Brevet FR2085690A1 — publié le 19711231

-1- 2085690 . La maladie de Marek est une affection lymphôproli'féra-tive hautement infectieuse de la volaille, notamment.-des poulets La maladie de Marek est aussi connue sous le nom de leucosis neurale. Le ou les agents qui en sont la cause sont vii'sux avec 5 un virus du type ADN impliqué comme facteur étiologique. La mala die de Marek est cliniquement. apparente chez les oiseaux avant la maturité sexuelle, c'est-à-dire avant la pontejdu premier oeuf. Les manifestations cliniques peuvent être un ou plusieurs des symptômes suivants : paralysie locale ou généralisée, diar-10 rhée avec souillure par les matières fécales des plumes abdominales postérieures, perte de poids, dyspnée, cécité,gonf2ement de l'abdomen ou mort. Les lésions apparentes sont une ou plusieurs des suivantes : nerfs périphériques et/ou follicules dés plumes infil-15 très de lymphocytes; lésions lymphoprolifératives de taille microscopique ou ayant plusieurs millimètres dans tous les tissus du corps, mais principalement dans le foie, la rate, le rein les gonades,.le coeur, le proventricule, les muscles de la poitrine, la peau et les nerfs. 20 L'U.S. Department of Agriculture estime que la maladie de Marek cause une perte annuelle de 20Q millions de dollars à l'industrie de. la volaille des .Etats-unis. Cette perte est due à la mortalité et à la morbidité et au rejet des carcasses d'oiseaux jugés impropres à la consommation humainei• Ce rejet est dû 25 à la présence de foyers lymphoprolifératifs. Le composé qui, selon la présente invention, a été trouvé actif contre la maladie de Marek est Ta p,p'-bis-uréidodi-phényl sulfone. Ce composé a la structure suivante 0 30 ? H2N-C-HN —i ? y— — S02 J NH-C-NH2 Les sels solubles de ce composé comme le sel de sodium de la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone ou un sel d'ammonium quater-35 naire de la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone peuvent aussi être préparés et utilisés contre la maladie de Marek. Les complexes moléculaires de la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone avec des agents complexants organiques ou minéraux peuvent aussi être 71 08083 2085690 utilisés dans le traitement de la maladie, De préférence, le composé est utilisé sous forme de base libre, bien que la forme sel ou complexe puisse aussi être utilisée, si on le désire. La p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone est décrite dans 5 Northey, The Sulfonamides and allied Compounds, Reinhold, 194-8, page 356 et fait partie d'une formule générale dans le brevet E.U.A. 2.328.548 (1943). Le brevet mentionne l'activité contre les affections causées par les cocci. Toutefois, l'application à la maladie de Marek d'un tel composé constitue une particulari-10 té originale de l'invention. Les composés selon la présente invention peuvent être testés pour leur efficacité contre la. maladie de Marek de la façon suivante : des poulets sont infectés avec des lympho-blastes contenant le virus obtenus à partir d'un poulet atteint 15 de la. maladie de Marek. La médication peut être administrée . quotidiennement par voie orale ou sous-cutanée, soit dans le régime, soit, par infection parentérale sous forme d'une suspension aqueuse. Après une durée d'expérience appropriée, dans laquelle plus de 50 % des témoins non traités succombent, tous les 20 animaux survivants sont sacrifiés. Tous les animaux morts et sacrifiés sont autopsiés.et on note l'incidence des lésions. Selon la présente invention* la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone est. employée pour traiter la maladie de Marek par administration orale à la volaille exposée à la maladie, soit dans 25 l'eau de boisson, soit dans la nourriture, la p,p'-bis-uréido- diphényl sulfone peut aussi être administrée par injection pa- .. . rentérale. . Le mode d'administration, préféré de la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone est par dispersion dans la nourriture