Brevet FR2059959A1 — publié le 19710611

La présente invention concerne un composé chimique nouveau : le salicylate du nicotinate de méphénésine. Plus particulièrement, ce nouveau composé chimique est utile comme médicament et l'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ce composé. La demanderesse a déterminé notamment que le produit objet de l'invention est utile comme décontracturant musculaire, analgésique, anti-inflammatoire et rubéfiant. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques administrables notamment en applications cutanées et par voie orale. Le composé chimique nouveau faisant.l'objet de l'invention répond à la formule Formule brute : C23 H23 N O 7 Poids moléculaire : 425 A titre d'exemple le composé ci-dessus peut etre préparé selon le mode opératoire suivant Dissoudre 0,25 mole de méphénésine dans 125 g de pyridine, aJou- ter rapidement 0,26 mole de chlorure de nicotinoyle chlorhydrate et chauffer 1 heure à 800 C, chasser le solvant et dissoudre le résidu dans un litre d'eau, traiter par le bicarbonate de sodium et extraire par 1 éther. La phase éthérée est concentrée, la pyridine restante est chassée sous vide et ce nouveau résidu est chlorhydraté par SC1 sec dans l'éther anhydre ; on obtient de fins cristaux blancs (F : 163 1640 après cristallisation). On reprend ce produit cristallisé par 5 volumes d'eau, on ajoute 2 volumes d'éther et on traite par le bicarbonate de sodium jusqu'à pH alcalin ; extraire à l'éther et concentrer : on obtient la base sous forme d'une huile légèrement colorée en jaune. Cette huile cristallise très lentement - F = 750 C. On dissout 21,3 g de nicotinate de méphénésine dans 50 ml de méthanol tiède, On ajoute à cette solution 40 ml d'une solution contenant 10,3 g d'acide salicylique (méthanol anhydre). Chasser le solvant on obtient une huile incolore ou jaune pâle cristallisant très lentement Les différentes réactions décrites se font avec de bons rendements. - le produit est insoluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol, le propy lène glycol, le méthanol, l'éther et le benzène. - l'analyse élémentaire a donné les résultats suivants Théorie Trouvé Carbone .......................... 65,95 % ........ 64,21 % Hydrogène ........................ 5,44 % ........ 5,62 % Oxygène .......................... 26,32 % ........ 26,79 % Azote ............................ 3,29 % ........ 3,25 % - Spectre U.V. :On retrouve les pics d'absorption maximum des 3 consti tuants 263 m# celui de l'acide nicotinique, 272 mr et 278 m p ceux de la méphénésine, 303 m# celui de l'acide salicylique0 - Indice de réfraction 20 n = 1,5600 D - Produit non hygroscopique - Indice de saponification : 250 (théorie 263) La toxicité ai gué (DL 50) du salicylate de nicotinate de méphénesine a été déterminée par voie orale- chez la souris, après administration unique selon le protocole suivant : à à des souris albinos mâles, pe- sant de 20 à 22 g, ont été administrées à la sonde oesophagienne des doses croissantes de ce produit sous un volume constant de 0,5 ml par 20 g de poids corporel.Le produit était dissous dans une solution à 25 % de propylène glycol. Le relevé des mortalités était fait 48 heures après l'administration. Dans les conditions expérimentales de l'essai, la dose léthale 50 par voie orale, chez la souris est de 3 500 mg/kg ( -+ 318). Les essais pharmacologiques pratiqués ont montré que le salicylate du nicotinate de méphénésine possède des propriétés myorelaxantes comparables à celles de la méphénésine et présente sur celle-ci deux avantages : un coefficient thérapeutique plus favorable et un effet prolongé dans le temps. Les propriétés analgésiques et anti-inflammatoires sont particulièrement intéressantes L'étude des effets antalgiques a porté sur plusieurs tests chez la souris. Les résultats indiquent une activité initiale inférieure à celle de la méphénésine mais plus soutenue dans le temps après avoir atteint un maximum en 1/2 h. L'activité anti-inflammatoire étudiée chez le rat a montré une activité remarquable dans le test de l'oedème à la carragénine : le produit a eu une activité double de celle de l'Aspirine prise comme référence. Dans le test de l'arthrite provoquée par injection d'une suspension stérile à 0,5 % de Mycobacterium butyricum chez le rat, on a pu observer une diminution significative de l'oedèiie. L'étude de la tolérance a été satisfaisante que ce soit par voie orale ou en applications locales. Etant donné la bonne tolérance locale et la faible toxicité per os de ce produit, des essais cliniques ont été pratiqués et ont permis d'obectiver toutes ces propriétés thérapeutiques. L'expérimentation clinique a été orientée sur le traitement des contractures musculaires, qu'elles soient d'origine rhumatismale, nerveuse ou traumatique. Le produit a été utilisé en applications locales et par voie orale. Dans les cas de myalgies, torticolis, lumbago, on a constaté dans 80 % des cas une action décontracturante et analgésique très marquée. Dans les cas de déchirures musculaires, crampes, contusions et entorses ayant bénéficié de cette thérapeutique, on a observé 85 % de bons résultats0 Une action nette et assez durable a été obtenue dans 75 % des cas d'arthroses et d'arthrites (Spondylarthrites en particulier). Le composé s'est montré très utile dans des cas de dysménorrhées (activité antispasmodique et analgésique). La tolérance a toujours été bonne et on n'a pas observé d'effets secondaires importants. On indique ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, les formules de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention contenant le salicylate du nicotinate de méphénésine seul ou associé à d'autres principes actifs. a) Pommade (Baume) Salicylate du nicotinate de méphénésine 0 10 g Excipient gras Q.S.P. ......................... 100 g b) Pommade salicylate du nicotinate de méphénésine ......... lo g Chlorhydrate de procalne 0 0,20 g Excipient Q.S.P. &commat; 100 9 c) Capsules Salicylate de nicotinate de méphénésine .......... 0,250 g Aprobarbital ................................. 0,020 g pour une capsule d) Comprimés Salicylate du nicotinate de méphènésine ........ 0,30 g Chlorhydrate de Thiamine (Vitamine B1)......... 0,20 g Acide ascorbique (Vitamine C)................... 0,10 g Excipient Q.S.P. 1 comprimé à double noyau REVENDICATIONS 1. Nouveau composé chimique, le salicylate du nicotinate de méphénésine et ses applications thérapeutiques ayant pour formule : solit C23H23NO7 PM : 425 2. Un procédé de préparation du composé de la revendication 1 et notam ment la salification de l'ester par l'acide salicylique conduisant à un produit ayant des propriétés thérapeutiques intéressantes. 3. A titre de médicament nouveau utile notamment dans le traitement des contractures et algies musculaires qu'elles soient d'origine rhumatis male, nerveuse ou traumatique. le produit faisant l'objet de la re vendication n 1. 4. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif le salicylate du nicotinate de méphénésine selon la revendication n @ 5. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication n 4 admini@- trables en applications cutanées et par voie orale. 6. Les compositions pharmaceutiques selon les revendications n 4 et 5 contenant le salicylate de @@icotinate de méphénésine associé à d'@@- tres principes actifs.