Brevet FR2108093A1 — publié le 19720512

' 2108093 La présente invention concerne un médicament contenant du cuivre /Cu^V pour administration parentérale ainsi que son procédé de fabrication et ses applications. On connaît l'importance de l'existence de traces de cuivre dans l'orga— 5 nisme animal et humain, ainsi que les conséquences provoquées par le déficit de cuivre, telles que l'anémie et autres maladieso L'introduction de cuivre dans l'organisme, sous forme de sel cuivrique ordinaire /Cu-^/ soluble dans l'eau, p. ex» de sulfate de cuivre CuSO^, n'est pas recommandable par suite de la forte toxicité du ion de cuivre, sa grande vitesse d'évacuation par l'organisme ainsi que des réac— 10 tions aiguëes locales dans le cas de son administration intra-musculaire» C'est pourquoi dans les buts thérapeutiques on applique par voie intra-veineuse des composés organiques de cuivre solubles dans l'eau, constituant avant tout des combinaisons complexes de cuivre p.ex» avec l'acide éthylène-diamino-tétraacétique, les hydrates de carbone ou les amino-acideso 15 Bien que ces médicaments fassent disparaître le déficit de cuivre et qu'ils soient moins toxiques que p. ex. le sulfate de cuivre, ils ne donnent pas satisfaction parce que leur action est de courte durée, nécessitant une administrar-tion plus fréquente . Dans l'élevage en grand des bestiaux, ce fait est très onéreux. 20 Dans le brevet polonais II0 52590 on a proposé de traiter ces maladies au moyen d'une dispersion de sulfure de cuivre dans un agent porteur constituant une solution aqueuse colloïdale d'une substance macromoléculaire, telle que le sucre macromoléculaire, la peptone ou la gélatine. Cette dispersion est obtenue en introduisant, dans une solution colloïdale d'une substance macrorocléeulaf-re dans 25 l'eau, du sel cuivrique soluble et en faisant précipiter le sulfure de cuivre au moyen de sulfure d'hydrogène ou à l'aide d'une solution aqueuse de sulfure,la concentration d'ions de cuivre lors de la précipitation du sulfure de cuivre, s*élevant à environ 5 mg/ml, et la température à 5 - 10° Ci Cette préparation, quoi qu'elle élimine les défauts des médicaments connus, en provoquant une action de 30 longue durée à une toxicité très basse, présente beaucoup d'autres inconvénients consistant dans l'action trop lente, dans la formation de concrétions lors de l'administration intra-musculaire, dont les traces disparaissent seulement après quelques mois, dans la longue période de résorption substituant plus de 3 mois, ainsi que dans l'instabilité provoquant une sédimentation partielle du sulfure de cuivre 35 dispersé, se faisant sentir même après 24 heures de stockage, environ. En moyenne, la grandeur des particules de dispersion de sulfure de cuivre dans cette préparation s'élève à 0,2 — 5o L'expérience a révélé qu'il est possible d'obtenir un médicament cuprifère sous forme d'une préparation stable constituant une solution colloïdale de 40 sulfure de cuivre de laquelle le sulfure de cuivre ne se précipite pas pend-art une COPY 71 34692 2 2108093 période intérieure à un an, qui donne une action plus rapide, qui ne forme pas de concrétions et dont la résorption totale se produit dans une période d'environ 10 -14 jours, si la production de sulfure de cuivre à partir de sel cuivrique soluble est effectuée dans une solution aqueuse colloïdale d'une substance macromoléculaire, 5 telle que peptone, gélatine et polysaccharure, et en particulier deztrane, dans une température de 0 - 5° C et de manière polyphasée, en partant de la concentration d,ions de cuivre dans le solution, s'élevant à 0,05 — 1 mg dans 1 mli la préparar* tion colloïdale ainsi obtenue contient des particules qui ne sont pas supérieures à o*oi. 10 On a constaté en outre, que le médicament cuprifère selon l'invention est efficace non seulement de manière thérapeutique et préventive dans le cas de maladies résultant du Banque de cuivre dans l'organisme, telle que l'anémie chez les hommes et animaux, mais qu'il révèle aussi de précieuses propriétés pharmacolo-giques comme reaède augmentant la résistance de l'organisme contre les infections