Brevet FR2068461A1 — publié le 19710827

X 2068461 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention a plus précisément pour objet les nouveaux 5 dérivés de l'indole répondant à la formule I OH 0-CH -CH-Cli-NHR 10 (I) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un grou-15 pe cycloalkyle contenant 5 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phényl-propyle et représente un groupe méthyle, hydroxymé-thyle, méthoxyméthyle, carboxyle ou alcoxycarbonyle, et leurs sels. Parmi les composés de formule I, dans laquelle re-20 présente un groupe alkyle inférieur, les composés préférés sont ceux dont le groupe alkyle est ramifié ou compact et contient de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence ceux dont le groupe alkyle est ramifié sur l'atome de carbone situé en a, R^ signifiant par exemple le reste isopropyle, sec.-butyle, tert.-butyle, tert.-25 pentyle ou 3-pentyle. Parmi les composés de formule I dans laquelle R.^ représente un groupe alcoxycarbonyle, les composés préférés sont ceux dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone. Selon le procédé de l'invention, 30 a) 35 pour préparer les composés de formule la 0H o-ch9-ch-ch -khr. ~ c (la) 70 28683 2 2068461 10 15 dans laquelle R.^ a la signification déjà donnée et R^ représente le groupe méthyle, hydroxyméthyle, méthoxyméthyle ou un reste alcoxycarbonyle, on fait réagir des composés de formule lia -Ov (lia) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, ou des composés de formule Ilb OH 0-ch2-ch-choy (Ilb) 20 25 dans laquelle Y signifie un atome d'halogène et R^ a la signification déjà donnée, ou encore un mélange des composés de formule lia et Ilb, désigné par la suite composé de formule II, avec des composés de formule III H2nr1 dans laquelle R^^ a la signification déjà donnée. (III) 30 35 On opère de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène, ou dans un éther cyclique, tel que le dioxan-ne, et à une température comprise entre 20 et 150°, avantageusement à l'ébullition au reflux. La durée de la réaction est comprise entre 2 et 24 heures. Dans les composés de formule Ilb, Y représente de préférence le chlore ou le brome. b) pour préparer les composés de formule la, on procède à une débenzylation des composés de formule IV 70 28683 3 2068461 OH J .2 0-CHo-CH- CH^- M- (IV) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. 10 On peut par exemple hydrogéner les composés de formule IV en présence d'un catalyseur, de préférence un catalyseur au palladium, dans un solvant organique inerte, comme par exemple l'acétate d'éthyle, un éther cyclique ou aliphatique, tel que le tétrahydrofuranne, ou un alcanol inférieur tel que 15 le méthanol, 1'éthanol etc.. On opère de préférence à la température ambiante et sous pression atmosphérique. Après hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtration. c) pour préparer les composés de formule Ib OH 20 0-CH2 -CH-CH2 -ÎJHR j -Ib^ 25 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R£ repré sente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phénylpropyle lorsque ne signifie pas un reste alcoxycarbonyle, ou alors représente le groupe méthyle, éthyle, propyle, iso-30 propyle ou cyclopropyle lorsque signifie un reste alcoxy carbonyle, on réduit dans un solvant organique inerte des composés de formule V 35 (formule V voir page suivante) 70 28683 4 2068461 OH 0-CHo-CH-CH0-N-CH0C^H c! d 2 o 5 CH NRR' (V) 10 15 20 dans laquelle R et H' représentent un groupe alkyle inférieur et Rj^ et Rg ont les significations déjà données. On peut par exemple procéder comme il est indiqué en b); il faut signaler cependant que l'hydrogénation selon b) des composés de formule VI OH ?H2C6H5 ■CH -CH-CH2-N-Rj CHgNRR1 COOR, (VI) dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou cyclopropyle, R^ représente un groupe alkyle inférieur et R et R' ont les significations déjà données, composés 25 qui constituent un cas particulier des composés de formule V, peut donner lieu à une trans-estérification si on opère dans un alcanol inférieur. On peut éviter cela en utilisant comme solvant un alcanol de formule R^OH, R^ ayant dans ce cas la même signification que le reste R^ dans la formule VI. 30 d) pour préparer les composés de formule le OH 0-CH_-CH-Gru -NHR: 35 (le) —COOAlk 70 28683 2068461 10 15 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et Alk représente un groupe alkyle inférieur, on réduit les composés de formule VI en présence d'un catalyseur, dans un alcanol inférieur AlkOH. On opère de préférence à la température ambiante et sous pression atmosphérique, en présence d'un catalyseur au palladium. Dans les composés de formule VI, R^ représente de préférence un groupe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone; les alcanols AlkOH présentent de préférence une chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone. e) pour préparer les composés de formule Id OH Q-ch2-ch-ch2-nhr^ ' ' (Id) 20 dans laquelle R^' représente le groupe isopropyle, cyclo-propyle, tert.-butyle ou tert.-pentyle et Rj> a la signification déjà donnée, on réduit dans un solvant organique inerte des composés de formule VII OH 25 0-CH2-CH-CH2-NHR^'' CHgMRR' (VII) 30 dans laquelle R, R1, R^' et Rg ont les significations déjà données. On peut procéder comme indiqué en b). De même qu'en c), l'emploi comme solvant d'un alcanol inférieur peut donner lieu à une trans-estérification qui peut être évitée comme indiqué au-35 dit alinéa. f) pour préparer les composés de formule le 70 28683 6 2068461 OH Ç-CHg-CH-CHg-NHR^1' (le) 10 dans laquelle R£' et Alk ont les significations déjà données, on réduit des composés de formule VIII 15 CHg-NHR^'1 CH NRR' COOS-. (VIII) 20 25 dans laquelle R; R', R£' et R^ ont les significations déjà données, dans un alcanol inférieur AlkOH et en présence d'un catalyseur.. On peut opérer comme indiqué en d), g) pour préparer les composés de formule If 30 OH I /R, 0-CH -CH-CHp-NH-CH 1 Rr (If) 35 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou R^ et R représentent ensemble le reste triméthylène, ou encore R^ signifie l'hydrogène et 70 28683 7 2068461 R^ représente le groupe phénéthyle, on réduit des imines de formule IX OH I /R 9-CKo-CH-CHo-N=0C 5 , , ^ 2 ^R. (eO CH^ 3 4 10 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. On peut effectuer la réduction par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique approprié, de préférence un catalyseur au palladium, dans un solvant organique 15 inerte tel que l'acétate d'éthyle, le méthanol, ou un autre alcanol inférieur. On opère de préférence à la température ambiante et sous pression atmosphérique.L'hydrogénation terminée, on élimine le catalyseur par filtration. On peut également réduire les imines de formule IX au 20 moyen d'un hydrure complexe de bore. On reprend par exemple l'imine par un solvant organique inerte tel que le méthanol ou un autre alcanol Inférieur, et on ajoute par portions du borohydrure de sodium à l'état solide. Si on le désire, on peut transformer par hydrolyse un grou-25 pe alcoxy-carbonyle éventuellement présent dans les dérivés de l'indole obtenus selon les procédés décrits plus haut en groupe carboxyle libre. On peut effectuer l'hydrolyse par exemple au moyen d'un excès d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux 30 tel que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de baryum, en solution alcoolique aqueuse. On utilisera de préférence des al-canols inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol. On peut également effectuer cette hydrolyse au moyen d'un échangeur d'ions alcalin. 