Brevet FR2081323A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne de nouveaux composés représentés par la formule : CO. »N - A - C — C - B - Ani I ch2 - 5 CH2 - CO dans laquelle A est une chaîne aleoylène droite ou ratifiée contenant 2 ou 3 atomes de carbone, 5 est une chaîne aleoylène droite ou ratifiée contenant de 1 à 3 atones de carbone et Am est u:i groupe anino relie à la chaîne de liaison par l'atone d'azote, 10 le groupe amino étant choisi parmi les groupes perhydro-azépino et perhydroazoeino} l'invention concerne également un procédé pour leur préparation et des préparations pharmaceutiques contenant au moins un de ces nouveaux composés. Comme exemples illustratifs de composés de la présente in-15 vention, on oeut citer les composés suivants : ch. - co ch2 - co ch, \ 3 i (CHp) 2'6 20 ch2 - co ch2 - co chx f 3 'N - ch - G - c - GH2 - H Cp^2J? 25 CHg - CO ch2 - co N - (ch2)2 - c = c - ch2 - ît (ch2^6 ^ \ y 30 ohg - co ch2 - co .n - (ch2)2 - c = c - 0h2 - i 35 ch„ - cil ch, ch~ - co-co' CH* r 3 c - c bu3 .n - ch, i 3 c z c - c - c n~T 2 (OH9) 2y6 (ch2)? BAD ORIGINAL1 70 43202 CH2 - 00- CH2 - 00 2081323 F - (CH2)3 -0 = 0 - CH2 - N (0H2)( OH, 0H2 - GC 3\T - (CHg)^ - C - G - CHg - H (cii2)? 10 OH. OH2' - CO (CHP) 2y 6 15 CH. CH, / lî - CH2 - CH2 -Ole - CHg-CHg-H (CH.-N- 2J6 Depuis un certain nombre d'années, la K-(pyrrolidino~4-bu-tyn-2-yl)-pyrrolidona (oxotrémorine) a été utilisée pour déclencher des tremblements et des spasmes chez plusieurs espèces d'a- 20 nimaux de laboratoire. 0 u - CH. C = C CH2 - E Oxotrémorine V 25 L'oxotrémorine déclenche des tremblements généralisés vio lents, des spasmes, de l'hypocinésie et des effets parasympathi~ comimétiques iramédiaternent après injection par voie intraveineuse. le.compose produit ainsi des réactions cholinergiques centrales et périphériques. 30 Un certain nombre de médicaments sont connus, comme l'atro pine et le caramiphène, qui sont des antagonistes des tremblements induits par 1'oxotrémorine; néanmoins, ils ont pour effet secondaire de s'opposer aux effets cholinergiques périphériques de 1'oxotrémorine. Les effets cholinergiques périphériques sont 35 commodément mesurés par observation de la dilatation de la pupille. L'effet mydriatique est donc couramment pris comme un indice comaode indiquant dans quelle mesure un composé donné s'oppose aux effets cholinergiques périphériques de 1'oxotrémorine. Le rapport entre l'activité trémolytique et l'activité 40 mydriatique est un indice de la spécificité des composés. 1448/70 BAD ORIGINAL 70 43202 3 2081323 Les nouveaux composés de la présente invention se sont révélés, d'une façon inattendue, présenter une spécificité élevée comme antagonistes des effets trémomimctiques de 1'oxotrémorine, c'est-à-dire qu'ils se caractérisent , ar des effets anticholi-nergiques périphériques seulement extrêmement faibles, comme l'indique l'effet mydriatique. Certains des composés do ls présente invention bloquant les effets cholinorriou.es centraux provoqués nar 1 ' orrotréniorine, c'est-à-dire les troubles noceurs, avec les mêmes faibles doses que l'atropine, tandis que l'effet sur las symptômes ciiclinergi-ques périphériques est moins v.rononcé, ce oui confère au;c composés de l'invention un degré élevé de spécificité co^uie agents anti-cholinergiques à action centrale. Pour obtenir un effet anti-cÀiolinergique cent?.'ûl, il est nécessaire que les composé s de la présente invention soiant capables de pénétrer dans le coi'varra. Donc, lorsqu'ils sont" utilisés comme antagonistes de 1'oxotr kiorine, les composés doivent de préférence être sous forme de br-so libre. Il sers cependant évident aux hommes de l'art que, dans la préparation de ces composés, il peut $tre corrode de préparer los sels d'addition non toxiques pour simplifier' les étapes telles que la cristallisation fractionnée. Il est donc entendu que les sels d'addition caractéristiques rentrent dans le cadre de la présente invention Ces sels sont - mais ce ne sont là que des exemples non limitatifs - les sels des nyôraci&es halcgènés, en particulier l'acide chlorhydrique et 1 ' acide brouiiydrique , des acides ^ulJurique.:, phosphorique, acétique, tartrique, citrique et succinique, les acides chlorhydrique :t bi'omhydriquo étant les acides préférés par suite de leur obtention facile. Il est manifeste que de nombreux autres sols pàysiolorrique.