Brevet FR2085638A1 — publié le 19711231

La présente invention, à la réalisatin de laquelle ont parti sipé MM. ALLAIS André et MEIER Jean, a pour objet de nouveaux esters de l'acide métabenzoylphénylacétique. L'invention a plus particulièrement pour objet les esters de l'acide métabenzoylphénylacétique, racémiques ou optiquement actifs de formule gén6rale I : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou R'1, R'1 reprd- sentant un radical alcoyle inférieur, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou représentent ensemble le reste d'un cycle dioxolanique du type i P et Q, identiques ou différents l'un de l'autre, représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les deux noyaux benzéniques pouvant être éventuellement mono ou poly substitués par des atomes de chlore, de fluor ou de brome, par des radicaux alcoyle, par des radicaux alcoyloxyle, par des radicaux alcoylthio ou par des radicaux trifluorométhyle. L1invention s'étend à l'application, comme médicament, des composés thérapeutiquement actifs englobés dane la formule géné- rale I et notamment les composés suivants : - le 3-parachlorobenzoylphénylacétate de [4'-(2', 2'-diméthyl 1,3 dioxolane)7 méthyle - le 3-parachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle - le 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de diméthyl 1', 3'-dioxolane)] méthyle ;; -le 3-parachlorobenzoyl 2-m6thylphénylacétate de 2', 3'-dihydroxypropyle On trouve dans la littérature un certain nombre d'exemples de dérivés des acides métabenzoylphénylacétiues. a' est le cas des brevets français 1 516 775, 1 546 478 et du brevet spécial de médicament 6444 M qui décrivent les acides métabenzoylphénylacétiques non substitués ou substitués sur l'un ou l'autre noyau ou sur la channe latérale. O'est le cas également du brevet belge 718 466 qui décrit des acides et des dérivés de la fonction carboxylique comme par exemple des esters d'alcoyle, des esters aryliques, des esters d'aminoalcoyle, des amides et des acides hydroxamiques. Ces références indiquent que les composés décrits possèdent des propriétés anti-inflammatoires (voir par exemple le EI 6444 M) sensiblement égales à celles de la phénylbutazone, et analgésiques. Néanmoins il n'avait jamais été envisagé jusqu'ici d'estérifier les acides métabenzoylphénylacétiques par des alcools polyhydroxyles ou leurs dérivés de blocage. Des esters glycériques libres ou bloqués avaient déjà été décrits dans la littérature. C'est ainsi que des esters glycériques de composés quinoléiniques ont été décrits dans le brevet français 1 421 229 (ester a-glycérique), dans le 38M 5310 M (esters B-glycériques) et dans le BSM 4775 M (esters -glycériques bloqués sous forme de cétonide). On a trouvé maintenant que dans le cas particulier des acides métabenzoylphénylacétiques, substitués ou non sur l'un ou l'autre noyau, ou substitués ou non sur la channe latérale l'estérifica- tion par un glycérol libre ou bloqué sous forme de cétonide, peut entratner une exaltation considérable des propriétés anti-inflammatoires tout en maintenant les propriétés analgésiques au meme niveau que les acides correspondants. En outre, malgré l'augmentation très sensible de l'action anti-inflammatoire de ces esters par rapport à celle des acides correspondants, l'effet ulcérigène propre à beaucoup de produits anti-inflammatoires, est resté au meme niveau ou même a diminué.Il en résulte une amélioration importante de la marge de sécurité. Parmi les esters glycériques, objet de l'invention, les esters glycériques, bloqués sous forme de cétonides présentent un intérêt plus particulier car ils manifestent des propriétés anti-inflammatoires considérables tout en possédant des propriétés analgésiques bien supérieures à celles des anti-inflammatoires connus (indométhacine, acide nîflumique ou phénylbutazone). lies composés de formule I trouvent leur emploi en thérapeutique aussi bien comme agents anti-inflammatoires que comme analgésiques. Ils conviendront done pour le traitement des arthroses, des lombalgies, des sciatiques, des "épaules douloureuses, des myalgies ou en permettant la rééducation musculaire. lies composés de formule I calment les douleurs, augmentent la mobilité articulaire, accroissent le périmètre de marche et luttent contre l'ankylose et l'inflammation. Ils peuvent être administrés par voie transcutanée, buccale, rectale, perlinguale, transmuqueuse ou