Brevet FR2085731A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de If-méthylimidazole, qui sont substitués sur l'atome de carbone du groupe méthyle par un reste hétérocyclique hexagonal portant deux atomes d'azote dans le noyau, plusieurs procédés permettant de les obtenir, ainsi que l'application des composés libres et de leurs sels comme médicaments-doués notamment d'activité antimycosique et fongitoxique. On connaît'déjà quelques dérivés-de composés hétéro-cycliques hexagonaux qui portent dans le noyau deux atomes d'azote» Le brevet des Etats-Unis. d'Amérique N° 2 839 446 décrit des pyrimidines-qui portent en position 2 un groupe trichloro-méthylsulfonyle, en tant que fongicides foliaires. Le brevet des Pays-Bas ÏT° 68 06 106 décrit des pyrimidines substituées en position 5, qui. portent comme substituant un groupe méthylique disubstitué ou trisubstitué, l'un des substituants de ce groupe méthylique pouvant être un groupe hydroxyle, amino ou phénylamino. Les pyrimidyl-diaryl-carbinols, en particulier, représentent des fongicides systémiques intéressants,pour les végétaux. Toutefois, ces composés, déjà connus sont tous exclusivement doués d'activité contre des champignons et des bactéries phytopathogènes. La Demanderesse vient de découvrir que le,-3 nouveaux IT-séthylazolss de formule générale (I) : 4O 1 (dans laquelle X désigne un reste hétéroaromatique hexagonal, éventuellement substitué, portant deux atomes d'azote, Y désigne un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué ou un reste aralkyle ou aryle éventuellement substitué, et Z désigne un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué ou un reste aralkyle, aryle ou pyridyle éventuellement substitué ou un reste alkoxycarbonyle) ainsi que leurs sels, possèdent une remarquable activité, antimycosique. Comme restes hétéroaromatiques (X), on mentionne ceux qui répondent aux formules suivantes ï 71 10219 : 2085731 i " %Jl Ces restes, qui sont liés à l'atome central de carbone de la formule (I) par 1*intermédiaire d'un atome de carbone, 5 peuvent porter 1 à 3, de préférence. 1 où 2 substituants qui peuvent être semblables ou différents. Comme substituants, on mentionne des halogènes tels que le fluor, le chlore et le brome, notamment le chlore, et des groupes alkyle ou alkoxy inférieurs en C^ à C^, de préférence 10 en C^ ou C^. A titre de groupes alkyle, on mentionne les. groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et tertiobutyle, de préférence les groupes méthyle et éthyle. Comme groupes alkoxy, on mentionne les groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy et tertio-15 butyloxy, de préférence les groupes méthoxy et éthoxy.. Le reste phényle peut, en outre, être mentionné comme substituant de X. ' Lorsque X désigne un noyau de pyridazine, ce .noyau est de préférence lié en position 4 à.l'atome central de car-20 bone, et lorsque X désigne un noyau pyrimidine, ce noyau est lie de préférence en position 2 ou 5 à l'atome central de carbone. Comme restes aliphatique s T et Z, éventuellement substitués, on mentionne des restes alkyle à chaîne droite ou 25 ramifiée en C^ à C^, de préférence en 0^ à 0^, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle-,". isobutyle et tertiobutyle, notamment les restes méthyle et tertiobutyle.. . Les restes aliphatiques T et Z peuvent porter, un ou plusieurs, dé préférence 1 ou 2 substituants. Ces- substituants 30 peuvent être des restes alkyle, alkoxy.. et alkylthio inférieurs en C^ a C^, de préférence■en C^ ou Cg, tels que les groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthylmercapto;et éthylmer-capto, le 'groupe trifluorométhyle, des halogènes tels que le chlore, le fluor et le brome, par.exemple, et les groupes nitro 71 10219 2085731 et cyano. les restes cy clo aliphat i que s Y et Z éventuellement substitués comprennent 3 à 8, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, et on mentionne en