Brevet FR2097031A1 — publié le 19720303

La présente invention se rapporte aux dérivés basiques de l'- éther diéthylique et, plus particulièrement à ceux dont la molécule comporte un groupe terpénique, ainsi qutà leurs procédés de préparation et à leurs applications en thérapeutique, notamment comme anesthésique local et comme spasmolytique. Dans le Brevet Spécial de Médicament 39 M, on décrit déjà un médicament anesthésique local et spasmolytique à base d'homomyrtényloxy-2 diéthylamino-1 éthane. Or, on a maintenant trouvé que de nouveaux dérivés basiques de l'éther diéthylique comportant, au lieu du groupe norpinene, un groupe norpinane, sont doués d'une action anesthésiante bien meilleure que celle du composé insaturé antérieur. Les dérivés saturés jouissent également de propriétés spasmolytiques. En outre, ils exercent une activité anticholinergique nouvelle très supérieure à celle de la papavérine. L'invention a donc pour objet ces nouveaux dérivés de l'éther diéthylique, de formule (I) illustrée à la Fig. unique du dessin annexé, formule dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle, R1 et R2 n'étant pas simultanément méthyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocyle à 5 ou 6 chaînons. Dans la définition ci-dessus, les radicaux alcoyle sont avantageusement des radicaux inférieurs ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, tandis que l'hétérocycle,qui peut comporter un second hétéroatome, notamment un atome d'azote ou d'oxygène, est,de préférence, un cycle morpholino, pipéridino ou pyrrolidino. L'invention englobe également les sels d'addition avec des acides,des dérivés (I) qui peuvent s'obtenir aisément par dissolution en proportions stoechiométriques de la base dans une solution d'un acide convenable. Parmi ces sels figurent notamment les succinates, maléates, méthanesulfonates, lactates, citrates, chlorhydrates, bromhydrates, nitrates, sulfates, phosphates, tartrates, acétates, oxalates, etc. On peut préparer commodément les dérivés (I) par un procédé en deux stades à partir d'un diméthyl-6,6 norpinyl-S éthanolate métallique diun alcool de formule (II) illustrée au dessin annexé, M étant un atome d'un métal alcalin , tel que le sodium ou le potassium. Il est aisé de parvenir à cet alcoolate en traitant, à la manière classique, le diméthyl-6,6 norpinyl-2 éthanol décrit sous le nom de g iméthyl-6,6-bicyclo(3.1.1.)-heptène-2yl7-2 éthanol- par Bain dans J. Am. Chem. Soc. 1946 - 68, p. 638, par un ami dure de métal alcalin, le mélange réactionnel pouvant être utilisé comme produit de départ dans le procédé de l'invention sans séparation de l'alcoolate, pourvu que l'excès d'amidure soit éliminé. Les deux stades du procédé, désignés respectivement au dessin par les lettres a et b, peuvent être effectués dans un ordre quelconque l'un par rapport à l'autre. Le stade (a) qui, effectué en premier, conduit aux dérivés (III) intermédiaires, consiste à hydrogéner les dérivés (II) ou (IV) insaturés sur leur groupe terpénique, les intermédiaires (III) et (IV) étant illustrés au dessin annexé. On parvient à réduire sélectivement le cycle terpénique par l'hydrogène en opérant en présence d'un catalyseur convenable. On a obtenu de bons résultats en faisant appel au platine d'Adams, introduit dans l'autoclave à raison de 0,5 à 2 grammes environ par 50 grammes de produit à hydrogéner. On peut également recourir à des suspensions de nickel de Raney ou de nickeld'Utushibaraà raison de 10 à 40 ml, notamment de 20 ml, par 50 grammes de produit à hydrogéner. Il est avantageux de mettre ce dernier dans un solvant, par exemple dans un alcool, bien qu'on puisse opérer sans solvant. Il est bon de chauffer le milieu réactionnel entre 80 et 10000 environ et de le maintenir sous une pression de 80 à 100 bars environ pen dant une à quatre heures environ pour obtenir un rendement presque quantitatif, de manière à ne plus avoir de produit -non.hydrogéné. On suit à cet effet la réaction parchromatographie en phase gazeuse pour apprécier le moment où elle est terminée. Le stade (b) qui, effectué en premier, mène aux intermédiaires (IV), consiste à condenser un diméthyl-6,6 norpinyl-2 éthanolate métallique ou son homologue saturé sur le cycle terpénique avec un (NR1R2)haloéthane de formule X étant un halogène, notamment chlore ou brome, et R1 et R2 ayant les significations précitées. On effectue avantageusement la condensation dans un solvant organique tel que le toluène, à la température de reflux pendant quatre à douze heures environ. Les exemples suivants illustrent le procédé de préparation suivant l'invention. EXEMPLE 1. ((Diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6.6 norpinane. R = Et = éthyle. 