Brevet FR2054443A1 — publié le 19710423

,9 22133 1 2054443 La présente invention concerne de nouveaux médicaments et,-plus particulièrement, des nouveaux agents antibiotiques, antibactériens, antiparasitaires qui sont des dérivés d'un antibiotique du groupe de la tétracycline allié à un suifonamide, ou à une subs-5 tance voisine à activité antibactérienne, à fonction amino libre ou alcoyl-amino libre, l'union entre les deux types de molécules de base étant réalisée au moyen d'un pont aldéhyde. les nouveaux composés selon l'invention correspondent à la formule : nIL R4 i 1 r R0 -CONH-CH- N—R_ I 3 R2 10 dans laquelle : Rs représente le squelette hydroxynaphtacénique d'un antibiotique du type tétracycline choisi parmi.la tétracycline elle-même et ses dérivés tels que la 7-chlorotétracycline, la 7-bromotétra-cycline, la 5-oxytétracycline, la 4-dédiméthylamino-7-chloro-15 tétracycline, la 4-dédiméthylamino-5-oxytétracycline, la 6- desoxytétracycline, la 6-desoxy-5-oxytétracycline, la 6-démé-thyltétracycline, la 6-déméthyl-7-chlorotétracycline, la 6-desoxy-6-déméthyltétracycline, la 6-desoxy-6-déméthyl-4-dédi-méthyl-amino-tétracycline, la 6-méthylène-5-hydroxytétracycline 20 la méiLocycline, la 7-nitrotétracycline, etc... R^ est un groupement solubilisant du type A-SO^B, A-C^B, A-SO^H ou A-GO2H, où A est un radical à chaîne droite ou ramifiée ou cyclique, substituée ou non, et B désigne une base comme la choline, la méthylcholine, etc.. ou un métal alcalin ou alcali-25 no-terreux. Par exemple R^ est un groupement alcoyl-sulfonique, arylalcoylsulfonique ou alcoyl-carboxylique solubilisant dans lequel le radical alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone, ce groupement pouvant être salifié, ou non, par une base physiolo-giquement acceptable ; 30 R,| est de préférence un propane-suifonate basique, un propane- suif onate acide, un ortho-benzylsulfonate acide ou basique, un éthane-carboxylate basique ou un éthane-carboxylate acide, par exemple un groupement -CH^OH^GOOB ou -CH^CE^OH^SO^B, où B étant tel que défini précédemment, R^ est rattaché à des groupes OH 35 sodables ou à l'atome d'azote relié à la position 3 du noyau 69 22133 2 2054443 de tétracycline ; n = 0, 1, 2, 3 ou 4 suivant le nombre de groupes OH sodables sur le noyau de tétracycline, Rg, avec, de préférence n = 0 ou 1 ; R2 est le résidu d'un aldéhyde tel que, par exemple : -H, alcoyle 5 inférieur tel que -CH^, -COOH, -CH-OH ,. -CH2 , CHo0P0,H„ CH^-SO-H CH-S0„H 2 5 2 2 3 j 3 I _U_SO3H Rj est le reste d'un sulfonamide après enlèvement de la fonction amino primaire ou amino secondaire. Ce sulfonamide est choisi parmi les sulfonamides connus et les sulfonamides portant en position un substituant solubilisant comme décrit dans la 10 ■demande de brevet spécial de médicament déposé le 16 avril 1968 sous le n2 PV. 148.223, par le demandeur, pour "Nouveux sulfonamides hydrosolubles". peut être de la forme : où Rj- peut être de l'hydrogène, -une 15 base ou un métal alcalin ou alcalino- terreux, un radical identique à Rg ou tel que défini pour Rg ci-après, un radical alcoyle ou aryle, Tin radical hé-térocyclique azoté, soufré ou carboné, 20 thioalcoyle, alcoxy, thioalcoxy, etc... et d'une manière générale, R^ peut être un des radicaux proposés sur les sulfonamides connus ayant une activité thérapeutique. En particulier, R^ peut être un radical benzénique, pyridinique, pyridazinique, pyrimidinique, pyrazinique, thiazolique, thio-25 diazolique, oxazolique, isoxazolique, phénylpyrazolique, tria-zinique, diazophénylique, etc.., ces cycles pouvant être substitués une ou plusieurs fois par des groupes hydroxy, des halogènes, des radicaux alcoyle comme méthyle ou éthyle, alcoxy comme méthoxy ou éthoxy, ou alcoylalcoxy, comme méthylméthoxy, 30 méthyléthoxy, nltro, etc... Rg est un groupement solubilisant du type R^ , notamment A-SO^B ou A-CO B où A et B ont la même signification que précédemment ; Rg peut aussi être de l'hydrogène, une base ou un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un groupe acyle inférieur ou alcoyle inf. COPY 69 22133 ' 2054443 R^ peut aussi être de la forme : b) où Rrj est de l'hydrogène, un radical acyle, succinyle, maléyle ou phtalyle ou un groupement C^COOB-j, CH^GH^COOBi ,GH^SO^B^ , CH^SO^E^ et leurs mélanges où B^ est une "base ou un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou tout groupement solubilisant fixé sur \ine sulfone connue, ou de la forme : c) / V-SC^-hétéro-MBRy Rrj ayant la même signification que ci-dessus, "hétéro" représente un cycle de sulfone connue à action antibac-10 térienne, par exemple le promizol, . ou de la forme : d) COOR 9 Rg étant de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou est du type R^, Rg étant de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou du type ^5* 15 Dans le cas particulier des sulfones ayant deux fonctions' amino, les nouveaux composés obtenus présentent la structure suivante : fi ?