Brevet FR2092114A1 — publié le 19720121

La présente invention concerne de; nouvelles aminocétones hétérocycliques de formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou des groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et X est un système cyclique, monocyclique ou bicyclique à caractère aromatique, pouvant être substitué par des groupes allyle de bas poids moléculaire, des groupes alkoxy de bas poids moléculaire, des groupes phényle ou des atomes d'halogène et dérivant d'un composé de formule ou de l' ,-benzo-dérivé correspondant, Y étant un atome d'oxygène ou de soufre ou le-groupe RH. L'invention concerne également les isomères optiquement actifs ou les diastéréoisomères des composés définis ci-dessus, ainsi que les sels et les dérivés d'ammonium quaternaires correspondants. le système cyclique, monocyclique ou bicyclique peut porter sur le noyau pentagonal et/ou sur le noyau benzénique accolé un ou plusieurs des substituants susindiqués, qui peut vent etre identiques ou différents. Lorsque Y est le groupe MI, ce groupe RH peut aussi, bien entendu, être substitué de la meme manière. En général, le nombre des substituants individuels dans le système cyclique ne sera pas supérieur à 3. les groupes alkyle et alkoxy de bas poids moléculaire intervenant comme substituants contiennent de préférence 1 à 6 atomes de carbone0 Lorsque les radicaux R1 et R2 désignent des groupes alkyle, ce sont de préférence des groupes méthyle. Des exemples du système cyclique hétérocyclique sont les noyaux furanne, thiophène, pyrrole, benzofuranne, thionaph- tène et indole. Des.exemples des composés suivant l'invention de la formule I sont les suivants 3-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}- 2,5-diméthyl-furanne, 2-{3-1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}5-chloro-thiophène, 3-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl} 2, 5-diméthyl-thiophène, 2-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}- 1-méthyl-pyrrole, 2-03-t1-(4-hydroxy-phényX hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}benzofuranne, 3-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}- thionaphtène, 3-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}- 1-méthyl-indole. les composés suivant l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques et pharmaceutiques précieuses. Ils ont essentiellement, en plus d'une bonne action sur le coeur et la circulation du sang, des propriétés bronchospasmolytiques et une bonne action antiphlogistique. On peut préparer les composés suivant l'invention, de façon connue en soi, par exemple par les méthodes suivantes a)- on fait réagir un composé de formule générale avec un composé de formule générale en présence de formaldéhyde ou d'une substance libérant du formaldéhyde, ou bien b)- on fait réagir avec un composé de la formule générale IV un composé de formule générale ou la base de Mannich correspondante de formule générale dans laquelle les radicaux R et a t Rb sont des radicaux alkyle de bas poids moléculaire, pouvant aussi être réunis pour former un cycle avec l'atome d'azote voisin, ou bien c)- on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle Hal désigne un atome de chlore ou de brome, avec un composé de la formule générale IV. le procédé a)- est habituellement réalisé à une température comprise entre 200 et 150 C. On peut employer, -comme solvants, pour ce procédé, par exemple, les alcools, le dioxanne, l'acide acétique glacial etc. le procédé b)- est généralement réalisé, lorsqu'on emploie une cétone non saturée, à des températures comprises entre 200 et 800C, dans un solvant inerte, par exemple l'éther, l'acétone, le dioxanne ou le chloroforme, tandis que, lorsquton emploie la base de Mannich correspondante, qui,au cours de la réaction, se transforme intermédiairement en le composé de la formule géné- rale V, le domaine de la température de