Brevet FR2100645A1 — publié le 19720324

Cette invention concerne un composé hétérocyclique de triazamêthyle de formule : lO Ri R A OU 15 dans lesquelles: R et R^ sont l'hydrogène,- le radical méthyle ou le chlore, A est le chlore, le brome ou l'iode ; ^ CH„ Z est un radical CH„ ou CH, et Rj est l'hydrogène, le radical méthyle ou le chlore. 20 On prépare les composés polycycliques triaza représentés par la formule développée I en réduisant par le borohydrure de sodium un composé de benzimidazôquinazolinium représenté par la formule IX. On prépare les composés de formule II, qui sont de nou- 25 veaux intermédiaires dans la synthèse des composés polycycliques de triazamêthyle de formule I, selon le mode opératoire de synthèse suivant. On fait réagir un 2-chlorobenzimidazole avec un acide anthranilique ou un ester de celui-ci pour obtenir une benzimidazo-/2,l-b7quinazolin-12(6H)one de formule : 30 35 Ensuite on alcoyle le sel de sodium de la benzimidazo/2,l-b7 quinazolinone par un p-toluènesulfonate de 3-halopropyle pour obtenir une 6-(3-halopropyl)benzimidazo/2,1-b/quinazolinone. 71 16987 2 2100645 Ensuite on chauffe le produit d'alcoylation dans le diglyme (diméthyléther du diéthylèneglycol) au reflux pour obtenir le composé ionique de quinazolinium de formule II dans laquelle Z est un groupement -CH2-CH2-CH2-, R et R^ sont tous deux 5 l'hydrogène, et A est l'anion chlorure. Lorsqu'on fait réagir le dérivé sodé d'une benzimidazo-/2,l-b/quinazolinone avec un halogénure de o-haloaroyle, comme le chlorure de o-chlorobenzoyle, on obtient une 6-(2-halobenzoyl)benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12(6H)-one. La pyro-10 lyse du dérivé de 6-(2-halobenzoyle) donne l'halogénure de quinazolinium ionique de formule II où R et sont tous deux l'hydrogène, 15 Z est et A est l'anion chlorure. /C = 0 De la même manière, en utilisant une benzimidazo/2,1-b/quina-20 zolinone substituée, on peut obtenir le composé désiré de formule II où les groupements substituants R, R^ et R^ sont autres que l'hydrogène. Les nouveaux composés de triazadibenz/a,e/acéphènanthry-lène et de triazabenz/ c_/acéphènanthrylène de cette invention 25 possèdent une activité d'immunodépresseur. Les nouveaux composés de triazabenz^fc_/- et triazadibenz /a,e/-acéphènanthrylène représentés par la formule I sont des substances cristallines faiblement solubles dans beaucoup des solvants organiques courants. Ils sont quelque peu solubles 30 dans le diméthylformamide et le diglyme. Comme indiqué précédemment, on les prépare en réduisant un halogénure de quinazolinium ionique de formule II par un borohydrure de métal alcalin dans le méthanol aqueux. Le boro-hydrure de sodium est le borohydrure de métal alcalin préféré. 35 On effectue la réduction à une température comprise entre environ 0°C et 30°C. La réaction est exothermique et un refroidissement périodique dans un bain de glace est nécessaire pour maintenir la température à la valeur désirée. On agite le mélange réactionnel à la température précédente pendant 40 environ une heure et ensuite on le refroidit dans un bain de 16987 glace jusqu'à environ 0-5®C„ On ajuste le pH du mélange réactionnel à environ 1,5 en-ajoutant -de l'acide dilué,, de manière appropriée de l'acide chlorhydirique aqueux à 10 pour cent, pour effectuer 1'hydrolyse "du produit d'addition-produit 5 de réduction-barohydrure. Apr'ès avoir:fait- l'hydrolyse • dans des conditions acides, on alcanilise le mélange réactionnel hydrolyse en ajoutant une base, commodément une solution aqueuse de carbonate de sodium-à un pour"cent„ On isole -le * produit de réduction par filtration et\on peut le pùtifier 10 par recristallisation dans le dimetliylforrnami dé aqueux chaud." La réduction par le borohydrure transforme le composé de qui'- --nazolinium ionique de formule IX en composé de triazâèéthyle / de formule I,comme le représente le schéma simplifié suivant s 15 H ' G ' F- A N- N- 20 On prépare les halogénures de 'benzimidazoquinàzolinium penta- et hexacycliques de formule IT en partant, des