Brevet FR2100630A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux acétoxy-stéroîdes dont le radical acétoxy porte trois substituants du type RO-CH2- où R désigne un atome d'hydrogène, un radical acyle inférieur, un radical pyrannyle substitué ou le radical acyle d'un acide hydroxy-carboxylique supérieur. Elle concerne également la préparation de ces corps et les médicaments qui en contiennent. Pour bien des applications médicales, il est nécessaire que la substance active stéroTdique soit soluble dans l'eau. Souvent on confère cette propriété, cela est bien connu , en estérifiant un alcool stéroïdique, par exemple, avec un acide minéral, de préférence avec l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec un acide polycarboxylique, qui est, de préférence, 11 acide succinique. Les esters ainsi obtenus, qui sont des stéroïdes actifs solubles dans l'eau, sont mis en Jeu sous la forme de leurs sels, par exemple de leurs sels alcalins.Parmi les autres façons de conférer la solubilité dans l'eau on citera l'estérification d'un alcool stéroïdique, par exemple, avec des acides amino- carboxyliques, tels que l'acide amino-acétique, et l'introduction,dans la molécule du stéroTde, d'un groupe azoté basique, par exemple d'un groupe amino : les amino-esters stéroïdiques et les stéroïdes porteurs d'un substituant azoté,que l'on obtient ainsi, sont mis en Jeu à l'état da sels d'a- cides minéraux, par exemple de sulfates, de phosphates, de chlorhydrates ou de sels analogues a Lorsqu'on prescrit de tels stéroïdes solubles dans l'eau, il convient cependant de ne pas oublier que, pour certaines indications,l'administration de sels ioniques présente des inconvénients. C'est pourquoi il est avan tageux de rendre hydrosoluble un alcool stéroïdiqus en introduisant dans sa molécule des radicaux osidiques comme groupes hydrophiles. Cette méthode de préparation de stéroïdes solubles dans l'eau a acquis unegrande importance surtout pout les stéroïdes cardiotropes. On sait que la préparation d'hétérosides stéroïdiques à structure d'acétal se heurte à des difficultés expérimentales. L'union d'un ose et d'un alcool stéroïdique par un groupement acétal est ordinairement réalisée en présence d'un excès d'un sel d'argent ou de mercure dont la séparation, une fois la réaction effectuée, est coûteuse, surtout à l'échelle industrielle. L'hétéroside stéroïdique cherché n'est alors obtenu qu'avec un faible rendement. En outre, il risque de se former des mélanges d'épimères relativement à l'atome de carbone C-1 de la molécule osidique. La présente invention se propose donc de trouver de nouveaux stéroïdes solubles dans l'eau dont le substituant hydrophile n' a pas de caractère ionique et dont la prépara- tion Industrielle, tout en étant moins conteuse, fourrit des rendements plus élevés. La Demanderesse a trouvé que les (RO-CH2)3- acétoxy-stéroïdes dans lesquels R a la signification donnée ci-dessus ont les propriétés souhaitées et qu'ils peuvent être préparés avec de très bons rendements par un procédé n'ayant pas les inconvénients indiqués ci-dessus. Le procédé de préparation des (RO-CH2)3-acétoxy- stéroïdes conform@s â l'invention, dans lesquels R désigne un atome $d'hydrog@ne ou un radical acyle inférieur ou l'un des symboles R représente un radical pyrannyle substitué ou le radical acyle d'un acide hydroxy-carboxylique supéri@ur, est caractérisé en ce qu'on estérifie de nanière connue le groupe hydroxy du stéroïde de départ avec un acide triacyloxy@èthyl-acétique ou avec un dérivé réactif d'un tel acide, puis, nt on le désire, on élimine les radicaux acyles R et, le @@s échéant, on fait réagir l'un des groupes hydroxy libérés, par des réthodes connues, avec un dérivé réactif d'un acide hydroxy-carboxylique supérieur ou avec un dérivé du pyra@@e. Le radical acyle inférieur dérive d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, en particulier de l'acide formique, de l'acide acétique ou de l'acide propionique. Comme acides bydroxy-c arb oxylique s supérieurs on utilisera surtout ceux qui contiennent un groupe hydroxy ou même plusieurs. On citera plus particulièrement l'acide trihydroxy-pivalique. Le pyranne substitué est surtout l'hydroxyméthy1-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 pyranne. La moléoule du stéroïde de départ peut être substituée de la manière habituelle. Comme substituants possibles on citera par exemple des groupes hydroxy supplémentaires, libres ou estérifiés, ayant la configuration a ou ss, aux positions 1, 5, 6, 11, 12, 17, 14, 15, 16 ou 21, des groupes oxo aux positions 3, 6, 11, 17 ou 20, des groupes époxy, de préférence en position 4,5 ou en position 14,15, des radicaux alkyles saturés ou insaturés aux positions 1, 6, 16 ou 18, ou des atomes d'halogènes, de préférence de chlore ou de brome, aux positions 2, 4, 6 ou 9. Les noyaux A, B, C et D des stéroïdes de départ peuvent être saturés, mais ils peuvent aussi comporter