Brevet FR2088017A1 — publié le 19720107

La présente invention concerne de nouveaux esters de acide bis-(p-hlorophénoxy)-acétique, tes compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que le procédé de préparation des nouveaux esters et des compositions pharmaceutiques. Les composés selon la présente invention répondent à la formule générale dans laquelle R désigne un groupe allyle, propyle, isopropyle ou alkyle à chaîne droite renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle renfermant de 5 à 7 atomes de carbone Les composés des acides diaryloxyacétiques sont bien connus. K. Auvers et autres (Ber. 27, 2795/1894) ont décrit la préparation de l'éthyl diphénoxy-acétate à partir de l'éthyl dichloroacétate et du phénolate de sodium dans l'alcool Ce procédé permet de préparer d'autres dérivés de l'acide diaryloxy-acétique. Le brevet français n 1 067 981 décrit la préparation de l'acide bis (2,4,5-trichlorophénoxy)-acétique à partir du 2,4,5-trichlorophénol dans le méthylcyclohexane.Brunet et autres ont publié dans Bull. soc. Chim. France 383-387 (1964) la préparation et l'examen de composés apparentés aux dérivés de l'acide bis-(p-chlorophéncxy)- acétique. Ils ont décrit la synthese de l'éthyl et du méthyl bis (p-chlorophénoxy)-scétate et en ont préparé les amides à l'aide de divers composés amino. Ces composés ont été contrôlés en ce qui concerne leur activité herbicide mais ils n'ont pas été reconnus efficaces. La présente invention concerne les esters de l'acide bis (p-chlorophénoxy)-acétique jusqu1ici non divulgués et ces composés présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en particulier pour diminuer le taux du cholestérol et le taux des lipides. R. Griot a décrit dans le brevet hongrois n 156 082 de nouveaux esters basiques de l'acide bls-(p-chlorophénoxy)-acétigue renfermant de l'azote. Les nouveaux composés selon la présente invention préo sentent les mimes propriétés ou des propriétés plus intéressantes que les composés de Griot, mais en même temps ils sont moins to xiquest comme il ressort du tableau lo TABLEAU I Esters de l'acide Dose ayant le LD Diminution du taux de bis(p-chlorophéno- même effet que (souris cholestérol triglycride xy)-acétique 300 mg/kg de p.o.) (rats traités oO. clofibrate (mg/ pendant 10 jours) kg; rats traités p.o.) Isopropyl-ester 30 mg/kg 600 mg/kg 31% 63% Propyl-ester 30 n 400 " 45 52 Allyl-ester 30 n 900 " 34 n-heptyl-ester 30 " - 32 Cyclohexyl-ester 30 " 900 n 24 51 1-méthyl-4-hydroxypipéridyl-ester (décrit par Griot) 30 " 450 " 31 Il ressort du tableau 1 que les nouveaux composés produisent à une dose de 30 mg/kg le m8me effet que 300 mg/kg de clofibrate (éthyl-2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate), diminuant de 30-40Xo la teneur en cholestérol et de 50-60% la teneur en triglycéride dans le sang de rats traités pendant 10 jours0 On peut préparer les composés de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale (Hal)2CH-COOR1 (II) dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène, et R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, ou a la signification indiquée pour R avec un dérivé p-chlorophénol de formule générale dans laquelle X désigne un atome de métal alcalin et quand dans la formule il R1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle on fait réagir le composé intermédiaire obtenu, de formule générale sur un alcool de formule générale R - OH (IV) dans laquelle R a la signification indiquée oi-dessus. Parmi les composés de départ de formule générale II on préfère ceux dans lesquels Hal désigne du chlore et R1a la même signification que R. On fait de préférence réagir les composés de formules générales II et III en présence d'un solvant neutre faiblement polaire, par exemple le toluène.On peut mettre en oeuvre la réaction de préférence à la température de reflux du mélange Pour éviter une réaction de transestérification (interchange d'esters) des matières de départ de formule générale II ou du produit final de formule générale I avec le p-chlorophénol en présence d'un alcali on met en oeuvre la réaction de préférence en ajoutant lentement la solution contenant le composé de formule générale III avec éventuellement un excès dtalcali} à la solution du composé de formule générale II chauffée au reflux0 Suivant le procédé précité les composés de formule générale I peuvent titre préparés avec des rendements de 80 pour cent environ. Quand on utilise comme matière de départ un composé de formule générale Il, dans lequel R1 désigne un atome d'hydrogène, acide bis-(p-chlonphénoxy)-acétique obtenu est estérifié avec un