Brevet FR2081476A1 — publié le 19711203

i 2081476 L'invention concerne de nouveaux éthers al-coxyméthyliques de stéroides à action cardiaque, ainsi que leur procédé de préparation» Les glucosides à action cardiaque naturels, 5 qui sont utilisés pour la thérapeutique de l'insuffisance cardiaque, sont des 3Jl , l4- dihydroxystéroides ayant un cycle lactonique insaturé à cinq ou six chaînons en position 17 et qui sont liés par l'atome d'oxygène en position 3 en une liaison glucosique avec un ou plusieurs sucres. De même, les aglucones, 10 dihydroxystéroides 3des séries cardénolide et bufadiéno-lide, ont une action cardiaque, mais ils sont rapidement transformés dans l'organisme en des métabolites inactifs et ne sont pas adaptés à la thérapeutique de l'insuffisance cardiaque c 15 Les essais pour préparer des éthers simples des aglycones à action cardiaque n'ont pas manqué pour examiner s'ils sont aptes à la thérapeutique de l'insuffisance cardiaque. Alors qu'on connaît les 3o6-0- et 3 jl -0- alcoyléther de cardénolides (R. Tscheche, G. Snatzke, J, Delgado, A G „ Gonza-20 lez, Liebigs Ann. Chem. 663, 157 (1963). ou de bufadiénolides (Brevet belge n° 726 896) qui contiennent une double liaison supplémentaire h. , et qui présentent des propriétés thérapeutiques précieuses, on n?a pas réussi jusqu'à maintenant à obtenir des éthers simples d"aglycones à cycle A saturé 25 des séries des cardénolides ou buf adiénolides.. Les seules dérivés alcoylés des aglycones à cycle A saturé de la serie des cardénolides connus jusqu'ici sont des 3-0-tetrahydropyranyl-cardénolides, à caractère glucosidique, mais ils présentent une faible activité cardiaque (voir par exemple W W Zorbach, W 30 Buhler, S., Saeki, Chem- Pharm. Bull-, Tokyo, 1_3_. 735 ( 1965)" On connaît en outre des hydroxyméthyltetrahydropyranylcardenolides, qui sont également moins actifs que les glucosides naturels (A H, El Masry, S ,A, El, Defrawy, 0, Gisvold, J Pharm Sci., 58, 228, (1969), et des carboxyméthyltétrahydropyranylcardenolides 35 (W Haede, U. Stache, G, Vogel, W Fritsch^ K. Radscheit, DAS 1 300 9^0)_ L'invention concerne des 3 y? -alcoxymétho-xy-l4-hydroxy-5 /S -card-20 (22) - énolides, de formule générale V 40 71 02171 2 -2081476 hc c t co ch_ r R3 " ch, 1 H' N/\ OH 10 dans laquelle R^ est un groupe méthyle ou formyle R, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et R^ un reste alcoyle de *1 à 4 atomes de C L'invention concerne en outre ua procédé 15 pour la préparation de 3/$-alcoxyméthoxy-l4-hydroxy-5 /S - card 20 (22)-énolides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 3 l4-dihydroxy-5y5 -card-(20) 22 -énolide, de formule générale hc 20 CO ch 25 30 35 40 dans laquelle R1 et R ont la signification indiquée ci-dessus i 2 avec un halogènure d1alcoxyméthyle dans un solvant polaire aprotique en présence d:une base organique» Comme halogénures d1alcoxyméthyle sont particulièrement aptes les chlorures correspondants., comme par exemple le chlorure de méthoxyméthyle ou d'éthoxyméthyle, Les solvants polaires aprotiques appropriés sont par exemple le diméthylformamide, le diméthylacétamide et le dimethylsulfo-xyde. Comme bases pour la réaction, sont appropriées les bases azotées tertiaires, telles que la NYN-diméthy-laniline, la pyridine ou la triéthylamine. La réaction est normalement réalisée dans 71 02171 2081476 un domaine de température de 0 à 25°C, Lorsque la reaction est réalisée à des températures plus elevees, le rendement diminue lentement. Les nouveaux alcoxymethoxycardenolLdes 5 sont des composés à activité cardiaque, qui sont supérieurs aux composés connus en ce qui concerne leur efficacité ou leur aptitude à la thérapeutique des maladies cardiaques notamment de l'insuffisance cardiaque. Les nouveaux composés peuvent être 10 administrés dans les formes pharmaceutiques usuelles, telles que des comprimés, dragées, capsules, solutions, etc.