Brevet FR2085682A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne des thiocyanates de (benzimi-dazoyl-2)méthyle de formule générale: 4 dans làquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe 10 alkyle, alkoxy, nitro, hydroxy, amino, aminoalkyle, aminodialkyle, cyano, ou mercapto; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou phényle; et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou phényle. Le terme "alkyle" utilisé ici représente des hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, en ou , par exemple les radicaux methyle, 15 ëthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et autres; le terme "phényle" représente un phényle substitué ou non substitué, tel que o-méthylphényle, p-propylphênyle, a-chlorophényle, o-méthyl p-bromophényle, et autres; l'atome d'halogène peut être du fluoré, du chlore, du brome ou de 1'iode; le groupe aminoalkyle est, par exemple, le groupe isopropylamino, ëthyl-20 amino et autres. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle non substitué et Y représente un groupe alkyle inférieur. On peut utiliser les composés selon l'invention comme para-25 siticides et agents antirongeurs, en particulier contre les Crithidia fasciculata- Lorsqu'on utilise ces composés comme parasiticides, ils forment l'ingrédient actif des aliments pour bestiaux, porcs et poulets, en étant mélangés avec lesdits aliments à raison de 0,22 à 22 mg pour 100 kg de matières alimentaires. 30 On peut utiliser localement les composés selon l'invention comme agents anti-inflammatoires, â la place de la cortisone et de la même façon qu'elle, dans le traitement des états d'inflammation aiguë et d'allergie des yeux, de la peau ou des muqueuses, par exemple sous forme de suspension, d'onguent ou de crème contenant de 0,1 à environ 2,5 X 35 en poids d'un composé de formule IV ou d'un de ses sels. Pour le lapin et la vache, par exemple, on applique un onguent à 1 % sur la peau, 3 ou 4 fois par jour. 71 07791 2 2085682 On peut préparer les composes selon l'invention par réaction d'un halogénoalkylbenzimidazole de formule II: II dans laquelle R, R^ et Y sont tels que. définis plus haut et X représente un atome de chlore» de brome ou d'iode, avec un thiocyanate, tel que le thiocyanate d'ammonium, un thiocyanate d'un métal alcalin (par exemple, 10 le thiocyanate de potassium ou le thiocyanate de sodium) ou un thiocyanate d'un métal alcalinoterreux (par exemple, le thiocyanate de baryum ou le thiocyanate de calcium). On peut faire réagir ces corps en quantités stoechiométriques; cependant, il peut être souhaitable d'utiliser un excès de thiocyanate dans la réaction, afin de rendre celle-ci complète. On met 15 en oeuvre le procédé en présence de solvants ioniques ou neutres, tels que: méthanol, butanol, acétone, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde. On peut utiliser des températures variant entre environ 0 et environ 158°C, en fonction du solvant utilisé. Il est préférable d'utiliser pour la 20 mise en oeuvre du procédé selon l'invention des températures de 0 à 50°C. Cette réaction donne les composés désirés de formule I: IHSCN 25 dans laquelle R, R^ et Y sont tels que définis plus haut. Les halogénoalkylbenzimidazoles de formule II sont bien connus dans la technique et peuvent être préparés par des procédés connus 30 dans cette technique, comme la réaction d'une o-phénylènediaminé de formule III avec un acide oc-halogénoalcanoïque de formule IV, ou son anhydride, pour obtenir l'halogénoalkylebenzimidazole désiré, comme il est indiqué dans le schéma réactionnel suivant: 71 07791 3 2085682 15 ou R, R^, X et Y sont tels que définis ci-dessus. On effectue de préférence cette réaction dans un milieu acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué. On suit le mode opératoire décrit dans le Journal of the Chemical Society, 1928, page 2393, et désigné généralement sous le nom de "Phillips' Benzimidazole Synthesis". On peut également préparer des produits selon l'invention par interaction du sulfhydrylalkylbenzîmidazole de formule V: «-• » 10 dans laquelle R, R^ et Y sont tels que définis ci-dëssus, avec un halogënure de cyanogène de formule CNX, tel par exemple le bromure ou le chlorure de cyanogène. On effectue la réaction en présence d'un solvant