Brevet FR2068434A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne de nouveaux composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent de lthydrogène, un halogène, un groupe alkyle-inférieur, un groupe alkpxy inférieur, un groupe hydroxy ou un groupe nitro, R3 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur , et R4 représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe hydroxy, ainsi que les isomères optiquement actifs ou les diastéréoisomères correspondants. Bes groupes alkyle ou alkoxy peuvent etre à chaîne droite ou ramifiée et ils contiennent de préférence 1 à 6 atomes de carbone. Bes nouveaux composés sont pharmaceutiquement actifs, en particulier dans le cas des maladies du coeur et de la circulation du sang. Le procédé de préparation des composés suivant l'invention de la formule générale I est caractérisé en ce que, de façon connue en soiF on fait réagir un composé de formule générale a) soit avec un composé de formule générale ou avec un énolate alcalin correspondant de formule dans laquelle Me représente un métal alcalin, b) soit avec un composé de formule générale et en ce qu'on transforme éventuellement les composés obtenus en sels La variante a) du procédé est avantageusement réalisée à des températures comprises entre 0 et 500C, dents un solvant tel que, par exemple, l'eau, l'alcool, etc. Dans la variante b) du procdé, on opère en général à des températures plus basses, de préférence comprises entre -10 C et +20 C, dans un solvant. Bes solvants à employer dans ce cas sont, par exemple, l'éther, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone etc. Bes composés obtenus, qui contiennent des atomes de carbone optiquement actifs et qui se présentent en général -sous la forme racémique, peuvent être scindés de façon connue en soi en les isomères optiquement actifs correspondants. Il est cependant également possible de mettre en oeuvre dès le départ des matières premières optiquement actives ou encore diastéréoisomères, ce qui permet d'obtenir-alors comme produit final une forme optiquement active ou une configuration diastéréoisomère pure correspondante. EXEtSSE 1 ss-[1-phényl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-acrylophénone a) on dissout dans 250 ml d'eau 34 g (0,2 mole) d'énolate sodique de benzoylacétaldéhyde (préparé par condensation de l'acétophénone avec le formiate d'éthyle en présence de sodium) et on ajoute à lqsolution obtenue une solution de 37,4 g (0,2 mole) de chlorhydrate de l-noréphé- -drine dans 250 ml d'eau. Be produit qui précipite par repos pendant une nuit est séché dans un dessiccateur sur chlorure de calcium et on le fait ensuite recristalliser dans l'acétate d'éthyle. F 13100. Rendement 70 g. b) Dans 6,5 g (0,05 mole) de phényl-éthinyl-cétone dans 50 ml d'éther, on fait tomber goutte à goutte à OOC une solution de 7,6 g (0,05 mole) de l-noréphédrine dans 50 mi d'éther et on agite pendant 4 h à la meme température. Le produit qui se sépare par cristallisation est purifié comme décrit ci-dessus.F 13100. Rendement 7 g EXENP1 > E 2 ss- El -phényl-1 -hydroxy-propyl-( 2) -amino 3-méthoxy-acrylophénone On réunit les solutions de 30 g (0,15 mole) d'énolate de sodium du 3-méthoxybenzoylacétaldéhyde dans 300 ml d'eau et de 28,2 g (0,15 mole) de chlorhydrate de l-noréphédrine dans 150 mi d'eau et on laisse reposer le mélange une nuit. le produit sirupeux obtenu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice au moyen du mélange chloroforme-éthanol dans les proportions 95 : 5 et, après avoir chassé le solvant par distillatioll, on fait recristalliser le produit dans l'éther diisopropylique. F. 98-99 C. Rendement 15 g. l'es composés suivant l'invention conviennent pour la fabrication de compositions et de préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent, comme substance active, un ou plusieurs-des composés suivant l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement ou pharmaceutiquement actives. On peut fabriquer les médicaments en employant les supports et additions pharmaceutiques connus et usuels les médicaments peuvent être administrés dans la voie digestive, parentérale, orale, perlinguale ou par pulvérisation. l'es formes pharmaceutiques peuvent etre les comprimés, capsules, cachets, gélules, pilules, dragées, suppositoires, liquides ou aérosols. Gomme liquides, on peut mentionner par exemple : les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. les composés suivant l'invention peuvent être utilisés pour traiter les maladies du coeur et de la circulation du sang et comme médicaments anti-infiammatoil ez O Bes indications thérapeutiques sont les suivantes dans le cas des maladies du coeur et de la circulation du sang troubles du coeur et de la circulation du sang de toute origine, et comme médicaments anti-inflannatoires toutes les formes de maladies rhumatismales, inflammations post-traumatiques, thrombophlébite de toute forme. La dose unitaire du médicament peut être comprise, suivant le mode d'administration, entre 1 et 500 mg et elle peut être administrée de une à plusieurs fois par jour. La toxicité aiguë des composes suivant l'invention pour la souris , exprimée par la DL50 en mg/kg, est supérieure à 800 mg/kg par voié orale. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, un halogène,un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe hydroxy ou un groupe nitro, R3 représente de l'hydrogèneou un groupe alkyle inférieur, R4 représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe hydroxy, ainsi que les isomères optiquement actifs ou les diastéréoisomères correspondants. 2.- Médicaments contenant les composés de la formule générale I, définie dans la revendication 1. 3.- Utilisation de composés de la formule I définie dans la reven dication 1 comme médicaments en particulier pour le traitement des maladies du coeur et de la circulation du sang. 4.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, de façon connue en soi, on fait réagir un composé de formule générale R3 H2N - C1H - CH(OH) ss R4 II - soit avec un composé de formule générale ou avec un énolate alcalin correspondant de formule dans laquelle Me représente un métal alcalin, - soit avec un composé de formule générale 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on scinde les composés qui se présentent sous la forme racémique, suivant des méthodes connues,en les isomères optiquement actifs ou en les formes stéréoisomères correspondants. 6.- Procédé suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on emploie, comme matières premières, des isomères optiquement actifs ou des composés stéréoisomères.