Brevet FR2070681A1 — publié le 19710917

La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de l'acide lysergique, plus particulièrement le N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique répondant à la formule I 10 (I) H-N. ainsi que les sels que ce composé forme avec des acides minéraux 15 ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation de ce composé et de ses sels et l'application en thérapeutique du composé ou d'un sel approprié, à titre de principe actif d'un médicament. 20 Selon le procédé de l'invention, pour préparer le composé de formule I a) On fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent de condensation basique, un dérivé réactif de l'acide de formule II 25 HO. 0 11 .C (II) avec un composé do formule III 30 55 (formule III voir page suivante) 70 32700 2 2070681 o C n/ ~NJ—H du) 10 Comme dérivé réactif de l'acide de formule II, on peut utiliser, par exemple, le produit de la reaction de l'acide de formule II avec un agent de chloruration ou de bromuration et un N-di-alkyl(inférieur)amide d'un acide mono-carboxylique ali-phatique contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou le chlorhydrate 15 du chlorure de l'acide de formule II, ou encore le produit d'addition de l'acide de formule II avec le dicyclohexyl-carbodiimide. On prendra par exemple, comme agent de chloruration ou de bromuration, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le phos-gène, 1'oxychlorure de phosphore ou l'oxybromure de phosphore, 20 et, comme amide, le dimétbylformamide ou le diméthylacétarride. Comme solvant, on utilisera par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, 1'acétonitrile et le diméthylformamide, ou leurs mélanges. Comme agent de condensation basique, on peut employer la pyridine, la triéthylamine ou encore des composés 25 minéraux tels que le carbonate de potassium. On peut effectuer la réaction à des températures comprises entre environ -20 et 30°; la durée de réaction varie, selon la température, entre environ 30 minutes et 5 heures. b) On fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présen-30 ce d'un agent de condensation basique, un dérivé réactif de l'acide de formule IV 35 (formule IV voir page suivante) 70 32700 3 2070681 (IV) 10 H~N„ avec la N-nicotinoyl-pipérazine de formule V 0 «v 11 H XN C \ / Nfc W (V) ou avec l'un de ses sels d'addition d'acides.. 15 Comme dérivé réactif de l'acide de formule IV, on peut utiliser, par exemple, le produit de la réaction de l'acide de formule IV avec un agent de chloruration ou de bromuration et un N-di-alkyl(inférieur)amide d'un acide mono-carboxylique alipha-tique contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou le chlorhydrate 20 du chlorure de l'acide de formule IV, ou encore l'anhydride mixte obtenu avec l'acide sulfurique ou l'acide trifluoro-acétique. Comme agent de chloruration ou de bromuration et comme amides appropriés, on peut par exemple utiliser ceux indiqués sous a). Comme solvant, on peut prendre le chlorure de méthylène, 25 le chloroforme, 1'acétonitrile et le diméthylformamide, ou leurs mélanges. Comme agent de condensation basique, on utilisera par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un excès du composé de formule V. On opère à une température comprise entre -10 et 20°, 30 de préférence à 0°; la durée de réaction varie, selon la température, entre environ 30 minutes et 5 heures. On poursuit ensuite selon les méthodes habituelles le traitement de la solution réactionnelle obtenue selon le procédé a) ou b). On peut par exemple extraire celle-ci avec une solution 35 aqueuse 2IÎ de carbonate de sodium et un solvant organique. Après séchage et évaporation du solvant organique, on peut isoler par 70 32700 2070681 chromatographie le composé de formule I ainsi obtenu, et,si on le désire, le transformer en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les produits de départ de formule III, utilisés dans 5 le procédé décrit sous a), sont des composés nouveaux. On peut les préparer par réaction d'un dérivé réactif de l'acide de ' formule IV avec un large excès de pipérazine qui joue en même temps le rôle d'agent de condensation basique. Dans le procédé de l'invention, les composés de formule III ainsi obtenus sont 10 mis en jeu de préférence sans séparation préalable des isomères. Comme dérivés réactifs de l'acidé de formule IV, on peut employer ceux utilisés au procédé b) pour la préparation du composé de formule I. On peut obtenir la nicotinoyl-pipérazine de formule V, 15 utilisée comme produit de départ sous b), en faisant réagir un composé répondant à la formule VI H- y/ NÏ Z (VI) N / 20 dans