Brevet FR2100800A1 — publié le 19720324

-i- 2100800 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la nitrofuryl-amidine qui répondent à la formule générale I ci-après : P n >—GH=CH—Het—N=C—N 1 (i) \r2 dans laquelle : Ri* R2 et R^ représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy- ou alcoyl-10 mercapto-, deux des résidus pouvant également former, conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés, un noyau à cinq ou six chaînons qui peut encore contenir en supplément, un ou deux autres atomes d'azote, d'oxygène ou de 15 soufre, X représente un atome d1oxygène/de soufre, et Het représente un système naphtyridiné ou s-triazolo /¥,3-b7pyridazine, qui peut éventuellement être substitué par des radicaux alcoyle inférieurs ou 20 par des fonctions aminé ou hydroxyle. la présente invention a également pour objet les sels physiologi-quement assimilables de ces dérivés, des procédés de préparation de ces dérivés, ainsi que leur utilisation pour la préparation de médicaments doués d'une activité anti-microbienne. 25 Dans la demande de brevet allemand publiée N° 1 545 708, trois dérivés du nitrofurane substitués par des résidus amidine, doués d'une activité antiparasitaire et antimicrobienne, dans laquelle l'hétérocycle est de la pyridazine ou de la quinoléïne, ont fait l'objet d'une description. 50 II s'est à présent avéré de façon surprenante que des dérivés de la nitrofuryl-amidine qui contiennent un hétérocycle constitué par un système naphtyridiné ou s-triazolo^,3-b7pyri-dazine, sont très nettement plus actifs que les composés qu'avait fait connaître la demande de brevet allemand publiée 1 5^5 708, 35 et présentent en particulier une activité antibactérienne élevée également dans le traitement des voies urinaires. Les nouveaux composés qui répondent à la formule générale I peuvent être obtenus d'une manière connue en elle-même : a) soit en condensant des composés qui répondent à la formule II 40 ci-après : 71 '22199 -s- 210080Ô CH==£H—Het—NHg (il) dans laquelle : 5 X et Het ont la même signification que ci-dessus, avec des amides d'acides qui répondent à la formule III ci-après y^1 0=C—NQ (III) ' R R, n2 3 10 dans laquelle : Rl» Rg et Rj ont la même signification que ci-dessus, ou avec un dérivé réactif de ces amides d'acides ; b) soit en faisant réagir des composés qui répondent à la formule IV ci-après : 15 . 1 _CH^=CH—Het—N=C—Y (IV) dans laquelle : X et Het ont la même signification que ci-dessus, 20 Y représente un groupement réactif et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, avec une aminé qui répond à la formule V ci-après : /Ri 25 H- N (V) XR2 . dans laquelle : R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus ; c) soit en faisant réagir des composés qui répondent à la formule 30 VI ci-après : p CH,_ Het N=C—N 1 (VI) 3 - I \Rj> R, dans laquelle : ^ Rl* R2' et ont la m®me signification que ci-dessus, 35 avec du 5-nitrofurfural-2 ou du 5-nitrothiophénaldéhyde-2 ou un dérivé réactif de ces composés ; d) soit en nitrant des composés qui répondent à la formule VII ci-après : 71 22199 -3- -21Ô080Ô 2H=CH—Het—N=C—N (VII ) ' ^R 2 dans laquelle : 5 R2, R-^, X et Het ont la même signification que ci-dessus, après quoi l'on transforme éventuellement les produits obtenus en leurs sels pharmacologiquement assimilables. Lors de la réaction des amides d'acides de formule III 10 avec les amino-hétérocycles de formule II, il est recommandé d'ajouter des agents déshydratants tels que 1'oxychlorure de phosphore par exemple. Parmi les dérivés actifs des amides d'acides, l'on compte en particulier les thio-amides , les acétalg , les imino-éthers, les thio-imino-éthers et les nitriles. L'on fait réagir 15 les thio-amides dans de l'alcool chaud, les acétals dans des solvants inertes tels que le dioxane ou le diméthylformamide par exemple. L'on fait réagir les imino-éthers et les thio-imino-éthers, de même que les nitriles, dans la masse fondue ou en solution chaude. Les composés de formule II peuvent également être mis en 20 oeuvre sous forme de sels, de préférence de chlorhydrates ou de toluènesulfonates. L'on fait réagir les amides d'acides N- mono-alcoylés qui répondent à la formule 115 à 1'aide de pentachlorure de phosphore, en passant, dans une phase intermédiaire, par les chlorures d'imide. 