Brevet FR2092077A1 — publié le 19720121

L'invention concerne de nouveaux hexafluoroisopropyli dène-dihydrothiopyranes et certains de leurs dérivés, ainsi que leur utilisation comme agents anti-inflammatoires. Be bis-(trifluorométhyl)-thiocétène est mentionné dans Chem. Commun. 577 (1966) et il est indiqué qu'il subit une réaction de Diels-Alder avec le 2,3-diméthylbutadiène. Ce cétone est décrit dans le brevet des E.U.A. n 3 275 609 et il est indiqué, en outre, dans le brevet des E.U.A. n 7 406 184 qutil réagit sur une double liaison isolée d'un hydrocarbure polycyclique diéthyléniquement non saturé. Rien n'a été écrit sur la réaction de ce thiocétène avec un diène cyclique conte nant une insaturation conjuguée ni sur 1 lZutilisation du produit résultant comme agent anti-inflammatoire. On a trouvé maintenant que des composés comportant un substituant hexafluoroisopropylidène adjacent à l'atome de soufre d'un système cyclique thiopyrane réduit sont des agents anti-inflammatoires. Ces composés anti-inflammatoires nouveaux sont obtenus par la réaction de Diels-Âlder entre un diène cyclique conjugué et le bis-(trifluorométhyl)-thiocétène. Les produits d'oxydation, de réduction et d'addition d'halogènes obtenus à partir de-ces composés sont aussi des agents antiinflammatoires. L'invention concerne des composés anti-inflammatoires répondant à la formule dans laquelle n vaut 0, I ou 2, a est une liaison simple ou double R et R5 sont semblables ou différents et sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes alcoyles ou alcoxyles ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et les groupes cyclo alcoyles ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, R1 et R2 sont semblables ou différents et sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupos alcoyles ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, les groupes cycloalcoyles ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène, c'est-a'-dire F, Cl, Br et I, X est un pont choisi parmi les radicaux divalents répon dant aux formules dans lesquelles R3 et R4 sont semblables ou différents et sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes alooyles et alcényles ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, les groupes cycloalcoyles de 5 ou 6 atomes de carbone, les groupes alcoxyles ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, les atomes de chlore ou de brome, étant entendu qu'un seul des substi tuants R3 et R4 peut représenter Cl ou Br, R3 et R4 pouvant aussi former ensemble un radical alcoylène oontenant de 2 à 6 atomes de carbone de channe, par exemple un radical éthylène ou hexaméthylène, ou un radical triméthylènedioxy; et b est une liaison simple ou double. Le nombre total d'atomes de carbone de R, R1, R2, R3, R4 et R5 n'est généralement pas supérieur à 18 et de préférence il est inférieur à 6. Les halogènes préférés sont le fluor et le chlore. L'invention concerne aussi des compositions comprenant une quantité anti-inflammatoirement efficace d'un composé de l'invention dans un véhicule pharmaceutique non toxique. La réaction permettant d'obtenir les composés de lsinvention est représentée par le schéma suivant II quand les radicaux R1 et R2 (ou les radicaux R1 et R5) sont différents], R, R1, R2, R5 et X étant tels que définis ci-dessus. Par réduction, la double liaison des composés des formules I et II se convertit en simple liaison. Par halogéna- tien, on introduit du fluor, du chlore, du brome ou de l'iode sur les atomes de carbone auxquels les radicaux R1 et R2 sont liés. On peut oxyder le soufre du noyau au moyen d'oxydants appropriés pour obtenir le sulfoxyde et le sulfone. On obtient des composés de structure I quand l'atome de soufre du réactif cétène est fixé à l'atome de carbone n 1 d'un diène asymétrique et des composés de structure II quand l'atome de soufre est rclié à l'atomc de carbone n 4 d'un diène asymétrique. La formation des deux types de composés pontés I et II illustre le fait Que si le diène cyclique est asymétrique, deux produits isomères sont possibles et se forment généralement. On peut conduirc la réaction de Diels-Alder en présence ou en l'absence d'un solvant, le choix dépendant de la réactivité et de l'état physique du diène conjugué cyclique. On dilue avantageusement les diènes très réactifs pour contro- ler la réaction et faciliter la dissipation de chaleur. Dans le cas de diènes solides, il est habituellement approprié de dissoudre le diène dans un solvant inerte quelconque. Des solvants appropriés comprennent le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-difluorotétrafluoroéthane, le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, le benzène, le chlorobenzène et le sulfure de carbone. On conduit avantageusement la réaction entre O et 100 C, les températures les plus basses convenant aux diènes réactifs comme le cyclopentadiène tandis qu'avec des diènes moins réactifs, une température élevée peut etre nécessaire.Pour les réactions conduites au-dessus du point d'ébullition (520C) du thiocétène, on utilise un réacteur fermé. On peut effectuer la purification des produits par des procédés usuels, par exemple par recristallisation, distillation et les divers types de chromatographie. 