Brevet FR2100938A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux imidazoles et en particulier de nouveaux 5-B-itro-imidazoles. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux 2—benzyl- et 2-benzyl substitué-1-substitùé-5*-nitro-imidazoles. Elle concerne aussi 5 des procédés pour la préparation des composés nouveaux ci-dessus ainsi que des compositions utilisant les composés nouveaux comme ingrédients actifs pour utilisation comme agents antiprozoaires et antibactériens. les composés de la présente invention sont efficaces 10 contre des affections dues à des protozoaires comme la tricho-monase, l'histomonose, l'amibiase ; à des iielminth.es comme des espèces Hetarakis et- Ascarid ; à des bactéries telles que Salmonella sp., Streptococcus sp. et Escherlchia coli ; et à des organismes dits "pleuropneumonialike organisms", qui sont 15 appelées infections P.P.1.0. la trichomonase est une infection sérieuse chez les animaux et les oiseaux et peut causer la diarrhée chez l'homme et elle est causée par.les protozoaires parasites du genre Trichomonas. T. vaginalis est une espèce du genre qui cause la 20 maladie qui infecte principalement le vagin humain. Une forme de la maladie appelée vaginite T. vaginalis est une maladie très ennuyeuse et répandue qui cause un écoulement vaginal opiniâtre et qu'on a trouvée aussi dans la veasie et dans l'urètre de l'homme, les médicaments disponibles ont fait preuve d'une 25 certaine efficacité, mais aucun ne s'est révélé entièrement satMaisant parce qu'ils permettent le développement de souches résistantes de l'organisme infectant ou conduisent à des effets secondaires indésirables® l'histomonose est une maladie de la volaille causée 30 par le parasite protozoaire Histomonas melegridis qui est appelée aussi entéro-hépatite ou crise du rouge du dindon. Cette maladie a causé des pertes économiques sérieuses dans l'industrie avicole et les composés couramment disponibles pour son traitement ne se sont pas révélés entièrement satisfaisants« 35 Selon la présente invention, on a trouvé que des 2- benzyl-5-nitro-imidazoles ainsi que leurs analogues 1-substitués 71 2Ê89Ô 2 2100938 et 2-(benzyl substitué) sont très efficaces contre les infections et les- parasites ci-dessus. Les nouveaux 2-benzyl-5-nitro-imidazoles et analogues substitués peuvent être représentés par la formule développée 5 suivante : 10 0oNJ JL-CH 1 5 20 25 30 i (i) dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur. X est un halogène ou un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, carboxy, halogénocarbonyle, (alcoyl inférieur) amido, carbamoyle, H-alcoyle inférieur-carbamoyle, F,N-di-alcoyle inférieur-carbamoyle, sulfonamido ou (alcoyl inférieur)-sulfona-midOo Quand, dans la description de la présente invention, on parle d'"halogène", il s'agit de n'importe lequel des quatre atomes d'halogènes, fluor, clore, brome ou iode. On a trouvé que le fluor, le chlore et le brome sont les plus utiles. Quand on utilise les termes "alcoyle inférieur" et "(alcoyl inférieur)-amido" dans la description de la présente invention, ce qu'on veut dire est que la chaîne carbonée est constituée de 1 à 5 atomes de carbone. Des exemples de groupes "alcoyles inférieurs" sont les suivants : méthyle, éthyle, propyle, ^ butyle, amyle et leurs analogues ramifiés comme isopropyle, tert-butyle, iso-amyle, etc. Des exemples de groupes (alcoyl inférieur)-amido sont les suivants : formamido, acétamido, propionamido, butyramido, pentamido. et leurs analogues ramifiés comme isobutyramido, isopentamido, etc. 71 25890 3 2100938 10 15 20 25 30 35 Comme exemples des modes de réalisation préférés de la présente invention, on donne la liste .suivante qui ne doit pas être considérée comme limitative : ... (p-fluorobenzyl)-5-nitro-imidazole-(o-fluorobenzyl)-5-nitro-imidazole (p-nitrobenzyl)-5-nitro-imidazole (m-nitrobenzyl)-5-nitro-imidazoie (o-nitrobenzyl)-5-nitrp-imidazole (p-aminobenzyl)-5-nitro-imidazole (o-aminobenzyl)-5-nitro-imidazoie (p-cyanobenzyl)-5-nitro^imidazole (o-cyanobenzyl)-5-nitro-imidazole (p-carboxaminobenzyl)-5-nitro-imidazole (2-hydroxyéthyl)-2-(p-fluorobenzyl)~5-nitro-imidazole (2-hydroxyéthyl)-2-(o-fluorobenzyl)-5-nitro-imidazole ( 2-hydroxyéthyl ) -2- ( p-ni tr obenzyl ) -5 -ni tr o-imidazole (2~hydroxyéthyl)-2-(m-nltrobenzyl)~5-nitro-imidazole (2-h.ydroxyétîiyl )-2-( o-nitrobenzyl )-5-nitrô.-imidazole ( 2-hydroxyéthyl >2-(p-amino benzyl ) -5-nitro-imidazoie (2-hydroxyéthyl)-2-(o-aminobenzyl)~5-nitro-imidazole (2-hydroxyéthyl)-2-(p-cyanobenzyl)-5-nitro-imidaz oie ( 2-h.ydr oxyé tliyl )-2-( o-cyanobenzyl )-5-ni tro-imidaz oie (2-hydroxyéthyl)-2-(p-carboxamidobenzyl)-5-nitro-imidazoie 1-éthyl-2-(p-fluorobenzyl)-5-nitro-imidazole 1-méthyl-2-(p-sulf onylaminobenzyl)-5-nitro-imidaz oie• On obtient les modes de réalisation préférés de l'invention quand le substituant sur l'atome d'azote à la position 1 est un groupe méthyle ou 2-hydroxyéthyl^et le substituant benzyle est choisi parmi les substituants nitro, amino ou halogéno, spécialement fluoro» Les substituants sur le noyau benzénique peuvent être dans une position quelconque par rapport à la liaison méthylène, c'est-à-dire en-ortho, méta ou para. Des composés préférés particuliers sont choisis parmi les suivants : 1-méthyl-2-(p-fluorobenzyl)-5-nitro—imidazole, 1-méthyl-2—(p-nitrobenzyl)-5-nitro-imidazole, 1-méthyl-2-(p-chlorobenzyl)-5-nitroImidazole, 1-(2-hydroxyéthyl)-2-(p-fluorobenzyl)-5-nitrô-imidazoie. 1-méthyl-2-1-méthyl-2~ 1-méthyl-2-1-méthyl-2-1-méthyl-2-1-méthyl-2-1-méthyl-2-1-méthyl-2-1-méthyl-2-1-méthyl-2-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1- 71 25890 4 2100938 Un procédé de l'invention est représenté par le schéma de réaction suivant. ■ • 71 25890 5 21-00938 SCHEMA DE REACTION I C,HcCH„ 6 5 2 (II) ■NH • HCl OC2II5 kh2CH2CH(OC2H5)2 (III) C6H5ai2C; (iv) NH-HC1 -NHCH2CH(OC2H5)2 h2s° -N rt H CH2C6H5 (V) ^7> no, 71 25890 6 2100939 Bans le schéma de réaction I, R est tel que défini précédemment. Dans ce procédé de l'invention, du chlorhydrate de phényl-acétamidate (II) et de l'amino-acétaldéhyde-diéthyl-acétal (III) sont utilisés comme matières de départ pour prépa-5 rer le chlorhydrate d'amidine intermédiaire (IV). la réaction est conduite à une température comprise entre 0 et 40°C, de préférence entre 20 et 30°C. Des quantités équimolaires, bien qu'elles ne soient pas nécessaires, se sont révélées avantageuses. Le solvant pour la réaction est un alcanol inférieur comme 10 le méthanol ou l'éthanol et la durée de la réaction est comprise entre une demi-heure et 30 heures. L'amidine (IV) recueillie après la réaction est généralement une huile et est utilisée sans purification dans l'étape de cyelisation comme l'acide sulfurique concentré ou l'acide chlorhydrique à 10$ par addi-15 tion de l'amidine à ce catalyseur. L'addition est très exothermique et un bain de refroidissement est nécessaire pour maintenir la température à 25°0 ou au-dessous. Le mélange de réaction initialement hétérogène devient une solution homogène après 1/2 heure à 3 heures d'agitation. On continue l'agitation pen-20 dant 1/2 heure à 2 heures à la température ambiante après avoir obtenu une dissolution complète. On effectue l'isolement du produit par dilution à l'aide d'eau et neutralisation de la solution résultante avec une base. Les bases qui se sont révélées préférables sont des hydroxydes, carbonates et bicarbona-25 "tes de métaux alcalins et alcalino-terreux. Le 2-benzylimidazo-le (V) est ensuite soumis à une nitration sur le noyau phényle et sur le noyau imidazole. La nitration de (V) pour former le composé dinitré (VI) est effectuée avec de l'acide nitrique fumant et de l'acide sulfurique fumant. Les acides sont combinés 30 avec précaution à une température plus basse que 10°C et maintenus à cette température durant l'addition de 1'imidazole à ces acides. La réaction est très violente et un refroidissement et une agitation considérables sont nécessaires pour maintenir la réaction à la température ci-dessus. Le produit est isolé par 35 dilution avec de la glace et extraction de la suspension résultante à l'aide d'un solvant organique approprié non miscible avec l'eau. L'acétate d'éthyle et le chloroforme se sont révélés utiles. La réaction produit initialement le composé 5-nitro 71 25890 7 2100938 quand R n'est pas l'hydrogène et le composé 4(5)-nitro quand R est l'hydrogène. Ce dernier composé est un mélange tauto-mère des composés 4- et 5-nitro en raison de. la capacité du proton sur l'atome d'azote et migrer entre les deux atomes . 