Brevet FR2059490A1 — publié le 19710604

i 2059490 Cette invention concerne des compositions contenant- un .composé macrolide polyénique et un dérivé arylé d'un-acide aliphati'que utiles pour traiter l'hyperlipémie en les administrant par voie orale. 5 L'implication des lipides sanguins comme facteur contribuant au fonctionnement des organes hautement, vascularisée tels que reins, foie, cerveau, poumons, tubercules quadrijumeaux postérieur, coeur, et autres organes nécessitant un écoulement sanguin régulier, libre, suffisant à contribué à la recherche intensive 10 et active d'agents qui contrôlent la teneur en lipides parmi lesquels les triglycérides, le cholestérol,- les lipoprotéines, etc..., dans le courant sanguin et les tissus. La majorité des recherches se sont concentrées sur le cholestérol en raisdn de l'existence d'indications substantielles établissant un rapport 15 entre les taux de cholestérol du sang et les états tels que athérosclérose, artériosclérose et autres états sclérotiques, maladies cardiaques coronaires, hémorragies cérébrales, dysfonctionnements du foie et des reins associés à une obstruction vasculaire, à des calculs de stérol résultant d'hypercholestérolémie, etc... . 20 Les maladies comme l'artériosclérose, qui est un terme général pour désigner un certain nombre d1 états pathologiques chroniques, affectent la tunique interne ou moyenne des artères et sont caractérisées par un épaississement, un durcissement et une perte d'élasticité des parois des vaisseaux, d'où il résulte 25 une altération de la dimension de la lumière du vaisseau.L*athérosclérose, qui est une forme d'artériosclérose, se caractérise par un épaississement de la tunique interne dû à des accumulations localisées de lipides, connues sous le nom d'athéromes. L'athérosclérose est d'une grande importance en raison de sa prédilec-30 tion pour les artères coronaires (cérébrales) et périphériques. Elle évolue insidieusement, probablement en raison de facteurs multiples (les facteurs métaboliques, humoraux et hémodynamiques étant de première importance). Les lésions précoces de l'athérosclérose sont les sillons 35 de graisse sous la tunique interne, visibles dans l'aorte thoraci-que chez les jeunes mammifères, qui ou bien régressent ou bien s'agrandissent, en formant des plaques. Alors que ceux-ci peuvent mettre en jeu n'importe quelle artère, il se trouve le plus souvent dans l'aorte, dans les artères coronaires, céré-40 braies,et périphériquœ,des extrémités inférieures. Une hémorragie 70 25193 2 2059490 sous la tunique interne ou une ulcération de la plaque peut conduire à une thrombose et à l'occlusion du vaisseau mis en jeu, d'où il résulte divers symptômes et indices dus à une ischémie. On pense que les lipoprotéines B sont fondamentalement respon-5 sables du processus de la maladie. Ces lipoprotéines constituent une famille hétérogène de macromolécules comportant des protéines, du cholestérol, des phospholipides et des triglycérides en proportions diverses. La mesure chimique de ces lipides est un indice de l'accumulation de lipoprotéines d'une densité donnée. 10 Ces lipoprotéines, qui sont essentielles mais pas suffisantes à elles seules pour causer la maladie, réagissent avec la paroi artérielle de manière telle qu'elles produisent la lésion discrète de la tunique interne. La cause la plus fréquente et la plus importante des insuffi-15 sances rénales aiguës (dysfonctionnement) est une nécrose tubu-laire aiguë (néphrose du rein inférieur ou occlusion du rein). Bien que les causes avancées pour cet état soient nombreuses, on pense que la matière lipoïde qui se dépose sur les parois des capillaires peut également y contribuer. Les désordres fonctionnels 20 rénaux sont également associés à une néphrosclérose des arté-rioles qui consistent en une sclérose des petites artérioles rénales. Il y a également interférence avec le fonctionnement normal du rein dans les cas d'athérosclérose où il y a un épaississement des artères périphériques dû à des accumulations localisées 25 de lipides connues sous le nom d'athéromes. Le dysfonctionnement du foie associé à une obstruction vascu-laire se rencontre souvent chez les mammifères obèses chez lesquels il est dû à l'absorption excessive de matières grasses. L'infiltration graisseuse du foie peut également être causée par de nom-30 breux facteurs comprenant des infections chroniques (par exemple tuberculose), des désordres métaboliques (par exemple diabète sucré), etc... . Dans ces états, un foie graisseux est probablement dû à la migration des graisses provenant des réserves. Au cours des années récentes on a également manifesté un 35 intérêt croissant pour la formulation de régimes "sans graisses" afin de contrôler l'obésité et/ou la quantité de lipides, y compris le cholestérol, présente dans le courant sanguin étant donné que l'on sait bien que l'ingestion de graisses est.un moyen d'accroître la quantité de lipides dans le sang. On a fait beaucoup 40 de publicité" sur le fait que l'ingestion de graisses, consistant YO 35193 3 2059490 *«"•. sï-. -s fit ers chs gtrjcézc'j * af'V s g-:'as «w; s ri;: v„\ : î --is -a* v.