Brevet FR2068496A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne les nouveaux dérivés de l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique de formule : f*3 ^ c(ch3>3 Cl-^Q-0 - C - CO - X - - OH (I) ch3 ■ 7 C(-Clî3h dans laquelle X représente du soufre , de l'oxygène ou un groupe imino et n est égal à O ou 1. Les composés de la présente invention sont de nouveaux composés ayant une bonne activité pour réduire le niveau du choles-lO térol et des triglycérides dans le sang. Ils sont plus actifs que l'agent hypocholestérémique connu dit "clofibrate", c'est-à-dire 1'«-(p-chlorophénoxyjisobutyrate d'éthyle. De plus, ils ont 1* avantage d'être plus facilement introduits dans des préparations pharmaceutiques que le clofibrate du fait qu'ils constituent des 15 substances solides sans odeur, tandis que le clofibrate est une substance liquide ayant une odeur particulièrement désagréable et ne convient pas pour la formulation sous forme de comprimés ou de poudres. Les composés de la présente invention sont obtenus en 20 faisant réagir de l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique ou un dérivé réactif de celui-ci avec un dérivé du 2,6-di-tert-butylphé-nol de formule : ^C(CH3>3 H - X - (CH2)n -/"y- OH (II) 25 C D'une manière plus précise, les composés de la formule (I) sont obtenus en faisant réagir l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique ou un dérivé réactif de celui-ci, par exemple un halogènu-30 re d'acide tel qu'un chlorure d'acide, un bromure d'acide ou similaire, ou un dérivé ayant une réactivité équivalente à l'halogè-nure d'acide, avec une quantité équimolêculaire ou en excès, de préférence une quantité sensiblement équimoléculaire, d'un dérivé du 2,6-di-tert-butylphénol de formule (II), dans un solvant orga-35 nique tel qup le chloroforme, le dichloroéthane, l'acétate d' BAD OFuC'MAL 70 28991 2 2068496 éthyle, le toluène, le benzène ou similaire » La réaction s'effectue à la température ambiante» Cependant elle peut être effectuée sous chauffage « Lorsqu'un halogènure de 1'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique est utilisé comme ma~ 5 tériau de départ, il est préférable d'effectuer" la réaction en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine, la triéthyla-ffline ou similaire. Les composés de la présente invention sont administrables par voie orale sous la forme? par exemple, de comprimés, de pou-lO drer de pillules, de cachets ou similaires. Leur dose clinique pour l'adulte, pour administration par voie orale, est habituellement de 200 à 400mg à la fois s avec 2 â 3 administrations par jour. La dose peut être réglée de façon convenable selon la condition et l'âge du malade6 15 L'invention sera décrite plus en détail ci-après à 1'aide de différents exemples. EXEMPLE 1 ' Dans 100ml de pyridine anhydre s on a dissous 23,2g de 2yô-di-tert-butyl—4-mercaptophénols sous courant d'azote. A la 20 solution obtenue, on a ajouté goutte à goutte,à 25°C, une solution préparée séparément en dissolvant 25,8g du chlorure de 1* acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique dans lOOml de benzène anhydre . Après achèvement de l'addition, le mélange rêactionnel a été brassé pendant 4 heures et laissé au repos pendant une nuit. 25 Le pH du mélange rêactionnel a été réglé à 1 - 2 en ajou tant de l'acide chlorhydrique à 10% et le mélange a été ensuite extrait quatre fois avec, à chaque fois, lOOml de benzène. Les extraits ont été combinés" ensemble, -lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau 30 et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après séchage, la solution dans le benzène a été concentrée sous pression réduite et le résidu obtenu a été recristallisé à partir du n-hexane, ce par quoi on a obtenu 27,7g d * a-(p~chl or ophénoxy ) i sobu tane thio a te de S-(3,5-di-tert-butyl«4»-hydroxy)phényle ayant un point de fusion 35 de HO - 111°C Rendement 65,4?S« 8AD ORIGINAL 70 28991 3 2068496 Analyse élémentaire (pour C^H^O^CIS) C (%) H {%) S (%) Calculée 66,26 7,18 7,37 Trouvée 65,92 7,16 7,56 TT? v KBr 1 • 5 * max cm"" : 3610 (OH) observé 2560 (SH) non observé EXEMPLE 2 Dans 100ml de benzène sec, on a dissous 15g de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyaniline et 13ml de triéthylâmine. Tout en 10 brassant à ÎO - 15°C, on a ajouté goutte à goutte à la solution, en une durée d'une heure, 80ml de benzène sec contenant 21g de chlorure de l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique. Après que le brassage ait été poursuivi pendant quatre heures supplémentaires, le