Brevet FR2081588A1 — publié le 19711210

La présente invention concerne de nouveaux phénoxyacétamides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Bes composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle représente un alcoyle inférieur, R2 un alcoyle inférieur ou un alcool, inférieur 23 un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur ou un alcynyle inférieur, R4 un halogène et n un nombre entier de O à 4. On peut préparer ces composés trifonctionnels, qui sont des éthers phénoliques à fonction ester et à fonction amide, par application de méthodes connues de synthèses d'éthers phénoliques, d'esters et d'amides. On peut, en particulier,- faire réagir un phénol répondant à la formule dans laquelle R3, R4 et n ont les significations indiquées cidessus avec un ester actif d'un amido alcool répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut, en particulier un ester halogénohydrique ou un ester alcoyl sulfonique ou aryl sulfonique, la réaction étant conduite dans un diluant, en présence d'un agent de conden station. Comme agents de condensation on utilise de préférence l'hydroxyde de sodium, un alcoolate de sodium ou un carbonate alcalin. Le diluant peut être l'alcool correspondant au radical R de l'ester II utilisé, l'acétone, le diméthyl- formamide ou un hydrocarbure benzénique. On peut aussi faire réagir un dérivé fonctionnel, en particulier un halogénure ou l'anhydride d'un acide répondant à la formule dans laquelle R1, R2, R4 et n ont les significations indiquées ci-dessus, avec un alcool R3OH, le symbole R3 ayant la signification indiquée plus haut ou faire réagir un ester actif de cet alcool, par exemple un ester halogénohydrique ou un tosylate, avec un sel de Stacide IV. Les acides IV peuvent autre préparés par exemple par hydrolyse de la fonction ester d'un composé du type I. On opère dans des conditions suffisamment douces pour ne pas hydrolyser la fonction amide, par exemple en milieu hydroalceolique en présence de la quantité théorique d'un hydro xyde alcalin. On peut encore préparer les composés en faisant réagir un acide arylcxy-acétique répondant à la formule VI dans laquelle R3, R4 et n ont les significations indiquées précédemment ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, par exemple un anhydride ou un halogénure, avec une amine de fozni VII (R1 et R2 ayant les significations indiquées ci-dessus) ou un de ses dérivés fonctionnels actifs, tel qu'un halogénure de N NUN- dialkyl-carbamoyle de formule oyant prépare un compose l, on peut passer a un autre par transestérification, clest-à-dire faire réagir entre eux deux phénoxy-acétamides (I) pour lesquels les radicaux R3 sont différents. A cet effet on conduit la réaction dans de l'alcool R3011 (R3 désignant le radical du composé I à obtenir) de préférence en présence de petites quantités d'alcoolate de sodium servant de catalyseur. Les exemples suivants, non limitatifs, illus@rent l'invention. EXEMPLE 1 : (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de-n-propyle. Procédé a. A une solution dé 1,45 g (63 mM) de'sodium dans 90 ml de n-propanol on ajoute 13,5'g (63 mM) de chloro-5 salicylate de n-propyle. Le propanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par 40 ml de diméthylformamide et on ajoute, goutte à goutte, à la température ambiante, 10,5 g (69,'3 m) de N,N-diéthyl chloracétamide. Le mélange est chauffé à' 90-950 jusqu'à ce que le mélange ne soit plus basique, soit pendant une heure environ. La solution est refroidie et versée dans 250 ml d'eau. La phase huileuse est extraite par 100 mi d'éther éthylique.La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium, l'éther