Brevet FR2081590A1 — publié le 19711210

La présente invention concerne de nouveaux amides obtenus par réaction de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique avec des alcools aminés ainsi que leur procédé de préparation. Ces dérivés répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un des groupes C nH2n OH, C nH2n1 (OH)2 CnH2n O Z ou CnH2n-1 ( Z)2 dans lesquels Z est le groupe et CnH2n ou CnH2n-1 sont des chaînes hydrocarbonées de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être ramifiées ou droites, R1 représente H, CnH2nOH ou CnH2n OZ, Z et CnF ayant la signification donnée ci-dessus, R et R1 pouvant être identiques ou différents ou bien représente un groupe cyclique, tel que celui qui dérive de la pipérazine ou de la pipéridine, portant au moins un groupement hydroxy-alcoyle de faible poids moléculaire, l'hydroxyle pouvant être estérifié par Z. On peut, selon l'invention, synthétiser les nouveaux composés par condensation de l'amino-alcool avec (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, par exemple un ester ou un halogénure, dans des conditions telles que seul l'amide se forme, ou bien que le ou les hydroxyles soient estérifiés simultanément ou non à la préparation de l'amide. On peut obtenir l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique par application des procédés de Galimberti (Gazz. Chim. Ital. 1947, 77, 431) ou de Julia et Coll. (Bull. Soc. Chim. France 1956, 776) qui reprennent les méthodes générales de synthèse des acides phénoxy-alcanoSques ramifiés décrites par Bargellini (Gazz. Chim. Ital. 1906, 36, 11, 334), Bischoff (Berichte1900, ms, 931, 1252, 1604) et Auwers et Schütte (Ber.1914, 52, 89). Cet acide fond à 116 . Pour exécuter le procédé de l'invention, on peut transformer 1 'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique en son chlorure par action du chlorure de thionyle et faire réagir l'amino-alcool avec le chlorure d'acide ainsi obenu, à température généralement basse, c'est-à-dire inférieure à la température ordinaire. Dans le cas d'un excès de chlorure d'acide, on obtient l'esçer-amide, Dans le cas, au contraire, où l'amine-alcool est utilisé en excès, seul l'amide se forme. Les racdins peuvent s'effectuer sans solvant ou au sein d'un solvant non polaire (toluène, éther par exemple), polaire (eau, pyridine par exemple) ou d'un mélange de solvants, tel qu'un mélange d'eau et d'éther. On peut passer d'un amide hydroxylé à l'amide-ester correspondant par estérification du ou des hydroxyles libres au moyen d'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou de l'un de ses dérivés fonctionnels. lnversement, on peut revenir des esters-amides aux amides hydroxylés par hydrolyse de la fonction ester au moyen d'un hydroxyde alcalin. Dans les préparations mentionnées précédemment, des modificatIons peuvent être apportées sans sortir du cadre de l'invention ; on peut, en particulier, remplacer le chlorure de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique par un autre halegénure, tel que le bromure, ou par un ester (méthylique, éthylique, etc...) de l'acide. Les nouveaux amides de l'invention peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la synthèse d'autres composés (les jonctions hydroxyllques libres, l'atome de chlore et l'atome d'azote, en particulier, étant réactifs). Ce sont également des médicaments faisant preuve d'une activité antilipèrique en général et notamment anticholestérolémique. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : N-(hydroxy-3 propyl) amide de l'acide (p-chloro phénoxy)-2 méthyl-2 propionique. (R =-(CH2)3-OH, R1 = H ; n de code 95-17 R & C) Méthode A. Une solution de 15,1 g (0,065 mole) de chlorure de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique dans 20 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte, en 1 heure 30 minutes environ et à une température de O à +60, à une solution agitée de 19,5 g (0,26 mole) d'amino-3 propanol dans 90 ml d'eau. On prolonge l'agitation pendant 14 heures après la fin de l'addition. On laisse ensuite le produit au repos tandis que la température remonte jusqu'à celle du laboratoire. Le produit obtenu se rassemble sous la forme