Brevet FR2059481A1 — publié le 19710604

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 2,4—(1H,3H)-quinazoline-dione portant des substituants basiques et utilisables en thérapeutique ainsi que leur préparation et les médicaments contenant ces corn— 5 posés. Ces composés répondent à la formule (it,) Vn 10 R' dans laquelle R' représente le reste d'une aminé secondaire 15 ali plia tique, cycloaliphatique ou araliphatique ayant de .2.,, à 10 atomes de carbone ou le re-ste d'une base azotée hétéro cyclique à noyau pen-= tagonal, hexagonal ou heptagonal qui contient, en. plus de l'atome d'azote, des groupes méthy-20 lènes et qui peut contenir un autre atome d'a zote ou un atome d'oxygène ou de soufre, ce reste S'•étant lié par-l'atome d'azote, R^l désigne des groupes alcoxy inférieurs ayant ' • ' • de 1 'à 4- 'atomes de - carbone et qui peuvent. ' 25 être en positions 6 et 7 ou S, :-7"e't 8, R2 représente un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m désigne l'un des nombres 1, 2 o.u 3 èt n désigne l'un des nombres 2 ou 3. 30 le reste d'aminé secondaire R', lié par un atome d'azote, petit dériver, dans la série aliphatique, de mono et diamines, telles que des dialkylamines, des alkyl-alcé—-nylamines, des alkylène-diamines, des hydroxy-alky1-amines ou des alcoxy-alkyl-amines. 35 Des aminés de ce genre sont par exemple : la diméthylamine, la diéthylaminé, 11allyl-méthy 1-amine, la N^-diéthyl-N'-méthyl-éthylène-diamine, la îT,îT-diethyl-N ' -méthyl-propylène-diamine, la IT-méthyl-éthano1-amine, la H-méthyl-propanolamine, la N-isopropyl-éthanol-amine, la 40 ÎT-butyl-éthano 1-amine, la îï-benzyl-éthanol-amine, la HT— CQPY 70 24774 2059481 méthyl-méthoxy-propyl-aEdne, la if-méthyl-éthoxy-pr opyl-amine. Des aminés cy c1oaliphati que s peuvent être par exemple; la ÏT-méthyl-cyclopropy lamine et la N-méthyl-cyclohexyl- amine. 5 Des aminés de la série araliphatique sont par exemple î des phénalkyl-alkyl-amines, telles que la benzyl-méthyl°°aminé ou la phénéthyl~méthyl-amiiie. Des bases azotées hétérocycliques à noyau penta-gonal, hexagonal ou heptagonal sont par exemple : la pyrroli-10 dines la morpholine, la thiomorpholine, la pipéridine, la N-méthyl-pipérazine, la F-phényl-pipérazine, la l\T-((3-hydroxy-éthyl)-pipérazine, la N-( %' -hydroxy-propyl)-pipérazine et 1 ' hexamé thylène-imine. On obtient les dérives de la 2,4- ( 1H,3H)-quinazo-15 line-dione de la présente invention ; a) par acylation, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, de 2,4-(1g,3H)-quinasoline-dio:aes répondant à la formule 0 Î1 20 rB Î ~ ^2 ~ ^ ~ ch2 - s In OH, ' - H* dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus, R est identique à R1 ou, si R' contient un reste acyloxy 'répon-25 dant à la formule - // $ -C-0- n 0 R peut représenter le reste du composé hydroxylique de base, 30 avec un acide alcoxy-benzoxque de formule HOOC R0) 2^m ou un de ses dérivés fonctionnels ou 70 24774 . 2059481 b) par cycli3atiosi u 'o—a2d.no«~beîi?aial&e8 portant des substituants r'-^aivian.; à la formule 0 » - :H0 - xi - >; , - 2' ^Vîl —Cï, X ~ 6 lû "10 avec du phosgène ou un efalorofor-itiats d'ailcyle inférieur. Lorsou'ea utilise, dans- le procédé de préparation décrit sous a, des matières de départ dans lesquelles le reste de l'aminé fî, qui est lié r.