Brevet FR2081472A1 — publié le 19711203

i 2081172 20 25 Dans le brevet allemand n° 1 116 676 et dans le brevet E.U.A. n° 3 327 755, oa a décrit de nombreuses pyrimido/5,4-d7pyrimidines basiquement substituées qui présentent un effet dilatateur des coronaires . On vient maintenant de découvrir que les composés, pas encore décrits jusqu'à présent,de formule I 10 Rt R p Y N Jï. / i \_/ ET- jr \ w (I) dans laquelle ^5 R.j représente m radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical méthoxyalcoyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone et R2 représente un radical hydroxyalcoyle comportant de 4 à 6 atomes de carbone, exercent, en dehors d'un effet cardio-vasculaire, une très forte action inhibitrice de 1' agrégation de thrombocytes. On peut fabriquer les nouveaux composés de formule I selon l'un des procédés suivants : 1 - Par traitement d'une 2,6-dimorpholino-4,8-bis-alcanolamino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine de formule II 30 (II) 35 R, N ^1 R2 dans laquelle les radicaux R-| et R2 ont les significations susindi- quées et les deux radicaux - sont identiques,avec des agents réducteurs et oxydation du composé hydrogéné obtenu en tant que pro-40 duit intermédiaire. 71 03039 2 2081472 Parmi les agents réducteurs, l'hydrogène naissant ou catalyti-quement activé ainsi que la réduction électrolytique se sont révélés particulièrement avantageux; on effectue la réduction en présence d'un solvant, notamment en présence d'un solvant polaire, de préfé-5 rence dans une solution faiblement acide dont le pH est d'environ 2 à 5. On peut isoler le composé hydrogéné résultant, avantageusement à l'abri de l'air; il est cependant préférable de l'oxyder directement avec l'un des agents oxydants habituels. Comme agent oxydant, on peut utiliser par exemple une solution de brome ou d'iode 10 méthanolique, l'eau oxygénée, le bromate de potassium ou le permanganate de potassium. On établit le p^ du mélange réactioimel en fonction de l'agent oxydant mis en oeuvre. Lorsqu'on effectue l'oxydation par exemple avec une solution de brome ou d'iode, il est indiqué d'amener la solution à un p® d'environ 6, mais on peut aussi 15 effectuer l'oxydation dans un domaine plus acide, en choisissant comme agent d'oxydation,par exemple,le permanganate de potassium ou l'eau oxygénée. 2 - Par réaction d'un composé de formule III 20 25 (III) dans laquelle les radicaux A, et A2 représentent des restes échangeables tels que des atomes d'halogène ou des groupes hydroxyle,mer-capto ou sulfonyle substitués par des radicaux alcoyle, benzyle ou phényle et dans laquelle un ou deux des radicaux A, A-j et A2 peuvent déjà représenter le groupe morpholino ou un groupe alcanolamino - 30 ÏT Nie avec une alcanolamine de formule IV IL H - ÏT (IV) •R. 35 40 dans laquelle R^ et ont les significations susindiquées et/ou avec de la morpholine, de préférence à une température au-dessus de l'ambiante, par exemple à une température comprise entre 50 et 200°C. On effectue la réaction en présence d.1 un agent, fixant les acides dans un solvant à point, d'ébullition élevé, par exemple dans du diméthylformamide, mais il est préférable d'utiliser un excès corres- 71 03039 3 2081472 pondant de l'alcanolamine de formule IV ou de la morpholine qui constituent alors à la fois le solvant et l'agent fixant les acides. Dans certains cas, il est avantageux d*ajouter au mClange un accélérateur de réaction, de préférence un sel de cuivre ou le sel de 1' aminé 5 mise en oeuvre avec m acide, ou de travailler dans un récipient fermé. On peut fabriquer les produits initiaux, c'est-à-dire les 2,6-dimorpholino-4,8-bis- alcanolamino-pyrimido/5,4-d7pyrimidines ou les composés de formule III par exemple, selon le procédé du brevet allemand n° 1 116 676 ou selon le brevet E.U.A. n° 3 322 755. 10 les nouveaux composés présentent, comme on l'a déjà dit, des propriétés pharmac olo /rique s très intéressantes. Ils exercent, en dehors d'un effet cardio-vasculaire, une très forte action inhibi-trice de 1' agrégation de thrombocytes. On peut vérifier cette action inhibitrice de 1* agrégation de thrombocytes, par exemple selon 15 la méthode de Born et Gross (-J.Physiol. 170. 397 (1964)) ou selon celle de Morris (E. Deutsch, E. Gerlach et E. Moser : 1. Internationales Symposium uber Stoffwechsel und Kembranpermeabilitât von Erythroeyten und Thrombocyten, Wien 1969; George Thieme Verlag Stutgart) ou selon celle de K. Bredding (Schweiz. Med. Wschr. 