Brevet FR2097064A1 — publié le 19720303

La présente invention concerne des sels du 6-Amino-2-methyl-2-heptanol, qui sont des composés chimiques nouveaux. Plus particulièrement, ces nouveaux composés chimiques sont utiles comme médicaments, et l'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, administrables par voie orale et parentérale. La demanderesse a déterminé notamment que les produits, objets de l'inven- tion sont utiles dans le traitement des affections cardio-circulatoires et neuro-musculaires. L'originalité des nouveaux sels : trimethoxybenzoate, octanoate et decanoate du 6-Amino-2-methyl-2-heptanol (Heptaminol) réside dans leurs effets pharmacologiques étalés dans le temps permettant d'espacer les prises. La préparation de ces nouveaux sels peut être réalisée selon le protocole ci-dessous, donné à titre indicatif mais non limitatif. 10) Préparation de 1'Heptaminol base Dissoudre 60 grammes d'Heptaminol Chlorhydrate dans 100 cm3 d'eau, ajouter de la soude en pastilles jusqu 'à relargage de 1'Heptaminol base. Ajouter de l'éther, récupérer la phase éthérée, sécher sur Carbonate de Potassium, filtrer et chasser le solvant. 20) Salification Elle est pratiquée en faisant réagir des quantités stoechiometriques d'Heptaminol base et de l'acide correspondant en phase ether de pétrole. Le sel obtenu est cristallisé, lavé et séché. Dans le cas du trimethoxybenzoate d'Heptaminol, huile visqueuse, il est préférable de préparer des solutions aqueuses de titre connu. Caractéristiques physico-chimiques 1) Trimethoxybenzoate dTlep taminol (C18 H31 NOS) Le produit desséché est une gomme non cristallifère. La solution aqueuse à 25 ó se présente comme un liquide jaune clair, ne possédant pas l'odeur aminée désagréable de 1'Heptaminol base. Le pH de cette solution est de 7,8 environ. Indice de refraction : 1.3783 2) Octanoate d'Heptaminol : (C16 H35 N03) Poudre blanche de saveur amère provoquant une légère anesthésie de la langue, soluble dans l'eau, l'alcool ethylique et le propylene glycol. Point de fusion : 730 C. Analyse élémentaire Théorie rrouvé Carbone 66,30 % 66,10 % Hydrogène 12,19 96 12,34 % Oxygène 16,58 % 16,52 % Azote 4,84 % 4,84 % 3) Décanoate d'Heptaiinol : (C18 H39 N 03) Poudre blanche soluble dans l'eau, l'alcool ethylique et le propylene glycol. Point de fusion : 760 C. Analyse élémentaire Théorie Trouvé Carbone 62,20 % 67,99 % Hydrogène 12,38 % 12,52 % Oxygène 15,13 % 15,14 % Azote 4,42 % 4,50 Toxicité - Toxicité aiguë DL 50 (i.v. souris) du trimethoxybenzoate d'Heptaminol en solution aqueuse à 25 % : 560 + 35 mg/Kg. - DL 50, voie orale, chez la souris, de l'octanoate d'heptaminol 1750 mg/Kg - DL 50, voie orale1 chez la souris, du decanoate d'heptaminol 2380 mg/kg. Lors de l'étude pharmacologique les actions du chlorhydrate d'Heptaminol ont été qualitativement retrouvées. Par contre, à doses equimoléculaires d'Heptaminol base, les effets se sont montrés nettement prolongés. Chez le chat anesthésié par exemple, on injecte par voie i.v. 5 mg/Kg d'heptaminol base (sous forme de chlorhydrate) l'augmentation de la tension artérielle débute quelques secondes après et la pression revient à son niveau initial au bout de 8 minutes environ; avec les trois nouveaux sels administrés par voie i.v. équivalent à 5 mg d'Heptaminol base: la pression s'élève au même niveau et dans les mêmes délais mais ne revient à son niveau initial qu'au bout de 12 minutes avec le trimethoxybenzoate d'Heptaminol et 14 minutes avec l'octanoate et decanoate d'Heptaminol. Les variations du rythme respiratoire sont superposables à celles de la pression artérielle. Des essais de toxicité aiguë et chronique chez le rat et le lapin (animaux des deux sexes) ayant donné de bons résultats des essais cliniques ont été entrepris, en thérapeutique cardiovasculaire banale et dans le traitement de la fatigue. D'escellents résultats ont été obtenus même avec des prises espacées. Aucun phénomène d'accumulation, aucun effet secondaire n'ont pu être relevés même après des traitements prolongés. Sont données à titre d'exemples indicatifs mais non limitatifs, des formules pharmaceutiques ayant été expérimentées Exemple 1: Ampoules injectables Trimethoxybenzoate d'Heptaminol ...................... 0,300 g Solvant QSP 1 ampoule injectable de .................... 5 ml Exemple 2 Gelules Octanoate d'Heptaminol ............................... 0,380 g Excipient QSP ........................................ 1 gélule Exemple 3 Comprimés pelliculés Decanoate d'Heptaminol ......................... 0,420 g Excipient QSP ................................. 1 comprimé pelliculé La présente invention concerne également les différentes formes pharmaceutiques administrables par voie orale et parentérale dans lesquelles aux nouveaux sels retard d'Heptaminol précédemment décrits peuvent être associés d'autres principes actifs tels que sedatifs, eutrophiques du myocarde, Vitamines, vasodilatateurs, substances cardioenergetiques. REVENDICATIONS 1. Nouveaux sels de l'Heptaminol - Trimethoxybenzoate d'Heptaminol, - Octanoate d'Heptaminol - Decanoate d'Heptaminol. 2. A titre de médicaments nouveaux utiles notamment en thérapeutique cardio-vasculaire, les produits faisant l'objet de la revendication 1. 3o Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les nouveaux composés selon la revendication 1., dont l'action théra peutique est prolongée dans le temps. 4. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 3., adminis- trables par voie orale et parentérale. 5. Les compositions selon les revendications 3. et 4.~pouvant être asso ciées à d'autres principes actifs tels que : sédatifs, entrophiques du myocarde vitamines, vaso-dilatateurs, substances bàFaloenerrgéti- ques.