Brevet FR2054460A1 — publié le 19710423

La présente invention concerne de nouveaux dérivés "basiques du mercapto-2 indole ainsi que leurs sels d'addition à des acides minéraux ou organiques, acceptables du point de vue pïiarmacologique. Les dérivés de la présente invention répondent à la formule suivante 10 - CH2-CH2-N - s-: (i) dans laquelle IL| désigne un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant porter un groupe hydrôxy ou un groupe phényle qui 15 , peut lui-même, éventuellement, porter des substituants, par exemple des atomes d'halogène, 1*2 et E^ sont identiques ou différents et représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant éventuellement porter 20 comme substituant un radical phényle, soit un radical aryle, par exemple le radical phényle avec ou sans substituants, ou bien Eg et E^ représentent, ensemble avec l'atome d'azote, un cycle à 5î 6 ou 7 éléments.qui peut éventuellement comporter un deuxième hétéro-atome. 25 L'invention concerne plus particulièrement les com posés âans lesquels E^ désigne le radical méthyle ou benzyle et B-2 e"fc désignent tous deux un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle et les composés dans lesquels Eg et E^ forment avec l'atome d'azote un radical pyrrolidinyle. 30 L'invention concerne également les composés qui peu vent être utilisés pour la synthèse de ces dérivés et qui répondent à la formule suivante 35 - CX-E,, S—E„ (H) 69 22947 2 2054460 dans laquelle ILj a la signification donnée ci-dessus, E^ désigne le groupe cyafl* -0=® ou le groupe carbamoyle por- ^Eg 5 tant des substituants -CO-N ^ (e^ et E, ayant E3 les significations données ci-dessus) et X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxy gène. 10 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I spécifiée ci-dessus. Selon ce procédé on obtient les composés de l'invention par réduction d'un nitrile ou d'un amide indolyl-3 acétique répondant à la formule II. 15 Pour réduire le nitrile ou 1!amide on utilise, comme agents réducteurs, des hydrures métalliques, en particulier l'hydrure double d'aluminium et de lithiuft. ou, dans le cas où X représente deux atomes d'hydrogène et E^_ le groupe cyano, on peut effectuer la réduction par hydrogénation catalytique. 20 On effectue la réduction dans un solvant qui ne réagit pas avec l'hydrure métallique et qui, de préférence, le dissout, par exemple l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre -10°C et la température d'ébullition du solvant.-25 Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : a - (Méthylthio-2 indolyl-3)acétonitrile. On prépare ce composé à partir de 1'indolinethione-2 30 en plusieurs étapes. Dans un premier temps on obtient le méthylthio-2 indole par action de l'iodure de méthyle sur l'indolinethione-2, en présence de triéthylamine; le rendement est de 85 %. Le point d'ébullition du méthylthio-2 indole est de 122 - 124-° 35 sous une pression de 0,5 mm de mercure», son point de fusion est de 50°« La réaction de Mannich- sur le- méthylthio-2 indole conduit au diméthylaminométhyl-3 méthylthio-2 indolec A cet effet on ajoute 2,0 g d'une solution aqueuse à 30 % de formaidéhyde 40 à un mélange de 2,7 g d11 une solution aqueuse à 40 % de 69 22947 3 2054460 diméthylamine et de 3 ml d'acide acétique, maintenu à 5% puis on introduit 3»26 g de méthylthio-2 indole et on agite le mélange à la température ambiante, pendant 1 heure. On dilue la solution sirupeuse obtenue avec de l'eau et en la lave, 5 sous agitation, avec de l'éther. Par addition d'un excès de NaOH à la phase aqueuse, on précipite la base de Mannich attendue et on l'extrait de l'éther. Après évaporation de l'éther, on recueille 