Brevet FR2103385A1 — publié le 19720414

... ,71 01521 .. . . 1 2103385 La présente invention concerne des compositions utiles \'■ çôriïre l'helminthiase et elle concerne plus particulièrement des compositions anti-helmintiques contenant un thioallophanate comme constituant. 5 l'helminthiase, c'est-à-dire l'infection du corps des animaux domestiques tels que les moutons, les bovins, les chevaux, les chèvres, les porcs, les poules, les chiens et les chats, par diverses espèces de vers parasites, est peut-être la maladie la plus courante, la plus dangereuse et la plus 10 répandue dans le monde. Bien que l'importance économique de cette maladie ait conduit à des recherches étendues en vue de trouver des anti-helminthiques nouveaux et plus efficaces, la plupart des moyens de défense envisagés jusqu'à présent "n'ont pas été' entièrement satisfaisants pour une ou plusieurs 15 raisons, par exemple indices ou indications thérapeutiques et spécificité-d'action faibles, coût élevé, faible activité, spectre anti-helminthique limité . Conformément à la présente invention-, on a trouvé que les composés spécifiques que sont les thioallophanates 20 possédaient une activité anti-helminthique importante et qu'ils pouvaient être employés efficacement dans le traitement et/ou la prévention de l'helminthiase. Un but de la présente, invention consiste à la'mise au point de compositions contenant de telles substances comme 25 constituants actifs anti-helminthiques. Un but supplémentaire de l'invention consiste en un procédé d'utilisation de ces substances à l'effet de lutter contre l'helminthiase. D'autres buts apparaîtront au cours de la description 30 ci-après de l'invention. Conformément à la présente invention, il a été trouvé, d'une manière surprenante, que les thioallophanates représentés par la formule générale suivante (1) possédaient une excellente activité anti-helminthique : 71 01521 2 2103BBÔ Xn R. S 0 Ml N-C-HHC-0R2 * (1) -z dans laquelle X est l'hydrogène, le chlore, un groupe nitro ou un groupe méthyle; Z est un groupe substituant choisi parmi LS 0 ,R, ,R, ,Rr 11 II » / 3 / 3 rp=V 6 -5T-C-HHC-OR„ , -KK , -EK .A r -HHC-IL. , -N=CH-/( /Vv -et 2 \R \R |i 5 \W/ 4 4 Y R ? , R.j représentant l'hydrogène ou un radical 5 méthyle; R^ représentant un radical alcoyle n'ayant pas plus de 12 atomes de carbone, un radical alcoyle n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone substitué par un halogène, un méthoxy ou un phényle,un radical alcényle ayant 3 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un halogène, un méthoxy ou 10 un phényle, un radical alcynyle ayant 3 atomes de carbone ou un radical aryle n'ayant pas plus de 10 atomes de carbone et pouvant être susbtitués par un halogène, un groupe nitro ou un groupe méthyle; R^ et R^ représentant l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, respectivement; R représentant un 15 atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou cycloalcoyle n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone, un radical phényle, un radical alcoxy n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone, un radical amino, un radical alcoylamino , le radical 3,3-diméthyl-2-thiouréido ou le radical 3,3-diméthyluréido; et R^ 20 représentant respectivement des atomes d'hydrogène et de chlore, des radicaux méthoxy, méthyle ou nitro; A représentant un acide inorganique ou organique susceptible de former un sel avec le radical amino; Y représentant un atome d'oxygène ou de soufre et n représentant un nombre entier égal à 0, 1 , 25 2 ou 3. Ces composés peuvent être préparés selon les processus classiques. Par exemple, le procédé de production du composé dans lequel Z est un radical -N-C-NHC-0R„ est décrit dans le III I! 2 R1S 0 71 01521 3 21Û3385 brevet allemand N° 1806123.9 délivré le 4 Juin 1969 et le procédé de production d'autres composés est décrit dans le brevet allemand K° 1920540.9 délivré le 8 Janvier 1970. Des exemples typiques de thioallophanates pouvant être 5 utilisés dans le cadre de la présente invention sont donnés dans le Tableau 1 ci-après. TABLEAU 1 ; N° du | composé Formule structurale Nom chimique Point de fusion (P.F.) ou Point de décomposition (d) j (en °C) ' : 1 1 if NH-O'-NH~C'-0'-CH„ ' CL '2-(3-Méthoxycarbonyl-2-thiouréido)-aniline) 184 - 185 (d) ; ! 