Brevet FR2108023A1 — publié le 19720512

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de qui-noléine, et elle a plus particulièrement trait à de nouveaux dérivés d'acide bis-kynurénique qui sont des inhibiteurs des effets résultant de la combinaison d'anticorps tels que les réagines et 5 de leurs antigènes. Ils sont donc intéressants pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique, et'pour le traitement d'autres syndrômes ou d'autres maladies causées par une réaction antigène-anticorps, par exemple le rhume des foins, l'urticaire et les maladies auto-immunisantes. 10 L'invention concerne des acides bis-kynuréniques de formule : (dans laquelle l'un et/ou l'autre des noyaux benzéniques A et B peuvent porter éventuellement un radical méthyle ou pas plus de 2 atomes d'halogène, X est attaché dans les positions 6,6' ou 8,8'des noyaux A et B, et désigne une liaison de covalence (c'est-15 à-dire une liaison directe entre les noyaux A et B) ou bien X représente -(CHg^-» -OCCHp^O-j-OCCH,,)^-» -0-, -S-, -NH-, -N=N- ou -C0HH-), et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue- pharmaceutique, à l'exclusion du 2,2'-dicarboxy-4.,4l^dihydroxy 8,8'-biquinolyle ou d'un sel non toxique, acceptable du point dè vue 20 pharmaceutique, de ce composé. Il y a lieu de remarquer que les composés de formule I peuvent exister sous la forme tautomère de formule : II 71 34620 2 2108023 0 0 H02C C02H II H H (dans laquelle A, B et X ont les définitions données ci-dessus). Toutefois, par commodité, les composés seront appelés "dérivés de quinoléine" dans le présent mémoire. Cornue exemple particulier dé la présente invention, on peut 5 mentionner des composés de formule I, dans laquelle les noyaux A et B sont identiques. Le ou les substituants halogéno éventuels du noyau A ou B peuvent être choisis entre des atomes de fluor, chlore et brome. Les sels convenables de l'invention sont des sels contenant 10 un cation non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple les sels d'ammonium, de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou d'aluminium ou les sels formés avec des bases organiques non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple la pipéridine, la triéthanolamine ou l'éthylènediamine. 15 Les composés préférés de la présente invention sont le 1,2-bis-(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6~yl)éthane, le 2,2'-dicarboxy-8,8*-diméthyl-4f4,-dihydroxy-6,6'-biquinolylc-et le 2,2'-dicarboxy-8,8'-dichloro-4,4l-dihydroxy-6,6'-biquinolylj&et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 20 Suivant un autre de ses aspects, l'invention concerne un pro cédé de préparation des acides bis-kynuréniques de formule I, procédé qui consiste à hydrolyser un composé de formule : 71 34620 2108023 (dans laquelle A, B et X ont les définitions données ci-dessus et Cy désigne un groupe alkoxycarbonyle/fen C2 à C^, phénylalkoxy carbonyle en Cg à , phénoxycarbonyle, cyano ou carbamoyïat-COÎf^). L'hydrolyse est conduite en présence d'eau, et un solvant 5 organique peut éventuellement être présent. A titre d'agent convenable d'hydrolyse, on peut mentionner, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou un acide minéral» par exemple l'acide sulfurique ou chlorhydrique. l'hydrolyse est avantageusement conduite à une température modéré-10 ment élevée, telle qu'une température dé 50 à 150°C, par exemple la température de reflux. On peut obtenir les sels de l'invention à partir de dérivés d'acides carboxyliques de formule I par des procédés normaux. Les matières premières de formule III,dans laquelle Cy dé-15 signe un groupe alkoxycarbonyle en C2 à 0^, ungroupe phénylalkoxy-carbonyle en Cg à C^ ou un groupe phénoxycarbonyle, peuvent être obtenues/aUmoyen de la réaction de Conrad-Limpach. Le première étape de cette