Brevet FR2077253A1 — publié le 19711022

i 2077253 La présente invention a trait à un procédé pour la préparation d|un composé optiquement actif à l'aide d'une substance de départ optiquement inactive. Une particularité du procédé de la présente invention consiste en l'utilisation d'agents optiquement actifs 5 spécifiques ajoutés au mélange réactionnel pour influencer la formation d'un produit réactionnel sous une forme optiquement active spécifique. On a trouvé, à de nombreuses occasions, que l'activité physiologique d'un composé particulier est attaché presque exclusivement 10 à une de ces formes stéréoisomères. Ainsi, l'autre stéréoisomère pouvant être présent joue le rôle d'une substance inerte pour ce qui est de l'activité pharmaceutique désirée, et un tel isomère peut provoquer certains effets secondaires non désirés. Ainsi il est devenu important pour l'industrie pharmaceutique de fournir des 15 procédés pour la préparation d'isomères optiques spécifiques de composés physiologiquement actifs. Le processus chimique classique nécessaire à cet effet comprend ' le processus appelé dédoublement. Dans cette technique, un mélange racémique du composé est traité avec un réactif optiquement actif 20 de manière à former un mélange diastéréomère du substrat. Ces dia-stéréomères ont différentes caractéristiques physiques et ils peuvent ainsi être séparés par des processus conventionnels tels que la cristallisation fractionnée ou la distillation etc. L'un des diastéréomères peut alors être transformé en l'isomère optique dé-25 siré du composé de départ par des techniques conventionnelles telles que l'hydrolyse. Ce processus présente le désavantage de fournir seulement une quantité théorique maximum de 50 % du stéréo-isomère désiré relativement à la substance de départ racémique. Yu le nombre de réactions et de purifications effectuées, les rende-30 ments pratiques sont nettement inférieurs à ce chiffre. Un autre processus emploie des réactifs d'origine biologique tels que des enzymes possédant de nombreux centres d'assymétrie et qui sont donc eux-mêmes fortement asymétriques. Dans un tel processus, le mélange racémique est traité avec tin enzyme qui ne 35 réagit qu'avec un seul des deux isomères optiques de la substance. De cette manière, ou bien la composante non désirée est transformée en un dérivé différent qui peut alors être séparé de l'isomère désiré du composé initial, ou bien, alternativement, le composé désiré 71 01825 2077253 peut réagir avec l'enzyme de manière à former ion dérivé qui peut être isolé par des techniques de purification conventionnelles.- Ce processus présente aussi le désavantage de ne fournir qu'un maximum de 50 % du composé optiquement actif désiré. 5 Selon un aspect plus spécifique de l'invention, la substance utilisée dans le présent procédé est un composé optiquement inactif contenant un substituant • 1,3-d-icéto cyclique et un atome de carbone du type "méso" en position 2. L'expression "un atome de carbone du type méso", telle qu'elle est utilisée ici, a trait à un atome de 10 carbone qui contient 4 substituants présentant une symétrie interne deux de ces groupes étant identiques et deux étant différents. Un tel atome est représenté par la figure suivante: b ê m 0 + d On notera qu'un plan de symétrie coupe l'atome de carbone cen-15 tral (C) et les substituants B et D. Les deux moitiés résultantes sont comme des images dans un miroir et ne peuvent pas être superposées. Ainsi,, les groupes A, tout en étant chimiquement identiques se distinguent par.le fait qu'ils présentent le sens de la main droite ou de la main gauche relativement à leur orientation par rap 20 port au reste de la molécule. Selon un aspect spécifique, l'invention a trait à un procédé pour la préparation de composés optiquement actifs utilisant comme substance de départ un composé optiquement inaçtif ayant un substituant 1,3-dicéto cyclique, un atome de carbone du type "méso" en 25 position 2 et une chaîne latérale cyclisable contenant un groupe carbonyle Selon un aspect encore plus spécifique de l'invention, des composés bicycliques optiquement actifs de la formule générale dans laquelle est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle, acylamino, halogéno, p alcanoyloxy inférieur -ou alcoxy inférieur-carbonyle; R est un 5 atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou -(CH9) R^; R^ est un atome d'hydrogène; R^ est un groupe hydro 3 4 xy, ou R et R , pris ensemble, forment une liaison carbone-c carbone; R est -un atome d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, 7 6 6 alcoxy inférieur, mésyloxy, tosyloxy ou -C(=R )R ; R est un 10 atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy ou aryl-alcoxy inférieur; R est un groupe oxo alcoylène inférieur-dioxy ou arylènedioxy, à condition que, g lorsque R n'est pas un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle 7 inférieur, R est un groupe oxo; m désigne un nombre entier de 15 1 à 4; n désigne un nombre entier de 0 à 4; et p désigne "on nombre entier de 0 à 2, sont préparés par cyclisation d'un composé optiquement inactif de la formule 1 2 20 dans laquelle R , R , m et n ont la même signification que ci-dessus, 7î 01825 4 2077253 en présence d'un agent optiquement actif. Selon des modes d'exécution préférés de la présente invention, on prépare des composés de la formule I dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle ou éthyle; 2 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence le groupe méthyle; n désigne 1 ou 2, de préférence l'r et. m désigne 2. On notera, dans la représentation ci-dessus de la formule II, que l'atome de carbone portant le substituant R^" est un atome de car-10 bone du type "méso". Lorsque n est un nombre impair, la molécule présente un plan de symétrie passant par le carbone "méso" et le groupe méthylène central de"la portion (CH2) de l'anneau. D'autre . part, lorsque n désigne un nombre pair, le plan de symétrie coupe la liaison centrale entre deux groupes méthylène dans le même anneau. 15 Le terme alcoyle inférieur -pris séparément ou ensemble avec des groupes complexes tels que le groupe alcoxy inférieur- tel qu'il est utilisé ici, représente un groupe hydrocarbure aliphatique à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples de groupes alcoyle inférieur, on peut 20 citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, tert.-butyle et heptyle. Le terme aryle englobe le groupe phényle et le groupe phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro. Comme exemples.de groupe aralcoyle utiles, on peut citer les groupes benzyle, m-méthoxybenzyle, 25 phénéthyle et m-méthoxyphénéthyle. Comme groupes acylamino appropriés, on peut citer le groupe acétylamino et le groupe benzoylami-no. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le bï-ome et l'iode. Comme groupes alcanoyle inférieur-oxy appropriés, on peut citer les groupes acétoxy et propionoxy. Le terme "alcoxy infé-30 rieur-carbonyle" désigne des groupes tels que les groupes carbo-méthoxy et carboéthoxy. Comme exemples de groupes alcoxy inférieurs utiles, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy etc. Comme groupes alcoylène inférieurs-dioxy appropriés, on peut . citer les. groupes éthylènèdioxy, 2,3-butylènedioxy etc. Le groupe 35 phénylènedioxy est un exemple d'un groupe arylènedioxy. Le terme " "alcényle inférieur" désigne des groupes hydrocarbure aliphatique à chaîne droite ou ramifiée contenant une seule double liaison de 2 à 7 atomes de carbone, tels que les groupes vinyle, allyle, 71 01825 5 2077253 butényle etc. Le terme aleynyle infériarr désigne des groupes tels que les groupes éthynyle, propargyle etc ayant 2 à 5 atomes de carbone. Il ressort de la structure de la formule II ci-dessus que l'atta-5 que nucléophile intramoléculaire par le groupe méthylène actif alpha sur le groupe carbonyle de la chaîne latérale peut se faire sur l'un des deux groupes carbonyle du noyau. L'une manière inaten-due, on a trouvé que l'utilisation d'un agent optiquement actif et de conditions produisant une fermeture intramoléculaire du 10 noyau, mène à une attaque essentiellement sélective sur un seul des groupes carbonyle chimiquement équivalents, fournissant ainsi des composés dans lesquels un des deux stéréoisomères possibles prédomine. Les produits formés par la réaction de condensation interne ci-15 dessus consistent en composés des formules 1-1 et 1-2 ou en mélanges de ces composés, l'un des deux stéréoisomères possibles pour chaque composé étant prédominant. La proportion'relative 20 de chaque composé trouvé comme produit dépend des conditions réac-tionnelles, par exemple du solvant employé pour la réaction, selon une manière qui sera discutée plus loin. 71 01825 o 2077253 .. les composés bicycliques de la formule 1-1, en particulier lorsque n désigne 1 ou 2 et m désigne 2, sont utiles comme intermédiaires dans, la préparation de stéroides ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes connues. Ces composés bicycliques 5 peuvent être transformés en les stéroides susmentionnés par des processus qui sont bien connus des spécialistes. L'agent optiquement actif utile dans la présente invention est choisi dans le groupe consistant en composés organiques optiquement actifs contenant une fonction acide et/ou basique et plusieurs 10 systèmes complexes, par exemple des enzymes. Comme composés organiques optiquement actifs appropriés contenant des fonctions acides utiles dans l'invention, on peut citer, par exemple, des dérivés d'acide sulfonique, tels que l'acide (+) ou (-)-10-camphresulfonique. 