Brevet FR2073340A1 — publié le 19711001

La présente Invention se rapporte à des dérivés d'isoxa-zole et à leur production. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à des dérivés d'isoxazole utiles comme agents hypoglycémiques, et à leur production. 5 Ces dérivés d'isoxazole sont illustrés par la formule (I) R2 r3 I /R ch c—co-n-c-k: (i) Il II II C N Y * . R1 " \ / 10 R \r 1 2 dans laquelle R et R représente chacun un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle, n-amyle, n-octyle), et un groupe cycloalkyle (par exemple le groupe 15 cyclopropyle, eyclohexyle, adamantyle) ; B? et représentent chacun un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle, n-amyle, n-octyle), un groupe cycloalkyle (par exemple le groupe cyclopropyle, eyclohexyle, adamanty-20 le), un groupe aralkyle inférieur (par exemple le groupe benzyle, phénéthyle, naphtylméthyle) et un groupe aryle (par exemple le groupe phényle, tolyle, naphtyle) ou le groupe : \ ii 25 R est un membre choisi dans le groupe se composant d'un groupe pyrro-lidino, d'un groupe pipéridino, d'un groupe pipérazino et d'un groupe morpholino ; Y est un radical bivalent choisi dans le groupe comprenant un groupe oxo, un groupe thiooxo et un groupe imino. 30 Un objet principal de la présente invention est de réali ser les dérivés d'isoxazole (l). Un autre objet de la présente invention est de réaliser les dérivés d'isoxazole (I) disponibles comme agents hypoglycémiques et/ou normalisant les acides gras libres dans le sang. Un autre objet de la présente invention est de 35 réaliser des procédés de préparation des dérivés d'isoxazole (l). Ces objets et d'autres encore apparaîtront aux personnes au courant de la technique à laquelle la présente invention se rapporte, d'après la description suivante. Les dérivés d'isoxazole (I) peuvent être préparés en fai-40 sant réagir une forme active d'acide isoxazole-3-earboxylique (il) 70 39270 2. 2073340 avec un dérivé d'urée substitué ou non substitué (III). Cette forme réactive d'acide carboxylique (il) signifie tout dérivé d'acide isoxazole-3-carboxylique pouvant donner une uréide, un thiouré-ide ou un guanide, et comprend 1'halogénure d'acide, l'ester ou 5 l'anhydride d'acide correspondant. Le dérivé d'urée (III) comprend l'urée, la thiourée, la guanidine, et leurs homologues ayant au moins un atome d'hydrogène sur leurs azotes. Le procédé de la présente invention peut être représenté par le schéma de réaction suivant : 10 CH C CÔX (I) (II) 15 où X est un reste d'anion de l'acide carboxylique, choisi dans le groupe comprenant un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode), un groupe alcoxy inférieur (par exemple le groupe méthoxy, éthoxy, n-butoxy), un groupe aryloxy (par exemple le groupe p-nitrophénoxy, p-chlorophénoxy), et un groupe acyloxy (par e-20 xemple le groupe acétoxy, benzoyloxy, p-nitrobenzoyloxy), et R1, P il R , R , R et Y sont tels que désignés précédemment. La forme réactive de départ des acides isoxazole-3-carbo-xyliques (II) pourrait être préparée, par exemple, par la cycloaddition dipolaire en 1,3 d'un ét'her de vinyle et d'alkyle ou d'un 25 acylate de vinyle à un chloroximinoacétate d'alkyle en présence d'une aminé tèrtiaire, respectivement, avec enlèvement d'un alca-nol ou d'un acide, ou par condensation d'un ester d'acide 2,4-di-eétoaliphatique avec l'hydroxylamine dans les conditions de cycli-sation, suivi de la transformation du produit en forme réactive 30 recherchée (II). Des exemples d'acides isoxazole-3-carboxyliques d'origine pour donner la forme réactive (II) sont les suivants : l'acide isoxazole-3-carboxylique, l'acide 5-®éthylisoxazole-3-carboxylique, l'acide 5-éthylisoxazole-3-carboxylique, 35 1'acide 5-n-propylisoxazole-3-carboxylique, l'acide 5-i-propylisoxazole-3-carboxylique, l'acide 5-n-butylisoxazole-3-carboxylique, l'acide 5-s-butylisoxazole-3-carboxylique, 1'acide 5-n-hexylisoxazole-3-carboxylique, 40 l'acide 5-n-octylisoxazole-3-carboxyliqué, 70 39270 3. l'acide 5-cyclopropylisoxazole-3-carboxylique, l'acide 5-cyclohexylisoxazole-3-carboxylique, et l'acide 5-(l-adamantyl)isoxazole-3-carboxylique. Le dérivé d'urée (III) comprend l'urée, la