Brevet FR2088228A1 — publié le 19720107

La présente invention concerne des nouveaux esters de stérides, un procédé de préparation de ces composés, ainsi que des médicaments contenant ces composés. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 peuvent être H ou CH3, et a, b et c peuvent être des liaisons simples ou doubles, avec les conditions suivantes (1) Si R3 est H, b doit être une liaison simple; (2) si b est une liaison simple et R1 est CH3, R1 doit être dans la configuration alpha; (3) si l'un quelconque des groupes R1, R2 et R4 est un groupe méthyle, les autres doivent être H; et (4) si R2 est CH3, b doit être une liaison double. te procédé selon l'invention consiste à faire réagir un haloformiate avec un alcool libre pour préparer un composé contenant le groupement ester carbonate. Suivant un des aspects du présent procédé, on traite un haloformiate stéroïdal avec un alcool bicyclique de manière à obtenir le produit désiré. La réaction est représentée par l'équation suivante où a, b, c, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome de chlore, de brome ou de fluor. tes fluoroformiates qui correspondent à la formule (II) sont préparés par la réaction de la testostérone ou 19nortestostérone convenablement substituée dans du chlorure de méthylène avec du fluorure de carbonyle sous pression. On peut préparer commodément les alcools bicyclo-octyliques de formule (III) à partir des acides correspondants par estérification, suivie d'une réduction par de l'hydrure de lithium-aluminium. On peut obtenir des chloroformiates et des bromoformiates sté roidaux en utilisant du phosgène ou du bromure de carbonyle à la place du fluorure de carbonyle. Une autre voie pour aboutir aux composés représentés par la formule (I) consiste à faire réagir l'alcool stéroidal libre avec le chloroformiate de l'alcool bicyclo-octylique approprié, comme représenté par 11 équation suivante dans laquelle tous les symboles ont les mêmes significations que précédemment Composés de Formule (I) On prépare les haloformiates de formule (V) en faisant réagir l'alcool correspondant avec du phosgène, du fluorure de carbonyle ou du bromure de carbonyle. On effectue les réactions pour préparer les composés de l'invention, selon les équations présentées plus haut, sous la pression atmosphérique ou sous une pression plus élevée que la pression atmosphérique et à une température comprise entre -200C et 2000 C. En général, la réaction de chloroformiates et d'alcools se fait à des températures plus basses que celles de la réaction analogue entre des fluoroformiates ou bromoformiates et des alcools. De préférence, on effectue la réaction de fluoroformiates et d'alcools dans du benzène ou du toluène sous reflux, tandis que la réaction de chioroformiates ou de bromoformiates avec des alcools est opérée à la température ambiante ou à des températures un peu plus basses. Quand on fait réagir l'alcool avec l'haloformiate, on a intérêt à utiliser un excès d'alcool pour assurer la conversion totale du formiate en carbonate; il est plus facile de récupérer de l'alcool n'ayant pas réagi que du formiate n'ayant pas réagi. Les exemples suivants, dans lesauels les parties et les pourcentages sont en poids sauf stipulation contraire, illustrent la préparation des composés selon l'invention. EXES2XE 1 A. 4-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 10,0 g d'acide 4-méthylbicyclo[2.2.2.]octane-1-carboxylique (VI) dans 200 ml d'éthanol et 10 ml d'acide sulfurique concentré, après quoi on concentre le mélange de réaction sous pression réduite. On dissout le liquide résiduel dans environ 100 mi de benzène et on lave la solution benzénique successivement avec une solution froide à 5 de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saline saturée. On sèche la solution benzénique sur du MgSO4 et on l'évapore sur un évaporateur rotatif. On distille le résidu à 760C sous 1,7 mm de Hg et on obtient 8,8 g (l de produit, n25 = 1,4582. Analyse infrarouge : #maxpellicule 5,75 (carbonyle d'ester), 8,0 /u (C-O-C) B. 