Brevet FR2054537A1 — publié le 19710423

3ja présente invention se rapporte à un procédé nouveau de préparation de 3-oxobenzodioxépines. Bien que connue, la 3-céto-benzodioxépine non-substituée est obtenue avec de faibles rendements en tant que sous-produit 5 dans 1b préparation de l'acide "1.4-benzodioxane-3-carboxylique. Toutes les tentatives pour préparer la 3-cétobenzodioxépine se sont traduites par des échecs ou n'ont donné que de faibles rendements en produit désiré. Les 3-céto-benzodioxépines étant des intermédiaires essentiels dans la préparation des benzodioxépi-10 nés 3»3-disubstituées, qui manifestent d'intéressantes propriétés stimulantes bêta-adrénergiques qui les rendent précieuses particulièrement comme agents broncho-dilatateurs, il est essentiel de mettre au point un procédé efficace de préparation de ces intermédiaires. On a découvert que ces 3-céto-benzodioxépines 15 pouvaient être obtenues avec de bons rendements principalement par réaction d'une, pyrocatéchine avec un haloalcanonitrile ou un ester d'acide haloaicanoïque selon le schéma de circulation ci-après. 69 29030 2054537 Rnhérpft de circulation A« r-CRaR3-COaAlk X î?a j{& COaAlk ^ O-CHaCOaAlk Agent de Cyclisation Agent de Cyclisation * R2 P3 R R COoAlk un J. •» hydrolyse • et décarboxylation "Ga" . hydrolyse .R3 décarboxylation Azacycle •1 „2 3_ lorsque X,X ,R et R = H) Alkylation et hydrolyse R® H 69 29030 5 2054537 Dans les formules ci-dessus R est de l'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle "inférieur (C- * K) ou alcoxy inférieur (O, ^ j), E est un radical hydrogène, halogène, en particulier chloro ou bromo, alkyle inférieur (£ 5)» nitro, amino, acy- 5 lamino dans lequel le groupe acyle est le reste d'un acide alkyl (C^ ^ ^)-sulfonique ou d'un acide alkyl (C^ ^ ^)-carboxylique; carbalcoxyamino, hydroxy ou alcoxy inférieur (C^ ^ ^),X et X1 sont de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur (G â c) ou halogène, 2 3 * • a > R et R^ peuvent etre identiques ou différents; et individuelle- 10 ment des radicaux hydrogène, alkyle inférieur (C^ ^ ^), phényle ou phényl-alkyle inférieur (C^ ^ j), cycloalkyle inférieur, py- ridyle et pyridyl-alkyle inférieur (C^ x ^). le procédé nouveau découvert pour la préparation des 3- d» HT) A cétobenzodioxépines comprend la mise en réaction/ pyrocatéchine 15 "E" ou d'un de ses dérivés phénoliques avec un haloalcanonitrile ou un haloalcanoate d'alkyle inférieur de manière à obtenir un 1.2-bis-(cyanoalcoxy)benzène, "!L"j ou un 1.2-bis-(alcoxy-carbo- • O nylalcoxy) benzène "E ". composés qui sont cyclisés, hydrolysée et décarboxylés pour donner la 3-céto-benzodioxépine désirée. 20 Selon une variante du procédé nouveau selon l'invention la pyrocatéchine utilisée /COnmatière première "E" est mise en p Z réaction avec un haloacétonitrile de formule Y-CR R^-CN pour A donner le 1,2-bis-(cyanoaleoxy)-benzène "F Cette réaction est * p Z effectuée en une seule opération quand R et R3 représentent cha-25 cun de l'hydrogène. Toutefois, quand on désire former un produit dans lequel R^ et R^ sont autres que de l'hydrogène,/pyroca-téchine (X = Z - R = R = H) est traitée initialement au moyen d'un équivalent d'haloacétonitrile, 1'ortho-cyanométhoxyphénol est isolé, puis mis en réaction avec 1' haloalcanonitrile dans p z x 30 lequel R et (ou) R5 sont autres que de l'hydrogène. Quand X, *1 1 X , R ou R sont autres que de l'hydrogène il est alors préférable d'avoir recours à une salicylaldéhyde convenablement substituée qu'on traite à l*aide de 1'haloalcanonitrile approprié, le composé obtenu""étant ensuite oxydé par l'acide peracétique 35 et le produit soumis à une hydrolyse modérée pour donner l'ortho-cyanoalkoxyphényl, lequel est chauffé avec uiykaloacétonitrile en donnant le composé "F ". Le composé "F " est alors cyclysé par traitement à l'aide d'un.mélange de sodamide et d'un solvant~ 69 29030 * 2054537 lraide 10 par exemple d'azote ou d'un- autre gaz inerte comme l'argon ou au- i tre gaz inerte usuel. L'intermédiaire "G M est hydrolysé et dé-carboxylé en la cétone "A" soit en chauffant d'abord au reflux dans dé l'acide acétique aqueux, puis de l'acide phosphorique aqueux, soit par alcooly.se acide suivie de chauffage dans de 15 l'alcanol aqueux pour effectuer l'hydrolyse et la décarboxylation. A Bien que l'intermédiaire "G " ait été illustré avec la structure 3-amino-4—cyano, son tautomère, la 3-imino-4—cyano-3«4—dihydro- 2H-1.5-benzodioxépine, peut également être présent. Bien entendu 11 quand X, X , R et ou R sont autres que de l'hydrogène d'autres 20 isomères sont possibles. Toutefois, par hydrolyse avec décarboxylation concomitante par l'un ou l'autre des procédés ci-dessus, tous les tautomères ou isomères sont convertis en produit 3-céto-nique "A". A Quand X, X et tous les symboles R présents dans le com-25 posé A sont de l'hydrogèfie, on peut éventuellement faire réagir ce produit avec un azacycle comme la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine etc. pour obtenir l'intermédiaire "H" 3-azacycli-que substitué qui, traité à l'aide d'un agent alkylant comme un iodure d'alkyle ou un bromure d'alkyle, un sulfate de dialkyle 30 ou un tétrafluoroborate de trialkyloxonium, donne le composé "A" désiré 2-monosubstitué-3-céto. La seconde des variantes des procédés nouveaux selon l'invention pour-la fabrication du produit "A" à partira pyrocatéchine "E" comprend la. réaction initiale de "E" avec un ester i . O 2 35 d'acide halo-alcanoïque, halo-CR R -C0o alkyle pour donner le ? 1.2-bis-alcoxycarbonyl-alcoxy-benzène "F". Quand dans le com- p p -x posé "F " R et R^ sont .chacun de l'hydrogène la pyroeatécMne(X= X a.. B. = R ss H) est initialement traitée par un ester d'acide halo-aeêtique,,. l'ortho-aleoxy-çarbonylméthoxyphénol isolé puis .4-0 mis en réaction avec un ester d'acide haloalcanoïque pour donner 69 29030 5 2054537 2 P le composé "F " dans lequel R et (ou) R^ sont autres çue de l'hydrogène. Quand X, X , R et (ou) R sont autres que de l'hydrogène il est préférable de faire réagir la salicylaldéhyde appropriée 5 avec Y-CR^R^CC^alkyle ou R^ et (ou) R^ sont autres que l'hydro-gène^Sxyder les composés par l'acide peracétique, puis soumettre à une hydrolyse modérée pour obtenir 1'ortho-alcoxycarbonyl-al-coxyphénol ou l'acide correspondant qui peut être ré-estérifié. L'ester est alors traité au moyen d'un haloacétate d1alkyle pour , 2 2 10 donner l'intermédiaire "F ".La cyclisation d'un composé "F " p pour former un composé "G " s'effectue.sensiblement par le même procédé que celui décrit ci-dessus pour la cyclisation de "F " 1 2 en "G ". L'hydrolyse et la décarboxylation de "G " par hydrolyse acide dans un alcanol inférieur, avantageusement en utilisant de 15 l'acide chlorhydrique hydrométhanolique ou. hydroéthanolique suivie de chauffage, donnent le composé 3-!