-?r 1*c.t-;ne d'azote, contient groupe hydroxy-alky1 e et 2 moles d * acide alco:cy-bensoïque "'5 ou d'un de ses dérivés fonctionnels, on obtient les diesters correspondants• Le s 3- (' 't-amino-p-hydroxypropyl )-2,4~(1H» 3H)-qui-naaoline-diones utilisées comae manières de départ se préparent selon différentes méthodes décrites dans la demande ~C de brevet ayant; pour titre : "Dérivés de la 2y4—("1E, JH)—qui-nasoline-dione, leur préparation et les médicaments cui en contiennent" e_j ayant la même date de dépôt» Les matières de départ utilisées selon le procédé de préparation décrit sous b s'obtiennent de façon usuelle 25 selon les méthodes connues. Couse -ralerafomiiate d'alkyle il est préfér*.ble les dérivés de la 2,4—(1I?? 3H.)-Çiuinazclin.e-dione de la présente invention ont de précieuses propriétés pharmaco-logiquesj ils exercent par exemple une action vasodilata-$0 trice spécifique sur les artères coronaires et à cet égard ils sont supérieurs à d'autres substances connues du mese type. Pour l'étude pharmaco-logique de 15action corona-rodilata trice , on mesure la variation de la pression de l'o— zygène dans le sang veineux coronaires, chez le chien, selon la méthode décrite par 3haper et ses collaborateurs ("oir ohaper, B. jlhonneux et J.*.. Bogaard "liber die ÊAD ORIGINAL 70- 24774 4 2059431 •• k ont inui e ri i che Messung des ô aue r s t; o f fdrucks im venosen Coronarblut", Kaunyn-.ochmiedeberg5 s Àrch» exp„ Path. u. Pharmak. 245, 383-589 (1963))» Les préparations à étudier sont injectées par voie intraveineuse aux animaux sous nar-5 cose qui respirent spontanément. Bans cette technique expérimentale, la dilatation des artères coronaires provoquée par la substance à étudier et l'augmentation du débit coronaire qui en résultent se traduisent par une augmentation de la pression de 11 oxygène d--ns le sang veineux coronaire. 10 Cette pression d'oxygène est mesurée par polarographie au moyen d'une électrode de platine selon la méthode de Gleich-mann et Ltibbers (voir U„ Gleichmanr- et D.W. Lubbers "Die Messung des ôauerstoffdrueks in Gasen und Flûssigkeiten mit der Platin-Elektrode xrnter besonderer Be ru ck s i c h t i gung 15 der Messung im Blut"-, Pflxigers Àrcïu 271» 431 -435j (i960)). La fréquence cardiaque est suivie en continu par un procédé électronique, à partir des maximums systoiiques de la pression artérielle. La pression artérielle est mesurée, de manière connue, dans l'artère fémoraler au moyen d'un 20 électro-manomètre "strain-gauge de Statham". Dans le tableau suivant sont rassemblés les résultats des études ph.a r mac o1o gi que s que l'on a effectuées. Les composés sont étudiés sous la forme de leurs chlorhydrates. bad Original ' Corr.pos é DL 50 Dose g/kg mg/kg souris i.v. 3-fH-dié thy1ami no-|3-(3,4,5- triméthoxy-benzoxy)-propyl]- 0,14 0t2 6; 7,8-triméthoxy-2,4-(1H,3H)-quinazoline-dione 3-f Y~mo r phu 1 i no-|3-( 3,4,5-t r i-méthoxy-benzoxy)-prcpyl]-6,7,8- 0,23 0,2 triméthoxy-2,4-(1H,3H)-quina-zoline-dione 3-rY"PÎFéridino~|3-( 3,4,5-tri-méthoxy-benzoxy)-propyl]-6,7,8- 0,382 0,2 trimé thoxy-2,4-(1H,3H)-quina-zûline-dione 3-CY-hex amé thy 1 en e-imino-|B-(3,4,5-triméthuxy-benzoxy)- 0,063 0,2 propyl]~6,7,8-triméthcxy~2s4-(1H,3H)-quinazoline-dione 3-[Y-pyrr*lidin°-(3-(3,4,5- triméthoxy-benzcxy)-propyl]~ 0,08 0,2 6,7,8-trim é thoxy-2,4-(1H,3H)-quinazoline-dione 3-rY-(4'-méthylpipérazinor1!]