Brevet FR2081484A1 — publié le 19711203

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de N-benzoylalkylmorphinane et à leurs sels, ainsi qu'à la production de ces composés qui sont utiles comme analgésiques n'engendrant pas de toxicomanie et comme antalgiques ayant des effets calmants. 5 Jusqu'alors, de nombreux dérivés de la morphine,du morphinane et du benzomorphane ont été étudiés en tant que médicaments analgésiques (voir par exemple,le brevet belge 611 000 ou"chemistry of the Opium Alkaloids,ÏÏ.S. Public Health Reports," Suppl. N° 103, Washington (1932)), mais presque tous entraînent la toxicomanie ou le be-10 soin physique, à côté de leur activité analgésique. Ces analgésiques engendrent toujours un besoin physique important, qu'ils soient ad-misistrés par voie orale ou par voie sous-cutanée. Cependant, la demanderesse a constaté de façon tout-à-fait surprenante que les présents composés n'engendrent aucun besoin de la drogue dans les essais 15 sur les animaux. Un but de la présente invention est de fournir ces nouveaux dérivés du morphinane, qui sont utiles comme analgésiques non narcotiques . Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé 20 de préparation de ces dérivés utiles du morphinane. Un autre but de la présente invention est de fournir une nouvelle composition pharmaceutique contenant ces dérivés utiles du morphinane. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront 25 dans la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouveaux dérivés du morphinane de formule 30 35 r2 R1 [*) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C^-CR^ est un atome d"hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy en C-j-C^, un 71 03415 groupe alkylthio en C^-C ✓j, un groupe nitro, un groupe triiluorome- thyle, un groupe amino ou un groupe hydroxyle; Rest un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en 0^-0^, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en ; et n est un nombre entier de 2 à 4. •La présente invention fournit en outre un procédé de préparation des dérivés du morphinane de la formule I, qui est caractérisé en ce qu'on hydrolyse un dérivé éthylènedioxy de formule 10 15 20 25 .H. 0 0^ Rr ■ R1 CH2"CH2 (ixj dans laquelle R, R^, R£ et n ont les significations sus-indiquées. La présente invention fournit encore un procédé de préparation des dérivés du morphinane de la formule I, qui est caractérisé- en ce qu'on fait réagir un dérivé du morphinane de formule [illj dans laquelle R a les significations sus-indiquées^ avec un halogénure réactif de formule 30 0-(CH2)n-X M dans laquelle , R^ et n ont les significations sus-indiquées ; 35 X est un atome d'halogène ; et Y est un atome d'oxygène ou un groupe éthylènedioxy, et en outre, dans le cas où_Y = éthylènedioxy, en ce qu'on hydrolyse le dérivé résultant éthylènedioxy de la formule II. 71 03415 , 2061484 La présente invention fournit également une nouvelle composition pharmaceutique consistant en une quantité efficace d'un dérivé du morphinane de la formule I comme ingrédient actif, et en un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 5 On prépare les substances de départ utilisées pour réaliser l'invention, à savoir lesdérivésdu morphinane, à partir des dérivés correspondants connus du N-méthyl-morphinane par un procédé usuel. ■ La réaction d'un dérivé du morphinane III avec un halogénure réactif IV est habituellement effectuée dans un solvant organique 10 inerte tel que, par exemple,le n-hexane, le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol et similaires. La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle que, par exemple,le carbonate de sodium, le carbonate de potassium,le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de 15 potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'amidure de; sodium, l'hydrure de sodium, la pyridine, la triéthylamine et similaires. La réaction se déroule calmement à une température de 20° à 200°C, de préférence de 60° à 150°C. Le produit de la réaction peut être facilement récupéré dans le mélange reactionnel par filtra-20 tion de celui-ci après concentration du solvant, ou par addition à celui-ci d'eau ou d'un autre solvant convenable dans lequel le produit recherché est insoluble ou peu soluble. En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on a préparé les dérivés suivants du morphinane : 25 30 35 3-Hydr oxy-N - (^4 ' - ( p-flnor ophényl ) -41,4 ' - ethyl en edioxy-n-butylj| -morphinane. N-^4'-(p-fluorophenyl)™4',4'-ethylened ioxy-n-butylj-inorphinane 3-Methoxy-N-[4'-(p-fluorophenyl)-4',4'-ethylenedioxy-n-butyl]-morphinane 3-Hydroxy-N-^4'-(p-méthoxyphényl)-4',4'-éthylènedioxy-n-butylj -morphinane p-methoxyphenyl)-4',4'-ethylènedioxy-n-butylj-morphinane j^t_(3,4-Dimethoxyphenyl)-4',4'-ethylènedioxy-n-butyl] -morphinane. 