4-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1-méthanol On ajoute goutte-à-goutte une solution de 8,8 g d'ester (VII) dans 100 ml d'éther sec a une solution agitée de 1,96 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 ml d'éther anhydre. On refroidit le mélange résultant dans un bain de glace pendant 30 minutes et on chauffe ensuite sous reflux pendant 50 minutes, après quoi on refroidit de nouveau dans un bain de glace. A ce stade, on décompose l'excès datent réducteur par addition précautionneuse d'une solution saturée de sulfate de sodium.On filtre le mélange pour éliminer les sels et on lave successivement le filtrat avec de l'eau et une solution saline saturée, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore à siccité sous pression réduite de sorte qu'on obtient l'alcool (VIII) sous forme d'un sirop lim pide incolore. On purifie ce sirop par distillation et on obtient un sirop incolore en une quantité de 5,76 g, P.Eb. = 130 C/4,5 mm, nD25 = 1,4725. Analyse infrarouge : pellicule 2,90 /u (-OH) C. Fluoroformiate de 17bêta-hydroxy-4-estrène-3-one (ou fluoroformiate de 19-nortestostérone) On secoue une solution de 25,0 g de 19-nortestostérone dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 75 g de fluorure de carbonyle dans un récipient tenant la pression pendant 10 heures à une température de 20 + 20C. On ventile le réacteur, on le purge avec de l'azote et on transfère son contenu dans une ampoule à décanter. On lave la solution dans le chlorure de méthyle ne avec de l'eau, puis avec une solution saline saturée, ensuite on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore à siccité sous pression réduite. Quand on triture le sirop résiduel limpide et visqueux avec de l'hexane, ce sirop se solidifie.On recristallise le produit brut dans de l'hexane et on obtient ainsi 23,4 g de fluoroformiate de 17bêta-hydroxy- 4-estrène-3-one (IX), sous forme de cristaux qui fondent à 83 83,50C, [&alpha;]@23 + 340 (c 1,47, CHCl3). Analyse : calculée pour C19H25FO3: C : 71,3; H: 7,85; F: 5,92 trouvé: : 71,42; H: 7,84; F: 5,88 Analyse infrarouge : #max Nujol 5,50 (-COF), 6,02 (C=O de C-3 conjugué), 6,20 (C=C conjugué) et 8,0/u (-O-COF) Analyse ultraviolette : #max EtOH 240 (E=18000) et 312 mu (# = 79). D. Carbonate de 17bêta-hydroxyestr-4-en-3-one-(4'-méthylbicy- clo[2.2.2]octane-1'-méthyle) On chauffe au reflux avec agitation, pendant 36 heures et sous une atmosphère de N2, un mélange de 2,0 g de fluoroformiate de 19-nortestostérone (IX), de 5,5 g de 4-méthylbi- cyclo[2.2.2]octane-1-méthanol (VIII), de 0,6 g de pyridine anhydre et de 100 ml de benzène anhydre, période pendant laquelle un corps solide cristallisé s'est sublimé dans le condenseur de reflux. Ce corps solide est soluble dans l'eau. On verse ce corps solide dans de l'eau et on l'extrait avec du chlorure de éthylène. On lave les extraits avec de l'eau et avec une solution salie saturée, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite de manière à obtenir un sirop visqueux incolor@. ti spectre infrarouge indique une bonne conversion en carbonate (X). Analyse infrarouge : #max CCl4 2,95 (-OH), 5,5 (carbonyle de fluoro- formiate, faible), 5,76 (carbonyle de carbonate, fort), 6,01 (carbonyle de C-3 conjugué), 6,18 /u (C=C conju gué). On adsorbe le mélange de réaction brut à partir de l'hexane sur une colonne de 200 g de "Florisil" (marque déposée). L'élution par une solution à 1,5% d'acétone dards de l'hexane (en volume) (fractions 7 et 8, 150 ml) pernet de récupérer 3,35 g de bicyclooctane-1-méthanol (VIII) n'ayant pas réagi qui se solidifie quand on le lalsse au repos. La fraction 9 est un mélange de carbonate (x) et d'alcool (VIII). La continuation de l'élution avec le même système solvant (fractions 10-14) donne 1,9 g de carbonate (X). On combine les fractions et on les recristallise dans de l'éther de pétrole (P.Eb. 30-60 C) et on obtient 1,0 g (première récolte) de carbonate de 19-nortestostérone-(4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle (X); P.F. 134-135 C, [&alpha;]D24 + 43 . Analyse calculée pour C29H42O4 (454,63): C : 76,7; H : 9,31 trouvé : C : 76,56; H : 9,46 76,95 9,33 Analyse infrarouge : #max5,74 (carbonyle de carbonate), 5,95 (carbonyle conjugué), 6,17 (C~Cconjugué), 8,0 (C-O-C) Analyse ultraviolette : A m@@ 238 (17.700) et 312 mjx (75) max @H r.m.n. .