Brevet FR2081594A1 — publié le 19711210

La kelline, ou éther diméthylique de la 5,8-dihydroxy-2méthyl-4',5' : 6,7-furanochromone, de formule occupe parmi les agents de traitement de l'asthme une position de premier plan en raison de sa propriété de dilatation des coronaires et son action spasmolytique .Sa faible solubilité s oppose à son administration par voie parentérale On n a pas manqué de chercher à mettre la kelline en solution par ltemploi de solvants, comme les dérivés de la théophylline, et à la rendre ainsi utilisable en injectfflon , On a également cherché à convertir la kelline en dérivés hydrosolubles permettant une administration par voie parentérale avec la mAeme activité pharmacologique On sait qu'on peut soumettre la kelline , dan des solvants, à une aminométhylation de Mannich par réaction avec la pipéridine et le formaldéhyde .En opérant suivant le brevet allemand N 1 197 454 , en utilisant l'acide acétique ou le dioxane comme solvant, ou suivant le brevet Allemand Ne 1 201 840 en présence de quantités plus grandes d'eau, on obtient un chlorhydrate de pipéridino-méthyl kelline hydrosoluble,de formule Cn a maintenant trouvé suivant l'invention, à la suite d'une recherche approfondie, qu t un agent spasmolytique et hypotenseur hydrosoluble remarquable dans son actIon générale est constitué par le chlorure de l-H, 3H-2-aza-4-méthylène-5,8-diméthoxyfuro (2",3",6,7) xanthon-2-spiro-l'-pipéridinium. Pour ce composé, la formule suivante a été établie Pour obtenir le dérivé de la kelline suivat l'invantion, on effectue l'aminométhylation de la kelline, en faisant réagir la kelline en présence de benzène et de nitrobenzène avec de la pipéridine et du para-formaldéhyde L'eau qui se forme ta cours de la réaction est éliminée en continu du mélange réactionnel par formation d'un mélange azéotrope avec le benzène l'exemple non limitatif suivant est donné a titre d'illustra- tion de l'invention EXEMPLE On met en suspension 26,0 g de kelline, 12,16 g de chlorhydra- te de pipéridine et 3,0 g de para-formaldéhyde, dans un mélange solvant formé de 50 ml de benzène et 37 ml de nitrobenzène et on chauffe à l'ébullition avec un dispositif de séparation de l'eau Au bout de 2,4 et 6 heures , on ajoute chaque fois des quantités supplémentaires de ),0 g de para-formaldéhyde . Au bout- de 8 heures, le précipité cristallin jaune formé est essoré à chaud, lavé avec un peu de benzène et mis à sécher pendant une nuit.Le produit brut est épuisé avec un peu de benzène chaud, ezsoré, lavé avec un peu de benzène chaud et séché On recristallise dans l'al- ool absolu le produit réactlonnel débarrassé de résidus de kel line. Le produit se présente alors sous la forme de prastaux jaunes fondant à 265 C. Rendement : 45% de la théorie REVENDICATIONS l-Un dérivé hydrosoluble de la kelline,le chlorure de 1H,3H2-aza-4-méthylène-5,8-diméthoxy-furo(2",3",6,7)xanthonl'-pipéridinium, de formule 2-Un procédé de préparation du dérivé de lela kelline suivant là revendication 1 par aminométhylation de ia kelline, caractérisé en ce quton fait réagir la kelline dans le benzène et le nitrobenzène avec de la pipéridine et du paraformaldéhyde )-Un médicament présentant en particulier des propriétés spasmolytique et hypotensive caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le dérivé de la kelline suivant la revendication 1.