Brevet FR2081361A1 — publié le 19711203

La présente invention a pour objet des comprimes effervescents et des poudres effervescentes solubles dans l'eau en libérant de l'anhydride carbonique, lesquels comprimés et poudrée effervescents sont constitués par un carbonate et/ou un cicarbo-5 nate alcalin ou alcalino-terreux, et par une substance acide solide. La présente invention a également oour objet un procédé de préparation de tels produits. L'on utilise depuis longtemps de la poudre effervescente et des comprimés effervescents, poux fabriquer des li.;.onades ga-10 zeuses. Plus récemment,-les comprimés effervescents se sont introduits sous de nombreuses formes dans l'industrie pharmaceutique, car ils permettent une dissolution commode et rapide de préparations médicamenteuses (telles qu'agents analgésiques, préparations vitaminées, et analogues) dans l'eau, le lait ou dans des 15 boissons analogues. Pour préparer les comprimés effervescents, l'on mélange habituellement du carbonate ou du bicarbonate de sodium, des acides organiques solides (tels que l'acide citrique, l'acide maléiquq l'acide fumarique ou l'acide tartrique par exemple), du sucre, des agents aromatisants, des agents savorisants, 20 des colorants, à l'état sec, et on les soumet à des opérations de compression pour obtenir des comprimés. Pour réaliser de telles préparations médicamenteuses qui se dissolvent en libérant de l'anhydride carbonique, l'on peut, soit ajouter les constituants actifs directement lors du processus de mélange qui vient d'être 25 mentionné, soit les mélanger au préalable avec l'un des constituants précités du mélange. Si l'on met un tel comprimé dans l'eau, le carbonate dégage des quantités importantes d'anhydride carbonique sous l'action des acides, ce qui a pour effet d'accélérer la désagrégation des comprimés et la dissolution des autres 30 constituants. En raison de l'effet a'agitation importante qu'exercent les bulles de gaz, des constituants actifs difficilement solubles dans l'eau peuvent, le cas échéant, être mis en suspension. Dans l'industrie cosmétique également, des mélanges solubles en libé-35 rant de l'anhydride carbonique sous forme de comprimés pour le bain, par exemple, peuvent être utilisés pour assurer une répartition et line dissolution plus rapides. 70 45110 2 2081361 Bien que le principe des mélanges effervescents soit connu depuis longtemps, il n'a pas été possible de trouver jusqu'à présent, des mélanges suffisamment- stables vis-à-vis de l'humidité de l'air» Gomme lors de la réaction des carbonates alcalins ou alcalino-terreux > avec la substance acide solide, on réalise outre un dégagement d'anhydride carbonique, également une libération â•eau. ; des traces d'eau suffisent à amorcer la réaction, puis à laisser le mélange continuer à réagir, partiellement ou en totalité. Pour- exclure cette humidité qui amorce un tel proccessus, toute une série de prcposi-1C tions qui ne sont pas satisfaisantes, ont été faites. C'est ainsi que dans RITSOHEL : "Lie Tablette" ("Le Comprimé") îlantor, Aulendorf Editeurs à Wurtfcemberg, 1966, pages 48-49, l'on propose soit de granuler séparément à l'état humide' les constituants acides et basiques, puis de les mettre sous-forme de comprimés, 15 après les avoir soigneusement séchés, et leur avoir ajouté des "lubrifiants", ce qui fait que les constituants demeurent séparés localement, sait de chauffer conjointement les constituants dans des chaudières de dragéification jusqu'à ce que l'acide utilisé libère son eau de cristallisation, après quoi, le mélange est sé-20. ché rapidement dans'des étuves sous vide. Dans les deux cas, il faut prendre garde que ni la"masse granulée, ni" les comprimés terminés., n'absorbent d'humidité. L'humidité relative de l'air des lieux de fabrication et d'emballage doit, de ce fait, être comprise . entre 20 e t 25 c,'. 