Brevet FR2092785A1 — publié le 19720128

La présente invention concerne de ncuveaux dérivés de la 2-azaquinolizidine de formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo aène, un groupe halogénométhyle ou un groupe méthoxy, Z représente un atome de soufre ou un radical - CH = CH - ou - CH2 - CH2 -, et n est un nombre entier de 1 à 5, leurs sels d'addition avec les acides ainsi qu'un procédé pour leur production. Les dérivés de la 2-azaquinolizidine et leurs sels d' addition avec les acides sont tous des substances nouvelles qui n' ont jamais été décrites antérieurement. Ces composés ont des actions neurotropiques et antihistaminiques et, en conséquence, constituent des médicaments intéressants. Le procédé de la présente invention est représenté par 1 équation suivante C HCl (CH2)..Cii C 2 1 NH2(CH)OH ( 2 ) n Cn I,ci NH2(CFI2)nOH logénation (I) (11) (III) Dans laquelle X, Z et n ont les mêmes sicnifications que ci-@essus et X' représente un atone d'halogène. A savoir le procédé comprend les trois stades ci-après (1) le stade qui consiste à faire réagir la l-(ss-chloro- éthl)-2-chlorométhylpipéridine ayant la formule (I) avec une hydroxyalcoylamine de formule générale (II) pour former une 2-hydroxyalcoyl-2-azaquinolizidine de formule générale (ITI), (2) le stade qui consiste à halogéner une 2-hydroxyalcoyl 2-azaquinolizidine de formule générale (III) sur son groupe hydro xyle pour former une 2-halogénoalcoyl-2-azaquinolizidine de formule générale (IV) et (3) le stade qui consiste à condenser une 2-halogénoalcoyl 2-azaquinolizidine de formule générâle (TV) avec un dérivé de la phénothiazine ou un dérivé de la 5H-dibenzo(b,f)-azépine de forrmle générale (V) pour former un dérivé de la 2-azaquinolizidine de formule générale (VI). Au cours du stade 1, la 1-(ss-chloroéthyl)-2-chlorométhyl- pipéridine est amenée à réagir avec, 'par exemple, la monoéthanola mine ou le 3-amino-l-propanol en présence d'un agent dtelimination de l'hydracide halogéné tel que le carbonate de potassium, 1 acétate de sodium, la pyridine ou une aminé tertiaire. La réaction peut être effectuée sans aucun solvant ou dans un solvant par exemple, dans un solvant organique tel que l'acétone, le chloroforme, le benzène, le toluène, etc.. Au cours du stade (2), la 2-(ss-hydroxyéthyl)-2-azaquinoli- zidine ou la 2-(&gamma;-hydroxypropyl)-2-azaquinolizidine ainsi obtenue est halogénée de là manière conventionnelle en utilisant un agent dthalogénation tel que le chlorure de thionyle, etc.. Cette réaction également'peut' être effectuée sans aucun solvant ou dans un solvant tel que le chloroforme, le dichlorométhane, etc.. Au cours du stade (3) le composé halogéné obtenu, c'est-à dite la 2-halogénoalcoyl-2-azaquinolizidine, est condensé avec un dérivé de la phénothiazine ou un dérivé de la 5H-dibenzo (b,f)- azépine de formule générale (V) dans un solvant organique tel que le benzène, le t@luène, le xylènes etc., en présence d'un agent de condensation tel qu'un amide de sodium, un hydrure de sodium, du sodium métallique ou similaire. La réaction de condensation est convenablement effectuée à la température ambiante ou au point d' ébullition du solvant utilisé. Les composés ayant la formule générale (vT,y ci-dessus peuvent tre convertis èn leurs sels