15 Comme exemples de composés organiques optiquement actifs ayant une fonction basique utiles comme agents optiquement actifs, on peut citer les aminés primaires et secondaires optiquement actives. Comme aminés appropriées on peut citer, par exemple, l'a-méthyl-benzylamine, des alcoyle inférieur-esters de proline etc. 20 Etant donné que les bases organiques, de même que les bases inorganiques, peuvent catalyser la formation de ponts cétoliques non désiré s par condensation du groupe carbonyle de la chaîne latérale avec un groupe méthylène en position a par rapport au groupp carbonyle du noyau, il peut être nécessaire d'employer un acide , 25 servant de tampon avec la base organique. Comme acides utiles à cet effet, on peut citer des acides carboxyliques organiques tels que des acides alcanoiques inférieur s,par exemple l'acide acétique, l'acide propionique etc. L'acide phosphorique est un exemple d'un acide, inorganique approprié. 30 Selon un mode d'exécution préféré, on utilise un composé organique optiquement actif ayant 2 groupes fonctionnels, par exemple un groupe carboxyle ou un groupe hydroxyle et un groupe amino primaire ou secondaire comme, substituants sur la même molécule. Comme agents pptiquement actifs, on préfère des acides a ou P-amino op-35 tiquement actifs ou des alcools a ou P-amino optiquement actifs. Comme acides a-amino optiquement actifs dans lesquels le groupe amino, est une aminé primaire, on peut citer, par exemple l'alanine, la serine, la thréonine, la valine, la leucine, l'isoleucine, la 71 01825 7 2077253 phénylalanine et la tyrosine. Comme exemples d'acides a-amino 'secondaires optiquement actifs appropriés, on peut citer la proline, de préférence la (S)-(-)-proline, la (S)-(-)-4-trans-hydroxyproline et l'acide L-azétidine-2-carboxylique. La (-)-éphédrine et la 5 (S)-(-)-2-hydroxyméthyl-pyrrolidine sont des exemples d'alcools a-amino secondaires optiquement actifs utiles dans la pratique de la présente invention. Les acides a-amino secondaires représentent une classe préférée d'agents optiquement actifs utilisés dans la présente invention. 10 La (S)-(-)-proline est particulièrement préférée. Comme systèmes enzymatiques utilisables comme agents optiquement actifs, on peut citer, par exemple, les aldolases. Le procédé de cette invention peut être effectué sans sivant ou en présence d'un solvant protique ou (de préférence) aprotique. 15 Les alcanols inférieurs représentent un groupe préféré de solvants protiques. Comme exemples d'alcanols inférieurs appropriés, on peut citer l'éthanoljle butanol, 1'isopropanol et le tert.-butanol. On a trouvé que le rendement optique de produit croît lorsqu'on change de solvant alcanol inférieur dans l'ordre suivant: primaire—»secon- 20 daire >tertiaire. Ainsi l'isopropanol et le tert.-butanol sont des alcanols inférieurs préférés. Lorsque des solvants protiques sont utilisés comme solvants pour le but de l'invention, le produit résultant consiste en majeure partie en l'énone représentée par les composés de la formule 1-1, les quantités de cétol de la formule I-25 2 ci-dessus étant petites. Comme indiqué, le procédé de l'invention est effectué de préférence avec des solvants aprotiques. Comme solvants aprotiques appropriés," on peut citer le benzène, le tétrahydrofurane, l'acéto-nitrile et le diméthylformamide. Le solvant aprotique devra aussi 30 présenter une forte polarité afin que le produit soit obtenu avec des rendements optiques élevés. Lorsqu'on utilise des solvants aprotiques, il y a essentiellement formation de cétol de la formule 1-2 ci-dessus, la quantité dfénones de la fcrmule 1-1 formée étant petite. Les cétols de la formule 1-2 sont facilement. trans-35, formées en les énones de la formule 1-1 à l'aide de processus de déshydratation bien connu des spécialistes; par exemple, par traitement du cétol avec un agent déshydratant, par exemple l'acide p-toluènesulfonique dans un solvant organique inerte tel que le 71 01825 8 2077253 benzène sous reflux. Le procédé pour la préparation de composés optiquement actifs de la présente invention peut être effectué d'une manière appiqoriée à une température entre environ -5 et +100°; de préférence entre 5 environ 18° et 65°. On préfère utiliser une atmosphère inerte. A cet effet on peut utiliser l'azote ou un gaz noble tel que l'hélium ou l'argon. Généralement, la durée réactionnelle se situe entre 3 heures et 3 semaines, de préférence entre 16 heures et 6 jours. On notera qu'il n'y a pas intérêt à augmenter la durée 10 réactionnelle, vu que des réactions secondaires non désirées peuvent se produire. Lorsqu'on utilise des alcools a-amino secondaires coome. agents optiquement actifs dans le présent procédé, on a isolé des composés d'oxazolidine intermédiaire. Il est plus vraisemblable que des 15 états intermédiaires du type énamine se produisent. Ainsi, par exemple, lorsque la (-)-éphédrine ayant la formule de structure suivante VIII est utilisée avec une tricétone de la formule suivante 20 (CI,2»„ II-l un mélange des dérivés d'oxazolidine des formules XI et XII est obtenu dans lequel un des diastéréomères (dans ce cas XI) est nettement prédominant par rapport à l'autre. Pour cette réaction, on postule le mécanisme suivant: 71 01825 9 2077253 Mécanisme de réaction H H H,.Cr C C NFI CIL. _1_ 5 6 | , i -t" OH CH, R1 O (CV„ VIII II-l ( CH2 >n 71 01825 10 2077253 les dérivés à1'oxazolidine des formules XI et XII sont transformés facilement en les dicétones bicycliques correspondantes de la ' formule.1-1 par hydrolyse. Cette hydrolyse est effectuée d'une manière appropriée avéc un acide aqueux, tel que, par exemple, de l'acide 5 minéral aqueux, de préférence de l'acide chlorhydrique aqueux. On opère à une température entre environ.0° et 100°, de préférence .entre 10° et 40°. D'une manière analogue on peut postuler un état de transition, lorsque des acides cc-amino secondaires sont utilisés comme agents 10 oxydants actifs. Ceci comprend un ancrage du réactif optiquement actif du à la formation simultanée d'un noyau d'oxazolidinone et d'un pont H en passant par une énamine protonée^ Ainsi, on a l'état de transition suivant lorsque la (S)-(-)-proline est utilisée comme agent optiquement actif pour la cyclisation d'une tri-15 cétone de la formule II-l: On notera, dans la représentation ci-dessus de l'état de transition proposé XIII pour l'interaction de la (S)-(-)-proline avec la tricétone de la formule II-l, que les hydrogènes voisins indiqués 20 sur le noyau de pyrolidine-de la (S)-(-)-proline doivent être du même .côté du noyàu pentagonal pour permettre simultanément la formation-de la liaison hydrogène et du noyau d'oxazolidone. Cet ancrage de-la molécule optiquement active est très important, - étant dônné qu'il fournit un état de transition plutôt rigide dans 25 lequel le noyau d"oxazolidone.volumineux et le substituant de petites dimensions se trouvent à' des extrémités opposées de la molécule. Ceci est une bonne explication du rendement optique élevé, 1 0 XIII H 71 01825 ii 2077253 parce qu'un engagement de l'autre groupe carbonyle du substituant cycloalcanedione mènerait à un état de transition stériquement encombré et défavorable. Etant donné les excellents rendements optiques obtenus avec la 5 proline optiquement active, ce composé est l'agent optiquement actif de choix dans la pratique de la présente invention. En outre, lorsque la(S)-(-)-proline est utilisée avec une des cétones de la formule II, on trouve que les composés optiquement actifs obtenus avec le plus grand rendement présentent la configuration absolue 10 désirée nécessaire pour les intermédiaires dans la préparation de la plupart des produits naturels. On notera aussi que lorsque 1'énantiomère opposé de l'agent optiquement actif est employé, le produit obtenu est aussi l'image dans un miroir du produit obtenu avec le premier énantiomère de 15 l'agent optiquement actif. Ainsi, par exemple, comme indiqué ci-dessus, la réaction de composés de la formule II en présence de (S)-(-)-proline fournit des composés de la formule 1-2 et/ou 1-1 présentant la configuration absolue désirée trouvée dans la plupart des produits naturels, par exemple R"1" et le groupe hydroxyle pré-20 sentent la configuration bêta, lorsque la (B.)