Brevet FR2081470A1 — publié le 19711203

Dans le brevet allemand n 1.116.676 et dans le brevet E.U.A. n 3.322.755, on décrit de nombreuses pyrimido [5,4-d] pyrimidines à substituants basiques qui présentent un effet dilatateur sur les coronaires. On vient maintenant de découvrir que le spyrimido[3,4-d] pyrimidines basiquement trisubstituées qui ne sont pas encore a-crites jusqu'à présent et qui répondent à la formule l présentent, outre l'effet cardiovasculaire. me fasto eatiop anhibitrice de l'agrégation de thrombocytes. Dans la formule I sus-indiquée, R1 et l'un des radieaux R2 ou R3 représen ent und peste le mor pholine, substitué éventuellement nar 1 ou 2 nedieaux @@@@@ Som- portant 1 ou 2 atomes de carbone, et l'ausre les a die ux R2 ou R3 représente un groupe amino secondaire substitie num des rallcarux hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de sanhone ou br @@ radical hydroxyalcoyle combentant de 2 à s at lmes de esrsine - bar un radical alcoyle comportant de 1 à 4 tanes le cursone cu méthoxyalcoyle comportant de 2 à 3 atomes atomes de esvbone. On peut fabriquer les nouveaux composés de form de I selon les procédés suivants : 1) Traitement d'une purdmido[5,4-1] p@rimidine forgule Ii dans laguelle les radieaux R1' 2et 3 ont des simifisutiones auslaiiquées et les deux fauisaux R1 son dentl des, avec des agents réducteurs et oxydation des composés hydrpgénés. obtemis en tant que produits intermédiaires, suivie,le cas échéant, par la séparation du mélange dtisomères obtenu. Parmi les agents réducteurs, l'hydrogène naissant ou activé par catalvse ainsi que la réduction électrolytique se sont révélés @@antageux; or effectue la réduction en présence d'un solvant, en particulier d'un solvant polaire, de préférence dans une solution faiblement acide de pH d'enviren 2 à 5. On peut isoler les composés hydrogénés formés, avantageusement, en travaillant à l'abri de l'air@ il est cependant avantageux de les oxyder directement au moyen d'un agent d'oxydation habituel. Les agents d'oxydation convenant à cette @éaction sont par exemple des solutions méthanoliques de brome ou d'iode, l'eau oxygénée, le bromate de potassium ou le permanganate de potassium.On choisit le pH du mélange réactionnel en fonction de l'agent d'oxydation utilisé dans le cas particulier. Lorscu'on effectue l'oxydation par exemple au moyen d'une solution de brome ou d'iode, il est indi@ué d'ajuster le pH à une valeur d'environ 6, mais on peut aussi travailler dans un domaine plus acide, notamment lorsou'on utilise le permanganate de potassium par exemple ou l'eau oxygénée. On effectue, s@on le désire, la séparation du mélange d'isomères ob@enu selon des technicues en elles-mêmes connues, par exemple par cristallisation fraetionnée ou par chromatogra@hie. 2@ @éaction, de préférence à des températures au-dessus de l'ambiante comprises par exemple entre 50 et 200 C, d'un composé de formule III dans la@uelle l'un des radicaux Z1, Z2 ou Z3 représente un radical échangeable tel qu'un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, mercapto ou sulfonyle, substitués par un radical alcoyle, benzyle ou phényle, et les deux autres des radicaux Z1 à Z3 ont les significations indiquées plus haut pour les radicaux R1 à R3, avec une amine de formule IV A - Ai . H - R2 ou H - R3 IV, dans laquelle R1, R2 ou R3 ont les significations sus-indiouées. On effectue la réaction en présence dtun agent fixant les acides dans un solvant à point d'ébullition élevé, par ememple dans du diméthylformamide, mais, de préférence, on met en oeuvre un excès correspondant d'une amine de formule IV aui sert alors en même temps de solvant et d'agent fixant les acides. Dans certains cas, il est utile d'ajouter au mélange un accélérateur de réaction, de préférence un sel de cuivre ou un sel de l'amine utilisée avec un acide, ou de travailler dans un récipient fermé. On peut produire les produits initiaux des formules II et III par exemple selon les procédés du brevet allemand