Brevet FR2081432A1 — publié le 19711203

011/6 1 2081432 L'invention a pour objet de nouveaux cardénolido-rhamnosi-des de formule : (I) 20 25 30 ainsi que des procédés pour les fabriquer. Dans la formule I sus-indiquée, X représente un atome de fluor ou le radical méthyle, R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle, R2 et R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux acétyle ou, conjointement, le radical 0-isopropylidène et R4 et représentent respectivement sait 3e radical méthyle et un atome d'hydrogène, soit le radical formyle ou hydroxymé-thyle et le groupe hydroxy. Conformément à l'invention, on fabrique les nouveaux composés par mise en oeuvre des procédés suivants : a) pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R^ représente le radical méthyle ou le radical hydroxyméthyle, on effectue, en présence d'une base, la cyclisation intramolécu-laire d'un ester d'un stéroïde de formule : >1 01178 2 2081432 ° x o CH„-0—(H—(^H—P (ORc ) 0 i 2 6 2 C=0 5 10 Rî~° OH (II) 1 î R ' R ' 2 3 15 dans laquelle X représente un atome de fluor ou le radical méthyle Rg représente, un radical alcoyle inférieur, Rî5 R2 R3 rePr®sentent des groupements protecteurs facilement éliminables, par exemple des radicaux acétyle et 20 R^ et R,t représentent,respectivement, soit le radical méthyle et un atome d'hydrogène, soit le radical hydroxyméthyle et le groupe hydroxy, le groupe hydroxy en radical'Rj étant protégé par un groupement protecteur facilement éliminable, par exemple un radical acétyle, les groupements protecteurs étant éliminés ensui-25 te, si on le désire. On effectue la cyclisation en présence d'une base, par exemple en présence d'un alcoolate alcalin, d'un hydrure alcalin, d'un amidure alcalin, d'un hydroxyde alcalin ou d'un carbonate alcalin, avantageusement au sein d'un solvant inerte, par exem-30 pie dans l'éther diméthylique de glycol, à des températures comprises entre -40 et +50°C, de préférence entre 0 et -s-20°C. des radicaux acétyle, les groupes mis en oeuvre habituellement pour protéger des groupes hydroxy, en particulier des radicaux 35 triméthylsilyle, tétrahydropyrannyle ou phosphonoacyle. On effectue, le cas échéant, l'élimination ultérieure des groupes de protection, dans le cas des restes acyle ou phosphonoacyle, par exemple par hydrolyse douce en milieu alcalin ou acide et, dans le cas des radicaux triméthylsilyle ou tétrahydro-40 pyrannyle, au moyen d'acides dilués. Comme groupements protecteurs, on peut utiliser, en dehors 71 01178 3 2081432 b) Pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R^ représente le groupe méthyle ou formyle, un composé de formule 10 (III) 15 dans laquelle X représente un atome de fluor ou un radical méthyle et R^ et représentent respectivement soit le radical méthyle et un atome d'hydrogène, soit le radical formyle et le groupe hydroxy, est mis à réagir avec un halogénure d'un tri-0-20 acyl-a-L-rhamnopyrannosyle de formule : Ac 0 '0. Hal 25 (IV) AcO 0 Ac dans laquelle Ac représente un radical acyle, par exemple le radical acétyle ou benzoyle, et 30 Hal représente un atome d'halogène, les radicaux acyle étant ensuite éliminés si on le désire. On effectue la réaction, de préférence au sein d'un solvant, par exemple le chlorure d'éthylène et, avantageusement, en présence d'un sel d'un métal lourd, par exemple le cyanure de mer-35 cure-II, ou en présence d'une base organique tertiaire, la température étant, de préférence, comprise entre 0 et 50°C. L'élimination subséquente éventuelle des radicaux acyle qui servent de groupements protecteurs est effectuée, de préférence, par hydrolyse douce en milieu alcalin, par exemple au 71 01170 4 2081432 moyen de carbonate de potassium, en solution hydro-alcoolique à des températures pouvant atteindre le point d'ébullition du solvant utilisé. Lorsqu'on obtient, par mise en oeuvre de l'un des procédés 5 a) ou b) , un composé de formule I, dans laquelle 1*2 et R^ représentent des atomes d'hydrogène, on peut le convertir en présence d'acétone et/ou de 2,2-diméthoxypropane et d'un agent déshydratant, comme l'acide p- toluènesulfonique ou le sulfate de cuivre-Il anhydre, en le dérivé correspondant renfermant le groupe 0-10 isopropylidène et/ou, lorsqu'on obtient un composé de formule I, dans laquelle représente un atome d'hydrogène, on peut le convertir au moyen d'un dérivé acide capable de réagir, par exemple l'anhydride acétique, en le dérivé acylé correspondant et/ou, lorsqu'on obtient un composé de formule I, dans laquelle R^ re-15 présente le groupe formyle, on peut le convertir par réduction, par exemple au moyen de l'hydrure de lithium-tri-tert.