Brevet FR2102140A1 — publié le 19720407

La présente invention concerne des anilides de l'acide dioxocyclohexane-carboxylique et des anilides de l'aci de dioxocyclohexane-thiocarboxylique et leur préparation. On sait que l'on peut obtenir des anilides de 5 l'acide 2,6-dioxocyclohexane-carboxylique par réaction de cyclohexane-diones portant ou non des substituants avec de l'isocyanate de phényle [cf. Berichte 37, 4-627 ("1904), J.Chem. Soc. 1955% 34-6 et Zhur. Obschchei Khim. 30, 542 (1960) , cité selon C.A. £4, 24-575 (1960)]. 10 La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait étendre la réaction à des phényl-isocyanates et phény 1 -isothiocy anates substitués et que l'on obtenait ainsi des composés ayant des propriétés pharmacologiques excellentes. La présente invention a pour objet des composés 15 répondant à la formule I laquelle représente un atome d'oxygène ou de soufre, représente un atome d'halogène, un groupe trifluoro méthyle, nitro, alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'halogëno-alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou, lorsque 2 représente le soufre, R^j est un atome d'hydrogène et représente un atome d'hydrogène et les mêmes substituants que R,|. Parmi ces composés, on préfère ceux dans lesquels représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe trifluorométhyle, nitro, méthyle, éthyle, alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou halogéno-alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou, lorsque X représente le soufre, est tin atome d'hydrogène et 20 dans X H1 25 S2 30 *1 35 10 71 29063 2 2102140 IL, représente ion atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés répondant à la formule I, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la cyclohexane-1,5-dione avec un phényl-isocyanate ou phényl-isothiocyanate portant des substituants correspondants et répondant à la formule II NCX (II) ou avec un agent correspondant générateur d'isocyanate ou d'isothiocyanate, avantageusement en présence d'une base. 15 Selon l'invention, les agents générateurs d'iso cyanate ou d'isothiocyanate sont des substances de départ qui sont converties de manière connue en isocyanates ou iso-thiocyanates dans les conditions de la réaction (voir Houben-Weyl, vol. 8, page 119, ou vol. 9, page 867)» On compte, parmi 20 eux, particulièrement, les halogénures d'acides phényl-carbamiques, les anhydrides d'acides phényl-carbamiques, les halogénures d'acides phényl-thiocarbamiques et les anhydrides d'acide phényl-thiocarbamiques» La réaction a lieu de façon que l'on obtient 25 d'abord l'uréthanne correspondant répondant à la formule III qui se transpose en ânilide de formule I désiré à l'aide de catalyseurs basiques (voir Berichte 52, 4627 (1904) ) . 30 On effectue la réaction, avantageusement, dans des solvants, tels que le benzène, le toluène, le chloroforme« 35 le tétrahydrofuranne, le diméthyl-formamide, le dioxanne ou 71 29063 3 2102140 le suifolarme ou, également, dans un alcool tertiaire, tel que le butanol tertiaire ou l'alcool amylique tertiaire. On peut ajouter la base nécessaire pour la transposition, par exemple, la triéthyl-aminé, le csrbonate de potassium, l'acé-5 tate de sodium, la pyridine, la tripropyl-aminé, etc tout de suite ou après un temps de séjour déterminé. La réaction est effectuée dans un large domaine de températures, de préférence, à une température allant de 20 à 150°C. Après neutralisation de la base avec un acide on élimine le solvant 10 par distillation et on purifie le résidu par