Brevet FR2074622A1 — publié le 19711008

On connaît un produit formé par action de l'hypoiodite de potassium fraîchement préparé et de l'uréthane sur l'éther ricino-polyéthylénique ( E R P ), ce dernier composé répondant à la formule H-(OCH2 - CH2)n OC17H32CO2 - CH2 H-(OCH2 - CH2)n OC17H32CO2 - CH2 H (OCH2 - CH2)n 17H32C02 - CH2 n étant un nombre égale ou supérieur à 12. Ce produit, qui contient outre le principe actif, le complexe ERP - uréthane - iodate, un certain nombre de produits sans action thérapeutique notable tels que l'iodure de potassium et la potasse, est doué de propriétés pharmacologiques précieuses qui ont été décrites ailleurs. La présente invention concerne donc, à titre de produit industriel nouveau, un complexe éther-ricino-polyéthylénique-uréthane, de formule générale dans laquelle HOR représente une des fonctions alcools des 3 chat- nes polyéthyléniques du complexe de la formule Il. L'invention concerne également un complexe entre le produit de la formule générale Il et l'iodate de potassium. L'invention concerne encore les complexes que les produits précédents forment avec des cytoplasmomicotiques, tels que l'éther éthylique dichloré , l'acétate de géranyle, l'acétate de linalyle, le citral, l'essence de sassafras, l'acétate d'amyle et l'hélénine. L'invention concerne, en outre, un procédé pour préparer les complexes conformes aux paragraphes précédents, caractérisé en ce qu'on dissout, par léger chauffage, l'uréthane dans l'ERP, on ajoute à cette solution une solution aqueuse d'iodate de potassium, on agite le mélange obtenu pour éviter tout dépôt et on dilue l'émulsion formée, tout en l'agitant jusqu'à clarification complète. La présente invention sera expli-quée ci-après à l'aide d'un exemple A) Préparation du complexe ERP-Uré thane a) à deux litres d'ERP, on ajoute 540 g d'uréthane. On chauffe juste assez pour que l'uréthane s'y dissolve b) dans 700 ml d'eau déminéralisée, on ajoute 135 g d'iodate de potassium et on porte à 1000 pour dissoudre c) on verse la solution b dans la solution a qui se trouve dans un Becher de 3 litres. Il se produit alors un trouble très épais, puis assez rapidement un abondant précipité dans une émulsion lactescente. En agitant, on empêche la précipitation et on obtint une émulsion-suspension d'iodate dans l'eau contenant l'ERP-Uréthané. On remplit d'eau le Becher Jusqu'à 3 litres ; 1 litre de cette suspension-émulsion est versé dans un ballon de six litres qu'on remplit avec 5 litres d'eau.Il se forme ainsi une solution claire et limpide qui contient, pour 6 litres d'eau : E R P 665 g ou il % Uréthane 180 g ou 3 % iodate 45 g ou 0,75 % Plusieurs expériences de dialyse, décrites ci-après, montrent qu'il s'agit bien d'un complexe vrai, formé par addition contrôlée des différents composants mis en oeuvre conformément au procédé de l'invention. Démonstration de la complexation de l'uréthane et de l'iodate avec llERP - 0n fait dialyser la solution obtenue à travers les membranes de parchemin qui séparent les compartiments d'un appareil à contre-courant perfectionné, l'appareil à dialyser de Webcell. On constate,dans ces conditiohg, que le dyalisat de six litres ne contient ni ERP, ni uréthane. L 'uréthane est entièrement complexé par la macromolécule ERP. Il passe dans le dialysat une très faible partie iodate, qui est loin de la quantité théorique et de celle qu'on met en évidence dans le dialysat témoin, à partir d'une solution témoin dialysant dans les mêmes conditions et contenant 0,75 gd'iodate pour cent. Voici le détail de ces expérien ces a) Dialyse d'une solution d'ERP à 10 0 Il n'a été possible de mettre en é vidence l'ERP dans le dialysat par aucune des réactions sensibles suivantes, données par une solution à 5 , d'ERP. 1) Chaleur à 50 O C ou 1000 C, pas de séparation en deux couches (choud point), même en présence d'acide trichloracétique. 