Brevet FR2068417A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne un produit nouveau, en l'espèce le di-ester que la méthyl-2 di(hydroxy-métbyl)-4,4 oxazoline forme avec l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique, ctest-à-dire le produit répondant à la formule I, ainsi que des procédés servant à sa préparation. Ce dérivé peut entre utilisé comme intermédiaire dans la synthèse d'autres dérivés. C'est également un médicament faisant preuve d'une activité antilipémique en général et, notamment anticholestérolémique. On peut, selon l'invention, préparer le nouveau diester par condensation de la méthyl-2 di-(hydroxy-méthyl)-4,4 oxazoline avec un dérivé fonctionnel de l'acide (p-chlorophénoxy)- 2 méthyl-2 propionique. On peut préparer la méthyl-2 di-(hydroxy-méthyl)- 4,4 oxazoline selon le procédé de Nys et Libeer (Bull. Soc. Chim. Belg. 1956, 65, 377), avec un bon rendement. Elle fond à 95-97 . L'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique peut être obtenu par application des procédés de Galimberti (Gazz. Chim. Ital. 1947, 77, 431) ou de Julia et coll. (Bull. Soc. Chim. France 1956, 776) qui reprennent les méthodes générales de synthèse des acides phénoxy-alcanoïques ramifiés décrites par Bargellini (Gazz. Chim. Ital. 1906, 36 II, 334), Bischoff (Berichte 1900, 33, 931, 1252, 1604) et Auwers et Schütte (Berichte 1914, 52, 89). Cet acide fond à 1169 Pour exécuter le procédé de l'invention on opère, de préférence, au-dessous de 0 et, comme dérivé fonctionnel de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique, il est commode d'utiliser le chlorure, la réaction étant alors conduite en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique. On peut exécuter la réaction soit dans un diluant non polaire ou dans une base tertiaire prise comme diluant et comme accepteur d'acide chlorhydrique. Comme solvants on peut utiliser, par exemple le dioxanne, l'acétate d'éthyle ou le chloroforme. La base tertiaire sera, par exemple, la pyridine ou la diméthyl aniline. Le schéma suivant illustre les réactions. L'exemple suivant non limitatif fera aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE : méthyl-2 di-(p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionyloxy méthyl)-4,4 oxazoline Le chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique est préparé selon une technique classique par réaction du chlorure de thionyle avec l'acide ; on l'obtient avec un rendement de 70,5 %. Il bout à 1020 sous 0,3 mm de merdure. Analyse : Cl % calculé 30,47 trouvé 31. Dans une fiole d'erlenmeyer, surmontée d'une ampoule à brome et équipée d'un agitateur magnétique, on introduit 4,35 g (0,03 mole) de méthyl-2 di-(hydroxy-méthyl)- 4,4 oxazoline dissoute dans 150 ml de pyridine séchee sur de la potasse. On refroidit la solution vers -10 et on ajoute lentement 21 g (0,09 mole) de chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique, tout en maintenant la température entre -5 et -100. Lorsqu l'addition est terminée, on laisse remonteur la température jusqu'à la température ambiante et on abandonne le mélange pendant une nuit. On filtre le précipité de chlorhydrate de pyridine, on concentre le filtrat sous pression réduite en chassant l'excès de pyridine et on extrait le résidu par de l'éther. On lave alors la solution éthérée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium dans de l'eau puis avec de l'acide chlorhydrique dilué et enfin avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine l'éther sous pression réduite. L'huile résiduelle est dissoute dans de l'éther de pétrole. On obtient le produit désiré, pur, par évaporation de ce dernier solvant. Le di-ester obtenu ne distille pas sans décomposition. Il prend lentement et difficilement en une masse cristalline. Son point de fusion est de 67 . Le rendement est de 70 %. Analyse Cl % calculé 13,2 trouvé 13,5 Spectre infrarouge : on observe une bande ester à 1750 cml et une bande d'absorption, caractéristique des -1 oxazolines, à 1675 cm be nouveau composé qui séra désigné par la suite sous le numéro de code 94-11 R & C, a été soumis à des examens pharmacologiques permettant de mettre en évidence les propriétés antilipémiques et, notamment, anticholestérolémiques. Toxicité aiguë. Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. On a calculé les doses létales 50 % selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exp. Biol. Aled. 1944, 57, 261).. La Dh50 pour la voie orale est de 4 g/kg. Effet antilipémique. Les essais ont été réalisés sur des rates de souche Wistar, d'un poids moyen de 230 g et réparties en groupes de 5. Les lipides sanguins ont été dosés par la méthode de VERHEYDEN et NYS, Clin. Chim. Acta 1962, 7 , 262, légèrement modifiée. Sous l'action de l'hydroxylamine en milieu alcalin, les esters des acides gras (triglycérides) donnent les acides hydroxamiques correspondants qui forment en milieu acide, avec le perchlorure de fer, des complexes ferriques colorés dont on mesure le pouvoir absorbant à 495 nm. Le sang nécessaire aux dosages a été prélevé à la veine du sinus rétro-orbitaire . On a évalué les lipides plasmatiques avant le traitement, puis après un traitement par voie orale, pendant 2 jours, avec 1 g par kg et par jour de 94-11 R & C, le produit étant en suspension dans du polyéthylène glycol pur. La quantité ingérée a été de 1 ml par 100 g d'animal. Les témoins ont été traités de la même manière par le même volume de polyéthylène-glycol. On a effectué le dosage final 2 h après le dernier gavage. On a obtenu les résultats suivants Rats traités : lipides sanguins avant le traitement 4,64 g/litre lipides sanguins après le traitement 3,62 gXlitre Cette différence est significative pour p = 0,05 Rats témoins : lipides sanguins avant l'expérince 3,70 litre lipide sanguins à la fin de l'expérince 3,62 g/litre Cette différence n'est pas significative. Effet anticholestérolémique. Les essais ont été effectués sur des rates Wistar de poids moyen 230 g, réparties en lots de 5. Le cholestérol sanguin a été dosé selon la méthode de Zak (Ann. J. Clin. Pathol. 1957, 27, 583) adaptée aux ultra-micro-analyses. Le cholestérol est séparé des protéines par du chlorure ferrique en milieu acétique. L'addition d'acide sulfurique concentré au produit de défécation ne contenant plus que du cholestérol provoque une coloration rose proportionnelle à la concentration de celui-ci. On mesure le pouvoir absorbant des solutions à 505 nm. Dans des conditions similaires à celles qui ont été décrites ci-dessus pour l'évaluation de l'effet anti lipémique, on a trouvé les résultats suivants Rats traités cholestérol sanguin avant le traitement 1,755 g/litre cholestérol sanguin après le dernier traitement 0,974 g/litre. Cette différence est significative pour p = 0,001. Rats témoins cholestérol sanguin avant l'expérience 1,794 g/litre cholestérol sanguin après l'expérience 1,692 g/litre. Cette différence n'est pas significative. La méthyl-2 di-(p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionyloxy- méthyl)-4,4 oxazoline est utilisable en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire comme antilipémique et, notamment, comme anticholestérolémique. On peut l'administrer par voie buccale sous la forme de comprimés, granulés, capsules, etc... en combinaison avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. La posologie quotidienne est de 2 à 4 g, la dose de produit actif par unité de prise étant de 0,5 à 1 g. R E V E N D I C A T I O N S 1. - La méthyl-2 di-(p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionyloxyméthyl)-4,4 oxazoline ayant pour formule 2o Un procédé de préparation du di-ester d'oxazoline défini dans la revendication 1, , ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir un dérive fonctionnel de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique avec de la méthyl-2 di-(hydroxyméthyl)-4,4 oxazoline, à une température inférieure à 0 . 30- Un procédé selon la revendication 2, caractérise par le fait que le dérivé fonctionnel est le chlorure de l'acide, et qu'on exécute la réaction en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique. 4.- Un procédé selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on opère dans un diluant non polaire. 5.- Un procédé selon l'une quelconque des reven dilations 2 à 4, caractérisé par. le fait qu'on opère en présence d'une base tertiaire 6.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait tee la base tertiaire est la pyridine ou la diméthylaniline. 7. Un procédé selon la revendication 49 caractérisé par le fait que le solvant non polaire est le dioxanne, l'acétate d'éthyle ou le chloroforme 80^ médicament antilipémique et, notamment, anticholestérolémique, renfermant comme principe actif le produit défini dans la revendication lo