Brevet FR2059968A1 — publié le 19710611

Il est bien connu que la tétracycline, utilisas seule comme antibiotique, présente de nombreux inconvénients notamment son absorption irrégulière par l'organisme humain, sa réponse lente et son action intense mais brève. La présente invention a pour objet un nouveau médicament à base de tétracycline, présenté dans un mélange effervescent tel que des comprimés sffervescents permettant d'éviter les incon vénients classiques de la tétracycline. Le mélange effervescent est composé par exemple de bicarbonate de sodium, de bicarbonate de potassium, d'acide citrique, de glycocolle, de cyclamete de sodium, de tartrazins et d'essence de citron. Une telle association peut contenir avantageusement une amine complexante portant éventuellement un groupement fonction nel alcool et/ou acide, notamment la lysine sous forme de base ou de sel d'addition d'acide non toxique. De mime, une telle association contient également des lubrifiante, tels que le benzoate de sodium et la polyvinylpyrrolidone, pour faciliter la mise en forme de com primée et améliorer leur texture. A titre d'exemple non limitatif, on donne ci-après la composition d'un mélange pour un comprimé effervescent de tétracycline t COMPOSITION TYPE POUR COMPRIMES DE TETRACYCLINE EFFERVESCENTS pour 1 comprimé CHLDRHYDRATE DE TETRACYCLINE ..................... 0,250 g LYSINE MONOCHLORHYDRATE ................................ 0,200 g GLYCOCOLLE .............................. 0,100 g BICARBONATE DE SODIUM ........................... 1,151 g BICARBONATE DE POTASSIUM ........................ 0,043 g ACIDE CITRIQUE ................................... 2,102 g BENZDATE DE SOUDE ................................ 0,095 g POLYVINYLPYRROLIDGNE ............................. 0,010 g CYCLAMATE DE SODIUM .................................. 0,019 g SACCHARINATE DE SODIUM .....................,.,...,.,... 0,019 g TARTRAZINE ................................. 0,001 g ESSENCE DE CITRON .................................... 0,010 g On prépars séparément : - Le mélengs effervescent, - le mélange actif, constitué d. chlorhydrate de tétracycline et de monochlorhydrate de lysine, le mélange lubrifiant et ensuite on réunit ces trois mélanges en un mélange finai que l'on met en comprimés dgun poids de 4 gr. Les comprimés obtenus donnent pendant l'effervescence une solution limpide dans l'eau dont le pH est de' 4,2 Le temps de dissolution d'un tel comprimé est égal à 3 minutes dans l'eau distillée à + 20 C. L'association selon l'invention présente des avantages multiples sur la tétracycline employée seule, comme le montrent les résultsts des dosages bactériologiques de la tétracyclins dans les sérums prélsyée sur un lot de patients auxquels on a administré dans un premier temps l'association médicamenteuse, selon l'inven- tion, et dans un deuxième temps la tétracycline seule. Ces résultats sont illustrés par le tableau 1 qui suit : En sffet. la réponse est axtrêment rapide. Déjà une hours après l'absorption. les taux sanguins en tétraoyclins sont excellents avec lgassociation médicamenteuse selon l'invention, alors qu'ils sont encore nuls pour la tétracycline employée asule.Ds plua, les taux sanguins en tétracycline se maintiennent à un niveau sensiblement constant pour une période de temps relativement plus longue que pour le tétracyclins employée seuls. TABLEAU 1. TAUX DE TETRACYCLINE DANS LE SERUM ler tempa - Aesociation médicamenteuse selon l'invention ------------------------------------------------------------------ 0 1/2 H 1 H 3 H 8 H 12 H 24 H ------------------------------------------------------------------ Patient N 1 0 0,6 3,5 4,5 4,3 2,1 0,7 Patient N 2 0 1,4 2,7 3,4 3,0 1,4 0,5 Patient N 3 0 1,9 3,2 3,6 4,0 1,9 0,9 Patient N 4 O 2,0 2,6 3,2 2,8 2,4 0,8 Patient N 5 0 0,7 1,2 1,8 2,0 0,8 0,6 Patient N0 6 -O 15 3,0 4,1 1,8 1,7 0,6 2ème temps - Tétracycline seule o 1/2 H 1 H 3 H 8 H 12 H 24 H Patient N 1 0 O Traces 3,1 1,6 1,3 0,3 Patient N 2 0 0 0 2,7 0,9 0,8 0,2 Patient N 3 0 0 0 1,8 0,8 0,7 0,1 Patient N 4 0 O Traces 3,8 1,4 1,0 0,1 Patient NO 5 0 O - O 1,8 1,1 0,8 0 Patient N 6 0 0 0 3,2 1,2 1,1 0,2 Les résultats sont sxprimés en mcg. par ml. de sérum. Le dosage bactériologique de la tétracycline dans le sérum, a été réalisé selon la technique suivante 8 a) Inhibition d'une culture de Bacillue Ceraus Var mycoides ATCC 9634, l'antibiotique étant déposé sur le milieu de culture à l'aide de disques. b) Le milieu de l'essai est un milieu gélosé de formule suivante g peptone .............. 6 g extrait levure ........... 3 g extrait do viands ..... 15 g gélose an poudre ......... 12 g eau distillém g.s.p... 1000 ml pH = 5 r 5,7 c) Les solutions étalons et le sérum ont été dilués dans un sérum de veau stérile à l'exception de la dernière dilution effectuée dans une solution tampon phosphaté. L'étalonnage comprend deux valeurs X Solution étalon à : 2 mcg/ml (E 1) Solution étalon à : 0,5 mcg/ml (E 2) Le rapport Et/E2 est donc égal à 4/1 Cette technique d'étalonnage e été décrite par D.C. GRDVE et W.A.RANDALL au sujet da la Pénicilline dans z n Assay méthode of antibiotice n - Medical Encyclopedia New York - 1955 Le milieu dressai est coulé sur de grandes plaques de verre de 27 x 27 cm, la plaque supérieure servent de couvercle étant séparée de la précédents par un cadrs en scier inex. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveau médicament à base de tétracycline ne présentant pas les inconvénients classiques de cet antibiotique caractérisé en ce qu'il est constitué par l'association de la tétracycline sous forme de base ou de sel d'addition d'acide non toxique avec un mélange effervescent et éventuellement une amine complexante portant éventuellement un groupement fonctionnel alcool et/ou acide, notamment la lysine sous forme de base ou de sel d'addi tion d'acide non toxique. 2.- Médicament selon 1 présenté sous forme de comprimés effervescents, répondant à la composition suivante pour t comprimé CHLORHYDRATE DE TETRACYCLINE ....... 0,250 g MONOCHLORHYDRATE DEJ LYSINE .......... 0,200 g GLYCOCDLLE ............................ 0,100 g BICARBONATE DE SODIUM ................ 1,151 g BICARBONATE DE POTASSIUM ............. 0,043 g ACIDE CITRIQUE ..................... 2,102 g BENZOATE DE SOUDE ................. 0,095 g POLYVINYLPYRROLIDONE .............. 0,010 g CYCLAMATE DE SODIUM ................ 0,019 g SACCHARINATE DE SODIUM ............... 0,019 g TARTRAZINE ............................ 0,001 g ESSENCE DE CITRON ............... 0,010 g