Brevet FR2068509A1 — publié le 19710827

- î - 2068509 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés basiques de la 5H-dibenzo[b,fjazépine ainsi que leurs sels? elle concerne également les procédés permettant de les préparer; les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux compo-5 ses ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des nouveaux dérivés basiques de la 5K-diben-zo[b,fJazépine répondant à la formule générale I ^R0 CÏÏ0~CH0"H -" ■ 10 2 " (I) 15 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthy- le, R2 et R^ représentent, indépendamment l'un de 1'autre,l'hy drogène ou des groupes méthyles, 20 ainsi que des sels d'addition que forment ces dérivés avec des acides minéraux et organiques. La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Ils exercent en particulier une action anti-inflammatoire et anti-oedèmateuse, 25 analgésique et antipyrétique tout en ayant un indice thérapeutique favorables ils présentent l'avantage de ne provoquer que de faibles effets secondaires sur l'appareil gastro-intestinal. L'activité anti-inflammatoire et analgésique des composés de formule générale I et de leurs sels a été mise en évidence dans 30 différents essais normalisés. L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence, par exemple,dans le test de l'oedème kaolinique provoqué par Bolus alba en constatant la diminution de l'enflure après avoir administré les substances à expérimenter par la voie orale ou parentérale, selon la méthode décrite 35 par G. WILHELMI, Jap.J.Pharmacol. 15, 187 (1965). En ce qui 70 30562 2068500 concerne Inactivité analgésique on mentionnera la méthode décrite par E. SIGMUND, R. CADMUS et G. LU, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 95) 729 (1957) sous le nom de "writhing test" (test de crispation) » Dans cet essai, on détermine la dose de substance à ex-5 périmeriter nécessaire, administrée par la voie orale ou parenté-raie, inhibant le syndrome provoqué par injection intrapéritonéa le de 2-phényl-l,4-benzoquinone. Les nouveaux composés conformes à la présente invention peuvent être adminis très par la voie orale, rectale ou parentérale, en particulier en injec-10 tion intramusculaire,- pour le traitement de maladies rhumatismales, arthritiques et d'autres affections inflammatoires. On prépare les nouveaux composés de formule générale I ainsi que leurs sels en faisant réagir un ester réactif d'un alcool répondant à la formule générale II 15 V^/CH2 " CH2 " °« 25 (O) • 20 dans laquelle R^ a la signification indiquée à propos de la formule I, avec de l'ammoniaque ou avfec une aminé répondant à la formule générale III h - m (iii) Y dans laquelle R„ et R~ ont les significations indiquées à propos de la formu-1 ô le I, et en transformant le composé de formule générale I obtenu en un sel avec un acide minéral ou organique. Comme esters réactifs des alcools de formule générale II conviennent, par exemple , des esters d'hydracides halogénés, comme les chlorures, les bromures ou les iodures, ainsi que des esters d'acides sulfoni-ques, en particulier des esters d'acidesarène-sulfoniquesou 35 30 70 30562 3 2068509 ter de l'acide p-toluène-sulfonique ou l'ester de l'acide mé-thane-sulfonique. On effectuera les réactions de préférence dans un milieu organique approprié, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, le toluène ou le xylène, 5 dans un alcanol inférieur ou dans un autre composé hydroxylique aliphatique, comme le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, le 2-méthoxy-éthariol, ou dans un liquide du type éther, comme 1'éther dibutylique, 1'éther diméthylique de 1' éthylène-glyodl ou du diéthylène-glycol, le tétraby dr ofurarme ou le dioxanne 10 et/ou dans un excès du composé de formule générale III à faire réagir. Un excès du composé de formule générale III à faire réagir peut jouer en même temps le rôle d'accepteur d'acides; on peut cependant utiliser comme tel des bases organiques tertiaires, comme par exemple la diisopropyl-éthylamine, la 15 pyridine ou la collidine sym., ou des produits basiques minéraux, comme par exemple le carbonate de potassium . On réalisera les réactions à la température ambiante ou à des températures élevées jusqu'à environ 180°, de préférence entre environ 90° et 130° et, si cela est nécessaire, en récipient. 20 clos. Les alcools de formule générale II et leurs esters réactifs sont de leur coté de nouveaux composés dont la préparation est expliquée plus loin. formule générale I ainsi que leurs sels en réduisant au moyen 25 d'un hydrure complexe un composé répondant à la formule géna- Selon un second procédé on prépare les composés de raie IV 30 (IV) 35 70 30562 - 4 - 2068509 Ci- dans laquelle R1^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle, le groupe formyle ou acétyle, X représente un atome d'oxygène et,en même temps, R*2 et R'^ ont les définitions indiquées à propos des symb les R2 et R^ dans la formule I ou X représente deux atomes d'hydrogène et,en même temps. R'9 représente le groupe formyle et 10 R'2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, et en transformant éventuellement le composé obtenu répondant à la formule générale I en un sel d'addition avec un acide mine ral ou organique. La réduction des composés de formule générale IV a lieu par exemple au moyen de dlborane ou de l'hydrure 15 double d1 aluminium et de lithium dans un solvant du type éther comme le tétrahydrôfuranne, le dioxanne, 1'éther diéthylique. l'éther dibutylique ou l'éther diméthylique du diéthylèrie-glycol, à des températures se situant entre environ 0° et 100° ou à la température d'ébullition du solvant cité. Au cas où 20 R'^ représente un groupe formyle ou acétyle à réduire, on augmentera la quantité de l'hydrure complexe, de préférence de diborane. On préparera le diborane séparément soit avant soit au cours de la réduction et on l'introduira ou. on le formera in situ, par exemple de l'hydrure double de bore et 25 de potassium et de l'éthérate de trifluorure de bore. La préparation des corps de départ de formule générale IV, qui sont également nouveaux, est expliquée plus loin. Selon un troisième procédé on obtient les composés de formule générale•IVdans laquelle Rg-et.R^. représentent des 30 atomes d'hydrogène, ainsi que leurs .sels, en réduisant un nitri le répondant à la formule générale V - CK (V) . I- 35 70 30562 - s - 2068509 dans laquelle R^ a la signification indiquée à propos de la formule I, et en transformant éventuellement le composé obtenu répondant à la formule générale I en un sel d'addition avec un acide 5 minéral ou organique. La réduction a lieu, par exemple,au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, comme par exemple le nickel de Raney, dans un solvant organique, comme par exemple le méthano'l, à température élevée et à pression élevée, par exemple à 50-100° et à environ 100 à 10 200 atm., et de préférence en présence d'ammoniaque. On peut également effectuer le réaction en utilisant des hydrures complexes dans des solvants appropriés. La réduction des composés de formule générale V a lieu» par exemple,au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium ou de diborane dans un 15 solvant du type éther, comme 1'éther diéthylique, le tétrahy-drofuranne, 1'éther dibutylique, 1'éther diméthylique de l'é-thylène-glycol (1,2-diméthoxy-éthane) ou 1'éther diméthylique du diéthylène-glycol, ou avec dihydrogénoaluminate de bis-(2-méthoxyéthyl)-sodium dans du benzène ou du toluène, à des 20 températures se situant entre environ 0° et 100° ou à la température d'ébullition -du solvant utilisé. On prépare le diborane séparément soit avant soit au cours de la réduction et on 1'introduit ou on le forme in situ, par exemple à partir de l'hydrure de bore et de sodium ou de l'hydrure de bore 25 et de potassium et de l'éthérate de triflûorure de bore. La préparation des nitriles nécessaires comme corps de départ et répondant à la formule générale V est expliquée plus loin. Selon un quatrième procédé on prépare les composés 30 de formule générale I, dans laquelle R^ représente l'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition, en faisant agir sur un un composé répondant à la formule générale VI 70 30562 - 6 - 2068509 dans laquelle R2 et ont les significations indiquées à propos de la formule X, une solution concentrée d'acide chlorhydrique ou bromhydrique 5 ou d'hydrogène activé catalytiquement et en transformant éventuellement le composé obtenu répondant à la formule générale I en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Par exemple on chauffe un composé de formule générale VI avec de l'acide bromhydrique saturé aqueux à des températures se • 10 situant entre environ 80° et la température d1 ébullition de l'acide ou on laisse réagir à la température-ambiante une solution méthanolique saturée de gaz chlorhydrique sur un composé de formule générale VI. L'éliminâtion hydrogénolytique des groupes benzyles a lieu par exemple en utilisant des ca-15 talyseurs de métaux alcalins} par exemple un catalyseur de charbon palladié âi présence d'un peu d'acide perchlorique, dans des solvants appropriés, comme le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une pression et à une température normales ou légèrement élevées.La préparation des nouveaux corps de départ 20 de formule générale VI est expliquée plus loin. Selon un un cinquième procédé on prépare les composés de formule générale I, dans laquelle R2 et représentent l'hydrogène, en réduisant un composé répondant à la formule générale VII. 25 ^ y ^ ^ CH = CH — MO- (vii) 30 35 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle, et en transformant éventuellement le compose obtenu répondant à la formule générale I, dans laquelle R2 et R^ représentent 70 30562 - 7 - 2068509 l'hydrogène, en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. La réduction des composés de formule générale VII a lieu par exemple au moyen d'hydrures complexes, comme l'hydru-5 re d'aluminium et de lithium ou du diborane, dans les conditions indiquées dans le second procédé ou par hydrogénation catalytique (HOUBENIvEYL t . ll/I,p. 392-393), par exemple en présence d'un catalyseur de charbon palladié, dans un mélange d'acide acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique. La 10 préparation des corps de départ de formule générale VII est expliquée plus loin. Selon un sixième procédé on prépare les composés de formule générale I, dans laquelle et représentent l'hydrogène, en hydrolysant un phtaljmide N-substitué répondant 15 à la formule générale VIII CO dans laquelle 1 R''^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle ou benzyle, si cela est nécessaire, après la réaction précédente avec l'hy-25 