Brevet FR2106348A1 — publié le 19720505

la présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine. Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la 2,3-dihydro 1H-1,4-benzodiazépine représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe trifluorométhyle. Dans les composés représentés par la formule I susindiquée, l'atome d'halogène est un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Be terme "groupe alkyle inférieur" signifie un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle et butyle tertiaire. les dérivés de la 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine représentés par la formule I et leurs sels sont utiles comme tranquillisants, hypnotiques, relaxants musculaires et anti-convulsifs et ils sont également utiles comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés de la benzodiazépine qui sont eux aussi efficacement utilisés comme tranquillisants, relaxants musculaires et anti-convulsifs. Un but de la présente invention est de fournir un nouveau procédé de préparation desdits dérivés de la 2,3-dihydro-lE- 1,4-benzodiazépine. D'autres buts de l'invention apparaîtront dans la description ci-après. Qualques procédés de préparation des dérivés de la benzodiazépine de la formule I ont été décrits. Par exemple, on prépare ces dérivés en cyclisant un dérivé de la 2-glycylamido-benzophénone, pais en réduisant le dérivé résultant de la 2,5-dihydro-1H-1,4- benzodiazépine-2-one Ll.H. Steranbach, E. Reeder and G.A. marcher, J. Org. Chem. 28, 2456, (1963)] Le procédé suivant la présente invention permet de produire d'une façon-avantageuse les dérivés de la benzodiazépine de la formule I et leurs sels. Ce procédé nouveau et de valeur diffère des méthodes connues et représente un perfectionnement par rapport à celles-ci. Suivant la présente invention, les dérivés de la benzodiazépine de la formule I peuvent être obtenus par chauffage d'un dérivé de la 2-(dioxo-pipérazino)-benzop'hénone représenté par la formule dans laquelle R1 a les significations sus-indiquées, avec un agent hydrolysant. Be dérivé de la 2-(dioxo-pipérazino)-benzophénone représenté par la formule II est un composé nouveau, que lon peut obtenir en traitant un nouveau dérivé du pipérazinoindole-représenté par la formule dans laquelle R1 a les significations susindiquées, par un agent oxydant On peut préparer le dérivé du piperazinoindole représenté par la formule III en cyclisant le dérivé da 1-(2'-aminoéthyl)indole représente par la formule dans laquelle R1 a les signfications susindiquées et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. On peut aussibbtenir le dérivé de la 2-(dioxo-pipérazino) benzophénone de la formule II directement à partir du dérivé du 1-(2'-aminoéthyl)indole de la formule IV en traitant ce dernier par un agent oxydant. On peut préparer le dérivé du 1-(2'-aminoéthyl)indole de la formule IV en réduisant un nouveau dérivé d'ester d'acide 1-cyanométhyl-indole-2-carboxylique de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées. On peut préparer le composé de la formule V en mettant en contact un dérivé d'indole représenté par la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, avec un ester réactif de l'alcool cyanométhylique. Le procédé de production des dérivés de la 2,3-dihydro-lil- 1 ,4-benzodiazépine de la formule I peut donc être représenté par le schéma réactionnel suivant Dans les formules ci-dessus, R1 et R2 ont les significations sus indiquées. Doutes ces réactions se déroulent facilement et calmement et donnent les produits recherchés avec des rendements élevés. En consétuence, ces modes opératoires sont extrêmement avantageux au point de vue pratique. On convertit le dérivé d'indole de la formule VI en le dérivé correspondant de l'acide 1-cyanométhyl-indole-2-carbo- xylique de la formule V en le traitant par un ester réactif de l'alcool cyanométhylique, en présence d'un agent de condensation basique , ou après l'avoir transformé en sel de métal par tràite ment par un agent de condensation basique. Bes esters réactifs de l'alcool cyanométhylique utilisés ici comprennent les halogénures et les esters d'acides bulfoniques. Bes halogenures comprennent les chlorures, les bromures et les iodures, alors que les esters d'acides sulfoniques comprennent, par exemple, les esters de l'acide méthylsulfonique, les esters de l'acide paratoluènesulfonique et les esters de l'acide ~naphtalènesulfonique. Les agents de condensation basiques utilisés ici comprennent, par exemple, les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les hydrures de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalinoterreux, les amidures de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalino-terreux, les alkoxydes de métaux alcalins, les alkoxydes de métaux