@,@@ (4 -me@nyle), 0,@@ (@-@2-@), 1,40 (me@nylenes de bicyclooctane), 3,78 (-0-CH2-C-), 5,84 ppm (hy drogène vinylique de (C-4) EXEMPLE 2 A.Fluoroformiate de 17bêta-hydroxy-4-androstène-3-one (ou fluoroformiate de testostérone) On secoue une solution de 50 g de testostérone dans 100 mi de chlorure de méthylène avec 150 g de fluorure de carbonyle dans un récipient tenant la pression à 20 + 2 C pendant 10 heures. On traite le mélange réactionnel de la même façon que dans l'exemple 1C et on purifie le produit brut par cristallisation dans de l'hexane. On obtient ainsi 45,5 g de fluoroformiate de 17bêta-hydroxy-4-androstène-3-one; P.F. 104-106 C, [&alpha;]D23 + 860 (c 2,33, CHCl3). Analyse calculée pour C20H27F03: C: 71,7; H: 8,13; F: 5,68 trouvée : C: 72,06; E: 8,03; F: 5,74 Analyse infrarouge: #max Nujol 5,50 (-COF), 6,0 (C=O conjugué de C-3), 6,22 (C=C conjugué) et 8,0 /u (-O-COF) Analyse ultraviolette: #max EtOH 238 m (# = 16.600) B. Carbonate de 17bêta-hydroxyandrost-4-en-3-one (4'-méthyl bicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle) On fait réagir par la même technique qu'à l'exemple 1D un mélange de 1,5 g de fluoroformiate de testostérone (XI), de 3,0 g de 4-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1-méthanol (VIII), de 0,5 ml de pyridine anhydre et de 55 ml de benzène anhydre. tes opérations décrites dans l'exemple iD, ainsi que la chromatographie du produit brut sur du "Florisil" et la recristallisation des fractions de produit dans de l'éther de pétrole (P.Eb.' 30-600C) fournissent 1,40 g de carbonate de testostérone (4-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle) (XII) sous forme d'un solide incolore; P.F. 151-1520C, [&alpha;]D24 + 820. Une seconde récolte donne 0,17 g. Analyse calculée pour C30H4404 (468,65): C : 76,88; H : 9,46 trouvée : C : 76,71; H : 9,10 76,78; 8,74 Analyse infrarouge: #max 5,74 (carbonyle de carbonate), 5,95 (C=O conjugué de C-3), 6,22 (C=C conjugué), 8,0/u (C-O-C) Analyse ultraviolette: m@@ 240 (17.200) et 320 m (65) max 1H r.m.n.: 0,78 (4'-méthyle), 0,85 (18-H), 1,18 (19-H),, 1,39 (méthylènes de bicyclo-octare), 3,78 (-O-CH2-C-), 4,52 (hydrogène en 17-alpha, triplet, J# 7-8 cycles/s), 5,72 ppm (hydrogène vinylique de C-4). EXEMPLE 3 A. Chloroformiate de 4-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1-hydroxy méthyle O CH2OH CH-O-C-Cl OH Pgridine CHz5 CH3 3 VIII XIII XIV On laisse réagir du 4-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1-métha- nol (VIII) avec du phosgène de la façon décrite dans J. Am. Chem. Soc., 88, 1988 (1966) de façon à obtenir le chloroformiate (XIV) sous forme d'un corps solide blanc cristallisé. B. Carbonate de 17bêta-hydroxyestr-4-en-3-one-(4'-méthylbicy- clo[2.2.2]octane-1'-méthyle) On ajoute goutte-à-goutte et avec agitation une solution de chloroformiate de 4-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1- hydroxyéthyle (XIV) dans du benzène anhydre à une solution de 19-nortestostérone (XV) dans 35 ml de pyridine anhydre que l'on a refroidi à 10 C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante. Pendant cette période, on observe la précipitation de quantités abon dattes de chlorhydrate de pyridine.On lave le mélange de réaction avec de l'eau et une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore à siccité sous pression réduite ce qui laisse un sirop visqueux. Cn pu rifie le produit brut par chromatographie sur du "Florosil", puis on cristallise dans de l'éther de pétrole (P.Eb. 50-600C) de manière à obtenir du carbonate de 17bêta-hydroxyestr-4-ène- 3-one-(4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle). On effectue la préparation d'autres composés selon l'invention représentés par la formule (I) par la même technique que dans les exemples précédents, en utilisant comme matières de départ des testostérones ou des 19-nortestostérones