Brevet FR2077979A1 — publié le 19711105

La présente invention se rapporte à des composés nouveaux de la classe des fluoroanilides représentés par la formule générale(I) dans I z laquelle : l'atome de flou laquelle : l'atome de fluorRpXut ttr n position ortho,méta ou para parrapport à l'atome d'azote,R1et R2sont de l'hydrogène ou des groupements alcoylés comportant 1 à 4 atomes de carbone,substitués ou non par des atomes d'halogène,et X est un atome d'oxygène ou de soufre. La présente invention concerne plus particulièrement les composés nouveaux de la classe des fluoroanilides tels que notamment 2 - la dichloro-2,2 fluoro -4' acétanilide - la N-Méthyl fluoro-4' acétanilide - la dichloro-2,2 fluoro-2 acétanilide - la trichloro-2,2,2 fluoro-21 acétanilide - la fluoro -2' propionanilide - la fluoro-2' triméthyl-2,2,2 acétanilide La présente invention a encore pour objet tout produit manufacturéet notamment des pastilles,dragées,comprimés,capsules,gélules, cachets,pommades,suppositoires,solution ou suspensions orales ou in jectables,conditionne'es en ampoules,en flacons à doses multiples, etc.,contenant à l'état pur ou en mélange,un ou plusieurs des composés nouveaux de la classe des fluoroanilides de formule générale (I) ci-dessus. La présente invention a également pourobjet le procédé de préparation des dits composés de formule (I) ci-dessus,obtenu par réaction d'une fluoroanilide avec un acide de formule R2-COOH,ltanhydride ou le chlorure de cet acide. Les N-alcoyl-fluoro-anilides de formule générale (II) dans laquelle Rlet R2sont tels que définis ci-dessus,sont obtenus de préférence à partir des fluoroanilides deformule générale (III). Ces F Pz composés sont mis en sol ion,d s un solvant neutre,le benzène par exemple, et on ajoute une quantité stoechiométrique de sodium pour former un sel qui précipite6On fait réagir le sel ainsi obtenu sur un halogénure ou un sulfate d'alcoyle Les produits sont isolés et purifiés suivant les méthodes claesiques Les thiofluoroanilides de formule générale (IV) sont abti de préférence préférence par acte de phosphore sur les fluoroanilides correspondantes de formule générale (V)ê L'invention sera mieux comprise à la lecture desexemples suivants donnés à titres non limitatifs. Exemple 1 On introduit dans un ballon de 500 ml,comportant un dispositif de reflux,50 g de parafluoroanilide et 280 g de toluène. On ajoute par petites portions,en cinq minutes,68 g de chlorure de dichloroacétyle.Il se forme immédiatement un précipité abondant et la température stélève jusqu'à l'ébullition tandiss quil se dégage de l'acide chlorhydrique On porte au reflux jusqu'à dissolution du précipité,ce qui dure environ 15 minutes et on laisse encore réagir une demièheure. En refroidissant,le composé précipite.On laisse reposer 12 heures environ à +50C; on essore et recristallise dans un mélange à 50% eau éthanol.On gbtient 89 g d'un composé blanc,cristallisé en grosses aiguilles,fondant à 131 C(bloc Kofler)(rendement 89%).Ce composé est le dichloro-2,2 fluoro-41 acétanilide(portant dans la présente description le numéro de code SC 1321). C1 calculé : 33,5 % trouvé : 33,1% Exemple 2 On introduit 250 ml de benzène et 31 g de fluoro-4' acétanilide dans un ballon à trois cols de 500 ml,muni d'un agitateur,d'une ampole à brome et d'un dispositif de reflux, On chauffe à reflux et introduit peu à peu 5 g de sodium qui se dissolvent en 4 heures.On introduit alors soue reflux,en 30 minutes, 35 g de sulfate de diéthyle et maintient le reflux durant une heure supplémentaire.Après 12 heures de repos,on ameute 250 ml de soude à 2%et sépare la portion benzénique que l'one lave,sèche et évapere. On refroidit,et les cristaux obtenus sont extraits au Sexlhet à l'aide d'éther de petrole,solvant de recistallisation.0n obtient 16 g de cristaux blancs,fondant à 72 C(bloc Kofler),de