'les exemples suivants sont donnés à titre non limistatif, exemple 1 Produit d'addition du cyclopentadiène R = R1 = R2 = R5 = H; n = O; a = double liaison; A 2,64 g (0,04 mole) de cyclopentadièhe fraîchement préparé dissous dans 10 mi de dichlorométhane, on ajoute lentement, en agitant, 7,76 g (0,04 mole) de bis-(trifluorométhyl)- thiocétène dans 10 ml de dichlorométhane. On maintient la température à 250C ou en dessous par refroidissement dans de la glace. La distillation donne 9,3 g (rendement 89%) de 3-g,2,2- trifluoroW trifluorométhyl)-éthylidèn -2-thiabicyclog .2.S- hept-5-ène, point d'ébullition 690C (7 mm), : 1,4486; IR : 3077 cm (=CH), 1616 (C=C exocyclique), 1575 (C=C dans le noyau); résonance magnétique nucléaire 19F (nette) : -7,65, -11,6 ppm (quadruplets), l'étalon étant CCl2FCCl2F. Analyse calculée pour C@H6F6S : C 41,55; H 2,32; S 12,32. trouvée : C 41,45; H 2,37; S 12,22. Exemple 2 Produit d'addition de 1,3-cyclohoxadiène R =R R1 - R2 - R@= - H; n = 0 a = double liaison; On ajoute du bis-(trifluorométhyl)-thiocétène à une quantité équimolaire de 1,3-cyclohexadiène en refroidissant dans la glace et on laisse reposer le mélange pendant 16 heures. Le fractionnement donne le 3-tZ,2,2-trifluoro-l-(trifluoromé- thyl)-éthylidène]-2-thiabicyclo [2.2.2] oct-5-ène, point de fusion 79-800C, (1,4 mm), nD25: f,4596; IR : 1570 cm- (C=C); résonance magnétique nucléaire H:1,6-2,4 ppm (m, 4H), 4,00, 4,43 (doublets larges, 1H chacun), 6,32, 6,80 (triplets, CH=CH); résonance magnétique nucléaire 19F : -10,4 -14,1 ppm (quadruplets). Analyse calculée pour O1oH8F6S : C 43,80; H 2,94; S 11,69. trouvée : C 43,65; H 2,95; S 11,84. Exemple 3 Produit d1 addition du cyclooctatétraène R = R1 - R = R5 - H; n = 0 a = double liaison On enferme 3,12 g (0,03 mole) de cyclooctatétraène et 5,82 g (0,03 mole) de thiocétène dans un tube de verre et on chauffe à 1000C pendant 16 heures.La recristallisation du produit dans du méthanol donne 7,0 g (78%) de 4-F2,2,2-trifluoro- 1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-3-thiatricyclo-[4.2.2.02,5] déca-7,9-diène en 3 récoltes, point de fusion : 49-50 C; IR : 3067 cm- (=CR), 1575 (C=C exocyclique); résonauce magnétique nucléaire H (CCl4) : 2,85, 3,20 ppm (triplets, protons en tête de pont de noyau à 6 chatilons), 3,9, 4,4 (multiplets larges, protons saturés de cyclobutène), 6,07 (pic aigu, CH=CH de cyclobutène), superposée à celui-ci existe une absorption plus large correspondant à un autre =CH, 6,43 (t, équivalent à =CH); ràsonance magnétique nucléaire 19F (CCl4) : -1G,3, -15,8 ppm (quadruplets) Analyse calculée pour C12H8F6S : C 48,23; H 2,70; S trouvée :C 48,16; H 2,98; S 10,62. Exemple 4 Produit d'addition du spiro [2,4] hepta-4,6-diène R = R = R2 = R5 = H3 n = C; a = double liaison On ajoute 10 g (0,0515 mole) de bis-(trifluorométhyl)- thiocétène dans 8 ml dc dichlorométhane à 6,77 g (0,0735 mole) de spiro[2,4]hepta-4,6-diène [K. Aider, H. J. Ache et F.H. Flock, Chem. Ber., 93, 1888 (1960)] dans 20 ml de dichlorométhane en refroidissant dans la glace. La distillation du produit donne 13,4 g (91%) de 3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-spiro-2-thiabicyclo[2.2.1]hept-5-ème-7,1'cyclopropane, point d'ébullition : 45 C (0,05 mm), nD25: 1,4591. Résonance magnétique nucléaire 1H (nette) : 0,53 (m, 4H, cyclopropyle), 3,67 (m, 2H, têtes de pont), 6,11, 6,52 (m, CH=CE). Analyse calculée pour C11H8F6S : C 46,15; H 2,82; S 11,20. trouvée : C 46,29; H 2,81; S 11,00. Exemple 5 Produit d'addition du 1.1 ,5-triméthylcyclopentadiène (1) (2) R = CH3 H R5=H CH3 R1 et R2= H H n=O O a = double double liaison liaison A 10,8 g (0,1 mole) de 1,5,5-triméthylcyclopentadiène [(K. Aider ct E. Windemuth, Ann., 543, 28 (1949)J dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 19,4 g (0,1 mole) de bis-(trifluo- rométhyl)-thiocétème en agitant et en refroidissant dans glace. La distillation donne 26,2 g (87%) de triméthyl-3 [2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-2-thiahicyclo[2.2.1]hept-5-ène, point d'ébullition 55 C (1,8 mm), nD26 : 1,4460. Analyse calculée pour C12H12F6S : C 47,68; H 4,00; S 10,60. trouvée : C 47,95; H 3,96; S 11,00 Exemple 6 Produit d d'addition du néthtlcyclopentadiène Un des radicaux R, R1, R2, R3, R4 et R5 est CH3, les autres étant H; n = 0; a = double liaison; Du dinère commercial de méthylcyclopentadiène est soumis à un cracking pour obtenir un mélange des isomères du méthyloyclopentadiène suivants A 12 g (0,15 mole) des méthylcyclopentadiènes dans 25 mi de dichlorométhane, on ajoute 29,1 g (0,15 mole) de bis(trifluorométhyl)-thiocétène dans 15 ml de dichlorométhane à 15-20 C. La distillation donne 34,8 g (83%) d'un mélange isomérique de méthyl-3- ,2,2-trifluoro--1-(trifluorométhyl)éthylidèn -2- thiabicyclo g.2; Shept-5-ènes, point de fusion : 60-67 C (5 mm), n26: 1,4419 - 1,4480, dans losquels le groupe méthyle est dans l'une des positions 1, 4, 5, 6 et 7. Analyse calculée pour C10H8F6S : C 43,79; H 2,94; S 11,66 trouvée : C 43,60; H 2,78; S 11,30 Exemple 7 Sulfone du produit d'addition du cyclopentadiène R = R1 = R2 = R5 = H ; n = 2 a = double liaison; Procédé A. On dissout le composé de l'exemple 1 (26 g, 0,1 mole) dans 50 mi de dichlorométhane et on ajoute, en refroidissant dans de la glace, 43 g (C,21 mole) d'acide m-chloro- perbenzoïque à 85% dissous dans 450 mi de CH2Cl2. On laisse reposer la solution pendant 2 jours à 40C puis on lave avec de la soude aqueuse à 5% et on sèche sur Na2SO4.On cristallise dans du tétrachlorure de carbone le résidu qui reste après évaporation du solvant pour obtenir 22,9 g (78%) de 2,2-dioxyde de 3-[2,2,2-trifluoro-i-(trifluorométhyl)-éthylidène]-2-thiabicyclo[2.2.1]hept-5-ène, point de fusion 82-86 C. Procédé B. On chauffe au bain-marie pendant 2 heures un mélange de 7 g (0,0115 mole) du composé de l'exemple 1; 15 mi d'acide acétique et 3,5 ml (0,034 mole) d'eau oxygénée à 30%. On détruit l'excès d'eau oxygénée au moyen de ruthénium à 5% sur du charbon et on évapore le solvant de a solution filtrée. On recristallise le résidu dans du cyclohexane pour obtenir 0,98 g (29%) de la sulfone, point de fusion 82,7-84 C; résonance magnétique nucléaire 1H (CCl4) : 2,55 (t, pont CH2) 3,94, 4,10 (protons en tête de pont), 6,35 ppm (t, CHOIt). Analyse calculée pour C9H6F6O2S : C 37,01; Il 2,07; S 10,97. trouvée : C 37,00; II 2,53; S 10,93. Exemple 8 Sulfoxyde du produit d'add@@ion du cyclopentadiène R = R = R = R5 = N; n = 1; a @@ double liaison; A 26 g (0,1 mole) du composé de l'exemple 1 dissous dans 50 ml de dichlorométhane on ajoute, entre 15 et 20 C, 20,4 g (0,1 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% dissous dans 225 mi de dichlorométhane. On lave ensuite la solution avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% et on la sèche sur Na2SO4. On chasse le solvant d'abord par ébullition, puis sous vide.On recrlstallise le produit dans du méthanol en refroidissant dans de la glace carbonique pour obtenir 10,26 g (38ç) de 2-oxyde de 3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)- éthylidène]-2-thiabicyclo[2.2.1]hept-5-ène, point de fusion 46-49 C; résonance magnétique nucléaire 1H (nette) : 2,50 (centre du quadruplet, pont CH2), 4,12, 4,27 (singulet, têtes de pont), 6,01 (m, CH=CH). Analyse calculée pour C9H6F60S : C 39,14 ; H 2,19; S 11,61. trouvée : C 39,31; H 1,96; S 11,58. Exemple 9 Dichlorure du produit d'addition du cyclopentadiène R = R5 = H; R1 = R2 = Cl; n = O; a = simple liaison A 5,2 g (0,02 mole) du composé de l'exemple 1 dans 10 mi de dichlorométhane, on ajoute 4 g (0,03 mole) de chlorure de sulfuryle par portions. Il se dégage de l'anhydride sulfureux. Au bout de 30 ninutes, on distille le produit pour obtenir 5,85 g (88%) d'isomères de 5,6-dichloro-3-[2,2,2-trifluoro- 1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-2-thiabicyclo[2.2.1]hptane, point d'ébullition : 62 C (0,2 mm), nD26: 1,4824 - 1,4835. La résonance magnétique nucléaire nontre qu'il n'y a pas de -CH-CH- dans le produit. Analyse calculée pour CgH6Ol2B6S : C 52,65; H 1,83; Cl 21,42; S 9,68 trouvée : C 32,83; il 1,85; CI 20,48; S 9,60. On peut aussi préparer le produit en utilisant du chlore au lieu du chlorure de sulfuryle. Exemple 10 Dibromure du produit d'addition du cyclopentadiène (1) (2) R = R5 = H E R1 = Br H R2 = H Br n = 0 0 a = simple double liaison liaison À 15,6 g (0,06 mole) du composé de l'exemple 1 dans 15 mi de dichlorométhane, on ajoute 9,6 g (0,06 mole) de brome dans 40 mi de dichiorométhane en refroidissant dans de la glace. Quand on évapore le