Brevet FR2100937A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne l'ester heptylique d'(JÛ -homoprostaglandine . Elle concerne également un procédé de préparation de l'ester heptylique dla)-h.omoprostaglandine E^. En outre, l'invention concerne l'utilisation de l'ester 5 heptylique d '£û-homoprostaglandine dans la prévention ou dans le traitement de thrombose'. l'ù)-homoprostaglandine E^ (désignée dans ce qui suit par En ce plaçant à ce point de vue, la demanderesse a effectué la synthèse chimique de l'u3 -homo PG-E^ par un nouveau procédé et a étudié son application comme agent de traitement de la thrombose. Cependant, la demanderesse a découvert que 35 l'cO-homo PG-E^ présente, pour la thérapie, les inconvénients suivants : 71 26563 2 2100937 10 15 (1) son effet hypote^peur est encore trop prononcé et on observe de l'hypotension/des contractions intestinales pour les doses efficaces; (2) l'effet inhibiteur de formation de thrombas-o in vivo n'est que transitoire et a une faible durée. C'est pourquoi, pour adapter 1'iù-homo PGE^ au traitement de la thrombose, la demanderesse a effectué la synthèse de,i divers composés analogues à la PGf-B1 en recherchant un composé ne présentant pas les inconvénients précités, la demanderesse a ainsi découvert que l'ester heptylique d'()J-homo PG-E^ ne présente pas ces inconvénients. Bien que l'ester heptylique d'C*)-homo PG-E.J ait une activité inférieure à l'tû-homo PG-E^ pour l'inhibition de formation de thrombus, on n'observe pas d'effet hypotenseur ou d'effet de contractions intestinales pour les doses efficaces d'ester heptylique d'OJ-homo PGE^ et l'ester heptylique d160 -homo PG-E^ a in vivo une activité dix fois plus durable que 1 ' ùj -homo PGE^. L'ester heptylique d'CO-homo PGE^ est un nouveau composé répondant à la structure suivante : 20 25 On peut préparer l'ester heptylique d'00-homo PGE^ suivant l'invention, par les réactions suivantes : 30 35 + - (Ph),P-CH(CHo),C00H (II) —2- 2-2- — > OTHP OIHP (tétrahydropyranpcaoxy) (I) 71 26563 3 2100937 OH GOOH H, 10 15 OTHP OTHP ( IV ) OrO 3 , 20 OTHP 25 30 OÇHP ( V ) COOH N2°7HH V AcOH v GOOH f 2^7®14- 35 71 26563 4 2100937 15 25 '.V\,VvcV AcOH + h2o 0 AA/V°\0AV\/ OTHP OTHP ( VII ) 10 ester heptylique d'cO-homo PGE> J1 une 20 Ainsi, on peut obtenir le composé (III) par /réaction de Wittig selon laquelle on fait réagir 11oxa-2-hydroxy-3 syn-/Js ) -tétrahydropyranrç/ioxy- 3 trans-1 nonenylj-^ anti-tétrahydro-pyran > \oxy-l cis-bicyclo/3>3jO/octane (I) avec le carbohydroxy-4 n-butylidentriphényl-phosphorane (II). On peut effectuer la réaction dans un solvant approprié (de préférence le diméthyl-sulfoxyde). Pour que la réaction soit complète, il est préférable d'employer plus du double de la quantité molaire du composé (II). La formation du compose (III) contenant la double liaison cis est stéréospécifique. On réduit ensuite le composé (III) de façon sélective pour obtenir le composé (IV). Ainsi, par exemple, on peut préparer le composé (IV) par réduction sélective du composé (III) avec -une mole d'hydrogène en utilisant i|u charbon palladié à 30 35 On oxyde ensuite le groupe hydroxy en position 9 du composé (IV) pour obtenir le composé (V). Ainsi, par exemple, on soumet le composé (IV) à une oxydation en deux phases en utilisant le trioxyde de chrome. A^partir du composé (V), on peut préparer le composé désiré (VIII), c'est-à-dire l'ester heptylique d'o) -homo P&E^, par l'un des procédés suivants. Ainsi, on hydrolyse de façon ménagée le composé (V) par exemple dans une solution aqueuse d'acide acétique, pour obtenir l'cO-homo PGrE^ (VI) que l'on estérifie avec le diazoheptane pour obtenir le composé désiré (VIII). Selon un autre procédé, on estérifie d'abord le composé 71 26563 5 2100937 (V) avec le diazoheptane pour obtenir le composé (VII) que l'on hydrolyse ensuite de façon ménagée (par exemple dans une solution âqueuse d'acide acétique) pour obtenir le composé désiré (VIII). C'est-à-dire qu'on peut soumettre le composé (V) à une 5 hydrolyse et à une estérification par un groupe heptyle dans n'importe quel ordre pour obtenir le composé (VIII). On peut préparer la substance de départ, c'est-à-dire le composé (I), par les réactions suivantes : 10 .0 15 (riO 20 OAc Zn(BH+)2 » tf 25 0 (XI) 71 26565 6 2100937 10 15 20 25 30 35 O O \ ba (xrv) (i - Bu)2A1H OTHP Alcali ^0 OTHP ( I ) 71 26563 7 2100937 Dans cette série de réactions, le premier composé de départ (IX), c'est-à-dire l'oxa-2 oxo~3 syn-formyl-6 anti-aeétoxy-7 cis-bicyclo/3,3s07octane est un composé connu (Journal of the American Chemical Society 397 (1970) ). On peut 5 effectuer la synthèse du composé (I) à'partir du composé (IX) selon un procédé décrit déjà dans Journal of the American Chemical Society 2675 (1969)» Ainsi, lorsque l'on fait réagir le composé (IX) avec un dérivé de sodium de l'oxo-2 octyl-phosphonate de diméthyle (X) pendant environ une heure dans 10 le tétrahydrofuranne à température ambiante, il se forme la double liaison trans de façon stéréospécifique ce qui donne le composé (XI), c'est-à-dire l!oxa-2 oxo-3 syn~/pxo-3 trans-1 nonénylT- 6 anti-acétoxy-7 cis-bicycl o/3,3 ? Ojoctane. On peut préparer le composé (X), c'est-à-dire l'oxo-2 octylphosphonate 15 de diméthyle, en faisant réagir le méthylphosphonate de diméthyle avec le butyl-lithium pour former 11a-lithio-méthyl-phosphonate de diméthyle que l'on fait ensuite réagir avec 1'énanthate d ® éthyle. On réduit ensuite le composé (XI) avec un excès de 20 borohydrure de zinc dans le diméthoxyéthane à température ambiante pour obtenir un mélange de composés (XII) et (ÏIII) qui diffèrent l'un de l'autre par la stéréoconfiguration des groupes hydroxy de la chaîne latérale* On effectue une chromato-graphie sur colonne de gel de silice pour séparer le composé 25 (XII). On hydrolyse ce composé (XII) par un alcali faible (composé (XII)/carbonate de potassium =1/1 en volume) dans une solution de méthanol pendant 1 5 .-minutes à température ambiante pour obtenir le diol correspondant (XIV). On fait ensuite réagir le diol (XIV) avec le di-30 hydropyranne (nommé brièvement DHP) en présence d'acide p-to-luène-suifonique (nommé brièvement p-TSOH) comme catalyseur pendant 15 minutes à température ambiante pour obtenir 11éther de ditétrahydropyranrFLe (XV) correspondant, On réduit ce composé (XV) avec l'hydrure de diisobutyl-aluminium. pendant 15 minutes 35 à -60°C dans le toluène pour obtenir la substance de départ (I), c'est-à-dire I/oxa-2 oxy-3 syn-/tétrahydropyranr$Loxy-3 71 26563 8 2100937 trans-1 nonenyl/- 6 -anti-tét;rahydropyrann3aoxy-7 cis-bycyclo Z3 » 3 ,Ojoctane. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée» Dans ces exemples, on prépare 5 l'ester heptylique d'à?-homo PG-E^ (VIII) suivant l'invention à partir du composé (I)„ > EXEMPLE 1 Synthèse de l'acide hydroxy~9ct ditétrahydropyrarmyl oxy-11a,15a co -homo cis-5 trans-13 prostadiénoïque (III). 10 On met en suspension 494 mg d'hydrure de sodium (pu reté. 50$) dans 5 ml de diméthylsulfoxyde et, on chauffe la suspension à 75°C en agitant. Lorsque le dégagement d'hydrogène gazeux a cessé, au bout d'environ une heure, on arrête le chauffage pour refroidir le mélange réactionnel. Ensuite le mélange 15 réactionnel devient rouge aussitôt que l'on ajoute 2,43 g de bromure de carbohydroxy-4 n-butyltriphénylphosphonium dans 5 ml de diméthylsulfoxyde. Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute 1,015 g de composé (I) dans 6 ml de diméthylsulfoxyde et on agite le mélange pendant encore 2 heures. On verse le 20 mélange réactionnel dans 75 ml d'eau glacée et on extrait avec un mélange éther-acétate d'éthyle pour éliminer les substances neutres et alcalines. On acidifie l'extrait avec une solution saturée en acide oxalique et on extrait à nouveau avec un mélange pentane-éther„ On lave la couche organique à l'eau, on 25 la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On effectue une chromâtographie sur colonne de 20 g de gel de silice de 0,926 g du résidu. On élue le composé (III) avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (4/1). Le composé (III) est une substance huileuse légèrement jaune. Le rendement 30 est de 883 mg. Lorsque l'on effectue une chromâtographie sur couche mince sur gel de silice en utilisant un mélange chlorure de méthylène/méthanol (19/1)s on obtient une valeur de KF de 0,31. Les absorptions dans l'infrarouge (sans solvant) sont les suivantes ; 3450 (groupe hydroxy), 2930, 2850,-2400 (groupe 35 carboxy), 1705 (groupe carboxy), 1470 - 1440 (tétrahydropyrannyl-oxy)cm~l. . ■ 71 26563 9 2100937 EXEMPLE 2 Synthèse de l'acide hydroxy-9a ditétrahydropyranwloxy-11 a,15a W -homo trans-13 prosténoïque (IV). On met en suspension 49,8 mg de charbon palladié à 5 10$ dans 25 ml de méthanol et on fait barboter de l'hydrogène gazeux pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 410 mg du composé (III) dissous dans 5 ml de méthanol et on fait passer un courant d'hydrogène gazeux pour effectuer la réduction catalytique à température et pression ordinaires pendant une heure. On filtre 10 ensuite le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 375 mg du composé (IV) sous forme d'une substance huileuse incolore. On ajoute de l'acide chlor-hydrique 0,1-N à une partie du produit et on hydrolyse le mélange à 75°0 pendant 2 minutes, puis l'on effectue une chromatographie 15 sur couche mince de gel de silice impr é.gné d'AgNO^ du composé hydrolysé, en utilisant la couche supérieure du mélange de sol-vanfli^Sfime solvant de développement (acétate d'éthyle/iso-octane/acide acétique/eau = 100/30/20/100). Dans ce cas, la valeur de Bf est de 0,5. D'autre part, la valeur de Rf est de 20 0,4 lorsque l'on traite de la même façon la substance de départ (III). EXEMPLE 3 Synthèse de l'acide oxo-9 ditétrahydropyrang^Qoxy-11 a, 15oc CjO -homo trans-13 prosténoïque (V). 