des insaturations, par exemple aux positions 1, 4, 5, 9(11), 14(15) ou 16.Les stéroides dont on part peuvent appartenir à la série de l'androstane ou à la série du prégnane mais ils peuvent aussi porter, en position 17, la chaîne latérale du cholestérol ou celle de l'ergostérol ou encore le noyau buténolide à configuration ss. Les stéroïdes de départ que l'on préfère sont par exemple l'hydroxy-17ss androstène-4 one-3, la trihydroxy-11ss,17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20, le dihydroxy-3ss,14 5ss,14ss-cardène-20(22) olide, l'hydroxy-3ss androstène-5 one-17, l'hydroxy-6ss acétoxy-17ss androstène-4 one-3, la fluoro-6&alpha; dithydroxy-11ss,21 méthyl-16&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3, 20, le cholestérol, le dihydroxy-1&alpha;,3&alpha; 5ss-cholestane l'hydroxy-3ss époxy-14, 5ss 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, le dihydroxy-3ss,14 benzoyloxy-157alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, le dihydroxy-3ss,14 14ss-bufatriène-4,20,22 olide, l'hydroxy-3ss époxy-14,15ss méthyl-22 14ss-cardadiène 4,20(22) olide, l'hydroxy-3ss cardatriène-4,14,20(22) olide, le dihydroxy-3o',14 (nitro-4 benzoyloxy)-15a 14ss-carda- diène-4,20(22) olide, le dihydroxy-3ss,14 (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-carda diène-4,20(22) olide, le trihydroxy-3ss,14,15&alpha; R-cardadiène-4,20(22) olide et le dihydroxy-3S, 14 oxo-15 14ss-cardadiène-4, 20(22) olide. La réaction d'estérification met en oeuvre des méthodes familières à l'homme de l'art. Il est conseillé de dissoudre l'alcool stéroldique dans une base organique, telle que la pyridine ou la collidine, d'ajouter à cette solution un excès de chlorure de tris-(acyloxyméthyl)-acétyle et de laisser le mélange réagir, de préférence à la température ambiante. On suit le déroulement de la réaction par analyse, de préférence par chromatographie en couche mince, afin de déterminer avec précision la fin de l'estérification sou hastée. Si on le désire on saponifie ensuite, également de façon connue, le groupe tris-(acyloxyméthyle) contenu dans le radical tris-(acyloxyméthyl)-acétoxy tout d'abord introduit et l'on forme ainsi le groupement tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy. L'estérification ultérieure des groupes hydroxy libérés, dans le tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy-stéroïde, fait appel à des méthodes connues, couramment appliquées à cette fin par le spécialiste en la matière. Il est préférable de dissoudre le tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy-stéroïde, dans une base organique, par exemple dans la pyridine ou la collidine ; d'ajouter à cette solution un excès d'halogénure d'acide carboxylique, par exemple le chlorure, et de laisser le mélange réagir, de préférence à la température ambiante. Pour déterminer avec précision la fin de l'estérification voulue il est bon de suivre le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince.L'introduction d t un radical pyrannyle substitué se fait également par des méthodes connues. I1 est recommandé de dissoudre le tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy-stéroSde dans le tétrahydrofuranne et d'ajouter un excès de tris-(Oacétyl)-D-glucal en présence d'oxychlorure de phosphore. On dissout le produit réactionnel dans l'alcool et on élimine les groupe acétoxy par hydrolyse alcaline dans des conditions douces, par exemple au moyen de bicarbonate de potassium. On peut en outre ajouter, au mélange réactionnel, des auxiliaires de dissolution ou des diluants inertes à ltégard des corps participant à la réaction conforme à l'invention. On citera plus particulièrement des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène et le chloroforme, des hydrocarbures, tels que le benzène et le toluène, ainsi que des éthers, tels que l'éther diéthylique et le dioxanne. Les composés que le procédé de l'invention permet de préparer sont de précieuses substances actives solubles dans liteau, pouvant entrer par exemple dans la composition de médicaments cardiotropes, Les composés en question dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène conviennent plus spécialement pour la fabrication de préparations aqueuses injectables. Les composés dans lesquels R désigne un radical acyle sont destinés plus spécialement à la fabrication de préparations administrables par la voie orale, telles que des comprimés et des capsules. La transformation de la substance active en la forme plus soluble dans l'eau, c'est-à-dire en le composé correspondant dans lequel R désigne un atome d'hydrogène, s'effectue lors du passage du tractus gastro intestinal dans la circulation sanguine.Mais les composés obtenus par le présent procédé peuvent aussi être administrés par la voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires. Les composés de l'invention dans lesquels l'un des symboles R représente le radical d'un acide hydroxy-carboxy lique à poids moléculaire élevé ou le radical d'un pyranne substitué sont particulièrement intéressants car, en comparaison de l'hydroxy-3 cardénolide, ils ont une solubilité dans l'eau bien meilleure. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 a) Après avoir agité au début on laisse reposer pendant 6 jours à la température ambiante un mélange de 2,88 g de testotérone, 5,89 g de chlorure de triacétoxypivalyleet 50 ml de pyridine absolue0 On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on sèche la phase organique séparée et on la concentre à siccité sous pression réduite. On filtre le produit brut sur gel de silice et on concentre à siccité les fractions réunies. On obtient ainsi 3,8 g de [tris-(acétoxy- méthyl)-acétoyyl-17P androsténe- one-3 huileuse. b) On dissout 100 mg de [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxyj 17ss androstène-4 one-3 dans 15 ml de méthanol, on ajoute à la solution 100 mg de bicarbonate de sodium dans 4 ml d'eau et on agite pendant 24 heures à la température ambiante. On introduit ensuite la solution de saponification, tout en agitant, dans une solution de chlorure de sodium, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec une solution à 10 % de chlorure de sodium. On recristallise le produit brut séché dans de l'éthanol. Gn obtient ainsi 62 mg de [tris-(hydroxyméthyl)- acétoxy3-17D androstène-4 one-3 fondant à 231,5-232,5 . EXEMPLE 2 a) On dissout 3,6 g de prednisolone dans 50 ml de dioxanne absolu, on ajoute 3,35 ml de pyridine absolue et on ajoute à cette solution 5,89 g de chlorure de triacétoxypivalyle dans 25 ml d'éther absolu. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 10 jours à la température ambiante, puis on effectue un traitement complémentaire analogue à celui de l'exemple 1. On obtient 3,16 g de dihydroxy-11ss,17 [tris- (acétoxyméthyl)-acétoxy]-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20 sous la forme d'une mousse solidifiée. b) On dissout 2,5 g de dihydroxy-11ss,17 [tris-acétoxy- méthyl)-acétoxyj-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 50 ml de méthanol, on ajoute 5 mi d'une solution normale de chlorure d'hydrogène et on laisse reposer le tout pendant 20 jours à la température ambiante. On concentre la solution de saponification à la température ambiante sous pression réduite et on l'évapore a'- trois reprises avec du benzène sous pression réduite. On triture avec de l'eau le résidu qui est en partie solide, on le sépare par essorage, on le lave et on le sèche. Après avoir recristallisé le produit brut dans méthanol on obtient 570 mg de dihydroxy-11ss,17 [tris-(hydroxy- méthyl)-acétoxy]-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20 fondant à 240,5-242 . EXEMPLE 3 : a) On laisse reposer à la température ambiante pendant 6 jours 375 mg de digitoxigénine et 590 mg de chlorure de triacétoxypivalyle dans 5 ml de pyridine. On effectue ensuite un traitement complémentaire analogue à celui de l'exemple 1 et lton obtient 500 mg d'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)- acétoxy]-3ss 5ss,14ss-cardène-20(22) olide. b) On dissout 1,37 g du triacétate dans 200 ml de méthanol et on ajoute 1,37 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. hu bout de 24 heures à la température ambiante on introduit le mélange réactionnel, tout en agitant, dans un mélange de glace et de sel et on extrait à épuisement avec du chloroforme. On sépare extrait chloroformique, on le lave à neutralité, on le sèche et on le concentre à siccité : on receuille ainsi 1,06 g d'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl) acétoxy]-3p 5ss,14ss-cardène-20(22) olide qui, après avoir été recristallisé dans l'éthanol, fond à 255-257,50. EXEMPLE 4 : a) On met 1 g d'hydroxy-3ss androstène-5 one-17 en suspension dans 17 ml de pyridine absolue, on ajoute 2,05 g de chlorure de triacétoxypivalyla, on agite jusqu'à ce que tout soit passé en solution et on laisse reposer pendant 60 heures à la température ambiante. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans 200 ml environ d'un mélange de glace et d'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on lave la solution globale une fois avec de l'eau, on la sèche1 on concentre sous pression réduite l'extrait séché et on le purifie par chromatographie sur gel de silice.Après avoir recristallisé le produit brut dans un mélange d'hexane et d'éther on obtient 1,81 g de [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss andros tène-5 one-17 fondant à 64-65 . b) On dissout 545 mg du triacétate dans 80 mi de méthanol, on ajoute 545 mg de bicarbonate de Sodium, sous la forme d'une solution dans 20 mi d'eau, cela tout en agitant, et on laisse reposer pendant 24 heures â la tempéra- ture ambiante. On dilue à l'eau la solution de saponification et on extrait à épuisement avec du chloroforme et avec un mélange, dans le rapport 9 : 1, de chloroforme et méthanol. On lave jusqu'à neutralité