Brevet FR2068541A1 — publié le 19710827

i. 2068541 La présente invention se rapporte à des d 2-(6-substi-tués-2-naph.tyl)-propanals. Les d 2-(6-substitués-2-naphtyl)-propanals de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale 5 suivante : ( (III) 10 * Dans la formule qui précède, E est un groupe méthyle, éthyle, i-sopropyle, cyclopropyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, mé-thylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio„ 15 Les composés de formule III présentent des activités anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques; par conséquent, ces composés sont utilisés dans le traitement et le soulagement de l'inflammation, de la douleur et de la pyrexie chez les mammifères. 20 Les composés de formule III sont utilisables spéciale ment dans le traitement de l'inflammation, comme les conditions inflammatoires du système musculaire du squelette, les articulations du squelette et autres tissus. Par conséquent, ces composés sont utilisables dans le traitement des conditions caractérisées 25 par de l'inflammation comme le rhumatisme, la contusion, les lacérations, l'arthrite, les fractures osseuses, les conditions post-traumatiques et la goutte. Dans les cas où les conditions précitées comportent de la douleur et de la pyrexie associées à de l'inflammation, les présents composés sont utilisables pour le 30 soulagement des conditions et aussi de l'inflammation. Une mesure de l'activité anti-inflammatoire conformément à l'oedème induit à la carragénine selon Winter et al. The Proceedings of the Society for .ttxperimental Biology and Medicine, Vol. 111, 544- (1962), montre que le d 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-35 propanai a 8 fois l'activité de la phényl-butazone« Le mode préféré d'administration est l'administration orale, qui permet l'emploi de régimes de dosage quotidiens aisés que l'on peut régler en fonction du degré d'affliction. En général, une dose quotidienne de 0,1 mg à 60 mg du composé actif par 40 kg de poids du corps du mammifère est employée. La plupart des Ï23/70. 70 14295 2- 2068541 conditions répondent au traitement comprenant un niveau de dosage de l'ordre de 0,5 à 5 mg. Pour cette administration orale, on peut former une composition non toxique pharmaceutiquement acceptable par incorporation de n'importe lequel des excipients normalement 5 utilisés. Des excipients pharmaceutiques appropriés sont l'amidon, le glucose, le lactose, le sucrose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le silica gel, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycéryle, le talc, le chlorure de sodium, le lait écrémé séché, le glycérol, le propy- 10 lène glycol, l'eau, l'éthanol, etc. Ces compositions prennent les formes de solutions, suspensions, tablettes, pilules, capsules, poudres, formulations pour mise en liberté soutenue, etc. En outre, ces composés peuvent être administrés conjointement avec d'autres agents médicinaux, selon la condition spécifique à traiter. 15 Les composés de formule III sont préparés par un mode opératoire qui peut être représenté comme suit % 20 25 E /CH5 °H \\ ■CE 30 (III) Dans les formules ci-dessus, E est comme défini précédemment„ Les composés de formule III peuvent être préparés à partir des acides d 2-(6-substitués-2-naphtyl)-propioniques correspondants représentés par la formule I par le mode opératoire 35 suivant. Ces derniers composés sont d'abord convertis en chlorures d'acides correspondants par réaction avec du chlorure de thio-nyle dans du benzène à reflux, puis par évaporation du solvant„ Le chlorure d'acide résiduel est alors traité avec 2 équivalents de tri-t-butoxyhydrure de lithium aluminium dans un solvant éthé-40 ré comme le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane, le diméthoxy- 223/70. 