est évaporé et le résidu est rectifié sous pression réduite. On obtient le (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2-chloro-5 benzoate de n-propyle qui bout à 175-180 sous 0,05 mm de Hg. nD20 = 1,5250. Le chloro-5 salicylate de n-propyle peut être préparé par chauffage à reflux d'une solution de l'acide correspondant dans le n-propanol, en présence d'acide sulfurique. Il est purifié par distillation - Eb. 146-150 sous 20 mm de Hg. Procédé b. A une solution de 22 g (70 mM) de (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate d'éthyle dans 75 ml d'éthanol, on ajoute 35 ml d'une solution aqueuse de soude 2N. Le mélange est porté à reflux pendant 2 heures puis le solvant est évaporé, le résidu est repris par de l'eau et la solution est acidifiée par/de l'HCl 5 N. Le précipité est filtré et recristallisé dans du benzène. On obtient l'acide (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoïque.P.F. inst : 162 . On traite à 0 1,54 g (5,3 mM) de cet acide en solution dans 3 ml de benzène avec 1,15 ml (15*9 mM) de chlorure de thionyle. Le mélange est agité 2 heures à 20 , puis 15 minutes à 400 Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu cristallisé dans de l'éther de pétrole. Le chlorure de l'acide (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoïque est filtré et séché sous pression réduite. P.F. inst: 680. On porte à reflux une solution de 1,61 g de ce chlorure d'acide dans 10 ml de n-propanol pendant 30 minutes.On évapore alcool sous pression réduite.La rectification du résidu donne le (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de n-propyle précédemment décrit. Procédé c. Un mélange de 10 g (35 mM) de l'acide (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoïque, 140 ml d'acétone, 4,9 g (35mM) de carbonate de potassium et 4,75 g (38,5 mM) de bromure de n-propyle est porté à reflux pendant 24 heures. On filtre après refroidissement et on évapore l'acétone sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'éther et on sèche la solution d'éther sur du sulfate de sodium. On filtre et On évapore l'éther sous pression réduite. Par distillation du résidu on obtient le (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de n-propyle. Procédé d. Une solution de 10 g de (N,N-diéthyl carbamoylméthoxy)-2 chloro-5 benzoate de méthyle et de 0,1 g de n propylate de sodium dans 100 ml de n-prspanol anhydre est portée à reflux. Le méthanol est distillé au fur et à mesure de sa formation. Le pH de la solutien est ensuite ajusté à 7 avec une solutien d'acide chlorhydrique .L' excès de n-propanol est évaporé sous pression réduite. Par distillation, le résidu donne le (N,N-diéthyl carbamoyl méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de npropyle. Procédé e. A une solution de 1,45 g (63 mM) de sodium dans 90 il de n-propanol, on ajoute 13,5 g (63 mM) de chlore-S salicylate de n-propyle et 8,04 g (69,3 mM) de chloracétate de sodium. Le mélange est porté à reflux pendant 15 heures. L'alcool est évaporé sous pression réduite.On reprend le résidu par 50 ml d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH3. On extrait avec de l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous pression réduite. Le résidu est repris directement avec 75 ml de benzène, on ajoute une ou-deux gouttes de diméthylformamide puis 22,4 g (189 m) de chlorure de thionyle. Le mélange est agité 2 heures à 200 puis 2 heures à 800 et on évapore à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu avec 100 ml de benzène et on ajoute, goutte à goutte, à 5 , 10,2 g de diéthylamine. La solution est agitée 1 heure au reflux.Après refroidissement, on