Brevet FR2059492A1 — publié le 19710604

i 205949? La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétéroeycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique j à titre de principes actifs de médicaments. L'invention a -plus précisément pour objet les nouveaux dérivés de la furanone répondant' à la formule I X)"™2"0 ^-O^2 (I) . R1 dans, laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène, ae fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, le groupe cyano, amino ou trifluorc-méthyle ou le reste -NHCOR_ dans lequel R^ représente un groupe alkyle inférieur, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule la CH2-6H2 dans laquelle R, a la signification déjà donnée et repré- X CL sente un atome d'hydrogène, "de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, le groupe cyano, m-amino, p-amino ou trifluoro-méthyle ou le reste -NHCOR dans lequel R.. a la significa-tion déjà indiquée, on condense, dans un solvant inerte et en présence d'un accepteur d'acides, ces composés de formule II (formule II voir page suivante) bad original. 70 24950 2 2059492 10 15 50 35 (II) dans laquelle a la signification déjà donnée, avec des composés de for. ule III Rg (III) ' ' X-CH2-CH2~X_/ dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente le reste acide d'un ester réactif, ou b) pour préparer les composés de formule Ib (Ib) 20 dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus et R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, le groupe amino ou trifluorométhyle, on fait réagir, dans un solvant inerte et en présence d'un agent de 25 condensation basique, des composés de formule IV R11 / \ /=VH2 (IV) Q=\ »-y,n2-u»2-^ n dans laquelle a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V ' ' (V) dans laquelle a la signification déjà donnée, et on BAD original 70 24950 3 2059492 hydrolyse les produits de la réaction ainsi obtenus, ou c) " pour préparer les composés de formule le X /=>NH2 /-CH2-CH 2~\_J (le) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, on réduit le groupe nitro des composés de formule Id \ /=!V^N0 2 (Id) dans laquelle R^ a la signification précédemment donnée, en groupe amino. Dans le procédé indiqué sous a) on peut utiliser, comme solvant inerte, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des dialkyl(inférieur)-amides dérivés d'acides monocarboxyliques aliphatiques inférieurs, tels que le diméthylformarnide, ou des hydrocarbures aliphatiques chlorés, tels que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. Comme accepteurs d'acides on peut envisager, par exemple, des carbonates alcalins, tels que le carbonate de sodium ou de potassium, des aminés tertiaires, telles que la triethylamine ou la pyridine, ou encore un excès du composé de formule II. Dans les composés de formule III, le symbole X représente par exemple le chlore, l'iode ou le reste acide d'un acide su.lfor.iqi; organique, tel qu'un reste alkyl-sulfonyloxy ou aryl-sulfcnyloxy de préférence cependant le brome. Afin d'accélérer la réaction, on peut chauffer et/ou agiter le mélange réactionnel; on opérera de préférence sous agitation et à une température légèrement élevée, comprise entre J>0 et 100°. bad original 70 24950 4 2059492 En pratique, on peut opérer de la manière suivante: on introduit dans un solvant, tel que le toluène ou le diméthyl-formamide, les composés de formule'II et l'accepteur d'acides-, par exemple un carbonate alcalin, de préférence le carbonate de 5 potassium, et on ajoute peu à peu et sous agitation, à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée, comprise par exemple entre 30" et 70°, le composé de formule III. On chauffe ensuite sous agitation le mélange réactionnel, de préférence à une température comprise entre 30 et 100°", La réac-10 tion terminée (après 30 minutes à 5 heures), on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On peut ensuite isoler du mélange reaetionnel les composés de formule I ainsi obtenus et les purifier selon les méthodes habituelles. Dans le procédé indiqué sous b) on peut utiliser, comme 15 solvant inerte, de 1rammoniac liquide, des éthers cycliques saturés, tels que le tétrahydrofuranne, ou des hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène. Comme agent de condensation basique, on peut mettre en jeu, par exemple, des amidures alcalins tels que l'amidure de lithium ou de sodium. On opère à une tem-20 pérature comprise entre environ -35 et +60°, selon le solvant employé; le cas échéant, on peut effectuer la réaction sous une atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère, d'azote et en présence d'un catalyseur, par exemple d'un peroxyde organique, tel que 1'hydroperoxyde de. tert.-butyle. Pour l'hydrolyse 25 du produit de la réaction, on peut utiliser par exemple des solutions aqueuses de carbonates alcalins, tels que le carbonate de potassium. En pratique, on peut opérer comme suit: on met en suspension, à une température inférieure à la normale, par exemple 50 à -10°, l'agent de condensation basique, par exemple l'amidure de sodium, dans un solvant inerte tel que le toluène, et on " ajoute peu à peu une solution du composé de formule IV et du composé de .formule V, de préférence dans le même solvant. On agite le mélange réactionnel pendant 10 à 25 heures à -10°-et on 35 décompose ensuite le produit de la réaction par addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On peut séparer du W=2¥950 5 2059492 mélange réactionnel les composés de formulé I ainsi obtenus et les purifier selon les méthodes usuelles. ïa. réduction décrite sous c) peut être'*effectuée par exemple par hydrogénation catalytique dans un solvant inerte. 