Brevet FR2092006A1 — publié le 19720121

-1. 2092006 La présente invention concerne des dérivés de benzo-diazépine. Plus particulièrement, elle concerne des benzo-diazé-pines tricycliques et leur préparation. Conformément à la présente invention, on dispose d'une benzo-diazépine tricyclique de formule générale 10 15 25 35 IL 20 30 dans laquelle A représente le groupe -CHP ou le groupe -C- ; / T5 , Z représente -0- ou ,6 dans laquelle R,- représente un atome -N- d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou acyle; R^ représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, trifluoro-méthyle, alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)mercapto ou alcoxy inférieur; Rg représente un radical alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, monoalcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur, di-alcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur ou [cycloalcoyl(inférieur)]-alcoyle inférieur; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; Y représente un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par R^, ce R^ représentant un radical alcoyle inférieur ou où X est le chlore, le brome, un alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur ou di-alcoyl(inférieur)amino, et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, pyridyle, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, tri-fluorométhyle ou alcoyle inférieur. Telle que présentement appliquée,-l'expression "alcoyle inférieur" soit seule soit en associationéomme dans "di-alcoyl-(inférieur)amino, englobe des groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et groupes analogues. L'expression * COPY -s- 2092006 71 11882 "[cycloalcoyl(inférieur)]-alcoyle inférieur" englobe des groupes hydrocarbonés comportant de 4 à 6 atomes de carbone comme les groupes cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopropyléthyle et groupes analogues. Le terme "acyle" couvre tin radical orga-5 nique dérivé d'un acide organique par élimination du groupe hy-droxyle, comme un acide alcanoïque contenant de 2 à 7 atomes de carbone, par exemple le groupe propionyle, etc. L'expression "alcoxy inférieur" englobe des groupes alcoyle inférieur présentant line fonction oxygène qui y est substituée, comme les groupes 10 méthoxy, propoxy, éthoxy, etc. Le terme "halogène" représente quatre de ses formes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode, à moins qu'il en soit expressément indiqué autrement. L'expression "alcanol inférieur" couvre des alcools aliphatiques saturés primaires, secondaires et tertiaires çoape. le méthanol, .15 l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol et analogies. Un groupe préféré de composés entrant dans le. cadre de la formule I sont ceux pour lesquels Z représente -0-. Une forme de mise en oeuvre que l'on préfère particulièrement selon la présente invention englobe les composés.de 20 formule I dans laquelle Z représente -0- et où R^ représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou alcoyle inférieur. On préfère tout particulièrement une autre forme de mise en oeuvre de la présente invention qui englobe les composés 25 de formule I dans laquelle Z représente -0-, R^ un atome d'hydrogène ou d'halogène, le chlore étant l'halogène préféré, et qui est fixé sur le fragment benzo-diazépine en sa position 7; représente l'hydrogène, Y un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par tin groupe alcoyle inférieur, de préférence 30 un groupe méthyle ou chlorométhyle; et R^ représente un groupe phényle ou phényle substitué en position ortho par un atome d'halogène, le fluor étant l'halogène particulièrement"préféré. Mais on préfère surtout parmi les composés de formule I ci-dessus ceux dans lesquels Z est -0-, R^ le chlore et qui est 35 fixé au fragment benzo-diazépine en sa position 7> l'hydrogène, Y un groupe diméthylène qui peut être substitué par un groupe méthyle ou chlorométhyle et R^ un groupe.phényle ou phényle substitué par du fluor en position ortho. 71 11882 -3- 2092006 Conformément à la présente invention, on peut préparer des dérivés de benzo-diazépine de formule I ci-dessus : a) par cyclisation d'un composé de formule générale 10 R. R. ■N— A — CH— NH— Y— Z H C=0 II E5 dans laquelle , R2, R^> R^, A, Y et Z sont tels que définis précédemment, 15 et si on obtient un composé de formule I dans laquelle Z représente -NH- et qu'on désire produire un composé de formule I R1 dans laquelle Z représente , 6 , RV, étant un groupe alcoyle -N- b inférieur ou acyle inférieur, on effectue l'alcoylation ou l'acy-lation du groupe -NH-, ou bien 20 b) en effectuant la substitution par l'atome d'azote d'un composé de formule générale 25 R, III 30 dans laquelle R^, R^, R^, A, Y et Z sont tels que définis précédemment, ou bien encore c) pour la préparation de composés de formule générale R. I-A 71 11882 -4- 2092006 10 dans laquelle R^, R2, R^, R^, et A sont tels que définis précédemment et R'^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le