Brevet FR2104910A1 — publié le 19720428

i 2104910 La présente invention a pour objet de nouveaux bis-(chloro-4 phénoxy)acétates de P-alcoxyalcoyle de formule générale (I) 01 , jâ V / ^0-(CH ) — OR Cl —^ ■ 0 2 n 1 dans laquelle R^ représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier au moins égal à 1 et 10 au plus égal à 4. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés (I), selon lequel on fiait réagir un halogénure d'acide de formule générale (II) 15 A V / (II) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, sur un P-alcoxy-alcanol de formule générale (III) HO —(Œ2)n— 20 dans laquelle R^ et n ont la même signification que dans la formule générale (I). On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique inerte tel le benzène, le toluène, le xylène ou le chloroforme, en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique, tel que la pyridine et à une température comprise entre 0 et + 20°, de préférence entre 0 et + 5°. 25 Une variante de la méthode consiste à faire réagir les halogénures d'acide (il) sur les dérivés sodés des f3-alcoxyalcanols (III). Les bis-(chloro-4 phénoxy)acétates de P-alcoxyalcoyle (i) ainsi obtenus sont des liquides incolores, à point d'ébullition élevé, insolubles dans l'eau et solubles dans les solvants organiques usuels. 30 Lorsque R^ renferme un carbone asymétrique, on peut préparer les composés (i) optiquement actifs soit en dédoublant de manière connue les racémates (I) en leurs énantiomorphes, soit en effectuant la réaction conforme à 11 invention en partant d'un alcoxyalcanol (III) optiquement actif. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement 35 les usages pharmaceutiques des œmposés (i). Ceux-ci possèdent des propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux pour la thérapeutique. Ils diminuent puissamment la teneur du sang en lipides et plus spécialement sa teneur en cholestérol, en phospholipides et en triglycérides. Cette action s'observe expérimentalement chez l'animal normal aussi bien que chez l'animal dont le taux 40 sanguin en lipides est anormalement élevé. 70 32036 2104910 A titre d'exemple, on mentionne ci-après les résultats d'une expérience effectuée sur 50 rats mâles normaux répartis par tirage au sort en cinq lots de 10 animaux. Le lot numéro 1 sert de témoin. 5 Le lot numéro 2 est traité, per os, au moyen de 35 mg/kg par jour d'un composés selon l'invention : le bis-(chloro-4 phénoxy)acétate de {3-méthoxyéthyle. Le lot numéro 3 est traité, per os, au moyen de 35 mg/kg par jour d'un autre composé selon l'invention, le bis-(chloro-4 phénoxy)acétate de P-éthoxy-éthyle. 10 Le lot numéro 4 est traité, per os, au moyen de 35 mg/kg par jour de clofi- brate (chloro-4 phénoxyisobutyrate d'éthyle). Le lot numéro 5 est traité, per os, au moyen de 250 mg/kg par jour de clo-fibrate. Les animaux des lots numéro 2, 3, 4 et 5 sont traités pendant six jours 15 consécutifs. Au terme de ce délai, les animaux sont sacrifiés et on prélève une quantité suffisante de sang pour doser le cholestérol, les phospholipides et les triglycérides. Les résultats sont consignés dans le tableau ci-après : : lot n° cholestérol (pour mille) phospholipides (pour mille) triglycérides j (paur mille) : 1 1 0,80 1,03 2,60 1 ! '2 0,19 0,68 . 1,35 j 1 3 0,24 0,66 1,43 j 1 4 0,71- 0,98 2,49 j ; 5 0,23 0,67 1,48 j Ainsi, les deux composés selon l'invention, administrés aux animaux des lots numéro 2 et numéro 3, se montrent environ huit fois plus actifs que le clofi-brate,, substance de référence. Des essais complémentaires ont montré que tous les autres composés (i) 30 préparés sont également doués d'une puissante activité hypocholestérolémiante. Ils sont en outre peu toxiques, de telle sorte qu'ils présentent, en raison de leur haute activité, un index thérapeutique avantageux par rapport au clofibrate. Les applications thérapeutiques des composés (I) comprennent principalement leur emploi dans le traitement des états pathologiques s'accompagnant 35 d'hyperlipémie et plus particulièrement d'hypercholestérolémie, c'est-à-dire : - dans l'athérome sous ses diverses formes : troubles circulatoires coronaires ou cérébraux, artérites, hypertension artérielle; - dans les hyperlipémies primitives; 70 32036 3 2104910 - dans les hypercholestérolémies essentielles. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant l'un des composés (I) comme principe actif, en association avec tous excipients appropriés à leur'état liquide à la température ordinaire et à leur 5 administration par la voie orale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutique-ment et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise les formes pharmaceutiques 10 appropriées à cette voie et à l'état liquide des composés (l) à la température ordinaire, c'est-à-dire les capsules, les élixirs, suspensions, etc..., la prise unitaire pouvant varier selon le composé (I) choisi entre 10 et 200 mg et la dose quotidienne entre 60 et 1.200 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans présenter aucun caractère 15 limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE 1. Bis-(chloro-4 phénoxy)acétate de P-méthoxyéthyle. Dans un ballon de 250 ml, à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigéraht surmonté d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit une solution de 1,83 g (0,024 mol/g) de 20 méthoxy-2 éthanol dans 15 ml de pyridine. On refroidit à 0° et on ajoute par l'ampoule à brome, en quinze minutes, en maintenant la température du mélange entre 0 et 5°, une solution de 9,95 g (0,03 mol/g) de chlorure de l'acide bis-(chloro-4 phénoxy)acétique dans 60 ml de toluène. On abandonne ensuite le mélange pendant trois jours à la température ambiante, on chasse le toluène et 25 la pyridine au bain-marie sous vide, on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme, on lave la solution chloroformique successivement au moyen de 50 ml d'une solution chlorhydrique N, puis de 50 ml d'eau, puis de deux fois 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, on évapore le chloroforme et on rectifie le résidu. 30 On recueille ainsi 7 g (rendement = 78 %) de bis-(chloro-4 phénoxy)acétate de P-méthoxyéthyle, sous forme d'un liquide incolore passant à 182-188°/0,09 mm; o oo n^ = 1,5492. Analyse : C^H^Cl^ (371) Cale. % : C 55,00 H 4,34 Cl 19,10 35 Tr. % : 55,37 4,16 19,12 55,10 4,14 19,31. EXEMPLE 2. Bis-(chloro-4 phénoxy)acétate de g-éthoxyéthyle. Préparé suivant le procédé de l'exemple 1 avec un rendement de 91 %. 28° P. Eb. = 181-188°/0,02 mm; nQ = 1,5440. 70 32036 4 2104910 Analyse c1gH1gc:L205 (385) : Cale. % : C 56,12 H 4,71 Cl 18,40 Tr. % : 56,09 4,69 18,67 56,03 4,62 18,35. EXEMPLE 3. Bis-(chloro-4 phénoxy)acétate de 0-n-butoxyéthvle. • I Préparé suivant le procédé de l'exemple 1 avec un rendement de 79 % OOO C P. Eb. = 184-194°/0,015 mm; n^ 3 = 1,5352. Analyse C^H^Cl^ (413) : Cale. 7o : C 58,12 H 5,36 Cl 17,15 Tr. % : 57,97 5,34 17,31 58,00 5,39 17,36. EXEMPLE 4. Bis-(chloro-4 phénoxy)acétate de (3-n-hexyloxyéthyle. Préparé suivant, le procédé de l'exemple 1 avec un rendement de 79 °L oo°c P. Eb. = 204-208°/0,02 mm; n* = 1,5270. Analyse C22H26C12°5 (441) : Cale. % : C 59,87 H 5,93 Cl 16,06 Tr. % : 59,72 5,90 - 15,98 59,85 5,98 16,09 70 32036 5 2104910 REVENDICATIONS La présente invention a pour objet : 11- Les bis-(chloro-4 phénoxy)acétates de p-alcoxyalcoyle de formule générale (I) ci-/-S-0 CH_c * Vf J* \ ~ / 0 — (CH.) - OR. Cl—& ^__0^ 2 n 1 (j.) dans laquelle R^ représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone et n est un nombre entier au moins égal à 1 et 10 au plus égal à 4. Lorsque R^ contient un carbone asymétrique, l'invention concerne les formes optiquement actives des composés (I) et leurs racémates. 2J- Un procédé de préparation des composés (I) selon lequel on fait réagir un halogénure d'acide de formule générale (il) 15 a-VV- 0 ^ CH — C y v „ (II) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, sur un g-alcoxyalca-20 nol de formule générale (III) HO— (CH2)n-— 0RX (m) dans laquelle R^ et n ont la même signification que dans la formule générale (I). On opère dans un solvant organique inerte tel le benzène, le toluène, le xylène ou le chloroforme, en présence d'un accepteur d'acide halogénhydrique, 25 tel que la pyridine, et à une température comprise entre 0 et + 20°, de préférence entre 0 et + 5°. i/- Une variante du procédé de préparation suivant 2./, selon laquelle on fait réagir les halogénures d'acides (II) sur les dérivés sodés des g-alcoxyalcanols (III). 30 4/- L'utilisation des composés (I) comme médicaments hypocholestérolémiants destinés au traitement des hyperlipémies et hypercholestérolémies. £/- L'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par voie orale, lesdites ■ 35 compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (i) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.