topique. A cet effet, ils seront présentés sous forme de solutions ou suspensions injectables conditionnées en ampoules, en seringues auto-injectables ou en flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de comprimés sublinguaux, de sirops ou d'émulsions, de granulés ou de poudres aromatisées. Pour l'administration par voie rectale, ils seront présentés sous forme de suppositoires. Pour l'administration permuqueuse ou topique, ils seront présentés sous forme de crèmes, de pommades, de gelées, de gouttes, de collutoires, ou de poudres. lies formes pharmaceutiques peuvent contenir en outre un ou plusieurs autres principes actifs d'action spasmolytique, anticoagulante, antipyrétique ou d'action sédative. La posologie journalière des composés de formule I s'échelonne entre 25 mg et 1 g et la posologie unitaire est comprise entre 10 mg et 200 mg. Il va de soi que la posologie variera en fonction de l'âge et du poids du sujet et de la nature de l'affection que l'on traite. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I. Ge procédé, illustré par le schéma 1 annexé, est essentiellement caractérisé en ce que l'on traite un acide métabenzoylbenzoïque de formule générale III dans laquelle les deux noyaux benzéniques peuvent, ici et dans ce qui suit, titre éventuellement mono ou poly substitués par des atomes de chlore, de fluor ou de brome, par des radicaux alcoyle, par des radicaux alcoyloxyle, par des radicaux alcoylthio ou par des radicaux trifluorométhyle, à l'aide d'un agent d'homologation et d'un dioxolane 4-méthanol de formule générale II dans laquelle P et Q, identiques ou différents, représentent, ici et dans ce qui suit un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un ester de polyol bloqué d'acide métabenzoylphénylacétique de formule générale I' que lton peut éventuellement a-alcoyler par traitement par un agent basique alcalin du type hydrure, amidure ou dialcoylamidure puis par un dérivé alcoylant du type R'1X, R'S03R'1, ArS03R'1 ou S02(0R'1)2 ;; R'1 représentant, ioi et dans ce qui suit, un radical alcoyle inférieur, X un atome dthalogène, R' un radical alcoyle et Ar -un noyau aromatique pour obtenir un ester de polyol bloqué d'acide métabenzoylphénylacétique a-alcoylé désiré de formule générale I" lies composés de formules générales I' et I" pouvant éventuellement être hydrolysés à l'aide d'un acide minéral ou organique pour obtenir les esters de polyol libre correspondants de formule générale I"' dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. L'une des parties les plus caractéristiques du procédé de l'invention concerne le traitement par un agent d'homologation et par un dioxolane 4-méthanol,/permet de convertir directement un acide benzoïque en son homologue supérieur estérifié. Comme méthode d'homologation, on utilise actuellement la méthode d'Arndt-Eistert qui consiste principalement à traiter par un agent de chloruration acide benzoate substitué III, puis à fatre agir sur le chlorure diacide obtenu le diazométhane pour former une diazocétone que l'on réarrange en présence d'un dérivé argentique tel que l'oxyde d'argent ou le benzoate d'argent. Cette dernière phase est effectuée en présence d'un dioxolane 4-méthanol ce qui conduit directement à l'ester I'. Dans un mode d'exécution, actuellement préféré, la décomposition de la diazocétone est effectuée en faisant agir le benzoate d'argent en solution dans une amine tertiaire comme par exemple la triéthylamine sur une solution de diazocétone dans le dioxolane 4-méthanol,II. Un mode opératoire, actuellement préféré pour ltobtention de dérivé alcoyle consiste à traiter 11 ester de polyol bloqué d'acide benzoylphénylacétique I' par un dialcoylamidure de lithium comme par exemple le diéthylamidure de lithium, la réaction étant effec tuée dans un mélange de solvants à forte constante diélectrique constitué par de l'hexaméthylphosphorotriamide et du tétrahydro loran, puis par l'iodure d'alcoyle IR'1. On peut également utiliser comme agent basique l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium et des milieux organique s comme le diméthylformamide ou un mélange ther-benzène. L'hydrolyse des composés de formule- I' et I" peut steffectuer a l'aide d'un acide minéral ou organique choisi notamment parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, perchlorique, borique, acétique, trichloracétique, trifluoroacétique, formique. les acides