Brevet FR2080934A1 — publié le 19711126

i 2080934 La présente invention a pour objet un procédé de préparation des dérivés de 1'imidazo[2,l-a]isoindole répondant à la formule I R^ .R? (I) 10 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et de leurs sels d'addition d'acides. Selon le procédé de"1'invention, pour préparer les composés de formule I 15 a) on oxyde, dans un solvant inerte et à une température comprise entre 20 et 50°, des composés de formule II 20 (II) 25 30 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données, au moyen d'un agent d'oxydation choisi parmi l'air, l'oxygène, l'eau oxygénée ou un hydroperoxyde de formule III R^OOH (III) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle ou alcanoyle contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, ou un reste de. formule IV 35 f\— ^E2)n-C- (IV) « 71 02632 2 2080934 dans laquelle n signifie 0,. 1 ou 2. On opère de préférence à la température ambiante, dans un solvant polaire inerte, par exemple dans un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone tel que le méthanol, l'éthanol, l'iso-5 propanol ou le butanol. Lorsque l'agent d'oxydation utilisé est l'air ou l'oxygène, on opère avantageusement en absence d'eau. Cependant, lorsqu'on utilise l'eau oxygénée, on peut" employer comme solvant un mélange d'alcanol et d'eau. Comme hydroperoxydes appropriés, on peut citer 1'hydroperoxyde d'éthyle, l'hydroper-10 oxyde d'isopropyle, 1'hydroperoxyde de tertio-butyle, l'hydroper-oxyde de benzoyle et 1'hydroperoxyde d'acétyle. La réaction dure entre 10 et 80 heures, entre 15 et 50 heures si on opère dans les conditions préf.érées. b) On déshydrate des composés de formule II dans un solvant 15 . inerte et sous atmosphère inerte, ce qui donne des composés de formule Y 20 H2 (V) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, 25 qu'on oxyde dans un solvant inerte au moyen d'un agent d'oxy dation doux. La déshydratation peut être effectuée à une température comprise entre 10 et 45°, dans un solvant polaire inerte, par exemple dans un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone tel 30 que le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol. La réaction dure entre environ 6 et 48 heures. On peut également utiliser des agents de déshydratation courants comme par exemple un chlorure ou vin bromure métallique, tel que le tétrachlorure de titane, le chlorure d'aluminium, ou le chlorure de thionyle ou de phos-35 phoryle. On opère alors avantageusement à une température comprise entre 15 et 100°, de préférence entre 70 et 80°, en emplo- 71 02632 3 2080934 yant comme solvants, par exemple, des hydrocarbures tels que le toluène et le xylène, ou des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène et le chloroforme. Dans ces conditions, la durée de la réaction peut varier entre 1 et 5 heures. On opère 5 avantageusement sous atmosphère d'azote. L'oxydation subséquente des composés de formule V est effectuée avantageusement dans un éther inerte, par exemple dans le tétrahydrofuranne ou, de préférence, dans un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. Comme agents d'oxydation doux, 10 on peut citer l'air et l'oxygène. L'oxydation peut être effectuée, par exemple, en abandonnant pendant 2 à 10 jours le composé de formule V en solution dans un solvant inerte, à l'air ou sous atmosphère d'oxygène. On peut'aussi activer cette oxydation en faisant barboter l'air ou l'oxygène dans une solution du composé 15 de formule V, par exemple dans un alcanol inférieur, de préférence à la température ambiante. On peut ainsi obtenir en 4 heures environ les composés de formule- I avec un bon rendement. Le mélange réactionnel résultant de la déshydratation peut être filtré avant ou après l'oxydation. Si une quantité 20 notable de composé de formule I cristallise avant l'oxydation, il est conseillé de filtrer le mélange à ce moment là afin d'améliorer le rendement. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Le cas 25 échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels on peut libérer les bases selon les méthodes connues. On sait que les composés de formule I existent sous différentes formes ioniques et tautomères et il est bien entendu 30 que l'invention ne se limite pas à la préparation des composés sous la forme représentée par la seule formule I. La déshydratation des composés de formule II décrite sous b) constitue non seulement une étape de la préparation des composés de formule I mais encore, prise séparément, un procédé 35 de préparation des composés de formule V. A ce titre, elle fait également partie de la présente invention. Les composés de 71 02632 4 2080934 formule V ainsi obtenus peuvent être isolés.et purifiés selon les méthodes habituelles. Il faut cependant noter que lorsque les composés de formule V sont exposés à l'air, par exemple pendant le traitement ultérieur du mélange réactionnel, ceux-ci peuvent 5 éventuellement se transformer en composés de formule I. Pour cette raison il est préférable de traiter les composés de formule V à l'abri de l'air. Afin