25 Parmi les groupemënts réactifs Y présents dans les composés qui répondent à là formule générale IV, l'on compte en particulier les groupements alcoxy- et alcoylmercapto- qui réagissent directement avec l'ammoniaque ou avec des aminés substituées de façon appropriée, dans des solvants polaires, éventuel-30 lement à température élevée. La condensation du 5-nitrofurfural-2 ou du 5~nitrothio-phénaldéhyde-2 avec des composés qui répondent à la formule VI, ne peut avoir lieu que si le groupement méthyle de 1'hétérocycle se trouve en position ortho- ou para- par rapport à au moins un 35 atome d'azote activant. La réaction a lieu, par exemple, en faisant bouillir les composants dans de l'anhydride acétique. La nitration des composés de formule VII peut être effectuée d'une manière connue en elle-même, à l'aide d'acide nitrique dans de l'acide sulfurique et/ou de l'anhydride acétique, 40 de préférence à basse température. Les composés qui répondent à 7122199 -4- 21 ooaoô la formule générale IV peuvent être obtenus d'une manière connue en elle-même, en faisant réagir des composés de formule II avec les ortho-esters correspondants, ou par l'intermédiaire de dérivés carbonyle inférieurs tels que les composés N-acétyle, par exemple, 5 après quoi l'on procède à une réaction des composés intermédiaires obtenus avec des fluoroborates de trialcoxonium. Parmi les dérivés réactifs des aldéhydes dont il est fait mention dans le procédé c), l'on compte principalement les diacétates. 10 L'on obtient les sels pharmacologiquement assimilables, par exemple en neutralisant les fonctions aminé libres des composés de formule I, à l'aide d'acides minéraux ou organiques non-toxiques. L'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide 15 lactique, l'acide citrique, l'acide rmalique, l'acide salicylique, l'acide malonique, l'acide maléïque, l'acide succinlque ou les acides alcoylsulfoniques, par exemple, conviennent particulièrement bien à cet effet. Les substances de formule I peuvent être administrées 20 sous forme liquide ou solide, par voies orale et parentérale. L'on utilise de préférence comme milieu d'injection, de l'eau qui contient les agents stabilisants, les unisseurs et/ou les tampons, usuels dans les solutions d'injection . Parmi ces derniers additifs, l'on compte, par exemple, les tampons de tartrate ou de 25 borate, l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, les agents complexants (tels que l'acide éthylènediaminetétracétique), les polymères de poids moléculaire élevé (te]s que l'oxyde de polyéthylène liquide), qui ont pour rôle de régler la viscosité. Parmi les véhicules solides, l'on peut citer, par exemple, l'amidon, le lactose, le 30 mannitol, la méthylcellulose, le talc, la silice à taux de dispersion élevé, les acides gras de poids moléculaire élevé (tels que l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, les polymères solides de poids moléculaire élevé (tels que les 35 polyéthylèneglycols). Les préparations qui conviennent à l'administration par voie orale peuvent contenir, si on le désire, des agents aromatisants et édulcorants. Les substances de formule I conformes à la présente invention peuvent également être utilisées sous forme de poudres et de baumes, pour l'usage externe ; on les 40 mélange à cet effet par exemple avec des diluants pulvérulents, 71 22199 -5- 2100800 physiologiquement assimilables ou avec les excipients usuels des baumes. Les substances nouvelles et les procédés conformes à la présente invention, de préparation de ces substances, seront 5 décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 2.-/2.