Brevet FR2101010A1 — publié le 19720331

La présente invention concerne de nouveaux sels d'ammonium quaternaire de la spartéine, résultant de la salification, par l'un dès composés du groupe de la vitamine. B6, de l'un ou des deux azotes basiques de la spartéine. Les compose du groupe de la vitamine B6, c'est-à-dire la pyridoxine, le pyridoxal et la pyridoxamine peuvent être représentés pa-r la formule gênérale dans laquelle R est - soit un groupe hydroxyméthyle pour la pyridoxine, - soit un groupe formyle pour le pyridoxal, - soit un groupe aminométhyle pour la pyridoxamine. Ces composés présentent, tous les trois, un groupe OH lié à un atome de carbone du noyau pyridine. De meme que les phénols, ces dérivés hydroxyles de la pyridine présentent une fonction "acide" au sens large, ctest-b-dire fournissent facilement des ions H+. On a trouvé que, gracie à cette fonction acide, ils salifient les azotes basiques de la spartéine pour donner les sels d'ammonium quaternaire faisant l'objet de l'lnvention. La molécule de spartéine présentant deux azotes basiques, les composés selon l'invention comprennent donc - les monopyridoxinates de spartéine, résultant de la salification d'un seul azote de la spartéine par réaction d'une molécule de vitamine B6 sur une molécule de spartéine, et représentés par la formule suivante dans laquelle R est défini ci-dessus; - les ipyridoxinates de spartéine, résultant de la salification des deux azotes de la spartéine par réaction de deux molécules de vitamine B6 sur une molécule de spartéine, et représentés par la formule suivante dans laquelle R est définit ci-dessus. Pour préparer les composés selon l'invention, on additionne à la spartéine base huileuse la vitamine B6 cristallisée, à raison d'une mole de celle-ci pour 1 mole de spartéine si llon veut obtenir le mono-sel, ou de deux moles par mole de spartéine si l'on veut obtenir le di-sel. On ajoute peu à peu au mélange réactionnel, de l'eau distillée jusqu'à dissolution totale de l'huile de spartéine dans la solution aqueuse, ce qui indique la fin de réaction; puis on évapore l'eau sous pression réduite pour récupérer le produit. Les sels d'arnrnonium quaternaire selon l'invention présentent une activité thérapeutique intéressante, lls permettent en effet d'associer, de fa çon synergique, les propriétés de la l-spartéine et celles de la vitamine B6. Les sels selon l'invention constituent une forme hydrosoluble de la spartéine, l'agent dissolvant étant la vitamine B6 elle-meme. La grande solu biIitX de ces sels dans l'eau facilite l'administration de la spartéine par voie parentérale De plus, la liaison chimique eatre la spartéine et la vitamine B6 est suffisammewt solide dans ces composés pour que la spartéine joue le roule de vecteur de la vitamine B6 dont elle assure le transport jusqu'au myocarde. La vitamine B6 exerce ainsi une action qu'elle ne peut exercer seule ou même en simple association. Les composes selon l'invention sont donc utiles comme médicaments ayant une action de toniques cardio-vasculaires. Les plus intéressants sont ceux qui sont dérivés de la pyridoxine (R est CH20H), et parmi -ceux-ci;-le dipyridoxinate de spartéine présente un intérêt particulier. Ce composé contient en effet 59 % en poids de pyridoxine, et cette proportion correspond à un dosage intéressant sur le plan thérapeutique, d'où une efficacité supérieure du dipyridoxinate par rapport à celle du monopyridoxinate. On décrit ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, le procédé de préparation du dipyridoxinate de l-spartéine. On dissout 15 g de sulfate de l-spartéine pentahydraté dans le minimum d'eau distillée (environ 20 ml). On alcalinise à pH supérieur à 12 par de l'hydroxyde de potassium en solution aqueuse à 20 % (environ 50 ml). On -çonstate la précipitation de sulfate de potassium qui se trouve au-delà de la;saturation. I1 se sépare une couche huileuse incolore qui surnage la spartéine base. La suite des opérations doit être conduite rapidement en lumière atténuée car la spartéine base est photosensible et jaunit assez facilement. La spartéine base est