-(+)-proline est utilisée comme agent optiquement actif, les composés de la formule 1-2 et/ou 1-1 ont la configuration opposée, par exemple R et le groupe hydroxyle présentent la configuration alpha. Ces derniers nouveaux composés, en particulier ceux de la formule 1-2 sont 25 utiles comme intermédiaires dans la préparation de terpènes présentant des propriétés odoriférantes intéressantes, c'est-à-dire ils peuvent être employés comme agents aromatiques. La transformation de composés de la formule 1-2 en terpènes peut être effectuée facilement par l'emploi du procédé stéréosélectif décrit par 30 Piers et coll.,Chem. Comm., 1069 (1969). Un autre aspect de la présente invention a trait à la préparation de produits optiquement actifs à partir de mélanges racémiques de composés ayant un atome de carbone asymétrique par action > des ^nts optiquement actifs de la présente invention. Ainsi, par 35 exemple, deux mole-équivalents d'un, composé monocyclique racémique de la formule 71 01825 12 2077253 (cn2)n XIV 12 dans laquelle R , R , m et n ont la même signification que ci-dessus, traitées avec un agent optiquement actif, de préférence un acide 5 a-amino tel que la (S)-(-)-proiine dans un solvant aprotique, fournissent un mole-équivalent d'un composé bicyclique optiquement actif de la formule ( CH.-, ) 2 'n XV et un mole-équivalent de substance de départ optiquement active de 10 la formule R 1CH2>n XVI 2 . .qui est l'un des deux énantiomères du racémâte utilisé comme substance de départ. 71 01825 13 2077253 Il semble que la réaction ci-dessus puisse être expliquée par le fait que seul un énantiomère dans le mélange racémique de la formule XIV présente la fermeture de cycle sous l'influence de l'agent optiquement actif, alors que l'autre énantiomère ne se ferme 5 pas. La sélectivité de la fermeture du noyau est accrue lorsqu'il se forme un état de transition cyclique semblable à celui décrit par la formule XIII. Ainsi des agents optiquement actifs préférés comprennent les acides a-amino secondaires et les alcools a-amino. Les conditions employées pour ce mode d'exécution sont généralement iden-10 tiques à celles décrites précédemment pour la préparation des composés de la formule 1-2. La séparation des deux produits optiquement actifs XV et XVI de ce mode d'exécution de la présente invention peut être effectuée avec des techniques de séparation conventionnelles telles que la cristallisation fractionnée, la chromatogra-15 phie etc, étant donné que les deux produits présentent des propriétés physiques différentes. Les composés de la formule XV peuvent être déshydratés comme décrit ci-dessus de manière à fournir les énones correspondantes qui peuvent être utilisées comme intermédiaires dans la préparation 20 de 17-désoxo-stéroldes. Une autre utilisation de ce mode d'exécution de la présente invention est évidente dans le domaine de la synthèse des stéroides. Ainsi deux molécules de 5-oxo-4,5-séco-stéroides racémiques de la formule partielle suivante R 10 25 U 0^ XVII dans laquelle R1^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et U est le reste des noyaux B, C et D de la molécule de stéroïde, sont traitées avec des agents optiquement actifs préférés de ce 30 mode d'exécution, de préférence la (S)-(-)-proline dans un solvant 71 01825 14 2077253 aprotique susmentionné de manière à fournir une molécule d'un isO' mère optique spécifique du stéroïde à noyau A fermé de la formule et une molécule d'un isomère optique spécifique du 5-oxo-4,5-séco-5 stéroïde de départ. La nature des isomères optiques produits dépend de la substance de départ spécifique choisie, de l'identité de l'agent optiquement actif utilisé et des. conditions employées pour la réactiono De ce qui précède, il ressort que ce mode d'exécution de la pré-10 sente invention est généralement utile pour la préparation de cé-tones polycycliques optiquement actives, par exemple de composés de la formule partielle XVIII par l'intermédiaire d'une condensation aldolique d'une dicétone cyclique racémique de la formule partielle XVII. Comme indiqué, une moitié du produit réactionnel 15 est un des énantiomères optiquement actifs à noyau non fermé de la substance de départ. Les produits XVII et XVIII peuvent être • séparés facilement par des techniques conventionnelles semblables aux techniques mentionnées ci-dessus à propos des composés de la formule XV et XVI. 20 Certains types de substances de départ de la formule II sont des composés nouveaux. Lorsque m désigne 2, ces substances de départ peuvent être préparées par un nouveau processus comprenant la réaction d'une cétone vinylique de la formule R 10 OH CH. 2 C 2 dans laquelle R a; la même signification que ci-dessus 71 01825 15 2077253 avec un composé de la formule dans laquelle R"1" et n ont la même signification que ci-dessus. Cette réaction est effectuée de manière appropriée dans un 5 milieu aqueux neutre ou légèrement acide ayant un pH entre 4 et 7, de préférence dans une eau déminéralisée à une température entre environ +5° et +60°, de préférence à environ la température ambiante. Il est particulièrement important d'effectuer la réaction utilisant les vinyl-cétones décrites ci-dessus pour la préparation de 10 composés de la formule II en l'absence de base, la présence de bases provoque 1'énolisation des groupes cétoniques du noyau entraîne la production de cétols. Ainsi, par exemple, la réaction de la 2-méthylcyclopentane-l,3-dione avec la méthyl-vinyl-cétone dans de l'eau déminéralisée à la température ambiante fournit une 15 substance de départ préférée pour la pratique de la présente invention ayant la formule suivante : - La littérature d'antan [c'est-à-dire, P. Wieland et K. Miescher, Helv. Chim. Acta. jQ, 2215 (1950) et C.B.C. Boyce et J.S. 20 Whitehurst, J. Chem. Soc. 2022 (1959)] a attribuée par erreur la structure ci-dessus au produit de la réaction entre la 2-méthylcyclo-pentane-l,3-dione et la méthylvinyl- cétone en pré-' sence de base . Cependant, le composé de la formule XIX est une huile et on a trouvé que sa structure est conforme aux données 71 01825 16 2077253 de la résonnance magnétique nucléaire. Ils ont enregistré leur produit comme un solide cristallin présentant une bande dans l'infrarouge à 3,1/i. Cependant, le composé XIX ne présente pas de "bande à 3,1 et 5 pas de bande non plus dans la région hydroxyle, comme cela était attendu. 71 01825 17 2077253 Exemple 1 65 g de 2-méthyl-l,;3-cyclopentanedione sont mis en suspension dans 136 ml d'eau déminéralisée. A ce mélange .on ajoute d'un-seul trait 96 ml de méthylvinyl- cétone et on maintient le système 5 sous azote. Le mélange réactionnel est agité à 20° pendant 5 jours, filtré à travers du papier et le filtrat est secoué avec 200 ml de benzène . L'émulsion résultante est traitée avec du chlorure de sodium et ajoutée à la portion aqueuse jusqu'à ce qu'.on observe une bonne séparation des phases. Après séparation de la couche 10 inorganique, la couche aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml de benzène et les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau et de la saumure saturée, desséchés sur du sulfate de sodium, puis traités avec agitation pendant l/2 heure avec du charbon de bois activé et du sulfate de magnésium. Les solides sont séparés 15 par filtration et lavés avec du benzène. Le filtrat brun foncé transparent résultant est évaporé à sec sous vide. Le charbon de bois et le mélange de sulfate de magnésium sont lavés avec 100 ml de benzène bouillant et le filtrat blanc clair obtenu est évaporé à sec sous videj on obtient ainsi 3,8^ g d'une huile qui est 20 ajoutée à l'huile obtenue à partir de la portion principale. On obtient 100,9 g (rendement de 95>6$) de produit combiné . L'huile brute est soumise à une distillation fractionnée sous 0,08-0,1 mmHg. On obtient 92,55 g de 2-méthyl-2-(5-oxobutyl)-l,3-cyclopentane-dione (87>&$>) à une température maximale de 100-109° sous forme 25 d'une huile jaune pâle. Exemple 2 A une solution de 1,0 g de 2-méthyl-2-(j5-oxobutyl)-l,>-cyclopentanedione dans 12 ml de benzène , on ajoute 916 mg de (-)-éphédrine et on agite à la solution résultante avec reflux 30 sous azote pendant 16 heures (en présence d'un séparateur d'eau). ' Le mélange réactionnel est alors traité avec du charbon de bois activé et, après filtration, le filtrat est évaporé sous vide* on obtient ainsi 1,79 g d'une gomme. Cette gomme contient un mélange diastéréoisomère des 2 oxazolidines présentant les 35 structures suivantes : 71 01825 la 2077 XX XXI Le mélange diastéréoisomère ci-dessus présente dans l'infra rouge des pics d'absorption à 3525> 17*10, 1095 et 1045 cm 5 0,9 g du mélange ci-dessus est dissous dans 9 ml d'HCl IN. On le laisse au repos à 20° pendant 15 heures sous azote. La solution est alors concentrée à un petit volume sous vide et extraite avec de l'éther. Les couches éthérées sont desséchées avec du sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide; on obtient ainsi >40,7 25 10 Kig (75,8#) d'une huile optiquement active; [ocJD = +54,80 (c = 1,0# dans le benzène). Celle-ci comprend 57,5# de produit bicyclique dextrogyre, par exemple'la (+)-7a[3-méthyl-5,6,7,7a-tétrahydroindane-1,5-dione et 42,5# du produit bicyclique lévogyre. L'huile obtenue présente un pic dans 1'infra-rouge à 17^5 et 1665 cm 1. 