n 1.116.676 ou du brevet E.U.A. n 3.322.755o Comme on l'a déjà indiqué dans le préambule, les nouveaux composés de formule générale I présentent des propriétés d'une grande valeur pharmacologique. Ils exercent notamment, outre l'effet cardiovasculaire, une forte action inhibitrice sur l'agrégation de thrombocytes. Cette action sur l'agrégation de thrombocytes peut être mise en évidence dans le plasma ou le sang humain par exemple selon la méthode de Born et Gross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) ou de Morris (E. Deutsch, E. Gerlach et k. Moser : 1.Internationales Symposium liber Stoffwechsel und Membranpermeabilitàt vor Erythrocyten und Thrombocyten, Wien 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart) ou de K. Bredding (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)). L'effet cardiovasculaire a été vérifié chez le chien (Eckenhoff dans Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)). Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à faire mieux comprendre l'invention. Exemple 1 La 2-éthanolpropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine On chauffe durant environ 1 heure à 1600C un mélange de 3,4 g (0,01 mole) de 2-chloro-4,6-dimornholino-pyrimido 5,4- pyrimidine (P.P: 216-2190C) et de 10 g d'éthanolpropanolamine. On mélange la solution de couleur orange résultant aven environ 30 rfll d'eau et, au bout d'un certain temps, la 2-éthanolpropanolamino-4,6-dimorpho lino-pyrimidog ,4-d7pyrimidine se szpare sous forme d'un précipité jaune. Rendement : 2,9 g (69 ,0 de la théorie); P.P: 124-1250C (après recristallisation dans de l'eau). Exemple 2 La 2-éthanolpropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimidog ,4- On chauffe 3,9 g (0,01 mole) de 4,6-dimorpholino-2-phénoxy pyrimidoL5,4-t7pyrimidine (P.F: 138-1410C) ou 3,6 g (0,01 mole) de 2-éthylthio-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine (P.F : 141 1430C) avec 1? g d'éthanolpropanolamine en présence de chlorhydrate d'éthanolpropanolamine durant 2, respectivement 8, heures à environ 2000C et on poursuit le traitement conformément à l'exemple 1. Rendement : 40 à 60 ,o de la théorie; P.F: 124-1250C. On fabrique le même composé également par traitement, soit de 4,6-dimorpholino-2-phénylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidine, soit de 2 benzylthio-4,6-dimorpholino-pyrimidog,4-2Jpyrimidine, soit de 2 éthylSulfonyl-46-dimorpholino-pyrimidog4-g7pyrimidine avec de l'éthanolpropanolamine en présence de chlorhydrate d'éthanolpropanolamine à une température d'environ 200 C. Exemple 3 La 6-éthanolpropanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine On chauffe à reflux durant 2 heures 3,7 g (0,01 mole) de 6éthanolproanolamino-2-chloro-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine (P.F: 162-1640C) avec 15 mi de morpholine. En reprenant le mélange réactionnel résultant avec environ 60 ml d'eau, on provoque la séparation de la 6-éthanolpropanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimidog,4-d7 pyrimidine qui se présente, au bout d'un certain temps, sous la forme d'un précipité jaune. Rendement : 3,6 g (86 % de la théorie); P.P: 147-1480C (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle). On fabrique le même composé également par réaction, soit de 6méthylthio-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine,avec de soit de 6méthylsulfonyl-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimid l'éthanolpropanolamine en présence de chlorhydrate d'éthanolpropanolamine à une température d'environ 200 C. Exemple 4 la 2-méthylbutanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine On chauffe à environ 1600C durant 2 heures un mélange de 3,4 g (0,01 mole) de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine (P.F: 216-2190C) et de 12 g de méthylbutanolamine. En reprenant le mélange réactionnel résultant avec environ 40 ml d'eau, on provoque la séparation de la 2-méthylbutanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]yrimidine