-.s •;•* s?: aé'-ï—ol Isïfc-i cTs-s -Lipides ast. 20a*.' "',.i 3 M:-L%'*:.-.r la recherche i-BtensiVâ -V agents h^polipoldiques, y eoia^i'is les agesis isypoclholsatêrol niques, 02 a trotr/ê relatâ*/©-•aent «?« composés çr.i soient aeesçtafoles ps\vc nn usage prolongé ;-.t même ceux-ci ont de© iacom^êni*ant s. ?as exemple^ les oe.>'&'ogèn6i5 naturel d et synthétiques so&t. £©nntss pour inhiber IC !• athérosclérose induite par le cholestérol «lies les ïaaasaifères„ Cependant, en générai; les ssfets secondaires fêzainissnts indésirables '3e» oestrcçèues limitent iœœ utilisation she3 les lîiaasiuifères asiles-, Cas effets seeoïiâairss ont stimulé la recherche de 13oestrogènes non-oescrogêRes" feor^osés dans lesquels l'effet 15 stéroligue a été séparé de 1'effet oestrogène;. On a rapporté rêeeaaaent que certains dérivés aryiés des acides aliphatiques sont efficaces pcar abaisser la concentration du cholestérol et des triglycérides dans le sang chas les humains lorsqu'on les administre à des doses relativement élevées (c*est-20 â-dire 1,5 à 2,5 grammes/jour)„ Selon la littérature, on pense que le mécanisme d'action de cette catégorie de sufcsts:: ses réside dans 1'inhibition de la synthèse du cholestérol dans le foie. Cependant, ces substances ont leurs inconvénients car elles n'affectent pas le cholestérol dérivé des graisses d'un régime 25 alimentaire. En fait on pense que ses substances stimulent l'absorption dia cholestérol dérivé des graisses d'un régime alimentaire dans le courant sanguin et les tissus pour compenser la réduction de la synthèse du cholestérol dans le foie. En outre, la nécessité de doses élevées de ces substances entraine un 30 danger de toxicité. On a désormais découvert que l'on peut efficacement régler et abaisser de façon importante la concentration du cholestérol du sérum à une dose quotidienne inférieure et moins toxique en administrant par voie orale un dérivé arylë On pense qu'un effet de synergie se trouve réalisé lorsqu3on associe un macrolide polyénique et un dérivé arylé dlun acide aiiphatique dans le traitement de 1'hyperlipémie. Tel qu'on 1'entend ici, le traitement de 1 'hyperlipémie 40 doit comprendre le traitement de l'hypercholestérolémie, et de bad original 70 251V3 « 2059490 isîiypsrtriglyeërisëmîe ches: «n hôte , ainsi que les états considérés eosarae associés directement oh indirectement avec celles-ci. Selon la présente invention, les compositions trouvées efficaces pour traiter 1 1 hyper 1 ipémie ches les animaux à sang 5 chaud, comportent : (D une structure moléculaire dans laquelle se trouve fixée à un noyau macrolide polyénique ayant au moins quatre doubles liaisons conjuguées,, au moins une partie hydroxyle (c'est-à-dire, les composés antibio-10 tiques antifongiques macrolides polyéniques bien connus ou une composition ayant une structure moléculaire dans laquelle se trouvent fixés à un noyau macrolide polyénique au moins un groupement hydroxyle et au moins une partie choisie dans le groupe constitué 15 des sucres aminés et de lêffirs dérivés N-acylés, des aminés aromatiques, et de leurs dérivés N-acylés, des groupements carboxyle. hydrocarbures aliphatiques hydroxylés, carbonyle, méthyle, hydrocarbures aliphatiques et groupements époxy); 20 (2) un composé de formule ; X-A-C-COOH 25 30 R2 dans laquelle A représente 15 oxygène ou un radical imine, et R7 qui peuvent, être identiques ou différents représentent 19 hydrogêne ou des radicaux alcoyle ou bien peuvent etre réunis pour former, ensemble avec 1'atome de carbone adjacent, un cycle cyclo-alcoyle, et X représente un radical phényle ou naphtyle qui peut facultativement etre substitué, ou bien ses esters ou ses sels- Etant donné que les composés polyéniques ont tout d'abord été découverts en 1950, on dispose a'une importante masse 35 de littérature décrivant 1'étude chimique extensive de ces composés et démontrant qu® ils possèdent généralement des propriétés chimiques analogues. La classification générale actuelle des composés macrolides polyéniques est due au travail d'Oroshnik et al, en 1955 (voir Polyene Antibioties . , Sciences, Vol. 121, pp. 147-149). 