réaction consiste à faire réagir un composé diaminé de formule : 71 34620 4 2108023 (dans laquelle À, B et X ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de formule : ro2c.ch2.co.co2r v (dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à Cg, phénylalkyle en 5 Oj à ou le radical phényle) à une température modérément élevée, par exemple à 80-110°0, dans un hydrocarbure aromatique utilisé comme solvant, par exemple le benzène, dans un appareil qui facilite l'élimination de l'eau du mélange réactionnel, par exemple un appareil de Dean et Stark. Ceci donne un composé qui, sous l'une de 10 ses formes tautomères, répond à la formule : CH2 CH2 I I C02R C02R (dans laquelle A, B/et X ont les définitions données ci-dessus). La seconde étape de la réaction implique la cydisation d'un composé de formule VI par chauffage de ce composé à 230-250°C, par exemple dans l'éther de diphényle ou l'a-chloronaphtalène. 15 A titre de variante, on peut utiliser un mode opératoire essentiellement analogue, mais en utilisant l'ester approprié d'acide acétylène-dicarboxylique à la place de l'ester de formule V. Les amides et nitriles de formule III peuvent être obtenus à partir des esters correspondants par des procédés normaux. 20 L'activité des composés de l'invention est démontrée par leur . aptitude à inhiber 1'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, provo- . .• - - 'en quée par des anticorps qui réagissent à l'albumine d'oeuf,/utilisant 71 34620 5 2108023 B. pertussis comme adjuvant. lorsque les composés en question sont utilisés pour traiter l'asthme chez l'homme, par inhalation, une dose typique va de 0,01 mg à 1 mg/kg à des intervalles convenables, si l'on désire supprimer ou empêcher une obstruction allergique des 5 voies respiratoires. Lorsqu'on les utilise par voie intraveineuse pour traiter l'asthme chez l'homme, une dose quotidienne totale typique est de 25 mg par sujet. Lorsqu'on les utilise chez l'homme pour traiter d'autres syndrômes ou maladies dues à une réaction • antigène-anticorps, en les administrant par inhalation ou par voie 10 intraveineuse, une dose quotidienne totale typique est de 25 mg par sujet. Selon une autre de ses caractéristiques, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I (dans laquelle A, B et X ont les définitions données ci-dessus) ou 15 un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, à l'exclusion du 2,2'-dicarb.oxy-4,4'-dihydroxy-8,8'-biquinolyleou d'un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, et un diluant ou véhicule inerte non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. 20 Ces compositions pharmaceutiques peuvent être obtenues par des procédés bien connus utilisant des diluants ou véhicules classiques. Les composés de formule I sont intéressants pour le traitement de l'asthme allergique, et à cette fin, les compositions peuvent être sous une forme qui convient pour l'administration par inhala-25 tion. Des compositions convenables comprennent un mélange d'un ingrédient actif et d'un diluant ou véhicule solide, par exemple le . lactose, le mélange étant sous la forme de fines particules qui conviennent pour l'administration au moyen d'un inhalateur de poudre. A titre de variante, les compositions peuvent être administrées par 30 inhalation sous la forme d'une suspension ou "d'une solution dans un liquide convenable, par exemple l'eau ou uri'milieu aqueux ou-non . aqueux, en utilisant un nébuliseur classique ou un"récipient sous .