thiourée, la 5 guanidine, et leurs homologues mono-, di- ou tri- substitués et, par exemple, peut être constitué par les produits suivants : l'urée, la thiourée, la N-n-propyl-N-isopropylurée, la guanidine, la 1-pyrrolidinocarbonamide, 10 la N-méthylurée, la 1-pipéridinocarbonamide, la N-éthylurée, la 1-pipérazinocarbonamide, la N-n-propylurée, la 4-morpholinocarbonamide, la N-isopropylurée, la N,N'-diméthylurée, la N-n-butylurée, la N,N'-diéthylurée, 15 la N-sec-butylurée, la N-méthyl-N'-éthylurée, la N-cyclohexylurée, la N,N'-di-isopropylurée, la N-(l-adamantyl)urée, la N,N,N'-triméthylurée, la: N-benzylurée, la N,N'-diméthyl-N-éthylurée, la N-phénylurée, la N,N-diméthyl-N!-isopropylurée, 20 la N,N-diméthylurée, la N,îî-diéthyl-N'-méthylurée, la N-méthyl-N-éthylurée, la BT,N,N'-triéthylurée, la N-éthyl-N-n-propyl-N'-méthylurée, etc..... ' Le procédé de la présente invention peut être réalisé en 25 faisant réagir le composé de départ (il) avec le dérivé d'urée (III), dans un intervalle de température de 0 à 150°C, de préférence de 10 à 90°C, dans un solvant inerte. Le solvant inerte comprend, à titre d'illustration, un alcanol inférieur (par exemple le métha-nol, l'éthanol, 1'isopropanol), un halogénoalcane inférieur (par -30 exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachloru-••• re de carbone, le chlorure d'éthylène), des hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, .le toluène, les xylènes), des hydrocarbures aliphatiques (par exemple le n-hexane, la benzine de pétrole, le cyclohexane), des aminés tertiaires aromatiques (par e- 35 xemple la pyridine, la picoline, la collidine), la diméthylformami- \ de, le diméthylsulfoxyde et l'hexaméthylphosphoramide. Pour accélérer la condensation, on peut incorporer, de manière facultative, tout additif convenable, e'est-à-dire des alcoolates de métaux alcalins (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de potas-40 sium), des aminés tertiaires aliphatiques (par exemple la triéthyl- 70 39270 4. 2073340 aminé), des aminés tertiaires aromatiques (par exemple, la pyridi-ne, la lutidine), et des sels alcalins (par exemple le bicarbonate de sodium, l'acétate de lithium, le carbonate de calcium). La réaction peut être réalisée sensiblement de manière classique, comme dans un procédé ordinaire de formation d'un carbonyluréide. La 5 réaction de condensation a lieu facilement pour donner les dérivés recherchés de 3-isoxazolylcarbonyluréide (i) avec un rendement élevé. Ces dérivés de 3-isoxazolylûàrbonyluréide (I) comprennent à titre d'illustration : 10 la N-(3-isoxazolylcarbonyl)urée, - la N-(3-isoxazolylcarbonyl)thiourée, la l-(3-isoxazolylcarbonyl)guanidine, la N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, 15 la N-(5-n-propyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N-(5-isopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N-(5-t-butyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N-(5-cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N-(5-méthyl-3-isoxazolyicarbonyl)thiourée, 20 la l-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)guanidine, la N-méthyl-N-(3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N-méthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N-éthyl-N-(5-méthyl-3-isoxâzolylcarbonyl)urée, la N-isopropyl-K-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, 25 la N-méthyl-N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)uréé, la N-n-propyl-N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, -la N1-méthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N' -éthyl-N-(5-iaéthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-n-propyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, 30 la N'-isopropyl-N-(5-niéthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-n-butyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-sec-butyl-N-(5-méthy1-3-isoxazolylearbony1)urée, la N'-isopropyl-N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N,-isopropyl-N-(5-n-propyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, 35 la N'-isopropyl-N-(5-isopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-isopropyl-N-(5-t-butyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-isopropyl-N-(5-cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-cyclohexyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, 40 la N1-(l-adamantyl)-N-(5-Méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, 70 39270 5. 