Brevet FR2100880A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la spiramycine et un procédé pour leur préparation. L'invention vise plus particulièrement de nouvelles hydrazones de la spiramycine et leurs sels ainsi qu'un procédé pour leur préparation. 5 Les nouvelles hydrazones de spiramycine suivant l'invention sont notam ment : diméthylhydrazone spiramycine ïï',N-dinormalamylhydrazone spiramycine ïï,N-diisopropylhydrazone spiramycine 10 N,N-diallylhydrazone spiramycine H- g-îiydroxyéthyl-îf-méthylhydrazone spiramycine diméthylhydrazone acétylspiramycine 1-amino-^-méthylpipérazinehyclrazone spiramycine F-phényl-N-méthylhydrazone spiramycine 15 N-cyelohexyl-N-méthylhydrazone spiramycine îï-aminopipéridinehydrazone acétylspiramycine N-aminomorpholinehydrazone spiramycine. Il existe trois types de spiramycine connus sous le "nom de spiramycine I, spiramycine II, et spiramycine III. On utilise ici le terme "spiramycine" 20 dans son sens le plus large comprenant notamment les trois types cités de spiramycine mais aussi les dérivés du type ester tels que les mono- et di-acétyl spiramycine. La spiramycine est un antibiotique.connu utilisable comme médicament pour des maladies de l'homme, de l'animal, des plantes, etc., ainsi que comme 25 produit initial pour la fabrication de tels médicaments. Toutefois, la spiramycine dans son sens restreint, c'est-à-dire la spiramycine I, la spiramycine II et la spiramycine III, présentent des inconvénients tels qu'une faible solubilité dans l'eau et une stabilité relativement faible lorsque l'on 1"utilise comme produit initial. 30 Quelques hydrazones de spiramycine, par exemple l'hydrazone spiramycine et la phinylhydrazone spiramycine, ont été décrites dans l'art. L'invention a pour objet de nouvelles hydrazones de spiramycine. On peut facilement préparer ces nouvelles hydrazones de spiramycine en modifiant simplement le groupe aldéhyde du cycle de la spiramycine. La stabilité des 35 nouvelles hydrazones ainsi obtenues est supérieure à celle des spiramycines I, II et III et, de plus, si on le désire, il est également possible d'obtenir les sels acides de ces hydrazones en utilisant un acide organique ou minéral approprié. Ces sels d'acides se dissolvent aisément dans l'eau. 11 2S07 2 2100880 Les propriétés physiques et chimiques de ces fijrdrazoàes et de leurs sels sont tout à fait analogues à celles des spiramycines I, II et IIIs en sorte qu'on peut les utiliser comme substituants avantageux rte ia spiramycine et obtenir des résultats supérieurs. Les hydrazones de la spiramycine montrent, 5 en outre, de remarquables effets dans des expériences de protection. L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation des nouvelles hydrazones de spiramycine. Le procédé de préparation des nouvelles hydrazones de spiramycine est caractérisé en ce qu'on soumet la spiramycine ou son sel d'acide à une réae-10 tion avec une hydrazine choisie dans le groupe formé par : la diméthylhydrazine ; la N,N-âinormalamylhydrazine ; la N,H-di.isopropyl~ hydrazine ; la N, N-di allylhydrazine ; la N-(5-hydroxyéthyl-lf-stéthylhydr%sine ; la 1-amiho-U-méthylpipérazine ; la N-phényl-N-méthylhydrazine ; la N-cyclo-hexyl-ït-mêthylhydrazine ; la lï-aminopipêridine et la N-aminomorpholine, ou 15 avec leurs sels dans un solvant capable de dissoudre les produits reaction-nels. Les solvants utilisables suivant l'invention sont donnés ci-dessous,à titre d'exemples bien qu'on puisse aussi utiliser d'autres solvants capables de dissoudre la spiramycine ou son sel et 1'hydrazine ou son sel sans effet 20 adverse : a) les alcools aliphatiques et alicycliques ayant 1 à 10 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol et le propanol et ses isomères, le butanol et ses isomères, l'hexanol, le pentanol et ses isomères, le cyclo-hexanol, l'octanol et ses isomères, etc.,' 25 b) les alcools aromatiques tel que l'alcool benzylique, c) des mélanges de a) et b), et d) de l'eau dans le cas où on utilise un sel acide de spiramycine} ou bien de l'eau avec une quantité d'acide qui est équivalente à la quantité de spiramycine à utiliser. 