^cnt acceptables seront évidents pour les hommes de l'art et que tous ces sels peuvent Ôtre utilisés dans la présente invention. Ainsi qu'il est bien connUj les effets tr énomi-ué ti que s de 1 'oxotrémorine ont été proposés cornue un ^ocole plieras c clogâque de la maladie de 1-arkinson. Le fait que les composés de la présente invention ont une spécificité élevée pour s'op.oser au:: effets trémominétiques de 1 'o.cotréo.orino suggère donc qu'ils peu vent être utiles dans le traitement de la maladie de I-aruinson* Un grand nombre des composés de la présente invention peuvent être préparés par réaction entre un succinimide acétyléni- 1448/70 BAD ORIGINAL ? 70 43202 2081323 4 que, le formaldéhyde et -une aminé : CH2 - CO^ OH2—CO | ïi-A-C^CH + CH20+H-Am ) | "k-A-C=C~CH2-Am (I) CH2 - co^ CH2~ CO R, A et An étant tels que précédemment définis* Selon une variante, on traite une diamine acét "Ionique par l'acide succiaique ou par un dérivé fonctionnellemcnt équivalent de ce dernier, toi que son chlorure d'acide, anhydride, anhydride mixte : CH2 - COOH | + H2]ÎT-A-C=C-B-Am ) I chg - cooh Une modification de ce mode opératoire est la cyclisation de l'acide succina lique, qui peut être isolé dans de nombreux cas intermédiaires dans le dernier procédé cité. CH0 - CO - I1H - A - 0=0 - R- Am I ), X Cïï2 - COOH En outre, de nombreux composés de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir le succinimide ou un de ses dérivés réactifs, tel qu'un sel métallique, avec un composé de formule S - A - C~C-B-Am, dans laquelle X est un halogène ou son équivalent chimique : CH2 - CO ^ | m + Z-A-CsC-3-Am ) I CH2 - CO Les exemples suivants illustrent divers aspect particuliers de la présente invention, sans toutefois la limiter. ezesipke 1 Préparation de ftVCnétïyl-l-parhydroazépino-^--butya-2-yl)succi-niiaide. On a porté à reflux, pendant 1 heure, un mélange de 0,1 mole de IT-(méthyl-l-propyn-2-yl)-succininide, 0,12 mole de pars-f ormaldéiiyde, 0,11 mole do perhydroazépine (cyclohexaméthylène imine) et 0,2g de chlorure cuivreux dans 20 ni de dioxane.Après refroidissement, on a ajouté 100 ml d'eau et on a acidifié le mélange avec de lracide chlorbydrique 5Ai et on l'a extrait avec 50 ml d'éther. On-a alcalinisé la phase aqueuse avec du carbonate de sodium lié, en refroidissant, et on l'a extraite avec S fractions de 50 al de chloroforme. On a. séché les extraits sur 1448/70 BAD ORIGINAL ( 70 43202 2081323 5 sulfate neutre de sodium et on a évaporé la solvant sous vide. On a purifié le produit réactionnel huileux par chromatographie sur une colonne d'alumine et on l'a caractérisé ensuite- sous forme de son oxalate. Ce sel fondait à 113—115°C après recristallisation dans le mélange éthanol-éthor. On a de mémo prépax'é l'oxalate de W-(diméthyl-1,l-porhy&ro-azépino-4-butyn-2-yl)succinimide (F=144-146°C) , l'oxalate de N-( diméthyl-1,l-perhydroazocino-4-butyl-2-yl)succinimide (î1=l22-124°C),1'oxalate de il-(perhydroazépino-5~pentyl-3-yl)succinimide (F=84-86°C) et l'oxalate de IT-(perhydroazocino-5-pentyû-3-yl) succinimide (r=140-142°C). EXEIAPLE 2 f• Préparation du N-foerhyoroa zépiro-G-laey/ii-4-yl)succinimide. On a ajouté goutte à goutte ans solution de 0,05 mole de perhydroazépino-G-hexyn-4-yla mine dans 10 ml d'acétone à une solution à reflux de 0,05 mole d'anhydride succiniquo dans 50 ml d'acétone. On -a porté la solution à reflux pendant 1 heure et on a distillé l'acétone. On a mélangé le résidu, -l'acide Iî-(perhy-droazépino-6-hexyn-4-yl) succinamique, avec 2,6g d'acétate de sodium anhydre et avec 25 ml d.'anhydride acétique et m a agité le mélange, à 70°G pendant 1 heure. Cn a ensuite ajouté 50 si d1 eau glacée et on a abandonné le mélange pendant une nuis à température ordinaire. On a extrait la solutixi à 1'éthor "t en a alca-linisé la couche aqueuse avec de !.-• souée, en re-feeâdissant. Cn a extrait le e;é lange avec 4 factions de 2C ni de enleroforme et on a séché les extraits sur du sulfate neutre de eodlen.. On a évaporé le solvant et cn a purifié la produis réacticnnel huileux par chromât c graphie sur alumine; on l'a c^actvrisé s dus forme de son oxalate, qui fondait "> lie °-ll?