35 On peut d'autre part, si on le désire, préparer les composés de formule Ih 70 28683 b 2068461 K OH Ç-CH - CH-CH2- NHR (Si) ch2OH H 10 dans laquelle ïU a la signification déjà donnée par réduc tion des composés répondant à la formule Ig OH 15 O-CHg-CH-CHg-NHR -CHj (Ig) C00R 20 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R^ repré sente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur- Cette réduction peut être effectuée, par exemple, au moyen d'un hydrure complexe d'aluminium tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le dihydrq-bis(2-méthoxy-éthoxy)aluminate 25 de sodium. On opère dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther cyclique ou aliphatique tel que le tétrahydrofuran-ne, de préférence à la température d'ébullition du mélange réac-tionnel; la durée de la réaction est comprise entre une demi-heure et quelques heures. On traite ensuite le mélange réaction-30 nel par exemple en ajoutant de l'eau, un alcanol inférieur, etc.» On filtre le précipité ainsi obtenu, on sépare la phase organique, on lave le précipité avec un solvant organique inerte et on sèche les phases organiques réunies par exemple sur sulfate de sodium. Après évaporation des phases organiques, on obtient les 35 composés de formule Ih. Les composés de formule Ig dans laquelle R^ représente 70 28683 9 2068461 un groupe alkyle inférieur peuvent être réduits en composés de formule Ih selon la méthode de Bouveault et Blanc au moyen du sodium dans un alcool. Pour terminer le traitement du mélange réaetionnel obte-5 nu par l'un ou l'autre des procédés décrits plus haut,on évapore le mélange, on extrait le-résidu d'évaporation en le secouant entre un acide aqueux, eomme par exemple l'acide tartrique IH ou. l'acide chlorhydrique IN, et un solvant organique inerte non miscible à la phase aqueuse, tel que l'acétate d1éthyle,et on 10 neutralise la phase aqueuse acide avec par exemple une solution aqueuse de carbonate de sodium. On reprend les produits basiques ainsi libérés par un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, on sépare la phase organique, on la sèche et on l'évaporé, de préférence sous pression réduite. 15 Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. De même, on peut transformer les acides en leurs sels et vice versa. 20 Les composés répondant à la formule II sont nouveaux. On peut les préparer par exemple en faisant réagir des composés de formule X OH H 30 dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, avec des épihalohydrines, de préférence avec 1'épichlorhydrine ou 1'épibromhydrine. On fait réagir avantageusement les composés de formule X soit sous forme de leurs sels d'ammonium ou de métal alcalin, par exemple sous forme de leurs sels de sodium, de pré-35 férence à l'abri de l'oxygène, soit en présence d'une base telle que la pipéridine. Après avoir éliminé par distillation 70 28683 10 2068461 1'épihalohydrine en excès ou après avoir évaporé complètement le mélange réactionnel, éventuellement sous pression réduite, on peut utiliser, sans purification préalable, le résidu ainsi obtenu qui est constitué par un mélange des composés de formule 5 Ha et Ilb (ceci vient du fait que les molécules d'épihalohydri-ne présentent deux centres réactifs). Le procédé a) appliqué aux composés de formule lia et Ilb fournissant dans les deux cas le m'èrae produit final, il n'est donc pas nécessaire de séparer le mélange en ses deux constituants, quoique la sépara-10 tion soit facile à effectuer, par exemple par chromatographie. Les composés de formule IV sont également nouveaux. On peut les préparer par exemple en faisant réagir des composés de formule X avec des composés de formule Xla 15 1 (Xla) CH^— —CH- CH„- M- CH C H 2 e: d o ^ dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, ou des composés de formule Xlb 20 0H R, I i YCH2-CH-CH2-N-CH2C6H5 (XIb) dans laquelle R.^ et Y ont les significations déjà données, ou encore un mélange des composés de formule Xla et Xlb, désigné 25 par la suite composé de formule XI. On peut par exemple procéder de la façon suivante: A une solution ou à une suspension d'un composé de formule X, ou d'un sel d'ammonium ou de métal alcalin de ce composé, comme par exemple le sel de sodium, on ajoute de un à trois J0 équivalents molaires d'un composé de formule XI. On opère par exemple à une température comprise entre 20 et 120°, de préférence à l'abri de l'oxygène, pendant une à 24 heures environ et sous agitation. On peut préparer les composés de formule Xla selon des 35 méthodes connues, par exemple à partir des composés de formule Xlb et au moyen d'alcalis. Les composés de formule Xlb 70 28683 ii 2068461 peuvent être préparés par exemple par réaction des aminés de formule XIII R1-NH-ch2G6H5 (XIII) 5 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des épihalohydrines, de préférence à une température comprise entre environ 20 et 120° et dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. 10 Pour préparer les composés de formule V, de merns que les composés de formule VI qui en constituent un cas particulier, on peut faire réagir des composés de formule XII dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des composés de formule XI et procéder- ensuite à une amino-méthylation des 20 composés ainsi obtenus, par exemple comme pour une réaction de Mannich. La réaction des composés de formule XII avec les composés de formule XI peut être effectuée comme décrit plus haut pour la préparation des composés de formule IV. 25 de même que les composés de formule VIII qui en constituent un sas particulier. On peut les préparer comme les composés de formule V, par amino-méthylation des composés de formule XIV 0H 15 (XII) H Les composés de formule VII sont eux aussi nouveaux. 