Brevet FR2085714A1 — publié le 19711231

-1- 2085714 La présente invention concerne une famille d'imidazoles qui sont substitués en positions 2 et 4(5) et qui portent facultativement un substituant en position 1. Le substituant en position 1 est un groupe alcoyle. Les substituants en position 2 5 sont des groupes aryle ou hétéro-aryle, tandis que les substituants en positions 4(5) sont des groupes carboxy ou carbamoyle, ou un groupe qui en dérive. Les imidazoles substitués qui sont présentement décrits sont utiles comme produits contre la goutte et comme agents anti-10 hypepuricémiques. La goutte est un état qui affecte l'être humain et les animaux inférieurs, en particulier les oiseaux et les reptiles, et qui se caractérise par une perversion du métabolisme de la purine donnant lieu à un excès d'acide urique dans le sang, par 15 des attaques d'arthrite aiguë et par la formation de dépôts crayeux dans les cartilages des articulations. Ces dépôts sont principalement composés cftirates ou d'acide turi.que. L'hyper-uricémie est un état qui se caractérise par un excès d'acide urique dans le sang. 20 L'acide urique ne remplit aucune fonction bio-chimique dans le corps et il n'est simplement qu'un produit final du métabolisme de la purine. Il est bien connu que les bases de la purine, l'adénine et la guanine, qui ont des rôles-clefs dans une grande variété de processus chimiques, donnent tous deux 25 naissance à l'acide urique dans le corps. Les acides adénylique et guanylique sont transformés en bases libres de purine par des enzymes destructrices du métabolisme. Une portion des bases libres de purine est transformée en ribo-nucléotides de purine et le reste est dégradé en bases libres de xanthine et d'hypo-30 xanthine. Une enzyme unique, l'oxydase de xanthine transforme à la fois la xanthine et l'hypoxanthine en acide urique en vue de l'excrétion. Bien que la biosynthèse de la purine chez l'Mre humain puisse être inhibée au stade de la ribotide formyl-glyûinimide 35 par des antagonistes de la glutamine, l'azasérine et la 6-diazo-5-oxo-1-norleucine, la grande incidence d'effets secondaires indésirables empêche de les appliquer cliniquement dans ce but. Au cours des récentes années, on a réalisé un progrès important en 71 08947 -2- 2085714 tentant la régulation de niveaux excessifs de l'acide urique chez des patients affligés de goutte, par l'application d'agents pharmaceutiques. La synthèse de l'acide urique est efficacement bloquée par application a'aiiopurinol, la 4-hydioxypyrazolo-5 [3,4-dj-pyrimidine, composé qui est structuxvilement un isomère de 1'hypoxanthine. L'aliopurinol agit comme inhibiteur spécifique de l'enzyme oxydase de xanthine qui est responsable de la transformation à la fois de la xanthine et de i'hypoxantiiine en acide urique. Comme résultat direct de 1'administration de ce 10 composé chez les patients qui sont affligés de ia goutte, une partie de l'acide urique qui devrait normalement aboutir dans l'urine est remplacée, au lieu de cela, par des oxyparines, l'hy-poxanthine et la xanthine, ce qui diminue fortement la teneur en acide urique dans le sérum et dans l'urine. On a également 15 appliqué l'azathioprine chez des patients affligés de goutte pour inhiber la synthèse excessive de purine qui tend à produire des quantités anormales d'acide urique. D'autres composés, comme l'acide acétylsalicylique, la thiophényl-pyrazolidine et le phényl-butazone ont été utilisés dans le traitement de la goutte. Beau-20 coup de composés existants utilisés dans le traitement de la goutte s'ils soulagent l'inflammation et les autres symptômes qui lui sont liés n'ont toutefois aucun effet sur les conditions qui donnent naissance à l'arthrite goutteuse ou à 1'hyperuricé-mie. On a donc encore besoin de disposer de composés qui puissent 25 être appliqués dans le traitement prophylactique de la goutte aussi bien que dans le traitement d'autres états anormaux associés à l'hyperuricémie. Les imidazoles substitués qui sont l'objet de la présente invention ont été considérés comme efficaces comme agents anti-30 goutte et anti-hyperuricémiques, an ce qu'ils inhibent l'action de l'enzyme oxydase de xanthine, en réduisant ainsi la teneur en acide urique dans le sérum et dans l'urine. L'un des buts de la présente invention est 71 08947 -3- 2085714 5 10 (i) dans laquelle formule : 15 E/j représente -un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur dans lequel le groupe alcoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, butylo et analogues; ^ représente un groupe naphtyle ou hétéro-aiyle tels que les 20 groupes quinolyle ou cinnolyle ou bien un système hétéro- cyclique penta ou hexagonal contenant de 1 à 3 atomes hétéro-atomes dans lequel 1*hétéro-atome est choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, tels que les noyaux pyrazinyle, thié-nyle, thiazolyle ou pyridyle, un groupe hétéro-aryle aubsti-25 tué contenant de 1 à 3 substituants dans lequel le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, dans lequel les groupes alcoyle ou alcoxy contiennent entre 1 à 5 atomes; un groupe phényle substitué dans lequel le substituant est un atome d'halogène comme le fluor, le brome, 30 le chlore ou l'iode; un groupe alcoyle inférieur dans lequel le groupe alcoyle est un groupe à chaîne droite ou ramifiée contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle et pentyle; un groupe sulfamoyle, un groupe alcoyl(inférieur)suifamoyle, dans 35 lequel le groupe alcoyle contient entre 1 et 5 atomes de carbone, comme les groupes diméthylsulfamoyle, éthylsulfamoyle, butylsuifamoyle et analogues; un groupe alcoxy inférieur dans lequel le groupe alcoxy contient entre 1 et 5 atomes de carcalxns et alcalxno-terreux des imidazoles et ceux des sels avec des