Brevet FR2100890A1 — publié le 19720324

Cette invention concerne de nouveaux dérivés de la quinazoline ainsi qutun-procédé pour leur production. Plus particulierement, la'présente invention a trait à de nouveaux dérivés de la quinazoline représentés par la formule dans laquelle R1 et R2 sont individuellement un atome d'hydrogène, un groupe inférieur-alcoyle, un groupe inférieur alkoxy, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe inférieur alkylthio, un groupe inférieur alcoyle-sulfonyl ou un atome d'halogène R3 est un groupe de formule (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogene, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène), un groupe naphtyle, un groupe cycloalcoyle inférieur, un groupe cycloalcényle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe pyrrolyle, un groupe thionyle ou un groupe furyle ;R est un groupe cycloalcoyle inférieur, un groupe trihalométhyie, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alkanoyloxy inférieur ou un groupe de formule dans laquelle R et R6 sont individuellement un group.e-alcoyle R6 inférieur à condition de pouvoir former ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un anneau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal non-substitué ou optionnellement substitué qui peut, en outre, contenir un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; et dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 3.Dans les composés représentés par la formule (I), le groupe alcoyle inférieur comprend, par exemple, le méthyle, ltétfyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle ou le t-butyle ; le groupe alkoxy inférieur comprend, par exemple, le méthoxy, l'éthoxy, le n-pro.poxy, l'isopropoxy, le n-butoxy, l'isobutoxy et le butoxy tertiaire ; le groupe cycloalècyleinférieur comprend, par exemple, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le méthylcyclopropyle et le diméthylcyclopropyle ; le groupe alkanoyloxy inférieur comprend, par exemple, l'acétoxy et le propionyloxy ;-le groupe trihalométhyle comprend, par exemple, le trifluorométhyle, le trichlorométhyle et le chloro-difluorométhyle ; et l'atome d'halogène comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. te groupe alkylène représenté par la formule CnH2n comprend, par exemple, le méthylène, l'éthylène, le 1méthyléthylène, le 2-méthyléthylène et le triméthylène. tes dérivés de quinazoline répondant à la formule (I) et qui n'ont encore jamais été décrits, ont une excellente activité anti-inflammatoire et analgésique tout en présentant une faible toxicité alors qu'en même temps, ils peuvent être très utiles pour préparer d'autres produits médicaux intermédiaires. La propriété antisnflammatoire de ces composés est plus accusée que celle du 1 ,2-diphényl-3, 5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbutazone), et leurs toxicités aiguë,sub-aiguë et chronique sont bien moins importantes que celles du phénylbutazone. Ainsi, un objet de la présente invention estrade prévoir de nouveaux dérivés de la quinazoline répondant à la formule (I) qui ont'd'excellentes propriétés anti-inflammatoires. Un autre objet de la présente invention est de prévoir un nouveau procédé de production industrielle de ces dérivés de la quinazoline. Un nouveau procédé de la présente invention estWde prévoir une composition acceptable pharmaceutiquement et contenant un ou plusieurs dérivés de la quinazoline. Encore un autre objet de la présente invention va devenir apparent à la lecture de la description détaillée qui suit. Selon la présente invention, les nouveaux dérivés de la quinazoline répondant à la formule (I) peuvent être préparés en mettant en oeuvre différents procédés qui sont illustrés dans la description suivante Un procédé de préparation des dérivés de la quinazoline répondant à la formule (I) comprend la réaction d'un composé représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, par un agent réducteur en présence d'un solvant inerte ou d'un mélange solvant également inerte. Comme=agent réducteur, on peut employer des hydrures métalliques complexes telles que le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hy- drure d'aluminium diisobutyle ainsi que des hydrures métalliques mélangées à un catalyseur tel que le nickel, le palladium, l'oxyde de platine, le cuivre ou le cobalt. En outre, des procédés conventionnels pour réduire une double liaison carbone-azote peuvent être appliqués dans cette réaction. La réaction peut être effectuée dans un solvant. te choix du solvant dépend de l'agent réducteur employé. Des exemples de solvant