Brevet FR2081526A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne d'une manière générale un nouveau sel d'une 4-alcoyl inférieur-cyclohexylamine, et plus particulièrement un sel de 4-alcoyl inférieur-cyclohexylamine d' un acide a-(4-biphénylyl) alcanorque inférieur a représenté par la formule générale dans laquelle R1 représente un atome dthydrogènes un groupe alcoyle inférieur ou un groupe glycyle; R2 et R3 , qui peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R4 et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un groupe alcoyle inférieur. Le composé selon la présente invention présente des activites analgésique et anti-inflammatoire excellentes. On connaît, en tant qu'agents analgésiques et anti-inflammatoires présentant des structures analogues à celle du composé selon la présente invention, les sels de trans-4-phénylcyclohexyl amine d'un acide a-(4-biphénylyl) alcanoîque inférieur (brevet canadien N 797.866). Toutefois, on a signalé que, lorsquton in t r o d u i t un agent de substitution tel qu'un groupe alcoyle à la place du groupe amino de la trans-4-phénylcyclohexylamine > le sel diacide gras inférieur précité perd ses activités analgésique et anti-inflammatoire (Cantarelli G. et collaborateurs, dans Il Farmaco Ed. Sc. 25(4) > 248 (1970)). Or on a découvert que le nouveau sel d'acide gras infé- rieur représenté par la formule générale (I) précitée qui est préparé en faisant réagir un dérivé d'une 4-alcoyl inférieur~ cyclohexylamine, répondant à la formule générale (II) dans laquelle R1 , R2 , R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale I, avec un acide cx-(4-biphénylyl) alcanoîque inférieur, représenté par la formule générale III t dans laquelle R5 a la même signification que dans la formule générale I, présente des propriétés analgésique et anti-inflammatoire excellentes et a de plus un effet immédiat supérieur à celui des analgésiques traditionnels. C'est un fait tout-à-fait inattendu que, même dans le cas où l'atome d'azote du composé représenté par la formule générale I a été substitué par un ou des substituants autres qu'un atome d'hydrogène, le composé présente un pouvoir analgésique excellent, ainsi que cela a été indiqué ci-dessus. Des exemples typiques des composés selon la présente invention représentés par la formule générale I sont : le trans-N,4- diméthylcyclohexylamine. a- ( 4-biphénylyl)-butyrate; le trans -N- glycyl-4-méthylcyclohexylamine.a-(4-biphénylyl)-butyrate; le trans-N-glycyl-N,4-diméthylcyclohexylamine. -(4-biphénylyl)-buty- rate; le trans-4-méthylcyclohexylamine.a-(4-biphénylyl)-butyrate; le 4-n-butyl-4-éthylcyclohexylamine.a-(4-biphénylyl)-butyrate; le 4,4,N-triméthylcyclohexylamine.a-(4-biphénylyl)-butyrate; le trans-N,4-diméthylcyclohexylamine. -(4-biphénylyl)-propionate et le trans-4-éthylcyclohexylamine a- (4-biphénylyl ) -propionate. Le composé selon la présente invention est produit en faisant réagir le dérivé de la 4-alcoyl inférieur-cyclohexylamine représenté par la formule générale II précitée avec une quantité équimolaire ou légèrement en excès de l'acide a-(4-biphénylyl) alcanoique inférieur, représenté par la formule générale III, dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'éther, etc. La réaction s'accomplit de façon régulière à la température ambiante et de ce fait aucun chauffage particulier n'est nécessaire. Le composé répondant à la formule générale I, formé par la réaction, peut être isolé du mélange des produits réactionnels par une opération chimique usuelle telle que la filtration, la concentration, la recristallisation et similaires. On donnera ci-après les preuves des excellents effets pharmacologiques des composés de la présente invention au moyen des résultats expérimentaux pharmacologiques suivants. Ces résultats expérimentaux