Brevet FR2068425A1 — publié le 19710827

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé M. CLEMENCE François et Mlle LE MÀRTRET Odile, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés et leur application comme médicament. L'invention a plus particulièrement pour objet les nouveaux composés dérivés de l'acide thiophène acétique, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale, I : dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, un radical P-dialcoylaminoalcoyle, un radical ïï-hétéro-cyclique alcoyle ou un atome de métal alcalin ou alcal i.no terreux et Ar représente tm radical phényle éventuellement mono ou poly-substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle, un groupement trihalogénométhyle ou un radical alcoxy, un radical cyclohexyUe ou un reste hétérocyclique tel que thiényle,furyle, tétrahydrofuryle, pyridyle. Il va de soi que la mention "racémiques ou optiquement actifs" ne peut s'appliquer qu'à ceux des composés, I, qui comportent au moins un carbone asymétrique. L'invention s'étend à l'application, comme médicament, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, et plus particulièrement des composés suivants : - l'acide a-méthyl benzoyl-5 thiophène-2 acétique ; - l'acide a-méthyl (parachlorobenzoyl)-5 thiophène-2 acétique ; - l'acide a-méthyl hexahydrobenzoyl-5 thiophène-2 acétique ; - l'acide a-méthyl (a-thénoyl)-5 thiophène-2 acétique ; - l'acide benzoyl-5 thiophène-2 acétique ; - l'acide (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétique ; - l'acide a-méthyl (0-nicotinoyl)-5 thiophène-2 acétique ; - le métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de méthyle ; - le métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate d'a-glycéryle; - 1'a-méthyl (parachlorobenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de diéthyl- (I) 69 38734 2 2068425 15 20 25' aminoéthyle ; - l'acide a-méthyl (a-furoyl)-5 thiophène-2 acétique. Ces composés sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques qui les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, affections rhumatismales, douleurs dentaires, zona, migraines et comme traitement complémentaire des états fébriles ou infectieux. Ils sont utilisés soit par voies buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 20 et 100 mg par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration. Leurs formes d'utilisation pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades sont préparées selon les procédés usuels en phàrmacotechnie. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés,de formule générale, I, illustré par le schéma annexé et essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un agent d'aeylation dérivé d'un acide Ar-COOH où Ar conserve ici, et dans ce qui suit, les significations mentionnées plus haut sur un composé de formule générale, II : dans laquelle représente ici et dans ce qui suit les significations précitées, pour obtenir un composé de formule générale, I : (II) (I) dans laquelle Rg représente tm atome d'hydrogène que l'on peut 69 38734 3 2068425 éventuellement dédoubler, estérifier ou salifier par les méthodes usuelles pour obtenir le composé de formule générale, I, dans laquelle ea* différent d'un atome d'hydrogène. Dans un mode opératoire actuellement préféré, on utilise comme 5 acide de Lewis le chlorure d'aluminium ; d'autres réactifs du même type peuvent, bien entendu, être utilisés. On citera d'une façon non limitative, le chlorure stannique, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, 1'oxychlorure de phosphore. 10 La réaction de l'agent d'acylation sur le composé de formule générale, II, peut s'effectuer avantageusement en présence d'un solvant organique anhydre inerte tel que l'éther de pétrole, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Le dérivé de l'acide Ar-COOH,choisi comme agent d'acylation, 15 est de préférence le chlorure d'acide ; on pourra également utiliser d'autres dérivés de cet acide tels que l'anhydride d'acide ou un autre halogénure. L'estérification peut être aisément effectuée en traitant l'acide de formule générale, I, dans laquelle Rg représente tin 20 atome d'hydrogène ou un de ses dérivés fonctionnels par un alcool approprié. Les alcools préférés sont les alcools inférieurs tels que les alcools méthylique, éthylique, propylique, t-butylique, les alcools aminoalcoyliques tels que le diéthylaminoéthanol, le diéthylaminopropanol. 