40 En 1.955 neuf composés macrolides polyéniques seulement avaient été BAD ORIGINAL 70 25193 5 2059490 isolés sous une forme raisonnablement, pure ~siis depuis-p-oa a bien décrit plus de cinquante composés asaerolides polyéniques. Sans aucun doute certains de ces polyènes ont été décrits plus d'une fois sous des noms différents,, 5 Les composés macrolides polyéniques cdiœas-ont été produits comme antibiotiques par culture de. Streptomyces dans différents milieux et par extraction des substances à partir de ces çultures. Il a été démontré dans la littérature mie les composés polyéniques connus (1) ont un poids moléculaire assez élevé 10 (environ 700-1500), (2) contiennent des lactones maerocycliques, mieux connues sous le nom de macrolides (dénommés ci-après "composés macrolides polyéniques"), et (3) possèdent chacun un chromo-phore dans le noyau ayant de quatre à sept' doublas liaisons conjuguées (tétraènes, pentaènes, hexaènes, et heptaènes) identifiés 15 par examen de leur spectre d'absorption ultra-violet. Ces systèmes conjugués sont généralement non substitués (excepté les méthyl pentaènes) et possèdent la configuration soit "toufc-trans" soit "cis-trans". Sur la base de la preuve disponible actuellement, il est indiqué que les composés macrolides polyéniques connus 20 contiennent un cycle lactone ayant de 26 à 37 chaînons dans lequel tous les atomes du cycle sauf le seul atome d'oxygène sont des atomes de carbone. Les indications disponibles jusqu1ici montrent également que seuls C, H, O, et îsf sont présents dans les composés macrolides polyéniques connus. 25 Le noyau macrolide polyène contient une partie lipophile relativement plane (chromophore polyénique) et une partie hydrophile moins rigide due à la' présence de substituants fortement polaires, en particulier de groupements hydroxyle, ainsi que d'autres substituants dont on discutera en détail ultérieure-30 ment ici. Tous les composés macrolides polyéniques connus contiennent au moins une partie hydroxyle et dans certains cas, au moins six parties hydroxyle. Il est difficile d'estimer le nombre exact de fonctions hydroxyle présentes dans chaque composé macrolide" polyène connu car on a proposé des structures complètes 35 où presque complètes, pour relativement peu de polyènes qui sont :1a pimaricine / Ceder et al Acta Chem. Scand. Vol. 18, pp 72-125 (1964)la filipine / Ceder et al - Acta Chem, Scand. Vol. 18, pp 558-560 (1964) _/; la riystatine /_ Birch et al - Tetrahe-dron Letters, Vol. 23, pp 1491-1497 (1964)_/; la lagosine /~Dhar 40 et "al - J. Chem.Soc., p 842 (1964)_/; le fungichromine /_ Cope et al, 70 25193 6 2059490 J. .Amer. Chem. Soc.,.Vol» 84, pp 2170-2178 {1962} __/. Les parties distinctes de caractaire polaire et non polaire dans le noyau macrolide polyénique résultent dans les propriétés de solubilité uniques et particulières présentées par les composés 5 macrolide®_ polyéniques. Bn tant cpe groupa ccîiiposés, les macrolides polyènes. présentent généralsnent. ap.e très faible solubilité dans les solvar^s~~brgani Tout composé macrolide polyénique connu ssul peut posséder des substituants reliés au cycle tels que sucres aminés et leurs dérivés ST-acylé, aminés aromatiques et leurs dérivés N-acylé, groupements carboxyle, méthyle, carbonyle, hydrocarbures 20 aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques hydroxylés et époxy. La majorité des macrolides polyéniques sont des substances amphotères. L'acidité de ees polyènes est due à un groupement carboxyle et la basicité de polyènes sivtphotères est due à la présence d'un sucre aminé connu sous le nom de nycosamine(3-amino-25 3,6-didéoxy-D-mannose) ou perosamine (4-amino 4,6-didéoxy-D- mannose). La basicité peut également être due à la présence additionnelle de parties aminés aromatiques. Certains macrolides polyènes tels que f ilipine, lagosine et fungichromins?. sont neutres. Le remplacement de la fonction aminé par des radicaux organiques 30 tels que des groupement s acyle diminue ls efficacité d'à noyau macrolide à modifier le métabolisme des lipides Etais ne détruit pas cette activité. L* acylation résulte dans la neutralisation des propriétés basiques et d© solubilité améliorée du dérivé N-acylé dans divers milieux.