Brevet FR2073416A1 — publié le 19711001

l'invention a pour objet de nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl) thiéno/3,2-d7pyrimidines de formule générale I o2N I, a 10 15 20 25 30 35 leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques et des procédés pour fabriquer ces composés. Dans la formule I, les radicaux R et ont les significations suivantes : R représente un groupe amino libre ou un groupe acylamino ali-phatique inférieur substitué éventuellement par un ou deux atomes de chlore, un groupe monoalcoylamino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe allylamino, le groupe cyclofa.exyla.mino substitué, éventuellement, dans le noyau par un groupe hydroxyle, un groupe dialcoylamino comportant de 1 à 4 ato-mes de carbone, un groupe hydroxyalcoylamino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyle qui peut être substitué éventuellement sur son atome d'azote par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et sur son reste alcoylène par un radical phényle, un groupe di-(hydroxyalcoyH)-amino comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyl-amino ou di-(alcoxyalcoyl)-amino comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alcoxy et de 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alcoylène, un groupe aminoalcoylamino dialcoylé ou libre comportant de 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alcoylène ou alcoyle, ce groupe pouvant être substitué éventuellement dans le reste alcoylène par un groupe hydroxyle, un groupe N-acétylalcoylène-diamino comportant deux ou trois atomes de carbone dans la partie alcoylène, un groupe anilino dont le noyau est éventuellement monosubstitué par un atome de chlore ou par un groupe méthoxy, méthyle ou hydroxy, le groupe N-méthylanilino, un groupe phénylalcoylamino comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alcoylène ou un noyau hété-rocyclique monocyclique penta- ou hexagonal saturé, renfermant un atome d'azote par l'intermédiaire duquel il est relié au noyau thiéno/3,2-d7pyrimidique, lequel noyau peut comprendre éventuellemaifc 70 42531 2 2073416 encore un atome d*oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote et/ ou être substitué par un radical alcoyle ou un groupe hydroxy et, lorsque le noyau renferme un autre atome d'azote, être substitué éventuellement sur cet autre atome d'azote par un groupe hydroxyéthy-5 le, formyle ou carbéthoxy et, lorsque le noyau renferme un atome de soufre, être oxydé sur celui-ci, et R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. On peut fabriquer comme suit les composés de formule générale I : a) Pour la fabrication de composés de formule générale I, dans 10 laquelle le radical R a les significations sus-indiquées excepté celle d'un groupe acylamino aliphatique inférieur substitué éventuellement par 1 ou 2 atomes de chlore, par réaction d'un composé de formule générale II 15 20 25 II, dans laquelle R^ a les significations sus-indiquées et Z représente un atome d'halogène ou un groupe mercapto substitué ou libre, avec une aminé de formule générale III R» - H III, dans laquelle R' a les significations indiquées ci-dessus pour R, excepté celle d'un groupe acylamino aliphatique inférieur substitué éventuellement par 1 ou 2 atomes de chlore. 30 Au cas où Z dans la formule générale II représente un atome d'halogène, la présence d'un agent fixant l'halogénure d'hydrogène est indispensable. On effectue la réaction de préférence dans un solvant ou dans un agent de suspension organiques à des températures comprises en-35 tre 20 et 150°C. Comme agent fixant l'halogénure d'hydrogène, on met en oeuvre une quantité moléculaire d'une base minérale ou organique tertiaire ou un excès moléculaire de l'aminé de formule III mise à réagir. Dès solvants qui conviennent tout particulièrement pour la ré-40 action sont les solvants organiques polaires, par exemple les alcools, 70 42531 3 2073416 le diaéthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la 1-méthyl-2-pyrroli-dinone ou le triaaide de l'acide hexaméthylphosphoriqueo b) Par réaction d'un composé de formule générale IV N. ✓"n. IV, a. 10 1 R" dans laquelle a la signification sus-indiquée et RM a les significations sus-indiquées de R, excepté toutefois celle de groupes aniline- ou phénylalcoylamino, avec un agent de nitration tel que, 15 par exemple, l'acide nitrique, les mélanges d'acide nitrique et d'acide sulfurique ou des mélanges d'aeide nitrique et d'anhydride acétique. Lorsque le radical R" renferme des groupes hydroxyle ou amino libres, on pourvoit ces groupes amino ou hydroxyle libres, avant la 20 réaction, de façon connue en soi, de groupes de protection, par exemple de radicaux acyle. Une fois la nitration réalisée, on élimine ces groupes de protection, si on le désire. lia réalisation de la nitration nécessite en général l'application de températures de 0 à 30°C. Dans certains cas, il est recom-25 mandé d'utiliser un solvant ou un diluant inerte. c) Par réaction d'un composé de formule générale V ZU R 35 dans laquelle les radicaux R et R^ ont les significations sus-indiquées, avec tin sel de l'acide nitreux en présence d'un solvant polaire. lies sels de l'acide nitreux mis en oeuvre de façon préférentielle sont les nitrites des métaux alcalins ou alcalinoterreux; 40 des solvants polaires entrant en ligne de compte sont par exemple Br 30 70 42531 4 2073416 des acides organiques aliphatiques comme l'acide acétique cristal-lisable ou d'autres solvants polaires comme le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. On effectue les réactions en principe à des températures comprises entre 0 et 120°C. 5 d) Par réaction d'un composé de formule générale VI 10 HOOC VI, dans laquelle les radicaux R et ont les significations sus-indi-15 quées, avec de l'acide nitrique ou avec un sel de l'acide nitrique en présence d'un acide minéral. On effectue la réaction en présence d'un acide fort, par exemple l'acide sulfurique concentré qui sert avantageusement en même temps de solvant, et à des températures comprises entre -20 et +50°C, 20 de préférence entre 0 et 20°C. Parmi les sels de l'acide nitrique', on utilise surtout les sels des métaux alcalins et alcalinoterreux. Lorsque le radical R renferme des groupes amino ou hydroxyle libres, on pourvoit ceux-ci avant la mise en réaction, de façon connue en soi, de groupes de protection, par exemple de groupes acyle. Une 25 fois la réaction terminée, on élimine ces groupes de protection si on le désire. e) Pour la fabrication de composés de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe acylamino, éventuellement substitué par 1 ou 2 atomes de chlore, par acylation d'un composé de formule 30 générale VII 35 o2N VII, hh2 dans laquelle a les significations sus-indiquées. On peut effec-40 tuer 1*acylation par exemple au moyen d'un chlorure d'acide ou d'un 70 42531 5 2073416 anhydride d'acide à des températures inférieures ou égales au point d•ébullition de l'agent d'acylation utilisé. On peut convertir les composés de formule générale I au moyen d'acides minéraux ou organiques selon desvtechniques usuelles en 5 leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables Des acides entrant en ligne de compte sont par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, tartrique, adipique, fuma-rique, maléique et citrique. On peut préparer les composés initiaux de formule II, dans la-10 quelle Z représente un atome d'halogène, par réaction d'esters de l'acide 5-nitrofuranne-2-iminocarboxylique (voir W.R. Sherman, A. v. Esch, J. med. Chem. 8, 25 /ï*96j>7) avec des esters de l'acide 3-ami nothiophène-2-carboxylique (voir brevet allemand n° 1 055 007), suivie d'halogénation de la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxythiéno/3,2-ûJ-15 pyrimidine, par exemple au moyen d'oxyhalogénures de phosphore, de pentahalogénures de phosphore ou d'halogénures de thionyle. Pour préparer des composés initiaux de fprmule générale IY, on peut faire réagir des esters de l'aeide furanne-2-imino-earboxylique (voir A. Pinner, Chem. Ber. 25, 1416 /Ï8927) avec des esters de l'a-20 cide 3-amino-thiophène-2-carboxylique pour former des 2-(2-furyl)-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidines et halogéner celles-ci subséquemment au moyen d'agents d'halogénation, par exemple au moyen d'oxyhalogénures de phosphore, pour former les 2-(2-furyl)-4-halogéno-thiéno-Jj>, 2-d7pyrimidine s correspondantes. A partir de ces dernières, on 25 obtient finalement les composés initiaux de formule générale IV par traitement avec une aminé de formule générale R"H, dans laquelle R" a les significations sus-indiquées. On peut produire les composés de formule II, dans laquelle Z représente un groupe mercapto libre ou substitué, par exemple par 30 réaction des 4-halogéno-thiéno/3»2-d7pyrimidines correspondantes avec de la thio-urée et, le cas échéant, alcoylation subséquente, par exemple à l'aide d'un alcoolate de potassium. On peut produire les composés initiaux de formule générale V par réaction de composés de formule générale IV avec des quantités 35 stoechiométriques de brome. On effectue la réaction de préférence dans des solvants organiques et en présence d'agents fixant l'halogénure d'hydrogène à des températures comprises entre 0 et 30°C. Comme solvants organiques, on peut utiliser aussi bien des 