qui se présente d'abord sous forme d'une huile mais se solidifie rapidement. Rendement : 3,7 g (92 go de la théorie); P.a: 103-105 C (après recristallisation dans de l'eau). On fabrique la même substance également par réaction, soit de 4-benzylthio-2-méthylbutanolamino-6-morpholino-pyrimide [5,4-d]pyrimidine, soit de 2-méthylbutanolamino-6-morpholino-4-phénylthio-pyri- mido[5,4-d] pyrimidine, soit de 4-éthoxy-2-méthylbutanolamino-6-morpholino-pyrimido[5,4-d] pyrimidine, avec de la morpholine en présence de chlorhydrate de morioholine sous pression à une tempénture d'environ 2000C. Exemple 5 La 2-dipropanolamino-d,6-dimorDholino-pyrimido 5,4-d7pvrim-dine Fabri uee à partir de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5, 4- d] pyrimidine et de dipropanolamine, conformément à exemple 1. Rendement : 54 % de la théorie; P.F : 128-1290G. Exemple 6 La 2-diéthanolamino-4,6-dimorphoLino-pyrimido 5,4-d7pvrimid ne Fabriquée à par tir de 4,6-dimorpholino-2-phénoxy-pyrimdo[5,4d]pyrimidine et de diéthanolamine conformément à 1' exemple 2. Rendement : 73 % de la théorie; P.F: 123-124 C. Exemple 7 La 6-diéthanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-6-diéthanolamino-4-morpholino- pyrimido[5,4-d] pyrimidine (P.F : 170-172 C) et de morpholine conformément à l'exemple 3. Rendement : 77 70 de la théorie; P.: 158-1590C. Exemple 8 la 6-dipropanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrmidine Fabriquée à partir de 2-chloro-6-dipropanolamino-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidine (P.F : 173-176 C) et de morpholine conformément à l'exemple 3. Exemple 9 La 2-diéthanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine et la 6-diéthanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine On introduit dans une solution de 4,9 g (0,01 mole) de 2-dié- thanolamino-4,6,8-trimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine (= 6-diéthanolamino-2,4,8-trimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine : P.F : 190 1920C) dans 120 ml d'acide acétique à 10 2,6 g (0,04 mole) de poudre de zine et on chaufre le mélange, en agitant. dorant environ 15 minutes au bain-marie bouillant. is, on élimine par essorage la poudre de zine non consommée et on ajuste, par addition d'ammo riaaue ccncentrée, le pH de la solution prescue incolore résultante à environ 6.On convertit les composés partiellement hydrogénés par audition, goutte à goutte, 'environ 25 al d'une solution méthanolique d'iode à 10% en 2-diéthanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine et 6-diéthanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midine. On vérifie à l'aide deume solution d'amidon que l'oxydation est complète et on détruit un léger excès d'iode par addition d'une solution de bisulfite de sodium. Après addition d'ammoniaque concentrée jusqu'à un pH d'environ 8, le mélange réactionnel précipite au bout d'un certain temps sous la forme d'un précipité jaune. On l'es- sore, on le lave avec une faible auantité d'eau et on le sèche. Rendement : 3,4 g (84 % de la théorie); P.F: 121-145 C. près séparation par cristallisation fractionnée, on obtient la 2-diéthanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine de P.S: 123-124 C et la 6-diéthanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrmidine de P.F: 158-159 C. Exemple 10 La 6-hexanolpentanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-6-hexanolpentanolamino-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine (P.F: 94-96 C) et de morpholine conformément à l'exemple 3. Rendement : 85% de la théorie ; P.F : 82-84 C. Exemple 11 La 2-hexaqnolpentqnolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidine et d'hexanolpentanolamine conformément à l'exemple 4, mais en chauffant à environ 180 C. Rendement : 76 % de la théorie; P.F : 86-8900. Exemple 12 La 2-éthanolisopropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi dine Fabriquée à partir de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidine et d'éthanolisopropanolamine