Brevet FR2068485A1 — publié le 19710827

206B485 - i - La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1'imidazoliiinone et les procédés permettant de les préparer; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant ees composés ainsi que leur application thé-5 rapeutique. •Il s'agit des dérivés répondant à la formule générale I 10 15 /0H2- K CH„- CH—CH, CH, CH, -CH. î /-(ciy^ II o •CH, S - R (ïî dans laquelle X représente l'hydrogène, le" chloré, le groupe- méthyle du méthoxy R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 20 4 atomes de carbone et n est égal à 2 ou 3, ainsi que des sels que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. La Demanderesse a trouvé que ces composés, plus parti-25 culièrement la l-[3-[4-(8-chloro-10,lI-dihydro-dibenzo[a,d] oxépinne-10-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidino-ne, ainsi que leurs sels possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Administrés par la voie orale, rectale ou parentérale ils 30 exercent une action sédative sur le système nerveux central, par exemple ils diminuent la motilité, potentialisent la narcose, ont des effets anti-émétiques et une action inhibitrice dans le "test de traction". De plus, ils exercent une action sympa-thicolytique et antagoniste à la réserpine et à la sérotonine. 35 Ces propriétés qui ont été mises en évidence dans des essais BAD ORIGINAL 70 29220 - 2 - 2068485 sélectifs normalisés [cf. R. DOMEfIJOZ et W. THEOBALD, Arch. Int. Pharmacodyn. 120. 450 (1959) et ¥. THEOBALD et al., Arznei-mittelforsch. JL7, 561 (1967)] destinent ces composés à être utilisés pour le traitement d'états de tension et d'excitation 5 d'origines diverses. Dans lescornposés de formule générale I, le symbole R, en tant que groupe alkyle inférieur, peut représenter par exemple, le groupe méthyle, éthyle, prôpyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, sec.-butyle ou tert.-butyle. 10 On prépare les composés de formule générale I confor mément au procédé de la présente invention en faisant réagir un composé répondant à la formule générale II CH, 15 20 K - H (II) dans laquelle — X a la signification indiquée à propos de la formule I, ou un dérivé de métal alcalin d'un tel composé avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale III 25 CH, CE, HO - 2>n " «- r t N - R c- II 0 (III) 30 dans laquelle R et n ont les significations indiquées à propos de la formulai, et en transformant éventuellement le produit de la réaction en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Les esters réactifs appropriés des composés de formule 35 générale III sont, par exemple des halogénures, comme les chlorures ou les bromures, des plus des esters d'acides suif oniques,. BÂD ORIGINAL 70 29220 ' , 2068485 - 3 - par exemple l'ester de l'acide méthane-suifonique ou l'ester de l'acide, o- ou p-toluène -suifonique. On fait réagir les esters réactif s en question avec les bases de formule II, de préférence en présence, d'un sol-5 vant. Les solvants appropriés sont ceux qui restent inertes dans les conditions réactionnelles présentes, par exemple les hydrocarbures, comme le benzène, -.le toluène ou le xylène, les hydrocarbures halogènes, comme le chloroforme, les liquides du type éther, comme l'éther ou le dioxanne, ainsi que 10- les alcanones. inférieures, comme l'acétone, la. m.éthyléthylcé-tone ou la diéthylcétone. Les. températures réactionnelles se situent entre environ 50. et 150°, de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé. Dans la réaction,confirme à la présente invention, 15 d'un équivalent molaire d'un ester * réactif avec un équivalent molaire d'une base libre il s'élimine un équivalent molaire d'acide. Cet acide peut, être lié à un excès de la base de formule générale II ou également au produit réactionnel di-basique. On ajoutera, de préférence, un accepteur d'acides 20 au mélange réactionnel. Les accepteurs d'acides appropriés sont, par exemple des -carbonates de sodium ou de potassium, de-plus des bases organiques tertiaires, comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou la N,N-diisopropyl-éthylamine. On peut également utiliser des excès de bases tertiaires qui 25 joueront le rôle de solvants. Si on utilise dans la réaction conforme à la présente invention, à la place d'une base libre de formule générale II, un dérivé de métal alcalin de celle-ci,par exemple un dérivé sodique, potassique ou lithique, il est avantageux d'effectuer 3.0 la réaction dans un hydrocarbure, comme par exemple le benzène ou le toluène. . .. . Les dérivés de métaux alcalins des premiers ..composants réactionnels