Brevet FR2070682A1 — publié le 19710917

On sait depuis le brevet français NO 1 494 053 que l'on peut utiliser efficacement pour le traitement de la malaria des composés répondant à la formule (1) (où R'est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, et R" est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle). Le Déposant vient de trouver que, par substitution en position 4 ou sur les positions 2 et 4, on peut obtenir de nouveaux composés qui, en plus d'une efficacité nettement plus grande, se caractérisent par une tolérance nettement améliorée par rapport aux caractéristiques des composés connus correspondants, substitués sur la ou les positions 2 et/ou 3.Dans le cas des substances selon la présente invention, il s'agit des nouveaux composés répondant à la formule (II) : (où R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, ou bien le groupe phénétyle, styryle ou benzyloxy ; et R2 est un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, un reste phénétyle, styryle ou benzyloxy), ainsi que leurs sels d'addition d'acides. On peut fabriquer les composés selon la présente invention en opérant selon les voies suivantes a) on condense des dérivés de la quinoléine répondant à la formule (III) (où R1 et R2 ont le sens indiqué) dans un premier stade de réaction avec des composés répondant à la formule (IV) : (H5C2)2N- (CH2)5-CY-C rV (où Y représente un radical bifonctionnel, comme un radical oxygène ou bien des groupes alcoxy géminés) pour obtenir des bases de Schiff, que l'on réduit ensuite à l'aide d'hydrogène activé par voie catalytique ou à laide d'hydrures métalliques complexes pour obtenir les composés répondant à la formule (II). Pour le premier stade de la réaction, il s'est avéré judicieux d'utiliser des catalyseurs acides, comme par exemple des sels d'ammonium ou l'acide toluène-sulfonique. La réaction s'effectue à des températures élevées, de préférence comprises entre 1100C et 220oC, en masse fondue, ou bien dans un solvant inerte. La réduction subséquente s'effectue dans un solvant approprié à l'aide d'hydrogène activé par exemple grâce à des catalyseurs à base de nickel, de cobalt, de platine ou de palladium, éventuellement à température élevée et/ou sous une pression élevée, ou bien aussi à l'aide d'hydrures métalliques complexes, comme le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. b) On peut en outre fabriquer les composés selon la présente invention, répondant à la formule (II), par réaction des composés répondant à la formule (III) précitée avec un agent d'alkylation de formule (V) (H5c2)2N. (cH2)3.cPx.0H3 v (où X est un radical monofonctionnel, comme un radical halogène, ou un groupe ester réactif). L'alkylation s'effectue dans un solvant inerte, éventuellement en présence d'un agent de fixation des acides. tes composés selon la présente invention sont des liquides que l'on ne peut en général pas faire cristalliser, et qui forment des sels pulvérulents d'addition d'acides. Ces derniers se décomposent par chauffage, de sorte qu'on ne peut pratiquement pas indiquer de point de fusion. tes composés de départ de formule (III), nécessaires pour la réalisation du procédé décrit, peuvent s'obtenir par exemple selon les procédés suivants Par réaction de la 2,5-diméthoxyaniline et de 1,5-dicétones, on obtint par la voie de la condensation et de la cyclisation subséquente des composés répondant à la formule (VII) : (où R1 et R2 représentent des groupes alkyles). On peut facilement introduire en position 6 de ces composés un groupe nitro au moyen de HNO/anhydride acétique et l'on peut, par réduction de ce groupe nitro, obtenir les composés de départ voulus répondant à la formule (III). On peut fabriquer, à partir des composés hydroxyliques correspondants, les composés répondant à la formule (VII) précitée, où R1/ou R2 représente (nt) un groupe aralcoxy ou un groupe alcoxy, par alkylation (ou aralkylation) ou bien aussi, apres un échange préalable des groupes hydroxyle par des atomes d'halogène, par oxalkylation (ou oxaralkylation). On peut parvenir à ces composés hydroxylés par condensation et ensuite cyclisation en faisant réagir la 2,5-diméthoxyaniline et les esters maloniques ou des esters acylacétiques substitués correspondants. On peut introduire