convenable sont le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, l'eau, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, ltéther, le tétrahydrofurane, le 1,2-diméthoxyéthane, le diglyme, e diméthyl- formamide, etc.. la réaction a lieu, habituellement, à la température ambiante, mais si cela est nécessaire, on peut utiliser des températures de réaction supérieures ou inférieures sous un con trôle adéquat. Un autre procédé de préparation de dérivés de la quinazoline répondant à la formule (I) comprend la réaction d'un composé représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R et n ont la même composition que cidessus, avec du phosgène, du N,N'-carbonylimidazol ou un haloformiate alcoyle inférieur. ta réaction peut, de préférence, avoir lieu en présence d'un solvant inerte et d'un agent de liaison-acide. Des exemples de solvants sont le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, etc.... Des exemples d'agents de liaison-acide convenables sont des bases organiques tertiaires telles que le triéthylamine, le -trin-propylamine, la pyridine, le diméthylaniline ou le N-méthylpipéridine ; des sels métalliques alcalins d'acides organiques tels que l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium ; et des bases organiques telles que l'hydrate de sodium, l'hydrate de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. Un autre procédé de préparation des dérivés de la quinazoline représentés par la formule (I) comprend la réaction d'un composé répondant à la formule dans laquelle R1, R2, R et n ont les mêmes définitions que cidessus, avec un composé de la formule R3 - CHO (V) dans laquelle R3 a les mêmes définitions que ci-dessus, en présence d'un solvant anhydre inerte et d'une quantité catalytique d'agent déshydraant. Des exemples d'agents déshydratants convenables sont les acides arylsulfoniques tels que l'acide benzène sulfonique et l'acide p-toluènesulfonique ; l'acide acétique trifluoro ; l'acide chlorhydrique alcoolique tels que l'acide chlorhydrique méthanolique et l'acide chlorhydrique éthanolique. Des exemples de solvants inertes sont le benzène et le toluène anhydre, etc... La réaction peut, de préférence, avoir lieu à une température comprise entre 600C -et le-point d'ébullition du solvant employé. Encore un autre procédé de préparation de dérivés de la quinazoline répondant à la formule (I) consiste à chauffer un composé représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R et n ont les mêmes définitions que ci-dessus, en présence d'un acide. Des acides convenables sont par exemple des acides miné- raux tels que l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique ; et dez acides organiques tels que l'acide acétique et d'autres acides similaires. La réaction a lieu habituellement. à une température comprise entre 900C et 1200C. Un autre procédé de préparation des dérivés de la quinazoline répondant à la formule (I) comprend la réaction d'un composé représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R et n ont la même définition que ci-dessus avec un composé de formule R3 -Y (VIII) dans laquelle R3 a la meme définition que ci-dessus, et Y est un atome de lithium MgCl, MgEr ou MgI, en présence d'un solvant anhydre inerte, réaction suivie d'une hydrolyse. Des exemples de. solvants convenables sont le benzène, le toluène, l'éther, le diméthoxyéthane, le tétrahydrofurane, le dioxane et un mélange de ces produits. ta réaction peut de préférence avoir lieu en utilisant le composé de la formule (VIII) en excès sous des conditions anhydres. L'hydrolyse du produit de réaction de (VII) et (VIII) est, de préférence, effectuée en condition alcaline de la manière habituelle. Un autre procédé de préparation des dérivés de la quinazoline représentée par la formule (I) consiste à hydrolyser un composé répandant à la formule dans laquelle R1,-R2, R3, R eut n ont la même définition que cedessus, et X est un atome de soufre ou un groupe imino. L'hydrolyse-peut être menée à bien bonve-nablement par la chaieur en présence d'un solvant et d'un acide ou d'une base. Des solvants convenables sont, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'lsopropanol, le dioxane et le diméthylsulfoxyde. Des exemples d'acides sont des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Des exemples de base sont des hydrates de métaux alcalins tels que l'hydrate de sodium. et l'hydrate de potassium ; un carbonate ue métal alcalfl'tcl aue-le carbonate de sodium et le carbonate de potassium ; un hydrate de métal alcalino-terreux tel que l'hydrate de calcium et l'hydrate de baryum ; et