la lave avec une solution de carbonate de soude, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccité sous pression réduite. Le résidu rectifié donne le (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de npropyle. EXEMPLE 2 (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de méthyle. On prépare ce composé suivant le procédé a de l'exemple 1, à partir de 11,7 g de chloro-5 salicylate de méthyle. Son point d'ébullition est de 162-165 sous 0,05 mm de Hg. P..F. inst : 82 (après recristallisation dans de l'éther isopropylique). EXEMPLE 3 : (N N-diéthyl carbamoyl-mAthoxy)-2 chloro-5 benzoate méthyle. Suivant le procédé a de l'exemple 1 on prépare ce composé à partir de 12,6 g de chloro-5 salicylate d'éthyle. Son point d'ébullition est de 168-172 sous 0,07 mm d:e Hg. nD23 = 1,5306 EXEMPLE 4 (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2-fluoro-5 benzoate de méthyle. Suivant le procédé a de l'exemple 1, ce composé est préparé à partir de 10,7 g de fluoro-5 salicylate de méthyle. Son point d'ébullition est de 143-145 sous 0,05 mm de Hg. = 1,5148 EXEMPLE 5 : (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 fluoro-5 benzoate d'éthyle, Suivant le procédé a de l'exemple 1 on prépare ce composé à partir de 11,65 g de fluoro-5 salicylate d'éthyle. Son point d'ébullition est de 140-142 sous 0,05 mm me Hg. nD22 = 1,5091 EXEMPLE 6 : (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy) -2 chloro-5 benzoate d t allyle. Suivant le procédé c de l'exemple 1 ce composé est préparé à partir de 1O g de l'acide (N,N-diéthyl carbamoyl méthoxy)-2 chloro-5 benzoïque et 4,65 g de bromure d'allyle Son point d'ébullition est de 167-1700 sous 0,05 mm de Hg. nD20 = 1,5373 EXEMPLE 7 o (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de n-pentyle. Suivant le procédé a de l'exemple 1 ce composé est préparé à partir de 15,25 g de chloro-5 salicylate Se npentyle. Son point d'ébullition est de 197-199 sous 0,5 mm de Hg. nD22 = 1,5207 Le chloro-5 salicylate de n-pentyle est préparé à partir de acide correspondant en solution dans un mélange de n-pentanol et d acide sulfurique chauffé au reflux. Il est purifié par distillation. Eb.:166-168 sous 16 mm de Hg. EXEMPLE 8 : (N,N-diéthyl carbamoyl-méthyl)-2 chloro-5 phénol acétate de n-propyle. Ce composé est préparé suivant une variante du procédé a de l'exemple 1 afin d'éviter toute cyclisation de la matière première. A une solution de 5 g (22,5 mM) dthydroxy-2 chloro-5 phénylacétate de n-propyle dans 20 ml de diméthylformamide on ajoute, à une température comprise entre 0. et 5", 22,5 mM de n-propylate de sodium (préparé à à partir de 22,5 mM de sodium dans 20 ml de n-propanol et obtenu après évaporation de n-propanol) puis, aussitat, 3,7 g (24,8 mM) de N,N-diéthyl-chloracétamide. Le mélange est agité 3 heures 30 à 200. Le produit est séparé et purifié comme dans le cas du procédé a de l'exemple 1.Son point d'ébullition est de 168-170 sous 0,05 mm de Hg. nD22 = 1,5173 L'hydroxy-2 chloro-5 phényl acétate de n-propyle est préparé à partir de l'acide correspondant que l'on met en solution dans du n-propanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux. Après 10 heures de reflux, le solvant est évaporé et le produit est recristallisé. P.F. inst 59-61 . EXEMPLE 9 (N,N-diéthyl carbamoyl méthoxy)-2 bromo-5 benzoate de méthyle. Ce composé est préparé suivant le procédé a de l'exemple 1 à partir de 14,6 g de bromo-5 salicylate de méthyle. Son point d'ébullition est de 161-162 sous 0,05 mm de Hg. P.F. inst : 870 (après recristallisation dans de l'éther isopropylique. EXEMPLE 10 : (N,N-diéthyl carbamoyl méthoxy)-2 bromo-5 benzoate d'éthyle. Ce