- tels que-Les—solvants organiques, 35 et permet facilement la formation de sels hydrosolubles, comme il est décrit en détail dans le Brevet E.TJ.A. £T° 3.244.590. On devra consulter les articles suivants pour des références concernant la découverte, l'isolement et les propriétés chimiques des composés macrolides polyènes : .../... 70 25193 ? 205949Û .. V.r.ning. "The jpolyene &>".fci5£îr«g*-..i. Antil*.,'• Âles" H'Uïius "an Asitiîî-lo^-ls ,io5.': .- "'7-oX,, 3. ya 32-54 ('i960) . 2„ Wak3man et al* fiTra :* et ino3%'cat£s, Vs.:.. III, 5 Antibiotics of Actincœrfcetes" fuilliams and Wilkins-/ Baltimore, 1962} . 3c Drcughet, "Nouveaux Antibioti 10 4. W. Oroshnik st. al. :,Fortscnritte der Cheatie Organiseher Nafcurstoffe" troX. XXI, pp 18-79 (1S63;„ \ \ \ S • 19 * / a • » bad original 70- 25193 8 2059490 La catégorie générale de composés macrolides polyéniques % laquelle la présente invention est applicables sont les pentaènes, Les hescaènes et les heptaènes,. On va maintenant discuter de ces composés avec plus de détails en se référant aux substances qui 5 entrent dans chacune de ces trois différentes catégories» Le groupe des heptaènes dans les macrolides polyène peut être classé en cinq groupes au moins que l'on-peut parallèlement identifier de la manière suivante s A.Groupa aromatique I - identifié comme les composés contenant 10 le noyau macrolide heptaène, un groupement carboxyle, uns partie sucre aminé simple (mycosamine) reliés de façon glycosidique au noyau macrolide et une partie aminé aromatique (p-aminophenyle) reliée de manière aldolique au noyau macrolide. Sont représentatives de ce groupe (a) la candicidiae qui peut peut-être être identique 15 à la trichomycine A, l'hamyeine (constituant mineur), l'heptamycine, l'ascosine et la lévorine (b) et la trichomycjLne B peut peut-être être identique à la lévorine A^, 1'fcamycine (constituant majeur) et la PA—150; et (c) la lévorine Ae B. Groupe aromatique II - Identifié comme les composés 20 contenant le noyau macrolide heptaène, xm groupement carboxyle, un sucre aminé (mycosamine) relié de manière glycosidique au noyau macrolide, et une partie aminé aromatique (M-méthy 1-p-aminophényle) reliée de manière aldolique au noyau macrolide. Les macrolides polyéniques représentatifs de ce groupe sont s 25 (a) la candimycine, et (b) 1'hamycine (constituant mineur" du complexe hamycin^. C. Groupe aromatique III - Identifié comme les composés contenant le noyau macrolide heptaène, une partie aminé aromatique (N-méthyl-p-aminophényle), reliée de manière aldolique au noyau 30 macrolide et un sucre aminé (pérosasdaie), relié de manière glycosidique au noyau macrolide» On remarque que la partie aminé aromatique qui vient d'être identifiée a été antérieurement décrite de façon incorrecte dans la littérature comme étant une partie p-aminobenzyle. La fungimycine est représentative 35 de ce groupe. Cette substance a été identifiée à l'origine comme l'antibiotique n° HC 1968 et pendant un moment a été identifiée comme étant la périmycine et l'aiEisoarpsisse. D„ Groupe non aromatique - Identifié comme les composés contenant le noyau macrolide heptaène, une partie cartoss vfe et 40 un sucre aminé simple (mycosamine), reliée de manière gl^cosidique bad original 70 25193 9 2059490 au noyau macrolide. Sont représentatives de ce groupe s (a) la candidine; (b) la candidinine; (c) la candidoîne; (d) 1'amphotéricine B; (e) la mycoheptinej (f) la lévorine B; et (g) l'antibiotique F-17-C. 5 E.Heptaènes mal définis : Un certain nombre de composés macrolides heptaènes ont été décrits dans la littérature mais n'ont pas encore été suffisamment caractérisés quant à tous les substituants reliés au noyau macrolide polyénique. Ces macrolides heptaènes sont des heptaènes de Streptomyces abiîcoensis^L" auréofacine, lOIantibiotique 7571'ayfactine A,l* ayfactine Bl'antifungine 4915, l'eurotine A, l'antibiotique AE-56, l'antibiotique 2814-H, la grùbiline, la monicamycine, les antibiotiques A, B et C provenant de Streptomyces species apparentâae à S. viridans. Le groupe de macrolides polyéniques des hexaènes est relati-15 ment petit comparativement aux autres groupes. Jusqu'ici on n'a pas éclairci du point de vue structural les composés macrolides hexaènes eu égard à leurs substituants, au même degré que les autres composés macrolides polyéniques. Les données spectrales pour les quelques substances décrites dans cette catégorie indiquent 20 qu'elles contiennent toutes un chromophore hexaène tout-trans a uU -disubstitué . Il existe également une preuve qui indique de façon