2 S 0 il 11 rjr 25 •^A-MÎ2 2-(3-Ethoxycarbonyl-2-thiouréido)-aniline 162 -162,5 (d) : ; 3 S 0 11 1 / 3 NH-G -NH-C-0-OH ^ L II 0H^ 2-(3-iso-Propoxy- carbonyl-2-thiouréido aniline, i) » • 137 - 138 (P.F.) ; : 4 S 0 il 1! xjf\JH-0 - NH-G-0-OH^ GH^.AH2 1 -(2-Amino-4-méthyl-phényl) -3-méthoxy -~ carbonyl-2-thiourée • 167,5 - 168,5 (d) j 5 Cl S 0 \ il li m-C-NH-C-O-C^H^ or 1-(2-Amino-5-chlorophényl)-3-méthoxycarbonyl-2-thiourée, 182 - 182,5 (d) 6 N0o S 0 v2 H II V^v- NH-C-KH-0-0-CoHc r m M-HH2 1 - ( 2-Amin-o-5-n.it rophényl)-3-mé thoxyc arbony1-2-thiourée 202 - 203 (d) 7 *. S 0 Il II /v^m-C-NH-C-0-CH„ f jf 5 ^^HH-.HNO-2 3 Nitrate do 2-(3~métJioxvcarbo-nyl-2-thiouréido)-aniline 153 (d) 8 S 0 Il II ^?N-MI-C-ffiI-C-0-Cn3 ^\H2.COOH COOH ' Oxalate de 2-(3-méthoxycarbo-.nyl-2-thiouréido)-aniline 151 ,5 - 152 (d). 9, S 0 Il II ,^\^NH-C-Mî-C-O-C 0HC O ^^KH2.HC1 Chlorhydrate de 2-(3-éthoxy-carbonyl-2-thiouréido)- aniline 188 (d) -4 O en N> K} O eo u> oo en 10 S 0 Il II .^NH-C-EEI-C-O-C^ ^^EHo.HN0„ 2 • 3 lîitrate de 2-(3-éthcxyr carbonyl-2-thiouréido)-aniline 140,2 - 140,3 (d) 11 S 0 Il II 3M-C-JM-C-0-CJL fl 2 5 !^^-ITH2.COOH 000H Oxalate'de 2-(3-éthoxy^ carbonyl-2-thiouréido)-aniline 140 (d) 12 s p Il II ^yNH-G -EEï-O-O-C .CH^hÇ^-SO^H 2-(3-Ethoxycarbonyl-2-thiouréido)-aniline para-toluènesulfonate •1 74 (d) ..13 . S ' 0 il II Q 3 2-(3-Ethoxycarbonyl-2~thiouréido ) -N-m;'thyl~. aniline 171 (P.P.) 14 • ' S 0 Il H EH-G-M-C-0-G^H,- o GH^ 2-(3-Ethoxycarbonyl-2-thiouréido ) -N-, N-dimo thylaniline 111 - 113 (P.P.) MM* O en K) ch K> O LU UJ CÛ m 15 S S _ NH-rC-HH-C-Û-C„Hr- n N CH_ 3 Chlorhydrate de 2-(3-éthoxy-carbonyl-2-thiouréido)-N,N-dimûthylaniline 1 67 - 168 (d) 16 S 0 Il II . NH-C-NH-C-0-0oHc fï %A /CH„ COOH N\ 5 . | CH~ COOH 5 Oxalate de 1-(3-éthoxy-carbonyl-2-thiouréido)2-ïf,N-dimé.thyl-aminobenzène 170 - 171 (P.P.) 17 S 0 Il II pS^M-C-m-C-O-CH^ "^^^^NH-C-H II 0 1 -Pormamido~2~( 3-méthoxy-carbonyl-2-thiouréido)-benzène 185 (d) 18 S 0 Il II MH-G-HH-C-O-CH- Cl NH-G-CH.. ■ II- 3 0 1 -Acétamido-2- ( 3-Biéthoxy-carbonyl-2--thiouréido ) -benzène 192,5 - 193,5 (P.P.) en K> —X O u> UJ co en 19 S 0 il H h^-V. KH-C-ÏÏH-C-0-0„H,_ fi 5 m-G-ojir. Il 2 5 0 1 -Propionamido-2-( 3-éthoxy-r carbonyl-2-thiouréido)-benzène 170 - 171 ,5 (P.P. 20 . S 0 Il II ^\m-c-m-c-0-0H3 ll^1 0 1 -Oyclopropancarbonamido-2-( 3-méthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 191 - 192 (d) 21 S 0 il H x?^HH-C-MH-C-0-02H5 ^AH-0-£) 0 ~~ 1 -Benzamido-2-(3-éthoxy- carbonyl-2-thiouréido)- benzène 192 - 193 (P.P.) » 22 S 0 Il II MÏ-0-MH-0-0-C2H5 ^O^NH-C-0-0H„ Il 3 0 1 -Métlioxycarbonamido-2-(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 168 - 170 (d) Ln K> OD K3 O : 23 S o . . " Il ^^NH-G-HH-G-0-0H3 ^^'NH-C-O-CLH- :■ "Il 2 5 0 1-Ethoxycarbonamido-2-(3-méth.oxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 147 - 149 (d) : 24 I î r^^-KH-C -HH-C'-0-0H- 1 i 3 ^^NH-C-ÏÏH-tfJSL II 3 7 0 1-(3-n-Propyluréido)-2-(3-méthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 132,5 - 133,5 (P.P.) : : 25 S 0 Il II . NH-C-MH-C-O-CH- r ji 1 ^>^'NH-C -NH-G . Hn ' Il 4 9 ; 0 1-(3-n-Butyluréido)-2-(3-méthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 182 - 183 (P.P.) : : 26 S 0 Il II 1 n ^^EH-C-KH-G,Hn Il 4 9 - 0 , . . 