Brevet FR2100947A1 — publié le 19720324

2683$ 2100947 La présente invention a trait à des préparations pharoiaceu-tique s . Particulièrement, l'invention a trait à des préparations pharmaceutiques contenant la thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde, à un procédé pour la fabrication desdites pré-5 parations et à l'utilisation de ces préparations. Selon la présente invention, on a trouvé que la thioseraicar-bazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde présente une activité prononcée comme antiseptique intestinal et aaoebicide. L'activité de la thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-10 pyrrol-2-aldéhyde contre les bactéries grain, négatives, en particulier contre Escherichia coli, Shigella flexneri et Shigella sormei, peut, par exemple, être mise en évidence à l'aide de tests avec des souris comme décrit ci-après: Des groupes consistant chacun en 5- souris sont déparasités 15 pendant 4 jours. En même temps,, les souris sont soumises à un régime riche en hydrates de. carbone (maïs grillé),. Le' cinquième jour on ne donne pas de nourriture. A partir du sixième jour jusqu'à la fin de l'expérience, on leur donne de l'eau potable contenant 4 g de dihydrostréptomycine, 100 mg d'érythromycine et 20 400'000 unités de mycostatine par litre. Le sixième jour on leur donne de nouveau du maïs grillé. Le septième jour on ne leur donne pas de nourriture. De même, le huitième Jour on ne leur donne pas de nourriture et on les infecte par voie orale avec 100 million de germes de Shigella sonnei, Shigella flexneri ou Escherichia 25 coli résistant à la streptomycine, 1'érythromycine et la mycostatine. A partir du neuvième jour jusqu'à la fin de l'expérience les souris sont nourries avec du maïs grillé. 24 heures après l'infection orale la thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde est administrée pour la première fois. La thiosemicarba-30 zone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde est administrée trois fois dans le cas de souris infectées avec Shigella sonnei et Escherichia coli et cinq fois dans le cas de souris infectées avec Shigella flexneri, les administrations étant effectuées à des intervalles de 24 heures. Les souris infectées avec Shigella flex-35 neri sont tuées un jour après la dernière administration et les 71 2683# 2 2100947 souris infectées avec Shigella sonnei et Escherichia coli sont tuées trois jours après la dernière administration. Une section du côlon avec le contenu de celui-ci (environ 200 mg) est isolée et homogénéisée. Six dilutions différentes 5 (l/l0'000; 1/501000; l/lOO'OOO; l/500'000; l/l'OOO'OOO et l/2'OOO'OOO) sont préparées à partir de là. Une goutte de chaque dilution est étendue sur une plaque d'agar. Après incubation pendant 4-3 heures, le'nombre de colonies est compté et, avec les dilutions correspondantes, on calcule le 10 nombre de germes par gramme de section intestinale de chaque souris. Par comparaison des nombres de germes individuels de cinq souris avec les nombres de germes moyens de cinq souris témoins, on calcule le pourcentage de réduction du nombre de germes. Les résultats sont donnés en DCL,-. (doses curatives) et sont rassemblés dans le 5U 15 tableau ci-après. La 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo-quinoléine, un antiseptique intestinal connu, est utilisé comme substance témoin. Tableau DC50 mg/kg p.o. 20 Substance E.coli Shigella - flexneri Shigella sonnei thiosemicarbazone du 1-méthyl-4-nitro-pyrrol- 2-aldéhyde 1,5-3 7,5 25 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo-quinoléine 19 / 25 25 Il ressort du tableau précédent que les souris (poids 16-17 g) sont guéries dans une proportion de 50 io après l'administration orale de 1,5 - 7,5 mg/kg de thiosemicarbazone du l.-méthyl-4-nitro-30 pyrrol-2-aldéhyde. Après administration orale à des souris dans le test de 10 jours, la toxicité aiguë de ce composé se situe au dessus de 5000 mg/kg. Ainsi ce compose présente une activité anti- 71 26839 3 2100947 sepiique intestinale dépassant 1'activité de la 5-ehloro-3-hydroxy-7-iodo-quinoléine, un antiseptique intestinal connu. La 5-chloro—3-hydroxy-7-iodo-quinoléine provoque une guérison de 50. % après administration orale à des souris à un dosage de 19 - 25 ag/kg et 5 sa toxicité aiguë dans le test de 10 jc-urs.se situe à 700 ng/kg. Ainsi la tfciosemicarbasone du l-aéthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde présente une toxicité inférieure avec une activité accrue et peut être utilisée pour le traitement de maladies qui sont provoquées par des organismes causant une dysenterie et une dyspepsie. 