Brevet FR2100946A1 — publié le 19720324

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérives de-la -2-pyrrolidinone et à leur préparation, de même qu'aux compositions thérapeutiques en contenant et a leur utilisation dans le domaine thérapeutique » 5 Ces nouvelles substances sont des.phényl—2—pyrrolidinones substituées répondant à la formule générale" (R) ' V " >S> 4- V {I) K dans laquelle R représente Tin atome d'h.alogènes un radical alkylej haloalkyle, . alkényle, alkinyle, alkoxy contenant jusqu'à 5 atomes de 10 carbone, un groupe nitro, amino, ou hydroxyle, R^ un radical alkyle, alkényle, alkinyle contenant jusqu,à ' 5 atomes de carbone, aryle ou aralkyle ou les dérivés substitués sur le noyau de ceux—ci, par exemple par un atome dlialogène ; 15 R^ un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone ou aryle; R^ un atome d'hydrogène, un radical alkyle, .alkényle ou alkinyle renfermant jusqu'à 7 atomes de earbonej un radical cycloalkyle ou aralkyle et -20 n est le nombre entier 1, 2 ou 3, et leurs diastéréoisomères eis et trans. On a trouvé que les phényl-2—pyrrolidinones substituées répondant à la formule générale ci-dessus possèdent des propriétés thérapeutiques très intéressantes; elles sont douées notamment d'une activité considérable sur 25 le système nerveux central,, Elles ont par exemple'un pouvoir -anxiolytique marqué comme le montrent les essais pharmaco 1 ogiq'ues0 En outre, il a été constaté qu1elles possèdent des propriétés psychostimulantes ou antidépresseurs et un effet protecteur envers l'anoxie oxyprive. Cette dernière propriété permet de déduire que ces substances peuvent être utilisées entre 30 autres dans le traitement des séquelles des insuffisances cérebro-vasculaires, des traumatismes crâniens, etcs De plus, la toxicité de ces substances est faible. 71 26784 2 21,00946 Les produits de la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes classiques utilisées pour l'obtention de 2-pyrrolidinones et notamment par un des procédés suivants: a) cyclisation d'un acide 4—amino—butyrique ou de son ester alkylique de 5 formule II(R^ )W-nA~COOX dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et A une chaîne propylène linéaire substituée par des radicaux (E)^-phényle, R^ et R^j Rj R-^ j R£ ^3 n ayant la même signification que plus haut» L'acide 4—amino—butyrique ou son. ester alkylique utilisé comme produit 10 de départ peut être préparé par exemple - : — en soumettant un acide 3—cyanopropionique approprié ou son ester alkylique à une hydrogénation catalytiquej — en soumettant un acide 4—nitrobutyrique approprié ou son ester alkylique à une réduction catalytique; 15 — en condensant un acide 4—axo—butyrique approprié avec de l'ammoniac ou une aminé primaire de formule hydrogénation çatalytique de la base dé Sehiff obtenue; — en condensant un acide 4—oxo-butyrique approprié avec de l'hydroxylamine et réduction catalytique de l'oxime obtenue« 20 Ces réductions ou hydrogénations peuvent être effectuées par.exemple par réaction avec de l'hydrogène sous pression en présence de palladium sur carbone ou de nickel ou cobalt de Raney comme catalyseurs — par réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un 2-^(R)phény_l/-2-R^-acétate d*alkyle de formule (E)n 25 N >- CH-C0QA.lk V t Me dans laquelle Alk désigne un radical alkyle inférieur, Me un métal alcalin et R, et n ont la même signification que plus haut, avec une éthylène-imine de formule R„-CH CH„ où R„ et R„ ont la même • signification que plus haut. F t R3 30 L'acide 4—amino-butyrique ou son ester alkylique utilisé comme produit de départ peut être préparé séparément, éventuellement isolé, et ensuite •soumis à la cyclisationj il peut cependant aussi être préparé in situ à partir des matières premières citées plus haut et cyclisé directement en 71 26784 3 2100946 ■une 2—pyrrolidinone conforme à l'invention,, b) hydrolyse d'une 2—imino—pyrrolidine de formule (R) B, n. •R, v J=NH xir t R„ dans laquelle R, R^, R^, R^ et n ont la même signification que plus haut; c) réaction à température élevée d'une lactone'de formule R, \0/= dans laquelle R, R^, R^ et n ont la même signification que plus haut, avec de 1*ammoniac ou une aminé primaire de formule R^NH^j dans laquelle R^ a la même signification que plus haut; 10 d) cyclisation en présence d'un agent de condensation alcalin d'un 4—halogéno-butyramide de formule Hal-A-C0NH(R^) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et À une chaîne propylène linéaire.substituée par des radicaux (R)^-phényl, R^ et R^; R, R^, R^j R^ et n ayant la même signification que plus hautj 15 e) décarboxylation par chauffage d'un acide 2-pyrrolidinone—3-carboxylique de formule fB>i R V --R- -C00H \n/ =0 i R„ dans laquelle R, R^, R^ , R^ et n ont la même signification que plus haut. Pour préparer des phényl-2-pyrrolidinones substituées répondant à la 20 formule générale I dans laquelle R^ n'est pas un atome d'hydrogène, en l'occurrence des phényl—2-pyrrolidinones substituées sur l'atome d'azote, on peut également introduire, selon les méthodes conventionnelles, un substituant sur l'atome d'azote du cycle d'une- phényl—2-pyrrolidinone correspondante N-^ion—substituée et obtenue selon les méthodes a) à e) ci-25 dessus„ On peut par exemple faire réagir une phényl-2-pyrrolidinone 71 26784 4 2100946 correspondante avec un halogénure de R^ en présence d'un agent de condensation alcalin, R représentant un radical alkyle, alkényle, alkinyle contenant 3 . • ' jusqu'à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou aralkylei Dans le cas particulier de phényl—2-pyrrolidinones substituées 5 répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe nitro, amino, hydroxyle ou un. atome d'halogène en position para, on peut également opérer de la manière suivante: on part de la phényl-2-pyrrolidinone substituée correspondante dont le groupe phényle n'est pajs substitué-et on: la soumet à une nitration, par exemple au moyen d'acide nitrique, d'un mélange d'acides 10 nitrique et sulfurique concentrés pu encore d'un autre agent de nitration approprié pour obtenir la p-nitro-phényl-2rpyï-rolidinone substituée correspondante (R =; nitro)e Ce- dérivé nitro est ensuite soumis à une réduction catalytique. ou chimique et transformé en la p—aminp—phényl—2,— pyrrolidinone substituée correspondante (R w amino). Enfin, ce dérivé amino 15 est soumis à une diazbtation en milieu aqueux avec un nitrite d'un métal alcalin en présence d'un acide halogénohydrique à 0-5°C pour obtenir un sel de diazonium correspondant. Celui-ci peut être soumis à une réaction de Sandmeyer en présence d'un halogénure cuivreux ou de cuivre en poudre avec obtention de la p—halogéno—phényl-2-pyrrolidinone substituée correspondante 20 (R s= halogène), ou il peut également être converti en la p—hydroxyphényl-2-pyrrolidinone substituée correspondante par chauffage de sa solution aqueuse (R =s hydroxyle)o Ces diverses réactions peuvent être représentées par le schéma suivant: R, R, y \ \$/ R, nitration, =0 •'JÀ -R„ réduction i R„ « R„ b0 25 /, £ O •H -P cô -p O N cô •H Nw/" U) i R„ diazotation + Sandmeyer Hal- 71 26784 5 2100946 h HO \ / R^ Hal représente tin atome d1 halogène0 t r3 Les phényl-2—pyxrolidinones préparées par les méthodes qui précèdent sont souvent obtenues sous forme de mélanges des dia-stéréoisomères cis et trans» Ces 'mélanges peuvent être fractionnés en leurs composants cis et 5 trans par les méthodes usuelles, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie sur colonne» En outre, les produits préparés sont constitués par des mélanges racémiques d1isomères optiquement actifs d et 10 Les mélanges peuvent également être résolus en les isomères optiquement actifs selon les méthodes connues de 11homme de métier. 10 L*invention comprend donc également les diastéréoisomères cis et trans et les formes optiquement actives (d et 1) et racémiques (d,l) des phényl—pyrrolidinones substituées répondant à la formule générale I, Pour mettre en évidence le pouvoir anxiolytique des composés conformes à 1*invention, on a utilisé 1*essai suivants 15 Des rats sont soumis à une séquence de chocs électriques douloureux sur les pattes, à raison de chocs d'une durée de 3 secondesj répétés toutes les 30 secondes pendant 10 minutes0 On constate, au cours de cette première séquence, que les rats s'échappent avant la fin du choc environ 15 fois sur 20 chocs,, 20 Par contre, si les mêmes animaux sont soumis à une séquence de chocs quelques heures plus tard, paradoxalement, au lieu d'améliorer leur performance (comme au cours d'un apprentissage normal), on observe une diminution du nombre d,évitements: les animaux sont figés et réussissent moins bien à fuir avant la fin des chocs» Ce comportement est attribué à 25 une phase d'anxiété induite par la situation expérimentale. L'administration par voie intraperitonéale d'un produit anxiolytique aux rats avant-1'exécution de la deuxième séquence améliore la performance (augmente le nombre d'évitements avant la fin du choc et diminue le délai de fuite)o 30 Un groupe de rats traités est comparé à un groupe témoin injecté de sérum physiologique dans les mêmes conditions<> On recherche la dose minimum du produit anxiolytique qui améliore 71 26784 6 2100946 d'une manière appréciable les performances des rats en comparaison avec celles des rats témoinso Les produits suivants désignés par A à T conformes à l'invention ont été soumis à cet essai: 5 A, 4—p—chlorophényl—5—méthyl—2-pyrrolidinone B o 5-(2 s 4—dimé thylphényl)—3—méthy1—2—pyrro1idinone C« 4—p—chlorophényl—3—éthyl—2—pyrrolidinone (isomère cis) Do 4—p—chlorophényl—3—éthyl—2—pyrrolidinone (isomère trans) E„ 4—p—chlorophényl—3—méthyl—2—pyrrolidinone (isomère cis) 10 F, 4 Q e 4-p-chlorophényl—3—phényl—N— ( 2—pr opynyl ) —2-pyr r o lidinone R„ 4-p-chlorophényl—N—cyclopentyl—3—phényl—2—pyrrolidinone S0 3-allyl—3—p—chlorophényl—5-phényl-2-pyrrolidinone (isomère de point de fusion de 197-198°C) 25 T„ 3—phényl—4—m—trifluorométhylphényl—2—pyrrolidinone Dans le tableau, on cite pour chaque produit soumis à l*'essai la dose minimum (en mmole par kg) pour laquelle on observe un effet anxiolytique. Produit Dose A 0,10 30 B 0,10 C 0,18 D 0,10 E 0,032 F 0,024 35 G 0,0024 H 0,01 I 0,032 71 26784 7 -2100946 Produit Dose J 0,032 K 0,01 L 0,01 5 M . 0,032 N 0,10 0 0,10 P . 