2073340 la II ' -benzyl-ll-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la H'-phényl-H-(5-méthyl-3-isoxazQlylcarbonyl)urée, la K,M'-diméthyl-H-(5-méthyl-3-i8oxazolylcarbonyl)urée, la H,M'-diéthyl-N-(5-Jfléthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, 5 la H-aéthyl-M '-éthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylearbonyl)urée, la M-éthyl-H'-méthyl-N-(5-njéthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N,N' -di-isopropyl-N- (5-éthyl-3-isQxazolylearbGiiyi)urée, la M' ,N'-diméthyl-N-(5-méthyl-3-lsoxazolylcarb«nyl)urée, la H'-«éthyl-N'-éthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, 10 la N'-isopropyl-N'-n-propyl-N-(5-méthyl-3~isoxazoiylearbonyl)urée, la l-[(5~*é thy1-J-Isoxazoly1)c arbonylaminoe arbonyl]pyrrolidine, la l-[(5-éthyl-3-isoxazalyl)carbonylaminocarbonyl]pipéridine, la 1- [ (5-méthyl~3-isoxazolyl )carbonylajninocarbonyl]pipérazine, la 4-[(5-méthyl-3-isoxazQlyl)carbonylamin©earbonyl]morpholine, 15 la N,N' ,N'-triméthyl-N-(5-méthyl-3-isQxazolylcarbonyl)urée, la N-éthyl-N',N'-diméthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N-isopropyl-R1 ,NT-diméthyl-M~(5->éthyl-3-isGxa2Clylcarbonyl)urée la N-méthyl-lf ' ,N'-diéthyl-N- (5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N,M1,N'-triéthyl-N-(5-méthyl-3~isoxazolylcerbonyl)urée, 20 la N-nié thyl-H'-éthyl-N '-n-propyl-N-(5-éthyl-3-is©xazolylcarbonyl)-urée, et la N-n-propyl-N',111-diéthyl-N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée. Ces dérivés de 3-isoxazolylcarbonyluréid.e (I) sont de nou veaux composés et sont disponibles comme produits antidiabétiques 25 puissants, présentant un effet supérieur hypoglyeémique ou de régu lation de sucre dans le sang, par rapport à celui de médicaments synthétiques connus (par exemple les sulfonylurées, les biguanides le mésoxalate), en normalisant le niveau de la concentration des acides gras libres dans le sang, et en abaissant la teneur en cho-30 lestérol dans le courant sanguin des mammifères, lorsqu'ellesadialnis tre par voie orale ou parentérale à des Mammifères plus ou moins diabétiques. Puisque certaines substances hypoglycémiques connues de la série d® l'isoxazele (c'est-à-dire les 5-isoxazolylcarbonyl-uréides décrits dans le brevet japonais n° 575-512) provoquent, en 35 une courte période de temps, un genre de tolérance aux produits^ pharmaceutiques dans des organismes vivante testés et que leur activité pharmac©dynamique souhaitée diminue rapidement, même dans une période d'administration de deux ou trois jours, on ne peut pas les utiliser en pratique comme produits antidiabétiques posi-40 tifs et durables. Un des excellents avantages de la présente inven 70 39270 6. 2073340 tion est que les dérivés de 3-isoxazolylearbonyluréidé recherchés (l) ne provoquent pas de tolérance aux produits pharmaceutiques, sauf vis-à-vis de leur toxicité relativement faible. En outre, les composés d'isoxazole (I) sont disponibles sous forme d'un nouveau 5 type de produit antidiabétique plus sûr et beaucoup plus puissant, convenant particulièrement au traitement & long terme de divers types de diabètes des êtres humains, et également ils ne présentent pas de réaction secondaire sérieuse, soit dans des patients diabétiques soit pour un contrôle normal. 10 L'activité biologique de certains dérivés d'isoxazole (i) est déterminée par les expériences d'essai suivantes par comparaison avec le produit antidiabétique connu à base de suifonylurée, qu'on appelle la tolbutamide. Expériences d'essai 15 1. Activité hypoglyeémique : (a) Composé expérimental : Composé n* Nom chimique 1 N'-isopropyl-H-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée 2 H' ,if'-di«éthyl-ïT-(5-Méthyl-j5-lsoxazolylearbonyl) - 20 uree 3 l-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)guanidine 4 N,N '-diméthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée 5 H, H ' ,N'-trimé thyl-H-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)-urée 