Brevet FR2070070A1 — publié le 19710910

la présente invention concerne un procédé de synthèse de 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidines et des produits intermédiaires pour cette synthèse. La 2,4-diamino-5-(3',4',5'-triméthoxy-benzyl)pyrimidine de formule I ci-dessous substance qui est également connue sous le nom de triméthoprime, de très intéressantes propriétés antibactériennes (voir à ce suet les brevets américainsN 2 909 522 et 3 049 544). La triméthoprime est particulièrement intéressante pour le traitement d'infections de surface et elle s'est avérée spécialement efficace pour combattre la dysenterie bacillaire provoquée par la bactérie Shigella dysenteriae. Elle agit aussi contre la bactérie Escherichia coli. La triméthoprime peut être de préférence donnée par la voie orale sous forme de comprimés, capsules etc., ou bien injectée en solution ou en suspension, les doses préférées étant de 5 à 10 mg par kilogramme du poids de mammifères lorsqu'elle est administrée deux ou trois fois par jour. Si l'on utilise un sel de cette substance l'anion du sel devra autre dépourvu de toxicité propre.On donne la préférence aux sels des acides chlorhydrique, phesphorique, succinique, lactique, acétique, pyruvique, oxalylacétique, fumarique et citrique. On observe un puissant effet de potentialisation lorsque ce médicament est administré associé avec des sulfonamides, ce qui est dfl à un blocage de la suite des réactions biochimiques conduisant à la synthèse de novo de coenzymes F. Cette potentialisation peut être montrée aussi bien in vitro que dans des infections expérimentales chez la souris avec les espèces Staphyloccoccus et Proteus. la triméthoprime peut par exemple être associée avantageusement avec le sulfaméthoxazole pour combattre certaines infetions des voies respiratoires. D'autres composés appartenant à cette catégorie ont aussi montré une activité antibactérienne ou des effets potentialisateurs et l'action antibactérienne maximale a été observée parmi des dérivés portant sur le noyau benzénique des substituants donneurs d'électrons et qui n'ont pas de substituant à la position 6 de la partie pyrimidinique. La diavéridine ou 2 2,4-diamino-5-(3',4'-diméthoxy-benzyl)-pyrimidine, ainsi que l'ormétoprime ou 2,4-diamino-5-(2'-méthyl-4', 5' dimfthoxy-benzyl)-pyrimidine, sont connues pour avoir des propriétés coccidiostatiques lorsqu'elles sont utilisées en combinaison avec la sulfaquinoxaline ou avec la sulfadiméthoxine. Toutes les synthèses industrielles connues pour la triméthoprime ou ses homologues passent par l'intermédiaire du benzaldéhyde approprié. C'est ainsi que la méthode qui a été mise au point il y a quelques années et qui comprend la condensation du benzaldéhyde avec un propionitrile substitué en position ss en présence à la fois d'un alcool comme solvant et d'une basse forte, condensation qui est suivie de la réaction de l'-benzyl-acrylonitrile substitué en position avec la guanidine (voir le brevet américain N 3 o49 544 et aussi Stenbuck, Baltsly and Hood.J. org. Chem., 1983 (1963)), nta pas été modifiée fondamentalement, bien que des progrès considérables aient étérealisés sur certains points de détail. Le benzaldéhyde n'est cependant pas une matière première facilement accessible et sont coût représente une partie appréciable du prix de fabrication de la triméthoprime.0r, en ddpit d'efforts importants pour synthétiser ou tout au moins pour obtenir le benzaldéhyde à un prix raisonnable, aucun progres n'avait été accompli à cet égard jusqu'à la présente invention. La Demanderesse a en effet trouvé que la triméthoprime pouvait tre obtenue très facilement et avec de nombreux avantages particuliers par la suite des réactions qui est indiquée ci-dessous le composé (II) est l'acide gallique que l'on peut facilement se procurer, les opérations (1) et (2) sont des méthylations, l'opération (3) comprend la réaction avec la diméthyl-sulfone, 11 opération (4) est une réduction, l'opé- ration (5) est une réaction avec un propionitrile substitué en position , le symbole Z représentant un radical alcoxy, thioalkylique ou amino et le composé (VI) est un -benzyl- acrylonitrile ayant le substituant Z en position . On fait ensuite réagir ce composé (Z étant un radical amino) avec la guanidine de la manière habituelle pour obtenir la triméthoprime(I). Ce qui est très important dans cette méthode. c'est que l'on n'utilise pas le 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde qui est une matière coûteuse. De plus, chacune des opérations peut être effectuée très facilement, que ce soit à l'échelle du laboratoire ou à l'échelle industrielle et les rendements sont satisfaisants dans toutes ces opérations. La diméthyl-sulfone CH3.S02.CH3, qui est utilisée dans le stade (3), peut être remplacée par le diméthylsulfoxyde CH3.SO.CH3 mais la diméthyl-sulfone constitue le réactif le plus avantageux qui ait été trouvé ; ainsi, elle est plus réactive dans le stade (3) est l'aldol formé (5) donne un meilleur rendement dans le stade (5). La Demanderesse a également trouvé que les réactions ci-dessus étaient d'une applicationtout à fait générale C'est ainsi que les esters de l'acide benzolque à substituants alcoxyliques réagissent facilement avec la diméthyl-sulfone ou avec la diméthyl-sulfinone suivant la réaction (a) le symbole R représentant un radical alkylique ayant de pré- férence de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représentant un ou plusieurs radicaux alcoxyliques ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, t-butoxy, R2 un substituant facultatif tel que par exemple un atome d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou diode, un radical alkylique. ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le radical méthylique, éthylique, propylique ou butylique ou encore un radical amido ou amino et n le nombre 1 ou 2, le composé de formule (VII) étant ainsi la diméthyl-sulfone ou bien la diméthyl-sulfinone suivant que n est égal à 2 ou 1. En outre, les composés de formule (IX) sont facilement réduits selon la réaction (b): et les composés de formule (K) réagissent facilement avec des propionitriles ayant le substituant Z en position ss, d'après la réaction (c) : Dans les réactions qui sont décrites dans le pré- sent mémoire, il est préférable que le radical phénylique porte un groupe alcoxy, en particulier un groupe méthoxy, à la position para ou méta et, mieux encore, en 2 des 3 positions et alcoxy qui ont méta et para ou en chacune de ces 3 positions. Les radicaux a@ryles/ été définis à propos des formules ci-dessus comprennent aussi bien la forme normale que la forme ramifiée, iso ou tertiaire les composés de formules (X) et (IX) sont des composés nouveaux, qui peuvent être avantageusement utilisés dans la présente méthode de synthèse pour obtenir la triméthoprime ou des corps analogues. Ainsi, la présente invention comprend les composés de formule (XII) ci-dessous, qui sont particulièrement intéressants comme produits chimiques intermédiaires formule dans laquelle les symboles R1, R2 et n ont les significations qui ont été données et R3 et R4 représentent soit des atomes d'hydrogène soit, ensemble, une liaison supplémentaire entre l'atome de carbone et l'atome d'oxygène.En particulier, ces composés peuvent avoir un substituant alcoxylique à la position para du radical phénylique et, de préférence, en deux des trois positions méta et para ou en chacune positions de ces trois / . Le groupe alcoxy sera de préférence un groupe méthoxy et les produits intermédiaires de formules (1V) et (V), ou les sulfinones, correspondantes, qui ont une substitution 3,4,5-triméthoxylique, sont particulibrewent appropriés pour préparer la triméthoprime. Les composés de formule (XII) peuvent être ensuite avantageusement traités pour former les produits intermédiaires de formule (XI), en particulier ceux de formule (VI), qui sont obtenus avec un rendement élevé et une grande pureté. Si le substituant Z est un groupe amino, le produit est obtenu sous une forme qui ne contient pratiquement pas 1' -benzylidène-propionitrile isomère correspondant. De tels produits intermédiaires conviennent particulièrement bien pour titre transformer en 5-benzyl-pyrimidines, ce qui peut être attribué à leur stabilité et à leur homogénéité. La réaction d'un ester de l'acide benzoïque avec un composé de formule (VII), dont des exemples sont représentés par le stade (3) de la suite des réactions qui a été indiquée ainsi que par la réaction (a) ci-dessus, s'effectue en présence d'une base et, pour obtenir les meilleurs résultats, également en présence de diméthyl-sulfoxyde comme solvant du composé de formule (VII). Il est souhaitable de mélanger d'abord la base avec le solvant avant d'ajouter l'ester benzolque. Toute base qui est suffisamment forte pour former le carbanion méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle dans une proportion suffisante convient pour cette réaction, qui est. de préférence exécutée au sein d'un solvant avec comme base de l'amidure ou de l'hydrure de sodium, qui libèrent de l'ammoniac ou de l'hydrogène et donnent une conversion totale en anions ci-dessus. La réduction, qui est représentée à titre d'exemples par le stade (4) et par la réaction (b), peut être facilement réalisée avec un réducteur réagissant en solution, c'est-àdire dans un milieu homogène, avantageusement avec des hydrures complexes tels que ceux du bore ou de l'aluminium, compatibles avec des solvants alcooliques ou aqueux, et d'un métal alcalin approprié par exemple, tel que le sodium ou le lithium. On peut aussi utiliser à cette fin d'autres types d'agents réducteurs comme lisopropoxyde d'aluminium dans de l'isopropanol. Il est préférable que le réducteur ne réduise pas le groupe sulfone ou sulfoxyde des cpmposés de formules (IV) et (IX). La réaction avec un propionitrile ayant le substituant Z en position 13, qui est représentée à titre d'exemples par le stade (5) et par la réaction (c), est exécutée au mieux en présence à la fois d'une base et d'un solvant. La base doit être suffisamment forte par elle-m8me pour qu'une proportion importante des composés de formules (V) et (X) soit convertie en anions correspondants.Il est souhaitable que cette base soit constituée par un ion hydroxyde ou alcoxde de prdf4renee un ion méthoxyde ou butoxyde tertiaire ou encore par le carbanion méthylsulfinyle dans un milieu de diméthyl-sulfoxyde, et qu'elle soit fournie sous la forme d'un hydroxyde ou d'un al coxyde d'un métal alcalin comme le sodium ou le potassium ou d'un triméthvl-ammonium cation d'ammonium quaternaire, par exemple de