Brevet FR2100940A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques utilisables notamment comme médicaments. Cette famille peut être définie par la formule générale X-, (I) 10 dans laquelle X^, X2 et. X^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène., 15 un radical alcoxy inférieur contenant moins de 5 atomes de carbone r tin radical nitro, un radical amino, un radical alkyle aminé inférieur, dialkyle aminé inférieur, alcanoyle aminé inférieur, acyle inférieur, cyano, sulfamoyle, N-(alkyle inférieur)-sulfamoy le, tri-halogéno-mëthyle, thio-alkyle inférieur, alkyl-sulfonyle 20 inférieur/ -poly-fluoro-(alkyle inférieur), thio ou poly-fluoro(al kyle inférieur)-sulfonyle„et..R représente un atome d'hydrogène ou un groupe/inférieur contenant moins de 5 atomes de carbone. Ces composés possèdent une activité intéressante dans les tests habituellement utilisés pour l'étude des produits actifs 25 sur le système nerveux central. Ils sont en particulier antagonis tes des effets de 1' apomorphine à des doses très inférieures à celles de la chlorpromazine. Selon l'invention, on prépare les composés de formule I ci-dessus par réaction entre la 2-aminométhyl-quinuclidine de 30 formule : h2n-ch - 35 avec un dérivé formant un amide d'un acide benzoïque substitué de formule : 71 24956 2 2100940 OR 5 Le dérivé formant un amide de l'acide benzoïque substitué peut par exemple être un halogénure d'acide tel que le chlorure d'acide, que l'on peut obtenir lui-même par réaction du chlorure de thionyle avec l'acide libre. Selon une variante, ce dérivé formant un amide peut être un ester de l'acide benzoïque substitué, notamment un ester alkylique inférieur tel que l'ester éthylique. On peut employer d'autres dérivés formant des amides de l'acide benzoïque dans le but de réduire la formation des sous-produits et en particulier il est préférable d'utiliser le dérivé N-acyl-imidazole préparé par réaction de l'acide benzoïque substitué libre avec le carbonyl-1,1'-diimidazole. On réalise commodément la réaction entre le dérivé formant un amide de l'acide benzoïque substitué et la 2-aminomëthyl-quinu-clidine en présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène ne,le toluène, le tétra-hydrofuranne, le dixoane ou le diméthylfor-mamide. On conduit également correctement la réaction en présence d\in agent fixateur d'acide qui peut être par exemple une aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou une base minérale tel que le carbonate de sodium. 25 Les composés $lon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone assymétriques et posséder ainsi une activité optique, et ils peuvent dans ce cas être résolus par les procédés connus en deux ou plusieurs énantiomorphes. Comme indiqué précédemment, les nouveaux composés selon l'invention possèdent une activité pharmacologique et l'invention englobe également les compositions pharmaceutiques comprenant ces composés associés à un véhicule ou un diluant pharmaceutique. Les véhicules ou diluants employés dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être solides ou liquides; 35 ainsi, par exemple quand le véhicule est un liquide, les compositions selon 1'invention peuvent prendre la forme de solutions ou de suspensions destinées à l'injection dans de l'eau stérile apyrogène ou une huile injectable. Selon une variante du cas où le véhicule ou le diluant est liquide, la composition peut prendre 4° la forme d'une solution ou d'une suspension destinée à 11 administra- COPY 71 24956 3 2100940 tion orale, par exemple un sirop ou un élixir, ou de solution ou suspension des ingrédients actifs dans un véhicule liquide contenu dans une capsule de gélatine. Les compositions selon l'invention peuvent également prendre la forme d'une composition pour aérosol, c'est-à-dire d'1 une solution ou suspension sous pression de l'ingrédient actif dans un véhicule volatil tel qu'un hydrocarbure halogéné. • ■ Quand le véhicule ou diluant est un solide, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de 'pillule's ,• comprimés, dragées ou autres associés aux-excipients-, agents lubrifiants, aromatisants habituels, etc. . Les compositions peuvent également prendre la forme de -poudres solides comprenant les ingrédients actifs dilués avec un diluant solide inerte et contenu dans•une capsule de gélatine. On comprendra mieux 11 invention'èn .se référant aux exemples suivants donnés à titre d'illustration dè la mise" en oeuvre du procédé de préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 N-/(2-quinuclidinyl)méthyl/-2-méthoxy-benzàmide • CH, CO-NH-CH, 2 On ajoute 6,5g de N,N'-carbonyl-diimidazole sur une période de 15 minutes à une solution de 5,8g d'acide 2-méthoxy-benzoIque dans 20 ml de diméthyl-formamide anhydre maintenu sous azote. Le mélange est agité pendant une heure, après quoi on y ajoute une solution de 5,2g de 2-amino-méthyl-quinuclidine dans 20 ml de diméthyl-formamide anhydre sur une période de 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité ensuite encore pendant 3 heures à température ambiante. On distille alors le mélange réactionnel sous pression réduite ce qui donne une huile résiduelle, que l'on agite avec 100 ml d'ëther et 100 ml d'eau. On extrait la couche aqueuse à trois reprises avec 100 ml d'éther à chaque fois, on réunit les couches organiques, on les lave une fois avec 20 ml d'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. 