Brevet FR2100888A1 — publié le 19720324

V 210Q888 La présente invention concerne de nouveaux 5,10-dioxydes de 4-alkylamino-pyrimido-(4,5,b)-quinoxaline,un procédé pour leur fabrication, ainsi que l'application des nouveaux composés à titre de médicaments en médecine humaine et vétérinaire, mais également 5 à titre d'additifs pour les aliments, en particulier dans le domaine de l'élevage des. animaux et du bétail d'embouche. la demanderesse a trouvé que l'on obtient de nouveaux 5,10-dioxydes de 4-alkylamino-pyrimido-'(4,5,b)-quinoxaline de formule générale (I) : 0 10 [où R est un atome d'hydrogène ou bien ùri'reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement'substitué] en faisant réagir le di-IT-oxyde de quinoxaline de formule (II) : avec des composée' de formule générale (III) : R-HH2 III COPY .71 25204 2 210Ô888 [où R a le sens précité] dans un diluant à une température se situant dans la gamme comprise, entre environ 20° et environ.100°G. Comme reste aliphatique R éventuellement substitué, on peut linéaire ■ ' , „ citer Tin reste alkyle/ou ramifié qui peut comporter 1 a 6 atomes 5 de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, et qui peut éventuellement contenir une double liaison. Le reste cycloaliphatique R éventuellement substitué contient 5 à 7, de préférence 5 ou 6, atomes de carbone. Comme substituants apparaissant dans le reste aliphatique ou 10 cycloaliphatique R, on peut citer un ou plusieurs groupes identiques ou différents (de préférence un) hydroxyle, alkoxy, et/ou dialkyl-amino, les groupes alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, et les groupes dialkylamino comportant dans chaque reste alkyle 1 à 4, de préférence 1 ou 2, 15 atomes de carbone. On peut citer par exemple, comme reste R,les groupes méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, n-, iso- et tertio-butyle, cyclohexyle, allyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, et 1-dimé thylamino-propyle. Par mole de di-ïï-oxyde de quinoxaline (II),. on utilise au 20 moins une mole d'amine ou d'ammoniac. Mais on peut.également utiliser un excès d'amine ou d'ammoniac. On utilise de préférence pour chaque mole de îl-oxyde (II) environ 1 à environ 5, en particulier environ 1,5 à environ 3 moles d'amine (III) ou d'ammoniac. Comme aminés aliphatiques (III), on introduit des alkylamines 25 linéaires ou ramifiées comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone et qui peuvent éventuellement contenir une double liaison et éventuellement présenter un ou plusieurs substituants identiques ou différents, et de préférence comporter-tin substituant. Les aminés cycloaliphatiques éventuellement substituées (III) 30 contiennent 5 à 7, de préférence 5 ou 6, atomes de carbone et présentent un ou plusieurs substituants identiques ou différents, de préférence un substituant. Comme substituants présents dans les aminés aliphatiques ou cycloaliphatiques (III), on peut citer le groupe hydroxyle, les grou-35 pes alkoxy comportant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone et/ou les groupes dialkylamino comportant 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone dans chaque groupe alkyle. L COPY 71 25204 3 2100888 Gomme composés R-NHg, on peut citer par exemple : la méthyl-amine, 1'éthylamine, la n- et 11iso-propylamine, la n-, l'iso- et la tertio-butylamine, la cyclohexylamine, une alkylamine, la 2-hydroxyéthylamine, la 2-méthoxyéthylamine et la 1-diméthylamino-5 propylamine, ainsi que l'ammoniac. aqueuses. On effectue la réaction à des températures comprises entre 10 environ 20° et environ 100°C, de préférence à une température comprise entre environ 40° et environ 70°C. Comme solvant pour la réaction>conviennent des solvants organiques inertes, en particulier des solvants organiques polaires^ comme par exemple le formamide, le diméthylformamide et la N-méthyl-15 pyrrolidone ; des alcools aliphatiques inférieurs comportant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l1isopropanol, et le n-,l'iso- et le tertio-butanol ; des nitriles aliphatiques inférieurs comme par exemple l'acétonitrile; des éthers, comme par exemple le dioxarme ou le tétra-20 hydrofuranne ; et la pyridine. Comme exemple expliquant la réaction selon l'invention, on peut présenter la réaction avec la mé-thylamine. : On peut introduire l'ammoniac ou les aminés éventuellement sous forme gazeuse, mais aussi sous la forme de leurs solutions O Diméthylformamide 0 HN-CH-j CH, + KN 4" o COPY 71 25204 4 2100888 Voici des détails sur la mise en oeuvre de la réaction selon l'invention : On met en suspension le di-N-oxyde de quinoxaline (II) dans l'un des diluants précités et l'on ajoute au moins la quantité équi-5 valente d'une aminé primaire ou d'ammoniac ou d'ammoniaque. Après chauffage à une température comprise entre 20° environ et 100°C environ, la réaction est achevée au bout d'environ 1 à 5 heures. Le produit de la réaction se sépare sous forme cristalline, et on l'isole par les procédés usuels. 