Brevet FR2088149A1 — publié le 19720107

20881-49 La présente invention concerne un procédé de préparation d'une composition, diagnostique à base d'un complexe de fer marqué au 99mTc, composition intéressante pour différents examens scintigra-phiques et plus particulièrement du cerveau et des reins. 5 Le technétium est particulièrement recherché dans le domaine médical en rai .s on de sa courte période (6 h) de l'énergie de son rayonnement^ (140 Kev) et de l'absence d'émission de rayonnement^). Le ce :l 'J.t, les doses d'irradiations délivrées aux malades peuvent être diminuées tout en augmentant l'activité injectée et en consé-10 quence la précision statistique des comptages et en diminuant la durée de l'examen. En outre, le technétium est utilisé couramment pour de nombreux examens (thyroïde, cerveau, foie, rein, rate) avec différents produits supports'et "une telle polyvalence est particulièrement appré-15 ciable, permettant à l'utilisateur de limiter le nombre de radioéléments en stock. C'est ainsi qu'il peut disposer d'un ensemble - tel que décrit au brevet français 1 518 130 permettant,par simple élution, d'obtenir le technétium au moment de l'utilisation sous forme d'une solution isotonique de pertechnétate de sodium, pour 20 le mélanger au support adapté à l'examen à pratiquer. L'utilisation d'une composition à base d'un complexe de fer marqué au technétium pour différentes analyses scintigraphiques, notamment du cerveau et des reins9 est bien connue et abondamment décrite dans la littérature. 25 Un procédé de"préparation, décrit dans Am. J. Roentg (101) 1967 p. 152 à 156, utilise comme matériaux de départ une solution d'acide ascorbique et du chlorure ferrique auxquels on ajoute une soti-tion de pertechnétate de sodium et dont on amène le pH successivement à 1,5 puis au voisinage de 7,4. Du fait du rendement de mar-30 quage relativement faible, le technétium non fixé sur le complexe formé est en outre éliminé sur réaine anionique. La préparation est en fait très délicate, nécessitant de nombreuses manipulations et il on résulte d'une part une perte de temps et d'autre part des conditions de stérilité difficilement acceptables pour le traite-35 ment du patient. Soutefoin: les manipulations sont quelque peu simplifiées si l'on utilise du sulfate ferreux à la place du chlorure ferrique, selon le procédé décrit dans Kédical radioisotope scin-tigraphy Symposium Salzburg (August 68 Yol. II p.627). La présente invention a pour but le remédier aux inconvénients 40 ci-dessus et propose un nouveau procédé de préparation particuliè 70 18792 -2- 2088149 rement simple. Selon l'invention le procédé de préparation d'une composition diagnostique à base d'un complexe de fer marqué au 99mTc est remarquable en ce que, à l'ascorbate ferreux on ajoute une solution 5 d'un composé de technétium, puis on alcsnilise la solution jusqu'à une valeur de pH comprise entre 7 et 8 et on ac;ite jusqu'à l'obtention d'une coloration violette. Suivant des mises en o.euvre particulières du procédé de préparation selon l'invention, le composé de technétium est du pertech,-10 nétate de sodium ; l'alcanilisation est obtenue par addition d'une solution de trishydroxyméthylaminométhane qui, si elle est concentrée, est préalablement amenée à un pH voisin de 8 par addition d'acide chlorhydrique. L'invention concerne on outre un "kit" (ensemble de traitement 15 sous un même emballage) po\;r -l'application du procédé comportant en quantités appropriées un flacon d'ascorbate ferreux lyophilisé et une seringue contenant la solution d'alcanilisation. l'invention sera mieux comprise à la lecture de la description ci-après qui donne deux exemples de mise en oeuvre du procédé. 20 l'ascorbate ferreus répond à la formule C^^QO^Pe (teneurs respectives en acide ascorbique 76,55 /£, en fer 12,14 en eau 11,75#). Il est "utilisé sous forme de poudre, de préférence stérélisée par lyophilis ation. 