71 24956 4 2100940 Après élimination du solvant, on obtient 10g d'une huile jaune que l'on dissout dans 50 ml d'acétone. On ajoute cette solution à une solution chaude de 4,1g d'acide fumarique dans 300 ml d'acétone. Au refroidissement, on obtient 12g 5 de cristaux blancs. Deux recristallisations dans 1'isopropanol donnent 7,2g de produit pur, le sel fumarique fondant à 146-147°C. On prépare la 2-amino-mëthyl-quinuclidine par la méthode de RUBTSOV et Coll. (Zhur. obschei Khim. 2J3 , 1, 555-9 (1953)). EXEMPLE 2 10 N-/(2-quinuclidinyl)méthyl/-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide OC^ CO - NH - CH2 l 15 2NH2 A une solution, placée sous azote, de 4,12g d'acide méthoxy-2-sulfamoyl-5-benzoïque dans 10 ml de diméthyl-formamide anhydre, on ajoute en 15 minutes par petites fractions 3,18g 20 de N,N'-carbonyl-diimidazole. On maintient sous agitation pendant 45 minutes à la température ambiante, puis on additionne, en 20 Minutes, une solution de 2,5g d'amino-méthyl-2-quinuclidine dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on poursuit l'agitation pendant 3 heures. 25 Après évaporation sous pression réduite à 0°C, du mélange réactionnel, on redissout le résidu huileux dans 7 O ml d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et on filtre. On alcali-nise à pH 9 par 75 ml d'une solution aqueuse normale de soude puis, par agitation et refroidissement, il se forme peu à peu des 30 cristaux blancs. Après filtration, lavage par 4 fois ÎO ml d'eau distillée et séchage, on obtient 2,58g du composé fondant à 241-242°C.On peut obtenir une seconde fraction de 0,27g en concentrant la solution aqueuse sous pression réduite jusqu'à un volume de 15 ml. 35 La N-/{ 2-quinuclidinyl)méthyl/-2-méthoxy-5—suifamoyl-benzami- de est purifiée par dissolution dans une solution normale aqueuse de soude, filtration et précipitation du produit par addition d'acide chlorhydrique normal aqueux jusqu'à un pH de 8. Le point de fusion du produit purifié est de 243-244°C. 71 24956 5 2100940 L'acide 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoïque est prépare conformément à la méthode décrite dans le brevet français n° 1.524.388. Les produits ainsi obtenus selon l'invention possèdent 5 des propriétés pharmacodynamiques intéressantes qui les rendent utiles en médecine humaine. Ces produits font preuve notamment d'une très forte activité antagoniste vis à vis de l'effet émé-tisant de 1'apomorphine chez le chien (méthode de CHEN et ENSOR. J.Pharmacol. 98, 245 (1950)). 10 Les doses efficaces à 50% du produit faisant l'objet de l'exemple 2 sont les suivantes : par voie sous-cutanée : 0,2 mg par kg voie orale t 1,2 mg par kg. Ce produit présente donc une très puissante activité dans 15 ce domaine, activité égale ou supérieure â celle des neuroleptiques dérivés de la phénothiazine ( la DE^0 de la chlorpromazine n'est que de 1,50 mg par kg per os dans les mêmes conditions expérimentales) . Mais, et c'est ce qui fait l'originalité de ces produits, 20 ils sont, contrairement aux neuroleptiques-, totalement» dépourvus des effets dépresseurs et catatonisants de ces derniers Ainsi, le produit de l'exemple 2 est, chez le chien, sans effet sur la pression artérielle à des doses de l'ordre de 3mg par kg (i.v.). De même, chez le chien, il ne modifie pas les effets 25 tensionnels provoqués par 1'acétylcholine ou l'adrénaline ou bien produit par l'annulation du nerf vague. Les produits selon l'invention sont donc caractérisés par une puissante activité limitée au niveau de la zone chiomiosensible du plancher du 4ème ventricule (lieu d'action de 1'apomorphine) 30 et en même temps une parfaite tolérance. 71 24956 6 2100940 REVENDICATIONS 1 - Nouveau composé chimique constitué par la famille définie par la formule : OR CVv CO - NH - CH2 10 dans laquelle X-^, X2 et X^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, 15 un radical alcoxy inférieur contenant moins de 5 atomes de carbone, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle aminé inférieur, dialkyle aminé inférieur, alcanoyle aminé inférieur, acyle inférieur, cyano, sulfamoyle, N-(alkyle inférieur)-sulfamoyle, tri-halogéno-méthyle, thio-alkyle inférieur, alkyl-sulfonyle infé-20 rieur, poly-fluoro-(alkyle inférieur), thio ou poly-fluoro-(alkyle inféri^tji^-^ulfonyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe /Inférieur contenant moins de 5 atomes de carbone. 2 - Composé selon 1, constitué par le N-/(2-quinuclidinyl) mé thy1/-2-méthoxy-ben zamide. 25 3 - Composé selon 1, constitué par le N-/T2-quinuclidinyl) méthyl7-2-méthoxy-5-sulfamoy-benzamide. 4 - Procédé pour la préparation des composés selon 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-amino-méthyl-quinucli-dine sur un dérivé formant un amide d'un acide benzoïque substitué 30 de formule : OR 35 5 - Nouveau médicament à action sur le système nerveux central et constitué par les composés selon 1 à 3.