le groupe nitro en position 6, comme dans le cas des composés portant des groupes alkyles comme substituants, au moyen de EN03/anhydride acétique, et l'on peut transformer ce groupe nitro par réduction en groupe amino.Par condensation de la 2,4-diméthyl-5,8-diméthoxyquinoléine, ou des composés homologues 2,4-di-n-alkylés, avec des aldéhydes ou des cétones et ensuite hydrogénation des restes alcényle ou aralcényle ainsi obtenus, on peut parvenir à des composés portant des substituants alkyles ou également aralkyles supérieurs et éventuellement ramifiés. les composés fabriqués selon la présente invention sont des médicaments précieux, ainsi que des composés intermédiaires servant à la fabrication de tels produits, que l'on peut utiliser en particulier contre les parasites du sang, et par exemple contre les agents responsables de la malaria. Par comparaison avec les agents connus et actifs pour le traitement de la malaria, les nouveaux composés font preuve d'une activité améliorée pour une moindre toxicité.Ils constituent un enrichissement précieux du domaine des médicaments, en particulier en raison du fait que ces composés, contrairement aux agents connus, sont encore pleinement actifs même contre les souches résistantes à la "Resochine". Les composés de formule (II), (où R1 représente un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle et/ou alcoxy) font preuve d'une action-particulièrement bonne ; agissent remarquablement bien les composés dans la formule desquels R1 est un groupe méthyle et R2 est un groupe méthyle ou méthoxy. Comme dose pour l'admwnistration des composés fabriqués selon la présente invention, on propose une dose de 2 à 500 milligrammes, de préférence 20 à 300 milligrammes comme dose unitaire et 50 à 500 milligrammes comme dose quotidienne. Les composés que l'on peut obtenir selon la présente invention peuvent s'appliquer seuls ou en association avec d'autres substances actives selon l'invention, éventuellement aussi en association ou combinaison avec d'autres substances pharmacologiquement actives comme des antipyrétiques.Des formes appropriées pour l'administration sont par exemple des tablettes ou comprimés, des capsules, des suppositoires, des émulsions ou de la poudre apte à la. dispersiôn. On peut obtenir par exemple des comprimés correspondants en mélangeant la ou les substances actives avec les excipients ou adjuvants connus, par exemple des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des agents de désagrégation, comme l'amidon de maTs ou acide alginique, l'amidon ou la gélatine, des lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou le talc et/ou des agents permettant d'obtenir un effet de dépôt, comme le carboxypolyméthylène, la carboxyméthyl cellulose, l'acéto-phtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. Les comprimés peuvent également être constitués de plusieurs couches. De façon correspondante, on peut fabriquer des dragées par enrobage de noyaux, obtenus de façon analogue au cas des comprimés, à l'aide d'agents utilisés de façon courante pour l'enrobage des dragées, par exemple le kollidon (ou polyvidone) ou la gomme laque, la gomme arabique, le talc, le bioxyde de titane ou du sucre. Pour réaliser un effet de dépôt ou pour éviter des incompatibilités > le noyau peut également être constitué de plusieurs couches. De même l'enveloppe de la dragée peut également, pour réaliser un effet de dépôt, être constituée de plusieurs couches, et l'on peut alors utiliser des adjuvants ou excipients cités ci-dessus à propos des comprimés ou tablettes. Les sirops des substances actives ou des combinaisons de substances actives selon l'invention peuvent contenir également encore un édulcorant, comme la saccharine, un cyclamate, de la glycérine ou du sucre, ainsi qu'un agent améliorant le goût, par exemple un produit d'aromatisation comme la vanilline ou de l'extrait d'oranges. Ces sirops peuvent contenir en outre des adjuvants facilitant le maintien en suspension ou des agents épaississants, comme la carboxyméthylcellulose sodique, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras et de l'oxyde d'éthylène, ou des agents de conservation ou de protection, comme les para-hydroxybenzoates. On peut fabriquer des capsules contenant une ou