2) Pas de précipitation par l'aci de phosphotungstique. b ) Dialyse d'Uréthane-RRP (3% uré thane et 10 % ERP) Dans le dialysat, on ne trouve pas trace d'ERP ainsi que nous l'avons montré précédemment, mais pas trace d'uréthane non plus. POur l'uréthane, la réaction utilisée est celle de la pesée par évaporation à 370C : Pesée sur la balance de précision d'un récipient : Addition de 10 cc de dialysat, évaporation pendant plusieurs jours jusqu'à évaporation complète, puis repesée. On trouve, dans ces conditions exactement le même poids. Dans le récipient témoin contenant 1C cc à 1,5 % d'uréthane, on trouve, dans les mêmes conditions 'la quantité d'uréthane ajoutée (après évaporation dans les mêmes conditions). c) Réaction colorée : on n'obtient, avec l'acide sulfanilique en présence de nitrite, aucune coloration avec le dialysat de cette solution, alors qu'une solution témoin contenant 1,5 % d'uréthane donne une réaction positive nette. d) Dialyse d'ERP-iodate (10 % d' ERP et 0,75 % d'iodate) Dans le dialysat de cette solution, on constate toujours la présence d'iodate, mais en quantité beaucoup plus faible (6 à 7 fois plus faible) que la quantité théorique d'iodate, si cette substance dialysait à travers les pores du parchemin. En effet, la solution dialysé ne donne avec l'IK acetifié qu'une faible réaction positive. (L'iode ainsi libéré est par ailleurs titré par l'hyposulfite). On peut donc affirmer que le complexe ERP-uréthane est un complexe parfait qui, selon les données scientifiques actuellement connues, pourrait être représenté comme suit : C = O .... H = liaison hydrogène H O R = fonction alcool des chaînes polyéthyléni ques de l'ERP C'est ce qui ressort des travaux d'Astrid et Bearless sur la complexation des esters avec les alools. (Aschidp Gils et Jain ; J. Chem. Soc. 1956 p. 1271, Searless, Tares et Barrow, J. Am Chem. Soc. 1953, 75, 71. Voir aussi A. Martin, Physocal pharmacy Lea et Fibiger, Ed. 1960) Il est difficle de savoir où se fixe l'iodate sur le complexe ERP- Uréthane. Ces complexes sont importants et se décomposent facilement. Il est raisonnable de penser que l'iodate se fixe sur la surface des grosses miçelles de 1'ERP-Uréthane par des forces de Van Der Waals, ou pénètre dans les trous ou cores des micelles. Complexation ou adsorption de cyto plasmo-mitotiques ou poisons physi ques par l'ERF. ou le complexe ERP Uréthane-Iodate, appelé ci-après. P. S. SA. qui comprend 11 % de E R P, 0075 % d'iodate de K et 3 % d'uré- thane dans l'eau Certains corps peu solubles dans l'eau et beaucoup plus dans les graisses, que, depuis Richet, puis Fergusson, on appelle poisons physiques, ont la propriété d'arrSter la mitose en métaphase, comme la colchicine. Certains auteurs appellent ces corps c-mitotiques ou cytoplasmo-mitotiques ou c. mithoinhibiteurs indifférents. Or, l'association de certains C. mitotiques avec le complexe ERP-Uréthane-iodate produit souvent une potentialisation considérable du pouvoir anticancérigène de l'ERP- Uréthane-iodate. Parmi ces C. mitotiques, que nous avons bien étudiés, incorporés dans le complexe ERP-Uréthane iodate, (ce qui amè- ne leur solubilisation dans l'eau, quand ils sont peu solubles) nous citerons le dichloro-éther (ou dicloro-diéthym-éther), l'acétate. de géranyle,qui, associé au seul ERP, existe sous forme de spécialité pharmaceutique (géranyle Biostabilex), l'acétate de linalyle, le citral qui existe sous forme de citral-Uréthane (com plexe de ERP-Uréthane et de citral) comme spécialité pharmaceuti que, l'essence de sassafas, l'acétate d'amyle et lthélénine. Pour connattre le rôle respectif joué dans la complexation par le grou pement lipophile (reste d'huile de ricin) et le groupement hydro phile (channe polyéthyléniques) de l'ERP ou tri-poléthylène-glycol éther) -huile de ricin, nous avons étudié un polyéthylène-glycol de poids moléculaire élevé (6000). Nous avons trouvé que ce corps, qui ne dialyse pas non plus,complexe