montrent que tous les composés de la présente invention, répondant à la formule générale I, présentent un effet analgésique supérieur à ceux du constituant de base de formule générale II et du constituant acide de formule générale III qui donnent naissance au composé de formule générale I, de même que des effets analgésiques et anti-inflammatoires supérieurs à ceux des agent analgésiques et anti-inflammatoires connus. Expérience NO 1: Evaluation par l'essai aux mouvements de crispation. L'effet analgésique a été mesuré par la méthode de R. Koster et collaborateurs (Federation Proc., 18, 412 (1959)). L'échantillon à essayer a été dissous dans une solution aqueuse à 0,5 de carboxyméthylcellulose-sodique, la solution ainsi préparée a été administrée par voie orale à un groupe de huit souris males (ICR-JCL, chacune pesant de 14 à 20 g) à raison de 20 ml par kilogramme de poids. A un autre groupe de huit souris a été administrée de façon semblable une solution aqueuse à 0,5 de carboxyméthylcellulose-sodique, afin de constituer un groupe de contr8le de l'essai. Après chaque période de temps définie, on a administré, par voie intra-péritonéale, une solution aqueuse à 0,6 d'acide acétique et on a compté le nombre de mouvements de crispation. Le taux de réduction (en pour cent) du nombre de crispations dans le groupe auquel l'échantillon d'essai avait été administré par comparaison avec le groupe de contrôle de essai a été calculé et ED50 s c'est-à-dire le taux de réduction correspondant à 50 mol/kg0 TASSEAU 1 Intervalles entre adminis tration du composé à es sayer et administration 15 30 60 120 240 de la solution aqueuse d'acide acétique (en minutes) Composé à essayer à essayer trans-N,4-diméthylcyclo 1 hexylamine,-(4-biphénylyl)- 27,8 26,6 35,7 16,8 44,1 butyrate trans-N-glycyl-4-méthyl 2 cyclohexylamine. - 10,7 13,4 - phénylyl)-3utyrate trans-N-glycyl-N,4-diméthyl 3 cyclohexylamine.a-(4-bi- - 48,2 21,8 phénylyl)-butyrate 4 trans-N,4-diméthylcyclo- 54,2 67,7 108,5 - hexylamine acide a- 169,4 144,4 134,8 37,1 74,1 5 butyrique trans-4-phénylcyclohexyl 6 amine.a-(4-biphénylyl) - 42,8 52,6 21,9 butyrate 7 Aminopyrine - 238 - - Expérience NO 2: Evaluation de la methode à la phénylquinone. La mesure de l'effet analgésique a été effectuée par la méthode de E. Siegmund et collaborateurs (Proc. Soc. Experimental Biol. Med.; 95, 729 (1957)). L'échantillon servant à l'essai a été dissous dans une solution aqueuse à 0, 51 de carboxyméthylcellulose-sodique, et la solution a été administrée par voie orale à un groupe de six rats mâles (race wister, chacun pesant de 40 à 55 g) dans une proportion de 5 ml par kilogramme de poids. A un autre groupe de rats on a administré, de façon semblable, une solution aqueuse à 0,5 de carboxyméthylcellulose-sodique pour fournir un groupe de con trône de l'essai. Après chaque période de temps définie, on a administré par injection intrapéritonéale, à chacun des deux groupes, une solu tion aqueuse à 0,02 de phényl-p-benzoquinone, et on a calculé ensuite l'ED50 de la même manière que dans l'Expérience N 1. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant en unité mol cg. TABLEAU 2 Intervalles entre adminis tration du composé à es sayer et administration 15 30 60 120 240 de la solution de phénylquinone (en minutes) Composé \ à essayer I trans-N,4-diméthylcyclo 1 hexylamine-a-(4-biphénylyl)- 55,6 26,0 20,2 28,6 23,6 butyrate trans-N-glycyl-4-méthyl 2 cyclohexylamine-a-(4-bi~ ~ 20,8 8,9 - phénylyl)butyrate trans-N-glycyl -N, 4-diméthyl 3 cyclohexylamine.a-(4-bi- - 35,6 32,5 - phénylyl)butyrate 4 trans-N, 4-di méthylcyclo hexylamine 80,6 80,6 67,0 - acide acideia-(4-biphenylyl) 29,0 100 > 0 69,2 79,2 39,7 butyrique trans-4-phénylcyclohexyl 6 amine.a-(4-biphénylyl)- 83 6 96,0 65,4 55,1 butyrate 7 Aminopyrine - - 432 - Experience N 3: Evaluation par la méthode de pression, Cet essai a été effectué par une méthode (de Takagi et collaborateurs ; Yakugaku Zasshi; 78, (5), 553 (1958)) qui est un perfectionnement de celle de A.F. Green et collaborateurs (British J, Pharmacol.; 6, 572 (1951)). Une pression a été appliquée sur une partie définie des queues d'un groupe de six souris mâles (IRC-JCL, Sgées de cinq semaines) et la pression à laquelle la souris tentait de s'échapper a été mesurée à l'aide d'un manomètre à mercure, En outre, une solution de l'échantillon à essayer, dans une solution aqueuse à 0,5 de carboxyméthylcellulose-sodique, a été administrée par voie orale à ces souris, sous des quantités variées, et, après une période de temps définie, la pression précitée a été mesurée de la même manière que ci-dessus. Le taux d'accroissement du seuil de pression a été calculé par l'équation suivante A Taux d'accroissement = - x 100 B dans laquelle A désigne la pression à laquelle la souris qui a subi l'administration de ltéchantillon à essayer a tenté de s > échapper et B désigne la pression à laquelle la souris a tenté de s'échapper avant que l'échantillon à essayer lui eût été ap-pliqué. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant. TABLEAU 3 Composé à Dose Taux d'accroissement du seuil de essayer (mg/kg) pression (en %) après après apres après 15 min 30 min. 60 min, 120 min, 80 200 181 151 126 trans-N,4-diméthyl- 60 207 175 154 132 1 cyclohexylamine -(&alpha; (4-biphénylyl)- 40 183 171 161 145 butyrate 30 173 158 132 128 20 150 146 138 111 trans-N-glycyl-4- 120 227 238 224 198 2 méthylcyclohexyl- 60 138 177 158 132 amine . &alpha;;- ( 4-blphé- nylyl)-butyrate 30 149 163 137 125 180 235 303 243 171 trans -N-glycyl- 180 235 303 243 171 N,4-diméthylcyclo- 120 181 260 203 166 3 hexylamine.a-(4- 80 150 172 125 120 biphénylyl ) - butyrate 60 145 145 120 108 80 130 121 104 91 trans-4-phényl 60 I 4 cyclohexylarnine.tL 60 99 109 99 95 (4-biphénylyl)- 40 108 122 119 115 butyrate 30 120 127 102 99 20 105 110 106 111 Expérience NO 4: Effet anti-inflammatoire, Essai sur l'oedème induit par ltextrait de Fucus crispus (carragheen), L'essai a été effectué suivant la méthode décrite par E.A. Risley (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)). Un groupe de sept rats (race wister, mâles poids de 130 à 170 g) a été mis à la diète pendant 12 heures avant l'essai. Le compose à essayer dissous dans une solution aqueuse à 0,5R de carboxyméthylcellulose-sodique a été administré par voie orale. Une heure plus tard, 0,05 ml d'une solution à 1% de carragheen a été injecté dans le tissu plantaire de l'une des pattes arrière; l'autre patte arrière servait au contrôle. Trois heures après 1' injectionS les animaux soumis aux essais ont été tués et leurs deux pattes ont été amputées à la jointure du pied et pesées et les différences de poids entre les deux pattes arrière ont été relevées. L'essai de contrôle a été effectué de façon semblable, excepté qu'au lieu du composé à essayer, on a administré une solution aqueuse à 0,5.de carboxyméthylcellulose-sodique.Le pouvoir de lutte contre l'oedème a été donné en pour cent, par la formule suivante modification du poids des pattes arrière \ dans le groupe d'essai ) x 100 modification du poids des pattes arrière dans le groupe de contrôle TABLEAU 4 Dose à essayer Dose Pouvoir Composé å essayer (mgA g) trans-N,4-diméthylcyclo- 25 42,6 1 hexylamine.a~(4-biphénylyl) 50 56 0 butyrate 100 75,8 trans-Pu'-glycyl-4-méthylcyclo- 25 15,2 2 hexylamine-&alpha;;-(4-biphénylyl) 50 44,3 butyrate 100 61,4 trans-N-glycyl-N,4-diméthy- 25 49,2 3 cyclohexylamine cx (4-bi- 50 61,7 phénylyl)butyrate 100 85,4 15 28,2 4 acide a-(4-biphénylyl)-butyrique 30 41 > 1 60 45,9 trans-4-phénylcyclohexylamine.a- 25 43,3 5 (4-biphénylyl)-butyrate 50 