par un procédé conventionnel. Comme acides qui conviennent pour la formation du sel, on peut mentionner les acides minéraux et organiques qui donnent des sels pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlerhydrique, l' acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, 1' acide acétique, l'acide lactique, acide salicylique, l'acide benzoique, l'acide tartrique, 11 acide maléïque, l'acide gallique, l'acide méthanesulfonique, etc.. L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples suivants EXEMPLE 1: 2-(&gamma;-hydroxypropyl)-2-azaquinolizidine et son chlorure. 20,8 arammes de l-(ss-chloroéthyl)-2-chlorométhylpipéridine et 21,5g de triéthanolamine ont été dissous dans 100ml de chloroforme. A la solution obtenue, on a ajouté goutte à aoutte une solution de 8,7g de 3-amino-1-propanol dans 60ml de chloroforme. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 18 heures et ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été rendu alcalin avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et la base précipitée a été extraite avec le chloroforme. L'extrait chloroformique a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et, après avoir chassé par distillation le chloroforme, il a été distillé sous vide pour donner un composé basique ayant un point d'ébullition de 125 - 128 C/2mmHg. La base a été dissoute dans un éthanol anhydre et rendue acide av Analyse pour C11H24N2OCl2 Calculée : C : 48,71 ; H : 8, @3 ; N : 10,33 Trouvée c ' : 48,69 ; H s 9,C7 ; N 10,12 EXEMPLE 2 : 2-(ss-hydroxyéthyl)-2-azaquinolizidine. A la solution obtenue en dissolvant 12,8g de 1-(ss-chloroé- thyl)-2-chlorométhyl@ipéridine et 13,2a de triéthylamine dans 80ml de chloroforme, on a ajoute goutte à goutte une solution de 4,4g de monoéthanolamine dans 40n1 de chloroforme. Le melange a été chauffé à reflux pendant 18 heures et ensuite traité de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui a permis d'obtenir la 2-(ss-hydroxyéthyl)-2-azaquinolizidine ayant un point d'ébullition de 100 - 103 C/2mmHg. EXEMPLE@ @ : @-(&gamma;-chlOropropyl)-2-azaquinolizidine. rammes de la 2-(&gamma;-hydroxypropyl)-2-azaquinolizidine obtenue dans l'exemple 1 ont été dissous dans 1(X)ml de dichlorométhane. (n a ajouté goutte goutte une solution de 17g de chlo- rur@ de thionyle dans 80ml de dichlorométhane. Le mélange a été chauffé au reflux pendant trois heures et ensuite évaporé s@ s pression réduite. Le résidu a été dissous dans de l'eau glacée et rendu alcalin avec une solution @@hydroxyde de sodium aqueuse. La base précipitée a été extraite par l'éther et extrait d'éther a été séché ; on a chassé l'éther > ar distillation et on a @istil- lé sous vide, ce qui a donné de la 2-(ss-chloropropyl)-2-azaquino lizidine ayant un @int d'ébullition de 129 - 133 C/5mmHg. L@ chlerure avait un point d'ebullition de 235 - 237 C. @nalyse pour C11H23N2Cl3 @eulée : C : 45,60 ; H : 8,@@ ; @ : 9,67 Preuvée : C : 44,8@ ; H : 8,12 ; H : 9,60 EXEMPLE @ : @-(@-chloroéthyl)-2-azaquinolizidine. 