-butoxy-aluminium à 0°C et au sein d'un solvant, par exemple le tétrahy-drofuranne, en le composé hydroxyméthylé correspondant. Les composés initiaux des formules II et III sont également 20 nouveaux et constituent des produits intermédiaires de grande valeur pour la fabrication de composés cardiotoniques, en particulier pour la fabrication des nouveaux cardénolido-rhamnosides de formule I. Ces produits initiaux sont accessibles suivant des procédés en soi connus. Ainsi, on obtient par exemple un composé 25 de formule II par réaction d'un a-cétol de formule : CH-OH I 2 C = 0 dans laquelle 40 ont les significations sus-indiquées, ou un composé de formule III par réaction d'un a-cétol de formule VI 71 01178 5 2081432 ch2oh c = o 5 Ac-0 oh (VI) 10 dans laquelle Ae, et R£ ont les significations sus-indiquées» R^ ne pouvant pas représenter le groupe formyle, avec un acide phospho-nique de formule n y n dans laquelle X et Rg ont les significations sus-indiquées, cette réaction étant suivie, si on le désire, par l'élimination des groupements protecteurs. solvant inerte, par exemple le benzène ou l'éther diméthylique de glycol, de préférence en présence d'un agent déshydratant, comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, à des températures comprises entre -20 et +50*C. On élimine, si on le désire, 25 les groupes protecteurs avantageusement au moyen d'une solution méthanolique d'ammoniac. Le composé initial de formule III, dans laquelle R^ représente le groupe formyle, s'obtient par oxydation d'un composé de formule : 15 20 On effectue 1'estérification avantageusement au sein d'un 40 35 (VIII) 0h 71 01178 6 2081432 dans laquelle X a la signification sus-indiquée, au moyen de trioxyde de chrome en présence de pyridine. On prépare les a-.cétols, utilisés pour la fabrication des composés initiaux de formules II et III, par mise en oeuvre de 5 techniques décrites dans la littérature scientifique (voir par exemple K. Mayer et T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 30, 1508 - (1947) )„ Les acides phosphoniques de formule VII ont en partie été décrits dans la littérature scientifique. On peut les préparer à 10 partir des esters des acides phosphoniques correspondants au moyen d'une saponification douce en milieu alcalin, par mise en oeuvre des réactifs en quantité équimoléculaire, cette saponification étant suivie d'acidification à l'aide d'un acicje minéral et d'extraction avec un solvant organique. 15 Les nouveaux esters de stéroxdes de formule II et les compo sés de formule III constituent des produits intermédiaires de grande valeur pour la fabrication de composés cardiotoniques, en particulier pour la fabrication des nouveaux cardénolido-rhamnosides de formule I. 20 Les composés de formule I présentent d'intéressantes proprié tés pharmacologiques, en particulier un effet inotrope positif. Pour la détermination de leur effet cardiotonique, on utilise, par exemple la méthode de Hateher (voir Amer. J. Pharmacy 82, 360 (1910) ) , ou la méthode de Knaffl-Lenz (voir Àrch. exp. Pafclio 25 u. Pharmacol• 135, 259 (1928) ) ; leur quotient de résorption est déterminé selon la méthode de Grauwiler (voir Schweiz. Med» Wochenzeitschrift 41, '1381 (1956) ) . Les animaux d5expérience utilisés étaient des chats dans la méthode selon Hateher, des cobayes dans la méthode selon Knaffl-Lenz et des rats dans la 30 méthode selon Grauwiler. Ci-après, on donne quelques exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1.