réaction est dans la plupart des cas plus élevé et est de préférence compris entre 80 et 1200C, et le solvant utilisé est,par exemple,l'eau, le mélange alcool/eau, ou un système à deux phases comme le-système eau/benzène ou eau/toluène. le procédé c)- est le plus souvent réalisé à chaud, dans un solvant, comme par exemple les alcools, l'éther, le--diméthylformamide etc. . Il est avantageux d'effectuer la réaction en présence d'une substance basique en tant qu'accepteur d'acide. Un excès d'amine peut aussi servir d'accepteur d'acide0 Les composés obtenus, qui contiennent des atomes de car bone optiquement actifs et qui sont généralement sous la forme racémique, peuvent être scindés de façon connue en soi, par exemple au moyen d'un acide optiquement actif, en les isomères optique- ment actifs correspondants. Il est cependant aussi possible de mettre en oeuvre dès le départ des matières premières optiquement actives ou diastéréoisomères, ce qui permet d'obtenir comme produit final une forme optiquement active ou une configuration diastéréoisomère pure correspondante. les composés suivant l'invention, s'ils ne sont pas déjà obtenus à 11 état de sels de par leur mode de préparation même, peuvent être transformés de façon connue en soi en sels ainsi qu'en dérivés d'ammonium quaternaires. On emploie, comme anions, les restes d'acides connus à cet effet et thérapeutiquement utilisables. Dans le procédé susindiqué, il est souvant indiqué protéger le groupe hydroxyle phénolique au moyen de groupes de protection connus en soi. De tels groupes de protection sont facilement séparables du produit final. I1h'agit de préférence de groupes acyle facilement séparables solvolytiquement. La séparation de tels groupes de protection peut, par exemple, être effectuée par saponification au moyen d'acides dilués à la température ambiante ou à chaud. Des exemples de tels groupes de protection sont, par exemple, les groupes acyle aliphatiques, comme, par exemple, le groupe acétyle, le groupe trifluoroacétyle entre autres. les substances de départ correspondant à la formule générale VI peuvent être préparées, par exemple, à partir des cétones hétérocycliques correspondantes de la formule générale III, par réaction avec le formaldéhyde et un sel de dialkylamineO les composés de départ suivant la formule V peuvent être obtenus, par exemple, à partir de composés de la formule VI, par séparation de la partie amine (par exemple par distillation à la vapeur d'eau). On peut produire les composés de départ suivant la formule générale VII, par exemple, par la réaction connue du compose hétérocyclique X avec le chlorure de -chÏoropropionyle en présence de catalyseurs de Friedel-Krafts, ou par addition réalisée de façon connue en soi d1un acide halogénhydrique à des composés de la formule V EXEMPLE 1 2-{3-[1-(4-Hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}- furanne On fait bouillir à reflux pendant 2,5 heures 11g (0,1 mole) de 2-acétyl-furanne, 3g de paraformaldéhyde et 20,5g (0,1 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxy-noréphédrine. dans 50 ml d'isopropanol, en ajoutant encore au bout d'une heure 1,5 g de paraformaldéhyde.On chasse le solvant par distillation, on soumet plusieurs fois le résidu à une extraction par l'éther et on le dissout dans l'isopropanol. Après plusieurs jours de repos, le chlorhydrate cristallise et on le fait recristalliser dans l'acide acétique glacial. P.F. 169-170 C. Rendement 8 g. EXEMPLE 2 2-{3-[1-(4-Hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}- thiophène On fait bouillir à reflux pendant 2,5 h 12,6 g (0,1 mole) de 2-acétyl-thiophène, 3 g de paraformaldéhyde et 20,5' g (0,1 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxy-noréphédrine dans 50 ml d'isopropanol, en ajoutant encore 1,5 g de paraformaldéhyde au bout d'une heure. On chasse le solvant par distillation, on dissout le résidu dans l'eau