3*8 g (rendement de 86 %) de cette base fondant à 115°• Après recristallisation dans le benzène, 10 on obtient la base pure dont le point de fusion est de 118°. On prépare le (méthylthio-2 indolyl-3) aeétonitrile à partir du diméthylaminoraéthyl-3 méthylthio-2 indole. A une solution de 4,4 g (0,02 mole) de diméthylamino-15 méthyl-3 méthylthio-2 indole dans 50 ml de méthanol, on ajoute une solution de 2,6 g (0,04 mole) de cyanure de potassium dans 5 d'eau. On refroidit cette solution à 0° et on ajoute « lentement 7?1 g (0,05 mole) d'iodure de méthyle. Après avoir agité le mélange, à la température ambiante, pendant 15 heures, 20 on évapore les solvants à 40° et on reprend le résidu par de l'eau et de l'éther. La phase éthérée est lavée avec une solution à 5 % de HC1 dans l'eau, puis avec une solution aqueuse de SfaHCO^ et avec de l'eau salée, elle est enfin sé-chée et évaporée sous vide..On obtient un résidu cristallisé 25 de 3i5 g (rendement » 87 %) du. nitrile attendu, fondant à 94°. Après recristallisation dans le benzène, on obtient le nitrile pur, fondant à 104°. b - (Amino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole. A une solution de 1,55 g (0,040 mole) d'hydrure de 30 lithium et d'aluminium dans 90 ml d'éther éthylique anhydre, à la température ambiante, on ajoute lentement -une solution de 1,5 g (0,0075 mole) de (méthylthio-2 indolyl-3)-acétonitrile dans 40 ml d'éther, puis on chauffe le mélange à reflux, tout en agitant pendant 5 heures. Après avoir refroidi le mélange 35 à O3, on hydrolyse l'excès d'hydrure en ajoutant de l'eau goutte à goutte. On sépare la phase éthérée, on extrait le produit de la phase éthérée par une solution aqueuse à 5 % de HG1. Par addition d'un excès de NaOH à la solution chlorhydrique aqueuse on précipite une huile, que l'on extrait l'éther. 40 Après évaporation de l'éther, on obtient 1,45 g (rendement : 94%) 69 22947 4 2054460 de l'aminé attendue, sous la forme d'une huile incristallisable, o - Picrate de l'(amino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole. On prépare le picrate de la "base précédente en la traitant par la quantité équinoléculaire d'acide picrique, dans 5 le méthanol* Après avoir fait recristalliser le picrate dans de l'éthanol, on obtient des cristaux jaunes fondant à 190° avec décomposition. Le composé répond à la formule d'un monopicrate : O^yH^^N^O^S. EXEMPLE 2 : 10 a - N,N-diméthyl (méthylthio-2 indolyl-3) glyoxylamiie. A une solution de 12,2 g (0,075 mole) de méthylthio-2 indole (dont la préparation est décrite dans l'exemple 1a) dans 400 ml d'éther éthylique anhydre refroidi à -20° , on ajoute, en l'espace de, 30 minutes, une solution de 13>5 ml 15 (0,155 mole) de chlorure d'oxalyle dans 3° ml d'éther, en agitant et en maintenant la température à -15°• On obtient ainsi un précipité que l'on essore rapidement, on le lave à l'éther, on le met dans 200 ml d'éther anbydre refroidi à -20°. A cette suspension, on ajoute lentement, en agitant et 20 en maintenant la température à -10°, 40 ml d'une solution à 33 % de diméthylamine dans le benzène (soit 0,25 mole). Après avoir agité le mélange à la température ambiante, pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau pour aohever la cristallisation. On essore le précipité et on le lave à l'eau et à 25 l'éther. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle (80 volumes) et de méthanol (20 volumes), on obtient 13j3 g (rendement : 68 %) du glyoxylamide pur, fondant à 120° b - (Diméthylamino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole. 30 A une solution de 8,75 S (0,23-mole) d'hydrure de li thium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, en l'espace de 30 minutes, tout en agitant, une suspension de 8,9 g (0,034 mole) de F,N-diméthyl (méthylthio-2 indolyl-3) glyoxylamide dans 80 ml de tétrahydrofuranne, puis 35 on chauffe le mélange à reflux, pendant 24 heures. Après refroidissement à 0° on détruit l'excès d'hydrure par addition de tétrahydrofuranne renfermant 10 % d'eau, puis d'une solution aqueuse à 40 % de NaOH. On filtre le précipité / d'hydroxydes et on évapore le filtrat sous vide. On reprend 40 le résidu par une solution aqueuse à 5 % de HC1 et par du 69 22947 5 2054460 10 15 20 chloroforme. Par addition d'un excès de NaOH à la phase aqueuse, on précipite 1'aminé attendue et on l'extrait par le cJuloroforme. Après évaporation de la solution chloroformique, on obtient 6,3 S (rendement : 79 °/°) d'aminé, fondant à 115". Après recristallisation dans un mélange de "benzène et de cyclo-hexane (1/1 en volume), on obtient 4,5 g (rendement : 57 %) de l1aminé pure dont le point de fusion est de 118°. c - Chlorhydrate du (diméthylamino-2 éthyl)-3 méthylthic-2 indole. On prépare, avec un rendement de 97 %■> le chlorhydrate de la base précédente par addition de la quantité équimoléculaire de HC1 contenu dans de l'éther à une solution de la base dans un mélange d'acétone et d'éther. Après recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient le chlorhydrate pur avec un rendement de 61 °/o. Il fond à 204°. EXEMPLES 3 à 5 : a - En procédant de la manière décrite à l'exemple 2a on prépare les composés qui répondent à la formule II dans laquelle R^ désigné le groupe -CO-l ■ÎT /R2 \ et qui sont R- identifiés dans le tableau suivant par les valeurs des symboles Rg , R^ et X. f • TABLEAU I 25 Exem- „ pie 1 $T / R3 Ro Point Solvant Rende- de de recris- ment fusion tallisation (°C) 3a 0 CH, 105° éthanol + méthanol 85 % 4a CH, ET 205-206° acétate d'éthyle 65 % 30 5a 0 j 199»5° propanol 78 « 7° 69 22947 6 2054460 b - En procédant de la manière décrite à l'exemple 2b on prépare les composés qui répondent à la formule I et qui sont identifiés dans le tableau suivant par les valeurs des symboles R/| , R2 et R^ 5 TABLEAU II Exemples R, N' /R3 ■R. Point de fusion (°c) Solvant de recristallisation Rendement 10 3b 4b 5b 0H- 0H- N(C2H^)2 88° cyclohexanne 51 % 130° acétate d'éthyle 94 % 10 % huile c - On peut préparer les chlorhydrates des bases décrites dans les exemples 3b à 5b TABLEAU III Exemple Point de fusion (°G) 20 3c 4c 5c 182° 105 - 110° 205° (décomposition) Solvant de recristallisatior isopropanol acétone + isopropanol isopropanol Ces dérivés de 1'indole définis ci-dessus en particulier les chlorhydrates du (diméthylamino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 in-25 dole (1) et du (diéthylamino-2 éthyle)-3 néthylthio-2 indole (2) ont fait l'objet d'une étude pharmacologique mettant en évidence des propriétés sédatives0 69 22947 7 2054460 A - TOXICITE La toxicité aiguë des composés a été déterminée par "voie intrapéritonéale. La DL 50 a été calculée selon la méthode de Behrens et Karber. Elle est de 4-7 mg/kg environ pour 5 le composé (1). B - PHARMACOLOGIE On a étudié l'action des composés sur la motricité spontanée de la souris et sur le sommeil barbiturique. 1 - Action sur la motricité spontanée de la souris. 10 Elle est appréciée par l'observation directe de l'ani mal éveillé ayant reçu le produit à étudier par voie buccale (50 mn avant") ou intrapéritonéale (20 mn avant). Une injection intrapéritoréale de 5 mg/kg des composés (1) et (2) ne modifie pas la motricité spontanée de la souris. Pour une 15 injection de 25 mg/kg il apparaît une nette sédation et pour des doses de l'ordre de 50 mg/kg, l'animal présente de violentes crises d'excitation suivies de mort 1 fois sur 2. 