Brevet FR2059469A1 — publié le 19710604

L'invention concerne une composition médicamentause antiinflammatoire localement applicable principalement pour lutter contre des inflammations aiguës du système respiratoire supérieur au cours de la phase initiale de la maladie, ladite composition étant exempte d'antibiotiques et de corticostéroides et étant utilisable aussi bien thérapeutiquement que prophylactiquement. Depuis l'introduction des antibiotiques et des corticostéroldes, ces agents ont été les seuls médicaments utilisés pour le traitement d'états infectieux et inflammatoires du système respiratoire supérieur. Des recherches sur ce genre d'application d'autres agents antiinflammatoires et bactéricides ont été négligées bien que les inconvénients des thérapeutiques ayant recours aux antibiotiques et aux corticostéroldes (apparition de la résistance dans le premier cas, et d'effets secondaires indésirables dans le second) aient pu justifier la recherche et l'utilisation d'autres sortes de médicaments antiinflammatoires dans ce domaine. Des composés complexes de quelques métaux du groupe des terres rares (par exemple le sel de sodium du disulfosalicylate de samarium, Brevet Autriche nO 234.508) dotés de propriétés pharmacologiques favorables ont été utilisés dernièrement dans les domaines de la dermatologie et de la chirurgie avec de bons résultats. Mais, en raison de leur mode de présentation (pommades), leur domaine d'application est fortement limité. L'invention est basée sur la découverte du fait que des composés complexes de métaux des terres rares, composés incorporés à un véhicule constitué par une combinaison de dérivés phénylés dotés de propriétés désinfectantes (dérivés tels que propylparabène et hexachlorophène) et de glycols, de préférence du propylène glycol, sont utilisables avec succès pour traiter des troubles infeetieux ou inflammatoires du système respiratoire supérieur et de la cavité buccale, pour des traitements postopératoires à la suite d'interventions chirurgicales dentaires ou buccales, aussi bien que prophylactiquement au cours de périodes épidémiques de grippe ou de rhumes communs.L'importance de l'invention repose non seulement sur le fait que l'on a ainsi découvert un nouveau domaine d'application des composés complexes de métaux des terres rares, mais aussi sur sa contribution à l'amélioration de la santé publique : la combinaison proposée par l'invention est utilisable, en raison de son action antiinflammatoire et antibactérienne remarquablement puissante, comme agent prophylactique dans des communautés d'individus telles que des pouponnières, des écoles, l'armée. Ainsi que cela est bien connu, la plupart des états inflammatoires sus-mentionnés sont provoqués par une infection bactérienne de sorte que, en plus du traitement de l'inflammation, la rapide destruction des microorganismes pathogènes qui adhèrent aux membranes muqueuses est une tâche d'une égale importance. A notre époque caractérisée par la prédominance des antibiotiques et des hormones stéroldes, aucune telle préparation n'est connue qui soit utilisable à la fois pour la thérapie.et pour la pro phylaxie de ces syndromes très fréquemment observables, et qui à vrai dire sont épidémiques. Ceci est dû à l'effet allergène et sensibilisantdántibiotiques et aux effets secondaires défavorables de stéroides. Le médicament proposé par l'invention est essentiellement constitué par la combinaison d'un complexe de métal des terres rares (de préférence le samarium-disulfosalicylate de sodium) et d'un dérivé phénylé désinfectant (de préférence du propylparabène) et/ou de l'hexachlorophène, plus, en outre, un glycol (de préférence du propylène glycol). Le médicament est applicable thérapeutiquement sous forme de solution, de pommade ou d'aérosol, éventuellement en association avec des antibiotiques et/ou des sulfamides. Au cours de recherches portant sur des études aussi bien in vivo qu 'in vitro, on a constaté avec surprise que l'efficacité du médicament en question dépassait celle à laquelle on pouvait légitimement s'attendre sur la base de considérations théoriques. L'effet réellement constaté est bien plus puissant que celui auquel on pouvait s'attendre en imaginant l'effet cumulatif des divers constituants actifs : des expériences ont prouvé un effet synergique inattendu de la part de la composition médicamenteuse faisant l'objet de l'invention. L'excellents action antiinflammatoîre de l'ingrédient actif a été considérablement exaltée - aussi bien dans des cas d'inflammations aiguës que dans des cas d'inflammations chroniques - par le véhicule désinfectant. Bien que l'action désinfectante des divers dérivés phénoliques et de glycols ne soit pas niable, on sait que lorsque ces composés sont appliqués séparément ils n'exercent qu'un effet