groupe C^X où X est tel que défini préc édemment, en faisant réagir une 1,4-benzo-diazépine non saturée en 4,5, de formule générale R. R> IV 15 dans laquelle R^, R^, R^ et A sont tels que définis précédemment avec un composé époxydé de formule générale CEU CE R« 20 25 30 dans laquelle R'^ est tel que défini ci-dessus, en présence d'un agent acide, et d) si l'on obtient un mélange de composés épimères de formule I, on sépare ce mélange si on le désire en ses composants, Donc, selon l'un des aspects de la présente invention, on obtient des composés de formule I par cyclisation d'un composé de la formule II ci-dessus. Les composés de formule II ci-dessus, qui sont appliqués comme matière première selon cet aspect du procédé se préparent commodément par réaction d'une aminophényl-cétone substituée en position 2 correspondante, de formule générale R,Q R-, (2 (3 ,S—A— CH X' VI R> 35 71 11882 -5- 2092006 dans laquelle , Rg, R^, R^ et A sont tels que définis précédemment et X' représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une diamine ou un amino-alcanol de formule générale H2N Y ZH VII 5 dans laquelle Y et Z sont tels que définis précédemment. On conduit la réaction entre les composés de formules VI et VII ci-dessus dans un milieu réactionnel contenant une "base et un solvant organique indifférent. Des bases appropriées aux buts de la présente invention sont des bases minérales comme l'acétate 10 de sodium et des bases organiques comme les aminés tertiaires, par exemple les trialcoylamines avec une préférence pour la tri-éthylamine et la pyridine. On peut utiliser une variété de solvants organiques pour les buts de la présente invention. Les al-canols inférieurs sont parmi ces solvants appropriés, comme le 15 méthanol, l'éthanol, le propanol, etc., avec une préférence pour l'éthanol; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.; des éthers à point d'ébullition élevé comme le tétrahydrofurane et le dioxane et des amides comme le diméthylformamide, le diéthylformamide et analogues. Si, dans les 20 composés de formule VI, X' représente le chlore ou le brome, le mélange réactionnel peut aussi contenir de l'iodure de sodium de façon à transformer ce substituant X' en un atome d'iode plus réactif. Des exemples de composés de formule VII qui sont utiles selon la présente invention comprennent le 2-amino-éthanol, l'é-25 thylène diamine, le 3-aminopropanol, etc. Il n'y a pas besoin d'isoler l'intermédiaire de formule générale II ci-dessus ainsi formé à partir du mélange réactionnel, parce qu'il se cyclise aisément pour donner le composé désiré de formule I et, selon une forme de mise en oeuvre préférée, on 30 n'isole pas l'intermédiaire mais on permet la cyclisation dans le milieu réactionnel dans lequel on l'a préparé en conduisant la réaction entre les composés de formules VI et VII ci-dessus, à température comprise entre 25°C et celle du reflux. Toutefois, en appliquant des conditions de réaction moins énergiques, par 35 exemple en conduisant la réaction entre les composés de formules VI et VII ci-dessus aux alentours ou en dessous de la température ambiante, on peut isoler le composé intermédiaire de formule II et cycliser ensuite pour donner le produit désiré, par exemple par 71 11882 -6- 2092006 chauffage dans la pyridine, l'éthanol, le xylène, etc. On peut transformer les composés de formule I dans laquelle Z représente -NH- ainsi obtenus en composés correspondants T3 » * de formule I dans laquelle Z représente ,6 , R',- étant un -N - ° • 5 groupe alcoyle inférieur ou acyle, par une alcoylation ou une acylation selon des processus classiques. En réglant les conditions de la réaction, on peut obtenir l'alcoylation ou 1'acylation sur l'azote du noyau hétérocyclique sans modifier d'autres positions vulnérables sur .le fragment benzo-diazépine. 10 Selon un autre aspect de la présente invention, on peut introduire le substituant R2 dans, un composé de formule III ci-dessus, en faisant réagir ce composé avec un agent d'alcoylation approprié. On peut ainsi préparer un composé de formule I en préparant d'abord le dérivé 1-sodique d'un composé de formule III 15 ci-dessus et, sans l'isoler, faire réagir ce dérivé 1-sodique avec un agent d'alcoylation approprié, par exemple avec des ha-logénures de [cycloalcoyl(inférieur)]-alcoyle inférieur, des éthers halogènes de dialcoyle inférieur ou avec des halogénures d'amino-alcoyle inférieur de formule 20 /p7 . - Ci—N. VIII m d_ ■ ~ m *8" 25 dans laquelle m est un nombre entier de 2 à 7, Rr? et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et X' est tel que défini précédemment. Des représentants de ces agents d'alcoylation sont l'é-ther chlorodi-méthylique, 1 ' éther bromodiéthylique, le bromure 30 de cyclopropylméthyle, la (2-brpmoéthyl)diméthy!amine, la 3-bromo-propylamine, la (2-bromoéthyl)diéthylamine* On peut préparer le dérivé 1-sodique d'un composé de formule III ci-dessus-en,traitant ce composé avec un alcoolate