Brevet FR2081471A1 — publié le 19711203

i prpi m Dans le brevet allemand n° 1 116 676 et dans le brevet S.U.A. n° 3 322 755, on décrit de nombreuses pyrimido/3,4-d7-pyrimidines basiquement substituées qui présentent un effet dilatateur sur les coronaires. 5 L'invention a pour objet de nouveaux composés, de formule générale I 15 dans laquelle R-^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou, conjointement avec l'atome d'azote, un reste pipéridino, substitué éventuellement par 1 ou 2 radicaux alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de 20 carbone, ou les restes 1, 2, 5, 6-tétrahydropyridino ou hexaméthy-lène-imino et R^ et R^ représentent des groupes dialcanalamino secondaires qui renferment des restes hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone, lesquels groupes dialcanolafnino, lorsque et R^ sont 25 identiques, renferment chacun obligatoirement un reste hydroxyalcoyle comportant de 4 à 6 atomes de carbone. Elle a également pour objet l'application des dérivés de formule I à la fabrication de médicaments présentant, outre un effet cardiovasculaire, une très bonne action inhibitrice sur 1' agréga-30 tion de thrombocytes. On peut fabriquer les nouveaux composés de formule I selon les procédés suivants : 1. Traitement d'une 2, 6-bis (dialcanolamino )-pyrimido/,5,4- d/-pyrimidine de formule II 71 03038 2081471 Rt L1 R~ N II R 3 N / \ R1 R2 10 dans laquelle les radicaux F-, , R9, R, et R. ont les significations R_ H» susindiquées et les deux radicaux -N' 1 sont identiques, avec ^2 des agents réducteurs et oxydation subséquente du mélange réaction-nel hydrogéné, obtenu en tant que produit intermédiaire, et le cas 15 échéant, lorsque les radicaux dans les positions 2 et 6 sont différents, séparation subséquente des composants formant le mélange d'isomères obtenu. Parmi les agents réducteurs, l'hydrogène naissant ou activé par catalyse, ainsi que la réduction électrolytique, se sont révé-20 lés avantageux ; on effectue la réduction en présence d'un solvant, en particulier d'un solvant polaire, de préférence dans une solution faiblement acide dont le pH est d'environ 2 à 5• On peut isoler les composés hydrogénés formés, avantageusement, en travaillant à l'abri de l'air ; il est cependant avantageux de les oxyder di-25 rectement au moyen d'un agent d'oxydation habituel. Les agents d'oxydation convenant à cette réaction sont, par exemple, des solutions méthanoliques de brome ou d'iode, l'eau oxygénée, le bromate de potassium ou le permanganate de potassium. On choisit le pH du mélange réactionnel en fonction de l'agent d'oxydation utilisé dans 30 le cas particulier. Lorsqu'on effectue l'oxydation par exemple au moyen d'une solution de brome ou d'iode, il est indiqué d'ajuster le pH à une valeur d'environ 6, mais on peut aussi travailler dans un domaine plus acide, notamment lorsqu'on utilise le permanganate de potassium par exemple ou l'eau oxygénée. Lorsqu'on obtient un 35 mélange d'isomères, on peut en séparer les constituants, si on le désire, selon des techniques connues, par exemple au moyen d'une cristallisation fractionnée ou par chromatographie. . 2. Réaction, de préférence à une température au dessus de. l'ambiante,_comprise par exemple entre 100 et 200°C, d'un composé 71 03038 3 2081471 de formule III 15 III dans laquelle les radicaux A, et Ag désignent des restes échangeables tels que des atomes d'halogène ou des groupes hydroxvle, mercapto ou sulfonyle, substitués par des radicaux alcoyle, benzyle ou phényle, l'un ou deux de ces radicaux A, et Ag pouvant dési-10 gner déjà les restes -N ** R1 , -R,, et/ou R, , avec 1 ou 2 aminés de ^ Q_ J "r formule IV *2 H-N , H - R^ et/ou H - R^ IV ^ Ro dans laquelle les radicaux R^ - R^ ont les significations sus-indiquées. On effectue la réaction en présence d'un agent fixant les acides dans un solvant à point d'ébullition élevé, par exemple dans du 20 diméthylformamide, mais, de préférence, on met en oeuvre un excès correspondant d'une aminé de formule IV H-N C , H-R, et/ou H-R, IV \ 3 4 R2 25 qui sert alors en même temps de solvant et d'agent fixant les acides. Dans certains cas, il est utile d'ajouter au mélange un accélérateur de réaction, de préférence un sel de cuivre ou un sel de 1'aminé utilisée avec un acide, ou de travailler dans un récipient fermé. 