Brevet FR2054513A1 — publié le 19710423

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux. Ces composés nouveaux sont, l'hydroxyacétyl-5 indole et ses analogues de formule générale R, R'. R11 étant H, un alcoyle ou un aryle, X, étant 5-OCHDJ 6-OCH, 5-Cl ou bien H. L'invention en question se rapporte également aux procédés de préparation de ces composés. L'hydroxyacétyl-) indole et ses analogues sont des composés officinaux actifs et peuvent être utilisés en tant que principes actifs des produits pharmaceutiques stimulants du système nerveux central. Selon l'invention le procédé d'obtention de l'hydroxyacétyl-3 )indole et de ses analogues consiste en ce que l'en fait réagir les (halogéno-acyl)-5 indoles avec des sels anhydres des acides carboxyliques au sein d'un solvant organique en traitant ensuite les esters obtenus-par une solution-aqueuse d'alcali. Le procédé d'obtention de l'hydroxyacétyl-3 indole et de ses analogues est réalisé de la manière suivante. On dissout dans un solvant organique (comme le diméthyl formamide, l'alcool, etc.) les matières premières, savoir les (halogéno-c acyl)-3 indoles et notamment le (chloracétyl)-3 indole, le (bromacétyl)-3 indole, le (bromo-E propionyl)-3 indole ou le (bromo- carboxyliaue et on chauffe le mélange pendant 1 à 5 heures à une température de 50 à 80 C, Comme sels d'acides carboxyliques on utilise des sels anhydres de n'importe quel acide carboxylique2 par exemple l'acétate de potassium, le benzoate de potassium, le glycolate de potassium, etc. On sépare les esters formés après avoir éliminé le solvant et on les purifie par recristallisation. Ensuite on ajoute aux esters purifiés une solution aqueuse diluée d'alcali, par exemple une solution à 1 - 5 % de soude et on chauffe pendant 1 à 10 minutes. On purifie par recristallisation les hydroxyacétyl-) indoles ou leurs analogues. Les exemples suivant illustrent l'invention. Exemple 1. On dissout 100g de chloracétyl-3 indole dans 3000 cm de diméthylformamide et l'on ajoute à la solution 183 g d'acétate de potassium. On agite pendant 2 heures a une température de 600 à 70 C. On filtre le mélange réactionnel et on réduit le volume du diméthylformamide par évaporation. On recristallise le résidu dans l'eau avec du charbon actif. On obtient 72,3 g (63ss7 %) d'acétoxyhydroacétyl-3 indole sous la Sorte d'une matière cristalline incolore à F = 1590 à 140 C Trouvé ss : C 66,24 5 H 5,12 ; N 6,48. Calculé% : C 66.35 ; H 5,10 ; n 6,44 On dissout 72,) g d'acétohydroxyacétyl-3 indole obtenue, dans 1800 cm de solution à 2 ss de soude, on agite en chauffant jusqu'à dissolution complète. On fait bouillir le solution pen- dant 1 à 2 minutes et on la fait passer à travers du charbon actif. Par refroidissement l'hydroxyacétyl-3 indole se sépare. On obtient 48,2 g (81,1 , en calculant relativement à l'a céto hydroxyacétyl 3 indole) d'hydroxyacétyl-3 indole sous forme d'une matière cristalline incolore, F = 162 - 163 C Trouvé % : C 68,23 ; H 5,29 ; N 7,85. C10H9O2N. Calculé ss t 0.68,56 -; H 5,.18 ; -N 7,99. Example 2 On prend comme matière de départ le méthoxy-5 chloracetyl-) indole et on le fait réagir avec l'acétate de potassium comme dans l'exemple 1. On obtient le méthoxy-5 acétohydroxyacétyl-3 indole à F-= 182 - 183 C. Rendement -42- %. Trouvé % : C 62,94; H 4,89 ; N 5,67. C13H13O4N. Calculé % : C 63,15 ; H 5,30 ; N 5,66. En faisant réagir sur le methoxy-5 acétohydroxyacétyl-3 indole une solution diluée d'alcali-comme-dans 1'exemple l, on obtient le méthoxy-5 hydroxyacétyl-3 indole avec F-= 194 - 195 C Rendement 80 %. Trouvé % : C 64,41 ; H 5-,65 ; N 6,69. C11H11O3N. Calculé % : C 64,37 ; H 5,40 ; N 6,82. Exemple 3, On prende comme matière première le méthoxy-6 chloracétyl-3 indole et l'on effectueb la réaction avec l'acétate de potassium comme dans l'exemple 1. On obtient le mdthoxy-6 acétohydroxyacéttyl-3 indole avec F = 133 - 1340C. Rendement 45 %. Trouvé ss : C 63,50 ; H 5,77 ; N 5,98. C13H13O4N. Calculé % : C 6D,15 ; H 5,30 ; N 5,66. En faisant agir le méthoxy-6 acétohydroxyacétyl-3 indole sur une solution diluée d'alcali comme dans--l'exemple 1, on obtient le méthoxy-6 hydroxyacétyl-3 indole avec F = 203 - po9 C. Rendement 30 %. Trouvé % : C 64,46 ; H 5,31 ; N-6,91. C11H11O3N. Calculé % : C 64,37 ; H 5,40 ; N 6,3.. Exemple 4. On prend comme matière de départ le méthyl-2 bromacétyl-3 indole et l'on effectue la réaction avec l'acétate-de potassium comme dans l'exemple 1. On obtient le méthy1-2 acétohydroxyacéty1-3 indole avec F = 162 - 163 C Rendement 90 %. Trouvé % : C 67,80 ; H 5,76 ; N 5,31. C13H13O3N. Calculé % : C 67,50 ; H 5,67 ; N 6,06 Quant on fait agir sur le méthy1-2 acétohydroxyacéty1-3 indole une solution alcaline diluée comme dans l'exemple 1, on obtient le méthy1-2 hydroxyacétyl-3 indole en procédant par une recristallisation subséquente dans l'alcool. Le produit est caractérisé par F = 191 - 192,5 C, Rendement 35 %. Trouvé % : C 69,56 ; H 6,03 ; N 7,13. C11H11O2N. Calculé % : C 69,82 ; H 5,36 ; N-7,40. Exemple -5. On prend comme matière de départ le chloracéty1-3 indole et l'on effectue la réaction avec le benzoate de potassium comme dans l'exemple 1. On obtient le benzoylhydroxyacéty1-3 indole. Rendement 85 %. F = 187,5 - 189 C. Trouvé % : C 73,07 ; H 4,59 ; N 5322. C17H13O3N. Caleulé % : C 73,10; H 4,69 ; N 5,02. En faisant agir une solution diluée d'alcali sur le benzoylhydroxyacétyl-3 indole comme dans l'exemple 1, on obtient 1'hydro- xyacétyl-3 indole. Rendement 30 %. Exemple 6. On prend comme matière-première le (bromo- # propionyl) -3 indole et l'on effectue la réaction avec-l'acétate de potassium comme dans l'-exemple 1. On obtient l'acetchydroxy- Trouvé % : C 67,82 ; H 5,59 ; N 6,04. C13H13O3 N. Calculé % : C 67,52 ; H 5,66 ; N 6,05. Quand on fait agir une solution diluée d'alcall sur l'acétohydroxy-E(propionyl) -3 indole, comme dans l'exemple 1, on obtient l'hydroxy-# (propionyl) -3 indole que l'on soumet ensuite à la recristallisation subséquente dans le dichloréthyne. Rendement 68 %. F = 158 - 159,5 C. Trouvé % : C 70,05 ; H 6,05 ; N 7,53. C11H11O2N. Calculé % : c 69,82 ; H 5,86 ; N 7,40. Exemple 7. On prend comme matière de départ le bromo- Trouvé % :- C 68,86 ; H 6,15 ;. N 5,51. C14H15O3N. Calc-ulé % : C 68,55 ; H 6,16 ; N 5,71. En faisant agir une solution diluée d'alcali sur l'anéto-hyero- xy-# (butyroyl) -3 indole comme dans l'exemple 1 on obtient 1'hydro- xy-# (butyroyl) -3 indole que l'on purifie par recristallisation subséquente dans l'alcool éthylique. Rendement 60 %. F = 163 - 164,5 C. Trouvé ss : C 70,82 ; H 6,37 ; N 6,91. C12H1502N. Calculé % : C 70,91 ; H 6,45 ; N-6,89. REVENDICATIONS 1. L'hydroxyacéty1-3 indole et ses analogues de formule générale R, R' et R" étant H, un alcoyle ou un aryle X représentant un-groupe 5-OCH5, 6-OCH5, 5-C1 ou l'hydrogène. 2. Procédé de préparation de l'hydroxyacéty1-3 indole et de ses analogues, caractérisé en ce que l'on fait réagir les (halogéno-a acyl) -) indoles avec des sels anhydres d'acidescarboxyliques au sein d'un solvant organique avec traitement subséquent des esters obtenus par la solution aqueuse d'une base 5. Bes applications thérapeutiques des composés revendiqués à la revendication, en particulier celles mettant à profit leurs activités sur le système nerveux central.