se forment de préférence in situ., par exemple en ajoutant au moins un équivalent molaire d'hydrure de métal 35 alcalin, d'amidure . de métal alcalin .ou d'un composé organique de métal alcalin, pour un équivalent molaire de BAD ORIGINAL 70 29220 _ 4 - 2068485 la base libre. On utilisera par exemple, comme amidures de métaux alcalins, l'amidure de sodium ou de potassium, comme hydrures de métaux alcalins, l'hydrure de sodium, et comme composé organique de métal alcalin# le phényl-lithium ou le 5 butyl-li'thium. La 8-méthyl-10-(l-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo [b,fJoxépinne parmi"les corps de départ répondant" à la formule générale II est décrite dans la littérature. On peut l'obtenir selon un autre procédé, par exemple de la manière suivante: 10 on part de la 8,10-dichloro-10,11-dihydro-dibenzo[b,fjoxépine que l'on condense dans du benzène avec l'ester éthylique de l'acide l-pipérazinyl -carboxyliaue en ester éthylique de l'acide 4-(8-chloro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]oxépine-10-yl)-pipérazine-1-carboxylique; on hydrolyse ensuite le produit de condensation 15 par chauffage avec de 1'hydroxyde potassium dans de l'éthanol et on le décarboxyle. On peut préparer les autres corps de départ de formule générale. II en opérant de manière analogue. Les seconds composants réactionnels du procédé conforme à la présente invention sont les esters réactifs des com-20 posés de formule générale III. Parmi ces composés, par exemple la 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone et la l-(3-chloropropyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone ainsi que la l-(2-chlo-roéthyl)-3-butyl-2-imidazolidinone sont connues et peuvent être préparées selon divers procédés. On peut préparer d'autres 25 composés de ce type en opérant de manière analogue. Selon un second procédé on prépare.les composés de formule générale I, dont le symbole n est égal à 2, en faisant réagir un composé de formule générale II, dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule I, ou 30 un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, avec un composé répondant à la formule générale IV 2 " Un2 ~ V "* Y - CK0 - CH9 - N 35 0 = 0. CH2 - Y (iv) N. BAD ORIGINAL 70 29220 - 5 - 2068485 dans laquelle Y représente un halogène et R a la signification indiquée à propos de la formule I, ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé et, en 5 transformant éventuellement le produit de la réaction en un sel d'addition avec un'acide minéral ou organique. Le reste Y de la formule générale IV est en tant qu'halogène,- de préférence le chlore ou le brome. On peut effectuer la réaction conforme à la présente 10 invention des bases libres de formule générale II, ou de leurs dérivés de métaux alcalins, avec les dérivés de l'urée ou leurs dérivés de métaux alcalins, dans les mêmes solvants ou diluants et aux mêmes températures réactionnelles ainsi qu'il a été mentionné dans le premier procédé. Dans la réaction 15 d'un équivalent molaire de"la base libre avec un équivalent molaire d'un dérivé d'urée libre il s'élimine deux équivalents molaires d'hydracide halogène, qui peuvent être également liés aux mêmes accepteurs d'acides. On utilise dans le procédé conforme à la présente invention les deux composants réaction-20 nels, en tant que dérivés de métaux alcalins, par exemple en tant que dérivés sodique, potassique ou lithique, de préférence in situ. On peut obtenir ces dérivés de métaux alcalins en opérant de manière analogue à ce]le utilisée pour les dérivés de métaux alcalins du premier procédé. 25 La préparation des corps de départ de formule générale II est expliquée à la suite du premier procédé. Un corps de départ couvert par la formule générale IV est la l-méthyl-3, 3-bis-(2-chloroé_thyl)-urée, que l'on peut obtenir par exemple à partir de la diéthanolamine. La diéthanolamine donne, avec 30 1'isocyanate de méthyle, la l-méthyl-3,3-bis-(2-hydro-éthyl)-urée qui réagit avec le chlorure de thiohyls en éliminant de l'anhydride sulfureux et du gaz chlorhydrique. On peut préparer les autres corps de départ de formule générale IV en opérant de manière analogue. 35 Selon un troisième procédé on fait réagir un ester réac tif d'un composé répondant à la formule générale V BAD ORIGINAL 70 29220 - 6 - 2068485 OH (V) dans laquelle X a la 'signification indiquée à propos de la formule I, avec un composé répondant à la formule ^générale VI CH CH„ /-\ | 2 |2 H-N N- (Cf,2)n - - H" (VI) V—7 11 0 dans laquelle 15 H et n. • ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé et on "transformé éventuellement le produit de la réaction en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Les esters réactifs appropriés des composés de formule 20 générale V sont par exemple des halogénures, comme les chlorures ou les bromures, des esters d acides sulfoniquei comme l'ester de l'acide méthane-suifonique, l'ester de l'acide o-ou. p-toluène-suif onique, ou l'ester de l'acide o-chloro "ou p-chloro-suifonique. 