correctement substituées. Ces composés supplémentaires sont indiqués dans le tableau I.On obtient facilement les bicycloL7.2.A7- oct-2-ène-1 -méthanols et les bicycloLZ,2.270ctane-i-méthanols à partir de l'acide bicyclo[2.2.2]oct-2-ène-1-carboxylique et de l'acide bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique ou du composé 4-méthylé, en convertissant l'acide en son ester méthylique, puis en réduisant avec de l'hydrure de lithium-aluminium. Pour chaque entrée dans le tableau I, il va de soi que le stéroide ou l'alcool peut être d'abord converti en chloroformiate ou en fluoroformiate et que ce produit intermédiaire peut alors être mis à réagir avec le partenaire approprié. TABtEAU I Stéroïde Alcool Produit 7alpha-méthyl-19-nortesto- 4-méth;ylbicyclo- carbonate de stérone F2.2.2 octane-I- 7alpha-méthyl OH méthanol 19-nortestosto stérone-(4' méthylbicyclo E .2.270ctane H z2 270 ctane I '-méthyle) O rCH3 Dihydrotestostérone bicyclog-2a7- carbonate de OIi oct-2-éne-l- dihydrotestosté OH méthanol rone (bicyclo F2. néthanol rone 2.J2oct-21 t -l"-méthyle) 0 2alha-méthyl-17bêta- Bicyclog.2t7- carbonate de 2 hydroxy-andro stan-3-one octane-I -méthanol méthyl-l 7bêta OH hydro xyandro s-tan 3-one (bicyclo E.2.2 g.2.27octane-1' 3 méthyle) :H, O 1-métt1-17bêta-hydroxy- 4-méthylbicyclo- carbonate de 1 androst-I -en-3-one 72.2.2 oct-2- méthyl-I 7bta OH ene-1-méthanol hydroryandrost-l en-3-one-(4' méthylbicyclo F2. 2.J2oct-2 '-ène I '-méthyle) O î7bta-hydroxyandrosta- 4-méthylbicyclo- carbonate de 17bêta I z,4-dièn-3-one F2.202 octane- hydroxyandrosta OH 1-méthanol 1,4-dièn-3-one-(4' méthylbicyclog20A7 octane-I '-méthyle) O 7alpha-méthyl-17bêta- bicyclo2.2.J2 carbonate de 7alpha hydroxy-e str- 1 -en-3-one octane-I -méthanol méthyl-17bêta OH hydroxyestr-1 en-3-one- (bicyclo F2.2.J2octane-I 1 H 044F CH3 17bêta-hydrox3Testr-4-en- bicycloJ2. 2.J2 carbonate de 17bêta 3-one oct-2-en-I - hydroxyestr-4-en-3 OH méthanol OH oct-2'-en-l' méthyle) H O 2alpha-méthyl-17bêta- 4-méth;glbicyclo carbonate de 2alpha hydroxy-5alpha-androstan- L2.2.2/oct-2- méthyl-17bêta 3-one en-I -méthanol hydroxy-5alpha androstan-3-one OH (bicyclot2. 2 .?7 oct-2'-en-1 ' méthyle) 3.. méthyle) o 17beta-hydroxyandrost- 4-méth lbicyclo- carbonate de 17bêta 1-en-3-one L2.20270ct-2-ène- hydroxyandrost-1 OH méthanol en-3-one-(4' méthylbicyclog.2.27 A oct-2'-ène-1' CH z méthyle) O 7alpha-méthyltestostérone bicycloJ2.2.Ç- carbonate de 7alphs OH octane-I -métha- méthyltestostérone nol (bicyclofl2.2.J2 octane-I '-méthyle) H".. CH3 Salpha-dihydro-l 9-nortestos- bicyclo2.2.J2- carbonate de Salpha térone octane-I -métha- dihydro-I 9-nortesté OH nol rone-(bicyclo J byle) H méthyle) 0 H 1bêta-méthyltestostérone bicyclot2. 2 .J2- carbonate de 1bêta octane-I méthyltestostérone nol bicyclog.2jt7 0M octane-1'-méthanol) Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation en thérapeutique des esters de stérides selon l'invention. La demanderesse a en effet trouvé que ces esters, lorsqu'on les administre à des êtres à sang chaud, produisent un effet myotrope ou androgène intense et prolongé. Quand on les utilise de cette façon, on peut administrer les composés selon l'invention par toute voie qui permet d'introduire efficacement l'ingrédient actif dans le corps de litre à sang chaud. On comprendra que ceci englobe les voies d'administration orale et parentérale. Toutefois, on préfère particulièrement la voie parentérale et, tout spécialement, les voies sous-cutanée et intramusculaire. La dose à administrer dépend du mode d'administration, de sa fréquence et de l'intensité de l'effet recherché. En général, la dose quotidienne (par voie orale) de composé actif est comprise entre environ 0,0076 mg/kg et 0,72 mg/kg. Par ailleurs, lorsau'on emploie des formulations du type retard, la quantité de composé actif doit être normalement comprise entre environ 5 à 1000 mg par 70 kg de poids du corps de l'être, les administrations se faisant toutes les deux ou trois sernaines ou à des intervalles encore plus longs. On peut démontrer l'activité thérapeutique des composés selon