alcool de formule générale IV. On met en oeuvre la réaction de préférence en présence d'un catalyseur acide par exemple l'acide p-toluène-sulfonique , et on distille simultanément l'eau formée au cours de la réaction. Quand on utilise comme matière de départ un composé de formule générale II dans lequel R désigne un groupe méthyle ou éthyle, on transforme le composé intermédiaire obtenu de formule générale V en produit final de formule générale I par une réaction de transestérification avec un alcool de formule générale IV. On met en oeuvre la réaction de préférence enprésenced'un solvant et d'un alcoolate alcalin utilisé comme catalyseur, à la température de reflux du mélange, On peut administrer les composés de formule générale I à des adultes à des doses journalières de 0S2 g environ.On peut transformer les composés de formule générale I, seuls ou en combinaison avec d'autres composés biologiquement actifs et/ou d'agents synergétiques en produits pharmaceutiques en leur ajoutant des excipients, diluants ou charges pharmaceutiquement utilisables. On peut ajouter comme diluants ou charges l'eau9 les huiles végétales ou minérales, l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le tic, le stéarate de magnésium et des composés similaires0 Les compositions pour administration orale contiennent habituellement de 10 à 80 pour cent de produit actif 0 La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples ci-après donnés à titre d'illustration et ne limitant aucunement l'invention. EXEMPLE 1 On dissout 15,0 g (0,048 mole) d'acide bis-(p-chlorophé- noxy)-acétique, 1 g d'acide p-toluène sulfonique monohydrate et 6,4 ml (0,084 mole) d'isopropanol dans 50 ml de chloroforme et on chauffe la solution au reflux pendant 3 heures en séparant simultanément l'eau. On lave la solution chloroformique successivement avec 2x50 ml de solution d'hydroxyde de sodium ) 10% et 2x50 ml d'eau, on sèche et on évapore le solvant sous vide. On obtient 13,2 g d'ester isopropylique de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique, sous forme d'un produit brut se présentant sous la forme d'une huile de couleur jaune. On fait recristalliser le produit brut dans 60 ml d'éther de pétrole en le décolorant simultanément avec du charbon. On obtient 8,2 g (48%) de produit pur se présentant sous forme de cristaux blancs fondant à 68-70 C. Analyse : C% H% Cl% Calculé s 57s48 4,54 19,97 Trouvé : 57,57 5t13 20,40 EXEMPLE 2 On dissout 20,0 g (0,064 mole) d'acide bis-(p-chlorophé- noxy)-acétique, 20 ml d'alcool allylique et 1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de benzène et on chauffe la solution au reflux tout en séparant simultanément l'eau. Après avoir séparé la quantité théorique d'eau on élimine le solvant par dis tillation, on extrait le résidu avec du chloroforme et on lave la solution chloroformique successivement avec une solution de carbonate de sodium à 10%, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la solution, on élimine le solvant par distillation et on distille le résidu sous vide. On obtient 14,0 g (62%) d'ester allylique de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique sous forme d'un produit huileux de couleur jaune, bouillant à 194-196 C/2 mmHg. Analyse t C% H% Cl% Calculé t 57,81 4,00 20,08 Trouvé t 57,75 4,15 20,06 EXEMPLE 3 On dissout 25,0 g (0a08 mole) d'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique, 8t0 g de cyclo/hexanol et 2,0 g d'acide p-toluène sulfonique monohydrate dans 100 ml de toluène et on chauffe la solution au reflux en séparant simultanément l'eau. Après avoir séparé la quantité théorique d'eau on lave la solution successivement avec une solution de carbonate de sodium à 5% puis avec de l'eau, on sèche et on élimine le solvant par distillation.On obtient 36,4 g de cyclohexyl ester d l'acide bis-(p-chlorophénoxy)- acétique sous forme d'un produit bruto Après recristallisation dans l'éther de pétrole on obtient 15,0 g(48%) de produit pur fondant à 70-720C. Analyse C% H% Cl% Calculé : 60,77 5t10 17,94 Trouvé : 60,72 5,21 17,95 EXEMPLE 4 On dissout 15,0 g (0,048 mole) d'acide bis-(p-chlorophé- noxy)-acétique, 11,9 ml (0,084 mole) de n-heptanol et l g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de chloroformes on chauffe la solution au reflux avec séparation simultanée de l'eau. Après avoir séparé la quantité théorique d'eau, on lave le mélange successivement avec une solution de carbonate de sodium à 5%, puis avec de l'eau, on sèche et on élimine le solvant par distillation. On obtient 18,0 g d'ester heptylique de l'acide bis-(p chlorophénoxy)-acétique que l'on