et 15 les inflammations ainsi que réduisant le niveau de sucre dans le sang en cas de diabète. Conformément à l'invention, la solution aqueuse colloïdale d'une 3Ubs-tance macromoléculaire, telle que peptone, gélatine ou polysaccharure, particulièrement dextrane, avec addition d'un moyen antiseptique, p. exi phénol 0,5 est divir-20 sée en deux parties égales. Dans l'une, on dissout le sel cuivrique en quantité peiw mettant l'obtention d'une solution à une concentration de 0»1 — 2 mg de cuivre dans un ml, tandis que dans l'autre, on dissout une quantité stoechiométrique de carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin et on la fait saturer de sulfure d'hydrogène, après quoi les solutions obtenues sont refroidies jusqu'à une température de 0 « 5°C 25 en les maintenant dans cette température pendant 12-48 heures, puis on mélange et on fait passer du sulfure d'hydrogène à travers le mélange jusqu'à saturation de la solution, de préférence dans une atmosphère libre d'oxygène, p.exi après avoir auparavant fait passer de l'azote par l'appareil. On laisse le mélange dans l'atmosphère de sulfure d'hydrogène pendant 30 12 - 48 heures à une température de 0 - 5° C, après quoi on fait disparaître l*excès de sulfure d'hydrogène, p. eio par soufflage au moyen d'azote libre d'oxygène ou par application d'une pression réduite. La solution colloïdale obtenue est filtrée, neutralisée jusqu'à pH 6 - 7 environ et on la met en fioles ou ampoules sous l'écran d'azote. Le stockage ultérieur peut être effectué à la température ambiante. 35 Pour obtenir, conformément à l'invention une préparation stable à conr- centration d'environ 5 mg de cuivre en 1 ml de solution , la solution colloïdale de sulfure de cuivre obtenue, à une concentration d'environ 0,05 — lmg en 1 ml, contenant un excès de suif tire d'hydrogène, c'est-à-dire sans soufflage préalable d*azote est divisée en deux parties égales, la première, partie de la solution est alors 40 privée de sulfure d'hydrogène, p. ex« par soufflage d'azote désoxygéné ou applicar- 71 34692 3 2108093 tion d'une pression réduite jusqu'au moment oii la solution cesse de répandre une o-deur de sulfure d'hydrogène, et on y dissout du sel cuivrique en quantité telle que la solution contienne environ 5 - 10 œg de cuivre en 1 ml, et en la refroidissant simultanément jusqu'à une température de 0 - 5° C, tandis qu'on dissout, rlang l*au-5 tre partie, de la solution, une quantité stoechiométrique de carbonate ou de bicaiv-bonate d'un métal alcalin et on la fait saturer de sulfure d'hydrogène, puis on mélange les deux solutions et on fait passer du sulfure d'hydrogène par le mélange jusqu'à l'état de saturation, et on le laisse dans l'atmosphère de sulfure d'hydrogène pendant 12-48 heures à une température de 0 — 5° Ci 10 La solution colloïdale de sulfure de cuivre obtenue peut être appliquée comme remède sous forme d'injection après élimination de l'excès de sulfure d'hydrogène, filtration et neutralisation, ou bien la solution peut être portée à une concentration de 5 - 10 mg de. cuivre dans l.ml de manière, similaire à celle qui est décrite pour me concentration d'environ 5 mg de cuivre dans 1 ml. Mais dans ce cas le 15 produit intermédiaire, à une concentration d'environ 5 mg de cuivre dans 1 n&i doit tout d'abord être soumis à la dialyse afin d'éliminer l'excès de cristalloïdes, car autrement les solutions colloïdales de sulfure de cuivre obtenues seront moins sta— bleso Une variante du procédé selon l'invention consiste en. ce qu'on dissout, 20 dans la solution colloïdale aqueuse d'une substance macromoléculaire, une quantité de sel cuivrique permettant d'obtenir une solution contenant 0,05 — 1 mg de cuivre dans 1 ml, puis la solution est refroidie jusqu'à une température de 0 - 5° 0 et on la laisse à cette température pendant 12-48 heures, après quoi la solution est saturée de sulfure d'hydrogène et on y ajoute une quantité stoechiométrique de eaa>« 25 bonate ou de bicarbonate d'un métal alcalin par rapport à la quantité employée de sel cuivrique, on fait passer encore une fois du sulfure d'hydrogène pendant une heure