drazine, en milieu acide, si cela est nécessaire en éliminant un groupe benzyle présent en tant que R' en libérant éventuellement le composé de formule générale I, dans laquelle R2 et R^ représentent l'hydrogène, et en transformant celui-ci en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 30 On utilisera jjour l'hydrolyse un acide, par exemple un acide minéral dilué, et on chauffera le mélange réacticnnel. On réalisera une élimination hydrolytique douce en faisant bouillir, par exemple un composé de formule générale VIII 35 70 30562 206850? quelques heures avec l'hydrate d'hydrazine dans de l'éthanol, en ajoutant ensuite de l'acide chlorhydrique, puis en faisant encore bouillir pendant 10 à 30 minutes afin d'éliminer le dérivé de phtalazinone qui s'est formé comme produit intermé-5 diaires La préparation des corps de départ de formule générale VTII est expliquée plus loin. On prépare les corps de départ nécessaires pour les différents procédés à partir de la 5-méthyl-, 5-éthyl- ou 5-benzyl-10,ll-dihydro-5R-dibenzo[b,f]azépine. Les trois 10 composé sont cités dans le brevet suisse N° 399.637 de J. GEIGY S.A.. La préparation du composé 5-méthyle est décrit dans Chem.Ber. 9!3, 392-393 (1960), les deux autres peuvent être préparés en opérant de manière analogue. On condense d'abord selon VILSMEIER les composés en question avec 15 du diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore en 10,1] dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-carboxaldéhydes correspondant substitués en cinquième position [cf. à ce sujet B.A. PORAI-KOSHITS, I.Ya. KVITKO et O.V. FAVORSKII, Zh.Organ. Khim. 1 (8), 1516-1517 (1965), CA 64, 698 d] et on réduit ceux-ci 20 en 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-méthanols correspondants, qui livrent,en les traitant avec du chlorure de thionyl dans de la pyridinè ou avec de l'acide bromhydrique dans du chloroforme,les 2-chlorométhyl- ou 2-bromométhyl"-5-alkyl-ou benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépines. En faisant 25 réagir celles-ci avec des cyanures alcalins on obtient le 5-méthyl-,.l.e 5-éthyl ou le 5-benzyll0, ll-dihydro-5H-dibenzo [bs t azépine-2-acétonitrile. Les deux premiers nitriles sont des corps de départ de formule générale V pour le troisième procédé mentionné. On obtient le 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f] 30 azépine-2-acétonitrile également coûvert par la formule générale V par hydrogénolyse du composé 5-benzyle correspondant en opérant de manière analogue au quatrième procédé mentionné pour la préparation de certains composés de formule générale I BAD ORIGINAL 70 30562 - 9 - 2068509 On obtient les alcools de formule généx'ale II que l'on transforme selon les méthodes usuelles en leurs esters réactifs par hydrolyse des nitriles de formule générale V en acides car-boxyliques et par réduction de ceux-ci avec des hydrures comple-5 xes, par exemple avec l'hydrure double d'aluminium et de lithium dans du tétrahydro fur arme. Par exemple on fait réagir les alcools de formule générale II avec le chlorure de thionyle dans de la pyridine afin d'obtenir les composés 2-chloroéthyles correspondants ou on les transforme avec le p-toluène-sulfochlorure jLo dans la pyridine en leurs esters de l'acide p-toluène-sul-fonique. De plus, on peut préparer directement les corps de départ de formule générale IV, dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R'2 et R'^ représentent l'hydrogène et R'^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle, à partir des nitriles de formule générale V par traitement avec du peroxyde d'hydrogène ou par hydrolyse partielle.En transformant les acides carboxyliques déjà mentionnés, obtenus par hydrolyse des nitriles de formule générale V,en leurs halogénures ou en leurs esters alkyliques réactifs et en transformant ceux-2q ci avec les aminés de formule générale III, on obtient ainsi d'autres corps de départ de formule générale IV, dans laquelle X représente l'oxygène. En outre, on peut formyler ou acétyler en cinquième position des composés de formule générale IV, dans laquelle X représente l'oxygène et R^ représente' l'hydrogè-25 ne,ou leurs produits intermédiaires. D'autre part, on obtient les corps de départ de formule générale IV ayant deux atomes d'hydrogène comme symbole X, le groupe formyle comme symbole R*2> l'hydrogène comme symbole R'^ et toutes les significations indiquées à propos de en hydrogénant par exemple les 2q na'triles de formule générale V conformément au troisième procédé de préparation mentionné en composés de formule générale I ayant des atomes d'hydrogène comme symbole R2 et R^ > en formy-lant ceux-ci en groupe amino lié aliphatiquement et, le cas échéant, en les formylant ou en les acétylant en cinquième po-2^ sition. En opérant de manière analogue on obtient les corps BAD ORIGINAL 70 30562 - 10 - 2068509 de départ de formule générale IV ayant deux atomes d'hydrogène comme symbole X et un groupe méthyle ou éthyle comme symbole R'g, par mono-acétyiation ou, le cas échéant, par diacétylation de ces composés de formule générale I dans laquelle R^ peut 5 avoir toutes les significations, peut être représenté par l'hydrogène et R^ par le groupe méthyle ou éthyle et,ces composés pouvant être obtenus de leur côté selon le premier ou le second procédé mentionné. On obtient les corps de départ de formule générale VI en opérant de manière analogue à celle 10 conduisant aux composés de formule générale I en partant de la 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-diberi?:o [b, f jazépine déjà mentionnée au lieu de la 5"éthyl-10,Il-dihydro-5E-dibenzo[b»f]azépine. On obtient les corps de départ de formule générale VII en faisant réagir un 10,ll-dihydro-5H-dibenzoEb,fJazépine-2-15 carboxaldéhyde portant éventuellement comme substituants en cinquième position l/ïtydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, avec le nitrométhane,par ébullition dans de l'acide acétique glacial en présence d'acétate d'ammonium ou d'acétate de sodium. On prépare les phtalimides de formule générale VIII 20 en transformant un 109ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-éthanol» décrit plus haut éventuellement substitué en cinquième position par un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, en son ester réactif, par exemple en ester de l'acide p-toluène-sulfonique ou en halogénures substitués correspondants, et 25 en faisant réagir ceux-ci avec du potassium phtalimide. On transforme ensuite de la manière usuelle, si on le désire, les dérivés basiques de la 5H-dibenzo[b,f]azépine de formule générale I, obtenus selon le procédé conforme à la présente invention, en leurs sels d'addition avec des aci-30 des minéraux ou organiques. Par exemple on traite une solution d*un composé de.formule générale ï dans un solvant organique, comme lfacétone, le dioxanne, le méthane1 ou l'éthanol, ou . 1'éther diéthylique, avec llacide désiré comme composant de sel ou avec une solution de celui-ci et .on sépare le sel qui a précipité immédiatement ou après avoir ajouté un second 35 bad original 70 30562 - ii - 2068509 liquide organique, comme par exemple 1*éther diéthylique à du méthanol ou de l'acétone, ou de l'eau à des solvants miscibles à l'eau, comme l'acétone ou le dioxanne. Une partie des sels est isolée sous forme d'hydrates 5 ou est convertie en présence d'humidité atmosphérique en hydrates. Les hydrates, de leur côté, cristallisent bien, ne sont pas hygroscopiques et sont par exemple facilement solubles dans l'eau. Pour l'application thérapeutique on peut utiliser, 10 au lieu de baseslibres,leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels qu'ils forment avec des acides dont les anions, aux doses envisagées, n'ont pas d'action pharmacologique propre ou alors une action désirée. Gomme acides utilisables pour la formation de sels avec des 15 composés de formule générale I on mentionnera par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-sulfonique, éthane-disulfonique, /3-hydroxy-éthane-sul-fonique, acétique, malique, tartrique, citrique, lactique, suc-cinique, fumarique, maléique, ascorbique, benzoïque, salicy-20 lique, phényl-acétique, mandélique, embonique ou 1,5-dinaphta-lène-disulfonique. Les nouveaux dérivés basiques de la 5H-dibenzo[b,f] azépine de formule générale I et leurs'sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi qu'il a été mention-25 né au début de la présente description, peuvent être administrés par la voie orale, rectale ou parentérale. Les doses quotidiennes pour les mammifères s'échelonnent entre 1 et 30 mg/kg. Les formes de dosage unitaire, telles que les dragées, les comprimés, les suppositoires ou les ampoules, contiennent comme substan-30 ce active, de préférence 10 à 250 mg d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue ph armac eut i qu e. Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment entre 10 et 90 % de substance active. Pour les 35 préparer on associe la substance active avec, par exemple, 70 3056? - 12 - 2068509 des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, connue--la fécule de pomme de terre, 1! amidon de ma'î.s ou lsamylopectine, la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes,.des 5 dérivés- de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange obtenu, on fabrique des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec, par exemple des so3.utions 10 concentrées de sucre qui peuvent contenir en outre, par exemple de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une. laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple afin de différencier les différentes 15 doses de corps actif. Gomme autres formes de dosage unitaire pour l'administration orale, on peut envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées (gélules) constitûéês de gélatine et d'un., plastifiant,tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contien-20 nent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (Na2S20^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, le corps actif est dissous ou 25 mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués 30 d'une association d'un corps actif avec une matière grasse de. base formée par des triglycérides naturèls ou synthétiques. (par exemple le beurre de cacao) , des polyéthyl'ènë-glycols ou des alcools gras supérieurs appropriés; et des capsules rectales gélatinisées contenant une association du corps actif 35 avec, par exemple,des polyéthylène-glycols. - '• ' ; 70 30562 - 13 - 2068509 Les ampoules pour l'administration parenteraie, plus particulièrement intramusculaire et intr avelo eus e, renferment par exemple un composé de formule générale I en une concentration comprise, de préférence, entre 