- (5-nitro-2-f uryl ) -vinyl7-7- (diméthylaminométhylèrie-amino)-10 1,8-naphtyridine L'on ajoute 0,8 ml d'oxychlorure de phosphore à 0,67 ml de N,N-diméthylformamide sec dans 3,5 ml de dioxane sec, alors que la température est maintenue à 25-30°C, l'on poursuit ensuite l'agitation durant une heure encore,-puis l'on ajoute 1 g de 15 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7~7-amino-l,8-naphtyridine, l'on poursuit l'agitation durant 5 heures à la température ambiante, après quoi l'on verse le mélange réactionnel sur environ 50 S de glace concassée, l'on sépare l'insoluble par essorage, après avoir laissé reposer quelques temps, on lave à l'aide d'une solution ro 20 aqueuse diluée d'ammoniaque, puis à l'aide d'eau et l'on/cristallise le produit brut obtenu de la sorte (0,93 s) dans 7 ml de diméthylformamide, en utilisant du charbon actif ; l'on obtient ainsi 0,5 g de la substance recherchée, qui fond à 210-212°C. EXEMPLE 2 25 3-/2-(5-nitro-2-thiényl)-vinyl7-6-(diméthylamino-méthylènamino)-s-triazolo/ï, 3-b7pyridazine Si l'on fait réagir la 6-amino-3-/2-(5-nitro-2-thiényl)-vinyl7-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine avec le produit d'addition diméthylformamide-oxychlorure de phosphore, conformément à l'Exem-30 pie -1, l'on obtient le composé recherché sous forme de cristaux jaune-orangés qui fondent à 233~237°0, la composition dudit composé étant vérifiée par chromâtographie sur papier. EXEMPLE 3 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-(diméthylamino-méthylènamino)-s-35 triazolo/¥,3-b7pyridazine Variante a L'on chauffe durant une heure à 100°C, une suspension de 0,5 g de 6-amino-3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-s-triazolo /^,3-b7pyridazine et de 0,5 g de.diméthylformamide-diéthylacétal, 40 dans 3 ml de diméthylformamide. Après eela on refroidit, puis on 71 '22199 -6- 2100800 sépare par essorage les cristaux jaune-brunâtre qui se déposent, et on les lave à l'aide de diméthylformamide et de méthanol. L'on obtient ainsi 0,5 g (soit 83 % de la théorie) du dérivé de formamidine, qui fond à 297-299°C. 5 Variante b Si l'on fait réagir la 6-amino-3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-s-triazolo/¥,;3-b7pyridazine avec le produit d'addition diméthylformamide-oxychlorure de phosphore, conformément à l'Exemple 1, l'on obtient également la 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-10 vinyl7-6-(diméthylamino-méthylènamino)-s-triazolo/Ç,3-b7pyridazine. EXEMPLE 4 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-/diméthylamino-méthyl)-méthylène-amino/-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine Si l'on fait réagir le matériau de départ décrit à 15 l'Exemple 3 ', avec le produit d'addition que l'on obtient à partir du diméthylacétamide et de 1'oxychlorure de phosphore, conformément au processus décrit à l'Exemple 1, l'on obtient la 3-/2- (5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-/-(diméthylamino-méthyl)-méthylènamino7-s-triazolo/?,3-b7pyridazine sous forme de cristaux de couleur 20 orange qui fondent à 278-282°C. EXEMPLE 5 l-méthyl-2-/3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyjJ7-s-triazolo/¥,3-b7 pyridazlnyl-6\-imino-pyrrolidine L'on dissout 2,08 ml de l-méthyl-2-pyrrolidone dans 25 8,6 ml de dioxane absolu , l'on ajoute goutte-à-goutte à cette solution, 1,92 ml d'oxychlorure de phosphore et l'on poursuit l'agitation durant une heure à une température de l'ordre de 25-30°C. L'on ajoute ensuite à ce milieu , une suspension de 2,7 g de 6-amino-3-/2-(5-nitro-2~furyl)-vinyl7'-s-triazolo/îf,3-£!7 30 pyridazine dans 6,2 ml de dioxane absolu, et l'on poursuit l'agitation durant une heure et demie encore, alors que la température est de l'ordre de 30-35°C. L'on verse alors le mélange réaction-nel sur de la glace, on le neutralise par une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, et l'on sépare par essorage les cristaux 35 qui se sont déposés. Après lavage à l'eau et au méthanol, et séchage, l'on obtient 2,8 g du composé recherché, que l'on recristallise dans du diméthylformamide auquel a été ajouté du charbon actif. Les cristaux jaune-orangé obtenus fondent à 254-258°C. 71 22199 -7- .2100800 EXEMPLE 6 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-viny^7-6-/diéthylamino-méthyl)-méthylène/-amino-s-triazolo/Çj^-b/pyridazine Si l'on fait réagir le matériau de départ décrit à 5 l'Exemple 3* avec le produit d'addition que l'on obtient à partir du N,N-diéthylacétamide et de 1'oxychlorure de phosphore, en se conformant au processus décrit à l'Exemple 1, l'on obtient le composé recherché, sous forme de cristaux jaunâtres qui prennent une couleur rouge à 124°C et fondent à 175-178°C. 10 EXEMPLE 7 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl/-6-/Tdiméthylamino-méthoxyméthyl)-méthylène7-aroino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine L'on utilise comme produit d'addition le