particulier le reste cyclopropyle 5 et le reste cyclohexyle. Les restes cycloaliphatiques Y et Z peuvent porter un ou plusieurs, de préférence un ou deux substituants. On peut mentionner comme substituants les mêmes que ceux des restes aliphatiques Y et Z. Les restes aralkyle Y et Z éventuellement substitués 10 comprennent 6 à 12, de préférence 6 atomes de carbone dans la partie arylique et. 1 à 4, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone dans le composant alkylique. On mentionne en particulier les restes benzyle et p-chlorobenzyle. Les 'restes aralkyle Y et Z peuvent porter dans la partie arylique les mêmes subs-15 ti tuants- que les restes aliphatique s Y et Z. Les restes aryle Y et Z éventuellement substitués comprennent 6 à 10, de préférence 6 atomes de carbone et peuvent porter ua ou plusieurs, de préférence 1 ou 2 substituants. On peut mentionner comme substituants les mêmes que ceux qui ont 20 été indiqués pour les restes aliphatiques Y et Z. Gomme restes aryle Y et Z éventuellement substitués, on mentionne,par exemple,les restes phényle, p-fluorophényle, o-chlorophényle, o-méthylphényle et o-isopropylphényle, de même que les restes p-méthoxyphényle, m-trifluorométhylphényle, 25 m-nitrophényle et naphtyle. Le reste pyridyle Z éventuellement substitué est lié en positions 2, 3 ou 4 et peut comporter un ou plusieurs substituants, de préférence 1 ou 2, qui peuvent être substitués par les restes aliphatiques Y et Z. Toutefois, de préférence, 30 le reste pyridyle n'est pas substitué. Le reste alkoxycarbonyle Z comprend 1 à 4, de préférence un ou deux atomes de carbone dans la partie alkylique» A.titre d'exemples, on indique les restes méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle. 35 Comme sels des nouveaux N-méthylazoles, on considère principalement les sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. Des exemples de ces acides comprennent les acides halogénhydriques tels que l'acide bromta.ydriq.ue et l'acide chlor-hydrique, les acides phosphoriques, les acides suifoniques, les 71 10219 2085731 10 acides monocarboxyliques et dicarboxyliques et les acides hydroxy-carboxyliques. A titre d*exemples d'acides organiques, on mentionne l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique et l'acide ascorbique. On préfère en particulier les composés de formule générale (I),(dans laquelle : X désigne l'un des radicaux hétéroaromatiques hexagonaux de formules ! •C-H . , oiXj^Ol 9U CJ et Cl Y désigne le reste phényle ou le reste p-fluorophényle, et Z désigne le reste phényle) et leurs sels d'acides accep-15 tables du point de vue physiologique. Les ÏT-méthylazoles conformes à l'invention, substitués par des hétérocycles hexagonaux portant deux atomes d'azote dans le noyau, peuvent être préparés au moyen de plusieurs procédés connus. On peut les obtenir ï 20 a) en faisant réagir un composé de formule générale (II): Z Y—(j—Hal II X (dans laguelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus 25 et Hal désigne le chlore ou le brome), avec l'imidazole, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide ou er^résence d'un excès dfimidazole, dans un solvant organique polaire à des températures comprises entre environ 20 et entre environ t50°C et en préparant éventuellement le sel, ou bien 30 b) en faisant réagir un carbinol de formule générale (III) î 71 10219 2085731 • - z Y- è— OH III I X (dans laquelle Z, Y et Z ont les définitions données ci-dessus) avec le thionyle diimidazole de formule (TV) : N^N—SO-if^N IV \=/ w dans un solvant aprotique et en préparant éventuellement le sel. les matières premières nécessaires pour la préparation des nouveaux composés .