Brevet FR2074707A1 — publié le 19711008

i. 2074707 La présente invention est relative à un nouveau dérivé de l'acide nicotinique, à un procédé pour sa préparation et à ses applications, notamment en thérapeutique humaine et vétérinaire. Le nouveau dérivé de l'invention, le para-chloro-phénoxy-iso-butyrate de nicotinate de diéthylamino-2-éthyle, répond à la formule : CH^ Cl o - c - CO - 0 CH, 3 C0-0-CHo-CHo-N 2 I H + C2H5 C2H5 (I) 10 II possède des propriétés pharmacologiques intéressantes, no tamment normolipémiantes et hypocholestérolémiantes qui le rendent précieux en thérapeutique pour réduire la concentration dans le sérum sanguin du cholestérol et des autres lipides. L'invention a également pour objet un procédé de préparation 15 du nouveau composé de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide parachloro-phénoxy-isobutyrique sur le nicotinate de diéthylamino-2-éthyle. Ce dernier composé peut lui-même être obtenu par réaction de 1 ' anhy^-dride quinoléique sur le diéthyl-amino-éthanol, suivie 20 d'une décarboxylation par chauffage sous vide à une température comprise entre 120° et 130°C du monoquinoléate de diéthyl-amino-éthanol formé. L'exemple non limitatif suivant illustre le procédé de l'invention. 25 Exemple 1 - Dans un Erlenmeyer de 1500 ml, on place 214,50 g d'acide para-chloro-phénoxy-isobutyrique dissous dans 200 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute 208 g de nicotinate de diéthyl-amino-2-éthyle. On chauffe légèrement la solution pour amorcer la réaction. 30 Quand le milieu éthanolique est devenu limpide, la réaction est terminée. On évapore l'éthanol sous vide. On obtient un résidu qui est constitué par du para-chloro-phénoxy-isobutyrate de nicotinate de diéthy1-amino-2-éthy1e. 55 Ce dérivé se présente sous forme d'un liquide de couleur plus ou moins brune, possédant une odeur d'acétate d'éthyle. Il est soluble dans l'eau, l'alcool, l'éther, le chloroforme. L'étude de son spectre d'absorption en lumière ultra violette, montre que le 70 01876 2. 2074707 maximum d'absorption se produit pour une longueur d'onde de 262 mH. Il peut être dosé soit par titration de l'azote de la partie basique de la molécule à l'aide d'acide perchlorique en présence d'a-naphtol-benzène comme indicateur, soit par titration de la 5 fonction acide à l'aide d'hydroxyde de tétrabutylammonium en présence de bleu de bromothymol. L'invention a encore pour ôbjet les applications thérapeutiques en médecine humaine et vétérinaire du nouveau dérivé de l'acide nicotinique de formule I, notamment sous la forme d'un médica-10 ment présentant en particulier une activité normolipémiante et hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, du para-chloro-phénoxy-isobutyrate de nicotinate de diéthylamino-2-éthyle. On donnera ci-dessous, à titre illustratif, les résultats d'es-15 sais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur le nouveau dérivé de l'invention. 1) L'étude toxicologique a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité chronique, la toxicité subchronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et les effets tératogènes. 20 La toxicité aiguë est faible. A titre indicatif, la DL^.q/72 h déterminée selon la méthode de Miller et de Tainter est, après administration unique du produit par tubage gastrique, de 2000 mg/kg chez la souris Swiss et de 4J00 mg/kg chez le rat Wistar. En ce qui concerne la toxicité chronique, l'administration par 25 tubage gastrique de 1200 mg/kg pendant 3 mois chez le rat Wistar n'a provoqué aucun trouble fonctionnel digestif, hépatique ou rénal, ni aucune modification de comportement. Dans le cadre de la toxicité subchronique, les essais, poursuivis sur .le rat et le chien, ont montré la faible toxicité et la 30 bonne tolérance du dérivé de l'invention. En effet, tout au long de ces essais, les effets toxiques ne se sont manifestés qu'à des doses élevées, très éloignées des doses thérapeutiques. Le dérivé est dépourvu d'effets tératogènes. 