Brevet FR2100774A1 — publié le 19720324

i 2100774 La présente invention a pour objet le /2'-(p-chloro)-phénoxy-2,-méthyl/-propylester de l*acide La structure de ce nouvel ester est donnée par la formule I ci-après : çe3 çh3 PL^~^_0-C^û0GI^-0-/ VCI (I) 10 ~ ^H3 CH3 Ce composé présente des propriétés pharmacologiques remarquables, provoquant en particulier, même à de faibles doses, un abaissement inhabituellement important du taux de 15 triglycérides du sérum. En outre, son utilisation dans le cadre d'une expérimentation sur les animaux a conduit à un abaissement notable du taux de cholestérine, sans qu'apparaissent des actions secondaires indésirables» Aussi bien l'abaissement du taux des triglycérides du sérum que l'abaissement du taux de 20 cholestérine sont sensiblement supérieurs à ceux que l'on obtient avec les composés de départ, pour lesquels l'on connaît en partie une activité analogue. C'est la raison pour laquelle les composés conformes à 3a présente invention constituent des médicaments efficaces de lutte contre T4athérosclérose. 25 La préparation des composés de formule I peut avoir lieu d'une manière connue en elle-même, en faisant réagir l'acide «-(p-chloro)-phénoxy-isobutyrique, ou un dérivé de formule XI ci—après de ce dernier : CH-, 30 I 3 c3_/~\_0-c-c0x (ii) ch- \=/ 3 dans laquelle : 35 x représente un résidu réactif, avec le 2-(p-chloro)-phénoxy-2-méthyl-propanol-(l), ou avec un composé répondant à la formule III ci-après : 2100774 (m) 5 dans laquelle : Y représente un résidu réactif. Parmi les dérivés réactifs répondant à la formule II, qui conviennent à la mise en oeuvre dans la réaction avec le 10 2-(p-chloro)-phénoxy-2-méthyl-propanol, ou avec l'alcoolate correspondant, l'on doit citer en particulier les composés dans lesquels X représente un atome d'halogène ou un groupement azido-, acyloxy-, ou alcoxy-. 'L'on fait réagir de préférence 1*acideex-(p-chloro)-15 phénoxy-isobutyrique libre ou ses sels, avec des composés de formule III dans lesquels Y représente un résidu acide minéral ou organique réactif. Parmi les résidus acides, les halogénures et les résidus d'acide sulfonique, par exemple, conviennent particulièrement bien. 20 La réaction a lieu de préférence dans des solvants inertes tels que le benzène, le chloroforme, les éthers à point d'ébullition élevé, etc..., par exemple, éventuellement à température élevée. Pour augmenter le rendement, l'on élimine de préférence du milieu réactionnel le sous-produit qui se forme 25 (eau, alcool), par distillation en continu, ou bien, dans le cas où il se forme un acide, l'on fixe ce dernier par addition d'une base faible. Parmi les bases, l'on utilise de préférence les aminés tertiaires telles que la pyridine, ou la triéthyla-mine, qui peuvent également être utilisées comme milieu réac-30 tionnel. Le procédé qui fait l'objet de la présente invention sera décrit de façon plus détaillée dans l'exemple qui va suivre. EXEMPLE 35 L'on ajoute 0,7 ml de diméthylformamide absolu et 13,1g (0,11 mole) de chlorure de thionylej à une suspension de 21,47 g (0,1 mole) d'acide 71 21792 Ch3 Cl-/-\-0-Ç-CH 2-Y CH, \ 71 21792 3 2100774 distillation sous vide (vers la fin de la distillation sous vide) et l'on reprend le résidu sec par 30 ml de pyridine absolue. L'on introduit alors goutte à goutte la solution-dans la pyridine," tout en soumettant le milieu réactionnel, dans une solution de 20,1 g (0,1 mole) de 2-(p-chloro)-phénoxy-2-méthyl-propanol-(l) dans 30 ml de pyridine absolue, ce qui détermine le dépôt d'un précipité. Pendant la durée de l'addition goutte à goutte l'on maintient la température aux environs de 25° C, l'on poursuit ensuite l'agitation durant 2 heures à la température ambiante, après quoi l'on verse le mélange réactionnel dans de l'eau froide. Après acidification à l'aide d'acide chlo-rhydrique dilué, l'on extrait à l'aide d'éther, puis on lave la phase éthérée, successivement à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, puis d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis d'eau, après quoi l'on sèche (sur du sulfate de sodium) et l'on évapore l'éther. Par addition d'une faible quantité de méthanol, l'ester se dépose à l'état cristallisé. Après recristallisation dans de l'isopropanol, l'on obtient 27,0 g (68 % de la théorie) de cristaux incolores qui fondent à 51-52° C (point d'ébulli-tion :187-188° C sous 0,15 Torr). La structure du /2'-(p-chloro) phénoxy-2-méthyl/-propylester de 1'acide ex-(p-chloro)-phénoxy-isobutyrique obtenu est confirmée par les spectres et par l'analyse élémentaire. La préparation du 2-(p-chloro)-phénoxy-2-méthyl-propa-nol a lieu par réduction de l'éthylester de 1'acide L'on ajoute goutte à goutte, très lentement, et tout en assurant le refroidissement, une solution de 24,27 g (0,1 mole) d'éthylester de 1'acide c*-(p—chloro)-phénoxy-isobutyrique dans 50 ml d'éther absolu, à une suspension de 4 g d'hydrure alumino-lith-ique dans 200 ml d'éther absolu. L'on maintient ensuite durant deux heures à la température d'ébullition puis l'on décompose par addition d'une solution saturée de chlorure de sodium, après quoi l'on filtre. Après élimination de l'éther par distillation, l'on obtient l'alcool brut avec un rendement pratiquement quantitatif. Après distillation, l'on obtient 17,4 ml (87 % de la théorie) d'un liquide incolore qui : bout à 145-146° C sous 13 Torr bout à 109-111° C sous 0,4 Torr, 71 21792 4 2100774 n20 = 1,5293 D COMPTE—RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES du/2 * - ( p-chloro ) -phénoxy-2 ' -rnéthyl/-propyles ter 5 de l'acide L'on a administré à des rats mâles pesant environ 200 g, une ration alimentaire à l'état de poudre provenant de la Firne INTERMAST GmbH, à BOCHUM-HOVEL (fabricant : PLANGE, SOEST), à laquelle avaient été mélangées les substances qui devaient être 10 soumises à l'expérimentation, aux concentrations indiquées ci-après ; cette administration a duré 6 jours. Le 7ème jour, les animaux ont été sacrifiés en leur donnant un coup sur la nuque, sans élimination de la ration alimentaire de substance, après quoi oij. les a saignés» L'on a dosé les triglycérides présents 15 dans le sérum, par voie enzymatique par la méthode de KREUTZ et EGGSTEIN modifiée par SCHMIDT et alia, tandis que la cholestérine a été dosée par colorimétrie selon la méthode de WATSON. Les résultats obtenus avec le "Clofibrat" /ethylester de l'acide tx-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique/ et le composé conforme à la 20 présente invention ont été donnés comparativement dans le Tableau ci-après. Le nombre d'animaux utilisés pour l'expérimentation a été chaque fois de 10 animaux, aussi bien chez les témoins que chez ceux auxquels ont été administrées les substances soumises 25 à l'expérimentation. TABLEAU SUBSTANCE Abaissement en pourcentage du taux de TRIGLYCERIDES CHOLESTERINE "Clofibrat"... 0,056 % 21 0 /2'-(p-chloro)-phénoxy-2 *-méthyl—7propylester de 1 ' acide 30 35 Les dosages et les indications peuvent être formulés 40 de façon analogue à ce qui est prévu pour le "Clofibrat", pour 71 21792 5 2100774 lequel il est dit dans la "Rote Liste", 1969, page 1027, sous la rubrique "Regelan" que des doses de 6 à 8 capsules par jour sont conseillées, le dosage étant de 250 mg de constituant actif par capsule. 5 Les indications du composé conforme à la présente inven tion sont les mêmes que celles du "Clofibrat" et concernent les maladies qui entraînent une augmentation du taux de lipides du sérum et une tendance à la thrombose, en particulier les scléroses coronaires, les scléroses des vaisseaux périphériques et 10 cérébraux, les hyperlipsmies essentielles accompagnées ou non de xanthomatose, les angiopathies diabétiques, les rétinopathies diabétiques, etc... 71 21792 6 2100774 REVENDICATIONS 1. Le /2'-(p-chloro)-phénoxy-2-méthyl/-propylester de 1'acide , çht . ch-, , l-z^v-û-c-cooch _-c-0 ^\-c ] cm' • ^-0-c-c00ch2-c-0 ch3 ch3 10 2. Procédé de préparation du composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, d'une manière connue en elle-même, 1 * acideo > N la formule II ci-apres : 15 ?H3 c1_^\_0-c-c0x (xi) w ch3 20 dans laquelle : X représente un résidu réactif, avec le 2- (p-chloro) -phénoxy-2-méthyl-propanol-( 1), ou avec un composé répondant à la formule XII ci-après : CH, ^5 i 3 c1-/~V_0-ç-ch9-y (iii) \=/ C h3 dans laquelle : 30 y représente un résidu réactif. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on élimine en continu par distillation, l'eau ou l'alcool qui se forment en tant que sous-produits. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 35 que l'on fixe l'acide qui se forme en tant que sous-produit, par addition d'une base faible. 5. Utilisation du composé de formule I selon la revendication 1, pour la préparation de médicaments doués d'une activité anti-athérosclérotique.