-P-(3,4,5-trirnéthoxybenzoxy)~ 0,17 0,2 propyl]-6,7,8-triméthoxy~2,4-(1H,3H)-quinazo line-dione 3-rY-diéthylamino-p-(3,4,5- trdméthoxy-benzoxy)-propyl]-6,7- 0,15 0,2 dim èthoxy~2,4-(1H, -qui na zo- line-dione -J Variation maximale Variation maximale Variation maximale ® de la pression d'o- de la fréquence de la pression sanguine ^ xygène dans le sang cardiaque systolique/diastolique veineux coronaire en % en minutes en % en minutes ■en ^ en minutes +92 >45 -11 >45 +0 +136 >20 +16 >20 -47/—42 >20 +110 45 -18 > 45 \ -13/-19 >45 Vn +97 40 -13 > 40 +18/+7 > 40 +67 35 -3 ^>35 • -3/-20 5 +42 >55 ~9 >55 , -14/-17 >5fo K> O +26 >55 -7 ■ 55 -9/-8 55 Cn vO -C* co 6 2059431 70 24774 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 . aminorP-hydroxy-propyl ) -6,7 » 8-trimé thoxy-2, 4- (1H, 3H)~ quinazoline-dione dans 380 ml de chloroforme et. on ajoute 11,1 g (0,11 mole) de triéthylamine. On ajoute alors goutte 15 à goutte, tout en agitant à la température ambiante en l'espace de 30 minutes une solution de 25,3 g (0,11 mole) du chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle dans 80 ml de chloroforme et on poursuit 1'agitation pendant encore une heure à la température ambiante. Ensuite on chauffe le tout à l'é-20 bullition.et on agite pendant 12 heures au reflux. Après refroidissement, on évapore le mélangé reactionnel à .sicci-té, sous vide. On dissout le résidu, tout en-agitant,-dans de l'acide chlorhydrique dilué et on filtre la solution ainsi obtenue jusqu'à ce qu'elle devienne limpide. 25 Ensuite,, on rend la solution aqueuse d'acide chlorhydrique alcajLine par introduction de carbonate de potassium solide et on dissout le produit réactiomiel, qui se sépare sous la forme d'une huile, dans de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du carbonate de potassium, on obtient,.par intro-30 duction de gaz chlorhydrique anhydre dans la solution d'acétate d'éthyle, le chlorhydrate de la 3-C x' -diéthylamino-p-(3,4,5-trimé th oxy-b enzoxy)-propy1]-5,7,8-trimé thoxy-2,4— 1H,3H)-quinazoline-dione sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 191-192°. On en recueille 51 g (Rdt : 83,3 %). 0 10 '3 On dissout 38,1 g (0,'i mole) de 3-( X*-diéthyl 70 24774 ? 2059481 EXEMPLE 2 OOH, :? On set en suspension dar-,3 400 r,l de chlcrabenzène "0 anhydre, tout en ajoutant 22;2 g (0-22 Tiole) de triéthyl-amine, 43,8 g (0,1 mole) de 3-E Vf ~C*,,----^àrc;xy-étàyl-pipé«-razino-[1 '^-S-hydroxy-propylJ-5,79 8-triméthox3r-294-(1H, 3H)-quinazoline-dione « On ajoute alors goutte à goutte9 tout en agitant, à la température ambiante, une - solution de 46 g 15 (0,2 mole) du chlorure de ^,4S5"triméth0xy-benso'yle dans 120 ml de chlorobenzènes On poursuit 1*agitation pendant une heure à la température ambiante et encore 8 heures à 120°. Ensuite on essore les parties insolubles et on évapore le filtrat à siccité sous videa Le résidu ainsi obtenu est 20 dissous dans de l'acide ehloxhydrique dilué et la solution est rendue alcaline par addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On dissout le produit réactionnel, qui se sipare sous la forme d'une huile, dans de 1®acétate d'éthyle et, après séchage sur du carbonate dé potassium, 25 on précipitej par introduction de 'gaz chlorhydrique, le di-chlorhydrate de la 3-E T-(4r-^p->-,4,3-tri2aétbo23r-benzoxy^-éthyl-pipérasino £1 *j)-3~(5s493~trimîtfcoxy-benzoxy)-propylj-6,?, 8-triséthbxy-2,4-1E, 5H>-quinas-oliae-dione sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 154-150°. 30 On en recueille 54 g (3dt: 50 %). De façon analogue aux exemples 1 et 2, on obtient les composés suivante conformes à la présente invention : 24774 Formule gêii,éi*ale 2059481 S (H.). 10 *rn CE- -• E' 00 1 i- 6 ,'7»8-(OCHj) j 3^,5-(OCS3)3 si-'ffi p t Point de fusion du chlo rfaydr-ate 150-1.52° _/ 440-145° 155= 15 _w 158° .175° (dichlorhydrate) 20 25 GEL -ïî S -î'I«CIi2CfI2 CH2-0- GIl : GKj -ÏÏ-CHo-C.