Brevet FR2104923A1 — publié le 19720428

Cette invention concerne des nouveaux esters d'alcools polyhydriques et des acides lysergique et dihydrolysergique où l'alcool polyhydrique est un alcool alcoyliquo et possède de deux å huit atomes de carbone ou bien est un alcool cycloalcoylique en C5 à C11 ayant de cinq a huit atomes de carbone sur le cycle, ainsi que les sels desdits esters et des procédés pour les préparer. La recherche extensive effectuée dans le domaine de la santé mentale a révélé une variété d'agents thérapeutiques utiles dans le traitement de divers états mentaux. Les tranquillisants, les excitants psychiques, les antidépresseurs, et les neurosédatifs d'aujourd'hui couramment utilisés sont le résultat de cette recherche. Bien que des progrès importants aient été faits par la mise au point de composés ayant ces activités, le besoin en agents efficaces supplémentaires demeure. Les nouveaux composés de cette invention possèdent les propriétés neurosédatives souhaitables et des propriétés antisérotonine puissantes. Selon cette invention il est fourni un composé de formule où R1 est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur en C1-C3 allyle ou benzyle et R2 est un groupement monohydroxyalcoyle en C2-C8, dihydroxyalcoyle en C2 -C8 ou monohydroxycycloalcoyle en C 'CI1 ayant de 5 à 8 atomes de carbone sur le cycle ; ou bien un sel dudit composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. La présente invention fournit encore un procédé pour préparer un composé de formule I ou Il comme représentoeprécedemment, dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, procédé qui consiste à effectuer dans 'importe quel ordre les stades consistant (a) à estérifier le groupement carboxyle en position 9 de l'acide lysergique, de l'acide dihydrolysergique ou d'un dérivé de l'un de ces acides ayant un groupement alcoyle inférieur en C1-C3, allyle ou benzyle en position 4, avec un alcool polyhydrique comprenant le radical R tel que défini précédemment ; et (b) lorsque R1 doit être différent de l'hydrogène dans le produit alcoyler la position 4 de l'acide lysergique, de l'acide dihydrolygergique, ou un ester de l'un de ces acides où la partie ester comprend le radical R tel que défini précédemment la matière de départ acide lysergique ou le dérivé alcoylé et/ou estérifié de l'acide lysergique étant facultativement réduit en acide dihydrolysergique correspondant ou en son dérivé avant alcoylation et estérification oll après alcoylation et/ou estérification lorsque les substituants en position 4 et/ou 9 sont saturés. Dans la formule précédente, R1 est l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle ou benzyle et R est le reste d'un alcool polyhydrique alcoylique ayant de deux à huit atomes de carbone ou d'un alcool polyhydrique cycloalcoylique en C5 à Çll-ayant de cinq à huit atomes de carbone sur le cycle. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcool polyhydrique" se rapporte à un alcool dihydroxylé ou trihydroxylé. Sont illustratifs des alcools qui peuvent être utilisés dans la préparation des esters de cette invention les alcools suivants éthylène glycol, propane-1,2-diol, propane-1,3-diol, glycérol, 2, 2-diéthylpropane-l, 3-diol, 2-éthyl-2 -méthylpropane-l, 3-diol, butane-l, 4-diol, 2-méthylbutane-l, Q-diol, butyne-1,4-diol, butane 1,3-diol, butane-2, 3-diol, butane-l, 2,4-triol, pentane-I, 5-diol, pentane-1,4-diol, 2-méthylpentane-2,4-diol, hexane-1,6-diol, hexane-2,5-diol, 2, 5-diméthylhexane-2, 5-diol, heptane-l, 7-diol, octane-1,8-diol, etc... Sont illustratifs des alcools polyhydriques cycloalcoyliques qui peuvent etre utilisés dans la présente invention les alcools suivants : cyclopentane-l,3-diol, cyclohexane-l,4-diol, 5,5-diméthylcyclohexane-1,3-diol, 2-éthylcyclopentane-1,3-diol, cycloheptane 1, 2-diol, 4-méthylcycloheptane-1,2-diol, cyclooctane-1,5-diol, 3-éthylcyclooctane-l, 3-diol, 4-isopropyveycloheptane-1,2-diol, 3-propylcyclooctane-1,5-diol, 3-isopropylcyclooctane-1,5-diol, etc... Les alcools polyhydriques que l'on peut utiliser dans la préparation des nouveaux esters de cette invention sont disponibles dans le commerce ou bien peuvent titre obtenus par des méthodes synthétiques couramment connues. Les composés de la présente invention sont explicitement désignés sous le nom d'esters de 7-méthyl-4,q6a,7,8, 9-hexahydro- indolo/4, ,3fg7quinoléine-9-carboxylates et de 7-méthyl-4,6,6a,7,8,9, lO,10a-octahydroindolog4,3-fq7quinoléine-9-carboxylates. Non explicitement les composés sont désignés sous le nom d'esters des acides lysergiques ou des acides dihydrolysergiques respectivement. Comme illustré par la série de réactions suivantes, où R1 et R ont les significations attribuées antérieurement, on peut préparer les nouveaux composés de cette invention à partir des acides lysergiques par plusieurs voies alternatives SCHEMA I H-N H-N H2-t Lss I I C00H h \ S 00H It N I H 'H3 CH3 A A ACIDE 3 ! > CIDE DIHYDROLYSERGIQUE LYSERGIQUE R1 -N- H2 LYSERGIQUE E N \N# I d H3 SH3 1 E E H- N H2 H-N -- .