mélange rêactionnel a été lavé avec 50ml d'eau distillée, 50ml 15 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%f 50ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et 50ml d'eau distillée, trois fois avec chaque. La couche organique a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu cristallin a 20 été recristallisé à partir de l'éthanol aqueux après traitement avec du charbon actif, ce par quoi on a obtenu 21,0g d,a~(p« chlorophénoxy)isobutanamide du N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy) phényle ayant un point de fusion de 157 - 158°C0 Rendement 74%. Analyse élémentaire (pour C^H^NO^Cl) 25 C (%) H (%) N (%) Calculée 68,99 7,66 3,35 Trouvée 68,97 7,66 3,60 EXEMPLE 3 : Dans 180ml de benzène sec, on a dissous 18g de 3,5-di-30 tert-butyl-hydroquinone et 16ml dé triéthylamine. La solution a été refroidie à 5 - 10°C et on y a ajouté goutte à goutte, en une heure, lOOml de benzène sec contenant 26g de chlorure de l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique, tout en brassant. Après que le brassage ait été poursuivi pendant trois heures à la température 35 ambiante, le mélange rêactionnel a été lavé avec 50ml d'eau distillée, 50ml d'une solution aqueuse de bicarbonate à 5% et 50ml d'eau distillée, trois fois avec chaque. La couche organique a 70 28991 4 2068496 été sécbée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu cristallin obtenu a été traité avec de l'éther de pétrole et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration. Après recris-5 tallisation à partir du n-hexane, on a obtenu 23,7g d*a-i>(p~chloro-pfréroxy jisobutyrate de (3,5-di-tert-butyl-4'-hydroxy)phényle ayant un point de fusion de 123 - 124°C. Rendement 70%. Analyse élémentaire (pour C^H^O^Cl) C (%) H (%) ÎO Calculée 68,80 7,46 Trouvée 68,94 7,47 EXEMPLE 4 A une solution obtenue en dissolvant 19Qmg de l'alcool 3,5-di~tert-butyl-4-hydroxybenzylique dans 18ml de pyridine 15 anhydre, on a ajouté 188mg du chlorure de 1*acide a—(p-chloro- phénoxy)isobutyrique, sous refroidissement à la glace. Le mélange rêactionnel a alors été brassé pendant quatre heures à la température ambiante et laissé au repos pendant une nuit. Le mélange a été dispersé dans lOml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 20 à 5% et la dispersion a été extraite avec de l'éther. La solution dans l'éther a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été recristallisé à partir d'éther de pétrole, ce par quoi on a obtenu, sous forme d'aiguilles, 150mg de l*a-(p-chloro-25 phénoxy)isobutyrate de 3,5-di~tert-butyl-4-hydroxy)benzyle ayant un point de fusion de 75 - 76°C. Rendement 43%. Analyse élémentaire (pour 022^^0^01) C (%) H (%) Calculée 69,35 7,68 30 Trouvée 69,22 7,46 Le produit a été identifié au moyen du *NMR : NMR (dans CDClg) 7?: 4,93 (2H singlet, ~COOCH2~).' . EXEMPLE 5 Dans 6ml. de pyridine anhydre, on a dissous, sous courant 35 d'azote, 1,2g de méthanethiol de 3,5-di-tert~butyl-4«h1ydroxy- phényle. La solution a été ajoutée goutte à goutte.à 2ml de pyridine anhydre contenant 1,2g du chlorure de l'acide qc-(p-chloro-phénoxy)isobutyrique, tout en brassant, à 10 - 20°C. Après que le brassage ait été poursuivi pendant 5 heures supplémentaires à la 70 28991 s 2068496 température ambiante, le mélange rêactionnel a été dispersé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%r sous refroidissement. La dispersion a été extraite avec de l'éther et la couche d'êther a été séçhée sur du sulfate de sodium anhydre. Le résidu 5 obtenu par concentration de la solution d'éther séchée a été recristallisé à partir d'êthanol aqueux, ce par quoi on a obtenu, sous forme de cristaux incolores 1,5g d*a-(p-chlorophénoxy) isobu1»nethioate de S-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy)benzyle ayant un point de fusion de 73 - 74°C. Rendement 70%. ÎO Analyse élémentaire (pour C^H^Q^SCl ) C (%) H {%\ S {%) Ci {%) Calculée 66,87 7,41 7,14 7,89 Trouvée 66,45 7,47 6,98 8,04 EXEMPLE 6 15 Préparation de comprimés Composition a-(p-chlorophénoxy)isobutanethioate de S-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy)phényle 2,5g Lactose 0,4g 20 Amidon 0,48g Talc O,lg Stéarate de magnésium 0,02g L'ensemble a été mis sous forme de dix comprimés au moyen d'un poinçon à coupelle de IGmm de profondeur. 25 Les cachets peuvent etre enduits, si on le désire, confor mément au procédé conventionnel. Expérience N° 1 L'effet sur le niveau dans le sérum du triglycéride de l'a-(p-chlorophényl)isobutanethioate de S-(3,5-di-tert-butyl-4-30 hydroxy)phényle obtenu dans l'exemple 1 a fait l'objet de recherches sur des animaux en comparaison avec celui du clofibrate. Trente-quatre rats mâles de souche Sprague-Dawley ont été répartis en quatre groupes. Le premier groupe de dix rats a été alimenté avec un régime solide disponible dans le commerce (pro-35 duit par la Société Nippon CLEA Co.) et a servi de témoin. Le second groupe de 8 rats et le troisième groupe de 8 rats ont été alimentés avec le même régime solide- conteant de l'a-(p-chlorophénoxy) isobutanethioate de S-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy)phényle sous une quai tité de 0,25 ou 0,45%, respectivement. Le quatrième 40 groupe de 8 rats a été alimenté avec le même régime solide conte- 70 28991 6 2068496 nant du clofibrate sous une quantité de 0,25%. (La quantité d* et-(p-chlorophénoxy)isobutanethioate de S~(3,5--di-tert-butyl-4-hydroxy)phényle ajoutée au régime pour le troisième groupe correspond équimoléculairement au clofibrate ajouté au régime pour le 5 quatrième groupe). * Après deux semaines, les animaux ont été sacrifiés et la quantité de triglycéride dans le sérum et le foie a été déterminée par la méthode de Kawade (Mie Médical Journal t (3), 399 - 407 (1962)). Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1 ci-10 après. TABLEAU 1 Groupe Triglycéride dans le sérum (mg/dl) Taux de réduction m Triglycéride dans le foie(%) 1 143,4 ± 20,8 4,3 t 0,7 2 42,9 ± 8f9 O «p H 5,2 ± 0,6 3 35,6 ± 3,5 75,2 5,1 ± G,7 4 63,9 ± 6,3 55s4 4,5 * 0,5 Expérience Ne 2 L'effet sur le niveau du cholestérol dans le plasma de l'a»(p-chlorophénoxy)isobutanethioate de S-(3,5-di-tert-butyl-4~ hydroxy)phényle obtenu dans l'exemple 1 a fait l'objet de recher-25 ches sur des animaux en comparaison avec celui du clofibrate. Vingt sept souris mâles de souche JCR ont été réparties en trois groupes. Le premier groupe de neuf souris a été alimenté avec un régime solide du commerce (de la Nippon CLEA Co.) et a servi de témoin. Le second groupe de neuf souris a été alimenté 30 avec le même régime solide contenant de 1'a-(p-chlorophénoxy) isobutanethioate de S-(395-di-tert-hutyl-4-hydroxyphényle sous une quantité de 0,45% et le troisième groupe de neuf sourie avec le même régime solide mais contenant du clofibrate sous une quantité de 0,25%» 35 Après deux semaines, les animaux ont été sacrifiés et la quantité de cholestérol dans le plasma a été déterminée par la méthode de Zak-Henly (Ani. Jour. Clin. Path., 27, 583 (1957)), Les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-après. BAD ORIGINAL 70 28991 7 2068496 TABLEAU 2 Groupe Cholestérol dans le Taux de réduction {%) plasma (mg/dl) 1 139,56 - 6,89 2 87,15 - 2,86 47,6 3 126,23 - 10,23 9,5 Expérience N° 3 10 L'effet sur le niveau du cholestérol dans le plasma de 1' a-(p-chlorophénoxy )isobutanamide deN-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy ) phényle obtenu dans l'exemple 2, a fait l'objet de recherches sur les animaux en comparaison avec celui du clofibrate. Trente six souris ont été réparties en trois groupes. Le 15 premier groupe de douze souris a été alimenté avec un régime en poudre disponible commercialement (de la Nippon CLEA Co.,). Le second groupe de douze souris a été alimenté avec le même régime en poudre mais contenant de 1'a-(p-chlorophénoxy)isobutanamide de N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy)phényle sous une quantité de 0,45% 20 et le troisième groupe de douze souris avec le même régime en poudre mais contenant du clofibrate sous une quantité de 0,25 %. (La quantité d*a-(p-chlorophénoxy)isobutanamide de N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy)phényle ajoutée au régime pour le second groupe est équimoléculaire au clofibrate ajouté à l'aliment pour 25 le troisième groupe). Après deux semaines, les animaux ont été sacrifiés et la quantité de cholestérol dans le plasma a été déterminéepar le procédé de Zak-Henly modifié. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3 ci-après. 30 TABLEAU 3 Groupe Cholestérol dans le Taux de réduction (%) plasma (mg/dl) 1 167,0 ± 14,3 - 2 60,1 î 5,8 64,0 3 - 115,1 1 4,4 31,1 BAD ORIGINAL 70 28991 8 2068496 REVENDICATIONS 1.- Un nouveau médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par des dérivés de l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobutyrique de formule ' f3 WC(CH3'3 ci-v^ o-c-co-x - (CH2)n y- oh CH3 C(CV3 dans laquelle X représente du soufre, de l'oxygène, ou le groupe imino, n étant égal à O ou 1„ 10 20- A titre de nouveau médicament l'a-(p-chlorophénoxy) isobutanethioate de S-(3,5-di-tert-rbutyl-4-hydroxy)phényle. BAD ORIGINAL