Brevet FR2070130A1 — publié le 19710910

Cette invention concerne des oxindole carboxamides nouveaux et utiles, et leurs diverses méthodes de préparation nouvelles. Plus particulièrement, elle concerne- une nouvelle série de 2-OXO-2,3-dihydroindole~3-carboxamides, qui sont d'un intérêt 5 spécial eu égard à leurs propriétés chimiothérapeutiques . Dans le passé, de nombreux chercheurs ont fait diverses tentatives dans le domaine de la chimie organique médicale pour obtenir des agents anti-inflammatoires nouveaux et utiles» Pour la plupart, ces efforts ont fait intervenir la synthèse et 10 l'essai de divers composés d'hormones stéroîdes tels que les corticostéroïdes. Cependant, en recherchant les agents antiinflammatoires encore plus nouveaux et meilleurs, on a vu que l'on sait beaucoup moins de choses sur l'effet des agents non stéroîdes, dans ce domaine, bien que celui-ci soit attrayant 15 étant donné que obligatoirement aussi ces agents n'ont pas les effets secondaires fâcheux des stéroïdes. Selon la présente invention, on a désormais trouvé que divers nouveaux composés oxindole carboxamides, c'est-à-dire, non stéroîdes, sont de manière inattendue extrêmement utiles 20 lorsqu'on les utilise dans le domaine de la thérapeutique médicamenteuse comme agents anti-inflammatoires. Plus précisément, les nouveaux composés de cette invention sont des 2-OXO-2,3-dihydroindole-3-carboxamides de formule : - 25 c — nhr2 30 ainsi que leurs sels basiques avec des cations pharmacologiquement acceptables, formule dans laquelle chacun de X et Y est un membre choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, des radicaux alcoyle et alccccy chacun 35 ayant de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux trifluorométhyle et trifluorométhoxy; R-j est un membre choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des râdicaux 2/2,2-triflu0l:oéthylef alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à quatre atomes dp carbone et phénylalcoyle ayant jusqu'à 40 trois atomes de carbone dans la partie alcoyle; et R2 est un 70 34441 2 2070130 membre choisi dans le groupe constitué des radicaux naphtyle, phényle, et phényle mono-et di-substitué cù chaque substituant est choisi dans le groupe constitué du fluor, du chlore et du brome, des radicaux alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de çarbone, 5 aicoxy et thioslcoxy chacun ayant jusqu'à trois atomes de carbone, trifluorométhyle et trifluorométhoxy. Ces nouveaux composés sont tous utiles pour soulager les effets douloureux provoqués par divers états inflammatoires. Les composés typiques de l'invention, d'un intérêt particulier 10 à cet égard, sont les suivants : 4'-chloro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 4'-chloro-l-(n-propylj-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 3 ®, 4 '-dIchloro-l-mêthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 3'-fluoro-1-éthy1-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 4'-fluoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-15 dihydroindole-3-carboxanilide, 2',4'-difluoro-l-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 2',41-dilfuoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 2',5'-difluoro-l-méthyl-2-oxo^ 2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 2 *,5'-difluoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 2',5'-difluoro-1-(n^propyl)—2-20 oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 2', 41-difluoro-1-éthy1-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 2}, 4r-difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 1-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide et 4'-fluoro-1-éthy1-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3-25 carboxanilide. Il faut également comprendre que beaucoup de ces composés sont tautomères et existent sous la forme énolique eu égard à la position 2 de la molécule. Tous ces composés sont extrêmement puissantset possèdent une activité anti-inflammatoire à un degré notablement élevé. 30 Selon le procédé utilisé pour préparer les nouveaux composés de cette invention, on met un composé 2-oxo-2,3-dihydroindole convenablement susbtitué de formule : 35 Y 0 r 1 40 70 34441 3 2070130 en contact avec un réactif isocyanate organique de formule R2NCO où R2 correspond au substituant à l'azote organique défini antérieurement et qui se trouve sur la partie carboxamide du produit final désiré» De cette manière,il se forme le composé 3-5 carboxamide (-CONHR2) correspondant où X, Y et R^ sont tous définis comme il a été indiqué précédemment. On effectue normalement cette réaction particulière dans un milieu solvant basique, et on utilise le plus souhaitablement un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction tel que tétrahydrofurane, diméthylsulfoxyde 10 ou diméthylformamide et de préférence on utilise un léger excès en moles d'une base, comme la triéthylamine, que l'on peut mélanger avec le solvant. Beaucoup des isocyanates précités (R2NCO) ou bien sont des composés connus, ou bien, sinon, peuvent être préparés facilement, en utilisant des méthodes bien connues de l'homme de 15 l'art partant de matériaux que l'on peut se procurer facilement. Dans la pratique, il est habituellement préférable d'utiliser au moins environ un équivalent molaire du réactif isocyanate dans la présente réaction de la présente invention, et on obtient souvent les meilleurs résultats en utilisant juste un léger excès 20 de ce réactif. Bien que l'on puisse utiliser toute température inférieure à celle de reflux afin d'effectuer la réaction, on trouve normalement que le plus commode est d'utiliser des températures élevées dans presque tous les cas de manière à écourter la durée de réaction nécessaire, qui peut toujours être dans la 25 gamme allant de plusieurs minutes à environ 24 heures en fonction, naturellement, du composé carboxamide particulier que l'on prépare. Lorsqu'on a achevé la réaction, on récupère aisément le produit du mélange de réaction usé en le versant dans un excès d'eau et de glace contenant un léger excès d'acide tel que l'acide 30 chlorhydrique, à la suite de quoi le composé carboxamide précipite facilement de la solution et est recueilli ensuite par des moyens tels que filtration par aspiration, etc... Sinon, on peut également préparer les composés 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides de cette invention en traitant les 35 esters correspondants d'un acide 3- ou 4-carboxylique avec au moins une quantité équimolaire d'une aminé de formule R2NH2, où r2 est tel qu'il a été défini antérieurement. Plus spécifiquement, ce procédé particulier de l'invention consiste à faire réagir un carbalcoxy ester du type précité avec une base aminé appropriée 40 dans un milieu solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction. 