30 On peut produire les produits initiaux des formules II et III, par exemple selon les procédés du brevet allemand n° 1 116 676 ou du brevet E.U.A. n° 3 322 755- Comme on l'a déjà indiqué dans le préambule, les nouveaux composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologi-35 ques de grand intérêt. Ils exercent notamment, outre l'effet cardio-vasculaire, une forte action inhibitrice sur 1' agrégation de thrombocytes. Cette action sur 1' agrégation de thrombocytes peut être mise en évidence dans le plasma ou le sang humain, par exemple selon la méthode de Born et Gross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) ou 71 03038 h 2081471 de Morris (E. Deutsch, E. Gerlach et K. Moser : 1. Internationales Symposium liber Stoffwechsel und Membranpermeabilitat von Erythro-cyten und Thrombocyten, Wien 1969 ; Georg Thieme Verlag Stuttgart) ou de K. Breddxng (Schweiz. Med. Wschr. 95., 665-660 (1965)). L'acti-5 vite cardiovasculaire a été étudiée chez le chien (Eckenhoff dans Amer. J. Physiol. 14*3, 582 (1947)). Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à faire mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1.- 10 La 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d7 pyrimidine On chauffe durant 2 heures à 15Q°G un mélange de 3,5 g (0,01 mole) de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/ pyrimidine (F.F. : 169-171°C) avec 15 g de dipropanol-amine. Lors-15 qu'on reprend la solution résultante de couleur orange dans environ 200 ml d'eau, la 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/J,4-d7pyrimidine se sépare sous la forme d'une huile visqueuse. On la dissout dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N et on la reprécipite immédiatement au moyen d'ammoniaque concentrée. Après 20 solidification du produit qui se sépare initialement sous forme d'une huile visqueuse, on essore, on lave avec de l'eau et on sèche . Rendement : 3,5 g (78% de la théorie) ; P.F. : 105-107°C (après recristallisation dans de l'eau). 25 On fabrique le même composé également par réaction de 2- di éthanolamino-6-phénylthio-Ô-pipéridino-pyrimido/J,4-d/pyrimidine ou de 6-éthylsulfonyl-2-diéthanolamino-$-pipéridino-pyrimido/J,4-d7pyrimidine avec de la dipropanolamine en présence de chlorhydrate de dipropanolamine à environ 200°C. 30 EXEMPLE 2.- La 6-diéthanolamino-2-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine On chauffe à 160°C durant 90 minutes un mélange de 3,8 g (0,01 mole) de 6-chloro-2-dipropanolamino-Ô-pipéridino-pyrimido 35 ZJ,4-d/pyrimidine (P.F. : 166-16S°C) et de 15 g de diéthanolamine. On reprend ensuite la solution de couleur orange dans environ 200 ml d'eau ; la 6-diéthanolamino-2-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine se sépare alors sous forme d'un précipité . initialement résineux. Après solidification, on l'essore, on le 40 lave avec de l'eau et on le sèche. 71 03038 5 2081471 Rendement : 3,2 g (71% de la théorie) ; P.F. : 107-110°C (après reprécipitation à partir d'une solution dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N au moyen d'ammoniaque 2 N). On peut fabriquer le même composé également par réaction de 5 2-dipropanolamino-6-phénoxy-8-pipéridino-pyrimido/J,4-dJpyrimidine avec de la diéthanolamine à environ 190°G. EXEMPLE 3.- La 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido^_5,4- d/pyrimidine et la 10 6-diéthanolamino-2-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine Dans une solution de 5,3 g (0,01 mole) de 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-4,8-dipipéridino-pyrimido/J,4-d/pyrimidine dans 120 ml d'acide acétique ou formique à 10%, on introduit 2,4 g 15 (0,04 mole de poudre de zinc et on chauffe le mélange, en agitant, durant environ 20 minutes au bain-marie bouillant. On élimine ensuite par essorage la poudre de zinc non consommée et, par addition d'ammoniaque concentrée, on ajuste à 6 le pH de la solution pres-qu'incolore obtenue. Par addition, goutte à goutte, de 25 ml d'une 20 solution méthanolique d'iode à 10%, on convertit ensuite les produits intermédiaires partiellement hydrogénés en 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidine et 6-diéthanolamino-2-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d"Jpyrimidine. On