Brevet FR2088018A1 — publié le 19720107

La présente invention a pour objet de nouveaux esters de l'acide nicotinique portant en position -5 un groupement aromatique ou hétéro-aromatique substitué; ou non. Les trois séries de composés de la présente invention sont schématisées par les formules suivantes A - Nature des radicaux R, R2, R5, R6 Le radical R est un résidu d'alcool aliphatique, arylaliphatique, hétéroarylaliphatique ou d'amino alcool. Les recherches entreprises dans le cadre de la présente invention ont concerné surtout les groupements suivants: A étant un radical alcoyle ramifié ou non comprenant de 2 à 20 atomes de carbone. Les molécules pour lesquelles A comporte 2 et 3 atomes de carbone seront plus précisément étudiées. Le radical R5 est un groupement aromatique substitué ou bètrocyclique, tel que par exemple. Les radicaux R2 et R6 sont des radicaux aliphatiques substitués ou non, identiques ou différents; possédant de 1 à 20 atomes de carbone. B - Synthèse des substrats 1;, 2, 2 Préparation des dérivés nicotiniques substitués en 5 lère méthode La préparation de telles substances est déjà décrite dans la littérature. Un ester acétique portant en position 2 un groupement R5 et un substituant - CHO est condensé par exemple avec le cyanacétamide, ce qui conduit à un dihydroxy-2,6 nicotinonitrile substitué en position -5 par R5. Après estérification du groupement - CN en - COOR, on chiore la molécule par l'oxychlorure de phosphore par exemple, ce qui conduit à un ester dichloro-2,6 nicotinique. Une hydrogé nolyse conduit enfin à l'ester nicotinique 1. 2ème méthode La littérature indique aussi que l'on peut condenser une N,N-diméthyl amino-3 acroléine substituée en 2 par un groupement R5 avec le cyanacétamide pour obtenir un hydroxy-S nicoti- nonitrlle substitué en position 5 par R5. Après estérification du groupement - CN en -COOR on chlore corr.e dans la première méthode pour aboutir à un ester chloro-2 nicotinique. Une hydrogénolyse conduit à lester nicotinique 1. Une variante consiste à hydrolyser le groupement -CM en -COOH, puis à chlorer pour aboutir à un chlorure d'acide chloro2 nicotinique. Ce chlorure d'acide peut réagir ensuite sur un amino alcool (voir plus loin) pour former un ester nicotinique d'amino alcool encore en 2. Ce chlore est ensuite éliminé par hydrogémolyse. Préparation des dérivés nicotiniques 5 - 6 disubstitués Le schéma fractionnel est calqué sur celui @ui onduit aux substances 1. Une méthyl-alcoyl (R6)-cétone, portant sur le groupement méthyles un radical R 5 et une fonction -CHO est condensée avec le cyanacétamide, e qui donne un hydrot-2 nicotinonitrile-5,6 disubstitué. Cette substance unit les memes réactions que précédemment, ce qui conduit a nicotinique 2. Préparation des dérivés nieotiniques 2,5,6, tr@ Une alcoyl (R6)-méthyl-cétone, substituée sur le méthyle par un radical R et une fonction -CHO est condensée avec 5 une enamine du type 4 que l'on obtient directement par action de l'ammoniac sur un ester d'un acide acyle acétique. Cette réaction conduit directement aux esters nicotiniques ). C - Introduction du groupement R dans la molécule Dans la majorité des cas le groupement R est un reste d'amino alcool. Deux méthodes générales ont été utilisées pour introduire ce substituant a) Action de 1 l'amino-aleool désiré sur le chlorure de l'acide nicotinique choisi, éventuellement dans un solvant tel que le benzène par exemple. b) Transestérification : on schématise cette réaction de la façon suivante Le radical R est choisi de telle manière que l'alcool ROH formé soit aisément éliminable par distillation au fur et à mesure de l'évolution de la réaction. Cela permet un déplacement de l'équilibre thermodynamique vers le produit désiré. D - Exemples Tous les produits décrits ont donné des résultats analytiques convenables (spectres I.R., analyses quantitatives, chromatographie en couches minces). Les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler. xeDle 1 : phényl 5 méthyl 6 nicotinate de N,N-diméthylamino propyle Dans un ballon de 100 ml équipé d'une arrivée d'azote sec et monté en appareil de distillation, on introduit 13,4 g (0,125 mole) de N,N-diméthylamino-3 propanol-l et 0,07 g de sodium. On chauffe à 500 environ jusqu'à dissolution totale du sodium. On ajoute alors 10 g (0,045 mole) de phényl-5 méthyl-6 nicotinate de méthyle et on chauffe