plusieurs substances actives ou combinaisons de substances actives par exemple en mélangeant les substances actives avec des supports ou excipients inertes, comme du lactose ou du sorbitol, et en mettant sous une capsule de gélatine. On peut fabriquer par exemple des suppositoires appropriés en mélangeant la ou les substances actives avec des supports ou excipients prévus à cet effet, comme des matières grasses neutres ou du polyéthylène-glycol ou leurs dérivés. Les exemples suivants servent à mieux expliquer l'invention sans en limiter la portée Exemple 1 6-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)-5,8-diméthoxy-2,4diméthylquinoléine. On chauffe sous agitation en bain d'huile 25 g (0,108 mole) de 6-amino-5, 8-diméthoxy-2 ,4-diméthylquinoléine, 30 g (O,13 mole) de 1-diéthylamino-4,4-diéthoxypentane et 0,2 g de NH4Cl. A 150-t60 C, commence une vive réaction avec passage d'alcool par distillation. Une fois cette réaction apaisée, on chauffe le mélange jusqu'à 19O0C et Qn le maintient cinq minutes à 1900 C. (La durée totale de la réaction est de vingt minutes). Après son refroidissement, on reprend la charge, qui est une huile brune visqueuse, dans 150 millilitres de méthanol, et après addition de 0,1 g de Pt02 on hydrogène à la pression de 5 bars sous une température de 200C. L'hydrogénation s'arrête après absorption de 0,12 mole de H2 en deux heures. On filtre la charge, et on la concentre sous vide. On reprend le résidu dans 40 millilitres de HCl concentré.On laisse la solution reposer à la température ambiante durant trois heures pour hydrolyser un peu de base de Schiff encore présente, puis on alcalinise à l'e 'am- maniaque et l'on extrait par agitation avec du benzène. Après avoir chassé le benzène, on obtient comme résidu une huile brune que l'on dissout dans 200 millilitres de cyclohexane. On verse la solution cyclohexanique, après sa filtration, xur une colonne de 150 g de Al O neutre ("Woelm",stade I d'activité). On élue la colonne 23 à l'aide de 700 millilitres de cyclohexane.Après avoir chassé le solvant de ltéluat- en opérant d'abord sous le vide d'une trompe à eau, puis sous une pression absolue de 2 millimètres de mercure et à 1000C - on obtient 34 g (84 % de la théorie) d'une huile jaune, qui, dans un chromatogramme en couches minces ne présente qu'une seule tache fluorescente d'un jaune-vert intense (Rf : 0;53 benzène/diéthylamine 9 : 1). Exemple 2 6-(4-diéthylamino-1-méthyl-butylamino)-2-méthyl-4,5,8 triméthoxyquinolé ine. On chauffe au reflux avec un dispositif comprenant un séparateur d'eau 25 g (0,1 mole) de 6-amino-2-méthyl-4,5,8-triméthoxy-quinoléine, 18 g (0,12 mole) de 1-diéthylaminopentane-4-one avec 200 millilitres de toluène et 0,2 g d'acide toluène-sulfonique. On chasse ensuite le toluène par distillation sous vide et l'on réduit le résidu en opérant selon l'exemple 1, et on le soumet au traitement ultérieur de l'invention. On obtient 31 g ( 79 % de la théorie) d'une huile jaune, qui montre en un chromatogramme en couche mince une tache fluorescente bleue, Rf : 0,40 (véhicule benzène/diéthylamine 9 :1). On fait cristalliser la substance dans de l'éther de pétrole (point d'ébullition : 60-800C) et cette substance fond à 760-77,50C. Exemple 3 On dissout 390 milligrammes de la substance préparée à l'exemple 2 dans 10 millilitres de H3PO4(0,1 M); on concentre la solution jusqu 'à :siccité,on reprend dans 3 millilitres d'éthanol. Après addition de 15 millilitres d'acétone, le phosphate précipite sous forme d'une poudre jaune clair. Exemple 4 On dissout 390 milligrammes de la substance préparée à l'exemple 2 dans 20 millilitres d'acide chlorhydrique N/10 et l'on introduit goutte à goutte et sous agitation dans une solution de 438 milligrammes (1 millimole)de pamoate disodique dans 40 millilitres d'eau. Il précipite alors un produit jaune, qui devient solide sous l'effet d'une trituration. Après séchage à 1000C, ce produit fond dans un large domaine entre environ 1700C (transsudation) et 2000C. Exemple 5 4-chloro-6-(4-diéthylamino-1-méthyl-butylamino)-2-méthyl5,8-diméthoxyquinoléine. On chauffe sous agitation 10 g (40 millimoles) de 4chloro-6-amino-5,8-diméthoxyquinaldine, 12 g (52 millimoles) de 1diéthylamino-4,4-diéthoxypentane et 0,1 g de NH4Cl en l'espace