antibactérien ou inhibiteur de la croissance de micnrorganis- mes limité, et on constate que,lorsqu'on essaie la composition en question, en une minute elle est capable de détruire toutes les bactéries utilisées pour les éprsuves- Ces bactéries, pour des expériences in vitro, ont été les suivantes : tapIiylococcus p-a-, Streptococcus faecalis, E.coli, Proteus vularis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. La composition en question est efficace aussi sur des patients qui ont développé une résistance aux antibiotiques ou qui y sont na turellement résistants ; ce fait est tout spécialement important du point de vue pratique. Un examen bactériologique de cultures de souches, résistantes aux antibiotiques, de bactéries obtenues à partir des patients prouve indubitablement que la composition en question est unagent hautement efficace pour le traitement de patients hypersensibles aux antibiotiques et qui posaient jusqu a présent un problème insoluble. La nouvelle composition antiinflammatoire et antibactérienne a été soumise à des examens bactériologiques en ce qui concerne l'ef- fet bactéricide aussi bien de ses constituants que de la compositon globale. Les microbes utilisés pour ces éprauves ont été les suivants : Staphylococcus pyogenes aureus SG-511, Streptococcus faecalis, Serratia marcescens, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa et Escherichia coli. On a ainsi obtenu les résultats suivants La solution aqueuse à 3 % de samarium (III)-disulfosalicylate de sodium ne manifeste par elle-même aucun effet bactériotoxique. Elle se révèle incapable de détruire aucun des microbes d'épreuve, même après 60 minutes. Le solvant utilisé dans la composition (une solution à 75 % de 1,2-propylène glycol) détruit en une minute les bactéries Gram-négatives que sont Escherichia coli et Proteus vulgaris mais est ineapable de détruire Pseudomonas aeruginosa et Serratia marcescens, même en cinq minutes. Parmi les bactéries d'épreuve Gram-positives, il détruit Xtreptococcus faecalis en une minute, mais est incapable de détruire la souche SG-511 de Streptococcus PnogeneS aureus, même en cinq minutes. Bien que le propylparabène soit utilisable comme antiseptique dans l'industrie alimentaire en solutions à environ 0,1 zou dans le cas présent il ne manifeste aucun effet bactériotoxique, même sous forme d'une solution relativement concentrée (à 1 0). L'hexachlorophène est un désinfectant exerçant une action séleo- tive : il tue Staphylococcus pyogenes aureus SG-511, Streptococcus faecalis et Proteus vulgaris même sous forme d'une solution très diluée (à 0,0125 ), tandis qu'il est inefficace sur Escherichia eoli et sur Pseudomonas aeruginosa, me me à des concentrations de 0,1 % et en vingt minutes. La composition selon l'invention contient en combinaison les substances sus-specifiées, dans les proportions suivantes 3 % de samarium (III)-disulfosalicylate de sodium 0,15 % de propylparabène 0,1 4 d'hexachlorophène dissous dans du propylène glycol à 75 fio. A partir de la composition sus-spécifiee, on prépare des dilutions qui en contiennent respectivement, en volume, 2,5 % et 10 % dans de l1eau et on sXen sert pour des épreuves conduites de la manière suivante : une boucle pleine d'une culture de 24 heures de chacune des diverses bactéries d'épreuve sus-mentionnées est ajoutée à 10 ml des différentes dilutions aqueuses : ensuite, on étale 0,05 ml de chacune des solutions, ainsi infectées,surdes plaques à l'agar préparées avec du sang et qui ont été incubées à l'étuve à 370C pendant 24, 48 ou 72 heures. On incube les plaques 24 heures à 37 C, puis on dénombre les colonies. Par mise en oeuvre de ce mode opératoire, on constate que des dilutions contenant en volume 5 fio et 10 % de la composition faisant 11 objet de llinvention inhibent complètement la croissance de toutes les bactéries d'épreuve présentes dans les solutions sur se plaques de 24, 48 et 72 heures. La solution aqueuse à 2 % inhibe la crois- sance de toutes les bactéries d'épreuve sur les plaques incubées 24 heures, et de toutes les bactéries sauf Proteus vulgaris sur les plaques de 48 et de 72 heures. le solvant que constitue le 1,2-propylène glycol à 75 % ne a- feste pas un effet bactériostatique analogue quand on l'essaie aux mêmes concentrations et dans les memes conditions opéatoîres. La solution aqueuse à 3 fio de samarium (IIl)-disulfosalicylate de sodium ne manifeste elle-même aucun effet antibactrien aucune des concentratiions sus-spécifiées, et meme la solution 2 3 % non= diluée de cet agent n'inhibe que Staphylococcus pyogènes aureus, Staphylococcus faecalis et Serratia marcescens. Elle n'affecte ni Escherichia coli, ni Proteus vulgaris, ni Pseudomonas aeruginosa. Le propylparabène n'exerce aucun effet inhibiteur même à une concentration de 1 %. l'hexachlorophène