(I) sont-connues ou peuvent être obtenues au moyen de procédés connus. les composés (II) peuvent être-préparés de diverses façons. Par exemple -, on peut partir d'un carbinol (III) et le faire réagir avec un agent d'halogénation tel que le chlorure ou le bromure de thionyle, le chlorure ou le bromure de phos-phoryle, le chlorure ou le bromure d'acétyle, dans des solvants tels ques par exemple, l'éther, le chlorure de méthylène, le benzène ou le toluène. Il peut aussi être avantageux, le cas échéant, d'effectuer l'halogénation dans un solvant polaire et d'effectuer immédiatement après la réaction avec l'imidazole, sans isolement intermédiaire ^de l'halogénure formé. Comme solvants organiques polaires, on mentionne, à titre d'exemples, l'acétonitrile, le nitrométhane, le.diméthylformamide ou le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique. Un autre procédé de préparation des composés de formula générale (II), dans laquelle Hal désigne le chlore et X et Y ont les définitions données ci-dessus, consiste à faire réagi;: une cétone de formule générale (Y) ' • 0 ■ X 1 Y V (dans laquelle X et Y ont les définitions données ci-dessus), 71 10219 6 2085731 tout d'abord avec le pentachlorure de phosphore pour former un dichlorure de formule générale (VI) : Cl x—c—y vi i ci 5 On fait ensuite réagir ce dichlorure en présence d'au moins un.équivalent de chlorure d'aluminium, avec un composé aromati-. que éventuellement substitué, pour obtenir le chlorure (II). Dans cette réaction de Friedél et Crafts, on peut utiliser comme solvant un excès du composé aromatique ou aussi 10 tin autre solvant qui convient pour cette réaction, par exemple le sulfure de carbone. ' Un autre procédé de préparation des halogénures (II) consiste à faire réagir un dérivé du méthane de formule générale .(VII) : ï VII 15 * (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus) avec un agent radicalaire d'halogénation, par exemple le ÎJ-cfcloro-- phtalimide ou le N-bromosuccinimide, dans un solvant" organique *">0 inerte tel que le tétrachlorure de carbone. les matières/êecessaïres pour les procédés indiqués sont connues ou peuvent être préparées par analogie' avec des procédés connus. On obtient par exemple la 2-diphénylrséthyl~ pyrazinè au moyen d'un procédé décrit par Behun et Collabora-25 teurs "J.'Org. Chem." 26,.3379 ( 1 961 ). "D*.autres pyrazylcarbinols ont été'décrits par Hirschberg dans "J. Heterôcyclic Chem»"^, 209 (1965)» Le brevet des Pays-Bas N° 105 .43.2 et la demande de brevet allemand ÎT0 1 913 726 mise à l'Inspection puhlj.qu* t déposée le .18: Mars 1969 par Eli Lilly and Company, "IndianapcliEj. 30 U.S,A-, décrivent en outre des dérivés de pyraziiie qui peuvent être utilisés comme matières premières de formules générales (II)-, (III) et (VII) dans lesquelles X désigne un reste pyrasiEQj 71 10219 7 2085731 pour la préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle X désigne un reste pyrazine. les composés de pyridine,-utilisés comme matières premières, de formules générales (II), (III) et ("VII) dans les— 5 quelles X désigne un reste pyrimidine, sont également connus ou peuvent être préparés au moyen de procédés connus. Plusieurs procédés sont indiqués, par exemple, dans "Chem. Ber." 93. 230 (i960) et dans le brevet des Pays-Bas n° 68 06 lOê précité. En procédant par analogie avec les publications 10 mentionnées ci-dessus, on peut aussi obtenir des composés de pyridazine de formules (II), (III)- ou (VII) dans lesquelles X désigne un reste pyridazine. Dans la variante a) du procédé, on utilise le composé (II) de départ, 1'imidazole et l'accepteur d'acide en des quan-15 tités à peu près molaires. Si l'on ajoute un excès d*imidazole comme accepteur d'acide, on doit utiliser pour cette réaction à peu près deux moles d'imidazole. la température de la réaction se situe entre environ 20 et environ 150°C, de préférence entre environ 60 et environ 100°C. 20 On peut utiliser comme solvant, dans le procédé a), des solvants organiques polaires tels que, par exemple, des nitriles alkyliques inférieurs, par exemple 1'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des cétones alkyliques inférieures telles