Brevet FR2070086A1 — publié le 19710910

, 2070086 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés acylamino-4-triazoles-1,2,4 de formule générale : \ R" N; N-N-CO-B-A (I) dans laquelle est un groupe tétrahydrofuryle ou un groupe al-coyle de 1 à 4 atomes de carbone, A est un groupe phényle, naph-tyle, benzylthio ou benzyloxy et B est une simple liaison, un groupe tétrahydrofuryléthyle ou un groupe alcoyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone. Les nouveaux composés ont des propriétés pharmaceutiques intéressantes. En particulier, ils sont très actifs comme anal-gésiques-antiphlogistiques et ils conviennent donc très bien pour le traitement des maladies "qui ont un cours inflammatoire, comme les affections rhumatismales et la thrombophlébite. L'invention est aussi relative à un procédé pour l'obtention des composés nouveaux répondant à la formule générale cirdessus I. Ce procédé se caractérise par le fait qu'un composé acylamino-20 l|—triazole-1,2,4 de formule générale: =\ N-NH-CO-B-A J 25 dans laquelle A et B répondent aux définitions précédentes, est alcoylé sur l'atome d'azote dans une chaîne latérale, au moyen d'un composé capable de fournir le radical R^ répondant à la définition ci-dessus. Les composés qui sont capables de fournir le reste R^ sont 30 les diazoalcanes ou les esters réactifs d'un alcool de formule générale R1-OH. Parmi ces esters réactifs, on peut mentionner en particulier ceux des acides minéraux ou organiques forts,tels que les hydracides halogénés, l'acide sulfurique ou les acides sulfoniques organi-35 ques comme les acides aryl sulfoniques. Lorsqu'on utilise un diazoalcane comme le diazométhane ou le diazoéthane comme agent d'alcoylation, on effectue la réaction dans un solvant inerte comme le méthanol, l'éthanol, l'éther diéthylique ou un éther cyclique comme le tétrahydrofurane, de 40 préférence à des températures assez basses (de -10 à + 30°C). La 1218/70 70 34517 2070086 réaction avec les esters réactifs est effectuée de la manière habituelle avec ou sans agents de dilution, et le cas échéant, en présence d'agents de condensation basique comme les hydroxydes, alcoolates, hydrures ou araides alcalins. Lorsqu'on effeetueji'al-5 coylation avec un ester de l'acide suifurique comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, ou avec un ester d'un acide aryl sulfonique comme l'ester de n-pro'pyle de l'acide p-toluène sulfonique, l'ester de tétrahydrofurfuryle de ce dernier acide ou l'ester de n-butyle de l'acide benzène sulfonique, on 10 fait de préférence réagir les composants de la réaction les uns avea les autres sans solvant à des températures élevées (de 100 à 200°C environ). Les produits de.départ utilisés dans le procédé de l'invention sont nouveaux et peuvent être préparés par des moyens connus. 15 Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médi caments, par exemple sous forme de préparation-pharmaceutiques qui contiennent les nouveaux dérivés acylamino-4-triazoles-1,2,4 mélangés à un support pharmaceutique, organique ou minéral, pouvant être utilisé pour l'administration entérale, parentérale, 20 ou locale. Comme support, on peut utiliser les substances ci-après : eau,gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, fcalc, huile végétale, alcool benzylique,véhicule à base de caoutchouc, polyalcoylène glycôls, vaseline, cholestérol et d'autres supports bien connus pour médicaments. Les préparations pharma-25 ceutiques peuvent exister sous forme de comprimés, dragées, pommades, crèmes ou sous forme liquide comme des solutions, des suspensions ou des émulsions. Elles peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants comme des agents de conservation, des agents stabilisants, des humectants ou des émulsifiants, des sels 30 pour changer la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiques comme des. anesthésiques locaux. La confèction de ces préparations pharmaceutiques est faite selon les méthodes habituelles connues. L'invention sera illustrée dans les exemples suivants.' 