Brevet FR2068520A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes aetifs de médicaments. L'invention a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés du benzo[ed]indole répondant k la formule I 10 15 20 25 30 35- (I) dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène ou le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir, en présence de sulfure de carbone, 1'éthylène-diamine avec des composés de formule II X (II) CH2CN dans laquelle X a la signification déjà donnée. On mélange, par exemple le composé de formule II avec 1'éthylène-diamine et on ajoute du sulfure de carbone. On met en jeu une quantité équlmolaire ou un faible excès de diamine, le rapport molaire entre le composé de formule II et 1'éthylène-diamine étant de préférence compris entre 1:1 et 1:2; on ajoute environ de 0,1 à 0,5 mole de suif vire de carbone pour 1 mole du composé de formule II. On chauffe le mélange réactionnel, le cas BAD ORIGINE 70 31013 2 2068520 échéant dans un solvant organique inerte, pendant environ une heure et demie à quatre heures, à une température du bain comprise entre environ 100 et 150°. En général, il n'est pas nécessaire d'utiliser un solvant. 5 Pour le traitement complémentaire, on élimine éven tuellement le solvant par distillation, puis on disëout le mélange réactionnel dans un acide, tel que l'acide chlorhydrique en solution éthanoiique, on filtre la solution ainsi obtenue jusqu'à limpidité, par exemple sur charbon actif, et on fait cristalliser 10 les"composés de formule I sous forme de leurs sels d'addition d'acides, par exemple par concentration du filtrat. b) on fait réagir des composés de formule III X 20 dans laquelle X a la signification déjà donnée, avec la 2- chlorométhyl-2-imidazoline ou la 2-bromométhyl-2-imidazoline. On opère dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aliphatique chloré, tel que le chloroforme, dans un alcool inférieur, tel que le n-propanol, ou 25 dans un éther cyclique, tel que le dioxanne, en présence d'un accepteur d'acides., par exemple d'une base organique, telle que la triéthylamine ou la pyridine, et en chauffant le mélange réactionnel, de préférence à la température d'ébullition. La 2-chlorométhyl-2-imidazoline ou la 2-bromométhyl-2-imidazoline sont 30 mis en jeu par exemple sous forme de sels d'addition d'acides, tels que le chlorhydrate ou le bromhydrate. On isole ensuite les composés de formule I du mélange réactionnel et on les purifie selon les méthodes habituelles. Les nouveaux dérivés du benzo[cd]indole ainsi obtenus 35 peuvent être transformés en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer 70 '310'13 3 2068520 les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Pour préparer les composés de formule II, on fait réagir un composé de formule III avec un 5 composé de formule IV y-ch2cn (iv) dans laquelle Y représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome. On effectue la réaction dans un solvant organique 10 inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, ou dans un alcane chloré, tel que le chloroforme, en présence d'un accepteur d'acides, par exemple d'une base organique tertiaire, telle que la triéthylamine, ou d'une base minérale, comme par exemple un carbonate alcalin, tel que le carbonate de 15 sodium ou de potassium. On opère de préférence sous chauffage, en particulier à l'ébullition au reflux du mélange réactionnel; la durée de la réaction est d'environ 3 à 8 heures. A l'exception du l,2,2a,3^*5-hexahydro-benzo[cd] indole, les composés de formule III sont également des composés 20 nouveaux. Ils peuvent être préparés de la manière suivante: Pour préparer le 6-chloro-l,2,2a,3,4-,5-hexahydro~ benzo[cd]indole, on peut par exemple chlorer le l-acétyl-l,2,2a, 3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole. A la température ambiante, on introduit du chlore dans une solution de l-acétyl-l,2,2a,3,^.»5-25 hexahydro-benzo[cd]indole dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcane chloré, tel que le tétrachlorure de carbone, et on désacétyle le l-acétyl-6-chloro-l,2,2a,3,^>5-hexahydro-benzo[cd]indole ainsi obtenu, par exemple par chauffage dans un mélange d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique con-30 centré pendant environ 1 à 2 heures. Pour préparer le 6-bromo-l,2,2a,3*^»5-hexahydro-beîizo-[cdjindole, on peut bromer le l-acétyl-l,2,2a,3>^j5-hexahydro-benzo[cd]indole et désaeétyler le l-acétyl-6-bromo-l,2,2a,3*^>5-hexahydro-benzo[cd]indole ainsi obtenu. La bromuration peut 35 être effectuée par exemple par addition goutte à goutte de brome, à une température comprise entre environ 10 et 15°. On opère 70 31013 4 2068520 dans un solvant organique inerte, tel que l'acide acétique glacial et en présence d'une quantité catalytique d'acide bromhydri-que. On effectue ensuite la désacétylation comme décrit plus haut pour la préparation du 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-5 benzo[cd]indole. Pour préparer le 6-fluoro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole et le 6-iodo-l,2,2a,3,ii-j5-hexahydro-benzo[cd] indole, on soumet le 1-acétyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd] indole à une nitration, .par exemple dans l'acide.