organique. On peut utiliser comme solvants des hydrocarbures aliphatiques et aromatiques (par exemple, hexane, ligroïne, benzène, toluène, et autres); des hydrocarbures halogénés (par exemple, tétrachlorure de carbone, o-chlorobenzène, 20 chlorure d'éthylène, et autres); des esters (par exemple, l'acétate d'éthyle et autres); et des éthers ou des cétones (par exemple acétone, êther éthylique, et autres). Les températures varient de -15°C à 60°C, de préférence de -10°C à 50°C. Les réactifs que l'on peut utiliser dans la mise en oeuvre de 25 l'invention sont les suivants: Halogénoalkylbenzimidazoles: Chlorométhyl-2 benzimidazole; bromométhyl-2 fluoro-5 benzimidazole; chlorométhyl-2 nitro-5 (ou 6) benzimidazole; chlorométhyl-2 cyano-4 benzimidazole; chlorométhyl-2 méthyl-1 benzimidazole; chlorométhyl-2 chloro-5 (ou 6) 30 benzimidazole; bromométhyl-2 diamino-5,6 benzimidazole; bromométhyl-2 mercapto-7 benzimidazole; cc-mëthyl chlorométhyl-2 benzimidazole; et tx-isopropyl chlorométhyl-2 hydroxy-5 benzimidazole. o-Phénylënediamines: Nitro-4 phénylènediamine; méthyl-4 phénylènediaminé; diméthyl-4,5 phénylène-35 diamine; N-mëthylphénylènediamine; N-méthyl hydroxy-3 phénylènediamine; N-méthyl chloro-4 phénylènediamine; cyano-3 phénylènediamine; mëthoxy-4 phénylènediamine; et isopropyl-4 phénylènediamine. 71 07791 4 2085682 Acides g-halogénoalcanoïque: Acide chloroacétique; acide bromo-1 propionique; acide chloro—1 butan'oïque; et acide oc-isopropylchloroacétique. Sulfhydrylalkylbenzimidazoles: 5 Sulfhydrylméthyl-2 benzimidazole; oc-méthyl sulfhydrylméthyl-2 benzimidazole; sulfhydrylmêthyl-2 nitro-5 benzimidazole; sulfhydrylméthyl-2 chloro-5 benzimidazole; sulfhydrylméthyl-2 méthyl-5 benzimidazole; oc-éthyl sulfhydrylmêthyl-2 hydroxy-4 benzimidazole; suifhydrylmëthy1-2 cyano-5 benzimidazole; mêthyl-1 sulfhydrylmëthyl-2 benzimidazole; méthyl-1 sulfhydrylmëthyl-2 10 méthoxy-5 benzimidazole; phényl-1 sulfhydrylméthyl-2 amino-5 benzimidazole; et sulfhydrylméthyl-2 mercapto-5 benzimidazole, Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. En raison de la nature des composés, il est entendu que dans 15 les exemples suivants, où l'atome d'azote en position 1 .ne. porte aucun substituant, les positions sur le cycle 5 et 6, ainsi que les positions 4 et 7 sont équivalentes, c'est-à-dire que par substitution en 5, on entend substitution en 5 ou 6 et que par substitution en 4, on entend substitution en 4 ou 7. 20 EXEMPLE 1 Thiocyanate de (benzimidazolyl-2)méthyle On traite une solution de 8,4 g de thiocyanate d'ammonium dans 68 ml de dimêthylsulfoxyde par 9l g de chloromëthyl-2 benzimidazole et on agite la solution claire pendant environ 15 h à température approxi-25 mativement ambiante, en ajoutant de l'eau jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipité au bout de cette durée. On filtre le solide, on le lave à l'eau, on le dissout dans le dimêthylsulfoxyde et on reprécipite avec de l'eau. On recommence ce processus de reprécipitatiori. Après séchage à 25°C sous un vide de 0,01 mmHg, on obtient 4,2 g d'ester analytiquement pur, 30 PF 153-154°C. Analyse : Calculé pour CgH?N3S C 57,20 H 3,73 N 22,23 Trouvé C 57,10 H 3,86 lit 21,96 EXEMPLE 2 Thiocyanate de (chloro-5 benzimidazolyl-2)méthyle 35 A une solution de 25 g de thiocyanate d'ammonium dans 125 ml de dimêthylsulfoxyde à 0°C, on ajoute 9,8 g de chloro-5 chlorométhyl-2 benzimidazole. On maintient la solution à 0°C pendant environ 6 h, puis on ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. 71 07791 5 2085682 Après filtration, on sèche le solide et on le recristallise dans un mélange chlaraforme-êther de pétrole (PE 30-60°C); rendement 4,0 g; PF 125-128°C. Analyse : calculé pour CnH-ClN0S C 48,33 H 2,70 N 18,78 y o o Trouvé C 48,28 H 2,98 N 18,50 5 EXEMPLE 3 Thiocyanate de (mëthyl-1 benzimidazolyl-2)méthyle On agite à température ambiante pendant 22 h une solution de 13,3 g de thiocyanate d'ammonium et de 8 g de méthyl-1 chloromêthyl-2 benzimidazole dans 60 ml de dimêthylsulfoxyde, puis on ajoute de l'eau 10 pour précipiter le produit. Une recristallisation du solide sec dans un mélange chloroforme-êther êthylique donne 5,4 g d'un produit analytiquement pur, dont le PF_ est de 136-138°C. Analyse : Calculé pour C^H^N^S C 59,09 H 4,47 N 20,67 Trouvé C 58,80 H 4,53 N 20,36 15 EXEMPLE 4 Thiocyanate de (diméthyl-1,5 benzimidazolyI-2)méthyle En utilisant le procédé de l'exemple 1 mais en substituant le diméthyl-1,5 bromométhyl-2 benzimidazole au chlorométhyl-2 benzimidazole, on obtient comme produit le thiocyanate de (diméthyl-1,5 benzimidazolyl-2)-20 méthyle. EXEMPLE 5 Thiocyanate d'oc-(benzimidazoyl-2Iéthyle En utilisant le procédé de l'exemple 1 mais en substituant l'oc-méthyl chloromêthyl-2 benzimidazole au chlorométhyl-2 benzimidazole, 25 on récupère comme produit le thiocyanate d'a.