Brevet FR2088087A1 — publié le 19720107

La présente invention a trait à de nouveaux composés amidés répondant à la formule générale suivante dans laquelle chacun des symboles R1 et R2 représente H ou CH3 ou C2H5 et chacun des symboles R5 et R4 représente un radical d'hydrocarbure acyclique ou cylique, plus particulièrement un hydrocarbure ayant 1 à 6 atomes de carbone ou encore représente ie raaicai a'une cyciamine qui, aans son cycle, peut renfermer un ou plusieurs hétéro-atomes, par exemple la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, la N-méthyl pipérazine ou la morpholine, la signification R5 = R4 = C2H5 étant exclue pour R1 = R2 = H. L'invention comprend aussi les sels, en particulier les chlorhydrates de ces benzhydrylamides. On peut, selon l'invention, préparer les composés I par application de méthodes générales connues.0npeut, par exemple , condenser un ester avec de la benzhydrylamine selon 1 'équation ou on peut préparer le sel de sodium de l'amide et le faire réagir avec un halogénure de diphényl méthyle ou encore condenser de la benzhydrylamine avec un halogénure d'acide halogéné puis faire réagir sur une amine secondaire selon l'équation le symbole X désignant du chlore, du brome ou de l'iode, les deux premiers étant préférés. L'invention comprend aussi les sels d'addition d'acides aux benzhydrylamides d'acides tertio-amines définis ci-dessus, en particulier leurs chlorhydrates. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention : les températures sont en degrés centigrades. EXEMPLE 1 Denzhydryamide de l'acide pipéridino acétique (R 951) Premier procédé. - Dans un ballon à deux tubulures de 500 ml, on introduit 222 g (1,) mole) de pipéridino acétate d'éthyle et 257 g (1,5 mole) de benzhydrylamine. La tubulure centrale est surmontée d'une colonne de Vigreux suivie d'un réfrigérant descendant et d'un récepteur. Par la tubulure latérale on fait passer un courant d'azote pour éviter la carbonatation de l'amine. On chauffe à 150-180Q pendant 8 à 10 heures. De ltéthanol distille lentement. On peut suivre ltévolution de la réaction par la quantité d'alcool formée. En fin de réaction le mélange réactionnel est ooloré ; par refroidissement il se prend en masse. On le reprend par de l'éthanol qui solubilise le produit cherché et laisse insoluble le produit de doublement de la benzhydrylamine qui a pu se former. Après essorage, on évapore le solvant du filtrat. Le résidu est constitué par du R 951 brut -(rendement brut 80 à 90 ) . Par recristallisations successives dans de l'heptane et de l'hexane, avec ou.sans noir animal, on obtient le R 951 pur, fondant à 69Q, (rendement net 60 à 75 ). Deuxième procédé. Dans un réacteur de 1000 ml,. refroidi par un bain de glace et de sel et, muni d'un réfrigérant ainsi que d'un dispositif d'agitation, on introduit une solution de 0,5 mole de benzhydrylamine dans 500 ml d'éther éthylique puis, par une ampoule à brome et goutte à goutte, 0,25 mole de chlorure de chloracétyle. Après addition, on laisse revenir à la température ambiante, on ajoute de l'eau qui dissout le chlorhydrate de benzhydrylamine formé et on extrait le chlorure d'acétamido benzhydryle par du chloroforme. On poursuit le traitement comme à l'accoutumée et on utilise le produit brut pour la réaction suivante. On le dissout dans du diméthylformamide (à raison d'environ 100 ml pour 20 g) et on y ajoute l'équivalent de deux moles de pipéridine pour une de chlorure.Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant deux heures dans un récipient muni d'un réfrigérant et d'un agitateur. Après refroidissement, on essore le chlorhydrate de pipéridine formé, on verse le filtrat dans de l'eau et on extrait le produit cherché au chloroforme. Après évaporation du solvant, on recristallise le R. 951 dans de l'heptane. Le rendement global est de 40 à 65 %. EXEMPLES 2 à 16 En opérant comme dans ltexemple 1, on obtient les composés identifiés par les significations des symboles dans le tableau suivant Numéro / R3 I , Solvant N3 R1 R2 Rdt F e re Exejn Code mm Hg R2 Rdt mEmSHg F icrisisattail pie 4 2 R755 N(CH) H H 71s 175 /0,1 32,5 Ether 372 s H H i 71 (chlorhy r"s de pé drate 1890 trole 5 R721 N -dO- -dO- 78% 1o8/0,1 690Pentane i (chlorh3r- X 4 R731 N(C4H9 > 2 -dO- -d - 72% 1750/0,1 360 Ether (chlorhy- de pé drate 1470 trole 5 R722 N(i-C4H9 > 2 -d0- -dO- 73% 206 /0,6 54" 6 R908 N(C2H5)2 CH3 -dO- 75% 66" -dO 7 R912 N(CH3)2 - -dO- -dO- 71 55" -d Solvant Numéro NoR3 R1 | R2 | Rdt E 0 F t mm R 2 Rdt; mm Hg F de re, ( Exem Code ss * , 1 lisat Dfl ple 4 10 fur974 N | CH3 | H | 59 221C/0,5 72,5 i Hexane "CH(CH) 11 R985 N > 3 N dÉ -d0- 635% 1910/0,25 68 > 50 ltther de R985 NC) é t roe 12 Ri008/ -d .-d0- CH3 68 1500 Heptane 13 R1091 -d"- C2H5 H 67% 1320 -d" 14 i .1 1 77 N H -d"- 605% 210-220 0/ 00 -dO14 R1177 H -d0- 60% 2I02200/ 800 -d0 'K 0,1 w yclo15 R1187 (1 -dO- -dO- 84 93 texane 16 R1 190 N2N-CH3 -d"- -dO- 75% 11000 -d R1201 N\0 -d - | -d - 78% 1940 -d On peut préparer les sels, en particulier les chlorhydrates, par action de l'actes sur le benzydrylamide de la manière suivante : A une solution de 5 g de benzhydrylamide dans 50 à 100 ml d'éther anhydre on ajoute, goutte à goutte et en agitant, une quantité calculée d'une solution titrée d'acide chlorhydrique dans de l'éther anhydre (0,25 à 2N). La précipitation du chlorhydrate est immédiate5 on laisse reposer quelques instants, on essore et on lave à l'éther anhydre. Le chlorhydrate ainsi obtenu est le plus souvent très pur (pureté vérifiée par chromatographie en couche mince), il peut être recristallisé dans un solvant approprié, par exemple le tétrachlorure de carbone. Les nouveaux composés décrits ci-dessus ont été soumis à des épreuves pharmacologiques et, pour ce faire, ils ont été mis en solution aqueuse ou huileuse ou en suspension. Ces composés sont peu toxiques; leur DL50, par voie intrapéritonéale chez la souris se situe, pour la plupart, de 200 à 800 mgtkg; elle est toujours supérieure à 1 g pour la voie buccale. Dans ces conditions on a remarqué que les R721 et 912 sont analgésiques et anti-inflammatoires, que les R735 et 722 s'opposent au blépharo-spasme réserpinique, que les R721 et 951 sont anti-tussifs et que les R985 et 1091 sont diurétiques. A titre d'exemple on donnera des détails pour les composés R985 et R951. Le R951 présente chez la souris les DL50 suivantes I.V. 85 mg/kg, I.P. 200 mg/kg, P.O. supérieur à 1 g. Dans l'épreuve de la plaque chauffante, son action analgésique est supérieure ou égale à celle du pyramidon. Essayé selon la méthode sur la cornée du lapin il exerce la même action anesthésique locale que la cocaïne à 2 % ; selon la méthode Moukhar, il est aussi actif que la procaïne à 0,5 %. Son action antitussive est supérieure ou égale à celle de la codéine chez le cobaye dans l'épreuve d'excitation mécanique de la trachée et dans l'épreuve de l'aérosol d'acide sulfurique, chez le chat lors de l'excitation du nerf laryngé supérieur selon la technique de Domenjoz. Le R951 a une nette action analeptique respiratoire chez le lapin morphiné ou non. Enfin il n'exerce aucune action constipante, même à dose forte. Le R985 présente les DL50 suivantes I.P., 900 mg/kg et P.O. supérieure à 1 g. Il produit une action spasmolytique