Brevet FR2081521A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne certaines compositions et certains traitements thérapeutiques, ainsi que la préparation de certains composés nouveaux destinés à ces compositions. Elle concerne en particulier des compositions pharmaceutiques et vétérinaires renfermant certains dérivés des bistriazines et utilisables pour le traitement curatif ou préventif de la trypanosomiase, ainsi qu'une méthode de traitement curatif ou préventif de la maladie. L'invention concerne encore certains de ces dérivés des bistriazines, qui sont des composés nouveaux, ainsi que les procédés pour la préparation de ces composés. La publication de langue anglaise intitulée "Journal of edicinal Chemistry", Vol. 8, page 684 (1965) décrit la préparation de certaines des bistriazines utilisables ici et les résultats d'essais portant sur leur activité anti-bactérienne. Un petit nombre de sels seulement sont décrits et l'activité anti-bactérienne des composés n'est pas suffisante pour pouvoir les recommander en vue d'une application thérapeutique. Les recherches qui ont abouti à l'invention ont montré que certains des composés sont actifs vis-à-vis des parasites du type trypanosome et que certains dérivés nouveaux de ces composés présentent cette activité à un degré très marque. Suivant l'un de ses aspects, l'invention concerne des compositions thérapeutiques convenant à une utilisation pour le traitement curatif ou préventif de la trypanosomiase, ces compositions renfermant, à titre de constituant actif, une bistriazine substituée de formule I ou bien un sel d'addition avec un acide ou un dérivé acylé de celle-ci, formule dans laquelle X désigne un groupe alcoylène éventuellement interrompu par un noyau benzène ou benzène substitué par un halogène, et contenant de 3 à 12 atomes de carbone, R1 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, où R1 et R2 peuvent être identiques ou différents, et Rl et R2 peuvent être reliés l'un à l'autre pour former un groupe spirocycloalcane ou bien un groupe alcoyl (inférieur) spirocycloalcane renfermant l'atome de carbone en position 2 du noyau triazine. Suivant un second aspect, l'invention concerne une méthode pour le traitement curatif ou préventif de la trypanosomiase chez les animaux et chez l'homme, cette méthode consistant à administrer par voie interne à l'homme ou aux animaux une bistriazine de formule I ou bien un sel d'addition avec un-acide ou dérivé acylé de celle-ci * Les dérivés acylés des bistriazines de formule I sont des composés nouveaux, et il en est de même des sels des bistriazines de formule I (à l'exception du bromhydrate, des picrates et du saccharinate des bistriazines dans lesquels X désigne un groupe polyméthylène ou un groupe 1,4-xylylènel En conséquence, ces composés correspondent à un troisième aspect de l'invention. Dans les composés de formule I, X contient de 3 à 12 atomes de carbone et est constitué par un groupe alcoylène éventuellement interrompu par un noyau benzène ou un noyau benzène substitué par un halogène. De préférence, X est un groupe polyméthylène et des recherches ont montré que les composés de formule I dans lesquels X est une channe polyméthylène ayant un nombre pair d'atomes de carbone, en particulier de 6 à 8 atomes de carbone, tendent à présenter une combinaison de propriétés préférentielle. Si désiré, le groupe alcoylène peut être interrompu comme indiqué, c'est-à-dire que X peut correspondre à la formule dans laquelle m et n désignent chacun au moins 1 et m + n n'est pas supérieur à 6, chaque Y désignant un atome d'hydrogène ou d'halogène.Par exemple, X peut être du 1,4 - xylylène, du 1,2xylylène, du 3,4-dichloro-1,6-xylylène, du 2,5-dichloro-1,4xylylène, du 2-chloro-1,4-xylylène ou un groupe p (1,4-diéthyl) phényle. De préférence, au moins R2 est un radical méthyle et de préférence R1 et R2 sont tous deux des radicaux méthyle. Toutefois, R1 peut être de l'hydrogène et l'un au moins des substituants