Brevet FR2100748A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne une composition nouvelle et précieuse, ainsi qu'une méthode de traitement capable de pallier une* déficience en dopamine dans les tissus cérébraux. Plus spécialement, ladite présente invention concerne une composition et une méthode d'administration de la m.tyro-sine (ou ses sels). De préférence, la m.tyrosine est administrée en combinaison avec un inhibiteur de décarboxylase tel qu'un acide oc-hydrazino-3»4—dihydroxyphényl-propionique (oc -substitué (dans lequel le substituant est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur) ou un sel d'un tel acide. On a démontré qu'une déficience en dopamine pouvait avoir lieu dans certaines cellules des tissus cérébraux chez les malades atteints de la maladie de Parkinson. La dopamine est la 3,4-dihydroxyphényl-éthyl-amine, de formule HO Une déficience en dopamine dans le corps strié a pour résultat une contracture musculaire et une akinésie accrues, définies comme absence de modification de la motricité dans le muscle. Ceci se caractérise par la rigidité des membres et des difficultés dans la marche, les stations assise et debout, etc.. relevées parmi les syndromes de Parkinson. On a tout d'abord suggéré que, peut être, la dopamine pourrait être administrée directement à l'animal, en vue de compenser sa déficience, mais une barrière circulatoire naturelle dans l'irrigation du cerveau s'oppose à l'absorption par les tissus cérébraux. On a alors proposé d'utiliser un précurseur métabolique de la dopamine, en association avec un composé transformant ce précurseur en dopamine après qu'il ait franchi la barrière circulatoire du cerveau» Conformément à ceci, on a employé dans ce but le 71 21080 2 2100748 dopa racémique, étant donné que ce composé est connu comme précurseur de la dopamine. Le dopa est la 3j4-dihydroxyphényl-alamine, de formule : HO et est connue comme composé racémique, du fait de son atome de carbone asymétrique. Dans l'application du dopa en vuë d'augmenter la teneur en dopamine des tissus cérébraux, on se heurte à de nombreux effets secondaire tels que nausées et vomissements et aussi hypertension dans certains cas et hypotension dans d'autres. On a également noté, dans la chimie sanguine, certaines modifications qui n'ont pas été complètement expliquées. Toutefois, les résultats globaux sont de faible à excellent dans l'amélioration de la contracture musculaire et de 1'akinésie. Une tentative en vue de réduire les effets secondaires a conduit à la séparation du dopa, lequel est racémique, en ses formes D et L, avec essai consécutif de chacune de ces formes. On a reconnu que le L-dopa était beaucoup plus efficace et provoquait moins d'effets secondaires que le D-dopa. En conséquence, le L-dopa a été accepté en clinique pour le traitement de la contracture musculaire et de 1'akinésie, mais, lui aussi, ce composé produit des effets secondaires (tels que nausées et vomissements) chez certains malades, ceci par suite du fait qu'il doit être administré à des doses très élevées, soit 4 à 8 g par jour. Evidemment, si l'on pouvait trouver un composé qui soit plus actif que le L-dopa, il trouverait un large champ d'application dans l'art médical. L'un des objets de la présente invention est d'apporter un composé plus actif que le L-dopa pour la compensation d'une déficience en dopamine dans le tissu cérébral des 71 21080 3 2100748 animaux. Un autre objet est de fournir une association de médicaments qui poursuive ce but de compenser une déficience en dopamine dans le tissu cérébral des animaux. 