Brevet FR2068510A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne de nouvelles 5H-dibenzo[b,f]azépines et leurs sels, la préparation de ces nouvelles substances, les médicaments qui en contien nuent ainsi que les applications de ces médicaments. Les substances qui font l'objet de l'inven- tion sont des 5H-dibenzo[b,f]azépines répondant à la formule générale I dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des. bases minérales ou organiques. La Demanderasse a trouvé que ces nouvelles substances ont de précieuses propriétés thérapeutiques. Elles exercent en particulier des effets anti-inflammatoires, anti-oedémateux, analgésiques et anti-pyrétiques, cela avec un index thérapeutique favouable,et elles ont en mAeme temps l'avantage de n'exercer qu'une faible action secondaire sur le tractus gastr@-intestinal Les propriétés anti-inflammatoires et ansl- gésiques des nouvelles substanoes, c'est-à-dire des composés répondant à la formule générale I et des sels qu'ils forment avec des bases minérales ou organiques, peuvent être mises en évidence par différents essais normalisés. Ainsi, pour étudier I 1action anti-inflammatoire on détermine par exemple la baisse produite par la. substan@e,administrée par la voie orale ou par la voie parentérale, sur l'enflure, en l'espèce l'oedème kaolinique (provoqué par Bolus alba) sur la pite du rat, conformément à la méthode décrite par G. Wilhelmi, Jap. J.Pharmacol. 15, 187 (1965). L'activité analgésique se détermine par l'essai des contorsions, ou "writhing test", décrit par E. Siegmund, R. Cadmus et G. Lu, Proc. Soc.Exp.Biol.Med.95, 729 (1957).Dans cet essai on détermine la quantité de la substance à étudier, administrée par la voie orale ou par la voie parentérale, qui est nécessaire pour supprimer le syndrome provoqué, chez la souris, par l'injection intra-péritonéale de 2-phényl-1,4-benzoquinone. les nouvelles substances qui font l'objet de la présente invention peuvent être administrées par la voie orale, par la voie rectale ou par la voie parentérale, plus spécialement en injection intramusculaire, pour le traitement d'affections rhumatismales ou arthritiques et d'autres maladies inflammatoires. Pour préparer les nouveaux composés répon dant.à la formule générale I-et leurs sels, on hydrolyse un composé répondant à la formule générale Il- dans laquelle X représente un groupe pouvant être transformé par hydrolyse en groupe carboxy, en parti culier un groupe cyano, un groupe ester 4'a cide carboximidique, un groupe ester d'acide carboxylique, un groupe carbamoyle ou thio-carbamoyle éventuellement porteur d'un ou de deux radicaux alkyles sur l'atome d'azote, les deux radicaux alkyles dans le cas d'une double substituti on pouvant eAtre reliés l'un à l'autre par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, et R' représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un radical alcanoyle inférieur, en milieu: alcalin ou acide, puis, si on le désire et si l'hydrolyse (milieu alcaltn)a donné un sel, on libère l'acide carboxylique correspondant et/ou on transforme l'acide carboxylique obtenu en un sel avec une base minérale ou organique. Par exemple, on hydrolyse un ester d'acide earboxy lique ou un ester d'acide carboximidique, couvert par la formule générale Il, en le faisant bouillir dans une lessive alcaline, alcanolique-aqueuse. L1hydrolyse- -de - nitriles, d'amides, de thio-amides ou de thio-morpholides correspondants se fait par exemple de la même façon ou encore par chauffage avec=-ùn acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique concentré, l'acide sulfurique, aqueux ou l'acide phosphorique aqueux. On-opè-re dans des conditions plus énergiques lorsque, en meme-temps que l'hydrolyse du groupe X, on veut provoquer l'élimination d'un groupe alcansylique inférieur R', lequel est par exemple un groupe acétyle, butyryle ou formyle. L'hydrolyse alcaline d'un dérivé d'acide carboxylique et l'élimination simultanée d'un groupe alcanoyle inférieur R' sont effectuées par exemple au moyen d'un hydroxyde alcalin, dans un solvant hydroxylique à haut point d'ébullition, tel que l'éthylène- glycol, tandis que-l'hydrolyse acide se fait par exemple par chauffage avec de l'acide chlorhydrique concentré ou de l'acide bromhydrique concentré. Pour produirel'alcoolyse des nitriles de formule générale II on fait par exemple agir sur ces composés, en même temps ou successivement,un acide minéral, un alcanol inférieur et éventuellement de l'eau. C'ést ainsi qu'on fera par exemple agir,sur un nitrile de formule générale II,un mélange de chlorure d'hydrogène et d'un alcanol inférieur, en présence au en l'absence d'un solvant organique supplémentaire, tel que l'éther : il se forme alors, par l'intermédiaire de l'imido-chlorure, le chlorhydrate du carboximidate d t alkyle correspondant, que l'on peut décomposer,par l'eau, en ester alkylique inférieur correspondant. Une autre façon de transformer les nitriles de formule générale II en acides de formule générale I consiste à faire réagir ur tel nitrile avec un alcanol en présence d'un acide minéral,à hydrolyser l'ester alkylique (obtenu par addition d'eau au chlorhydrate de carboximidate d'alkyle tout d'abord formé) en milieu basique ou en milieu acide et, si on le désire, à-libérer l'acide carboxylique du sel qui s'est formé lorsque l'hydrolyse a été effectuée en milieu basique et/ou à convertir un acide carboxylique ainsi obtenu en un sel de celui-ci avec une base minérale ou organique. La préparation des corps de départ répondant à la formule générale II est décrite plus bas. Selon un second procédé, qui fait également partie de la présente invention, on prépare les deux composés répondant à la formule générale I dans laquelle R représente l'hydrogène, ainsi que leurs sels, en hydrolysant un composé répondant à la formule générale III dans laquelle Ac désigne un radical alcanoyle inférieur ou le radical bénzoyle, en milieu alcalin ou en milieu acide, puis, si on le désire, en libérant le groupe carboxylique à partir du sel qui a pu se former tout d'abord dans le premier cas (hydrolyse alcaline) et/ou en transformant l'acide carboxylique libre en un sel avec une base minérale ou organique. L'hydrolyse se fait de la manière habituelle par chauffage des composés de formule générale III avec des solutions aqueuses-organiques ou purement organiques d'hydroxydes de métaux alcalins ou avec des acides minéraux. Il est cependant nécessaire, en général, d'opérer dans des conditions réactionnelles plus énergiques que, par exemple, dans le cas de l'hydrolyse d'esters alkyliques couverts par la formule générale II. C'est la raison pour laquelle il est préférable d'effectuer l'hydrolyse à une température élevée, soit dans un récipient fermé, soit au sein d'un milieu à haut point d'ébullition, tel que ltéthylène-glycol, au point d'ébullition de ce milieu. Ainsi qu'on l'a déjà signalé, la libération du groupe carboxy par hydrolyse à partir de groupes fonctionnels X correspondants et l'élimination dtun groupe alcanoyle inférieur occupant la position 5 peuvent également se faire dans la mame opération. La préparation des corps de départ~répondant à la formule générale III sera décrite plus bas. Selon un troisième procédé on prépare les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R est un groupe méthyle en faisant réagir un composé répondant à la formule générale IV (de Lignification plus restreinte que la formule générale I) avec un ester réactif du méthanol et, si on le désire, en trensformant un acide carb-xylique obtenu, de formule général I, en un sel avec une base minérale ou organique. On fera p--r exemple réagir un composé (1V) dans un solvant organique, par exemple dans le chloroforme, le benzène ovule to luène, au besoin dans un récipient fermé, avec un halogénure de méthyle, tel que l'iodure ou le bromure de méthyle, ou avec le sulfate de diméthyle. le cas échéant on effectue la méthylation en présence d'une base organique tertiaire,telle que l'éthyl i-isopropyl-amine ou la collidine symétrique. On peut aussi préparer les composés de formule générale I et les sels qu'ils forment avec des bases minérales ou organiques -et cela @@nstitue un quatrième procédé conforme à l'invention - en déshydrogénant un composé répondant à la formule générale V dans laquelle R a la signification précédemment donnée à propos de la formule I, et, si cela est souhaitable, en transformant le composé obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel avec une base minérale ou organiques La déshydrogénation se fait par exemple par chauffage de mélanges d'un composé de formule générale V avec un accepteur d'hydrogène , tel que le maléate de diméthyle ou un autre ester diaîkylique inférieur de l'acide maléique, à des températures comprises entre environ 205 et 2580 ou à la température d'ébullition de l'accepteur i'hydrogène mis en a'eu, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation par exemple d'un catalyseur constitué de palladium déposé sur charbon actif, ou d'un catalyseur au platine. Selon une autre variante on chauffe les composés de formule générale V avec du soufre utilisé en la quantité équimolaire calculée ou en un léger excès, cela jusqu'à une température comprise entre environ 180 et 2600, de préférence 200 et 2400, jusqu'à ce que le dégagement hydrogène sulfuré cesse. On peut également effectuer la déshydrogénation, par exemple, en faisant bouillir assez longtemps un composé répondant à la formule générale V avec le chloranile, la tétrachloroo-benzoquinone ou la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-o-benzoquinone dans du xylène, sous azote. Pour préparer les corps de départ nécessaires pour les divèrs procédés, corps qui sont nouveaux eux aussi, on peut, d'une part, partir de dérivés connus de la 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo-azépine et arriver- finalement aux corps de départ de formule générale V nécessaires pour la déshydrogénation, ou effectuer la déshydrogénation sur des produits intermédiaires appropriés à cette fin et obtenir ainsi des corps de départ répondant aux formules générales II, III et IV. D'autre part on peut, pour préparer des corps de départ répondant aux formules générales 11, III et IV, partir également de dérivés connus de la 5H-bienzo[b,f]azépine contenant déjà une double liaison en position 10,11.Comme-précurseurs de la série 10,11dihydro devant conduire à des corps de départ portant un groupe carboxy-méthyle, modifié ou non, en position 2 on peut envisager en particulier le 5méthyl-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carbaldéhyde et le composé correspondant benzylé en position 5, que l'on peut préparer par formylation de la 5-méthyl- ou de la 5-benzyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine selon la méthode de Vilsmeier [cf. B.A. Porai-Koshits, I. Ya. Kvitko et O.V, Bavorskii, Zh. Organ. Khim. 1 (8), 1516-1517 (1965), CA 64, 698 d]. Par réduction des aldéhydes cités on obtient le 5-méthyl- ou le 5-benzyl-10,11-dihydro-5E-dibenzo[b,fgazépine-2- méthanol, qui fournit, en étant traité par le chlorure de thionyle dans la pyridine ou par le bromure d'hydrogène dans le chloroforme, respectivement la 2-chloro-méthylou la 2-bromo-méthyl-5-méthyl- ou 