Brevet FR2081425A1 — publié le 19711203

La présente invention a pour objet de nouveaux stérordes, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants R pouvant être identiques ou différents, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -OR5 dans lequel R5. représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe tétrahydropyranne-2-yle ou l'un des groupes dans lesquels R a la signification déjà donnée, A et B représentent ensemble l'une des structures suivantes le trait en pointillé entre le,s-positions 8 et, 14 re présentant une éventuelle double liaison lorsque les cycles A et B possedent la structure (g), et soit R3 et R4 représentent ensemble un groupe oxo, éthylène dioxy ou n-propylènedioxy, soit R3 représente un groupe hydroxyle pu, un groupe -OR5 dans lequel R5 a la signification déjà donnée, et R4 représente un atome dthydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle con tenant de 2 à 4 atomes. de carbone, un groupe alcynyle, w-monohalogéno-alcynyle, ou #-trifluoro-alcynyle conte nant chacun.de 2 à,6 atomes de .carbone,, un groupe propa diényle. ou-un groupe. 1 ou 3-alkylpropadiényle dont le radical alkyle contient de- 1 à 4 atpmes de carbone, soit encore R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représen te un groupe hydroxyle -ou un groupe -OR5 dans lequel R5 a la signification déjà. donnée. Pour préparer les, composés de formule I selon le procédé de l'invention, on fait reagir dans un solvant organique inerte un sel de métal alcalin d'un composé de formule II dans laquelle R1, les cycles A et B et le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 ont les significations déjà données, et R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que R2, R3 et R4, aucun de ces substituants ne pouvant toutefois représenter le groupe dans lequel R a la signification déjà donnée, avec un composé de formule III dans laquelle R a la signification déjà donnée et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode, et on hydrolyse en groupe hydroxyle les fonctions alcoolate de métal alcalin restant en position î6a, 17a ou l7. On opère de préférence en absence dthumidité; comme solvants, on utilise avantageusement le diméthylacétamide anhydre, le diméthylformamide anhydre, des éthers cycl.iques comme par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou des polyéthers comme l'éther diméthylique du diéthylèneglycol. On effeetue avantageusement la réaction à une température comprise entre -20 et 1000, de préférence entre O et 800, en présence d'une quantité catalytique d'un halogénure de métal alcalin, tel que l'iodure de sodium. On opère de préférence sous atmosphère Inerte, par exemple sous atmosphère d'azote. Comme sel de métal alcalin du composé de formule II, on utilise par exemple le sel de sodium, de potassium ou de lithium, de préférence le sel de sodium.Ce sel de métal alcalin peut être préparé "in situ". L'hydrolyse subséquente peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour libérer un alcool à partir d'un de ses sels, en présence ou en absence d'eau. On peut par exemple acidifier l'alcoolate de métal alcalin dans un milieu acide dont le pKa est compris entre celui du tert.-butanol et 1, en ajoutant de l'acide acétique glacial au sel en solution et en refroidissant. On peut éventuellement effectuer l'hydrolyse en traitant l'alcoolate par de liteau ou par un acide en solution aqueuse, comme par exemple l'acide acétique aqueux. Les composés de formule II possèdent un groupe hydroxy en position 3 et éventuellement en position 16a, et/ou 17a ou l7. Par"sel de métal alcalin d'un composé de formule il', on entend un composé de formule II dont au moins le groupe hydroxy en position 3 a été remplacé par une fonction alcoolate de métal alcalin Si, à partir d'un composé de formule II substitué en plus par un groupe hydroxy aux positions 16a et/ou 17a ou 17ss, on veut préparer un composé de formule I substitué par un groupe trialkylsilyl méthoxy à ces positions, il faut que le sel d-e métal alcalin du composé de formule I-I présente aussi à ces positions là une fonction alcoolate de métal alcalin.Lorsqu'on veut préparer un composé de formule I substitué à ces positions par un groupe hydroxy, le sel de métal alcalin du composé de formule II peut présenter à ces positions soit un groupe hydroxy, soit une fonction alcoolate