25 L'on a en outre proposé d'ajouter des agents qui fixent l'eau, tels que.le sulfate de sodium anhydre . le carbonate de sodium anhydre , ou le citrate trisodique. Le brevet belge IP 682873 propose d'utiliser un mélange fixant l'eau, constitué par de l'acide citrique et par les sels mono-, di-, et trisodiques de ce 50 dernier, lequel mélange est- obtenu dans des conditions spéciales. Toutes les tentatives précitées de compenser l'influence de l'humidité de l'air, n'ont pas donné satisfaction, car l'eau absorbée par les constituants acides ou ^-ar les agents de-dessiccation ajoutés, même s'il, s'agit d'eau de cristallisation, peut amor-cer le dégagement d'anhydride carbonique. Le problème qui fait l'objet de la présenté invention, de réaliser des comprimés effervescents et des poudres effervescentes qui sont stables vis-à-vis de-l'air normalement humide, a pu être 70 45110 3 2081361 résolu de façon surprenante en utilisant en tant que constituant acide, du citrate monosodique pur, tel que par exemple le "citrate monosodique anhydre, qualité alimentaire" fabriqué par la firme Docteur Paul Lohmann, à 3254 Emmerthal, R.F.A., tandis que tous 5 les autres constituants des mélanges effervescents usuels peuvent demeurer inchangés. Dans des conditions normales, le citrate monosodique acide pur n'est pas hygroscopique et n'absorbe pas d'eau, même à 80$ d'humidité relative de l'air et à 402 c. Des mélanges effervescents 10 qui sont réalisés conformément à l'invention sont stables, comme on a pu le constater avec surprise, même dans des conditions tropicales, et ils ne doivent être protégés qu'à l'égard de l'eau de condensation. En conséquence, le procédé conformée à la présente inven-15 tion de fabrication de comprimés effervescents et de poudres effervescentes, est caractérisé en ce que l'on utilise du citrate monosodique, comme substance acide solide. La fabrication des comprimés effervescents conforme à la présente invention est simplifiée par rapport aux procédés anté-20 rieurement connus, en raison du fait qu'il n'est plus nécessaire de disposer de lieux de fabrication spécialement climatisés, ni d'ajouter des agents de dessiccation lors du mélange des constituants. L'on peut utiliser comme additifs au mélange conforme à 25 l'invention de carbonate et/ou de bicarbonate alcalin et/ou alcalino-terreux et de citrate monosodique, toutes les substances usuelles pour la fabrication de mélanges effervescents, dans la mesure où ces substances ne sont pas elles-mêmes hygroscopiques, ce qui serait de nature à éliminer l'avantage que procurent les disposi-30 tions de la présente invention. C'est ainsi que l'on peut ajouter du sucre ou des agents édulcorants, des agents aromatisants, des odeurs et des colorants, naturels et/ou synthétiques, par exemple pour la fabrication de limonades de fruits. Pour fabriquer des préparations médicamenteu-35 ses, l'on peut ajouter au mélange effervescent conforme à la présente invention, pratiquement tous les médicaments solubles ou susceptibles d'être mis sous forme de suspensions, qui sont administrantes par voie orale, dans la mesure où ils n'ont pas un 70 45110 4 2081361 goût trop désagréable. Un arrière-goût gênant du médicament peut être masqué, tout au moins dans de nombreux cas, par l'addition de substances édulcorantes et aromatisantes telles que celles utilisées pour la fabrication des limonades. 5 La forme préférée de mélanges conformes à la présente inven tion, est le comprimé effervescent. Pour préparer les comprimés, l'on mélange les constituants sous forme de poudre fine et on les met sous forme de comprimés, après leur avoir ajouté des lubrifiants, tels que le polyéthylèneglycol, la polyvinylpyrrolid-one. ou la géla-10 tine» par exemple. Mais l'on peut également tout d'abord granuler séparément à l'état humide les constituants acides et basiques et les additifs, puis les sécher, après quoi l'on mélange les granulés et on les met dans des machines appropriées pour obtenir des comprimés. Cette dernière méthode est particulièrement avantageuse 15 si les additifs sont sensibles à"l'action des acides et des alcalis lors d'un stockage prolongé. L'invention sera décrite de façon plus détaillée en se référant aux exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en consti-20 tuent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 L'on mélange de façon homogène, dans un mélangeur approprié, 224 g de citrate monosodique cristallisé avec 168 g de bicar- une bonate de sodium, en opérant à la température ambiante et à/teneur 25 en humidité relative usuelle de 40 - 50 ?