1 -(3-n-Bu>tyluréido)-2-(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 182 (P.P*. ) : : 27 S 0 H 11 ri^N-KH-G-MÎ-C-O-C _HC 1 | 25 ^NH-^-H s 1 -Thioformamido-2-( 3-éthoxycarbonyl-2-thiour éido)-benzène 172 (P.P.) : 28 ! ; S 0 li 'i -HH-C -0'-G 0HC LI 5 — ffiï-C-NH0 il 2 S 1-(2-Thiocarbamyl-amino-phényl)-3-éthoxy-carbonyl-thiourée 157 (d) i : , 29 S 0 Il II Ci ^HGIH-C-ISIH-CEL ; ii 3 s 1-(3~Ethoxycarbonyl-2-thiouréido)-2-(3-méthyl- 2-thiouréido)-benzène 160 - 161 (P.P.) . : 30 S 0 » 11 ^vEH-C-ÏIH-G-0-C2H5 H 3 7 s 1-(3-n-Propyl-2-thiouréido) 2-(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 132,5 - 133,5 (d) i : 31 s q Il H O^m-c-m-o-N S S CH3 1-(3-N,N-Duméthylamino-2-thiocarbonyl-2-thiouréido)-2^(3-méthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 132,5 - 133,5 (d) : 32 S 0 il h ^ NH-C-KH-C-0-CoHr- 2 5 k À HH-O-NH-C-N S S 3 1 -(3-N,N-Dim 148 - 149 (d) ! 33 S 0 11 11 NH-0-NH-C-0-0H~ O NH-C-NH-O-NC !! H ^ CH S 0 n3 1 -(3-N,N-Diméthylamino-carbonyl-2-thiouréido)-2-(3-méthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 159 - 160 (d) ; 34 S 0 il 1! NH-C -EH-C -0-0H„ L il N=GH-^^ 1-Benzylidènamino-2-(3-méthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 145 - 146 (P.P.) : 35 S 0 • il i| WH-G-NH-C-0-CH„ . r ï '-^N=CH -{>01 1 - ( 4-Ohloro'benzylid.ènamino ) -2-(3-méthoxycarbonyl-2~ thiouréido)-benzène ■ : 183 - 183,5 (d) : ; 36 S 0 NH-C-im-C-0-CH, Q H=CH OŒj • 1 -(4-Méthoxybenzylidèrïe-amino)-2-(3-méthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 159 - 159,5 (d) . ; : 37 S 0 ■ ■ ■ Il II NH-0-NH-0-0-CoH,- fy 25 "^NO2 1 -(3-Nitrobenzylidène-' amino-2-(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène) 185 (d) '■ j : 38 S 0 • Il II CX rv KHS02_(Q> 1-Benzènesulfamido-2-(3-méthoxycarbonyl-2-thiouréido ) -/benzène 197 - 198 (d) ; 39 a S 0 Il II HH-C-NH-C-O-CLEL ^ 5 ÏÏHSO, OH. 1 -(4-Toluènesulfamido)-2-(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréido ) «'oouzène 179 - 180 (à) 40 S 0 'i II . .. NH-O-NH-C-O-CEV Ql ' ■^^S02-/(_)V Cl t-(4-Chlorobenzène sulfamide»)-2-(3-méthoxycarbonyl-2-thio-uréldo)-benzène 192 - 193 (d) 41 42 fin- a HH, S 0 Il II îlH-C-NH-C-0-CH_CH=CH„ 3 3 2-(3-Allyloxycarbonyl-2-thiouréido)-aniline S 0 Il II ^.. NH-C-NH-C-O-CH, f,li •^'"SlH-C-NH-C-O-CH, Il I! 3 S 0 1,2-Bis(3-raéthoxycarbonyl-2-thioux-éido ) -benzène 138 - 139 (P.F.) 181,5 - 182,5 (d) (JL> LO OO en ; 43 . S o. E « 2 5 ^^SlH-C-NH-C-O-C Jîr- II II 25 . S 0 1 ,2-Bis(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréido)-bènzène 195 (d) ! : 44 S 0 H • Il ,^jm-c-m-c-0-0H(CH-)o L il ■ 3 ^"^MH-C-NH-C-O-CH (CH_ ) 0 Il li 32 S 0 1,2-Bis(3-isopropoxycarbonyl-2-thiouréido)-benzène 205 - 206 (d) ; : 45 S 0 « Il NH-C-NH-C-0-CH20H ( 0H3 ) 2 ^^•NH-C-NH-C-O-CELCH (CH,)„ i ». 5 1,2-Bis(3-isobutoxycarbonyl-2-thiouréido )-benzène » J 197 - 198 (d) : 4'6 oh3 ? y \^ym--rC-m-c-o-c2H5 ^^NH-C-NH-C-O-C^H,- 1 -4 25 ' 3,4-Bis(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréido)-toluène 175 - 176 (d) j -4 : 47 S 0 m ii i' ' Gi ^.js^s^MH-O-NH-O-O-OgHg NH-O-NH-Ç-O-C^Hj-II 1f 25 S 0 ■ 1,2-Bis(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréiâo)-4-chlorobenzène 170,5 -171 ,5 (d) ; ! 48 NO2 f S ■ v^s^MH-C-MH-C-O-CgH MH-C-NH-C-0-0oH_ Il II 2 5 ■ ■ S 0 1, 2-Bis(3-é•thoxycarbonyl- 2-thiouréido)-4- nitrobenzène 205 - 205,5 (d) • ; i 49 m ' S 0 . 01 il II NH-C-HH-C-0-CoHc ■ I 11 5 Cl ^ M-Ç-EH-jj-0-C2H5 S 0 1, 2-Bis(3-éthoxyca:rbonyl- 2-thiouréido)-4J5- dich.lorQbenzène '206 - 207 (d) ; ; 50 m Cl S 0 01 .1 II H Vkœ-C -HH-C-o-c 2H5 S^W-C -MH-C-O-C 0HC s II II 2 5 Cl S 0 1,2-Bis(3-éthoxycarbonyl-2-thiouréido)-3>4, 6-trichlorobenzène 180 - 181 (P.P.) ; Cn K> K) O U> UJ co en O o tï - ; si S 0 l| Il ^ffi-C-IS-O-O-CHj N\ NH-C -m-G-0-0Ho-/~^> H II 2 W S 0 1 , 2-Bis(3-ben•zylûxyc.aï,bonyl-2-thiou.réido)-benzène 171 - 172 (P.P.) ; ; 52 S 0 Il II NH-G-EH-0-0-0H„0Ho00H„ rïr 223 ^^ S 0 1,2-Bis [3-(p-Méthoxy) éthoxyoarbonyl-2-thiouréido_} benzène 170,5 - 171,5 (P.P.) ; : 53 S 0 -Il