♦ *4 ^ R0— CONH — CH — N —hétéro — S02 — hétéro— N— CH — CONH— R0 T I R>2 1^2 les R0, R^, Rg et n ayant.les mêmes significations que précédemment, et-R^ étant tel que défini ci-après, en étant identiques ou diffé-20 rents, c'est-à-dire par exemple, que n peut être égal à 1 pour la moitié gauche de la molécule avec R^ quelconque et à 0 pour la moitié droite, Rg = H pour la moitié gauche et =C00H pour la moitié droite, R^ = 0H^ pour la moitié gauche et = H pour la moitié droite, COPY 69 22133 4 2054443 "hétéro" désignant un cycle phénylique, thiazolique ou autre. R^ est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle ou tertio-butyle. 5 L'invention englobe également différents dérivés des composés répondant à la formule précédente, et en particulier : -les sels internes de ces composés, - les sels avec des acidess physiologiquement acceptables, les acides pouvant être eux-mêmes doués d'une action physiologique, 10 chi mi othérapique propre comme le succinate de chloramphénicol, le mono- ou di- succinate de diaphényl sulfone, les succinates, maléates et phtalates de sulfonamides ou de sulfones, les sels d'acides pénicilliques, pénillamiques, céphalosporamiques, etc. - les sels avec des bases, physiologiquement acceptables, les 15 bases pouvant être elles-mêmes douées d'une action physiologique propre, comme la pyriméthamine, la 4,6-diamino-1-(p-chlorophé-nyl)-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-s-triazine, la 4,6-diamino-1-(3,4-dichlorophényl)-1f2-d±hydro-2,2-diméthyl-s-triazine, la néomy-cine, la streptomycine, la dihydrostreptomycine, la chloroquinine, 20 la kanamycine, etc.., la choline, la méthylcholine, les éthanol-amines, la soude, la potasse, la magnésie, la lithine, etc.. l'érythromycine et ses esters. D'une manière générale, les composés selon l'invention peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux qui servent 25 à préparer les tétracyclines méthylène-substituées, comme décrit par exemple dans le brevet français Itf° 1.267o763, la fonction amino ou alcoylamino de la sulfonamide agissant comme la fonction amino ou amino secondaire des bases et amino-acides habituellement utilisés. Dans tout ce qui suit, st sauf indications contraires, le 30 terme "tétracycline" sera employé dans son sens général pour désigner aussi bien les tétracyclines que l'une particulière d'entre elles. Comme exemples de modes d'obtention, on peut citer les suivants : 35 On peut faire réagir directement la tétracycline base ou substituée par des.groupements, autres que/la fonction -CO-KHg, avec la sulfonamide et l'aldéhyde choisi, ou une substance engendrant la sulfonamide ou l'aldéhyde dans les conditions de la 69 22133 5 2054443 réaction, en mettant en contact les réactifs en proportions stoe-chiométriques dans un solvant commun, l'ordre d'addition des réactifs pouvant être quelconque, bien qu'il soit souvent avantageux d'opérer dans un ordre déterminée 5 Le solvant commun peut être de l'eau, de l'eau modifiée par l'adjonction de glycols, des glycols purs, des polyglycols, du glycérol, des alcools légers, des cétones comme l'acétone, du diméthylsulfoxyde, du diméthylformamide, du diosane, des et liers, etc., 10 II est préférable d'agiter le mélange réactionnel dont le pH est fixé suivant le cas. la réaction s'effectue habituellement entre 0 et 60°0, sans qu'il y ait de température critique. La tétracycline peut être amenée en réaction sous forme de base, de sel d'un acide ou d'une base ne réagissant pas avec 15 l'aldéhyde, ou de tétracycline déjà méthylène substituée par un . radical déplaçable par le sulfonamide. On peut également faire réagir l'aldéhyde en léger excès dans un solvant comme indiqué ci-dessus, avec un sel de tétracycline de sulfonamide substituée ou non en par un radical solubili-20 sant comme indiqué précédemment. Il est aussi possible de faire réagir le sulfonamide ou l'un de ses dérivés basiques sur le dérivé obtenu en faisant réagir une mole d'aldéhyde avec une mole de tétracycline. On peut encore faire réagir la tétracycline avec un 25 dérivé aldéhydé du sulfonamide, de la sulfone ou de l'acide p-aminosalicylique, ou encore la tétracycline aldéhydée avec les mêmes dérivés que ci-dessus. On obtient également ces produits : - soit par l'action d'un corps de formule ~ÏM£^ 3° R ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou une base, formule dans laquelle , R^ et R^ ont la .signification donnée précédemment et 2 représente H ou GH^-KHg» erL présence de l'aldéhyde de 35 pontage ou de son équivalent comme réactif, avec une tétracycline ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base, - soit par l'action d'un corps répondant à la formule X-j-OH-N-R^ mais dans laquelle