Brevet FR2068432A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la 10,11 -dihydrodibenzo (b,f)-thiépine substituée an positions 8 et 10 de la formule générale I et de leurs sels, formule dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle, soit un reste hydrozy alcoyle possédant 1-4 atomes de carbone. Conformément à la présente invention, on prépare ces nouveaux dérivés de la formule générale I par un procédé synthétique à 4 phases. Dans la première phase on transforme la 8-bromo-1 0,11 -dihydrodibenzo (b,f) thiépine-1 0-one en la 8-cyanogène-10,11-lihydrodibenzo (b,f) thiépine-1Q-one par l'action du cyanure d'un métal lourd , dans la seconde phase on transforme cette 8-cyanogène-10,11-dinydrodibenzo- (b,f) thiépine-l0-one (cyanocétone) en la 8-cyanogène-10,11dihydrodibenzo (b,f) thiépine-l0-ol par réduction, dans la troisième phase on fait réagir le composé précité soit avec un acide inorganique (notamment avec un acide halogène-hydrique), soit avec un acide organique sulfoconjugué (notamment avec l'acide méthanesulfonique ou avec l'acide p-toluène-sulfonique), ce qui donne naissance à l'ester réactif correspondant, ctest dans la quatrième phase qu'on transforme cet ester par la réaction de substitution avec un dérivé de la pipéraine ayant la formule générale Il dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale I. C'est par cette réaction de substitution qu'on obtient les substances demandées ayant la formule générale I, on peut les transformer éventuellement en leurs sels correspondants par neutralisation à l'aide d'acides inorganiques ou organiques. L'invention concerne également les produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire. L'invention concerne également l'application des substances conformes à l'invention comme médicaments nouveaux, notamment pour les cas où une activité neuroleptique et une action sédative centrale sont exigées. Conformément à l'invention, ces-nouveaux dérivés de la 10,11-diiydrodibenzo (b,f) thiépine substitués en positions 8 et 10, de même que leurs sels se distinguent par une action sédative centrale très élevée et du type semblable à celui de l'activité de la chlorpromazine. Ces substances nouvelles font leur preuve comme médicaments psychotropes appliqués aux cas des maladies mentales graves du type schizophrénique. Un produit type et conforme à la présente invention est la 8-cyanogène-1 0-(4-méthylpipérazino )-1 0, Il - dihydrodibenzo (b,f) thiépine9 on a soumis ce produit aux recherches pharmacologiques sous la forme de son naléate cristal1isé et on l'applique par voie intraveineuse.En le testant à l'aide de la tige rotative on peut fixer la dose active moyenne (ED 50) chez les souris à 41 sg /par kg de poids vif, étant donné que le ED 50 de la chlorpromazine est égal à 585 + par kg du poids vif, la substance conforme à la présente invention est plus que dix fois plus active que la chlorpromazine. Meme si cette substance est un peu plus toxique que la chlorpromazine (LD 59 = laetalis dosis = la dose mortelle égale à 20 mg) par kg de poids vif chez les souris, application par voie intraveineuse , son indice d'efficacité est approximativement cinq fois plus favorable que celui de la chlorpromazine (89).La substance conforme à la présente invention fait la preuve d'une activité très élevée au cors s de l'essai de la potentiation de la narcose du thiopentale. La dose du seuil qui amène un prolongement statistiquement significatif du sommeil thiopentalique chez les souris - appliquée par voie intraveineuse - est égale à 25 sglpar kg de poids vif; la meme dose amène aussi une baisse statistiquement significative de la température physique chez les souris (effet hypothermique). Aussi cette substance est très active en ce qui concerne l'effet cataleptique. La dose du seuil évoquant l'état cataleptique chez les rats est égale à 2,9 mg/par kg de poids vif. En sommeS on peut caractériser ce produit comme un neuroleptique très puissant. En procédant selon la présente invention on fait usage au titre de cyanure d'un