0,5 et 5 % , sous forme 5 d'une dispersion aqueuse préparée avec les unisseurs usuels et/ou des émulsionnants ainsi que des agents de stabilisation; ou une solution aqueuse, de préférence de 0,5 à 10 % ,d'un sel hydrosoluble acceptable du noint de vue pharmaceutique d'un composé de formule générale I. 10 Comme autres formes d'application pour l'administration parenteraie on envisagera par exemple des lotions, des teintures et des pommades préparées avec les adjuvants usuels en vue de l'application percutanée. ! Les exemples suivants illustrent la préparation de 15 diverses formes d'application: a) On mélange 500 g de substance active, par exemple de chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-10,ll-dihydro~5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution 20 alcoolique de 8 g de gélatine et on passe au tamis. Après séchage, on ajoute et on mélange 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc et 10 g de stéarate de mangésium et 20 g de bio-xyde de silicium hautement dispersé et on on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 150 mg 25 et contenant 50 mg de substance active? ces comprimés peuvent être munis, si on le désire, d'entailles de partage afin de permettre un dosage plus précis. b) On mélange bien 25 g de substance active, par exemple d'hémi-fumarate de 2~ (2-aminoéthyl)-10,ll-dihydro-5H-diben- 30 zo[b,f]azépine avec 16 g d'amidon de maïs et 6 g de bioxyde de silicium hautement dispersé. On humecte avec une solution de 2 g d'acide stéai'ique, 6* g d'éthylcellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isojjrop3''lique et on passe au tamis III (Ph.Helv. V). On fait sécher le granulé pendant environ 35 14 heures et on passe au tamis IlI-IIIa. On mélange ce granulé avec 16 g d'amidon de maïs, 16 g de talc et 2 g de stéarate BAD ORIGINAL 70 30562 - 14 - 2068509 de magnésium et on comprime afin de former 1000 noyaux de dragées. On enrobe ceux-ci avec un sirop concentré constitué de 2 g de laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g de colorant, 2 g de bioxyde de silicium, 25 g de talc et 53,35 g de sucre 5 et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 185 mg et contiennent 25 mg de substance active. c) On mélange bien 50 g d'hémi-fumarate de 2-(2-aminoéthyl)-10,.ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et 1950 g d'une masse pour suppositoires finement broyée (par exemple du beur- 10 re de cacao) puis on fait fondre. On forme 1000 suppositoires de 2 g à partir de la masse fondue rendue homogène en remuant. Ils contiennent chacun 50 mg de substance active. d) On. dissout 2,5 g de chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-10,ll-dihydro-5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine et 0,10 g d'acide 15 ascorbique dans de l'eau distillée et on dilue jusqu'à 100 ml. On utilise la solution obtenue pour remplir les ampoules; chaque ampoule contenant par exemple 1 ml et ayant une teneur de 25 mg de substance active. On stérilise les ampoules remplies à la chaleur de la manière usuelle. 20 e) On dissout 2 g de chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)- 10,ll-dihydro-5-méthyl-5H-dibenzo[b,fJazépine et 4,4 g de glycérine dans de l'eau distillée jusqu'à l'obtention de 200 ml. On remplit 100 ampoules avec la solution dont chacune contient 2 ml avec 20 mg de substance active. 25 On peut également utiliser à la place de la substance active mentionnée de a) à e), par exemple les mêmes quantités de chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine ou de chlorhydrate de 10,ll-dihydro-5-mé-thyl-2-[2-(méthylamino)-éthyl]-5-H-dibenzo[b,fJazépine. 70 30567. - 15 - 2068509 Partie pharmacologique Les composés présentant un intérêt pharmacologique particulier sont les suivants: 1. le chlorhydrate de la 10,11-dihydro-5-méthyl-2-5 [2- (méthylaaiino) -éthyl] -5H-dibenzo [b5f ] azépine; 2. le chlorhydrate de la 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro~ 5-méthyl-5H-dibenzo[b,£]azépine; 3. l'hémi-fumarate de la 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,£]azépine. 10 Leurs activités anti-inflammatoire et analgésique ont été mises en évidence à l'aide des essais suivants et les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous: 15 Composés Bolus alba DE min. Dose: mg/kg p.o. % " "Stretch test" DE 60 Dose: mg/kg p.o. % 20 1 50: -31 58,2 2 10: -31 75 25 3 1: -22 . 116,5 30 bad original 70 30562 - 16 - 2068509 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux dérivés basiques de la 5H-dibenzo[b,fJazépine répondant à la formule générale I sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés 5 centigrades. Exemple 1 A 120" ml de diméthylformamide on ajoute goutte , à goutte, à 10° en l'espace de 10 minutes 61 g d'oxychlorure de phosphore. Puis on refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte 10 en l'espace d'une heure en agitant bien,à une température ne dépassant pas 10°,une solution de 28,0 g de 5-méthyl~10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine (pt. de f. 106-107° dans de l'éthanol, préparée par condensation de la 10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine avec de l'io dure de méthyle au moyen d'hydru-15 re de sodium dans du diméthylformamide) dans 160 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à la température ambiante, puis pendant une heure à 75°. On refroidit le mélange de couleur orange foncée et on le verse sur 2000 g de glace, l'aldéhyde brut précipitant sous forme 20 de résine. On porte le plî de la suspension obtenue sur 7 au moyen d'une solution concentrée de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la solution chlorofor-mique avec de l'eau, on la sèche sur du chlorure de .calcium et on l'évaporé sous vide» On dissout la résine résiduaire 25 par chauffage dans 350 ml de cyclohexane. On essore le 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJ azépine-2-carboxaldéhyde cristallisant en refroidissant, son pt. de f. est de 91-93°. On obtient en opérant de manière analogue le 5-éthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-carboxaldéhyde, pt. de 30 f. 114-116° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther) à partir de 30,0 g de 5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine (pt. de f. 37-42° dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, préparée en opérant de manière analogue que le.composé 5-méthyle en utilisant de l'iodure d'éthyle). 70 3056? - 17 - 2068509 b) 5-méthyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f]azépine-2- méthanol On met en suspension 7i6 g d'hydrure double d'aluminium dans 120 ml d1éther abs. et on refroidit à 5° en agitant. 5 On ajoute goutte à goutte lentement.sous azote en refroidissant extérieurement avec un bain de glace, une solution de 23,7 g de 5-méthy 1-10,11.-dihydro- 5H-dibenzo [b, f ] a.zépine-2-carboxaldé~ hyde dans 130 ml dféther abs. et 80 ml de tétrahydrofuramie abs.. On agite le mélange pendant 18 heures à la température 10 ambiante. On ajoute goutte à goutte en agitant au. mélange refroidi à 5° 8 ml d'eau, 8 ml de lessive de soude à 15 %, puis encore 24 ml d'eau. On agite pendant deux heures à la température ambiante et on filtre. On évapore le filtrat à 40° sous 11 torr et on cristallise le résidu dans un mélange d1é-15 ther et d'éther de pétrole. Le 5-méthyl-l0,11-dihydro-5H-di-benzo[b,flazépine-2-méthanol fond à 78-79°. _En opérant de manière analogue on prépare le 5-éthyl-: 10,11-dihydro-5H-dibenzofb,f]azépine-2-méthanol, pt. de f. 70-72° ( dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole) en 20 utilisant 25,0 g de 5~éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-carboxaldéhyde. c) 2-chlorométhyl-5-méthyl-..10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f[azépine On ajoute goutte à goutte rapidement une solution de 25 160,5 g de 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-méthanol dans 2500 ml d'éther abs et 246 ml de pyridine abs. à une solution refroidie à 0° de 246 ml de chlorure de thionyle et 246 ml ■ de pentane. On agite le mélange pendant une heure à 0°, puis on le verse sur un mélange de 5000 g de glace et 30 300 ml d'acide chlorhydrique binormal. On ajoute 3000 ml d'éther, on secoue, on sépare la phase éthérée et on la filtre à travers Hyflo . On extrait le filtrat avec 1000 ml d'eau, 500 ml de lessive de soude binormal e» puis une nouvel 3. e fois avec de de l'eau (500 rai) , on le sèche sur du sulfate de sodium et on 35 l'évaporé sous 11 torr à 40° ceci à siccité. Il reste la 2- 70 30562 - ® - 2068509 chlorométhyl - 5 -méthyl -10,11 - dihydro - 5H- dib enzo [b,f]azép iri e sous forme d'huile jaune. En opérant de manière analogue on obtient la 2-chlorométhyl- 5 -é thyl-10,11-dihydro-5H-dib en zo[b,fJazépine sous forme 5 d'huile, à partir de 170,0 g de 5-éthyl--10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,fJ azépine-2-mêthanol. d) 5-méthyl-10,11- dihydro- 5Ii- dib enzo [b, f J azépine-2-acétonitrile A une suspension de 23,0 g de cyanure de sodium dans . 10 500 ml de diméthylsuifoxyde on ajoute à 40° en agitant une solution de 33,0 g de 2-chlorométhyl-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H~ dibenzo[b,fjazépine dans 150 ml de diméthylsulfoxyde, Puis on agite le mélange pendant 15 heures à 40° et on dilue avec 3500 ml d'eau glacée. On extrait la solution quatre fois avec 15 2000 ml d'acétate dféthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle avec 110 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis avec 500 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 300 ml d1é-ther, On filtre la solution éthérée à travers 100 g d'oxyde 20 d'alumin ium neutre. On concentre le filtrat sous 11 torr: le 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fIazépine-2-acétonitrile recristallisant. On cristallise ce. produit brut dans de 1'éther, pt. de f. 70-71°. En opérant de manière analogue on obtient le 5-éthyl-25 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f J azépine-2-acét:onitrile (pt. de f. 77-78° dans du cyclohexane), à partir de 34,8 g de 2-chloro~ méttryl-5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f J azépine. e). Acide 5-méthyl-10,ll-dihydro~5H-dibenzo fb, f Jazcpine-2- acétique 30 A une solution de 75 g d'hydroxyde de potassium dans 500 ml de n-butanol on ajoute 16 g de 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-acétonitrile. On fait bouillir le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit et on lfévapore à siccité sous 0,0i torr à une température debain de 60°. 