et on la laisse reposer à une température de 0 — 5° C pendant 12-48 heure si puis on enlève l'excès de sulfure d'hydrogène, on filtre, on neutralise et on la met en fioles ou ampouleso Ou bien, dans la solution colloïdale obtenue, libre d'excès 30 de sulfure d'hydrogène, on dissout du sel cuivrique en une quantité permettant d'obtenir une solution à une concentration allant jusqu'à 5 mg de cuivre flans un ml, après quoi cette solution est traitée comme celle à une concentration de 0,05 - 1 mg de cuivre dans 1 ml, ce qui permet d'obtenir une solution colloïdale de sulfure de cuivre à une concentration allant jusqu'à 5 mg de cuivre dans 1 ml, cette solution 35 étant ensuite mise en fioles ou ampoules, ou soumise à la dialyse et portée à une concentration de 5 - 10 ng de cuivre dans 1 ml de la même manière que celle indiquée plus haut pour la solution à une concentration de jusqu'à 5 mg de cuivTe da^n 1 ml, après quoi on enlève l'excès de sulfure d'hydrogène, on filtre, on neutralise et on met en fioles ou ampoules. 40 Comme solution colloïdale aqueuse d'une substance macromoléculaire il y 71 34692 4 2108093 aura avantage à employer une solution aqueuse d'environ 10 $ de dextrane à un poids moléculaire d'environ 40 000i Comme il a été déjà mentionné plus haut, le sulfure de cuivre colloïdal dans une solution colloïdale d'une substance macromoléculaire, obtenu selon l'inven-5 tion, administré de manière parentérale, particulièrement intra-musculaire, agit thérapeutiquement et préventivement dans les cas d'anémie, et de plus il augmente la résistance de l'organisme contre les infections et inflammations, et réduit la proportion de sucre dans le sang en cas de diabète» Les préparations de cuivre solu-bles peuvent être administrées seulement de manière intra-veineuse par suite de leur 10 action stimulante et provoquant la nécrose du tissu, tandis que le sulfure de cuivre colloïdal comme composé difficilement, soluble, peut être administré de manière intra-musculaire sans effets nuisibles, grâce à quoi il présente une action avantageuse prolongée. La préparation se caractérise par une toxicité très faible, sans aucune 15 réaction locale ou générale. L'administration intra-musculaire de la préparation à des souris à une dose de 120 mg Cu/kg du poids du corps, dose maximum par suite du volume du fluide d'injection, n'a pas provoqué l'apparition de symptômes inquiétantsi Tous les animaux observés pendant une semaine, étaient en bonne santé et en bonne condition, 20 L'administration intra-musculaire à l'être humain d'une dose unique de 5 mg Ou dans 1 ml sous forme de solution colloïdale de sulfure de cuivre dans une solution à 10 $ de dextrane à un poids moléculaire de 40 000, donna lieu à l'accroissement du niveau de Cu dans le sérum sanguin de 93 V ^ à 179 V $ au troisième jour, à 246 sl~'$£ au cinquième jour, à 234 i° au dixième jour, à 161 $> au quar-25 torzième jour après l'administration, le niveau élevé de Cu dans le sérum sanguin se maintenant jusqu'à trois semaines» L'administration d'une dose double et triple resta sans effet essentiel en ce qui concerne l'accroissement du niveau de Cu dans le sérum sanguin et le retour à la norme s'ensuivit dans le même temps» Ces examens prouvent la possibilité de maintenir pendant une longue durée un niveau élevé de 30 Cu dans le sérum sanguin en administrant successivement de manière intra-musculaire la préparation dans des intervalles de 4 - 5 jours, ainsi que l'existance d'un mécanisme physiologique pour éliminer l'excès de la préparation. Les examens effectués sur des rats blancs, est-sanguinés au moyen de lait maigre pulvérisé et d'eau, ont prouvé une grande influence de la préparation sur 35 l'accroissement du niveau de l'hémoglobine dans le sang» Ce niveau a crû en moyenne de 29 $ à 85 $ d'hémoglobine pendant 2 semaines après une injection unique intrar-musculaire en une dose de 6 mg Cu/kg du poids de corps» Oh pareil accroissement a été obtenu en employant le sulfure de cuivre colloïdal conjointement avec des préparations ferriques de dextrane, telles que Inrposil, Ducrofer et Ferrodex» 40 L'administration de préparations ferriques seules en une dose de 75 mg COPY 71 34692 5 2108093 Fe/kg du poids de corps eut pour effet un accroissement considérablement plus faible du niveau de l'hémoglobine, à savoir après l'administration de la préparation Ducro-fer, de 35 à 59 $ d'hémoglobine, et en cas de la préparation Ferrodex, de 35 $ à 53 $ d'hémoglobine durant 2 semaines après l'injection intramusculaire. 