-, Tableau I 15 formule point de Valeur R brute fusion F Digitoxigenine 20 méthoxy-méthyléther c^h^go^ l69-173°c 0,65 Digitoxigenine éthoxy-méthyléther C 127-129°C 0,70 ^ Strophantidine ^ méthoxy-méthyléther c l67-l8l°c 0 60 ^ Strophantidine éthoxy-méthylether C 26^38°7 151~159°C 0.70 ^ 30 1) dans le chloroforme/acétate d:éthyle 4/1, sans saturation de cuve, 2) dans l:acétate d"ëthyle/l% d'eau, sans saturation de cuve. 35 Tableau 2 Valeurs RMN des 3-alcoxyméthoxy-cardénolides { CDCl^ ; J en ppm, 71 02171 2081476 Digitoxigenine Strophantidine méthoxy - éthoxy- méthoxy- éthoxy- méthyléther méthyléther méthyléther méthylêther H-3 10 3,92 (br, 1 H) H-l8 0,89 (s, 3 H) 3,97 (br, 1 H) 0,89 (s, 3 H) ~ 4,12 (br, 1 H) 0,88 ( s, 3 H) 4,12 (br,, 1 H) 0,87 (s, 3 H) 15 H-19 H-21 0,97 (s, 3 H) 4,96 (AB, 2 H) 0,97 (s, 3 H) 4,98 (AB, 2 H) 9,73 (s', 1 H) ^,92 "(m, 2 H) 9,78 (s, 1 H) 4,95 (m, 2 H) 20 H-22 5,89 (br, 1 H) 5,93 (br, 1 H) 5,91 (br, 1 H) 5,90 (br, 1 H) 25 CH30 3,39 (s, 3 H) ch3CH2O 30 -0CH20- 4,69 (s, 2 H) 1,22 (t, 3 H) 3,67 (q, 2 H) 4,75 (s, 2 H) 3 ,4l (s, 3 H) 4,69 ( S a 2 H) 1,23 (t, 3 H) 3,65 (q, 2 H) 4,74 (s., 2 H) 35 Exemple 1 - 2,0 g de digitoxigenine ( 3/3 , l4-dihydroxy-5 /S-card-20 (22)» énolide) dans 20 ml de diméthylformamide sont additionnés de 20 rai de N, N diméthylaniline et 10 ml de chlorure de méthoxy-mêthyle et agités pendant 1 heure à 20°C. Le mélange est repris 71 02171 5 20&1476 par 200 ml d'acétate d'éthyle et agité deux fois avec chaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5 %, deux fois avec 200 ml chaque fois de lessive de soude aqueuse à 5 % et finalement deux fois avec chaque fois 200 ml 5 d'eau» Après séchage de la phase aqueuse sur du sulfate de sodium anhydre on évapore sous pression réduite et le produit brut obtenu est chromatographié sur du gel de silice désactivé avec le système chloroforme/acétate d'éthyle = 20/l. On obtient l,6l g de digitoxigénine-3-0-méthoxyméthyl éther 10 de pureté chromatographique, Rp - 0, 65 dans chloroforme / acétate d'éthyle = 4/1 (72 % de la théorie) ; cristaux à partir de l'acétate d'éthyle, F l69-173°C. Exemple 2 - 15 3,0 g de digitoxigénine ("}($ , l4-dihydroxy-5/S -card-20( 22) - énolide) dans 30 ml de diméthylformamide sont additionnés de 30 ml de N,N diméthylaniline et 15 ml de chlortire d'étho- xyméthyle et agités pendant 15 minutes à 20°C ; le mélange est traité comme à l'exemple 1 et le produit brut obtenu est 20 chromatographié sur du gel de silice désactivé avec le système chloroforme/acétate d'éthyle = 0/1. On obtient 3,09 g de digi- toxigénine-3-0-éthoxyméthyl éther, de pureté chromatographique, R_ = 0,70 dans chloroforme/acétate d'éthyle = 4/1 (89 % de la r théorie) ; cristaux de l'acétate d'éthyle/n-hexane = l/3 F 25 127-129° C. Exemple 3 - 2,0 g de strophantidine (3 fi ,5,l4-trihydroxy-19-oxo-5 /p -card-20(22)-énolide) dans 20 ml de diméthylformamide sont 30 additionnés de 20 ml de N,N-diméthylaniline et 4 ml de chlorure de méthoxyméthyle, puis agités pendant 6 heures à 20°C. Après traitement comme à l'exemple 1, le produit brut est chromatographié sur du gel de silice désactivé avec le système chloroforme/acétate d'éthyle = 1/1 . On obtient l,l8 g de 35 strophantidine-3-0-méthoxyméthyl éther, Rp = 0,60 dans l'acétate d!éthyle/eau 1 % (53 % de la théorie) ; cristaux de l'acétate d'éthyle, F l67-l8l°C. J-ors d'une transformation analogue de strophantidine avec le chlorure d'éthoxyméthyle on obtient le 40 strophantidine-3-0-éthoxyméthyl éther, Rp = 0,70 dans l'acétate 71 02171 6 2081476 d'éthyle/ 1% eau ; cristaux de l'acétate d'éthyle, F 151-159 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation^sans pour cela sortir du cadre de l'invention. 71 02171 7 2081476 revendicat ions 1°) 3 fi-alcoxyméthoxy-l4-hydroxy-5 /5 card-20(22)-énolides de formule générale hc - co c - chr 10 r, - ch2- o 15 dans laquelle R^ est choisi dans le groupe formé par un radical R, R méthyle,et un radical formyle, est choisi dans le groupe formé par un atome de H et un radical hydroxyle, et est un reste alcoyle de 1 à 4 atomes C„ 20 25 2°) Digitoxigénine-3-0-méthoxyméthyl éther 3°) Digitoxigénine-3-0-éthoxymethyl éther 4°) Strophantidine- 3-O-methoxymethyl éther 5°) Strophantidine-3-O-éthoxyméthyl éther 6°) Procédé de préparation de 3/3 -alcoxy-méthoxy-l4-hydroxy-5 -card-20(22) -énolides de formule générale hc - 30 35 r, ch2 - CO ch, 40 dans laquelle R^ est choisi dans le groupe formé par un radical méthyle et un radical fortnyle, R est choisi dans le groupe formé par un atome de a H et un radical hydroxyle et 71 02171 s 2081476 10 R est un reste alcoyle de 1 à 4 atomes C, . /i . caractérisé en ce que l'on fait reagir un 3 /3 , 14-dihydroxy- 5 n card-20(22)èno1ide de formule generale R, HC I C /\k\ /\ HO K X/ V\/ OH R, CO CH. dans laquelle R^ et ont la même signification que ci- 15 dessus avec un halogènure d-alcoxyméthyle dans un solvant polaire aprotique en présence d'une base organique 7° ) Médicament qui contient un ou plusieurs composés conformes à la revendication 1, 8°) Procédé de traitement de maladies du coeurs 20 caractérisé en ce qu'on administre à des malades cardiaques un eu plusieurs composés conformes à la revendication 1