70 34441 4 2070130 à la suite de quoi la réaction d'aminolyse désirée a lieu. On effectue généralement la réaction en mélangeant les deux composants ensemble dans ledit système solvant à la température ambiante ou a une température voisine, et ensuite en portant au 5 reflux le système résultant pendant une durée d'environ une demi-heure à quatre heures. Bien qu'il soit seulement nécessaire que ces deux réactifs soient présents en quantités sensiblement équimolaires de manière à effectuer la réaction, un léger excès de l'un ou l'autre.(et de préférence du réactif base aminé plus 10 facilement disponible) n'est pas nuisible de ce point de vue et peut même servir à déplacer la réaction d'aminolyse pour qu'elle soit complète. Les solvants organiques inertes vis-à-vis de la réaction préférés à utiliser dans la réaction d'aminolyse comprennent les N,N-dialcoyl alcano-amidesinférieurs tels que 15 diméthylformamide, diméthylacétamide etc.., ainsi que les solvants hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, etc.. Dans certains cas où l'on utilise un ester d'alcoyle inférieur comme matière de départ et où les deux réactifs sont miscibles l'un à l'autre, il peut même être souhaitable eu au moins possible 20 d'effectuer la réaction en absence de solvant . En tout cas, il peut être très utile et habituellement convenable de chasser par distillation le sous-produit alcool volatile dès qu'il se forme dans la réaction et ainsi de déplacer l'équilibre d'aminolyse de manière à ce que la réaction soit ainsi complète. Parmi les 25 nombreux, esters 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylates typiques de cette invention que l'on peut utiliser comme substrats dans la réaction d'aminolyse se trouvent les esters méthyliques, éthyliques, n-propyliques, isopropyliques, n-butyliques et isoamyli-ques. Lorsque la réaction est achevée, on isole du mélange le 30 produit final carboxamide désiré généralement de la manière la plus commode en chassant par distillation -le sous-produit alcool, tel que mentionné précédemment, jusqu'à ce que la température des vapeurs de solvant alcool volatile en tête de distillation soit voisine, en degrés centigrade?,de la température du mélange de 35 réaction dans le ballon (c'est-à-dire le distillant). A ce moment là, on refroidit le distillant résultant à la température ambiante et le produit précipite ensuite de la solution. Les esters 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylates, utilisés comme il est décrit précédemment, sont les intermédiaires 40 pour former les 3-carboxamides correspondants de cette invention. 70 34441 s 2070130 et sont eux-même préparés par synthèse facile en une seule étape , partant de matériaux facilement disponibles. Par exemple, dans le cas du l-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3~carboxylate d1ëthyle et des composés apparentés, on prépare normalement ces produits 5 en condensant simplement un matériau de départ 2-oxo-2,3- dihydroindole connu, comme le l-mêthyI-2-oxo-2,3-dihydroindole (R. Stolle dans le Brevet allemand n° 335.673) ou un 2-oxo-2,3-dihydroindole disponible commercialement comme le dérivé 1-éthylé correspondant, avec le diéthylcarbonate en présence d'un xé-actif alcoxydo de métal alcalin, tel que le méthoxyde de sodium, pour former l'ester 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylate correspondant désiré. Une autre méthode encore pour préparer les présents composés de cette invention met en jeu la réaction d'un 2-oxo-]_5 2,3-dihydroindole sous la forme d'un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux avec une urée appropriée trisubstituée en 1,1,3 de formule (R")2 NCONHR2,dans laquelle R" est un groupement aryle tel que les groupements phényle, p-chlorophényle, p-bromo-phényle, p-nitrQphényle, p-acétylaminophényle, p-tolyle, p-anisyle, 20 cs-naphtyle, fi-naphtyle etc... On effectue de préférence cette réaction en présence d'un milieu solvant organique polaire inerte vis-à-vis de la réaction. Les solvants organiques typiqœs à utiliser à ce propos comprennent les N,N-dialcoyl (alcano inférieur)amides tels que diméthylformamide, diméthylacétamide diéthylform?.raide 25 et diéthylacétamide, ainsi que les di(alcoyl inférieur sulfoxydes tels que diméthyl sulfoxyde, diéthyl suifoxyde et di-n-propyl sulfoxyde, etc..., en plus de 11hexaméthylphosphoramide. Il est souhaitable que le solvant précité pour cette réaction soit présent en quantité suffisante pour dissoudre chacun des matériaux de 30départ mentionné précédemment. En général, on effectue la réaction à une température qui se trouve dans la gamme d'environ 20°C à environ 150° C pendant un temps d'environ une demi-heure à environ dix heures. On effectue ensuite le plus commodément la récupération du produit désiré du mélange réactionnel en diluant tout d'abord 35 1a solution réactionnelle avec de l'eau et ensuite en ajustant le pH de la solution aqueuse résultante au moins à environ 8,0r puis en faisant une extraction ultérieure de la solution aqueuse basique avec tout solvant organique non miscible à l'eau de manière à éliminer les quantités mineures de matériau de départ 40non entré en réaction ou en excès qui pourraient peut-être 70 34441 6 2070130 être présent à ce stade . On effectue ensuite l'isolement du 2-oxo-2f 3-dihydroindole-3-carboxamide de la couche aqueuse basique en y ajoutant une solution acide aqueuse diluée dans laquelle l'acide est présent en quantité suffisante pour provoquer la Sprécipitation dudit indolecarboxaraide à partir de la solution aqueuse,, \ \ \ 70 34441 7 2070130 A propos d1une considération plus détaillée de la méthode de synthèse préférée de cette invention, les quantités relatives de réactifs utilisées sont telles qu'il est souhaitable que le rapport molaire du 2-oxo-2,3-dihydroindole à la 1»l-diaryl-3-5 (monosubstituée)urée soit dans la gamme préférée d'environ 1:1 à 1:3, bien que des rapports sensiblement équimolaires conduisent encore à des résultats également satisfaisants. Néanmoins, on utilise normalement dans cette réaction un excès de l'urée trisubstituée car cela ne sert pas seulement à provoquer un 10 déplacement de l'équilibre de la réaction dans le sens du produit de l'équation, mais est également encore avantageux en ce que le réactif en excès est facilement éliminé après achèvement de la réaction au moyen du stade d'extraction par solvant, considéré antérieurement. En outre, il faut noter que la formation des 15 produits finals carboxamides de cette invention est très exaltée par le caractère basique d'ensemble du mélange de réaction. Les deux types principaux de matières de départ nécessaires pour cette réaction, c'est-à-dire les 2-oxo-2,3-dihydroindoles et les 1,l-diaryl-3-(monosubstituée^urées, sont tous facilement 20 disponibles pour