53 g (1/5 de mole) de ((diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinène sont introduits dans un autoclave dans le-- quel on a préalablement préparé ,5 g de platine Adams, suivant le procédé classique. On introduit alors l'hydrogène sous 80 bars et l'on chauffe l'autoclave à 8O0C (stade a). Lorsque l'hydrogène ne se fixe plus, on refroidit l'autoclave, on filtre la solution pour récupérer le platine, et on distille la solution. Après départ de l'alcool, on rectifie sous vide le résidu. On obtient 50 g de base : Eb. = 1200C sous 2 mm. Poids moléculaire trouvé : 266, calculé: 267.(Citrate Pf. 1200C). EXEMPLE 2. ((Morpnolino-2 éthoxy)-2 éthyl )-2 diméthyl-6,6 norpinane. NR1R2 = morpholino. Le même procédé que dans l'exemple 1, à partir du ((morpholino -2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinène donne la base (Eb. 1450C sous 2 mm) avec un rendement presque quantitatif. Poids moléculaire trouvé : 279, calculé : 281. EXEMPLE 3. ((Pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinane. NR1R2 = pipéridino. Le même procédé que dans l'exemple 1, à partir du ((pipéridino -2 éthoxy)-2 éthyl)-2-diméthyl-6,6 norpinène donne la base (Eb. 1380C sous 2 mm de Hg avec un rendement presque quantitatif. Poids moléculaire trouvé : 282, calculé : 279 (Citrate Pf.700C) EXEMPLE 4. ((3iéthylamino-2 étnoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinane. R1 = R2 = éthyle. 60 g d'amidure de sodium sont pulvérisés et mis en suspension dans 80 ml de toluène. Ce mélange est porté à reflux dans un réacteur de deux litres muni d'une bonne agitation. Après addition du dihydrohomomyrténol (168 g) soit 1 mole, on procede à la sodation par chauffage et agitation prolongée jusqu'au départ de l'ammoniac. Après séparation de l'excès d'ami dure par décantation, on ajoute à la suspension du dérivé sodé 138 g, soit 1,02 mole de diéthylaminochloréthane et l'on porte le mélange à reflux pendant huit heures (stade b). Après séparation du chlorure de sodium par lavage de la solution toluénique, on extrait le ((diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinane en agitant la phase toluénique avec un litre d'acide chlorhydrique 2N. Après contrôle de l'acidité de la solution, on sépare la phase aqueuse et on l'alcalinise à la lessive de soude. La base précipite et se sépare. On l'isole, la sèche et on la rectifie sous vide. Elle distille à 1200C sous 2 mm.de Hg. EXEMPLE 5. ((Pyrrolidino-2 éthoxy)-2 éthyl )-2 diméthyl-6,6 norpinane. NR1R2 = Pyrrolidjno. 5 g d'amidure de sodium sont pulvérisés et mis en suspension dans 80 ml de toluène. Ce mélange est porté à reflux avec une bonne agitation après addition de 16,8 g (0,1 mole) de dihydrohomomyrténol. Après sodation totale par chauffage de deux heures, on ajoute 13,4 g (0,1 mole) de pyrrolidino-chloréthane . On porte à reflux six heures. Après filtration du toluène, on extrait le produit formé par 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. La solution aqueuse est alors alcalinisée à la lessive de soude. La base se sépare. On la recueille et la solution aqueuse résiduelle est extraite à l'éther. L'éther est additionné de la base préalablement séparée. La solution est séchée sur de la soude en pastille. L'éther est filtré puis distillé. Le résidu est fractlonné sous vide. On obtient 10 g de produit. Eb. 1300C/2 mm de Hg. Poids moléculaire calculé : 265, trouvé 270. EXEMPLE 6. ((Diisopropylamino-2 éthoxy)-2 éthyl )-2 diméthyl-6,6 noroinane. R1 = R2 = isopropyle. On opère d'une façon analogue à l'exemple 5 à partir de 16,8 g (0,1 mole de dihydrohomomyrténol et 16,4 g de diisopropylamino chloréthane. On obtient 20 g de produit. Eb. 1580C/4 mm de Hg. Poids moléculaire calculé : 295, trouvé : 290. L'invention vise également un médicament comportant un dérivé (I) ou l'un de ses sels non toxiques d'addition avec des acides, comme principe actif. On donne ci-dessous, à titre d'exemple, les résultats d'essais pharmacologiques qui démontrent les activités du dérivé de l'exem- ple 1 (expérimenté sous la forme de son citrate). A - Action anesthésique. L'action