Brevet FR2092764A1 — publié le 19720128

La présente invention concerne une nouvelle substance, à savoir le dérivé N-phénylcarbamoylique de la T-( É -phyénylisopropyl)- sydnonimine, ainsi que son procédé de prénaration et ses a-plications. Le dérivé N-phénylcarpamoylique de la 3-(ss - phénylisopropyl) sydnommine est un compos@ qui n'est ras décrit dans la littérature. Conformément à l'invention, cette sub tance a la formule suivante Ce nouveau composé présente une substance cristalline blanche tirant sur le jaune et le vert, sans odeur et presque sans goût. Elle est soluble dans l'acétone, le méthanol haute, insolu-le dans l'eau, l'éther, le benzène. Le point de fusion est de 134-135 C (avec décomposition). Le nouveau composé est doué d'une forte action stimulante influant sur le système nerveux central et, conformément à l'invention, sert de principe actif dans la prétaration médicinale à action psychostimulante appelée conventioniellement sydnocarbome. D'après le caractère de son action, la préparation peu être placée dans le groupe de l'amphétamine. Cependant, lors de l'expé- rience sur des animaux et en clinique, la préparation se distingue notablement de l'amphétamine Dar un nombre d'importantes caractéristiques pharmacologiques, ce fait manifestant l'existence des différences du mécanisme de leurs effets stimulants. Chez de différentes espèces d'animaux, la manifestation la plus caractéristioue de l'action stimulante centrale de la prépara- tion, est l'accroissement de l'activité locomotrice. @ur ce point, elle ne cède pas à l'amphétamine. n même temps, cont-airement à cette dernière, la préparation proposée ne gêne pas le développement chez les souris et les rats de l'adynamie, de l'hypothermie, de la blépharophose dûes à l'utilisation de la réserpine. 8a toxicité est sensiplement plus faible, elle n'augmente pas lors de l'injection de la préparation à des animaux groupés. L'action sympa tho-mimétique @ériphérique est pratiquement absente. Sous l'action de la préparation, il apparaît au premier ou deuxième jour de son utilisation, une sensation de vigueur et d'assurance, l'activité croît, la fatigue diminue. L'action théraneutique de la préparation se distingue avanta- geusement de celle d'a@phétamine et de pipradroledu fai.t qu'elle évolue graduellement (il n'y a pas de brusque effet initial d'activation), qu'elle est pbis persistante, n'est pas accompagnpe d'euphorie; on constate plus raremen-t ltexcitation locomotrice, dont l'intensité est aussi moindre; onn'observe pas de faiplesse ni de somnolence dans la- période après l'action; les effets d'accoutumance à la préparation sont minimes.In ce qui concerne la force de l'effet psychostimulant, la préparation administrée en doses optimales ne cde pas et même surpasse l'amphétamine et notablement le méthylphénidate. Les troubles végétatifs après l'utilisation sont très rares, et exprimés à un degré moindre que lorsqu'on applique d'autres préparations du groupe d'amphétamine. La préparation proposée est employée pour le traitement des troubles d'asthénie, de psychasthénie, d'asthéno-dépression, d'apathie et d'apatho-aboulie, grâce à son effet tonifiant sur l'activité psychique. Les indications principales à l'utilisation de la préparation sont : état asthénique chez des sujets ayant eu des intoxications, des infections et des traumatismes du système nerveux central; troubles neurotiques avec v)rédominance des effets de faiblesse générale et de grande fatigue; psychopathie et d'autres états voisins de l'indolence, de l'apathie d'une faible capacité de travail au cours de la période des phases dépressives effacées; asthénie due à l'utilisation des préparations neuroleptiques; schizophrénie avec prédominance des troubles d'apatho-aboulie, d'asthénie, de de subdé- pressions en l'absence des symptômes psychopathologiques productifs marqués; schizophrénie chronique prolongée résistant à la thérapie d'insuline et de neuroleptiques; fatigabilité élevée et somnolence chez des personnes psychiquement saines. La préparation a été essayée dans les cliniques sur plus de cinq-cents sujets. On prescrivait la préparation en une prise unique ou en deux prises (matin et soir). Dans la plupart des cas, les doses moyennes journalières étaient de 25 à 50 mg. La dose maximale journalière ne dépassait ordinairement pas 100 mg. On administrait la préparation chaque jour jusqu'à l'obtention d'un effet thérapeutique stable. Ensuite, si cela était nécessaire, on la prescrivait en doses soutenantes à raison de 5 à 10 mg par jour. Dans le cas de différentles affections somatiques, névroses, psychopathie évoluant avec la nrédominance des symptôles d'asthénie, l'utilisation de la préparation en doses indiquées pendant trois à quatre jours donnait une amélioration sensible de l'état des malades. Les symptômes d'affections tels que la faiblesse générale, l'indolence, une fatigabilité élevée, la