20 655-660 (1965)), en se servant de plasma ou de sang humain. L'effet cardio-vasculaire a été essayé sur le chien (Eckenhoff dans Amer. J. Physiol. 118, 582 (1947)). Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à faire mieux comprendre l'invention ï 25 Exemple 1 La 2.6-dimorpholino-8-butanolpropanolamino-pyrimido/5.4-dJpyrimidine On introduit dans une solution de 5,9 g (0,01 mole) de 4,8-bis-butanolpropanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido^5,4-d7pyrimidine.(P J : \73_175°c)dans 15° ^ d'acide acétique à 50%,2,6 g (0,04 mole) de-30 poudre de zinc et on chauffe le mélange, en agitant, au bain-marie bouillant durant environ 15 minutes, puis on élimine par essorage le sine non consommé et, par addition d'ammoniaque concentrée, on ajuste à environ 5, le pH de la solution presqu* incolore obtenue. Par addition, goutte a goutte, d'environ 25 ml d'une solution mé^ha— 35 nolique d'iode à 10#, on convertit le composé partiellement hydrogéné en la 2,-6-dimorpholino-8-butanolpropanolamino-pyrimido/5,4-d/pyrimi-dine. On vérifie à l'aide d'une solution d'amidon si la réaction est complète, on élimine un léger excès d'iode par addition d'une solution de bisulfite de sodium, puis on précipite, par addition d'am-4Q moniaque concentrée Jusqu'à un pH d'environ 8, le produit de réaction 71 03039 4 2081472 sous forme d'un précipité jaune. Après un repos d'une courte durée , on essore le précipité, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le purifie par recristallisation dans du méthanol. Rendement : 3,4g (76# de la théorie); P.F.: 160-162°C. 5 Exemple 2 La 2,6-dimorpholino-8-butanolpropaxLolamino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine. On chauffe durant 1 heure à environ 140°C un mélange de 3,4 g (0,01 mole) de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine (P.F.: 212-215°C) et de 14 g de butanolpropanolamine. Eh ajoutant 10 ensuite à la solution de coloration orange formée environ 200 ml d'eau, on précipite la 2,6-dimorpholino-8-butanolpropanolamino-py-rimido/5»4-d7pyr:Lmidiiie. Rendement : 3,6 g (82# de la théorie); P.F. : 160-162°C (après recristallisation dans du méthanol). Exemple 3 15 La 2,6-dimorpholino-8-hutanolpropanolamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. On chauffe, soit 3,5 g (0,01 mole) de 8-éthoxy-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine (P.P.: 210-213°C), soit 4 g (0,01 mole) de 2,6-dimorpholino-8-(2f-propoxyéthoxy)-pyrimido/5,4-d/pyrimidine (P.F.: 141-142°C), soit 3,6 g (0,01 mole) de 8-éthylthio-2,6-dimor-20 pholino-pyrimido/5,4-d 7pyrimidine (P.F.: 215-218°C) avec 14 g de butanolpropanolamine à 200°C durant respectivement 2 ou 8 heures, puis on poursuit le traitement conformément à l'exemple 2. Rendement 40 - 60# de la théorie; P.F. : 160-162°C (après recristallisation dans du méthanol). 25 On fabrique le même composé par réaction à 200°C, soit de 8- phénoxy-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine,soit de 8-benzyl-thio-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine, soit de 8-éthylsul-fony1-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine avec de la butanol-propanolamine. 30 -^xenrple 4 La 8-éthanolhexanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholinopyrimido/5,4-d7 pyrimidine (P.F. : 212 - 215°C) et d'éthanolhexanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 86# de la théorie ; P.F.: 148-149°C 35 On fabrique le même composé également, soit à partir de 4,8-bis- (éthanolhexanolamino)-2,6-dimorpholino-pyrimido/B,4-d7-pyrimidine conformément à 1'exemple 1, soit par réaction de 8-phénoxy- ou de 8-benzylthio-2^6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine avec de l'étfeaaollt^a^olasàiie à une température d'environ 180 à 200°C. 71 03039 5 2081472 Exemple 5 La 8-éthanolpeE.tanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d? pyrimidine et d'éthanolpentanolamine. 