benzoïques substitués, III, utilisés au départ du procédé peuvent 8tre préparés par une méthode analogue à celle décrite dans le brevet belge no 718 466. Le schéma ci-dessous résume les principales étapes de cette préparation La Société demanderesse a également mis au point un procédé de préparation des composés III de départ et plus spécialement un procédé de préparation de l'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzoïque qui n1 est pas décrit dans la littérature. Ce procédé, illustré par le schéma 2 annexé, est essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir le parachlorophényllithium sur l'acide 2méthyl 3-cyanobenzoTque puis hydrolyse l'imine obtenue pour former l'acide désiré.Une variante de ce procédé, illustré par le schéma 3 annexé, consiste à faire réagir le chlorure de l'acide 2méthyl 3-cyanobensoSque sur le parachlorophénylcadmium pour obtenir le 3-parachlorobenzoyl 2-méthyl benzonitrile que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide désiré. Il est bien entendu que ces procédés peuvent btre utilisés pour préparer d'autres composés de départ III de l'invention. L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'acide métabenzoylphénylacétique,de formule générale I"" dans laquelle R1 représente, ici et dans ce qui suit, un atome d'hydrogène ou R'1, R11 représentant un radical alcoyle inférieur, P et Q, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les deux noyaux benzéniques pou vant être éventuellement mono ou poly substitués par des atomes de des/ chlore, de fluor ou de brome par des radicaux alcoyle, par radi alooyloxyle, par des radicaux/ caux alcoylthio ou par des radicaux trifluorométhyle faisant partie de la formule générale I.Ce procédé illustré par le schéma 4 annexé est caractérisé en ce que l'on traite par un agent d'estérification un acide de formule générale IV : pour obtenir l'ester correspondant de formule générale IV' dans laquelle alc représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone que l'on soumet à une transestérification par action d'un dioxolane 4-méthanol de formule générale II en présence d'un agent alcalin pour obtenir le composé désiré. les composés I peuvent, bien entendu, être hydrolysés à l'aide d'un acide minéral ou organique pour former les esters de polyol libre correspondants de formule générale I. Comme agent alcalin convenant pour la transestérification, on pourra utiliser un métal alcalin tel que le sodium, un alcoolate de métal alcalin tel que l'éthylate de sodium, un hydrure de métal alcalin ou un amidure alcalin ; dans un mode d'exécution actuellement préféré, on utilise hydrure de sodium. les acides de départ de formule générale IV peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans la demande française de brevet spécial de médicament déposée par la Société demanderesse le 10 Décembre 1968 sous le no P.V. 177 432. le principe de ces méthodes illustré par le schéma 5 annexé consiste en ce que 10 Lorsque Ri = H, on soumet une 3-méthylbenzophénone, V, à l'action d'un agent de bromation pour former une 3-bromométhylbenzophénone, VI, traite cette dernière par un cyanure alcalin, obtient un méta benzoylphénylacétonitrile, VII, lequel par hydrolyse fournit l'acide métabenzoylphénylacétique de formule IV" désiré. 20 Lorsaue R1 = alcoyle, on soumet un benzoylphénylacétonitrile, VII, à l'action d'un agent alcoylant en présence d'hydrure de sodium pour former un métabenzoyl a-alcoylphénylacétonitrile, VIII, que l'on transforme par hydrolyse, en acide métabenzoyl a-alcoyl- phénylacétique de formule IV"'. les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I : 3-parachlorobenzoylphénylacétate de [4'-(2',2'-diméthyl 1', 3' -dioxolaneY7 méthyle Stade A : 3-parachlorobenzoylphénylacétate de méthyle On dissout 10,3 g d'acide 3-parachlorobenzoylphénylacétique (obtenu selon le procédé décrit dans la demande de brevet spécial de médicament no RV. 177 432, déposée le 10 Décembre 1968) dans 250 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute une solution chlorométhylénique de diazométhane jusqu'à coloration jaune et agite le mélange réactionnel pendant trente minutes ; on ajoute quelques gouttes d'acide acétique pour détruire l'excès de diazométhane, lave les phases organiques à la soude 0,1 N glacée, puis à 11 eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on empâte le résidu dans l'éther isopropylique, filtre et sèche ; on