acides dans lesquels le substituant en position 2 est un noyau hétérocyclique contenant au moins un atome d'azote. les nouveaux imidazoles selon la présente invention, peuvent être structurellement représentés comme suit \ 71 08947 -4- 2085714 bone comme les groupes méthoxy, éthoxy, butoxy et analogues; un groupe alcanoyl(inférieur)amino, dans lequel le groupe alcanoyle contient entre 2 et 5 atomes de carbone comme les groupes acétylamino, propionylamino, butyrylamino et analogues; 5 un groupe nitro; un groupe ami no ; un groupe monoalcoyl(infé-rieur)amino et dialcoyl(inférieur)amino, dans lesquels le groupe alcoyle contient entre 1 et 5 atomes de carbone, comme les groupes méthylamino, diéthylamino, dibutylamino et analogues; un groupe méthylène-dioxy, ou bien un pont condensé 10 alcoylène inférieur contenant entre 3 et 6 atomes de carbone tels que les ponts de propylène, de butylène ou de pentylène, et E^ représente un groupe carboxy, Tin groupe alcoxy(inférieur)car-bonyle dans lequel le groupe alcoxy contient entre 1 et 5 15 atomes de carbone, comme les groupes méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle ou butoxycarbonyle; le groupe carbamoyle, un groupe carbamoyl substitué dans lequel le substituant est un groupe alcoyle inférieur contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, un groupe cyano, un groupe alcanoyle inférieur dans lequel 20 le groupe alcanoyle contient entre 1 et 5 atomes de carbone comme les groupes acétyle, propionyle, butyryle et analogues ou un groupe benzoyle, à la condition que, lorsque E^ représente un groupe carboxy, Eg ne soit pas les groupes p-nitro-phényle ou m-nitrophényle. 25 Lorsque le substituant sur le noyau imidazole est un groupe phényle substitué, le cycle phénylique peut contenir de 1 à 3 substituants. Lorsque le substituant sur le cycle phény-lique est un pont alcoylène inférieur, le pont est joint sur les atomes de carbone adjacents du noyau phényle comme par 30 exemple un pont 3,4—propylène. Lorsque Eg est un groupe naphtyle, le groupe^ naphtyle est joint au noyau imidazole en position 1 ou 2 du groupe naphtyle. Lorsque le substituant sur le noyau phénylique est un groupe méthylènedioxy, les atomes d'oxygène sont joints sur les atomes de carbone adjacents du noyau phé-35 nyle comme par exemple le substituant 3,4—méthylène-dioxy. Les sels quaternaires non toxiques, pharmaceutiquement acceptables entrent également dans le cadre de la présente invention, comme les méthyl-iodures et éthyl-iodures, lorsque le 71 08947 -5- 2085714 groupe hétérocyclique en position 2 contient un atome d'azote, des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux comme le sodium, le potassium et le calcium et ceux parmi les sels avec des acides minéraux tels que les chlorhydrates dans lesquels le substi-5 tuant en position 2 est un noyau hétérocyclique contenant au moins un atome d'azote, comme un noyau pyrinique. Les di-sels sont également inclus, et ils se forment dans les cas où R^ est un groupe carboxy. Ceux des composés dans lesquels R^ dans la formule I 10 représente tin atome d'hydrogène, Rg un groupe pyridyle ou halo-géno-phényle et un groupe carboxy, alcoxy(inférieur)carbonyle, carbamoyle, cyano, alcanoyle inférieur ou benzoyle, représentent une sous-classe préférée de composés entrant dans le cadre de la présente invention. 15 II est bien entendu que les imidazoles non substitués en position 1, présentement étudiés sont des composés pour lesquels le substituant R^ est en position soit 4 soit 5 du noyau imidazole. L'atome d'hydrogène sur un azote du noyau imidazole est à l'état d'équilibre tautomère, ce qui conduit au résultat que 2.0 les positions 4 et 5 sont équivalentes. Des composés caractéristiques entrant dans le cadre de la précédente définition pour la formula I sont les suivants : 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxylate d'éthyle 2-(4-pyridyl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle 25 4(5)-acétyl-2-(p-bromophényl)-imidazole Acide 2-(p-bromophényl)imidazole-4(5)-carboxylique 2-(p-nitrophényl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle 2-(p-bromophényl)imidazoie-4(5)-carboxamide 2-(4 —pyridy1)imidaz o1e-4(5)-e arb oxamide 30 Acide 2-(p-chlorophényl)imidazol8-4(5)-carboxyliqxiw 2-(6-quinolyl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle Acide 2-(p-aminophényl)imidazole-4(5)-carboxylique 4(5)-propionyl-2-(4-pyridyl)imidazole 1-éthyl-4-acétyl-2-(p-chlorophényl)imid&aole 35 2-(p-chlorophényl)-4(5)-cyaïi.G-imidazo?,e 2-(2-thiényl)imidaaole-4-carbcxylat- ie i-aéthyl* 1 -butyI-2-(p-ciil orophényl ) -4-cyanoiaidazole Acide 2 - ( 1 -naphty 1 ) imidaz cl e -4 ( 5 ; -e ?.r d cxyli 71 08947 -6- 2085714 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxylate de nié thyl e 4(5)-acétyl-2-(p-chlorophényl)iïïiida2ale 2-(p-chlor ophényl)-imidasole-4(5)-0 3^OTamide, et 2-(4-pyridyl)-4(5)-cyanoi midazole, Les composés selon la présente invention dort la formu.1 e structurelle est la suivante : Hr 10 \T tl -R~, CL (II) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe 15 alcoyle inférieur, un groupe naphtyle, phényle substitué, hétéro-aryle, hétéro-aryle substitué et R^ un groupe carboxy, alcoxy (icférieur)carbonyle, carbamoyle, cyar.c , ou -îlcsnoyle inférieur, peuvent se préparer par une série de réactions à partir d'un composé d'imidazole substitué comme un composé 4(5)~tri-20 fluorométhyl-imidazole. On peut préparer par exemple ceux des composés dans lesquels le substituant en position 4(5) est un groupe carboxy, c'est-à-dire des composés de formule 25 HOOC F TT dans laquelle et; R2 sont tels que définis ci-dessus, en trai-30 tant un trifluorométhyl-imidazole substitué en position 4(5) avec un excès de solution aqueuse alcaline, conuse 1 ' tiydroxyde