6 Tolbutamide (en tant que médicament connu à compa-25 rer) (b) Procédé expérimental : Des groupes d'essai et des groupes ds contrôle de rats ont été utilisés, chaque groupe se composent de cinq rats mâles adultes, pesant 200 à 250 g et présentant une valeur de sucre tel-30 tiale dans le s&ag "d'environ 250 à 350 mg par dl de sang, après a-voir été traité une fois avec 50 mg/kg d'alloxane (par voie intraveineuse) pendant une semaine avant l'essai. Les groupes d'essai et de contrôle ont reçu, par voie orale, une suspension de gomme arabique à 5 % avec et sans le composé expérimental, respective-35 ment. La mesure de la valeur absolue de sucre dans le sang a été réalisée trois fois (c'est-à-dire, une heure après, trois heures après et cinq heures après l'administration) et les valeurs ont été comparées à celles du groupe de contrôle. Les valeurs de sucre dans le sang ont été déterminées par une technique d'essai en utilisant 40 le produit réagissant formé de glucose enzymatique, connu sous la 70 39270 7- 2073340 10 15 30 35 marque déposée Glucostat (marque de la société dite Worthington Biochemical Corporation, Freehold, New Jersey, E.U.A.). Les résultats sur l'activité hypoglycémique des composés 1 à 6 sont présentés par un facteur de pourcentage spécial du nivëau de sucre dans le sang, qui peut être calculé d'après l'équation suivante : Niveau de sucre dans le sang = (valeur moyenne du sucre (valeur moyenne du sucre dans le sang dans un • -* dans le sang dans le groupe d'essai) ; groupe de contrôle) ,Q0 /^\ (valeur moyenne du sucre dans le sang dans lé groupe de contrôle) Le tableau I présente les résultats calculés du niveau de sucre dans le Sâhg, en même temps que le total des trois pourcentages déterminés réellement pour chaque composé. ' (c) Résultat : -TABLEAU I Pourcentage de niveau de sucre dans le sang Composé Doses de 100 mg/kg Doses de 10 mg/kg expérimenté n° 1 h après 3 ii après 5 b après Total 1 h après 3 h après après Total 20 1 -54 -63 -43 -160 - 8 + 2 + 2 - 4 2 -33 -59 -59 . -151 -45 -59 -29 -133 3 -30 -56 -52 -IjS -11 -39 -32 - 82 4 -22 -51 -59 -132 -15 -36 -20 - 71 5 -24 -40 -40 -104 : -19 -39 -39 - 97 25 6 - 9 -26 -23 ^58 - - - - 40 En effet, les marques + et - correspondent à une tendance respectivement croissante et décroissante du niveau de sucre dans le sang, après élimination de la différence de valeur entre les groupes d'essai et de contrôle. 2. Activité d'abaissement des acides gras libres dans le sang : (a) Procédé expérimental : Plusieurs groupes de rats mâles pesant 200 à 250 g, chaque groupe se composant de 5 rats, ont été utilisés dans le test. On a fait jeûner pendant 24 heures des groupes d'essai et de contrôle, puis on leur a donné oralement une suspension de gomme ara- N bique à 5 avec et sans le composé expérimental respectivement (100 mg/kg par voie orale). Tous les animaux testés ont été décapités une heure après, trois heures après ou cinq heures après le traitement, et on en a tiré des échantillons de sang pour déterminer la valeur d'acides gras libres dans le sang. Un facteur de 70 39270 8. 2073340 20 pourcentage, en tant que niveau d'acides gras libres dans le sang, a été déterminé selon le procédé de Itaya-Ui (K. Itaya et collaborateurs : J. Lipid Research, Vol. 6, 18 (1965))» calculé par l'équation suivante : 5 Niveau, d'acides gras libres dans le sang = (valeur moyenne d'acides (valeur moyenne d'acides gras gras libres dans le sang - libres dans le sang dans un dans un groupe d'essai) groupe de contrôle) xlOO(^) (valeur moyenne d'acides gras libres dans le sang dans "lë K7>' groupe de contrôle) 10 (b) Résultats : Les niveaux d'acides gras libres dans le sang sont présentés dans le tableau XI, avec les marques + et - et le total des trois valeurs pour chaque composé. TABLEAU II 15 Niveaux d'acides gras libres dans le sang après traitement avec les composés expérimentaux Niveaux d'acides gras li-Composé expérimental bres dans le sang (#) (100 mg/kg, par voie orale) x ^ , h 5 h après après après N'-n-butyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolyl- carbonyl)urée v. -59 -59 -30 -129 N'-isopropyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolyl- carbonyl)urée .. .... -75 -67 -49 -191 N'-cyelohexyl-N-(5-méthyl-3-isoxazo- lylcarbonyljurée -27 -34 -23 - 84 1-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)-guanidine -70 -15 - 8 - 93 N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)- thiourée .. -60 -36 +13 - 83 Tolbutamide -40 -45 0 - 85 30 3. Toxicité aiguë : (a) Procédé expérimental : La dose léthaïe à 50 % (DL^Q) a été déterminée comme suit : on a donné oralement des composés expérimentaux à des souris albinos de souche DS suivant diverses doses individuelles. Pour chaque 35 dose, on a utilisé 10 souris mâles, leur poids corporel allant de 19 à 21 g. Les animaux expérimentaux ont été observés pendant 24 heures après l'administration du composé expérimental. La DL^Q signifie la quantité de composé expérimental dont on espère qu'elle détruira juste la moitié du nombre des animaux traités. Ceci a été 40 calculé par interpolation graphique à partir de deux doses réelle25 70 39270 9. 2073340 ment utilisées, dont l'une a tué soins de la moitié et l'autre plus de la moitié du nombre des souris traitées (on a utilisé pour l'interpolation graphique un papier graphique à probabilité dit de Schleicher - Sehull, modèle 298 1/2). 5 (b) Résultats : Les résultats du test de toxicité aiguë sont présentés dans le tableau III. TABLEAU III Toxicité aiguë de composes expérimentaux 10 Composé DL-q (g/kg) N'-isopropyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcar- bonyl)urée 7,0 - 8,0 N-(5-raéthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée .... - plus de 10,0 l-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)guanidine 2,0 - 3,0 15 Tolbutamide 1,7-1,9 4. Evaluation : On peut dire que certains composés (l) de la présente invention présentent une activité hypoglycémique beaucoup plus puissante et beaucoup moins de toxicité que le produit antidiabétique 20 bien connu à base de sulfonylurée, qu'on appelle la tolbutamide. Les produits à base d'isdxazolè (I) peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des supports pharmaceutiques acceptables, dont le choix dépend de la voie préférée d'administration, de la solubilité des matières et de la pratique pharmaceuti-25 que. En général, la dose de ces produits (ï) est comprise entre une dose du même ordre que la dose pratique "de la tolbutamide jus-qu'au dixième de cette dose pratique. Les produits (l) sont utiles pour traiter divers types de diabètes des mammifères, avec ou sans les agents hypoglycémiques connus dans le commerce. Des exemples 30 pratiques de préparations pharmaceutiques avec les produits (l) sont des comprimés, des capsules, des piiiules, des suspensions, des émulsions, des soluiioas, des suppositoires, des granulés et de la poudre. Dans la prépar-ation de eoapriiaés, par exemple, ces produits (I) peuvent être combinés à des liants tels que la gomme 35 adragante, l'acacia, la"goasne de maïs, la gélatine, etc..,. Il ^sfc aussi d'ordinaire souhait"aMe -d'avoir un agent -de désintégration ou tin diluant tel que de l'aasidon de mais, de l'amidon de pomme de terre, de l'amidon de blé, de l'acide alginique ou analogues. On préfère qu'un lubrifiant soit disponible, tel que l'acide stéari-40 que, le stéarate de magnésium ou le talc, en aime temps qu'un agent 70 39270 10. 2073340 éduleorant tel que la saccharine. On peut aussi employer des agents donnant une saveur ou un parfum, tel que de la menthe poivrée, de l'essence de vrintergreen ou une saveur de cerise. Dans la préparation de capsules, on peut aussi avoir à sa disposition des adju-5 vants tels que ceux énumérés ci-dessus pour les comprimés. La cca-p©siti©&, lorsqu'elle est utilisée sous la forme de suspension ©n de solution, peut être combinée à du 3irop ou à un véhicule de type sorbit©!, comprenant un produit- de contrôle de viscosité tel que le slliaat© d'aluminium ©u de magnésium* le produit-dit metfco-10 sel, ou la earboxyséthylcelliîlosGa efc un' produit de conservation 3snvenais!e fesl que le benzoate do sodium, le méthyl- ou le propyl-paraben. Bans ces préparations liquidas, des produits de coloration, des produits de saveur et des produits tampons peuvent être aussi inclus