Brevet FR2085722A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne des amino-3-cardénolides et leur préparation. Des aglucones de cardéfcolides qui portent un groupe amino directement lié à un atome de carbone de la molé-oule stéroïdique n'ont pas encore été trouvés dans la nature et n'ont même pas été préparés par synthèse. La présente invention a pour objet des amino-3-5ardénolides répondant à la formule générale (I) 20 dans laquelle R1 et R^ désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy en position |3, désignent chacun un atome d'hydrogène ou m groupe hydroxy ou R^ et désignent ensemble une autre liaison C-C ou un groupe -époxy en a ou p, R^, R,_, Rg et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, qui peut être estérifié, le groupe OH que représente Rg pouvant aussi être éthérifié, R, 8 35 40 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et p désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acyle y ou benzoyle. L'invention concerne également les sels d'addition de ces composés à des acides minéraux ou organiques, lorg-«je R^ représente un atome d'hydrogène. L'invention concerne aussi m procédé de préparation de ces composés, procédé selon lequel on fait réagir des 3-oxo-eardéno1ides répondant à la formule donnée ci-dessus, dans laquelle une fonction 3-oxo- se trouve h la place du groupe 3-amino et dans laquelle les substituants R^ à Rg ont les signi- 71 09713 2 2085722 fications données ci-dessus, une double liaison en 4(5) pouvant être présente additionnellement, avec 1'hydroxylamine ou ses sels et on hydrogène ensuite les cardénolideO-oximes obtenus avec de l'hydrogène, en présence de catalyseurs métalliques, dans des 5 solvants inertes et, le cas échéant, on acyle les 3-amino-car-dénolides obtenus ou on les transforme en leurs-sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux. Le fait que le groupe oxime en position 3 est hydrogéné de préférence avant la double liaison 20(22) du 10 noyau tuténolide en 17 p/ donc permettant une hydrogénation partielle, esi; très surprenant et n'était pas prévisible. De plus, en général, une double liaison isolée ou un groupe époxy en position 14,15 n'est pas en même temps hydrogéné ou additionné par hydrogénation. Les groupes hydroxyles sous forme libre, es-15 térifiée ou éthérifiée en positions 1, 5, 11, 12, 14, 15, 16 et 19 restent inchangés pendant la réaction. Cependant, une double liaison en 4,5, comme par exemple celle du canarigénone-3-oxime, est hydrogénée simultanément pendant l'hydrogénation catalytique du groupe 3-oxime, ce qui donne les 3-amino-cardénolides saturés en 20 position 4,5. Comme substances de départ, on peut utiliser, par exemple les 3-oxo-cardénolides suivants, qui peuvent être obtenus en général par oxydation selon des méthodes connues des 3 a- ou 3 p-hydroxy-cardénolides correspondants : la digitoxigénone, 25 1'uzarigénone, la canarigénone, la 3-déhydro-périplogénine, la 3-déhydro-gitoxigénine, la 3-déhydro-sarmentogénine, la 3-déhydro-oléandrigénine, la 3-déhydro-digoxygénine, le 3-déhydro-k-strophanthidol, la 3-déhydro-mallogénine, la 3-déhydro-coroglau-«rgér.ine, la 3-déhydro-aco-vénosigénine A, la 3-déhydro-adonito-30 xigénine,. j.e 3-oxo-5 p, l4a-card-20(22)-énolide, le 3-oxo-5a, 14a-3ard-20(22)-énolide, le 3-oxo-carda-4,20(22)-diénolide, le 3-oxo-14,15a-époxy-5p- ou -5a-card-20(22)-énolide, le 3-oxo-l4,15p-époxy-5p- ou 5csrcat*d- 20(22)-énolide, le 3-oxo-14, 15 Pour convertir lés 3-oxa-cardénoUdes- en leurs 3-oximes, on utilise 1'hydroxylamine telle quelle ou sous la forme de ses sels, les sels qu'àle donne avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique ou oxalique. 