Brevet FR2100679A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne un nouveau composé hétérocyclique du type de l'indole, à savoir la mélatonine de formule I, utilisable pour provoquer une réponse biologique et pour le traitement de certaines affections, notamment dans un procédé 5 encéphalothérapeutique intéressant pour combattre les symptômes de l'épilepsie et de la maladie de Parkinson et pour le traitement psychothérapeutique de certains troubles mentaux. faculté motrice, caractérisée par la rigidité et le tremblement des 10 membres. Cette maladie a été traitée principalement avec des composés anticholinergiques. la réponse est variable et la posologie doit être étudiée avec soin pour chaque patient. La lutte contre les symptômes n'a obtenu tout au plus qu'un succès modéré. Plus récemment, on a utilisé expérimentalement la L-dihydroxyphénylalanine 15 (L-dopa) qui promet une amélioration notable par rapport aux agents anticholinergiques dans le traitement de la maladie. Toutefois, la dose requise de L-dopa est très forte et de nombreux effets secondaires indésirables accompagnent le traitement. Par conséquent, il est désirable d'obtenir une plus grande amélioration thérapeu-20 tique. Il en est de même pour l'épilepsie, dont le traitement des symptômes s'est basé principalement sur l'utilisation de médicaments anticonvulsifs et de sédatifs tels que la diphénylhydantoïne et le phénobarbital. La réponse est très variable et la posologie néces-25 site souvent la combinaison avec divers médicaments pour l'obtention de quelque amélioration. l'intérêt pour le traitement des états indiqués ci-dessus, est une H La maladie de Parkinson est une maladie privant de la La mélatonine, substance dont on vient de découvrir 71 18707 2 2100679 hormone secrétée par l'épiphyse. Il s'agit d'un composé connu qui a été associé avec l'épiphyse depuis qu'on a identifié, en 1959, qu'il s'agissait de l'hormone épiphysaire (Lerner et Case, "J. Am. Chem. Soc." 81_, 6084-5 (1959)). Bien que de nombreuses recherches 5 biochimiques et physiologiques sur l'épiphyse et la mélatonine aient été effectuées pendant les 10 dernières années, aucun procédé thérapeutique, intéressant du point de vue clinique et basé sur les connaissances acquises, n'a encore été suggéré. La toxicité aiguë du composé a été décrite par Barchas et collaborateurs dans la re-10 vue "Nature" 214. 929-20 (1967). Des études pharmacologiques concernant cette substance ont déjà été rapportées par Gessner et collaborateurs, "Nature" 190. 179-80 (1961), notamment en ce qui concerne les effets exercés sur la musculature lisse, la pression sanguine et l'activité exercée sur le comportement du rat. Il a été 15 indiqué que le composé exerce une action hypnotique sur les rats, tout en restant par ailleurs tout-à—fait inerte du point de vue pharmacologjque,et dépourvu de toxicité. Dans une étude de toxicité de la mélatonine chez les souris, le composé n'a pas provoqué de cas mortels à des doses atteignant 800 mg/kg. La dose DLcr. par in-20 jection n'a pas pu être déterminée, parce qu'il n'a pas été possible de préparer de solutions suffisamment concentrées pour permettre l'injection d'une dose toxique. L'action biologique la plus saillante de la mélatonine que l'on ait pu constater jusqu'à présent réside dans son aptitude à éclaircir la couleur de l'épiderme de la gre-25 nouille (action mélanophoro-constrictrice). L'invention concerne par conséquent "une composition pharmaceutique contenant un véhicule pharmaceutique et une dose efficace non toxique de mélatonine de formule : 71 18707 3 2100679 La composition pharmaceutique de l'invention peut être utilisée dans un procédé thérapeutique qui consiste à administrer une dose efficace non toxique de mélatonine par voie orale ou pa-rentérale,à un patient humain atteint d'épilepsie, de maladie de 5 Parkinson ou de troubles du comportement. L'administration de cette substance exerce un effet calmant prononcé sur les malades et produit des modifications de 1•électroencéphalogramme . Généralement, une période de sommeil fait suite à l'administration du médicament, mais d'autres effets désirés per-10 sistent pendant une période considérable de temps après le réveil du patient. Chez des sujets normaux,de même que chez des patients atteints d'épilepsie et de maladie de Parkinson, l'électro-encépha-logramme reflète une augmentation du rythme alpha et,chez les