Brevet FR2060069A1 — publié le 19710611

La présente invention a pour objet de nouveaux composés intéressants du point de vue pharmacologique de formule générale I C - 0 - CH2 - CH2 - 0 - R 10 dans laquelle R signfie le reste II OH f - CH2 - CH - CH2 II ou un groupe alcoyle de "bas poids moléculaire comportant jusqu'à 3 atomes de carbone dans lequel un ou deux atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes hydroxyles, par des groupes acyloxy pos-20 sédant jusqu'à 4 atomes de carbone ou par deâ groupes hydroxyalco-xjr de bas poids moléculaire. Ces groupes hydroxyalcoxy de bas poid's moléculaire éventuellement présents renferment de préférence jusqu'à 4 atomes de C et jusqu'à 3 groupes hydroxyles. 25 I^ést connu que l'acide I:T-(3-fluorométhylphériyl) anthranili- que (désigné ci-après par III) présente une bonne activité anti-phlogistique (cf. v7inder et coll., Arthrit. Rh'eumat. 6, 36-47 (1963) ou D.E. Barnardo et coll., Brit. med. J. 1966 II, p. 342-343). Les propriétés fortement acides du composé qui peuvent con-30 duire à des troubles du tractus gastro-intestinal se sont révélées nuisibles. C'est poursuoi il avait été proposé d'utiliser le sel d'aluminium à la place de l'acide libre (cf. brevet français ïï"° 1.424.797)» Un autre inconvénient est que, lors de l'application topique, l'acide libre ne peut pas être utilisé comme base d'appli-35 cation sous des formes de gel où les agents ionogènes empêchent la formation du gel. Les compoâés conformes à l'invention présentent par rapport à III l'avantage de ne pas provoquer de troubles gastro-intestinaux avec un effet antiphlogistique sensiblement identique à celui de '!-0 III, d'être également efficaces par voie orale et, en outre, de 70 27740 2 2060069 pouvoir être transformés en gels. Ils présentent par ailleurs un spectre thérapeutique considérablement plus large que III étant donné que les valeurs se situent à un niveau de 1,5 à 3 fois plus élevé que celui de III. 5 Le test du trouble à l'albumine positif selon îlizushima (cf. Arch. int« Pharmacodyn. 157 (1965), P» '15 et suite) montre en outre que les composés manifestent une activité propre et que leur action ne repose pas seulement sur l'hydrolyse de I qui se produit dans le corps. 10 L'élaboration des composés conformes à l'invention de for mule générale I s'effectue par féaction d'un sel métallique, de préférence d'un sel de métal alcalin de l'acide E-(3-trifluoromé-thylphényl)-anthranilique avec des composés de formule générale 2-CE^-CHp-O-R, IV, dans laquelle H possède la signification ci-dessus 15 et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester d'acide sulfonique. Les réactions se déroulent favorablement dans des solvants inertes tels que des hydrocarbures aromatiques, par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène ou également dans des solvants à caractère polaire comme par exemple le diméthylformamide, 20 L'élévation do température accélère ou améliore la vitesse de réaction et le rendement.- On travaille normalement à des températures qui se situent au voisinage dés points d'ébullition de chacun des solvants. L'invention couvre des préparations pharmacologiques qui, 25 outre les véhicules habituels, renferment les nouveaux composés. EXEMPLE 1 Ester 2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthylique de l'acide E-(3-trifluorométhylphényl)-anthranilique. On dissout 15 g. (0,05 mole) de sel de potassium de l'acide 30 ïï-(3-trifluorométhylphényl)-anthranilique, dans 60 ml de diméthyl-formamide, on chauffe à 110°C et ajoute lentement 6,2 g (0,05 mole) de 2-(2-chloréthoxy)-éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à ébullition pendant 2 heures. On sépare par filtration le chlorure de potassium précipité et évapore le solvant. Le résidu 35 est séparé œur une colonne remplie de 400 g de gel de silice (gra-nulométrie de 0,05 à- 0,2 mm). Comme éluant on utilise un mélange de cyclohexane : acide acétique 1:1. On recueille 16 g d'ester 2-(2-hydroxyéthoxy)-éthylique d'acide ÎT-(3-trifluorométhylphényl)-anthranilique sous forme d'une huile jaune claire qui ne cristal-40 lise pas et n'est pas distillable. 