Brevet FR2101114A1 — publié le 19720331

La présente invention concerne de .nouveaux nitriles aralcoyliques leur préparation et leur application en thérapeutique. Ces composés répondent à la formule générale suivante dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R un atome d'hydrogène ou un radical acylique COR1 dans lequel R1 est un alcoyle de faible poids molé culaire, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone. On peut selon 11 invention, préparer les nouveaux dérivés de plusieurs manières, qui sont illustrées par les schémas de synthèse suivants Schéma 1. HO Ar - Mg Br + CH2 - CH - CH2 - Y 4 Ar - CH2 - CHOH - CH2 - Y Ar - CH2 - CHOH - CH2 - C- N puis, éventuellement, si R = COR1 R1 COOH ou dérivé fonctionnel de R1COOH g,, Ar - CH2 - CH - CH2 - C - N Dans ces formules, O - CO R est un phényle ou un nalogeno-pnenyle, Y un halogène, en particulier le chlore, et Me un métal alcalin, comme le potassium. La réaction magnésienne de départ s'effectue de préférence dans de l'éther anhydre, avec bonne agitation et sous léger reflux. La transformation en nitrile-alcool est réalisée à l'ébullition dans un diluant polaire, par exemple un mélange d'eau et d'un alcool comme l'éthanol et l'acylation est obtenue par réaction de l'acide ou d'un de ses dérivés fonctionnels, notamment le chlorure d'acide, dans un diluant non polaire tel qu'un hydrocarbure, le benzène anhydre en particulier, à la température du reflux. Schéma 2. CH ~ CE2 ÂlCI Ar - H + H2 C - puis Br - ca I. CHOH C2 puis hydrolyse On continue comme dans le schéma 1. La réaction s'effectue au sein d'un diluant non polaire en particulier le benzène ou l'éther, à une température inférieure à 100 et l'hydrolyse est réalisée d'une façon classi que avec un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré Les symboles ont la même signification que precéd8mment Schéma 3. Na 001 Ar - CH2 - CO - Y + CN - C A - COO - Rt + Ar-CH2-CO-C CN HCl + Ar - CH2 - CO - CH2 - C:N réductio + Ar-C + sCHOB~CH2-C N chauffage On acyle éventuellement selon le schéma 1, Les symboles A r et Y ont la signification déjà précisée et R représente un alcoyle inférieur, en partieulier éthyle. La condensation de l'ester cyanacétique avec l'halogénure d'acide, en présence de sodium, s'effectue de préférence dans de l'éther anhydre et au reflux. La transformation en cétonenitrile peut être réalisée à chaud en l'absence de diluant. Pour obtenir le nitrile final, la méthode de choix est une réduction catalytique ou chimique, notamment à l'aide de borohydrure de sodium dans un alcool tel que le méthanol, à une température relativement faible, celle du laboratoire par exemple. Les nouveaux dérivés sont utilisables, en particulier, en médecine humaine et vétérinaire, comme hypnotiques et sédatifs ; ils exercent d'autres effets, moins prononcés, sur le système nerveux central, en particulier, des effets analgésiques et anti-épileptiques. Ils sont également utilisables comme intermédiaires pour la synthèse d'autres substances. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention pett être réalisée les températures sont en degrés centrigrades. EXEMPLE I p-bromo-phényl-4 hydroxy-3 butyronitrile (X = Br R=H schéma 1), La synthèse magnésienne de départ est effectuée selon les indications de Fourneau et ses coll. (Bull. Soc, Chim, France 1907, IV, 1, 1227) ou de Iosistsch (Journ. Soc. Chim. Phys. Rus. 1902, 34, 96). Le chloro-l p.bromophényle3 propanol-2 intermédiaire bout à 1050 sous 0,01 mm de mercure. Une solution de 60,46 g (0,242 mole) du produit précédent dans 500 ml d'alcool est traitée par une solution de 21,1 g de cyanure de potassium (0,325 mole) dans 100 ml d'eau. On chauffe 1 h 1/2 au reflux. Après refroidissement, on verse sur de la glace et on extrait avec du chloroforme. Après avoir séché sur sulfate de magnésium anhydre et évaporé les solvants, on distille le résidu sous pression réduite, par