anesthésique du dérivé de l'exemple 1 (expérimenté sous la forme de son citrate) a été mesurée sur la cornée de l'oeil de lapin par la méthode de Hégnier, comparativement à celle de la cocaine et du dérivé norpinénique correspondant. Le dérivé (I) 1'emporte sur ses deux rivaux. B - Action spasmolytigue. Le dérivé de l'exemple 1 (citrate) est un antispasmodique musculotrope. Son action papavérinique est supérieure à celle du chlorhydrate de papavérine comme le montrent les résultats suivants. A la dose de 250 Y , calculée en citrate, le dérivé (I) léve à 100 % la contraction produite par 10 mg de chlorure de baryum sur l'iléon de cobaye maintenu dans 50 ml de liquide de Tyrode en deux minutes-et-demie, alors que le chlorhydrate de papavérine ne le fait qu'en trois minutes. C - Action anticholinergique. Le dérivé de l'exemple 1 a une action anticholinergique supérieure à celle de la papavérine. C'est ainsi qu'une dose de 100 y calculée en citrate, du dérivé (I) lève à 100 % en quatre minutes la contraction produite par 20 g d'acétycholine sur l'iléon de cobaye dans 50 ml de liquide de Tyrode, alors qu'il faut 500 de chlorhydrate de papavérine pour produire le nême relâchement en trois à quatre minutes. Il résulte de ce qui précède que les dérivés (I) sont utilisables avec profit en thérapeutique, notamment pour calmer des douleurs locales et comme spasmolytique. Dans ces indications, ce médicament est avantageus-ement formulé pour l'administration par la voie orale à raison de 1 à 5 mg environ par unité de prise, par la voie topique en pommades et collyre en solution à 0,1 à 0,5 % dans un vnhicule liquide pharmaceutiquement administrable, ou par voie parentérale à des doses allant de 0,5 à 2 mg environ pour un mammifère pesant 70 kg environ. On donnera ci-dessous diverses formulations pharmaceutiques de composé, ainsi que les indications de celles-ci. Pommade Dérivé de l'exemple 1 1 g Excipient q.s.p. 100 g Indications : Antihémorroïdaire, anesthésique, antiprurigi neuse. Suppositoires: Dérivé de l'exemple 1 0,003 g Excipient q.s.p. 3 g Indications : Hémorroïdes, fissures annales. Collutoire Dérivé de l'exemple 1 0,02 g Glycérol q.s.p. 20 g Indications : Angines stomatites. Gargarisme Dérivé de l'exemple 1 0,25 g Sirop diacode 40 g Eau de laurier cerise 10 g Eau distillée 170 g Indications : Angines, stomatites. Glsrcère: Dérivé de exemple 1 0,02 g Résorcine 0,10 g Glycérine q.s.p. 20 g Indications : Otorrhées. Gouttes Dérivé de l'exemple 1 0,02 g Eau chloroformée q.s.p. 10 g Indications : en gastroentérologie. Comprimés dragéifiés Pour usage en gastroentérologie : dérivé de l'Exemple 1 0,002 g carbonate de calcium 0,40 g Magnésie hydratée 0,10 g pour un comprimé dragéifié REVENDICATIONS 1.- Dérivés de l'éther diéthylique de formule I illustrée à la figure unique du dessin annexé, formule dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle, R1 et R2 n'étant pas simultanément méthyle, et leurs sels d'addition avec des acides. 2.- Dérivés de l'éther diéthylique de formule I illustrée à la figure unique du dessin annexé, formule dans laquelle R1 et Rp forment ensemble avec l'atome d'azqte sur lequel ils sont fixés un hétérocycle monoazoté à 5 ou 6 chaînons, et leurs sels d'addition avec des acides. 3.- Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux alcoyle sont des radicaux inférieurs. 4.- Dérivés suivant la revendication 1 qui sont le((diéthylamino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinane et le ((diisopropylamino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinane. 5.- Dérivés suivant la revendication 2 qui sont le ((morpholino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinane, le ((pipéridino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2diméthyl-6,6 norpinane et le ((pyrrolidino-2 éthoxy)-2 éthyl)-2 diméthyl-6,6 norpinane. 6.- Médicament ayant notamment une action anesthésiante locale et spasmolytique, caractérisé en ce qu' il comprend à titre de principe actif un dérivé suivant la revendication 1 ou 3. 7.- Médicament ayant notamment une action anesthésiante locale et spasmolytique, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif un dérivé suivant la revendication 2 ou 5. 8.- Médicament ayant notamment une action anesthésiante locale et spasmolytique, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif un dérivé suivant la revendication 4.