15 Exemple 3 A une solution de 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclo-pentanedione dans 1,0 ml de 2-propanol, on ajoute 115 mg de S-(-)-proline. Le mélange est-agité à 20-22° pendant 72 heures sous azote et filtré; on recueille 85,^ mg de S-(-)-proline. Le filtrat 71 01825 19 2077253 foncé est purifié par chromâtographie preparative sur couche mince avec du gel de silice et un mélange (1:1) de benzène et d'acétate d'éthyle. D'après le spectre U.V. on obtient 123 mg (75#) de (+)- 7a|3-méthyl-5,6,7,7a-tétrahydroindane-l,5-dione. D'après le spectre 25 5 UV le produit présente une pureté de 82# et une rotation de [a]p = +182° (c = 1,07 dans le chloroforme). Cette rotation correspond à une pureté optique de 49,6#. Le rendement optique est donné par le rapport de la pureté optique et de la pureté spectrale fois 100; on trouve dans le présent cas 60,5#. 10 Exemple 4 Un mélange de 910 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclo-pentanedione et de 17,25 mg de S-(-)-proline est agité à 20° sous argon pendant 12 jours à 1'abris de la lumière. Le mélange est alors repris dans 10 ml d'acétonitrile et filtré immédiatement. 15 Le filtrat est évaporé sous vide; on obtient ainsi 921,2 mg d'une huile. L'huile est dissoute dans 25 ml d'acétate d'éthyle, puis on la fait passer à travers 2 g de gel de silice. Le gel de silice est rincé avec encore 100 ml d'acétate d'éthyle qui est ajouté à la première portion. Les solutions combinées 20 d'acétate d'éthyle sont évaporées sous vide; on obtient ainsi 870,6 mg d'une huile. La spectroscopie IR et UV de cette huile indique qu'environ 29,6# sont constitués par la (+)-7af3-méthyl-5,6,7,7a-tétrahydroindane-l,5-dione et la plus grande partie consiste en (+)-3ap-hydroxy-7ap-méthyl-perhydroindane-l,5-dione. 25 Le mélange est chauffé à reflux avec agitation dans 15,0 ml d'un mélange d'acide p-toluènesulfonique 0,01 N et de benzène sous azote pendant 15 minutes (en présence d'un séparateur d'eau). Le mélange est refroidi à la température ambiante et agité avec 0,3 ml d'une solution aqueuse IN de bicarbonate de sodium. Il est 30 ensuite desséché avec du sulfate de magnésium, filtré sous vide à travers du papier et les solides sont rincées vigoureusement avec du chloroforme. Les solvants combinés sont évaporés sous vide; on obtient 782,2 mg de (+)-7aP-méthyl-5,6,7,7a-tétrahydro-indane-l,5-dione.; = +282,92° (c = 1,0 dans le benzène). Le 71 01825 20 2077253 spectre UV présente un maximum à 232 nm ( £. = 8,870). La pureté optique calculée est de 77,3# et la pureté donnée par le spectre UV est de 80,3#î on obtient ainsi un rendement optique de 96,3#- Exemple 5 5 Un mélange contenant 1,82 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3- cyclopentanedione, 1,15 g de S-(-)-proline et 10 ml d'acétronitrile est agité pendant 6 jours sous argon, de préférence à l'obscurité à une température de 20-23°. La S-(-)-proline est alors séparée par filtration sur un entonnoir à verre fritté et l'entonnoir est 10 rincé vigoureusement avec de 1'acétonitrile, puis avec une petite quantité d'éther. La quantité totale de S-(-)-proline recueilli après dessiccation est de 1,11 g (96,5#)- Les filtrats combinés sont évaporés sous vide, traités une fois avec du benzène et 'ré-évaporés.-Le résidu est dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle, 15 filtré sur 4 g de gel de silice sans succion, puis le gel de silice est lavé avec encore J0 ml d'acétate d'éthyle. Les filtrats combinés sont évaporés sous vide; on obtient 1,77 g (97,3#) de (+)-3af3-hy- 25 droxy-7a|3-méthyl-perhydroindane-l,5-dione brutte solide; [aj^ = +64,0° (c=l dans le chloroforme). D'après le spectre UV, ce 20 produit brut contient 3,7# de l'énone dextrogyre correspondante, et ainsi la rotation réelle du composé 3-hydroxy devraît être 25 • [œ]D = +53,75° (pureté optique de 89,6#). Le rendement en produit optiquement pur est de 76,37# par rapport au produit réactionnel brut. 25 L'échantillon optiquement pur est obtenu par recristallisation 25 dans l'éther, [oc= +60,4° (c = 1,06# dans le chloroforme). Exemple 6 A une solution de 1,82 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclo-' pentanedione dans 10,0 ml de N,N-diméthylformamide anhydre (distillé 30 à partir de l'hydrure de calcium) on ajoute d'un seul trait 34,5 mg de S-(-)-proline. Le système est rincé avec de l'argon, fermé et agité magnétiquement à 23° pendant 20 heures. Le mélange brun est 71 01825 21 2077253 filtré et le filtrat est évaporé sous pression élevée à 22° (température du bain); on obtient ainsi 2,4 g d'une huile. Cette huile est dissoute dans environ 10 ml d'acétate d'éthyle et filtrée à travers 8,0 g de gel de silice. La colonne adsorbante est alors 5 bien lavée avec 150 ml d'acétate d'éthyle, le filtrat est évaporé sous vide; on obtient ainsi 1,995 g d'une huile qui cristallise lorsqu'on ensemence avec de la (+)-3ap-hydroxy-7ap-méthyl~perhydro-indane-l,5-dione authentique. Les cristaux sont alors broyés, placés sous vide et maintenus à 55° pendant I heure pour éliminer 10 les dernières traces de N,N-diméthylformamide. On obtient alors 1,828 g du produit brut susmentionné sous forme d'une poudre tannée ; [a]^p = +56,06° (c = 1 dans le chloroforme). Ceci équivaut à une pureté optique de 93,^#* 1,79 g du produit brut ci-dessus sont chauffés à reflux 15 avec agitation dans 15,0 ml d'un mélange d'acide p-toluène-sulfonique 0,01 N et de benzène sous azote pendant 15 minutes (en présence d'un séparateur d'eau). Le mélange résultant est • refroidi à la température ambiante et agité avec 0,3 ml d'une solution aqueuse IN de bicarbonate de sodium pendant 5 minutes. 20 Le mélange est desséché avec du sulfate de magnésium, filtré sous vide à travers du papier et les solides sont bien rincés avec de chloroforme. Les solvants combinés sont alors évaporés sous vide; on obtient 1,6 g (99,4#) de (+ )-7a(3-méthyl-5,6,7,7a-tétra-hydroindane-l,5-dione brute sous forme d'une huile qui cristallise 25 rapidement quand on ensemence avec un échantillon authentique; [a]^ = +321,93° (c = 0,935 dans le benzène);^ = 230 nm i) IIÎcLA. (£= 10,200). Ceci représente une pureté optique de 87,7# et la pureté d'après le spectre UV est de 92,4#; le rendement optique est de 94,94#. Le rendement du produit par rapport à la substance 30 de départ est de 99,4#. Le rendement en produit optiquement pur contenu dans le produit brut est de 87,2# par rapport à la substance de départ. 1,564 g du produit brut ci-dessus sont placés dans un entonnoir à verre fritte et repris dans une petite quantité d'éther. 35 Par élimination de cet éther par succion, on obtient 1,107 g de produit cristallin incolore (rendement de 70,2# par rapport à la Bad original 71 01825 22 - 2077253 substance de départ ) fondant à 64-65,5°, = +356;, 07° (o = 0,993 dans le benzène). Ceci équivaut à une pureté optique de 97#- ■ Exemple 7 5 A une solution de 6,3 g de 2-éthyl-l,3-cyi-lopentanedione dans 12 ml d'eau déminéralisée on ajoute 8,3 ml de méthyl-vinyl-cétone d'un seul trait et on maintient le système sous azote. Le mélange réactionnel est agité à 20° pendant 7 jours, filtré, puis le filtrat est secoué avec 40 ml de benzène. L'émulsion résultante est traitée 10 avec du chlorure de sodium -solide pour saturer la portion aqueuse et provoquer une séparation des phases. La phase organique est séparée et la couche aqueuse restante est extraite avec 2 x 20 ml de benzène. Les extraits de benzène combinés sont lavés avec de l'eau, puis avec de la saumure saturée. Les extraits organiques 15 sont desséchés sur du sulfate'de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous vide; on obtient ainsi 9,91 g d'une huile. Par distillation sous 0,035 mm Hg, on obtient une fraction bouillant à 99-101° de 2-éthyl-2-(3-oxobutyl)-r,3-cyclopentanedione pure. Le rendement est de 8,04 g. 20 •Exemple 8 - A une solution de 4,9 g de 2-éthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cycla- pentanedione dans 25 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, on ajoute 0,86 g de S-(-)-proline. Le mélange est. agité sous, .argon à 20-22° pendant 20 heures, filtré à travers un verre fritté et évaporé 25 a sec sous vide.-Le résidu est dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée à travers 20 g de gel de silice. La colonne absorbante est lavée avec 450 ml d ® acétate .d'éthyle. Par évaporation sous vide des solutions -d'acétate d'éthyle combinées on obtient 4,83 g (98,-6#) de (+■ )-7a0-éthyl-3aj3-hydroxy-perIiydro- 25 30 indane-1,5-dione brute; [a]^ = +18,09° (0 = 1,15 dans le chloroforme)» On fait de nouveau passer ce produit brut sur 20 g de gel de si litre dans 10 ml d'acétate d'éthylei on obtient ainsi 4-67 g (95,4#) d'un solide pâteux presque incolore» Par cristallisation de i'ëther,-on cmient 3*4-7 g (70,95#) du produit purifié désiré BAD ORIGINAL 71 01825 25 2077253 fondant à 111,5-112,5°. Le produit présente un pic dans l'infrarouge à 3620, 3350-3550, 17^5 et 1725 cm"1. Le produit ci-dessus peut être déshydraté selon le processus de l'exemple 6, on obtient ainsi la (+)-7a|3-éthyl-5,6,7,7a-tétra-5 hydroindane-l,5-dione fondant à 56-58,5°; = +260,29° (c = 1,02 dans le benzène); UV max dans le méthanol = 233-^ mn (£.