Brevet FR2055820A1 — publié le 19710430

La présente invention est relative à des compositions microbicides synergiques. On a réalise et on poursuit constamment de nombreuses exprériences pour augmenter l'action microbicide des agents utilises à cet effet, un procdde que l'on a employé dans ce but consiste à mélanger des agents microbicides connus en vue d'obtenir une compo sition résultante qui soit plus efficace que les agents individuels. Dans la plupart des cas, le meilleur résultat que lion pouvait espérer était un simple effet additif des ingrédients de départ, c'est-à-dire un effet total qui n'etait jamais supérieur à la somme des effets de chacun des ingredients. C9est ainsi que, par exemple, en supposant qu'un agent A empêche la croissance d'un micro-organisme particulier à la dilution de 1/100 0009 et qu'un agent B soit efficace à la même dilution, un effet signifierait alors qu'un mélange de A et B est efficace à une dilution de. 1/200 000. Un effet synergique signifierait que le mélange est efficace à une dilution supérieure à 1/200 000, par exemple à une dilution de 1/250 000. Cependant, des effets synergiques sont rarement atteints et, dans de nombreux cas, on atteint même en réalité un effet inférieur à l'effet additif des deux ingrédients. C'est ainsi qu'en utilisant le même exemple que ci-dessus, très souvent le mélange des deux ingrédients ne sera efficace qu'à une dilution de 1/150 000, où même 1/100 000 ce qui est évidemment inférieur à l'effet additif des ingrédients.En fait, dans de nombreux cas, on arrive à un effet total moindre de sorte qu'un mélange de A et B peut avoir pour résultat que la concentration inhibitrice minimale soit en réalité réduite, par exemple jusqu'à 1/50 0000 D'après la discussion précédente, il est donc évident que le mélange d'agents microbicides effectué en vue d'améliorer leur action, n'aboutit généralement pas au résultat désiré D'une manière génerale, la presente invention concerne une composition microbicide comprenant, à titre d'ingrédients agissant simultanément, une quantité efficace d'un sel mercurique organique qui est donc lui-mEme d'une action microbicide, plus une quantité efficace un agent microbicide choisi dans le groupe comprenant les agents microbicides phénoliques, le 3,4,4-trichlo- rocarbanilide, les bromosalicylanilides et les flurorosalicylanilides. Le but principal de la présente invention est, en conséquence, l'obtention de nouvelles compositions microbicides qui soient très efficaces contre de nombreux types de micro-organismes Un autre but de la présente invention est l'obtention de nouvelles compositions mïorooîcides dans laquelles l'activité microbicide normale de certains agents microbicides connus soit fortement accrue de tellemanière que l'on puisse utiliser des quantités moindres de ces agents pour atteindre à la fois une action bactériostatique et une action bactéricide Un autre but encore de la présente invention est leob- tentlon de compositions microbicides que lson pusse utiliser dans diverses applications microbicides, par exemple sous la forme de solutions antiseptiques et de shampooings à utiliser pour sessoins hygiéniques, pour la toilette avant l'intervention chirur- gicale, par les médecins, pour un traitement pré-opératoire de la peau,pour des affections dermatologiques et pour la prophylaxie en géréral. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront dans la description suivante. La. demanderesse a découvert que des sels mercuriques organiques et, e.n partioulier, les acétates, nitrates, et borates phénylmercuriques et chlorométhoxypropylmercuriques, et le nitre mersol, qui sont eux-mêmes efficaces comme agents microbicides, ont la propriété inattendue de renforcer fortement l'activité d'agents miorobicides phénoliques connus, et en particulier du bithionol, que l'on utilise généralement sous la forme de sodium bithlonol ou de bithionolate de sodium (dont le nom- --chimique est le 2,2'-thiobis-(4,6-dichlorophénol)disodique), l'hexa le résorçinol, le dichlorophène, à savoir le 2,2'-méthylènebis (4-chlorophénol), le parachlorométactésol, le 2-N-hexyl-4-chloropnénol, le p-N-heptylphébol et le 4-N-hexlrésoncinol, ainsi