5 Comme soivant inerte, on peut envisager par exemple un alcool inférieur,'tel que l'ethanol, et, comme catalyseur d'hydrogénation, " 'V/** ** -_i. -- ^ * - •par'exemple l'oxyde de platiné, lê nickel de Raney ou le palladium'sur enarbon actif. Cependant", on peut également effectuer la Yéduct'lon décrite sous c)'au moyen du zinc dans de l'acide 10 Acétique dilué, ou au moyen du fër dans de l'acide acétique ou dans" dë~ 1 acide chlorhydrique dilués. '"""'Les composés de formule I peuvent ensuite être transformés en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir "des sels, on peut libérer les bases selon 15 les méthodes habituelles. " ' Le composé de formule II dans laquelle R^ représente l'hydrogéné et répondant à la ^formule lia (Ha) 20 25 35 est un composé connu. Par contre, les composés de formule Ilb (ilb) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur,- sont des 30 composés nouveaux. Pour préparer les composés de formule Ilb, on éliminé le groupe benzyle des composés de formule VI -cvO (VI) 70 24950 6 2059492 10 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. Pour effectuer l'élimination du groupe benzyle, on soumet par exemple un composé de formule VI a une 'hydrogénation catalytique dans ion solvant inerte, par exemple- d'ans l'acide ascétique glacial, de préférence à une température et sous une pression"légèrement élevées, par exemple à 60° et sous 5 atmosphères, en présence d'un catalyseur au palladium-. ' - ' ■ - - • — On peut préparer les composés de'formule VI en faisant réagir la 1-benzyl-^-pipéridone•avec des f-lactones de formule Va RiXÔXg . , (Va> l ^ dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, dans un solvant inerte, par exemple dans de l'ammoniac liquide et/ou dans de 15 l'éther anhydre, du dioxanhe anhydre ou du toluène, en présence d'un amidure alcalin, tel que l'amidure de lithium ou de sodium, et en hydrolysant ensuite les produits de la réaction ainsi obtenus, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. 20 Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous b), peuvent être obtenus comme suit: - a') Pour préparer les composés de formule IVa 25 RÏII (IVa) o=( J*-ch2-CH2- ' ^ 2 * ss® 70 24950 7 2059492 10 B5C2-ooc-CH2-CH /^r?!11 (VI13 S-0H2-CHa-^Jf H5C2-00C-GH2-CH2X III dans laquelle R a la signification déjà-donnée, on saponi- • tL fie les esters j3-eé_ton±ques ainsi obtenuss ee qui fournit les acides correspondants que l'on soumet ensuite à une décarboxyiation, ou br) on saponifie au moyen d'un acide minéral dilué des composés de formule VIII 6u-Jff _ —jf (vin* 15 . CH2 CH_—Q/» * _/-GVCH2^_y dans laquelle R^1 a la signification déjà donnée. Comme abide minéral dilué, on peut utiliser dans le procédé décrit sous b'} par exemple l'acide chlorhydrique, l'aei-20 de sulfurique ou i'acide phosphorique dilués. On opère à une température élevée, en particulier à une température comprise entre 50° et la température d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 2 à 24 heures. Les composés de formule VIII peuvent être obtenus en 25 faisant réagir le composé de formule IX ch2~ 350 avec des composés de formule Illa CHo—/ \ (IX) 1 0>OH T}11 R2 (Illa) x-ch2-ch2 d'ans laquelle X et R^1 ont les significations déjà données; on 35 procède'de manière analogue à celle décrite sous a). Les composés de formule Id peuvent être préparés selon 70 24950 8 2059492 un procédé analogue à celui décrit sous a). Les groupes alkyles inférieurs représentés par les symboles R,, R^" et R_ ainsi que les groupes alkyle, alcoxy ou 1 1 -2 I II alkylthio inférieurs représentés par les symboles Rp, Rp, Rp et TTT v 5 Rg f contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et signifient plus particulièrement le groupe méthyle, méthoxy ou œéthylthio. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés de 10 manière connue, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et données non corrigées. Exemple 1 15 Dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone On ajoute goutte à goutte, à 50° et sous agitation, line solution de 18,5 g de bromure de phénéthyle dans 10 ml de diméthylformamide à une suspension de 18,5- g de dihydro-3-(4-hydroxy-4r-pipéridyl)-2(5H)-furanone et de 15,5 g de carbonate 20 de potassium dans 50 ml d.e diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 50°J après refroidissement, on le verse dans 400 ml d'eau, on extrait avec du chloroforme, on lave les extraits chloroformiques à lfeau, on sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation- On recris-25 tallise le résidu cristallin à deux reprises dans de l'acétone, ce qui donne la dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-2(3H).