£. Introduit dans des sachets de polyéthylène, le mélange ne se modifie pas au bout d'un laps de temps qui peut atteindre plusieurs mois. Lorsqu'on l'introduit dans l'eau, ce mélange se dissout complètemênt au bout d'un temps bref, en dégageant une quantité importante d'anhydride carbo-30 nique. EXEMPLE 2 L'on granule 141 kg de citrate monosodique avec une solution de 14,4 kg de polyéthylèneglycol 6000 dans 30 litres d'eau dé- ' minéralisée (tamisage à l'état humide à travers des mailles de 1,9 35 mm de large; tamisage à l'état sec à travers des mailles de 1,2 mm de large). La masse granulée est séchée'à l'étuve à 402 c, après 70 45110 5 2081361 avoir été tamisée à l'état humide. Parallèlement, l'on granule 23,5 kg de bicarbonate de sodium et 70,5 kg de bicarbonate de potassium avec une solution de C,59 kg de saccharine et 7,0 kg de polyéthylèneglycol dans 6,5 litres d'eau déminéralisée. Le tamisa- 5 ge et le séchage sont effectués comme indiaué ci-dessus, les deux sont masses granulées / mélangées avec 4,7 kg 'arôme de citron, 2,3 kg d'arôme d'orange et 4,7 kg d'acide maléique et le mélange est introduit dans une machine de fabrication de comprimés, pour donner lieu à des comprimés pesant 2,0 g. Les comprimés de limonade 10 obtenus de la sorte présentent une dureté de 10 à 14 kilogrammes -force (test de dureté selon Stokes;, et leur teneur en eau est de 0,2 # environ (selon Karl Fischer). La durée de désagrégation est de 1 à 2 minutes. Après avoir été stockés pendant 6 nois dans un récipient clos, les comprimés sont totalement incnangés. 15 Ji X £ a P L iii 3 L'on humecte 140 kg de citrate monosodique et 30^0 kg d'acide acétylsalicylique d'une solution de 15,0 kg de polyéthylèneglycol 6000 dans 30 litres d'eau, puis l'on procède à la granulation et au séchage comme décrit à l'exemple 2. L'on mélange 20 les granulés obtenus avec 125 kg de bicarbonate de sodium et l'on réalise à partir de ce mélange des comprimés qui pèsent 2,5 Ces derniers correspondent, en ce qui concerne leur dureté, leur teneur en eau, leur durée de désagrégation et leur aptitude au stockage, à ceux obtenus conformément à l'exemple 2. 25 SXEKPLB 4 L'on mélange 140 kg de la masse granulée obtenue conformément à l'exemple 3 avec 75 kg de carbonate de calcium et l'on réalise, de la même, manière qu'à l'exemple 3r des comprimés qui pèsent 2 g. Ces comprimés se désagrègent un peu plus lentement que ceux 30 de l'exemple 3. £ X & lvi P L B 5 L'on granule 141,0 kg de citrate monosodique et kg d'acide L - ascorbique (vitamine C) avec une solution de 15 kg de polyéthylèneglycol 6000 dana 30 litres d'eau déminéralisée. La 35 masse granulée est séchée à l'étuve à 402 c, puis mélangée avec une masse granulée obtenue conformément aux indications contenues 70 45110 6 2081361 à l'exemple 2, constituée par du bicarbonate de sodium et 7 kg de substances aromatisantes, après quoi l'on réalise des comprimés qui pèsent 3,0 g. Chacun des comprimés stockables obtenus de la sorte, contient 1,0 g de vitamine C. 70 45110 7 2081361 REVENDICATIONS 1 - Comprimés effervescents et poudres effervescentes solubles dans l'eau en dégageant de l'anhydride carbonique, constitués par un carbonate et/ou un bicarbonate alcalin et/ou alcalino-terreux, et par une substance acide solide, caractérisés en ce que la subs- 5 tance acide qu'ils contiennent est du citrate monosodique pur. 2 - Comprimés effervescents et poudres effervescentes selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent en outre des agents savorisants, aromatisants et des colorants, tels que ceux qui sont utilisés par exemple pour la fabrication de limo- 10 nades. 3 - Comprimés effervescents et poudres effervescentes selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent en outre des médicaments solubles ou pouvant être mis en suspension, administrables par voie orale. 15 4 - Comprimés effervescents et poudres effervescentes selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent en outre des vitamines solubles ou pouvant être mises en suspension, administrables par voie orale. 5 - Utilisation de citrate monosodique pur comme substance acide 20 solide pour la fabrication de comprimés effervescents et de poudres effervescentes solubles dans l'eau en dégageant de l'anhydride carbonique, lesquels comprimés et poudres effervescents sont constitués par un carbonate et/ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux et par une substance acide solide. 25 6 - Procédé de fabrication de comprimés effervescents selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que l'on granule séparément les constituants à l'état humide, après leur avoir ajouté un liant, puis on les sèche, on mélange les différentes masses granulées obtenues, après quoi on réalise des com- 30 primés selon les processus usuels.