25 On ajoute à 330 mg du composé (IV) dissous dans 10,7 ml d'éther 10,7 ml d'une solution de trioxyde de chrome (préparée en dissolvant 1,6 g de trioxyde de chrome anhydre, 7,72 g de sulfate de manganèse cristallin et 1,78 ml d'acide sulfu-rique dans l'eau de façon à ce que le volume total du mélange 30 soit de 40 ml). On agite vigoureusement le mélange pendant 2 heures et demi à 0~5°C. On ajoute ensuite 35 ml d'éther et on sature la couche aqueuse _&u * sulfate de sodium, puis on extrait à l'éther. On réunit les extraits éthérés et on les lave à l'eau et avec une solution saline physiologique saturée. On sèche 35 la solution sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir le composé (V) sous forme d'une substance huileuse légèrement jaune. Le rendement est 320 mg. Lorsque 71 26563 10 2100937 l'on effectue une chromatographie sur couche mince de gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (20/1 ) la valeur de Rf est de 0,40, alors que la valeur de Rf du composé de départ (IV) est de 0,31 . 5 EXEMPLE 4 Synthèse d'où-homo PGE^ (VI). On ajoute à 320 mg du composé (V) 9 ml d'une solution d'acide acétique à 657° et 0,9 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 6 heures en chauffant à 37-39°C. Puis 10 on ajoute à la solution 7 ml d'éthanol et on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution saturée en chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on le conçentre à nouveau sous pression réduite. On effectue 15 une chromatographie sur colonne de 7 g de gel de silice du produit résiduel. On élue 1-r? (P -homo PG-E^ à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (1/1). On obtient ainsi 135 mg d'0>-homo PGE.J sous forme d'aiguilles incolores fondant à 190°C. En effectuant une chromatographie sur couche mince de gel de 20 silice imprégné d'AgBTO^ et en utilisant la couche supérieure d'un mélange de solvants acétate d'éthyle/acide acétique/iso-octane/méthanol/eau (110/10/10/15/100), on trouve line valeur de Rf de 0,56. Les pics du spectre d'absorption dans l'infrarouge (sans solvant) sont à 3400, 2950, 2850, - 2400, 1740 25 et 1705 cm"1. EXEMPLE 5 Synthèse de l'ester heptylique de 1'où-homo PG-E^ (VIII). Lorsque l'on ajoute une solution dans l'éther fraîchement préparée de diazoheptane à 91,5 mg du composé (VI), la 30 réaction s'effectue avec une formation abondante de mousse. On agite encore le mélange réactionnel pendant plus de 30 minutes à température ambiante après que la formation de mousse ait cessé. Après achèvement de la réaction, on élimine l'éther et le diazoheptane en excès par distillation sous pression ré-35 duite. On purifié le résidu obtenu par une chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle) pour obtenir 101 ,5 mg d'ester heptylique d'tO-homo PG-E^ sous forme de substance huileuse incolore. Rendement 87,8$. Absorp 71 26563 h 2100937 tions dans l'infrarouge (sans solvant) 3400, 2950 s "2850, 1735, 1710, 1450, 1180 et 975 cm"1. Analyse élémentaire pour ^28^50^5 calculé ; C ; 72,06$ H s 10,80$ 5 trouvé ; G : 71,94$ H : 10,80$ EXEMPLE 6 Synthèse de l'oxo-9 ditétrahydropyrannyLoxy-11 a, 15a -homo trans-13 prosténoate d'heptyle (VII)'. On ajoiieà102 mg du composé (V) un excès de solution 10 dans l'éther de diazoheptane fraîchement préparée et on agite le mélange à température ambiante pendant environ une heure. Après achèvement de la réaction, on concentre le mélange réactionnel sous'pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme 15 éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (2/1). On obtient ainsi 98 mg (rendement 82$) du composé désiré, sous forme d'une substance huileuse incolore. Absorptions dans l'infrarouge (sans solvant) ; 2930, 2850, 1735, 1455, 1130, 1020 et 970 cm"1. EXEMPLE 7 20 Synthèse de l'ester heptylique d'w_homo P&E^ (VIII). On ajoute 3 ml d'une solution d'acide acétique à 65$ à 95 mg du composé (VII) dissous dans 0,3 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe lé mélange à 37-39°Gy en agitant, pendant 4 heures, dans un récipient réactionnel sous atmosphère d'azote. 25 Après achèvement de la réaction, on ajoute 5 ml d'éthanôl et on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant : cyclohexane/acétate d'éthyle) pour obtenir 49 mg d'ester heptylique d!-homo PG-E^ (VIII) sous forme d'une 30 substance huileuse incoloreLe rendément est de 70$. Absorptions dans l'infrarouge : 3400,''2950, 2850, 1735, 1710, 1450, 1180, 975 cm"1. Analyse élémentaire pour ^23^50^5 calculé C ; 72,06$ H : 10,80 $ 35 trouvé. C i 72, 17 $ " H s" 10,84 $ Comme on 1'a indiqué-dans les exemples précédents, l'ester heptylique d'cû -homo PGE^ ëst une substance huileuse 71 26563 12 2100937 incolore soluble dans l'alcool, l'acétone et l'éther, mais seulement légèrement soluble dans l'eau. La valeur de Rf obtenue par chromatographie sur couche mince est de 0,52. Plaque de chromatographie : plaque prérecouverte F 254 5 sur couche mince préparée par E. Merk Solvant de développement : acétate d'éthyle/acide acétique/ isooctane/eau (90/20/50/100) Révélateur : phosphomolybdate On décrit dans ce qui suit les effets pharmacologi-10 ques de l'éster heptylique d'0>-homo PG-E^ . I. Effet sur 1'aggrégation des plaquettes (1) in vitro Selon la méthode de Born et al (J. Physiol, 168-178 (1963)), on observe l'effet inhibiteur de l'ester heptylique 15 d ' uJ -homo PGE.J sur l'aggrégation des plaquettes provoquée par l'ADP (diphosphate d'adénosine), la thrombine ou la sérotonine que l'on a ajouté à un plasma de lapin riche en plaquettes (PRP). On dissout l'ADP, la thrombine et la sérotonine dans une solution saline physiologique ajustée à un pH de 7>4 et on dis-20 sout l'ester heptylique d'^-homo PG-E^ dans l'éthanol à une concentration de 12 mg/ml. Après quoi, on dilue chaque solution à la concentration appropriée. On mesure 1'aggrégation des plaquettes à l'aide d'un aggrénomètre (Evans Modèle EEL 169) et on enregistre le résultat au cours du temps. On ajoute l'ester 25 heptylique d'W -homo PGE^ au plasma et on effectue une préincubation de 5 minutes avant addition de l'agent d'aggrégation. On calcule le taux de prévention par la formule suivante : capacité d'absorp- capacité d'absorp- 30 tion après adminis- - tion pour l'essai taux de = 100 - ^e PG- ■ témoin x 1 00 prévention ~ capacité d'absorp- ~ capacité d'absorp- tion du contrôle ~ tion pour l'essai témoin Les résultats sont indiqués dans le tableau I 35 71 26563 13 2100937 TABLEAU I Inhibition de 11aggrégation des plaquettes provoquée • pâr l'ADP Agent ^ - Taux de d'aggrégation Composé Concentration finale prévention (*> ADP (6 Y/ml) PGE1 1 y/ml (2,8 x to" "6M) 98,9 II It 10"' V/ml (2,8 X 10~7M) 94,9 II II to~2 V/ml (2,8 X a?. i o 38,0 II 11 10"5 y/mi (2,8 X 10"%) 5,7 It (0-homo PGE.J 10~2 V/ml (2,7 X o II 'g 100 II It 10~3 V/ml (2,7 X 10~9M) 29,0 fl II 10"4 V/ml (2,7 X 10~1 °M) 25,9 II 11 10~5 V/ml (2,7 X 10"11 M) 15,1 tl ester heptylique d'tJ-homo PG-E^ 11 1 V/ml (2,1 X 10"6M) 100 II 10"1 ST/ml (2,1 X o i s5 92,9 II II 10~2 !f/ml (2,1 X o 1 1 oc s 31,7 II II 10"3 V/ml (2,1 X 10"%) 18,3 II II 10"4 V/ml (2,1 X 10"10M) 7,0 THROMBINE (0,2 U/ml) 11 10"2 V/ml (2,1 X 10"®M) 100 II II 10"3 V/ml (2,1 X a o i 5° 28,9 SEROTONINE (5/U mol/l ) II 10"1 V/ml (2,1 X 10 7M) too / II II 10~2 Y/ml (2,1 X 10_8M) 57,6 11 11 10"3 y/ml (2,1 X o 1 g -3,6 71 26563 H 2100937 Comme l'indique le tableau I, en ce qui concerne l'effet d'inhibition de 1*aggrégation des plaquettes, l'ester hqsfeylique d'£j-homo PGrE^ est inférieur à l'oJ -homo PGE^ , mais est semblable à la PG-E^ „ 5 (2) in vivo Oq. utilise dans cette expérience la méthode de Born et al (Nature 197 974 (1963)). On fixe en position dorsale un lapin normal pesant 2,5-3 kg, on insère et on fixe dans la carotide, sous anesthésie, un tube de polyéthylène traité 10 au silicone. Après quoi, on injecte par voie intraveineuse de l'héparine dans une veine de l'oreille à une dose de 1000 U/kg. Une minute après avoir injecté l'ester heptylique d'oJ -homo PGE^ par voie intravëineuse, à une dose de 40 Y/kg ou 4 y/kg, on infuse 250V d'ADP pendant 30 secondes dans une veine de 15 l'oreille. 20 secondes après le début de l'infusion, on recueille par la carotide des échantillons de aang et on compare le nombre de plaquettes sanguines avant et après infusion d'ADP. On calcule le taux de prévention par la formulé suivante : 20 Nombre de pla- Nombre de plaqiiettes quettes avant - après injection de Taux de =100 infusion d'ADP PG et infusion d'ADP prévention ~ " de plantes line physiologique 25 et infusion d'ADP Les résultats sont indiqués dans le tableau II. TABLEAU, II Inhibition par l'ester heptylique d' oO -homo PGE. de l'aggréga-■zq tion des plaquettes provoquée par l'ADP (in vivo) Dose (Y/kg) Taux de prévention 40 48,5 4 25,4 35 Le tableau II précédent montre que l'ester heptylique d'tO-homo PG-E.J inhibe 1 ' aggrégation de plaquettes à la faible dose de 40 Y/kg. 71 26563 15 2100937 Après avoir observé la variation du nombre des plaquettes de la même façon, en administrant de l'ADP à des intervalles réguliers après l'administration de la prostaglandine, on a constaté que l'ester heptylique d'cP -homo PG-E^ avait une 5 durabilité double par rapport à celle de 1 ' cû -homo PGE.J . II. Effet inhibiteur pour la formation de thrombus» On étudie l'effet de l'ester heptylique d'c^ -homo PffE^ sur la formation de thrombus dans les vaisseaux du mésentère selon la méthode d'Honour et al (Brit. Exp» Pathol. 10 4JÏ 175 (1964))» On place sous un microscope stéréoscopique un mésentère d'un lapin anesthésié à l'urétharme et on fait saigner ce mésentère en faisant des trous d'environ 50yU de diamètre dans la paroi des artérioles, à l'aide d'une épingle pointue» Après que le saignement ait cessé, il se forme des cail-15 lots blancs et on observe souvent le phénomène suivant % l'écoulement sanguin est stoppé à cause de la formation du caillot blanc- Cependant, les caillots en cours de formation ou déjà formés peuvent être totalement dissous par injection intraveineuse ou infusion d'ester heptylique d'O -homo PG-E^ „ 20 On infuse pendant 15 minutes, dans le cas précédent, 0,33 ml/mn/kg de PGE^ » cO -homo PG-E^ ou ester heptylique d'co -homo PGE.J et on compare les effets* les résultats sont indiqués dans le tableau III. . TABLEAU III 25 Inhibition de la formation de thrombus Concentration nécessaire pour Dose efficace pour Composé réaliser la prévention la prévention (j-v.) PGE1 0,5 - 1,0yug/mn/kg 2 - 4/ug/kg O-homo PGE.J Q,25 - 0,5yug/mn/kg . 