métal lourd notamment du cyanure de cuivre; la réaction a lieu dans la diméthyleformamide à une température de 1200 à 1400 C. C'est l'hydrure de sodium-bore qu'on emploie notamment comme agent de réduction dans la phase réactionnelle subséquente ; cependant il est posebile de faire usage même d'autres agents de réduction convenables0 Dans la troisième phase réactionnelle l'ester réactif très avantageux est représenté par la 8-cyanogène-10-chloro-10911 dihydrodibenzo (b,) thiépine naissant par l'action de l'acide chlorhydrique sur le 10-hydroxy-dérivé correspondant.C'est notamment la 1-méthylpipérazine qui > parmi les dérivés pipéraziniques de la formule générale II, fait sa preuve au cours de la réaction de substitution avec le 10-ch10ro dérivé ; on effectue cette réaction convenablement dans le chloroforme à la température d' ébullition du mélange réactionnel. Il faut travailler au cours de cette réaction seulement avec un excès modéré du dérivé pipérazinique de formule générale Il. Un excès plus élevé de cette substance aussi bien que des conditions réactionnelles plus aigües - sont défavorables à la réaction de substitution, au contraire elles favorisent la réaction secondaire d'élimination dont le produit est la 2-cyanogènedibenzo (b,f) thiépine. Dans la dernière phase réactionnelle on obtient le produit basique de la formule générale I qu'on peut neutraliser à l'aide d'acides inorganiques ou organiques convenables afin d'obtenir les sels correspondants - irréprochables au point de vue pharmacodynamique - convenables à la préparation des formes finnles de médicament. L'invention est décrite à titre non limitatif dans l'exemple ci-après Exemple 1 - Première phase (la 8-cyanogène-10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiépine-10-one) On chauffe le mélange de 991 g de la 8-bromo I0,11-dihydrodibenzo (b,f) thiépine-lO-one, de 6,0 g du cyanure de cuivre et de 30 ml de diméthylformiamide pendant 4,5 heures à la température dé 1400 C sous un réfrigérant à reflux et en agitant. Puis on refroidit le mélange réactionnel > on le dilue par une solution de 20 g du cyanure de potassium dans 300 ml d'eau et on I'extrait au benzène. On lave l'extrait dans liteau et on l'évapore à sec. On obtient ainsi 790 g du produit brut, dont on obtient la substance pure par recristallisation dans le benzène ou dans l'acétone. Point de fusion : 192-194 C. 2 - Seconde phase (la 8-cyanogène-10911-dihydrodibenzo (b,f) thiéine-1 0-one) On ajoute à la solution de 4,3 g de la cétone précédente dans 200 ml d'alcool méthylique goutte-à-goutte une solution de 1,75 g d'hydrure de sodium-bore et de 2 ml d'hydrate de sodium à 15 P dans un mélange de 5 ml d'eau et de 30 ml d'alcool méthylique en agitant à la température de 700 C. Ensuite on chauffe le mélange à reflux en l'agitant pendant 2,5 heures, pus on lXévapore sous pression réduite. On épuise le résidu par 30 ml d'eau et 50 ml de benzène. On sépare la couche bénzénique, on la lave dans l'eau, on la sèche à l'aide de carbonate de potassium anhydre et on l'évapore. On obtient ainsi 3,8 g du produit brut qui cristallise après l'avoir mélangé à 10 ml d'éther de pétrole et 2 ml d'alcool éthylique. C'est après la recristallisation dans lue mélange benzène-éther de pétrole qu'on obtient la substance pure ayant un point de fusion de 95-970 C. 3 - troisième phase (la 10-chloro-8-cyanogène-10,11-dihydro- dibenzo (b,f)thiépine) A la solution de 3,5 g de l'alcool précédent dans 60 mi de benzène on ajoute 290 g de chlorure de calcium anhydre en poudre et on sature le mélange réactionnel par le gaz chlorhydrique anhydre pendant 2,5 heures. On laisse reposer le mélange pendant la nuit à la température normale, puis on le filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient 3,5 g du produit brut qui cristallise après l'avoir mélangé avec une petite quantité de benzène. Le rendement du produit brut correspond à 93 % de la théorie. On peut purifier théoriquement le produit brut par recristallisation dans l'alcool éthylique point de fusion du produit pur : 133-135 C.Cependant il n'est pratiquement pas nécessaire de purifier ce chlorure et on peut employer le résidu brut d'évaporation pour la phase réactionnelle suivante. 