Brevet FR2059536A1 — publié le 19710604

La présente invention a trait à une nouvelle composition thérapeutique avec des propriétés anti-dépressives améliorées; La 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-bënzodiazépine et ses sels d'addition d'acides représentent des composés connus avec 5 une activité sédative prononcée. En outre, les propriétés anti-dépressives du 5-(3-diméthylaminopropylidène ) dibenzo [a,d][l,4]cyclo-heptadiène et de ses sels d'addition d'acide sont connues. Lorsqu'on administre ensemble la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépine ou un de ses sels d'addition d'acide et le 5-10 (3-dimé thylaminopr opylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène ou un de ses sels d'addition d'acide à des malades soufrant de dépressions on remarque une activité anti-dépressive très supérieure à celle observée lorsqu'on administre les deux composantes isolées. D'autre part, malgré l'activité anti-dépressive plus prononcée, 15 on n'observe pas d'effets secondaires non désirés lorsqu'on administre la combinaison citée. Il semble même que lorsqu'on utilise le 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiène ou un de ses sels d'addition d'acides en combinaison avec la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine ou un de ses 20 sels d'addition d'acides, on observe une diminution des effets secondaires par comparaison aux effets secondaires observés pour une administration séparée. La pissente invention a ainsi trait à une composition thérapeutique contenant le 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]-25 cycloheptadiène ou un de ses sels d'addition d'acides et la 7- chloro-2,3-dihydro~l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine ou un de ses sels d'addition d'acides. Conformément à un mode d'exécution de l'invention, la composition thérapeutique contient, dans des formes d'administration appro-30 priées, comme ingrédients actifs la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine ou un de ses sels d'addition d'acides , le 5-(3-diméthylaninopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cyclohepta-dièns ou un de ses sels d'addition d'acides et des substances auxiliaires de même que des supports pharmaceutiquement acceptables. 55 Un autre mode d'exécution particulier de l'invention consiste en la préparation ût, formulations pour l'administration entérale ou parentérale et en l'utilisation de ces formulations pour le traitement de symptômes dépressifs. 70 26468 2 2059536 Conformément à la présente invention, on peut utiliser le 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène comme base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides avec des acides organiques ou inorganiques. Comme sels inorganiques appropries 5 on peut citer, par exemple: le chlorhydrate, le .bromhydrate, le sulfate, le nitrate, le phosphate etc. On obtient des sels appropriés avec des acides organiques^ par exemple, en utilisant l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide salicylique etc. On utilise de préférence le 5-10 (3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène sous forme d'un sel d'addition d'acide, en particulier sous forme de chlorhydrate. Si cependant on utilise cette composante comme base libre, on a avantage à utiliser cette substance liquide à la température ambiante sous forme d'adsorbat. 15 la 7-ehloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine est utilisée de préférence sous forme de base libre. Cependant, on peut aussi utiliser des sels d'addition d'acides de cette composante, par exemple les sels obtenus avec les acides inorganiques ou organiques cités ci-aprèsî l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique 20 l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide salicylique etc. La composition thérapeutique de la présente invention peut être préparée d'une manière simple, par'exemple par mélange des deux 25 ingrédients actifs. Le mélange obtenu peut ensuite être transformé en des formulations appropriées. Pour l'administration orale, on transforme les mélange^ par exemple, en comprimés éventuellement enrobés,ou en solutions, liquides sirupeux, suspensions huileuses etc. On peut aussi verser les mélanges obtenus dans de^s capsules, 30 par exemple des capsules de gélatine dure. Le cas échéant, on peut aussi transformer les mélanges en des formulations appropriées à l'administration pârentérale. A cet effet, on utilise les méthodes usitées pour la préparation de telles formulations. Pour la préparation de la composition thérapeutique de la présent 35 invention on peut