de métal alcalin. Dans ce dernier cas, les conditions de la trialkylsilylméthoxylation doivent Aetre choisies de telle sorte que ces fonctions alcoolate ne réagissent pas et puissent être transformées ensuite par hydrolyse en groupes hydroxy ainsi qu'il a été décrit ci-dessus. I1 faut remarquer que la fonction alcoolate est phénolique en position 3, secondaire en position 16a ou l7a et secondaire ou tertiaire en position 17ss. I1 est évident que lors de la réaction la fonction phénolique réagira plus vite que la fonction secondaire qui elle même réagira plus vite que la fonction tertiaire. La trialkylsilylméthoxylation de deux ou trois fonctions alcoolate peut donc, si on le désire, entre effectuée en une ou plusieurs étapes. Ainsi, selon la-quantité de composé de formule III mise en-jeu, on peut soit substituer toutes les fonctions alcoolate en une seule étape, soit substituer celle en position 5 en une première étape et les autres en une ou deux étapes subséquentes. De même, en opérant avec la quantité appropriée de composé de formule III, on parvient à effectuer la trialkylsilylméthoxylation uniquement en position 3 lorsqu'il y a deux ou trois fonctions alcoolate dans la molécule, ou alors en position 5 et à une autre position lorsqu'il y a trois fonctions alcoolate La quantité de composé de formule III employée est par conséquent fonction du nombre de substituants trialkylsilylméthoxy désirés. Si dans le sel de métal alcalin du composé de formule II on désire remplacer toutes les fonctions alcoolate par un groupe trialkylsilylméthoxy, il convient cependant d'utiliser, par rapport à la quantité théorique, un excès compris entre 5 et 100% de composé de formule III. On peut ensuite isoler et purifier selon les méthodes habituelles les compos de formule I ainsi obtenus. on peut obtenir les sels de métaux alcalins des composés de formule II en faisant réagir selon les méthodes habituelles, les composés de formule II avec une base alcaline forte. Lorsque les composés de formule II possèdent un ou-plusieurs groupes hydroxy en plus de celui en position 3 et qu'on veut éviter de transformer ces groupes hydroxy supplémentaires en fonctions al coolate, les conditions de la réaction seront choisies de manière que ces groupes ne soient pas transformés. Par.exemple, on mettra en jeu une quantité de base proportionnelle au nombre de groupes hydroxy que l'on désire substituer.De plus, si on ne désire substituer qu'un seul de ces groupes hydroxy supplémentaires, on pourra utiliser les méthodes couramment employées pour protéger les groupes,hydroxy. C'est ainsi par exemple que si l'on veut transformer un groupe hydroxy tertiaire en position 178f tout en laissant un éventuel groupe hydroxy secondaire en position 16a inchangé, on. peut protéger ce dernier. Les méthodes de protection et les groupes protecteurs appropriés sont connus. On utilise évidemment un groupe protecteur stable vis-à-vis des bases. On peut éliminer le groupe protecteur avant ou après la réaction avec les composés de formule III. Comme mentionné ci-dessus, les sels de métaux alcalins des composés de formule II peuvent etre préparés "in situ" au cours de la réaction. Ainsi, selon le procédé de l'invention, on peut faire réagir un composé de formule III avec un composé de formule II en présence d'une base alcaline forte. Les composés de formules Il et III sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Comme la plupart des stéroïdes, on peut passer d'un composé de formule I à un autre selon les méthodes habituelles. On peut, par exemple,transformer un groupe hydroxy dtun composé de formule I en groupe acyloxy, selon les méthodes d'acylation connues. Un groupe hydroxy en position 16&alpha; est secondaire, et un groupe hydroxy en position 17a ou 17ss est secondaire ou tertiaire. Lors de l'acylation, les groupes secondaires réagissent plus'vite que les groupes tertiaires. On peut donc - choisir les agents et les conditions d'acylation selon la position du- groupe à acyler et le degré d'acylation voulu. Pour passer d'un composé à un autre, on peut aussi utiliser les méthodes habituelles de protection; c'est ainsi par exemple qu'on peut protéger les groupes hydroxy ou o-xo. Toutefois, aucune de ces opérations, à savoir passer d'un substituant à un autre, introduire ou éliminer un groupe protecteur, ne doit conduire à l'élimination