-H "6 "5 CE 3 -ÏT-GH- -GE=0ïIo c: et gh7 S 3 ,—x -isr—( h ) 80° dèc, i 22^25° 90° déc 1000 Ct©c 9 116-118° 70 24774 9 2059481 Point de fusion du chlorhydrate CH; 6,7,8-(OCH3)3 3,^,5-(OCH3)3 -N~CH2CH2CH2-n H 90° déc. (dichlor-hydrate) 6,?-(OCH3)2 -ÎT(0,,;Hp)2 -S(OaH )2 182-1W 90° déc. 20 25 30 proD,yl)-benzamide On dissout 82,6 g (053 raole) du chlorure de 2— nitro-3,4-,5-triméthcxy-bïïn^oyle dans 200 ml de benzène anhydre et on ajoute la solution ainsi obtenue, goutte à goutte et tout en agitant, à une solution de 4-3s8 g (0,3 mole) de V -diéthyl-amino-8-hydroxy-propylamine et 30,3 g (0,3 mole de triéthylaminé dans 300 ml de benzène anhydre. On poursuit l'agitation pendant 3 heures au reflux et après refroidissement on évapore le filtrat à siccité sous vide. Pour purifier davantage, on dissout le produit brut dans de l'acide chlorhydrique dilué et après filtration on rend la solution alcaline par addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On dissout la base, obtenue sous la forme d'une huile, dans de l'acétate d'éthyle et on lave plusieurs fois avec de l'eau, Après séchage sur du carbonate de potassium, on évapore à siccité sous vide et on obtient ainsi le 2-nitr 0-3,4-, 5-'triméihoxy~N-( T'-diéthyla-mino-6-hydroxy-propyl)-bensamide sous forme d'une huile jaunâtre. On en recueille 91 g (rendement 79 » 70 24774 2059481 b ) 2"-nl,;;ro-3 -/i- o 5-trisié thox:/°H"[y -cil, é th.ylatain.o-j3 - ( 3,^^-triméthoxy-benzoyloxy)-propyl3-benzaiaide On dissout 38,5 g (0,1 mole) de 2-nitro-3,4,5-triméthoxy-iî-( îf ~diéthylamino-S-hydroxy-propyl)~benzamide 5 et 15515 g (0S15 mole) de triéthylamine dans 200 ml de benzène anhydre et on ajoute, tout en agitant, une solution de 34,5 g (O5I5 mole) de chlorure de 3s455-triméthoxy~ben-zoyle dans 150 ml de benzène anhydre. On chauffe le mélange réactiormel à ébullition et on poursuit l'agitation pendant 10 6 heures au reflux. Après refroidissement on extrait le mélange réactiormel par agitation avec 300 ml d'eau et on sépare la couche de benzène <> On extrait alors la couche de benzène avec de 1!acide chlorhydrique dilué. On rend alcaline la solution aqueuse chlorhydrique avec une solution aqueuse 15 de carbonate de potassium et on. dissout dans de l'acétate d'éthyle la base qui se sépare sous la l'orme d'une huile. On lave la solution d'acétate d'éthyle ainsi obtenue avec de -l'eau et après séchage sur du carbonate de potassium on 1'é-vapore à siccité sous vide► Pour purifier davantage, on re-20 cristallise le produit brut dans de 1'éthanol. On obtient ainsi" le 2-nitro-5,4,5-triméthoxy-îi-E 'If«»diéthylamino-|3«(3,4->5-triméthoxy-besoy loxy)-propyl j-benzataide sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 107°o On en recueille 46 g (rendement s 79s5 %) ® w 25 c) 2-amino-g ,4,5-triméthoxy-N~[ ^ -diéthylamino~3-°(3 «>4, 5-triméthoxy-benzoylox.y)-propyl3~benzamide On dissout 58 g (0,1 mole) de 2-nitro-3j4,5-triméthoxy-H-[ ^ -diéthylamino-(3-(3 34,5~triméthoxy-benzoyl-oxy)-propyl]-benzamide dans 250 ml de méthanol et on hydro-30 gène à 30-4-0°, en présence de nickel de Raney, sous une pression d'hydrogène de 70 atmosphères» On essore le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu huileux dans de l'acétate dséthyle et, par addition d'acide chlorhydrique éthéré, on précipite le di-35 chlorhydrate du 2-amino-3,^5=trimétl:cxy~J-['T/ -diéthyl- amino=f$~ ( 3,4-, 5-tri mé thoxy-bensoy loxy) -propylj -benzamide s ous la forme d'aiguilles incolores ayant un point de décomposition de 75° * On en recueille 49 g (rendement»78,7 %). 