Brevet FR2073255A1 — publié le 19711001

La présente invention concerne un dérivé de la coumarine, un procédé de préparation de ce dérivé et un médicament pour le traitement et la prévention des maladies thrombo-emboliques contenant ledit dérivé comme principe actif. Le dérivé de la coumarine de l'invention est la )( i phényl-f3 - propionyl-éthyl)- 4 - hydroxycoumarine répondant à la formule suivante Le médicament de l'invention qui contient ce dérivé à titre de principe actif et qui est dénommé conventionnellement ci-après phépromarine est un anticoagulant exerçant une action indirecte prolongée qui diminue la coagulabilité du sang à cause de l!inhi- bition de la biosynthèse des facteurs de coagulation du sang II (prothrombine), VII (proconvertine), IX (facteur Christmas) et X (facteur Stuart-Prower). La phépromarine est utile pour le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, des thrombophlébites, des phlébo-thromboses,des thromboses des grosses artères des extrémi et tés/de 1 abdomen, et d'autres affections thrombo-emboliques. La phépromarine offre plusieurs avantages en comparaison des produits anticoagulants connus tels que la Varpharine, le Diccumarol, le Pélentane, la Phényline, etc. Elle est moins toxique et est éliminée de l'organisme d'une façon relativement rapide. 24 à )6 heures après le traitement, la coagulation du sang chez le malade s'approche du niveau initial. La phépromarine est un anticoagulant plus doux et facilement supportable par les malades.Dans un grand nombre de cas on observe lors du traitement à la phépromarine un affaiblissement des douleurs dans le domaine du coeur. Conformémentà l'invention, le médicament contient le principe actif en association avec des diluants ou véhicules pharmaceutiques. L'action curative de la phépromarine a été étudiée dans des cliniques spécialisées sur 70 sujets souffrant d'ischémie cardiaque. La phépromarine a été administrée per os à la dose de 20 à 50 mg pendant les premiers jours de traitement. La dose d'appui administrée dans la suite a été de 5 à 10 mg par jour. La dose d'appui peut varier suivant la sensibilité individuelle des malades. A la suite du traitement par le produit aux doses indiquées, on a observé une diminution de la coagulation du sang jusqu'aux chiffres thérapeutiques, c'est-à-dire jusqu a un accroissement de 2 à 2,5 fois du temps de coagulation selon Quick. L'effet a atteint son maximum au bout de 36 à 48 heures après l'administration du produit. Les doses d' appui ont maintenu un niveau relativement stable de coagulation du sang dans les limites prescrites. Chez certains malades on a observé une sensibilité individuelle au produit. En cas d'emploi de la phépromarine, il est indispensable d'examiner l'urine tous les deux jours, ainsi que le sang quant à l'activité du complexe prothrombinique. La phépromarine est adrninistrable sous la forme de comprimés contenant 0,01 g de principe actif et jusqu'à 0,1 g de diluants ou véhicules. Dans le cas d'administration excessive de phépromarine, il a a des risques d'apparition de symptômes de diathèse hémorragique. Pour éviter cette complication, il convient d'apporter un soin mé ticulew au contrôle de l'activité du complexe prothrombinique du sang, d'examiner la perméabilité des capillaires et d'analyser 1' urine. Dans le cas de complications, il faut abandonner temporairement l'administration du produit, administrer de la vitamine K, de préférence K1, et des produits entrant dans le groupe de la vitamine. P. Les contre-indications du produit sont les diathèses hémorragiques, les maladies graves du foie et des reins, la seconde moitié de la période de grossesse, l'ulcère gastrique et duodénal, le cancer de n'importe quelle localisation, la tuberculose pulmonaire, et la bronchectasie. La phépromarine peut être stockée pendant plus de trois ans tout en conservant intactes ses propriétés. L'invention. a également pour objet un procédé de préparation de la 3-( O(-phényl ss - propionyléthyl)-4-hydroxycoumarine, consistant à faire réagir de la 3-carbéthoxy-4-hydroxycoumarine sur de la l-phényl-l-pentène-3-one dans un milieu aqueux à l'ébu- lition, avec isolement ultérieur du produit cherché. I1 est préférable d'effectuer la réaction de la 3-carbo éthoxy-4-hydroxycoumarine sur la l-phényl-l-pentène-3-one en présence d'amines, ou d'imines, ou de phosphates acides en qualité de catalyseurs. On a intérêt à utiliser comme catalyseur la triéthylamine, la pyridine, l'hexaméthylène-imine ou le phosphate acide de sodium et d'ammonium. Le procédé suivant l'invention peut être mis en oeuvre de la manière suivante. Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant et d'un thermomètre, on charge de la 3-carboéthoxy-4-hydroxycoumarine et de liteau. On porte le mélange obtenu à 50"C et ajoute de la l-phényl-l-pentène-3-one fondue. On porte le mélange réactionnel à l'ébullition et on fait bouillir pendant 5 à 8heres. Rn vue de promouvoir la réaction entre les composés indiqués, on l'effectue en présence d'amines, ou d'imines, ou de phosphates acides en qualité de catalyseurs. On utilise notamment comme catalyseur la triéthylamine, la pyridine, l'hexaméthylène-imine ou le phosphate acide de sodium et d'ammonium. On refroidit ensuite sous agitation le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante I1 y a precipitation du produit visé brut. On le sépare par filtration, le lave à l'eau froide, et le sèche à une température de 100 à 1050C. Le rendement en produit cherché brut est de 70 à 80 . Son point de fusion est de 132 - 13700. Le produit est recristallisé à plusieurs reprises dans l'alcool isopropylique ou éthylique. Le rendement en produit purifié est de 54 à 55 . F = 149 - 15100. Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de préparation de la 3-( y -phényl-/S -propionyléthyl)-4-hydroxycoumarine. Exemple 1. Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur et d'un réfrigérant ascendant on charge 7,38 g (0,032 mole) de 3-carbéthoxy 4-hydroxycollmarine, 0,15 g (0,0015 mole)de triéthylamine et 35 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel, sous un malaxage poussé jusqu'à sQ C et on ajoute 5,44 g (0,:34 mole) de l-phényl-l-pentène- 3-one. On porte ensuite le mélange à l'ébullition et fait bouillir pendant 7 heures, après quoi on refroidit le mélange sous agitation jusqu' à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui en résulte, on l'exprime soigneusement, on le lave à l'eau à raison de 230 ml par 0,1 mole de la 3-carbéthoxy-4-hydroxycoumarine utilisée pour la réaction, puis on sèche à une température de 100 à 1050C. On obtient 8,7 g 86,7 ) de produit cherché brut. F = 147 l490C. Le produit brut est recristallisé deux fois dans l'alcool isopropylique (on prend, pour 1 g de produit brut, 4 à 5 ml d'alcool). On obtient finalement 5,6g(55,2 %) de produit pur. F =- 149 à 1510C. Exemple 2. Dans un ballon à trois cols muni d'un réfrigérant ascendant et d'un agitateur, on charge 23,4 g (0,1 mole) de 3-carbéthoxy-4-hydroxycoumarine, 1,61 g (0,01 mole) de phosphate acide de sodium et d ammonium et 135 ml d'eau. On chauffe à 500C sous un malaxage poussé le mélange ainsi obtenu, pis on ajoute dans le ballon 16 g (0,1 mole) de l-phényl-l-pentène-D-one fondue. On porte ensuite à l'ébullition le contenu du ballon et on fait bouillir pendant 8 heures, après quoi on refroidit le mélange sous agitation jusqu'à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui en résulte, on l'exprime soigneusement, on le lave à l'eau à raison de 230 ml par 0,1 mole de la 3-carbéthoxy-4-hydroxycoumarine engagée dans la réaction, puis on sèche à une température de 100 à 105 C. On obtient 26 g (8(),5 ) de produit cherché brut. F = 146149 C. Le produit brut est recristallisé deux fois dans l'lcool isopropylique (on prend 4 à 5 ml d'alcool par g de produit brut). On obtient 17,6 g (54,7 %) de Produit pur, F = 149-1510C. Exemple 3. Dans m ballon à trois cols muni d' un agitateur et d'un réfrigérant