-----. ÉÉ 2 îlNiÉÉ COOR2 4 R1N v L-f -N- ' R'1N Mx I j= 1? COOR2 COOR2 I Cl, 3 3 (SUITE DU SCHEMA T) A = Alcoylation E = Estérification H2= Hydrogénation 5 R21= Groupement alcoyle inrérieur en C1-C3, allyle ou benzyle R = groupement alcoyle en C1 -C8 mono ou dihydroxylé et groupement cycloalcoyle en C5 -C8 monohydroxylé Flèches pointillées = autres voies possibles Flèches en trait plein = voies préférées. I1 ressort aisément du schéma précddent qu'un choix considérable est permis en ce qui concerne l'ordre dans lequel on effectue les divers stades du procédé. Ce choix dans l'ordre des réactions est indiqué dans le schéma I à l'aide de flèches en trait plein et en-pointillés. Ainsi, par exemple, dans la préparation des esters de l'acide lysergique substitué en 4;:, on put effectuer la réaction d'estérification soit avant soit après l'introduction du substituant en position 4. De même, dans la synthèse des esters de l'acide dihydrolysergique on peut effectuer le stade d'hydrogénation et l'estérification dans n'importe quel ordre.Cependant lorsque le substituant en 4, désiré, de l'acide dihydrolysergique est non saturé , comme par exemple l'acide 4-allyldihydrolysergique, on effectue le stade d'hydrogénation sur l'acide lysergique ou l'un de ses esters saturés avant l'alcoylation de manière à éviter l'hydrogénation du 42bstituant 4 désiré. De même, lorsque la fonction ester désirée de l'acide dihydrolysergique est non saturée, par exemple, carboxylate de l'acide 4-hydroxy-2-butynyl dihydrolysergique, on effectue l'hydrogénation avant le stade d'estérification. Généralement parlant on préfère effectuer l'estérification comme stade final de la série de réactions dans l'une et l'autre séries de l'acide lysergique ou de l'acide dihydrolysergique. On effectue commodément l'estérification en ajoutant l'acide lysergique ou dihydrolysergique CL à l'alcool-'polyhydrique désiré en présence d'un acide convenable à une température comprise entre environ O et 750C. On agite vigoureusement le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'on obtienne une solution et on recupère le produit en traitant le mélange de produits de réaction avec trois à quatre volumes d'eau contenant un excès de base et en extrayant avec un solvant non miscible à l'eau approprié tel que dichlorure d'éthylène, chloroforme, éther, etc... I1 est souhaitable d'utiliser l'alcool polyhydrique en grand excès, ce qui fournit ainsi également un milieu de réaction approprié. Lorsque l'alcool polyhydrique utilisé pour l'estérification a un point de fusion supérieur à environ 250C on peut utiliser avec succès la masse fondue chaude de l'alcool. Parmi les acides que l'on peut utiliser de manière appropriée dans la réaction d'estérification se trouvent l'acide sulfurique concentré et les acides alcoyl-et arylsulfoniques tels que l'acide benzènesulfoniqua, l'acide p-toluènesulfonique, 1 'acide p-chlorobenzênesulfonique, 1' acide p-nitrobenzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc... Les acides préférés sont l'acide sulfurique concentré et l'acide p-toluènesulfonique, bien que l'on puisse obtenir des rendements satisfaisants en produit avec les autres acides énumérés.Pour avoir les meilleurs résultats lorsqu'on utilise l'acide sulfurique concentré, il est entre- préférable d'effectuer l'estérification à une température comprise/ environ O et 350C, bien que l'on puisse obtenir des rendements importants en produit aux température plus élevées. De petites quantités d'acide sulfurique concentré suffisent. Par exemple, une proportion commode d'acide sulfurique concentré et d'alcool polyhydrique est de 5 ml pour 100 ml et une proportion commode d'acide sulfurique concentré et d'acide lysergique ou dihydrolysergique