que la diéthylcétone, et le triamide d'acide 25 hexaméthylphosphorique. Comme accepteurs d'acides, on peut utiliser des bases minérales et organiques. On indique comme bases minérales, par exemple les carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, notamment les carbonates de potassium et de calcium. Comme bases 30 organiques, on mentionne, par exemple, des alkylamines inférieures telles que la t ri éthy lamine, ainsi que des bases hétéro-aromatiques telles que, par exemple, la pyridine et la luti-dinf;. Dans la variante b) du procédé, on utilise les par-35 tenaires réactionnels (III) et (IV) en quantités à peu près molaires. Toutefois, on utilise de préférence environ t à environ 2 moles de. thionyldiimidazole (IV) par mole de carbiaol (III). La température réactionnelle se situe entre environ 0 et environ 100°C, de préférence entre environ 20 et environ 50°C. s„ 71 10219 2085731 La réaction b) est conduite dans des solvants organiques inertes tels que des nitriles alkyliques inférieurs, par exemple l'acétonitrile, des éthers tels que le tétrahydrofuranne et l'é-ther diisopropylique, le diméthylformamide ou des hydrocar-5 hures chlorés tels que le chloroforme. Si l'on utilise le 2-isopropylphényl-2-pyrazylcar-Mnol comme matière première, on peut reproduire le processus réactionnel de la variante a) du procédé,par le schéma suivant ï Le processus réactionnel de la variante b) du procédé peut être reproduit par le schéma suivant, illustrant la 20 réaction du tertio-butylphényl-5-pyrimidyl-carbinol avec le thionyldiimidazole ï 71 10219 g 2085731 0 (CH5)3C C OH + _SQ_ ô p (cç3)3c—+ S02 rni La préparation des nouveaux composés conformes à l'invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 DiphénylpyriHtid-5-yl-imidazol-1 -yl-raéthac.9 On ajoute à 26,2 g (0,1 mole) de diphénylpyrimid-5-yl-carbinol (point de fusion 161°0) une solution de 0,15 mole de thionyldiimidazole dans 200 ml d1acétonitrile anhydre et on chauffe à l'ébullition pendant 10 minutes. On refroidit ensuite, on dilue avec de l'eau glacée et on filtre à la trompe. On lave le résidu avec de l'eau. On obtient 23,6 g (76 fs de la thoérie) d'une substance de formule : en fins cristaux de couleur blanche fondant à 209C"G. 71 10219 10 • - 2.08,5731 Analyse : C % H * N % Calculé pour C2QH^gN^ (312,36) 76,9 5, ,2 17,9 Trouvé : 77,3 5, ,6 18,0 Le thiûxi^ldiiiiiidaaole utilisé dans la réaction s'ob-5 tien1$.ë la. façon suivante : On met en suspension 40,8 g (0,6 mole) d* imidazole déshydraté sur du pentoxyde de phosphore dans 150 rai d1acétoni-trile distillé sur du pentoxyde de phosphore et on ajoute à 0°C, 17,7 g (0,15 mole) de chlorure de thionyle fraîchement distillé. 10 Le précipité de chlorhydrate d1imidazole est rapidement filtré à la trompe puis .lavé avec 50 ml d'acétonitrile. lie filtrat est.utilisé immédiatement pour la réaction. Exemple 2 Pi phérivlpyr azyl-imidazol-1 -yl-méthane 15 On ajoute à 26,2 g (Q.,1 mole) de diphénylpyrazyl- carbinol, fondant à 111°C, une solution de 0,15 mole thionyl-diimidazolg&ans 200 ml d'acétonitïile anhydre et on chauffe au reflux pendant une heure. Ensuite, on concentre et on lave le résidu huileux cristallin avec de l'eau. On obtient 7,2 g d'un 20 produit brut de couleur brun clair, qui donne après recristallisation dans un mélange d'éther et d'acétone 8,8 g (28 % de la théorie) d'un composé de formule ï 25 O O-j-O o sous la forme de cristaux blancs fondant à 198°C. Analyse î C % H ^ 30 Calculé pour C^H^gîT^ (312,36) 76,9 5,2 Trouvé î 76,9 5,5 Exemple 3 4-fluQrophénvl-phénylpyrazylimidazol-l-yl-méthant . On fait bouillir pendant une heure, 28,0 g (0,1 mole) de 4-fluorophényl-phénylpyrazylcarbinol avec une solution de N 17,9 18,0 71 10219 11 2085731 0,15 mole de thionyldiimidazole dans 200 ml d'acétonitrile. Ensuite, on filtre, on concentre, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on l'extrait plusieurs fois par secousses avec de 1'eau. On déshydrate et on concentre la phase de chlo-5 rure de méthylène. On obtient une huile brune que l'on reprend dans de 1'acétonitrile. Après traitement de la solution au charbon actifj puis filtration, on fait passer un courant de gaz ehlorhydrique anhydre jusqu'à saturation, on filtre à la trompe le produit précipité et on le lave -avec de l'acétonitrile et de 10 l'éther. On obtient 12,7 g (35 ?