l'hydrate d'am monium. L'invention va être expliquée plus en détail en se référant aux exemples suivants concernant des réalisations préférées de cette invention, exemples qui sont présentés dans un but d'illustration et ne peuvent, en aucun cas, limiter le domaine d'application de ladite invention. EXEMPLE 1 @ une solution en suspension de 6,22 g de 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone dans 1 50 ml d'alcool isopropylique furent ajoutés par fractions 0,83 g de borohydrure de sodium. te mélange fut agit à la température ambiante pendant 2 heures, puis le solvant fut éliminé sous pression réduite. te résidu fut lavé avec de l'eau, recueilli par filtrage et séché pour donner 6,25 g de 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-3,4-dihy- dro-2(1H)-quinazolinone. ta recristallisation à partir de l'éthanol donna un produit incolore non-aciculaire ayant un point de fusion de 166,0-167,0 C. EXEMPLE 2 A une solution de 3,11 g de 1-cyclopropylméthyl-4-phényl 6-chloro-2(IK)-quinazolinone dans 50 ml d'acide acétique fut ajoutée une quantité de 0,40 g d'oxyde de platine catalytique, puis le mélange fut agité à la température ambiante avec de l'hy drogène jusqu'à ce qu'un équivalent moléculaire de 11 hydrogène fut absorbé. Après que le catalyseur fut éliminé par filtrage, le filtrat fut évaporé à siccité sous une pression réduite. te résidu'fut recristallisé à partir de l'éthahol pour donner 2,90 g de 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-quina zolinone, ayant un point de fusion de 165,0-166,00C. EXEMPLE 3 En utilisant un processus similaire à celui des exemples 1 ou 2, on obtient les dérivés de quinazoline suivants en partant de matériaux de base appropriés. 1-cyclopropylméthyl -4-phényl -6-fluoro-3,4 dihydro-2(1H)-quinazolinone, p@. fusion 158,0 - 159,0 C 1-cyclopropylméthyl -4-phényl -6,7-dichloro-3,4 dihydro-2(lH)-quinazolinone, pt. fusion 170,5 - 171,5 O 1-cyclopropylméthyl -4-phényl -6-méthyl -3,4 dihydro-2(1)-quinazlinone, pt. fusion 131,0 - 132,0 C 1-cyclopropylméthyl -4-phényl -6-méthoxy-3,4 dihydro-2(1H)-quinazolinone, pt. fusion 137,0 - 138,0 C 1-cyclopropylméthyl -4-phényl -6-nitro-3,4 dihydro-2(1H)-quinazolinone, pt. fusion 159,5 - 160,500 1-cyclopropylméthyl -4-phényl -6-trifluorométhyl 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone pt. fus.161,5 - 162,5 C 1-(2'-éthoxyéthyl )-4-phényl -6-chloro-3,4 dihydro-2(1ll)-quinazolinone pt. fusion 127,0 - 128,5 C 1-(2'-éthoxyéthyl )-4-(0-fluorophényl -6-chloro 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone pt. fus.110,0 - 110,5 C 1-(2'-diéthylaminoéthyl )-4-(0-fluorophényl ) 6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone acide chlorhydrique, point de fusion 193O C 1-(2',2',2'-trifluoroéthyl )-4-phényl -6-chloro 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, pt.fus.171,0 - 172,0 C 1-cyclopropylméthyl -4-cyclohexyl -6-chloro 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, pt.fus.176,5 - 177,5 C 1-cyclopropylméthyl -4-(2'-pyridyl )-6-chloro 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone pt.fus. 152,0 - 153 ,00C 1-cyclopropylméthyl -4-(2'-thiényl )-6-chloro 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, pt.fus.140,0 - 141,0 C EXE2IPLE 4 A un mélange de 3,6 g de 2-cyclopropylméthyl-amino-5- chlorobenzhydrylamine dihydrochlorure et de-15 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène, fut ajoutée goutte à goutte une quantité de 70 ml d'une-solution-de phosgène à 10 % dans-du benzène, en agitant tout en refroidissant avec de la glace. Après que cette addition fut complétée, le mélange résultant fut encore agité à la température ambiante pendant 30 minutés puis évaporé à siccité sous une pression réduite. Au résidu fut ajoutée une quantié de 100 ml d'une solution aqueuse et diluée de carbonate de sodium et une quantité de 100 ml dechloroforme. te mélange fut bien agité puis la couche de chloroforme fut séparée et la couche aqueuse fut également extraite-avec le chloroforme.La couche organique combinée fut lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de Sodium anhydre. te solvant-fut éliminé sous pression réduite et le résidu fut recristallisé à partir de l'éthanol pour donner du 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone, ayant un point de fusion de 166,0 - 167,00C. EXEMPLE 5 A une solution de 25,5 g dé p-chloroaniline dans 100 ml de benzène fut ajoutée par fractions une quantité égale à 8,3 g d'hydrure dé -sodium à 64 . te mélange fut chauffé au reflux pendant deux heures et refroidi à la température ambiante. Puis 3,7 g de