40 solvants inertes comme le 1,2-dichloréthane que des solvants 70 42531 6 2073416 polaires comme l'acide acétique cristallisable. Comme agent fixant l'halogénure d'hydrogène, on peut utiliser par exemple de l'acétate de sodium anhydre. On obtient les composés initiaux de formule générale VI par 5 exemple par réaction d'un 5-carbalcoxy-furanne-2-nitrile avec un ester de l'aeide 3-amino-thiophène-2-carboxylique, halogénation subséquente du composé résultant, par exemple à l'aide d'oxychlorure de phosphore, suivie de la réaction avec une aminé correspondante de formule générale R-H et finalement saponification du composé ain-10 si formé en présence d'un acide, par exemple en présence de l'acide chlorhydrique. On obtient les composés initiaux de formule générale VII par réaction de composés de formule II avec l'ammoniaque. Les composés de formule générale I présentent des propriétés 15 pharmacologiques de grand intérêt; ils sont particulièrement efficaces contre des bactéries G-ram-positives et G-ram-négatives, ainsi que contre des champignons et des trichomonas, par exemple contre Trichomonas vaginalis. Les examens de l'efficacité antibactérienne ont été effectués 20 selon l'essai de diffusion sur agar et selon l'essai des dilutions successives en s'appuyant sur la technique opératoire décrite par P. Klein dans 'Bakteriologische G-rundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer Verlag, 1957, pages 53 - 76 et 87 -109. 25 Les substances suivantes présentent un effet antibactérien particulièrement intéressant. Elles agissent encore à des concentrations inférieures à 3 %/ml contre Staphylococcus aureus SG 511, à des concentrations inférieures à 2 /ml contre Streptococcus Aronson et à des concentrations inférieures à 25 /ml contre Esche-30 richia Coli s la 4-méthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine, la 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-dine, la 4-(2,3-dihydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7-35 pyrimidine, la 4-(2-hydroxypropylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-dinè, la 4-(bis-/2-hydroxyéthyl7-amino)-2-( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-0-pyrimidine, 40 la 4- (/"2-hydroxyéthyl7-méthyl-amino )-2- ( 5-nitro-2-furyl )-thiéno- 70 42531 7 2073416 /3,2-d7pyrimidine, la 4-(2-méthoxy-éthylaaino)-6-mé thyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno-/3,2-d7pyrimidine, la 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine, 5 la 4-acétamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-çj7pyrimidine, la 4-(2,3-dihydroxy-propylamino)-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine. D'un effet anti-trichomonas particulièrement prononcé, la 4-(2-hydroxypropylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine 10 est encore efficace contre Trichomonas vaginalis dans des concentrations inférieures à 0,1 K /ml. Les substances suivantes présentent une efficacité comparable : la 4-(3-hydroiy-pipéridino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine, 15 la 4-/T2-hydro3yéthyl)-méthyl-amino7-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine, la 4- ( 4-hydroxy-pipéridino ) -2- ( 5-nitro-2-furyl ) -thiéno/3,2-d7pyrimidine, la 4-(4-hydroxy-butylamino)-2-(5-nitro-2-faryl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-20 dine, la 4- ( 3-diéthylamirio-2-hydroxy-propylamino )-2-( S-nitro^-fury^-thiéno/B, 2-d7pyrimidine, la 4-dichloracétamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et la 2-(5-aitro-2-f uryl)-4-(thiomorpholino-1-oxydo)-thiéno/3,2-d7pyri-25 midine. Les exemples suivants sont destinés à décrire l'invention d'une façon plus détaillée : Exemples de préparation de produits initiaux : Exemple A 30 La 2-(5-nitro-2-fur.vl)-4-oxy-thiéno/5.2-d7pyrimidine On mélange intimement 18,4 g (0,1 mole) de 5-nitrofuranne-2-iminocarboxylate d'éthyle et 17,3 g (0,11 mole) de 3-amino-thiophè-ne-2-carboxylate de méthyle et on chauffe le mélange durant 1 heure à 130°C. Au bout de très peu de temps, une substance cristalline 35 commence à se séparer de la masse fondue claire. A la fin du temps de réaction, le contenu du ballon s'est entièrement solidifié. On triture le produit formé avec de l'éther, on l'essore et on le recristallise dans du diméthylformamide. P.i1; >► 300°0. Rendement: 17,1 g (65 f» de la théorie). 40 C10H5N304S (263,24) 70 42531 8 2073416 calculé £ : G 45,62 H 1,92 H 15,97 trouvé : 45,75 1,86 16,05 On produit de la même façon le composé suivant : la 6-méthvl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxv-thiéno/5.2-d7pvrimidine à par-5 tir de 5-nitrofuranne-2-iminocarboxylate d'éthyle et de 3-amino-5-méthyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle. P.F:> 300°C (recristallisation : diméthylformamide). Exemple B La 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7p.vrimidine 10 On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange de 26,3 g (0,1 mole) de 2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine et 100 ml d'oxychlorare de phosphore. Il ne se produit pas une dissolution complète. On enlève l'excès d'oxychlorure de phosphore par distillation sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau glacée. 15 Après essorage et séchage, on recristallise le composé dans du dioxanne. P.]?: 249-250°C. Rendement : 23,1 g (82 fo de la théorie). C10HuC1N303S (281,69) calculé °/o : C 42,64 H 5,01 Cl 12,59 trouvé î 42,51 5,09 12,67 20 On fabrique de la même façon le composé suivant : la 4-chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5.2-d7pyrimidine à partir de 6-mé thyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine et d'oxychlorure de phosphore. P.F: 190-191 °C (recristallisation : dioxanne). 25 Exemple C La 4-mercàpto-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine On ajoute, à la température de reflux, 9,5 g (0,125 mole) de thio-urée à une solution de 2,8 g (0,01 mole) de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine dans 100 ml de diméthylformamide. 30 Au bout de 5 minutes, on refroidit la solution foncée jusqu'à la température ambiante et la verse dans 1 litre d'eau glacée. On essore la substance qui se sépare alors par cristallisation et on la recristallise dans du dioxanne. P.F: 215°C (avec décomposition). Rendement ï 1,5 g (54 fo de la théorie). 35 C10H5N303S2 (279,30) calculé £ : C 43,00 H 1,81 ÏT 15,06 S 22,94 trouvé î 42,90 1,84 15,20 22,75 Exemple D La 4-méthylmercapto-2- ( 5-nitro-2-furyl ) -thiéno /3.2-d7pyrimidine 40 On ajoute à une solution de 0,85 g (0,012 mole) de méthylate 70 42531 9 2073416 de potassium dans 150 ml de diméthylsulfoxyde, à la température ambiante et en agitant, une suspension de 2,8 g (0,01 mole) de 4-mer-c apto-2-(5-nitro-2-furyl)- thiéno/3,2-d/pyrimidine dans 100 ml de diméthylsulf oxyde. Il se forme une solution rouge, à laquelle on ajou-5 te, goutte à goutte, 1,7 g (0,012 mole) d'iodure de méthyle, puis on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau glacée. Il se sépare une substance cristalline qu'on essore et qu'on recristallise dans du diméthylformamide. P.F: 240°C. Rendement : 1,9 g (65 ?» de la théorie). 10 0uE^303S2 (293,33) calculé io î G 45,11 H 2,41 N 14,33 S 21,86 trouvé : 45,28 2,50 14,27 21,70 Exemple E La 2-(2-furyl)-4-oxy-thiéno/3.2-d7pyrimidine 15 On dissout 36,8 g (0,2 mole) de furanne-2-iminocarboxylate d'éthyle et 33,0 g (0,21 mole) de 3-aminothiophène-2-carboxylate de méthyle dans 60 ml de xylène et on chauffe le mélange durant 15 heures à la température de reflux. On laisse refroidir, on essore les cristaux précipités et on les recristallise dans du diméthylformami-20 de. P.î1: 260°C. Rendement : 19,1 g (44 % de la théorie). 010H6N202S (218,24) calculé $> Î : C 55,0 H 2,77 N 12,84 trouvé : 55,06 2,81 12,80 Exemple F 25 La 4-chloro-2- ( 2-furyl) -thiéno/3.2-d7pyrimidine On chauffe à reflux un mélange de 21,8 g (0,1 mole) de 2~(2-furyl-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 100 ml d'oxychlorure de phosphore durant 1 heure, au bout de laquelle il s'est formé une solution claire. On enlève l'excès d'oxychlorure de phosphore par 30 distillation sous vide et on décompose le résidu dans de l'eau glacée. On essore la substance cristalline, on la sèche et on la recristallise dans du xylène. P.F: 130°C. Rendement : 19,0 g (80 fi de la théorie). C1£)H5C1N20S (236,70) 35 calculé 1° ; C 50,75 H 2,13 N 11,82 trouvé : 50,87 2,19 11,93 Exemple ■ G- La 2-(2-furyl)-4-morpholino-thi éno/3.2-d7pyrimidine On mélange, à la température ambiante, 15,0 g (0,063mole) de 40 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine avec 100 ml d'éthanol 70 42531 10 2073416 et 30 ml de morpholine. Il se forme, au cours de la réaction exothermique, une solution claire. Un composé cristallin se sépare, au bout de très peu de temps, de cette solution. On continue à chauffer à reflux le mélange réactionnel durant encore 0,5 heure, puis 5 on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On essore le produit précipité, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans de l'éthanol. P.F: 140°C. Rendement : 15,0 g (83 % de la théorie). G14H13îr3°2S (287>34) calculé 1» : 0 58,50 H 4,56 N 14,63 10 trouvé : 58,63 4,64 14,50 On fabrique,de façon analogue, les composés suivants ï a) la 4-(2-acétylawi no-éthylamino)-2-(2-furyl)-thiéno/5.2-d7pyr-i mi-dine à partir de 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 15 monoacétyléthylènediamine> P.F: 204-205°0.