10 L'activité amoebicide de la thiosemicarbazone du 1-méthyl- 4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde peut être mise en évidence comme suit: des rats albinos (poids 35 - 45 g) sont infectés au niveau du caecum avec 3. histolytiea. La thiosemicarbazone du l-méthy .1-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde (et la substance témoin: 5-chloro-S-15 hydroxy-7-iodo-quinoléine) est répartie en trois doses individuelles égales, la première dose étant appliquée environ 24 heures et les doses suivantes 48 et 72. heures après l'infection. Pour chaque expérience,au moins 6 ou 8 souris infectées servent de groupe témoin non traité. Le sixième jour après l'infection, les souris sont tuées 20 et on recherche les amibes vivantes par l'examen microscopique du matériel obtenu en grattant la muqueuse du caecum. Le dosage qui amène 50 jo des souris à être dépourvues d'amibes est appelé DE^q. On trouve une (mg/kg p.o.) de 30.pour la thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde et une DE^q (mg/kg p.o.) de 70 25 pour la 5-chloro-8-hydroxy-7-iodo-quinqléine. Ainsi, les préparations pharmaceutiques fournies par la présente invention sont utiles comme antiseptiques intestinaux et amoebicides et contiennent la thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde en mélange avec un support solide, inerte, non 30 toxique et/ou des excipients appropriés à l'administration thérapeutique . Le support solide et/ou l'excipient cité ci-dessus peut être un support solide et/ou un excipient usité dans de telles préparations; par exemple, des substances organiques et inorganiques, 71 26839 4 .2100947 telles que le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, etc. Les préparations pharmaceutiques fournies par la présente invention sont administrées par voie orale, d'une manière approprié 5 sous forme de dragées, capsules et comprimés. Selon des modes d'exécution préférées de la présents invention, les préparations pharmaceutiques contiennent 100 mg à 600 mg (de préférence 100 mg à 250 mg et d'une manière plus préférée 250 mg) de thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde. 10 • Selon le procédé de la présente invention, on prépare les préparations pharmaceutiques susmentionnées en combinant la thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde avec un support solide, inerte, non toxique et/ou un excipient approprié à l'administration thérapeutique. 15 Selon des modes d'exécution préférées du.'procédé, 1 à 2,5 parties en poids (de préférence 1 partie' en poids) de thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde sont..combinées avec 1 à 3,5 parties en poids (de préférence 1 partie en poids) dudit support et/ou de l'excipient. 20 II ressort de ce qui précède, que les préparations pharma ceutiques fournies par cette invention peuvent être utilisées non seulement pour le traitement de l'amibiase intestinale mais aussi pour le traitement de maladies provoquées par des organismes causant la dysenterie et la dyspepsie. Par exemple, les préparations 25 pharmaceutiques présentes peuvent être utilisées pour le traitement de dysentéries et de dyspepsies chroniques et aiguës chez les adultes et chez les enfants. Le traitement dure 5 à 10 jours, le dosage étant ajusté aux besoins spéciaux selon la gravité du cas. Selon une méthode de traitement préférée, les préparations msdica- 30 les sont administrées sous forme de comprimés contenant 100 mg, 200 mg ou 250 mg de thiosemicarbazone du l-ncthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde avec administration répétée en doses journalières allant jusqu'à 1000 mg, ce qui correspond à 14 mg/kg/par jour, le traite 71 26839 5 2100947 ment, durant 5 à 10 jours. On notera que l'invention comprend une méthode de lutte contre les