10 La réaction selon l'invention doit être considérée comme chimiquement spéciale, car l'on doit envisager comme nettement surprenant et non prévisible le fait que la réaction décrite fournit aisément, et avec de bons rendements, des composés de formule général* (I) qui, en raison de leur remarquable activité antimicrobienne,peu-15 vent servir en médecine humaine et en médecine vétérinaire,ainsi que comme additifs pour les aliments. Ces composés constituent donc un enrichissement de la technique. Les exemples suivants expliquent la fabrication des nouveaux composés. 20 EXEMPLE 1 On met 25,7 g (C-,1 mole) de di-N-oxyde de quinoxaline (II) en suspension dans 80 ml de diméthylformamide ; on ajoute 17,7 g (0,2 mole) d'une solution aqueuse à 35 de méthylamine, et l'on chauffe jusqu'à 50°C environ. Au bout d'une heure environ, on refroi-25 dit et on filtre avec essorage sous vide. On obtient 18g (74 % de la COPY 71 25204 2100888 théorie) de 5,10-diozyde de 4-méthylamino-pyrimido-(4,5,b)-quinoxaline sous forme de cristaux rouges qui, après recristallisation dans le diméthylformamide, fondent à 189°C avec décomposition. Analyse Calculé Trouvé C^HgffçOg (243) C 54,3 % H 3,1 % N 28,8 fo C 54,1 % H 3,9 f" N 28,9 * On obtient de façon analogue : Formule Aminé . utilisée Durée de la réaction (heures) Température de réaction (°C) Rendement P-F. % de la (°C) théorie o hn-c2h5 éthylamine >50 170 77 3) O HN-CjHy 0 propylamine 50 166 (décomposition) 64 COPV 71 25204 0 2100888 Formule Aminé utilisée Durée de la réaction (heures) Température de réaction (°C) p.f. (°0) Rendement: ^ de la théorie 5) isopropylamine 4 ch, o hn-ch n-butylamine 6) cyclohexyl-amine ■ éthanol-7 ) aminé o hn-ch2-ch2-oh ammoniac 8 50 60 60 '70 60 172 (décomposition ) 174 (décomposition) 180 (décomposition) 174 (décomposition) >300 74 68 59 64 88 On obtient le di-N-oxyde (II), utilisé comme produit de départ, à partir du di-N-oxyde de 2-amino-3-cyano-quinoxaline et du diméthylformamide en opérant de la façon suivante en présence COPY 71 25204 d'oxychlorure de phosphore : 2100888 n=ch-n' /Ciï3 \ CH„ II On met 20,2 g (0,1 mole) de di-N-oxyde de 2-amino-3-cyano-quinoxaline [K. Ley, F. Seng, H. Eholzer, R. Nast et R. Schubart, Angew. Chemie" 81. 569 (1969)1 en suspension dans 100 ml de diméthyl-5 formamide, et l'on ajoute goutte à goutte, sous agitation et avec refroidissement à la glace, 15,3 g (0,1 mole) d1oxychlorure de phosphore. Après l'addition goutte à goutte, on agite encore durant une heure et l'on sépare le précipité avec essorage sous vide. On obtient 23 g (90 $ de la théorie) du composé de formule (II) sous 10 forme de cristaux rouges qui, après leur recristallisation dana la pyridine, fondent à 231 °C avec décomposition. Analyse : C12H11^5^2 (Poids moléculaire 257) : Calculé • : C 56,0 % H 4,3 % N 27,3 1° Trouvé : C 56,0 fé H 4,5 ^ N 27,6 ?£ 15 Les composés selon l'invention sont actifs contre les bac téries G-ram-négatives et G-ram-positives. Par des essais sur plaques, à l'aide du milieu dont la composition est indiquée dans la partie A du tableau I, on obtient les valeurs favorables à l'inhibition des staphylocoques et des streptocoques appartenant aux bactéries G-ram-20 positives, mais également des entérobactéries (par exemple Escherichia COPY 71 25204 8 2100888 coli, Proteus, Klebsiella). Ces dernières données figurent à la partie B du tableau I. TABLEAU I Concentration inhibitrice minimale (CIM) dans un essai sur des plaques. 5 A) Le milieu utilisé a la composition suivante : Protéose du type peptone 10 g Extrait de viande de veau 10 g Dextrose 2 ë NaCl 3,0 g Phosphate disodique 2,0 g Acétate de sodium 1,0 g Sulfate d'adénine 0,01 g Chlorhydrate de guanine o o g ïïracile 0,01 g Xanthine 0,01 g Gélose "Ionagar" 12,0 g Eau distillée 1000 ml pH du milieu : 7,4 B) Concentrations inhibitrices minimales en microgrammes/ml 20 Agent pathogène Composés de l'exemple 7 3 5 2 1 6 4 Escherichia coli A 261 100 100 - 20 5 - 100 Escherichia coli C 165 100 100 - 160 5 - 100 Proteus vulgaris 100 100 — 10 5 - 100 25 Pseudomonas aeruginosa Bonn 100 150 - 150 50 - 150 Klebsiella 8085 150 100 - 10 5 Staphyloeoccus aureus 133 100 1010 5 2,510 10 30 Streptococcus pyogenes ¥ 10 20 20 20 20 20 COPY 71 25204 9 2100888 . Les composés selon l'invention peuvent s'appliquer^aussi bien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire^pom? le traitement prophylactique ainsi que pour le -traitement curatif des infections provoquées par des bactéries, en particulier des