N-benzyl-N,NJN- /. A Le solvant sera un solvant polaire non aqueux, compatible avec les deux réactifs et dissolvant ces réactifs. Ce peut eAtre un alcanol comme le- méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol mais ce sera-de préférence un solvant polaire aprotique comme le diméthyl-sulfoxyde, l'héxaméthyl-phosphoramide ou le N,Ndiméthyl-acétamide.Le propionitrile peut être l'un quelconque des composés du-type qui est défini dans le brevet américain N 3 049 544 mais il sera de préférence du type spécifié dans la demande de brevet français N 70.08182 du 6 mars'19?0, déposée par la même demanderesse ou bien, plus spécialement, du type anilino primaire qui est également spécifié dans cette même demande. ainsi, le groupe Z peut être un groupe amino NR5R6, aliphatique, hétérocyclique ou aromatique, qui peut n'avoir qu'un seul atome d'hydrogène et, d'une manière générale, on peut dire que l'amine libre correspondante, HNR5R6, aura de préférence un pka non inférieur à O et, de préférence, non supérieur à 6 environ. Il est tout particulièrement préférable que le groupe KR5R6 soit un groupe anilino primaire dont le noyau phénylique peut porter facultativement un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogènes ou des groupes allyles ou alcoxy mais ce groupe anilino sera de préférence sans substituant. L'atome d'halogène peut etre un atome de fluor, de brome ou d'iode ou, mieux encore, un atome de chlore et les groupes alkyles ou alcoxy auront de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, groupes qui ont déjà été définis à propos des composés de formule (XII). Des anilines substituées de cette catégorie sont, par exemple, l'ortho- et la para-toluidine, la para-anisidine, la para-chloro-aniline, la 2,5-dichloro-aniline et la 3,4dichloro-aniline. Le groupe ER5R6 peut être aussi un groupe amino primaire autre que le groupe anilino primaire, par exemple un groupe mono-altylemino, benzylamino ou naphtylamino, de préférence le groupe ss-naphtylamino ou encore un groupe amino secondaire tel qu'un groupe dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino, N-méthyl-anilino ou pipérazino, par exemple le groupe N-méthyl-pipérazino ou,de préférence, le groupe morpholino. Ainsi, la présente invention comprend un procédé de préparation des composés de formule (X), en particulier des composés de formule (V) et des sulfinones correspondantes, par réduction d'un composé de formule (IX). Cette invention comprend aussi un procédé de préparation des composés de formule (IX),-en particulier des composés de formule (IV) ou des sulfinones correspondantes, par réaction d'un dérivé de l'acide benzoïque de formule (VIII), plus particulièrement de formule (III), avec la diméthylsulfone ou la diméthyl-sulfinone, en présence d'une base suffisamment forte pour former le carbanion approprié dans une proportion suffisante pour la réaction. Cette réaction est de préférence effectuée au sein d'un solvant, avec de l'amidure ou de l'hydrure de sodium comme base. Les composés de formule (X) peuvent servir à former les ss-benzyl-acrylonitriles substitués en position , de formule (XI) et l'invention comprend aussi un procédé de préparation de ces composés de formule (XI), en particulier. de ceux dans lesquels le substituant Z est un groupe amino, de préférence un groupe anilino primaire, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule (X) avec le propionitrile ss-substitué correspondant, réaction qui, en particulier, peut être effectuée en présence d'une base et d'un solvant. Pour obtenir une matière propre à la préparation de la triméthoprime, on fait ainsi réagir un composé de formule (V) pour former un composé de formule (VI). Cette invention comprend de plus un procédé de préparation de la triméthoprime ou de composés analogues à partir d'un composé de formule (VI) oude la sulfinone correspondante ou, plus généralement, à partir d'un composé de formule (XI), ainsi que des combinaisons des procédés qui viennent entre spécifiés et, en particulier, l'utilisation du composé intermédiaire de~formule (V) ou, plus généralement, d'un composé de formule (X), pour la synthèse de la triméthoprime et de composés analogues à la triméthoprime. On Saies réagir un composé de formule (VI) ou (I5) avec la guanidine pour obtenir la 5-benzyl-pyrimidine corres pondant Pour obtenir ces composés les dérivés ss-anilino appropries se sont avérés particulièrement intéressants et on fait réagir une telle amine avec la guanidine, avantageusement dans un alcool inférieur comme solvant, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, à chaud.Il est particulièrement souhaitable d'effectuer cette réaction à la température de reflux du mélange mais l-a vitesse de réaction est encore acceptable à des températures plus basses et mSme jusqu'à la température ordinaires La réaction se fait très facilement à la temperature du reflux, température à laquelle est totale en quelques heures au lieu de plusieurs semaines. La réactivité avec la guanidine des ss-amino-&alpha;- benzyl-acrylonitriles de formule (VI) ou (XI) autres que ceuxayant un groupe (3-anilino primaire, par exemple des dérivés morpholiniques, est plus faible, en particulier dans des alcanols mais il a été trouvé que l'on pouvait accroitre cette réactivité et améliorer beaucoup les rendements en