la phase organique séparée et, après l'avoir séchée, on l'évapore sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle on obtient 260 mg de [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss androstène-5 one-17 fondant à 199,5-200,50. c) On dissout 500 mg du triacétate dans 70 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'une solution normale de chlorure d'hydrogène et on laisse reposer pendant 20 Jours à la tempéra- ture ambiante. On concentre ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. Après avoir recristallisé dans l'acétate d'éthyle le produit brut ainsi isolé on obtient 230 mg de [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss androstbne-5 one-17 ' qui fond à 199,5-2000 et qui est identique au produit de l'exemple 4b). EXEMPLE 5 : a) On acyle 1 g d'hydroxy-6p acétoxy-17ss androstène-4 one-3 dans 14 ml de pyridine absolue avec 2,2 g de chlorure de triacétoxy-pivalyle,au bout de 5 jours on verse le mélange réactionnel dans de liteau glacée et on extrait avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits de chlorure de méthylène, on lave à neutralité la solution globale, on la sèche et on la concentre à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi 790 mg d'acétoxy-17ss (tris-(acétoxyméthyl) acétoxy]-6ss androstène-4 one-3 sous la forme d'une huile. b) On dissout 790 mg du tétra-acétate dans 115 ml de méthanol et on ajoute 790 mg de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'eau. sQubout de 24 heures on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'épuise avec du chloroforme et un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 9 : 1. On réunit les extraits, on lave l'extrait global à neutralité et, après l'avoir séché, on le concentre à siccité sous pression réduite. Cn purifie ensuite le résidu par chromatographie sur gel de silice. Après avoir recristallisé dans l'éther le produit brut isolé on obtient 320 mg d'acétoxy-17ss [tris (hydroxyméthyl)-acétoxy]-6ss androstène-4 one-3 fondant à 173,5-174,50. EXEMPLE 6 a) On acyle 3,76 g de fluoro-6&alpha; dihydroxy-11,21 méthyl-16&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 50 ml de pyridine absolue avec 5,9 g de chlorure de triacétoxy-pivaly)e, au bout de 24 heures on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait avec du chlorure de méthylène. Après avoir lavé la phase organique à neutralité et l'avoir séchée on la concentre à siccité sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice et l'on obtient 5,98 g de fluoro-6&alpha; hydroxy-11ss [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-21 méthyl-16 prégnadiène-1,4 dione-3,20 sous la forme d'une huile. b)On dissout 1 g de ce triacétate en 21 dans 20 ml de méthanol, on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique normal et on laisse reposer pendant 3 semaines à la température ambiante. On concentre ensuite la solution réactionnelle à siccité sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. On recristallise dans l'acétate d'éthyle le produit brut ainsi isolé et lton obtient ainsi 550 mg de fluoro-6 hydroxy-11ss [tris-(hydroxyméthyl)- acétoxy]-21 méthyl-16 prégnadiène-1,4 dione-3,20 fondant à 195,5-1970. EXEMPLE 7 a) On acyle 1 g de cholestérol dans 13 ml de pyridine absolue avec 1,5 g de chlorure de triacétoxy-pivalyi. Au bout de 60 heures on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. Le résidu d'évaporation de l'extrait est purifié par chromatographie sur gel de silice. Après avoir recristallisé dans l'éther di-isopropylique le produit brut ainsi isolé on obtient 470 mg de [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss cholestène-5 fondant à 96-98 . b) On dissout 645 mg du triacétate précédent dans 80 mi d'un mélange à parties égales de méthanol et de tétrahydrofuranne, on ajoute 650 mg de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'eau et on agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On le dilue ensuite avec de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme et un mélange # : 1) de chloroforme et d'éthanol. On lave à neutralité les extraits réunis, on les sèche et on les évapore à siccité sous pression réduite.Après avoir recristallisé le résidu dans du chlorure d'éthylène on obtient 370 mg de [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss cholestène-5, EXEMPLE 8 a) On acyle 1 g de 5&alpha;-cholestane diol-1&alpha;,3&alpha; dans 12 ml de pyridine absolue avec 2,9 g de chlorure de triacétoxy pivalyle Au bout de trois jours on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène et on purifie le résidu des extraits par chromatographie sur gel de silice. On recristallise ensuite le produit brut isolé dans de l'hexane. On recueille ainsi 510 mg dthydroxy-10: C tris-(acétoyyméthyl )-acétoxyl-3cc 5&alpha;-cholestane fondant à 116,5-1170. b) On dissout 650 mg du triacétate dans 95 mi de méthanol, on ajoute 650 mg de bicarbonate de sodium dans 24 ml d'eau et