*cétonique désiré "A". Les 3-céto-benzodioxépines préparées par le procédé nouveau selon l'invention peuvent être converties en 3*3-disubsti-tuées-benzodioxépines d'utilité thérapeutique de formule dévelop-20 pée. H CH-NR5R6 (I) 25 50 40 M par. un de deux procédés principaux selon que R est de l'hydro- 1 2 gène ou un groupe alkyle. Dans l'édifice ci-dessus-R, R , X, R , ^ a r- Il R^ et X ont les significations précédemment données, R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur (C^ ^ c) et le groupe -NR-'R représente le groupe amino d'un groupe amino mono- ou. di— substitué ou un groupe hétérocyelique contenant de l'azote et en "56 5- particulier ;;n groupe.-KR^R dans -lequel R^ représente de l'hydrogène, un groupe alkyle .inférieur. (C,| • ï ^) ou un groupe alkyle substitué tel que 2-phényl-2-hydroxyéthyle et R^ représente (1) un groupe alkyle inférieur ayant avantageusement 1 à 10 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, substitué ou'aon au moyen d'un ou plusieurs groupes tels: que (a) amino ou- mono- ou dialkyl (inf.) amino (C^ ^ c-) ou: un substituant amixto de forifiule BAD ORIGINAL 69 29030 e 2054537 1 dans laquelle R, R et X ont les significations données ci-dessus,; (b) un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, (c) « un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, (d) un groupe alcoxy inférieur à substituant hydroxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, (e) hydroxy, (f) phényle ou phényle mono-ou polysubstitué dans lequel les substituants sont halo, spécialement chloro ou bromo, hydroxy ou alcoxy inférieur (C,. à z) l 8. 2 où le groupe phényle substitué est le 3-4—méthylène-dioxyphényle, . (s) un substituant hétérocyclique tel qu'indolyle, morpholino ou 1.2.5-thiadiazolyloxy, (2) un groupe cycloaliphatique tel qu'un radical cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone tel que cy-clopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo hexyle, tricyclodé-cane tel qu1adamantyle etc., ou un groupe phényle inférieur cy-2q cloalkyle comme phényl-cyclohexyle, (3) un groupe alcényle inférieur ayant 3 à 5 atomes de carbone, (4) un groupe alcynyle inférieur ayant 3 à 5 atomes de carbone, (5) un groupe phényle ou phényle substitué dans lequel les mono- ou poly-substituants sont un halogène tel que chloro ou bromo, un groupe alkyle infé-25 rieur (C^ ^ et alcoxy inférieur (C^ ^ ^), (6) un substituant hétérocyclique tel que 2-pyridyle, (7) le reste d'une portion guanidine de formule NH -C-NHR^ dans laquelle R^ est un radical hydrogène, alkyle inférieur, benzyle, phényle substitué dans 30 lequel le substituant est un ou plusieurs groupes tels que halo, en particulier chloro ou bromo, alkyle inférieur (C^, x) ou c c ! 9- 0 alcoxy inférieur (C^ à ^), (8) le groupe -MR^R pouvant être un radical morpholino, pipérazinyle ou N-alkyle ou N-phénylpipé~ razinyle. 35 Quand dans l'édifice ci-dessus R^ est de l'hydrogène, l'intermédiaire 3-cetonique "A" est amené à réagir avec une solution aqueuse d'acide cj-anhydrique commodément engendré in situ a partir de cyanure de sodium ou de potassium pour fournir le dérivé de "A" qui'est séparé* et réduit pour 40 fournir la 3»hydroxy-3—'^minoalkyl-benzodioxépine» Le traitement COPY / BAD ORIGINAL 69 29030 7 2054537 4e ce composé au moyen d'acétone ou d'une autre cétone ou d'une £ aldéhyde donnant le groupe R par réduction fournit la 3-hydro-xy-3-(amino substitué)alkyl-3.4—dihydro-2H-1,5-benzodioxépine ayant la formule développée 1. De plus, la 3-hydroxy-3-amino-5 alkyl-benzodioxépine peut être traitée au moyen d'un nitrite alcalin pour former un dérivé 3-spiro-2'-oxyrane qui, mis en réaction avec 1'aminé désirée, donne la benzodioxépine I. La première opération de ce procédé, c'est-à-dire le traitement du composé 3-céto "A" par un cyanure alcalin aqueux, 10 s'effectue avantageusement en présence d'anhydride acétique ou / d'un autre solvant acide comme l'acide acétique ou d'acide cya-nhydrique anhydre. La réduction de la 3-hydroxy-3-cyanobenzodio-xépine intermédiaire peut se faire catalytiquement ou chimiquement, la réduction catalytique étant de préférence effectuée à 15 l'aide d'un métal de transition catalysant comme le platine, le palladium, le nickel, le ruthénium, le rhodium, etc. dans un mélange d'un alcanol inférieur (C^ £4.) et d'acide acétique, avec si nécessaire l'assistance de traces d'acide minéral, par exemple d'acide chlorhydrique, ou cette réduction peut être 20 effectuée au moyen d'un hydrure métallique, avantageusement de l'hydrure de lithium-et d'aluminium ou d'autres hydrures métalliques, de préférence au sein d'éther diéthylique ou de tétra-hydrofurane. Chacun.des procédés donne de bons rendements en 3-hydroxy-3-aminoalkyl-benzodioxépine. 25 Cet intermédiaire peut alors être converti en 3-3-disubs- tituée-benzodioxépine de formule I selon l'invention par deux voies. L'une d'elles, appliquée à la préparation de la benzodioxépine dans laquelle R^ est de l'hydrogène, implique la réaction de la 3-kydroxy-3-aminoalkyl-benzodioxépine avec une cé-30 tone ou une aldéhyde donnant le groupe R et une réduction ultérieure avantageusement effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'un métal de transition au sein d'un solvant organique comme un alcanol inférieur tel que l'éthanol, le pro-panol, le tutanol ou ses isomères etc. en appliquant des condi-35 tions acides si nécessaires ou réduction chimique au moyen de borohydrure de sodium. Le second procédé, plus général, de préparation de la benzodioxépine I quand R^ et R° ont les significations données ci-dessus implique la réaction de la 3-kydroxy-3-aminoalkyl-4-0 benzodioxépine avec un nitrite d'alkyle ou avec de l'acide COPY / 69 29030 8 2054537 nitreu* engendré in situ à l'aide d'un nitrite de métal alcalin (le nitrite de sodium ou de potassium convenant parfaitement) avantageusement en milieu aqueux en présence d'un acide organique, de préférence l'acide acétique, et avantageusement en re-5 froidissant pour obtenir le 3-spiro-2'-oxyrane ainsi que son analogue 3-hydroxy-3-bydroxymétïiyle ^ composés nouveaux qui manifestent également des propriétés de stimulation bêta-adréner- gique» Le 3-spiro-2'-oxyrane obtenu est alors mis en réaction 5 6 avec l'aminé HNR-'E avantageusement en présence d'un solvant 10 organique comme un alcanol inférieur à la température ambiante pour obtenir la benzodioxépine I. Le 3-spiro-2'-oxyrane peut également être préparé par traitement du composé 3-cétonique "A" à l'aide de méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium ou de méthylure de diméthylsulfonium en 15 refroidissant ou à une température allant jusqu'à la température ambiante. Dans la pratique, le méthylure de diméthyloxosulfo-nium se prépare sous atmosphère d'azote à partir d'hydrure de sodium, d'iodure de triméthyloxosulfonium et de suifoxyde de di-méthyle. La cétone "A" est ajoutée lentement au mélange à la tem-20 pérature ambiante et le mélange agité pendant environ vingt-quatre heures. Le méthylure de diméthylsulfonium se prépare avantageusement à partir de butyl-lithium et d'iodure de triméthyl-sulfonium dans le tétrahydrofurane. La cétone "A" est alors' a-joutée et le mélange réactionnel maintenu à 0°C pendant une 25 heure, puis