Brevet FR2100724A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des dérivés de la guanidine et un médicament contenant ces substances, médicament qui est notamment destiné au traitement des arhythrnies du coeur. 5 Il a déjà été proposé d'utiliser le puissant hypotenseur qu'est le sulfate de béthanidine (ou N-benzyl-N',N" diméthyl-guanidine) pour le traitement de 1'arhythmie cardiaque (on peut consulter à ce sujet la publication "Béthanidine : a New Anti-fibrillatory Agent"", Arch. Int. 10 Pharmacodyn., 1966, Vol. 163, pages 422-4-26). Ce médicament a une puissante action anti-arhythmique mais son effet hypotenseur, attribuable au blocage du sympathique, provoque un abaissement important, et préjudiciable, de la pression sanguine. Il est donc essentiel, lorsqu'on l'utilise, que 15 les malades soient placés sous une surveillance constante en milieu hospitalier. représentés par la formule I., qui est définie ci-dessous, offraient des avantages inattendus sur la béthanidine dans 20 le traitement de 1'arhythmie. Ces composés, non seulement ont des propriétés anti-arhythmiques comparables à celles de la béthanidine, mais leur action de blocage du sympathique est bien moindre, ce qui permet de les utiliser pour traiter les troubles cardiaques sans effet préjudiciable sur la 25 pression sanguine, ou tout au moins sans effet important. trouvent les fibrillations ventriculaires et auriculaires. La Demanderesse a trouvé qu'une quantité appropriée de 30 ces composés, que l'on emploie le plus avantageusement sous forme de sels physiologiquement bien tolérés, pouvait être utilisée pour traiter et supprimer les fibrillations ventriculaires et auriculaires chez les mammifères, tels que l'homme, le chien, le chat etc... 35 Les composés selon cette invention comprennent les bases, ainsi que leurs sels d'addition formés avec des acides, qui sont représentées par la formule I Or, la Demanderesse a trouvé que les composés Parmi les types d'arhythrnies que les présents composés permettent de supprimer efficacement, se Aralkyl-HH.G (I) 71 20148 2 2100724 dans laquelle "Aralkyl" représente un radical benzyle sans substituants ou bien le radical 4—hydroxybenzyle, 4—icào- 12 3 benzyle Quf3-phényléthy le, et deux des symboles R , R et R représentent chacun le radical méthyle et l'autre représente 2 3 5 un atome d'hydrogène, avec la condition que R et R soient toujours tous les deux des radicaux méthyle lorsque le radical aralkyle est un radical benzyle sans substituant. L'activité des présents composés réaide dans la nature de la base, la nature du sel n'ayant une importance 10 que pour les exigences de l'administration. En effet, celle-ci se fait souvent pendant une période prolongée et dans de tels cas, le sel doit être pharmacologiquement acceptable, c'est-à-dire non-toxique, l'expression "non toxique" signifiant qu'il n'a pas d'effet préjudiciable sur le 15 malade après un traitement prolongé. Les bromures et les io-dures ont une action physiologique qui tient à la nature de l'anion et ils peuvent ne pas être recommandés, en particulier dans le cas d'une administration prolongée. Les sels des bases qui sont tout spécialement 20 préférés pour les usages thérapeutiques sont les chlorures, les sulfates et les sulfonates comme le p-toluène-sulfonate. Les composés de formule I peuvent être préparés par une méthode quelconque connue pour la préparation de corps ayant une structure chimique analogue. 25 Ainsi, on peut les préparer par réaction d'une guanidine appropriée, moins substituée, avec un composé aralkyl-X ou méthyl-X, selon le cas, X étant un groupe ou tin atome accepteur de protons tel qu'un groupe sulfonate ou un atome d'halogène. Une telle réaction est de préfé-30 rence effectuée en milieu basique et elle peut être représentée par les schémas suivants : 1. MegN.cT" + Ph.CH2X £ £h.CH2.