alcalino-terreux, les métaux alcalins alkylés, les métaux alcalins arylés et similaires. L'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium et l'amidure de lithium sont employés de préférence.La réaction est habituellement effectuée dans un solvant. Bes solvants utilisés sont le tétrahydrofuranne, l'éther, le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le dioxanne et l'ammoniac liquide ou similaires. On convertit le dérivé de l'acide 1--cyanométhyl-indole- 2-carboxylique de la formule V en le dérivé correspondant du 1-(2 '-aminoéthyltindole de la formule IV en utilisant un agent réducteur, susceptible de réduire sélectivement le groupe cyano en un groupe aminométhyle, sans affecter le groupe nitro et/ou l'atome d'halogène. Des exemples d'agents réducteurs utilisables dans la présente invention sont les hydrures de bore comme le diborane, le borohydrure d'aluminium, le borohydrure de calcium et le triméthoxy borohydrure de sodium, ainsi que les borohydrures de sodium auxquels sont incorporés des halogénures de métaux tels que les halogénures d'aluminium. En particulier, le diborane est utilisé de préférence. Lorsqu'onémploie le diborane comme agent réducteur, on introduit du diborane gazeux dans le mélange réactionnel, ou bien on engendre du diborane dans le système réactionnel. Par exemple, on peut effectuer la réduction en utilisant du diborane engendré à partir de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore. ou de chlorure mercureux dans le système réactionnel. Lorsqu'on réduit par le diborane,un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne , le diglyme ou similaires est préférablement employé. Généralement, la réaction est effectuée à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé.Lorsque la réaction est achevée, I'excès d'agent réducteur est détruit et le complexe est scindé, par exemple par addition d'eau et/ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. le dérivé du 1-(2'-aminoéthyl)- indole de la formule IV peut être obtenu sous forme du sel d'addition d'acide correspondant par traitement par un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou par acide organique tel que l'acide acétique ou l'acide formique. Le dérivé du 1-(2'-aminoéthyl)-indole de la formule IV, ou son sel d'addition d'acide est converti en le dérivé correspondant du. pipérazinoindole de la formule III par une réaction de cyclisation. On peut effectuer cette réaction de cyclisation en laissant reposer ledit dérivé à la température ambiante, ou en le chauffant, ou en le traitant par une base,'ou à la fois en le chauffant et en le traitant par une base. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant tel-que le benzène, le toluène, le xylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther, le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou similaires. Elle est de préférence réalisée à chaud. Des températures comprises entre environ 500C et le point d'ébullition du solvant employé sont préférées.Lorsqu'on utilise le sel d'addition d'acide du composé de la formule IV, la réaction est effectuée en présence d'une base. Des exemples de bases sont le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'ammoniac, l'acétate de sodium et les bases tertiaires telles que la pyridine, la picoline, la quinoMine, la diméthylaniline, la triéthylamine ou similaires. Les bases tertiaires sont les bases préférées . Le dérivé du t-(2'-aminoéthyl)-indole de la formule IV, ou son sel d'addition d'acide, n'a pas besoin d'être isolé avant la réaction de cyclisation décrite ci-dessus et le mélange réac tionnel contenant le composé de la formule IV obtenu dans l Eape précédente peut être utilisé tel quel. Be dérivé du pipérazino-indole de la formule III peut aussi être préparé par traitement du dérivé d'indole de la formule VI par l'éthanolamine, par conversion du 2-N-(ss-hydroxyéthyl)- indole carboxamide résultant en l'ester réactif correspondant, puis par traitement du composé résultant par une base. La réaction peut être représentée par ltéquation suivante Dans les formules ci-dessus, R1 a les significations susindiquées. On traite le dérivé d'indole de la formule Var l'éthanolamine, pour obtenir le dérivé du 2-a-(P-hydroxyéthyl)- indole carboxamide de la formule VII. La réaction est effectuée à chaud, de préférence à une température comprise entre 500 et 2500C. On effectue la réaction en l'absence ou en présence d'un solvant. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le diméthylformamide ou similaires Be dérivé du 2-N-(P-hydroxyéthyl)-indole carboxamide ainsi obtenu de la formule VII est converti en l'ester réactif correspondant.Des esters réactifs convenables sont, par exemple, les esters d'acides halogénhydriques tels que les chlorures, les bromures et les iodures, et aussi les esters d'acides arylsulfoniques tels que les esters de l'acide p-toluènesulfonique,et encore les esters d'acides alkylsulfoniques tels que les esters de l'acide méthanesulfonique. On effectue cette conversion en trai tant le composé de formule VII par un agent d'estérification tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le tri chlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlo rure de phosphore , l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure d'éthanesulfonyle ou similaires.On effectue la réaction en l'absence ou en présence Od'un solvant tel que 11 éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou similaires. Ba réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de potassium ou similaires. Ia réaction a lieu généralement à la température ambiante, mais la température peut être plus élevée ou plus basse, si cela est nécessaire pour assurer un controle convenable de la reaction. l'ester réactif du composé VII est alors converti en le composé de la formule III par traitement par une base. Des bases convenables sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de po tassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou similaires. La réaction est effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants. Des exemples des solvants utilisables sont l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine, le diméthylformamide et similaires.La réac tion est effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé.- Be dérivé du pipérazinoindole de la formule III peut être obtenu directement à partir du composé de la formule VII par traitement de celui-ci par un agent estérifiant, en présence d'une quantité en excès d'une base. On convertit le dérivé du pipérazinoindole de la formule III ainsi obtenu en le dérivé correspondant de la 2-(dioxo-pipé- razino)-benzophénone de la formule II en le traitant par un agent oxydant. Les agents oxydants employés sont, par exemple, l'ozone, -l'eau oxygénée , les peracides, comme l'acide peracétique, l'acide performique, et l'acide perbenzoìque; l'acide chromique, les permanganates etc.., mais ils ne sont pas limités à ces com- posés. La réaction se déroule avantageusement en présence d'un solvant. La température de réaction varie en fonction de l'agent oxydant employé.La réaction peutXgénéralement être réalisée à la température ambiante, mais la température peut être supérieure ou inférieure à celle-ci, si cela est nécessaire pour assurer un contrôle convenable de la réaction. L'agent oxydant préféré est l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. le choix du solvant est fonction de l'agent oxydant employé et est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide sulfurique et similaires. L'agent oxydant est utilisé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. On peut aussi obtenir directement le dérivé de la 2-(dioxo pipérazino)-benzophénone de la formule II à partir du dérivé correspondant du 1-(2'-aminoéthyl)-indole de la formule IV, ou d'un sel d'addition d'acide correspondant , en traitant cesderniers par un agent oxydant. Les agents oxydants utilisés sont, par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, les peracides, comme l'acide peracétique, l'acide performique et l'acide perbenzoique; l'acide chromique, les permanganates etc.., mais ils ne sont pas limités à ces composés. La réaction se déroule avantageusement en présence d'un solvant. La température de la réaction est fonction de l'agent oxydant utilisé.La réaction peut généralement être effectuée à la température ambiante, mais une température supérieure ou inférieure à celle-ci peut être employée, si cela est nécessaire pour assurer un contrôle convenable de la réduction. L'agent oxydant préféré est l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. Be choix du solvant dépend de l'agent oxydant employé et est effectué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acide propioniqué, l'acide sulfurique et similaire. L'agent oxydant est employé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. . En outre, on peut aussi obtenir directement le composé de la formule II à partir du complexe de borane intermédiaire, qui est formé par réduction du dérivé du 1-cyanométhyl-indole de la formé mule V par le diborane. On effectue cette conversion en traitant le complexe par un agent oxydant. Les agents oxydants employés sont, par exemple, l'ozone, l'eau oxygénée, les peracides, tels que l'acide peracétique, l'acide performique et l'acide perben osque; l'acide chromique, les permanganates etc.., mais ils ne sont pas limités à ces composés. La réaction se déroule avantageusement en présence d'un solvant. La température. de la réaction est fonction de l'agent oxydant utilisé.La réaction peut