Brevet FR2085642A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne un nouveau médicament cholérétique et diurétique constitué par l1acétyl-2 benzofuranne ; ce composé possède la formule suivante I1 a été isolé pour la premiere fois par R. STOERMER (Berichte, 1711, 30, 1897). Etudié en tant que dépresseur du système nerveux central (H. Kitagawa, R. Saki, Chem. Âbst. 52, 18874 g, 1958), l'acétyl-2 benzofuranne s1 est avéré sans intérêt. Or il a été trouve que ce composé présentait une surprenante activité cholérétique supérieure à celle du déhydrocholate de sodium, cholérétique de référence. Sa synthèse peut Qtre effectuée, par exemple, par cycle sation de l'orthoformyulphénoxyacétone obtenue par action de l'aldéhyde salicylique sur la chloracétone. Il se présente sous la forme d'une poudre blanche de point dé fusion 74 C. L'exemple suivant, dans lequel les parties indiquées s'entendent en poids sauf mention contraire, illustre ce mode de préparation. On dissout 100 parties d'aldéhyde salicylique dans 400 parties en volume d'alcool éthylique à 95% et ajoute une solution de 50 parties de potasse dans 100 parties en volume d'alcool éthylique à 95%.On chauffe au voisinage de l'ébullition jusqu a dissolution totale et coule ensuite peu à peu 76 parties de chloracétone ; on laisse ensuite réagir 15 minutes à la température de reflux du mélange puis dilue avec 500 parties d'eau. Le solvant est chassé sous vide ; après extraction à l'éther, séparation de la phase éthérée, lavage à l'eau de cette phase et enfin séchage, l'éther est évaporé. Le résidu est distillé et la fraction de point d'ébullition compris entre 1020C et 11000 (sous une pression de 1 mm de mercure) est séparée.Elle se solidifie rapidement et peut être recristallisée dans l'alcool. On obtient ainsi l'acétyl-2,benzofuranne sous la forme d'un solide blanc insoluble dans l'eau distillée mais miscible à l'huile d'olive, dont l'analyse élémentaire vérifie la formule brute : 01011802 PROPRIETES TOXICILOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES Le composé selon l'invention s r est révélé très peu toxique : administré chez le rat, par voie orale, à la dose de 900 mg par kg de poids d'animal, aucune mortalité n'a été observée. Sa principale activité pharmacologique est son action sur la cholérèse, action qui peut être mise en évidence par le test d'activité cholérétique chez le rat. Cette technique consiste à déterminer, chez le rat préalablement anesthésié, le pourcentage d'augmentation de la cholérèse de base après administration des produits à étudier. On utilise des rats Sprague Dawley femelles, mis à jeun seize heures avant tressai et répartis par groupes de 5 animaux. Après anesthésie à l'uréthane à la dose de t g/kg i.p. et laparatomie exploratrice, on cathétérise le cholédoque par uné fine canule de polyéthylène dont l'extrémité libre plonge dans une éprouvette de ROml graduée au 1/10e. La cholérèse est relevée toutes les 30 minutes pendant une période d'observation témoin À de 2 heures puis on administre le produit. On mesure ensuite toutes les 30 minutes la quantité de bile excrétée pendant les 2 premières heures (pérode B) puis les 2 heures suivantes (période C). On établit le pourcentage d'augmentation ou de diminution des cholérèses moyennes B et C par rapport à la cholérèse moyenne témoin A. L'activité du produit sur la cholérèse du rat est ex- primee par fe pourcentage de variation de la quantité moyenne de bile excrétée d'une part pendant les 2 heures suivant son administration (période B), d'autre part pendant les 2 heures suivantes (période C) par rapport à la quantité moyenne excré- tée pendant les 2 heures témoins (période A). Ces variations du débit biliaire par rapport à la période A s'expriment par les formules suivantes Période B : Variation du débit biliaire en % : BA- A x 100 À Période C : " " " : C - À À x 1-00 administré au rat par voie orale, le composé selon l'invention augmente, dans le test décrits la cholérèse dans des proportions considérables. A la dose de 400 mg par kg de poids d'animal on obtient en effet les résultats suivants Période B Période C - Déhydrocholate de sodium + 21 o O % - Acétyl-2 benzofuranne + 60 % + 53 % En plus de propriétés cholérétiques, l'acétyl-2 benzofuranne possède une action diurétique. Cette propriété a été mise en évidence par une étude menée selon une technique inspirée de LIPSCHITZ et COLL (l'IPSCHITZ W.L., HÂDIZIAN Z., et KEPCSAR A., J. Pharmacol. exp. ther., 79, 97 (1943)), reprise par WEPIERRE (WEPIERRE J., Prod. et Prob.Pharm., 24, 257268 (1969)) On utilise des rats SPRAGUE DAWLEY mâles d'un poids moyen de 200 g. mis au jeûne solide et liquide 18 heures avant le début de l'essai et pesés juste avant ce dernier. Après administration par voie orale des produits étudiés, sous un volume de 5 ml/kg, les rats reçoivent par lamême voie une charge hydrique de 25 ml/kg et sont alors placés dans des cages à métabolisme individuelles sans nourriture ni eau de boisson. Lurine est recueillie dans des éprouvettes graduées au 1/10e de ml. Après 5 heures, on relève les diurèses individuelles qui sont exprimées en ml pour 100 g de poids corporel. Les mesures volumétriques sont complétées par la détermination de l'élimination des électrolytes urinaires : le chlore, dosé par la méthode de ZALL (ZALL D.M., FISCHER D., GARNIR M.O., Anal. Chem., 28, 1.665 (1956), adaptée par SKEGGS (TECHNICON, Méthodologie N-5b, édition de Novembre 1966), le sodium étant dosé par photométrie de flamme. Les taux de ces ions sont exprimés en milliéquivalents pour 100 g de poids corporel. L'acétyl-2 benzofuranne désigné ci-dessous ÀB a été étudié selon cette technique aux doses de 50 et 200 mg/kg comparativement à des témoins. On a utilisé 5 rats par groupe de traitement I - Témoins : solution gommeuse à 10 , 5 ml/kg p.o. II - AB : 50 mg/kg, en suspension gommeuse à 10% sous 5ml/kg p.o. III - ÀB : 200 mg/kg, en suspension gommeuse à 10% sous 5ml/kg p.o. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous qui donne les variations moyennes en p.100 de chacun des paramètres étudiés par rapport aux témoins Dose Variations moyennes en p.100 par rapport aux mg/kg témoins p.o. Diurèse Chlore Sodium AB 50 + 5 O + 116 AB 200 + 34 + 106 + 420 Chez le rat p.o. dans la technique de EIPSCHITZ, l'acétyl-2 benzofuranne exerce donc une activité diurétique qui se manifeste sur l'excrétion urinaire du sodium et, dans une proportion moindres des chlorures. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE iiiAINE L'acétyl-2 benzofuranne peut être utilisé comme cholérétique et diurétique en thérapeutique huamine, par exemple, sous forme de comprimés dosés de 100 à 500 mg; la dose usuelle est de 2 à 4 comprimés par jour. R E V E N D I C A T I O N Nouveau médicament agissant comme cholérétique et diurétique constitué par l'acétyl-2 benzofuranne ou contenant un tel composé.