4 grammes de la 2-(ss-hydroxyethyl)-2-azaquinelizidine obtenue dans l'exemple 2, ont été dissous dans 50ml de dichlorométhanes A la solution résultante, on a ajouté noutte à goutte une solution de @g de chlorure de thionyle dans 40ml de dichloromethane. Le mélange a été chauffé au reflux pendant trois heures et on a ajouté ensuite à celui-ci, goutte à goutte, une petite quantité d'eau. L'ensemble a été rendu alcalin en ajoutant goutte a @outte une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et la base a été ensuite reprise dans du dichlorométhane. L'extrait dichloromethanique a eté @@ché, on a chassé par distillation le dichlorométhane et on a @i@ @lé sous @ide pour obtenir la 2-(ss-chloroéthyl)-2-azaquino- lizine ayant un @@@ @@ @ébullitien de @@ - @ 1 C/3mmHg. EXEMPLE 5 : 1@-[&gamma;- {2-(2-azaquinelizidvl)} -propyl]-phénothiazine @ @ne suspension de @, @ de phénothiazine dans 25ml de xylène, on a ajouté 0,6g d'amide de sodium et le mélange a eté chau@fé au reflux pendant trois heures. Après addition d'une solu 1 @ de 3,4@ de la 2-(&gamma;-chloropropyl)-2-azaquinolizidine, obtenue ans l'exemple 3, dans 15ml de xylène, l'ensemble a eté de plus autré au reflux pendant @inq heures et ensuite e@tr@@t avec de @ @@e @lorhy@rique @@ @. L@@ @@@@ene a@ueuse a @@@@@ @@e avec @ @@ th@@ @@t rendue aic lin@ @ec de l'hy@@@xyde de @@ @@@ @@@ bas @@@@ @@@ a @@@ @x@ @@ @@@@ @'é@her.La @@@ @@@ @@@ a @@@ @@@@. @n a chassé l'é@@@ par d@stillation et das@ @@@ sous @@ pour obrenir la @@-[&gamma;-{2-(2-azaquinolizidyl)}-@@ @yl]-phéno- @@iazine ayant un point d'ébullition de 230 - 235 C @,@mmHg. Le @or@re avait un point d'éhullition de 195 - 196 C. Analyse pour C23H@1N@SCl2 Calculée : C : 61,02 ; H : 6,85 ; N : 9,31 Trouvée : C : 60,83 ; H : 7,12 ; N : 9,26 EXEMPLE 6 : -[ss-{2-(2-azaquinolizidyl)}-éthyl]-phéncthiazine a ajouré @, @@ gra@ d'un amide @@@ sodiume @ne susper @@ rannes de plen@thiazine dans @5ml le @@@@@@ et le @@@@@@ e@ @nauffé au re@lur pendant trois heures, @ @ @ensul die a contt@ s@@ @@on de @,@@ @ la @@ @col@@@cete @@@@ aclizidine, obtenue dans l'exemple 4, dans @@l @@ @@iéne. @@@@@@@@@@@@@@@a, a nouveau, été @@auffé au reflux @en@ant @inq heur@@. @@@@@@@@@@@@de l'@@au et extrait avec de l'acide chl@@h @@@ique @@@@ @@@@@@@@@@@@ acide a été rendu alcalin avec de l'hydrox@@e de sodium. @@@@@@ ainsi précipitée a été reprise dans l'ether @@ l soluti@@ @@@@@@ a été s@chée. L'éther a été chassé par distillation et le @@@idu distillé sous vide pour @onrer de la 10-[ss-{2-(2-azaquinc @@@@@dyl)}-éthyl]-phénothiazine ayant un point d'ébullition de -@27 C/1, 3mmHg. Le bromure avait un point d'ébullition de - 101,5 C et le picrate, un point de fusion de 236 - 239 C. @lyse pour C22H27N3S@@(NO2)3C6H2OH Calculée : C : 4@,@7 ; H : 4,@4 ; N : 15,3@ Preuvée : C : 4@,@@ ; @ : 4,15 ; N : 15,@4 EXEMPLE @ : -[@-{2-(2-azaquin @@@ @@)}-propyl]-2-chlorophén@thiazipe @@@@@@@@@@@@@ a ajouté 1,35 @ra@y de sodium à une suspension de @@@@@@@@@ @@ - @@ lorophén@thiazine ans 60ml de xylène et le mélange a @@e chaut é au reflux pendant trois heures. On a ensuite ajouté @@tte à qoutte une solution de 7,5g de la 2-(&gamma;-chloropropyl)-2- azaquinolizidine obtenue dans l'exemple 3 dans 30ml de xylène. L' ensemble a été charffé à neuveau au reflux pendant cinq heures et ensuite lavé à lteau et extrait avec de l'acide chlorhydrique 1,5N. L'extrait acide a été rendu alcalin avec de l'hydroxyde de sodium et la base précipitée a été reprise à l'ether. La solution déther a été @echée, l'éther