on agite pendant 24 heures à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on extrait avec du chloroforme et avec un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 9 : 1. On lave à neutralité les extraits réunis, on les sèche et on les évapore à siccité sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. lie produit brut isolé est ensuite recristallisé dans l'éther di-isopropylique. On obtient de cette façon 110 mg d'hydroxy-1&alpha; [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3&alpha; 5&alpha;-cholestane fondant à 129132O. EXEMPLE 9 a) On acyle 1,12 g d'hydroxy-3p époxy-î4,15p 14ss-carda diène"4,20(22) olide dans 15 ml de pyridine absolue avec 1,77 g de chlorure de triacétoxy-pivalyla Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant 60 heures à la température ambiante on le dilue à l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave ensuite les extraits réunis à neutralité. Après séchage on évapore le solvant à siccité sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. On recristallise dans l'éther le produit brut ainsi isolé. On obtient 1,31 g de [tris-(acétoxyméthyl) acétoxy]-3ss époxy-14,158 14p-cardadiène-4,20(22) olide fondant à 132-133,5 b) On dissout 500 ins du triacétate dans 70 ml de méthanol et on ajoute 500 mg de bicarbonate de sodium dans 18 ml d'eau. Au bout de 24 heures on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure de sodium et on extrait avec du chloroforme et avec un mélange, dans le rapport 9 : 1, de chloroforme et d'éthanol.On réunit les extraits, on lave l'extrait global à neutralité, on le sèche et on en chasse les solvants par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et on recristallise le produit brut ainsi isole dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On obtient 220 mg de [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss, époxy-14,15ss 14p-cardadiène-4,20(22) olide fondant à 175-175,50. EXEMPLE 10 : a) On acyle 1 g de dihydroxy-3ss,14 benzoyloxy-15&alpha; 14P-cardadiène-4,20(22) olide dans 10 ml de pyridine absolue avec 1,2 g de chlorure de triacétoxy-pivalyle, au bout de 48 heures on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réunis jusqu'à neutralité et on les sèche. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. lie produit brut ainsi isolé est recristallisé dans l'éther. On recueille 430 mg d1hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss benzoyloxy-15&alpha; 14ss-cardadiéne- 4,20(22) olide fondant à 148-1490. b) On saponifie le triacétate en opérant comme à l'exemple 9a) et, après avoir recristallisé le produit brut dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, on obtient l'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss benzoyloxy-15&alpha; 1413-cardadiène-4 ,20(22) olide. EXEMPLE 11 : a) On acyle 0,76 g de chloro-4 hydroxy-3ss époxy-14,15ss 14p-cardadiène-4120(22) olide dans 7,5 ml de pyridine absolue avec 1,1 g de chlorure de triacétoxy-pivalyle, puis on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante, on le dilue à l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on lave l'extrait global avec de l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche et on en élimine le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice. On obtient 1,117 g d'un produit huileux qui est le chloro-4 [tris-(acétoxyméthyl)- acétoxy]-3ss époxy-14,15ss 14ss-cardadiène-4,20(22) olide. b) On saponifie le triacétate en opérant comme à l'exemple 9b) et, après avoir recristallisé le produit brut dans l'acétate d'éthyle, on obtient le chloro-4 Etris-(hydroxy- méthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14,15ss 14ss-cardadiène-4,20(22) olide fondant à 198,5-2000. Le rendement est de 68 %. EXEMPLE 12 : a) On acyle 300 mg d'hydroxy-3ss diépoxy-4ss,5 ; 14,15ss 5ss,14ss-cardène-20(22) olide en opérant comme à l'exemple 11a) et l'on obtient 470 mg de [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss diépoxy-4ss,5;14,15ss 5ss,14ss-cardène-20(22) olide sous la forme d'une huile. b) On saponifie le triacétate en opérant comme à l'exemple 9b) et, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient le [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss diépoxy-4ss,5;14,15ss 5ss,14ss-cardène-20(22) olide fondant à 175 Cen se décomposant). Le rendement est de 58 %. EXEMPLE 13 : Par le mode opératoire décrit à l'exemple 11a) on acyle 200 mg de chloro-4 dihydroxy-3ss,14 1-cardadiène-4,2O (22) olide et l'on obtient 290 mg d'un produit huileux qui n'est autre que le chloro-4 hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl-acétoxy]-3ss 14P-cardadiène-4, 20(22) olide. EXEMPLE 14 a) On acyle 150 mg de dihydroxy-3ss,14 14ss-bufatriène- 4,20,22 olide en opérant comme à l'exemple 11a) et , après avoir recristallisé le produit brut huileux dans de l'éther, on obtient 170 mg d'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss 14ss-bufatriene-4,20,22 olide fondant à 