et on le soumet à une extraction par l'éther. Au cours d'un repos de plusieurs jours, le chlorhydrate précipite dans la phase aqueuse et on le fait recristalliser dans l'éthanol. P.F. 188-190 C. Rendement tO g. EXEMPLE 3 3-{3-[1-(4-Hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino-propionyl}- thiophène On fait bouillir à reflux pendant 2,5 h 12,6 g (0,1 mole) de 3-acétyl-thiophène, 3 g de paraformaldéhyde et 20,5 g (0,1 mole) de chlorhydratede 4-hydroxy-noréphédrine dans 50 ml d'isopropanol, en ajoutant encore au bout d'uneheure 1,5 g de paraformaldéhyde. On chasse le solvant par distillation, on dissout le résidu dans l'eau et on le soumet à une extraction par l'éther. Au cours d'un repos de plusieurs jours le chlorhydrate précipite dans la phase aqueuse et on le fait recristalliser dans l1iso- propanol. P.w. 182-1870C, Rendement 6 g. EXEMPLE 4 2, 5-diméthyl-thiophène On fait bouillir à reflux pendant 3 h 30,8 g (0,2 mole) de 3-acétyl-2,5-diméthyl-thiophène, 6 g (0,2 mole) de paraformaldéhyde et 40,2 g (0,2 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxy-noréphédrine dans 150 ml d'isopropanol, en ajoutant encore 3 g de paraformaldéhyde au bout d'une heure. On chasse le solvant par distillation, on dissout le résidu dans l'eau et on le soumet à une extraction par l'éther. Au bout de plusieurs jours, le chlorhydrate précipite dans la phase aqueuse et on le fait recristalliser dans l'éthanol. P.F. 181-1830C, Rendement 22 g. EXEMPlE 5 - (4-Hydroxy-phényl) -1 -hydroxy-propyl-( 2 )-amino -propionyl - benzofuranne On fait bouillir à reflux pendant 3 h 16,0 g (0,1 mole) de 2-acétyl-benzofuranne, 3 g (0,1 mole) de paraformaldéhyde et 20,1 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxynoréphédrine dans 50 ml d,'isopropanol, tout en ajoutant encore 1,5 g de paraformaldéhyde au bout d'une heure. On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu par de l'acétone. Le chlorhydrate qui précipite à l'état cristallisé est lavé avec peu d'eau et on le fait recristalliser dans l'éthanol. P.F. 180oc. Rendement 6 g. EXEMPLE 6 3-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl} 1 -méthyl-indole On fait bpuillir à reflux pendant 3 h 17,3 g (0,1 mole) de 1-méthyl-3-acétyl-indole, 3 g (0,1 mole) de paraformaldéhyde et 20,1 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxy-noréphédrine dans 150 ml d'isopropanol, tout en ajoutant encore 1,5 g de parafor maldêhyde au bout d'une heure. le chlorhydrate, qui précipite lors du refroidissement de la solution réactionnelle, est recristallisé dans l'éthanol. P.F. 21800. Rendement 6 g. EXEMPLE 7 3-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}thionaphtène On fait bouillir à reflux pendant 4 h 17,6 g (0,1 mole) de 3-acétyl-thionaphtène, 3 g (0,1 mole) de paraformaldéhyde et 20,1 g (0,1 mole) de chlorhydrate i 4-hydroxy-noré- phédrine dans 150 ml dtisopropanol, tout en ajoutant encore 1,5 g de paraformaldéhyde au bout de 2 h. On chasse le solvant par distillation et on traite le résidu successivement avec de l'éther, de l'eau et de l'acétone. On fait recristalliser le chlorhydrate dans l'éthanol. P.F. 19800. Rendement 4 g. EXEMPLE 8 2-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl} -thiohène On dissout dans 10 ml d'eau 2,2 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 2-g-diméthylaminopropionyl-thiophène, on dissout également dans 10 ml d'eau 1,7 g (0,01 mole) de 4-hydroxynoréphédrine et on chauffe ensemble les deux solutions obtenues pendant 1/2 au bain-marie. Lors du refroidissement, la base (P.F. 145-1170C) précipite ; on la lave à l'éther et on la transforme en chlorhydrate dans l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. P.F. 188-1900C. Rendement 1 g. On produit le chlorhydrate de 2-X-diméthylaminopro- pionyl-thiophène (P.F. 178-179 C) en faisant réagir le 2-acétylthiophène avec le paraformaldéhyde et le chlorhydrate de diméthylamine dans l'isopropanol à la température d'ébullition. 