Brevet FR2092608A1 — publié le 19720128

la présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé M. TES S 1ER Jean et LIÎIDïJER Ernst,a pour ooget un nouveau composé pentacyclique. Elle se rapporte plus particulièrement à un composé synthétique,dérivé de 1'ajmalicine. Elle concerne spécifiquement la 10-méthoxy ajmalicine qui répond à la formule : Ce composé est doué de propriétés pharmacologiques intéressantes. Il manifeste des propriétés hypoténsives et vasodilatatri-ces. l'administration de ce produit n'est accompagnée d'aucun effet secondaire gênant. Il ne modifie pas le rythme cardiaque. Il ne possède pas de propriétés dépressives sur le système nerveux central. La 10-méthoxy ao'malicine se différencie des composés stéréo-isomères tels que la chairaminé décrite par R. Hamet /CR Acad. Sci 247 (195S) 13877» de la Raumitorine décrite par Poisson Bull. Soc. Chim. Erance 1 703 (1956) et de l'Aricine décritepar ET. ÏÏeuss J. Org. Chem. 22 (1957), 1001 . le dichroïsmë circulaire du composé de l'invention montre une configuration 3ccïï, . 15aH, 20,8H et un méthyle en 19a identique à celle de l'ajmalicine.' Par contre, Shamma /J. of Am. Chem. Soc. 82 (1963) 25077 a montré que la Raumitorine possède les mêmes configurations en 3) *5 et 20 mais un méthyle en 19P»et que l'Aricine possède une configuration allo-yohimbane avec un méthyle"en 19a. Les propriétés pharmacologiques de la 10-méthoxy ajmalicine diffèrent de celles de ses isomères par 1'absence d'effet sur le système nerveux central. L'invention s'étend à 1'application comme médicament de la 10-métho;-;y ajmalicine, notamment pour le traitement de l'hyperten- sio'n artérielle. L'invention comprend également les compositions pharmaceutiques à "base de 10-méthoxy ajmalicine. Ces compositions sont destinées à l'usage parentéral , buccal CH^OOC •* .-CH. 70 19975 2 2092608 ou rectal. Elles renferment le principe actif seul ou associé à un médicament diurétique et un excipient inerte approprié pour un tel usage. La 10-méthoxy ajmalicine peut être présentée sous forme de 5 suspensions ou solutions injectables conditionnées en ampoules, en flacons multidoses, en seringues auto-injectables, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de comprimés sublinguaux, de sirops, d'épuisions, de granulés, de poudres, de poudres aromatisées ou de suppositoires. 10 Les différentes formes pharmaceutiques sont réalisées en appliquant les techniques usuelles de la pharmacotechnie. La posologie utile sféchelonne entre 1 mg et 50 mg par jour. L'invention comprend encore un procédé de préparation de la 10-méthoxy ajmalicine qui consiste à soumettre la 10-hydroxy 15 ajmalicine à l'action d'un agent de méthylation. Un mode d'exécution préféré consiste à employer eomme agent de méthylation, le diazométhane et un solvant chloré comme le chlorure de méthylène ou un mélange de solvants comme par exemple chlorure de méthylène-méthanol. 20 L'exemple suivant illustre l'invention sans la limiter. Exemple : 10-méthoxy ajmalicine On met en suspension 37 mg de 10-hydroxy ajmalicine (obtenu 'écrit dans la demande de brevet français 25 4,1 cm3 d'une solution chlorométhylénique de diazométhane titrant 10,2 g par litre et abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit à +1020 ; on distille à sec, reprend le résidu par 2 cm3 de méthanol, ajoute à nouveau 4,1 cm3 de la solution chlorométhylénique de diazométhane et abandonne pendant vingt-trois heures en 30 glacière. On distille à