dysenteries, les dyspepsies et l'amibiase chez les animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu'on administre une prépara-5 tion pharmaceutique fournie par cette invention à des animaux à sang chaud. Selon des modes d'exécution préférés, 5 mg à 30 mg/kg/jour (de préférence 10 mg à 20 mg/kg/jour et d'une manière plus préférée 14 mg/kg/jour) de thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-10 aldéhyde sont administrés sous forme d'une préparation pharmaceutique. Bxerrrole 1 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro- • 15 pyrrol-2-aldéhyde 100 mg lactose 125 mg amidon de maïs 30 mg talc 5 mg total 260 mg 20 La thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde est mélangée avec le lactose et l'amidon de maïs dans un mclangeur approprié. On fait ensuite passer le mélange à travers une broyeuse, puis on le ramène dans le mélangeur où le talc est ajouté. Après mélange intime, le mélange est versé dans des capsules de gélatine 25 dure. Exemple 2 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: 71 26839 6 2100947 thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde 200 mg lactose 144 mg amidon de maïs 4 mg 5 stéarate de calcium 2 mg total 350 mg La thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde et les autres ingrédients sont bien mélangés. Le mélange est pressé dans une machine pour comprimés sous forme de granules d'un dia-10 mètre d'environ 2,5 cm et d'une épaisseur de 0,3 cm qui sont alors mélangés de manière à former un granulat (environ 1,2 mm). Le gra-nulat obtenu est pressé sous forme de comprimés de 200 mg. Exemple 3 On prépare des dragées contenant les ingrédients suivants: 15 thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro- pyrrol-2-aldéhyde 250 mg mannitol 80 mg talc - 5 mg 20 amidon de maïs 15 mg poids du noyau 350 mg Masse pour l'enrobage: sucre 90 % amidon de riz 5 % 150 mg talc 5 i° 25 poids du noyau 350 mg poids de la dragée 500 mg La thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde est mélangée avec le mannitol. On fait passer le mélange à travers 71 26839 / 2100947 un tamis (diamètre de vaille 0,23 ma).' On fait bouillir l'amidon de mais avec de l'aau de manière à donner une pâte à -10 /o. Le mélange poudreux est raoulu d'une manière homogène avec cette pâte. La masse légèrement humide est granulée à l'aide d'un tarais (diamètre ds 5 maille environ 1,0 rasa). Le r;ranulat est desséché et molancs avec le talc. Le mélange résultant est pressé sous forme- de noyaux biconvexes pesant 350 mg et ayant un diamètre d'environ 3,0 irua. Ces noyaux sont revêtus avec du sucre jusqu'à un poids final de 500 m,3 à l'aide, d'un procédé habituel de dragéification avec 10 sirop de sucre. • 71 26839 2100947 K3V3ITDIOÀTI OU 3 1. Un procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques caractérise en ce qu'on formule la thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldchyde avec un support solide, inerte, 5 non toxique et/ou un excipient approprié à l'administration thérapeutique . 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1 à 2,5 parties en poids de thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde sont formulées avec 1 à 3,5 parties en 10 poids dudit support et/ou d'un excipient. 3. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que une partie en poids de thiosemicarbazone du l-.méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde est formulée avec une partie en poids dudit support et/ou d'un excipient. 15 4. Une préparation pharmaceutique contenant la thiosemicar bazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde en mélange avec un support solide, inerte, non toxique et/ou un excipient approprié à l'administration thérapeutique. 5. Une préparation pharmaceutique suivant la revendication 20 4, contenant 100 mg à 600 mg de thiosemicarbazone du l-méthyl-4- nitro-pyrrol-2-aldéhyde. 6. Une préparation pharmaceutique suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient 100 mg à 250 mg de thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldéhyde. 25 7. Une préparation pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient 250 mg de thiosemicarbazone du l-méthyl-4-nitro-pyrrol-2-aldchyde.