obtient 7,5 g de 3-paraehlorobenzoylphénylacétate de méthyle, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans la plupart des solvants organiques usuels, insoluble dans l'eau, fondant à 65 C. Pour l'analyse, on recristallise le composé dans l'éther isopropylique ; le point de fusion reste inchangé. Analyse : C16H13Cl03 = 288,72 Calculé : 0% 66,56 H% 4,54 C1 12,28 Trouvé : 66,3 4,6 12,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 3-parachlorobenzoylphénylacétate de [4'-(2',2'-diméthyl 1', 3'-dioxolane)] méthyle On chauffe à 85 C, 40 cm3 de (2,2-diméthyl 1,3-dioxolane) 4méthanol, ajoute 0,20 g d'une suspension à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile de vaseline et 5,774 g de 3-parachlorobenzoylphényl- acétate de méthyle ; on agite le mélange réactionnel pendant trois heures à 85 OC sous un vide de 30 mm de mercure et verse dans 100 cm3 d'eau contenant 3 à 4 gouttes d'acide acétique ; on extrait à l'éther, sèche les phases éthérées sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide ; on obtient 6,067g de 3-parachlorobenzoyl- phénylacétate de.Ê4'-(2' ,2'-diméthyl 1' ,3'-dioxolane)j méthyle sous forme din produit amorphe jaune pâle, soluble dans le chloroforme, l'éther et le méthanol, insoluble dans l'eau. Analyse : C21H21Cl05 5 388,85 Calculé : 0% 64,87 H 5,44 01% 9,11 Trouvé : 64,8 5,3 9,3 Spectre I.R. Présence de cétone conjuguée, d'ester non conjugué, d'aromatique et de Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple II : 3-prachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle On chauffe à 100 C pendant quarante-cinq minutes un mélange de 3,292 g de 3-prachlorobenzoylphénylacétate de [4'-(2',2'-diméthyl 1',3'-dioxolane)] méthyle, 5,231 g d'acide borique et 17 cm3 de méthoxyéthanol ; on refroidit, essore, ajoute au filtrat 200 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec Sous vide ; on obtient I ,71 g de 3-parachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle sous forme d'un produit amorphe, soluble dans le chloroforme, l'éther et le méthanol et insoluble dans l'eau. Analyse : C18H17ClO5 = 350,78 Calculé : 0% 61,99 11% 4,91 Cl% 10,17 Trouvé : 62,3 5,0 10,4 Spectre i.R. (chloroforme) Présence d'ester, de cétone conjuguée, d'aromatique substitué par hétéroatome et de -OH. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple III : 3-prachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de [4'-(2', 2'-diméthyl 1' .3'-dioxolane)7 méthylène Stade A : Chlorure de l'acide 2-cyano 2-méthylbenzoïque On porte au reflux pendant une heure trente minutes 30 g d'acide 5-cyano 2-méthylbenzoTque (obtenu selon le procédé décrit dans C.R. acad. Sc. 235.1660,1952) et 75 cm3 de chlorure de thionyle ; on refroidit, chasse 11 excès de chlorure de thionyle sous vide, élimine les dernieres traces de chlorure par addition de benzène que l'on distille également sous vide et purifie le résidu par rectification sous vide ; on obtient 27,4 g de chlorure de l'acide 3-cyano 2-méthylbenzoïque sous forme de cristaux incolores, fondant à 62 C. Analvse : Cl 0 = 179,60 Calculé : O% 60,19 H% 3,36 N% 7,80 Cl% 19,74 Trouvé : 60,0 3,2 8,1 19,4 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide 2-méthjyl 3-(parachlorobenzoyl) benzoïque 1 Préparation du magnésien On in troduit 15 g de magnésium dans 250 cm3 d'éther et ajoute une solution de 95 g de parabromochlorobenzène dans 250 cm3 d'éther en maintenant le milieu réactionnel au reflux ; on agite pendant une heure trente minutes à température ambiante et obtient une solution de bromure de parachlorophénylmagnésium titrant 0,78 mol/ litre. 2 Préparation du parachlorobenzène cadmium On ajoute à 230 cm3 de la solution éthérée du magnésien obtenu ci-dessus, 17,9 g de chlorure de cadmium, agite pendant dix minutes et évapore l'éther tout en maintenant le niveau constant par addition de benzène. 