Brevet FR2092735A1 — publié le 19720128

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un complexe de phénacétine (péthoxyacétanillde) et de crésotamide (hydroxy-2 méthyle berszam des ainsi que ledit complexe en tant que produit industriel nouveau. L'invention concerne également l'application therapeutique dudit complexe. On a observé que les spécialités pharmaceutiques renfermant en association de la phénacétine et de la crésotamide, et, éventuellement, d'autres ingrédients actifs durcissent dans le temps. Du fait de l'augmentation de la dureté qui altère les propriétés de délitescence dans L'organisme, les spécialités à base de phénacétine et de crésotamide, présentes notamment sous forme de cachets, comprimés, dragées et suppositoires9 deviennent impropres à l'administration dès qu'elles vieillissent. L'étude des principes actifs et des facteurs pouvant intervenir dans le phénomène du durcissement des spécialités pharmaceutiques à base de phénacétine et de crésotamide a permis à la demanderesse de trouver que la phénacétine et la crésotamide formaient très lentement, dans le temps, durant la conservation, une combinaison chimique, et que cette combinaison était seule responsable de la modification de la consistance du médicament. Le procédé de préparation selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la phénacétine avec la crésotamide en phase liquide. Selon une caractéristique de l'invention, la reaction est effectuée dans un solvant commun aux deux réactifs, à la température de reflux dudit solvant. Comme solvants communs conviennent notamment les alcools, les éthers et les hydrocarbures halogénés. Selon une seconde caractéristique, la réaction est effectuée à l'état fondu à une température au plus égale à 1380C (température de fusion de la phénacétine), et, de préférence, entre 98 C et llO"C (1100C étant la température de fusion de la crésotamide). Le complexe, selon l'invention, responsable du durcissement des mélanges de phénacétine et crésotamide, est un corps chimique résultant de la réaction d'une mole de phénacétine avec deux moles de or @ otamide. La demanderesse a trouvé de façon surprenante que l'on pouvait obtenir une forme pharmaceutique stable en utilisant le complexe phénacétine-crésotamide et en ajoutant pour compléter à la formule finale, à la dose thérapeutique désirée, la quantité nécessaire de l'un des constituants de ce complexe. L'invention a pour but de proposer des spécialités à base des deux produits, susceptibles de contepir d'autres ingrédients actifs, qui puissent être conservées dans le temps sans présenter de modifications et d'altérations néfastes. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art au procédé qui vient d'etre décrit, sans sortir du cadre de l'invention. La lecture de la description des essais et études non limitatifs qui vont suivre permettra de mieux comprendre les autres caractéristiques et avantages de l'invention. A - ETUDE PHYSIQUE DU COMPLEXA 1) Etude du point de fusion L'étude de ce produit de condensation débute par l'étude du point de fusion d'associations préparées comme suit - des mélanges de poudres selon les proportions pondérales diverses de phénacétine et de crésotamide sont mis en solution dans l'étha- nol anhydre, portés à ébullition au reflux durant 15 minutes - un composé solide est obtenu après évaporation de solvant, le point de fusion est déterminé sur ce produit et on observe deux températures caractéristiques comme pour un simple mélange : une première température identique à tous les mélanges (début de fusion) et une seconde température variable selon les mélanges (fin de fusion), les résultats de cette étude étant consignés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Rapport pondéral Température de début Température de fin Crdsotamide/Phénacétine de fusion en C de fusion en C 100/0 110 90/10 98 80/20 98 103 70/30 98 99 5 62s77/37R23+ 98,5 99,5 60/40 98 101 TABLEAU I (suite) Rapport pondéral Température de début Température de fin Crésotamide/Phénacétine de fusion en OC de fusion en OC 50/50 98 100 40/60 98 108 50/70 98 116 20/80 98 150 10/90 98 154 0/100 136 158 .Proportions correspondant à 2 moles de crésotamide pour 1 mole de phénacétine. L'analyse des résultats indique que la masse solide comprend un mélange, dont un composé a une température de fusion bien définie. On constate qu'il existe une proportion particulière - 2 moles de crésotamide pour 1 mole de phénacétine - pour laquelle la fusion s'effectue dans un domaine de température très étroit. Ceci permet de conclure qu'il peut s'agir - soit d'un eutectique, c'est-à-dire une combinaison cristalline - soit d'un corps chimique constituant un nouveau composé. L'étude des spectres infrarouges et rayons X a permis de conclure entre ces deux éventualités. 