Brevet FR2068423A1 — publié le 19710827

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la phényl-3 éthoxycarbonyl-5 oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un radical aliphatique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un noyau cycloalkyle comprenant de 5 à 8 atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste à préparer, selon la réaction de Darzens, un époxyde à partir d'une cétone de formule (III) et du chloracétate d'éthyle puis à soumettre ledit époxyde de formule II à l'action de l'aniline, obtenant ainsi unp-aminoalcool de formule (fiv) qui, sous l'action du phosgène, se cyclise en donnant naissance à la phényl-3 éthoxycarbonyl-5 oxazolidinone-2 correspondante de formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention Exemple 1 - Phényl-3 diméthyl-4 éthoxycarbonyl-5 oxazolidinone-2 (68289) Un mélange d'acétone (58g) et de chloracétate d'éthyle, refroidi à 15"C est traité sous agitation par une solution de tert. butylate de potassium (préparée à partir de 40g de potassium). On maintient la température à 200C par refroidissement. Après quelques heures de contact, on concentre le milieu réactionnel, reprend par de l'eau et extrait à l'éther. Après élimination du solvant, le produit obtenu, à savoir le méthyl-3 époxy-2,3 butyrate d'éthyle, est traité par une quantité d'aniline trois fois supérieure à celle qui devrait être employée en théorie, à 160"C, pendant six heures. On élimine ensuite l'aniline sous pression réduite. Le résidu obtenu, constitué de méthyl-3 phénylamino-3 hydroxy-2 butyrate d'éthyle, est recris tallisé dans l'éther isopropylique. Le rendement de l'opération est de 50%. Le composé obtenu (71g) est cyclisé par 40g de phosgène en solution dans 600 ml de toluène, à 60"C pendant une heure en présence de K2C03 . On ajoute de l'eau pour dissoudre les sels minéraux. Après décantation, le toluène est éliminé. On obtient la phényl-3 diméthyl-4 éthoxycarbonyl-5 oxazolidinone-2 à l'état brut et la recristallise dans l'alcool isopropylique. Rendement : 45% Point de fusion : 850C Formule brute : C14 H17 N04 Analyse élémentaire : C H N Calculé 63,86 6,51 5,32 Trouvé 63,90 6,56 5,52 Exemple 2 - Phényl-3 éthoxycarbonyl-5 one-2 oxazolidine -4-spirocyclopentane Un mélange de 42g de cyclopentanone et de 68g de chloracétate d'éthyle et de 125 cm3 d'hexane est chauffé à 60 C et usité par 25g de suspension hui leuse d'hydrure de sodium. Après 3 heures de contact, on filtre le précipité formé et chasse le solvant sous pression réduite. On distille à llO"C sous 20 mm de mercure. Le composé obtenu est chauffé à 160"C pendant 8 heures avec 75g d'aniline.Par refroidissement, le produit cristallise; on lave avec l'éther isopropylique et obtient ainsi le [(phénylamino-l')cyelopentyl] -od hydroxy o( acétate d'éthyle avec un rendement de 68%. Ce composé (79g) est cyclisé par o,4 mole de phosgène en solution dans 600 cm3 de toluène, en présence de Na2C03 pendant 2 heures à 60"C. Après lavage à l'eau, et concentration du milieu, on obtient le phényl-3 éthoxycarbonyl-5 one-2 oxazolidine-4-spirocyclopentane qui est cristallisé dans l'alcool isopropylique. Rendement : 50% Point de fusion : 880C Formule brute : C16 H19 N 04 4 Analyse élémentaire : C H N Calculé 66,42 6,62 4,84 Trouvé 66,23 6,79 4,89 Les composés de formule générale (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont manifesté notamment des propriétés antiarythmiques. Ces propriétés ont été mises en évidence sur l'oreillette isolée de co baye vis à vis des modifications du rythme des battements provoquées par l'aconitine. A titre d'exemple, la concentration active est de 250 fi/50 ml pour la phényl-3 diméthyl-4 éthoxycarbonyl-5 oxazolidinone-2 et de 400joug/50 ml pour le phényl-3 éthoxycarbonyl-5 one-2 oxazolidine-4-spirocyclopentane. Comme il ressort de ces résultats et de ceux exprimés dans le tableau cidessous l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour que les composés de formule I puissent être utilisés en thérapeutique. 1 DL 50 (souris) P.O. R t 2 X ? 3 g/kg Les composés de formule (I) sont indiqués comme régulateurs du rythme cardiaque dans les palpitations, les arythmies, les extrasystoles et les tachycardies. Ils seront administrés sous forme de comprimés contenant 10 à 200 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la phényl-3 éthoxycarbonyl-5 oxazolidinone-2 de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent soit un radical aliphatique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un noyau cycloalkyle comprenant de 5 à 8 atomes de carbone. 2.- A titre de produit industriel nouveau, la phényl-3 diméthyl-4 éthoxycarbonyl-5 oxazolidinone-2. 3.- A titre de produit industriel nouveau, le phényl-3 éthoxycarbonyl-5 one-2 oxazolidinone-4-spirocyclopentane. 4.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables comme régulateurs du rythme cardiaque, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 qui consiste à préparer, selon la réaction de Darzens, un époxyde -carbethoxylé de formule (II) à partir d'une cétone de formule (III) et du chloracétate d'éthyle, puis à soumettre ledit époxyde de formule II à l'action de l'aniline, obtenant ainsi un -aminoalcool de formule (IV) qui, sous l'action du phosgène, se cyclise en donnant naissance à la phényl-3 éthoxycarbonyl-5 oxazolidinone-2 correspondante de formule (I).