Brevet FR2106632A1 — publié le 19720505

La présente invention concerne de nouveaux dérivés sulfamides de ^ 2-pyrazoline-1-carbonamide répondant à la formule 1 (voir dessin) où Z désigne l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle à tas poids moléculaire, et R, R^, R^ et R^ désignent l'hydrogène 5 ou de même un alcoyle à bas poids moléculaire; elle concerne également une méthode de préparation de ces dérivés. Ces composés constituent un nouveau groupe de sulfamides présentant une forte action hypoglycémique et c'est pourquoi ils peuvent être appliqués comme remèdes pour abaisser le taux du 10 glucose dans le sang. On a donné dans le tableau 1 quelques exemples de leur influence sur le niveau du glucose dans le sang de rats en fonction du temps d'action d'une dose de 100 mg par kg du poids corporel, administrée peroralement. Ces propriétés sont présentées particulièrement par le 15 N-p-toluènosulfonyle-5-méthyle- £>■ 2-pyrazoline-l-carbonamide (qu'on appellera ci-après préparation SP-703), dont l'action hypoglycémique a été étudiée avec précision sur trois espèces animales, à savoir souris, rats et lapins. On a comparé ces actions avec l'action hypoglycémique du N-p-toluènosulfonyle-N-n-butylu-2D rée (Tolbutamid) et on les a présentées dans les tableaux 1 et 2. Les diagrammes 1 et 2 des dessins annexés montrent la différence d'action des dérivés selon l'invention et du Tolbutamid en fonction de la dose de produit administrée. Il s'avère que l'action de la préparation SP-703 abais-25 sant la concentration en glucose dans le sang, se prolonge plus longtemps de celle de la préparation Tolbutamid. En administrant en dose de 100 mg/kg poids corporel de rat, les préparations SP-703 et Tolbutamid on peut constater que le sommet de l'action hypoglycémique des deux préparations est atteint entre la quatriè-3D me et la huitième heure suivant le moment de l'administration, mais l'action de la SP-703 peut encore être observée dans les 24 heures suivant son application intra-gastrique. Cette différence est plus visible en cas d'une dose de 300 mg/kg poids corporel - où après 34 heures comptées du moment 35 de l'application de la préparation SP-703 on peut observer l'hypoglycémie caractéristique, tandis que pour Tolbutamid cette action ne se maintient que pendant 20 heures. On a examiné l'influence de la dose de la préparation SP-703 sur le niveau du sucre dans le sang et on a constaté que 4° le maximum d'abaissement du niveau du sucre dans le sang est 71 33730 2 2106632 obtenu pour une dose de 400 mg/kg poids corporel. Un accroissement ultérieur de la quantité de la préparation ^appliquée ne réduit pas le niveau du sucre dans le sang, l'abaissement atteignant à peu près 40 % de la valeur avant l'application. 5 La dose toxique LD,-Opour des souris 24 heures après l'application de la préparation SP-703 par voie intra-gastrique est de 920 mg/kg, tandis que pour des rats elle est supérieure à 6 g/kg. En étudiant la toxicité pendant 7 jours, on a constaté que les femelles sont plus sensibles à l'action de cette prépara-10 tion; ainsi la dose LD^0 pour les femelles de rats s'élève à 620 mg/kg, tandis que pour les mâles elle est de 1500 mg/kg. Les données rassemblées sont indiquées dans le tableau 2. Des examens de la toxicité prolongée ont été faits sur 15 des souris, rats et lapins, en mélangeant à leur nourriture la préparation à examiner en deux doses de 100 mg et de 300 mg/kg poids corporel, pendant une durée de 10 mois. Le poids moyen des souris pendant l'examen de toxicité prolongée de la préparation SP-703 est présenté dans le tableau 3 ci-dessous. 20 Tableau 3 25 33 35 Mois Mâles Femelles Contrôle Animaux traités Contrôle Animaux Témoins non traités Animaux traités Animaux Témoins non traités D,lg/kg 0,3 g/kg 0,1g/kg 0,3g/kg 0 38 38 36 34 34 29 1 37 38 39 32 31 29 2 38 39 36 33 32 30 3 42 40 40 36 34 32 4 40 41 40 35 34 30 5 43 41 38 33 33 31 6 40 40 36 33 33. 