillinique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'a cide 6-D(-)- f -aminophénylacétamido-pénicillinique avec la N-méthylglucamine en présence d'un solvant fortement polaire tel que l'eau, le formamide, le N,N-diméthylformamide, l'acétamide, le N,N-diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, 1 'acé- tonitrile, le 4-hydroxyméthyl-1,3-dioxolane et similaires. 2. Procédé pour la préparation d'un nouveau sel suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on isole le sel par précipitation, lyophilisation ou exsiccation par atomisation. 3. Nouveau sel de N-méthylglucamine et d'acide 6-D(-) i - aminophénylacétamido-pénicillinique.