- oxo-5(3 -préqnane On dissout 4,8 g ( 7 , 8mrnoles ) de 3(3 - ( 2 ' ,3' ,4' -0-triacétyl ) -a-L-rhamnopyrannosyl-14p21-dihydroxy-20~oxo-5{3 prégnane dans 30 ml de benzène et on ajoute successivement, en refroidissant 40 avec de la glace et en agitant, une solution de 4 g (16,8mmoles) a) la 3g-(2 8,3',4'-0-triacétyl)-g-L- 35 21-dihydroxy-21-(2-diéthylphosphono-2-fluoracétyl)-20- 71 01176 7 2081432 d'acide 2-diéthylphosphono-2-fluoracétique dans 10 ml de benzène et une solution de 4 g (19,4 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de benzène. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, la réaction est terminée. Après élimination par filtra-5 tion de la N,N—dicyclohexylurée et enlèvement sous vide du solvant, on obtient l'ester désiré sous la forme d'une huile. Valeur Rf : 0,25 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darms-tadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène =1:1). b) Le triacétate de 22-fluoro-évomonoside. 10 On dissout l'ester formé selon a) dans 80 ml de diméthyl- glycol et on ajoute 2,5 g (20 mmoles)de tert.-butylate de potassium. On laisse reposer le mélange réactionnel durant 1 heure à la température ambiante, puis on le verse dans 150 ml d'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec du chloroforme. On lave 15 les extraits réunis avec de l'eau, on les sèche et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. On purifie le résidu par chromatogra-phie sur silicagel (granulométrie : 0,2 - 0,5 mm ; système : chloroforme/acétone = 4 : 1 ). Rendement : 2 g (39% de la théorie) 20 Valeur Rf : 0,65 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt - Eluant :méthyléthylcétone/xylène = 1:1). c) Le 22-fluoro-évomonoside. On dissout le composé formé selon b) dans 200 ml de méthanol additionné de 100 ml de solution méthanolique d'ammoniac et on 25 agite le mélange durant 5 heures à la température ambiante, puis on évapore sous vide jusqu'à siccité et on fait recristalliser le résidu dans un mélange acétone/n-hexane =1:1. Rendement : 1,16 g (70% de la théorie) ; P.F. 227-230°C. Valeur Rf : 0,4 (silicagel HF de la firme E. Merck, 30 Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène =5:2). Exemple 2.- Le 22-fluoro-évomonoside-acétonide. On ajoute à une solution de 1 g (1,85 mmole) de 22-fluoro-évomonoside dans 50 ml d'acétone, 5 ml de 2,2-diméthoxypropane 35 et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique, dissous dans une faible quantité d'eau, et on agite le mélange durant 1,5 heure à la température ambiante. On évapore ensuite la solution sous vide jusqu'à siccité, on reprend le résidu dans du chloroforme et on lave la phase organique avec une solution a-40 queuse de bicarbonate de sodium. Après séchage, on enlève à 71 Û117Ô 20^1432 nouveau le solvant sous vide et on purifie le résidu par chroma-tographie sur du silicagel (granulométrie : 0,2 - 0,5 mm ; système : chloroforme/acétone = 12 : 1). Rendement 420 mg (39% de la théorie) ; P.F. 125-130°C (après 5 recristallisation dans un mélange éther/n-hexane = 1 : 1). Valeur Rf : 0,65 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 1 : 1). Exemple 3.- Le monoacétate de 22-fluoro-évomonoside acétonide. 10 On ajoute 5 ml d'anhydride acétique à une solution de 1,1 g (1,9 mmole) de 22-fluoro-évomonoside acétonide dans 20 ml de py-ridine et on agite le mélange durant 12 heures à la température ambiante, puis on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité, on reprend le résidu dans du chloroforme et on lave la pha'se organique 15 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après séchage on enlève à nouveau le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur du silicagel (granulométrie : 0,2 - 0,5mm système : chloroforme/acétone = 19 : 1). Rendement : 0,9 g (75% de la théorie) ; P.F. 225-227°C (a-20 près recristallisation dans un mélange éther/n-hexane = 1 : 1). Valeur Rf : 0,75 (silicagel HF de la firme E. Merck,Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène =1:1). Exemple 4.- a) Le 30-(2',3',4'-0-triacétyl)-g-L-rhamnopyrannosyl-5g-25 14g,19,21-tétrahydroxy-19-acétyl-21-(2-diéthylphosphono- 2-fluoracétyl)-20-oxo-5B-préqnane. On le fabrique à partir de 0,7 g (1 mmole) de 3f3-( 2 ', 3 ! , 4 ' -O-triacétyl ) -oc-L-rhamnopyrannosyl-5p , 14g , 19,21-tétrahydroxy-19-acétyl-20-oxo-5g-prégnane, de 430 mg (2 mmoles) d'acide 2-dié-30 thylphosphono-2-fluoracétique et de 413 mg (2 mmoles) de dicy-clohexylcarbodiimide, conformément au procédé décrit à l'exemple la) i Valeur Rf : 0,35 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 1 : 1). 