solvant, il reste 25,2 g (100%) de 5,7 (ou 6,7)-dibromo-3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)éthylidène]-2-thiabicyclo[2.2.1]heptane, Après recristallisation dans de l'hexane, il fond entre 49 et 510C. La résonance magnétique nucléaire du produit, ainsi que de celui de l'exem- ple 11, indique que l'addition de brome s'accompagne d'un réarrangement avec formation d'un dibromure des structures cidessus. Analyse calculée pour C9H6Br2F6S : C 25,74; H 1,44; Er 38,06. trouvée : C 25,94; H 1,69; Br 38,05. Quand on utilise du chlore à la glace de brome, on obtient aussi une certaine quantité de produit 7-chloro. Exemple 11 Dérivé bromé du produit dladdition du cyclopontadiène R = R = R = R5 = H; n = 0; a = double liaison; A 10 g (0,089 mole) de t-butylate de potassium en suspension dans 15G ml d'éther, o ajoute par portions 35 g du dibromure de l'exemple 10 dans 35 ml d'éther, en agitant et en refroidissant dans de la glace. On agite le mélange pendant 2 heures à 240 C, puis on filtre et on distille. On recristallise dans de l'hexane la fraction qui distille entre 43 et 50 C (0,1 mm) pour obtenir 14,1 g (50%) de 7-bromo-3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-2-thiabicyclohept-5-ène, point de fusion 62-63 C. La résonance magnétique nucléaire montre la présence d'un groupe CH=CH. Analyse calculée pour C9H6BrF6S : C 31,88; H 1,49; Br 23,57. trouvée : C 31,98; H 1,55; Br 23,28. Exemple 12 Dérivé dihydrogéné du produit d'addition du cyclopentadiène R = R1 = R2 =R5 = H; n = 0 a = simple liaison; On hydrogène à la tespérature ambiante, sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm, une solution de 3C g du composé de l'exemple 1 dans 125 mi d'méthanol contenant 1,7 g de palladium à 5% sur bharbon et 0,3 g de noir de palladium. Au bout d'une heure, la chute de pression 'est stabilisée, on filtre et on distille la solution pour obtenir 25,4 g (85%) de 3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-2-thiabicyclo[2.2.1]heptane, point d'éhullition : 70 C (5 mm), nD25 : 1,4442. La résonance ma@@étique nucléaire montre que le groupe - CH=CH- de la matière première a été réduit. Analyse calculée pour C9H8F6S : C 41,23; H 3,07; S 12,23. trouvée : C 41,01; H 3,10; S 12,39. Exemple 13 Dérivé dihydrogéné du produit d'addition du cyclooctatétraène R = R1 = R2 = R5 = H; n = O a = double liaison; On hydrogène pendant I heure, à la température ambiante et sous une pression de 2,8 kg/cm, une solution de 25,6 g du composé de l'exemple 3 dans 100 ml d'alcool contenant 0,1 g d'oxyde de platine. On filtre la solution et on la distille dans un appareil de distillation simple sous 5 mm de Hg. On recristallise dans du méthanol les cristaux blancs (25,2 g) pour obtenir 23,4 g (91%) de 4-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-3-thiatricyclo[4.2.2.02,5]déca-9-ène en 4 récoltes, point de fusion : 46-46,5 C. La résonance magnétique nucléaire indique que seul le noyau cyclobutene s'est hydrogéné dans ces conditions. Analyse calculée pour C12H10F6S : C 18,00; H 3,36; S 10,68. trouvée : C 48,22; H 3,16; S 10,88. il faut des conditions plus vigoureuses pour réduire la double liaison cyclique restante, par exemple une température d'environ 100 C ct une prcssion de 35 kg/cm. Exemple 14 Produit d' addition du pentaméthyl-5-vinylcyclopentadiène R = R1 = R2 = R5 = CH3; n = 0; a = double liaison A 10,7 g (0,066 mole) de pentaméthyl-5-vinyl-cyclopentadiène (W. Schafer et Si. Hellman, Angew. Chen., Int. Ed. Engl., 6, 61S (1967)), on ajoute 12,8 g (0,066 mole) de bis (trifluorométhyl)-@hiocétène en refroidissant de temps en temps. La distillation donne 19,1 g (81%) de aex stéréoisomè- res de 1,4,5,6,7-pentaméthyl-7-vinyl-3-[2,2,2-trifluoro-1 (trifluorométhyl)-éthylidène]-2-thiabicyclo[2.2.1]hept-5-ène, point d'ébullition : 74 C (0,5 mm), nD25: 1,4799. Il se forme deux isomères parce que le groupe vinyle peut être dirigé vers ou être éloigné de l'atome de soufre En ajoutant du méthanol au mélange, en refroidissant dans de la glace carbonique et en filtrant, on sépare 8,5 g d'un isomère solide, point de fusion 50 à 520C. Analyse calculée pour C16H18F6S : C 53,93; H 5,09; S 9,00. trouvée :C53,77; H 5,08; S 9,12. On obtient l'isomère liquide en distillant le filtrat provenant de la cristallisation. Exemple 15 Produit d'addition du spiro[4.4]nona-1,3-diène R = R = R = R5 = H; n = O; a = double liaison; A 6,0 g (0,05 mole) de spiro[4.4]nona-1,3-diène [E.O. Fischer et A. Werner, Chem. Ber., 93, 2075 (1960)] dans 15 mi de dichlorométhane, on ajoute 9,7G g (0,05 mole) de bis (trifluorométhyl)-thiocétène dans 10 