Brevet FR2085689A1 — publié le 19711231

7.1 07595 1 2085689 La présente invention a pour objet le nouveau dérivé du furane de formule : / Cl (/ Vy_ CO - HH - N \o/ (I) so2m2 . Ce nouveau dérive peut être préparé en faisant réagir le ÎJ-çmino pyrrolidinyl furane de formule : H0K - 2 V Cn) sur le chlorure de sulfamoyl-3 chloro-4 benzoyle de formule s CO - Cl (m) so2P2 Le K-amino pyrrolidinyl furane de départ peut être préparé selon le procédé de J. B. WRIGHT, R. E. WILLETTE, J. Med. and Pharau Chenu jï, 811 (1962), qui com-10 prend la nitrosation du pyrrolidinyl furane et la réduction du dérivé M-nitrosé *ia-si obtenu avec l'hydrure de litium aluminium. L'exemple suivant illustre l'invention. Toutes les parties sont exprimées en poids et les points de fusion sont déterminés par la méthode de Kofler. mnsjgiiB 15 (Sulfamovl-3 chloro-4 benzamido)-! (fur?l-2)-3 nvTrolidine Une solution de 12,5 parties de chlorure de sulfamoyl-3 chloro-4 benzoyle flâna 70 parties de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée peu à peu, en 30 minutes, sous agitation, à une solution de 7,5 parties d'amino-1 (fuiyl-2)-3 pyrrolidine ét 5 parties de triéthylamine dans 180 parties de tétrahydrofurane anhydre» 20 Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure, à tem pérature ambiante, puis le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité est filtré. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est recristallisé dans une solution de 100 parties d'éthanol. On obtient 9,6 parties de (sulfa»oyl-3 chloro-4 benzamido)-1 (furyl-2)-3 25 pyrrolidine, fondant à 186°C, qui recristallisé dans un mélange diméthyl—formamide-eau, fond à 186°C. 71 07595 2 2085689 le dérivé de cette invention possède des propriétés pharmacoiogiaues et thérapeutiques intéressantes, notamment une activité diurétique et antihyperten-sive et peut être employé comme médicament dans le traitement de la rétension hydro-saline et de l'hypertension. 5 Sa toxicité est très faible ët la BL^q étudiée chez ia souris est supé rieure à 3 g / kg par la voie orale. . L'activité diurétique a été étudiée chez le rat et le chien. Le dérivé est désigné, dans les résultats expérimentaux suivants, sous le numéro de code S.2267. - * 1° I - EEPERIMEKTATION CHEZ LE BAT 1) Bats en surcharge hydrosaline. ...... Les animaux sont mi a à jeun 18 heures avant 1'expérimentation et l'eau - de boisson leur est retirée une heure avant. Ils reçoivent par voie orale une charge hydrosaline (2,5 ml dç sérum physiologique pour 100 g de poids corporel). L'urine 15 de chaque rat est recueillie pendante heures. La substance à étudier est administrée per os en même temps que la charge hydrosaline. Résultats TABLSâïï '1 DOSE EN mg/kg P. 0. NOMBRE D'ANIMAUX. TOLUHE . ÏÏRINAIRE ml/rat/5 h. EXCRETION EN m' Eq/HAT/5 KB0BB8 Na+ K+ Cl- 0 10 7,7 0,51 0,38 0,76 0,1 10 7,6 0,70 . 0,30 0,87 0,3 10 10,7 1,12 0,42 1,41 1 10 12 1,30 0,39 1,59 3 10 12,5 t,51 0,49 1,87 10 1° 11,6 1,37 0,39 1,58 2) hvAronéni crues . 20 Les -minatuc sont Drivés de nourriture et d'eau 18 heures avant l'ex périmentation. Ils reçoivent per os une surcharge hydrosaline (2,5 ml de sérum phy-siolosrique pour 100 5 de noids)» Les mesures sont faites 5 heures après l'administration du S.22671 71 07595 3 2085689 Résultats : TABLEAU 2 DOSE M mg/kg P.O. NOMBRE D'ANIMAUX VOLUME URINAIRE nû/rat/5 h. . EXCRETION m m Eq/RAT/5 HEURES Naf E+ Cl- 0 10 2,7 0,20 0,17 0,21 0,1 10 5,7 0,6T 0,34 0,87 0,3 10 5 0,58 0,31 0,99 t 10 5,5 0,67 0,35 1,21 3 10 5,9 0,92 0,37 1,72 10 10 7,2 t,05 0,31 1,19 - 3) Bats - diurèse aqueuse. Les animaux sont mis à jeun 18 heures avant l'expérimentation. Au moment de l'expérimentation, ils reçoivent 2,5 ml,pour ÎOO g de poids corporel,d'eau distillée. Le S.2267 est administré en même temps que la charge aoueuse. Résultats i TABLEAU 3 . DOSE EH mg/kg P.O. NOMBRE D'ANIMAUX VOLUME URINAIRE ml/rat/5 h . EXCRETION M m Sq/RAT/5 HEURES Fafc K+ | Cl- 0 10 7,7 0,08 | 0,17 | 0,09 0,1 10 9 0,33 ! 