° d&'la thoérie) du composé de formule î 15 sous la forme d'une poudre jaune hygroscopique fondant à 86°G (décomposition). Analyse s H" $ Cl % Calculé pour C^H^FÏ^.HCl (366,81) 15,3 9,7 Trouvé s 14,8 9,9 20 Exemple 4 Diphényl-4.5 . 6 -tri chlor o pyr imid- 2-y1-imid az o 1-1 -yl-méthane On agite 34,0 g (0,1 mole) de diphényl-4,5,6-trichloro-« pyrimid-2-yl-chlorométhane dans 250 ml d'acétonitrile absolu 25 avec 13,6 g (0,2 mole) d'imidazole pendant 3 heures à la température ambiante puis on chauffe à l'ébullition pendant 15 minutes. Ensuite., on concentre, on lave le résidu brun foncé avec de l'eau et oïi le reprend dans du chlorure de méthylène. Après déshydratation avec du sulfate de sodium, traitement au 30 charbon actif et filtration, on concentre par éyaporation. On extrait le résidu par ébullition avec de l'éther de pétrole, 71 10219 12 2085731 on filtre et on concentre de nouveau. On procède enfin à une recristallisation dans un peu d'acétonitrile. On obtient 17,0 g (40 $ de la théorie) du composé de formule : sous la forme de cristaux de couleur orangée fondant à 142-146°C. Exemple 5 carbinol dans 100 ml d'acétonitrile absmlu, et on ajoute une solution de 0,15 mole de thionyldiimidazole dans 200 ml d'acétonitrile. On agite pendant une heure à la température ambiante et on chauffe ensuite pendant 10 minutes à l1ébullition. Ensuite, on concentre à environ la moitié du volume et on dilue avec de l'eau glacée. L'huile jaune précipitée est lavée à l'eau, reprise au chlorure de méthylène et déshydratée. Après concentration, il reste un résidu visqueux qui cristallise lentement. On obtient de cette façon 16,0 g (41 % de la théorie) du composé de formule : Cl Diphénvipvrimid-2-yl-imidazol-1 -yl-méthane On dissout 26,2 g (0,1 mole) de diphénylpyrimid-2-yl- fondant à 138-143°C. On peut obtenir d'une façon analogue les composés suivants ï 71 10219 13 2085731 71 10219 2085731 71 10219 2085731 __2 ; X Z_ -O ■ -Q -O cf5 -O -o -o -0E2^ry hQ^CI -ÎJ -o -O no2 - -O" TCC -o -O . -O 71 10219 2085731 Comme on l'a déjà mentionné, les nouveaux composés déploient une excellente activité antimycosique, comme le montrent les résultats des essais suivants, effectués in vitro et in vivo î 5 a) action antimycétique in vitro Le tableau indique les effets antimycétiques in vitro de quelques composés, vis-à-vis de plusieurs espèces de champignons. 10 Concentration inhibitrice minimale en y/ml de substrat Composé Tricho- Micro- Candida Asper- Pénicillium de l'exem- phyton sporon albicans gillus commune pie : menta- felineum niger 15 grophytes 2 4 10 40 10 40 1 4 40 40 10 100 3 . 4 4 4 4 On effectue la détermination de la concentration inhibitrice minimale dans l'essai de dilution en série, dans la série de dilutions 100-40-20-10-4-1 y /ml de substrat. On utilise comme substrats nutritifs ; a) pour les dermatophytes : le milieu d'éjpreuve de Sabouraud b) pour les levures ï un bouillon de viande et de sucre de raisin. La température d*incubation est de 28°C et la durée d'incubation est de 24 à 96 heures. Les composés se comportent principalement comme des fongistatiques ; des effets fongicides peuvent être obtenus in vitro avec des concentrations 4 à 6 fois plus fortes que la concentration inhibitrice minimale. Les essais in vitro sont également conduits avec les composés des exemples 1, 2 et 3, qui peuvent être considérés comme représentatifs de la classe totale des composés. b) action antimycosique in vivo 1. Candidose expérimentale de la souris. Des souris blanches, de