Brevet FR2096879A1 — publié le 19720303

La présente invention est relative à une composition thdrapeuti- que à base d'antibiotique appropriée à l'administration par voie rectale. On sait que l'administration d'antibiotiques par voie rectale au moyen de suppositoires présente certains inconvénients, à savoir une absorption souvent incomplète et une tolérance parfois mauvaise due à des phénomènes d'irritation, allergiques ou autres. L'invention a pour but de fournir une nouvelle composition à base d'antibiotique pour l'administration par voie rectale ne présentant pas les inconvénients précités et se distinguant par une excellente absorption de l'antibiotique par l'organisme et une excellente tolérance de l'organisme vis-à-vis du médicament. La composition suivant l'invention est caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une solution qui comprend (a) au moins un antibiotique hydrosoluble administrable par voie rectale, (b) une corticotde hydrosoluble et (c) un solvant formant véhicule. Suivant une autre caractéristique de l'invention, la composition comprend en outre (d) un analgésique de contact hydrosoluble. On a constaté d'une manière surprenante que l'administration de l'antibiotique sous la forme d'une solution (lavement à garder) contenant un corticoïde avait pour résultat une meilleure absorption de l'antibiotique par l'organisme et la disparition des phénomènes d'intolérance observés habituellement avec les suppositoires. La tolérance du médicament est encore améliorée par la présence dans la composition drun analgésique de contact qui réduit au minimum le réflexe de défécation et supprime tout risque d'expulsion du lavement. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparattront au cours de la description qui va suivre. Le constituant essentiel de la composition de l'invention est un antibiotique hydrosoluble administrable par voie rectale. Parmi les antibiotiques de ce type utilisables, on citera notamment l'oxytétracycline (Terramycine) et la spiramycine sous la forme de leurs sels hydrosolubles. Ce sont là deux antibiotiques hydrosolubles bien connus dont l'absorption et l'efficacité par voie rectale est prouvée, et dont les spectres d'activité sont bien connus. La composition peut ne contenir qu'un seul antibiotique ou bien une association de plusieurs antibiotiques du type considéré. C'est ainsi qu'on pourra utiliser avantageusement une associa tion d'oxytétracycline et de spiramyeine car il s'agit de produits compatibles ayant des spectres d'activité antimicrobienne complémentaires. La quantité d'antibiotique présente dans la composition peut varier assez largement suivant l'antibiotique ou l'association d'antibiotiques considérés. Par exemple, on pourra préparer des lavements à garder contenant, par dose unitaire, de 400 mg à I500 mg d'antibiotique ou d'association selon les besoins (notamment 400 mg, 800 mg, I200 mg, 1500 mg). Si on utilise une association d'oxytétracycline et de spiramycine, on pourra par exemple utiliser les dosages suivants (1/3 spiramycine-2/3 oxytétracycline): Spiramycine : I50 mg 300 mg 450 mg Oxytétracycline:250 mg 500 mg 750 mg Le deuxième constituant de la composition est un corticoïde hydrosoluble. Il joue un rôle de topique muqueux qui supprime toute réaction inflammatoire de la muqueuse rectale. I1 facilite également l'absorption de l'antibiotique par la muqueuse. Le corticoïde sera utilisé généralement dans la composition à des concentrations qui sont de l'ordre de celles utilisées pour la préparation des suppositoires, pommades ou crèmes à usage ano-rectal. Elle peut varier notamment de 0,01 à 5 % du poids de la composition suivant le corticoide utilisé. Parmi les corticotdes utilisables, on citera, à titre d'exemples non limitatifs, le phosphate de bétaméthasone (0,01 à 0,5 %), le phosphate de dexaméthasone (0,01 à 0,) %), le phosphate de prednisolone (0,1 à 1 %), le métasulfobenzoate sodique de dexaméthasone (0,1 à 3 %) et le métasulfobenzoate sodique de prednisolone (0,1 à 5 %). Comme indiqué précédemment, la composition de l'invention comprend en outre un analgésique de contact que l'on prendra aux concentrations classiques en pharmacopée, par exemple à raison de 0,1 à IO % du poids de la composition suivant l'analgésique utilisé. A titre d'exemples non limitatifs, on citera des dérivés de la cocaine et notamment le chlorhydrate d'amylétne ou Stovatne (1 % à IO %), le chlorhydrate de dibucatne ou Percaline (0,1 à 2 %), la tétracatne ou Pantocatne (0,1 d 3 ) et le chlorhydrate de ligno -eatne ou Xylocatne (0,25 à 10 ). Le solvant ou véhicule de la composition peut être de l'eau distillée; un décocté de racine de guimauve; un mélange d'eau et d'un glycol tel qu'un alcoylène glycol, par exemple, une solution aqueuse de propylène glycol contenant de IO à 60 ç de ce dernier composé; ou tout autre véhicule approprié à l'antibiotique utilisé. Si nécessaire, on ajoutera un conservateur (par exemple du parahydroxybenzoate de méthyle) et/ou un modificateur du pH. La quantité de solvant