Brevet FR2081401A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du bisbenzimidazole et leurs utilisations thérapeutiques Les dérivés de bisçbenzimidazolyle selon l'invention se caractérisent par la formule de structure dans laquelle R représente un groupe alkoxy inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rî représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy et R2 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone avec la condition supplémentaire que lorsque R2 représente un groupe hydroxy R ne repréente pas un groupe méthoxy. Les composés de formule A ci-dessus sont préparés par réaction d'orthophénylènediamines portant les substituants appropriés avec des acides dibasiques en solution dans l'acide chlorhydrique, comme on le verra plus en détail dans les exemples qui suivent. Les dérivés de bis-benzimidazole selon l'invention permettent d'inhiber la croissance des virus Picorna, en particulier de Rhinovirus ainsi que de souches variées de virus de l'influenza. Le composé le plus apprécié est le 1,2-bis-(5-éthoxy-2-benzimidazolyl)-1,2 éthanediol. L'invention comprend donc également des compositions thérapeutiques pour le traitement et la prévention des infections virales provoquées par des virus du groupe Picorna, à savoir le Rhinovirus, le virus Coxsackie, le virus Polio, et les virus de l'influenza, ces compositions contenant comme constituant actif un au moins des dérivés de bis-benzimidazolyle spécifiés ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et pourcentagçs s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 (R,R)-1,2Sbis-(5-éthoxy-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol. On chauffe au bain d huile à 1356C pendant 18 h environ sous atmosphères d'azote un mélange de 4-éthoxy-ls2 phénylènediamine (15,2 g; 0,10 mole), diacide detartrique (7,5 g; 0,05 mole) et 20 ml d'acide chlorhy drique 5 N. On refroidit le mélange de réaction dans la glace et on cristallise le dichlorhydrate. On recueille la matière solide par filtration, on la lave à deux reprises par des portions de 20 ml d'acide chlorhydrique dilué à froid. On redissout la substance solide dans l'eau chaude on traite par du charbon actif et on filtre. On refroidit le filtrat et on alcalinise par de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On recueille le précipité par filtration; on le lave à l'eau et on le sèche à liair. La recristallisation dans le méthanol donne 5,90 g (rendement 32%) d'une substance solide blanchâtre fondant à 232-233 C (décomposition). Analyse élémentaire Calculé pour C20H22N4 4 : C : 62,81 ; H : 5,80 ; N o 14,65% Trouvé : G : 62,80 ; H : 5,92 ; N : 14,67% EXEMPLE 2 (B,R)-1,2-bis-(4,7-diméthoxy-2-benzimidazolyl) 1,2-éthanediol - On chauffe au bain d'huile à 135 C pendant 18 h environ sous atmosphère d'azote un mélange de dichlorhydrate de 3,6-diméthoxy-1,2-phénylène- diamine (13,5 g; 0,056 mole), d'acide detartrique (4,2 g; 0,028 mole) et 20 ml d'eau. On refroidit le mélange de réaction dans la glace et on cristallise le dichlorhydrate. On recueille la substance solide par filtration et on la lave à deux reprises par des portions de 20 ml d'acide chlorhydrique dilué froid. On redissout la substance solide dans l'eau chaude, on traite par du charbon actif et on filtre. On refroidit le filtrat et on alcalinise par de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. La recristallisation dans le méthanol donne 5,00 g (rendement 42%) d'une substance solide blanchâtre fondant à 251-252 C (décomposition). Analyse élémentaire Calculé pour C20H22N5O6 : C : 57,97 : H : 5,31 : N : 13,52% Trouvé Les composés de formule A peuvent être mis sous la forme de compositions destinées à être utilisées dans le traitement ou la prévention des infections virales par des techniques connues. Les compositions selon l'invention sont destinées à être administrées par voie orale, de préférence sos forme de comprimes à libération prolongée, mais on peut également les mettre sous la forme de comprimés ou de capsules selon des techniques bien connues.On peut les administrer à un patient ou à un animal avant l'infection dans un but de prévention ou peu après le diagnostic de l'infection en vue de traiter cette dernière et d'amoindrir ses effets. On a constaté que les composés de formule A étaient actifs dans l'essai au tube sur diverses souches de Rhinovirus, avec un indice chimie thérapeutique supérieur ou égal à 100; l'indice chimiothérapeutique (ICT) est le rapport de la toxicité à l'activité, c'est-à-dire le rapport de la dose