généralement être effectuée à la température ambiante, mais la température peut être supérieure ou inférieure à celle-ci, si cela est nécessaire pour assurer un contrôle convenable de la réaction. L'agent oxydant est de préférence l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. Be-choix du solvant dépend de prl! l'agent oxydant employé et est effec- tué parmi l'eau, l'acétone, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acidejpropionique, l'acide sulfurique et similaires. -L'agent oxydant est utilisé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. Be dérivé de la 2-(dioxo-pipérazino)-benzophénone de la formule II ainsi obtenu est converti en le dérivé de la benzodiazépine de la formule I par chauffage dudit dérivé II avec un agent hydrolysant dans un solvant convenable, par. exemple l'eau, un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, ou lapyridine . les agents hydrolysants employés sont, par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium; les carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de potassium; les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium; et les composés d'ammonium, commel'hydroxyde d'ammonium. On emploie plus particulièrement et de préférence les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux.La réaction est généralement effectuée à une température élevée, de préférence à la température d'ébullition du solvant employé. Be dérivé de la benzodiazépine obtenu suivant le procédé décrit ci-dessus peut aussi être isolé sous -forme d'un sel d'addition d'acide par traitement par un acide, par exemple un'acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acte nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide chro-. mique, ou un acide organique tel que l'acide maléique, l'acide fumarique, l-'acide succinique, l'acide formique ou l'acide acétique L'invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants de modes de réalisation préférés, qui sont toutefois donnés à titre purement indicatif et ne doivent pas être considérés comme limitant en aucune façon l'invention. EXEMPLE 1 Une solution de 12,4 g de 2-éthoxyearbonyl-3-phényl- 5-nitro-indole dans 60 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 1,8 g d'hydrure de sodium à 60% dans 20 ml de diméthylformamide. Be mélange est agité à latempérature aidante pendant 2 heures. On ajoute goutte à goutte au mélange 3,3 g de chloroacétonitrile et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on le soumet à une extraction par le benzène.La couche benzénique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis le solvant est chassé sous pression réduite, ce qui fournit 13,1 g de 1-cyanométhyl-2-éthoxyearbonyl-3-phényl-5-nitroindole sogs forme d'un solide. Une recristallisation dans méthanol fournit 12,2 g de cristaux fondant à 153 -155 C. EXEMPLE 2 A un mélange des2,6 g de 1-cyanométhyl-2-éthoxycarbonyl- 3-phényl-5-nitroindole, 0,5 g de borohydrure de sodium et 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 2,4 g d'éthérate de trifluorure de bore à 2O0C sous agitation. On agite le mélange à 200C toute la nuit. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on lui ajoute sous agitation 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml de chloroforme. Lorsque l'addition sous agitation est terminée, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir du chlorhydrate de 1 -(2' aminoéthyl) -2-éthoxycarbonyl-3-phényl-5-nitroîndole. Une recristallisation dans l'méthanol fournit des cristaux de point de fusion 188 -190 C (avec décomposition). EXEMPLE 3 Un mélange de 7,8 g de chlorhydrate de 1-(2'-aminoéthyl) 2-éthoxycarbonyl-3-phényl-5-nitroindole et de 200 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 50% est agité et soumis à une extraction par le chloroforme. On réunitlesextraitschloroformiques et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant sous pression réduite. On chauffe le résidu dans 100 ml d'éthanol et on poursuit le chauffage à reflux pendant 5 h. Après refroidissement, on recueille par filtration le précipité pour obtenir du 7-nitro-9-phényl-10-oxo-pipérazino-[1,2-a]-indole, de point de fusion 2800-2850C (avec décomposition). le filtrat fournit une seconde récolte de cristaux EXEMPLE 4 Un mélange de 5 g de chlorhydrate de 1-(2'-aminoéthyl)- 2-éthoxycarbonyl-3-phényl-5-nitroindole, 1,2 g de pyridine et 50 ml de tétrachlorure de carbone est chauffé à reflux. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, refroidi, lavé successivement avec du tétrachlorure de carbone puis avec de l'eau, et séché pour fournir du 7-nitro-9-phényl-10-oxo- pipérazino-\5,2-a-indole, de point de fusion 28002850C (avec décomposition). EXEiYpLE 5 Un mélange de 15 g de 2-éthoxycarbonyl-3-phényl-5- nitroindole et de 15 g d'éthanolamine est chauffé à 150 -160 C jusqu'à ce que la quantité calculée d'alcool ait été chassée par distillation. On ajoute ensuite 300 ml de toluène et on distille le mélange. Après avoir obtenu environ 250 ml de distillat, on refroidit le mélange réactionnel. Lesprécipitésrésultants sont recueillis par filtration, lavés à l'eau puis au toluène et séchés pour fournir 15 g de (D-hydroxyéthyl)-amide de l'acide 3-phényl-5-nitroindole-2-carboxylique. A une suspension de l'amide dans 150 ml de toluène, on ajoute 9 g de chlorure de thionyle à la température ambiante. On agite la solution résultante à 40 -50 C pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on lui ajoute 70 ml d'eau. On recueille par filtration lesprécipitésformés on les lave à fond avec de l'eau puis avec du toluène. Be résidu séché (-16 g) est dissous dans 120 ml de diméthylformamide par chauffage. On ajoute à la solution résultante 19 g de carbonate de potassium et on agite le mélange à 50 -60 C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange est versé dans 400 ml d'eau et le précipité formé est recueilli par filtration. Une suspension du solide séché dans 320 ml de tétrachlorure de carbone est chauffé à reflux pendant 2 heures.On agite ensuite à la température ambiante -'pendant 2 heures, après quoi on recueille par filtration'le précipité et on le lave avec-du tétrachlorure de carbone pour obtenir du 7-nitro9-phényl-10-oxo-pipérazino[1,2-a]-indole de point de fusion 2840- 2850C (avec décomposition), qui est identique à tous points de vue. à l'échantillon obtenu dans l'exemple 4. EXEMPLE 6 Une solution de 1,6 g d'anhydride chromique dans 2 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 1,6 g de 7-nitro 9-phényl-l0-oxo-pipérazino2-ndole et de 35 ml d'acide acétique, à 1000. Le mélange est agité à 200C toute la nuit. Be mélange réactionnel est versé dans de l'eau et soumis à une extraction par le chloroforme. La couche chloroformique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis le solvant est chassé sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 1,3 g de 2-(2" , 3"-dioxo-pipérazino )-5-nitro-benzophénone. Une recristallisation dans le mélange benzène-éthanol fournit des cristaux de point de fusion 2250-2280C (avec décomposition). EXEMPLE 7 Une solution de 8 g d'anhydride chromique dans 8 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 10 g de chlorhydra- te de 1-(2'-aminoéthyl)-2-éthoxycarbonyl-3-phényl-5-nitro-indole et de 100 ml d'acide acétique, à 200C. le mélange est agité à 200C toute la nuit. Le mélange réactionnel est neutralisé avec de l'ammoniaque diluée et est soumis à une extraction par le dichlorométhane.La couche de dichlorométhane est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis le solvant est chassé. Be résidu obtenu est chauffé à reflux avec de méthanol. Après refroidissement, le précipité est recueilli par filtration, lavé à méthanol et séché pour fournir la 2-(2" ,3"-dioxo-pipérazino)-5-nitrobenzophénone. Une recristallisation dans le mélange benzène-éthanol-fournit des cristaux de point de fusion 2250-2280C (avec décomposition). EXEMPLE 8 A un mélange de 2,6 g de 1-cyanométhyl-2-éthoxyearbonyl-5 phényl-5-nitroindole, 0,5 g de borohydrure de sodium et 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 2,4 g d'éthérate de trifluorure de bore, à 200C et sous agitation. On agite le mélange à 200C toute la nuit. On ajoute au mélange réactionnel 1,2 ml d'acide sulfurique à 20fi. On concentre le mélange jusqu a siccité et on met le résidu en suspension dans 30 ml d'acide acétique. Ensuite, on ajoute unelsolution de 4 g d'anhydride chromique dans 4 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante toute la nuit. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque diluée et on le soumet à une extraction par le dichlorométhane. La couche de dicRorométhane est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et est séchée sur sulfate de sodium, puis le solvant est chassé. On chauffe le résidu à reflux dans de méthanol. Après refroidissement, lesprécipités sont recueillis par filtration, lavés avec de l'éthanol et séchés pour fournir la 2-(2",3"-dioxo pipérazino)-5-nitrobenzophénone. Une recristallisation dans le mélange benzène-éthanol fournit des cristaux de point de fusion 2250-2270C (avec décomposition). EXEMPLE 9 Un mélange de 2,6 g de 2-(2",3"-dioxo-pipérazino)-5nitrobenzophénone et de 200 méthanol est chauffé à reflux, et on lui ajoute une solution de 1,6 g d'hydroxyde de-sodium dans 4 ml d'eau. le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. On ajoute à ce mélange 50 ml d'eau et on chauffe à reflux le mélange résultant t-oute la nuit. On chasse l'éthanol et on ajoute au résidu 200 ml d'eau. Lesprécipités sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés pour fournir la 5-phényl-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazépine. Une recristallisation dans l'éthanol aqueux fournit des cristaux ayant un point de fusion de 204 -205 C. R E V E N D I C A T I O N S -------------------------- 1.- Procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on chauffe un dérivé de la 2-(dioxo-pipérazino)-benzophénone de formule dans laquelle R1 a les significations susindiquées, avec un agent hydrolysant. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent hydrolysant est un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux ou un composé d'ammonium. 3.- Procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine de la formule I telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en contact un dérivé du pipérazinoindole de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que,dans la revendication 1, avec un agent oxydant, puis en ce qu'on chauffe le dérivé résultant de la 2-(dioxo-pipérazino)-benzaphénone de la formule II telle que définie dans la revendication 1,avec un agent hydrolysant. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'ozone, l'eau oxygénée, un peracide, l'acide chromique ou un permanganate. 5. Procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine de la formule I telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise un dérivé du 1-(2'-aminoéthyl)-indole de formule dans laquelle R1 a les mêmes signfications que dans la revendication 1, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe al4Le contenant 1 à 4 atomes de carbone, et en ce qu'on met en contact le dérivé résultant du pipérazinoindole de la formule III telle que définie dans la revendication 3, avec un agent oxydant, puis en ce qu'on chauffe le dérivé résultant de la 2'-(dioxo-pipérazino)- benzophénone de la formule Il telle que définie dans la revendication 1, avec un agent hydrolysant. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de cyclisation en laissant reposer à la température ambiante, ou en chauffant , ou en traitant par une base, ou à la fois en chauffant et en traitant par une base. 7.- Procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine de la formule I telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite W ttrzvé du 1-(2'-aminoéthyl)-indole de la formule IV telle que définie -dans la revendication 5, par un agent oxydant, puis en ce qu'on chauffe le dérivé résultant de la 2-(dioso-pipérazino)-benzophénone de la formule Il telle que définie dans la revendication 1, avec un agent hydrolysant. 8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'ozone ou l'acide chromique. 9.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé du 1-(2'-aminoéthyl)-indole (IV) en réduit sant un drivé de l'acide 1-cyanométhyl-indole-2-carboxylique de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, et R2 a les mêmes significations que dans la revendication 5, avec un agent réducteur. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent réducteur est le diborane. 11.- Procédé suivant la revendoation 9, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé de l'acide 1-cyanomethyl-indole-2-carbo- xylique (V) en mettant en contact un dérivé de l'indole de formule 'dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendi cation 1, et R2 a les mêmes significathons que dans la revendi cation 5, avec un ester réactif de l'alcool cyanométhylique. 12.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé du pipérazino-indole (III) en traitant un ester réactif d'un dérivé du 2-N-(w-hydroxyéthyl)-indole carboxami- de de formule dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, par une base. 1 Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que lester réactif de la formule VII est choisi parmi les esters d'acides halogénhydriques, les esters d'acides arylsulfoniques et les esters d'acides alkylsulfoniques. 14.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que la base est choisie parmi Ihydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, 'le carbonatede potassium et le carbonate de sodium. 15.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare l'ester réactif en traitant un dérivé du'2-N-(P- hydroxyéthyl)-indole carboxamide de la formule VII par un agent estérifiant. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'agent estérifiant est choisi parmi le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxy- chlorure de phosphore, le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, le chlorure de méthanesulfo ne et le chlorure d'éthanesulfonyle. 17.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé du 2-N-(ss-hydroxyéthyl)-indole carboxamide de la formule VII en traitant un dérivé de l'indole de la formule VI telle que dHnie dans la revendication 11, par l'ethanolamine.