-furanone fondant à 106-108°, Le chlorhydrate fond à 206-207° après cristallisation dans l'éthanol. En procédant de manière analogue, on peut également 30 préparer les composés de formule I suivants (exemples 2 à 6): Exemple 2 3-[1-(p-chloroph éné thy1 ) - 4 -h ydroxy-4-plpéridyl)dihydro-2(3H)-furanone, P = 113-114° Exemple 3 35 3- [1-(p-bromophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyljdihydro-2(3H)-furanone, F = 115-117° w ifi " ..." in- 70 2.49S0 9 . 2059492 Exemple 4 Dihydro-3- [4-hydroxy-l- (p-t'olyléthyl) -4-pipéridyî]-2 (3H) -furanone, F = 106-107° ' ' _ ; Exemple 5 5 Dihydro-3- [4-hydroxy-l- (p-méthdxyphénéthyl) -4-pipéridyî 1^-2 (3H) -furanone, F = 117-119°• ' V§-f Exemple o 3-[1-(o-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyljdihydro-2(3H)-furanone 10 > A' " On ajoute goutte à goutté èt sous agitation, à 60° et en l'espace d'une heure et demie, une solution'de 21,9 g de bromure d1o-chlorophénéthyle dans 50 ml de diméthylformamide à une suspension de 18,5 g de dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone et de 16,5 g de carbonate de potassium dans 15 100 ml de diméthylformamide. On laisse ensuite la réaction se poursuivre pendant encore 90 minutes à la même température, puis on verse ïe mélange réactionnel dans 800 ml' d'une solution à 5^ de carbonate de potassium à laquelle on a jouté 200 g de glace. è: On extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme, on sèche 20 les extraits sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporatlon sous pression réduite. Le résidu restant cristallise. lentement; on le recristallise dans un mélange de benzène et d'éther dé pétrole, ce qui donne la 3-[l-(o-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyljdihydro-2(3H)-furanone fondant à 92-9^°• 25 En procédant de manière analogue, on peut également préparer les composés de formule I suivants (exemples 7 et 8): Exemple 7 3-[l-(m-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, F = 76-78° 30 Exemple 8 3-[l-(p-aminophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, F = 145-146°. - Exemple 9' - - Dihydro-3-[4-hydroxy-l-(o-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl3-2(3H)-35 furanone —A, une suspension de 16,5 g de dihydro-3-(4-hydroxy-4- 70 24950 10 2059492 pipéridyl)-2 (3H)-furanone. et. dç, 14,8 g de carbonate de potassium dans 165: ml de diméthylformamide, on .ajoute goutte à goutte à 60° et sous agitation, .une s.olution. de19*1 S. de bromure d'o-méthoxy-phénéthyle dans 50 ml de diméthylformamide. On laisse la réac-.5 txon se poursuivre pendant encore 3 heures à 60°, puis on verse le mélange réactionnel dans 500 ml. d'une solution à.5$, de carbonate de potassium contenant environ 500 g de glace. On extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur ; . sulfate de magnésium et on . chasse le. solvant par évaporation 10 sous pression réduite. Orï! sèche le résidu d'évaporation pendant une heure à 80° -sous le vide de, la trompe à eau afin d'éliminer le diméthylformamide restant et on recristallise le résidu à deux reprises dans le benzène -, ce qui donne la dihydro-3-[4-hydroxy-'l-(o-rnéthoxyphéaéiiiyl)-4-pipéridyl 3-2 (3H)-furanone fondant à 15 98-99°. En procédant de manière analogue, on peut également préparer'les composés de formule I suivants (exemples -10 à 20): Exemple 10 Dihydro-3- [4-hydroxy-l- (m-méthoxyphénéthyl).-4-pipéridyl j-2(3H)~ 20 furanone, F = 98,5-99j59 Exemple. 11 Dihydro-3- [4-hydroxy-l- (o-tolyléthyl)-4-pip.éridyl ] -2 (3H) -furanone ; le bromhydrate fond à 193-194° Exemple- 12 ' 25 Dihydro-3-[4-hydroxy-l-(m-tolyléthyl)-4-pipéridyl3-2(3H)-furanone, F = 103-104° . Exemple 13 3-[l-(p-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3dihydro-2(3H)-furanone, F = 92-93° 30 ' Exemple 14 3-[1-(m-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyljdihydro-2(3H)-furanone; le chlorhydrate fond à 205-206° " - 'Exemple 15 . ' • . ' 3-[I-(o-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyI3dlhydro-2(3H)-35 ' furanone, F = 123-124° • ' • • W . 70 24950 11 2059492 Exemple 16 3- [1- (m-trifluorométhyl-phénéthyl )-4-hydroxy-4-pipérjdyl jdihydro-2 ( 3H ) -furanone; le chlorhydrate fond à 165-167° Exemple 17 5 3-[l-(o-trifluorométhyl-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl)dihydro-2(3H)-furanone; le chlorhydrate fond à 215-216° Exemple 18 3- [l-(o-cyanophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3 dihydro-2(3H)-furanone ; le chlorhydrate fond à 207*5-208,5-° (avec décomposition) 10 \ Exemple 19 Dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H)-furanone , F = 129-130° Exemple 20 3-[1-(p-acétamidophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3 dihydro-2( 3H )-15 furanone, F = 193-195°. Exemple 21 Dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H)-furanone Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte, à -10° et 20 sous atmosphère d'azote, une solution d'un mélange de 20,3 g de l-phénéthyl-4-pipéridone et de 50 g de Y-valérolactone dans 100 ml de toluène anhydre à une suspension de 11,3 g d'amidure de sodium dans 220 ml de toluène anhydre. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 22 heures à -10°, puis on ajoute, 25 à -4°, 100 ml d'une solution à 10$ de carbonate de potassium. On extrait avec du toluène et du chloroforme, on sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation. On recristallise le résidu cristallin à deux reprises dans le benzène, ce qui donne la dihydro-3-(4-hydroxy-30 l-phénéthyl-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H)-furanone fondant à 129-130°. Exemple 22 Dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyi-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone A une suspension de 112 g d'amidure de sodium dans 35 1000 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, à -10°, un mélange de 210 g de V-butyrolactone et de 100 g de l-phénéthyl-„ 70 24950 12 2059492 4-plpéridone. On laisse la réaction se poursuivre à -10° pendant la nuit et on décompose ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, tout en refroidissant avec de la glace» On sépare la phase aqueuse et on l'extrait à deux reprises avec du toluène. 5 On sèche les extraits toluéniques réunis sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant par évaporation" sous pression réduite et on recristallisé le résidu à deux reprises dans le benzène,, On obtient ainsi la dihydro-3-{4-»hydroxy-l-phénéthyl~4-pipéridyl)-2(3H)-furanone fondant à 106-108°. 10 . Exemple 23 "3— Cl—( o-ehloropfrénéthyl)-4-hydroxy-4-plpéridyl3 dihydro-2(3H)-furanone A une suspension de 18,0 g de chlorhydrate de 4-pipéri-done-éthylène-acétal et de 34,5 g de carbonate de potassium dans 15 300 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, sous agitation à 60°, une solution de 22 g de bromure d'o-chlorophénéthyl e dans 100 ml de diméthylformamide. On laisse ensuite la réaction se poursuivre pendant 2 heures à la même température, puis on verse le mélange réactionnel dans environ 1000 ml d'eau 20 glacée. On extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme, on lave les extraits à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On reprènd le résidu ainsi obtenu par 300 ml d'acide chlorhydrique 2N, on l'extrait avec de l'éther et on chauffe -ensuite la phase 25 aqueuse à l'ébullition au reflux pendant 8 à 10 heures. On alca-linise le mélange réactionnel par addition de carbonate de potassium, on l'extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation. 30 On dissout le résidu dfévaporation ainsi que 43 g de Y'-butyrolactone dans 100 ml de toluène anhydre et on ajoute la solution ainsi obtenue, goutte à goutte et à -10°, à une suspension de 11,3-g d'amidure de sodium dans 250 ml de toluène anhydre. On procède ensuite de la manière décrite à l'exemple 22. On re-35 cristallise le produit brut à deux reprises dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, ce qui donne, à l'état pur2 la pr ~ ■■ • ~ ■■■ - ;,a ^ 2059492 : " 3-fl^-(WHïïïorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3àihyàro~2(3H)-":ffaraHMë:: ¥bndant à 92-94° • ~ q : -T'-En procédant de manière analogue, on peut également préparer' "ï-ès composés de formule I suivants (exemples'24* à 28): 5 'rj'' Exemple 24 3- D^(m^ciiàLorophénéthyl)-4-hydroxy-4-plpéridyl 3dihy Exemple 25 10 3-[l-(p-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-= 115-114° après, cristallisation dans le benzène Exemple 26 Difaydro-f5-[4-hydroxy-l- ( p-méthoxyphénéthyl ) -4-pipéridyl ] -2 (3H ) -fûrahiôhe," F = 117-119° après cristallisation dans le benzène 15 . -• t rv;-i 3 Exemple 27 Dib.'yd j'b-^^-hydroxy-l- ( p-tolyléthyl ) -4-pipéridyl 3 -2 (3H) -furanone, i-z*. isj. = 106-107° après, cristallisation dans le benzène • s Exemple 28 3- [l'-'Qp -bf*bmophéné t hy 1 ) -4-hydroxy-4-pipérldyl ] dlhydro-2 (3H) -20 furam^né, ■¥ = 115-117° après cristallisation dans le benzène. • ' §-"ï "il. Exemple 29 5-bùtyi"* A une suspension de 8,0 g d'amidure de sodium dans 25 200 mlr-dé "toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, à -10°, une solution de 50 g de 5-butyl-butyrolactone et de 14,3 g de l-phénéthyl-4-pipéridone. On ajoute ensuite 5 ml de tétrahydro-furanne ^anhydre et 3,0 g d'hydroperoxyde de tert.-butyle (à 75$ dans du peroxyde de di-tert.-butyle) et on laisse la réaction 30 se poursuivre pendant la nuit à -10°. On décompose ensuite le mélange réactionnel en ajoutant goutte à goutte, à .une température comprise entre -5° et 0°, 100 ml d'eau- On sépare la phase tolxiéiiicpre par décantation et on extrait la phase aqueuse à deux-reprises avec du.chloroforme. On sèche.les extraits réunis 35 sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on recristal-■ lisecif'1 produit dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. 70 24950 2059492 On obtient ainsi la 5-butyl.-dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéth.yl-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone fondant à 124,5-125*5° • • Exemple 30 3-[1-(p-aminophénéthy1)-4-hydroxy—4-pipéridyl3 dihydro-2(5H)-5 furanone - On hydrogène à la température ambiante et sous une pression initiale de 3 atmosphères, une solution de 39»6 g de dihydro-3- [4.^hydroxy^l- (p-nitrophénéthyl) -4-pipéridyl 3 -2 (3H) -furanone dans 700 ml d'éthanol en présenee de 1,3 g d'oxyde de 10 platine. Sitôt que l'absorption d'hydrogène a cessé, on sépare le catalyseur par filtration, on évapore à siecité et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient ainsi la 3~£l-(p-aminophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3dihydro-2(3H)-furanone fondant à 145-146°. - ■ 15 Exemple 31 3-[l-(o-aminophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3 dihydro-2(3H)-furanone On hydrogène, à la température ambiante et sous une pression, initiale de 3 atmosphères, une solution de 17 g de 20 chlorhydrate de dihydro-3-[4-hydroxy-l-(o-nitrophénéthyl)-4-pipéridyl3-2(3H)-furanone dans 840 ml d'éthanol, en présenee de 0,6 g d'oxyde de platine. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siecité et on dissout le résidu dans du chloroforme. On extrait avec une solution de carbonate de 25 potassium afin de libérer la base, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on chromatographie le résidu sur 130 g de gel de silice. On élue avec un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 95:5, puis on dissout la fraction ainsi obtenue dans l'éthanol, on a.joute la quantité calculée d'acide 30 naphtalène-l,5-disulfonique en solution dans l'éthanol, ce qui fait cristalliser le naphtalène-l,5-disulfonate de la 3-[l-(o-aminophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3dihydro-2(3H)-furanone fondant à 245-250°. Les produits de départ peuvent être préparés de la 35 manière suivante: 70 24950 5 2059492 Exemple 32 Dilijd.ro-3- { 4-hydroxy-4-pipéridyl ) - 5-mé thyl-2 ( 3H)-furanone (utilisée comme produit de départ a 1Jexemple 19) a) Chlorhydrate de_3-(l-benzyl-4-hydroxy*-4-pipéridyl ) -5-méthyl-5 dihydro-2(3H)-furanone A une suspension d'amidure de lithium dans de l'ammoniac * liquide (préparée à partir de 5*6 S de lithium dans 1000 ml d'ammoniac liquide), on ajoute goutte à goutte -on mélange de 37,8 g de l-benzyl-4-pipéridone et de 80 g de Y-valérolaetone. 10 On laisse la réaction, se poursuivre pendant 3 heures à -30°, puis on ajoute avec précaution 64 g de chlorure d'ammonium. On évapore l'ammoniac tout en ajoutant goutte à goutte du toluène, et on agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. On décompose ensuite avee 200 ml d'eau, on sépare la 15 phase organique et on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du toluène. Après évaporation des phases organiques réunies, on dissout le résidu dans de l'éthanol et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique en solution dans l'éthanol ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la 3-(l-henzyl-4-hydroxy-4-20 pipéridyl)-5-méthyl-dihydro-2(3H)-furanone fondant à 209-211°. b) Chlorhydrate de_dihydro-3-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H)-furanone On hydrogènesà 60° et en présence de 7*5 S de palladium sur charbon, -une solution de 33,7 g de chlorhydrate de 3-(l-25 benzyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-5-méthyl-dihydro-2(3H)-furanone dans 400 ml d'acide acétique glacial, pendant 13 heures sous 10 atmosphères et pendant 60 heures sous 30 atmosphères. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siecité et on recristallise le résidu dans l'éthanol. Le chlorhydrate de 30 la dihydro-3- (4-hydroxy-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H) -furanone ainsi obtenu fond à 198-200°. Exemple 33 Dihydro-3-[4-hydroxy-l-(p-nitrophénéthyl)-4-pipéridylj-2(3H)-furanone (utilisée comme produit de départ à l'exemple 30) 35 . A une suspension de 41 g de dihydro-3-(4-hydroxy-4- pripéridyl)-2(3H)-furanone et de 36,7 g de carbonate de.potassium 70 24950 16 2059492 dans 200 ml de diméthylforinamidej, on ajoute goutte à goutte à 50°, tout en agitant, une solution de 4l g de bromure de p-nitro-phénéthyle dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 50°, on le verse après refroidis-5 sement dans 1600 ml d'eau, on extrait avec du chloroforme, on lave les extraits chloroformiques à l'eau,"on les sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par évaporation. On recristallise le résidu cristallin à deux reprises dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, ce qui donne la 10 dihydro-3- [4-hydroxy-l-(p-nitrophénéthyl)-4-pipéridyl1-2(3H)-furanone fondant à 126-127°. En procédant de manière analogue, on peut également préparer la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(o-nitrophénéthyl)-4-pipéridyll-2(3H)-furanone utilisée comme produit de départ à l'exemple 31, 15 et dont le chlorhydrate fond à 192-194°. Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, tout en ayant une toxicité relativement faible. Ils exercent en particulier une action analgésique, 20 comme il ressort des essais suivants, effectués sur les animaux de laboratoire. I^ibition_du_syndrome_provoqué_par la phénylbenzoquinone Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2 mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez la souris des con-25 tractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contrae-30 tions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins. Le tableau I indique le pourcentage d'inhibition des contractions abdominales pour une dose de 30 mg/fcg de composé de formule I, 70 '2#950 17 2059492 '8 Â TABLEAU ! :'-%tcèètance . y. ..... . *. y « •• Pourcentage d'inhibition du synàrome provoqué par là phénylbenzoquinone chez la souris (30 mg/kg, voie orale) 3- [ ]fi (^-cM-orophénéthyl ) -. ^-hyd^o;^-4-pipéridyl ] dihyd^o-"2 ( 3H ) - furanone 85 3- [ l-{jP "•,!? r om ophén é thy 1 ) - 4-hydWxy-4-pipéridyl} dihy&rp-2 ) - furanone ' 67 dihydro-3-[4-hydroxy-1-(p-méthoxyphénéthyl)-4-pipçridyl ],-2(3H) -furanone 29 3- [1^(o-chlorophénéthyl ) - 4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone 63 3-[1-(m-chlorophénéthyl)- 4-h"^drôxy-4-pipéridyl 3 " dib.ydro.