ascendant, on charge 7,38 g (0,032 mole) de 3-carbéthoxy 4 -hydroxycoumarine, 0,12 g (0,0015 rnole) de pyridine et 35 ml d'eau. On chauffe à 50 C sous lm malacae poussé le mélange obtenu puis on ajoute 5,44 g (0,034 mole) de l-phényl-l-pentène-)-one fondue. On porte ensuite la masse réactionnelle à l'ébullition et cn Fait bouillir vendant 7 heures, pipis on refroidit sous agita- tion le mélange réactionnel jusqu' à la température ambiante.On sépare par filtration le précipité qui en résulte, on l'exprime soigneusement, on le lave à l'eau à raison de 230 ml oar 0,1 mole de la 5-carbéthoxy-4-hydroxycoumarine utilisée pour la réaction, puis on sèche à une température de 100 à 105 On On obtient 6,8 g (66,0 Le produit brut est recristallisé deux fois dans l'alcool isopropylique ou éthylique (on prend 4 à 5 ml d'alcool par g de produit brut) . On obtient 2,35 g (23,1 ) de produit pur. F = 149 - 151 C. Exemple 4. Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur et d'un ré frigérant ascendant, on charge 7,D8 g (0,03? mole) de h-carbétho- xy-4-hydroxycoumarine et 35 mi d'eau. On chauffe à 500C ledit mélange sous un malaxage poussé puis on ajoute 5,44 g(0,o34 mole) de l-phényl-1-pentène-3-one fondue. On porte ensuite la masse réactionnelle à l'ébullition, on fait bouillir pendant 7 heures, puis on refroidit sous agitation le contenu du ballon jusqu'à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui en résulte, on l'exprime soigneusement, on le lave à l'eau à raison de 200 ml par 0,1 mole de la D-carbéthoxy-4-hydroxycouma- rine utilisée pour la réaction, puis on sèche à une température de 100 à 1050C.On obtient 3,8 g (39,6 4) de produit cherché brut. F = 145 - 14700. Le produit brut est recristallisé deux fois dans l'alcool isopropylique ou éthylique (on prend, pour 1 g de produit, 4 à 5 ml d'alcool). On obtient 1 g (9,8 Exemple 5. Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur et d'un réfrigérant ascendant, on charge 7,38 g (0,03? mole) de h-carbétho- xy-4-hydroxycoumarine, 0,15 g (0,0015 mole) d'hexaméthylène-imine et 35 ml d'eau. On chauffe à 5000 le mélange indiqué sous un malaxage poussé, puis on ajoute 5,44 g (0,034 mole) de l-phényll-pentène-3-one fondue. On porte ensuite la masse réactionnelle à l'ébullition, on fait bouillir pendant 7 heures, puis on refroidit sous agitation le contenu du ballon jusqu'à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité qui en résulte, on l'exprime soigneusement, on le lave à l'eau à raison de 230 ml par 0,1 mole de la 3-carbéthoxy-4-hydroxycoumarine utilisée pour la réaction, puis on sèche à une température de 100 à 10500. On obtient 7,5 g (73,6 ) de produit cherché brut.F=l33-l37 C. Le produit brut est recristallisé deux fois dans l'alcool iso propylique ou éthylique (on prend, pour 1 g de produit brut, 4 à 5 ml d'alcool). On obtient 5,5g (54,4%) de produit pur.F=149,5-151 C. REVENDICATIONS 1.- La 3- ( K -phényl- /3 -propionyléthyl) -4-hydroxycou- marine de 2. - Un procédé despréparation de la 3-( &alpha;( -phényl-/3 propionyléthyl)-4-hydroxycoumarine, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la )-carbéthoxy-4-hydroxycoumarine sur de la l-phényl l-pentène-3-one dans un milieu aqueux à l'ébullition et on isole ensuite le produit cherché. 3.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction entre la 3-carbéthoxy-4-hydroxycoumarine et la l-phényl-l-pentène-3-one est effectuée en présence d'amines, d'imines ou de phosphates acides à titre de catalyseurs. 4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu a titre de catalyseur on utilise la triéthylamine, la pyridine, l1hexaméthylène-imine, ou le phosphate acide de sodium et d'ammonium. 5.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement et la prévention des maladies thrombo-emboliques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, e la =- ( 0( -hény1- -nrosionvléthvl)-4- hydroxycoumarine de formule 6.- Un médicament suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.