extraite par trois fractions d'éther éthylique. Les fractions sont réunies et filtrées à travers un lit dune substance desséchante (Na2S04 anhydre, CaCl2 etc.). On rince le desséchant avec de l'éther éthylique propre. La-solution éthérée anhydre est évaporée sous pression réduite et l'on recueille la spartéine base pure. On pès.e l'huile obtenue. On ajoute 1,45 g de pyridoxine base cristallisée par gramme d'huile obtenue. On ajoute peu à peu de l'eau distillée jusqu'à dissolution totale de l'huile de spartéine dans la solution aqueuse de pyridoxine. Cette dissolution indique la salification de la spartéine. La solution obtenue est parfaitement limpide et d'une couleur légèrement jaune. Par évaporation de l'eau sous pression réduite, on obtient une huile ambrée de forte viscosité. Cette huile est le dipyridoxinate de spartéine. Elle est très soluble dans-l'eaufroide, et peu soluble dans les solvants organiques. Très visqueuse à la température ordinaire, elle coule très facilement à + 500 C, et a la consistance d'une cire solide à - 200 C. Concentré, le dipyridoxinate de spartéine brunit légèrement à l'air à 20 C au bout d'une dizaine de jours. - Hais on peut le gonserverzsous yide.tres longtemps jusqu'à 50. C. Sa aqueuse jaunit. à l'air. Le produit n'absorbe pas la lumière dans le domaine visible. Le spectre UV présente les bandes caractéristiques de la pyridoxine base # max. à 250 et 325 m/u # min. à 240 et 280 m/u Lespect-r.e les le.sbandes caractéristiques des deux consti- tuants ioniques du sel, les bandes de la pyridoxine ayant une intensité double de celle de la spartéine. Les raies caractéristiques apparaissent à: -l 3 600 à 2 800 cm (forte absorption) 1 660 (F), 1 650 (F) 1 550 (F), 1 532 (F). -- 1 470 (F) 1 445 (F) 1 415 - 1 392 (F) (bande large) 1 295 (F), 1 285 (F) 1 240 (F) 1 010 (F) 950 (m) 880 (m) On a étudié la toxicité aigus du produit par voie intraveineuse chez la souris, et on a trouvé que la DL50 est de 39,5 mg/kg de poids corporel. Dans-les mêmes conditions, le sulfate de spartéine a une DL50 de 25 mg/kg. Le dipyridoxinate de spartéine est donc moins toxique que le sulfate de spartéine qui est couramment utilisé comme tonique cardiaque. Les mono et dipyridoxinates de l-spartéine selon l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme toniques cardiovasculaires dans toutes les affections pouvant bénéficier de l'action synergétique de la spartéine et de la vitamine B6 (par exemple : insuffisance cardiaque gauche, insuffisance cardiaque globale5 myocardite, myocardie, coeur forcé et ses accidents, insuffisance de l'oxygénation cellulaire, insuffisance circulatoire et capillaire) La solubilité de ces composés dans l'eau permet de les administrer plus facilement en injections intraveineuses,. (solution de 0,5 à 5% en poids de principe actif par exemple .). Ils peuvent également être administres par voie orale sous forme de solutions comprimés dragéifiés, microgranulés par exemple, formulés selon la pratique pharmaceutique courante. REVENDICATIONS 1 - Les mono- et les dipyridoxinates de sparteine représentes respectivement par les formules I et II suivantes dans lesquelles R représente un groupe hydroxyméthyle, formyle ou aminométhyle. 2 - Procédé de préparation des monopyridoxinates de formule I selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir en équimoléculaires la spartéine base avec le composé de formule lii dans laquelle R est défini dans la revendication 1, en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel jusqu'à dissolution complète de la phase huileuse dans la phase aqueuse. 3 - Procédé de préparation des dtpyridoxinates de formule Il selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir 1 mole de spartéine base avec 2 moles du composé de formule III défini dans la revendication 2, en ajoutant de l'eau an mélange réactionnel jusqu'à dissolution complète de la phase huileuse dans la phase aqueuse. 4 - Compositions pharmaceutiques utiles notamment comme toniques cardio-vasculaires, caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif, l'un au moins des composés selon la revendication 1.