R1 et R2 peut être un radical éthyle, propyle ou butyle. Suivant une variante, R1 et R2 peuvent être reliés à l'atome de carbone en position 2 du noyau triazine pour former un groupe spyrocycloalcane ou un groupe alcoyl (inférieur)-spirocycloalcane. De préférence, le noyau spirane comporte de 5 à 7 atomes de carbone et le plus souvent un tel groupe est un noyau cyclohexane ou cyclohexane substitué par un groupe méthyle. Bien que des formules aient été utilisées ici pour représenter les composés pouvant être employés suivant l'invention, l'intérêt de cette dernière ne dépend pas de 11 exactitude théorique précise de ces formules. Les noms et les formules utilisés ici ne limitent nullement l'invention à une forme tautomère spécifique ou bien à un isomère optique ou géométrique spécifique quelconque. Des structures de la forme suivante peuvent, par exemple, tendre à donner la formule I : Les bistriazines utilisées ici sont préparées judicieusement sous la forme de sels d'addition avec des acides, étant donné que la base libre tend à être quelque peu instable, et une large gamme d'acides peuvent être utilisés. Si les composés doivent recevoir une application pharmaceutique l'acide doit alors bien entendu avoir des propriétés pharmaceutiques acceptables, comme une faible toxicité. Ainsi les composés suivant l'invention peuvent être préparés sous la forme de sels d'addition avec des acides halogénhy- driques, par exemple du bromhydrate ou du chlorhydrate. D'autres sels peuvent être préparés toutefois par simple réaction de la base libre avec un acide ou d'un sel avec un autre sel de l'acide désiré. Par exemple, les composés peuvent être préparés sous la forme des sels suivants : picrate, saccharinate, acétate, maléate, phtalate, succinate, phosphate, -nitrobenzoate, stéarate, mandélate, N-acétyl-glycinate, pamoate, cyclohexylsulfamate, citrate, tartrate, gluconate, heptoate, -chlorobenzène- sulfonate, téréphtalate, l-hydroxy-2-naphtoate ou 2-hydroxy-3naphtoate. Des sels stables sont formés normalement avec un rapport d'une molécule de bistriazine pour deux molécules de mono-acide (ou avec des rapports augmentés de façon appropriée de bistriazine dans le cas de polyacides). La présence des groupes amino sur le noyau triazine de formule I donne la possibilité de former des dérivés acylés par réaction avec des agents d'acylation tels que des halogénures d'acyle, et des anhydrides et des azothydrures d'acyle par exemple. Un nombre de groupes acétyle pouvant aller jusqu'à 8 peuvent être associés avec le composé de formule I, bien que dans certains cas il puisse être plus difficile de préparer des dérivés avec un nombre plus faible de groupes acétyle. L'invention comprend par suite les composés de formule I sous la forme de dérivés acylés (en particulier de dérivés d'acyles aliphatiques inférieurs et aryl-aliphatiques inférieurs, comme des dérivés acétyle ou benzoyle). Des recherches ont montré par exemple que des propriétés particulièrement bonnes contre le trypanosome sont obtenues dans le cas où les bistriazines sont utilisées sous la forme de leurs sels avec les acides téréphtalique ou hydroxynaphtolque, et également lorsqu'on utilise des dérivés octa-acétyle des bistriazines. Un sel d'addition avec un acide particulièrement préféré pour l'utilisation envisagée ici est le sel de l'acide mono pamoique, dans lequel une molécule de la bistriazine est combinée avec une molécule d'acide pamoique, c'est-à-dire le bis (2-hydroxy-3-naphtoate) de méthylène. Le pamoate d'un composé de formule I dans lequel X désigne - (CH2)-6- et R1 et R2 sont tous deux des groupes méthyle cristallise comme on a pu le constater avec une molécule d'eau de cristallisation.Toutefois, l'invention n'est pas limitée à une forme cristalline particulière et comprend les formesanhydres des composés, des sels et des dérivés acylés, de même que celles renfermant des quantités viables d'eau de cristallisation. Le pamoate particulier mentionné