Brevet FR2088225A1 — publié le 19720107

La présente invention, faite dans les services de. la FRANCISE DES MATIERES COLORANTES S.A., a pour objet de nouveaux composés, utilisables comme médicaments antiuriques et constitués par les salicylanilides substituts de formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de faible poids moléculaire, R représente un groupe nitro, trifluorométhyle ou -COOX et Y représente un atome dthy- drogène ou d'halogène ou un groupe nitro ou hydroxy. R peut occuper indifféremment l'une ou l'autre des positions ortho, méta ou para par rapport à la fonction anilide. On connaissait déjà de nombreuses salicylanilides; elles avaient été étudiées en particulie@ pour leurs propriétés germicides. Les nouveaux composés selon l'invention se sont révélés particulièrement intéressants dans un autre domaine. Ils manifestent une forte capacité inhibitrice de l'activité de la xanthine oxydase, enzyme contrôlant le métabolisme de purines. Cette propriété permet de les utiliser comme médicaments pour traiter les troubles dii métabolisme de l'acide urique chez l'homme. les produits selon l'invention peuvent être préparés suivant des méthodes connues en soi comme,par exemple, l'action du chlorure de l'acide salicylique ou d'un dérivé de celui-ci ( (ClCO) (OH) Y C6H3) sur un ester alkylique de 1' aci- de amino-3 benzolque ou son dérivé substitué ( (NH2Y (COOH) R O6H3) @ Cette condensation peut être suivie éventuellement d'une saponification par une base telle que la soude ou la baryte de façon à obtenir une salicylanilide à groupes carboxyliques libres. les exemples suivants, dans lesquels les parties s'entendent en poids, sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 - Préparation de l'acide hvdroxv.-2' benzoylamino-3 trifluoromethv.1t5 benzoïque On dissout 43,8 parties d'ester méthylique de l'acide amino-3 trifluoronéthyl-5 benzoïque (obtenu par estérification de l'acide correspondant au moyen d'use solution de mé -thanol saturée d'acide chlorhydrique) dans 200 parties en volume de tétrahydrofuranne en présence de 28 parties en volume de triéthylamine. Dans ce mélangeR on coule en 2 heures, en maintenant la température entre 5 et 70C,une solution de 38,5 parties de chlorure d'acétylsalicyloyle dans 50 parties en volume de chloroforme. On abandonne une nuit à la température ambiante, filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé et élimine le solvant sous vide.Le résidu est repris par 200 parties en volume d'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois avec une solution d'acide chlorhydrique 2N. Après lavage à l'eau et élimination du solvant, le résidu est saponifié. A cet effet l'huile résiduelle est introduite dans 480 parties en volume d'une lessive de soude 2N maintenue à 900C sous agitation. Après une heure de chauffage, on filtre la solution qui est refroidie et acidifiée par une solution d'acide chlorhydri- que 5N. Il se forme un précipité. Celui-ci est filtré et lavé. On obtient 40 parties du produit cherché. Recristallisé dans un mélange méthyléthylcétone/cyclohexanes il présente un point de fusion de 2200C (Bloc Maquenne). Analyse : Calculé 49 Trouvé % C 55,39 55,5 H 3,10 3,15 N 4,30 4,69 Exemple 2 - Préparation de l'acide hydroxy-2' benzoylamino-2 carboxy-4 benzolque On dissout 12 parties d'amino-3 méthoxycarbonyl-4 benzoate de méthyle dans 58 parties (en volume) de tétrahydrofuranne et ajoute au mélange 6,36 parties de triéthylamine. Après refroidissement à O C, on coule peu à peu une solution de chlorure d'acétyl-salicylayle (préparé à partir de 10,35 parties d'acide acétylsalicylique) dans 29 parties en volume de chloroforme, en maintenant la température entre 0 et 50C. On maintient 12 heures sous agitation à la température ambiante. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé et élimine le solvant L'huile résiduelle est saponifiée, à l'état brut, de la manière suivante 21 parties de l'huile résiduelle sont mélangées à une solution de 33 parties de baryte dans 2000 parties d'eau. On chauffe 4 heures à reflux, filtre, refroidit la solution et acidifie jusqu'à pH : 1. On filtre le précipité formé. Après purification par dissolution dans une solution de carbonate de sodium et reprécipitation en milieu acide, on recristallise dans l'alcool éthylique. On obtient 10 parties d'acide hydroxy -2' benzoylamino-2 carboxy-4 benzoïque. PF : 3450C avec décomposition. Analyse : Calculé % Trouvé % C 59,80 59,94 H 3,68 3,94 N 4,64 4,58 Exemple 3 - Hydroxy-2' benzoylamino-3 trifluorométhyl-5 benzoate de méthyle. 