5 d'azote, la nitration sur le noyau benzènique se produit sous la forme d'un mélange d'isomères qui. sont séparables par chroma to graphie sur colonne. Pour la colonne, on a trouvé que l'alumine et le gel de silice sont utiles, l'alumine étant préférée, l'isomère para est produit ,en plus grande abondance 10 dans, la réaction de nitration, étant obtenu en quantité plus grande "que la somme totale des deux autres isomères. On n'observe pas de. dénitration du noyau benzènique. la substitution sur l'azote à la position 1 du noyau imidazole peut être effectuée de diverses manières. Un procédé 15 approprié pour méthyler le composé comprend le traitement du 'composé 1-H dans un solvant réactif comme le diglyme., l'éther 2,2,-diméthoxy-diéthylique, le 1,2-diméthoxy-éthane ou tout autre solvant méthoxylé, avec le diazo-acétate d'éthyle. la réaction est catalysée par un complexe trifluorure de boreoxy-20 de d'éthyle. On conduit la réaction en ajoutant,le diazo- acétate d'éthyle aux autres réactifs ; cette réaction exige un refroidissement considérable. Des températures de réaction comprises entre -40 et -10°C sont suffisantes,- des températures de -30 à -20°C étant habituellement préférées. Après la 25 réaction initiale, qui exige de 20 à 90 minutes pour être complète, la température du mélange de réaction est portée à la température ambiante et on agite le mélange pendant 1 à 24 heures. On a trouvé, toutefois, qu'après 12 heures d'agitation la plupart des réactions sont complètes, le produit est isolé 30 par des techniques connues de l'homme de l'art comme par évapo-ration dés solvants, extraction et recristallisation0 Un autre procédé plus généralement applicable pour la substitution à la position 1 consiste à traiter le composé non substitué avec un agent d'alcoylation comme un sulfate de di-35 alcoyle inférieure, spécialement le sulfate de diméthyle, le sulfàte de diéthyle, le sulfate de dipropyle, etc. la réaction est conduite sans solvant, bien que des résultats satisfaisants aient été obtenus'en utilisant un solvant inerte, la températu- 71 25890 8 2100938 re de réaction est- généralement comprise entre la température ambiante et 100°C pendant une période de 5 minutes à 5 heures. Toutefois, la plupart des réactions sont'complètes après 1/2 heure à 2 heures à uixe température comprise entre 40. et 80°C, 5 le groupe 2-hydroxy-alcoyle inférieur peut être substitué sur la position 1 du noyau imidazole quand le groupe alcoyle inférieur possède deux atomes de carbone ou plus au moyen d'un oxyde d'alcoylène inférieur comme l'oxyde dféthylène, l'oxyde de propylène ou l'oxyde de 1- ou 2-butylène. la réaction 10 est conduite dans des milieux acides en présence d'un catalyseur» Des acides préférables sont des acides organiques inférieurs comme les acides formique, acétique ou propionique. On a trouvé que des catalyseurs préférables sont du type acide de lewis comme l'éthérat de trifluorure de bore. la réaction est conduite 15 a une température comprise entre 0 et 40°C, la plupart des réactions étant efficaces quand.elles sont conduites à la température ambiante, le produit est isolé par dilution avec de l'eau et neutralisation de l'acide avec une base appropriée comme l'hydro-xyde d'ammonium ou un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de 20 métal alcalin ou alcalino-terreux. Bien que dans le Schéma de réaction I la substitution à la position I soit représentée comme se produisant avant la réduction du groupe nitro sur le noyau benzènique, en fait la substitution peut se produire à un moment quelconque après la 25 réaction de nitration du moment que l'hydrogène à la position 1 ne gêne pas les réactions intermédiaires et que la réaction de substitution elle-même n'affecte aucune autre partie de la molécule. l'étape suivante dans ce procédé est la réduction 30 sélective du composé dinitro-substitué (VII) en composé 5-nitro-2-aminobenzyle (YIII). la réduction sélective est effectuée avec du sulfure d'ammonium, préparé facilement en.combinant de 1'hydroxyde d'ammonium et de l'hydrogène sulfuré dans une solution aqueuse, la solution de sulfure d'ammonium est ajoutée au 35 composé dinitro à la température ambiante environ, le mélange de réaction est ensuite agité pendânt2 à 10 heures environ, de préférence pendant 5 heures environ, la température à laquelle 71 25890 9 2100938 on agite le mélange de réaction est maintenue approximativement à la température ambiante durant la période d'agitation, le composé réduit sélectivement (VIII) est isolé par mise sous vide partiel du mélange de réaction pour élimination de l'ammoniac en 5 excès, dilué à l'aide d'eau, après quoi le résidu est acidifié (pH 6) avec HC1 1 N pour élimination de l'hydrogène sulfuré en excès. En rendant la solution de nouveau basique (pH 8) à l'aide de NaHCO^ à 5$, on précipite le produit qui peut être purifié par recristallisation à partir d'un solvant approprié ou par 10 chromâtographie sur colonne. Des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane sont des solvants appropriés pour la recristallisation et le gel de silice ou l'alumine sont des milieux appropriés pour la colonne. 15 schéma de réaction ci-dessus sont utiles non seulement comme composés biologiquement actifs, mais aussi comme produits intermédiaires pour d'autres composés compris dans le cadre général de l'invention qui sont aussi biologiquement actifs. D'autres composés compris dans la présente invention sont préparés selon 20 les schémas de réaction suivants. Les composés dinitro et nitro-amino préparés selon le SCHEMA DE REACTION II 25 35 30 o2N R (A)n JÇLoh2_^> H N N-R1 (IX) (IX) 71 25890 10 2100938 Dans le schéma de réaction ci-dessus, R est tel que défini précédemment ; R^ est un groupe (alcoyl inférieur)-carbonyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, phénylsulfonyle ou (phényl substitué) suifonyle dans lequel le substituant est un 5 groupe alcoyle inférieur» A peut être un halogène ou un groupe hydroxy ou cyano ; et n est 0 ou 1. Dans la réaction d'acylation ci-dessus, on traite le composé amino avec un halogénure d'acide, un halogénure de sul-fonyle ou un anhydride d'acide, les halogénures d1acides,halogé-10 nures de sulfonyle et anhydrides d'acides envisagés pour l'utilisation dans le Schéma de réaction II sont tels que définis par les formules : o S ir ir R^-Hal ou R'-C-O-C-R^ 15 dans lesquelles R^ est un groupe (alcoyl inférieur) carbonyle comme acétyle, propionyle, butyryle et valéryle ; (alcoyl inférieur) sulfonyle comme méthylsuifonyle ; phénylsulfonyle ou (phényl substitué) sulfonyle dans lequel les substituants sont 20 des groupes alcoyles inférieurs comme méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle ; Hal est un halogène comme le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ; et R'^ est un groupe alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle. La réaction est habituellement conduite dans un solvant inerte comme le 2 5 benzène, le toluène, le tétrachlorure de carbone, etc. Toutefois, quand on utilise un anhydride comme agent d'acylation, on peut se passer du solvant et utiliser l'anhydride comme solvant. Dans ce cas, on