du substituant trialkylsilylméthoxy en position@ 3. Pour cela, il faut éviter des conditions fortement acides et choisir les groupes protecteurs -en consé-quence. Une transformation préférée d'un composé de formule I en un autre, e-t qui fait-également partie de la présente invention, consiste à faire réagir un composé de formule Ib dans laquelle R, R1p les cycles A et B et le trait pointillé entre les positions 8 et 14 ont les significations déjà données, avec un composé de formule IV R4"-M (IV) dans laquelle R4" représente un groupe alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone et M représente un métal actif ou un ion de mé tal actif, et à hydrolyser ensuite le produit ainsi obtenu, ce oui donnc un compos4 de formule Ia dans laquelle R, R1, R4, les cycles A et B et le trait pointillé entre les positions 8 et 14 ont les significations dé-Jà données. M représente de préférence un métal alcalin comme par exemple le lithium, le sodium ou le potassium, ou un reste halogéno-magnésien tel que -MgBr, -MgCl ou -MgI. Lorsque le groupe alcynyle désiré est les groupe éthynyle, on utilise de préférence, comme composé de formule IV, un complexe d'acétylure de lithium-éthylènediamine. Pour la réaction des composés de formule lb et IV, on opère selon les méthodes habituelles d'aleynylation, par exemple à une température comprise entre -80 et 600, de préférence entre -50 et 300, dans un solvant aprotique anhydre couramment utilisé pour les réactions faisant intervenir des composés organométalliques, comme par exemple le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofuranne. On hydrolyse le produit de la réaction selon les méthodes habituellement utilisées dans ce cas, par exemple dans l'eau, dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, ou dans une solution aqueuse diluée, acide ou alcaline. La condensation s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote sec. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule Ia ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. Les composés de formule IV sont connus ou peuvent être préparés à partir de produits connus, selon des méthodes connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont tou tes exprimées en degrés centigrades; la température ambiante correspond à 20-30 . Exemple 1 Ether triméthylsilylméthylique de l'oestrogène On lave à deux reprises 0,907 g (environ 18,8 x 1,1 mmole) d'hydrure de sodium (à 50%) dans de l'huile minérale, avec chaque fois 4 ml d'heptane afin d t éliminer l'huile minérale. On mélange.,ensuite l'hydrure de sodium ainsi lavé avec Q,297 g (en-viron 18',8 x 0,1 mmole)-dtiodure de sodium et 5,098 g (18,8 mmoles) d'oestrone.On ajoute ensuite, sous atmosphère d'azote, 8 ml de diméthylacétamide (spectro.scopiquement pur, on refroidit le mélange ainsi obtenu à 00 et on ajoute 3,-5 g (environ 18,8 x 1,5 immoler de chlorométhyl-triméthylsilane. On agite le mélange pendant. 3 heures à la température ambiante, pendant 30 minutes à 500 et pendant 45 minutes à 800 et on l'abandonne sous pression réduite pendant 45 minutes à 800, puis pendant 18 heures à la température ambiante, afin d'éliminer les constituants volatils. On répartit le residu ainsi obtenu entre 100 mi de chloroforme et 50 ml d'eau, on lave la phase organique à deux reprises à l'eau, on- la sèche sur chlorure de calcium et on la concentre, ce qui donne l'éther triméthylsilylméthylique de l'oestrone sous forme d'un résidu huileux que l'on purifie en le recristallisant à deux reprises dans de l'éthanol à 95%; il fond à (130)-134-136 . Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant l'oestrone par des quantités à peu près équivalentes des produits de départ ci-dessous, on obtient les composés suivants: Produits de départ Produits finals a) équilénine éther triméthylsilylméthylique de l'équilénine b) équiline éther triméthylsilylméthylique de l'équiline c) ss-oestradiol 3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5 (10) - triène-17ss-ol d) 17&alpha;-(2-butynyl-1)-13ss- méthyl-B-homogona-1,3,5 (10)-triène-3,17ss-diol 17&alpha;-(2-butynyl-2)-3-triméthylsilyl- méthoxy-13ss-méthyl-B-homogona-1,3,5 (10)-triène-17ss-ol e) 17&alpha;-éthyl-oestra-1,3,5(10)- triène-3,16&alpha;,17ss-triol f) 17ss-méthoxy-oestra-1,3,5 (10)-triène-3-ol g) 17&alpha;;-éthynyl-oestra-1,3,5 (10)-triène-3,17ss-diol (ou 