l'homme de l'art. Par exemple, les 2-oxo-2,3-dihydroindoles, qui sont également utilisés comme matières de départ dans la méthode à 1'isocyanate décrite antérieurement, ainsi que dans la préparation des intermédiaires esters d'acide 3-carboxylique correspondants, sont soit disponibles commercialement 25 soit autrement bien connus dans la technique antérieure chimique et/ou peuvent être facilement synthétisés selon des modes opératoires organiques classiques qui sont couramment décrits /par exemple, voir P. L. Julian et al., dans "Heterocylic Compounds", Vol. 3, John Wiley & Sons, Inc., New York (1952), pp. 142-143,pour .une 30 description générale de la synthèse de Stolle partant des a-haloacétanilides correspondants_7- D'autre part, on prépare facilement toutes les 1,l-diaryl-3~(monosubstituée^urées à partir de réactifs organiques courants en utilisant les modes opératoires classiques bien connus dans la technique, par exemple on peut 35 préparer l'urée trisubstituée en 1,1,3 désirée à partir du chlorure de carbamyle disubstitué correspondant /Ta") et de 1 ' aminé appropriée (R^NH^) selon le mode opératoire général de Reudel, tel qu'il est décrit dans Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, Vol. 33, p 64 (1914)„ 40 Les bases chimiques qui sont utilisées comme réactifs dans 70 34441 s 2070130 cette invention pour préparer les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci sont celles qui forment des sels non toxiques avec les nombreux 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides décrits ici, tels que le 2'-4I-difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-5 3-carboxanilide, par exemple. Ces sels de base non toxiques particuliers sont. dsune nature telle que leurs cations sont dits avoir un caractère essentiellement non toxique dans toute la large gamme de doses administrées. Lés exemples de ces cations comprennent les cations de sodium, potassium, calcium et magnésium, etc... 10 On peut facilement préparer ces sels en traitant simplement les 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides précités avec une solution aqueuse de la base pharmacologiquement acceptable désirée, c'est-à-dire, les oxydes, hydroxydesou carbonatesqui contiennent des cations pharmacologiquement acceptables, et en évaporant ensuite la 15 solution résultante à sec tout en étant de préférence sous pression réduite. Sinon, on peut également les préparer en mélangeant ensemble des solutions desdits composés acides dans des alcanols inférieurs et l'alcoxyde de métal alcalin désiré, et en évaporant ensuite ladite solution résultante de la même manière que 20 précédemment. Dans les deux cas, on doit utiliser des quantités stoechiométriques de réactifs afin d'être sûr que la réaction est' complète, avec par conséquent une production maximale des rendements en produit pur désiré. Comme indiqué antérieurement, les composés 2-oxo-2,3-dihydroin-25 dole-3-carboxamides de la présente invention sont tous facilement adaptés à une utilisation thérapeutique comme agents anti-inflammatoires, en particulier eu égard à leur aptitude à diminuer l'enflure et soulager la douleur causée par les désordres arthritiques et les autres désordres inflammatoires qui sont normalement 30 associés à des douleurs de base comme l'arthrite rhumatoïde, etc... Par exemple, le 2',4"-difluoro-l-êthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroin-dole-3-carboxanilide et le l-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro—2,3-dihydroin-dole-3-carboxanilide, qui sont tous deux des agents typiques et préférés de la présente invention, manifestent une remarquable 35 activité dans le test classique de l'oêdèiaie de la patte de rat induit par la carraghénine /décrit par C. A. winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol., Vol. III, p.544 (1962)_7» où on a trouvé que le premier composé n'est qu'environ moitié aussi actif que 1'indométhacine du point de vue activité, tandis que le dernier agent carboxamide 40 de cette invention est juste à peu près aussi actif que le premier 70 34441 9 2070130 composé de ce point de vue. Plus spécifiquement, on a trouvé que le 2 1,4 ' -difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-bromo-2, 3-dihydroindole-3-carbo-xanilide et le l-éthyl-2-oxo-5, S--diehloro-2, 3-dihydroindole-3-carboxanilide manifestent leur effet chez les rats lorsqu'on les les deux composés conservant encore leur activité anti-inflammatoire extrêmement puissante chez des animaux qui ont subi une surrénalectomie importante. En outre, aucun de ces composés ne cause d'effet secondaire important chez le sujet auquel ils sont ainsi 10 administrés, c'est-à-dire qu'on ne rencontre aucun problème de toxicité ou de nature pharmacologique nocive, soit à la macroscopie soit à la microscopie, lorsqu'on administre lesdits composés pour les besoins précités de la manière décrite comme il est indiqué précédemment. 15 Selon une méthode de traitement de la présente invention, on peut administrer les agents anti-inflammatoires 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides décrits ici à un sujet malade, soit par voie orale soit par voie parentérale. En général, le plus souhaitable est d'administrer ces composés à des doses allant 20 d'environ 10 mg jusqu'à environ 1000 mg par jour, bien que des variations interviendront obligatoirement en fonction du poids du sujet que l'on traite. Cependant, il est le plus souhaitable d'utiliser une dose posologique qui se trouve dans la gamme d/environ 0,16 mg à environ 16 mg par kg de poids corporel par jour 25 à avoir des résultats efficaces, Néanmoins, il faut encore considérer que d'autres variations puissent également avoir lieu de ce point de vue, en fonction de l'espèce d'animal que l'on traite et de sa réponse personnelle audit médicament, ainsi que du type particulier de formulation pharmaceutique choisi et de la durée 30 et de l'intervalle auquel l'administration est effectuée. Dans certains cas, des doses posologiques plus faibles que la limite inférieure de la gamme précitée peuvent être plus que convenables, tandis que dans d'autres cas on peut o^ccre -utiliser des dosea plus grandes sans provoquer l'apparition S'effets secondaires nuisibles 35 ou nocife pourvu que ces doses plus élevées soient tout d'abord divisées en plusieurs doses plus petites qui devront être administrées tout au long de la journée. A propos de l'emploi des composés 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides de cette invention pour le traitement des sujets 40 arthritiques, il faut noter qu'on peut les administrer soit seuls 5 essaie par voie orale à des concentrations de 0,33-33 mg/kg .mani 70 34441 10 2070130 soit en association avec des excipients pharmaceutiquement acceptables par l'une et l'autre des voies indiquées