terminée 30 des animaux.. La nourriture additionnée de produit est alors donnée aux animaux ad libitum. On obtient de bons résultats • contre la mal-adie de Marek avec un aliment contenant d'environ 0,00.05 % a 0,5- % en poids de p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone. L'intervalle préféré va de 0,001 à 0,01 % dans l'aliment. La 35 teneur dans l'aliment de la volaille est exprimée ici, en concentration °/o en poids. Les taux les plus élevés peuvent être utilisés pour traiter un développement établi de la maladie de Marek, mais les 71 08083 -3- 2085690 dosages les plus élevés ne sont pas préférés pour le traitement prophylactique quand l'aliment traité est donné en continu à la volaille. L'homme de l'art appréciera que les dosages les plus "bas appropriés à un traitement adéquat de la maladie de 5 Marek seront utilisés dans la plupart des cas pour éliminer le plus possible tous les effets secondaires qui pourraient résulter inutilement de l'administration d'une manière prolongée de quantités élevées de produit actif- La nourriture terminée, dans laquelle on emploie les quantités indiquées ci-dessus de 10 P,p'-bis-uréidodiphényl sulfone, est une nourriture adéquate du point-de vue nutritif contenant des sources d'hydrates de carbone, des protéines, des graisses, des vitamines, des produits minéraux et autres facteurs nutritifs communément employés dans l'élevage industriel de la volaille. En outre^ on peut utiliser 15 dans la nourriture d'autres additifs des aliments de la volaille, comme des coccidiostats, par exemple l'Amprolium, 1'éthopabate, la nicarbazine. Les aliments peuvent aussi contenir des additifs qui potentialisent l'action de la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone de telle manière que des dosages moins élevés peuvent être 20 employés- En plus de l'administration par les aliments solides, les composés selon l'invention peuvent être administrés à la volaille par incorporation dans l'eau de boisson. Les dosages préférés dans l'eau de boisson sont en général un peu inférieurs à 25 ceux qu'on emploie dans un aliment solide, car la volaille boit environ deux fois plus qu'elle ne mange. La dose active dans l'eau de boisson est de 0,00001 % à 0,2 % en poids de p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone, l'intervalle préféré étant de 0,0002 % à 0,1 % en poids. L'administration par l'eau de boisson est 30 avantageuse quand on emploie le composé thérapeutiquement et non prophylactiquement. A cet effet, il est commode de préparer des poudres qu'on peut disperser ou dissoudre dans l'eau et dans lesquelles la p,p'-bis-uréidodiphényl-sulfone est intimement dispersée dans un support liquide ou solide approprié qui 35 peut être dissous ou dispersé dans l'eau comme le dextrose, le sucrose, le diméthyl suifoxyde ou autres supports non toxiques appropriés à des concentrations d'environ 0,03 % à environ 25 %-en poids, Ces solides peuvent alors être ajoutés commodément à l'eau de boisson par l'éleveur. 71 08083 -4~ 2085690 Une formulation type d'eau de boisson contient : p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone, 0,3 %\ chlorhydrate de chlorure de 1-(2-n-propyl-4-amino-5-pyridinylméthyl)-2-méthyl pyridinium, 9,6 %; dextrose, 30 propylèneglyeol, 20 %; diméthylpolysilo-5 xane, 0,002 %; monoléate de polyoxyéthylène sorbitan, 0,2 %; eau, q. s. pour 100 Les composés selon la présente invention peuvent aussi être administrés par voie parentérale. On peut employer un support pharmaceutiquement stérile. On peut aussi employer une 10 suspension ou une solution aqueuse de la p ,p'-bis-uréidodiphényl sulfone base ou une solution aqueuse d'un sel soluble de la diphénylsulfone. La concentration du composé dans l'injection est ajustée pour donner la quantité désirée du composé par kg de poids quotidiennement. En général, on peut utiliser 1 - 200 15 mg/kg et on préfère 10 - 50 mg/kg. Le composé peut aussi être encapsulé sous la peau pour donner une élimination