Brevet FR2077807A1 — publié le 19711105

La présente invention a pour objet un nouveau médicament destiné au traitement des hypertensions. Ce médicament présente notamment la propriété d'abaisser la tension artérielle sans avoir d'effet secondaire intempestif sur le système nerveux central. Je m6dicament est constitué par de nouveaux dérivés de l'aeide Gamma ureidobutyrique intéressantx notamment en ce qu'ils peuvent être utilisés chez l'homme comme m6dicaments. ce sujet, il convient de noter que l'on connaît déjà l'activité hypotensive de 1'acide gamma aminobutyrique. Cependant ce produit présente l'inconvénient d'associer cette propriété hypotensive à une action dépressive sur le système nerveux central, laquelle est évidemment indésirable. ar ailleurs, la transformation en acide gamma ureidobutyrique a déjà été décrite. Cependant la présente invention concerne un certain nombre de dérivés de l'acide gamma ureidobutyrique non encore décrits qui sont toujours doués d'activité hypotensive mais ont perdu tout ou partie de l'action dépressive sur le système nerveux central. Les dérivés de l'acide gamma ureidobutyrique selon ltinven- tion répondent à la fornule suivante dans laquelle R et R' = H ou des restes alkylés, alkylaminés, ou arylaminés. Ainsi, suivant la nature des radicaux h et R' , ces aérivés sont les suivants a/ - Dans le cas où A = H - Si A' = H , il s'agit du Gammaureidobutyramide - Si R' = un groupement méthyl, il s'agit du N-Méthyl gamma ureidobutyramide - Si R' = un groupement éthyl, il s'agit du @-éthyl gamma ureidobutyramide - Si R' = un groupement propyl, il s'agut du @-propyl gamma ureidobutyramide - Si R' = un groupement butyl, il s'agit du @-butyl gamma ureidobutyramide - Si R' = un groupement hyaroxyéthyl, il s'agit du N-hyoroxy éthyl gamma uroidobutyramide - Si R' = un groupement aminoéthyl, il s'agit du N-aminoéthyl gamma ureidobutyramide - Si R' = un groupement éthylmorpholinyl, il s'agit du N (N-éthylmorpholinyl) gamma ureidobutyramide - Si R' = un groupement propylmorpholinyl, il s'agit du N (N-propyl morpholinyl) gamma ureidobutyramide - Si R' = NH2, il s'agit du gamma ureidobutyrhydrazide - Si R' = un groupement il s'agit du N-isopropyl gamma ureidobutyrhydrazide - Si R' = un groupement il s'agit du N-isopropyl gamma ureidobutyrhydrazidone - Si R' = un groupement il s'agit du N-méthyl -1 propyl, gamma ureidobutyrhydrazidone - bi Si R' = un groupement il s'agit du N-diméthyl-1,3 butyl, gamma ureidobutyrhydrazide - bi R' = un groupement il s'agit du @-diméthyl-1,3 butyl, gamma ureidobuty rhydrazidone. Dans le cas où R = CH3 et R' = CH3 : Il s'agit du : N-diméthyl gamma ureidobutyramide Il est doimé ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs,la description de plusieurs des composés conformes à l'invention avec leur mode de @réparation et quelques-unes de leurs propriétés chimiques et physiques. Exemple 1 : @amma ureidobutyramide H2N-CO-NH-(CH2)3-CO-NH2 C5H11N@O2 PM : 145 On prépare d'abord le gamma ureidonutyrate de m6thyle à partir d'acide gamma ureidobutyrique que l'on chauffe à ébullition dans un mélange de m6thanol et d'acide sulfurique concentré. Après refroidissezent, on neutralise par addition lente de carbonate de Sodium solide. On extrait le précipité préalablement essoré par l'alcool bouillant que l'on élimine par le vide et on puri- fie i'ester obtenu par oristallisation dans l'acétate d'Ethyle. On ajoute au gamma ureidobutyrate d'éthyle une solution aqueuse d'ammoniaque à 20 @ et on obtient après une dissolution complète, une cristallisation lente de l'anide que l'on recueille par filtration et qui est ensuite purifiée par reoristallisation dans l'éthanol. L'analyse élémentaire de l'amide obtenue donne les résultats cidessous Aésultats théoriques Résultats trouvés calculés C 41,37 % 41,33 % H 7,59 % 7,65 % N 28,96 % 28,02 % ve produit présente les caractéristiques suivantes - point de fusion : 173 ,5 - 1740,5 (Etnanol) - poudre blanche fine - solubilité : eau froide, étsanol , et isopropanol chauds Exemple 2 : Gamma ureidobutyrhydrazide H2N-CO-N@-(CH2)3-CO-@H-@H2 C3H16N4O2 PM 200 SYNTHESE : Ce composé se prépare en ajoutant à l'nydrate d'Hydrazine à 98 du gamma ureidobutyrate d'éthyle la température ordinaire. wu bout de quelques minutes, il se forme une asse cristalline à laquelle on ajoute de l'éthanol avant de la portor à @éballition. La solution obtenue laisse déposer de l'hydrazide à l'état pur. Le filtrat évaporé et séché est épuisé par l'6thanol bouillant et livre un deuxième jet dthydrazide. L'analyse élémentaire du composé obtenu donne les résultats suivants Résultats théoriques @ésultats trouvés calculés C 37,5 % 37,45 % H 7,5 % 7,67 % N 35 % 35,01 % Ce produit présente les caractères suivants - Point de fusion : 1430 - 144 (éthanol) - Paillettes blanches brillantes Exemple 3 : @-isopropyl gamme ureidobutyrhydrazidone C8H16N4O2 PM = 200 SYNTHESE : Ce composé est pr6paré en chauffant à ébullition du gamma ureidobutyrhydrazide avec