îïH.C + HX ^ NH2 XNNMe2 35 2. "ÏÏHMe NHMe A-NH-C' + BX ^ A-NH-C + HX TE ^ m 71 20148 3 2100724 l'un des symboles A et B représentant le groupe aralkyle autre que le groupe benzyle non substitué, et l'autre représentant le groupe méthyle. Comme autre exemple de préparation, on peut citer 5 la réaction d'une aminé appropriée ou d'un sel de cette aminé avec une iso-thio-urée substituée sur l'atome de soufre ou avec un sel de cette urée, avec une iso-urée O-subs-. tituée ou un sel de cette urée, ou encore avec une formami-dine portant un radical hétérocyclique insaturé qui a au 10 moins deux atomes d'azote dans le cycle, dont l'un est lié à l'atome de carbone de la formamidine. Ces réactions peuvent être représentées par les schémas ci-dessous : ^m6 ^me 3(a) A1A2Ï1H + MT.C ^ A1A2 - KH - C + HTM 15 ^NR^R5 ^ HR4R5 1 2 dans lequel l'un des symboles A et A ou des symboles 4 5 R et R est le radical benzyle non substitué et l'autre, ainsi que R^, représentent l'hydrogène, les deux symboles 1 2 restants représentant le radical méthyle, ou bien A et A 20 sont chacun l'hydrogène, R^ est un radical benzyle non 4 5 substitue et R et R sont chacun le radical méthyle, M désigne un substituant hydrocarboné et T un atome d'oxygène ou de soufre, M étant de préférence un radical alkyle pouvant avoir de 1 à 4- atomes de carbone, en particulier le 25 radical méthyle ou éthyle ; 1'aminé ou l'urée sont de préférence utilisées à l'état d'un sel 4 4 ^■NR HR 30 3(b) A1NHp + MT-C/ > A1HH - C + HTM \ 5 ^5 HEDEr HHR5 14 5 dans lequel l'un des symboles A , R et ïtr représente le radical aralkyle autre que le radical benzyle non substitué et les deux autres représentent chacun le radical méthyle, 35 M ayant la même signification que ci-dessus et les conditions de réaction étant les mêmes que pour la réaction 3(a). Ce type de réaction peut aussi être représenté 71 20148 4 2100724 par le schéma suivant : ^NR6 ^m6 4. A1A2NH + BN-C > A1A2N-C ^ + HNB x nr4R5 \ NR4R5 1 2 4 S 5 dans lequel l'un des symboles A et A ou R et R^ représente le radical benzyle non substitué et l'autre, ainsi que R*% représentent chacun l'hydrogène, les deux autres symboles 1 2 représentant chacun le radical méthyle, ou bien A et A g sont chacun l'hydrogène, R est le radical benzyle non subs-4 5 10 titué et R et R sont chacun le radical méthyle, et BN représente un radical, hétérocyclique insaturé pouvant porter des substituants et qui a au moins deux atomes d'azote dans le cycle, dont l'un est lié à l'atome de carbone de la formamidine. Des exemples de radicaux BN sont les radicaux 15 pyrazolyle, dialkyl-pyrazolyle, alkylaryl-pyrazolyle, dialkylmonohalo-pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle et tétrazolyle, le radical 5,5-diméthyl-pyrazole-1-yle étant cependant le plus intéressant. Le même type de réaction est également repré-20 senté par le schéma ci-dessous : /NR4 5. A1KH2 + BN -cr ^ A1NH-C + HNB \ S R NEDEr NHR^ 14 S dans lequel l'un des symboles A , R et est le radical 25 aralkyle autre que le radical benzyle non substitué, les deux autres étant chacun le radical méthyle, et BN représente un radical hétérocyclique insaturé, éventuellement substitué, ayant au moins deux atomes d'azote dans le cycle, dont l'un est lié à l'atome de carbone de la 50 formamidine, des exemples de ces radicaux ayant été donnés ci-dessus. Un autre exemple de préparation des composés de formule I comportant le groupe N',N'-diméthyle est la réaction de la diméthylamine avec le N-benzyl-cyanamide, 55 réaction qui peut être représentée par le schéma suivant ï 6. Me^NH + Ph.CHg.NH.CN $ Ph.CH2.NH.C 71 20148 5 2100724 On peut encore préparer les composés de formule I qui comportent un groupe N,ïff-diméthyle en faisant réagir une aminé appropriée ou xm sel de cette aminé avec un aralkyl-isocyano-dihalogénure, un aralkyl-imidocarbonate ou 5 -imidothiocarbonate ou encore avec un aralkyl-di-imide. Ces réactions peuvent être représentées par le schéma ci-dessous : ^NHMe 7. X ~ N = C + 2 MeHH2 X - N - C + 2 Hï 10 \KHMe dans lequel X désigne un groupe aralkyle autre que le groupe "benzyle non substitué et Y un atome d'halogène ou le groupe T et M ayant les mêmes significations que ci-dessus, M étant de préférence un groupe alkyle pouvant avoir de 1 à 4 atomes 15 de carbone. Si Y est un atome d'halogène, ce sera de