0,032 8 0,032 10 R 0,032 S 0,032 T 0,01 Le chlordiaz epoxide ( 7—c hl or o—2-méthylamincr—5-phényl—3H—1,4— benzodiazepine—4—oxyde), qui est un anxiolytique bien connu, donne dans cet 15 essai un effet anxiolytique à la dose minimum de 0,03 mole/kg0 Par rapport à cet anxiolytique connu, les produits de l'invention possèdent 1'avantage de ne pas causer d!ataxie0 En effet, dans le test dit du "Rotarod" de NiW. DUNHAM et T0S0 MIYA (J»Amer 46«(1957),208-09), la dose efficace (DE ) chez le rat, est de 8 mg/kg pour le chlordiaze-20 poxide, alors qu'il est par exemple de 60 mg/kg pour le produit G0 De plus, les produits de 1*invention, sont moins toxiques,. Ainsi, la toxicité DL^q déterminée chez le rat par voie intrapéritonéale est de 520 mg/kg pour le produit A, de 306 mg/kg pour le produit P et de 320 mg/kg pour le produit G, tandis que pour le chlordiazepoxide elle est de 240 mg/kg» 25 Les composés décrits ici peuvent être administrés soit par la voie orale, sous forme de compositions solides ou liquides renfermant les excipients d'usage, soit par la voie rectale sous forme de suppositoires„ En général, on les administre ordinairement à des doses allant d'environ 20 à 200 mg une à deux fois par jour, bien que des variantes interviennent 30 nécessairement selon le poids et l'état du sujet en traitement et la voie particulière d'administration choisie,, Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter» Exemple 1Q 4-p-chlorophényl—3-phényl-2-pyrro1idinone Q On chauffe 30 g de 4-amino—3-p-chlorophényl—2—phényl—'butyrate 35 d'éthyle pendant 15 minutes à 150°Co On observe un dégagement d'éthanolo On reprend le milieu réactionnel dans 120 ml de toluène et on filtre la solution obtenue» Après refroidissement de celle—ci3 on sépare des cristaux qu'on '71 '26784 8 2100946 recristallise plusieurs fois dans le toluèneo Oii obtient ainsi 12 g de 4-p- chlorophényl—3—phényl—2—pyrrolidinoné0 Point de fusion: 148—1510Co L'analyse de résonance magnétique nucléaire montre qu'il s'agit de l'isomère ciso Par concentration et cristallisation fractionnée des eaux-mères on 5 obtient une légère quantité de l'isomère trans<> Point de fusions 130-1350Co Le 4-àmino—3-p—chlorophényl-2-phényl-butyrate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, a été préparé comme suit: A 20 g de 3—p-chlorophényl-3—cyano—2-phényl—propionate d'éthyle dans 500 ml d'alcool éthylique, on ajoute Une solution équimoléculaire d'acide 10 chlorhydrique dans l'alcool éthylique0 La solution obtenue est hydrogénée . 2 dans une bombe de Parr avec de l'hydrogène sous une pression de 4 kg/cm , en présence de 1,5 g de palladium sur carbone (5$), à environ 40-50°C, jusqu'à absorption d'environ 90$ de la quantité théorique d'hydrogène (pour éviter l'hydrogénolyse du chlore), c'est-à-dire pendant environ 5 heures,, 15 - Il se forme un précipité qui est dissous par addition d'un grand volume d'alcool éthyliquêo On recueille le produit par filtration du catalyseur et concentration du filtrat,, Après cristallisation, on obtient 10 g de chlorhydrate de 4—amino-3-p—chlorophényl-2-phényl-butyrate d'éthyle. Point de fusions 272—2740C„ On isole ensuite la base correspondante en 20 traitant le chlorhydrate avec line quantité équimoléculaire d'hydroxyde de sodium dans l'eau, extraction de la solution aqueuse obtenue avec du toluène, et évaporation du solvant de l'extraito La préparation du 3-p-chlorophényl—3-cyano-2-phényl—propionate d'éthyle est illustrée dans l'exemple suivant. 25 La 3-p—méthylphényl—4—phényl—2-pyrrolidinone (P.F»; 123—125°C; mélange 1 : 1 de toluène—hexane) a été préparée selon le même procédé par cyclisation du 4-amino—2-p—méthylphényl-3—phényl—butyrate d'éthyles obtenu lui—même par hydrogénation catalytique en milieu acide du 3—cyano—2-p-méthylphényl—3—phényl—propionate d'éthyle, 30 Point de fusion du 4—amino—2—p—méthylphény1—3—phényl—butyrate d'éthyle: 84—85°C (mélange 1 s 1 de toluène—hexane); et point de fusion du chlorhydrate correspondant: 275-277°0 (alcool éthylique)» Point d'ébullition du 3—cyano-2-p—méthylphényl—3-phényl—propionate d'éthyle: 178-184°C/0,4 mm Hg. 35 Exemple 2a 4-p—chlorophényl-3—phényl—2-pyrrolidinone. Cet exemple montre une variante du procédé de l'exemple 1, dans laquelle le 4-amino—3—p—chlorophényl—3-cyano-2-phényl-butyrate d'éthyle de 71 2678 ' 9 2100946 départ est formé in situ et cyclisé directement en la 4—p—chlorophényl—3— phényl—2-pyrrolidinone désiréeo On dissous 60 g de 3—p-chlorophényl-3-cyano,-2—phényl—propionate d'éthyle dans 300 ml d'éthanolo ^a solution obtenue est hydrogénée dans un 5 autoclave avec de l'hydrogène sous une pression d'environ 100 kg/cm^ en utilisant 20 g de nickel de Raney comme catalyseur,, On chauffe à 90—95°C pendant environ 15 heures» Après filtration du catalyseur, le filtrat est évaporé jusqu'à siccité et le résidu est recristallisé dans du toluène,, Le rendement est de l'ordre de 50%„ Le point de fusion de la 4—p—chlorophényl-10 3—phényl—2-pyrrolidinone obtenue varie suivant la concentration des 2 diastéréoisomères. Les deux isomères cis et trans sont préparés-par cristallisation fractionnée dans le toluène et identifié pax analyse de résonance magnétique nucléaire» Point de fusion de lrisomère eisî 148-151°C„ Point de fusion de l'isomère transg 130-135°C„ 15 Le 3—p—chlorophényl—3—cyano-2-phényl-propionate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, a