35 Exemple 1 - A une solution de 9,1 g (0,03 mole) de /~(a-éthyl-a-benzyl-thio-n-butyryl)-amino74-triazole 1,2,4 dans 150 ml de tétrahydro-furane, on a ajouté une solution de diazométhane dans l'éther, à 0-3°C , jusqu'à ce que le mélange se colore en jaune. On a 40 placé le mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 3 heu- ... bad ORIGINAL 70 34517 2070086 res puis on l'a évaporé au bain-marie et finalement bous vide. On a dissous le résidu huileux dans un mélange de chloroforme et d'hexane (1 :4) et on l'a filtré sur dix fois son poids d'oxy.-de draluminium("Woelm neutre"activité I). On a évaporé le fil-5 trat une fois encore et on a recristallisé le résidu dans 60 ml du mélange benzène-hexane 1:2. On a obtenu 5,45 S (57$) de //N( a-éthyl-a-benzylthio-n-butyryl)méthylafflino74-triazole 1,2,4 ayant un point de fusion de 95-99°C. Après une recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-hexane 1:2, le point de fusion 10 s'est élevé à 99-100°C. Le produit de départ /~a--éthyl-a-benzylthio-n-butyryl) amino74-triazole 1,2,4 peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 2,3 g (0,1 mole) de sodium dans 70 ml de mé-thanol absolu, on a ajouté 25,2 g (0,1 mole) d'a-othyl-a-benzyl-15 thio-n-butyrate de méthyle et 8,4 g(0,1 mole) d'amino-4-triazole 1,2,4 et on a porté le mélange à reflux pendant 24 heures. On a évaporé le mélange réactionnel sous vide, on a dissous lo résidu dans 30 ml d'eau et on a acidifié (rouge congo) la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N. Après avoir laissé longuement reposer au froid, on a filtré sous vide le précipité cristallisé incolore, on l'a lavé à l'eau glacée et recristallisé dans 100 ml do méthanol après séchage au dessiccateur. Le rendement en produit était de 15,4 g (51$) et le point de fusion était de 153-154°C. 25 Exemple 2 - On a maintenu pendant 2 heures au bain d'huile à 130°C un mélange de 6,0 g (0,03 mole) de (phénylacétyalimino)-4-tria-zole-1,2,4 et 7,7 g (0,03 mole) de p-toluène sulfonate de té-trahydrofurfuryle. Après refroidissement, on a dissous le produit fondu dans 90 ml d'eau et 15 ml de lessive de soude 2 N et on a extrait la solution 3 fois avec 100 ml de chloroforme chaque fois Après séchage sur sulfate de sodium, on a évaporé l'ensemble de la solution chloroformique, on a de nouveau dissous le résidu dans le mélange chloroforme-hexane 1:1 et on l'a filtré 35 sur 50 g d'oxyde d'aluminium (Woelm neutre, activité 1). On a évaporé le filtrat sous vide et on a recristallisé le résidu dans un mélange acétate d'éthyle-hexane-1 :1. Le rendement en (N-phénylacétyl-tétrahydrofurfuryl-amino)-4-triazole-1,2,4,ayant un point de fusion de 99-101°C était de 5,25g (6l?à). Le produit 40 de départ,(phénylacétylamino)-4-triazole-1,2,4 peut être préparé bad original 70 34517 2070086 10 15 20 25 30 35 4 avec un rendement de 72$ selon la méthode décrite dans l'exemple 1-. Le produit purifié par ï'ecristallisation dans le méthanol avait un point de fusion de 202-203°C. Les composés reportés dans le tableau suivant ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 2. Exemple Produit Point de fusion 3 (N -a -naphtylacr.é tyl -tétrahydrofurfuryl amino)4-triazole 1,2,4 118-120 4 (N-phénylacé tyl-n-propylamino)4- triazole 1,2,4 140-141 5 (N-phénylacétyl-n-butylamino)4- triazole 1,2,4 148-149 Exemple 6 - On a chauffé 2 heures et demie à 160°C un mélange de 4,9g (0,02 mole) de /~N-(a-phénylisovaléryl)amino74-triazole 1,2,4 et 2,1 mi (0,022 mole) de sulfate de diméthyle. On a dissous le produit fondu clair dans 40 ml d'eau et 13 ml de lessive de soude et on a extrait la solution 3 fois avec 50 ml de chloroforme .chaque fois. On a agité .les solutions chloroformiques avec 50 ml d'eau , oh les a séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide. Après recristallisation du résidu dans 50 ml d'ether, on a