ci-avant présente une activité prolongée vis-à-vis de la trypanosomiase et a un rendement thérapeutique meilleur que celui de la base libre ou de certains autres sels. I1 semble que ceci puisse être dû à la solubilité réduite du pamoate, mais l'intérêt de l'invention ne dépend en aucune manière de l'exac- titude de cette supposition et en fait la faible solubilité de la plupart des composés suivant l'invention rend les comparaisons quantitatives difficiles. Les composés suivant l'invention peuvent être employés pour le traitement curatif et (ou) prophylactique de la trypanosomiase chez une large diversité d'animaux atteints facilement de la maladie, ou bien chez l'homme. Le traitement prophylactique fait intervenir des administrations de doses répétées, habituellement de 1 à 3 fois par jour. Un mode d'administration judicieux correspond à une injection sous-cutanée ou intra-musculaire. Les quantités et les moments d'administration des doses vont dépendre de plusieurs facteurs tels que : a) espèce de trypanosome par laquelle l'animal ou l'homme est infecté ou bien risque d'être infecté b) durée de l'activité requise, c'est-à-dire selon qu'il est nécessaire d'obtenir une prophylaxie jusqu'à la guérison ou prolongée c) facteurs relatifs à la conduite du traitement. Des doses types vont être comprises dans une gamme allant jusqu'à 1000 mg/kg du poids du corps et de préférence de 1 à 100 mg/kg. Les causes usuelles d'infection sont T.brucei, T.congolese et T. vivase, transmis par la mouche tsé-tsé. Les animaux suivants sont, entre autres, susceptibles d'être atteints par la maladie : bétail, chevaux, porcs, moutons, chèvres, chiens, chameaux, buffles d'eau et les éléphants. D'autres organismes peuvent être impliqués et on sait en particulier que T.gambiense et T. rhodesiense sont pathogènes chez les êtres humains. Bien que le traitement soit judicieusement parentéral, d'autres formes de doses peuvent être utilisées, y compris des formes administrées par voie buccale ou orale, et éventuellement des formes retard permettant une libération lente pour les ruminants. L'invention fournit ainsi des compositions thérapeutiques (pharmaceutiques ou vétérinaires) utilisables contre la trypanosomiase ou pour le traitement prophylactique de celle-ci, cette composition renfermant, à titre de constituant actif, un composé de formule I ou bien un sel ou un dérivé acylé de celuici, conjointement à un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. Les compositions destinées à être utilisées ici se présentent judicieusement sous une forme injectable et renferment le constituant actif dans un véhicule liquide stérile non pyrogène. La solubilité des composés suivant l'invention dans les milieux aqueux et dans de nombreux autres milieux est faible et on va par suite employer normalement des suspensions, à moins de pouvoir trouver une forme soluble, un solvant convenable ou un agent de solubilisation. Des agents de suspension tels que des épaississants et des agents tensio-actifs peuvent également être utilisés, ainsi que des agents de protection quand cela est nécessaire, en particulier dans le cas d'un conditionnement multi-doses. Par suite, d'une façon générale, la forme injectable peut être une solution, une suspension ou une émulsion aqueuse ou non aqueuse dans un liquide pharmaceutiquement acceptable (par exemple dans de l'eau stérile non pyrogène ou dans des huiles parentéralement acceptables) ou dans un mélange de liquides qui peuvent renfermer des agents bactériostatiques, des anti-oxydants ou d'autres agents de protection, des agents tampon (de préférence dans une gamme de pH physiologique allant de 6,5 à 7,0), des agents formant des solutés pour rendre la solution isotonique du sang, des agents épaississants, des agents de suspension ou d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables. Ces formes peuvent être présentées en doses unitaires, par exemple sous forme d'ampoules ou de dispositifs pouvant