laquelle Z représente un groupe protecteur du groupe ejnino, en particulier le groupe trityle, avec un dérivé réactif de l'acide de formule II, par exemple son chlorure, en présence d'un agent de condensation basique, tel que la pyridine, et en éliminant ensuite le groupe protecteur, par exemple avec de l'acide • 25 chlorhydrique en solution méthanolique. Pour préparer les composés de formule VI, on fait réagir un dérivé réactif d'un composé de formule VII HO-Z (VII) dans laquelle Z a la signification déjà donnée, avec un large 30 excès de pipérazine. On isole ensuite selon les méthodes connues les composés de formule VI ainsi obtenus. Le N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique est une substance basique qui forme, avec des acides organiques ou minéraux, des sels stables, généralement cristallisés à la tempé-35 rature ambiante. Pour la formation de sels, on utilise par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, 8AD ORIGINAL 70 32700 5 2070681 l'acide tartrique, l'acide maléique ou l'acide méthane-sulfonique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Lss températures sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. 5 Exemple 1 N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique A un mélange refroidi à -15° de 75 ml de diméthylfor-mamide anhydre et de 150 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, sous agitation et 10 à " température constante, 12,6 g (0,1 mole) de chlorure d'oxa-lyle dans 10 ml d'acétonitrile anhydre. On agite pendant 5 minutes à -10° le précipité cristallin ainsi formé. On ajoute ensuite 27 g (0,1 mole) d'acide d-lysergique anhydre, puis, rapidement et sou3 bonne réfrigération, 15 86 g (1 mole) de pipérazine anhydre, après quoi on agite énergi-quement pendant 4 heures à 0°. Après extraction entre une solution 2N de carbonate de sodium et du chlorure de méthylène à 10# de méthanol jusqu'à réaction de Keller négative, on sèche les phases organiques réunies et on évapore le solvant. On obtient 20 ainsi une base polaire à l'état br-ut que l'on dissout danb 150 ml de pyridine anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute lentement, à la température ordinaire et sous bonne agitation, 16 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle, on laisse la réaction se poursuivre pendant une heure, puis on extrait entre une solu-25 tion de chlorure de méthylène à 10% de méthanol et une solution 2N de carbonate de sodium, ce qui donne, après séchage et distillation du solvant organique, la base à l'état brut qu'on chromatographie immédiatement sur 50 fois sa quantité d'Alox II-III. On élue le N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique à l'état 30 pur et amorphe avec du chlorure de méthylène à 0,5% de méthanol, tandis qu'avec du chlorure de méthylène à 0,7# de méthanol on obtient une fraction mixte constituée d'un mélange des formes d-lysergique et d-5solysergique du composé cité dans le titre. Afin d'augmenter le rendement, on peut isomériser la forme d-iso-35 lysergique: On opère à 100° dans un mélange de diméthylformamide et de triéthylamine jusqu'à un équilibre de concentration qui om BAD ORIGINAL 70 32700 6 2070681 correspond envircn à 60$ de la forme d-lysergique et à 4-0# de la forme d-isolysergique. On peut obtenir le composé du titre sous forme de maléate en utilisant deux fois sa quantité molaire d'acide 5 maléique, dans de l'éthanol absolu et en chauffant la solution. 20 Le maléate fond à 198-200° (avec décomposition); [a]D = -12° (c = 1 dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et de méthanol). Exemple 2 10 N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique A un mélange refroidi à -10° de .10 ml de diméthylforma-mide anhydre et de 20 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes et sous agitation, une solution de 1,27 g (10 millimoles) de chlorure d'oxalyle dans 5 ml d'acéto-15 nitrile anhydre. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute rapidement, à la même température, 2,68 g d'acide d-lysergique anhydre, puis on y verse lentement et sous bonne réfrigération une solution de 1,91 g (10 millimoles) de N-nicotinoyl-pipérazine dans 5 ml de pyridine anhydre, après quoi on agite pendant encore 3 20 heures à 0° le mélange réactionnel ainsi obtenu. Pour poursuivre le traitement, on dilue le mélange avec 100 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 2N, on secoue, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse à 3 reprises .avec chaque fois 50 ml de chlorure de 25 méthylène. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite, ce qui donne une mousse brune qu'on chromâtographie sur 60 fois sa quantité d'alumine d'activité II. On élue le N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lyscrgique sous forme de mousse jaunâtre avec du 30 chlorure de méthylène à 0,5# de méthanol. La N-nicotinoyl-pipérazine, utilisée comme composé de départ, peut être préparée comme suit: a) N-trityl-pipérazine On fait passer en solution, par addition de 16 ml d'eau 35 à 50° et sous agitation, une suspension de 25,8 g (0,3 mole) de pipérazine dans 30ml d'acétonitrile et 8,55 nil (0>15 mole) d'acide 70 32700 • T t 2070681 acétique glacial. On ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, 8,34 g (0,03 mole) de chlorure de trityle dans 45 ml d'acétone et on agite énergiquement pendant 3 heures, toujours à 50°. On poursuit le traitement en diluant la solution 5 ainsi obtenue avec une solution aqueuse à demi saturée de potasse, puis on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. La pipérazine qui n'a pas réagi constitue une troisième phase et peut être récupérée après refroidissement sous forme d'hexahydrate cristallin et réutiliséedans le mélange réactionnel. 10 On sèche la phase éthérée sur potasse et on évapore le solvant. On obtient ainsi un résidu cristallin qui s'avère être la N-trityl-pipérazine pure à 98#, comme le révèle la chromato-- graphie en couche mince sur gel de silice G avec pour éluant du chlorure de méthylène à 10# de méthanol. On en poursuit immédia-15 tement le traitement. b) N-nicotinoyl-N^-trityl-pipérazine On met en suspension dans 3° ml de pyridine anhydre 8,7 g (26,5 millimoles) de N-trityl-pipérazine obtenue sous a), puis on ajoute à 0° 8,7 g (i:8,8 millimoles) de chlorhydrate du 20 chlorure de l'acide nicotjnique ex, on agite pendant une heure à la température ambiante. On concentre sous pression réduite la suspension rougeâtre ainsi obtenue et on l'extrait à fond entre une solution aqixeùse à demi saturée de potasse et de l'éther. On lave ensuite les phases organiques réunies d'abord avec de l'aci-25 de chlorhydrique IN, puis avec une solution saturée de Dicarbona-te de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi un résidu cristallin beige de N-nicotinoyl-N'-trityl-pipérazine, immédiatement utilisable pour la réaction ultérieure. Par cristallisation dans 50 ml de méthyl-éthyl-cétone, 30 on obtient des cristaux beige clair du composé du titre qui fondent à 230-232°. c) N-nicotinoyl-pipérazine On dissout 9,8 g (20 nillimoles) du produit brut obtenu sous b)'dans 80 ml de méthanol contenant 50 millimoles de gaz 35 chlorhydrique et on agite pendant une heure et demie à 50°. On évapore le solvant et on reprend le résidu d'évaporation par de 8AD ORIGINAL 70 32700 8 2070681 l'éthanol absolu. Le dichlorhydrats de la N-nicotinoyl-pipérazine obtenu sous forme cristalline fond à 210° (avec décomposition dans le tube scellé). La N-nicotinoyl-pipérazine s'avère pure par chromatographie en couche mince sur gel de silice G avec 5 pour éluant du chlorure de méthylène à 15%' de méthanol. Le composé de formule I et ses sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à, présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharrnacodynamiques comme il 10 ressort de l'exposé suivant. Action sur le système circulatoire • On a étudié l'action exercée par le composé de l'invention sur le système circulatoire du chat. On narcotise l'animal au moyen du mélange chloralose-uréthane et on mesure la pression 15 sanguine, à partir de l'artère fémorale, et le rythme cardiaque. On administre successivement de la noradrénaline, de l'isopréna-line et on occlut les deux carotides; après chaque opération, on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque. On perfuse ensuite par voie intraveineuse la substance à essayer à une con-20 centration déterminée et on répète l'essai. On peut ainsi déterminer l'action propre de la substance sur la pression sanguine et le rythme cardiaque, l'influence qu'elle exerce sur l'effet près-seur provoqué par l'administration de noradrénaline et par l'occlusion des carotides ainsi que l'influence sur la tachycardie 25 due à l'administration d'isoprénaline. Les résultats obtenus sont rassemb3.es dans le tableau I suivant. TABLEAU ï 30 Dose totale administrée en mg/kg (voie intraveineuse) 0,02 0,12 0,6 Baisse de la pression sanguine (en %) 20 20 35 Baisse de la fréquence cardiaque (en pulsations par minute) 31 47 52 9 70 32700 2070681 Augmentation de l'effet presseur dû à la noradrénaline (en %) 29 61 41 Inhibition de l'effet presseur dû à l'occlusion des carotides (en $) 39 37 56 Augmentation de la tachycardie due à 1'isoprénaline (en %) 127 149 112 1° On a également déterminé l'action