70 14295 3 2068541 éthane, etc., à une température de -80 à 0CC pendant 30 minutes à 12 heures, pour obtenir les composés de formule III qui peuvent être récupérés par des procédés conventionnels. Par exemple, on peut mélanger le mélange de réaction avec de l'eau et extraire au 5 benzène. On peut alors évaporer la phase benzénique sous vide à siccité et recristalliser le résidu à partir d'un mélange dichlorométhane -hexane . Le procédé préféré pour préparer les composés de formule III consiste à oxyder les propanols isomères optiques de formule 10 II qui correspondent aux acides d 2-(6-substitués-2-naphtyl)-pro-pioniques respectifs, avec un complexe trioxyde de chrome-pyridi-ne, le rapport molaire entre le complexe et les composés de formule II étant compris dans l'intervalle de 0,8 : 1 à 10 : 1, et de préférence d'environ 5 '• 1. La réaction est effectuée dans un 15 solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par e-xemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc., des hydrocarbures comme 1'hexane, l'heptane, le benzène, le toluène, etc., des aminés comme la diméthylaniline, la pyridine, la collidine, la quinoléine, la lutidine, etc., et 20 des éthers comme le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane, le di-méthoxyéthane, le diéthyl-éther, etc. La réaction est effectuée à une température de 0 à 60°C, le temps requis dépendant de la température de réaction. Des temps de 1 à 48 heures suffisent ordinairement. Les composés de formule II sont alors isolés du mélan-25 ge de réaction par des procédés conventionnels. Par exemple, on peut chromatographier le mélange de réaction sur silica gel, é-luer avec du dichlorométhane, pour obtenir les composés de formule II qui peuvent être cristallisés à partir d'un mélange dichlo-r orné than e-hexane0 30 Les composés de formule I peuvent être préparés par un procédé choisi parmi plusieurs. L'un de ces procédés comprend la réaction d'un naphtalêne bêta-substitué avec du chlorure d'acéty-le. dans du nitrobenzène en présence d'au moins 3 équivalents molaires de chlorure d'aluminium pour obtenir le dérivé correspon-35 d?r.t naphtalène-5-substitué-2-acétylé. On chauffe le dérivé résultant avec de la morpholine en présence de soufre à environ 150cC| on chauffe le produit résultant à reflux avec de l'aeide chlorhy-drique conc ;ntré pour fournir le dérivé correspondant acide 2-(6-substitué-2-naphtyl)acétique. L'addition d'un groupe méthyle en 40 position C-2 est effectuée par estérification du dérivé acide 2- 223/70. 70 14295 4. 2068541 (6-substitué-2-naphtyl)-acétique par des méthodes conventionnelles, comme le traitement avec un diazoalcane tel que le diazomé-tîiane, dans de 11 éther, ou avec un alcanol comme le méthanol en présence de trifluorure de bore, pour obtenir l'ester alcoylé 5 correspondant. On traite alors le produit ester avec de 1'hydrure de sodium dans un solvant éthéré comme le 1,2-diméthoxyéthane, puis on le traite avec un halogénure de méthyle comme l'iodure de méthyle pour obtenir l'ester alcoylé d'acide 2-(6-substitué-2-naphtyl)-propionique correspondant, que l'on hydrolyse en vue de 10 fournir les composés non résolus de formule I. Les d-isomères de formule I peuvent être obtenus par dégradation biologique sélective ou par préparation des sels dias-téréoisomères des dérivés d'acides 2-(6-substitués-2-naphtyl)-propioniques avec des bases aminées optiquement actives résolues, 15 comme la cinchonidine, puis séparation des diastéréolsomères ainsi formés par cristallisation fractionnée. Les sels diastéréolsomères séparés sont alors clivés à 1'acide pour donner les dérivés respectifs acides d 2-(6-substitués-2-naphtyl)-propioniques. Les composés de formule II, ainsi que les procédés pour 20 les préparer, ont dé^jà été décrits. Par exemple, on peut les préparer en réduisant les composés de formule I avec de 1'hydrure de lithium aluminium dans un solvant éthéré organique inerte. Les composés de formule I sont; traités avec au moins 0,75 équivalent molaire d'hydrure de lithium aluminium, de préférence 1 à 2,5 é-25 quivalents molaires. Des éthers organiques inertes appropriés sont le diéthyl-éther, le dipropyl-éther, le diisopropyl-éther, le dibutyl-éther, le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane, le diméthoxyméthane, etc. La réaction est effectuée à une température entre 0°C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de pré-30 férence