3 Préparation du 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzonitrile On refroidit à +5 C la solution du cadmien obtenoeci-dessus, ajoute une solution de 27,4 g de chlorure de l'acide 3-cyano 2méthylbenzoïque dans 85 cm3 de benzène, laisse revenir à la température ambiante et agite pendant une nuit ; on porte au reflux le mélange réactionnel pendant trois heures trente minutes, refroidit et verse dans une solution de 30 cm3 d'acide chlorhydrique dans 600 cm3 d'eau ; on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à acide chlorhydrique N, à l'eau, à la soude N et à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, évapore à sec sous vide, empote le résidu dans 40 cm3 d'éther de pétrole, essore, lave à l'éther de pétrole et sèche sous vide à température ambiante ; on obtient 30,6 g de 3parachlorobenzoyl 2-méthylbenzonitrile que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Pour l'analyse, on purifie le composé par recristallisation dans le méthanol par chaud et froid. lie composé se présente sous forme de cristaux beiges, solubles dans le chloroforme et le chlorure de méthylène, fondant à 84 C. Analyse : C151111Cl03 = 274,70 Calculé : 0% 70,46 11% 3,94 Cl% 13,87 N% 5,47 Trouvé : 70,3 3,8 13,5 5,5 Spectre I.R. Présence de C-N à 2227 cm-1. Pour autant que l'on sache, ce composé n1 est pas décrit dans la littérature. 40 Préparation de l'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzoNl:que On porte au reflux pendant une nuit un mélange de 28 g de 3parachlorobenzoyl 2-méthylbenzonitrile, 210 cm3 d'acide acétique, 210 cm3 d'eau et 210 cm3 d'acide sulfurique ; on refroidit à 800C, verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, essore, lave le précipité à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et sèche sous vide ; on obtient 29,9 g d'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzoïque, fondant à 205OC, qu'on utilise tel quel dans le stade suivant. l'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzoïque peut encore être obtenu de la manière suivante a) Préparation du lithien On refroidit à -20 C et en atmosphère inerte 250 cm3 de solution de butyllithium dans l'hexane titrant 1,4 N, ajoute une solution de 68g de parachlorobromobenzène dans 150 cm3 d'éther, agite pendant deux heures et laisse revenir à la température ambiante. b) Condensation On refroidit à -60 C la solution de lithien obtenue ci-dessus, ajoute une solution de 28,6 g d'acide 2-méthyl 3-cyanobenzolque dans 300 cm3 de tétrahydrofuran et laisse revenir à la température ambiante et lty maintient une nuit ; on verse dans un mélange eauglace, acidifie par addition d'acide chlorhydrique, chauffe pendant trois heures à 70-80 C et distille le tétrahydrofuran ; on refroidit, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre ; on empâte le résidu à l'éther isopropylique, essore et sèche ; on recristallise le résidu dans le méthanol à chaud, traite au noir, concentre et laisse cristalliser on obtient 10,3 g d'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzolque, fondant à 206 OC. Par concentration des eaux mères, on recueille 4,3 g d'un deuxième jet. Analyste : C15H1103Cl= 274,69 Calculé : 0% 65,58 11% 4,03 Cl% 12,91 Trouvé : 65,7 4,0 13,0 Spectre I.R. Absence de -C#N Présence de carbonyle à 1689 et 1672 cm-i Présence d'aromatique. Pour autant que lton sache,ce composé n1 est pas décrit dans la littérature. Stade C : 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de r4'-(2',2'- diméthyl 1',3'-dioxolane)] méthyle 1 Préparation du chlorure d'acide On porte au reflux pendant trois heures 29,9 g d'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzoSque et 300 cm3 de chlorure de thionyle et agite pendant une nuit à température ambiante ; on chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide, ajoute du benzène pour éliminer les dernières traces de chlorure de thionyle,distille le benzène sous vide et obtient le chlorure de l'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzoSque que l'on utilise tel quel. 2 Préparation de la diazocétone On mélange un tiers du chlorure d'acide obtenu ci-dessus avec 100 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à iOQC et ajoute 300 cm3 d'une solution chlorométhylénique de diazométhane titrant 12,15 g/ litre ; on agite pendant une nuit à température ambiante, distille le chlorure de méthylène et obtient la diazooétone que l'on utilise telle quelle. 30 Décomposition de la diazocétone On dissout la diazocétone obtenue ci-dessus dans 100 cm3 de 4 (2-2-diméthyl 1 ,3-dioxolane) méthanol et ajoute par petites fractions, 7 cm3 d'une solution de 1 g de benzoate d'argent dans 12,5 cm3 de triéthylamine, sous agitation, et à température ambiante; après fin du dégagement d'azote, on verse le mélange réactionnel dans liteau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on purifie le résidu par passage sur silicate de magnésium et élution à L'éther ; après évaporation du solvant à sec sous vide, on obtient 8,2 g de 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de [4'-(2',2'- diméthyl 1',3'-dioxolane)7 méthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune plie, soluble dans le chloroforme et le méthanol, insoluble dans l'eau. Analyse : C22H23Cl05 = 402,87 Calculé : C % 65,59 H % 5,75 Cl % 8,80 Trouvé : 65,8 5,9 8,8 Spectre I.R. (chloroforme) Présence d'ester carbonyle à 1 741 cm-1, de cétone conjuguée à 1668 cm , d'aromatique et de cétal. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple IV : 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de 2' .3'- dihydroxypropyle On chauffe à 100 C, pendant une heure quinze minutes, un mélange de 7,6 g de parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de [4'- (2t,2'-diméthyl 1',3'-dioxolane)] méthyle, 12 g d'acide borique et 54,5 cm3 de méthoxyéthanol ; on refroidit, filtre, ajoute 300 cm3 d'eau au filtrat, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide ; on purifie le résidu par passage sur silicate de magnésium et élution à l'éther ; après évaporation du solvant à sec sous vide, on obtient 5,63 g de 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle sous forme d'un produit amorphe jaune, soluble dans le chloroforme, l'éther et le méthanol, insoluble dans liteau. Analyste : C19H19ClO5 = 362,81 Calculé : C % 62,90 H % 5,28 Cl% 9,77 Trouvé : 63,1 5,3 9,7 SPectre I.R. (chloroforme) Présence d'ester à 1741 cm-1 Présence de cétone conjuguée à 1668 cl Présence d'aromatique et de -OH. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple V Les formes pharmaceutiques telles que formes injectables, comprimés nus ou enrobés, suppositoires ou crèmes sont préparées selon les procédés usuels de la pharmacotechnie. A cet effet, les composés de l'invention seront dilués dans un ou des excipients inertes, des substances qui améliorent l'adhésion ou la pénétration, un ou des solvants thérapeutiquement compatibles, des matières colorantes ou aromatiques. Etude pharmacologique des composés, obier de l'invention 1 O Effet anti-inflammatoire Le test employé est celui de D. BRANCHENT, G. AZADIAN-BOULANGER et R. JEQUIER, légèrement modifié (Arch, Int. Pharmacodyn. 1954,152, 15). Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtoylhéparamine (N.H.A.) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. sont/ Les produit skadministrés par voie buccale, en solution ou en suspension aqueuse, une heure avant l'injection irritante. L'inflammation est appréciée par pléthysmométrie, à l'aide d'un pléthysmomètre électrique, le volume de la patte étant mesuré immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. L'augmentation du volume de la patte entre les deux mesures représente le degré d'inflammation. Le degré d'inflammation moyen de chaque groupe est exprimé en valeurs absolues et en pourcentage de celui des animaux témoins. Dans ces conditions, la dose active standard la plus adéquate pour chiffrer l'activité d'un produit est la DA40, soit la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 % partapport à celui des témoins. Le 3-(parachlorobenzoyl) phénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle a été administré aux doses de 1, 5 et 10 mg/kg, le 3-(parachlorobenzoyl) 2-méthylphénylacétate de 2' ,3 '-dihydroxypropyle, aux doses de 2,5 et 5 mg/kg et le 3-(parachlorobenzoyl) 2-méthylphénylacétate de î4'-(2' ,2'-diméthyl 11,3'-dioxolane)7 méthyle aux doses de 250 Y/kg, 500 y/kg et 1 mg/kg. Les résultats-obtenus sont réunis dans les tableaux suivants. a) 3-parachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle Doses Augmentation du Lots administrées volume de la %de protection administrées atte à l'heure 2 Témoins O 17,1 Traités 10 mg/kg 7,0 59 Témoins O 18,6 1 mg/kg 12,1 35 Traités 5 mg/kg 8,4 55 b) 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle Doses Augmentation du Lots Volume de la % de protection administrées patte à l'heure 2 Témoins o 18,1 Traités 2,5 mg/kg 9,8 46 5 mg/kg 7,1 61 c) 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de [4'-(2',2'-diméthyl 1'. 3Ldioxolane)7 méthyle Doses Augmentation du Lots Volume de la % de protection administrées patte à l'heure 2 Témoins 0 18,4 Traités 1 mg/kg 8,9 52 Témoins 0 26,6 traités 250 &gamma;/kg 15,5 42 500 &gamma;;/kg 10,9 59 Ces résultats montrent que les trois produits étudiés possèdent une importante activité anti-inflammatoire et que la DA40 du 3-parachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle est de 1,5mgg, celle du 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle est de 2 mg/kg et celle du 3-parachlorobenzoyl ?