préférence un atome de chlore ou de brome et la réaction sera alors avantageusement effectuée dans un alcool, de préférence dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol contenant un solvant inerte comme l'éther ou le benzène, et la méthyl-20 aminé sera avantageusement utilisée en excès. Si Y est le groupe MI-, T sera de préférence l'oxygène et M de préférence un groupe alkyle pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier le groupe éthyle ou méthyle, et la réaction sera alors normalement effectuée au sein d'un 25 milieu hydro-alcoolique, à une température comprise de préférence entre 10 et 30°C, et la méthylamine sera avantageusement utilisée sous la forme d'un mélange de la base et d'un sel d'addition de cette base, la proportion molaire de la base étant supérieure à celle du sel. Ce type de réaction 30 est ainsi représenté par le schéma ci-dessous : //m 8. A5 - ïf = C = N - A4 + A5HH2 £ A - M - C' "NmB ■5 4 5 dans lequel l'un des symboles A , A et A^ represente le 35 groupe aralkyle autre que le groupe benzyle non substitué et les deux autres représentent chacun le groupe méthyle. Ces réactions sont de préférence exécutées en présence d'un alcanol à baa poids moléculaire comme solvant, pouvant 71 20148 6 2100724 avoir de 1 à 4 atomes de carbone. Les sels d'addition pour usages pharmaceutiques des composés de formule I peuvent aussi être obtenus à partir de la base correspondante ou d'autres sels. On peut par 5 exemple préparer le sulfate à partir de l'iodure ou du chlorure par réaction avec le sulfate drargent, ou bien à partir de la base par réaction avec l'acide sulfurique, et, de même, on peut transformer des sels en base correspondante par traitement avec une base appropriée comme l'hydroxyde de 10 sodium. La présente invention comprend aussi les méthodes de préparation ci-dessus des sels d'addition non-toxiques des composés de formule I. Les présents composés peuvent être présentés sous 15 toutes les formes pharmaceutiques, dans lesquelles ils sont associés avec un véhicule pour un tel usage. On peut leur associer un ou jlusieurs véhicules, chacun de ceux-ci jouant un ou plusieurs rôles comme excipients, par exemple le rôle de diluant, d'agent de mise en suspension, 20 de solvant, ou divers autres rôles connus. Cn donne la préférence aux produits destinés à l'administration par la voie orale ou parentérale, en particulier à l'administration orale. Pour l'administration orale, on peut choisir de fines poudres ou des granulés des composés actifs, qui 25 peuvent comprendre des diluants, des agents dispersants et/ou tensio-actifs, et qui peuvent être présentés sous la forme d'une potion dans de l'eau ou dans un sirop, en capsules ou en cachets à l'état sec, ou encore en suspension non-aqueuse, avec éventuellement des agents de mise en suspen-30 sion, sous forme de comprimés pouvant comprendre des liants et des lubrifiants ou bienen suspension dans de l'eau, dans un sirop, dans une huile ou dans une émulsion d'eau et d'huile. Si cela est souhaitable ou nécessaire, on peut ajouter des agents aromatisants, des agents de conser-35 vation et de mise en suspension, des épaississants ou des émulsionnants. On donne cependant la préférence aux comprimés et aux granulés, qui peuvent être enrobés. Pour l'administration par la voie parentérale, les composés actifs peuvent être présentés à l'état 40 stérile, par exemple en solutions aqueuses injectables 71 20148 7 2100724 qui peuvent comprendre des anti-oxydants, des tampons, des agents bactériostatiques,des matières qui permettent de solubiliser un composé relativement insoluble, et des solutés qui rendent le sel isotonique avec le sang, ou bien en sus-5 pensions aqueuses pouvant contenir un agent de mise en suspension et un agent épaississant, ou encore en solutions ou en suspensions non-aqueuses si le composé particulier .choisi est altéré par l'eau. Les médicaments selon l'invention peuvent être 10 préparés suivant toutes les techniques bien connues de la pharmacie. On peut par exemple préparer des poudres en mélangeant intimement le composé