entre 15®0 et 45°C. Les composés de formule II sont alors isolés en détruisant l'excès d'hydrure de lithium aluminium, s'il existe, notamment par addition d'un excès d'acétate d * éthyle. On dilue alors le mélange avec de 1'eau, on le filtre et on 1®extrait avec un 35 solvant organique inerte non miscible à l'eau. On peut évaporer la phase organique à siccité et obtenir les composés de formule II par recristallisation à partir d'un mélange acétone-hexanea Comme variante9 on peut réduire les composés de formule I en les traitant avec du diborane dans du tétrahydrofurane à une tempéra-40 ture comprise entra 0 et 65cCo 223/70. 70 14295 5. 2068541 Préparation 1, A un mélange de 1,6 g de 2-méthoxynaphtalène, 1,6 g de chlorure d'acétyle et 20 ml de nitrobenzène, on ajoute 4,0 g de chlorure d1 aluminium. On agite le mélange résultant pendant 48 5 heures à 25°C; ensuite, on le lave à l'eau jusqu'à disparition des ions chlorure. On sèche le mélange sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. Le résidu, le 2-acétyl-6-métho-xy-naphtalène, est chauffé à reflux dans 2 ml de morpholine contenant 0,5 g de soufre pendant 2 heures; on filtre ensuite le mé-10 lange de réaction et on l'évaporé. On extrait le dérivé de réaction résultant avec du diétbyl-éther, on combine les extraits et on les évapore. On chauffe à reflux le résidu dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 heures, on refroidit à 25°C et on neutralise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait a-15 lors le mélange avec de 1'éther, on combine les extraits, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, on les sèche puis on les évapore ce qui donne l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-acétiqueo On a préparé de la même manière par ce procédé à partir du naphtalène-bêta-substitué correspondant : 20 - acide 2-(6-méthyl-2-naphtyl)-acétique -acide 2- (6-éthyl-2-naphtyl)-acétique - acide 2. -(6-isopropyl-2-naphtyl)-acétique - acide 2- - ( 6-cyclopropyl-2-naphtyl •) -acétique - acide 2- -(6-trifluorométhyl-2-naphtyl)-acéti que - acide 2- -(6-vinyl-2-naphtyl)-acétique - acide 2- -(6-éthynyl-2-naphtyl)-acétique - acide 2- -(6-fluoro-2-naphtyl)-acétique - acide 2- -(6-chloro-2-naphtyl)-acétique - acide 2- -(6-méthoxy-2-naphtyl)-ac éti que - acide 2- -(6-méthoxymé thyloxy-2-naphtyl)-ac éti que - acide 2- -(6-difluoromé thoxy-2-n aphtyl)-acé ti que - acide 2- - (6-méthylthio-2-naphtyl)-acé ti que - acide 2- -(6-méthoxyméthylthio-2-naphtyl)-acétique et - acide 2- -(6-difluorométhylthio-2-naphtyl)-acétique. 35 Préparation 2. A un mélange de 22 g de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-acétate de méthyle (préparé en traitant 20,5 g d'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-acétique avec 4,5 g de diazométhane dans de 1'éther) et de 2,5 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane, 40 on ajoute 25 g d'iodure de méthyle. On laisse le mélange de réac- 23/70. 70 14295 6» 2068541 tion reposer pendant plusieurs heures, puis on le dilue avec de l'éthanol, ensuite avec de l'eau, et on extrait avec du chlorure de méthylène. On combine les extraits, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et 5 on évapore, ce qui donne le 2-(6-méthojçy-2-naphtyl)-propionate de méthyle. Le produit résultant est ajouté à un mélange de 15 g de carbonate de sodium, 200 ml de méthanol et 25 ml d'eau. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 24 heures, puis on acidi-10 fie le mélange avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2 n. On extrait le mélange acidifié avec du chlorure de méthylène, on combine les extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique. 15 Le la même manière, on a préparé les dérivés d'acides 2-(6-substitués-2-naphtyl)-propioniques suivants à partir des dérivés correspondants d'acides 2-(6-substitués-2-naphtyl)-acéti-ques : - acide 2-(6-méthyl-2-naphtyl)-propionique 20 - acide 2-(6-éthyl-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-isopropyl-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-cyclopropyl-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-trifluorométhyl-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-vinyl-2-naphtyl)-propionique 