0,29 0,36 0,3 to 13,5 0,65 0,32 0,74 1 10 12,8 0,56 0,39 0,80 3 10 8,5 0,43 0,28 0,52 10 10 9 0,42 0,37 0,61 71 07595 4 2085689 U - EXPERIMENTATION CHEZ LE CTTTKET 1) Diurèse aqueuse chez le chien éveillé. Les animaux sont mi a à jeun 18 heures avant l'expérimentation. Le jour de l'expérience, ils reçoivent per os 30 ml d'eau par kg puis 15 ml toutes les 5 heures. Un cathéter est mîa en place dans la vessie. Lorsque le débit urinaire s'est stabilisé, la substance à étudier est administrée par voie intraveineuse. Les urines sont recueillies et leur volume est mesuré toutes les 10 minutes pendant la première heure après administration de la substance puis toutes les heures. Sur les différents échantillons, on dose les ions Ha*, K+, C17 et on calcule leur élimina-10 tion en f* Eq/nrfn. Le tableau 4 donne la moyenne des résultats obtenus avec 0,1 mg/ kg I.V. de S42267. TABLEAU 4 TEMPS VOLUME UEDÎAISE (ml/min) ELIMINATION Eq/minute Cl Na E — 20 min* 4,6 38 47 34 - 10 min. 3'1 30 39 26 + 10 min. 6,3 1© 175 50 + 20 min. 5,9 255 224 58 .. + 30 min. 5,1 245 196 58 + 40 min. 5,2 249 197 67 + 1 h. 4,7 227 169 55 + 2 h. 3,8 253 201 70 + 3 h. | 5,7 148 109 68 + 4 h. J 4,2 108 73 50 2) Action du S.2267 sur l'excrétion de l'eau et des électrolytes chez le chien éveillé — Action sur 48 heures. 71 07595 5 2085689 Protocole expérimental les animaux sont placés dans des' cages à métabolisme et reçoivent 3m Ea Na+'ïg par 24 heures. " Chaque jour, au moment du prélèvement des urines, la vessie est vidée par sondage. Les urines de 24 heures sont collectées et on dose le Na+, 5 Cl-, K+. Le S.2267 est administré per os à la dose de 0,3, t et 3 mg/kg.- On recueille les'urines de 24'heures pendant deux jours consécutifs. Résultats s TABLEAU 5 DOSE nf/ksr P. 0. NOMBRE DE CHIENS TOLUMÉ URINAIRE 24 h. Na+ (m Eq./24 h.) K+ (m Ea/24 h.)' Cl- (m Eq/24 h.) C '187 24h. 48h. C 24h. 48h. C 24h. 48h. C 24&. 48h® 0,3 3' 386 160 27 76 16 11 28 11 25 98 15 1 3 390 580 280 57 m 27 28 3° 22 55 106 36 3~ . 3 290 650 •310 46 102 44 23 40- 23 ' 42 168 49 C = contrôle avant -traitement. Le dérivé ne modifie pas particulièrement la tension chez les animaux nor-10 maux, mais décroît de 20 à 40 mm de mercure la tension chez les chiens rendushyperten-dus. ' . Ainsi, le nouveau dérivé peut être' émployé avec succès dans le traitement de l'oedème ou des ascités des insuffisances cardiaque.,'rénale ou hépatique, de l'hypertension ou de l'obésité. 15 II peut être administré par voie orale, rectale ou parentérale sous . forme de Comprimés, dragées, capsules., suppositoires ou injections, mélangé ou associé à des supports pharmaceutiques appropriés tels que, par exemple,•eau distillée, glucose, lactose, amidon, lactose, talc, stéarate de magnésium, éthyl-cellulose ou beurre de cacao. _ * 20 : Les doses' peuvent varier de 10 à 100 mg par jour, mais dè préférence de 30 à 60 mg par jour. 71 07595 6 2085689 REVENDICATIONS - 1. A titre de produit industriel nouveau et notamment comme médicament, le dérivé du furane de formule I s Cl —//\y_ CO - HH - V~ V I \o. J (i) S02M2 2i Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif le dérivé selon 1 5 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 3. Le procédé de préparation du dérivé selon 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir le N-amino pyrrolidinyl furane de formule II : HgH- r F u (n) sur le chlorure de sulfamoyl-3 chloro-4- benzoyle. 10 4. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 10 à 100 mg d'un médicament selon 1 et 2 pour le traitement notamment de la rétention hydrosaline et de l'hypertension.