somnolence, l'apathie, les maux de tête disparaissaient ou devenaient moins marqués. Dans les cas d'asthénie neuroleptique, la prescription de la préparation permettait de supprimer ou, au moins, de diminuer sensiblement les troubles asthéniques. Dans le cas de la schizophrénie à évolution lente avec prédont nance des trouilles asthéniques et apatho-abouliques sans symptômes psychopathologiques productifs marqués, l'effet thérapeutique net de la préparation se fait sentir vers la fin de la première semaine de traitement. Les malades devenaient un peu plus actifs, plus vifs, il apparaissait un goût d'activité, la productivité des occupations augmentait. Les malades signalaient une lecture facile et les capacités mentales et la faculté de nenser rationnellement s'étaient brusquement élevées. Au fur et à mesure de la disparition des troubles asthéniques et apatho-abouliques, les symptômes d'hypochondrie et de subdépression perdaient l'actualité et se réduisaient.Après l'achèvement du cours de traitement dans la clinique, on réussissait à maintenir l'effet thérapeutique obtenu en administrant la préparation en doses soutenantes dans les conditions ambulatoires pendant une longue période (plus de deux ans). Aux malades atteints de schizophrénie prolongée résistant à la thérapie active, on prescrivait la préparation du fait de sa capacité d'aggraver les troubles psychopathologiques productifs (en premier lieu, les symptômes paranoido-hallucinatoires) afin de passer, ultérieurement, à la thérapie active par les neuroleptiques. Sous l'action de la préparation, les hallucinations, le délire, les automatismes devenaient plus forts, l'excitation psychomotrice apparaissait. La suppression de la préparation, quelques jours après, ne supprimait pas l'excitation totalement mais l'administration ultérieure des médicaments neuroleptiques permettait d'obtenir au cours d'une période d'un à un mois-et-demi, une amélioration sensible de l'étant des sujets qu'on ne signalait pas auparavant. Chez les personnes psychiquement saines mais avec une fatigabilité élevée, l'apathie, la. diminution de la capacité de travail et, surtout le surmenage, l'administration de la préparation pendant quelques jours en doses de 10 à 20 mg par vingt-quatre heures aboutissait à la suppression des phénomènes asthéniques. Le traitement par la préparation peut se faire tant dans un hôpital que dans les conditions ambulatoires. La préparation est utilisée sous forme de poudre ou comprimés. I1 est préférable d'utiliser la préparation médicale contenant le principe actif en combinaison avec un excipient pour les comprimés. Bans les buts médicaux, on utilise les comprimés contenant le principe actif à raison de 5 mg, 10 mg et 25 mg. Dans chaque cas concret, on choisit la dose thérapeutique de préparation sous l'observation du médecin. La dose initiale est de 5 à 10 mg (par voie buccale) par prise une ou deux fois par jour au besoin, on augmente graduellement la dose de préparation jusqu'à ce qu'elle soit plus efficace pendant trois à cinq jours. Afin de ne pas déranger le sommeil, on n'administre pas la préparation dans l'après-midi. Les doses optimales pour l'adulte sont de 50 à 75 mg en prise unique; 100 à 150 mg par jour (par voie buccale). La préparation est bien tolérée par les malades. Chez les personnes ayant utilisé la préparation longtemps (plus de deux ans), l'accoutumance pathologique n'est pas observée. L'effet secondaire de la préparation est dû, en premier lieu, à ses propriétés psychoanaleptiques. En cas d'administration de la préparation, il est possible de constater l'aggravation des symptômes psychopathologiques productifs observés auparavant (délire, hallucinations) et des troubles neurotiques tels que l'irritabilité, l'impatience. Dans certains cas, on observe un mauvais appétit et un sommeil troublé. I1 n'y a pas de contre-indications absolues pour l'utilisation de la préparation. I1 n'est pas recommandé de prescrire la préparation à des sujets excités. Le procédé d'obtention du dérivé de N-phénylcarbamoylique de la 3-( p -phénylisopropyl)-sydnonimine, nouveau dérivé de N-phénylcarbamoylsydnonimines constitue également l'invention. On connait un procédé d'obtention de N-phénylcarbamoylsydnonimines par condensation du chlorhydrate de sydnonimine avec l'isocyanate de phényle dans un milieu aqueux en présence de bicarbonate de sodium sous le refroidissement. Selon le procédé mentionné, l'isocyanate de phényle entre en réaction concurrente avec l'eau, en formant un produit secondaire, à savoir la diphénylurée symétrique. Cela conduit à un faible rendement du produit désiré et en outre à une pollution considérable de ce dernier. On peut difficilement séparer la diphénylurée en tant qu'impureté. Le produit désiré obtenu selon le procédé en question ne Deut nas être employé dans des buts médicaux du fait de sa nollution par des produits secondaires. Le but