Brevet FR2081416A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne des 5-nitroimidazoles à 2 •substituants isoxazol-3-yle, A -isoxazolin-3-yle ou isoxazolidin-3-yle. Ces composés ont les formules respectives suivantes : 10 la 15 N ? h lb 20 25 le dans lesquelles désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à Cg, ou un groupement -CHoCH90H, Y désigne un groupe alkyle inférieur en C1 à Cg, un groupe benzyle ou un atome 30 d'hydrogène, R0 et R^ sont des radicaux semblables ou différents et désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C, à Cg, un radical carboxyalkyle, carboxamido, carboxamido-alkyle, carboxamidodialkylef amino, phényle, aminoalkyle, amino-dialkyle, ou bien R„ et R_ représentent une structure cyclique de J 35 formules suivantes : 71 00206 2 2081416 10 4CH2^n, n étant égal à un nombre entier de 3-10 ; h H ya'r ICH2r , m étant égal à un nombre entier de 1 à 3, m n étant égal à un nombre entier de 1 à 2, -tCH2-S02-CH2> -(CH„) -0- m étant égal à un nombre entier de 2 à 3, /dm — ■fCH--N-CH0>- ^ représentant un atome d'hydrogène ou un 2 _[ 2 groupe benzoyle, -C-NH-(CH2) n étant un nombre entier de 1-4 j 15 m et R^ et R,_ sont semblables ou différents et représentent chacun 20 de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à Cg, carboxy-alkyle, carboxamido, carboxamidoalkyle, carboxamidodialkyle, amino, phényle, aminoalkyle ou aminodialkyle ; ou bien R. et R.. représentent une structure cyclique de formule : 25 , n étant un nombre entier de 3-10 ; à condition que lorsqu'un seul des groupements R0 et R., ou R. et R_ £ j 4 d désigne de l'hydrogène, le substituant autre que l'hydrogène soit situé en position 5 sur le noyau. Chaque fois qu'on utilise 30 le terme "alkyle" dans le présent mémoire, on entend désigner un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone. Les nouveaux composés décrits dans le présent mémoire se préparent au moyen de trois procédés différents. Les dérivés isoxazolyle s'obtiennent par réaction d'un dérivé acétylénique 35 avec un chlorure de 1 -(alkyleinférieur)-5-nitroimidazole-2-hydro- xamoyle. 2 Les dérivés A -isoxazolinyle s'obtiennent par réaction --.'d'une oléfine avec un chlorure de 1-(alkyle inférieur}-5-nitro-imidazole~2~hydroxamoyle. 71 00206 3 2081416 Les dérivés isoxazolidinyle s'obtiennent par réaction d'une oléfine avec une a-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-lT-alkyl-nitrône. Ces procédés sont décrits séparément de façon plus détaillée dans ce qai sui+. 5 L'oléfine réactive utilisée pour préparer les dérivés A'-isoxazolinyle et les dérivés isoxazolidinyle peut être définie par la formule : TT TJ il il I ! C = c 10 L R, dans laquelle Rp et R^ sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1 à. Cg, un groupe carboxyalkyle, carboxamido, carboxamidoalkyle, carboxamidodialkyle, phényle ou bien et R^ représentent une 15 structure cyclique de formule suivante : 4CE^i , dans laquelle n est un nombre entier égal à 3-10 ; h h 20 25 4c-(ch,) «-ci- J/ dans laquelle m est un nombre entier égal à 1-3, ^CH2 m ' et n est ur. nombre entier égal à ^-2 ; 4ch2-SO2-CH2^ -(CE^) -0-, dans laquelle m est un nombre entier égal à 1-3 ; 4CH,-ÏÏ-CH94 » dans laquelle Z représente un atome d'hydrogènè ^ t - Z ou un groupe benzoyle ; -Ç-Î3H- ( CH0) , dans laquelle n est un nombre entier égal n ^ n ~ 30 u à 1-4 ; 4C-N-C4 ii j » 0 H 0 35 Le composé acétylénique utilisé pour préparer le dérivé isoxazolyle peut être défini par la formule : Ra-C S C-R,- f && 0«QiNAL . 71 00206 4 2081416 dans laquelle R^ et R^ sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à Cg, carboxyalkyle, carboxamido, carboxaiaiâoalkyle, carboxamidodialkyle ou phényle. 5 Le composé acétylénique défini.ci-dessus est amené à réagir avec le chlorure de 1-(alkyle inférieur)-5-nitroimidazole-2-hydro-xamoyle choisi de formule suivante : dans laquelle R., désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 15 inférieur en 0^ à Cg ou un groupement CFuCE^OH, pour préparer le dérivé isoxazolyle. Le chlorure d'hydroxamoyle se prépare à partir du 2-formyl-5-nitroimidazole substitué en position 1 au moyen de'procédés connus en pratique. Par exemple, la réaction avec 11hydroxylamine est suivie d'une chloration avec le chlorure 20 de nitrosyle. La préparation de la matière première portant le substituant 2-formyle est décrite dans le brevet belge n° 661.262. On fait réagir l'acétylène et le chlorure d'hydroxamoyle dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le benzène ou le chloroforme. Le rapport molaire du chlorure d'hydroxamoyle 25 à l'acétylène est d'environ 1:1, bien qu'on puisse utiliser un rapport de 1:1-15. La réaction a lieu en présence d'une base organique telle qu'une alkylamine, par exemple la triéthylamine, la ÏT-méthyl-pipéridine, ou toute aminé tertiaire correcte. La température de la réaction est de préférence de 0 à 25°C. 30 On peut utiliser des températures plus basses, jusqu'à -20°C, et la limite supérieure admissible de température est telle qu'il ne se produise sensiblement pas de polymérisation du composé acétylénique. La réaction s'effectue en une période de 0,5 à 10 heures. 35 II y a lieu de remarquer que- ni 1'oléfine réactive ni l'hydrocarbure acétylénique réactif ne contient les substituants 71 00206 5 2081416 amino, aminoalkyle ou aminodialkyle, bien que ce radical puisse être présent sur le nitroimidazole final . Le procédé de préparation de ces fonctions utilise d'abord une oléfine ou un hydrocarbure acétylénique contenant soit un groupe carboxyalkyle,soit 5 un groupe carboxamido dans l'une quelconque des positions R2, R^, R^ ou Rj., La réaction conduite avec le nitroimidazole désiré est achevée comme décrit ci-dessus ; on prépare l'isoxazolyl-, 2 le A -isoxazolinyl- ou 1'isoxazolidinyl-nitroimidazole. Ce nitroimidazole est ensuite hydrolysé en solution aqueuse acide ou 10 basique pour éliminer soit le groupe carboxyalkyle, soit le groupe carboxamido, de manière à produire la fonctionnalité acide carbo-xylique libre dans les positions R^, R^, R^ ou R^ du noyau correspondant. Après l'hydrolyse, le chlorure d'acide est préparé par réaction avec le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. 15 Le chlorure d'acide est ensuite amené à réagir avec un azide de métal alcalin, tel que 1'azide de sodium, de potassium ou de lithium pour former 1'azide acide du nitroimidazole. Ce dernier azide acide peut être transposé en isocyanate correspondant par chauffage au reflux dans un solvant organique inerte tel que 20 benzène, xylène, etc. L'isocyanate peut être traité avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc., pour préparer le substituant amino libre. A titre de variante, on peut faire réagir l'isocyanate à des températures élevées avec du méthanol dans un solvant organique inerte comme défini 25 ci-dessus pour préparer le carbamate, et éliminer ce dernier par hydrolyse acide ou basique afin d'obtenir 1'aminé finale. Après que 1'aminé a été obtenue sur le noyau, le nitroimidazole peut être traité avec un halogénure d1alkyle inférieur, le radical alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, par 30 exemple l'iodure de méthyle, le chlorure d'éthyle, l'iodure de n-butyle, le bromure d'hexyle, etc. On peut utiliser un solvant organique inerte tel que l'éthanol, le méthanol, le diméthyl-formamide, et une température élevée entre 60 et 120°C. Le groupe amino en R^, R^, R^ ou R,_ est ensuite alkyle en 1 à 2 heures. 