II ,^>sjra-o -m-o -o-o 0h.ci i 11 NH-0 -JM-0 -0-0 0H, 01 , i| || 2 4 S 0 1 ,2-Bis -chloroéthoxy- carbonyl)-2-thiouréido| benzène » 181 - 182 (d) : : 54 S 0 Il II ra-c -HH-G- s -G 2H5 ïîH-0-rlH-O-B-G, lla 1 II 25 S 0 1 ,2-Bis £(3-étb.ylthio)- carbonyl-2-thiouréido^ benzène 191 - 192 (d) 55 S 0 Jl 11 ^•\.KH-0-MI-C-S-n-C1 ^25 ^•^NH-G-EH-C-S-n-O, 0H0[_ S J 1225 1,2-Bis ^(3-dodécylthio) carbonyl] -thiouréido-benzène 122 - 123,5 (à) 56 S 0 Il 11 -NH-C -0 -CH2GH=0H2 ^J^NH-0-MI-C-0-0Ho0H=CH^ Il il 2 3 s o 1,2-Bis(3-allyloxycarbonyl-2-thiouréido )-benzène 166 - 167 .57 S 0 ^s^.NH-l!-NH-C-0-CH2-aSCH ^W-C-NH-0-0-0Ho-C=CH 1 [1 2 1,2-Bis |^3-(2-Propynyloxy-carbonyl)-2-thiouréido] benzène 172 - 173 (d) 58 S 0 nh-c-nh- OC -A- NH-O-NH-C-O— Il II w S 0 1 ,2-Bis j^3-(4-chlorophénoxy carbonyl)-2-thiouréido] benzène 193 (d) Ln N> N> O U> OJ CD Ln : 59 , S 0 Il II /ra. HH-C-EH-C-0-f VN0„ ex ^ EH-G-NH-C-0 -v VN0o Il II V=/ 2 S 0 1 ,2-Bis J^3-'(4-iiitrophénoi:y- carbonyl)-2-thiouréidoJ benzène 186 (d) 60- s 0 ' Mî-G-KH-C-O^VCH^ ^ , il KH-C-UH-C-0-f VCH, h it \==/ 3 .S 0 1 ,2-Bis [ 3~ ( 4-méthylphénoxy-carbonyl)-2-thiouréido) -4-chlorobenzène - 191 - 192 (d) 61 XI n S 0 H^C II || /—v 1 NH-O-m-C-O-^V Cl Il II w/ S 0 3,4-Bis £ 3-(4-chlorophénoxy-carbonyl)-2-thiouréido]-toluène * 199 - 200 (d) . 62 , S • 0 m-S-NH-C-O EE-C-HH-C-0 i 0 1,2-Bis ( 3-(2-naphtoxy-carbonyl)-2-thiouréido] benzène 191 - 192 (d) *-4 O Cn NJ CD K> O U> UJ cx> Cn 63 n w 3 0 kAŒ_o-m-o- S 1,2-Bis ^3-(2-naphtoxy-carbonyl )-2-thi'ouréido'] -41-nitrobenzène 180 (d) 64 s 0 NH-î-NH-8-O-O-H,- cx V>v N-0-KH-C-0-0 „HC /II 1 2 5 0H„ S, 0 3 ■ 1 -(3-Sthoxycarbonyl-2- thiouroido)-2-(3-éthoxy-car'bonyl-1 -méthyl-2- ■ thiouréido ) "-benzène 176 - 177 (d) 65 ■OH, S 0 \3 11 ï ^sAîj-o-m-o-o-o2H5 k^JsN-0-NH-G-0-0oHc / 1 2 5 OH 3' g b 1,2-Bis(3-éthoxyçarbonyl-1 -méth yl-2-thiouréido ) -benzène 66 S 0 m-C-NH-jjï-O-O^ S 0 1 -(3-Ethoxycarbonyl-2-thiouréido)-2-(3-méthoXy-oarbonyl-2-thiouréido)-benzène 177 - 178 (d) o Ln K> UD ro o LO LU 00 Ln 71 01521 20 2103335 les composés précités peuvent être utilisés en association avec tous porteurs ou véhicules appropriés,, sous la forme par exemple de solution, de capsules de comprimés ou de grosses pilules ou bols. 5 Parmi les composés employés comme constituants des compositions de l'invention, les sels (par exemple les composés - 1° 7 à 12, 15 et 16) ont une solubilité élevée dans""l'eau et ils peuvent être ajoutés à l'eau de boisson juste avant utilisation, ou bien on peut préparer à l'avance une formulation 1 0 pour trempage ou mouillage qui peut être diluée jusqu'à la concentration désirée, lorsque la composition de: la présente invention est sous la forme de solution, on peut utiliser des milieux liquides, par exemple des alcools, de H.'acétone, du diméthylsulfoxyde, du diméthylformamide, du qioxane et•de la 15 cyclohexanone.. Dans la préparation pour" mouillage ou solution, on peut-utiliser des concentrations de-10'$" à 40 $ en poids par unité de volume-, le pourcentage exact "utilisé dépend de la dose requise et de la limitation imposée par le volume à administrer. lorsqu'il est administré sous forme de poudre, le 20 constituant anti-helminthique. peut être dispersé dans ou mélangé avec des produits standards pour l'alimentation' des -■ ~ animaux tels que les fourrages, et analogues, ou avec d'autres porteurs ou véhicules pouvant, être ingérés, par voie orale tels des grains séchés par distillation , de la farine de maïs de 25 la luzerne, des coquilles d'huitres broyées, des mélasses solides ou de la farine d'épis de maïs. Ce procédé est généralement utilisé lorsqu'on-désire administrer les composés de l'invention soit pour l'usage thérapeutique, soit pour l'usage prophylactique pendant une durée prolongée.. 