(recristallisation : dioxanne ). b) la 2-(2-furyl)-4-méthylamino-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chlor0-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de méthylamine; P.P: 130-131°C (recristallisation : acétate d'éthyle/ 20 éther de pétrole). c) la 2-(2-furyl)-4-(2-méthoxy-éthylamino)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-çj7pyrimidine et de 2-méthoxy-éthylamine; P.P: 117—118°G (recristallisation : essence). d) la 2-(2-furyl)-4-(2-hydroxy-propylamino)-thiéno/3.2-d7pyrimidine 25 à partir de 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-à7pyrimidine et de 2-hydroxy-propylamine; P.P: 136-137°0 (recristallisation : acétate d'éthyle/éther de pétrole). e) la 2-(2-furyl)-4-(2-hydroxy-éthylamino)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno/5,2-d7pyrimidine et de 30 2-hydroxy-éthylamine; P.P: 182-183°0 (recristallisation : acétate d•éthyle/éther de pétrole). f) la 4- ( 2.3-dihydroxy-propylam1.no )-2-( 2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyri-midine à partir de 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 35 2,3-dihydroxy-propylamine; P.P: 119—121°G (recristallisation : acétate d'éthyle). g) la 4-amino-2-(2-furyl)-thiéno/3.2-d7p.yrimidine à partir de 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et d' ammoniaque j P.P: 224-225°C (recristallisation acétate d'éthyleX 40 Exemple H 70 42531 n 2073416 la 4-(2-acétoxy-éthylamino)-2-(2-furyl)-thiéno/5.2-d7pyrimidine On chauffe à 70°C durant 1,5 heure un mélange de 2,6 g (0,01 mole) de 2-(2-furyl)-4-(2-hydroxy-éthylamino)-thiéno/3,2-d]pyrimidine et de 20 ml d*anhydride acétique. On évapore la solution bleue 5 sous vide à la même température. On recristallise le résidu solide dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. P.F: 128-129°C. Rendement : 2,2 g (73 fi de la théorie). CuH15H505S (303,34) calculé fi : G 55,44 H 4,32 S 13,86 10 trouvé : 55,39 4,36 13,98 Exemple X la 2-(5-bromo-2-furyl)-4-fflorpholino-thiéno/5.2-d7pyrimidine A une solution de 2,9 g (0,01 mole) de 2-(2-furyl)-4-morpholino-thiéno/5,2-d7pyrimidine, on ajoute en premier lieu 1,2 g (0,015 mo-15 le) d'acétate de sodium anhydre, puis, dans l'espace d'une heure, 1,6 g (0,01 mole) de brome dissous dans 20 ml d'acide acétique cris-tallisable, en agitant énergiquement et en maintenant la température à 20°0. On maintient le mélange ensuite durant encore 30 minutes à la même température. 20 On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait trois fois avec du chloroforme. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (adsorbant : silica-gel pour chromatographie sur colonne, 0,2 - 0,5 mm, firme Merck; 25 éluant : benzène/acétone = 8 : 2). P.î1: 145-146°C. Rendement 0,95 g (26 fi de la théorie). 014H12BrN302S (366,25) calculé fi : G 45,92 H 3,30 H 11,47 trouvé î 46,04 3,38 11,31 30 On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : a) la 2-( 5-bromo-2-fur.vl)-4-méthylamino-thiéno/5.2-d7pyrimidine à partir de 2-(2-furyl)-4-méthylamino-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de brome; P.P: 144-146°C. b) la 2-(5-bromo-2-faryl)-4-(2-méthoxy-éthylamino)-thiéno/3.2-d7ny-35 rimidine à partir de 2- ( 2-furyl ) -4- ( 2-méth.oxy-éthylamino ) -thiéno/3,2-d7-pyrimidine et de brome; P.P: 135-136°C. c) la 2-(5-bromo-2-furvl)-4-(2-hydroxy-pyn-p-yi amirinW-h>iiéno/3.2-d7-pyri raidine 40 à partir de 2-(2-furyl)-4-(2-hydroxy-propylamino)-thiéno/5,2-^- 70 42531 12 2073416 pyrimidine et de brome; P.F: 154-155°C. d) la 2-(5-bromo-2-furyl)-4-(2-hydroxy-éthylamino)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 2-(2-furyl)-4-(2-hydroxy-éthylamino)-thiéno/3,2-d7-5 pyrimidine et de brome; P.F: 178-179°C. e) la 2-(5-bromo-2-fnryl)-4-(2.3-dihydroxy-propylamino)-thiéno/5.2-d7pyrimidine à partir de 2-(2-furyl)-4-(2,3-dihydroxy-propylamino)-thiéno-/3,2-^pyrimidine et de brome; P.P: 148-150°C. 10 f) la 4-amino-2-(5-bromo-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-amino-2-(2-faryl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de brome; P.P: 240°C (avec décomposition). Exemple K La 4-ac étamino-2-(2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine 15 On chauffe à 120°G durant 1,5 heure un mélange de 1,3 g (0,006 mole) de 4-amino-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 20 ml d'anhydride acétique. On évapore la solution claire sous vide et on recristallise le résidu solide dans de l'acétone. P.P: 173-174°G. Rendement : 1,4 g (90 % de la théorie). 20 C12HgN302S (259,29) calculé % : C 55,63 H 3,50 N 16,21 trouvé : 55,70 3,58 16,13 Exemple L La 2-(5-carbométhoxy-2-fnryl)-4-oxy-thiéno/3.2-d7pyrimidine 25 On mélange intimement 1,8 g (0,01 mole) de 5-carbométhoxy-fu- ranne-2-imino-carboxylate de méthyle (produit à partir de 5-carbo-méthoxyfuranne-2-carbonitrile, de méthanol et d'acide chlorhydrique; P.P: 82_83°0) avec 1,7 g (0,11 mole) de 3-aminothiophène-2-carboxy-late de méthyle et on chauffe le mélange durant 4 heures à une tem-30 pérature comprise entre 150 et 160°G. Au bout d'un certain temps, une substance cristalline commence à se séparer par cristallisation de la masse fondue claire. A la fin du temps de réaction, le contenu du ballon s'est entièrement solidifié. On triture le produit formé avec de l'éthanol, on l'essore et 35 on le recristallise dans du diméthylformamide. P.P: :> 300°0. Rendement : 1,6 g (58 io de la théorie). G12HqN204S (276,28) calculé 1° : C 52,16 H 2,92 N 10,14 trouvé : 52,03 2,99 10,26 40 Exemple M 70 42531 13 2073416 la 2-(5-carbométhoxv-2-furvl)-4-chlo:ro-thiéno/'3T2-d7pyrimidine On chauffe à reflux durant 1,5 heure un mélange de 2,8 g (0,01 mole) de 2-(5-carbométhoxy-2-furyl)-4-oxy-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 20 ml d1oxychlorure de phosphore. Le mélange se dissout entière-5 ment. On enlève par distillation sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore et on décompose le résidu dans de l'eau glacée. On essore le produit cristallin, on le sèche et on le recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol. P.P: 234-235°C. Rendement: 2,1 g (71 "fi de la théorie). 10 C12H7C1IÎ205S (294,73) calculé f* s C 48,90 H 2,38 N 16,29 Cl 12,03 trouvé : 50,00 2,41 16,18 11,91 Exemple H La 2-( 5-carboxv-2-furyl )-4-morpholino-thiéno/3.2-d7x>yrimidine 15 On cfaauffe à 100°C un mélange de 2,9 g (0,01 mole) de 2-(5-car- bométhoxy-2-furyl)-4-chloro-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 20 ml de morpholine durant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel de l'eau, on essore la 2-(5-carboxymorpholido-2-furyl)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine précipité^ on lave avec 20 de l'eau et on recristallise dans de l'éthanol. P.P: 225-227°C. Rendement : 2,9 g (72 % de la théorie). On chauffe à reflux durant 2 heures un mélange de 2,9 g (0,007 mole) de 2-(5-carboxymorpholido-2-ftiryl)-4-morpholino-thiéno/3,2-d7- pyrimidine et de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit, 25 on ajoute un même volume d'eau, on essore le produit précipité, on lave avec une petite quantité d'eau glacée et on recristallise dans du méthanol. P.P: 295°C (avec décomposition). Rendement : 1,8 g (78 'fo de la théorie) 0 C15H13N304S (331,36) 30 calculé 1o : C 54,37 H 3,96 ïï 12,68 trouvé : 54,31 4,07 12,84 Les exemples suivants décrivent la fabrication des produits finals. Exemple 1 35 La 4-(éthyl-/2-hvdroxyéthyl7-amino )-2- ( 5-nitro-2-furyl ) -thiéno/5.2-d7-pyrimidine On ajoute à 80°C, goutte à goutte et en agitant, une solution de 3,6 g (0,036 mole) de 2-éthylaminoéthanol dans 10 ml de diméthylsulf oxyde à une suspension de 5,0 g (0,018 mole) de 4-chloro-2-(5-40 nitro-2-furyl ) -thiéno/3,2-d7pyrimidine dans 50 ml de diméthylsulfo- 70 42531 14 2073416 xyde. On agite le mélange réactionnel à 80°C durant 1 heure au bout de laquelle il s'est formé une solution claire. Après refroidissement, on verse dans de l'eau, on essore la substance précipitée, on lave avec de l'eau et on recristallise dans un mélange diméthylfor-5 mamide/éthanol. P.P: 207-208°C. Rendement : 4,6 g (74 i° de la théorie). °14H14N4°4S (334,36) calculé io : C 50,28 H 4,22 N 16,76 trouvé : 50,30 4,23 16,69 10 On fabrique d'une façon analogue les composés suivants : a) la 4-amino-2-( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-dJpyrimidine et d'ammoniaque; P.P:^300°C (recristallisation : diméthylformamide) . 15 b) la 4-méth.vlamino-2-(5-nitro-2-furvl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-ciiloro-2-( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7"pyrimidine et de méthylamine; P.P: 263-264°C (recristallisation : éthanol/ diméthylformamide). c) la 4-éthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7py""i^î 20 à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi- ne et d'éthylamine; P.P: 178-179°C (recristallisation : méthanol/ diméthylformamide). d) la 4-isopropylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-25 ne et d'isopropylamine; P.P: 197°C (recristallisation : éthanol). e) la 4-but.ylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-dine et de n-butylamine; P.P: 179-180°C (recristallisation : éthanol) . 