Brevet FR2088137A1 — publié le 19720107

La présente invention a pour objet, à titre de médicament nouveau, toutes compositions renfermant des substances appelées "Sorbitoglycérides" constituées d'esters mixtes octadecenoïques de glycerol et de sorbitol (en majeure partie de mono et dioleates et linoleates de glycerol et dc sorbitol). Aux doses thérapeutiques (1 à 3 g) ce produit administré par voie orale est doué de propriétés cholecystokinetiques intéressantes. A dose plus élevée (10-15 g) ce produit peut constituer l'équivalent d'un repas d'épreuve pour les radiographies de la vésicule et canaux biliaires. Ces substances sont obtenues par "sorbitolyse" d'huile de Zea Mays raffinée. La fabrication de ce produit peut être schématisée comme suit : l'huile de Zea Mays raffinée (triglycérides) est brassée pendant l heure à 1400 avec 10 % de sorbitol en solution-aqueuse à 80 % avec, comme catalyseur de l'acide chlorhydrique ou de l'acide para-toluene sulfonique. En fin d'opération la phase aqueuse est séparée. Le produit obtenu est un liquide visqueux de couleur jaune ambré, de saveur douçâtre, insoluble dans l'eau, mais donnant très facilement une émulsion w/o non ionique. Le produit contient en effet des glycérides et des esters du sorbitol dans lequel il subsiste des fonctions alcool li bres qui confèrent au produit des propriétés émulsives. La préparation du produit consiste donc en une transestérification et peut être schématisée par la réaction R = peut être indifféremment une chaîne alcoyle en C 15 ou C 17, saturé ou non (le plus souvent radicaux oleyl ou linolcyl). Les conditions opératoires sont telles qutil ne subsiste en fin d'opél > - tion ni Glycerol, ni acide gras, ni sorbitol libre. De même le produit ne contient pratiquement pas (à l'état de traces tout au plus) de produits de deshydratation du sorbitol. Caractères de solubilité - produit soluble dans les huiles végétales, minérales, l'éther et le benzène, - insoluble dans l'alcool à 950 et dans l'eau mais donne une émulsion W/O non ionique. Caractéristiques physico-chimiques - Densité à 200 c : 0,946 environ. - Le produit ne contient ni sorbitol, ni glycerol, ni acides gras libres acidité libre en acide oleique : indice d'acide : glycerol et de Sorbitol. indice de saponification : 160 à 190. indice d'iode : 85 à 115 - Indice de peroxyde : 6 environ0 Etant donné le caractère insaturé des acides gras, le produit doit être conservé à l'abri de l'air ou additiomlé d'anti~oxydants ( tocopherol, butylhydroxy toluene, gallate de propyle par exemple)0 L'identification des mono, dit triglycérides peut être faite par chromatographie eu couche mince Technique décrite par P. Febvre et J.MF Aiache. Ann. Pharmo Françaises 26, 1968, n 6p463-68. La séparation des différents glycérides est effectuée sur plaque Kiesel gel F 254 Merci. On effectue trois dépôts identiques sur la même plaque et on développe le chromatogramme en faisant migrer successivement trois solvants différents S 1 : Ether de pétrole - éther éthylique (70/30) s 2 : Ether de petrole - éther éthylique (30/70) S 3 : Ether éthylique. Après dépôt des échantillons, on effectue une première migration avec le solvant S 1. Lorsque le front du solvant atteint la limite fixée F1, on retire la plaque, on sèche et on révèle 1R bande gauche de la plaque par l'Iodobismuthate de potassium dilué au % dans l'acide acétique. Aprs repérage des taches, la partie révélée est éliminée par grattage. On fat alors migrer le solvant S2 jusqu'à F2 puis après avoir révélé et éliminé la piste centrale de la plaque on fait migrer le solvant S3 jusqu'en F3. Cette technique permet un meilleur étalement des taches et une séparatia plus nette des mono, di et triglycerides. Croquis du chromatogramme SI s2 S3 S1 52 S 1 F 1 (Front 1) Triglycerides C-S F 2 :front 2) Diglycerides O C) a F 3 (Front 3) û Monoglycerides 0 O 0 V ry Ligne de dépôts Les expérimentations chez l'animal ont permis d'objectiver les propriétés thérapeutiques des "sorbitoglycerides" et de leur totale innocuité il n'a pas été possible de déterminer chez le rat et la souris la DL 50 per os et à fortiori, la DL 100. Ce produit a été administré pendant six mois à plusieurs lots d'animaux mélangé à'leur nourriture : les courbes pondérales des animaux traités ont toujours été superposables à celles des animaux témoins alimentés de la même façons Les paramètres sanguins n'ont pas varié et à I'autop- sie des animaux sacrifiés, aucune anomalie histologique n'a pu être relevée à l'examen des principaux viscères0 L'action cholecystokinetique a d'abord été étudiée chez le cobaye : sous anesthésie à l'urethane, le canal choledoque est cathetérisé ; le débit biliaire est mesuré par un compteur de gouttes électronique qui commande un enregistreur.Les animaux sont maintenus à température contrôlée et les sorbitoglycerides sont administrés par sonde entra duodénale" (20 mg/kg). Des substances de référence : sorbitol, sulfate de magnésium ont été administrées de la même façon. Le temps d'apparition de la bile vesiculaire au bout extérieur du catheter est én moyenne de 18 mn avec les t'sorbitoglycerides" de 17 minutes avec le sulfate de magnésium (100 mg/kg) 8 minutes 30 avec le Sorbitol (îoo mgXkg)O L'évacuation