de potassium ou l'bydroxyde de sodium. En général, on met en suspenaion le composé substitué de trifluorométhyl-imidazole dans la solution alcaline et on conserve le nélangfi réactiormel 35 à la température ambiante pendant 1 à 5 heures. Il cependant préférable eue réaction soit oondui t»» entre PO et- 120°C environ. L'imidaz oie substitué en position 2 par ut? groupe carboxy qui en résulte s'obtient alors par acidification de là solution 71 08947 -7- 2085714 alcaline à l'aide d'un acide minéral comme par exemple l'acide chlorhydrique, et on le purifie par recristallisation ou toute autre technique connue de la pratique. On prépare commodément ceux des composés de formule I 5 dans laquelle R^ représente un groupe alcoxycarbonyle, par transformation des composés dans lesquels R^ est un groupe carboxy en l'ester désiré, par réaction avec l'alcool approprié en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfu-rique. Par exemple lorsque le groupe alcoxycarbonyle est un 10 groupe méthoxycarbonyle, on prépare l'ester par chauffage de 4(5)-carboxyimidazole dans le méthanol en présence de gaz chlorhydrique sec ou d'acide sulfurique concentré. On peut utiliser comme alcool des alcanols inférieurs ayant entre 1 et 6 atomes de carbone. On peut conduire la réaction à la température am-15 biante ou à la température du reflux du solvant. On peut en général appliquer des températures comprises entre la valeur ambiante et 160°0. On peut aussi utiliser l'alcool réactif comme solvant bien que l'on puisse aussi utiliser des hydrocarbure s comme solvant tels que le benzène et le toluène. On obtient 20 alors le 4(5)-alcoxycarbonyl-imidazole en concentrant le mélange réactionnel. On neutralise l'acide résiduel par addition d'une base comme l'hydroxyde de sodium et on purifie 1'alcoxycarbonyl-imidazole par recristallisation à partir d'un solvant approprié comme l'acétonitrile ou un alcool ou par toute autre technique 25 bien connue de la pratique. On prépare ceux des composés de formule I dans laquelle Rc- représente un groupe carbamoyle ou carbamoyle substitué par réaction d'un 4(5)-alcoxy(inférieur)carbonyl-imidazole avec line aminé comme la méthylamine ou l'éthylamine ou l'ammoniaque dans 30 \on solvant approprié. En général on fait réagir un 4(5)-carboxy-late comme matière première avec un excès de 1* aminé dans un système réactionnel fermé, à température comprise entre 80 et 150°C pendant environ 10 à 25 heures. On peut utiliser des solvants comme le méthanol ou l'éthanol. On obtient le 4(5)-carba-35 moyl-imidazole à partir du mélange réactionnel, par des techniques connues de la pratique. Par exemple on chasse le solvant sous vide et on cristallise le résidu à partir d'un solvant approprié comme le méthanol dans l'eau. 71 08947 -8- 2085714 A titre de variante, on peut préparer les imidazole-4(5)-carboxamides par réaction d'un acide imidazole-4(5)-carbo-xylique avec un agent d'halogénation comme le chlorure de thio-nyle ou 1'oxychlorure de phosphore pour former l'halogénure d'a-5 cide correspondant, et on fait réagir l'halogénure d'acide avec un excès d'une aminé primaire ou secondaire ou avec l'ammoniaque dans un solvant approprié comme le "benzène ou le toluène. On effectue généralement la réaction avec l'agent d'ha logé nation, à température comprise entre 0 et 50°C. Lorsqu'on utilise l'a-10 gent d'halogénation comme solvant, une température commode pour la réaction est celle du reflux du solvant. On peut aussi utiliser comme solvants des hydrocarbures comme le benzène et le toluène et l'éther. Lorsque le réactif aminé est l'ammoniaque, on peut utiliser des solutions aqueuses d'ammoniaque. On conduit 15 la réaction avec 1*aminé à température comprise entre 0 et 50°C. On neutralise l'excès d'aminé avec un acide minéral étendu comme l'acide chlorhydrique étendu et on recueille le produit et on le purifie selon des techniques bien connues de la pratique. Par exemple on peut recueillir l'imidazole 4(5)-carboxamide par 20 filtration et le purifier par recristallisation. On peut préparer ceux des composés de formule 5 dans laquelle R^ représente un groupe cyano par réaction d'un imida-zol 4(5)-carboxamide avec un excès d'un agent déshydratant tel que 1'oxychlorure de phosphore. On conduit généralement la réac-25 tion à température comprise entre 75 et 150°0 pendant environ 1 à 5 heures. On chasse l'excès d'oxychlorure de phosphore par des procédés classiques, par exemple sous dépression, et on neutralise le résidu avec un alcali étendu tel que le bicarbonate de sodium. On recueille le composé 4(5)-cyano-imidazole par 30 filtration et on le purifie par des techniques bien connues de la pratique. On peut préparer ceux des composés de formule I dans laquelle R^ réprésente un groupe alcanoyle inférieur par réaction de 4(5)-cyano-imidazole avec un excès 2 à 4 fois molaire d'un 35 halogénure d*alcoyle (inférieur) métallique par exemple l'iodure de méthyl-magnésium dans un solvant approprié comme l'éther ou le tétrahydrofurane. On chauffe ensuite le mélange réactionnel, généralement à la température du reflux du solvant, pendant 1 à 71 08947 2085714 5 heures environ après quoi, on chauffe à la température ambiante pendant 20 heures environ. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un acide étendu, par exemple l'acide chlorhydrique étendu ou une solution aqueuse de chlorure d1 ammonium et on ex-5 trait ensuite le mélange avec un solvant approprié, par exemple l'éther. On obtient l1alcanoyl(inférieur)imidazole par concentration de l'extrait. Pour obtenir des composés dans lesquels représente un groupe benzoyle, on utilise un halogénure d*a-ryle métallique tel qu'un halogénure de phényl-magnésium. Ceux 10 des composés dans lesquels le substituant en position 2 est un groupe nitrophényle ne sont pas préparés de cette façon. On prépare le composé 2-phényl-4(5)-alcanoyl-imidazole d'abord, puis on effectue une nitration pour former les composés 2-nitro-phényle correspondants. On peut aussi réduire par des techniques 15 connues les composés nitrophényliques en composés aminés correspondants; on peut préparer les composés alcanoyl-amino à partir des composés amino par des procédés bien connus pour l'acylation des aminés. On peut préparer les composés trifluorométhyl-imidazole 20 en faisant d'abord réagir la 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoro-acétone avec une base faible comme l'acétate de sodium ou le carbonate de potassium, à température comprise entre la valeur ambiante et 150°C, puis on fait réagir le mélange à la température ambiante avec le carboxaldéhyde approprié et l'ammoniaque. Le cerboxaldé-25 hyde peut être un arylcarboxaldéhyde substitué, eom^e l'o-eîùoro-benzène-carboxaldéhyde, le p-nitrobenzène-carboxaldéhyde, le p-sulfamoylbenzène-carboxaldéhyde et le p-méthoxybenzène-carbox-aldéhyde, ou un hétéroaryl-carboxaldéhyde comme le pyridine-earboxaldéhyde, le quinoline-carboxaldéhyde, le thiazole-earbox-30 aldéhyde, le thiophène-carboxaldêhyde ou le cinnoline-carboxaldéhyde. On peut fabriquer les matières premières qui sont utilisées pour préparer ceux des composés de for-mule 1 assis laquelle R^j représente un groupe alcoyle inférieur par réaction d'un 35 4(5)-trifluorométhyl-imidazole comme par- exeuïple le 2-(p~fIuoro-phényl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazolc. avec nn agent ô'alccyla-tion comme le diazométhane dans l'éther, ou avec "an sulfate d1 alcoyle inférieur comme le sulfate de diméthyle, dans un solvant 71 08947 -10- 2085714 approprié. On peut utiliser le sulfate de diméthyle lui-mê^t-comme solvant; on peut aussi utiliser des acides alcanoïque.--inférieurs comme l'acide fcrmiquo et l'acide acétique ccimtie solvants. On peut conduire 1'a?coylation à le taapérature ambiante, mais dans le cas du sulfate de diméthyle, il est préférable de conduire la réaction à température élevée, entre 50 et 15C'JC environ pendant 1 à 3 heures environ» Une température commode est la température de reflux du solvant à l'étape de l'alcoyla-tion. On isole ensuite le composé de trifluorométhyl-imidazole alcoylé selon des techniques connues de la pratique. Un procédé pour l'isoler par exemple, consiste à chasser le solvant et triturer le résidu avec un alcali étendu comme l'hydroxyde d'ammonium et de reprendre le produit dans un solvant approprié comme l'hexane. Le composé de trifluorométhyl-imidazole alcoylé s'obtient alors en chassant le solvant. Les sels métalliques des imidazoles substitués en positions 2 et 4(5), c'est-à-dire ceux des composés dans lesquels dans la formule I représente un atome d'hydrogène, peuvent se préparer par des procédés connus de la technique. Par exemple, on peut préparer le sel de sodium ou de potassium par addition d'une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium à la solution du composé d*imidazole substitué, On obtient ensuite le sel par concentration du mélange réactionnel. On peut préparer des sels d*addition avec des acides des imidazoles substitués, qui portant en position 2 un noyau hétérocyclique contenant au moins un atome d'azote par l'un quelconque des procédés connus pour la préparation des sels d'addition d'aminés avec des acides. Les imidazoles substitués q-.v forment l'objet de la présente invention inhibent 1* acticn de l'enzyme o::ydar>e de xanthine, donnant lieu à une diœ?nut: or importante de la concentration d'acide urique dans le sang er dans l'urine et ils sont donc capables de faire avorter des attaques de goutte. Aux fins d'expériences, on peut utiliser 1'oxydase de xanthine provenant du lait, pour démontrer l'aptitude des imidazoles substitués en positions 2 et à irbibei l'enzj'me. Le processus général consiste à appliquer une "uspansion à 5-10 unités de 1 * enzyme par millilitre de solution saturée de sulfate 71 08947 -11- 2085714 d'ammonium à 60 % de l'enzyme; une unité de cette suspension transforme 1 micro-mole de xanthine en acide urique par minute. En général, pour un titrage de un jour, on dilue environ 0,05 ml d'enzyme avec 3 ml environ de tampon. On peut utiliser comme 5 tampon le tampon triple "trisbuffer" (0,05 mole) pH 7»4. On dissout dans le tampon l'inhibiteur à étudier, ou "bien dans un solvant approprié comme le diméthylsuifoxyde on utilise le même solvant pour allonger la solution. On place dans une cellule le tampon, 1'hypoxanthine et le solvant et on secoue la solution 10 résultante pour absorber de l'air. On ajoute ensuite la solution étendue de l'enzyme et on note le taux d'augmentation de l'absorption en 290 millimicrons à l'aide d'un spectrophotomètre enregistreur. On utilise en général une quantité suffisante d'enzyme pour donner une modification d'absorption de 0,1 unité par 15 minute, et on utilise une quantité suffisante d'inhibiteur pour donner une inhibition de 30 à 70 %. la concentration micromolaire de l'inhibiteur, nécessaire pour avoir une inhibition à 50 % (V"0/Xj = 2) est déterminé en portant sur un graphique Yq/V^ par rapport à I, en ceci, VQ représente la vitesse sans l'inhibiteur, 20 V^j la vitesse avec l'inhibiteur et I la concentration de l'inhibiteur. On peut administrer les imidazoles substitués, thérapeu-tiquement actifs comme composant actif en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, sous la forme de compri-25 mes, d'élixirs, de capsules et analogues. On peut faire ces préparations selon l'un des procédés quelconques connus. Par exemple, sous forme de comprimés, on les mélange avec un véhicule pharmaceutiquement indifférent qui peut contenir un liant approprié