pendant une courte période à la température ambiante. L'isolement fournit dans chacun des cas le 3-spiro-2'-oxyrane désiré. Contrairement aux agents dilatato-bronchiques connus jusqu'ici, dont l'action est généralement courte, les 3»3-disubs-30 tituées-benzodioxépines préparées à partir des 3-oxobenzo-dioxé-pines montrent line activité prolongée. On a trouvé en essayant desr benzodioxépines par les procédés de laboratoire connus et normalisés chez le cobaye que ces composés étaient efficaces par voie orale à des doses d'environ 1 à 20 mg/kg et par voie 35 intraveineuse de 10 microgrammes â 2 mg/kg. A ces doses, ces composés sont assez bien tolérés par les animaux. Les 3«3-disubstituées-benzodioxépines peuvent être formulées en comprimés pour administration sublinguale ou orale contenant 1 à 20 mg d'ingrédient actif. Ces comprimés peuvent 40 être préparés par les procédés usuels et peuvent contenir un 69 29030 9 2054537 ou plusieurs ingrédients actifs en mélange avec "les excipients usuels comme le lactose, les amidons, le talc, Te stéarate de magnésium et autres substances inoffensives connues. Le terme de biozodioxépine utilisé dans la description 5 et les revendications désigne la 3-4—dihydr0-2H-1-5-benzodio-xépine. Bien que les exemples suivants illustrent le procédé nouveau selon l'invention de préparation des 3-oxobenzodioxé-pines, ainsi qu'un procédé de conversion de ces composés en 10 benzodioxépines substituées en 3.3 à activité thérapeutique, il doit être entendu que ces exemples sont purement illustra-tifs et ne sont nullement limitatifs, étant susceptibles de variantes et de modifications sans se départir pour autant du cadre et de l'esprit de l'invention. ^ EXEMPLE 1 - 3-0X0-3.4— dihydro-2H-1.5-benzodioxépine Opération A : Préparation du 1.2-di-(cyanométhoxy)benzène On chauffe au reflux en agitant pendant une heure et demie un mélange de 99 g (0,9nol)/pyroeaxéchine, 90,6 g (1,2 mol) de 20 chlorôacétonitrile, 168 g (1,22 mol) de carbonate de potassium finement divisé et 600 ml d'acétone. On traite alors le mélange au moyen de 45,3 g (0»6 mol) de chloroacetronitrile et 84- g X0»oÛ8 mol) de carbonate de potassium et on chauffe au reflux pendant encore trois heures et demie. On filtre le mélange, on lave les solides à l'aide de 150 ml d'acétone et on évapore le mélange 25 des filtrats sous vide, ce qui donne un produit huileux. L'huile qui cristallise est recristallisée au sein d'éthanol-eau (8/1) ce qui donne 138 g (81,5$) de 1.2-di-(cyanométhoxy) benzène, pt. f. 85 -86°5 C. Une nouvelle cristallisation au sein du même solvant donne le produit fondant à 85- 85°5 G. 30 Analyse. Calculé pour G^QEQN202 : C = 63,82;. H = 4,29; N= 14,89#. Trouvé : C = 64,17; H = 4,48; N= 14,94$. Opération B î Préparation de la 3-amino-4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine je- On ajoute en agitant sous azote 49,2 g de sodamide (1,26 mol) à 370 ml de suifoxyde de diméthyle sec» Quand le dégagement vigoureux d'ammoniac s'est apaisé on chauffe la solution pendant une demi-heure à 60°C. On ajoute en agitant et refroidissant une solution de 115,8 g (0,616 mol) de 1-2-di-(cyanomé-40 thosy)bengène dans 246 ml de suifoxyde de diméthyle (bain 69 29G30 2054537 aqueux à température ambiante) en l'espace d'une heure et on agite le mélange réactionnel pendant encore deux heures à la teapérature ambiante..On ajoute lentement en agitant et refroidissant un mélange de 81,5 ml d'acide acétique-et de 246 ml 5 d'eau. On verse le mélange dans 1,2 litre d'eau et on recueille les solides de couleur beige. On les fait recristalliser au sein de. chloroforme, ce qui donne 75*5 g(65 ^.e 5-amino-4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine, pt. f. 167-169°C. Une nouvelle recristallisation au sein de chloroforme donne le produit fon-10 dant à 168 - 169°C. Analyse. Calculé pour C^qHqN202 : C = 63,82; H = 4,29; N= 14,89$. Trouvé : C = 63,80; H = 4,35; N- 14,70$. On peut également préparer la 3-amino-4—cyano-2H-1.5-benzodioxépine de la manière suivante. 15 On ajoute sous azote une solution de 9»4- g (50 millimols) de 1.2-di(cyanométhoxy) benzène dans 20 ml de sulfoxyde de di-méthyle à un mélange agite de 12,3 g (110 millimols) de t.-buto-xyde de potassium dans 30 ml de sulfoxyde de diméthyle refroidi dans un bain d'eau à la température ambiante. La réaction qui 20 est modérément exothermique élève la température intérieure du mélange à 42°C. On agite le mélange pendant encore deux.heures et on ajoute lentement en refroidissant une solution de 6,6 ml d'acide acétique dans 20 ml d'eau.(On peut également verser le mélange réactionnel dans la solution aqueuse d'acide acéti-25 que). On précipite le produit en versant le mélange dans 100 ml d'eau. On recueille le solide de couleur beige, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air, ce qui donne 9j5 g de produit brut, pt. f. 145-1-54°.C» On fait recristalliser le produit brut au sein de 200 ml de chloroforme, ce qui donne. 5,8 g (61,7$) 30 de 3-amino-4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine. Un mélange avec le produit ci-dessus ne montre pas de diminution du point de fusion. Opération C : Préparation de la 3-OXO-3.4—dihyàro--2H-1.5-ben-zodioxépine. On chauffe au reflux pendant une demi-heure un mélange de 16^0 g (85,1 millimols) de 3-asnino-4-cyano-2H-1.5-benzodie=> xépine, 18 ml d'eau et 300 ml d'acide acétique»- On. traite le mélange, goutte-goutte, .au moyen de 120 ml d'acide phosporique 4Q a 85 # puis on chauffe au reflux pendant zeize heures, environ. 69 29030 ->1 2054537 On refroidit la solution à la température ambiante et on la V0TB0 sur 500 g de glace pilée* On ajoute 180 g de sulfate d1 tmaonium et on épuise la solution à l'éther de manière coj>-tinue pendant plusieurs heures. On évapore la solution éthérée 5 à eiccité pour enlever l'éther et l'acide acétique et on dissout l'huile résiduelle dans de l'éther diéthylique, on lave la solution au moyen de carbonate de sodium en solution à 10 $, on sèche et on évapore. On fractionne l'huile formée et on obtient 8,96 g (64$) de 3-oxo-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine, 10 pt. ébull. 52-61°G/0,07 mm sous forme d'une huile incolore qui se solidifie. Le produit de l'exemple ci-dessus peut être converti en 3.3-disubstituée-benzodioxépine thérapeutiquement active de la manière suivante. 15 PROCEDE A - Préparation du chlorhydrate de 3-bydroxy-3-isopro-pylamino-méthyl-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine Opération A : Préparation de 3-kydroxy-3-cyano-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine 20 On ajoute goutte-à-goutte une solution de 13»5g (208 millimols) de cyanure de potassium dans 27 ml d'eau à un mélange de 18,7 g (114- millimols) de 3-oxo-3.4—dihydro-2H-1 .5-benzodioxépine et 21,2 g (208 millimols) d'anhydride acétique, en agitant et refroidissant. On agite le mélange à la température 25 ambiante pendant seize heures environ puis on l'alcalinise au moyen d'une solution à 10 $ de carbonate de sodium. On extrait le produit huileux à l'aide d'éther diéthylique, on traite par du charbon de bois et on sèche sur sulfate de calcium. L'éva-poration du solvant donne un solide qu'on fait recristalliser 30 au sein de tétrachlorure de carbone pour obtenir la 3-i>yclroxy- 3-cyano-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine sous forme de lamelles, pt. f. 108°5 - 11.0°C. Analyse. Calculé pour C^qH^NO^ : C=62,82; H = 4-,74-; -N = 7,33 $. Trouvé : C-62,70; H = 4-,52; N = 7,09 $. 