deux fois succes sives. On obtient 49 g de p-bromo-phényl-4 hydroxy-3 butyfo- nitrile, soit un rendement de 85 %. Le produit bout à 1200 sous 0,01 mm de mercure. Analyse Br % calculé 33,3 trouvé 32,9. EXEMPLE 2 : p-bromo-phényl-4 acétoxy-3 butyronitrile (X = Br, R = COCH ; schéma 1). A 12 g du produit obvenu selon l'exemple 1 (0,05 mole) dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute lentement 4,3 g de chlorure d'acétyle (0,055 mole) dissous dans 10 ml du même solvant et l'on chauffe au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, on lave avec de l'eau puis avec une solution diluée de bicarbonate alcalin et finalement à l'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre on évapore le benzène et on distille par 2 fois le résidu sous pression réduite. On obtient 11,6 g de p-bromo~phényl-4 acétoxy-3 butyro-nitrile, soit un rendement de 83 %. Le produit bout à 1250/0,01 mm Analyse Br % calculé 28,4 trouvé 28,5. EXEMPLE 3 : phényl-4 acétoxy-3 butyronitrile (X = H R schéma 2) On disperse 100 g de chlorure d'aluminium en agitant, dans 330 ml de benzène et l'on refroidit à 5 puis, sans laisser la température s'élever, on ajoute par portions, 46,25 g d'épichlorhydrine en 4 h environ, en-maintenant l'agitation. On hydrolyse alors la masse réactionnelle en la versant sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré (100 ml). On extrait avec du benzène après décantation. La phase organique est lavée à l'eau, décantée et séchée sur du sulfate de magnésium. On concentre sous pression réduite et on distille par deux fois le chloro-1 phényl-3 propanol-2. On obtient 34,35 g du produit, soit un rendement de 40,5 %. Le point d'ébullition est de 110-115 sous 15 mm de mercure. Analyse Cl ,ó calculé 20,8 trouvé 20,9. On effectue sensiblement la transformation de cet halogéno-alcool en cyanure comme dans l'exemple 1. Rendement 62 % - Eb. 135-140 /0,2 mm L'acétylation finale est réalisée selon la méthode de l'exemple 2. Rendement 88,5 % Eb. 125-127 /0,4 mm Analyse du produit final N % calculé 6,90 trouvé 6,90 EXEMPLE 4 g phényl-4 acétoxy-3 butyronitrile (X = H,R = COCH schéma 3) 3 a) Phényl-4 céto-3 cyano-2 butyrate d'éthyle A 113 g de cyanacétate d'éthyle dans 750 ml d'éther anhydre, on ajoute 20 g de sodium par portions, en agitant énergiquement. On obtient une suspension après 7 h d'agitation vigoureuse. On introduit alors en 30 minutes dans le milieu réactionnel 78,6 g de chlorure de phénacétyle dissous dans 100 ml d'éther anhydre. il se produit un échauffement avec reflux du solvant. On termine la réaction par chauffage de 6 h avec agitation, tout en introduisant pendant cette période 150 ml d'éther anhydre pour diluer le milieu. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'ethanol et on abandonne le mélange une nuit. On extrait le lendemain par 600 ml d'eau glacée contenant 5 % de soude puis, deux fois, avec 500 ml chaque fois du même solvant. Les solutions obtenues réunies sont extraites par l'éther, on acidifie la couche aqueuse par de l'acide sulfurique froid et dilué et on extrait avec du benzène. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis filtrée et l'on évapore le benzène puis distille le résidu, 2 fois, sous pression réduite. On Obtient 61 g de l'intermédiaire désiré (rendement 52 %). Eb. 1350/0,01 mm Analyse N 96 calculé 6,09 trouvé 6,08. b) Cyano-l phényl-3 acétone C6H5 - CH2 - CO - CH2 - ON 30 g de produit précédent sont chauffés à léger reflux, avec agitation, dans 500 ml d'acide chlorhydrique 2 N, pendant 8 h. Après refroidissement, on extrait par de l'éther et on lave la couche organique avec une solution de bicarbonate alcalin puis avec de l'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre, on évapore le solvant et on distille l'huile résiduel- le sous vide. On obtient ainsi 12 g de cétone voulue, soit un rendement de 55,5 %. Db. 110-111 /0,005 mm c) Phényl-4 hydroxy-3 butyronitrile C6H5 - CH2 - CHOH CH2 - CN A une solution agitée de 15,9 g de produit Précédent dans 150 mi de méthanol, onajoute par portions 3,8 g de borohydrure de sodium, tout en maintenant la température aux environs de 20 - 250. Cn termine la réaction par une agitation de 2 h à la température ambiante. On introduit ensuite de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à cessation d'effervescence et l'on extrait à l'éther. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre, on évapore le solvant et on distille le nitrile désiré sous pression réduite. On en obtient 8,1 g soit un rendement de 50 % environ. Eb. 135-140 /0,2 mm d) L'acétylation finale est réalisée selon la méthode de l'exemple 2, avec les résultats déjà mentionnés dans l'exemple 3. EXEMPLE 5 à 15 D'autres composés identifiés dans le tableau I, qui mentionne également leurs numéros de code et leurs caractéristiques, sont obtenus d'une façon similaire à ce qui a été décrit dans les exemples précédents Dans le tableau sont repris en outre les composés des exemples 1 à 4. T A B L E A U I Point d'ébullition Analyse Exemples N Code X R en C/mn N% Halogène % R & Hg calculé trouvé calculé trouvé 3 et 4 94-00 H - COCH3 125-7/0,4 6,90 6,90 - 5 95-40 H - COC2H5 125-30/0,07 6,45 6,50 - 6 95-41 H -CO-iC3H7 117-120/0,02 6,07 6,12 - 7 70-108 F H 115-120/0,02 7,82 7,78 - 8 70-106 F -COCH3 125-130/0,005 6,3 6,1 - 9 70-111 F -COC2H5 120/0,01 5,95 5,96 - 10 70-107 FF -COiC3H7 115-120/0,01 5,62 5,59 - 1 70-116 Br H 120/0,01 - - Br 33,3 32,9 2 70-114 Br -COCH3 125/0,01 - - Br 28,4 28,5 11 70-115 Br -COC2H5 130/0,01 - - Br 27 27,05 12 70-113 Br -COiC3H7 133/0,01 - - Br 25,8 25,85 13 70-156 Cl -COCH3 135/0,005 5,9 5,8 - F:60 14 70-147 Cl -COC2H5 125/0,005 - - Cl 14,1 14,4 F : 30 15 70-157 Cl -CO-iC3H7 120/0,005 5,2 5,1 - - Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence des propriétés in-@ téressante@, surtout dans le demaine du système nerveux central, des effets hypnotiques et sédatifs étant en particulier démon trés. Toxicité aigüe : Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche SwiBs* d'un poids variant entre 20 et 25 g. Les doses létales 50 96 ont été calculées selon la méthode de TILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont présentés dans le tableau II. T A B L E A U II DL 50 mg/kg Produits R & Voie i.P. Voie orale 94-00 600 1500 95-40 1200 2000 95-41 1200 > 2000 70-108 600 1000 (toxicité retardée) 70-106 728 1500 70-111 880 70-107 1200 1500 (toxicité retardée) 70-116 600 1500 70-114 1460 2750 70-115 1200 > 2000 70-113 1460 > 2000 70-156 728 70-147 > 1600 > 2000 70-157 1460 Les produits de la série sont donc très peu toxiques. Observation du comportement des souris ("screening"). Aux faibles doses on a observé une diminution de l'activité motrice avec perte du reflexe d'agrippement. aux doses plus élevées ( 150 mg/kg, voie i.p., en général) on a remarqué un début d'hypnose. Effets hypnotiques 1) Effet hypnotique direct, relevé lors du "screening" chez la souris. Les doses hypnotiques 50 % (n H 50) c'est-à-dire les quantités de produit susceptibles de faire dormir la moitié des animaux, sont rassemblées dans le tableau III. (voir tableau III page suivante) T À B LE A U III D H 50 mg/kg Produits Voie i.p. Voie orale R & 94-00 300 1000 95-40 450 75o 95-41 500 > 1500 70-108 300 1000 70-106 350 1000 70-111 600 70-107 400 2000 70-116 300 900 70-114 800 2000 70-115 750 > 2000 70-113 700 70-156 400 70-147 400 70-157 600 Après administration di produit, on a remarqué que les animaux dormaient pendant 1 à 6 heures, après un temps de latence de 40 minutes en moyenne. 