par exemple des gommes, de l'amidon et des sucres. On peut 30 aussi les incorporer dans une capsule de gélatine ou les mettre en formule pour élixirs qui présentent l'avantage d'être susceptibles de manipulations poujçl'aromatisation, par' addition de substances aromatisantes classiques, naturelles ou synthétiques. On administre généralement le composé dans des compositions dont 35 les proportions sont telles qu'elles assurent un dosage unitaire compris entre 50 mg et 1,5 g par jour, le taux de dose préféré est toutefois de 100 à 800 mg environ par jour. Les exemples suivants servent à illustrer des formules 71 08947 -12- 2085714 caractéristiques pour comprimé, capsuloét élixir comportant les imidazoles thérapeutiquement actifs, substitués en positions 2 et 4(5) selon la présente invention. FOEMULE I - Comprimé comportant 0,5 g de composant actif Composant Quantité en mg 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle Pâte d'amidon - 12,5 %» 100 cm^ Amidon de maïs (Pharmacopie) stéarate de magnésium 500,0 12,5 512,5 25,0 543,0 15 On granule le 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxy- ■ late de méthyle avec une pâte d*amidon et, à l'état humide, on le passe à travers un tamis de 1,41 mm d'ouverture de mailles, on sèche à 45°C pendant 20 heures puis on le passe trois fois à travers le tamis à 1,41 mm d'ouverture de mailles. On fait 20 ensuite passer l'ami don à travers un tissu de bluttage n° 90 sur la granulation et on mélange soigneusement tous les composants. On fait passer le stéarate de magnésium à travers un tissu de bluttage n° 90 sur la granulation et on mélange ces composants après quoi on prépare les comprimés en utilisant une matrice 25 plane de 11,113 mm biseautée et encochée, d'une épaisseur de 5,20mm - 0,127 fournissant 1000 comprimés pesant chacun 0,543 g. FORMULE II - Encapsulation pour capsules de 250 mg Composant Quantité en mg 30 Acide 2-(3,4-dichlorophényl)imidazole- 4(5)Tdi c arboxyli que 250 mg Lactose 93 mg Talc 7 55 On mélange le lactose, le talc et l'acide 2-(3,4-dichlo- rophényl)imidazole-4(5)-carboxylique dans un équipement malaxeur approprié et on met en capsules dans une capsule n° 2 prévue pour un poids de 350 mg. 71 08947 -1* 2085714 FOKMULE III - Formule de suspension liquide Composant j Quantité en g/litre Veegum H.V. >, C Eau * ~n. c Méthyl-paraben ou (p-hydrGxybaa^Q&ts de méthyle) - 1,0 2-(4-pyridyl)-4(5)-cyano-imidazole 50,0 Kaolin 10,0 Aromatisant 1,0 Glycérine, pour faire 1 litre On met le "Veegum" en suspension dans l'eau en agitant vigoureusement, on ajoute le méthyl-paraben et on laisse reposer 15 pendant 16 heures pour assurer l'hydratation complète du "Veegum". Dans un récipient séparé, on met en suspension dans 750 cm^ environ, de glycérine le 2-(4-pyridyl)-cyano-imidazoie. On ajoute le kaolin et on agite jusqu'à ce que le mélange soit homogène. On ajoute lentement la dispersion aqueuse de "Veegum" et de 20 méthyl-paraben. On ajoute l'aromatisant et on continue l'agitation pour assurer l'homogénéité. On complète avec laélycérine restante pour avoir 1:1. On agite jusqu'à homogénéité. Une cuiller à café contient 250 mg de 2-(4~pyridyi)-4-(5)-cyano~imidazole. Les exemples suivants sont donnés aux fins d'illustration 25 et ne doivent pas être considérés comme limitations. EXEMPLE 1 2-(p-chl orophényl )im.dazole-4(5)-carbox.ylate de méthyle On introduit du gaz chlorhydrique sec dans une solution de 3,5 g d'acide 2-(p-chlorophényl)imidazoIe—4-(5)-cax,ooxyiiqu3 30 dans 150 ml de méthanol, portée au reflux pendant ■ iiwure. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre sous dépression en un résidu solide. Par recristallisation à partir du mélange à*acetore et d'eau, on obtient 3 g de 2-(p-chlorophényl)imidazol-4(5)-carboxyIat;e de 35 méthyle. Point de fusion 237-238°C. Lorsqu'on utilise, dans le processus précédent: l'acide 2-(p-bromophényl)imidazole-4(5)-carboxylique, l'acide 2-(1-naphtyl)-imidazole-4(5)-carboxylique et l'acide 2-(2-thiényl)- 71 08947 -14- 2085714 imidazole-4(5)-carboxylique à la place de l'acide 2-Cp-chlorc-phényl)imidazole-4(5)-carboxylique, on obtient le 2-(p-bromc phényl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle, le 2-(1-naphtyl;-imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle et le 2-(2-thiényl)-5 imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle respectivement. EXMPI£_2 2-(4-pyridyl)imidazol-4(5)..csrboxylate de méthyle On introduit du gaz chlorhydrique sec dans une solution de 3,5 g d'acide 2-(4-pyridyl)imidazole~4(5)-carboxylique dans 10 150 ml de méthanol qu'on porte au reflux pendant 1 heure. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre sous dépression jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu solide. On obtient par recristallisation à partir du mélange d'acétonitrile et d'eau le 2-(4-pyridyl)iinidazole-4(5)-15 carboxylate de méthyle. Point de fusion 218,5-220°C. Lorsqu'on utilise l'éth&nol dans le processus précédent à la place du méthanol, on obtient le 2-(4-pyriiyl)imidazole-4(5)-carboxylate d'éthyle. Si on utilise dans le processus précédent l'acide 2-(5-20 indanyl-imidazole-4(5)-carboxylique et l'acide 2-(6-quinolyl)-imidazole-4(5)-carboxylique à la place de l'acide 2-(4-pyridyl)-imidazole-4(5)-carboxylique, on obtient respectivement le 2 (5-indanyl)imidazol-4(5)-carboxylate de méthyle et le 2-(6-quinolyi)~ imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle. 25 EXEMPLE 3 4(5)-acétyl-2(p-chlorophényl)imidazole. On dissout 2 g (0,01 mole) de 2-(p-chlorophényl)-4(5)-cyano-imidazole dans 100 ml de tétrahydrofurane et on ajoute la solution résultante goutte à goutte à 0,03 Tole d'iodure de 30 méthyl-magnésium dans 30 ml d'éther, On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures après quoi?, on