2) L'étude pharmacologique a mis en évidence les effets normo-35 lipémiants et hypocholestérolémiants du para-chloro-phénoxy-iso- butyrate de nicotinate de diéthyl-amino-2-éthyle. L'expérimentation a été effectuée sur un total de 300 rats qui ont reçu par tubage gastrique des doses variant de 20 à 200 mg/kg du dérivé de l'invention, administrées en une ou deux fois pendant 40 15 jours (lots traités). Ces animaux étaient alimentés par diffé 70 01876 3. 2074707 rents régimes hypercholestérolémiques, hyperlipidiques, hyperglu-cidiques. Les contrôles effectués aussi bien en cours d'expérimentation (dosages biologiques) qu'après sacrifice des animaux (examen macroscopique et microscopique de différents organes) ont per-5 mis de constater que tous les troubles survenus chez les animaux des lots témoins - athéromes aortique et pulmonaire, stéatose hépatique, nécroses hépatique et cardiaque (dues à une thrombogénèse importante), hypercholestéromie, hyperlipémie, variations des rapports électrophorétiques - étaient en diminution sensible chez les 10 animaux des lots traités, par rapport aux animaux des lots témoins. Les pourcentages moyens de protection ont été de 45 % pour les rats traités par 20 mg/kg, de 67# pour les lots à 160 mg/kg et 89 % pour les lots à 200 mg/kg. Tout au long de ces expérimentations, le transit intestinal 15 n'a jamais été modifié. En outre, aucun signe d'intolérances au ni veau des muqueuses du tractus digestif n'a pu être observé.. Il apparaît ainsi que le dérivé de 1'invention est un bon régu lateur du métabolisme du cholestérol et des lipides sanguins. Il exerce une excellente action protectrice vis-à-vis de l'athérome 20 expérimental et de ses complications et bénéficie en outre d'une marge thérapeutique intéressante. Le médicament de 1'invention est avantageusement formulé en doses unitaires pour l'administration par voie orale, par exemple capsules et ampoules buvablesr/pour l'administration par la voie 25 parentérale, en ampoules injectables. Chaque dose unitaire peut contenir par exemple de 50 à 500 mg de principe actif associé aux véhicules et excipients usuels appro priés à la forme galénique choisie. En raison de la faible toxicité du dérivé de l'invention et de 30 sa bonne tolérance, les doses journalières administrées peuvent va rier dans de larges limites allant de 0,100 g à 2,000 g suivant la voie d'administration utilisée et la gravité de l'affection à traiter. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il-35 lustration de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. Exemple 2 - Capsules - Para-chloro-phénoxy-isobutyrate de nicotinate de diéthyl-amino-2-éthyle 0,250 g 40 Excipient q.s.p. 1 capsule 70 01876 4, 2074707 Exemple 3 - Soluté buvable (ampoules) -Para-chloro-phénoxy-isobutyrate de nicotinate de diéthyl-amino-2-éthyle 0,350 g Excipient aromatisé q.s.p. 5 ml 5 Exemple 4 - Soluté injectable -, Para-chloro-phénoxy-isobutyrate de nicotinate de diéthyl-amino-2-éthyle 0,300 g Soluté isotonique q.s.p. 3 ml On donnera maintenant les résultats d'observations cliniques 10 feites sur des malades ayant été traités avec le médicament de 1'invention. Etude clinique - Par ses propriétés hypocholestérolémiantes et normolipémiantes, le médicament de l'invention, en inhibant la libération des acides 15 gras et en diminuant la synthèse des triglycérides, peut être employé en médecine pour lutter efficacement contre 1'athérome et les dyslipémies. Pour les malades traités, on a effectué avant et après traitement un bilan biologique portant sur les taux des lipides totaux, 20 du cholestérol total, des triglycérides, et des phospholipides, et sur la mesure des tests de floculation de Burstein-dextrane et de Kunkel-phénol. Ces examens mettent en évidence les variations dans les taux lipidiques sanguins, dont l'élévation caractérise le syndrôme 25 biologique des dyslipémies. Observation N° 1 - Monsieur Albert D âgé de 58 ans, "souffre d'un diabète pléthorique connu depuis 16 ans et traité par sulfamides hypogly-cémiants-. Il est hospitalisé pour insuffisance ventriculaire gauche. 