utilise est d'environ 1 ml pour 1 gramme ou moins. On prépare de manière commode les acides dihydrolysergiques substitués en 4 utilisés pour l'estérification par alcoylation de l'acide dihydrolysergique dans l'ammoniac liquide en présence d'amidure de sodium selon le mode opératoire décrit dans le brevet E.U.A. N 3.183.234. On prépare les acides lysergiques substitués en 4 par un mode opératoire analogue à celui utilisé dans la série dihydro. Ainsi, par exemple, on prépare l'acide 4-méthyllysergique en formant tout d'abord l'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, en y ajoutant l'acide lysergique, et en alcoylant le dérivé sodique de l'acide lysergique ainsi obtenu par l'iodure de méthyle ou le sulfate de méthyle. L'homme de l'art s'apercevra que lorsque l'alcool polyhydrique utilisé dans l'estérification est aubstitué de manière non symétrique, il est probable que l'on obtient des diastéréoisomères, le nombre de couples de diastér oisomeres est enfonction du nombre d'atomes de carbone asymétriques présents dans l'alcool. En outre, l'estérification peut avoir lieu avec l'un quelconque des groupements hydroxyle disponibles de l'alcool polyhydrique, de sorte que la possibilité de former des isomères de position existe également. En général, on peut dire que dans ces cas le produit résultantestun mélange des divers isomères possibles. Si l'on veut, on peut préparer les sels des nouveaux esters de l'invention avec des acides physiol:giquement acceptables par des modes opératoires bien connus dans la technique. Ces acides peuvent être soit des acides minéraux soit des acides organiques et peuvent comprendre, parmi les derniers de ces acides, des acides tels que les acides maléique, fumarique, benzoïque, ptoluènesulfonique, salicylique, mandélique, cinnamique, naphtolque, ascorbique, succinique, citrique, tartrique, malique, pimélique, etc... En général, les sels formés avec les acides organiques polycarboxylique sont obtenus plus facilement sous forme cristallisée et c'est pourquoi ils ont la préférence. Un acide particulièrement préféré est l'acide malélque. Les nouveaux esters de cette invention ont des propriétés physiologiques intéressantes et de valeur. Les composés sont de puissants antagonistes de la sérotonine dans des essais in vitro effectués avec les préparations de l'utérus de ratte et de lXiléum de cobaye isolés. Chez les animaux, les composés agissent comme neurosédatifs avec un démarrage rapide de l'action et sont donc utiles pour calmer les animaux domestiques ou d'élevage. L'activité des composés est démontrée à des doses aussi faibles que 5-25 mg/kg lorsqu'on les administre par voie sous-cutanée ou intraveineuse et à des doses d'environ 25-100 mgXkg par voie orale. L: DL50 orale chez les souris est d'environ 500 à 1000 mg/kg. Pour que l'on puisse comprendre plus clairement la pratique de cette invention, on donna les exemples non limitatifs suivants à titre d'illustration. Exemple 1 A une solution glacée de 5 ml d'acide sulfurique concentré dans 100 ml d'éthylène glycol on a ajouté, tout en agitant, 7 g d'acide lysergique. On a laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on a poursuivi l'agitation pendant environ 72 heuresmometlt oùla dissolution a été achevée. On a ajouté environ 4 volumes d'eau auxquels on avait ajouté un excès d'hydroxyde d ' ammonium concentré, et on e extrait le mélange résultant par le chlorure d'éthylène. On a séché les extraits réunis et on a concentré sous vide. On a transformé le résidu en sel maléate dans un mélange solvant de méthanol et d'éther. Le maléate de 7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo/4,3-fa/auinoléine- séché - 9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle/fondait avec décomposition à environ 129-1360C. En utilisant le propane 1,3-diol dans le mode opératoire précédent, on obtient la base libre cristallisée du 7-méthyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo ,3-ti7quinoléine-9-carboxylate de 3-hydroxypropyle fondant à environ 128-1290C. Exemple 2 On a préparé les composés suivants selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 où l'on a fait réagir l'acide dihydrolysergique avec l'alcool polyhydrique indiqué. Maléate de 7-méthyl-4,6, 6a, 7,8,9,10, 10a-octahydroindolo/4, ,3-fq7 quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle, P.F. (déc.) environ 161-1630C, préparé avec l'éthylène glycol. 