inférieur de sodium comme le méthylate de sodium ou avec de l'hy-35 drure de sodium. Cette réaction, a lieu-de ; façon avantageuse en présence d*un solvant indifférent comme lediméthylformamide, •des hydrocarbures aromatiques, par exemple Je benzène, le toluène, etc., avec une préférence pour le diméthylformamide comme 71 11882 -7- 2092006 solvant. Pour les buts de cette réaction, on peut appliquer des températures supérieures ou inférieures à la température ambiante. Selon une forme préférée, on applique des températures comprises entre 0 et 10°C. 5 On effectue avantageusement 1'alcoylation du dérivé 1-sodique d'un composé de formule III ci-dessus en présence d'un solvant organique indifférent comme le diméthylformamide, des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène, etc., avec une préférence pour le diméthylformamide comme solvant. 10 On peut effectuer ces réactions d'alcoylation en appliquant des températures supérieures ou inférieures à la température ambiante, avec une préférence pour des températures comprises entre 10°C et la valeur ambiante. Selon un autre aspect encore de la présente invention, 15 on prépare des composés de formule I ci-dessus dans laquelle Z représente -0- et Y est un groupe diméthylène qui peut être substitué par R^, c'est-à-dire des composés de la formule I-A précédente, en faisant réagir une 1,4—benzo-diazépine non saturée en 4,5 de formule IV ci-dessus, avec un composé époxydé de formule V 20 précédente en présence d'un agent acide comme par exemple un acide aprotique par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane, le trifluorure de bore, etc.; ou bien l'acide p-toluène suifonique, l'acide benzène suifonique et analogues. L'agent acide particu-25 lièrement préféré pour les buts de la présente invention est le chlorure d'aluminium. Des exemples de composés de formule V utiles selon la présente invention sont l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, le t-chloro-2,3-époxy propane, etc. On conduit commodément la réaction grâce à laquelle on 30 prépare des composés de formule I-A ci-dessus à partir des composés de formules IV et V, en présence d'un solvant organique anhydre indifférent. Des solvants organiques indifférents appropriés à ce but comprennent par exemple des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc, des éthers 35 comme le tétrahydrofurane et l'éther diéthylique ou le(hi)sulfure de carbone. On peut conduire cette réaction à température comprise entre -10°G et celle du reflux du mélange réactionnel, mais de préférence entre 10°G et la température du reflux. Le 71 11882 -8- 2092006 choix des températures n'est pas rigoureux pour le "but de la présente invention et il dépendra évidemment des caractéristiques des composés choisis comme réactifs, du milieu solvant utilisé et de la nature de l'agent acide appliqué. 5 II apparaît que, lorsqu'un composé de formule IV est amené à réagir avec un composé de formule V dans laquelle R'^ est autre qu'un atome d'hydrogène, l'atome de carbone qui porte R'^ peut être fixé relativement au cycle benzo-diazépinique sur l'une des deux positions possibles, ceci en fonction du point 10 auquel le cycle époxyde se scinde au cours de la réaction. Cependant l'expérience a montré que le cycle époxyde a une certaine propension à favoriser la scission entre l'oxygène et l'atome de carbone non substitué. Donc, lorsque la scission se produit à ce point, l'atome de carbone qui porte le substituant R'^ est 15 lié à l'atome d'oxygène dans le noyau hétérocyclique. On appréciera que lorsqu'on suit les procédés précédemment étudiés pour la préparation de dérivés tricycliques de benzo-diazépine de formule I, le produit obtenu sera dans bien des cas un mélange des épimères que l'on peut séparer en ses com-20 posants en appliquant des procédés bien connus de la technique. Si on laisse reposer une solution contenant l'un des épimères isolés, ceci donne lieu à un mélange contenant à la fois les épimères cis- et trans-. On peut aussi effectuer l'épimérisa-tion par exemple à l'aide de l'éthérate du trifluorure de bore. 25 Des exemples de composés qui correspondent à la formule I et qui sont donc représentatifs de la présente invention sont les suivants î 10-chloro-11"b-(2-chlorophényl)-7-méthoxyméthyl-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo[3 »2-d][1,4]benzo-diazépine~6(7H)-one; 30 10-chloro-11b-(2-fluorophényl)-7-(2-dimé thylsminoé thyl)- 2,3»5,11b-té t rahydr o-oxaz ol o |_ 3,2-d ][1,4]b enzo-diaz épine-6(7H) -one \ 10-chloro-11b-(2-fluorophényl)-7-(3-aminopropyl)-2,3,5 » 11b-tétrahydro-oxazQlo[3,2-d]j]1,4]benzo-diazépine-6(7H)-one; 1O-chloro-11b-(2-fluorophényl)-7-(3-méthylaminopropyl)-35 2,3 »5,11b-tétrahydro-oxazolo[3,2-d}[1,4]benzo-diazépine-6(7H)-one; 10-chloro-11b~(2-fluorophényl)-5-(2-diéthylaminoéthyl)-2,3 *5 »11b—tétrahydro-oxazolo[ 5,2-d] |_1 »4]benzo-diazépine-6(7H)-one ; 10-chlor o-7-cyclopropylméthy1-2,3,5,11b-tétrahydro-11b-phé ny 1 oxaz ol o[3,2-d][1,4]b enz o-di az-épi