conformément à l'exemple 4. Rendement : 94 ,ó de la théorie; P.F: 79-81 C. Exemple 13 La 2-éthylbutanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabrouée à partir de 2-chloro-4,6-dimerpholino-pyrimido[5,4 S nyrimidine et d'éthylbutanolamine conformément à l'exemple 4. Rendement : 87 % de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,8 (silicagel HF, Merck : acétate d'éthyle m6thanol , 3 : 1) , Exemple 14 La 2-butylbutanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidine et de butylbutanolamine conformément à exemple 4. Rendement : 81 otp de la théorie; P. F: 75-80 C. Exemple 15 La 6-éthylbutanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 6-éthylbutanolamino-2-chloro-4-morpholino- pyrimido5,4-d7pyrimidine et de morpholine conformément à exemple 3. Rendement : 77 % de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,6 (silicagel HF, Merck, acétate d'éthyle/méthanol, 3:1). Exemple 16 La 2-(2'-hydroxyéthyl-2"-méthoxyéthylamono)-4,6-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5.4-d]- pyrimidine et de 2-hyxroxyéthyl-2'-méthoxyéthylamine conformément à l'exemple 4. Rendement : 93 % de la théorie; P.F: 68-700e. Exemple 17 La 2-éthanolpropanolamino-6-(2'-méthylmorpholino)-4-morpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-6-(2'-méthylmorpholino)-4-mor- pholino-pyrimido[5,4-d]dyrimidine (r.F: 176-178 C) et d'éthanolpropanolamine conformément à exemple 4. Rendement : 68 % de la théorie, résine jaune miel, valeur Rf : 0,40,5 (silicagel HF, Merck; acétate d'êthyle/méthanol, 3:1). Exemple 18 La 2-éthanolpropanolamino-4-(2',6'-diméthylmorpholino)-6-(2'-méthylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(2',6'-diméthylmorpholino)-6- (2'-méthylmorpholino)-pyrimido[5,4-d] pyeimidine (P F: 173-175 C) et d'éthanolpropanolamine conformément à l'exemple 4. Rendement : 78 Ro de la théorie; -P.F: 74-760C Exemple 19 La 2-éthanolbutanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de la 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4- d7pyrimidine et d'éthanolbutanolamine conformément à exemple 4. Rendement : 89 40 de la théorie; P. F: 112-1140C. Exemple 20 La 2-éthanolhexanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de la 4,6-dimorpholino-2-phénoxy-pyrimido- L5,4-t7pyrimidine et d'éthanolhexanolamine conformément à l'exemple 2 Rendement : 67 fo de la théorie; P.B: 132-134 C. Exemple 21 La 2-méthylpropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyeimido[5, 4d]pyrimidine et de méthylpropanolamine conformément à exemple 4. Rendement : 79 % de la théorie, résine couleur miel, valeur Rf : 0,6 (silicagel HF, Merck; acétate d'éthyle/méthanol, 3:1). Exemple 22 La 6-(2'-méthylmorpholino)-2-méthylpropanolamino-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-5(2'-méthylmorpholino)-4-mor- pholino-pyrimidoL5,4-d7pyrimidine (P.F: 176-1780C) et de méthylpropanolamine conformément à l'exemple 4. Rendement : 73 % de la théorie, résine couleur miel, valeur Rf : 0,6 (silicagel RF, Merck; acétate d'éthyle/méthanol, 3:1). Exemple 23 La 2-méthylpentanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4- d7pyrimidine et de méthylpentanolamine conformément à l'exemple 4. Rendement : 94 % de la théorie; P.S: 125-127 C. Exemple 24 La 2-éthanolpentanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Fabriquée à partir de 2-chloro-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidine et d'éthanolpentanolamine conformément à l'exemple 4. Rendement : 61 d0 de la théorie; P.P: 119-124 C. Pour l'application thérapeutique, on peut faire entrer les nouveaux composés dans les préparations pharmaceutiaues habituelles qui contiennent, pour une dose unitaire, de 10 à 500 mg, de préférence de 30 à 300 mg, de substance active, Exemple I 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido 5,4-d7pyrimidine Composition 1 tablette contient 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino pyrimidoFS, 4-d7pyrimidine 100,0 mg lactose 70,0 mg fécule de pommes de