7-Méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindoloZ4,3-fq7quinoléine- 9-carboxylate de 3-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 155-1560C, préparé avec le propane-1,3-diol. 7-Méthyl-4, 6, 6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoléine- 9-carboxylate de 2-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 178-1820C, préparé avec le propane-l,2-diol. 7-Méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolog4,3-fi7quinoléine- 9-carboxylate de 2t3-dihydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 115-1170C, préparé avec le glycérol. 7-Néthyl-4, 6, 6a, 7,8, 9,10, 10a-octahydroindolo/4, 3-f/quino1éine 9-carboxylate de 4-hydroxybutyle, P.F. (déc.) environ i63-1650C, préparé avec le butane-1,4-diol. 7-Méthyl-4, 6, 6a,7, 8, 9, 10, 10a octahydroindoloC4, 3-fq7quinoléine- 9-carboxylate de 3-hydroxybutyle, P.F. (déc.) environ 141-1440C, préparé avec le butane-1,3-diol. 7-Méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo/4,3-fg7quinoléine- 9-carboxylate de 5-hydroxypentyle, P.F. (déc.) environ 156-1580C, préparé avec le pentane-1,5-diol. Exemple 3 Lorsqu'on a fait réagir l'acide 4-méthyllysergique avec l'éthylène glycol dans le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on a obtenu le maléate du 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro- indolo-[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle fondant à environ 80-850C (déc.). D'une manière analogue, on a préparé les composés énumérés ci-après à partir de l'acide lysergique substitué en 4 indiqué et de l'alcool polyhydrique indiqué. Maléate du 4, 7-diméthyî-4, 6, 6a, 7,8, 9-bexahydroindolo/4, 3-fq7 quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxypropyle, P.F.(déc.) environ 79-820C, préparé à partir du propane-l,2-diol et de l'acide 4-méthyllysergique. Maléate du 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg] quinoléine-9-carboxylate de 3-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 85-9O0C, préparé à partir du propane-1,3-diol et de l'acide 4-méthyllysergique. Maléate du 4-isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 128-1340C, préparé à partir du propane-1,2-diol et de 1' acide 4-isopropyllysergique. Maléate du 4-isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo , 3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 3-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 100-1050C, préparé à partir du propane-1,3-diol et de acide 4-isopropyllysergique. 4-Isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg] quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxy-1-méthylpropyle, P.F. (déc.) environ 146-1480C, préparé à partir du butane-2,3-diol et de l'acide 4-isopropyllysergique. Maléate du 4-benzyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle, P.F. (déc.) environ 100-105 C, préparé à partir de l'éthylène glycol et de 1' acide 4-benzyllysergique. Exemple 4 Lorsqu'on a fait réagir l'acide 4-méthyldihydrofysergique avec l'éthylène glycol selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1, on a obtenu le 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9,10, lOaoctahydroindolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle fondant à environ 153-155 C. D'une manière analogue, on a préparé les composés énumérés ci-dessous à partir de l'acide dihydrolysergique substitué en 4 indiqué et de l'alcool polyhydrique indiqué. Maléate du 4, 7-diméthyl-4, 6-6a, 7,8, 9,10, 10a-octahydroindolo 4,3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 3-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 168-1730C , préparé à partir du propane-1,3-diol et de l'acide 4-méthyldihydrolysergique. Maléate du 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 173-1760C, préparé à partir du propane-1,2-diol et de 1' acide 4-méthyldihydrolysergique. Maléate du 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2, 3-dihydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 169-1740C, préparé à parLir du glycérol et de l'acide 4-méthyldihydrolysergique. 