4 - Quatrième phase (la 10/4-méthylpipérazine)-8-cyanogène-10,11- dihydrodibenzo y ,) thiépine la solution de 6,9 g du chlorure brut précédent dans 50 mi de chloroforme, on ajoute 10 g de 1-méthylpipérazine et on chauffe le mélange pendant 7 heures. Puis on évapore le chloroforme et on épuise le résidu par 150 mi d'eau et 150 mi de benzène. On sépare la solution bénsénique, on la lave dans l'eau et puis on l'épuise par 50 ml de HCl 3 N.On essore le chlorhydrate séparé, on épuise la solution benzénique encore une fois par 50 ml de HCl 3 N et on réunit les solutions acides aqueuses avec le chlorhydrate essoré, On dilue la suspension par 100 ml d'eau, on l'alcalinise à l'aide.d'hydrate de sodium à 15 % et on extrait au benzène la base solide séparée. On lave l'extrait dans l'eau, on le sèche à l'aide de sulfate de sodium et on l-'évapore. On obtient 3,6 g de la base cristalline qu'on purifie ensuite par recristallisation dans l'alcool éthylique. Point de fusion : 171-173 C. Par la neutralisation à l'aide d'acide maléique dans l'alcool éthylique on transforme la base en maléate cristallisé. Point de fusion : 188-1900 C après recristallisation dans l'alcool éthylique. En traitant la solution benzénique résiduelle après l'épuisement par HCl 3 N qu'on obtient le produit neutre de la réaction - à savoir la 8-cyanogènedibenzo (b,f) thiépine. Rendement : 3,3 g. Point de fusion 1601610 C après recristallisation dans l'alcool éthylique. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-bessus décrits, à partir desquels on pourra prévoir d'autres variantes de réalisation sans pour celà sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 10 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la 10,11ihydrodibenzo (b,f) théipine substituée en -positions 8 et 10 de la formule générale I ei; de leurs sels, tormule clans laquelle R représente solt un atome d'hydrogène, soit un reste d'alcoyle, soit un reste d'hydroxyalcoyle possédant 1-4 atomes de carbone, procédé caractérisé en ce qu'on transforme la 8-bromo-10,11-dihydrodi- benzo (b ,f) thiépine-10-one en 8-cyanogène-10,11 -dihydrodibenzo (b,f) thiépine-l0-one par action du cyanure d'un métal lourd, on soumet cette cyanogène cétone à la réduction afin d'obtenir la 8-cyanogène-10,11-dihydrodibenzo (b.f) thiépine-1 0-one, on fait réagir cet alcool avec un acide inorganique ou avec un acide organique sulfonique et on transforme l'ester réactif correspondant par réaction ainsi obtenue avec un dérivé pipérazinique de la formule générale II dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale I. 2 - Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme les produits de la formule générale I en sels correspondants par neutralisation à l'aide d'acides inorganiques ou organiques. 30 - Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on- fait usage du cyanure de-asuivre à titre de cyanure d'un métal lourd, et que la réaction s'effectue dans de la diméthylformamide à une température de 120 à 1400 C. 40 - Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait usage de lthydrure de sadium-bore à titre d'agent de réduction. 50 - Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait usage de la 10-chloro-S-cyanogène l0,11-dihydrodibenzo (b,f) thiépine à titre d'ester réactif. 6 - Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait usage de la 1-méthylpipérazine à titre d'un dérivé pipérazinique de la formule générale II et on réalise la réaction de substitution dans du chloroforme à la température du point d'ébullition du mélange réactionnel. 70 - A titre de produits industriels nouveaux, les produits obtenus par le procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6. 80 - Application des substances conformes à la revendication 7 comme médicament nouveau, notamment pour les cas où une activité neuroleptique et une action sédative centrale sont exigées.