refroidit à la température ambiante et on conserve à cette tearoérature pendant 20 heures. On concentre alors le mélange réactionnel à 30 ml et on le verse en refroidissant sur de l'acide chlorhydrique dilué 35 (100 ml environ). On effectue ensuite l'extraction du mélange avec de l'éther, et on déshydrate l'extrait étbéré du sulfate de sodium. On concentre ensuite 1'extrait éthéré jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu solide. Par.recristallisation du 71 08947 -15- 2085714 résidu solide à partir d'acétonitrile, on obtient le 4(5)-acétyl-2-(p-chlorophényl)imidazole. Point de fusion 244,5-246,5°C* Lorsqu'on utilise dans le processus précédent l'iodure d1éthyl-magnésium et l'iodure de phényl-magnésium à la place 5 d'iodure de méthyl-magnésium, on obtient respectivement le 4(5)-propionyl-2-(p-chlorophényl)imidazole et le 4(5)-benzoyl-2-(p-chlorophényl)imidazole. TflrSMPT.E 4 Acide 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxylique 10 On chauffe à 100°C pendant 1 h 30 une suspension de 17 g de 2-(p-chlorophényl-4(5)-trifluorométhyl-imidazole dans 1 litre de solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution résultante et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique. Un solide se sépare de la solution acide et on le 15 recueille par filtration. Par recristallisation du produit solide à partir du mélange d'acétonitrile et d'eau, on obtient l'acide 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxylique. Point de fusion 261°C. Lorsqu'on utilise dans le processus précédent le 2-(4-20 pyridyl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole à la place de 2-(p-chlorophényl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole, on obtient l'acide 2-(4-pyridyl)-imidazole-4(5)-carboxylique. Point de fusion 300° C. Si on utilise dans le processus précédent le 2-(3,4-25 dichlorophényl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole à la place de 2-(p-chlorophényl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole, on obtient l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)imidazole-4(5)-carboxylique. Point de fusion 249-250°C. Lorsqu'on utilise dans le processus précédent le 2-(4-30 thiazolyl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole à la place de 2-(p-chlorophényl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole, on obtient l'acide 2-(4-thiazolyl)^imidazole-4(5)-carboxylique. EXEMPLE 5 2-(p-chlorophényl)-imidazole-4(5)-carboxamide 35 On fait réagir à 120°C pendant 18 heures, 2,36 g (0,01 mole) de 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle avec 9 g d'ammoniaque dans 50 ml de méthanol. On concentre ensuite le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu 71 08947 -16- 2085714 solide. Par recristallisation du résidu à partir du mélange de méthanol et d'eau, on obtient le 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxamide. Point de fusion 272-274°C. Si on utilise dans le processus précédent le 2-(2-quino-5 lyl)-imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle, le 2-(3-cinnolyl)-imidazole-4(5)-carboxylate d'éthyle et le 2-(p-sulfamoylphényl)-imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle, à la place de 2-(p-chloro-phényl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle, on obtient respectivement le 2-(2-quinolyl)imidazole-4(5)-carboxamide, le 2-(3-10 cinnolyl)imidazole-4(5)-carboxamide et le 2-(p-sulfamoylphényl)-imidazole-4(5)-carboxamide. TCXFMPLE 6 2-(4-pyrid;yl)imidazole-4( 5)-carboxamide On fait réagir à 120°C pendant 18 heures 0,01 mole de 15 2-(4-pyridyl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle avec 0,52 mole d'ammoniaque dans 50 ml de méthanol. On concentre ensuite le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu solide. Par recristallisation du résidu à partir du mélange de méthanol et d'eau, on obtient le 2-(4-pyridyI)imidazole-4(5)-carboxamide. 20 Point de fusion 273-276°C* Si on utilise dans le processus précédent le 2-(p-méthyl-phényl)imidazole-4(5)-carboxylate d'éthyle et le 2-(p-méthoxy-phényl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle à la place de 2-(4-pyridyl)imidazole-4(5)-carboxylate de méthyle, on obtient respec-25 tivement le 2-(p-méthylphényl)-imidazole-4(5)-carboxamide et le 2 - ( p-mé thoxyphé ny 1 ) imi daz o 1 e-4 ( 5 )-c arb oxami d e. ktrmpt.-f: 7 2-(p-chlorophényl)imidazole-4C5)-carboxamide On dissout 2 g d'acide 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-30 carboxylique dans 40 ml de chlorure de thionyle, et l'on chauffe au reflux la solution résultante pendant 30 minutes. On chasse le chlorure dé thionyle sous dépression et on ajoute le résidu solide, en refroidissant à une solution concentrée de 40 ml d'ammoniaque aqueuse. On agite ensuite le mélange réactionnel 35 pendant 45 minutes à la température ambiante, on allonge avec 40 ml d'eau et l'on concentre sous dépression jusqu'à 40 ml. On neutralise la solution concentrée avec de l'acide chlorhydrique dilué et on recueille par filtration le solide qui préci 71 08947 -17- 2085714 pite. On obtient par recristallisation à partir du mélange de méthanol et d'eau, le 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxamide. Point de fusion 272,5-275°0« EXEMPLE 8 5 2-(p-chlorophényl-4(5)-cyano-imidazole On chauffe à 100°G pendant 3 h 30 une suspension de 1 g de 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxamide dans 10 ml d*oxychlorure de phosphore. On chasse 1*oxychlorure de phosphore par un courant d'air jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu solide. On 10 ajoute une solution diluée de bicarbonate de sodium pour neutraliser l'acide résiduel et on recueille le solide par filtration. Par recristallisation du résidu solide à partir du mélange de benzène et d'hexane, on obtient le 2-(p-chlorophényl)-4(5)-cyano-imidazole. Point de fusion 210-213*0» 15 Si on utilise dans le processus précédent le 2-(2-quino- lyl)-imidazole-4(5)-carboxamide et le 2-(2-naphtyl)imidazole-4(5)-carboxamide à la place de 2-(p-chlorophényl)imidazole-4(5)-carboxamide on obtient respectivement le 2-(2-quinolyl)-4(5)-cyano-imidazole et le 2-(2-naphtyl-4(5)-cyano-imidazole. 