25 Par estérification, on englobe, bien entendu, le fait de soumettre à une transestérification les esters d'alcoyle inférieur des acides de formule générale, I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène. C'est ainsi que pour préparer les esters d'a-glycéryle, on peut soumettre l'ester méthylique desdits composés à 30 l'action de l'acétonide du glycérol en présence d'un agent alcalin tel que le sodium ou l'amidure de sodium puis hydrolyser l'acétonide intermédiairement formé sans qu'il soit, d'ailleurs, nécessaire d'isoler ce dernier. La salification peut être réalisée par traitement de l'acide 35 de formule générale, I, dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène avec une base. De cette manière, on peut obtenir entre autres les sels de sodium,de potassium, d'aluminium, de magnésium, de calcium. 69 38734 4 2068425 Dans le cas où les acides de formule générale, I, possèdent un carbone asymétrique, on pourra dédoubler les racémates par les méthodes utilisées en pareil cas comme par exemple au moyen d'une base optiquement active. 5 Les références bibliographiques relatives à la préparation des acides thiophène acétiques de départ sont données plus loin dans la partie expérimentale. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois lui apporter aucun caractère limitatif. 10 Exemple I : Acide a-méthyl benzoyl-5 thiophène-2 acétique On mélange une suspension de 23,73 g de chlorure d'aluminium dans 110 cm3 de chloroforme avec 10,3 g d'acide a-méthyl thiophène-2 acétique (obtenu selon le procédé décrit par M. BERÇjOT-VATTERONI et Coll., Bull. Soc. Chem. 1961 p. 1820, 1821) et 11,10 g de chlorure de 15 benzoyle ; on laisse en contact pendant quinze minutes et verse sur un mélange glace-acide chlorhydrique ; on extrait la phase chloro-formique avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 tfo; on acidifie la phase aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydriqueN et extrait à l'éther ; on évapore le solvant, recristallise le 20 résidu dans le tétrachlorure de carbone ; on obtient l'acide a-méthyl benzoyl-5 thiophène-2 acétique avec un rendement de 54 i» ; le composé se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans les solutions alcalines diluées, l'alcool et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 83-85sC. 25 Analyse : C1^gO^S = 260,30 Calculé : Gfo 64,59 H# 4,64 1 2,31 Trouvé : 64,30 4,60 12,20 Spectre I.R. (bromure de potassium) Bandes à 1 740, 1 600, 1 200, 870, 720, 700 em~1. 30 Spectre U.V. (éthanol) Max. à 304 et 268 mp.. Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple II : Acide a-méthvl ( p?rp«fVhl orobenzoyl)-5 thiophène-2 35 acétique : En opérant de la même manière que dans l'exemple I au départ de 12,49 g d'acide a-méthyl thiophène-2 acétique, de 16,80 g de chlorure de p-chlorobenzoyle et de 28,8 g de chlorure d'aluminium, on obtient, 69 38734 5 2068425 après recristallisation dans le benzène, l'acide a-méthyl (para-chlorobenzoyl)-5 thiophène-2 acétique avec un rendement de 45 f». le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans la soude N et l'acétate d'éthyle, insolubles dans 5 l'eau, fondant à 149fiC. Analyse : C^^CIS = 294,75 Calculé : 57,04 W° 3,76 01% 12,03 S Spectre I.R. (bromure de potassium) 10 Bandes à 1700, 1 620, 1 230, 870, 840, 750 cm~1. Spectre U.V. (éthanol) Max. à 305 m|a. Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 15 Exemple III : Acide a-méthvl hexahydrobenzovl-5 thiophène-2 acétique En opérant de la même manière que dans l'exemple I, au départ de 18,72 g d'acide a-méthyl thiophène-2 acétique, de 21 g de chlorure d'hexàhydrobenzoyle et d'une suspension de 43,2 g de chlorure d'aluminium dans 205 cm3 de chloroforme, on obtient, après 20 recristallisation dans l'hexane, 12 g d'acide a-méthyl hexahydro- acétiaue/ benzoyl-5 thiopheae-^renaemenx : 37 7°) • Le compose se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans les alcalis dilués aqueux, l'acétone et l'acétate d'éthyle, insolubles dans l'eau et l'hexane fondant à 982C. 25 Analyse : C^H^gO^S = 266,34 - Calculé : Cf6 63,13 W° 6,81 SJÉ 12,04 Trouvé : 63,20 6,60 12,10 Spectre I.R. (bromure de potassium) Bandes à 1 700, 1 640, 1 255, 820 et 770 cm~1. 