30 f) la 4-amylaml no-2-( 5-nitro-2-furyl) -thiéno/3.2-d7n.vrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-dine et de n-amylamine; P»P: 141-142°C (recristallisation : éthanol/ eau) o g) la 4-all.ylamino-2-( 5-nitro-2-furyll-thiéno/3.2-d7pyrimidine 35 à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi dine et d'allylamine; P.P: 191-193°0 (recristallisation : éthanol). h) la 4-diméthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-ohloro-2-(5-nitro-2-f uryl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de diméthylamine; P.P. : 256-258°C (recristallisation : di-40 méthylformamide)• 70 42531 15 2073416 i) la 4-di~butylaïïi1 no-2-( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-dTpy1"*wn -ino à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de dibutylami ne ; P.F: 125-127°C (rëeristal 1 isation î. éthanol) . 5 k) la 4- ( 2-hydroxy-éthylamino )-2- ( 5-nitro-2-fur.yl) -thiéno/3.2-d7py-rimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3*2-d/pyrimidine et de 2-amino-éthanol; P.F: 174-175°C (recristallisation : éthanol) • 10 l) la 4-(3-hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7-pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 3-amino-1-propanol; P.F: 180-181°C (recristallisation : éthanol)• 1 5 m) la 4-(4-hydroxy-"butylamino )-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7py-rimidine à partir de 4-cliloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 4-amino-1-butanol; P.F: 165-166°C (recristallisation : mé-thanol/eau). 20 n) la 4-(5-hydroxy-pentylamino)-2-(5-nitro-2-faryl)-thiéno/3.2-d7py-rimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 5-amino-1-pentanolj P.F: 137-138°0 (recristallisation : éthanol/eau). 25 o) la 4-(2-hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7py-rimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 1-amino-2-propanolj P.Fï 192-193°C (recristallisation : éthanol). 30 p) la 4-(2.5-dihydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 1-amino-2,3-propanediol; P.F: 179-180°C (recristallisation: méthanol). 35 q) la 4-(2-méthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 2-méthoxy-éthylamine; P.F: 151-152°C (recristallisation : méthanol)• 40 r) la 4-(2-éthoxy-éthylann no)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7- 70 42531 2073416 pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 2-éthoxy-éthylamine; P.]?: 129-130°C (recristallisation : éthanol/eau). 5 s) la 4-(3-méthoxy-,propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7py- rimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 3-méthoxy-propylamine; P.P: 133-134°C (recristallisation : méthanol/eau). 10 t) la 4- ( /"2-hydroxyéthyl7-méth.vl-amino )-2- ( 5-nitro-2-furyl) -thiéno-/3,2-d7n.yrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 2-méthylamino-éthanol; P.P: 204-205°C (recristallisation : éthanol/diméthylformamide). 15 u) la 4-(butyl-/2-hydroxyéthyl7-amin à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyri-midine et de 2-buu;lamino-éthanol; P.P: 148-149°C (recristallisation: éthanol). 20 v) la 4-(/5-hydroxvpropyl7-méthyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyi)-thiéno-/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-d/pyrimidine et de 3-méthylamino-propanol; P.P: 154-155°C (recristallisatïon î éthanol). 25 w) la 4-(U-méthyl-D-glucamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7py-rimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de N-méthyl-D-glucaminé ; P.P: 166-168°G (recristallisation : eau). 30 x) la 4-(bis-/2-hydroxyéthyl7-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de Ms-/2-hydroxyéthyl7-amine; P.P: 220°0 (recristallisation : éthanol). 35 y) la 4-(/2-hydroxyéthyl7-/3-hydroxyprop.vl7-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 3-/T2-hydroxyéthyl) -amino/—1-propanol; P.P: 197-198°G (re-çristal.lisation : méthanol/ diméthylf ormamide ). 40 z) la 4-(bi3-/3-hydroxypropyl7-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno- 70 42531 17 2073416 /3.2-d7-pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de bis-/3-hydroxypropyl7-aminé; P.P: 188-189°C (recristallisation : éthanol). 5 aa) la 4-(bis-/3-hydroxypent.yl7-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno-/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-ehloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de bis-^-hydroxypentyl/-aminé ; P.F: 114-115°G (recristallisation : éthanol/eau). 10 ab) la 4-(/2-hydroxyéthyl7-/2-hydroxypropyi7-amino)-2-( 5-nitro-2-furyl) - thi éno /3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 1-(2-hydrosyéthylamino)-2-propanol; P.P: 210-21.1 °C (recristallisation : éthanol). 15 ac) la 4-(bis-/2-h.ydroxypropyl7-amino)-2-(5-nitro-2-f uryl)-thiéno-/3.2-d7pyri mi dine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de bis-/2-hydroxypropyl7-amine; P.P: 208-209°C (recristallisation : acétone). 20 ad) la 4-(bis-/2-méthoxyéthyl7-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno-/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de bis-/5-méthoxyéthyl7-aminé; P.P: 128-129°C (recristallisation : méthanol). 25 ae) la 4-cyclohexylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5.2-d7pyrimidi-ne à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de cyclohexylamine; P.P: 183-184°C (recristallisation : éthanol). 30 af ) la 2-( 5-nitro-2-furyl)-4-pipéridino-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de pipéridine; P.P: 196-198°C (recristallisation : éthanol). ag) la 4-(3-hydroxy-pipéridino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7py-rimidine 35 à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi- ne et de 3-hydroxy-pipéridine: P.P: 214-215°0 (recristallisation : éthanol). ah) la 4-(4-hydroxy-pipéridino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7py-rimidine 40 à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-fuiyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi- 70 42531 18 2073416 ne et de 4-hydroxy-pipéridine; P.F: 211-212°C (recristallisaticm : éthanol/diméthylformamide). ai) la 4-(4-méthyl-pipérazino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7py-rimidine 5 à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi- ne et de 4-méthyl-pipérazine; P.P: 178-179°0 (recristallisation : éthanol). ak) la 4-(4-/2-hydroxyéthyl7-pipérazino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno-/3.2-d7t).yrimidine 10 à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidi ne et de 4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine; P.P: 186-187°G (recristallisation : éthanol). al) la 2- ( 5-nitro-2-furyl) -4-pyrrolidino-thiéno /3.2-d7wrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-15 ne et de pyrrolidine; P.P: 203-204°C (recristallisation : éthanol). am) la 4- ( 2-diméthylami no-éthylamino ) -2- ( 5-nitro-2-furyl)-thiéno-/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-f uryl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 2-diméthylami no-éthylamine; P.P: 144-145°C (recristallisa-20 tion : méthanol/eau). an) la 4-( 2-diéthylamino-éthylamino )-2- ( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 2-diéthylamino-éthylaminej P.P: 103-104°C (reeristallisa-25 tion : éthanol/eau). ao) la 4-(3-diéthylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno-/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 3-diéthylamino-propylamine; P.P: 127-128°0 (recristallisa-30 tion : éthanol/eau). ap) la 2-( 5-nitro-2-fur.yl)-4-pipérazino-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-d7pyrimidi-ne et de pipérazine; P.P: 203-205°C (recristallisation : diméthyl-formamide). 35 aq) la 4-(4-formyl-pipérazino)-2-( 5-nitro-2-furvl)-thiéno/3.2-d7p,y-rimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne et de 4-formylpipérazine; P.P: 278°C (recristallisation : diméthylf ormamide) . 40 ar) la 4-(4-carbéthoxv-pinérazino)-2-(5-nitro-2-f urvl)-thiéno/3.2-fl7- 70 42531 2073416 pyrimidina à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 4-earbéthoxy-pipérazine; P.P: 218°C (recristallisation : diméthylformamide). 5 as) la 4-bery-yirip-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7p.vrimi ri in*» à partir de 4-chloro-2-( 5-nit ro-2-fliryl)-thiéno/3,2-d7pyrirai -dine et de fcensylamine; P.P: 162°C (recristallisation s acétate d'éthyle). at) la 2-( 5-nitro-2-furyl)-4-( 2-phénvl-éthviami no )-thiéno73« 2-d7pt-rimi dine à partir de 4-chlero-2-(5-nitro-2-furyl)-tiiléno/S s S-d/pyrimi-dine et de 2-phényl-éthylamine ; P.P: 165°C (recristallisation : acétate d1éthyle)» au) la 4-anilino-2- ( 5-nitro-2-furyl )-thiéno/3.2-d7i3vriiairâit»e à partir de 4-chloro-2- ( 5-nitro-2-furyl ) -tM.éno/f, 2«^pyrimi-dine et d'aniline; P.P: 162-164°C (reeristallisation î acétate d'éthyle). av) la 4-(4-chlor anilin o )-2-(5-nitro-2-furyl)-tliiéno/3,2-d7pyri-midine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/f,2- air) la 4-(2-»vi "^»nilino )2-( 5-nitro-2-furrl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5» 2-d7pyriai-25 dine et de 2-chloraniline; P.P: 238-240°C (reeristallisation î acétate d'éthyle). ax) la 4-(3-chloranilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-a7t>TriBii-dine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-f uryl)-thiéno/3,2-dJpyrimi-30 dine et de 3-chloraniline; P.P: 257-258°C (recristallisation : acétate d'éthyle). ay) la 4- ( 4-méthoxy-anilino )-2-( 5-nitro-2-f uryl ) -thiéno/3. 