utilisant la guanidine sous la forme du carbonate dans un solvant aprotique polaire, comme cela a été décrit à propos d'autres méthodes, par exemple, en particulier, dans le diméthyl-sulfoxyde ou l'hexaméthyl-phosphoramide. La réaction est lente au-dessous de 1400C mais elle se fait rapidement aux environs de 1600C ou au-dessus. Dans ces cas particuliers, les meilleurs résultats ont été obtenus avec le diméthylsulfoxyde à la température de reflux ou au voisinage de cette température et, si le stade réactionnel précédent a aussi été effectué dans le meme milieu, il n1 est pas nécessaire d'isoler le p-amino- -benzyl-acrylonitrile intermédiaire mais on préfère en général l'isoler car on obtient alors une benzyl-pyrimidine plus pure. tous les produits finals qui sont obtenus de la matière décrite ci-dessus ont . soit une action antibactérienne, soit un effet potentialisateur mais le degré d'activité et l'effet potentialisateur peuvent varier suivant la substitution des produits et suivant les applications auxquelles ils sont destinés. De plus, ces produits peuvent être eux-mêmes utilisés comme matières de départ pour obtenir d'autres dérives et composés analogues par des réactions avec leurs groupes fonctionnels. Les pyrimidines sont obtenues avec un rendement satisfaisant et sans être contaminées par des matières polymères etdes impuretés colorées. Ceci est très important car les exigences actuelles concernant la pureté des produits pharmaceutiques sont très rigoureuses. Ces produits doivent être fabriqués à l'état très pur et, naturellement, à un prix raisonnable, conditions qui peuvent être maintenant remplies plus facilement dans le cas des benzyl-pyrimidines, ceci grace à la présente invention. Exemples d'exécution de l'invention. EXEMPLE 1 Acide triméthyl-gallique. On prépare une solution avec 904 g dthydroxyde de sodium, 5640 g d'eau et de la glace de manière que la température finale soit de OOC, dans un ballon tricol à fond rond de 12 litres qui est muni d'un thermomètre, d'un tube en Y et d'un tube plongeur. On purge le ballon par un courant continu d'azote que l'on fait barboter dans la solution puis on ajoute 564 g d'acide gallique, la chaleur de dissolution élevant la tempErature aux environs de 10 C. On ajoute ensuite 576 ml de sulfate de diméthyle, on laisse s'élever la température à 20-25 C puis on la règle avec un bain de glace pendant 20 minutes, l'élévation de température étant très progressive. On ajoute deux portions supplémentaires égales de sulfate de diméthyle et on maintient la température pendant 20 minutes à 3Q-35 C et pendant 10 minutes, à 40-45 C respectivement puis on remplace le tube en Y par un condenseur de reflux, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures avec une enveloppe chauffante, on le refroidit ensuite à 50 C dans un bain glacé et on ajuste le pH entre 3 et 4 avec 260 ml environ d'acide chlorhydrique concentré.On continue alors à refroidir jusqu'à 1000 et on recueille le produit formé, qu'on lave avec un litre d'eau glacée et que l'on sèche pendant une nuit à 60 C sous pression réduite. On obtient 565 g d'acide triméthyl-gallique brut contenant une petite proportion de l'ester et qui fond à 139154CO. Le rendement est de 89 %. EXEMPLE 2 On mélange 565 g d'acide triméthyl-gallique avec 2300 ml de méthanol et on chauffe à 55 C pendant 5 heures, en faisant passer dans le mélange 46 g de chlorure d'hydrogène anhydre. On verse ensuite le mélange de réaction dans 8 litres d'un mélange de glace et d'eau contenant 290 ml d'une solution ?ON d'hydroxyde de sodium,tout en agitant, puis on filtre, on lave la matière solide avec de l'eau glacée et on la sèche sous vide à 50 C, ce qui donne 523 g de 3,4,5-triméthoxy-benzoate de méthyle; point de fusion 87-88 C. On chauffe par ailleurs à 55 C, pendant une heure, un mélange de 27 g ( 0,69 m) d'amidure de sodium, 225 ml de diméthyl-sulfoxyde et 56,5 g (0,6 mole) de diméthyl-sulfone puis on refroidit le mélange à 50 C on lui ajoute 65,4 g (0,29 mole) de 3,4,5-triméthoxy-benzoate de méthyle et on chauffe à 600C pendant une heure pour parfaire la réaction. On verse ensuite le mélange sur 1100 g de glace, on l'acidifie avec 180 ml d'acide chlorhydrique dilué au demi et on refroidit dans un bain glacé. On sépare par filtration le produit cristallisé, on le lave à deux reprises avec chaque fois 150 ml d'eau glacée puis à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'éthanol glacé et on le sèche à l'air pendant une nuit. On obtient 74 g de méthyl-&alpha;-(3,4,5-triméthoxy- acétophénone)-sulfone, point de fusion 1471480C. On mélange 38,1 g de cette sulfone avec 100 ml d'eau déminéralisée et 30 ml d'éthanol, on refroidit le mélange à 1500 puis on lui ajoute peu à peu une solution,qui a été préalablement refroidie, de 2 g de borohydrure de sodium dans 40 ml d'eau déminéralisée. On retire ensuite le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant une heure puis on le refroidit à 2 C, on sépare la matière solide par filtration, on la lave avec de l'eau glacée et on la sèche à 500C sous pression réduite, ce qui donne 34,2 g de la ss- hydroxy-ss-3,4,5-triméthoxy-phénéthylsulfone correspondante, point de fusion 153-154 C. a) On chauffe à 400 un mélange de 29 g de cette sulfone avec 16,5 g de ss-anilino-propionitrile et 40 ml de diméthylsulfoxyde