22 parties d'amino-3 trifluorométhyl-5 benzoate de méthyle sont dissoutes dans 100 parties en volume d'acétone anhydre en présence de 28 parties en volume de triéthylamine. On coule, en maintenant la température vers 100C, 15,6 parties de chlorure de salicyloyle. Après quelques heures d'agitation à la température ambiante on filtre le chlorhydrate de triéthyl-amine formé et évapore l'acétone. 'le résidu est repris à l'eau, acidifié et extrait à l'éther.' 'la solution éthérée est séchée et concentrée à sec. 'le résidu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole. On obtient 10 parties du produit cherché. PF (Eofler) = 181 OC. Analyse Calculé Vo trouvé % C 56,64 56,7 H 3,56 3,30 N 4,12 4,45 Le tableau suivant rassemble les analyses élémentaires et les points de fusion (au bloc Maquenne) d'autres produits de formule (I) Ex., R Y X Calculé % Trouvé % PF C 52,79 52,3 4 CF3-5 OH-4' H H 2,95 2,98 223 C N 4,10 4,03 C 52,79 52,5 5 CF3-5 OH5! H H 2,95 3,27 308 C it N 4,10 4,38 C 55,63 C 55,65 56,0 6 NO2-5 H H H 3,33 3,65 306 C N 9,26 9,23 C 59,80 59,35 7 COOH-6 H H H 3,68 3,78 232 C N 4,64 4,34 C 48,65 48,3 8 CF3-5 NO2-5' H H 2,45 2,85 230 C N 7,56 7,10 Propriétés toxicologiques et pharmacologiques les toxicités aigües des produits selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 par les voies i.v. et orale. Le tableau ci-dessous qui rassemble les résultats obtenus met en évidence leurs faibles toxicités. DL 50 mg/kg (souris) Produit Méthode cumulative quantale i.v. p.o. Acide salicylaylamino-3 trifluo@ 325 865 rométhyl-5 benzcïque Acide trifluorométhyl-5 dihydro xy-2',5' benzoylamino-3 410 atox.900 benzoïque Acide salicylamino-3 nitro-5 480 atox.900 benzoïque Acide carboxy-4 salicylamino-3 benzoïque - atox.900 Leur principale activité pharmacologique consiste en leur propriété inhibitrice de la xanthine-cxydase, enzyme dont l'intervention conduit à la formation d'acide urique. Ces propriétés ont été mises en évidence in vitro selon le protocole suivant : 1 ) Préparation de la solution d'enzyme : On utilise une suspension de xanthine-oxydase dans une solution saturée de sulfate d'amionium ; l'activité enzymatique est d'environ 3 U/Ml. On dissout 0,1 ml de cette suspension dans 1 ml une solution tampon de ,H 7,5. 20) Préparation de l'essai témoin s@ns inhibiteur 5 ml d'une solution de xanthine à 38 mg/1 (pH : 7,5) sont additionnés de 0,1 ml de la solution d'enzyme. 30) Préparation de l'essai a7ec inhibiteur : 2,5 ml d'une solution de xanthine à 76 mg/l (pH;7,5) sont additionnes successivement d'une solution de l'inhibi- teur (pH : 7,5) et de 0,1 ml de la solution d'er Jme. Pendant toute la durée de l'expérience les essais sont maintenus à 250C et l'acide urique est déterminé, à des intervalles de temps réguliers, par la méthode de FLEURY (Ann. pharm. Franç. 23, 579-583 (1965). Pour exprimer cette activité, on calcule le coefficient : A30 = UT qui représente le UE rapport des taux de transformation en acide urique de l'essai témoin (UT) et de l'essai en présence d'inhibiteur (UE), trente minutes après le début de la réaction. Quand l'activité est nulle ou très faible le coefficient A est voisin de 1. Il est d'autant plus grand que le pouvoir inhibiteur est élevé. Les produits selon l'invention ont été essayés dans ce test et leur activité inhibitrice déterminée à différentes concentrations. mes résultats suivants ont été obtenus Produit Concentration Coefficient d'activité de la solution inhibitrice Acide salicyloylamino-3 2.10-4 M 3,9 trifluorométhyl-5 benzoïque 10-3 M 13 Acide salicyloylamino-3 10-3 M 6@3 nitro-5 benzoïque 10 M 6,3 Acide dihydroxy-2', 4' benzoylamino-3 tri- 10-3 M 12,5 fluorométhyl-5 benzoïque' t APPLICATION THERAPEUTIQUE 'les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans les syndromes hyperuricémiques et en particulier dans la goutte et la lithiase urique, par exemple sous forme de comprimés, cachets, gélules dosés de 100 à 400 mg de produit actif 9 la dose utilisable en thérapeutique humaine est comprise entre 200 et 2000 mg/jour. REVENDICATION Nouveaux médicaments destines à combatre l'excès d'acide urique de formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de faible poids moléculaire, R représente un groupe nitro, trifluorométhyle ou -COOX et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro ou hydroxy.