pous» fournir une ppégaratîéa ^scisàeeutiquemeat plus présen-15 table. ' Les esapo3itioBS .c©ateiaa3at.loe dérivés d'isoxazole (I) jseûwoat êtes distribuées sous des forâtes de. doses unitaires pour ta» des© thérapeutique quotidienne iaâîvîduelle, en unités plus petites psm- do aultiplas doses ou en imités plus- grandes pour les 20 diviser en doses individuelles „ Bas coeipgsifcions parentérales peuvent être aussi prescrites en unités individuelles ou en quantités plus gra&êas, d'où l'on tirera,, avant l'utilisation, chaque dose individuelle.. Des oxeEples de idéalisation pratiques et aetuelleiaent $®ê-- 23 - férés de la préseat® lavent-ls®. so&fc Illustrés par- les exemples stsi-7aato. Basas e®s exemples, .la relatif eatee les parties en poids 3t las parties en. volume a la même sig&ificatien que celle entre les graasaes et les millilitres. Les températures sont données en degré oe&tigrade. 30 EKEBE&E 1 Daas isae suspensiea d'aeîds 5-*éthylisoxazole-3-carboxy-liqu® (13© parties en poids) dans clu benzène '(1.000 parties en vo-luse), ©a aJ©ate du chlorure de tMesyl® (150 parties m poids) et le la pyridlne (10 parties en volume) en agitant, tout en mainte-35 liant la température réaetieimelle en dessous de 20°C. Le mélange résultant est eksuffé peu k peu et souais au reflua: pendant 3 heures. L© sélange réaetieanel est évaporé à sec sous pression réduite pour retirer le solvant et le produit réagissant restant, et puis le résidu est traité avec du benzène froid (500 parties en 40 volume) et filtré. 70 39270 ii. 2073340 Dans la solution de chlorure de 5-méthyl-3-isoxazolylcar-bonyle dans le benzène, ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte une solution de N-isopropylurée (85 parties en poids) en line heure, en agitant et en refroidissant par de la glace. On laisse le mé-5 lange résultant reposer à 20°C pendant 12 heures, on le chauffe à 50°C et puis on l'évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu restant est lavé avec de l'eau froide distillée (1.000 parties en volume) pour donner un produit brut sous forme de N'-isopropyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée (110 parties en poids). Le pro-10 duit brut est recristallisé à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de benzène pour donner des aiguilles incolores fondant entre 164 et 165°C. IR (Nujol) : 3315, 3280, 1685 - 1697 cm"1 (absorptions principales). EXEMPLE 2 15 Quand la réaction est effectuée comme dans l'exemple 1, sauf qu'on utilise de la N-n-butylurée au lieu de N-isopropylurée, on obtient la N'-n-butyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée sous forme de prismes incolores fondant entre 139 et 140°C. IR-(Nujol) : 1696 cm"1 (=C=0). 20 EXEMPLE 3 Quand la réaction est effectuée comme dans l'exemple 1, sauf qu'on utilise de la N-cyclohexylurée au lieu de N-isopropylurée, on obtient la N'-cyclohexyl-N-(5-méthylisoxazolylcarbonyl)-urée sous forme de plaques incolores fondant entre 180 et l80,5°C. 25 (recristallisées dans le méthanol). IR (Nujol) : 1690 cm"1 (=C=0). EXEMPLE 4 Dans une solution d'éthylate de sodium (75 parties en poids) dans de l'éthanol anhydre (500 parties en volume), on ajoute du monochlorhydrate de guanidine (96 parties en poids) en agitant 30 et en refroidissant par de la glace pour faire une solution éthano-lique de guanidine libre. Dans cette solution, on ajoute en deux heures, en agitant à 40°C, une solution de 5-méthylisoxazôle-3-carboxylate d'éthyle (155 parties en poids) dans de l'éthanol anhydre (200 parties en volume). On laisse le mélange résultant reposer 35 à 20°C pendant 12 heures. Les cristaux bruts précipités sont séparés par filtration, lavés avec une faible quantité d'eau et recristallisés dans l'éthanol pour donner la l-(5-méthyl-3-isoxazolyl-carbonyl)guanidine sous forme de prismes incolore fondant entre 192 et 192,5°C avec décomposition. IR (Nujol) : 1652 cm"1 (=C=0). 70 39270 12. 