préliminaire que des parties telles que des groupements carboxyle , carbonyle , méthyle et aminé peuvent être présents. Sont représentatives de ce groupe la médiocidine, l'endomycine B 25 (synonyme de l'Hélixine B), la cryptocidine et le flavacide. Le groupe des pentaènes dans les composés macrolides polyéniques est généralement réparti en deux groupes distincts , c'est-à-dire, en composés dont le chromophore pentaène est tout-trans et n'est pas substitué (classé ici dans le "Groupe 1") et en composés dont 30 les spectres d'absorption ultra-violets indiquent qu'un substituant méthyle est localisé sur une liaison terminale du chromophore pentaène tout-trans (classé ici dans le "Groupe II"). Groupe I - Pentaènes : Identifiés comme les composés contenant le noyau macrolide 35 pentaène (chromophore non substitué)., au moins une partie hydroxyle reliée au noyau et au moins .un substituant choisi dans la catégorie constituée d'une partie sucre aminé simple (mycosamine) reliée de manière glycosidique au noyau macrolide, de groupements carboxyle, méthyle, carbonyle, hydrocarbures aliphatiques et hydrocarbures 40 aliphatiques hydroxylés. Sont représentatives de ce groupe 70 25193 10 2059490 1'eurocidine (identique à la séligocidine), la fungichromatine, l'a-liomycine, ;, la capacidine, la distomycine B, l'antibiotique PA-153, l'antibiotique n° 83, l'antibiotique n° 90, l'antibiotique 2814-P, le pentaène de St effluvius et l'antibiotique A228. 5 GROUPE II - Méthyl pentaènes Identifiéscomme les composés contenant vin noyau macrolide pentaène ayant un substituant jnéthyle localisé sur une liaison c pentaène J terminale du chromophor^ tout-trans. Presque tous les méthyl pentaènessont dépourvus de parties contenant un groupement carboxyle 10 et de l'azote. Le seul méthyl pentaène qui s'est révélé contenir à la fois un groupement aminé et un groupement carboxyle est la moldcidine A.. La plupart de ces substances sont neutres et contiennent de nombreux groupements hydroxyle (par exemple, dix danr la fuagichromina) .D'autres substituants tels que des 15 groupements aliphatiques» hydroxy-aliphatiques et carbonyle peuvent être reliés au noyau macrolide méthyl pentaène. Sont représentatives des méthyl pentaènes la fungichromine, la filipine, la durhamycine, la lagosine, (syn. de l'antibiotique A-246 glaxo), un antibiotique du groupe de 1'eurocidine, la pentamycine, le méthyl pentaène 20 de Streptomyces sanguineus, la cabicidine, la moldcidine et la pentafungine. Le groupe des tétraènes dans les composés macrolides polyéniques est caractérisé par les substances présentant une absorption ultra-violette dans la région des longueurs d'onde 25 les plus courtes présentent des -N- niax. dont toutes se trouvent à quelques mja dès v-alè'agfs moyennes 319, 304,5 et 291 mp. Le chromophore est considéré comme ayant la configuration tout-trans. Le noyau macrolide- tétraène contient des groupements hydroxyle et peut contenir au moins un membre choisi dans la catégorie 30 constituée d'un sucre aminé, d'un groupement carboxyle, de groupements méthyle, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques hydroxylés et époxy c Le sucre aminé est relié par une liaison glycosidique au noyau macrolide tétraène et dans la plupart des cas est la mycosamine. Cependant, le composé 35 macrolide tétraène PA-166 contient le sucre aminé pérosamine. Sont représentatives des:macrolides tétraènes la nystanine, là rimocidine, la chromine, 11 amphotéricine A «,, la sistomycine, la protocidirie, 1'étruscomycine" (syft„ de 1'antibiotique 1163 FE, la lucensomycine), l'endomycine A (syn. de l'hélixine A), la 40 piramicine (syn. de la ténnecétine), 1'antibiotique"7070-RP, 70 25i93 ii 2059491; i • aaïiîjioti ,-ne ?A-.VSô, 1 *alcitamycine, 1' anara-.eJ ,«3 . la : j&raène c -- •• ç.:- .70S.J.V..S13, 1a téuri.-i-, 5a Lsi/ia jyn, de .i'an^ibiot? ,i:& .:,~7 <> ; la té^i'aé^c ua Jtr-sptcuij^â fiîue^.-vidicus.. 18 a:"-.iibi-ji:.