35 BAD ORIGINAL 70 30562 - 19 - 2068509 On dissout le résidu dans 1500 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse à trois reprises avec chaque fois 300 ml d'éther, on la sépare et on l'acidifie à 5° avec de l'acide chlorhydrique binormal. On extrait l'huile précipitée avec de l'éther. On. 5 sépare la solution éthérée, on lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d1éther et d'éther depétrole. L'acide 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H~diben-zo[b,f]azépine-2-acétique fond à 121-123°. 10 En opérant de manière analogue on obtient l'acide 5- éthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f ] azépine-2--acétique, pt. de f. 113-115° (dans un mélange d'éther et d®éther de pétrole), à partir de 16,9 g de 5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétonitrile. 15 f) 5-méthyl-10yIl"dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-éthanol On met en suspension 2,82 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne abs. et on refroidit à 5° en agitant. On ajoute goutte à goutte lentement, sous azote er. refroidissant extérieurement avec un bain de glaces 20 une solution de 10,0 g d'acide 5-métïiyl-10,ll-dihydro-5H-diben-zo[b,f]azépine-2-acétique dans 60 ml de tétrahydrofuranne abs.. On agite ensuite le mélange pendant une heure à la température ambiante. A la solution refroidie à 0° on ajoute en agitant 2,8 ml d'eau, 2,8 ml de lessive de soude à 15 % et 8,4 ml d'eau. 25 On filtre le précipité et on lave le résidu du filtre soigneusement avec de 1'éther. On évapore le filtrat à siccité sous 11 tôrr à 40°. On distille le résidu souk vide poussé. Le 5-méChyl-10, ll-dJ.hydro-5H-dibenzo [b, f ]azépine-2-éthanol bout à 155°/0,001 torr et fond, après cristallisation dans un mélan-30 ge d'éther et d'éther de pétrole, à 66-68°. En opérant de manière analogue on obtient le 5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f ] azép i.ne-2-éthanol (pt. d'éb. 150°/ 0,001 torr), à partir de 10,5 g d'acide 5-éthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique. 70 3056.? ' ?0 2068509 En opérant de manière analogue on obtient le 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-éthanol, pt. de f. 107-109° (dans un mélange d® éther et d' éther de pétrole)5 à partir de l'ester éthylique de l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] 5 azépine-2-acétique (pt. de f. 77-79°) qui a été préparé selon l'exemple 10 a^. g) 2-(2-chloroéthyl)-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f Jazépine On chauffe à 50° sous azote une solution de 6,0 g de -10 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-éthanol dans 180 ml de benzène absolu. On ajoute 0,6 ml de pyridine abs. et on ajoute goutte à goutte en remuant une solution de 3,25 g de chlorure de thionyle et 20 ml de benzène abs.. On agite le mélange pendant 30 minutes à 60°, on le refroidit et on le 15 filtre. On évapore le filtrat à siccité à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 50 ml d1éther. On lave la solution éthérée avec 20 ml d'une solution normale de bicarbonate de sodium et avec 20 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité sous vide. Il reste la 2-(2-chloro-20 éthyl)-5-méthyl-l0,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine sous forme d'huile. En opérant' de manière analogue on obtient la 2-(2-chloroéthyl)-5-éthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine sous forme d'huile, à partir de 6,36 g de 5-éthyl-10,11-dihydro-5H-25 dibenzo[b,f]azépine-2-éthanol. En opérant de manière analogue on obtient la 2-(2-chlo roéthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine sous forme d'hui le, à partir du 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-éthanol h) Chlorhydrate de 10,ll-dihydro-5-méthyl-2-[2-(méthyl 30 amino)-éthylJ-5H-dib enzo[b,f J azép in é On chauffe à 100° dans un autoclave en acier pendant 15 heures un mélange de 5,0 g de 2 (2-chloroéthy-l)-5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine, 70 ml dè méthylamine abs. et 100 ml de benzène abs.. Puis on refroidit et on évapor 35 le mélange â siccité sous 11 torr à 40°. On traite le résidu 70 30562 - 21 - 2068509 avec 10 ml dfeau et 100 ml d'éther. On sépare la solution éthé-rée et on l'extrait avec 30 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique binormal. On sépare l'extrait chlorhydrique, :on le lave avec de 1'éther et on l'alcalinise ensuite à 5° avec de la lessive de soude binormale. On extrait l'huile précipitée avec de 1'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml de méthanol, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique normal et on évapore la 10 solution à siccité à 40° sous 11 torr. On traite le résidu avec 30 ml de ben2;ène abs. et on l'évaporé une nouvelle fois à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient ainsi le chlorhydrate de 10,11-dihydro -5-méthyl-2-[2- (méthylamino)-éthyl]-5H-dibenzo[b,f]azépine, 15 pt. de f. 172-174°. En opérant de manière analogue on obtient le chlorhydrate hydrat é de 10,11.- dihydro-5-méthyl.-2- [2- (diméthylamino) -éthyl ] -5H-dibenzo [b, f] azépine, pt. de f. 202-204° (sublimé à 110°/ 0,001 torr), en utilisant 70 ml de diméthylamine. 20 Exemple 2 Chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-5-méthyl-511- dibenzo [b, f ] azépine On chauffe à 100° à l'autoclave pendant 20 heures un mélange de 2,0 g de 2-(2-chloroéthyl)-5-méthyl-10,ll-dihydro-25 5H-dib enzo [b, f] azépine, 10 ml d'ammoniaque et 10 ml de benzène, il en résulte une pression de 50 atm.. Puis on refroidit et on évapore le mélange à siccité sous II torr à 40°. On traite le résidu avec 10 ml d'eau et 50 ml d'éther. La solution éthérée est séparée et traitée avec 10 ml d'eau et 50 ml d'acide 30 chlorhydrique binormal. On filtre la solution chlorhydrique et on 1'alcalinise avec de la lessive de soude concentrée. On l'extrait avec de 1'éther, on lava les extraits êthêrés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre à siccité sous 11 torr. On dissout le résidu (1»5 g) 35 dans 30 ml d'éther, on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré BAD ORIGINAL 70 3056? _ 22 _ 2068509 on filtre, les cristaux précipités et on les recristallise. dans un mélange de méthanol et d® éther. Le chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-5-méthyl-5H-dibenzo[b,f]azépine fond à 209-211°. En opérant de manière analogue on obtient le chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine(pt. de f. 172-176° dans un mélange de méthanol et d'éther),à partir de 2-(2~chloroéthyl)-5-éthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine. En opérant de manière analogue on obtient la 2-(2-aminoéthyl) -10, ll~dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine (pt. d® éb. 175-180/0,001 torr; hémi-fumar afâpt. de f. 231-232°), à partir de 2-(2-chloroéthyl)-10,ll-dihydro-5H-ddihydro-5E-dibenzo[b,f] azépine. Exemple 3 a) 5-méthyl-10,ll-dihydro~5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétamide On traite à 20° ixne solution de 5 g de 5-méthyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,£]azépine-2-acétonitrile [pt, de f. 70-71°, cf. l'exemple^ 1 a) jusqu'à d) 1 dans 50 ml d'acétone et 10 ml d1eau avec 6 ml d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène, .puis ensuite avec 2 ml de lessive de soude binormale. On chauffe la solution réactionnelle à 50° pendant 20 minutes, ce que provoque un dégagement d'oxygène. Puis on ajoute encore une fois 6 ml d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène et 2 ml de lessive de soude binormale et on chauffe encore pendant 4 heures à 50°. On évapore la solution réactionnelle à siccité à 50° sous 11 torr. On dissout le résidu dans du méthanol. On fait bouillir la solution métha-nolique avec du charbon actif et on filtre. On concentre le filtrât un peu sous 11 torr, ce qui provoque la cristallisation du 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétamide, pt. de f. 140-142°. En opérant de manière analogue on obtient le 5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fazépine-2-acétamide, pt.de f. 129-131° (dans de l'acétate d'éthyle) , à partir- de 26,24 g de 5 - éthyl-10 j 3,1- dihydro - 5Ii- dib enzo [b, f ] azop ine- 2 - a c é t on i t r i 1 e BAD ORIGINAL 70 30562 - 23- 2068509 (pt. de f. 77-78° dans du cyclohexane). b) Chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-5-méthyl-5H-dibenzo[b,fjazépine On dissout 18,6 g de 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo 5 [b,f]-2-acétamide dans 930 ml de tétrahydrofuranne abs. fraîchement distillé. On introduit du diborane, à une température de 8 à 12° pendant une heure? il est produit avec 45,3 g d'hy-drure double de bore et de sodium et avec 250,0 g d1éthérat de trifluorure de bore dans 1400 ml d'éther diméthylique du di-10 éthylène-glycol selon Organic Reactions 13, 31 (1963). On fait bouillir la solution à reflux pendant 30 minutes, on la refroidit à 5° et on la traite goutte à goutte avec 40 ml d'acide chlorhydrique 6N. Puis on évapore le mélange sous 11 torr à 50°,ceci à siccité. On extrait la suspension aqueuse 15 avec 100 ml d'éther, on la sépare et on la filtre à travers Hyflo. On àlcalinise le filtrat avec de la lessive de soude concentrée. On extrait l'huile précipitée avec de 1'éther. On lave la solution éthérée à neutralité avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité 20 sous 11 torr à 40°. On dissout lé résidu dans 100 ml de méthanol, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique normal et on concentre la solution à siccité sous 11 torr. On traite le résidu avec 100 ml de benzène abs. et on le concentre encore une fois à siccité sous 11 torr à 40°. Après cristallisation 25 dans un mélange de méthanol et d'éther le chlorhydrate de 2- (2-aminoéthyl) -10, ll-dihydro~5-méthyl-5Ii~dibenzo [b, f jazépine fond à 209-211°. En opérant de manière analogue on obtient le chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-5-éthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f j 30 azépine (pt. de f. 172-176° dans un mélange de méthanol et d1é-ther), à partir de 19,5 g de 5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo fb,f jazépine (pt » de f. 129-130° dans de l'acétate d'éthyle). Exemple 4 a) Ester éthylique de l'acide 5-méthyl-10,11-dihydro-35 5H-dibenzo [b, f j azépine-2-qcétique BAD ORIGINAL 70 30562 - 2 4- -2068509 On évapore à siccité à 50° sous 11 torr une solution constituée de 32,0 g d'acide 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[b,£]azépine-2-acétique [pt. de £. 