Brevet FR2102221A1 — publié le 19720407

La présente invention concerne de nouvelles 4-amino-2-/2-(5nitro-2-furyl)vinyl]-quinazolines utilisables utilisables comme agents. antimicrobiens, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les quinazolines selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote un radical monocyclique hétérogène azoté-pentagonal à heptagonal contenant jusqu'à 18 atomes (non compris les atomes d'hydrogène). Les symboles dont les significations ont été données ci-dessus possèdent ces mêmes significations dans toute la présente demande. Les atomes d1halogène,évèntuellement représentés par ces symboles, peuvent consister en les quatre halogènes couauns, mais on apprécie plus particulièrement le chlore et le brome. Les groupes alkyle inférieur sont des groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et analogues, les deux premiers nommés constituant les groupes préférés. Les radicaux alkoxy inférieur (mentionnés ci-après) et hydroxyXalkyle inférieur) sont de même des radicaux contenant les mêmes groupes alkyle reliés à un atome d'oxygène ou à un groupe hydroxysrespectivement; ce sont, par exemple, des radicaux méthoxy, propoxy, éthoxy isopropoxy, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, et analogues. Dans le radical de formule (li) contenant l'atome d'azote basique et qui fait partie de la formule (I), R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou hydroxyXalkyle inférieur)et forment avec l'atome d'azote des groupes basiques, tels que les groupes amino, alkylamino inférieur, par exemple méthylamino, éthylamino, isopropylamino, di(alkyl inférieur)amino, par exemple diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, (hydroxy alkyl inférieur)amino, par exemple hydroxyéthylamino, di(hydroxy alkyl inférieur) amino, par exemple di(hydroxyéthyl)amino et analogues. En outre, l'azote peut former avec les groupes représentés par R2 et R3 un radical hétérogène monocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal contenant jusqu'à 18 atomes (non compris les atomes d'hydrogène) et, éventuellement, un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote (le cycle ne contenant pas plus de deux hétéroatomes); ainsi, par exemple, il peut s'agir de radicaux pipéridino, pyrrolidino, morpholino, thiamorpholino, pipérazino, hexaméthylèneimino et homopipérazino. Ces groupes hétérocycliques peuvent également être substitués par un ou deux groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy(alkyle inférieur ou alcanoyloxyalkyle inférieur.Les groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur et hydroxyialkyle inférieur) sont les mêmes que ceux déjà mentionnés ci-dessus; les radicaux alcanoyle sont les radicaux acyle d'acides gras inférieurs, et, par exemple, des radicaux acétyle, propionyle, butyryle et analogues, ainsi que des radicaux acyle d'acides gras supérieurs contenant jusqu 12 atomes de carbone. Les groupes hétérocycliques correspondant éventuellement au radical de formule (II) sont, par exemple, des groupes pipéridino, di(alkyl inférieur)pipéridino, par exemple 2,3-diméthylpipéridino, 2-, 3- ou 4-(a-lkoxy inférieur)pipéridino, par exemple 2-méthoxypipéridino, 2-, 3- ou 4-(alkyl inférieur)pipéridino, par exemple 2-, 3- ou 4-méthylpipéridino, N-méthylpipéridino, pyrrolidino, (alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple 2-méthylpyrroli dino,- di(alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple 2,3-diméthylpyrrolidino, (alkoxy inférieur)pyrrolidino, -par exemple 2-éthoxypyrrolidino, N-(alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple Nméthylpyrrolidino, morpholino, (alkyl inférieur) morpholino, par exemple N-méthylmorpholino ou 2-méthylmorpholino, di(alkyl inférieur)morpholino, par exemple 2, 3-diméthylmorpholino, (alkoxy inférieur) morpholino, par exemple 2-éthoxymorpholino, thiamorpholino, (alkyl inférieur) thiamorpholino, par exemple N-méthylthiamorpholino ou 2-méthylthiamorpholino, di(alkyl inférieur)thiamorpholino, par exemple 2,3-diéthylthiamorpholino, 2,3diméthylthiamorpholino, (alkoxy inférieur)thiamorpholino, par exemple 2-méthoxy thiamorpholino, pipérazino, (alkyl inférieur)pipérazino, par exemple 4-méthyl pipérazino, 2-méthylpipérazino, (hydroxy-alkyl inférieur)pipérazino, par exemple 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazino, di(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple 2,3 diméthylpipérazino, alcanoyloxy(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple N -(2- dodécanoyloxyéthyl)pipérazino, hexaméthylèneimino et homopipérazino. On préfère les composés de formule (I) dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et spécialement de chlore. On préfère également que R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur (spécialement éthyle ou méthyle) ou hydroxySalkyle inférieur) (spécialement hydroxyéthyle) ou les composés dans lesquels RL est un radical alkyle inférieur et R2 un radical hydroxyAalkyle inférieur). Parmi les radicaux hétérocycliques, on apprécie tout particulièrement les radicaux morpholino et 4-méthylpipéra- zino. Les composés selon l'invention sont préparés à partir d'un composé de formule qu'on fait réagir avec une amine de formule dans un solvant hydrocarboné comme le benzène ou le toluène ou dans l'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue, à une température comprise entre la température ambiante et 1100C environ, selon la réactivité de l'amine. La réaction donne un produit de formule (I). Les composés de formule (III) sont eux-mêmes obtenus par réaction d'une quinazoline de formule avec le 5-nitro-2-furaldéhyde en présence d'un anhydride d'acide, spécialement l'anhydride acétique, à une température comprise entre 80"C environ et la température de reflux, pendant 1 à 4 heures environ. On obtient dans cette réaction un composé intermédiaire de formule qu'on chlore à l'aide de l'oxychlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore, du chlorure de thionyle ou d'un agent chlorant analogue dans un solvant comme la diméthylaniline ou un solvant hydrocarboné, comme le benzene, le toluène, le xylène, etc., à la température de reflux du solvant. Cette dernière réaction donne un composé de formule (III). Les composés de formule (I) sont des agents antimicrobiens qu'on peut utiliser pour lutter chez des espèces animales comme les souris, les rats, les chiens, les cobayes, les veaux, etc. contre des infections dues à des microorganismes, tels que Trichomonas vaginaliss Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuellerin Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli ou Trichophyton mentagrophytes. Ainsi, par exemple, on peut administrer un composé ou mélange de composés de formule (I) par voie orale ou par instillation dans une cavité physiologique à un animal infecté, par exemple une souris, à une posologie d'environ 5 à 25 mg/kg/j en 2 à 4 doses. Ces dernières peuvent prendre les formes classiques de comprimés, de capsules, d'élixirs ou de solutions stériles contenant d'environ 10 à 250 mg par dose unitaire et obtenus par mélange de la substance ou des substances actives avec les excipients, véhicules, liants, préservateurs, substances aromatisantes, etc., classiques, selon une pratique pharmaceutique acceptée. Comme ils sont mal absorbés dans la voie gastro-inestinale, ils conviennent tout particulièrement à l'utilisation comme agents stérilisants pré-opératoires de la voie gastro-intestinale ou pour le traitement des infections de la voie gastrointestinale dues à Salmonella, Shigella ou E. coli entéropathogène, et, par exemple, pour le traitement de la colibacillose. Ils peuvent également être utilisés en application topique, par exemple pour les soins de la dermaphytose chez le cobaye, sous forme de lotion, de pommade ou de crème à une concentration d'environ 0,01 à 3% en poids. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés comme désinfectants des surfaces. On peut disperser ces composés à une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids sur un solide ou dans un liquide inerte comme l'eau et appliquer les compositions obtenues sous forme de poudre ou de pulvérisation. On peut également les incorporer, par exemple, dans un savon ou un autre produit de nettoyage, par exemple un détergent solide ou liquide, une composition détergente, par exemple pour des applications générales de nettoyage, pour le nettoyage des appareillages et ustensiles de laiterie ou des appareillages de transformation et de manipulation des produits alimentaires. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 (a) On agite pendant 3 heures à 100"C 270 g de 2-méthyl-4(3H) quinazolinone, 2000 ml d'anhydride acétique et 320 g de 5-nitro-2-furaldéhyde. I1 se forme un précipité brun jaune. Après refroidissement, on filtre le mélange sous vide et on lave le précipité, d'abord à l'acide acétique glacial puis à l'éther. Le rendement s'élève à 317 g de 2-J2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7-4(3H) quinazolinone fondant à plus de 300 C. (b) On met en suspension 141,5 g (0,5 mole) du produit du paragraphe (a) dans 2 litres de toluène. On ajoute 242 g (2 moles) de diméthYl- aniline et 107 g (0,7 mole) d'oxychlorure de phosphore et on porte au reflux sous agitation. Au bout de 4 heures, le produit de départ s'est dissous. On porte au reflux pendant encore 1 heure, on refroidit, on filtre sous vide, on lave au méthanol puis à l'éther. Le produit obtenu, la 2-/2-(5-nitro-2-furyl? vinyl/-4-chloroquinazoline,est recristallisé dans l'o-xylène; il fond alors à 263-265"C. (c) On met en suspension 9 g du produit obtenu dans le paragraphe (b) ci-dessus dans 200 ml de toluène, on ajoute 14 g de morpholine et on chauffe le mélange pendant 1/2 heure à 70-800C. Après refroidissement, on filtre le mélange sous vide et on le lave au méthanol. Le produit obtenu, la 2-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl/-4-morpholinoquinazoline, est recristallisé dans le toluène; il fond alors å 243-245 C. Lorsqu'on suit le mode opératoire de cet exemple, en remplaçant dans le paragraphe (c) la morpholine respectivement par la diéthanolamine, la (N-éthyl)éthanolamine et la (N-méthyl)éthanolamine, on obtient les produits t des exemples 2 à 4 ci-dessous. Toujours en suivant le mode opératoire de cet exemple, mais en remplaçant dans le paragraphe (a) la 2-méthyl-4(3H)quinazoli- none par la 6-chloro-2-metbyl-4(3H)quinazolinone et la 6-nitro-2-méthyl-4(3H) quinazolinone, respectivement, on obtient les produits des exemples 5 et 6. R Exemple R -N P.F. N R2 /CH2- CH2eOH 2 H -N 176-178"C CH2-CH2-OH CH /25 3 H -N 136-139"C CH2-CH2-OH CH /3 4 H -N 178-179"C CH2- CH2- OH 5 Cl -N o 242-245"C 6 N02 -N 264-2660C Mm. Lorsqu'on suit le mode opératoire de l'exemple 1, mais qu'on remplace la morpholine dans le paragraphe (c),respectivement,par l'ammoniaque, la méthylamine, la diéthylamine, la n-butylamine, la pipérazine, la pyrrolidine, la 4-méthylpipérazirte; et la 2,3-diméthylmorpholine, on obtient les produits dont la constitution est rapportée ci-dessous. /Rl Exemple R -N N R2 7 H -NH 2 8 H -NHCH3 9 H -N(C2H5)2 10 H -NHCH2CH2Cll2CH3 Il H -N N 12 H -N 13 H -N N-CH CH3 CII3 14 H M On suit toujours le mode opératoire de l'exemple 1, mais dans le paragraphe (a) on remplace la 2-méthyl-4(3H)quinazolone par la 6-chloro-2méthyl-4(3H)quinazolone et dans le paragraphe (c) la morpholine par l'ammoniaque, l'isopropylamine, la thiamorpholine, la 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine et l'hexaméthylèneimine, respectivement; on obtient les produits dont les structures sont indiquées ci-dessous. R Exemple -N yî 2 15 -NH2 2 / CH3 16 -NH-CH CH3 n 17 -N S n 18 -N N-CH CH OH Mm 22 19 -N A REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro; R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyXalkyle infériez0, ou forment ensemble et avec l'atome d'azote un radical hétérogène monocyclique azoté pentagonal à heptagonal contenant jusqu'à 18 atomes, non compris les atomes d'hydrogène. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'halogène. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'halogène est le chlore. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle inférieur et R2 un radical hydroxy( alkyle inférieur). 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le radical alkyle inférieur est un radical méthyle et le radical hydroxy(alkyle inférieur) le radical 2-hydroxyéthyle. 7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le radical alkyle inférieur est le radical éthyle et le radical hydroxyXalkyle inférieur) est le radical 2-hydroxyéthyle. 8. Composé selon ltune quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun un radical hydroxy-(alkyle inférieur). 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que chacun des radicaux hydrox > (alkyle inférieur) est un radical hydroxyéthyle. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le groupe est un groupe morpholino. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxalkyle inférieur), ou forment ensemble et avec l'atome d'azote un radical hétérogène monocyclique azoté pentagonal à heptagonal contenant jusqu'à 18 atomes, non compris les atomes d'hydrogène, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus. 12. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antimicrobiens, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 14. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 13.