sur l'iléon isolé de cobaye ou le duodénum isolé de rat contracturés par la sérotonine, la nicotine, l'acétyl choline ou le chlorure de baryum. Aussi bien dans l'épreuve d'Eddy que dans celle d'Emele il se montre analgésique à une dose égale au 1/10 de sa DL50. Chez le rat, le lapin et le chien, le R985, essayé par différentes voies, est toujours montré fortement diurétique et natrurétique sans que le taux de potassium excrété soit modifié. Les nouveaux composés peuvent être présentés en vue de l'administration par la voie orale, la voie parentérale ou la voie endoretale, le principe actif pouvant à cet effet être associé à un véhicule ou excipient convenable. Un exemple de composition pharmaceutique est celui de gélules contenant 50 à 200 mg de R985 ou 20 à 100 mu de R951. REVENDICATIONS 1.- Benzhydrylamides d'acides tertio-aminés répondant à la formule dans laquelle chacun des symboles R1 et R2 représente H, CH3 ou C2H5 et chacun des symboles R5 et R4 représer lte un radical d'hydrocarbure acyclique ou cyclique ou encore désigne le radical d'une cyclamine, exception faite des significations R1 = R2 = H et conjointement avec R5 = R4 = C2H5, ainsi que les sels de 'ces benzhydrylamides. 2.- Benzhydrylamides selon la revendication 1, dans lesquels les radicaux d'hydrocarbures que représentent et et R4 ont 1 à 6 atomes de carbone et les cyclamines que représente sont la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, la N-méthyl pipérazine et la morpholine, et sels de ces benzhydrylamides. 3.- Benzhydrylamides des acides pipéridino acétique, dipropylamino acétique,-di-isopropylamino acétique, dibutylamino acétique, di-isobutylamino acétique, a-diéthylamino propionique a-diméthylamino propionique, (N-isopropyl N-cyclohexyl amino) acétique, &alpha;-pipéridino propionique, a-méthyl dicyclopentylamino acétique, pyrrolidino acétique,(N-méthyl pipérazino)acétique et morpholino cetique 4.- Benzhydrylamide de l'acide pipéridino acétique. 5.- Benzhydrylamide de l'acide a-pipéridino propioniqie. 6.- Benzhydrylamide de l'acide di-isopropylamino acétique. 7.- Benzhydrylamide de l'acide di-isobutylamino actif que. 8.- Benzhydrylamide de l'acide di-propylamino acetique. 9.- Benzhydrylamide de l'acide a-diméthylamino propionique. 10- Benihydrylamide de l'acide &alpha;-méthyl &alpha; -pipéridino propionique. 11. Médicament contenant un des benzhydrylamides de la revendication 3 comme principe actif. 12.- Médicament contenant le composé de la revendication 4 comme principe actif. 15. - Médicament contenant le composé de la revendication 5 comme principe actif. 14.- Procédé de préparation dun benzhydrylamide de l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé par l'application d'une des méthodes de fabrication connues. 15. - Procédé de préparation d'un benzhydrylamide tel que revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé par le fait qu'on condense un ester de l'acide avec de-la benzhydrylamine, les syniboles ayant les significations indiquées sous 1. 16.- Procédé de préparation d'un benzhydrylamme tel que revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1 15, caractérisé par le fait quton condense un sel de sodium répondant à la formule avec un halogénure de diphényl méthyle. 17.- Procédé de préparation d'un benzhydrylamide tel que revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1 à 13J caractérisé par le fait qu'on condense de la benzhydrylamine avec un halogénure d'acide halogéné répondant à la formule puis on fait réagir le produit obtenu avec l'amine les symboles R1 à R4 ayant les significations indiquées sous 1 et X designant un halogène.