2) Epreuve de réendormissement. Des souris ont reçu 75 mg/kg d'hexobarbital sodique par voie intra-péritonéale. A leur réveil, on leur a administré 1/5 de DL 50 du produit étudié par la même voie. On a alors déterminé le pourcentage d'hypnose obtenu ainsi que sa durée et le temps de latence. Les souris sont réparties en groupes de 10 par composé à l'étude Les résultats sont présentés dans le tableau IV. T A B L E A U IV % de réendor- Temps de latence Durée du sommeil Produits missement R & 94-00 100 2 mm 2 sec. 24 mn 95-40 100 3 mn 3 sec. 69 mn 95-41 100 2 mn 3 sec. 45 mn 70-108 100 2 mn - 16 mn 70-106 100 4 mn 5 sec. 20 mn 70-1.07 100 3 mn - 71 mn 70-116 100 3 mn 4 sec. 18 mn T A B L E h U IV (suite) % de réendor- Temps de latence Durée du som- Produits missement meil R & 70 114 100 4 ma 3 sec. 45 mn 70-115 100 6 mn - 18 mn 5 sec. 70-113 100 4 mn 3 sec. 44 mn 3)Renforcement de l'hypnose chez la souris. a) Hypnose à l'hexobarbîtal sodique. On a administré le produit essayé, par voie intrapéritonéale , à la dose de 1/5 de DL 50, , 30 minutes avant injection par la meme voie de 75 mg/kg d'hexobarbital sodique. On a déterminé, par rapport aux animaux témoins ne recevant que le barbiturique, le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil. Les chiffres rassemblés dans le tableau V repcésentent les moyennes calculées sur 10 animaux par groupe. b) Hypnose au chloral. Les conditions ont été les mêmes que ci-dessus r La dose de chloral administrée d été de 275 mg/kg. Le tableau V présente également les résultats obtenus. 4) Potentialisation de doses infra-hypnotiques-de pentobarbital sodique. On a administré simultanément par voie intra-péritonéale à des groupes de 10 souris, 1/5 de DL 50 du produit étudié et une dose infra-hypnotique de pentobarbital sodique (30 mg/kg). On a déterminé le pourcentage d'hypnose, la durée de celle-ci et le temps de latence. On trouvera les résultats rassemblés dans le tableau VI. TABLEAU V Produits Pourcentage d'augmentation de la durée du R & sommeil Hypnose à Hypnose l'hexobarbital au chloral 94-00 + 77 96 95-40 + 186 % 95-41 + 310 96 70-108 + 228 % + 224 % 70-106 + 110 96 T A B L E À U V (suite et fin) Pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil Produits R & Hypnose à Hypnose au l'hexobarbital chloral 70-111 + 97 96 70-107 +146 % 70-116 +691 % + 264 % 70-114 +719 96 > + 600 % 70-115 +292 96 70-113 + 98 % 70-147 +120 96 T A B L E A U VI Produits % d'hypnose Temps de Durée du R & latence sommeil 94-00 100 5 mn - 24 mn 95-40 100 5 mn 2 sec. 21 mn 95-41 100 9 mn - 18 mn 70-108 100 5 mn 15 sec. 25 mn 70-108 80 8 mn 45 sec. 12 mn (1/10 DL 50) 70-106 100 4 mn 5 sec. 20 mn 8 sec. 70-111 100 4 mn 2 se. 31 mn 70-116 80 7 mn 3 sec. 47 mn 70-114 100 4 mn 2 sec. 56 mn 70-115 100 6 en - 18 mn 5 sec. 70-113 100 6 mn 5 sec. 42 mn Il ressort de ces tableaux que les composés selon l'invention présentent tous un caractère hypnotique, en particulier ceux qui renferment un atome de brome. Effets sédatifs et relaxateurs musculaires 1) Epreuve d'activité motrice. On a observé la modification de l'activité motrice de groupes de 10 souris selon le protocole de DUNHAM et MIYA (J. Am. Pharm. Ass. 1957r 46, 208), dans un activographe classique à cellules photo-électriques. Les produits ont été injectés par voie intrapéritonéale à la dose de 1/5 de DL 50. Les résultats sont présentés dans le tableau VII T A B L E A U VII Produits Diminution % de l'activité motrice R & 94-00 -83 95-40 -49 95-41 -59 70-108 -63 70-106 -80 70-107 -81 70-147 -56 70-156 - activité à dose toxique seulement 70-157 - faible activité à 1/3 de DL 50 2) Essais d'incapacité motrice chez la souris. a) Epreuve de la cheminée. Sur des groupes de 10animaux, on a déterminé le pourcentage de souris atteintes d'incapacité motrice 90 minutes après l'administration des produits à l'étude, à la dose de 1/5 de DL 50, par la voie intrapéritonéale. La méthode utilisée a été celle de BOISSIER et coll. (Med. Exp. 1960, 3, 81). b) Epreuve de la traction. Technique de BOISSIER et coll. (Med. Exp. 1961, 4 145). Les conditions expérimentales ont été similaires à celles de l'essai précédent. c) Epreuve de la tige tournante. Dans des conditions semblables, on