20 "RXTMPLE 9 2-(4-pyridyl)-4(5)-cyano-imidazole On chauffe à 100°0 pendant 3 h 30 une suspension de 1 g de 2-(4-pyridyl)imidazole-4(5)-carboxamide dans 10 ml d'oxychlorure de phosphore. On chasse 1'oxychlorure de phosphore dans un 25 courant d'air jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu solide. On ajoute une solution diluée de bicarbonate de sodium pour neutraliser l'acide résiduel et on recueille par filtration le précipité solide. Par recristallisation à partir du mélange de benzène et d'hexane, on obtient le 2-(4-pyridyl)-4(?;-cyano-i2i3.àazole. 30 Point de fusion 295-297°C- Si on utilise dans le processus précédent le j- ,h-dichlorophényl)imidazole-4(5)-carboxamide et le 2-(5-ifldanyl)~ imidazole-4(5)-carboxaaiide à la place de 2- (4-pyridyl ) imidazole -4(5)-carboxamide, on obtient respectivement le 2-(554-diciiioro-35 phényl)-4(5)-cyano-imidazole et le 2-(5-inàanyI)-4(5)-o.yano-imidazole. PREPARATION A : 2-(4-pyridyl)-4(5)-trifluorométfcyl-imidazole On prépare comme suit les trifluorométhyl-imidazoies qui sont utilisés comme matières premières. 71 08947 -18- 2085714 On dissout 11,6 g (0,084 mole) d'acétate de sodium tri-hydraté dans 40 ml d'eau, on ajoute à la solution aqueuse résultante 11,6 g (0,042 mole) de 1,1-bromo-3,3i3-trifluoro-acétone. On chauffe la solution pendant 30 minutes à 100°C puis on La 5 refroidit en bain de glace. On ajoute la solution froide à une solution de 4,7 g (0,044 mcie) de 4-pyridine -carboxaidéhyde dans 200 ml de méthanol. On ajoute 50 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque à la solution alcoolique et on laisse le mélange réactionnel au repos pendant 5 heures k la 'ueir.pérfil-jre am~ 10 biante. On concentre ensuite le mélange à 75 mi environ le produit se sépare de la solution sous forme a'une huile oui se solidifie au repos. Après recriataliisavion dan:> l'oau, on obtient le 2-(4-pjrridyl)-4(5) -trifluorométhyl-iaidazoie. Point de fusion 156-157,5°C. 15 £i on utilise dans le processus précédent le 3-pyridine- carboxaldéhyde à la place de 4-pyridine~carbcxald3hyde, on obtient le 2-Q-pyridyl)-4(5)-trifiuoromethyl~i;aiidazoie. Point de fusion : 228-228,5°0. Dans le processus précédent, si on utilise le 2-pyridine-20 carboxaldéhyde à la place de 4-pyridiûe-carboxaldéiiyde, on obtient le 2-(2-pyridyl)-4(5)-trif luorométhyl -imidazole, point; de fusion : 156-157»5°C. PIISPASATIO-N B : 2-(p-fiuorophényi)-1 -méthyi-*He t 5)--trifluoro-méthyl-imidazole. 25 On ajoute 0,63 g (0,005 mole) de sulfate de diméthyle à une solution de 1,1 g (0,005 mole; de 2~(p-fiuciophenyl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole dans 10 mi d'acide acétique et on porte le mélange au reflux pendant 16 heures. Après 17 heures de reflux, on ajoute une portion supplémentaire de 0,63 g 30 (G,Go? mois) de sulfate de diaéchylc eu l'on chauffe la solution au reflux pendant 5 heures supplémentaires. On élimine l'acide acétique sous vide et l'on triture le résidu avec une solution diluée d'hydroxyde a'ammonium, avec de l!eau et ensuite avec de l'hexane. On concentre 1' -iXvra. t d'hexane pour donner 35 un résidu solide que l'on sublime pour four air 200 ag de produit. Par recristaliisation à partir d'hexane, on obtient les 2-(p~ fluorophényl)-1-méthyl-4(et 5)-trxfluorométhyl-imiàaaola, point de fusion 81-34,5°0. La chromatograpnie en ooucht mince et la 71 08947 -19- 2085714 chromâtographie en phase gazeuse indique la présence des deux composants isomères. Si on utilise dans le processus précédent le sulfate de diéthyle à la place de sulfate de diméthyle on obtient les 2-(p-fIuorophény1)-1-éthyl-4(et 5)-trifluorométhyl-imidazole. Il va de soi que la présente invention a été décrite en référence à certaines formes de mise en oeuvre et que des modifications et variantes peuvent y être apportées, entrant dans son cadre. 71 08947 -20- 2085714 - REVENDICATIONS - 1- Composé de formule -N * R. "=2 10 15 20 25 30 35 et ses sels non toxiques, dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; représente un groupe naphtyle, hétéro-aryle choisi parmi les groupes pyridyle, quinolyle et cinnolyle ou un noyau hétéroaryle penta ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes, cet hétéro-atome étant l'oxygène, le soufre ou l'azote, un groupe hétéro-aryle substitué dans lequel le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou alcoxyalcoyle inférieur, un groupe phényle substitué, dans lequel le substituant est un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, le groupe alcoyle étant à chaîne droite ou ramifiée contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe suifamoyle, un groupe alcoyl(inférieur)suifamoyle, dans lequel le groupe alcoyle contient entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur dans lequel le groupe alcoxy contient entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe aieanoyl(inférieur)amino, dans lequel le groupe alcoyle contient entre 2 et 5 atomes de carbone, un groupe nitro, amino, monoalcoyl(inférieur)amino dans lequel le groupe alcoyle contient entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe méthylène-dioxy ou un pont soudé alcoylène inférieur contenant entre 3 et 6 atomes de carbone et représente un groupe carboxy, alcoxy(inférieur)carbonyle, carbamoyle, carbamoyle substitué dans lequel le substituant est un groupe alcoyle inférieur, cyano, benzoyle ou alcanoyle inférieur, à la condition que lorsque R^ représente un groupe carboxy, IL, ne soit pas tua groupe p-nitrophényle ou m-nitrophényle. 