17-éthynyl-oestradiol) h) 17-éthylènedioxy-oestra-1, 3,5(10)-triène-3-ol i) 13-n-propyl-gona-1,3,5(10) triène-3-ol 17&alpha;-éthyl-3-triméthylsilyl- méthoxy-oestra-1,3,5(10) triène-16&alpha;,17ss-diol 3-triméthylsilylméthoxy-17ssméthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène 17&alpha;;-éthynyl-3-triméthylsilyl- méthoxy-oestra-1,3,5(10)triène-17ss-ol 17-éthylènedioxy-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5 (10)-triène 3-triméthylsilylméthoxy-13-npropylgona-1,3,5(10)-triène Exemple 3 3,17ss-di-(triméthylsilylméthoxy)-oestra-1,3,5(10)-triène On opère commedécrit à exemple 1 mais on utilise à la place de l'oestrone une quantité à peu près équivalente de ss-oestradiol et la quantité double d'hydrure de sodium, d'iodure des sodium et de chlorométhyltriméthylsilane. On continue d'agiter et de.chauffer à 800 le mélange réactionnel jusqu'à ce que le Spec-tre.IR d'un échantillon ne révèle plus de bande d'absorption de groupe hydroxyle. On obtient ainsi- le composé mentionné dans le titre. Exemple 4 17&alpha;-éthynyl-3,16&alpha;-di-(triméthylsilylméthoxy)-oestra-1,3,5(10)triène-17ss-ol On opère comme décrit à l'exemple 1 mais on utilise à la place de l'oestrone une quantité à peu près équivalente de 17&alpha;- éthynyl-oestra-1,3,5(10)-triène-3,16&alpha;,17ss-triol et la quantité double d'hydrure de sodium, d'iodure de sodium et de chlorométhyltriméthylsilane. On continue d'agiter et de chauffer à 800 jusqu'à ce que le spectre IR d'un échantillon ne présente plus qu'une seule bande d'absorption correspondant à un seul groupe hydroxyle. On obtient ainsi le composé cité dans le titre. Exemple 5 3,16&alpha;17ss-tri-(triméthylsilylméthoxy)-oestra-1,3,5(10)-triène On opère comme décrit à l'exemple 1 mais on utilise à la place de l'oestrone une quantité à peu près équivalente d'oestra-1,3,5(10)-triène-3,16a,l7-trio et la quantité triple d'hydrure de sodium, d'iodure de sodium et de chlorométhyltriméthylsilane.On continue d'agiter et de chauffer à 80 Jusqu'd ce que le spectre IR d'un échantillon ne présente plus de bande d'absorption de groupe hydroxyle On obtient ainsi le composé cité dans le titre Exemple 6 En procédant comme décrit à l'exemple 9 mais en utilisant à la place du chlorométhyltriméthylsilane des quantités à peu près équivalentes des produits de départ ci-dessous, on obtient les composés suivants:: Produits de départ Produits finals a) chlorométhyltriéthylsilane éther triéthylsilylméthylique de l'oestrone b) bromométhyltriméthylsilane éther triméthylsilylméthylique de l'oestrogène c) iodométhyltriméthylsilane éther triméthylsilylméthylique de l'oestrone d) chlorométhyldiméthyléthyl silane éther diméthyléthylsilylméthyli qu dè" l'oestrone ' Exemple 7 17&alpha;-éthynyl-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17ss-ol On mélange, sous atmosphère d'azote, i,70 g (18,45 milli- moles) d'un complexe d'acétylure de lithium-éthylène diamine avec 10 ml de diméthyl-sulfoxyde anhydre.On ajoute, tout en agitant, une solution de 1 g (2,8 miliimol-es) d'éther triméthylsilylméthy- lique de l'oestrone (préparé comme décrit à l 'exemple 1) dans 10 ml de diméthyl-sulfoxyde anhydre et de 7 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on agite le tout pendant 4 heures à la tempe- rature ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans environ 100 g d?un mélange d'eau et de glace, on ajoute 100 ml d'eau froide et on ajuste le pH du mélange ainsi obtenu à 7, avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le mélange ainsi neutralise avec 50 ml d'éther diéthylique, puis on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu poisseux qui après élimination des produits volatils forme une mousse solide.On agite cette mousse pendant 2 jours à la température ambiante avec 5 ml de cyclohexane, ce qui donne le 17a éthynyl-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17ss-ol sous forme de cristaux fondant à (125 )-127-128,5 . Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent notamment une action oestrogène, comme il ressort de l'exposé suivant. On a determiné l'activité oestrogène des composés de l'invention en opérant d'après la méthode décrite par R.A. Edgren et colt, dans Amer.4.Physiol. 