2 - Action sur le sommeil barbiturique. Une dose infra-hypnotique d'hexobarbital (40 mg/kg) est 20 administrée par voie intrapéritonéale à la souris préalablement traitée par une dose 5 mg/kg du composé (1) ou (2) administré par voie intrapéritonéale. On détermine pour chaque lot de souris témoins et de souris traitées le nombre de sommeils et la durée du sommeil. 25 On effectue l'expérimentation avec les composés (1) et (2) le diazépam (administré à raison de 1 mg/kg par voie intrapéritonéale) étant utilisé comme produit de référence. Le temps de latence est de 4 mn pour les trois composés. Les pourcentages de sommeils sont les suivants : 100 pour le 30 diazépam, 65 pour le composé (1) et 50 pour le composé (2). Le composé (1) étant le monochlorhydrate de (diméthylamino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole et le composé (2) le (diéthyl-amino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole. Les dérivés de 1'indole étudiés ci-dessus présentent 35 une activité sédative et peuvent être utilisés en thérapeutique à ce titre. 69 22947 8 2054460 REVENDICATIONS 1.- Les dérivés de l1indole répondant à la formule suivante /E3 -CH2-CH2-ÎT R 2 (I) dans laquelle R,| désigne un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant porter un groupe hydroxy ou un groupe phényle 10 qui peut lui-même, éventuellement, porter des subs tituants, par exemple des atomes d'halogène-, R2 et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant éventuellement porter 15 comme substituant un radical phényle, soit un radical aryle, par exemple le radical phényle, avec ou sans substituants, ou bien R2 et R^ représentent, ensemble avec l'atome d'azote, un cycle à 5) 6 ou 7 éléments qui peut éventuellement comporter un deuxième hétéro-20 atome, ainsi que leurs sels d'addition à des acides organiques et minéraux acceptables du point de vue pharmacologique, 2.- L'(amino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole-» 3.- Le (dimé thylamino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole 25 et son chlorhydrate, 4.- Le (diéthylamino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole et son chlorhydrate. 5.- Le (pyrrolidinyl-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole et son chlorhydrate. 30 6.- Le (pyrrolidinyl-2 éthyl)-3 benzylthio-2 indole et son chlorhydrate-. 7.- Les composés qui peuvent être utilisés pour la synthèse des dérivés spécifiés sous 1 et qui répondent à la • formule suivante; 35 1 - CX - R^ I H s -p. *1 69 22947 9 2054460 dans laquelle PL désigne un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de I C? carbone, pouvant porter un groupe hydroxy ou un groupe phényle, qui peut lui-même, éventuellement, 5 porter des substituants, par exemple des atomes d'halogène R^ désigne le groupe cyano -C s N ou le groupe carbamoyle /-R2 portant des substituants -CO-N (R2 et R, 10 \r, • ' ? ayant les significations données ci-dessus) et X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène. 8.- Un procédé de préparation des composés spéci-15 fiés sous 1, caractérisé en ce qu'on réduit un nitrile ou un amide indolyl-3 acétique de formule Iï spécifiée sous J. 9.- Un procédé selon la revendication 8, carac- * térisé en ce qu'on utilise comme agents réducteurs des hydrures métalliques ou l'hydrogène en milieu catalytique. 20 10.- Un procédé selon la revendication 8, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant, à -une température comprise entre -10°C et la température d'ébulli-tion du solvant. 11.- Un procédé selon la revendication 10, carac-25 térisé en ce qu'on utilise comme solvant l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.