2 - Composé de formule selon la revendication 1, et ses sels non toxiques, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; représente vin groupe naphtyle, phényle substitué, hétéro-aryle ou un noyau hé- • téroaryle à 5 ou 6 éléments contenant entre 1 et 3 hétéro-atomes, 71 08947 -21- 2085714 les hétéroatomes étant le soufre, l'oxygène ou l'azote ou un groupe hétéroaryle substitué, et R^ représente un groupe carboxy alcoxy(inférieur)carbonyle, carbamoyle, aieoyl(inférieur.)carbamoyle , cyano, benzoyle et alcanoyle inférieur, à la condition 5 que lorsque R^ est un groupe carboxy, ne soit pes un groupe p-nitrophényle ou m-nitrophényle. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène et R0 le groupe halogénc-phényle et R^ un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle. 10 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente tm atome d'hydrogène, R2 un groupe pyridyle et R^ un groupe carboxy. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène, Rg un groupe halogéno- 15 phényle, et R^ un groupe carboxy. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ryj représente un atome d'hydrogène, R£ un groupe halogéno-phényle et R^ un groupe alcanoyle inférieur. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 20 que R^ représente un atome d'hydrogène, R2un groupe halogéno- phényle et R^ un groupe carbamoyle. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle et R^ un groupe carbamoyle. 25 9 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un atome d'hydrogène, Rg un groupe halogéno-phényle et R^ un groupe cyano. 10 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)imidazc3e-4(5)- 30 carboxylique. 11 - Composé selon la revendication 1 , c^ra^éria^ en ce que le composé est le 2-(4-pyridyl)-4(5)-cyano-imidai:cle, 12 - Procédé de préparation d'un composé ds .formule selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé 35 de formule H *5c- II 4, 71 08947 -22- 2085714 10 15 20 25 35 avec line solution aqueuse alcaline, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R? ur: groupe naphtyle, phényle substitué, un noyau hétéroaryle, un noyau hétéroaryle penta ou hexagonal contenant entre 1 et r hétéro-atomes, dans lequel xes hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote ou un groupe hétéroaryle substitué, à is condition que ne soit pas un groupe p-nitrophényle ou a-nitrc phényle. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction entre 60 et 120° C et que la solution aqueuse d'alcali est de la soude. 14 - Procédé de préparation d'un composé de formula HOOC selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule N H0QC- V h R, C. 30 avec un alcool de formule EgOH, en présence d'un acide minéral, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Rg un groupe naphtyle, phényle substitué, hétéroaryle, un noyau hétéroaryle penta ou hexagonal contenant entre 1 et 3 hétéro-atomes dans lequel les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote eu un groupe hétéroaryle substitué, R^ un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle et R? est un. groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 15 - Procédé de préparation d'un composé de formule selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule r6ooc 'N" k. 71 08947 -23" 2085714 10 15 20 35 avec une aminé primaire ou secondaire ou l'ammoniaque, dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 un groupe naphtyle, phényle substitué, hétéroaryle, un noyau hétéro-aryle penta ou hexagonal contenant entre 1 et 3 hétéro-atomes dans lequel les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote ou hétéro-aryle substitué, R^ représente un groupe carbamoyle ou alcoyl(inférieur)carbamoyle dans lequel le groupe alcoyle contient entre 1 et 3 atomes de carbone et Rg représente un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone. 16 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule — N CN \ N' 9 IL =2 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule -H Rr ' N*/ ■ E, t R„ avec un agent déshydratant, dans lesquelles R^ représente un 25 atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 un groupe naphtyle, phényle substitué, hétéro-aryle, un noyau hétéroaryle à 5 ou 6 éléments dans lequel les hétéro-atomes sont l'oxygène, le soufre ou l'azote ou un groupe hétéro-aryle substitué et R^ représente un groupe carbamoyle ou carbamoyle subs- 30 titué. 17 - Procédé de préparation d'un composé de formule selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule N GN- \ / N 1 E„ E, 71 Oif47 -24- 2085714 avec un halogénure d'alcoyl(inf éri eur)-métallique ou un halogénure d'aryle métallique, dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Rg un groupe naphtyle, phényle substitué, hétéro-aryle, un noyau hétéro-aryle à 5 ou 6 5 éléments dans lequel les hétéro-atomes sont le soufre, l'oxygène ou l'azote ou un groupe hétéro-aryle substitué, et R^ tin groupe alcanoyle inférieur ou benzoyle. 18 - Procédé selon la revendication 17» caractérisé en ce que l'halogénure d'alcoyle métallique est l'iodure de méthyl- 10 magnésium. 19 - Composition utile dans le traitement de la goutte, caractérisée en ce qu'elle comporte un véhicule pharmaceutique-ment acceptable contenant finement dispersé en son sein un composé selon la revendication 1, comme composant actif. 15 20 - Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que le composant actif est l'acide 2-(3,4-dichlorophényl)-imidazole-4(5)-carboxylique. 21 - Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que le composant actif est le 2-(4-pyridyl)-4(5)-cyano- 20 imidazole. 22 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 1 à 11.