pendant 9 heures à 1800 C environ. Le méthanol formé est chassé par distillation au fur et à mesure de sa formation. Après refroidissement l'excès dtamino alcoolate de sodium est précipité par 200 ml d'éther anhydre et séparé par filtration. On chasse l'éther du filtrat et on distille sous vide l'huile résiduelle.On obtient ainsi 4,2 g (35%) de l'amino ester désiré (huile jaune pâle) Eb0,01 = 145-150 C. Analyse C18H22N202 calc % N : 9,39 Tr 9,30 Dichlorhydrate cristaux blancs hygroscopiques F = 148C C (isopropanol-éther) Analyse C18H22N2O2, 2HCl calc % Cl : 19,09 Tr 18,77 Exemple 2 : Diméthylr2-6 phényl-5 nicotinate de N-propylpipéridine Dans un ballon équipé comme dans exemple 1, on place 21,4 g (0,15 mole) de N-pipéridyl-3 propanol-l et 0,07 g de sodium. On chauffe à 600 sous azote sec jusqu'à dissolution totale du sodium. On ajoute alors 12,75 g (0,05 mole) de diméthyl 2-6 phényl 5 nicotinate d'éthyle et on chauffe le mélange réactionnel à 1700 C pendant 6 heures.Après refroidissement on ajoute 80 ml d'éther anhydre, l'excès d'amino alcoolate de sodium précipite et est éliminé par filtration. L'éther est chassé du filtrat et le résidu distillé sous vide. On obtient ainsi 11,6 g (66%) d'ester brut. Eb0,15 = 190-195 Analyse C22H28N2 2 calc ; N : 7,74 Tr 7,57 Disuccinate s cristaux blancs F = 104 C (isopropanol-éther) Analyse C22H28N2O2, 2C4H6O4 cale % N : 4,76 Tr 4,84 Exemple 3 : Diméthyl 2 -6 phényl 5 nicotinate de N,N-diméthyl amino propyle Dans un.ballon équipé comme précédemment , on charge 15,5 g (0,15 mole) de N,N-diméthyl amino-3 propanol 1 et 0,07 g de sodium. On chauffe à 50-60 C sous courant d'azote sec jusqu'à dissolution totale du sodium. On ajoute alors 12,75 g (0,05 mole) de diméthyl-2,6 phényl-5 nicotinate d'éthyle. On porte la température à 170-180 C pendant 8 heures environ. Après refroidissement, on ajoute au mélange réaotionnel 100 ml d'éther anhydre afin de précipiter l'excès d'amino alcoolate de sodium que l'on élimine par filtration. Le filtrat est concentré sous vide puis distillé. On obtient 8,5 g (56%) d'une huile jaune. Eb0,15 = 160-170 C Citrate : poudre Jaune pâle F = 70 (isopropanol-éther) Analyse C19H25N2O2, C6H8O7 calc % N : 5,56 Tr. 5,46 Exemple 4 : Phényl 5 nicotinate de N,N-diméthyîamino éthyle. Dans un ballon équipé comme précédemment on charge 9 ml de N,N diméthylamino-2 éthanol-l et un petit morceau de sodium. On chauffe à 50-60 C sous courant d'azote sec jusqu'à dissolution totale du sodium. On ajoute alors 4,1 g (0,019 mole) de phényl 5 nicotinate de méthyle et on porte la température à 120-125 C pendant 7 h 30 sous courant d'azote sec. Après refroi dissement,on ajoute 100 ml d'éther. La couche éthérée est lavée plusieurs fois à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après avoir chassé l'éther on obtient 3,2 g (62%) d'une huile directe- tement utilisée pour faire le sel. Maléate : poudre blanche F = 1260 C (T.H.F. -éther) Analyse : C16H1802N2, C4H404 cale % N : 7,26 Tr. 7,16 La présente invention a pour objet l'utilisation en clinique humaine de médicaments comportant l'un des corps décrits ci-dessus, seul ou en association, par voie générale, dans les troubles d'origine circulatoire. Ces substances sont actives à des doses de 10 mg par kg par voie parentérale en pharmacologie. REVENDICATIONS 1.- Médicaments ayant des propriétés vasomotrices constitués par de nouveaux esters de l'acide nicotinique substitué en position -5 ou en positions - 5 et 6 ou en positions -2-5,-6 , les trois séries de composés étant schématisées par les formules suivantes dans lesquelles R est un groupement alcoyle substitué ou non, ou 5 un groupement hétérocyclique; R2 et R6 sont des radicaux aliphatiques substitues ou non, possédant de 1 à 20 atomes de carbone dans la moitié aliphatique. R est choisi parmi les di (alcoyl bas) amino, pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, piperazino; et 4' -(alcoyl bas) piperazino; et A est un groupement alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone; ou des sels d'addition d'acide de ceux-ci pharmaceutiquement acceptables. 2.- Médicaments suivant la revendication i dans lesquels A est un éthylène ou un propylène. 3.- Médicaments suivants les revendications 1 ou 2, dans lesquels R5 est un groupement phenyle. 4. - Médicaments selon les revendications 1 et 2, dans lesquels R2 et R6 sont des groupements méthyle