vérifie à l'aide d'une solution d'amidon que l'oxydation 25 est complète et on élimine un léger excès d'iode au moyen d'une solution de bisulfite de sodium. On précipite ensuite, par addition d'ammoniaque concentrée jusqu'à un pH d'environ 8, le mélange réac-tionnel sous la forme d'un précipité résineux de couleur orange qu'on laisse reposer quelque temps et qu'on sépare ensuite par dé-30 cantation ; on le lave avec de l'eau et on le sèche. Rendement : 3,3g (73% de la théorie). Après séparation par cristallisation fractionnée, on obtient la 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido-/5,4-d7pyrimidine de P.F. : 105-107°G et 35 la 2-dipropanolamino-6-diéthanolamino-â-pipéridino-pyrimido-ZJ,4-d/pyrimidine de P.F. : 107-110°C. EXEMPLE 4.- La 6-éthanolpropanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido-/5,4-d7pyrimidine 40 On chauffe durant 90 minutes à 160°C un mélange de 3,5 g 71 03038 2081471 (0,01 mole) de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido /5,4-d7pyrimidine et de 15 g d'éthanolpropanolamine. En reprenant la solution de coloration orange dans 150 ml d'eau, on précipite la 6-éthanolpropanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido 5 /5j4-dJpyrimidine qui se sépare sous la forme d'une huile visqueuse de coloration jaune. On la fait digérer plusieurs fois avec de l'eau toujours renouvelée. Après un court repos, le précipité se solidifie ; on l'essore alors, on le lave avec de l'eau et on le sèche. 10 Rendement : 357 g ($3% de la théorie) ; P.F. : 125-127°C (après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/méthano^. On fabrique le même composé également par réaction de 6- éthanolpropanolamino-8-éthylthio-2-diéthanolamino-pyrimido-/J,4-d7 pyrimidine, de 6-éthanolpropanolamino-8-benzylthio-2-diéthanolami-15 no-pyrimidoZ5,4-d7pyrimidine ou de 6-éthanolpropanolamino-â-éthoxy-2-diéthanolamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine avec de la pipéridine à environ 190°C sous pression. EXEMPLE 5.- La 2-éthanolpropanolamino-6-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido-20 Jj> ,4-d7pyrimidine On fait réagir, conformément à l'exemple 4, 3,7 g'(0,01 mole) de 2-éthanolpropanolamino-6-çhloro-8-pipéridino-pyrimidoZ,'5,4-d/ pyrimidine (P.F. : 85-87°C) avec 15 g de diéthanolamine et on poursuit le traitement comme il est indiqué dans cet exemple. 25 Rendement : 2,8 g (64ch de la théorie) ; P.F. : 60°G (sans netteté ; après reprécipitation à partir d'une solution dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N au moyen d'ammoniaque 2 N). EXEMPLE 6.- La 6-butanolpropanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido-30 /5,4-d7pyrimidine On chauffe 3,5 g (0,01 mole) de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido/J,4-^7pyrimidine avec 15 g de butanolpropanol— aminé durant 2 heures à environ 160PC et on poursuit le traitement conformément à l'exemple 4« ' 35 Rendement : 3,1 g de la théorie) ; P.F. : 110-112°C (après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol) On fabrique la même substance également par réaction de 6- butanolpropanolamino-8-pipéridino-2-méthylsulfonyl-pyrimido-/J,4-d7 pyrimidine ou de 2-métb.ylthio-6-bûtanolpropanolàmino-8-pipéridino-40 pyrimido/J, 4-d/pyrimidine avec de la diéthanolamine en présence de 71 03038 2081471 chlorhydrate de diéthanolaraine à environ 200°C. EXEMPLE 7.- La 2-diéthanolamino-8-diéthylamino~6-dipropanolamino-pyrimido /5,4-d/pyrimidine 5 Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-diéthylami- no-pyrimido-/5,4-d/pyrimidine (P.F. : 153~I5i>°C) et de dipropanolamine, conformément à l'exemple 4. Rendement : 64$ de la théorie ; résine jaune miel, valeur Rf : 0,5-0,6 (silicagel HF, Merck ; acétate dféthyle/méthanol, 1:1). 10 EXEMPLE 8.- La 6-éthanolpentanolamino-2-diéthanolamino-8-diéthylamino-pyrimido-0,4-d/pyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-diéthyl-amino-pyrimido/J,4-d7pyrimidine et d'éthanolpentanolamine, confor-15 mément à l'exemple 4. Rendement : 61$ de la théorie ; résine jaune miel, valeur Rf : 0,5 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, 1:1). EXEMPLE 9.