25 On peut effectuer la réaction conforme à la présente invention des bases libres ou de leurs dérivés de métaux alcalins avec'les esters réactifs dans les mêmes solvants ou diluants et aux mêmes températures réactionnelles,ainsi qu'il a été mentionné dans le premier procédé. Dans la réac-30 tion d'un équivalent molaire de la base libre avec un équivalent molaire d'ester réactif il s'élimine un équivalent molaire d'acide, qui peut être lié au même accepteur d'acides comme dans le premier procédé. On peut aussi utiliser, de préférence in situ, dans 35 le premier procédé conforme à la présente invention, à la place des bases libres leurs dérivés de métaux alcalins, par exemple le dérivé de sodium,de potassium ou de lithium. BAD ORIGINAL 70 29220 - 7 - 2068485 On peut obtenir ces dérivés de métaux alcalins de la même manière que les dérivés de métaux alcalins du premier procédé. Les corps .de départ, les esters réactifs des composés 5 de formule générale "V,. par exemple la 10-dichloro-10,11-dihy-dro-dibenzo[b,f]oxépinne,la 8-chloro-, 8-méthyl-ou 8-méthoxy-10-chloro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f Joxépinne sont décrites dans la littérature. On peut obtenir d'autres composés de ce type en opérant de manière analogue. 10 De plus, par exemple la l-[2-(l-pipérazinyl)-éthyl]- 3-méthyl-2-imidazolidinone, la l-[3-(l-pipérazinyl)-propyl]-' 3-méthyl-2-imidazolidinone ainsi que .'les composés 3-éthyliques correspondants, en tant que représentants des composés de formule générale VI, sont connus; ils peuvent être préparés 15 selon divers procédés.. 0.n peut obtenir d'autres composés de ce type en opérant de manière analogue. Les composés de formule générale I. obtenus selon 1-e procédé conforme à la présente invention sont.ensuite transformés de la manière habituelle, si.cela est souhaitable, 20 en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Par exemple on traite une solution d'un composé de formule, générale I avec un solvant organique avec l'acide désiré comme, composant de sel ou avec une solution de celui-ci. On choisira de préférence pour cette réaction des sol-25 vants organiques dans lesquels le'sel qui s'est formé est difficilement soluble afin de pouvoir le séparer par filtra- -tion. De tels solvants sont, par exemple le méthanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'éthanol, un mélange d'acétone et d 1 éthanol, ' de méthanol et d.'éther ou d'éthanol et d'éther. BAD ORIGINAL 70 29220 - 8 - 206848S Pour l'application thérapeutique on peut utiliser, au lieu des bases libres, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels qu'ils forment-avec des acides dont les anions, aux doses envisagées, sont non toxi-5 ques. De'plus il est avantageux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygroseopiques ou ne le.soient pas du tout..Comme acides utilisables pour la-formation-de sels avee des.composés de formule générale I on mentionnera par exemple, les acides .chlor-10 hydrique,' bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-suifo-nique, acétique, malique, tartrique,citrique, -lactique, oxalique, succinique, fumarique, maléique, benzoïque, salicylique,. phényl-acétique, mandélique et eœbonique. " Les nouvelles substances peuvent être administrées,. 15 ainsi qu'il a déjà été fait mention au-début de la- présente. -description, par la.voie orale, rectale-ou parentérale.. La posologie dépendra de la forme d'application, de l'espèce, de l'âge et de l'état individuel. Les doses quotidiennes, des ; bases libres et de leurs sels'acceptables du point de vue. 2C pharmaceutique oscillent entre 0,15 mg/kg et 10,5 mg/kg pour un horaéotherme. Les unités de prise telles que les dragées, les comprimés, les suppositoires ou les ampoules contiennent de préférence 5 à 200 mg de substance active conforme .