121-123°, cf.:exemple 1 a) jusqu'à e)] dans 120 ml de lessive de soude normale. On traite le résidu avec 100 ml de benzène abs. et on l'évaporé1 à nôu-5 veau à siccité à 50° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 350 ml de diméthylformamide abs.. On traite la solution à 40° avec 18,5 g de sulfate de diéthyle. Au bout de 15 minutes on ajoute encore line fois 5 g de sulfate de diéthyle, on agite le mélange à 40° pendant 30 minutes et on le verse sur de l'eau glacée. On extrait l'huile précipitée avec de 1'éther. On extrait la solution éthérée avec une solution normale de carbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, on la sépare, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre à 40° sous 11 torr. On distille lerésidu sous vide poussé. L'ester 15 éthylique de l'acide 5-méthyl-l0,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétique bout à 170°/O,001 torr. En opérant de manière analogue on obtient l'ester éthylique de l'acide 5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique, pt. d'éb, à75°/0,001 torr, à partir de 33,8 g d'a-20 cide 5-éthyl-10, ll-dihydro-5H~dibenzo[b,f]azépine-2-acétique [pt. de f. 113-115°' dans un mélange d1 éther et d'éther de pétrole, cf. exemple de 1 a) à e) ] . b) N,5-diméthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétamide 25 On agite dans un autoclave en acier à la température ambiante pendant 5 jours un mélange de 20,0 g d'ester éthylique de 1'acide 5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique, 50 ml de méthylamine abs. et 5 ml de méthanol. Puis on évapore le mélange à siccité. On -dissout le résidu dans 30 100 ml de chloroforme. On extrait la solution chlorofornique avec 30 ml d'eau, 30 ml d'acide chlorhydrique binormal et deux fois avec chaque fois 20 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité à, 40° sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther dé pétrole. 35 70 30562 25- 2068509 Le N, 5-diméthyl-10, 11- dihydro--5II- dibenzo [b, f} azépine-2-acét ami-de fond à 129-131^. En opérant de manière analogue on obtient à partir de 21,0 g d'ester éthylique de l'acide 5-éthyl-10,ll-dihydro-5H-5 dibenzo ''b, f] az6pine~2-aeétique, le N-méthyl-5-éthyl-10,11-dihydro-5H-dib enzo [b,£}azépine-2~acétamide. c) En opérant de manière analogue à l'exemple 3 b) on obtient le chlorhydrate de 10,11-dihydro-5-méthyl-2-[2-(méthyl-amino)-éthyl 1-5H-dibenzo fb,f Jazépine (pt. de f. 172-174 dans _ 10 un mélange de méthanol et d'éther;, à partir de 19,5 g de N,5-diméthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acetamide et le chlorhydrate de 10,11-dihydro-5-éthyl-2-[2- (méthylsmino)-éthyl-5H-dib enzo [b,f Jazépine, à partir de 20,5 g de. N-méthyl-2-éthyl-10, ll-dihydro-5ll~dibenzo [b, fJ azépine-2-acétamide 15 Exemple 5 v a) 5-benzyl-10,11- dihydro -5H-dib enzo [b f f] azép ine-2-car-boxaldéhyde A 120 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte à 10° en l'espace de 10 minutes 61 g d'oxj'chlorui-e de phos-20 phore distillé. Puis on refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une heure en agitant bien,à une température ne dépassant pas 10° une solution de 38 g de 5-benz3rl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine [pt. d'éb. 178-181°/0,15 torr, pt. de f. 66-68° dans 'J.'éthanol, préparée par condensation de 25 la 10,11-dihydro-5H-dib enzo [b, f Jazépine avec, du chlorure de ben-zyle au moyen de l'araidure de sodium dans du toluène bouillant) dans 60 ml de diméthylformaraide, On agite le mélange réaction-nel pendant une heure à 70-75°. On refroidit le mélange de couleur orange foncée et on le verse sur 500 g de glace, l'aidé-30 hyde brut précipite sous forme de résine. On porte le pH de la suspension obtenue sur 7 au moyen d'une solution concentrée de carbonate de sodium et on l'extrait ensuite avec du chloroforme. On lave la solution cliloro f o rrai que avec de l'eau, on la sèche.sur du chlorure de calcium et on l'évaporé sous vide. 35 On dissout par chauffage la résine résiduaire dans 350 ml BAD ORIGINAL 70 30562 - 26 - 2068509 de cyclohexane. On essore le 5-benzyl-10,11-dihydro-511-dibenzo [b,fJazépine-2-carboxaldéhyde qui cristallise en refroidissant, son pt. de f. est de 99,5-101°. b) 5-benzyl-lO,ll-dihydro~5ïï-dibenzo [b, flazépine-2-mé- thanol 5 On met en suspension 11,7 g dfhydrure double d'aluminium et de lithium dans 250 ml d*éther abs. et on refroidit à 5° en agitant. On ajoute .goutte à goutte lentement, sous azote en refroidissant extérieurement avec un bain de glace, un solution de 50 g de 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine-2-car-10 boxaldéhyde dans 600 ml dféther abs. et 150 ml de tétrahydrofuranne abs.. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Au mélange refroidi à 5° on ajoute goutte à goutte en agitant 12 ml d'eau, 12 rnl^de lessive de soude à 15 °Â et encore 36 ml d1 eau. Puis on agite à la température 15 ambiante pendant 2 heures et on filtre. On évapore le filtrat à 40° sous 11 torr et on distille le résidu. On obtient ainsi le 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-méthanol sous forme d'huile jaune, pt. d'éb. 190-200°/0,01 torr. c) 2-chlorométhyl- 5-benzyl-10,11- dihydro - 5H- dib en zo [b,f ] 20 azépine On ajoute goutte à goutte rapidement une solution de 1,6 g de 5-benzyl-10sll-dihydro-5H-diben'zo[b,f]azépine-2-mé-thanol dans 20 ml d'éther abs et 2 ml de pyridine abs. à une solution refroidie à 0° constituée de 2 ml de chlorure de 25 thionyle et de 2 ml de pentane. On agite le mélange pendant une heure à 0°, puis on le dilue avec 10 ml de pentane. On extrait ,1e mélange à 5° deux fois avec chaque fois 10 ml df acide chlorhydrique binormal, 10 ml de lessive de soude normale et 10 ml d'eau, on le sèche sur-du carbonate de potassium 30 et on le concentre à siccité à 40° sous 11 torr. On obtient la 2-chlorométhyl--5-benzyl-I0 Tll-dihydro-51î-dibenzo [b, f Jazépine sous forme d'huile jaune. d) 5-benzyl-10,ll-dihydro-5H-di.benzo [b, f ] azépine-2-aco-tonitrile 70 30562 - .27- 2068509 A une suspension de 2,5 g de cyanure de sodium dans 30 ml de diméthylsuifoxyde on ajoute à'40° en agitant une solution de 5 g de 2-chlorométhyl-5-benzyl-10»11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine dans 20 ml de diméthylsuifoxyde. Puis on agite le 5 mélange pendant 15 heures à 40° et on le dilue avec de l'eau glacée. On extrait la solution quatre fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle avec 150 ml d'acide chlorhydrique 6N , puis avec 50 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de mangésiura et on les évapore à 40° 10 sous 11 torr. On recristallise le résidu dans de 1'éther, on obtient ainsi le 5~benzyl-l0,ll-dihydro-5K~dibeiazo[b,f] azépine-2-acétoniti-ile, pt. de f. 96-98°, e) 10.ll-dihydro-5H-dibenzo[bs f]azépine-2-acétonitrile On dissout 7,2 g de 5-benzyl-l0,11-dihydro-511-dibenzo 15 [b,f]azépine-2-acétonitrile dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène après addition de 4 goutte d'acide perchlorique et de 0,75 g de catalyseur charbon palladié (Pd 10 %) , ceci à la température ambiante et sous pression normale. L'hydrogénation est terminée au bout d'une heure. On filtre, on lave 20 le filtrat avec 30 ml d! eau. et 30 ml d!une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre à siccité à 40° sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d* éthyle et d'éther. Le 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétônitrile fond 25 à 100-102°. f) 5-formyl-10;11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile On agite à 40° pendant 20 minutes un mélange constitué de 11,9 ml d'acide formique et de 24,9 ml d'anhydride acé- ' 30 tique. On ajoute par portions 3,5 g de 10,11-dihydro-511-dibenzo [b,f]azépine-2-acétonitrile et on agite le mélange à 40° pendant 45 mimites. Puis on verse la solution en agitant dans 100 ml d'eau chaude (40°), on agite pendant 20 minutes et on refroidit à la température ambiante. On extrait la suspension 35 BAD ORIGINAL 70 3056? - 28 - 2068509 qui sf est formé trois fois avec chaque fois 200 ml d1acétate d1 éthyle, on lave les solutions ds acétate d? ér.Iiyle avec 60 ml d'une solution binormale d'hydrogénocarbonate de potassium et avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et 5 on évapore à 40° sous 11 torr. On chromatographie le résidu sur 300 g de Silicagel. Les fraction 5-10, dont chacune est é-luée avec 200 ml d'un mélange de benzène, de chloroforme et d'acétate d'éthyle (4:4:2), contiennent le 5-formyl-10,ll-dihydro-5H-dibenso[b,f]azépine-2-acétonitrilej- pt. de f. 10 99-101° dans un mélange d'acétate d'éthyle et d1éther. g) Ester éthylique de l'acide 5-formyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fjazépine-2-acétique On refroidit à 0-5° en agitant et à l'abri de l'humidité une solution de 3,4 g de 5-formyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo 15 [b,f]azépine-2-acétonitrile dans 70 ml d'éther abs. et 50 ml d'éthanol abs.. On. introduit pendant 4 heures dans la solution du gaz chlorhydrique. Puis on laisse reposer la solution pendant 2 heures à la température ambiante et on l'évaporé à siccité à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 30 ml d'eau, on 20 le recouvre avec 40 ml d'éther et on chauffe le tout à refIuk pendant 2 heures dans un bain-marie bouillant. On le refroidit, on sépare la phase éthérée et on extrait la phase aqueuse encore une fois avec 40 ml d'éther. On sèche les solution éthérées réunies sur du sulfate de sodium et on les évapore à 40° sous 25 11 torr. On chromatographie le résidu sur 100 g de silicagel. les fractions qui sont éluées avec un mélange de benzène, de chloroforme et d'* acétate d'éthyle (4:4:2), contiennent l'ester éthylique de l'acide 5-£ormyl-10,ll~dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-acétique. On réunit les fractions et on les distille; 30 pt. d'éb. 200°/0,001 torr. h) N-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétâmide On laisse reposer dans un autoclave en acier pendant 24- heures à la température ambiante un mélange de 2,0 g d'ester 35 éthylique de l'acide 5 formyl -10 s 11-dihydro-5H-dib enzo[b,f] BAD ORIGINAL 70 30567 . 