être jetés après l'emploi, ou bien sous forme multi-doses, par exemple en flacon auquel la dose appropriée peut être prélevée, ou encore sous forme solide ou sous forme de concentré qui peut être utilisé pour préparer rapidement une formule injectable. Les composés actifs suivant l'invention peuvent être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un composé bifonctionnel de formule III Y1XY2 (III) dans laquelle Y1 et Y2 désignent OH ou des dérivés réactifs de celui-ci avec un composé de formule IV. dans laquelle Y3 désigne OH ou un dérivé réactif de celui-ci et éventuellement, quand cela est nécessaire, en formant le sel ou un dérivé acylé de la bistriazine formée. De préférence Y1 et Y2 désignent OH ou des dérivés de OH capables de réagir avec Y3 pour former une liaison oxygène. Ainsi, Y1, Y2 et Y3 doivent avoir au moins deux atomes d'oxygène entre eux. Judicieusement, Y3 désigne OH (voir la formule V) ou OM, où M désigne un métal, par exemple le sodium, le potassium ou le lithium, et Y1 et Y2 désignent du chlore, du brome ou de 11 iode. Comme autres dérivés réactifs du groupe OH, on peut citer les dérivés de l'acide sulfonique. I1 est possible dans certains cas que Y1 et Y2 soient différents et réagissent sépa rément, mais normalement Y1 et Y2 sont choisis de façon à être identiques et la réaction est effectuée en un nombre minimum de stades. Suivant un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on fait réagir un composé Y1 XY2, dans lequel Y1 est identique à Y2 et désignent tous deux du chlore ou du brome avec l'hydroxytriazine V dans un solvant ou un diluant inerte. A titre de solvants convenables, on peut citer le diméthyl-sulfoxyde, la diméthylformamide ou méthanol. Le dérivé d'hydroxy-triazine V de formule ci-après peut être préparé comme décrit dans le brevet britannique n" 945 159. I1 est obtenu habituellement sous forme d'un sel d'addition avec un acide (par exemple du chlorhydrate) à partir duquel la base libre peut être libérée par un équivalent de base tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple de la potasse) ou du sodium dans méthanol ou le méthanol. On peut ensuite faire évaporer le mélange et le faire réagir dans un solvant convenable (par exemple la diméthylformamide ou le diméthyl-sulfoxyde). De préférence, on n'ajoute pas de quantité supplémentaire de base, étant donné qu'avec deux équivalents de sodium dans l'alcool par exemple, on obtient un produit moins pur. Suivant une variante de mise en oeuvre, donnant habituellement des rendements plus faibles, on fait réagir un halogénhydrate du composé V dans la diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde avec un équivalent de potasse aqueuse (en utilisant une quantité d'eau aussi faible que possible) et on fait réagir le mélange résultant pour donner l'halogénhydrate de bistriazine. On peut préparer la triazine N-substi par de Y3 v de formule IV à partir d'une diguanide substituée de façon appropriée comme indiqué plus loin, ou bien par n'importe quelle autre méthode convenable. Suivant une variante, on peut préparer les composés actifs faisant l'objet de l'invention en faisant réagir une diguanide substituée de formule VI avec un composé de carbonyle de formule générale R1R2CO en présence d'un catalyseur acide et éventuellement, si cela est nécessaire, en formant un sel ou un dérivé acylé de la bistriazine formée. De préférence, l'acide est un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou formique et on utilise au moins un équivalent moléculaire. Dans certains cas, on peut effectuer la réaction sans autre solvant ou diluant, mais habituellement il est préférable d'utiliser un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (par exemple du méthanol). Le produit final peut être obtenu sous la forme d'un sel d'addition avec un acide comme résultat de la réaction, sans qu'il soit nécessaire de prévoir un stade séparé de formation du sel, mais si nécessaire le stade additionnel de