1 - 2yUg/kg 30 Ester hepty- 0,5 - 1,0/Ug/mn/kg 2 - 4/Ug/kg lique d ' cô - ' ' homo PGE.J 35 Comme il apparaît dans les résultats indiqués dans le tableau III, l'ester heptylique d'O)-homo PG-E^ a un effet légèrement inférieur à celui de 1' (O -homo PGE^ mais a un effet comparable à celui de la PGE^. L'effet de l'ester heptylique 71 26563 16 2100937 d'cJ -homo PGE.J a une durabilité égale à environ cinq fois celle de l'effet de la PGE^ ou de l'u)-homo PGE.J . On obtient des résultats semblables dans le cas d'administration sous-cutanée, intramusculaire et orale. 5 Gomme l'indiquent les données précédentes, il appa raît que l'ester heptylique d'cJ-homo PG-E^ ainsi que la PGE^ et l'a) -homo PGE^ inhibent, à faibles doses, l'aggrégation des plaquettes et la formation de thrombus chez les animaux d'expérience. En outre, comme agent de traitement de la thrombose, 10 l'ester heptylique d'c^-homo PGE^ a les avantages suivants par rapport à la PGE^ et à 1'-homo PGE^„ 1. Il a un effet hypotenseur inférieur, 2. Il a une durabilité in vivo,plus élevée, et 3° Il a une stabilité plus élevée dans les formes pharmaceuti-15 ques. Tout d'abord, on compare l'ester heptylique d'cJ-homo PGE.J avec la PGE^ et l'cJ-homo PGE1 en ce qui concerne l'effet hypotenseur que l'on considère comme un effet secondaire indésirable d'un agent de traitement de la thrombose. Ainsi, on 20 injecte par voie intraveineuse chaque substance médicinale à un chien anesthésié par un allobarbital et on enregistre le degré et la durabilité de l'hypotension à l'aide d'un papier noirci, par l'intermédiaire d'un manomètre à mercure, en se servant de la carotide du chien, Belon le procédé usuel. Les 25 résultats sont indiqués dans le tableau IV. TABLEAU IV Dose Degré d'hypotension Durée (y/kg) (mm.Hg) (mn) PGE1 1 -28 7 30 " 2 -50 10 (O -homo PGE.J 1 - Ê© ' 7 " 2 -40 10 35 ester heptylique 8 -10 40 d ' Où -homo PGE.J H 20 -40 90 71 26563 17 2100937 Comme l'indiquent les résultats du tableau IV, l'ester heptylique d'O-homo biensmoins 'actif que la et à l'o^- homo PGE^ en ce qui concerne les effets d'hypotension. Ce fait a une grande importance, car, à la concentration efficace pour 5 la prévention pu le traitement de la ihrombose, la P&E^ et l'oî -homo -PGE.J provoquent une hypotension mais l'ester heptylique d'O-homo PGE.J ne provoque pas d'hypotension. En ce qui concerne la durabilité in vivo, l'ester heptylique d'oJ -homo PGE^ est deux fois plus durable que l'u) -10 homo PGE.