de la présente invention est ae remédier aux inconvénients mentionnés. L'invention a pour but d'augmenter le rendement en produit désiré en choisissant un nouveau solvant et un agent alcalin et d'obtenir un Produit désiré de haute qualité, ne contenant nas d'impu retés, propre à l'utilisation dans les buts médicaux. Le procédé d'obtention du dérivé X-ohénylcarbamoylique de 3-(ss ss -phénylisopropyl)-sydnonimine en faisant agir le sel de dérivé de sydnonimine sur l'isocyanate de phényle en présence d'un agent alcalin dans le solvant avec isolement ultérieur du produit désiré, est caractérisé en ce que, en qualité de sel de dérivé de sydnonimine, on utilise le chlorhydrate de 3-( ss -phénylisopropyl)- sydnonimine et on mène le processus en présence d'un solvant organique polaire et en présence d'acétate de sodium en qualité d'agent alcalin. Afin d'améliorer la qualité du produit désiré, il est rationnel d'utiliser en tant que solvant organique polaire l'alcool isopropylique, l'alcool éthylique ou l'alcool méthylique. Le procédé proposé permet d'obtenir un produit désiré de haute qualité, qui n'est pas pollué par des produits secondaires, étant donné que l'utilisation d'un solvant organique polaire dans la réaction des constituants de départ réduit au minimum la formation et a précicitation des produits secondaires. Conlormément au procédé proposé, la consommation de produit de départ, l'isocyanate de phényle, est diminuée du fait que la plus grande partie entre en réaction, suivant le procédé connu, avec de l'eau, en formant un produit seconaaire notamment la diphénylurée.En outre, les conditions plus modérées du processus (milieu anhydre, agent alcalin plus faible) excluent pratiauement la fission du ou sydnonimique, instable même dans les milieux légèrement alcalins. Cela favorise l'augmentation du rendement et l'amélioration de la quelité du produit désiré. Le produit désiré, obtenu suivant ce procédé, peut être utilisé dans les buts médicaux Les exesples @uivants de réalisation du procécé d'obtention du dérivé N-phénylcarbamoylique de la 3-(ss -phénylisopropyl)sydnonimine Illustrent l'invention. EXENTLE 1 On ajoute sous agitation et à une température de G O + S, 84 g (1 mole) d'acétate de sodium anhydre à la suspension de 240 g (1 mole) de chlorhydrate de 3- /3 -phénylisopropyl)-sydnonimine dans 650 ml d'alcool isopropylioue anhydre. Après quinze à vingt minutes, on ajoute pendant trois heures et à une température de O + 40C, goutte à goutte, et sous agitation intense, 119 g (1 mole) d'isocyanate de phényle, on mélange sans refroidissement extérieur pendant une heure, on filtre le résidu, on le lave avec une grande quantité d'eau, après le séchage on obtient 300 g de produit non épuré dont la température de fusion est de 132 à 1340C.Le rendement obtenu est 93 90. Après la cristallisation du méthanol, on obtient 262 g de dérivé N-phénylcarbamoylique de 3-( ss -phénylisopropyl)-sydnonimine. Le rendement obtenu est 81,3 %. Température de fusion : 134 à 135 C. EXEMPLE 2. A un mélange de 12 g de chlorhydrate de 3-( / -phénylisopro Dyl)-sydnonimine et de 25 ml de méthanol, on ajoute à la température de OOC, 4,1 g d'acétate de sodium anhydre et 11,9 g d'isocyanate de phényle, quinze heures après on isole par filtration du mélange obtenu, le produit désiré. On obtient 12,9 g de ce produit. Rendement 80 %. Point de fusion = 134 à 1350C (à partir du méthanol). Trouvé ffi : C = 67,28; H = 5,48; N = 17,07 C18H18N402. Calculé 96 : C = 67,06; H = 5,63; N = 17,38. - REVENDICATIONS. 1 - Dérivé N-phénylcarbamoylique de la 3-(ss - phénylsopropyl)-sydnon'mine répondant à la formule suivante : p - Un procédé d'obtention du dérivé N-phénylcarbamoy- lique de la 3-( -phénylisopropyl)-sydnonimine suivant la revendicati on 1, par interaction au sel de la sydnonimine et l'isocyanate de phényle en présence d'un agent alcalin dans le solvant avec iso- lement ultérieur du produit désiré, caractérisé en ce qu'en qualité de sel de sydnonimine on utilise le cnlorhydrate de 3-( B-phényl- isopropyl)-sydnonimine et qu'on conduit la réaction dans le milieu d'un solvant organique polaire en présence d'acétate de sodium en tant qu'agent alcalin. 3 - Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise en qualité de solvant organique polaire l'alcool isopropylique, l'alcool éthylique, ou l'alcool méthylique. 4 - Prépération médicinale à action psychostimulante, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif le dérivé N-phénylcarbamoylique de la 3-(ss -phénylisopropyl - sydnonimine su;vant la revendication 1. 5 - Préparation médicinale suivant la reverdi cati on 4, caractérisée en ce qu'elle contient le principe $actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique pour la préparation de com pr;m. s. 6 - - Préparation médicinale suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient le principe actif à raison de 5 mg, 10 mg ou 25 m.