obtenu 3*8 g (7^$) de N-(a-phényl-isovaléryl)méthylamino74-triazole 1,2,4, ayant un point de fusion de 126-127°C. Après une autre recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-hexane 1:3, Ie point de fusion s'est élevé à 128-129°C» Le produit de départ peut être préparé comme dans^L1 exemple 1 en portant à l'ébullition pendant 15 heures une solution de 1,82 g (0,079 mole) de sodium et 15,2g (0,079 mole d'a-phényliso-valérate de méthyle et 6,64 g (0,079 mole) d'amino-4-triazole-1, 2,4. Après traitement habituel et recristallisation du produit brut dans 120 ml du mélange chloroforme-éther 1:3? on- a obtenu 15s9 g (82$) de /~N-(a-phényl-isovaléryl)amino74-triazole 1,2,4, pur ayant un point de fusion de 143-144°C. Les composés reportés dans le tableau suivant ont été préparés selon le produit décrit dans l'exemple 6. 10 70 34517 2070086 5 Exemple N° ; Produit Point de fusion 7 /~~N-(a-phényl-n-butyry l)-méthylarnino/ 4-triazole,1,2,4 106-7 8 AN-(a -phényl -isobutyryl ) -rnéthylarai -no/4-triazole 1,2,4 127-8 9 Z~"M-(a -phényl -n -caproyl )méthylarnino/r 4-triazole 1,2,4 103-4 10 ' /~tî-(É3-phényl-isovaléryl) -méthylamino/ 4-briazole 1,2,4 156-8 11 -phényl -n -butyry 1 ) -méthylamino/ 4-triazole 1,2,4 146-8 12 -phényl-1 étrahydrofuryl-2 ' -( ^ ) propionyl/méthylamino j# 4-triazole 1,2,4 119-20 15 13 (N-benzoyl-méthylamino)4-triazole 1,2,4 195 14- (N-phénylacétyl-méthylamino)-4 triazole 1,2,4 152-3 15 (N-cs- nâphtylaeétyl-méthylamino) 4-triazole 1,2,4 138-9 20 16 /HW-(a-benzyloxy-isobutyryl)néthylamino7~ 4-triazole 1,2,4 152-3 17 C'-W-(a-éthyl-a-benzyloxy-n-butyr5cl)méthyl- amino7-4-triazole 1,2,4 131-3 Dans le ^a'oleau suivant sont reportés les produits 25 de les exemples 3-5 et 7-17. Ces composes peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les exemples 1,2 et 6. Produit de départ Point de C*? lîexemple N° Produit fusion 3, 15 (a-naphtylacétyl-axnino)4-triazole 1,2,4 220-1 4, 5, 14 (phénylacétyl-amino)4-triazole 1,2,4 202-3 7 /~N-(a-phényl-i sobutyryl)-amino/ -4- triazole 1,2,4 136-7 8 /~N-(a-phényl-isobutyryl)-araino7-4- triazole 1,2,4 177-8 9 /~N-(a-phényl-n-caproyl)-amino/-4- triazole 1,2,4 125-8 10 /"!î-î-O-phényl-isovaléryl) -amin£7-4- triazole 1,2,4 134-5 11 N-( "y-phényl -n-butyry 1 ) -amino7-4- triazole 1,2,4 - 135-6 30 35 40 70 34517 2070086 ^ (suite) Produit de départ • ;: ■ Point de dans l'exemple M° Produit fusion ( ( " " • ' y " (2')-propionyl7amino"i 4-triazole 12 N-,/" a -phényl -P -tétra^ydrofury1 - 1,2,4 ' ' 161-2 13 (benzoyl araino)-4-triazole 1,2,4 241-3 1 6 /~N-(a-benzyloxy-isobutyryl) -amincy7 4-triazole 1,2,4 179-180 17 /~N-(a-éthyl-a-benzyloxy-n-butyryl)- amino7~4-triazole 1,2,4 127-9 bad original 70 34517 2070086 15 20 25 7 BEVBMDIOATIOITS 1 - Nouveaux dérivés acylamino^-triazoles-l ,2,4 de formule générale : 5 "1 0 | J - N-CO-B-A dans laquelle est un groupe tétrahydrofurfuryle ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A est un groupe phé-10 nyle, naphtyle, benzj-lthio ou benzyloxy, B est une simple liaison, un groupe tétrahydrofuryl-éthyle ou un groupe alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone. 2 - Procédé pour l'obtention des dérivés acylamino-4~tri-azoles-1,2,4 de formule générale : R„ U -N-CO-B-A dans laquelle R^ est un groupe tétrahydrofurfuryle ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A est un groupe phé-nyle, naphtyle, benzylthio ou benzyloxy, B est une liaison simple, un groupe tétrahydrofuryl-éthyle ou un groupe alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on alcoyle un acylamino-4-triazole-1,2,4 de formule générale : f \ ~ NE - CO - B - A dans laquelle-^ et B répondent aux définitions ci-dessus, sur 30 l'atome d'azote dans une chaîne latérale, au moyen d'un composé capable de fournir le reste R^, répondant à la définition précédente . 3 - Application des composés selon la revendication 1,comme médicaments, en particulier à titre d'agents afealgésique-anti-55 phlogistiques.