Brevet FR2085631A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne de nouveau dihydro-dibenzo- xazépine-et-dibenzothiazépine-M-oxydes à substisution basique de @ormule générale et leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels A représente un groupe alkylène, X est un atome d'oxygène ou de soufre, est un radical saturé basique contenant un atome d'azote tertiaire et ayant moins de 16 atomes de carbone et R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogene ou d'halogène ou un groupo cyano, isocyano, alkanoyle inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, trifluorométhylmercapto, trifluorométhoxy ou N,N-diméthylaminosulfornyle.Parmi les radicaux appropriés représentés par NB, on peut citer les radicaux di-(-alkyl inférieur)-amino; (hydroxy-alkyl inférieur)-amino, di-thydroxy-alkyl inférieur)-amino; et les radicaux hétérocycliques azotés basiques saturés è 5 ou à 6 chaînons ayant moins de 12 atomes de carbone, illustrés par les groupes suivants : pipéridyle, par exemple pipéridino, 2-pipéridyle, 3-pipéridyle et 4-pipéridyle; (alkyl inférieur)-pipéridyle, par exemple, 2,3 ou 4-(alkyl inférieur)-pipéridino QU 2,3 ou 4-(N-alkyl inférieur)-pipéridyle; di-(alkyl inférieur)-pipéridyle, par exemple, 2,4- 25- ou 3,5-di-(alkyl inférieur)-pipéridino; (alkoxy inférieur)-pipéridyle, hydroxypipéridyle, pyrrolidyle; (alkyl inférieur)pyrrolidyle; di-(alkyl inférieur)-pyrrolidyle, (alkoxy inférieur)-pyrrolidyle, hydroxypyrrolidyle, morpholinyle, par exemple, morpholino, 2-morpholinyle et 3-morpholinyle; (aikyl inférieur)-morpholinyle; di-(alkyl inférieur) morpholinyle; (alkoxy inférieur)-morpholinyle; thiamorpholinyle; Caîkyl inférieur)-thiamorpholinyle; di-(alkyl inférieur)-thiamorpholinyle; (alkoxy inférieur)-thiamorpholinyle; pipérazyle; homopipérazino; (alkyl inférieur)pipérazyle, par exemple, N4-méthylpipérazino; di-(alkyl inférieur)-pipérazyle; (alkoxy inférieur)-pipérazyle; (hydroxy-alkyl inférieur)-pipérazyle, par exemple N4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino; (alkanoyloxy-alkyl)-pipérazyle, par exemple, N4-(2-acétoxyéthyl)-, N4-(2-heptanoyloxyéthyl)- ou N4-(déca noyloxyéthyl) -pipérazino; (hydroxy-alkoxy inférieur-alkyl inférieur)-pipé 4 razyle, par exemple, N -(2-hydroxyéthoxyéthyl)-pipérazino; (alkanoyloxy4 alkoxy inférieur-alkyl @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@, par exemple, N -theptanoyloxy- éthoxyéthyl)-pipérazino; I tri-(alkyl inférieur)-silyloxy alkoxy inférieur/- pipérazyle, par exemple, (2-triméthylsilyloxyéthyl)-pipérazino et (carboalkoxy inférieur)-pipérazyle, par exemple, N4-(carbométhoxy, carboéthoxy ou carbopropoxy) -p ipéraz ino. Les termes "alkyl inférieur", "alkoxy inférieur", "alkanoyl inférieur" et "alkylène inférieur" s'entendent dans la présente description pour désigner à la tis les radicaux à channe dro-ite ou ramifiée ayant moins de 8 atomes de carbone. Les groupes alkanoyloxy comprennent les radicaux acyloxy ayant moins de 15 atomes de carbone.Les composés particulibrement préférés sont ceux dans lesquels A est un radical alkylène inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, c'-est-à-dire méthylène, éthylène, triméthylène-. 1,3 et propylène-1,2; NB représente un radical di-(alkyl inférieur)-amino, en particulier diméthylamino, N4-(alkyl inférieur)-pipérazino, N4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazino, ou N4-(2-heptanoyléthyl)-pipérazino; R et R' sont chacun un atome d'hydrogène et X représente un atome d'oxygène. Les N-oxydes de dihydro-dibenzothiazépines et de dihydrodibenzoxazépines selon l'invention forment des sels d'addition d'acides avec les acides minéraux et organiques. Les sels fournissen-t fréquemment un moyen convenable pour séparer, isoler et utiliser le produit. La neutralisation par une base telle que la soude libère la base libre. Les acides utiles pour la préparation des sels d'addition d'acides comprennent notamment les acides minéraux, tels que les acides halohydriques, par exemple, acides chlorhydrique et bromhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, et les acides minéraux tels que les acides oxalique, maléfique, fumarique, tartrique, citrique, acétique succinique et pamoique. Les composés selon l'invention sont doués de propriétés antiarythmiques et sont utiles pour combattre l'arythmie cardiaque chez les animaux et chez l'homme et donnent des résultats supérieurs en quantités d'environ 5 à 40 mg/kg trois à quatre fois par jour. On peut les administrer oralement ou par voie parentérale en forme de dosage classique, tel que comprimés, capsules, solutions injectables ou les analogues, en incorporant la dose appropriée de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable avec des supports selon la pratique pharmaceutique couramment admise. Les composés selon l'invention sont également utiles comme désinfectants de surface ou pour éviter la sur croissance bactérienne ou fongique dans les cultures, en solutions ou suspensions aqueuses à des concentrations d'environ 0,001 à 0,1%, pour éliminer des organismes tels que S. aureus, S. schottmuelleri, T. mentagrophytes ou les analogues. On prépare les composés de l'invention en faisant réagir un composé de formule dans laquelle A, X, NB, R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec un équivalent d'eau oxygénée, en effectuant la réaction, de préférence, dans un solvant organique inerte vis-à-vis du réactif II,tel qu'un alcanol, par exemple,- l'éthanol. Le procédé pour la préparation des produits de départ pour cette réaction est décrit dans le brevet des E.U.A. n 3.069.432, délivré le l8.12.1962. Pour préparer les sels d'addition d'acides, on traite la base résultante de la manière habituelie avec l'acide désiré. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Maléate de 5-(2-dimdthylaminoéthyl)-5,11-dihydro-dibenzo-/ b,e // 1,4 /~ oxazépine-N-oxyde. On chau@@e au reflux pendant 3 heures et demie un mélange de 6,5 g de 5-(2-diméthylaminoéthyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine, 3,0 g de solution aqueuse à 30% d'eau oxygénée et 50 ml d'éthanol à 95% et on concentre à siccité pour obtenir le N-oxyde base sous forme d'une huile visqueuse jaune. A cette huile dissoute dans 20 ml d'acétone, on ajoute une solution de 2,8 g d'acide maléique dans 20 ml d'acétone pour obtenir le maléate de 5-(2-diméthylaminoéthyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4] oxazépine-N-oxyde, F. 164-166 C après recristallisation dans un mélange acétone-éther anhydre. EXEMPLE 2 Maléate de 5-(3-diméthylamino-2-méthylpropyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine-N-oxyde. En remplaçant dans l'exemple l, la 5-(2-diméthylaminoéthyl)-5,11- dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine par 6,7 g de 5-(3-diméthylamino-2-méthylpropyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxyazépine, on obtient le maléate de 5-(3-diméthylamino-2-méthylpropyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine N-oxyde-; EXEMPLE 3 Maléate de 5,11-dihydro-5-(1-méthyl-3-pipéridylméthyl)-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine-N-oxyde. (a) Préparation de la 5,11-dihydro-5-(1-méthyl-3-pipéridylméthyl)-dibenzo [b,e][1,4]-oxazépine : A partir de 9,9 g de 5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine, 1,4 g d'hydrure de sodium, 75 ml de diméthylsulfoxyde et 11,1 g de chlorure de l-méthyl-3-pipéridylméthyl, on obtient la 5,11-dihydro-5-( l-méthyl-3-pipéridyl- méthyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine, E. 194-196 C/0,4 mm Hg. (b) Préparation du N-oxyde En remplaçant dans l'exemple I, la 5-(2-diméthylaminoéthyl)5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine par 7,2 g du produit obtenu sous (a), on obtient le maléate de 5,11-dihydro-5-(1-methyl-3-pipéridylméthyl)-dibenzo- [b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. EXEMPLE 4 Maléate de 5,11-dihydro-5-(1-méthyl-4-pipéridylméthyl)-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine-N-oxyde. (a) Prénaration de la 5,11-dihydro-5-(1-méthyl-4-pipéridylméthyl)-dibenzo- [b,e][1,4]-oxazépine