Brevet FR2073427A1 — publié le 19711001

La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques, possédant d'intéressantes propriétés physiologiques les rendant utiles comme anti-anoxiques. Cette famille est celle des dérivés 2-alkylés et 2-arylés du 4-méthyl-5-éthyl-thiazole substitués par un hétérocycle azoté en béta sur le groupe éthyle en 5. Elle peut etre représentée par la formule générale avec R1 2 H, CH31 C2H5 ou C6H5 Z = hétérocycle azoté, et notamment les restes de morpholine, 2,6-diméthyl-morpholine, N-(2-aminoéthyl)morpholine, imidazole, pyridazole, pipéridine, pyrrolidine, phtalimide, 1, 2, 3, 4-tétrahydroquinoléine, 1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-méthyl-quinoléine, N-méthylpipérazine et analogues Les membres de cette famille possèdent en commun des propriétés anti-anoxiques qui ont été mises en évidence et confirmées par des épreuves de survie en état d'asphyxie, de comportement en altitude fictive et de fonctionnement cérébral après ischémie com plète. On prépare les composés selon l'invention par réaction du 4-méthyl-5-béta-chloréthyl-thiazole 2 et 4 substitués correspondant aux significations des R avec la base azotée correspondant à la signification de Z, conformément à la réaction A titre d'exemples, -on donne ci-après le mode opératoire de préparation de certains composés selon l'invention EXEMPLE I Préparation du 4-méthyl-5 béta(4-morpholinyl) éthyl-thiazole a) Préparationde la base 161,5 g de chloroéthylthiazole sont additionnés de 300 ml d'éthanol absolu et de 174 g de morpholine et le tout est chauffé à reflux pendant 15 heures. L'alcool est chassé par distillation sous vide. On amène le résidu du ballon à un pH = 10 environ par addition de lessive de soude diluée, tout en refroidissant. La solution alcaline est extraite à l'éther à trois reprises par agitation dans une ampoule à décanter. L'extrait éthéré est séché sur sulfate de sodium puis, après élimination de l'éther, est rectifié sous vide. Le dérivé morpholinique recueilli avec un rendement de plus de 90 % est un liquide incolore Eb Iq: = 1260 C 0,4 mm nD220 = 1,5360 b) Préparation du chlorhydrate de la base Le bichlorhydrate est préparé soit par addition de la base à une solution d'acide chlorhydrique gazeux sec dans méthanol absolu; soit par passage de gaz chlorhydrique sec dans une solution de base dans méthanol absolu, tout en refroidissant. Le chlorhydrate précipite en cristaux blancs, hygroscopiques. On recristallise une première fois dans l'éthanol absolu puis dans un mélange méthanol + éther ou méthanol + butanone avec passage sur charbon Finst = 229 C Composition élémentaire : carbone : 42,10 % Hydrogène . 6,3I % Azote : 9,82 % c) Préparation du camphosulfonate de la base On dissout 4,64 g d'acide béta camphosulfonique dextrogyre dans le butanol ; à à cette solution on ajoute, 2,12 g de la base. Le sel est précipité par addition d'éther et refroidissement en glacière Les cristaux blancs obtenus sont recristallisés dans un mélange oxyde de-butyle + éthanol. Finst = 120 C d) Préparation du succinate de la base On dissout 1,18 g d'acide succinique dans 15 ml de n-butanol et on ajoute à cette solution 2,12 g de la base. Après repos et refroidissement, des cristaux blancs se déposent. Ils sont recristallisés dans l'éthanol ou le butanol. Fi = 1000 C e) Préparation de l'éthane-disulfonate de la base On dissout 2,26 g d'acide éthane disulfonique dihydraté dans l'acétone à à cette solution, on ajoute, 2,12 g de base. Le sel précipite immédiatement et est recueilli par filtration après séjour en glacière. Les cristaux blancs obtenus sont recristallisés dans le méthanol ou l'alcool à 90 %. Finst = 216 C EXEMPLES 2 A 12. On prépare suivant un processus semblable un certain nombre d'autres composés, dont la constitution et les propriétés physiques principales sont réunies au tableau ci-après TABLEAU COMPOSE Ex N R1 R2 Z BASE SEL C Eb ( C n (éthanedisulfonate) 2 H CH3 2.6-diméthyl-morpho- 129 (0,10) 264 linyle F = 69 3 H CH3 N(2-aminoéthyl) 155 (0,20) 1,5340 (D,18) 246 morpholinyle 4 H CH3 imidazolyle 160 (0,20) 1,5661 (D,19) 105 5 H CH3 pyrazolyle 132 (0,26) 1,5590 (D,19) 207 6 H CH3 pipéridyle 97 (0,15) 1,5339 (D,21) 265 7 H CH3 pyrrolidinyle 128 (1) 1,5344 (D,20) 221 8 H CH3 phtalimidyle F = 145 - 9 H CH3 1,2,3,4-tétrahydro- 160 (0,17) 1,5883 (D,19) 260 isoquinolyle 10 CH3 1,2,3,4-tétrahydro- 164 (0,20) 1,5986 (D,20) 250 6-méthylisoquinolyle 11 C3H CH3 morpholinyle 114 (0,20) 1,5283 (D,23) 196 12 C2HH5 CH3 morpholinyle 122 (0,25) 1,5273 (D,14) 260 13 H CH3 N-méthylpipérazinyle 127 (0,70) 1,5338 (D,21) F = 64 Pour illustrer l'adaptation du procédé dé l'exemple 1 aux composés du tableau précédent, on donne ci-après les modes opératoires relatifs aux composés nO 2 et 9 EXEMPLE NO 2 Préparation du 4-méthyl-béta-N(1,2,3,4-tétrahydro-6-méthyl quinolyl) éthyl-thiazole 58,8 g de méthyl-6 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine sont dissous dans 100 ml d'éthanol puis on ajoute à cette solution 32,3 g de CTZ. Le mélange est chauffé à reflux pendant 17 heures. L'alcool est chassé par distillation sous vide. On amène le résidu rougeâtre de distillation à un pH = 10 environ par addition de lessive de soude diluée, tout en refroidissant. La solution aqueuse est extraite à l'éther L'extrait éthéré est séché sur sulfate de sodium anhydre et après élimination de l'éther, on rectifie le résidu. Le dérivé quinoléique est un liquide très épais jaune. Eb0,20 - 1640 C 200 nD = 1,5986 Rendement : 10 p 100. EXEMPLE NO 9 Préparation du 4-méthyl-5 béta (2,6-diméthyl-4-morpholinyl) éthyl-thiazole 32,3 g de CTZ et 46 g de diméthyl-2-6 morpholine sont dissous dans 100 ml d'éthanol absolu et chauffés à reflux pendant 17 heures. L'alcool est chassé par distillation sous vide. On amène le résidu de distillation à un pH = 10 environ par addition de lessive de soude, tout en refroidissant. Il se forme un précipité blanc que l'on dissout dans l'éther. La phase aqueuse est à son tour extraite à trois reprises par l'éther Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de sodium anhydre, puis, après élimination de l'éther, on rectifie sous videlle dérivé diméthylmorpholinique recueilli avec un rendement presque quantitatif est un solide blanc. 0,10 = 1290 F = 690 A titre d'illustration des propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention, on donne maintenant un bref résumé de celles du composé de l'Exemple 1, administré sous forme du chlorhydrate. Les doses sont toujours exprimées en poids de base, quel que soit le sel. 1) Toxicité Aiguë : DL 50 (i. v., souris) = 268 mg/kg environ Subaiguë : Bonne tolérance (p.o., rat) après 500 mg/kg. pendant 6 semaines. 2) Propriétés anti-anoxiques a) Epreuves de survie Sur la souris mise en asphyxie par administration de triodoéthylate de gallamine : augmentation, chez les animaux traités par le produit de l'exemple 1, du temps de survie électrocardiographique de 60 p. 100 par rapport aux témoins. Sur la souris mise en anoxie par montée en altitude fictive (12 000 m) : augmentation chez les animaux traités par le produit de l'exemple 1 du temps de survie (apnée) de 160 p. 100 par rapport aux témoins. Sur le rat, dans les memes conditions, augmentation du temps de survie de 50 p. 100 par rapport aux témoins. b) Epreuves sur le comportement Ces expériences sont réalisées chez la souris en étudiant les modifications des réponses exploratrices de la souris sur le test dit de la "planche à trois A une altitude fictive de 4000 m, l'exploration cesse pratiquement complètement chez les témoins alors qu'elle est conservée à 90 p. 100 chez les animaux traités par le produit 1150, par voie orale. c) Epreuves sur le fonctionnement cérébral L'expérience est réalisée, en aiguë, chez le chat. Le fonctionnement cérébral est apprécié par la mesure d'un potentiel évoqué somesthésique dans chacun des deux hémisphères. Le trouble anoxique est créé par ischémie complète des deux hémisphères, maintenue jusqu'à disparition totale des deux potentiels évoqués. On mesure la récupération de ces potentiels après levée de l'ischémie, un hémisphère servant de témoin à l'autre hémisphère où les produits à essayer ont été administrés par voie intracarotidienne. Dans ces conditions, le produit selon l'exemple 1 favorise la récupération du potentiel évoqué, que le débit cérébral initial soit diminué par une hyperventilation (isoprénaline et papavérine favorisent également la récupération dans ces conditions), ou que, le débit cérébral initial soit augmenté par une hypoventilation et hyperapnée. Dans ce cas, l'isoprénaline et la papavérine sont sans effet ou ont un effet défavorable. I1 semble donc que le mécanisme d'action du produit selon l'exemple 1, dans ce type d'expérience, ne soit pas uniquement vasculaire. d) Mesure de la consommation d'oxygène du tissu cérébral par la méthode manométrique de Warburg Le produit selon l'exemple 1 n'entraîne aucune modification de la consommation d'oxygène. 