d'une huile de densité comparable à celle du milieu réactionnel. On ajoute 100 ml d'éther pour le dissoudre ; la solution éthérée est séparée, puis agitée plusieurs heures avec un mélange de 10 ml de soude 10 N et de 20 ml d'eau. On décante la couche éthérée qui est alors lavée avec de l'eau jusqu'à l'obtention de la neutralité (6 fois 20 ml). On la sèche sur du sulfate de magnésium eton la décolore avec du charbon actif. L'éther est évaporé et l'huile résiduelle soigneusement séchée. On peut la purifier par agitation avec de la potasse alcoolique. Son point d'ébullition est de 1500/10-2 mm de mercure. Rendement : 14,8 g, soit 84 . Analyse chlore calculé % 13,05 trouvé % 13,11. Solubilité dans l'eau inférieure à 1 "/oxo, le pH de la solution saturée étant de 7. EXEMPLE 2 N- t/ (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionyloxyj-2 diméthyl-1,1 éthyl amide de l'acide (p-chloro phénoxY2 méthyl-2 propionique (R = - C - CH2 - O - Z ; R1 = H ; éH 3 n" de code 94-16 R & C) Méthode B. Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 150 ml de pyridine et l'on abaisse la température à -10 . On ajoute goutte à goutte 11,6 g (0,05 mole) de chlorure de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique.On laisse la température revenir à +100 et l'on ajoute alors, par petites portions, 2,2 g (0,025 mole) d'amino-2 méthyl-2 propanol-1 en 1 heure environ. On agite jusqu'à stabilisation de la température et lton chauffe à 400 pour terminer la réaction. Après une nuit de repos, on filtre le produit cristallisé blanc qui est lavé à l'eau. Le rendement est de 9,8 g (82 %) Le point de fusion est de 77-780. Analyse Chlore calculé % 14,7 trouvé ss 14,9. EXEMPLE 3 (Hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazide-(1) de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique n de code 95-11 R & ). Méthode C. - Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d1une ampoule à brome, on introduit goutte à goutte 26 g (0,2 mole) d'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine dans 50 ml de toluène anhydre refroidi à -100. On ajoute à cette solution 23,3 g (0,1 mole) du chlorure de l'acide (p-chlorophénoxy)-2 méthyl-2 propionique en 1 heure environ. On agite 1 heure à -5 , puis on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on abandonne une nuit au repos. Le lendemain, on évapore à siccité et on reprend le résidu par de l'eau. On extrait avec de l'éther. On alcalinise l'extrait avec 15 ml de soude concentrée, on décante et on lave la phase éthérée avec de l'eau. On évapore après séchage sur du sulfate de magnésium. L'huile obtenue est transformée en son chlorhydrate par dissolution dans de l'éther et acidification avec de l'acide chlorhydrique. Le produit blanc obtenu par évaporation à siccité est recristallisé dans de l'isopropanol. Le rendement est de 16,7 g, soit 46 %. Le point de fusion du sel est de 2040. Analyse chlore ionisé calculé % 9,7 trouvé % 9,8. Bien entendu, on peut, sans Sortir du cadre de l'invention, apporter aux techniques décrites ci-dessus des modifications concernant l'ordre d'addition des réactifs, la quantité et la nature du solvant, la température etc... Le tableau I donne la liste de composés de formule I, identifiés par la signification de R et R1. TABLEAU I jNO de Point t N de code R R1 Principa-| Point le tnatho-! Rdt I d'ébulli- i de de préw tion ou de on fusion du paration i fusion du final 94-14 C1H20H R & C C -CC1H2OHH3 H I A 96 % | F = 88 CH2OH 94-15 -CSI CH Roc c - CH2OH H A -% CI H3 , .{ 94-16 ficH3 - o - z H - B R & C H3 {82 %. I = 780 94-17 CH2 o - z 94-17 C1 - CH3 H B k8 % = 7o710 R & C - 1 3 ; F e 0 Z T A B L E A U I (suite) NO de code R R1 Prin- ! cips d'ébulll-; t Rdt Ition ou j j i oséDse ou I ratla pou pro IduSt fi-duit .g . .. - . ~ 94-19 I R & l CH2 - - Z H I B = 8C-fi 86 2 F = 95s 10 -Ct$ - CW O CEI - Z CHO-OZ P 7: R & C F I 74 95-12 'CH2-1H-Ci i 85 i 1R & C I - Go R & C iE i Gi -CH -OH ij i I ç }o 95-17 t je A 84% R & C li,jj3PCflJ H i C-122 8 R & C A rl2tI-3- E ~H3 IO-;omm t 7en122 I=;CAS9 CEO-; HO G1 I CN GH2 CH2 CH2 A P O C Ii?'1U : mwn t 175$; I ,--,-- {;î 0 mm R 12 C CHo-OH i ib:a 10 L'2in I : ':, -C1" -CH-OH p 2 7eX124 ri ?I-OR