facilement l'uréthane et l'iodate. Donc résultats comparables à ceux obtenus avec l'ERF. Par contre, ce corps complexe très mal et solubilisé très mal les C. mitotiques. il semble donc que, dans la solubilisation des c. mito tique s, la partie lipophile de la macromolécule complexante soit nécessaire. D'autre part, les complexes PEG 6000 (Polyéthylène glycol de poids moléculaire 6000) avec l'urétha ne de l'iodate, étant moins lipophiles que ceux de l'ERP, se mon trent moins efficaces dans le traitement du cancer que les comple xes ERP-Uréthane iodate ; ils ont toutefois meilleur goût et peuvent être administrés par voie orale, ce qui est impossible avec le P.S.SA et ses dérivés (complexes avec les c. mitotiques), car ils ont un goflt très mauvais. Alise en évidence de la complexation de c-mitotlques ou c-mitoinhibi teurs ou poisons physiques de Ri chet et Houdaille (2) Nous avons déjà écrit que la so- lubilisation de ces substances par l'ERP dans l'eau, où elles sont en général peu solubles, constituait déjà une preuve suffisante de complexation par l'ERP. Toutefois, nous avons mis à pro fit les propriétés protéiniformes de l'ERP pour apporter la preuve que l'ERP seul, ou le complexe ERP-Uréthane,forme des complexes très stables avec les c. mitotiques, notamment l'acétate de géranyle que nous avons bien étudié. A cet effet, rappelons que, sous l'effet de la chaleur, l'ERP, comme tous les détergents non ioni ques, précipite de ces solutions aqueuses. il s'agit sans doute d'une dénatu ration réversible. Or, les solutions de l'acétate de géranyle (1 %) et d'ERP (10 %) précipitent aussi sous l'effet de la chaleur, et le précipité entrasse non seulement l'ERP, mais encore l'acétate de géranyle, comme si l'ERP et l'acétate de géranyle formaient un seul corps. Mêmes constatations quand on traite les solutions de l'ERP dans l'eau par l'acide trichloracétique ou phosphotungstique. En effet, il se forme alors un précipité insolu- bleO Si l'on répète la même expérience avec les solutions d'acétate de géranyle (1 %) et d'ERP (10 %) dans l'eau, l'addition d1acide trichloracétique ou d'acide phosphotungstique donne un précipité qui entraille l'acétate de géranyle, qui n'apparats nullement à la surface du tube à essai ou de la fiole. Une éventuelle rupture du complexe ERP-Acétate de géranyle provoquerait l'insolubilisation de l'acétate de géranyle et sa montée en surface, ce corps étant plus léger que l'eau. Le complexe ERP-iodate est, par contre,un complexe imparfait , l'iodate est très mâchement attaché à l'ERP. La chaleur fait libérer l'iodate dans la solution, alors que l'ERP auquel il se trouvait attaché tombe au fond du tube. Nous avons répété la même expérience avec 11 acide phosphotungstique ou l'acide tricloracétique et nous avons obtenu le même résultat, On peut donc dire que l'ERP forme avec les cytoplasmo-mitotiques, dont l'acétate de géranyle et le dichloro-diéthyl-éther sont des chefs de file, des complexes stables, alors que la complexation avec l'iodate de potassium est un complexe labile à la chaleur et aux acides. Ayant ainsi démontré par des procédés chimico-physiques la réalité des complexes formés conformément à l'invention, on décrira ci-après les propriétés pharmacolo- giques de ces complexes. Mode d'action des C. Mito inhibi- teurs et des comPlexes qu'ils for ment avec le P.S. 8A. les C - mito-inhibiteurs ou poisons cytoplasmiques indifférents agissent sur la mitose de la cellule normale, animale ou végétale ou cancereuse, à peu près à la même concentration. Sur la cellule nerveuse, l'action se manifeste par la marcose ; sur la cellule en division, par la mito-inhibition en métaphase et sur le cellule végétale, on sait, depuis Cl.Bernard, qu'il se produit, en plus, l'inhibition de l'irritabilité cytoplasmique et de la fonction chlorophyllienne. A la suite de Richet et Houdaille (2) et de Fergusson (4), Gavaudon (5), Levan et Ostergen (6) et beaucoup d'autres auteurs,ont cherché à ramener cette action à un seul mécanisme et à développer une théorie unitaire tenant compte de la structure lipidique des membranes cellulaires, telle que l'ont mise en évidence divers travaux avec des nuances diverses et qu'il serait très long à exposer ici (voir notre livre t3) ) e On peut dégager de la masse des travaux actuellement accumulés 10) que la plupart des C. mito-inhibiteurs sont des agents lipophiles et des solvants de graisses, et ils peuvent provoquer, à peu près tous, sur les diverses cellules, la narcose, ou la mito-inhibition réversible, et, à des doses plus élevées, des altérations irréversibles : dégénérescence graisseuse, lipophaniérose, délipidation de la cellule ou granulation du cytoplasme (des mitocondries)O il semble bien par ailleurs que cette action sur les membranes cellulaires des CO mitotiques a pour conséquence une déshydratation, qui à son tour provoque une augmentation de la viscosité cytoplasmique et conduit à l'arrêt de la division ou à la formation de cellules binucléées ou polyphoides. il semble donc bien que les c-mito-inhibiteurs indifférents ou c-mitotiques physiques (poisons physiques de Richet) agissent d'après Meites (7) et selon la dose employée a) en amenant une diminution réversible de perméabilité correspondant à une adsorption du c-mit o- tique physique sur les membranes cellulairess Gr parle alors de cellule 'fermée" (Osterhout) 8. b) en une deuxième pense, par une augmentation réversible de perméabilité, correspondant à une dissolution des lipides des couches limitantes cellulaires0 il reste à comprendre pourquoi ces modifications des couches cellulaires amènent une potentialisation de l'action du complexe P.S. 8 A (ERP-Uréthane-iodate) contre la cellule cancereuse. Ici, nous nous permettrons une hypothèse ou une spéculation qu'il faudra vérifier par la suite L'ERP est un détergent lipophile sSadsorbant de façon préférentielle et spécifique sur les cellules riches en lipides et dont la surface est "nue", sans protéine (voir Arnbrose (9)sur la constitution de la membrane de la cellule cancéreuse). Il entraînera sur ces surfaces tout ce qui se complexe avec lui.Si les substances complexantes sont lipophiles2 sa lipophilie sen trouvera augmentée. et sa pénétration dans les couches lipidiques de la cellule cancereuse sera augmentée, Cette pénétration dans les couches lipidiques de l'ERP et des corps complexés ne se fait pas sans dommages pour la cellule cancereuse. L'iodate est,en effet,un oxydant puissant des substances anti-oxydantes ou antioxygène de la cellule cancereuse telle que la vitamine E. Au pH neutre(3; cette vitamine ne s1 oxyde pas9 mais il suffit d'acidifier avec un peu d'acide acétique, c'est-à-dire de porter le pH aux environs de 5, pour voir la solution de la vitamine E, s'oxyder et se colorer en vif rouge. Quand on sait que le pH de la cellule cancéreuse est acide par production d'acide lactique, on comprend mieux la spécificité du PS 8 A et de ses dérivés pour la cellule cancereuse0 La délipidation des diverses couches lipidiques cellulaires (couches externes, couches mito- condriales et des lysosomes), opérée en force par la concentration sé lective des cytoplasmomitotiques amenés par l2ERP à l'intérieur de la cellule9 pourrait être la seconde cause de potentiolisation du PS 8 A. En somme a) Oxydation ou rancissement des couches lipidiques de la cellule cancereuse par l'iodate. b) délipidation des couches lipidi- ques de la cellule cancereuse par les c-mitotiques. e) Accumulation sélective, par l:ERPS de iodate et des cmmitotiques dans la cellule cancereuse riche en lipide. Tel est le mode d'action le plus vraisemblable des complexes de l'ERP décrits dans ce mémoire. Etude de la toxicité de l'iodate seul9 du complexe ERP iodate et du complexe ERP-Uréthane, et du complexe ERP-Uréthane- iodate. 