que le 3,4,4'-trichlorocarbanilide, les bromosalicylanilides, comme le 5,4'-dibromosalicylanilide et le 3,5,4-tribromosalicylanilide, et les fluorosalicylanilides, comme le 4,5-difluorosallicylanilide et le 3,5,4'-trifluorosalicylanilide. En réalité, on ne peut pas affirmer que le sel mercu@i- que organique renforce l'activité de l'agent microbicide phénolique ou que est agent mierob@c@de phénolique renforce l'activité à sel mercurique organique. En {t, lorsque ces deux types d'agents sont utilisés ensemble, c'est-à-dire en combinaison suivant la présente invention, la quantité de chacun des agents dans cette combinaison, qui est nécessaire pour atteindre soit une action inhibitrice contre le micro-organisme, soit une action de destruc tion de ce micro-organlsme, est nettement diminuée, de sorte qu'il faut beaucoup moins de chacun des agents dans la combinaison et beaucoup moins d'agent microbicide au total pour atteindre 11 effet microbicide désiré. C'est ainsi que, par exemple, la concentration inhibitrice minimale de l'acétate phénylmercurique vis-d-vis de S.Aureus est de 1/600 000 et que la concentration inhibitrice minimale de l'hexachlo- rophène contre le même micro-organisme est de 1/100 000. Par contre, lorsqu'on utilise un mélange d'une partie d'acétate phénylmercurique et de 10 parties d'hexachlorophène, la concentration inhibitrice mi- nimale du mélange est de 1/10 000 000, de sorte que, dans ce mélange, la concentration inhibitrice minimale de l'acétate phénylmercurique est renforcée jusqu'à 1/10 000 000, et que celle de lthexachlorophène est renforcée jusqu'à 1/1 000 000. L'activité fortement accrue des combinaisons de la prd- sente invention est illustrée par les tableaux suivants qui montrent les concentrations inhibitrices minimales fortement décrues et les concentrations de destruction fortement diminuées également des combinaisons de l'invention, comparativement aux composants individuels. On a utilisé le procédé suivant dans les essais de détermination de l'activité microbicide. Le milieu contient une digestion pancréatique de caséine à raison de 1,7 , du phosphate dipotassique à raison de 0,25 % et du dextrose à raison de 0,25% Ge milieu est dissous dans de l'eau distillée et réparti en quantités de 5 ml dans des tubes de culture à capsule métallique (15Q x 18 mm). Les solutions d'essai sont préparées et diluées en série dans ce milieu. Les tubes sont alors stérilisés à 1200C pendant 15 minutes et refroidis à la température ambiante. Les cultures d'essai sont préparées en transférant l'organisme, depuis une culture inclinée sur gélose, dans le milieu ci-dessus, avec ensuite une incubation pendant 18 hures à 370C. Ces cultures sont alors centrifugées et lavées deux fois avec une solution saline à 0,9%.Après le lavage final, les cultures sont remises en suspension dans une solution saline et diluées jusque ce qu'on obtienne une transmission de lumière de 75% au colorimètre désigné dans le commerce sous le nom de Spectronic 20 à une longueur d'onde de 550 m/u. La culture normalisée est alors employée pour ensemencer les tubes de la solution d'essai. On transfère exactement 0,1 ml de la suspension de culture dans chaque tube de solution d'essai en bouillon. Les organismes d'essai sont le C.Albicans et le S.Aureus. Après l'ensemencement des- solutions, les tubes sont incubés à 370C pendant 4 heures et on observe la croissance.Le tube à la plus haute dilution, ne montrant pas de croissance, est considéré comme correspondant à la concentration inhibitrice minimale. On a utilisé un procédé semblable pour déterminer les concentrations minimales de destruction. TABLEAU I Concentrations inhibitrices Agent minimales S.Aureus C.. Albicans Acétate chlorométhoxypropylmercurique 1/640 000 1/1 280 000 Acétate phénylmercurique 1/600 000 Nitrate phénylmercurique 1/400 000 Bithionol 1/100 000 1/20 000 Hexachlorophène 1/100 000 1/32 000 Combinaisons Concentrations inhibitrices minimales de mélanges Acétate phénylmercurique 1 partie) 1/10 000 000 hexachlorophène 10 parties 1/10 000 000 Acétate phénylmercurique 1 partie ) 110 000 000 Bithionol 10 parties) 00 Nitrate phénylmercurique 1 partie ) 18 000 000 Bithionol 10 parties ) Acétate chloromdthoxy- propylmercurique 1 partie ) 1/5 200 000 1/2 560 000 Bithionol 10 parties Y Acétate chlorométhoxy propylmercurique 1 partie ) 1/2 560 000 1/2 560 000 Hexachlorophène 10 parties) Agent Concentrations de destruction S.Aureus Acétate phénylmercurique 1/160 000 Bithionol 1/1 000 Bithionol 1/1 000 Combinaisons Concentrations de destruction d'un mélange Nitrate phénylmercurique 1 partie Bithionol 32 partie; En outre, en utilisant le même procédé, on a réalisé des essais supplémentaires que l'on résume ci-après. TABLEAU II Agent Concentrations inhibitrices minimales S.Aureus C.Albicans Acétate phénylmercurique 1/600 000 1/1 280 000 Résorcinol 1/800 1/200 3,4,4'-trichlorocarbanilide 1/128 000 Diaphène# 1/128 000 1/32 000 Fluorophène## 1/64 000 1/14 000 Combinaisons Concentrations inhibitrices minimales de mélanges Acétate phénylmercurique 1 partie e 1/2 480 000 1/2 480 000 Résorcinol 10 parties Acétate phénylmercurique 1 partie) 1/2 560 000 3,4,4'-trichlorocarbani- lide 10 parties) Acétate phénylmercurique 1 partie) 1/5 120 000 1/5 120 000 Diaphène 10 parties) Acétate phénylmercurique 1 partie) 1/5 120 000 1/5 120 000 Fluorophène 10 parties) Agent Concentrations inhibitrices minimales Borate phénylmercurique 1/640 000 Diaphène 1/128 000 Fluorophène 1/64 000 Bithionol 1/100 000 Combinaisons Concentrations inhibitrices ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ minimales de mélanges Borate phénylmercurique 1 partie ) 1/2 560 000 Diaphène 10 parties) Borate phénylmerçurique 1 part 1 1/2 560 Fluorophène 10 parties) Borate phénylmercurique 3 partie ) 1 120 000 Bithionol 10 parties) Agent Concentrations inhibitrices minimales Nitromersol 1/160 000 1/40 000 Bithionol 1/160 000 1/10 000 Hexachlorophène 1/160 000 1/20 000 Combinaisons Concentrations inhibitrices ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ minimales de mélanges Nitromersol i partie ) 1/3 200 000 1/200 000 Bithionl 10 parties) Nitromersol 1 partie ) 1/6 400 000 1/800 000 Hexachlorophène 10 parties) Concentrations inhibitrices minimales Agent S.Aureus C.Albicans Acétate phénylmerc@@rique 1/600 000 1/1 280 000 Bithionol 1/100 000 1/20 000 Combinaisons Concentrations inhibitrices minimales de mélanges Acétate phénylmerourique 1 partie ) 1/10 000 000 1/6 400 000 Bithionol 2 parties) Acétate phénylmerourique 1 partie ) 1/10 000 000 1/6 400 000 Bithionol 4 parties) Acétate phénylmerourique 1 partie ) 1/10 000 000 1/6 400 000 Bithionol 5 parties) Acétate phénylmerourique 1 partie ) 1/5 120 000 1/5 120 000 Bithionol 20 parties) Acétate phénylmerourique 1 partie ) 1/6 400 000 1/6 400 000 Bithionol 50 parties) Acétate phénylmerourique 1 partie ) 1/12 000 000 1/1 600 000 Bithionol 100 parties) * il s'agit d'un mélange de 80% de 3,5,4'-tribromosalicylanilide et de 20% de 5,4'-dibromosalicylanilide Il s'agit du produit mis dans le commerce par la société Ste cker Chemical Company, formé par le dérivé fluoré de diaphène. Le sel mercurique organique et l'autre agent microbicide peuvent être utilisés ensemble en des proportions fortement varia bles pour attendre d'effet microbicide renforcé de l'invention. On préfère que l'agent microbicide phénolique, le 3,4,4'-trichlorocarbanilide, le bromosalicylanilide ou le fluorosalicylanilide soit présent en une quantité d'environ 2 à 200 parties pour chaque parte du sel mercurique organique, en vue de l'inhibition du micro-organisme. La concentration préférée est d'environ 10 parties de l'autre agent microbicide mentionné ci-dessus pour chaque partie du sel mercurique. On atteint un renforcement effectif même en utilisant des gammes plus larges de proportions que celles indiquées ci-dessus.Cependant, en pratique et pour des raisons d'économie, ainsi qu'en raison du fait que les sels mercuriques sont plus toxiques que les autres agents microbicides, on préfère que le sel mercurique soit présent en la quantité la plus basse possible Pour les "concentrations de destruction, le rapport optimal est d'environ 10 à 60 parties de l'agent phénolique ou autre agent microbicide pour chaque partie du sel mercurique Comme mentionné ci-dessus, on peut employer d'autres porportions pour obtenir un effet synergique, les proportions données étant cependant celles qui sont particulièrement préférées. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer davantage les compositions suivant la présente invention, ces exemples n'étant cependant nullement destinés à limiter la portée de l'invention. EXEMPLE 1 -Solution antiseptique Bithionol 0,2 g Acétate phénylmercurique 0,02 g Alcool éthylique 25,0 ml Eau distillée, quantité suffisante pour 100 mi On dissout le bithionol et l'acétate phénylmerourique dans l'alcool et on ajoute suffisamment d'eau pour faire 100 mi EXEMPLE 2 - Teinture antiseptique Hexachlorophène 0,6 g Nitrate phénylmercurique 0,02 g Alcool éthylique 50,0 ml Eau distillée, quantité pour faire 100,0 ml EXEMPLE 3 -Shampooing Partie 1 Lauryl sulfate de sodium à 12% 400 000 ml Diéthanolamide laurique à 5% -Hyonic LA-90 50 000 g Distéarate de polyéthylène glycol "600" à 1% 10 000 g Lanolines de polyoxyéthylène à 2% -Lanogel 41 20 000 g Partie 2 2,2'-thiobis-(4,6-dichlorophénoxyde)disodique à 2% (sodium bithionolate Vacide BN 92%) 21 740 g Acide citrique - U.S.P. 5 000 g Eau dés ionisée, quantité suffisante pour faire 950 1 Partie 3 Acétate de chlorométhoxypropylpercurique à 0; ;05% (Quicksan-C20 à 20%) 250 ml Partie 4 Huile parfumée à 0,3% 3000 ml Partie 5 Eau désionisée, quantité suffisante pour faire 1000 1 On met ensemble les ingrédients de la partie 1 dans un récipient en acier inoxydable et on les chauffe suffisamment pour former une solution claire (71 C). . On ajoute et on dissout les ingrédients de la partie 2 dans l'ordre indiqué. On règle le pH à 7,0-7,3 en utilisant de l'acide citrique ou de l'hydroxyde de sodium, suivant les nécessités. On ajoute le Quicksan-C20 (solution à 20 en mélange dans 4000 ml. On laisse au repos la nuit pour dissiper la mousse. On ajoute et on mélange le parfum, on filtre à travers des tampons d'amiante n 1 Ertel et on ajoute la partie 5 à travers le filtre. REVENDICATIONS 1 Composition microbicide, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédients agissant simultanément, une quantité efficace d'un sel mercurique organique microbicide et une quantité efficace d'un agent microbicide choisi dans le groupe comprenant les agents microbicides phénoliques, les bromosalicylanilides, les fluorosalicylanilides et le 3,4,4'-trichlorocarbanilide. 2. Composition microbicide suivant la revendication 19 cacratérisée en ce que l'agent microbicide est présent dans un rap port d'environ 2 à 200 parties pour chaque partie du sel mercuri- que organique 3 Composition microbicide suivant la revendication 2, caractériséeen ce que le sel mercurique organique est choisi dans le groupe comprenant les acétates, les nitrates et les borates phénylmercuriques et chlorométhoxypropylmereuriques, et le nitro mersol 4.Composition microbicide suivant la revendication 3, caractérisée en ce zen que l'agent microbicide phénolique est choisi dans le groupe comprenant le bithionol, l?hexachlorophène, le ré sorcinol, le dichlorophène. le parachlorométactésol, le 2-N-hexyl4-chlorophénol, le p-N-heptylphenyl et le 4-N-hexylrésorcinol 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent microbicide est l'hexachlorophène et le sel mercurique organique est l'acétate phénylmercurique, le rapport étant de 2 à 200 parties dihexachlorophène pour chaque partie d'acétate phénylmercurique 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent microbicide est l'hexachlorophène et le sel mercurique organique est le nitrate phénylmercurique, le rapport étant de 2 à 200 parties d'hexachlorophène pour chaque partie de nitrate phénylmercurique 7. Composition suivant la revendication 1, caractérise en ce que l'agent microbicide est l'hexachlorophène et le sel mer curique organique est un sel chlorométhoxyparopylmercurique, le rapport étant de 2 à 200 parties d'hexachlorophène pour chaque partie du sel chlorométhoxypropylmercurique. 8. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent microbicide est le bithionol et le sel mercurique organique est le nitrate phénylmercurique, le rapport étant de 2 à 200 parties de bithionol pour chaque partie de nitrate phényl- mercurique