exercée par le compo sé de l'invention sur le système circulatoire du chien narcotisé au moyen d'aprobarbit&l. On mesure la pression sanguine, à partir de l'artère fémorale, et le rythme cardiaque. On administre successivement de la noradrénaline, de la tyramine, et on occlut j-5 les deux carotides, ce qui provoque dans chaque cas une augmentation de la pression sanguine. On perfuse ensuite par voie intraveineuse la substance à étudier à une concentration déterminée et on répète l'essai en mesurant les variations de la pression sanguine et du rythme cardiaque. On peut ainsi déterminer, d'une part 20 l'action propre de la substance sur la pression sanguine et le rythme cardiaque, et d'autre part l'influence qu'elle exerce sur l'effet presseur provoqué par l'administration de noradrénaline et de tyramine et par l'occlusion des carotides. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II suivant. 25 TABLEAU II 30 35 Dose totale administrée en mg/kg (voie intraveineuse) 0,1 0,5 Baisse de la pression sanguine (en %) 9 14 Baisse de la fréquence cardiaque (en %) 28 28 Augmentation de l'effet presseur dû à la noradrénaline (en %) 102 35 70 32700 10 2070681 Inhibition de l'effet presseur dû à l'occlusion 55 77 des carotides (en %) Augmentation de l'effet 5 presseur dû à la tyramine 138 69 Le composé de l'invention déploie ion très net effet central de régulation circulatoire; c'est ainsi que sur le système circulatoire du chat et du .chien narcotisés il provoque 10 une baisse de la pression sanguine et du rythme cardiaque, une augmentation de l'effet presseur dû à la noradrénaline et à la tyramine, une inhibition du réflexe d'occlusion des carotides et une augmentation de la tachycardie due à l'isoprénaline. Grâce à ces propriétés, le composé de l'invention peut être utilisé en 15 thérapeutique pour le traitement des troubles orthostatiques et de l'hypertension artérielle. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 1 et 100 mg de substance active. Action diurétique On a déterminé l'action diurétique chez le rat éveillé. 20 Administré par voie sous-cutanée à une dose comprise entre 1 et 30 mg/kg, le composé de l'invention exerce un effet salidiuréti-que. Il pourra être utilisé en thérapeutique comme Ealidiurétique. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 10 et 500 mg. Action antiphlogistique 25 L'action antiphlogistique du composé de formule I a été mise en évidence, chez le rat, par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine. On utilise des rats maintenus au jeûne pendant 18 heures et hydratés par voie orale avant l'essai, avec 30 ml/kg d'une solution à 0,9$ de chlorure de sodium. On injecte 30 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine dans la région plantaire d'une patte postérieure, ce qui provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. La substance à essayer est administrée par voie sous-cutanée une heure avant l'injection de carragénine. L'augmenta-35 tion moyenne du volume de la patte est mesurée 3 heures et 5 heures après cette injection. On compare les résultats avec ceux BAD ORIGINAL 70 32700 11 2070681 obtenus avec les animaux témoins. Le composé de l'invention inhibe fortement l'oedème provoqué par la carragénine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau III. TABLEAU III 5 Dose administrée Inhibition ae l'oedème en % en mg/kg 3 heures après 5 heures après (voie sous- l'injection de l'injection de cutanée) carragénine carragénine 10 1 30 20 10 65 59 Grâce à cette propriété, le nouveau composé peut être utilisé en thérapeutique comme antiphlogistique pour le traitement des oedèmes et des inflammations d'origines diverses. La 15 dose quotidienne à administrer sera comprise entre 10 et 500 mg de substance active. Action sédative sur le système nerveux central On a déterminé chez la souris l'action du composé de l'invention sur le système nerveux central. On compte, en l'es-20 pace de 10 minutes, le nombre de fois qu'une souris grimpe: le long d'un grillage incliné placé dans sa cage. Une heure après administration de la substance à essayer, on répète l'essai. Administré par voie orale à la dose de 100 mg/kg, le composé de formule I réduit de 7d>% le nombre de tentatives de la 25 souris. On a également étudié l'influence exercée par le nouveau composé sur la température de la souris. La température rectale de l'animal est mesurée, avant administration, puis 90 minutes après administration de la substance. A la dose de 100 mg/kg 30 (voie orale), on a constaté une baisse de la température de 6,4°. Le composé de l'invention exerce donc une action sédative sur le système nerveux central