a été chassé par distillation et le réside a été dist@llé sous vide pour @@rer la 10-[&gamma;-{2-(2-azaquinoliz@ly)} -propvl]-@-chlorophénothiazine ayant un point d'ébullition de 234 - @36 @@@, 5mmHg. Le chlorure avait un peint de fusion de 195 197 C. Analyse pour C23H30N3SCl3 Calculéê : C : 56,73 ; H : 6,21 ; N : 8,63 Trouvée : C : 56,41 ; H : 6,50 ; N : 8,35 EXEMPLE 8 10-[ss-{2-(2-azaquinolizidyl)}-éthyl]-2-chl2rophénothiazine @, @ gramme d'amide de sodium a été ajouté à une suspension de 2,@@@ de 2-chlorophénothiazine dans 30ml de teluène et le mélance a @@ chauffé au reflux pendant trois heures. @près adjonc tion @outte doutte d'une solution @3 2,3g de la @-(ss-chloroéthyl) @ -azaquin@lizidine @tenue dans l' @@@@le 4 dans ml de toluène, l'ensemble a été chauffé à neuveau au reflux pendant cinq heures et ensuite lavé avec de l'eau et extrait avec de l'acide chlorhydrique 1,5@. l'extrait acide a été ren@ alcalin @@ de l'h@dro- xyde de sodium el la base precipitée a été reprise l'éther. La solution d'éther a été séchée, l'éther chassé par @@tillation et le résidu distillé sous vide pour donner la 10-[ss-{2-(2-azaquino- lizidyl)}-éthyl]-2-chlorophénothiazine ayant un point de fusion de 225 - 228 C/1,4mmHg. Le picrate avait un point de fusion de 235 - 236,20C. Analyse pour C22H26N3SCl.2(NO2)3C6H2OH Calculée : C : 47,58 ; H : 3,76 ; N : 14,69 Trouvée : C : 47,43; H : 3,89 ; N : 14,37 EXEMPLE @ : @-[ss-{2-(2-azaquinelizidyl)}-ethyl]-10,11-dihydro-5H- dibenzo-(b, @@-azépine et son chlorure @,25 gramme d'amide de sodium et 1,25 eranne de 10,11dihydro-5H-dibenzp-(b,f)-azépine ont été ajoutés à 2@ml de xylène anhydre et le mélange a été chauffé au reflux rendant trois heures Après adjonction goutte à ooutte d'une solution de 1,3g de 2-(ss-chloroéthyl)-2-azaquinolizidine dans 10ml de xylène anhydre, l'ens @ble a été chauffé à nouveau au reflux pendant sept heures et apres re@@oidissement extrait avec de l'acide chlorhydrique 1,5N. La couche aque@se a été rendue alcaline avec de l'hydroxyde de sodium @@@ @a @ase @@@ @@@ rise @ l'éther. La couche @@éther a été la@@e @@@@ @@@, se@@@ , l'@ther @@ té@ chassè par @@@@@@@@@@ le réside tillé sous vide pour denner la produit final. La base ainsi @@teque a té dissout@ dans l'@@@@@ anhydre et a@@@@@@@@e avec un @@la@@e acide chlorhy@rique-éther, des cristaux @@@ @@@ités n@ été suparés par filtration et recri@tallisés depui @@@ @@anol anhydre, ce ar quoi on a obtenu un @hlorure pur ayant un @at de fusion de @@@,5 - 206 C. alvse pour C24H3N3.@HCl.H2O @alculée : C : 63,71 ; H : 7,80 ; N : 9,2@ Trouvée : C : 63,@7 ; H : 7,37 ; N : 8,@3 EXEMPLE @ : @-[&gamma;{2-(2-azaquinolizidyl)}-propyl]-10,11-di@@@ro-5H- @@@enzo-@@b,f)-a@épine et son chlorure @@@@@@@ @@@té @,@@ gramme @'amide de sodium et @,3g de @, @d@@@@@e- @@ @@@@-(b,f)-azépi@e @ 2@@@ @e xylène @@@@@@ et le mélan@@ @@ été chauffe au reflux pendant trois heures @@'s adjonction @@@@@@ à @outte d'une solution de l,4@g de 2-(&gamma;;-chloro@or@pyl)- @@@@@@@@@@@@lizidine dans 1 ml de xylène anhydre. L'ensemble a @te @@@@@é reflex à peuveau pendant sept heures. Par 1 @@@@@@ traitement @@@rieur que dans l'exemple @, la base recherche@ @@ té obtenue @epuis le mélange réactionnel. La base a été dissoute dans l'@@er anhydre et acidifiée