N,N-diméthyl-méthoxy-acétamide et 1'oxychlorure de phosphore, que l'on fait 15 réagir conformément à l'Exemple 1, avec le matériau de départ décrit à l'Exemple 3. Les cristaux jaunes fondent à 205-211°C. EXEMPLE 8 4-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7'-2-méthyl-7-(diméthylamino-méthylène-20 amino)-1,8-naphtyridine En procédant comme décrit dans la variante a de l'Exemple 3, l'on obtient, en faisant réagir la 4-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-2-méthy1-7-amino-1,8-naphtyridine avec le produit d'addition constitué par le N,N-diméthylformamide et le diéthylacétal, 25 le composé mentionné dans le titre de l'Exemple, sous forme de cristaux jaunâtres qui fondent à 220°C en se décomposant. EXEMPLE 9 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-(diméthylamino-méthylènamino)-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine 30 L'on soumet à agitation 0,5 g de 3-méthyl-6-(diméthyl- amino-méthylènamino)-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine conjointement avec 0,5 g de nitrofurane-2-aldéhyde dans 5*6 ml d'anhydride acétique, à 100°C. Au bout de 35 minutes, la solution commence progressivement à cristalliser. Au bout de deux heures au total, 35 l'on refroidit, l'on sépare par essorage les cristaux qui se sont déposés et on les lave à l'aide d'une faible quantité d'anhydride acétique et d'alcool. Après séchage, l'on obtient 0,4 g d'une substance que la chromatographie sur papier montre comme étant homogène. Le point de fusion à l'épreuve de mélange du composé 40 préparé conformément à l'Exemple 3, ne fait apparaître aucune 71 22199 -8- 2100800 dépression. L'on prépare comme suit le matériau de départ mis en oeuvre : L'on chauffe durant une heure à 100°C, 1,6 g de 5 3-méthyl-6-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine avec 4,7 g de N,N-diméthylforraamide-diéthylacétal dans 3,8 ml de diméthyl-formamide. La cristallisation démarre à la suite du refroidissement. L'on sépare par essorage, on lave à l'éther et l'on obtient 1,5 g d'un produit homogène, comme le montre la chromatographie 10 sur papier, et qui fond à 175-178°C. Le spectre NMR confirme la structure d'une 3-méthyl-6-^iméthylamino-méthylènamino)-s-triazolo /%, 3-b/pyridazine. EXEMPLE 10 A partir de la 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-amino-15 s-triazolo/?,3-b7pyridazine, l'on obtient en procédant de la même manière qu'à l'Exemple 5 : - en utilisant comme produit d'addition la N-acétyl-pyrrolidine et l'oxychlorure de phosphore, la 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-/r-(l-pyrrolidinyl)-éthylidène7-amino-s-triazolo/î,3-b7pyridazine, 20 qui fond à 240-243°C ; - en utilisant le produit d'addition constitué par la N-méthyl-2-pipéridone et 1 ' oxychlorure de phosphore, la 1-méthy 1-2-^3-JjL- ( 5-ni tro-2-f uryl )-vinyl7-s-triazoloi/¥,3-b7pyr,idazinyl-6| -imino-pipéridine, qui fond à 246-248°C (en se décomposant); 25 - en utilisant comme produit d'addition le N,N-diéthylformamide-oxychlorure de phosphore, la 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-(diéthylamino-méthylène)-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine, qui fond à 192-196°C. COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ET PHARMACO-30 DYNAMIQUES DES NOUVEAUX DERIVES DE LA NITROFURYMMIDINE CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION L'activité bactériostatique des composés conformes à la présente invention a été évaluée in vitro sur les organismes bactériens mentionnés dans le Tableau I ci-dessous. 35 La concentration bactériostatique minimale absolue a été déterminée pour les composés A à K suivants, qui sont des composés conformes à l'invention, cités à titre d'exemples, de même que pour la '5?uradantine" qui est un médicament antibactérien bien connu dont la dénomination chimique est la suivante : 40 N-(5-nitrofurfurylidène)-1-amino-hydantoïne. 