Brevet FR2081320A1 — publié le 19711203

La présente invention est relative à une composition de protection et, notamment d'enrobage,destinée à protéger un constituant fragile qu'on soustrait à des réactions indésirables pendant que celui-ci/-v se trouve dans un milieu agressif pour lui-même»/ Elle concerne, plus précisément, des com— ^ positions utilisables en médecine vétérinaire et en diététique animale contenant des médicaments ou des aliments qu'on administre à des ruminants et qui résistent au milieu agressif que constitue l'intérieur de la panse, la protection disparaissant quand ces médicaments ou aliments parviennent dans la caillette. L'invention, en elle-même, n'a pas poui- objet un médicament particulier. 10 On connaît depuis de nombreuses années des moyens de protéger des produits fragiles, tels que des médicaments, temporairement, pefadant que ces produits se trouvent dans un milieu qui les dégraderait ou les décomposerait sans cette précaution. Par exemple, certains médicaments qui réagiraient de manière intempestive dans le milieu stomacal acide sont couramment préservés par un "en— 1 çj robage entérique" résistant aux acides, si bien que ces médicaments traversent intacts l'estomac ; line fois parvenus dans l'intestin, ils perdent leur enrobage soluble dans le milieu intestinal plus basique, et parviennent sans altération à l'endroit de l'appareil digestif où ils doivent être absorbés. Cela est valable en médecine humaine, notamment. 20 Or, les enrobages entériques usuels sont inutilisables dans certains cas en médecine vétérinaire chez les ruminants, car les produits ingérés sont soumis à un traitement particulièrement sévère dans la panse, qui contient unqferande quantité de micro-organismes et un liquide neutre ou faiblement acide ; après leur séjour dans la panse, les produits ingérés passent dans la caillette, puis 25 dans l'intestin. Il en résulte qu'un grand nombre de médicaments ou de compléments alimentaires, tels que des vitamines, des aminoacides, etc., sont généralement décomposés ou transformés de manière indésirable dans la panse des ruminants, si bien qu'il est impossible ou au moins très coûteux d'administrer par voie orale aux ruminants une dose active de ces médicaments ou compléments 30 alimentaires. On a donc besoin, de manière évidente, de pouvoir disposer d'un moyen d'administrer oralement aux ruminants des produits habituellement dégradés dans la panse, sans qu'une dé; radation notable se produise. Une telle possibilité serait un progrès certain de l'art vétérinaire et de la diététique du bétail. 35 On a trouvé,suivant l'invention, qu'on peut efficacement administrer aux ruminants, par voie orale, des produits alimentaires ou des médicaments traversant la panse pratiquement sans altération, quand on enrobe ces produits alimentaires ou médicaments d'une composition cellulosique appropriée. Les compositions ayant les caractéristiques convenables sont celles qui, non seulement 40 résistent aux micro-organismes extrêmement actifs contenus dans la panse, 69 30562 2 2081320 mais aussi qui résistent à l'action solubilisante in vivo du liquide contenu.dans la panse,dont le pH peut varier entre environ 5»5 et 6,5 ou même plus. Les produits cellulosiques qui se sont montrés particulièrement avantageux à cet effet sont ceux qu'on obtient par réaction de bases organiques azotées, 5 contenant au moins un atome d'hydrogène mobile relié directement à un atome d'azote (autrement dit, contenant un groupe -NH—) avec un dérivé non saturé de la cellulose, tel qu'un éther, un ester, un éthër—ester non saturé de la cellulose. Comme exemples d'esters cellulosiques non saturés utilisables dans l'invention, on peut citer des esters aliphatiques,substitués ou non substitués, 10 non saturés, des esters aryliques mononucléaires non saturés, des esters aryl-alcoyliques non saturés, tels.que le crotonate de cellulose, l'oléate de cellulose, le cinnamate de cellulose, le tiglate de cellulose, le linoléate de cellulose ou le ricinoléate de cellulose. Dés exemples d'éthers cellulosiques non saturés utilisables suivant l'invention sont les éthers aliphatiqueB non 15 saturés simples