puis on lui ajoute avec précaution 83 ml d'une solution t-butanolique à 13,6 % de t-butoxyde de potassium et on maintient la température à 4500 pendant une heure. On élimine ensuite l'alcool par évaporation sous pression réduite, on verse la matière restante dans 200 ml d'eau glacée, on recueille le produit cristallisé brut et on le recristallise dans de méthanol, ce qui dorne,après lavage avec de méthanol et de l'hexane, 26 g de ss-anilino-&alpha;- 3,4,5-triméthoxybenzyl-acrylonitrile. Dans les conditions qui viennent d'être indiquées ci-dessus sous a), on a condensé les sulfones suivantes avec le ss-anilino-propionitrile pour obtenir les -anilino-z- halogénobenyl-acrylonitriles correspondants b) la ss-hydroxy-ss-(3,4-dichloro-phénéthyl)-méthylsulfone donne le ss-anilino-&alpha;-3,4-dichlorobenzyl-acrylonitrile, c) la ss-hydroxy-ss-(2-iodophénéthyl)méthyl-sulfone donne le B-anilino-a-2-iodobenzyl-acrylonitrile, d) la ss-hydroxy-ss-(3-iodophénéthyl)méthyl-sulfone donne le B-anilino-a-3-iodobenzyl-aerylonitrile, e) la ss-hydroxy-ss-(4-iodophénéthyl)méthyl-sulfone done le ss-anilino-&alpha;;-4-iodobenzyl-aqcrylonitrile, f) la ss-hydroxy-ss-(2-bromophénéthyl)méthyl-sulfone done le ss-anilino-&alpha;-2-bromobenzyl-acrylonitrile. EXEMPLE 3 ; Dans un ballon à trois cols qui est muni d'un condenseur, d'un agitateur et d'un thermomètre on met 4 g d'amidure de sodium lavé avec de l'hexane et 75 ml de diméthylsulfoxyde distillé et séché puis on chauffe lentement le mélange à 45 C dans un bain d'eau et la réaction commence à se faire. La température s'élève progressivement et on la maintient à 6000 pendant une heure pour parfaire la réaction. On refroidit ensuite le mélange à 150C puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 12 g de 3,4,5 trimethaxy-benzoate de méthyle dans 25 ml de diméthylsulfoxyde, en maintenant la température entre 20 et 2500 par un refroidissement externe, on agite le mélange pendant une demi-heure à la température ordinaire, on le verse dans 300 ml d'eau glacée et on l'acidifie avec précaution à pH 5-6 avec de 1'acide chlorhydrique froid dilué au demi. On effectue ensuite trois extractions successives avec chaque fois 100 ml de chloroforme puis on lave la couche orgenique à quatre reprises avec chaque fois 50 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on élimine la totalité du solvant par une évaporation rapide. Il reste 15 g d'une matière huileuse lourde, qui cristallise lentement au repos. On purifie cette matière en la dissolvant dans 75 mi dXacétate diéttyle, en ajoutant du charbon actif et en filtrant puis en refroidissant le filtrat dans un bain d'acétone glacée On sépare par filtration l'e-(méthyl- sulfinyl)-3,4,5-triméthoxy-acétophénone blanche formée et on la sèche. On obtient 10 g de ce corps, point de fusion 113-1150C. Après une recristallisation dans de l'acétone, le point de fusion s'élève à 115-1160C et les résultats analytiques sont les suivants Valeurs calculées Valeurs trouvées C 53,05 % 52,69 % H 5,92 % 5,84 %. EXEMPLE 4 : On mélange 14 g d'#-)méthylsulfinyl)-3,4,5-tri- méthoxy-acétophFnone avec 50 ml d'eau déminéralisée et 35 ml de méthanol, on refroidit le mélange à 150C et, tout en agitant avec un agitateur magnétique, on lui ajoute une solution de 0,5 g debordiydrure de sodium dans 10 ml d'eau. La réaction qui se fait est exothermique mais-la température peut être réglée entre 15 et 200C par un refroidissement extérieur. On agite le mélange à la température amblante pendant 2 heures puis on élimine le méthanol à 45-50Usous pression réduite. On extrait la solution aqueuse avec du chloroforme (3 fois 75 ml), on lave la couche organique avec de l'eau (1 fois 75 ml), on la sèche surdu sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat jusqu'à obtention d'une huile épaisseolimpide. Après addition de quelques gouttes d'acétate d'éthyle, il se produit une cristallisation complète de la ss-hydroxy-ss-3,4,5-triméthoxyphénéthyl-méthylsulfinone formée, soit 14 g. Cette substance peut être utilisée dans la réaction suivante sans autre purification. Le point de fusion est de 150-155 (présence dtisomères). L'analyse élémentaire effectuée sur le produit recristallisé dans l'acétate d'éthyle donne les résultats suivants Valeurs.calculées Valeurs trouvées C 52,4 % 52,37 % H 6,61 % 6,70 % EXEMPLE 5 On mélange dans un ballon, à la température ordinaire, 5,4 g de R-hydroxy-ss-3,4,5-triméthoxyphénéthyl-méthyl-sulftnone avec 3 g de P-anilino -propionitrile, 25 ml de diméthylsulfoxyde et 2 g de méthylate de sodium Puis on chauffe lentement le mélange sur un bain de vapeur jusqu'à 90-95 C, tout en agitant. Le mélange devient très foncé et la réaction est totale en 20 minutes à la température de 950C. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée, ce qui produit un précipité huileux foncé qu'onlave par dBcan- tation et qu'on dissout dans 15 ml d'éthanol et on refroidit la solution. On sépare par filtration le précipité cristallisé, jaune et lourd, qui s'est formé, on le lave avec de l'éthanol et de lthexane froids et on le sèche. On obtient 2 g de produit, qui est identique à un échantillon préparé à partir du 3,4,5 triméthoxy-benzaldéhyde et du ss-anilino-propionitrile. On a obtenu dans tous les cas les mêmes résultats en remplaçant le diméthylsulfoxyde par l'hexaméthyl-phosphoramide, ainsi qu'en remplaçant le méthylate de sodium par de l'hydroxyde de potassium dans du méthanol. ExE; LE 6 : On prépare une solution de guanidine avec 15 g de chlorhydrate de guanidine, 10 g de méthoxyde de sodium et 100 ml d'éthanol, on refroidit cette solution, on la filtre pour séparer le sel et on la mélange avec 16 g d'a-(3,4,5triméthoxybenxzyl)-ss-anilino-acrylonitrile. On chauffe au reflux sur un bain de vapeur pendant une nuit puis on traite la solution chaude avec 2 g de charbon Darco G-60 et on l'éva- pore au 1/4 de son volume. On refroidit pour parfaire la cristallisation puis on filtre et on lave la matière formée avec de l'méthanol froid, de l'acétone et de l'éther et on la sèche. On obtient 13 g de 2,4-diamino-5-(3',4',5'-triméthoxy-benzyl)- pyridmidine, soit un rendement de 91 %, point de fusion 198-200 Co EXEMPLE 7 On répète le procédé de l'exemple 2 mais ensutilisant 40 ml d'hexaméthylphosphoramide à la place du diméthyl-sulfoxyde. On obtient 26 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthoxy-benzylacrylo nitrile, point de fusion 126-1280C. EXEMPLE 8 On chauffe au reflux un mélange de 3,3 g (0,0115 mole) de méthyl-a-(3,4,5-triméthoxy-acétophénone)-sulfone, 75 ml d'isopropanol dis tilié à partir d'isopropoxyde d'aluminium et 2,7 g (0,0132 mole)d'isopropoxyde d'aluminium, en prélevant périodiquement quelques grouttes de distillat après une colonne Vigreux de 40 cm pour y rechercher la présence d'acétone avec la 2,4-dinitro-phényl-hydrazone. Après deux jours de reflux, la recherche d'acétone est négative. Au cours de la période de reflux, il est nécessaire d'ajouter encore 50 ml disopropanol sec pour remplacer celui qui a été prélevé pour les essais. On évapore ensuite le mélange de réaction à siccité, on mélange la matière restante avec 230 ml d'acide chlorhydrique binormal, on lave le mélange 4 fois avec du chloroforme, on réunit les solutions chloroformiques, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore, ce qui laisse 3,3 g d'une matière solide qui fond à 151-30C. Une recristallisation de cette matière dans un mélange de chloroforme et de benzène donne 3,1 g de ss-hydroxy- ss-3,4,5-triméthoxyphénéthyl-méthylsulfone, soit un rendement de 92 %, point de fusion 153,5-155,5 C. Ce produit recristallisé donne une tache sur une mince couche de gel de silice après développement avec un mélange 9:1 de chloroforme et d'acétone et révélation avec de la vapeur 5tode. EXEMPLE 9 On fait réagir à 90-950C, pendant 20 minutes, 5 g de ss-hydroxy-ss-3,4,5-triméthoxyphénéthyl-méthyl-sulfone avec 3 g de ss-anilino-propionitrile en présence de 20 ml de diméthylsulfoxyde et de 2 ml d'une solution méthanolique à 20 % d'hydroxyde de potassium. Le traitement du mélange donne ensuite 3 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthoxybenzoyl-acrylonitrile, point de fusion 126-129 C après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 10 On répète le procédé qui est décrit dans l'exemple 9 mais en remplaçant le diméthylsulfoxyde par 20 ml d'hexaméthylphosphoramide. On obtient 2 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthoxy- benzyl-acrylonitrile, point de fusion 125-127 C après recristallisation dans méthanol. EXEMPLE 11 On répète le procédé de l'exemple 9 en remplaçant l'hydroxyde de potassium par 0,5 g de méthoxyde de sodium. On obtient 3 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthoxybenzyl-acrylo nitrile, point de fusion 128-130 C. EXEMPLE 12 On fait réagir à la température de 600C, pendant 30 minutes, 10 g de ss-hydroxy-ss-3,4,5-triméthoxyphénéthyl- méthylsulfone avec 5,1 g de ss-anilino-propionitrile en pré- sence de 20 ml d'hexaméth; phosphoramide et de 1 g de méthoxyde de sodium. On obtient 6 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthoxy- benzyl-acrylonitrile, point de fusion 1Z7-129 C. EXEMPLE 13 : On répète le procédé qui a été décrit dans l'exemple Il en utilisant 25 ml de N,N-diméthyl-acétamide au lieu de diméthylsulfoxyde. On obtient 2,5 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthoxybenzyl acrylonitrile, point de fusion 125-1280C. EXEMPLE 14 On fait réagir pendant 1 heure, à la température de 90-95 C, 5,4 g de ss-hydroxy-ss-3,4,5-triméthoxyphénéthyl-méthyl sul@nons avec 3 g de ss-anilino-propionitrile en présence de 25 ml de diméthylsulfoxyde et de 0,5 g de méthylate de sodium puis on verse le mélange dans de l'eau glacée, on recueille la matière solide formée et on la recristallisé dans de l'éthanol dénaturé. On obtient 2 g de ss-anilino-&alpha;;-3,4,5-trim6thoxybenzyl- acrylonitrile, soit un rendement de 30 %, point de fusion 125-127 Cz EXEMPLE 15 On répète le procédé décrit dans l'exemple 14 en utilisant 2 g d'hydroxyde de potassium dans 5 ml de méthanol à la place du méthoxyde de sodium. On obtient 2 g de ss-anilino- &alpha;-3,4,5-triméthoxybenzyl-acrylonitrile, point de fusion 125-128 C EXEMPLE 16 On répète le procédé de l'exemple 14 en utilisant l'hexaméthyl-phosphoramide à la place du diméthylsulfoxyde et 2 g de méthylate de sodium. On obtient 2 g de ss-anilino-&alpha;- 3,4,5-triméthoxybenzyl-acrylonitrile, point de fusion 125-129 C. EXEMPLE 17 : On répète le procédé de l'exemple 14 en utilisant 15 ml d'une sulmtion t-butanslique à 13,6 % de t-butoxyde de potassium à la place du méthoxyde de sodium. On obtient 1 