-2.( 3H ) - furanone 85 dihydro-3l4-hydroxy-1-(o-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridylj-2(3H)-furanone 50 dihy dr o-3. [4 -hy dr oxy -1 -(m-méthpxyphéné thy1)-4-pipéridyl] -2 (-3H) -furanone 50 dihydro-3[4-hydroxy-l-(o-tolyléthy1)-4-.pipéridyl]-2(3H)-furanone 50 dihydro-3-[4-hydroxy-1-(m-tolyléthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone >50 3- [1-(p-fluorophénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone >50 3-[1-(m-fïuorophénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone >50 " 35 70 24950 18 2059492 TA B L EAU I (suite) 3- [l-(o-fluordphénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl3 dihydr0-2: ()-furanone >50 3-[l-(m-trifluorométhyl-phénéthyl )-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone ■ 5° 3- [l-(o-trifluorométhyl-phénéthyl )-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone 50 ; dihydro-3-(4-hydroxy-1-phénéthyl-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H)-furanone 69 15 , ' : , Pour la dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)- 2(3H)-furanone, la c'est-à-dire la dose qui inhibe.à 50# le nombre des contractions dés animaux traités par rapport aux animaux témoins, est de 17 mg/kg (voie orale). \ ; 20 Méthode_de_la plaque chauffante On opère selon la méthode décrite "par J.Y.P. Chen et H. Beckmann dans Science 113, 631 (1951). On dispose des" souris sur une plaque de cuivre maintenue à la température de 56°. Au bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en 25 évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75# le laps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. La DE,-,, est la dose qui 50 30 exerce cet effet analgésique chez 50$ des animaux. Le tableau II donne les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. Essai sur le singe rhésus L'action analgésique a été déterminée également chez le singe rhésus. On applique un courant électrique .à, la queue de ,35 l'animal, en réglant la différence de potentiel de manière à provoquer l'apparition de symptômes.tels que.grimaces,•mydriase, 70 2-4950. 19 2059492 TABLEAU II 5 Substance Méthode de la plaque chauffante B£ç-0 en mg/kg (voie orale) dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyi)-• 2(3H)-furanone 30 10 3-[1-(o-ehlorophénéfchyl)- 4-hydro:xy-4-pipéridylî dihydro-2(3H)-furanone 8,5 3-[1-(m-chlorophénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl] dihydro-2(3H)-furanone ^ 25 15 3-[1-(p-aminophénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridylî dihydro-2(3H)-furanone 30 dihydro-3-[4-hydroxy-1-(o-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl3-2(3H)-furanone 30 20 dihydro-3-[4-hydroxy-1-(m-méthoxyphénéthyl)-4- pipéridylJ-2(3H)-furanone 18 3-[l-(p-fluorophénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl3 dihydro-2 (3H) -furanone- 6,0 25 3-[1-(o~fluorophénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridylî dihydro-2(3H)-furanone i 2 0 dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H)-furanone 28 30 3- [l-(p-acétamidophénéthyl)- 4-hydroxy-4-pipéridyl3 dihydro-2(3H)-furanone 25 cris, agitation. On administre ensuite la substance à essayer par voie orale et on soumet la queue de l'animal au même stimulus 35 électrique que précédemment. La dose efficace est celle qui inhibe l'apparition des symptômes; elle est de 5*6 mg/kg pour la 70 24950 20 2059492 dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl}-2(3H)-furanone. Pour la dihydro-3-(4-hydroxy~l~phénéthyl-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H) -furanone et pour la 3-[l-(o-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, la dose efficace est de 18 mg/kg 5 respectivement de 10 mg/kg. Méthode tail-pinch" L'action analgésique a aussi été déterminée chez la souris par la méthode dite "tail-pi'nch". On excite à l'aide d'une pince la queue des animaux: ceux-ci réagissent en moyenne 10 une seconde après l'excitation; les souris dont le temps de réaction est supérieur sont éliminées. On administre aux animaux retenus pour l'essai la substance à essayer par voie sous-cutanée et, 30 minutes plus tard,on excite à nouveau la queue des souris. On admet que la substance exerce un effet analgésique si 15 le temps de réaction atteint au moins trois secondes. La est la dose qui exerce cet effet chez 50# ûes animaux; elles est de 64 mg/kg pour la dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl.)-2(3H)-furanone, de 6,5 mg/kg pour la 3- [1-(o-chloro-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone et de 20 20 mg/kg pour la 3-[l-(o-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3 dihydro-2(3H)-furanone. l§5f^..sHï-i!L£kien_traité_à_la bradykinine On a déterminé chez le chien l'action analgésique exercée par les composés de l'invention sur les" douleurs provo-25 quées par la bradykinine. On injecte dans l'artère splénique 0,25 jog/kg de bradykinine sous forme d'une solution ayant une concentration de 2,5 jig/ml. Les animaux présentent alors les symptômes d'une vive douleur tels que agitation générale, aboiements, hurlements, gémissements, envie de mordre, etc.. On ad-30 ministre la substance à étudier par voie intraveineuse; on évalue l'intensité de la douleur 15 minutes avant 1'injection, et 15, 45 et 60 minutes après l'injection de la substance. La dose efficace est celle qui inhibe fortement l'apparition des symptômes. Pour la dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl~4-pipéridyl)-2(3H)-35 furanone, la dose efficace est de 1,0 mg/kg. :?