5-benzyl-10,11-dihydro5H-dibenzo[b,f]azépine. En faisant réagir ces composés halogéno-méthylés avec des cyanures alcalins on obtient le 5-méthyl- ou le 5-benzyl-10,11-dihydroxy-5H-dibenzo [b,f]azépine-2-acétonitrile.La déshydrogénation des nitriles cités effectuée conformément au quatrième procédé de préparation des composés de formule général I fournit, avec enlèvement du groupe benzyle en 5 et, lorsqu'on opère dans des conditions plus énergiques, également avec enlèvement du groupe méthyle en 5, le 5-méthyl-dibenzoEbfZazépine- 2-acétonitrile ou le 5H-dibe composés, qui, de meme que les 5-alcanoyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétonitriles que l'on peut obtenir par alcanoylation en position 5 du second nitrile cité, sont couverts par la formule générale VI représentée ci-dessous et peuvent servir de corps de départ de formule générale Il. Comme autres corps de départ de formule générale II on obtient, à partir du nitrile mentionné, par exemple les imidoesters alkyliques des acides carboxyliques correspondants, par réaction avec le chlorure d'hydrogène et des alcanols inférieurs; et les esters alkyliques inférieurs par décomposition des chlorhydrates d'imido-esters alkyliques avec l'eau ou directement par alcoolyse des nitriles. L'hydrolyse partielle de 5-alcanoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitriles fournit des corps de départ répondant à la formule générale III. Au lieu de déshydrogéner le 5-méthyl-10,11- dihydro-5H-dibenzoEb,f]azépine-2-acétonitrile ou le 5-benzyl 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acétonitrile? on peut aussi hydrolyser le 5-méthyl-10,11-dihydro-5E-dibenzp- [b,f]azépine-2-acétonitrile , ou le 10,1í-dihydro-5E-dibenzo- [b,f]azépine-2-acétonitrile (corps que l'on peut obtenir à partir du composé benzylé en 5 par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon et d'un peu d'acide perchlorique dans l'acétate d'éthyle), de manière à obtenir les acides carboxyliques libres répondant à la formule générale V, ou encore transformer les nitriles cités, soit directement par alcoolyse, soit indirectement en passant par l'intermédiaire. des acides carboxyliques libres mentionnés et éventuellement en al -eanoylant simultanément - en..position 5, en esters -aikyli- ques inférieurs d'acidescarboxyliques répondant à la formule générale V ou en leurs dérivés alcanoylés en position 5, -et déshydrogéner ces esters de manière à- obtenir -les- corps de départ correspondants de formule. générale II.Lorsque, au cours de-ces -ce.s déshydrogénations, le groupe benzyle ou méthyle-en 5 est également éliminé, on réintroduit, si on le désire, le groupe méthyle -en 5 par une-methylation Alté- rieure effectuée comme décrit dans le troisième procédé (cf. supra ) de préparation des composés de formule générale I. les thioami Comme précurseur de la série 10,11-dihydro pour des corps de départ contenant en position 3 un groupe carboxyméthyle ou un substituant convertible en un tel groupe on peut - envisager, en particulier, la 3,5-diacétyl-10,11-di- hydro-5H-dibenzo[b,f]azépine. Par une réaction de Willgerodt suivie d'une hydrolyse et, éventuellement, d'une méthylation en position 5, effectuée de la mAme façon que dans le troisième procédé (ef. supra) de préparation des composés de formule générale I on obtient des corps de départ (V) pour la déshydrogénation conforme à l'invention.De plus, on peut aussi déshydrogéner la 3,5-diacétyl-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,f]azépine directement, selon le quatrième procédé de préparation des composés (I), afin de la transformer en 3,5-diacétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine et utiliser celle-ci ou un mélange, obtenu comme produit réactionnel direct, de cette azépine avec le composé 10,11-dihydro mis en jeu, pour les reactions de Willgerodt, lesquelles conduisent, à leur tour, à des corps de départ de formule générale II. Si l'on commence par oxyder le composé 3,5-diacétylé mentionné ci-dessus, avec une solution d'hy pochîcrite de sodium, puis qu'on transforme l'acide 5-acétyl 10,11-dihydro-5E-dibenzo[b,f}azépine-3-carboxylique obtenu en unester alkylique inférieur et qu'on réduise partiellement ce dernier au moyen d'un hydrure complexe, tel que le tétrahydruroalumînate de lithium, on obtient le 5-acétyl 10h11-dihydro-5E-dibenzo[b,f]azépine-3-méthanol à partir duquel on obtient, par exemple par réaction avec le tribromure de phosphore, le composé 3-bromométhylique correspondant que l'on peut faire réagir avec un cyanure alcalin pour le convertir en 5-acétyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,f]azépine-3-acétonitrile On peut également éliminer le groupe acétyle au stade de l'acide 5-acétyl 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b3azépine-5-carboxyllques introduire éventuellement, à la place de ce radical acétyle, le groupe méthyle et effectuer les étapes réactionnelles ultérieures de manière analogue. Par déshydrogénation des nitriles effectuée comme décrit dans le quatrième procédé de préparation des composés (I) on obtient des composés qui, avec les nitriles déshydrogénés mentionnés ci-dessus,sont couverts par la formule générale VI dans laquelle R' a la signification indiquée plus haut à propos de la formule II. Les nitriles (VI) sont également couverts par la formule générale (II) et ils constituent, parmi ces corps de départ, un groupe important susceptible d'applications multiples.La déshydrogénation en position 10,11 peut cependant eAtre effectuée également à un stade antérieur de la suite de réactions décrite on peut par exemple déshydrogéner l'ester de l'acide 5-acétyl-10,l1- dihydro-5H-dibenzoLb, f] azépine-3-carboxyîique et effectuer ensuite la meme succession d'opérations pour préparer un nitrile de formule générale VI. Au lieu de déshydrogéner les 10,11-dihydro nitriles, on peut aussi les hydrolyser de manière à les convertir en corps de départ (V) , ou les convertir en esters alkyliques inférieurs correspondants, soit directement par alcoolyse, soit par l'intermédiaire des acides carboxy liques libres de formule générale V, esters alkyliques qui, une fois déshydrogénés, fournissent , comme autres corps de départ formule générale Il, les esters alkyliques inférieurs des acides 5H-dibenzo[b,3azépine-3-acétiques éventuellement porteurs, en position 5, d'un substituant correspondant à la définition donnée pour R'.Pour préparer des acides 5-alcanoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétiques utilisables comme corps de départ de formule générale III on peut par exemple hydrolyser partiellement des 5-alcanoyl10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétonitriles en conservant le groupe alcanoyle en 5, puis déshydrogéner, ou encore hydrolyser partiellement les nitriles correspondants répondant à la formule générale VI. Comme précurseur connu pouvant servir à la préparation de corps de départ (II) et (III) et contenant déjà une double liaison en position 10,11 , on utilisera plus particulièrement la 3-amino-5-acétyl-5H-dibenzo[b,f] azépine, la 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine ainsi que la 3-nitro-5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine. A partir du premier composé cite on obtient, par une réaction de Sandmeyer, le 5-acétyl-5H-dibenzo[b,fJ azépine-3-carbonitrile, à partir duquel on peut, par méthanol lyse ou par l'intermédiaire de l'acide libre correspondant, préparer l'ester méthylique de l'acide 5-acétyl-SH-dibenzo [b,fiazépine-3-carboxylique. On réduit celui-ci en alcool correspondant en opérant conformément à la suite de réactions décrites ci-dessus pour les composés 10,11-dihydro correspondants, et on fait réagir cet alcool avec le tribromure de phosphore afin de le convertir en composé 3-bromométhylique correspondant et on fait réagir ce dernier avec un cyanure alcalin de manière à obtenir le 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine- 3-acétonitrile couvert par les formule générales II et VI, acétonitrile que l'on peut convertir, si cela est souhaitable, de la manière exposée plus haut,par exemple par alcoolyse, par hydrolyse partielle donnant l'acide 5acéthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique couvert par la formule générale III, puis estérification, ou par hydrolyse totale,estérification puis méthylation en position 5, en d'autres corps de départ répondant à la formule générale 11. La 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine citée comme deuxième précurseur connu comportant une double liaison en position 1-0,11 peut être condensée,de la même façon que le composé 10,51-dihydro corespondant, avec-le chlorure d'acétyle selon Friedel et Crafts et être ainsi converti en 3,5-diacétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine. A partir de cette dernière on obtient, par 1-e procédé de Willgerodt ou par l'une de ses modifications, le thioamide ou des thioacides mono- ou disubstitués de l'acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique, ou, par ébullition avec la morpholine et le soufre, le thiomorpholide de cet acide, c'est-à-dire la 4-(5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-thioacétyl)-morpholine.Tous ces produits réactionnels sont des corps de départ de formule générale II et ils peuvent être hydrolysés en acide 5H-dibenzo[b,3azépine-3-acétique. La 3,5-diacétyl 5H-dibenzo[b,f]azépine obtenue par la réaction de Friedel et Crafts peut également,si on le désire, être oxydée en acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxylique , déjà cité, ou être hydrolysée en $3-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine.Cette derniere peut être méthylée en position 5, directement ou après cétalisation avec l'éthylène-glycol : on obtient alors, au besoin après libération du groupe céto, la 3-acétyl-5méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine qui peut être utilisée comme le composé 3,5-diacétylique mentionné plus haut, pour des réactions de RZillgerodt, en vue de la préparation de corps de départ (II) dans lesquels R' désigne un groupe méthyle. La 3-nitro-5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine peut par exemple être hydrolysée en 3-nitro-5H-dibenzo[b,f] azepine, à partir de laquelle on obtient, par méthylation -en 5, réduction du groupe amino et réaction de Sandmeyer, le 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-nitrile.La réaction de ce nitrile avec un halogénure de méthyl-magnésium donne la 3-acétyl-5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine à partir de la quelle on peut- préparer, par des réactions -4e Willgerodt, des corps de départ (II) ayant un groupe méthyle pour subs titubant R', ainsi -que cela a- déjà été mentionné. Les nouvelles substances gui font l'objet de la- -presente invention, c est-àdir les composés (I) et les sels qu'ils forment avec dea bases minérales ou organi ques, peuvent être administrées,répétons-le, par la voie orale par la voie rectale ou par la voie parentérale, plus spéciaLement par injection intramusculaire. Mais elles peuvent aussi servir pour l'usage externe, par exemple sous la forme de crèmes ou de lotions.