35 Si on utilise un équivalent moléculaire, on produit 1'aminé secondaire ou un groupe amino-alkyle en position R2, R^> R^ ou R^. Si l'on utilise un excès du corps réactionnel, à savoir 1'aminé 71 00206 6 2081416 tertiaire, le groupe amino-dialkyle est produit en position R2, R^, R^ ou R,_. Si l'on désire une aminé tertiaire dissymétrique, on peut conduire la réaction en deux étapes, en utilisant un équivalent moléculaire de chaque halogénure d'alkyle désiré dans chaque 5 étape. le composé acétylénique défini ci-dessus ne peut être utilisé que pour préparer un dérivé isoxazolyle dans lequel R. et R,_ 4 0 ne sont pas réunis en une- structure cyclique, lorsqu'on désire un dérivé isoxazolyle qui porte un substituant cyclique dans les 10 positions 4 et 5 du noyau d'isoxazole, on peut faire réagir une oléfine à substituant morpholino répondant à la formule suivante : 20 dans laquelle N est un nombre entier de 3 à 10, avec le chlorure d'hydroxamoyle en présence d'une base organique telle que la triéthylamine. On utilise un système de solvant inerte; par exemple, le tétrahydrofuranne est convenable, la réaction a lieu en une 25 période de 0,5 à 2 heures à 0-25°C. le composé ainsi préparé est une A -isoxazoline à substituant morpholino répondant à la formule suivante î 71 00206 7 2081416 10 15 20 25 30 35 Ce dernier composé peut être isolé et traité avec un acide minéral fort pour éliminer l'élément de la morpholine, de manière à préparer le composé désiré : Wn Les dérivés A^-isoxazolinyle sont également préparés à partir du chlorure de 1-(alkyle inférieur)-5-nitroimidazole-2-hydro-xamoyle,par réaction de ce chlorure avec 1*oléfine définie ci-dessus. Il existe deux ensembles différents de conditions opératoires. Dans l'un de ces ensembles, 1'oléfine et le chlorure d1hydroxamoyle sont amenés à réagir au reflux dans un solvant inerte. On choisit le solvant de manière que la température de reflux soit de préférence égale à 100-150°C, et elle peut être de 80 à 200°C. Le rapport du chlorure d'hydroxamoyle à 1'oléfine est d'environ 1:1, bien qu'on paisse utiliser un rapport de 1 :1 —15- La réaction a lieu en une période de temps d'environ 13 à 24 heures. 2 L'autre variante utilisée pour préparer le dérivé a -isoxa-zolinyle exploite la présence d'une base organique telle qu'une al-kylamine, par exemple la triéthylamine, la N-méthyl-pipéridine ou toutçâutre aminé tertiaire convenable. La réaction est conduite dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne à de basses températures, de préférence de G à 25°C. La réaction a lieu en une période de temps de 0,5 à 10 heures. Les dérivés isoxazolidinyle s'obtiennent par réaction d'une oléfine comme décrit ci-dessus avec une a-(1-méthyl-5-nitroimi-dazol-2-yl)-N-alkylnitrone de formule suivante : III 71 00206 2081416 dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle" inférieur en C.| à Cg, ou un groupe CHoCH?0H, et Y est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe benzyle. Cette nitrone peut être préparée à partir d'un 2-formyl-5-nitroimidazole 5 substitué en position 1 par réaction avec une benzyl- ou alkyl-hydroxylamine, de formule Y-îI-OH, dans laquelle Y désigne de l'hydrogène, un radical benzyle ou un radical alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone. L'hydroxylamine peut être utilisée de préférence sous la forme d'un sel, tel que le chlorhydrate, l'acétate, le carbonate, 10 etc., ou sous la forme de la base libre. Les deux corps réaction-nels sont mélangés ensemble et amenés à réagir à la température ambiante à 60°C pendant 2 à 12 heures dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'eau. Le produit désiré peut être isolé après que la solution a été alcalinisée avec une base minérale. 1 5 La nitrone choisie est ensuite amenée à réagir avec une olé fine du groupe défini ci-dessus. On fait réagir les corps réactionnels dans un solvant inerte au reflux, et on conduit la réaction à une température d'environ 80 à 200°C,et de préférence de 100 à 150°C. Le rapporte la nitrone à l'oléfine est d'environ 1:1, bien qu'on 20 puisse utiliser un rapport d'environ 1:1-15. La réaction a lieu en i à 12 heures environ. Les nouveaux composés de l'invention sont doués d'activité contre les bactéries et les protozoaires, et peuvent être utilisés notamment contre la trypanosomiase dans ses formes humaines et 25 animales, y compris la maladie de Chagas et la trichomonase. La trypanosomiase est un terme utilisé pour définir un groupe de maladies apparentées dues à des protozoaires, chacune étant le résultat de l'infection avec une espèce du genre Trypanosoma. Ces maladies sévissent au maximum en Afrique, où leur présence 30 sous la forme enzootique interdit l'élevage d'animaux domestiques sur la majeure partie du continent entre 15° de latitude nord et 20° de latitude sud. Les trypanosomes pathogènes africains sont considérés comme étant principalement associés avec les mouches tsé-tsé (Glossina) qui se nourrissent-du sang des vertébrés. 35 Chaque fois que des mouches tsé-tsé sont présentes, on rencontre également la trypanosomiase dans une certaine partie de la population de mammifères. Les signes cliniques sont typiquement ceux ■ 71 00206 9 2081416 d'une consomption avec fièvre intermittente. Une anémie, de l'oedème et une cachexie constituent des parties du syndrome. Les trypanosomes importants pathogènes vis-à-vis des animaux domestiques sont T. congolense, T. simiae , T. vivax,et T. brucei. 5 Ce dernier trypanosome est morphologiquement identique à iT. gambiense , responsable de la"maladie du sommeil" qui est une maladie africaine des êtres humains. T. cruzi est un trypanosome rencontré dans l'hémisphère ouest, qui affecte à la fois des animaux domestiques et l'homme. 10 La maladie aiguë de Chagas (T. cruzi) apparaît principalement chez les jeunes enfants. La forme chronique peut être bénigne et asymptomatique, mais des complications résultant d'une myocar-dite et impliquant le système nerveux central peuvent avoir une issue fatale. 15 La trichomonase est une maladie à protozoaires affectant le bétail, la volaille et les êtres humains. Chez le bétail, le protozoaire responsable de la maladie est Trichomonas foetus qui provoque une maladie vénérienne contagieuse,caractérisée par la stérilité, la pyométrie et l'avortement. Trichomonas galJLina-20 rum envahit l'intestin grêle des oiseaux domestiques et provoque de la diarrhée et des lésions de la paroi intestinale. Chez les êtres humains, les protozoaires responsables de l'infection sont Trichomonas vaginalis, infectant le vagin et la prostate, et Trichomonas hominis rencontré dans l'intestin 25 Les composés de l'invention sont particulièrement intéressants dans la lutte contre la trypanosomiase et la trichomonase chez les animaux domestiques, notamment le bétail. A cette fin, on peut les administrer par voie orale avec un véhicule pouvant être ingéré, par exemple un composant de la nourriture des animaux, l'eau de 30 boisson, des blocs de sel et sous les formes posologiques unitaires telles que des bols et des potion^êous un fort volume. La quantité d'ingrédient actif requise pour la lutte optimale contre la trypanosomiase .varie en fonction de facteurs tels que le composé particulier que l'on utilise, l'espèce de l'animal que l'on doit 35 traiter, l'espèce du parasite infectieux, la gravité de l'infection et le fait que le composé est utilisé en thérapeutique ou en prophylaxie. En général, les composés définis par la for- 71 00206 10 2081416 animaux mule 1a, 1b ou 1c, lorsqu'ils sont administrés à des/domestiques par voie orale à des doses quotidiennes d'environ 0,1 à environ 500 mg par kg de poids corporel de l'animal, sont très efficaces pour la lutte contre la trypanosomiase et la trichomonase sans 5 effet toxique intolérable, lorsque ces: composés doivent être utilisés comme agents thérapeutiques, on obtient des résultats corrects lorsque les animaux reçoivent une dose quotidienne d'environ 5 à environ 500 mg et de préférence 15 à 250 mg par kg de poids corporel. 10 L'administration peut se faire en une seule dose ou on peut la diviser en plusieurs doses, plus petites pendant une période de 24 heures. Lorsqu'on désire un traitement 'prophylactique et lorsque les composés sont administrés continuellement, des résultats satisfaisants/fo3?squ"^niL1^sltanimaux absorbent des doses journalières 15 d'environ 0,1 à 100 mg par kg de poids corporel. Les formes poso-logiques unitaires peuvent être aisément préparées par des techniques classiques de formulation et sont particulièrement intéressantes' lorsque l'administration doit être.faite en une seule dose ou en doses divisées en une période de 24 heures. 