été préparé comme suit: On chauffe à 60 °C, un mélange de 59 g de p-chlorophényl—acétonitrile (0,39 mole), de 87,5 g de.2—bromo—2—phényl-acétate d3éthyle (0,36 mole), de 150 ml de toluène et de 75 ml de diméthylformamide anhydre0 On y ajoute 20 lentement une suspension de 0,36 mole d'hydrure de sodium dans 50 ml de toluène en maintenant la température à environ 60°Co Cette addition dure environ 5 heures^ On chauffe ensuite encore 2 heures à 60—70°Cè On laisse refroidir, on ajoute 100 ml d'eau, on neutralise par addition d'acide chlorhydrique concentré et on décante la phase organique„ 25 Celle-ci est concentrée sous vide, puis soumise à une distillation fractionnée sous vide0 On recueille la fraction de point d'ébullition 180-190°C/0,1 mm Hg (77 g) et on la recristallise dans un mélange de 25 ml de toluène et 150 ml d'hexane de pétrole,, On obtient 62 g d'un produit de point de fusion 72—860Co 30 Les produits suivants ont été préparés suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 ou 2; on cite également certaines constantes physiques des esters des acides 3—cyanopropioniques intervenant dans leur.synthèse» 4-p—chlorophényl—3-^néthyl—2-pyrrolidinone0 PoEba: 165-175°C/0,5 mm Hg 35 P»F„ : 149-151°C (isomère cis) PoFo : 129-133°C (isomère trans) (séparés par cristallisation fractionnée dans le toluène) . 71 26784 10 2100946 P0Eb„ du 3—p—chlorophényl—3—cyano~2—méthyl—propionate d'éthyleî 185°C/lO mm 4-p—chlorophényl—3—éthy1—2—pyrrolidinone » P0Eb0 : 160°C/0,2 mm Hg P„F0 î 132—134°C (isomère cis) 5 P0F (cristallisés dans toluène—hexane) P«,Eb0 du 3-p—chlorophényl—3—cyano—2—éthyl-propionate d'éthyleî 145—155°C/ 0,03 mm Hg0 4—p-tert-hutylphényl—3-^néthy1—2-pyrrolidinone, 10 P.Eb, : 175—177°C/0,2 mm Hg P0F, : 118—124°C (toluène.) P0Eb0 du 3-p—tert—butylphényl—3-cyano—2-méthyl—propionate d'éthyle: 140-150oc/0,02 mm Hg, 4-o-méthylphényl—3-méthyl—2-pyrrolidinoneQ 15 P„Eb0 : 140—150°C/0,001 mm Hg P0P, : 90—92°C (toluène—hexane) PoEbo du 3—cyano—2—méthyl—3-o—méthylphényl—propionate d'éthyle! 130—140°C/ 0,1 mm Hg. 4—o—méthoxy-phényl—3—méthyl—2—pyrro1idinone » 20 P,F0 : 93-103°C (toluène—hexane) P0Eb<> du 3—cyano—3—o—méthoxyphényl—2—méthyl—propionate d'éthyle: 175—185°C/ 10 mm Hg0 4-p-chlorophényl-3,3~diméthyl~2—pyrrolidinone, PoFo : 130—132°C (toluène—hexane) 25 P0Eb0 du 3—p-chlorophényl—3—cyano—2,2-diméthyl—propionate d'éthyle: 185-195°C/13 mm Hg, 4-o-chlorophényl—3—phényl-2-pyrrolidinone0 P.Fo : 121-123°C (toluène) P0Ebo du 3-o—chlorophényl—3—cyano—2—phényl—propionate d'éthyleî 30 180-190°C/0,03 mm Hg„ 4—o-méthylphényl—3—phényl—2—pyrrolidinone. PoFo : 173—179°C (toluène) P0Ebo du 3-cyano—3—o—méthylphényl—2-phényl—propionate d'éthyleî 170—175°C/0,02 mil Hg; 35 P0Fo : 103—120°Co 4-p-méthylphényl-3-phényl-2-pyrrolidinone, P.P» î 135-137°C (toluène) 71 26784 11 2100946 P0Eb0 du 3—cyano—3—p—méthylphényl—2—phényl—propionate d'éthyles 178-182°C/0,1 mm. Hg; PoFo : 129-133°C (toluène) 3 « 4—b i s-p-chlorophényl—2—pyr rolidinone 0 5 PoFo : 152-156°C (toluène) P0Ebo du 2}3-b i s—p—chlorophényl-3-cyano-pr opionat e d'éthyle: 195-205°C/0,05 mm Hgo 3—p-chlorophényl—4—phényl—2—pyrrolidinoneo PoFo : 95-108°C (toluène) 10 P0EbQ du 2—p—chlorophényl—3—cyano—3—phényl-propionate d'éthyleî 175-185°C/0,1 mm Hgo 4-o-méthoxyphényl—3—phényl—2—pyrrolidinoneo PoFo : 137—141°C (toluène—hexane) PoEbo du 3—cyano—3—p—méthoxyphényl—2—phényl-propionate d'éthyle; -15 170-175°C/0,001 mm Hg„ 3-méthyl-4—p-méthylphényl—2-pyrro1idinone 0 P.Ebo : 145—152°C/0,1 mm Hg PoFo : 92-130°C (toluène-hexane) PoEbo du 3-cyano—2—méthy1—3-p-méthy lphényl-propionate d'éthyleî 20 175—176°C/lO mm Hg» 4—p-fluor o phényl-3-méthy1—2-pyrr o1idinone 0 PoEbo S 158-165°C/0,1 mm Hg PoF0 : 90—118°C (toluène-hexane) P0Eb0 du 3—cyano—3—p—fluorophényl—2—méthyl—propionate d'éthyleî 25 167-168°C/10 mm Hgo 4-o-méthoxyphényl—3—phényl-2-pyrrolidinoneo PoFo S 134—138°C (toluène-hexane) PoEbo du 3—cyano—3—o—méthoxyphényl—2-phényl-propionate dséthyle: 165-170°C/0,001 mm Hgo 30 4-m-chloro phényl—3—phényl—2—pyrr o1idinone 0 PoFo : 122—126°C (alcool éthylique absolu) PoEbo du 3-m-chlorophényl—3—cyano—2—phényl—propionate d'éthyleî 165-170°C/0,001 mm Hgo 4-p—fluorophény1—3—phény1-2—pyrrolidinoneo 35 PoFo : 164-170°C (toluène) P0Eb» du 3—cyano—3—p—fluorophény1—2—phényl—propionate d'éthyleî-160-163°C/0,001 mm Hg» 71 26784 12 2100946' 4—swné thy lphényl—3—phényl—2—pyr r o 1 idinone «, P.F, ï 104—106°C (toluène—hexane) P0Eb0 du 3 —cyano—3-^n-mé tbylphényl—2—phényl—pr opi onat e d'éthyle: 170—180°C/0,1 Bifig, 5 3 —o—chl or o phényl—4—p—chloro phényl—2—pyrr o1idinone Q P„F0 î 110—116°C (toluène-hexane) P0Eb0 du 2—o—chlorophényl—3—p—chlorophényl—3~cyano—propionate d'éthyle: 170-180°C/0,25 m Hg0 4-B^fluorophényl—3—phényl—2—pyrrolidinone» 10 PoF» s 170-171°G (éthanol) P0Eb» du 3—cyano—3-&-fluorophényl—2—phényl-propionate d1éthyleî 150-160°G/0j001 m Hg. 4—p—ehlorophényL-4-^éthy 1—3—phényl—2—pyrrolidinone » P.Fo S 154—156°C (toluène) 15 P0F« du 3—p—chlorophényl—3—cyano—2-phényl—butyrate d'éthyleî 126—128°C (éthanol) 4—o—fluorophényl—3—phényl—2—pyrrolidinone» P„F0 ï 127-128°0 (toluène) PoEbo du 3—cyano—3—o—fluorophény1—2—phényl—propionate d'éthyle: 20 145-155°C/0,001 m Hg. 3—phényl—4wn—trif luorométhylphényl—2—pyrrolidinone o P„Fo