4,7-Diméthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindoloX 4,3-fg7 environ quinoléine-9-carboxylate de 4-hydroxybuPyle, P.F. (déc. )/13l-l330C, préparé à partir du butane-1,4-diol et de l'acide 4-méthyldihydrolysergique. Maléate du 4, 7-diméthyl-4, 6, 6a, 7,8,9,10, lOa-octahydroindolo de [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate/3-hydroxybutyle, P.F. (déc.) environ 119-1210C, préparé à partir du butane-1,3-diol et de l'acide 4-méthyldihydrolysergique. Maléate du 4-éthyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroin- dolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 180-1820C, préparé à partir du propane-l,2-diol et de l'acide 4-éthyldihydrolysergique. 4-Ethyl-7-méthyl-4, 6, 6a, 7,8, 9,10, lOa-octahydroindolo/4, 3-f7 quinoléine-9-carboxylate de 2, 3-dihydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 128-1290C, préparé à partir du glycérol et de l'acide 4 -éthyldihydrolysergique. Maléate du 4-n-propyl-7-méthyl-4, 6,6a, 7,8, 9,10, lOa-octahydro- indolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 106-108 C, préparé à partir du propane 1,2-diol et de l'acide 4-n-propyldihydrolysergique. 4-n-Propyl-7-métnyl-4, 6, 6a, 7,8,9,10, lOa-octahydroindolo [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2,3-dihydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 138-1400C, préparé à partir du glycérol et de l'acide 4-n-propyldihydrolysergique. Maléate du 4-isopropyl-7-méthyl-4, 6, 6a,7, 8,9,10, 10a- octahydroindolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle, P.F. (déc.) environ l35-l4O0C,préparé à partir de l'éthylène glycol et de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique. 4-Isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 3-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 135-1370C, préparé à partir du propane-l,3-diol et de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique. -/-methyl Maléate du 4-isopropyl/-4-6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo de t4,3-fg7quinoléine-9-carboxylate/-2-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ l2l-1240C, préparé à partir du propane-1,2-diol et de 1' acide 4-isopropyldihydrolysergique 4-Isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2, 3-dihydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 165-1670C, préparé à partir du glycérol et de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique. 4-Isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,7-fg]quinoléine-9-carboxylate de 4-hydroxybutyle, P.F. (déc.) environ 150-1550C, préparé à partir du butane-1,4-diol et de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique. 4-Isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolog4,3-fg7 quinoléine-9-carboxylate de 3-hydroxybutyle, P.F. (déc.) environ 116-1200C, préparé à partir du butane-l,3-diol et de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique. 4-Isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo g4,3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxy-l-méthylpropyle, P.F. (déc.) environ 166-1680C, préparé à partir du butane-2,3-diol et de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique. 4-Isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindodo /4,3 f/quinoléine-9-carboxylate de 2, 4-dihydroxybutyle, P. F. (déc.) environ 166-1700C, préparé à partir du butane-1,2,4-triol et de l'acide 4-iscpropyldihydrolysergique. 4-Isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo /4, 3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 5-hydroxypentyle, P.F. (déc.) environ 122-1240C, préparé à partir du pentane-1,5-diol et de 1' acide 4-isopropyldihydrolysergique. 4-Allyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg] quinoléine-9-carboxylate de 2,3-dihydroropropyle, P.F. (déc.) environ l24-l300C, préparé à partir du glycérol et de l'acide 4-allyldihydrolysergiquè. 4-Allyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg] quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle, P.F. (déc.) environ 55-6O0C, préparé à partir de l'éthylène glycol et de l'acide 4-allyldihydrolysergique. Maléate du 4-benzyl-7-méthyl-4, 6, 6a, 7,8,9,10, l0a-octahydro- indolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 3-hydroxypropyle, P.F. (déc.) environ 118-1200C, préparé à partir du propane-1,3-diol et de l'acide 4-benzyldihydrolysergique. Maléate du 4-benzyl-7-méthyl-4, 6, 6a, 7,8,9,10, l0a-octahydro- indolo/4, ,3-fq7quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle, P.F. (déc.) environ 156-1580C, préparé à partir de l'éthylène glycol et de l'acide 4-benzyldihydrolysergique. 