Brevet FR2092649A1 — publié le 19720128

La présente invention se situe dans le secteur de la technique constitué par les médicaments. Elle concerne une nouvelle composition pharmaceutique dont les principes actifs sont le thiomalate de magnésium, le chlorhydrate de thiamine, l'acide acétylsalicylique et l'acide ascorbique. Elle concerne également son utilisation en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des affect tions rhumatismales. On connaît 1 1acide thiomalique ou mercapto-succinique et ses sels minéraux, en particulier ceux des métaux alcalins et alcalino-terreux. Le thiomalate neutre de magnésium est décrit dans le brevet spécial de médicament français N 6322 M déposé le 13 avril 1967. C'est la présence du groupement thiol qui confère à ce composé une efficacité particulière dans le traitement de diverses affections rhumatismales. I1 y a lieu de citer également les mercapto-succinates de bases azotées qui ont fait l'objet du brevet spécial de médicament français N 2618M déposé le 22 juillet 1961. Toutefois, les applications thêmpoutiques des mercapto-succinates d'amine sont différentes de celles du thiomalate de magnésium. On connatt, également, l'action antalgique et antirhumatismale de l'acide acétylsalicylique souvent associé à l'acide ascorbique (vitamine C). L'emploi du chlorhydrate de thiamine ou vitamine B1 est préconisé dans le traitement de diverses affections douloureuses telles que névralgies du trijumeau, névralgies intercostales, rhumatismes, sciatique, zona. En outre certains auteurs ont démontré l'existence d'une synergie entre les vitamines B et C. L'étude toxicologique de la composition pharmaceutique faisant l'objet de la présente invention a mis en vidence sa faible toxicité Toxicité aiguë : la dose maximum tolérée par le rat est de 8 g/kg. La DL 50 chez le rat et le lapin est, par voie orale, de 1478 mg/kg. Toxicité chronique : lorsqu'on administre au lapin, pendant 45 jours, par voie orale, 500 mg par Isg et par jour de la nouvelle composition pharmaceutique, on n'observe aucun effet sur ltétat géneral. Une légore perte de poids se manifeste au début de ltépreuve. Par la suite, le poids des animaux se stabilise et revient même à sa valeur initiale. le pelage reste sain. Au cours de l'expérimentation il n'y a jamais eu ni régurgitations, ni vomissements. Les constantes hématologiques ne sont pas modifiées. A l'examen histologique on ne constate aucune action sur les tissus des différents organes, La composition pharmaceutique objet de l'invention a été soumise à divers essais pharmacologiques. Deux tests d'inflammation expérimentale ont été sélectionnés l'arthrite expérimentale de la patte de souris induite par le kaolin ; - la polyarthrite obtenue par l'adjuvant de FREIND (émulsion huileuse de Mycobactérium tuberculosis humain tué) chez le rat. La première methode consiste à injecter 0,1 ml d'une suspension aqueuse de kaolin à 10% dans la patte postérieure de la souris. Cette injection intradermique se fait dans le coussinet plantaire, en direction de l'articulation tibiotarsienne. Après un certain temps, on détermine le degré d'inflammation de la patte ayant reçu le kaolin par rapport à l'autre patte postérieure, qui, elle, sert de témoin. Ce degré d'inflammation s'établit par la mesure de l'augmentation de volume de la patte, de l'augmentation de poids, de l'augmentation de diamètre ou de l'augmentation de circonférence, selon la technique de DUCOMMUN P.