31 7 41 40 38 33 33 30 8 40 39 37 32 32 31 9 41 38 38 32 32 31 On n'a pas constaté de différence en poids entre les groupes examinés et le groupe témoin ni de différence dans la consommation de nourriture et d'eau. Les examens de dissection et histopathologiques des 71 33730 3 2106632 reins, du foie, de la rate, des poumons, du coeur - ne montrent pas de modifications dans les deux groupes examinés. Les examens biochimiques du sang, diastase, aminotransferase, GOT et GTP, hémoglobine, nombre d'hématies, et aussi hémacrite, ne montrent 5 aucune différence entre le groupe témoin et les groupes examinés. On n'a pas non plus constaté de diminution du nombre des leucocytes dans le sang circonférentiel des souris soumises à l'examen de toxicité prolongée. La mortalité des souris dans le groupe de contrôle est de 24 %, et dans le groupe recevant 100 mg 1° et 300 mg/kg de préparation - environ 20 %. pour connaître plus précisément le mécanisme d'opération de la préparation SP-703, on a fait des recherches sur des rats atteints de grave diabète alloxanique. On n'a pas constaté d'influence de cette préparation sur ladite maladie, ni d'influen-15 ce de la préparation Tolbutamid sur le niveau de sucre dans le sang. Le test (pérorai) de tolérance au glucose qui a été fait et dont les résultats sont présentés dans le diagramme 3 (voir dessins), donne une allure similaire pour la préparation SP-703 et pour le Tolbutamid. Ces données indiquent que la préparation 20 SP-703 ainsi que le Tolbutamid ont une action par stimulation de la sécrétion de l'insuline, mais elles n'excluent pas la possibilité que la préparation SP-703 agisse sur le processus de gluco-néogénèse ou de glucogénolise. Pour mettre ce fait en évidence, on a fait des essais sur des rats nourris insuffisamment (n'ayant 25 pas de glycogène dans le foie). L'application à de tels rats du glucose, du fructose et du glycérol, donne un accroissement de la glycémie, qui décroît immédiatement après l'administration de la préparation SP-703, tandis que l'accroissement obtenu du glycogène dans le foie reste sans changement malgré l'administration de 30 cette préparation. On n'observe pas d'influence de la préparation SP-703 sur le niveau du glycogène dans les muscles des rats rassasiés et nourris insuffisament. Ces données parlent en faveur de l'action de la préparation SP-703 par l'insuline. Cela a été confirmé par des essais 35 dans lesquels on a déterminé le contenu d'acides gras libres et on a constaté que la préparation SP-703 décroît considérablement le niveau des acides gras libres dans le plasma des rats examinés. De plus, on a constaté que la préparation SP-703 n'exerce aucune influence sur le niveau du glycogène dans le foie des 40 rats nourris insuffisamment, mais qu'elle abaisse de manière 71 33730 4 2106632 caractéristique ledit niveau dans le foie des rats rassasiés, ce qui indique que l'action est inverse à celle de l'insuline, et permet de supposer que l'action de la préparation SP-703 n'est pas liée avec l'insuline. 5 Conformément au procédé selon la présente invention, les composés de ce groupe sont obtenus en chauffant des dérivés convenables de la ^ 2-pyrazoline, répondant à la formule générale 2, (voir dessins), - dans laquelle S, ^, E2, R3 ont la signification indiquée plus haut, ou désignent éventuellement leur sel avec 10 acides, tel que par exemple acide sulfurique, - avec la N-arylsul-fonylurée répondant à la formule générale 3, dans laquelle 2 a la signification indiquée plus haut, à une température de 80 - 130°C, dans un milieu de solvant anhydre, dont la constante diélectrique à une température de 20° C est inférieure à 10, et dont le point 15 d'ébullition est supérieur à 80° C, tel que le dioxane, le chloro-benzène, etc, ... On peut aussi obtenir de manière semblable les composés indiqués ci-dessus en soumettant à la décomposition thermique la O combinaison moléculaire d'un dérivé convenable de la -pyrazo-20 line avec le N-arylsulfonylurée. De telles combinaisons se séparent sous forme de sédiments difficilement solubles, pendant le mélange des quantités molaires des composants sus-indiqués en milieu de solvant à constante diélectrique basse, tel que par exemple