tels que l'allylcellulose, la vinylcellulose ou la crotonyl-cellulose ou encore des éthers cycliques, tels que la styrylcellulose. Il n'est pas indispensable que tous les substituants fixés sur la cellulose soient des groupes non saturés. Ainsi, les dérivés cellulosiques comprenant-, à cSté des groupes éther et/ou ester non saturés, un ou plusieurs groupes éther et/ou 20 ester saturés, tels que des groupes acétyle, formyle, propionyle, butyryle, t isobutyryle, benzoyle, méthyle, éthyle, propyle, benzyle, ou encore des groupes hydroxyalcoyle, tels que des groupes hydroxyméthyle, hydroxyéthyle ou hydroxypropyle sont utilisables dans l'invention. Deux ou plus de deux groupes ester non saturé et/ou éther non saturé, peuvent d'ailleurs être présents 25 dans les molécules cellulosiques qu'on fait réagir avec les bases organiques définies ci-dessus. On peut, de même, utiliser des éthers-esters mixtes non saturés dont tout ou partie des groupes ester et/ou des groupes éther ne sont pas saturés. Les bases organiques- avec lesCTuelles on fait réagir les dérivés non saturés 30 de la cellulose pour préparer les compositions utilisées dans l'invention peuvent être des bases aliphatiques, alcoyliques, aromatiques, ou alicycliques et contiennent avantageusement de un à vingt atomes de carbone. Ces bases peuvent être des aminés primaires ou secondaires, les aminés secondaires étant généralement plus avantageuses. Les aminés les plus recommandables sont les 35 aminés secondaires cycliques telles que la pipéridine, la morpholine, etc. Comme exemples typiques, mais non limitatifs, des aminés utilisables dans l'invention, on citera la méthylamine, l'éthylamine, l'hexylamine, la diméthyla-mine, la diéthylamine, 1 *éthanolamine, la diéthanolamine, la 2,2-dichloroéthy-lamine, la cyclohexylamine, la benzylamine, la méthylbenzylaminè, la pipéridine, 40 la morpholine et les bases analogues. 69 30562 3 2081320 On consultera le brevet belge 717 719 pour la préparation et la stabilisation de ces dérivés cellulosiques. Une de» compositions d'enrobage les plus avantageuses dans la mise en oeuvre de l'invention est le propiono-3-niorpho-linobutyrate de cellulose, notamment quand il a une composition correspondant 5 à un point de la zone A, en grisé, du diagramme ternaire représenté à la figure unique du dessin annexé. A cette figure, l'échelle oblique de gauche indique les teneurs massiques en propionyle, en centièmes ; l'échelle de droite indique les teneurs massiques en 3-morpholinobutyryle, en centièmes ; les trois droites transversales représentent respectivement, à partir du sommet, 10 les jaonoesters mixtes, les diesters mixtes et les triesters mixtes de la cellulose. Des propiono-3-morpholinobutyrates de cellulose particulièrement avantageux sont ceux qui contiennent environ de 13/100 à 30/100 de propior.yle, au plus 4/100 d'hydroxyle et de 22/100 à 50/100 de morpholinobutyryle, ces proportions étant en masses. 15 (ta peut utiliser avec Buccès des médicaments et compléments alimentaires protégés conformément à l'invention essentiellement formés du produit à protéger, recouvert d'une très mince couche continue d'au moires un dérivé cellulosique azoté, défini ci-dessus, la masse de la couche protectrice pouvant être inférieure à 5/1000 de la masse totale, mais étant avantageusement voisine du 20 centième de cette masse. Il est généralement avantageux, dans la mise en oeuvre de l'invention, que un ou plusieurs médicaments et/ou compléments alimentaires soient mélangés à un ou à plusieurs produits protecteurs cellulosiques définis ci-dessus. Généralement, dans de tels mélanges, le ou les produits cellulosiques protecteurs forment au moins 10/100, en masse, de l'en-25 semble de la composition médicamenteuse ou nutritive. Il est préférable, mais non rigoureusement indispensable, que la partie médicamenteuse ou nutritive d'une telle composition soit solide aux températures inférieures à itû°C. Comme exemples typiques, mais non limitatifs, des médicaments et compléments alimentaires pouvant être protégés par le procédé suivant l'invention, on peut 30 citer : la chlortétracycline, le chloramphénicol, la bacitracine de