composé est préparé suivant le procédé a de l'exemple 1 à partir de 15,4 g de bromo-5 salicylate d'éthyle. Son point d'ébullition est de 163-165 sous 0,05 a de Hg. D20= 1,5450 EXEMPLE Il (N,N-diéthyl carbamoyl méthoxy)-2 bromo-5 benzoate de n-propyle. Ce compesé est préparé suivant le procédé a de l'exemple 1 à partir de 16,4 g de bromo-5 salicylate de nprepyle. Son point d'ébullition est de 170-173 sous 0,06 mm de Hg. nD21 = 1,5402. -Le bromo-5 salicylate de n-propyle est préparé à partir de l'acide correspondant que l'on met en solution dans un mélange de n-propanol et d'acide sulfurique chauffé à reflux. Il est purifié par distillation. Eb. 145-150 sous 15 mm de Hg. EXEMPLE 12 : (N-éthyl N-éthoxy carbamoyl-méthoxy) -2 chlore-S benzoate d'éthyle. Ce composé est préparé suivant le procédé a de l'exemple 1 à partir de 12,6 g de chloro-5 salicylate d'éthyle et de 11,46 g de N-éthyl N-éthoxy chloracétamide. Son point d'ébullition est de 165-167 sous 0,05 mm-de Hg.nD21= 1,5225. EXEMPLE 13 (N,N-diéthyl-carbamoyl méthoxy) -2 chloro-5 benzoate de n-butyle. Ce composé est préparé suivant le procédé a de l'exemple 1 à partir de 14,4 g de chloro-5 salicylate de nbutyle. Son point d'ébullition est de 188-190C sous 0,1 mm de Hg. nD2 = 1,5240 EXEMPLE 14 : (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de sec-butyle. Ce composé est préparé suivant le procédé a de l'exemple 1 à partir de 14,4 g de chloro-5 salicylate de secbutyle. Son point d'ébullition est de 158-160 sous 0,06 mm de Hg. nD20 = 1,5217 Le chloro-5 salicylate de sec-butyle est préparé à partir de l'acide correspondant que l'on met en solution dans un mélange de butanol secondaire et d'acide sulfurique chauffé à reflux. Il est purifié par distillation. Eb.:147-150 sous 20 mm de Hg. EXEMPLE 15 : (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate d'isobutyle. Ce composé est préparé suivant le procédé a de l'exemple 1 à partir de 14,4 g de chloro-5 salicylate d'isobutyle. Son point d'ébullition est de 169-172 sous 0,05 mm 20 de Hg. nD 1,5229. Le chloro-5 salicylate d'isobutyle est préparé à partir de l'acide correspondant que l'on met en solution dans un mélange d'isobutanol et d'acide sulfurique chauffé à reflux. Il est purifié par distillation. Eb. 148-150 sous 15 mm de Hg. EXILE 16 (N,N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate de propargyle. Ce composé est prépare suivant le procédé c de l'exemple 1 à partir de 10 g de l'acide (N,N-diéthyl carbamoylméthoxy)-2 chloro-5 benzoïque et de 4,57 g de bromure de propargyle. P.F. inst.71-720 après recristallisation dans de l'éther isopropylique. EXEMPLE 17 t (N1N-diéthyl carbamoyl-méthoxy)-2 chloro-5 benzoate d'isopropyle. Ce composé est préparé suivant le procédé a de l'exemple 1 à partir de 13,5 g de chloro-5 salicylate d'isopropyle. P.F. inst. 67-680 après recristallisation dans de l'éther isopropylique. Le chloro-5 salicylate d'îsopropyle est préparé à partir de l'acide correspondant que l'on met en solution dans un mélange dtisopropanol et d'acide sulfurique chauffé à reflux. P.F. inst. 42-450. La demanderesse a trouvé que les halogéno-phénoxy acétamides de formule I ont de précieuses propriétés pharmacologiques, plus spécialement une courte action narcotique. Cette propriété ne paraissait pas évidente à priori. En effet, tous les phénoxy-acétamides connus jusqu'ici et présentant cet effet narcotique possèdent en position para, par rapport au groupe oxy-acétamide, un groupe aliphatique saturé ou nan tel que alcoyle,alcényle, alcoxy, alcoxy-alcoyle, hydroxy-alcoyle, @xo-alcoyle ou alcoxy-carbonyle. En outre, on sait que l1in- troduction d'un halogène en position ortho