î 112—113°G (hexane) P0Eb0 du 3 —cyano—2—phényl—3-m-tr if luor orné thylphény 1-pr opionat e d1 éthyle : 178-183 °C/1 usa Hg. 25 4—p—chlor o phényl—4—phényl—2—pyrr o1idinone» P.F. s 145—146°C (étïianol) PoEbo du 3—p—chlorophényl—3—cyano—3-phényl—propionate d'éthyleg 170°C/0,2 mm Hg, Exemple 3» 5—( 2 «4—dise thy lphényl ) —3—mé thyl—2—pyr r o lidinone « 30 Ce produit est obtenu par cyclisation de l'acide 4-amino—4—(2,4— diméthyl—phényl)—2—méthyl—butyrique formé in situ par hydrogénation catalytique de la base de Schiff obtenue par action d'ammoniac sur l'acide 4—(2,4—diméthyl—phényl)—2-mé thyl-4—oxo—butyrique„ 50 g d'acide 4—( 2,4—dimé thy lphényl ) —2—mé thyl—4—oxo—butyrique dissous 35 dans 500 ml de méthanol saturé par de l'ammoniac sont hydrogénés flan g un 2 autoclave avec de l'hydrogène sous une pression de 120 kg/cm en utilisant 20 g de nickel de Raney comme catalyseur. On chauffe progressivement à 190°C 71 26784 13 2100946 et on maintient cette température jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée, c'est—à^-dire pendant environ 20 heures» Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé et on fait cristalliser le résidu à partir de toluène0 Le rendement est de 40$o Point 5 de fusion: 117-1230Co Exemple 40 4—'p—chlor ophényl—5~mé thyl—2—pyr r olid inone 0 Ce produit est obtenu par cyclisation du 4-amino—3—p—chlorophényl— pentanoate d*éthyle formé in situ par hydrogénation catalytique du dérivé 4—nitro correspondant. 10 50 g de 3—p—chlorophényl—4—nitro—pentanoate d'éthyle dissous dans 200 ml d'éthanol sont hydrogénés dans un autoclave avec de l'hydrogène sous une pression de 100 kg/em en utilisant 10 g de nickel de Raney comme catalyseur, à une température de 100°C pendant environ 15 heureSo Après la réaction, on filtre le catalyseur, on évapore le solvant 15 et on soumet le résidu à une distillation fractionnée sous video Rendement: 40$j P0Eb«: 172—178°C/0,1 mm Hgj P„F0: 114—120°C (toluène—hexane 1/1) o Le 3—p—chlorophényl—4—nitro—pentanoate d'éthyle a été préparé selon le procédé décrit par Ji C0LONGE et J»M0 P0UCH0L, (Bull„Soc .Chim^r„1962,596-20 98). On chauffe pendant 20 heures à 80°C un mélange de 150 g (2 moles) de nitroéthane, de 105 g (0,5 mole) de p—chlorocinnamate d*éthyle et de 6,6 g de Triton B (solution à 35^ d'hydroxyde de triméthylbenzylammonium dans le méthanol)o Après la réaction, on ajoute du toluène,-on lave avec une solution 25 saturée de chlorure de sodium, on sèche la solution organique, «n l'évaporé jusqu'à siccité et on distille le résidu,, Rendement: 80$j P0Eb0: 150—155°C/0,3 mm Hg0 Les produits suivants ont été préparés de la mime façon: — 4—p-chlorophényl—5«5—diméthy1—2—pyrrolidinoneo 30 P0Eb0: 175—185°C/0,001 rnn Hg„ PoFo : 151—154°C (acétate d'éthyle) Le 3—p—chlorophényl-4-méthyl—4—nitropentanoate d'éthyle intervenant dans cette synthèse a été obtenu à partir de 2—nitro-propane, de p— chlorocinnamate d'éthyle et de Triton B. 35 PoEbo: 160-170°C/0,6 mm Hg8 — 4-p—chlorophény1-5-éthy1—3—phényl-2—pyrrolidinoneo P9Fo : 133—138°C (toluène) 71 26784 14 2.1.0.(194 6 Le 3—p—chlorophényl—4—nitro—2—phényl-hexanoate d'éthyle intervenant dans cette synthèse a été obtenu par réaction du 1—p—chlorophényl-2—nitro-1-butène avec le dérivé de sodium du phénylacétate d'éthylei PoPoî 118-120°C (éthanol). 5 Exemple 50 3—allyl—3—p—chlorophényl-2—pyrrolidinone0 Ce produit est obtenu par cyclisation du 2—allyl—4—amino—2—p-chloro-phényl-butyrate d'éthyle, formé in situ par action de 1'éthylène-imine sur le dérivé de sodium du 2—allyl—2-p-chlorophényl-acétate d'éthyle. A une suspension de 12 g (0,5 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml 10 de dimé thylformamide, on ajoute rapidement vers 50°C, 0,25 mole de 2-allyl-2—p-chlorophényl—acétate d'éthyle (P0Ebo: 95-96°C/0,01 mm Hg). Après formation du dérivé de sodium, on refroidit le milieu réactionnel vers —50°C et on y ajoute 11 g d*éthylène-imine (0,25 mole) en solution dans 100 ml de diméthylf ormamide 0 On laisse revenir le mélange à température ordinaire 15 et on constate qu'une réaction exothermique se produit (température intérieure d*environ 27°C pour une température du bain d'environ 170C)o Cette température intérieure se maintient pendant environ 2 heures et on chauffe ensuite vers 65-70°C pendant 1 heure pour achever la réaction. Après refroidissement, on ajoute au mélange 400 ml d'eau et on 20 l'extrait avec du toluène0 On lave l'extrait toluénique avec un peu d'acide chlorhydrique dilué (l N), puis avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium» On l'évaporé ensuite sous vide et on fait cristalliser le résidu dans un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle-hexane» On obtient ainsi 25,4 g de 3—allyl—3—p—chlorophényl—2—pyrrolidinone0 2 5 PoF. : 101—102°Co Comme variante opératoire, on peut aussi introduire le dérivé de sodium du 2—allyl—2—p—chlorophényl—acétate d'éthyle dans une solution froide d'éthylène-imine dans du diméthylformamide, sans que le rendement et la qualité du produit obtenu soient affectés. 