Brevet FR2100828A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement des désordres cardiaques; certains de ces médicaments sont des composés nouveaux» Les médicaments selon l'invention sont des dérivés d'aci-5 des alkanoîques„ Les médicaments selon l'invention permettent de traiter la cardiopathie ischémique avant ou après un infarctus cardiaque, les désordres du rythme cardiaque et les désordres de la transmission du stimulus. 10 La prévention et le traitement des désordres cardiaques tels que l'ischémie, la thrombose, l'infarctus cardiaque et les désordres du rythme et de la transmission du stimulus, constituent un problème sérieux. De nombreuses études ont été réalisées pour en déterminer les causes profondes et pour trouver 15 des moyens appropriés de prévention et de traitement de ces troubles, en particulier l'insuffisance cardiaque et l'infarctus cardiaque. Parmi les méthodes pharmacologiques proposées antérieurement en vue de prévenir l'infarctus cardiaque, on rappellera la diminution du taux de cholestérol sanguin, la relaxation des 20 artères et 1.'administration d'anticoagulants. La fibrfflLation ventriculaire est un état extrêmement dangereux qu'on traite par un choc électrique administré au muscle cardiaque, et d'autres: désordres du rythme et de la transmission peuvent être traités par installation d'un dispositif appelé "paoemaker". 25 Bien que ces moyens aient permis d'améliorer dans une mesure considérable la prognose des malades cardiaques, le problème posé par les désordres cardiaques reste toujours sévère et les problèmes posés par l'infarctus sont encore graves. L'invention concerne des médicaments utiles 50 notamment pour la prophylaxie et le traitement des désordres cardiaques. Elle comprend également des compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, l'un au moins de ces médicaments, ainsi que leurs formes d'administration. Certains des médicaments selon l'invention sont des composés chimiques 55 nouveaux. Les médicaments selon l'invention, qui sont des dérivés d'acides phénylalkanoîques, permettent la prophylaxie et la prévention de la cardiopathie ischémique, de l'infarctus cardiaque, et des désordres du rythme et de la transmission du stimulus. 71 23117 2 2100828 ( D'autres buts et avantages apparaîtront à la lecture de la description ci-après. La demanderesse à découvert que les composés répondant à la formule; ïPpr 0r3 10 dans laquelle chacun des symboles R^, Rg et R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou propyle et A est un radical hydrocarboné aliphatique saturé contenant de 4 à 9 atomes de carbone et substitué pari un groupe acide carboxylique, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, permettaient une prophy-15 laxie et un traitement efficaces des désordres cardiaques tels que l'ischémie et l'infarctus cardiaque, les désordres du rythme et les désordres de la transmission du stimulus. Les composés selon l'invention sont administrés à une dose de 2 à 8g par jour pour un patient moyen d'un 20 poids de 60 à 70kg. Lorsque l'administration s'effectue par injection intraveineuse ou intrapéritonéale, on utilise de préférence des sels des composés de formule ci-dessus acceptables pour l'usage pharmaceutique et solubles. Les composés selon l'invention sont préparés 25 d'une manière générale par le procédé décrit dans un article publié dans "The Journal of the American Chemical Society", volume LXXV, Janvier-Mars 1953* sous la signature de John Koo, pages 720-723. Cet article décrit particulièrement la prépara-30 tion de l'acide Y-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-butyrique par réaction du 3A,5-triméthoxybenzoylacétatè d'éthyle avec le P-bromopropionate de méthyle en présence de sodium dans l'éthanol absolu à basse température, c'est-à-dire à 0°C, en faisant suivre d'une hydrolyse de l'ester brut par l'acide sulfurique. L'acide y- (3,4,5-trimé-35 thoxybenzoyl)-butyrique est ensuite hydrogéné en acide jS -(3*4,5-triméthoxyphényl)-valérique. Les médicaments selon 1'invention, c'est-à-dire les composés répondant à la formule ci-dessus, sont administrés 71 23117 3 2100828 pour le traitement de l'ischémie cardiaque, avant ou après un infarctus cardiaque, pour le traitement des désordres du rythme, en relation ou non avec l'infarctus, et pour les désordres de la transmission du stimulus» L'adminitration des composés selon 5 l'invention constitue une prophylaxie efficace dans les cas d'infarctus cardiaque menaçant et un traitement efficace lorsque l'infarctus