ïAiUte i5 2-425 st. 1 '7un&r.yci:V~. à que les composés macrolides polyéniques spécifiques nommes préeëdeîranent soient considérés comme lîian connus et totalement identifiés par isur nom, en se référa dans l'Annexe A. (gui fait partie de eaux-ci), à une identification abondante» à divers brevets ec publications qui ont décrit ces substances et qui indiquent la manière donc 0:2 peut les produire ou les obtenir. Il est entendu que dans las ca* où un composé macrolide polyénique ds la catégorie décrite ici «sst identique à l'un des composés nommés précédemment, mai 3 est connu sous ta autre li» nom pour une raison de production indépendante -ou de production-an relation avec d'autres antibiotiques, ' l'identification de ces substances par le nom indiqué précédemment entend signifier le même composé sous toutes les autres désignations,, Les dérivés N-acyle des composés macrolides polyéniques 20 ayant quatre à sept doubles liaisons conjuguées sont également utiles pour modifier le métabolisme des lipides selon 1"ï présente invention et on les prépare généralement par réaction de l'anhydride d'acide correspondant avec la substance macrolide polyénique. En général, les dérivés acyle proviennent d'acides 25 aliphatiques monocarboxyliques, d'acides aliphatiques dicarboxyli-ques et d'acides carboxyliques aromatiques. Ainsi on peut définir les dérivés acyle et leurs sels pfaarmaceutiquement acceptables, comme des dérivés d'un composé macrolide polyénique et d'un acide organique, le groupement acyle de 1•acide étant relié à au 30 moins un azote de groupement aminé du composé macrolide. On peut trouver une description détaillée de la préparation des dérivés N-acyle des composés macrolides polyéniques, par exemple dans le Brevet E.U.A, n° 3.244.590. Les Exemples de divers dérivés N-acyle"sont les dérivés '35 formyle, acétyle, propionyle, ehloroaqêtyle (et autres acides monocarboxy1iques aliphatiques substitués par un halogène), phênyl-aeétyle, phénoxyacétyle, butyryle, valéryle, caproyle, suecinyle, phtalyle, 3-nitrophtalyle, benzoyle, efc'bensoyle substitué. ---> En considérant maintenant les dérivés aryle d'un acide Bad original 70 25193 12 2059490 aliphatique décrit précêdejnment ici comme ayant la formule ?1 X-A-C-COOH les radicaux alcoyle inférieurs appropriés (R^et sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle. Les radicaux cycloalcoyle appropriés qui se forment lorsque R, et R sont réunis, sont M- 2. les radicaux cyclohexane, cyclopentane, etc... Comme il a été indiqué antérieurement "X" représente un radical phényle ou 10 ~ naphtyle, et "A" l'oxygène ou un radical imxne. Les substituants facultatifs dans les radicaux phényle ou napthyle peuvent être un halogène, les radicaux alcoyle, alcényle, alcocy, aryle, aralcoyle ou arylamine. Les esters préférés pour les acides décrits précédemment sont les esters méthylique , éthylique et n-propyliques 15 et les sels appropriés desdits acides peuvent être les sels de métaux alcalins ou de métaux alcaiino-terreux comme les sels de sodium, de potassium ou de calcium, ou les sels d'addition d'acides comme les chlorhydrates, lorsqu'un radical aminé fortement basique est présente 20 Les composés préférés à utiliser comme ingrédient actif dans les compositions de l'invention sont l'acide p-chlorophénoxy-sobutyrique et ses esters et ses sels tels que les esters méthylique, éthylique et n-propylique et les sels des métaux alcalins et des métaux alcalino-terreux tels que le sel de potassium qui est 2b solufole dans l'eau et le sel de calcium qui est faiblement soluble dans l'eau. Les dérivés aryle précédents des acides aliphatiques et leur procédé de préparation sont complètement identifiés et décrits dans le Brevet E.U.A» n° 3.262.850 tet la description est incorpo- 3° rée ici en référence comme si elle était exposée textuellement ici. On peut formuler les compositions pharmaceutique s de manière à ce qu'elles soient appropriée s à l'administration orale de préférence sous forme de comprimés ou de capsules. On administre *2 C - les compositions de cette invention utiles pour le traitement de 1'hyperlipémie (par exemple pour abaisser les taux de cholestérol) soit en associant le macrolide polyénique et le dérivé aryle d'un acide aliphatique dans la même formulation pharmaceutique soit en administrant chacune de ces substances actives .séparément 40 et successivement dans un excipient approprié. De préférence bad original 70 25193 13 2059490 les svibstances actives sont administrées par voie orale ensemble dans la môme formulation pharmaceutique. Lorsque le macrolide polyénique et le dérivé aryle d'un acide aliphatique sont incorporés dans la même formulation 5 (par exemple comprimé ou capsule ) la dose de chacune de ces substances est comprise entre environ 25 et 250 mg par capsule ou par comprimé de préférence 50 mg à 100 mg de chacune des substances. Généralement on préfère avoir des quantités à peu près égales de chacune des svibstances actives dans chaque forme posologique 10 unitaire, cependant, on obtient des résultats efficaces si l'une des svibstances est