benzimidazo/2 ,l-b/quinazolin-12(6H)onès; tétracycliques/de la manière 25 suivante. • • On fait réagir un 2-chlorôbenzimi'dascle avec un acide anthranilique ou un ester de celui-ci en soudant les; deux -réactifs d'un mélange pour obtenir une benzimidazo/2,l-b7quina-zolin-12(6H)-one, selon le schéma de réaction suivant • 30 • - 35 où R et R^ ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment. On fait réagir la benzimidazoquinazolone avec 40 un p-tôluènesulfonate de 3-halopropyle pour obtenir une 71 16987 4 210C64S 6-(3-halopropyl)benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12(6H)one. On effectue 1'alcoylation en préparant tout d'abord le dérivé sodique de la benzimidazoquinazolone avec l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide. On ajoute ensuite la solution de 5 sel de sodium dans le diméthylformamide à une solution agitée du p-toluènesulfonate de 3-halopropyle dans le diméthylformamide et on laisse la réaction sous agitation pendant environ 3 jours à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, ce qui entraîne 10 la précipitation du produit. On filtre le produit et on le sèche pour obtenir la 6-(3-halopropyl)benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12 (6H) one. Les p-toluènesulfonates de 3-halopropyle comme le p-toluènesulfonate de 3-chloropropyle, le p-toluène-sulfonate de 3-bromopropyle et le p-toluënesulfonate de 3-15 iodopropyle sont tous des agents d'alcoylation appropriés, bien que le sulfonate de 3-halopropyle préféré soit le p-toluènesulfonate de 3-chloropropyle. On chauffe alors dans le diglyme au reflux la 6-(3-halopropyl)benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12(6H)one pour obtenir 20 un halogénure de benzimidazoquinazolinium pentacyclique de formule II, où Z est le radical -Cï^-CH^-Cï^-, et R et R^ sont tels qu'ils ont été définis antérieurement. On effectue la réaction de cyclisation à la température de reflux du diglyme pendant une durée de réaction d'environ 30 minutes. 25 Au fur et à mesure que la réaction progresse, 1'halogénure de benzimidazoquinazolinium précipite du mélange réactionnel chaud. On refroidit le mélange réactionnel et on filtre le produit et on le lave avec du diglyme froid. On peut purifier encore 1'halogénure de benzimidazoquinazolinium par recris-30 tallisation dans le mélange méthanol-isopropanol. Lorsqu'on fait réagir le sel de sodium de la benzimidazo /2,1-b/quinazolone avec un halogénure de o-haloaroyle, on obtient une 6-(o-haloaroyl)benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12-(6H)one. La pyrolyse de ce produit forme l'halogénure de benzi-35 midazoquinazolinium hexacyclique de formule II où Z est le radical 71 16987 5 2100645 La réaction de pyrolyse a pour résultat la fermeture d'un nouveau cycle mettant en jeu le déplacement du substituant o-halo de la partie 6-(o-haloaroyl) par l'azote situé en position 5 de la benzimidazoquinazolinone. 5 On effectue la réaction du sel de sodium de la benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12(6H)one désirée avec 1'halogénure de o-haloaroyle en ajoutant 1'halogénure à une solution du sel de sodium dans le dimêthylformamide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 2 à 10 4 heures et ensuite on le verse dans un mélange d'eau et de glace pour précipiter le produit. Dans la présente invention on peut utiliser les halogénures de o-haloaroyle comme le chlorure de 2-chlorobenzoyle, le chlorure- de 2-chloro-4-méthylbenzoyle, le chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle, le chlo-15 rure de 2,3-dichlorobenzoyle, le bromure de 2-chlorobenzoyle, le bromure de 2-bromobenzoyle, etc. Parmi les halogénures de benzimidazoquinazolinium de formule II fournis par cette invention se trouvent les halogénures suivants : 20 Chlorure de 2,3-dihydro-8-oxo-lH,8H-3a,7b,12b-triaza- benz/ c_/acéphènanthrylèn-12c-ylium, chlorure de 6-chloro-9,14-dioxo-9H,14H-4b,9a,13b-triazadi-benz/a,e/a céphènanthrylèn-14b-ylium, chlorure de 9,14-dioxo-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz-25 /a,e/acéphènanthrylèn-14b-ylium. Les composés de triazabenz/ c_/acéphènanthrylène et de triazadibenz/iT, e/acéphènanthryiène de formule I, donnés à titre illustratif et fournis par cette invention sont les suivants : 30 2,3-dihydro-lH,8H-3a,7b,12b-triazabenz/ c_/acêphènanthry- lèn-8-one, 6-chloro-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz/a,e/acéphènan-thrylèn-9,14-dione, 6-méthyl-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz/a,e/acéphènanthry-35 lène-9,14-dione, 5-méthy 1-9H, 14H-4b, 9a, 13b-triazadibenz/â", e/acéphènanthry-lèn-9,14-dione, 3,6-dichloro-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz/a,e/acéphènan-thrylèn-9,14-dione, 71 16987 6 2100645 ll-chloi:o-9H, 14H-4b, 9a, 13b-triazadibenz/a, e/acéphènan-thrylèn-9,14-dione, 3-méthyl-6-chloro-9H,14H-4b,9a,13b-tria zadibenz/a,e/-acéphènanthrylèn-9,14-dione, 3-méthyl-6-chloro-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz/a, e/-acéphènanthrylèn-9,14-dione, 5-chloro-2,3-dihydro-lH,8H-3a,7b,12b-triazabenz/ c_/-a cëphènanthrylèn-8-one, ll-chloro-2,3-dihydro-lH,8H-3a,7b,12b-tria zabenz/ c_/-acéphènanthrylèn-8-one, et ll-méthyl-2,3-dihydro-lH,8H-3a,7b,12b-triazabenz/. c_/-acéphènanthrylèn-8-one. 71 16987 7 ■2100645 Les nouveaux composés de triazamêthyle de cette invention, représentés par la formule I, sont actifs en ce qu'ils diminuent la réaction de réponse d'immunité chez les animaux comme le démontre leur aptitude à diminueir la formation d'anticorps chez la souris. 5 On peut -mettre les composés dans la catégorie des "agents immunodépresseurs"/ ce pair quoi l'on entend des agents qui diminuent la formation d'anticorps à la présence de substances étrangères. C'est pourquoi on peut les utiliser pour inhiber le mécanisme de réponse d'immunité chez les animaux à sang chaud, comme par 10 exemple pour inhiber le rejet d'un organe récemment acquis ou d'une greffe de peau par l'hôte,qui se manifeste à la suite d'une transplantation d'organe ou d'une opération de greffe de peau. L'activité des composés de cette invention peut également être caractérisée comme activité anti-allergique en ce que la réaction allergique 15 fait partie de la réaction d'immunité vja-lfctôedes antigènes étrangers. On a mesuré l'aptitude des composés de cette invention à inhiber la réaction d'immunité chez un animal hôte en considérant leur activité comme agents anti-allergiques dans l'essai décrit ci-après. Le mode opératoire expérimental est pratiquement celui 20 décrit par H.C. Nathan et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 107, 796 (1961). On fait une injection intrapéritonéale â des groupes de cinq souris mâles Suisses de 20 g avec 0,2 ml d'une suspension 1-80 de 7 globules rouges de mouton lavés (approximativement 5 x 10 globules/ 25 souris)'. 48 heures avant et 48 heures après injection des globules rouges, on administre les composés à l'essai par voie intrapéritonéale à différentes doses à divers groupes d'animaux. Sept jours après l'injection de l'antigène constitué par les globules rouges, on saigne les souris par ponction cardiaque et on recueille 30 ensemble les sérums de chaque groupe de cinq souris. On fait des titrages d'anticorps sur les sérums rassemblés en utilisant un procédé de diagrame d'hémagglntiaation,dans lequel on mélange des dilutions de sértrni au demi avec des môipes volumes de suspension à ùn pour cent de globules rouges de mouton, dans des plaques de 35 plastique où sont ménagées des cuvettes, on met à l'incubation pendant quatre heures à 37°C, et on détermine la teneur en hémag-glutinine. On fait des comparaisons entre les sérums rassemblés dans les groupes traités et dans les groupes témoins, et on considère comme significative une diminution de 75 % (x 4) ou plus de 40 l'hémagglutinixie dans les groupes traités et ceci constitue la 71 16987 8 2100645 base pour les activités établies pour les composés à l'essai. Les composés de cette invention sont utiles pour inhiber la réponse des anticorps chez les mammifères à sang chaud lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale à une dose d'environ 10 à 5 environ 100 mg/kg de poids corporel. La cadence d'administration des doses peut être sujette à une variation considérable selon la manière dont l'hôte particulier répond au traitement. On peut administrer les composés en une seule dose quotidienne ou bien en doses multiples plus petites tout au long de la journée. Une fois 10 que le degré d'inhibition désiré pour les anticorps est obtenu, on peut souhaiter une diminution progressive dans les doses jusqu'à ce que l'on atteigne une dose plus faible convenable qui maintient le degré d'inhibition. Les exemples suivants illustrent plus complètement la présente 15 invention. EXEMPLE 1 A une solution de 15 g de 2-chlorobenzimidazole dans 300 ml de diglyme on a ajouté 14,7 g d'anthranilate de méthyle. On a porté le mélange réactionnel au reflux en agitant pendant environ 22 20 heures et ensuite on l'a refroidi à la tempérc.ture ambiante et on l'a versé dans 1500 ml d'eau froide. On a filtré le produit de réaction solide, la benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12(6H)one, qui s'est formé sous forme d'un précipité solide et on l'a lavé à l'eau. On a recristallisé le produit brut dans le dimêthylformamide 2 5 et ce produit fondait à environ 365 à 370°C. EXEMPLE 2 A une suspension de 7,05 g de benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12 (6H) one dans 200 ml de dimêthylformamide on a ajouté 1,6 g d'huile minérale contenant 0,9 g d'hydrure de sodium. On a obtenu 30 une solution jaune, indiquant la formation du sel de sodium. Ensuite on a ajouté cette solution à une solution bien agitée de 9 g de p-toluènesulfonate de 3-chloropropyle dans 50 ml de dimêthylformamide et on a agité le mélange de réaction ainsi obtenu pendant trois jours à la température ambiante. Ensuite on a versé le 35 mélange réactionnel dans 2 litres d'eau et de glace pour précipiter 10 g de 6-(3-chloropropyl)benzimidazo/2,l-b/quinazolin-12(6H)one. EXEMPLE 3 On a chauffé à la température de reflux pendant 30 minutes une suspension de 10 g de 6-(3-chloropropyl)benzimidazo/2,1-b/-quinazolin-12(6H)one dans 100 ml de diglyme. Lorsque le mélange 71 16987 9 2100645 a atteint la température de reflux, on a obtenu une solution limpide et ensuite le produit a commencé a cristallisé dans le mélange réactionnel au reflux. On a refroidi le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on l'a filtré. On a lavé le précipité 5 cristàllin sur le filtre avec du diglyme froid et on l'a recristallisé dans le mélange méthanol-isopropanol pour obtenir 5,1 g de chlorure de 2,3-dihydro-8-oxo-lH,8H-3a,7b-12b-triazabenz/~c_7 -acéphènanthrylèn-12c-ylium fondant à environ 141-142°C. Analyse pour : ci7Hi4N3° cl 10 Calculé ï C ; 65,49 ; H, 4,53 ; N, 13,48 ; Cl, 11,37 Trouvé C : 65,57 ; H, 4,31 ; N, 13,36 ; Cl, 11,45/ EXEMPLE 4 A une solution agitée de 5 g de chlorure de 2,3-dihydro-8-oxo-1H, 8H-3a,7b,12b-triazabenz/~c_7acéphènanthrylèn-12c-ylium dans 15 250 ml de méthanol aqueux à 80 pour cent on a ajouté par portions 0,83 g de borohydrure de sodium. On a maintenu la température du mélange réactionnel à environ 20 - 25QC pendant l'addition en refroidissant par intermittence avec un bain de glace. Le mélange réactionnel est entré en effervescence pendant l'addition du boro-20 hydrure et une substance jaune-vert a précipité..1. On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes après avoir achevé l'addition du borohydrure de sodium et ensuite on l'a refroidi dans un bain de glace. On a ajusté le pH du mélange réactionnel froid à 1,5 en ajoutant de l'acide chlorhydrique à 10 £our cent. Ensuite on 25 a alcalinisé le mélange réactionnel froid en ajoutant une solution de 3 g de carbonate de sodium dans 300 ml d'eau. On a filtré la suspension résultante pour obtenir 4,1 g du produit de réaction, la 2,3-dihydro-lH,8H-3a,7b,12b-triazabenz/~c__7acéphènanthrylèn-8-one, fondant à environ 139-143°C. 30 Analyse pour C17H15N3° Calculé s C, 73,63 ; H, 5,45 ; N, 15,15 ; 0, 5,77 Trouvé ï C, 74,03 ; H, 5,53 ; N, 15,15 ; 0, 6,10 EXEMPLE 5 A