Brevet FR2077681A1 — publié le 19711105

La présente invention est relative à un nouvel ester dsa- cide sulfonique dtazdtidine-3-ol N-substituée et 'a un procédé de production d'un tel ester. La demanderesse a réussi à produire un nouvel ester d'acide sulfonique d'azétidine-3-ol N-substituée de formule générale (dans laquelle Ri est un reste d2un hydrocarbure ayant 4 b 13 atomes de carbone et les symboles R2 et R3 représentent chacun de l'hydro- génie ou bien un groupe alkyle ou aryle) et elle a en outre constaté que le composé ci-dessus montre une action sédative et peut également permettre d'obtenir des composés du type guanidino-azé- tidine qui sont utiles comme agents hypotenseurs, comme sédatifs ou comme agents ayant un effet relaxant, etc... La présente invention est le résultat de ces études. La présente invention a pour objet un nouvel ester d'acide sulfonique d'azétidine-3-ol N-substituée qui est utile comme agent sédatif ou comme produit intermédiaire dans la production de composés du type guanidino-azétidine qui sont précieux pour lutter contre l'hypertension, etc.o La présente invention vise également un procédé de production de l'ester d'acide sulfonique dtazétidine- 3-ol N-substituée. L'ester d'acide sulfonique précité est représenté par la formule générale (I) ci-dessuso Dans cette formule (I), le symbole R1 représente un radical hydrocarboné comportant 4 à 13 atomes de carbone, comme, par exemple, les radicaux alkyle (par exemple n-butyle, butyl sec. tertio-butyle, amyle, l-méthyl-cyclohexyle , 3, 3,5-triméthyl-cyclohexyle, hexyle, tertio-octyle, etc.), cycloalkyle (par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, etc.), aralkyle (par exemple benzyle, a-méthyle, benzyle, phénétyle, di phénylméthyle, etc.) et des radicaux analogues.Parmi les radicaux hydrocarbonés, on préfère les radicaux cyclohexyle, tertio-butyle, diphénylméthyle, a-méthylbenzyl et adamantyle. Les symboles R2 et R3 représentent chacun de lthydrogène ou un radical alkyle ou aryle, comme par exemple un radical méthyle, éthyle,-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle sec. tertiobutyle, amyle, hexyle, phényle, etc0.0 Parmi les radicaux alkyle, on préfère les radicaux alkyle inférieurs ayant 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier les radicaux aryle et phényle. L'ester d'acide sulfonique répondant à la formule ci-dessus peut 8ire un sel dtaddition avec un acide, par exemple un sel d'addition avec des acides tels que les acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, etc..) et les acides organiques (par exemple l'acide propionique, glycolique, citrique, benzoXqueJ ascorbique, salicylique, mandélique, méthane sulfonique, phényl sulfonique, tolyl sulfonique, oxa- lique, malonique, maléfique, malique, succiniquet etc...). On peut obtenir l'ester d'acide sulfonique en faisant réagir un composé de formule générale (dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus) avec un composé de formule générale (dans laquelle R2 et R3 ont les mimes significations que ci-dessus et X est un halogène tel que le chlore, le bromeS etc..). L'utilisation dune substance basique telle qu'une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine, la diméthylamine, la pyridine, la quinoléine, etc...) est désirable dans cette réaction afin d'éliminer l'halogénohydrate résultant. On effectue la réaction en présence dtun solvant tel qu'un hydrocarbure (par exemple le benzène, le-toluène, le xy lène, 1'hexane, etc...), un éther (par exemple l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc...) et d'autres solvants qui n'ont pas d'effet nuisible sur la réaction. La réaction peut généralement progresser à la température ambiante mais, si on le désire, on peut chauffer ou refroidir. Il est désirable d'éliminer l'humidité pendant la réaction. Les esters d'acide sulfonique ainsi obtenus ou bien leurs sels, en particulier ceux dans lesquels R1 est un groupe diphénylméthyle, peuvent entre utilisés comme sédatifs. De plus, lester d'acide sulfonique conforme à la présente invention, ou bien ses sels, sont avantageux comme produits intermédiaires dans la production de composés du type guanidinoazétidine qui sont prebieux pour combattre l'hypertension, etc... En d'autres termes, on fait réagir