Brevet FR2107911A1 — publié le 19720512

Cette invention concerne les compositions contenant des polyols spécifiques comme diurétiques pour les mammifères. Plus particulièrement, elle concerne une composition destinée å produire la diurèse chez les mammifères par administration orale de ces polyols aux mammifères. I1 est bien connu dans la technique que divers polyols tels que glycérol et mannitol peuvent entre utilisés comme diurétiques osmotiques t cependant, on considère généralement comme nécessaire d'administrer ces substances par voie intraveineuse afin d'obtenir une concentration sanguine efficace de ces polyols. Les raisons obligeant à faire une administration intraveineuse sont que les polyols, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, sont habituellement lentement absorbés dans l'appareil gastro-intestinal et/ou sont métabolisés dans l'organisme avant d'entre utilisés efficacement comme diurétiques en ne donnant que des concentrations faibles au lieu d'application.On considère donc depuis longtemps que les polyols ne sont pas les meilleurs produits qui se présentent pour entre utilisés comme diurétiques osmotiques de voie orale. Un objectif de cette invention est de fournir une composition destinée à produire la diurèse chez les mammifères. Un autre objectif de cette invention est de fournir une composition destinée å produire la diurèse par administration d'un diurétique osmotique efficace par voie orale. Un autre objectif de cette invention est de fournir une composition destinée à produire la diurèse par administration d'un diurétique osmotique efficace par voie orale, qui ne soit pas fortement métabolis avant d'exercer l'action physiologique désirée, qui soit exempt des effets secondaires physiologiques genants et qui soit largement exeretS dans l'urine en demeurant inchangé. On a trouvé que bien que les polyols ne soient généralement pas efficaces comme diurétiques osmotiques par voie orale, des polyols spécifiques ont les propriétés requises pour entre des diurétiques osmotiques efficaces par voie orale. Ces polyols sont en particulier les suivants : le triméthyloléthane, le l,2,6-exane triol, le diglycérol, les stéréo-isombres des 1,2,3-butanetriols, et leurs mélanges ; le triméthylène glycol, le 2,5-tétrahydrofurane dicarbinol, la 2-mEthyl glycérine, et le l,4-6rythritane. Ces diurétiques peuvent etre administrés sous diverses formes orales appropriées telles que comprimés, cachets et liquides selon la forme physique du composé particulier. Les porteurs comprennent les porteurs généralement utilisés y compris les additifs des comprimés et des cachets. Ainsi la 2-méthyl glycérine qui est un liquide à la température ambiante normale est habituellement administrée sous forme d'un liquide, cependant des cachets de liquides visqueux ont été utilisés autrefois comme forme posologique. Tous ces diurétiques sont très solubles dans divers véhicules appropriés et il est facile de préparer une solution de ceux-ci à 50 % en poids/volume dans l'eau. Ces diurétiques osmotiques sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale car en les utilisant il est possible d'obtenir une vitesse d'ingestion élevée.En outre en procédant par administration de formes liquides concentrées ou de comprimés de ces diurétiques, on abaisse énormément la quantité de fluide ingérée et donc ajoutée à la quantité de fluide à dliminer par diurèse, comme dans le cas de l'administration intraveineuse de polyols. L'emploi de diurétiques de voie orale a généralement l'avantage supplémentaire de permettre aux patients de s'administrer le médicament comme il est nécessaire sans recourir à un auxiliaire médical. Cependant, en cas de nécessité, ces diurétiques peuvent également entre administrés par voie intraveineuse pour donner les effets diurétiques osmotiques voulus. Lesdits diurétiques osmotiques peuvent autre utilisés dans les états pathologiques où un traitement par un diurétique est indiqué. En outre, on peut les utiliser dans les cas où l'on désire lteffet osmotique qu'ils produisent pour traiter d'autres maladies. Dans les nombreuses recherches effectuées sur les diurétiques précédents, on a établi que pratiquement tous les diurétiques administrés par voie oralesont finalement excrétésdans l'urine. Ceci indique donc un avantage paiticulier pour ces diurétiques t à savoir que presque tout le diurétique est disponible en un espace de temps court dans l'organisme pour exercer un effet osmotique sur le phénomène d'excrétion d'eau. Des mesures faites avec des 1,2,3-butanetriols, érythro et tlréo, marqués par C14 au hasard ont montré qu'après des tubages faits à des rats maltes et femelles, plus de 70 % du diurétique était excrété rapidement et en demeurant pratiquement inchangé dans l'urine. La dose de ces diurétiques osmotiques variera selon le degré d'effet diurétique désiré et selon le diurétique osmotique utilisé. On a établi que la dose nécessaire pour produire le niveau de diurèse désiré se trouve habituellement dans la gamme d'environ 0,3 gramme par kilogramme à environ 4,5 grammes par kilogramme de poids corporel, la valeur préférée pour la limite supérieure étant de 3 grammes par kilogramme de poids corporel. Cependant, ces valeurs peuvent naturellement entre augmentées ou diminuées selon la nature du cas particulier que l'on traite.Ainsi si l'on désire seulement un niveau faible de diurèse, on peut utiliser une concentration inférieure à 0,3 gramme par kilogramme de poids corporel; et, si l'effet diurétique désiré nécessite de fortes doses, on peut utiliser des doses supérieures meme a 4,5 grammes par kilogramme de poids corporel sans avoir d'effets secondaires indésirables. Les données exposées ci-après, dans les Exemples 1 à 11, illustrent plus clairement cette invention, et les modes opératoires utilisés pour obtenir ces données sont illustrés. Cependant, l'invention ne doit pas être limitée par ces exemples spécifiques. Dans certains des exemples suivants on a administré les composés directement pour montrer l'efficacitd pharmaceutique. Pour l'emploi chez l'être humain, on utilisait des compositions selon l'invention. On a utilisé le mode opératoire précédent pour déterminer l'effet diurétique du 1,2,6-hexanetriol, du diglycérol, du triméthylène glycol, du 2,5-tétrahydrofurane dicarbinol, et des 1,2,3-butanetriols, dont les résultats sont donnés dans le Tableau I. On a réparti au hasard entre 32 emplacements de cage 192 rats séparés par moitié du méme sexe, par groupes de six du meme sexe, deux par cage. On a étudié l'effet diurétique de chacune des cinq substances sur 12 rats mâles et 12 rats femelles (sauf dans le cas du diglycérol où l'on a utilisé seulement 6 rats mâles). Les rats provenaient d'une colonie intérieure de rats Wistar S.P.F. et pesaient en moyenne 145 grammes (le poids corporel allant de 104 à 178 grammes). On mesure la quantité d'urine émise par les rats pour des durées choisies pendant 24 heures avant l'administration de la dose et pour des durées comparables pendant 24 heures après administration orale d'une dose unique de 1,58 gramme. par kilogramme de poids corporel, sous forme d'une solution aqueuse a 50 X en poids/volume d'un diurétique particulier. Le Tableau I donne la liste du poids moyen d'urine recueilli pour chaque diurétique et par rat ; ctest-à-dire la quantité totale d'urine recueillie divisée par le nombre de rats, pour chaque diurétique, par cage. I1 donne dgalement le rapport de la quantité d'urine émise après tubage et avant tubage de la substance Les durées choisies étaient les 4 heures après le tubage, c'est-à-dire 0 à 4 heures et les 4 heures avant le tubage c'est-à-dire -24 à --20 heures. On a également pesé la quantité d'urine émise de 4 à 8 heures après tubage et de -20 à -16 heures avant tubage et finalement on a mesuré le volume total d'urine émise de O à 24 heures et de -24 à -O heure. Un rapport supérieur à un indique qu'on a recueilli un volume d'urine émise pendant chaque durée particulière, qui est plus grand en présence du médicament qu'en l'absence du médicament. Pendant l'expérience on a laissé les rats manger à volonté et on ne leur a pas restreint la quantité d'eau. TABLEAU I EXEMPLES 1 - 5 Exemples : 1 2 3 4 5 Diurétique Diglycérol 1,2,6-Hexane Triméthylène 2,5-Tétrahydro- 1,2,3-buta -triol glycol furane dicarbinol netriols Grammes d'urine excrétée Temps/@ 0 à 4 1,62 2,88 1,82 1,58 2,24 -24 à -20 0,92 0,82 0,82 0,83 0,71 rapport 1,76 3,51 2,22 1,90 3,15 4 à 8 0,91 1,20 1,10 0,98 1,20 -20 à -16- 0,86 1,33 0,84 0,88 1,06 rapport 1,06 0,90 1,31 1,11 1,13 0 à 8 2,53 4,07 2,91 2,55 3,44 -24 à -16 1,78 2,15 1,66 1,71 1,77 rapport 1,42 1,89 1,75 1,49 1,94 0 à 24 7,54 8,74 8,16 7,32 7,91 -24 à -0 6,82 6,92 7,12 6,61 6,58 rapport 1,10 1,26 1,15 1,11 1,20 On a utilisé le mode opératoire suivant pour déterminer les résultats qui sont donnés dans le Tableau II. Pour cette expérience on a pris au hasard dans une grande colonie des groupes de six rats mâles at de six rats femelles (lignée Sprague-Dawley provenant de la colonie Césarienne des Char les River Breading Laboratories) ayant un poids moyen de 153 grammes,(plus ou moins 35 grammes).On a réparti au hasard les rats, selon le sexe, trois par cage et on a déterminé l'emplacement des cages dans un casier à cagesen utilisant des nombres au hasard. Cette répartition au hasard avait pour but de réduire l'influence possible, sur la réponse diurétique d'un groupe particulier de rat,du gradient de température en fonction de la distance au sol et d'autres facteurs inconnus qui pourraient entre associés à l'emplacement de la cage. Les concentrations utilisées pour essayer chaque substance, comme il est indiqué dans le Tableau II, sont 1,58 et 4,0 grammes d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel de rat.On a recueilli les échantillons d'urine de trois rats dans une cage, et on a ajouté le volume pour les six rats femelles et les six rats -mâles s en utilisant le méme ingrédient actif, et on a déterminé une quantité d'urine moyenne émise par les 12 rats, laquelle est le chiffre donné dans le Tableau II. On a recueilli l'urine comme dans les Exemples 1 à 5 en deux périodes de 24 heures en prenant zéro heure comme le moment auquel on a fait un tunage de la substance active. Donc une période de -24 à -20 heures correspond à une période de zéro à 4 heures, les heures négatives représentant la durée avant le tubage et les heures positives la durée après le tubage de l'ingrédient actif particulier. Comme on peut le voir dans les Exemples Su Tableau II, les substances essayées donnaient une augmenta .on de la quantité d'urine émise pendant la durée située après e tubage. TABLEAU II EXEMPLES 6 - 9 Exemples : 6 7 8 9 Diurétique Triméthylol Triméthylol 2-Méthyl gly- 2-Méthyl glyéthane éthane cirine cérine Dosage g/kg 1,58 4,0 1,58 4,0 Urine excrétée (g) pendant Temps/h 0 à 4 2,1 3,4 1,9 2,4 -24 à -20 0,8 0,8 1,2 0,9 rapport 2,6 4,3 1,6 2,7 4 à 8 1,3 3,5 1,1 1,8 -20 à -16 0,9 0,6 0,7 0,4 rapport 1,4 5,8 1,6 4,5 0 à 8 3,4 6,9 2,9 4,2 -24 à -16 1,7 1,4 1,9 1,3 rapport 2,0 4,9 1,5 3,2 0 à 24 6,5 9,7 5,4 6,9 -24 à -16 5,6 4,6 5,1 2,9 rapport 1,1 2,1 1,1 2,3 Selon le mode opératoire des Exemples 6 à 9, on a choisi au hasard six rats femelles et six rats mâles de la meme colonie pour leur faire une administration orale de 1,4-érythritane aux doses de 1,58 gramme et de 4,0 grammes par kilogramme de poids corporel sous forme d'une solution aqueuse à 50 % en poids/volume.On mesure les durées pendant lesquelles on a recueilli l'urine en utilisant le meme procédé que celui donné dans les Exemples 1 à 9 ; c'est-à-dire que le temps zéro est le moment où l'on a fait le tubage de la substance active et les durées correspondantes sont données dans le Tableau III airsi que les deux concentrations de 1,4-érythritane utilisées. Les résultats obtenus avec le l,4"érythritane sont donnés ci.après dans le Tableau III. TABLEAU III EXEMPLES 10 - 11 Exemples : 10 11 Diurétique 1,4-érythritane 1,4-érythritane Dos@ 1,58 4,0 g/kg. Urine recueillie (g) pendant une durée (h) de 0 à 4 3,9 5,6 -24 à -20 3,1 3,1 rapport 1,26 1,69 4 à 8 0,6 1,9 -20 à -16 0,6 1,1 rapport 1,0 1,73 0 à 24 8,0 11,6 -24 à 0 8,0 9,1 rapport 1,0 1,27 Comme il est indiqué, les huit composés énumérés précédemment et illustrés dans les Exemples 1 à 11 sont tous des diurétiques osmotiques. Cependant, les catégories de composés préférées, dan l'ordre de préférence, sont les suivantes : le groupe préféré est celui du triméthyloléthane et du 1,2,6-hexane triol ; le groupe qui vient ensuite du point de vue préférence est celui des 1,2,3-butanetriols et du diglycérol ; puis vient le groupe, dans l'ordre de préférence, du triméthylène glycol et du 2,5-tétrahydrofurane dicarbinol, et finalement le groupe qui a la moindre préférence comprend la 2-méthyl glycérine et le 1,4-érythritane. R E V E N D I C A T I O N Une composition pour produire la diurèse chez les mammifères par administration orale et comportant un diurétique et un porteur pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce que ledit diurétique est choisi dans le groupe constitué du trimOthyloléthane, du 1,2,6-hexane triol, du diglycérol, des stéréo-isomères des 1,2,3-butanetriols et de leurs mélanges, du triméthylène glycol, du 2,5-tétrahydrofurane dicarbinol, de la 2-mFthyl glycérine, et du 1,4-érythritane.