35 Opération B: Préparation du chlorhydrate de 3-kyclroxy-3-amino- méthy1-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine On secoue sous hydrogène à la température ambiante et la pression ordinaire en présence de 100 mg d'oxyde de platine et d'un peu d'acide chlorhydrique éthanolique. Un mélange de 4-0 9,5g (4=9,7 millimols) de 3-hydroxy-3-cyano-3.4—dihydro-2H-1.5- 69 29030 12 2054537 ■benzodioxépine, 75 ml dféthanol anhydre et 3 ml d'acide acétique. On enlève le catalyseur et on évapore le filtrat à siccdté, ce qui donne 5,2 g de produit brut, pt. f. 207-214°C. La recristallisation de ce produit brut au sein d'isopropanol donne le chlo-5 rhydrate de 3-bydroxy-3-aminométhy1-3.4-cihydro-2H-1.5-benzodioxépine» pt» f. 228-230°C (clarification à 238°C). Analyse. Calculé pour C^H^NO^.HCI s C =51,84; H= 6,09; N=6,06$ Trouvé : C = 52,11; H- 6,13; N-5,86$ Opération C : Préparation du chlorhydrate de 3-bydroxy-3-isopro-10 pylamino-méthyl-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. On agite sous azote pendant vingt minutes un mélange de 3j92 g (16,95 millimols) de chlorhydrate de 3-bydroxy-3-aminomé-thy1-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine, 1,39 g (16,95 millimols) d'acétate de sodium anhydre et 80 ml d1éthanol anhydre. On ajou-15 te 1,08 g (18,6 millimols) d'acétone et on agite le mélange pendant trente minutes. On soumet le mélange à l'hydrogénation à la température et la pression ambiantes pendant .une heure et demie sur 100 mg d'oxyde de platine. On enlève le catalyseur, on évapore la solution à l'état sirupeux, on ajoute 60 ml d'é-20 ther diéthylique anhydre et un léger excès d'acide chlorhydri-que éthanolique 9,7 N. On recueille les solides, ce qui donne 4,65 S de produit brut, pt. f. 172-175°C. On fait recristalliser le produit au sein d'isopropanol, ce qui donne 3>05 g (65$) de chlorhydrate de 3-bydroxy-3-isopropylaminométhyl-3.4-dihydro-25 2H-1.5-benzodioxépine, pt. f. 178°5 - 180°C. Analyse. Calculé pour C^^H^gNOj.HCI : C = 57,04; 7,36; N= 5,11$. Trouvé : C = 56,95; H=^ 7,29; N= 4,89$ kWPU? P - 3-oxo-7-chloro-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine Opération A : Préparation de la 3-amino-4-cyano-7-(et(ou)8).-chlo-30 ro-2H-1.5-benzodioxépine Ott ajoute lentement une solution de 11,13 g (50 millimols) de 1.2-di(cyanométhoxy)-4-chlorobenzène préparé comme il est décrit dans l'exemple 1 , opération A, dans 20 ml de sulfoxyde de dimêtbyle en quarante-cinq minutes à une solution agitée de 35 1:2,3 g (110 millimols) de tertiobutoxyde de potassium dans 30 ml. de sulfoxyde de diméthyie. Au cours de l'addition on refroidit le mélange réactionnel dans un bain d'eau à la température ambiante et on entretient dans le ballon de réaction une atmosphère d'azote sec. On agite le mélange réactionnel pendant en-40 core deux heures et on le verse lentement dans un mélange de 69 29030 2054537 50 g de glace, 150 ml d'eau et 6,6 ml d'acide acétique. On recueille le produit solide chamois pâle, on le délaye de nouveau avec 100 ml d'eau et on filtre. On sèche le solide dans un courant d'air pendant seize heures environ, ce qui donne 5 10,3 g cLe produit, brut. pt. f. 199-206°C. Le produit est re-an sein cristallisé/d'acétate d'éthyle, ce qui donne un rendement de 56 à 58 $ de solide, pt. f. 217-219°C. Après recristallisation au sein d'un mélange chloroforme/1.2-diméthoxyéthane. 1/1 on obtient la 3-aniino-7 (et (ou) 8)-chloro-4-cyano-2H-1,5-benzo-10 dioxépine sous forme d'une poudre incolore, pt. f. 218°5 -219°5 C. Analyse. Calculé pour C^QH^CINgO^ : C = 53,95j H = 3,17; 01=15 j 92,/N=12,58$ Trouvé : C = 54,09; H = 3,48; C1= 15,69 15 N = 12,72 $. Opération B : Préparation de la 3-oxo-7-chloro-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine Ce produit se prépare exactement par le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1, opération B,-.sauf que la 3-20 amino-4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine utilisée dans cet exemple est remplacée par la 3-amino-4-cyano-7 (et(ou) 8)-chloro-2H-1.5-benzodioxépine. Son point de fusion est de 54 - 56°C. Le produit de l'exemple 2 peut également être converti en benzodioxépine disubstituée en 3-3 à activité thérapeutique 25 en remplaçant la 3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine utilisée dans le stade A du procédé A par le produit de l'exemple 2 et en suivant le procédé et utilisant les réactifs et les conditions réactionnelies appropriés, on obtient la 3-bydroxy-3-isopropylamino-7-chloro-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. "E~X"RMPT/F! 3 - 3-oxo-6-benzyloxy-3.-4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine Opération A î Préparation du 2-méthoxy-2-méthyl-4-hydroxy-1.3-benzodioxol On traite un mélange de 25,2 g (0,2 mol) de pyrogallol 35 et de 26,4 g (0,22 mol) d' orthoacétate de triméthyle à l'aide d'une goutte d'acide sulfurique concentré et on agite le mélange réactionnel sous azote dans un bain d'huile à 103 - 105°C. On chasse par distillation le mêthanol formé dans la réaction par une courte colonne et on le recueille. Au bout d'une heu-4-0 re on rajoute 2 g (0^016 mol) d'orthoacétate de triméthyle et 69 29030 ,2054537... une autre goutte d'acide sulfurique et on élève la température du bain d'huile à 108 - 1*tO°C pendant encore une heure. On recueille 9»6 ml dé méthanol. Par refroidissement l'huil© brun foncé cristallise. On la dissout dans 120 ml d'éther, on lave 5 la solution éthérée à l'aide de 50 ml d'une solution de carbonate de sodium à 2 $ puis d'une' solution saturée de chlorure de sodium. L'évaporation de la solution éthérée sèche donne 31,2 g d' un solide jaune pâle. On dissout le produit brut dans 280 ml de tétrachlorure de carbone bouillant et on enlève par 10 filtration une certaine quantité de solides (principalement du pyrogallol)» Par refroidissement la solution donne 24,24 g (66,6 #) de 2-méthoxy-2-méthy1-4-hydroxy-1.3-benzodioxol, pt. f. 106 - 109°C. Une nouvelle recristallisation du composé au sein de tétrachlorure de carbone avec traitement par du charbon 15 de bois et de l'alumine activée donne un produit fondant à 114°5 - 115°5 C. Analyse. Calculé pour C^H^qO^ ï C = 59,33; H = 5,53 Trouvé : C = 59,70; H = 5,85 Opération B : Préparation du 2-méthoxy-2-méthyl-4r-benzyloxy-20 1.3-benzodioxol A une suspension de 2,4 g (0,1 mol) l'hydrure de sodium dans 24 ml d'hexaméthylphosphoramidè récemment distillée on ajoute goutte-à-goutte en agitant sous atmosphère d'azote une solution de 18,2 g (0,1 mol) de 2-méthoxy-2-méthyl-4-hydroxy-25 1.3-benzodioxol dans 36 ml d'hexaméthylphosphoramide et on continue à agiter à la température ambiante jusqu'à cessation de dégagement d*hydrogène. On ajoute 12,65 g (0,1 asol) de chlorure de benzyle et on agite le mélange à 75 - 80°C pendant cinq heures. On verse alors le mélange sur de la glace et on règle à 30 pH 6 environ au moyen d'acide acétique. On extrait le produit à l'éther et on lave la solution éthérée à l'aide d'une solution à 2$ de carbonate de sodium (50 ml) puis d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, puis sulfate de calcium la solution éthérée est évaporée, ce 35 qui donne le 2-méthoxy-2-méthyl-4r-benzyl-oxy-1.3-benzodioxol qu'on peut faire cristalliser au sein d'éthsr di-isopropylique» Opération C s Préparation de 5-benayloxy-catéchine On agite au reflux sous atmosphère d'azote pendant âis heures un mélange de 13s6 g (0.