30 lorsque la composition est utilisée sous la forme d'unités dosées se présentant à l'état solide, telles que capsules comprimés ou grosses pilules, le constituant actif peut être mélangé de façon approprié avec d'autres véhicules acceptables tels que diluants, charges, liants.et lubrifiants pour la 35 préparation de telles formes-et de préférence des matériaux nutritifs appropriés tels que l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, les gommes végétales, les hydroxyalcoylcelluloses 71 01521 21 2103385 et analogue. la proportion des constituants anti-helminthiques contenue dans les formes précitées d'administration peut varier largement en fonction du dosage désiré que l'on pense devoir 5 êtr-e administré à l'hôte infecté. Ainsi, les comprimés et les grosses pilules, qu'ils soient ou non de nature entérique ou intestinale, peuvent comprendre, par exemple, de l'ordre d'environ 5 $ à environ 80 $ en poids de constituant anti-helminthique . Quoique le dosage mis en oeuvre dépende du mode 10 de traitement, de l'activité des constituantçêle la taille de l'hôte et du degré de gravité de l'infection, on obtient des résultats appropriés, lorsque l'on désire administrer à l'animal des unités dosées telles que comprimés, grosses pilules ou produits pour le mouillage, quand les compositions 15 contiennent suffisamment, de constituants anti-helminthiques selon la présente invention pour atteindre une teneur de 0,1 à 1.000 et de préférence de 5 à 500 mg/kg du poids du.corps de 1'animal. Si on le désire,-la durée du traitement peut s'effectuer 20 pendant un certain nombre de jours, dans lequel cas la dose journalière optimale est réduite. - les exemples suivants sont donnés, à titre' non limitatif, pour illustrer la présente invention. Exemple 1.- 25 On prépare une grosse pilule ou bol ayant"la composition suivante qui -est appropriée à l'administration- orale : Composé N° 1 10 parties en poids Phosphate dicalcique 3 parties en poids Amidon 1- 1,5 partie en poids 30 Gomme • . ' 0,3 partie en poids Talc 1 partie en poids Stéarate de magnésium 0,1 partie en poids On a mélangé intimement le phosphate dicalcique avec le composé ÏT° 1 e.t on a pulvérisé le mélange obtenu de façon à 35 obtenir, des dimensions de particules inférieures â 9'0 mésh. On a /.ajouté au mélange-une partie d'amidon sous la forme'-.d1 une pâte aqueuse d'amidon et le mélange résultant a été granulé de la 71 01521 22 2103385 manière habituelle. Les granulés ont été séchésà. 50°C. On a ajouté -ensuite la gomme guar ain§i que le reste de l'amidon et l'on a soumis, le mélange à un malaxage jusqu'à mélange complet. Le reste des constituants a été ensuite ajouté et l'on 5 a'malaxé jusqu'à obtention d'un mélange homogène, à la suite de quoi on a comprimé le mélange obtenu. Exemple 2.- On a préparé une formulation convenant pour le mouillage ou trempage et ayant la composition suivante : 10 Composé N0 2 10 parties en poids Polyoxyéthylène alcoylphénol éther 0,1 partie en poids Huile de.silicone 0,02 partie en poids Amidon 1 5,0 parties en poids 15 Cette formulation a été préparée en mélangeant les ingrédients pour obtenir un mélange sec et l'on a ajouté un mélange ainsi obtenu, d'une manière progressive, 300 ml d'eau.. Exemple 3■- On a préparé une formulation pour mouillage ou trempage "ayant 20 la composition suivante, en mettant- en oeuvre les "techniques habituelles de formulation : Composé H"0 4 "10 parties en poids Huile de silicone 0,02 partie en poids Hydroxypropylcellulose 1,2 partie en poids 25 . Eau - ■ 150 parties en poids Exemple 4.- On a préparé par une technique en soi connue des comprimés répondant à la composition suivante. ; . Composé 1° 25 10 parties en poids 30' Phosphate de calcium 8 parties en poids Hydroxypropylcellulose 1,5 partie en poids Lactose 80 parties en poids On a dissous- l'hydroxypropylcellulose dans l'alcool et l'on a pulvérisé la solution résultante sur le mélange sec des 35 constituants. Après élimination du solvant, on a granulé le mélange de la manière habituellle et on l'a soumis à une compression 71 01521 23 2Î03385 pour former des comprimés pesant chacun 0,2 g. Exemple 5.