-(benzimidazolyl-2)êthyle. EXEMPLE 6 Thiocyanate d'oc-(phênyl-l nitro-5 benzimidazolyl-2)butyle En utilisant le procédé de l'exemple 1 mais en substituant le phényl-1 nitro-5 oc-propyl chloromêthyl-2 benzimidazole au chlorométhyl-2 30 benzimidazole, on récupère comme produit le thiocyanate d'oc-(phênyl-l nitro-5 benzimidazolyl-2)butyle. EXEMPLE 7 Thiocyanate d'à-(o-chlorophényl-1 méthoxy-5 benzimidazolyl-2)o-chlorobenzyle En uti-liëânt-le procédé'de.-l'-exemple l-'mais;.en substituant 35 le o-chlorophënyl-1 méthoxy-5 ûro-chlorophényle chlorométhyl-2 benzimidazole au chlorométhyl-2 benzimidazole, on récupère comme produit le thiocyanate d'oc-(o-chlorophënyl-l méthoxy-5 benzimidazolyl-2)o-chlorobenzyle. 71 07791 6 2085682 EXEMPLE 8 En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en utilisant les composés indiqués dans la colonne A à la place de chlorométhyl-2 benzimidazole et en utilisant le thiocyanate de sodium à la place du thiocyanate d'ammonium, 5 on forme les produits dont la structure est indiquée dans la colonne B: Colonne A Colonne B 15 20 25 Exemple 8 10 11 30 R=C3H7; R^=butyle; X=bromo; Y=o-nitrophényle R=hydroxy-5; Rj=o-aminophényle; Y=o-aminophényle; X=iodo; R=diheptylamino-5; R^isopropyle; Y=butyle; X=chloro; R=mercapto-5; Rj=dichloro~2,3 phényle; Y=isopropyle; X=bromo EXEMPLE 12 R=propyle; R^=butyle; Y=o-nitrophényle R~hydroxy-5; R^=o-aminophényle; Y=o-aminophényle; R=diheptylamino-5; R^=isopropyle; Y=butyle; R=mercapto-5; R^=dichloro-2,3 phényle; Y=isopropyle; 35 Thiocyanate de (nitro-5 benzimidazolyl-2)méthyle A une solution de 3,5 g de thiocyanate d'ammonium dans 30 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 3,g g de chlorométhyl-2 nitro-5 benzimidazole. On maintient la solution à température ambiante pendant une nuit, puis on ajoute de l'eau pour précipiter le produit. Deux cristallisations dans un mélange méthanol-éther de pétrole (PE 30-60°C) fournissent 2,8 g de produit pur de PF 167-169°C. Analyse : calculé pour C^H^N^O^S C 46,15 H 2,58 N 23,92 Trouvé C 46,09 H 2,63 N 23,74 71 07791 7 2085682 R E YEN PI CATIONS 1, Thiocyanate de (benzimidazolyl-2)méthyle caractérisé en ce qu'il répond à la formule: N y ! CSCN dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe 10 alkyle, alkoxy, nitro, hydroxy, amino, aminoalkyle, cyano ou mercapto; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 15 consiste en thiocyanate de (benzimidazolyl-2)mêthyle. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en thiocyanate de (chloro-5 benzimidazolyl-2)méthyle„ 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en thiocyanate de (méthyl-1 benzimidazolyl-2)mêthyle. 20 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en thiocyanate de (nitro-5 benzimidazolyl-2)méthyle. 6. Procédé de préparation de thiocyanates selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir avec un sel d'acide .thiocyanique un halogénoalkylbenzimidazole ayant la formule: " 1 11 î? Y R- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe 30 alkyle, alkoxy, nitro, hydroxy, amino, aminoalkyle, cyano ou mercapto, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué, Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué et X représente un atome d'halogène. 7, Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le 35 thiocyanate est choisi parmi ie thiocyanate d'ammonium, un thiocyanate de métal alcalin et un thiocyanate de métal alcalinoterreux. 71 07791 8 2085682 8. Nouveaux médicaments utilisables notamment comme parasiticides et agents anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en thiocyanates de benzimidazole selon la revendication 1, 9. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 8. 10. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 9.