-.pression. A titre de variante, les compositions pharmaceutiques de 35 l'invention peuvent être présentées sôus une forfie"qui convient pour l'administration intraveineuse. ; • • de ; Les compositions pharmaceutiques/l'invention 'peuvent aussi contenir, en plus d'un composé de formulé I ou d'an sel non toxique 71 34620 2108023 acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, un ou plusieurs ingrédients actifs,connus choisis entre des stimulants 3-adréneygiques, par exemple l'isoprénaline, l'adrénaline, l'orci-prénaline, l'isoéthacine et leurs sels d'addition d'acides accep-5 tables du point de vue pharmaceutique,.par exemple" un sulfate, et des prostaglandines douées d'activité bronchodilatatrice, par exemple la prostaglandine ou ïïg* e-fc les inhibiteurs de phosphodiestérases choisis entre les composés suivants : (a) 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyrazine ; 10 (b) 2-amino-4,6-di-(alkyl en C^^)-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidines, par exemple 2-amino-6-méthy 1-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine ; (c) théophylline et les 3,5-di-(alkyl en C^_^)xanthines apparentées; (d) 6,8-di-(alkyl en 6-dihydro-5-oxo-s-triazolo[4»3-c]-15 pyrimidines, par exemple 5,6-dihydro-5-oz:o-6,8-di-n-propyl-s- triazolo[4,3-c]pyrimidine. . Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent contenir 1 à. 50 i» en poids d'un composé de formule I ou d'un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce com-20 posé. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 On chauffe 1 g de 1,2-bis-(2-éthoxycarbonyl-4-hydroxyquinol-25 6-yl)éthane avec une solution aqueuse à 10 % en poids/volume d'hydro-xyde de sodium (10 ml) au bain-marie bouillant pendant 30 minutes, puis on acidifie la solution chaude avec 3 ml d'acide, chlorhydrique 10U. On recueille par filtration le précipité résultant, on le dissout autant que possible dans une solution saturée de bicarbonate 33 de sodium (50 ml), on filtre le mélange et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 10N (6 ml). On recueille par filtration le précipité résultant et on le lave successivement avec de l'eau et ' de l'éthanôl .chaud. On obtient ainsi le monohydrate de 1,2-bis-(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6-yl)-éthane fondant à 296°C (décomposition). 35 - . L'ester utilisé comme matière première est obtenu df la fa çon suivante : on ajoute par portions 15,8 g d'oxalacétate de sodium-dié-thyle à un mélange sous agitation de tO ml d'acide chlorhydrique 10 N, 71 34620 7 2108023 100 ml d'eau et 50 ml de benzène à une température n'excédant pas 20°C. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on sépare.la phase benzénique et on la lave avec 50 ml d'eau. On "réextrait les eaux de lavage avec 50 ml de benzène puis on déshydrate les solutions 5 benzéniques rassemblées sur du sulfate anhydre de magnésium-et on filtre. On ajoute 4,2 g de 4,4'-diaminodibenzyle et on fait bouillir le mélange dans un appareil permettant la séparation continue de l'eau du mélange réactionnel (appareil de Dean ët Stark) jusqu'à ce qu'on ne recueille plus d'eau. On chasse le benzène sous- vide et on ajoute 10 le résidu en 5 minutes à 50 ml d'éther diphénylique bouillant. On chauffe le mélange à 220-240°C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de libération d'éthanol (environ 3 minutes). On refroidit la solution à la température ambiante et on la dilue par addition de 500 ml d'éther de pétrole (bouillant à 40-60°C). Après repos pendant 30 15 minutes, on filtre la suspension et on lave plusieurs fois le résidu solide avec de l'éther de pétrole (bouillant à 40-60°C). On obtient ainsi,' sous la forme d'un résidu solide, le 1,2-bis-(2-éthoxycarbonyl-4-hydroxyquinol-6-yl)étha ne fondant à 314-3î6°C (décomposition) (on le cristallise dans le diméthylsulfoxyde et on le lave plusieurs 20 fois avec de l'éthanol bouillant). Exemple 2 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en utilisant le dérivé diaminé approprié comme matière première, et on obtient les composés suivants : 25 éther de bis-(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6-yle)fondant