à une concentration de 0,1 % ne manifeste aucun effet sur Escherichia coli ni sur Pseudomones aeru- ginosa. La composition proposée selon l'invention est un médicament qui possède gne activité antiinflammatoire telle, et en meme temps des propriétés anti-infectieusessi prononcées, qu1aucun des agents choi sis parmi les antibiotiques ou les antiinflammatoires du type stéro Ide, utilisés séparément, n'est aussi actif. La présentation sous forme d'aérosol est spécialement favorable en vue du traitement de maladies du système respiratoire supérieur. On a étudié la sédimentation des particules de différentes grosseurs dans les diverses régions individuelles du système respiratoire, et on a ainsi découvert que la plupart des particules d'environ 30 mi crons précipitent dans la région du larynx Cette dimension de particules assure la concentration optimum dans cette zone du système respiratoire Chezl1homme, on constate que l'effet thérapeutique de la com position en question est égal à celui de la pénicilline, mais qu'en même temps la période de guérison est plus brève. En des temps d' épidémies de grippe, la composition en question constitue un agent prophylactique efficace et qui assure une bonne protection contre l'infection. Un autre avantage réside dans le fait que le traitement peut être confié au patient, ce qui diminue considérablement la durée des séjours dans les hôpitaux et les frais ainsi entraînés. Une applica tion prophylactique au cours d'épidémies est d'une égale importance. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non lim- tatifs de la portée bien plus étendue de l'invention. Exemple 1.- On dissout 0,3 g de samarium-disulfosalicylate de sodium dans 2 ml d'eau distillée. On dissout 0,025 g de propylparabène et 0,01 g de menthol, l'un après l'autre, dans un mélange de 1 ml d'méthanol à 95 fo et de 5 ml d'ethylène glycol. On mélange les deux solutions, on ajuste à un volume de 10 ml avec de l'éthylène glycol, et on filtre. 3semPle 2.- On dissout 0,3 g de samarium-disulfosalicylate de sodium dans de l'eau distillée. On dissout, l'un après l'autre, les ingrédients suivants dans 7,5 ml de propylène glycol : 0,025 g de propylparabène, 0,01 g de menthol et 0,01 g d'essence de menthepoi- vrée. On combine les deux solutions, on ajuste à 10 ml avec du propylène glycol, et on filtre. Exemple 3.- On dissout Q,3 g de samarium-disulfosalicylate de sodium dans 2 ml d'eau distillée. On dissout, l'un après l'autre, les ingrédients suivants dans un mélange de 0,5 ml d'éthanol à 95 % et de 6 ml de propylène glycol : 0,015 g de propylparabène, 0,01 g d'hexachlorophène, 0,015 g d'eucalyptol et 0,05 g de menthol. On mélange les deux solutions, on ajuste à un volume de 10 ml avec du propylène glycol, et on filtre. Exemple 4.- On dissout 30 mg de samarium-disulfosalicylate de sodium et 2 g dtéthylènediaminetétraacétate disodique dans 444,5 g deau distillée préalablement chauffés jusqu a une température de 60 à 8000. On fond aussi, sur un bain-marie le mélange dtingrédients suivant 9'Span 60" 6 g "Tween 60" 44 g alcool cétylique 30 g stéarine 90 g paraffine liquide 100 g myristate d'isopropyle 20 g glycérine 60 g On filtre ensuite le mélange au travers d'un filtre en étoffe. On ajoute la solution de samarium-sulfosalicylate, qui a été refroidie jusqu'à 50 C, au mélange chaud que l'on agite ensuite jusqu'à refroidissement. On dissout 2,5 g de propylparabèneet 2 g de men -thol dans 170 g de propylène glycol placés dans une fiole d'Erlenmeyer. On obtient une solution parfaite après 15 minutes d'agitation. On filtre la solution au travers d'un papier-filtre. A la solution filtrée froide, on ajoute le mélange de base pour pommade tout en agitant constamment jusqu'à ce que l'on obtienne une pommade bien lisse. Cette pommade est stable ; au cours de sa conservation, en effet, elle n'a pas tendance à se séparer ni à former des granules. Exemple 5.- On mélange 15 g de sulfaméthylpyrimidine (en parti cules mesurant de 5 à 10 microns) avec une petite portion de la pommade préparée de la manière décrite dans l'exemple 4. On ajoute ensuite le reste de la pommade jusqu'à ce que l'on obtienne une pommade bien lisse, ne contenant aucun nodule. Exemple 6.