30 Les produits suivants ont été préparés de la même façon: - 3-allyl-3-p-méthylphényl-2-pyrrolidinone (PoF,,: 74-75°C) à partir de 2-allyl-2-p-méthylphényl-acétate d'éthyle (P.Ebis 136-137°C/ 17 mm Hg) et d'éthylène-imine; - 3-allyl-3-p-méthoxyphényl-2-pyrrolidinone (P.F.: 87-88°C) 35 à partir de 2—allyl-2—p—méthoxyphényl-acétate d'éthyle (P.Eb«: 142-145°C/ 16 mm Hg) et d'éthylène-imine; 71 î 26784'= 15 2Ï00946' — 3—ally1—3—o-méthylphényl—2—pyrrolidinone (P0F0: 132—133°C) à partir de 2—allyl—2—o—méthylphényl—acétate d'éthyle (P0Ebo! 132—133°C/ 13 mm Hg) et d*éthylène-imineo — 3—allyl—3—p—chlorophényl—5—phényl—2—pyrrolidinoneo 5 Ce dernier produit est obtenu comme suit; A une solution de 47,7 g (0,2 mole) de 2—p-chlorophényl—4—pentènoate d'éthyle dans 200-ml de diméthylformamide anhydres on ajoute simultanément au moyen de deux ampoules, 7,32 g (0,2 mole) d'hydrure de. sodium en suspension dans de l'éther éthylique anhydre et 23,8 g (0,2-mole) de 2— 10 phényl-éthylène—imine0 Ces additions sont réglées en fonction du dégagement d'hydrogène et à une température ne dépassant pas 250Co On chauffe ensuite le mélange pendant 1 heure à 40°C? puis, sous vive agitation-, on laisse la réaction se poursuivre pendant 12 heures à la température ambiante. 15 On ajoute 50 ml de toluène et on traite ensuite la solution plusieurs fois par de l'eau» On décante la phase organique et on la sèehei Par concentration et recristallisation fractionnée, on sépare environ 20 g de 3-allyl-3-p-chlorophényl-5-phényl—2-pyrrolidinoneo Point de fusion: 197— 198°C (éthanol)0 Par distillation des eaux—mères à 190°C-200°C sous une 20 pression de 0,1 mm Hg et recristallisation du distillât dans un mélange hexane-toluène l/l, on peut séparer environ 10 g d'un diastéréoisomère. Point de fusion! 116—1220C„ -Ces -deux diastéréoisomères possèdent des spectres UV, IE et EMNT différents mais des spectres de masse identiques,. Cependant, il n'a pas 25 été possible de leur attribuer une configuration relative,, Exemple 6„ 3-méthyl—4—p-nitr ophényl—2-pyrr o1idinone 0 Un mélange de 116 g de 3—méthyl—4~phényl—2-pyrrolidinone dans 330 g d'acide sulfurique concentré est refroidi à environ 0—50Co On procède à la nitration en y ajoutant progressivement tout en maintenant la même 30 température, un mélange de 62 g d'acide nitrique fumant et 62 g d'acide sulfurique concentréà On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 3 heures, puis il est versé dans un mélange de 4 kg d'eau et de glace0 On agite encore pendant 30 minutes puis on filtre le précipité et on le lave plusieurs fois à l'eau,, 35 Le produit séparé est recristallisé deux fois dans l'alcool éthylique absolu bouillants On obtient 60 g de 3-méthyl—4—p-nitrophényl—2—pyrrolidinone» 71 26784 16 2100946 P.P.: 236—237°C. Exemple 7. 4—p—aminophényl—3—méthyl—2—pyrrolidinone0 45 g de la 3-méthyl—4—p—nitrophényl—2-pyrrolidinone préparée à 1'exemple 6 sont dissous dans 3 litres d'alcool éthylique absolu et 2 5 hydrogénés à 100°C, avec de l'hydrogène sous une pression de 90 kg/cm , en présence de 5 g de nickel de Raney comme catalyseur» Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'alcool éthylique s On obtient 30 g de 4—p—aminophényl—3—méthyl—2—pyxrolidinonei 10 P.P. 190-194°C„ Exemple 8. 4—p—bromophényl—3—méthyl—2—pyrro1idinone. 13 g (0,0684 mole) de la 4—p-aminophényl—3-méthyl—2-pyrrolidinone préparée à 1 'exemple 7, dans 40 ml d'acide bromhydrique à 40$ (0,2236 mole) sont refroidis à 0°C» On procède à la diazotation en ajoutant vers 0—5°C, 15 par petites fractions, une solution de 6,1 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau. Ensuite on ajoute avec précaution 1 g de cuivre électrolytique et on chauffe le tout à 80°C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel au toluène, on sèche la phase toluénique et on l'évaporé jusqu'à siccité. 20 Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange 1:1 de toluène- hexane. On obtient 5 g de 4—p—br omophényl-3-méthyl-2-pyrr o1idinone o P.P.: 127—130°C. Exemple 9. 4—p—chlorophényl—N—méthyl—3—phényl—2—pyrrolidinone. 25 On ajoute lentement, en maintenant la température entre 30 et 40°C, une suspension de 0,115 mole d'hydrure de sodium dans le toluène, à une solution de 27,15 g (0,1 mole) de 4—p—chlorophényl—3—phényl—2—pyrrolidinone (mélange des isomères cis et trans cité à 1*exemple 2) dans un mélange de 70 ml de toluène et de 35 ml de diméthylformamide » On agite le mélange 30 pendant 30 minutes à 40°C. On y ajoute ensuite très lentement 22,7 g (0,16 mole) d'iodure de méthyle, en maintenant la température à environ 40°C„ Après l'addition, on maintient la température encore pendant 3 heures à 40°C. On évapore les solvants sous vide et on reprend le résidu dans du 35 toluène. La solution toluénique est lavée deux fois à l'eau, séchée et concentrée sous vide. Le résidu est recristallisé deux fois à partir d'un mélange 1:1 de 71 26784 17 2100946 toluène—hexaneo On obtient 19s7 g de 4—p—chlo ro phényl—N-méthyl—3-phényl—2— pyrrolidinone0 P,E„ 111—112,5°Go Ont été préparés suivant le même procédé: 5 La 4—p-chlorophényl—N-méthyl—3-méthyl—2-pyrrolidinone0 P0Eb0: 140°C/0,1 mm Hgo Rendement: 87$o La N-allyl-4-p—chlorophényl—3—phényl—2-pyrrolidinone0 P0Eb0: 200-204°C/0,001 mm Hgo La N-n—butyl—4-p—chlorophényl—3_phényl—2-pyrrolidinone0 10 PoEbo: 204-206°C/0,0C1 mm Hg» La 4-p-chlorophényl-M—n-hexyl-3-phényl-2-pyrrolidinone0 PoEb»: 206~208°C/0,001 mm Hg» Par le même