20 La quantité exacte d'ingrédient actif que l'on doit utiliser dans les compositions définies ci-dessus peut varier pourvu qu'use quantité suffisante soit ingérée pour représenter la posologie requise. En général, on utilise des comprimés, des bols et des potions à grand volume contenant environ 5 à. 70 $ en poids de 25 l'ingrédient actif pour obtenir de façon satisfaisante la posologie désirée. formule Les imidazoles substitués'définis paria/1a> 1 "b ou 1c donnee ci-dessus peuvent être administrés en dispersion ou en mélange avec des éléments normaux de l'alimentation des animaux, c'est-30 à-dire la nourriture, l'eau de boisson ou d'autres liquides normalement absorbés par les animaux. On préfère ce procédé lorsqu'on désire administrer les composés actifs- en continu, soit comme 'agent thérapeutique, soit comme agent prophylactique, pendant un® période de quelques jours ou plus. Toutefois, dans un tel usage, 35 il y a lieu de remarquer.que la présente invention concerne aussi l'application-des compositions contenant les composés actifs en dispersion ou en mélange intime avec tout autre support ou 71 00206 2081416 diluant qui est inerte vis-à-vis de l'ingrédient actif, adminis-trable par voie orale et toléré par les animaux. Lorsque les composés décrits,conformément à la formule 1a,1b,1c donnée ci-dessus,représentent un constituant de l'alimentation, 5 la dose requise peut être apportée avec des compositions alimentaires contenant environ 0,001 à Z $ en poids du composé actif. Ces compositions alimentaires additionnées des médicaments peuvent être préparées en vue de l'application directe en mélangeant la quantité indiquée ci-dessus d'ingrédient actif directement 10 avec le produit d'alimentation. Les aliments additionnés de médicaments peuvent aussi être préparés par l'utilisation de suppléments nutritifs contenant une plus forte concentration en ingrédient actif,uniformément dispersé dans un véhicule solide comestible tel que de la farine de maïs, des brisures de blé, de la luzerne, 15 etc. En général, des suppléments nutritifs contenant environ 5 à environ 50 $ en poids d'ingrédient actif peuvent être utilisés de façon satisfaisante pour incorporer la dose désirée dans le produit alimentaire fini. Dans la préparation de suppléments nutritifs, l'ingrédient 20 actif est ajouté au véhicule et le tout est mélangé pour donner une dispersion sensiblement uniforme de l'agent trypanocide dans le véhicule. Lorsque les nitroimidazoles substitués de l'invention sont utilisés pour la prophylaxie et le traitement de la maladie de 25 Chagas et de la "maladie du sommeil" atteignant des êtres humains, les composés peuvent être administrés en injections intraveineuses, intramusculaires ou intrapéritonéales. Les composés sont mis en suspension ou dissous dans un véhicule inerte non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique et administrés sous cette 30 forme. Lorsqu'ils sont utilisés en prophylaxie, on en injecte une dose de 2 à 12 mg/kg de poids corporel à raison d'une fois par mois à une fois tous les S mois. Les composés peuvent aussi être utilisés par voie orale contre la maladie de Chagas ou la forme humaine de la "maladie du sommeil". La posologie orale 35 est de 3 à 20 mg/kg deux fois par jour pendant 5 à 10 jours. Ce médicament peut être administré seul ou en association avec d'autres médicaments intéressants contre la trypanosomiase, par 71 002'06 12 2081416 exemple la suramine sodique, le mélarsoprol , le tryparsamide ou la pentamidine. Les composés de la présente invention sont également intéressants comme trichomonacides à usage topique. Lorsqu'on 5 utilise les composés de cette manière, on distribue uniformément un ou plusieurs des agents actifs dans un véhicule chimio-thérapique convenable qui est chimiquement compatible avec le composé particulier choisi, non inhibiteur vis-à-vis du composé agissant sur le parasite et essentiellement inoffensif vis-à-vis 10 du tissu corporel dans les conditions d'utilisation. Le véhicule est de préférence du type semi-liquide ou semi-solide et la préparation finale peut affecter la forme d'un suppositoire, si on le désire. Des émulsions dans l'huile et dans l'eau ou des crèmes,de 15 même que des gelées aqueuses telles que celles que l'on prépare à l'aide de l'un quelconque de nombreux agents gélifiants d'usage comprenant industriel/la gomme arabique, la gomme adragante, la bentonite, l'acide alginique, etc. ,constituent des véhicules convenables. Le véhicule peut aussi être un gel aqueux visqueux contenant 20 un ou plusieurs dérivés de la cellulose tels que la méthyl-cellulose, l'hydroxyéthyl-cellulose et le sel de sodium de la carboxyméthyl-cellulose. Des agents gélifiants tels que la pectine, la gomme adragante, l'alginate de sodium et d'autres agents gélifiants d'origine végétale sont également des véhicules in-25 téressants à ce point de vue. L'invention est illustrée de façon plus détaillée par les exemples suivants. Les quatre premiers exemples illustrent la préparation des 5-nitroimidazoles utilisés comme matières premières. Ces préparations ne sont données qu'à titre d'exemple pour mon-30 trer quelques-unes des possibilités de préparation de ces composés. EXEMPLE 1 1-méthyl-5-nitroimidazole On chauffe 24,2 g (0,214 mole) de 4(5)-nitroimidazole avec 24,0 g (0,11 mole) de tosylate de méthyle pendant 1 heure à 180-35 190°C et on laisse refroidir pour obtenir une matière solide dure. On agite le mélange par secousses avec 175 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2,5U jusqu'à ce qu'il soit dissous, puis on 71 00206 13 2081416 le dilue avec 175 ml d'eau pour obtenir un précipité huileux. On extrait le mélange avec de l'éther ; le produit d'extraction à l'éther est lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2,5 N et de l'eau. La liqueur de lavage à l'acide et à l'eau est 5 traitée avec un excès d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse et extraite à l'éther. Cette dernière phase d'extraction à l'éther est évaporée à sec et recristallisée dans de l'éther de pétrole en donnant le 1-méthyl-5-nitroimidazole, fondant à 154-155°C. 10 Conformément au mode opératoire décrit ci-dessus, mais en partant du tosylate d'éthyle, du tosylate de propyle ou du tosy-late de n-butyle à la place du tosylate de méthyle, on obtient le 1-éthyl-5-n±troimidazole, le 1-propyl-5-nitroimidazole et le 1-n-butyl-5-nitroimidazole. 1 5 EXEMPLE 2 1-méthyl-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole On ajoute 27,9 g de 1-méthyl-5-nitroimidazole préparé comme dans l'exemple 1 et 30,1 g de paraformaldéhyde à 154 ml de diméthyl-sulfoxyde et on enferme la solution obtenue dans un tube à garniture 20 de verre. On .chauffe la solution à 110°C pendant 24 heures en agitant par secousses. On chasse le diméthyl-sulfoxyde par distillation à 53-56°C sous un vide de 2 mm. On extrait le résidu avec trois fois 150 ml de benzène chaud. On rassemble les extraits ben-zéniques et on les refroidit à la température ambiante. Le 1-méthyl-25 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole cristallise et est isolé par filtration. Le rendement en produit est de 23 g, le produit fondant à 112-114,5°C. Lorsqu'on utilise le 1-éthyl-5-nitroimidazole, le 1-propyl-5-nitroimidazole, le 1-n-butyl-5-nitroimidazole et le 4(5)-30 nitroimidazole dans la réaction décrite ci-dessus, on prépare les composés respectifs suivants : 1-éthyl-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole ; 1-propyl-2-hydroxyméthy1-5-nitroimidazole ; 1-n-butyl-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole ; et 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole. 35 EXEMPLE 3 1-méthyl-2-formyl-5-nitroimidazole On dissout 100 g (0,64 mole) de 1-méthyl-2-hydroxyméthyl- 71 00206 14 2081416 5-nitroimidazole préparé comme dans l'exemple 2 dans 3500 ml de benzène à 70°C. On ajoute en une période de 20 minutes 460 g de tétracétate de plomb (préalablement lavé avec de l'acide acétique cristallisable et séché à l'air à l'obscurité). On agite 5 le mélange réactiormel à 78°C pendant 8 heures pendant lesquelles un précipité blanc de cristaux de diacétate de plomb se sépare • de la solution. On laisse le mélange reposer pendant environ 16 heures à la température ambiante, puis on isole le diacétate de plomb par filtration et on le lave avec deux fois 100 ml de ben-10 zènë. Le filtrat benzénique et les liqueurs benzéniques de lavage, après avoir été rassemblés, sont