5 Ces résultats ont été confirmés par les examens effectués sur 88 veaux nouveau-nés présentant des symptômes physiologiques d'anémie dans les premiers jours et semaines de leur vie.. La préparation contenant du sulfure de cuivre colloïdal a été administrée de manière intra-musculaire conjointement avec les préparations fei>-riques de dextrane tenant compte du déficit de fer durant la première période de 10 vie des animaux - en doses de 5 mg Cu/kg et de 25 mg Fe/kg de poids du corps. Les résultats furent comparés avec ceux du groupe d'animaux qui avait reçu seulement la préparation Ferrodex en une dose de 50 mg Fe/kg de poids du corps et avec ceux ^du groupe de contrôle des animaux. Au cinquième jour de la vie des animaux, dans le groupe CuS + Fe sur>~ 15 vint une faible chute du niveau de l'hémoglobine d'environ 2 Dans le groupe Fe la chute était d'environ 15 et dans le groupe de contrôle - 23 Au onzième jour de la vie des animaux, il s'ensuivit un accroissement du niveau d'hémoglobine dans le groupe CuS + Fe de 5 et un abaissement dans le groupe Fe de 7 $ et dans le groupe de contrôle de 20 20 Au quarantième jour de la vie des animaux a eu lien un accroissement du niveau d'hemoglobine dans le groupe CuS + Fe de 35 ^ » et dans le groupe Fe de 15 tandis que dans le groupe de contrôle une chute de 10 $ se produisit. En même temps il s'ensuivit un accroissement du nombre et du volume des érythracytes ainsi qu'une élévation de l'index à l'image leucocytique dans le sens de déplacement 25 vers la gauche dans le groupe CuS + Fe en comparaison des animaux du groupe Fe et du groupe de contrôle. En même temps on a observé un plus grand accroissement du poids des animaux, qui a été, au vingtième jour de 19 ^ dans le groupe CuS + Fej de 13 f° dans le groupe Fe et de 11 ^ dans le groupe de contrôle. Aussi dans les examens effectués sur 263 cochonnets âgés de quelques 30 semaines les meilleurs résultats ont é té obtenus en administrant par voie intramusculaire du sulfure de cuivre colloïdal en une dose de 5 mg de Cu/kg de poids du corps conjointement avec la préparation fexrique de dextrane en une dose de 75 mg de Fe/kg de poids du corps. L'accroissement du niveau d'hémoglobine a pu $tre observé spécialement dans le groupe d'animaux présentant desgrmptômes distincts d'anémie 35 physiologique, environ 30 ^ à 80 fa d'hémoglobine pendant 3 semaines. Le sulfure de cuivre colloïdal appliqué aux visons se distingue par une tolérance générale et locale parfaite, et en particulier, conjointement avec des préparations ferriques de dextrane, il a provoqué un fort accroissement des valeurs des indices du systèi"'} érythrocytique/hémoglobine, nombre et volume d'érythro-40 cytes/ et a augmenté de façon sensible l'accroissement du poids des animauxo ^'ad— COPY 71 34692 6 2108093 ministratioxi de la préparation, ferrique d'extrane seule a eu pour effet des changements moins avantageux. Des observations concernant l'action du sulfure de cuivre colloïdal ont été effectuées aussi sur 122 brebis, le groupe se conçosant d'animaux âgés et d'a-5 gneaux. le résultat d'une observation étalé sur 3 mois a été le suivant : des brebis après l'administration par voie intra-musculaire du sulfure de cuivre colloïdal en dose de 2,5 mg de Cu/kg de poids du corps, ont montré une amélioration de la condition, une repousse plus vite de la laine, une amélioration de l'ondulation et de la densité de la toisono 10 le sulfure de cuivre colloïdal provoque aussi un accroissement de la te neur en globulines - , ce qui est d'importance spéciale en ce qui concerne l'aug-mentation de la résistance de l'organisme de bêtes jeunes, particulièrement de cel— ' les qui sont prédisposées à l'infection bactérienne. Ainsi, l'analyse