le dioxane, à une température de 20 - 80° C. 25 On a constaté que les N-arylsulfonylurées peuvent être remplacées par des N-arylsulfonylisocyanates convenables répondant à la formule 4, (dans laquelle Z a le sens indiqué plus haut), si Q la réaction avec les dérivés convenables de la A -pyrazoline est menée dans des solvants inertes ou dans des solvants formant 3D avec le N-arylsulfonylisoeyanate, des dérivés réagissant de manière semblable, tels que par exemple le benzène, le chlorobenzène, d'abord à une température de 20° C, puis à une température allant jusqu'à 80° C. Les composés obtenus selon les procédés sus-indiqués, 35 sont isolés du mélange réactionnel par dissolution dans des solutions aqueuses d'hydroxydes, par voie d'extraction ou par dissolution du résidu après évacuation par distillation du solvant sous pression réduite, séparation des sous-produits de la réaction difficilement solubles dans un milieu alcalin, et en continuant 40 de les faire précipiter par une neutralisation lente ou acidifica 71 33730 5 2106632 tion de la solution diluée par rapport à la masse du produit dans une proportion supérieure à 1 : 30. On donnera maintenant ci-après quelques exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. 5 Exemple I 51,4 g de N-p-toluènosulfonylurée et 17 g de ^ 2-pyra-zoline dans 500 ml de dioxane sont chauffés lentement jusqu'au point d'ébullition et on maintient cette température pendant 2 heures. Ensuite, sous une pression réduite, à une température 10 allant jusqu'à 60° C, on chasse le dioxane par distillation; le résidu est dissout dans 1000 ml d'une solution aqueuse à 1 % d'ammoniac. La solution obtenue est neutralisée au moyen d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 7, puis elle est décolorée au moyen de charbon actif et après sa dilution avec 5000 ml d'eau, on l'acidi-15 fie lentement au moyen d'acide chlorhydrique à 1 % jusqu'à pH 4. On obtient 43 g de N-(p-toluènosulfonyle)- A 2-pyrazoline-1-carbonamide. Point d'ébullition 164 - 165° C, rendement 67,1 %. Exemple II Dans une solution de 17 g de A 2-pyrazoline dans 1000 20 ml de chlorobenzène, on instille à une température de 20° C, 11,8 g dracide sulfurique concentré, puis on ajoute 51,4 g de N-p-to-luènesulfonylurée et le tout est chauffé pendant 4 heures jusqu'à une températtire de 105 - 110° C. Après refroidissement on soumet le mélange réactionnel à une triple extraction au moyen d'une so-25 lution aqueuse à 2 % d'ammoniac, en employant chaque fois 350 ml de cette solution. Quand on procède conformément à l'exemple 1, les extraits assemblés fournissent 35 g de N-(p-toluènosulfonyle)_ - 2-pyrazoline-1-carbonamide, dont le point de fusion s'élève à 162,5 - 164,5° C. Le rendement est de 51 %. 30 Exemple III n A une solution de 14 g de A -pyrazoline dans 200 ml de benzène on ajoute une solution de 39,4 g de p-toluènesulfony-lisocyanate dans 200 ml de benzène, de façon que la température ne dépasse pas 40° C., puis le tout est chauffé pendant 90 minu-35 tes à une température de 60°. Après refroidissement le mélange réactionnel est soumis à une triple extraction au moyen d'une solution aqueuse à 2 % d'ammoniac, en employant chaque fois 300 ml de cette solution. Les extraits assemblés sont dilués avec de l'eau jusqu'à un volume de 3000 ml, puis on les neutralise au 40 moyen d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 7 et on les décolore à 71 33730 6 2106632 l'aide de charbon actif. Après la séparation du charbon actif, on ajoute au filtrat 100 ml d'alcool méthylique. En acidifiant lentement au moyen d'acide chlorhydrique à 1 % jusqu'à pH 4, on obtient O 36,2 g de N-(p-toluènosulfonyle)- ^ -pyrazoline-1-carbonamide, 5 dont le point de fusion s'élève à 163 - 165° C et le rendement à 56,5 %. Exemple IV A une suspension de 107 g de N-p-toluènosulfonylurée 2 dans 700 ml de dioxane on ajoute 43,6 g de 5-méthyle- -pyra-10 zoline; on nâange pendant 1 heure à la température ambiante puis on chauffe le tout lentement jusqu'au point d'ébullition, en maintenant cette température durant 4 heures. De cette