56,6 100 63,9 25 28,2 6 Phénylbutazone 50 42,6 100 50,5 Exemple de référence N 1 Dans un mélange de 150 ml de dioxane et de 50 ml de tétrahydrofurane, on a dissous 10 g de chlorhydrate de trans-4méthylcyclohexylamine, 6,89 de triéthylamine et 14,0 g de -benzyloxycarbonyl-glycine, puis on a ajouté 13,89 de dicyclo hexylcarhodiimide à la solution, en la brassant à 100C. Apres brassage pendant 3 heures supplémentaires à la température ambiante, on a laissé le mélange au repos pendant une nuit. Les précipités ainsi formés ont été recueillis par filtration et, après avoir chassé les solvants par distillation, les précipités ont été dissous dans 100 ml de chloroforme.La solution a été lavée avec de l'eau, une solution aqueuse à 5% d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de soude et ensuite de l'eau, et, après séchage de la solution sur du sulfate de magnésium, le chloroforme a été chassé de la solution par distillation, pour former des cristaux qui ont été recueillis par filtration, lavés à l'éther et purifiés par chromatographie sur colonne à gel de silice, pour fournir 14,5 g de N-benzyloxycarbonylglycylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 139 à 1400C. Dans 60 ml d'éthanol on a dissous 4,1 g de trans-N-benzyl oxyzarbonylglycylamino-4-méthylcyclohexanes et après saturation de la solution avec de acide chlorhydrique, la solution a été chauffée à reflux pendant une heure. Quand on a concentré la solution réactionnelle sous pression réduite et ajouté de l'éther au résidu ainsi formé, des cristaux ont précipité. Les cristaux ont été recueillis par filtration et recristallisés à partir d' éthanol et d'éther, pour fournir 2,1 g de cristaux blancs de chlorhydrate de trans-glycylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 2340C, avec un rendement de 75%. Analyse élémentaire pour C9H19N2oe1 C(S) H(%) N(S) Calculée : 52,29 9,26 13,55 Trouvée : 52,45 9,16 13,36 Exemple de référence NO 2 Dans un mélange de 500 ml d'ammoniaque et de 500 ml de méthanol on a dissous 50 g de 4-méthylcyclohexanone-oxime, puis, tout en refroidissant la solution jusqu'à une température de -350Cà -450C1 on a ajouté petit à petit à la solution, tout en brassant, 75 g de sodium métallique. La solution a ensuite été remuée pendant 2 heures environ jusqu'à ce que la tache du matériau de départ observée par chromatographie sur couche mince de gel de silice, disparaisse, et que seule subsiste la tache de la 4-méthyicyclohexylamine. La température de la solution réactionnelle a été relevée jusqu'à la température ambiante, puis on en a chassé l'ammoniac, Ensuite, on a chauffé graduellement la solution réactionnelle jusqu'à 1500C afin de chasser par distillation la majeure partie du méthanol et de la 4-méthylcyclohexylamine et pour chasser ensuite par distillation de façon complete la 4-méthylcyclohexylamines la solution réactionnelle a été soumise à une pression réduite de 20 à 30 mm de mercure. Les fractions ont été réunies et le mélange a été soumis à une rectification et, après avoir chassé par distillation le méthanol, on a recueilli les fractions de 4-méthylhexylamine distillant entre 146 et 1480C qui ont été distillées pour fournir 36 g (rendement 81%) du produit. La résonance magnétique nucléaire (CDC13) est à # : 7,50 (1H > CH-N) et non à Z : 7,10. (Dans Ann. Chemie; vol. 683, 64 (1965), la résonance ma gnétique nucléaire (CDCl3) est à # : 7,50 (CH-N 1H axial) pour la trans-amine et à Z : 7,10 (CH-N, 1H équatorial) pour la cis-amine. En traitant le produit avec de l'acide chlorhydrique alcoolique suivant un procédé usuel, on a obtenu du chlorhydrate de trans-4-méthylcyclohexylamine ayant un point de fusion de 260 à 2610C. (D'après les rapports dans les "Chemical Abstracts", vol. 54, 2208g(1960), le point de fusion de la substance trans