A i C i-C-Cii'-OH / 7 CH 3 0,1 mn T A B L E A U I (suite et fin) de de code R R Princi- Point pale /Princi e prépara- lit ion ;ion ou de fusion du produit I final 70-125 -CH2-CHOH-CH2-OH I R & & ; 70-126 CH3 ! I-CH2--CH2-OH H A 81% F = 1100 : Rg, C 70-137 | CH2 CH2 C I2 0H CH2-CH-OH A E} 17 t Roc CH2-CH2CH20H -CH2-CH-OH A 66% 10 mm CH3 70-138 -CH-CH2-C-CH2-0H 1 I 6O,2%t R & F -CH2-CH2-CH2-CH2-OH = 780 ~ oR ≈ l ~ NR R1 F (du 95-11 -OH C -CH2-CH2-OH C 46% chlorhy Roc - -C-CH2 drate):: 2040 9R5-18C - C | A | 64% F=102 R & H 95-19 d- | B j R & C t t l t CH2-0-Z | , Les amides de l'invention ont été soumis à des examens pharmacologiques permettant de mettre en évidence les propriétés antilipémiques et anticholestérolémiques. Dans tous les cas le produit de référence a été le (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle désigné par la suite sous le n de code 94-13 R & C. Toxicité aiguë par voie orale. Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. On a tenté de calculer les doses létales 50 ffi selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1944, 57 261). Dans un grand nombre de cas, la faible toxicité des produits n'a permis de déterminer que la limite inférieure de DL50. La DL50 par voie orale est supérieure à 4 g/kg pour le produit 94-16 R & C ; elle est supérieure à 2 g/kg pour les produits 94-17 R & C, 94-19 R & C, 95-10 R & C > 95-12 R & C > 70 - 126 R & C ; elle est de 2,6 g/kg pour le 95-17 R & C. Les autres composés de la série ont montré une toxicité un peu supérieure. La DL50 du 94-13, substance de référence est de 1,5 g/kg. Effet antilipémiant. Les essais ont été réalisés sur des rates de souche Wistar d'un poids moyen de 200-250 g, réparties par lots de 5 animaux et présentant une hyperlipémie sénile naturelle. Les lipides sanguins ont été dosés selon la méthode de Verheyden et Nys (Clin. Chim. Acta 1962, 7, 262) légèrement modifiée. Sous l'action de l'hydroxylamine en milieu alcalin, les esters des acides gras (triglycérides) donnent les acides hydroxamiques correspondants qui forment, en milieu acide, avec le perchlorate de fer, des eomplexes ferriques colorés dont on mesure le pouvoir absorbant à 495 nm. Le sang nécessaire aux dosages a été prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire. On a dosé les lipides plasmatiques la veille de l'expérience et 16 heures après un traitement unique par voie orale avec 500 mg/kg du produit essayé en suspension dans une solution aqueuse à 0,5 ffi de méthylcellulose. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. Effet anticholestérolémiant. Les essais ont été effectués sur les mêmes animaux que précédemment. Le cholestérol sanguin a été dosé selon la méthode de Zak (Am. Clin. Pathol. 1957, 27, 583). Le traitement a été réalisé dans les mêmes conditions que celles qui ont été décrites ci-dessus pour l'évaluation de l'effet antilipémique. Les résultats sont présentés dans le tableau II. On remarque donc l'effet plus ou moins grand mais toujours présent des produits de l'invention, les composés 94-19 R & 95-12 R & C, 95-13 R & C, 70-121 R & C, 70-123 R & C, 70-124 R & C, 70-126 R & C, 70-137 R & C, 70-138 R & C et surtout 95-17 R & C se révélant particulièrement intéressants. Ce dernier, notamment, allie une faible toxicité à une activité très supérieure à celle de la substance de référence. T A B L E A U Il (ERfets pharmacologiques) Produit Modification de la Modification de la lipémie cholestérolémie 94-13 R & C (produit de référence) - 16,6 % - 35,0 % 94-14 R & C - 16 % - 7 % 94-15 R & C - 9 % - 21 % 94-16 R & C - 24 % - 17 % 94-17 R & C - 18 % - 2 % 94-19 R & C - 33,2 % - 32 % 95-10 R & C - 1 ss - 15 ss 95-11 R & C - 26 % - 20 % 95-12 R & C - 23,8 ss - 43 % 95-13 R & C - 9 % - 49 % 95-17 R & C - 31,3 % - 65,4 % 95-18 R & C - 7,6 % - 18,2 % 95-19 R & C - 5 % - 7,8 % 70-121 R & C - 12,9 % - 52,2 % 70-122 R & C + 1,6 % - 21,8 % 70-123 R & C - 5,9 % - 58,3 % T A B L E A U II (suite) Produit Modification de la Modification de la lipémie cholestérolémie 70-124 R & C - 7,8 % - 43,7 70-125 R & C + 5,6 ss - 7)7,2 % 70-126 R & C - 12,8 % - 49,7 70-137 R & C - 14,9 % - 33,9 % 70-138 R & C - 25,4 % - 59,9 % Les nouveaux amides de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique sont utilisables en thérapeutique numaine et vétérinaire comme antilipémiants et anticholestérolémiants On peut les administrer en particulier par voie buccale sous la forme de comprimés, granulés, capsules, suspensions, etc..., en combinaison avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. La posologie quoividienne est de 2 à 6 g, la dose de produit actif par unité de prise allant de 0,5 à 1 g. REVENDICATIONS 1.