ne-6 (?H)-one. 71 11882 -9- 2092006 Les composés des formules VI et VII ci-dessus se préparent facilement de façon bien connue de la technique. On prépare les composés de formule III ci-dessus, facilement par analogie avec le procédé d'époxydation et le procédé 5 de cyclisation pour la préparation de.s composés de formule I. Les composés de formule IV ci-dessus, dans laquelle R2 représente les radie aux [cycloalcoyl(inférieur)]-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur et di-alcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur 10 se préparent facilement selon des procédés connus de la technique. Les composés de formule IV ci-dessus dans laquelle Hg représente un radical alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur se préparent par réaction d'un composé de formule IV non substituée en position 1 avec un éther halogène de dialcoyle inférieur. 15 Les dérivés tricycliques de benzo-diazépine de formule I précédente sont précieux comme produits pharmaceutiques et se caractérisent par une activité comme sédatifs, comme décontractants musculaires et anticonvulsifs. On peut appliquer ces composés sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques; 20 par exemple on peut mélanger les précédents composés avec des véhicules classiques en pharmacie, organiques ou minéraux, indifférents, appropriés aux administrations par voies parentérale ou entérale, comme l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale, des gommes, 25 des polyalcoylène-glycols, la vaseline, etc. On peut les administrer sous des formes pharmaceutiques classiques par exemple des formes solides comme des comprimés,des dragées, des capsules, des suppositoires, etc. ou sous des formes liquides par exemple des solutions, des suspensions ou des émulsions. De plus les 30 compositions pharmaceutiques qui contiennent des composés selon la présente invention peuvent être soumises à des traitements classiques en pharmacie comme la stérilisation et ils peuvent contenir des excipients classiques en pharmacie comme des agents conservateurs, des agents.stabilisants, des agents mouillants, 35 des agents émulsionnants, des sels pour.régler la pression osmo-tique ou des agents tampons. Les compositions peuvent aussi contenir, d'autres matières thérapeutiquement actives. . , Une dose unitaire appropriée pharmaceutiquement peut 71 11882 -10- 2092006 contenir entre 1 et 500 mg des composés sus-indiqués de formule I avec une gamme de dosage préférée comprise entre 1 et 100 mg pour l'administration par voie orale et une gamme de dosage comprise entre 1 et 50 mg environ préférable pour 1'administra-5 tion par voie parentérale. Toutefois, pour un sujet particulier le régime de dose spécifique doit être réglé en fonction du besoin individuel et du jugement du praticien qui administre ou supervise l'administration de ces composés. Il va de soi que les dosages indiqués précédemment ne sont donnés qu'à titre purement 10 indicatif et qu'ils ne doivent d'aucune façon limiter le cadre de la présente invention. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Toutes les températures indiquées sont en degré Celsius. -ronBMPLE 1 15 On refroidit à -10°G une solution de 2,8 g de 10-chloro- 11b-(2-chlorophényl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)-benzo-diazépine-6(7H)-one dans 50 ml de.diméthylformamide, et on la traite avec 0,65 g de méthylate de sodium. Après une agitation de 5 minutes, on refroidit le mélange à -40°C et on ajoute 1 ml 20 dréther chlorodiméthylique* On éloigne le bain de réfrigération et, lorsque la température a atteint 0°C, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'un mélange d'eau et de glace. On recueille le produit qui a précipité par succion (aspiration) et on le dissout dans du chlorure de méthylène. On déshydrate la 25 solution sur sulfate de sodium,on filtre et on évapore. On cristallise le résidu à partir d'un mélange d*éther et d'hexane pour donner (après recristallisation à partir d'éthanol) le 10-chloro-11b-(2-chlorophényl)-7-méthoxyméthyl-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one sous forme de 30 prismes blancs. Point de fusion 144-147*?C. . On prépare la matière de départ comme suit : On traite une suspension de 4,3 g (0,0328 mole) de chlorure d'aluminium dans 200 ml de benzène anhydre sous azote arec 5,0 g (0,0164 mole) de 7-chloro-5-(2-çhlorophényl)-1,3-35 dihydro-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one et on-agite le mélange dans un bain de glace pendant 20 minutes en ajoutant 2,2 g (0,0492 mole) d'oxyde d'éthylènë et,-après 18 heures à la température ambiante, on ajoute une quantité supplémentaire de 2,2 g d'oxyde 71 11882 -n- 2092006 d'éthylène. Après 3 heures, on chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes puis on évapore à siccité. On rend le résidu basique avec de l'hydroxyde d'ammonium, on ajçute 100 ml de dichlorométhane et on filtre le mélange. On 5 sépare la couche organique, on lave avec de la saumure