et pourra à ce titre être utilisé en thérapeutique pour le traitement des troubles neurotiques et psychotiques. La dose quotidienne à administrer sera 35 comprise entre 10 et 500 mg. La toxicité aiguë du composé de l'invention a été déter 70 32700 12 2070681 minée chez la souris après administration de la substance par voie /Sntraperi^onéale. La DL^q ainsi obtenue est supérieure à 1000 mg/ kg (voie orale) et supérieure à 300 mg/kg (voie intrapéritonéale). Le nouveau composé et ses sels acceptables du point de 5 vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées'pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, 10 inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 15 de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. 20 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique^ comprimés 25 Maléate du N-nicotinoyl- , * pipérazide de 1 acide d-lysergique 0,022 g Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc 0,005 g 30 Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,15^5 S Huile de diméthy]silicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,003 g Pour un comprimé pesant 0,200 g 35 * Cette quantité correspond à 20 mg de la base libre. 70 32700 2070681 On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylène-glycol 6000, la polyvinyl-pyrrolidone, le talc, 1'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de 1'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granuié broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre). 70 32700 14 2070681 REVENDICATIONS 1.- Le N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique répondant à la formule I 10 (I) H-N. et les sels que ce composé forme avec des aciaes minéraux ou organiques. 15 2-.- Un procédé de préparation du N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique répondant à la formule I 20 '• / \ J W XN. 0 .H s y 0 il -C. (I) K-CH_ H-N. 25 et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant .organique inerte et en présence d'un agent de condensation basique, un dérivé réactif de l'acide de formule II 0 Il ^ v (II) 30 HO. \ avec un composé de formule III 35 (formule III voir page suivante) 70 32700 15 2070681 C W ~V -H (III) .Î-1-CH. H-N. et, le cas échéant, on transforme le N-nicotinoyl-pipérazide de 10 l'acide d-lysergique ainsi obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Un procédé de préparation du N-nicotinoyl-pipérazide - de l'acide d-lysergique répondant à la formule 1 15 20 / \ H \ y •N- 0 I! .c. (i) H-N et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent de condensa-25 tion basique, un dérivé^réactif de l'acide de formule IV 30 (IV) H-N. avec la nicotinoyl-pipérazine de formule V 0 35 K ■ N' y "N. (V) 70 32700 16 2070681 ou avec l'un de ses sels d'addition d'acides,et, le cas échéant, on transforme le N-nicotinoyl-pipérazide de 1'acide d-lysergique , ainsi obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5 4-- Un procédé selon la revendication 3> caractérisé en ce qu'on utilise, comme composé de formule III, un mélange de pipérazide de l'acide d-lysergique et de pipérazide de l'acide d-isolysergique. 5.- Les nouveaux dérivés de l'acide lysergique répon-10 dant à la formule III q 15 25 c n/ ls* N ' (III) .ft-CH. 6.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide lysergique de formule III 20 0 11 /—\ C N/ H l/ W (III) iï-CH 30 caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif de l'acide de formule IV q 11 C (IV) 35 H-N 'i 70 32700 17 2070681 avec un large excès de pipérazine et on isole ensuite, selon les méthodes habituelles, les composés de formule III ainsi obtenus. 7.- Le nouveau composé répondant à la formule VI h. —K' / N •N- _ z (VI) dans laquelle Z représente le groupe trityle. 8.- Un procédé de préparation des nouveaux composés de 10 formule VI h. •n. (VI) 15 20 25 30 dans laquelle Z représente un groupe protecteur du groupe amino, en particulier le groupe trityle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif d'un composé de formule VII HO-Z (VII) dans laquelle Z a la signification déjà donnée, avec un large excès de pipérazine, et on isole ensuite selon les méthodes habituelles les composés de formule VI ainsi obtenus. 9.- Un médicament exerçant en particulier une action hyootensive, diurétique et antiphlogistique, ainsi qu'une action sédative sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique répondant à la formule I (I) 35 ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 18 70 32700 2070681 10.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient le N-nicotinoyl-pipérazide de l'acide d-lysergique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.