2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-fUryl)-thiéno/3,2-d7pyriai-35 dine et de 4-âéthoxy-aniline; P.P: 211-212°G (reeristallisation : acétate d * éthyle). az) la 4-( 4-méthyl-anilino )-2-( 5-nitro-2-furyl)-thiéno73.2-aTpyH ai -dine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-40 dine et de 4-méthylaniline; P.P: 224-226°C (recristallisation : 10 15 20 70 42531 20 2073416 acétate d'éthyle). ba )la 4- (4- hydroxy-anilino ) -2- ( 5-nitro-2-f urvl )-thién nr 2-^7py-H nH -dine à partir de 4-ehloro-2-(5-nitro-2_furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-5 dine et de 4-amino-phénol; P.P: 268 ®C (recristallisation : acétate d'éthyle)• bb) la 4—(3-hydroxy-anilino)-2-(5-nitro-2-faryl)-thiéno/5,2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/J,2-d/pyrimi-10 dine et de 3-amino-phénol; P.P: 282°C (recristallisation : acétate d'éthyle). bc) la 4-(2-hydro3çy-anilino)-2-(5-nitro-2-foryl)-thiéno/3.2-dTpyri-midine à partir de 4-cb_ioro-2-( 5-nit ro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyriai-15 dine et de 2-amino-phénol; P.P: 244°C (recristallisation : acétate N d ' éthyle ) bd) la 4-N-méthyl-anilino-2-(5-nltro-2-furyl)-thléno/3.2-dJpyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-20 dine et de N-méthyl-aniline; P.P: 201-202°C (recristallisation : acétate d'éthyle). be) la 4-(2-hydroxy-éthylamino )-6-mé thyl-2- ( 5-nitro-2-faryl)-thié-no/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-25 d/pyri.mi.dine et de 2-amino-éthanol; P.P: 189-190°C (recristallisation : éthanol). bf) la 4-(bis-/2-hydroxyéthyl7-amino)-6-méthyl-2-( 5-nltro-2-furyI)-thiéno f3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-30 §Jpyrimidine et de bis-/2-hydroxyéthy]^-amine ; P.P: 187-188°C (recristallisation : éthanol). bg) la 4-amino-6-méthyl-2-( 5-nltro-2-f uryl)-thiéno/3.2-d7r>vri mi dîna à partir de 4-ehloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-f uryl)-thiéno/5,2-dTpyrimidine et d'ammoniaque; P.P: y 300°0 (recristallisation : 35 diméthylformamide). bh) la 6-aéthyl-4-aéthylamino-2-(5-nltro-2-f uryl)-thiéno/3.2-d7t>vri-midine à partir de 4-ehloro-6-méthyi-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/-pyrimidine et de méthylamine; P.P: 231-233°C (reeristallisation : 40 éthanol)® 70 42531 2073416 bi) la 4- (2,3-dihydroxy-propylamino) -6-tnéthyl-2- (5-nitro-2-Furyl) -thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 1-amino-2,3-propanediol; P.P: 210-211°C (reeris-5 tallisation : éthanol). bk) la 4-(2-méthoxy-éthylamino)-6-méthyl-2-(5-nitro-2-faryl)-thiéno /3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-fu.ryl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et de 2-méthoxy-éthylamine ; P.P: 174-175°C (recristal-10 lisation : diméthylforaamide/chlorure de méthylène). bl) la 4-(4-/2-hydroxyéthyl7-pipérazino)-6-méthyl-2-(5-nitro-2-fu-ryl)-tbi én 0/3,2-d7pyriaid ine à partir de 4-chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyr1aidine et de 4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine; P.P: 180-181°C 15 (recristallisation : acétate d'éthyle/diméthylformamide). bm) la 4-(2-hydroxy-1-méthyl-éthylanino )-2-( 5-nitro-2-fu.ryl)-thiéno-/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/""3,2-d7pyrimidine et de 2-hydroxy-1-aéthyl-éthylamine; P.P: 205-206°C (recris-20 tallisation : éthanol). bn) la 4-(2-hydroxy-2-phényl-éthylamino)-2-(5-nitro-2-faryl)-thléno-/5.2-d7l»yri«idine à partir de 4-chloro-2-( 5-nitro-2-fu.ryl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-dine et de 2-hydroxy-2-phényl-éthylamine ; P.P: 188-189°0 (recris-25 tallisation : éthanol). bo) la 4-(2-hydroxy-cyclohexylaaino)-2-(5-nitro-2-faryl)-thiéno/3.2-d7pyr1m1,dine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-dine et de 2-hydroxy-cyelohexylamine; P.P: 137-138°C (recristalli-30 sation s éthanol/eau). bp) la 4-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyri mi dine à partir de 4-ehloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de 4-hydroxy-cyelohexylainine} P.P: 226-228°C (recristallisa-35 tion : tétrahydrofuranne/eau). bq) la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-thiomorphollno-thiéno/3,2-d7pyr~înH flinn à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimi-dine et de thiomorpholine} P.P: 205-207°C (recristallisation : acétate d'éthyle). 40 br) la 2-(5-nitro-2-faryl)-4-(thiomorpholino-1 -oxyde^hiéno/S". 2-dJ- 70 42531 22 2073416 ■pyyinH dine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/^5,2-d/pyrimidine et de thiomorpholine-1-oxydej P.P: 280°C (avec décomposition) -(reeristallisation : diméthylsulfoxyde). 5 bs) la 4-(3-diméthylamino-pfnp-gl «wfr>«^-2-( q-Tiit:rn-2--fViTyi dnn-/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-dJpyrimidine et de 3-diméthylamino-propylamine ; P.P: 119-120°C (reeristallisation : acétate d'éthyle). 10 ht) la 4-(5-diéthyl»*»ino-2-hvdrox)r-v-''vvPYTn™ino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrigri fHrift à partir de 4-ehloro-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-d7pyrimidine et de 3-diéthylaaino-2-hydroxy-propylamine; P.P: 150-152®C (reeristallisation : éthanol/eau). 15 Exemple 2 La 4-diéthylaaino-2-( 5-nitro-2-furvl)-thiéno/3.2-fl7pvr-im-iH-irift On ajoute, à 120°C,goutte à goutte et en agitant, une solution de 0,75 g (0,01 mole) de diéthylamine dans 25 ml de diméthylsulfoxyde à une suspension de 2,9 g (0,01 mole) de 4-méthyl-mercapto-2-(5-20 nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine dans 25 ml de diméthylsulfo-xyde. On agite le mélange réactionnel durant 2 heures à 120°C. Durant ce temps, il se dégage du méthylmercaptan et il se forme peu à peu une solution claire» Après refroidissement, on verse dans de l'eau glacée, on essore la substance précipitée, on lave avec de 25 l'eau et on recristallise dans de 1'éthanol. P.P: 128-129°C. Rendement : 1,3 g (41 ^ de la théorie). c14EHN4°3S (318,38) calculé f» : C 52,81 H 4,43 H 17,60 trouvé : 52,80 4,52 17,45 30 Exemple 3 La 4-(2-acétylamino-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine On ajoute, à 80°C, lentement, goutte à goutte et en agitant, une solution de 3,6 g (0,036 mole) de monoacétyl-éthylènediamine 35 dans 10 ml de diméthylsulfoxyde à une suspension de 5,0 g (0,018 mole) de 4-chloro-2-(5-nitro-furyl)-thiéno/3,2-àJpyrimidine dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange réactionnel à 80°C durant 1,5 heure, au cours de laquelle il se forme une solution claire. Après refroidissement, on verse dans de l'eau glacée, on essore la 40 substance précipitée, on lave avec de l'eau et on reeristallise dans 70 42531 23 2073416 un mélange méthanol/diméthylformamide. P.F: 241-242°C. Rendement : 5,0 g (81 fh de la théorie)» CuH13N504S (347,36) calculé 4> : C 48,41 H 3,78 N 20,16 5 trouvé j 48,33 3,80 20,15 On fabrique de la même façon les composés suivants î a) la 4-(3-acétylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno£5,2-dTovri.tbl dine à partir de 4-chloro-2-( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimi-10 dine et de 3-acétylamino-propylamine <> P.P: 187°G (recristallisation: éthanol). b) la 4-(2-acétylamino-éthylamino)-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-chloro-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-15 djpyrimidine et de monoacétyl-éthylènediamine. PoF: 239-240°C (recristallisation : diméthylf ormamide ) o Exemple 4 La 4-morpholino-2- ( 5-nitro-2-f uryl)-thiéno/3, 2-dJpyrimidi-ne On ajoute à une solution de 2,9 g (0,01 mole) de 2-(2-furyl)-20 4-morpholino-thiéno/J,2-d7pyriaidine dans 30 ml d'anhydride acétique 0,063 g (0,01 mole) d'acide nitrique (à 100 $); le nitrate du composé se sépare alors par cristallisation. On l'essore, on le lave avec de l'anhydride acétique et on. 1'introduit ensuite à la température ambiante et en agitant dans 30 ml d'acide aulfurique con-25 centré. On laisse réagir 5 heures à la température ambiante, on verse le mélange sur de la glace et on ajoute, en refroidissant, de l'ammoniaque concentré jusqu'à ce qu'on obtienne un pH de 6. Il se forme alors un précipité cristallin qu'on essore et qu'on recristallise une fois dans du dioxanne et une fois dans du diméthylfor-30 mamide. P.P: 218-219®C. Rendement : 1,05 g (32 i» de la théorie). C14H12S4°4S (332,34) calculé fi t C 50,60 H 3,64 N 16,87 trouvé : 50,50 3,59 17,01 On fabrique de façon analogue les composés suivants : 35 a) la 4-f2-acétvlamino-éthvlaminn)-2-(5-nitro-2-furvl)-thiénn/3.2-ri7- pyrimidine à partir de nitrate de 4-( 2-acétylamino-éthylamino )*»2-( 2-furyl)-thiéno^5,2-d/pyrimidine et d'acide sulfurique concentré; P.P: 241-242°C (recristallisation : méthanol/diméthylformamide)• 40 b) la 4-acétamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/^,2-d/pyrimidine 70 42531 24 2073416 à partir de nitrate de 4-acétamino-2-(2_furyl)-thiéno/3,2-dJ-pyrimidine et d'acide sulfurique concentré; P.F: 259-260°C (recristallisation ; acétone). Exemple 5 5 Le chlorhydrate de 4-(2-amino-éthylamlno)-2-(5-nitro-2-furyl)-thié-no/3.2-d7pyrimidine On chauffe durant 10 heures au bain-marie bouillant un mélange de 7,0 g (0,02 mole) de 4-(2-acétylamino-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrirai dine et de 75 ml d'acide chlorhydrique 10 concentré. On évapore la solution claire jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans de 1'éthanol aqueux. PoF: 292°C (avec décomposition). Rendement : 4,0 g (59 i» de la théorie). . HC1 (341 79) calculé % : 0 42,16 H 3,54 N 20,49 Cl 10,38 15 trouvé : 42,35 