utiliser, comme substances auxiliaires ou comme sup ports, les substances utilisées habituellement à cet effet dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi on peut, par exemple, utiliser 70 26468 3 2059536 pour la préparation de comprimés les substances auxiliaires suivantes: des substances de remplissage telles que le mélange de précipités d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, le lactose; des agents désagrégeant tels que 5 l'amidon de maïs; des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de magnésium etc. De même pour la préparation de formulations liquides, de solutions, de liquides sirupeux, de suspensions dans l'huile etc, on utilise les substances auxiliaires et les supports pharmaceutiques habituels, par exemple l'eau, des solutions sucrées, 10 de l'huile végétale telle que l'huile d!arachide (qui peut aussi contenir des agents de suspension comestibles appropriés), des édulcorants, des agents de conservation etc. la proportion de substance active présente dans la substance thérapeutique conformément à la présente invention peut varier dans 15 un large domaine. Des mélanges préférés contiennent environ 0,25 à environ 5,0 parties en poids de 5-(3-diméthylaminopropylidène)diben-zo[a,d][l,4]cycloheptadiène par partie en poids de 7-ehloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine. lorsqu'on utilise le 5-(3-diméthylamiiiopropylidène)dibenzo[a,d][l,4 jcycloheptadiène 20 sous forme d'un sel d'addition d'acide, la quantité de celui-ci équivaut de préférence à environ 0,25 à. environ 5,0 parties en poids de la base libre par partie en poids du 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5—phényl-lH-1,4-benzodiazépine. Si par contre on utilise la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzod.iazépine sous 25 forme d'un sel d'addition d'acide, on dose avantageusement l'addition de ce sel de sorte que, pour 0,25 à 5 parties en poids de 5-(3-diméthylaminopropylidène ,) dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène, on emploie environ une quantité de sel équivalente à une partie en poids de la base. 30 L'unité de dosage selon la présente invention contient avantageusement environ 2,5 à 30 mg de 7-chloro-2,3-dihydro-l-métbyl-5-phé-nyl-lH-1,4-benzodiazépine ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de celle-ci et environ 2,5 à 75 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène ou une 35 quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de celui-ci à condition que, pour une partie en poids de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5~phényl-lH-l,4-benzodiazépine ou la quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide correspondant, pas moins de 0,25 et pas 70 26468 4 plus de 5»0 parties en poids de 5-(3-diméthylaminopropylidène)-dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène ou d'une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide soit présent. Une unité de dosage préférée contient environ 5 à 10 mg de 7-chlor o-2 s 3-dihydr o-l-méthyl-5 5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine sous forme de la base libre et environ 10 à 30 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][1s4]~ cycloheptadiène sous forme du chlorhydrate. Selon un mode d'exécution particulièrement préféré de 1'invention, les unités de dosage contiennent 5,0 g de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-10 benzodiazépine et 12»5 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo-[a,d][l,4]cycloheptadiène sous forme du chlorhydrate ou 10,0 mg de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodizépine et 25,0 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycbhep-tadiène sous forme du chlorhydrate. Pour la préparation de telles 15 unités de dosage on a cependant avantage à utiliser les substances actives avec un excès d'environ 2 à 3 la. fréquence avec laquelle la composition thérapeutique de l'invention est administrée dépend avantageusement de la quantité des substances actives contenue dans la composition ainsi que du malade 20 soigné; elle est fixée avantageusement par le médecin tiaitanto Dans les conditions habituelles on a avantage à administrer tous les 6 heures per os jusqu'à 2 unités de dosage (telles qus des comprimés ou des capsules), qui contiennent environ 10,0 œg de 7-chloro~2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl~lH-l,4-bensodiaaépine et une quantité d'un 25 sel correspondant à 25,0 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)diben-zo[a,d][l,4]cycloheptadiène. On peut aussi administrer, par exemple toutes les 3 heures, jusqu'à 2 comprimés