¥$rï?950 21 2059'492 - : : Toxîiïltiî-Éi.iguë • - *•' lia toxicité aiguë a été déterminée chez la souris. Pour la dlhy&rd~3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl}-2(3H)-furanone, la DL^Q-est supérieure à 300 mg/kg après administration par 5 voie orale. Pour les autres composés, la est en général supérieure à 300 mg/kg après administration par voie sous-.cutanesiss.-s .• 4 :v.contrairement aux analgésiques connus, les composés de formulei-I^ai'entraînent pas de dépression respiratoire comme il 10 . ress©rt :-deè essais effectués chez le cobaye. . . Les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme analgésiques pour le traitement des algies d ' Qriglnies::diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise ^eûtre 30 et 180 mg. 15 , En tant que médicaments, les composés de formule I et 1 euraisel s-*ac c ep table s du point de vue pharmaceutique peuvent êtreuaàt»iiisés soit seuls, soit sous forme de préparations médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale., entérale ou parentérale. Les préparations destinées à 20 11administra tion par la voie orale contiennent, outre des supports solides ou liquides ou des diluants, d'environ 10 à 90 mg de substance active. ■ Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou 25 organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on -pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 30 de glucose-etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycéroL, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. 35 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires 70 '24950 22 2059492 de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4- 5 pipéridyl)-2(3H)-furajione 0, 0 H 0 g Stéarate de magnésium' ; ' 0, oor g Polyvinyl-pyrrolidone 0, 0 0 s Talc 0, 0 0 g Amidon de maïs 0, 010 g 10 Lactose 0, 128 g Huile de diméthylsilicone 0, 0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0, 0015 s Pour un comprimé pesant 0, 160 g On mélange a sec la substance active, le stéarate de 15 magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés. 20 Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri quer théoriquement 625 comprimés pesant chacun 0,160 g et contenant chacun 10 mg de substance active sous forme de base libre. 70 24950 23 2059492 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la furanone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I rK-va"1 « 10 dans laquelle R^ représente m atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, le groupe cyano, amino ou trifluoro niéthyle ou le reste -NHCOR^ dans lequel R^ représente tin groupe 15 alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux et organiques. 2.- Les dérivés de la furanone selon la revendication 1 et : en particulier - la 3- [l-(p-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(JH) 20 furanone, - la > [1- (p-bromophénéthyl )-4-hydroxy-2)—pipéridyl ]dihydro-2 (3H)-furanone, - la dihydro-3[4-hydroxy-l-(p-tolyléthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone, 25 - la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(p-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl}-2(3H)-furanone, - la 3-[l-(o-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[l-(m-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro--30 2 (3H ) - furanone, - la 3-[1-(p-aminophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl3dihydro-2(3H)-furanone, - la dihydro-3-r4-^hydroxy-l-(o-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl 3-2 (3H)-furanone, 35 - la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(m-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl3-2 . Ç 3H}-furanone, 70 24950 24 2059492 - la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(o-tolyléthyl)-4-pipéridylJ-2(3H)-furanone, - la dihydro-J- [4-hydroxy-l- (m-tolyléthyl} -4-pipéridyl ] -2 (j5H) - furanone, - la 3- {l-(p-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipérxdyl}dihydro-2(3H) furanone, - la 3-{1-(m-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H) furanone, - la 3- £l- (o-fluorophénéthyl}-4-hydr©xy-4«*pipéridyl ] dihydro-2(3H) furanone, - la 3-[l-(m-trifluorométhyl-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJ dihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[l-(o-trifluorométhyl-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJ dihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[1-(o-cyariophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone, - la dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-5-méthyl-2(3H)-furanone, - la 3- [1-(p-acétamidophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone, - la 5-hutyl-dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone, et - - la 3-[1-(o-aminophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone. 3.