- Les sels que l'un-peut envisager pour les -applications thérapeutiques dérivent de bases minérales ou organiques acceptables du point de vue pharmacologique, c'est-à-dire de bases, qui, aux doses appliquées, n'ont pas d'action biologique propre si ce n'est une action souhaitée, par exemple une action d'anesthésie locale dans le cas d'un médicament à administrer par la voie parentérale. Comme sels appropriés on citera par exemple les sels de sodium de po tassium, de lithium, de magnésium, de calcium et d'ammonium ainsi que les sels formés avec l'éthylamine, la triéthylamine le 2-amino-éthanol, le 2,2'-imino-diéthanol, le 2-(diméthylamino)-éthanol, le 2-(diéthylamino) éthanol,léthylène-diamin@ la benzylamine, le p-aminobenzoate de 2-diéthylamino-éthyle (ou procaïne), la pyrrolidine,la pipéridine, la morpholine, la 1-éthyl-pipéridine ou le 2-pipéridino-éthanol, ou avec des échangeurs d'ions basiques.Les sels se préparent de manière connue, par exemple par neutralisation de solutions organiques de composés (I) avec des bases minérales, ou par addition de quantités équivalentes de bases organiques et concentration ultérieure par évaporation. Pour l'usage interne la posologie journalière des composés de formule générale I ou de leurs sels accepta bles du point de vue pharmacologique, dans le traitement des maladies rhumatismales ou arthritiques ou d'autres affections inflammatoires ainsi que pour le soulagement des douleurs, varie entre 1 et 50 mg/kg, de préférence entre 5 et 30 mg/kg , pour les mammifères. Des unités de prise appropriées, telles que dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules, contiennent de préférence de 10 à 250 mg d'un composé de formule générale I ou d'un de leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique. Les unités de prise pour la voie orale renferment, à titre due substance active, de préférence de 10 à 90 % d'un composé (I) ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique. Pour préparer de telles unités de prise, on associe les substances actives avec, par exemple, des excipients solides pulvérulents, tels que le lactase, le saccharose-, le sorbitol et le mannitol ; des amidons,tels que la fécule-de pomme de terre, l'amidon de mals ou l'amylopectine. êaîennt la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes ; des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement en ajoutant des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols de poids moléculaire convenable et, avec le mélange, on fabrique des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre contenant en outre, par exemple, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple dans le but de caractériser les différents dosages en substance active. Les unités de prise pour la voie rectale sont par exemple des suppositoires, qui sont constitués d'une association d'un composé (I) ou d'un de ses sels avec une matière grasse de base neutre, ou encore des capsules rectales de gélatine, qui renferment une association d'un composé (I) ou d'unde ses sels avec des polyéthylène-glycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, plus spécialement pour l'injection intramusculaire, renferment de préférence un sel hydrosoluble, par exemple le sel sodique, d'un composé répondant à la formule générale I, en une concentration allant de préférence de 0,5 à 10 %,éven- tuellement avec des stabilisants et des tampons appropri6s9 en solution aqueuse. Les exemples qui suivent écrivent plus en détail la fabrication de comprimes, de dragées de suppositoires et de solutions en ampoules. a) On mélange 1000 g de la substance active, par exemple l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acé- tique,avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et onle granule à travers un tamis. Après séchage, on ajoute 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 23 g de silice colloïdale et > avec le mélange, on fabrique par moulage 10000 comprimés pesant chacun 200 mg et contenant chacun 100 mg de la substance active, comprimés que l'on peut munir d'entailles de partage afin de permettre une posologie plus précise. b) On mélange bien 200 g de la substance active, par exempt l'acide 5-méthyl-SH-dibenzob,flazépine- 5-acétique, avec 16 g d'amidon de mais et 6 g de silice colloïdale. On humecte le mélange avec une solution de 2 g d'acide stéarique, 6 g d'éthyl-cellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isopropylique et on le granule à travers un tamis III (Ph. Helv.V). On sèche le granulé pendant environ 14 heures, puis on le fait passer à travers un tamis III-IIIa. On le mélange ensuite avec 16 g d'amidon de maïs, 16 g-de talc et 2 g de stéarate de magnésium et on en fait 1000 noyaux de dragées par moulage.On enrobe ces noyaux avec un sirop concentré de 2 g de gomme laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,150 g d'un colorant, 2 g de silice très dispersée, 25 g de talc et 53,350 g de sucre et on sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 360 mg et renferment chacune 200 mg de la substance active. c) On mélange intimement 50 g d'acide 5Hdibenzo[b,f]azépine-3-acétique et 1950 g d'une base pour suppositoires (par exemple du beurre de cacao) finement triturée, puis on fond le tout. A partir du mélange fondu, maintenu homogène par agitation, on coule 1000 suppositoirets de 2 g. Chacun d'eux renferme 50 mg de la substance active. d) On dissout 2,5 g du sel potassique de l'acide 5H-dibenzo [b,f]azépine-2-acétique et 0,10 g de métabisulfite de potassium dans de l'eau distillée et on étend la solution à 100 ml. On uti lise la solution obtenue pour emplir des ampoules, l'air subsistant dans l'ampoule au-dessus du liquide étant déplacé par un gaz inerte, tel que l'azote ou le gaz carbonique. Chaque ampoule, si on y a introduit par exemple 1 ml de la solution, renferme donc 25 mg de la substance active. Les ampoules chargées sont stérilisées à chaud de la manière habituelle. Les composés présentant un intérAet pharmacologique particulier sont : l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique (@@@@@@ @) @@ @ @@@@@ @@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ (composé 2). Les résultats des essais effectués pour étudier leur action anti-inflammatoire sur l'oedème kaolinique sont consignés dans le tableau suivant Composé Bolus alba DE min. pourcentage en mg/kg p.o. 1 25 -30 2 25 -33 Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE i Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique. On laisse reposer pendant 4 heures à la température ambiante un mélange constitué de 0,2 g de l'ester méthylique de l'acide 5H-dibenzo[b,f]azéphine-2-acétique, 4,5 ml d'éthanol, 0,25 ml d'eau et 0,133 g d'hydroxyde de potassium. On l'évapore ensuite à l'évaporateur rotatif, on soumet le résidu à un partage entre éther et eau, on sépare la couche aqueuse, on la recouvre d'acétate d'éthyle et on porte son pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique bi-normal. On secoue énergiquement le tout, on sépare la couche organique, on la lave trois fois à liteau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre jusqu'à un volume de 5 mi. L'acide 5H-dibenzoÊb,f7azépine-2 acétique cristallise alors en cristaux jaune orange fondant à 212-214 . Le corps de départ utilisé dans cet exemple se prépare de la façon suivante a) 5-méthyl-10,11-dShydro-5H-dibenzo/6,~7azépine-2-carbaldéhyde. A 120 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte, à 100, en 10 minutes, 61 g d'oxychlorure de phosphore distillé. On refroidit ensuite à 0 et on ajoute goutte à goutte en une heure, tout en agitant bien, à une température d'au plus 10 une solution,- dans 160 ml de diméthylformamide, de 28,0 g de 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]azépine, composé qui fond à 106-107 après avoir été recristallisé dans l'éthanol et qui se prépare par condensation de la 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine avec l'iodure de méthyle au moyen de l'hydrure de sodium--dans le diméthylformamide.On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et pendant 1 heure à 750 On refroidit le mélange orange foncé et on le verse sur 2000 g de glace : l'aldéhyde brut précipite alors sous la forme d'une résine. Au moyen d'une solution concentrée de carbonate de sodium on porte à 7 le pH de la suspens ion formée, puis on extrait avec du chloroforme. On lave à l'eau la solution chloroformique, on la sèche sur chlorure de calcium et on l'évapore sous pression réduite. On dissout la résine qui reste dans 350 ml de cyclohexane, en chauffant. Le 5-méthyl 10.11-dlhydro-5E-dibenzotb,fgazéplne 2 carbaldéhyde qui a cristallisé lors du refroidissement est séparé par essorage. Son point de fusion est de 91-93 . b) 5-méthy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2- méthanol. On dissout 25 g de 5-méthyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,f]azépine-2-carbaldéhyde dans 400 ml de méthanol et on refroidit la solution à -15 . On ajoute ensuite, par portions, 3,25 g de tétrahydruroborate de sodium. On continue d'agiter le mélange réactionnel à -10 pendant encore 30 minutes, puis on y ajoute, à une température de -50C, 30 ml d'une solution concentrée de chlorure d'ammonium et 70 ml d'eau. On observe alors la précipitation de cristaux blancs, constitués du 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2 méthanol. On sépare ces cristaux par essorage, on les lave à l'eau et on les dissout dans du benzène. On sépare la phase benzénique de la phase aqueuse, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. En faisant cristalliser le résidu d'évaporation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole on obtient la substance pure fondant à 78-79 . c) 2-chlorométhyl-5-méthyl-10,11-dihydro-5H dibenzo[b,f]azépine. On dissout 18,8 g de 5-méthyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,f]azépine-2-méthanol dans 400 ml de benzène et on ajoute, à 500C, 0,75 ml de pyridine, puis, tout en agitant, une solution de 10,5 g de chlorure de thionyle dans 75 ml de benzène, en 30 minutes.