zinc, 1 *érythromycine, 1'oxytétra.cycline et autres antibiotiques, des médicaments estrogènes, des médicaments androgènes, des stéroîdes, des tranquilisants, des analgésiques, etc., ainsi que des carbohydrates, ûes protéines, des aminoucides, des vitamines, des compos s minéraux. Dans la présente invention, il n'y a 35 pas lieu de distinguer les médicaments proprement dits et les compléments alimentaires. En l'i.it, tout produit devant être ingéré par les ruminante et devant traverser la panse sans modification peut efficacement être protégé pendant cette traversée par l'utilisation des dérivés cellulosiques azotés, comme indiqué dans la présente description. 40 Pour préparer des médicaments ou compléments alimentaires simplement 69 30562 4 2081320 enrobés, conformément à l'invention,on peut simplement dissoudre le dérivé cellulosique azoté dans un solvant organique tel que l'acétone, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, l'alcool, un mélange d'alcools,etc., puis pulvériser la solution ainsi préparée sur le produit à protéger en particules divisées. Ces particules sont généralement formées par simple compression du produit à protéger pour former soit une unité de dosage, telle qu'une tablette, soit line fraction d'unité de dosage. On enrobe ces particules au moyen de la composition par un procédé usuel d'enrobage de médicaments : on utilise, par exemple, un dispositif pulvérisant la solution sur ces particules, puis un courant d'air frais et sec qui évapore le solvant, en laissant ainsi la couche protectrice. Les particules ainsi enrobées ont généralement une dureté et un aspect brillant satisfaisants. On peut, d'ailleurs, utiliser d'autres techniques, telles que le couchage par lit fluidifié ou le contact avec un objet poreux. Une des misons pour lesquelles il est surprenant qu'on puisse protéger des médicaments ou compléments alimentaires contre l'action des liquides contenus dans la panse des ruminants par un enrobage dérivé de la cellulose est que ces liquides ont pour fonction de dégrader les aliments cellulosiques : on penserait donc logiquement que les compositions utilisées suivant l'invention soient désagrîgées par un tel milieu. Une protection remarquable peut aussi être obtenue, pendant la traversée de la panse, quand on mélange physiquement les médicaments et/ou compléments alimentaires à une ou plusieurs compositions cellulosiques azotées définies ci-dessus. Pour préparer de teis mélanges, on peut simplement malaxer le tout dans une sorte de pétrin en acier inoxydable, de préférence, en présence d'une petite quantité d'un solvant du produit cellulosique. Il est parfois avantageux de chauffer un peu le mélange dans ce pétrin pendant le malaxage. Après quelques minutes de malaxage, on retire la masse du pjtrin ; on la. refroidit, si besoin est, pour la solidifier complètement, puis on la broie ou on l'écrase en particules ayant les dimensions désirées. Généralement, on introduit le médicament ou le complément alimentaire ainsi protégé dans la nourriture habituelle des ruminants. L'invention a donc également pour objets, à titre de produits industriels nouveaux, les aliments pour bestiaux, notamment pour ruminants, caractérisés en ce qu'ils contiennent un médicament et/ou un complément alimentaire enrobé dans une composition cellulosique conforme à la description précédente. Suivant un mode avantageux de réalisation, ces compositions comprennent, comme dérivé azoté de la cellulose, un propiono-3-inorpholinobutyrate de cellulose dont Isjfpoint figuratif dans un diagramme ternaire se trouve dans la zone er. grisé de la figure du dessin annexé, et ce dérivé cellulosique est stabilisé par un antioxygène conve— bad original 69 30562 5 2081320 nablef suivant les enseignements du brevet belge 71? 