Brevet FR2094129A1 — publié le 19720204

70' 35698 2094129 Il est souhaitable de disposer de suppositoires préparés à partir d'une base de polyéthylène glycol car ces bases sont particulièrement solubles dans l'eau et dans les sécrétions des membranes muqueuses. 5 Ii' Indométhacine est un médicament qui a des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et.anti-pyrétiques. Le nom chimique de ce médicament est l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-acétique et sa préparation est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nS 3.161.654. Il serait 10 avantageux de préparer des suppositoires à 1'Indométhacine ayant cette base de polyéthylène glycol. Ce médicament, toutefois, est soluble dans les polyéthylène glycols et se dissout par conséquent rapidement dans la base fondue. Par solidification, 1'Indométhacine reste en solution dans la base solide. Ce système est donc physi-15 quement dans un état instable qui peut changer en un état plus ou moins stable. Comme 1'Indométhacine est dispersée moléculairement dans la base, il en résulte fréquemment une coloration et une es-térification. En outre, les suppositoires prennent un aspect marbré provenant d'une lente cristallisation du produit dans la 20 base et l'allure de cette cristallisation est imprévisible. L'objet de la présente invention est la préparation d'un suppositoire qui contient de 1'Indométhacine dans une base constituée essentiellement de polyéthylène glycols. Un autre objet est la préparation d'un suppositoire qui contient de 1"Indométhacine 25 sous une forme stable physiquement et chimiquement. Encore un autre objet est de présenter 1'Indométhacine sous la forme d'un suppositoire opaque et d'aspect esthétique. La demanderesse a trouvé qu'il est possible de préparer un suppositoire d1Indométhacine stable physiquement et chimique-50 ment qui comprend essentiellement une base de polyéthylène glycol. Il a été trouvé que par addition d'environ 4-12 fo de gly-cérol U.S.P. à une base fondue de polyéthylène glycol contenant en dissolution de 1'Indométhacine, on obtient de façon inattendue un état stable. Il ne se produit plus de coloration ou d'estérifi-35 cation, et la cristallisation dans ce milieu donne un produit opaque sans aucun aspect marbré. En outre, 1'Indométhacine du suppositoire 70' 35698 2 2094129 est stable à la fois physiquement et chimiquement moins réactive après cristallisation dans la base. Il en résulte un produit qui est biologiquement aussi disponible que celui qui est dispersé à l'état moléculaire. 5 Pour mettre en oeuvre la présente invention, on prépare une solution fondue d'Indométhacine eb de polyéthylène glycol, à laquelle on ajoute environ 4-12 c/o en poids de glycérol. Cette solution peut être préparée de façon usuelle à une température élevée qui donnera l'état fondu. La masse est alors subdivisée 10 en doses de suppositoires qu'on fait solidifier en abaissant la température du système. (Il est commode de solidifier à la température ambiante). On préfère solidifier à 5-0. 1'Indométhacine contenue dans le suppositoire cristallise dans la masse peu de temps après le commencement de la solidification. 15 La base de polyéthylène glycol peut être faite à partir de tout polyéthylène glycol approprié ou d'un mélange de polyéthylène glycols de différents poids moléculaires qui sont utilisés pour préparer des suppositoires solubles dans l'eau et dans les sécrétions des membranes muqueuses. Le choix de la composition 20 de la base dépendra, bien entendu, des propriétés désirées dams le suppositoire, comme la solubilité, la température de solidification, l'acidité, etc. Les bases qu'on préfère avant tout sont celles qui sont préparées à partir de polyéthylène 4000 et de polyéthylène 6000. La quantité de base utilisée n'est pas critique et dépendra 25 de la dimension des suppositoires, de l'usage désiré et du dosage d'Indométhacine dans chaque suppositoire. La température de solidification dépendra, bien entendu, de la composition de la base. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. 30 Ingrédients Pour cent en poids Polyéthylène glycol 4000 88,6 84,6 80,9 77,C Polyéthylène glycol 6000 - - - 7,8 Glycérol U.S.P. 4,4 8,5 12,1 7,8 Indométhacine 7,0 6,9 6,9 6,8 35 Les polyéthylène glycols sont chauffés à 65-C et, à la 70 35698 3 2094129 fusion, on ajoute la glycérine. L1Indométhacine-est dissoute dans la masse fondue en agitant. La masse est alors subdivisée en suppositoires contenant la quantité désirée de produit actif et congelée. 70 1. 5 2. 3. 10 4. 15 5. 6. 20 4 35698 2094129 Revendications Préparation de suppositoires caractérisé en ce qu'elle comprend un dosage d1Indométhacine dans une base composé de polyéthylène glycol ou d'un mélange de polyéthylène glycols et d'environ 4-12 fo en poids de glycérol. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyéthylène glycol est choisi dans le groupe formé par le polyéthylène glycol 4000 et le polyéthylène glycol 6000. Procédé de préparation d'un suppositoire caractérisé en ce qu'on ajoute environ 4-12 fo en poids de glycérol à une base fondue de polyéthylène glycol contenant de 1'Indométhacine et on laisse ledit mélange fondu se solidifier. Procédé selon la revendication 3» dans lequel la base fondue est préparée à environ 65SC, la congélation étant effectuée à environ 5-C. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le polyéthylène glycol est choisi dans le groupe formé par le polyéthylène glycol 4000 et le polyéthylène 6000. Suppositoire obtenu par un procédé selon l'une des revendications 3 à 5.