40 Poxir hydrogéner catalytiquement le groupe 3~oxime 71 09713 3 2085722 pour obtenir le groupe 3-amino, on peut utiliser comme catalyseurs, par exemple, des catalyseurs à base de palladium, de platine, de rhodium, de zinc, de nickel ou d'iridium, ou des mélanges de ces catalyseurs ; de préférence, on utilise des catalyseurs à 5 base de palladium, tels que, par exemple, le palladium sur charbon, le palladium sur du carbonate de baryum ou de strontium, ou des catalyseurs à base de nickel, par exemple le nickel de Haney, ou aussi des catalyseurs mixtes à base de palladium et de nickel de Raney. 10 Pour convertir les 3-oxo-cardénolides en leurs 3-oximes, on utilise les méthodes habituelles. Ainsi on dissout ou on met en suspension, par exemple, le 3-oxo-cardénolide dans un alcool, tel que du méthanol, on ajoute 1'hydroxylamine en excès sous la forme d'un de ses sels, par exemple sous la forme 15 du chlorhydrate, ainsi que de l'eau et une base faible, telle que l'acétate de sodium, pourneutraliseiv l'acide et on fait "bouillir le mélange réactionnel pendant 1 à 5 heures sous reflux. Après le traitement ultérieur usuel, on isole les cardénolide-3-oximes obtenus sous forme cristalline. 20 L'hydrogénation catalytique est effectuée selon les méthodes usuelles. Comme solvants pour l'hydrogénation ca-talytique, on peut utiliser, par exemple l'éthanol, le méthanol, le propanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le di-chloro-éthane, le benzène, le 25 toluène ou des mélanges des solvants mentionnés avec ou sans addition d'eau. On travaille à la pression normale ou jusqu'à une pression d'environ 50 atmosphères, à une température allant de -20°C à 70°C, de préférence de 0° jusququ'à 30°C, dans les appareils usuellement utilisés pour l'hydrogénation catalytique. 30 A cet égard, il est important d'interrompre l'hydrogénation catalytique après que 2 équivalents molaires de gaz d'hydrogène s'il n'y a pas de liaison double en position 4(5) ou après que 3 équivalents molaires s'il y a une liaison double en position 4(5) ont été consommés, si l'hydrogénation n'a pas encore 35 cessé après l'absoption de ces quantités d'hydrogène. On peut suivre le cours de l'hydrogénation en observant l'absorption ultraviolette dans le domaine allant de 207 à 220 mji ( = nrvyau de buténolide en 17 P ). On élimine ensuite le catalyseur par filtration, 40 on concentre le filtrat et on purifie les produits bruts ainsi 71 09713 4 2085722 obtenus avantageusement en les transformant en leurs sels de 3-amino-cardénolides, par réaction avec des acides minéraux ou organiques, tels que les acides chlorhydrique, brom- ou iod-hydrique, sulfurique, oxalique, acétique, formique, propionique, 5 phtalique, picrique, ascorbique , dans des solvants inertes tels que l'éther, le tétranydrofuranne, le dioxanne, l'éthanol, le. méthanol, en les purifiant ensuite soit par recristallisation dans des solvants inertes soit par d'autres méthodes connues et en retransformant les sels de 3-amino-3-désoxy-cardénolides ainsi 10 purifiés par l'action de bases faibles, par exemple le carbonate ou le bicarbonate de sodium, en 3-amino-cardénolides libres, que l'on recristallise, si nécessaire. On peut aussi transformer les 3-amino-cardénolides libres de manière usuelle, par exemple avec des halogénures d'aeyles ou de benzoyle ou avec les anhydri-15 des correspondants, en présence de base tertiaires, telle que la pyridine, et, le cas échéant, avec addition de solvants. inertes, en 3-acyl- ou 3-benzoyl-amino-cardénolides et, après purification avec des agents basiques, les retransformer en leurs dérivés 3-amino libres. Si cela est désiré pour des fins phar-20 macologiquës, on peut ne pas saponifier les sels des 3-amino-cardénolides ou les dérivés N-3-acylés ou 3-benzylés et on peut utiliser les produits sous ces formes en thérapeutique. Sous la forme de bases aminées libres, sous la 25 forme de sels ou sous la forme de dérivés de N-acylés ou- benzoylés, les produits de l'invention ont des propriétés phar-macologiques intéressantes. Ainsi, ils exercent des effets cardiotropes (par exemple une activité inotrope positive ou négative) qui, chose surprenante, sont dens un autre rapport 30 l'vm par rapport à l'autre que lès