^05 mol) de 2=méth03^-2-méth.yl" 40 4=»benzyloxy™1 c 3-benzodioxol 5 21 O ml de mé thanol et 210 ml BAD ORIGINAL 69 29030 15 2054S37 décide chlorhydrique 5N. On chasse la majeure partie du mé-thanol sous vide puis on épuise le produit à l'éther* On lave la.solution éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, puis sur sulfate de calcium et on l'évaporé à siccité, 5 ce qui donne la 3-benzyloxy-catéchine brute qui peut Stre recristallisée au sein d'éther diisopropylique. Opération D s Préparation de la 3-amino-4-cyano-6-benzyloxy-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine En remplaçant la pyrocatéchine utilisée dans l'opération A 10 de l'exemple 1 par une quantité équivalente de 3-benzyloxy-pyrocatéchine et en suivant essentiellement les mêmes procédés que dans les opérations A et B de l'exemple 1 on obtient successivement le 1.2-di (cyanométhoxy)-3-benzyloxybenzène puis le 3-amino-4-cyano-6-benzyloxy-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine 15 et(ou) l'isomère 9-benzyloxy. Opération E î Prépération de Chlorhydrate de 3-oxo-6-benzyloxy-3.4- dihydro-2H-1.5-benzodioxépine La 3-aniino-4-cyano-6-benzyloxy-3«4-dihydro-2H-1 .5-benzodioxépine et (ou) son isomère benzyloxy sont convertis en 20 3-oxo-6-benzyloxy-3»4- dihydro-2H-1.5-benzodioxépine par le procédé décrit dans l'exemple 1, opération C. Le produit de l'exemple 3 peut être converti en benzodioxépine disubstituée en 3*3 par réaction avec du cyanure de potassium par le procédé A, opération A, qui donne la 3-bydroxy-25 3-cyano-6-benzyloxy-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. Ce produit est alors réduit à l'aide d'hydrure de lithium et l'aluminium pour donner la 3-hydroxy-3-amino-méthyl-6-benzyloxy-3«4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. EXEMPLE 4- - 3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine 30 Opération A • : Préparation du 1.2-bis-carbométhoxy-méthoxybenzène (ou 1 .2-benzène-bis-méthyl glycolate) On ajoute par portions 57 g de bromoacétate de méthyle à un mélange de 24 g de pyrocatéchine, 62g de carbonate d© potas-35 sium, 3g d'iodure de potassium, et 500 ml d'acétone. L© mélange réactionnel s'échauffe progressivement et il se forme un précipité. Le mélange réactionnel est alors agité à la température ambiante et la substance précipitée est enlevée par filtration. On distille la solution acétonique pour en enlever l'acétone; 40 on obtient un résidu huileux qu'on fait cristalliser au sein 69 29030 16 2054537 de méthanol, ce qui donne le 1.2-bis-carbométhoxyméthoxybenzène. Opération B t Préparation de la 3-oxo-4-carbométhosy-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine On ajoute goutte-à-goutte en quarante-cinq minutes 15,8g 5 de t»-butoxyde de potassium dissous dans 130 ml de sulfoxyde de dioéthyle à 18,3 g de bis-carbométhoxy-méthoxybenzène dans 30 ml de sulfoxyde de diméthyle sous atmosphère d'azote. On agite alors le mélange pendant trois heures à la température ambiante et on ajoute un mélange de 16 ml d'acide acétique et 200 ml d'eau. On 10 épuise le mélange réactionnel à l'aide de benzène, on enlève la matière en'poudre par filtration puis on sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le benzène par évaporation, ce qui laisse la 3-oxo-4r-carbométhoxy-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine qu'on utilise dans l'opération suivante sans purification. 15 Opération C s Préparation de la 3-oxo-3»4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. On ajoute 110g de 3-oxo-4-carbométhoxy-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine à un mélange de 210 ml de méthanol, 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 160 ml d'eau puis on chauffe 20 le mélange au reflux pendant dix-huit heures. On épuise le produit à l'éther et on lave l'extrait éthéré à l'aide de quatre portions de solution de bicarbonate de sodium, puis à deux reprises à l'aide de portions de 50 ml d'eau. Après séchage de l'extrait éthéré lavé sur sulfate de magnésium et évaporation 25 du solvant on obtient la 3-0x0-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. EXEMPLE 5 - Chlorhydrate de 2-(2-pyridyl)-3-hydroxy-3-isopropy-lamino-méthyl-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine 30 Opération A s Prépération de l'acide 2-(2-pyridyl)(-2-(2-carbo- xyméthoxy-phénoxy) acétique On agite jusqu'à dissolution un mélange de 16,8 g (0,1 mol) d'acide 2-hydroxyphénoxyacétique et 80 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 5 N (0,4 mol) puis on traite la solution à l'ai-35 de de 21,6 g (0,1 mol) d'acide 2-bromo-2-(2-pyridyl) acétique et on chauffe au reflux pendant vingt heures. On neutralise la solution froide et on fait cristalliser le diacide au sein de benzène, ce qui donne l'acide 2-(2-pyridyl)-2-fciarboxyméthoxy-phénoxy) acétique. 40 69 29030 1? 2054537 Opération B - Préparation du 2-(2-pyridyl)-2-(2-carbométhoxymétho-xyphénoxy)- acétate de méthyle On chauffe au reflux pendant vingt quatre heures une solution de 30,3 S (0,1 mol) du diacide ci-dessus, 3g d'acide 5 p-toluène-sulfonique et 300-ml de méthanol puis on chasse le solvant et on le remplace par de l'éther diéthylique. On lave la solution éthérée à l'eau, à l'aide de carbonate de sodium à 5 % puis de nouveau à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évaporej ce qui donne le 2-(2-pyridyl)-2- 10 (2-carbométhoxyméthoxyphénoxy) acétate de méthyle. Opération C : Préparation de la 2-(2-pyridyl)-3-oxo-3«4-dihydro-2H-1.