30 La température réactionnelle est inférieure au point d'ébullition du solvant utilisé et supérieure à 0°C (avantageusement de la température ambiante à 100°C). La durée réactionnelle peut varier en fonction notamment de la température réactionnelle, du type d'hydrazine utilisé, mais la réaction est généralement terminée en l'espace de quatre heures à 50°C. 35 Dans le cas où un acide est présent dans le solvant ou dans le cas où l'on utilise un sel acide d'hydrazine ou un sel acide de spiramycine pour la production des sels d'hydrazone, la réaction est plus rapide même lorsqu'on l'effectue à la température ambiante. 71 25079 3 2100880 On peut effectuer la réaction dans l'eau ou dans un solvant organique. Pour la production des hydrazones, il est avantageux de dissoudre la spiramycine ou un de ses sels dans le solvant, puis d'ajouter l'hydrazine ou son sel acide. La quantité d'hydrazine utilisée est avantageusement une quantité 5 équivalente à celle de la spiramycine. Il est encore plus avantageux d'utiliser un léger excès d'hydrazine pour obtenir un meilleur rendement. Suivant une variante de l'invention, il est possible d'introduire un acide organique ou minéral dans le système réactionnel pour obtenir un sel acide d'hydrazone de spiramycine. 10 Des acides organiques qu'on peut ainsi utiliser suivant l'invention comprennent des acides ayant 1 à 10 atomes de carbone, tels que les acides formique , acétique , propionique , butyrique , valérique , oxalique , citrique , malonique , succinique , fumarique , maléique et ses isomères, etc.. On peut aussi utiliser divers acides minéraux tels que les acides 15 chlorhydrique , sulfurique , phosphorique , bromhydrique ,iodhydrique , nitrique , etc.. On peut ajouter ces acides aux solvants organiques et il est également possible de remplacer l'acide et l'hydrazine ou la spiramycine par un sel acide d'hydrazine ou un sel aeide de spiramycine. On peut ajouter l'hydrazine et l'acide au solvant séparément ou simul-20 tanément. En variante, il est également possible de remplacer l'hydrazine et l'acide par la seule utilisation d'un sel acide d'hydrazine. Il est en outre possible d'ajouter un acide à l'hydrazone déjà préparée pour la transformer en un sel acide. Le tableau I suivant montre les résultats des expériences d'activité 25 antibiotique des dérivés de la spiramycine sur quelques microorganismes (désignéespar concentration minimale pour l'inhibition de la croissance). On effectue ces expériences dans des tubes à essais. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit et à l'examen des dessins annexés, donnés à titre non limitatif, et 30 qui représentent différents modes de réalisation de l'invention. Sur ces dessins : la figure 1 représente le spectre d'absorption infrarouge de la diméthylhydrazone spiramycine,obtenu par le procédé KBr ; la figure 2 représente le spectre d'absorption infrarouge de la diméthyl-35 hydrazone spiramycine monochlorhydrate obtenu par le procédé KBr ; la figure 3 représente le spectre d'absorption infrarouge de la ÎT,lï-di-normalamylhydrazone spiramycine obtenu par le procédé KBr ; 11 25079 k 2100880 TABLEAU I antibiotique initial Réactif Concentration i l'inhibition de Strepto co c eus faeealis STCC 105^1 oinimale pour la croissance Staphylococeus aureus ATCC 6538 P spiramycine 3,125 3,125 acétylspiramycine 12,5 12,5 spiramycine NH NHCB^CHgOH 6,25 6,25 spiramycine ÏÏH_N 2 \ CH 3,125 6,25 !f nMH0.HC1 / 2 CE^ 12,5 12,5 T! ch3-N£^N-NH2 1,563 1,563 1t (n-C^^gMHg 1,563 0,782 11 (iso 1,563 1,563 î! (ch2=chch2)2kih2 3,125 1,563 ft 0HCHoCHo J>MH2 CHg 1,563 1,563 !! /"V ^ OTHg ch3 1,563 1,563 If w ^OTH2 CH3 6,25 1,563 lî •/—V 0,782 0,782 71 2S0?$ 5 2100880 TABLEA.U I (suite) antibiotique initial Réactif Concentration minimaie pour l'inhibition de la croissance Streptococcus faecalis STCC 105^1 - Staphylococcus aureus ATCC 6538 P acétylspiramycine /CS3 \ o CÏÏg ÏÏNH„ 12,5 1,563 12,5 1,563 15 la figure ^ représente le spectre d'absorption infrarouge.de la U,N-di- isopropylhydrazone spiramycine obtenu par le procédé KBr ; la figure 5 représente le spectre d'absorption infrarouge de la N,N-di-allylhydrazone spiramycine obtenu par le procédé KBr ; la figure 6 représente le spectre d'absorption infrarouge de la N-g-hydro-20 xyéthyl-N-méthylhydrazone spiramycine obtenu.