71 22199 -9- .2100800 COMPOSE DENOMINATION CHIMIQUE A 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-(diméthylaminométhylène- amino)-1,8-naphtyridine B 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-(diméthylamino-méthylène- 5 araino)-s-triazolo/¥, 3-b/pyridaz ine C 3-/2-(5-nitro-2-thiényl)-vinyl7-6-(diméthylamino- méthylène-amino)-s-triazolo/ï,3-b7pyrid-azine D 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7_6-/diméthylamino-méthyl)- 10 méthylène-arnino7-s-triazolo/Ç,3-b7pyr'idazine E l-méthyl-2-|3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-s-triazolo /¥,3-b7pyridazinyl-6|-imino-pyrrolidine F 3-/2- (5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-/Tdiniéthylamino-méthoxy- méthyl)-méthylène7-amino-s-triazolo/¥,3-b7pyridseiiie 15 G 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-/Tdiéthylamino-raéthyl)- méthylène7-amino-s-triazol o/¥,3-to7pyridazine H 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-/T- (1-pyrrolidinyl)- éthylidène7-amino-s-triazolo/ïF,3-b7py:ridazine I 4-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-2-méthyl-7-(diméthylamino- 20 méthylène-amino ) -1, 8-napht-»yridine J l-méthyl-2-^3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-s-triazolo /3ï,3-b7pyridazinyl-6|-imino-pipéridine K 3-/2-(5-ni tr o-2- f uryl ) -vinyl7 - 6- ( di é thy 1 amino -mé thy 1 ène )- amino-s-triazolo/ï,3-b7pyridazine 30 Les résultats obtenus pour six espèces bactériennes différentes ont été réunis dans le Tableau I ci-dessous, dans lequel la concentration bactériostatique minimale absolue est exprimée en microgrammes de composé soumis aux essais, par millilitre. TABLEAU I ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE IN VITRO EXPRIMEE EN CONCENTRATION BACTERIOSTATIQUES MINIMALES ABSOLUES, EN yug/ml POUR LES COMPOSES SOUMIS A L'EXPERIMENTATION Substance utilisée à titre comparatif : "Furadantine" Composé Organismes Grain-positif s Drganismes Gram-négatifs Staphylococcus J aureus SG 511 (12) Streptococcus pyogenes Aronson (75) Streptococcus faecalis (155) Escherichia coli (18) Proteus mirabilis (298) Pseudomonas aeruginosa (71) A 0,016 0,008 0,000125 0,004 0,125 0,5 B 0,125 0,008 0,016 0,031 2 2 C 1 0,125 0,062 0,016 >128 128 D 0,5 0,125 0,031 0,125 yi28 >32 E 0,008 0,031 8 128 F 0,5 0,25 0,5 G 0,5 1 0,125 1 >128 V ro H 0,5 0,125 0,031 0,5 256 64 I 0,016 0,062 0,5 2 J 0,008 - 0,125 64 >64 K - 0,008 0,031 >256 >64 "Furadantine " 16 J ( 4 16 8 128 >128 71 22199 .2100800 10 En outre, l'on a évalué l'activité bactériostatique des composés énumérés dans le Tableau II ci-dessous,. dans l'urine de rats, à la suite d'une administration par voie orale» Les résultats de cette expérimentation sont consignés dans le Tableau II qui va suivre : TABLEAU II ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE DE L'URINE ET DE LA QUANTITE DE SUBSTANCE ACTIVE EXCRETEE DANS L'URINE DE RATS, A LA SUITE D'UNE ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE Substance utilisée à titre comparatif : "Furadantine" Dilution bactériostatique maximale de l'urine par rapport à Escherichia coli (106), déterminée dans des échantillons de 50 (75) ml d'urine prélevés 22 heures après l'administration 15 par voie orale de 20 mg de substance soumise à l'expérimentation, par kg de poids du corps, chez 6 (9) rats. Chacune des valeurs enregistrées dans le Tableau résulte .. d'une A B C D G K "Furadantine " 1 : 25 1 : 229 1 : 41 1 : 44 1 : 43 1 : 54 1 s 280 1 : 30 1 : 35 1 : 30 1 : 23 1 : 67 1 : 41 1 : 19 1 : 40 20 25 Les composés conformes à la présente invention sont des agents anti-microbiens et la Demanderesse a constaté qu'ils possèdent des propriétés bactéricides vis-à-vis des germes pathogènes 30 présents dans les infections superficielles, qu'ils soient Gram-négatifë ou Gram-positiS. .Ils sont en outre actifs en tant qu'agents thérapeutiques destinés au traitement de routine des infections chroniques et aigiies des voies urinaires, y compris des infections induites par Proteus ap. De plus, du fait de ■ leurs propriété ils 35 se prêtent à l'usage dans la prévention et le traitement d'infections superficielles mixtes de blessures, de brûlures graves, d'ulcères cutanés, de pyodermies, d'ostéomyélites, pour la préparation de blessures et de brûlures en vue de la réalisation de greffes cutanées, et pour la prévention de l'infection des greffes et 40-.des sites donneurs. 