utilise un excès suffisant de l'anhydride pour obtenir un milieu suffisamment mobile. On a trouvé qu'une solu-30 tion de 10 à 50$ du composé amino dans l'anhydride est généralement suffisante. La réaction est conduite initialement à une température comprise entre 10 et 20°C avec refroidissement afin de modérer la réaction initialement exothermique. Quand le dégagement de chaleur se calme, on agite le mélange de réaction 35 à une température comprise entre 25°C et la température de 71 25890 n 2100938 reflux du solvant utilisé» En général, une température comprise entre 40°C et la température de reflux du solvant ou.100°C, suivant celle de ces dernières températures qui est la.plus "basse, est suffisante, la durée du chauffage dépend de la température 5 ainsi que de la réactivité des réactifs utilisés, mais on a trouvé que généralement -les réactions sont complètes en une période de 1 à 6 heures à la température de-reflux des solvants utilisés, les produits sont isolés par des techniques comme 1'évaporation, 1'extraction au solvant et la cristallisation ou •fO la distillation. Dans la réaction ci-dessus, quand on prépare les composés sulfonylamino, il est recommandé de remplacer le noyau imidazole à la position 1 avant d'acyler la fonction aminé. Si on ne le fait pas, on observera une acylation à la position 1 aussi, ce qui donne des rendements réduits et des produits -| 5 impurs. Quand on fait réagir les aminés dans lesquelles il y a aussi un groupe hydroxyle sur R avec lbalogénure de sulfonyl, il est souvent avantageux de partir d'un groupé hydroxyle protégé pour éviter des réactions secondaires, la formation de l'ester inférieur comme l'acétate ou le propionate est généralement 20 préférée en raison de la facilité de formation de l'ester et de la facilité d'hydrolyse du composé hydroxyle quand on le désire, lors de 1'acylation, la protection du groupe hydroxyle n'est pas nécessaire parce quel'acylation de ce groupe hydroxyle est facile réversible et en fait s'inverse durant le traitement par 25 l'eau, l'acylation n'est pas observée sur le composé non substitué à la position 1 en raison de la nature acide du proton à la position 1. Dans l'autre réaction sur 1'aminé représentée dans le Schéma de réaction II, la fonction aminé est remplacée par un 30 autre groupe, spécialement A ou l'hydrogène. Quand A est un halogène, un groupe cyano ou hydroxyle ou l'hydrogène, on utilise la technique consistant à préparer le sel de diazonium de 1'aminé et à déplacer ensuite le groupe diazonium par le substituant désirée. 35 On prépare facilement le sel de diazonium du 1-R-2- aminobenzyl-5-nitro-imidazole (VIII) en traitant l'aminé ci- 71 25890 12 2100938 dessus par un acide et un nitrite inorganique appropriés. N'importe lequel des acides minéraux peut être utilisé ; toutefois, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique se sont révélés supérieurs. Parmi les nitrites disponibles, on préfère les nitri-5 tes de métaux alcalins, spécialement le nitrite de sodium. On forme le sel de diazonium en ajoutant le nitrite en solution aqueuse à une solution acide ou suspension acide de 1'aminé, la température est maintenue entre 0°G et 30°C durant l'addition du nitrite, ce qui demande de 1 à 6 heures. On effectue l'addi-10 tion lentement de manière que le HOÎTO formé soit consommé à mesure qu'il est préparé et qu'il ne puisse pas s'échapper du mélange réactionnelo Avec le sel de diazonium ainsi formé en solution, on effectue le déplacement du groupe diazonium en ajoutant cette 15 solution de sel de diazonium à une solution aqueuse d'un composé inorganique capable de déplacer ce groupe diazonium. Un halogène, sauf le fluor, et un nitrile peuvent être formés par addition d'une solution aqueuse ou acide d'un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux de l'halogénure ou du nitrile particuliers 2 0 désirés. Des sels de sodium, de potassium et de cuivre se sont révélés particulièrement utiles, de même que leurs mélanges. La solution de sel de diazonium ainsi formée est ajoutée à la solution d'halogénure ou de nitrile et tandis que de l'azote se dégage le groupe diazonium est déplacé et remplacé par l'halogénure 2 5 ou le nitrile désiré. L'addition se produit à une température comprise entre 0°C et 100°C. Le mélange de réaction est ensuite agité pendant une période de 5 minutes à 2 heures à une température comprise entre 0°C et 100°C. On effectue habituellement l'isolement en refroidissant le mélange de réaction et, si on 30 n'observe pas de précipité, en neutralisant la solution avec une base forte comme un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux et en filtrant la solution résultante ou en la traitant par extraction par un solvant organique de masse moléculaire peu élevée non miscible avec l'eau comme 35 l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, etc. Quand on désire un atome de fluor, le mode opératoire est un peu différent. Au sel de diazonium formé dans un 71 25890 13 2100938 acide minéral de la liste donnée ci-dessus, on ajoute une solution aqueuse d'acide fluoborique. le précipité ainsi formé est le composé fluoborate de di^onium qui est isolé par filtration. Dans une légère variante du mode opératoire ci-dessus, le milieu 5 de diazotation est l'acide fluoborique au lieu d'un acide minéral, auquel cas le fluoborate de diazonium est préparé directement et précipite spontanément. Quand le composé fluoborate de diazonium est chauffé à une température comprise entre 50 et 200°C, il en résulte une décomposition dans laquelle l'analogue 10 fluoro est formé» A partir du composé de diazonium, on peut aussi obtenir l'analogue hydroxylé, ainsi que le composé non substitué. Pour former le composé hydroxylé, la solution de sel de diazonium est rendue fortement basique à l'aide d'un acide minéral 15 et la solution est chauffée à une température comprise entre 50°C et la température de reflux de la solution, les températures assez élevées facilitent la réaction et sont généralement préférées. l'acide utilisé pour préparer la solution est un acide minéral et en général l'acide sulfurique donne les meilleurs 20 résultats, la concentration d'acide finalement obtenue est habituellement comprise entre 30 et 60$, le point d'ébullition résultant de la solution étant compris entre 110 et 200°C. le composé hydroxylé est isolé par dilution à l'eau et filtration ou extraction. On peut déplacer le groupe diazonium ou le rem-2 5 placer par un atome d'hydrogène en traitant la solution de diazonium par l'acide hypophosphoreux ou on peut effectuer le déplacement-remplacement en une seule étape en utilisant l'acide hypophosphoreux comme milieu de diazotation. Dans ce dernier cas, dès que le sel de diazonium est formé, il est réduit pour 30 donner le composé non substitué. A partir de l'analogue nitrile préparé comme décrit ci-déssus, on peut préparer d'autres analogues de la présente invention qui sont des acides carboxyliques et leurs analogues. SCHEMA DE REACTION III. 71 25890 14 2100930 02E R R 2 5 (XI) (XII) où R est tel que défini précédemment et R2 est un groupe hydroxyle, un halogène ou un groupe amino, N-alcoyle inférieur-10 amino ou N,N-di(alcoyl inférieur)-amino. Les groupes alcoxy inférieurs sont ceux qui contiennent de 1 à 5 atomes de carbone comme méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et pentoxy, ainsi que leurs analogues ramifiés comme isopropoxy et sec-butoxy. Le groupe alcoyle inférieur est tel que défini précédemment. L'hy-15 drolyse du groupe nitrile produira 1'aminé non substitué (R2=ÏÏH2) si l'hydrolyse est conduite dans des conditions modérées et l'acide carboxylique si la réaction est conduite dans des conditions plus sévères. Un milieu acide ou basique est utilisé pour l'hydrolyse. Des acides et bases qui se sont révé-20 lés intéressants sont l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique et les hydroxydes de métaux alcalins. Les concentrations peuvent être comprises entre 5$ et 50$ dans l'eau, l'acide sulfurique pouvant être utilisé à l'état concentré (98$). La température est comprise entre 10 et 30°0 pour l'hydrolyse donnant l'amide 2 5 et entre 30 et 100°C pour l'hydrolyse donnant l'acide carboxylique. L'isolement est effectué par dilution à l'eau, neutralisation de la solution résultante et extraction par un solvant organique non miscible avec l'eau, comme ceux indiqués ci-dessus. 