précédemment, et que l'on peut effectuer 1 'administration à la fois sous forme de doses amples et de doses multiples. Plus particulièrement, on peut S administrer les nouveaux composés de l'invention dans une grande variété de formes posologiques différentes, c'est-à-dire qu'on peut les associer avec divers excipients inertes pharmaceutiquement acceptables sous la forme de comprimés, capsules, pastilles, pilules, bonbons durs, poudres, pulvérisations, crèmes, baumes, 10 suppositoires,? gelées, pâtes, lotions? onguents, suspensions aqueuses, solutions injectables, élixirs, sirops, etc*.. Ces excipients comprennent des diluants solides ou charges, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc... En outre, on peut édulcorer et/ou parfumer ces compositions pharmaceutiques 15 orales de manière convenable à l'aide de divers agents du type couramment utilisé juste dans ce but. En général, les composés thérapeutiquement efficaces de cette invention sont présents sous ces formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5% à environ 90% en poids de la composition totale, c'est-à-dire, 20 en quantités qui sont suffisantes pour fournir la dose posologique unitaire désirée. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients tels que citrate de sodium, carbonate de calcium et phosphate bicalcique en même temps que divers agents 25 de désagrégation tels que l'amidon et de préférence l'amidon de pomme de terre ou de tapioca, l'acide alginique et certains silicates complexes, en même temps que des agents liants tels que polyvinylpyrrolidone,saccharose, gélatine et acacia. En outre, des agents lubrifiants tels que stéarate de magnésium, lauryl 30 sulfate de sodium et talc sont souvent très utiles dans la fabrication des comprimés. On peut également utiliser des compositions solides d'un type analogue ccnaae chr-rcc^s dans des capsules de gélatine à remplissages mou et dur ; à ce propos les matières préférées comprennent également le lactose ou sucre de lait ainsi 35 que les polyéthylène glycols de poids moléculaire élevé. Lorsqu'on désire des suspensions aqueuses et/ou des élixirs pour l'administration orale, on peut y associer l'ingrédient actif principal avec divers agents édulcorants ou parfumants, matière colorante ou teinture, et, si on le déaire, agents émulsifiants et/ou de mise en 40 suspension également, en même temps que des diluants tels que eau. 70 34441 ii 2070130 éthanol, propylène glycol, glycérine et leurs associations diverses. Pour l'administration parentérale, on peut utiliser les solutions de ces 2-oxo-2,3-dihydroinclole-3-carbo::smides 5 particuliers soit dans l'huile de sésame soit dans l'huile d'arachide ou bien dans le propylène glycol aqueux, ainsi que l.es solutions aqueuses stériles des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux hydrosolubI.es correspondants énumérés antérieurement. Ces solutions aqueuses doivent être 10 convenablement tamponnées si nécessaire et on doit tout d'abord rendre le diluant liquide isotonique avec assez de solution saline ou de glucose. Ces solutions particulières conviennent spécialement aux injections intraveineuses, intramusculaires et sous-cutanées. En outre, il est également possible d'administrer les composés 15 indolecarboxamides précités par voie topique lorsqu'on traite l.es états inflammatoires de la peau et on peut le faire de préférence à l'aide de crèmes, de baumes, de gelées, de pâtes, d'onguents, etc, selon la pratique pharmaceutique classique. Un mode opératoire général utilisé pour mettre en évidence 20 et comparer l'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention est, comme il a été indiqué précédemment, le test classique de l'oedème de la patte de rat induit par la carraghénine utilisant la technique précitée de C. A. Winter et al. Dans ce test, on détermine l'activité anti-inflammatoire 25 par inhibition de la formation d'oedème dans la patte de derrière de rats mâles albinos (pesant 150-190 g) en réponse à une injection sous-plantaire de carraghénine. On injecte la carraghénine sous forme d'une suspension aqueuse à 1 % (0,05 ml) une heure après l'administration orale du médicament sous la 30 forme d'une solution aqueuse. On détermine alors la formation d'oedème trois heures après l'injection de carraghénine en mesurant le volume initial de la patte ou a été faite l'injection ainsi que le volume trois heures après. L'augmentation de volume trois heures après l'injection de carraghénine constitue 35 la réponse individuelle. On considère que les composés sont actifs si la réponse entre les animaux traités par le médicament (six rats/groupe) et le groupe témoin (c'est-à-dire les animaux ayant reçu seulement le véhicule) est estimée être significative par comparaison avec des composés de référence comme l'acide 40 acétylsalicylique à 100 mg/kg ou la phénylbutazone à 33 mg/kg, 70 34441 12 2070130 tous deux administrés par voie orale. Exemple X On a agité à la températôre ambiante une bouillie de 1,09 g (0,024 mole) d'hydrure de sodium (une dispersion à 52,6 % dans 5 l'huile minérale) en suspension dans 30 ml de diméthylformamide sec, tout en lui ajoutant ensuite, en continuant à agiter, 2,94 g (0,020 mole) de 1-méthy1-2-oxo-2,3-dihydroindole, séparé en petites quantités» A ce moment là, on a ajouté au mélange 3j20 g (0,024 mole) d'isocyanate de m-tolyle, puis on a 10 encore agité à la température ambiante pendant une durée de deux heures. Ensuite on a refroidi le mélange résultant dans un bain de glace, et ensuite on l*a dilué avec 125 ml d'eau glacée et on l'a filtré pour obtenir un filtrat que l'on a ensuite acidifié par l'acide chlorhydrique 6N. On a ensuite séparé de la phase 15 aqueuse la matière visqueuse épaisse qui s'est formée à ce moment là, par décantation, et on l'a ensuite triturée avec de l'éther diéthylique pour obtenir une substance cristalline. De cette manière, on a obtenu 3,7 g de 3,-mêthyl-l-mêthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 141,5-143° C après une 20 recristallisation dans 1'isopropanol. Analyse. Calculé pour ci7HigW202 : C' 72,83 * 5,75 ; N, 10,00. Trouvé : C, 73,13 ; H, 5,83 ; N, 10,04. Exemple II. On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple I en 25 utilisant 1,15 g (0,005 mole) de 1-éthyl-2-oxo-5,6-dichloroindole, 0,264 g (0,0055 mole) d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile minérale), 0,655 g (0,0055 mole) d'isocyanate de phényle et 15 ml de N,N-diméthylformamide sec. Dans ce cas particulier, le produit correspondant obtenu était le 1-éthy1-30 2-0x0-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3~carboxanilide (1,6 g\, p.f. 194-195°C après recristallisation dans 1'isopropanol. Analyse. Calculé pour ci7Hi4G12N2°2 : C/ 58'47 7 H, 4,04 ; N, 8,02. Trouvé : C, 58,57 ; H,' 3,83 ; N, 7,93. On a testé 1'activité anti-inflammatoire de ce composé 35 particulier chez les rats,- en utilisant le test de 1'oedème de la patte de rat induit par la ca£raghénine, et en a trouvé que, administré par voie orale, il était actif à des concentrations de 33 mg/kg, 10 mg/kg, 3,0 mg/kg et 1,0 mg/kg, respectivement. 