à 270°C (décomposition) à partir de l'éther de 4,4*-diaminodiphényle ; 2,2'-dicarboxy-8, 8' -diméthyl-4,4'-dihydroxy-6 » 6'-biquinolyle monohydraté, fondant à 290°C (décomposition), à partir du 4,4'-diamino-3*3'-diméthyldiphényle ; 30 2,2'-dicarboxy-8,8'-dichloro-4,4'-dihydroxy-6,6'-biquinolyle, fondant à plus de 360°C, à partir de 4,4'-diamino-3»3'-dichloro-diphényle ; 1-(2-carboxy-5 » 7-dichloro-4-hydroxyquinol-6-yloxy) -2-(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6-yloxy)éthane monohydraté, fondant à 250°C (dé-35 composition), a partir de 1-(4-amino-2,^-dichlorophénoxy)-2-(4-aminophénoxy)éthane (voir ci-dessous pour-les détails de la préparation)"'; : • Ï l "Ï . • . - . ■ \ - 71 34620 8 2108023 1,2-bis-(2-carboxy-4-hydroxyquinol-8-yloxy)éthane monohydraté, fondant à 280°C (décomposition), à partir du 1,2-bis-(2-amino-phénoxy)éthane ; 2,2'-dicarboxy-4, 4'-dihydroxy-6,61-azoquinoléine, fondant à 305-5 307°C (décomposition), à partir du 4,4'-diaminoazobenzène ; et bis-(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6-yl)aminé fondant à 340-346°C (décomposition) (cristallisation avec une molécule de diméthyl-sulfoxyde dans un mélange de diméthylsulfoxyde et d'eau), à partir de 4,4'-diamino-diphénylamine. 10 Le 1-(4-amino-2,6-dichlorophénoxy)-2-(4-aminophénoxy)éthane utilisé comme matière première pour la préparation du 1-(2-carboxy-517-dichloro-4-hydroxyquinol-6-yloxy)-2-(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6-yloxy)éthane est obtenu de la façon suivante : On chauffe à 150-160°C pendant 12 heures un mélange intime 15 de 16,5 g de 4-acétamido-2,6-dichlorophénol (point de fusion 168-169°C), 10,4 g de carbonate anhydre de potassium et 19»35 g de 1-(4-acétamidophénoxy)-2-brométhane. On refroidit le mélange et on fait bouillir le résidu solide avec de l'eau (200 ml) puis on filtre. On dissout le résidu solide dans 200 ml de 2-éthoxyéthanol, on traite 20 la solution avec du charbon et on filtrgè, chaud. On verse le filtrat dans de l'eau (200 ml) et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N. On filtre le mélange résultant et on lave le résidu solide avec de l'eau, puis on sèche à 60°C. On fait bouillir la substance solide (point de fusion 182-184°0) avec 250 ml d'éthanol pendant 30 minutes, 25 puis on refroidit et on filtre. On cristallise le résidu solide (point de fusion 206-208°C) avec un mélange d'acide acétique cris-tallisable et d'eau (3î1) et on obtient ainsi le 1-(4-acétamido-2,6-dichlorophénoxy)-2-(4-acétamidophénoxy)éthane, fondant à 206-208°C. On chauffe au reflux au bain-marie bouillant pendant ô heures 30 un mélange de ce dérivé acétylé (25 g)» 150 ml d'éthanol et 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit ensuite le mélange et on le filtre, et on dissout le résidu solide dans de l'eau chaude (350 ml), on traite la solution avec du charbon, on filtre et on acidifie avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit 35 le mélange et oh le filtre, et on dissout le résidu solide dans 300 ml d'eau chaude, puis on filtre. On ajoute au filtrat 150 ml d'éthanol, on traite la solution chaude avec du charbon et on filtre, puis on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré (100 ml). 71 34620 2108023 On refroidit le mélange et on le filtre, et on sèche le résidu solide à 60°C. On obtient ainsi le dichlorhydrate de 1-(4-amino-2,6-dichloroph.énoxy )-2- (4-aminoph.énoxy )éthane fondant au-dessus de 280°C (la substance fonce à 240-250°C). 