actif avec un véhicule solide finement divisé, on peut préparer des comprimés en comprimant une telle poudre, ou bien en comprimant un granulé 15 du composé actif, et on peut préparer des solutions injectables en solubilisant le composé actif dans de l'eau apyrogène et en mettant la solution dans une ampoule que l'on scelle pour obtenir un produit stérile. Les doses des composés de l'invention sont de 20 préférence de 1 à 10 mg/kg de la base, en particulier 4 mg/kg environ, et les produits pharmaceutiques sont avantageusement présentés sous forme d'unités de prise, qui contiennent en général de 100 à 600 mg de la base. Les exemples suivants, qui ne limitent nullement 25 la portée de la présente invention, sont donnés pour décrire celle-ci plus en détail. EXEMPLE 1 : Sulfate de N-p-iodobenzyl-H" ', N"-diméthyl-guanidine. On mélange une solution de 13,5 g de chlorhydrate 30 de p-iodobenzylamine dans 400 ml d'eau avec une solution de 5,85 g d'imino-carbonate de diéthyle dans 25 ml d'eau, on extrait avec de l'éther la matière huileuse qui se sépare et on obtient le produit en évaporant l'extrait sous pression réduite. 35 On met en agitation pendant 1 heure, à la' température ordinaire,les 12,5 g du N-p-iodobenzyl-imino-carbonate de diéthyle brut ainsi obtenus avec 100 ml de méthylamine éthanolique à 33 % et une solution de 3,01 g de sulfate de méthylamine dans 40 ml d'eau. Après un repos 40 d'une nuit, on évapore la solution sous pression réduite 71 20148 8 2100724 et on cristallise la matière restante dans un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne le sulfate de N-p-iodo-benzyl-N' ^"-diméthyl-guanidine. EXEMPLE 2 : 5 On prépare des comprimés de 0,555 g5 de ce sul fate de guanidine de l'exemple 1, en mélangeant 0,25 g du sel en poudre fine avec 0,25 g de lactose et 0,05 g d'amidon, en granulant le mélange avec de l'alcool ou de la polyvinyl-pyrrolidone alcoolique ou encore avec un mélange de parties 10 égales d'alcool et d'eau, puis en séchant le granulé à 4-0°C, en lui ajoutant 0,010 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et en comprimant- le mélange. EXEMPLE 3 : On prépare des solutions injectables du sulfate 15 de IT-p-iodobenzyl-N' ,F'-diméthyl-guanidine dans de l'eau pour injections (0,2 g par ml) en traitant la solution à l'autoclave pendant 30 minutes sous une pression de vapeur de 7 kg» dans des ampoules contenant l'unité de prise ou dens EXEMPLE 4 ; On chauffe pendant 4 heures et demie 3,36 g du iodhydrate de ÏT-benzyl-ÏT' ,F' ,S-triméthyliso-thio-urée avec 25 une solution de 20 ml d'ammoniaque de densité 0,880 et 10 ml d'éthanol puis on évapore le mélange sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 5 ml, on dissout la matière huileuse restante dans de l'acide chlorhydrique dilué et on lave la solution avec de l'éther. On alcalinise la solution 30 acide limpide avec tin excès d'une solution concentrée d'hy-droxyde de sodium puis on extrait à l'éther, on évapore les extraits éthérés à siccité, on dissout la matière restante dans du n-propanol et on ajoute un excès d'acide oxalique puis de l'éther et de l'acétate d'éthyle. Le pro-35 duit'cristallisé obtenu est recristallisé dans un mélange de n-propanol et d'acétate d'éthyle, ce qui donne l'hydrogéno-oxalate de H-benzyl-ÏT',N'-diméthyl-guanidine, point de fusion : 131-133°C. 71 20148 9 2100724 EXEMPLE 5 : On prépare des comprimés de 0,555 g* d4hydrogéno-oxalate de guanidine de l'exemple 4, en! mélangeant 0,25 g du sel en poudre fine avec 0,25 g de lactose et 0,05 g d'amidon* 5 en granulant le mélange avec de l'alcool ou de la polyvinyl-pyrrolidone alcoolique ou encore avec un mélange de parties égales d'alcool et d'eau puis en séchant le granulé à 40°C, en lui ajoutant 0,010 g de stéarate de magnésium comme ' lubrifiant et en comprimant le mélange. 