1,7 g (0,01 mole) de 4-hydroxy-noréphédrine sont dissous dans 50 ml de chloroforme et sont mélangés avec une solution de 2,7 g (0,02 mole) de thiényl-(2)-vinylcétone dans 10 ml de chloroforme. Après un repos d'une nuit, la solution est traitée avec de l'acide chlorhydrique gazeux, le solvant est chassé par distillation et le résidu est mélangé avec de l'acétone. le chlorhydrate qui cristallise alors est recristallisé dans l'étha- nol. P.F. 188-1900C. Rendement 0,5 g. On produit la thiényl-(2)-vinylcétone sous forme d'une huile en faisant passer de la vapeur d'eau sur du chbrhydrate de 2-r-diméthylaminopropionyl-thiophène. On dissout 5,2 g (0,03 mole) de 2 chloropropionyl- thiophène dans 25 ml de diméthylformamide et on mélange la solution ainsi obtenue avec une solution e 5,0 g (0,03 mole) de 4-hydroxy-norépnédrine et de 4 g (C,C3 mole) de triéthylamine dans 25 ml de dimêthylformamide. Au bout d'une heure, on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine , on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique, on précipite le chlorhydrate avec de l'éther et on le fait recristalll- ser dans l'éthanol. P.F. 188-190 C. Rendement 5 g. On prépare, sous forme d'une huile, le 2-p-chloro- propionyl-thiophène par uneféactiond'addition de HCl sur la thiényl-(2)-vinylcétone en solution éthérée, à la température ambiante. EXEMPLE 9 3-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}- 2,5-diméthyl-furanne On fait bouillir à reflux pendant 4 h 50 g (0,36 mole) de 3-acétyl-2,5-diméthyl-furanne, 10 g (0,33 mole) de paraformaldéhyde et 60,3 g (0,3 mole) de chlorhydratede 4-hydroxy-noréphédrine dans un mélange de 400 ml d'isopropanol et de 150 ml d'éthanol, en ajoutant encore 10 g de paraformaldéhyde au bout de 2 h. On chasse le solvant par distillation, on dissout le résidu dans liteau et on le soumet à une extraction par l'éther. On chasse la phase aqueuse par distillation sous vide, on fait cristalliser le chlorhydrate restant par traitement par l'éther et on le fait recristalliser dans l'isopropanol. P.F. 1390C, Rendement 11 g. EXEMPLE 10 2- 2-{3-[1-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-propionyl}- 5-chloro-thiophène On fai bouillir à reflux pendant 5 h 48 g (0,3 mole) de 2-acétyl-5-chloro-thiophène, 9 g (G,3 mole) de paraformal- dehyde et 6C,) g (0,3 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxy- noréphédrine dans 500 ml d'isopropanol, tout en encore 9 g de paraformaldéhyde au bout de 2 h. On chasse le solvant par distillation, on traite le résidu avec de l'acétone et on fait recristalliser dans l'isopropanol ie chlorhydrate qui s'est déposé à l'état de cristaux. P.F. 11800 (avec décom position). Rendement 13 g. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES La toxicité aiguë des composés suivant l'invention pour la souris (exprimée par la DL50 en mg/kg) est, par exemple) par voie orale, de 1200 mg/kg (en tout cas supérieure à 200 mg/kg). Dans l'essai sur le coeur du cobaye suivant langendorff (Pflügers Arch. 61 (1895) 291), les composés suivant l'invention ont une bonne action coronarodilatatrice avec augmentation concomitante,te la force de contraction du coeur. Cette action sur le coeur est comparable à celle du dilatateur coronarien connu qu'est la papavérine. le domaine général desdoses efficaces pour l'action sur le coeur est de 5 à 500 microgrammes de la substance utilisée par coeur. Les indications correspondantes des composés suivant l'invention sont les suivantes : insuffisance coronarienne, angine de poitrine, infarctus du myocarde. Dans l'essai sur la trachée isolée (spirale) du cobaye (Castillo, de Beer, J. Pharm. Therap. 90 (1947) 104) les compo- sés suivant l'invention ont pour effet un affaiblissement ou même la suppression d'un spasme produit par lthistamine et ils ont, par suite, une bonne action bronchospasmolytique. Cette action est comparable à celle de l'ages bron chospasmol-tisue connu qu'est la papavérine. le domaine général des doses efficaces pour l'action bronchospasmolytique est de 1,4 . 