70 34441 13 2070130 Exemple III On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple I pour préparer les 2-oxo-2,3-dihydroindole-3~carboxanilides suivants, en partant du 2-oxo—2,3-dihydroindole correspondant et du 5 réactif isocyanate de phényle approprié dans chaque cas : l-méthyl-2-oxo—2,3-dihydroindoIe-3-carboxanilide, p.f. 153,5-155,5°. 21-chloro-l-méthyl-2-oxo-2 yS-dihydroindole-S-carboxanilide, p.f. 188—190,5°C. 10 41-méthoxy-l-méthy1-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 171-172 °C. 3'-chloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindoie-3-carboxaniiide, p.f. 139—141°C. 4'-méthyl-l-méthyl-2-oxo—2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 15 p.f. 176—177°C. 2 *-méthyl-l-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 166—167,5°C. 4'-fluoro-l-méthyl-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydroindole-3-carbox-anilide, p.f. 163-165°C. 20 4'-chloro-l-méthyl-2-oxo-5-fluoro-2,3-dihydroindole-3-carbox- anilids, p.f. 172-173°C. 4 *-fluoro-1-méthy1-2-oxo-5-fluoro-2,3-dihydroindole-3-carbox-anilide, p.f. 184-185°C. 4 ' -chloro- 1-éthy l-2-oxo-5«cliloro>-2,3-dihydroindole-3-caxbox-25 anilide, p.f. 170-171°C. 2'-fluoro—1-méthyl-2-oxo-5-chloro~2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 184-185°C. 41 -brOïtio-l-méthyl-2-oxo-5~chloro«2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 219-220°C. 30 4 *-bromo-l-éthyl-2-oxo-5-chloro-2,3'=»dihydroiadole—3— carboxanilide, p.f. 170*»171°C. 4'-bromo-l-(n-propyl)-2-oxo-5~efcloro-213-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 160-162°C. 4'-bromo-l-éthyl-2-oxo-5-foromo-2,3-dihydroindole-3— 35 carboxanilide, p.f. 150-153°C. 4'-fluoro-l-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 138-140°C. 2 *-fluoro—1-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 176-178°C. 40 41-chloro-l-méthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3- 70 34441 14 2070130 carboxanilide, p.f. 224-225°C. 21-fluor o-1-méthy1-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 119, 5-=200, 5°C 4 ®-fluoro=l-méthyl-2-ô3£0-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-5 carboxanilide, p.f. 2Q1~202°C. 43 -métho:zy-l-êthyl-2-oxo~5-br omo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 179-181°C. 4s-ehloro-1-éthyl~2-oxo-5-fluoro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 154-156°C. 10 4'-bromo-1-éthyl-2-oxo-5-fluoro-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p:.f. 152-155°C. 2'-fluoro-l-êthyl-2-oxo-5-fluoro-2.3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 160-162°C. 4%-fluoro-l-éthyl-2-oxo-5-fluoro-2,3-dihydroindole-3-15 carboxanilide, p.f. 147-148°C. 4 '-méthoxy-l-éthyl^-oxo-S-f luoro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 159-162°C. 43-fluoro-l-méthy1-2-oxo-6-fluoro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 215,5-216,5°C. 20 2'-fluoro~l~méthyl-2-oxo-6-chloro-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.£. 211-212°C. 41-chloro-1-méthy1-2-oxo-6-chloro-2,3-dihydro indole-3-carboxanilide, p.f. 225,5-226,5°C. 2 8-fluoro-1-méthyl-2-oxo-4-chloro-2,3-dihydroindole-3-25 carboxanilide, p.f. 194-196°C. 41-chloro-l~éfchyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f,190-191°C. 21-chloro-1-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 192-193°C. 30 2 ° ~fluoro-1-éthy1-2-oxo-5-méthy1-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 149-150°C. 4 - -me thoisy- l~é thy 1-2 -oxo- 5-mé thy 1-2,3-dihydr oindole-3-carboxanilide, p.f. 206-207,5°C. 4c»fluoro-l-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3~dihydroindole-3-35 carboxanilide, p.f. 151-152®G. 4!—trifluorométhoxy-1-éthy1-5-raéthy1-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 158-159°C. 4'—fluoro—1-éthy1-2-0x0—6—bromo—2,3—dihydroindole—3-carboxanilide, p.f. 190-191,5°C. 40 4'~fluoro-1-êthy1-2-oxo-5-méthy1-2,3-dihydroindole-3- 70 34441 15 2070130 carboxanilide, p.f. 110-115°C. 4'-bromo-l-éthyl-2-oxo-6-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 230-231°C. 2'-fluor0-l-êthyl-2-0X0-6-br0iïï0-2,3-dihydroindole-3-5 carboxanilide, p.f. 214-215°C. 41-chloro-l-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-* 3-carboxanilide, p.f. 206-207°C. 4'-fluoro-1-éthy1-2-OXO-5,6-dichloro~2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 200,5-202°C. 10 41-chloro-1-méthyl-2-oxo-5-mêthoxy-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 202,5-204°C. 41-bromo-l-méthyl-2-oxo-5-méthoxy-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 207,5-209°C. 4'-fluoro-l-méthyl-2-oxo-5-mêthoxy-2,3-dihydroindole-3-15 carboxanilide, p.f. 182-183°C. 41-méthoxy-l-êthy1—2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 201-202°C. 70 34441 16 2070130 Exemple IV On a de nouveau utilisé le mode opératoire décrit dans l'Exemple I pour préparer les 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides suivants, en partant du composé 2-oxo-2,3-dihydro-5 indole correspondant et d'un réactif isocyanate organique approprié dans chaque cas : 10 j*Y- 0 II -C NHR„ N r, 15 X h 5-0C2H5 5-Cl 20 5-Cl H 4-C2H5 5-Cl 5-C2H5 25 4-0CF- h 5-Cl 4-F 4-(n-C4H9) 30 5-OC^Hc l. D h 5-Cl H 5-F h 6-OC2H5 H 6-F h h 6-Cl 6~C2H5 h 6-OCH, 6-Cl h h h 7-OCF3 h h h h. h-crh--, 6 1J C6H5CK2 n-C3H7 allyle ch2cf3 C6H5(CH2»2 n-C4H9 C6H5(CH2'3 hydrogène iso-C5Hi;l n-C3H7 C6H5CH2 méthallyle xso-C3H7 C6H5(Œ2)3 ch2cf3 ch3 allyle h. 2.4-difluorophényle 3-bromophényle 2-CF2Phényle 2.5-diméthoxyphényle 2-éthylphényle phényle a-naphtyle |3-naphtyle 4-CF30-phényle 2-chlorophényle 3-chlorophényle 4-chlorophényle 2-méthylphényle 3-méthylphényle 4-méthylphényle 2-méthoxyphényle 3-thioéthoxyphényle 4-méthoxyphényle 70 34441 17 2070130 X Y h. 5-CH3 6-ot3 n"C4H9 2,5-dichlorophényle 5-OCH3 6-OCH3 hydrogène 3,4-diméthylphényle H H is°-C4H9 3,4-dichlorophényle 5 H 7-Cl CH3 4-(n-butyl)phényle H H méthallyle 3-CF,-phényle 4-ch3 H ch2ch3 2,4-diméthoxyphényle H 7-(n-C4H9) C6H5CH2 2,5-diméthoxyphényle H H iso-^H.^ 2-éthoxyphényle 10 5_oc5hii^n^ 6"OC5Hll(n) allyle 4-éthoxyphényle H H ch2cf3 3-isopropoxyphényle 5-F H n-C5Hll phényle 4-(a-C5Hllî H méthallyle œ-naphtyle 4-Cl 7-Cl C2H5 p-napthyle 15 H 6-CF3 ch3 2-thiométhoxyphényle 5-F 6-F C6H5(Œ2)2 4-bromophényle H H n-C6H13 4-fluorophényle 4-Cl H hydrogène 4-CF3-phényle 5-CF3 6-CF3 C6H5CH2 2,3-dichlorophényle 20 5-Cl H ch2cf3 5-Cl-2-méthoxyphényle 5-Cl 6-Cl iso-C4Hg 3,5-dichlorophényle 4-CF3 H C6H5CH2 3,5-dimêthoxyphényle H H n-Cr.H. -| D 11 4-thiopropoxyphényle h 6-OC^H11(n) méthallyle 2,6-diméthylphényle 25 5-(n-C5H1]L) 5-{n-C5nil} CHU 2-CH,0-5-méthylphényle H H c6h5(ch2)2 3-Cl-4-méthylphényle 5-°CF3 6-OCF, n"C6H13 2,4-dimêthylphényle 4-0CH3 H 2 D 2-Cl-5-CF3 -phényle h 6-F hydrogène 3-CF 30-phényle 30 4-Br H n"C6H13 3,5-difluorophényle 70 34441 18 2070130 X Y ^2 5-Cl 6-Cl ch3 phényle H H n-C6H13 phényle 5-Br 6-Br c2h5 3-chlorophényle 5 5-Br H allyle 2-méthoxyphényle H H n"C6H13 2-méthylphényle 4-Cl 7-Cl n~C6H13 phényle 5—Br H iso-C^H^ 2,5-difluorophênyle H H n-C6H13 4-chlorophénylé 10 4-Br H CFLCH. 