5 D'autres objets de ladite présente invention seront mis en lumière par la description des procédés conformes à ladite présente invention. Ces buts sont atteints par la présente invention, laquelle procure une méthode de compensation d'une déficience 10 en dopamine dans le tissu cérébral d'un animal, cette méthode comportant l'administration audit animal d'un composé du groupe constitué par la m.tyrosine et ses sels pharmaceutiquement . acceptables. La présente invention fournit également une méthode 15 de compensation d'une déficience en dopamine dans le tissu cérébral d'un animal, comportant l'administration audit animal de : (A) - un composé du groupe constitué par la m.tyrosine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec 20 (B) - un inhibiteur de décarboxylase» Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, l'inhibiteur de décarboxylase est un acide L-oc-hy-drazino-3,4-dihydroxyphénylpropionique La présente invention fournit de plus une composition comprenant un composé du groupe de la m.tyrosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un diluant inerte pharmaceutiquement acceptable. 30 La présente invention appox^te encore une composition comprenant : (A) - un composé du groupe de la m.tyrosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec (B) - inhibiteur de décarboxylase. 35 Selon un mode de réalisation préféré de ladite pré sente invention, l'inhibiteur de décarboxylase est un acide L-cx -hydrazino-3,4~dihydroxyphényl-propionique oc -substitué 71 21080 4 2100748 (dans lequel le substituant est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel acide. la m.tyrosine employée selon la présente invention 5 répond à la formule développée suivante HO CHo-CH-C00H 2 i uh2 Du fait que la m.tyrosine possède un atome de carbone asymétrique, elle existe sous forme de mélange racémique con-15 tenant à la fois les stéréo-isomères D et L. Ce composé peut être employé sous forme de racémate, mais il est préférable d'utiliser le stéréo-isomère L, du fait qu'il est très probable qu'il constitue l'activité totale du racémate. Le mécanisme exact de l'action de la m.tyrosine dans 20 l'organisme n'est pas élucidé, et la Demanderesse ne saurait voir lier la présente invention à quelque théorie que ce soit à cet égard. Toutefois, on peut supposer que la m.tyrosine est décarboxylée dans l'organisme, en donnant de la m.tyramine ; cette dernière répond à la formule 25 HO On peut admettre, de plus, que la m.tyramine agit comme succédané de la dopamine dans le cerveau, mais est plus active que la dopamine. 35 D'autre part, il est également possible que la m.tyrosine subisse une hydroxylation dans l'organisme, donnant ainsi du L-dopa qui est ensuite décarboxylé en dopamine» 71 21080 5 2100748 En tous cas, la m.tyrosine est plus efficace que le L-dopa antérieurement employé. Les "inhibiteurs de décarboxylase" utilisés selon la présente invention sont bien connus dans l'art médical, comme 5 le montrent les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 2 868 818, 3 178 476, 3 395 ^76, 3 462 536, les brevets belges Uos 737 418, 737 419, 737 420, et les publications de : Glamkowski et collab., Journal of Médicinal Chemistry, t. 10 (1967)» PP» 852-855 i Porter et collabo, Biochemical Pharmaco-10 logy, t. 11 (1962), pp. 1067-1077 ; Clark, Pharmacological Reviews, t. 11 (1959), pp* 330-349» De préférence, les inhibiteurs de décarboxylase sont ceux qui ne franchissent pas la barrière circulatoire cervicale et qui inhibent la décarboxy-lation des amino-acides aromatiques. Une classe préférée 15 d'inhibiteurs est constituée par ceux indiqués dans les brevets et publications mentionnés ci-dessus et qui contiennent le groupe -U-K-o Les inhibiteurs spécialement préférés sont ceux indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique U° 3 462 536» Selon un mode de réalisation préféré de la présente 20 invention, la m.tyrosine est employée en association avec un acide a-hydrazino-3,4-dihydroxyphényl-propionique ex-substitué dans lequel le substituant est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou avec