Xj= chloro, bromo, hydrosyle,-alcoxyle R2 R3 69 22133 6 2054443 inférieur, SO^, hydrogénosulfure, phtalimido, SO^B (par exemple SO^Na ou SO^K), succinimido, un radical ester alcoyl-malonique ou un radical ester acyl-malonique, avec une tétracycline ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base, mais en l'absence de 5 l'aldéhyde. Dans les radicaux esters maloniques, la fraction alcoyle représente un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, et la fraction^acyle représente un radical acyle. de 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée. Les dérivés ci-dessus s'obtiennent par des méthodes connues 10 à partir des sulfonamides. Pour obtenir les dérivés dans lesquels le sulfonamide porte en position une chaîne solubilisante comme définie dans la demande de brevet précitée, il est possible d'obtenir, dans un premier stade, le dérivé substitué avec le sulfonamide de base et d'intro-15 duire la chaîne solubilisante en suivant des procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet précitée, en particulier par l'action d'une sultone ou d'une lactone sur le dérivé sodique. Gomme la tétracycline possède d'autres groupes OH sodables par l'addition de 1, 2 ou 3 molécules de soude supplémentaires, suivie 20 de la quantité correspondante de molécules de sultone ou de lactone, on obtiendra, par exemple dans le cas de 2 molécules supplémentaires de soude et de sultone, une tétracycline di-propane sulfonate de sodium substituée par une sulfonamide propane sulfonate de scdium en position N^. 0e type de dérivé peut évidemment s'obtenir par 25 action de la tétracycline préalablement propane sulfonée ou éthane carboxylée sur ses fonctions sodables, sur le sulfonamide préalablement propane sulfoné ou éthane carboxylé, ou sur le sulfonamide normal que l'on soumet ultérieurement à une action avec de la propane sultone ou de la {3-propiolactone. 30 En effet, lorsqu'on fait réagir de la propane sultone avec un sel de tétracycline, par exemple de sodium ou d'une autre base forte comme la choline ou la potasse, on obtient, par exemple pour le sel monosodique, une tétracycline-propane-suifonate de sodium sur la première position sodable. Si l'on fait réagir la propane 35 sultone én quantité stoechiométrique sur le dérivé disodiqué de la tétracycline, on obtient la tétracycline-di-propane-suifonate de sodium, substituée sur lès deux premières fonctions sodables de la tétracycline et*ainsi dërsuite. 69 22133 7 2054443 ' Ces tétracyclines solubles, qui sont elles-mêmes des médicaments intéressants, peuvent servir de matières premières pour l'obtention des produits du "brevet. Par contre, lorsqu'on fait agir la propane sultone sur la 5 tétracycline "base anhydre dans un solvant commun, on obtient une sulfo-bétaïne de tétracycline qui est aussi, en soi, Tin médicament ayant une certaine activité il vivo. le point de fixation étant l'azote tertiaire de la tétracycline, ce corps peut servir également dans la préparation. 10 les dérivés de tétracycline chimiquement définis selon l'invention ne doivent pas être confondus avec certains complexes de tétracycline de propane sultone. les tétracyclines pontées conformément à l'invention possèdent en général une stabilité chimique suffisante pour qu'il 15 soit possible d'effectuer sur elles les réactions connues pour les tétracyclines et conduisant aux tétracyclines hémisynthétiques connues, dans la mesure oîi les réactions à opérer respectent le pont aldéhyde et la molécule de sulfonamide. A titre d'exemples non limitatifs, la réduction par le 20 zinc en présence de choline, qui donne naissance aux 12 «-désoxy-tétracyclines, la déshalogénation réductrice qui permet de passer de la chlortétracycline à la tétracycline, sont possibles sur les nouvelles tétracyclines pontées. De même, à partir des 12 «-désoxy-tétracyclines pontées selon l'invention, il est possible de passer, 25 par deshydratation avec de l'acide acétique, aux 12 a-désoxyanhy- drotétracyclines pontées, ou, à partir des 12 a-désoxy-anhydrotétra-cyclines pontées, on peut repasser aux tétracyclines pontées correspondantes par oxydation douce. Les molécules nouvelles constituées par 1'union de deux 30 grands types de molécules de base au moyen d'un pont aldéhyde, et par les dérivés de bases ou d'acides de ces molécules, ont des propriétés dérivant directement des molécules de base. Par suite, on peut distinguer plusieurs sous-groupes pour obtenir une définition simple de ces propriétés et des applications qui en découlent. 35 les spectres U.V. de ces substances nouvelles sont carac téristiques et permettent la recherche et le dosage. Il est également possible de scinder la molécule nouvelle par hydrolyse oxydante et de doser le sulfonamide libéré par la 69 22133 S 2054443 J| méthode de diazotation et la tétracycline libérée par les méthodes habituelles. Ces composés nouveaux se dosent également par les méthodes bactériologiques applicables aux tétracyclines. 