128,5-1310. b) On saponifie le triacétate (150 mg) en opérant comme à l'exemple 9b) et, après le traitement complémentaire et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 70 mg d'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss 14ss-bufatriène4,20,22 olide fondant 156-157 (trouble) et à 2100 (clair). EXEMPLE 15 a) On acyle 120 mg d'hydroxy-3P époxy-14,15ss méthyl-22 14p-cardadiène-4,20(22) olide en opérant selon l'exemple 11a) et, après avoir purifié le produit brut par chromatographie sur gel de silice, on obtient 80. mg de [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14, 15ss méthyl-22 14p-cardadiène-4,20(22) olide sous la forme d'un produit huileux. b) On saponifie le triacétate (80 mg) en opérant selon exemple 9b) et, après avoir effectué le traitement complémentaire et avoir recristallisé le produit dans l'acétate d'éthyle, on obtient 41 mg de [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14,15ss méthyl-22 14ss-cardadiène-4,20(22) olide fondant à 169-171 . EXEMPLE 16 : a) On acyle 300 mg d1hydroxy-3P cardatriène-4,14,20 (22) olide par le mode opératoire décrit à l'exemple 11a). Après avoir purifié le produit brut par chromatographie sur gel de silice et avoir effectué une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther on obtient 80 mg de [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss cardatriène-4,14,20(22) olide fondant à 65-66,5 . b) On saponifie 250 mg du triacétate en opérant comme à l'exemple 9b) et, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle,on obtient 150 mg de [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss cardatriène-4,14,20(22) olide fondant à 158-159 . EXEMPLE 17 A partir du dihydroxy-3 ,14 (nitro-4 benzoyloxy)15 14p-cardadiène-4,20(22) olide huileux on obtient l'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3&alpha; (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide huileux. On saponifie ce composé au moyen de bicarbonate, on effectue le traitement complémen- taire et on recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle, opérations qui fournissent l'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl) acétoxy]-3&alpha; (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide fondant à 165-1670. EXEMPLE 18 : { Par acylation du dihydroxy-3P ,14 (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-cardadiène-4o20(22) olide on obtient l'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide à l'état huileux. En saponifiant ce composé au moyen de bicarbonate et en recristallisant le produit dans l'acétate d'éthyle on obtient 1 'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss (nitro-4 benzoyloxy)-15oe 14-cardadiène-4,20(22) olide fondant à 138-139,50. EXEMPLE 19 A partir du trihydroxy-3ss,14,15&alpha; 14ss-cardadiène4,20(22) olide on obtient, par le mode opératoire de l'exemple 11a), après recristallisation dans l'éther et le benzène, le dihydroxy-14,15&alpha; [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss 14ss cardadiène-4,2O(22) olide fondant à 78,5-82 . EXEMPLE 20 a) On acyle le dihydroxy-3ss,14 oxo-15 14ss-cardediène 4,20(22) olide en opérant selon l'exemple 11a) et, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient l'hydroxy14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss oxo-15 14ss-cardadiène4,20(22) olide fondant à 166-1670. b) En saponifiant le triacétate précédent par le mode opératoire décrit à l'exemple 9b) on obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, lthydroxy-14 [tris (hydroxyméthyl )-acétoyyl-3P oxo-15 I 4p-cardadiène-4, 20(22) olide fondant à 144-146 . EXEMPLE 21 On acyle 2 g de [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss epoxy-14,15ss 14f3-cardadiène-4,20(22) olide dans 20 ml de pyridine absolue avec 4,6 g de chlorure de triacétoxy-pivalyl, cela durant 3 jours à la température ambiante. Après cela on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on la concentre à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 540 ml de méthanol, on ajoute une solution de 3,7 g de bicarbonate de sodium dans 135 ml d'eau et on laisse reposer le tout pendant 10 jours à la température ambiante. On dilue avec 1,5 litre d'eau et on extrait à trois reprises avec chaque fois 300 ml de chloroforme, puis encore à trois reprises avec du chloroforme renfermant 10 % d'éthanol. On concentre les extraits et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On élue avec du tétrachlorure de carbone contenant des quantités de plus en plus élevées d'acétate d'éthyle, puis avec de l'éthanol dans de l'acétate d'éthyle.Les fractions obtenues avec de l'acétate d'éthyle renfermant de 10 à 33 % d'éthanol sont évaporées sous pression réduite et le résidu d'évaporation est recristallisé deux fois dans l'éthanol. On obtient 0,6 g de{ bis-(hydroxyméthyl) [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxyméthyl]-acétoxy}-3ss époxy-14,15ss 14p-cardadiène-4,20(22) olide fondant à 150-152 . EXEMPLE 22 On acyle 2 g de chloro-4 [tris-(hydroxyméthyl)acétoxy]-3ss époxy-14,15ss 14ss-cardadiène-4,20(22) olide de la même façon qu'à l'exemple 1, puis on saponifie avec du bicarbonate de potassium et on purifie par chromatographie sur gel de silice. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol on obtient 230 mg de chloro-4 { bis-(hydroxyméthyl)-[tris-(hydroxyméthyl)-acétoxyméthyl] acétoxyj -3ss époxy-14,15P I4p-cardadiène-4,20(22) olide fondant à 148-1500. EXEMPLE 23 On dissout 320 mg d 'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)- acétoxyJ-3 5P,14f3-cardène-20(22) olide dans 5 ml de tétrahydro- furanne absolu, on ajoute 0,57 g de triacétate de D-glucal, on ag@@e la solution à la température ambiante et on y ajoute quelques gouttes d'une solution de 0,1 ml d'oxy-chlorure de phosphore dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu. On suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince. Au bout de 48 heures on verse le tout dans de l'eau glacée et on extrait par du chloroforme. après séchage on évapore la phase chloroformique à siccité, on fait bouillir le résidu avec de l'éther afin d'éliminer l'excès du triacétate de D-glucal et on soumet le produit insoluble dans l'éther à la saponification. On dissout le produit dans 50 ml de méthanol, on ajoute à la solution 0,47 g de bicarbonate de potassium dans 15 ml d'eau et on laisse reposer le tout pendant une semaine à la température ambiante. On chasse le solvant sous pression réduite, on ajoute 30 ml d'eau et on extrait à 5 reprises avec chaque fois 30 ml de chloroforme renfermant 10% d'éthanol. On évapore les extraits à siccité sous pression réduite, on fait bouillir le résidu avec de l'éther on dissout dans l'acétone le produit qui est insoluble dans l'éther et on ajoute lentement de l'éther à la solution acétonique. On filtre et on recueille ainsi 0,21 g d'hydroxy14 [(didésoxy-2",3" déhydro-2" D-glucopyrannosyl-1" oxyméthyl)2' dihydroxy-3',4' isobutyryloxy]-3ss 5ss,14ss-cardène-20(22) olide fondant à 170-180 . EXEMPLE 24 On acyle 250 mg de [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]- 3ss diépoxy-4&alpha;,5;14,15ss, 5ss,14ss-cardène-20(22) olide en opérant selon l'exemple 21 et on soumet le produit brut, touJours en opérant; comme à l'exemple 21, à la saponification avec du bicarbonate. Après séparation chromatographique sur plaques de gel de silice on élue avec un mélange de parties égales de chloroforme et d'acétate d'éthyle le gel de silice de la zone découpée, on évapore l'extrait à siccité sous pression réduite, on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on essore. On recueille 41 mg de { { bis-(hydroxyméthyl)- acétoxyméthyl]-acétoxy}-3ss diépoxy 4ss,5;14,15ss 5ss,14ss-cardène20(22) olide fondant à 118-122 (en se décomposant). REVENDICATION@. 1.- Procédé de préparation de stéroïdes porteurs d'un radical (RO-CH2)3-acétoxy dans lequel R désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur ou encore l'un des symboles R représente un radical pyrannyle substitué ou le radical acyle d'un acide hydroxy-carboxylique à poids moléculaire élevé, procédé caractérisé en ce qu'on estérifie le groupe hydroxy du stéroïde de départ avec un acide tris-(acyloxyméthyl)-acétique ou avec un dérivé réactif d'un tel acide, puis, si on le désire, on élimine les radicaux acyles R et, le cas échéant, on fait réagir l'un des groupes hydroxy libérés avec un dérivé réactif d'un acide hydroxy-carboxylique à poids moléculaire élevé ou avec un dérivé du pyranne. 2.- Procédé de préparation de stéroïdes porteurs d'un radical (RO-C112)3-acétoxy dans lequel R désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle, de préférence à bas poids moléculaire, procédé caractérisé en ce qu'on estérifie le groupe hydroxy du stéroïde de départ avec un acide tris-(acyloxyméthyl)-acétique ou avec un dérivé réactif d'un tel acide,puis, si on le désire, on saponifie les radicaux acyloxy-méthyles du groupement ester tout d'abord introduit. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue l'estérification avec le chlorure de tris-(acétoxyméthyl)-acétyle. 4.- Procédé de préparation de stéro-sdes contenant un radical (RO-CH2)3-acétoxy dans lequel l'un des symboles R représente le radical acyle d'un acide hydroxywcarboxylique à poids moléculaire élevé ou un radical pyrannyle substitué, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un stérolde porteur d'un radical (RO-CH2)3-acétoxy dans lequel R désigne l'hydrogène, avec un dérivé réactif d'un acide hydroxycarboxylique à poids moléculaire élevé ou avec un dérivé du pyranne. 5.-Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise, comme dérivé d'un acide hydeoxy-carboxylique à poids moléculaire élevé, le chlorure de l'acide trihydroxypivalique. 6.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise, comme dérivé du pyranne , 1 Lacétoxyméthyl-2 diihydro-d,3 diacétoxy-3,4 pyranne. 7.