Brevet FR2073372A1 — publié le 19711001

i 2073372 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thiazoloquino-léine, un procédé pour les préparer et leurs applications comme médicaments. Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés de l'acide 2-substitué ou non substitué-9~hydroxy-thiazolo/ 5,4-f7quinoléine-8-carboxy-lique représentés par la formule générale suivante (i) : " ' 2 S Uii 1 0 COOR (I) 10 5 dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur et R1 représente un radical choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur et un groupe sulfhydryle. 15 Les nouveaux composés de l'invention ont une activité antibactérienne excellente, en particulier vis-à-vis des bactéries Gram-positives. Par I-- exemple, la demanderesse a trouvé que l'activité antibactérienne du 2-éthoxy-9-hydroxy-thiazolo/~5,4-f7quinoléine-8-carboxylate d'éthyle (A) est davantage excellente que celle de l'acide nalidixique (B) et de la 20 sulfadiméthoxine (c) qui sont bien connus comme antibiotiques de synthèse représentatifs. On effectue l'essai comparatif desdits composés avec le milieu Mueller Hinton en culture à 37°C pendant 48 heures. On représente dans le tableau I ci-après les résultats des essais exprimés en concentration inhibitrice minimale (CIM). 25 TABLEAU I r ' -—. Comp osé CIM ( yug/ml) Microrganisme ' ■—•—^ (A) (B) (C> 30 Staphylococcus pneumoniae (souche résistante vis-à-vis de divers antibiotiques^) 12,5 100 100 Diplococcus pneumoniae DP-2 25 100 6,3 Erysipelothirix physiopathiae ; Chiran 25 50 100 Streptococcus G-36 25 100 6,3 35 Corynebacterium diphtheriae PW-8 50 100 1,6 Selon le procédé de l'invention, on peut préparer les composés de formule (i) par cyclisation des dérivés du benzothiazole (il). Le schéma réactionnel est le suivant : 70 41202 2 2071)72 coor (il) (i) Dans le schéma précité, R, R' sont définis comme spécifié ci-dessus. On peut effectuer la réaction de cyclisation en chauffant le composé (il) à une température comprise entre 150 et 300°C dans un solvant convenable tel que le produit.du commerce connu sous le nom de Dowtherm, le phtalate de 10 diéthyle, le dodécylbenzène ou tout autre solvant inerte ayant un point d'ébullition élevé. On peut couramment terminer la cyclisation d'une manière suffisante par un chauffage pendant 10 et environ 12 heures. Cependant, la durée de réaction varie dans une certaine mesure selon la sorte de substance de départ (II). 15 La substance de départ (il) utilisée dans la réaction précitée selon l'invention, est également un nouveau composé que l'on peut facilement préparer par synthèse à partir d'un éthoxyméthylènemalonate de dialkyle et de dérivés du -6 -ami n o-b en z o th iaz al e . Les exemples suivants sont destinés à .illustrer l'invention ave 20 plus de détails sans toutefois la limiter dans son cadre et son esprit. EXEMPLE 1 On chauffe un mélange contenant 9,60 g de 6-/~bis(2,2-éthoxycarbonyl)-éthényramino7benzothiazole et 70 ml de Dowtherm A à la température de 250-255°C pendant environ 15 mn et laisse refroidir ledit mélange. On recueille le 25 solide qui s'est séparé et on le recristallise à partir de diméthylformamide. On d>tient ainsi 6,28 g (77 %) de 9-hydroxythiazolo/~5,4-f7quinoléine-8-carboxylate d'éthyle sous forme d'aiguilles incolores, point de firion supérieur à 300°C. Analyse •: Calculé pour Cj^H^O^S : C 56,92 ; H 3,68 ; N 10,22 30 _ Trouvé : C 57,03 ; H 3,65 ; N 10,32 On prépare comme suit le 6-/"bis(2,2-éthoxycarbonyl)éthénylamino7 b'enzothiazole intermédiaire : on chauffe uri mélange de 12,0 g de 6-amino-benzothiazole et 19,0 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle dans 70 ml de Dowtherm A au bain d'huile à la température de 120°C pendant 2 heures et* 35 on laise refroidir. On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise à partir de méthanol en obtenant 18,0 g (70 %) de 