25 - acide 2-(6-éthyl-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-fluoro-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-chloro-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-méthoxyméthyloxy-2-naphtyl)-propionique 30 - acide 2-(6-difluorométhoxy-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-méthylthio-2-naphtyl)-propionique - acide 2-(6-métho:xyméthylth.io-2-naphtyl)-propionique et - acide 2-(6-difluorométhylthio-2-naphtyl)-propionique. Préparation 3° 35 On dissout une portion de 230 g d'acide dl 2-(6-métho- xy-2-naphtyl)-propionique dans du méthanol dans 4,6 litres de méthanol chaud. On fait bouillir la solution résultante jusqu'à ce qu'elle se trouble; on ajoute alors suffisamment de méthanol pour que la solution se reclarifie. On ajoute cette solution chaude à 40 une solution de 296 g de cinchonidine dans 7,4 litres de méthanol 223/70. 70 14295 7 2068541 chauffé à environ 60°C. On combine les.solutions tout en agitant et on laisse le mélange combiné revenir à la température ambiante en une période de 2 heures. Après que le mélange de réaction a atteint la température ambiante, on l'agite pendant 2 heures de plus 5 et on le filtre ensuite. On lave les solides filtrés avec plusieurs portions de méthanol froid et on les sèehe. On ajoute 100 g des cristaux de sel de cinchonidine à un mélange agité de 600 ml d'acétate d'éthyle et de 4-50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2 n. Après que le mélange a été agité pen-10 dant 2 heures, on enlève la couche d'acétate d'éthyle et on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé, ce qui fournit l'acide d 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique. Préparation 4. 15 A un mélange de 0,4 g d'hydrure de lithium aluminium et de 100 ml d1éthyl-éther on ajoute un mélange de 2,3 g d'acide d 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique et de 100 ml d'éthyl-éther. ' On agite le mélange à 0°C pendant 30 minutes et l'on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle. Après 1 heure, on ajoute 4 ml d'eau au mélan-20 ge. On filtre le mélange résultant et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne le 1 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-l-propanol. En répétant le procédé ci-dessus avec les isomères d des composés de la préparation 2, on obtient les isomères optiques correspondants de 2-(6-substitues-2-naphtyl)-l-propanols. 25 La présente invention est illustrée en outre par les e- xemples suivants spécifiques, mais non limitatifs. Exemple 1. On chauffe à reflux une solution de 23 g d'acide d 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique dans 100 inl de benzène et de 20 30 ml de chlorure de thionyle pendant 2 heures. On évapore alors le mélange de réaction sous vide pour obtenir le chlorure d'acide correspondant. On refroidit une solution du résidu dans 300 ml de tétrahydrofurane à -80*0 et on la traite avec 47 g de tri-t-buto-xyhydrure de lithium aluminium (2 équivalents solaires). Après a-35 git&tion du mélange de réaction à cette température pendant 1 heurs, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on le ¥©rse dsas de l'eau. On extrait alors le mélaa-ge avec du benzène et l'on évapore sous vide la phase organique, ce qui donne le d 2-(6-méthoxy--2~naphtyl)-propaaal que l'on re-40 cristallise à partir d'un mélange dichlorométhane-hexane. 523/70. 70 14295 8. 2068541 En répétant ce mode opératoire avec les autres isomères à des composés de la préparation 2, on obtient les dérivas correspondants d 2-(6-substitués-2-naph.tyl)-propanals, par exemple le d 2-(6-mé thy 1-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-éthyl-2-naphtyl)-5 propanai, le d 2-(6-isopropyl-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-cy-clopropyl-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-fluoro-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-chloro-2-naphtyl)-propanal, le d 2-(6-trifluoromé-thyl-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-méthylthio-2-naphtyl)propanal, le