a eu lieu. Dans un mode de réalisation particulier cfe l'invention, les composés sont utilisés en médecine vétérinaire, principalement dans le traitement des animaux familiers, spécialement des chiens 10 chez lesquels on rencontre fréquemment des problèmes cardiaques. L'infarctus cardiaque se produit fréquemment sans symptômes préalables ou avant que le patient ait fait appel à un traitement provoquant la rémission des symptômes. Mais les médecins sont souvant capables de déceler les. symptômes d'une 15 crise approchante et peuvent commencer rapidement l'administration des composés selon l'invention pour parvenir à des effets prophylactiques. Les composés selon l' invention présentent une faible toxicité et dans des essais cliniques on n'a pas observé 20 d'effets secondaires. Des études pharmacolog-iques ont montré que l'effet principal des composés de l'invention se manifestait sur le coeur. Le seul effet observé sur le système circulatoire est une augmentation cfe la pression sanguine statique sans modification appréciable de la pression artérielle moyenne. 25 Les doses auxquelles on administre les composés selon l'invention peuvent varier dans des limites assez étendues. Ch. a obtenu de bons résultats avec des doses faibles ;25 mg/kg/jour, et avec des doses fortes atteignant 500 mg/kg/jour. Dans les cas cliniques humains, tous les désordres cités ci-dessus répondent 30 en général à des doses de 2 à 8g par jour et par patient et de préférence d'environ 6g par jour. Ces doses s'entendent pour un individu d'un poids moyen de 60 à 70kg,et correspondent donc à une dose générale d'environ 25 à 200mg/kg/jour. Les'doses préférées sont d'environ 40 à 100 mg/kg/jour. L'administration peut être 35 effectuée en une seule dose quotidienne ou à raison de plusieurs fractions à intervalles périodiques. En général, pour le traitement de l'infarctus cardiaque et des désordres associés, on préfère administrer une seUle dose quotidienne! pour la prophylaxie, on 71 23117 » 2100828 préfère administrer périodiquement des doses plus faibles, et par exemple une dose de 500mg 6 fois par jour. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sous-cutanée, intraveineuse.ou intra-5 péritonéale. Lorsqu'on les administre par injection sous-cutanée, intrapéritonéale ou intraveineuse, on les utilise de préférence sous la forme de leurs sels neutres hydrosolubles. On peut utiliser un sel soluble quelconque acceptable pour l'usage pharmaceutique; on préfère les sels de sodium et de potassium, et plus 10 particulièrement les premiers nommés. Pour l'administration orale, les composés sont de préférence utilisés à l'état d'acides libres, mais on peut également, ici encore, faire appel à des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple aux sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Dans un mode 15 opératoire approprié, on peut administrer les acides libres en mélange avec la quantité équimoléculaire de bicarbonate de sodium ou de potassium. Dans les exemples figurant ci-après, les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à l'état de sel de sodium, en raison des facilités de manipulation de la solution 20 aqueuse de sel, mais les poids indiqués se rapportant à l'acide libre. Lorsqu'on procède à une administration orale, les composés sont de préférence utilisés à l'état de comprimés contenant 500mg de constituant actif avec un liant approprié dont un grand nombre sont bien.connus. 25 On peut préparer commodément des comprimés appro priés à l'administration à des patients humains ou animaux et contenant 50 à 500mg de constituant actif selon l'invention, soit à l'état d'acides libres, soit à l'état de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique . Pour l'administration orale, spécialement 20 pour les bébés et les petits enfants ainsi qu'en médecine vétérinaire pour les petits animaux, des comprimés contenant une dose faible de constituant actif : par exemple 50mg, donnent satisfaction. On peut également préparer des comprimés contenant moins de 50mg de constituant actif et dans certains cas g>éciatoc, ces compo-35 sés peuvent être utiles, mais en général, une dose inférieure à 50 mg est trop faible dans la pratique et nécessiterait chez un patient moyen un nombre excessif de comprimés. On peut également préparer des comprimés contenant plus de 500mg, mais la plupart 71 23117 5 2100828 des patients ont des difficultés à avaler des comprimés de grande dimension. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties 5 et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE^1 Dans cet exemple, on suit le mode opératoire décrit à la page 722 de l'article paru dans The Journal of the American Chemical Society, volume LXXV, Janvier-Mars 1953. 10 A une solution de 3 .,5g de sodium dans 25Ô ml d'éthanol absolu, on ajoute à 40°C, 28,2g de 3,4,5-triméthoxybenzoy-lacétate d'éthyle. On agite le mélange pendant lOmn, puis on le maintient au-dessous de 0°C et on ajoute, goutte à goutte, sous agitation permanente, 2,1^ de 3-bromopropionate de méthyle. On res-15 pecte un intervalle d'une heure entre l'addition de la première portion de 0,17g de l'ester bromé et l'addition du restant de l'ester bromé. On agite la suspension pendant encore ) à 4 h à 5-10°C, on laisse reposer une nuit à 10°C, on dilue par l'eau glacée et on acidifie par HC1 dilué. L'extraction par l'éther 20 suivie d'un lavage, d'un séchage et d'une évaporation, donne 40g d'une huile de couleur jaune pâle qui est trop instable pour pouvoir être purifiée. On porte l'ester brut au reflux avec 250 ml d'acide sulfurique à 20# pendant 45 h. On refroidit le mélange et 25 on traite l'acide brut, présentant en partie l'aspect d'une gomme, par 200 ml d'hydroxyde de sodium à 5$° On élimine la substance neutre par filtration et on acidifie le filtrat; on obtient 23g (rendement ; 81$) d'une substance cristalline presque incolore. La recristallisation dans l'eau donne cfes tablettes incolores 30 fondant à 118-120°C. On hydrogène une solution de 30g de l'acide y-(3.4,5-triméthoxybenzoyl)-butyrique obtenu dans ces conditions dans 160ml d'acide acétique à la température de 60°C et sous une pression p de 1,4 à 2,8 kg/cm à l'aide de 12g de catalyseur à 5# de palladium sur charbon. On sépare ensuite le catalyseur et on concentre le 35 filtrat à volume final de 100 ml, puis on agite en diluant par 300ml d'eau glacée.On recueille la substance solide cristalline au bout de 2 h. Le rendement en substance incolore fondant à 66-68°C s'élève à 25g (90$). 71 23117 6 2100828 Le produit obtenu est l'acide (CH^COOH La toxicité orale de ce composé a été appréciée par conversion de l'acide libre en sel de sodium qu'on a adminis-10 tré à des rats femelles d'un poids approximatif de 100g„ A l'administration intrapéritonéale, la DLest de 2,36 mg/kg, ce qui représente plus de 25 fois la dose quotidienne moyenne envisagée. EXEMPLE_2 On étudie l'effet du composé préparé par le mode 15 opératoire de l'exemple 1 sur le coeur chez des rats par injection intraveineuse d'une unité par kg de vasopressine ("Pitressin" de la firme Parke, Davis Co.), une* hormone pituitaire antidiurétique. On sait que 11adminitration de la vasopressine provoque des variations dans le voltage et la morphologie ou la forme de l'onde T. Elle 20 provoque également l'arythmie et l'ischémie du myocarde. On constate que ces altérations électrocardiographiques produites normalement par administration de la "Pitressin" sont empêchées par administration du composé de l'exemple 1. EXEMPLE_3 25 On étudie les effets du composé de l'exemple 1 sur des arythmies induites au chloroforme-épinéphrine ches des rats. Dans le mode opératoire d'essai utilisé, les rats sont aneaûiésiés par l'uréthane . On administre le chloroforme pendant 1 mn par inhalation, puis on administre par voie intraveineuse 100 mcg/kg 30 de chlorhydrate d1épinéphrine. On prend des électrocardiogrammes et on détermine le degré d'arythmie par le nombre de battements par mn. Le composé de l'exemple 1 réduit dans une mesure notable le degré d'arythmie lorsqu'on l'administre par voie intrapéritonéale en quantité de 700 mg/kg. 35 exemples On prépare l'acide y-(3,4,5-triéthoxyphényl)-a-iso-propylbutyrlque par le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant le 3,4,5-triéthoxybenzoylacétate et 1'a-bromo-lsovalérate de méthyle. 71 23117 7 2100828 EXEMPLE_5 On prépare l'acide S-(3,4,5-tripropoxyphényl-a-diméthylcaproïque par le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant le 3j^>5-tripropoxybenzoylacétate et l'a-diméthyl-5 cT -bromobutyrate de méthyle. EXEMPLE_6 On prépare l'acide-y- (3,5-diméthoxy-4-éthoxyphé-nyl)-a-isopentylbutyrique par le mode opératoire de l'exemple 1, mais on utilise le 3j5-diméthoxy-4-éthoxybenzoylacétate et l'a-bromo-10 isooenanthate de méthyle. EXEMPLE_7 On prépare l'acide Z -(3,4,5-ti'iméth.oxyphényl)-a-isopropyl oenanthique par le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant le On prépare une compostion pharmaceutique sous forme de comprimés par mélange de 500mg du composé de l'exemple 1 avec 50mg d'amidon de maïs et 50mg de saccharose. On met ce mélange à l'état de comprimés résistants sur une machine appro-20 priée. Ces comprimés peuvent être utilisés pour l'administration orale à des malades humains ou animaux souffrant de désordres cardiaques. Ils conviennent tout particulièrement à l'utilisation dans la prophylaxie d'une menace d'occlusion risquant de conduire à un infarctus. 