réaction de la base libre avec un acide pour former un sel peut être prévu. Les sels peuvent être reconvertis en base libre par traitement avec un composé alcalin (par exemple KOH), puis convertis d'autres sels suivant les besoins par des moyens classiques. Suivant une variante, un sel peut être converti en un autre par réaction avec un sel de l'autre acide désiré. Par exemple, le pamoate d'un composé de formule I peut être obtenu en faisant réagir le bromhydrate du composé avec le sel disodique de l'acide pamoique. Les dérivés acylés peuvent être préparés également en faisant réagir la base avec des réactifs d'acylation comme décrit précédemment. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre l'invention. Exemple NO 1 Préparation du bromhydrate d'hexaméthylène-1,6 bis (1,2- dihydro-2,2-diméthyl-4,6-diamino-1-oxy-1,3,5-triazine) en passant par la diguanide. On utilise le processus réactionnel ci-après 1 - On fait dissoudre de l'acide benzhydroxamique (137g, 2 équivalents) dans le méthanol (1,0 litre) et on ajoute une solution de NaOH (40g, 2 équivalents) dans l'eau (50 ml), tout en agitant. On ajoute goutte à goutte du 1,6-dibromo-hexane (122 g.,l équivalent) en 2-3 heures, tout en agitant, On laisse ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 jours. On chauffe alors le mélange au reflux pendant 2 heures et on fait évaporer le solvant. On fait dissoudre le résidu dans l'eau et on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle on lave l'extrait dans le solvant avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de nouveau de l'eau.On sèche la solution sur du sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer à siccité sous pression réduite. On cristallise le résidu à partir d'acétate éthyle, ce qui donne le 1,6-bis (benzhydroxamate) d'hexaméthylène requis ; rendement environ 90 g., point de fusion 117-119tC (43%). 2 - On fait dissoudre le 1,6-bis (benzhydroxamate) d'hexaméthylène (75 g) dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (90 ml.) et de méthanol (270 mol.) et on chauffe au reflux pendant deux heures. On élimine le solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éther. On recueille le solide obtenu par filtration, on le lave soigneusement avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne le dichlorhydrate dthexaméthylène- 1,6-bis (oxyamine), point de fusion 216-2170C, 42,5 g (92%). Après recristallisation dans méthanol, ce composé a un point de fusion de 220 C. 3 - On fait dissoudre le dichlorhydrate d'hexaméthylène1,6-bis (oxyamine) (25g) et de la dicyandiamide (47,5g) dans l'éthanol (200 ml) et on chauffe au reflux pendant trois heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans un volume d'eau minimum. La solution est rendue fortement alcaline avec une solution de NaOH, 4N. L'huile qui se sépare cristallise lentement à OOC. On recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche dans un exsiccateur sous vide, 22,5 g point de fusion 170-180 . Une recristallisation dans l'éthanol/éther de pétrole donne 16 g de base diguanide pure, point de fusion 186-188 . Rendement 45%, hexaméthylène-1,6-bis (oxydiguanide). 4 - On fait dissoudre 1'hexaméthylène-1,6-bis (oxydiguanide) (2Og) dans du méthanol (50 ml) et de l'acide bromhydrique (48%, 17 ml) et on ajoute de l'acétone (80 ml). On laisse le mélange à la température ambiante pendant trois semaines. Un solide se sépare lentement et on le recueille par filtration (22,4 g), point de fusion 2620 . L'évaporation des liqueurs-mères, suivie d'une trituration avec de l'acétone, donne encore 4,5 g de la triazine, point de fusion 260-262 . Rendement total 26,9 g environ 75%). Quand cette matière a été recristallisée à partir d'éthanol aqueux/éther, on obtient la triazine pure du titre, point de fusion 266-267-. Exemple N 2 Préparation du bromhydrate d'hexaméthylène-l,6 bis (1,2dihydro-2, 2-diméthyl-4,6-diamino-1-oxy-1,3,5-triazine) en passant par l'hydroxytriazine. On prépare le chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-22 2-diméthyl-l-hydroxy-l, 3, 5-triazine (hydroxytriazine) par la méthode décrite dans le brevet britannique 945 159. Après avoir préparé l'hydroxytriazine, on applique le processus réactionnel suivant pour la préparation du dibromhydrate d'hexaméthylène1,6-bis-oxytriazine un aJoute lvhyoroxytriazlne (77,4 g, 0,4 mole) à une solution de méthanol (2 litres) contenant de la KOH (22,4 g, 0,4 mole). On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes au bain-marie et on élimine le solvant sous pression réduite. Le solide blanc restant, qui est la base hydroxytriazine brute, est séché sous vide. On fait dissoudre du dibromohexane (48,4 g, 0,2 mole) dans la diméthylformamide (1 litre) et on ajoute la base brute. On agite la suspension à la température ambiante pendant 24 heures. Après 3 heures, la solution se clarifie partiellement, mais après 24 heures une bonne partie du produit s'est séparée de la solution. On filtre la solution et on élimine le solvant sous pression réduite. Une trituration avec de l'acétone donne un solide blanc. On combine ce solide avec le solide précipité et on lave soigneusement avec de l'eau (500 ml). Une recristallisation du solide à partir de méthanol aqueux donne le dibromhydrate d'hexaméthylène-l,6-bis-oxytriazine du titre, sous forme d'un solide micro-cristallin blanc (85 g, 77%), point de fusion 2620. Echantillon analytique, point de fusion 266-267 C. Exemple NO 3 Préparation du pamoate d'hexaméthylène-1,6-bis (1,2-dihydro 2, 2-diméthyl-4, 6-diamino-l-oxytriazine. On fait dissoudre le dibromhydrate a'hexaméthylène-1,6-bis oxytriazine des exemples nO 1 et 2 (55,8 g, 0,1 mole) dans une quantité minimum de méthanol aqueux à 50%, tout en chauffant au bain-marie. On fait dissoudre le sel disodique de l'acide pamoique (43,2 g, 0,1 mole) dans une quantité minimum d'eau chaude, on refroidit et on ajoute à la solution de triazine. I1 se produit immédiatement une précipitation d'un solide jaune clair. On laisse la solution à OOC pendant une nuit et on fil le tre. On lave soigneusement le solide tan clair, qui est pamoate d'hexaméthylène-1,6-bis-oxytriazine du titre, avec du méthanol aqueux et on sèche (rendement 65,5 g, 83%), point de fusion 236 237"C (formation de mousse).Le produit contient une molécule d'eau de cristallisation. Exemples N" 4 à 11 On prépare les sels d'addition avec des acides suivants de la bis-oxytriazine correspondant aux exemples N" 1 et 2, d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple n" 3, en faisant réagir le bromhydrate avec le sel de sodium de l'acide désiré, deux moles du sel étant utilisées quand il s'agit d'un sel d'un mono-acide (Voir tableau ci-après) Exemples NO 12 à 21 On prépare les homologues suivants du composé des exemples n" 1 et 2 par des processus analogues à ceux décrits dans les exemples n" 1 et 2. Les composés sont sous la forme des dibromhydrates.Si l'on utilise la nomenclature de la formule I, R1 et R2 sont tous deux des groupes méthyle-et X désigne - (CH2)n sauf dans les exemples nO 20 et 21, où X est un groupe xylylène Exemple No. Sel Moles de : F. C H2O : 4 : saccharinate : 1 : 209 : 5 : p-nitrobenzoate : 2 : 204-205 : 6 : picrate : - : 236 : 7 : heptoate : 1 : 153 : 8 :2-hydroxy-2-naphtoate : 1 : 196 : 9 :l-hydroxy-2-naphtoate : 1 : 207 : 10 :p-chlorobenzène- : 1 : 224 : sulfonate : 11 :téréphtaîate : 2 : 213 comme indiqué.(voir tableau ci-après) Exemple N 22 Préparation du dérivé octa-acétylé d'hexaméthylène-l,o-bis- (1,2-dihydro-2,2-diméthyl-4,6-diamino-1-oxy-1,3,5-triazine) On fait dissoudre le bromhydrate de la base libre (2 g.) (préparé comme décrit dans l'exemple n 1 ou 2) dans la triéthylamine (20ml.) et l'anhydride acétique (20 ml et on agite à la température ambiante pendant 2 jours. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle, cette opération étant suivie d'un séchage par évaporation. L'huile résiduelle cristallise dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole avec un point de fusion de 1530C. Exemple N" 23 Suspension injectable. On prépare le mono-pamoate décrit dans l'exemple n 3 sous forme d'une suspension injectable stérile dans l'eau comme suit: Formule 1. Pamoate 100 g. 2. Plasdone C 5 g. 3. Tween 40 0,5 g. 4. Eau stérile non pyrogène(pour 200 ml). : Exemple No. : n : F. C : 12 : 3 : 212-214 : 13 : 4 : 219-220 : 14 .- 5 : 242-244 : 15 7 258 : 16 : 8 : 223-226 : 17 : 9 : 212-214 : 18 : 10 : 216-218 : 19 : 12 : 209-211 t : 20 :X=3,4-dichloro-1,6- : 233-235 : -xylylène : 21 :X=2,5-dichloro-1,4- : 274 xylylène sous forme du dichlorhydrate. La Plasdone C est la polyvinylpyrrolidone, qui est un agent épaississant et de mise en suspension produit par la Société : General Aniline and Film Corporation. Le Tween 40 est le mono-palmitate de polyoxyéthylène-sorbitan, qui est un agent mouillant et de mise en suspension produit par la Société : Honeywill-Atlas Limited. Préparation On fait dissoudre la Plasdone C et le Tween 40 dans 90 ml. d'eau environ et on ajoute à la poudre de pamoate dans un broyeur à boulets. On broie le mélange pendant environ 40 minutes, ce qui donne une suspension ayant une grosseur de particules ne dépassant pas 40 microns. On complète ensuite la suspension à 200 ml. avec de l'eau pour injection et on stérilise à l'autoclave à 115C pendant 40 minutes. On brise les agglomérats qui se forment pendant le passage à l'autoclave en soumettant l'ensemble à une vibration ultrasonore. On divise ensuite la suspension ainsi formée en quantités correspondant à des doses unitaires et à des doses multiples, en vue d'une utilisation pour le traitement de la trypanosomiase. On prépare des compositions thérapeutiques similaires à partir de sels décrits dans chacun des exemples nO 4 à 22. Exemples NO 24 à 39 On met en évidence le fait que des composés préparés comme décrit dans les exemples précédents sont actifs vis-à-vis de souris infectées par T. brucei et (ou) T. congolese. Sans traitement, ces souris infectées ont une durée de survie moyenne de 3,0 jours. Le tableau ci-après indique le nombre des souris infectées (exprimé sous forme d'une fraction du nombre total des souris soumises à l'expérience dans les mêmes conditions) qui survivent après 30 jours d'infection et de traitement avec une seule dose du composé spécifié, selon la quantité indiquée par kilogramme de poids du corps. Les temps de survie moyens des souris qui ne survivent pas à l'essai sont indiqués entre parenthèses quand on a pu les déterminer. (Voir tableau page suivante). Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. Exem- Activité (Dose (mg/kg) ) ple Composé : T. brucei : T. congolese (mg/kg) : (mg/kg) X. Sel 10 1 :10 5 :2,5 1,25 24 -(CH2)5-2 HBr :5/6 (13,0):1/6 9,8 25 -(CH2)6- 2 HBr 6/6 6/6 :6/6:6/6: 6/6 : 5/6 26 -(CH2)6- Sacchari- - - - 6/6 3/6 2/6 nate 27 :-(CH2)6-:Heptoate : - : - : - :6/6: 5/6 : 1/6 28 -(CH2)6- p-chloro- - - - 2/2 1/2 sulfonate (15,0) 29 :-(CH2)6-:téréphta-: : : - : - :2/2: 0/2 latte : : : : : (14,0) 30 -(CH2)6-:p-nitro- - - : - :2/2: 1/2 benzoate : : : 31 :-(CH2)6-:1-hydroxy- - : - : - :2/2: 1/2 2-naphto-: : :(7,0) : : ate : : : 32 - 2-hydroxy - - : - 2/2 1/2 3-naphto- : : : (7,0) ate 33 -(CH2)6-pamoate : - - : - :4/6: 2/6 34 :-(CH2)7-:2 HBr - 2/2 - - - 2/2 35 :-(CH2)8-:2 HBr : 6/6 : 6/6 :6/6:4/6: 36 -(CH2)9-:2 HBr 6/6 1/6 5/6 4/6 - - 37 :-(CH2)6-:dérivé : 2/2 : - :2/2: - : - - : :octa- acétylé : : : 38 : (a) :2 HCl : 6/6 : 4/6 :4/4: - : 39 : (b) :2 HCl : 2/2 : 2/6 : - : - : - : - Compa- - - 4/6 0/6 .4/6.1/6. 0/6 . 