30 Spectre U.V. (éthanol) Max. à 293 et 265 mp, Pour autant que l'on sache, ce composé ri est pas décrit dans la littérature. Exemple IY : Acide a-méthyl (a-thénoyl)-5 thiophène-2 acétique 35 En opérant de la même manière que dans l'exemple I, au départ de 9,37 g d'acide a-méthyl thiophène-2 acétique, de 10,55 g de chlorure d'a-thénoyl et de 21,6 g de chlorure d'aluminium en suspension chloroformique, on obtient, après recristallisation dans 69 38734 6 2068425 l'éther isopropylique, l'acide a-méthyl (a-thénoyl)-5 thiophène-2 acétique avec un rendement de 45 f». Le composé se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans les alcalis dilués aqueux, insolubles dans l'eau, fondant à 1132c. 5 Analyse : O^H^qO^Sj = 266,33 Calculé : 0% 54,11 H1» 3,78 Sfo 24,08 Trouvé î 54,30 4,0 23,90 Spectre I.R. (bromure de potassium) Bandes à 1 680, 1 600, 1 220, 1 055, 860, 790 et 730 cm"1. 10 Spectre U.V. (éthanol) Max. à 320 et 270 m[a. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple V : Acide benzoyl-5 thinpbène-2 acétique 15 En opérant de la même manière que dans l'exemple I, au départ de 8,45 g de chlorure de benzoyle, de 7,1 g d'acide thiophène-2 acétique (obtenu selon le procédé décrit par P. CAGNIAUT, Bull. Soc. Chim. 1949.847) et de 18 g de chlorure d'aluminium en suspension chloroformique, on obtient, après recristallisation, l'acide 20 benzoyl-5 thiophène-2 acétique avec un rendement de 50 fi. Le composé se présente sous forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau, fondant à 1442c. Analyse î C^H^O^S = 246,28 Calculé : C^ 63,39 Efi 4,09 S# 13,02 25 Trouvé : 63,1 4,0 12,7 Spectre I.R. (bromure de potassium) Bandes à 1 700, 1 610 et 1 220 cm~1. Spectre U.V. (éthanol) Max. à 302 et 260 m^i. 30 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple VI : Acide (méta.trifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétique En opérant selon un mode opératoire analogue à celui décrit à 35 l'exemple I, au départ de 7,1 g d'acide thiophène-2 acétique et de 10,40 g de chlorure de l'acide métatrifluorométhylbenzoïque, on obtient l'acide (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétique.Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 69 38734 ? 2068425 Exemple VII : Acide a-méthyl (B-nicotinoyl)-5 thiophène-2 acétique En opérant selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'exemple I, au départ de 10,3 g d'acide a-méthyl thiophène-2 acétique et de 8,50 g de chlorure d'acide nicotinique, on obtient 5 l'acide a-méthyl (p-nicotinoyl)-5 thiophène-2 acétique. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple VIII : (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de méthyle On dissout 1,60 g d'acide (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 1 0 thiophène-2 acétique dans 30 cm3 de méthanol. On saturela solution d'acide chlorhydrique gazeux puis porte au reflux pendant une he'ure. On distille ensuite le solvant sous pression réduite. Le résidu sec est repris dans le minimum d'éther isopropylique. La solution est additionnée d'éther de pétrole en volume égal. On amorce la cristal-15 lisation par grattage puis porte en glacière pendant douze heures. Les cristaux de (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de méthyle sont séparés, lavés à l'éther de pétrole et séchés. , On obtient ainsi 1 ,35 g de (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de méthyle. 20 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple IX : (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de a-glycéryle On dissout, sous agitation, 0,65 g de (métatrifluorométhyl-benzoyl)-5 thiophène-2 acétate de méthyle dans 5 cm3 de pyridine 25 anhydre et ajoute 0,60 g de diméthyl-2,2 hyâroxyméthyl-4 dioxolane-1,3. On ajoute à la solution 2 cm3 d'une solution molaire de méthanolate de sodium dans le méthanol. On porte le mélange au reflux pendant une heure et demie, puis laisse refroidir. On décompose l'excès de méthanolate de sodium par addition de 10 cm3 30 d'acide acétique à 50 fa, puis dilue le mélange réactionnel par addition de 100 cm3 d'eau glacée. Le (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de diméthyl-2,2 dioxolane-1 ,3 méthyl-4 précipite. On le sépare par filtration-, le lave à l'eau puis a l'acide acétique à 5 $ et enfin à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de 35 lavage. Le produit brut est ensuite séché puis purifié par recristallisation dans 1'éthanol. Le (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de diméthyl-2,2 dioxolane-1 ,3 méthyl-?4 est mis en suspension dans 69 38734 a 2068425 20 cm3 d'eau et additionné de 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 fo. On chauffe à 902 pendant quinze minutes. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à température ordinaire, sépare le précipité qu'on essore, lave à l'eau puis sèche, le (métatrifluorométhyl-5 benzoyl)-5 thiophène-2 acétate d'a-glycéryle est purifié par recristallisation dans le chlorure de méthylène. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple X : a-méthyl (parachlorobenzyl)-5 thiophène-2 acétate de diéthylami noéthyle 10 On dissout 0,60 g d'acide a-méthyl (parachlorobenzoyl)-5 thiophène-2 acétique dans 20 cm3 de chloroforme, ajoute lentement sous agitation 3,2 cm3 de chlorure de thionyle et porte au reflux pendant trois heures. On distille le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sous agitation et sous azote. On ajoute au 15 résidu 25 cm3 d'éther et agite pendant une heure. On verse alors une solution de 2 g de diéthylaminoéthanol dans 20 cm3 d'éther et maintient sous agitation pendant deux heures. On sépare alors le chlorhydrate de diéthylaminoéthanol par filtration, puis évapore le solvant sous vide. L'a-méthyl (parachlorobenzoyl)-5 thiophène-2 20 acétate de diéthylaminoéthyle est redissous dans 20 cm3 d'éther isopropylique à chaud. On concentre à demi-volume puis laisse cristalliser par refroidissement. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple XI : Acide a-méthyl (a-furo.vl)-5 thiophène-2 acétique 25 En opérant selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'exemple I, au départ de 12,5 g d'acide a-méthyl thiophène acétique et de 7,8 g de chlorure d'a-furoyle, on obtient l'acide a-méthyl (a-furoyl)-5 thiophène-2 acétique. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Etude pharmaeologique des composés, objet de l'invention : 1 s Détermination de la toxicité aiguë : Les essais de toxicité aiguë ont été effectués sur des lots de dix souris mâles pesant 20 g environ. Les produits ont été administrés par voie intrapéritonéale ou par voie orale en suspension dans 35 l'eau gommée à 5 f°s a. des doses croissantes. La dose létale moyenne (DL^q) est déterminée par voie graphique selon la méthode de Bragstedt et Lang après huit jours d'observation. 69 38734 9 2068425 Produits Voie intrapéritonéale' Voie orale Acide a-méthyl benzoyl-5 thiényl-2 acétique 355 mg/kg 732 mg/kg Acide a-méthyl p-chlorobenzoyl-5 thiényl-2 acétique 160 mg/kg Acide a-méthyl hexahydrobenzoyl-5 thiényl-2 acétique 328 mg/kg Acide a-méthyl (2'-thénoyl)-5 thiényl-2 acétique 700 mg/kg entre 1 et 2 g/kg Acide benzoyl-5 thiényl-2 acétique 545 mg/kg 1 • g/kg 22 Etude de l'activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'arthrite provoquée par la carraghénine chez le rat. 5 On administre, à des rats mâles pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1 Simultanément, on injecte le produit à étudier en suspension dans l'eau gommée à 5 $ par voie intrapéritonéale ou par voie orale. 10 Le volume de la patte est mesuré avant l'injection, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après. L'intensité de l'inflammation est maxima quatre à six heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des 15 pattes des animaux traités et des témoins met en évidence 1'action anti-inflammatoire du médicament. Les produits de l'invention ont été administrés à des doses croissantes. Les tableaux suivants rassemblent les résultats obtenus en 20 fonction de la dose administrée. a) Voie intrapéritonéa-le 69 38734 10 2068425 i Produits Doses Pourcentage de protection Acide a-méthyl benzoyl-5 thiényl-2 acétique 5 mg/kg 20 mg/kg 35 50 Acide a-méthyl (2'-thénoyl)-5 thiényl-2 acétique 14 mg/kg 28 mg/kg 140 mg/kg 40 30 45 Acide benzoyl-5 thiényl-2 acétique 22 mg/kg 109 mg/kg OJ O N"\ xtf- b) Voie orale Produit s Doses Pourcentage de protection Acide a-méthyl benzoyl-5 thiényl-2 acétique 2 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 28 50 47 50 Acide a-méthyl p-chlorobenzoyl-5 thiényl-2 acétique 5 mg/kg 10 mg/kg 15 40 Acide benzoyl-5 thiényl-2 acétique 5 mgjkg 25 mg/kg 30 50 Ces résultats montrent que les produits de l'invention 5 possèdent une importante activité anti-inflammatoire aussi bien par voie orale que par voie intrapéritonéale. Dans les mêmes conditions, l'aspirine, à la dose de 100 mg/kg, par voie intrapéritonéale, entraîne une diminution de l'oedème de 39 32 Effet analgésique 10 Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et coll, (Fed. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou 15 suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à 3 $ dans l'eau additionnée de 10 % de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,02 cm3/g, soit 600 mg/kg 20 d'acide acétique. Les analgésiques sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement 69 38734 n 2068425 chaque essai, on utilise un groupe de 5 animaux. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. 5 Le tableau suivant réunit les résultats obtenus : Produits Doses Pourcentage de protection Acide a-méthyl benzoyl-5 thiényl-2 acétique 25 mg/kg 125 mg/kg 51 67 Acide a-méthyl p-chlorobenzoyl-5 thiényl-2 acétique 15 mg/kg 72 mg/kg 43 62 Acide a-méthyl hexahydrobenzoyl-5 thiényl-2 acétique 20 mg/kg 100 mg/kg 37 58 Acide a-méthyl (2'-thénoyl)-5 thiényl-2 acétique 28 mg/kg 140 mg/kg 58 72 Acide benzoyl-5 thiényl-2 acétique 20 mg/kg 100 mg/kg 58 77 On constate, d'après ces résultats, que les produits de l'invention exercent une activité analgésique importante. 69 38734 12 2068425 REVENDICATIONS 1) les composés du. type de l'acide thiophène acétique de formule générale I : . ArJJÛl-m-OOOHj (I) dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical 5 alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, un radical {3-dialcoylaminoalcoyle, un radical ÏT-hétéro-cyclique alcoyle ou un atome de métal alcalin ou alcalino terreux 10 et Âr représente un radical phény3e éventuellement mono ou poly- substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle, un groupement trihalogénométhyle ou un radical alcoxy, un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyclique tel que thiényle,furyle, tétrahydrofuryle, pyridyle. 15 2) les dérivés de l'acide thiophène acétique de formule générale selon 1), comportant au moins un carbone asymétrique, racémiques ou optiquements actifs. 3) les dérivés selon 1) dont les noms suivent : - l'acide a-méthyl benzoyl-5 thiophène-2 acétique 20 - l'acide a-méthyl (parachlorobenzoyl)-5 thiophène-2 acétique - l'acide a-méthyl hexahydrobenzoyl-5 thiophène-2 acétique - l'acide a-méthyl (a-thénoyl)-5 thiophène-2 acétique - l'acide benzoyl-5 thiophène-2 acétique - l'acide (métatrifluorométhylbenzoylJ~5 thiophène-2 acétique - l'acide a-méthyl (P-nicotinoyl)-5 thiophène-2 acétique 25 - le (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de méthyle - le (métatrifluorométhylbenzoyl)-5 thiophène-2 acétate d'a-glycéryle - 1'a-méthyl (parachlorobenzoyl)-5 thiophène-2 acétate de diéthyl-aminoéthyle - l'acide a-méthyl (a-furoyl)-5 thiophène-2 acétique, 30 4) A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon 1); 2) et 3). 5) les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon 4) et un excipient pharmaceutiquement inertec 6) Procédé de préparation des composés selon 1) caractérisé en ce 69 38734 13 2068425 que 1*011 fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un agent d'acylation dérivé d'un acide Ar COOH où Ar conserve ici et dans ce qui suit les significations mentionnées plus haut sur un composé de formule générale, II : s ci?1 p ^S-^CH-COOH (II) dans laquelle représente ici et dans ce qui suit les significations précitées, pour obtenir un composé de formule générale, I : "XH*1 Ar-C-J-S^CH-C00R2 (I) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, que l'on peut éventuellement dédoubler, estérifier ou salifier par les méthodes usuelles pour obtenir le composé de formule générale, I, dans laquelle est différent d'un atome d'hydrogène. ^ , 7) Procédé selon 6) caractérisé en ce que l'acide/Sewis en présence duquel s'effectue la réaction de l'agent d'acylation sur le composé ^ de formule générale, II, est le chlorure d'aluminium. 8) Procédé selon 6) caractérisé en ce que la réaction de l'agent d'acylation sur le composé de formule générale, II, s'effectue en présence d'un solvant organique anhydre inerte.