3,64 20,48 10,32 On fabrique de la môme manière les composés suivants ; a) le chlorhydrate de 4-(3-amino-propylamino)-2-(5-nit ro-2-fu.ryl)-thiéno/3.2-d7pyrimidine à partir de 4-(3-acétylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-fu-20 ryl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et d'acide chlorhydrique concentré0 P.F:} 300°C (recristallisation : éthanol). b) le chlorhydrate de 4-(2-amino-éthylaaino)-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine à partir de 4-(2-acétylamino-éthylamino)-6-méthyl-2-(5-nitro-25 2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine et d'acide chlorhydrique concentré; P.F» } 300°C (recristallisation s eau). Exemple 6 La 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-d7pyrimidine 30 à partir de 4-(2-acétoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thié- no/3,2-d/pyrimidine P.F: 195-197°C /méthyléthyicétone7 et d'acide chlorhydrique concentré, conformément à l'exemple 5. P.F: 174-175°C (reeristallisation » éthanol). Exemple 7 35 La 4-chloracétamino-2-(5-nitro-2-faryl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine On chauffe à reflux durant 6 heures,en agitant énergiqueaent, une suspension de 4,0 g (0,015 mole) de 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine dans 40 al de chlorure de chloracétyle. Le mélange ne forme pas une solution. On refroidit le mélange réaction-40 nel, on essore le produit solide et on le lave soigneusement avec 70 42531 25 2073416 du chloroforme et ensuite avec de l'eau. Après séchage, on recria-tallise la substance dans de la méthyléthylcétone. P.F: 206-209°C (avec décomposition). Rendement : 2,5 g (49 % de la théorie). C^CIN^S (338,74) 5 calculé # : C 42,55 H 2,09 N 16,54 trouvé : 42,70 2,15 16,45 On fabrique de la même façon les composés suivants : a) la 4-acétamino-2-(5-nltro-2-furyi)-thiéno/3,2-d]pyrimidine à partir de 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-10 ne et de chlorure d'acétyle; P.P: 259-260°C (reeristallisation : acétone). b) la 4-dichloracétamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-ne à partir de 4-amino-2-(5-nitro-2-f uryl)-thiéno/3,2-d7pyrimidi-15 ne et de chlorure de dichloracétyle; P.P: 241-242°C (avec décomposition) (recristallisation î éthanol/diméthylsulfoxyde). c) la 2-(5-nitro-2-furyl)-4-propionylamino-thiéno/3»2-d7pyrimidine à partir de 4-amino-2-(5-nitro-2-f ury1)-thiéno0,2-d7pyrimidine et de chlorure de propionyle; PoF: 217-219°0 (recristallisation : 20 éthanol) o Exemple 8 la 4-morpholino-2- ( 5-nitro-2-furyl ) -thiéno/5,2-d7pyrimidine On ajoute par petites portions 1,05 g (0,015 mole) de nitrite de sodium à une solution de 1,8 g (0,005 mole) de 2-(5-bromo-2-fu-25 ryl)-4-morpholino-thiéno/3,2-d/pyrimidine dans 25 ml d'acide acétique cristallisable, puis on chauffe à reflux durant 1 heureo On verse la solution claire dans de l'eau, on essore le produit précipité, on lave avec de l'eau, on sèche et on recristallise dans du diméthylfonaamide. P.P: 218-219°C. Rendement : 1,25 g (75 f» 30 de la théorie). On fabrique de la même façon les composés suivants : a) la 4-méthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine à partir de 2-(5-bromo-2-furyl)-4-méthylamino~thiéno/3,2-d7py-riœidine et de nitrite de sodium; P.P: 263-264°C (recristallisation 35 éthanol/diméthylformamide)» b) la 4-(2-méthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/?t2-d/py-rimidine à partir de 2-(5-bromo-2-furyl)-4-(2-méthoxy-éthylamino)-thiéno/3 , 2-d7pyrimidine et de nitrite de sodium; P»P: 151-152°C (re-40 cristallisation : méthanol). 70 42531 26 2073416 c) la 4-(2-hydroxy-propylamino)-2-(5-nltro-2-furyl)-thiéno/5,2-d7py-rimidine à partir de 2-(5-bromo-2-furyl)-4-(2-hydroxy-propylaaiino)-thiéno/5,2-d7pyrimidine et de nitrite de sodium; P.P: 192-193°C 5 (reeristallisation : éthanol). d) la 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-fUryl)-thiéno/5>2-dJpyrimidine à partir de 2-(5-bromo-2-furyl)-4-(2-hydroxy-éthylamino)-tfcié-no/~3,2-d7pyrimidine et de nitrite de sodium; P.P: 174-175°C (re-10 cristallisation : éthanol)» e) la 4- ( 2,3-dihydroxy-propylamino)-2-(5-nltro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7p.yrimldine à partir de 2-(5-bromo-2-furyl)-4-(2,3-dihydroxy-propylamino)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de nitrite de sodium; P.P: 179-180°C 15 (reeristallisation : méthanol)o f) la 4-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine à partir de 4-amino-2-(5-bromo-2-fUryl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de nitrite de sodium; P.F: 300°C (reeristallisation : diméthylf ormamide ). 20 Exemple 9 La 4-(2-méthoxy-éthylamino)-6-méthyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d~Jpyrimidine En ajoutant 0,063 g (0,01 mole) d'acide nitrique à 100 fi à une solution de 2,9 g (0,01 mole) de 2-furyl-4-(2-méthoxy-éthylamino)-25 6-méthyl-thiéno/5,2-d7pyrimidine dans 30 ml d'anhydride acétique, on forme le nitrate du composé qui se sépare par cristallisation. On l'essore, on le lave avec de l'anhydride acétique et on l'introduit ensuite, à la température ambiante et en agitant, dans 30 ml d'acide sulfurique concentré. 30 Après un temps de réaction de 5 heures à 25°C, on verse le mé lange sur de la glace et on ajoute, en refroidissant, de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce que s'établisse un pH de £. Il se forme un précipité cristallin qu'on essore et qu'on recristallise dans un mélange diméthylformamide/chlorure de méthylène. P.P: 174-175°C. 35 Rendement : 0,8 g (24 fi de la théorie). °14H14N4°43 calculé JS ! C 50,28 H 4,22 S 16,76 trouvé : 50,36 4,27 16,70 Exemple 10 40 La 4-amino-2-(5-nitro-2-fqryl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine 70 42531 27 2073416 Dans une suspension de 2,8 g (0,01 mole) de 4—ehloro-2-( 5-nitro-2_furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine dans 30 ml de diméthylsulfo-xyde, chauffée à 60°C, on introduit goutte à goutte dans l'espace d'une heure une solution de 0,5 g (0,03 mole) d'ammoniaque dans 10 5 ml d'éthanol. On maintient le mélange réactionnel encore durant 1 heure à la température sus-indiquée, puis on la refroidit et on le verse dans 50 ml de chlorure de méthylène. On essore le produit solide, on le lave abondamment avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans du diméthylformamide. 10 P.P: ^ 300°C. Rendement : 2,0 g (76 ?£ de la théorie). C1qH6N403S (262,26) calculé % : C 45,81 H 2,31 N 21,37 trouvé : 45,70 2,38 21,25 Exemple 11 15 La 2- ( 5-nitro-2-furyl ) -4-thiomorpholino-thiéno/3.2-d7nv-H nHrïirn* En ajoutant à une solution de 3,0 g (0,01 mole) de 2-(2-furyl)-4-thiomorpholino-thiéno/3,2-d7pyrimidine (fabriquée à partir de 4-chloro-2-(2-furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine et de thiomorpholine) dans 30 ml d'anhydride acétique, 0,063 g (0,01 mole) d'acide nitri-20 que à 100 on forme le nitrate du composé qui se sépare par cristallisation. 0n l'essore, on le lave avec de l'anhydride acétique et on l'introduit à la température ambiante et en agitant dans 30 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse réagir 5 heures à température ambiante, on verse le mélange sur de la glace et on ajoute, 25 en refroidissant, de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce que s'établisse un pH de 6. Il précipite une substance cristalline qu'on essore et qu'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. P.F: 205-207°C. Rendement : 0,9 g (26 # de la théorie). CuH12N403S2 (348,41) 30 calculé io t C 48,26 H 3,48 N 16,08 trouvé : 48,14 3,49 16,15 On fabrique de façon analogue le composé suivant t la 4-acétamino-2-(5-nitro-2-furvl)-thléno/?.2-d7pvi-iwidina à partir de 4-acétamino-2-(2-furyl)-thiéno0,2-d7pyrimidine et 35 d'acide sulfurique concentré; P.F: 259-260°C (recristallisation : acétone)» Exemple 12 La 4-morpholino-2-(5-nitro-2-fury1)-thiéno/3,2-çj7pyrimidine On dissout 3,3 g (0,01 mole de 2-(5-earboxy-2-furyl)-4-morpho-40 lino-thiéno/5,2_d7pyrimidine dans 15 ml d'acide sulfurique concentrée 70 42531 28 2073416 On ajoute, en agitant énergiquement, une solution, refroidie jusqu'à 0°C, de 0,85 g (0,01 mole) de nitrate de sodium dans 15 ml d'acide sulfurique et on laisse reposer le mélange durant 2 heures à 20 °C. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on neu-5 tralise par addition de bicarbonate de sodium solide» On extrait quatre fois avec du chloroforme, on lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant par distillation sous vide et on reeristallise le résidu dans du diméthylformamide. P.F: 218-219 °C. Rendement : 0,9 g (27 ^ 10 de la théorie). 