épi-leptiques, l'activité paroxysmique est sensiblement réduite ou sup-15 primée. On note chez le parkinsonien une prompte diminution du tremblement musculaire et après administration quotidienne pendant plusieurs jours, une nette réduction de la rigidité s'accompagnant d'une augmentation de l'activité motrice. L'administration de mélatonine est sensiblement dénuée 20 d'effets secondaires indésirables. La substance est facile à absorber, elle est bien tolérée et elle est sensiblement non irritante vis-à-vis des tissus et des voies gastro-intestinales. Les impressions subjectives d'individus normaux auxquels le médicament a été administré traduisent une sensation plutôt agréable. Après une 25 phase normale de sommeil, le patient se réveille facilement et rapporte une sensation de détente et de bien-être. On ne note aucune altération de la vivacité ou du jugement. Les effets rapportés sont désirables pour le traitement de patients atteints de troubles du comportement tels que la psychose maniaque dépressive, la dé-30 mence sénile et la démence pré-sénile qui se manifestent par une agitation ou une dépression, parce que le médicament exerce un effet calmant tout en produisant une sensation d'ivresse. La posologie se situe dans la gamme de 0,5 à 2,0 g par jour, divisée de préférence en deux ou trois unités. La dose préférée est 35 de 1 g par jour, par voie orale. Des doses plus faibles peuvent être utilisées efficacement, notamment lorsqu'elles sont administrées par voie intraveineuse. La dose minimale efficace est de 71 18707 4 2100679 0,25 mg par kg de poids corporel, par voie intraveineuse. Considérée dans son ensemble, la gamme posologique applicable pour le traitement de chacun des états auxquels l'invention s'adresse, est de 0,25 à 30 mg par kg de poids corporel,par jour. Il est préférable 5 d'administrer la substance par voie orale, mais dans des cas d'urgence, lorsqu'une action rapide est désirable, on procède par administration intraveineuse. Cette dernière est également préférable pour des patients qui ne peuvent pas accepter de médication orale ou qui refusent de le faire. On peut utiliser d'autres voies paren-10 térales. Pour l'administration intraveineuse, on utilise une solution dans l'éthanol aqueux à 1 Pour d'autres voies parentérales, on peut utiliser des solutions ou suspensions dans d'autres véhicules liquides parentéraux, tels que l'huile d'arachide. Pour l'adminis-15 tration par voie orale, on peut utiliser des suspensions ou solutions de goût amélioré, mais il convient généralement d'utiliser des comprimés et des capsules, et c'est ce que l'on préfère. Exemple 1 . Action psychotropique. On administre successivement des doses progressives 4e 20 mélatonine allant de 0,25 œg par kg de poids corporel à 1,25 mg par kg de poids corporel, par injection intraveineuse des solutions dans l'éthanol aqueux à 1 $*à cinq sujets volontaires en bonne santé. Tous les sujets sont soumis à des enregistrements polygraphiques de 1'électro-encéphalogramme pariéto-occipital, de la respiration 25 et de l'électrocardiogramme. Après que les effets exercés par la dose sur \in sujet ont été évalués, on administre au sujet suivant la dose supérieure suivante. A toutes les doses, on rencontre pratiquement les mêmes effets, bien que les effets deviennent plus apparents avec la dose la -nlus forte. On n'observe en aucun cas d'ef-30 fets indésirables. Cino autres volontaires sont ensuite traités avec une dose intraveineuse de 1,25 mg par kg de mélatonine. On effectue des enregistrements polygraphiques de la manière indiquée ci-dessus. Peu après l'administration de cette dose, l'activité de 1'électro-encéphalogramme est caractérisée par une légère désacti-35 vation. 15 à. 20 minutes plus tard, les sujets s'endorment. Ils sont réveillés sans difficulté 45 minutes plus tard. La plupart d'entre eux ont perçu pendant leur sommeil des scènes oniriques très nettes. 