souche CP^-SPF, recevant des 20 25 30 35 71 10219 2085731 ■ aliments en pastilles et de l'eau à volonté, sont infectées chacune avec 1- à 5 x 10^ cellules de Candida albicans, inoculées par voie intraveineuse. Les animaux témoins non traités meurent à 95 trois à six jours après l'infection, d'urémie due à la formation d'abcès multiples dans les reins. Dans un traitement par voie orale et/ou parentérale avec les composés indiqués, notamment le composé de l'exemple 3, à des doses journalières de 50 à 2Q0mg/kg de poids corporel, réparties en deux doses individuelles, 60 à 90 $ des animaux survivent le sixième jour après l'infection. Dans ces essais, le traitement est effectué à compter du jour de 1*infection et jusqu*au cinquième jour après l'infection. Les composés actifs sont rapidement résorbés après administration par voie orale. Des teneurs maximales dans le sang, à des concentrations de 6 y/ml de sérum, sont obtenueg^uatre à cinq heures après l'administration. 2. Trichophytie expérimentale de la souris, due à Trichophyton quinckeanum. - ..Des souris blanches de la race CF^-SEF sont infectées dans la région dorsale avec une suspension de spores de ïricho-phyton quinckeanum. Au bout de 8 à 10 jours, des croûtes faveuses caractéristiques se développent en grand nombre chez les animaux témoins non traités. A des doses quotidiennes de 50 à 200 mg par kg de poids corporel, divisées en deux doses individuelles et administrées par voie orale depuis le jour de l'infection jusqu'au huitième jour après l'infection, l'apparition des croûtes faveuses caractéristiques de l'infection chez les animaux infectés, peut être totalement sup- t prisée. 3. Trichophytie expérimentale du cobaye due à ïricliophyton mentagrophytes. Degèobayes de la race Paarlbright white, pesant 400 à 500. g, sont infectés dans la région dorsale mise à nue, avec une suspension de spores de Trichophyton mentagrophytes^ Une dermato-mycose intense se développe à l'endroit de l'infection en 21 à 25 jours, et clure jusqu'entre le trentième et le trente-quatrième jour après l'infection. 71 10219 2085731 Dans le cas d1 animaux .qui sont traités localement du troisième au quatorzième jour après l'infection, une fois par jour avec une solution à 1 % des composés actifs dans le polyéthylène-glycol 400, on obtient une guérison totale de l'infection dans 5 les limites de la durée du traitement. Dans ces essais, on n'observe pas de réactions épidermiques d'intolérance. D'après ces résultats, les composés actifs mentionnés peuvent être considérés comme des agents antimycosiques dActivité correcte, couvrant un large spectre, dont Inefficacité curative 10 se manifeste tant par administrations orale et parentérale que par application lpcale dans les expériences effectuées sur les • animaux •• l'excellente activité antimycosique des nouveaux composés rend possible leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire. 15 On prévoit comme indications pour les nouveaux composés actifs : 1 « En médecine humaine t Dermatomycoses dues à des dermatophytes, par exemple des genres Trichophyton, Microsporon et Epidermopbyton, mycoses 20 de l'organisme et mycoses localisées à des organes, dues par exemple à des espèces des genres Candida, Histoplasma, Cryptococcus et Coccidioides, Aspergillus et autres moisissures. 2. En médecine vétérinaire : Dermatomycoses ainsi que.mycoses localisées des organes 2'} . et mycoses de l'organisme dues à des dermatophytes,, des levures, lea champignons à deux phases de développement et des moisissures.