71 03415 4 2081484 3-Hydroxy-H- ( N-( ^-Benzoyl-n-propyl)-morphinane 3-Hydroxy-N-(3 ' - (p~fluorophenyl)-3',3'-ethylenedioxy-^ n-propylj -morphinane N-j5 « -( p-Fluorophenyl) -51 > 5 ' - ethyl en ed ioxy-n-p enty lj -morphinane. 10 Suivant la présente invention, un dérivé éthylènedioxy II tel que mentionné ci-dessus est facilement converti en un dérivé du morphinane I désiré par hydrolyse en présence d'un acide. l'hydrolyse dudit dérivé éthylènedioxy II est effectuée dans un solvant convenable tel que, par exemple, l'eau, uh;alcool comme le 15 méthanol, l'éthanol, le n-ou 1'iso-propanol, le n-butanol et similaires, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé.Ifens cette réaction, une quantité catalytique d'acide est nécessaire. Des exemples d'acides utilisables sont les acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, 20 l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, et les acides organiques, comme l'acide acétique et similaires, la réaction est habituellement achevée après un -temps de 0,5 à 2h. le dérivé du morphinane I ainsi préparé peut être converti en un sel correspondant d'addition d'acide par les méthodes habituelles, 25 par exemple par traitement du dérivé par un acide organique ou minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide- acétique, l'acide glucohique et similaires) dans l'eau ou un autre solvant organique convenable (par exemple le méthanol, l'éthanol et similai-30 res). le procédé suivant la présente invention permet de produire les dérivés du morphinane indiqués ci-dessous. 3-Hydroxy-N (p-fluorob enzoyl)-n-propyl]-morphinane 35 p-Fluorob enzoyl) -n-pr opyl J-morphinane. 3~Hydroxy~îT - ( f~b enzoyl-n-propyl ) -morphinane. 3-Met hoxy-îï p-fluorob enzoyl )-n-propylJ -mo-rphinane. 3-Hydroxy~N-{ ï- ( p-methoxyb enzoyl)-n-propyl) -morphinane 71 03415 5 2081484 N-{r-( 3 > 4-Dimethoxyb enzoyl )-n-propylJ -morphinane N-(îf-B enzoyl-n~propyl )~morphinane 3-Hydroxy-N-{j - ( p-f luorob enzoyl ) -n-butyl] -morphinane 5 ( p-Fluorob enzoyl ) -n-butyl] -morphinane 3-Hydroxy-N-j^- (p-f luorob enzoyl) -ethyl) -morphinane. N-[p-( p-Fluorob enzoyl) - ethylJ -morphlnarfi et les sels correspondants de l'acide chlorhydrique, de l'acide lac-10 tique, de l'acide maléïque, de l'acide citrique, de l'acide tartrique et similaires. les présents dérivés du morphinane I, par exemple, le N~/~Y -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl 7-inorphinane, le 3-hydroxy-N-/ 5f-(p-fluoro-benzoyl)-n-propyl_7-morphinane, le N-/~(3-(p-fluorobenzoyl)-éthyl_7-15 morphinane et le 3-hydroxy-N-/ (3-(p-fluorobenzoyl)-éthyl 7-morPhinane ont montré une activité analgésique non narcotique chez les souris, les rats et d'autres- animaux en dépit de leur structure semblable à celle des produits narcotiques. Dans un essai de chronicité, ces composés n'engendrent aucun besoin physique chez les animaux d'expé-20 rience. En outre, les présents dérivés du morphinane I font preuve d'une activité analgésique remarquable dans un essai de contorsions et certains ont une activité analgésique égale ou supérieure à celle du meilleur produit du commerce, le 2'-hydroxy-5,9-diméthyl-2(3,3-25 diméthyl-allyl)-6,7-benzomorphane(Pentazocine)(voir tableau 1). la DE,-,, a été calculée suivant la méthode de litchfield-Wilcoxon. 50 30 71 03415 Tableau 1 208Î484 10 15 Composé î!-(Y - ( p-Pluorob enzoyl)-n-propyll -morphinane- • * 3-Hydroxy-N-( Y- (p-fluorob enzoyl)-n-propylj-morphinane 3-Hydroxy-F~[T -(p-methoxybenzoyl)-n-propylj -morphinane. 3-Hydr oxy-ïf- (ff -b enzoyl-n-propyl ) -morphinane 3/-Hydroxy-N-(j5 - (p-f luorob enzoyl)-ethyl] -morphinane. 