Brevet FR2104737A1 — publié le 19720421

Il n'a pas été possible jusqu'à présent d'introduire directement des groupes acétyle dans des positions déterminées des glucosides cardiotoniques comportant, dans le radical pyranno-side, plusieurs groupes alcooliques, Les procédés d'acétylation 5 usuels conduisaient dans ces cas toujours à des mélanges des différents dérivés acétylés polysubstitués et isomères, à partir desquels les composés purs particulièrement précieux ne pouvaient être isolés qu'au prix de grands efforts. L'un de ces procédés économiquement non rentables d'acylation de la proscillaridine 10 est décrit par exemple dans la demande de brevet allemand n° P 19 00 898. Bien qu'il soit possible, selon la demande de bre-cet allemand n" P 15 43 134, d'augmenter les rendements par iso-mérisation des produits secondaires non désirables, le procédé est très coûteux et ses possibilités d'application sont limitées. 15 Le procédé selon l'invention permet à présent l'introduc tion d'un groupe acétyle dans une position déterminée du radical pyrannoside des glucosides cardiotoniques, en particulier dans le cas de la proscillaridine et des glucosides de la digitale que sont la digitoxine et la digoxine. 20 Le procédé conforme à l'invention est caractérisé par le fait qu'on fait réagir les glucosides avec un orthoacétate d'al-coyle et qu'on soumet ensuite le dérivé orthoacétique cyclique résultant - qu'on peut, si on le désire, isoler et/ou acétyler sur d'éventuels autres groupes alcooliques libres - à une sa-25 ponification partielle. On peut convertir de cette façon les glucosides de la digitale avec un rendement pratiquement quantitatif en leurs dérivés a-acétylés exempts de tout isomère. A partir de la proscillaridine, on fabrique ainsi la 2-acétylproscillaridine ou, 30 si on le désire, en acétylant ensuite de façon classique, au moyen de dérivés acétylés réactifs, le groupe alcoolique libre en position 4' de l'ester de l'acide 2',3'-orthocarboxylique cyclique produit primitivement, la 2',4'-diacétyl-proscillaridi-ne. 35 On effectue la réaction du glucoside initial avec un ortho acétate de trialcoyle en présence de catalyseurs acides ; on peut ajouter au mélange réactionnel, si on le désire, un solvant inerte comme, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Comme catalyseurs, on 40 peut utiliser des acides minéraux ou des acides organiques forts 71 07668 2 2104737 1 comme, par exemple, les hydracides halogènes, les acides sulfu-rique, p-toluènesulfonique, méthanesulfonique ou trichloracéti-que, les acides de Lewis tels que 1'hydrogénosulfate de potassium, le chlorure de zinc, l'éthérate de trifluorure de bore ou 5 le sulfate de cuivre, ainsi que des échangeurs d'ions acides tels * . que ceux connus sous les dénominations Amberlite IR 120 ou Dowex 50. On effectue la réaction entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température proche de l'ambiante. 10 On peut isoler, si on le désire, l'ester ortho-acétique qui se forme comme produit intermédiaire. En le soumettant à une hydrolyse partielle en présence d'un acide aqueux, éventuellement après l'avoir redissous dans un solvant inerte, par exemple dans de l'acétate d'éthyle, on obtient les proscillaridines acé-15 tylées en position 2' ou les dérivés a-acétylés des glucosides de la digitale. L'expérience a montré qu'il est particulièrement avantageux d'ajouter au mélange réactionnel, après la trans-estérification, un acide aqueux et d'effectuer directement l'hydrolyse partielle aussitôt après. Comme acide aqueux, on peut 20 utiliser n'importe quelle solution aqueuse d'un acide dont le pH est égal ou inférieur à 4. Les composés qui peuvent être fabriqués par mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention constituent des médicaments de grande valeur, qu'on utilise surtout pour le traitement de 25 l'insuffisance cardiaque. Ils se distinguent des glucosides initiaux par exemple par une résorption sensiblement améliorée. Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à faire mieux comprendre 1'invention. Exemple 1.- La 2'-acétyl-proscillaridine A. 30 On agite durant 1 heure, à la température ambiante, un mé lange de 2 g de proscillaridine A dans 50 ml de tétrahydrofu-ranne absolu avec 1 ml d'orthoacétate de triéthyle et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique. Une fois la réaction terminée, on neutralise la solution par addition de triéthylamine, puis on enlève 35 le solvant sous vide à une température du bain de 50°C. On hydrolyse le résidu, en le reprenant dans 100 ml de chloroforme et en traitant cette solution durant environ 10 minutes dans la secoueuse avec 50 ml d'acide sulfurique. 0, 1 N. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait encore deux fois avec du chloro-40 forme. On lave les solutions organiques réunies deux fois avec 71 07668 3 2104737 4 de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide sur un bain de 50*C. Pour amener le résidu spumeux à l'état cristallin, on le dissout dans la plus petite quantité possible de chloroforme chaud, on dilue cette solution 5 avec un égal volume d'acétate d'éthyle et on ajoute ensuite, en chauffant légèrement, de l'éther de pétrole jusqu'à l'apparition d'un trouble naissant. P.F. 235-237°C ; rendement 1,90 g = 88% de la théorie. Exemple 2.