-acétique glacial 10 à environ 10° par addition d'acide nitrique fumant, on réduit le l-acétyl-6-nitro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[ cd] indole ainsi obtenu en composé amino correspondant, puis on diazote le composé amino, par exemple au moyen de nitrite de sodium dans une solution d'acide sulfurique, à une température comprise entre 15 environ 0 et 5°- On transforme ensuite le sel de diazonium ainsi obtenu en compose halogéné correspondant, par exemple selon la méthode de Sandmeyer, et on désacétyle ce dernier, par exemple comme décrit plus haut pour la préparation du 6-chloro-l,2,2a,3, 4,5-hexahydro-benzo[cd]indole. 20 Pour préparer le 1,2,2a,3>^j5-hexahydro-6-méthyl- benzofcd]indole, on transforme le sel de diazonium obtenu précédemment en l-acétyl-6-cyano-l,2,2a,3*4,5-hexahydro-benzo[cd] indole, selon la méthode de Sandmeyer. On transforme ensuite le l-acétyl-6-cyano-l,2,2a,3j^j5-hexahydro-benzo[cdjindole ainsi 25 obtenu en l-acétyl-6-formyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cdjindole qu'on_réduit selon la méthode de Huang-M3.nlon, le groupe acé-tyle étant éliminé en même temps par hydrolyse. Oh effectue la réduction du composé nitro, par exemple au moyen d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney et 30 dans un solvant organique inerte, "par exemple dans un alcanol inférieur tçl que le méthanol, en chauffant à une température de préférence comprise entre 50 et 60°. Pour préparer le 1-acé-tyl-6-formyl-l,2,2a,3#4,5-hexahydro-benzo[cdjindole, on ajoute de l'hypophosphite de sodium et du nickel de Raney dans vin mélan-35 ge d'acide acétique glacial, de pyridine et d'eau, au composé 6-cyano correspondant et on agite pendant un certain temps à une 70 31013 5 2068520 température comprise entre environ 10 et 50°. ' Lorsque la préparation des produits de départ n'est • pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou décrites dans la présente demande. 5 Les exemples suivants illustrent la présente inven tion sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et données non corrigées. Exemple 1 1.2.2a.3,4.5-hexahydro-1- ( 2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzor cd 3 -10 indole A 13,4 g de l-cyano-méthyl-l,2,2a,3>4,5-hexahydro-benzo[cdjindole et 5,9 ml d'éthylène-diamine, on ajoute 1,26 ml de sulfure de carbone et on chauffe le mélange réactionnel pendant 105 minutes à une température du bain de 120°. On dissout 15 ensuite le mélange réactionnel.dans 33,8 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 2N, on filtre la solution ainsi obtenue jusqu'à limpidité à travers une faible quantité de charbon actif et on concentre le filtrat. On obtient ainsi le chlorhydrate du 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzofcd]indole; 20 dans un mélange d'éthanol et d'acétone, il cristallise sous forme de prismes fondant à 235-238°. Pour préparer le 1-cyano-méthyl-1,2,2a,3*4,5-hexahydro-benzo[cdjindole,utilisé comme corps de départ, on procède de la manière suivante: 25 On réduit la l,2,2a,3-tétrahydro-benzo[cd]indole- 5(4H)-one selon la méthode de Huang Minion, ce qui donne le l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole (dans tin mélange d'éther et d'éther de pétrole, il cristallise sous forme de prismes fondant à 57-59°)• On fait réagir le produit ainsi obtenu avec 30 du chloro-acétonitrile, dans du benzène bouillant et en présence de triéthylamine, ce qui donne le l-cyano-méthyl-l,2,2a,3,^,5-hexahydro-benzo[cdjindole; après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, il fond à 74-75°• Exemple 2 35 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-6-méthyl-benzo[cd]indole 70 31013 "6 2068520 On procède de la manière décrite à l'exemple 1 mais on remplace le l-cyanométhyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd] indole par le 1-cyanométhy1-1,2 s 2a,3,4, 5-hexahydro-6-méthyl-foenzo[cdjindole, ce qui donne le l,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-5 imidazoline-2-yl-méthyl)-6-méthyl-benzo[cdjindole. Le chlorhydrate fond à 237-239° après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther» Le l-eyano-méthyl-l22,2&,3,4,5-hexahydro-6~méthyl-benzo[cd]indole, utilisé comme produit de départ, peut être 10 préparé de la manière suivante; On obtient par nitration du l-acétyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzofcdjindole au moyen d'acide nitrique fumant, dans l'acide acétique glacial et à 10°, le l-acétyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-nitro-benzo[cdjindole (F = 174-175° après cristalli-15 sation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther) qu'on réduit dans le mé'thanol au moyen d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney et à une température comprise entre 50 et 60°, ce qui donne le l-acétyl-6-a.niino-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydro-benzo[cd]indole (F = 147-149°après cristallisation dans vin 20 mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole). On diazote ensuite au moyen de nitrite de sodium le composé amino» en solution sulfurique et à une température comprise entre 0 et 5°, et on transforme selon la méthode de Sandmeyer, au moyen de cyanure de cuivre et à 60°, le sel de diazonium ainsi 25 obtenu en l--acétyl-6-cyano-l, 2S 2a, 3,4,5-hexahydro-benzo[ cdj indole (F = 169-171° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole). On agite pendant 20 heures à la température ambiante le produit ainsi obtenu avec 4e 1'hypophosphite de sodium et du nickel de Raney, dans un mélange 30 d'acide acétique glacial, de pyridine et d'eau, ce qui donne le l-acétyl~6~formyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole (F = 145-147° après cristallisation dans vin mélange de ehlorure de méthylène et d'éther de pétrole); on le transforme selon la méthode de Huang Minion en 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthyl-benzo-35 [cdjindole (F = 86-88° après cristallisation dans un mélange de Hiéthanol et d'eau), le groupe acétyle étant éliminé au cours de 70 31013 7 2068520 la réaction. On fait réagir le produit ainsi obtenu avec du chloro-acétonitrile, dans du benzène bouillant et en présence de triéthylamine, ce qui donne le l-cyano-méthyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-méthyl-benzo[cdjindole (F = 95-97° après cristalli-5 sation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole). Exemple 3 6-chloro-1, 2, 2a, 3,4,5-hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole On procède de la manière décrite à 11 exemple 1 mais 10 on remplace le l-cyanoir.éthyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd] indole par le 6-chloro-l-cyanométhyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro~benzo [cdjindole ce qui donne le 6-chloro~l,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole. L'hydrogénomaléate fond à 148-150° après cristallisation dans un mélange de méfcha-15 nol et d'éther. Le 6-chloro-1-cyanométhyl-1,2,2a,3* 4,5-hexahydro-benzo[cdjindole, utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la manière suivante: On fait réagir dans du tétrachlorure de carbone et 20 à la température ambiante le l-acétyl-l,2,2a,3.»4,5-hexahydro- benzo[cdjindole avec la quantité calculée de chlore, ce qui donne le l-acétyl-6-chloro-l,2,2a,3*4,5-hexahydro-benzo[cd]indole (F = 141-143° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole). On saponifie le produit ainsi 25 obtenu en le chauffant à l'ébullition pendant une heure et demie dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'acide acétique glacial, ce qui donne le 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo[cd]indole (F = 109-111° après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole). A partir de ce dernier 30 on obtient, par réaction avec du chloro-acétonitrile dans du benzène bouillant et en présence de triéthylaminé, le 6-chloro-1-cyano-métnyl-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benzo{cdjindole (F = 105-107° après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole). 70 3101 3' 2068520 Exemple 4 6-chloro-l,2,2a,3*4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole On dissout 9*65' g de 6 chloro-l,2,2a,3.>4,5-hexahydro-5 benzolcd]indole dans 125 ml de n-propanol, on ajoute 15 ml de triéthylamine et 11,5 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-2-imidazoline et on chauffe à l'ébullition pendant 5 heures. On extrait ensuite le mélange réactionnel en le. secouant entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on alcalinise la phase aqueuse 10 avec-une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité. Le résidu d1évaporation ainsi obtenu est le 6-chloro-l,2,2a,3*4,5-hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole à l'état 15 brut que l'on transforme directement en son hydrogénomaléate; après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol, l'hydrogénomaléate fond à 148-150°. Exemple 5 - 1.2. 2a, 3 » 4,5-hexahydro-l- ( 2- imidg.zoline-2-yl-méthyl ) -benzo 20 fcdjindole En procédant de la manière décrite à l'exemple 4, mais en employant le i,2,2a,3^»5-hexahydro-benzo[cd]indole au lieu du 6-chloro-l,2,2a,3*4,5-hexahydro-benzo[cd]indole, on obtient le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo 25 [cdjindole que l'on transforme directement en son chlorhydrate; dans un mélange d'éthanol et d'acétone, le chlorhydrate cristallise sous forme de prismes fondant à 235-238°. Lés dérivés du benzo[cdjindole de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. 