vésiculaire se prolonge dans le temps pour les sorbitol blycerides " et le sorbitol0 Par contre, une injection i.v. de cholecystokinine (5 unités Ivy/kg) provoque une chasse biliaire plus rapidement (2 minutes) mais beaucoup moins soutenue. Le poids moyen de la bile excrétée en 3C minutes après administration des différents produits a été le suivant "Sorbitoglycérides" 1 270 mg Sorbitol 1 100 mg Sulfate de magnésium 700 mg Des expérimentations du même type on été menées chez le chien et ont corroboré les résultats obtenus chez le cobaye. Sur les animaux anesthésiés au chloralose urethane, on pratique une fistule du canal cholé doue. Afin de pouvoir enregistrer les effets des contractions véhiculai~ res aussi bien que l'augmentation réelle de la sécrétion, on ne ligature pas le canal cystique. La bile s'écoule également sur un couple d'électrodes reliées à un compteur électronique. Chez le chien également les "sorbitoglycérides" sont administrés par une canule duodénale, (O,l ml/ Kg). Les chiens mâles et femelles sont placés sur une table chauffante qui permet de maintenir leur température rectale à 380c + 0,10. La pression artérielle est enregistrée. Le temps de latence moyen (sur 16 chiens) a été de 30 mn ; l'effet cholecystokinetique a été net chez 14 chiens, l'effet cholérétique inconstant (50 %). Aucune modification de la tension artérielle n'a été relevée. Etant donné la totale innocuité du produit et son action cholecystokinétique peu brutale et prolongée, des essais cliniques ont été envisagés et entrepris dans des services de gastro-entErologie et de médecine générale. Le produit a été administré par voie orale sous forme de capsules de gélatine, la posologie moyenne étant de 2 capsules de 500 mg avant chaque repas. En s'inspirant des travaux de Svatos (Science : 129, 569, 1959) des dosages de cholecystokinine sérique et urinaire ont été pratiqués après administration intra duodénale de 10 g de "Sorbitoglycérides't : on prélève du sang à un sujet à jeun et 10 minutes1 25 minutes, 2 heures après administration de Sorbitoglycérides" ainsi que les urines des mêmes sujets à jeun, 45 minutes et 2 heures après "sorbitoglycérides". La cholecystokininémie augmente dès la poème minute et retourne à la normale au bout de-2 heures. La cholecystoicininurie augmente au bout de 45 minutes environ. C'est donc par une décharge de cholecystokinine duodénale que l'on peut expliquer l'action cholagogue des 'sorbitoglycérides" et non par un tout autre mécanisme, une action cholinergique par exemple. Dans aucun cas il n'est apparu de contraction douloureuse de la vésicule l'adjonction d'un antispasmodique ne s'impose donc gras. D'excellents résultats (0 % de résultats tries favorables, 30 % de résultats favorables et seulement 10 % de résultats médiocres ou nuls) ont été obtenus dans le traitement des dyskinesies biliaires, des atones vésiculaires, des séquelles d'ictères, des troubles post-prandiaux tels que somnolence, états nauseux, migraines. D'excellents résultats ont été également obtenus sur les troubles fonctionnels dûs à la lithiase biliaire (des cholecystectomies ont pu être retardées), et sur le "syndrome post-cholecystectomie". Enfin ce produit a, dans un grand nombre de cas, amélioré le-transit intestinal de malades chez qui la constipation accompagne souvent les affections qui viennent d'être évoquées, sans que se manifeste jamais d'action véritablement laxative. A dose élevée (10-20 g) les "sorbitoglycérides" peuvent constituer un repas d'épreuve pour cholecystographies. La présente invention concerne également les formes pharmaceutiques pouvant être administrées par voie orale : capsules, granulés (forme infantile) poudre microencapsulée, émulsion aromatisée (usage radiolo- gique) ampoules buvables. Sont donnés à titre non limitatif les exemples suivants Capsules t' Sorbitoglycérides" 500 mg Gallate de propyle 0,050 mg pour une capsule Granulés " Sorbitoglycérides" 10 g Gallate de propyle 0,010 9 Excipient aromatisé QSP 100 G de granulés conditionné en boîte étanche. Aux "sorbitoglycérides" peuvent être associés des vitamines, hypocholesterolemiants, tranquillisants, antispasmodiques et hépatoprotecteurs. REVENDICATIONS 1. A titre de médicament nouveau, utile notamment dans le traitement des dyskinesies biliaires et insuffisances hépatiques, et dans la prévention des lithiases biliaires et autres troubles associés, le mélange de mono, di oleolinoleate de glycerol et de sorbitol obtenu e par "sorbitolyse" (transesterification) d'huile de Zea Inlays raffinée 2. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif le produit selon la revendication (1) administrables par voie orale. 3. Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 1 et 2 et présentées sous forme de capsules molles de gélatine, perles, granulés, poudre microencapsulée, émulsion stabilisée et aromatisée ampoules buvables. 4. Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 1, 2 et 3 destinées à être utilisées comme repas d'épreuve lors des cholecystographies. 5. Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 1, 2, 3 et 4, contenant en plus d'autres substances telles que des vitamines, hypocholesterolemiants, tranquillisants, antispasmodiques et hépato protecteurs.