Brevet FR2074768A1 — publié le 19711008

La présente invention a pour objet un médicament nouveau possé- dant en particulier des propriétés anti-inflammatoires, vitaminiques "P" et antalgiques, remarquables par le fait qu'il contient à titre de principe actif nouveau un produit enzymatique hautement purifié, aveoclé 8 un facteur P et et à un produit antalgique. Le produit enzymatique entrant dans la composition du médicament de l'@nvention est une protéase hautement purifiée, la chymopaïne, extraite du Carica Papaya, lais purifiée par un traitement spécifique. Par facteur P on entend ici des produits doués de propriétés vitaminiques P, tels que l'extrait de marron d'Inde, l'hespéridine méthylchalchone,le quercétol,les citroflavonoïdes et les divers dérivé. de la rutine,végétaux ou synthétiques. Le produit antalgique entrant dans la composition est le paracétamol,l'aspirine ou le salycilate de morpholine. D'aprés une autre caractéristique de l'invention, les principes actifs mentionner sont associés k un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les propriétés thérapeutiques de chacun des composants sont déja partiellement connus et uti- lisées séparément en thérapeutique humain . Le médicament de l'intention présente une activité très intéressante sur le plan thérapeutique qui résulte d'une action synergique remarquable entre les divers principes actifs On sait que les exsudats sanguins,consécutifs à des blessures traumatiques, sont constituées en majeure partie par des mat- ibres fibrineuses k base de nucléoprotéines. Le chymopa@ne posséde la propriété de dépolymériser l'acide déoxyribonucléique des nucléoprotéines. Par cette action, elle intervient éfficacement dans le débridement des tissus nécrotiques des blessures,dans la liquéfaction et la dissolution des exsudats des peaux et muqueuses lésées. Les facteurs P eont des facteur de protection capillaire; ils accroissent la résistance capillaire,améliorent la tonicité des parois vasculaires et veineuses,normalisent la circulation. Cette dernière propriété est précisément recherchée dans les traumatismes accompgnée d'oedèmes nécéssitant une restauration aussi rapide que possible de la circulation dans les capillaires situés dans la zane des tissus enflammés. Le salicylate de morpholine,le paracétamol ou l'aspi- rine apportent leur pouvoir antalgique bien connu sur dee blessures traumatiques très souvent douloureuses. La chymopaïne est une enzyme extraite du carioca Papaya et soulise k une purification par l'action de ferments digestifs. Son activité protéclytique est plue élevée que celle de la papaïne car elle est plus riche en chymase. Elle résiste à une température proche de 100 C. Elle possède une activité enzymatique que l'on titre en activité fibrinolytique correspondant k 500. Elle se présente sous forme de poudre cristal- lisée stable, atoxique,dépourvue de sels minéraux et de pouvoir antigênique,soluble dans l'eau. Les facteurs P sont préparés classiquement,soit par extraction végétale,soit par synthèse et présentent une grande facilité d'absorption au niveuz des muqueuses cutanées gastriques et intetinales. Ils sont pour la plupart hydro- solubles,ce qui leur confère une assuimilstion complèt@ et une diffusion rapide dans l'organisme. Le médicament est destiné à l'admini@tration par voie percutanée sous forme de pommade ou de gel contenant un excipient hydrosoluble très pénétrant. Il peut également s'administrer sous forme de doses unitaires présentées soit en comprimée entériques,enrobés d'une couche protectrice gastrorésistante,soit en suppositoires destinés à l'administration rectale. On trouvera ci-après,à titre illustratif,mais non limitatif la composition de ces formules: Formule N I Pommade et Gel Chymopaïne ....................500 Unités Facteur vitaminique P .........0,5 i 2,5 g Salicylate de morphline.......8 k 12 g Excipient hydrosoluble......... I00 g Cette formulation peut être présentée sous forme de tubes- canules pour faciliter l'application de la pommade. Formule N 2 Comprimés entériques Chymopaïne .................5 à I0 Unités Facteur Vitaminique P ......0,05 à 0,I g # Paracétamol ................0,/I5 à 0,4 g noyau Acide alginique ............0,I5 g Talc ....................0,0I g Lactose .,................. .t,3 k 0,6 g Gomme laque.................0,0I g ) ) Gomme arabique pulvérisée...traces ) enrobage Talc .......................0,0I5 g ) Sucre cristallisé...........0,I5 g Jaune tartruine .......... traces Cire de Carnauba .......... traces la fabrication de ces comprimés dragéifiés étant éffectuée de façon classique. Formule N 3 Suppositoires Chymopaïne .................5 à I0 Unités Facteur vitaminique P ..... 