71 '22199 -12- 2100800 Les composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, notamment, par exemple, sous la forme d'une suspension ou d'une solution aqueuse à 0,01-0,05 % ou sous la forme de solutions 5 dans des véhicules liquides hygroscopiques, non-aqueux, tels que le polyéthylèneglycol, notamment sous la forme de solutions à 0,1-0,5 % dans le polyéthylèneglycol ; ils peuvent également être incorporés dans un excipient pour pommade, hydrosoluble (à une concentration de 0,1-0,5 %) ou dans un excipient pour poudres cons-10 titué par exemple par des polyéthylèneglycols hydrosolubles (à une concentration de 0,1-0,5 %) ; les composés conformes à la présente invention peuvent encore être mis sous une forme convenant à l'ingestion. C'est ainsi qu'une forme préférée d'administration par ingestion est constituée par un comprimé contenant de 50 à 15 200 mg de constituant actif. Selon les conditions et les résultats symptomatiques et de laboratoire. , l'on peut administrer de 100 à 400 mg de constituant actif par jour. Une autre forme d'administration préférée des composés conformes à la présente invention par voie orale, est constituée par une suspension de ceux-ci dans 20 un gel aromatisé miscible à l'eau. Un tel gel peut contenir de 1 à 10 mg de composé par cm . 71 22199 -13- 2100800 35 REVEND I.ATIONS 1 - Amidines hétérocycliques caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale I ci-après : Rj n 1—CH=GH—Het—N= c—1 (l) \r2 dans laquelle : Rl' R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy- ou 10 alcoylmercapto-, deux des résidus pouvant également former, conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés, un noyau à cinq ou six chaînons qui peut encore contenir en supplément 1 ou 2 autres atomes d'azote, 15 d'oxygène ou de soufre, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Het représente un système naphtyridiné ou s-tria-zolo/¥,3-b7pyridazine qui peut éventuellement être substitué par des radicaux alcoyle infé-20 rieurs ou par des fonctions aminé ou hydroxyle, ainsi que les sels pharmacologiquement assimilables de ces composés. 2 - Amidine hétérocyclique de formule I selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7~7-(diméthylaminométhylènamino)-1,8- 25 naphtyridiné. 3 - Amidine hétérocyclique de formule I selon la Revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par la 3-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-6-(diméthylamino-méthylènamino)-s-triazolo/¥,3-b7pyridazine. 30 4 - Procédé de préparation de composés répondant à la for mule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense des composés qui répondent à la formule II ci-après : CH=CH—He t=NH2 ( II ) dans laquelle : X et Het ont la même signification que ci-dessus, avec des amides d'acides qui répondent à la formule III ci-après 71 22199 -i4- 2100800 Z*1 0=ç-r (III) à, ^ dans laquelle : 5 ^2 R3 on^ "'"a ra®me signification que ci-dessus, ou avec un dérivé réactif de ces amides d'acides. 5 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés qui répondent à la formule IV 10 ci-après : -CH=CH—He t_ N=Ç-Y (IV) o2N dans laquelle : 15 X et Het ont la même signification que ci-dessus, Y représente un groupement réactif et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, avec une aminé qui répond à la formule V ci-après : 20 ^ h—w (v) "^2 dans laquelle : R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus. 25 6 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés qui répondent à la formule VI ci-après : R^ CH-,—He t—N =C — ( VI ) 30 3 ^2 dans laquelle : R1, Rg, Rj et Het ont la même signification que ci-dessus, avec du 5-nitrofurfural-2 ou du 5-nitrothiophénaldéhyde-2, ou avec un dérivé réactif de ces composés. 35 7 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la nitration de composés qui répondent à la formule VII ci-après : 9 71 22199 -15- 2100800 i ! /R1 CH=CH—Het— N=-C—N (VII ) L ^2 3 dans laquelle : 5 R^, Rg^ R^> X et Het ont la même signification que ci-dessus, 8 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que les produits obtenus en mettant en oeuvre.les procédés selon les Revendications 4 à J sont ensuite transformés en leurs sels phar- 10 macologiquement assimilables. 9 - Utilisation de composés répondant à la formule I, selon la Revendication 1, et de leurs sels, pour la préparation de médicaments doués d'une activité anti-microbienne.. 10 - Médicaments nouveaux caractérisés en ce qu'ils con-15 tiennent des composés répondant à la formule I, selon la Revendication 1, ou les sels de ces composés.