procédé, on obtient, en faisant réagir la 4—^p-chlorophényl—3—phényl—2—pyrrolidinone avec le 3-bromo-propyne, le bromocyclopentane 15 et le chlorure de benzyle respectivement: La 4-p-chlorophényl-3—'phényl-H—(2-propynyl)—2—pyrrolidinone0 Huile purifiée par chromatographie sur silice Analyse: Calculé pour C Hj.gCIND $ C 73,7 Trouvé 73,1 20 fo H 5,2 5,1 fo N 4,52 4,50 io Cl 11,5 11,3 La 4-p-chlorophényl—N-cyclopentyl-3-phényl-2-pyrrolidinoneo PoFo• 102—105°C (toluène-hexane, puis éthanol) 25 La N—benzyl—4-p-chlorophényl—3-phényl—2-pyrrolidinoneo Huile purifiée par chromatographie sur silice Analys e; Calculé pour C^H^CINO fo C 76,4 Trouvé 76,4 $H 5,52 5,50 30 fo N 3,90 3,80 fo Cl 9,82 9,20 Exemple 100 3-éthyl—4—p—méthylphényl-2-pyrrolidinonea 5 g de 3-carboxy—3—éthyl—4—p—méthylphényl—2—pyrrolidinone sont décarboxylés par chauffage sous vide à la température de fusion, soit 35 environ 165°C, jusqu'à fin de dégagement de C0^ (quelques minutes)0 La résine obtenue est recristallisée dans l'éther isopropylique„ PaP08 1050Co 71 26784 18 2100946 La 3—carboxy-3-éthyl-4-p-méthylphényl-2-pyrrolidinone a été obtenue à partir de p-tolualdéhyde en suivant le schéma de synthèse utilisé par CoFo KOELSCH et C0H0 STRATTON (JoAm,Chem0Soc,66,(1944),1883-84) pour l'obtention du dérivé 4—phénylé correspondanto Au cours de cette synthèse les 5 substances suivantes ont été préparées: - p—méthyl—benzal—malonate de diéthyle. PoEb<>: 133-135°C/0,005 mm Hg; - 2-carbéthoxy—3—cyano—3-p-méthylphényl—propionate d'éthyle0 P0Eb„: 135-136°C/0,001 mm Hg; 10 - 3—carbéthoxy—4—p—méthylphényl—2—pyrrolidinone„ P„Fo! 76°C (benzène—hexane 3/2) - 3-carbéthoxy-3—éthy1—4—p-méthylphényl—2-pyrrolidinoneo PoFo! 86°—87°C (benzène-hexane 1/2) - 3-carboxy—3-éthyl—4—p—méthylphényl—2—pyrrolidinone» 15 P«F0 (déc.): 165°C (éthanol—eau l/l) - 4—p-chlorophényl—5—phény1-2—pyrrolidinone. On chauffe à reflux 12 g de 3—carboxy—4-p—chlorophényl—5—phényl-2— pyrrolidinone dans 200 ml de xylène jusqu'à fin de dégagement de CO^ (environ 20 minutes)o 20 La solution est refroidie et on y ajoute 200 ml d'hexaneô Le produit de réaction cristallise. On obtient 8 g de 4-p-chlorophényl—5—phényl-2-pyrrolidinone. PoF0: 159-160°Co La 3—carboxy-4—p—chlorophényl—5—phényl—2—pyrrolidinone (PoFe (déc,): 184°C (éthanol)) a été préparée en condensant le l-p-chlorophényl-2-nitro-25 2—phényl-éthylène avec le dérivé de sodium du malonate de diéthyle, réduction avec de l'hydrogène sous pression, en présence de cobalt de Raney, du 2-carbéthoxy-3-p-chlorophényl—4-nitro—4-phényl-butanoate d'éthyle (P0Foî 148-149°C (éthanol)) obtenu, et hydrolyse de la 3-carbétho-xy-4-p-chlorophényl—5-phényl-2—pyrrolidinone (P0F#s 198°C (toluène)) 30 résultante. 75 .2,678# 19 2106946 Revendications lo Phényl—2—pyrrolidinones substituées répondant à la formule générale dans laquelle R représente un atome d!halogènes un radical alkyle, haloalkyle, alkényle, alkinyle, alkoxy contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe nitro, amino, ou hydroxyl R^ un radical alkyle, alkényle, alkinyle contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, aryle ou aralkyle ou les dérivés substitués sur le noyau de ceux—eif R^ un atome d*hydrogènes un radical alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou aryle; R^ un atome d*hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkinyle renfermant jusqu*à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou ar alkyle et n est le nombre entier 1, 2 ou 3; et leurs diastéréoisomères cis et trans0 20 En tant que composés selon la revendication 1s 4-p-chlorophényl—5—méthyl—2—pyrrolidinone 5—( 2 ,4—diméthylphényl ) —3—méthyl—2—pyrr ol idinone 4—p-chlorophényl—3—éthyl—2—pyrrolidinone (isomère cis) 4«-p—chlorophényl—3—éthy1—2—pyrrolidinone (isomère trans) 4—p—chlorophényl—3—méthyl—2—pyrrolidinone (isomère cis) 4-p-chlorophényl—3—méthyl—2—pyrrolidinone (isomère trans) 4—p—chlorophényl—3—phényl—2—pyrrolidinone (isomère cis) 4—p-chlorophényl—3—phényl—2—pyrrolidinone (isomère trans) 4—0—chlorophényl—3—phényl—2—pyrrolidinone 4-p—fluoro-phényl-3—méthyl-2-pyrrolidinone 4—p—chlorophényl—N—méthyl—3—phényl—2—pyrrolidinone 4—p—fluorophény1—3—phényl—2—pyrrolidinone 3—o-chlorophényl—4—p—chlorophényl—2—pyrrolidinone 4—p—chlorophényl—4—phényl—2—pyrrolidinone KT—benzyl—4—p—chlorophényl—3—phényl®»2wpyri;olidinone 71 26784 20 2100946' 1) 4~p éthyl*»3—phényl.-2~pyTrolidinone 4—p—chl or ophényl 3o Procédé de préparation des phényl—2—pyrrolidinones selon la revendication lj caractérisé en ce qu'on cyclise un acide 4«amino—buigrrique ou son ester alkylique de formule H(R^)NmÀ>^GOQX dans laquelle X représente un atome d*hydrogène ou un radical alkyle inférieur et A une chaîne projylène linéaire substituée par des radicaux (R)^-phényle, R^ et R^î Rj R^, R^ et R^ et n ayant la même signification que dans la revendication 1» 40 Procédé selon la revendication 3j caractérisé en ce que l'acide 4—amino— butyrique ou son ester alkylique est obtenu en soumettant un acide 3— cyanopropionique ou son ester alkylique à une hydrogénation catalytique0 15 5o Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide 4—amino— butyrique ou son ester alkylique est obtenu en soumettant un acide 4— nitrobutyrique ou son ester alkylique à