71 18707 5 2100679 Inactivité de 11électro-encéphalogramme est contrôlée en continu dans l'heure suivante. Pendant cette période de temps, 1*électroencéphalogramme montre une augmentation du pourcentage et de 1*amplitude des rythmes alpha. Comme mesure objective de la vivacité et 5 de la capacité mentales des sujets, on leur demande d'estimer la durée d'un intervalle de 10 secondes»1 heure après le traitement, et on compare les résultats avec ceux que l'on obtient dans un test analogue qu'on leur fait passer avant le traitement. Les valeurs moyennes qu'ils estiment sont de 11,22 + 0,25 secondes avant le 10 traitement et de 11,10 + 0,34 secondes»1 heure après le traitement. Dans un test analogue dans lequel les volontaires peuvent écouter leur propre rythme cardiaque à titre de référence, les estimations moyennes de la période de 10 secondes sont de 10,54 + 0,22 secondes avant le traitement et de 10,44 + 0,33 secondes 90 minutes après le 15 traitement. Les résultats sont donnés sur les tableaux I et II. Comme autre mesure objective de l'effet exercé par le médicament sur l'activité mentale, des temps de réaction sont mesurés avant et 90 minutes après le traitement avec la mélatonine, comme indiqué ci-dessus. Le temps de réaction, mesuré avec un appareil électro-20 nique, est le temps écoulé entre le moment où une lampe est allumée en face du patient et le moment où. celui-ci appuie sur -un bouton après avoir perçu le signal. Aucune modification notable du temps de réaction ne résulte du traitement.- Le temps moyen de réaction pour les 10 sujets avant le traitement est de 233,77 + 10,3 ms, et 25 90 minutes après le traitement, il est de 272,4 + 17,8 ms. Au bout de 2 heures, l'effet est terminé. A ce moment, les sujets rapportent qu'ils ont ressenti une impression de bien-être, de détente et de gaîté. 71 18707 6 2100679 25 30 TABLEAU I Effet de l'administration de la mélatonine sur l'estimation d'un intervalle de temps de 10 secondes Pas de signal de référence 5 N° du Dose Témoin Mélatonine P volontaire mg/kg 1 0,25 16,5 + 0,66 13,46 + 0,32 0,001 2 0,50 8,85 + 0,17 9,35 + 0,15 0,1 3 0,75 10,03 + 0,12 9,82 + 0,10 0,1 10 4 1,00 10,99 + 0,09 11 ,69 + 0,11 0,001 5 1,25 10,49 + 0,09 10,00 + 0,07 0,01 6 1,25 9,08 + 0,18 8,52 + 0,27 0,1 7 1,25 16,5 + 0,66 19,43 + 1,39 0,05 8 1,25 8,57 + 0,07 9,18 + 0,15 0,01 15 9 1,25 9,92 + 0,35 9,9 + 0,67 0,1 10 1,25 11,31 + 0,10 10,50 + 0,18 0,01 X = 11 ,22 + 0,25 X «t 11,10 + 0,34 TABLEAU II Effet de l'administration de la mélatonine 20 sur l'estimation d'un intervalle de 10 secondes Pulsations cardiaques choisies p.nmme signal de référence du mtaire Dose mg/kg Témoin Mélatonine P 1 0,25 13,18 + 0,41 12,11 + 0,74 0,1 2 0,50 9,60 + 0,07 10,16 + 0,58 0,1 3 0,75 9,71 + 0,21 9,97 + 0,14 0,1 4 1 ,00 10,48 + 0,08 10,72 + 0,14 0,1 5 1,25 9,56 + 0,10 9,82 + 0,12 0,1 6 1,25 9,13 + 0,17 8,79 + 0,27 0,1 7 1,25 13,18 + 0,41 12,93 + 0,56 0,1 8 1,25 9,12 + 0,20 9,91 + 0,54 0,1 9 1,25 8,50 + 0,27 9,29 + 0,11 0,1 10 1,25 11 ,27 + 0,1 1 10,71 + 0,10 0,01 X = 10,34 + 0,20 X = 10,. 44 K\ •t O + 1 71 18707 7 2100679 Exemple 2. Traitement de l'épilepsie. Un patient du sexe féminin âgé de 24 ans, atteint de grand mal et d'épilepsie du lobe temporal, durant depuis 21 ans, et en traitement avec 300 mg par jour d'hydantoïnate de sodium, 600 mg 5 par jour de carbamazépine et 100 mg par jour de phénothiazine, est traité avec une dose unique de 0,25 mg par kg de mélatonine administrée par voie intraveineuse sous la forme d'une solution dans de l'éthanol aqueux à 1 %. Un second patient du sexe masculin, âgé de 26 ans, atteint de grand mal, de crises myocloniques, de crisès 10 du lobe temporal et de démence, durant depuis 17 ans, et en traitement avec 300 mg par jour d'hydantoïnate de sodium, est traité de la même façon avec une dose unique de 1 mg/kg de poids corporel de mélatonine administrée par voie intraveineuse. Chez chacun de ces patients, on observe des. modifications analogues à celles que l'on 15 rencontre chez des volontaires en bonne santé, comme indiqué dans l'exemple 1. On observe en outre des variations de 1'électro-encéphalogramme indiquant une dépression de l'activité paroxysmique pendant les 4 premières heures après le traitement à la mélatonine. l'un de ces patients, qui est normalement sensible à une hyper-20 ventilation, bénéficie d'une inhibition de cette sensibilité comme conséquence du traitement à la mélatonine. Exemple 3. Traitement de l'épilepsie. Sujet du sexe féminin, âgé de 27 ans, souffrant de grand mal, petit mal, crises myocloniques, crises corticales partielles 25 du lobe temporal, déficience mentale et psychose secondaire ressens blant à la schizophrénie et remontant à 13 ans, en traitement avec 100 mg d'hydantoïnate de sodium par jour et 10 mg de diazépam par jour. Ce traitement est interrompu pendant une période de cinq jours avant le début du traitement à la mélatonine. Le premier jour 