est de 260,5 à 261,5 C et celui de la substance cis de 233 à 2340C). Exemple de référence N 3 a) Dans 60 ml de tétrahydrofurane on a dissous 5,6 g de N-benzyloxycarbonylglycine et, après addition à la solution de 4,4 g de chlorhydrate de trans-NLméthyl-4-méthylcyclohexYlamine et de 2,8 g de triéthylamine, on a ajouté au mélange, goutte à goutte, 5,1 g d'oxychlorure de phosphore et ensuite 5,5 g de triéthylamine > tout en brassant et en refroidissant le mélange jusqu'à une température de -15 à -200C, puis on a brassé l'ensemble pendant une heure environ jusqu'à ce que la température de 1' ensemble revienne à la température ambiante. Les précipités ainsi formés ont été enlevés par filtration et le filtrat a été concentré et dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle.La solution préparée a été lavée avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5% d'acide chlorhydrique, avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de soude et ensuite à l'eau et, après séchage de la solution sur du sulfate de magnésium, le solvant a été enlevé par dissolution. Par recristallisation des cristaux ainsi formés à partir d'acétate d'éthyle, on a obtenu 3,0 g de cristaux blancs de trans-N-benzyloxycarbonylglycyl-N-méthylamíno-4-méthylcyclo- hexane, avec un rendement de 35 2 %. Le point de fusion du produit était de 104 C. Analyse élémentaire pour C18H26N203: C(eo) H( Calculée : 67,90 8,23 8,80 Trouvée : 67,86 8 31 9,01 b) Dans 50 ml de methanol on a dissous 3,0 g de trans-N-benzyloxycarbonylglycyl-N-méthylamino-4-méthylcyclohexane et,après addition à la solution de 0,4 g de carbone à 5 de palladium et de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange a été brassé pendant une heure A la température ambiante et sous la pression normale dans un courant d'hydrogène. Après avoir enlevé par filtration le carbone au palladium de la solution réactionnelle, le solvant a été chassé du filtrat par distillation et les cristaux ainsi formés ont été recristallisés à partir méthanol et d'éther pour fournir 1,8 g (rendement 86,5 t0) de chlorhydrate de trans-glycyl-N-méthylamino-4-méthylcyclohexane ayant un point de fusion de 196 C. Analyse élémentaire pour CloH2lN20Cl C( O) H() N() Calculée : 54i41 9,59 12,69 Trouvée : 54,27 9,66 12,61 Exemple de référence NO 4 Dans un mélange de 30 ml dtammoniaque et de 30 ml de méthanol on a dissous 3 g de 4-éthylcyclohexanonewoxime et, tout en refroidissant la solution jusqu une température comprise entre -350C et -450C, on a ajouté petit à petit à cette solution 4 g de sodium métallique. Le mélange a été ensuite brassé pendant environ 2 heures jusqu'à ce que la tache du matériau de départ obtenue dans la chromatographie sur gel de silice du type à couche mince, disparaisse et que seule apparaisse la tache de la trans-4-éthylcyclohexylamine.Après avoir ramené la température de la solution réactionnelle à la température ambiante, on a chauffé la solution graduellement, sous pression normale, jusqu'à ce que la température du bain ait atteint environ 2000C, afin de chasser par distillation le méthanol et la trans-4-éthylcyclohexylamine, et pour chasser également, et de façon complètespar distillation, du mélange réactionnel, la trans-4-éthylcyclohexyl- amine, on a distillé la solution sous une pression réduite de 20 à 30 mm de mercure. La totalité des fractions a été réunie et le mélange a été soumis à une rectification pour fournir 2,1 g (rendement 78 S) de trans-4-éthylcyclohexylamine ayant un point d'ébullition de 67 à 690C (sous 16 mm de mercure). La résonance magnétique nucléaire (CDC13) était à 6 : 7 50 (1H , CH-N).On a également préparé, par le procédé usuel, le chlorhydrate du produit dont le point de fusion était de 242 à 2450C, Analyse élémentaire pour C8H18NCl : c(w) H(%) N(so) Calculée : 58,70 11,08 8,56 Trouvée : 58,85 11,10 8,62 EXEMPLE 1 Dans 20 ml de méthanol on a dissous 2,40 g d'acide -(4-biphénylyl)butyrique et 1,27 g de trans-N,4-diméthylcyclohexylamine, puis on a laissé la solution au repos pendant un certain temps.Après avoir enlevé le solvant par distillation sous pression réduite, on a ajouté une petite quantité d'éther de pétrole à la solution pour lui donner plus d'activité, ce par quoi on a obtenu 3,5 g (rendement 95s35) d'une poudre cristalline blanche de trans-N,4-diméthylcyclohexylamine-&alpha;-(4-bi- phénylyl)butyrate. Après recristallisation du produit à partir de méthanol et dtéther de pétrole, le point de fusion du produit ainsi purifié était de 145 C. Analyse élémentaire pour C24H33NO2: C(CO) H() N(%) Calculée : 78,43 9,05 3,81 Trouvée : 78,56 9,01 3,78 EXEMPLE 2 Dans 20 ml d'éthanol on a dissous 2,40 g d'acide a-(4-biphénylyl)butyrique et 1,709 detrans-N-glycyl-4-méthylcyclohexylamine, Après avoir chassé le solvant par distillation sous pression réduite, on a ajouté une petite quantité d'éther de pétrole à la solution pour lui donner plus d'activité, ce par quoi on a obtenu 3,80 g(rendement 92,6%) d'une poudre cristalline blanche de trans-N-glycyl-4-méthylcyclohexylamine-&alpha;-(4- biphénylyl)butyrate.Après recristallisation à partir de méthanol et d'éther de pétrole, le produit présentait un point de fusion de 1050C, Analyse élémentaire pour C25H34N203 C(s7 ) H() N(%) Calculée : 73,14 8,35 6,82 Trouvée : 73,27 8,19 6,85 EXEMPLE 3 A 5 ml d'une solution dans l'éther contenant 0 > 23 g de trans-4-méthylcyclohexylamine on a ajouté 20 ml d'une solution dans Itéther contenant 0,48 g d'acide a-(4-biphénylyl)butyrique et on a laissé le mélange au repos à la température ambiante. Les cristaux ainsi formés ont été recueillis par filtration, lavés à l'aide d'une petite quantité d'éther et séchés pour fournir 0,67 g de trans-4-méthylcyclohexylamine-&alpha;-(4-biphénylyl) butyrate. Après recristallisation à partir de méthanol, le produit présentait un point de fusion de 203 C. Analyse élémentaire pour C23H31NO2 C(X) H() N(%) Calculée : 7815 8 > 84 3,96 Trouvée : 78,01 9,03 3,77 EXEMPLE 4 A 10 ml d'une solution dans l'éther contenant 0,37 g de 4-n-butyl-4-éthylcyclohexylamine on a ajouté 20 ml d'une solution dans l'éther contenant 0,48 g d'acide -(4-biphénylyi)butyrique, puis on a laissé le mélange au repos à la température ambiante. Les cristaux ainsi précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec une petite quantité d'éther et séchés pour fournir 0,7 g de 4-n-butyl-4-éthylcyclohexylamine. a- ( 4-biphénylyl)butyrate Après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, le produit présentait un point de fusion de 162 C. Analyse élémentaire pour C28H41NO2 C(S) H() N(%) Calculée : 79,39 9,76 3,31 Trouvée : 79 36 10,05 3 > 37 EXEMPLE 5 A 20 ml d'une solution dans l'éther contenant 0,7 g de 4,4,N-triméthylcyclohexylamine on a ajouté 40 ml d'une solution dans l'éther contenant 1,2 g d'acide -(4-biphénylyl)butyrique puis on a laissé le mélange au repos à la température ambiante. Les cristaux ainsi formés ont été recueillis par filtration, lavés avec une petite quantité d'éther et séchés pour fournir 1,63 g de 4s4aN-triméthylcyclohexylamine- -(4-biphénylyl)butyrate. Après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, le produit présentait un point de fusion de 147 C. Analyse élémentaire pour C25H35N02 C(%) H(%) N(%) Calculée : 78,70 9,25 3,67 Trouvée : 78,91 9,36 3,56 EXENiPLE 6 A 30 ml d'une solution dans l'éther contenant 1 g de trans-N-glycyl-N,4-diméthylcyclohexylamine on a ajouté 40 ml d'une solution dans l'éther contenant 1,3 g d'acide a-(4-biphénylyl)butyrique, puis on a laissé le mélange au repos à la température ambiante. Les cristaux ainsi formés ont été recueillis par