- On dissout 30 g de samarium-disulfosalicylate de sodium et 2 g d'éthylènediaminetétraacétate disodique dans 180 ml d' eau distillée préalablement chauffés jusqu'à 60 à 800C. On fond aus Si les ingrédients suivants pour mélanger ensemble au bain-marie cire blanche 40 g lanoline anhydre 200 g vaseline de pétrole blanche 360 g A la masse en fusion, on ajoute 20 g de cholestérol puis on filtre au travers d'un filtre en étoffe. An mélange chaud, on ajoute ensuite, par fractions, la solution de saaarium-disulfosalicylate qui a été refroidie jusqu'à 50 C, et on agite jusqu a refroidissement. On dissout 1,5 g de propylparabène, 1 g d'hexachlorophène et 2 g de menthol dans 163,5 g de propylène glycol. On obtient une solution parfaite après 15 minutes d'agitation.On filtre la solu- tion au travers d'un papier-filtre. A la solution froide ainsi fil- trée, on ajoute, par fractions et tout en agitant constamment, le mélange de base pour pommade jusqu'à obtention d1une pommade bien lisse. Cette pommade est stable et, au cours de sa conservation, ne se sépare pas en différentes phases, et elle ne forme pas non plus de granules. Exemple 7 - On mélange 5 g de sulfate de néomycine, en particules de 5 à 10 microns, avec une petite portion de la composition de base pour pommade préparée de la manière décrite dans l'exemple 6. On ajoute ensuite le reste de la susdite composition de base jusqu'à ce que lton obtienne une pommade bien lisse, ne contenant aucun nodule. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. Revendications 1. Composition pharmaceutique présentable sous forme d'un aérosol, d'une solution ou d'une pommade, utilisable en vue du traitement d'états inflammatoires du système respiratoire supérieur, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement : un composé complexe, pharmacologiquement acceptable, aucun métal du groupe des terres rares, lequel composé complexe est de préférence du samarium disulfosalicylate de sodium ; un dérivé phénolique désinfectant, de préférence du propylparabène et/ou de l'hexachlorophène, ainsi qu'un glycol (de préférence du propylène glycol) conjointement avec, si cela apparait nécessaire, d'autres ingrédients actifs, dans une solution aqueuse etXou éthanolique etiou isopropanolique, ou sous forme de mélange avec une composition de base du type émulsion pharmacologiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 carac tériséeen ce que du samarium-disulfosalicFate y est présent à des concentrations comprises entre 0,5 et 5 %. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la concentration de samarium-disulfosalicylate est comprise ente 2 et 3 %. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revens dications précédentes, caractérisée en ce que du propylparabène s'y trouve à une concentration comprise entre 0,15 et 0,3 %, de l'hexa chlorophène s'y trouve à une concentration comprise entre 0,05 et 0,25 , et le rapport des deux désinfectants lorsqu'ils sont incorporés conjointement est de 1,5:1. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, carac tersée en ce que la concentration de propylparabène est de 0,25 yO, et la concentration d'hexachlorophène est de 0,1 f . 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisée en ce que des glycols y sont pré- sents à des concentrations comprises entre 50 et 80 fiv 7. Composition pharmaceutique selon la revendication b, en ce que ladite concentration de glycols est comprise entre 65 et 75 %. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, earactérisée en ce que le rapport de la base pour pommade aux ingrédients actifs, y compris le composé complexe de samarium, les dérivés du type phénol et du type glycol, est de 4:1. 9. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceut que selon la revendication 1 et présentable sous la forme d'un aérosol, d'une solution, d'une émulsion ou d'une pommade, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à dissoudre un composé complexe soluble dans l'eau, pharmacologiquement acceptable, d'un métal du groupe des terres rares et tel que du samarîum-disulfo salicylate de sodium, dans de l'eau et à y ajouter un dérivé phénolique désinfectant tel que du propylparabène et/ou de l'hexachlorophène accompagné d'un glycol tel que du propylène glycol et en y associant, si cela apparat nécessaire, d'autres ingrédients actifs, et à préparer ledit mélange à l'aide d'agents d'addition pharmaceutiquF ment acceptables habituels en vue de préparer une solution ou émulsion aqueuse et/ou alcoolique, ou une pommade, ou un aérosol. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on prépare la solution avec de l'isopropanol ou de l'méthanol aqueux et à une concentration de 5 à 10 ffi 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on ajoute à la composition des proportions convenables de sulfamides et/ou d'antibiotiques. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on ajoute de 0,02 à 0,2 % d'éthylènediaminetétraacétate disodique à la composition. 13. Procédé selon la revendication 9, caractérise en ce que l'on ineorpore à la composition, destinée à être utilisée en aérosol, un fluorochlorométhane tel que du difluorodichlorométhane destiné à servir de propulsant de l'aérosol. 14. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on ajoute la composition des essences parfumées, des arômes, des bases pour pommades ou des ingrédients pour la présentation sous forme d'aérosol.