Brevet FR2092630A1 — publié le 19720128

i 2092630 La présente invention a pour objet de nouveaux amides dérivés des esters de l'acide pipérazine-1 propionique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale : 5 "îCV-. "-s H3C0—/—X. CH = CH - CO - - CH2 - C&2 - COOR (l) 10 dans laquelle R représente une chaîne alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un halogènure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle de formule : H3C0 H3CG- 15 h3co dans laquelle X représente un atome d'halogène, sur un ester de l'acide pipê-razine-1 propionique de formule : 20 H - - CH2 - CH2 - COOR (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (i) en opérant au sein d'un solvant organique et en présence d'un agent alcalin susceptible de se combiner avec l'hydracide formé au cours de la réaction. 25 La préparation suivante est donnée à titre d'exemple non limitatif pour il lustrer l'invention. Maléate de(triméthoxy-3',4',5' cinnamoyl)-! (éthoxy'carbonyl éthyl)-4 pipérazine (n° de code 6924) On dissout dans 300 ml d'acétate d'éthyle, 51 g de chlorure de triméthoxy 30 cinnamoyle et 25 g de bicarbonate de sodium. On élève la température du mélange à 65° C, et on introduit alors sous agitation 37 g d'ester éthylique de l'acide pipérazine-1 propionique. Le reflux est ensuite maintenu pendant une heure. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'eau. On décante la phase organique qui est ensuite concentrée. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange 35 d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. Le produit obtenu est mis en solution dans l'éthanol absolu et traité par l'équivalent d'acide maléique. Le maléate obtenu est essoré et cristallisé dans 1'éthanol. Point de fusion : 146° C 40 Rendement r 50 % 70 20278 2 2092630 Formule brute C25H34N2°10 Analyse élémentaire Calculé % : Trouvé °L : C 57,46 57,55 H 6,56 6,36 N 5,36 5,22 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon 1'invention. TABLEAU I \l O N° de R Forme Formule Solvant de Rendement Point Analyse élémentaire code brute recristal (%) de Calculé % Trouvé % lisation fusion (°C) C H N C H N 69339 ch3-Cch2>3- Base Alcool isopropy- lique Maléate C27H38N2°10 Ethanol 45 165 58,90 6,96 5,09 58,85 7,20 5,23 7025 CH3- Base Acétate d ' éthyle-éther iso-propylique Maléate C24H32N2°10 Ethanol 51 160 56,68 6,34 5,51 56,84 6,56 5,49 70102 ch3-(ch2)2- Maléate C26H36N2°10 62 144 58,20 6,76 5,22 58,01 6,73 5,08 70153 CH3\ CH -/ Maléate C26H36N2°10 60 151 58,20 6,76 5,22 58,01 6,85 5,36 1 ch/ ro o vo ro o\ Usl o 70 20278 4 2092630 J,es composés de formule (i) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont manifesté, en particulier, des propriétés coronarodilatatrices avec diminution de la consommation cardiaque d'oxygène, ainsi que des propriétés hypo-tensives, vasodilatatrices et inhibitrices ^ . 5 1° - Propriétés coronarodilatatrices et action sur la consommation d ' oxygène Les composés de formule (i) sont capables, en perfusion intraveineuse ou en administration intraduodénale, d'augmenter le débit du sinus veineux coronaire chez le chien anesthésié. De plus, elles augmentent la pQ^ du sang du 10 sinus veineux coronaire et diminuent l'extraction myocardique d'oxygène. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (X) sont répertoriés dans le tableau II suivant : TABLEAU II 15 N° de code Dose administrée ■chez le chien (mg/kg/lV) .Augmentation du débit du sinus veineux (%) Augmentation de la p02 du sang du sinus veineux (%) 6924 25 85 90 69339 15 25 50 20 7025 25 50 100 70102 20 70 100 2° - Propriétés hypotensives 25 Les composés de formule (i) injectés par voie intraveineuse provoquent une baisse de la pression artérielle chez le chat anesthésié. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (i) sont répertoriés dans 1b tableau III ci-après: TABLEAU III " N° de code Dose administrée chez le chat (mg/kg/lV) Diminution de la pression artérielle (%) 6924 6,5 50 69339 12,5 50 7025 25 50 70102 12,5 40 40 3° - Action vasodilatatrice Administrés, par voie intraartériellê, les composés de formule (I) augmentent de façon:importante lè débit de 1'artère où a éré' effefctuée l'injection. 70 20278 5 2092630 Cette action a été étudiée chez le chien anesthésié dont on a mesuré le débit de l'artère fémorale par un rotamètre placé sur une dérivation provenant de l'artère carotide homolatérale et alimentant l'artère fémorale. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de com-5 posés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau IV suivant : TABLEAU IV 10 N° de code Dose administrée chez le chien Cmg/kg/lA) Pourcentage d'efficacité 6924 0,100 100 69339 0*250 70 7025 0,125 50 70102 0,125 50 . 4° - Action inhibitrice fi Sur l'oreillette de cobaye isolée, les composés de formule Cl) sont capables de s'opposer à l'augmentation de fréquence produite par l'isoprénaline. A titre d'exemple, le composé n° 6924 a donné, à la concentration de 0,02 mg/ml un pourcentage d'efficacité de 60 °L. Comme il ressort des résultats ci-dessus et de ceux consignés dans le tableau V ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (l) en thérapeutique. TABLEAU V • N° de code DL 50 chez la souris (mg/kg/IV) 6924 265 69339 180 7025 590 70102 230 35 Les composés de formule Cl) sont indiqués pour le traitement des coronaro- pathies, des hypertensions et des troubles de l'irrigation cérébrale et périphérique . Ils seront administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules et comprimés à action retardée dosée de 50 à 500 mg de principe actif avec une posologie 40 de 1 à 5 prises par 24 heures et sous forme d'ampoules injectables dosées de 10 à 10& mg de principe actif à raison de là 3 par jour. 70 20278 6 2092630 25 REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux les nouveaux amides dérivés des esters de l'acide pipérazine-1 propionique de formule générale : CH - CO - N - CH2 - CH2 - COOR (I) dans laquelle R représente une chaîne alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 10 2.*- Amides selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical R de la formule (i) est un radical choisi parmi les suivants :méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et butyle. 3.- A titre, de médicaments plus particulièrement utilisables comme coro-narodilatateurs, hypotenseurs, vasodilatateurs et inhibiteurs |î , les amides 15 selon la revendication^, ou 2. 4.- Procédé de préparation des amides selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir un halogénure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle de formule : h3co 20 H3CO-^>- CH = CH - CO X (il) h3co dans laquelle X représente un atome drhalogène, sur un ester de l'acide pipérazine-1 propionique|de formule: ■ COOR (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (i) en opérant au sein d'un solvant organique et en présence d'un agent alcalin susceptible de se combiner avec l'hydracide formé au cours de la réaction. »