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthoxybenzyl-acrylonitrile, point de fusion 128-130 C. o -18 On répète le procédé de l'exemple 17 en utiliasnt 25 ml d'hexamé@hyl-phosphoramide au lieu de diméthylsulfoxyde. On ob@ient 1 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthxybenzyl-acryloni- @rile, point de fusion 123-126 C. EXEMPLE 19 : On fait réagir à 60-65 C, pendant 40 minutes, 3 g de ss-morphelino-propionitrile avec 2,9 g de ss-hydroxy-ss3,4,5-triméthoxyphénéthyl-méthylsulfone en présence de 0,3 g de m6thexyde de sodium et de 6 ml d'hexaméthyl-phosphoramide puis on verse le mélauge dans 50 ml d'eau glacée, on recueille par décantation la matière solide brute formée et on la recris tallise dans 10 ml de méthanol, ce qui donne 2 g de ss-morpho- lino-z-3,4,5-triméthoxybenzyl-acrylonitrile. EXEMPLE 20 On répète le procédé de l'exemple 18 en utilisant l'hydroxyde de benzyl-triméthyl-ammonium au lieu de méthoxyde de sodium. On obtient le P-morpholino-a-3,4,5-triméthoxy- benzyl-acrylonitrile avec un rendement de 50 %. EXEMPLE 21 On chauffe au reflux pendant 2 heures et demie 32 g de ss-anilino-&alpha;-3,4,5-triméthoxybenlo-acrylonitrile avec une solution de 19 g de chlorhydrate de guanidine et 13 g de méthoxyde de sodium dans 100 ml d'alcool dénaturé puis on élimine 31 ml de solvant par ébullition et on refroidit le mélange à une température suffisamment basse pour parfaire la cristallisation de la substance formée. On recueille ces cristaux de 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trim6thoxybenzyl)-pyrimidine et on les lave avec de l'éthanol dénaturé et de l'acétone. On en obtient 27 g, soit un rendement de 94 /o, point de fusion 198-2000C. Si l'on utilise du méthanol à la place d'éthanol dénaturé, on obtient la 2,4-diamino-5-(3',4',5',triméthoxy- benzyl)-pyrimidine avec un rendement de 86 r après 6 heures de chauffage au reflux, tandis qu'avec de l'isopropanol, la réaction est terminée en 2 heures et le rendement est de 78 %. EXEMPLE 22 Par le procédé de l'exemple 21 on a converti les produits de l'exemple 2, b à f, en pyrimidines suivantes a) 2,4-diamino-5-(3',4'-dichlorobenzyl)-pyrimidines P.F. 237-239 C, b) 2,4-diamino-5-(2'-iodobenzyl)-pyrimidine, P.F. 265-267 . c) 2,4-diamino-5-(3'-iodobenzyl)-pyrimidine, P.F. 220,5-222 . d) 2,4-diamino-5-(4'-iodobenzyl)-pyrimidine, P.F. 2462480. e) 2,4-diamino-5-(2'-bromobenzyl)-pyrmidine, P.F. 248-250 . EXEMPLE 23 On chauffe à 1600C pendant 1 heure, tout en agitant bien, 32 g de ss-morpholino-a-3,4,5-triméthoxybenz;srl-acryloni- trile et 34 g de carbonate de guanidine avec 50 ml de diméthylsulfoxyde puis on refroidit le mélange de réaction et on le verse dans 200 ml d'eau glacée. On recueille la 2,4kiamino-5- (3', 4', 5'-triméthoxybenzyl)-pyrimidine formée et on la lave avec de l'eau et de l'acétone. On obtient 23,6 g de cette substance, soit un rendement de 80 %. Point de fusion 196-198 C. REVE1DICkTI0NS 1.- Un procédé de préparation des composés de formule (X) (formule dans laquelle le symbole R représente un ou plusieurs groupes alcoxy, ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, t-butoxy, R représente un-substituant facultatif tel qu'un atome d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode ou bien un groupe alkyle, ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle ou encore un groupe amido ou amino et n représente le nombre 1 ou 2), procédé caractérisé par le fait que l'on réduit un composé de formule (IX) 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que n est égal à 2. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on effectue la réduction avec un hydrure complexe tel qu'un hydrure de bore ou d'aluminium, compatible avec les solvants alcooliques ou les solvants aqueux. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'hydrure complexe est celui d'un métal alcalin tel que le sodium ou le lithium. 5.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on utilise comme agent réducteur de l'iso- propoxyde d'aluminium dans de l'isopropsnol. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revend- cations 1 à 5, caractérisé par le fait que l'on réduit la méthyl-&alpha;-(3,4,5-trim6thoxy=acétophénone)-sulfons ou bien l'#-(méthylsulfinyl)-3,4,5-triméthoxy-acétophénone pour obtenir respectivement la ss-hydroxy-ss-3,4,-5-triméthoxy- phénéthyl-méthyl-sulfone ou la sulfinone correspondante. 7.- Un procédé de préparation des composés de formule (IX) dans laquelle tous les symboles ont les définitions qui ont été indiquées dans la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé de l'acide benzoïque de formule (VIII) dans laquelle R représente un groupe alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, avec un composé de formule (VII) CH3.SOn.CH3 (VIII) en présence d'une base suffisamment forte pour donner le carbanion approprié en une proportion suffisante pour la réaction. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la réaction est exécutée au sein d'un solvant et la base est apportée sous forme d'amidure ou d'hydrure de dodium. 9.- Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractéisé par le fait que le solvant est le diméthylsulfoxyde. 10. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérise par le fait que le symbole R, dans la formule (VIII), représente un groupe allyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 11.