solution claire, ainsi obtenue, on chasse, sous pression réduite, à une température jusqu'à 55° C, le dioxane par distillation,et le résidu en 15 sirop est dissout dans 450 ml d'une solution aqueuse à 3 % d'ammoniac chauffée auparavant jusqu'à une température de 40° C. La solution obtenue est diluée avec 1500ml d'eau, et on la neutralise à pH 7 - 7,5 à une température de 40° C à l'aide d'une solution à 0,5 î! d'acide chlorhydrique, puis on la décolore avec du 20 charbon actif, et on fait précipiter ensuite le produit de réaction par acidification au moyen d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 4,5, de préférence selon le processus suivant : Dans 1200 ml d'eau on introduit 5 g du produit provenant de la charge précédente ainsi que 100 ml de solution de ce 25 produit obtenue ci-dessus. Puis, toujours en agitant, on y introduit simultanément une solution à 0,5 % d'acide chlorhydrique et des quantités ultérieures de la solution du produit précipité en mântenant le pH du mélange dans une gamme de 5 - 6. Après avoir ajouté toute la solution du produit de 30 réaction, on continue d'acidifier jusqu'à pH 4,5. On obtient 128 g de N-(p-toluènosulfonyl)-5-méthyl- ^ 2-pyrazoline-l-carbonamide, dont le point de fusion est compris entre 118 - 120° C, et le rendement s'élève à 91 %. Exemple V 3> On introduit 160 g de N-p-toluènosulfonylurée et 68 g de 5-méthyl- ^ 2-pyrazoline successivement dans 400 ml de dioxane, on mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on chauffe lentement jusqu'à une température de 75-78° C, en maintenant cette température pendant 15 minutes. Après refroi-4) dissement jusqu'à une température de 0° C, on continue de mélan 71 33730 7 2106632 ger pendant 3 heures et on sépare le sédiment précipité qui est ensuite séché à la température ambiante sous pression réduite. On obtient 153 g d'une combinaison moléculaire de N-p-toluènosulfony-lurée avec 5-méthyl- ^ -pyrazoline. Le point de fusion est de 5 190° C (après avoir mis l'échantillon dans l'appareil à une température de 185° C.). Exemple VI 149,2 g d'une combinaison de N-p-toluènosulfonylurée et de 5-méthyl- ^ 2-pyrazoline, obtenue selon l'exemple V, dans 10 700 ml de dioxane, sont chauffés pendant 2 heures à la température d'ébullition. Après séparation comme décrit à l'exemple IV, on obtient 131 g de N-(p-toluènosulfonyl)-5-méthyl- 2-pyrazoline--1-carbonamide, dont le point de fusion est de 119 - 121° C.; le rendement s'élève à 93 %. 15 Exemple VII 96,4 g de N-p-toluènosulfonylurée et 40 g de 5-méthyle-- ^ 2-pyrazoline dans 850 ml de toluène anhydre sont mélangés pendant 3 heures à la température ambiante, puis le mélange est maintenu à la température d'ébullition jusqu'à achèvement de l'éli-2D minâtion de l'ammoniac, ce qui demande de 12 à 15 heures environ. Après le refroidissement, le mélange est soumis à une quadruple extraction au moyen d'une solution aqueuse à 2 % d'ammoniac, en employant chaque fois 200 ml de cette solution. Les extraits assemblés sont décolorés à l'aide de char-25 bon actif, puis on les dilue avec 1000 ml d'eau et on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique à 0,5 % jusqu'à pH 7,5. Après une seconde décoloration au moyen de charbon actif, le produit de la réaction est précipité par acidification jusqu'à pH 4,5 selon la procédé indiqué à l'exemple IV. On obtient 115,9 g de N-(p-toluè- p 33 nosulfonyl)-5-méthyl- A -pyrazoline-l-carbonamide, dont le point de fusion s'élève à 118 - 120° C.: et le rendement est de 91,5 %. Exemple VIII A une solution de 19,7 g de N-p-toluènosulfonylisocyanate dans 150 ml de benzène on ajoute une solution de 8,4 g de 5-méthy-35 le- A -pyrazoline dans 20 ml de benzène de manière que la température ne dépasse pas 30° C; ensuite on chauffe le tout pendant 2 heures à une température de 60° C. Après refroidissement du mélange on le soumet à une triple extraction au moyen dUne solution aqueuse à 2 % d'ammoniac,en employant chaque fois 100 ml de cette 40 solution. Les extraits réunis sont portés à une température de 71 33730 8 2106632 40° C, on les neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique à 0,5 % jusqu'à pH 7 - 7,5 et on les décolore avec du charbon actif. Après l'élimination du charbon actif, on ajoute le filtrat, par portions successives, à 500 ml d'eau contenant une suspension de 2 g 5 de produit provenant de la charge précédente; en même temps on y instille de l'acide chlorhydrique à 0,5 % de sorte que le pH du mélange est maintenu entre 5 et 6. Quand la totalité de la solution du produit de réaction a été ajoutée, on continue d'acidifier jusqu'à pH 4,5. on obtient 10 19,6 g de N-(p-toluènosulfonyl)-5-méthyle- ^ 2-pyrazoline-l-carbonamide. Le point de fusion est de 118 - 120° C., le rendement de 69,7 %. Exemple IX On chauffe 107,1 g de N-toluènosulfonylurée et 47 g de O 15 3-méthyle- ^ -pyrazoline dans 1000 ml de dioxane pendant 3 1/2 heures à la température d'ébullition. Ensuite sous pression réduite, à une température de 50° C, on élimine par distillation le dioxane, et le résidu cristallisé obtenu est dissous dans 1800 ml d'une solution aqueuse à 1 % d'ammoniac qui auparavant a été ré-2D chauffée à une température de 40° C. La solution obtenue est décolorée avec du charbon actif et après l'avoir diluée avec 600 ml d'eau on l'acidifié avec précaution au moyen d'acide chlorhydrique à 0,5 % jusqu'à pH 6,5 - 7. Après avoir remué pendant dix à vingt minutes, un sédiment cristal-25 lisé commence à se déposer, on continue de remuer pendant 30 minutes, après quoi on continue d'acidifier jusqu'à pH 4,5 - 5. On obtient 128 g de N-(p-toluènosulfonyle)-3-méthyle- - ^ 2-pyrazoline-1-carbonamide dont le point de fusion est de 188 - 190° C, et le rendement de 91 %. 33 Exemple X A une suspension de 64 g de N-p-toluènosulfonylurée dans 500 ml de dioxane on ajoute 36 g de 3, 5, 5 -triméthyle- Q - ^ -pyrazoline; on mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis le tout est porté lentement jusqu'au point d'ébul- 3> lition qui est maintenu pendant 2 heures. De la solution ainsi obtenue, on élimine le dioxane par distillation sous une pression réduite, à une température maximale de 50° C, et le résidu est 4 dissout dans 900 ml d'une solution aqueuse à 1 % d'ammoniac, qui a été portée auparavant à la température de 40° C. La solution 40 obtenue est décolorée avec du charbon actif, puis on la dilue 71 33730 9 2106632 avec de l'eau jusqu'à former un volume de 8000 ml et après chauffage à une température de 30 - 32° C, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 0,5 % jusqu'à pH 6. On obtient 74,1 g de A N-(p-toluènosulfonyl)-3, 5, 5 - triméthyl ^ -pyrazoline-1-carbo-5 namide dont le point de fusion s'élève à 164 - 166° C, et le rendement à 80 %. Exemple XI On chauffe 107 g de N-p-toluènosulfonylurée et 70,1 g 2 de 4-éthyl-5-n-propyl- ^ -pyrazoline dans 750 ml de dioxane 10 pendant 4 heures à la température d'ébullition. pui,s sous pression réduite, à une température jusqu'à 50° C, on élimine le dioxane par distillation, on ajoute 100 ml d'eau et on l'élimine de nouveau par distillation conjointement avec les restes de la Q 4-éthyl-5-n-propyl- ^ -pyrazoline qui n'entraient pas en réac-15 tioR«- Le résidu est dissout à une température de 40 - 50° C dans 1000 ml d'une solution aqueuse à 2,5 % d'ammoniac, puis on décolore avec du charbon actif; on neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 8 et on décolore de nouveau au moyen de 20 charbon actif. La solution incolore obtenue est diluée avec 6000 isT d'eau"et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 6. On obtient 16 g de N-(p-toluènosulfonyl)-4-éthyl-5-n-propyl-- ^ -pyrazoline-1-carbonamide dont le point de fusion s'élève à 127 - 129° C et le rendement à 91 %. 