En remplaçant dans l'exemple 3(a), le chlorure de l-méthyl3-pipéridylméthyl par 11,1 g de chlorure de l-méthyl-4-pipéridylméthyle (préparé à partir de l-méthyl-4-pipéridylméthanol et de chlorure de thionyle), on obtient la 5,11-dihydro-5-(1-méthyl-4-pipéridylméthyl)-dibenzo-[b,e][1,4]- oxazép ine-N-oxyde. (b) Préparation du N-oxyde En remplaçant dans l'exemple 1, la 5-(2-dimethylaminoéthyl) 5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine par 7,2 g du produit obtenu sous (a), on obtient le maléate de 5,11-dihydro-5-(1-méthyl-4-pipéridylméthyl)- dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant la 5-(2-diméthylaminoéthyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine par une quantité équivalente des dérivés suivants, on abtient les N-oxydes correspondants 5,11-dihydro-5-(2-diéthylaminoéthyl)-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine, 5,11-dihydro-5-(2-diméthylaminopropyl)-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine, 5,11-dihydro-5-[3-(N4-méthylpipérazino) propyl]-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine, 5,11-dihydro-5-(2-diméthylaminoéthyl)-7-chloro-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine, 5,11-dihydro-5-(2-diméthylaminopropyl)-7-chloro-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine et 5,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-7-chloro-dibenzo-[b,e] [1,4]-oxazépine. Les thiazépines correspondantes donnent les dihydro-dibenzothiazépines-N-oxydes correspondants. EXEMPLE 5 4-[3-[11,12-dihydro-7-(trifluorométhyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépinyl-5]propyl]-1-pipérazinoéthanol-N'-oxyde. (a) Préparation de la 5-(3-chloropopyl)-5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl) dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine : On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 10,0 g de 5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine, 100 ml de méthyléthylcétone purifiée, 23,8 g de I-bromo-3-chloropropane et 12,2 g de soude en grains pour obtenir 8,0 g de 5-(3-chloropropyl)-5,11-dihydro-7- (trifluorométhyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine, F. 63-64 C. On prépare la 5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl)-dibenzo-[b,e] [1,4]-oxazépine par le procédé décrit dans le brevet des E.U.A. n 3.069.432, en remplaçant par exemple le o-nitrophénol dans l'exemple l,par le 2-nitro4-(trifluorométhyl)-phénol. (b) A partir de 8,0 g du produit obtenu sous (a), 3,72 g d'iodure de sodium et 6,68 g de l-piperazinoéthanol et 70 ml de méthyléthylcétone purifiée, on obtient après 18 heures au reflux 7,1 g du 4,[3-[11,12-dihydro-7-(trifluoro- méthyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépinyl-5]-propyl]-1-pipérazinoéthanol base sous forme d'une gomme visqueuse. Le produit est caractérisé par sa transformation dans l'acétonitrile en dimaléate, F. 168-1700C (décomposition). (c) En remplaçant dans l'exemple 1, la 5-(2-diméthylaminoéthyl)-5,ll- dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine par 10,5 g de la base obtenue sous (b), on obtient le 4-[3][11,12-dihydro-7-(trifluorométhyl)-dibenzo-[b,e][1,4] oxazépinyl-5]-propyl]-1-pipérazinoéthanol-N'-oxyde. (d)- On obtient l'ester heptanorque en dissolvant la base obtenue sous (c) dans le chloroforme et en ajoutant un équivalent de chlorure d'heptanoyle. On chauffe la solution au reflux pendant 3 heures et on la traite ensuite pour obtenir le produit. EXEMPLE 6 5-[3-[bis-(2-hydroxyéthyl)-amino]-propyl]-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4] oxazép ine-N-oxyde. (a) En remplaçant dans l'exemple 5(b)-, le I-pîpérazinoéthanol par 5,45 g de diéthanolamine, on obtient la 5-[3-bis-(2-hydroxyéthyl)-propyl]-5,11dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine. (b) En remplaçant dans l'exemple 5(c) la base utilisée par 7,97 g du produit obtenu sous (a), on obtient le 5-[3[bis-(2-hydroxyéthyl)-amino]-propyl]-5,11- dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. EXEMPLE 7 Maléate