Brevet FR2062863A1 — publié le 19710702

La présente invention a pour objet des cis-amino-alcools vicinaux de la série de stéroides, y compris leurs produits de substitution, de la formule générale I dans laquelle C-O désigne l'ossature carbonée du stéroide, R désigne un groupe aryle ou alkyle, substitué ou non substitué, R1 et R2 désignent un atome dthydrogène et peuvent aussi être liés par un groupe carbonyle et former un noyau cyclique, ainsi qu'un procédé pour la préparation de cette classe de composés. I1 est connu de préparer qu'à partir d'un halogéno-uréthane vicinal du type alcoxy-carbonyl-amino de la série des stéroldes, ayant la formule générale II dans laquelle C-C.désigne des ossatures voisines du système de cholestane, X désigne un atome d'halogène, R désigne un atome d'hydrogène et R' désigne un groupe alkyle, un composé de la formule générale I, dans lequel les deux substituants R et R2 sont substitués par un groupe carbonyle, formant un noyau cyclique. A partir d'un uréthane vicinal iodé de ce type on a obtenu sur le système de cholestane, par pyrolyse entre 1000 et 1900C, l'oxazolidone correspondante.Par saponification, on a pu préparer à partir de celle-ci le cis-amino-alcool. J 002 H5 Pyrolyse HO IHN O H2 le procédé présente l'inconvénient de la difficulté de préparation d'uréthanes halogénés de la formule générale II. Les conditions réactionnelles de préparation de l'oxazolidone sont assez sévères et ne peuvent être appliquées dans tous les cas. En outre, à partir d'halogéno-uréthanes de la formule générale II il n'est pas possible d'obtenir directement les cis-aminoalcools car l'effet des réactifs alcalins produit des aziridines. On doit donc, dans tous les cas isoler l'oxazolidone commue produit intermédiaire. Un procédé permettant de préparer,. à partir d'un produit de départ facile à obtenir, en une seule opération réactionnelle, uniquement en faisant varier les conditions réactionnelles, au choix, soit des cis-amino-alcools, soit les produits de substitution selon la formule I, n'a pas encore été décrit jusqu'à présent. le but de l'invention consiste à mettre au point un simple procédé de préparation de cis-amino-alcools vicinaux de la série des stéroïdes, y compris leurs produits de substitution, selon lequel on peut préparer, au choix, les deux types de composés. La demanderesse a découvert qu'à partir d'halogéno-uréthanes du type carbamyloxy de la formule générale III dans laquelle C-C désigne des ossatures voisines du système de stéroide, X désigne un atome d'halogène et R désigne un groupe aryle ou alkyle, substitué ou non substitué, on peut préparer sélectivement des amino-alcools vicinaux ou bien leurs produits de substitution de la série des stéroïdes selon la formule géné raleI, en faisant réagir les halogéno-uréthanes de la formule gé générale III avec des solutions alcalines de concentration variée, de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé, tel que l'éthanol par exemple. Pour la préparation des oxazolidones, on utilise des solutions alcalines de faible concentration; suivant la réactivité de oxazolidone, de préférence une solution alcoolique de 0,3 à 4% dthydroxyde de potassium ou d'éthylate de sodium. Pour préparer les cis-amino-alcools, on utilise dans tous les cas, une solutiqn alcaline de concentration plus élevée que pour la préparation des oxazolidones correspondantes et de préférence une solution alcoolique de 3 à 15car d'hydroxyde de potassium ou d'éthylate de sodium. les produits peuvent être