recristallisation. Les produits réactionnels obtenus possèdent des propriétés chimiothérapeutiques intéressantes. Ils ont, par exemple, une activité d'anthel-mintiques qui est particuliè-15 rement forte contre les douves du foie et., parmi elles, surtout contre la grande douve de f.oie, appelée, lasciola hepatica, parasite important d'animaux domestiques, comme les moutons et les boeufs. L'administration peut être effectuée par voie orale ou sous-cutanée, le mode d'administration préféré 20 étant déterminé selon les cas. Les produits de' l'invention ont été essayés sur des moutons qui ont été infectés» On a administré à des agneavx par voie orale 200 métacercaries de Fàsciola hepatica; au bout de la période de latence on s'est assuré de l'infec-25 tion par coprologie. Le traitement effectué a été vérifié par un examen répété des excréments ou par autopsie des moutons traités. Dans le tableau suivant sont indiqués la dose effective (Dosis effectiva) après l'administration de laquelle 30 au moins 80 % des vers ont été éliminés et dans une autre colonne, l'indice chimiothérapeutique qui est le quotient entre la DL^q et de la dose effective. Un indice plus élevé signifie que la substance active concernée est supérieure à la substance ayant un indice plus faible. 71 29063 4 2102140 TABLEAU I- Substance active Dose Indice effective chimio-thérapeu-tique 21,5'-diméthyl-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-thiocarboxylique 50 2'-méthyl-4'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-thiocarboxylique * 40 10 31-bromo-anilide de l'acide 2,6-dioxo- cyclohexane-thiocarboxylique 100 4'-iodo-anilide de l'acide 2,6-dioxo-cyclohexane-thiocarboxylique 100 2'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxo-15 cyclohexane-carboxylique 80 4'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxo-cyclotLexane-thiocarboxylique 50 Substances comparatives connues : "Niclofolan" = 2,2'-dichloro-2,2'-20 dihydroxy-3,3'-dinitro-diphényle 4 "Oxyclozianide" = 3T3',5>5',6-penta-chloro-2,2'-dihydroxy-ben&ène-anilide 15 > 16 > 10 > 32 > 16 > 10 > 30 2,8 ru 5 Le tableau I révèle la supériorité des produits réactionnels conformes à l'invention par rapport aux subs-25 tances actives connues. A cause de leurs propriétés antimycotiques excellentes, les produits réactionnels peuvent, en outre, être utilisés en médecine humaine et en médecine vétérinaire pour lutter contre les infections mycétiennes. On 30 utilise des solutions et des préparations pulvérulentes ayant une teneur en substance active de 0,1 à 2 %. Les substances correspondantes qui sont diluées pour l'utilisation, contiennent une concentration plus élevée de substance 71 29063 3 2102140 active, à savoir de 80 à 98 % en poids. L'activité contre les dermatomycètes semble être particulièrement importante. Pour examiner l'activité inlii*bitrice in vitro on a utilisé la substance nutritive 5 de Sabouraud liquide habituelle (1). On a dilué les substances à examiner avec la substance nutritive de manière à obtenir des concentrations de 125 à 0,251^ g/ml. Les micro-organismes ont été préalablement cultivés sur un extrait mélange de malt,de dextrose et d'agar-agar (2) et ajoutés ensuite aux mélanges à 10 examiner de manière à obtenir les quantités de microorganismes suivantes: g Dermatomycètes et Aspergilus niger 10 spores/ml Candida Albicans 10^ cellules/ml On a maintenu les mélanges pendant 10 jours à 28°C 15 et on a ensuite déterminé les résultats. (1) Liquide de Sabouraud (modifié) : Neopeptone (Difco) 10 g Dextrose 20 g Eau distillée qsp 1000 ml 20 