0,05 b O,I g Paracétamol ............... 0,I5 à 0,4 g Glycérides semi-synthétiques....q.s.p. I suppositoire la fabrication de ces suppositoires étant éffectuée de façon classique. L'étude toxicologique a porté sur la toxicité aigüe des principes actifs. La DL 50 de la chymopaine est supérieur k I gr par Kg de poids corporel,calculée par la méthode de Kaërber et Behrens. Son administration en clinique étant de l'ordre de quelques mgs par Jour,elle est totalement dépourvue d'action toxique dans les conditions normales d'emploi en médecine humaine. La DL 50 des Facteurs vitaminiques P est difficile k déterminer, car des doses de plusieurs grammes par jour pendant des lois sont remarquablement tollérées.On ne note aucune modification du te@ps de saignement,du temps de coagulation, et du taux de prothrombine. L'étude de toxicité a permis de constater que le médi- cament est parfaitement supporté par voie cutanée,buccale ou générale. Il est dépourvu d'effets tératogènes et ne présente pas d'action méthémoglobinisante. L'étude pharmacologique du médicament a porté sur les trois actions suivantes: I) L'action analgésique du paracétamol mise en évidence part a) Méthode de l'acide acétiquede Köster par comparai son avec l'action antalgique classique du paracé talol. b)Méthode du test à la chaleur de Ben Bassat par compa raison avec l'action antalgique classique du para- cétamol. c) Méthode de stimulation mécanique de Haffner Buchel par comparaison avec l'action antalgique classique du paracétamol au moyen de tubages gastriques ou par l'administration de suppositoires. Ces trois méthodes sont également reproductibles avec lesali- cylate de morpholine et l'aspirine. 11) L'action vitaminique des Facteur P a été déterminée bio- logiquement d'après les méthodes classiques: - action sur la perméabilité capillaire testée par la méthode de Vincent et d'Ambrose et de Eeds; on utilise des colorants administrés par voie intraveineuse chez le cobaye et or mesure l'inhibitionde la diffusion du colorant avant et après injection de Facteur P. - action sur la résistance capillaire testée par la méthode de Lavollay chez le cobaye. (III) L'action anti-inflammatoire de la chymopaïne est mise en évidence par les trois méthodes suivantes s a- Méthode de l'oedème localisé au formol par l'action de la chymopaïne,le pourcentage d'inhibition de l'oedème varie de 20 k 30% deux heures apés injection de formaldéhyde. b- Méthode de l'oedème localisé de la patte provoqud par in jection locale d'ovalbumine de Flandre Damon et Janbon. L'action enzymatique maximale de la chymopaïne se situe dans les deux heures suivant l'injection sous-plantaire d'ovalbumine. O- Méthode de l'oedème généralisé provoqué par injection intra- péritonéale d'ovalbumine. La chymopaïnedimiue notable ment l'intensité de l'oedème et retarde son apparition. Emploi en thérapeutique L'association synergique de ce nouveau médicament,à propriétés anti-inflammatoires et antalgiques, justifie son emploi dans le traitement des affections courantes accompagnées d'inflammation,telles que traumatismes sans fracture, entorses, rhumatismes,arthroses,oedèmes de l'appareil respiratoire. REVENDICATIONS Nouveau produit thérapeutique contenant, titre de principe actif, la chymopaïne produit enzymatique hautement purifié. associée à un facteur P et b un produit antalgique. Nouveau produit thérapeutique tel que défini en I, doué de propriétés anti-inflammatoires,vitaminiques P et antalgiques, qui permettent son emploi dans le traitement des affections courantes accompagnées d'inflammation,telles que traumatismes sans fracture,entorses, rhumatismes, arthroses, oedèmes de l'appareil respiratoire. L'utilisation du produit tel que défini en I sous des formes phiamaceutiquement acceptables,telles que pommade et gel, comprimés entériques, suppositoires.