25 Exemple XII On chauffe 100 g de N-benzènesulfonylurée et 46 g de Q 3-méthyl- A -pyrazoline dans 1000 ml de dioxane durant 6 heures à la température d'ébullition. Après la séparation telle que décrite à l'exemple IX, on obtient 119 g de N-(benzènesulfonyl)-3-20 -méthyl- a 2-pyrazoline-l-carbonamide dont la température de fusion s'élève à 145 - 147° C; le rendement est de 89 %. Exemple XIII On chauffe lentement 100 g de N-benzènesulfonylurée et 43 g de 5-méthyl- ^ ^-pyrazoline dans 900 ml de dioxane jusqu'à 35 la température d'ébullition. Pendant ce temps la N-benzènesulfonylurée est dissoute et un instant après on effectue sa liaison moléculaire avec la 5-méthyl- ^ 2-pyrazoline, laquelle après avoir été chauffée encore pendant 2 \ heures jusqu'au point d'ébullition, sépare l'ammoniac et est convertie en N-(benzène-4) sulfonyl)-5-méthyl- ^ 2-pyrazoline-1 -carbonamide. Ce composé est 71 33730 10 2106632 séparé du mélange réactionnel selon-le. procédé qui est décrit à l'exemple XX, sa précipitation de la solution d'ammonium étant effectuée par acidification jusqu'à pH 4. On obtient 52,8 g de produit pur dont la température de fusion s'élève à 109 - 111° C, 5 et le rendement à 39,5 %. Exemple XIV A une solution de 60 g de N-benzènesulfonylurée dans 700 ml de dioxane. on ajoute 38,5 g de 3,5,5-triméthyl- ^ 2-pyrazoline et ce mélange est chauffé jusqu'à la température de"50° C. A cette 10 température est précipité un composé d'addition des substrats (l : 1) lequel lors de son chauffage ultérieur à la température d'ébullition, sépare l'ammoniac et est converti en N-(benzène-suif onyl)-3,5,5-triméthyl- ^ 2-pyrazoline-1-carbonamide. Après le refroidissement du mélange réactionnel on obtient 55,8 g de 15 produit pur cristallisé dont le point de fusion s'élève à 208 -211° C", et le rendement à 63 %. Exemple XV La réaction de la 3, 5, 5 -triméthyl- ^ 2-pyrazoline avec la N-benzène-sulfonylurée est effectuée conformément à la 20 description indiquée dans l'exemple XIV, puis on élimine le dioxane par distillation sous pression réduite. Le résidu sec est dissout dans 120 ml d'une solution aqueuse à 1 % d'ammoniac qui a été chauffée auparavant jusqu'à la température de 30° C. La solution obtenue est neutralisée à l'aide d'acide chlorhydrique 25 jusqu'à pH 8, puis elle est décolorée au moyen de charbon actif et après dilution avec de l'eau jusqu'à un volume de 5000 ml, elle est acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique à 0,5 % jusqu'à pH 7. On obtient 69,4 g de N-(benzènesulfonyl)-3,5,5-triméthyl- ^ 2--pyrazoline-l-carbonamide dont le point de fusion s'élève à 209-30 211° C. et le rendement à 78,3 Exemple XVI On chauffe 60 g de N-benzènesulfonylurée et 40 g de p 3,5,5 - triméthyl- ^ -pyrazoline dans 1200 ml de chlorobenzène pendant 5 heures à une température de 110° C. Ensuite on élimine 35 le chlorobenzène par distillation sous pression réduite, et du résidu on sépare, conformément au procédé déccrit à l'exemple XIV, 56.g de N-(benzènesulfonyl)-3, 5,5 -triméthyl- A -pyrazoline-1--carbonamide dont le point de fusion s'élève à 208 - 210° C et le rendement à 63,2 %. 40 Exemple XVII copy 71 33730 ii 2106632 On procède conformément aux indications de l'exemple XVI en employant au lieu de chlorobenzène une quantité analogue de toluène. On obtient 61,4 g de N-(benzènesulfonyl)-3, 5, 5--triméthyl- ^ 2-pyrazoline-i-carbonamide dont le point de fusion 5 s'élève à 208 - 210° C et le rendement à 69,3 %. Exemple XVIII On chauffe jusqu'à ébullition 70,5 g de 4-éthyl-5-n- O -propyl- -pyrazolxne et 100 g de N-benzènesulfonylurée dans 900 ml de dioxane. Le précipité de la combinaison moléculaire 10 des substrats se séparant pendant le chauffage à une température de 70 - 75° C, subit durant le chauffage de 2 \ heures à la température d'ébullition la conversion en N-(benzènesulfonyl)-4- o -éthyle-5-n-propyl- ^ -pyrazoline-l-carbonamide qui passe dans la solution. Ce composé est séparé du mélange réactionnel selon 15 le procédé décrit à l'exemple XI, sa précipitation de la solution de sel d'ammonium étant effectuée à l'aidé de l'acidification ■ jusqu'à pH 5,5. On obtient 152 g de produit pur dont le point de fusion s'élève à 119 - 120° C et le rendement à 90,7 %, Exemple XIX 2D A 500 ml de dioxane on ajoute 56,3 g de N-p-chlorobenzè- 2 nesulfonylurée et 17 g de -pyrazoline, puis on effectue la réaction et on sépare le produit en procédant de la façon indiquée à l'exemple 1, sauf que l'on réalise