- La 2'-acétyl-proscillaridine A. 10 On fait réagir, en agitant à la température ambiante, 2 g de proscillaridine A dans 150 ml de dioxanne absolu en présence de 200 mg d'acide p-toluènesulfonique anhydre avec 2 ml d'orthoacétate de triéthyle. Une fois la réaction terminée, on effectue l'hydrolyse partielle de 1'orthoester cyclique, en ajoutant 2 ml 15 d'eau et en malaxant le mélange durant environ 1 heure, puis on neutralise avec de la triéthylamine, on évapore le mélange réactionnel sous vide sur un bain de 50"C, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau ; on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on 20 l'évaporé sous vide à 50*C. On fait cristalliser le résidu de la façon décrit* ci-dessus. P.F. 235-237*C ; rendement 1,85 g -86% de la théorie. E*-—3La 2* ,4'-diacétyl-proscillaridine A. On fait réagir durant 1 heur$._ 1k la température ambiante 2 g 25 de proscillaridine A dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu avec 1 ml d'orthoacétate d'éthyle et 50 mg d'acide p-toluènesulfoni-que. Une fois la réaction terminée, on neutralise avec de la triéthylamine et on enlève le solvant à 50*C sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml de pyridine absolue et on ajoute 2 ml 30 d'anhydride acétique. On laisse reposer durant la nuit, puis on ajoute à la solution ainsi obtenue 5 ml d'éthanol et, après décomposition de 1"excès d'anhydride acétique, on évapore la solution sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on hydrolyse 1'orthoester en agitant le mélange plusieurs 35 fois avec de l'acide sulfurique 2 N. On lave la phase organique deux fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé. Le résidu forme une masse amorphe solide sans point de fusion bien défini. Rendement 1,98 g =» 85% de la théorie. Spectre de rmn (échantillon dissous dans âu 40 CDClg): Groupes -0-acétyle à~y = 7,88 (singulet, 3 protons) 71 07668 4 2104737 1 A. 4'-0-acétyl 7,82 (singulet, 3 protons) ^ 21 -O- aeétyl- (Standard fcétraméthylsilane = 10,00 ppm). Exemple 4.- L'a-acéfcyldigitoxine. On dissout 1 g de digitoxine dans 30 ml de tétrahydrofuran 5 ne absolu, on ajoute 1 ml d'orthoacétate d'éthyle et 100 ml d'à cide p-toluènesulfonique et on agite le mélange à la températur ambiante. Au bout de 1,5 heure, la réaction est terminée. On neutralise avec de la triéthyl-amine, on évapore sous vide à 50°C, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on ex-10 trait avec de l'eau, puis deux fois avec de l'acide chlorhydri-que 0,2 N et encore une fois avec de l'eau. ApÇès séchage sur du Na2S0^, on enlève le solvant sous vide à 50°C. On fait digérer le résidu de 1'évaporation dans de l'éther, on essore et on recristallise dans un mélange chloroforme/éther. Rendement : 15 1,1 g d'a-acétyldigitoxine ; P.F. 220°C (avec décomposition) ; 20 pouvoir rotatoire CI œJ7d = + 21* (c =1» méthanol) « Exemple 5.- L'a-acétyldigoxine. On fait réagir 4 g de digoxine dans 60 ml de tétrahydrofu-ranne absolu durant 1,5 heure à la température ambiante avec 20 2 ml d'orthoacétate d'éthyle et 200 mg d'acide p-toluènesulfonique. On ajoute ensuite à la solution formée 8 ml de HC1 0,1 N et on continue à agiter durant 0,5 heure. On amène, à l'aide d'une solution alcaline, le pH à 6, on évapore sous vide à 40°C jusqu'à siccité et on fait digérer le résidu dans 20 ml d'un 25 mélange alcool/éther = 1:1. Après essorage, on recristallise dans un mélange diméthylformamide/éther (1:5). Rendement 3,9 g; P.F. 230°C (avec décomposition) ; pouvoir rotatoire ZI a_/D = - 21* (c = 3), dans de la pyridine) . Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà 30 de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 07668 5 2104737 '* REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de glucosides cardiotoniques acétylés, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le glucoside avec un orthoacétate d'alcoyle et qu'on soumet ensuite le dérivé 5 orthoacétique cyclique résultant — qu'on peut, si on le désire, isoler à l'état de produit intermédiaire et/ou acétyler sur d'éventuels autres groupes alcooliques libres — à une saponifxcation partielle» 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le 10 fait qu'il est appliqué aux dérivés acétylés de la proscillaridine et aux glucosides de la digitale que sont la digitoxine et la digoxine. 3. Procédé selon la revendication 1 de fabrication des dérivés, acétylés en position a, des glucosides de la digitale que 15 sont la digitoxine et la digoxine, caractérisé par le fait qu'on fait réagir lesdits glucosides avec une quantité équivalente ou avec un excès d'un orthoacétate d'alcoyle et qu'on fait suivre cette réaction par une hydrolyse partielle de l'ester orthoacétique cyclique, formé en tant que produit intermédiaire. 20 4. Procédé selon la revendication 1 de fabrication de proscillaridine acétylée en position 2', caractérisé par le fait qu'on fait réagir la proscillaridine A avec un orthoacétate d'alcoyle et qu'on soumet ensuite le dérivé 2',3'-orthoacétique cyclique résultant — qu'on peut, si on le désire, isoler à l'é- 25 tat de produit intermédiaire et/ou acétyler sur d'éventuels autres groupes alcooliques libres — à une saponification partielle. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on effectue la transestérification 30 en présence d'un catalyseur acide et, si on le désire, dans un solvant inerte. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on effectue la transestérification à des températures comprises entre 0°C et la température d'ébullition du mélange 35 réactionnel. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on effectue la transestérification à la température ambiante. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 40 4, caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrolyse partielle 71 07668 6 2104737 1 en présence d'un acide aqueux, après avoir isolé au préalable le produit intermédiaire et après l'avoir redissous dans un solvant inerte. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 5 caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrolyse partielle après addition d'un acide aqueux, sans avoir isolé au préalable le produit intermédiaire. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9 caractérisé par le fait que l'acide aqueux est constitué par la 10 solution aqueuse d'un acide présentant un pH égal ou inférieur à 4.