mi de dicilorométhane en refroidissant dans de la glace. La distillation donne 10,2 g (72%) de 3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène] spiro-2-thiabicyclo[2.2.1]hept-5-ène-7,1-cyclopentane, point d'éhullition : 65 C (0,2 mm), nD25: 1,4685. Résonance magnétique nucléaire 1H (nette) : 1,47 (S, 8H, noyau cyclopentae), 3,83 et 4,01 (M, 2H, têtes de pont), 6,02 et 6,50 (N, CH=CH). Analyse calculée pour C13H12F6S : C 49,68; H 3,85: S 10,20. trouvée : C 49,92; H 3,68; S 10,26. À titre d'lllustration complémentaire, les composés de la colonne B ci-dessous peuvent être préparés en faisant réagir du bis-(trifluorométhyl)-thiocétène sur les composés de la colonne A ci-dessous. Dans le cas de diènes asymétriques de la colonne A, on obtient deux isomères comme produit, leurs proportions variant selon le composé utilisé. On peut utiliser le mélange d'isomères tel quel ou, si on le désire, on peut effectuer la séparation par chromatographie en phase gazeuse ou, dans des cas favorables, par distillation ou cristallisation fractionnée. Colonne A Colonne B 7 4 B 1 6 HH 5 C(UF3)2 cyalopentadiène 3-E2,2, 2-trifluoro-1-(trifluo rométyl)-éthyidènc7-2-thiabi cyclog,2.hept-5-ene 1-méthyle 1- et 4-méthyle 5-néthyle 7-méthyle 12-diméthyle 1,6- et 4,5-dimethyle 5S5-dizéthyle 7, 7-diméthyle t,2,3-triméthyle 15,6- et 4,5,6-trinéthyle j ,2, 31 4--tétraméthyle i '4,5, 6-tétraméthyle 1,2,4,5,5-pentanéthyle 1,4,6,7,7-pentaméthyle 1,2,3,4,5,5-hexaméthyle 4,4,5,6,7,7-hexaméthyle 12,4-triéthyle 1,4,5- et I ,4,5-triéthyîe 1-éthyl-2-méthyle 1-éthyl-6-r;;1éthyle et 4-éthyî-5 méthyle 3, 5-dii sopropyl- 1-méthyle 5, 7-dil sopropyl- j -méthyle et . 7-diisopropyl-4-méthyle 2-t-butyle 5- et 6-t-butyle 5-sec . -hutyle 7-sec.-butyle 5-cyclopentyle 7-cyclopentyle 5cycloheTle 7-cnclohexMyle 1,3-dicyclohexyle 1,5- et 4,6-dicyclohexyle t 2s4-tricyclohexyle ,4,5- et 1,4,6-tricyelohexyle 2chlore 5- ct 6-c'nloro 5, 5-tritéthylène (cyclique) 7, 7-triméthylène 5, 5-tétraméthylène 7, 7-tétraméthylène 5, 5-(3,3-diéthyîpenta- 7,7-(3,3-diéthylpentaméthylène) méthylène) (cyclique) 5, 5-( 1, 2-cyclehoxylène) 7,7-(1,2-cyclohexWrlène) (cyclique) ÇÀ 4/M 1 5,5-(1,1,2,2-tétraméthyl)- 7,7-(1,1,2,2-tétranéthyl)éthylène éthylène 5,5-(butyléthylène) 7, 7-(btftyléthylène) 5,5-éthylène-1-méthyle 7,7-éthylène-1- (et 4)méthyle 5, 5-dliéthexy 7, 7-diméthexy 5, 5-d ~ithoxy 7,7-diéthoxy 5, 5-triméthylènedio 7, 7-triméthylènediexy 5, 5-dfloxyloxy 7,7-dihexylory 7 0: I. 5Àj3 2 X Lc (CS3)2 I , 3-cyclehexadiène 3-t2, 24 2-trifluore-i - (trifluero méthyl)-éthylidène7-2-thiabicy clog.2.270ct-5-ène 1-r.étWy1e 1- et 4-méthyle 1,5-dir'yle 1,8- ct 4,7-diméthyle 1,3, 5, 5~tétrazéthyle 1,5,1,8- et 4,6,7,7-tétranéthyle I,2,3,4,5,6-hc-xamèthyle 1,4,5,6,7,8-ne,rareétkyle 2-éthyl-5, 5dirrtiyle 6éthylP, 8-diméthyle et 4 éthyl-7, 7 éthf.e 5-isoprepyl-2-.étliyle 7-i sepreyl-5-raéthyl e et 8-i se "rop,,rl-6-.rnéthyrle 1-butyl-3-éthyle 1-butyl-5-éthyl et 4-butyl-6 éthyle 1,3-dibutyle 1,5- et 4,6-dibutyle 1,4-diméthoxy 1,4-diméthoxy 2-chloro-3-éthoxy 5-chloro-é-éthoxy et 6-chloro-5 éthoxy 2-chlore 5- et 6-chloro On peut utiliser des cyclooctatétraènes substitués de façon similaire pour préparer des homologues et analogues du produit de l'exemple 3. On peut obtenir des composés halogénés en partant d'un diène halogéné ou en ajoutant un halogène à une double liaison du produit (exemples 10 et 11) pour fermer un groupe S'il y a de l'hydrogène sur l'un des atomes de carbone, on peut traiter le composé par une base telle que le tbutylate de potassium, la potasse ou l'éthylate de sodium pour éliminer EX et fermer le groupe On peut de nouveau ajouter de l'halogène à ce groupe pour fermer Si un atome d'hydrogène est présent sur l'atome de carbone adjacent au groupe CX2, on peut à nouveau éliminer HX pour former On introduit avantageusement du fluor en ajoutant IF pour former En éliminant HI de ce groupe au moyen d'un agent alcalin, on obtient le groupe Par exemple On a illustré l'oxydation d'un produit typique (exemple 1) à l'état de sulfoxyde et de sulfone (exemples 7 et 8) par l'utilisation d'eau oxygénée et d'acide m-chloroperbenzoïque, nais on peut utiliser, pour une ou plusieurs de ces étapes, d'autres oxydants tels que l'acide peracétique, l'acide per benzoSque, l'acide perphtalique, l'acide permaléique, les dichromates, les permanganates et les métaperiodates. On a illustré l'hydrogénation de deux composés par l'utilisation de palladium et de platine comme catalyseurs mais on peut utiliser d'autres catalyseurs comme le ruthénium, le rhodium, le nickel Raney et le chromite de cuivre. On