189, 355 (l957) A 24 heures d'intervalle, on administre deux doses identiques de la substance à essayer à des rates ayant subi une ovarieetomie et 56 et 72 heures après le premier traitement, on procède à un frottis vaginal. On considère qu'une substance possède une activité oestrogène lorsqu'elle provoque l'apparition d'un épithélium kératinisé avec absence de leucocytes. La DE50 est la dose quotidienne qui exerce une activité oestrogène chez 50% des animaux traités. Les composés ont été administrés par vote sous-cutanée.Pour l'éther triméthylsilylméthylique de lloestrone, la DE50 est d'environ 300 yg; à la dose quotidienne de 1 mg, il produit une activité oestrogène chez la totalité des animaux traités. Pour le 17a-éthynyS-3-triméthyl- silylméthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17ss-ol, la DE50 est de 264 joug; à la dose quotidienne de 1 mg, il produit une activité oestrogène chez la totalité des animaux traités. D'une façon générale, l'activité oestrogène exercée par les composés de formule I est durable. C'est ainsi, par exemple, que 55 jours après administration par voie sous-cutanée d'une dose totale de 20 mg, selon la méthode précédemment décrite, le 17&alpha;-éthynyl-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17ss ol exerce encore une activité oestrogène chez 50% des animaux traités. Le caractère durable de l'activité oestrogène des composés de l'invention est dû à la présence dans la molécule du groupe trialkylsilylméthoxy en position 3. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états pathologiques dus à une déficience en oestrogènes, pour le traitement des troubles menstruels et pour régler l'ovulation. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 6,2 et 30 mg de substance active. Compte tenu de la durée de l'effet exercé par les composés, ceux-ci peuvent être administrés à des intervalles variant par exemple entre 2 et 8 semaines. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres,,des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables Les préparations pharmaceutiques destinées à l'adminis- tration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organlques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aroma- tisants, des colorants, des agents de conservation etc..Pour la préparati,on des comprimés, on- pourra utiliser, comme excipients, le earbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants, 1amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le trac tus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé.Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthyleellulose, la gamme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 5% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: capsules ------------------------------------- 17&alpha;-éthynyl-3-triméthylsilylméthoxy-oestra- 1,3,5(10)-triène-17ss-ol 1,0 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin ..) 249,0 mg Pour une capsule pesant 250 mg Les. groupes alkyle ou acyle des composés de formule I sont de préférence à chaînes droites. Parmi les groupes alcynyle halogénés,.on peut citer les groupes 2-flu9ro-éthynyle, 2-chloroéthynyle, 2-bromo-éthynyle et 3-trifluoropropynyle; parmi les groupes 1 ou 5-alkylpropadiényle, on peut citer les groupes buta 1,2-diène-3-yle et hexa-2,3-diène-4-yle. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants R pouvant être identiques ou différents, R1 représente un groupe alkyle'contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe 9R5 dans lequel R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe. benzoyle, groupe tétrahydropyranne-2-yle ou l'un des groupes dans lesquels R a la signification déjà donnée, A et B représentent ensemble l'une des structures suivantes le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 re présentant une éventuelle double liaison lorsque les cycles A et B possèdent la structure (g), et soit R3 et R4 représentent ensemble-un groupe oxo, éthylène dioxy ou n-propylènedioxy, soit R5 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -OR5 dans lequel R5 a la signification déjà donnée, ét R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle con tenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle, #-monohalogéno-alcynyle ou tu-trifluoro-alcynyle conte nant chacun de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe propa diényle ou un groupe 1 ou 3-alkyîpropadiényle dont le radical alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, soit encore R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représen te un groupe hydroxyle ou un groupe -OR5 dans lequel R5 a la signification déjà donnée. 