la précipitation du produit au moyen d'acide chlorhydrique à 0,5 % jusqu'à pH 4,5, On obtient 25 51 g de N-(P-chlorobenzènesulfonyl)- 2-pyrazoline-l-carbonamide dont le point de fusion s'élève à 183 - 185° C et le rendement à 73,9 % Exemple XX A une solution de 13 g de 5-méthyl- ^ 2-pyrazoline dans 30 400 ml de dioxane et de 100 ml de toluène on ajoute 35 g de N-p--chlorobenzènesulfonylurée; on mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis le mélange est maintenu en état d'ébullition jusqu'à achèvement de 1'élimination de l'ammoniac, ce qui dure à peu près 1 \ à 2 heures. Du mélange réactionnel ainsi obte-35 nu on élimine les solvants par distillation sous pression réduite (10 - 20 mm de mercure), et le résidu est dissout dans 300 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'ammoniac. La solution obtenue est diluée avec 1800 ml d'eau, neutralisée au moyen d'acide chlorhydrique à 0,5 % jusqu'à pH 7-7,5 , décolorée avec du charbon actif 43 et le produit de la réaction est ensuite précipité par acidifica- 1 - - copy 33730 12 2106632 tion à l'aide d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 4,5. On obtient 41 g de N-(p-chlorobenzènesulfonyl)-5-méthyle- ^ 2-pyrazoline--1-carbonamide dont le point de fusion s'élève à 113 - 115° C, et le rendement à 91,1 %. Exemple XXI Dans une solution de 22 g de p-chlorobenzènesulfonyliso-cyanate dans 500 ml de chlorobenzène on instille 9 g de 5-méthy-le- A -pyrazoline de façon que la température ne d"passe pas 20° C et le tout est lentement chauffé pendant deux heures jusqu'à une température de 80° C, cette température étant maintenue pendant 15 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est soumis à une triple extraction au moyen d'une solution aqueuse à 1 % d'ammoniac, en employant chaque fois 500 ml de cette solution. Les extraits réunis sont décolorés au moyen de charbon actif, après quoi on procède à l'acidification au moyen d'une solution à 2 % d'acide acétique jusqu'à pH 4,5. On obtient 23 g de N-(p-chlorobenzènesulfonyl)-5-méthyle- ^ 2--pyrazoline-l-carbonamide dont le point de fusion s'élève à 113 -115° C, et le rendement à 69 %. Exemple XXII On chauffe jusqu'au point d'ébullition 70,4 g de N-p- O -chlorobenzènesulfonylurée et 38 g de 3, 5, 5 -triméthale- A --pyrazoline dans 750 ml de dioxane. A une température d'à peu près 40° C la N-p-chlorobenzènesulfonylurée se dissout, puis à une température de 75 - 80° C sa combinaison moléculaire avec la n 3, 5, 5-triméthyle- ^ -pyrazoline (l : 1) a lieu, laquelle étant chauffée encore pendant 2 heures jusqu'au point d'ébullition sépare l'ammoniac et est convertie en N-(p-chlorobenzène- rs suifonylj-3,5,5-triméthyl- ^ ^-pyrazoline-l-carbonamide.Après la séparation comme décrit à l'exemple XV, on obtient 83 g de produit pur, dont le point de fusion s'élève à 158 - 160° C et le rendement à 84 %- Exemple XXIII On chauffe à la température d'ébullition pendant 3 heures 117 g de N-p-chlorobenzènesulfonylurée et 71 g de 4-éthy-le-5-n-propyl- A -pyrazoline dans 800 ml de dioxane. Après la séparation comme décrit à l'exemple XI, on obtient 160 g de N-4>-chlorobenzènesulfonyl)-4-éthyle-5-n-propyl- ^ -pyrazoline--1-carbonamide, dont le point de fusion s'élève' à 107,5 - 110° C et le rendement à 89,4 %. La cristallisation dans méthanol à 33730 13 2106632 60 % (l 7 5) donne un produit pur, dont le point de fusion s'élève à 109 - 110° C. Numéro d'Ordre Numéro de l'Exemple R- V A' z-Ç^sojnh-co n 2 il % d'abaissement ( — ) ou d'accroîs-CH sement ( + ) de la concentration de | sucre dans le sang des rats. Ç —— R / dose de 100 mg/1 kg de poids du rat / Heures de mesure Z R R1 R2 R3 4 8 12 16 24 1 12 H CH3 R H H - 36 - 36 - 35 - 22 - 25 2 13 H H H H CH3 - 10 - 12 - 13 - 13 + 13 3 18 H H C2H5 H n-C3H7 0 - - - - 4 14,15-16,17 H CH3 H CH3 CH3 - 3 - - - - 5 1/ 2, 3 CH3 H H H 1 H - 10 + 1 + 2 + 11 + 15 6 9 ch3 CH3 H H H - 23 - 17 - 27 - 10 - 7 7 4, 6, 7, 8 CH3 H H H CH3 - 41 - 45 - 41 - 27 - 16 + 3 8 11 CH3 H C2H5 H n-C3H7 - 14 - 23 - 18 - 9 9 10 ch3 ch3 h CH3 CH3 - 26 - 34 - 26 - 17 + 1 10 19 Cl H h