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-(3,3-dimëthyl-allyl)-6,7-b enzomorphan^-(Pentazocine) Effet dans un essai de contorsions DE^q (mg/kg,s.c«) 16 j 8 15,7 9,4 17,0 15,9 17,3 De plus, ces composés se; sont montrés efficaces non seulement 20 dans cet essai de contorsions, mais aussi dans d'autres tests analgésiques, par exemple, le test-: de la plaque chaude, ou le test suivant la méthode Haffner. En outre, les présents composés ont un effet calmant modéré, qui, parfois, renforce' l'effet analgésique. De plus, les présents composés n'ont aucun effet secondaire défavorable, par 25 exemple, effet vomitif, effet excitant, constipation, réactions allergiques, dépression respiratoire, etc.., contrairement aux autres analgésiques des familles de la morphine, du morphinane et du benzo-morphane. On peut préparer les composés, en vue de leur utilisation, en 30 dissolvant dans des conditions stériles une forme salifiée du composé dans de l'eau (ou dans une quantité équivalente d'un acide non toxique si la base libre est employée), ou dans un- milieu aqueux, physio-logiquement compatible tel que le sérum physiologique, et le produit ainsi obtenu peut être stocké dans des ampoules pour être utilisé-35 par injection. Les composés peuvent aussi être mis sous- forme de doses unitaires (1 à 15 mg), telles que 'des comprimés ou des capsules pour l'administration par la voie orale, soit seuls^soit.en combinaison avec 71 03415 2081484 des adjuvants convenables tels que le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique et similaires. Les exemples suivants^ sont représentatifs dœprocédés de fabri-5 cation des composés suivant l'invention. Des modifications de ces modes opératoires serait évidentes pour l'homme de l'art et lesdits exemples ne doivent donc pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. Exemple 1 10 N-/ Y-(p-Fluorobenzovl)-n-propyl_7-morphinane (a) H-/ 4'-(p-Fluorophényl)-4'.4'-éthylènedioxy-n-butyl_7-morphinane A un mélange de 2,27 g de morphinane, 1,26 g de bicarbonate de dosium et 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,69g de 4-(p-fluoro-phényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane. On agite le mélange résul-15 tant à 135°-145°C pendant 4 heures. On chasse le solvant sous près- -sion réduite. On ajoute de l'eau au résidu. On soumet le mélange à une extraction par de l'éther. On lave les extrais réunis avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les filtre. On concentre le filtrage jusqu'à 20 siccité, pour obtenir le N-/ 41-(p-fluorophényl)-41,4'-éthylènedioxy-n-butyl_7-morphinane sous forme d'une huile brune. 4,2." g de N-/ 4'-(p-fluorophényl)-4' ,4'-éthylènedioxy-n-butyl 7tnorphi-nane, 20 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite le mélange réactionnel avec du charbon de bois et on le filtre. Après avoir concentré le filtrat sous pression ré-30 duite, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les filtre. On concentre le filtrat jusqu'à siccité, pour obtenir 2,9 g du composé brut, que l'on convertit en 35 son chlorhydrate. La recristallisation dans le mélange méthanol- acétone fournit le chlorhydrate de N-/~ {f-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7 -morphinane de point de fusion : 211—213°C; IR T) lïq. : 1595' 1500' 752' 715' 695 25 (b) N-j/ X-(p-Fluorobenzoyl)-n-propyl_7morphinane On fait chauffer à reflux^pendant 1 heure, un mélange de IR y -1 cm paraffine : : 2400, 1675, 1590, 1500, 838, 808, 755, 715. 71 03415 8 2081484 Analyse élémentaire : Calculé pour C^gH^^NOClî' : C, 72,96 ; H, 7,30 ; N, 3,27 ; Cl, 8,28 Trouvé : 5 C, 73,18 ; H, 7,41 ; N, 3,10 ; Cl, 8,02 jé Exemple 2 3-Hydroxy-N-/ y'-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-mormhinane (a) 3-Hydroxy-N-/ 4'-(p-fluorophényl)-4',4'-éthylènedioxy-1'-butyl_7-morphinane 10 On agite à 130°-145°C pendant 4 heures, un mélange de 0,49 g de 3-hydroxy-morphinane, 0,25g de bicarbonate de sodium, 0,59 g de 4-(p-fluorophényl)-4,4-éthylènedioxy-1-chlorobutane et 30 ml de di-méthylformamide. On concentre ce mélange sous pression réduite jusqu'à ce que la plus grande partie du solvant ait été chassée, 15 puis on ajoute de l'eau au mélange. On soumet le mélange à une extraction par l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les filtre. On traite le filtrat avec du charbon de bois décolorant et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 20 le 3-hydroxy-N-/ 4'-(p-fluorophényl)-4',4'-éthylènedioxy-1'-butyl_7-morphinane sous forme d'un produit amorphe. (b) 3-Hydroxy-N-/ Y^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-morphinane A un mélange de 0,45 g de 3-hydroxy-N-/~4'-(p-fluorophényl)-4',4'-éthylènedioxy-1 '-butyl 7_morphinaae, 1 0 ml de méthanol et 25 4 ml d'eau, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir fait chauffer à reflux le mélange résultant pendant 1 heure, on le concentre sous pression réduite. On alcalinise le résidu avec une -solution aqueuse d'ammoniac et on le soumet à une extraction par l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau saturée de chlorure 30 de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le filtre. On évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. La trituration du résidu obtenu avec de l'éther isopropylique fournit le 3-hydroxy-N-/ \ -(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-morphinane. 