10) 7 animaux (rats pesant entre 120 à 150 g) reçoivent de l'iodate tous les 2 jours. Les 4 premiers reçoivent 3 cc tous les 2 jours, et les 4 derniers 4 cc de la même solution (iodate à 0,75 g dans 100 cc d'eau, donc solution à 0,75 %) RATS Nombre d'injections de 3 cc Nombre d'injections de 4 cc ayant entraîné la mort , ou ou nombre totale de cc total de cc ayant entraîné la mort 1 ... 2 ou 6 cc 2 ... 11 ou 33 cc 3 ... 7 ou 21 cc 4 ... 6 ou 18 cc 5 ... l ou 4 cc 6 . . . . . . o o o O o o . 4 ou 16 cc 7 ... 5 ou 20 cc Donc la totalité des animaux a succombé avec un nombre variable d'injection.La résistance des animaux à l'iodate semble variable et dans tous les cas la mort semble intervenir par intoxication aigue du système nerveux (vertiges agitations) ; dans des cas où l'autopsie a été faite, congestion cérébrale. Pas d'examens histolo- giques dans cette première série d'expérience. 20) 8 animaux ont été injectés tous les 2 jours par voie sous-cutanée avec un soluté contenant O g 75 pour cent diodate et 10 g pour 100 d'ERP dans l'eau. Les 4 premiers animaux ont reçu 3 cc de cette solution et les 4 derniers 4 cc RATS Nombre d'injections ou de cc de solution N ayant entraîné la mort 1 1 ou 3 cc 2 2 ou 6 cc 3 3 ou 9 cc 4 1 ou 3 cc 5 3 ou 12 cc 6 1 ou 4 cc 7 1 ou 4 cc 8 2 ou 8 cc Donc la toxicité du complexe ERP-iodate se montre beaucoup plus élevée par rapport à celle de l'iodate seul. il est à rappeler qu'une faible toxicité apparaît pour l'ERP-seul à partir de 10 cc à 10 % d'ERP injectés en une seule fois au rat. 3 ) Sur la protection apportée par l'uréthane complexée au complexe labile ERP-iodate. Nous avons vu que l'ERP complexé à iodate augmente considérablement la toxicité de l'iodate, puisque tous les rats 8 ayant reçu en moyenne 5,5 cc, à raison de 3 ou 4 cc tous les 2 jours, ont succombé rapidement dans un délai de 1 à S jours après la première piqûre. 15 animaux ont été injectespar une solution contenant. en plus de l'iodate (0,75 %) et de l'ERP (10 %), 3 % d'uréthane. Les animaux 1, 2 et 3 ont reçu 095 cc de cette solution trois frois par semaine. Les animaux 4, 5 et 6 - 1 cc de ce m8me soluté Les rats 7, 8 et 9 - 1,5 cc Les rats 10, 11 et 12 - 2 cc et les rats 13, 14 et 15 - 3 cc " " Seul l'animal 13 est mort après la 8ème piqûre, après donc avoir reçu 24 cc. Aucun des autres animaux n'est mort, même après la 13ème injection9 ce qui fait que les animaux 14 et 15 ont supporté chacun 36 cc de ce soluté, administré à raison de 3 cc tous les 2 jours, ce qui indiquerait une toxicité d'au moins 5 fois moins que celle du soluté ERPiodate sans uréthane. L'uréthane semblerait donc diminuer la toxicité de iodate ERP. Nous avons voulu confirmer ce résultat sur les six premiers animaux de cette expérience, qui avaient déjà reçu respectivement, lors de l'arrêt de cet essai à la 12ème piqûre Animaux 1, 2 et 3 : 12 piqûres de 0, 5 cc : 6 cc 4, 4, 5 et 6 g 12 " de 1 cc o 12 cc Ces 6 animaux, trois jours après l'arret de ce traitement, reçoivent chacun respectivement 3 cc. L'animal 4 meurt après la 2ème injection, c'est-à-dire après 6 cc de ce soluté, ce qui fait 18 cc compte tenu de 12 injections de 1 cc précédemment reçues. L'animal 6 meurt après le 3ème, ce qui fait 12 et 12 = 24 ccO L'animal 1, après la 4ème, ce qui fait 12 cc et 6 précédemment reçus : 18 cc. L'animal 5 meurt après la 6ème piqûre, ce qui fait 18 cc et, compte tenu de 12 injections à 1 cc précédemment reçues, 30 cc en tout. Les animaux 2 et 7 ont supporté 7 piqûres de 3 cc avant de mourir, ce qui fait en tout 21 cc et, compte tenu es 12 injections de 0,5 cc du précédent traitement, 27 cc. Donc cette expérience confirme que la toxicité de l'iodate est additive et chronique, mais qu'elle est fortement accrue par l'ERP seul et très fortement atténuée par leuréthane complexée par l'ERP. Ici un rapprochement s'impose avec ce qui se passe chez l'homme, quand l'ERP-iodaté est injecte', par voie l.V., seul sans