cyclopropylméthyle bromure furent ajoutés. te mélange-résultant fut chauffé au reflux pendant 9 heures supplémentairesj Après refroidissement, le mélange issu de la réaction fut lavé-avec une.solution d'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau et enfin, séché au-dessus du sulfate de sodium anhydre. te solvant fut éliminé sous pression réduite pour donner du N-cyclopropylméthyl-4-chloroaniline.Ensuite, à une solution de N-cyclopropyl-méthyl-4-chloroaniline dans 150 ml d'acide acétique, furent ajoutées 13,0 g d'isocyanate de sodium et le mélange résultant fut agité à la température ambiante pendant 20 heures. te mélange fut ensuite versé dans 700 ml d'eau et le résultat fut-extrait avec de l'éther. t'extrait d'éther fut lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis le solvant fut éliminé à pression réduite pour donner un résidu huileux de couleur brune qui fut dissous dans un mélange de n-hexane et d'éther isopropyle et refroidi aux fins de cristallisation. tes cristaux précipités furent recueillis par filtrage, lavés avec un mélange de n-hexane et d'éther, puis séchés pour donner 20,0 g de N-cyclopropylméthyl-N-(p-chlorophényl)-urée. La recristallisation à partir de l'éthanol-éther isopropyle donne des cristaux incolores ayant un point de fusion de 103,0-105,00C. Dans la phase suivante, un mélange de 4,2 g de N-cyclopropyl méthyl-N-(p-chlorophényl)urée, de 2,0 g de benzaldéhyde et de 0,1g d'acide p-toluènesulfonique dans 100 ml de benzène anhydre fut chauffé au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, le mélange issu de la réaction fut lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. te solvant fut éliminé sous pression réduite et le résidu fut recristallisé à partir de l'éthanol pour donner 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)- quinazolinone ayant un point de fusion de 166,0-167,00C. EXEMPLE 6 A une solution de 2,9 g de 2-(2'-éthoxyéthylamino)-5chlorobenzhydrol fut ajoutée une quantité de 0,9 g de potassium isocyanate. te melange fut agité et chauffé au reflux. Après refroidissement, le mélange issu de la réaction fut versé dans l'eau. te mélange résultant fut extrait avec du chloroforme, puis l'extrait fut lavé avec une solution d'hydrate de sodium aqueuse diluée, puis avec de l'eau et fut ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre. te solvant fut éliminé sous une pression réduite et le résidu fut recristallisé à partir de l'éthanol pour donner 1 -(2 '-éthoxyéthyl)-4-phényl-6-chloro-3,4-dihydro-2(îH)- quinazolinone, produit ayant un point de fusion de 127,0-128,50C. EXEMPtE 7 A une solution de 3,0 g de 1-cyclopropylméthyl-6-chloro2(1H)-quinazolinone dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre fut ajoutée une solution de 50 ml de phényl lithium dans de l'éther, solution qui fut préparée par la réaction de 25,0 g de bromobenzène et de 2,1 g de lithium s'effectuant de la manière habituelle. te mélange résultant fut agité à la température ambiante. Après que le mélange issu de la réaction fut concentré, de l'eau froide lui fut ajoutée lentement. te mélange résultant fut extrait avec du chloroforme et cet extrait fut lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant fut éliminé à pression réduite et le résidu fut recristallisé à partir de l'éthanol pour donner 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-3,4-dihydro-2(1H)quinazolinone ayant un point de fusion de 165,0-166,0 C. EXEMPLE 8 A une solution de 1,62 g de 1-cyclopropylméthyl-4-phénWl- 6-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinothione dans 50 ml de méthanol fut ajoutée une solution de 1 > 2 g d'hydrate de sodium dans 20 ml d'eau. Le mélange fut chauffé aux reflux pendant 2 heures et le résultat fut ensuite concentré. Au résidu fut ajoutée de l'eau et le précipité fut recueilli par filtrage, lavé avec de l'eau et séché pour donner 1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-méthoxy-3,4- dihydro-2(1H)-quinazolinone, ayant un point de fusion de 136,0 137,00C. REVEND I C A T ION ' 1.