5 Dérivés de type I - Ces dérivés sont ceux où n = 0, correspond à la définition générale sans être salifiable, c'est-à-dire = H ou un radical alcoyle inférieur, etc., R^ = H ou un radical alcoyle inférieur, R^ et R^ correspondent à la définition générale , Rg = H ou une 10 base, un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un radical alcoyle inférieur ou acyle inférieur, R^= H ou un radical acyle inférieur. Ils sont obtenus par l'union d'une tétracycline avec un sulfonamide, ou une sulfone, un para-amino salicylate connu. Ce sont des poudres jaunes, stables, insolubles en milieu neutre mais 15 solubles en milieu basique, sauf pour le cas où le sulfonamide ou la sulfone est insoluble dans ce milieu comme la sulfaguanidine par exemple, et assez peu soluble dans l'eau en milieu acide, insoluble dans les huiles, peu soluble dans les cétones et alcools inférieurs à froid. 20 Ces substances seront surtout utilisées pour la thérapeu tique locale (peau, vagin, etc..) ou intestinale. Elles sont peu toxiques par voie buccale parce que peu résorbables en général. Par exemple, la tétracycline-méthylène-sulfaguanidine est peu résorbable et servira aux traitements où une 25 localisation intestinale est à rechercher, avec peu ou pas de diffusion sanguine. Dérivés de type I bis Ces dérivés se distinguent de ceux de type I en ce que l'aldéhyde porte un ou plusieurs substituants salifiables, par exemple 30 -C00H, -SO^H, -PO^^. Sous forme salifiée par le sodium, le potassium, la choline, etc., ils présentent une solubilité dans l'eau supérieure à celles des composés de type I. Le groupement -C00B, -SO^B, -PO^B^, etc... apporte aux composés de type I une augmentation de la solubilité en milieu neutre et permet l'obtention d'une 35 nouvelle série de sels avec les bases physiologiquement acceptables douées d'une activité physiologique propre. 69 22133 9 2054443 Dérivés de type II - Ces dérivés sont ceux pour lesquels n = 0, R„ et R, 2 4- ont la même définition que pour les dérivés de type I, R,. correspond à la définition générale, correspond à la défini-5 tion générale sans être de l'hydrogène ou un groupe acyle, Rg et Rg sont du type Rg, en étant tous deux et l'un d'entre eux seulement hydrosolubilisants. Rg est un groupement solubilisant de type R|. Sous forme de sels de "bases 0011111» la soude, la potas-10 se, la choline, etc... ce sent des poudres jaunes, les solutions de couleur jaune sont d'une stabilité très nettement supérieure à la stabilité des, tétraeycline-méthylène-substituées habituelles. Par l'aEtion d'un acide, de préférence l'acide chlorhydri-que, en quantité calculée théorique, en milieu aqueux, ils 15 perdent leur base et donnent naissance aux sels internes prévus par la théorie. Ces sels internes sont insolubles dans l'eau, peu-solubles dans les glycols, les cétones légères, les alcools légers anhydres, même à chaud, assez solubles dans le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide, etc... Ils sont très stables à 20 sec et pratiquement insensibles à l'oxydation. les dérivés de bases hydrosolubles au pH voisin de 7-7 >5 permettent la préparation de solutés injectables par toutes voieso la toxicité est toujours inférieure à celle de l'asso-25 ciation du sulfonamide de baset et de la tétracycline de base. L*activité bactériologique in vivo est au moins égale à la somme des activités., des substances de base considérées séparément ou en association, et est en général très supérieure et intéresse un spectre plus étendu. 30 Ces dérivés selon l'invention sont destinés à l'utili sation générale aussi bien que locale, par voie buccale ou par injection. Les posologies découlent de» posologies des substances de départ. Toutefois, lorsqu'on administre à l'homme 1/4-OOe de mole de; tétracycline, on pourrait s'attendre qu8ïl faille adzai-35 nistrer la même dose du dérivé correspondant à cette tétracycline . Or, l'expérience montre que malgré la toxicité moindre 69 22133 10 2054443 on obtient des résultats encore supérieurs avec une dose inférieure de 3G $. Par suite de la toxicité inférieure et de la synergie, il est possible d*atteindre des germes qui résistent au mélange des substances de départ. 