sec, reprend le résidu de nouveau par 4,1 cm3 de la solution chlorométhylénique de diazométhane et laisse en contact pendant vingt-trois heures en glacière. On distille à sec, recristallise le résidu à deux reprises dans le méthanol et obtient 21 mg de 10-méthoxy ajmalicine, sous forme d'un produit 35 solide incolore, soluble dans le méthanol, l'éthanol et le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 160-1702C avec décomposition. Octobre 1969) dans 4»1 cm3 de méthanol, ajoute 70 19975 3 2092608 A partir des eaux mères méthanoliques, on recueille après chromâtographie sur silice un 2e jet de 10-méthoxy ajmalicine. Spectre U.V. (éthanol) Max. à 228 nm E i" _ cm 878 soit e = 33 600 5 Max. à 279 nm E 1" _ cm 230 e = 8 800 Infl. vers 292 nm E * = cm 195 Infl. vers 306 nm E i° _ cm 106 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de IJH 10 Présence de 0=0 ester, C=C et C-0-C Bandes à 2 650 et 2 800 cm~^ attribuées à-H Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Courbe de dichrolsme circulaire (éthanol) 15 Ae = -0,75 à 305 nm +0,11 à 282 nm -0,49 à 268- -270 nm +1,35 à 252 nm -0,60 \ a 242 nm 20 +2,10 à 230 nm -7,74 à 213 nm Cette courbe présente entre 220 et 280 nm la même forme que celle de 1'ajmalicine. Spectre MR (CDC13) 25 Hydrogènes du méthyle (méthôxy en 10) à 232 Hz de protons aromatiques à 417,5 - 430 - 454»5 Hz de l'hydrogène indolique à 478 Hz hydrogènes du méthyle en 19& à 67 et 74 Hz du proton éthylénique en 17 vers 454,5 Hz 30 Etude pharmacologique du composé, objet de l'invention 1 2 Action hypotensive On opère sur des chiens pesant 8 kg environ, anesthésiés par administration de 55 mg/kg de Nembutal /ethyl (méthylbutyl) barbiturate de sodiumj; on leur injecte par voie intraveineuse 0,25 ou 0,50 mg/kg 35 de 10-méthoxy ajmalicine ; la tension de départ est de 150/125 mm de mercure ; une minute après l'injection de 0,25 mg/kg du produit 70 19975 4 2092608 étudié, la pression artérielle baisse de 35 mm de mercure et une à dix minutes après l'injection de 0,50 mg/kg du produit étudié ; la pression artérielle baisse de 50 mm de mercure. On note en même temps, une augmentation de la circulation périphérique par accrois-5 sement du débit, la fréquence cardiaque et 1'électrocardiogramme restent inchangés. La température augmente de 0,220 dix minutes après l'injection de 0,25 mg/kg du produit et à la dose de 0,50 mg/ kg, la température ne "varie pas. i 22 Toxicité aiguë 1 0 On opère sur des groupes de souris de souche fiockland aux quelles on administre la 10-méthoxy ajmalicine à doses croissantes, en solution dans le propylèneglycol. Dans ces conditions, la dose létale 50 $ (DL^q) est de 40 mg/kg environ par voie intraveineuse. Svmpt omat ologie 1 5 Les animaux manifestent les symptômes suivants aux doses toxiques : dyspnée, crampes. A la dose de 50 mg/kg, il apparaît une paralysie respiratoire entraînant la mort. 70 19975 2092608 REVENDICATIONS 1 s La 1O-méthoxy ajmalicine répondant à la formule : 22 L'application comme médicament, notamment comme hypotenseur,de la 10-méthoxy ajmalicine. 3- Les compositions pharmaceutiques contenant la 10-méthoxy ajmalicine comme principe actif et un excipient inerte. 4.2 Une composition selon 3- contenant/outre un médicament diurétique . en' 10 52 Un procédé d'obtention de la 10-méthoxy ajmalicine qui consiste à soumettre la 10-hydroxy ajmalicine à l'action d'un agent de méthylation. 62 Un procédé selon 52 dans lequel l'agent de méthylation est le diazométhane.