4-Benzyl-7-mbéthyl-4,6,6a,7,8,9,10,lOa-octahydroindolot4,3-fg7 quinoléine-9 carboxylate de 2,3-dihydroxypropyle, P.F. (déc.) 113-1150C, préparé à partir du glycérol et de l'acide 4-benzyl dihydrolyser:.que Exemple 6 On a réchauffé à une température d'environ 500C pendant 24 heures une solution contenant 50 g d'acide 4-isopropyldihydrolysergique et 50 g d'acide p-toluènesulfonique dissous dans 500 ml de butane-2,3-diol. On a dilué le mélange de produits de réaction avec quatre volumes d'eau contenant en solution un excès d'hydroxyde d'ammonium et on a extrait le mélange résultant avec du chlorure d'éthylène. On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et concentré par évaporation sous vide pour obtenir un résidu brun clair.On a cristallisé le résidu dans de l'acétonitrile aqueux pour obtenir 41 g de 4-isopropyl-7-méthyl-4, 6,6a, 7,8, 9,I0,lOa-octahydroindolo /4,3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 2-hydrcxy-l-méthylpropyle fondant à environ 168-170 C. Exemple 7 On prépare les composés suivants selon le mode opératoire de l'Exemple 6 où l'on fait réagir l'acide lysergique ou dihydrolysergique indiqué avec l'alcool polyhydrique spécifié. On prépare le 4,7-diméthyl-4, 6,6a,7. 8, 9-hexahydrQ#, 4,3-fg/ quinoléine-9-carboxylate de 3-hydroxycyclopentyle à partir de l'acide 4-méthyllysergique et du cyclopentane-1,3-diol. On prépare le 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro[4,3-fg] quinoléine-9-carboxylate de 8-hydroxyoctyle à partir de l'acide 4-méthyllysergique et de l'octane-1,8-diol. On prépare le 7-méthyl-4, 6, 6a, 7,8, 9,10, lOa-octahydroindolo /4a3-fg/quinoléine-9carbrxyîate de 4-hydroxycyclohexyle à partir de l'acide dihydrolysergique et du cyclohexane-1,4-diol. On prépare le 4-isopropyl-7-méthyl-4, 6, 6a, 7,8,9,10, lOa- octahydroindolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxycycloheptyle à partir de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique et du cycloheptane-l,2-diol. On prépare le 4-isopropyl-7-méthyl-4, 6, 6a, 7,8,9,10, loa-octahydro indolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 5-hydroxycyclooctyle à partir de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique et du cyclooctane1,5-diol. On prépare le 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 5-hydroxy-3(n-propyl)cyclooctyle à partir de l'acide 4-méthyldihydrolysergique et du 3-(n-propyl) cyclooctane-1, 5 -diol. On prépare le 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg] quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxy-4-méthylcycloheptyle à partir de l'acide 4-méthyllysergique et du 4-méthylcycloheptane-1,2-diol. On prépare le 4-isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octa- hydroindolo/4, 3-fq/quinoléine-9-carboxylate de 4-éthyl-5-hydroxycyclooctyle à partir de l'acide 4-isopropyldihydrolysergique et du 4-éthylcyclooctane-l,5-diol, REVENDICATTCNS 1. Composés de formule est R1 est l'hydrogèpe, un groupement alcoyle inférieur en C1-C31 allyle ou benzyle et R2 est un groupement monohydroxyalcoyle en C2 -C8, dihydroxyalcoyle en C2 -C8 ou monohydroxycycloalcoyle en C5 -C11 ayant de 5 à 8 atomes de carbone sur le cycle ; et les sels desdits composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables. ) 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le 4-isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro- indolog4,3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxy-l-méthylpropyle le 4, 7-diméthyî-4, 6, 6a, 7,8, 9,10, l0a-octahydroindolo/4, 3-fg?quinoléine- 9-carboxylate de 2-hydroxypropyle ; le 4-isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7, 8,9,10,10a-octahydroindolo ,3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxypropyle ; le 4-allyl-7-méthyl-4, 6, 6a, 7,8, 9,10, loa-octahydro- indolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle ; le 4 éthyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo/4,3-fi7quinoléine- 9-carboxylate de 2,3-dihydroxypropyle ; le 4-isopropyl-7-méthyl-4,6, 6a,7,8,9-hexahydroindolo/4,3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyl-méthylpropyle ; le 4-isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro- indolo/4,3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxypropyle ; le 4,7diméthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle ; le 4-benzyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro- indolo ,3-fg7quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxyéthyle ; ou le 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoléine-9-carbo- xylate de 2-hydroxypropyle. 