d'améliorer leur stabilité", les composés de formule V sont isolés de préférence sous forme de leurs sels d'addition d'acides. On peut ensuite, si on le désire, trans-10 former les sels d'addition d'acides des composés de formule V en leurs bases libres et vice-versa. Dans ce cas également, on opère de préférence à l'abri de l'air. On sait que les composés de formule V existent sous différentes formes tautomères et il est bien entendu que l'inven-15 tion ne se limite pas à la préparation desdits composés sous la forme représentée par la seule formule V. Il va de soi également que le procédé décrit sous b) n'est pas limité à la préparation des composés de formule I à partir des composés représentés par la seule formule V mais comprend aussi la préparation des compo-20 ses de formule I mettant en jeu toutes les formes particulières des composés de formule V. Les composés de formule I sont connus; ils exercent une action anorexigène et une action stimulante sur le système nerveux central et peuvent être utilisés en thérapeutique comme 25 anorexiants et stimulants psychiques. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés comme décrit dans la demande de brevet français n° 2 009 277 déposée le 2j5 mai 1969» Les exemples suivants illustrent la présente invention 50 sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 5-(4-chlorophényl)-2,3-dlhydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a] isoindole 35 On fait barboter un courant d'air séché par passage sur du sulfate de calcium dans une suspension de 8,3 g de 9b-(4-chloro- 71 02632 5 2080934 phényl)-2,3j5>9b-tétrahydro-lH-imidazo[2,l-a]isoindole-5-ol dans 250 ml de propanol, tout en agitant pendant 48 heures à la température ambiante. On sépare ensuite par filtration le produit ainsi obtenu que l'on recristallise dans le méthanol, ce qui 5 donne le 5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a] isoindole fondant à 198-200°. En réalisant le procédé décrit ci-dessus avec l'oxygène au lieu de l'air comme agent d'oxydation, on obtient le même composé. 10 Exemple 2 5-(4-chlorophényl)-2,3-àihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a] isoindole A une suspension de 8,5 g de 9b-(4-chlorophényl)-2,3,5, 9b-tétrahydro-lH-imidazo[2,l-a]isoindole-5-ol dans 50 ml de 15 méthanol, on ajoute 5,5 ml d'une solution d'eau oxygénée à J>0%. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures à la température ambiantè, on recueille par filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans le méthanol, ce qui donne le 5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo[2,1-a] iso- 20 indole fondant à 198-200°. En procédant de la même manière mais en employant, à la place de l'eau oxygénée, de 1'hydroperoxyde de tertio-butyle, de 1'hydroperoxyde de benzoyle ou de 1'hydroperoxyde d'acétyle, on obtient le même composé. 25 En procédant de la manière décrite aux exemples 1 et 2 et en employant à la place du 9t>-(4-chlorophényl)-2,3,5,9b-tétra-hydro-lH-imidazo[2,l-a]isoindole-5-ol les produits de départ appropriés, on obtient les composés suivants. Produits de départ Composés de formule I 350 9h(3^4-dichlorophényl)-2,3,5, 5-( j5,4-dichlorophényl)-5- 9b-tétrahydro-lH-imidazo[2,l-a] hydroxy-2,j5-dihydro-5H-imidazo isoindole-5-ol [2,l-a]isoindole, F = 200-201° 9b-phényl-2,J,5,9b-tétrahydro- 5-hydroxy-5-phényl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2,l-a]isoindole-5-ol 5H-imidazo[2,1-a]isoindole, F = 197-199° 5-(m-fluoropl 2,3-dihydro-^ isoindole-5-ol isoindole, F = 207-209°. 9b- (m-f luorophényl) -2,j5,5,9b- 5- (m-f luorophényl) -5-hydroxy- ^ tétrahydro-lH-imidazo[2,l-a] 2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a] 71 02632 6 2080934 Exemple 3 5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo [2,l.-a] isoindole a) 5-(4-chlorophényl )-2,3-dihydro-5H-imidazo_[2,1-a] isoindole 5 a) On agite pendant 15 heures, à 35° et sous atmosphère d'azote, une solution de 2,0 g de 9b-(4-chlorophényl)-2,3,5>9b~ tétrahydro-lH-imidazo[2,l-a]isoindole-5-ol dans 150 ml d'éthanol. On traite ensuite la solution à la température ambiante par de l'acide chlorhydrique gazeux, ce qui donne le chlorhydrate du 10 5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-5H~imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 280° avec décomposition. £) A une solution de 2,0 g de 9b-(4-chlorophényl)-2,3,5,9b' tétrahydro-lH-imidazo[2,l-a]isoindole-5-ol dans 150 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution 15 de 1,0 g de chlorure de thionyle dans 8,0 ml de chloroforme. On filtre le précipité obtenu, ce qui donne le chlorhydrate du 5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 280° avec décomposition. En procédant de la même façon mais en employant, à la 20 place du chlorure de thionyle, du bromure de thionyle, de l'oxy-chlorure de phosphore, du chlorure d'aluminium ou du tétrachlorure de titane, on obtient le même composé. b) 5-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo^2,1-a J isoindole 25 On abandonne pendant deux semaines à la température ambiante une solution de 0,5 S de 5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi le 5-kydroxy-5-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-5H-imidazo{2,l-a]isoindole fondant à 198-201°. 