^-benzodioxépine En appliquant sensiblement le même procédé que celui décrit dans l'exemple 4, opérations B et C, mais en remplaçant par le 2-(2-pyridyl)-2- (2-carbométhoxymét3aoxy), acétate de méthyle 1 .2-bis-(carbométhoxyméthoxy)benzène on obtient successivement la 2-(2-pyridyl)-3-oxo-4-carbométhoxy-3»4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine et la 2-(2-pyridyl)-3-oxo-3.4-dihydro-2H-l.5-benzodioxépine. Le produit de l'exemple ci-dessus peut être converti en PO dérivé 3*3-disubstituée-benzodioxépine thérapeutiquement active de la manière suivante. Préparation du chlorhydrate de 2-(2-pyridyl)-3-hydroxy-3-isopropylaminométhyl-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine On prépare ce composé en remplaçant la 3-oxobenzodioxé-pine utilisée dans le procédé A, opération A, par une quantité équivalente de 2-(2-pyridyl)-3-oxo-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine puis en utilisant les autres réactifs et conditions ré-actionnelles des opérations A et C du procédé A. EXEMPTA 6 - 2-phényl-3-oxo-3.4—dihydro-2H-1.5-benzodioxépine 30 Opération A : Préparation du 2-(2-hydroxyphénoxy)acétonitrile On chauffe au reflux en agitant,pendant deux heures un mélange de, 11 g(0,1 moiypyrocatéchine, 5,3 g(0,07 mol) de chlo-roacétonitrile., 11,1 g(0,08 mol) de carbonate de potassium fi-nement divisé et 75j®l d'acétone. On traite alors lê mélange au moyen de 3,8 g (0,05 mol) de chloroacétonitrile et 7,6 g (0,055 mol) de carbonate de potassium, et le chauffe au reflux pendant quatre heures. On filtre le mélange, on lave les solides à lfai-de d'un supplément d'acétone et on évapore le mélange des 40 69 29030 18 2054537 filtrats sous vide, ce qui laisse -un résidu huileux.. On dissout l'huile dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on é-puise à l'éther pour enlever le 1 .2-dicyano-iaéthoxybenzène et on acidifie la solution alcaline, puis on l'épuisé, à l'éther. 5 On évapore l'extrait à siccité et on distille le résidu soua vide, ce qui donne le 2-(2-hydroxyphényl) acétonitrile. Opération B : Préparation du 2-phényl-2-(2-cyanométhoxyphénoxy) acétonitrile On chauffe au reflux pendant trois heures, un mélange de 10 14,9 g (0,1 mol) de 2-(2-hydroxyphénoxy) acétonitrile, 15j2 g (0,1 mol) de 2-chloro-2-phénylacétonitrile, 13,8 g (0,1 mol) de carbonate de potassium finement pulvérisé et 80 ml d'acétone. On traite alors le mélange au moyen de 7,6 g (0S05 mol) de 2-chloro-2.-phénylacétonitrile et de 6,9 g (0,05 mol) de carbonate 15 de potassium et on chauffe au reflux pendant six heures. On filtre le mélange, on lave les solides à l'acétone et on évapore sous vide le mélange des filtrats, ce qui donne une huile dont la cristallisation donne le 2-phényl-2-(2-cyanométhoxy-- phénoxy)-acétonitrile. 20 / / Opération C : Préparation de la 2-phényl-3-oxo-3.4— dihydro-2H- 1.5-benzodioxépine On prépare ce composé par le procédé décrit dans l'exemple 1, opérations B et C, sauf que lé 1.2-di-(cyanométhoxy) 25 benzène utilisé dans le stade B est remplacé par une quantité équivalente de 2-phényl-2-(2-cyanométhoxyphénoxy)acétonitrile. Le produit de l'exemple 6 peut être converti en biodio-xépine disubstitué en 3-3 par le procédé décrit dans Procédé A en remplaçant la 3-oxo-benzodioxépine par une quantité équi-30 valente d'une 2-phényl-3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine ce qui donne le chlorhydrate de 2-phényl-3-bydroxy-3-isopropy-laminométhyl-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. On peut utiliser le procédé de l'exemple 6 pour préparer la 2-pyridy 1-3-0x0-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine en rempla-35 Çant le 2-chloro-phénylacétonitrile utilisé dans l'opération B par une quantité équivalente de 2-chloro-2-(2-pyridyl)acéto-nitrile. On peut préparer de nombreuses autres- 3-oxo-benzodic-xépines en appliquant l'un quelconque des 2-halo-2-substitués» acétoaitriles connus ou faciles à préparer, par exemple en uti-4-0 lisant le 2-chloro-2-(2-pyridylméthyl)acétonitrile qui fournit BAD ORIGINAL 69 29030 2054537 la 2-pyridylméthyl-3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. L'une quelconque de ces 2 substituées-3-oxobenzodioxépines peut naturellement être convertie en benzodioxépines 2-eubstituée»-3-3-disubstituées par le procédé A ou les autres procédés ci-de{Seus décrits. - - : Certaines 2-substituées-3-oxo-benzodioxépinea Représentatives préparées par les procédés de l'exemple 6 sont îdenti-—... fiées dans le tableau suivant. Ces composés se préparent en remplaçant le 2-chloro-2-phénylacétonitrile utilisé dans l'opération B de l'exemple 6 par une quantité équivalente de l'halo-nitrile identifié dans le tableau; le traitement par les procédés et les conditions décrits dans l'exemple 6, opérations B et C, dorme les 2-substituées-3-oxobenzodioxépines identifiées dans le tableau suivant qui sont converties par les méthodes décrites dans le procédé A, opérations A et G en produits finals doués d'activité thérapeutique également identifiés dans le tableau. Dans certains cas l'acétone utilisée dans l'opération C du procédé A est remplacée par une autre cétone ou une aldéhyde identifiée dans le tableau pour fournir les substituants et E®. BAD ORIGINAL 69 29030 /N O I m * vo o H tù Ci « O w Y 20 « o -Q C4 w. 0 1 m « U » O I » V 2054537 5 V S "* H I » V M U « V aJ & •H H C? O 5î +1 t- su OJ O O N «o m u «n O « Il o -o I CM w o 0 o n m O o « N M O- O O 1 1 N N - , W t4 » v\ O ô m (4 W a n a N 01 m « K « A o S U H O 00 i et 1 1 « N 1 ro CJ . S » 1 : N . o M o « W M « CM w O . u «•« o rr» n en m « m Stf: » : M o as O O CI w 4 a H H ' H M l-l O O O n u ' o . H 11 12 tA H BAO ORIGINAL tableau O -O K> E*.N2 x R* Réactif Garbonyllqufe R6 "O O 14 Cl 15' ci 16 Cl 17 Br 18 Cl 20 Ci CHi CH: G- o* en-. 19 Br CH3(CH2)3- O CH- CH3CH2- H CH3 H H (CH3)2CO ch3 / vV-CH2-C=0 ch3 rCHz-C=0 00 ch3 H0-£)-CH2-C>0 ch3 C pH r —C=0 CH£„ CH3 CH2-C=0 CH3-CHO -CK (CH3) 2 -CH(CH3)CH2-^^ -CK(CK3)-GH2 -CH (CH3) -CH2-^^-0H il ii J è ~CH(CH3) (C2Hs) ru NO -CH(CH3)-CS2^Q_a>c^O -C,K Za5 Ln OJ *-4 I X R2 21 Cl ch3 ch3ch2 22 'Ci CH3CH2 o» -O' TABLEAU K> vO O u> ■ O Réactif vCarbonylique R6 ?CH3 CH3 ock3 CK30-^^-CH2-C=0 -CH(ch3)-CH2-^Voch3 ^ch3 . och3 ©-CKO -CH2-^_v NJ o tn en U> I --4 69 29030 2Î 2054537 EXEMPLE 23 - 2-méthyl-3-oxo-7-ciLloro-3.4-diliydro-2n-1.5-benzodioxépine Opération A : Préparation de la 3-chloro--6-(1-cyanoéthoxy)ben-zaldéhyde 5 On agite au reflux un mélange de 78 g (0,5 mol) de 5- chlorosalicylaldéhyde, 103s5 g (0,75 mol) de-carbonate de potassium en poudre fine et 500 ml d'acétone et on ajoute en environ cinq minutes 33j6g (0,375 mol) de 2-chloropropionitrile. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure et demie puis 10 on le traite au moyen de 34,5 g (0,25 mol) de carbonate de potassium puis de 11,2 g (Q,125 mol) de 2-chloropropionitrile. On continue chauffage et agitation pendant trois heures et demie, après quoi on filtre le mélange réactionnel et on lave le gâteau du filtre à l'acétone. L'évaporation du mélange des fil-15 trats donne la 3-chloro-6-(1-cyanoéthoxy)benzaldéhyde qu'on fait recristalliser au sein de méthanol aqueux. Opération B : Préparation du formiate de 3-chloro-6-(1-cyanoé-thoxy)phényle 20 A une solution de 73>3 g (0,35 mol) de 3-chloro-6(1-cya- noéthoxy)-benzaldéhyde dans 350 ml d'acide acétique on ajoute une solution environ M d'acide peracétique (0,71 équivalent) dans l'acide acétique. On maintient la température de la réaction entre 40 et 45°C par refroidissement. Après addition de 25 l'acide peracétique on agite le mélange à la température ambiante pendant seize heures environ. On évalue l'acide peracétique résiduel par titrage d'une petite partie aliquote avant d'évaporer le mélange réactionnel sous vide à un faible volume. On ajoute de l'éther et on lave la solution éthérée à l'eau et 30 au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium à 6%. Après lavage final à l'eau on sèche la solution éthérée et on l'évaporé, ce qui donne le formiate de 3-chloro-6-(1-cyanoéthoxy)phényle qu'on purifie par recristallisation au sein de benzène et d'éther de pétrole. 