a réalisé l'expérience selon BAISSIER (Thérapie 1958, 13, 1074). Les résultats de ces trois dernières épreuves sont rassemblés dans le tableau VIII en comparaison d'une substance de référence, le méprobamate, également administré à la dose de 1/5 de DL 50 (i.p.) d) Epreuve de la grille chargée. Protocole expérimental selon FROMMEL (Arch. Sciences (Genève) 1957,10, 107). Une souris, saisie par la queue, s'agrippe fortement à une grille qu'on lui présente et à laquelle sont suspendus des poids. On a déterminé la charge maximale portée par l'animal pendant 5 secondes au moins puis on a mesuré la diminution de cette charge à des temps divers, après adminis- tration deB produits à ltétude (voie i.p) à la dose de 1/5 de DL 50, en comparaison d'une substance de référence, le crésoxy- propane-diol à la même dose. On trouvera les résultats dans le tableau IX. T A B L E E A U U VIII Pourcentage de souris frappées d'incapacité motrice Produits R & Cheminée Traction Tige tournante Témoins O 96 96 O % Méprobamate 60 % 60 % 60 % 94-00 60 % 40 % 30 % 94-40 40 % 40 % 50 % 95-41 80 % 50 % 40 % 70-108 90 % 90 % 30 % 70-106 40 % 0 % 0 % 70-111 60 % 30 % 10 % 70-107 60 % 70 % 40 % 70-116 50 % 50 % 40 % 70-114 100 % 100 % 100 % 70-115 40 % 40 % 60 % 70-113 90 % 90 % 70 % T A B L E A U IX % de diminution de la charge portée au bout de Produits R & 10 mn 15 mn 30 mn 60 mn Crésoxy-propane diol 41,5 % 10,8 % 0 % 0 % 94-00 - 14,5 % 8,7 % 4 % 95-40 - 50 % 20 % 5 % 95-41 - 37 96 25 96 8 96 Les produits de la série ont donc des effets sédatifs et relaxateurs musculaires qui se comparent favorablement à ceux des composés choisis en référence. Effets anti-épileptiques On a étudié les effets des produits selon l'invention sur l'électro-choc maximal chez le rat Wistar, selon la méthode de HOLLAND et coll. (J. Med. Pharm. Chem. 1961. 3, 99). La substance de référence a été la diphényl-hydantoïne et l'on a observé le pourcentage d'animaux présentant des crises toniques, c'est-à-dire non protégés par le traitement. Les résultats sont rassemblés dans le tableau X. T A B L E A U X Dose (i.p.) Pourcentage d'animaux présentant en fraction des crises toniques au bout de Produits de R & DL 50 30 mn 90 mn 180 mn Diphényl- 1/5 O O O hydantoïne -id. 1/20 0 20 20 94-00 1/5 O O o. id. 1/10 o o o id. 1/20 40 20 0 id 1j25 100 100 80 95-40 1/5 o o o id. 1/20 100 60 100 95-41 1/20 0 40- 60 70-108 1/5 Q o 20 70-106 1/5 o o o id. 1/20 0 20 40 70-111 1/5 o o o id. 1/20 0 20 60 70-107 1/5 o 40 20 70-116 1/5 o o 20 70-114 1/5 20 20 40 70-115 1/5 60 40 40 70-113 1/5 100 40 60 Certains des composés nouveaux possèdent par consequent un effet anticonvulsif très prononcé, comparable à celui de la diphényl-hydantoïne. Effet analgésique. On a utilisé la méthode de SIEGMUND (Proc.So@.Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729), modifiée par CHEYMOL (C.R. Soc. Biol. 1963, 157, 521) et reprise par BRITTAIN et coll. (Nature, Lond, 1963, 20, 895) L'injection intrapéritonéale de phényl-2 benzoquinone- 1,4 provoque chez la souris, un syndrome particulier qui est inhibé par les analgésiques. La substance de référence a été le pyramidon. Tous les produits ont été administrés par sonde gastrique. Le tableau XI présente les pourcentages moyens d'inhibition des contorsions caractéristiques, relevés sur des groupes de 10 animaux. T A B L E A U XI Produits Dose par voie Pourcentage d'inhibition du R & orale mg/kg syndrôme Pyramidion 50 - 55 96 94-00 50 - 45 96 id. 100 - 71 % 95-4 100 - 30 96 id. 250 - 78 96 95-41 100 - 59 % 70-108 100 - 16 % 70-106 100 - 31 % 70-111 100 - 31 % 70-107 100 - 16 % 70-116 100 - 15 % 70-111 100 - 50 96 70-115 100 - 27 % 70-113 100 - 13 96 70-157 400 actif, mais dose toxique 70-146 100 - 36 % ,0-157 400 actif, mais dose toxique Effet anti-inflammatoire. On a utilisé la technique de l'oedème expérimental produit par le kaolin sur la patte du rat, selon le protocole de