- On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant encore 45 minutes à 650, puis on le refroidit et on l'évapore à siccité, à 500, dans l'évaporateur rotatif.On dissout le résidu dans 600 ml d'un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle, on lave la solution une fois avec de l'eau froide, une fois avec une solution normale froide de carbonate de sodium et encore deux fois avec de l'eau froide, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Il reste alors la 2-chlorométhyl-5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[btf]azépine sous la forme d'une huile foncée. On soumet celle-ci, sans attendre, aux opérations suivantes. d) 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,3azépine-2- acétonitrile. A une suspension de 23,0 g de cyanure de sodium dans 500 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute, à 40 , tout en agitant, une solution de 33,0 g de 2-chloromét-hyl-5-méthyl10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine dans 150 ml de dim--thyl- sulfoxyde. On agite le mélange à 405 pendant 15 heures puis on le dilue avec 3500 ml d'eau glacée. On extrait la solution obtenue à quatre reprises avec 2000 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle avec 110 ml d'acide chlorhydrique de normalité égale à 6, puis avec 500 ml d'eau, on les sèche ensuite sur sulfate de sodium et on les évapore à 400 sous Il torrs. On dissout le résidu dans 3000 ml d'éther.On filtre la solution éthérée à travers 100 g d'alumine neutre.On concentre le filtrat sous 11 torrs et l'on fait ainsi cristalliser le 5-méthyl10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile. On le sépare par filtration et on le recristallise dans l'éther. Il fond à 70-71 . e) Ester méthylique de l'acide 5-méthyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,fXazépine-2-acétique. On sature de gaz chlorhydrique sec 425 mI de méthanol, tout en refroidissant par de la glace. On ajoute ensuite goutte à goutte, à 100, tout en agitant, une solution de 25 g de 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine- 2-acétonitrile dans 25 ml de dioxanne On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à 10 et pendant 16 heures à la température ambiante. Après cela on l'évapore à l'évaporateur rot-atif et on soumet le r'sidu à un partage entre de l'eau et un mélange de parties égales d'éther et d'acétate d'éthyle, le pH de la couche aqueuse étant maintenu constamment à 8 par addition de carbonate de sodium solide ; on continue ce partage jusqu'à ce que le résidu dtévaporation visqueux se soit dissous.On lave la couche organique à fond avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On distille le résidu dans un tube à boules : l'ester méthylique de l'acide 5-méthyl10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique passe à 140-1609 sous 0,01 torr. P) Ester méthylique de l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2- acétique. Dans un récipient fermé on chauffe à 205 pendant 5 heures, sous azote 2,8 g de 5-méthyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétate de méthyle avec 80 ml de maléate de diméthyle et 3 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 20 % de Pd). On introdui-t ensuite sous pression 80 ml d'éthanol absolu à une température de 1000. On refroidit le mélange à la température ambiante, on le filtre et on débarrasse le filtrat de l'éthanol sous le vide de la trompe à eau. On chasse ensuite le milieu réactionnel par distillation sous vide poussé, on dissout le résidu dans du benzène et on le chromatographie sur 200 g de gel de silice.Après avoir élué les impuretés non polaires avec du benzène on élue l'ester méthylique de l'acide 5Hdibenzo[b,f]azépine-2-acétique avec un mélange de benzène et d'éther dans le rapport 99:1. On réunit les fractions correspondantes, on les évapore et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther : on obtient ainsi la substance pure fondant à 155 . EXEMPLE 2: Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique. On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 0,4 g de 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile avec 1,5 g d'hydroxyde de potassium et 12 ml de n-butanol. On évapore le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans 30 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec de l'éther, puts on la recouvre d'acétate d'éthyle et on l'acidifie à 50 avec de l'acide chlorhydrique binormal. On secoue le tout énergi quementj, on sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. L'acide 5H-dibenzo[b ,f3azépine-2-acétique cristallise alors en cristaux jaune orange fondant à 212-2140. Le corps de départ se prépare de la manière exposée ci-dessous. a) 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile. On chauffe à 2050 pendant 5 heures 4 g du 5-méthyl10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile décrit à l'exemple 1 d) avec 100 ml de maléate de dibutyle et 3 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 20 % de Pd). On refroidit le mélange réactionnel, on le délaie avec de méthanol, on l'essore et on concentre le filtrat par évaporation. Ensuite on chasse le milieu- réactionnel par évaporation sous vide poussé. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du toluène. On élue d'abord une petite quantité du corps de départ et des produits secondaires moins polaires, après quoi on élue le produit de déshydrogénation cherché. On réunit les fractions correspondantes, on les évapore et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther.On obtient le 5H-dibenzo(b,f] azépine-2-acétonitrile fondant à 144149o. EXEMPLE 3 Sel potassique de l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2- acétique. On dissout en chauffant 0,20 g du 5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétate de méthyle décrit à l'exemple 1 f) dans un mélange de 5 ml d'éthanol et 0,25 ml d'eau On ajoute à la solution 0,133 g d'hydroxyde de potassium finement pulvérise et on laiss reposer le tout b la temps rature ambiante pendant 16 heures, période au cours de laquelle le sel potassique de l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2- acétique cristallise. On sépare les cristaux par essorage et on les lave avec de l'éthanol et de l'éther. Leur point de fusion est de 300-320 . EXEMPLE 4 Acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique. On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante 0,30 g de 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2- acétate de méthyle avec 5 ml d'éthanol, 0,5 ml d'eau et 190 mg d'hydroxyde de potassium. On évapore le mélange réactionnel et on soumet le résidu à un partage entre éther et eau. On acidifie à-pH 2 la phase aqueuse et-on l'extrait à l'éther. On lave les solutions éthérées à l'eau jusqu'à neutralité, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Le résidu cristallisé est recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane : on obtient ainsi l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique fondant à 134-136 . Le corps de départ s'obtient de la manière exposée ci-dessous. a) Ester méthylique de l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétique. On chauffe à 1000 pendant 20 heures, dans un tube scellé, 1,5 g du 5H-dibenzoCb,fJazépine-2-acétate de méthyle décrit à l'exemple 1 f) avec, 18 ml de méthanol, 3 ml d'ioduré de méthyle et 6 ml de N-éthyl-diisopropylamine.On reprend ensuite le mélange réactionnel par du chlorure de méthylène, on lave la solution obtenue deux fois à l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique binormal et encore trois fois à l'eau, puis on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du benzène : on obtient ansi l'ester méthylique de l'acide 5-méthy1-5H-dibenzo[b,f}azé- pine-2-acétique qui, apres avoir été recristallisé dans un mélange d'éther et de pentane, fond à 1100. EXEMPLE 5 : - Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique. On fait bouillir à reflux pendant 3 heures 1,49 g de 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétonitrile avec 3,0 g'd'hydroxyde de potassium et 20 ml d'éthylèneglycol, puis on verse le mélange sur 800 ml d'eau, on -acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait à l'éther. On lave la phase organique trois fois avec une solution binormale de carbonate de sodium, on acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on l'évapore. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole et l'on obtient ainsi l'acide 5Hdibenzo[b,f]azépine-3-acétique fondant à 191-193 . Le corps de départ s'obtient de la manière décrite ci-dessous a) On empâte avec de l'eau 250 g de 3-amino-5-acétyl 5H-dibenzo[b,fgazépine (voir le brevet britannique N 1.040.737 de la Société F.R. Geigy A.G.) de manière à obtenir une bouillie àlaquelle on ajoute, tout en agitant1 250 ml d'acide chlorhydrique à 28 /0. On refroidit ensuite à 0 par addition de glace et on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, à 0-5 , une solution de 75 g de nitrite de sodium dans 180 ml d'eau jusqu'à réaction positive persistante avec le papier à l'amidon et à l'iodure de potassium. On porte ensuite à pH 7 la solution du sel de diazonium en y ajoutant du carbonate de sodium solide. On prépare en même temps une solution de 314 g de sulfate de cuivre cristallisé et 81 g de chlorure desodium dans 1 litre d'eau chaude et on y ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, tout en agitant, une solution de 61 g de bisulfite de sodium et 44 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau. On refroidit ensuite à 200, on sépare le précipité de chlorure cuivreux en décantant la solution surnageante, on le lave deux fois à l'eau et on le met en suspension dans 500 ml d'eau. A cette suspension on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 163 g de cyanure de sodium dans 250 ml d'eau, puis on refroidit à 0-5 et on recouvre par 800 ml de toluène. Après cela on ajoute goutte à goutte la solution du sel de diazonium préparée ci-dessus, à 0-5 , tout en agitant énergiquement, et on maintient la température à 0-5 par addition de glace. L'addition terminée,on continue d'agiter pendant 15 minutes à 0-5 , pendant trois heures à la température ambiante et pendant 15 minutes à 500. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel pendant 15 heures à l'air libre, on sépare par essorage le produit brut qui a précipité et on le lave sur le filtre avec un mélange de méthanol et d'eau dans le rapport 4:1. Après recristalli- sation dans l'acétate d'éthyle on obtient le 5-acétyl-5H- dibenzo[b,f]azépine-3-carbonitrile fondant à 1581590. b) Ester méthylique de l'acide 5-acétyl-SH-dibenzo[b,fl azépine-3-carboxylique. On sature de gaz chlorhydrique, à 0-5 , une solution de 15 g de 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboni- trile dans 30 ml de méthanol absolu, 100 ml d'éther absolu et 150 ml de dioxanne, puis on agite pendant la nuit.à 25-30 , après quoi on ajoute 50 ml d'eau et on agite à 400 pendant 2 heures. On évapore la solution à siccité et on reprend le résidu par de l'éther. On lave la phase organique avec du carbonate de sodium binormal, et, après séchage sur sulfate de sodium, on l'évapore : il reste alors l'ester méthylique de l'acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxy- lique sous la forme d'une huile. c) 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-méthanol. A 40 g de l'ester méthylique précédent dans 400 ml de tétrahydrofuranne absolu fraichement distillé on ajoute par portions, à -70 , en 30 minutes, une suspension de 10,4 g de tétrahydruro aluminate de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange à -70 pendant 2 heures, puis, à une température de -50 à -70 , on y ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle suivis de 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On chauffe le mélange à 10-20 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution binormale de carbonate de sodium, on la sèche et on l'évapore. Le résidu, constitué du 5-acétyl-SH dibenzo[b,f]azépLne-3-méthanol brut, est soumis tel quel aux réactions suivantes. d) 3-bromo-méthyl-5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine. On dissout 30 g du composé hydroxylique obtenu. selon c) dans 300 ml de chloroforme et on ajoute en 40 minutes, à 0-5 , en refroidissant par de la glace, 70 mi de tribromoure dé phosphore dans 100 ml-de chloroforme. On agite le mélange pendant 8 heures à 20-25 , puis on le verse sur de l'eau glacée. Après extraction du mélange avec du chloroforme et lavage de la phase organique avec une solution binormale d'hydrogéno carbonate de sodium on obtient la 3-bromométhyl-5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine. e) 5-acétyl-5H-dibenzoEb,f]azépine-3-acétonitrile. On agite à 40-50 pendant 4 heures, sous azote, 20 g du composé bromé obtenu selon d) avec 10 g dé cyanure de potassium dans 200 ml de diméthyl-suîfoxyde. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de l'eau et on extrait à l'éther. On évapore la phase organique et il reste alors, à l'état huileux, la 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acéto- nitrile. EXEMPLE 6 : Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique. On fait bouillir à reflux pendant 18 heures un mélange de 28,0 g de 3,5-diacétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine, 5,0 g de soufre et 50 ml de morpholine. Après refroidissement on reprend le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'acide chlorhydrique binormal. On évapore la phase organique. On fait bouillir à reflux, pendant 4 heures 1/2, le résidu d'évaporation - laquel contient la 4-(5-acétyl 5H-dibenzotb,f]azépine-3-thioacétyl)-morpholine - avec 35,0 d'hydroxyde de potassium dans 350 ml d'éthylène-glycol absolu. On verse le mélange réactionnel sur 1200 ml d'eau et on extrait à l'éther. On acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique 5-n (normalité) et on extrait à l'éther. Après évaporation du solvant on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole et l'on obtient ainsi l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique fondant à 191193C. Le corps de départ se prépare de la façon suivante.- a) 3,5-diacétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine. On dissout 177 g de 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f] azépine. (voir le brevet britannique N 820.476 au nom de la Société J.R. Geigy A.G.) dans 720 ml de sulfure de carbone et on ajoute à la solution 162 g de chlorure d'acétyle. A une température de 30 à 400 on introduit en une heure, par portions, 446 g de chlorure d'aluminium, puis on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 20-25 . On agite le mélange visqueux avec 2 kg de glace et 500 ml d'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation de la phase organique il reste une huile brune que l'on chromatographie sur 70 fois sa quantité de gel de silice. Avec un mélange de parties égales. de toluène et- d'acétate d éthyle on élue la 3,5-diacéthyl-5H- dibenzo[b,f] azépine cherchée, laquelle, après avoir été recristallisée dans l'éthanol, fond à 157-159 . EXEsEPIE 7 Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique. On fait bouillir à reflux pendant 18 heures 2,8 g du mélange obtenu sous a), mélange qui est constitué (cf. infra) du 3,5-diacétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine et de 3,5-diacéthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine, avec 0,6 9 de soufre et 6 ml de morpholine. Après refroidissement onre- prend le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique binormal. On évapore la phase organique. On fait bouillir le résidu d'évaporation, qui renferme la 4-(5-acéthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-thioacétyl)morpholine, à reflux pendant quatre heures et demie avec 4,0 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml d'éthylène-glycol absolu. On verse le mélange réactionnel sur 120 ml d'eau et on lave à l'éther. Gela fait, on acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique 5-n et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la solution d'acétate d'éthyle et on chromatographie le résidu sur 70 fois sa quantité de gel de silice. Avec un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique glacial dans la proportion 94:5:1 on élue l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique, lequel, après avoir été recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, fond à 191-193 . Le mélange dont on est parti s'obtient de la façon suivante. a) 3.5-diacétyl-5H-dibenzotb,f]azépine (en mélange avet le composé dihydrogéné). On fait bouillir à reflux pendant 20 heures, sous azote, 6,0 g de 3,5-diacéthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azé- pine [voir l'exemple 8 a] avec 240 ml de maléate de diméthyle et 6,0 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 20 % de Pd). On fait passer la suspension, à 800, à travers du Hyflo (terre d'infusoires purifiée) et on lave avec du chlorure de méthylène. On concentre le filtrat sous le vide de la trompe à eau et on en chasse ensuite le milieu réactionnel sous vide poussé. On recristallise le résidu dans l'éthanol. Les cristaux blancs obtenus fondent à 137-139 et ils sont constitués de 79 % du corps de départ cet de 21 % de 3,5-diacétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine. Le mélange est utilisé directement pour les opérations ultérieures. EXEMPLE 8 : Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique. On fait bouillir à reflux pendant 8 heares,sous azote 8,2 g d'acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique avee 8 g d'hydroxyde de potassium dans 120 ml d'éthylèneglycol. Après refroidissement on ajoute de l'eau au mélange, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole : on obtient ainsi l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique fondant à 191-193 . Le corps de départ s'obtient de la manière exposée ci-dessous a) Acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine 3-carboxylique. On dissout 83,5 g de 3,5-diacéthyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,fJazépine [voir Heiv. Chim. Acta 44, 753-762, en particulier 761, (1961) 3 dans 150 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes, à 00, tout en agitant, 375 ml d'une solution aqueuse à 17,8 % d'hypochlorite de sodium. On agite le mélange réactionnel d'abord pendant 30 minutes à 09, puis pendant 2 heures à la température ambiante. Cela fait, on chasse le dioxanne par évaporation sous pression réduite. On lave à l'éther la phase aqueuse restante et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On reprend la résine qui a précipité par une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium, on filtre la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare par essorage les cristaux qui ont précipité, on les sèche et on les recristallise dans l'acétone. L'acide 5-acétyl-1O,11 dihydr-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxylique ainsi obtenu fond à 197-198 . b) Ester méthylique de l'acide 5-acétyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxylique. On fait bouillir à reflux pendant 14 heures 162,0 g d'acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azé pine-3-carboxylique avec 6,0 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 1500 ml de méthanol. Après évaporation du méthanol on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on extrait trois fois avec une solution binormale de carbonate de sodium. L'évaporation de la phase organique laisse l'ester méthylique de l'acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3carboxylique fondant à 122-124 . c) 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-3 méthanol. A 40 g de l'ester méthylique précédent dans 400 ml de tétrahydrofuranne absolu fraichement distillé on ajoute, par portions, en 30 minutes, à -70 , une suspension de 10,4 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange à -700 pendant 2 heures puis, à une température de -50 à -70 , on y ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle, suivis de 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On chauffe le mélange à 10-20 et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.On lave la phase organique avec une solution binormale de carbonate de sodium, on la sèche et on l'évapore. On recristallise dans du benzène le produit qui reste, c'est-à-dire le 5-acétyl-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-méthanol brut. Le produit ainsi purifié fond à 118-120 . d) 3-bromométhyl-5-acétyl-10,11-dihydro-5H dibenzo[b,f]azépine. On dissout 30 g du produit de réduction précédent dans 300 ml de chloroforme et on ajoute en 40 minutes, à 0-50, en refroidissant par de la glace, 70 ml de tribromure de phosphore dans 100 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 8 heures à 2O250, puis on le verse sur de l'eau glacée. Après extraction du mélange avec du chloroforme et lavage de la phase organique avec une solution binormale d'hydrogéno-carbonate de sodium on obtient la )-bromométhyl-5- acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine sous la forme de cristaux blancs fondant à 106-107 (cristallisation effectuée dans l'éther). e) 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]-azépine 3-acétonitrile. On agite 40-50 pendant 4 heures, sous azote, 20 g du composé bromé précédent avec 10 g de cyanure de potassium dans 200 ml de diméthylsulfoxyde. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de l'eau et on extrait à l'éther. On évapore la phase organique : il reste alors le 5-acétyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]-azépine-3-acétonitrile sous la forme de cristaux blancs fondant à 97-100 (cristallisation effectuée dans benzène-éther de pétrole). f) Acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique. On dissout 13,8 g de 5-acétyl-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétonitrile dans 60-ml d'éthan.l absolu et 300 ma de chloroforme.- On sature la solution de gaz chlorhydrique à -10 et on l'agite pendant 8 heures à 20-250. Après avoir chassé le solvant par évaporation on reprend le résidu par 120 ml de dioxanne et 20 ml d'eau et on agite à 40 pendant 3 heures. On évapore ensuite la solution et on soumet le résidu à un partage entre de l'acétate d'éthyle et une solution binormale d'hydrogéno-carbonate de sodium. On sèche la phase organique et on l'évapore. L'ester éthylique huileux qui reste est agité à 20-25 pendant 16 heures avec 100 ml d'éthanol et 30 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après évaporation de l'éthanol on lave la suspension basique deux fois à l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal . On sépare. par essorage les cristaux clairs et on les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole : on obtient ainsi l'acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]-azépine-3-acétique fondant à 163-1650. g) Acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f] azépinew3- acétique. On fait bouillir à reflux pendant 15 heures, sous azote, 2,0 g d'acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b,f] azépine-3-acétique avec 3,0 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 20 % de Pd) et 80 ml de maléate de diméthyle. On dilue le mélange réactionnel, alors qu'il est encore chaud, avec-300 ml de méthanol, on le filtre à travers Eyflo (terre d'infusoires purifiée) et ou évapore à siccité. On fait bouillir le résidu avec 300 ml d'éther et on filtre. On extrait le filtrat 3 fois avec une solution binormale de carbonate de sodium, on acidifie les solutions aqueuses alcalines, après les avoir réunies, avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait avec de l'acétate d'éthyles On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore.En recristallisant le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane on obtient l'acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique fondant à 153-154 . EXEMPLE 9 Acide 5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique. On dissout 13,8 g de 5-acétyl-5H-dibenzo(b,f3 azépine-3-acétonitrile dans 60 ml d'éthanol absolu et 300 ml de chloroforme. On sature la solution de gaz chlorhydrique à 0-10 et on l'agite à 20-25 pendant 8 heures. Après évaporation du solvant on reprend le résidu par 120 ml de dioxanne et 20 ml d'eau et on agite à 400 pendant 3 heures. On évapore ensuite la solution et on soumet le résidu à un partage entre de l'acétate d'éthyle et une solution binormale d'hydrogéno- carbonate de sodium. On sèche la phase organique et on l'évapore. L'ester éthylique huileux qui reste est agité pendant 16 heures à 20-25 avec 100 ml d'éthanol et 30 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après avoir chassé l'éthanol par évaporation on lave la suspension basique à deux reprises avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal. On sépare par essorage les cristaux clairs et on les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane : on obtient ainsi l'acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b1 f] azépine-3-acétique fondant à 153-154 . En élimant le groupe acétyle par hydrolyse, comme décrit à l'exemple 8, on obtient l'acide 5H-dibenzo[b,f]- azépine-3-acétique fondant à 191-193 (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole). EXEMPLE 10 : Acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-2 acétique. On chauffe à 1000 pendant 24 heures, en tube scellés, 0,50 g d'acide 5H-dibenzo(b,f] azépine-2-acétique (voir l'exemple 1 et les autres) avec 6 ml de chloroSorme, I d'iodure de méthyle et 2 ml de N-éthyl-di-isopropylamine. Après refroidissement on -reprend le mélange réactionnel par du chloroforme. On extrait la solution chloroformique avec une solution normale d'hydroxyde de sodium. On acidifie la solution alcaline avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les solutions d'acétate d'éthyle, on lave la solution globale ainsi obtenue avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et de pentane et on obtient ainsi l'acide 5-méthyl-5Hdibenzo[b,f]azépine-2-acétique fondant à 134-136 . On obtient de même en partant de 0,50 g d'acide 5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique (voir les exemples 5 à 9) l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique fondant à 183-184 . EXEMPTE Il Acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétique. On chauffe à 205 pendant 5 heures 0,40 g d'acide 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2acétique avec 10 ml de maléate de diméthyle et 0,4 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 20 % de Pd). On met le mélange en suspension dans du méthanol, on filtre afin d'éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on extrait la solution d'acétate d'éthyle par une solution binormale de carbonate de sodium, on recouvre la solution alcaline d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 2 avec de 'acide chlorhydrique binormal. On secoue énergiquement le tout, puis on sépare la couche aqueuse et on la lave avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, on les sèche et on les évapore. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice avec un mélange de benzène, d'acétate d'éthyle et de méthanol dans la proportion 94:5:1 : on élue d'abord le corps de départ,puis le produit de déshydrogénation cherché . En faisant cristalliser les fractions correspondantes dans un mélange d'éther et le de pentane on obtient l'eacide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]-azépine-2-acétique fondant à 134-136 . En opérant de même mais à partir de l'acide 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique on obtient l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-acétique fondant à 183-184 (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane). EXEMPLE 12 Sel formé par l'acide 5H-dibenzo[b,f) azépine 2-acétique et le 2-(diméthylamino)-éthanol. On dissout 106 mg d'acide 5H-dibenzo[b,f}- azépine-2-acétique (voir l'exemple 1 et les suivants) dans 5 ml d'acétone et on ajoute 38 mg de 2-(diméthylamino)éthanol. On évapore la solution, on agite le résidu avec de l'éther et on laisse reposer le tout la tempérautre am- biante pendant 16 heures, période au cours de laquelle il se forme un précipité cirstallisé. On sépare celuini par - essorage, on Re lave à l'éther et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient le sel formé par l'acide 5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétique et le 2-(diméthyl amino)-éthanol, sel qui fond à 78-80 . EXEMPLE 13 : Acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique On fait bouillir à reflux pendait 14 heures 3,8 g de 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile avec 16 g d'hydroxyde de potassium et 100 ml de n-butancl. On refroidit la solution à 5-10 et on la filtre. Le produit solide retenu par le filtre, produit qui est constitué du sel potassique de l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétique (point de fusion : 300-320t), est mis en suspension dans de l'acétate d'éthyle et la suspensioa est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué. On lave à l'eau la phase organique, on la sèche et on l'évapore. On obtient l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique sous la forme de cristaux jaunes, fondant à 134-136 (cristallisation effectuée dans un mélange d'éther et de pentane). De même, en partant du 5-méthyl-SH-dibenzoEb,f3 azépine-3-acétonitrile, on obtient l'acide 5-méthy1-5H-di- benzo[b,f]azépine-3- acétique. Ce composé, cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane,se présente sous la forme de cristaux jaunes fondant à 183-184. Les corps de départ se préparent de la manière exposée ci-dessous. 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azé pine-2-carbaldéhyde A 120 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte à 100, en 10 minutes, 61 g d'oxychlorure de phosphore distillé. On refroidit ensuite à 0 et on ajoute goutte à goutte en une heure, tout en agitant bien, à une température d'au plus 100, une solution de 38 g de 5-benzyl- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine (corps qui bout à 178-1810 sous 0,15 torr, qui fond à 66-68 après avoir cristallisé dans 1' éthanol et qui se prépare par cendensa- tion de la 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine avec le chlorure de benzyle au moyen de l'amidure de sodium dans le toluène bouillant) dans 60 ml de diméthylformamide. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une heure à 7075 . On refroidit le mélange orange foncé et on le verse sur 500 g de glace : l'aldéhyde brut précipite alors sous la forme d'une résine. On porte la- suspension formée à pH 7 au moyen d'une solution concentrée de carbonate de sodium, puis on extrait avec du chloroforme. On lave à l'eau la solution chloroformique on la sèche sur chlorure de calcium et on l'évapore sous pression réduite. On dissout la résine qui reste,en chauffant, dans 350 ml de cyclohexane. Le 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2carbaldéhyde qui cristallise lors du refroidissement est séparé par essorage. Son point de fusion est de 99,5-101 . a2) Ester méthylique de l'acide 5-benzyl-10,11 dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique. On introduit 1,07 kg de bioxyde de manganèse actif dans 2,7 litres de méthanol, en opérant sous azote et en refroidissant par de la glace. À cette suspension on ajoute une solution de 100 g de 5-benzyl-1O,11-dihydro-SH dibenzo[b,f]azépine-2-carbaldéhyde dans 1,5 litre de méthanol. Tout en refroidissant par de la glace, on ajoute 152 g de cyanure de sodium et 50 ml d'acide acétique glacial. On agite la suspension pendant 6 heures à 20-25 et on la filtre à travers de la terre d'infusoires (Hyflo). On lave bien avec du dioxanne la matière solide retenue par le filtre. On réunit les filtrats et on lesrévapore à l'évaporateur rotatif. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'acide chlorhydrique 3-n.On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore. On obtient des cristaux blancs fondant à 106-107 (cristallisation effectuée dans l'alcool). a3 Ester méthylique de l'acide 10411-dihydro-5tL dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique. -On reprend 198,3 g de l'ester obtenu sous a2) dans 4 litres de méthanol, on ajoute 40 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % de Pd) et on hydrogène à 20-40 sous la pression normale. Lorsgue la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée, on arrête 1'hydrogéna- tion et on filtre. On lave le solide retenu par le filtre avec 3 litres de dioxanne chaud. On évapore les filtrats. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient des cristaux de teinte beige fondant à 198-199 . a4) Ester méthylique de l'acide 5-acétyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique. On fait bouillir à reflux pendant 2 heures et demie 93,5 g d'ester méthylique de l'acide 10,11-dihydro-5z- dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique dans 540 ml d'anhydride acétique et 106 ml de chlorure d'acétyle. Après refroidis-- sement on introduit le mélange réactionnel,tout en agitant, dans 3,5 litres d'eau glacée. On sépare par essorage les cristaux jaune clair et on lave à l'eau. Point de fusion 114-1150 (éther). a5) Ester méthylique de l'acide 5-benzoyl-10,11 dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique. On fait bouillir à reflux pendant 10 minutes 5,8 g d'ester méthylique de l'acide 10,1-l-dihydro-5E-dibenzo [b,f]azépine-2-carboxylique dans 25 ml de chlorure de benzoyle. On verse le mélange réactionnel, alors qu'il est encore chaud, sur 100 g de glace, on laisse reposer le tout pendant 5 heures et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution bi-normale de carbonate de sodium on la sèche et on l'évapore. a6) Ester éthylique de l'acide 5-acéty1-10,11- dihydro-55-dibenzo[b,3azépine-3-carboxylique. On fait bouillir pendant 24 heures, en se servant d'un séparateur d'eau, 100 g d'acide 5-acétyi-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,f]azémine-3-carboxylique dans 1000 ml de toluène absolu avec 65 ml d'éthanol absolu et 4,0 g d'acide p-toluène sulfonique. Après refroidissement on dilue avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec une solution bi-normale de carbonate de sodium. On sèche la phase organique et onl'évapore.On obtient des cristaux blancs fondant à 83-86 (solvant de cristallisation : éthanol). b) Ester méthylique de l'acide 5-acétyl-5H dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique. On dissout 156 g d'ester méthylique de l'acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-carboxyli- que dans 4,5 litres de tétrachlorure de carbone et on ajoute 113g de N-bromo-succinimide. On chauffe la suspension à 700 et , tout en la maintenant au reflux, on l'irradie pendant 30 minutes au moyen d'une lampe à rayonnement ultra-violet. Après refroidissement on filtre la suspension . On évapore le filtrat à siccité et on fait bouillir le résidu à reflux pendant 2 heures avec 164 g de collidine symétrique et 945 ml de xylène. Après refroidissement on verse la