Brevet FR2096916A1 — publié le 19720303

La présente invention concerne la (diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine, ses sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, en particulier à l'acide chlorhydrique et sa préparation. Le composé de l'invention répond à la formule I On prépare principalement ce composé en faisant réagir la phényl-4 pipéridine avec un halogéno-l diphényl-3,3 propane, au sein d'un solvant non polaire tel que les hydrocarbures aromatiques, alicycliques ou aliphatiques, les éthers, de pre- férence à point dfébullition élevé, et les hydrocarbures chlorés, ou d'un solvant polaire comme les alcools ou la pyridine. Elle peut se faire en présence d'une base tertiaire accepteur d'acide halohydrique (triéthylamine, pyridine par exemple). La température la plus favorable à la réaction est celle du.reflux du solvant utilisé. Le schéma réactionnel est le suivant Schéma i X = halogène, en particulier le brome. Selon un autre mode de préparation, on fait réagir le chlorure de l'acide diphényl-propionique avec la phényl-4 pipéridine et l'on réduit l'amide formé, par exemple au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de ltéther. Le schéma réactionnel est le suivant Schéma 2 Selon un troisième mode d'obtention, on prépare un sel quaternaire à partir de la phényl-4 pyridine et un halogéno-1 diphényl-3,3-propane puis on le réduit. Le schéma réactionnel est le suivant Schéma 3 Une quatrième méthode de préparation consiste à faire réagir l'anhydride phényl-glgtarique avec l'amino-1 diphényl-3,3 propane et à réduire la pipéridine-dione obtenue. Le schéma réactionnel est le suivant. -Schéma 4 Selon une dernière synthèse, variante de la précédente, on fait réagir la phényl-4 pipéridine-dione-2 > 6 avec un halogéno-1 diphényl-3,3-propane et on réduit le composé intermédiaire obtenu selon le schéma suivant Schéma 5 Le Le produit de l'invention est un médicament analgésique et anti-inflammatoire. Il peut également servir d'intermédiaire dans des synthèses organiques. L'exemple non limitatif qui va suivre fera aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE: a) Le brome phényl-3,3 propane est préparé selon la méthode de FELDMAN et VINOKUROVA, Med. Prom. SSSR 1964, 18, n 3, page 39. b) La phényl-4 pipéridine est obtenue par réduction de la phényl-4 pyridine commerciale selon le procédé suivant Dans un autoclave de 500 ml, on dissout 46,5 g (0,3 mole) de phényl-4 pyridine dans 180 ml d'acide acétique glacial et 20 ml d'eau et l'on hydrogène sous une pression de 100 kg/cm2 à 800, en présence de 5 g de palladium sur charbon. On filtre le catalyseur et on le lave avec de l'acide acétique dilué. Les filtrats réunis sont alcalinisés par de la soude concentrée, puis extraits, par 3 fois, à l'éther. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. Eb : 110 - 115 /6 mm Le produit se solidifie au refroidissement ; on le cristallise dans de l'heptane. Rendement : 22,5 g soit 46,6 %. F : 62 . c) Le dernier stade de la réaction peut être effectué de la manière suivante Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml munie d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un agitateur magnétique, on dissout 17 g (0,105 mole) de phényl-4 pipéridine dans 150 mi de toluène et on introduit quelques cristaux d'iodure de sodium. On porte à ébullition et l'on ajoute, goutte à goutte, 14,4 g (0,0525 mole) de bromo-1 diphényl-3,3 propane en solution dans 150 xnl dc rolu?ne. On chauffe perdant 17 heures au reflux. Après filtration du précipité de bromhydrate de phényl-4 pipéridine, on évapore le toluène, puis on reprend le résidu par de l'éther. La base étant liquide, on prépare directement son chlorhydrate. Pour cela, on agite une solution de la base dans l'éther avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique dilué, on filtre le précipité et on le recristallise dans l'isopropa- nol. Rendement en chlorhydrate : 11,5 g soit 56,1 %. F : 174 . Le produit est très peu