l'invention par des essais normalisés de laboratoire que l'on utilise pour déterminer l'activité androgène-anabolisante, tels que le suivant : Dans 11 essai servant à évaluer l'activité androgène anabolisante prolongée, on administre les composés d'essai en une seule dose à des rats albinos mâles, de la variété Simonsen, âgés de 21 jours, que l'on castre le jour de l'administration du produit.On injecte par voie sous-cutanée des doses équimolaires de chaque composé à essayer dans 0,2 ml d'un véhicule composé de 90% d'huile de sésame et de 10% d'alcool benzylique. On utilise le propionate de testostérone comme référence. On sacrifie les animaux 29 jours après l'administration et on les autopsie. Le muscle élévateur de l'anus (levator ami), la prostate ventrale et les vésicules séminales sont séparés et pesés. Le poids du levator ani fournit une indication sur l'activité anabolisante des composés, tandis que les poids de la prostate ventrale et des vésicules séminales indiquent l'activité androgène. Les résultats de cet essai biologique sont donnés dans les tableaux II et III. TABLEAU II Essai de l'activité androgène prolongée chez le rat dose poids tota- nom- moyen Rapport tissulaire Poids moyen des organes (mg) composé le bre de du corps vésicules levator prostate vésicules levator administré (mg) rats (g) prostate séminales ani ventrale séminales ani Témoin - 6 207 0,03#0,00 0,05#0,00 0,22#0,02 7,2 11,0 45,8 Propionate de testostérone 3,4 7 219 0,17#0,03 0,23#0,03 0,26#0,02 36,6 49,4 56,3 Carbonate de 19-nortestostérone-(4'méthyl-bicyclo [2.2.2]octane1'-méthyle) 4,54 7 231 0,21#0,04 0,21#0,03 0,55#0,01 47,9 48,0 126,5 Carbonate de testostérone4'-méthylbicyclo[2.2.2] octane-1'méthyle) 4,68 7 235 0,40#0,05 0,62#0,15 0,35#0,03 91,9 143,5 82,7 1'-carboxylate de 19-nortestostérone-4'méthylbicyclo [2.2.2]octane 4,52 7 216 0,04#0,00 0,07#0,01 0,35#0,03 8,9 15,5 76,3 TABLEAU III Conclusions de l'essai de l'activité androgène prolongée Composé administré activité androgène activité anabolisante Carbonate de 19-nortestostérone (4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'- > propionate de testostérone > propionate de testostérone méthyle > 1'-carboxylate de 19- > 1'-carboxylate de 19nortestostérone-4'-méthyl- nortestostérone-4'bicyclo[2.2.2]octane méthylbicyclo[2.2.2]octane Carbonate de testostérone-(4'méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'méthyle) > propionate de testostérone > propionate de testostérone 1'-carboxylate de 19-nortestostérone-4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane inactif > propionate de testostérone EXEMPLE 4 tes essais biologiques font ressortir des différences importantes entre l'activité biologique du composé (x) qui est un composé selon l'invention et celle du composé (XVI). Par exemple, le composé (X) possède une activité myotrope puis sante, (supérieure à celle du propionate de testostérone) mais une activité androgène très faible (beaucoup olus faible que celle du propionate de testostérone). Au contraire, le composé (XVI) possède une faible activité myotrope ( > 0,5 fois celle du propionate de testostérone) et une activité androgène relativement forte (environ celle du propionate de testostérone). Ces découvertes constituent un exemple frappant de l'effet bénéfique de lester de carbonate "volmineux" par comparaison avec une portion ester relativement non volumineuse. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des préparations pharmaceutiques contenant des composés selon l'invention. Chaque préparation contient, outre l'ingrédient actif de l'invention, un véhicule pharmaceutique non toxique, solide ou liquide, pour cet ingrédient actif. On peut préparer pour l'administration par voie orale des doses unitaires sous forme de comprimés, capsules, sachets de poudre, suspensions ou élixirs. Pour l'administration par voie parentérale, on peut préparer des compositions liquides stériles telles que des solutions ou des suspensions. Des pas tilles stériles peuvent être préparées en vue d'une administration par implantation pour une absorption prolongée