uréthane. On constate alors (voir la Physiatrie et les Physiatrons synthétiques (p.7 et 8) que les hommes, cancereux ou non, réagissent 3 ou 4 heures après l'injection Intra Veineuse par des frissons, courbature et une forte température (jusqu'à 3905 C ou 400), puis tout rentre dans l'ordre au bout de 3 ou 4 heures). L'addition de 3 % d'uréthane dans ce soluté le rend complètement inoffensif et cette réaction thermique ne se produit plus. il en résulte donc que les propriétés physiologiques du complexe ERP-Uréthane-iodate sont différentes, qualitativement ou surtout quantitativement, de celles de checun de ses constituants pris séparément. L'administration à l'homme des complexes conformes à l'invention peut se faire selon l'une ou l'autre mode d'administration décrits ciXaprès Voie intraveineuse o Il faut faire,chaque jour, une injection de 2, 3 ou 4 ampoules de PS8A à la fois (10-15-20cc), la dose moyenne étant de 3 ampoules. Commencer le traitement par une seule ampoule et monter progressivement, en 4 à 5 jours, jusqu'à 3 ampoules, puis à 4 si nécessaire. Faire les injections I.V. en position couchée, très lentement, loin des repas. Voie intramusculaire : En ce qui concerne les intramusculaires, il est préférable de n'injecter que 2 ampoules à la fois, une dose plus forte risquant de ne pas se résorber, surtout si le malade est très maigre. Si la dose est de 4 ampoules, injecter deux ampoules dans chaque fesse. Si la résorption est mauvaise (douleur locale 3 à 4 heures après la piqûre) mélanger directement les 2 ampoules de P.S. avec une ampoule d'hyaluronidase, ou un ou deux cc de Xylocalne à 1 ou 2 %, ou les deux à la fois. Voie rectale g La voie rectale donne également de bons résuktats, On peut l'employer lorsque, pour des raisons diverses, on ne peut plus faire de piqûres I.V. ou I.M. : on met 4 à 8 ampoules de P.S. 8A dans un demi verre d'eau tiède, bouillie, et 1Pon prend le lavement à l'aide d'une petite poire ou du bock à in jections, le soir avant le coucher. il faut garder le lavement toute la nuit ; si le lavement ne peut être gardé, prendre,une heure avant,un comprimé de Phénergan aspirine, ou mettre un suppositoire (Diocamphine). On peut également ajouter au lavement 25 gouttes de teinture de Belladone ou 10 à 20 gouttes de Laudanum, L'invention concerne donc également 17 application à la médecine humaine des complexes conformes ou similaires à ceux obtenus par le procédé de l'invention. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits, à partir desquels on pourra prévoir d'autres variantes, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 10) Procédé de préparation d'un complexe éther-ricino-polyéthylénique-uréthane, ERP-uréthane de formule générale dans laquelle HOR représentel'une des fonctions alcools des 3 chat- nes polyéthyléniques et dont l'autre fonction alcool est éthérifié par une fonction alcool de l'huile de ricin, l'éther ricino-polyéthylénique ayant la formule générale H - (OCH2 - CH2 n OC17H32CO2 - CH2 H - (OCH2 - CH2 n OC17H32C02 1 CH2 H - (OCH2 - CH2)n OC17H32CO2 - CH2 dans laquelle n est un nombre égal ou supérieur à 12, procédé caractérisé en ce qu'on dissout, par léger chauffage,l'uréthane dans l'ERP, on ajoute à cette solution une solution aqueuse d'iodate de potassium9 on agite le mélange obtenu pour éviter tout dépôt, et on dilue l'émulsion formé tout en l'agitant jusqu'à clarification com plète. 20) Complexe éther-ricino-polyéthylénique (ERP)-uréthane-iodate de potassium, caractérisé par une association entre le complexe conforme à celui obtenu par le procédé de la revendication 1 (formule I) et l'iodate de potassium. 30) Complexe de l'ERP(éther-ricino polyéthylénique), caractérisés par une association entre le complexe conforme à celui de la revendication 2 et des cytoplasmomitotiques ou c-nitotiques. 40) Application des complexes conformes aux revendications 2 ou 3 à la médecine humaine,