avec un mélange acide chlorhydri que-éther. Les cristaux précipités ont été séparés par filtration et recristallisés à partir de l'éthanol anhydre, ce par quoi on a @@tenu des cristaux purs ayant un point de fusion ce @@@@ -213,8 C. Analyse pour C25H33N3.2HCl.H2O Calculée : C : 64,37 ; H : 7,@9 ; N : @@ @ Trouvée : C : 64,1@ : H : 2,1@ ; N : @@ @ EXEMPLE 11 : 5-[ss-{2-(2-azaquinolizidyl}-étnyl]-5H-di@enze-@@,@@- @éine et son pronure @5@ e@@@@e d'amide de soldium et 2,2g de 5H-dibenzo-(b,@@- a@@@ine ent été @joutés à 50ml de xylène anhydre et le nélange a été chauffé au reflux pendant trois heures.Après y avoir ajouté @outte à coutte une solution de 3@ de 2-(ss-chloroéthyl)-2-azaqui nolizidine dans 25ml de xylène anhydre, l'ensemble a été chauffé au reflux pendant sept heures supolémentaires. Après le même traitement ultérieur que dans l'exemple @, la base finale a été obtenue. La base a etc dissoute dans de ltéther anhydre et acidifiée avec un mélange éther-acide bromhydrique. Les cristaux précipités ont été séparés par filtration et recristallisés à partir du méthanol anhydre, ce par quoi on a obtenu des cristaux purs ayant un point de fusion de 221 - 223 C. Analyse pour C24H29N3.2HBr.H2O Calculée : C : 53,45 ; H | 6,17 ; N : 7,79 Trouvée : C : 53,31 ; H : 6,35 ; N : 7,80 Les nouveaux dérivés de la 2-azaquinolizidine et leurs sels sont utilisables comme médicaments dans les maladies d'origine neurotrope et les affections allergiques. R E V E N D I C A T I O N S 1.-De nouveaux dérivés de la 2-azaquinolizidine caractérisés en ce qu'ils ont pour formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe halogénométhyle ou un groupe méthoxy, Z représente un atome de soufre ou un radical - CH = CH - ou - CH2 - CH2 , et n est un nombre entier de l à 5. 2.- De nouveaux dérivés de la 2-azaquinolizidine selon la revendication 1 caractérisés en ce que n est égal à 2 ou 3. 3.- De nouveaux médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de la 2-azaquinolizidine et leurs sels selon les revendications 1 et 2 ci-dessus. 4.- Un procédé pour la préparation de dérivés de la 2-azaquinolizidine de formule générale dans laquelle X représente un atome d1hydrogène, un atome dthalo- gène, un groupe halogénométhyle ou un groupe méthoxy, Z représente un atome de soufre ou un radical - CH = CH - ou-CH2 - CH2 - et n est un nombre entier de 1 à 5, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale dans laquelle n a la même signification que ci-dessus et X' repré sente un atome dthalogène, avec un dérivé de la phénothiazine et de la SH-dibenzo-(b,f)-azépine de formule générale dans laquelle X et Z ont la même signification que ci-dessus. 5.- Un procédé pour la préparation de dérivés de la 2-azaquinolizidine selon la revendication 4 caractérisé en ce que le composé de formule générale est obtenu en halogénant un composé de formule générale dans lequel n est un nombre entier de 1 à 5. 6.- Un procédé pour la préparation de dérivés de la 2-azaquinolizidine selon la revendication 5 caractérisé en ce que le composé de formule générale est obtenu en faisant réagir de la 1-(ss-chloroéthyl)-2-chlorométhyl- pipéridine avec une hydroxyalcoylamine de formule générale NH2 (CH2 ) nOH dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5.