et continue. Dans ces compositions, l'ingrédient actif est ordinairement toujours présent à raison d'au moins 0,5% par rapport au poids total de la composition, mais sans dépasser 90 en poids. Outre l'ingrédient actif, la préparation pharmaceu- tique contient un véhicule pharmaceutique non toxique, soluble ou liquide. Dans un mode de réalisation de la préparation phar maceutique selon l'invention, le véhicule solide est une capsule qui peut être du type ordinaire en gélatine. Dans cette capsule, on place environ 30 à 60% en poids d'un composé de formule (I) ou (II) et de 40 à 70% d'un véhicule. Dans un autre mode de ralisation, on prépare des comprimés avec l'ingrédient actif avec ou sans adjuvants. Dans un troisième mode de réalisation, l'ingrédient actif est placé dans des sachets de poudre et est utilisé sous cette forme. Ces capsules, comprimés et poudres contiennent en général 0,25 à 95% environ et, de préférence, 1 à 50% en poids de l'ingrédient actif.De préférence, les doses unitaires de ce genre contiennent de 0,25 à 50 mg environ et,mieux encore, de 2,5 à 25 mg de l'ingrédient actif. Comme on l'a déjà dit, le véhicule pharmaceutique peut être un liquide stérile, tel que l'eau, une solution saline aqueuse, le dextrose (glucose) aqueux et d'autres solutions sucrées apparentées, ainsi que des glycols comme le propylèneglycol ou le polyéthylène-glycol, ou encore certaines huiles, telles que les huiles de pétrole, les huiles animales, les huiles végétales et les huiles synthétiques, comme par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame, etc.. Les huiles constituent les véhicules liquides préférés pour des solutions injectables. Les suspensions stériles injectables, par exemple les solutions salines, contiennent normalement 0,5 à 25 et, de préférence, environ 1 à 10% de l'ingrédient actif en poids. On peut préparer l'ingrédient actif en vue d'une administration par voie orale dans une suspension convenable, dont l'ingrédient actif représente environ 0,5 à 105 et, de préférence, environ 2 à 5% en poids. Le véhicule pharmaceutique dans une telle préparation peut être un véhicule aqueux tel qu'un mucilage pharmaceutique. Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, qui est un ouvrage de référence bien connu dans ce domaine. Outre les exemples déjà donnés, on va décrire quelques exemples supplémentaires pour mieux illustrer l'invention. EXEMPLE 5 On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules normalisées en deux parties, en gélatine dure, avec 25 mg de carbonate de 1 -nortestostérone-(4'- méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle), 87,5 mg de lactose anhydre, 2,5 mg de stéarate de magnésium et 10 mg de talc. EXEiviPLE 6 On peut administrer le composé de l'exemple 5 dans des capsules en gélatine molle, à la condition de disperser d'abord dans de huile de soja le carbonate de 19-nortestostérone-(4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle). EXEluIPtE 7 On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés usuels, chaque comprimé contenant 5 mg de carbonate de testostérone(4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle), 5 mg de gélatine, 1,5 mg de stéarate de magnésium, 100 mg de lactose et 10 mg d'amidon de mais. On peut également utiliser des pilules ou des comprimés à action retardée, en appliquant des enrobages appropriés. On peut également appliquer un enrobage pour améliorer le gott du médicament. EXEMPLE 8 On prépare une composition parentérale pouvant être injectée, en mélangeant 5% de carbonate de 1q-nortestostérone- (4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle) dans de l'huile de sésame (Codex) renfermant 5 à 10% d'alcool benzylique et en stérilisant la solution par des procédés appropriés. On peut préparer une grande variété de compositions selon l'invention en utilisant d'autres composés selon l'invention, composés qui ne sont pas d'ailleurs limités aux produits spécifiquement énumérés dans la présente description. On utilisera les composés dans les proportions indiquées et on les fois mulera par des procédés