0H 30 0-CH2-CH-CH2-NHR|1' (XIV) R. -2 H 35 dans laquelle R^1 et R^ ont les significations déjà données. Les produits de départ de formule XIV peuvent être obtenus en faisant 70 23683 12 2068461 réagir les composés de formule XII avec une épihalohydrine (comme pour la préparation des composés de formule lia et Ilb) et en traitant les produits de la réaction ainsi obtenus par les aminés correspondantes [comme décrit au procédé a)]. Les composés de formule IX sont également nouveaux. On peut les préparer par exemple par débenzylation des composés de formule XV 10 15 20 OH I R„ 0- CH2- CH- CH2- 2?- CHgCgH (XV) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et R^. représente l'hydrogène ou le groupe benzyle, et réaction subséquente des composés ainsi obtenus, qui répondent à la formule XVI OH ! 0-CH0-CH-CH-NH 2 2 2 (XVI) 25 30 35 dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, avec les cétones ou l'aldéhyde correspondants. Après distillation de l'aldéhyde ou des cétones en excès, les imines de formule IX ainsi obtenues peuvent être soumises directement, sans autre purification, au traitement ultérieur. L'élimination du ou des groupes benzyle peut être effectuée comme en b). On peut préparer les composés de formule XV à partir des composés de formule X comme décrit en a) pour la préparation des composés de formule la. Les composés de formule X, eux aussi, sont nouveaux. On les prépare par exemple par amino-méthylation des composés de 70 28683 13 2068461 formule XVII 5 H R. 2 (XVII) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, et hydrogéna-10 tion subséquente des bases de Mannich ainsi obtenues qui répondent à la formule XVIII dans laquelle R, R* et R^ ont les significations déjà données. 20 L'amino-méthylation peut être effectuée sous les conditions d'une réaction de Mannich; pour l'hydrogénation des composés de formule XVIII, on peut opérer comme décrit en b) pour la préparation des composés de formule la. On peut par exemple préparer les composés de formule XII 25 par débenzylation hydrogénolytique des composés de formule XVII. Les composés de formule XVII sont nouveaux, à l'exception du 4-benzyloxy-2-méthyl-indole. Pour préparer le 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-indole, on réduit l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique par exemple 30 au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du dihydro-bis(2-méthoxy-éthoxy)aluminate de sodium, dans un solvant organique inerte, tel que le dioxanne ou le benzène. Pour préparer le 4-benzyloxy-2-méthoxyméthyl-indole, on peut par exemple faire réagir le 4-benzyloxy-2-hydroxyméthyl-35 indole avec le diazométhane en présence de trifluorure de bore et dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther 15 (XVIII) H 70 28683 14 2068461 cyclique ou aliphatique, tel quie 1 ' éther diéthylique. Par estérification de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique selon les méthodes connues, on obtient les esters correspondants. 5 Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ei sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de. composés connus, ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention 10 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 1 2,5-diméthyl-4-(2-hydroxy-3-i s opropy 1amlno-propoxy)indole A une solution de 2,01 g d'hydroxyde de sodium dans 15 35 ml d'eau, on ajoute sous atmosphère d'azote, tout en agitant, une solution de 8,1 g de 2,3-diméthyl-4-hyaroxy-indole dans 35 ml de dioxanne, puis une solution de 9,3 g d*épichlorhydrine dans 25 ml d'un mélange à parts égales de dioxanne et d'eau. On agite pendant 24 heures à la température ambiante, on extrait le mélan-20 ge réaetionnel à 4 reprises avec du chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu huileux de 2,3-diméthyl-4-(2,3-époxypropoxy)indole qu'on introduit, sans analyse préalable,dans une solution de 30 ml d'isopro-25 pyl-amine dans 70 ml de dioxanne anhydre. On porte à ébullition pendant 15 heures la solution ainsi obtenue, puis on évapore à siccité sous pression réduite, on secoue le résidu à 3 reprises entre de l'acétate d'éthyle et une solution IN d'acide tartrique et on ajoute une solution 5N d'hydroxyde de sodium aux phases 30 tartriques réunies jusqu'à réaction alcaline. On extrait ensuite le mélange réaetionnel à 4 reprises avec du chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle,!'hydrogénomaléate du 35 2,3-diméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole fond à 151-153°. 70 28683 15 2068461 Le 2,3-diméthyl-4-hydroxy-indole, utilisé comme produit de départ, est obtenu de la façon suivante: On quaternise la 4-benzyloxy-2-méthyl-graminé avec de l'iodure de méthyle (F = 203-205°) puis on réduit le produit 5 ainsi obtenu avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans du dioxanne à 90°, ce qui donne le 2,3-diméthyl-4-benzyloxy-indole (prismes fondant à 125-127°, après cristallisation dans l'acétate d1éthyle). Par débenzylation du 2,3-diméthyl-4-benzyloxy-indole au moyen d'hydrogène et en présence d'un catalyseur au palladium 10 à 5$ de palladium sur alumine, on obtient le 2,3-diméthyl-4-hydro-xy-indole. Après cristallisation dans le benzène, les cristaux prismatiques du composé ainsi obtenu fondent à 100-104°. La 4-benzyloxy-2-méthyl-graminé, utilisée comme produit de départ, est obtenue comme indiqué ci-dessous: 15 On réduit le N,N-diméthylamide de l'acide 4-benzyloxy- indole-2-carboxylique au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne à 1'ébullition, ce qui donne le 4-benzyloxy-2-diméthylamino-méthyl-indole fondant à 116-118°. Par quaternisation du produit ainsi obtenu au moyen d'iodure de 20 méthyle et désamination subséquente au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du dioxanne à 1'ébullition, on obtient le 4-benzyloxy-2-méthyl-indole dont les cristaux prismatiques obtenus par cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole fondent à 88-90°. Le produit ainsi obtenu est introduit dans une 25 solution de formaldéhyde et de diméthylamine dans un mélange d'alcool et d'acide acétique glacial, ce qui donne la 4-benzylo-xy-2-méthyl-gramine dont le chlorhydrate fond à I85-I870 après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 2 30 2.3-diméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole On chauffe à 1'ébullition, pendant 5 heures et après addition de 2 gouttes de pipéridine, un mélange de 10 g de 2,3-diméthyl-4-hydroxy-indole et de 75 ml d1épiehlorhydrine. On élimine par distillation sous pression réduite 11épiehlorhydrine 35 en excès et on fait réagir le résidu avec 1'isopropylamine comme décrit à l'exemple 1. 