7^9 par exemple» En effet, on constate que les dérivés celluloeirves azotés utilisés danr l'invention se dégradent spontanément quai;d ils sent expoc^t l'air et chauffés à température très modérée (au-dessus de 38°C environ) ou quand an con-5 serve longtemps dans les conditions habituelles. Cette dégradation a peur etn-sîquence une insolubilisation dai.s le milieu où Ifenrobage devrait se- dissoudre. On a trouvé, suivant l'invention, que la cunservation des médican-.ei.ts et complémentaires protégés suivant l'invention était très améliorée par addition d'un antioxygène organique convenable, comme indiqué en détail au brevet beite 10 précité. Dans le cas du propiono-3-morpholinobutyrate de cellulose, par exemple, des antioxygènes convenables sont 1'hydroxytoluène butylé, le p-niéthoxy-phénol, 1 p-tertiobutylphénol, la terticbutylhyoroquincne, 1 'Lydrcqumone, le thymol, la 2,5-lis4dimJthylpropyl)-hydroquinone, ainsi que les mélanges de ces différents antioxygènes. Les plus intéressants de ces stabilisants sont l'hy-15 droxytoluène butylé et le p-méthoxyphénol. Bien que la quantité d'anticxygène organique réellement nécessaire pour stabiliser un dérivé cellulosique azoté particulier puisse varier un peu et dépend aussi du degré de stabilisation qu'on veut obtenir, et du choix de l'antioxygène lui-même, le rapport massique antioxygène/(composé cellulosique) doit généralement être compris entre 5-10~^:1 —2 20 et 5»10 :1 et est généralement avantageusement compris entre 2.10 î1 et 2.10~2î1. Il n'est pas indispensable que les compositions cellulosiques soient utilisées à l'état pur pour obtenir de bons résultats. Par exemple, les compositions médicamenteuses peuvent contenir de« quantités importantes d,autres ad-25 ditifs, à cSté des médicaments et/ou additifs alimentaires, à la condition que les propriétés protectrices des dérivés cellulosiques azotés soient conservées. C'est ainsi que ces composition peuvent contenir des colorants, ues pigments, des plastifiants (tels que le phtalate diétliyliçue, la triacétine, le j.hos— phate triphénylique, les polyéthylèneglycols, etc.) ; la proportion ae ces 30 ajouta peut atteindre et parfois dépasser 5/1CC en masse. Si on utilise la composition cellulosique comme enrobage, sans disperser dans celle-ci les médicaments et/ou additifs alimentaires, il est très recommandable qu'elle c.ntienne un ou plusieurs plastifiants pour améliorer sa flexibilité. Les exemples qui suivent sont relatifs à l'utilisation du prepiono—3-oiorpho-35 linobutyrate de cellulose, qui est un exemple avantageux des dérivés cellulosiques azotés que concerne l'invention. Cn obtient des ;^si.itats également avantageux en utilisant d'autres dérivés azotés de la cellulose, tels que définis précédemment, seuls ou en mélange ; bien er.t jndu, un tel mélange peut contenir aussi du prcpiono-3-morpholinobutyrate de cellulose. A ces exemples 40 toutes les quantités indiquées sont massiques sauf indication contraire. bad original * 69 30562 2081320 EXEMPLE 1 Dans un malaxeur de type usuel à lames signa, fabriqué en acier inoxydable, on introduit 75 000 parties de chlcrtétracyclique ayant une activité de 82 L,.., 2 50C parties d'un mélange (1) de propiono-3-niorpholinobutyrate de cellulose contenant 2 fo d'hydroxyle , 19 f de propionyle et 43 ^ de 3-morpholinobury-ryle, ayant une masse moléculaire moyenne voisine de 45 £00 avec (2) 125 parties d'hydronqypliénol butylé (antioxygène) et 125 0QC parties de chlorure de méthylène. On malaxe ensemble pendant 20 mn. On obtient.une masse visqueuse très épaisse qu'on sèche à l'air pour éliminer le chlorure de méthylène, si bien que la masse devient solide. On broie cette masse en grains passant au tamis de 1,25 mm. On mélange la poudre obtenue avec un aliment complet pour les agneaux à raison de 20 g de chlortétracycline par tonne d'aliment. Après dix semaines le gain de poids moyen d'un lot de dix agneaux est supérieur de 2,5 kg (soit 15t8 /Q à celle d'un lot témoin, nourri dans les mer,.es conditions, sauf l'addition de poudre. EXEMPLES 2 à 10 Il faut noter particulièrement que tous les produits cellulosiques résistant au séjour dans la panse ne sont pas nécessairement utilisables dans l'invention. Certains d'entre eux résistent au séjour dans la caillette et dans le reste du tube digestif de l'animal. Pour être utilisable dans l'invention, le matériau protecteur doit être insoluble dans la panse mais doit se dissoudre facilement dans la caillet où le milieu est plus acide. Ceci est étudié par les expériences suivantes, dont