par rapport au groupe carbamoyl-méthoxy conduit à des substances présentant des effets secondaires, notamment une augmentation du tonus musculaire ou des convulsions incompatibles avec 11 application de ces substances comme narcotiques de courte durée.Dans ces conditions, il est remarquable que ces nouveaux narcotiques à effet de courte durée aient des actions au moins comparables à celles des phénoxy-acétamides possédant un groupe aliphatique en position para par rapport au groupe carbamoyl méthoxy sans qu'il soit possible d'observer, pour certains d'entre eux, de phénomènes excito-moteurs. L'étude pharmacologique de ces nouveaux composés a en effet conduit aux résultats suivants : I. TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIE PAR VOIE i.v. - Protocole : On injecte à 6 souris mâles ayant un poids de 20,2 g, par voie i.v., rapidement (20 seoondes), à raison de 0,4 mi par 20 g, une solution des produits dans un mélange d'eau distillée et de "Ricinion" (huile de ricin polyoxéthylée) à la concentrati@n de 2,5%. Le calcul de la DL 50 a été effectué selon la méthode de KARBER et BEHRENS (Arch. Exp. Pharmakol. 1931, 162, 480) - Résultats : Produit DL0 DL50 DL100 exem mg/kg mg/kg mg/kg Symptômes ple N i.v. i.v. i.v. 1 75 120 150 phénomènes excitomoteurs avant et pendant le sommeil 2 100 160 200 sommeil sans symptômes. Mort par arrêt respiratoire 3 100 120 150 " 4 150 230 250 excitations convulsions à fortes doses.apnée 5 75 145 200 arrêt cardiaque,cris pendant le sommeil 6 150 250 250 phénomènes excitomoteurs avant et pendant le sommeil 7 100 165 250 " 8 150 210 250 id + rigidité et contracture auréve@@ 9 150 175 200 sommeil sans symptômes. Mort par arrêt respiratoire 10 75 135 200 " 11 75 130 200 sommeil sans symptômes marquants 12 150 165 250 importantes difficultés respiratoin@s 13 50 100 150 phénomènes excitomoteurs avant et pendant le sommeil 14 75 95 150 " 15 50 115 200 " 16 150 210 250 " Il. ACTIVITE HYPNOTIQUE PAR VOIE i.v. CHEZ LA SOURIS. - Protocole: On injecte à 6 souris mâles pesant 20,2 g, par voie intraveineuse, rapidement (10 secondes), à raison de 0,4 ml/20 g, une solu tion des produits à étudier dans un mélange d'eau distillée et de "Ricinion" à la con centration de 2,5%. Le critère du sommeil est l'absence du réflexe de retournement. - Résultats Produit Dose (mg/kgtv.) Durée du sommeil exemple hypnotique chez 100% ( en mn) ( en mn) N des animaux traités (mg/kg i.v. ) 1 25 à 75 8 mn à 18 mn 2 25 à 100 2 mn-30 à 7 mn 3 25 à 100 4 mn-30 à 12 mn 4 100 à 150 1 mn-30 à 2 mn-30 5 100 5 mn-30 6 | 75 à 250 1 mn à 11 mn 7 25 à 100 4 mn-30 à 15 mn 8 25 à 150 1 mn-15 à 7 mn-30 9 25 à 150 1 mn-30 à 6 mn-45 10 25 à 75 2 mn à 6 mn Il 25 à 75 3 mn-30 à 10 mn 12 25 à 150 2 mn-30 à 9 mn-1@ 13 25 à 100 5 mn-45 à 20 mn 14 25 à 75 4 mn à 20 mn 15 25 à 75 3 mn à 9 mn 16 100 à 150 2 mn-30 à 8 mn Les composés de l'invention peuvent être utilisés aussi bien chez l'homme que chez l'animal en considération de leur activité narcotique de courte durée, en particulier pour les interventions de petite chirugie. On les administre de préférence par voie parentérale, plus particulièrement par voie intraveineuse, sous la forme de dispersions ou de solutions dans un mélange d'eau et d'un émulsionnant ou d'un agent de dissolution, utilisable en pharmacologie. On peut également ajouter à la solution des sels minéraux,par exemple du chlorure de sodium ou des sels de l'acide phosphorique,dans le but d'assurer une plus grande stabilité du principe actif ou d'améliorer les conditions d'utilisation clinique de cette solution. Administrée par voie intraveineuse, ces composés font preuve d'une activité