saturée, on déshydrate sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On cristallise le résidu à partir d'éther et on recristallise à partir du mélange de dichlorométhane et d*éther de pétrole pour donner le lO-chloro-11b-(2-chlorophényl)-2,3,5,11b-tétrahydro-10 oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(?H)-one sous forme de prismes blancs. Point de fusion : 213-216°C. EXEMPLE 2 De façon analogue aux processus décrits à l'exemple 1, on peut préparer les composés suivants en utilisant comme matière de 15 départ le 10-chloro-11b-(2-fluorophényl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3l2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-oneî le 10-chloro~11b-(2-fluorophényl)-7-(2~diméthyl-amino-éthyl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3 »2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one, à partir de (2-bromoéthyl)diméthylamine, 20 le 10-chloro-11b-(2-fluorophényl)-7-(3-aminopropyl)- 2»3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one, à partir de 3-bromopropylamine, le 10-chloro-11b-(2-fluorophényl)-7-(3-méthylamino-propyl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d) (1,4-)benzo-diazépine-25 6(7H)-one, à partir de(3-bromopropyl)méthylamiiie, le 10-chloro-11b-(2—f luorophényl)-7-{2-diéthylamino-éthyl)-2,3,5»11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one, à partir de (2-bromoéthy1)diéthylaminé. EXEMPLE 3 30 On refroidit dans un bain de glace une solution de 2,8 g (0,0108 mole) de chlorure stannique dans 4-Q ml de dichlorure d'éthylène anhydre et on ajoute 0,7 g (0,00216 mole) de 7-chloro- 1-cyclopropylméthyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépine- 2-one, en agitant, sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à 35 goutte une solution cLs 1,1 g (0,025 mole) d'oxyde d'éthylène dans 5 ml de dichloruj.'^ d'éthylène et, après 6 heures à la température ambiante, on rend le mélange réactionnel basique avec un mélange de glace et d'hydroxyde d'ammonium. On filtre le préei~ 71 11882 -12- 2092006 pité, on lave avec du dichlorométhane et on lave les filtrats combinés avec 50 ml d'eau, on déshydrate sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans 20 ml de benzène et on effectue la chromatographie sur 150 g 5 de "Florosil". On effectue l'élution du produit avec 1 litre de benzène et 1,5 litre d*éther que l'on combine et on évapore. On cristallise le résidu à partir d'éther. On recristallise le produit à partir d'un mélange de dichlorométhane et d'hexane pour donner le 10-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-tétrahydro-10 11b-phényl-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one sous forme de bâtonnets blancs. Point de fusion : 131-135°C. EXEMPLE 4 On ajoute à une solution de 17 g (0,065 mole) de chlorure stannique dans 200 ml de dichlorure d'éthylène anhydre, sous 15 azote, 5,0 g (0,0129 mole) de 7-chloro-1-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(2-fluorophény1)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one. On agite le mélange réactionnel dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 6,8 g (0,156 mole) d'oxyde d'éthylène dans 25 ml de dichlorure d'éthylène. Après 18 heures à la température am-20 biante, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures puis on refroidit. On ajoute un mélange de glace et d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit basique. On filtre la solution et on lave le précipité avec du dichlorométhane. On lave les filtrats combinés avec 100 ml 25 d'eau, on déshydrate sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans 50 ml de benzène et on filtre à travers 150 g de "Florosil". On effectue ensuite l'élution du "Florosil" avec 400 ml d'éther et 700 ml d'acétate d'éthyle. On combine les fractions et on chasse les solvants sous dépres-30 sion. On porte le résidu au reflux pendant 10 minutes dans 500 ml d'hexane et on décante pour éliminer les goudrons insolubles puis on filtre sur charbon de bois. On évapore le solvant et on cristallise le résidu à partir d'éther et on recristallise ensuite à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour 35 donner le 10-chloro-7-(2-diéthylaminoéthyl)-11b-(2-fluorophényl)-2,3,5,1"tb-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one sous forme de plaquettes blanches. Point de fusion : 129-136°C. 71 11882 -13- 2092006 EXEMPLE A Formule de suppositoire Pour suppositoire de 1,3 g 5 10-chloro-7-(2-diéthylaminoéthyl)-11b-(2-f luoropliényl)-2,3,5,11b-tétra-hydro-oxazolo(3,2-d)(1,4-)benzo-diazépine-6(7H)-one 0,010 g Beurre de cacao (point de fusion 36-37°C) 1,24-5 g 10 Cire de Carnauba 0,04-5 g On fait fondre le beurre de cacao et la cire de Carnauba dans un récipient approprié doublé de verre (on peut aussi utiliser un récipient en acier inoxydable), on mélangé bien et on refroidit à 4-5°C. On ajoute le 10-chloro-7-(2-diéthylaminoéthyl)-15 11b-(2-fluorophényl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4-)-benzo-diazépine-6(7H)-one