10-5 à 2,8 . 10-7 g/ml. les indications correspondantes des composés suivant l'invention sont les suivantes : asthme bronchite, maladies bronchopulmonaires à composante asthmatique Dans l'essai relatif à 1' oedème de la patte du rat provoqué par la carraghénine (Domenjoz et Collaborateurs, Arch. exp. Pharm. Path 230 (1957) 325), les composés suivant l'invention ont une bonne action antiphlogistique. Cette action est comparable à celle de l'agent antiphlogistique connu qu'est le salicylamide. le domaine général des doses efficaces pour l'action antiphlogistique est de 10 à 500 mg/kg par voie orale pour le rat. Les indications correspondantes des composés suivant l'invention sont les suivantes : polyarthrite chronique, maladies rhumatismales, inflammations post-traumatiques, tuméfactions consécutives à des fractures, thrombophlébite de toute forme, bursite, synovite, collagénoses, goutte. les composés suivant l'invention conviennent donc pour la fabrication de compositions et de préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent, commHsubstance active, un ou plusieurs des composés suivant l'invention, éventuellement en mélange avec d 'autres substances pharmacologiquement ou pharmaceutiquement actives. La fabrication des médicaments peut être effectuée avec emploi des supports et adjuvants pharmaceutiques, connus et usuels. De tels supports et adjuvants sont indiqués, par exemple, dans Ullmann, Encyklopädie der technischen Chemie, tome 4 (1953), pages 1 à 39; dans Journal of Pharmaceutical Sciences, tome 52 (1963), pages 918 et suivantes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Adjuvants pour la pharmacie et les domaines connexes;' ainsi que dans Pharm. Ind., fascicule 2, 1961, pages 72 et suivantes. Des exemples de ces supports et adjuvants sont la gélatine, le sucre de canne, la pectine, l'amidon, le tylose, le talc, le lycopode, l'acide silicique, le lactose, les dérivés de la cellulose, les stéarates, les émulsifiants, les huiles végétales, l'eau, les mono-alcools ou polyalcools pharmaceutiquement acceptables et les polyglycols comme les polyéthylène-glycols ainsi que leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, les esters d'acides gras aliphatiques saturés ou non saturés et de mono-alcools ou poly alcools tels que les glycols, la glycérineJle le diéthylèneglycol, la pentaérythrite, la sorbite, la manniteetc., pouvant éventuel lement aussi être éthérifiés, le benzoate de benzyle, les dioxolanes, les glycérine-formals, les glycol-furols, le diméthylacétamide, les lactamides, les lactates, les carbonates d'méthyle etc. En outre, l'addition d'agents de conservation, de substances tampon, de substances correctrices du gout, d'anti-oxydants et de formateurs de complexes (par exemple l'acide éthylènediaminotétracétique) et similaires est possible. Comme anti-oxydants, on peut citer, par exemple, le métabisulfite de sodium et l'acide ascorbique, et, comme agents de conservation, on peut mentionner, par exemple, l'acide sorbique, les esters p-hydroxybenzoïques et similaires. les médicaments peuvent être administrés par la voie digestive, parentérale, orale ou perlinguale, ou sous forme de liquides pulvérisables ou d'aérosols. les préparations pharmaceutiques contiennent en général de 1 à 50% des composants actifs suivant l'invention. les formes d'administration peuvent être les comprimés, les capsules, les pilules, les dragées, les suppositoires, les baumes et onguents, les poudres, les liquides ou les aérosols. les liquides sont , par exemple, les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. les formes d'utilisation préférées sont les comprimés contenant de 5 à 100 mg de substance active ou les solutions