- par le procédé KBr ; la figure 7 représente le spectre d'absorption infrarouge de la diméthylhydrazone acétylspiramycine obtenu par le procédé KBr ; la figure 8 représente le spectre d'absorption infrarouge de. la 1-amino-lt-méthylpipêrazinehydrazone spiramycine obtenu par le procédé KBr ; 25 la figure 9 représente le spectre d'absorption infrarouge de la U-phényl- N-méthylhydrazone spiramycine obtenu par le procédé KBr ; la figure 10 représente le spectre d'absorption infrarouge de la N-cyclo-hexyl-N-mêthylhydrazone spiramycine ; la figure 11 représente le spectre d'absorption infrarouge de la lî-amino-30 pipéridinehydrazone acétylspiramycine ; la figure 12 représente le spectre d'absorption infrarouge de la 11-amino-morpholine hydrazone spiramycine ; la figure 13 représente le spectre de résonance magnétique, nucléaire à 60 MHz de la diméthylhydrazone spiramycine dans CDCl^ ; 35 la figure 1U représente le spectre de résonance magnétique nucléaire à 60 MHz de la diméthylhydrazone acétylspiramycine dans CDCl^ ; la figure 15 représente le spectre de' résonance magnétique nucléaire à 60 MHz de la 1-amino-^-méthylpipérazinehydrazone spiramycine dans CDCl^• 1\ 2Ë01$ 6 2100880 10 15 20 25 30 35 On indique par "ED^Q", l'infection chez les souris de diméthylhydrazone spiramycine obtenue suivant l'invention, en utilisant le diplococcus pneumo-naire. Les résultats sont les suivants : diméthylhydrazone spiramycine EDç-q = 80 mg/kg spiramycine ED^Q = 125 mg/kg EXEMPLE 1 : Synthèse de la diméthylhydrazone spiramycine. On dissout g de spiramycine cristallisée dans 100 ml d'alcool éthy-lique et on ajoute à la solution une quantité équimolaire (environ 0,3 g) de 1,1-diméthylhydrazine. On fait bouillir ce mélange sous reflux pendant k heures. On distille l'alcool éthylique du mélange sous pression réduite. On recristallise ensuite le résidu dans de l'éthyl éther pour obtenir des cristaux blancs analogues à des aiguilles.(environ 3 g). On recueille en outre environ 1 g de cristaux de la liqueur-mère, (point de fusion : 202-203°C). On observe la disparition du signal de l'aldéhyde et l'apparition d'un nouveau signal dû au groupe diméthyle de la diméthylhydrazone qui apparaît à 2,78 ppm dans le spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl^, ce qui confirme que ce produit est la diméthylhydrazone spiramycine. Le spectre d'absorption infrarouge de ce produit obtenu par le procédé KBr est représenté sur la figure 1. Le spectre dé résonance magnétique nucléaire (60 MHz) de ce produit dans CDC13 est représenté sur la figure 13,. EXEMPLE 2 On soumet ^ g de spiramycine (mélange de I, II et III), à une réaction analogue à celle décrite dans 1'exemple 1. On distille ensuite l'éthanol du mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir une poudre blanche. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption infrarouge de ce produit.sont analogues à ceux décrits dans l'exemple 1 et confirment que ce produit est la diméthylhydrazone spiramycine. Rendement : h g. EXEMPLE 3 On effectue une réaction analogue à celle décrite dans 1'exemple 2 si ce n'est qu'on remplace l'éthanol par le méthanol, l'isopropanol ou le cyclo-hexanol pour obtenir la diméthylhydrazone spiramycine ayant un point de fusion analogue et un spectre d'absorption infrarouge analogue à ceux décrits dans l'exemple 1. Rendement ' : kg. EXEMPLE On effectue une réaction analogue à celle décrite dans l'exemple 2 si ce n'est qu'on remplace l'éthanol par le n-butanol, n-hexanol ou 2-ëthyl-hexanol pour obtenir la diméthylhydrazone spiramycine ayant un point de 71 25079 7 2100880 fusion et un spectre d'absorption infrarouge analogues à ceux décrits dans l'exemple 1. Rendement : it- g. EXEMPLE 5 Synthèse du monochlorhydrate de diméthylhydrazone spiramycine. 