ou capsules contenant envi-• ron 5,0 mg de 7-chloro-2,3-dihydra-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine et une quantité d'un sel d'addition d'acides correspon-30 dant à 12,5 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][lf.4]-cycloheptadiène.' lorsqu'on traite des enfants dont l'âge se situe entre 6 et 12 ans, on a avantage à administer moins fréquemment les comprimés ou capsules cités. D'autre part, une administration plus fréquente peut être appropriée lorsque les malades traités présentent 35 des symptômes dépressifs particulièrement prononcés. De toute façon, les dosages cités ne sont donnés qu'à titre d'exemples et il est possible de choisir des dosages supérieurs ou inférieurs» 70 26468 5 2059536 La. composition thérapeutique de cette invention trouve un grand domaine d'application dans le tffi.itement de dépressions, par exemple de dépressions simples, aiguës, psychoneurotiquœ, chroniques ou d'involution. Elle est particulièrement efficace dans le 5 traitement d'un malade présentant des symptômes d'apathie, de découragement, de fatique, de bouleversement, d'agitation etc. On réalise l'effet désiré sans que des effets secondaires non désirés apparaissent. Effectivement on n'observe pas d'effets secondaires prononcés tels que, par exemple, une excitation non désirée du mala-10 de. Pour déterminer la tolérance de la composition thérapeutique de l'invention, on a déterminé la toxicité aiguë d'un mélange d'une partie de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine et de 2,5 parties (relativement à la base libre) de chlor-15 hydrate de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiène avec deux espèces animales (souris, rats). La détermination de la DL 50 (dose létale) a été faite selon la méthode Probit, 10 animaux étant utilisés par dose. Résultats : 20 Espèce animale LD 50 Limites de confiance Souris 179 mg/kg p.o. 163 à 196 Souris 76 mg/kg i.p. 69 à 84 Rat 367 mg/kg p.o. 333 à 405 Rat 115 mg/kg i.p. 95 à 140 25 Ces résultats montrent que la toxicité de la composition thérapeutique de l'invention est petite étant donné qu'on emploie de petites doses pour la thérapie. D'autre part on a réalisé un test de tolérance de 2 semaines avec des rats: à cet effet on a administré aux animaux 10 fois 30 75 rag/kg de 5-(3-diméthylaminoprop.ylidène)di'benzo[a,d][l,4]- 70 26468 6 2059536 cycloheptadiène (comme chlorhydrate) et 30 mg/kg de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine. Deux autres groupes d'essai ont obtenu les composantes isolées avec le même dosage, et un quatrième groupe d'animaux a joué le rôle de groupe 5 témoin (c'est-à-dire pas de médication). Lors des analyses hématologiques, analyse du chimisme sanguin et analyses histologique3,ainla pas observé de différences sensibles entre les divers groupes d'animaux. Par comparaison au groupe témoin, les animaux traités seulement avec la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthy1-5-phényl-lH-l,4-benao-jjq diazépine ne présentent pratiquement pas de retard de l'augmentation du poids, le groupe d'animaux traités seulement avec le 5-(3-diméthylaminopropylidène )dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiène présente un retard net, et le groupe animaux traité avec les deux composantes présente un certain retard. Ainsi, la combinaison n'est pas 15 plus toxique qu'on s'y était attendu en se basant sur les toxicités des deux composantes; sa toxicité est essentiellement fixée par la teneur en 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiène . lors d *un examaiclinique d'orLentatipn delà, composition thérapeutique de l'in-20 vention,on a étudié les résultats sur un total de 141 maladesï dans 63 cas on a obtenu de très bons résultats, dans 44 cas de bons résultats, dans 22 cas des résultats moyens et dans 12 cas aucun succès. Ainsi, dans 76 S& des cas, on a obtenu de très bons et de bons résultats, alors qu'on a observé des résultats moyens ou pas de 25 résultats du tout chez seulement 24 % des malades. D'autre part, chez 30 des malades observés, on a mis en évidence l'efficacité de la composition thérapeutique de l'invention à l'aide d'un essai à double insu en comparaison à un placebo. On. a obtenu des résultats particulièrement impressionants pour des névroses d'anxiété, 30des dépressions névrotiques, des dépressions endogènes, des dépression réactives et des dépressions d'involution . La proportions des deux.substances actives, à savoir de la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lE-l,4-benzodiaaépine e t du 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène 35 comportait toujours 1:2,5» et la dose journalière était en moyenne de 15 à 30 mg de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiezépine et de 37,5 à 75 mg de 5-(3-diméthylamLnq?ropylidèn«5)- BAD ORIGfNAJ- 70 26468 7 2059536 dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène; dans des cas isolés cependant on a administré des doses nettement plus élevées (jusqu'à 110 mg de la première substance active et 275 mg de la deuxième substance active). 