5 Dérivés de type IIbi3 - Ces corps se distinguent de ceux du type II, par le fait que R2 est le reste d'un aldéhyde à groupement salifiable, comme pour le type Ibis. Les propriétés de ces produits découlent directement de 10 celles des dérivés de type II correspondants, avec une meilleure solubilité en milieu légèrement acide et neutre, pour les; produits salifiés. Leur fonction salifiable GOOH, SQ^H ou PO^Hg» en augmentant la solubilité dans l*eau, permet d'obtenir des solutés dont le pH est voisin de 6, qui est un pH d1excellente 15 stabilité des tétracyclines. Ces soluté® aqueux sont chimiquement plus stables encore que les solutés des dérivés correspondants de type II. La solubilité en milieu acide n*est pas suffisante cependant pour perturber la purification par précipitation. Les propriétés biologiques sont par ailleurs très 20 voisines de celles des dérivés correspondants de type II. 69 22133 n 20S4443 Dérivés de type III - la seule différence avec les dérivés de type II est que dans ce cas, n = 1 • Possédant sur"le noyau tétracycline un groupement solubilisant supplémentaire, ces produits sont donc plus 5 solubles dans l'eau et possèdent même une solubilité notable en milieu légèrement acide. Us donnent également des sels internes. Ce sont des poudres jaunes de caractères chimiques voisins des précédents. les indications et la posologie sont sensiblement les 10 mêmes que pour les dérivés du type II» Ils présentent une toxicité inférieure aux dérivés précédents, avec une baisse de la fixation dans les tissus et une élimination un peu plus rapide. Il est possible de les administrer aux femmes enceintes, dans certaines conditions, les effets tératogè-15 nés étant diminués. . Dérivés de type Illbis - Par rapport aux dérivés de type III, les corps de ce type se distinguent en ce que l'aldéhyde porte un groupement salifiable. les propriétés des dérivés de ce type dérivent de celles 20 des dérivés de type III sensiblement comme les propriétés des dérivés de type Ilbis dérivent de celles des dérivés de type II. Dérivés de type 17 - la seule différence avec les dérivés de type I est que, dans ce cas, n est égal à 1« Ils ont donc une meilleure solubilité 25 dans l'eau à pH égal ou supérieur à 7« -^es autres caractères physiques et chimiques sont sensiblement les mêmes, lès utilisations sont également locales et intestinales, l'injection de ces substances est surtout réservée au domaine vétérinaire. Dérivés de type ITbis -30 Comme dans les cas précédents, ces dérivés se distinguent par la présence d'un groupement salifiable sur l'aldéhyde des dérivés de type IV. les propriétés dérivent de celles des dérivés de type IV selon les mêmes lois que celles qui existent entre les dérivés de types II et Ilbis. 35 Autres types - lorsque n est supérieur à 1, les dérivés sont plus solubles dans l'eau dans toutes les gammes de pH. les exemples non limitatifs suivants illustrent la 69 22133 12 2054443 préparation de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 - ■ A 1000 ml d'eau distillée et 600 ml de propylèneglycol, on ajoute en agitant une mole de tétracycline base anhydre, soit 5 environ 445 g de tétracycline, puis une mole de sulfaméthoxy- pyridazine-ÏT.I-propane-sulfonate de sodium puis, en maintenant la température aux environs de 45-50°C, et le pH aux environs de 7,8 à 8,2 par addition de soude caustique à 5$* on ajoute 1,2 mole de formaldéhyde sous foxme de solution aqueuse à 37$ par exemple; le 10 liquide se clarifie» Après clarification totale, on attent 20 minutes environ, on filtre le produit obtenu, qui doit être pratiquement limpide« On obtient de cette manière une solution de tétracycline-méthylène-sulfaméthoxypyridazine-propane-sulfonate de sodium, avec un rendement voisin de la théorie. 15 Pour purifier le produit ci-dessus, on se sert de la propriété qu'il a de donner des sels internes, le groupement sulfo-nique attaché au sulfonamide se fixant sur l'azote tertiaire de ■ la tétracycline. A cet effet, le mélange obtenu précédemment est coulé 20 sous agitation violente dans 20 litres d'eau distillée froide (0 à 5°C) acidifiée au moyen de 1,30 mole d'acide chlorhydrique et de 0,2 mole d'acide citrique (un nombre considérable d'autres acides organiques et minéraux solubles seraient, convenables également). Il se forme un précipité micro-cristallin du sel interne recherché, 25 sous forme hydratée» Ce précipité est essoré et lavé à l'eau distillée pure et froide, puis il est séché sous vide à une température d'environ 20° C, initialement, puis lorsque le produit apparaît comme presque sec"à une température d'environ 60°C, toujours sous videe On obtient une poudre jaune micro-cristalline de très haute 30 pureté, la tétracycline, le sulfonamide et le formol n'ayant pas réagi, sont éliminés en milieu acide dans les eaux de lavage. Dans un second mode de purification, on opère la précipitation à une température du liquide supérieure à 35°C, ce qui provoque la coagulation et le dépôt, du produit sous forme d'une ré-35 sine pâteuse dans le fond du récipient, résine qui au refroidissement devient dure et cassante. Cette résine est un hydrate du produit, dont le point de fusion non caractéristique en soi, se situe aux environs de 45°C. - 69 22133 2054443 10 15 20 Il est possible, à partir des produits ci-dessus, d1obtenir une forme anhydre