5 On dissout U g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une quantité équimolaire de chlorhydrate de 1,1-diméthylhydrazine. Au hout de 10 minutes, on distille l'éthanol du mélange résultant, sous pression réduite , pour obtenir une poudre blanche hydrosoluble. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le tétradeutérométhanol montre la 10 disparition du signal de l'aldéhyde et l'apparition d'un nouveau signal dû au groupe diméthyle de la diméthylhydrazone à 2,68 ppm, ce qui confirme que ce produit est le mono chlorhydrate de diméthylhydrazone spiramycine. La figure 2 représente le spectre d'absorption infrarouge de ce produit par le procédé KBr. Rendement : ^ g. Point de fusion : 159-162°C. 15 EXEMPLE 6 On dissout dans du méthanol la diméthylhydrazone"spiramycine obtenue ainsi que décrit dans l'exemple 2. On ajoute à la solution une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique. On distille ensuite le méthanol du mélange sous pression réduite pour obtenir une poudre blanche ayant des propriétés 20 physiques et chimiques analogues à celles décrites dans l'exemple 5• Rende ment : ^ g. EXEMPLE 7 Synthèse de la I,ÎT-dinormalamylhydrazone spiramycine. On dissout if- g de spiramycine dans de l'éthanol (100 ml) et on ajoute 25 à la solution une quantité équimolaire de N,ÎT-normaldiamylhydrazine. On effectue une réaction analogue à celle décrite dans 1''exemple 2 pour obtenir une poudre blanche. La figure 3 montre le spectre d'absorption infrarouge de ce produit par le procédé KBr. Rendement : !)■ g. Point de fusion : 98-105°C. EXEMPLE 8 30 Synthèse de la îl,M-diisopropylhydrazone spiramycine. On dissout ij- g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute a la solution une quantité équimolaire de ÎT,ÎT-diisopropylhydrazine. On effectue la réaction ainsi que décrit dans l'exemple 2 pour obtenir une poudre blanche. Le spectre d'absorption infrarouge de ce produit, par le procédé KBr, est 35 représenté sur la figure if-. Rendement : 4 g. Point de fusion : 121,6°G. EXEMPLE 9 Synthèse de la U,H-diallylhydrazone.spiramycine. On dissout ^ g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la * 71 25079 2100880 solution une quantité équimolaire de N,N-diallylhydrazine. On effectue la réaction ainsi que décrit dans l'exemple 2 et on obtient une poudre blanche. Le spectre d'absorption infrarouge de ce produit, par le procédé KBr, est représenté sur la figure 5. Rendement : k g. Point de fusion : 85-98°C. 5 EXEMPLE 10 Synthèse de la N-$-hydroxyéthyl-N-méthylhydrazone spiramycine. On dissou-b ^ g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une quantité équimolaire de N-ft-hydroxyéthyl-N-méthylhydrazine. On effectue la réaction ainsi que décrit dans l'exemple 2, et on recueille une 10 poudre blanche. La figure 6 représente le spectre d'absorption infrarouge de ce produit par le procédé KBr. Rendement : 4 g. Point de fusion : 109_115°C. EXEMPLE 11 Synthèse de la diméthylhydrazone acétylspiramycine. On utilise ^ g de spiramycine et on effectue une réaction analogue à 15 celle décrite dans l'exemple 2. La figure 7 représente le spectre d'absorption infrarouge, par le procédé KBr, de la poudre blanche obtenue. La figure 1^ représente le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans CDCl^, de ce produit. Rendement : H g. Point de fusion : 11U-118°C. EXEMPLE 12 20 Synthèse de la 1-amino-U-méthylpipérazinehydrazone spiramycine. On dissout 1+ g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la solution deux fois cette quantité de 1-amino-^-méthylpipérazine. On effectue la réaction ainsi que décrit dans l'exemple 2 pour obtenir une poudre blanche. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption infrarouge 25 montrent que le produit est la 1-amino-^-méthylpipérazinehydrazone spiramycine. Les figures 8 et 15 représentent, respectivement, le spectre d'absorption infrarouge par le procédé KBr et le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans CDCl^ de ce produit. Rendement : I g. Point de fusion : 121-129°C. 30 EXEMPLE 13 Synthèse de la N-phényl-N-méthylhydrazone spiramycine. On dissout U-g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une quantité équimolaire de N-phényl-W-méthylhydrazine. On effectue la réaction ainsi que décrit dans l'exemple 2 pour obtenir une poudre blanche. 