6 b 2 4-chlorophényle 5-Cl S-Br allyle 3-méthoxyphényle 4-Cl H n-c6Hi3 2,4-difluorophênyle H 6-Br C6H5(CH2)2 4-méthylphényle H 7-Br n-C6H13 ci-naphtyle 15 4-Br 7-Br /i-naphtyle Exemple V On a chauffé jusqu'au point d1ébullition une solution de 1,75 g (0,0075 mole) de l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylate d'éthyle et de 1,42 g (0,00825 mole) de p-bromoaniline 20 dissous dans 70 ml de xylène et ensuite on l'a lentement distillée de manière à en élimino: 60 ml de solvant. A ce moment-là, on a ajouté au mélange 40 ml de solvant xylène neuf et ensuite on a poursuivi la distillation jusqu'à élimination de la même quantité de dit solvant. Lorsque cette étape a été achevée, on a refroidi 25 la solution réactionnelle à la température ambiante et on a rapidement constaté la formation Analyse ; Calculé pour cl7H15BrN202 : C = 56,84; H= 4,21; N= 7,80 Trouvé s C = 57,10; H = 4,31; N = 7,86. Exemple VI 35 On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple V pour préparer les 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilides suivants. 70 34441 19 2070130 en partant du 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxylate d'éthyle correspondant et du composé aniline approprié dans chaque cas : 2-OXO-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 218-219,5° C . 41-chloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3~carboxanilide, 5 p.f. 229,5-231° C. 21,41-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 269°C (décomp). 21-chloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 224-225° C. 10 41-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 215,5-217,5°C. 21-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 208,5-210° C. 31-trifluorométhyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 15 p.f. 196-198° C. 21,4'-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 218-219° C. 3'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 168° C. 20 2',3'-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 241° C (décomp.). 3',41-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 238,5° C (décomji). 31,51-dichloro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 25 p.f. 236°C (décomp.). 2',51-difluoro-l-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-di-carboxanilide, p.f. 204,5-205,5° C. 21-méthoxy-5 * -chloro-1-méthy1-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 190-191° C. 30 3',51-dichloro-1-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 202-203° C. 3 ' , 41 -dichloro-l-méthyl-2-oxo-2 , 3-dihydroir.dole-3-carboxanilide, p.f. 181,5-182,5° C. 2 1 ,5 ' -dichloro-l-méthyl-2-oxo-2,3--dihydroindole-3-35 carboxanilide, p.f. 206,5- 207,5° C. 2',3'-dichloro-l-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 134-195° C. 2',4'-dichloro-l-méthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole~3-carboxanilide, p.f. 215-220,5° C. 70 34441 20 2070130 4'-chloro-l-mêthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 194,5-195° C. 21,6'-dichloro-1-méthy1-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 205° C (décomp.). 5 2 1 ,4 1 -dif luoro-l-xnéthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 170-171° C. 2',3'-dichloro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 125-126°,5° C. 2 ' , 5 '-dichloro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-10 carboxanilide, p.f. 153-154° C. 21,51-difluoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 153,5-155° C. 31,4'-dichloro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 163,5-165° C. 15 21,4'-dichloro-l~êthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 166-167° C. *•» 2'-chloro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 123-124° C. 4'-méthoxy-1-éthy1-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 20 p.f. 142,5-143,5° C. 2',61-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 131-148° C. 21,4'-difluoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 148,5-149,5° C. 25 31-chloro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 127,5-128,5° C. 41-chloro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 165-166° C. 2'-méthoxy-5'-chloro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-30 carboxanilide, p.f. 175-176° C. 31,5'-dichloro-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 175,5-177° C. 3'-trifluorométhyl-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 149-150° C. ' 35 4'-fluoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 135,5-136,5° C. 2'-fluoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 137-138,5° C. 2'-bromo-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 40 p.f. 99-100° C. 70 34441 21 2070130 3' -bromo-1-éthy1-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 150-151° C. 2'-méthyl-4'-nitro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 167° C. (fond lentement). 5 31-chloro-4'-fluoro-l-éthyl-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 170-171° C. 31-chloro-4'-méthoxy-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 170-171°C. 31-fluoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, 10 p.f. 139-140° C. 2',41-difluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 162-165° C. 31,4'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2.3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 144-145° C. 15 2',51-dichlorc-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 144-145° C. 4'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 139-141° C. 21,3'-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-20 carboxanilide, p.f. 128-130° C. 21,41-dichloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 132-134° C. 2'-chloro-1-(n-propyl)-2~oxo~2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 122-124° C. 25 21,51-difluoro-1-(n-propyl}-2™oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 170-171° C. 3'-fluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 139-140° C. 21-méthoxy-5'-chloro-1-(n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-30 3-carboxanilide, p.f. 147-148° C. 3',5'-dichloro-1-(n-propyl)-2-cxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 144-145° C. 2 '-fluoro-l- ( n-propyl ) - 2 - c: co- 2 , 2 -• dihydr oindole - 3 -carboxanilide, p.f. 159-161° G. 35 4 '-fluoro--l- (n-propyl)-2-oxo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 135-137° C. 70 34441 22 2070130 