6-/~bis(2,2-éthoxycarbonyl) éthénylamino7benzothiazole sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 117-119°C. 70 41202 3 207JJ72 Analyse : Calculé pour : G 56,23 ; H 5,04 ; N 8,75 Trouvé : C 56,08 ; H 4,92 ; N 8,74 EXEMPLE 2 On chauffe un mélange contenant 5,05 g de 2-chloro-6-/~bis(2,2-5 éthoxycarbonyl)éthénylamino7benzothiazole et 50 ml de Dowtherm A à la température de 235-240°C pendant 10 minutes et à 24Q-250°C pendant 30 minutes et on le laisse ensuite refroidir. On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise à partir de diméthylformamide en obtenant 4,01 g (86 7o) de 2-chloro-9-hydroxythiazolo/ 5,4«f7quinoléine-8-carboxylate d'êthyle 10 sous forme d'une poudre jaune, poir£ de fusion supérieur à 300°C. Analyse : Calculé pour C^^H^O^SCl : C 50,57 ; H 2*94 ; N 9,08 Trouvé : C 50,86 ; H 2,95 ; N 9,37 On prépare comme suit le 2-chloro-6-/"~bis(2,2-ëthoxycarbonyl)éthényl-amino7benzothiazole intermédiaire : on chauffe un mélange de 18.5 g de 15 6-amino-2-chlorobenzothiazole et 21,6 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle dans 37 ml de diméthylformamide à la température de 95-100°C pendant 1 heure et on laisse refroidir. On ajoute du mêthanol au mélange réactionnel et on recueille le solide qui s'est séparé. Par recristallisation à partir de méthanol, on obtient 27,5 g (78 %) de 2-chloro-6-/ bis(2,2-éthoxycarbonyl) 20 éthénylamino7benzothiazole sous forme d'aiguilles incorlores, point de fusion 160-162°C. Analyse : Calculé pour C^H-^O^^SCl : C 50,77 ; H 4,26 ; N 7,90 Trouvé : C 51,03 ; H 4,20 ; N 8,17 EXEMPLE 3 25 On chauffe 80 ml de Dowtherm A au reflux et on y ajoute 10,0 g de 2-méthyl-6-/~bis(2,2-éthoxycarbonyl)éthénylamino7benzothiazole, dissous dans 20 ml de Dowtherm A chaud. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à la température de 250-255°C pendant 10 minutes et on le laisse refroidir. On recueille le solide qui s'est séparé et on le recristallise à partir 30 de diméthylformamide en obtenant sous forme d'une poudre incolore, 5,5 g (61 7o) de 9-hydroxy-2-méthylthiazolo/ 5,4-f7quinoléine-8-carboxylate d'éthyle, point de fusion 293°C avec décomposition). Analyse : Calculé pour C-i^H^Q^^S. 1/4 de H^O : C 57,42 ; H 3,61 N 9,57 35 Trouvé : C 57,47 ; H 3,90 N 9,87 70 41202 4 2073J7S On ptépare comme suit le 2-méthyl-6-/ bis(2,2-éthoxycarbonyl) éthénylamino7b enzo thia z oie intermédiaire : on chauffe un mélange de 9,89 g de 6~amino-2-=méthylbenzothiazole et 12,96 g d'éthoxyméthylèriemalonate de diéthyle dans 60 ml de Dowtlierm A à la température de 100-120°C pendant 5 5 heures et on le laisse refroidir. On recueille les cristaux qui se sont séparés et on les recristallise à partir d'acétone en obtenant le 2-méthyl-6-/~bis(2,2-éthoxycarbonyl)éthénylamino7benzothiazole en temps que poudre jaune, 13,4 g (67 %), point de fusion 139-141°C. Analyse : Calculé pour C^gH^gO^N^S : C 57,47 ; H 5,42 ; N 8,38 1» Trouvé : C 57,76 ; H 5,68 ; H 8,55 EXEMPLE 4 On amène au reflux un mélange contenant 1,92 g de 2~éthoxy-6-/ bis(2,2-éthoxycarbonyDéthénylamino/benzothiazole et 19 ml de Dowtherm A pendant 15 minutes et on laisse refroidir. On recueille le solide qui s'est séparé 15 et on le recristallise à partir de diméthylformamide en obtenant 1,45 g (86 %) de 2-éthoxy-9-hydroxythiazolo/~5,4-f7quiiK>léine-8-carboxylate d'éthyle sous forme d'aiguilles incolores fondant au-dessus de 300°C. Analyse : Calculé pour C15H14°4N2S : c 56,59 ; H 4,43 ; N 8,80 Trouvé : C 56,43 ; H 4,21 ; N 8,96 20 On prépare comme suit le 2-éthoxy-6-/ bis(2,2-éthoxycarbonyl)éthényl- amino7benzothiazole intermédiaire : on chauffe un mélange de 1,95 g de 6-amino-2-êthoxybenzothiazole et 2,16 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle dans 4 ml de diméthylformamide à la température de 95°C pendant 1 heure et on laisse refroidir. On ajoute de l'êthanol au mélange et on recueille le solide 25 qui s'est séparé.