extraits' avec 1500 ml d'eau, puis avec des portions de î 1 de bicarbonate de potassium aqueux saturé. ' Les extraits déshydratés sont évaporés sous vide en laissant 15 un résidu de 1-méthyl-2-formyl-5-nitroimidazole sensiblement pur. Par recristallisation du produit dans 500 ml d'hexane bouillant, on obtient 79 g de 1-méthyl-2-formyl-5-nitroimidazole, fondant à 90-94°C. Lorsqu'on suit ce procédé général en utilisant le 1-éthyl-20 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole, le 1-propyl-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole, le 1-n-butyl-2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et le 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole, on prépare les composés respectifs suivants : 1-éthyl-2-formyl-5-nitroimidazole ; 1-propyl-2-formyl-5-n.itroimidazole ; 1-n-butyl-2-formyl-5-nitroimidazole % 25 et 2-formyl-5-nitroimidazole. EXEMPLE 4 1-(2'-acétoxyéthyl)-5-nitroimidazole On chauffe ensemble 4,0 g de 4(5)-nitroimidazole et 4,7 ml de tosylate de P-éthoxyéthyle dans un bain d'huile à 170-175°C 30 pendant 1 heure en agitant de temps en temps jusqu'à ce que le mélange soit homogène. On refroidit le mélange au voisinage de la température ambiante et on le dissout par agitation avec le mélange d'environ 50 ml de chloroforme et 50 ml d'hydroxyde d'ammonium 4 ÏT. La phase chloroformique est extraite deux fois avec 35 de l'hydroxyde d'ammonium. 2N et séchée sur du sulfate de sodium. Par évaporation à sec sous vide, on obtient un sirop de couleur noire qu'on filtre sur 30 g d'alumine basique en procédant 71 00206 15 2081416 à l'élution avec un mélange de 1,2-dichloréthane et d'éther. La bande jaune très pâle qui passe très rapidement à travers la colonne est recueillie et évaporée sous vide en donnant une huile jaune qui cristallise après ensemencement. Le produit brut est 5 recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane en donnant des cristaux brun pâle de 1-(2'-^thox;.réthyl)-5-nitroiraiaazole. On chauffe à 100°C 57 mg du produit mentionné ci-dessus dans 0,3 ml d'acide sulfurique concentré, pendant une demi-heure. On dilue le mélange avec 1,5 ml d1 eau et on le chauffe pendant en-10 core 1 heure. On traite la solution avec du charbon, on la dilue avec 1 ml d'eau et on la traite par addition goutte à goutte de 0,7 ml d'hydroxyde de sodium 11,7 N, tout en la refroidissant à la glace, le précipité cristallisé qui se forme est isolé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. Cette substance 15 est recristallisée dans du benzène puis, avec un traitement au charbon, dans un mélange de méthanol et d'eau, en donnant le 1 — (2' — hydroxyéthyl)-5-nitroimidazole, fondant à 101-102°C. Par acétylation de 15 g de ce dernier produit avec 10 g d'anhydride acétique dans 30 ml de pyridine au reflux pendant 20 20 minutes, on obtient le 1-(2'-acétoxyéthyl)-5-n.itroimidazole, fondant à 61-62°C. EXEMILE 5 1-(21-acétoxyéthyl)-2-formyl-5-nitroimidazole On chauffe dans un tube scellé pendant environ 16 heures 25 à 100-150°C un mélange de 24,25 g de 1-(2'-acétoxyéthyl)-5-nitro-imidazole préparé comme dans l'exemple 4, 15 g de paraformaldéhyde et 150 ml de diméthylsulfoxyde. On élimine complètement le di-méthylsulfoxyde sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'eau, puis on extrait la solution avec du chloroforme. 30 On sèche l'extrait chloroformique et on le concentre. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on charge la solution sur une colonne d'alumine. Par élution avec de l'acétate d'éthyle puis évaporation du solvant, on obtient le 1-(2'-acétoxyéthyl)- 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole, fondant à 1 38-145°C. 35 On traite ensuite ce composé au moyen du mode opératoire de l'exemple 1 avec le tétracétate de plomb. Après purification, on identifie le 1-(2'-acétoxyéthyl)-2-formyl-5-nitroimidazole. 71 002G6 16 2081416 Ce dernier composé peut être utilisé dans l'un quelconque des exemples suivants en partant des 2-formyl-5-nitroimidazoles substitués en position 1 "de l'exemple 3. Après utilisation de ce ■ composé pour former le nitroimidazole à substituant cyclique 5 désiré, l'acétate peut être éliminé par hydrolyse en donnant le 1-(2'-hydroxyéthyl)-5-nitroimidazole substitué en position 2 désiré. l'exemple 6 suivant illustre la préparation de la nitrone de formule III. l'exemple 7 illustre la préparation du chlorure 10 d'hydroxyamoyle de formule II. EXEMPLE 6 g- (1 -méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-méthylnitrône On ajoute à une solution de 1-méthyl-2-formyl-5-nitroimidazole préparé comme dans l'exemple 3, 4,65 g ,(0,03 mole) dans 15 75 ml de méthanol, 2,5 g (0,03 mole) de chlorhydrate de limé thylhydr oxy lamine, CH^HHOH.HCl. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 4 heures. Il se forme un précipité qu'on isole et qu'on dissout dans 40 ml d'eau. On ajoute du bicarbonate de sodium solide jusqu'à ce que la solution ait 20 un pH basique et qu'un précipité se dépose de nouveau. Après filtration et recristàllisation dans le méthanol, on isole 1,8 g de produit, à savoir 1'a-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-F-méthylnitrone ayant un point de fusion de 180°C. (avec décomposition) . 25 On peut préparer d'une manière analogue l'a-(1-éthyl-5- nitroimidazol-2-yl)-ÏT-méthylnitrone, 1 ' cc— ( 1 -propyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-méthylnitrone et l'oc-[1-(2'-acétoxyéthyl)-5-nitro-imidazol-2-yl]-M-méthylnitrône correspondantes en utilisant les 2-formyl-5-nitroimidazoles substitués en position 1 respectifs 30 décrits dans les exemples 3 et 5- L'a-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-ÏT-benzylni trône correspondante peut aussi être préparée en utilisant le chlorhydrate de N-benzylhydroxylamine dans la réaction indiquée ci-dessus avec le 1-méthyl-2-formyl-5-nitroimidazole. 35 EXEMPLE 7 Chlorure de 1-méthyl-5^nitroimidazoie-2-hydroxamoyle On dissout 15,5 g de 1-méthyl-2-formyl-5-nitroimidazole 71 00206 17 2081416 préparé comme dans l'exemple 3 dans 300 ml d'éthanol et on chauffe la solution à 80°G. On ajoute le mélange à une solution chaude de 7,65 g de NH.-.0H.HC1 dans 30 ml d'eau. On maintient le mélange en réfrigérateur pendant environ 16 heures. Par filtration et cris-5 tallisation, on obtient des cristaux jaunes avant un point de fusion de 251-252°C (décomposition). L'oxime obtenue comme produit intermédiaire est dissoute dans 50 ml de diméthylforma-mide à 0°C. On ajoute goutte à goutte tout en agitant une solution de N0C1 (13,1 g dans 200 ml de diméthylformamide). On agite le 10 mélange à 0°C pendant 15 minutes et à la température ambiante pendant 45 minutes. On le refroidit brusquement en le versant dans 2 500 ml d'eau froide et on filtre le précipité, on le lave puis on le sèche. On recristallise un échantillon dans l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide. Le produit que l'on obtient 15 a un point de fusion de 185-186°C et on l'identifie au chlorure de 1-méthyl-5-nitroimidazole-2-hydroxamoyle. Le chlorure de 1-(2'-acétoxyéthyl)-5-nitroimidazole-2-hydroxamoyle, le chlorure de 1-éthyl-5-nitroimidazole-2-hydroxamoyle, le chlorure de 1-n-butyl-5-nitroimidazole-2-hydroxamoyle et le chlorure de 5- 20 nitroimidazole-2-hydroxamoyle correspondants s'obtiennent respectivement à partir du 1 -(2 '-artét.n-sryéthy1 )-?-fnrmyl-5-nitr-nimn-dazole, du 1-éthyl-2-formyl-5-nitroimidazole, du 1-n-butyl- 2-formyl-5-nitroimidazole et du 2-formyl-5-nitroimidazole préparés comme dans les exemples 3 et 5 . 25 Les exemples 8 à 35 suivants concernent les composés ayant tous la formule donnée. Toutefois, le noyau contenant de l'oxygène a été seul repr^--' t.. Lorsque le symr-'^e "NI" est utilisé, il sert à désigner le substituant 1-méthyl-5-nitroimidazole-2-yle correspondant. 