par lavage dans l'acétone et deshydratation sous vide à une température supérieure à 90°Co la poudre jaune anhydre ainsi obtenue a un point de fusion supérieur à 200°0 et se montre d'une stabilité tout à fait remarquableo 0e type de purification est applicable à la très grande majorité des produits revendiqués. Exemple 2 - Sous agitation et à température maintenue aux environs de 40°C, à un mélange de propylèneglycol (1000ml) de diméthylsulfoxyde (800 ml) et d'eau (600 ml), on ajoute une mole de sulfaméthoxazole-éthane-carboxylate de sodium, puis une mode de chlorhydrate de chlortétracycline, soit environ 515 g, puis une solution de soude caustique pour amener le pH à environ 7,8-8,2, soit environ 44 g exprimés en UaOH pure. On ajoute alors 1,2 mole de formaldéhyde •sous forme de solution aqueuse. I CH3 JSBy 25 COWH-CHg-HlT- COgUa (çn2)2 s°^T Gt^ 30 35 Ce produit est purifié par précipitation acide comme dans l'exemple 1, pour donner le sel interne. A partir de ce sel interne, il est possible de repasser à d'autres sels par salification directe ou indirecte,, Exemple 3 - Sous agitation et à température maintenue aux environs de 50°C à un mélange de propylèneglycol (1000 ml), d'alcool éthy-lique absolu (400 ml) et de triéthylèneglycol pur (500 ml), on ajoute une mole de 2-sulfanilamido-5-inéthoxypyrimidine-propane-sulfonate de sodium anhydre puis une mole de tétracycline base anhydre. Après avoir amené le pH aux environs de 7,6, par addition 69 22133 14 2054443 d'une petite quantité de soude en solution concentrée, on introduit 1,10 mole de paraformaldéhyde en suspension dans 250 ml d'alcool. Au bout d'une demi-heure, la réaction est en général terminée, ce qui se traduit par la solubilité du mélange obtenu 5 dans l'eau à un pH de 7,5 environ. On obtient ainsi une solution de tétracycline-méthylène-2-sulfanilamido-5-méthoxypyrimidine-propane-sulfonate de sodium. Purification : la solution ainsi obtenue est coulée sous agitation dans 10 litres d'acétone + 4 litres d'éther sulfurique, 10 maintenue à -152C. Le précipité jaune micro-cristallin est filtré, essoré et séché sous vide, et constitue le produit sous forme techniquement pure. Produit hygroscopique très soluble dans l'eau. La combinaison des deux méthodes précédentes de purification permet d'obtenir des produits de très haute pureté, à partir de matières 15 de pureté commerciale habituelle, et des produits d'une pureté satisfaisante à partir de matières premières de qualité plus technique donc moins chères. Exemple 4 Sous agitation et à température maintenue aux; environs de 20 459C, dans une solution de 1200 g de propylèneglycol et de 800 g de diméthylsulfoxyde, on introduit une mole de tétracycline base puis 1,10 mole de formaldéhyde sous forme de solution alcoolique à 40 io. On amène le pH à 7,8. 10 minutes après la soluMLisation des composants, on introduit par fractions de 1/5e, 1 mole de sulfa-25 méthoxypyridazine sodique anhydre. Le liquide est agité pendant 10 minutes environ puis mis au repos 15 minutes. On obtient une mole environ de tétracycline-méthylène-sulfaméthoxypyridazine mono-sodique. Ce produit est soluble dans l'eau en donnant une solution de pH 9-10 et insoluble en milieu légèrement acide, pH 5-6,5» ce 30 qui peut servir à sa purification. Le dérivé non sodique se présente sous la forme d'une poudre jaune insoluble. Si, à la solution obtenue ci-dessus de tétracycline-méthy-lène-sulfaméthoxypyridazine monosodique, on ajoute par fractions à 452C environ et sous agitation, une mole de propane-sultone, 35 on obtient une mole de tétracycline-méthylène-sulfaméthoxypyrida--zine-propane-sulfonate de sodium. Si l'on remplace la propane-sultone par la p-propiolac-tone, on obtient une mole de tétracyclihe-méthylène-sulfaméthoxy- 69 22133 15 2054443 pyridazine-éthane-carboxylate de sodium, que l'on purifie par les procédés décrits ci-dessus. Si, à la solution, on ajoute une mole de soude caustique sous forme de solution à 50 $ et que l'on fasse réagir à 50°C sur 5 ce mélange 2 moles soit de propane-sultone, soit de (3-propiolactone, on obtient après 20 heures environ, et quelquefois beaucoup plus rapidement, soit une solution de tétracycline-monopropane-sulfonate de sodium-méthylène-sulfaméthoxypyridazine-propane-sulfonate de sodium, soit une solution de tétracycline-monoéthane-carboxylate 10 de sodium-méthylène-sulfaméthoxypyridazine-éthane-carboxylate de sodium, dans le deuxième cas.