30 sont des groupes alcoyle inférieurs tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle qui sont situés sur l'atome d'azote de l'amide et qui ne sont pas nécessairement identiques, sont préparés en traitant l'acide carboxylique (XII, R2 = hydroxyle) par un aS'ent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, 35 1'oxychlorure de phosphore, etc, afin de former le dérivé halo- Les amides_ substitués dans lesquels les substituants 71 25890 15 2100938 génure d'acide de l'acide carboxylique. On peut traiter l'halo-r génure d'acide avec une aminé primaire ou secondaire substituée de façon appropriée pour former le dérivé halogénure d'acide de l'acide carboxylique. On peut traiter l'halogénure d'acide avec une aminé primaire ou secondaire substituée de façon appropriée de manière à former l'amide substitué. On prépare généralement l'halogénure a'acide sans solvant en utilisant un excès de l'agent d'halogénation, mais des résultats satisfaisants ont été obtenus en utilisant un solvant .inerte comme le benzène ou le toluène, la réaction.est généralement conduite à une température comprise entre la température ambiante et la température de -reflux de l'agent d'halogénation ou du solvant, cette- dernière température étant préférée. La réaction de l1 aminé et de l'halogénure d'acide est conduites dans un solvant inerte comme le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, etc, en utilisant soit deux moles de l'amine pour chaque mole d'halogénure d'acide, soit une mole de 1'aminé, une mole de l'halogénure d'acide et une mole d'une base inerte soluble dans le solvant utilisé. Les bases appropriées à cet effet sont la triéthylamine., la pyridine, etc. La réaction est conduite à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, l'intervalle de la température ambiante à 50_aC étant préféré. Les 2-benzyl-5-nitro-imiaazoles substitués- de la présente invention sont efficaces dans la lutte contre la trichomonase. Quand ils,sont, ainsi utilisés, ils peuvent être administrés oralement en formes de dosage unitaires, par exemple sous la forme de comprimés ou de capsules. La quantité d'ingrédients actifs présente dans la forme de dosage unitaire variera suivant l'animal particulier que l'on traite, la maladie particulière et suivant que la composition doit être utilisée à des fins thérapeutiques ou prophylactiques.. Des formes de dosage unitaires contenant de 50 à 1 000 rng de. l'ingrédient actif se sont révélées très satisfaisantes» Les formes de dosage unitaires peuvent être administrées en une seule dose journalière de 50 à 1 000 mg ou en doses divisées administrées en une période 71 25890 16 -2-100-930 de 24 heures, ce qui- permet des doses totales plus fortes et ce qui permet aussi de maintenir l'ingrédient actif dans le corps des animaux infectés à un niveau plus constant que celui obtenu avec line seule dose, les formes de dosage unitaires sont prépa-5 rées par des techniques connues de ceux qui ont l'expérience de la technique pharmaceutique en utilisant les diluants, agents lubrifiants et excipients normaux habituellement utilisés dans la préparation de telles compositions. Les composés actifs de la présente invention peuvent aussi être administrés oralement 10 en doses unitaires liquides. Des agents appropriés pour mélange avec le composé actif dans un milieu aqueux sont : une solution, émulsion, suspension, un sirop, etc, de l'ingrédient actif combiné avec les excipients, diluants, agents mouillants, etc, connus dans la technique pharmaceutique. 15 Les 2-benzyl-5-nitro-imidazoles de la présente inven tion, quand ils sont utilisés pour lutter contre l'infection trichomonale T. vaginalis. sont utilisés topiquement dans un milieu approprié; le milieu pour application topique est préparé par des techniques connues dans le domaine pharmaceutique en 20 utilisant des types d'émulsions à l'huile et à l'eau.ou des crè- x . mes et des gelées aqueuses. Des agents de remplissage qui se sont révélés utiles comprennent la gomme arabique, la gomme adragante, la bentonite, l'acide alginique, etc. Quand les composés de la présente invention sont administrés topiquement, ils sont pré-2 5 sents dans la composition à une concentration comprise entre 0,01 et 1$ en poids. Les composés de la présente invention sont actifs aussi dans la lutte contre l'entéro-hépatite ou crise du rouge du dindon. Quand ils sont utilisés dane ce but, les composés sont 30 mélangés avec des éléments de subsistance de la volaille, par exemple dans la nourriture ou l'eau de boisson. Quand ils sont mélangés dans la nourriture de la volaille, les composés sont présents à raison de 0,005?° à 0,5% en poids. La concentration réelle dépendra de facteurs tels que le fait que la composition 35 est utilisée à des fins thérapeutiques ou à des fins prophylactiques. Normalement, la nourriture médieamentée est préparée à partir d'un prémélange alimentaire dans lequel le composé est 71 25890 17 2Ï0093Ô mélangé avec un véhicule inerte susceptible d'ingestion orale où la concentration du composé actif est comprise entre 1 et 50$ en poids. G-énéralement, on préfère que le véhicule soit un véhicule nutritif. Des véhicules connus aans la technique comme 5 utiles à cet effet sont les résidus de distillation de maïs, les aliments au gluten de ;:iaïs, la farine de "caricol", des substances végétales comestibles, la farine de maïs, etc. On prépare la nourriture méaicamentée finale en mélangeant intimement le prémélange alimentaire avec de reste de l'alimentation 10 de la volaille de manière que le mélange alimentaire final soit homogène sans zones locales de haute concentration de l'ingrédient actif, ce qui pourrait être nuisible pour la santé de l'oiseau. Les composés actifs peuvent être administrés aussi 15 dans l'eau de boisson des oiseaux. La concentration du composé actif dans l'eau de boisson est comprise habituellement entre 0,005 et 0,5$ du poids de l'eau utilisée. La composition finale a'eau de boisson est préparée à partir d'un additif pour eau de boisson dans lequel le composé est présent à une concentration 20 comprise entre 1 et 50$, le reste de la matière consistant en véhicules solubles aans l'eau, agents ae mise en suspension ou émulsionnants. L'additif pour eau de boisson peut être une matière solide ou liquide dans laquelle les substances sont solubles dans l'eau ou miscibles avec l'eau, respectivement, les 25 agents de mises en suspension et émulsionnants sont nécessaires en raison de l'insolubilité occasionnelle des ingrédients actifs dans l'eau. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. 