- Des adjuvants de nourriture ayant les compositions suivantes ont été préparés par le processus classique . : 5 (1) Composé N° 12 15 parties en poids Soja deshuile 85 parties en poids (2) Composé ïï° 42 5 parties en poids Son de froment 95 parties en poids (3.) Composé N° 43 10 parties en poids 10 Son de riz 90 4P parties en poids (.4) Composé ET0 44 25 parties en poids Exemple 6.- On a mélangé 50 parties du composé U° 66 avec 50 parties de phosphate tricalcique. On a subdivisé la poudre résultante et on 15 l'a;chargée dans des capsules en gélatine dure"de telle manière que chaque capsule contienne l'équivalent de 200 mg de constituant actif. " Exemple . 7 « - les constituants anti-helminthiques du tableau 2 ci-après ont 20 été mélangés avec une nourriture pour chien constituée d'un. succédané de viande, les chiens naturellement infectés par toxocara canis ont été divisés en deux groupes constitués chacun de trois chiens et après comptage du nombre d'oeufs dans 1 g d'excrément de chaque çhien, la nourriture ci-dessus a été donnée aux chiens 25 de telle manière que chaque chien reçoive 50 mg de constituant anti-helminthique par kilo de poids du corps et par jour, et,ce, pendant trois jours, les comptages d'oeufs ont été fait le troisième jour après la fin du traitement. Les résultats sont donnés dans le tableau 2. 71 01521 -24 2103385 Tableau 2 du Composé - M'ombre d'oeufs (moyenne) \ Dose Avant administration du médicament Après administration du^médicament| 1 50 mg/kg/jour 3.960 _ _o ; 5 2 50 mg/kg/jour 4.110 ■ - Q ; ; 4 50 mg/kg/jour 4.120 " '6Q : 8 50 mg/kg/jour 3.780 o ; 9 50 mg/kg/jour 3.900 o ! 13 50 mg/kg/jour 4.100 175 . : 10 16 50 mg/kg/jour 3.970 20p. ; 17 50 mg/kg/jour "4.250 o ; . 18 50 mg/kg/jour 4.080 35. | 20 50 mg/kg/jour 3.890 : cj ; 21 50 mg/kg/jour 4.040 "125- : 15 22 50 mg/kg/jour 3-770 10 ; 25 50 mg/kg/jour 3-810 5° ; 27 50/mg/kg/jour 4.200 35 l 29 50/mg/kg/jour 4.190 145 ; 30 50/mg/kg/j our 3.920 210 ; 20 31 50/mg/kg/jour 3.750 190 ; 33 50/mg/kg/jour 4.Î50 205 ; 34 50/mg/kg/jour 4.1 30 180 ; 35 50/mg/kg/jour 3.920 75 ; 36 50 mg/kg/jour 4.030 65 ; 25 38 50 mg/kg/jour 4.050 5 ; 39 50 mg/kg/jour 3.-860 o ; 41 50 mg/kg/jour 4.260 55 ; 71 01521 25 2103385 ! 42 -- 50 mg/kg/jour" • 5 • 200 ; 175 ; 43 50 mg/kg/jour 4.850 - 0 ; 56 50 mg/kg/jour ' 5.150 185 ; 66 50 mg/kg/jour 4.920 155 ) Sulfate \ de pipé-' razine 200 mg/kg/jour ' 4.780 535 ) Témoin Rien 4.860 4.800 On n'observe aucun effet secondaire ou changement sur les 10 excréments, le sang et 1' appétit. Exemple 8.- . ' On effectue, pendant trois jours, à des doses de 50 mg de constituant anti-helminthique par kilo de poids du corps et par jour, le traitement de-moutons naturellement infectés par 15 des nématodes gastro-intestino, par administration orale des constituants anti-helminthiques sous la forme d'un produit pour mouillage ou-trempage conforme "à la composition de l'Exemple 2. Ces constituants anti-helminthiques sont administrés à un groupe constitué de trois moutons; on utilise également 20 un groupe témoin; les résultats sont exprimés sous le nombre d'oeufs comptés avant et après le troisième jour du traitement, ces résultats étant donnés dans le Tableau 3 ci-après. - 71 01521 26 2103385 ïsr° du Composé; _ . Nombre d'oeufs (moyenne) \ , Dose Avant administra- ' ti-on du médicament Après administration du médicament] 1 • • 50 mg/kg/jour 2.410 Q ; 5 - 2 50 mg/kg/jour ' 2.940 ■ o' ; 3 50 mg/kg/jour 2.500 120 ; - 5 50 mg/kg/jour 2.050 80 ; 6 50 mg/kg/jour 2.420 105 ! 