- La dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)- 2(3H)-furanone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux et organiques. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de la furanone répondant à la formule la . ".o™. ».■ o ** M, (la) 50 25 2059492 dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Inférieur et représente un atome d'hydrogène, de fluor, dé châ{fefeîâî% de brome, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, le groupe cyano, m-amino, p-amino 5 ou trifiuprôméthyle pu le reste -NHGOR^.dans lequel R^ représente un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce • Çu.' ,. dans un solvant inerte è t en présence d'un accepteur d'acides, des composés de formule II 10 ' 3H (II) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des composés 15: de fprmule JEU R1 p.1 1 ^ X-CH2-CH2H^jT 2 (III) dans' laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente 20 le reste acide d'un ester réactif, et, le cas échéant, on transforme ries composés de formule la ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.?- Un procédé de préparation des dérivés de la furanone répondant à la formule Ib 25 HO / \ ■ /===\^ 2 (Ib) >0)"CH2"CH2"O' '°^0 dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe XX alkyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, le groupe amino ou trifluoro-,et de leurs sels,/ 35 méthyle,/ôâ.rlâ.ûtét,lSé êïl ûê qu on fait réagir, dans un solvant inerte et en présence d'un agent de condensation basique, des 70 24950 26 2059492 •* composés de formule IV RÏ1 —% r=%?2 (iv) )==^ )|-CH2-CH2'~'\ f dans, laquelle R*1 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V 10 (V) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, on hydrolyse ensuite les produits de la réaction, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ib ainsi obtenus en leurs sels par 15 réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la furanone répondant à la formule le NH 20 k , (le) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on 25 réduit le groupe nitro des composés de formule Id NO. /-°h2-ch2-\_J " da> 30 dans laquelle R^ a la signification précf.t'cinment donnée, en groupe amino, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule le ainsi obtenus en leurs sels 'par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 35 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par hydrogénation catalytique. 70 24950 27 2059492 8,- Un médicament exerçant en particulier une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, vin dérivé de la furanone répondant à la formule I hq/—V .. N-CH0-CH„— £• .— >_y 2 2 (I) V ^0 0 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, le groupe cyano, amino ou trifluoro-méthyle ou le reste -NHCOR^ dans lequel R^ représente un groupe 5 alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament exerçant en particulier une action analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, 0 - la 3-[l-(p-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, - la 3- [1- (p-bromophénéthyl )-4-hydroxy-4-pipéridyl3 dihydro-2 (3H) -furanone, - la dihydro-3[4-hydroxy-l-(p-tolyléthyl)-4-pipéridyl3-2(3H)-5 furanone, - la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(p-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone, - la 3- [1-(o-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, 3 - la 3-[l-(m-chlorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyljdihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[1-(p-aminophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, - la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(o-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl3-? - 2.(3H)-furanone, 70 24950 28 2059492 - la dihydro-^-[4-hydroxy-l-(m-méthoxyphénéthyl)-4-pipéridyl]-2(JH)-furanone, - la dihydro-J-[4-hydroxy-l-(o-tolyléthyl)-4-pipéridyl]-2(j5H)-furanone, 5 - la dihydro-3-[4-hydroxy-l-(ra-tolyléthyl)-4-pipéridyl]-2(3H)-furanone, - la 3-[1-(p-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[1-(m-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylîdihydro-10 2(3H)-furanone, - la 3-[l-(o-fluorophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[l-(m-trifluorométhyl-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylj dihydro-2(3H)-furanone, 15 - la 3-[l-(o-trifluorométhyl-phénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJ dihydro-2(3H)-furanone, - la 3-[l-(o-cyanophénéthy1)-4-hydroxy-4-pipéridyl]dihydro-2(3H)-furanone, - la dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-5-méthyl-20 . 2(3H)-furanone, - la 3- [l-(p-acétamidophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridylJdihydro-2(3H)-furanone, - la 5-hutyl-dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-2(3H)-furanone, ou 25 - la 3-[l-(o-aminophénéthyl)-4-hydroxy-4-pipéridyljdihydro-2(3H)-furanone à l'état de hase libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant en particulier une action 30 analgésique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la dihydro-3-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)- 2(3H)-furanone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce 35 qu'elle contient 1'un au moins des médicaments spécifiés à l'une 70 24950 29 2059492 quelconque des revendications 8 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.