10 EXEMPLE 6 : On prépare des solutions injectables de l'hydrogéno-oxa]sbe de H-benzyl-N^N'-diméthyl-guanidine dans de l'eau pour injections (0,2 par ml) en traitant la solution pendant 30 minutes à l'autoclave sous une pression de vapeur de 7 kg, 15 dans des ampoules contenant l'unité de prise ou dans des récipients contenant plusieurs doses. Dans ce dernier cas, l'eau contient 1 % d'alcool benzylique ou bien 0,5 % de phénol ou encore 0,1 % de chlorocrésol. EXEMPLE 7 î 20 On prépare des solutions injectables du sulfate de - N-p-phénéthyl-N*,N"-diméthyl-guanidine dans de l'eau pour injections (0,2 g par ml) en traitant la solution à l'autoclave pendant 30 minutes sous une pression de vapeur de 7 kg, dans des ampoules de prise unitaire ou dans des récipients 25 contenant plusieurs doses. Dans ce dernier cas, l'eau contient 1 % d'alcool benzylique, 0,5 % de phénol ou "bien 0,1 % de chlorocrésol, EXEMPLE 8 : On prépare des comprimés de 0,555 g.»clu sulfate ~de 30 lî-p-phénéthyl-IT',N"-diméthyl-guanidine, en mélangeant 0,25 g du sel en poudre fine avec 0,25 g de lactose et 0,05 g d'amidon, en granulant le mélange avec de l'alcool ou de la polyvinyl-pyrrolidone alcoolique ou bien avec un mélange de parties égales d'alcool et d'eau, puis en séchant les 35 granules à 40°C, en leur ajoutant 0,010 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et en comprimant le mélange. EXEMPLE 9 : On ajoute une solution de 7,76 g d'isothiocyanate de méthyle dans 15 ml d'éther à 15 g de p-hydroxy-benzylamine, 40 on chauffe le mélange pendant 5 à 10 minutes sur un bain-marie 71 20148 10 2100724 puis on le refroidit et on le dilue avec de l'éther. On recueille la N-p-hydroxy-benzyl-N'-méthyl-thio-urée qui se sépare à l'état cristallisé. Après une cristallisation dans de l'eau, cette substance fond à 156-159°C. 5 On dissout 7,3 g de N-p-hydroxy-benzyl-N'-méthyl- thio-urée dans 110 ml d'acétone, on ajoute 3,65 ml d'iodure de méthyle et on fait bouillir la solution au reflux pendant 1 heure. Une addition d'éther précipite alors l'iodhydrate de la N-p-hydroxy-benzyl-IT', S-diméthyl-iso—thio-urée à 10 l'état cristallisé, composé qui fond à 126-129°C après avoir été recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther. On mélange 9,74- g de ce iodhydrate avec 50 ml de méthylamine éthanolique à 33 %, on fait bouillir le mélange au reflux pendant 6 heures puis on évapore la solution à 1 S y siccité et on recristallise la matière solide restante, à deux reprises,dans un mélange d'isopropanol et d'éther, ce qui donne l'iodhydrate de N-p-hydroxy-benzyl-N',N"-diméthyl-guanidine fondant à 151-157°C. On dissout 6,99 g de ce sel dans 50 ml d'eau et on ajoute lentement la solution à une 20 solution de 3,22 g de sulfate d'argent dans 400 ml d'eau chaude. Après refroidissement et séparation du précipité d'iodure d'argent par filtration, on évapore la solution à siccité. Le sulfate de N-p-hydroxy-benzyl-ÎP ,F'-diméthyl-guanidine brut solide, restant, est purifé par extraction avec de 25 l'éthanol chaud. Après cette purification, le produit fond à 248-250°C. EXEMPLE 10 : On fait bouillir au reflux,pendant 8 heures, 2,4 g de 2-phényléthylamine et 4,92 g d'iodhydrate de N,Nf, S-30 triméthyl-iso-thio-urée avec 70 ml d'éthanol, ce qui donne lieu à un dégagement de méthyl-mercaptan. On évapore ensuite la solution à siccité et on recristallise la matière restante dans un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne l'iodhydrate de la N,N'-diméthyl-N"-2-phényléthyl-guanidine, 35 point de fusion 156-160°C. On dissout ce iodhydrate dans de l'eau, on alcalinise fortement la solution avec une solution 10N d'hydroxyde de sodium et on extrait la base huileuse formée à trois reprises avec de l'éther. On sèche les extraits réunis sur de 40 l'hydroàyde de potassium solide, on filtre et on évapore puis 71 20148 : 11 2100724 on dissout la base restante dans une petite quantité d'éthanol et on ajoute un poids égal d'acide oxalique dans de l'éthanol. L'évaporation de la solution et l'agitation de la matière restante avec de l'acétate d'éthyle donnent 5 1'hydrogéno-oxalate de NîN'-diméthyl-N"-2-phényléthyl-guanidine à l'état cristallisé, qui fond à 125-127°C après avoir été recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle. EXEMPLE 11 ; 10 On prépare comme dans les exemples 2 et 3 des comprimés et