30 Exemple 1 « 2-benzylimidazole. On dissout simultanément 10,0 g (0,05 mole) de 35 chlorhydrate d'éthylphénylacétamidate et 6,7 g (0,05 mole) d'ami-no-acétaldéhyde-diméthylacétal dans 100 cm3 de méthanol et la 71 2S890 18 2100938 solution est abandonnée à elle-même à la température ambiante pendant 25 heures. Le solvant est ensuite éliminé par évapora-tion sous vide et l'amidine huileuse résultante est utilisée 3 sans purification supplémentaire. L'amidine est ajoutée à 25 cm 5 d'acide sulfurique concentré à une température au-dessous de 25°C. Un bain de glace est nécessaire pour assurer que la température soit maintenue au-dessous de 25°C. Après 1 heure d'agitation, on effectue une dissolution complète et le mélange de réaction est abandonné à lui-même pendant encore 30 minutes à 10 la température ambiante. Le mélange de réaction est versé sur de la glace et neutralisé à l'aide d'une solution aqueuse à 50°/o d'hydroxyde de sodium. Le 2-benzy]iaidazole cristallise spontanément et est recueilli par filtration. La matière solide est soigneusement lavée à l'eau et séchée à l'air. Le 2-benzylimida-15 zole fond entre 70 et 90°C et est suffisamment pur pour les réactions ultérieures» Exemple 2, 20 2-(p-nitrobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole. A un mélange préalablement combiné de 6 cm^ d'acide 3 nitrique fumant et de 40 citr d'acide sulfurique fumant à une température de 10°C, on ajoute 7,5 g de 2-benzylimidazole. La réaction est initialement très violente et une agitation et un 25 refroidissement dans un bain de glace sont nécessaires pour maintenir la température au-dessous de 20°C. Le mélange de réaction est abandonné à lui-même pendant 1 heure, après quoi il est versé sur a^la glace. Le mélange est traité par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits sont lavés avec une solu-30 tion de bicarbonate de sodium à 10iîô et à l'eau. Les extraits sont lavés sur du sulfate de sodium et passés sur une colonne de 40 g d'alumine. La colonne est éluée à l'acétate d'éthyle, dont la première portion de 20 cm5 contient le 2-(p-nitrobenzyl) -4(5)-nitro-imidazole. L'acétate d'éthyle est évaporé et le 35 résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et on recueille un produit pur fondant entre 115 et 120°G. 71 25890 19 2100938 En continuant l'élution de la colonne et en x'ecueil-lant des fractions de 20 cm^, on recueille aussi du 2-(m-nitro-benzyl)-4(5)-nitro-imidazole et ensuite du 2-(o-nitrobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole en quantités très inférieures à la quantité 5 de composé para-nitro obtenue. Exemple 3. 1 -méthyl-2-(p-nitrobenzyl)-5-nitro-imidazole. 10 A unefeolution de 10,0 g (0,04 mole) de 2-(p-nitro- 3 v benzyl)-4(5)-nitro-imidazole dans 100 cm de 1,2-diméthoxy-éthane, on ajoute 12 cm3 (0,08 mole) d'éthérat de trifluorure rz de bore à 0°C. A la solution froide, on ajoute 4,2 cm (0,04 mole) de diazo-acétate d'éthyle dans 10 cm'' de 1,2-diméthoxy-15 éthane en une période de 30 minutes en agitant et en maintenant les températures entre -25 et -30°C. On laisse réchauffer le mélangecfe réaction à la température ambiante et on.l'agite à cette température pendant 2 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu dissous dans 250 cm d'acétate d'éthyle. 3 20 L'acétate d'éthyle est lavé 5 fois avec des portions de 20 cnr d'eau et séché à l'aide de sulfate de sodium. L'acétate d'éthyle est évaporé à sec sous vide et le résidu est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour laisser le 1-méthyl-2—(p-nitro-benzylJ-S-nitroimidazole, poinx de fusion 182-184°C. 2 5 Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du 2-(o-nitrobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole ou du 2-(m-nitro-benzyl)-4(5)-nitro-imidazole à la place du 2-(p-nitrobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole, on obtient du 1-méthyl-2-(o-nitrobenzy])-5-nitro-imidazole et du 1-méthyl-2-(m-nitrobenzyl)-5-nitro-30 imidazole, respectivement. Exemple 4. 2-( p-aminobenz.yl)-4(5 )-nitro-imiQazole. 3 5 A une solution de 0,5 g (0,02 mole) de 2-(p-nitro- 'Z benzyl)-4(5 )-nitro-âmidazole dans 10 cm d'hydroxyde d'ammonium concentré à la température ambiante, on ajoute 1,1 cnr (0,004 mole) de solution de sulfure d'ammonium en agitant. On prépare 71 25890 20 2100938 *5 la solution de sulfure d'ammonium en com"bimnt 10 'cm d'hydroxyde d'ammonium concentré froid et 1,3 cm d'hydrogène.sulfuré à l'état liquide. On agite le mélange de réaction pendant 15 heures à la température ambiante. On place ensuite le mélange de 5 réaction sous pression réduite pour éliminer l'ammoniac en excès 3 et ensuite on le dilue avec 10 cm d'eau, on le refroidit dans un bain de glace et on l'acidifie au pH 6 à l'aide de HCl 3N. On place le mélange de réaction de nouveau sous pression réduite pour éliminer l'hydrogène sulfuré en excès. On règle le mélange 10 de réaction au pH 8 à l'aide d'hydroxyde d'ammonium concentré et on l'abandonne à lui-même pendant 20 minutes à la température ambiante et on observe pendant ce temps un précipité. Le précipité est traité par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés à l'aide de 15 sulfate de magnésium et évaporés à sec. Le résidu est passé à travers une colonne de 27 g de gel de silice et élué à l'acétate d'éthyle. Le 2-(p-aminobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole recueilli lors de 1'évaporation de l'acétate d'éthyle fond à 174-176°C. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise 20 du 2-(o-nitrobenzyl)-4(5)-nitroimidazole ou du 2-(m-nitrobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole à la place du 2-(p-nitrobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole, on obtient du 2-(o-aminobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole et du 2-(m-aminobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole, respectivement. 25 Exemple 5. 1 -mé thyl-2r- ( p-chl or obenzyl ) -5 -ni tro-imidazole. On dissout 7»7 g de 1-méthyl-2-(p-aminobenzyl)-5- 3 nitro-imidazole, en refroidissant, dans 20 cm d'acide chlorhydri-30 que à 20% à 20°C. On ajoute goutte à goutte une solution de :l\ 4,6 g de nitrite de sodium dans 10 cm d'eau en continuant à refroidir et en agitant. Après achèvement de l'addition, on ajoute goutte à goutte le mélange acide à une solution de chlorure cuivreux (10,5 g) et&e 25 .cm'' d'acide chlorhydrique concentré 35 à 0°C. On laisse revenir à la température ambiante le'mélange résultant, on le dilue à l'aide d'un volume égal d'eau et on le 71 25890 21 2100938 neutralise avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium à 5°C. Le mélange est traité par extraction au chloroforme. Les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du NagSO^ anhydre et concentrés sous vide. Le 1-5 méthyl-2-(p-chlorobenzyl)-5-nitro-imidazole ainsi obtenu est purifié par cristallisation du résidu à partir d'un mélange acétate d'éthyle/hexane. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du bromure cuivreux à la place du chlorure cuivreux, on obtient 10 du 1-méthyl-2-(p-bromobenzyl)-5-nitro-imidazole. Exemple 6. 1-méthyl-2-(m~bromobenzvl)-5-nitro-imidazole. 15 On dissout 2,3 g de 1-méthyl-2-(m-aminobenzyl)-5- nitro-imidazole dans 25 cm d'acide sulfurique à 10^ froid (5°C). On ajoute goutte à goutte à la solution acide une solu- 3 tion de 1,4 g de nitrite de sodium dans 10 cm d'eau, en refroidissant et en agitant de manière à maintenir la température à 20 5°C. Après achèvement de l'addition, on ajoute 4,6 g de bromure de sodium solide en une seule portion et on laisse revenir le mélange à la température ambiante. On ajoute une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium pour neutraliser la solution à un pH de 7,0 et on traite ensuite la solution par extraction 25 à l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés à l'eau et concentrés sous vide pour donner un résidu qui est recristallisé à partir de méthanol pour donner du 1-méthyl-2-(m-bromobenzyl)-5-nitro-imidazole. 