5 Des effets secondaires ont été observés essentiellement chez les malades qui ont obtenu des doses relativement élevées; 81 des malades observés ont présenté de tels effets secondaires; chez plusieurs malades on a observé en même temps plusieurs symptômes de sorte qu'on mentionnera par la suite 88 cas d'effets secondaires. Comme 10 effets secondaireslesplus importants,on a observé une sécheresse buccale (36 cas) et une somnolence (30 cas); les autres effets secondaires sont l'insomnie (5 cas), le vertige (4 cas), l'excitation (3 cas), des tremblements (2 cas), l'ataxie (2 cas), la fatigue (2 cas), la constipation (2 cas), le pyrosis (l cas) et l'hypo-15 tension (l cas). Etant donné que les effets secondaires les plus souvent observés (sécheresse buccale, somnolence) sont inoffensifs, on peut considéra? que la composition thérapeutique n'est pas dangereuse, même lorsque les dosages sont relativement élevés, les exemples suivants illustrent l'invention, 20 Exemple 1 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Par capsule 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthy1-5-phényl- 1H-1,4-bcnzodiazépine 10,00 mg 25 chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopro- #) pylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène 28,30 mg lactose (pulvérisé) 221,70 mg talc 18,00 mg stéarate de magnésium 2,00 mg 30 280,00 mg *) correspond à 25 mg de la base libre La 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine, le chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][1,4]-cycloheptadiène, le lactose, le talc et le stéarate de magnésium 35 sont mélangés intimement; le mélange obtenu est versé dans des capsules emboîtables de gélatine dure de grandeur appropriée. 70 26468 8 2059536 Exemple 2 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Par capsule 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-5 1H-1,4-benzodiazépine 5,00 mg chlorhydate de 5-(3-diméthylaminopro- pylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène 14,15 mg lactose (pulvérisé) 110,85 mg talc 9,00 mg 10 stéarate de magnésium 1,00 mg 140,00 mg *) correspond à 12,5 mg de la "base libre lia 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-ph.ényl-lH-l,4-benzodiazépine, le chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]-15 cycloheptadiène, le lactose, le talc et le stéarate de magnésium sont mélangés intimement; le mélange obtenu est versé dans des capsules emboîtables de gélatine dure de grandeur appropriée. 10 26466 2059536 Revendications 1. Procédé pour la préparation d'une composition thérapeutique, caractérisé en ce qu'on mélange la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthy1-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine ou un sel d'addition d'acide correspondant avec le 5-(3~diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][1,4]- 5 cycloheptadiène ou un sel d'addition d'acide correspondant et, le cas échéant,on ajoute des substances auxiliaires et/ou des supports pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé ai ce qu'on utilise environ 0,25 à environ 5 parties en poids de 5-(3-diméthyl- 10 Euninopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène ou d'un de ses sels pour une partie en poids de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépine ou d'un de ses sels. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodia- 15 zépine et le chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo-[a, d][1,4]cycloheptadiène. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des formulations appropriées à l'administration orale, contenant par unité de dosage environ 2,5 mg à environ 75 mg de 20 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiène ou la quantité équivalente d'un sel d'addiiion d'acide de ce composé et environ 2,5 à environ 30 mg de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-1,4-benzodiazépine ou la quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de ce composé, la première composante ne repré- 25 sentant pas moins de 1/4 et pas .plus du quintuple de la deuxième composante mise en oeuvre. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise la 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine et le chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo- 30 [a.d][l,4]cycloheptadiène. 60 Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare des formulations contenant par unité de dosage 5 à 10 mg de 7-ohloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-lo4-bensodiazépine eb en-"ircr. 1C i ;C z-g de 5-(3-diE;éthyl£ir.incpropyl.idène)dicenzo[a,d][l,4]~ V. xrocé-iô Suivant 1s revendication 5» caractérisé ai ce qu'on 70 26468 10 2059536 prépare des formulations contenant par unité de dosage environ 10 mg de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl~5-phényl-3H-l,4-benaodiazépine et environ 25 mg de 5-(3-diinéthylamiri.opropy3-idèr!e)dibenzo[a,d][l,4]-cycloheptadiène sous forme du chlorhydrate. 5 8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on prépare des formulations contenant par unité de dosage environ 5 mg de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine et environ 12,5 mg de 5-(3-âiméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]-cycloheptadiène sous forme du chlorhydrate. 10 9. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient la 7-chloro-2f 3-dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine ou un sel d'addition d'acide correspondant et le 5-(3-diméthylaminopropylidène )dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiène ou un sel d'addition d'acide correspondant. 15 10. Composition thérapeutique suivant la revendication 9, caractérisé^ en ce qu'elle contient des substances auxiliaires et/ou des supports thérapeutiquement inertes et pharmaceutiquement acceptables. 11. Composition thérapeutique suivant la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle contient environ 0,25 à 5 parties en 20 poids de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4Jcyclohep-tadiène ou d'un sel correspondant pour une partie en poids de 7-chloro-2,3-dihydro-l-méthy1-5-phény1-1H-1,4-benzodiazépine ou d'un sel d'addition d'acide correspondant. 12. Composition thérapeutique suivant la revendication 11, carac- 25 térisœ en ce qu'elle contient la 7-cftloro-2,3-dihydro-l-méthyl-5- phényl-lH-1,4-benzodjazépine et le chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopropylidène )dibenzo[a,d][l,4j-cycloheptadiène. 13. Composition thérapeutique suivant la revendication 10 pour l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient par 30 unité de dosage environ 2,5 à 75 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)-dibenzo [a, d ] [1,4]cycloheptadiène ou une quantité équivalente d ' un sel d'addition d'acide de ce composé et environ 2,5 à 30 mg de 7-chloro-2 , 3-dihydro-l-mé fchyl-5-phényl-lH-l» 4-bensodia zépine ou d'une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide correspondant, 35 la teneur de la première composante ne représentant rac zcin?- de 1, t • ; ' plus lu quintuple de la -y.. en , 14. Composition thérapeutique suivant la revendication 3_3S BAD ORIGINAL 70 26468 059536 caractérisée en. ce qu'elle contient la 7-chloro-2,3-dihydr o-l-nié thyl-5-phényl-lH-l,4-benzodja zépine et le chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopropylidène )dibenzo[a, d ] [l,41cycloheptadiène. 15. Composition thérapeutique suivant la revendication 14, carac-5 térisee ea ce qu'elle contient environ 5 à 10 mg de 7-chloro-2,3- dihydro-l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine et environ 10 à 30 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cyclohepta-diène sous forme du chlorhydrate. 16. Composition thérapeutique suivant la revendication 14, carac-10 térisœen ce qu'elle contient environ 10 mg de 7-chloro-2,3-dihydro- l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine et environ 25 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiène sous forme du chlorhydrate. 17. Composition thérapeutique suivant la revendication 14, carac-15 térisée en ce qu'elle contient environ 5 mg de 7-chloro-2,3-dihydro- l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine et environ 12,5 mg de 5-(3-diméthylaminopropylidène)dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiène sous forme du chlorhydrate. 18. Composition thérapeutique contenant la 7-chloro-2,3-dihydro-20 l-méthyl-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine ou un sel d'addition d'acide correspondant et le 5-(3-diméthylaminoprojylidène)dibenzo[a,d][l,4]~ cycloheptadiène ou un sel d'addition d'acide correspondant, de même que, le cas échéant, des substances auxiliaires et/ou des supports thérapeutiquement inertes et pharmaceutiquement acceptables, préparés 25 selon l'une des revendications 1 à 8.