bien connus, décrits notamment dans l'ouvrage de Martien précité. REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle, R1, R2, R3, R4 et R5 sont individuellement choisis payai l'hydrogène ou un groupe méthyle, et a, b et c sont individuellement choisis parmi une liaison simple et une liaison double, avec les conditions suivantes : (a) si R3 est l'hydrogène, b doit être une liaison simple, (b) si b représente une liaison simple et R1 est un groupe méthyle, R1 doit être dans la configuration alpha, (c) si l'un quelconque des groupes R1, R2 et R4 est un groupe méthyle, les autres doivent être l'hy- drogène, et (d) si R2 représente le groupe méthyle, b doit être une liaison double. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R2 = R3 = R4 = hydrogène, R5 = méthyle, a = une double liaison et b = c = une liaison simple qui est le carbonate de 19-nortestostérone(4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle). 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R2 = R4 = hydrogène, R3 = R5 = méthyle, a = une double liaison et b = c = une liaison simple, qui est le carbonate de testostérone(4'-méthylbicyclog.2.27octane-1l-méthyle). 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R2 = R3 = hydrogène, R4 = R5 = méthyle, a = une double liaison et b = c = une liaison simple, qui est le carbonate de 7alpha-méthyl-19-nortestostérone(4'-méthylbicyclo[2.2.2]octane 1 '-méthyle). 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R2 = R4 = R5 = hydrogène, R3 = méthyle, a = b = une liaison simple et c = une liaison double, qui est le carbonate de di hydrotestostérone(bicyclog .2.k7oct-2'-ène-1|-méthyle). 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R3 = méthyle, R2 = R4 = R5 = hydrogène et a = b = c = une liaison simple, qui est le carbonate de 2alpha-méthyl-17bêta- hydroxyandrostan-3-one(bicyclo[2.2.2]octane-1'-méthyle). 7. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R4 = hydrogène, R2 = R3 = R5 = méthyle, a = une liaison simple et b = c = une liaison double, qui est le carbonate de 1-méthyl-17bêta-hydroxyandrost-1-en-3-one(4'-méthylbicyclo [2.2.2]oct-2'-ène-1'-méthyle). 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R2 = R4 = hydrogène, R3 = R5 = méthyle, a = b = une double liaison et c = une liaison simple, qui est le carbonate de 17 bêta-hydroxyandrosta-1,4-dier.-3-one(4-'-méthylbicyclo- [2.2.2]octane-1'-méthyle). 9. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R2 = R3 = R5 = hydrogène, R4 = méthyle, a = c = une liaison simple et b = une liaison double, qui est le carbonate de 7alpha-méthyl-17beta-hydroxyestr-1-en-3-one(bicycloLE.2.ç- octane-l'-méthyle). 10. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R2 = R4 = hydrogène, R3 = R5 = méthyle, a = une liaison simple et b = c = une liaison double, qui est le carbonate de 17bêta-hydroxyandrost-1-en-3-one(4'-méthylbicyclo[2.2.2]oct2'-ène-1'-méthyle). 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = hydrogène, b = une liaison simple et a = c = une liaison double, qui est le carbonate de 17bêtahydroxyestr-4-ène-3-one(bicyclo[2.2.2]oct-2'-en-1'-méthyle). 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 = R3 = méthyle, R2 = R4 = R5 = hydrogène, a = b = une liaison simple et c = une liaison double, qui est le carbonate de 2alpha-méthyl-17bêta-hydroxy-5alpha-androstan-3-one(bicyclo [2.2.2]oct-2'-en-1'-méthyle). 13. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, a et b sont tels que définis dans la revendication 1 et x représente unatome d'halogène, avec un composé de Qa formule 14. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce ou'on fait réagir un composé de la formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, a et b sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule dans laquelle R5 et c sent tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène. 15. Médicaments produisant une réponse myotrope ou androgène prolongé et intense chez les êtres à sang chaud, caractérisé en ce qu'ils contiennent une dose efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique non toxique.