séparés généralement par filtration de la solution réactionnelle refroidie et parfois par précipitation avec de l'eau. La mise en oeuvre de l'invention sera mieux élucidée à l'aide des exemples non limitatifs ci-après. EXEMPLE 1 Phényl-oxazolidono- [4', 5' - 3ss - 2ss] - cholestane On dissout 200 mg de 3&alpha;-chloro-2ss-phényl-carbamyloxy- cholestane dans 5ml d'éthanol bouillant et on ajoute à cette solution 200 mg de KOH dans 2 ml d'éthanol. On maintient le mélange pendant 10 minutes à l'ébullition et pendant ce temps, il se- dépose un mélange d'oxazolidone et de KCl. Après refroidissement du mélange réactionnel, on sépare le précipité par filtration à la trompe, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Rendement : 171 mg (92% de la théorie) Point de fusion : 261 à 263 C (mélange de chloroforme et d'éthanol); [&alpha;]D21=-46 (c = 1; CHCL3). En faisant réagir 60 mg du composé de départ dans 3ml d'éthanol absolu contenant en solution fOmg de sodium, on obtient également, après une durée d réaction de 0 minutes, l'oxazolidone (40 mg). EXEMPLE 2 Ether phényl-oxazolidono- [4', 5' - 16@, 17ss] -oestra-1,3,5 (10) trine-3-ol-métfrylique. On chauffe à l'ébullition 100 mg de 3-méthoxy-16&alpha;-bromo- 17ss-phénylcarbamyloxy-oestra-1,3,5 (10)-triène avec 60 mg de KOH dans 5 ml d'éthanol. Au bout de 15 minutes, on laisse refroidir on sépare le produit, cristallisé au bout d'un certain temps de repos, par filtration à la trompe, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Rendement : 57 mg (7O de la théorie); point de fusion : 204 à 206 C (éthanol);[&alpha;]@24 =-50 (c = 1, CHCl3). En faisant réagir 100 mg du composé de départ, dans 5 ml d'éthanol absolu contenant en solution 25 mg de sodium, on obtient également au bout d'un temps de réaction de 5 minutes, l'oxazolidone (52 mg). EXEMPLE 3 Phényl-oxazolidono- [4',5'-2&alpha; , 3&alpha;]-androstane-17-one On chauffe à l'ébullition 200 mg de 2ss-chloro-3&alpha;-phényl- carbamyloxy-androstane-17-one dans 10 ml d'éthanol avec 50 mg de KOH, pendant 15 minutes. Au bout de quatre heures de. repos, on sépare par filtration à la trompe le précipité formé et on le lave soigneusement avec de l'eau. Rendement : 75 mg (42% de la théorie); Point de fusion : 263,5 à 265,50C (éthanol); [&alpha;]24 = -50 (@ - 1 CHCl@). ExEMPLE 4 3-méthoxy-16ss-phénylamino-oestra-1,3,5 (10)-triène-17ss-ol On chauffe pendant 20 minutes à l'ébullition 200 mg de 3 méthoxy-16&alpha; -bromo-17ss-phénylcarbamyloxy-oestra-1,3,5 (10)-triène avec 1,45 g de KOH dans 12 ml d'éthanol. Au bout de quatre heures au repos, on sépare par filtration à la trompe le précipité déposé et on le lave soigneusement avec de l'eau. Rendement : 133 mg (85% de la théorie); Point de fusion : 195 à 198 C (éthanol); [&alpha;]n24 = + 145 (c = 1, CHCl3). EXEMPlE 5 3ss-phénylamino-cholestane-2ss-ol On maintient pendant 25 minutes à l'ébullition 150 mg de 3chloro-2p-phénylcarbamyloxy-cholestane avec 1,7 g de KOH dans 15 ml d'éthanol. Après avoir laissé le mélange pendant la nuit au réfrigérateur, on le sépare par filtration à la trompe et on le lave avec de l'eau. Rendement : 110 mg (83% de la théorie) Point de fusion : 168 à 169,5 C (éthanol); [&alpha;]D25 = + 44 (c = 1, CHCl3) Lorsqu'on fait réagir 150 mg du produit de départ dans 15 ml d'alcool absolu dans lequel avaient été dissous 700 mg de sodium, on obtient également, au bout d'un temps de réaction de 25 minu tes, l'amino-alcool (77 mg.). EXEMPLE 6 Ether éthyl-oxazolidono- [4',5' - 16ss, 17ss]-oestra-1,3,5 (10)triène-3-méthylique On chauffe à l'ébullition 50 m de 3-méthoxy-16&alpha;-bromo-17ss- éthylcarbamyloxy-oestra-1,,5 (10)-triène avec 500 m de KOH dans 27 ml d'éthanol. Au bout de 45 minutes, on arrête et on verse le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau. Après avoir procédé à l'extraction avec de l'éther, séché la solution obtenue sur du Na2SO4 et l'avoir condensée par évaporation, on obtient un produit huileux dont on retire, par chromatographie sur couche préparée (silicagel, épaisseur de couche 1 mm, agent d'écoulement mélange de benzène et d'acétone en proportions 9 : 1), l'éthyl- oxazolidone pure. Point de fusion : 173 à 1760C (éthanol) EXEMPLE 7 16ss-éthylamino-3 méthoxy-oestra-1,3,5 (10)-triène-17ss-ol On chauffe à l'ébullition 300 mg de 3-méthoxy-16&alpha;-bromo-17ss- éthylcarbamyloxy-oestra-1,3,5 (10)-triène avec 4,0 g de KOH dans 12 ml d'éthanol. Au bout de 45 minutes, on arrête et on verse le mélange réactionnel dans 250 ml d'eau. hprès l'extraction avec de l'éther, le séchage de la solution obtenue, sur eu Na2SO4 et son évaporation, on obtient un produit huileux dont on retire, par chromatographie sur couche préparée (silicagel, épaisseur de la couche 1 mm, agent d'écoulement : mélange de benzène et d'acétone en proportions 9 : 1) l'amino-alcool pur. Point de fusion : 123 à 1260 C (éthanol) R E V E N D I C A T I O N S 1 - Cis-amino-alcools vicinaux de la formule générale ainsi que les dérivés cycliques correspondants de formule géné dans laquelle R1 = Aryl, Alcoyle R2 = et la ligne ondulée représente la configuration ou ss. 2 = Cis-aìino-alcools vicinaux de la série des stéroides, y compris leurs produits de substitution. de la formule générale I : dans laquelle -O désigne l'ossature carbonée du stéroide, R désigne un groupe, substitué ou non, aryle ou alcoyle,R1 et R2 désignent un atome d'hydrogène, 1 et X2 pouvant en outre etre reliés par un groupe carbonyle et former un noyau cyclique. 3 - Le phényl-oxazolidono-[4', 5' 3ss, 2ss]- cholestane. 4 - L'éther phényl-oxazolidono-[4', 5' - 16ss, 17ss]-oestra1,3,5, (100)-triène-3-ol-méthylique. 5 - Le phényl-oxazolidono ', 5'- 2 one. 6 - L'éther éthyl-oxazolidono-[4',5' 16ss, 17ss]-oestra-1,3 5 (10)-triène-3 méthylique. 7 - Le 3-méthoxy-16ss-phénilamino-oestra-1,3,5 (10)-triène 17p-ol. 8 - Le 3ss-phénylamino-cholestane-2ss-ol. 9 - Le 16ss-éthylamino-3-méthoxy-oestra-1,3,5, (10)-triène17p-ol. 10 - Procédé de préparation de cis-amino-alcools vicinaux de la série des stéroides, y compris leurs produits de substitution, selon la revendication 2, procédé caractérisé par le fait au'on transforme des halogéno-uréthanes vicinaux de la formule générale III dans laquelle CC sont des ossatures voisines du système de stéroides, X est un atome d'halogène et h désigne un groupe, substitué ou non, aryle ou alcoyle, avec des solutions alcalines de concentration variées, sélectivement, soit en oxazolidones correspondantes, soit en cis-amino-alcools vicinaux, de préférence à la température d'ébullition du solvant utilisé. 11 - Procédé de préparation de cis-amino-alcools vicinaux de la série des stéroides, y compris leurs produits de substitution, selon la revendication 10, procéde caractérisé par le fait que, pour la préparation des oxazolidones, on utilise de préférence une solution alcoolique de ,) à 4% d'hydroxyde de potassium ou d'éthylate de sodium, tandis que pour préparer les amino-alcools vicinaux on utilise une solution alcoolique de 3 à 156 d'hydroxyde de potassium ou d'éthylate de sodium.