30 A l'examen clinique, la tension artérielle est de 19-H, le coeur est régulier mais présente une cardiomégalie sous l'écran avec poumon cardiaque. L*électrocardiogramme fait apparaître un bloc de branche bilatéral, incomplet. A l'examen du fond d'oeil, oï?&istingue une rétinopathie diabétique. 35 On lui prescrit un traitement de 3 capsules de..l'Exemple 2 par jour pendant 45 jours. 70 01876 5. 2074707 Nature des examens Avant traitement i Après traitement Lipides totaux 12,80 g/1 7,90 g/1 Cholestérol total 2,70 g/1 2,0 g/1 Triglycérides 1,75 g/1 1,15 g/1 Phospholipides 3,25 g/1 1,80 g/1 Burstein 186 U.v. 63 U.V. Kunkel 119 U.V. 68 U.V. Résultat et tolérance excellents. Observation N° 2 -10 Monsieur Daniel B...., âgé de 47 ans, qui souffre de cholécys- tite chronique, consulte pour céphalées et vertiges. Les examens de laboratoire montrent une nette augmentation des taux lipidiques. On lui prescrit un traitement par les ampoules buvables de l'Exemple 3 à la dose journalière de 3 pendant un 15 mois.. A la fin du traitement, les syndromes subjectifs ont disparu et le bilan montre une nette diminution des taux sanguins anormalement élevés, tel qu'indiqué dans le tableau ci-après. ! ; Nature des examens i Avant traitement ! : Après traitement Lipides totaux 9,90 g/1 7,10 g/1 i Cholestérol total 3,60 g/1 2,45 g/1 Triglycérides 1,30 g/1 0,55 g/1 : 1 Phospholipides | 3,80 g/1 3,40 g/1 Burstein ' 77 U .V. 42 U.V. | Kunkel 69 U.V. j 37 U.v. J Résultat et tolérance excellents. 70 01876 6. 2074707 Observation N° 3 - Madame Léonie S...., âgée de 68 ans, souffre d'une hypercho-lestérolémie déjà traitée à plusieurs reprises sans grand succès par divers hypocholestérolémiants. 5 Elle consulte pour une grande fatigue, s'accompagnant de for tes céphalées et de vertiges. -On lui prescrit un traitement de 2 mois par le médicament de l'Exemple 2 à raison de 2 capsules par jour. A la fin du traitement, l'amélioration clinique est satisfai-10 santé et elle est confirmée par les résultats biologiques suivants; Nature des examens Avant traitement Après traitement Lipides totaux 11,60 g/1 8,1 g/1 Cholestérol total 3,40 g/1 2,3 g/1 Triglycérides 1,75 g/1 1,00 g/1 Phospholipides 3,20 g/1 1,80 g/1 Burstein 77 U.V. 39 U.V. : Kunkel 71 U.V. 42 U.V. Résultat et tolérance excellents. Observation N° 4 - 20 Monsieur Jean I..., âgé de 4-9 ans, souffre d'une hypercholes- térolémie de découverte systématique. On ne constate à l'examen aucun signe clinique. Il lui est prescrit un traitement par les ampoules injectables de l'Exemple 4 à raison de 3.injections par semaine pendant 25 60 jours. Le traitement terminé, on établit le bilan qui montre une nette amélioration des signes biologiques. 70 01876 7" 2074707 Nature des examens Avant traitement J Après traitement Lipides totaux 13,1 g/1 8,80 g/1 ' Cholestérol total 3,10 g/1 2,70 g/1 Triglycérides 1,90 g/1 1,20 g/1 Phospholipides 3,40 g/1 3,00 g/1 Burstein 78 U.V. 43 U.V. Kunkel 49 U.V. 43 U.V. Résultats et tolérance excellents. Observation N° 5 -10 Monsieur Charles R...., âgé de 44 ans, consulte pour asthé nie et fréquents vertiges. Les examens de laboratoire montrent une très importante dyslipémie. Il lui est prescrit un traitement par le médicament de l'Exemple 3 à la dose journalière de 4 ampoules buvables. 