peut aussi utiliser une réduction chimique, par exemple au moyen d'un diimide. On détermine les propriétés antiarthritiques de ces composés par un test qui est basé sur l'inhibition du développement des processus arthritiques induits chez des animaux à sang chaud, par exemple le rat, par injection sous-cutanée d'adjuvant (cellules mycobactériennes en suspension dans de l'huile minérale). L'arthrite causée par un adjuvant chez le rat a été décrite pour la prenière fois par Pearson, C.M., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 91, 95 (1956). Les médicaments antiarthritiques connus sont actifs dans ce test.La méthode utilisée est la suivante On utilise des rats CFE malaxes pesant 1-50 à 200 g, logés par paires dans des cages ordinaires suspendues en acier inoxydable, par groupes de 12 a 14 par niveau de dosage du mé dicament. 'les animaux reçoivent de la nourriture et de l'eau à volonté pendant toute l'expérience. On injecte aux rats par voie sous-cutanée 0,1 rul d'une suspension de Mycobacterium butyricumm (cellules lyophilisées, tuées par la chaleur Difco) dans de l'huile minérale (5 mg/ml), dans la région plantaire de la patte postérieure droite.Des rats auxquels on a injecté de l'huile minérale servent de témoins non arthritiques. On commence le traitement immédiatement après l'injectio de l'adjuvant et on le poursuit pendant 14 jours. Les médicaments sont administrés par intubation une fois par jour dans 1 ml, par 100 g du poids de l'animal, d'un milieu à base d'alcool polyvinylique et de gomme arabique (alcool polyvinylique 1 %, ---------------------------------------------gomme arabique 5% et méthylparaben 0,5%). Vingt-quatre heures après la dernière dose, on mesure le volume de la patte postérieure gauche (n'ayant pas subi d'injection) par pléthysmographie à déplacement de mercure.On anesthésie légèrement les animaux au moyen de pentobarbital-sodium et on prélève par ponction cardiaque un échantillon de sang de 2 mi. On détermine le nombre total des globules blancs (compteur Coulter, Coulter Electronics Inc., Hialeah, Floride), la vitesse de sédimentation des érythrocytes (méthode du tube microhématoorite de Wintrobe) et le nombre différentiel d3 leucocytes. On enregistre le volume de la patte sous la forme de la lecture donnée par un indicateur à transducteur qui exprime proportionnellement l'effet du déplacement de mercure sur une jauge de contrainte convenablement orientée. On étalonne le système au moyen d'une tige métallique de volume connu. La conversion en mi de la lecture moyenne de l'instrument est opérée à laide d'une courbe de référonce. L'augmentation de volume de la patte postérieure n'ayant pas subi I'injection est proportionnelle au développement de l1arthrite chz les rats ayant subi l'injection d'adiu- vent. L'inhibition dc l'augmentation de volume de la patte chez les rats traités par le médicament indique une activité antiarthritique. On teste les composés à trois niveaux de dosage ou davantage. On établit des courbes dose-réponse pour une inhibition de 2% des accroissemnts moyens de volume de la patte chez le groupe traité en comparaison de l'accroissement moyen de volume de la patte chez le groupe témoin. On détermine d'après la courbe dosc-réponse la dose (mg/kg) nécessaire pour donner une inhibition de 60% de l'accroissement moyen du volume de la patte (ED60). Le tableau sffvant indique l'activité des composés de divers exemples pré:céients et de plusieurs composés antiarthoritiques actuellement en usage. TABLEAU mg/kg donnant une Composé de l'exemple inhibition de 60% 6 2 12 3 9 4 4 5 65 6 24 7 56 8 30 10 32 12 16 13 25 aspirine 70 cyclophosphamide 1 azathioprine 5 hydrocortisone 1 indométhacine 3 phénylbutazone 55 On a trouvé aussi que le composé de l'exemple 1 supprime la réponse d'immunit cellulaire chez les animaux sans affecter les réponses d'immunité humorale. il est entendu que l'on peut administrer les composés de l'invention, pour lutter contre l'inflammation, par tous moyens qui amènent effectivement une quantité efficace du composé à l'endroit dc 11 inflammation. Dans certaines applications, cela signifie qu'on utilisera une voie parentéralo d'administration. Par exemple, on peut injecter directement dans la zone atteinte une quantité efficace d'un composé de l'invention. Dans d'autres cas, l'application sous-cutanée ou intramusculaire peut autre préférable. A la place ou en même temps, on peut aussi administrer les composés de L'invention par voie buccale ou les appliquer localement. Toutefois, dans la plupart des cas, l'administration par voie buccale