- La 2,6-bis(éthanolhexanolamino)-8-diéthylamino-pyrimido/5,4-d7 20 pyrimidine On introduit 2,6 g (0,04 mole) de poudre de zinc dans une solution de 5,9 g (0,01 mole) de 2,6-bis(éthanolhexanolamino)-4,8-bis(diéthylamino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidine (P.F. : 124-126°C) dans environ 100 ml d'acide acétique à 20$ et on chauffe le mélan-25 ge, en agitant, durant environ 20 minutes au bain-marie bouillant. On élimine ensuite par essorage la poudre de zinc non consommée et on ajuste, par addition d'ammoniaque concentrée, le pH de la solution presqu'incolore obtenue à environ 6. Par addition, goutte à goutte, de 25 ml d'une solution méthanolique d'iode à 10$, on con-30 vertit ensuite le composé hydrogéné en la 2,6-bis(éthanolhexanol-amino)-8-diéthylamino-pyrimido/5,4-2/pyrimidine. On vérifie à l'aide d'une solution d'amidon que l'oxydation est complète, on élimine un léger excès d'iode au moyen d'une solution de bisulfite de sodium et, par addition d'ammoniaque concentrée jusqu'à un 35 pH d'environ 8, on précipite le produit de réaction qui se présente d'abord sous la forme d'une huile visqueuse de couleur jaune miel. Au bout d'un certain temps, il se solidifie; on l'essore alors, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Rendement : 3,9 g (75$ de la théorie) ; P.F. : 66-71°C 40 (après reprécipitation à partir d'une solution dans l'acide chlor- 8 71 03038 2081471 hydrique 0,1 N au moyen d1ammoniaque 2 N). EXEMPLE 10.- La 2,6-bis(éthanolbutanolamino)-8-diéthylamino-pyrimido/5,4-d7 pyrimidine 5 Fabriquée à partir de 2,6-bis(éthanolbutanolamino)-4,8-bis (diéthylamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidine (P.F. : 122-125°C) conformément à l'exemple 9- Rendement : 01% de la théorie; résine jaune miel, valeur Rf : 0,6-0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, 1:1). 10 EXEMPLE 11.- La 2,6-bis(éthanolhexanolamino)-8~pipéridino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine Fabriquée à partir de 2,6-bis(éthanolhexanolamino)-4,8-dipi-péridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine (P.F. : 112-125°) conformément 15 a l'exemple 9. Rendement : 7&% de la théorie, P.F. : 75-80°C. On fabrique le même composé par réaction de 2-éthanol-héxanol-amine-6-chloro-8-pipéridino-pyrimido/J,4-d/pyrimidine avec de 1'éthanolhexanolaraine à 170°C. 20 EXEMPLE 12.- La 2,6-bis(éthanolbutanolamino)-8-diméthylamino-pyrimido/J,l+-d/ pyrimidine Fabriquée à partir de 2,6-bis(éthanolbutanolamino)-4,Ô-bis (diméthylamino)-pyrimido/J,4-d7pyrimidine (P.F. : 189-191°C), 25 conformément à l'exemple 9. Rendement : 11% de la théorie, résine jaune miel visqueuse, valeur Rf : 0,6-0,7 (silicagel HF, Merck ; méthanol/ammoniaque concentrée, 9:1). EXEMPLE 13.- 30 La 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-(l',2',5',6'-tétrahydropy-ridino)-pyrimido/J, 4-d7pyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-(l',2»,5', 6'-tétrahydropyridino)-pyrimido/J,4-d/pyrimidine (P.F. : 153-155°C) et de dipropanolamine, conformément à l'exemple 4. 35 Rendement : 92% de la théorie, P.F. : 101-103°C. EXEMPLE 14.- La 6-éthanolpropanolamino-2-diéthanolamino-8-hexaméthylène-imino-pyrimido/5,4-dJpyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-hexaméthy-40 lène-imino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine (P.F. : 146-148°C) ou de 2- 71 03038 9 2081471 diéthanolamino-6-phénoxy-8-hexaméthylène-imino-pyrimido/5,k-d/ pyrimidine (P.F. : 179-l30°C) avec de 1'éthanolpropanolamine, conformément à l'exemple 2. Rendement : 88% de la théorie, P.F. : 89-91°C. 5 EXEMPLE 15.- La 6-éthanolbutanolamino-2-diéthanolamino~8-(3'-méthylpipéridino-pyrimido/5,4--d7pyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-(3'-méthyl-pipéridino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidine et d'éthanolbutanolamine 10 conformément à l'exemple 4. Rendement : 68% de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,7 (silicagel HF, Merck, acétate d'éthyle/méthanol, 1:1). EXEMPLE 16.- La 6-éthanolisopropanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimi-15 do/5,4-d/pyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine et d'éthanolisopropanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 84% de la théorie, P.F. : 141-143°G. 20 EXEMPLE 17.- La 6-éthanol-tert.-butanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-dJpyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine et d'éthanol-tert.