dont on a fait une fine poudre sans grumeaux, et on agite jusqu'à dispersion totale uniforme. On verse le mélange dans des moules à suppositoires pour donner des suppositoires dont le poids individuel est de 1,3 g. On refroidit 20 les suppositoires et on les retire des moules. On les enveloppe ensuite individuellement dans du papier ciré pour l'emballage (on peut aussi utiliser des feuilles). EXEMPLE B Formule pour capsule 25 Par capsule 1O-chloro-7-di é thylaminoé thyl)-11b-(2-f luoroplié nyl )-2,3,5,11 b-té tra-hydro-oxazolo(3,2-d)(1,4-)benzo- diazépine-6(7H)-one 10 mg 30 Lactose 165 mg Amidon de maïs 30 mg Talc 5 mg Poids total 210 mg On mélange dans un malaxeur approprié le 1O-chloro-7-35 (2-diéthylaminoéthyl)-11b-(2-fluorophényl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4-)benzo-diazép'ine-6(7H)-one, le lactose et l'amidon de maïs. On malaxe encore en faisant passer le mélange dans une broyeuse. On ramène la poudre mélangée dans le malaxeur, 71 11882 -14- 2092006 on ajoute le talc et on mélange soigneusement. On remplit des capsules de gélatine dure en machine à encapsuler. EXEMPLE C Formule pour comprimé Par comprimé 10-chloro-7-(2-diéthylaminoéth^)-11h- (2-fluorophényl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one 25,00 mg 10 Phosphate dicalcique dihydraté, non "broyé 175 ,00 mg Amidon de maïs 24,00 mg Stéarate de magnésium 1,00 mg Poids total 225,00 mg On mélange le 10-chloro-7-(2-diéthylaminoéthyl)-11b-15 (2-f luorophényl) -2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d) (1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one et l'amidon de maïs et on fait passer dans une machine broyeuse. On mêle à ce prémélange le phosphate dicalcique et la moitié du stéarate de magnésium, on passe dans une machine broyeuse et on en fait des lingots. On fait passer 20 les lingots dans une broyeuse et on ajoute le complément de stéarate de magnésium. On malaxe ce mélange et on comprime. EXEMPLE D Formule de capsule Par capsule 25 1O-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-tétrahydro-11b-phényl-oxazolo-(3,2-d) (1,4)benzo-diazépin-6(7H)-one 10 mg Lactose 165 mg Amidon de maïs 30 mg 30 Talc 5 mg Poids total 210 mg On mélange dans un malaxeur approprié le 1O-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-tétrahydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d) (1,4)-benzo-diazépine-6(7H)-one, le lactose et l'amidon de maïs. 35 On malaxe ensuite en passant le mélange dans une broyeuse. On passe la poudre malaxée dans le mélangeur, on ajoute le talc et on malaxe soigneusement. On remplit des capsules de gélatine dure avec le mélange en machine à encapsuler. 71 11882 -15- 2092006 "R"a K~M PT ,K 2 Formule de suppositoire pour suppositoire de 1,3 g 5 1O-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-tétrahydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d) (1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one 0,010 g Beurre de cacao (point de fusion 36-37°C) 1,245 g Cire de Carnauba 0,045 g 10 On fait fondre le beurre de cacao et la cire de Carnauba dans un récipient approprié doublé de verre (on peut aussi utiliser l'acier inoxydable), on mélange bien et on refroidit à 45°C. On ajoute le 10-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-tétrahydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one qu'on 15 a broyé en une poudre fine sans grumeaux et on agite jusqu'à dispersion totale et uniforme. On verse le mélange dans des moules pour suppositoires pour donner des suppositoires dont le poids individuel est de 1,3 g- On refroidit les suppositoires et on les retire des moules. On les enveloppe ensuite individuellement 20 dans du papier ciré (on peut aussi utiliser des feuilles). EXEMPLE F Formule pour comprimé par comprimé 10-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-25 tétrahydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d) (1,4)benzo- diazépine-6(7H)-one 25,00 mg Phosphate dicalcique dihydraté, non broyé 175,00 mg Amidon de maïs 24,00 mg Stéarate de magnésium 1«00 mg 30 Poids total 225,00 mg On mélange le 10-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-tétrahydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one et l'amidon de maïs et on les fait passer en machine à broyer. On mêle à ce prémélange le phosphate dicalcique et la moitié du 35 stéarate de magnésium et on fait passer dans la broyeuse et on fait des lingots. On passe les lingots dans la machine à broyer et on ajoute le complément de stéarate de magnésium. On malaxe le mélange et on le comprime. 