35 IRÏ) pSiffine : 1678 ' 1602 • 1500 _ En utilisant le même mode opératoire que dans cet exemple, on a obtenu les composés suivants : 71 0 o 41S 2081484 3-Hydroxy-N-/ V-(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7--rïiorphinane N-/ y-(p-Méthoxybenzoyl)-n-propyl 7-morph.inane 3-Hydroxy-N-/""[3-(p-fluorobenzoyl)-éthyl 7-morphinane 3-Méthoxy-N-/"""^-(p-f luorobenzoyl )-n-propyl_7-morphirLane 3-Hydroxy-N-( Y -benzoyl-n-propyl)-morphinane. 71 03415 10 2081484 RBTEIDICAÎIONS 1Dérivé du morphinane de formule fi Rp (cH2)n-cV/ y \-â n ii \j_y r 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C^-C^ ; R^ est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alkoxy-en C^-C^, un groupe alkylthio en C^-G^, un groupe nitro, un groupe trifluoromé-thyle, un groupe 'amino ou un groupe hydroxyle ; R^ est un atome 15 d'hydrogène, un groupe alkyle en G^-C^, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en -C^ ; et n est un nombre entier de 2 à 4, et les sels correspondants. 2.- Dérivé du morphinane de formule C1'] dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe méthoxy ; R^ est un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou 30 un groupe méthoxy ; et n est le nombre entier 2 ou 3, et les sels correspondants. 3.--•3-Hydroxy-N-/~^-(p-fluorobenzoyl)-n-propyl_7-morphinane. 4.-^. N-/"Y-(p-Fluorobenzoyl)-n-propyl 7-morphinane. 5.- 3-Hydroxy-N--(p-méthoxybenzoyl)-n-propyl_7-morphinane 35 6-..— l-/~~ (p-Méthaxyberisoyl) -n-propyl_7-®orphinane. 3-Bsrdroxy-M-/~p-(p-fluorobensoyl}-éthyl_7-morphinane. 30 35 71 03415 " 2081484 8.- 3-Méthoxy-N-/~$' -(p~fluorobenzoyl)-n-propyl_7-morphinane. 9.- 3-Hydroxy-N-( -benzoyl-n-propyl)-morphinane. 10.- Procédé de préparation des dérivés du morphinane de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1 , ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse m dérivé éthylènedioxy de formule -c— r2 10 N 15 dan laquelle R, R^, R£ et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 . 11.- Procédé suivantla revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse en présence d'une quantité catalytique d'acide. 20 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'acide est un acide minéral. 13«- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant. 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce 25 que le solvant est l'eau ou un alcool. 15.- Procédé de préparation des dérivés du morphinane de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1, ou de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du morphinane de formule H dans laquelleR a les significations indiquées dans la revendication 1, avec un halogénure réactif de formule 71 03415 12 2081484 dans laquelle , R^ et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 ; S est un atome d'halogène ; et Y est' un atome d'oxygène ou un groupe éthylènedioxy, et en outre, dans le cas où 10 Y = groupe éthylènedioxy, en ce qu'on hydrolyse le dérivé éthylènedioxy résultant de formule revendication 1. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction du dérivé du morphinane de la formule III avec " l'halogénure réactif de la^formule IV est effectuée en présence d'une 25 base. 17.- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que ladite base est le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la pyridine ou la triéthylamine. 30 18.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction du dérivé du morphinane de la formule III avec l'halogénure réactif de la formule IV est effectuée en présence d'un solvant organique inerte. 19.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que 35 le solvant organique inerte est le n-hexane, le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol ou l'alcool isopropylique. 20.— louveaux composés de la formule 71 03415 13 2081484 dans laquelle R, R^, Rg et n ont les mêmœ significations que dans la revendication 1 . 21Composition analgésique consistant en une quantité analgesiquement efficace d'un dérivé du morphinene tel que défini dans la revendication 1, comme ingrédient actif, et en un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.