-Par recristallisation à partir d'éthanol, on obtient 2,41 g (66 7o) de 2-éthoxy-6-/ bis(2,2-éthoxycarbonyl)éthénylamino7benzothiazole, fondant à 115-116°C sous forme d'aiguilles incolôr.es. Analyse : Calculé pour C£7H20°5N2S C 56,03 ; H 5,53 ; N 7,69 Troùvé : C 56,30 ; H 5,25 ; N 7,65 30 EXEMPLE 5 On chauffe un mélange contenant 5,0 g de 2-méthylfchio-6-/_bi^>,2-éthoxycarbonyl)éthénylamino7benzothiazole et 50 ml de Dowtherm A à la température de 240-245°C pendant 22 minutes et on laisse refroidir. On ajoute de l'acétone au mélange et on recueille le solide qui s'est séparé et on le 35 recristallise à partir de diméthylsulfoxyde. On obtient ainsi le 9-hydroxy- 2-méthylthiothiazolo/ 5,4-f /quinolëine-8-carboxylate d'éthyle fondant au-dessus de 300°C sous forme d'aiguilles jaune pâle, 3,68 g (34 %)m 9 70 41202 5 2073372 Analyse : Calculé pour C14H12°3N2S2 : C 52'48 ' H 3'78 5 N 8,75 Trouvé : C 52,19 ; H 3,67 ; N 8,94 On prépare comme suit le 2-méthylthio-6-/""bis(2,2-éthoxycarbonyl) éthénylamino7benzothiazole intermédiaire : on chauffe un mélange de 15,0 g 5 de 6-amino-2-méthylthiobenzothiazole et 16,6 g cTéthoxyméthylènemalonate de diéthyle dans 75 ml de Dowtherm A à la température de 105-110°C pendant 2 heures et on laisse ensuite refroidir . On recristallise le solide qui s'est séparé à partir d'acétone en obtenant 21,8 g (85 %) de 2-méthylthio-6-/ bis(2,2-éthoxycarbonyl)éthénylamino7benzothiazole fondant à 132-134°C 10 sous forme d'aiguilles incolores» Analyse : Calculé pour c16Hi8°4N2S2 : G 52'^ ' H ^'95 5 N 7>65 Trouvé : C 52,45 ; H 5,08 ; N 7,80 EXEMPLE 6 On chauffe un mélange de 5,0 g de 2-mercapto-6-/~bis(2,2-éthoxy-15 carbonyl)éthénylamino7benzothiazole dans 50 ml de Dowtherm A à la température de 220-240°C pendant 40 minutes et on laisse refroidir. On recueille le solide qui s'est séparé et on le recristallise à partir de diméthylformamide en obtenant 2,50 g (58 %) de 9-hydroxy-2-mercaptothiazolo/~5,4-f7qinoléine-8-carboxylate d'éthyle fondant au-dessus de 300°C sous forme d'une ppç^pe 20 jaune. % Analyse : Calculé pour cx3Hi0°3N2S2 1 C 50'96 » H 3>29 5 N 9;15 Trouvé : C 50,67 ; H 3,58 ; N 9,42 On prépare comme suit le 2-mercapto-6-/ bis(2,2-éthoxycarbonyl)-éthénylamino7benzothiazole intèrmëdiaire : on chauffe un mélange de 17,8 g 25 de 6-amino-2-mercaptobenzothiazole et 21,6 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle dans 90 ml de Dowtherm A à la température"de 120-130°C pendant 1 heure et demie et on le recristallise à partir de diméthylformamide en obtenant 27,9 g (81 %) de 2-mercapto-6-/ bis(2,2-éthoxycarbonyl)éthénylamino7 benzothiazole fondant à 255-256°C (avec décomposition) sous forme d'une 30 poudre jaune pâle. Analyse : Calculé pour C15H16N2S2 : C 51,12 ; H 4,58 ; N 7,95 Trouvé : C 50,83 ; H 4,70 ; N 8,11 70 41202 6 2073372 REVENDICATIONS 1. A titre de/produits industriels nouveaux, les composés représentés par la formule générale suivante (i) : 5 COOR (I) dans laquelle R est un radical alkyle inférieur et R' est choisi parmi un 10 atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un" groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur et un groupe sulfhydryle. 2. Procédé pour préparer les dérivés de thiazolo/~5,4-f7quinoléine représentés par la formule générale (i) définie comme spécifié dans la 15 revendication 1, Mit précédé étant caractérisé en ce qu'on chauffe les dérivés de benzothiazole représentés par la formule générale suivante (II) : 20 (II) dans laquelle R et R' sont définis comme spécifié dans ladite revendicatinn 1, dans un solvant inerte. 3. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés selon la revendication 1, en association avec un véhicule pharmaceutiquement 25 acceptable. 4. Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions selon la revendication 3, par."TOie orale ou parentérale.