-°C, api-'r» recristallisation dans un mélange éthanol—:ther. On a préparé de môme, l 'oxalate de E-(periiydroasccino-6-hexyn-4-yl)succinimide (F = 113-115CC). Dans le tableau ci-dessous, les effare anTi-cholinsrrri-rucs centraux et péripnériques do certains co&posrs de formule I, chez les souris sont; donnés et comparés aux ex'l 5ts correspondant: de l'atropine et du benzhexol, doua: m/nédes standard dans le traitement de la maladie de Pu ricin s on. ;-enme i.aeuxv de l'effet central, on donne la dose en m g/kg qui Inhibe l'eiUd: do 100 jig/kg d'oxotrémorine par administration intraveineuse. cette dose "trémolytique" est désignée pc-r Comme ?rosii.ro do l'effet IC 70 43202 2081323 périphérique j on donne la dose du. composé, en mg/kg, qui double le diamètre de la pupille. Cette dose "mydriatique" est désignée par Le rapport entre M et T constitue une me sur o de l'effet central spécifique de la substance : une- valeur supirieu-5 re pour F/$ co:;-rc-3pond à une spécificité plus grande» .TABLEAU CH2 - 00 CH2 - 00 "X w - i _ oif, .8 - Am A cil -CH- -CIL- Am dose dose trémo- mydriatique lytique (M) (T) M ~TrT" (CH2)6 1,8 0,25 7,2 CEU i y ■C- ! -CH.-, CH-, 5 Atropine Benzhoxol (®2)6 0,4 c,i5 0,1e 1,15 - 5,5 3,75 0,3 0,2 1443/70 70 43202 . 2081323 7 REVENDICATIONS 1. Composés caractérisas on ce qu'ils ont la fornulo : % _ A - C = C - £ -An I ch2 - co Cil2 - CQy^ dans laquelle A est une cînînc ^Icoylc-iio droite- ov. rr .ié'i'e contenant 2 ou 3 atome,:; ds esrbcne ,B est -iru chaîne ulcoyl'n.j droite ou raxifi contenant do 3 j atoiaos do carbo:-:.:: -t Aja est un groupe aj.iino lie- 'k la chaîna do liaison p i? l'aL;o;ee d'e^o te, le groupe a-iino étant choisi parai les groupes pc_:-b.jclroaz&-pino et purhydro&zocino, et leurs cjIs pliysiolcgique. :a:rfc accepte bles. 2. N-(inétliyl-l-poz,hydroa3cpino-4-butyn-2-3?-i)si;ccini:;i-.Io et ses sels physiclogique:iant acceptables. 3. IT- (djLnéthyl-1,1-p-rhpdroazépIno—J—butyii-Z--;;-! ) eu-.*cininid.e et ses sels physiologiqu araent acceptables. 4. Procédé pour la préparation de composés de forevlc: CH2 ~ 00\ | n - a - C=C - 3 - aa i ch2 - co dans laqu elle A es t un: chaîne aie c", 1A • droite ou roeeLfiée ccn- tenant 2 ou 3 stoni ■-•3 de carbone ? -- est i-îic cha îne alcaylène drei- te ou raii: .if ié a con tenant de 1 é jUOUUC '...e Cj rbon e et Ar est un groupe a:i. ino lié la chaîne de il ai ?on par 1' e t or. e e aec ^ ? lo groupe •: .• ino étant choisi parei le s groupes p.. -- roaeépino et perhy&roa zoei r.o et cLu leurs sel s p liy siol ogi que ... -:b a c ce .t ot1v s, caractérisé en ce eu'il consiste ) faire réagir un succinimide acétyléniaue do fcr^ul-K - A - C = CK ciï2 - co ch2 - co avec du f oriàaldéhydo et avec une aiûinc do fortiulu fT . - — xiiU. pour former un composé de forrule : CIÎ2 - CC. ch2 - co - CH2 - An c-j dans ces formule- A et M étant tels que précédemment définis. b) faire réagir l'acide succiniqu^ ou un do se h dérivés foncticnielloment équivalent, tel que le chlorure d'acide, 1 /iJi.Q /on wriD ORIGINAL 70 43202 e . 2081323 l'anhydride ou l'anhydride mixte, avec une dianine acétylénique de formule : HgH-â-C^C-B-Âm pour former un composé de formule I; A, B et An dans ces formules tels que précédemment définis. c) cycliser un acide succinamique de formule : CH2 - CO - EH - A - 0-0 - H - An CH2 - COOli pour former un composé de formule I; A, B.et An dans ces formules étant, tels que précédemment définis, ou ■d) faire réagir le succinimide ou un de ses dérivés réactifs, tel qu'un sol métallique, avec un compose de formule : I - A - Cr C - B -.Ara pour former un composé de formule I, A, B et Am dans ces formules étant tels que précédemment définis et S étant un atone d'halogène ou un de ses équivalents chimiques. 5. Application au traitement des tremblements apparaissant en relation avec la maladie de -arkinson et des tremblements provoqués par des maladies semblables, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer aux mammifères, y compris l'homme, une préparation pharmaceutique contenant, comme constituant actif, associé à un support pharoacer.ti que meut acceptable, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. BAD ORIGINAL