les résultats sont consignés au tableau I. On fixe un fragment de pellicule du matériau étudié dans un sac en tissu de polyamide et on introduit pendant 24 'h ce sac dans la panse d'un mouton au moyen d'une sonde. Les masses de la pellicule avant et après cette opération permettent de mesurer la résistance de la pellicule dans le milieu que contient la panse in vivo. Un produit utilisable dans l'invention doit garder une masse sensiblement constante. On a consigné aussi au tableau I la solubilité des produits étudiés dans le liquide contenu dans la caillette in vitro, un produit acceptable devant se dissoudre complètement dans ce milieu très acide. • 0AD ORIGNAL 69 30562 7 2081320 TABLEAU 1 Exemple Polymère étudié Stabilité Dissolution in dans la vitro dans le panse - liquide d® 1- in vivos ' caillett# 2 Propiono-3-morpholinobutyrate de cellulose 97 oui 3 Acétate de cellulose 1ûC non 4 Acétobutyr^te de cellulose 97 non 5 Ethylcellulose 100 non 6 Copoly(méthacrylate de diméthylaminoéthyle/ méthacrylate de méthyle/acrylate d'éthyle) 25/67/8 2 partielle 7 Copoly(raéthacrylate de diméthylarr,incétiiyle/ méthacrylate de méthyle/acrylate d'éthyle) 15/67/18 97 non 8 Poly(l-ffléthylamido-4-diméthylamincbenzène) 90 non 9 Acéto-N,N-diméthylaminoacétate de cellulose 78 oui 10 Chitine désacétylée 100 non Masse récupérée après traitement (en centièmes de la masse initiale) La chitine désacétylée de l'exemple 10 est formée de chaînes de motifs glu— cosamine reliés par des liaisons 1,4'-/'>-glucosidiques. C'est dune une matière voisine de la cellulose formée de chaînes de motifs glucose reliés par des liaisons 1,4'-.P—glucosidiques. 5 EXEMPLE 11 276 mg de grains ayant moins de 1,25 ®m et plus de 0,25 mm,pr'parés à l'exemple 1, contenant 75/100 de chlortétracycline et 25/100 de propionomorpho-linate de cellulose sont introduits dans la caillette d'un mouton vivant au moyen d'une canule adéquate. A un autre mouton, on administre de la même ma-10 nière 200 mg de chlortétracycline seule. Cn recueille en continu les urines des deux bêtes avec des cathéters urétraux et on dose la chlortétracycline. Les quantités trouvées sont pratiquement identiques, ce qui démontre eue l'enveloppe s'est disc;i.te dans le liquide contenu dar.s ia caillette en libérant la chlortétracycline. 15 Comme les enrobages suivant l'invention sont sulubles dans les wilieux de pli inférieur à enviror; 5» ils sont solubles dans i'estoinac, de manière ^ânérale, et notamment dans l'estomac de l'homme. D'autre part, ils rîsistei.t bien aux atmosphères humides, même à des températures relativement hautes. Ils conviennent donc très bien pour protéger des substances, telles que des médica— bad original 69 30562 8 2081320 ments, qui doivent rester intactes à la traversée de milieux neutres, "basiques ou faiblement acides, et qui doivent être ensuite utilisées en milieu plus acide. Les procédés d'application de ces enrobages dScrits précédemment sont utilisables dans ce cas. C'est ainsi qu'on peut préparer des pilules se 5 détruisant dans l'estomac humain et ayant une durée de conservation réellement accrue, en atmosphère humide et à température élevée. EXEMPLE 12 Dans 10 000 parties d'un mélange d'acétone, de chlorure de méthylène et d'alcool en proportion 35/60/5, on dissout 1 500 parties de propiono-3-mor-10 pholinobutyrate de cellulose contenant 1,75 groupe propionyle et 1,25 groupe morpholinobutyryle par motif d'anhydroglucose, stabilisées avec 7/100 d'hy-droxytoluène butylé et plastifiées par 375 parties de phtalate diéthylique. On fait dix lots égaux de cette solution, et on verse lentement chaque lot but des tablettes d'orthophosphate dicalcique comprimées fortement concaves 15 et longues de 8 mm, l'ensemble de ces tablettes représentant 5 000 parties, pendant qu'on remue doucement les tablettes. Après cet arrosage, on évapore le solvant en remuant les tablettes dans un courant d'air frais et sec. On dépose ainsi successivement dix couches, et on obtient des tablettes enrobées ayant un aspect tout à fait satisfaisant. Ces tablettes ne se dissolvent 20 pas et ne se délitent pas à l'eau à la température ambiante, même en deux heures, mais