infections locales. A cet effet, on peut appliquer les composés sous toutes les formulations ou présentations convenant pour une application locale, par exemple sous la forme de baumes , de crèmes, de pâtes, de poudres de lotions, de solutions, d'émulsions, de suspensions. Pour ces formulations, que l'on peut fabriquer de façon connue on utilise des excipients, solvants ou agents d'allongement solides, semi-solides ou liquides, inertes et non toxiques, comme par exemple des paraffines, des graisses et huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide et l'huile de sésame), des alcools (par exemple l'alcool éthylique, la glycérine), des glycols (par exemple le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol), des émulsionnants (par exemple des émulsionnants non ionogènes et des émulsionnants anioniques comme un ester d'acide gras polyoxyéthylénique, un éther d'alcool gras poly-oxyéthylénique, des alkyl- et des aryl-sulfonates), des poudres ou farines naturelles ou synthétiques (par exemple du kaolin, du talc, de la craie, de l'acide silicique fortement dispersés, des silicates), du sucre (par exemple du lactose et du sucre de raisin), etc. Les composés à activité thérapeutique doivent être contenus en une concentration -d'environ 0,5 à environ 90 % du poids du mélange total. La concentration de substances actives, la nature des matières d'allongement ou des excipients et la fréquence d'application se déterminent, comme cela est usuel pour le traitement des inflammations locales, selon la nature et la gravité de la'maladie. On peut en outre utiliser les composés selon l'invention à des fins de désinfection. Les nouveaux composés selon l'invention conviennent particulièrement bien comme additifs pour des aliments, par exemple pour l'élevage des jeunes animaux et du bétail d'embouche,comme les poussins, les bovins et les porcs. Leur incorporation aux aliments ou aux fourrages conduit à une meilleure utilisation de ces aliments ou fourrage et donc à une croissance plus rapide et à une augmentation COPY 71 25204 2100888 plus rapide du poids des animaux. Ajoutés aux aliments ou au fourrage, les nouveaux composés empêchent également les infections bactériennes des animaux. la bonne activité des composés selon l'invention comme additifs pour les aliments, ressort de l'essai d'engraissement de poussins, décrit dans ce qui suit (voir les résultats au tableau II). Essai d'engraissement de poussins On a proposé les substances, broyées et incorporées aux aliments, à des poussins d'un jour. L'alimentation a duré sept semaines. Dans le tableau (II), on indique les résultats de l'essai, pour chacune des sept semaines, pour le composé que l'on peut obtenir selon l'exemple 2. 71 25204 21.00888 TABLEAtJ II Semaine Nombre d'animaux augmentation totale de poids en g Rapport ** Essai témoin (0 ppm) 1 2 3 4 5 6 7 50 50 50 50 50 50 50 50 40*) 84 248 429 607 922 1250 1479 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Composé de l'exemple 2 (20 ppm) 0 1 2 3 4 5 6 7 50 50 50 50 50 50 50 50 41*) 92 262 466 678 993 1310 1574 109.5 105.6 108.6 111.7 107.7 104.8 106,4 *) **) Poids des poussins âgés d'un jour Rapport entre l'augmentation totale de poids des animaux d'essai et l'augmentation totale de poids des animaux témoins, en 71 25204 12 2100888 REVENDICATIONS 1. Nouveaux 5,10-dioxydes de 4-alkylamino-pyrimido-(4,5,b)-quinoxaline de formule générale : [où R est un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique ou cycloalipha tique éventuellement substitué]. 2. Nouveaux 5,1O-dioxydes de 4-alkylamino-pyrimido-(4,5,b)-quinoxaline selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un reste méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, butyle, cyclohexyle ou {3-hydroxyéthyle. H O N - R 3. Composé de formule : O HN - CH T I 3 O 71 25204 ^ 2100888 4. Composé de formule : 5. Composé de formule : ? ny- c3«7 6. Procédé pour la fabrication de 5,1O-dioxydes de 4-alkyl-amino-pyrimido-(4,5»b)-quinoxàline de formule générale : 71 25204 h 2100888 H O N-R O [où R est un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique ou cycloalipha tique éventuellement substitué\caractérisé en/6e qu'on fait réagir le di-N-oxyde de quinoxaline de formule : O avec des composés de formule générale R-NH^ [où R à le sens précité] 5 dans un diluant à une température comprise entre environ 20° et environ 100°C. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 8. Préparations d'aliments, de pâtées ou de fourrages, carac-10 térisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs composés selon 71 25204 15 2100888 l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient un ou des excipients inertes, non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique.