Brevet FR2085719A1 — publié le 19711231

î 2085719 L'action de l'enzyme rénine sur substrat de rénine, une pseudoglobuline rencontrée dans le plasma sanguin, produit une angiotensine I polypeptidique, également connue sous le nom d'hypertensine I. Cette dernière est transformée par une enzyme 5 en angiotensine II, également connue sous le nom d'hypertensine II ou d'angiotonine. L'angiotensine II est une substance vasomotrice active gui se trouve dans le plasma des individus présentant une hypertension importante, en quantité suffisante pour maintenir une pression sanguine élevée. L'inhibition de l'enzyme responsable 10 de la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II sert à éliminer une cause d'hypertension importante. La première catégorie I de peptides de la présente invention sont des dérivés A-substitués du tripeptide Trp-Ala-Pro, représentés par A-Trp-Ala-Pro-Y. A représente un groupement lysyle acylé, 15 norleucyle protégé, pyroglutarayle, ou un dipeptide de pyroglutamyle. Lorsque A est un groupement lysyle acylé le groupement acyle est fournj N-carboxyméthyl maléimide, la 1-carboxypropylazétidine-4-one, la l-carboxyphénylazétidine-4-one, l'acide iodoacétique, l'acide 2-benzyloxycarbonylamino-5-chlorolévulinique, et l'acide 8-hydroxy-20 quino]éiB»-5-sulfonique. Le groupement norleucyle protégé est le groupement benzyloxycarbonyl-6-diazo-5-oxo-norleucyle. Les dipeptides de pyroglutamyle sont les pyroglutamyl-norleucyle, pyroglutamyl-hystidyle, pyroglutamyl-arginyle, pyroglutanryl-ornithinyle ou 25 NÊ -pyroglutaray1-lysyle. Pro-Y peut être soit un reste prolyle avec groupement carbonyle libre (Y est le radical OH) soit un reste pvûlyle protégé sur le groupement carboxyle terminal en C dans lequel la fonction carboxyle de la ppoline a réagi avec un groupement 30 protecteur. Des peptides spécifiques inclus dans cette catégorie sont les suivants : 1. Maléyl-Gly-Lys-Trp-Ala-Pro-OH 2. p-(2-oxo-azétidin-l-yl)benzoyl-Lys-Trp-Ala-Pro-0H 3. 3-(2-oxo-azétidin-l-yl)propionyl-Lys-Trp-Ala-Pro-OH 35 4. Iodoacétyl-Lys-Trp-Ala-Pro-OH 5. N -(2-Benzyloxycarbonylamino-5-chloro-lévulinyl)-Lys-Trp-Ala-Pro-OH 6. N -(8-Hydroxyquinoléine-5-sulfonyl)-Lys-Trp-Ala-Pro-OH 7. Benzyloxycarbony1-6-dia zo-5-oxo-Nle-Trp-A la-Pro-OH 40 8. Pyr-Trp-Ala-Pro-OH 71 09594 2 2085719 9. Pyr-Nle-Trp-Ala-Pro-OH ÎO.Pyr-His-Trp-Ala-Pro-OH 11.Pyr-Orn-Trp-Ala-Pro-OH 12.Pyr-Arg-Trp-Ala-Pro-OH 5 13.N -Pyr-Lys-Trp-Ala-Pro-OH La seconde catégorie II de peptides de la présente invention sont des dérivés B-substitués du tripeptide Pyr-Lys-Trp représentés par Pyr-Lys-Trp-B où B représente l'analine, ou un reste dipeptide choisi entre Ileu-Pro, Thr-Pro, Ala-Gly, et 10 Ala-Sar. Quelques peptides spécifiques compris dans cette catégorie sont les suivants : 14.Pyr-Lys-Trp-Ald 15.Pyr-Lys-Trp-Thr-lle-Pro 16.Pyr-Lys-Trp-Thr-Pro 15 17.Pyr-Lys-Trp-Ala-Gly 18.Pyr-Lys-Trp-Ala-Sar La troisième catégorie III de peptides de la présente invention sont des peptides de formule Pyr-Lys-C-Ala-Pro où C est ' unneabe d'aminoacidtf choisie entre les suivants, phényl-20 alanine, histidine, acide p-aminobenzoïque ou D-tryptophane. Quelques peptides spécifiques compris dans cette catégorie sont les suivants : 19.Pyr-Lys-Phe-Ala-Pro-OH 20.Pyr-Lys-His-Ala-Pro-OH 25 21.Pyr-Lys-p-aminobenzoyl-Ala-Pro-OH 22.Pyr-Lys-D-Trp-Ala-Pro-OH La quatrième catégorie IV de peptides de la présente invention sont des peptides de formule E-Trp-Pro-Arg-Pro-F-Pro-G-Ile-Pro-Pro où E peut être Pyr ou Pyr-Gly-Gly, F peut être Thr ou 30 Gly, et G est unrasted'aminoacidœ choisis entre la glutamine et l'acide glutamique. Quelques peptides spécifiques compris dans cette catégorie sont les suivants : 23. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH 24. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH 35 25. Pyr-Gly-Gly-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH 26. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH 27. IVr-Trp-Pro-Ar$,--Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH 28. Pyr-Gly-Gly-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH . Les peptides suivants sont des intermédiaires pour divers 40 peptides de la présente invention. 71 09594 3 2085719 29. Ester de tert-butyloxycarbony 1 -j\ 1 a-Pra-ben zy1e 30. Ester de p-nitrobenzoyl-Ala-Pro-benzyle 31. Ester de tert-butyloxycarbonyl-Trp-Ala-Pro-benzyle 32. Tert-butyloxycarbonyl-Trp-Ala-Pro 5 33. Ester de Na-tert-butyloxycarbony1-N^- -benzyloxycarbonyl- Lys-Trp-Ala-Pro-benzyle 34. 04 N -tert-butyloxycarbonyl-Lys-Trp-Jila-Pro 35. Ester de Pyr-N^ -benzyloxycarbonyl-Lys-Trp-Ala-Pro-benzyle 36. Ester de tert-butyloxycarbonyl-His-Trp-âla-Pro-benzyle 10 37. Gln-Ile-Pro-Pro 38. Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 39. Thr-Pro-Gln-Ixe-Pro-Pro 40. Pro-Thr-Pro-Gln-lle-Pro-Pro 41. Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 15 42. Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 43. Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 44. Glu-Ile-Pro-Pro 45. Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 46. Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 20 47. Pro-Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 48. Arg-Pro-Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 49. Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Glu-Ile-Prc-Pro 50. Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 51. Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 25 52. Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 53. Arg-Pro-Gly-Pro-Glu-lle-Pro-Pro 54. Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 55. Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro 56. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Thr-Pro 30 57. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro 58. Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 59. Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 60. Arg-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 61. Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro 35 62. Trp-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro Les composés de la présente invention peuvent être utilisés en eux-mêmes ou sous la forme de leurs sels peptidiques physiologiquement acceptables. Des exemples de ces sels sont les sels d'addition d'acide comme par exemple les chlorhydrates, 40 les bromhydrates, les acétates, et les haloaeétates tels que 71 09594 4 2085719 trifluoroacétates et dichloroacétates. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés sous la forme du peptide libre, c'est-à-dire non protégé, ou sous la forme du peptide protégé dans lequel l'un ou l'autre ou 5 bien les deux groupements aminoacide terminal en N et carboxyle terminal en C sont protégés. Le choix du groupement protecteur du groupement aminé dépendra de divers facteurs, par exemple, de la nature de 1*aminoacide ou du peptide qui est^fixer au groupement terminal en N 10 de 1'aminoacide ou du peptide, de la facilité d'élimination du groupement protecteur, du solvant réactionnel, de la température, etc... Quelques groupements protecteurs du groupement aminé communément utilisés sont les suivants : 1. les chlorhydrates d'aminé 15 2. le groupement p-toluènesulfonyle 3. le groupement benzyloxycarbonyle (carbobenzoxy) 4. groupement benzyloxycarbonyle substitué et autres groupements protecteurs uréthanes 5. le groupement trifluoroacétyle 20 6. le groupement phtalyle (ou phtaloyle) 7. les groupements diphénylméthyle (benzhydryle) et triphénylméthyle (vrityle) 8. le groupement formyle 9. les lactames 25 10. les énamines et bases de Schiff 11. le groupement benzylsulfonyle 12. les groupements tritylsulfényle et arylsulfényle. Quelques groupements protecteurs spécifiques sont les groupement s tert-butyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, 30 et tosyle. On peut obtenir une liste plus complète en se reportant à «'.33 travaux relatifs à la synthèse des peptides, par exemple Bodanszky et al., "Peptide Synthesis," Chapter 4, Interscience publishers, 1966, ou Schroder et al., "The Peptides,"Vol. I, pp. xxiii-xxix, Academic Press, 1965. 35 Le choix du groupement protecteur du groupement carboxyle dépendra de divers facteurs, par exemple, de la nature du peptide que l'on synthétise, de la facilité d'élimination du groupement protecteur, du solvant réactionnel, de la température, etc... Quelques groupements protecteurs du carboxyle couramment 40 utilisés sont les suivants : 71 09594 5 2085719 1. formation de sels 2. esters d'alcoyle inférieur 3. ester d'alcoyle inférieur phényl-substitué , par exemple esters de benzyle et de benzhydryle 5 4. esters de p-nitrobenzyle 5. esters de p-méthoxybenzyle 6. esters de ptalimidométhyle 7. esters de butyle tertiaire 8. esters de cyclopentyle 10 9. esters de méthylthioéthyle 10. groupement triméthylsilyle 11. hydrazides Quelques groupements protecteurs du carboxyle spécifiques sont les groupements méthyle, éthyle, propyle, tert-butyle, et benzyle. 15 On peut obtenir une liste plus complète en se reportant à des travaux classiques sur la synthèse des peptides, par exemple, Bodanszky et al., "Peptide Synthesis," chapter 4, Interscience publishers,(voir ci-dessus), ou Schroder et al., (voir ci-dessus). Les composés de la présente invention inhibent la 20 transformation de l'angiotensine I en angiotensine II. A une concentration d'environ 0,05 à environ mcg/ml ils inhibent la transformation de 50% de l'angiotensine I, cette dernière ayant une concentration de 5 mM. A une concentration d'environ 0,5 à environ 5 mg/kg, les composés de la présente invention sont 25 efficaces pour abaisser l'hypertension chez le rat. Dans ce but, on peut les administrer par voie orale ou par voie parentérale en incorporant la dose appropriée d'un composé selon la présente invention à un porteur physiologiquement acceptable. Dans les composés de la présente invention, d'autres 30 groupements fonctionnels, par exemple hydroxyle et guanidine, ainsi que des groupements aminé autres que le groupement aminé terminal en N et le groupement carboxyle peuvent être libres, c'est-à-dire non protégés, ou protégés par des groupements protecteurs selon l'habileté de la technique telle qu'elle est 35 exposée, par exemple, par Bodanszky et al., ci-dessus, ou bien Schroder et al., ci-dessus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter à eux-mêmes. Tous les aminoacides ont la configuration L sauf spécification contraire . ♦ ./ 71 09594 6 2085719 Exemple 1 Ester de tert-butvloxvcarbonyl-alanyl-proline-benzvle On dissout du chlorhydrate d'ester bensyliçroe de proline (16,5g) dans du diméthylformaraide (342 ml). On refroidit la solution 5 à 0°C et on ajoute de la triéthylamine (9,8 ml) et de l'ester de tert-butyloxycarbonyl-alanine p-nitrophényle (20,2 g). Après avoir laissé 21 heures à la température ambiante, on chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution aqueuse d'acide citrique à 20%, de 10 l'eau, du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide. On dissout le résidu dans l'éther et on précipité le produit par addition d'hexane. Exemple 2 15 Ester de tert-butvloxycarbonvl-tryptophyl-alanvl-proline- benzvle On dissout le dipeptide protégé de l'Exemple 1 (25 g) dans l'acide trifluoroacétique froid (100 ml). Après 15 minutes à la température ambiante, on chasse la plus grande partie de l'acide 20 trifluoroacétique sous vide. On solidifie le résidu huileux par trituration avec de l'éther. On dissout ce trifluoroacétate de dipeptide dans un mélange de diméthylformamide (300 ml), de triéthylamine (88 ml) et d'ester de tert-butyloxycarbonyl-trypto-phane 2,4,5-trichlorophényle (26 g). Après l'avoir laissé 24 heures 25 à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel comme il est décrit dans l'Exemple 1. Exemple 3 Ester de Na-tert-butvloxvcarbonvl-N^- -benzvloxycarbonvl-lvsvl-tryptophvl-alanvl-proline-benzvle 30 On traite le tripeptide protégé de l'Exemple 2 par l'acide trifluoroacétique et on dissout le trifluoroacétate d'ester de tripeptide benzylique résultant (6,7 g) dans un mélange de diméthylformamide (60 ml), de triéthylamine (1,67 ml) et d'ester de l^-tert-butyloxycarbonyl-N^ -benzyloxycarbonyl-lysine-p-nitrophényle 35 (5,8 g). Après l'avoir laissé 18 heures à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel comme il est décrit pour l'Exemple 1. Exemple 4 Ester de pvroctlutamvl-Nfc -benzvloxvcarbonvl-lvsvl-tryptophvl- 40 alanvl-proline-benzvle 71 09594 7 2085719 On traite le tétrapeptide protégé de l'Exemple 3 par l'acide trifluoroacétique et on dissout le trifluoroacétate de tétrapeptide partiellement protégé (5 g) dans un mélange de diméthylformamide (40 ml), de triéthylamine (1 ml) et d'ester 2,4,5-trichlorophényli-5 que d'acide pyroglutamique (2,1 g). Après avoir laissé 17 heures à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel comme il décrit dans l'Exemple 1. Exemple 5 Ci N -tert-butvloxvcarbonvl-lvsvl-tryptophvl-alanvl-proline 10 On dissout le tétrapeptide protégé de l'Exemple 3 (0,8 g) dans un mélange de méthanol (9 ml), d'eau (1 ml) et d'acide acétique glacial (0,2 ml). Après avoir ajouté du palladium à 10% sur charbon (200 mg) on hydrogène un mélange à la pression normale pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on 15 concentre le filtrat à sec sous vide. Exemple 6 Tert-butyloxycarbonvl-tryptophyl-alanyl-proline On met le tripeptide protégé de l'Exemple 2 (1 g) en suspension dans un mélange 1 : 1 de méthanol et d'eau (10 ml) et 20 on ajoute de l'hydroxyde de sodium N (2,5 ml). Après avoir agité une heure à la température ambiante, on ajoute 2,5 ml d'acide chlorhydrique N et on chasse le solvant sous vide. On extrait le résidu trois fois par l'éthanol absolu (3 ml). On concentre l'extrait alcoolique à sec sous vide et on triture le résidu 25 avec de l'éther. Exemple 7 -IVroqlutanyl-lysyl-trvptophvl-alanyl-proline On fait réagir le tétrapeptide partiellement protégé de l'Exemple 5 avec l'ester 2,4,5-trichlorophénylique de l'acide 30 pyroglutamique comme il est décrit dans l'Exemple 4. On traite le pentapeptide partiellement protégé ainsi obtenu par l'acide trifluoroacétique pour éliminer le groupement tert-butyloxycarbonyle. Ester de Exemple 8 /tert-butvloxycarbonvl-histidvl-tryptophvl-alanyl-proline-35 benzyle On fait réagir le trifluoroacétate d'ester de tryptophyl-alanyl-proline-benzyle (voir Exemple 3) avec l'azide ds tert-butyloxycar-bonyl-histidine ,/voir J.A_.Ç.£3., 90, 4711 (1968)_/ et or isole le tétrapeptide protégé comme il est décrit dans l'Exemple 1, mais 40 avec élimination le lavaga à l'acida citrique. 71 09594 8 2085719 Pyroglutamyl-histidyl-tryptophyl-alanyl-proline On traite le tétrapeptide protégé de l'Exemple ! .uoroacétique dans l'Exemple 2. On fait réagir 1 Exemple 10 Pyroglutamvl-lvsvl-phénvlalanvl-alanvl-proline 40 lutamvl-tryptophvl -prolvl-arginyl-prolvl-thréonyl-proline En partant de résine de tert-butyloxycarbonyl-proline, on 71 09594 9 2085719 réalise six cycles de suppression de la protection et de couplage comme il est décrit dans l'Exemple 10. Les dérivés d'aminoacides utilisés sont les suivants : tert-butyloxycarbonyl-proline ; tert-butylôxycarbonyl-O-benzyl-thréonine ; tert-butyloxycarbonyl-5 proline ; tert-butyloxycarbonyl-nitroarginine ? tert-butyloxycar-bonyl-proline ; tert-butyloxycarbonyl-tryptophane et acide pyroglutamique. Dans le cas des restes do niiroarginine, de trypto-phane et d 'acide pyroglutamique, le solvant est un mélange de dichlorométhane et diméthylformamide (2,5:1). On élimine le 10 peptide partiellement protégé (pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-nitroarginyl-propyl-O-benzyl-thréonyl-proline) de la résine par l'acide bromhydrique dans l'acide trifluoroacétique (contenant de l'anisol et du mercaptoéthanol).On élimine les autres groupements protecteurs par hydrogènolyse catalytique. 15 Exemple 13 Pvroglutamyl-trvptophvl-prolyl-arginvl-prolvl-thréonvl-prolvl-qlutaminvl-isoleucvl-prolvl-proline On couple l'acide heptapeptide de l'Exemple 12 (pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-nitroarginyl-prolyl-O-benzyl-thréonyl-p-oliœ) 20 avec l'ester benzylique de glutaminyl-isoleucyl-prolyl-proline (préparé par étapes en partant d'ester benzylique de proline) en utilisant le dicyclohexylcarbodiimide. On élimine les groupements protecteurs par hydrogènolyse lorsque la synthèse est achevée. Exemple 14 25 Pvroqlutamvl-tryptophvl-alanvl-proline En partant de 1,0 g de résine polystyrène de t-butyloxy-carbonyl-proline contenant O,2 mmole de proline par gramme de résine, et en suivant la technique décrite dans l'Exemple 10, on introduit le s» êtes d'aminoacides suivants graduellement î 30 alanine, tryptophane, et acide pyroglutamique. On utilise les groupements tert-butyloxycarbonyle pour protéger le groupement aminé. Lorsque le tryptophane est introduit dans la chaîne peptidique on effectue tous les traitements acidolytiques en présence de mercaptoéthanol et d'anisole. On réalise l'élimination 35 du peptide de la résine comme dans l'Exemple 10 mais en ajoutant du mercaptoéthanol et de l'anisole. Exemple 15 Pyroqlutamvl-norleucvl-trvptophvl-alanvl-proline On prépare le composé du titre comme il est décrit dans 40 l'Exemple 14, en utilisant la t-butyloxycarbonyl norleucine pour 71 09594 10 2085719 introduire le reste norleucyle avant d'introduire 1'acide pyroglutamique. Exemple 16 Pvroglutamvl-histidvl-trvptophvl-alanvl-proline 5 On prépare le composé du titre comme il est décrit dans l'Exemple 14, en utilisant la N a- butyloxycarbonyl-Nim-dinitro-phényl histidine pour introduire le reste histidyle avant d'introduire l'acide pyroglutamique» Exemple 17 10 p-(2-Oxo-azétidin-l-vl)-benzovl-lvsyl-tryptophyl-alanvl-proline On dissout de l'acide p-(2-oxo-azétidin-l-yl)-benzoïque dans un mélange de dioxane (10 ml) et de triéthylamine (1,4 ml). On refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau et on y ajoute du chloroformate d'isobutyle (1,36 ml). Au bout de 5 minutes 15 on ajoute une autre solution de trifluoroacétate d'ester de n£ -benzyloxycarbonyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-proline-benzyle (6 g) dans le diméthylformamide (10 ml) et la triéthylamine (1,4 ml). Après avoir agité 4 heures à la température ambiante, on concentre le dioxane sous vide, on le dilue par l'acétate 20 d'éthyle, on le lave avec de l'acide citrique à 20% et de l'eau, et on concentre à sec sous vide. On supprime la protection du dérivé tétrapeptidique protégé résultant, par hydrogènolyse. Exemple 18 a N -Iodoacétvl-lvsvl-tryptophvl-alanvl-proline 25 On dissout de l'acide iodoacétique (1,86 g) dans un mélange de dioxane (10 ml) et de triéthylamine (1,4 ml). On refroidit la solution dans un bain de glace et on y ajoute du chloroformate d'isobutyle (1,36 ml). Au bout de cinq minutes, on ajoute une autre solution de trifluoroacétate d'ester benzylique de 30 n€ -benzyloxycarbonyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-proline (6 g) dans le diméthylformamide (10 ml) et la triéthylamine (1,4 ml). Après avoir agité pendant 4 heures à la température ambiante, on traite le nélange réactionnel comme dans l'Exemple 7. Exemple 19 35 N**-(2-Benzvloxvcarbonvlamino-5-chloro-lévulinvl) -lvsvl- trvptophvl-alanvl-proline On dissout de l'acide 2-benzyloxycarbonylamino-5-chloro-lévulinique (2,95 g) dans un mélange de dioxane (10 ml) et de triéthylamine (1,4 ml). On refroidit la solution dans un bain 40 de glace et on ajoute du chloroformate d'isobutyle (1,35 ml). 71 09594 ii 2085719 Après cinq minutes, on ajoute une autre solution de -tert-butyloxycarbonyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-proline dans le diméthylformamide (10 ml) et la triéthylamine (1,4 ml). Après avoir agité 4 heures à la température ambiante, on traite le 5 mélange réactionnel comme il est décrit pour l'Exemple 17, mais on élimine le groupement tert-butyloxycarbonyle protecteur en traitant brièvement par l'acide trifluoroacétique. 71 09594 12 2085719 Exemple 20 06 N -(8-hvdroxyquinoléine-5-sul£onvl)-lvsvl-trvptophvl-alanyl-proline On synthétise une résine N°i-tert-butyloxycarbonyl-N^-benzyloxy-carbonyl-lysyl-tryptophyl-alanyl-prolyle comme il est décrit dans 5 x'Exemple 10. Après élimination du groupement protecteur tert-butyloxycarbonyle, on acyle la résine de tétrapeptide par le chlorure de 8-hydroxyquinoléine-5-sulfonyle. On élimine le composé de la résine dans les conditions décrites pour l'Exemple 14. Exemple 21 10 Benzyloxycarbonvi-6-diazo-5-oxo-norleucyl-tryptophvl-alanvl-proline On dissout de la 2-benzyloxycarbonyl-6-diazo-5-oxo-norleucine (2,9 g) dans un mélange de dioxane (10 ml) et de triéthylamine (1,4 ml). On refroidit la solution dans un bain de glace et on y ajoute du chloroformate d'isobutyle (1,36 ml). Après cinq minutes, 15 on ajoute une solution de trifluoroacétate de tryptophyl-alanyl-proline (5 g) dans le diméthylformamide (10 ml) et de la triéthylamine (28 ml). Après agitation pendant 4 heures à. la température ambiante, on dilue le mélange de réaction avec de l'acétate d'éthyL et on le lave à l'acide citrique à 20 % et à l'eau. On chasse le 20 solvant sous vide. Exemple 22 Pvroqlutamyl-lysvl-D-trvptophvl-alanyl~proline En partant de 10 g de résine de butyloxycarbonyl-proline (contenant 2 nanoles de proline/g de résine) et en suivant la tech-2 5 nique décrite pour 1'Exemple 14 on incorpore successivement les aminoacides suivants : alanine, D-tryptophane, N-benzyloxycarbonyl lysine et acide pyroglutamique. Exemple 23 Ester benzylique de p-nitrobenzovl-alanyl-proline 30 On acyle du trifluoroacétate d'ester benzylique d'alanine- proline (4 g) préparé en supprimant la protection du dipeptide de l'Exemple 1 par l'acide trifluoroacétique, et on le dissout dans la pyridine (20 ml). A la solution résultante on ajoute du chlorure de p-nitrobenzoyle (1,8 g) et de la triéthylamine (1,4 ml). Après 35 quatre heures à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on le lave jusqu'à neutra lité. On évapore le solvant sous vide. Exemple 24 Pvroglutamyl-lvsyl-p-aminobenzoyl-alanvl-proline 40 On hydrogène de l'ester de p-nitrobenzoyl-alanyl-proline- 71 09594 13 2085719 benzyle (4 g) sur catalyseur de Pd/charbon en p-aminobenzoyl-alanine-proline et on acyle successivement par l'ester p-nitro-phénylique de Na-»butyloxy~carbonyl-N£-benzy loxycarbonyl-ly sine, ït par l'ester 2,4,5-trichlorophénylique de l'acide pyroglutamique 5 oomme il est décrit dans les Exemples 3 et 4. Exemple 25 Pvroqlutamvl-qlvcvl-qlvcvl-trvptophvl-prolvl-arainvl-prolvl-glvcvl-prolyl-qlutaminvl-»isoleucvl-prolyl-proline En partant de 10 g de résine de butyloxycarbonyl-proline 10 (0,2 mmole de proline par gramme de résine) on attache les amino-acides suivants : proline, isoleucine, glutamine, proline, glycine, proline# nitro-arginine, tryptophane, glycine, glycine et acide pyroglutamique, en suivant la technique décrite pour l'Exemple 10. Dans le cas des restes/nitroarginine, tryptophane et acide pyro-15 glutamique, le solvant est un mélange de dichlorométhane et de diméthylformamide (2,5:1). Dans toute la synthèse on utilise le groupement tert-butyloxycarbonyle poire protéger le groupement aminé. On utilise le dicyclohexylcarbodiimide pour toutes les étapes de couplage sauf pour la glutamine où on utilise l'ester de nitro-20 phényle. On effectue l'élimination du composé de le. résine comme dans l'Exemple 14. Ensuite on élimine les groupements protecteurs par hydrogènolyse. Exemple 26 3-(2-Oxo-azétidin-l-vl)propionvl-lvsvl-trvptophvl-alanvl-proline 25 On prépare le composé indiqué dans le titre comme il est décrit dans l'Exemple 17, mais en utilisant la 1-carboxypropyl-azétidine- 4-one au lieu du dérivé de phényle. Exemple 27 Pvroqlutamvl-lvsvl-tryptophvl-isoleucvl-proline 30 En partant de 1,0 g de résine polystyrène de t-butyloxycarbonyl- proline-contenant 0,2 mmole de proline par gramme de résine, et en suivant la technique décrite dans l'Exemple 10, on introduit progressivement les restes/âminoacides suivants : isoleucine, tryptophane, lysine et acide pyroglutamique. On utilise les groupements 35 tert-butyloxycarbonyle pour protéger le groupement aminé. Après de avoir introduit le reste/tryptophane dans la chaîne peptidique, on réalise tous les traitements acidolytiques en présence de mercaptoéthanol et anisole. On effectue l'élimination du peptide de la résine comme dans l'Exemple 10 mais en ajoutant du mercapto-40 éthanol et de 1'anisole. 71 09594 14 2085719 Exemple 28 Pvroqlutaxnvl-lvsvl-trvptophvl-threonvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre comme il est décrit pour le composé de l'Exemple 27 mais en remplaçant 1*isoleucine par 5 -a thréonine. Exemple 29 Pvroqlutaiwl-lvsvl-trvptophvl-alanvl-glvcine En partant de résine polystyrène de butyloxycarbonyl-glycine on synthétise ce composé comme il est décrit dans l'Exemple 14, 10 en introduisant progressivement les aminoacides suivants ï alanine, tryptophane, lysine et acide pyroglutamique. Exemple 30 Pvroqlutamyl-lvsvl-trvptophvl-alanvl-sarcosine On prépare le composé indiqué dans le titre comme il est décrit 15 dans 1* composé de 1'Exemple 29 en partant de résine polystyrène de butyloxycarbonyl-sarcosine. Exemple 31 Pvroqlutamvl-lvsvl-trvptophvl-alanine On prépare le composé du titre par la technique décrite pour 20 l'Exemple 14 en partant de résine polystyrène de butyloxycarbony1-alanine. Exemple 32 Pvroqlutamyl-qlvcvl-glvcvl-trvptophvl-prolvl-arqinvl-prolvl-qlvcvl-prolvl-qlutamyl-isoleucvl-prolvl-proline 25 On prépare le composé du titre par le mode opératoire de l'Exemple 2 5 en utilisant l'acide V-benzyl-tert-butyloxycarbonyl-glutamique au lieu de la butyloxycarbonyl glutamine. Exemple 33 Pvroqlutamvl-trvptophvl-prolvl-arginvl-prolvl-threonvl-prolvl-30 qlutamvl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre selon le mode opératoire décrit dans 1'Exemple 14 en partant du pentapeptide prolyl-glutamyl-isoleucyl-prolyl-proline préparé dans l'Exemple 32. En partant du reste thréonine, on utilise un ester actif (N-hydroxy-35 succinimide) pour les réactions de couplage. On peut utiliser l'ester de trichlorophényle ou de nitrophényle au lieu du N-hydroxyr succinimide. En partant également du reste do thréonine, on Utilise l'acide trifluoroacétique pour éliminer les groupements protecteurs. On protège le reste/arginine par un groupement ^-nitro et le groupe-40 ment X-carboxyle glutamique par un ester de benzyle. Après jt 71 09594 15 2085719 séparation de la résine, on élimine les groupements protecteurs par hydrogènolyse. Exemple 34 Pvroqlutamvl-trvptophvl-prolvl-arqinvl-prolvl-qlvcvl-prolvl-5 glutaminyl-isoleucyl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre comme il est décrit pour l'Exemple 25 si ce n'est que l'on introduit l'acide pyroglutamique à la suite du tryptophane. Exemple 35 10 Pvroqlutamvl-trvptophvl-prolvl-arqinyl-prolyl-qlycyl-prolyl-glutamvl-isoleucyl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre comme il est décrit pour l'Exemple 34 en utilisant l'acide V-benzyl-butyloxycar bonyl-glutamique et le dicylohexylcarbodiimide au lieu de la 15 glutamine. Exemple 36 Pyroqlutamyl-lvsvl-histidvl-alanyl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre comme il est décrit pour l'Exemple 10 en utilisant la Na-butyloxycarbonyl-Nlm-dinitro-2o phénylhistidine pour introduire le reste d'histidine au lieu de la phénylalanine. Exemple 37 Pvroqlutaiwl-arqinvl-tryptophyl-alanyl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre comme il est 25 décrit pour l'Exemple 14, en utilisant la t-butyloxycarbonyl argi-nine pour introduire le reste d'arginine avant d'introduire l'acide pyroglutamique. Après avoir séparé le peptide de la résine, on élimine le groupement protecteur par hydrogènolyse. Exemple 38 30 Pvroglutamvl-ornithvl-trvptophvl-alanvl-proline On prépare l'ester benzylique de pyroglutamy1-N-benzyloxy-carbonyl-ornithyl-tryptophyl-alanine-proline comme il est décrit pour les Exemples 3 et 4, en substituant la N^-tert-butyloxycarbonyl-N^- -benzyloxycarbonyl-ornithine au "•érivé de lysine. On obtient 35 le pentapeptide libre par hydrogènolyse catalytique. Exemple 39 Glutaminvl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en partant de résine polystyrène de t-butyloxycarbonyi-proline (8 g) contenant 40 environ 0,5 méq de proline par gramme et on laisse sous agitation 71 09594 16 2085719 pendant une nuit avec du dichlorométhane. On élimine le dichlorométhane par filtration et on soumet la résine aux cycles suivants de manipulations : 1. Laver quatre fois, chaque fois avec le dichlorométhane, 5 l'éthanol absolu et l'acide acétique. 2. Secouer pendant 5 minutes avec 80 ml de HC1 1 N dans l'acide acétique, en répétant la même opération pendant encore 2 5 minutes avec HCl 1 N neuf dans l'acide acétique. 3. Laver quatre fois, chaque fois avec l'acide acétique, 10 l'éthanol absolu et le dichlorométhane. 4. Secouer pendant 5 minutes avec une solution à 10 % de triéthylamine dans le chloroforme (28 ml). Répéter cette opération une fois. 5. Laver quatre fois, chaque fois avec le chloroforme et le 15 dichlorométhane. 6. Secouer avec une solution de fe-butyloxycarbony1-pro1ine (2,57 g) dans le dichlorométhane (56 ml) pendant 20 irinutes. 7. Ajouter une solution de dicyclohexylcarbodiimide (2,5 g) dans le dichlorométhane (4 ml) et continuer à agiter pendant 3 heu- 20 res. 8. Répéter les étapes 1, 2, 3, 4 et 5. 9. Ajouter une solution de t-butyloxycarbonyl-isoleucine (2,9 g) dans le dichlorométhane (56 ml) et secouer la suspension pendant 20 minutes. 25 10. Répéter les étapes 7, 1, 2, 3, 4 et 5. 11. Ajouter une solution d'ester p-nitrophénylique de t-butyl-oxycarbonyl-glutamine (2,2 g) dans un mélange de diméthylformamide (8 ml) et de dichlorométhane (20 ml) et secouer la suspension pendant une nuit. 30 12. Laver quatre fois au dichlorométhane et ajouter une solu tion d'ester p-nitrophénylique de t-butyloxycarbonyl-glutamine (1,46 g) dans un mélange de diméthylformamide (8 ml) et de dichlorométhane (20 ml)et secouer pendant 5 heures. On met ensuite la résine de peptide en suspension dans l'acide 35 trifluoroacétique (100 ml). On y fait barboter de l'acide brom-hydrique tout en refroidissant le flacon dans un mélange de glace et d'eau. Après 35 minutes, on sépare la résine par filtration et on la lave deux fois avec de l'acide trifluoroacétique et quatre fois avec un mélange d'acide trifluoroacétique et de dichlorométhane 40 (1:1). On évapore à sec les filtrats réunis et on triture le 71 09594 17 2085719 résidu avec de l'éther. On filtre le solide et on le sèche pour obtenir le tétrapeptide libre. Exemple 40 Prolv1-glutaminv1-isoleucvl-prolvl-proline 5 On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 39 de l'étape 1 à l'étape 12 inclus. On introduit alors le reste propyl terminal en N en répétant les opérations des étapes 6 et 7. On sépare le peptide résultant de la résine et on l'obtient sous forme du pentapeptide libre comme il 10 est décrit dans l'Exemple 39. Exemple 41 Thréonvl-prolvl-glutaminvl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 40 jusqu'à l'étape de séparation du peptide 15 de la résine. On répète les étapes 1-5 et on introduit le reste thréonyle terminal en N en couplant le tétrapeptide avec la t-butyl-oxycarbonyl-Q-benzyl-thréonine dans le dichlorométhane. On sépare le peptide résultant de la résine et on l'obtient sous forme de 1'hexapeptide libre comme il est décrit dans l'Exemple 39. 20 Exemple 42 Prolvl-thréonvl-prolvl-glutaminyl-isoleucyl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de 1'Exemple 41 jusqu'à l'étape de séparation du peptide de la résine. Ensuite on introduit le reste prolyl terminal en N 25 en répétant les opérations des étapes 6 et 7. On sépare le peptide résultant de la résine et on l'obtient sous forme de 1'heptapeptide libre comme il est décrit dans l'Exemple 39. Exemple 43 Arginyl-prolyl-thréonyl-»prolyl-glutaminyl--isoleucyl-prolyl-prollne 30 On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 42 jusqu'à l'étape de séparation du peptide de la résine. On introduit ensuite le reste arginyle terminal en N 04 en utilisant la N -t-butyloxycarbony1 nitroarginine dans le mélange de diméthylformamide et de dichlorométhane (1:1). On sépare le 35 peptide résultant de la résine et on l'obtient sous forme de l'octa-peptide libre comme il est décrit dans l'Exemple 39. On élimine ensuite le groupement protecteur nitro du reste arginyle par hydrogènolyse. 71 09594 18 2085719 Exemple 44 Prolvl-arqinvl-prolvl-thréonvl-prolvl-glutaiainyl-isoleucyl-prolvl- proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode 5 opératoire de l'Exemple 43 jusqu'à l'étape de séparation du peptide de la résine. On introduit ensuite le reste polyle terminal en N en répétant les opérations des., 'étepes 6 et 7. On sépare le peptide résultant de la résine et on l'obtient sous forme du nonapeptide libre comme il est décrit dans l'Exemple 39. On élimine ensuite le 10 groupement protecteur nitro du reste arginyle par hydrogènolyse. Exemple 45 Tryptophvl-prolvl-arginvl-prolvl-thréonvl-prolyl-qlufcaminvl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode 15 opératoire de l'Exemple 44 jusqu'à l'étape de séparation du peptide de la résine. On introduit ensuite le reste tryptqphyle terminal en N en utilisant une solution de t-butyloxycarbonyl-tryptophane (3,67 g) dans un mélange de diméthylformamide (15 ml) et de dichlorométhane (41 ml) et en secouant pendant 20 minutes. On sépare le 20 peptide résultant de la résine et on l'obtient sous forme du déca-peptide libre comme il est décrit dans l'Exemple 39 si ce n'est que, en outre, cette coupure se fait en présence de mercaptoéthanol et d'anisole. On élimine ensuite le groupement protecteur nitro du reste d'arginyle par hydrogènolyse. 2 5 Exemple 46 Glutamvl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé du titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 39 si ce n'est que l'on remplace l'ester p-nitrophénylique de t-butyloxycarbonyl glutamine par l'ester ^-benzylique 30 d'acide t-butyloxycarbonyl glutamique et le dicyclohexylcarbodiimide. Exemple 47 Prolvl-qlutamvl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 40, si ce n'est que l'on remplace l'ester 35 p-nitrophénylique de la t-butyloxycarbonyl-glutamine par l'ester Y-benzylique de l'acide t-butyloxycarbonyl glutamique et le dicyclohexylcarbodiimide. Exemple 48 Thréonvl-prolvl-qlutamvl-isoleucvl-prolvl-proline 40 On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode 71 09594 19 2085719 opératoire de l'Exemple 41, si ce n'est que l'on remplace l'ester p-nitrophénylique de la t-butyloxycarbonyl -glutamine par l'ester y-benzylique de l'acide t-butyloxycarbonyl glutamique et le dicyclohexylcarbodiimide . 5 Exemple 49 Prolvl-thréonvl-prolvl-glutamvl-isoleucvl-prolyl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 42, si ce n'est que l'on remplace l'ester p-nitrophénylique de la t-butyloxycarbonyl-glutamine par l'ester 10 ^-benzylique de l'acide t-butyloxycarbonyl-glutamique et le dicyclohexylcarbodiimide . Exemple 50 Arqinyl-prolvl-thréonvl-prolvl-glutamvl-isoleucvl-prolyl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode 15 opératoire de l'Exemple 43, si ce n'est que l'on remplace l'ester p-nitrophénylique de la t-butyloxycarbonyl-glutamine par l'ester ^-benzylique de l'acide t-butyloxycarbonyl-glutamique et le dicyclohexylcarbodiimide . Exemple 51 20 Prolvl-arginvl-prolvl-thréonvl-prolvl-qlutamvl-isoleucvl-prolvl- proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 44, si ce n'est que l'on remplace l'ester p-nitrophénylique de la t-butyloxycarbonyl-glutamine par l'ester 25 /îf-benzylique de l'acide t-buty loxycarbonyl-glutamique et le dicyclohexylcarbodiimide . Exemple 52 Trvptophvl-prolvl-arginvl-prolvl-thréonvl-prolvl-qlutamyl-isoleucvl- prolvl-proline 30 On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 45, si ce n'est que l'on remplace l'ester p-nitrophénylique de la t-butyloxycarbonyl-glutamine par l'ester ^-benzylique de l'acide t-butyloxycarbonyl glutamique et le dicyclohexylcarbodiimide . 35 Exemple 53 Glvcvl-prolyl-glutamvl-isoleucyl-prolyl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 48, si ce n'est que l'on remplace la t-butyloxycarbonyl-O-benzyl-thréonine par la t-butyloxycarbonyl-40 glycine dans le dichlorométhane. 71 09594 20 2085719 Exemple 54 Prolvl-qlycyl-prolyl-qlutamvl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 49, si ce n'est que l'on remplace la t-5 butyloxycarbonyl-O-benzyl-thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine dans le dichlorométhane. Exemple 55 Arqinyl-prolvl-glycvl-prolyl-qlutamyl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode 10 opératoire de l'Exemple 50, si ce n'est que l'on remplace la t-butyloxycarbonyl-O-benzyl-thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine dans le dichlorométhane. Exemple 56 Prolyl-arqinyl-prolyl-qlycyl-prolyl-qlutamyl-isoleucyl-prolyl-15 proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 51, si ce n'est que l'on remplace la t-butyloxycarbonyl-O-benzyl thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine dans le dichlorométhane. 20 Exemple 57 Tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutamyl-isoleucyl- prolyl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le mode opératoire de l'Exemple 52, si ce n'est que l'on remplace la t-bu- 2 5 tyloxycarbonyl-O-benzyl thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine dans le dichlorométhane. Exemple 58 Pyroqlutamvl-tryptophvl-prolyl-arqinyl-prolyl-qlvcvl-proline On ^.-.épare le composé indiqué dans le titre selon le mode 30 opératoire de l'Exemple 12, si ce n'est que l'on remplace la t-butyloxycarbonyl-O-benzyl thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine Exemple 59 Glycyl-prolvl-glutaminyl-isoleucvl-prolyl-proline 3 5 On prépare le composé indiqué dans le titre selon le mode opératoire de l'Exemple 41, si ce n'est que l'on remplace la t-butyloxycarbonyl-O-benzyl thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine. 71 09594 21 2085719 Exemple 60 Prolvl-glvcvl-prolvl-qlutaminvl-isoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre selon le mode opératoire de l'Exemple 42, si ce n'est que l'on remplace la t-5 butyloxycarbonyl-O-benzyl thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine. Exemple 61 Arqinvl-prolvl-glvcvl-prolvl-qlutaminvl-iaoleucvl-prolvl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre selon le mode 10 opératoire de l'Exemple 43, si ce n'est que l'on remplace la t-butyloxycarbonyl-O-benzyl thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine. Exemple 62 Prolvl-arqinvl-prolvl-qlvcvl-prolvl-glutaminvl-isoleucvl-prolyl-15 proline On prépare le composé indiqué dans le titre selon le mode opératoire de l'Exemple 44, si ce n'est que l'on remplace la t-butyloxycarbonyl-O-benzyl thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine. 20 Exemple 63 Tryptophvl-prolvl-arqinyl-prolvl-glycyl-prolyl-qlutaminyl-isoleucvl- prolyl-proline On prépare le composé indiqué dans le titre selon le mode opératoire de l'Exemple 45, si ce n'est que l'on remplace la t-25 butyloxycarbonyl-O-benzyl -thréonine par la t-butyloxycarbonyl glycine. 71 09594 22 2085719 REVENDICATIONS 1. Une méthode pour inhiber la transformation de 1*angiotensine I en agiotensine II qui consiste à mettre l'angiotensine I en contact avec environ 0,05 à environ 10 mcg/ml d'un composé 5 choisi dans le groupe constitué des enchaînements suivants d'amino-acides : 1. A-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y où A est un reste de lysine acylé, le groupement acyle étant fourni par le N-carboxyméthyl-maléimide, la 1-carboxypropyl azétidine-4-one, la 1-carboxyphényl- 10 azétidine-4-one, l'acide iodoacétique, l'acide 2-benzyloxycarbonyl amino-5-chloro lévulinique ou l'acide 8-hydroxyquinoléine-5-sulfonique; un reste pyroglutamyl, pyroglutamyl-norleucyl, pyroglutamylhistidyl, pyjroglutamyl-arginyl, pyroglutamyl-ornithyl, N^-pyroglutamyl-lysyl, ou benzyloxycarbonyl-6-diazo-5-oxo-norleucyl, 15 et Y est un groupement OH ou un groupement protecteur du carboxyle; et II. P-yroglutamyl-lysyl-tryptophyl-B où B représente l'alanine, 1'isoleucyl-proline, la thréonyl-proline,1'alanyl-glycine ou 1 ' alanyl-.sarcosine ; et 20 III. Pyroglutamyl-lysyl-C-alttnyl-prcpyl-Y où C représente un reste phénylalanyl, histidyl, para-aminobenzoyl ou D-tryptopha-nyl, et Y est tel qu'il a été défini en I; et IV. E-tryptophyl-prolyl-aaginyl-prolyl-F-prolyl-G-isoleucyl-prolyl-prolyl-Y où E est un reste pyroglutamyle ou pyroglutamyl-25 glycyl-glycyl, F est un reste thréonyl ou glycyl et G est un reste glutaminyl ou glutamyl , et Y est tel qu'il a été défini en I. 2. Un composé de la revendication 1 ayant la formule A-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y dans laquèlle A est un reste de 30 lysine acylé, le groupement acyle étant fourni par le N-carboxy- méthylmaléimide, la 1-carboxypropyl azétidine-4-one, la 1-carboxy-« phényl azétidine-4-one, l'acide iodoacétique, l'acide 2-benzyloxy-carbonyl amino-5-chlorolévulinique, ou l'acide 8-hydroxyquinoléine-5-sulfonique; un reste pyroglutamyl, pyroglutamyl-norleucyl, 35 pyroglutamyl-histidyl, pyroglutamyl-arginyl, pyroglutamyl-ornithyl, N^-pyroglutamyl-lysyl, ou benzyloxycarbonyl-6-diazo-5-oxo-norleucyl, et Y est un groupement OH ou un groupement protecteur du carboxyle. 3. Un composé de la revendication 1 ayant la formule pyroglutamyl-lysyl-tryptophyl-B où B représente l'alanine, 40 1'isoleucyl-proline, la thréonyl-proline, 1'alanyl-glycine ou 71 09594 23 2085719 1* alanyl-satcosine. 4. Un composé de la revendication 1 ayant la formule pyroglutamyl-lysyl-C-alanyl-prolyl-Y où C représente un reste phénylalanyl, histidyl, para-aminobenzoyl ou D-tryptophanyl, et 5 Y est tel qu'il a été défini dans la revendication 1. 5, Un composé de la revendication 1 ayant la formule E-tryotcphyl-jrulyi-arginyl-prclyl-F-proiyl-G-isoleucyl-prolyl-prolyl-Y où E est un reste pyroglutamyl ou pyroglutamyl-glycyl-glycyl, F est un reste thréonyl ou glycyl et G est un reste 10 glutaminyl ou glutamyl, et Y est tel qu' il a été défini dans ia revendication 1. 5. Un intermédiaire pour les composés de 1a revendication 5 ayant la formule (R)^-G-i sole uoy1-urc iy1-prclyi-Y 15 où R est un groupement protecteur du groupement aminé terrainal en N, n est égal à 0 ou i, et G et Y sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 5. 7. Un intermédiaire pour les* composés de la revendication 5 ayant la formule 20 (R) -prolyl-G-isoleucvl-nrclyl-prolyl-Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé te minai en H, n est égal à 0 ou 1, et G et Y sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 5. 8. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 5 25 ayant la formule (R) -F-prolyi-G-iscleucyl-prclyi-prolyl-Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal h 0 ou 1, et F, G et Y sont tels qu'ils cr 30 9. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 5 ayant la formule (R) -prolyl-F-proly1-G-isoieueyl-prc iyi-prolvi-y t " où R est un groupement protecteur du grouperait saine ternirai en N, n est égal à 0 ou 1, et r, G zi Y sent tels qu'ils ont 35 été définis dans la revendication 5. 10, Un intermédiaire pour les composée de la revendication 5 ayant la formule fR) -arginyl-prolyi-F-prolyl"G-iï?oleuc;yi-u: olyl-rolyl-ï où R est un groupement protecteur du çrcu^e. ur ■: .vui terminal en n, 40 n est égal à 0 ou 1, et F. G et Y eont t-d.£- iXr; -nf- "té définis 71 09594 24 2085719 dans la revendication 5. 11. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 5 ayant la formule (R)n-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-F-prolyl-G-isoleucyl-5 prolyl-prolyl où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à 0 ou 1, et F, G et Y sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 5. 12. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 5 10 ayant la formule (R)n-pyroglutaniyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-F-prolyl~Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à O ou 1, et F, G et Y sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 5. 15 13. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 4 ayant la formule (R)n-alanyl-prolyl-Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à O ou 1, et Y est tel qu'il a été défini 20 dans la revendication 4. 14. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 4 ayant la formule (R)n-C-alanyl-prolyl-Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal 25 en N, n est égal à O ou 1, et C et Y sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 4. 15. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 4 ayant la formule (R') î n 30 (R)n-lysyl-C-alanyl-prolyl-Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à O ou 1, et C et Y sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 4. 16. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 4 35 ayant la formule n (R)n-pyroglutamyl-lysyl-C-alanyl-prolyl-Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à O ou 1, et C et Y sont tels qu'ils ont été 40 définis dans la revendication 4, et R' est un groupement protecteur 71 09594 25 2085719 du groupement N^-amine. 17. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 3 de formule (R> n~tryptophyl~B 5 où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à O ou 1, et B est tel qu'il a été défini dans la revendication 3. 18. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 3 de formule 10 lysyl-tryptophyl-B où B est tel qu'il a été défini dans la revendication 3. 19. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 3 de formule (R') I n 15 (R)n-pyroglutamyl-lysyl-tryptophyl-B où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à O ou 1, R' est un groupement protecteur du groupement N^--aminé, et B est tel qu'il a été défini dans la revendication 3. 20 20. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 2 de formule (R)n-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à O ou 1, et Y est tel qu'il a été défini dans 25 la revendication 2. 21. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 2 de formule A-tryptophyl—alanyl-proly1-Y où A et Y sont tels qu'ils ont été définis dans la revendication 2. 30 22. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 2 de formule (r)n-pyroglutamyl-(X)n-tryptophyl-alanyl-prolyl-Y où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, X est un reste norleucyl, histidyl, arginyl, ou ornithyl. 71 09594 26 2085719 23. Un intermédiaire pour les composés de la revendication 2 de formule (Rl ) 1 " (R)n-lysyl~tryptophyl-alanyl-prolyl-Y 5 où R est un groupement protecteur du groupement aminé terminal en N, n est égal à O ou 1, R' est un groupement protecteur du groupement -aminé et Y est tel qu'il a été défini dans la revendication 2.