Brevet FR2102108A1 — publié le 19720407

IC 0 71 28800 La présente invention concerne, à titre de médicament, l'acide 4-hydroxynicotinique et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme sels acceptables du point de vue pharmaceutique, 5 on peut citer les sels alcalins tels que le sel de sodium ou de potassium, les sels alcalino-terreux tels que le sel de calcium, ou le sel d'ammonium. L'acide 4-hydroxynicotinique, de même que son procédé de préparation, sont connus. On peut le préparer par exemple 10 en chauffant à 220° le sel de sodium de la 4-hydroxypyridinë avec l'anhydride carbonique sous une pression de 50 à 60 atmosphères [voir Chem.Abstr. 50» 11337 (1956) ]. * On a maintenant trouvé que ce composé possède d'intéressantes propriétés pharmacologiqués, notamment une action antiphlogisti-15 que et analgésique, tout en ayant une toxicité relativement faible. L'action antiphlogistique de l'acide 4-hydroxynicotinique a été mise en évidence chez le rat. On sait, d'après les travaux de K. Formanek et coll. [int.Arch.Allergy 24, 39 (1964)], 20 que l'injection d'adjuvant de Freund chez le rat provoque une modification de la composition du sérum, entre autres une diminution du quotient albumine/globuline et l'apparition du pic a^L dans le spectre d'électrophorèse. On considère qu'une substance exerce une action antiphlogistique lorsqu'elle inhibe ces effets.. 25 On administre quotidiennement par voie orale, à raison de 5 fois par semaine, 25 ml à 4# d'acide 4-hydroxynicotinique. Au début de la deuxième semaine, on injecte une dose unique d'adjuvant de Freund, puis on prélève chaque semaine des échantillons de sérum pour l'analyse. On a ainsi constaté une nette augmentation du 30 rapport albumine/globuline et la disparition du pic a^L. L'action analgésique de l'acide 4-hydroxynicotinique a été mise en évidence par la méthode décrite par J.D. Hardy et coll. dans J.clin.Invest. 19, 649 (1940) et modifiée par F.Gross [Helv.Physiol Pharmacol. Acta 5^ C 31 (1947)1. On détermine l'ac-35 tion analgésique d'un composé par l'allongement du temps que met la souris à retirer sa queue d'un faisceau lumineux qui provoque COPY 2 210 2 i C B 1 28800 une brûlure douloureuse. Administré par voie orale à des doses comprises entre 1,6 et 3,0 g/kg, l'acide 4-hydroxynicotinique augmente de façon significative le temps de réaction des animaux. La toxicité aiguë de l'acide 4-hydroxynicotinique a 5 été déterminée chez la souris. La DL,__ est de 1,3 g/kg par voie do intraveineuse et de 4,15 g/kg par voie orale. Lés résultats pharmacologiques obtenus avec l'acide 4-hydroxynicotinique ont été confirmés par une étude clinique. Observation n° 1 10 Mr. L. van L..., 6l ans, souffrait d'arthrite déforman te, stade I à II. Un.traitement classique à la phénylbutazone et au salicylate de sodium a donné des résultats moyens. Après administration quotidienne de 10 mg d'acide 4-hydroxynicotinique-, les symptômes d'arthrite dans les mains, les bras et les genuux 15 ont complètement disparu et l'état général du patient est excellent. Observation n° 2 Mr. J.M. M..., 59 ans, souffrait de polyarthrite chronique depuis 20 ans. Après traitement avec des doses croissantes 20 allant jusqu'à 40 mg d'acide 4-hydroxynicotinique par jour-, tous les symptômes de la maladie ont disparu. Observation n° 3 Mr. P.C. D..., 6l ans, souffrait d'arthrite déformante, stade I. Une très nette amélioration a pu être obtenue après 25 administration quotidienne, à des doses croissantes allant jusqu'à 60 mg, du sel de calcium de l'acide 4-hydroxynicotinique» Observation n° 4 Mr. J.C.-de M..., 55 ans, était atteint de polyarthrite chronique. Un traitement à 1'indométhaclne n'a donné aucun résul-30 tat. L'administration quotidienne de 100 mg . de l'acide 4-hydroxynicotinique a entraîné la disparition de tous les symptômes. Observations n° 5 Mme R..., 55 ans, souffrait d'arthrite déformante, stade II. L'administration quotidienne de 4 g de salicylates 35 alternée avec 400 mg de phénylbutazone ainsi qu'un traitement avec les sels d'or n'ont apporté qu'une amélioration passagère, 28800 3 2102ÏC8 sans disparition des douleurs. Le traitement à 1'aeénocoumarol d'une thrombophlébite a compliqué la thérapie qui est déjà difficile avec la médication classique, à cause de ses effets secondaires. Après administration à des doses quotidiennes partant 5 de 30 mg d'acide 4-hydroxynicotinique, on a observé une amélioration durable des articulations avec disparition des douleurs. Des doses de 100 mg par jour ont été bien tolérées. Les examens de laboratoire nombreux, pratiqués au cours du traitement, montrent la bonne tolérance du médicament. 0 En particulier, après administration du médicament on n'a observé aucune influence défavorable sur la formule sanguine, sur les fonctions rénales et hépatiques et sur le métabolisme des protéines, des graisses, des hydrates de carbone, dù fer et du calcium. L'acide 4-hydroxynicotinique n'exerce par ailleurs aucune action 5 indésirable sur les yeux. Comparé aux autres médications antirhumatismales, l'acide 4-hydroxynicotinique présente les avantages d'une bonne tolérance et d'une remarquable efficacité; il constitue de ce fait ion enrichissement précieux dont dispose la thérapeutique. 0 Grâce à ces propriétés, l'acide 4-hydroxynicotinique et ses sels peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des douleurs rhumatismales et des. refroidissements. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 5 et'500 mg, de préférence entre 10 et 250 mg, plus particulièrement entre 50 et 100 mg • 5 de substance active. Cette dose peut être administrée soit en une seule fois, soit en plusieurs doses unitaires contenant entre 1,25 et 250 mg, de préférence entre 2,5 et 125 nig, plus particulièrement entre 12,5 et 50 mg de substance active. Pour l'application topique, les formes médicamenteuses contiendront de 1 à 3 20$, de préférence de 2 à 10# de substance active. La substance active peut également être ajoutée au bain du patient à des doses comprises entre 100 et 1000 mg, de préférence entre 300 et 500 mg. En tant que médicament, l'acide 4-hydroxynicotinique et 5 ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés par voie orale, parentérale, ou rectale, ou appliqué^ 71 28800 4 21021C8 par voie topique, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées. Les formes galéniques appropriées sont par exemple les comprimés, les poudres, les granulés, les capsules, les élixirs, les suspensions, les sirops, les solutions ou sus-5 pensions injectables, les suppositoires ou encore les crèmes et les pommades. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie, orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du 10 point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants., des agents de conservation, etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser comme excipients le carbonate de. calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., comme agents de granulation et de désagrégation, 15 l'amidon, l'acide alginique etc.., comme liants, l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance ac-20 tive dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adra-gante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants, tels que la 25 lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de poly-oxyéthylène.-sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active, soit seule, soit en mélange avec des diluants solides inertes comme par exemple le carbonate de calcium, le 30 phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'être 35 mentionnés. Les suppositoires peuvent être préparés de manière 71 28800 5 2102108 connue et contiennent, outre la substance active, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les crèmes et les pommades destinées à l'application topique peuvent contenir la substance active en association avec 5 des supports ou des diluants tels que la lanoline. La substance active et ses sels peuvent également être ajoutés au bain du patient, soit seuls, soit sous forme de comprimés, de poudres, de granulés ou de solutions. A titre d'exemple, la substance active peut être mise 10 sous forme de comprimés destinés à l'administration par voie orale ayant la composition suivante: de 1 à 3# d'un liant tel que la gomme adragante, de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à. 1# de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui 15 peut être par exemple le lactose. On trouvera dans la pharmacopée néerlandaise 6ème édition (1958) d'autres particularités concernant la composition et la préparation des formes médicamenteuses appropriées. Les exemples suivants de compositions pharmaceutiques 20 illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 On prépare selon les méthodes habituelles des crèmes et des pommades contenant respectivement 5 g et 2,5 g d'acide 25 4-hydroxynicotinique ainsi que 100 g de lanoline. Ces compositions peuvent être utilisées pour le traitement des refroidissements, par friction du nez ou des narines, ou des enrouements, par friction de la gorge, ou encore pour le traitement des douleurs rhumatismales. j>0 D'autres crèmes et pommades peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans la pharmacopée néerlandaise, 6ème édition, page 596 et suivantes (1958). Exemple 2 Des comprimés destinés à l'administration orale et 35 ayant la composition suivante peuvent être utilisés pour le traitement des douleurs rhumatismales à raison de 2 à 4 comprimés 1 28800 6 2192108 par jour. Composition Acide 4-hydroxynicotinique 30 mg Gomme adragante 10 mg 5 Lactose 217,5 mg Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Exemple 3 10 On prépare selon les méthodes habituelles des compri més contenant 10 ou 20. mg d'acide 4-hydroxynicotinique, en association avec les excipients et véhicules décrits dans la pharmacopée néerlandaise, 6ème édition, pages 561 et suivantes (1958). Exemple 4 15 Afin de soulager ses douleurs rhumatismales, on ajoute au bain du patient 300 à 500 mg d'acide 4-hydroxynicotinique, et éventuellement du carbonate de sodium afin de faciliter la dissolution dans l'eau de la substance active. 1 28800 7 210 2 't C 8 REVENDICATIONS 1.- L'application en thérapeutique de l'acide 4-hydroxynicotinique et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique pour le traitement des douleurs rhumatismales et 5 des refroidissements. 2.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et analgésique, utilisable en particulier dans le traitement des douleurs rhumatismales et des refroidissements, et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, 10 l'acide 4-hydroxynicotinique ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 3«- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que le principe actif est un sel alcalin, un sel alcalino-terreux,ou le sel d'ammonium de l'acide 4-hydroxynicotinique. 15 4.- Un médicament selon les revendications 2 et 3 caractérisé en ce que le principe actif est le 4-hydroxynicotinate de sodium ou le 4-hydroxynicotinate de potassium. 5.- Un médicament selon les revendications 2 et 3 caractérisé en ce que le principe actif est le 4-hydroxynicotinate 20 de calcium. 6.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, outre le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 2 à 5* des excipients' et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 25 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendica tion 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de capsules, de comprimés, de poudres, de granulés, de sirops ou d'élixirs. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendica- 30 tion 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par la voie rectale,, sous forme de suppositoires. 9.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par la voie parentérale, sous forme de solution ou de 35 suspension injectables. 23800 8 2102108 10.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'appli cation topique, sous forme de pommades ou de crèmes. 11.- Une composition pharmaceutique selon la revendica 5 tion 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimés, de poudres, de granulés ou de solutions destinés à être ajoutés au bain du patient.