de 10 minutes jusqu'à 1650-1700C et l'on maintient durant 10 minutes à cette température. On dissout le mélange réactionnel, une fois refroidi, dans 80 millilitres de diglyme (éther diméthylique du diéthylène-glycol). On ajoute à la solution 3,4 g ( 90 millimoles) à de NaBH4, on agite durant 48 heures/la température ambiante et l'on concentre ensuite sous vide jusqu'à siccité.On ajoute avec précautions au résidu, pour décomposer l'excès de NaBH4 et le peu de hase de Schiff encore présente, 50 millilitres d'eau et 50 millilitres de HCl concentré.On laisse reposer quelques heures à la température ambiante la solution rouge résultante, on l'alcalinise ensuite fortement à l'aide d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et l'on extrait avec du benzène. Après avoir chassé le benzène, il reste une huile brune que l'on purifie comme décrit à l'exemple 1. On obtient 13 g ( 83 % de la théorie) d'une huile jaune-vert, qui ne montre en un chromatogramme en couches minces qu'une seule tache jaune non fluorescente, Rf : 0,59 (benzène/diéthylamine 9 : 1). Exemple 6 Pour transformer en 1,5-naphtalène-disulfonate, on dissout la substance fabriquée selon l'exemple 5 dans la quantité calculée d'une solution aqueuse d'acide 1,5-naphtalène-disulfonique (1 mole de base + 1 mole d'acide). On concentre jusqu'à siccité sous vide les solutions ainsi obtenues (pH 4 à 5). On reprend dans l'éthanol absolu le résidu semi-solide, on filtre la solution éthanolique et l'on concentre de nouveau sous vide. On obtient ainsi une poudre lâche que l'on sèche plusieurs jours sous vide sur P205. En opérant selon le présent exemple, on fabrique d'autres napthalène -1,5-disulfonates. Ce sont des poudres lâches, partiellement hygroscopiques, de couleur rouge. Les disulfonates des bases 4-alcoxylées sont de teinte jaune. Caractérisation des substances par chromatographie en couche. mince. Toutes les anaTtses s'effectuent sur les plaques de verre de 20 x 20 cm2, recouvertes de gel de silice G selon E. Stahl de la société E. Merck AG, Parmstadt, République Fédérale d'Allemagne. On développe les chromatogrammes dans des cuvettes en verre enfermées de façon étanche à l'humidité, et dont les parois sont revêtues de papier-filtre. Les données relatives à-lascension s'obtiennent sous la forme des valeurs de Rf. Pour le développement des chromatogrammes, on utilise les mélanges suivants de solvant (colonne 6) A : benzène 90 millilitres, diéthylamine 10 millilitres B : cyclohexane 90 millilitres, diéthylamine 10 millilitres. Caractérisation On examine sous un rayonnement ultraviolet les chromatogrammes développés, et l'on entoure les taches fluorescentes. On pulvérise ensuite sur les plaques une solution contenant 0,04 % de fluoresnéinesodique et l'on examine de nouveau sous un rayonnement ultraviolet. Les substances nen fluorescentes apparatasent alors sous forme de taches foncées sur un fond fluorescent vert clair. Voici le sens des abréviations utilisées dans la colonne "caractérisation" : : : fluorescence bleue fjv: fluorescence jaune verdâtre fj : fluorescence jaune tjv: taches jaunes verdâtres, extinction de la fluorescence. Compose's de formule (Efl fabriqués selon les exemples précédents. correspond Valeur Carac à de téri R1 R2 l'exemple n Rendement Rf Solvant sation H Méthyle 1 80 % 0,47 A fjv Méthyle Méthyle 1 84 % 0,53 A fjv Ethyle Ethyle 1 53 % 0,42 B fiv Propyle Propyle 1 64 % 0,48 B fjv Isopropyle isopropyle 1 51 % 0,59 B fjv n-Hexyle n-Hexyle 1 48 q 0,56 B fjv n-Nonyle n-Nonyle 1 32 % 0,61 B fjv Styryle Styryle 5 23 % 0,68 A fj Phénéthy- Phénéthyle le 5 68 % 0,75 A fjv Méthyle Méthoxy 2 60 % 0,40 A fb Méthyle Ethoxy 2 64 % 0,48 A fb Méthyle Propoxy 2 40 % 0,51 A fb Méthyle isopropoxy 2 44 % 0,47 A fb Méthyle n-Butoxy 2 55 % 0,51 A fb Méthyle 1-Méthyl- propoxy 2 42 % 0,51 A fb Méthyle 2-Méthyl propoxy 2 37 % 0,51 A fb Méthyle Benzyloxy 2 41 % 0,52 A fb Méthoxy Méthyle 1 70 % 0,65 A fb Méthoxy Méthoxy 1 50 % 0,55 A fb Méthyle Chlore 5 83 % 0,59 A tjv Exemples d'applications pharmaceutiques 1) Dragées : 1 noyau de dragée contient 2,4-diméthyl-5,8-diméthoxy-6 (4-diéthylamino-1 -méthyl-butylamino )- quinoléine 50 milligrammes lactose 84 milligrammes amidon de mais 60 milligrammes gélatine 4 milligrammes stéarate de magnésium 2 milligrammes 200 milligrammes Fabrication On granule le mélange de la substance active, du lactose et de l'amidon de mais avec une solution de gélatine à 10 % et l'on fait passer à travers un tamis de 1 millimètre d'ouverture de mailles, on sèche à 400C et l'on refoule à nouveau à travers un tamis.On mélange les granulés avec du stéarate de magnésium et l'on comprime. On enrobe de façon usuelle les noyaux ainsi obtenus avec un enrobage, que l'on applique à l'aide d'une suspension aqueuse de sucre, d'oxyde de titane, de talc et de gomme arabique et que l'on polit à l'aide de cire d'abeilles. 