de 5-(2-diméthylaminoéthyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazépine-N-oxyde. En remplaçant dans l'exemple 1 la 5-(2-diméthylaminoéthyl)5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine par 6,7 g de 5-(2-diméthylamino- éthyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazépine, on obtient le maléate de 5-(2-diméthylaminoéthyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-thiazépine-N-oxyde. EXEMPLE 8 5-[3-(pyrrolidyl)-propyl]-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. (a) En remplaçant dans l'exemple 5(b) le 1-pipérazinoéthanol par 3 > 60 g de pyrrolidine, on obtient la 5-[3-(pyrrolidyl)-propyl]-5,11-dihydro-dibenzo- [b,e][1,4]-oxazépine. (h) En remplaçant la base utilisée dans l'exemple 5(c) par 7,2 g du produit obtenu sous (a) on obtient le 5-[3-(pyrrolidyl)-propyl]-5,11-dihydro- dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. EXEMPLE 9 5-[3-(4-hydroxypipéridyl)-propyl]-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine N-oxyde. (a) En remplaçant dans l'exemple 5(b) le 1-pipérazinoéthyl par 5,15 g de 4-hydroxypipéridine > on obtient la 5-[3-(4-hydroxypipéridyl)-propyl]-5,11- dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine. (b) En remplaçant la base utilisée dans l'exemple 5(c) par 7,85 g du produit obtenir sous (a), on obtient le 5-[3-(4-hydroxypipéridyl)-propyl]-5,11- dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. (@)- On obtient l'ester décanoique en dissolvant la base obtenue sous (a) dans le benzine et en ajoutant un équivalent de chlorure de décanoyle. On chauffe r solution au reflux pendant 3 heures et ensuite on la traite pour obtenir le produit. EXEMPLE 10 5-[3-(3-méthylpyrrolidyl)-propyl]-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine N-oxyde. (a) En remplacant dans l'exemple 8(a) la pyrrolydine par 4,32 g de 3-méthylpyrrolidine, on obtient la 5-[3-(3-méthylpyrrolidyl)-propyl]-5,11-dihydro- dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine. (b) En remplaçant la base utilisée dans l'exemple 5(c) par 7,5 g du produit obtenu sous (a), on obtient le 5-[3-(3-méthylpyrrolidyl)-propyl]-5,11-dihydro- dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. EXEMTLE 11 7-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-5,11-dihydro-5-(2-diméthylaminoéthyl)-dibenzo-] [b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. (a) On prépare la 7-(aminosulfonyl)-5,11-dihydro-5-(2-dil!léthylaminoéthyl)- dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine par la série de réactions suivantes 2-amino-4-nitrophénol - > 2-formamido-4-nitrophénol - > 2-formamido-4-nitrophénol-o-bromobenzyléther - > 7-nitro-5,11-dihydro dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine - > 5-(2-diméthylaminoéthyl)-7-nitro-5,11 dihydro-dihenzo-[b,e][1,4]-oxazépine - > 5-(2-diméthylaminoéthyl)-7 amino-5,11-dihydroxy-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine - > 5-(2-diméthyl aminoéthyl)-7-(chlorosulfonyl)-5,11-dihydro-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine - > 7-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-5,11-dihydro-5-(2-dihydro-5-(2-diméthylamino éthyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine. (b) En remplaçant la base utilisée à l'exemple 5(c) par 8,45 g du produit obtenu.sous (a), on obtient le 7-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-5,11-dihydro- 5-(2-diméthylaminoéthyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. EXEMPLE 12 5,11-dihydro-7-méthyl-5-(3-morpholinopropyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine N-oxyde. (a) En remplaçant dans l'exemple 1du brevet des E.U.A.n 3,069.432 le o-nitrophénol par le 3-nitro-p-crésol, on obtient la 5,11-dihydro-7-méthyldibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine. (b) En remplaçant dans l'exemple 5(a) la 5,11-dihydro-7-(trifluorométhyl)- dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine par la quantité appropriée du produit obtenu sous (a), on obtient la 5-(3-chloropropyl)-5,11-dihydro-7-méthyldibenzo [b,e][1,4]-oxazépine. (c) En remplaçant dans l'exemple 5(b) les 8,0 g de produit selon l'exemple 5(a) par 6,6 g du produit obtenu sous (b) et le l-pipérazinoéthanol par 4 44 g de morpholine, on obtient la 5,11-dihydro-7-méthyl-5-(3-morpholino- propyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine. (d) En remplaçant dans l'exemple 5(c) les 10,5 g de la base utilisée par 8,2 g du produit obtenu sous (c) > on obtient le 5,11-dihydro-7-méthyl-5- (3-morpholinopropyl)-dibenzo-[b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. EXEMPLE 13 5,11-dihydro-7-méthoxy-5-(3-thiamorpholinopropyl)-dibenzo-[b,e][1,4]oxazépine-N-oxyde. En remplaçant dans l'exemple 12 le 3-nitro-p-crésol par le 2-nitrohydroquinone-4-méthyléther et la morpholine par la thiamorpholine, on obtient le 5,11-dihydro-7-méthoxy-5-(3-thiamorpholinopropyl)-dibenzo [b,e][1,4]-oxazépine-N-oxyde. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation de 5-(amino alkyl)-5,11-dihydro- dibenzoxazépine- et dihydro-dibenzothiazépine-N-oxydes de formule générale et de leurs sels d'addition d'acides dans lesquels A représente un groupe alkylène, X est un atome d'oxygène ou de soufre, NB représente un radical azoté basique saturé ayant moins de 16 atomes de carbone et R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyans isocyano, alkanoyle inférieur, sîkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, trifluorométhylmercapto, trifluorométhoxy ou N,N-diméthylaminosuifonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle A, X, NB, R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec un équivalent d'eau oxygénée pour former le produit et, si on le désire, on fait réagir le produit obtenu avec un acide pour former un sel d'addition d'acide. 2 A titre de produits industriels nouveaux,utiles notamment comme désinfectants de surface et pour empêcher la surcroissance bactérienne ou fongique, les 5-(aminoalkyl)-5,ll-dihydro-dibenzoxazépines et dihydrodibenzothiazépines-N-oxydes obtenus par le procédé selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle A, X, NB, R et R' sont tels que définis ci-dessus, et leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, X un atome d'oxygène et A-NB un groupe di-(alkyl inférieur)-amino-alkylène inférieur. 4. Les sels d'addition d'acides des composés seLon la revendication 3. 5. Les composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que le groupe di-(alkyl inférieur)-amino est un groupe diméthylamino et A est un radical alkylène. 6. Les composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, X un atome d'oxygène et A-NB un groupe diméthylaminopropyle. 7. Les composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, X un atome d'oxygène et A-NB un groupe l-méthyl-3-pipéridylméthyle. 8. Les composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R et R' représentent chacun un atome d'hydrogene, X un atome d'oxygène et A-NB un groupe l-méthyl-4-pipéridylmSthyle. 9. Les sels d'addition d'acides des composés selon la revendication 8. 10. Les composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R représente un groupe trifluorométhyle, R' un atome d'hydrogène, X un atome d'oxygène et NB un groupe 4-tp-hydroxyéthyl)-pipérazino-1 et A un groupe tr iméthylène. 11. Les esters heptanotques des composés selon la revendication 10. 12. Les composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, X un atome de soufre, et A-NB un groupe di-(alkyl inférieur)-aminoalkylène inférieur. 13. Nouveaux médicaments,utiles notamment en médecine humaine et vétérinaire comme agents anti-arythmiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 2 à 12. 14. Compositions thérapeutiques contenant l'un au moins des médicaments selon la revendication 13 associées à un support pharmaceutiquement acceptable.15. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration orale ou parentérale des compositions selon la revendication 14, notamment en comprimés, capsules, solutions injectables ou analogues, à raison de 5 à 40 mg/kg trois à quatre fois par jour.