55 Opération G s Préparation du 3-chloro-6-(1-cyanoéthoxy)phénol On ajoute 56,4 g (0,25 mol) de formiate de 3-chloro-6-(l-cyanoéthoxy)phényle à une solution d'hydroxyde de potassium à 85 % (17,1 g, 0,26 mol) dans 200 ml d'alcool à 95# à la tempé-40 rature ambiante et on agite le mélange pendant seize heures 69 29030 2054537 sous azote. On traite le mélange réactionnel à l'aide d'un léger excès d'acide chlorhydrique étendu et on évacue la majeure partie de l'alcool sous pression réduite. On extrait le produit à l'éthër, on lave l'extrait éthéré à l'eau,.puis, à l'aide 5 d'une solution de carbonate de sodium à 5# et de nouveau à l'eau. On sèche alors l'extrait éthéré sur sulfate de magné-. sium puis sur sulfate de calcium et on chasse l'éther par évaporation, ce qui donne le 3-chloro-6-(1-cyanoéthoxy)phénol qu'on fait cristalliser au sein de chloroforme-éther de pétrole. 10 Opération r : Préparation du 3-chloro-6-(1-cyanoéthoxy-phénoxy) acétonitrile On agite au reflux un mélange de 34,6 g (0,175 mol) de 3-chloro-6-(1-cyanoéthoxy)-phénol, 3752 g (0,27 mol) de carbo-15 nate de potassium anhydre finement pulvérisé et 250 ml d'acétone tout en ajoutant en environ cinq minutes 9,8 g (0,13 mol) de chloroacétonitrile. On chauffe alors le mélange au reflux en agitant énergiquement pendant douze heures et demie, puis on ajouts 1,25 g (0,09 mol) de carbonate de potassium et 3,4 g 20 (0,045 mol) de chloroacétonitrile. On continue chauffage et agitation pendant trois heures et demie puis on filtre Te mélange et on lave le gâteau du filtre à l'aide d'acétone. L'évaporation du mélange des filtrats.donne le 3-chloro-6-(1-cyahoé-thoxy)-phénoxyacétonitrile qu'on fait recristalliser au sein 25 d'alcool aqueux. Opération E : Préparation de la 2-méthyl-3-oxo-7-chloro-3<>4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine En remplaçant le 1.2-di-(eyanoéthoxy)benzène utilisé 30 dans l'exemple 1, opération B, par une quantité équivalente de 3-chloro-6-(1-cyanoéthoxy)phénoxyacétonitrile et en appliquant les mêmes procédés et les mêmes conditions de: réaction que ceux décrits dans- l'exemple 1, opérations B et C, on obtient successivement : 35 la 2-méthyl-3-amino-4-cyano-7-chloro-2H-1.5-benzodioxé pine et la 2.-méthyl-7-chlorô-3-oxo-3.4-dihydro—2H-1.5-benzodioxépine . les isomères qui se forment au cours de;certains des pro-40 cédés, ci-dessus sont séparés des composés identifiés par les 69 29030 h ' 2054537 procédés connus. EXEMPLE 24 - 3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine Opération A : Préparation de la 3-amino-4-cyano-2H-1,5-benzodio-5 xépine On ajoute en agitant une solution de 0,5 mol de 1,2-di-(cyanométhoxy)-benzène dans 225 ml de sulfoxyde de diméthyle à un mélange de 1,2 mol d'hydrure de sodium dans 350 ml de sulfoxyde de diméthyle, sous atmosphère d'argon' ou d'azote. 10 On continue à agiter pendant encore deux heures à la température ambiante. On ajoute lentement en agitant et refroidissant un mélange de 80 ml d'acide acétique et 225 ml d'eau. On verse alors le mélange réactionnel dans environ 1 litre d'eau et on enlève la matière précipitée par filtration, "Après recristalli-15 sation au sein de chloroforme la 3-amino-4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine obtenue, mélangée avec un échantillon chimiquement pur, ne provoque pas de diminution du peint de fusion. Opération B : Préparation de la 3-oxo-3.4-dihydro-2H-1,5-benzo-- • dioxépine 20 ' • On ajoute 0,3 mol de 3-&mino—4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine à 450 ml de méthanol saturé d'acide chlorhydrique à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel jusqu'à dissolution de la totalité de la matière solide puis on laisse 25 reposer pendant six jours à la température ambiante. On rajoute 450 ml de méthanol et 900 ml d'eau puis on chauffe le mélange au reflux pendant dix heures. Lrévaporation du mélange réactionnel donne un rendement de 80 % de 3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine qui, mélangée avec un échantillon chimiquement pur, 30 ne produit; pas d'abaissement du point de' fusion. • EXEMPLE 25 - 3-0x0-3.4-dihydro-2H-1,5-benzodioxéplne Opération A : Préparation de la 3-amino-4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine 55 On ajoute sous azote une suspension finement divisée de 12,7 g (0,5? atome-gramme) et 1,3 g de potassium dans 100 ml de toluène sec à 80°C et on ajoute en une fois 9,9 g cLe 1,2-d'i-(cyanométhoxy) benzène (0,55 mol) et 300 ml de toluène sec. On maintient le mélange pendant quatre heures à 80 - 85°C puis on ajoute 150 mï d'alcool à 95^ pour détruire l'excès de métal. 69 29030 2054537 On ajoute 700 ml d'eau; là 3-amino-zl~cyano-2H-1.5-benzodioxépine précipitée, après recristallisation au .sein de chloroforme ne provoque pas de diminution du point de fusion en mélange avec un échantillon chimiquement pur. ^ Opération B : Préparation de la 3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine On prépare ce produit à l'aide de la 3-amino-4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine de l'opération A par le procédé décrit "10 dans l'exemple 1, opération C. EXEMPLE 26 - 3-oxo-3.4~dihydro-2H-1.5-benzodioxépine On chauffe un mélange de 18,3 g de naphtalène, 450 ml d'éther diéthylique et 5,5 S àe sodium métallique et on le 15 traite sous atmosphère d'azote au moyen de N-méthylaniline et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure et demie. On ajoute une solution de 9,4 g (50 millimols) de 1.2-di-(cya-nométhoxy)benzène dans l'éther diéthylique par un entonnoir à robinet de Herschberg en une heure un quart et on chauffe au 20 reflux pendant encore une heure. Après refroidissement on ajoute lentement de l'eau, on sépare la couche éthérée et on- la concentre puis on entraîne le résidu par la vapeur d'eau pour enlever la N-méthylaniline et les hydronaphtalènes. On fait recristalliser le résidu au sein de chloroforme, ce qui donne la 25 3-aniino-4-cyano-2H-1.5-benzodioxépine. On traite ce produit par le procédé décrit dans l'opération C de l'exemple 1 et on obtient la 3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine dont le mélange avec un échantillon chimiquement du produit ne provoque pas de&iminution du point de fusion. EXEMPLE 27 - 6-méthoxy-3-oxo-3.4-dihydro-2H-'1 .5-benzodioxépine On ajoute 61,3 g (0,28 mol) de 3-aniino-4-cyano-6-(ou9)-méthoxy-2H-1.5-benzodioxépine à 450 ml de méthanol saturé d'aci de chlorydrique à la température ambiante. On agite le mélange 35 à la température ambiante jusqu'à dissolution de la totalité des solides puis on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant six jours. Le traitement du mélange réactionnel donne l'ester bêta-cétonique« Toutefois, en l'espèce, on ajoute 450 ml de méthanol et 900 ml d'eau et"on chauffe le 40 69 29030 27 2054537 mélange au reflux pendant dix heures. L'évaporation du mélange réactionnel à un faible volume donne 4-5,1 g (82,7$) du produit, pt. f. 101-104°C. Bien que l'invention ait été décrite et illustrée relativement à certains modes particuliers de préparation des 3-oxobenzodioxépines, ceux-ci sont bien entendu susceptibles de variantes et de modifications sans qu'on s'écarte pour autant du cadre et de l'esprit de l'invention. 