35 b) Tétraacétate de 22-fluoro-convallatoxol. On cyclise le composé fabriqué selon a), à l'aide de 230 mg (2,5 mmoles) de tert.-butylate de potassium, conformément à l'exemple 1b). Rendement : 370 mg (50% de la théorie) ; P.F. 150°C (sans 40 netteté. Valeur Rf : 0,55 (silicagel HF de la firme E. Merck, 71 01178 9 2081432 Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 1 : 1). c) Le 22-fluoro-convallatoxol. On saponifie le composé fabriqué selon b), en opérant comme dans l'exemple le). 5 Rendement : 70% de la théorie ; P.F. 90-95oC (non cristalli sé). Valeur Rf : 0,4 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthyleétone saturée d'eau). Exemple 5.- a) Le 3p-(2',3',4'-0-triacétyl)-g-L-rhamnopyrannosyl-140,21-10 dihydroxy-21-(2-diéthylphosphono-2-méthylacétyl)-20—oxo- 58-préqnane. On le fabrique à partir de 3 g (5,3 mmoles) de 3p — (2',3',4'-0-triacétyl) -a-L-rhamnopyrannosyl-14j3,21-dihydroxy-20-oxo-5p-prégnane, de 3 g (14 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-méthyl-15 acétique et de 3g (14 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide, conformément à l'exemple la). Valeur Rf : 0,45 (silicagel HF de lafirme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène =5:2). b) Le triacétate de 22-méthyl-évomonoside. 20 On cyclise le composé fabriqué selon a), à l'aide de 3,2 g (30 mmoles) de tert.-butylate de potassium, conformément à l'exemple lb) . Rendement : 2,8 g (substance brute). Valeur Rf : 0,8 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthyl-25 cétone/xylène =5:2). c) Le 22-méthyl-évomonoside. On saponifie le composé fabriqué selon b), en opérant conformément à l'exemple le). Rendement : 500 mg (18% de la théorie) ; P.F. 215—220°C. 30 Valeur Rf : 0,2 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 : 2). Exemple 6.- a) Le 3-acétate de 22-méthyl-diqitoxiqénine. On dissout 2 g (5,1 mmoles) de 3(3, 14f3 ,21-trihydroxy-3p-a-35 cétyl-20-oxo-5(3-prégnane dans 20 ml de benzène et on ajoute successivement, en refroidissant avec de la glace et en agitant, une solution de 2 g (9,5 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-méthylacétique dans 10 ml de benzène et une solution de 2 g (9,8 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de benzène. 40 Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, la réaction 71 01178 10 2Û81432 est terminée- On élimine par filtration la N,N«-dicyclohexylurée on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité et on obtient ainsi le 3(3 » 14(3 , 21-trihydroxy-3p-àcétyl-21-( 2-diéthylphosphono-2-méthylacétyl)-20-oxo-5p-prégnaneo Valeur Rf ; 0,55 (silicagel 5 HF de la firme E0 Merck, Darmstadts éluant : méthyléthylcétone/ xylène = 5 : 2). On dissout l'ester ainsi formé dans 4.0 ml de diméthylglycol et on ajoute 770 mg (7 assoles) de tert,-butylate de potassium.. On laisse reposer le mélange réactionnel durant 1 heure à la teia-10 pérature ambiante, puis on le verse dans 50 ml d'acide chlorhy-drique dilué et on extrait avec du chloroformes. On lave les extraits réunis avec de l'eau jusqu'à neutralités on les sèche et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. On purifie l'acétate de 22-méthyl-digitoxigénine-3 formé en le chromatographiant "15 sur du silicagel (granulométrie s 052 - 0,5 mm ; systèiar : chloro-for ma/acétone = 4 s 1) 0 Rendement s ls6 g (73% de la théorie) 5 P.Fo 190-195°C0 Valeur Rf t 0,7 (silicagel HF de la firme I. Merck, Darmstadt» éluant ; méthyléthylcétone/xylène = 5 s 2). " La 22-méthyl-diqitoxlcréftine 20 Ail composé fabriqué selon a) , on ajoute 15 ml d'une solu tion aqueuse de carbonate de potassium- à 10% et 100 ml de métha-nol et on chauffe le mélange durant 6 heures à une température d'environ 60°C» On enlève ensuite le solvant sous vide, on reprend le résidu dans du chloroforme et on lave la phase organique 25 avec de 1'eau» Après séchagef on évapore à nouveau le solvant sous vide0 Rendement ; 900 mg (62% de la théorie) ; P.F« 258-260°C. Valeur Rf ; O,6 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 ; 2). 