présente en une quantité au moins égale à 20 % en poids de l'autre substance. On administre les svibstances actives à tin hôte subissant un traitement pour hyperlipémie, soit ensemble, soit indépendamment, 15 à une dose quotidienne totale inférieure à 1 gramme par jour, de préférence comprise entre 400 mg et 800 mg par jour en fonction de la sévérité de l'état et des caractéristiques individuelles et du stade auquel chaque hôte est traité. Les exemples suivants illustrent des formulations pharmaceu-20 tiques de la présente invention. Exemple 1 On emplit des capsules de gélatine dure fournies par Robin Pharmacal Corporation (taille 00) avec environ 0,83 gramme de lactose (lactose Fast Flow fourni par Foresmost Dairies, Inc.) 25 et environ 100 mg de substance active, le lactose et l'ingrédient actif étant triturés ensemble au mortier et au pilon jusqu'à obtention d'une poudre amorphe jaune très fine, avant le remplissage des capsules. Evidemment, on peut emplir n'importe quel nombre voulu de capsules en mélangeant ensemble n'importe quelle quantité 30 de lactose et d'ingrédient actif dans la même proportion pondérale que celle indiquée précédemment de manière à se que chaque capsule contienne 100 mg d'ingrédient actif? et on peut modifier la quantité d'ingrédient actif comme on veut en changeant la proportion pondérale des svibstances indiquées. 35 Exemple 2 On sèche 125 g d'amidon de maîs et 2112,5 g de lactose à 60°C pendant 12 heures avant de les combiner. Après séchage, on tamise chacune de ces svibstances sur "un tamis d'acier inoxydable à maille de 1,410 mm. On mélange soigneusement 40 l'amidon de mais et le lactose tamisés, pendant 30 minutes 70 25193 14 2059.490 et à ce mélange on ajoute un mélange de 250 g d'ingrédient actif et de 12,5 g de stéarate de magnésium. On mélange le tout et ensuite on comprime sur vin appareil à faire les comprimés en obtenant 5.000 comprimés sensiblement ronds contenant chacun 50 mg d'ingré-5 dient actif et pesant environ 500 mg.. Exemple 3 On emplit cent capsules de gélatine dure (taille 0) avec 25 mg de candicidine et 25 mg de clofibrate dans un support contenant 40 mg de phosphate de potassium (monobasique) et 70 mg 10 de carbonate de calcium comme tampon et du lactose pour achever le remplissage. Le mode opératoire pour remplir les capsules est le suivant : peser la quantité de candicidine de phosphate de potassium et de carbonate de calcium pour le remplissage de 100 capsules avec les 15 quantités précédentes. Tamiser sur un tamis de maille # 250 microns et mélanger pendant trente minutes. Ensuite prélever par pesée la quantité exacte de clofibrate (huile) et de lactose pour 100 capsules et 10 g d'alcool anhydre. On met le lactose dans un récipient plat pour enrobage, et on dissout le clofibrate 20 dans l'alcool et ensuite on le pulvérise sur le lactose tout en faisant tourner le récipient. On sèche le lactose enrobé dans un four à 50°C pendant 18 heures.Ensuite mélanger la poudre au clofibrate avec les autres substances et mélanger pendant trois heures, au bout desquelles on emplit les capsules avec .la poudre. 25 On a démontré l'efficacité des compositions de la présente invention à abaisser les taux de cholestérol et de triglycéride du sérum dans des essais sur des mammifères de laboratoire. Dans une série d'études faite sur des chiens soumis à un régime élevé en cholestérol, on a trouvé que le cholestérol du plasma, 30 déterminé sur du sang s'écoulant de la veine jugulaire, était fortement abaissé après trois semaines d'administration orale de clofibrate (fourni commercialement sous le nom d' "Atromid-S") et de candicidine. On a administré la candicidine dans une capsule dure à une dose de 25 mg/kg de poids corporel par 35 jour, trois fois par jour, et le clofibrate à la dose quotidienne de 500 mg. Comme il a été indiqué antérieurement on peut formuler les compositions sous des formes appropriées à l'administration orale. Si l'on veut, on peut utiliser des formulations kératinisées 40 pour l'administration orale, en particulier en appliquant 70 25193 » 2059490 la kêx2.i on c.:» - constituant sn'-i'o5 otr.*i:.5e ,(eK Ls constitua»; lîéïatird.