29 - 2068509 azépine-2-acétique, 25 ml de métbylamine abs. et 0,5 ml de méthanol. Puis on évapore le mélange à siccité. On diss'out le résidu dans 60 ml de chloroformef La solution chloroforma.que est lavée avec de 1!eau5 séchée sur du sulfate de sodium et é-5 vaporée à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle. En ajoutant de 1fétirer de pétrole, le K-méthyl -10 j 11- dihydro - 511- dib enzo [b 5 f ] azépien~2~acétamide cristallise, pt. de f. 57-58°. En opérant de manière analogue on obtient le 10,11-di-10 hydro-5H-dibenzo [b, f ] asépine-Z-acétamide (pt. de f. 245-250° dans de 1'éthanol), à partir de 1"' ester éthylique de l'acide 5-formyl-lO,ll-dihydro-SH-dibenso[b,f]asépine-2--acétique et de 1®ammoniaque. i) Chlorhydrate de 10;11-dihydro-2-[2-(méthylamino)-15 éthyl ] - 511- dib enzo [b, f j azép in e On dissout 0,9 g de N-méthyl-10j.ll-dihydro~5H-dibenzo [b,f]asépine-Z-aeétamxde dans 75 ml de tétrahydrofuranne abs, fraîchement distillé. A 8-12° en l'espace d'une heure on introduit du diborane qui est produit avec 3,72 g d'hydrure 20 double de bore et de sodium et 20,7 g d'éthérat de trifluorure de bore dans 120 ml dséther diméthylique du diéthylène-glycol selon Organic Reactions 13, 31 (1963). On fait bouillir la solution à reflux pendant 30 minutes, on la refroidit à 5° et on la traite goutte à goutte avec 4 ml d'acide chlorhydrique 6N. Puis on évapore le mélange à siccité à 50° sous 11 torr. 25 On traite le résidu avec 20 ml d'eau. On extrait la suspension aqueuse avec 10 ml d'éther, on la sépare et on la. filtre à travers Hyflo (terre d* infusoires purifiée). On alcalinise le filtrat avec de la lessive de soude binormale, on extrait la suspension avec de 1'éther, on lave la solution éthérée avec 30 de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on Ie évapore, à siccité à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 10 ml de méthanolj on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique normal et on évapore la solution à 50° sous 11 torr, ceci à siccité. On sèche le résidu par distillationa?iéotropique avec du bencène 35 BAD ORIGINAL 70 30562 - 30 - 2068509 anhydre. On cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther. Le chlorhydrate de 10,11-dihydro-2-[2-(méthyl-amino)-éthyl]-5H-dibenzo[b,£}azépine fond à 220-225°. En opérant de manière analogue on obtient la 2-(2-ami-5 noéthyl)-105ll-dihydro-5H-dibenzo[bsfJazépine, pt. d'éb. 175-180°/0,001 torr, à partir du 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b5fJ azép ine-2-acét ami de. Exemple 6 a) 2- (2-formamido-éthyl) -5-méthyl-10, ll-dihydro-5H-di~ 10 benzo [b s f J azépine On agite à 40° pendant 1 heure un mélange de 6 ml d'acide formique et de 12 ml d'anhydride acétique et on 1!ajoute à 2,0 g de 2- (2-aminoéthyl)-5-méthyl-10, "ll-dihydro~5ïï-di-benzo[b,fJazépine[libérée du chlorhydrate préparé selon l'exem-15 pie 3, pt. de f. 209-211° dans un mélange de méthanol et dféther On agite le mélang'e pendant 3 heures à 40°, Puis on verse la solution en agitant dans 100 ml d'eau chaude (40°), on agite pendant 20 minutes et on refroidit à la température ambiante. On extrait la suspension qui s'est formée avec de 1*éther, 20 on lave 1*éther avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous 11 torr. Il reste la 2-(2-formamido-éthyl)-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenso[b,fJazépine sous forme d'huile. b) Chlorhydrate de 10s11-dihydro-5-méthyl-2-(2-(mé-2 5 thylamino)-éthyl]-5H-dib enzo[b,f J azép ine On met en suspension 0,45 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de tétrahydrofuranne abs. et on refroidit à 5° en agitant. On ajoute goutte à goutte, sous azote en refroidissant extérieurement avec un bain de glace, une solution 30 de 1,3 g de 2-(2-formamido-éthyl)-5-méthyl-10,ll-dihydro~5H-dib enzo [bf f] azépine dans 10 ml de tétrahydrofuranne abs..On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. Au mélange refroidi à 5° on ajoute en agitant 0,5 ml d'eau, 0,5 ml de lessive de soude à 15 %, puis encore 1,5 ml d'eau. 35 On filtre et on évapore le filtrat à 40° sous 11 torr. On 70 30562 - 31 - 2068509 dissout le résidu dans 30 ml de méthanol, on ajoute 3 ml d'aei-chlorhydrique normal et on évapore la solution à siccité à 40° sous 11 torr. On sécha le résidu par distillation azcotropique avec du benzène anhydre. On cristallise le résidu 5 dans un mélange de méthanol et dréther. le chlorhydrate de 10,11-dihydro-5-méthyl-2- [2- (méthylaraino) -éthyl}-5R-dibenzo [b, f ] azépine fond à 172-174°. Exemple 7 a) 2- [2- (K-méthyl-fomnamido) -• othyl ] -• 5-méthy 1--10} 11 -dihydro-5H-dibenso[b,f]azépine On agite pendant 20 heures à la température ambiante une solution de 3,0 g de 10,ll-dihydro-5~méthyl-2-[2-(méthyl-amino)-éthyl]-5H-dibenzo fb, f Jazépine [libérée à partir du chlorhydrate préparé selon l'exemple 6, pt, de f. 172-174° dans 15 un mélange de méthanol et d'éther] dans 5 ml de formiate d'é-tbyle. Puis on évapore le mélange à 50° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution d'acétate d1éthyle avec 10 ml d'acide chlorhydrique binormal et avec de 1'eau, on la sèche sur sulfate de 20 sodium, on la secoue, à la température ambiante, avec 10 g de Florosil ( marque déposée par la Firme FLUKA pour magné-sia-silicagel), on filtre et on évapore sous 11 torr. La 2- [2- (K-méthyl--formasrddo) -éthylJ-5-méthyl-1051 l-dihydro-5H~ . dibenzo [b, £J azépine est obtenue sous forme d'huile. b) Chlorirydrate hydraté de 10 On obtient ce chlorhydrate hydraté»donc le pt. de f. est de 202-204° dans un mélange de méthanol et dféther, en opérant de manière analogue à 1{ exemple 6 b) à partii' de 1,9 g de 2- [2- (N -méthyl - formatai do) - éthyl 3 -5 -méthyl-10 » 11- dihydro-30 5H-dibenzo [b,f Jazépine. Exemple 8 On hydrogeen sous une pression de 150 atm., à une teœpérature de 80-90°, un mélange de 4,97 g de 5-méthyl-lO,11-dihydro - 5H- dib enzo [b, f ] azépin.e-2-acétonitrile [cf. 1' exemple 35 BAD ORIGINAL 70 30562 - 52 - 2068509 1 de a) à d) ], 2 g de nickel de Raney et 50 ml d'une solution de méthanol saturée par de 1E ammoniac„ L'hydrogénation s'arrête au bout de 7 heures. On filtre le catalyseur et on le lave avec du méthanol. On évapore" le filtrat à siccité à 40° sous 5 11 torr.. On traite le résidu avec 10 ml de lessive de soude binormale et on extrait le mélange avec 200 ml d'éther* On sépare la solution éthéi'ée et on l'extrait avec 30 ml d1 eau, deux fois avec chaque fois 15 ml d'acide chlorhydrique binormal et une.nouvelle fois avec de l'eau. On extrait les deux solutions 10 chlorhydriqu.es avec de 1'éther, on les réunit et on les alca-linise avec de la lessive de soude binormale. On extrait l'huile précipitée avec 50 ml d'éther. On lave la solution éthérée de la 2-(2-arainoéthyl) -10,11-dihydro-5-méthyl-5H-dibenzo [b,f]azépine avec de l'eau, on la sèche sur sulfate 15 de sodium et on la traite en'agitant avec 15 ml d'acide chlorhydrique éthéré binormal , Le chlorhydrate de la 2- (2-aminoéthyl) -10.,ll-dihydro-5-méthyl-5H-dibenzo [b, f ]azépine cristallise. On le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther, il fond à 209-211°. 20 En opérant de manière analogue on obtient à partir du 10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f ]azépine-2-acétonitrile (pt. de f. 100-102°), la 2-(2-aminoéthyl)-10s11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, nt. d'éb. '175-180° /0,001 torr ; • l'hémi-fu-marate fond à 231-232°. 25 On peut également effectuer la réducti-on de la manière suivante: Hémi-fumarate de 2-(2-(aminoéthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazépine (2:1) On dissout 4,5 g de 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f] 30 azépine-2-acétonitrile (pt. de f." 100-102° dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther) dans 250 ml de tétrahydrofuranne abs. fraîchement distillé. A 0-5°, on introduit pendant une heure du diborane, que l'on produit avec 12s5 g d'hydrure aouble de bore et de sodium et 69,4 g dréthérat de trifluorure de bore dans 400 ml d'éther diméthylique du diéthylène-glycôl 35 BAD ORIGINAL 70 30562 - 33- 2068509 selon Organic Reactions 13, 31 (1963). On fait bouillir la solution à reflux pendant 30 minutes, on la refroidit à 5° et on la traite goutte à goutte avec 8.5 ml d'acide chlorhydrique 6N. Puis on évapore le mélange à siccité à 50° sous 11 torr. 5 On traite le résida avec 40 ml de lessive de soude binormale et 100 ml d'acétate d{ éthyle. On sépare la phase organique, on la lave trois, fois avec chaque fois 20 ml d'eau et on la secoue avec 150 ml d1 acide, chlorhydrique binormal. On obtient des cristaux blancs qui ont précipité. On les essore et on les Omet en suspension dans 10 ml de lessive de soude 6>!, On extrait l'huile précipitée avec 100 ml d'acétate d5éthyle» On sèche la solution d'acétate d!éthyle sur sulfate de sodium et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu de l'évapo-ration (4,0 g d'huile incolore) dans 40 ml de méthanol et on 5 traite avec une solution de 0,97 g d'acide fumarique dans 50 ml de méthanol. L'hémi-fumarate de la 2-(2-aminoéthyl)-10,ll-dihydro~5H-dibenso[b,fJazépine (2:1) cristallise* Recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther il fond à 231-232°. 3 En opérant de manière analogue;à partir du 5-méthyl- lQ,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,fJasépine-2-acétonitrile, on obtient le chlorhydrate de la 2-(2-aminoéthyl)-10*11-dihydro-5-méthyl-5Iï-dihenzo[bj,f]azépiue»pt. de f. 209-211°. On obtient le 10,11-dihydro-5K-dibenzo[b,flazépinc-2-5 acétonitrile utilisé comme corps de départ de la manière suivante: a.) 5-benzyl-lOs 11-dihydro-531-dibenzo [b, f ] azépine-2-car-boxaidéhyde A 120 ml de diméthy1fo rmami de on ajoute goutte à goutte 3 à 10° en l'espace de 10 minutes 61 g d.soxychlorure de phosphore. Puis on refroidit à 0° et on ajoute goutte, à goutte en l'espace d'une heure en agitant bien, à une températiire ne dépassant pas 10°, une solution de 38 g de 5--ben:;yl~10iill-dihydro-511-dibe-r>'o fb, f J asépine (pt.. d'éb, 178-181 °/0,15 torr, pt. de f. 5 66-68° dans de 1!éthanol, préparée par condensation de 10,11- BAD ORIGINAL 70 30562 - ji - 2068509 dihydro-5H-dibenzo[b, f Jazépine avec du chlorure de benzyle au moyen de l'amidure de sodium dans du toluène bouillant) dans 60 ml de diméthylformamide, On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une heure à 70-75°. On refroidit le mé-5 lange de couleur orange foncée et on le verse sur 500 g de glace5 l'aldéhyde brut précipite sous forme de résine. On porte le pïï de la suspension sur 7 au moyen d'une solution concentrée de carbonate de .sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la solution chlorofcrmique avec de l5eau, on la sè-10 che sur chlorure de calcium et on l'évaporé sous vide. On dissout par chauffage la résine résiduaire dans 350 ml de cyclohexane» On essore le 5-benzyl-10.11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJ azépine-2-carboxald.éhyde qui cristallise en refroidissant, pt. de f. 99,5-101°. 