5 Rendement : 78# de la théorie ; P.P.s 137 - 139°C. On fabrique le même composé également , soit à partir de 4,8-bis-( éthanolpentanolamino)-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/ pyrimidine conformément à 1'exemple 1, soit par réaction de 8-éthylthio-ou de 8-éthoxy-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine avec &e 10 1'éthanolpentanolamine à une température d'environ 180 et 200°C» Exemple 6 La 8-éthylbutanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimid0,4-d/pyrimidine» Fabriquée à partir de 4,8-bis-(éthyrbutanolamino)-2,6-dimorpho-lino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine (P.F.: 152 - 154°C) conformément à 1* exemple 1. Rendement 83# de la théorie; P.F. : 135 - 137°G. On fabrique le même composé également par réaction de 8-chloro-, de 8-phénoxy- ou de 8-oenzylthio-2,6-dimorpholiTio-pyrimidcj/5,4-d7' pyrimidine avec de 1'éthylbutanolamine à une température d'environ 140 à 200°C. Exemple 7 La 8-éthylbutanolamino-2,6-dimor pholino--pyrimido/5,4-d/pyrimidine. On chauffe à reflux durant 2 heureej trn mélange de 3,7 g (0.01 mole) de 8-éthylbutanolamino-6-chloro-2- morpholino-pyrimido/5,4-d7 25 pyrimidine (P.F. : 146-148°0) et de 12 ml de morpïioline. En reprenant la solution de couleur orange dans environ 60 ml d'eau, on provoque la séparation de la 8-éthylbutanolam:'i.no-2,6-dimorpholino-pyrimido-/5,4~djPyrimidine sous forme d'un précipité initialement résineux. Au bout d'un certain temps, on 1* esfsore, on le lave avec de l'eau 30 et on le sèche. Rendement : 3,4 g (.81# de la théorie), P.F. : 135 — 137°C après précipitation au moyen d'ammoniaque 2 II du produit dissous dans l'acide chlorhydriaue 0.,1 îl. On fabrique le même composé é gaiement par réaction de 8-éthyl-butanolamino-2-morpholino-6-phénoxy-pyrimido/5,4-d/pyrimidine, de 35 8-éthylbutanolamino-6-chloro-2-ruéthylthio-pyrimido/5,4-d/pyrimidine ou de 8-ethylbutanolamino-6-chl.oro-2-méthyls^lfonyl-pyrimido/5,4-d7 pyrimidine avec de la morpholiae à environ 200°C sous pression. Exemple 8 La 8-méthylbutanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine t 15 20 71 03039 2081472 Fabriquée à partir de 8-chloro-2,ô-dimorpholino-pyrimido/s,4-d/ pyrimidine et de méthylbutanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 96# de la théorie; P.F. : 1>53 - 155°0 Exemple 9 5 La 8-ëthanolbutanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/!?,4-d/pyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/ pyrimidine et d'éthanolbutanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 93# de la théorie % P.F. : 161 - 162°C. Exemple 10 10 La 8-dibutanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-àjpyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino~pyrimido/5,4-d/ pyrimidine et de dibutanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 87# de la théorie ; P.F. : 180 - 182°C. Exemple 11 15 La 8-isopropanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d(7pyri-midine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5»4-d7 pyrimidine et d'isopropanolpentanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 79# de la théorie ; P.F. : 133 - 135°C. 20 Exemple 12 La 8-éthanol-tert-butanolamino -2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7 pyrimidine et d1éthanol-tert-butanolamine conformément à l'exemple2. 25 Rendement : 86# de la théorie ; P.F. : 197 - 199°C. Exemple 13 La 8-hexanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-dJpyrimi-dine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/ 30 pyrimidine et d'hexanolpentannlamiae conformément à l'exemple 2. Rendement : 95# de la théorie ; P.F. : 134 - 136°C. Exemple 14 La 8-(4 '-hydroxybutyl-3"-méthpxyprop.ylamino)-2.6-dimorpholino-pyri-mido/5,4-d/pyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7 pyrimidine et de 4-hydroxybutyl-3'-méthoxypropylamine conformément à l'exemple 2.- • Rendement : 84# de la théorie ; P.F. : 112 -H4°0. Exemple 15 71 03039 208U72 La 8-butylbutanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7 pyrimidine et de butylbutanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement î 92# de la théorie ; P.F. : 144 - 146°C. 5 Exemple 16 La 8-propylbutanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/*5,4-d/ pyrimidine et de propylbutanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 93# de la théorie ; P.P. 147 - 149°C 10 Exemple 17 La 8-méthylpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. Fabriquée à partir de 8-chloro-2,6-dimorpholino-pyrimido/5, 4-d/ pyrimidine et de méthylpentanolamine conformément à l'exemple 2. Rendement : 96# de la théorie ; P.F. 141 - 143°C. 15 On peut faire entrer les nouveaux composés en vue de leur appli cation thérapeutique dans les préparations pharmaceutiques habituelles où la dose unitaire est comprise entre 10 et 500 rag, de préfé-entre 30 et 300 mg. Les exemples suivants décriront quelques-unes de ces prépara-20 tions pharmaceutiques. Exemple I La 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimi-dine Composition : 25 1 tablette contient : 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino- pyr.i.