= 11,570); IR max à 1755 et 1680 cm-1. Exemple 9 Dans les grands lignes, on effectue le processus de l'exemple 10 6 en utilisant comme substance de départ la 2-méthyl-2-(3-oxo-pentyl)-l,3-cyclopentane-dione. On emploie 6 pourcent de mole de S-(-)-proline avec le N,N-diméthylformamide comme solvant à 60°. La (+)-3a(3-hydroxy-4a,7a(3~diméthyl-perhydroindane-l,5-dione est obtenue sous forme d'un solide cristallin fondant à l60-l6l°; 15 [«]« = +3^,60° (c = 1,0 dans le chloroforme). Exemple 10 88 mg d'éther monométhylique d'hydroquinone sont ajoutés à 10 ml d'éthyl-vinyl-cétone pour stabiliser ce dernier composé. On ajoute alors au mélange ci-dessus 0,08 ml d'acide acétique 20 glacial , 26 ml d'eau déminéralisée et 11,2 g de 2-méthyl-l,3-cyclopentanedione. Le mélange résultant est agité sous argon à la température ambiante pendant 15 jours. 9 roi dréthyl-vinyl-cétone sont ajoutés le quatrième jour et 9,5 ^1 d'éthyl-vinyl-cétone sont ajoutés le neuvième jour. Après 15 jours, on ajoute 50 ml de 25 benzène et on ajoute assez de chlorure de sodium à la phase aqueuse pour permettre séparation après agitation. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à nouveau avec 50 ml de benzène. Les extraits benzéniquescombinés sont traités avec un - mélange de sulfate de sodium, de sulfate de magnésium et du charbon 30 de bois activé. Les solides sont séparés par filtration et lavés avec un mélange de chloroforme et d'éther. Les filtrats combinés sont évaporés sous vide et le résidu est traité avec une nouvelle portion de benzène, après quoi on concentre à sec sous vide. On 71 0182S 24 2077253 obtient 21,1 g d'une huile qui est soumise à distillation fractionnée sous 0,05 mm Hg; on receuille la fraction bouillant entre 105-118°; le rendement est de 17,47 g (89#). Cette fraction est redistillée sous 0,025 mm Hg de manière à fournir une fraction bouillant à 5 97-115°; le rendement est 16 g (83,5#) de 2-méthyl-2-(3-oxopentyl)-1,3-cyclopentane-dione. Exemple 11 182 mg de 3a|3-hydroxy-7aP-méthyl-perhydroindane-l,5-dione sont utilisés dans cette expérience comme substance de départ; 10 on trouve que ce composé, d.ans les conditions de l'expérience, passe par une réaction d'aldolisation inverse de manière à fournir la 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione en solution. La substance de départ est traité avec 60 mg d'acide (+)-10-camphre-sulfonique et le mélange est agité et chauffé à reflux dans 3 ml 15 de toluène sous azote (en présence d'un séparateur d'eau). Le mélange est chauffé à reflux pendant 4-1/2 heures, puis laissé, au repos à 20° pendant. 72 heures. La solution est lavée avec du bicarbonate de sodium 0,5 N, puis avec une solution saturée de chlor\ire de sodium. La phase organique est desséchée sur du sulfate 20 de sodium, placée sur "du charbon de bois, filtrée, puis évaporée sous vide; on obtient ainsi une huile qui cristallise spontanément; il s'agit du 7aP-méthyl-5,6,7,7a-tétrahydroindane fondant à 55-67°. D'après la chromâtographie sur couche mince , ce ôomposé est identique à la substance authentique. Le produit présente pc 25 une rotation optique de [oc]^ = +5,39°; la pureté optique est de 1,5#. Exemple 12 A 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentane-dione, on ajoute, d'un seul trait, 1 ml d'une suspension glacée d'àldolase 30 de muscle de lapin dans 2.0M (NH^gSOjj., e"t on agite le mélange sous argon pendant 3 jours-. On ajoute alors encore 1 ml de la suspension d'aldolase et on poursuit l'agitation pendant encore 5 jours. La solution résultante est diluée avec le méthanol et filtres à travers un entonnoir à verre fritté. Le filtrat est 71 01825 25 2077253 évaporé à sec sous vide et le résidu huileux obtenu est-purifié par chromâtographie préparative sur couche mince , on obtient ainsi la (+)-3a(3-hydroxy-7ap-méthyl-perhydroindane-l,5-dione avec une pureté optique de 1,44#. Cette substance est identifiée par 5 spectroscopie infra-rouge et par chroraatographie préparative sur couche mince à un échantillon authentique. Exemple 13 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione sont dissous dans 1 ml de 2-propanol et 165 mg de (S)-(-)-phénylalanine 10 sont ajoutés. Le mélange est agité sous argon à 20-22° pendant 7 jours. Il est alors filtré à travers un entonnoir à verre fritté; on recueille 152,6 mg de l'acide aminé. Le filtrat est évaporé, sous vide; on obtient 187,5 g d'une huile qui est purifiée par chromâtographie préparative sur couche mince sur du gel de 15 silice (élution effectuée avec le mélange benzène-acétate d'éthyle [1:1]. La (+)-j5af3-hydroxy-7a|3-méthyl-perhydroindane-l,5-dione est obtenue avec un rendement de 36,9#; après recristallisation dans l'éther, elle fond à 107,5-109°. Le produit présente une rotation de [a]^p= +11,60° (c = 1,12 dans le chloroforme); la pureté optique 20 est de 19,33#- Exemple 14 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione sont dissous dans 0,5 ml d'acétonitrile. A cette solution, on ajoute 101 mg de (2S)-(+)-2-hydroxy-méthylpyrrolidine dissoute dans 0,5 ml 25 d'acétronitrile; la solution est agitée à +20° sous argon. Après agitation pendant 72 heures, 1'acétronitrile est évaporé sous vide et l'huile foncée résultante est reprise dans le chloroforme. Cette solution est filtrée à travers 2 g de gel de silice, le filtrat est placé sur du charbon de bois, filtré, puis évaporé 30 sous vide; on obtient 109 mg de (+)-3a|3-hydroxy-7af3-méthyl-per-hydroindane-l,5-dione brute fondant à 98-102,5°; [cc]^ = +10,4° (c = 1,0 dans le chloroforme); la pureté optique est de 13,45#. 71 01825 26 2077253 Exemple 15 A 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3~cyclopentanedione dissous dans 1 ml de 2-propanol, on ajoute 131 mg de (2S)»(-)-trans« 4-hydroxy-proline et on agite le mélange sous azote à 20° pendant 5 26 jours. Le mélange est alors filtré à travers un entonnoir à verre fritté et on recueille 109 mg d'acide aminé. Le filtrat est évaporé, à sec sous vide et le résidue huileux obtenu est purifié par chromâtographie préparative sur couche mince; on obtient 12^1# de (+)-3af3-hydroxy-7aj3-méthyl-perhydroindane-l,,5-diGne; la pureté 10 optique est de 73>1#« Exemple 16 Un mélange de 1,82 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclo~ pentanedione, 10 ml d'acétonitrile et 1,15 g de (R)-(+)-proline, est agité à la température ambiante à l'obscurité et sous azote 15 pendant 140 heures. Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace et filtré à travers un entonnoir à verre fritté. Après lavage avec 25 ml d'acétonitrile, on recueille 1,09 g de R-(+)-proline. Le filtrat est évaporé à 40°, 10 ml de benzène sont ajoutés et la solution est de nouveau évaporée. L'huile brune 20 foncée résultante est dissoute dans 15 ml d'acétate d'éthyle et filtrée à travers de 2,0 g de gel de silice, qui est lavé avec 3 portions de 5 ml d'acétate d'ethyle. Le filtrat brun-foncé est alors filtré sur 1,0 g. dè charbon de bois activé et lavé avec 2 x 5 ml d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à 40° et 25 finalement sous vide; on obtient 1,73 g de (-)-3aa-hydroxy-7aa-méthyl-perhydroindane-1,5-dione sous forme d'une huile légèrement jaune, [a]!p = -57,46° (dans CHCl^* e = lâ0#). Un total de 1,73 g de composé hydroxy brut est dissous dans 15 ml de benzène. Cette solution est chauffée jusqu'à ébullition commençante après 30 addition de 50 mg d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange est " chauffé à reflux en présence d'un séparateur d'eau pendant l/4 d' heure , puis on refroidit et extrait avec 15 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 2 x 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Les couches aqueuses sont BAD ORIGINAL 71 01825 27 2077253 lavées avec 2 x 10 ml de benzène. Les couches organiquès sont recueillies et desséchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le rendement est de 1,2 g d'une huile dorée. A cette huile on ajoute 6 ml d'éther et 2 ml d'hexane et 5 on refroidit la solution' claire résultante jusqu'au lendemain. Le lendemain, la liqueur-mère est décantée. Les cristaux sont lavés avec un mélange froid de 1 ml d'éther et de 0,5 ml d'hexane, à nouveau décanté et les cristaux sont finalement lavés avec 5 ml d'hexane froid. Les cristaux sont alors desséchés sous azote à 10 la température ambiante. On obtient ainsi 580 mg (35#) de (-)-7act-méthyl-5,6,7,7a-tétrahydroindane-l,5-dione sous forme de cristaux blanc fondant à 63,2°; [a]^p = 370,26° (dans le benzène; c = 0,5#) Exemple 17 3,0 mg d'acide L(-)azétidine-2-carboxylique sont ajoutés 15 à une solution agitée de 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione dissoute dans 1,0 ml d'acétonitrile. Le ballon est rincé avec de l'argon, fermé et agité à une température de 20-23° pendant 6 jours. La suspension est filtrée et rincée avec de l'acétonitrile; puis on fait passer le filtrat à travers 0,4 g 20 de gel de silice sans succion et on lave le gel de silice avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On évapore le filtrat sous vide. On obtient ainsi 186 mg de produit brut; [ctj^ = +19,61° (c = 1,034# dans le chloroforme). La chromâtographie sur couche mince fait apparaître la présence d'une grande quantité de substance de départ 25 la purification est effectuée par chromâtographie préparative sur couche mince avec du gel de silice et le mélange benzène- acétate d'éthyle (1:1); on obtient ainsi 93 mg (51#) de (+)-3a{3- * 25 hydroxy-7a{3-méthyl-perhydroindane-l,5-dione cristallisée; [a]D = +38,55° (0 = 1,036# dans le chloroforme), ce qui correspond à une 30 pureté optique de 63,9#. Exemple 18 Une solution de 143 mg d'ester éthylique de la (S)-proline dans 0,5 ml d'acétonitrile est ajoutée à une solution 71 01825 28 2077253 de 182 mg de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione dissoute dans 0,5 ml d'acétonitrile et le mélange réactionnel résultant est agité sous une atmosphère d'argon à une température entre 20 et 23° pendant 20 heures. Le mélange réactionnel, sans que 5 les réactifs ou les solvants soient éliminés, est chromâtographié sur des plaques à couche mince de gel dé silice et une fraction de 68 mg (41,5#), correspondant à un mélange de (+)-7af3-méthyï-5>6,7,7a-tétrahydroindane-l,5-dione et de trione de départ, est isolée sous forme d'une huile; [ a= +13,6° (c = 0,994# dans 10 le benzène). Par spectroscopie UV = 232 nm (£= 6,770)], ïïlclX on détermine 6l# d'énone et on calcule ainsi un rendement optique de 6,07#. Exemple 19 50 mg de ( + )-3a|3-hydroxy-4a,7a[3-diméthyl-perhydroindane-l,5-15 dione, [a]^ = +34,60° (c = 1,0# dans le chloroforme), sont déshydratés suivant le processus de l'exemple 6; on obtient, sous forme d'une huile,. 43,1 mg (95#) de ( + )-4,7aP-di'méthyl-5,6,7,7a-tétrahydroindane-l,5-dione, = +297,48° (c = 1,07# dans le chloroforme);>>Me0H 248,5 nm (£ = 11,980); les pics infra-rouge ni 20 se trouvent à 1745 et 1660 cm" (solution de chloroforme). Exemple 20 Selon la méthode générale donnée dans l'exemple 1, 63 g de 2-méthyl-l,3-cyclohexanedione sont traités avec 83 ml de méthyl-vinyl-cétone dans 120 ml d'eau déminéralisée à 20° pendant 7 jours; 25 on obtient, après élaboration et distillation fractionnée, 83,6 g (85#) d'une huile jaune bouillant à 110-115° sous 0,025 mm Hg; il s'agit de la 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclohexanedione pure. Exemple 21 19,6 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclohexanedione sont .30 dissous dans 100 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. La solution résultante est refroidie à 0° et 115 mg de (S)-proline sont ajoutés en petites portions pendant 30 minutes. On laisse le mélange 71 01825 29 2077253 réactionnel s'échauffer à 20-23° et on maintient une atmosphère d'azote au dessus de la suspension qui est ainsi protégée de la lumière. Après 24 heures, 115 mg de (S)-proline supplémentaire sont ajoutés au mélange et une addition analogue de (s)-proline 5 est répétée après 48 heures. La réaction-est terminéè après 72 heures d'agitation avec distillation sous vide poussé du solvant; on obtient un résidu foncé qui est dissous dans 400 ml d'éther diéthylique, agité avec 5,0 g de charbon de bois activé et filtré à travers 5,0 g de gel de silice; on obtient un filtrat orangé 10 qui après stockage pendant lb heures à 0° dépose 3,4 g (17,3#) de (-)-4af3-hydroxy-8af3-méthyl-perhydro-naphtalène -1,6-dione cristallisé brut ; [a]^5 = -19,83° (c = 1,22# dans le chloroforme); point de fusion à 131,5-141,5°. Par évaporation sous vide du solvant des liqueur-mères, on obtient un huile résiduelle qui donne 15 encore 2 récoltes cristallisées supplémantaires; une de 2,4 g (12,2#); = -18,2° (c = 1,015# dans le chloroforme); point de fusion à 129-133°; et une autre de 1,26 g (6,4#); [a]^ -15,39° (c = 1,04# dans le chloroforme); point de fusion 131-135°• Par chromâtographie sur du gel de silice de l'huile restante, 20 on obtient 3,18 g (16,2#) du produit brut susmentionné; [a J^moyen -11,57° dans le chloroforme et 6,95 g (35,5#) de trione de départ.Le 25 rendement en produit réactionnel brut est de 10,24 g (52,1#); [a]^ rrcpi -16,33°. Un échantillon optiquement pur est obtenu par recristallisation dans l'éther; il fond à 134,5-135,5°; [a]^ -21,97°î (o = 25 1,1013# dans le chloroforme); les pics dans 1 'infra-rouge se situent à 3625, 3450 et 1725 cm"1 (dans le chloroforme). Le produit ci-dessus peut être déshydraté selon le processus de l'exemple 6; on obtient la (+)-8a-méthyl-l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydronaphtalène- 25 1,6-dione brute sous forme d'une huile; [ > Me0" 240 nm (€= 9'4ôO). La pureté optique est de 75# et la pureté selon la spectroscopie UV est de 75,2#; le rendement optique est ainsi de y9,0;5. 71 01825 30 2077253 Exemple 22 7,84 g de 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyxlohexanedione sont dissous dans 40 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et 7.,84 g de charbon de bois activé sont ajoutés; on obtient une suspension 5 noire qui est agitée sous une atmosphère d'argon. Ensuite on ajoute, d'un seul trait, 1,4 g de (S)-prol.ine et on poursuit l'agitation à 20-23° pendant 8 jours. Le mélange est filtré à travers du papier sous vide et le gâteau du filtre résultant est bien lavé avec de l'éther; finalement le filtrat est dilué à un 10 volume d'environ 500 ml. La solution éthérée foncée est lavée 3 x avec de petites quantités d'acide chlorhydrique dilué de manière à former une couche d'éther presque incolore. Les portions aqueuses combinœs sont extraits 2 x avec en tout 200 ml d'éther j puis les extraits d'éther combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium 15 anhydre, filtrés et évaporés sous vide jusqu'à poids constant; on obtient 7,09 g (90,5#) d'une huile qui cristallise et qui est - 25 identique à la cétone conjuguée de l'exemple 21; [cx]D +63,70° • (c = l,l85#dans le benzène); A ^0H 243-4 nm (£= 10'970); maxima ïïi ^ IR dans le chloroforme: 1715, 1665 et 1620 cm" . Ceci représente 20 une pureté optique de 63,7# et une pureté UV de 87,2#; on obtient ainsi un rendement optique de 73,2#. Exemple 23 177 mg de (-)-2-mêthyl-2-(3-oxobutyl)-cyclopentanone sont dissous dans 1,0 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et 12,5 mg 25 de (S)-proline sont ajoutés d'un seul trait. Le mélange résultant est agité à 20-23° sous une atmosphère d'argon pendant 24 heures, Le mélange réactionnel est filtré à travers 1,6 g de gel de silice et l'absorbant est rincé avec 50 ml d'acétate d'éthyle, puis le filtrat est évaporé sous vide; on obtient ainsi une huile de 30 784 mg qui contient encore le N,N-diméthylformamide. Après purification par chromâtographie sur couche mince avec du gel de silice, on obtient une fraction de 25s1 mg (14,2# d'un maximum théorique de 43#) d'une huile qui est la (-)-7a|3-méthyl-3af3-hydroxy-perhydra- 25 indane-5-one, [a]p -8,53° (c = 1,255# dans le chloroforme); 71 01825 31 2077253 maxima IR dans le chloroforme à 3650* 3550-3400 et 1710 cm On 25 obtient une autre fraction d'huile impure de 106,2 mg (60#), [oc]D + 5,08° (c = 1,062# dans le chloroforme). La valeur Rf de cette substance est identique à celle de la dione de départ. Des conditions 5 réactionnelles semblables utilisées pour cette substance, la (R)-proline étant mise en oeuvre, fournissent, après chromâtographie préparative sur couche mince avec du gel de silice, 19,9 mg (11,2# d'un maximum théorique de 43#) de (+)-7aa-méthyl-3aa-hydroxy-per- 25 hydroindane-5-one sous forme d'une huile, £cc]D +10,55°, (c = 10 0,995# dans le chloroforme); maxima IR dans le chloroforme à 3625, 3500-3400 et 1708 cm"1. Exemple 24 660 mg de (-)-3f3-tert .butoxy-l,2,3,3a,4,5,8,9,9a(3,9bcc-déca-hydro-6- (3-oxobutyl )-3afi-méthyl-7H-benz [e Jindén-7-one sont hydro-15 génés suivant la littérature sur du charbon palladié à 5# dans de l'éthanol aqueux à 95# contenant 0,2# de triéthylamine sous la pression atmosphérique; on obtient, après élimination du catalyseur par filtration et évaporation consécutive du solvant sous vide, une huile pesant 665 m g (100#) qui est -uniforme à la chromât ographie 20 sur couche mince et présente des maxima IR dans le chloroforme à 1712, 1365, 1390 et 1080 cm"1. Ce composé est la (-)-3|3-tert. butoxy-6-(3-oxobutyl)-3ap-méthy1-perhydro-benz[eJ indane-7-one. Exemple 25 Une solution comprenant 348 mg du produit d'hydrogénation 25 susmentionné dissoute dans 1,0 ml de N,N-diméthylformamide anhydre est agitée avec 17,5 mg de (S)-proline à 20-23° sous une atmosphère d'argon pendant 24 heures. Le mélange est dilué avec 10 ml d'éther et la proline avec une impureté (en tovt 110,5 mg) est séparée et le filtrat est évaporé sous vide poussé (environ 0,1 mm 30Hg) et à 35°; on obtient 268 mg (77#) d'une huile foncée qui est séparée par chromâtographie préparative sur couche mince en 2 fractions principales. La première fraction est un produit partiellement cristallisé de 36,2 mg (10,4#); [oc]jp - 4,8° (c = 1,00# dans 71 01825 32 2077253 le chloroforme); maxima IR dans le chloroforme à 3550, 3500-3350, 1710, 1385 et 1355 cm"1; la deuxième fraction est une huile de 73,3 mg (21#) qui est uniforme à la chromâtographie sur couche 25 mince avec -3,0° (c = 2,0# dans le chloroforme), mais est 5 évidemment un mélange de substance n'ayant pas réagi* et de produit MeOH comme cela ressort de la spectroscopie UV;h 238-239 nm IïiaX (£= 5'930); maxima IR dans le chloroforme à 3550, 3500-3350, 1710, 1660, 1620, 1380 et 1355 cm"1. La déshydratation et l'hydrolyse du groupe tert.butyl de la • 10 première fraction partiellement cristallisée (33,5 mg) est effectuée par reflux dans un mélange ..