solution brune sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la suspension ainsi obtenue avec de l'acétate d' é- thyle. Après avoir lavé la phase organique avec de l'eau on la sèche et on l'évapore. On obtient des cristaux de teinte beige qui fondent à 134-136t (acétone/éther de pétrole). On obtient de mime, à partir de l'ester éthylique de l'acide 5-acétyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-carboxylique,l'ester éthylique de l'acide 5-acétyl5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxylique fondant à 143-145 (alcool). En opérant de la même façon mais en partant de l'esterméthylique de l'acide 5-benzoyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-benzoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2- carboxylique. c) Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique On fait bouillir à reflux pendant 14 heures 246,6 g d'ester méthylique de l'acide 5-acétyl-5H-dibenzo [b,f]azépine-2-carboxylique dans 3,34 litres de butanol avec 273, g d'hydroxyde de potassium. On refroidit la suspension à 100 et on essore. On lave à l'éther le produit solide retenu par le flltre, on le met en suspension dans 4 litres d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par essorage les cristaux rouges. Point de fusion: 264-265 (acide acétique glacial). En opérant de manière analogue, mais en partant de l'ester éthylique de l'acide 5-acétgl-SH-dibenzoCb,fj azépine-3-carboxylique on obtient l'acide 5H-dibenzo[b,f] azépine-3-carboxyiique sous la forme de cristaux rouge brique Point de fusion:2780 (alcool). a) Ester méthylique de l'acide 5-méthyl-5H-di- benzo[b,f]azépine-2-carboxylique. On chauffe à 1000 pendant 48 heures 29,0 g d'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique, dans un autoclave muni d'un agitateur, avec 140 g d'iodure de méthyle et 140 g de di-isopropyl-éthylamine dans 800 ml de méthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on-lave avéc de acide chlorhydrique bi-normal, de l'eau et une solution bi orale de carbonate de sodium. On sèche la phase organique et on l'évapore. Le résidu contient encore un peu d'ester méthylique de l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique. On élimine celui-ci de la manière suivante. On fait bouillir le résidu à reflux pendant 30 minutes dans 100 mi d'anhydride acétique et 20 ml de chlorure d'acétyle, puis on verse sur de l'eau glacée. On extrait la suspension avec de l'acétate d'éthyle et on la lave avec une solution bi-normale de carbonate de sodium. On sèche la phase organique et on l'évapore. On dissout le résidu dans 100 ml d'un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique glacial dans la proportion 94:5:1 et on filtre à travers une colonne de chromatographie garnie de 300 g de gel de silice. Les trolls premières fractions contiennent l'ester cherché. Après cristallisation dans l'éther on obtient des cristaux jaunes fondant a' 122-123 . On obtient de même, en partant de l'acide 5H-dibenzo [b,f] azépine-3-carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxylique. Cristaux jaunes. Point de fusion 71-73 (éther/éther de pétrole). @) 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-méthanol A une suspension de 2,8 g de tétrahydruroaluminate de lithium dans 200 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte , à 3-5 en 30 minutes, 20,0 g d'ester méthylique de l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique dans 300 ml d'éther absolu. On agite d'abord pendant 30 minutes à 3-5 , puis pendant une heure et demie à 20-25 et pour finir, on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement on ajoute goutte à goutte , à 5-10 C, 50 ml d'acétate d'éthyle, suivis de 30 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On dilue le mélange avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on le lave à l'eau. On sèche la phase organique et on l'évapore. On obtient des cristaux jaunes fondant à 113-115 (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole). En opérant de la même façon mais en partant de l'ester méthylique de l'acide 5-méthyl-SH-dibeno Cb,fl azépine-3-carboxylique on obtient le 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f] azépine-3-méthanol. Cristaux jaunes fondant à 131-1330 (chloro forme/éther de pétrole). f) 2-chlorométhyl-5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine. On dilue 43 ml de-chlorure de thionyle avec 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute la solution goutte à goutte; à une température de 5 à 10 C, à 485 ml de pyridine. Au bout de 10 minutes on ajoute goutte à goutte en 20 minutes, à 0-5 , une solution de 10,0 g de 5-méthyl-5H- dibenzo[b,f]azépine-2-méthanol dans 180 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 0-5 , puis on le-verse sur de l'eau glacée.On extrait la suspension avec du chloroforme et on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique bi-normal, de l'eau et une solution bi-normale- de carbonate de sodium. Après séchage on évapore la phase organique. Le résidu brun huileux est utilisé sans purification pour les opérations ultérieures. On obtient de même, à partir du 5-méthyl-5H- dibenzo[b,f]azépine-3-méthanol, la 3-chlorométhyl-5-méthyl5H-dibenzo[b,f]azépine sous la forme d'une huile brune. g) 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile. On agite à 400 pendant 74 heures 6,5 g de 2-chlorométhyl-5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine avec 7,7 g de cyanure de potassium dans 150 ml de diméthylsulfoxyde. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on l'évapore : il reste alors le 5-méthyl-5Hdibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile sous la forme d'une huile. En opérant de la même façon mais en partant de la 3-chlorométhyl-5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine on obtient le 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétonitrile fondant à 96-980. EXEMPLE 14 Acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique. On laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures, 0,30 g d'ester méthylique de l'acide 5méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique avec 5 ml d'éthanol, 0,5 ml d'eau et 190 mg d'hydroxyde de potassium. On évapore le mélange réactionnel et on soumet le résidu à un partage entre de l'éther et de l'eau. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 et on l'extrait à l'éther. On lave les solutions éthérées à neutralité avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On recristallise le résidu cristallisé dans un mélange d'éther et de pentane . On obtient ainsi l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique fondant à 1341360. En opérant de manière analogue, à partir du 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétate de méthyle, on obtient l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique sous la forme de cristaux jaunes fondant à 183-184 (acétate d'éthyle/pentane). Les corps de départ se préparent de la manière exposée ci-dessous a) Chlorhydrate du 5-mét4yL--SH-dibenzoCb,fl azépine-2-acétimidate de méthyle. On dissout 1,2 g de 5-méthyl-SH-dibenzo(b,f) azépine-2-acétonitrile dans 10 ml de méthanol absolu et 30 ml de chloroforme. On sature la solution, à 0-10 ,par du gaz chlorhydrique et on agite à 20-25 pendant 10 heures. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité. Le chlorhydrate du 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétimidate de méthyle huileux que l'on obtient ainsi est utilisé pour les réactions suivantes sans être purifié. Par un mode opératoire analogue, on obtient, à partir du 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétonitrile, le chlorhydrate du 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acéti- midate de méthyle à l'état huileux. b) Ester méthylique de l'acide 5-méthyl-5H- dibenzoCb,flazépine-2-acetiaue On agite à 400 pendant 12 heures 0,5 g du chlorhydrate de 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétimidate de méthyle avec- 10 ml d'eau et 10 ml de dioxanne. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité et on le soumet à un partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient des cristaux jaunes fondant à 1091100. Si l'on part du chlothydrate du 5-méthyle5Hw dibenzo[b,f]azépine-3-acétimidate de méthyle et que l'ou opère de la même façon, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique. EXEMPTE 15 Acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique. On fait bouillir à reflux pendit 4 heures 0,5 g du chlorhydrate du 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétimidate de méthyles obtenu comme décrit à l'exemple 14 a, avec 2,0 g d'hydroxyde de potassium dans 15 ml de n-butanol. après refroidissement on évapore le mélange réactionnel, on 1' acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à trois reprises avec une solution binormale de carbonate de sodium. On acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique supérieure et on l'évapore. On obtient des cristaux jaunes fondant à 134-136 (éther/pentane). De manière analogue, à partir du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine3-acétimidique, on obtient l'acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]- azépine-3-acétique sous la forme de cristaux jaunes fondant à 183-184 (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane). EXEMPLE 16 : Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique. On fait bouillir à reflux pendant 8 heures t sous azote, 8,2 g de 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétamide avec 12 g d'hydroxyde de potassium dans 120 ml d'éthylène-glycol. après refroidissement on ajoute de l'eau au mélange, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient ainsi l'acide SH-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique fondant à 191-193 . On obtient de manière analogue, en partant du 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétamide fondant à 183-185 , l'acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique fondant à 212-214 Les corps de départ s'obtiennent de la façon suivante. 5-acétyl-SH-dibenzo[b 'f) azépine-3-acétamide. A une solution de 5,1 g de 5-acétyl-SH-dibenzo- Eb,f)azépine-3-acétonitrile (la préparation de ce corps est décrite ci-dessous à l'exemple 17c) dans 50 ml d'acétone et 10 ml d'eau on ajoute, à 200C, 6 ml d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène, puis 2 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange réactionnel à 500 pendant 20 minutes, on y ajoute encore une fois 6 ml d'une solution à 30 % de peroxyde d'hydrogène et 2 ml d'une lessive de soude caustique binormale et on agite à 500 pendant 4 heures. Cela fait, on dilue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche et on l'évapore. On obtient le 5-acétyl-SI-dibenzoCb,fl- azépine-3-acétamide fondant à 248-252 . 