H h - 16 - - - - n 20 , 21 Cl h h h CH3 - 33 - 39 - 25 - 10 0 12 23 Cl H C2H5 H n-c3H7 - 11 - - - 13 22 Cl CH„ H ch3 CH3 - 10 1 - - UJ U) --4 LO O > OS I— m 5 s z hO O o o OU k) Genre des examens Dose de composé Mortalité % Influence de SP-703 sur certains paramètres morphologiques et biochimiques dans le sang des rats ( 7ième four d'administration ) G fucose mg % GPT i GOT » 1 Amylase ja/lOOml Ht % Hb g% Erythroc. M/ 3 mil/ mm Leucocyt T / 3 1/mm 1 ,0 g 0 0 53 +- 10 9 +- 5 38 +- 5 1070 +- 330 40 +- 4 14,7+-1,8 4050+-500 9300 +-1300 0 + 70 79 +- 19 7 +- 4 42 +-11 1230 +- 160 36 +- 1 12,3+-1,2 4030+-320 5300 +-1900 0,3 g 0 0 46 H— 10 10 +- 2 35 +- 9 1510 +- 270 41 +- 2 1 3,8+-0,9 413Q+-330 8500 +-2300 0 + 10 92 +- 14 9 +- 2 30 +-12 1510 +- 220 39 +- 3 13,2+-1,2 4000+-500 8600 +"2800 T émoin 0 0 75 +- 7 27 +-10 36 +- 9 1760 +- 310 48 +- 2 14,7+-1,1 4450+-230 9400 +-1500 0 + 0 97 +-10 14 +- 4 30 +- 3 1420 +- 250 42 +- 4 12,8+-0,7 4250+-320 10300 +-1000 UJ OJ UJ CD co i— m > C Z o Nï en hO O O o LAJ hO 33730 16 revendications 2106632 1 . - Composé répondant à la formule 1 ( voir dessin ) dans laquelle Z désigne l'hydrogène, un halogène ou un alcoyle à bas poids moléculaire, tandis que R, R^ , R£ , R-, , désignent l'hydrogène ou également un alcoyle à bas poids moléculaire. 2. - A titre de produit nouveau, composé selon la Revendication 1 et notamment le N-p-toluènosulfonyl-5-méthyIe - A 2- pyrazoline - 1 -carbonamide. 3. - Procédé de préparation des dérivés sulfamides de -A 2-pyrazo-line-1-carbonamide, caractérisé en ce que des dérivés convenables de A 2-pyrazoline répondant à la formule générale 2 ( voir dessin ), dans laquelle R, R.| , , Rg désignent l'hydrogène ou un alcoyle à bas poids moléculaire, sont mis en réaction avec le N-ar/taulfonylurée répondant à la formule générale 3 ( voir dessin ), dans laquelle Z désigne l'hydrogène, un halogène ou également un alcoyle à bas poids moléculaire, en milieu de solvant anhydre, a une température de 80 - 130° C„ 4. - Procédé selon la Revendication 3, caractérisé en ce que des dérivés convenables de A 2-pyrazoline sont introduits en réaction sous forme de leurs sels avec des acides. 5. - Procédé selon les revendications 3 et 4, prises ensemble, caractérisé en ce que la réaction est menée en présence d'un solvant dont la constante diélectrique â une température de 20° C est inférieure à 10, et le point d'ébullition est supérieur à 80° C. 6. - Procédé de préparation des dérivés sulfamides de A 2- pyrazoline-l-carbonamide, caractérisé en ce que des dérivés convenables de A 2-pyrazoline répondant à la formule générale 2 sont mis en réaction avec le N-arylsulfonylisocyanate répondant à la formule générale 4, formules dans lesquelles R, R^ , R2 , R^ / Z ont la signification indiquée plus haut, dans un milieu de solvant inerte ou dans un solvant formant avec le N-arylsulfo-nylisocyanate des dérivés réagissant de manière semblable, d'abord â une température maximale de 80° C. 7. - Procédé de préparation des dérivés sulfamides de A 2-pyrazo line-1-carbonamide, caractérisé en ce qu'on soumet à la décomposition thermique en milieu de solvant anhydre la combinaison moléculaire de N-arylsul fonylurée répondant à la formule générale 3, avec le dérivé de A 2- pyrazo line répondant à la formule générale 2, R , Ri , R2 , r3 , Z ayant la 71 33730 17 2106632 signification indiquée plus haut. 8. - Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que la décomposition est effectuée à une température de 80 - 130° C. 9. - Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que la 5 décomposition est effectuée dans un milieu de solvant dont la constante diélectrique â une température de 20° C est inférieure â 10, tandis que le point d'ébullition est supérieur à 80° C. 10. - Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que la combinaison moléculaire de la N-arylsulfonylurée avec le dérivé de A 2- 10 pyrazoline est obtenue pendant le mélange des quantités molaires des composants, dans un milieu de solvant â basse constante diélectrique, à une température de 20° - 80° C.