électroplhoré-tique des albumines du sérum sanguin a prouvé qu'au sixième jour à partir de l'ap-15 plication par voie intra-musculaire aux veaux nouveau-nés de la préparation colloïdale de sulfure de cuivre en une dose de 5 mg de Cu/kg de poids corporel, conjointement avec des préparations ferriques de dextrane en dose de 25 mg de Fe/kg de poids du corps, il s'est produit un accroissement, caractéristique au point de vue statistique, de globulines — ^ au sérum sanguin de 120 tandis qu'en applicant 20 une dose deux fois plus grande de la préparation ferrique de dextrane, s'élevant à 50 mg de Fe/kg de poids du corps 1' accroissement de globulines - f s'élevait à 100 ^ et en cas de bêtes de contrôle — 95 En cas de veaux, auxquels du sulfure de cuivTe colloïdal a été administré, la Colibactériosis n'a paru que dans des cas isolés, la maladie persiste 1 à 2 jours et disparut sans l'application de remèdes 25 supplémentaires après 1 jour de diète . Chez les bêtes observées, sans application, du sulfure de cuivre colloïdal, la Colibactériosis apparaissait constamment sous forme aiguë, exigeant un traitement au moyen de doses élevées de préparations fo-raniques et d'antibiotiques. Le sulfure de cuivre colloïdal peut trouver une vaste application dans 30 la thérapie vétérinaire et dans les élevages d'animaux, particulièremait dans le traitement des animies physiologiques dont sont affligées généralement les bites jeunes, comme remède aidant le traitement des infections bactériennes, p«ex. en cas de Colibactériosis, comme remède prophylactique ches les animaux élevés sur des terrains dépourvus de cuivre, ainsi que comme moyen améliorant la condition et la 35 qualité de la toison des animaux à fourrure. De plus, les observations initiales effectuées sur des animaux et des êtres humains ont prouvé une action avantageuse de la préparation en cas de diabète, par abaissement du niveau de sucre dans le sang, ainsi qu'une action anti-inflammatoire en cas de maladies laryngiennes» Le sulfure de cuivre colloïdal dans une solution colloïdale d'une subs-40 tance macromoléculaire, telle que peptone, gélatine ou polysaccharure, particuliè— COPY 71 34692 7 2108093 renient dextrane, peut être administré par voie parentérale, particulièrement intramusculaire, en doses uniques de 0,1 - 10 mg de Cu/kg de poids du corps, éventuellement conjointement avec des préparations ferriques. Il peut être administré sous forme de solutions d'injection contenant 1 — 10 mg de Cu dans 1 ml de solution® 5 Les exemples indiqués ci-après, expliquent le procédé de fabrication de la préparation, sans limiter l'étendue de la protection de l'invention» EXEMPLE I On a préparé une solution de 19,6 g de CuSO^.SH^O, purifiée par précipitation au moyen d'éthanol dans la solution aqueuse et dessiccation, en 5 1 d'une 10 solution aqueuse à 10 $ de dextrane à poids moléculaire de 40 "000 contenant 0,5 % de phénol, ainsi qu'une solution de 8,7 g de 'Ssl^CO^ anhydre (ou d'une quantité équivalente de NaïïCOj) en 5 1 d'une solution à 10 $ de dextrane à poids moléculaire de 40 ,000 contenant 0,5 ^ de phénol qui a été saturé de sulfure d'hydrogène. Après quoi on a réfrigéré les deux solutions jusqu'à une température de 2° C en les main-15 tenant à cette température pendant 24 heures. Puis, on a versé uniformément, les deux solutions, en les mélangeant, dans un réacteur muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un tuyau-guide et d'un tuyau d'évacuation du sulfure d'hydrogène auparavant balayé avec de l'azote® iiinsuite, après mélange préalable, exact des solutions, on a amené du sulfure d'hydrogène pendant 1 heure, en mélangeant intensivement et 20 en maintenant la température à 2° C. Après la fin du pssage du sulfure d'hydrogène, on a arrêté l'agitateur et on a laissé la solution colloïdale obtenue pendant 24 heures à une température de 2° C0 Après que l'excès de sulfure d'hydrogène a été chassé en faisant passer de l'azote désosygéné, la solution a été neutralisée jusqu'à pH 7, filtrée par ion filtre G4 et mise en fioles en l'atmosphère d'azote. La 25 solution colloïdale contenait 1 mg