(5,0 ml; 50:50) d'acide chlorhydrique 2N et de méthanol pendant 5 heures sous une atmosphère d'azote. Le mélange résultant est refroidi dans un bain de glace et neutralisé. avec l'hydroxyde de sodium aqueux, puis tous les solvants 15.sont éliminés par évaporation à 30° et sous 0,05 mm Hg; on obtient un résidu sec qui est précipité dans l'acétate d'éthyle. Après filtration et évaporation sous vide, on obtient un mélange sous forme d'une huile (26,3 mg; 100#). Après purification par chroma-tographie préparative sur couche mince avec du gel de silice, on 20 obtient une fraction de 5,2 mg (19,8#) de (-)-19-nortestostérone sous forme d'une huile; loc]^ -22,4° (c = 0,433# dans le chloroforme) }>\ 239 nm (£= 11'730); maxima IR à 3675, 3550-3350, max **■ 1665 et 1620 cm" . La chromâtographie sur couche mince montre qu'elle est uniforme; la valeur R^ est identique à celle de la 19-nor-25 testostérone autbarfcque . La pureté optique est de 38,2# et le rendement optique de 55,4# (en se basant sur la spectroscopie UV). Une autre fraction de la chromâtographie comporte 4,2 mg (16#) d'un produit cristallisé qui est la 19-nor-9|3,10a-testostérone; [a]^ -17,7° (c = 0,35# dans le chloroforme) ;>> 241 nm ij max 50 (£ = 13*950); maxima IR dans le chloroforme à 3650, 3550-3350, 1660 et 1620 cm-1. La pureté optique est de 16,9# et le rendement . optique est de 20,9# (calcul basé sur la spectroscopie UV). « Exemple 26 D'une manière identique à celle de l'exemple 25, le produit 71 01825 33 2077253 d'hydrogénation de l'exemple 24 est cyclisé en présence de (R)-proline et déshydraté, on obtient ainsi la (-f )-19-nortestostérone et la (+)-19-nor-retrotestostérone. Exemple 27 5 34,5 mg de (S)-proline sont ajoutés d'un seul trait à une solution de 316 mg de 2-méthyl-2--[6-(m-méthoxyphényl)-3-oxo-hexyI)-1,3-cyclopentanedione dissoute dans 1,0 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et la suspension résultante est agitée à 60° sous une atmosphère d'azote pendant 38 heures. Le mélange est filtré pour 10 éliminer la proline n'ayant pas réagi et le filtrat est évaporé à 25° sous 0,05 mm Hg jusqu'à formation d'une huile résiduelle foncée. La séparation du produit de la trione de départ n'ayant pas réagi est effectuée par chroraatographie sur couche mince avec du gel de silice; on obtient 51,2 mg (16,2#) de (+)-3aa-hydroxy-15 4P-(2-m-mêthoxyphénéthy? ) -7?.'x-*mo Exemple 28 20 Par fermeture du noyau de la (+)-3aa-hydroxy-4P-(2-m-méthoxy-phénéthyl)-Taa-méthyl-perhydroindane-l,5-dione et déshydratation selon le processus général de l'exemple 6, on obtient l'antipode optique de la '-)-3-?néthoxyestra-I,3,5(l0)j8,l4-pentaên-17-one connue cous forme d'une huile (rendement de 76#). Ce composé 25est caractérisé par des maxima IR uans le chloroforme à 1^40 , 16^. 1*00- WO r*t 12'~0 cœ~x5 UV:X Me0H 312 nm '£= 4^'000 ' " ' ~ - DSX 22 Q. -- ?6f r7'" O x ; 3 CC ' " ^ — 2 * DO ? CiiLTIS 1.-3 J 1 p ry i r'n *• rx .• ** * ri o O -? *' £ Exemple 2j 30 D'une manière identique à l'exemple 27, la 2-méthy1-2-l6-{»-méthoxyphényl)-3-oxohexyl]-1,3-cyclopentanedione est cyclisée en présence de (R)-proline; on obtient ainsi la (-j-3ap-hydre:::, 71 01825 2077253 (2-m-méthoxyphénéthy1 ) -7a{3 -méthyl-perhydr oindane-1,5-dione. Exemple 30 On ferme le noyau dans le produit de l'exemple 29 et on déshydrate ce produit suivant le processus de xsexemple 6, De manière à fournir la { -)-3-méfchoxyestra-l, 3.5-( 10 ) - 8,14-pentaên-one. 71 01825 35 2077253 Revend!cati ons 1. le procédé pour la préparation de composés optiquement actifs utilisant comme substance de départ, un composé optiquement inactif ayant un substituant 1,3-dicéto cyclique, un atome de carbone du type "méso" en position 2 et 5 une chaîne latérale cyclisable contenant un groupe carbonyle distant de 1 à 4 atomes de carbone dudit atome de carbone "méso" en position 2, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on cyclise ledit composé optiquement inactif en présence d'un agent optiquement actif de manière à fournir un composé op-10 tiqueaent actif comme produit ayant un anneau de plus que ladite substance de départ. 2. Un procédé suivant la revendication 1 pour la préparation de composés bicycliques optiquement actifs de la formule générale 15 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle, acylamino, halogéno, 2 alcanoyloxy inférieur ou alcoxy inférieur-carbonyle; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou -(CHp) R^; R? est un atome d'hydrogène; R^ est un groupe 3 4 20 hydroxy, ou R et R , pris ensemble, forment une liaison carbone- carbone; R est un atome d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, 7 6 6 alcoxy inférieur, mésyloxy, tosyloxy ou -C(=R )R ; R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy 7 inférieur, aryloxy ou aryl-alcoxy inférieur; R est un groupe oxo, 25 alcoylène inférieur-dioxy ou arylènedioxy, à condition que, 6 lorsque R n'est pas un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle 7 inférieur, R est un groupe oxo; m désigne un nombre entier de 1 à 4; n désigne un nombre entier de 0 à 4; et p désigne un nombre entier de 0 à 2, 30 caractérisé en ce qu'on cyclise un composé optiquement inactif de 11 01825 36 2077253 la formule O l°Vn II 1 2 dans laquelle E , R , m et n ont la même signification que ci-dessus, 5 en présence d'un agent optiquement actif. 3. Le procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que "L 2 R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, m désigne 2 et n désigne 1 ou 2. 4. le procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que 1 2 • 10 R est un gz^oupe alcoyle inférieur, R est un atome d'hydrogène, m désigne 2 et n désigne 1 ou 2,- 5. le procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que 1 2 R est un groupe méthyle ou éthyle, R est un atome d'hydrogène, m désigne 2 et n désigne 1 ou 2. 15 6. le procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que 1 2 • R est un groupe alcoyle inférieur, R désigne un grotipe aralcoyle m désigne 2 et n désigne 1. 7. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractéri sé en ce qu'un solvant protique est utilisé et le composé opti- 20 quement actif obtenu est ' essentiellement de la formule (CH,) 2 'n • 1-1 71 01825 37 2077253 8. Le procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant protique est un alcanol inférieur. 9- Le procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant protique est le 2-propanol. 5 10. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 6,caractérisé en ee qu'un solvant non-protique est utilisé et le composé optiquement active obtenu est essentiellement de la formule 11. Le procédé suivant la revendication 10, caractérisé en 10 ce que le solvant non-protique est 1'acétonitrile. 12. Le procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant non-protique est le N,N-diméthylformamide. 1J. Le procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant non-protique est le nitrométhane. 15 14. Un procédé suivant l'une des revendications làlj5, caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est un composé organique contenant une fonction acide et/ou basique ou uns enzyme. 15. Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est une aminé secondaire. 20 16. Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent optiquement active est un a-amino alcool. 71 01825 38 2077253 17. Le procédé suivant la revendication 14. caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est un a-amino acide. 18. Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est la (-)-éphédrinê. 5 19» Le procédé suivant la revendication 14* caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est la (2S)-( + )-2-hydroxymé thy1-pyrrolidine. 20. Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est la (S)-(-)-proline. 10 21. Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est la "(R)-(+)-proline. 22. Le procédé suivant là revendication 14, caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est la (S)-(-)-trans-4-hydroxy-proline. 15 23. Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ee que l'agent optiquement actif est la (s)-(-)-phénylalanine. 24. Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en oe que l'agent optiquement actif est l'ester éthylique de la (S)-(-)-proline. 20 25. Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est l'acide L-azétidine-2-carboxj^lique. 260 Le procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent optiquement actif est un enzyme. 25 - 27. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'une substance de départ de la formule 71 01825 39 2077253 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, a3cynyle inférieur, aryle, aralcoyle, acylamino, halogéno, alcanoyle inférieur-oxy ou alcoxy inférieur 2 5 carbonyle; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 5 5 inférieur, aryle, aralcoyle ou -(CH2) R ; R est un atome G. P d'halogène, un groupe'cyano, hydroxy, alcoxy inférieur, mésyloxy, tosyloxy ou -C(=R )R ; R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, •7 10 aryloxy ou aryle-alcoxy inférieur; R est un groupe oxo, alcoylène inférieur-dioxy ou arylènedioxy à condition que, g lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe 7 alcoyle inférieur, R est un groupe oxo; n désigne un nombre entier de 0 à 4 et p est un nombre entier de 0 à 2, 15 est préparé par réaction d'un composé de la formule 1 0 (CVn III dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule 71 01825 4o 207!2b3 o ^CH2 HCT 'S R V 2 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, dans un solvant aqueux neutre ou légèrement acide. 28. Le procédé suivant la revendication 27, caractérisé en 12 * 5 ce que R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur. ■ 29. Le procédé suivant la revendication 27, caractérisé en 1 * 2 ce que R est un groupe alcoyle inférieur et R est un atome d'hydrogène. 30. Le procédé .suivant la revendication 27, caractérisé 1 .. 2 10 en ce que R est un groupe méthyle ou éthyle .et R est un atome d'hydrogène. - 31. Le procédé suivant la revendication 30* caractérisé en ce que n désigne 1 ou 2. 32. Le procède suivant la revendication 27, caractérisé en 15 ce que. le solvant aqueux neutre est de l'eau déminéralisée. 33. Un procédé caractérisé en ce que 2 moles équivalents d'un mélange racémique d'un composé monocyclique de la formule 71 01825 41 2077253 dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle Inférieur, aryle, aralcoyle, acylamino, halogéno, alcanoyle inférieur-oxy ou alcoxy inférieur- O 5 ' carbonyle; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 5 5 inférieur, aryle, aralcoyle ou -(CHp) R ; R est un atome ^ P d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur, 7 6 ^ mésyloxy, tosyloxy ou -C(=R )R ; R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, 7 10 aryloxy ou aryle-alcoxy inférieur; R est un groupe oxo, alcoylène inférieur-dioxy ou arylènedioxy^- condition que, lorsque R^ n'est pas un atome d'hydrogène ou un groupe 7 alcoyle inférieur, R est un groupe oxo; m est un nombre entier de 1 à 4; n est un nombre entier de 0 à 4 et p est 15 un nombre entier de O à 2, sont cyclisés en présence d'un a-amino acide optiquement active dans un solvent aprotique de manière à fournir 1 mole équivalent d'un produit bicyclique optiquement actif de la formule 71 01825 42 :077 253 12 ~ dans laquelle R , R , m et n ont la même signification que ci-dessus, et 1 mole équivalent d'un composé optiquement actif de la formule R ACH ) x : (CH2in XVI 1 2 dans laquelle R , R , m et n ont la même signification que ci-dessus. 34. Le procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que l'acide a-amino- optiquement actif est la (S)-(-)-proline. 35. Le procédé suivant la revendication 33, caractérisé que R1 et R2 représ désigne 2 et n désigne 1. 10 en ce que R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle, m 36. Un procédé pour la préparation de stéroides optiquement actiËs par le biais d'une fermeture de noyau stéréosélective, caractérisé en ce qu'on cyclise un stérolde 5-oxo-4,5-séco de la 15 formulé partielle U XVII dans laquelle R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe 71 01825 43 2077253 alcoyle inférieur, et U est le reste du noyau B, C et D . de la molécule de stérolde , en présence d'un agent optiquement actif. 37• Le procédé suivant la revendication 36, caractérisé en 5 ce que la (-)-3(3-tert .-butoxy-6-(3-oxobutyl)-3a(3-méthyl-perhydro- benz[e]indane-7-one est cyclisée. d'une 38. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 1 à 37. 39- Un composé de la formule 10 1 - 0 (0H2>n 1-2 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle, acylamino, halogéno, alcanoyle inférieur-oxy ou alcoxy inférieur 2 carbonyle; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 5 5 15 inférieur, aryle, aralcoyle ou .-(CHp) R ; R est un atome C. £> d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur, 7 6 6 mésyloxy, tosyloxy ou -C(=R )R ; R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, Y aryloxy ou aryle-alcoxy inférieur; R est un groupe oxo, 20 alcoylène inférieur-dioxy ou arylènedioxy, à condition que, lorsque R^ est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un 7 groupe alcoyle inférieur, R est un groupe oxo; m désigne un nombre entier de 1 à 4; n désigne un nombre entier de 0 à 4 et p désigne un nombre entier de 0 à 2. 71 01825 44 2077253 40. Un composé suivant la revendication 39, caractérisé en 12, ce que R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, m désigne 2 et n désigne 1 ou 2. 41. Un composé suivant la revendication 39, caractérisé en 1 2 • 5 ce que R représente un groupe alcoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène, m désigne 2 et n désigne 1 ou 2. 42. Un composé suivant la revendication 39, caractérisé.en 1 * 2 ». ce que R est un groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène, m désigne 2 et n désigne 1 ou 2. 10 43. Un composé suivant la revendication 39", caractérisé en 1 2 ce que R représente un groupe éthyle, R représente un atome d'hydrogène, m désigne 2 et n désigne 1 ou 2. 44. Un composé suivant là revendication 39, caractérisé 1 en ce. que R est un groupe alcoyle inférieur, R est un groupe 15 aralcoyle, m désigne 2 et n désigne 1. 45. Le composé suivant la revendication 39, qui est la (-)-4a|3 hydroxy-8aP-méthyl-perhydro-naphtalène-l,6-dione. 46. Le composé suivant la revendication 39, qui est la (+)-3aa hydroxy-4p-(2-m-méthoxyphénéthyl)-7aa-méthyl-perhydroindane-l,5- 20 dione. 47. Le composé de la revendication 39 qui est la (-)-3a(3-hydroxy-4a-(2-m-méthoxyphénéthyl)-7a|3-méthyl-perhydroindane-l,5- i dione. 48. Le composé de la revendication 39, qui est la ( + )-3a(3-25 hydroxy-^7a(3-méthyl-perhydro-indane-l,5-dione. 49. Le composé de la revendication 39, qui est la (-)-3a|3-hydroxy-7a£-méthyl-perhydro-indane-l,5-dione. 71 01825 45 2077253 50. Le composé de la revendication 39, qui est la ("+)-7aP-éthyl-3af3-hydroxy-perhydroindane-l,5-dione. 51. Le composé de la revendication 39, qui est la (+)-3af3-hydroxy-4a, 7a(3 -dimé thy 1 - pe rhy droindane -1,5-di one. 5 52. La (-}-3a|â-hydroxy-7a{3-méthyl-perhydroindan—5-one. 53. La (+)-3aa-hydroxy-7aa-méthyl-perhydroindan—5-one 54. La (+)-7aP-éthyl-5,6,7,7a-tétrahydro-indane-l,5-dione. 55. La (+)-4,7aP-diméthyl-5,6,7,7a-tétrahydro-indane-l,5-dione. 56. La 2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione. 10 57. La 2-éthyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentanedione. 58. La 2-méthyl-2-(3-oxopentyl)-l>3-cyclopent£medione. 59. La (+)-2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-cyclopentanone. 60. La (-)-2-méthyl-2-(3-oxobutyl)-cyclopentanone. 61. Un composé de la formule a>1 0 c„, — ' (CVn 15 XI H5C6' dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,alcynyle inférieur,' aryle, aralcoyle, acylamino, halogéno, alcanoyle inférieur-oxy ou alcoxy inférieur 46 71 01825 2077253 2 carbonyle; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 5 5 inférieur, aryle, aralcoyle ou ~(CHp) Ri R est un atome C. P d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur, , . 7 6 6 „ mésyloxy, tosyloxy ou -C(=R )R * R est un atome d hydrogéné, 5 un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, 7 aryloxy ou aryle-alcoxy inférieuri R est un groupe oxo, alcoyle inférieur-dioxy ou arylène-dioxy3 à condition que, g lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un T groupe alcoyle inférieur, R est un groupe oxoj n est un 10 nombre entier de 0 à 4 et p est un nombre entier de 0 à 2. 62. Le composé suivant., la revendication 6l, caractérisé en 1 2 ce que R est un groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène et n désigne 1. 6jJ. Un composé de la formule XII R1 0 dans laquelle- R1 est un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur,alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle, acylamino, halogéno, alcanoyle inférieur-oxy ou alcoxy inférieur 2 carbonyle% R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle e 5 S 20 inférieur, aryle, aralcoyle ou -(CHp) R' -, R est un atome P i d'halogène, un groupe cyano, hydroxy, alcoxy inférieur, T 6 6 mésyloxy, tosyloxy ou -C(=R')R j R est un atome d'hydrogène, . un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, 7 aryloxy ou aryle-alcoxy inférieur; R' est un groupe oxo, 25 alcoylène inférieur-dioxy ou arylène-dioxy, à condition que, lorsque R^ est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe 71 01825 47 2077253 7 alcoyle inférieur, R est un groupe oxo; n désigne un nombre entier de O à 4 et p désigne un nombre entier de O à 2. 64. Un composé suivant la revendication 6j>, caractérisé en le R esi n désigne 1. 1 2 ce que R est un groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène et