Brevet FR2055832A1 — publié le 19710430

La présente invention concerne certains nouveaux composés qui sont intéressants comme intermédiaires dans la synthèse d'agents anti-bactériens inconnus jusqu présent et, plus particulièrement, deux acides bicycliques amphotères particuliers, ainsi que leurs sels d'acides et de bases. L'invention a pour but d'offrir de nouveaux composés portant un groupe amino primaire, qui peuvent être transformés en de puissants agents anti-bactériens par acylation de ce groupe amino avec divers chlorures d'acides carboxyliques et leurs équivalents, en tant qu'agents d'acylation. L'invention fournit le composé de formule et ses sels d'acides et de bases, et le composé de formule et ses sels d'acides et de bases. L'invention concerne également le procédé de préparation du composé de formule qui consiste à soumettre à une hydrogénolyse le composé de formule le procédé de préparation du composé de formule qui consiste à soumettre à une hydrogénolyse le composé de formule et le procédé de préparation du composé de formule qui consiste à soumettre à une scission par un acide, ou bien le composé de formule ou bien le composé de formule Les composés de la présente invention se préparent généralement par la réaction avec des esters appropriés de composés de formules dans lesquelles X représente un groupe amino primaire "bloqué", au sens où ce terme est utilisé dans le domaine de la synthèse des peptides, par exemple un groupe phtalimido, tritylamino, o-nitrophénoxyacétamido et ses équivalents, comme décrit plus loin, un groupe o-nitrophénylsulfénylamino, cartobenzyloxyamino, formylamino ou carbo-tertio-butyloxyamino. On obtient ainsi des composés de formules dans lesquelles X a la meme définition et R représente un groupe ester labile, capable entre facilement éliminé, par exemple par hydrogénolyse ou par hydrolyse acide. Ces esters sont ensuite transformés en composés de la présente invention par élimination du groupe R et transformation du groupe X en un groupe amino libre, soit successivement, soit simultanément. Lorsque le groupe amino X bloqué représente un groupe phtalimido, il est donc transformé en amino primaire par traitement avec l'hydrate d'hydrazine dans le dioxanne aux environ de la température ambiante, pendant au moins 12 heures. Lorsque X représente un groupe carbobenzyloxyamino ou formyle, le groupe amino bloqué est transformé en groupe amino primaire par hydrogénation catalytique pour donner le produit, à savoir la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. 'lorsque le groupe amino bloqué est un groupe carbo-tertio-butyloxyamino ou o-nitrophényl- sulfénylamino, il est transformé en groupe amino primaire, soit par réaction avec le.gaz chlorhydrique anhydre, dans un solvant aprotique, tel que le benzène ou le chlorure de méthylène, soit par réaction avec l'acide trifluoracétique. Be composé tritylamino peut aussi être transformé en composé amino libre, par traitement d'une solution dans l'acétone, avec l'acide paratoluènesulfonique mono-hydraté pour obtenir l'amine primaire libre, sous la forme de son para-toluènesulfonate ; voir B.K. Koe, "Nature", 195, 1200 (1963). En outre, lorsque le groupe amino bloqué est un groupe tritylamino ou carbo-tertiobutyloxyamino, les deux réactions finales sont conduitejen une seuliopération, en utilisant un acide plus fort pendant de plus longues périodes de temps, et, au besoin, à des températures plus hautes. Lorsque le groupe amino X bloqué est un groupe orthonitrophénoxyacétamido, il est transformé en un groupe amino primaire pour produire la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone soit a) par hydrogénation catalytique (par exemple dans l'eau à la température ambiante en utilisant du palladium à 30 % fixé sur de la terre de diatomées), suivie d'une phase de repos du mélange à un pH acide (par exemple dans de l'eau acidifiée à un pH égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 20 fio à environ 1000 pendant au moins 20 minutes ou à 250C pendant au moins 24 heures), soit b) par addition du composé bloqué (par exemple 7 millimoles) dans de l'eau froide (par exemple. 30.millilitres) rapidement (par exemple en une à trois minutes) à du palladium à 5 % fixé sur du charbon (par exemple 0,05 g) en suspension dans une solution froide de E3H4 (par exemple 14 millimoles) dissous dans de l'eau (par exemple 70 ml). 'les composé amphotères de la présente invention forment des sels, tant avec des acides, qu'avec des bases L'invention couvre, par conséquent, les sels d'acides'carboxyliques de ces composés, comprenant des sels métalliques tels que les sels de sodium, de potassium, de calcium et dtaluminium, le sel dlammo- nium et les sels dtammonium substitué , par exemple les sels des amines telles que les trialkylamines, comprenant la triéthylamine, les sels des amine g elleXque la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-b8ta-phénéthylamine, la l-éphénamine, la N,N'-dibenzyl éthylènediamine, la déhydroabiétylamine, la N,N'-bis-déhydroabiétyl éthylènediamine, une N-(alkyle inférieur)-pipéridine, par exemple la N-éthylpipéridine, et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline ; et leurs sels d'addition d'acides (c'est-à-dire les sels d'amines)comprenant les sels d'addition d'acides minéraux tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, ltiodhydrate, le sulfate, le sulfamate et le phosphate et les sels d'addition d'acides organiques, tels que le maléate, l'acétate, le citrate, l'oxalate, le succinate, le benzoate, le tatrate, le fumarate, le malate, le phénylglycolate, l'ascorbate et les sels analogues. Etant donné que ces composés sont utilisés comme composés intermédiaires, il n'est pas nécessaire que les sels soient non toxiques et on utilise à des fins de purification, etc., des sels tels que les picrates. 'les composés répondant aux formules sont également des composés inconnus ; des variantes de procédés permettant leur préparation sont donnéee façon détaillée à la fin de la présente description, sous le titre ??préparation des matières premières?? .En particulier, les procédés décrits. ici pour la transformation de X en un groupe amino libre s'appliquent également, si besoin est , pour la préparation des composés de la présente invention. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPtE 1 o I' N - CI--CK + o CH, X, + I | | Chaleur C-NH Chaleur Il Il I o o OCH2C6H5 (I) o II N - CH CH f CH2 H2/Pd C- N CH II I I o o C=o OCH2C6E (11) On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g de 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone (I) et un équivalent de pyruvate de benzyle dans 50 ml de toluène, on refroidit le mélange et on le concentre sous pression réduite pour obtenir, comme résidu, de benzyle le 6-phtalimido-3-penamylcarboxylate/(II) brut, qui est nommé confor mément à Sheehan et Collaborateurs, "J. Amer. Chem. Soc.' 75, 3292-3 (1953). Le résidu (II) est transformé en acide libre par hydrogénolyse en utilisant un catalyseur au palladium et 20 ml d'acétate d'éthyle comme solvant, sous une pression manométrique d'hydrogène de 3,5 bars, à la température ambiante. Après séparation du catalyseur par filtrati'on, on chasse le solvant par distillation sous vide et on obtient comme résidu ? acide 6-phtalimido-3-p énamylcarboxylique (III). On mélange le résidu (III) avec un équivalent déshydrate d'hydrazine dans 20 ml de dioxanne et on laisse au repos pendant 12 heures à la température ambiante. Par acidification au gaz chlorhydrique, il se forme un précipité de phtalhydrazide que l'on sépare par filtration pour obtenir, comme filtrat, une solution d'acide 6-amino3-pénamylcarboxylique (IV) que l'on utilise directement dans la réaction suivante ou bien, si on le désire, on l'isole sous la forme d'un solide cristallin amphotère qui est facilement recristallisé par dissolution dans un volume minimal d'eau, suivie de l'addition d'acide chlorhydrique concentré pour abaisser le pH au point isoélectrique. On ajoute ensuite à la solution d'acide 6-amino-3-pénamylcarbo-- xylique trois équivalents de chlorure de phénoxyacétyle et trois équivalents de triéthylamine, pour produire l'acide 6-phénoxyacétamido-3-pénamylcarboxylique (IV), que l'on isole de préférence sous la forme de son sel de potassium cristallisé, par extraction de l'acide à l'éther de diéthyle à partir d'une solution aqueuse acide, (par exemple à un pH égal à 2), évaporation de l'éther puis addition d'au moins un équivalent d'une solution de 2-éthylhexanoate de potassium (par exemple 0,373 g/ml) dans du n-butanol anhydre. te sel de potassium, habituellement précipité sous une forme cristallisée, est recueilli par filtration ; on constate qu'il est un puissant agent antibactérien vis-à-vis des bactéries tant Gram-positiveique Gram négatives, son activité bactéricide se manifestant à des concentrations inférieures à:1000 parties par million. EXEMPLE 2 O SH Il I C6H5CH2O - C - NH tz L CH-CH + - C I C o C Il I o C--o , I (vr) chaleur OCH2C6H, chaleur O ~ C6H5 CH O C - NH - CH-CH CH2 2 I I - NH - CH--CH CH H2/Pd C --- N -- CH Il I (vII) o C O 0CH2C6H5 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g de 3-carbobenzyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone (VI) et un équivalent de pyruvate de benzyle dans 50 ml de toluène, on refroidit le mélange et on le concentre sous pression réduite pour obtenir, comme résidu le 6-carbobenzyloxycmino-3-pénamylcarboxylate de benzyle (VII). On soumet le résidu (VII) à une hydrogénolyse en utilisant un catalyseur au palladium et 20 ml d'acétate d'éthyle comme solvant, en opérant sous une pression manométrique d'hydrogène de 3,5 bars, à la température ambiante. Aptes séparation du catalyseur par filtration, on chasse le solvant par distillation sous vide, et on obtient comme résidu l'acide 6-amino-3-pénamylcarboxylique (IV) que l'on utilise directement dans la réaction suivante ou que l'on isole au besoin sous la forme d'un solide amphotère cristallisé. On ajoute en 10 minutes, une solution de chlorure de phénylacétyle (6 g) dans du chloroforme anhydre à un mélange sous agitation de 6 g d'acide .6-amino-3-pénamylcarboxylique et 13 ml de triéthylamine dans 150 ml de chloroforme anhydre. On agite le mélange. pen le dant 2 heures, on/filtre puis on l'agite par secousses avec de l'acide chlorhydrique N pour obtenir une ;phase aqueuse de pH égal à 2, on ne garde que la phase de chloroforme qu'on lave à l'eau, qu'on filtre puis qu'on agite par secousses avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué, pour faire passer le produit dans la phase aqueuse que l'on sépare puis qu'on extrait rapidement avec de l'éther de diéthyle en ajustant le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique.Après deux extractions à l'éther, on déshydrate la phase d'éther contenant l'acide 6-phénylacétamido-3-pénamylcarboxylique (VIII) et on lui ajoute au moins un équivalent d'une solution de 2-éthylhexanoate de potassium (par exemple 0,373 g/litre) dans du n-butanol anhydre. Le précipité de sel de potassium qui se forme est recueilli par filtration, et on constate que c'est un puissant agent antibactérien visà-vis de bactéries tant Gram-positives que Gram-négatives, son activité bactéricide se manifestant à des concentrations de moins de 800 parties par million. EXEMPTE 3 O SH ( 3 ) 3 1 Il I (CH3)3Cl C6H5CH2O - C - NH - CH-CH I NE o-- c CH3 c NH CH O Il C20CC o I 2OCCH (v') }caîeur O=C - OCH2C6H5 ehaleur (IX) o S"'\'CH3 o C6H5CH20 - 8 - NH - CL CL foCN3 /Pd I I Il 2 C-N - - CH20CCH3 Il C 3 (X) O=C - OCH2C6H5 En utilisant les modes opératoires de l'exemple 2, on chauffe au reflux des quantités équimolaires des composés VI et IX dans du toluène pour produire le composés X que l'on transforme par hydrogénolyse en composé XI. L'acylation du composé XI donne le composé de structure XII qui est un puissant agent antibactérien. EXEMPLE 4 O SH (CH3)3Cl (CH3)3C - NH - CE + 1/ CH3 Il ICH3 C NH I CH3 IE,, (xIII) 8 O = O O C(CH3)3 (fiv) chaleur Y o Il CH3 (CH3)3C - O - C - NH - CH-CH C O I I 1CH3 C- (I CH2OCCH O=C - O - C(CH3)3 I 5 5 " \ , CH H2N - CH-CH C CH3 I I CH3 C-N - -CH20CCH Il N COOH (xi) En utilisant les modes opératoires des exemples 2 et 3, la réaction de poids équimolaireidescomposés (XIII) et (XIV) donne le composé (XV) qui est transformé en composé (XI) par scission l'acide, par exemple par réaction avec du gaz chlorhydrique anhydre dans un solvant ne libérant pas de proton s tel que le benzène ou le chlorure de méthylène, ou par réaction avec l'acide trifluoroacétique. EXEMPLE 5 SH ( 3)3 (C6H5)3C - NH - CH CH + C o Ç - NH | 3 CH3 n - CH3 4! NH 0d: CH20 - n (xvI) O=C - O - C(C6H5)3 (xvII) Chaleur (C6H5)3C - NH - CH CH C -CH3 O I I I 3 Il Cll--NNCC - CH20 - C - CH3 o I 0=C - O - C(C6H5)3 (xIII) Scission à I'acide I / S \ / CH HN CH---&commat;;H -H-CH C 3 O 2 - IH - IH C~ CH3 3 -CH Il NC 3 O COOH (xi) o C6H50CH - Cl (C2H5)3N o Il . CH3 C6H50CH2C - Nil - CX CH-CH C, O I I I c?r, C-N - > C - CH20 - C Il (XIX) OOH En utilisant les modes opératoires des exemples 2, 3 et 4, la réaction de poids équimolaireides composés (XVI) et (XVII) donne le composé (XVIII) que l'on transforme en composé XI par scission l'acide, par exemple par réaction avec du gaz chlorhydrique anhydre dans un solvant ne libérant pas de protons, tel que benzène ou le chlorure de méthylène, ou par réaction avec l'acide trifluoracétique.Le composé (XI), sous la forme de son sel de triéthylamine, est transformé en agent antibactérien (XIX) par réaction avec le chlorure de phénoxyacétyle. EXEMPtE 6 1,4 On chauffe un mélange d'l g de 3-phtalimido- -2-azéti- dinone (XX) et un équivalent de b8ta-mercaptopyruvate de benzyle dans du benzène jusqu'à ce que la réaction soit complète, on refroidit puis on concentre sous pression réduite pour obtenir comme résidu le 6-phtalimido-3-pénamylcarboxylate de benzyle (II) brut, que l'on traite ensuite au moyen des procédés de l'exemple 1. EXEMPLE 7 O HS II I C6H5CH20 - C - NH - CH---CH CH2 I Il + CH2 C-N O C U O C=O (xxi) OCH2C6I chaleur o Il C6HCH2O-C - NH - CH-CH I I 12 C--N---CH Il I o C-O OCH2C6H5 1,4 On chauffe un mélange d'l g de 3-carbobenzyloxyamino-#1,4 - 2-azétidinone (XXI) et un équivalent de bata-mercaptopyruvate de benzyle dans du benzène jusqu'à ce que la réaction soit complète, on refroidit puis oiconcentre sous pression réduite pour obtenir comme résidu le 6-carbobenzyloxyamino-3-pénamylcarboxylate de benzyle (VII) brut que l'on traite ensuite au moyen des procédés de l'exemple 2. EXEMPLE 8 O HS ll c-o- g - Il ICH3 C - Nil - - C - NH - ss C--CH3 3 Il ONNCùH .cl20 - C - CH o I (xxII) | O=C - O - C(CH3)) (xxiii) chaleur o Il 8N oC}I3 (CH3)C - O - C - Nil - CH-CH C CH I I I 3 Il c N,0 - C - CH, NNCC - CH0 - C - CH3 (xv) O=C - O - C(CH3)3 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 6, la réaction de poids équimolaires des composés (XXII) et (XXIII) donne le composé (XV) que l'on transforme ensuite au moyen du procédé de l'exemple 4. EXEMPLE 9 (C6H5)3C - NH - CH-CH HS I 5 3 1 11 + | oCH3 Il C-N CHs O Il O CH - CH2 - O - C - CHU O (xxiv) C OC - O - C(C6H5)3 (xxv) chaleur (C6H5)3C - NH - CHCH C CH3 I 5 *C - CH3 C- - CH20 - C - CH (I (xvIII) O=C - O - C(C6H5)3 On chauffe au reflux dans du benzène des poids équimolaires des composés (XXIV) et (XXV) pour obtenir le composé (XVIII), que l'on modifie ensuite en le soumettant aux procédés de l'exemple 5, c' est-à-dire une scission l'acide suivie d'une acylation. EXEMPtE 10 O SE C CH2 II - NH - C d,CH3 (I I + i C6CH20 - C - NH-CH-CH -NH I C--NH 2 0C - OCHC6 (V;l:) - (XXVI) chaleur 0 C6 > CH - - NH - CL"I 2 I I I C-N-CH Il I O O=C C - OCH2C6Hej (vn) On chauffe des poids équimolaires des composés (VI) et (XXVI) dans du toluène jusqu'à ce quelaréaction soit complète. En chassant le solvant par distillation sous vide, on obtient le composé (VII) co,mme résidu.Le composé (VII) est ensuite transformé en amino-acide cyclique (IV) au moyen du procédé de l'exemple 2. On utilise également dans ce procédé, à la place du composé (XXVI), des réactifs répondant aux formules suivantes Ces deux derniers composés sont représentés sous leurs forme tautomères. EXEMPLE 11 La réaction des composés (IV) et (XI), respectivement, avec une quantité équimolaire de diazométhane de la manière usuelle pour une estérification, donne les composés (XXVII) et (XXVIII),respectivement, qui sont chacun une amine basique que l'on peut transformer en agents antimites par réaction avec l'acide fluosilicique conformément autbrevets des Etats-Unis d'Amérique no 1.915.334 et 2.075.359, et que l'on transforme aussi chacun en produits de condensation d'amino thiocyanate et de formaldéhyde, utilisés comme inhibiteurs de corrosion, lorsque la réaction est conduite conformément aux brevets des Etats-Unis d'amérique nO 2.425.320 et 2.606.115. Les composés (IV) et (XI) sont eux-même-s doués d'activité antibactérienne à des concentrations de 5 mg/ml ou moins ; ces solutions présentent un intérêt, par exemple pour désinfecter la verrerie et les instruments chirurgicaux. Préparation des matières premières Les matières premières sont les composés répondant aux formules dans lesquelles X représente un groupe amino primaire "bloqué", au sens utilisé dans le domaine de la synthèse des peptides par exemple un groupe phtalimido, tritylamino, o-nitrophénoxyacétamido, o-nitrophénylsulfénylamino, carbobenzyloxyamino, formylamino, Carbo-tertiobutyloxyamino. Parmi ces composés, celui qui porte un groupe amino primaire libre est suffisamment basique pour former des sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition avec les acides peuvent être préparés au moyen de procédés classiques. Par exemple, la 3-amino-4-mercapto-2azétidinone peut être traitée avec une quantité au moinsstoechiométrique de l'acide approprié ; et, en fonction de la nature du solvant utilisé, le sel désiré se sépare spontanément ou peut être précipité par l'addition d'un solvant dans lequel le sel est insoluble.Un sel d'addition d'un acide peut être préparé en utilisant des acides tels que acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'a- cide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide benzoïque, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide salicylique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide succinique et les acides analogues. tes sels d'addition d'acides offrent un moyen correct de purifier la base libre et tout acide capable de former le sel d'addition peut être utilisé avantageusement. Des exemples d'acides qui conviennent comprennent les acides picrique, oxalique et alpha-naphtoique. I1 existe de nombreux-procédés de production de ces composés. Ces procédés ont été récapitulés ci-après, X ayant la signification donnée dans ce qui précède. Procédé nO 1 On prépare cette matière première à partir d'un acide 6-aminopénicillanique correspondant, un groupe amino "bloqué",conformément aux procédés décrits par Sheehan et Collaborateurs dans la revue "J. Amer. Chem. Soc." 87, 5468-5469 (5 décembre 1965) dans le cas où X est un groupe phtalimido ; voir également Y. G. Perron et Collaborateurs, "J. Med.Soc. 1, 483-487 (1964). (C2H5)3N C2H50 - Ct Cl / S \ / CH3 X - c CHCj I I O=C--NH C - 0 - C - OC2H5 O O N3 (par exemple NaN3 > / S s - CH3 X - CH fH CH- CH3 1H O=C NH C - N3 Il o Réaction de Curtius, 2 est-à-dire élimination de N à la chaleur CH3 x - CH-CH Cl ~ CH3 il o=C-NH NCO H30+s par exemple HCOOH à 90 ffi sH X - CHI-CH C- NH 'I O J agent de scission SH H2N - CH-CH Oz H II O Dans 11 étape finale, lorsque le groupe amino X bloqué représente un groupe phtalimido, ce groupe est transformé en amino primaire par traitement avec de l'hydrate d'hydrazine dans du dioxanne aux environs de la température ambiante pendant au moins 12 heures. Lorsque X représente un groupe carbobenzyloxyamino, le groupe amino bloqué est transformé en un groupe amino primaire par hydrogénation catalytique pour donner le produit, à savoir la 3-amino-4-mercapto-2azétidinone . Lorsque le groupe amino bloqué est un groupe formylamino,carbo-tertio-butyloxyamino ou o-nitrophénylsulfénylamino, il est transformé en amino primaire soit par réaction avec du gaz chlorhydrique anhydre dans un solvant aprotique tel que le benzène ou le chlorure de méthylène, soit par réaction avec l'acide trifluoracétique. Le composé tritylamino peut aussi être transformé en composé aminé libre par traitement d'une solution dans l'acétone avec l'acide paratoluènesulfonique monohydraté pour donner l'amine primaire libre sous la forme de son para-toluènesulfonate; voir B K. Roue, "Nature", 195, 1200 (1963). En outre, lorsque le groupe amino bloqué est un groupe tritylamino ou carbo-tertio-butyloxyamino, les deux réactions finales sont conduites en une seule opération, en utilisant un acide plus fort pendant de plus longues périodes de temps, et au besoin, à de plus hautes températures. Lorsque le groupe amino X bloqué est un groupe o-nitrophénoxy acétamido, il est transformé en un groupe amino primaire pour produire la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone, soit a) par hydrogénation catalytique (par exemple dans'l'eau à la température ambiante en utilisant du palladium à 30 % fixé sur de la terre de diatomées) suivie d'une phase de repos du mélange à un pH acide (par exemple dans de l'eau acidifiée à un pH égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 20 % à environ 100C pendant au moins 20 minutes ou à 250C pendant au moins 24 heures), soit b) en ajoutant le composé bloqué (par exemple 7 millimoles) dans de l'eau froide par exemple 30 ml, rapidement, par exemple en 1 à 3 minutes, à du palladium à 5 % fixé sur du carbone (par exemple 0,05g) en suspension dans une solution froide de de KBH4 (par exemple 14 millimoles) dissous dans de l'eau, (par exemple 70 mol), Procédé nO 2 1) NH anhydre dans le tertio X - CHCHO butanol ou le dioxanne I C=O 2) H S ou SU SU anhydre dans les - C(CH3)3 mimes solvant. SH I X CH-CH HC1 anhydre dans CE2ck I l 2 C NH2 ou le benzène à 0-250C. o - C(CH3)3 /SH X CH-CH ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ I \ ne à la température ambiante dans C=O n le le benzène ou le dioxanne OH SH SH H2N - CH CH CH X - CH CH agent de I - I I I C--Nil C NH scission Il Il O o Dans ce procédé, X a la définition donnée ci-dessus et l'opé- ration finale de transformation du groupe amine bloqué en un groupe amine primaire est conduite comme décrit ci-dessus en ce qui concerne les diverses définitions du groupe X. Procédé nO 3 S X - CH CH--I,kcy, CIL .HCOOR dans CH2C1'2 -5 C - N CH N ambiante N CH température ambiante O N=C=O S / \ Cb X - CH - CH C ' ~~~~ (CH3)3C-0-K dans un mélange C NH C= O toluène-dioxanne II O H SH X - CH CH X - CH--bH I Il H25 i C-N C NH Il chaleur Il O O Dans ce procédé, X répond à la définition donnée ci-dessus et représente de préférence un groupe phtalimido ou carbobenzyloxyamino. Procédé n0 4 4 S s oc3 KMnO4 dans de l'acide acétique -CHSN CH3 dilué CA CCIN0o C NE COOH tamponné à pH 6 II o 02 Base forte, par exemple OH , C2HsO , N CH3 X 'CH-CH CCH ou base faible, par exemple I I 1 3 de préférence dans deonditios5 / C NH COOH anhydres, dans un solvant aprotique Il o X - CH-CH I Il C N II o Comme précédemment, X a la signification donnée ci-dessus. Procédé n 5 C | - CH-CH ziziHCOOH à 90 - ffi C ---N - O - NCO > Il I Il O H O Comme précédemment, X répond à la définition déjà donnée. Les matières premières, pour cette réaction à une seule opération, se préparent au moyen des procédés décrits par Sheehan et Collaborateurs dans la revue "J. Amer. Chem.Soc.", 11, 5468-5469 (1965) pour le composé dans lequel X représente un groupe phtalimido,ave- en outre, une oxydation du soufre au stade de sulfone par des procédés classiques, appliqués de préférence à l'acide 6-aminopénicillanique à groupe amino bloqué ; voir brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.197.466, et Chow et Collaborateurs, "J. Org. Chem." 27, 1381-7 (1962) et les références bibliographiques qui y sont citées. Procédé n 6 HO2CCHCH2CONil2 H2N-NH2 C-uH-CH2C:'NH2 I ), -CH1 -CH2C I NH2 NH2 asparagine C6H5CHO o II > N - C - OC 2H5 + -CH- CH, I CI j Il NH2 O II HO2C - CH - CH2C-NH-N=CHC6H5 / N + HO2C - CHCH2NH2 O=C > =0 1) H+O À 2) HONO O)Éî; ;O | N,N'-dicyclo hexylcarbodiimide CH)N i X - CH - CH2 1 (CH3)C-O-C1 X - CH-CH 253 1 I - CH1-C1H2 I .12 Cl C -Nil c N - c Il O 0 SH 3H I I X - CH-CH H2S X - CH-CH agent R - -CH I II I > 2N C1H C-Nil de scission C-Nil Il I O O Dans ce procédé, X répond à la définition déjà donnée et l'opération finale de transformation du groupe amino bloqué en un groupe amino primaire est conduite comme décrit ci-dessus pour les diverses définitions du groupe X. tes' exemples suivants illustrent la préparation de ces matières premières . Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades. Les spectres infrarouges ont été mesurés sur un spectrophotomètre enregistreur du type Perkin-Elmer, Modèle 237. Un. appareil "Varian Associates A-60" a été utilisé pour enregistrer les spectres de résonance magnétique des noyaux, et les positions des maximums sont exprimées en unités r (triméthylsilane = O). EXEMPLE A Opération A-3-phtalimido-4-(l'-formyl-l'-méthyléthvl- thio)-2-azétidinone. o - CH- /S\ S CH 5 (I) Il - N-C-O Il o gSCOOH à 90,7 % dans CH2C12, 3 heures, température ambiante o II /S\CII5 CH-CH C v c-o o H On dissout 2,0 g dtisocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido3-pénamyle (I) [Y. G. Perron et Collaborateurs, "J. Med. Chem.", I, 483 (1964)] dans 150 ml de chlorure de méthylène et on verse la solution goutte à goutte en 20 minutes environ, tout en agitant, une à la température ambiante, dans/ solution de 2 g diacide formique à 90,7 % dans 150 ml de chlorure de méthylène. Après avoir continué l'agitation à la température ambiante pendant une durée totale de 3 heures, on lave le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre puis on l'évapore sous'vide, et onobtient 1,85 g de cristaux-blancs.Ces cristaux sont délayés dans 70 ml de chlorure de méthylène et on sépare par filtration 0,3 g de matière insoluble fondant à 2100C. Le chlorure de méthylène filtré restant est évaporé sous vide en donnant le produit désiré, à savoir, la 3-phtalimido4-(1'-formyl-1-méthyléthylthio)-2-azétidinone sous la forme de cristaux blancs (lamelles), en quantité de 1,5 g, fondant entre 118 et 1200C. Le spectre infrarouge concorde tout à fait avec la structure (II) et est identique au spectre d'absorption infrarouge de l'hémi-solvate du composé (II) préparé conformément au mode opératoire de Sheehan et Brandt, "J. Amer. Chem. Soc.", 87, 5468-9 (1965). Spectre infrarouge (II) (CH2C12): 3400 (NH), 2810 et 2700 (CH d'aldéhyde), 1790 et 1720 (CO de phtalimido), 1720 (CO dlaldéhyde),-1770 ( carbonyle de ss-lactame)*t 1385 cm 1 (groupes diméthyle géminés).Par recristallisation dans un mélange de benzène et de lmgroïne, on obtient des cristaux fondant entre 112 est 1170C., dont les spectres infrarouges (y compris la zone caractéristique) sont identiques à ceux de l'hémi-solvate du composé II. Par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole, on obtient un produit fondant entre 112 et 1140 C, te point de fusion mixte (en mélange avec lrhémisolvate de II qui fond entre 111 et.1190) est de 100 à 105 o Analyse de (II) - Calculé pour C15H14N204S : C, 56,59; H, -4,40; S, 10,00.Trouvé : C, 56,17 ; H, 4,68 ; S, 9,60. La chromatographie de l'aldéhyde brut sur colonne de gel de silice, avec élution au moyen d'un mélange de chlorure de méthylène et dracétone,-donne des cristaux blancs fondant entre 115 et 1170C., et ayant les spectres infrarouges carac téristiques de (II). Opération B - -Phtalimido-4-(l'-carboxy-méthyl éthylthio)-2-azétidinone o ll g \ / S \ / CH) Il C NE 0=0 O H H tII) oxydation (Réactif de Jones) > t II ~CH\/CH3 i\CH, I 9 , C C 1H c=ò OH (ici) L'aldéhyde [(II), qui a été préparé comme ci-dessus], est oxydé dans l'acétone avec le réactif de Jones [J. Chem. Soc., 2548 (1953)] conformément au mode opératoire utilisé par Sheehan et Brandt, "J. Amer. Chem. Soc.", 87, 5468-9 (1965). Le spectre d'absorption infrarouge de ce produit, à savoir la 3-phtalimido-4- (1'-carboxy-1'-méthyléthylthio)-2-azé- tidinone, montre toutes les vibrations carboxyliques nécessaires (large bande un peu faible à 3400-3300, 1450 et 1250 cml accompagnant les vibrations du carbonyle de phtaloyle et de ss-lactame). Opération C - 3-phtalimido-4-(1'-carbazido-1'-méthyl étkylthio)-2-azétidinone Stacide (III) dont la formule est donnée ci-dessus est soumis à la dégradation de Bergmrnn dans les conditions usuelles, pour produire un azide cristallin (IV) qui est facilement identifié par son absorption infrarouge à 2160 cml, On ajoute donc 0,67 g (6,6 millimoles) de triéthylamine (distillée à partir d'hydroxyde de potassium) à une solution agitée de 3-phtalimido-4-(1'-carboxy-1'-méthyléthylthio)-2 azétidinone (III) (2,20 g, 6,6 millimoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne (distillé à partir dthydroxyde de potassium) et on refroidit à -150C. la solution obtenue, de couleur jaune. On ajoute goutte à goutte en une demi-heure, à cette solution sous agitation, une solution de chloroformiate d'éthyle (0,72 g, 6,6 millimoles) dans 0,4 ml de tétrahydrofuranne. I1 se forme un précipité incolore, et on agite.le mélange obtenu à -10 C. pendant une heure. A la fin de cette période de temps, on ajoute par portions, en 5 minutes, une solution d'azide de sodium (0,43 g, 6,6 millimoles) dans 3,4 ml d'eau, le mélange réactionnel étant agité à -100C. pendant cette addition. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau, tout en agitant à 100C.Etant donné qu'il ne se produit pas de cristallisations la solution jaune est extraite dans trois fois 100 ml de chlorure de méthylène, les fractions sont lavées avec 100 ml d'eau puis déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite pour donner des cristaux de couleur jaunâtre d'azide de 3-phtali mido-4-(1'-carboxy-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone (IV) (1,75 g, 80 ), fondant entre 100 et 120 C. Le spectre infrarouge, en microns, montre des bandes à 3350 cm 1 (NH), 3050 cm-1(CH aromatique), 2160 cm- (bande de l'azide), 1790, 1720 cm- (groupes carbonyle de phtaloyle), 1770 cm (groupe carbonyle du ss-lactame), 1385 cm ( groupes diméthylq/géminés). Opération D - 3-phtalimido-4-(1'-isocyano-1'-méthyl- éthrlthio)-2-azétidinone.- L'avide (IV) défini ci-dessus est maintenu dans un dessic càteur à vide pendant une nuit, pour le transformer en isocyanate (V) qui est facilement identifié par son absorp;tioaaractéris- tique à 2.270 cm- dans l'infrarouge. La transformation est égale ment effectuée par chauffage.au reflux dans du chlorure de méthylène ou du tétrahydrofuranne, mais m8me une courte période de chauffage au reflux dans le benzène ou le toluène donne un produit ne présentant pas d'absorption de-l'isocyanate dans l'infrarouge. La transformation de l'acide (IV) en.isocyanate n'est pas toujours totale,comme déterminé comme par détection de la bande correspondant à ltisocyanate à 2270 cm dans l'infrarouge. Le maintien sous pression réduite pendant deux semaines ou un chauffage au reflux dans le chlorure de méthylène donnent chacun -un mélange de IV et V. Opération E - 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone o 'I /SCH3 J X / S > / CH) C C-Nil =C:o II Il o o (v) HCOOHà HCOOH à 90,7 % dans CH2C12, température ambiante o o C SH S -cH C C-NH Il Il o o (vI) On dissout un mélange de l'avide (IV) et de I'isocyanate (V) (0,2 g) dans 15 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute la solution- goutte à goutte tout en agitant et sous atmosphère d'agite (en 15 minutes) à de l'acide formique à 90,7 % (45 mg, environ 2 équivalents) dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant deux heures. Un spectre infrarouge du mélange réactionnel indique que les bandes correspondant à l'isocyanate (2270 cm-) et les bandes correspondant à l'azide (2160 cm-1) sont toutes notablement affectées. Ensuite, la réaction est continuée pendant une durée totale de 4 heures, après quoi le spectre infrarouge du mélange réactionnel montre l'absence totale des bandes correspondant à l'azide et à l'isocyanate. On lave le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau, on déshydrate la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, ou filtre puis on évapore sous pression réduite, et on obtient des cristaux incolores de 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone (vi) (0,14 g, rendement global de 65 % à partir de l'acide), point de fusion 130-13l0C. Toutes ces manipulations sont effectuées sous atmosphère d'azote. La recherche qualitative du soufre est positive. Be spectre de résonance magnétique des noyaux dans le deutérochloroforme montre, en unités r un singulet à 2,2 r (phtaloyle), une bande plus large à 4,2(protons du ss-lactame). Spectres infrarouges (CH2Cl2) : 3350 (Nil, faible), 3050 (CH aromatique), 2950 (CH), 2580 (SH, faible), 1790, 1720 (CO de phtaloyle), 1770 (ss-lactame, moyen). Analyse : Calculé pour C11H8N203S : C, 53,21 ; H, 3,20 ; N, 11,28. Trouvé : C,53,0l ; H, 4,26 ; N, 10,99. EXEMPLE E 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. - Ce produit est préparé en faisant réagir la 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone avec un équivalent déshydrate d'hydrazine dans le dioxanne à la température ambiante pendant 12 heures, puis en ajoutant du gaz chlorhydrique pour précipiter le phtalhydrazide, que l'on isole par filtration. La lyophilisation du filtrat donne ensuite le chlorhydrate solide de 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. EXEMPIM Ç 3-tritylnmino-4-mercapto-2-azétidinone. On prépare ce composé en remplaçant dans le procédé de l'exemple A l'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido-3-pénamyle utilisé dans cet exemple par un poids égal dìsocyanate de 2,2-diméthyl-6-tritylamino3-pénamyle préparé au moyen du procédé de Perron et Collaborateurs, "J. Med. Chem.", 1, 483-487 (1964) (voir également le brevet belge NO 655.997 qui décrit des procédés de préparation des azides d'acide intermédiaires) à partir de l'acide 6-tritylaminopénicillanique [voir Sheehan et Collaborateurs "J.Amer. Chem. Soc.", 84, 2983 (1962)]. A titre de variante, la transformation de cet isocyanate en aldéhyde est effectuée en utilisant le procédé de l'opération A de l'exemple N donné plus loin. EXEMPLE B 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. On dissout 1 mg de 3tritylamino-4-mercapto-2-azétidinone dans 20 ml d'alcool isopropylique, et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Après repos à la température ambiante pendant 2 heures, on dilue le mélange avec 100 ml d'eau et on élimine le triphénylcarbinol par extraction avec 400 mlde benzène. La phase aqueuse contenant le produit, ctest-à-dire la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone sous la forme de son chlorhydrate, est lyophilisée pour donner le produit solide sous la forme du chlorhydrate. te traitement du chlorhydrate en solution dans liteau avec une base alcaline, par exemple l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, etc., libère la base libre. EXEMPTE E 3-o-nitroPhénoxyacétamido-4-mercapto-2-azétidinone On prépare ce composé en partant de l'opération C de l'exem- ple h, et en remplaçant, dans le processus de cet exemple, la 3-phtalimido-4-(1'-carboxy-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone qui y est utilisée par un poids égal de 3-o-nitrophénoxyacétamido-4 (1'-carboxy-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone qui a été préalablement préparée par acylation avec du chlorure de o-nitrophdnoxy- acétyle en présence d'un excès de triéthylamine, de la 3-amino 4-(1'-carboxy-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone qui est préparée, quant à elle, par réaction de l'hydrate d'hydrazine, avec la 3-phtalimido-4-(1'-carboxy-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone. EXEMPTE F 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone On traite une solution de 1,0 g de 3-o-nitrophénoxyacétamido4-mercapto-2-azétidinone dans 10 ml d'eau, avec 1,0 g de palladium à 30 % fixé sur de la terre de diatomées, préalablement hydrogéné, et 9 ml d'eau sous une pression manométrique d'hydrogène de 3,5 bars, pendant une heure à la température ambiante. Ensuite, on ajuste le pH de la solution à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 50 , et on laisse au repos pendant au moins 20 minutes entre 5 et 250C , pour produire la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone sous la forme de son chlorhydrate. Dans une variante de ce procédé, on conduit la réaction dans des conditions anhydres, c'est-à-dire que l'hydrogénation est effectuée dans du benzène anhydre, puis l'acide est ajouté sous forme de gaz chlorhydrique anhydre. EXEMPTE ~G 3-amine-4-mercapte-2-azétidinene On ajoute 0,05 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon à 0,75 g (14 millimoles) de KBH4 dissous dans 70 ml d'eau. On fait barboter de l'azote gazeux dans la suspension, qu'on agite et qu'on refroidit à 50C. On ajuste le pH entre 8;0 et 8,6 par addition d'acide chlorhydrique 6 N, et on le maintient dans cette gamme tout en ajoutant rapidement 7 millimoles de 3-o-nitrophénoxyacétamid o-4-mercapto-2-azétidinone dans 30 ml d'eau. On agite le mélange à froid pendant 15 minutes et on abaisse le pH à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 6 N. La séparation du catalyseur par filtration laisse une solution aqueuse contenant le chlorhydrate de 3-amino-4-mercapto-2azétidinone désiré. EXEMPLE H 3-carbobenzyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone. - On prépare ce composé en remplaçant, dans le processus de l'exemple A, 1' isocyanate de 2, 2-diméthyl-6-phtalimido-3-pénamy utilisé dans cet exemple par un poids égal d'isocyanate de 2,2-diméthyl6-carbobenzyloxyamino-3-pénamylepréparé au moyen du procédé de Perron et Collaborateurs, "J.Med.Chem." 1, 483-487 (1964) (voir également le brevet belge N 655.997 pour des procédés de préparation des azides d'acide intermédiaires) à partir de 1' acide 6-carbobenzyloxyaminopénicillanique. A titre de variante, la transformation de cet isocyanate en aldéhyde s'effectue en utilisant le processus de l'opération A de l'exemple N donné plus loin. EXEMPtE I 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. On prépare ce composé par hydrogénation catalytique de 3-carbobenzyloxy-amino-4mercapto-2-azétidinone à la température ambiante avec un catalyseur au platine dans le toluène utilisé comme solvant ne libérant pas de protons, jusqu'à ce qu'une mole d'hydrogène ait été absorbée. Par filtration pour isoler le catalyseur, on obtient une solution de 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone que l'en isole par lyophilisation ou bien, si on ledésire, on la fait réagir in situ, par exemple comme illustré dans l'exemple P, ci-dessus. EXEMPLE J s-Carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone. On prépare ce composé en remplaçant , dans le processus de l'exemple A, l'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalîmido-3-pénamyle utilisé dans cet exemple parypoids égal d'isocyanate de 2,2diméthyl-6-carbo-tertio-butyloxyamino-4-pénamyle préparé au moyen du procédé de Perron et Collaborateurs, "J. Med. Chem." , 483-487 (1964) (voir également le brevet belge NO 655.997 pour des procédés de préparation des azides d'acide intermé diaires) à partir d ? l'acide 6-carbo-tertio-butyloxyamino- pénicillanique, que l'on prépare comme mentionné dans la littérature, ou bien, si on le désire, au moyen des procédés utilisés pour préparer 1' acide 6-éthoxycarbamidopénicillanique. A titre de variante, la transformation de cet isocyanate en aldéhyde s'effectue en utilisant le processus de l'opération A de l'exemple N donné plus loin. EXEMPLE K 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone - On prépare ce composé en dissolvant 20 mg de 3-carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto2-azétidinone dans lq ml de benzène (ou de chlorure de méthylène) à la température ambiante, et en faisant passer du gaz chlorhydrique anhydre pour former une solution de chlorhydrate de 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone que l'on utilise immédiatement, ou bien que l'on isole sous la forme d'un slide par lyophilisation. EXEMPLE I 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone - On prépare ce composé sous forme de son trifluoroacétate en dissolvant 1,0 g de 3-carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone dans en 25 ml d'acide trifluoroacétique et/laissant le mélange au repos à la température ambiante pendant au moins 30 minutes, ou pendant unehuit. EXEMPLE N p-toluène-sulfonate de 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone On prépare ce composé en agitant une solution de 2-millimoles de 3-tritylamino-4-mercapto-2-azétidinone et 2 millimoles d'acide de para-toluène sulfonique monohydraté dans 10 ml d'acétone anhydre pendant 30 minutes à 250. On évapore le solvant sous un courant d'azote et on triture le résidu avec 100 ml d'éther diéthylique anhydre, qui dissout le triphénylcarbinol et laisse le p-toluène-sulfonate de 3-'amino-4-mercapto- 2-azétidinone sous la forme d'un produit solide que l'on recueille par filtration. EXEMPLE N 3-phtalimido- A ,4 -2-azétidinone. Opération A - 3-htalimido-4-(1 '-f ormvî-i '-méthyléthyl- thio)-2-azétidinone. On prépare ce composé intermédiaire en ajoutant goutte à goutte 17 g d'isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido-3pénamyle dans 250 ml de chlorure de méthylène à un mélange de 27,2 g d'acide formique dans 250 ml de chlorure de méthylène en une période de temps de 1,75 heure à la température ambiante, puis on agite le mélange pendant encore 1,25 heure . On lave la solution avec de l'eau (3 fois 200 ml), on la déshydrate sur du sulfate de magnésium , on la filtre et on ltévapore pour obtenir une huile qui donne une mousse sous pression réduite et qui se solidifie. Cette mousse solide est dissoute dans du chlorure de méthylène, en laissant certaines impuretés.L'évaporation du chlorure de méthylène donne un solide brut, la 3-phta limido-4-(I '-formyl-1 '-méthyléthylthio)-2-azétidinone , que l'on purifie par chromatographie. Pour ce faire, on place une solution de 5 g d'aldéhyde brut dans du chloroforme sur une colonne d'acide silicique en particules de 0,152 mm , en suspension dans du benzène. te premier éluant utilisé est un mélange de benzène et de chloroforme (1:1) et on recueille des fractions de 25 ml. La colonne mesure 12,7 x 4,44 cm. La substance est obtenue à partir des fractions 18-19. Ce composé n'est pas l'aldéhyde désiré ; le spectre infrarouge montre l'absence de fréquence d'élongation de NH et le spectre de résonance magnétique des noyaux révèle l'absence du proton aldéhydique à 0,7 L'analyse élémentaire de ce composé fondant à 970C est la suivante : C = 57,74, H = 4,79 ; N = 7,58 ; S = 7,74. Ba poursuite de la chromatographie ne donne pas d'autres fractions en utilisant ce système particulier d'élution. Après la fraction 23, l'éluant est transféré dans du chloroforme et, par évaporation de ce dernier, on obtient la 3-phtalimido4-(1'-formyl-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone sous la forme d'une huile , dans les fractions 27 à 29.Cette huile cristallise dans le benzène en donnant des cristaux fondant entre 117 et 1230C (rendement 2 g) . te spectre infra-rouge montre la présence de la bande d'absorption de NH ; les spectres sont identiques à celui d'un échantillon de l'aldéhyde produit au moyen du procédé de Sheehan et Brandt. te spectre de résonance magnétique deux des noyaux montre singulets pour les groupes diméthyle géminés à 8,6 T et 8,7 #. te spectre de résonance magnétique des noyaux est essentiellement le même que celui publié dans la littérature. spectre de résonance magnétique des noyaux: (CDCB3) :: 0,77 (1H, singulet ), 2,15CJ(4H, multiplet ), 2,65 t (3H, singulet du benzène de solvatation), 4,35 # (1H, doublet) J-5 cps, 5,12T (1H, doublet) J-5 cps, 8,67 (3H, singulet), 8,7# (3H, singulet). La rotation optique de l'aldéhyde préparé au moyen de ce procédé, a été comparée à celle de l'aldéhyde préparé au moyen du procédé au tétrahydrofuranne et à l'acide chlorhydrique 1N. Procédé à l'acide formique = = = -61,50 (3,91 dans le chloroforme). Procédé au tétrahydrofuranne et à l'acide chlorhydrique /ck 7546 = 64,2C (4,3 dans le chloroforme). Opération B - 3-phtalimido L '4 -2-azétidinone. On prépare ce produit à partir de l'aldéhyde défini ci-dessus par élimination directe du thiol , en utilisant un nucléophile fort. On ajoute donc 0,25 g de tertio-butylate de potassium à 0,8 g de 3-phtalimido-4-(1'-formyl-1'-méthyléthylthio)-2-azétidinone dissous dans un mélange anhydreade toluène anhydre et de dioxanne (1:3, 40 ml) refroidi à OOC. On agite le mélange réactionnel énergiquement pendant 45 minutes tout en maintenant la température à OOC. L'élimination du solvant sous un vide poussé donne le produit, à savoir la 3-phtalimido- # a1,4 - 2- azétidinone sous la forme d'un solide jaune. Ce produit est insoluble dans l'éther de diéthyle et soluble/dans le chlorure de méthylène.Le lavage du produit-à l'éther de diéthyle élimine l'aldéhyde résiduel n'ayant pas réagi, comme le montre le spectre infrarouge. Le spectre d'absorption infrarouge de la 3-phtalimido- #1,4 -2-azétidinone révèle l'absence du maximum d'absorption de -1 NH et l'apparitioidu maximum à 1600 cm , signe caractéristique de la présence de la liaison C=N. I1 existe également des maximums d'absorption à 1775 et 1715 cm (phtalimido) et à 1765 cm (carbonyle du p -lactame). L'action de l'eau sur ce composé provoque la disparition de la liaison C--N, comme le révèle le spectre d'absorption infrarouge. EXEMPLE 0 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone. Des mélanges équimolaires de 3-phtalimido- t '4 -2-azétidinone et d'hydrogène sulfuré anhydre dans du benzène, du chlorure de méthylène et du dioxanne, respectivement, contenus dans des récipients de pression, produisent par chauffage pendant 1, 6, 12, 24 et 48 heures respectivement, à des températures respectives de 40, 60, 80 et 1000; des quantités variables de 3 phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone que l'on utilise directement pour poursuivre la réaction, ou que l'on isole sous la forme solide en chassant le solvant par lyophilisation. EXEMPtE P En remplaçant, dans le processus de l'exemple N, 1' isocyanate de 2,2-diméthyl-6-phtalimido-3-pénamyle utilisé dans cet exemple par un poids égal au poids des composés suivants isocyanate de 2,2-diméthyl-6-tritylamino-3-pénamyle, isocyanate de 2,2-diméthyl-6-carbobenzyloxyamino-3-pénamyle, isocyanate de 2, 2-diméthyl-6-o-nitrophénoxyacétamido3pénamyle, isocyanate de 2,2-diméthyl-6-formylamino-3-pénamyle, isocyanate de 2,2-diméthyl-6-carbo-tertio-butyloxyamino-3-pénamyle et isocyanate de 2,2-diméthyl-6-o-nitrophénylsulfénylamino-3-pénamyle, on obtient respectivement la 3-tritylamino- L '4-2-azétidinone, la 3-carbobenzyloxyamino- t '4-2-azétidinone, la 3-o-nitrophénoxyacétamido- t 1 '4-2-azétidinone, la 3-f ormylamino- A 1'4-2-azétidinone, la 3-carbo-tertio-butyloxyamino- A 1 '4-2-azétidinone, et la 3-0-nitrophénylsulfénylamino- L 1 , 4-2-azétidinone, respectivement. te remplacement, dans le processus de l'exemple 16, de la 3-phtalimido- t '4-2-azétidinone utilisée dans cet exemple par un poids égal de chacun des produits définis ci-dessus, donne à son tour la 3-tritylamino-4-mercapto-2-azétidinone, la 3-carbobenzyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone, la 3-o-nitrophénoxyacétamido-4-mercapto-2-azétidinone, la 5-formylamino-4-mercapto-2-azétidinone, la 3-carbo-tertio-butyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone, et la 3-0-nitrophénylsulfénylamino-4-mercapto-2-azétidinone, respectivement. EXEMPtE -Q On produit le disulfure solide en quantités modérées, comme sous-produit dans la réaction de ltopération E, exemple A, et on l'isole des liqueurE-mères restant après la purification de la 3-phtalimido-4-mercapto-2-azétidinone , par recristallisation fractionnée, par exemple dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther ou un mélange de benzène et d'éther de pétrole et des systèmes analogues. Ce disulfure est transformé en 3-amino-4-mercapto-2- azétidinone au moyen des procédés suivants, dont on préfère le premier A. Hydrogénation catalytique On hydrogène, à la température ambiante, une solution de 10 mg de disulfure dans 10 ml de benzène en utilisant un grand excès de catalyseur au palladium ou au platine, par semple 100-mg de noir de palladium. On isole ensuite le catalyseur par filtration et, après avoir chassé le solvant par évaporation dans une atmosphère inerte , on obtient comme résidu la 3-amino-4mercapto-2-azétidinone désirée. B. Réaction d'échange avec un mercaptan. On maintient des solutions de 50 mg de disulfure dans 20 ml d'éthyl mercaptan pendant 1, 6, 12, 24 et 48 heures, respectivement, à des températures respectives de 30, 40, 50 et 600 en utilisant au besoin des tubes scellés, puis on distille les mélanges réactionnels sous un vide poussé pour chasser l'éthyl- mercaptan et le disulfure de diéthylt on obtient comme résidu des quantités variables de la 3-amino-4-mercapto-azétidinone désirée. C. Réduction au borohydrure. On réduit des solutions de disulfure dans le benzène, le chlorure de méthylène, le méthanol, l'eau et le dioxanne avec dtorohydrure de sodium entre 0 et 250C pour obtenir la 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone. EXEMPLE R tes disulfures répondant à la formule donnée ci-dessus dans laquelle X représente un groupe tritylamino, o-nitrophénoxyacétamido, carbobenzyloxyamino et carbo-tertio-butyloxyamino, respectivement, sont formés de la même façon comme sous-produits de l'étape finale des exemples 3,5,8 et 10, respectivement, et sont récupérés de la manière décrite dans exemple 17 pour la récupération du disulfure dans lequel le groupe X de blocage est le groupe phtalimido An suivant les modes opératoires de scission des disulfures exposés dans l'exemple 17, on transforme ces disulfures en composés suivants 3-tritylamino-4-mercapt o-2-azétidinone, 3-o-nitrophénoxyacétsmido-4-mercapto-2-azétidinone, 3-carbobenzyloxyamino-4-mercapto-2-azétidinone, et 3-carbo-tertie-butyl oxyamino-4-mercapto-2-azétidinone, respectivement, ou bien directement en 3-amino-4-mercapto-2-azétidinone, suivant le réactif utilisé Dans une préparation de la présente invention,on utilise comme groupe amino bloqué, un groupe o-nitrophénylacétami do qui répond à la formule suivante Des groupes tout aussi intéressants qui sont traités de la même manière, répondent aux formules suivantes Dans ces formules, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène , un groupe allyle inférieur , un groupe alcoxy inférieur, un radical chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle cyano ou méthyl-sulfonyle. t e s produits intermédiaires répondant à la formule : dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus, se préparent également au moyen de procédés classiques consistant à placer ces groupes sur un groupe amino primaire d'un acide aminé, avec l'aide par exemple du chlorure de o-nitrophénoxyacétyle ou du chlorure de trityle, en utilisant le composé intermédiaire de formule dont les propriétés et la préparation par réaction de l'hydrate d'hydrazine sur la 3-phtalimido-4-(1 '-carboxy-1 ' méthyléthylthio) 2-azétidinone ont été décrites par Karl G. Brandt,"Ph. D. Thesis" Massachusetts Institute of Technology , Cambridge, Mass., Août, 1964. I1 va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif , mais nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Composé de formule et ses sels d'acides et de bases. 2. Composé de formule et ses sels d'acides et de bases. 3. Procédé de préparation du composé de formule qui consiste à soumettre à une hydrogénolyse le composé de formule 4. Procédé de préparation du composé de formule qui consiste à soumettre à une hydrogénolyse le composé de formule 5. Procédé de préparation du composé de formule qui consiste à soumettre à une scission par un acide le composé de formule ou le composé de formule