est la voie préférée. On comprend que le dosage à administre dépend de l'âge, de la santé et du poids du sujet; de la gravité de l'état arthritique ou autre qu'il s'agit de traiter; de la nature du traitement effectué concurremment et de la nature de l'effet désiré. Généralement, le dosage quotidien de composé actif est de 0,05 à 50 mg/kg de poids du sujet par jour, mais on peut utiliser des quantités inférieures ou supérieures. La gamme préférée est d'environ 0,1 à 10-mg/kg/jour- en une ou plusieurs doses. Comme on l'a indiqué plus haut, on peut administrer les composés de l'invention par injection ou par voie buccale et il est donc entendu que l'on peut les utiliser sous forme de compositions dosées telles que des comprimés, capsules, paquets de poudre, solutions liquides, suspensions et élixirs pour l'administration buccale; solutions liquides à usage parentéral et dans certains cas, suspensions à usage parentéral. Dans ces compositions, l'ingrédient actif est ordinairement présent à raison d'environ 0,01 à 90% du poids total de la composition. Outre l'ingrédient actif de l'invention, la composition contient un véhicule pharmaceutique non toxique solide et/ou liquide pour l'ingrédient actif. Dans un- mode de realisation dune composition pharmaceutique selon l'invention, le véhicule solide est une capsuie qui peut être du- -type ordinaire en gélatine. La capsule comprend environ 0,1 à 75% en poids d'un composé selon l'invention et environ 99,9 à 25% d'un véhicule. Dans un autre mode de réalisation, on convertit l'ingrédient actif en comprimés avec ou sans adjuvants. Dans un autre mode de réalisation en core, on met l'ingrédient actif dans des paquets de poudre et on-l'utilise. es- capsules, comprimés et poudres comprennent en général environ 0,5 à 95% et, de préférence 1 à 50%, en poids d'ingrédient actif.Ces formes de dosage contiennent de préférence environ 10 à 500 mg d'ingrédient actif, avantageusement environ 25 à 250 mg. Le véhicyule pharmaceutique peut este un liquide stérile tel que l'eau et les huiles, y compris celles de pétrole, celles d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple les huiles d'arachides, dc soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc.. Les solutions injectables stériles, telles que celles comprenant du sérum physiologique, contiennent ordinairement environ ,5 à 25% et, de préférence, environ 1 à 5% en poids d ingrédient actif. Comme on l'a dit plus haut, l'administration par voie orale peut s' effectuer à partir d'une suspension ou d'un élixir appropriés dont l'ingrédient actif constitue ordinairement environ 0,5 à 15% et, de préférence, environ 1 à 10% en poids. Le véhicule pharmaceutique de cette composition peut être un véhicule aqueux tel qu'un mucilage pharmaceutique. Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.V. Martin, un ouvrage bien connu dans ce domaine. Les exemples non limitatifs suivants illustrent des compositions pharmaceutiques particulières pour administration à un animal à sang chaud. Exemple 16 On formule convenablement le composé de 11 exemple 3 en des quantités de 10, 25, 50, 100 et 250 mg dans des capsules ordinaires de gélatine dure en deux pièces, avec un diluant tel que l'amidon, le mannitol ou le lactose, pour l'administra- tion par voie orale. Dans les applications pharmacologiques, on l'administre sous ces formes à des dosages de 0,5 à 50 mg par kg de poids du sujet, comme indiqué plus haut. Exemple 17 On peut formuler le composé de 11 exemple 7 pour llad- ministration par voie orale avec des adjuvants appropriés de fabrication dc comprimés, en utilisant une machine à faire des comprimés usuelle, l'ingrédient actif constituant t à 50% du poids du comprimé. D'autres ingrédients présents possibles comprennent la gélatine, le stéarate de magnésium et l'amidon ou le nannitol, comme indiqué dans l'ouvrage de martien cité. On prépare aussi des compositions du typc indiqué à l'exemple 17 avec tous les composés solides actifs de l'in- Invention Exemple 18 On peut formuler le composé de l'exemple 1 pour l'administration par vole orale dans unc- capsule de gélatine molle. Chaque capsulc contient les ingrédients suivants 1. ingrédient actif 25,0 mg 2. huile de soja raffinée 600,0 mg 3. gélatine 136,5 mg 4. glycérol 66,5 mg 5. eau 13,51 mg 6. méthylparaben 0,56 mg 7. propylparaben 0,14 mg 8. Jaune FD & C n 5 0,193 mg 9. Jaune FD & C n 6 0,038 mg 10. dioxyde de titane 2,929 mg On dissout l'ingrédient actif dans de l'huile de soja à 14000, on refroidit la solution et on l'injecte au moyen d'une pompe à déplacement positif dans la