30 c) Le 22-méthyl-évomonosideo On agite durant 6 heures à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, un mélange constitué de 1,6 g (4 rmoles) de 22-méthyl-digitoxigénine» de 150 ml de dichlorure d'éthylène absolu, de 5g (8 mmoles) de bromure de tribenzovlrhamnosyle et 35 de 2,3 g de cyanure de mercure» Après filtration, on évapore sous vide jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans 300 ml de méthanol» On ajoute à cette solution 6 g de carbonate de potassium dissous dans 30 ml d'eau et on chauffe durant 5 minutes à la température d'ébullition. Ensuite, on enlève le solvant sous 40 vide, on ajoute de l'eau et on sépare par essorage le résidu non 71 01178 2081432 dissous, puis on le purifie par chromatographie sur du silicagel (granulométrie : 0,2 - 0,5 mm ; système : chloroforme/métha-nol = 1 : 1). Rendement : 1,6 g (76% de la théorie) ; P.F. 215-220°C (après 5 recristallisation dans un mélange méthanol/éther = 1:1). Valeur Rf : 0,2 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 : 2). Exemple 7.- Le 22-méthyl-évomonoside-acétonide. 10 A partir de 0,6 g (1,1 mmole) de 22-méthyl-évomonoside, on obtient, conformément à l'exemple 2, une quantité de 0,5 g (62% de la théorie) de 22-méthyl-évomonoside acétonide de P.F. 260-262 °C. Valeur Rf : 0,8 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 : 2). 15 Exemple 8.- Le monoacétate de 22-méthvl-évomonoside-acétonide. A partir de 0,6 g (1,04 mmole) de 22-méthyl-évomonoside a-cétonide, on obtient, conformément à l'exemple 3, 280 mg (43% de la théorie) de monoacétate de 22-méthyl-évomonoside acétonide 20 de P.F. 240-243°C. Valeur Rf 0,7 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 1 : 1). Exemple 9.- a) Le 3,19-diacétate de 22-fluoro-k-strophanthidol. On fabrique, conformément à l'exemple 6a) du 3(3, 5(3,14(3,19, 25 21-pentahydroxy-3,19-diacétyl-21-(2-diéthylphosphono-2-fluora-cétyl) -20-oxo-5(3-prégnane à partir de 4,7 g (10 mmoles) de 3(3, 5(3,14(3,19,21-pentahydroxy-3,19-diacétyl-20-oxo-5(3-prégnane, de 3 g (14 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-fluoracétique et de 3,5 g (17 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Valeur Rf 0,25 30 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 1 : 1) . On cyclise l'ester ainsi formé avec 1,75 g (17 mmoles) de tert.-butylate de potassium, conformément à l'exemple 6a). On obtient de cette façon 1,9 g (38% de la théorie) de 3,19-diacé-3 5 tate de 22-fluoro-k-strophanthidol. Valeur RF 0,35 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/ xylène = 1 : 1). b) Le 22-fluoro-k-strophanthidol. En saponifiant, conformément à l'exemple 6b), 1,9 g de 40 3,19-diacétate de 22-fluoro-k-strophanthidol, on obtient 1,6 g 71 01178 2081432 (98% de la théorie) de 22-fluoro-k-strophanthidol. Valeur Rf 0,4 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 : 2) . c) La 22-fluoro-k-strophanthidine. 5 A une solution de 1,6 g (2,8 mmoles) de fluoro-k-strophanthi- dol dans 20 ml de pyridine, on ajoute une solution de 1,6 g (16 mmoles) de trioxyde de chrome dans 20 ml de pyridine et 2 ml d'eau et on agite le mélange durant 2 heures à 0°C. Après destruction de l'excès de trioxyde de chrome au moyen de méthanol, on ajoute 10 de l'eau et on extrait avec un mélange chloroforme/méthanol = 4 r 1. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium, on enlève, après séchage, le solvant sous vide- et on obtient 0,9 g (56% de la théorie) de 22-fluoro-k-strophanthidine. Valeur Rf 0,55 (silicagel HF de la firme E. 15 Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5. : 2). d) La 22-fluoro-convallatoxine. A partir de 0,9 g (2,1 mmoles) de 22-fluoro-k-strophanthidine et de 4 g (11 mmoles) de bromure de triacétorhamnosyle, on obtient, conformément à l'exemple 6c), 530 mg (41% de la théorie) 20 de 22-fluoro-convallatoxine de P.F. 212-215°C. Valeur Rf 0,55 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyl-éthylcétone, saturée d'eau). Exemple 10.