3. Un procédé pour préparer un composé de formule I ou II tel que représenté dans la revendication 1, dans lequel R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue dans n'importe quel ordure les stades consistant (a) à estérifier le groupement carboxyle en position 9 de l'acide lysergique, de l'acide dihydrolysergique ou d'un dérivé de l'un et l'autre de ces acides ayant un groupement alcoyle inférieur en Cl-c3, allyle ou benzyle en position 4, avec un alcool polyhydrique comportant le radical R tel qu'il est défini précédemment ; et (b) lorsque R1 doit être différent de l'hydrogène dans le produit, à alcoyler la position 4 de l'acide lysergique, de l'acide dihydrolysergique, ou d'un ester de l'un et l'autre de ces acides où la partie ester comporte le radical R tel qu'il est défini précédemment la matière de départ acide lysergique ou le dérivé acide lysergique alcoylé et/ou estérifié étant facultativement réduit en acide dihydrolysergique correspondant ou en son dérivé avant alcoylation et estérification ou après alcoylation et/ou estérification lorsque les substituants en position 4 et/ou 9 sont saturés. 4. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4-isopropyl 7-méthyl-4, 6, 6a, 7, 8, 9,10, lOa-octahydroindolo/4, 3-fg7quinoléine-9- carboxylate de 2-hydroxy-l-méthylpropyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir-l'acide 4-isopropyl dihydrolysergique et ie butane-2,3diol en présence d'acide sulfurique. 5. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4,7 diméthyl-4, 6, 6a, 7,8, 9,10, loa-octahydroîndolo/4, 3-f/quinoléine- 9-carboxylate de 2-hydroxypropyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-méthyl dihydrolysergique et le propane-1,2-diol en présence d'acide sulfurique. 6. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4 isopropyl-7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolot4,3-fg7 quinoléine-9-carboxylate de 2-hydroxypropyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-isopropyl dihydrolysergique et le propane-1,2-diol en présence d'acide sulfurique. 7. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4-allyl 7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo/4,3-fi7quinoléine-9- carboxylate de 2-hydroxyéthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-allyl dihydrolysergique et l'éthylène glycol en présence d'acide sulfurique. 8. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4-isopropyl- 7-méthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoléine-9-carboxylate de 2 hydroxy-l-méthylpropyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-isopropyllysergique avec le butane-2,3-diol en présence d'acide sulfurique. 9. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4-isoproppl- 7-méthyl-4, 6, 6a, 7,8, 9-hexahydroindolo/4, ,3-fg7quinoléine-9-carboxyla- te de 2-hydroxypropyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-isopropyllysergique avec le propane-1,2-diol en présence d'acide sulfurique. 10. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4,7-diméthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolog4,3-fg7quinoléine-9- carboxylate de 2-hydroxyéthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-méthyllysergique avec l'éthylène glycol en présence d'acide sulfurique. 11. l'e procédé de la revendication 3 pour préparer le 4-benzy1-7thy1-4, 6, 6a,7, 8, 9-hexahydroindolo/4, ,3-fq7guinoléine-9- oerboxylate de 2-hydroxyéthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-benzyllysergique avec l'éthylène glycol en présence d'acide sulfurique. 12. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4,7 diméthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo/4,3-fg7quinoléine-9-carboxy- late de 2-hydroxypropyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide-4-méthyllysergique avec le propane-1,2-diol en présence d'acide sulfurique. 13. Le procédé de la revendication 3 pour préparer le 4-éthyl7-méthyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoléine-9- carboxylate de 2,3-dihydroxypropyle, caractérisé en ce qué l'on fait réagir l'acide 4-éthyldihydrolysergique avec le glycérol en présence d'acide sulfurique. 14. Le procédé de l'une des revendications 3,4,5,6,7,8,9,10,1112 et 13, caractérisé en ce que l'on forme un sel du composé résultant avec un acide pharmaceutiquement accdptable. 15. Une composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.