- Ges produits se purifient par précipitation acétonique à une température inférieure à 0°C« Exemple 5 - 15 Sous agitation et à température maintenue aux environs .de 50°C, on introduit une mole d'oxytétracycline dans un. mélange contenant 700 ml d'eau et 800 ml de propylène glycol, puis une mole de suifamido-3-méthoxypyrazine-propane-sulfonate de sodium (obtenu soit par action de la propane-sultone sur la sulfamido-3-20 méthoxypyrazine sodique, soit par action du méthylate de soude en milieu anhydre sur la sulfamido-3-chloropyrazine-propane-sulfonate de sodium, produit obtenu lui-même par action de la propane-sultone sur la sulfonamido-3-chloropyrazine sodique)„ A cette solution, on ajoute 1,10 mole de formaldéhyde en solution aqueuse, 25 et l'on termine comme dans l'exemple précédent. Exemple 6 - En suivant les modes opératoires des exemples précédents, on prépare les dérivés de déméthylchlortétracycline, 6-déméthyl-6-désoxytétracycline, 6-méthylènetétracycline, tétracycline, chlor-30 tétracycline, oxytétracycline, quatrimycine, métacycline, sancy-cline, doxycycline, etc., et de leurs épimères avec les sulfonamides décrits dans la demande de brevet spécial de médicament précitée. Exemple 7 - 35 Dans un bêcher, on introduit successivement 200 ml d'eau, 350 ml de propylèneglycol et 1/4 de mole de tétracycline base. Sous agitation et à 60°0 environ, on introduit ensuite 1/4 de mole d'acide glyoxylique cristallisé. l»e liquide se clarifie et, après 69 22133 16 2054443 4- heure environ, la réaction est totale» On obtient avec un rendement théorique, le corps correspondant à la formule : T - COHH - OH - OH COOH (sel interne) 5 où T désigne le squelette hydroxynaphtacénique de la tétracycline. Exemple 8 - Dans un bêcher, on introduit successivement 200 ml d'eau, 350 ml de propylèneglycol, 150 ml de diméthylsulfoxyde et 1/4 de mole de chlortétracycline base, puis 1/4 de mole d'acide glyoxyli-10 que cristallisé» Après chauffage sous agitation pendant 15 minutes à 70-80°C, on ajoute 1/4 de mole de bicarbonate de sodium» le liquide'se clarifie dès que le dégagement de gaz carbonique est terminé» On obtient me solution du composé de formule : I, - COHH - CH - 0H 15 ' 1D COOlfe où T.| représente le noyau de la chlortétracycline. en milieu neutre. En opérant avec des aldéhydes bisulfités,/on obtient les dérivés bisulfités correspondants qui sont des médicaments actifs 20 et solubles. Ces nouvelles tétracyclines sont des substances dont les sels de soude, de potasse, de choline, etc.. sont solubles dans l'eau à un pH compris entre 7 et 8. ^es solutions sont d'une stabilité remarquable pour ce type de produits» Ces derniers peuvent 25 être purifiés par précipitation en milieu acide (pH =1,5 environ)» Ils possèdent in vivo les mêmes propriétés chi.mi othérapiques que les tétracyclines de départ» Ce sont d'autre part des matières de départ pour l'obtention de certains types de tétracyclines pontées aalon l'invention» Il suffit eneffet de les faire réagir dans un 30 solvant commun avec le sulfonamide choisi pour obtenir la tétracycline pontée voulue. Exemple 9 - Dans le liquide obtenu à la fin de l'exemple 7, on introduit 1/4 de mole de sulfadimérazine-propane-sulfonate de sodium 35 et on maintient à 60°C pendant 30 minutes» Le liquide transparent ainsi obtenu est versé dans 5 litres d'eau glacée contenant 1 mole d'acide chlorhydrique pur» Il se produit un précipité du composé 69 22133 17 2054443 de formule : (ch2)3so3h t - cohh - ch -hu—^v-sojî-^ ' \ —/ X 5 cooh \ / c^ xc - ch, » » 3 ïr^c"^GE (sel interne) j ch3 10 En répétant le même mode opératoire avec le produit de l'exemple 8, on obtient la chlortétracycline pontée correspondante. Exemple 10 - A une suspension d'1 mole de tétracycline base dans 800 ml d'eau et 300 ml de propylèneglycol, on ajoute 1 mole de 15 sulfaméthoxypyridazine-propane-sulfonate de sodium, et on porte la . température à 40°C. On introduit ensuite, par fractions, 1 mole de glyoxylate de-sodium en solution aqueuse à 40 liquide se clarifie et, après 20 minutes, on peut considérer que la réaction est complète. 20 La solution obtenue est projetée dans 10 litres d'eau maintenue par de la glace à 0°C et contenant 2,5 moles d'acide chlorhydrique pur. précipité jaunâtre obtenu est essoré et séché. Le produit correspond à la formule : t - cohh - ch - hh—v ■ xy- s0oh i \ / 2\ cooh v=-v c - h //. ^ ch h 30 (sel interne) \h=C^ \ -0GH-3 Exemple 11 - En opérant comme dans l'exemple 7, mais en remplaçant 35 l'acide glyoxylique cristallisé par 1/4 de-mole de l'aldéhyde de formule : chg - ch2 - cho s0~h j 69 22133 18 2054443 qui est un produit que l'on peut préparer par dés méthodes connues, on obtient la tétracycline de formule : T - COHH - CH - OH i CH0 T étant le noyau de la c t r J CH tetracycline. i 2 SO,H (sel interne) 5 De même, en opérant avec de la chlortétracycline au lieu 10 de la tétracycline, on obtient le produit correspondant où T est remplacé par , noyau de la chlortétracycline. Exemple 12 - En opérant comme dans l'exemple 7, mais en remplaçant l'acide glyoxylique cristallisé par 1/4 de mole de l'aldéhyde de 15 formule : ch - chg - cho 25 20 qui est un produit que l'on peut préparer par des méthodes connues on obtient