1-méthy1-2-(2-méthyl-5-carboxyméthyl-isoxazclidin-3-vl)-5-nitroimidazole 30 EXEMPLE 8 71 00206 2081416 Le composé préparé dans l'exemple 6, à savoir 1'a-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-H-méthylnitrone (4,0 g) est ajouté à 50 ml d'acrylate de méthyle et chauffé au reflux à environ 80°C pendant 1 heure. Au "bout de cette période de temps, l'acrylate de méthyle 5 en excès est chassé sous vide. le résidu est purifié par recristallisation dans le méthanol. Le produit isolé est identifié au 1-méthyl-2-(2-méthyl-5-carboxyméthyl-isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazole ayant un point de fusion de 105-106°C. Le dérivé benzylique correspondant, c'est-à-dire le 1-méthyl-2-(2-benzyl-5-10 carboxyméthyl-isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazole, se prépare en utilisant 1'a-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-benzylnitrone. EXEMPLE 9 Chlorhydrate■de 1-méthyl-2-(2-méthyl-4.5-hexaméthylène-isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazole 20 • On ajoute à 30 ml de toluène 1,87 g du composé préparé dans l'exemple 6, à savoir 1'a-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-N-méthylnitrone, et 1,1 g de cyclooctène. On chauffe le mélange au reflux pendant environ 16 heures. Au bout de cette période de 25 temps, la nitrone est dissoute. Après filtration, le mélange réactionnel est évapore en donnant une huile jaune. Cette huile est purifiée par des techniques-chromatographiques sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et de chloroforme. On obtient-2,5 g d'une huile jaune clair . Cette huile 30 est ensuite mélangée avec de l'éther contenant de l'acide chlo-rhydrique anhydre en donnant "2,4 g d'une matière cristalline. Après recristallisation dans le 2-propanol, on obtient une substance solide ayant un point de fusion de 193°C (avec décomposition). Cette substance solide est identifiée au chlorhydrate de 1-méthyl-35 2-(2-méthyl-4,5-hexaméthylène-isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazcle. Le composé analogue préparé en utilisant, l'a-(1-méthyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-ïï-benzylnitrone est identifié au chlorhydrate de 71 00206 2081416 19 1-méthyl-2-(2-benzyl-4,5-hexaméthylène-isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazole. EXEMPLE 10 5 1 -méthyl-2- ( 2-méthyl-5-carboxamido-isoxazolidin-3-yl)- 5-nitroimidazole ni 10 5,52 g de la nitrone préparée dans l'exemple 6 sont chauffés au reflux avec 2,34 g d'acrylamide dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 3 heures, on ajoute un supplément de 1,0 g d'acrylamide 15 dans 40 ml de tétrahydrofuranne et on continue de chauffer au reflux. Au bout de 12 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on le filtre. Après purification, on isole 3,4 g du produit, à savoir le 1-méthyl-(2-méthy1-5-carboxamido-isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazole, ayant un point de fusion de 214-215°C (décom-20 position). Le 1-méthyl-2-(2-benzyl-5-carboxamido-isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazole correspondant s'obtient en utilisant la N-benzylnitrone décrite dans l'exemple 6. Le produit obtenu, à savoir le 1-méthyl-2-(2-méthy1-5- carboxamido-isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazole est ensuite chauffé 25 dans une solution acide pour isoler le produit d'hydrolyse, à savoir le 1-méthyl-2-(2-méthyl-5-carboxy-isoxazolidin-3-yl)-5- nitroimidazole. Ce dernier produit, après traitement au moyen du procédé de l'exemple 13, donne le 1-méthyl-2-(2-méthy1-5- amino-isoxazolidin-3-yl)-nitroimidazole. 30 EXEMPLE 11 1-méthyl-2-[2-méthy1-5-(N-méthyl)-carboxamido-isoxazolidin-3-yll-5-nitroimidazole -conhch 3 7.1 00206 20 2081416 On chauffe au reflux 5,4 g de la nitrone préparée dans l'exemple 6 avec 2,5 g de N-méthylacrylamide dans 100 ml de tétrahydrofurarine. Au bout de 2 heures, on ajoute un supplément de 1,0 g de ÎT-méthylacrylamide dans 40 ml de tétrahydrofuranne 5 et on continue de chauffer au reflux. Au bout de 8 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on le filtre. Après purification, on isole le produit, à savoir le 1-méthyl-2-[2-méthy1-5- (ïT-méthyl)-carboxamido-isoxazolidin-3-yl] -5-nitroimidazole. En procédant d'une manière analogue, et en utilisant la 10 N-benzylnitrône et le N-éthylacrylamide ; ou la N-benzylnitrone et le N-hexylacrylamide, on prépare les produits correspondants, à savoir le 1-méthyl-2-[2-benzyl-5-(W-éthyl)-carboxamido-iso-xazolidin-3-yl]-5-nitroimidazole et le 1-méthyl-2-[2-benzyl-5-(ïT-hexyl)-carboxamido-isoxazolidin-3-yl]-5-nitroimidazole. 15 De même, lorsqu'on utilise le N,N-diméthylacrylamide ou le N-méthyl-N-propylacrylamide dans la réaction indiquée ci-des-sus avec la nitrone préparée dans l'exemple 6, on obtient les pro duits suivants, à savoir le 1-méthyl-2-[2-méthyl-5-(î5',E'-diméthyl) carboxamido-isoxazolidin-3-yl]-5-nitroimidazole et le 1-méthyl-20 2-[2-méthy1-5-(H-méthyl-N-propyl)-carboxamido-isoxazolidin-3-yl]-5-nitroimidazole. EXEMPLE 12 1 -méthyl-2-(5-carboxyéthylisoxazol-3-vl)-5-nitroimidazole 30 On dissout 8,2 g du chlorhydrate drhydroxamoylç préparé dans l'exemple 7 dans 160 ml de tétrahydrofuranne à 0°C. On ajoute à la solution une solution froide de triéthylamine et de tétrahydrofuranne (0,04 mole dans 40 ml). Au bout d'une minute, on ajoute une solution de propiolate d'éthyle (5,0 g) 35 dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel 71 00206 21 2081416 à 0°C pendant une demi-heure, puis à la température ambiante pendant 1 heure. On filtre ensuite le mélange et on réduit le filtrat sous vide pour obtenir une masse cristalline de couleur orangée . Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 5 le produit qui a un point de fusion de 114-115°C. Ce produit est identifié au 1-méthyl-2-(5-carboxyéthylisoxazol-3-yl)-5-nitroimi-dazole. EXEMPLE 13 1-méthyl-2-(5-carboxamido-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole 10 -conh2 On dissout dans du méthanol chaud 3 g du composé préparé dans l'exemple 12. La solution est saturée d'ammoniac. II se forme un précipité et le mélange est refroidi au réfrigérateur. 20 Après filtration et purification, on isole le produit pur ayant un point de fusion de 235 à 238°C. Ce produit est identifié au 1-méthyl-2-(5-carboxamido-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole. -EXEMPLE 14 1—méthvl-2-(5-aminoisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole , pc 1 -méthyl-2-(5-aminométhylisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole. et 1-méthyl-2-(5-aminométhylhexylisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole On dissout, 4 g du composé préparé dans l'exemple 13, à savoir le 1-méthyl-2-(5-carboxamidoisoxazol-2-yl)-5-nitroimidazole, dans 30 ml d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique et on chauffe le mélange au reflux. Au bout de 30 minutes, la réaction est ter-30 minée et on obtient le produit, à savoir le 1-méthyl-2-(5-carboxy-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole. On chauffe au reflux 1,5 g de l'acide préparé comme ci-dessus dans 25 ml de chlorure d'oxalyle jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire, c'est-à-dire au bout d'environ 6 heures. L'excès 35 de corps réactionnel est chassé sous vide. Le produit obtenu, à savoir le 1-méthyl-2-(5-chlorure dracide carbo.xylique-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole, est dissous dans 50 ml d'acétone. On ajoute V, 71 00206 22 2081416 en une seule fois une solution de 0,4 g d1azide de sodium NaN^ dans 5 ml d'eau. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute un volume supplémentaire de 100 ml d'eau et on continue d'agiter pendant encore 15 minutes. le produit obtenu est le 1-méthyl-2-5 (5-azide d'acide carboxylique-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole. On dissout 1,4 g de ce dernier produit dans 60 ml de benzène et on chauffe la solution au reflux pendant 3 heures. On ajoute ensuite 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on continue de chauffer au reflux pendant une demi-heure. On dilue le mélange 10 réactionnel avec du chloroforme et on l'alcalinise. la phase organique déshydratée donne" 0,5 g du produit, à savoir le 1-méthyl-2-(5-amiho-isoxazol-3-yl)-5-n±troimidazole, fondant à 180-185°0. On dissout 0,25 g du 1-méthyl-2-(5-aminoisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole préparé comme indiqué ci-dessus dans 20 ml de di-15 méthylformnmide. On ajoute 0,16'g d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange réactionnel à 80° pendant 1 heure. On élimine le solvant et les corps réactionnels n'ayant pas réagi et on recristallise le produit. le produit obtenu est le 1-méthyl-2-(5-amino-méthyl-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole. 20 Le produit préparé comme indiqué ci-dessus est-traité d'une façon analogue avec du chlorure d'hexyle dans le diméthylforma-mide pendant deux heures. Le produit recristallisé est identifié au 1-méthyl-2-(5-aminoéthylhexyl-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole. EXEMPLE 15 25 1 -méthyl-2-(4, 5.6,7-tétrahydrocyclohexpd"lisoxazol-3-yl)-5-nitro-imidazole 30 On ajoute à une suspension de 2,04 g du chlorure d'hydroxamoyle préparé dans l'exemple 7 dans 30 ml de tétrahydrofuranne à 0°C, une solution de triéthylamine et de 1-morpholino-3,4,5,6-35 tétrahydrobenzène (1 ,01 g de triéthylamine et 1,67 g de composé morpholino). On agite le mélange pendant 15 minutes à 0°C et 71 00206 2081416 pendant une demi-heure à la température ambiante. On évapore le tétrahydrofuranne. On dissout le résidu dans du dichlorométhane et on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on évapore pour obtenir une huile 5 jaune. Après traitement à l'éther diéthylique, on obtient un produit cristallin. Un échantillon recristallisé dans le méthanol a un point de fusion de 153-156°C. Ce produit est un composé intermédiaire dans la synthèse et est un composé de A -isoxazo-line portant un substituant morpholino. Il est identifié au 2 10 1-méthyl-2-(4,5-tétraméth.ylène-5-morpholino-A -isoxazolidin-3-yl)-5-nitroimidazole, fondant à 155&C. Ce dernier composé morpholino (10 g) est dissous dans 100 ml d'acide sulfurique concentré et la solution est chauffée au bain-marie bouillant pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel 15 jaune est versé sur de la glace en vue de son refroidissement brusque. Après filtration, on obtient un produit brut. On le recristallise dans du méthanol et on obtient 4,5 g d'un produit identifié au 1-méthyl-2-(4,5,6,7-tétrahydrocyclohex[d]isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole ayant un point de fusion de 161-162°C. 20 Les exemples 16 à 36 suivants illustrent la préparation de la A -isoxazoline. Il est évident pour un spécialiste en ce domaine que, bien qu'on prépare les dérivés 1-méthyliques, les autres dérivés alkyliques inférieurs, acétoxy-éthyliques et dérivés non substitués peuvent être obtenus à partir des chlo-25 rures d'hydroxamoyle correspondants dans l'exemple 7. 71 00206 24 2Û81tlc. ni \y -cooch 3 5 On. ajoute sous agitation 2,7 ml d'acrylate de méthyle à une solution des chlorures d1hydroxamoyle préparés dans l'exemple 7, dans le tétrahydrofuranne (4,02 g dans 80 ml) à 0°C. Après cette addition, on ajoute goutte à goutte une solution de trié-thylamine dans le tétrahydrofuranne (2,02 g dans 20 ml). On agite 10 le mélange pendant 10 minutes à 0°C puis pendant une heure à la température ambiante. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine puis on chasse le tétrahydrofuranne sous vide. On reprend le résidu dans du chloroforme et on le lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. Après déshydratation, on évapore la 15 phase organique et l'huile résiduelle jaune cristallise, le pro- / 2 duit est identifié au 1-méthyl-2-(5-carboxyméthyl-A -isoxazolin- 3-yl)-5-nitroimidazole et a un point de fusion de 109 à 110°C. 20 -conh 2 On dissout le composé préparé dans l'exemple 16 dans du méthanol (119 mg dans 10 ml). On fait barboter de l'ammoniac 25 à travers la solution jusqu'à ce qu'un précipité se forme. On 71 00206 25 2081416 filtre le mélange au bout d'une heure et on obtient par purification et recristallisation 95 mg du produit, à savoir le 1-méthyl- point de fusion de 238 à 239°C. Ce dernier composé peut être 5 traité au moyen du procédé de l'exemple 14 en donnant le 2-(5- On dissout 2,04 g du chlorure d'hydroxamoyle préparé 15 dans l'exemple 7 dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 1 g de styrène et on maintient la solution à 0°C tout en ajoutant une solution de triéthylamine dans le tétrahydrofuranne (1,01 g dans 10 ml). On agite le mélange pendant 15 minutes à 0°C et pendant une heure à la température ambiante. Après filtration 20 et élimination du solvant en excès, on reprend le résidu dans du chloroforme et on le lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium. Par évaporation de l'extrait déshydraté, on obtiént une huile jaune qui recristallise dans le méthanol en donnant des cristaux de couleur jaune pâle. Cette substance 25 a un point de fusion de 133 à 134°C et est identifiée au 1-méthyl- 2 2-(5-phényl-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole. 10 EXEMPLE 19 2 1-méthvl-2-(4.5-c.vclodiméthylsulfone-A -isoxazolin-3-vl)-5' nitroimidazole 30 N\_/CH2\ S02 6 / 71 00206 26 2081416 On dissout 0,408 g du chlorure d'hydroxamoyle préparé dans l'exemple 10 dans 8 ml de tétrahydrofuranne à Ô°0. On ajoute goutte à goutte à cette solution, sous agitation, une solution de 0,2.02 g de triéthy lamine dans 2 rnl de tétrahydrofuranne-. On. agite 5 le mélange pendant. 15 minutes à 0°C - et pendant une heure à la température ambiante. Après filtration et élimination du solvant, on traite le résidu avec du chloroforme et on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium, la phase organique déshydratée donne après purification et recristallisation un produit identifié 2 •| o au 1-méthyl-2-(4, 5-cyclodiméthylsulf one-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole, ayant un point de fusion de 208 à 209°C. - EXEMPLE 20 1-méthyl-2-(3a,5,6,7a-tétrahydro-4H-pyrano[3,2-d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole 20 des exemples 16 à 19, on fait réagir le chlorhydrate d'hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7 avec le dihydropyranne à 0°C. Après recristallisation, le produit'est identifié au 1-méthyl-2-(3a,5,6, 7a-tétrahydro-4H-pyrano [3,2-d]-isoxa.zol-3-yl)-5-nitroimidazole ayant un point de fusion de 140 à 142°C. 25 EXEMPLE 21 __ 1-méthyl-2-(3a,4,6,6a-tétrahydro-4,6-dioxo-4H-pyrrolo[3,4-d]-A -"isoxazol-3~yl)-5-nitroimidazole 15 En suivant le même mode opératoire général que celui 30 71 00206 27 2081416 En suivant le mode opératoire général des exemples 16 à 19, on fait réagir avec le maléimide le chlorure d1hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7. Le produit, après recristallisation, est identifié au 1-méthyl-2-(3a,4,6,6a-tétrahydro-4,6-dioxo- n 5 4H-pyrrolo[3,4-d]-A':"-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole, ayant un point de fusion'de 259°C, (décomposition). EXEMPLE 22 1-méthyl-2-(5- hexyl -A^-isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole En suivant le mode opératoire général des exemples 16 à 19, on fait réagir avec l'octène-1 le chlorure d'hydroxamoyle 15 préparé comme dans l'exemple 7* Le produit, après recristallisa- 2 tion, est identifié au 1-méthyl-2-(5-hexyl-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole, ayant un point de fusion de 50 à 51°C. EXEMPLE 23 2 1-méthyl-2-(A -isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole 20 V En suivant le même mode opératoire général que dans les exemples 16 à 19, on fait réagir avec l'éthylène le chlorure d'hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7. Le produit obtenu, 2 25 après recristallisation, est identifié au 1-méthyl-2-(A -isoxa-zolin-3-yl)-5-nitroimidazole, ayant un point de fusion de 103 à 105°C. 71 00206 2081416 28 EXEMPLE 24 2 1 -méthyl-2-(4,5-cis-diméthyl-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole 10 En suivant le mode opératoire général des exemples 16 à 19, on fait réagir avec le cis-2-butène le chlorure d'hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7. Le produit obtenu, après recris- / / 2 tallisation, est identifié au 1-méthyl-(4.5-cis-diméthyl-A -iso- xazolin-3-yl)-5-nitroimidazole ayant un point de fusion de 83 à 84°C. EXEMPLE 25 2 1 -mé thyl-2- (4,5-trans-diméthyl-A -is.oxazolin-3-yl )-5-nitroimidazole En suivant le mode opératoire général des exemples 16 à 19, on fait réagir avec le trans-2-butène le chlorure d'hydroxa-20 moyle préparé comme dans l'exemple 7. Après recristallisation, le produit est identifié au 1-méthyl-2-(4,5-trans-diméthyl-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitro'imidazole, ayant