-butanolamine confor-25 mément à l'exemple 4. Rendement : 79/» de la théorie, P.F. : 167 - 168°C. EXEMPLE 18.- La 6-éthanolpropanolamino-2-diéthanolamino-8-diéthylamino-pyrimi-do/J, 4-d7 pyrimidine 30 Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-diéthylami- no-pyrimido/5 j 4-à7pyrim^-dine et d'éthanolpropanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 73% de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, 1:1). 35 EXEMPLE 19.- La 6-diéthanolamino-2-dipropanolamino-8-diéthylamino-pyrimido 0,4-d/pyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-dipropanolamino-8-diéthyla-mino-pyrimido/J,4-d/pyrimidine et de diéthanolamine conformément à 40 1'exemple 2. 10 71 03038 2081471 Rendement : 69% de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,6 - 0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate dTéthyle/méthanol, 1:1). EXEMPLE 20.- La 2-éthanolpropanolamino-6-diéthanolamino-Ô-diéthylamino-pyrimido-5 0,4-d7 pyrimidine Fabriquée à partir de 2-éthanolpropanolamino-6-chloro-$-dié-thylamino-pyrimido/J,4-d/pyrimidine et de diéthanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement-: 65% de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 10 0,6-0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, 1:1). EXEMPLE 21.- La 6-éthanolbutanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido-/5j4-d/pyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-pipéridino-15 pyrimido/5,4-d7pyrimidine et d'éthanolbutanolamine conformément à l'exemple 4- Rendement : 77% de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, 1:1). EXEMPLE 22.- 20 La 6-éthanolpentanolamino-2-diéthanolamino-Ô-pipéridino-pyrimido-L_ 5,4-d7 pyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-â-pipéridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine et d'éthanolpentanolamine conformément à 1'exemple 4• 25 Rendement : 75% de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,6-0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, 1:1). EXEMPLE 23.- La 6-éthanolhexanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido-jj>, 4-d/pyrimidine 30 Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino~Ô~pipéridino- pyrimido/5,4-d/pyrimidine et d'éthanolhexanolamine conformément à l'exemple 4« Rendement : 78% de la theorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, 1:1) 35 EXEMPLE 24.- La 2-diéthanolamino-6-hexanolpentanolamino-8-pipéridino-pyrimido-3,4-d7pyrimidine Fabriquée à partir de 6-chloro-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido/J,4-d/pyrimidine et de l'hexanolpentanolamine conformément 40 à l'exemple 2. Rendement : 61% de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,6-0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, l:lj. 71 03038 U 2081471 EXEMPLE 2*>.- La 2-éthanolbutanolamino~6-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido-jj>, 4-d/pyrimidine Fabriquée à partir de 2-éthanolbutanolamino-6-chloro-8-pipéri-5 dino-pyrimido/J,4-d/pyrimidine et de diéthanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 58% de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,7 (silicagel HF, Merck ; acétate d'éthyle/méthanol, 1:1). Pour des applications thérapeutiques, on peut faire entrer les 10 nouveaux composés dans les préparations pharmaceutiques habituelles qui contiennent, pour une dose unitaire, de 10 à 500 mg, de préférence de 30 à 300 mg, de substance active. EXEMPLE I.- 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/-15 pyrimidine Composition : 1 tablette contient : 2 diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/J, 4r-d/pyrimidine 100,0 mg 20 lactose 70,0 mg fécule de pommes de terre 40,0 mg polyvinylpyrrolidone 8,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg 25 Procédé de fabrication : On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de la polyvinylpyrrolidone à 15%, on granule la masse à travers un tamis de 1,5 mm et on sèche à 45°C. On fait passer le granulé résultant à 30 travers un tamis de 1 mm, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 220 mg. Poinçon : 9 mm. EXEMPLE II.