- Stéroïdes contenant un radical (RO-CH2)3 acétoxy dans lequel R désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur ou encore l'un des symboles R désigne un radical pyrannyle substitué ou le radical acyle d'un acide hydroxy-carboxylique à poids moléculaire élevé. 8.- Composé stéroidique selon la revendication 7, pris dans l'ensemble comprenant la [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-17ss androstène-4 one-3, la [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-17ss androstène-4 one-3, la dihydroxy-11ss,17 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy] 21 prégnadiène-1,4 dione-3,20, la dihydroxy-11ss,17 [tris-(hydroxyméthyl)- acétoxy]-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20, l'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss 5ss, 14ss cardène-20(22) olide, l@hydroxy-14 [tris-(hydroxymethyl)-acétoxy]-3ss 5ss, 14ss cardène-20(22) olide. la [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss androstène-5 one-17. la [tris-hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss androstène-5 one-172 l'acétoxy-17ss [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-6ss androstène 4 ohe-3, l'acétoxy-17ss [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-6ss androstène-4 one-3, la fluoro-6&alpha; hydroxy-11ss [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy] 21 méthyl-16&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20, la fluoro-6&alpha; hydroxy-11ss [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy] 21 méthyl-16&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20, le [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss cholestène-5, le [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss cholestène-5, l'hydroxy-1&alpha; [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3&alpha; 5&alpha;-cholestane, l'hydroxy-1&alpha; [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3&alpha; 5&alpha;-cholestane, le [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14,15 14a- cardadiène-4,20(22) olide, le [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14,15 14sscardadiène-4,20(22) olide, l'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss benzoyloxy 15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, l'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss benzoyloxy 15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, le chloro-4 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14,15ss 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, le chloro-4 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14,15ss 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, le [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss diépoxy-4ss,5; 14,15ss 5ss, 14ss-cardène-20(22) olide, le [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss diépoxy-4ss,5; 14,15ss 5ss, 14ss-cardène-20(22) olide, le chloro-4 hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]- 3ss 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, l'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss 14ss-bufatriène-4,20,22 olide, l'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss 14ss-bufatriène-4,20,22 olide, le [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14,15ss méthyl-22 14-cardadiène-4,20(22) olide, le [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss époxy-14,15ss méthyl-22 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, le Ctsis-(acétoxyméthyl)-acétoyyl-3P cardatriène-4,14,20 (22) olide, le [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss cardatriène-4,14,20 (22) olide, l'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3&alpha; (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, I'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3&alpha;; (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, l'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, l'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss (nitro-4 benzoyloxy)-15&alpha; 14ss-cardadiène-4,20(22) olide, le dihydroxy-14,15&alpha; ; [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss 14p-cardadiène-4,20(22) olidei l'hydroxy-14 [tris-(acétoxyméthyl)-acétoxy]-3ss oxo-15 I4p-cardadiène-4,20(22) olide, l'hydroxy-14 [tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy]-3ss oxo-15 I4p-cardadiène-4, 20(22) olide, le {bis-(hydroxyméthyl)-[tris-(hydroxyméthyl)-acétoxyméthyl]-acétoxy} -3ss époxy-14,15ss 14ss-cardadiène-4,20 (22) olide, le chloro-4{bis-(hydroxyméthyl)-[tris-(hydroxyméthyl)acétoxy-méthyl]-acétoxy} -3ss époxy-14, 15ss 14ss-cardaidène 4,20(22) olide, l'hydroxy-14 [(didésoxy-2",3" déhydro-2" D-glucopyrannosyl1" oxyméthyl)-2' dihydroxy-3',4' isobutyryloxy]-3ss 5ssm,14ss-cardène-20(22) olide et le {bis-(hydroxyméthyl)-[tris-(hydroxyméthyl)-acétoxy méthyl]-acétoxy}-3ss diépoxy-4ss,5;14,15ss 5ss,14ss-cardène 20(22)- olide. 9.- slédicaments renfermant, à titre de substance active, un composé selon l'une des revendications 7 et 8.