retardée du remède dans une durée prédéterminée. La quantité de composé dans la capsule implantée peut être ajustée selon le degré de dispersion sur la période de temps qui sépare l'implantation 20 suivante. Selon tin autre aspect de la présente invention, on prévoit des compositions comprenant un aliment pour volaille contenant la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone précédemment décrite comme agent efficace contre la maladie de Marek. Dans de telles 25 compositions, le composé est mélangé avec, ou dispersé dans un support ingérable oralement qui n'est pas toxique pour la volaille et qui est compatible avec l'aliment terminé. Ces suppléments alimentaires contiennent un pourcentage nettement plus élevé de p,p'-bis-uréidodiphényl-sulfone que l'aliment terminé et 30 sont mélangés avec l'aliment avant l'administration à la volaille. Dans le but d'assurer une distribution uniforme du composé dans l'aliment terminé, on emploie d'ordinaire une étape de dilution intermédiaire dans laquelle le supplément est mélangé avec une portion de l'aliment terminé et ce "mélange intermédiaire" est 35 alors ajouté au reste de l'aliment avec un mélange approprié. La diphényl sulfone décrite ci-dessus peut être formulée dans des suppléments alimentaires contenant d'environ 0,05 °/° à environ 50 % en poids du médicament. On préfère dans l'industrie 71; 08083 -5- 2085690 utiliser environ. 0,5 à 2,5 kg environ d'un tel supplément par tonne d'aliment* On voit done que la concentration préférée peux" le supplément dépend dans une grande mesure du taux désiré pour l'usage final. Avec les composés selon lsinvention, on préfère 5 les compositions de suppléments alimentaires contenant d'environ '1,0 % à environ 40 % en poids de l'ingrédient actif. ces suppléments d'alimentation pour la volaille sont des additifs • d'aliments pour la volaille ingérables par voie orale comme la 10 fariné de maïs, les grains de distillerie séchês,- les écailles d'huitres "brodées, les 'résidus de fermentation de citron-, les produits de remoulage du blé, les mélasses solubles, le gluten ■ de maïs, la farine de soja, la farine de soja décortiquée, la chaux broyée, les mycelia de fermentation, les substances végé-15 taies comestibles et analogues. Les supports nutritifs sont préférés car l'aliment terminé profite de cet avantage supplémentaire . Des diluants ou véhicules qui peuvent être utilisés pour 20 p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone Amprolium kg 1,5' '25,0 73,5 25 p,p'-bis-uréidodiphényl suif one gluten de maïs ' 5,0 ' 95 ,0 2,0 40,0 58,0 30 farine de germe de maïs 35 1,0 99,0 0,5 2,0 97,5 p,p *-bis-uréidodiphényl suif one grains de distillerie séchés 71 08083 —6— 2085690 Le composé p,p'-bis-\xréidodip.aéuyl sulfone utilisé selon la présente invention peut être préparé en utilisant les procédés suivants. Le composé de départ est la p,p'-diamino-diphényl " sulfone. Ce composé de départ est traité par un excès molécu-5 laire de phosgène et les deux composés sont amenés à réagir avec-une solution chaude (30 - 50°C) d'un solvant ccrame le dioxanne ou le diméthylsuifoxyde. Après élimination du solvant, le produit est redissous dans un solvant comme le benzène, le xylène ou tin solvant hydrocarboné convenable et est chauffé à reflux pendant 10 6 à 20 heures. Le produit obtenu est la psp'~bis-isocyanato~ diphényl sulfone. . On fait alors réagir ce dernier composé avec un réactif ammoniant comme l'gmmoniac. La réaction est de préférence conduite dans un solvant comme le dioxanne ou le diméthyl-sulfoxyde, 15 On ajoute à la solution un excès d'agent ammoniant. La température est de 30 - 60°C. Le produit est la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone. L'exemple qui suit décrit une méthode de préparation du composé p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone. 20 EXEMPLE Une portion de 95 g de p,p'-diaminodiphényl sulfone est dissoute dans 400 ml de dioxanne chaud. Cette solution est