Addition de NaOH Itf/1 jusqu'à pH 6,5 (2) Extrait de malt de dextrose et d'agar-agar : Peptone de viande (Merck 7214) 10 g Extrait de malt "Malzextra" 20 g 25 Dextrose 10 g Bacto-Agar (Difco) ' 18 g Eau distillée qsp 1000 ml Addition de soude ET/1 jusqu'à pH 6,5 30 Le tableau 2 suivant montre 1'activité in vitro des substances A, B et C de, l'invention à l'égard de dermatomycètes pathogènes. Les valeurs obtenues montrent la très bonne activité des composés. Composé A ï 4'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-55 carboxylique Composé B : 4'-bromo-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-carboxylique 71 29063 6 2102140 Composé G : 4-'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclo-hexane-thiocârboxy ligue. TABLEAU II Microorganismes Concentration fongistatique minimale en 5 }j.g/ml A B C Dermatomycètes Trichophyton mentagrophytes 10 (souche 109) . 1-2 1-2 2-4- Microsporum canis (souche 559) 1.-2 2 4- Hyphomycète Aspergillus niger 15 (souche 533) 16 16-31 62 Microorganismes de l'espèce levures Candida albicans (souche S 71) 8 8 16 20 Candida albicans (souche 504-) ' 8-16 16 31-62 Pour examiner l'effet antimycotique on a traité des boeufs -ayant été infectés par un dermatomycète naturel. On a effectué le traitement sur des boeufs différents à des 25 intervalles différents allant de 3 à 14- jours chacun deux fois avec une solution à 1 % des substances B ou C, B étant dissous dans du carbonate diéthylique et C dans de l'eau. Pour contrôler l'effet du solvant on a traité un animal seul avec une quantité correspondante de carbonate diéthy-30 lique. On a appliqué les solutions des substances actives avec un tampon d'ouate chaque fois sur les parties de peau infectées. On a examiné la substance B sur 6 taureaux et la substance C sur 10 taureaux. Dans tous les cas il s'agissait d'une infection à Trichophytie moyenne à forte, dont on 71 29063 7 2102140 s'est assuré dans des cultures particulières de l'agent provocateur* Après chaque fois deux administrations seulement de la solution à 1 % tous les animaux traités ont été guéris complètement dans les 20 à 25 jours après le début du traite-5 ment. Six semaines après on ne constatait pas de rechute. On n'a pas non plus observé de phénomènes d'incompatibilité. Les animaux traités avec le solvant et les animaux non traités restaient malades. Les toxicités des composés de l'invention sont 10 très faibles. La toxicité aiguë du 4'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-thiocarboxylique par exemple déterminée comme DL^q sur des rats après administration sous-cutanée de 964 mg/kg de poids corporel. Après administration intraveineuse à des rats la DLi-q est de 229 mg/kg de poids corporel. . Les exemples suivants illustrent la présente 15 invention : EXEMPLE 1 : 4'-chloroanilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-carboxylique On ajoute, goutte à goutte, à un mélange de 336 g de cyclohexane-1,3-dione, de 450 ml de toluène et de 18 ml 20 de triéthyl-amine pendant 1 heure, tout en agitant, 459 g d'isocyanate de 4-chloro-phénylé dans 250 ml de toluène de sorte que la température ne dépasse pas 60°C. On agite encore à 60°C pendant 2 heures, on ajoute 15 ml d'acide acétique glacial, on élimine le toluène par distillation sous vide 25 et on recristallise le résidu solide dans de l'éthanol. On obtient 670 g (84 %) de 4*-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-carboxylique ayant un point de fusion de 113 à 115°C» EXEMPLE 2 : 30 a) 31-51-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dioxocy