30 Exemple 7. A. 2-(p-méthylsulfonylaminobenzyl)-5-nitro-imidazole. On dissout 10,9 g de 2-(p-aminobenzyl-4(5)-nitro~ 3 imidazole dans 10 cnr de pyridine et on refroidit la solution à 5°C dans un bain de glace. On ajoute 2 cm de chlorure de 35 méthanesulfonyle au mélange de réaction en 1 portion. Le mélange de réaction est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 30 minutes et versé sur de la glace pilée tandis qu'on agite énergiquement. Le mélange résultant est traité par 71 25890 22 2100936 extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés à l'aide d'une solution 0,1 N de HC1, à l'eau, avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. L'évaporation du solvant sous vide donne 5 du 2-(méthylsulfonylaminobenzyl)-5~nitro-imidazole qui est cristallisé à partir d'éthanol. B. 2-(p-benzènesulfonylaminobenzyl)-4(5)-ni tro~imidazole. On dissout du 2-p-aminobenzyl-4(5)-si tr o-imidazole dans un mélange de 10 cnr d'eau et de 10 cnr de tetrahydrofuran-10 ne contenant 2,5 g de bicarbonate de sodium. On ajoute goutte à goutte 5,3 g de chlorure de benzène-sulfonyle en agitant à 15°C et on agite pendant 30 minutes supplémentaires à 5°Co Le mélange de réaction est traité par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits combinés sont lavés à l'eau. Le solvant 15 est éliminé sous vide et le 2~(benzylsulfonyl-aminobenzyl)-4(5 )-nitro-imidazole est purifié par recristallisàtion à partir de méthanol. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du chlorure de p-toluène-sulfonyle à la place du chlorure de 2 0 benzène-suif onyle, on obtient du 2/""p-(p-toluènesulf onylamino ) benzyl7-4(5)-nitro-imidazole. On peut transformer les sulfonainides ci-dessus en composés 1-méthyle correspondantes en les combinant avec un excès molaire de 20% de sulfate de diméthyle et en chauffant 2 5 a 160°C pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi et distri- 3 3 bué entre 25 cnr de solution 0,1 ïï de NaOH et 24 cm de chloroforme. La couche organique est lavée à l'eau et séchée sur NagSO^ et concentrée pour donner un résidu de 1-méthyl-2- (p-méthylsulfonylaiuinobenzyl)-4-nitro-imidazole ou de 1-méthyl- 30 2-/_ p-(p-toluènesulfonylamino)benzyl7-5-nitro-imidazole qui est purifié par recristallisation à partir de méthanol. Exemple 8. 35 2-(p-acétamidobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole. On dissout 7,3 g de 2-(p-aminobenzyl-4(5)-nitro-x imidazole dans 10 cm d'anhydride acétique. Le mélange de réac- 71 25890 23 2100938 tion est chauffé au bain-marie bouillant à une température de 75°C pendant 15 minutes et refroidi et dilué à l'aid^de 100 cnr d'eau. Après décomposition de l'anhydride acétique en excès, le mélange est traité par extraction au chloroforme. Les extraits 5 chloxformiques combinés sont lavés avec une solution à 5% de carbonate de sodium, à l'eau et séchés sur NagSO^. Par élimination du solvant sous vide, on recueille du 2-(p-acétamidobenzyl) -4(5)-nitro-imidazole qui est purifié par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle. 1 o Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise de l'anhydride propionique à la place de l'anhydride acétique, on obtient du 2-(p-propionamidobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole. On peut transformer les amides ci-dessus en composés 1-méthyle correspondants en les combinant avec un excès molaire 15 de 20% de sulfate de aiméthyle et en chauffant à 160°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on •z partage le mélange de réaction entre 25 cm de solution 0,1 N 3 de NaOH et 25 cnr de chloroforme. La couche organique est lavée à l'eau, séchée sur MagSO^ et concentrée sous vide pour laisser 20 un résidu qui par recristallisation à partir de séthanol donne du 1-méthyl-2-(p-acétamidobenzyl)-4(5)-nitroimidazole et du 1-m é thyl-2-(p-propi onami do b enz y 1 ) -4 ( 5 ) -ni tro imi d az o 1 e . Exemple 9. 25 1-méthyl-2-(p-aminobenzyl)-5-nitro-imidaz oie. On chauffe 5,0 g de 1-méthyl-2-(p-acétamidobenzyl)-5-nitro-imidazole pendant 45 minutes dans 30 cm d'acide chlo- rhydrique à 25% chauffé au reflux. Après refroidissement, on 3 * 3 0 dilue la solution avec 100 cm d'eau, on la neutralise avec de 1'hydroxyde d'ammonium concentré au pH 7 et le produit précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. Le 1-méthyl-2-(p-aminobenzyl)-5-nitro-imidazole recueilli est purifié par recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et 35 d'eau. 71 25890 24 2100938 Exemple 10» 1-méthyl-2-(p-hydroxybenzyl)-5-nitro-imidazoie. On dissout 2,3 g de 1-méthyl-2-(p-aminobenzyl)-5- 5 nitro-imidazole dans 20 cm'* d'acide sulfurique à 15% à 10°G. On 3 dissout 1,1 g de nitrite de sodium dans 10 cnr d'eau à 10°C et on ajoute goutte à goutte la solution résultante, en continuant à agiter et à refroidir, à la solution acide de nitro-imidazole. Une fois l'addition terminée, le mélange de réaction 10 est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 30 minutes et chauffé au bain-marie bouillant à 60°C pendant 30 minutes. Le mélange de réaction est refroidi à 0°C et on règle le pH à 7,0 par l'addition d'hydroxyde d'ammonium concentré. Le produit phénolique est traité par extraction à 15 l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés sur Na2S0^ anhydre et concentrés sous vide. Le produit résiduel est cristallisé à partir d'un mélange éthanol-eau pour donner du 1-méthyl-2(p-hydroxybenzyl)-5-nitro-imidazole pur. 20 Exemple 11. 2-(p-c.yanobenzyl )-4(5 )-nitro-imidazole. A une suspension de 273 mg (0,00125 mole) de 2-(p- 3 aminobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole dans 2,5 cm d'eau, on ajoute 25 1,88 cm^ (0,00188 mole) d'acide sulfurique 2 I. On chauffe la suspension au bain-marie bouillant jusqu'à obtention d'une dissolution complète. On refroidit la solution à 15°C et 87,5 mg (0,00125 mole de NaNOg dans 1 ctn? d'eau sont ajoutés en une période de 3 heures. Le mélange de réaction ci-dessus est ajouté 30 en une période de 15 minutes à une solution de 150 mg (0,003 mole) de NaCN et de 135 mg (0,0015 mole) de CuCn dans 5 cm'' d'eau, tandis qu'on maintient la température entre 55 et 60°C. Une fois l'addition terminée, le mélange de réaction est chauffé à 85°C pendant 15 minutes et ensuite refroidi et filtré. Le 35 résidu solide est mis en suspension dans 25 cm d'éthanol dans lequel on fait-passer de l'hydrogène sulfuré jusqu'à ce qu'un excès soit présent. Le précipité, CuS, est filtré et le filtrat est concentré à sec sous vide. On dissout le résidu dans 5 cm'* 71 25890 25 2100938 d'acétate d'éthyle et on l'ait passer la solution à travers une colonne de 35 g de gel de silice et d'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle recueillie est évaporée à sec pour donner du 2-(p-cyanobenzyl)-4-(5)-nitro-imiaazole, fondant à 5 181°C. Exemple 12. 2-(p-cyanobenzyl)-1-méthyl-5-nitro-imidazole. 10 Une solution de 472 mg (0,0021 mole) de 2-(p-cyano- 3 benzyl)-4(5)-nitro-imidazole dans 20 cnr de 1,2-diméthoxy- •z éthane à une température de 0°C est ajoutée à 0,66 cm (0,0045 mole) d'éthérat de trifluorure de bore. L a solution est refroidie à -25°C et on ajoute 0,25 cnr' (0,0023 mole) de diazo-acétate 15 d'éthyle dans 5 cm de diméthoxy-ethane. ûn laisse revenir le mélange de réaction à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu ■z 3 est dissous dans 90 cnr d'acétate d'éthyle et 20 cm a'éther. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 20 90 cnr' d'acétate d'éthyle et 20 cm^ d'éther., La solution est 3 lavée à l'aide de quatre portions de 5 cm d'hydroxyde d'ammonium 4 N. La couche organique est ensuite lavée avec trois por- 3 3 tions de 5 cm de HCl 0,5 N et ensuite deux portions de 5 cm d'eau. La couche organique est séchée à l'aide de sulfate de 25 sodium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est dissous dans de l'éther et passé à travers une colonne de 20 g d'alumine basique dans de l'acétate d'éthyle» La colonne est éluée à l'acétate d'éthyle et la solution recueillie est évaporée à sec et recristallisée à l'aide d'un mélange éther/hexane (environ 1:1). Le 30 1-méthyl-2(p-cyanobenzyl)-5-nitro-imidazole recueilli fond à 182—184°C. Exemple 13. 