Brevet FR2070690A1 — publié le 19710917

La présente invention concerne la Prépara- tion de nouveaux dérivés du sorbitol ainsi que lesdits composés*. Elle vise plus particulièrement de nouveaux dérivés du 1,6-di halogéno-1,6-didésoxy-D-sorbitol, ainsi que leurs procédés de préparation et les compositions pharmaoeutiques contenant ces dérivés0 Il a déjà été décrit dans la littérature des dérivés méthyléniques, éthylidéniques, benzylidéniques, acétyliques et benzoliques du 1,6-halogénc-sorbitol, Selon les procédés connus on fait réagir le 2,4,-3,5-dibenzylidène-D-sorbitol avec le chlorure de thionyl (J. Chem. Soc. 237, 1948) ou on fait réagir sous pression le 1,4-3,6-dianhydro-D-sorbitol avec l'a- cide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou encore on le traite par le pentabromure de phosphore (J0 Chem. Soc, 1933, 1948). On obtient ainsi un mélange sirupeux dont on ne pourrait pas isoler le 1,6-dibalogéno-sorbitol correspondant, mais on isole le sorbitol sous forme de dérivés du benzol ou méthyléniques. lesdits dérivés du benzol ou méthyléniques ne pouvaient pas être transformés en 1,6-dihalogdno-D-sorbitol cristallin comprenant des groupes nydroxy libres. De la mdme manière il n'é- tait possible d'isoler à partir du 1,6-dimézyl-2,4-3,5-dibenzal- D-sorbitol que les dérivés diiododibenzal ou dimétuyléniques correspondants et les inventeurs du procédé n'ont pas réussi à préparer le 1,6-diiodo-D-sorbitol à partir desdits dérivés. (J0 AmO Chem. Soc. 66, 1898-1901/1944). Selon une caractéristique de l'invention on obtient de nouveaux dérivés 1,6-dihalogéno-a,6-dhdesoxy-D- sorbitol et de nouveaux dérivés 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-3,4- O-siopropylidène-D-sorbitol. Par le terme "halogène" il faut entendre les atomes de fluor, de chlore, de brome et diode et de préférence ceux d'iode de chlore ou de brome. Parmi les composés selon lslnvention, les dérivés suivants sons les plus intéressants t 1,6-dichlor-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol ; 1,6-dibrome-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol ; 1,6-diiodo-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol ; 1,6-dibromo-1,6-didesoxy-D-sorbitol ; 1,6-diiodo-1,6-didesoxy-D-sorbitol ; 1,6-dichloro-1,6-didesoxy-D-sorbitol. les composés selon l'invention possèdent des propriétés précieuses antitumorales, et on peut les utiliser dans le traitement thérapeutique des différentes tumeurs. Selon une autre de ses caractéristiques, l'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés du l,-dihalogéno-1,6-didesoxy-C-sorbitol et du 1,6-dihalogéno- 1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol, ledit procédé consistant à faire réagir le 1,2-5,6-dianhydro-3,4-0-isopropylidène -D-sorbitol sur un halogénure minéral et à éliminer éventuellement le groupe protecteur. Le procédé selon l'invention est basé sur le fait qu'en faisant réagir le 1,2-5,6-dianhydro-3,4-0-isopropyli- dène-D-sorbitol sur d a halogénures minéraux on transforme des noyaux de type oxyrane en structures 1,6-dihalogéno sans affecter le groupe isopropylidène en potion 3,4. On effectue l'halogénation de préférence en présence d'un solvant organique aqueux. A cet effet, on a avan- tage à utiliser des alcools aliphatiques inférieurs, tels que le méthanol ou méthanol. De préférence on effectue l'interao- tion à un pH neutre de l'ordre de 7, et en utilisant des haloc génures alcalins, en particulier des halogénures de potassium. On peut éliminer le groupe protecteur des dérivés du 1,6 dihalogéno-1,6-didésoxy-^3,4-0-isopropylidène-D- sorbitol pour obtenir les dérivés correspondants du 1,6-diha- logéno-1,6-didésoxy-D-sorbitol. On effectue de préférence cette élimination du groupe protecteur en milieu anhydre à la temple rature ambiante, en traitant par un acide dans des conditions réactionnelles douces le dérivé de 3,4-0-isopropylidène. On utilise de préférence comme acide l'acide bromhydrique. Selon une autre de ses caractéristiques, l'invention vise des compositions pharmaceutiques renfermant comme substance active au moins l'un des nouveaux dérivés du 1,6-dialogéno-1,6-didesoxy*D-sorbitol ou des dérivés 1,6-diba- logéno-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène en mélange avec des supports ou des diluants inertes appropriés, organiques ou minéraux. Les compositions pharmaceutiques peuvent être conditionnées à l'état solide (comprimés, pilules, dragées, mélanges pulvérulents, etc..) ou à l'état liquide (solutions, suspensions ou préparations injectables).Les compositions pharma- ceutiques peuvent contenir facultativement d'autres additifs,tels que des agents de glissement, des charges, etcO On peut utiliser comme supports du talc, du carbonate de calcium, du carbonate de magnésium, de l'amidon, du stéarate de magnésium, de l'eau, etc.., mais on peut utiliser également tout autre support ou additif pharmaceutique usuel. On effectue la préparatiotm des compositions pharmaceutiques selon des procédés connus en soi de l'industrie pharmaceutique. Dans les exemples non limitatifs ci-après, les parties et pourcentages s'entendent, sauf indication con traire, en poids, et les températures sont exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 OnXajoute une solution de 5,36 g de bromure de potassium dans 180 ml d'eau à une solution de 18 g de 1,2-5,6-dianhydro-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol dans 36 cm3 de méthanol. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel ainsi obtenu 28,62 g d'acide bromhydrique aqueux (0,21 mole). Au cours de ltopération d'addition, on maintient constamment la valeur du pH à 7. La réaction a lieu à la température ambiante et il commence à se former un précipité de produit cristallin. A la fin de l'addition d'acide, on filtre les cristaux précipités. On obtient ainsi 18,2 g de 1,6-dibromo-1,6-didesoxy-3,- 4-O-isopropylidène-t-sorbitol. Après recristallisation dans le chloroforme, le produit fond à 72730C. En extrayant la liqueur mère du chloroforme, on obtient par séchage et évaporation de l'extrait, un complément de 7,2 g du méme produit. Le rendement total est de 25,4 go On opère comme dans le procédé ci-dessus sauf qu'on remplace le bromure de potassium par une quantité équivalente d'halogénures alcalins correspondant50 On obtient ainsi respectivement le 1,6-dichloro-1,6-didesoxy-3,4-0-iso- propylidène-D-sorbitol et le 1,6-diiodo-1,6-didesoxy-3,4-0 isopropylidène-t-sorbitol. Les rendements sont semblables à celui obtenu dans la préparation du dérivé 1,6-dibrome. Exemple 2 On ajoute à une solution de 4,0 g de 1?6-di- brome-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-Sorbitol dans 20 cm3 de méthanol 0,001 mole d'acide bromnydrique en solution méthanoliaue. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 48 heures, puis on l'évapore sous vide. On dissout le résidu sirupeux (4,1 g) dans l'acétate d'éthyle on lave la solution jusqu'à neutralité avec une solution de carbonate acide de sodium diluée à froid et avec de l'eau et on sèche le produit sur du sulfate de sodiums On distille le solvant sous vide, puis on ajoute au résidu 10 cm3 d'éther et on refroidit la solution0 Il précipite ainsi 2,2 g de 1,6-dibromo-l,6-didesoxy-D-sorbitol cristallin, dont le point de fusion est de 95-96 C. On renouvelle le procédé ci-dessus sauf qu'on remplace le 1,6-dibromo-1,6-didesoxy-D-sorbitol par des quantités équivalentes des dérivés 1,6-dichlorés et 1,6-diiodés correspondants. On obtient ainsi le 1,6-dichloro-1,6- didesoxy-D-sorbitol et le 16-diiodo-1,6-didesoxy-D-sorbitol avec les rendements semblables à celui du dérivé 1,6-dibromé. R E V E-E D-I I C A X I O N S 1. 1,6-dihalogéno-1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol et 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-D-sorbitol. 2. Composé choisi dans le groupe constitué par 1,6-dibromo-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol, 1,6-diiodc-1 6~didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol et 1,6-dichloro-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol. 3. Composé choisi dans le groupe constitué par 1,6-dibromo-1,6-didesoxy-D-sorbitel, 1,6-diiodo-1,6-didesoxy-D-sorbitol et 1,6-dichloro-1,6-didesoxy-D-sorbitol. 4, Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-Dsorbitol et au 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-D-sorbitol selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le 1,2-5,6-dianhydro-3,4-0-isopropy- lidène-I)-sorbitol sur un halogénure minéral et qu'on élimine éventuellement le groupe protecteur. 5. Procédé selon la revendication 4, carac térisé par le fait qu'on utilise des halogénures alcalins, et en particulier des halogénures de potassium. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique aqueux à un pH d'environ 7. 7, Procédé selon la revendication 4, caraco térisé par le fait qu'an élimine le groupe protecteur en traitant le dérivé du 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-3,4-0-isopropy- lidène-D-sorbitol par un acide, pouvant être un acide halogenhydrique. 8. Procédé selon la revendication 7, carac dérivé par le fait que acide halogénhydrique est l'acide bromhydrique. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en milieu anhydre. 10. Composition pharmaceutique, contenant comme substance active au moins un dérivé du 1,6-dihalogéno- 1,6-didesoxy-3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol ou du 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-D-sorbitol, en mélange avec des supports ou des excipients pharmaceutiques ineptes appropriés, solides ou liquides. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, renfermant comme substance active Un composé choisi dans le groupe constitué par 1,6-dibromo-1,6-didesoxy- 3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol, 1,6-diio-1,6-didesoxy-3,4-0isopropylidène-D-sorbitol, 1,6-dichloro-l,6-didesoxy-3,4-0isopropylidène-D-sorbitol, 1,6-dibromo-1,6-didesoxy-D-sorbitol, 1,6-diodo-1,6-didesoxy-D-sorbitol et 1,6-dichloro-1,6-didesoxy-D-sorbitol. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, se présentant à l'état de comprimés, de pilules, de dragées, depoudres, de solutions de suspensions ou de préparations injectables. 13. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé par le fait qu'on mélange un dérivé de 1,6 dShalogéno-1,6-didesoxy3i4 isopropylidène-D-sorbitol ou de 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-D-sorbitol selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 avec des supports et/ou des excipients inertes appropriés solides ou liquides, et qu'on conditionne ces produits sous des formes permettant leur utilisation médi- cale directe. 14. Dérivés du 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy- 3,4-0-isopropylidène-D-sorbitol et du 1,6-dihalogéno-1,6-didesoxy-D-sorbitol préparés par la mise en oeuvre du procédé selon ltune quelconque des revendications 4 à 9.