2) Spectre infrarouge On a réalisé les spectres infrarouges des mélanges obtenus par ébullition dans l'éthanol comme indiqué plus haut, les quantités pondérales étant respectivement de 10-8-6-4-2-0 parties de crésotamide pour 0-2-4-6-8-10 parties de phénacétine, puis on a comparé ces spectres avec ceux du simple mélange mécanique de poudre selon le rapport 2 moles de crésotamide/l mole de phénacétine, et de l'association obtenue comme plus haut selon le même rapport 2 moles/l mole. Les constatations ont été les suivantes 1 ) le mélange mécanique des deux produits selon la proportion pondérale correspondant à une combinaison, donne un spectre infrarouge représentant la somme des spectres de chacun des cons- tituants. 20) le mélange obtenu par ébullition dans l'nthanol selon la pro-- portion pondérale correspondant a une comblrialson donne un spectre infrarouge caractéristique, complètement différent de celui des composants. 3 ) les autres mélanges obtenus également après ébullition dans l'éthanol donnent deux types de spectres infrarouges, superposition du spectre de la combinaison 2/1 et, ou bien de celui de la crésotamide, ou bien de celui de la phénacétine, selon la présence d'excès de 1 un ou de l'autre constituant par rapport aux proportions pondérales 2 moles crésotamide/l mole phénacétine. Ceci permet de conclurequ'il se produit une combinaison entre 2 moles crésotamide et 1 mole phénacétine, indépendante des quantités pondérales relatives des constituants. On trouvera, en annexe, les spectres infrarouges (transmittance T en fonction du nombre d'onde V en cm 1 et de la longueur d'onde 2 en microns).La figure. 5 a trait au complexe selon l'invention, la phénacétine et la crdsotamide étant dans le rapport molaire de 1/2 et la figure 6 au mélange mécanique desdits composés dans le mamie rapport molaire. Les résultats obtenus ont été confirmés par l'analyse des spectrogrammes aux rayons X. 3) Spectre aux raynsX La méthode de DEBYE SCHERRER a été appliquée aux quatre poudres suivantes : - crésotamide pure - phénacétine pure - combinaison crésotamide et phénacétine obtenue après ébullition dans l'éthanol des constituants selon le rapport 2 moles/ 1 mole - crésotamide et phénacétine en simple mélange selon le rapport 2 moles/l mole. La radiation utilisée est la radiation Ku du cuivre correspondant à une longueur d'onde moyenne, aux petits angles, de - 1,5418 A. La chambre utilisée est une chambre Philips de diamètre 57,3 mm. Les échantillons finement broyés sont introduits dans un tube capillaire en verre de Lindemann de diamètre 0,3 mm environ. Les spectrogrammes obtenus possèdent des raies bien nettes de corps cristallins mais dont l'intensité diminue rapidement aux angles de diffraction supérieurs à 200C. Les résultats obtenus en se limitant aux faibles angles ont été consignés dans les tableaux II à V où l'on a indiqu@ : - l'angle de diffraction @ en degrés. - la distance d en @ntre les plans pétteutaires qui donnent. l'origine et les raies de diffraetion. - l'intenslte relative @ des ra@es (estimèe en attrt buant la valeur 100 à la raie la p@us intense). TABLEAU II SPECTROGRAMME DE POUDRE CRESOTAMIDE U d ( ) I 6,98 6,34 80 7,93 5,59 30 9,13 4,86 30 11,18 3,98 10 13,06 3,41 100 14,02 3,18 70 15,78 2,83 10 TABLEAU III SPECTROGRAMME DE POUDRE PHENACETINE U d ( ) I 5,69 7,78 30 6,84 6,47 20 7,49 5,91 50 9,14 4,85 30 11,09 4,01 100 11,54 3,85 10 12,14 3,67 50 13,02 3,42 50 15,24 2,93 20 16,09 2,78 15 16,64 2,69 15 TABLEAU IV SPECTROGRAMME DE POUDRE COMPLEXE CHESOTAMIDE PHANACETINE U d ( ) I @,@ 7,01 30 7,69 @,70 20 8,04 @,@@ 80 9,44 4,70 20 9,84 4,51 10 10,54 4,22 16 11,24 3,96 16 12,69 3,@@ 100 13,28 3,36 80 14,44 3,09 16 14,94 2,99 1@ 15,59 2,87 1@ 17,19 2,61 1@ TABLEAU V SPECTROGRAMME DE POUDRES, MELANGE MECANIQUE DES DEUX CONSTITUANTS. U d ( ) I 5,74 7,71 15 7,00 6,33 60 7,44 5,96 30 7,94 5,58 30 9,14 4,85 40 11,09 4,01 60 13,04 3,42 100 13,99 3,19 50 On a schématisé ces résultats sur les diagrammes des figures 1 à 4 qui donnent l'intensité 1 en fonetion de l'angle U, et