35 1-méthyl-2-/~p-(N-éthylcarbamo.yl )benzyl7-5 -nitro-imidazole. A. On dissout 5,0 g de 1-méthyl-2-(p-cyanobenzyl)-5- nitro-imidazole dans 100 cm d'acide chlorhydrique à 25% et on 71 25890 26 2100938 chauffe au reflux pendant 2 heures. Le mélange de réaction acide, après x*efroidissement est versé sur une bouillie de glace et d'eau contenant 5,0 g de phosphate de sodium sec. Le pH final est réglé soigneusement à 7,0 + 0,5 par addition goutte à 5 goutte d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium tandis qu'on agite. Le 1-méthyl-2-(p-carboxybenzyl)-5-nitro-imidazole précipité est recueilli par filtration, séché à l'air et utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante» B. On dissout 2,0 g de 1-méthyl-2-(p-carboxybenzyl)-5- 3 10 nitro-imidazole dans 20 cm de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 45 minutes. Le chlorure de thionyle en excès est éliminé sous vide et le chlorure d'acide carboxylique résiduel est encore dépouillé du chlorure de thionyle par lavage du mélange de réaction deux fois avec du benzène froid (10°C), 15 On dissout le cnlorure d'acide brut dans 25 en* de benzène et on ajoute goutte à goutte la solution résultante à une solution de 2 équivalents (0,69 g) d'éthylamine dans 25 cm^ de benzène. On laisse se poursuivre la réaction pendant 30 minutes à la température ambiante, après quoi la solution benzènique est la-20 vée à l'eau et évaporée sous vide. Le 1-méthyl-2 -c "p-(n-éthyl-carbamoyl)benzyl7-5-nitro-imidazole ainsi obtenu est purifié par recristallisation à partir d'éthanol aqueux. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise de la diméthylaminé ou de la diisobutylamine à la place de 25 1'éthylaminé, on obtient du 1-méthyl-2 -Z~p -(N,N-dim é thy1c arba-moyl)-benzyl7-5-nitro-imidazole et du 1 -méthyl-2-/~*p-Çltf,N-diiso-butylcarbamoyl)-benzyl/5-nitro-imidazole, respectivement. Exemple 14. 30 1-(2-hydroxyéthyl)-2-(p-cyanobenzyl)-5-nitro-imidazole. On dissout 11,4 g de 2-(p-cyanobenzyl)-4(5)-nitro- 3 imidazole dans 200 cnr d'acide acétique glacial contenant 6 5 g d'éthérat de trifluorure de bore. On ajoute de l'oxyde d'éthy-35 lène à la température ambiante au mélange de réaction qui est 71 25890 27 2100938 contenu dans un système fermé à l'aide d'une burette à gaz. Après cessation de la fixation a'oxyde d'ethylène, on enlève la burette à gaz et on verse le mélange de réaction sur une bouillie de glace et d'eau. On ajoute par portions une solution concentrée .5 d'hydroxyde d'ammonium au mélange de réaction jusqu'au point de neutralité (pH 7,0). On recueille par filtration le produit précipité et on sèche à l'air le produit brut, la recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne du 1-(2-hyaroxyéthyl)-2-(p-cyanobenzyl)-5-nitro-imidazole pur. 10 Exemple 15. 2-( p-carbamo.ylbenzyl ) -1 -méthyl-5-ni tr o-imidazole . .On ajoute 98 mg de 2-p-cyanobenzyl-1-méthyl-5- 3 15 nitro-imidazole par portions à 0,2 cm d'acide sulfurique concentré en une période de 10 minutes en refroidissant dans un bain de glace. La solution résultante est abandonnée à elle-même pendant 15 heures à la température ambiante. Lé mélange de réaction acide concentré est dilué à l'aide d'eau glacée à un volume de 20 5 cm tandis qu'on refroidit et il est neutralisé au pH 7 à l'aide d'une solution aqueuse à 20%. de carbonate de potassium. La solution neutre est traitée par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits sont séchés au sulfate de magnésium-et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé à partir d'eau chaude et 2 5 on recueille du 2-(p-carbamoylbenzyl)-1-méthyl-5-nitro-imidazole, point de fusion 165 à 167°C. Exemple 16. 30 2-(p-fluorobenzyl )-4- (5 )-nitro-imidazole. A 2 cnr d'acide fluorhydrique liquide dans un tube à essai en. "nalgène" dans un bain carboglace-acétone, on ajoute 3 - - - 3 1 cm de diméthylsulfoxyde en 1 minute. On ajoute 0,8 cm de la solution ci-dessus à 218 mg (0,001 mole) de 2-(p-amino- 35 oenzyl.)-4(5)-nitro-imidazole. A la solution résultante, on ajoute 69 mg (0,001 mole) de NaKOg à la température ambiante. Le mélan 71 25890 28 210093Ô ge de réaction est ensuite agité dans un bain d'huile à 100°C pendant 1/2 heure, période durant laquelle on observe un vjaLent dégagement d'azote. Le mélange de réaction est refroidi et dilué avec 10 cm d'eau glacée et il se forme un précipité gommeux. Le 5 mélange est traité par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits combinés sont lavés au bicarbonate de sodium, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec, donnant un résidu solide. On dissout le résidu dans 5 cnr d'acétate d'éthyle et on le fait passer à travers une colonne de 15 g de gel de silice 10 avec de l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle recueille à partir de la colonne est évaporée à sec pour donner du 2-(p-fluorobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole pur, point de fusion 199 à 20û°C. 15 Exemple 17. 2-(p-fluorobenzyl)-1-méthyl-5-nitro-imidazole. A une solution de 86 mg (0,0039 mole) de 2-(p-fluorobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole dans 3 cnr* de 1,2-diméthoxy-20 éthane, on ajoute 0,13 cm^ (0,0088 mole) d'éthérat de trifluo-rure de bore. La solution est refroidie à -25°C et ajoutée à 0,05 g (0,045 cm^) de diazo-acétate d'éthyle dans 5 cm^ de 1,2-diméthoxy-éthane à la même température. Le mélange de réaction est agité pendant toute une nuit à la température ambiante, 25 dilué à l'aide de 10 cm d'acétate d'éthyle, lavé à l'aide d'une solution à 10% de bicarbonate de sodi-um et d'une solution saturée de sulfate d'ammonium et séché à l'aide de sulfate de sodium. La couche organique est évaporée à sec et le résidu est passé à travers -une colonne de 15 g d'alumine basique et dilué à 30 l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle, quand elle est évaporée à sec, donne du 2-(p-fluorobenzyl)-1-méthyl-5-nitro-imidazole pur, point de fusion 120-123°C. Exemple 18. 35 1-(2-hydroxyéthyl)-2-(p-fluorobenzyl)-5-ni tro-imidaz oie. Suivant le'mode opératoire de l'Exemple 14, en 71 25890 29 2100938 utilisant 2,2 g de 2-(p-fluorobenzyl)-4(5)-nitro-imidazole, 50 cwP d'acide acétique glacial et 1,7 g d'éthérat de trifluo-rure de bore et en recristallisant le produit brut à partir d'acétate d'ethyle, on obtient du 1-(2-hydroxyéthyl)-2-(p-5 fluoro-benzyl )-5-nitro-iaiidazoleo Exemple 1 9 « 2-benz.yl-4(5 )-nitro-imidazole. 10 A une solution de 43»6 mg de 2-(p-aminobenzyl)-4(5)- nitro-imidazole dans 0,5 cm^ d'eau et 0,4 cm^ d'acide sulfurique •X 2 M", on ajoute 14 mg de NaNOg dans 0,4 cnr d'eau à 0°C, on ajoute la solution de diazonium à une solution bouillante de 5 mg de sulfate de cuivr^éLans 5 cnr* d'éthanol. On ne permet pas 15 au mélange de cesser de bouillir durant l'addition et on continue l'ébullition pendant 5 minutes après la fin de l'addition. Les solvants organiques sont évaporés sous vide et le résidu •5 est traite par 5 cm d'eau. La solution est neutralisée avec du bicarbonate de sodium à 5% et traitée par extraction à l'acétate 20 d'éthyle. Les extraits combinés sont séchés à l'aide du sulfate de magnésium et évaporés à sec pour donner du 2-benzyl-4(5)-nitro-imidazole solide. Le produit est purifié par recristallisation à partir d'acétate d1éthyle-hexane et a un point de fusion de 194-195°C. 25 Exemple 20, 2-benzyl-1-méthyl-5-nitro-imidazole. A une solution de 2,97 g de 2-benzyl-4(5)-nitro-3C imidazole dans 140 cnr de 1,2-diméthoxy-éthane, on ajoute 4,3 -Z cm (0,29 mole) d'éthérat de trifluorure de bore. La solution est refroidie à -30°C et ajoutée, tandis qu'on agite, à une solution de 1,66 cm^-(0,153 mole) de diazo-acétate d'éthyle 3 dans 28 cm de 1,2-diméthoxyéthane en une période de 1 heure et 35 demie. On permet au mélange de réaction de revenir à la température ambiante et onl'agite pendant 18 heures à la température 71 25890 30 2100938 ambiante. Le solvant de reaction est évapore a sec et le résidu 3 3 est dissous dans 250 cnr d'acétate d'éthyle et 50 cnr d'éther. La solution organique est lavée quatre fois avec des portions 3 de 20 cm d'hydroxyde d'ammonium 4 N, 4 fois avec des portions 3 5 de 15 cm de HCl 2,5 N et finalement avec deux portions de 3 20 cm d'eau. La couche organique est sechée et evaporée a sec pour donner un résidu huileux brun foncé. Le résicu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et passé à travers une colonnede 200 g d'alumine basique et élué à l'hexane. La solution à l'he-10 xane, par évaporation, donne du 2-benzyl-1-méthyl-5-nitro-imida-zole pur, point de fusion de 192 à 198°C. Exemple 21. 