Brevet FR2085635A1 — publié le 19711231

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'aminométhyl 4' spiro kibenzo (a-d) cycloheptadiène-5 : 2' - dioxolane (1X, 3')] , leur procédé de préparation et leur application en therapeutique. Les nouveaux composés selon ltinvention répondent à la formule générale dans laquelle R et R' représentent des chaînes aliphatiques ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien forment avec le noyau d'azote, auquel ils sont rattachés, un hétérocycle choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps, à préparer le bromométhyl-4' spiro Edibenzo (a-d) cycloheptadiene-5 :2' - dioxolane (11 3') de formule en faisant réagir en présence de tétrachlorure d'étain, l'épibromhydrine de formule sur la dibenzo (a - d) cycloheptadienone de formule et dans un second temps, à faire réagir une amine secondaire de formule dans laquelle R et Rl ont la même signification que dans la formule (I), sur le dérivé de formule (il). La préparation suivante est donnée à titre d'exemple non limitatif pour illustrer l'invention. EXEMPLE - maléate de pyrrolidino méthyl-4' spiro [dibenzo (a, d) cycloheptadiène-5 :2' dioxolane (1', 3')] (numéro de code : 69288) Dans 300 ml de CC14, on dissout 62 g de dibenzocycloheptadienone et 50 g d'épibromhydrine. On refoidit le mélange à 5 C, puis on introduit lentement Il g de SnCl4 en solution dans 100 ml de CC14. Après 3 heures de contact à la même température, on ajoute de la lessive de soude pour alcaliniser, puis on lave la phase organique plusieurs fois par l'eau. Après concentration, on obtient un produit brut qui est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Le bromométhyl-4' spiro [dibenzo ; d) cycloheptadiène - 5 : 2' - dioxolane (1', 3')J (6 g) est dissous dans 10 ml de benzène et on ajoute 5,3 g de pyrrolidine.On porte à reflux sous agitation pendant 8 heures. Après refroidissement, on lave à l'eau la solution benzénique, puis on la concentre sous pression réduite. Le produit obtenu, mis en solution dans llacétone, est transformé en maléate, par addition de la quantité calculée diacide maléique. Point de fusion : 152 C Rendement : 76 % Formule brute C26H29N O6 Analyse élémentaire: C H N Calculé X : 69,16 6,47 3IO Trouvé % : 69,36 6,45 3,27 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon l'invention. TABLEAU I N R Poids Point Rende- A n a l y s e é l é m e n t a i r e de - N Sel Formule brute formu- de ment CaIculé % Trouvé % code R@ laire fusion global C H N C H N C % 69197 - N# maléate C27H31 N O6 465,53 128 60 69,66 6,71 3,01 69,63 6,55 3,14 69257 - N(CH3)2 C20H23 N O2 309.39 72 45 77,65 7,49 4,53 77,63 7,61 4,73 maléate C24H27 N O6 425,46 130 65 67,75 6,40 3,29 67,55 6,31 3,39 69291 - N# HCl C24H30Cl N O2 399,95 215 55 72.07 7,56 3,50 72,04 7,70 3,50 69296 - N# O maléate C26H29O7 467,5 124 50 66,79 6,25 3,00 65,92 6,40 3,19 Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont manifesté, en particulier, des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, spasmolytiques, bronchodilatatrices et hypotensives. 1 -Propriétés analgésiques Ces propriétés se traduisent par la réduction des étirements douloureux provoqués, chez la souris, par l'injection intrapéritonéale d'un agent algogène, tel que l'acide acétique, à la suite de l'administration, par voie orale, des composés de formule (I). A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de Dose administrée Pourcentage de code mg/kg/P.0. protection 69 197 50 65 69 257 25 80 69 288 150 70 69 291 150 40 69 296 50 75 2 - Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par injection sous-plantaire, d'un agent phlogogène, tel que la carraghénine, chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). A titre d'exemple, à la dose de 150 mg/kg/P.0., le composé n 69 296 réduit de 40 % l'oedème provoqué par la carraghénine. 3 - Propriétés spasmolytiques Additionnés au milieu de survie d'un fragment de duodénum isolé de rat, les composés de formule (I) assurent préventivement un antagonisme vis-à-vis des effets spasmogènes du chlorure de baryum (activité papavérinique évaluée par rapport à la papavérine) et de l'acétylcholine (activité atropinique évaluée Far rapport à l'atropine) A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau III suivant TABLEAU III Numéro de Activité papavérinique Activité atropinique code (X papayérine) (X atropine) 69 197 1 69 257 2 0,01 1 69 288 1 0,02 69 291 1 40 - Propriétés bronchodilatatrices Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'injection du composé na 69 257 provoque une inhibition de 100 %. - Propriétés hypotensives Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle chez le rat anesthésié. A titre d'exemple, à la dose de 1 mg/kg/l.V., le composé n 69 257 abaisse de 50 % la pression artérielle du rat anesthésié pendant plus de 40 minutes. Comme il ressort des résultats précédents et de ceux consignés dans le tableau IV ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU IV Numéro de Toxicité - D L 50 code (mglkg/P . O. ) 69 197 800 69 257 750 69 288 1400 69 291 1400 69 296 1500 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs inflammatoires, des spasmes vasculaires avec ou sans hypertension et de l'asthme et des maladies inflammatoires et des voies respiratoires. Ils seront administrés sous forme de comprimés, de gélules, de dragées et dtampoules injectables dosés entre 25 et 250 mg. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'amino méthyl-4' spiro Fdibenzo (a-d) cycloheptadiène - 5 : 2' - dioxolane de formule générale dans laquelle R et R' représentent des channes aliphatiques ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien forment avec le noyau d'azote, auquel ils sont rattachés, un hétérocycle choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux Ret R' sont des radicaux méthyle. 3.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme analgésiques, antiinfîammatoires, spasmolytiques, bronchodilatateurs et hypotenseurs, les dérivés selon la revendication 1 ou 2. 3.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste dans un premier temps, à préparer le bromométhyl-4' spiro tdibenzo (a-d) cycloheptadiène-5:2 - dioxolane (1', 3')] de formule en faisant réagir, en présence de tétrachlorure d'étain, l'épibromhydrine de formule sur la dibenzo (a-d) cycloheptadienone de formule et dans un second temps, à faire réagir une amine secondaire de formule dans laquelle R et R' ont la m@me signification que dans la formule (T), sur le dérivé de formule (II).