un point de fusion de 65 à 67°C. EXEMPLE 26 2 5 Exo-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-méthano-1,2-benz-isoxazol- 3-yl)-1-méthyl-5-nitroimidazole 71 00206 29 2081416 -> En suivant le mode opératoire général des exemples 16 à 19, on fait réagir avec le norbornène le chlorure d'hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7. Après recristallisation, le produit est identifié à 1 ' e xo-2- (3a.4.5.6.7.7a-hexahvdro-4.7-mé thano-1,2-benz-isoxazol-3-yl)-1-méthyl-5-nitroimidazole ayant un point 10 de fusion de 124 à 125°C. EXEMPLE 27 1-méthyl-2-(5-benzoyl-3a,5,6,6a-tétrahydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-isoxazbl-3-yl)-5-nitroimidazole 15 En suivant le mode opératoire général des exemples 16 à 19, on fait réagir avec le N-benzoyl-2,5-dihydro-pyrrole le 20 chlorure d'hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7. Après recristallisation, le produit est identifié au 1-méthyl-2-(5-benzoyl-3a,5,6,6a-tétrahydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole ayant un point de fusion de 153 à 155°C. EXEMPLE 28 25 trans-1-méthyl-2-(3a.4.5.6.7.8.9.9a-octahvdrocvclo-oct ïd1-isoxa-zol-3-yl)-5-nitroimidazole 71 00206 30 2081416 ni >=2—CH2\. \/— CH2 En suivant le mode opératoire général des exemples 16 à 19, on fait réagir .avec le trans-cyclo-octène le chlorure d'hy-droxamoyle préparé comme dans l'exemple 7. Après recristallisation, le produit est identifié au trans-1-méthyl-2-(3a,4,5,6,7, 8,9,9a-octahydrôcyclo-oct[d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazple ayant un point de fusion de 106 à 109°C. ~ " *' 10 1-méthyl-2-(3 a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4H-cyclohex[d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole 19, on fait réagir avec le cyclohexène le chlorure d'hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7. Après recristallisation, le produit est identifié au 1-méthyl-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4H-20 cyclohex[d]-isoxazol-3-yi)-5-nitroimidazole, ayant un point de fusion de 89,5 à 91,5°C. " 1-méthyl-2-(3 a,4,5,6,7,8,9,9a-octahydrocyclo-oct[d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole EXEMPLE 29 15 En suivant le mode opératoire général des exemples 16 à EXEMPLE 30 71 00206 2081416 On ajoute 408 mg du chlorure d'hydroxamoyle préparé dans l'exemple 7 et 224 mg de cyclooctène à 6 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant 14 heures. On refroidit le mélange et on le fait passer à travers une colonne de chroma-5 tographie en couche mince de 10 g de gel de silice, en utilisant le benzène comme éluant. On réduit le volume des fractions contenant le produit pour obtenir une substance en cristaux jaunes. On recristallise cette substance dans de l'hexane et on obtient le produit, à savoir le 1-méthyl-2-(3a,4,5,6,7,8,9,9a-octahydrocyclo-10 oct[d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole, ayant un point de fusion de 113,5 à 115°C. EXEMPLE 31 1-méthyl-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,2-benz-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 30, on fait ave c 20 réagir/le cyclohexène le chlorure d'hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7« Le produit obtenu, à savoir le 2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,2-benz-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole, a un point de fusion de 119 à 121°C. EXEMPLE 32 25 1-méthyl-Qis-2-(3a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-cyclohept[d]-isoxazol-3-yI)-5-nitroimidazoIe 30 71 00206 32 2081416 10 20 En suivant le procédé de l'exemple 30, on fait réagir avec le cycloheptène le chlorure d'hydroxamoyle préparé comme dans l'exemple 7. Le produit obtenu, à savoir le 1-mé thy1-ci s-2-(3 a. 5,6,7,8,8a-hexahydro-4H-cyclohept-[d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole, a un point de fusion de 93 à 95 °C, EXEMPLE 33 1-méthyl-trans-2-(3a.4.5.6.7.8.9.10.11.12.13.13a-dodécahydrocyclo-dode c T d1-is oxazol-3-vl)-5-ri.itro imidazoie / CH?-^ çh2 - ch2 -ch2 ch2\ çh V V.. ^-CH2^ ^.CH2 xcr *--ch2 * ch2-^ * ■ En suivant le mode opératoire de l'exemple 30, on fait réagir avec le cyclododécène le chlorure d'hydroxamoyle préparé 15 comme dans l'exemple 7. Le produit obtenu, à savoir le 1-méthyl-trans-2-(3a,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,l3a-dodécahydrocyclododec[d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole,a un point de fusion de 121 à 122°c, ~ EXËMPLE 34 2 1 -méthyl-2-(trans-4.5-dipropyl-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole Xch3 / CE 2 ✓ CHo ■ch2 ch3 On chauffe au reflux 6,12 g du chlorure d'hydroxamoyle 25 préparé comme dans l'exemple 7 avec 3,4 g de trans-4-octène pendant 18 heures. On traite ensuite le mélange réactionnel au moyen d'un procédé analogue à celui de l'exemple 30. Le produit obtenu, à sa- 2 voir le 1 -méthyl-2-(trans-4,5-dipropyl-A -isoxazolin-3-yl)-5- 71 00206 33 2081416 nitroimidazole, a on point de fusion de 34 à 36°C. EXEMPLE 35 2 1-méthyl-2-(trans-4.5-diéthyl-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole \x .CH2ch3 CH2CH3 En suivant le' mode opératoire de l'exemple 34, on fait réagir le chlorure d'hydroxamoyle avec le" trans-3-hexène. Le pro- 2 10 duit obtenu, à'savoir le 1-méthyl-2-(trans-4,5-diéthyl-A -isoxa- zolin-3-yl)-5-nitroimidazole, a un point de fusion de 66 à 67°C. EXEMPLE 36 2 1-méthyl-2-(4.5-hexano-£-lactame-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitro— imidazole7 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 33, on fait réagir le chlorure d1hydroxamoyle avec le lactame de l'acide 6-20 amino-2-hexanoïque : hç ch^ ch„ 1 h On isole le produit, à savoir le 1-méthyl-2-(4,5-25 hexano- S-lactame-A -isoxazolin-3-yl)-5-n.itroimidazole. 71 00206 2081416 34 RB'VEKDI C ATI DES - / 2 1. Procédé de préparation d'un 2-(A -isoxazolin-3-yl)- 5-nitroimidazole de formule suivante : (dans laquelle désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à Cg et un groupe hydroxyéthyle ; et sont 10 semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ à. Cg, carboxyalkyle, carboxamido, carboxamiaoalkyle, carboxamidodialkyle, amino, amino-alkyle, aminodialkyle, phényle ou une structure cyclique ayant l'une des formules suivantes : 15 ■fCH^n dans laquelle n est un nombre entier égal à 3-10 : h . h >f C^ 20 \ "V dans laquelle m est Un nombre entier égp.1 à (CH«/ f * m 1-3 et n est un nombre entier égal à 1-2 ; ■fCl^-SC^-Cï^)- dans laquelle m est un nombre entier égal à -(ch)-o- , 2"3 ; 4 m 25 f dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe benzoyle ; 71 00206 55 2081416 (CIÎ2^n' dans laquelle n est un nombre entier égal à 1-4 ; ou iÇ-N-ÇJ- 11 ), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un chlorure d'hydroxamoyle de formule : 10 Cdans laquelle R^ répond à la définition donnée ci-dessuq^ avec un composé oléfinique de formule suivante : 2 3 15 dans laquelle et R ont les définitions données ci-dessus, excepté que lorsque un seul des symboles et R^ désigne de l'hydrogène, le substituant autre que l'hydrogène est R^, à condition que ou R^ désigne un groupe carboxyalkyle ou carboxamido 20 lorsque le radical désiré final porté par le nitroimidazole est un radical amino, aminoalkyle ou aminodialkyle» 71 00206 36 2081416 (dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C. à Qr et hydroxyéthyle ,* et R. et R,_ sont semblables .10- 4- 2 ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à Cg", carboxyalkyle, carboxamido, carboxamidoalkyle, carboxamidodialkyle, aminc-, aminoalkyle, aminodialkyle ou phényle), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un chlorure d'hydroxamoyle de formule suivante : 10 R, Cl « 15 (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus) avec un composé acétylénique de formule suivante : 20 1 Rr 25 dans laquelle R. et R,- ont les définitions données ci-dessus, 4 ? ■ excepté que lorsqu'un seul des groupes R^ et R,_ désigne de l'hydrogène, le substituant autre que l'hydrogène est Rj- ; à condition que R^ ou R^ représente un groupe carboxyalkyle ou carboxamido lorsque le groupe désiré final porté par le nitroimidazole est un groupe amino, aminoalkyle ou aminodialkyle. 