014=1 A°4S (332,34) calculé : C 50,60 H 3,64 S 16,87 trouvé î 50,71 3,69 16,74 On fabrique de façon analogue les composés suivants : 15 a) la 4-méthylamino-2- ( 5-nitro-2-furyl )-thiéno/3» 2-d7pyrimidine à partir de 2-(5-carboxy^2-fUryl)--4-méthylamino-thiéno/3,2-d7-pyrimidine, de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.Fj 263-264°C (recristallisation î éthanol/diméthylformamide). b) la 4-(2-méthoxy-éthylamino)-2-(5-nltro-2-furyl)-thiéno/5.2-d7p.vri-20 midine à partir de 2-(5-carboxy-2-furyl)-4-(2-méthoxy-éthylaaine)-thiéno/3,2-d7pyrimidine, de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.F: 151-152°C (recristallisation : méthanol). à partir de 2-(5-carboxy-2-furyl)-4-(2-hydroxy-propylamino)-thiéno/J,2-d7pyrimidine, de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.F: 192-193°0 (recristallisation s éthanol). d) la 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-fUryl)-thjér>oJ/Tt 3- à partir de 2-(5-carboxy-2-furyl)-4-(2-hydroxy-éthylamino)-thiéno/3,2-d/pyrimidine, de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.Fï 174-175°C (reeristallisation : éthanol). e) la 4-(2,5-dihydroxy-propylamino)-2-(5-nltro-2-furyl)-thiéno/?,2-35 dTpyrimidine à partir de 2-(5-carboxy-2-furyl)-4-(2,3-dihidroxy-propylamino)-thiéno/3,2-d7pyrimidine, de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.F: 179-180°C (recristallisation : méthanol). f) la 4-amine-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine 40 à partir de 4-a»ino-2-( 5-carboxy-2-furyl)-thiéno/?, 2-d/pyrijii- 70 42531 29 2073416 dîne, de nitrate de sodium et d'acide sulfurique; P.E: 300°C (recristallisation s diméthylformamide). On peut faire entrer les composés de formule générale I de façon connue dans les formes d'application pharmaceutiques habituel-5 les et les présenter pair exemple sous forme de tablettes, comprimés gynécologiques, dragées, teintures ou mixtures à agiter. La dose unitaire se situe pour adultes entre 10 et 200 mg, de préférence entre 50 et 100 mg. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques-unes 10 des formes d'application pharmaceutiques. Exemple I Tablettes contenant 100 mg de 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl ) -thiéno/5,2-d7pyrimidine Composition : 15 1 tablette contient : 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2- furyl)-thiéno/3,2-d/pyrimidine 100,0 mg lactose 63,0 mg fécule de pommes de terre 50,0 mg 20 polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication î On humecte le mélange de la substance active avec le lactose 25 et la fécule de pommes de terre par une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 10 on granule le mélange à travers un tamis de 1,5 Hm d'ouverture de maille, on sèche le granulé à 45 °C et on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiqué. On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on produit 30 des tablettes par compression. Poids d'une tablette s 220 mg» Poinçon : 9 mm, plat avec arête de fractionnement. Exemple II Dragées contenant 50 mg de 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-35 furyl)-thiéno/5,2-d7pyrimidine Composition : 1 noyau de dragée contient î 70 42531 30 2073416 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro- 2-furyl ) -thiéno^, 2-d7pyrimidine 50,0 ag lactose 30,0 mg amidon de maïs 30,0 mg gélatine 3,0 mg cellulose microcristalline 6,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg Procédé de fabrication : 10 On humecte le mélange constitué par la substance active, le lactose et l'amidon de maïs avec une solution aqueuse de la gélatine à 12 $ et on granule le mélange à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le granulé à 45 °C et on le fait passer à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. 15 On mélangé le granulé ainsi formé avec la cellulose et le stéarate de magnésium et on le transforme en noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau 120 mg. Poinçon : 7 mm,concave. 20 On recouvre suivant la technique connue les noyaux de dragées ainsi obtenus d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit des dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 160 mg. Exemple III 25 Comprimés gynécologiques contenant 100 mg de 4-(2-hydroxy-éthylami-no)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine Composition : 1 tablette contient î 4— (2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-30 2-furyl)-thiéno/3,2-dJpyrimidine 100,0 mg sorbitol 885,0 mg carboxyméthylcellulose très visqueuse 10,0 mg stéarate de magnésium 5,0 mg 1 000,0 mg 35 Procédé de fabrication : On granule le mélange de la substance active avec le sorbitol et la carboxyméthylcellulose à l'aide d'éthanol à 50 # (150 g par 1000 tablettes) à travers un tamis de 2 mm d'ouverture de maille, on sèche le granulé à 45°C et on le fait passer à nouveau à travers 40 le tamis sus-indiqué. On mélange le granulé avee le stéarate de 70 42531 31 2073416 10 magnésium et on forme des comprimés gynécologiques par compression. Poids d'un comprimé : 1,0 g. Exemple IV Teinture contenant 1 ^ de 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-fu-ryl)-thiéno,2-d7pyrimidine Composition : 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro- 2-furyl)-thiéno,2-dJpyrimidine 1,0 g polyéthylèneglycol 400 99,0 g 100,0 g Procédé de fabrication î On dissout la substance en chauffant dans le polyéthylèneglycol, on refroidit et on filtre. Exemple Y 15 Mélange à agiter contenant 1 ^ de 4-(2-hydroay-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-à/pyrimidine Composition : 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl ) - thiénojj>, 2-d/pyrimidine 20 monopalmitate de sorbitane (Spaa 40) Cremophor 0 (Sa. BASF) alcool cétylstéarylique (Lanette 0) blanc de baleine oléate de docyle 25 huile de paraffine eau distillée q.s.p.f. Procédé de fabrication : On fait fondre l'ensemble des substances formant la phase dis-30 persée, on amène la masse fondue à la température de 70°C et on la met en émulsion dans de l'eau à la température. On refroidit ensuite jusqu'à 40°C et on met en suspension dans ce mélange la substance active à l'aide d'un homogénéisateur plongeant. Ensuite, on refroidit jusqu'à la témpérature ambiante. 35 Exemple VI Dragées contenant 50 mg de 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-d/pyrimidine et 25 mg de papavérine Composition : 1 noyau de dragée contient î 1,0 g 1,0 s 2,0 g 2,0 g 1,0 g 5,0 g 1,0 g 87,0 g 100,0 g 70 42531 32 2073416 4-(2-hydroxy-éthylamino)-2-(5-nitro- 2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine 50,0 mg papavérine 25,0 mg amidon de maïs 32,0 mg 5 gélatine 3,0 mg cellulose aicrocristalline 9,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg Procédé de fabrication : 10 On humecte le mélange constitué par la substance active et l'amidon de maïs avec une solution aqueuse de la gélatine à 12 56, on granule la masse à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche à 45°0 et on fait passer le granulé à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le 15 granulé ainsi obtenu avec la cellulose et le stéarate de magnésium et on fort» par compression des noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 120 mg Poinçon : 7 mm, concave. On recouvre selon la technique connue les noyaux de dragées 20 ainsi obtenus d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc, et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 160 mg. Exemple VII Capsules de gélatine contenant 150 mg de 4-méthylamino-2-(5-nitro-25 2-furyl ) -thiéno /5,2-dJpyrimidine Composition : 1 capsule contient : 4-méthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)- thiéno/3,2-d7pyrimidine 150,0 mg 30 lactose 100,0 mg talc 50,0 mg 300,0 mg Procédé de fabrication : On mélange intimement les substances, on fait passer le mé-35 lange à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille et on l'introduit dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées. Contenu d'une capsule : 300 mg. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes 40 d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses 70 42531 33 2073416 diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 70 42531 34 2073416 REVENDICATIONS 1 - Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine3 de formule générale 10 o2n -0 o* \ N R, I, 3 " R dans laquelle R représente uxl groupe amino libre ou un groupe acylamino aliphatique inférieur substitué éventuellement par un ou deux atomes 15 de chlore, un groupe monoalcoylamino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe allylamino, le groupe cyclohexylamino substitué, éventuellement, dans le noyau par un groupe hydroxyle, un groupe dialcoylamino comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyalcoylamino rectiligne ou ramifié 20 comportant de 1 à 6 atomes "de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyle qui peut être substitué éventuellement sur son atome d'azote par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et sur son reste alcoylène par un radical phényle, un groupe di-(hydroxyalcoyl)-amino comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyl-25 amino ou di-(alcoxyalcoyl)-amino comportant 1. ou 2 atomes de carbone dans le reste alcoxy et de 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alcoylène, un groupe am1.noalcoylanri.no dialcoylé ou libre comportant de 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alcoylène ou alcoyle, ce groupe pouvant être substitué éventuellement dans le reste alcoylè-30 ne par un groupe hydroxyle, un groupe N-acétylalcoylène-diamino comportant deux ou trois atomes de carbone dans la partie alcoylène, un groupe anilino dont le noyau est éventuellement monosubstitué par un atome de chlore ou par un groupe méthoxy, méthyle ou hydroxy, le groupe N-méthylanilino, un groupe phénylalcoylamino comportant 1 ou 35 2 atomes de carbone dans le reste alcoylène ou un noyau hétérocycli-que monocyclique penta- ou hexagonal saturé, renfermant un atome d'azote par l'intermédiaire duquel il est relié au noyau thiéno/3,2-djpyrimidique, lequel noyau peut comprendre éventuellement encore un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote et/ou être 40 substitué par un radical alcoyle ou un groupe hydroxy et, lorsque 35 70 42531 2075416 le noyau renferme un autre atome d'azote, être substitué éventuellement sur cet autre atome d'azote par un groupe hydroxyéthyle, formy-le ou carbéthoxy et, lorsque le noyau renferme un atome de soufre, être oxydé sur celui-ci, et 5 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. 