30 Exemple 4 a) En procédant de la manière décrite à l'exemple 3a)* a) ou 0), et en employant des quantités à peu près équivalentes des produits de départ appropriés, on obtient les composés suivants: - le chlorhydrate du 5-(3j4-dichlorophényl)-2,3~dihydro-5H-35 imidazo[2,l-a]isoindole, 71 02632 7 2080934 - le chlorhydrate du 5-phényl-2:,3-dihydro-5H-imIdazo[2,l-a3 isoindole fondant à 226-228° avec décomposition; la base libre fond à 226-229° avec décomposition, - le chlorhydrate du 5-(m-f:luorophényl)-2,3-dihydro-5H-imidazo 5 [2,1-ajisoindole. . b) En procédant de la manière décrite à l'exemple 3b) et en employant des quantités à peu près équivalentes de produits de départ, on obtient les composés suivants: - le 5-(3,4-dichlorophényl)-5-hydroxy-2,j5-dihydro-5H-i'midazo 10 [2,1-a]isoindole fondant à 200-201°; - le 5-phényl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindole fondant à 197-199°î - le 5-(m-fluorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a] isoindole fondant à 207-209°. 71 02632 20 8 REVENDICATIONS 2080934 1.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo [2,1-aJisoindole répondant à la formule I R-, (I) 10 dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on oxyde, dans un solvant inerte et à une 15 température comprise entre 20 et 50°* des composés de formule II R, (II) dans laquelle R1 et R^ ont les significations déjà données, au 25 moyen d'un agent d'oxydation choisi parmi l'air, l'oxygène, l'eau oxygénée ou un hydroperoxyde de formule III R^OOH 3 (III) 30 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle ou alcanoyle contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, ou ion reste de formule IV 0 (CH0) d'n (IV) dans laquelle n signifie 0 a 1 ou 2. et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs 35 sels,par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 71 02632 9 2080934 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme solvant un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone. J>.~ Un procédé selon la revendication 1, caractérisé 5 en ce qu'on emploie comme solvant un mélange d'eau et d'alcanol, lorsqu'on utilise l'eau oxygénée comme agent d'oxydation. 4.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme hydroperoxydes de formule III, 1'hydroperoxyde d'éthyle, 1'hydroperoxyde d'isopropyle, 1'hydroperoxyde 10 de tertio-butyle, 1'hydroperoxyde de benzoyle ou 1'hydroperoxyde d'acétyle. 5>- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo [2,1-aJisoindole répondant à la formule I R., _ ,R2 (I) 30 20 dans laquelle R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on déshydrate, dans un solvant inerte et 25 sous atmosphère inerte, des composés de formule II R, (II) dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données, ce qui donne des composés de formule V 71 02632 10 2080934 (V) dans laquelle et ont les significations déjà données, qu'on 10 oxyde dans un solvant inerte au moyen d'un agent d'oxydation doux,, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques, 6„- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en 15 ce qu'on déshydrate les composés de formule II par traitement à une température comprise entre 10 et 45° dans un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone. ?•- Un procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on déshydrate les composés de formule II au moyen de 20 chlorure de thionyle en utilisant corme solvant un hydrocarbure chloré. '8.- Un procédé selon les revendications 5 et 7» caractérisé en ce qu'on déshydrate les composés de formule II à une température comprise entre 15 et 100°. 25 9»- Un procédé selon la revendication 5* caractérisé en ce qu'on utilise l'air comme agent d'oxydation doux . 10.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on oxyde les composés de formule V en utilisant comme solvant un alcanol inférieur ou le tétrahydrofuranne. 30 11.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'imidazo [2,1-aJisoindole répondant à la formule V 35 (formule V voir page suivante) 71 02632 ii 2080934 10 20 R, (V) dans laquelle R-^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on déshydrate, dans un solvant inerte et sous atmosphère inerte, des composés de formule II 15 (II) HO H dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule V ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 25 12.- Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on déshydrate les composés de formule II par traitement à une température comprise entre .10 et 45° dans un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 13.- Un procédé selon la revendication 11, caractérisé 30 en ce qu'on effectue la déshydratation au moyen de chlorure de thionyle en utilisant comme solvant un hydrocarbure chloré. 14.- Un procédé selon les revendications 11 et 13, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation à une température comprise entre 15 et 100°.