71 11882 -16- 2092006 EXEMPLE G Formule parentérale 3 par cm 10-chloro-7 -cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-5 tétrahydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d)(1,4) henzo-diazépine-6(7H)-one 5,0 mg Propylène glycol 0,4 cm^ Alcool benzylique (exempt de benzaldéhyde) 0,015 cm^ Ethanol à 95 % (pharmacopée) 0,10 cm^ 10 Benzoate de sodium 48,8 mg Acide benzoïque 1,2 mg Eau pour injection, q.s.p.f. 1,0 cm On dissout 50 g de 1O-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5, 11b-tétrahydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-3 z 15 one dans 150 cm d'alcool benzylique, on ajoute 4000 car de propylène glycol et 1000 cm^ d'éthanol. On dissout dans le mélange ci- dessus 12 g d'acide benzoïque. On ajoute 488 g de benzoate de x sodium dissous dans 3000 car d'eau pour injection. On porte la x solution au volume final de 10.000 car avec de l'eau pour injec-20 tion. On filtre la solution sur bougie, on remplit des ampoules appropriées, on fait barbotter de l'azote et on scelle. On porte ensuite en autoclave sous 0,7 atmosphère et pendant 30 minutes. 71 11882 -17- 2092006. - REVENDICATIONS - 25 30 35 1 - Procédé de préparation de benzo-diazépines tricy-cliqu.es de formule générale 10 20 H* 0 11 dans laquelle A représente le groupe -Cl^ ou -C- , Z représente dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène, un -0- ou ?6 -N- 15 radical alcoyle inférieur ou acyle, R^ représente Tin atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)mercapto ou alcoxy inférieur, R2 représente un groupe alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, monoalcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur, di-alcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur ou [cycloalcoyl(inférieur)]-alcoyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Y représente un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par R^, R^ étant un groupe alcoyle inférieur ou -C^X dans lequel X représente un atome de chlore, de brome, un groupe alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur ou dialcoyl(infé-rieur)amino et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, pyridyle, phényle ou phényle substitué par un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'il comporte a) la cyclisation d'un composé de formule générale : HH- Z—H II. 71 11882 -18- 2092006 dans laquelle , R2, R^, R^, A, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, et si on obtient un composé de formule I dans laquelle Z représente -NH- et qu'on désire obtenir un composé de formule I dans R1 5 laquelle Z est , 6 , R',- étant un groupe alcoyle inférieur ou —N— acyle inférieur, on effectue 1'alcoylation ou l'acylation du groupe -NH- ou b) la substitution par l'azote d'un composé de formule générale 10 15 20 25 30 III dans laquelle R^, R^, R^, A, Y et Z sont tels que définis ci-dessus ou bien c) pour la préparation de composés de formule générale R. I-A dans laquelle R^, R2, R^, R^ et A sont tels que définis ci-dessus, R'^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou CH2X, X étant tel que défini ci-dessus, par réac-35 tion d'une 1,4—benzo-diazépine non saturée en 4,5 de formule générale COPY ■ 71 11882 -19- 2092006 R„ IV 10 dans laquelle R,j, R^, R^ et A sont tels que définis ci-dessus avec un composé époxydé de formule générale 15 dans laquelle R'^ est tel que défini ci-dessus, en présence d'un agent acide , et d) si on obtient un mélange de composés épimères^de formule I, on sépare si on le désire ce mélange en ses composants. 2C 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X s'il est présent représente le chlore, le brome, un radical alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur eu di-alcoyl(inférieur)-amino et dans lequel on utilise comme matière, de départ un composé de formule II dans laquelle R^ représente un radical alcoxy-25 (inférieur)-alcoyle inférieur ou [cycloalcoyl(inférieur)]-alcoyle inférieur. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X s'il est présent, représente le chlore, le brome, un radical alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur ou di-alcoyl(inférieur)-3C amino et dans lequel un composé de formule générale III est substitué par un groupe alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur. • 4- - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X s'il est présent, représente le chlore, le brome, un radical alcoxy(inférieur)-alccyle inférieur ou di-alcoyl(inférieur)-35 amino et dans lequel en fait réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V en présence d'un agent acide. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un groupe alcoxy inférieur et qu'on utilise un 71 11882 -20- 2092006 composé de formule II comme matière de départ, ou un composé de formule III N-substitué par un groupe alcoxy (inférieur)-alcoyle inférieur, amino alcoyle inférieur, mono-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur ou di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, 5 ou bien on fait réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V en présence d'un agent acide. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente -0-. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce 10 que représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou alcoyle inférieur. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène qui est fixé au noyau benzénique en position para relativement au groupe R 15 «2 , R, représente un atome d'hydrogène, Y un groupe di- ou -N-r ^ ^ triméthylène qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur ou chlorométhyle et R^ représente un groupe phényle ou phényle substitué en position ortho par un halogène. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce 20 que R^ représente un atome de chlore, Y un groupe diméthylène qui peut être substitué par un groupe méthyle ou chlorométhyle et R^ est un groupe phényle ou o-fluorophényle. 10 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare le 10-chloro-11b-(2-chlorophényl)-7-méthoxyméthyl- 25 2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one. 11 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare le 10-chloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-tétra-hydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one. 30 12 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare le 10-chloro-7-(2-diéthylaminoéthyl)-11b-(2-fluorophényl)^, 3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one. 13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 35 qu'on prépare le 10-chloro-7-(2-diéthylaminoéthyl)-11b-(2-fluorophényl)^, 3,5,Hb-tétrahydro-oxazolo (3 ,2-d) (1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one à partir de 10-chloro-11b-(2-fluorophényl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-b)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one. 71 11882 -21- 2092006 14 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre conformément à l'un des exemples 1 à 4. 15 - Les composés obtenus par un procédé selon l'une des revendications 1 à 14. 5 16 - Benzo-diazépine tricyclique de formule générale 10 Eh 15 0 tt ?6 caractérisée en ce que A est -CH2~ ou -C- , Z est -0- ou -N-dans lequel Rg est H, un groupe alcoyle inférieur ou acyle, R-j est H, un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alcoyle 20 inférieur, alcoyl (inférieur)mercapto ou alcoxy inférieur, Rg est un groupe alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur, dialcoyl-(inférieur)amino-alcoyle ou cycloalcoyl(inférieur)_7-alcoyle inférieur, E^ est H ou un groupe alcoyle inférieur, Y est un 25 groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par E4» R4 étant un groupe alcoyle inférieur ou -CHgX dans lequel X représente 01, Br, un groupe alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)-alcoyle inférieur ou dialcoyl (inférieur)-amino, et E,_ est H, un groupe alcoyle inférieur, pyridyle, phényle ou phényle substitué par 30 un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou alcoyle inférieur . 17 - Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que X, s'il est présent, représente un atome de chlore, de brome ou un groupe alcoxy (inférieur)-alcoyle inférieur ou di-alcoyl-35 (inférieur)-amino et E2 représente un groupe aieoxy(inférieur)-alcoyle(inférieur) ou/""cycloalcoyl(inférieur)_7-alcoyle inférieur. 71 11882 ~22~ 2092006 18 - Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que X représente un groupe alcoxy inférieur. 19 - Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z représente -0-. 5 20 - Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que E^ représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou alcoyle inférieur. 21 - Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que E1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène fixé au R 10 noyau benzénique en position para relativement au groupe ,2 , -N- représente un atome d'hydrogène, Y un groupe di- ou triméthy-lène qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur ou chlorométhyle et E^ un groupe phényle ou phényle substitué en position ortho par un atome d'halogène. 15 22 - Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que E^ représente un atome de chlore, Y un groupe diméthylène qui peut être substitué par un groupe méthyle ou chlorométhyle et Ej. est un groupe phényle ou o-fluorophényle. 23 - Le 10-chloro-11b-(2-chlorophényl)-7-méthoxyméthyl- 20 2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6(7H)-one. 24 - Le 10-rChloro-7-cyclopropylméthyl-2,3,5,11b-tétra-hydro-11b-phényl-oxazolo(3,2-d )(1,4)benz o-diazé pine-6(7H)-one. 25 - Le 10-ehloro-7-(2-diéthylaminoéthyl)-11b-(2-fluoro-phényl)-2,3,5,11b-tétrahydro-oxazolo(3,2-d)(1,4)benzo-diazépine-6 25 (7H)-one. 26 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 16 à 25. 27 - Compositions pharmaceutiques présentant notamment des propriétés sédatives de décontraction musculaire et anti- 30 convulsives, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins une benzo-diazépine selon l'une des revendications 16 à 25. 28 - Procédé de fabrication de compositions présentant des propriétés sédatives, de décontraction musculaire et anti- 35 convulsives, caractérisé en ee qu'on mélange une benzo-diazépine selon l'une des revendications 16 à 25 avec un véhicule solide ou liquide non toxique, inerte, thérapeutiquement compatible couramment utilisé pour de telles compositions et/ou des excipients.