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétamide. Cet amide s'obtient de la même façon que le précédent mais à partir du 5-acéthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine- 2-acétonitrile et il fond à 183-185 . EXEMPLE 17 : Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique. On fait bouillir à reflux pendant 13 heures 4,5 g d'acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique avec 11,2 g d'hydroxyde de potassium dans 60 ml de n-butanol. On refroidit la suspension formée à 5-10 et on la filtre. On met le produit solide retenu par le filtre en suspension dans de l'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient des cristaux jaunes fondant à 212-214 (acétate d'éthyle/éther de pétrole). De même, à partir de l'acide 5-benzoyl-SHdibenzo[b,f]azépine-2-acétique, on obtient l'acide 5H-dibenzo [b,f]azépine-2-acétique sous la forme de cristaux jaunés fondant à 212-214 (acétate d'éthyle/éther de pétrole). En opérant de manière analogue mais en partant de l'acide 5-benzoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique (point de fusion 108-110 ) on obtient l'acide 5H-dibenzo[b,f]- azépine-3-acétique sous la forme de cristaux jaunes fondant à 190-193 (acétate d'éthyle/éther de pétrole). On prépare -les corps de départ en faisant réagir, de la manière exposée ci-dessous, les esters aikyliques d'acides 5-acyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2- et/ou 3-carboxyliques décrits a' l'exemple 17b). a) 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-méthanol. A 40 g d'ester éthylique de l'acide 5-acétyl- 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-carboxylique dans 400 ml de tétrahydrofuranne absolu fraîchement distillé, on ajoute en 30 minutes par portions, à -70 , une suspension de 10,4 g de tétrahydruroaluminate de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange à -70 pendant 2 heures, puis on y ajoute, à une température de -50 à -700C 9 10 ml d'acétate a'éthyle, suivis de 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On chauffe le mélange à 10-20 et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution binormale de carbonate de sodium, on la sèche et on l'évapore . Le produit qui reste, c'est-à-dire le 5-acétyl5H-dibenzo[b,f]azépine-3-méthanol brut, zest soumis directement aux opérations ultérieures. On obtient de mimez à partir de l'ester méthylique de l'acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxylique, le 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-méthanol. En opérant de la même façon mais en partant de l'ester méthylique de l'acide 5-benzoyl-5H-dibenzo[b,f)- azépine-2-carboxylique (point de fusion 79-81 ) on obtient le 5-benzoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-méthanol. b) 3-bromométhyl-5-acétyl-5H-dibenzo[b,f3azépine. On dissout 30 g de 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine- 3-méthanol dans 300 ml de chloroforme et on ajoute en 40 minutes, à 0-5 , tout en refroidissant par de la glace, 70 ml de tribromure de phosphore dans 100 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 8 heures à 20-25 ,puis on le verse sur de l'eau glacée. Après extraction du mélange avec du chloroforme et lavage de la phase organique avec une solution binormale d'hydrogénocarbonate de sodium on obtient la 3-bromo-méthyl-5-ace'tyl-SH- dibenzo[b,f]azépine. On obtient de mEme, à partir du 5-acétyl-5Hdibenzo[b,f]azépine-2-méthanol, la 2-bromométhyl-5-acétyl-5Hdibenzo[b,f]azépine. Toujours en opérant de la méme façon, à partir du 5-benzoyl-5H-dibenzo[b, ,f)azépine-2-méthanol on obtient la 2-bromométhyl-5-benzoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine. c) 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétonitrile. On agite à 40-50 pendant 4 heures, sous azote, 20 g de 3-bromo-méthyl-5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine avec 10 g de cyanure de- potassium dans 200 ml de diméthylsulfoxyde. On-verse ensuite Le mélange réactionnel sur de l'eau et on l'extrait à éther. On évapore la phase organique. Il reste alors le 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétonitrile sous. la forme d'une huile. Par.un mode opératoire identique on obtient, en partant de la 2-bromométhyl-5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]- azépine, le 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile à l'étant huileux. De même à partir de la 2-bromométhyl-5-benzoyl5H-dibenzo[b,f]azépine on prépare le 5-benzoyl-5H-dibenzo[b,f] az épine -2-ac ét onitrîle. d) Acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-3 acétique. On dissout 13,8 g de 5-acétyl-5h-dibenzo[b,f )- azépine-3-acétonitrile dans 60 ml d ' éthanol absolu et 300 ml de chloroforme. A une-température de O à 100 on sature la solution par du gaz chlorhydrique et on agite, à 20-25 , pendant 8 heures. après avoir chassé le solvant par évaporation on reprend le résidu par 120 ml de dioxanne et 20 ml d'eau et on agite à 400 pendant 8 heures. On évapore - ensuite la solution et on soumet le résidu à un partage entre de l'acétate éthyle et une solution binormale d'hydrogéno- carbonate sodium. On sèche la phase organique et on l'évapore.Il reste alors l'ester éthylique sous la forme d'une huile que l'on agite à 20-25 pendant 16 heures avec 100 ml d'éthanol et 30 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. kprès avoir chassé l'éthanol par évaporation on lave la suspension basique- deux fois à l'éther et on 1' acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal. On sépare par essorage les cristaux clairs et on les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient ainsi l'acide 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2- acétique fondant à 153-154 . e) De même, à partir du 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f asépine-2-acétonitrile, on obtient l'acide 5-acétyl-5H- dibenzo[b,f]azépine-2-acétique sous la forme d'une huile. Toujours de la meAme façon, à partir du5-benzoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile. on obtient l'acide 5-benzoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique à l'étant huileux. EXEMPTE 18 : Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-3-acétique. On dissout 13,8 g de 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]- asépine-3-aeétonitrile (pour la préparation de ce corps voir l'exemple 17 c) dans 60 ml d'éthanol absolu et 300 ml de chloroforme. A une température de O à 100 on sature la solution par du gaz chlorhydrique et on agite à 20-25 pendant 8 heures Après avoir chassé le solvant par évaporation on fait bouillir à reflux pendant 15 heures le chlorhydrate du 5-acétyl-Sfl- @benzo[b,f]azépine-3-acétimidate d'éthyle avec 18 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml de n-butanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel et on soumet le résidu à un partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à neutralité avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient des cristaux jaunes fondant à 191-193 (cristallisation effectuée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole). Par un mode opératoire analogue on obtient, en partant du 5-acétyl-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile, l'acide SH-dibenzoCb,flazépine-2-âcétique sous la forme de cristaux jaunes fondant à 212-214 (acétate d'éthyleXéther de pétrole). EXEMPTE 19 Acide SH-dibenzoCb,ffazépine-3-acétiquet On fait bouillir à reflux pendant 12 heures 3,8 g du 5-acétyl-5H-dibenzo-[b,f]azépine-3-acétate d'éthyle que l'on peut isoler selon l'exemple 17 d), avec 6,3 g d'hydroxyde de potassium dans 40 mi de n-butanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel On soumet lé résidu à un partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à neutralité avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient des cristaux jaunes fondant à 191-193 (acétate d'éthyle/éther de pétrole). R E V E N D I C A T I O N S 1.- Dérivés de la 5H-dibenzo[b,f]azépine répondant à la formule générale dans. laquelle- R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. 2.- Acide 5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique. 3.- Acide 5H-dibenzo[b,f]-azépine-3-acétique. 4.- Acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,]azépine2-acétique*. 5.- Acide 5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine3-acétique. 6.- Sels formés par les acides spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5. avec des bases minérales ou organiques. 7.- Procédé de préparation des composés azépiniques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on hydrolyse, en milieu alcalin ou acide, un composé- -répondant- à la formule générale II dans laquelle X représente un groupe su@ceptible d'être converti par @@ydrolyse en un groupe carboxy, groupe qui peut être un -groupe cyano, un groupe ester carboximidique, un groupe ester carboxylique, un groupe carbamoyle ou thio-carbamoyle dont l'azote. ne porte pas-oe substituant ou-porte 1 ou 2 radicaux alkyles, ces deux derniers pouvant être reliés l'un à l'autre par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, e R' représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un radical alcanoyle inférieur, puis, dans le cas où l'on a effectué l'hydrolyse en milieu alcalin et qu'on a obtenu un sel, on libère l'acide carboxylique de celui-ci et/ou on trarDforme l'acide carborli4ue obtenu en un sel avec une base minérale ou organique. 8.- Procédé selon la revendication 7, permettant de préparer des composés de formule générale I à partir des nitriles formule générale II, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile couvert par la formule générale II, en présence d'un acide minéral, avec un alcanol, puis on hydrolyse en milieu acide ou alcalin l'ester alkylique obtenu par l'intermédiaire du chlorhydrate du carboximidate d'alkyle après addition d'eau,et, et, dans le cas où l'hydrolyse a été effectuée en milieu alcalin et que l'on a obtenu un sel, on libère de celui-ci, si on le désire, l'acide carboxylique et/ou on transforme l'acide carboxylique obtenu, répondant à formule générale I,en un sel avec une base minérale ou organique. 9.- Variante du procédé selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale III dans laquelle Ac désigne un radical alcanoyle inférieur ou un radical benzoyle, en milieu acide ou en milieu alcalin, puis, du sel qui a pu tout d'abord se former dans ce dernier cas, on libère, si on le désire, l'acide carboxylique et/ou on transhume l'acide carboxylique libre en un sel avec une base minérale ou organique. 40- Variante du procédé selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale IV (Voir formule page suivante) avec un ester réactif du méthanol, pais, si on le désire, on transforme un acide carboxylique obtenu répondant à la formule générale I, en un sel avec une - base minérale ou organique. 11.- Variante du procédé selon la revendication caractérisée en ce qu'on déshydrogène un composé répondant à la formule générale V dans laquelle a la signification indiquée à la revendication 1, et, si cela est souhaitable, on convertit le composé obtenu, répondant à la formule générale I , en un sel avec une base minérale ou organique. 12.- Kédicaments destinés notamment au traitement de maladies rhumatismales ou arthritiques et d'autres affections inflammatoires ainsi qu'au soulagement de diverses douleurs, médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment un ou plusieurs des dérivés de la 5H-dibenzo[b,f]azépine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, avec un excipient inerte et éventuellement d'autres additifs. 13.- Composés répondant à la formule générale VI dans laquelle R' a la signification donnée à la revendicatior 7.