cardénolides oxygénés en position 3 dont ils dérivent. Les cardénolide-3-oximes servant de produits intermédiaires montrent également, chose surprenante, un spectre d'activité pharmacologique similaire, bien que dans un rapport différent, De plus, ce qu'on doit considérer comme 35 surprenant, est le fait, que même les produits de l'invention ou les produits intermédiaires, qui n'ont pas de fonction oxygène en position 14 (par exemple, les configurations avec H en 14 ou une liaison double en 14(15)^ ont une forte activité cardiotrope, bien qu'il soit connu, que les composés analogues, qui portent une 40 fonction oxygène en position 3,n'ont pas une activité correspondante 71 09713 5 2085722 De plus, les produits de l'invention ou leurs précurseurs ont des propriétés cardiovasculaires et/ou adrénergiques en partie intéressantes. On effectue les essais sur les animaux de ma-5 nière connue, par exemple l'essai sur l'oreillette du ooeur ou l'essai d'élimination de potassium sur un coeur isolé de cobaye. La dose administrable pour l'homme est dans un domaine allant de 0,1 à 3 mg environ par unité de prise. Pour 10 l'administration orale, on utilise les produits de l'invention sous la forme de dragées, de comprimés ou de capsules, pour la préparation desquelles on peut aussi utiliser les adjuvants et excipients usuels, par exemple, l'amidon, le lactose, 1'adraganthe, le stéarate de magnésium et le talc. Pour les 15 injections intraveineuses, on dissout les produits de l'invention dans de l'eau ou dans des solutions physiologiques de NaCl. (Voir les exemples pages suivantes) 71 09713 6 2085722 Les exemples suivants illustrent l'invention ï EXEMPLE 1 Ï a) On ajoute 2,1 g de chlorhydrate d1hydroxylamine à une solution de 2 g de digitoxigénone dans 200 ml de mé— 5 thanol et après addition de 5 g d'acétate de sodium dans 21 ml d'eau on fait bouillir le tout pendant 2 heures à reflux. On concentre ensuite sous pression réduite, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on sépare par filtration le produit cristallin précipité, on le lave et 10 on le sèche sur 1*2^5* On obtient 1,87 g de digitoxigénone-3-oxime fondant à 230°C (parfois aussi ayant un point de transition àl31°C)« Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge (KBr) : 3^-50 - 3350 (large), 1775, 1730 (large), 1620 cm"1. 15 t) On ajoute une solution de 1 g de digitoxigénone- 3-oxime dans 20 ml d'éthanol à une suspension pré-hydrogénée d'un catalyseur à base de nickel de Haney et de palladium dans 10 ml d'éthanol (préparation du catalyseur mixte à partir de 5 g de nickel de Raney et de 500ng de 20 PdC^ selon Liebig's Annalen der Chemie, 721 (1969), page 183) et on hydrogène à la pression atmosphérique et à 25°C. Après absorption de 102 ml d'hydrogène (consommation théorique 115 ml) l'absorption d'hydrogène cesse. On élimine le catalyseur par filtration et on chasse le 25 solvant par distillation sous pression réduite. On obtient 845 mg d'un résidu cristallin, que l'on dissout dans 4 ml de tétrahydrofuranne absolu pour le convertir en chloro-hydrate d*aminé. On acidifie ensuite la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à un pH de 2 environ, 50 ce qui provoque la séparation d'un précipité cristallin. On chasse ensuite les solvants sous pression réduite, on dissout lé résidu dans 70 ml d'eau et on chauffe pour un court temps sur un bain de vapeur, on sépare par filtration la pètite quantité de substance restée non dissoute 35 et on ajoute au filtrat clair une solution aqueuse de carbonate de sodium jusqu'à ce que le pH soit égal à 8 à 10 environ, ce qui provoque la précipitation d'une substance laiteuse. On extrait ensuite le mélange une fois avec de l'éther et deux fois avec du chlorure de mé— 40 thylène exempt d'acide. Après avoir chassé le solvant des 71 09713 7 2085722 extraits contenant du chlorure de méthylène, il reste un résidu que l'on cristallise dans de l'éther. On obtient la 3-amino-3-désoxy-digitoxigénine sous la forme d'une aminé libre fondant à 270 - 272°C. 5 Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge (KBr) ï 34-50, 33^-5 (très pointue), 3280, 3220 (arrondie), 1780, 1735, 1630, 1590 cm""1. Lorsqu'on fait digérer le résidu obtenu après 10 acidification avec de l'acide chlorhydrique éthéré et concentration plusieurs fois avec de l'éther absolu, on obtient un produit cristallin constituant le chlorhydrate de 3-amino-3-désoxy-digitoxigénine. Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge 15 (Br) î 3^-80, -34-10 (large, passe lentement dans le domaine de valence C-H de 2940 -2360 cm""1), 1775, 1730, 1615 cm~1t Epreuve de Beilstein ï fortement positive— c) Selon la méthode décrite sous a, on fait réagir 20 une solution de 2 g de canarigénone dans 200 ml de méthanol avec 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et on traite ultérieurement. On obtient 1,93 g de canarigénone-3-oxime, qui, après recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther, a un point de fusion de 24-5°— 247°C. 25 Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge (KBr) ï 34-50 et 3370 (large), 1775, 174-0 - 1725, 1620 cm"1 (très intense). d) On hydrogène catalytiquement de la manière indiquée 30 à l'exemple b, 2 g de canarigénone-3-oxime dans 20 ml d'éthanol. Après absorption de 14-7 ml d'hydrogène, la consommation d'hydrogène cesse. Après un traitement ultérieur et une purification analogue passant par le chlorhydrate - comme indiqué sous b- on obtient, après recristallisation dans 35 un mélange de chloroforme et d'éther, la même 3-amino-3-désoxy-digitoxigénine ayant les mêmes caractéristiques que celles qui sont indiquées sous a. 71 09713 2085722 EXEMPLE 2 : a) Selon la manière indiquée à l'exemple 1a) on fait réagir une solution de 2 g de 3-oxo-50, l4oc-card-20(22)-énolide dans 200 ml de méthanol avec 2,1 g de chlorhydrate 5 d'hydroxylamine et on traite ultérieurement. On obtient 2,04 g du 3-oxime du 3-oxo-5 p» l4o&-card-20(22)-énolide. Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge (KBr) : 3380 - 3300 (large), 1775, 1740, 1620 cm"1. b) On hydrogène catalytiquement de la manière 10 indiquée à l'exemple 1b, une solution de 1 g de l'oxime du 3-oxo-5P, l4cx-card-20(22)-énolide dans 40 ml d'éthanol. Après absorption d'environ 2 équivalents molaires d'hydrogène, l'absorption d'hydrogène cesse. Après un traitement ultérieur de la manière décrite dans l'exemple 1b et une purification passant 15 par le chlorhydrate, on obtient après cristallisation dans de l'éther, le 3-amino-5{3,l4»-card-20(22)-énolide fondant à 230 - 239°C (large domaine de suintement). Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge (KBr) ; 3355, 3295, 1780, 1750, 1625, 1590 cm"1. 20 EXEMPLE 3 : Selon la méthode indiquée à l'exemple 1a, on fait réagir une solution de 1 g d'uzarigénone dans 100 ml de méthanol avec 1,05 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,5 ml d'acétate de sodium dans 10,5 ml d'eau et on traite ultérieure-25 ment. On obtient 8,75 mg d'uzarigénone-3-oxime fondant à 241 - 246°C. Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge (KBr) : 3470 - 3350 (large), 1780, 1730 - 1735, 1625 cm"1. b) On hydrogène catalytiquement de la manière indiquée à l'exemple 1b, une solution de 500 mg d'uzarigénone-3-30 oxime dans 20 ml d'éthanol, cependant avec la moitié de la quantité de*catalyseur. Après absorption d'environ 53 ml d'hydrogène, l'hydrogénation cesse. Après un traitement ultérieur analogue et line purification passant par le chlorhydrate, de la manière décrite dans l'exemple 1b, on obtient, après recristal-35 lisation dans un mélange de chloroforme et d'éther, la 3-amino-3-désoxy-uzarigénone fondant à 281 - 284°C (suintement). Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge (KBr) : 3^80, 3340, 3280, 3225, 1780, 1740, 1630, 1590 cm"1. 