- méthylphénylacétate de F4' -(2' ,2 '-diméthyl 1',3-dioxolane)] est de 250 Y/kg. 2 Effet analgésique Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et coll, (Fed. Proc., 1959,18,412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait,peut être considéré comme l'exté- riorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à # o/o. dans l'eau additionnée de 10 % de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 cm3/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. Les analgésiques sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l'injectio intrapéritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un ou plusieurs groupes de 5 animaux. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. Le 3-parachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle a été administré aux doses de 5,10,20 et 50 mg/kg, le 3-parachl oro- benzol 2-méthylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle, aux doses de 1,2,5,10 et 20 mg/kg, et le 3-(parachlorobenzoyl) 2-méthylphénylacétate de [4'-(2',2'-diméthyl 1',3'-diozolane)7 méthyle aux doses de 1, 2, 5710, 20 et 50 mg/kg. Les résultats sont réunis dans les tableaux suivants a) 3-(parachlorobenzoyl) phénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle Doses administrées % de protection 5 mg/kg 49 10 mg/kg 70 20 mg/kg 60 50 mg/kg 78 b) 3-parachlorobenzoyle 2-méthylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle Doses administrées % de protection 1 mg/kg 47 2 mg/kg 33 5 mg/kg 57 10 mg/kg 73 20 mg/kg 80 c) 3-(parachlorobenzoyl) 2-méthylphénylacétate de [4'-(2',2'diméthyl 1 '.3'-dioxolane)7 méthyle Doses administrées % de protection 1 mg/kg 19 2 mg/kg 50 5 mg/kg 48 10 mg/kg 66 20 mg/kg 83 0 mg/kg 8 Ces résultats montrent que les produits étudiés possèdent une importante activité analgésique et que la dose active 50 % (DA50) est de 5 mg/kg pour le 3-parachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'entre 2 et dihydroxypropyle, 5 mg/kg pour le 3-parachlorobenzoyl 2-méthyl entre2 phénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle et et 5 mg/kg pour le 3parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de r4'-(2',2'-diméthyl 1', 3'-dioxolane)] méthyle. 3 Détermination d'une activité ulcérigène L'activité ulcérigène a été déterminée selon un test inspiré de BOISSIER et coll., éther. 1967, 22, 157. Des rats femelles de 120 à 140 g sont mis à jeun vingt-quatre heures avant le début de 11 expérience. On administre le produit étudié, en suspension aqueuse, par voie orale, sous un volume de 0,4 cm3 pour 100 g d'animal et à des doses différentes. Les animaux sont sacrifiés sept heures après le traitement soit trente et une heures après le début du jeûne et les estomacs sont prélevés. L'importance des lésions ulcéreuses est évaluée sur chaque estomac, compte tenu de leur nombre et de leurs dimensions. Dans les conditions de l'expérience, le 3-parachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle ne provoque la formation d'ulcère qu'à la dose de 200 mg/kg, le 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle à la dose de 110 mg/kg et le 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de /4'-(2',2'-diméthyl 1',3'-dioxolane)7 méthyle à une dose supérieure à 150 mg/kg. REVENDICATIONS 1 2 Les esters de l'acide métabensoylphénylacétique de formule géné- rale I : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou R11, R'1 repre- sentant un radical alcoyle inférieur, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou représentent ensemble le reste d'un cycle dioxolanique du type P et Q, identiques ou différents l'un de l'autre, représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les deux noyaux benzéniques pouvant être éventuellement mono ou poly substitués par des atomes de chlore, de fluor ou de brome, par des radicaux alcoyle, par des radicaux alcoyloxyle, par des radicaux alcoylthio ou par des radicaux trifluorométhyle. 22 les esters de l'acide métabenzoylphénylacétique de formule générale selon 12 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. 