3. Procédé de préparation-.d'un isoxazole de formule suivante : 30 71 00206 2081416 (dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C.j à Cg et hydroxyéthyle et n est un nombre entier de 3 à 10), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un chlorure d'hydroxamoyle de formule suivante : 10 (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus) avec une 1-morpholino-oléfine de formule suivante : 15 Y> •A- un (dans laquelle n est/nombre entier égal à 3-10), pour obtenir un composé de formule suivante : 20 \/ (dans laquelle n est un nombre entiet égal à 3-10) puis à hydro-25 lyser ce dernier composé avec un acide pour obtenir le composé désiré. 71 00206 38 2081416 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé par le fait que la réaction avec le chlorure d'hydroxamoyle a lieu en présence d'une ami'ne tertiaire à une température allant de 0°C à la température ambiante. 5 5. Procédé de préparation d'une isoxazolidine de formule générale : 10 (dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à Cg et hydroxyéthyle; et Y est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ à Cg ou benzyle ; et sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en Cj à Cg, carboxyalkyle, carboxa-15 mido, carboxamidoalkyle, carboxamidodialkyle, amino, aminoalkyle, aminodialkyle, phényle ou une structure cyclique de formule suivante : •fCHg} dans laquelle n est un nombre entier 20 : égal à 3-10 ; h h \ / dans laquelle m est un nombre entier (CHp ) ./ ^ A 111 égal a 1-3 et n est un nombre entier 25 égal à 1-2 j •éch2-s02-ch2* ' clans laquelle m est un nombre entier égal à 2-3 71 00206 39 2081416 dans.laquelle Z est un atome d'hydrogène 4GH2), ou ^ groUpe benzoyle dans laquelle n est un nombre entier égal à 1-4 ï. ou W 0 h 0 ), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une 10 nitrone de formule suivante : OjîT T>' h 15 (dans laquelle et Y ont les définitions données ci-dessus) avec un composé oléfinique de formule suivante : h dans laquelle et R^ ont les définitions données ci-dessus, 20 excepté que lorsque un seul des symboles R^ et R^ représente de l'hydrogène, le substituant autre que l'hydrogène est R^ ; à condition que R2 ou R^ désigne un groupe carboxyalkyle ou carboxamido lorsque le groupe désiré final porté par le nitroimidazole est un groupe amino, aminoalkyle ou aminodialkyle. 25 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 5, caractérisé par le fait que la réaction avec le composé oléfinique a lieu au reflux dans un solvant ayant un point d'ébul- 71 00206 2081416 40 lition de 80 à 150°C. 7» Procédé de préparation d'un 5-nitroimidazole disubs-titué en positions 1, 2, répondant à la formule : 10 (dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à Cg ou un groupe hydroxyéthyle et R est un groupement de formule : 15 -r, .r„ ou 20 dans laquelle Y est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle, au moins l'un des symboles R^, Rj., R^ ou R,. désignant un groupe amino), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter le nitroimidazole défini ci-dessus, dans lequel au moins l'un des symboles R^, R^ ou R^ est un groupe carboxyalkyle ou" carboxamido, en solution acide ou basique pendant une période suffisante de temps pour hydrolyser 25 le groupe R^, R^, R^ ou R^ en groupe carboxy ; à traiter le nitroimidazole ainsi obtenu avec du chlorure d'oxalyle ou de thionyle dans un solvant inerte pendant une période suffisante de temps pour transformer le groupe R^, R^, R^ ou R^ en chlorure d'acide carboxylique ; à traiter le nitroimidazole ainsi obtenu avec un 30 azide de métal alcalin pour transformer le groupe R2, R^, R^ ou R,- en carboxyazide ; à chauffer le nitroimidazole ainsi produit au reflux dans un solvant inerte pour transposer le groupe carboxyazide- en' un groupe isocyanate ; et à "traiter le nitroimidazole ainsi produit avec un acide minéral dans un solvant inerte pour 35 transformer le groupe isocyanate R^, R^, R^ ou R^ en le substituant amino désiré. 71 00206 41 208141O 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que le 5-nitroimidazole disubstitué en positions 1 et 2 dont au moins un symbole R^, R^ ou R^ désigne un groupe amino, est en outre traité avec un équivalent à peu près moléculaire d'un 5 halogénure d'alkyle inférieur, le groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, dans un solvant organique inerte à une température de 60 à 120°C pendant une période suffisante de temps pour alkyler le groupe amino, de manière que le groupe alkylamino se trouve en Rj, R^, R^ ou R^. 10 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que le 5-nitroimidazole disubstitué en positions 1, 2>dont au moins l'un des symboles R£, R^, R^ ou R^ est un groupe aminoalkyle, est ensuite traité avec un équivalent à peu près moléculaire d'un halogénure d'alkyle inférieur, le groupe alkyle inférieur de carbone, 15 ayant 1 à 6 atomes/ dans un solvant organique inerte à une température de 60 à 120°C pendant une période suffisante de temps pour alkyler le groupe aminoalkyle, de manière que le groupe aminodialkyle soit en Ej, R^, R^ ou R^. 10. Nouveau 5-nitroimidazole disubstitué en posi-20 tions 1, 2., caractérisé par le fait qu'il répond à la formule suivante : 25 N r dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à Cg ou un groupe CH^CI^OH et R est un groupe de formule : 30 3 ' ou 71 00206 2081416 dans laquelle Y est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C.j à Cg ou benzyle, R^ et R^ sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ à. Cg, carboxyalkyle, carboxamido, carbcxamidoalkyle, carbox-5 amidodialkyle, amino, phényle, aminoalkyle, aminodialkyle, ou bien R2 et Rj. représentent ensemble une structure cyclique ayant la formule suivante : . dans laquelle n est un nombre entier égal à 3-10 ; 10 h h ■fcc- cch„) -c)- dans laquelle .m est un nombre entier (ch_) , égal à'1-3 et n est un nombre entier 2 m 15 égal à 1-2 ; ■fCHo-S0--CHof 2 dans laquelle m est un nombre entier 20 4CH2-N-CH2)- , dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe benzoyle ; -C-NH-(CH2J-n , dans laquelle n est un nombre entier égal à 1-4 ; ou et R^ et R^ sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ à Cg, 71 00206 43 2081420 carboxyalkyle, carboxamido, carboxamidoalkyle, carboxamidodialkyle, amino, phényle, aminoalkyle ou aminodialkyle, ou bien R^ et Rj-représentent une structure cyclique de formule 4CH24n , dans laquelle n est un nombre entier égal à 3-10 ; pourvu que lorsqu'un 5 seul des symboles et ou R^ et R^ désigne de l'hydrogène, le substituant autre que l'hydrogène occupe la position 5 c^u noyau. 11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'il consiste en l'un des composés suivants : 10 1-méthyl-2-(3a,4,5,6,7,8,9,9a-octahydrocyclo-oct[d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole, 1-méthyl-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,2-benz-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole, 1-méthyl-2-(5-carboxamido- 2 isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole, 1-méthyl-2-(5-carboxamido-A -isoxazolin-3-yl)-5-nitroimidazole et 1-méthyl-2-(3a,5,6,7a-tétra-15 hydro-4H-pyrano[3,2-d]-isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazole. 12. Procédé de préparation d'un nitroimidazole de formule suivante : (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ à Cg ou -CH2CH20H, et T est un atome d'hydrogène, 30 un groupe alkyle inférieur ou benzyle), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un 2-formyl-5-nitroimidazole substitué en position 1 de formule suivante : 35 (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus) avec un chlorhydrate d'hydroxylamine de formule suivante : 71 00206 2C/81410 H Y - M - OH-HOl (dans laquelle Y est un groupe alkyle inférieur ou benzyle),dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'eau, à une tempéra-5 ture comprise entre la température ambiante et 60°C pendant deux à douze heures, puis à isoler le produit désire ainsi obtenu. 13. ÏTitroimidazole, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule suivante : dans laquelle est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ à Cg, ou -CB^CH^OH, et Y est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe benzyle.