70 28683 16 2068461 Exemple 3 Ester éthylique de l'aclds 4-{g-liydroxy-5-{3-pentylamino)propoxy]-3-méthyl-indole-2-carboxylique En procédant comme décrit aux exemples 1 ou 2 mais en 5 partant de l'ester éthylique de l'acide-4-hydroxy-3-méthyl-indole-2-carboxylique et en utilisant la 3-pentylaraine au lieu de l'iso-propylamine, on obtient l'ester éthylique de l'acide 4-[2-hydro-xy-3-(3-pentylamino)propoxy]-3-méthyl-indole-2-carboxylique sous forme d'une huile visqueuse; 1'hydrogénomaléate, obtenu sous 10 forme de cristaux cubiques après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, fond à 153-155°. L'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-3-méthyl-indole-2-carboxylique,utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit ci-dessous. 15 Par estérification de l'acide 4-benzyloxy-indole-2- carboxylique au moyen d'éthanol, on obtient l'ester éthylique correspondant qui fond à 168-170°. On le transforme au moyen de formaldéhyde, de diméthylamine et d'acide acétique glacial en solution éthanolique, en ester éthylique de l'acide 4-benzyloxy-20 '3-diméthylamino-méthyl-indole-2-carboxylique (P = 115-117° après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole; chlorhydrate: F = 205-207° après cristallisation dans l'éthanol). Le composé ainsi obtenu est alors hydrogéné en présence d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon), ce qui 25 donne l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-3-inéthyl-indole-2-carboxylique. Celui-ci peut également être obtenu par réduction de l'iodo-méthylate de la base de Mannich citée ci-dessus, au moyen du borohydrure de sodium en solution éthanolique, ce qui donne l'ester éthylique de 1'acide 4-benzyloxy-3~méthyl-indo-30 le-2-carboxylique (obtenu sous forme de cristaux cubiques après cristallisation dans le benzène; il fond à 149-150°); ce dernier fournit, par débenzylation au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon), l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-3-méthyl-indole-2-carboxylique. 35 Après cristallisation dans l'éthanol, il fond à 160-162°. 70 28683 17 2068461 Exemple 4 2.3-diméthyl-4-(2-hydroxy-5-isopropylamino-propoxy)indole On ajoute 4,8 g de 1-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-2-propanol à une solution de l,6l g de 2,3-diméthyl-4-hydroxy-5 indole et 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml de méthanol et on chauffe à 11ébullition pendant 20 heures. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on triture le résidu à plusieurs reprises avec de 1'éther de pétrole et on secoue entre de 1'eau et de l'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d*éthyle réunies 10 et séchées sur sulfate de magnésium sont alors évaporées sous pression réduite. On reprend par 100 ml de méthanol le 4-[ 3- (N-benzyl-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy]-2,3-diméthyl-indole ainsi obtenu, on ajoute 1 g d'un catalyseur au palladium (5% de palla-15 dium sur alumine) et on secoue avec de l'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption soit terminée. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore à siccité sous pression réduite et on poursuit le traitement du 2,3-diméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)indole ainsi obtenu comme indiqué à l'exemple 1. 20 Le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-2-propanol, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: On chauffe pendant 24 heures à 1'ébullition au reflux un mélange de 18,4 g d'épiehlorhydrine et de 29,8 g de N-benzyl-isopropylamine dans 100 ml de benzène, on évapore ensuite le sol-25 vaut et on distille le résidu sous vide poussé. On obtient ainsi le l-(N-benzyl-isopropylamino)-3-chloro-2-propanol qui bout à 110-115° sous 0,2 mm de mercure. Exemple 5 2.5-diméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole 30 En procédant comme décrit à l'exemple 1 mais en utili sant la dibenzylamine au lieu de l'isopropylamine, on obtient le 4-(3-dibenzylamino-2-hydroxy-propoxy)-2,3-diméthyl-indole sous forme d'une huile visqueuse. On ajoute à ce produit brut ainsi obtenu, sans purifi-35 cation préalable, 5 g d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon) dans 75 rai de méthanol et on 70 28683 18 2068461 secoue avec de l'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption soit terminée. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-2,3-diméthy1-indole amorphe ainsi obtenu par 5 50 ml d'acétone et on abandonne le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans 50 ml de méthanol et après addition de 5 g d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur alumine), on secoue la solution avec de l'hydrogène 10 jusqu'à ce que l'absorption soit terminée. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore à siccité sous pression réduite, ce qui donne le 2,3-diméthyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole, dont on poursuit le traitement comme indiqué à l'exemple 1. 15 Exemple 6 Ester éthylique de l'acide 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino) propoxy1-5-méthyl-indole-2-carboxylique En procédant comme à l'exemple 5 mais en partant de l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-3-méthyl-indole-2-carbo-20 xylique (F = l60-l62°), on obtient l'ester éthylique de l'acide 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxyJ-3-méthyl-indole-2-carbo-xylique (F = 153-155°). Exemple 7 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-5-25 méthy1-indole On chauffe à 1'ébullition pendant 8 heures 55>5 g de 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-indole, 38 g de bromure de benzyle et 22,3 g de triéthylamine dans 1,3 litre de tétrahydrofuranne, puis on évapore à siccité 30 et on secoue le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution IN d'acide tartrique. A l'aide d'une solution de carbonate de sodium à 10$ et tout en refroidissant à environ 0°, on alcalinise les phases d'acide tartrique réunies à pH 8-9, puis on les extrait à 4 reprises avec chaque fois 200 ml de 35 chlorure de méthylène. On sèche les phases de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression 70 28683 19 2068461 réduite. On recristallise le produit brut ainsi obtenu dans l'éthanol, ce qui donne le 4-(3-benzyl-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-indole fondant à 133-136°. Après addition de 13*2 g d'acide acétique glacial à 5 une solution de 27 g de 4-(3-benzyl-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-indole dans 500 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte, à +2°, 11,9 g d'une solution éthanolique de diméthylamine à. 3!$>> puis 7,35 g d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 36^, et on abandonne la solution ainsi obtenue 10 pendant 16 heures à la température ambiante. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite et on secoue le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution IN d'acide tartrique. On alca-linise les extraits tartriques réunis avec une solution 5N d'hydroxyde de sodium, tout en refroidissant à 0°, et on extrait 15 avec du chlorure de méthylène. On sèche et on évapore les phases de chlorure de méthylène, puis on recristallise le produit ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole, ce qui donne le 3-diméthylamino-méthyl-4-(3-benzyl-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-indole sous forme de cristaux; 20 n fond à 139-140°. On secoue avec de l'hydrogène, jusqu'à ce que l'absorption soit terminée, une solution de 10 g de 3-diméthylamino-méthyl-4-(3-benzyl-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)~2-hydroxy-méthyl-indole dans 350 ml de méthanol, en présence de 10 g d'un 25 catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon). On élimine ensuite le catalyseur par filtration, oh lave soigneusement avec du méthanol chaud et on concentre jusqu'à ce que le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-3-méthyl-indole ainsi obtenu commence à cristalliser; on l'obtient sous forme d'aiguil-30 les fondant à 150-152°. Le 2-hydroxy-méthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole (F = 145-148°), utilisé comme produit de départ, peut par exemple être préparé comme décrit à l'exemple 1 à partir du 4-hydroxy-2-hydroxy-méthyl-indole par réaction avec l'épichlor-35 hydrine, puis avec 1'isopropylamine. Le 4-hydroxy-2-hydroxy-méthyl-indole (F = 112-114° après 70 28683 20 2068461 cristallisation dans un mélange de benzène et d'acétate d1éthyle) peut être.obtenu par débenzylation du 4-benzyloxy-2-hydroxy-méthyl-indole au moyen d'hydrogène et en présence d'un catalyseur à 5$ de palladium sur alumine. On prépare le 4-benzyloxy-2-5 hydroxy-méthyl-indole (F = 109-111° après cristallisation dans le benzène) par réduction de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carbo-xylique au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le dioxanne bouillant. Exemple 8 10 Ester éthylique de l'acide 4-(5-c?/,clopfopylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique Par amino-méthylation de l'ester éthylique de l'acide 4-(3-benzyl-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carbo-xylique (F = 125-127° après cristallisation dans le benzène), on 15 obtient, en procédant comme décrit à l'exemple 7, l'ester éthylique de l'acide 4-(3-benzyl-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)~3-diméthylamino-méthyl-indole-2-carboxylique. On l'isole par chroma-tographie sur colonne.de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 2$ de méthanol, on le reprend sans purifica-20 tion préalable par 7.0 ml d'éthanol et on le secoue avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon) jusqu'à ce que l'absorption soit terminée. On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on acidifie avec un excès d'une solution éthanolique 2N d'acide chlorhydrique 25 et on concentre sous pression réduite jusqu'à ce que le produit ainsi obtenu commence à cristalliser. Le chlorhydrate de l'ester . éthylique de l'acide 4-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique cristallise sous forme de fines aiguilles; il fond à 228-231°. 30 ■ En opérant comme décrit à 1'exemple 3 mais en utili sant l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-indole-2-carboxylique à la place de l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-3-méthyl-indole-2-carboxylique~et la benzyl-cyclopropylamine à la place de 3-peo.tylamine, on obtient l'ester éthylique de l'acide 35 4-(3-benzyl-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carboxylique qui fond à 125-127°. après cristallisation dans le 70 28683 21 2068461 benzène. L'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-indole-2-carboxylique (F = 159-160°) est obtenu par débenzylation cata-lytique, au moyen d'hydrogène et en présence de palladium, de 5 l'ester éthylique de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-earboxylique Exemple 9 Ester méthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-5-isopropylamino-pr opoxy)-3-méthy1-indole-2-carboxylique On dissout 14,9 g de l'ester éthylique de l'acide 4-10 (3-benzyl-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carboxylique dans du méthanol, on ajoute un excès d'une solution méthanolique 2N d'acide ehlorhydrique et on évapore. Au chlorhydrate ainsi obtenu, on ajoute 2 g de para-formaldéhyde, 3 g de chlorhydrate de diméthylamine et 3 gouttes d'acide ehlorhydrique concentré 15 dans 25 ml d'isopropanol et on chauffe à 1'ébullition, pendant 4 heures et sous agitation. On évapore ensuite à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. Le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 4-(3-benzyl-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-diméthylamino-méthyl-indole-20 2-carboxylique fond à 168-172° en formant des mousses. On libère la base selon les méthodes habituelles à partir de 8 g de la base de Mannich ainsi obtenue, on reprend par 200 ml de méthanol et on secoue avec de l'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption soit terminée,en présence de 5 g d'un eataly-25 seur au palladium (5$ de palladium sur charbon). On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite et on reeristallise le produit ainsi obtenu à l'état brut dans 1'éther, ce qui donne l'ester méthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-méthyl-indole-30 2-carboxylique sous forme d'aiguilles; il fond à 122-124°. En procédant comme décrit à l'exemple 8 pour la préparation de l'ester éthylique de l'acide 4-(3-bènzyl-cyclopropyl-amino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carboxylique mais en utilisant la benzyl-isopropylamine au lieu de la benzyl-cyclopropylamine,on 35 obtient l'ester éthylique de l'aeide 4-(3-benzyl-isopropyl- amino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carboxylique qui fond à 103-105°. 70 28683 22 2068461 Exemple 10 Ester éthylique de l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy ) -3-méthyl-indole-2-earboxylique On ajoute 5*7 g d'acide acétique glacial, 8,8 g d'une 5 solution éthanolique de diméthylamine à et 4,0 g d'une solution aqueuse dé formaldéhyde à 36$, à une solution de 10,8 g d'ester éthylique de l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy>-propoxy)indole-2-earboxylique dans 500 ml d'éthanol, tout en agitant et en refroidissant à environ 0°. On laisse la réaction se 10 poursuivre pendant 4 jours à la température ambiante, puis on concentre sous pression réduite la solution ainsi obtenue et on isole les constituants basiques selon les méthodes habituelles, par extraction entre de 1'éther et une solution IN d'acide tartrique. On obtient, par ehromatographie avec du chlorure de 15 méthylène à 0,5$ de méthanol sur 50 fois la quantité de gel de silice saturé d'eau, l'ester éthylique de l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-diméthylamino-méthyl-indole-2-earboxylique qui fond à 139-140° après cristallisation dans ~ l'acétate d'éthyle. 