71 09713 9 2085722 EXEMPLE 4 : De la manière indiquée à l'exemple 1a, on fait réagir une solution de 2 g de 3-oxo-5f3-carda-l4,20(22)-diénolide dans 200 ml de méthanol avec 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxyl-3 aminé et on traite ultérieurement. On obtient 1,84 g de 1'oxime de 3-oxo-5p-carda-14,20(22)-diénolide. Bandes caractéristiques dans le spectre infrarouge (KBr) î 3375 - 3300 (large), 1775, 1740 - 1735, 1620 cm"1. b) On hydrogène catalytiquement une solution de ;0 1 g de l'oxime de 3-oxo-5(3-carda-14,20(22)-diénolide dans 40 ml d'éthanol de la manière décrite à l'exemple 1b. Après absorption d'environ 2 équivalents molaire d'hydrogène, l'hydrogénation cesse. Après un traitement ultérieur analogue et une purification passant par le chlorhydrate, de la manière indiquée à l'exanple 1b, on 15 obtient, après pulvérisation avec de l'éther, le 3-amino-5p-carda-14,20(22)-diénolide fondant à 174-178°C (suintement). Bandes caractéristiques du spectre infrarouge (KBr) : 3350,3290, 1775, 1745,1625, 1590 cm"1. EXEMPLE 5 : 20 On ajoute 0,1 ml d'anhydride acétique à une solu tion de 30 mg de 3-amino-3-didésoxy-digitoxigénine dans 1 ml de py-ridine absolue et on laisse le tout reposer pendant 18 heures à 25°C. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 30 ml d'eau et 1 ml d'une solution aqueuse 2N d'ammoniaque, on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits avec de l'eau et on chasse l'acétate d'éthyle sous pression réduite. La mousse restante est cristallisée par pulvérisation avec de l'éther. On obtient la 3-acétylamino-3-didésoxy-digitoxi-génine fondant à 162 - 165°C. 30 Bandes caractéristiques dans le spectre infra rouge (KBr) : 3440, 3370, 3075, 1775, 1735, 1655-1645(surface — 1 large), 1540, 1530 cm . 71 09713 10 2085722 HEVEHDICATIOHS 1.- Amino-3-cardénolides répondant à la formule dans laquelle E/j désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy en position p, Kg et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 15 hydroxy ou R2 et R^ désignent ensemble une autre liaison C-C ou un groupe époxy en a ou p, E4* % et R7 désignent chacun un atome d'hydrogène ru un groupe hydroxy, qui peut être estérifié, le groupe OH que représente Rg pouvant aussi être 20 éthérifié, Rg désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R 2.- Les sels d'addition à des acides organiques ou 25 minéraux des composés spécifiés dans la revendication 1 dans lesquels Rq représente un atome .^d'hydrogène. 3» La 3-amino-3-désoxy-digitoxigénine. 4-,- Le 3-amino-5P,14-a-card-20(22)-énolide. 5.- La 3-amino-3-désoxy-uzarigénine. 30 6.- Le 3-amino-5P-carda-14,20(22)-diénolide.. 7.- Procédé de préparation des amino-3-cardénolides spécifiés dans la revendication 1, pro cédé caractérisé en ce qu'on fait réagir les 3-oxo-cardénolides correspondants, qui répondent à la formule I spécifiée dans la revendication 1 35 dans laquelle la fonction 3-oxo est remplacée par un groupe 3-amino et dans laquelle les substituants R^ à Rg ont les sigai- 7109713 11 2085722 fications données dans la revendication 1, une double liaison 4 (5) pouvant également être présente, avec l'hydroxylamine ou un de ses sels et on hydrogène catalytiquement les cardé-nolide-3-oximes obtenus avec de l'hydrogène, en présence de 5 catalyseurs métalliques, dans des solvants inertes et, si on le désire, on acyle les 3-amino-cardénolides obtenus. 8.- Procédé de préparation des sels spécifiés dans la revendication 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir les 3-amino-cardénolides obtenus avec des acides 10 organiques ou minéraux. 9-~ Compositions pharmaceutiques à activité cardio-trope, caractérisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 15 10.- Procédé de préparation des compositions pharma ceutiques spécifiées dans la revendication 9, procédé caractérisé en ce qu'on mélange un ou plusieurs des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 avec des supports et/ou stabiliseurs usuels en pharmacologie 20 et qu'on transforme ce mélange en une forme d'administration appropriée.