ajoutée lentement à 350 ml de dioxanne dans lequel on fait barboter du phosgène gazeux. L'addition de. phosgène est poursuivie pen-25 dant 30 minutes après l'addition de la diphényl sulfone. Après agitation pendant encore une heure, le dioxanne est chassé sous vide et le résidu est mis en suspension dans 600 ml de benzène. Le mélange est chauffé à reflux pendant, la nuit. Le produit de cette réaction est la p,p'-bis-isocyanatodiphényl sulfone. Toute-30 fois ce produit n'est pas isolé sous forme purifiée, mais il est obtenu sous forme d'un concentré à partir du filtrat de la solution benzénique. Le concentré ainsi obtenu est mis en suspension dans 600 ml de dioxanne et chauffé jusqu'à dissolution. Cette solution est ajoutée à 500 ml de dioxanne dans lequel on fait bar-35 boter du gaz ammoniac. On fait barboter l'ammoniac 10 minutes avant et une heure après l'addition de la solution de l'isocya-nato sulfone. Il précipite un produit solide qu'on recueille. Après lavage et recristallisation on obtient la p,p'-bis-uréidodiphényl 40 sulfone fondant à 259 - 260°C. 71 08083 -7- 2085690 - REVEHPICATIOBS - 1 - Procédé pour combattre la maladie de Marek dans la volaille, caractérisé en ce qu'on administre à la volaille une quantité efficace de p,p1-bis-uréidodiphényl sulfone ou d'un de 5 ses sels. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité efficace de p,p'-bis-uréidodiphénylsulfone est administrée par voie parentérale. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 10 que la quantité efficace est administrée par voie parentérale sur une base journalière de 1 - 200 mg/kg de poids. 4- - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la quantité efficace est administrée par voie parentérale sur une base journalière de 10 - 50 mg/kg de poids. 15 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité efficace de la p,p'-bis-uréidodiphénylsulfone est administrée par voie orale. 6 - Procédé selon la revendication 5-» caractérisé en ce que la quantité efficace administrée par voie orale est de 20 0,0005 % à 0,5 % en poids de l'aliment de la volaille. 7 - Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce que la quantité efficace administrée par voie orale est de 0,001 % à 0,01 % en poids de l'aliment de la volaille. 8 - Procédé selon la revendication 5> caractérisé en ce 25 que la quantité efficace administrée par voie orale est de 0r00001 % à 0,2 % en poids de l'eau de boisson de la volaille. 9 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la quantité efficace administrée par voie orale est de 0,002 % à 0,1 % en poids de l'eau de boisson de la volaille. 30 10 - Composition caractérisée en ce qu'elle comprend aliment pour volaille contenant de la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone en quantité suffisante pour combattre la maladie de Marek chez la volaille. 11 - Composition selon la revendication 10, caractérisée 35 en ce que la quantité efficace de p,pr-bis-uréidodiphényl sulfone est de 0,0005 % à 0,5 % en poids. 12 - Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la quantité efficace de p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone est de 0,001 % à 0,01 % en poids. 71 08083 -8- 2085690 13 - Composition administrable par voie parentérale caractérisée en ce qu'elle comprend un support stérile pharmaceu-tiquement acceptable contenant de la p,p'-bis-uréidodiphényl sulfone ou un de ses sels, la concentration de la diphényl 5 sulfone étant telle qu'on administre par jour 1 - 200 mg/kg de poids à chaque sujet. 14-, - Prémélange d'aliment pour volaille caractérisé en ce qu'il comprend un additif de nourriture de volaille contenant d'environ 0,05 % à environ 50 % en poids de p,p'-bis-uréido-10 diphényl sulfone ou d'un de ses sels. 15 - Prémélange pour eau de boisson pour volaille caractérisé en ce qu'il comprend une poudre pouvant être dissoute ou dispersée dans l'eau et contenant de 0,03 % à 25 % en poids de p,p*-bis-uréidodiphényl sulfone ou d'un de ses sels.