70 24774 l! 20594* d) /*-•/. 1" ddéto ..v'.a'Bino^ft-dpjf_ * '-ri •»-i " ■ "• - : -Ù.-.-.U ■ .:-r-r -■;/l — 6. ' ', d- trimé tbo:^-2. ■ Pi 7; : ; • " ; ^Ir-ysp^ d- --=dios.e d me • . :tir. . ' . * . \3 d ^ . ■le cdl ■ ofeenzëas c "j-'r -■ o ' 0 {. "■ se: . • d* • «--- . V. - . - . ' ^ '** - die» i:h y"-. '• • trd\ ' : : . . r \ proppd .-art 2 a- . i' carbod? - s- r ajoirte poutte à •/r v f- * - à v_tve u.*:? - - p. ^ ' :- . •dp! : scie) de roforaiats ■ é ;diyle - Z^.oui; - Gi- asd. ■ le mé! aage réac~ -.iviiiïel penâan1" heures à ' -5s on 11 extrait plu-dierirs fuis avao de l'ét.oer et .-,,a r-sad alcaline la solution aqueuss d*acids ehlorhy iri-vae par addition g''.me solution ? -àcrueus-i le oarco.ic.te de po oassd'ar, Os dissout la produit ri-ac"onirls oui à e sépare 3*ns ".a xc-rae d5uae huil2s dans d = d ' v r . ; ■ i5 étloyls zt aor-è~ sé-'d^po cur du carbonate de • • tasslui. C2i précipite r, par iiitr o .vactios de gaz ohlorhydrioue asiiydr-; dans la soluticr. -i5 acétate d'étàylsj, le chlorhydrate 0 de la 3-1 -dléth.7l~aKl2xc-0-(5 /•- ; 5~triaétàoz.j-beE.z-oylox7)-propyl ï -8 y ? 5 S~triniéthox7~2 35) -quinazel ine-dione sous la force d'aiguilles incolores fondant à 191-192°-Qn en recueille 58 g (Mt : 62 %} 3 Le aême produit sst également obtenu par réaction, > selon la méthode habituelle, du 2-aEtino-3s4-,J-trlméthoxy-ÎT— i. "ï'-diéth.Ylaiitino-S-fJj^îP—triméthoxjr—bsnzojloxyJ-propyl)" benzamide avec du pliosgène o BAD ORIGINA, 7® 2^774 ^ -2059481 1,- Dérivés ds xa 2,'4-v'iH, 1H)«quinazoline-dione partent des subetituants basiques et répondant à la formule •-T? \ r m -f - - CH - OHo - Es vK-i >! An ■=• ' . O 3 CG 3 (*% vi-'rri 10 dans laquelle H' représente le reste d'une anine secondaire ali-phatiquec.ycloaliphatique ou aralipjaatiqiie ayant de 2 à 10 atoaes de carbone ou le reste d'une base azotée hétéroeyclique à noyau 15 pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui con tient , en plus, de l'atome d'azote, "des groupes méthylènes et qui peut contenir un autre atome d''azote ou un- atome d'oxygène ou de soufre 5 ce reste R1 étant lié par 1'atome d'aaote, 20 dé signe des groupes alooxy inférieurs ayant de 1 à 4■ atomes de carbone et. qui peuvent être e positions 6 et ? ou 6S 7 st 8, B2 représente un groupe alcoxy ayant de 1 à li-atomes de carbone, 25 m désigne l'un des nombres 1, 2 ou 3 et n désigne 1'un des nombres 2 ou 5. 2.- Un procédé de préparation des.dérivés spécifiés dans la revendication, 1, procédé caractérisé en ce qu'on acyle une 254—(1Hî3H)-quinasoline-dione répondant à la for-30 mule O CH -» CH- - R 3 OH 35 dans laquelle a la signification donnée ci-dessuss R est identique à E1 ou, si 8' contient un reste acyloxy répondant BAD ORIG1MAI 10 24774 à la formule 13 2059481 5 10 15 20 30 R peut représenter le reste du composé hydroxylique de base, avec un acide alcoxy-benzoïque de formule H00 \=/ o/z'V l'î,n ou un de ses dérivés fonctionnels. 3•- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue l'acylation en présence d'un accepteur d'acides. 4.- Un procédé de préparation des dérivés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on cyclise un o-amino-benzamide portant des substituants et répondent à la formule 0 HH - Cïï2 - CH - CH2 - R! 25 (R1^n Uv J- Ô . » C = 0 (R0) v 2 m avec du. pliosgène ou un chloroformiate .cl!alkyle inférieur. 5.- ïâédicament caractérisé par le fait qu'il contient, comme principe actif, un des dérivés spécifiés dans la revendication 1.