35 La figure 9 représente le spectre d'absorption infrarouge par le procédé KBr de ce produit. Rendement : kg. Point de fusion : 87~93°C. 1\ 25079 9 2100880 EXEMPLE 1 Synthèse de la N-cyclohexyl-N-méthylhydrazone spiramycine. On dissout U g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute a la solution une quantité équimolaire de N-cyclohexyl-ÏI-mêthylhydrazine. On effectue une réaction analogue à celle décrite dans l'exemple 2 et l'on obtient une poudre blanche. La figure 10 représente le spectre d'absorption infrarouge de ce produit par le procédé KBr. Rendement : if- g. Point de fusion 87-100°C. EXEMPLE 15 Synthèse de la N-aminopipéridinehydrazone acétylspiramycine. On dissout g d'acétylspiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une quantité équimolaire de N-aminopipéridine. On effectue la réaction ainsi que décrit dans l'exemple 2 pour obtenir une poudre blanche. La figure 11 représente le spectre d'absorption infrarouge de ce produit par le procédé KBr. Rendement : ^ g. Point de fusion : 106-116°C. EXEMPLE 16 Synthèse de la W-aminomorpholinehydrazone spiramycine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et l'on ajoute à la solution une quantité équimolaire de N-aminomorpholine. On effectue la réaction ainsi que décrit dans l'exemple 2 pour obtenir une poudre blanche. La figure 12. représente le spectre d'absorption infrarouge de ce produit par le procédé KBr. Rendement : ^ g. Point de fusion : 127-131°C. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans que l'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. 11 25079 -10 2100880 BETCNHICAII0H3 1.- Nouvelles hydrazones de spiramycine et leurs sels d'acide choisies dans le groupe formé par : diméthylhydrazone spiramycine ; FjN-dinormalamylhydrazone spiramycine ; 5 H,ÏT-diisopropylhydrazone spiramycine ; ET,N-diallylhydrazone spiramycine ; N- £ -hydroxyéthyl-ÏT-méthylhydrazone spiramycine ; diméthylhydrazone acétylspiramycine ; 1-amino-4—méthylpipérazinehydrazone spiramycine ; 10 F-phényl-ïï-méthylhydrazone spiramycine ; N-cyclohexyl-ÏT-méthylhydrazone spiramycine ; H-aminopipéridinehydrazone acétylspiramycine ; N-aminomorpholinehydrazone spiramycine. 2.- Procédé pour la préparation des hydrazones de spyramycine 15 suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet la spiramycine ou un de ses sels d'acide à une réaction avec une hydrazine choisie dans le groupe formé par : la diméthylhydrazine ; la F,N-dinormalamylhydrazine ; la N,N-diisopropylhydra-zine ; la N,-N-diallyhydrazine ; la N- $ -hydroxyéthyl-ÏT-méthyl-20 hydrazine ; la 1-amino-4—méthylpipérazine ; la N-phényl-N-méthyl-hydrazine ; la N-cyclohexyl-N-méthylhydrazine ; la N-aminopipé-ridine et la H-aminomorpholine ; ou avec les sels d'acide de ladite hydrazine, dans un solvant capable de dissoudre lesdits produits réactionnels. 25 3«- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est au moins un élément du groupe formé par : a) un alcool aliphatique ayant 1 à 10 atomes de carbone ; b) un alcool alicyclique ayant 1 à 10 atomes de carbone ; c) un alcool aromatique. 30 4-.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est au moins un élément du groupe formé par le méthanol, l'éthanol, le propanol et ses isomères, le butanol et ses isomères, l'hexanol, le pentanol et ses isomères, le cyclohexanol, l'octanol et ses isomères. 35 5«- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est l'alcool benzylique. 6.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le sel d'acide est le chlorhydrate. 71 25079 11 2100880 7.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant utilisé. 8.- Médicament antibiotique caractérisé en ce qu'il renferme au moins un composé suivant la revendication 1, utilisable en médecine humaine, vétérinaire, et pour le traitement des plante