soluble dans l'eau, le pH de la solution saturée étant de 5,5. Analyse Cl minéral calculé 9,0 7% trouvé 8,9 %. On peut préparer d'autres sels par mélange de quantités équimoléculaires de l'acide et de la base, que lton met séparément en solution (de préférence dans un alcool). On a préparé ainsi - l'oxalate (dans de ltéthanol) ; PF 205 - lemaléate (dans un mélange d'isopropanol et d'éther) ; PF 1610 - le tartrate(dans de l'isopropanol) ; EF 1590. La (diphényl-3, 3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine (base) est une huile visqueuse et incolore, qui distille à 2000 environ sous 0,01 mm de mercure ; son indice de réfraction est de 1,5 852 à 220. L'étude chromatographique a été faite sur microplaques de silice, mesurant 5 cm de longueur ; la base est dissoute dans du méthanol ; de l'acétate d'éthyle est utilisé comme éluant RF = 0;86 analyse : dosage d'amine Calculé P.M,355 Trouvé 356 Le chlorhydrate de la (diphényl-3,3 propyl)-1 phényl4 pipéridine, que l'on désignera par la suite sous le numéro de code 70-177 R & C, a été soumis à une série d'études pharmacologiques qui ont révélé ses propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. Lés substances de référence ont été l'aminopyrine et la phénylbutazone. Dans tous les cas d'administration orale, le produit a été donne à l'état dispersé dans une suspension de méthycellulose à 0,5 ^o dans de l'eau. Toxicité aiguë. Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids moyen variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50% ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57,261). Les résultats sont les suivants TîBLEAU I Produits lDL 50 Voie i,v. Voie i.p. Voie orale 70-177 R & C &num; 18 mg/kg &num; 220 mg/kg &num; 1 200 mg/kg Aminopyrine " &num;( 800 mg/kg Phénylbutazone - - # 600 mg/kg Activité analgénique. 1). Méthode de Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, , 729) 20 minutes après avoir administré par voie orale le produit essayé à des souris, on a injecté par voie intrapéritonéale la phényl-2 benzoquinone et on a noté le pourcentage de diminution des contorsions caractéristiques provoquées par ltálgogène, par rapport à un lot témoin. -Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU II Produits Dose orale Diminution % du mg/kg nombre des contor sions 70-177 R & C 25 34-% 70-177 R & C 50 63 % 70-177 R & C 190 Aminopyrine 50 62 % 2). Méthode de Woolfe et Mc Donald (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1944 80, 300). On a vérifié, en comparaison avec un lot de souris témoins, les pourcentages d'augmentation du temps de réaction des animaux traités, placés sur une plaque métallique chauffée par des vapeurs d'acétone (56 ), 60 minutes après avoir administré par voie orale le produit étudié. Les résultats.sont présentés dans le tableau III. 3). Méthode de d'Amour et Smith (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1941, 72, 74) On a également noté, comparativement à des témoins, les pourcentages d'augmentation du temps de réaction des souris traitées, soumises à une stimulation thermique de la queue, 60 minutes après avoir administré par voie orale le produit étudié. Le tableau IV indique les résultats obtenus. TABLEAU III Produits Dose orale Augmentation % du mg/kg temps de réaction 70-177 R & C 75 + 71 % 70-177 R & C 150 + 137 % 70-177 R & C 300 + 175 % Aminopyrine 150 + 85 % Aminopyrine 300 + 171 % TABLEAU IV Produits Dose orale Augmentation ; du mg/kg temps de réaction 70-t77 R & C 150 + 114 % 70-177 R & C 300 + 155 MÇ Aminopyrine 150 + 50 % Aminopyrine 300 + 157 % Activité anti-inflammatoire. 1). Oedème au kaolin selon Hillebrecht (Arzn. Forsch. 