î x \ î \ \ V \ \ \ \ \ \ 5 \ l \ bad original 70.25193 2059490 RBffiSSSDIC&fflQSgS 1.. Un® composition convenant pour abaisser les taux d© lipides du sérum chez l'hoomte, eacaeâéeiaê© pas? : (a) un macrolide polyénique antibiotique antifongique ayant, daas 5 son noyau quatre à sept doubles liaisons conjuguées, ledit noyau contenant de vingt Six à trente sept atomes de carbone et ledit noyau ayant au moins un groupement hydroxyle; (b) un dérivé aryie d'un acide aliphatique de formule s X - A - C - COOH 15 dans laquelle A est 1 ' oxygène ou un «groupement imine ♦ Bn et Rg sont identiques ou différents et soafe Iehydrogène, ou des groupe- - Hients alcoyle inférieur ou bien se joignent avec 11 atome de / carbone adjacent pour former un cycle eysloalcoyie ; et ZI est un radical pliényie ou naphtyle facultativement substitué; ou un 20 ester d'alcoyle inférieur ou un sel de métal alcalin ou de. métal alcalino-terreur dudit acide ou un sel dsaddition d3 acide lorsqu'un radical aminé fortement basique est présent« 2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que chacun de (a) et (b) est présent en - une cpantifcê 25 au moins égale à 20% en poids de l'autre» 3. Une composition sous forme posologique unitaire selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait qu'il y a environ 25 à environ 250 mg de chacun de la) et (b). 4„ Une composition selon la revendication 3, caractérisée par 30 le fait que la dose de chacun desdits constituants (a) et (b) dans ladite préparation est environ 5Q à environ 100 mg„ 5. une composition selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisée en ce qu'elle comporte un excipient pharmaceutique approprié à l'administration orale, particulièrement lorsque la composition 35 est kératinisée et/ou est sous la forme d'un comprimé ou d'une capsule. 6, Une composition selon.la revendication 1, 2/3, 4 ou 5, caractérisée pas? le fait que xe lorsqu5 il est un radical naphtyle ou phényle substitué, est -substitué par ua halogène, un radical 40 alcoyle, alcényle ou alcoxy. bad original 70 25193 17 2059490 7. Une composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caractérisée par le fait que (b) est l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique ou l'un de ses esters d'alcoyle inférieur ou de ses sels de métaux alcalino-terreux, le macrolide polyénique ayant 5 sept doubles liaisons conjuguées dans sori noyau» 8. Une composition selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le noyau du macrolide poiénique comprend au moins un sucre aminé relié audit noyau du macrolide par une liaison glycosidique, un dérivé N-acyle dudit sucre aminé; une aminé 10 aromatique reliée audit noyau du macrolide par une liaison aldolique; un dérivé N-acyle de ladite aminé aromatique, un radical méthyle, carboxyle, carbonyle, aliphatique, hydroxy-aliphatique ou époxy, ledit macrolide polyénique ayant un poids moléculaire compris entre environ 700 et environ 1500. 15 9. Une composition selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le noyau du macrolide polyénique comporte au moins une mycosamine reliée audit noyau par une liaison glycosidique, une pérosamine reliée audit noyau par une liaison glucosidique, un radical p-aminophényle relié audit noyau par une liaison aldo-20 lique, N-méthyl-p-aminophényle relié audit noyau par une liaison aldolique, un dérivé N-acyle de ladite mycosamine ou pérosamine, ou bien un dérivé N-acyle dudit radical p-aminophényle ou dudit radical-N-méthyl-p-aminophényle, ou bien un seul groupement carboxyle, ledit macrolide polyénique ayant un poids moléculaire 25 compris entre environ 700 et environ 1500; et que le constituant (b) est un acide p-chlorophénoxyisobutyrique ou l'un de ses esters d'alcoyle inférieur ou de ses sels de métaux alcalino-terreux; particulièrement où la partie reliée au noyau du macrolide polyénique est au moins un groupement carboxyle, une mycosamine et 30 un groupement p-aminophényle; un groupement carboxyle, une mycosamine et un groupement N-méthyl-p-aminophényle; un groupement carboxyle et une mycosamine; un groupement carboxyle; ou bien un groupement carboxyle et un groupement p-aminophényle ou N-méthyl-p-aminophényle » 35 10. Une composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caractérisée par le fait que le constituant (a) est la candicidine, la candidine, 1'ayfactine, la candimycine, la médiocidine, la fungimycine, l'hamycine, la trichomycine ou 1'amphotéricine B; et que le constituant (b) est un acide p-chlorophénoxyisobutyrique 40 ou l'un de ses esters d1alcoyle inférieur ou de ses sels de 70 25193 18 2059490 métaux alcalino-terreux, particulièrement l'ester éthylique de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, par exemple, qu'il y a environ 25 à environ 250 mg de candicidine et environ 50 à 100 mg de l'ester éthylique de l'acide o-chlorophénoxyisobutyrique.