ïïiido/5,4-d/pyrimidine 100,0 mg lactose 70,0 mg 30 fécule de pommes de terre 40,0 mg polyvinylpyrrolidone 8,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 35 220,0 mg Procédé de fabrication : On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone à 15#, on fait passer la masse à travers un tamis de 1,5 mm et on sèche à 45°C, puis on fait passer le granulé formé à travers un tamis de 1 mm, on le mélange avec le stéarate de magnésium 71 03039 208U72 et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 220 mg. Poinçon 9 mm. Exemple II La 8—éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-dJ pyrimidine. 5 On. recouvre de façon connue les tablettes fabriquées conformé ment à l'exemple 1 d'un enrobage pour dragées consistant essentiellement çn sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 300 mg. 10 Exemple III La 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. Composition : 1 capsule contient : 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-15 pyrimido/5,4-4/pyrimidine 200,0 mg amidon de maïs 90,0 mg talc 10,0 mg 300,0 mg Procédé de fabrication 20 On mélange intimement les substances et on introduit le mélan ge dans des c apsules de gélatine de dimension 1. Contenu d'une capsule : 300 mg. Exemple IV La 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimi-25 dine"! Composition : 1 ampoule contient ; 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino- pyrimido/5,4~ 30 polyétbylèneglycdL 600 100,0 -mg acide ehlorhydrique 1 ÎT, quantité nécessaire pour amener le mélange à pH 30 eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Procédé (ie fabrication ï 55 0:a dissout le polyéthylèneglyccl dans de l'eau et on met en suspension dans cette solution la substance active. On ajoute ensuite de l'acide ehlorhydrique 1 N jusqu'à dissolution de la substance et on ajuste le pH à la valeur indiquée. On remplit avec de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué et on filtre la solution 71 03039 2081472 de façon stérile. Conditionnement dans des ampoules incolores de 2 ml sous une atmosphère d'un gaz de protection. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. 5 Exemple V La 8-cthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimi-dine Composition : 100 ml de solution pour gouttes contiennent : 10 6-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine acide tartrique sucre de canne acide sorbique 15 arôme (par exemple "Bitteressenz",Firme H.& R.) éthanol pur polyéthylèneglycol 600 eau distillée q.s.p.f. 20 Procédé de fabrication : On dissout l'acidé sorbique dans l'alcool et on ajoute une quantité égale d'eau. On dissout dans ce mélange, en agitant, la substance active et l'acide tartrique (solution 1)0 On dissout le sucre dans le reste d'eau (solution 2). 25 Dans la solution (1), on introduit en agitant la solution (2), le polyéthylèneglycol et l'arôme et on filtre à travers un filtre approprié. 1 ml de solution pour gouttes contient 50 mg de 8-éthanolpenta-nolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidine. 30 Exemple VI La 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido/5,4-d?pyrimid ine. Composition : 1 tablette contient: 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido 35 /5,4-d/pyrimid ine fécule de pommes de terre gélatine stéarate de magnésium 5,0 ë C,5 g O »♦ O g 0,1 g 4,0 g 20,0 g 20,0 g 100,G ml 160,0 mg 52,0 mg 6,0 mg 2,0 mg 220,0 mg 39 Procédé de fabrication : 71 03039 10 2081472 On granule le mélange de la substance active et de la fécule de pommes de terre à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10# à travers un tamis de 1,5 mm et on sèche à 45°C. On fait passer le granulé formé à nouveau à travers le tamis susindiqué, on le mélange 5 avec le stéarate de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 220 mg. Poinçon : 9 nnn. Exemple VII La 8-éthanolpentanolamino-2.6-dimorphollno-pyrimido/5.4-d7pyrimidine. 