de cuivre dans 1 ml. EXEMPLK IX Afin d'obtenir une concentration plus élevée, p. ex. 5 mg dans 1 ml, on a prélevé 5 1 de solution colloïdale, obtenue selon l'exemple I, non-privée d'excès de sulfure d'hydrogène, contenant 1 mg de cuivre dans 1 ml, on a soufflé de l'azote 30 jusqu'à disparition de l'odeur de sulfure d'hydrogène., après quoi on a dissous dans cette solution 78,4 g de CuSO^.511^0 purifié comme indiqué à l'exemple I, et on réfrigéré la solution jusqu'à la température de 2° C0 Aux autres 5 1 de solution colloïdale obtenue on a ajouté 34,8 g de anhydre (ou une quantité équivalen te de NaHCO^) et après sa dissolution on l'a saturé au moyen de sulfure d'hydrogène 35 et on a réfrigér® la solution jusqu'à une température de 2° Ci On a gardé les deux solutions à une température de 2° C pendant 24 heures, après quoi on les a versées dans un réacteur et on a fait traverser le mélange par du sulfure d'hydrogène dans les mêmes conditions que celles indiquées dans l'exemple I • Après élimination de l'excès de sulfure d'hydrogène on a neutralisé la solution jusqu'à pH 7, puis on 40 l'a filtrée et mise en fioles. La solution colloïdale de sulfure de cuivre conte-* COPY 2108093 liait 5 mg de cuivre dans 1 al. EXEMPLE III Afin d'obtenir une concentration plus élevée, p. ex. 10 mg de cuivre dans 1 ml; la solution colloïdale obtenue selon l'exemple U a été soumise à la dialyse, puis on l'a traitée comme à l'exemple IIf en comptant exactement les quantités de sel cuivrique et de carbonate ou de bicarbonate de métal alcalin. On a ob-tenu une solution colloïdale stable de sulfure de cuivre contenant 10 mg de cuivre dans 1 ml. 71 34692 71 34692 9 2108093 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un médicament cuprifère destiné à l'administration parentérale, par dissolution du sel cuivrique dans une solution colloïdale aqueuse d'une substance macromoléculaire, telle que peptone, gélatine ou polysao- 5 charure, particulièrement dextrane, précipitation du sulfure, élimination de l'excès de sulfure d'hydrogène et éventuellement neutralisation jusqu'à pH environ 6 — 7» caractérisé en ce que la solution aqueuse colloïdale d'une substance macromoléculaire est divisée en deux parties égales, que, dans une partie, on dissout du sel cuivrique en quantité permettant d'obtenir une solution à une concentration de 0,1 -10 2 mg de cuivre dans 1 ml, et que, dans l'autre partie, on dissout une quantité stoechiométrique de carbonate ou de bicarbonate d'un métal alcalin, les solutions obtenues étant réfrigérées jusqu'à une température de 0 - 5° C, et maintenues à cette température pendant 12-48 heures, puis qu'on mélange les deux solutions et qu'on fait passer par le mélange le sulfure d'hydrogène jusqu'à saturation de la 15 solution, de préférence dans une atmosphère désoxygénée, qu'on laisse le mélange dans l'atmosphère de sulfure d'hydrogène pendant 12-48 heures à une température de 0 - 5° C, qu'ensuite on élimine l'excès de sulfure d'hydrogène, on filtre, on neutralise et on met en fioles ou ampoules, ou bien que la solution colloïdale obtenue à une concentration de 0,05 - 1 mg de cuivre dans 1 ml, contenant un excès de 20 sulfure d'hydrogène, est divisée en deux parties égales, qu'on élimine de la première partie l'excès de sulfure d'hydrogène, qu'on y dissout du sel cuivrique en quantité telle que la solution contienne environ 5 - 10 mg de cuivre dans 1 ml,et qu'on la réfrigère jusqu'à une température de 0 - 5° C, tandis que dans la seconde partie on dissout une quantité stoechiométrique de carbonate ou de bicarbonate d'un 25 métal alcalin, qu'on mélange les deux solutions et qu'on fait passer du sulfure d'hydrogène à travers le mélange jusqu'à saturation, puis qu'on laisse le mélange dans l'atmosphère de sulfure d'hydrogène pendant 12-48 heures à une température de 0 - 5° C, qu'ensuite on enlève l'excès de sulfure d'hydrogène, on filtre, neur> tralise et met en fioles ou ampoules, ou bien la solution colloïdale obtenue, à une 30 concentration d'environ 5 mg de cuivre dans 1 ml^ contenant un excès de sulfure d'hydrogène5 est portée à une concentration de 5 - 10 mg de cuivre dans 1 ml conformément au procédé indiqué plus haut pour la solution à concentration d'environ 5 mg de cuivre dans 1 mlf après avoir soumis cette solution à la dialyse, après quoi on enlève l'excès de sulfure d'hydrogène, on filtre, on neutralise et on met en fioles 35 ou ampouleso 2. Variante du procédé selon la revendication 1, caractérisée en ce que, dans la solution colloïdale aqueuse d'une substance macromoléculaire, on dissout du sel cuivrique en une quantité permettant d'obtenir une solution contenant 0,05- 1 mg de cuivre dans 1 ml, la solution est réfrigérée jusqu'à une température de 0 -» 71 34692 10 2108093 5° C et laissée dans cette température pendant 12-48 heures, après quoi on la sature avec du sulfure d,hydrogène et on ajoute une quantité stoechiométrique de carbonate ou de bicarbonate d'un métal alcalin par rapport à la quantité employée de sel cuivrique, on fait passer de nouveau le sulfure d'hydrogène pendant 1 heure et 5 on garde la solution à une température de 0 - 5° C pendant 12-48 heures, après quoi on enlève l'excès de sulfure d'hydrogène, on filtre, on neutralise et on met en fioles ou ampoules, ou bien que, dans la solution colloïdale obtenue ne contenant pas d'excès de sulfure d'hydrogène, on dissout du sel cuivrique en une quantité permettant d'obtenir une solution à concentration de jusqu'à 5 mg dans 1 ml, après quoi 10 cette solution est traitée de la même manière que la solution à une concentration de 0,05 - 1 mg de cuivre dans 1 ml, et on obtient une solution colloïdale de sulfure de cuivre à une concentration maxLma de 5 mg de cuivre dans 1 ml, laquelle est mise en fioles ou ampoules, ou on la soumet à la dialyse et porte à une concentration de 5 - 10 mg de cuivre dans 1 ml conformément au procédé indiqué plus haut pour la so— 15 lution à une concentration ma-s-ima de 5 mg de cuivre dans 1 dlL, après quoi on enlève l'excès de sulfure d'hydrogène, on filtre, on neutralise et on met en fioles ou ampoules* 3« Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que, comme solution colloïdale aqueuse d'une substance macromoléculaire, on emploie de 20 préférence une solution aqueuse à 10 $ de dextrane à un poids moléculaire d*environ 40 000. 4» Sulfure de cuivre colloïdal dans la solution colloïdale d'une substance macromoléculaire, telle que peptone, gélatine ou polysaccharure, obtenu selon l'une des revendications 1 ou 2. 25 5. Sulfure de cuivre colloïdal dans une solution aqueuse d'environ 10 $ de dextrane à un poids moléculaire d'environ 40 000, obtenu selon l'une des revendications 1 ou 2, 6. Préparations pharmaceutiques pour des buts d'injections, particulièrement pour l'administration intra-musculaire, contenant du sulfure de cuivre collo-30 ïdal dans une solution colloïdale d'une substance macromoléculaire, telles que peptone, gélatine ou polysaccharure, obtenues selon les procédés des revendications 1 ou 2, 7» Préparations pharmaceutiques pour des buts d'injections, particulièrement pour l'administration intra-musculaire, contenant du sulfure de cuivre collo-35 ïdal dans une solution aqueuse d'environ 10 $ de dextrane à un poids moléculaire d'environ 40 000, obtenu selon les procédés des revendications 1 ou 2. 8. Préparations pharmaceutiques selon les revendications 6 et 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent du sulfure de cuivre colloïdal en une quantité correspondant à environ 1 «• 10 mg de Cu dans 1 ml de solution^ 40 9o Méthode de traitement et de prévention de l'anémie et/ou d'augmenta 71 34692 n 2108093 tion de la résistance de l'organisme contre des infections, particulièrement contre la Colibactériosis, et des inflammations, à l'aide de sulfure de cuivre colloïdal dans une solution colloïdale d'une substance macromoléculaire, telle que peptone, gélatine ou polysaccharure, particulièrement dextrane, éventuellement conjointement avec des préparations ferriques. 10. Procédé de traitement du diabète à l'aide de sulfure de cuivre colloïdal dans une solution colloïdale d'une substance macromoléculaire, telle que peptone, gélatine ou polysaccharure, particulièrement dextrane®