correspondent respectivement aux tableaux II à IV. Des resultats découlent les con@lusions suivantes : a) le complexe crésotamide-phénacétine présente un spectrogramme de poudre bien différent de celui de la crésotamide, de celui de la phénacétine et de celui du mélange mécanique des poudres dans les mêmes proportions pondérales. b) le mélange mécanique des poudres donne un spectrogramme de poudre dont les raies sont caractéristiques des constituants de ce mélange. En conclusion, l'ensemble de ces observations prouve que la combinaison complexe : crésotamide (2 moles) et phénacétine (1 mole) possède une individualité physicochimique propre et bien distincte de celle de ses constituants. B - ETUDE DE LA CONSERVATION DES MEDICAMENTS CONTENANT CE PRODUIT COMPARES A CEUX CONTENANT LE MELANGE PHENACETINE- CRES OTAMIDE. Nous avons préparé deux lots de médicamentS en comprimés et en suppositoires selon les proportions du tableau VI annexé indiquant les formules des médicaments. LOT 1 - Formules n 1, 3, 5, 7 et 9, la préparation a été réalisée selon la technique classique : pesée, mélange des poudres de principes actifs, addition des excipients, ensuite mise en forme,comprimé ou suppositoire. LOT 2 - Formules n cS 2, 4, 6, 8 et 10, une opération préliminaire a été réalisée. La quantité totale de poudres fines de phénacétine et de crésotamide, correspondant aux proportion de la formule finale du lot préparé, est mélangée intimement. A noter que les proportions pondérales crésotamide-phéna cétine sont telles que le mélange possède un point de fusion Poids de crésotamide inférieur à 110 C, c'est-à-dire que le rapport Poids de phénacétine est supérieur à 3/7. Sous agitation, une petite partie aliquote de la masse obtenue est introduite dans un fondoir à 1100C, lorsqu'elle est fondue, le reste du mélange est ajouté par affusions successives de manière à toujours maintenir le contenu du fondoir en phase liquide. La masse est ensuite coulée en couche mince qui se solidifie, puis cassée et pulvérisée.- El-le est ensuite utilisée de façon classique- comme le lot I. D'après les observations de la partie A, nous savons que la masse fondue contient en mélange d une part, le complexe orésotamide-phénacétine, et, d'autre part, le complément à la formule finale, du constituant du complexe introduit en quantité supérieure à la proportion stoechiométrique du complexe. Cet excédent ne gêne en rien la formation du complexe, et ce mélange peut correspondre aux proportions satisfaisantes nécessaires à la thérapeutique et à la posologie du médicament préparé. Dans le tableau VI, les Formules ont été groupées par présentations contenant la même quantité de principes actifs. Après stockage à température ambiante, il apparaît lentement (en quelques semaines) avec les produits n05 l, 3, 5, 7 et 9 le durcissement habituel correspondant à une prise en masse de la crésotamide et de la phénacétine, en revanche avec les produits nOS 2, 4, 6, 8 et îQquels que soient l'excipient et la forme, la conservation est excellente, aucune prise- en masse n'apparaît. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un complexe phénacétine- crésotamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir la phénacétine avec la erésotamide en phase liquide. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en Ce que la réaction de la phénacétine avec la crésotamitie est effectuée dans un solvant commun aux deus réactifs. à la températlIre de reflux dudit solvant. 5 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est l'éthanol, 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à l'état fondu à une température au plus égale à 138 C. 5 - Procédé selon la revendication ls, caractérisé en ce que la réaction est effectuée entre 98 C et 110 C. 6 - Produit industriel nouveau, caractérisé en ce qu'il est obtenu selon le procédé de l'-une quelconque des revendications 1 à 5, et en ce qu'il renferme un complexe constltué par une mole de phénacétine pour deux moles de crésotamide, ledit complexe étant susceptible d'être mélangé à un excès de l'un des réactifs. 7 - Composition pharmaceutlque à base de phénacétine et de crésotamide susceptible de contenir d'autres Ingrédients actifs, caractérisée en ce qu'elle renferme le complexe phénacétine-créso- tamide selon la revendication 6, la dose thérapeutique de la composition pouvant être obtenue par un excès de l'un des deux constituants du complexe.