non toxique la plus forte à la concentration active la plus basse. L'essai au tube mentionné ci-dessus est l'essai réalisé dans des cuvettes en matière plastique ou dans des tubes de culture de tissu. Le tableau ci-après rapporte le spectre d'activité antivirale des composés de formule A. On constate que ces composés manifestent une haute activité vis-à-vis de toutes les souches de Rhinovirus soumises aux essais. Ils sont également actifs contre les virus Coxsackie A-9, B-3 et Polio I, et contre diverses souches de virus de l'influenza. La biorétention chez les souris des composés de formule A, dans laquelle R représente le groupe 5-méthoxy, R1 un atome d'hydrogène et R2 également un atome d'hydrogène a été étudiée on a déterminé la concentration du composé dans l'urine de souris auxquelles on a administré une dose unique orale de 300 mg/kg, mesurée par l'activité antivirale vis-à-vis du virus Rhino 1 A. Les prélèvements d'urine ont été effectués 1 h, 2 h et 4 h près administration du médicament; on a déterminé la dilution la plus forte de l'urine permettant une inhibition complète de l'effet cytopathogénique. Pour les échantillons de 1 h et 2 h, l'inverse de la dilution active la plus forte est de 20 et pour l'échantillon de 4 h, il est inférieur à 20.Le composé présent dans le sérum est actif vis-8-vis du virus, ce qui indique que le composé initial a été absorbé et reste actif. Les résultats obtenus dans les exemples qui précèdent mettent en évidence une activité marquée des composés de formule A et en particulier du 1,2-bis-5 éthoxy 2 benzimidazolyl-1,2-éthanediol sur les virus spécifiés, en particulier Rhinovirus. Les composés présentent un spectre d'activité antivirale étendu vis-à-vis de Rhinovirus car ils sont fortement actifs sur toutes les souches essayées. Par conséquent, sur la base du spectre d'activité contre Rhinovirus comme de lBinhibition de la croissance des virus Obxsackie, Polio et de diverses souches de virus de l'influenza, de l'inhibition de l'effet cytopathogénique et des bons effets de biorétention chez les souris, les composés de formule A sont efficaces dans l'inhibition de la croissance des virus spécifiés. T A B L E A U INDICE CHIMIOTHERAPEUTIQUE D'ACTIVITE ANTIVIRALE DES COMPOSES DE FORMULE A Composé Souche de Rhinovirus R R1 R2 1A 13 14 16 17 24 25 26 27 28 29 30 32 34 42 44 47 50 51 5-CH3O H H #100# #100 5-C2H5O H OH #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 5-C2H5O H OH #100 #100 #100 #100 #100 #100 #100 32 #100 #100 #32 #32 #100 (HCl) 5-CH3O H CH3 0 1 4-CH3O 7-CH3O OH 3 0 #100 10 53 54 55 Coxsackie A-9 Coxsackie B-3 Polio I Flu A2/170 Flu B/Md Flu A/PR 8 CH3O H H #100 #100 10 C2H5O H OH #100 #100 #100 #100 #100 #100 0 C2H5O H OH #100 10 10 #100 #100 #100 0 (HCl) CH3O H CH3 #100 32 3 # Concentration maximale de médicament utilisée : 1,0 mg/ml. R-EVEND ICAT IONS 1 Composes répondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupe alkoxy inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone avec la condition supplémentaire que lorsque R2 représente un groupe hydroxy, R ne représente pas un groupe méthoxy 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe alkoxy inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy et R2 représente un groupe hydroxy ou alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec la condition supplémentaire que lorsque R2 est un groupe hydroxy, R ne représente pas un groupe méthoxy. 3 Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe méthoxy ou éthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy et R2 représente un atome d'hydrogène. un groupe hydroxy ou méthyle avec la condition supplémentaire que lorsque R2 représente un groupe hydroxy, R ne peut représenter un groupe méthoxy. 4. Composé selon la revendication 3,-dans lequel R représente un groupe ethoxys R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxy. 5. Composé selon la revendication 3, dans lequel R représente un groupe méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe méthyle. 6. Composé selon la revendication 3, dans lequel R représente un groupe méthoxy, R1 représente un groupe méthoxy et R2 représente un groupe hydroxy 7. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des infections provoquées par les virus du groupe Picorna3 à savoir les virus Rhino, Coxsackie et Polio, et les virus de l'influenza, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8 Les compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif ltun au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 8.