cl ohexane-c arboxy liq ue ; On ajoute, goutte à goutte, à une solution de 24 g de cyclohexane-1,3-dione dans 240 ml de chloroforme, tout en agitant, 55 g d'isocyanate de 3,5-bis-trifluorométhyl-35 phényle ayant un point d'ébullition de 78 à 80°C sous une pression de 24 mm de mercure de sorte que la température ne dépasse pas 45°C. On ajoute alors 1,3 ml de triéthyl-amine» on 71 29063 B 2102140 10 chauffe au reflux pendant 2 heures, on élimine le solvant par distillation et on recristallise le résidu après addition de 2 ml d'acide acétique dans de l'éthanol. On obtient 52 g (66 %) de 3l-5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-carboxylique ayant un point de fusion de 123°C. On obtient de manière analogue les composés suivants: Ko. Nom Point de Rendement fusion (%) ; : : ea 2b 3'-chloro-anilide de l'acide 2,6- dioxocyclohexane-carboxylique 96-97 72 2c 3',4'-dichloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-carboxylique 132-135 71 15 2d 4,-bromo-anilide de l'acide 2,6- dioxocyclohexane-carboxylique 109-111 81 2e 4'-iodo-anilide de l'acide 2,6- dioxocyclohexqne-carboxylique 128-129 76 2f 4'-nitro-anilide de l'acide 2,6- 20 dioxocyclohexane-carboxylique 235-236 74 2g 4'-méthyl-anilide de l'acide 2,6- dioxocyclohexane-carboxylique 116-117 60 2h 41-méthoxy-anilide de l'acide 2,6- di oxocyclohexane-c arboxylique 102-103 77 25 2i 3 ' -111,1 " ,2" ,2"-tétrafluoro-éthoxy-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclo- hexane-carboxylique 97-98 78 2k 3f-1",1",2"-trifluoro-2"-chloro- éthoxy-anilide de l'acide 2,6-dioxo- 30 cyclohexane-carboxylique 84-85 82 21 3f-(1",1"-difluoro-2',2"-dichloro-éthoxyj-anilide de l'acide 2,6- • dioxocyclohexane-carboxylique 93-94 83 2m 3,-méthyl-4'-(1" ,1 "-difluoro-2"-, 35 2"-dichloro-éthoxy)-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-car- boxylique 92-94 75 71 29063 11 2102140 'oint 'usio (-°C) No. Nom Point de Rendement fusion 3e 4'-n-butoxy-anilide de l'acide 5 2,6-dioxocyclohexane-thiocar- boxylique 83-84 65 3f 4'-isobutoxy-anilide de l'acide 2,6-di oxo cycl ohexan e -thi o c arbo - xylique 82-83 72 10 EXEMPLE 4 : 4'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-carboxylique On mélange 10 g d'anhydride mixte de l'acide acétique de l'acide 4-chloro-phényl-carbamique, 5»5g de cyclohexane-1,3-dione et 60 ml de benzène, on ajoute 3 ml de triéthy-15 lamine et on chauffe le mélange à 80°C pendant 20 minutes. On filtre la solution trouble et on évapore sous vide ; on recristallise le résidu deux fois dans de l'éthanol après addition de 3 ml d'acide acétique. On obtient 6,2 g (49 %) de 4'-chloroanilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-carbo-20 xylique ayant un point de fusion de 114°C. EXEMPLE 5 : 4'-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocycloh.exane-carboxylique On mélange 12,4 g de chlorure de l'acide 4-chloro-phényl-carbamique, 7,5 g de cyclohexane-1,3-dione et 50 ml 25 de benzène. On ajoute 10 ml de triéthylamine en 5 minutes et on chauffe le mélange à 80°G pendant 30 minutes. On sépare le solvant par distillation sous vide, on ajoute 5 ml d'acide acétique glacial au résidu et on recristallise dans de l'éthanol. On obtient 7,1 g (41 %) de 4'-chloro-anilide de l'acide 2,6-30 dioxocyclohexane-carboxylique ayant un point de fusion de 114 à 115°0. EXEMPLE 6 : a) 3'-méthyl-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-thiocar-boxylique ; ; ^ 35 On ajoute,à 285 ml de butanol tertiaire, tout en agitant, successivement 28 ml d'eau, 92 g de carbonate de potassium et 70 g de cyclohexane-1,3-dione. On