3) Autres propriétés sur le système nerveux central - Pas d'action hypnotique, ni sédative, - Légère action excitante, - Pas d'action antisommeil type amphétamine, - Action antiréserpine dissociée (sur la potentialisation du sommeil), - Action anti-oxotrémorine dissociée (sur le tremblement). Ces deux dernières actions peuvent laisser supposer un effet anticholinergique central discret. - Hypothermisant. 4) Actions périphériques \ - Sur l'intestin isolé de cobaye : il n'y a aucun effet spasmolytique. - Sur les débits artériels systémiques chez le chien : il y a une légère augmentation de débit accompagnant une chute passa gère de la TA après administration intraveineuse. Le produit selon l'exemple 1 n'entraîne pas de modification des réponses tensionnelles aux réactifs pharmacologiques classiques (adrénaline, noradrénaline, acétylcholiné, etc...) ; à noter une potentialisation discrète de la réponse tensionnelle à l'isoprénaline sans modification de la réponse cardiaque. En ce qui concerne enfin la posologie, le produit de l'exemple 1 peut être administré chez l'homme - per os : par doses unitaires de 100 mg, administré 2 ou plusieurs fois par jour. - par voie parentérale : par doses i.v. ou i.m. de 25 à 200 mg, deux ou plusieurs fois par jour. I1 résulte de ce qui précède que les applications pharmaceutiques de ces composés sont notamment l'hypoxie du vieillard, et les troubles trophiques. Les produits, administrés per os, à des doses quotidiennes généralement comprises entre 200 mg et 600 mg, ont fait preuve d'une bonne activité dans des troubles qui sont en relation avec des états d'anoxie tissulaire. C'est ainsi que de bons résultats ont été enregistrés chez des malades atteints d'artérites des membres inférieurs : les douleurs ont diminué et le périmètre de marche a été augmenté. Les produits sont également utiles chez les angineux dont ils diminuent le nombre des crises douloureuses ainsi que chez les malades atteints d'insuffisances vasculaires cérébrales. Pour les traitements, les malades ont reçu les produits sous forme de soluté aqueux répondant à la composition suivante - produits, dichlorhydrate O 100 mg - sodium hydroxyde q.s.p pH 7,2 soit 24,5 mg environ -eau distillée q.s.p. 5 ml Cependant, cette forme pharmaceutique qui présente l'avantage d'être administrable aussi bien per os que par voie parentérale, pourrait être remplacée par des formes telles que tablettes, gélules, en faisant appel à des excipients classiques. REVENDICATIONS 1/ Nouveaux composés chimiques, constitués par les dérivés 2-alkylés et 2-arylés du 4-méthyl-5-éthyl-thiazole substitués par un hétérocycle azoté en béta sur le groupe éthyle en position 5, de formule générale avec R1 = H, CH3, C H ou 6 H Z = hétérocycle azoté, et notamment les restes de morpholine, 2,6-diméthyl-morpholine, N- (2-aminoéthyl) morpholine, imidazole, pyridazole, pipéridine, pyrrolidine, phtalimide, 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthyl-quinoléine, N-méthyl pipérazine. 2/ Composés selon 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 4-méthyl-5 béta(4-morpholinyl)éthyl-thiazole, et de ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 3/ Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité physiologiquement active d'un composé selon 1 et2, avec un véhicule convenant à l'administration. 4/ Compositions selon 3, caractérisées en ce querelles comprennent 200 à 600 mg du composé actif, dissout dans de l'eau distillée, portée à un pH 7,2, en vue de l'administration parentérale pour le traitement des anoxies 5/ Compositions selon 3, caractérisées en ce qu'elles comprennent 200 à 600 mg du composé actif, mis en tablette ou gélule avec des excipients en vue de l'administration orale pour le traitement de l'anoxie.