- Amides de l?acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique répondant à la formule générale dans laquelle R représente un des groupes CnH2nOH, CmH2m-1(OH)2, CmH2mOZ ou CmH2mî(OZ)2 dans lesquels CH Z est le groupe Cl e O - l CO CH3 CnH2n est une channe hydrocarbonée de 1,3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone qui peut être droite ou ramifiée, CmH2m ou CmH2m 1 sont des chatnes hydrocarbonées de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être également droites ou ramifiées, R1 représente H, C nH2nOH ou CmH2mOZss Z, CnH2n et CmH2m ayant les significations données ci-dessus, R et R1 pouvant être identiques ou différents ou bien représente un groupe cyclique, tel que celui qui dérive de la pipérazine ou de la pipéridine, portant au moins un groupement hydroxy-alcoyle de faible poids moléculaire, 1'hydroxyle pouvant être estérifié par Z. 2.- Amides selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils appartiennent à la classe constituée par les N-(di-#hydroxyméthyl j-1,1 éthyl)-amide, N-(hydroxy-2 diméthyl-1,1 éthyl)amide, N-(hydroxy-3 propyl-amide, N-(hydroxy2 propyl)amide, N-(dihydroxy-2,3 propyl)amide, N-(hydroxy-4 butyl)amide, N-(hydroxy-3 dimthyl-2,2 propyl)-amide ; N- {(p-chloro-phénoxy-2 méthyl-2 propionyloxy)-2 diméthyl-1,1 éthyl ?amide ; N-[di { (p-chloro-phénoxy-2 méthyl-2 propionyloxy)méthyl }-1,1 éthyl]amide ;; N-[(p-chloro-phénoxy-2 méthyl-2 propionyloxy)-2 éthyl ou -3 propyl 7amides, N,N-di-(hydroxy-3 propyl)amide, N,N-di-(hydroxy-2 propyl)amide, N,N-di-({p-chloro-phénoxy-2 méthyl-2 propionyloxy} -2 éthyl)amide, N- (hydroxy -3 propyl) N-(hydroxy-2 propyl)amide, l'(hydroxy 2 éthyl)-4 pipérazide, lthydroxyméthyl-2 pipéridide et le {(p-chloro- phénoxy-2 méthyl-2 propionyloxy)-méthyl }-2 pipéridide de l'acide p-chloro-phénoxy-2 méthyl-2 propionique. 3.- Amides selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils appartiennent à la classe constituée par le N-(hydroxy-2 propyl)-amide, le N-(hydroxy-4 butyl)-amide, le N-(hydroxy-3 diméthyl-2,2 propyl)-amide, les N-[(p-chloro- phénoxy-2 méthyl-2 propionyloxy)-2 éthyl ou -3 propyl7amides, le N,N-di-(hydroxy-2 propyl)-amide et le N-(hydroxy-3 propyl), N-(hydroxy-2 propyl)amide de l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique. 4.- Le N-(hydroxy-3 propyl)-amide de l'acide p-chloro phénoxy-2 méthyl-2 propionique. 5. - Procédé de préparation des amides définis dans la revendication 1, procédé caractérisé par le fait qu'on condense un amino-alcool avec l'acide (p-chloro-phénoxy)-2 méthyl-2 propionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, notamment un ester ou un halogénure, dans des conditions telles que seul l'amide se forme ou bien que le ou les hydroxyles soient estérifiés simultanément ou non à la préparation de l'amide, 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on opère à une température inférieure à la température ordinaire, le dérivé fonctionnel étant le chlorure de l'acide. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise le chlorure d'acide en excès pour obtenir 1 'amide-ester. 8.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fat qu'on utilise l'amino-alcool en excès pour obtenir l'amide hydroxylé. 9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé par le fait que l'on opère au sein d'un solvant non polaire, tel que l'éther ou le toluène, polaire, comme l'eau ou la pyridine, ou d'un mélange de so]vants, par exemple d'eau et d'éther. 10.- Médicament utilisable en thérapeutique humaine ou en thérapeutique vétérinaire, caractérisé par le fait qu'il renferme, en tant que principe actif, l'un au moins des amides définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 4.