Exemple vu Oh répète encore une fois le mode opératoire décrit dans l'Exemple V,seulement cette fois pour préparer les mêmes 2-oxo-2,3--dihydroindole-3-carboxamides que ceux indiqués antérieurement S dans 1'Exemple IV. Dans chaque cas, le 2-oxo-2,3-dihydro-3-carbo-xylate d'éthyle correspondant et le réactif de choix aminé organique appropriée sont les propres substances de départ utilisées pour l'objectif présent. Exemple VIII 10 On a préparé une bouillie de 0,24 g (0,005 mole) d'hydrure de sodium (dispersion à 50% dans l'huile minérale) dans 20 ml d'hexaméthylphosphoramide et ensuite on l'a traitée par 1,05 g (0,005 mole) de 1-(n-p^opyl)-2-oXO-5-chloro-2,3-dihydro-indole. A la suspension résultante, on a ensuite ajouté en agitant 15 1,78 g (0,0055 mole) de N/N-diphényl-N'-(2,4-difluorophényl)urée en procédant goutte à goutte et en l'espace de 15 minutes. Ensuite on a agité la solution résultante à la température ambiante 25°C) pendant 3,5 heures, moment auquel la chromatographie en couche mince à montré que la réaction était pratiquement 20 achevée. Par dilution à l'eau, il s'est formé un précipité et on a ensuite séparé la phase aqueuse à l'aide de la filtration et ensuite on l'a extraite par l'éther diéthylique pour éliminer le sous-produit diphénylamine. On a ensuite acidifié la solution aqueuse résultante par l'acide chlorhydrique 6N et on l'a de 25 nouveau extraite par l'éther diéthylique. Après avoir séché les extraits éthêrés sur sulfate de sodium anydride et les avoir filtrés, on a obtenu un filtrat éthéré limpide qui a donné, par évaporation presque à sec sous pression réduite, 1,7 g d'un semi-solide jaune. Une recristallisation de cette dernière subs-30 tance dans l'êthanol aqueux a ensuite donné 0,40 g de 2 ! ,4 '-difluoro-1-(n-propyl)-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 118-120°C. Le point de fusion est passé à 122-123°C après une autre recristallisation dans le n-pentane. Anal. Calculé pour c18H15clF2N202: C = 59,26; H = 4,14; N = 7,68. 35 Trouvé s C = 59,02; H = 4,24; N = 7,47. Exemple IX On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple VIII en utilisant 2,4 g (0,01 mole) de l-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole, 3,56 g (0,011 mole) de N,N-diphényl-N'-(2,4-difluoro-40 phényl)urée, 0,53 g (0,011 mole) d'hydrure de sodium (dispersion 70 34441 2070130 à 50% dans l'huile minérale) et 20 ml d'hexaméthylphosphoramide. Dans ce cas particulier, le produit correspondant obtenu était le 2',4'-difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide (1,3 g), p.f. 155-156°C après recristallisation 5 dans le cyclohexane. Anal. Calculé pour C-^H^BrFgl^C^ : C = 51,66; H = 3,31; N = 7,09. Trouvé : C = 51,14; H = 3,35; N = 6,84. On a testé l'activité anti-inflammatoire de ce composé particulier chez les rats, en utilisant le test de l'oedème 10 de la patte de rat induit par la carreghénine, et on a trouvé que, administré par voie orale, il était actif aux concentrations de 33 mg/kg, 10 mg/kg, 3,0 mg/kg et 1,0 mg/kg, respectivement. Exemple X 15 On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple VIII pour préparer les 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilides suivants en partant du 2-oxo-2,3-dihydroindole correspondant et du réactif NjN-diphényl-N'-phénylurée approprié dans chaque cas : 21,41-difluoro-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide 20 p.f. 148,5-149,5°C. 2',4'-difluoro-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydroindole-3-carboxa-nilide, p.f. 180-181°C. 2',4'-difluoro-l-méthyl-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 204-205°C, 25 2',4 * -difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f. 161-162°C. 21,4'-difluoro-l-méthyl-2-oxo-5-fluoro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 153-164°C. 3'-fluoro-l-méthyl-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydroindole-3—carboxa-30 nilide, p.f. 158-160°C. 2',4'-difluoro-2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 173-175°C. 2',4'-difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-fluoro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 167-168°C. 35 2',41-difluoro-l-méthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3- carboxanilide, p.f.211,5-213?C. 21,4-difluoro-l-méthyl-2-oxo-6-chloro-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 205,5-207°C. 31-fluoro-l-ëthyl-2-oxo-5-méthyl-2,3-dihydroindole-3-40 carboxanilide, p.f. 137-138°C. 70 34441 24 2070130 2',4 *-difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-méthyl-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f. 129-130°C. 21,4'-difluoro-l-éthyl-2-oxo-6-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide, p.f.211-212°C. 5 2',41-difluoro-l-méthyl-2-oxo-5-méthoxy-2,3-dihydroindole- 3-carboxanilide, p.f. 194-195°C. Exemple XI On répète encore une fois le mode opératoire décrit dans l'Exemple VIII, seulement cette fois pour préparer les mêmes 10 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides que ceux indiqués précédemment dans l'Exemple IV. Dans chaque cas, le composé 2-OXO-2,3-dihydroindole correspondant et le dérivé de choix N,N-diphénylurée appropriée(c1est-à-dire urée trisubstituée en 1,1,3) sont les propres substances de départ utilisées pour 15 les présents besoins. Exemple XII On prépare le sel de sodium du 21,41-difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-bromo-2,3-dihydroindole-3-carboxanilide en dissolvant ledit composé dans le méthanol anhydre et e.n ajoutant ensuite ladite 20 solution à une autre solution méthanolique qui contient une quantité équivalente en moles de méthoxyde de sodium. Par évaporation subséquente du solvant par lyophilisation, on obtient le sel de métal alcalin désiré sous la forme d'une poudre solide amorphe qui est facilement soluble dans l'eau. 25 De la même manière, on prépare également les sels de potassium et de lithium comme les sels de métaux alcalins de tous les autres 2-oxo-2,3-dihydroindole-3-carboxamides acides de cette invention, que l'on a considérés antérieurement dans les Exemples précédents. 