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le dérivé de l'acide benzoïque porte un groupe méthoxy en chacune des positions 3, 4 et 5 du noyan phénylique. 12.- Procédé selon l'une quelconque des revendi cations à å 6, caractérisé par le fait que le composé de for- mule (IX) ayant les substituants appropries a été préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 7 a 11. 13.- Les composés de formule (XII) dans laquelle les symboles R1, R2 et n ont les définitions qui ont été données à la revendication 1 et R3 et R4 représentent soit des atomes d'hydrogène soit, ensemble, une liaison supplémentaire entre l'atome de carbone et l'atome d'oxygène. 14.- Composé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le noyau phénylique a un groupe alcoxy à la position para. 15.- Composé selon la revendication 14, carqctérisé par le fait que le noyau phénylique porte un groupe alcoxy en deux des trois positions méta et para ou en chacune de ces trois positions. 16.- Composé selon l'une quelconque des revedncitions 13 à 15, caractérisé par le fait que le groupe alcoxy est un groupe méthoxy. 17.- Composé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le noyau phénylique porte un groupe méthoxy en chacune des positions 3, 4 et 5. 18.- Les composés de formule (XII) tels que définis dans la revendication 13, en particulier les composés selon la revendication 17, qui ont été préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, et l'utilisation de ces composés pour d'autres synthèses chimiques. 19.- La méthyl-&alpha;-(3,4,5-triméthoxy-acétophénone)- sulfone, 1'#-(méthylsulfinyl)-3,4,5-triméthoxy-acétophénone, la -hydroxy-ss-3,4,5-triméthoxyphénéthyl-méthyl sulfone et la ss-hydroxy-ss-3,4,5-triméthoxyphénéthyl-méthylsulfinone.. 20.- Un procédé de préparation des composés de formule (XI) dans laquelle les symboles R1 et R2 ont les définitions qui ont été données dans la revendication 1 et Z représente un groupe amino, alcoxy ou thio-alkyle, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (X) définie dans la revendication 1 avec le propionitrile substitué correspondant. 21.- Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'une base et d'un solvant. 22.- Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que la base est un hydroxyde ou un alcoxyde ou le carbanion méthylsulfinyle, en particulier un méthoxyde ou un butoxyde tertiaire. 23.- Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que la base est fournie sous la forme d'un hydroxyde ou d'un alcoxyde de métal alcalin ou d'un ammonium quaternaire. 24.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisé en ce que le solvant est un solvant polaire non aqueux, compatible avec les deux réactifs et qui dissout ces réactifs, tel qu'un alcanol comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. 25. - Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que le solvant est un solvant polaire aprotique tel que le diméthylsulfoxyde. 26.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 25, caractérisé en ce que Z est un groupe amino NR5R6, aliphatique, hétérocyclique ou aromatique, dont un seul des radicaux R5 et :26 est un atome d'hydrogène. 27.- Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que le groupe amino est tel que l'amine libre correspondante SHR5R6 a un pka de O à 6. 28.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le groupe NR5R6 est un groupe anilino primaire, sans substituants ou pouvant porter un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogènes, notamment de chlore ou des groupes alkyles ou alcoxy. 29.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le groupe amino est un groupe amino primaire autre que le groupe anilino, tel qulun groupe mono-alkylamino, benzylamino ou naphtylamino, de préférence un groupe ss-naphtyl- amino. 30.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le groupe amino est un groupe amino secondaire tel qu'un groupe dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino, N-méthylanilino ou pipérazino, par exemple le groupe N-méthylpipérazino, ou encore un groupe niorpholino. 31.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 30, caractérisé en ce que R1, dans la formule (XI), est un groupe alcoxy situé en position para. 32.- Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que R1 et R2 sont des groupes méthoxy situés en deux des trois positions méta et para ou bien en chacune de ces trois positions. 33.- Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce qu'on prépare un &alpha;-3,4,5-triméthoxy-benzyl-ss-amino- acrylonitrile. 34.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 33, caractérisé en ce que le composé approprié de formule (X) est préparé par un procédé selon l'une quelconque dee revendications 1 à 6 et/ou 7 à 12. 35.- Un procédé de préparation de 2,4-diamino-5 benzyl-pyrimidines substituées, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec la guanidine un -amino- -benzyl-acrylonitrile qui a été obtenu suivant l'une quelconque des revendications 20 à 34. 36.- Les composés de formule (XI) définis dans la revendication 20, qui ont été préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 20 à 34. 37.- Les 2 ,4-diamino-5-benzyl-pyrimidines substituées qui ont été préparées par un procédé selon la revendication 35.