- Le 22-fluoro-convallatoxine-acétonide. 25 A partir de 2 g (3,5 mmoles) de 22-fluoro-convallatoxine, on obtient, conformément à l'exemple 2, une quantité de 0,96 g (44% de la théorie) de 22-fluoro-convallatoxine-acétonide de P.F. 165-170°C. Valeur Rf 0,7 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène =5 : 2). 30 Exemple 11.- L'acétate de 22-fluoro-convallatoxine-acétonide. A partir de 0,6 g (1 mmole) de 22-fluoro-convallatoxine-acé-tonide, on obtient, conformément à l'exemple 3, une quantité de 0,2 g (30,5% de la théorie) d'acétate de 22-fluoro-convallato-35 xine-acétonide de P.F. 137-143°C. Valeur Rf 0,75 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/ xylène =5 : 2). Exemple 12.- a) Le 3,19-diacétate de 22-méthyl-k-strophanthidol. 40 Conformément à l'exemple 6a), on fabrique du 3(3, 5p , 14(3 ,19 , 71 01178 2081432 21-pentahydroxy-3,19-diacétyl-21-(2-diéthylphosphono-2-méthyl-acétyl)-20-oxo-5f3-prégnane à partir de 4,7 g (10 mmoles) de 3(3, 5p,14p,19,21-pentahydroxy-3,19-diacétyl-20-oxo-5f3-prégnane, de 3,1 g (15 mmoles) d'acide 2-diéthylphosphono-2-méthylacétique et 5 de 3,1 g (15 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. Valeur Rf 0,25 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 : 2) . On cyclise, conformément à l'exemple 6a), l'ester formé à l'aide de 2,5 g (20 mmoles) de tert.-butylate de potassium et on 10 obtient 1,4 g (25% de la théorie) de 3,19-diacétate de 22-méthyl-k-strophanthidol. Valeur Rf : 0,6 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 : 2). b) Le 22-méthyl-k-strophanthidol. On saponifie, conformément à l'exemple 6b), 3 g (6 mmoles) 15 de 3,19-diacétate de 22-méthyl-k- strophanthidol et on obtient 2,3 g (92% de la théorie) de 22-méthyl-k-strophanthidol. Valeur Rf 0,3 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 : 2). c) La 22-méthyl-k-strophanthidine. 20 On oxyde, conformément à l'exemple 9c), 2,3 g (5,5 mmoles) de 22-méthyl-k-strophanthidol et on obtient 1,5 g (68% de la théorie) de 22-méthyl-k-strophanthidine. Valeur Rf 0,4 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/ xylène = 5 : 2). 25 d) Le 22-méthyl-convallatoxine. A partir de 1,5 g (3,6 mmoles) de 22-méthyl-k-strophanthi-dine et de 3 g (7,2 mmoles) de bromure de triacétorhamnosyle, on obtient conformément à l'exemple 9d), 710 mg (51% de la théorie) de 22-méthyl-convallatoxine de P.F. 125°C (non cristalli-30 sée). Valeur Rf 0,3 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone saturée d'eau). Exemple 13.- Le 22-méthyl-convallatoxine-acétonide. A partir de 650 mg (1,15 mmole) de 22-méthyl-convallatoxine, 35 en obtient, conformément à l'exemple 2, 634 mg (90% de la théorie) de 22-méthyl-convallatoxine-acétonide de P.F. 132-136°C. Valeur Rf 0,5 (silicagel HF de la firme E. Merck, Darmstadt, éluant : méthyléthylcétone/xylène = 5 : 2). Exemple 14.- 40 L'acétate de 22-méthyl-convallatoxine-acétonide. 71 01178 14 2081432 A partir de 400 mg (0,6 mmole) de 22-méthyl-conv:,allatoxine- \ acetonide, on obtient, conformément à l'exemple 3, 390 mg (94% de la théorie) d'acétate de 22-méthyl-convallatoxine-aCétonide, de P.F. 125°C. Valeur Rf 0,6 (silicagel HF de la firme E. Merck, 5 Darmstadt, éluant % méthyléthylcétone/xylène = 5 ; 2)® Exemple 15»- Le 22-méthyl-convallatoxol-acétonide. On agite durant 1 heure à 0"C une solution de 400 mg (0„S mmole) de 22-méthyl-convallatoxine-acétonide et de 516 mg (2 10 mmoles) d'hydrure de lithium-tri-terto-butoxy-aluminium dans 10 ml de t e trahydrofuranne, puis on neutralise la solution avec de l'acide acétique à 10% et on 15extrait avec du chloroforme. On lave, les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée d'hv-drogénocarbonate de potassium, on les sèche et on élimine le sol-15 vant sous vide- On purifie ensuite le résidu par chromatogra-phie sur du silicagel (granulométrie : 0,2 - 0,5 bî® | système s chloroforme/acétone = 5 : 1 à 1 s 1)o Rendement 76 mg (69% de la théorie) ? ?»F. 108 113°C» Valeur Rf 0,25 (silicagel HF de la firme Merck, Darmstadt5 éluant ; méthyléthylcétone/xylène 20 = 5 : 2) o ' Pour l'application pharmaceutique, on peut faire entrer les substances fabriquées selon l'invention