32 Les dérivés selon 12 dont les noms suivent - le 3-parachlorobenzoylphénylacétate de [4'-(2',2'-diméthyl 1',3' dioxolane)] méthyle - le 3-parachlorobenzoylphénylacétate de 2',3'-dihydroxypropyle - le 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de 4'-(2',2'- diméthyl 1',3'-dioxolane)l méthyle ; - le 3-parachlorobenzoyl 2-méthylphénylacétate de 2',3'-dihydroxy- propyle 4 A titre de médicament, les composés thérapeutiquement actifs selon 1 , 22 ou 32. 5 Les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des compo sés selon 42 et un excipient pharmaceutiquement inerte. 6 Procédé de préparation des composés selon 12, caractérisé en ce que l'on traite un acide métabenzoylbenzofque de formule générale III: dans laquelle les deux noyaux benzéniques peuvent, ici et dans ce qui suit, être éventuellement mono ou poly substitués par des atomes de chlore, de fluor ou de brome, par des radicaux alcoyle, par des radicaux alcoyloxyle, par des radicaux alcoylthio ou par des radi caux trifluorométhyle, à l'aide d'ure agent d'homologation et d'un dioxolane 4-méthanol de formule générale Il dans laquelle P et Q, identiques ou différents, représentent, ici et dans ce qui suit, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un ester de polyol bloqué d'acide métabenzoylphénylacétique de formule générale I' que l'on peut éventuellement a-alcoyler par traitement par un agent basique alcalin du type hydrure, amidure ou dialcoyl amidure puis par un dérivé alcoylant du type R'1X, R'S0R'1, ArS03R'1 ou S02(0R'1)2 ;R'1 représentant,ici et dans ce qui suit, un radical alcoyle inférieur, X un atome d'halogène, R' un radical alcoyle et Ar un noyau aromatique pour obtenir un ester de polyol bloqué d'acide métabenzoylphénylacétique &alpha;-alcoylé désiré de formule générale I" les composés de formules générales I' et I" pouvant éventuellement être hydrolysés à l'aide d'un acide minéral ou organique pour obte nir les esters de polyol libre correspondants de formule générale I "': dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 7g Procédé selon la revendication 60, caractérisé en ce que lton homologue l'acide benzoïque substitué de formule générale III par la méthode d'Arndt-Eistert. 82 Procédé selon 6 , caractérisé en ce que l'on obtient l'ester (I') à partir de l'acide métabenzoylbenzoïque (III) en homologuant ce dernier selon la méthode de Arndt-Eistert, la réaction de réarrangement étant effectuée en présence d'un dioxolane 4-méthanol. 92 Procédé selon la revendication 6g, caractérisé en ce que l'on traite, en milieu hexaméthylphosphorotriamide-tétrahydrofuran, l'ester d'acide benzoylphénylacétique I' par le diéthyl amidure de lithium puis l'iodure I R'1 pour obtenir l'ester d'acide benzoylphénylacétique a-alcoylé I". 102 Procédé selon la revendication 6 , caractérisé en ce que les composés de formule générale I' et I" sont hydrolysés à l'aide de l'acide borique. 112 L'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzoïque. 122 Procédé de préparation de l'acide 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzoïque, selon la revendication 10 , caractérisé en ce que l'on fait réagir le parachlorophényllithium sur l'acide 2-méthyl 3-cyano benzoSque puis hydrolyse l'imine obtenue pour former l'acide désiré. 13g Variante du procédé selon la revendication 12 , caractériséeen ce que l'on fait réagir le chlorure de l'acide 2-méthyl 3-cyanobenzoïque sur le parachlorophénylcadmium pour obtenir le 3-parachlorobenzoyl 2-méthylbenzonitrile que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide désiré. 142 Procédé de préparation d'un ester de polyol bloqué d'acide métabenzoylphénylacétique de formule générale I"": dans laquelle R1 représente, ici et dans ce qui suit, un atome d'hydrogène ou R'1, R'1 représentant un radical alcoyle inférieur P et Q, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les deux noyaux benzéniques pouvant être éventuellement mono ou poly substitués par des atomes de chlore, de fluor ou de brome, par des radicaux alcoyle, par des radicaux alcoyloxyle,par des radicaux alcoylthio ou par -des radicaux trifluorométhyle,caractérisé en ce que l'on traite par un agent d'estérification un acide de formule générale IV pour obtenir l'ester correspondant de formule générale IV' dans laquelle, alc représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone que l'on soumet à une transestérification par action d'un dioxolane 4-méthanol de formule générale II en présence d'un agent alcalin pour obtenir le composé désiré. 150 Procédé selon la revendication 142, caractérisé en ce que l'agent alcalin utilisé est l'hydrure de sodium.