terre 40,0 mg polyvinylpyrrolidone 8,0 mg stearate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de la polyvinylpyrrolidone à 15 'ó, on granule la mases a travers un tamis de 1,5 mm et on sèche à 450C. On fait passer le granulé résultant à travers un tamis de 1 mm, on le mélange avec le stéarste de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 220 ring. Poinçon 9 ryn. Exemple II 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine On recouvre de façon connue les tablettes fabriauées conformément à l'exemple I d'un enrobage pour dragées aui consiste essentiellement en sucre et talc et on Dolit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 500 mg. Exemple III 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Composition 1 capsule contient 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidine 200 amidon de mais 90,0 mg talc 10,0 mg 300,0 mg Procédé de fabrication On mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de dimension 1. Contenu d'une capsule : 300 mO Exemple IV 2-diproparolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Composition 1 ampoule contient 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]pyrimidine 30,0 mg polyéthylèneglycol 600 100,0 mg acide chlorhydrioue 1 N g.s.p.f. pH=3,0 eau distillée g.s.p.f. 2,0 ml Procédé de fabrication On dissout le polyéthylèneglycol dans de l'eau et, dans cette solution, on met en susnension 1 substance active. On dissout la substance par addition d'acide chlorhydrique 1 N et on ajuste la valeur du pli. On ajoute de l'eau distillée jusau'au volume indiqué et on filtre la solution de façon stérile. Conditionnement sous un gaz de protection dans des ampoules de 2 ml. Stérilisation : 20 minutes à 120 C Exemple 5 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Composition : 100 mi de solution pour gouttes contiennent 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino pyrimido[5,4-d]pyrimidine 5,0g acide tartrique 0,5 g sucre de canne 30,0 g acide sorbique 0,1 g arme (par exemple "Bitteressenz", firme H. & R.) 4,0 g éthanol, pur 20,0 g polyéthylèneglycol 600 20,0 g eau distillée a.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication On dissout l'acide sorbique dans l'alcool et on ajoute une égale quantité d'eau. Dans cette solution, on dissout, en agitant, la substance active et l'acide tartrique (solution 1).On dissout le sucre dans le reste de l'eau (solution 2). On introduit la solution (2), le polyéthylèneglycol et l'arôme , en agitant, dans la solution (1). On filtre à travers un filtre ap proxDrié. 1 mi de a solution pour gouttes contient 50 mg de substance active. Exemple VI 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Composition : 1 tablette contient 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino primidoÇ5, 4-d]pyrimidine 160,0 mg fécule de tommes de terre 52,0 mg gélatine stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active avec la fécule de pommes de terre à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10 % à travers un tamis de 1,5 mm et on sèche le granulé à 450C, puis on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiaué, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 220 mg. Poinçon : 9 mm. Exemple VII 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine On recouvre de façon connue les tablettes fabriquées conformément à l'exemple VI d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 300 mg. Exemple VIII 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine Composition 1 suppositoire contient 2-dipropanolamino-4,6-dimorpholino pyrimidog ,4- pyrimidine 300,0 mg masse pour suppositoire (par exemple Witepsol W 45) 1 450,0 mg 1 750,0 mg Procédé de fabrication A l'aide d'un homogénéisateur 'loneant, on met en suspension la substance active finement pulvzrisée dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 370C, puis on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,75 g Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1 - Nouvelles