elles se dissolvent en moins de deux minutes dans le liquide récemment prélevé dans la caillette d'un mouton ou dans un liquide synthétique simulant le suc gastrique. EXEMPLE 13 25 On dissout dans 350 parties de chlorure de méthylène 200 parties de propio- no-3-morpholinobutyrate de cellulose, contenant par motif d'anhydroglucose 1,55 groupe propionyle, 1,05 groupe morpholinobutyryle et 0,4 groupe hydro— xyle et stabilisé par 5/^000 de p-tertiobutylphénol, ainsi que 30 parties de phtalate diéthylique, servant de plastifiant. On pulvérise progressivement 30 cette solution sur b 700 parties de tablettes fortement concaves de phosphate dicalcique en utilisant un récipient habituellement utilisé pour enduire des tablettes. Les tablette^4nduites et sèches ont une surface lisse, brillante et dure tout à fait acceptable pour un enrobage pharmaceutique. Elles ne se dissolvent pas et ne sè délitent pas à l'eau en une semaine, mais se dissol— 35 vent en une minute seulement dans le suc gastrique simulé. EXEMPLE 14 On dissout 6 parties du dérivé cellulosique utilisé à l'exemple 13 dans 50 parties de chlorure de méthylène. On disperse dans cette solution une partie de chlorhydrate de chlortétracycline pulvérisé. On laisse évaporer le sol— 40 vant et la suspension se transforme en une plaque dure qu'on broie en §âd orfâiwal 69 30562 9 2081320 granules ayant de 0,6 mm à 1,7 mm environ. En. 24 h» ces granules ne libèrent dans l'eau que 2/100 du médicament qu'ils renferment, mais ila libèrent tout leur médicament dans le suc gastrique en deux minutes seulenent. / 69 30562 10 2081320 REVENDICATIONS 1 - Composition stable dans la panse des ruminants et soluble dans.la cail lette ou un milieu aqueux de pH inférieur environ à 5, destinée à la protection, notamment à l'enrobage externe, des médicaments et/ou aliments administrés aux ruminaoats, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un dérivé nitré de la cellulose qui résulte de la réaction d'une base organique contenant au moins un groupe -Nïï, notamment une aminé secondaire, sur un ester, éther ou ester-éther cellulosique non saturé. 2 — Composition conforme à la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un antioxygène en quantité suffisante' pour empêcher la dégradation spontanée du dérivé nitré de la cellulose. • 3 - Composition conforme à la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé nitré de la cellulose est un ester cellulosique mixte d'acide propionique et d'acide 3-morpholinobutyrique, avantageusement de composition incluse dans le domaine A du diagramme annexé. 4 - Composition conforme à la revendication 3, caractérisée en ce que le dit ester mixte contient en masse environ 13/100 à 30/100 de propionyle, environ 22/100 à 50/100 de morpholinobutyryle et environ 0 à 4/100 d'hy-droxyle. 5 - Composition conforme à l"*une quelconque des revendications 1 à 4, carac térisée en ce qu'elle contient un plastifiant. 6 — Application de la composition conforme à l'une quelconque des revendi cations 1 à 5» caractérisée en ce qu'on mélange uniformément cette composition avec un médicament connu, un agent diététique connu ou un aliment destinés à être administrés aux ruminants, avantageusement en quantité au moins égale à environ 1/10 de la masse totale du produit administré. 7 - Application de la composition conforme à l'une quelconque des revendi cations 1 à 5, caractérisée en ce qu'on revêt un médicament ou agent diététique connu ou un aliment destinés à être administrés aux ruminants d'une couche de cette composition, avantageusement en quantité au moins égale à environ 5/1000 de la masse totale du produit administré. 8 - Application conforme à la revendication 6 ou 7t caractérisée en ce que l'aliment est un hydrate de carbone, une protéine, des aminoacides ou des minéraux. 9 - Application conforme à la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que l'agent diététique est une vitamine. 10 - Application conforme à la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que le médicament est un antibiotique, notamment le chloramphénicol, la chlortétracycline, l'oxytétracycline, 1'érythromycine ou la bacitracine de zinc.