7 50 mg/kg/jour 2.770 4° ; 10 ' 8 50 mg/kg/jour 2.490 o ; 9 50 mg/kg/jour 2.130 o ; 10 50 mg/kg/jour 2.640 o: ; 11 50 mg/kg/jour 2.280 o ; 12 50 mg/kg/jour 1 .960 125 ; 15 '13 50 mg/kg/jour 2.500 140 ; 14 50 mg/kg/jour 3-450 75 ; 15 50 mg/kg/jour 2.750 160 ; 17 50 mg/kg/jour 2.120 o ; 18 50 -mg/kg/jotir 2.850 80 ; 20 19 ■ 50 mg/kg/jour ■ 1.970 105 ; 22- 50 mg/kg/ j-our 2.300 55 ; - • 23 - 50 mg/kg/jour ■••2.570 115. ; 24 50 mg/kg/jour - t.980 ■ -iso ; 25 5 0 - mg/kg/-j our - ' 3.080 ' " 70 ; 25 26 " " '50 mg/kg/jour 1 .910' o ; 27 50' mg/kg/jour '■ 2.570 40 ; " 28 " 50 mg/kg/jour 3.110 75 | 29 50 mg/kg/jour 2.640 205 ; 71 01521 27 2103385 : 50 I 50-mg/kg/jour" 2.530 o ; : 54 - '50 mg/kg/jour 2.010 160 ; : 37 . ] 50 mg/kg/jour 2.530 o ! : 40 . 'i 50 mg/kg/jour 2.900 o ! ; 41 •! 50 mg/kg/jour 2.370 6o ; : 42 1 50.mg/kg/jour 2.470 o ; • ; 50 mg/kg/jour 1 .990 " - ■- o ; ; 44 . ! 50 mg/kg/jour 3.250 -115 : : 45 ^ 50 mg/kg/jour 2.400 ; 180 ; ; 46 50 mg/kg/jour 2.540 . 120 ; 48 50 mg/kg/jour 1 .900 45 : î' 49 " 50 mg/kg/jour 2.690 160 ; ; ■ 50 ; 50 mg/kg/jour 2.540 125 : : 51 | 50 mg/kg/jour 3 * 080 80 ; ; 52 ; 50 mg/kg/jour -2.130 55 ; : 53 ' 50 mg/kg/jour 2.440' o ! • 54 | 50 mg/kg/jour 1 .970 190 ; : 55 ; 50 mg/kg/jour 2.750 180 ; 56 * 50 mg/kg/jour 3.100 - 125 i : 57 ; 50 mg/kg/jour 2.500. 100 ; : 58 ... 50 mg/kg/jour 2.200 o ; ; 59 50- mg/kg/jour 2.450 85 ; i 60 ; 50 mg/kg/jour 1.910 ■ o ; : 61 .; 50 mg/kg/jour 2.760 ' ■ o ; ; 62 ; 5.0 mg/kg/jour 2.070 190 ; : 65 ; 50 mg/kg/jour 2.430 90 ; 71 01521 28 2103385 ! 64 50 mg/kg/jour - .3.400 125 ; ! 65 50 mg/kg/jour 2.290 40 ; ; 66 50 mg/kg/j oui- 2.850 . o ; ] Témoin Rien 2.280 - ■ 2.310 ; ] Témoin Rien 3.250 . - : .3.01o ; | Témoin Rien 2.890 . 2.960 ; On n'observe aucun effet secondaire ou changement sur les excréments, le sang et l'appétit. Bien entendu, la présente invention nest nullement limitée aux modes d^fexécution décrits qui n'ont été donnés qu'à- titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, " si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. 7101521 29 2103385 REVENDICATIONS 1Composition anti-helminthique, caractérisée en ce qu'elle contient un thioallophanate représenté par la formule générale suivante : Sn ^ S (J •F- c-mfe-0R2 (1) Z dans laquelle X est l'hydrogène, le chlore, un groupe nitro ou un groupe méthyle; Z est un groupe substituant choisi parmi H ^ /R3 /R3 R, 10 -N-C-NHC-0Ro , -N , -F .A , -HHC-Rc , -N=CH- et 2 ^ . || 5 R R4 R4 y -NHS02 7 , R^ représentant l'hydrogène ou un radical méthyle; R^ représentant un radical alcoyle n'ayant pas plus 15 de 12 atomes de carbone, un radical alcoyle n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone substitué par un halogène, un méthoxy ou un phényle, un groupe alcényle ayant 3 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un halogène, un méthoxy ou un phényle, un radical alcynyle ayant 3 atomes de carbone ou 20 un radical aryle n'ayant pas plus de 10 atomes de carbone et pouvant être substitués par un halogène, un groupe nitro ou un groupe méthyle; R^ et R^ représentant l'hydrogène ou -un radical alcoyle inférieur, respectivement; R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou cycloalcoyle n'ayant 25 pas plus de 4 atomes de carbone, un radical phényle, un radical alcoxy n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone, un radical amino, un radical alcoylamino, le radical 3,3-diméthyl-2-thiouréido ou le radical 3,3-diméthyluréido ; R^ ' et. R^ représentant respectivement des atomes d'hydrogène et de 30 chlore; des radicaux méthoxy, méthyle ou nitro; A représentant un acide inorganique ou organique susceptible de former un sel avec le radical amino; Y représentant un atome d'oxygène ou de soufre et n représentant un nombre entier égal à 0,1, 2 ou 3. 71 01521 30 2 i 0 3 3 8 5 2.- Composition selon la revendication 1., caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0.,5 à environ 80% en poids du thioallophanate précité. 