10 On recouvre de façon connue les tablettes, fabriquées conformé ment à l'exemple VP; d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à 1* aide de cire d*abeilles. Poids d'une dragée : 300 mg. 1 5 Exemple VIII La 8-éthanolpentanolamino-2,6-dimorpholino-pyriinido/B,4-d/pyrimidine. Composition : 1 suppositoire contient : 8-éthanolpenJ.anolamino-2,6-dimorpholino-pyrimido-20 /5,4-d/pyrimidine 300,0 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1 450,0 mg 1 750,0 mg Procédé de fabrication : On met en suspension, à l'aide d'un homogénéisât eur plongeant,, 25 la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires, fondue et refroidie jusqu'à 37°C,et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,75 g. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs d-é.ià de ce 30 qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 03039 h. - REVENDICATIONS - 2081^72 1 - Nouvelles pyrimid 0/5,4-d/ pyrimid ines .caractérisées par le fait qu'il s'agit de 2,6-dimorpholino-8-alcanolamino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidines, de formule I 10 20 25 30 35 (I) 15 dans laquelle R-| représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical méthoxyalcoyle comportant de 2 à 3 atomesde carbone et R2 représente un radical hydroxyalcoyle comportant de 4 à 6 atomes de carbone. 2 - Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2,6-dimorpholino-8-éthanolpentanolamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. 3 - Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2,6-dimorpholino-8-éthanolbexanolamino-pyrimido/5,4-dT"pyrimidine. 4 - Nouveau dérivé, caractérisé par le Êit qu'il s'agit de la 2,6-dimorpholino-8-éthylbutanolamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. 5 - Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2,6-dimorpholino-8-méthylbutanolamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. 6 - Nouveau dérivé, caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2,6-dimorpholino-8-propanolbutanolamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidine. 7 - Procédés de fabrication de nouvelles 2,6-dimorpholino-8-alcanolamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidines, de formule I R. 1N^ R. (I) 40 dans laquelle 15 71 03039 12 208U72 10 20 R| représente un. radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,, un radical hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone cm un radical méthoxyalcoyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone eir R2 représente un radical hydroxyalcoyle comportant de 4 à 6 atomes de carbone, lequel procédé est caractérisé par le fait a) qu''on traite une 2,6-dimorpholino-4,8-bis-alcanolamino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidine de formule II (II) dans laquelle les radicaux et R2 ont les significations susindi-quées et les deux radicaux - sont identiques, avec des agents Vs2 réducteurs et qu'on oxyde le composé hydrogéné formé, de préférence sans séparation préalable, b) qu'on fait réagir un composé de formule III 25 (III) dans laquelle les radicaux A, A^ et Ag représentent des restes échai-30 geables tels que des atomes d'halogène ou des groupes hydroxyle, mercapto ou sulfonyle substitués par des radicaux alcoyle, benzyle ou phényle et dans laquelle un ou deux des radicaux A,Aj et A2 peuvent déjà représenter le groupe morpholino ou un groupe alcanolamino - 35 W avec une alcanolamine de formule IV R, 1 H - W (IV) dans laquelle R^ et Rg ont les significations susindiquées et/ou 40 avec de la morpholine de préférence à des températures supérieures 71 03039 13 2081472 à l'ambiante. 8 - Procédé selon la revendication 7a), caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction avec de l'hydrogène naissant,avec de l'hydrogène activé par catalyse ou par voie électrolytique à un pH 5 de 2 à 5. 9 - Procédé selon la revendication 7a), caractérisé par le fait qu'on utilise comme agent d'oxydation une solution d'iode. 10 - Nouveaux médicaments exerçant une action fortement inhibi-trice d1 agrégation de thrombocytes, caractérisés par le fait qu'ils 10 renferment au moins une substance active de formule I associée à un excipient approprié. 11 - Nouveaux médicaments selon la revendication 10, caractérisés par le fait qu'ils contiennent de 10 à 500 mg d'un composé de formule I par dose posologique unitaire. 15 12 - Nouveaux médicaments selon l'une quelconque des revendi cations 10 et 11, caractérisés par le fait qu'ils contiennent de 30 à 300 mg d'un composé de formule I par dose posologique unitaire.