purifie par distillation. On obtient 12,0 g (61%) de produit pur distillant à 220-225 C/3 mmHg. Analyse t C% H% Cl% Calculé t 61,32 5,88 17,24 Trouvé t 61,36 5998 17,19 EXEMPLE 5 On dissout 1590 g (0,048 mole) d'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique, 4,8 g d'alcool propylique et 1,0 g d'acide ptoluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de chloroforme et on chauffe la solution au reflux en séparant simultanément l'eau. Après avoir séparé la quantité théorique d'eau on lave le mélange réactionnel successivement avec une solution de carbonate de sodium à 5%, puis avec de l'eau, on sèche, on élimine le solvant par distillation et on distille le résidu sous vide. On obtient 11,0 g (65%) d'ester propylique de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique distillant à 181-183 C/2 mmHg, nD20 = 1,5499. Analyse 0% H% Calculé : 57,48 4954 19995 Trouvé t 57,40 4,61 19,88 EXEMPLE 6 On dissout 1590 g (0,048 mole) d'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique, 11,0 g (0,084 mole) de n-octanol et 1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de chloroforme et on chauffe la solution au reflux tout en séparant simultanément l'eau. Après avoir séparé la quantité théorique d'eau, on lave le mélange réactionnel successivement avec 2x80 ml dune solution d'hydroxyde de sodium à 5% puis avec 2x80 ml d'eau9 on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous vide On distille le résidu sous une pression de 3 mmHg et on obtient 13,0 g (64%) de n-octyl ester de l'acide bis-(p-chlorophénoxySacé- tique, bcuillant à 215-218 C/3 mmHg. Analyse s 0% H% 01% Calculé t 62,12 6,16 16,67 Trouvé t 61,98 6,26 16,58 EXEMPLE 7 On ajoute 20,0 g (0w057 mole) d'éthyl bis-(p-chlorophénoxy)-acétate et 0,50 g d'éthoxyde de sodium à 16,0 g de cyclohe- xanol. On chauffe le mélange à la température de reflux. 0n élimine l'excès de cyclohexanol par distillation sous vide et on puri fie le résidu comme indiqué dans l'exemple 6. On obtient 16,0 g (71%) d'ester cyclohexylique de l'acide cyclohexyl-bis-(p-chlorophénoxy)-acétique fondant à 70-72 C. Analyse @ 0% H% cî% Calculé t 60,77 5,10 17,94 Trouvé t 60,72 5,21 17,95 REVENDICATIONS 1, Esters de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique de formule générale dans laquelle R désigne un groupe allyle, propyle, isopropyle, alkyle à channe droite ayant 5-10 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle ayant 5*7 atomes de carbone. 2. Esters de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique de formule générale dans laquelle R désigne un groupe allyle, alkyle à channe droite ayant 5-10 atomes de carbone, ou cycloalkyle ayant 5-7 atomes de carbone. 30 Isopropyle ester de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)acétique. 40 Allyle ester de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acé- tique. 5. Cyclohexyle ester de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)acétique. 6. Heptyle ester de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique. 7. n-octyle ester de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme produit actif un ou plusieurs composés de formule générale I en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Procédé de préparation d'ester de l'acide bis-(p-chlorophénoxy)-acétique de formule générale dans laquelle R désigne un groupe allyle, propyle, isopropyle9 alkyle, à channe droite ayant 5-10 atomes de carbones cycloalkyle ayant 5-7 atomes decarbone, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (Hal)2CH-COOR1 dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène et R un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou méthyle, ou a la signification indiquée pour R, sur un dérivé p-chlorophénol de formule générale dans laquelle X désigne un atome de métal alcalin et quand dans la matière de départ de formule générale II R1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, on fait réagir le composé intermédiaire obtenu de formule générale sur un alcool de formule générale R - OH dans laquelle R a la signification ci-dessus indiquée. 10. Procédé suivant la revendication 9 caractérisé par le fait quton fait réagir les composés de formules générales II et. III en présente d'un solvant inerte de préférence à la température de reflux du mélange. 11. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ de formule générale II un composé dans lequel Hal désigne le chlore et R1 a la signification indiquée pour R. 12o Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques renfermant un composé de formule générale I avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.