30 Dans les essais sur les animaux, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être employés comme médicaments. Les composés de formule I exercent en particulier un effet vaso-constricteur, comme il ressort des essais effectués 35 chez le lapin; sur le système circulatoire du chien narcotisé, ils se signalent par une action sympathomimétique et bradycardi- 70 31013 9 2068520 que, ainsi que par une action inhibitrice vis-à-vis de l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides. Effet vaso-constricteur L'effet vaso-constricteur a été mis en évidence chez 5 le lapin par la baisse du débit sanguin exercée par les composés de l'invention sur la circulation périphérique des membres "postérieurs. On narcotise l'animal au moyen du mélange chloralose-uréthane et on sectionne l'artère et la veine fémorales. On établit une circulation sanguine artificielle en introduisant, 10 par une canule, une suspension physiologique &'érythrocytes dans l'artère fémorale. Cette préparation a l'avantage de conserver intacte l'innervation vasculaire, tout en permettant d'opérer sur des vaisseaux qui sont isolés de la circulation générale. On perfuse ensuite dans l'artère fémorale 10 jig de 15 substance à raison de 1 pg par minute, et on détermine le débit . sanguin à différents intervalles de temps après la perfusion. La diminution est exprimée en % par rapport à la valeur qui précède immédiatement la perfusion. Les" composés de formule I exercent un effet vaso-constricteur. Les résultats obtenus sont rassem-20 blés dans le tableau I suivant: TABLEAU I 25 30 35 Action sur la circulation périphérique des membres postérieurs du lapin Substance Diminution en % apr 1 minute■ du débit sanguin ^s 10 minutes l,2,2a,3»4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cdj indole 36 2 1,2,2a,3* 4,5-hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-6-méthyl-benzo [cdj indole 32 17 6-chloro-l,2,2a,3,4,5- hexahydro-1-(2-imidazoli-ne-2-yl-méthyl)-benzo[cdj indole 30 15 70 31013 10 2068520 .Grâce à cette propriété, les nouveaux dérivés de 1'indole peuvent être utilisés en thérapeutique comme vaso-constricteurs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 1 et 1000 pg de substance active. 5 Action sur le système circulatoire du chien On a également étudié l'action exercée par les composés de l'invention sur le système circulatoire du chien narcotisé au moyen d'aprobarbital. On mesure la pression sanguine à partir de l'artère fémorale et le rythme cardiaque. On administre de la 10 tyraminé et on occlut les deux carotides,ce qui provoque, dans chaque cas, une augmentation de la pression sanguine. On perfuse ensuite par voie intraveineuse la substance à étudier à une concentration déterminée et on répète l'essai en mesurant les variations ûe la pression sanguine et du rythme cardiaque. On 15 peut ainsi déterminer, d'une part l'action propre de la substance sur la pression -sanguine et le rythme cardiaque, et d'autre part l'influence qu'elle exerce sur l'effet presseur provoqué par l'administration de tyramine et par l'occlusion des carotides. Action sympathomimétique 20 L'action sympathomimétique des composés de formule I est mise en évidence par l'effet propre qu'ils exercent sur la pression sanguine et par leur influence sur 11 effet presseur provoqué par la tyramine. Les substances sympathomimétiques provo-. quent en effet une augmentation de la pression sanguine et de 25 l'effet presseur du à la tyramine. On constate que les composés de l'invention augmentent la pression sanguine k des doses faibles ainsi que l'effet presseur dû à la tyramine, et ceci même à des doses .ou la pression sanguine, sous le seul effet de la substance, ne subit encore aucune augmentation. Les résultats 30 obtenus sont rassemblés dans lè tableau II suivant: 70 310H 2063520 TABLEAU II Substance Dose totale administrée en mg/kg (voie intraveineuse) Augmentation de la pression sanguine en % Augmentation ; en % de l'effet presseur provo-1 qué par la ] tyramine ; 1,2,2a,3,5- hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole 0,004 - 49 0,02 22 188 0,12 21 251 1,2,2a,3,4,5- hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-6-méthyl-benzo [cd]indole 0,02 ' 8 105 0,12 24 218 6-chloro-l,2,2a, 3,4,5-hexahydro- 1-(2-imidazoline- 2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole 0,02 - 76 0,1 33 49 0,5 42 57 Action bradycardique 20 Sur le rythme cardiaque de l'animal, les composés de formule I exercent une action bradycardique. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau III suivant: T A B L E A U III 25 30 35 t Substance Dose totale administrée en mg/kg (voie intraveineuse) Diminution de la fréquence cardiaque en % 1,2,2a,3,4,5- hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole 0,004 12 0,02 17 0,12 13 1,2,2a,3,4,5- hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-6-méthyl-benzo [cd]indole 0,02 17 0,12 28 70 31013 12 2068520 TABLEAU III (suite) 6-chloro-l,2,2a, 3,4,5-hexahydro- l-(2-imidazoline- 0,5. 20 2-yl-méthyl)- benzo[cd]indole .... Action sur l'effet presseur provoqué_par l'occlusion des carotides Les composés de 1'invention inhibent l'effet presseur 10 provoqué par l'occlusion des carotides, ceci même à des doses où la pression sanguine, sous le seul effet de la substance, ne subit encore aucune augmentation. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau IV suivant: T A B L E A U IV 15 Substance Dose totale administrée en mg/kg (voie intraveineuse) Inhibition en % de l'effet presseur provoqué par occlusion des carotides 20 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cdjindole 0,004 34 0,02 49 0,12 69 25 I,2,2a,3,4,5- hexahydro-1-(2-imidazoline-2- 0,02 29 yl-méthyl)-6- méthyl-benzo [cdjindole 0,12 85 6-chloro-l,2;2a, 3,4,5-hexahydro- 1-(2-imidazoline- 2-yl-méthyl}-benzo[cdj indole 0,02 44 30 0,1 64 0,5 100 Grâce à ces propriétés, les nouveaux dérivés de 1'indole peuvent être utilisés en thérapeutique pour régula-35 riser les états circulatoires hypotensifs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,1 et 10 mg. 70 31013 13 2068520 Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes 5 médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, 10 l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le gly-cérol, des huiles végétales etc; 15 pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des . cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromati-20 sants etc., appropriés. Exemple de compositio^pharmaceutiquej, comprimés Chlorhydrate du l,2,2a,3>^,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl) 25 benzo[cd]indole 0,0115 g ^ ^ Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc 0,008 g Amidon de maïs 0,010 g 30 Lactose 0,162 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylène-glycol 6000 0.003 g Pour un comprimé pesant 0,200 g (*) Cette quantité correspond à 10 mg de la base libre 35 On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylène-glycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, 70 31013 14 2068520 le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, oh sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun .0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active (calculée comme base libre). . BAD ORIGINAL 70 31013 15 2068520 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du benzo[cd]indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I X (I) 10 dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène ou le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 2.- Le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl- méthyl)-benzo[cd]indole, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Le l,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-6-méthyl-benzo[cd]indole, et les sels que ce composé 20 forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Le 6-chloro-l,2,2a,3*4,5-hexahydro-l-(2-imidazoli-ne-2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés 25 du benzofcd]indole répondant à la formule I X 30 (I) dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène ou le grou-35 pe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence de sulfure de carbone, 1'éthylène-diamine avec des 70 31013 16 2068520 composés de formule II (II) chgcn- 10 dans, laquelle X a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques . 6.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés 15 du benzo[cd]indole répondant à la formule I 20 (I) 25 dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène ou le groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule III 30 (III) 35 dans laquelle X a la signification déjà donnée, avec la 2- chlorométhyl-2-imidazoline ou la 2-bromométhyl-2-imidazoline, bad original 70 31013 17 2068520 et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet vaso-constricteur, une action sympathomimétique, un effet bradycardique et une action inhibitrice sur l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du benzo [cdjindole répondant à la formule I X H dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène ou le groupe méthyle.; à l'état de base libre ou sous forme d'un sel 20 acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet vaso-constricteur, une action sympathomimétique, un effet bradycardique et une action inhibitrice sur l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides, caractérisé en ce qu'il 25 contient, à titre de principe actif, le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cdjindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet 30 vaso-constricteur, une action sympathomimétique, un effet bradycardique et une action inhibitrice sur l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-l-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-6-méthyl-benzo[cdjindole, à l'état 35 de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5 10 BAD ORIGINAL 70 31013 18 2068520 10.- Un médicament exerçant, en particulier, un effet vaso-constricteur, une action sympathomimétique, un effet bradycardique et une action inhibitrice sur l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides, caractérisé en ce qu'il 5 contient, à titre de principe actif, le 6-chloro-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-1-(2-imidazoline-2-yl-méthyl)-benzo[cd]indole, à 11 état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, 11.- Une composition pharmaceutique caractérisée 10 en ce. qu'elle contient l'un au moins des médicaments spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. BAD ORIGINAL