chauffe le mélange à 80°0 et on ajoute, goutte, à goutte, en 15 minutes, 85 g d'isothiocyanate de 3-méthyl-phényle. On agite à 80°C, 71 29063 12 2102140 pendant 1 heure, on verse le mélange réactionnel dans 2,7 1 d'eau et on laisse reposer pour 2 heures. On filtre la solution, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, on essore le précipité obtenu, on lave avec 200 ml d'eau et 5 on recristallise dans de l'éthanol. On obtient 105 g (70 %) de 3'-méthyl-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-thio-carboxylique ayant un point de fusion de 97°C. On obtient de manière analogue : No. Nom Point de Rendement 10 fusion ' - £12) (%) 6b 2' ,5* -diméthyl-anilide de l'acide 2,6- dioxocycl ohexane-thiocarboxylique 86-87 66 6c 2'-chloro-anilide de l'acide 2,6-15 d ioxo cyc1ohexane-thi oc arboxyliqu e 91-92 75 6d 3'-chloro-anilide de l'acide 2,6- dioxocyclohexane-thiocarboxylique 114-115 72 6e 3'-bromo-anilide de l'acide 2,6- . dioxocyclohexane-thiocarboxylique 123-124 65 20 6f 2'-iodo-anilide de l'acide 2,6- dioxocyclohex%ne-thiocarboxyliquç 123-124 70 6g 4,-iodo-anilide de l'acide 2,6- dioxocycloliexane-thiocarboxylique 106-107 f 71 6h 3*,4'-dichloro-anilide de l'acide 25 2 r6-di oxo cyc1ohexane-thioc arboxy- lique 142-143 73 6i à partir de l'isothiocyanate de 3,5-bis-trifluoro-méthyl-phényle ayant un point d'ébullition de 98-30 100°C sous une pression de 22 mm de mercure, le 3',5'-bis-trifluoro-méthyl-anilide de l'acide 2,6-dioxo-cyclohexane-thioc arboxy lique 7-5 65 6k 4'-chloro-2'-méthyl-anilide de .35 1'acide 2,6-dioxocyclohexane-thio- carboxylique 126-128 70 61 4'-méthoxy-anilide de l'acide 2,6- dioxocyclohexane-thiocarboxylique 84-85 66 71 29063 13 2102140 No. Nom Point de Rendement fusion r°o 6m à partir de- l'isothiocyanate de 5 3-éthoxy-phényle ayant un point d'éhullition de 137 à sous xine pression de 10 mm de mercure le 3'-éthoxy-anilide de 1'acide 2,6 - di oxo c y c 1 ohexane - thi o c ar"b oxy-10 lique 82-84 60 6n 4'-nitro-anilide de l'acide 2,6- dioxocyclohexane-thio c arhoxylique 188-189 74 71 290-63 14 2102140 KEVBgPICAIIOKS 1.- Composé répondant à la formule I 0 dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, représente un atome d'halogène, un groupe trifluoro-méthyle, nitro, alkyle ayant de 1 à 4- atomes de car-10 bone, alcoxy ayant de 1 à 4- atomes de carbone ou iialogéno-alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou , lorsqué X représente le soufre, représente un atome d'hydrogène et R-2 représente un atome drhydrogène ou les mêmes substi- 15 tuants que 2m- lie 4l-chloro-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclo-hexane-carboxylique. 3.- Le 3f,5'-bis-trifluorométhyl-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-c arboxylique. 20 4.- Le 4l-bromo~anilide de l'acide 2,6-dioxocyclo- hexane-carboxy lique . 5«- L'asilide de l'acide 2,6-dioxocyclohexane-thiocarboxylique- 6.- Le 4*-chloro-anilidë de lracide 2,6-dioxocyclo-25 hexane -thi o carb oxylique. 7*- Le 41-bromo-anilide de l'acide 2,6-dioxocyclo-hexane-thi oc arboxylique. \ 8 .-Procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on 30 fait réagir la cyclohexane-1 „3-dione avec un isocyanate de phényle ou un isothiocyanate de phénylè portant des substituants correspondants et répondant à la formule II -mx 35 71 29063 15 2102140 ou avec un agent générateur d'isocyanate ou d'isothiocyanate, avantageusement en présence d'une "base. 9» - Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en mélange avec un solvant ou un support pharmaceutiquement acceptable.