15 Après un mois de traitement, l'asthénie a sensiblement diminué et lés vertiges ont disparu. Le bilan biologique effectué à la fin du traitement fait apparaître un résultat satisfaisant sur les taux lipidiques. r— Nature des examens Avant traitement traitement ! ï Lipides totaux 19,8 g/1 9,9 g/1 l Cholestérol total 6,0 g/1 3,1 g/1 | Triglycérides 5,4 g/1 1,7 g/I Phospholipides 4,3 g/1 2,5 g/I f t Burstein i 188 U.V. 73 U.V. Kunkel 156 U.V. 70 U.V. \ i Résultat et tolérance excellents. 70 01876 8. 2074707 10 Observation N° 6 - • Monsieur Grégoire T...., âgé de 67 ans, souffre d'une hypertension artérielle connue depuis 11 ans. Il se plaint de quelques troubles fonctionnels à type de céphalées et de mouches volantes. A l'examen clinique, la tension artérielle est élevée (26-14), le ventricule gauche hypertrophié, le fond d'oeil au stade 2. Les contrôles de laboratoire montrent des taux lipidiques sanguins élevés. On lui prescrit journellement 3 capsules de l'Exemple 2 pendant 2 mois. A la fin du traitement, le malade constate une nette diminution des céphalées et des mouches volantes, tandis que le contrôle biologique met en évidence un effet thérapeutique net. Nature des examens Avant ' I Après traitement s traitement Lipides totaux ■ 9,40 g/1 6,7 g/1 Cholestérol total 3,50 g/1 2,0 g/1 Triglycérides 1,65 g/1 1,10 g/1 Phospholipides 2,90 g/1 2,30 g/1 Burstein 68 U.V. 33 U.V. Kunkel 62 U.V. 36 U.V. 15 20 25 30 Résultat et tolérance excellents. Les résultats de la présente étude clinique montrent que le médicament de l'invention bénéficie d'une excellente tolérance clinique' et biologique. Tout en étant pratiquement dénué d'effets secondaires, il normalise le métabolisme des lipides et exerce ainsi une puissante action préventive vis-à-vis de l'athérome et de la thrombose. Il produit une amélioration des signes cliniques d'athérosclérose et une amélioration des signes fonctionnels tels que céphalées et asthénie. Il agit en même temps sur les taux de cholestérol et de lipides en les diminuant sensiblement, ainsi que sur les autres critères biologiques traduisant les dyslipémies. Il peut être utilement employé en tant que traitement préventif et curatif de tous les états athéromateux associés ou non à 70 01876 2074707 des manifestations cliniques d'insuffisance vasculaire, de l'hy-perlipidémie, de l'hypercholestérolémie et des dyslipémies. 70 01876 10. 2074707 REVENDICATIONS 1 - Le para-chloro-phénoxy-isobutyrate de nicotinate de di-éthylamino-2-éthyle de formule CH, {5 Cl O-C-CO-O- CH, 3 ^-'C2H5 j^V C0-0-CHo-CHo-N V + (I) 2 - Un procédé de préparation du composé de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide para-chloro-phénoxy-isobutyrique sur le nicotinate de diéthylamino-2-éthyle. 3 - Un procédé suivant la revendication .2, caractérisé en ce 10 que la réaction est effectuée en milieu éthanolique. 4 - Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le nicotinate de diéthylamino-2-éthyle utilisé est préparé par réaction de l'anhydride quinoléique sur le diéthyl-amino-éthanol, suivie d'une décarboxylation du monoquinoléate de diéthyl-amino- 15 éthanol formé. 5 - Les applications thérapeutiques en médecine humaine et vétérinaire du nouveau dérivé de l'acide nicotinique de formule I, notamment sous la forme d'un médicament présentant en particulier une activité normolipémiante et hypocholestérolémiante, caractéri- 20 sé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, du para-chloro-phénoxy-isobutyrate de nicotinate de diéthylamino-2-éthyle. 6 - Un médicament suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule thérapeutique-ment administrable. 25 7 --Un médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration orale ou parentérale. 8 - Un médicament suivant la revendication 7» caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 50 à 500 mg de principe 30 actif.