|, comme on 1 ' a mentionné précédemment dans le cas de l'effet d'inhibition de 1'aggrégation des plaquettes in vivo. On montre également la durabilité élevée de l'ester heptylique d't>J -homo PGE^ in vivo en comparant la durée de l'hypotension indiquée dans le tableau IV. Cette durabilité de l'es-15 ter d * O -homo PGE^ dépend de la taille de groupe alkyle de l'ester. On pense que, dans le cas de l'ester heptylique, l'affinité de l'enzyme d'inactivation de la prostaglandine pour l'ester est affaiblie, de sorte que l'ester heptylique est durable. En ce qui concerne le troisième avantage, c'est-à-20 dire la stabilité dans les formes pharmaceutiques, par exemple, pour effectuer un essai de préservation, on dissout la substance médicinale dans de l'acétate d'éthyle et on place la solution dans des ampoules. On distille l'acétate d'éthyle à température ambiante sous pression réduite et on scelle'les ampou-25 les» Après un essai de préservation de longue durée, on trouve que la PGE.J et l'a) -homo PGE^ sont partiellement changées en PGA.J et O -homo PGA^ respectivement en un ou deux mois, mais que l'ester heptylique d'&-homo PGE^ est stable même lorsqu'on le conserve plus d'un mois. En outre,si-cnchauffe jusqu'à. 60°C 30 les ampoules préparées par le même procédé, la PGE^ et l'u3-homo PGE.J sont modifiées en 6 à 8 heures, mais l'ester heptylique d'u) -homo PGE.J reste encore stable même au bout de 40 heures. Ceci : montre que l'élimination du groupe hydroxyl^ en position C—11 est évitée par la transformation du groupe carboxy libre 35 de la prostaglandine en ester. A côté des trois avantages précédents, une expérience in vivo de contraction intestinale montre que l'effet de l'ester 71 26563 18 2100937 heptylique d'u>-homo PG-E.^ est bien inférieur à celui de la PG-E^ et 11 o3 -homo PG-E^ après injection intraveineuse à un lapin. En outre, la dose léthale minimale de l'ester heptylique d'(J -homo PG-E.J par injection intraveineuse à des rats est de 100 mg/kg 5 et son domaine de sécurité est important» L'ester heptylique d'à)-homo PG-E^ est une substance huileuse seulement légèrement soluble dans l'eau. Cependant on peut l'utiliser dans les préparations injectables en le . dissolvant dans une faible quantité d'éthanol et en diluant avec 10 une solution saline physiologique, ou en le solubilisant ou le mettant en suspension dans l'eau à l'aide d'un agent de surface ou en le dissolvant dans une huile pharmaceutiquement acceptable. On peut l'utiliser pour administration orale, sous forme de capsules, comprimés, poudres ou microcapsules préparés selon 15 un procédé connu en utilisant les excipients pharmaceutiquement acceptables usuels. Le dosage est en général le suivant. Dans le cas d'injection intraveineuse, on peut utiliser 10 à 200 Y/jour, alors que dans le cas d'injection intramusculaire on peut utiliser 20 une quantité totale de 50 à 500 V'/jour en une à cinq fois. En outre, dans le cas d'administration orale, on peut utiliser un à cinq comprimés par jour (2 mg/comprimé). 71 26563 19 2V00937. REVENDICATIONS 1. Dérivé d'(*3 -homo prostaglandine E^ caractérisé en ce qu'il consiste en ester heptylique d'ûj-homo prostaglandine E^ de formule 10 OH 2. Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet l'acide oxo-9 ditétra-15 hydropyrannyioxy-11 a,15a CO -homo trans-13 prosténoïque de formule : 20 25 30 C00H OTHP à une réaction d'hydrolyse et d'estérification par un groupe heptyle, dans n'importe quel ordre. 3. Nouveau médicament utile notamment dans la prévention et le traitement de la thrombose, caractérisé en qu'il consiste en dérivé selon la revendication 1. 4» Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu' elles oocfciemenjb comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 3. 5. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 4. 35