des solutions injectables du sulfate de M-p-hydroxy-benzyl-N',N"-diméthyl-guanidine. EXEMPLE 12 s On dissout dans de l'eau le sulfate de N-p-iodobenzyl-15 N',N"-diméthyl-guanidine, on alcalinise fortement la solution avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait la base formée avec de l'éther. Cet extrait éthéré laisse par évaporation une matière huileuse que l'on dissout dans de l'eau. On neutralise la solution avec de l'acide iodhydrique dilué 20 puis on 1'évapore, ce qui donne 1'iodhydrate dè N-p-lodobenzyl-N',N"-diméthyl-guanidine, qui fond à 235-239°C après avoir été recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther. 71 20148 12 2100724 REVENDICATIONS 1.- Médicament destiné notamment au traitement d'arhythmiœ cardiaques, comprenant un sel d'addition d'un acide, en particulier le chlorure, le sulfate ou le para-5 toluène-sulfonate, d'un composé de formule I Aralkyl ——— ÏÏH C P , (I) (dans laquelle "Aralkyl" représente un radical benzyle sans 10 substituants ou bien le radical 4-hydroxybenzyle, 4-iodo- 12 3 benzyle ou p-phényléthyle, et deux des symboles R , H et R représentent chacun le radical méthyle et l'autre représente un atome d'hydrogène, avec la condition que R2 et R^ soient toujours tous les deux des radicaux méthyle lorsque le 15 radical aralkyle est un radical benzyle sans substituant), associé avec un véhicule pour usages pharmaceutiques. 2.- Médicament selon la revendication 1, dans lequel la base de formule I est la N-p-iodobenzyl-N' ,N"-diméthyl-guanidine, la N-benzyl-N' ,N'-diméthyl-guanidine, la 20 N-^-phénéthyl-N',N"-diméthyl-guanidine ou la N-p-hydroxy-benzyl-N',N"-diméthyl-guanidine. 3.- Médicament selon la revendication 1 ou 2, sous la forme d'une solution injectable stérile du sel ou bien sous une forme administrable par la voie orale, en 25 particulier sous forme de comprimés. 4-.- La N-p-iodobenzyl-N' ,N"-diméthyl-guanidine et la N-p-hydroxybenzyl-N',N"-diméthyl-guanidine et leurs sels d'addition cFacides, en particulier leurs sels non—toxiques, ainsi que les sels d'addition non-toxiques de la N- benzyl- 30 N' ,N!-diméthyl-guanidine, notamment le chlorure, le sulfate et le para-toluène-sulfonate de l'une ou l'autre de ces trois guanidines. de sels d'addition/ 5.- Procédé de préparâtioVdes composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels le radical aralkyle ^ n'est pas le radical p-phényléthyle si le sel est le sulfate, procédé caractérisé par le fait que l'on isole le sel à la suite de la réaction entre une guanidine appropriée moins substituée, ayant au moins un groupe NHg sans substituants, et un composé aralkyl-X- ou -mêthyl-X- selon le cas, pour 40 fixer un troisième substituant sur l'un des atomes d'azote, 71 20148 1î ' 2100724 X désignant un atome ou un groupe accepteur de protons, en particulier un atome d'halogène ou un groupe sulfonate. 6.- Procédé de préparation de sels selon la revendication 5» caractérisé par le fait que l'on isole le 5 sel à la suite d'une réaction entre l'ammoniac, une aralkyl amin ou la diméthyl aminé selon le cas, et 1'iso-thio-urée S-substituée appropriée ou un sel de cette urée $ une urée O-substituée ou un sel de cette urée ou encore une formamidine • portant un radical hétérocyclique insaturé qui a au moins 10 deux atomes d'azote dans le cycle,dont l'un est lié à l'atome de carbone de la formamidine» 7.- Procédé de préparation de sels selon la revendication 5» caractérisé par le fait que l'on isole le sel à la suite de la réaction entre la diméthylaminé et 15 le H-benzyl-cyanaiaide, pour obtenir un sel de N-benzyl-îP ,N'-diméthyl-guanidine. 8»- Procédé de préparation de sels selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on isole le sel à la suite d'une réaction entre un aralkylisocyano-diha-20 logénure, un aralkyl-imidocarbonate, un aralkyl-imidothio- -carbonate ou un aralkyl-di-imide et la méthylamine ou une aralkylamine, selon le cas, ou bien un sel de l'aminé, le radical aralkyle étant autre que le radical benzyle non substitué. 