à la présente invention. . • - - 25 Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence 1 à 90 % d'un composé de formule générale "I ou d'un de ses sels acceptables, du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe la substance active avec, par exemple des excinients solides pulvérulents, tels 30 que le lactose, le saccharose,- le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme -qs terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, tels que le stéa-35 rate de magnésium ou le stéarate de calcium, ou des polyéthy-lène-glycols, et, avec le mélange cibtenu, on fabrique des comBAD ORIGINAL 70 29220 - 9 - 2068485 primés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec, par exemple des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir en outre, par exemple de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, avec une laque dissoute dans un 5 solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple afin de différencier les différentes doses de corps actif. Comme autres formes de dosage unitaire pour l'administration orale, on peut envisager les capsules emboîtées en 10 gélatine ainsi que les capsules molles fermées (gélules) constituées de gélatine et d'un plastifiant, tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement 15 des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (NagSgO^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des stabilisants. 20 Comme unités de prise pour 1'application rectale, on peut envisager, par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière grasse, de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures parafféniques, des polyéthylène-glycols 25 ou des alcanols supérieurs, et des capsules rectales gélati-nisées contenant' une association du corps actif avec, par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylène-glycols ou des hydrocarbures parafféniques. Les ampoules pour l'administration parentérale, plus 30 particulièrement pour l'injection intramusculaire, renferment de préférence un sel hydrosoluble de corps actif en une concentration comprise, de préférence, entre 0,5 et 5 %, éventuellement associé à des stabilisants et des substances tampons, le tout en solution aqueuse. 35 Les exemples suivants illustrent la préparation de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires et d'ampoules: BAD ORIGINAL 70 29220 - 10 - 2068485 a) On mélange 250 g de 1-[2-[4-(3-ehloro-10,11-dihydro-dibenzo [b,f ]oxépinne-10-yl) -l-pipérazinyl ]-éthyl}-3-méthyl-2-imi1 dazolidinone avec 175,80 g de lactose et 169,70 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution 5 alcoolique de 10 g d'acide stéarique et cm passe au tamis. Après séchage on ajoute et on mélange 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de mangésium et 32 g de bioxyde de silice colloïdal et on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 10 25 mg de substance active, comprimés que l'on peut munir, si on le désire, d'entailles de partage afin de permettre un dosage plus précis. b) On prépare, un granulé à partir de 250 g de dichlor-hydx^ate de 1- [3—^4— (8-chloro-10,n-dIhydro-dibenzo[b,f]oxé- pinne—10-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, 175,90 g de lactose et la solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique.On sèChe le granulé et on le mélange ensuite avec 56,60 g de bioxyde de silice colloïdal, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magné-20 sium et on comprime en 3.0.000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane,, puis on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et 25 contiennent 25 mg de substance active. -c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25 g de 1-[3-[4-(8-chloro-10,11-dihydro-dibenzo [b, f Joxépinne- 10-yl)-l-pipérazinyl]-pro-pyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone avec 248,0 g de lactose, 30 on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on granule- à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15,0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine dure de 35 grosseur 1. 70 29220 - ii - 2068485 d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 2,5 g da 1-f3-[4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] oxépinne-10-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3-méthy1-2-imidazolidi-none et 167,5 g d'adeps solidus et on forme ainsi 100 sup-5 positoires contenant chacun 25 mg de substance active. e) On prépare une solution de 25"" g de dichlorhydrate . de 1-[3-[4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibènzo[b,f]oxépinne-10- yl) -l-pipérazinyl ]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone dans un litre d'eau, on en remplit 1000 ampoules et" on stérilise. '..10 Une ampoule contient une solution à 2,5 % de 25 mg de substance active. Parti? Pharmacologique v . - Les composés présentant un intérêt pharmacologique particulier sont les suivants: 15; , i. la l-[2-[4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] oxépinne—10-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone; 