un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel acide. Les composés de ce type répondent à la formule dévelop-25 pée suivante : H0 dans laquelle R est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur. Selon un mode de réalisation plus particulièrement 35 préféré encore de la présente invention, la m.tyrosine et le composé hydrazinique sont tous deux employés sous leur forme L et ces médicaments sont administrés par voie buccaleo 71 21080 6 2100748 De préférence, ces médicaments sont administrés l'un après l'autre, l'acide oc -hydrazino-3,4-d ihydroxyphé ny1-propio-nic ex -substitué étant administré de quelques minutes à environ 5 heures avant administration de la m.tyrosine. Pour des rai-5 sons pratiques, toutefois, les médicaments sont généralement administrés simultanément dans une seule pilule ou capsule. Cette association est administrée d'ordinaire en doses d'environ 5 à environ 200 mg par kilogramme de poids du sujet traité; le rapport de la m.tyrosine au composé hydrazinique étant cîen-10 viron 0,2 à 8, et de préférence d'environ 0,5 à environ 6, le rapport optimum étant d'environ 2 (rapports pondéraux). Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le composé hydrazinique est l'acide ac-hydrazino-ac-méthyl-3,4-dihydroxyphényl-propionique ou l'acide œ-hydrazino-15 3,4-dihydroxyphényl-propionique. Avec ce dernier composé, on peut utiliser indifféremment les isomères D et L aussi bien que le racémate, du fait que ces composés sont tous deux actifs. Dans le cas du premier composé, seul l'isomère L est actif® Les sels pharmaceutiquement acceptables desdits mé-20 dicaments comprennent (sans que ceci ait en aucune façon un caractère limitatif), les sels de métaux alcalins et d'ammonium de la fonction carboxylique et les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates et analogues de la fonction aminé. Le terme "alcoyle inférieur" désigne un radical alcoyle contenant de 1 à environ 25 4 atomes de carbone. Selon l'un des modes d'application préférés de la présente invention, on utilise les composés sous forme de base libre et non sous forme de sels. La présente invention est exposée ci-dessous en se référant aux Exemples suivants, dans lesquels toutes les par-30 ties sont données en poids, sauf indication contraire - EXEMPLES 1 à 15 - En vue d'évaluer l'efficacité du L-dopa, de la m.tyrosine et de la m.tyrosine associée au composé hydrazinique, on a utilisé la méthode de Anden et collaborateurs 35 (Anden N., Dahlstrom A, Fuxo X., et Larsson K., Acta Pharmacol. et Toxicolo, t. 24 (1966) pp. 263-274). Ces composés sont 71 21080 7 2100748 no 15 administrés, à la dose indiquée, par voie intrapéritonéale ou buccale (comme indiqué) à des souris porteuses de lésion cervicales unilatérales appropriées, amenant les souris à tourner dans la direction de la lésion, montrant ainsi l'efficacité du médicament.- On estime que cet effet résulte du fait que le L-dopa ou la m.tyrosine sont décarboxylés dans l'organisme en donnant 1'aminé correspondante (dopamine ou m.tyramine) qui agit sur le corps strié du côté sain de la souris. L'effet favorable du L-dopa ou de la m.tyrosine sur les malades atteints de la maladie de Parkinson est également estimé résulter de l'action de la dopamine ou de la m.tyramine sur le corps strié. Les résultats sont indiqués dans les Tableaux ci- dessous. TABLEAU I Comparaison de l'action du L-dopa et de la DL-M.tyrosine sur des souris présentant des lésions du corps strié cervical. Exemple Traitement 20 25 30 35 Dose mg/kg (intrapéritonéale) Nombre de souris à marche déviée ou circulaire/nbre de souris examinées après traitement de (en heures) 1/2 12 3 4 t Méthocel — 1/20 1/20 1/20 0/20 0/20 2 DL-m. tyro sin e '125,0 1/10 3/10 0/10 0/10 0/10 3 250,0 1/10 4/10 2/10 0/10 0 0 4 500,0 8/10 8/10 4/10 0/10 0/10 DE50 - 260 mg/kg (1 heure) 5 L-Dopa 250,0 0/10 V>J > 0 ru \ 0 0/10 0/10 6 500,0 4/10 7/10 5/10 5/10 1/10 7 1000,0 3/10 6/10 6/10 4/10 2/10 •de50 380 mg/kg (1 heure) a) DE^q, dose efficace moyenne déterminée graphiquement d'après les courbes logarithmiques de réponse à la dose administrée» 71 21080 8 2100748 Ainsi que le montre le Tableau I, la DL-m.tyrosine (DE^q = 260 mg/kg) est environ une fois et demie plus active que le L-dopa (DE^Q = 380 mg/kg). TABLEAU II 10 Comparaison de l'effet de l'acide L-oc -hydrazino-oc -méthyl-3,4-dihydro:xyphényIacétique (HMD) sur l'action du L-dopa et de la DL-m.tyrosine sur les souris présentant des lésions du corps strié cervical. Exemple Prétraitement Traitement Dose (1 heure) 15 20 25 30 Nombre de sousris à mar-mg/kg che déviée ou circulaire/ (intra- nbre de souris examinées, périto- après traitement de néale) (en heures) 1 2 3 8 Méthocel Méthocel 0/10 0/10 0/10 0/10 9 HMD (25 mg/kg par voie buccale) Méthocel mmam 0/10 1/10 1/10 1/10 10 HMD (25 mg/kg par voie buccale) DL-m.tyrosine 37,5 4/10 3/10 2/10 o o 75,0 6/10 4/10 2/10 1/10 12 150,0 7/9 7/9 3/9 1/9 de50 54,0 mg/kg (1 heure) 13 HMD (25 mg/kg par voie buccale) L-Dopa 75,0 2/10 2/10 0/10 o o 14 150,0 8/10 8/10 5/10 1/10 15 300,0 10/10 10/10 9/10 6/10 DE50 118,0 mg/kg (1 heure) 35 a) DE^q, dose efficace moyenne déterminée graphiquement d'après les courbes logarithmiques de réponse à la dose administrée. Comme le montre ce Tableau, la DL-m.tyrosine en asso- 71 21080 9 2100748 dation avec l'acide L-oc -hydrazino-oc -méthyl-3,4-dihydroxy-phényl-propionique (DE^Q = 54 mg/kg) est environ deux fois plus active que le L-dopa en association avec le même composé hydrazinique (DE^Q = 118 mg/kg). Si les Exemples ci-dessus ne concernent que l'emploi de la m.tyrosine, et de celle-ci en association avec les composés hydraziniques, il convient par contre de noter que les composés en cause sont en général destinés à être utilisés avec d'autres médicaments tels que L-dopa, tranquillisants, agents anticholinergétiques, relaxateurs musculaires, anti-histaminiques, inhibiteurs de mono-amino-oxylase afin d'élever le pouvoir du médicament ou d'éviter d'autres symptômes de la maladie de Parkinson et affections analogues» A la lecture de ce qui précède, il sera évident à toute personne versée dans l'art médical que beaucoup d'autres modifications peuvent être apportées à la présente invention sans sortir du cadre de celle-ci. 71 21080 10 2100748 rctekhicmioms 1) Méthode de compensation d'une déficience en dopamine dans le tissu cérébral d'un animal, comportant l'administration à cet animal d'un composé appartenant au groupe cons- 5 titué par la m.tyrosine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2) Méthode selon la revendication 1, dans laquelle la m.tyrosine est racémique. 3) Méthode selon la revendication 1, dans laquelle 10 la m.tyrosine a la configuration spatiale L* 4) Méthode de compensation d'une déficience en dopamine dans le tissu cérébral d'un animal, comportant l'administration à cet animal d'un composé (A) appartenant au groupe constitué par la m.tyrosine et ses sels pharmaceutiquement 15 acceptables, en association avec (B) un inhibiteur de décarboxylase. 5) Méthode selon la revendication 4, dans laquelle le composé (A) est un racémate. 6) Méthode selon la revendication 4, dans laquelle le 20 composé (A) a la configuration spatiale L. 7) Méthode de compensation d'une déficience en dopamine dans le tissu cérébral d'un animal, comportant l'administration à cet animal d'un composé (A) appartenant au groupe constitué par la m.tyrosine et ses sels pharmaceutiquement 25 acceptables, en association avec un composé (B) appartenant au groupe constitué par les acides L-oe-hydrazino-3,4—dihydro-xyphényl-propioniques oc -substitués, dans lesquels le substituant est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, et les sels pharmaceutiquement acceptables de tels acides. 30 8) Méthode selon la revendication 7» dans laquelle le composé (A) est un racémate. 9) Méthode selon la revendication 7» dans laquelle le composé (A) a la configuration spatiale L» 10) Méthode selon la revendication 7, dans laquelle 35 le composé (B) est l'acide ac -hydrazino-oc -méthyl-3,4—dihydro- xyphénylpropionique racémique. 11) Méthode selon la revendication 7» dans laquelle 71 21080 n 2100748 le composé (B) est l'acide L-ac -hydrazino-ot -méthyl-3,4-dihy-droxyphénylpropionique. 12) Méthode selon la revendication 7» dans laquelle le composé (B) est l'acide œ-hydrazino-3,4-dihydroxyphénylpro-pionique racémique. 13) Méthode selon la revendication 7» dans laquelle le composé (B) est l'acide L- 14) Méthode selon la revendication 7, dans laquelle le rapport pondéral entre le composé (A) et le composé (B) est d'environ 0,2 à environ 8. 15) Méthode selon la revendication 7» dans laquelle le rapport pondéral entre le composé (A) et le composé (B) est d'environ 0,5 à environ 6. 16) Méthode selon la revendication 79 cLa-ns laquelle le rapport pondéral entre le composé (A) et le composé (B) est d'environ 2» 17) Méthode selon la revendication 7, dans laquelle les composés sont administrés par voie "buccale. 18) Méthode selon la revendication 7» dans laquelle les composés sont administrés l'un après l'autre. 19) Méthode selon la revendication 7, dans laquelle les composés sont administrés simultanément.. 20) Composition comprenant un composé du groupe constitué par la m.tyrosine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un diluant inerte pharmaceutiquement acceptable. 21) Composition selon la revendication 20, dans laquelle la m.tyrosine est sous forme racémique. 22) Composition selon la revendication 20, dans laquelle la m.tyrosine a la configuration spatiale L. 23) Composition comprenant un composé (A) appartenant au groupe constitué par la m.tyrosine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec (B) un inhibiteur de décarboxylase. 24) Composition selon la revendication 23, dans laquelle le composé (A) est un racémate. 71 21080 12 2100748 25) Composition selon la revendication 23, dans laquelle le composé (A) a la configuration spatiale L. 26) Composition comprenant un composé (À) appartenant au groupe constitué par la m.tyrosine et ses sels pharmaceuti- 5 quement acceptables, en association avec un composé (B) appartenant au groupe constitué par les acides L-oc -hydrazino-3»4— dihydroxyphénylpropioniques oc -substitués, dans lesquels le substituant est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, et les sels pharmaceutiquement acceptables de tels acides. 10 27) Composition selon la Revendication 26, dans la quelle le composé (A) est un racémate. 28) Composition selon la revendication 26, dans laquelle le composé (A) a la configuration spatiale L. 29) Composition selon la revendication 26, dans la- 15 quelle le composé (B) est l(acide ac -hydrazino-ac-méthyl-3,4— dihydroxyphénylpropionique racémique. 30) Composition selon la revendication 26, dans laquelle le composé (B) est l'acide L-ac -hydrazino- 20 31) Composition selon la revendication 26, dans la quelle le composé (B) est l'acide oc-hydrazino-3,4-dihydroxyphénylpropionique racémique. 32) Composition selon la revendication 26, dans laquelle le composé (B) est l'acide L-oc-hydrazino-3»4™dihydroxy- 25 phénylpropionique. 33) Composition selon la revendication 26, dans laquelle le rapport pondéral entre le composé (A) et le composé (B) est d'environ 0,2 à environ 8. 34) Composition selon la revendication 26, dans la- 30 quelle le rapport pondéral entre le composé (A) et le composé (B) est d'environ 0,5 à environ 6. 35) Composition selon la revendication 26, dans laquelle le rapport pondéral entre le composé (A) et le composé (B) est d'environ 2a