10 69 29030 28 2054537 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une 3-oxo-benzodioxépine de formule développée X1-^ «1 X 2 3 Rv R \/ sS CH 2 R A A caractérisé par le fait qu'on fait réagir une 3-R-4—R -5-X -6-X- pyroeatéchine ou/^®riv® actif de celle-ci avec un.agent tel qu'un composé halo-CR R^-CN ou halp-CR^R^-COoT., Y étant de l'hydro-% .alkyle inférieur 2 ' 1-5 gene ou un groupe/et, quand Y est de - l'hydrogéné, on estérifie l'acide obtenu, on cyclise le composé obtenu puis on effectue une hydrolyse acide avec décarboxylation concomitante pour obtenir la 3-oxobenzodioxépinej dans chacune des formules précédentes R est de l?hydrogàne, un radical hydroxy, 20 alkyle. inférieur ou alcoxy inférieur, R est de l'hydrogène, un halogène, ou un radical alkyle inférieur, nitro, amino, acylamino, carbalcoxyamino inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur, X A et X sont de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou .un *2 v halogène, R est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, 25 phényle, phényl-alkyle inférieur, pyridyle ou pyridyl-alkyle inférieur et R^ est de l'hydrogène ou 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par /fait , v ' % le/que la pyrocatéchine utilisee comme matxere premxere est 30 mise en réaction avec un haloacétonitrile de formule halo-CH~ 1 1 CN, ce qui donne comme produit final une 3-oxo-6-R-7-R -8-X -9-X-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine dans laquelle R, R^, x'' et. X ont les significations précédemment données. 3» Procédé de préparation d'une 3-oxo-benzodioxépine, r f 11 35 caractérisé par le fait qu'on fait réagir une 3-R-4--R -5-X -6- stveo X-pyrocatécEîae' / un haloacétonitrile pour former une 1.2-dicya- 1 1 qu'on nomethoxy-3-R-4—R -5-X -6-X-pyrocatéchine / cyclise par traitement au moyen d'un agent tel que de la sodamide, un alcanoate de métal alcalin, de l'hydrure de sodium, un amalgame de sodium 40 et de potassium, de la lithio-N-méthylaniline ou de- la.sodio- 69 29030 29 2054537 * 1 N-méthylaniline pour former une 3-amino-4-cyano-6-R-7-R -8-X - 9-X-2H-1.5-benzodioxépine qu'on hydrolyse et qu'on décarboxyle par traitement à l'aide d'un acide pour donner la 3-oxo-6-R-7-1 1 R -8-X -9-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine dans laquelle les 1 1 5 symboles R, R , X et X ont les significations précédemment données. 4. procédé selon la revendication 2, caractérisé par .est le fait que la matière première /la pyrocatéchine, ce qui d orme la 3-0x0-3.4.dihydro-2H-r1.5-benzodioxépine o 10 5- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par est le fait que la matière première/la pyrocatéchine' ce qui donne la 3-0X0-3.4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépinê. 6. Une variante du procédé selon-la revendication 1, 0 Su caractérisée par le fait que la pyrocatéchine/mi'se en réaction 15 avec un équivalent d'un haloacétonitrile, 1'ortho-cyanométhoxy- * - ' r 2. 3 phénol obtenu est mis en réaction avec un composé halo-CR R -ON o z x % pour donner le 1-(0-CR R -CN)-2-cyanométhoxybenzène qui, après 2 3 cyclisation, hydrolyse et décarboxylation, donne une 2-R -2-R - 2 3 3-oxo-3-4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine dans laquelle R et R^ 20 ont les significations données dans la revëndication 1 sauf que l'un des deux n'est pas de lrhydrogène. 7. procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la cyclisation est effectuée par traitement au moyen d'un agent tel que la sodamide, un alcanoate de métal alcalin, 25 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par 30 le fait que 1'ortho-cyanométhoxyphénol est mis en réaction avec un 2-halo-2-(2-pyridyl)acétonitrile pour fournir comme produit final la 2-(2-pyridyl)-3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. 9. procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que 1'ortho-cyanométhoxyphénol est mis en réaction 35 avec le 2-halo-2-(2-pyridylméthyl)-acétonitrile pour fournir comme produit final la 2-(2-pyridylméthyl)-3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. 10. procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que lrortho-cyanométhoxyphénol est mis en réaction avec 40 un 2-halo-2-phénylacétonitrile pour donner comme produit final 69 29030 jo 2054537 la 2-phényl-3-oxo-3H-dihydro —2H-1.5-benzodioxépine. 11. Une variante du procédé selon la revendication 1• , . , /q.ue caractérisé par le fait/la pyrocatéchine est mise en réaction avec un équivalent d'acide haloacétique ou d'un ester dudit, 5 1'ortho-carbométhoxyphénol obtenu ou son ester est alors mis 2 3 en reaction avec un compose halo-CR R^-CC^H ou son ester pour fournir un 1-(0-CR^R5-C02Y)-2-(0CH2C02Y)benzène dans lequel Y et Y' sont de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et, quand ils sont de l'hydrogène, le composé est estérifié et le 10 diester cyclisé, hydrolysé et déearboxylé pour fournir une 2-R^-2-R5-3-oxo-3.il--dihydro-2H-1.5-benzodioxépine ou R^ et R^ ont les significations données dans la revendication 1 sauf qu'un des R n'est pas de l'hydrogène. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par 15 le fait que la cyclisation est effectuée par traitement au moyen d'un agent comme la sodamide, un alcanoate de métal alcalin, de l'hydrure de sodium, un amalgame de sodium etvde potassium, de la lithio-N-méthylaniline ou de la sodio-N-méthylaniline, et en ce que l'hydrolise /aïecarboxylation concomitante est effectuée 20 par traitement à l'aide d'un acide. 13» Procédé selon la revendication 12, caractérisé parle fait que 1'ortho-carboxyméthoxyphénol ou son ester est mis en réaction avec un acide 2-halo-2-(2-pyridyl) acétique ou son acide pour donner comme produit final la 2-(2-pyridyl)-3-oxo-25 3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. 14. p.rocédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que 1'ortho-carboxyméthoxy-phénol ou son ester est mis en réaction avec un acide halo-2-(2-pyridylméthyl)acétique ou son ester pour donner comme produit final la 2-(2-pyridylméthyl) 30 -3'-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine. 15o Une variante du procédé selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la 3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine est mise en réaction avec un azacycle et le composé 3-azacyclique obtenu ainsi formé est alkylé à l'aide d'un agent 35 tel qu'un halogénure d'alkyle, un sulfate de dialkyle ou un té~ trafluoroborate de trialkyloxonium pour donner une 2-alkyl-3-oxo-3.4-dihydro-2H-1.5-benzodioxépine.