CHEVILLARD et GIONO (Rev. Rhumatisme 1952, 19, 1051). ii la dose de 50 mg/kg par voie orale, les produits numéros 95-40, 70-108 et 70-114 R & ont montre una-lEgère activité antiinflammatoire, toujours très inférieure à celle qui est exercée par la mime dose de phényl-butazone tes composés considérés ici ont donc des propriétés marquées sur le système nerveux central, se révélant par une action hypnotique et/ou sédative et/ou antiépileptique et/ou analgésique ; ce sont de plus des relaxateurs musculaires et leur toxicité est généralement faible, ce qui leur confère un bon index thérapeutique.Ils peuvent être utilisés, en thérapeutique humaine et vétérinaire, pour combattre les insomnies, les troubles émotionnels dfls à l'anxiété, les troubles psychosomatiques, les troubles de comportement, d'instabilité caractérielle et d'inadaptation au milieu, en particulier chez l'enfant, l'épilepsie et les convulsions de type épileptiques, les contractures musculaires, les algies d'origines diverses. On peut administrer les nouveaux composés par voie orale ou par voie rectale, à dose quotidienne maximale de 25 mg/kg ; ils peuvent être présentés, en association avec les excipients usuels pour ces voies, c'est-à-dire sous forme de comprimés, dragées, gélules, cachets etc... pour l'utilisation, buccale, la teneur en principe actif par unité de prise étant de 100 à 600 mg, et sous forme de suppositoires, la teneur en principe actif par unité de prise étant alors de 200 à 800 mg. REVENDICATIONS 1. - Nitrile aralcoylique répondant à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et R un atome d'hydrogène ou un radical acylique COR1 dans lequel R1 est un alcoyle de faible poids molé culaire, la signification R = H étant exclue lorsque X est un atome d'hydrogène ou de chlore. 2.- Nitrile selon la revendication 1 dans lequel l'alcoyle R1 possède de 1 à 4 atomes de carbone. 3. - Nitrile aralcoylique selon la revendication 1 dans lequel l'halogène est du chlore, du brome ou du fluor et l'alcoyle R1 est un méthyle, un éthyle ou un isopropyle. 4.- Procédé de préparation du nitrile revendiqué sous 1 et dans lequel R = H, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un magnésien répondant à la formule avec un halo-1 époxy-2,3 propane et on soumet l'aryl-î- hydroxy-2-halogéno-propane obtenu à l'action d'un cyanure alcalin. 5.- Procédé de préparation du nitrile revendiqué sous 1 et dans lequel R = H, caractérisé par le fait que l'on condense 1 'hydrocarbure benzénique avec un halo-l époxy-2,3 propane en présence de chlorure d'aluminium puis on hydrolyse l'époxyde obtenu et on traite l'halogéno-alcool formé par un cyanure alcalin. 6.- Procédé de préparation du nitrile revendiqué sous 1 et dans lequel R = H, caractérisé par le fait que l'on condense un ester cyanacétique avec un halogénure d'acide en présence de sodium, on traite le composé obtenu par de l'acide chlorhydrique pour obtenir l'aryl-1 cyano-3-acétone correspondante et on réduit cette dernière. 7. - Procédé de préparation du nitrile revendiqué sous 1 et dans lequel R = R1 CO, caractérisé par le fait que l'on estérifie l'alcool secondaire, répondant à la formule obtenu selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 précédentes. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'on soumet l'alcool à l'action du chlorure de l'acide RCOCl, dans un diluant non polaire, à la température du reflux. 9. - Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le diluant est un hydrocarbure. 10.- Procédé selon la revendication 9g caractérisé par le fait que le diluant est du benzène. 11.- Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés répondant à la formule suivante dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et R un atome d'hydrogène ou un radical acylique COR1 dans lequel R1 est un alcoyle de faible poids molé culaire. 12. - Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 -à 3.