25 Les exemples donnés ci-dessus sont représentatifs. Ainsi par exemple, les acides 3j2f-J5-tï,ialkoxybenzoïques sont bien connus dans la technique; cf. par exemple les brevet des Etats-Unis d'Amérique n°3 234 276, 3 364 249 et 3 485 865. L'acide caproïque existe dans le commerce en 30 quantités industrielles et les qualités commerciales conviennent à l'utilisation dans la préparation des composés selon l'invention. Les acides valérique , butyrique, heptanoïque, octanoïque et nona-noïque et leurs isomères sont préparés par des procédés connus. Les doses recommandées au cours des premières 35 24 h suivant un infarctus sont les suivantes s 2 à 4g par phléboclyse; 1 à 2 ampoules (chaque ampoule contenant 2 000mg du sel de sodiuta d.u composé de l'exénpte 1 dissous dans la* quantité suffisante d'eau distillée stérilisée pour un volume final de 10ml) dissoutes dans 400 à 600mlde solution saline. 71 23117 2100828 2 à 4 g par adminltration intraveineuse; 2 à 4 ampoules réparties en 2 à 4 administrations (chaque ampoule contisnt 1 OOOmg du sel de sodium du composé de l'exemple 1 dissous dans une quantité suffisante d'eau distillée stérilisée pour complé-5 ter à volume final de 10ml). 2g par administration intramusculaire; 8 ampoules réparties en 4 administrations(chaque ampoule contient 250 mg du sel de sodium du composé de l'exemple 1 et une quantité suffisante d'eau distillée stérilisée pour compléter à volume final 10 de 3 ml). 4 à 6g par administration orale ; 8 à 12 comprimés (chaque comprimé contenant 500 mg du sel de sodium du composé de l'exemple 1 et une quantité d'excipient suffisante pour former un comprimé). 15 4 à 6g par administration orale j 8 à 12 ampoules (chaque ampoule contenant 1 ou 2g du sel de sodium du composé de l'exemple 1 dans une quantité d'eau distillée stérilisée suffisante pour compléter à volume final de 10ml). Le troisième ou quatrième jour après début du 20 traitement, les doses peuvent être réduites à la moitié de celles indiquées ci-dessus. Le traitement ne doit pas être interrompu avant la troisième semaine suivant l'infarctus. Dans lâ phase d'attaque comme dans la phase d'entretien, le traitement peut être réalisé au moyen d'une ou plusieurs 25 des différentes formes d'administration,, 9 I 71 23117 9 2100828 30 REVENDICATIONS 1. A titre de médicaments humains et vétérinaires nouveaux, utiles notamment pour la prophylaxie et le traitement des désordres cardiaques ischémiques, les composés répondant à la formule générale: dans laquelle chacun des symboles R^'Rg et R^ représente un 10 groupe méthyle, éthyle ou propyle et A est un radical hydrocarboné aliphatique saturé contenant de 4 à 9 atomes de carbone et substitué par un groupe acide carboxylique, ainsi que leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique» 2. Médicament selon la revendication 1; l'acide 3. Compositions thérapeutiques humaines ou vétérinaires contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon la revendication 1 ou 2, 4. Formes d'administration des compositions théra-20 peutiques selon la revendication 3. 5. Formes d'administration selon la revendication 4, permettant d'administrer les doses de 25 à 500 mg/kg/jour. 6. Formes d'administration selon la revendication 4, permettant d'administrer des doses d'environ 25 à 25 200mg/kg/jour. 7. A titre de composés chimiques nouveaux, les composés répondant à la formule générale: R-,0- R'2q _i (A) R-^0 ■ dans laquelle chacun des symboles R^, R2 et R^ représente un groupe méthyle, éthyle ou propyle et A est un radical hydrocarboné aliphatique saturé contenant de 5à^ aton^de ea?bcm ^ âufcBfeltttépai? 35 un groupe acide carboxylique, ainsi que leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 71 23117 10 2100828 8. A titre de composés chimiques nouveaux, les composés répondant à la formule générale 5 Q—(ch^oooh dans laquelle chacun des symboles R^ R2 et R^ représente un groupe méthyle éthyle ou propyle, avec la condition supplémentaire que l'un au moins de ces symboles ne représente pas un 10 groupe méthyle, ainsi que leurs sels acceptables pour l'usage pharmac eut ique.