* Les nouveaux composés■peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou localement, comme bases libres ou sous là forme de leurs sels avec des acides acceptables du point de vue 30 physiologique. En général, il est apparu avantageux d'administrer dès-quantités d'environ 30 à environ 200 mg, de préférence d'environ 50 à 100 mg par kg de poids corpore^èt par jour pour obtenir des résultats efficaces. Toutefois,, il peut éventuellement être né« 35 cessaire de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai et de la voie d'application, mais aussi en raison de l'espèce animale et de son eom- 71 10219 2085731 portement individuel vis-à-vis du médicament et de sa voie d*administrât ion, de sa formulation et de l'instant où. de l'intervalle de temps auquel l'administration est effectuée. C'est ainsi que dans quelques cas, il suffit d1utiliser moins, que la dose 5 minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée* Dans le cas de l'administration de plus grandes quantités, il peut être recom-mandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours d'une journée. Pour l'utilisation en médecine humaine, 10 on prévoit le même intervalle posologique. les autres indications données ci-dessus sont valables par analogie. Les agents chimiothérapeutiques peuvent être utilisés, soit tels quels, soit aussi en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.,,Comme formes d'adminis-15 tration en combinaison avec divers supports inertes, on considère des comprimés, des capsules, des poudres, des compositions pul-vérisables, des suspensions aqueuses, des solutions injectables, des élixirs, des sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou des charges solides, un milieu stérile aqueux ainsi que divers 20 solvants organiques non toxiques, etc. Natureliementf les comprimés que l'on considère pour une administration par voie orale, et les formes analogues, peuvent contenir des édulcorants, etc. Le composé doué d'activité thérapeutique doit, dans le cas mentionné ci-dessus, être présent à une concentration d'environ 0,5 à 90 $ 25. en poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui suffisent pour couvrir l'intervalle posologique mentionné ci-dessus. Dans le cas de l'administration par voie orale, les comprimés peuvent, naturellement, contenir aussi des additifs 30 tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique, en association avec divers excipients tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, etc., et des liants tels que la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, etc. En outre, on peut utiliser en même temps des lubrifiants ou émoi— 35 lients tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, pour la confection de comprimés. Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou d'élixirs, "qui sont prévus pour 71 10.219 2085731 1*administration par voie oralet la substance active peut être utilisée en association avec divers agents améliorant le goût, divers colorants, émulsifiants et/ou diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène-glycol, la glycérine et d'autres composés 5 analogues et leurs combinaisons. Dans le cas de l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans une solution aqueuse de propylène-glycol ou de N,N-diméthylformamide, de même que des 10 solutions aqueuses stériles dans le cas des composés solubles dans l'eau. Ces solutions aqueuses doivent, en oae de besoin, être tamponnées d'une manière classique, et en outre, le diluant liquide doit, a priori, être rendu isotonique par addition de la quantité nécessaire de sel ou de glucose. Ces solutions aqueuses 15 conviennent particulièrement pour des injections intraveineuses, intramusculaires et intrapérihonéales. la préparation de ces milieux aqueux stériles s'effectue d'une manière connue, l'application locale s'effectue sous la forme de solutions à 0,5-5 de préférence à 1 & (par exemple dans le 20 diméthylformamide, la glycérine, l'eau j un alcool tel que l'é-thanol ou l'isopropanol et dès solutions tampons), mais aussi sous la foime d'émulsions, de suspensions, de poudres et de comprimés. Les composés de formule (I) peuvent être contenus dans 25 des capsules, des comprimés, des pastilles, des dragées, des ampoules, etc., également sous la forme d'unités posologiques, et chaque dose unitaire est alors adaptée pour fournir une dose individuelle du composant actif. 