- 2-di éthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/-35 pyrimidine On recouvre de façon connue les tablettes fabriquées conformément à l'exemple I d'un enrobage pour dragées qui consiste essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. 40 Poids d'une dragée : 300 mg. 10 71 03038 12 2081471 ' EXEMPLE- III.- 2-diî êt,lianolanïino-6-dipropanO'lamxno-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d7 - pyrimidine Composition : 1 capsule contient : 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-Ô- pipéridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine 200,0 mg amidon de maïs 90,0 mg talc 10,0 mg 300,0 mg Procédé de fabrication : On mélange intimement- les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de dimension 1. Contenu d'une capsule : 300 mg. 15 EXEMPLE IV.- 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/J,4-d7"-pyrimidine Composition : 1 ampoule contient : 20 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino- pyrimido/5,4"d7pyrimidine - 30,0 mg polyéthylèneglycol 600 100,0 mg acide chlorhydrique IN q.s.p.f.pH=3,0 eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml 25 Procédé de fabrication : On dissout le polyéthylèneglycol dans de l'eau et, dans cette solution, on met en suspension la substance active. On dissout la substance par addition d'acide chlorhydrique 1 N et on ajuste la valeur de pH. On ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué 30 et on filtre la solution de façon stérile. Conditionnement sous un gaz de protection dans des ampoules de 2 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. EXEMPLE V.- 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/-35 pyrimidine Composition : 100 ml de solution pour gouttes contiennent : 2,-dl éêtEhanolamino-6-dipr opanolamino-8- pipsridiînieï-pyrimidaj/'S,,4-d/pyrimidine 5,0 g 40" acide tartriqae 0,5 g 71 03038 13 2081471 sucre de canne 30,0 g acide sorbique 0,1 g arôme (par exemple "Bitteressenz", Firme H.&R.) 4,0 g éthanol, pur 20,0 g 5 polyéthylèneglycol 600 20,0 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication : On dissout l'acide sorbique dans l'alcool et on ajoute une égale quantité d'eau. Dans cette solution, on dissout, en agitant, 10 la substance active et l'acide tartrique (solution 1). On dissout le sucre dans le reste de l'eau (solution 2). On introduit la solution (2), le polyéthylèneglycol et l'arôme, en^gitant, dans la solution (1). On filtre à travers un filtre approprié. 15 1 ml de la solution pour gouttes contient 50 mg de substance active. EXEMPLE VI.- 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4- dj-pyrimidine 20 Composition : 1 tablette contient : 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8- pipéridino-pyrimido/l>, 4-d/pyrimidine 160,0 mg fécule de pommes de terre 52,0 mg 25 gélatine 6,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication : On granule le mélange de la substance active et de fécule de 33 pommes de terre avec une solution aqueuse de la gélatine à 10% à travers un tamis de 1,5 mm et on sèche le granulé à 45°C, puis on le fait passer à nouveau à travers le tamis susindiqué, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des tablettes par compression. 35 Poids d'une tablette : 220 mg. Poinçon : 9 mm. EXEMPLE VII.- 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/ -pyrimidine On recouvre de façon connue les tablettes fabriquées confor-40 mément à l'exemple VI d'un enrobage consistant essentiellement en 14 71 03038 2081471 sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 300 mg. EXEMPLE VIII.- 5 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d7 -pyrimidine Composition : 1 suppositoire contient : 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-10 pipéridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine 300,0 mg masse pour suppositoire (par exemple 1 450,0 mg Witepsol W 45) — la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 37°C, puis on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,75 g. qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus particulièrement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 20 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce 15 71 03038 2081471 REVENDICATIONS 1. Nouvelles pyrimido/5,4-d7pyrimidines, caractérisées par le fait qu'il s'agit de 2,6-bis(dialcanolamino)-pyrimido/5,4-d7pyri-midines de formule I 5 Ex R2 N f N, / ^ 10 „ 3 dans laquelle Rl et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou, 15 conjointement avec l'atome d'azote, un reste pipéridino, substitué éventuellement par 1 ou 2 radicaux alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou les restes 1, 2, 5, 6-tétrahydropyridino ou hexaméthy-lène-imino et R^ et R^ représentent des groupes dialcanolamino secondaires qui 20 renferment des restes hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone, lesquels groupes dialcanolamino, lorsque R^ et R^ sont identiques, renferment chacun obligatoirement un reste hydroxyalcoyle comportant de 4 à 6 atomes de carbone. 2. Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 25 2-diéthanolamino-6-dipropanolamino-8-pipêridino-pyrimido//5,4-dJ- pyrimidine. 3. Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6-éthanolpropanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. 30 4. Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6-butanolpropanolamino-2-diéthanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. 5. Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-diéthanolamino-8-diéthylamino-6-dipropanolamino-pyrimido/5j4-d7- 35 pyrimidine. 6. Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6-diéthanolamino-2-dipropanolamino-8-pipéridino-pyrimido/5,4-d/ -pyrimidine. 7. Procédé de fabrication de nouvelles 2,6-bis(d3.alaanola- 40 10 15 71 03038 16 mino)-pyrimido/5,k-§Jpyrimidines de formule I 2081471 R-, R, N 20 dans laquelle R^ et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou, conjointement avec l'atome d'azote, un reste pipéridino, substitué éventuellement par 1 ou 2 radicaux alcoyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou les restes 1, 2, 5, 6-tétrahydropyridino ou hexaméthy-lène-imino et R^ et représentent des groupes dialcanolamino secondaires qui renferment des restes hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone, lesquels groupes dialcanolamino, lorsque R^ et R^ sont identiques, renferment chacun obligatoirement un reste hydroxyalcoyle comportant de 4 à 6 atomes de carbone, lequel procédé est caractérisé par le fait que : a) on traite une 2,6-bis(dialcanolamino}-pyrimido/5,4-d7-pyrimi-dine de formule II 25 30 II dans laquelle les radicaux R-^, R2, R^ et R^ ont les significations susindiquées et les deux radicaux -N Rl R, sont identiques, avec 35 des agents réducteurs, on oxyde le composé intermédiaire obtenu, de préférence sans séparation préalable, et, si les radicaux en position 2 et 6 sont différents, on sépare ensuite, si on le désire le mélange d'isomères obtenu en ses constituants ; b) 011 fait réagir, de préférence à une température au dessus de l'ambiante, un composé de formule III 71 03038 17 2081471 dans laquelle les radicaux A, A-^ et A2 désignent des restes échangeables tels que des atomes d'halogène ou des groupes hydroxyle, mercapto ou sulfonyle, substitués par des radicaux alcoyle, benzy- 10 le ou phényle, l'un ou deux de ces radicaux A, A-^ et Ag pouvant désigner déjà les restes -N ""* ^1 , -R^ et/ou R^, avec 1 ou 2 aminés de formule IV" ^2 ^ R, H-N x .H-R- et/ou H-R, IV \ o 3 4 2 15 dans laquelle les radicaux R^ - R^ ont les significations sus-indiquées. 8. Procédé selon la revendication 7a, caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction avec de l'hydrogène naissant, avec de l'hydrogène active par catalyse ou électrolytiquement à un pH de 20 2 à 5- 9. Procédé selon la revendication 7a, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme agent d'oxydation, une solution d'iode. 10. Procédé selon la revendication 7a, caractérisé par le fait qu'on sépare le mélange d'isomères, obtenu en ses constituants par 25 cristallisation fractionnée. 11. Nouveaux médicaments à effet inhibiteur prononcé sur les agr égations de thrombocytes, caractérisés par le fait qu'ils renferment au moins une substance active de formule I, associée à un excipient inerte. 30 12. Nouveaux médicaments selon la revendication 11, caracté risés par le fait qu'ils contiennent de 10 à 500 mg d'un composé de formule I par dose posologique unitaire. 13- Nouveaux médicaments selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils contiennent de 30 à 300 mg d'un composé 35 de formule I, par dose posologique unitaire.