pyrimido[5,4-d]pyrimidines basiquement trisuhsti- tuées de formule I dans laquelle R1 et l'un des radicaux R2 ou R3 représentent un reste de morpholine, substitué éventuellement par 1 ou 2 radicaux alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et l'autre des radicaux R2 ou R3 représente un groupe amino secondaire substitué par des radicaux hydroxyalcoyle comportant de ? à 6 atomes de carbone ou par un radical hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone et par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou méthoxyalcoyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone. 2 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-dipropanolamino-4,6-dimorDholino-pyrimidog ,4- SpyrimidineO 3 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6-dipropanolamino-2,4-dimorDholino-pyrimido 5,4- v pyrimidine. 4 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-éthanolpropanolamino-4,6-dimorpholino-pyrmiido[5.4-d]pyrimidine. 5 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 6-éthanolpropanolamino-2,4-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine. 6 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-méthylbutanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimidog ,4-pyrimidine. 7 - Nouveau dérivé caractérisé par le fait qu'il s'agit de la 2-éthanolbutanolamino-4,6-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyeimidien. 8 - Procédé de fabrication de nouvelles pyrimido[5,4-d]pyrimi- dines basiquement trisubstituées de formule I dans laquelle R1 et l'un des radicaux R2 ou R3 représentent un reste de morpholine, substitué éventuellement par 1 ou 2 radicaux alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et l'autre des radicaux R2 ou 23 représente un groupe amino second tire substitué par des radicaux hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone ou par un radical hydroxyalcoyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone et par un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbore o1 mizsoxyal- coule comportant de 2 à S atomes de carbone, lequel procédé est caractérisé tar le fait aue a) on traite une pyrimido[5,4-d]pyeimidine de formule II dans laquelle les radicaux R1, R2 et 23 ont les significations susindiquées et les deux radicaux R1 sont identisues, avec des agents réducteurs, on oxyde le composé hydrogéné obtenu, de préférence sans sparation préalable, et on sépare, le cas échéant, le mélange d'isomères obtenu, b) on fait réagir, de préférence à des tompératures au-dessus de l'ambiante, un composé de formule III dans laquelle l'un des radicaux Z1,Z2 ou Z3 représente un radical échangeable tei au'un atome d'hlaogène ou un gropre hydroxyle,men eapto ou zulfonyle, substitués par un padical alcovle, benzyle ou Phényle, et les deux autres aes radicaux Z1 à ~'- ont Tes significa- tions indiquées plus haut jour les radicaux R1 à R3, avec une amine de formule IV H - R1 , H - R2 ou H - R3 IV, dans laquelle R1, R2 ou R3 ont les significations sus-ìndiquées. 9 - Procédé selon la revendioation 8a), caractérisé par le fait qu'on effectue la réduction avec de l'hydrogène naissant, avec de l'hydrogène activé par catalyse ou électrolytiquement à un pH de 2 à 5. 10 - Procédé selon la revendication 8a), caractérisé par le fait qu'on utilise, comme axent d'oxydation, une solution diode. 11 - Procédé selon la revendication 8a), caractérisé par le fait lue le mélange d'isomère obtenu est sénsré en ses constituants nar cristallisation fractionnée. 12 - Nouveaux médicaments à effet inhibiteur prononcé sur les agrégations de thrombocytes, caractérisés par le fait au'ils renferment en tant que substance active au moins un dérivé de formule I, associe a un excipient inerte. 13 - Nouveaux médicaments selon la revendication 12, caractérisés par le fait qu'ils contiennent de 10 à 500 mg d'un composé de formule I. 14 - Nouveaux médicaments selon la revendication 12, caractérisés par le fait nu'ils contiennent de 30 à 300 mg d'un comnosé de formule I.