2073340 EXEMPLE 5 Quand la réaction est effectuée comme dans l'exemple 1, sauf qu'on utilise de l'urée libre au lieu d'isopropylurée, dans un milieu formé de toluène entre 80 et 110°C, on obtient la N-(5-5 méthy1-3-isoxazoly1carbony1)urée sous forme d'aiguilles incolores fondant à 238,5°C (décomposition). IR (Nujol) : 1701, 1663 cm"1 (=C=0). EXEMPLE 6 10 Quand la réaction est effectuée comme dans l'exemple 5, sauf qu'on emploie de la thiourée à la place d'urée, on obtient la N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)thiourée sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 218 et 218,5°C (décomposition). IR (Nujol): 1699, 1610 cm"1 (=C=0). 15 EXEMPLES 7-28 Les réactions sont effectuées comme dans l'exemple 5 et les dérivés d'uréide correspondants (I) sont obtenus tels que présentés dans le tableau IV. TABLEAU IV 20 22 produits sous forme d'uréides1 Ex. N°. II III Propriété du produit (I) R1 X R2 R5 R4 Y p.f. (°C) IR: cm"1 (milieu) 7 Et Br H i-Pr H 0 137,0-138,5 1725, 1700 (cci4) 8 n-Pr Cl H i-Pr H 0 133,5-135,0 1726, 1702 (CCl^) 9 i-Pr Cl H i-Pr H 0 95,5- 96,5 1727, 1701 (CCl^) 10 t-Bu Cl H i-Pr H 0 104,0-105,0 1726, 1700 (cci4) il C-Pr Cl H i-Pr H 0 126,0-127,0 1724, 1701 (CCl^) 12 Et Br H H H 0 220,0-220,5 1690 (Nujol) 13 n-Pr Cl H H H 0 210,0-213,0 1695 (Nujol) 14 t-Bu Cl H H H 0 186,0-188,0 1693 (Nujol) 15 C-Pr Cl H H H 0 226,0-227,0 1669 (Nujol) 16 i-Pr Cl H H H 0 205,0-205,5 1695 (Nujol) 17 Me Cl H Me H 0 212,0-213,0 1690 (Nujol) 18 Me Cl H Et H 0 160,0-162,0 1683-1690 (Nujol) 19 Me Cl H n-Pr H 0 150,5-151,5 1694 (Nujol) 20 Me Cl H s-Bu H 0 149,0-150,0 1687 (Nujol) 21 Me Cl H 1-Ad H 0 191,0-192,0 1692 (Nujol) 22 Me Cl H Ph H 0 197,0 1706, 1688 (Nujol) 22 Me Cl H Me Me 0 84,0- 85,0 1684 (Nujol) 70 39270 13" 2073340 24 Me Cl H -CH2CH2»n ^CHgCHg'" 0 105,5-105,5 I697-1707 (Nujol) 25 Me Cl Me Me H 0 57,0- 58,0 1647 (Nujol) 26 Me Cl Me Me Me 0 93,5 - 95,0 1686, 1671 (Nujol) 27 H I H H H 0 217,5-218,5 1619, 1975 (CHOl-j) 1682, 1748 (CHGi^) 28 Me Cl H Et Et 0 60,0-63,5 *Les abréviations dans le tableau IV sont les suivantes : Ex. H°. (exemple numéro), p.f. (point de fusion)I.R. (absorption maxima dans l'infrarouge), Me (méthyle), Et (étîiyle), i-Pr (isopropyle),, 10 t-Bu (tertiobutyle), C- (cyclo-), n- (normal-), s- (secondaire-)s 1-Ad (1-adamantyle), et Ph (phényle). EXEMPLE 29 Les matières suivantes sont mélangées et micropulvérisées suivant une matière utilisée an pharmacie : 15 K-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée „. „. 50,0 g lactose ». 97,0 g amidon de blé . . 49,0 g La composition ainsi formée est pétrie avec uae solution aqueuse à 5 # de pâte d'amidon de pomme de terre (40,0 g) et granulée &vea 20 un dispositif de granulation. Les granulés sont séchés dans un four à 50°C, tamisés à travers un tamis dont l'ouverture de maille est 1,19 m®, lubrifiés avec du stéarate de magnésium (2,0 g) et comprimés sous forme de tablettes ou d® comprisses, pesant chacun 200 mg, dans des perforations concaves de 8 tm de profondeur, psur 25 donner 1.000 comprimés. Chaque comprimé contient 50 mg d'ingrédient actif sous forme de N-(5-aéthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée. EXEMPLE 50 De la N' ,N' -dis®éthyl-lç-(5-Kéthyl-3-isoxaz©lylcarbonyl)« urée (125 g) -2fc dîssctrïe clens ur.e $sli?ti©n sali-ae physiologique 30 pour donner un volume de 10 litres et filtrée. La solution résultante est divisée et remplie dans 5 > 000 ampoules sons une atmosphère d'azote et toutes les ampoules sont stérilisées à l'autoclave à 115°C pendant 30 minutes. Chaque asiooule (volume net : 2 millilitres) contient 25 mg de l'ingrédient actif sous forse de M',N'-di-35 méthyl-N-(5-méthyl-3-îsc2:asolylcar'bos.yl)uréei La présente invention n'est pas liraitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 70 39270 2073340 RgyaieiCATIOKS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi parai les dérivés d'isoxazole ayant la formule : 1 â 10 dans laquelle R et R représentent chacun un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé-rieur et un groupe cycloalkyle ; R et R représentent chacun un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle 15 inférieur et un groupe aryle, ou bien le groupe : ast un membre choisi dans le groupe comprenant un groupe pyrroli-20 dino, un groupé pipéridino, un groupe pipérazino et un groupe mor-pholino, et Y est un radical bivalent choisi dans le groupe comprenant un groupe oxo, un groupe thioxo et un groupe imino. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est forme par la H-(3-isoxazolylcarbonyl)urée ou la N-(3-iso-35 xazolylcarbonyl)thiourée, ou la I-(3-isoxazolylcarbonyl)guanidine ou une H-[5-alkyl(inférieur)-^-isoxazolylcarbonyljurée et, plus . particulièrefflent, la N - ( 5-fflé thy 1-3-i soxazoly lcarboriy 1 ) uré e et la SJ-(5-t-butyi-3-is©xazolylcarbo»yl)uré®, ou une N-(5-eycloalkyl-3-!soxaz©lylcarfeonyl)mrée et, plus particulièrement, la N-(5-eyclo-30 oropyI-3-isoxaîïolylearbonyl )urée, ou une M- [5-alkyl ( inférieur ) -3-isoxazolylcarbonyl]thiourée et, plus particulièrement, la N-(5-aé~ vhyl-3-isoxazolylcarbonyl)thiourée, ou une 1-[5-alkyl(inférieur)« 3-isoxazolylcarbonyl]guanidine et, plus particulièrement, la l-(5» méthyl-3-isoxasolylcarbonyl)guanidine, ou une N-alky 1 (isférieur) -■ 35 N- (3~îscsa.zolylcarbonyl)urée et, plus particulièrement, la H-mét'.iyl* N-(3-is ©xazolylc arbonyl )urée, ou une H - alky 1 ( inf ér i eur ) -H - [ 5- all:y i (inférieur)-3-isoxa330lylcarbcnyl]urée et, plus particulièreMent, la N-méthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée et la M-n-pr©pyl~M-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonylJurée, ou une N*-alkyl(inférieur)-N™ 40 [5-alkyl(inférieur)-3-isoxazolylcarbonylJurée et, plus particuliè 70 39270 15. 2073340 rement, la N'-méthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-isopropyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-isopropyl-N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée et la N'-isopropyl-N-(5-t-butyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, ou une N'-alkyl(inférieur)-N-(5-5 cycloalkyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, et, plus particulièrement, la N'-isopropyl-N-(5-cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, une N'-cycloalkyl-N-[5-alkyl(inférieur)-3-isoxazolylcarbonyl]urée, et plus particulièrement, la N1-(l-adamantyl)-N-(5-raéthyl-3-isoxazolyl-carbonyl)urée, une N'-aralkyl(inférieur)-N-[5-alkyl(inférieur)-3-10 isoxazolylcarbonyljurée, et, plus particulièrement, laN'-benzyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, me N'-aryl-N-[5-aâkyl(in-férieur)-3-isoxazolylcarbonyl]urée, et, plus particulièrement, la N'-phényl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, une N,N'-dialkyl-(inférieur) -N-[5-alkyl(inférieur)-3-isoxazolylcarbonyl]urée, et, 15 plus particulièrement, la N,N'-diméthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolyl-carbonyl)urée, la N-éthyl-N1-méthyl-N-(5-râéthyl-3-isoxazolylcarbo-nyl)urée et la N,N'-di-isopropyl-N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl) urée, une N',N'-dialkyl(inférieur)-N-[5-alkyl(inférieur)-3-isoxa-zolylcarbonyljurée et, plus particulièrement, la N' ,N'-diméthyl-N-20 (5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, la N'-méthyl-N'-éthyl-N-(5-aéthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée et la N'-isopropyl-N'-n-propyl-N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée, une 1-[5-alkyl(inférieur)- 3 - Composition pharmaceutique pour le traitement du dia-35 bète sucré, caractérisé en ce qu'elle comprend des supports acceptables et xine quantité pharmaeeutiquement efficace d'un dérivé d'isoxazole, dont l'ingrédient actif est illustré par la formule telle qu'indiquée dans la revendication 1. 4 - Procédé de traitement du diabète sucré, caractérisé 40 en ce qu'il consiste à administrer, à des patients diabétiques hu 70 39270 16. 2073340 mains, une composition pharmaceutique se composant de supports acceptables et d'une quantité efficace d'un dérivé d'isoxazole, dont l'ingrédient actif est tel qu'indiqué dans la revendication 1. 5 - Procédé de préparation de dérivés d'isoxazole ayant la formule telle qu'indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une forme réactive d'un acide isoxazole-3-carboxylique illustré par la formule : CH Ç COX 10 où R1 est tel que défini dans la revendication 1 et X est un reste d'anion de l'acide carboxylique, avec Tin dérivé d'urée substitué ou non substitué illustré par la formule : 15 R2 I H - N - C - N, II Y O 11 20 dans laquelle R , R^, R et Y sont chacun tels que définis dans la revendication 1.