peut varier de 10 ml à I00 ml suivant l'antibiotique utilisé et la présentation pharmaceutique désirée. Etant donné le caractère instable de la plupart des antibiotiques utilisables, il convient de préparer la composition de l'invention extemporanément au moment de l'emploi. Pour cela, on prépare séparément une solution contenant le solvant et le corticoïde avec éventuellement l'analgésique de contact et on mélange au moment de l'emploi cette solution avec l'antibiotique conservé séparément. On effectue l'administration sous forme de lavement à garder après dissolution de l'antibiotique. On effectuera avantageusement. la conservation du médicament, le mélange des constituants et l'administration à l'aide de l'appareil décrit et revendiqué dans la demande de brevet en France N 7022775 du Demandeur déposé le Ig Juin I970. Si l'antibiotique le permet, on peut également préparer la composition complète à l'avance et la conserver dans cet état jusqu'au moment de l'emploi. On donnera maintenant, à titre non limitatifs quelques exemples illustratifs de composition suivant l'invention: 1 ) Oxytétracycline 400. mg Solution A 15 ml 2") Spiramycine 400 mg Solution B I5 ml 3 ) Oxytétracycline 800 mg Solution C 30 ml 40) Spiramycine 800 mg Solution D 30 ml 5 ) Oxytétracycline I200 mg Solution E 45 ml 6 ) Spiramycine 1200 mg Solution F 45 ml 7 ) Spiramycine 1500 mg Solution G 45 mi La La formulation des solutions A à G est la suivante Solution A: Phosphate de bétaméthasone . . . . ,0,2 g Chlorhydrate d'amyiétne . . . . . 6 g Eau distillée . . . . . . . . . . I00 ml Solution B: Phosphate de dexaméthasone . . . . 0,2 g Chlorhydrate de dibucatne . . . . 1 g Eau distillée . . . . . . . . . . I00 ml Solution C: Phosphate de prednisolone . . . . 0,75 g Chlorhydrate de tétracaine . . . . 2 g Eau distillée . . . . . . . . . . I00 ml Solution D: Métasulfobenzoate de dexaméthasone 0,3 g Chlorhydrate de lignocaine . . . . 3 g Décocté de racine de guimauve . .I00 ml Solution E: Métasuifobenzoate de prednisoone 1 g Chlorhydrate de lignocaine . . . . 5 g Solution de propylène glycol à 40% I00 ml Solution F: Phosphate de prednisolone . . . . 0,50 g Chlorhydrate d'amyléine . . . . . IO g Décocté de racine de guimauve . .I00 ml Solution G: Métasuifobenzoate de dexaméthasone 1 g Chlorhydrate d'amylétne 5 g Solution de propylène glycol à 20% I00 ml Les indications thérapeutiques de la composition de l'invention sont celles de l'antibiotique par voie rectale, et notamment les infections O.R.L. de l'enfant et de l'adulte (rhinopharyngites, amygdalites, angines, rhinites, sinusites, otites catarrhales ou suppurées), les bronchopneumopathies aiguës, chroniques, ou de surinfection, les complications rhino-pharyngées et broncho-pulmonaires des infections virales, les poussées de surinfection des dilatations des bronches ou de l'asthme, les complications infectieuses des maladies éruptives de l'enfant, la coqueluche et ses complications O.R.L. et pulmonaires, etc.. Les propriétés bactériologiques sont celles du ou des antibiotique (s) utilisé. Les essais cliniques effectués avec la composition de l'invention ont montré la remarquable action de celle-ci sur le syndrôme infectieux traité et la parfaite tolérance du médicament sans phénomènes secondaires ou rejets. REVENDICATIONS 1 - Une composition thérapeutique administrable par voie rectale, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une solution qui comprend (a) au moins un antibiotique hydrosoluble administrable par voie rectale, (b) un corticoïde hydrosoluble et (c) un solvant formant véhicule. 2 - Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre (d) un analgésique de contact hydrosoluble. 3 - Une composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'antibiotique est une forme hydrosoluble de ltoxy- tétracycline ou de la spiramycine ou un mélange de ces composés. 4 - Une composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce que chaque dose unitaire de la composition contient de 400 à I500 mg d'antibiotique ou de mélange d'antibiotiques. 5 - Une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le corticoïde est le phosphate de bétaméthasone, le phosphate de dexaméthasone, le phosphate de prednisolone, le métasulfobenzoate sodique de dexaméthasone ou le métasulfobenzoate sodique de prednisolone. 6 - Une composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 5 % de son poids du corticotde. 7 - Une composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisée en ce que l'analgésique de contact est le chlorhydrate d'amyléine, le chlorhydrate de dibucatne, la tétracatne ou le chlorhydrate de lignocatne. 8 - Une composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à IO % de son poids de l'analgésique. 9 - Une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le solvant est de l'eau distillée, un décocté de racine de quimauve ou un mélange d'eau et d'al- coylène glycol, en particulier de propylène glycol. IO - Une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient de IO à IOO mi de solvant.