71 10219 2085731 • KBYBKDIOATIOKS ' 1, Nouveaux ÎT-méthylazoles, caractérisée par le fait qu'ils répondent à la formule générale t - _ Z Y-C-N^N X ^ (dans laquelle X désigne un.reste hét.éroaromatique hexagonalf éventuellement substitué, portant deux atomes, d'azote, T désigne un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué ou un reste aralkyle ou aryle éventuellement substitué, et Z désigne un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué ou un reste aralkyle, aryle ou pyridyle éventuellement substitue ou un reste alkoxycarbonyle), ces composés se présentant également sous la. forme de leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. . .. 2, ÎT-méthylazoles suivant la revendication 1 , caractérisés par le fait que X désigne un radical héréroaromatique à noyau hexagonal de formules : . Cl Y désigne le reste phényle ou le reste p-fluorophényle et Z est un reste phényle, ces composés pouvant présenter également sous la forme de leurs sels d'acides acceptables du point de vue physiologique . Composé de formule : y?~V_C °AW 71 10219 22 2085731 et ses sels d1acides acceptables du point de vue physiologique. 4» Composé de formule : // \ C —N W N et' ses sels diacides acceptables du point de vue physiologique» 5» Composé de formule : C N ~~~N .jj 1 f N^jl et ses sels diacides acceptables du point de vue physiologique, 6« Composé de formule : N N w Cl N N ,-v^ Cl Cl et ses sels d'acides acceptables du point de vue physiologique. 7» Composé de formule : 71 10219 2085731 n N et ses sels diacides acceptables du point de vue physiologique. 5 8. Médicament nouveau, consistant en un composé ou com prenant un composé, selon l'une quelconque des revendications précédentes. 9. Procédé de préparation de N-mé%hylaz oie a de formule générale : 10 Y-^-N^N k w (dans laquelle X désigne un reste hétéroaromatIqugtexagonal éventuellement substitué, comprenant deux atomes d'azote, Y désigne un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement 15 substitué ou un reste aralkylique ou arylique éventuellement substitué et Z désigne un reste aliphatique ou cycloaliphatique éventuellement substitué ou un reste aralkylique, arylique ou pyridylique éventuellement substitué ou un reste alkoxycarbonyle), caractérisé par le fait qulon fait réagir un composé de formule 20 générale : Z Y i—Hal k (dans laquelle X, Y et Z ont les déflations données ci-dessufl et Hal désigne le chlore ou le brome), avec 1'imidazole, éventuelle-25 ment en présence d'un accepteur d'acide ou en présence d*un 71 10219 2085731 excès d*Imidazole, dans un solvant organique polaire à des températures comprises entre environ 20 et environ 150°0 et on prépare éventuellement le sel, ou bien on fait réagir un carbinol de foimule générale j Y—C —OH I X (dans laquelle X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus) avec le thionyldi imida z ole de formule t "N-SO-N "—N W W dans un solvant aprotique et on prépare éventuellement le sel. 10. Procédé de préparation de IT-méthylazoles suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu*on fait réagir un composé de formule générale î I 20 Y—C Hal I X (dans laquelle X désigne un radical hétéroaromatique à noyau hexagonal, de formules î rs^N» N N O • O. UwJi Y désigne le reste phényle ou le reste p-fluorophényle et Z désigne 71 10219 25 2085731 le reste phényle) avec 1*imidazole,éventuellement en présence d'un accepteur d'acide ou en présence d'un excès d*imidazole dans un solvant organique polaire à des températures comprises entre environ 20 et environ 150°0 et on prépare éventuellement le sel, ou "bien on fait réagir un carbinol de formule générale î (dans laquelle 2, T et Z ont les définitions données ci—dessus) avec le thionyldiimidazole de formule t Z Y è OH J B dans un solvant aprotique et on prépare éventuellement le sel.