narcotique efficace à des doses allant de 5 mg/kg à 30 mg/kg. Un exemple de composition pharmaceutique est le suivant On mélange 7,5 g de (N,N-diéthyl carbamoylméthoxy)-2 chloro-5 benzoate d'éthyle et 20 g d'huile de ricin polyoxéthylée (par exemple le produit commercial "Ricinion", densité 1,050 d 1,055 à 200, indice de saponification : 65 à 85, indice d'iode : 30 à 40 ou le produit commercial "Crémophor El'," densité 1,05 à 250, indice de saponification 60 à 70, indice d'iode : 28 à 32). On étend à 100 ml avec du sérum physiologique. On filtre ce mélange et on le répartit dans des ampoules de 5 ml ou 10 ml que l'on stérilise. On peut aussi préparer et stériliser séparément des ampoules contenant d'une part 0,75 g de principe actif et 2,0 g d'huile de ricin polyoxéthylée (Ricinion), d'autre part 10 ml de sérum physiologique, le mélange étant effectué au moment de l'utilisation. REVENDICATIONS 1.- Les composés répondant à la formule dans laquelle R1 représente un alcoyle inférieur, un un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur R3 un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur ou un alcynyle inférieur, R4 un halogène et n un nombre entier de O à 4. 2.- Les esters benzoïques englobés dans la revendication 1 et qui répondent à la formule dans laquelle X1 représente CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n C4H9, sec-C4H9, ise-C4H9, CH2-CE=CH2 ou CH2-C=CH et Hal représente F, Cl ou Br. 3.- L'ester phénylacétique 4.- L'ester benzïque 5.- Les esters benzoïques selon la revendication 1 qui répondent à la formule C2H5 H2('j - CO - NNC2H5 0 r3 k COO-R ' ai È dans laquelle R'3 représente CH3 ou C2H5 et R'4 représente Cl ou Br. 6.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, ce procédé se caractérisant par l'application d'une des méthodes cénnues de synthèse d'éthers phénoliques, d'esters ou d'amides. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérise en ce qu'on fait réagir dans un diluant, en présence d'un agent de condensation, un phénol répondant à la formule avec un ester actif d'un amido alcool répondant à la formule en particulier un ester halogénohydrique ou un ester alcoyl sulfonique ou aryl sulfonique, les symboles ayant les significations indiquées sous 10. 8.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le diluant est l'alcool R30H, l'acétone, le diméthyl-formamide ou un hydrocarbure benzénique. 9.- Un procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé par le fait que l'agent de condensation est l'hydroxyde de sodium, un alcoolate de sodium ou un carbcnate alcalin. 10.- Un procédé selon la revendication 6, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé fonc tionnél en particulier un halogénure ou un anhydride de l'acide avec un alcool R3OH ou on fait réagir un sel de l'acide IV avec un ester actif en particulier un ester halogénohydrique ou un tosylate de l'alcool R30H, les symboles ayant les significations indiquées sous 10. 11.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide aryloxy-acétique ou un de ses dérivés fonctionnels actifs, par exemple un anhydride ou un halogénure, avec l'amine ou un de ses dérivés fonctionnels actifs , par exemple gn halogénure de N,N-dialkyl-carbamoyle de formule les symboles ayant les significations indiquées sous 10 et X étant un halogéne. 12.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue une transestérification entre deux phénoxy-acétamides (I) pour lesquels les radicaus R3 sont différents, dans de l'alcool R30H, en présence d'alcoolate de sodium. 13.- Un médicament qui renferme comme principe actif au moins un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.