-PRAXIS- 1952 - 41, 641. Les animaux sont traites aussitôt après l'injection de kaolin. Le traitement est répété tous les jours, pendant 8 jours. L'administretion du médicament se fait au moyen d'une sonde oesophagienne. Dans la seconde méthode, les réactions inflammatoires sont provoquées par trois injections de 0,2 ml d'adjuvant de FREIND en quatre jours dans la patte postérieure du rat. Les mesures du degré d'inflammation sont établies comme dans la première méthode. Les animaux sont immédiatement traités. Le traitement est répététtass les jours pendant trois semaines. L'administration se fait également au moyen d'une sonde oesophagienne. Dans les deux méthodes, la dose quotidienne employée de la composition pharmaceutique, objet de l'invention, correspond à 100 mg/kg de thiomalate de magnésium, 330 mg/kg d'acide acétylsalicylique, 50 mg/kg de chlqrhydrate de thiamine et 50 mg/kg d'acide ascorbique. De plus, il a été fait une étude oomparative avec un traitement par 330 mg/kg d'aspirine employée seule. l'a technique alors employée a été celle de IACAPERE J, (Revue du Rhumatisme, décembre I962 - 715 - 721 et Revus du Rhumatisme, I964,2, 322). De ces différentes expérimentations pharmacologiques, il ressort que les résultats sont très nets et différents de ceux obtenus par l'addition des propriétés connues des constituants. On peut donc dire qu'il y a potentialisation. En effet, en ce qui concerne l'arthrite induite par le kaolin chez la souris, la diminution du degré d'inflammation est d'environ 50%, ce qui représente un très bon résultat. Quant à l'activité de la nouvelle composition pharmaceutique sur la polyarthrite provoquée par l'adjuvant de FREUND sur le rat, elle est marquée aussi et est toujours au moins dans le rapport 3 à 1 vis-à-vis de l'activité de l'aspirine à dose équivalente. Pour son utilisation en thérapeutique humaine, la composition pharmaceutique, objet de la presente invention, est administrée sous forme de comprimés. Cette forme galénique n'est pas exclusive. Toute autre forme, pharmaceutiquement acceptable, permettant l'administration du médicament par voie orale, telle que gelules, capsules, cachets, entre dans le cadre de l'invention. L'exemple suivant de comnosition pharmaccutique conforme à l'invention est donné ? titre non limitatif EXEMPLE I. - thiomalate neutre de magnésium. ................................ 0,10 g - chlorkydrate de thiamine (vitamine B1) ......................... 0,05 g - acide aeétylsalicylique ........................................ 1,33 g - acide ascorbique (vitamine c). ................................. 0,05 g - excipient ........ q.s.o..... un comprimé de ................... 1,15 g Cette composition pharmaceutique a fait l'objet d'une expérimentation clinique qui amis en évidence son efficacité notamment dans le traitement des affections rhumatismales. Les obsermations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs en ce que concerne les possicifftés d'applications thérapeutiques. EXEMPLE I. Feame de 67 ans, opérée d'une prothèse totale de la hanche gauche et souffrant des deux geneux avec lésions arthrétiques typlques. L'administration de si, comprimés pendant dix j ours provoque un net effet antalgique. la tolérance du médicament est bonne. EXEMPLE 2. Arthrose diffuse et imortante des articulations digitales chez une femme de 69 ans. Ei particulier disarthrose des pouces. Atteinte bilatérale très douloureuse n'ayant pas été améliorée par des infiltrations d'hydro cortisone Une eure de six comprimés par four amène, au bout de quatre jours, e amélioration importante. EXEMPLE 3. Polyarthrite rhamatoïde modérément inflammatpire et douloureuse chez un homme de 60 ans - La douleur siège surtout aux métacarpophalengiennes On fait prendre au malade 6 comprimés pendant six jours. On observe un bon résultat sur la douleur La tolérance est bonne. REVENDICATIONS I - Composition pharmaceutique caractérisée par l'association de thiomalate de magnésium, de chlorhydrate de thiamine, d'acide acétylsalicylique et d'acide ascorbique ; 2 - Compnsition pharmaceutique selon I, caractérisée par le fait qu'elle est administraole par voie orale sous forme de comprimés, capsules, gélules, cachets ; 3 - Composition pharmaceutique selon 2, caractérisée par le fait qu'elle est utilisable notamment pour le traitement des diverses affections rhumatismales.