2. la l-[3-[4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b.fJ oxépinns-10-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3-ri-butyl-2-imidazolidinone; 20 3. la 1-[3-[4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] oxépinne-10-yl)-l-pipérazinyl ]-propyl ]-3-méthy 1-2-imidadzo'lidi-none. ... Les différentes activités ont été mises en évidence dans les essais suivants et les résultats sont indiqués dans 25 le tableau ci-dessous: 30 Composés Potentialisation de la narcose chez la souris Dose : mg/kg s. c. Action antagoniste sur.la contraction provoquée par 1 ' h i s tamine c.he z le cobaye, comparée à celle de l'Antergan (= 1) - Motilité d'orientation chez la souris Dose: mg/kg i. p. 35 1 Dose Résultats % 2 +125 5 +513 40 2 153 10,5 p.o. 3 2 +314 5 +620 67 0,49 BAD ORIGINAL 70 29220 - 12 - 2068485 Les exemples suivants illustrentla préparation des nouveaux composés de formule générale I ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de.l'in-5 vention. Les températures sont exprimés en degrés Centigrades. Exemple 1 ' : a) On dissout 7,6 g (0,024 mole) de.8-ehloro-10-(1-pipérazinyl)-t 0,11-dihydro-dibenzo[b,f joxépinne dans"100 ml d'acétone sèche. On ajoute à. cette solution 7,0 g (0,069 mole) 10 de carbonate.de potassium, ôn chauffe le mélange à ébullition et on ajoute goutte à goutte pendant une heure une solution de 5,0 g (0,03 0 mole) de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-2-imida-zolidinone dans 50 ml d'-acétone sèche. On continue à remuer le mélange réactionnel à reflux pendant 20 heures,- on le re-15 froidit ensuite et on le filtre.- On lave le précipité avec de l'acétone et on évapore les solution d'acétone -réunies entièrement. On dissout le résidu huileux dans de l'acide phos-phorique binormal, oh lave la solution avec de l'éther et on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée. Une huile préci-20 pite que l'on reprend dans du benzène. On lave la solution benzénique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on l'évaporé et on recristallise le résidu dans du cyclohexane. La 1- [2-[4- (8-chloro-10, ll-dihydro-dibenzo[b,f ] oxépinne~-10-yl)-1-pipér-azinylJ-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone obténue fond 25 à 98-99°. On obtient le corps de départ, la 8-chloro-10-(l-pipérazinyl) -10, ll-dibenzo[b, f joxépinne,îe la manière suivante:- b) On ajoute 47,5 g (0,300 mole) d'ester éthylique de 1'acide 1-pipérazine-carboxylique à une solution de 26,5 g 30 (0,100 mole) de 8,10-dichloro-10,11-dihydro-dibenzo[b,fjoxépinne dans 200 ml de benzène. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 15 heures., on le refroidit à 20° et on traite avec 100 ml d'ammoniaque binormal. La base libre brute précipite. On l'extrait trois fois avec chaque fois 150 ml 35 d'ion mélange de chlorure de méthylène et d-'éther (1:2). On lave 1'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de 70 29220 - 13 - 2068485 magnésium et on l'évaporé sous vide. On utilise le résidu, l'ester éthylique de l'acide 4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibenze>„ ■ [b,f]oxépinne-10-yl)-pipérazine-l-carboxylique comme produit brut. 5 e) On ajoute le produit brut obtenu selon b) dans une solution de 61,0 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé dans 350 ml d'éthanol absolu. On fait bouillir la solution trouble à reflux pendant 12 heures, on la traite abec 70 ml d'eau, on' la refroidit et- on l'évaporé sous vide. On reprend le résidu 10 dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (2:1), on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé. On dissout' la base brute dans 250 ml d'acide chlorhydrique éthéré abs.. Le dichlorhydrate de 8-chloro-lO-(l-pipérazinyl)-10,11-dihy- -15 dro—dibenzo[b,fjoxépinne précipite.Cn le filtre, on le lave avec un peu d'acétone, après quoi il fond à 225-227°. Exemple 2 On fait bouillir à reflux pendant 21 heures 26,5 g (0,10 mole) de 8,10-dichloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f} oxépinne 21 g (0,1 mole) de l-[2-(l-pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, 7 g de carbonate de potassium, 0,5 g (0,003 mole) d'iodure de sodium dans 130 ml de diéthyl-cétone. On évapore la suspension obtenue sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On. 25 sépare la phase aqueuse et on extrait l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique binormal. On ajuste l'extrait ■ chlorhydrique sur pîl 10 au moyen d'ammoniaque concentrée et on extrait la base libre avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et 30 on l'évaporé sous