5 Exemple 3 On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en utilisant le dérivé diaminé approprié comme matière première, et on obtient les composés suivants : l,3-bis(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6-yloxy)propane fondant à 260°C 10 (décomposition) (cristallisé dans un mélange de diméthylsulfoxyde et d'éthanol), à partir du 1,3-bis(4-aminophénoxy)propane ; et bis(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6-yl)sulfure dihydraté, fondant à 280-290°C (décomposition) à partir de Sulfure de 4,4,-diaminodiphé-nyla. 15 Exemple 4 On chauffe 1,6 g de 4-hydroxy-6-(4-hydroxy-2-méthoxycarbonyl-quinol-6-ylcarbamoyl)-2-méthoxycarbonylqiiinoléine avec 20 ml d'hy-droxyde de sodium 2N au bain-marie bouillant pendant 30 minutes. On filtre la solution et on acidifie le filtrat avec de l'acide 20 chlorhydrique concentré. On filtre le mélange résultant et on lave le résidu solide successivement avec de l'eau et du diméthylsulf oxyde chaud. Le résidu solide (qui ne fond pas au-dessous de 360°C) est la 2-carboxy-6-(2-car^oxy-4-hydroxyquinol-6-ylcarbamoyl) -r4-hydroxy-quinoléine ; spectre/ résonance magnétique nucléaire (dans ÎTaOD) : 25 H^, H^, pic simple ( 6,95 ô) ; H,-, double pic (8,856) ; H,-, H^, Hg, Hrj, Hg,, pics multiples (7,80-8,30 ô). L'ester utilisé comme matière première est préparé de la façon suivante : On ajoute une solution de 5»7 g d'ester diméthylique d'acide 30 acétylène dicarboxylique dans 25 ml de méthanol anhydre- à une solution de 4,5 g de N-(4-aminobenzoyl)-p-phénylènediaminé dans 100 ml de méthanol anhydre. Lorsque/rlaction exothermique initiale est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On chasse le méthanol par distillation sous pression réduite et on dissout le 35 résidu dans 200 ml de chloroforme, et on lave•successivement la solution avec 2 fois 100 ml d'eau, 2 fois 100 ml d'acide chlorhydrique N, 2 fois 200 ml d'hydroxyde de sodium H et 2 fois 100 ml d'eau. La solution chloroformique est déshydratée sur du suifàte•anhydre de 71 34620 10 2108023 magnésium, filtrée, puis le solvant est chassé par distillation. Un échantillon du résidu solide (fondant à 188-194°C) est cristallisé dans l'acétate de méthyle et a un point de fusion de 192-194°C. La substance solide brute (4 g) est ajoutée à 150 ml d'éther diphény-5 lique bouillant, et le mélange est maintenu à 220-240°C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de libération de méthanol (environ 15 minutes). La solution est refroidie et filtrée et le résidu solide (point de fusion 344-348°C) est lavé à l'acétone et cristallisé dans du diméthylsulf oxyde. On obtient ainsi la 4-hydroxy-6-(4-hydroxy-2-méthoxy-10 carbonylquinol-6-ylcarbamoyl)-2-méthoxycarbonylquinoléine, fondant à 348-350°C (décomposition). Exemple 5 On chauffe aiyteflux pendant 10 heures une solution de 0,3 g de 2,2'-diéthoxycarbonyl-8,8'-dichloro-4,41-dihydroxy-6,6'-biquinolyle 15 dans un mélange de 40 ml d'acite acétique cristallisable chaud et de 10 ml d'acide chlorhydrique 3N. On refroidit le mélange et on le filtre et on lave le résidu solide successivement avec de l'eau, du méthanol et de l'éther. Le résidu solide est cristallisé dans du diméthylsulfoxyde et lavé à l'éthanol chaud. On obtient ainsi le 20 2,2'-dicarboxy-8,8'-dichloro-4,4'-dihydroxy-6,6'-biquinolyle(point de fusion supérieur à 360°C) ; spectre de résonance magnétique nucléaire (dans NaOD) : pic simple (7,00 6) ; H^, double pic (8,45 6) ; H^, double pic (8,15 6). L'ester utilisé dans le procédé indiqué ci-dessus est obtenu 25 au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant un poids équivalent de 4»4'-diamino-3»3,-dichlor6diphényle comme matière première à la place du 4,4'-diaminodibenzyle, et en utilisant un poids équivalent d'a-chloronaphtalène à la place de l'éther diphénylique comme solvant dans le procédé de cyclisation. L'ester a un point de 30 fusion de 288-290°C (décomposition) (cristallisation dans le diméthylsulf oxyde et lavage à l'éthanol bouillant). Exemple 6 On agite 0,4 g de 2,2'-dicarboxy-8,8'-diméthyl-4,4'-dihydro-* xy-6,6'-biquinolylejtaonohydraté avec une solution de 0,17 g de bicar-35 bonate de sodium dans 10 ml d'eau pendant une heure. On filtre le mélange, on dilue le filtrat avec 12 ml d'éthanol et on filtre le mélange résultant. Le résidu solide est lavé successivement avec de l'éthanol et de l'éther, puis séché. On obtient ainsi le sel disodique 71 34620 n 2108023 de 2,2' -dicarboxy-8,81 -diméthyl-4,41 -dihydroxy-6, 6 '-biquinolyle. Exemple 7 On prépare une formulation d'aérosol consistant en sel diso-dique de 2,2'dicarboxy-8,8'-diméthyl-4,4'-dihydroxy-6,6'-biquinolyle. 