30 du traitement, on administre par voie intraveineuse 60 mg de mélatonine sous la forme d'une solution dans de l'éthanol aqueux à 1 % et chacun des deuxième et troisième jours, on procède à l'administration intraveineuse de 30 mg. L'activité électro-encéphalogra-phique suivante est observée le premier jour, après administration 35 de la dose de 60 mg. 71 18707 8 2100679 A. Enregistrement témoin. L'activité est caractérisée par la présence de pointes et d'ondes bien nettes. L'activité correspondant aux pointes apparaît sur l«s noyaux amygdalol'des et elle est projetée à la fois sur le cortex 5 de l'hippocampe et le cortex temporal. B. 11 minutes après l'administration de la mélatonine, l'activité correspondant aux pointes est remplacée dans les deux cortex par de longs trains d'ondes thêta. Le patient somnole et s'endort 7 minutes plus tard. 10 C. Un rapide mouvement oculaire se manifeste pendant le sommeil et on observe une réduction de l'amplitude et de la fréquence des trains thêta. D. Le patient se réveille au bout de 50 minutes et les trains thêta réapparaissent dans le cortex de l'hippocampe. L'activité de 15 fond a une plus faible amplitude. Ces conditions se maintiennent pendant 220 minutes. E. A ce stade, il apparaît une intercalation de trains d'ondes de 15 à 25 cps. P. 300 minutes après l'administration de la mélatonine, l'enregis-20 trement montre une régulation de l'activité avec disparition totale des grapho-éléments paroxysmiques. Au cours des deuxième et troisième jours, lorsque le patient reçoit 30 mg de mélatonine par jour, 1'électro-encéphalogramme montre une diminution des grapho-éléments paroxysmiques. 25 Exemple 4. Traitement de la maladie de Parkinson. Un malade adulte, de sexe mâle, souffrant de maladie de Parkinson depuis 4 ans, ayant été traité antérieurement avec des agents anticholinergiques, est soustrait à tout traitement pendant 5 jours. Pendant cette période, trois médecins estiment individuel-30 lement l'état du patient n ce qui concerne la rigidité, le tremblement et la capacité motrice. On administre par voie intraveineuse 120 mg de mélatonine, répartie en 2 doses au coure d'une journée, sous la forme d'une solution dans de l'éthanol aqueux à 1 % pendant une période d'une semaine. Le troisième jour du traitement, l'état 35 du patient est de nouveau estimé par trois médecins. A ce moment, on note seulement une légère diminution de la rigidité, mais le tremblement a pratiquement disparu. La capacité motrice n'a pas été 71 18707 9 2100679 sensiblement améliorée. A la fin de la première semaine, le traitement par voie intraveineuse est interrompu et un traitement par voie orale est entrepris à la dose de 600 mg par jour, répartie en 3 doses. Vers le milieu de la deuxième semaine de traitement 5 (troisième jour de traitement oral), une estimation de l'état du patient faite par les mêmes médecins révèle une réduction d'environ 65 % de la rigidité, une réduction de 80 % du tremblement et une amélioration de 20 de la capacité motrice. Le traitement par voie orale conformément à ce régime est poursuivi pendant les deuxième 10 et troisième semaines. La réduction de la rigidité et du tremblement est maintenue, et vers la fin de la troisième semaine, la capacité motrice atteint 70 % de la normale. Pendant la quatrième semaine de traitement, on remplace la mélatonine par un remède factice. Au bout de quelques jours de traitement avec le remède factice, la ri-15 gidité et le tremblement augmentent et la capacité motrice commence à se détériorer. Une mesure de 1'électro-encéphalogramme après l'administration de la dose initiale de mélatonine révèle qu'en moins de 11 minutes, il y a une réduction de l'amplitude de 1*électro-encéphalogramme et que le tremblement musculaire diminue. Le 20 tremblement est mesuré tant au repos que lorsque le sujet tente de boutonner son vêtement, ce qui correspond au tremblement maximal. On constate habituellement que le tremblement maximal diminue soins de 18 minutes après l'administration de la mélatonine, au cours du traitement. 38 à 67 minutes après le traitement à la mélatonine9 le 25 tremblement a pratiquement disparu et on constate que 1'électroencéphalogramme a un rythme alpha bien net. 71 18707 10 2100679 REVENDICATION Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient vin véhicule pharmaceutique et une dose non toxique efficace de mélatonine répondant à la formule :