15 1-(2-hydroxyéthyl)-2-benzyl-5-nitro-imidazole. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 14 et en utilisant 6,8 g de 2-benzyl-4(5)-nitro-imidazole, 125 cm d'acide acétique glacial et 5,7 g d'éthérat de trifluorure de bore et en recristallisant le produit brut à partir d'acétate 20 d'éhyle, on obtient du 1-(2-hydroxyéthyl)-2-benzyl-nitro-imidazole. Exemple 22. 25 1-éthyI-2-benzyl-5-nitro-imidazole. On combine 5,1 g de 2-benzyl-4(5)-nitro-imidazole et 3,8 g de sulfate de diéthyle dans un ballon de 25 cm^, en chauffant le mélange de réaction sous atmosphère d'azote et à 80°C pendant 40 minutes. Après refroidissement à la température ambian-30 te, on partage le mélange entre 25 cm^ de chloroforme,et 25 cnr® de solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium. La couche chloroformi-que est soigneusement lavée à l'eau, séchée à l'aide de MgSO^ anhydre et concentrée sous vide pour laisser un résidu qui est purifié par recristallisation à partir de méthanol. Le produit 35 ainsi obtenu est du 1-éthyl-2-benzyl-5-nitro-imidazole. 71 25890 31 2100938 R E V £ M D I C A I I O I 8 1 . Un composé de formule : 5 10 dans laquelle R est de l'hydrugène, un groupe alcoyle inférieur 15 ou un groupe hydroxy-alcoyle inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur ; X est un halogène ou un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, carboxy, halogéno-carboxy, (alcoyl inférieur) amido, carbamoyle, N,H-di(alcoyl inférieur)suifonamido, halogéno-sulfonyle, 20 sulfamoyle, N,JSf-di(alcoyl inférieur) sulfamoyle. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alcoyle inférieur et X est un halogène. 3. Un composé selon la revendication 2, qui est le 1-méthyl-2-(p-fluorobenzyl)-5-nitro-imidazole. 25 4^, Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alcoyle inférieur et X est un groupe nitro. 5. Un composé selon la revendication 4, qui est le 1-méthyl-2-(p-nitrobenzyl)-5-nitro-imiaazoie. 30 6_j_ Un procédé pour la préparation a'un composé ae formule : 71 25890 32 2100938 o2N- V -CH. t R HH, dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur 10 ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur dans lequel le groupe hydro xyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur,, carac térisé en ce qu'on traite un composé de la formule : 15 o2n. 20 25 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, par un mélange d'acide sulfurique et d'acide nitrique pour produire un composé nitré de la formule 35 71 25890 33 2100938 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus ; et on réduit sélectivement ce composé nitré avec une solution aqueuse de sulfure d'ammonium. 7. Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en 5 ce que R est un groupe alcoyle inférieur. 8. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule : dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur, R.j est un groupe (alcoyl inférieur)carbonyle,, (alcoyle inférieur) sulfonyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle dans lequel les substituants sont des halogènes ou des groupes nitro ou alcoxy inférieurs, caractérisé en ce qu'on met en contact intime un composé de formule : 30 °2»J \,/ -CH, 35 où R est tel que défini précédemment avec un composé de l'une 71 25890 34 2100938 des formules : O 0 Il II R.j-Hal ou R'-C-O-C-RJj 5 dans lesquelles R esttel eue défini ci-dessus, Mal est un halogène et R^ est un groupe alcoyle inférieur. 9. Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que Hal est le chlore. 10. Un procédé pour la préparation d'un composé ayant 10 la formule : 15 o2m_ Jt l LCH . (A)n 2q dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur, A est un ùalogène ou un groupe hydroxy ou nitrile et n est égal à O ou 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : 25 30 R N=NB + 71 25890 35 2100938 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et £ est l'anion dérivé de l'acide minéral ; on déplace le groupe diazo -USïfB" et on remplace ce groupe diazo par A ou par l'hydrogène, A étant tel que défini ci-dessus,, 5 1_1_. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique et l'acide sulfurique ; et le nitrite inorganique est choisi parmi le nitrite de sodium et le nitrite de potas-sion. 10 12_. Un procédé pour la préparation de composés de formule : R 0=C-R2 20 dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur, dans lequel le groupe 25 hydroxyle est situa à la position 2 du groupe alcoyle inférieur, R2 est un groupe hydroxyle, un halogène ou un groupe amino,, ïï-(alcoyl inférieur) aiaino ou N-N-di(alcoyl inf érieur ) -amino, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : 30 35 °2*0*H2-O- f R CÎT 71 25890 36 2100938 dans laquelleR est tel que défini ci-dessus par une solution hydrolysante d'un acide minéral ou d'une base minérale pour former un acide carboxylique de formule : 5 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus ; on traite cet acide carboxylique par un agent d'halogénation pour former un halogénure d'acide carboxylique de formule : dans laquelle R est tel que défini ci-dessus ; et on traite cet halogénure d'acide carboxylique par un composé choisi parmi l'ammoniac, une alcoylamine inférieure et une dialcoylamine inférieure. 13. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule : 71 25890 37 21(50938 dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : 5 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus par une solution hydrolysante d'un acide minéral ou d'une base minérale. 14. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi, pariai .1.' acide ehlorhydri-que, l'acide sulfurique et l'acide nitrique et la base minérale est choisie parmi 1'hydroxyde de sodium et 1'hydroxyde de potassium. 15» Une composition antiprotozoaires comprenant un ou plusieurs composés de formule : 30 o2N- R dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur X est un halagéne ou un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, 71 25890 se 2100938 carboxy, halogénocarbonyle, (alcoyl inférieur)amido, carbamoyle, N-(alcoyl inférieur) carbamoyle, N,N-di-(alcoyl inférieur) carbamoyle, (alcoyl inférieur) sulfonamido ccomme ingrédients actifs et un véhicule pour ces ingrédients. 5 _16. Une composition utile pour le traitement et la prévention de la trichomonase, comprenant un ou plusieurs composés de la formule : 10 15 dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur 2Q ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur ; X est un halogène ou un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, carboxy, halogénocarbonyle (alcoyl inférieur)amido, carbamoyle, N-(alcoyl inférieur)carbamoyle, N,H-di(alcoyl inférieur)carba- „ _ moyle, (alcoyl inférieur)sulfonamido comme ingrédients actifs et £ 5 un véhicule pour ces ingrédients. 17, Une composition utile pour le traitement et la pré vention de 1'entéro-hépatite, comprenant un ou plusieurs composés de formule : 30 I R X 35 dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur dans lequel le groupe hydroxyle est situé à la position 2 du groupe alcoyle inférieur ; X 71 25890 39 2100938 est un halogène ou un groupe hydroxy, nitro, cyano, amino, carboxy, halogénocarbonyle, (alcoyl inférieur)amido, carbamoyle, ÎT-(alcoyle inférieur)carbamoyle, N,N-di(alcoyle inférieur) carbamoyle, (alcoyle inférieur)sulfonamido comme ingrédients actifs et un véhicule pour ces ingrédients0 18. A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 10