2 - La 4-méthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-dJpyrimidi- ne. 3 - La 4-(2-hydroxy-éthylamirio)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-djpyrimidine. 10 4 - La 4-(2,3-dihydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiériQ- /5,2-dJpyrimidine . 5 - La 4-(2-hydroxypropylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-djpyrimidine • 6 - La 4- (bis-/2-hydroxyéthy3jr-ami.no)-2-( 5-nitro-2-furyl)-thié- 15 no/3,2-d7pyrimidine 7 - La 4- (/2-hydroxyéth.yl7-méthyl-amino )-2-( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/3, 2-d7pyrimidine . 8 - La 4-(2-méthoxy-éthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-djpyrimidine . 20 9 - La 4-amino-2- ( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-d~Jpyrimidine . 10 - La 4-acétamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/5,2-d7pyrimidi- ne. 11 - La 4- ( 2, 3-dih.ydroxy-propylamino ) -6-méthyl-2- ( 5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-d7pyrimidine. 25 12 - Les sels d'addition des composés selon les revendications 1 à 11 avec des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement supportables. 13 - Procédé de fabrication de nouvellès 2-(5-nitro-2-furyl)-thiéno/3,2-dJpyrimidines de formule générale I 30 ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, dans laquelle 40 R représente un groupe amino libre ou un groupe acylamino 70 42531 36 2073416 aliphatique inférieur substitué éventuellement par un ou deux atomes de chlore, un groupe monoalcoylami no rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe allylaminot le groupe cyclohexylamino substitué, éventuellement, dans le noyau par un 5 groupe hydroxyle, un groupe dialcoylamino comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyalcoylamino rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyle qui peut être substitué éventuellement sur son atome d'azote par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et sur son 10 reste alcoylène par un radical phényle, un groupe di-(hydroxyalcoyl)-amino comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxyalcoyl-amiho ou di-(alcoxyalcoyl)-amino comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alcoxy et de 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alcoylène, un groupe aminoalcoylamino dialcoylé ou libre comportant 15 de 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alcoylène ou alcoyle, ce groupe pouvant être substitué éventuellement dans le reste alcoylène par un groupe hydroxyle, un groupe N-acétylalcoylène-diamino comportant deux ou trois atomes de carbone dans la partie alcoylène, un groupe anilino dont le noyau est éventuellement monosubstitué 20 par un atome de chlore ou par un groupe méthoxy, méthyle ou hydroxy, le groupe ÎJ-méthylanilino, un groupe phénylalcoylamino comportant 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alcoylène ou un noyau hétéro-cyclique monocyclique penta- ou hexagonal saturé, renfermant un atome d'azote par l'intermédiaire duquel il est relié au noyau thiéno-25 /3,2-d7pyrimidique, lequel noyau peut comprendre éventuellement encore un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote et/ou être substitué par un radical alcoyle ou un groupe hydroxy et,- lorsque le noyau renferme un autre atome d'azote, être substitué éventuellement sur cet autre atome d ' azote par un groupe frydrraç/éthylB, for-30 myle ou carbéthoxy et, lorsque le noyau renferme un atome de soufre, être oxydé sur celui-ci, et représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, lequel procédé est caractérisé par le fait que a) pour la fabrication de composés de formule générale I, dans 35 laquelle le radical R a les significations sus-indiquées excepté celle d'un groupe acylamino aliphatique inférieur substitué éventuellement par 1 ou 2 atomes de chlore, on fait réagir, le cas échéant en présence d'un agent fixant des halogénures d'hydrogène, un composé de formule générale II 70 42531 37 2073416 5 o2F R. 1 II, Z dans laquelle R^ a les significations sus-indiquées et Z- représente 10 un atome d'halogène ou un groupe mercaptor substitué ou libre, avec une aminé de formule générale III dans laquelle R' a les significations indiquées ci-dessus pour R, 15 excepté celle d'un groupe acylamino aliphatique inférieur substitué éventuellement par 1 ou 2 atomes de chlore, ou b) on traite un composé de formule générale IV dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée et R" a les significations sus-indiquées de R, excepté toutefois celle de groupes anilino ou phénylalcoylami.no, avee un agent de nitration, et, lorsqu'il s'agit de nitrer un composé de formule IV qui contient des 30 groupes amino ou hydroxyle libres, on protège ces groupes amino ou hydroxyle libres avant la nitration par introduction d'un des groupes de protection habituels et, le cas échéant, on élimine ces groupes de protection, après la nitration, ou R' - H III, 20 25 c) on fait réagir un composé de formule générale V 35 V, 40 R n mu 38 2073416 dans laquelle les radicaux R et R^ ont les significations sus-indi-quées, arec un sel de l'aeide nitreux en présence d'un solvant polaire à des températures comprises entre 0 et 120°C, ou d) on traite un composé de formule générale VI HOOC- 10 VI, dans laquelle les radicaux R et R^ ont les significations sus-indiquées, avec de l'acide nitrique ou avec tin sel de l'aeide nitrique 15 fn présence d'un acide minéral fort à des températures comprises entre -20 et +50°C, en protégeant, lorsque le composé de formule VI comporte des groupes amino ou hydroxyle libres, ceux-ei par des groupes de protection qu'on élimine, le cas échéant, après la réaction, ou 20 e) pour la fabrication de composés de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe acylamino, éventuellement substitué par 1 ou 2 atomes de chlore, par acylation d'un composé de formule générale VII dans laquelle R^ a les significations sus-indiquées, et, si on le désire, on convertit les composés ainsi formés en leurs sels d'addition au moyen d'acides minéraux ou organiques, le cas échéant 35 après acylation, si on le désire, de ceux des composés de formule générale I obtenus selon les procédés a) à d) qui contiennent des groupes amino libres. 14 - Procédé selon la revendication 13a), caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction dans un solvant ou agent de suspen-40 sion organique à des températures comprises entre 20 et 150°C« 70 42531 » -2073-416 15 - Procédé selon 1'une quelconque des revendications 13a) ou 14, caractérisé par le fait qu'on utilise, conute agent fixant l'halogénure d'hydrogène, une quantité moléculaire d'une base minérale ou organique tértiaire ou un excès moléculaire de 1'aminé de formu- 5 le générale 111 mise en oeuvre 16 - Procédé selon la revendication 13b), caractérisé par le fait qu'on utilise, comme agent de nitration, un mélange acide nitrique/acide sulfurique ou tin mélange acide nitrique/anhydride acétique et qu'on travaille à des températures comprises entre O et 10 30°C. 17 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 13b), 13d) ou 16, caractérisé par le fait que, dans des composés de. formule IY ou VI qui comportent des groupes amino ou hydroxyle libres, on protège ces groupes amino ou hydroxyle libres antérieurement à 15 la nitration par introduction d'un reste acyle et qu'on élimine ce reste acyle une fois la nitration effectuée. 18 - Procédé selon la revendication 13c), caractérisé par le fait qu'on utilise, comme sel de l'acide nitreux, des nitrites des métaux alcalins ou alcalinoterreux et qu'on effectue la réaction 20 dams de l'acide acétique cristallisable• 19 - Procédé selon la revendication 13d), caractérisé par le fait qu'on utilise, comme sel de l'acide nitrique, des nitrates de métaux alcalins ou alcalinoterreux et, comme acide minéral, l'acide sulfurique concentré. 25 20 - Procédé selon la revendication 13e), caractérisé par le fait qu'on utilise pour 1'acylation des chlorures d'acides ou des anhydrides d'acides. 21 - Formes pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent au moins l'un des composés de formule générale I asso- 30 cié aux adjuvants et excipients habituels et, le cas échéant, à d'autres substances actives. 22 - Procédé pour fabriquer des modes de préparation pharmaceutiques selon la revendication 21, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre au moins l'un des composés de formule générale I, le 35 cas échéant associé à d'autres substances actives, à l'aide d'excipients ou adjuvants habituels. 23 - Médicament à activité antibactérienne, antifongique et contre les trichomonas, caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substance active, au moins l'un des composés selon l'une 40 quelconque des revendications 1 à 12, la dose posologique unitaire 70 42531 40 2073416 en substance active étant eonprise entre 10 et 200 mg.