5 finement divisé, à 2 $ en poids/poids (tamisé en'particules d'environ 0,17 mm), sulfate d'isoprénaline à 0,1 fjsn poids/pôidË (tamisé en particules d'environ 0,17 mm) et un gaz propulseur pour compléter à 100 io en poids/poids (le gaz propulseur est un mélange à 60:40 en volume/volume de dichloro-difluorométhane et de 1,2-dichloro-10 1,1,2,2-tétrafluoréthane). Exemple 8 On mélange intimement 20 g de 2,2'-dicarboxy-8,8'-dichloro-4,4'-dihydroxy-6,6'-biquinolyle(tamisé en particules de 0,17 mm environ), 0,1 g de sulfate d'isoprénaline (tamisé èn particules d'en-15 viron 0,17 mm) et 15 g de lactose (tamisé en particules d'environ 0,17 mm). On obtient ainsi une formulation en poudre qui convient pour l'inhalation, à des fins médicinales. 71 34620 12 2108023 RBVENDIOATIOHS 1. Nouvel acide bis-kynurénique, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (dans laquelle l'un et/ou l'autre des noyaux benzéniques A et B 5 peuvent porter éventuellement un radical méthyle ou pas plus de 2 atomes d'halogène, et X est attaché aux positions6,6* ou 8,8' des noyaux A et B, X représentant une liaison de covalence ou un groupe -(C^^-» -(CHgîj-, -CKCHg^0-» -OfCHgî^D-, -0-, -S-, -NH-, -IfcN- ou -C0NH-), ce composé existant également sous la forme 10 de ses sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, à l'exèlusion du 2,2'-dicarboxy-4,4'-dihydroxy-8,8'-bisquinolyleou de ses sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. fait qu'il est l'un des composés suivants : 15 1,2-bis-(2-carboxy-4-hydroxyquinol-6-yl)éthane, 2,2f-dicarboxy-8,8'-diméthyl-4»4'-dihydroxy-6,6'-biquinolyleou 2,2'-dicarboxy-8,8'-dichloro-4,4'-dihydroxy-6,6'-biquinolyle, ou leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 20 suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrolyser un composé de formule : I 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le 3. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide bis-kynurénique III 71 34620 13 2108023 (dans laquelle A, B et X ont les définitions données dans la revendication 1 et Cy désigne un groupe alkoxycarbonyle en C2 à C^, phénylalkoxycarbonyle en Cg à , phénoxycarbonyle, cyano ou car-bamoyle. 5 4. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule I (dans laquelle A, B et X ont les définitions données dans la revendication 1) ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé à l'exclusion du 2,2'-dicarboxy-4,4'-dihydroxy-8,8,-biquinolyleou d'un 10 sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, et un diluant ou véhicule inerte non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. 5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle contient, en plus d'un composé de/formule I ou d'un 15 sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, un ou plusieurs ingrédients actifs connus, choisis entre des stimulants j3-adr énergique s, des prostaglandines douées d'activité bronchodilatatrice et des inhibiteurs de phosphodiestérase choisis entre les composés suivants : 20 (a) 3-acétamido-6-méthyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,5-a]pyrazine ; (b) 2-amino-4,6-di-(alkyl en C^^)-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidines ; (c) théophylline et les 3,5-di-(alkyl en C1_^)-xanthines apparentées; (d) 6,8-di-(alkyl en C^^)-?, 6-dihydro-5-oxo-s-triazolo[4,3-c]-py-25 rimidines.