Brevet FR2081373A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne des 1,4-dihydropyridines de formule générale : R dans laquelle R désigne de l*hydrogène ou un reste alkyle saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, en C1 à Cg, qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou par 10 un groupe alcoxy en C1 à C^, ou un reste benzyle ou phénéthyle dont le reste aryle peut être substitué par 1 à 3 groupes alcoxy et/ou 1 a 2 groupes alkyle et/ou 1 à 2 atomes d'halogènes, les groupes alkyle et alcoxy en question contenant 1 à 3 atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de 15 chlore ou de brome, R1 est un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1 à C^, R" est un reste alkyle en à Cg, qui peut être à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, saturé ou insaturé, et qui peut être interrompu par 1 ou 2 atomes d'oxygène dans la chaîne et substitué par un groupe hydroxy, et R*'1 désigne 20 un reste aryle qui peut être substitué par un groupe nitrile et/ou un groupe nitro et/ou un groupe amino et/ou un groupe acylatnino et/ou un groupe hydroxy et/ou un groupe acyloxy et/ou un ou deux groupes alkyle et/ou un ou deux groupes alcoxy et/ou un ou deux atomes d'halogènes, les groupes alkyle et alcoxy en question ayant 25 1 à 4 atomes de carbone et les restes acyle en question ayajat 1 ou 2 atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, chlore ou brome. On obtient les composés de l'invention d'une façon connue, en faisant réagir des aldéhydes de formule générale : 30 R« 1 1 - CH0 dans laquelle R1'1 a la définition donnée ci-dessus, avec des esters acyliques d'acides gras de formule générale : 70 45676 2 2081373 o R1 - C - CH2 - CQQR" (dans laquelle R* et R" ont les définitions données ci-dessus) et de l'ammoniac ou des aminés de formule générale r 5 H2K - R ou leurs sels (formule dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) ou avec des énamines de formule générale : NH - R t R' - C = CH - COOR" 10 (dans laquelle R, R' et R" ont les définitions données ci-dessus) dans des solvants organiques tels que des alcools, le dioxanne, l'acide acétique cristallisable, le diméthylformamiae, le diméthyl-sulfoxyde, l'acétonitrile, ou dans l'eau à température élevée, principalement à la température d'ébullition du solvant. 15 Les composés dans lesquels R ne représente pas de l'hy drogène peuvent être préparés de préférence en conduisant la réaction dans la pyridine, conformément à la demande de brevet français ÏT° 70/16863 du 8 Mai 1970 -déposée par la Demanderesse. Une autre possibilité de préparation de ces composés consiste 20 à oxyder conformément à "Helv. chim. Acta" 41. (1958) 2066, des 1,4-dihydropyridines dans lesquelles R représente de l'hydrogène, avec des agents d'oxydation, à quaterniser les dérivés de pyridine obtenus avec des esters alkyliques et à les ramener à des 1,4-dihydropyridines par réduction avec des agents réducteurs conve-25 nables. Comme composants réactionnels, on peut par exemple utiliser les suivants : Aldéhydes : 2-, 3- ou 4-cyanobenzaldéhyde, 2-nitro-4-cyanobenzaldéhyde, 30 2-nitro-3-hydroxy-4-cyanobenzaldéhyde, 4-chloro-3-cyanobenzaldéhyde. 70 45676 3 2081373 Esters acyligu.es d'acides gras : Ester éthylique d'acide formylacétique, ester butylique d'acide formylacétique, ester méthyliqué d'acide acétylacétique, ester éthylique d'acide acétylacétique, ester propylique d'acide acétyl-5 acétique, ester isopropylique d'acide acétylacétique, ester butyli-que d'acide acétylacétique, ester a- ou f3-hydroxyéthylique d'acide acétylacétique, ester a- ou P-méthoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester a- ou p-éthoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester a- ou 0-propoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester 10 furfurylique d'acide acétylacétique, ester tétrahydrofurfurylique d'acide acétylacétique, ester allylique d'acide acétylacétique, ester propargylique d'acide acétylacétique, ester cyclohexylique d'acide acétylacétique, ester éthylique d'acide propionylacétique, ester éthylique d'acide butyrylacétique, ester éthylique d'acide 15 isobutyrylacétique. Aminés : Méthylamine, éthylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, allylamine, propargylamine, 1-hydroxyéthylamine-2, 1,3-dihydroxy-isopropylamine, cyclohexylamine, benzylamine, 4-chlorobenzylamine, 20 3,4-diméthoxybenzylamine, phénéthylamine. Les nouveaux composés sont des substances pouvant être utilisées comme médicaments. Ils ont un large spectre d'activité pharmacologique polyvalente. En particulier, on a pu mettre en évidence les effets 25 principaux suivants, dans une expérience effectuée sur des animaux : 1) En cas d'administrationgfcarentérale, orale et perlin-guale, les composés provoquent une nette dilatation de longue durée des vaisseaux coronaires. Cette action sur les vaisseaux 30 coronaires est renforcée par un effet simultané de soulagement cardiaque analogue à celui des nitrites. Ils influencent ou modifient le métabolisme cardiaque au sens d'une économie d'énergie. 2) L'excitabilité du système cardiaque de formation de 35 l'influx et de transmission de l'excitation est réduite, de sorte qu'il peut en résulter un effet d'anti-fibrillation pouvant être décelé aux doses thérapeutiques. 70 .45676 4 2081373 3) le tonus de la musculature lisse des vaisseaux est fortement réduit sous l'action des composés. Cet effet spasmoly-tique exerce sur les vaisseaux peut intéresser le "systèm^asculaire total, ou bien il peut se manifester de: façon plus ou moins isolée 5-, dans des régions vasculaires circonscrites (par-exemple dans le système nerveux central). ' - 4) les composés abaissent la pression sanguine.d'animaux de pression normale et d'animaux hypertoniques et peuvent être utilisés comme agents anti-hypertensifs. 