- Procédé de production de dérivés de la quinazoline répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 sont individuellement un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alcoylsulfonyle inférieur ou un atome d'halogène ; Ra est un groupe de la formule (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène), un groupe naphtyle, un groupe cycloalcoyle inférieur, un groupe cycloalkényle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe pyrolyle, un groupe thiényle ou un groupe furyle ;R est un groupe cycloalcoyle inférieur, un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkanoyloxy inférieur ou un groupe de formule (dans laquelle R5 et R6 sont individuellement un groupe alcoyle inférieur pourvu que R5 et R6 puissent former ensemble avec l'atome d'azote adjacent un anneau hetérocyclique pentagonal ou hexagonal non-substitué ou optionnellement substitué qui peut, en outre, contenir un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre) ; et n est un nombre entier de 1 à 3, procédé qui consiste à (a) faire réagir un composé répondant à la formule dans laquelle R1, R2, R3, R et n ont la même définition que cidessus, avec un agent réducteur, (b) faire réagir un composé répondant à la formule dans laquelle R1, R2, R3, R et n ont la même définition que ci dessus, avec du phosgène, du N,N'-carbonyldiimidazole ou un haloformiate alcoyle inférieur, (c) faire réagir un composé répondant à la formule dans laquelle R1, R2, R et n ont la même définition que ci-dessus, avec un composé de formule R3 - CHO (V) dans laquelle R3 a la même définition que ci-dessus, (d) chauffer un composé répondant à la-formule dans laquelle R1, R2, R3, R et n ont les mênes définitions que ci-dessus, (e) faire réagir un composé répondant à la formule dans laquelle R1, R2, R et n ont la même définition que ci-dessus avec un composé de formule R3 -Y (VIII) dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et Y est un atome de lithium, MgCl, MgBr ou MgI, réaction suivie par une hydrolyse d'un composé représenté par la formule dans laquelle R1, R2, R3, R et n ont la même définition que cidessus et X est un atome de soufre ou un groupe imino. 2.- Procedé selon la revendication 1, dans lequel le composé répondant à la formule (II) est mis en réaction avec un agent réducteur. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'agent réducteur est du bordlJTdrure de sodium, du borohydrure de lithium, de l'hydrure d'aluminium-lithium, de l'hydrure aluminium diisobutyle ou des hydrures métalliques mélangés ou de l'hydrogène avec un catalyseur. 4.- Procédé selon la revendication I, 'dans lequel un composé représenté par la formule (III) est mis en réaction avec du phosgène, du N,N'-carbonyldiimidazole ou un haloformiate alcoyle inférieur en présence d'un solvant inerte et d'un agent de liaison acide. 5.- Pro-cédé selon la revendication 1, dans lequel un composé répondant à la formule (IV) est mis en réaction avec le composé de la formule (V) en présence d'un solvant inerte anhydre et d'une certaine quantité d'un agent catalytique déshydratant. 6.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel un compo s répondant à la formule (VI) est chauffé en présence d'un acide. 7;- Procédé selon la revendication i,. dans lequel un composé répondant à la formule(VII) est mis en réaction avec un composé répondant à la formule (VIII) en présence d'un solvant anhydre inerte. 8.- Procédé selon la revendication t, dans lequel un composé répondant à la formule (IX) est hydrolysé en présence d'un solvant et d'un acide ou d'une base. 9.- Nouveau dérivé de la quinazoline représenté par la formule dans laquelle R1 et R2 sont individuellement un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoylthio inférieur, un groupe alcoyle sulfonyle inférieur ou un atome d'halogène ; R est un groupe de formule (dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène), un groupe naphtyle, un groupe cycloalcoyle inférieur, un groupe cycloalcényle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe pyrrolyle, un groupe thiényle ou un groupe furyle ;R est un groupe cycloalcoyle inférieur, un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoylthio'inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe de formule (dans laquelle Rg et R6 sont individuellement un groupe alcoyle inférieur pourvu que R5 et R6 puissent former ensemble avec l'atome d'azote adjacent un anneau hetérôcyclique pentagonal où hexagonal non-substitué ou optionnellement substitué qui peut, en outre, contenir un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre) ; et n est un nombre entier entre 1 et 3. 10.- Nouveau dérivé de la quinazoline selon la revendication 9, dans lequel R est un groupe cyclopropyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe trichlorométhyle ou un radical alcoxy ayant $ ou 2 atomes de carbone ; et dans lequel n est égal à 1 ou 2. Il .- Composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'un ou plusieurs composés selon la revendication 9 et un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 12.- Utilisation d'un composé selon la revendication 9 comme agent anti-inflammatoire.