contenant de 0,1 à 2,5% en poids de substance active. Dans la dose unitaire du médicament, la quantité du composant actif suivant l'invention, calculée en base libre, est, par exemple, pour l'administration par la voie orale, de 20 mg et, pour l'administration par la voie intraveineuse, de 10 mg. Cette dose unitaire peut être administrée une ou plusieurs fois par jour. Par exemple, on peut prescrire trois fois par jour 1 à 3 comprimés contenant chacun 20 mg de substance active, ou bien, pour l'injection intraveineuse, 1 à 3 fois par jour une ampoule de 2 ml contenant 10 mg de substance active. R E V E N D I C T I O N S 1.- Composés de formule générale dans laquelle R1 et R2 désignent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et X est un système cyclique mono cyclique ou bicyclique à caractère aromatique, pouvant eAtre substitué par des groupes alkyle inférieurs, des groupes alkoxy inférieurs, des restes phényle ou des atomes d'halogène et dérivant d'un composé de formule ou de l' ,-benzo-dérivé correspondant, Y étant-un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe NE, les isomères optiquement actifs ou les diastéréoisomères de ces composés, ainsi que les sels et dérivés d'ammonium quaternaires correspondants. 2.- Composés suivant la révendication 1 de formule générale dans laquelle X désigne un reste thiophène, thionaphtène ou indole, pouvant être éventuellement substitué au maximum deux fois par des radicaux alkyle inférieurs contenant 1 à 6 atomes de carbone et/ou par des atomes d'halogène, en particulier de fluor, de chlore ou de brome, et R2 désigne de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier le groupe méthyle. 3.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, de façon connue en soi, on fait réagir un composé de formule générale avec un compose de formule générale en présence de formaldéhyde ou d'une substance libérant du formule déhyde. 4.- procédé de préparation des composés suivant la reven- dication 1, caractérisé en ce que, de façon connue en sci, on fait réagir un composé de formule générale ou la base de Mannich correspondante de formule générale dans laquelle les restes R a et R b sont des groupes alkyle de bas poids moléculaire, pouvant aussi former un cycle avec l'atome d'azote voisin, avec un composé de la formule générale IV. 5.- Procédé de préparation des composés suivant la revendi- cation 1, caractérisé en ce que, de façon connue en so?, on lait réagir un composé de formule générale dans laquelle Hal désigne un atome de chlore ou de brome, avec un composé de la formule générale IV. 6.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le groupe hydroxy phénolique du composé de la formule IV mis en oeuvre est protégé par un groupe protecteur connu et en ce que ce groupe protecteur est séparé pendant la réaction ou après que celle-ci est terminée. 7.- procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 6, caractérisé en ce qu'on transforme les composés obtenus sous forme de bases libres en sels correspondants. 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce qu'on scinde, suivant ..des méthodes connues les composés obtenus sous la forme racémique en les isomères optiquement actifs ou en les formes stéréoisomères. 9.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisé en ce u'on utilise, comme substances de départ, des composés optiquement actifs ou stéréoisomères. 10.- Utilisation des composés suivant la revendication 1 ou 2 pour la fabrication de préparations pharmaceutiques ou médicaments, éventuellement avec addition d'autres substances pharmaceutiquement actives et éventuellement avec addition de supports pharmaceutiques. 11.- Médicaments pour l'homme et à usages vétérinaires et agricoles, caractérisés en ce qu'ils contiennent des composés suivant la revendication 1 ou 2, éventuellement en mélange avec d'autres substances pharmaceutiquement actives.