vide. On recristallise le résidu, la base brute, dans du cyclohexane. La l-[2-[4-(8-chloro-10,11-dihydro-dibenzo [b,f]oxépinne-10-yl)-l-pipérazinylJ-éthyl-3-méthyl-2-imidazolidinone obtenue fond à 98-99°. Rendement 10,7 g, 24,3 % de la théorie. On dissout la base libre dans de la 35 méthyléthyleétone et on la transforme en dichlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthanolique abs.; pt. de f. du d i o hlo rhydrats 239-242°. BAD ORIGINAL 70 29220 - 14 - 2068485 Exemple 3 a] On fait bouillir 26,5 g (0,10 mole) de 8,10-dichlo-ro-10,11-dihydro-dibenzo[b, f joxépinne,->-2,0 g (0,05 mole) de 1-f 3-(l-pipérazinyl)-propyl]-3-buuyl-2-imidazolidincne, 9 g 5 (0,064 mole) de carbonate potassium, 0,5 g (0,003 mole) d'io-dure de sodium dans-100 ml de diéthylcétone, ceci a reflux pendant 22 heures. On évapore la suspension brune obtenue sous vide et on dissout .le résidu dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse et on épuise la solution d'acé-10 tate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique binormal. On met le dichlorhydrate formé en suspension dans la phase chlorhydrique. On le filtre et on le recristallise dans de 11acétonitrile, après quoi le dichlorhydrate de l-[3-[4-(8-ehloro-10,11-dihydro-dibenzo [ b, f Jsxépinne-10-yl)-1-pipéraz iny1]-propyï-3-15 butyl-2-imidazolidinone fond à 205-208°; rendement 9,2 g, . 35,3 % de la théorie (calculé par rapport à 1'imidazolidinone). On prépare la l-[3-(l-pipérazinyl)-propyl}-3-butyl- 2-imidazolidinone , nécessaire comme corps de départ, de la manière suivante: ' . 20 b) On dissout 19,6 g (0,175 mole) de,2-butylamino-étha- nol dans 30 ml de chlorure de méthylène abs..A cette solution on ajoute goutte à goutte, de -5 à 0° en l'espace de 45 minutes, une solution de 20,9 g (0,175 mole) d'isocyanate de 3-chloro-propyle dans 20 ml de chlorure de méthylène abs.. On-agite le 25 mélange réactionnel pendant 2 heures à 30° et on le refroidit à 0°. A la solution refroidie contenant la 1-butyl-l-(2-hydro-xy-éthyl)-3-(3-chloropropyl)-urée, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes une solution de 21,9 g (0,182 mole) de chlorure de" thionyle dans 20 ml de chlorure de méthylène 30 abs. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant • 4 heures et on l'évaporé sous vide. On sèche le résidu obtenu, la 1-butyl-l-(2-chloroéthyl)-3-(3-chloropropyl)-urée brute, -sous vide poussé à 70-80°, puis on le chauffe pendant 3 heures dans un bain de 120°, puis ensuite pendant 6 heures dans un 35 bain de 140°. La 1-(3-chloropropyl)-3-butyl-2-imidazolidinone brute obtenue distille sous vide poussé, pt. de 'éb. 110-112°/ 0,05 torr. 70 29220 - 15 - 2068485 c) On dissout 43,7 g (0,2 mole) de 1-(3-chloropropyl)-3-butyl-2-imidazoliQinone avec 35,0 g (0,22 mole) d'ester éthylique de l'acide 1-pipérazine-carboxylique dans 200 ml de diéthylcétone et en ajoutant 55,3 g (0,4 mole) de carbonate 5 de potassium finement pulvérisé on fait bouillir à reflux pendant 24 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on fait bouillir le résidu deux fois avec chaque fois 200 ml de chloroforme et on filtre la solution chlorofor-mique. On évapore les filtrats réunis à siccité sous vide 10 et on distille le résidu huileux sous vide poussé. L'ester éthylique de l'acide 4-[3-(3-butyl-2-oxo-imidazolidine-l-yl)-propylJ-pipérazine-l-carboxylique bout à 195-197°/0,023 torr. d) On fait bouillir à reflux pendant 20 heures 72,2 g (0,212 mole) du composé obtenu selon c) avec une solu-15 tion de 112 g (2 moles) d'hydroxyde de potassium dans 700 ml d'éthanol abs..On filtre le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'éthanol chaud. On évapore les filtrats réunis à siccité. On reprend le résidu dans 300 ml de benzène et 100 ml d'eau, on sature la .phase aqueuse après séparation 20 avec du carbonate de potassium et on 1'épuise 4 fois avec du benzène. On sèche les solution benzéniques réunies sur du carbonate de potassium et on les libère du solvant sous vide. On distille le résidu sous vide poussé, la 1-[3-(1-pipé-raziriyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinone pure distillant à 25 163-167°/0,035 torr: n^4° : 1,522. Exemple 4 En opérant de manière analogue à l'exemple 3 on obtient à partir de 55 g (0,21 mole) de 8,10-dichloro-10,11-dihydro-dibenzo[b,fJoxépinne,26 g (0,12 mole) de l-[3-(1-pipérazinyl)-30 propyl]-3-méthyl-2--imidazolidinone, 13 g (0,128 mole) de carbonate de potassium et 1,0 g (0,006 mole) d'icdure de sodium, la l-[3-[4-(8-chloro-10,11-dihydro-dibenzo[b,fJoxépinne-10-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone que 1'on transforme en dichlorhydrate, pt. de f. 230-231,5°; rendement 35 20,5 g, 13,5 % de la théorie. BAD ORIGINAL 70 29220 - 16 - 2068485 Exemple' 5 ' a) On fait bouillir à reflux pendant 12' heures 3,15 g (0,010 mole) de 8-chloro-10-(l-pipérazinyl)-10., 11-dihydro-dibenzo [b,fjoxépinne avec 2,80.g (0,014 mole) de l-méthyl-3,3- 5 bis-(2-ehloroéthyl)-urée et 3,6 g (0,026 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 36 ml' de diéthylcétone. Après une durée de réaction de 4 heures, puis de 8 heures on ajoute chaque fois encore.2,4 g (0,018 mole) de carbonate de, potassium. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'é-10'ther, on le filtre et on évapore le filtrat sous vide. On- reprend le résidu (5,5 g) dans de 1'éther, on extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique normal, on lave les extraits chlorhydriques avec de 1 ' éther et on traite avec un -excès de carbonate de sodium. On reprend la base libre précipitée 15 dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de, l'-.eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé. On chro-matographie le résidu sur une colonne de gel de silice (MERCK*»-', granulation 0,05-0,2 mm) qui a été imprégnée de" lessive de- soude 0,5N. On utilise le chloroforme comme diluant. 20 On évapore les fractions contenant le produit brut-. On recristallise le résidu dans du cyclohexane, on obtient ainsi la 1-[2-[4-(8-chloro-10,11-dihydro-dibenzo[b,fJôxépinné-10-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]'-3-méthyl-2-imidazolidinone .pure, pt. de f. 98-99°; rendement 2,64 g, 60 % de la théorie. 25 On obtient la l-méthyl-3, 3-bis-(2-chloroéthyl)-urée brute hécessaire de la manière suivante: b) On dissout 105,1 g (1,0 mole) de diéthanolamine fraîchement distillée' dans 1000 ml de chlorure de méthylène abs.. A cette solution on ajoute goutte à goutte à 10° en 30 l'espace d'une heure, 59,0 g (1,03 mole) d'isocyanate de méthyle dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène abs.. On fait bouillir 1 mélange réactionnel à reflux pendant 150 minutes, on le refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'une heure, une solution de -250 g (2,1 moles) de 35 chlorure de thionyle dans 250 ml de chlorure de méthylène abs. dans la solution de la l-méthyl-3,3-bis-(2-hydroxy-éthyl)-urée. 70 29220 - 17 - 2068485 Puis on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures, on l'évaporé sous vide et on sèche le résidu, la l-méthyl-3,3-bis-(2-chloroéthyl)-urée bruts, pendant 8 heures à 70-80° sous vide poussé. 5 Exemple 6 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient à partir de 7,6.g (0,024 mole) de 8-chloro-10-(1-pipérazinyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,fjoxépinne,7,6 g (0,069 mole) de carbonate de potassium et 5,3 g (0,030 mole) de 10 1-(3-ehloropropyl)-3-méthyl-2-imidazolidinone, la l-[3-[4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]oxépinne-10-yl)-l-pipé-razinylj-propyl-3-méthyl-2-imidazolidinone que l'on transforme en dichlorhydrate en opérant de manière analogue à l'exemple 2, pt. de f. 230-231,5°. 15 Exerr.pl e 7 - - a) En opérant de manière analogue à l'exemple 2 on obtient à partir de 26,1 g (0,10 mole) de 8-méthoxy-lQ-chïoro-10,11-dihydro-dibenzo[b,fjoxépinne et 21,2 g (0,10 mole) de- 1-[2-(l-pipérazinyl)-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone, 7,0 g 20 (0,05 mole) de carbonate de potasssium et 0,5 g (0,003 mole) d'iodure de sodium, le dichlorhydrate d.e 1-[2-[4-(8-méthoxy-10, ll-dihydro-dibsnzo[b,f j oxépinne-10-yl)-l-pipérazinyl3-éthylJ-3-œéthy1-2-imidazolidinone. En opérant de manière analogue on obtient: 25 b) à partir de 16,1 g (0,07 mole) de 10-chloro-10,11-di hydro-dibenzo [b,f Joxépinne, 16,0 g (0,07 mole) de l-[2-(l-pipé-razinyl)-éthvlj-3-éthyl-2-imidazolidinone, 2,5 g de carbonate de potassium et 0,5 g d'iodure de sodium, le dichlorhydrate de 1- [2-[ 4- (10, ll-dihydro-dibenzo[b, f joxépinne-10-yl)_-l-pipéra-30 zinylj-éthyl]-3-éthyl-2-imidazlidihonef-pt. de f. 225-226-228°. Base libre, pt. de f. 98-98,5-100°. c) à partir de 12,2 g (0,05 mole) de 8-métriyl-lO-chloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,fjoxépinne,12,0 g (0,05 mole) de l-[2-(l-pipérazir.yi)-éthyl}-3-isopropyl-2-ifflidazolidinone, 7,0 g 35 de carbonate de potassium et 0,3 g d'iodure de sodium,, le dichlorhydrate de l-[2-[4-(3-méthyl-10,ll-dihydro-difeenzo[b,fj 70 29220 - 18 - 2068485 oxépire-ïe-::10-yl3'l-pipérasinyl]-éthyl]-3-i3opropyl-2-iïflidazoli-dirie, pt. de f. 198-201-203°. On obtient la 8-méthyl-10-chioro-10, 11-dihydro-dibenzo [b,f Joxépinne utilisée comme corps de départ de la manière sui-5 