15 b) 5-benzyl-10,ll-dihydro-5II-dibenzo [b,f lazépine-2- méthanol On met en suspension 11,7 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 250 ml d'éther abs. et on refroidit à 5° en agitant. Sous azote en refroidissant extérieurement 20 avec tin bain de glace, on ajoute goutte à goutte lentement une solution de 50 g de 5-benzyl~10jll-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azépine-2-carboxaldéhyde dans 600 ml d.1 éther abs. et 150 ml de tétrahydrofuranne abs.. On agite ensuite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. Au mélange refroi-25 di à 5° on ajoute goutte à goutte en agitant 12 ml d'eau, 12 ml de lessive de soude à 15 % et encore 36 ml d'eau. Puis on agite pendant 2 heure à la température ambiante et on filtre. On évapore le filtrat à 40° sous 11 torr et on distille.le résidu. On obtient ainsi le 5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo 30 [b,fjazépine-2-méthanol sous forme d'huile jaune, pt. cl'éb. 190-200°/O,01 torr. c) 2 - chloroniê thyl - 5 - benzyl -10,11 - dihydro - 5H- diben zo [b, f] azép ine On ajoute goutte à goutte rapidement une solution de 35 1,6 g de 5-benzyl-lO, 11-dihydro--5H-dibenzo [b, f jazépine-2- BAD ORIGINAL 70 30562 -J5' 2068509 méthanol dans 20 ml d5éther abs, et 2 ml de pyridine abs. à une solution refroidie à 0e' constituée de 2 ml de chlorure de thionyle et de 2 ml de pentane. On agite ensuite le mélange pendant une heure à 0°, et on le dilue avec 10 ml de pentane. On extrait le mélange à 5° à deu;c reprise avec chaque fois 10 ml d'acide chlorhydrique normal, 10 xal de lessive de soude normale et 10 ml d!eau, on le sèche sur carbonate de potassium et on le concentre à siccité à 40° sous 11 torr. On obtient la 2-chlorométhyl-5-benayl-10 j ll--dihydro-5H-dibem'o [b, f] azépine sous forme d'huile jaune. d) 5-bers2yl-10,ll-dihydro-5H-diben2o [b, f ] azépine-2-acétonitrile À une suspension de 2,5 g de cyanure de sodium dans 30 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute à 40° en agitant une solution de 5 g de 2-chlorométhyl-5 -b enzyl-10,11- dihydro - 5H-dibenzo [b,f]azépine dans 20 ml de diméthylsulfoxyde. Puis on agite le mélange pendant 15 heures à 40° et on le dilue avec 400 ml d'eau glacée. On extrait la solution quatre fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d® éthyle avec. 150 ml d'acide ehlorhydr i que 611 et ensuite avec 50 ml d'eau, puis on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore à 40° sous 11 torr. On recristallise le résidu dans de l5 éther, on obtient ainsi le 5-benzyl-3.0,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétonitrile, pt. de f. 96-98°» e) 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acëtonitrile On dissout 7,2 g de 5-benzyl~lQ,11-dihydro-5H-dibenzo [b,fJazépine-2-acétonitrile dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène sous pression, normale , à la température ambiante, après avoir ajouté 4 gouttes d'acide perchlorique et 0,75 g. de catalyseur charbon palladié (Pd 10 %) , L'hydrogénation est terminée au bout d'une heure. On filtre, on lave le filtrat avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfafce de magnés itra et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d!éthyle et d'éther. Le 10,ll~dihydro~5K-dibenzo[b,fj a"épine~2-acétonitrile fond à 100-102°. 70 30562 - 36 - 206-8509 Exemple 9 a) Chlorhydrate hydraté de 2-(2-aminoéthyl)-5-henzyl-10,ll-dihydro-5ïï-dibenzo[b,f]azépine On hydrogène sous une pression de 150 atm., à une tempé-■ 5 rature de 80-90°, un mélange de 5,0 g de 5-benzyl-10,11-dihy-dro-511-dib enzo [b, f ] azépine-2-acétonitrile [pt. de f. 96-98° dans de. 1! éther, cf. exemple 4 a) à d) ], 2 g de nickel de Ra-: ney et 50 ml d'une solution de méthanol saturée avec de l'ammoniac. L'hydrogénation s'arrete au bout de 9 heures. On fil-10 tre le catalyseur et on le lave avec du méthanol. On évapore le filtrat à. siccité à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d1éthyle, on extrait la solution d'acétate d!éthyle avec 20 ml d'acide chlorhydrique normal, on sépare la solution chlorhydrique et on la refroidit avec un bain de 15 glace. Le chlorhydrate hydraté de 2-(2-aminoéthyl)-5-bénzyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[h,fJazépine précipite sous forme de cristaux. On filtre les cristaux, on les lave avec un peu d'eau et on les recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther, pt. de f. 93-94°. 20 b) 2-(2-aminoéthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine On dissout 0,9 g de 2- (2-aminoéthyl)-5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine (libérée à partir du chlorhydrate hydraté) dans 60 ml de méthanol abs. et on hydrogène sous pression normale et à la température ambiante après avoir 25 ajouté 5 gouttes d'acide perchlorique et 0,3 g de catalyseur charbon palladié (Pd 10 %) . L'absorption d'hydrogène est terminés au bout de 30 minutes. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité sous 11 torr. On traite le résidu avec 10 ml de lessive de soude normale et on extrait la 30 suspension avec 40 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec 10 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous 11 torr. On distille le résidu sous vide poussé, La 2 (2 - atn in o é thy 1) -10,11 - dihydro - 5H - dib en zo [b,f Jazépine bout à l/5-180°/0,001 torr,. L'hémi-fumarate de 35 ce composé fond à 231-232° (dans dti méthanol) . 70 30562 - 57 - 2068509 Exemple 10 a) Acide 5-formyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,fJazé-pine-2-acétique On agite à la température ambiante pendant 2 heures 5 une solution de. 0 * 95 g d'ester éthylique de 1r acide 5-formyl-10,11-dihydro-5H - dihenz-o [b » f ] azépine-2- acétique [pt. d'éb. 200°/ 0,001 torr, cf exemple 5 g)} dans 15 ml d1éthanol et 3,1 ml de lessive de soude normale.Puis on évapore la solution réactionnelle à 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dans 20 ml d'eau. 10 On extrait la solution aqueuse avec 30 ml d'éther, on la sépare et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal. Oïl extrait la suspension avec 30 ml d'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. Après c.ristallisa-15 tion dans un mélange d'acétate d'éthyle et df éther "l'acide 5-formyl-10»-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-acétique fond à 187-188°. b) 5-formyl-K-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azé-pine- 2 - acét amide 20 On laisse r ep o s er pendant 18 heures une solution de 0,5 g df acide 5-fonnyl--10,11-dihydro-511-dib enzo [b, f ] azépine-2-acétique dans 10 ml de chlorure de thionyle, tout en faisant passer un fort courant d'azote anhydre à travers "la solution. On évapore le mélange à siccité à 40° sous 11 torr,On. sèche le résidu par 25 distillation azéotropique avec du benzène anhydre. Le chlorure brut de l'acide 5-forinyl-10 ? 11-dihydro-5H~dibenzo [b, f lazépine-2-acétique est dissous dans 40 ml de benzène abs.r On traite la solution hen&énique avec 2 ml de méthyl. aminé anhydre, on secoue le mélange pendant 10 minutes à la températux-e ambiante 30 et on l'évaporé à siccité à 40° sous vide. On traite le résidu avec 10 ml d'eau et 30 ml dféther, on le bat et on sépare la phase éthérée. On lave la. solution éthérée deux fois avec chaque fois 10 ;ùl d'une, solution binormale de carbonate de sodium et. ensuite 10 k1 d'eau, on la sèche sur sulfate de magné-35 sium et on 1*évapore à 40° sous 11 torr. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d8 éther. Le 5-formyl-H-niéthyl-lO, 11 -dihydro-5JJ-dibenzo [b, f ] azép ine-2 -aeéta- BAD ORIGINAL 70 30562 2068509 mide fond à 137-139°. En opérant de manière analogue On obtient le 5-formyl-10-,ll~dihydro-5H-dibenzo [b} fazépine-2~acétamide, pt. de f. 208-210° (dans de Iracétate d1éthyle), par réaction avec de 5 l'ammoniaque au lieu de la méthylamine. c) Chlorhydrate de 10,ll-dihydro-5-méthyl-2-[2-(méthyl-amino) -éthyl I - 5H-dib enzo fb, f] azépine On dissout 1.2 g de 5 - f ormyl -E-méthyl -10,11 - dihydro - 5H -dibenzo [b, f] azép ine-2-acétamide. dans 120 ml de t é t r ahydro fur an -10 ne abs". fraîchement distillé» A 8-12° en l'espace d'une heure on introduit du diborane, produit' avec 4,9 g.d'hydrure de bore et de sodium et 28,0 g d* éthérat de. trifluorure de bore dans 160 ml d'éther diméthylique du diéthylène-glycol selon Organic Reactions L3r 31 (1965). On fait bouillir la solution à re-15 flux pendant 30 minutes, on la refroidit à 5° et on la traite goutte, à goutte avec 6 ml d'acide chlorhydrique 6N. Puis on évapore le mélange à siccité à 50° sous 11 torr. On traite le résidu avec 30 ml d'eau. On extrait la suspension aqueuse avec 20 ml d'éther, on la sépare et on la filtre à travers 20 I-Iyflo ( terre d! infusoires purifiée)» On alcalinise le filtrat avec de la lessive de soude binormale, on extrait la suspension avec de lréther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à 40° sous 11 torr, On dissout le résidu dans 15 ml de métha-25 nol, on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique normal et on évapore la solution à siccité à 50° sous 11 torr. On sèche le résidu par distillation azéotropique avec du benzène anhydre,, On cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d5éther. Le chlorhydrate de 10,ll-dihydro-5-méthyl-2-f2-(méthylamino)-30 éthylJ-5lî-dibenzo [h, f] azépine fond 172-174'"'. En opérant de manière analogue on obtient,à partir du 5 -- f o nayl -10,11 - dib ydro-5H - dib enzo [b, f ] az ép in e- 2 - ac ét ami de (pt. de f. 208-210° dans de l'acétate d'éthyle), le chlorhydrate. de 2-(2-aminoéthyl)-5-méthyl-10 -il-dihydro-5B-dib enzo 35 [hrfJazépine, pt. de f. 209-211°. On obtient l'ester éthylique de l'acide 5-formyl-10;11 BAD ORIGINAL 70 30562 - 39 " 2068509 dihydro-5H~ dibenzo [b, f ] azépine-2-acétique utilisé comme corps de départ pour l'exemple 10 a) décrit précédemment selon le procédé suivant: a^) Ester éthylique de l'acide 10»ll-dihydro-5H-diben-5 zo fb, f] azép ine-2-acétique On refroidit à 5° en agitant et à l'abri de l'humidité une solution de 6 g de 5-beri£:yl-10j 11-dihydr L'ester éthylique de l'acide 10>11-dihydro-5H-dibenzo [brf ] azépi.ne-2-acctique fond à , 7-79°. a£) Ester éthylique de l'acide 5- formyl-lO,11-dihydro-25 51!-dibenzo [b, f ] azépine- 2-acétique On agite à 40" pendant 20 minutes un mélange de 48,0 ml d'acide foriaiqae et 92 ml d1 anhydride acétique. On ajoute par portions 14,0 g d'ester éthylique de l'acide 10,11 - dihydro-511 ~ dibenzp [b, f] azépine-2-acétique et on agite le mélange pendant 30 30" minutes à 40°. Puis on verse la solution en agitant dans 2000 inl d! eau chaude (40°), or>. agite pendant 20 minutes et on refroidit à la. température. ambiante. On extrait la suspen-ion qui s'est formée trois fois avec chaque fois 400 ml d'éther, on lave les solutions ctbérées avec 100 lui d'une solution d'by-35 drc.-g: ■.