3.- Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une nourriture pour animaux dans laquelle le thioallophanate précité est à l'état dispersé. 4.- Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de grosses pilules ou bols contenant d'environ 0,5 à environ 80$ en poids du thioallophanate précité, le pourcentage restant étant constitué par un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 5.- Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle est constituée par un produit pour mouillage ou trempage contenant d'environ 0,5 à environ 80$ en poids du thioallophanate précité,- en association avec un véhicule liquide. 6.- Composition anti-helminthique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le thioallophanate précité est choisi parmi les composés représentés par les formules chimiques suivantes : S 0 li II S 0 S 0 II II 0 li Q-HM \ £HD O-O-HM- ~HD ~\T/Ï~~ O-D-HM-D-m N—' 1/ 1! O s 0 § ' 7 7 11 il 2H0=H0SH0-0-D-H[v[-0i-Hiî ^ If-. . Il O S 0 s Ç7 7 i '! 't H D-ît-S-D-HI-D-m Vf Cy 7 1 . il M H - O S O s Ç 7 7 !' H H00 HD HD-O-D-HIÏ-D-ÏÏM %do2hd2hd-o-d-hh-d-hm Il II O s __ os V/^HD-O-Ô-HH-D-HM q-* 'HD-O-D-HH-D-HK I! il ■ O . S O S g z II II II D-0~D-Hlî~ D-HIî Ç 7 H D-O-D-HM-D-HH li II O S JHO O. . g y C ^ M (HO) HO-O-D-ÏÏH-dthh 2 ( £HD ) HD-O-p-HU-D-HE O n g c ï % TtO-O-D-HH-O-HH %0-O-D-HH-O-Hfï Il w o g o g C H II "HD-O-D-HH-D-HH "■HD-O-g-HK-D-HM O g O'SHH HÛ-O-D-HM-D-HII - i! M O g T3M ^HD^HÛ^HD-O-^-HÏÏ-^-HÎlI O g . V/ HD=Ii H £hd-o-d-hh-û-hm ^ Il II O . s 6Hi7D-HK[-D-mi IID-O-D-HH-D-HM » H O g %D- f H-D-mi O-D-HK-D-Htl Il II O g s e e e o i s i^sio iL 71 01521 32 2103385 S 0 Il II KÏÏ-C-NH-C-O-CÏL HH-C-HH-C-O-CLH.-II II ^5 S O 7.- Procédé de lutte contre l'helminthiase, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à un animal une dose thérapeutiquement ou prophylactiquement active d'un thioallophanate de formule générale : Xn ' R, S 0 ! 1 II II n-c-mc-0R2 ^ 1 ^ z dans laquelle X est l'hydrogène, le chlore, un groupe nitro ou un groupe méthyle; Z est un groupe substituant choisi R, S 0 Rr, R„ Hr 111l II / 3 / 3 /-A 6 -F-C-HHC-OR , - ïï\ , -N\ .A, -EHC-R , -ÏÏ=CH{( /j) et E4 E4 | 5 ^ -ÏÏHSO^-^^" 7 : R^ représentant l'hydrogène ou un radical méthyle; R,~, représentant un radical alcoyle n'ayant pas plus de 12 atomes de carbone, un radical alcoyle n'ayant pas plus de 3 atomes de carbone substitué par un halogène., un méthoxy ou un phényle, un groupe alcényle ayant 3 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un halogène, un méthoxy ou un phényle, un radical alcynyle ayant 3 atomes de carbone ou un radical aryle n'ayant pas plus de 10 atomes de carbone et pouvant être substitués par un halogène, un groupe nitro ou un groupe méthyle;R^ et R^ représentant l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, respectivement; R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou cycloalcoyle n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone, un radical phényle, un radical alcoxy n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone, un radical amino, un radical alccylamino, le radical 3,3-diméthyl-2~ thiouréido ou le radical 3,3-diméthyluréido; R^ et R^ représentant respectivement des atomes d'hydrogène et de chlore, des radicaux méthoxy, méthyle ou nitro; A représentant un acide inorganique ou organique susceptible de former un 71 01521 33 2103385 sel avec le radical amino; Y représentant un atome d'oxygène ou de soufre et n représentant un nombre entier égal à O, 1 2 ou 3. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le thioalloplianate précité est administré par voie orale. 9.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la dose active précitée de thioallophanate est comprise entre environ 0,1 et environ 1.000 mg/kg du corps de l'animal par jour.