N-méthly-fluoroacétanilide(portant dans la présente description le numérode code S@ 1316).Le rendement est de 47% environ. Analyse s N calculé : 8,38 % trouvé s 8,36% Exemple 3 On opère c@@@e dans l'exemple 1,en employant de l'orthofluoroanilide.On obtient un composé blanc qui se recristallise dans un mélange à 50% éau-éthanol en formant de petites aiguilles de dichloro2,2 fluoro2tacétanilide(portant le numéro de code SC 1354).Le point de fusion est de 1020C(bloc Kofler).Le rendement est de 46*. Analyse s N calculé s 6,30 % trouvé t 6,32 % C1 calculé : 33,5% trouvé : 33,9% Exemple 4 On opère comme dans l'exemple 1 à partir de l'orthofluoroanilide et du chlorure de trichloracétyle, On obtient un composé blanc que lion recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol à 30% en formant de belles aiguilles blanches de trichloro-2,2,2 fluoro-2 acétanilide (portant dans la présente description le numéro de code S@ 1355) fondant à 65%C(bloc Kofler).Le rendement de l'opération est de 85%. Analyse s N calculé t 5,46 % trouvé s 5,46% C1 calculé s 41S5 % trouvé s 41,2% Exemple 5 On introduit dans un ballon de loo ml comportant un réfrigérant 8 g d'orthofluoroanilide et 20 g d'acide propionique. On porte à reflux 30 minutes,ajoute encore 15 g d'anhydride propionique puis manitient le reflux pendant 15 minutes supplémentaires. On refroidit,évapore sous vide puis verse le tout dans de l'eau.On essore et recristallise dans un mélange eau-éthanol à 50%,et l'on obtient 7,2 g de cristaux 7,2 g de cristaux blancs en feuillets de fluoro-2' propionanilide foudant à 70 C(rendement environ 60%).Ce composé porte dans la présente description le numér@ de code SC 1356. Analyse : N calcule : 8,38 trouvé : 8,40% Les composés nouveaux suivant la présentte invention présentent un grand nombre de propriétés intéressantes et notamment des propriétés pharmacodynamiquees,décrites dans une demande de brevet spécial de médicament déposée ce même jour,au nom du demandeur.Ces propriétés sont notamment des propriétés analgés@@ues,antipyrétiques,sédatives,tranquil- lisantes et antiinflanmîatoires. Bien ententdu,l'invention n'est pas limitée au-mode de réalisation représenté,elle est susceptible de nombreuses variantes,accessibles à l'homme de l'art sans qu'on s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1) A titre de produits industriels nouveaux,les composés ayant une formule générale (I) dans laquelle: :;----C I';ii;onie de fluor peut ttre en % sition ortho, inéta ou para par rapport à l'atome d'azote.R1 et R2 sont del'hydrogène ou des groupements alcoylés comportant 1 à 4 atomes de carbone,substitués ou non par des atomes d'halogène et X est un atome d'oxygène ou de soufre. 2) A titre de produit industriel nouveau, la dichloro-2,2 fluo ro-4 ace' tanilide. 3) A titre de produit industriel nouveau,la N-méthyl-fluoro-4' acétanilide. 4) A titre de produit industriel nouvcau,la dichloro-2,2 fluo ro -2'acétanilide. 5) A titre de produit industriel nouveau,la trichloro-2,2,2 fluoro-2' acétanilide. 6) A titre de produit industriel nouveau,la fluoro-2'propion35 anilide. 7) A titre de produit industriel nouveau,la fluoro-4'triméthyl- 2,2,2 accétanilide. S) A titre de. produit in 2,2,2 acétanilide. 9) A titre de produits industriels nouvaux,les produits manufactu rés et notamment pastilles,dragées, comprimés,capsulesgélules,cachets pommades,supposiotoires,solutions ou suspensions orales ou injectables conditionnées en ampoules,en flacons à doses mulliples,etc.,contenant à l'état pur ou en mélange,un ou plusieurs des composés nouveaux de la classe des fluoroanilides de formule générale (I) ci-dessus. 10) Jnllt procédé de préparation des composés suivant les points 1 .ì 8 ,obtenu par réaction d'une fluoroanilide avec un acide de formule R-COOH,l'anhydride ou le chlorure decet acide. CINQ PAGES