Brevet FR2081574A1 — publié le 19711210

La présente invention concerne des diphényl alkyl-anines ainsi que leur procedé ae préparation. Les diphényl-alkyl-amines ont des propriétés antispasmodiques, hypoglycemiantes et 'anesthésie locale et sont utilisées comme médicaments [voir @. Buth, F. Kulz et K. Rosenmund Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 72, 19 (1939)]. La présente invention concerne de nouvelles diphényl-alkyl-anines répondant à la formule générale dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogene ou un groupe trifluorométhyle, R2 un atome d'hydrogene ou un groupe trifluorométhyle, R3 désigne un groupe trifluorométhyle ou un méthyle et au moins un des restes R1, R2 ou R3 signe un groupe trifluoro méthyle, ainsi que leurs sels non toxiques. Les nouvelles diphenyl-alkyl-amines diffèrent donc des composes connus de constitution similaire par la présence d'au moins un groupe trifluorométhyle. Les saines conformes à l'invention ont des propriétés thérapeutiques intéressantes, en particulier une très bonne action sur le coeur et la circulation du sang et, à cet égard, elles sont nettement supérieures aux composés connus de constitution similaire. Par exemple, pour produire un effet dilatateur equivalent sur les vaisseaux coronaires avec au l-phenyl- 2-[1',1'-diphényl-propyl-(3')-amino]-propane connu, il faut en administrer une dose 4 fois plus forte que celle des produits conformes à l'invention. Un avantage particulier des nouvelles diphényl-alkyl-amines est leur effet de très longue durée, ce qui est tres important dans beaucoup d'applications thérapeutiques. Les nouveaux composé ont été comparés, dans des essais pharmacologiques, avec la B-hydroxy-éthyl-théophylline et le dipyridamol. Ces deux composés sont utilisés comme medicaments pour le traitement des maladies du coeur. Les résultats de ces essais sont donnés dans le tableau suivant. a) Détermination de la toxicité aiguë suivant Litchfield et Wilcoxon chez des souris albinos après administration orale /voir J. Pharmacol. exp. Therapeut. 96, 99 (1949)7. b > Détermination de l'effet dilatateur sur les vaisseaux coronai rez, essai effectué sur un coeur isolé de cobaye d'après la méthode de H. Ryser et W. Wilbrandt [Arch. int. Pharmacodyn. 96, 131 (1953)7. Dans la colonne II du tableau, on a indiqué la dose à laquelle le produit fournit la valeur 100 en ce qui concerne l'intensité et la durée de l'effet. Dans la colonne III du tableau, on a indiqué la durée de l'effet, indépendamment de l'intensité de celui-ci. c) Détermination de l'effet sur la pression sanguine chez le chien narcotisé, au moyen d'un manomètre à mercure placé dans la carotide. On mesure la pression sanguine en fonction de la dose. Les courbes dose-effet permettent de déterminer la dose moyenne qui conduit à un abaissement de la pression sanguine de 50 %. Les résultats sont donnés dans la colonne IV du tableau. Code utilisé dans le tableau Substance Nom de la substance no. 1 2-[N-(3-phényl)-3-(3'-trifluorométhyl-phényl) propyl]-amino-3-phényl-1,1,1-trifluoro-propane (T 37) 2 2-[N-(3-phényl)-3-(3'-trifluoro-méthyl-phényl) propyl/-amino-1-phényl-propane (T 38) 3 2-(3,3-diphényl-propyl-amino-1-(3'-trifluoro-méthyl phénylSpropane (T 57) 4 dipyridamol 5 ss-hydroxy-éthyl-théophylline Tableau Substance Toxicité aigue Action sur les Abaissement no.DL50 (en mg/kg) vaisseaux coro- de la chez la souris naires du coeur pression san albinos v.o. de cobaye guine de 50% Colonne I - durée chez le chien DL100 maximum dose (en g) de effet (en mg/kg) Colonne II (en mn) Colonne III Colonne IV 1 520 2,7 2,6 - 2 360 0,17 16,3 3,0 3 30 * 0,3 7,4 8,2 4 2150 7 1,7 2,5 5 660 25000 1,2 125 a administration intraveineuse On peut préparer les nouvelles diphényl-aikyl- amines en soumettant, de manière connue, à une condensation ré ductrice une amine répondant à la formule et une (alkyl-aryl)-alkyl-cétone répondant à la formule Pour former la base de Schiff, on fait réagir d'abord une amine de formule II avec une (alkyl-aryl)-alkyl-cétone de formule III, éventuellement en présence d'un solvant inerte. On utilise,avantageusement, des solvants qui forment des azéotropes avec l'eau, par exemple des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène ou le xylène. Le cas échéant, on chauffe le mélange à une température de 50 à 150 C, puis on élimine par distillation l'eau formée pendant la réaction et, éventuellement, le solvant. La réduction ultérieure peut être effectuée, par exemple, avec des complexes d'hydrures métalliques tels que l'hy- drure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium. La réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium est effectuée dans des solvants organiques inertes et avec le borohydrure de sodium dans des alcools ou leurs solutions aqueuses. I1 est avantageux d'ajouter la solution de la base de Schiff à la suspension de l'hydrure métallique dans un des solvants mentionnés, de chauffer d reflux le mélange réactionnel pendant un certain temps, de décomposer l'agent de réduction en excès et de terminer le traitement de manière connue. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 2-[N-(3-phényl)-3-(3'-trifluorométhyl-phényl) propyl/-amino-3-phényl-1 ,1 ,1-trifluoro-propane On chauffe à 1500C, pendant 1 à 2 heures, 13,95 g (0,05 mole) de (3-trifluorométhyl-phényl) (3-phényl propyl)-amine et 9,4 g (0,05 mole) de trifluorométhyl-benzylcétone, tout en éliminant par distillation l'eau qui se forme. On dissout ensuite la matière restante dans 100 ml d'éther absolu et on ajoute cette solution goutte à goutte, tout en agitant, à une solution de 2 g dthydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther absolu. Après avoir chauffé à reflux pendant 2 heures, on ajoute de l'eau, on évapore la solution éthérée et on dissout la matière restante dans 400 ml d'acide chlorhydrique dilué et 100 ml d'éthanol. Lors du refroidissement, il cristallise 17,4 g de chlorhydrate de 2* 2-/t-C3-phényl-3-C3 '-trifluorométhyl-phényl)- propy/-amino-3-phényl-1,1,1-trifluoro-propane (71 % de la quantité théorique). Point de fusion 1500C. La base libre a un point d'ébullition de 1750 sous 0,3 mm de mercure. EXEMPLE 2 2-[N-(3-phényl)-3-(3'-trifluorométhyl-phényl) propyl/-amino-1-phényl-propane On dissout 13,95 g (0,05 mole) de (3-trifluorométhyl-phényl) (3-phényl-propyl)-amine et 6,4 g (0,05 mole) de méthyl-benzyl-cétone dans 100 ml de toluène, puis on élimine l'eau sous la forme d'azéotrope en chauffant le mélange pendant une demi-heure. On élimine le solvant par distillation, on reprend le résidu par 50 ml de méthanol et 3 ml d'eau et on ajoute par portions, tout en agitant, 1,2 g de borohydrure de sodium au mélange réactionnel. Au bout de 15 minutes on acidifie avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2 fois normal et on élimine le solvant par distillation sous vide.On recristallise le résidu dans 400 ml d'eau, 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 150 ml d'éthanol. On obtient 10,2 g (52 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de 2-/ -(3-phényl-3-(3'-trifluorométhyl-phényl)-propyl7-amino-1- phényl-propane. Point de fusion : 1650C. La base libre a un point d'ébullition de 1700C sous 0,2 mm de mercure. EXEMPLE 3 2-(3,3-diphényl-propyl)-amino-1-(3'-trifluoromé- thyl-phényl)-propane On dissout 10,55 g (0,05 mole) de 3,3-diphényl- propyl-amine et 10,1 g (0,05 mole) de méthyl-(3-trifluorométhylbenzyl)-cétone dans 150 ml de toluène. On élimine d'abord l'eau sous la forme d'azéotrope par distillation et on élimine ensuite le solvant. On dissout le résidu dans 50 ml de méthanol et 3ml d'eau et on y ajoute par portions, tout en agitant, 1,2 g de boro-hydrure de sodium. On continue à agiter pendant 15 minutes, on élimine le solvant par distillation, on ajoute au résidu 180 ml d'hydroxyde de potassium 2 fois normal et on extrait avec de l'éther. Après le traitement complémentaire usuel, on obtient 9,1 g (45,5 % de la quantité théorique) de 2-(3,3-diphényl-propyl) amino-l- (3 '-trifluorométhyl-phényl) -propane. Point d'ébullition 150 - 1550C sous 0,01 mm de mercure. L'oxalate acide de ce composé a un point de fusion de 153 - 1540C. REVENDICATIONS 1. Les diphényl-alkyl-amines répondant à la formule dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, R3 un groupe trifluorométhyle ou méthyle, et au moins un des restes R1, R2 ou R3 désigne un groupe trifluoro méthyle, ainsi que leurs sels non toxiques. 2. Le 2-[N-(3-phényl)-3-(3'-trifluorométhyl-phényl) propyl7-amino-3-phényl-1 ,1 ,i-trifluoro-propane. 3. Le 2-[@-(3-phényl)-3-(3'-trifluorométhyl- phényl)-propyl]-amino-1-phényl-propane. 4. Le 2-(3 ,3-diphényl-propyl)-amino-1-(3 '-trifluo- rométhyl-phényl) -propane 5. Un procédé de préparation des diphényl-alkylamines et de leurs sels non toxiques spécifiés dans la revendication 1 procédé caractérisé en ce qu'on soumet, de manière connue, à une condensation réductrice, une amine répondant à la formule avec une (alkyl-aryl)-alkyl-cétone répondant à la formule formules dans lesquelles Rt, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus. 6. Médicament renfermant au moins un des dérivés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec les excipients usuels, utilisable notamment comme vasodilatateur.