-''carbonate de potassium et ensuite avec de l'eau, on les BAD ORIGINAL 70 30562 - 40 - 2068509 sèche sur sulfate de sodium et on les concentre à 40° sous 11 torr. On chromatographie le résidu sur 500 g de silicagel. Les fractions 4-10, éluées avec un mélange de benzène, de chloroforme et d'acétate d®éthyle(4:4:2), contiennent l'ester éthylique 5 de l^acidè 5-formyl-10,ll-dihydro-5H-oibenzo[b5f]azépine-2-acétique, pt. de f. 78-79° (dans un mélange dféther et d'éther de pétrole) . Exemple 11 a) 2-(2-nitrovinyl-5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f ] 10 ' -azepine On fait bouillir à reflux pendant 2 heures et demie 2,37 g de 5-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine-2-car-boxaldéhyde [cf. exemple la)], 8,8 ml de nitrométhane, 0,97 g d'acétate d'ammonium et 10 ml de benzène, tout en séparant l'eau qui s'est formée dans un séparateur d'eau.. Puis on abandonne la solution rouge pendant la nuit à la température ambiante et on la dilue avec 30 ml de benzène. On lave la solution benzénique deux fois avec chaque fois 10 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à 40° sous -0 11. torr. On malaxe le résidu avec de 1'éther, la 2-(2-nitro-vinyl)-5-méthyl~10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f jazépine se sépare sous forme de. cristaux, pt. de f. 175-180°. b) G hlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-10,ll-dihydro-5-méthyl-5H-dibenzo [b,f jazépine 25 On ajoute goutte à goutte en agitant à 0-5° une solution de 2,5 g de 2-(2-nitrovinyl)-5-raëthyl-10,ll-dihydro-5H-diberizo [b,fJazépine dans 50.ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 2,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 40 ml de tétrabydrofuranne anhydre. On fait bouillir le 30 mélange à reflux pendant 3 heures et on le refroidit à 0-5°. On ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant avec de la glace 2,5 ml d'eau, 2,5 ml de lessive de soude à 15 % et encore 7,5 ml d'eau. Puis on filtre et on lave avec 30 ml de tétrahydrofuranne. On évapore le filtrat à 50° sous 11 torr. 35 BAD ORIGINAL. 70 30562 - *1 - 2068509 On. dissout le résidu huileux dans de l'éther. On lave la solution éthéroe avec de lfeau, puis trois fois avec une solution binormale d'acide chlorhydrique , puis encox*e avec de Ie eau. On alcalinise les extraits acides aqueux avec de la lessive de 5 soude binormale. On dissout l'huile, précipitée dans de l'éther. On évapore la solution éthérée à k0°C sous 11 torr0 On dissout le résidu dans 15 ml de méthanol. On traite la solution mé-thanolique avec la quantité calculée dr aci.dc chlorhydrique normal et on l'évrpore à 40° sous 11 torr, ceci à siccité. On 10 recristallise le. résidu deux fois dans un mélange de méthanol et d* éther. La chlorhydrate de 2- (2 - ainino éthyl ) -10,11-dihydro-5-méthyl-5K-dibenzo [b, f Jazépine fond à 209-211'« Exemple 12 a) N- [2- (5-méthyl"10,ll-dihydro-5F.-dibenzo [b,f J azépine-15 2-yl)-éthylJ-phtalimide On chauffe à 100° en . agitant pendant 15 heure.s une solution de 2,72 g de 2-(2-chloroéthyl)-5-méthyl-10,ll-dihydro-511-dib er. 7.0 [b, f Jazépine [cf. exemple 1 g) ] et 1,85 g phtalimide po -tassique dans 100 ml de diméthylfoîR>o;nide, On distille le 20«- diméthyl f ont» ami de enti&c panent à 60° sous 11 torr et on dissout le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec 30 ml de lessive de soude binormalti, puis avec 30 ml df acide chlorhydrique binormal et 30 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on 25 l'évaporé à siccité à 40° sous 11 torr. On obtient 2,5 g de N-[ 2 - (-iiiéthy 1 -10,11-d ihy dro -■ - d i ben zo [b, f J a z ép in e- 2 - yl) - éthyl J -phtalimide qui fond après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole à 122-123°. b) Chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-105ll-dihydro-5-30 méthyl- 5il- dibenzo [b, f J azépine On chauffe à reflux jusqu® à ébullition pendant 6 heures 1,6 g ds lï- [2- ( 5 ~£) ochyl ~ 10,11 - dihydro * 5H - dil >c-n zo [b, £ ] azép in e-2-yl) •* 6'.'.liyj.i-phtal irai de et 0,26 g d'hydrate d'hydrazinc dans 15 ml dr éthanol. On ajoute 40 ml c'acide chlorhydrique à 20 X 35 BAD ORIGINAL 70 30562 2068509 on fait bouillir à reflux pendant 15 minutes, on laisse refroidir et on alealinise avec de la lessive de soude concentrée,, On extrait l'huile précipitée avec de 1®éther» On sépare la solution éthérée et on 1®extrait avec de l'acide chlorhydrique 5 binormal et de l®eauc On alealinise. 1® extrait chlorhydrique avec de la lessive de soude binormale» on extrait l'huile précipitée avec de 1®éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à 40° sous 11 torr. On dissotit le résidu (0,7 g) dans 40 ml d'éther et on ajoute de" 10 l'acide chlorhydrique éthéré, il se forme des cristaux blancs. On les filtre et on les recristallise trois fois dans un mélange de méthanol et d1éther. Le chlorhydrate de 2-(2~amino-éthyl)-10,ll-dihydro-5-méthyl-5H~dibenzo[b.f]azépine fond à 209-211°. 15 En opérant de manière analogue à 1® exemple 12 a) et" b) , à partir de la 2--(2-chloroéthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, on prépare 1fhémi-fumarate de 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzofb,f]azépine, pt. de f.231-232°. Exemple 13 20 Hémi-fumarate de 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-5H- dibenzo fb, f jazépine (2;1) On sature avec du gaz chlorhydrique,à 15°,une solution de 35,5 g de 2-(2-aminoéthyl)-5-benzyl-10jll-dihydro-5H-diben-zo[b,flazépine dans 300 ml de méthanol. On agite la solution 25 pendant 4 jours à la température ambiante et on l'évaporé à siccité à une température de bain de 40° sous 11 torr. On dissout le résidu dav,s 500 ml d®eau. Le chlorhydrate cristallise par abandon. On filtre et on lave les cristaux avec de l'acétate d®éthyle froid. On les met en suspension dans 100 ml 30 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait la base libérée avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution df acétate dféthyle deux fois avec chaque fois 40 ml d'eau, on la sèche suc sulfate de magnésium et on 1*évapore sous 11 torr. On dissout le résidu, une huile, dans 100 ml 35 de méthanol. On traite la solution méthanolique goutte à gout- bad original 70 30562 "43" 2068509 te avec une solution de 5,15 g d'acide fumarique dans-60 ml de méthanol. On abandonne le mélange pendant 30 minutes à 5°ï l'hémi-fumarate de 2-(2-aminoéthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,£]azépine (2;1) se sépare sous forme cristalline. On filtre et on lave les cristaux avec un peu de méthanol, pt. de f. 231-232°. BAD ORIGNAL 70 30562 _ 2068509 REVENDICATIONS 1. De nouveaux dérivés basiques de la 5H-dibenzo[b,f] azépine qui répondent à la formule générale I S* rCïL>-CH -N. v'^' y ' (i) ' :• : 10 ■N I 11. dans laquelle K 1 Ï R2 et R^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, R 1 représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou éthyle 15 l'hydrogène ou des groupes méthyles, ainsi que des sels que forment ces dérivés avec des acides minéraux ou organiques. 2. Chlorhydrate de la 10,ll-dihydro-5-méthyl-2-[2-(méthylamino)-éthyl]-5H-dibenzo[b,f]azépine. 90 3. 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azépine et ses sels d'addition avec des acides minéraux et organiques . 4. Hémi-fumarate de la 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-25 5H-dibenzo[b,f]azépine. 5. 2- (2-aminoéthyl)-10,ll-dihydro-5-méthyl-5H-dibenzo fb,fJazépine et ses sels d'addition avec des acides minéraux et organiques. 6. Chlorhydrate de la 2-(2-aminoéthyl)-10,11-dihydro-30 5-méthyl-5H-dibenzo[b,fjazépine. 7. Un procédé de préparation' des composés définis par^ , , /revendications Y h. 6/ la formule générale I ,spécifiés à I une quelconque des/ procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester réactif d'un alcool répondant à la formule générale II 35 BAD ORIGINAL 70 30562 - 45 - 20685Ô9 /\/ \ 9Ho - CH - OH 2 (II) dans laquelle a la signification indiquée dans la revendication 1, avec de l'ammoniaque ou un aminé répondant à la formule générale III 10 >K2 H - / Y 3 dans laquelle R2 et R^ ont les significations indiquées dans la revendication!., et en ce que l'on transforme, si on le désire, le composé obtenu de. formule générale I en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 8. Une variante du procédé spécifié à la revendication 7, caractérisée en ce que l'on réduit un composé répondant 20 à la formule générale IV ./V ,CH2 " ~ \ (IV) >! \p f ! X k3 25 dans laquelle Rr^ représente l'hydi-ogène, le groupe méthyle ou éthyle, 30 ou le groupe formyle ou acétyle, X représente un atome d'oxygène et, simultanément, R'2 et R'^ ont les significations indiquées à propos des symboles et R^ dans la revendication 1, ou X représente deux atomes d'hydrogène et, simultané- 35 ment, R'~ représente le groupe formyle et BAD ORIGINAL 70 30562 - 46 2068509 R'g _ représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, au moyen d'un hydrure complexe et en ce que l'on transforme, si on le désire, le composé obtenu de formule générale I en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 9. Une variante du procédé spécifié à la revendication 7, caractér-isée en ce que l'on réduit un nitrile répondant à la formule générale V 10 CH2 - CN (V) dans laquelle 15 a la signification indiquée dans la revendication 1, et en ce que l'on transforme, si on le désire, le composé obtenu de formule générale I en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 10. Une variante du procédé spécifié à la revendication 20 7, caractérisée en ce que l'on fait agir sur un composé répondant à la formule générale VI 25 - CH 2 ^2 N' (VI) 30 dans laquelle R2 et R^ ont les significations indiquées dans la reven-cation 1, une solution concentrée d'acide chlorhydrique ou bromhydrique, ou de l'hydrogène activé catalytiquement et en ce que l'on 35 BAD ORIGINAL 70 30562 - 47 2068509 transforme, si on le désire, le composé obtenu de formule générale I en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 11. Une variante du procédé spécifié à la revendica-5 tion 7, caractérisée en ce que l'on réduit un composé répondant à la formula générale VII 10 CH \0, (VII) dans laquelle 15 Rj a la signification indiquée dans la revendication 1, et en ce que l'on transforme le composé obtenu de formule générale I; dans laquelle et R^ représentent l'hydrogène, en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 12. Une variante du procédé spécifié à la revendica-20f;ion 7S caractérisée en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un phtalimide N-substitué répondant à la formule générale VIII 25 30 /" 'J dans laquelle - CH, (VIII) R f t représente 1'hydrogènes le groupe méthyle, éthyle ou bensyle; si cela est nécessaire, après la réaction précédente avec l'hy-35 drazine, en ce que 1son lib&re éventuelleiaeï.nt le composé de BAD ORIGINAL, 70 30562 2068509 formule générale I, dans laquelle R2 et R^ représentent l'hydrogène, et en ce que l'on transforme celui-ci en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 13. Les médicaments utilisables notamment pour le 5 traitement des maladies rhumatismales, arthritiques et d'autres affections inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule générale I, spécifiés àil'une quelconque des revendications 1 à 6. BAD ORIGINAL