de l'acétone anhydre. près refroidissement et élimination du solvant sous vide, le résidu est purifié par cris tallisation dans l'éthanol et l'éther de pétrole. l'analyse élémentaire donne les résultats suivants Résultats théoriques Résultats trouvés caloulés C 48 % 47,94 % H 8,0 % 8,06 % N 28 % 27,94 % Je produit présente les propriétés suivantes - Point de fusion : 1470 - 148 5 - aiguilles blanches Exemple 4 : N-Isopropyl gamma ureidobutyrhydrazide C8 H18 R4 O2 PM : 202 SYNTHESE : Ce composé est obtenu en ajoutant du N-isopropyl gamma ureidobutyrnydrazidone à une solution aqueuse à 4 , de borohydrure de potassium. Le mélange laissé à la température ordinaire pendant 1o h, est ensuite évaporé sous vide et le résidu solide est épuisé par l'acétate d'éthyle bouillant. Pur refroidissement, cette solution livre l'hydrazide pur. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants Résultats théoriques Résultats trouvés calculés C 47,53 % 46,97 % H 8,91 % 8,95 % N 27,72 % 27,95 % ve produit présente les propriétés suivantes - Point de fusion = 125-125 5 (éthanol - éther de pétrole) - jeaux cristaux olancs brillants ACTIONS PHA@@@COLOGIQUES DES MEDICAMENTS S@LO@ L'INV@@TIO@ L'étude pharmacologique des présents composés a montré qu'ils sont très peu toxiques pour l'animal de laboratoire et qu'ils sont capables d'abaisser la tension artérielle de manière significative, par diminution ou tonus vasomoteur et l'antagonisme des effets des catécholamines. L'effct obtonu cst rolativemont darable et ne s'accompagne pas de tachycardie et d'hypertension réactionnelles. @'autre part, les effets sur les autres fonctions de l'organisme sont minimes ou @uls et, en partioulier, ces composés n'int pas @'action dépresaive sur le syatème nerveun central, et sont dépourvus d'effet sur les séorétions. fls sont, par contre, doués de propriétés anxiolytiques modérées. Ils sont actifs aussi bien par voie orale que parent6rale. APPLICATIONS C@INIQUES DES PRE@ENTS @E@ICA@ENTS bous donnons, à titre d'exemples d'utilisation non limitatifs de composés selon l'invention, quelques observations clinicues R... 48 ans.-T.A. 19-11 cm Hg, sinuositéet irrégularité des artères avec signe du croisement au fond d'oeil. Légère hypertrophie ventriculaire gauche. Pas de troubles rénaux. salade anxieux. Traitement : un comprimé dosé à 20 mg pendant 5 jours, puis deux comprinés par jour les 5 jours suivents, et enfin 3 comprimés quotidiens de N-hydroxyéthyl a ma ureidobutyramide. Au bout de 3 semaines, la T.A. a baissé progressivement et se stabilise à 10-9 . les altérations du fond d'oeil ont régressé et disparu au bout d'un mois. Le malade est plus détendu. Il n'a pas été observé de signes a'intolérance. - M. L... 62 ans -Hypertension déjà ancienne, d'abord contrôlée par un régime désodé sévère et un diurétique chez un malade très actif. li l'examen du fond d'oeil, on observe de petites hémorragies. La tension artérielle est à 20-12 cm Hg. Légère diminution des épreuves de cléarance rénale. Pas de protémurie. Artériogra- phie de l'artère rénale négative. Traitement : Administration de gamma ureidobutyhydrazide comprimés à 25 mg, à dose quotidienne croissante de 1 à 4 en deux semaines. On note , au bout d'un mois, une diminution des troubles oculaires; la TA. est à 17-10 cm ng. Quinze jours plus tard, le.fond de l'oeil est subnormal, la T.A. est à 15-9 . Le malade peut reprendre et supporter une activité assez importante sans troubles. la tolérance digestive est excellente. Ce résultat est ensuite maintenu avec la prise quotiaienne de 2 comprimés. FORMES PH@RMACEUTIQUES DES @RESSNTS MEDICAMENTS Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gélules, dosés à 10 à 150 mg de produit actif, et, en général, sous toute forme pharmaceutique convenant à l'utilisation thérapeutique envisagée. REVENDICATIONS 1.- Un nouveau médicament présentant notamment la propriété d'abaisser la tension artérielle sans avoir ateffet secondaire intempestif sur le système nerveux central, ce médicament étant caractérisé en ce qu'il est essentiellement constitué par un d6rivé de l'acide Camma ureidobutyriquerépondant à la formule générale dans laquelle R et ' sont constitués par de l'hydrogène ou des restes alkylés, alkylaminés ou arylaminés. 2.- un nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que R correspond à H, tandis que i' peut correspondre à n , ou à un des groupements suivants : méthyl, éthyl, propyl, butyl , hydroxyéthyl, aminoéthyl, étaylmorpholinyl ,propyl morpholinyl ; ou bien encore à une amine, une isopropylamine, une isopropylimine, une méthyl-1 propylamine, une dim6thyl- 1,3 butyl aminé, une diméthyl 1,3 butyl amine. 3.- Un nouveau médicament selon la revendication i, caractérisé en ce que R et t' correspondent à CH3 , ae sorte que ce médica- ment est le N-diméthyl gamma ureidobutyramide. 4.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qutelle con tient un ou plusieurs des médicamerts selon l'une des revendi cations 1 à 3.