1944, 4, 607) Le tableau V donne les pourcentages moyens d'augmentation du volume de Ia patte du rat mesurés à des temps divers après administration orale du produit étudié. TABLEAU V Produits Dose orale Augmentation % du volume de mg/kg la patte au bout de 3 heures 5 heures 7 heures Témoins -- 62 % 63 % 79 % 70-177 R & C 50 35 % 41 % 49 % Phénylbutazone 50 35 % 40 % 47 % 2). Erythème provoqué par les rayons ultra-violets chez le cobaye albinos selon Wilhelmi (Schweiz. Med. Wsch, 1949, , 577). On a irradié l'abdomen rasé des animaux pendant 15 minutes. Deux heures après l'irradiation, on a affecté, selon la gravité de la réaction, une note de O à 3 aux erythèmes et on a noté le pourcentage d'inhibition de ceux-ci par rapport aux cobayes témoins. Les résultats sont rassemblés dans le tableau VI. TABLEAU VI Produits Dose orale Potr centage d'inhibition mg/kg 70-177 R & C 25 - 41 % Phénylbutazone 25 - 36 % Le composé 70-177 R & C possède donc une activité analgésique similaire ou supérieure, selon les épreuves à celle de l'aminopyrine et un effet anti-inflammatoire comparable a' celui de la phénylbutazone, mais sa toxicité plus faible lui confère un meilleur indice thérapeutique, Il convient à 1'utilisation en médecine humaine et vétérinaire. Le produit peut entre administré par voie orale ou rectale, associé aux excipients usuels pour ces formes médicamenteuses. On prépare en particulier des comprimés, dragées ou gélules contenant 50, 100,.150 ou 200 mg de produit actif et des suppositoires en contenant 200 ou 300 mg. La posologie quotidienne peut aller de 100 mg à 1 g chez l'homme. Le nouveau médicament convient pour le traitement d'algies diverses, telles que les céphalées, les douleurs post-opératoires, etc... et tout particulièrement à celles d'origine rhumatismale et également au traitement des rhumatismes inflammatoires. REVENDICATIONS 1. - La diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine de formule 2.- Les sels de la (diphényl-3,3 propyl)-1 phényl4 pipéridine avec les acides minéraux-et organiques pharmaceuti quement acceptables. 3.- Le chlorhydrate de la (diphényl-3,3 propyl)-i phényl-4 pipéridine. 4. - L'oxalate, le maléate et le tartrate de la (diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine. 5.- Procédé de préparation de la (diphényl-3,3 propyl)-i phényl-4 pipéridine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la phényl-4 pipéridine avec un halogéno-1 diphényl3,3 propane, au sein d'un solvant non polaire ou polaire, tels que les hydrocarbures aromatiques, alicycliques ou aliphatiques, les éthers, les hydrocarbures chlorés, les alcools et la pyridine, à la -température d'ébullition du solvant. 6.-- Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'une base tertiaire, comme la triéthylamine ou la pyridine. 7.- Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'halogéno-1 diphényl-3,3 propane ést le bromo-i diphényl-3,3 propane. 8.- Procédé de préparation selon la revendication 5, earactérisé par le fait que le solvant est le toluène. 9.- Procédé de préparation de la(diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de l'acide diphényl-propionique avec la phényl-4 pipéridine et on réduit l'amide formé. -10.- Procédé de-préparation de la (diphényl3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la phényl-4 pyridine avec un halogéno-1 diphényl-3,3 propane et on réduit le sel quaternaire formé. 11 .- Procédé de préparation de la (diphényl3,3 propyl)-l phényl-4 pipéridine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'anhydride phényl-glutarique avec l'amino-1 diphényl-3,3 propane et on réduit la (diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine-dione-2, 6 intermédiaire. 12.- Procédé de préparation de la (diphényl-3,3 propyl)-l phényl-4 pipéridine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la phényl-4 pipéridine-dione-2,6 avec un halogéno-1 diphényl-3,3 propane et on réduit la (diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine-dione-2, 6 intermédiaire. 83.- Médicament analgésique et anti-inflammatoire, utilisable en médecine humaine et vétérinaire, le médicament étant caractérisé en ce qu'il renferme comme principe actif un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à4, associé à un excipient usuel pour l'administration orale ou rectale.