2.- Nouveaux stéroïdes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale la dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants R pouvant être identiques ou différents, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, A et B représentent ensemble l'une des structures suivantes le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 re présentant une éventuelle double liaison lorsque les cycles A et B possèdent la structure (g), et R4" représente un groupe alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone. 3.- Nouveaux stéroïdes caractérisés en ce outils sont choisis parmi - l'éther triméthylsilylméthylique de l'équilénine, - l'éther triméthylsilylméthylique de l'équiline, - le 3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17ss-ol, - le 17a-(2-butynyl-1)-3-triméthylsilylméthoxy-13ss-methyl-B- homogona-1,3,5(10)-triène-17ss-ol, - le 17&alpha;-éthyl-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène- 16&alpha;17ss-diol, - le 3-triméthylsilylméthoxy-17ss-méthoxy-oestra-1,3,5(10)-triène, - le 17-éthylènedioxy-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5(10) triène, - le 3-triméthylsilylméthoxy-13-n-propyl-gona-1,3,5(10)-triène, - le 3,17ss-di(triméthylsilylméthoxy)-oestra-1,3,5(10)-triène, - le 17&alpha;-éthynyl-3, 16&alpha;;-di(triméthylsilylméthoxy)-oestra-1,3,5(10) triène-17ss-ol, - le 3,16&alpha;17ss-tri(triméthylsilylméthoxy)-1,3,5(10)-oestra-triène, - éther triéthylsilylméthylique de ltoestrone, et - l'éther diméthyléthyléthylsilylméthylique de l'oestrone. 4.- L'éther triméthylsilylméthylique de l'oestrone. 5.- Le 17&alpha;-éthynyl-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5 (10)-triène-17ss-ol. 6. - Un procédé de préparation des stérofdes répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants R pouvant être identiques ou différents, R1 représente un groupe: alkyle-contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un-groupe hydroxyle ou un groupe -OR5 dans lequel R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aîcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe tétrahydropyranne-2-yle ou l'un des groupes dans lesquels R a la signification déjà donnée, A et B représentent ensemble l'une des structures suivantes le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 re présentant une éventuelle double liaison lorsque les cycles A et B possèdent la structure (g), et soit R3,et R4 représentent ensemble un groupe oxo, ëthylène- dioxy ou n-propylènedioxy, soit R3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -OR5 dans lequel R5 a la signification déjà donnée, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle con tenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle, #-monohalogéno-alcynyle ou #-trifluoro-alcynyle conte nant chacun de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe propa diényle ou'un groupe 1 ou 5-alkylpropadiényle dont le radical alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, soit encore R, représente un atome d'hydrogène et R4 repré 5= sente un groupe hydroxyle ou un groupe -OR5 dans lequel R5 a la signification déjà donnée, caractérisé en ce qu on fait réagir, dans un solvant organique inerte9 des sels de métaux alcalins de composés de formule II dans laquelle R1, les cycles A et B et le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 ont les significations déjà données, et R2', R3' et R4' ont les mêmes significations que R2, R3 et R4, aucun de ces substituants ne pouvant toutefois représenter le groupe dans lequel R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule III dans laquelle R a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore, de brome ou diode, et, le cas échéant, on hydrolyse en groupe hydroxyle les fonctions alcoolate de métal alcalin restant en position 16 ,17a ou 17. 7.- Un procédé selon la revendication Q caractérisé en ce que les sels de métaux alcalins des composés de formule II sont préparés "in 5tu'r. 8.- Un procédé de préparation des stéroïdes répondant à la formule Ia OH R4 (la) (Ia > R AnJ R-Si-C R dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants R pouvant être identiques ou différents, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, A et B représentent ensemble l'une des structures suivantes (structures voir page suivante) le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 re présentant une éventuelle double liaison lorsque les cycles A et B possèdent la structure (g), et R4" représente un groupe alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule lb dans laquelle R, R1, les cycles A et B et le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 ont les significations déjà données, avec un composé de formule IV R4-M (1v) dans laquelle R4 a la signification déjà donnée et M représente un métal actif ou un ion de métal actif, et on hydrolyse ensuite- le produit ainsi obtenu. 9. - Un médicament exerçant notamment une action oestrogène et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau stéroïde répondant à la formule I dans laquelle R représente un groupe, alkyle contenant de l à 4 atomes de carbone, les substituants R pouvant-être identiques ou différents, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe -OR5 dans lequel R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe tetrahydropyranne-2-yle ou l'un des groupes dans lesquels R a la signification déjà donnée, A et B représentent ensemble l'une des structures suivantes le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 re présentant une éventuelle double liaison lorsque les cycles A et B possèdent la structure (g), et soit R;; et R4 représentent ensemble un groupe oxo, ethylene dioxy ou n-propylenedioxy, soit R3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -ORf dans lequel R5 a la signification déjà donnée, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à- 4 atomes de carbone, un groupe alcényle con tenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle, #-monohalogéno-alcynyle ou #-trifluoro-alcynyle conte nant chacun de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe propa- diényle ou un groupe 1 ou 3-alkylpropadiényle dont le radical alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, soit encore R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représen un un groupe hydroxyle ou un groupe -ORf dans lequel R5, a la signification cl donne. 10.- Un médicament exerçant notamment une action oestrogène et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau stéroïde répondant à la formule Ia dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les- substituants R pouvant entre identiques ou différents, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, A et B représentent ensemble l'une des structures suivantes (structures voir page suivante) le trait en pointillé entre les positions 8 et 14 re présentant une éventuelle double liaison lorsque les cycles A et B p@ssèdent la structure (g), et R4" représente un groupe alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone. 11.- Un médicament exerçant notamment une action oestrogène et caractérise en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un stérofde choisi parmi - l'éther triméthylsilylméthylique de l'équilénine, - l'éther triméthylsilylméthylique de l'équiline, - le )-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,),5(10)-triène-17ss-ol, - le 17&alpha;-(2-butynyl-1)-3-triméthylsilylméthoxy-13ss-méthyl-B homogona-1,3,5(10)-triène-17ss-ol, - le 17a-éthyl-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,D,5(10)-triène- 16&alpha;;,17ss-diol, - le )-triméthylsilylméthoxy-17ss-méthoxy-oestra-1,D,5(10)-triène, - le 17-éthylènedioxy-3-triméthylsilylméthoxy-oestra-1,3,5(10)- triène, - le 3-triméthylsilylméthoxy-15-n-propyl-gona-1,D,5(107-triène, - le 3,17ss-di(triméthylsilylméthoxy)-oestra-1,3,5(10)-triène, - le 17a-éthynyl-3,16a-di(triméthylsilylméthoxy)-oestra-l,D,5(10)- triène-17ss-ol, - le 3,16&alpha;,17ss-tri(triméthylsilylméthoxy)-1,3,5(10)-oestra-triène, - l'éther triéthylsilylméthylique de l'oestrone, et - éther diméthyléthylsilylméthylique de ltoestrone. 12.- Un médicament exerçant notamment une action oestrogène et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'éther triméthylsilylméthylique de l'oestrone. 13. - Un médicament exerçant notamment une -action oestrogène et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 17&alpha;-éthynyl-3-triméthylsilyl-méthoxy-oestra-1,3,5(10)- triène-17ss-ol. 14. - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une- quelconque des revendications 9 à 13, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.