70 27740 3 2060069 Pour C18H18ïyT04 s calculé : C 58,51 % ; H 4,92 % -, TSt 3,79 % ; trouvé : G 55,37 % ; H 4,87 % ; Il 3,71 % . On a préparé de la même manière les composés suivants 5 EXEMPLE 2 Ester 2- 2-(2-hydro xyé thoxy)-é thoxy -éthylique d'acide ïf-( 3-trif luorométhylphényl )-anthranilique. A partir de 0,1 mole, chaque fois, de sel de potassium d'acide N-(3-trifluorométhylphényl)-anthranilique et de 2- 2-(2-chlo-réthoxy)-éthoxy -éthanol. Huile jaune clair : Rendement de 16 g. (38,7 % de la théorie) Pour G20H'22"F3'^05 : calculé : 0 58,11 % ; H 3,56 % ; lï 3,39 % trouvé : C 53,19 % ; H 3,17 % ; H" 3,67 %. 15 EXEMPLE 3 Ester 2-(2-acétoxyéthoxy)-éthylique d'acide Î7-(3-trifluorométhylphényl)-anthranilique A partir de 18,9 g du sel de potassium de l'acide ÏT-3- trifluorométhylphényl)-anthranilique et de 10 g d'acétate de 2-(2- chloréthoxy)-éthyle. PO ✓ Huile jaune clair ; Rendement de 14,7 g (59,5 % de la théorie) Pour C20H20Z?3F05 calculé : G 58,39 % ; H 4,90 % ; N 3,41 % trouvé : C 58,21 % ; H 4,91 % ; H" 3,41 %. EXEMPLE 4 ^ Ester-2-(2,3-dihydroxyproposy)-éthylique d'acide N-(3- trifluorométhylphényl)-anthranilique. On dissout 63,8 g (0,02 mole) du sel de potassium de l'acide N-(3-trifluorométhylphényl)-anthranilique et 27,8 g (0,18 mole) de chlorure de 2-(2,§-dihydroxypropoxy)-éthyle dans 50 ml de diméthyl- 30 formamide et chauffé sous agitation pendant 3 heures à 80°C. Après évaporation du solvant, on sépare le résidu sur une colonne remplie de 400 g de gel de silice (granulométrie de 0,05 à 0,2 mm) Comme éluant on se sert d'acétone et d'acétone/chlorure d'éthylène 1:1. On recueille 28 g de B-(3-trifluorométhyl-phényl)-anthranilate 35 de 2-(2,3-dihydroxypropoxy)éthyle. Pour C19H2QJ?5iro5 calculé : C 57,13 % ; H 5,05 % ; ÎT 3,50 % trouvé : C 57,36 % ; H 5,16 % ; H" 3,48 % 70 27740 4 2060069 EXEMPLE 5 Ester 2- 3- ÎT-(3-trif luorométhy lphényl)-anthr aniloy-loxy -2-hydroxypropoxy - éthylique d'acide N-(3-trifluorométhylphényl)-anthranilique Le composé apparaît comme composant à écoulement lent au cours de la chromatrographie de la préparation décrite dans l'exemple 4. Le rendement s'élève à 8 g. Pour g * calculé : C 59,80 % ; H 4,28 % ; ÎF 4,23 % trouvé : C 59,94 % ; H 4,56 % ; 4,29 %. 25 35 70 27740 5 2060069 REVENDICATIONS 1. les composés de formule générale : » - 0 - CIî2 " ch2 " 0 - 5 dans laquelle R signifie le reste 10 OH i ~CH2 - OH - CIÎ2 - O - C II 15 ' - ou un groupe alcoyle de "bas poids moléculaire comportant jusqu'à 3 atomes de carbone dans lequel un ou deux atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes hydroxyles, des groupes acyloxy possédant jusqu'à 4 atomes de carbone ou par des groupes hydroxyalcoxy 20 de bas poids moléculaire. 2. Préparations pharmacologiques caractérisées eh. ce qu'elles contiennent des composés de formule générale I. 3. Procédé pour la préparation de composés répondant à la formule générale : zn ^ CT, 30 p CH2 - CH2 - 0 - R dans laquelle R signifie le reste OH g CH2 - GH - CHp - 0 - C— II ou un groupe alcoyle de bas poids moléculaire comportant jusqu'à 3 atomes de carbone dans lequel un ou deux atomes d'hydrogène sont 40 remplacés par des groupes hydroxyles, dâs groupes acyloxy possédant 70 27740 6 2060069 jusqu'à 4 atomes de carbone ou par des groupeâ hydroxyalcoxy de bas poids moléculaire, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel métallique, de préférence un sel de métal alcalin de l'acide ]\T-(3_trifluorométhylphényl)-anthranilique avec un composé de for-5 mule générale X - CH2 - CH2 - 0 - E, IV dans laquelle H possède la signification ci-dessus et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester d'acide sulfonique. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que 10 l'on opère dans un solvant inerte et à des températures élevées.