une réduction catalytique® 6„ Procédé selon la revendication 3t caractérisé en ce que l'acide 4—amino— butyrique est obtenu par condensation d**™. acide 4—oxo—butyrique avec un 20 composé azoté de formule R^NH^» ayant la même signification qu'au 1, suivie d'une hydrogénation catalytique de la base de Schiff ainsi obtenue» 7» Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide 4—amino— butyrique est obtenu par condensation d'un acide 4—oxo—butyrique avec de 11hydroxylamine et réduction catalytique de l'oxime obtenues 25 80 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'ester alkylique de l'acide 4—amino^butyrique est obtenu en faisant réagir un dérivé de métal alcalin d'un 2^(R ) ^-phényl/—2—R^-a c é ta t e d'alkyle de formule (R)n R ^VcB^GOOAlk \ / » Me dans laquelle Alk désigne un radical alkyle inférieur, Me un métal alcalin 30 et R, R^ et n ont la même signification que dans la revendication 1, avec une éthylène-imine de formule R ~CH CH où R et R ont la même significa- 3 » R3 71 26784 21 2100946'' 10 15 tion que dans la revendication 10 9o Procédé de préparation des phényl—2—pyrrolidinones selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse une 2—imino—pyrrolidine de formule (R)„ R, \m/ R„ • a. «NH dans laquelle R, R^, R^» ^ et n ont la même signification que dans la revendication 10 10o Procédé de préparation des phényl—2-pyrr o1idinomes selon la revendication lj caractérisé en ce qu*on fait réagir à température élevée une lactone de formule (R). 20 dans laquelle R, R^, R^ et n ont la même - signification que dans la revendication 1, avec un composé azoté de formule R^MH^» d-ans laquelle R^ a la même signification que dans la revendication 1„ 110 Procédé de préparation des phényl—2—pyrrolidinones selon la revendication 1, caractérisé en ce q^on cyclise en présence d'un agent de condensation alcalin un halogéno—'butyramide de formule Hal-A-CONH(R^) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et A une chaîne propylène linéaire substituée par des radicaux (R)^-phényl, R^ et R^J Rj R^» R^j R^ et n ayant la même signification que dans la revendication 10 120 Procédé de préparation des phényl—2—pyrrolidinones selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet à une décarboxylation thermique un acide 2«pyrr o1idinone-3-carboxy1ique de formule C00H 25 dans laquelle Rj R^j R^, R^ et n ont la même signification que dans la revendication 1„ 71 26784 22 2100946' 13o Procédé de préparation des phényl—2-pyrrolidinones selon la revendication 1, et dans lesquelles représente un radical alkyle, alkényle ou alkinyle renfermant jusqu'à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou aralkyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir une phényl—2—pyrrolidinone 5 N-non—substituée de formule 10 (R) R, // R, =0 1 H dans laquelle R, R^, R^ et n ont la même signification que dans la revendication 1 avec un halogénure de R^ en présence d'un agent de condensation alcalin, R^ ayant la même signification que ci—dessuso 14„ Procédé de préparation des phényl-2_pyrrolidinones selon la revendication 1 et dans lesquelles R représente un groupe nitro en position para, caractérisé en ce qu'on soumet à une nitration une phény1-2—pyrrolidinone de formule R, \ /, \ N t R„ 35 20 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la même signification que dans la revendication 10 15o Procédé de préparation des phényl—2-pyrrolidinones selon la revendication 1 et dans lesquelles R représente un groupe amino en position para, caractérisé en ce qu'on réduit une p—nitro-phény1—2—pyrrolidinone de formule R, ON—' 2 V t R, -R, =a0 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la même signification que dans la revendication 10 16» Procédé de préparation des phényl-2-pyrrolidinones selon la revendication 71 .26784 23 2100946' 10 1 et dans lesquelles R représente un atome d'halogène en position para? caractérisé en ce qu'on soumet à une diazotation en milieu aqueux avec un nitrite d'un métal alcalin en présence d3un acide halogénohydrique à 0—5°C, une p—amino—phényl—2-pyrrolidinone de formule fi. h2N v\ / ■B, t E3 dans laquelle R^j R^ et B^ ont la même signification que dans la revendication 1, et en ce qu'on soumet le sel de diazonium ainsi obtenu à une réaction de Sandmeyer0 17o Procédé de préparation des phényl—2—pyrrolidinones selon la revendication 1 dans lesquelles B représente un groupe hydroxyle en position para, caractérisé en ce qu'on soumet à une diazotation en milieu aqueux avec un nitrite d'un métal alcalin en présence d'un acide halogénohydrique à 0—5°C, une p—amino—phényl—2—pyrrolidinone de formule 15 dans laquelle R , R et R ont la même signification que dans la X u j revendication 1, et en ce qu'on chauffe la solution aqueuse du sel de diazonium ainsi obtenu,, 180 Procédé de préparation des phényl—2-pyrrolidinones selon l'une quelconque des revendications 3 à 37, caractérisé en ce que les composés qui sont 20 obtenus sous forme de mélanges de diastéréoisomères sont séparés en leurs composants cis et trans par des méthodes connues en soio 19o Composition médicinale administrable par voie orale ou rectale, comprenant une phényl—2—pyrrolidinone selon la revendication 1 ou 2, et un excipient pharmac eutique o