d 2-(6-vinyl-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-difluorométhoxy-2-10 naphtyl)-propanai et le d 2-(6-difluorométhylth.io-2-naplityl)-propanai. Exemple 2. naphtyl)-l-propanol dans 25 ml de dichlorométhane avec 2,9 g de 15 complexe trioxyde de chrome-pyridine et l'on agite à la température ambiante pendant 5 heures. Puis, on verse le mélange sur une colonne de silica gel. L'élution avec du dichlorométhane fournit 260 mg de d 2-(6-mé thoxy-2-naphtyl)-propanai que l'on recristallise à partir d'un mélange dichlorométhane-hexane. (P.P. 70-72°C, 20 /5_7jj + 151° dans du dioxane). in répétant le mode opératoire ci-dessus avec les autres produits de la préparation 4, on obtient les d 2-(6-substi-tués-2-naphtyl)-propanals correspondants, par exemple le d 2-(6-méthyl-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-éthyl~2-naphtyl)-propanai, 25 le d 2-(6-isopropyl-2-naphtyl)-propanal, le d 2-(6-cyclopropyl-2~ naphtyl)-propanai, le d 2-(6-fluoro-2-naphtyl)-propanal, le d 2™ (6-chloro-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-trifluorom.éthyl-2-naph— tyl)-propanai, le d 2-(6-méthylthio-2~naphtyl)~propanal, le d 2-(6~vxnyl-2-naphtyl)-propanai, le d 2-(6-difluorométhoxy-2 On traite une solution de 580 mg de 1 2-(6-méthoxy-2- Ingrédients : en gj£ d 2= ( 6-mé'thoxy-2-naphtyl) -propanal 10 200 40 amidon de maïs 35 suerose On mélange à fond les ingrédients ci-dessus et on les presse en des tablettes uniques entaillées» par tablette» mg 40 d 2-(6-métlioxy-2-naphtyl)-propanal 25 225/70o 70 14295 9- 2068541 Exemple 4 (suite) Ingrédients» quantité par tablette, mg amidon de maïs 100 lactose 393 5 stéarate de magnésium 2 On mélange intimement les ingrédients ci-dessus et on les presse en tablettes uniques entaillées. iixemple 5» Ingrédientse quantité par capsule, mg 10 d 2-(6-méthyl-2-naplrtyl)-propanai 50 lactose 190 On mélange les ingrédients ci-dessus et on les introduit dans une capsule de gélatine à enveloppe dure. 13/70 o 70 14295 10. 2068541 REVENDICATIONS » 1. d 2-('6-substitué-2-naphtyl)-propanai choisi dans le groupe de composés représentés par la formule : dans laquelle R est un méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, 10 trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, mé-thoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio. 2. En tant que composé selon la revendication 1, le d 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propanai. 15 En tant que composé selon la revendication 1, le d 2-(6-méthylthio-2-naphtyl)-propanai. 4. En tant que composé selon la revendication 1, le d 2-(6-méthyl-2-naphtyl)-propanai. 5. En tant que composé selon la revendication 1, le d 20 2-(6-difluorométhoxy-2-naphtyl)-propanai. 6. Eq tant que composé selon la revendication 1, le d 2-(6-chloro-2-naphtyl)-propanai. 7. Composition pharmaceutique à utiliser dans le traitement de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre, compre- 25 nant sous une forme dosée un composé choisi dans le groupe de composés selon la revendication 1, en combinaison avec un excipient non toxique pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation d'un d 2-(6-substitué-2-naph-tyl)-propanal choisi dans le groupe de composés représentés par 30 la formule : 35 dans laquelle E est un méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, mé-thoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou 40 difluorométhylthio, caractérisé en ce que, ou bien : 223/70. 70 14295 11 • 2068541 a) on oxyde le 2-(6-substitué-2-naphtyl)-propanol correspondant, ou "bien : "b) on réduit l'acide d 2-(6-substitué-2-naphtyl)-propionique correspondant. 5 9. Procédé selon la revendication S pour préparer le d 2-(b-méthoxy-2-naphtyl)-propanai » 10. Procédé selon la revendication 8, pour préparer le d 2-(6-niéthylthio-2-naphtyl)-propanai. 11. Procédé selon la revendication 8, pour préparer le 10 d 2-(6-méthyl-2-naphtyl )-propanai. 12. Procédé selon la revendication 8, pour préparer le d 2-(6-difluorométhoxy-2-naphtyl)-propanai» 13. Procédé selon la revendication 8, pour préparer le d 2-(6-chloro-2-naphtyl)-propanal.