gélatine (qui contient les autres ingrédients) pour former la capsule. On lave les capsules à l'éther de pétrole ct on les sèche. On peut faire varier la concentration d'ingrédient actif dans l'huile pour obtenir d'autres concentrations de dosage. On peut utiliser d'autres huiles pharmaceutiquement tolérées comme les huiles d'arachides, de graines de coton, de mais, etc. Exemple 19 On peut formuler le composé de l'exemple t en vue dc son injection par voie intramusculaire cn dissolvant le composé dans dc l'huile de mais ou de l'huile de sésame à des concentrations de O, à 1% (poids/volume). En outre, on pout inclure dans la solution 2 à 3% en volume d'alcool benzylieue. On clarifie la solution par filtration, on la place daus aes ampoules en verro, on les scelle, puis on stérilise par chauffage. Exemple 20 On peut préparer un élixir aromatisé contenant 50 mg du composé de l'exemple I par 5 ml on dissolvant le compesé dans une solution aromatisée de sorbitol contenant jusqu'à 50% d'alcool éthylique de façon que la concentration finele soit de 1% en poids/volume. REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en cc qu'ils répondent à la formule dans laquelle n = 0, 1 ou 2; a est une liaison simplc ou double; R et R5 sont semblables ou différents ct sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alcoyles et alcoxy les contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et les radicaux cycloalcoyles contenant jusqu'à 6 ato de carbone; R1 et R2 sont semblables ou différents et sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alcoyles contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, les radicaux cycle- alcoyles contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et les atomes dthalogène;; X est un pont consistant en l'un des radicaux divalents dans lesquels R3 et R4 sont semblables ou différents et sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alcoyles et alcényles. contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalcoyles de 5 ou 6 atomes de carbone, les radicaux alcoxyles contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et les atomes de chlore et de brome, avec la condition qu'un seul des grou pcs R3 et R4 peut être un atome de chlore ou de brome; R3 et R4 peuvent aussi être réunis et for mer un radical alcoylènc contenant de 2 à 6 atomes de carbone de chaine ou un radical triméthylène- dioxy; et b ost une liaison simple ou double. 2. Compos' solon la revendication 1, qui est le 3- ,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidènS-2-thiabi- cyclo[2.2.1]hept-5-ène. 3. Composé selon la revendioation 1, qui est le 3-[2,2,2=trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-2-thiabi cyclo[2.2.2]oct-5-ène. 4. Composé selon la revendication 1, qui est le 4-[2,2,2=trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-3-thiatri cyclo-[4.2.2.2.02,5]-déca-7,9-diène. 5. Composé selon la revendication t, qui est lo 3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-spiro-2 thiabicyclo[2.2.1]-hept-5-ène-7,1'-cyclopropane. 6. Composé selon la revendication 1, qui est le méthyl-3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-2thiabicyclo[2.2.1]hept-5-ène. 7. Composé selon la revendication 1, qui est le 2-oxyde de 3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]2-thiaoicyclo[2.2.1]hept-5-ène. 8. Composé selon la revendication 1, qui est le 5,7-(ou 6,7)-dibromo-3-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)éthylidène]-2-thiabicyclo[2.2.1]heptane. 9. Composé selon la revendication 1, qui est le 7- g ,2,2-trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidèn-2-thiabi- cyclo[2.2.1]heptane. 10. Composd selon la revendication 1, qui est le 4-[2,2,2=trifluoro-1-(trifluorométhyl)-éthylidène]-3-thiatri cyclo[4.2.2.02,5]déca-9-ène. 11. Compositions pharmaceutiques contenant une quan tité efficace d:une substance active antiinflammatoire, carac térisées en ce que cette substance active est un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication I, caractérisé cn ce qu'on fait réagir du bis (trifluorométhyl)-thiocétène sur un composé répondant à la formule dans laquelle R, R, R2, R5 et X sont tels que définis à la revendication t, de manière à obtenir un composé de la formulo : : et ensuite, facultativement, on réduit on une simple liaison la double liaison entre les atomes de carbone attachés aux groupes R et R2 et/ou on oxyde l'atome de soufre du noyau pour obtenir le sulfoxyde ou la sulfone correspondant etZou on halo gènc le composé pour introduire des halogènes sur les atomes dc carbone attachés aux groupes R1 et R.