filtration, lavés avec une petite quantité d'éther et séchés pour fournir 1,3 g de trans-N-glycyl-N,4-diméthylcyclo hexylamine-&alpha;-(4-biphénylyl)butyrate. Après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, le produit présentait un point de fusion de 139 C. Analyse élémentaire pour C26H36N203 : C(ro) H(%) N(%) Calculée : 73 > 55 8,55 6,60 Trouvée : 73 > 64 8 > 78 6,50 EXEMPLE 7 A 10 ml d'une solution dans le méthanol contenant 10 g d'acide a-(4-biphénylyl)propionique a été ajouté 0X5 g de trans-N 4-diméthylcyclohexylamine. Après avoir laissé au repos à la température ambiante, on a chassé le méthanol par dis tilla- tion sous pression réduite de la solution réactionnelle et les cristaux blancs ainsi formés ont été recueillis par filtration à partir d'éther de pétrole pour fournir 1,3 g (rendement 83 trans-4,N-diméthylcyclohexyîamine-&alpha;-(4-biphénylyl )proprionate. Après recristallisation à partir d'acétate d'méthyle et d'éther de pétrole, le produit présentait un point de fusion de 128 à 1310C. Analyse élémentaire pour C23H31NO2: C(%) H(%) N(%) Calculée : 78,14 8,84 3,96 Trouvée : 78,35 8,78 4,04 EXEMPLE 8 A 5 ml d'une solution dans le méthanol contenant 0,5 g d'acide a-(4-biphénylyl)propionique a été ajouté 0,3 g de trans-4-éthylcyclohexylamine, puis on a laissé le mélange au repos à la température ambiante. Les cristaux ainsi formés ont été recueillis par filtration, lavés avec une petite quantité d'éther et séchés, pour fournir 0,6 g (rendement 77%) de trans-4-éthylcyclohexylamine.a- (4-biphénylyl)propionate. Après recristallisation à partir de 1' éthanol, le produit présentait un point de fusion de 206 à 208 C. Analyse élémentaire pour C23H31NO2 : C (oo) H (ro) N(/o) Calculée : 78,14 8,84 3,96 Trouvée : 78,30 8,91 3,81 R E VEN DI CATI ON S 1,- Sel d'un acide -(4-biphénylyl)alcanoSque inférieurs caractérisé par le fait qutil est constitué par le sel d'une 4-alcoyl inférieur-cyclohexylamine de cet acide, répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogéne, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe glycyle, R2 et R3,qui peuvent être identiques ou différents, représentant un atome dshydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R4 et R5, qui peuvent etre identiques ou différents représentant chacun un groupe alcoyle inférieur. 2.- Un nouveau médicament analgésique et anti-inflammatoire caractérisé en ce que son principe actif est constitué par le sel d'un acide -(4-biphénylyl) alcanoîque inférieur d'une 4-alcoyl inférieur-cyclohexylamine répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe glycyle, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R4 et R5, qui peuvent votre identiques ou différents représentant chacun un groupe alcoyle inférieur. 3.- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est le trans-N,4-diméthylcyclohexyl amine-a-(4-biphénylyl) butyrate. 4.- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est le trans-N-glycyl-4-méthylcyclo hexylamine.a-(4-biphénylyl) butyrate. 5.- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est le trans-N-glycyl-N,4-diméthyl- cyclohexylamine-&alpha;-(4-biphénylyl) butyrate. 6.- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est le trans-4-méthylcyclohexylamine-&alpha;- (4-biphénylyl) butyrate, 7.- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est le 4-n-butyl-4-éthylcyclohexyl amine. -(4-biphénylyl) butyrate, 8.- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est le 4,4 > N-triméthylcyclohexyl- amine .a- (4-biphénylyl) butyrate. 9.- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est le trans-N,4-diméthylcyclohexyl ami ne .cx- (4-biphénylyl) propionate. 10.- Un médicament selon la revendication 2 caractérisé en ce que son principe actif est le trans-4-éthylcyclohexylamine-a- (4-biphénylyl) propionate.