dans les préparations habituelles » Les doses unitaires minima et maxima se situent respectivement à 0,125 mg et à 2S00 mg » Les exemples suivants 25 décrivent quelques formes pharmaceutiques comportant lesdites substanceso A) Tablettes 1 tablette contient ; 22-méthyl-évomonoside ' 0,25 rag 30 lactose 85,75 rag fécule de pommes de terre 30,00 mg gélatine 3,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg 120,00 mg 35 Procédé de fabrication s On malaxe la substance active énergiquement avec 10 fois sa quantité de lactose® On mélange le produit de ce malaxage avec le reste du lactose et avec la fécule de pommes de terre et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la géla-40 tine à 10% à travers un tamis de ls5 mm d'ouverture de maille. 71 Û1178 2081432 Séchage à 4C "C. On fait passer ensuite le granulé séché à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille et on le mélange avec le stéarate de magnésium. On transforme ensuite le mélange par compression en tablettes. 5 Poids d'une tablette : 120 mg. Poinçon : 7 mm, plat avec arête de fractionnement. B) Dragées 1 noyau de dragée contient : 22-fluoro-évomonoside 0,25 mg 10 lactose 32,25 mg amidon de maïs 15,00 mg polyvinylpyrrolidone 2,00 mg stéarate de magnésium 0, 50 mg 50,00 mg Procédé de fabrication : On malaxe énergiquement la substance active avec dix fois sa quantité de lactose, on mélange le produit de malaxage avec le reste du lactose et avec l'amidon de maïs et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrroli-20 done à 15% à travers un tamis de 1 mm. On fait passer la masse, après l'avoir séchée à 40°C, à nouveau à travers le tamis précité, puis on la mélange avec le stéarate de magnésium et on la transforme par compression en noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 50 mg 25 Poinçon : 5 mm, concave. On recouvre, selon la technique connue, les noyaux de dragées ainsi fabriqués d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies a l'aide de cire d'abeilles. 30 Poiuds d'une dragée : 85 mg. C) Dragées 1 noyau de dragée contient : 22-méthyl-évomonoside 0,125 mg lactose 32,375 mg 3 5 amidon de maïs 15,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 50,0 mg Procédé de fabrication : 40 Le mode opératoire est identique à celui de la préparation 71 01178. 16 2081,432 Indiquée sous B). D) Gouttes buvables Composition : 100 ml de solution pour gouttes contiennent : 5 10 22-fluoro-évomonoside saccharine sodique acide sorbique éthanol Essence de "liqueur pour Messieurs" (Haarm & Reimer) eau distillée q.s.p.f. 1,0 g 100,0 g 0,0125 g 0,3 g 0,1 g 30,0 g Procédé de fabrication : On mélange la solution dans 1'éthanol de la substance active et de l'essence pour liqueurs avec la solution dans l'eau de 15 l'acide sorbique et de la saccharine, et on élimine par filtra-tion d'éventuelles substances fibreuses. 1 ml de solution pour gouttes buvables contient 0,125 mg de substance active. E) Ampoules 20 1 ampoule contient 25 Procédé de fabrication : On dissout dans de l'eau distillée, successivement l'acide tartrique, le polyéthylèneglycol et la substance active, puis on ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué et on filtre sous des conditions aseptiques. 30 Introduction dans des ampoules blanches de 3 ml sous une at mosphère d'azote. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. F) Suppositoires 22-méthyl-évomonoside polyéthylèneglycol 600 acide tartrique eau distillée q.s.p.f. 0,25 mg 150,00 mg 5,0 mg 3,0 ml 35 1 suppositoire contient : 22-fluoro-évomonoside lactose masse pour suppositoires (par exemple celle connue sous la "description Witepsol W 45) 1695,00 mg 0,25 mg 4,75 mg 40 1700,00 mg 71 01178 2081432 Procédé de fabrication ; A l'aide d'un homogénéisateur plongeant, on incorpore, en agitant, le mélange de la substance active avec le lactose à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C. On 5 refroidit ensuite jusqu'à 37°C et on verse dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. G) Suppositoires 1 suppositoire contient : 10 22 méthyl-évomonoside 0,125 mg lactose 4,875 mg masse pour suppositoires (par exemple celle connue sous la désignation Witepsol W 45 1695.000 mg 15 1700,000 mg Procédé de fabrication : Le mode opératoire est identique à celui indiqué sous F). Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de 20 ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 0117a 2081432 REVENDICATIONS 1. Nouveaux cardénolido-rhamnoside de formule (I) 20 25 30 v2 ' 3 dans laquelle X représente un atome de fluor ou le radical méthylet représente un atome d"hydrogène ou le radical acétyle, R^ et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux acétyle ou, conjointements le radical O-isopropylidène et R^ et R^ représentent respectivement soit le radical méthyle et un atome d'hydrogène, soit le radical-formyle ou hy-droxyméthyle et le groupe hydroxy*. 2= Le 22-fluoro-évomonoside„ 3 „ Le 22-fluoro-évoiaonoside-acétonide. 4„ Le 22-méthyl-évomonoside» 5. La 22-fluoro-convallatoxine» 6o La 22-méthy1—convallatoxine» 7» Le 22-méthyl-convallatoxine-acétonide. 8„ Procédé de fabrication des nouveaux cardénolido-rhamnosides définis à la revendication 1, dans lesquels R^ représente le groupe méthyle ou le reste hydroxyméthyle t caractérisé par le fait qu'on cyclise, en présence d'une base, un ester de sté-roïde de formule : 71 01178 2081432 10 Ri R4 R5 o x 0 Il I f ch„—o—c—ch—p(or £ I c=o 6 2 (II) oh 15 dans laquelle X représente un atome de fluor ou le radical méthyle, R r 6 représente un radical alcoyle inférieur, R1 ' R2 ' e^* R3 rePr®sentent des groupements protecteurs facilement éliminables, par exemple de': radicaux acétyle et 20 R^ et R£ représentent, respectivement.,soitle radical méthyle et un atome d'hydrogène, soit le radical hycroxyméthyle et le groupe hydroxy, le groupe hydroxy du radical R^ étant protégé par un groupement protecteur facilement éiiminable, par exemple un radical acétyle, les groupements protecteurs étant éliminés 25 ensuite, si on le désire. 9. Procédé de fabrication des nouveaux cardénolido-rhamnosides définis à la revendication 1, dans lequel R^ représente le groupe méthyle ou le groupe formyle, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un cardénolide de formule : 71 01178 20 2081432 D "4 (III) OH HO 10 R 5 dans laquelle : .X représente un atome de fluor ou un radical méthyle et R^ et R,- représentent, respectivement, soit le radical méthyle et un atome d'hydrogène, soit le radical formyle et 15 le groupe hydroxy est mis à réagir avec un halogénure d'un tri-O-acyl-a-L-rhamnopyrannosyle de formule dans laquelle Ac représente un radical acyle, par exemple le radical a-2 5 cétyle ou benzoyle, et Hal représente un atome d'halogène avantageusement en présence d'un sel d'un métal lourd ou d'une base organique tertiaire, de préférence au sein d'un solvant inerte, les radicaux acyle étant ensuite éliminés si on le désire. 30 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé par le fait qu'on remplace, dans les composés formés les radicaux R£ et R^, lorsque ces derniers représentent des atomes d'hydrogène, au moyen d'acétone en présence d'un a-gent déshydratant par le groupe 0-isopropylidène, et/ou le 35 radical R lorsqu'il représente un atome d'hydrogène, par exemple acyle et/ou le radical R^, lorsqu'il représente le groupe formyle, au moyen d'une réduction par le groupe hydroxyméthyle. 11. Nouveaux esters de stércïdes de formule II indiquée revendication 8, dans laquelle X représente un atome de fluor 20 (IV) Ac 0 0 Ac 71 01178 2081432 ou le groupe méthyle, R^, Ri, et R^ représentent des groupements protecteurs pour le groupe hydroxyle facilement eliminables et R^ et R£ représentent respectivement, soit le groupe méthyle et un atome d'hydrogène, soit le groupe hydroxyméthyle protégé 5 par un groupe de protection et le groupe hydroxyle. 12. Nouveaux cardénolides de formule III indiquée revendication 9, dans laquelle X représente un atome de fluor ou le groupe méthyle et R^ et R^ représentent, respectivement, soit le radical méthyle et un atome d'hydrogène, soit le radical formyle 10 et le groupe hydroxyle. 13. Préparations pharmaceutiques à effet cardiotonique, caractérisées par le fait qu'elles contiennent au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.