2) Suppositoires : 2-méthyl-4,5,8-triméthoxy-6- (4-diéthylamin?-1-méthyl-butylamino)- quinole ine 100 milligrammes Masse pour fabrication de suppositoires (par exemple "Witespol W 45" ; mélange de triglycérides) 1600 milligrammes 1700 milligrammes Fabrication On mélange la substance, à l'aide d'un homogénéisateur à immersion, avec la masse pour suppositoires, fondue et refroidie jusqu'à 400a, et on verse ce mélange fondu dans des moules prérefroidis. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce fusils répondent à la formule (où R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénéthyle, styryle ou benzyloxy ; et R2 est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, ou un groupe phénétyle, styryle ou benzyloxy)ou en ce qu'il s'agit des sels d'addition d'acides des composés ci-dessus. 2) Procédé de fabrication de composés répondant à la formule (II) : (où R1 et R2 ont le sens précité), et éventuellement de leurs sels addition d'acides, caractérisé en ce que l'on condense des dérivés de la quinoléine répondant à la formule (III) (où R1 et R2 ont le sens précité) tout d'abord avec des composés de formule (IV) : (H5C2)2N.(CH2)3.CY.CH3 Iv (où Y est un radical bifonctionnel, comme un radical oxygène ou bien r représente des groupes alcoxy géminés) pour obtenir des bases de Schiff que l'on réduit et, éventuellement, on transforme les composés obtenus en leurs sels d'addition d'acides. 3) Procédé de fabrication de composés répondant à la formule (II) : > (où R1 et R2 ont le sens précité), et éventuellement de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir des dérivés de la quinoléine répondant à la formule (III) : (où R1 et R2 ont le sens précité), avec un agent d'alkylation répondant à la formule (V) : (H5C2)2N.(CH2)3.CHX.CH3 V (où X est un radical monofonctionnel, comme un radical halogène ou bien un groupe ester réactif),et l'on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides. 4) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation en présence de catalyseurs acides. 5) Procédé selon les revendications 2 eut 3, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation des composés de départ'à l'état fondu ou dans un solvant inerte, o) Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation à des températures élevées, comprises de préférence entre 1100 et 22O0C. 7) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction à l'aide d'hydrogène activé par voie catalytique. 8) Procédé selon les revendications 2 et 7 prises ensemble, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction à une température élevée et/ou sous une pression élevée. 9) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction à l'aide d'hydrures métalliques cpmplexes. 10) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'alkylation dans un solvant inerte. 11) Procédé selon les revendications 3 et 10 prises ensemble, caractérisé en ce que l'on effectue l'alkylation en présence d'un agent de fixation des acides. 12) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce quelles contiennent comme substance (s) active (s) un ou des composés répondant à la formule générale (II) ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique, en association éventuellement avec d'autres substances pharmaceutiquement actives, ainsi que des excipients et/ou supports usuels. 13) Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'il s'agit de la 2,4-diméthyl-5,8-diméthoxy-6-(4diéthylamino 1 -méthyl-butylamino ) -quinoléine, de la 2, 4-di-n-nonyl-5 , 8-diméthoxy - 6-(4-diéthylamino-1-méthyl-butylamino)-quinoléine ou de la 2-méthyl4,5,8-triméthoxy-6-(4-diéthylamino-1-méthyl-butylamino) quinoléine.