l'ester d'acide sulfonique avec la guanidine pour former le dérivé guanidino-azétidine correspon dant de formule qui es; avantageux pour comDatrre l'hypertension. Dans les exemples qui vont suivre, les parties s'entendent en poids, sauf mention contraire, et la-relation entre les parties en poids et les parties en volume est identique à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. EXEMPLE 1 Dans une solution de 10,8 parties de N-cyclohexylazétidine-3-ol dans 150 parties en volume de benzène anhydre, on introduit 7,07 parties de triéthylamine et ensuite 8 parties de chlorure d'acide méthanesulfonique, à la température ambiante et tout en agitant, ce qui demande 40 minutes, puis on agite encore pendant 2 heures. On filtre pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine ainsi obtenu. On lave ce chlorhydrate avec 100 parties en volume d'éther éthylique anhydre. On combine la liqueur de lavage avec le filtrat.On ajoute au mélange 80 parties en volume d'une solution à 10% d'acide oxalique anhydre dans 11 éther éthylique0 On filtre pour récupérer le précipité résultant et on le sèche, ce qui donne 22,3 parties (rendement de 99%) d'un sel d'acide oxalique de Ncyclohexylazétidino-3-méthanesulfonate sous forme de cristaux fondant 8 154-1560C (avec décomposition)0 Après recristallisation des cristaux dans l'éthanol, on obtient des crispa fondant à 156-157 C (avec décomposition)O Analyse élémentaire pour C1OH19N03S.C2H204 Calculé s C 44s57%; H 6t55%; N 4t33 Trouvé : C 44,58%; H 6,47%; N 4,35% On dissout les cristaux ainsi obtenus dans de lteau!on les neutralise avec du bicarbonate de sodium et on les extrait par l'éther éthylique. On sèche l'extrait, on le concentre à siccité et on le conserve dans une pièce froide, ce qui détermine sa cristallisation. Après recristallisation des cristaux dans de l'éther de pétrole, on obtient le N-cyclohexylazétidine-3-méthanesulfonate sous forme de cristaux fondant à 43,5-45 C. Analyse élémentaire pour C1oH19N03S Calculé s C 51,47%; H 8,21%; N 6,00% Trouvé : C 51,27%; H 8,33; N 5,99% EXEMPLE 2 D'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 1, on prépare divers composés. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau suivant. TABLEAU IR -CH/R Analyse élémen R -CH 2 P.F. (OC) Ren- taire Trouvé 1 sR3 de Calculé ment I 4 C4 9 -CH 146-148 (déc.) 75 40,42 41 ,70 (oxals;l;;e) 40,39) (6s44)( ,7l) /'(CH)CH- -CH3 93,0-94,5 (déc.) 75 48,81 49 ,15 3 (oxalate) (48,68) %54 1 4S06) ( O )2CH -CH3 114,5-116,5 74 64,28 6w15 4s30 (64,33) (6,03) 4,41j CH i S -CH3 92-93 57 59,09 8,13 4,59 (58,92 (8,12) (4,91 9 2 5 143-144,5 (déc.) 95 46,33 7,17 432 (oxalate) (46,28 (6,8. (4153 -CH2- O 159-160 (déc.) 73 53,97 6,32 3,71 (oxalate) (54,12 (6,31 (3,54 -CH2- 90-91% 67 61,92 7,51 4,60 (62,10 (7,44 (4,53) -CH3 123-124 85 44,55 7,485,22 (chlorhydrate) (44,68 ,5o) (5,21) H H3 -CH3 139-140 88 46,31 6,73 4,05 CH (oxalate) (46t28) (6,80 (4S15) CH -CII 141-142 97 49,59 - 7,58 3,57 9 (oxalate) (49,30 > (7,45) (3, CH3 JR P.F. (c) Analyse élérentaire R -CB 2 P,P, (OC) tLen- fProu Calculé de 3 inent CH CH 1 3 | 3 CH3-C - C~ ~CH 126 175 47s49 7s60 3s69 CH3 CH (oxalate) i 47,56) (7,70) (3w96) 3 CH3 i -CH 123-124 183 W 3 (chlorhydrate) ~CH 146-147 89 3 (chlorhydrate? REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (dans laquelle R1 est un reste d'un hydrocSbure ayant 4 à 13 atomes de carbone et les symboles 22 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou bien un groupe alkyle ou aryle) et ses sels d'addition avec un acide. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 désigne un groupe cyclohexyle, tertiobutyle, diphénylméthyle, o~méthylbenzyle ou adamantyle. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe est un groupe méthyle, éthyle ou benzoyle. 4. Procédé de production d'un composé de formule générale (dans laquelle R1 est un reste d'un hydrocarbure ayant 4 à 13 atomes de carbone et R2 et R3 représentent de lthydrogène ou bien un groupe alkyle ou aryle) et de ses sels d'addition avec un acide, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule générale (dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus) avec un composé de formule généra7 (dans laquelle R2 et R3 ont les mimes significations que ci-dessus et X représente un halogène).