vante : d) On dissout 20,0 g (0,0893 mole) de 8-méthyl-dibenzo [b,f]oxépinne-10-llH-one dans"160 ml de tétrahydrofuranne et en l'espace de 30 minutes on les ajoute ;goutte à goutte à une solution de 4,0 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium 10 dans 80 ml de tétrahydrofuranne abs. puis on fait bouillir le tout à reflux pendant 3 heures. On décompose ensuite le mélange réactionnel d'abord avec de l'eau, puis avec de la lessive de soude à 15 %, puis à nouveau avec de l'eau,, ce qui provoque un fort dégagement d;'hydrogène. Le traitement terminé on obtient 15 20,6 g d'une huile visqueuse presque ineolor?, qui est le 8-méthyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]oxépinne-10-ol et que l'on utilise sous sa forme brute pour la prochaine réaction. e) On dissout 20,6 g (env. .0,09 mole) du carbinol obtenu selon d) dans 170 ml de benzène absolu et on ajoute 28 ml 20 de pyridine, A cette solution on ajoute goutte à goutte en l'espace de 3/4 d'heure une solution de 16,0 g (0,134 mole) de chlorure de thionyle dans 70 ml de benzène abs. et on maintient le mélange à 45° pendant 4 heures. On sépare par décantation la solution jaune claire du chlorhydrate de pyridine qui 25 s'est déposé, on la lave avec de l'eau puis avec 2 ml d'acide chlorhydrique binormal, on la sèche sur du sulfate de. magnésium et on la concentre. On obtient 19,0 g d'une huile jaune claire qui cristallise lentement et qui est la 8-méthyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] 30 oxépinne, pt. de f.- 48-52-54,5° 70 29220 - 19 - 2068485 RHVF.fSDICATTOKS 1. Nouveaux dérivés de 1'imidazolidinone répondant à la, formule générale I /CKQ— CK0 / 2 CK0-— CH., [ J N ^(CH2)n-ll N-R CH2—CH2 -c- il 0 (I) 10 CH—CH 2 dans.laquelle X représente i'hydrogëne, le .chlore, le groupe méthyle 15 ou méthoxy, R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atonies de carbone et n est égal à 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou or-20 ganiques. 2. La l-[2-[4-(8-ehloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] oxépinne-10-yl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone. .3. La 1-[3-[4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] oxépinne-10-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3-n-butyl-2-imidazolidi-25 none. 4. La 1-[3-[4-(8-chloro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] oxépinns-10-yl)-l-pipérazinyl]-propyl]-3-méthyl-2-imidazolidinone 5. Procédé de préparation des dérivés de 11imidazolidinone selon l'une des revendications 1,2,3 et 4, caractérisé 30 en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule général, II «1,-0», N • N - H (II) 35 ^ch2-CL2 CH - CH, "0* 70 29220 - 20 - 206.8485 dans laquelle X a la signification indiquée à la revendication 1, ou un dérivé de métal alcalin d'un tel composé avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale III 5 ' • .. CIL— CH. I l ": • H0-(CH„) -S (III) 2 n i- 0 10 dans laquelle R et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, et en ce que l'on transforme, si on le désire, le produit de la réaction en un sel avec un acide minéral ou organique. 6. Variante du procédé spécifié à la revendication 5, 15 caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé défini par "la formule générale II, dans laquelle X a la signification indiquée dans la revendication 1, ou un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, avec un composé répondant à la formule générale IV CH2 - CH2 - Cîi2 20 0 = 0 CH.,-Y ■ (Iv) ^ N 25 dans laquelle Y représente un halogène et R a la signification indiquée dans la revendication 1, ou un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, et en que l'on transforme, si on le désire, le produit de la réaction en un 30 sel avec un acide minéral ou organique. 7. Variante du procédé spécifié à la revendication 1, caractérisée- en ce que l'on fait réagir un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale V 35 (V ï BAD ORIGINAL 70 29220 - 21 - 2068485 X dans laquelle X a la signification indiquée dans la revendication 1, avec un composé répondant à la formule générale VI CH. CH. 2 5 2 e H - R (VI 10 dans laquelle R et n ont ies significations indiquées dans la revendication 1» ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, et en ce que l'on transforme, si on le désire, le produit de la réaction en un sel avec un acide minéral ou organique. 15 8. Médicaments utilisables notamment pour le traitement d'états de tension et d'excitation drorigines diverses, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composé selon l'une des revendications 1 à 4. 20 BAD ORIGINAL