20 On reprend 3*0 g du composé ainsi obtenu par 150 ml d'éthanol et on secoue ensuite avec de l'hydrogène en présence de 5 g d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon) jusqu'à ce que l'absorption soit terminée. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore à siccité sous pression 25 réduite. L'hydrogéno-maléate de l'ester éthylique de l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carbo-xylique fond à 96-100° après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. En procédant comme décrit à l'exemple 8 pour la pré-30 paration de l'ester éthylique de l'acide 4-(3-benzyl-cyclopropyl-amino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carboxylique, mais en utilisant la tert.-butylamine au lieu de la benzyl-eyclopropylamine, on obtient l'ester éthylique de l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)indole-2-carboxylique, dont le N-cyclohexyl-35 sulfamate fond à 169-171°. 70 28683 23 2068461 Exemple 11 Ester éthylique de l'acide 4-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique En procédant comme décrit à l'exemple 10 on obtient, 5 par hydrogénation de l'ester éthylique de l'acide 4-(3-cyclo-propylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-diméthylamino-méthyl-indole-2-carboxylique (dont le bis-hydrogénomaléate, obtenu sous forme de druses après cristallisation dans l'éthanol, fond à 148°), l'ester éthylique de l'acide 4-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-10 propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique; le chlorhydrate, obtenu sous forme d'aiguilles, fond à 228-231°. Pour préparer l'ester utilisé comme produit de départ pour cette hydrogénation, on fait réagir, comme décrit aux exemples 1 ou 2, l'ester éthylique de l'acide 4-hydroxy-indole-15 2-carboxylique avec 1'épiehlorhydrine, puis avec la cyclopropyl-amine, et on procède ensuite à une amino-méthylation de l'ester éthylique de l'acide 4-(3-cyclopropylaminc-2-hydroxy-propoxy)-indole-2-earboxylique (F = 145-147°) ainsi obtenu. Exemple 12 20 Acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique On chauffe à 1'ébullition, pendant 2 heures et sous agitation, 4,6 g d'ester méthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-niéthyl-indole-2-carboxylique et 4,55 g 25 d'hydroxyde de baryum cristallisé dans 60 ml de méthanol et 185 ml d'eau. On ajoute ensuite 14,2 ml d'acide sulfurique 2N, on filtre la solution sur du talc et on lave soigneusement à l'eau bouillante. On concentre le filtrat ce qui fait cristalliser l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-30 3-méthyl-indole-2-carboxylique sous forme de cristaux blancs; il fond à 271-273° avec décomposition. Exemple 13 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-5-méthyl-indole 35 En procédant comme décrit à l'exemple 1 mais en partant 70 28603 24 2068461 du 4-hydroxy-2-hy droxy-methy1-3-méthy1-indole, on obtient le 4- ^-hydroxy^-isopropylamino-propoxyj^-hydroxy-méthyl^-méthyl-indole qui fond à 150-152°. On peut préparer le 4-hydroxy-2-hydroxy-méthyl-3-5 . méthyl-indole, utilisé comme produit de départ, de la façon suivante: On transforme, à l'aide d'une solution éthanolique de formaldéhyde, de diméthylamine et d'acide acétique glacial, le 4-benzyloxy-2-hydroxy-méthyl-indole en 4-benzyloxy-2-hydroxy-10 méthyl-graminé, qui fond à 127-129° après cristallisation dans l'éthanol. Le composé ainsi obtenu est alors réduit avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur charbon), ce qui donne le 4-hydroxy-2-hyaroxy-méthyl-3-méthyl-indole qui fond à 135-136° après cristallisation 15 dans l'acétate d'éthyle. On peut aussi préparer le 4-hydroxy-2-hydroxy-méthyl-3-méthyl-indole en transformant l'ester éthylique dé l1acide 4-benzyloxy-indole-2-earboxylique en ester éthylique de l'acide 4-benzyloxy-3-diméthylamino-méthyl-indole-2-carboxylique (le chlor-20 hydrate fond à 205-207° après cristallisation dans l'éthanol), par le procédé de Mannich décrit plus haut. On quaternise l'ester ainsi obtenu au moyen d'iodure de méthyle, ce qui donne l'iodo-méthylate correspondant qu'on réduit ensuite, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne, en 4-25 benzyloxy-2-hydroxy-méthyl-3-méthyl-indole (F = 129-131° après cristallisation dans le chlorure de méthylène) et on élimine le groupe benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (5$ de palladium sur alumine). Exemple 14 20 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-3-méthyl-indole On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes, .sous atmosphère d'azote et tout en agitant, une solution de 32 g d'ester méthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-35 propoxy)-3-rméthyl-indole-2-carboxylique dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une suspension bouillante de 7*6 g d'hydrure 70 28683 2068461 de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On continue d'agiter pendant 2 heures, puis on refroidit à 40° et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'eau. On filtre le précipité formé* on le lave soigneusement au tétrahydrofuran-5 ne, on sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On obtient, après cristallisation du résidu d'évapora-tion dans l'éthanol, le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-3-méthyl-indole fondant à 150-152°. On prépare l'ester méthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-10 3-isopropylamino-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique,utilisé comme produit de départ, en procédant comme décrit à l'exemple 9» Exemple 15 4-(2-hydroxy-3-isopropylanûno-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-3-méthyl-indole 15 En procédant comme décrit à l'exemple 14 mais en uti lisant 1 ' acide 4- (2-hydroxy~3-isopropylamino~propoxy)-3-nîéthyl-indole-2-carboxylique au lieu de l'ester méthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-méthyl-indoie-2-carbo-xylique, on obtient le 4-(2-hydroxy-j5-isopropylamino-propoxy)-2-20 hydroxy-méthyl-3-méthyl-indole qui est identique au composé obtenu à l'exemple 14. L'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-méthyl-indole-2-earboxylique, utilisé conune produit de départ, peut être obtenu, par exemple, comme décrit à l'exemple 12. 25 Les dérivés de 1'indole de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais sur les animaux, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par un effet de blocage sur les récepteurs 0-adrénergiques. 