30 Exemple KlII On prépare le sel de calcium du l-éthyl-2-oxo-5,6-dichloro-1,3-dihydroindole-3-carboxanilide en dissolvant ledit composé dans l'eau contenant une quantité équivalente en moles d'hydroxyde de calcium et ensuite en lyophilisant le mélange. On prépare 35 également le sel de magnésium correspondant de la même manière, comme tous les autres sels des métaux alcalino-terreux non seulement de ce composé, mais aussi des 2-oxo-2,3-dihydroindole 3-carboxamides acides décrits dans les exemples précédant immédiatement 1'Exemple XII. 70 34441 25 2070130 Exemple XIV On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en mélangeant les substances suivantes ensemble dans les proportions pondérales indiquées ci-dessous : 5 21,41-Difluoro-l-éthyl-2-oxo-5-bromo- 2,3-dihydroindole-3-carboxanilide 50 Citrate de sodium 25 Acide alginique 10 Polyvinylpyrrolidone 10 10 Stéarate de magnésium 5 Après avoir mélangé soigneusement la composition séchée, on perce des trous dans le mélange résultant pour en faire des comprimés, chaque comprimé ayant une taille telle qu'il contienne 100 mg d'ingrédient actif. D'une manière analogue on prépare également d'autres comprimés contenant 5, 10, 25 et 50 mg de l'ingrédient 15 actif, respectivement, en utilisant simplement la quantité appropriée du composé 2-oxo-2,3-dihydroindole dans chaque cas. Exemple XV On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en combinant ensemble les substancessuivantes dans les proportions 20 pondérales indiquées ci-dessous : l-Ethyl-2-oxo-5,6-dichloro-2,3- dihydroindole-3-carboxanilide 50 Carbonate de calcium 20 Polyéthylène glycol de poids moléculaire 25 moyen égal à 4000 30 On agite ensuite soigneusement le mélange solide séché ainsi préparé de manière à obtenir un produit pulvérulent qui est totalement ùniforme à tout point de vue. On prépare ensuite des capsules de gélatine élastiques molles et dures pour remplissage 30 contenant cette composition pharmaceutique, en utilisant une quantité suffisante de substance dans chaque cas de manière à fournir à chaque capsule 250 mg de l'ingrédient actif. 70 34441 26 2070130 BEVEHDICaTIOHS 1. Un composé oxindolecarboxamide de formule : O C - NHR. '2 5 O et ses sels de bases avec des cations pharmacologiquement acceptables, où chacun de X et Y est l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, 10 un groupement alcoyle ou aicoxy ayant chacun de un à cinq atomes de carbone, un groupement trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ; est constitué par 1'hydrogène, le groupement 2,2,2-trifluoroé-thyle, un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone ou phénylalcoyle 15 ayant jusqu'à trois atomes de- carbone dans la partie alcoyle ; et R^ est un groupement naphtyle, phényle ou phényle mono- et di-substitué où chaque substituant est le fluor, le chlore ou le brome, un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, aicoxy ou thioalcoxy chacun ayant jusqu'à trois atomes de carbone, 20 un groupement trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ; et ees sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chacun de X et Y est l'hydrogène, est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone et R^ est un groupement 25 phényle. 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chacun de X -et Y est l'hydrogène, R, est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone et R^ est un groupement chlorophényle. 30 4. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chacun de X et Y est l'hydrogène, R, est un groupement alcoyle ayant de un à six atomes de carbone et Rp est un groupement fluorophênyle„ 5» Un procédé pour préparer les composés oxindolecarboxamides 35 de formule : 40 R. 1 70 34441 27 2070130 et ses sels de basesavec des cations pharraacologiquement acceptables» ' où chacun de X et Y est l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, un groupement alcoyle ou aicoxy ayant chacun de un à cinq atomes de carbone, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ; est 5 l'hydrogène, un groupement 2,2,2-trifluoroéthyle, alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone ou phényl-alcoyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle ; et est un groupement naphtyle, phényle, ou phényle mono-et disubstitué où chaque substituant est 10 le fluor, le chlore ou le brome, un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, aicoxy ou thioalcoxy ayant chacun jusqu'à trois atomes de carbone, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ; caractérisé par le fait que on fait réagir un composé de formule : 15 XN Y' '*1 20 dans laquelle X, Y et sont tels qu'ils ont été définis précédemment, avec un isocyanate de formule R2NCO dans laquelle R2 est tel qu*il a été défini précédemment * et si l'on vent, on prrépax'u ses sels phajuîaaceutii.ueraent acceptables. 6. Un procédé pour préparer les composés oxindolecarboxamides 25 de formule : X 30 Y ' ^ et ses sels de base avec des cations pharmacologiquement uS acceptables où chacurvX et Y est l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, un groupement alcoyle ou aicoxy ayant chacun de un à cinq atomes de carbone, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ; 35 R^ est l'hydrogène, un groupement 2,2,2-trifluoroéthyle, alcoyle ayant de un àsix atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone ou phényl-alcoyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle ; et R2 est un groupement naphtyle, phényle ou phényle mono- et di-substitué où chaque substituant est 40 le fluor, le chlore ou le brome, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 70 34441 28 2070130 quatre atomes de carbone, aicoxy ou thioalcoxy ayant chacun jusqu'à trois atomes de carbone, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ; caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule : X -f-COO- (alcoyle inférieur) =0 dans laquelle X, Y et R^ sont tels qu'ils ont été définis 10 précédemment, avec une aminé de formule R2nh2 dans laquelle R2 est tel qu'il a été défini précédemment et, si l'on veut, on prépara ses sela pharmaceutiquement acceptables. 7. Un procédé pour préparer les composés oxindolecarboxamides 15 de formule : x O -C - NHR„ -3r =0 20 ^ et ses sels de bases avec des cations pharmacologiquement acceptables, où chacun de X et Y est l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, un groupement alcoyle ou aicoxy ayant chacun de un à cinq atomes de carbone, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ; R^ est l'hydro-25 gène, un groupement 2,2,2-trifluoroéthylè, alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone ou phényl-alcoyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la partie alcoyle ; et R2 est un groupement naphtyle, phényle ou phényle mono- et di-substitué où chaque substituant est le 30 fluor, le chlore ou le brome, un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, aicoxy ou thioalcoxy ayant chacun jusqu'à trois atomes de carbone, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy ? caractérisé par le fait que : on fait réagir,sous forme d'un sel de métal alcalin ou de 35 métal alcalino-terreux,un composé de formule : X 40 =0 Ri 70 34441 2070130 dans laquelle X, Y et R^ sont tels qu'ils ont été définis précédemment, avec une urée trisubstituée de formule (R''}2 NCGNHR2 dans laquelle R2 est tel qu'il a été défini précédemment ^ et R'* est un groupement aryle et, si l'on veut, on prépare ses sels pharmaceutiquement acceptables 8. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.