25 9*- Procédé de préparation de sels selon la reven dication 5, caractérisé par le fait que l'on isole le sel à la suite de la réaction entre la base correspondante ou un sel d'addition de la base et un acide ou un autre sel, re spectivement. 30 10.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la N,N-diméthyl-guanidine avec un composé benzyl~X sans substituants. 11.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une guanidine moins 35 substituée, de formule XÎJHMe A — NH — avec un composé B X l'un des symboles A et B étant le radical aralkyle tel qu'il a été défini, autre que le radical 40 benzyle non substitué, et l'autre le radical méthyle. 71 20148 n- 2100724 12.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5,10 et 11, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction au sein cl un milieu basique. 15.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé 1 2 5 par le fait que l'on fait réagir une aminé A A NH avec un composé de formule r- ^HE6 MT.C ii ç \ NR Er 12 4 5 formules dans lesquelles l'un des symboles A et A ou R et Rx 10 représente le radical benzyle non substitué et l'autre, ç: ainsi que R , représentent chacun l'hydrogène, les deux symboles restants représentant chacun le radical méthyle ou bien 12 6 A et A représentent chacun l'hydrogène, R est le radical benzyle non-substitué et R4 et R^ sont chacun le radical méthyle, 15 M désigne un substituant,en particulier un radical hydrocarboné pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical alkyle, et T un atome d'oxygène ou de soufre. 14.-Procédé selon la revendication 6, caractérisé -1 par le fait que l'on fait réagir une aminé A NHg avec un 20 composé „ NR4 MT.C e \JJHR-' 14 5 formules dans lesquelles l'un des symboles A , R et R^ représente le radical aralkyle tel qu'il a été défini, autre 25 que le radical benzyle non susbtitué, et les deux autres symboles représentent chacun le radical méthyle, M désigne un substituant, en particulier un radical hydrocarboné pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical alkyle, et T un atome d'oxygène ou de soufre. 30 15.- Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'environ 1 équivalent molaire d'un acide par rapport à 11 aminé. 16.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé 1 2 35 par le fait que l'on fait réagir une aminé de formule A A NH avec un composé de formule BN - G* m6 -nrV 1 ? 4 5 6 HQ formules dans lesquelles les symboles A , A , R , R-'et R ont 71 20148 15 2100724 10 les mêmes signifieatiôns que dans la revendication 13 et BN est un radical hétérocyclique insaturé, éventuellement substitué, ayant au moins deux atomes d'azote dans le cycle, dont lrun est lié à l'atome de carbone de la formamidine. 17.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une aminé de formule A NHg avec un composé de formule -^NR4 BN - G^ c \nhr 14 5 formules dans lesquelles l'un des symboles A , R et Rx représente le radical aralkyle tel qu'il a été défini, autre e*ue le radical benzyle non substitué, et les deux autres représentent chacun le radical méthyle, • BN ayant la même 15 signification que dans la revendication 16. 18.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la méthylamine, ou bien un mélange de méthylamine et d'un sel d'addition de cette aminé, avec un composé de formule 20 /T X - N = C ^Y dans laquelle X représente un groupe aralkyle tel qu'il a été défini,autre que le radical benzyle non susbtîtué, 2c, et Y un atome d'halogène, en particulier de chlore ou. de brome, ou un groupe M-, T désignant l'oxygène où le soufre et M un substituant, notamment un radical hydrocarboné,• de préférence un radical alkyle. 19.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé 2o par le fait que l'on fait réagir une aminé de formule A^NHg avec un di-imide de formule A5 - N = C = N - A4 3 4 5 * formules dans lesquelles l'un des symboles A^, A et A^ represente le radical aralkyle tel qu'il a été défini, autre que le radical 35 benzyle non-substitué, et les deux autres représentent chacun le radical méthyle, cette réaction étant de. préférence effectuée en présence d'un alcanol à bas poids moléculaire»