30 Ajoutés, à des concentrations partant de 0,005 à 0,6 mg/1, à un bain dans lequel est fixée une oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, ils déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Administrés aux 35 chats narcotisés à des doses commençant à 0,004 mg/kg, ils inhibent fortement la baisse de la pression sanguine provoquée 70 28683 26 2068461 par l'isoprénaline; ils inhibent également la tachycardie provoquée par l'isoprénaline mais seulement à des doses supérieures. Inhibition de l'action de l'adrénaline On a déterminé l'effet inhibiteur exercé par les nou-5 veaux composés sur les récepteurs /S du système adrénergique au moyen de l'oreillette isolée du cobaye selon la méthode décrite par K. Saameli dans Helv. Physiol. Aeta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 3°°* dans une solution de Tyrode 10 modifiée et oxygénée et on enregistre en continu les variations de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorhydrate de JL adrénaline contenant 2,5 rnp moles/ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave 1'oreillette avec la solution de Tyrode. 15 20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de^-adrénaline. On peut déterminer ainsi - d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est- 20 à dire leur activité inotrope, - d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibi-trice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs £ du système adrénergique. 25 Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau I. Les valeurs indiquées représentent: - pour l'action inotrope (négative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de 10$ l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substan- 30 ce; - pour l'activité de blocage 0-adrénergique: la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe de 50$ l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire qui diminue de 50$ l'amplitude des contractions par rapport à 35 celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de l'adrénaline seule. 70 28683 27 TABLEAU I 2068461 5 Substance Action de blocage 0-adrénergique (Inhibition de 50% de l'action de l'adrénaline sur l'amplitude) en mp. mol/ml Action inotrope négative (Diminution de 10$ de l'amplitude) en mji mol/ml 10 2,3-diméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole 0,01 0,95 15 4-(2-hydroxy-3- is opropylamino-propoxy)-2-hydroxy-méthyl-3-méthyl-indole 0,059 7 20 ester méthylique de l'acide 4-(2-hydro-xy-3-isopropylamino-pr opoxy)-3-mé thy1-indole-2-carboxyli-que 0,037 0,128 25 acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxy-lique 2,9 >50 Inhibition de l'action de l'isoprénaline L'épreuve est effectuée sur des chats maintenus sous narcose par un mélange uréthane-chloralose; on mesure là pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal. On administre, par 30 voie intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque (tachycardie) ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de trente minutes, période durant laquelle on admi-35 nistre à nouveau de l'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les 70 28683 28 2068461 récepteurs 0-adrénergiciues inhibent la tachycardie et la baisse de la pression sanguine qui auraient dû normalement se produire si l'isoprénaline avait été administrée seule. Cet effet est exprimé en pourcentage d'inhibition par-rapport aux valeurs obtenues initialement avec l'isoprénaline. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU II Dose totale d'inhibition % d'inhibition de administrée de la la baisse de la Substance en mg/kg tachycardie pression sanguine (perfusion provoquée par provoquée par intraveineuse) 1 ' isoprénaline l'isoprénaline " " " ;2,3-diméthyl- o b o 4* 66 82 88 |4-( 2-hydr oxy- 0,02 Î3- isopr opyl- 0,12 98 "91 amino-propo- xy)indole 0,6 98 93 4-(2-hydroxy- 0,02 83 100 >-isopropyl- amino-propo- 0,12 97 100 xy)-2-hydro- 9 ■ — xy-méthyl-3- 0,6 100 100 méthyl-indo le • ester mé thylique de 0,004 - 44 l'acide 4- 83 (2-hydroxy- 0,02 - 3-isopropyl- 56 86 • amino-propo 0,12 • xy)-3-méthyl »- indole-2-ear 0,6 97 92 boxylique acide 4-(2- ... hydroxy-3- 68 isopropyl- 0,12 - amino-pro- poxy)-3- " - méthyl-indo- 0,6 42 89 le-2-earbo xylique 10 10 20 25 30 35 70 28603 29 2068461 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, 5 pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. La dose journalière moyenne sera comprise entre 5 et 100 mg. 10 Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale et parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des 15 excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue phar-macologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc; pour des sirops: des solutions de saccharose, 20 de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé- rol, des huiles végétales, etc. ; 25 pour des suppositoires: des huiles naturelles ou dur cies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromati-30 sants, etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Hydrogéno-maléate de 2,3-diméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)indole 0,028 g 35 Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g 70 28683 30 2068461 5 Polyéthylène-glyeol 6000 Talc Amidon de maïs Lactose Huile de diméthylsilicone Pour un comprimé pesant 0,008 g 0,010 g 0,1455 g 0,0005 g 0.0030 K 0,200 g (*) Ce qui correspond à 20 mg de la base libre On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylène-glyeol 6000, la polyvinyl-pyrroliaone, 10 le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. 15 quer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre). Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri- 70 28603 31 2068461 KEVEHDICATXONS 1.- Nouveaux dérivés de 1'indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I OH I (I) O-CH^-CH-CH^-NHR^ 10 • CH-^ "R2 dans laquelle R-^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou. le groupe 3-phényl-propyle. et R^ représente un groupe méthyle, hydroxymé-15 thyle, méthoxyméthyle, carboxyle ou alcoxycarbonyle, et leurs sel 2.- Le 2,3-diméthyl-4-(2-hydroxy-3~isopropylamino-propoxy)indole et ses sels. 3.- Le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxyméthyl-3-méthyl-xndole et ses sels. 20 4.- L'ester méthylique de l'acide 4-(2-hydroxy-3-iso- propylamino-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique et ses sels. 5.- L'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique et ses sels. 6.- L'ester éthylique de l'acide 4-(3-cyclopropylamino-25 2-hydroxypropoxy)-3-niéthyl-inàole-2-carboxylique et ses sels. 7.