0/6 ratif: : : : : : (a) X = 3,4-dichloro-1,6-xylylène (b) X = 2,5-dichloro-1,4-xylylène # L'essai comparatif a été effectué en utilisant un médicament connu et employé contre la trypanosomiase, à savoir le bromure d'Ethidium au lieu de bistriazine. REVENDICATIONS 1 - Composition thérapeutique utilisable pour le traitement curatif ou préventif de la trypanosomiase, caractérisée en ce qu'elle renferme comme constituant actif une bis-triazine substituée de formule I ou un sel addition avec un acide ou un dérivé acylé de celleci, formule dans laquelle X est un groupe alcoylène éventuellement interrompu par un noyau benzène ou benzène substitué par un halogène et contenant de 3 à 12 atomes de carbone, R1 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et R1 et R2 peuvent être reliés pour former un groupe spirocycloalcane ou un groupe alcoyl (inférieur)-spirocycloalcane renfermant l'atome de carbone en position 2 du noyau triazine. 2 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la bis-triazine est utilisée sous la forme d'un sel d'addition avec un acide. 3 - Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la bis-triazine est utilisée sous la forme d'un sel de l'acide téréphtalique ou hydroxynaphtolque. 4 - Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce que la bistriazine est utilisée sous la forme de son pamoate. 5 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle. 6 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que X est un groupe polyméthylène ayant un nombre pair d'atomes de carbone. 7 - Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que X désigne un groupe -(CH2)6- ou -(CH2)8-o 8 - Méthode pour le traitement curatif ou préventif de la tripanosomiase chez les animaux ou chez l'homme, caractérisée en ce qu'on administre par voie interne à ceux-ci une bistriazine de formule I ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé acylé de celle-ci, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9 - Bistriazines de formule I dans laquelle X désigne un groupe alcoylène éventuellement interrompu par un noyau benzène ou benzène substitué par un halogène et contenant de 3 à 12 atomes de carbone, R1 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, où R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et R1 et R2 peuvent être reliés pour former un groupe spirocycloalcane ou un groupe alcoyl (inférieur)-spirocycloalcane renfermant l'atome de carbone en position 2 du noyau triazine, ces bistriazines étant, lorsque X est un groupe polyméthylène ou 1,4-xylylène, sous la forme d'un dérivé acylé ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide (autre qu'un bromhydrate, picrate ou saccharinate). 10 - Bistriazines suivant la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un sel avec l'acide téréphtalique ou un acide hydroxynaphtoique. 11 - Bistriazines suivant la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un pamoate. 12 - Bistriazines suivant l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisées en ce que R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle. 13 - Bistriazines suivant l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisées en ce que X est un groupe polyméthylène ayant un nombre pair d'atomes de carbone. 14 - Bistriazines suivant la revendication 13, caractérisées en ce que X est un groupe -(CH2)6- ou -(CH2)8.- 15 - Procédé pour la préparation d'un dérivé de bistriazine suivant l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé bifonctionnel de formule III Y1XY2 (III) dans laquelle Y1 et Y2 désignent OH ou des dérivés réactifs de celui-ci avec un composé de formule IV dans laquelle Y3 désigne OH ou un dérivé réactif de celui-ci, et on forme le sel désiré ou le dérivé acylé de la bistriazine formée. 16 - Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que Y1 et Y2 désignent chacun du chlore, du brome ou de l'iode et Y3 désigne OH ou OM, où M est du sodium, du potassium ou du lithium. 17 - Procédé pour la préparation d'un dérivé de bistriazine suivant l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisé en ce qu'on fait réagir une diguanide substituée de formule VI avec un composé de carbonyle de formule générale R1 R2CO en présence d'un catalyseur acide et on forme un sel ou un dérivé acylé de la bistriazine formée. 18 - Sels et dérivés acylés des bistriazines, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 170