une suspension de 7,05 g de benzimidazo/2,l-t7quinazolin-35 12(6H)one dans 200 ml de dimêthylformamide sec on a ajouté 1,6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (contenant 0,9 g d'hydrure de sodium) et on a agité la solution pendant 30 minutes. A la solution agitée du sel de sodium ainsi obtenue, on a ajouté goutte à goutte une solution de 6 g de chlorure de 40 o-chlorobenzoyle dans 30 ml de dimêthylformamide. On a agité le 71 16987 10 2100645 mélange réactionnel à la* température ambiante pendant 30 minutes après l'addition et ensuite on l'a versé dans un litre d'eau glacée. On a filtré le précipité qui s'est formé, on l'a lavé à l'eau, on l'a séché et recristallisé deûx fois dans le benzène pour obtenir 5 la 6-(o-chlorobenzoyl)benzimidazo/2,l-b7quinazolin-12(6H)one. . EXEMPLE 6 On a chauffé 5 1/2 grammes de 6- (o-chlorobenzoyl)benzimidazo-j/2,l-b7quinazolin-12 (6H) one dans un ballon à fond rond à une température d'environ 245°C pendant environ une heure. On a effectué le 10 chauffage à l'aide d'un bain d'huile. Le composé solide fondait progressivement et après environ 20 minutes à la température de réaction, la masse fondue à commencé à se solidifier de nouveau. On a refroidi le solide à la température ambiante et on l'a broyé en une poudre fine au mortier et au pilon pour obtenir 5,31 g de 15 chlorure de 9,14-dioxo-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz/â,e7acéphèn-anthrylèn-14b-ylium brut. EXEMPLE 7 En* suivant le mode opératoire tel qu'il est décrit dans l'Exemple 4 on a obtenu la 9H,14Hr4b,9a,13b-triazadibenz^a,e7-20 acéphènanthrylèn-SH4-dicû6 en réduisant le chlorure de 9,144dioxo-9H,14H-4b,9a,13brtriazadibenz/a,e7acéphènanthrylèn-14b-ylium par le borohydrure de sodium. EXEMPLE 8 A une suspension de un gramme de chlorure de 6-chloro-9,14-2 5 dioxo-9H,14H,4b,9a,13b-triazadibenz/â,e7acéphènanthrylèn-14b-ylium dans 5 ml de inéthanol on a ajouté par portions 1,2 g de borohydrure de sodium. On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes après avoir ajouté le borohydrure et ensuite on l'a refroidi dans un bain de glace. On a ajusté le pH du mélange réactionnel froid 30 à 1,5 en ajoutant de l'acide chlorhydrique à 10 pour cent et ensuite on a alcalinisé le mélange en ajoutant une solution de carbonate de sodium dans l'eau. Le produit de réaction a précipité du mélange réactionnel neutralisé et on l'a filtré pour obtenir 0,27 g de 6-chloro-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz/â,e7acéphènanthry-35 lèn-9,14-dione fondant à environ 205-207°C après recristallisation dans le dimêthylformamide. Calculé ï C : 67,47 ? H : 3,24 ? N : 11,24 ; Cl î 9,49 Trouvé : C : 67,23 ? H : 2,98 ? N : 11,46 ; Cl : 9,69. 71 16987 ii 2100645 REVEH. DICATIO N S 10 1. Un composé hétérocyclique de triazamêthyle de formule - + R1 _N ou / V 'R dans lesquelles R et R^ sont l'hydrogène, des radicaux méthyle 15 ou le chlore; A est le chlore, le brome ou l'iode; Z est un radical ou 20 ^ = 0 et R£ est l'hydrogène, un radical méthyle ou le chlore. 2.Le composé selon la revendication 1, qui est la 2,3-dihydro-lH,8H-3a,7b,12b-triazabenz/ c^/acéphènanthrylèn-8-one. 3. Le composé selon la revendication 1, qui est la 6-25 chloro-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz/a,e/acéphènanthrylèn- 9,14-dione. 4. Le composé selon la revendication 1, qui est la 9H, 14H-4b,9a,13-triazadibenz/a,e/acéphènanthrylèn-9,14-dione. 5. Le composé selon la revendication 1, qui est le 30 chlorure de 2,3-dihydro-8-oxo-lH,8H,3a,7b,12b-triazabenz/ ç/-acéphènanthrylèn-12c-ylium. 6. Le composé selon la revendication 1, qui est le chlorure de 6-chloro-9,14-dioxo-9H,14H-4b,9a,13b-triazadibenz-/a,e/acéphènanthrylèn-14b-ylium. 7. Un immunodépresseur qui comporte un véhicule pharma-ceutiquement acceptable et, comme ingrédient actif, le composé de triazamêthyle de formule I comme définie dans la revendication 1. 35 71 16987 12 2100645 8. L'immunodépresseur de la revendication 7, dans lequel l'ingrédient actif est le composé revendiqué dans l'une des revendications 2, 3 et 4.