- L'ester éthylique de l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2~hydroxypropoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique et ses sels. 8.- L'ester éthylique de l'acide 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]-3-méthyl-indole-2-carboxylique et ses sels. 30 9.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'indole répondant à la formule I 35 (formule I voir page suivante) 70 28683 32 2068461 OH 0-CH2-CH-CH2-NHR1 (I) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un grou-10 pe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phényl-propyle et R2 représente un groupe méthyle, hydroxymé-thyle, méthoxyméthyle, carboxyle ou alcoxycarbonyle, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on fait réagir soit des composés de formule lia 15 20 25 30 35 Q-CH--CH (lia) dans laquelle R2 représente le groupe méthyle, hydroxy-méthyle, méthoxyméthyle ou un reste alcoxycarbonyle, soit des composés de formule Ilb 0H -CHg-CH-CHgY (Ilb) dans laquelle Y. signifie un atome, .d'halogène et R2 a la signification déjà ;dp;nnée, ;S;9it encore un mélange des composés de formule lia et Ilb, .avec des composés de formule III- • •• H2NR1 • (III) dans laquelle R.^ a la signification déjà donnée, ce qui 70 28683 33 2068461 donne les composés de formule la OH l 0-CH2-CH-CH2-NiIR1 (la) 10 15 dans laquelle R, et R' ont les significations déjà données, ou b) on procède à une débenzylation des composés de formule IV OH Rn 1 0- CH0- CH- CH0-N- CH„C/-H1_ d d d O 5 (IV) 20 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà don nées, ce qui donne les composés de formule la, ou c) on réduit dans un solvant organique inerte les composés de formule V 25 30 OH 0-CH2-CH-CH2-N-CH2C6H5 (V) CHgNRR' 35 dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, R et R' représentent un groupe alkyle inférieur, et R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-pnényl-propyle lorsque R2 ne signifie pas un reste alcoxycarbonyle, ou 70 28683 34 2068461 10 alors représente le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou cyclopropyle lorsque Rjï, signifie un reste alcoxycarbonyle, ce qui donne les composés de formule Ib OH 0-CHp-CH-CH -NHR ' -L (Ib) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, ou d) on réduit des composés de formule VI 15 20 25 OH I I ?- o 5 0-CH -CH-CH„-M-RV C. j_ CHgNRR' C00R-, (VI) dans laquelle représente le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou cyclopropyle, R^ représente un groupe alkyle inférieur et R et R' ont les significations déjà données, en présence d'un catalyseur, dans un alcanol inférieur, ce qui donne les composés de formule le 0 -Cir -CH-CH -NHR ' 30 7T ni™3 JJ— COOAlk (le) 55 dans laquelle R£ a la signification déjà donnée et Alk représente un groupe alkyle inférieur, ou e) on réduit dans un solvant organique inerte des composés de formule VII 70 28683 35 2068461 OH 0-CH2-CH-CH2-NHR|'' CHgNRR' (VII) 10 dans laquelle R, R' et R2 ont les significations déjà données, et R^1 représente le groupe isopropyle, cyclopropyle, tert.-butyle ou tert.-pentyle, ce qui donne les composés de formule Id OH 15 0-CH2-CH-CH2-NHR| ' ■' (Id) 20 dans laquelle R^'et R2 ont les. significations déjà données, ou f) on réduit des composés de formule VIII 25 CH2-NHR^'' CH2NRR' C00R-. (VIII) 30 dans laquelle R, R', R^' et R^ ont les significations déjà données, dans un alcanol inférieur AlkOH et en présence d'un catalyseur, ce qui donne les composés de formule le 35 (formule le voir page suivante) 70 286 ïS M Jf O Ô Z .8461 OH CHg-CH-CH -NHRj' ' - CE, -N' H. 3 COOAlk (le) 10 ' dans laquelle R"^ et Alk ont les significations déjà données, ou g) on réduit des imines de formule IX 15 OH o-ch2-ch-ch2-n=c -R5 "R.. (IX) 20 25 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R^ et R^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou Rj^ et R^ représentent ensemble le reste triméthylène, ou encore signifie l'hydrogène et R^ représente le groupe phénétyle, ce qui donne les composés de formule If 30 OH 0- CH2- ÇH- CH2- NH- CIÎ 'R, (If) dans laquelle Rg, R^ et R^ ont les significations déjà données, 35 et, le cas échéant, on transforme par hydrolyse un groupe alcoxycarbonyle éventuellement présent dans les dérivés 70 28683 37 2068461 10 15 de 1'indole obtenus selon les procédés décrits plus haut en groupe carboxyle libre, et/ou on réduit éventuellement des composés répondant à la formule Ig oh o-ch2-ch-ch2-nhr1 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule Ih oh o-ch^-ch-ch^-nhr, (Ih) ch20h 20 25 30 dans laquelle R-^ a la signification déjà donnée, et, éventuellement, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. 10.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de 1'indole répondant à la formule I oh 0-CH2-CH-CHg-NHR1 (I) 35 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un grou- 70 28683 2068461 pe cycloalkyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou le groupe 3-phényl-propylé et R2 représente un groupe méthyle, hydroxy-méthyle, méthoxyméthyle, earboxyle ou alcoxycarbonyle, ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 5 11.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs fi-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2,3-diméthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 10 12.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-hydroxyméthyl-3-méthyl-indole ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 15 13-- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs £-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, l'ester méthylique de 1'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-niéthyl-indole-2-earboxylique ou un de ses sels acceptables du point de vue 20 pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-3-méthyl-indole-2-earboxylique 25 ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 15-- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester éthylique de l'acide 4-(3-cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-méthyl-30 indole-2-carboxylique ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester éthylique 35 de l'acide 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-méthyl-indole-2-carboxylique ou un de ses sels acceptables du point de 70 28603 2068461 vue pharmaceutique. 17-- Un médicament exerçant, en particulier, un effet de blocage sur les récepteurs /3-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester éthylique 5 de l'acide 4-[2-hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]->-méthyl-indole-2-earboxylique ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 18.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés 10 à l'une quelconque des revendications 10 à 17, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.