25 A une quantité de poudre comprise entre 25 et 40 mg (la limite supérieure respectant la quantité de fer injectable à l'organisme en une seule dose), on ajoute entre 2 et 7 ml d'une solution de TcO'^lïa. la solution ainsi obtenue a un pH voisin de 5 et est alca-nilisée jusqu'à une valeur de pH comprise entre 7 et 8. 30 Dans une forme, de réalisation du procédé selon l'invention, l'alcanilisation est obtenue à l'aide d'une solution de Trishydro-xyméthylaminométhane (appelée Tris ou THME). Dans une seconde forme de réalisation, on amène au pE de la réaction à l'aide d'une solution de Tris concentrée, préalablement 35 tamponnée à l'acide chlorhydirque. Immédiatement après obtention du pH désiré, on agite en présence d'air la solution obtenue jusqu'à obtention d'une coloration violette (quelques minutes). l'apparition de cette coloration correspond à l'obtention du complexe de fer marqué au technétium. 70 18792 2088149 la solution ainsi obtenue est prête à l'utilisation, l'injection devant erre effectuée dans des délaia relativement courts -. (quelques heurec). l'injection au patient se fait par voie intraveineuse, l'acti-5 vite injectée étant de l'ordre- du mC. Exemple I Dans un flacon contenant 3^' mg d'ascorbate ferreux, on ajouta 2 ml de solution de TcO^îTa. h^rec dissolution on ajouta 0,8 cil d'une solution de Tris (0,2L), le mélange fut agité en présence 10 d'air jusqu'à obtention de la coloration violette (1 à 2 minutes), la vérification du rendement de marquage a été faite d'une part par passage sur résine anionique qui retient Te sous forme de TcO^, d'autre part par chœmafcographie en couches minces. Le rendement de marquage obtenu était de l'ordre de 95 /£. 15 Exemple II Dans un flacon contenant 40 mg d'ascorbate ferreux ont été ajoutés 5 ml d'une solution de TcO^Ea et 1 ml d'une solution de Tris (1,5 M) tamponnée à pH 8 par HC1. La solution a été agitée à l'air jusqu'à obtention de la colo-20 ration violette. Le rendement de marquage, vérifié comme précédemment, est du même ordre de grandeur. Le procédé ainsi décrit permet d'obtenir à partir de manipulations extrêmement simples d'excellents rendements de marquage. 25 Pour faciliter les dosages et les manipulations à effectuer .par le médecin isotopiste, les éléments nécessaires- peuvent être disposés dans un Kit à l'exception du TcO^iîa obtenu comme décrit au préambule. Le Kit comporte en quantités appropriées un flacon d'ascorbate 30 ferreux lyophilisé et une seringue contenant la. solution d'alcani-lisation»par exemple une solution Tris (1,5 H) tamponnée à pS 8. 70 18792 -4- 2088149 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une composition diagnostique à base d'un complexe de fer marqué au 99m Te, caractérisé en ce que à de l'ascorbate ferreux on ajoute une solution d'un composé de techné- 5 tium, puis on alcanilise la solution jusqu'à une valeur de pH comprise entre J et 8 et on agite jusqu'à l'obtention d'une coloration violette. 2. Procédé de préparation d'une composition diagnostique à base d'un complexe de fer marqué au 99m Te selon la revendication 1> 10 caractérisé en ce que le composé de technétium est du pertéchné-tate de sodium. 3° Procédé de préparation d'une composition diagnostique à base d'un complexe de fer marqué au 99m selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que pour alcaniliser la solution, 15 on ajoute une solution de trishydroxyméthylaminométhane. 4. Procédé de préparation d'une composition diagnostique à base d'ascorbate ferreux marqué au 99m Te, selon la revendication 3, caractérisé en ce que la solution de trishydroxyméthylaminométhane est concentrée et amenée à pH voisin de 8, par addition d'aci-20 de chlorhydrique. 5- "Kit" pour l'application du procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comporte, dans un même emballage, en quantités appropriées, un flacon d'ascorbate ferreux lyophilisé et une seringue contenant la solution d'alcanilisation. 25 6. Procédé de traitement d'un patient en vue d'une seintigraphie', caractérisé en ce qu'on administre au patient, par voie veineuse, une composition préparée par application du procédé selon l'une des revendications 1 à 4.