10 5) Les composés exercent des effets fortement spasmoly- tiques sur les muscles, qui se manifestent nettement sur la musculature lisse de l'estomac et des voie^s-intestinales, des voies urogénitales et du système respiratoire. Exemple 1 15 Ester méthylique de l'acide 2,6—d"iméthyl-4-(4'-cyano- phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique On obtient après ébullition pendant plusieurs heures d'une solution de 10 g de 4-cyanobenzaldéhyde, 16 cm d'ester méthylique 3 3 d'acide acétylacétique et 6 cm d'ammoniac dans 100 cm de métha- 20 nol, 18 g de cristaux jaunes fondant à 228° (après recristallisation dans le méthanol). On prépare de la même façon : a) L'ester diéthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 25 152-154°. b) L'ester diméthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-cyano-4'-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 167°. c) L'ester diisopropylique de l'acide 2,6-diméthyl-4- 30 (3'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 118°C. d) L'ester diallylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3 cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 171 °C. 35 e) L'ester diméthylique de l'acide 4-(2 '-cyanophényl)^^- diméthyl-1,4-dihydropyridine-dicarboxylique fondant à 203°C. f) L'ester diéthylique de l'acide 4-(2'-cyanophényl)=-2,6~ diméthyl-1,4-dihydropyridine-dicarboxylique fondant à 187°C. 70 45676 5 2081373 Exemple 2 Ester diéthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(3I-cyanophényl}-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique On chauffe pendant une heure à environ 90°C, 10 g de 3 5 3-cyanobenzaldéhyde, 20 cm d'ester éthylique d'acide acétyla- 3 cétique et 6 g de chlorhydrate de méthylamine dans 40 cm de pyridine» Après avoir verse le mélange dans l'eau, on le filtre à la trompe et on le recristallise dans 200 cm^ de méthanol. On obtient des cristaux blancs fondant à 109°C (17 g). 10 On prépare de la même façon : a) l'ester diméthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(2'-cyano-phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 226°C ; b) l'ester di-O-propoxyéthylique) de l'acide 1,2,6-triméthyl- 15 4-(3'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 106°C ; c) l'ester diallylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(3'-cyano-4r-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 115°C ; 20 d) l'ester diéthylique de l'acide 1-méthyl-2,6-diéthyl-4-(3f-cyano 4 r-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 85°C ; e) l'ester diéthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(2'-cyano-phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 160°C 25 f) l'ester diisopropylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(2'- 'cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 124CC ; g) l'ester diallylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(2'-cyanophé-nyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 108°C; 30 h) l'ester diméthylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4~(3'-nitro- 4'-cyanophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 152°C ; i) l'ester difurfurylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(3'-cyano-phényl)-1,4-dihydropyridine-3f5-dicarboxylique fondant à 84°C ; 35 j) l'ester dipropargylique de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(3'-cyano-4'-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 107°C. 70 45676 6 2081373 Exemple 3 Ester di-n-butylique de l'acide ïî-benzyl-2,6-diméthyl-4-(4,-cyanophényl)-1^4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique On chauffe pendant 3 heures à 90-100°C, 5 g de 4-cyano- -z benzaldéhyde avec 20 cm d'ester n-butylique de l'acide acety1- 3 3 acétique et 5 cm de benzylamine dans 30 cm de pyridine, on verse le mélange dans de l'eau glacée, on filtre à la trompe et on obtient après recristallisation dans le méthanol 10 g de cristaux 0 blanc jaunâtre fondant à 116°C. 70 45676 ? 2081373 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 1,4-dihydropyridines, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale : 10 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un reste alkyle saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, en C^ à Cg, qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou par un groupe alcoxy en C^ à C^, ou un reste benzyle ou phénétyle dont le reste aryle peut être substitué par 1 à 3 groupes alcoxy 15 et/ou 1 à 2 groupes alkyle et/ou 1 à 2 atomes d'halogènes, les groupes alkyle et alcoxy en question contenant 1 à 3 atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant des atomes de fluor, de chlore ou de brome, R' est un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^ à C^, R" est un reste alkyle en C^ à Cg, qui peut 20 être à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, saturé ou insaturé, et qui peut être interrompu par 1 ou 2 atomes d'oxygène dans la chaîne et substitué par un groupe hydroxy, et R1'' désigne un reste aryle qui peut être substitué par un groupe ni-trile et/ou un groupe nitro et/ou un groupe amino et/ou un groupe 25 acylamino et/ou un groupe hydroxy et/ou un groupe acyloxy et/ou un ou deux groupes alkyle et/ou un ou deux groupes alcoxy et/ou un ou deux atomes d'halogènes, les groupes alkyle et alcoxy en question ayant 1 à 4 atomes de carbone et les restes acyle en question ayant 1 ou 2 atomes de carbone et les atomes d'halogènes étant 30 des atomes de fluor, chlore ou brome. 2. Médicament caractérisé par le fait qu'il présente une teneur en un composé conforme à la revendication 1. 3. Composition douée d'activité sur les vaisseaux coronaires, pouvant être administrée notamment par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle présente une teneur en un composé suivant la revendication 1 .