Brevet FR2085664A1 — publié le 19711231

Il est connu que toute une série de biguanides substitués possèdent une action hypoglycémique. C'est ainsi que le phénéthhylbiguanide, le butylbiguanide et/N,N-diméthylbiguanide sont vendus comme antidiabétiques dans le commerce Par contre, les N1-aryl N5-alkylbiguanides passent pour des composés qui ne sont que faiblement antidiabétique [B. Elpern, "Ann. N. Y. Acad. Sci." 148, 577 (1968)]. Ainsi, on n'attribue au N1-p-chlorophényl-N5-isopropylbiguanide ("chlorhydrate de proguanille") qu'une faible activité hypoglycémique, n'apparaissant qu'à des doses toxiques [K. K. Chen et R. C. Anderson, "J. Pharmacol. Exp. Therap." 91, 157 (1947)]. La Demanderesse vient de découvrir le fait surprenant que des N1-aryl-N5-alkylbiguanides de formule générale : (et leurs sels d'acides non toxiques), (formule dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R1 est un reste alkyle ou alcényle en C3 à C12, de préférence en C4 à C8 qui, lorsqu'il comprend plus de trois atomes de carbone, peut aussi être ramifié, ou un reste cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alkoxyalkyle en C3 à C12, et R2 peut avoir les mêmes définitions que R1, Rt et R2 pouvant être semblables ou différents et R2 pouvant en outre représenter un atome d'hydrogène), exercent une bonne activité antihyperglycémique, qui surpasse même parfois largement celle des biguanides mentionnés du commerce. Etant donné que 11 action des biguanides du commerce n'apparaît qu'à de fortes doses, il existe,lors d'un traitement prolongé, le danger dtune incompatibilité [voir H. Mehnert et H.S. Sadow dans "Oral Hypoglygaemic Agents", page 281, Academic Press, Londres, (1969)]. L'utilisation conforme à l'invention de biguanides qui sont actifs à une dose beaucoup plus faible pour à peu près la même toxicité, constitue par conséquent un avantage important. La préparation de ces composés en partie connus s'effec- tue au moyen de prooédés connus [F. H. S. Ourd, J.A. Hendry, T. S. Kenny, A. G. Murray et F. L. Rose, "Soc." 1948, 1630; F. H. S. Curd et F. L. Rose, "Soc." 1946, 729]. Le tableau suivant montre une comparaison entre l'activité antihyperglycémique de quelques N1-aryl-N5-alkylbiguanides et celle du chlorhydrate de proguanile (composé 15), Cette activité antinyperglycémique peut être mise en évidence par l'essai sui- vant s Des rats à jeun reçoivent, après administration répétée par voie orale de la substance active, du glucose dissous dans une solution physiologique de chlorure de sodium, administré par voie orale. la glycémie des animaux traités avec un biguanide actif croît, en fonction de la dose, moins fortement que dans le cas des animaux non traités. On effectue la mesure 30 et/ou 60 minutes après l'ingestion de glucose.La dose que l'on indique est la dose individuelle administrée dans chaque oas, qui provoque, après l'ingestion de glucose, une réduction de l'hyperglycémie, significative par rapport au groupe témoin non traité (P R R1 R2 Point de Dose DL50 fusion (rat) (rat) du chlor hydrate en mg/kg 1 4-Cl n-C3H7 H 213-214 2,5 120 2 4-Cl Allyl H 194-1960 3 4-Cl n-C4H9 H 211-212 2,5 320 4 4-Cl iso-C4H9 H 239-240 5 382 5 4-Cl n-C5K11 H 218-220 2,5 452 6 4-Cl n-C6H13 H 207 25,0 1200 7 4-Cl n-C8H17 H 190-191 8 4-Cl -CH2-CH2OCH3 H H 165-1670 9 4-Cl n-C3H7 n-C3H7H 173-175 10 3-Cl iso-C4H9 H 212-214 10,0 503 11 H n-C3H7 H 207-209 10,0 250 12 H Allyl H 195-197 13 H n-C4H9 H 206-208 4 256 14 H iso-C4H9 H 221-223 5 636 15 H iso-C3H7 H 250-251 10 114 Chlorhydrate de pro guanile (connu) 1-6 4-C1 n-C3H7 H 2,5 7t (sous la forme du naphtalène-1,5 disulfonate, P. F. 169-171 ) 14a 4-Br n-C5H11 H 199-201 5 REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament, caractérisé par le fait qu'il préaente une teneur en un composé de formule générale s (et de ses sels diacides non toxiques), formule dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R1 est un reste alkyle ou alcényle en O3 à C12, de préférence en C4 à C8 qui, lorequtil comprend plus de trois atomes de carbone, peut aussi être ramifié, ou un reste cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alkoxy- alkyle en C3 à C12, et R2 peut avoir les mimes définitions que R1, R1 et R2 pouvant être semblables ou différents et R2 pouvant en outre représenter un atome d'hydrogène. 2. Composition douée d'activité anthihyperglycémique, caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en un composé répondant à la formule générale donnée dans la revendication 1. 3. Composition administrable par voie orale, douée d'ac- tivité antihyperglycémique, caractérisée par le fait qutelle présente une teneur en un composé répondant à la formule générale donnée dans la revendication t.