la tétracycline de formule (sel interne) De même, en opérant avec de la chlortétracycline au lieu de la tétracycline, on obtient le produit correspondant où T est 30 remplacé par , noyau de la chlortétracycline» Exemple 13 - En opérant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le glyoxylate de sodium par le sel de sodium de l'aldéhyde de l'exemple 11, on obtient le produit de formule % 55 69 22133 2054443 (CH2)3S03Ua 3}(ou T, ) - COHH - CH - HN—/' xV-BO Jï / 1 ' X / 2\ N C-^ H I ch .c-ocel XCH^ 3 S0,ITa T étant le noyau de la tétracycline comme dans l'exemple 10, et T.j étant le noyau de la chlortétracycline, si l'on utilise cette 10 dernière à la place de la tétracycline "base» En remplaçant le glyoxylate de sodium par le sel de sodium de l'aldéhyde de l'exemple 12, on obtient le produit correspondant. Dans ce type de cas particuliers, on peut aussi obtenir 15 les corps ci-dessus, par action de l'aldéhyde éthylénique de base, •par exemple le cinna-aldéhyde, l'acroléïne, etc.0 sur le mélange tétracycline-sulfonamide, puis par action du bisulfite de sodium concentré et en excès, à chaud, sur le produit résultant, qui correspond d'ailleurs à un des types de nouveaux produits selon 20 l'invention. Expérimentations -Exemple I - Six veaux nourris au lait reconstitué, âgés de 15 à 20 jours, et pesant 55-60 kg, présentent un syndrome diarrhéique im— 25 portant, avec soif, fièvre et amaigrissement. Les examens de laboratoire mettent en évidence, entre autres, la présence de colibacilles pathogènes nombreux. On injecte par voie intra-musculaire une solution contenant 10 fo de tétracycline-méthylène-sulfaméthosypyridazine-propane-30 sulfonate de sodium à la dose de 10 ml le premier jour et de 8 ml les deux jours suivants. L'amélioration est constatée dès le lendemain de la première piqûre et les six animaux peuvent être considérés comme totalement guéris 24 heures après la dernière piqûre. 35 Exemple II - Cinq lapins adultes de 3kg, infectés par un staphylocoque pathogène, par voie sous-cutanée, et qui présentent au bout de quelques jours des abcès volumineux sont traités par injection 69 22133 20 2054443 de 1 ml de solution de tétracycline-méthylène-sulfadiméthoxyme-éthane-carboxylate de sodium à 8$, pendant 4 jours par voie intramusculaire, présentent dès le deuxième jour une liquéfaction des abcès, qui, incisés, laissent écouler un pus en voie de lyse 5 avancée. Quatre sujets sont définitivement guéris 48 heures après la dernière piqûre et le cinquième sera guéri après une nouvelle série d'injections aux mêmes doses. Exemple III - 10 Trois taurillons de 200 kilos environ présentent une atteinte pulmonaire grave, avec toux, fièvre, abattement et perte d'appétit. Ces sujets sont traités dans une première phase par une association de chlortétracycline plus suifaméthoxypyridazine; de cette façon, les animaux reçoivent pendant 4 jours 1,5g de chlor-15 tétracycline par jour et 10 g de suifaméthoxypyridazine sodique par voie intraveineuse. Après une amélioration passagère le premier jour, l'état des animaux continue d'empirer» On instaure alors après un arrêt de tout traitement antibiotique pendant 36 heures, un traitement 20 avec chlortétracycline-méthylène-sulfaméthoxypyridiazine-propane-sulfonate de sodium en. solution à 9 injecté par voie intramusculaire profonde, à la dose de 35 ml le premier jour, et de 30 ml les trois jours suivants. 48 heures après la première injection,l'amélioration de 25 l'état général des animaux est sensible, la fièvre est baissée, et les trois taurillons sont considérés comme guéris trois jours après la fin de ce deuxième traitement. Exemple TV - Dans une porcherie industrielle où sévit un microbisme 30 très important, et où de ce fait les animaux sont soumis à des traitements fréquents et répétés avec les antibiotiques et sulfonamides habituels, il est constaté une usure telle de ces remèdes qu'il est impossible d'éviter maladies et mortalités. On sélectionne, sur un lot, 40 porcs malades pesant de 35 45 à 55 kg, ces sujets ayant déjà été traités et récidivant. Ce lot est partagé en deux groupes de 20 sujets. Sur le premier groupe, on injecte une association de sulfadiméthoxyme sodique : 10 plus suif améthoxypyridazine sodique 10 ^ à la dose de 1 ml par 5 kg 69 22133 21 2054443 de poids vif, associés à -une injection intramusculaire de tétracycline à 5 i° à la dose de 1 ml pour 10 kg de poids vif. le deuxième lot reçoit, à la dose de 1 ml pour 10 kg de poids vif par voie intramusculaire une solution contenant 5 fo de 5 tétracycline-méthylène-sulfaméthoxypyridazine-propane-sulfonate de sodium + 5 ^ de tétracycline-méthylène-sulfadiinéthoxyme-propane-sulfonate de sodium, pendant 4 jours pour les deux lots et à.raison d'une injection par jour. les résultats sont les suivants : 10 Dans le premier lot, 5 sujets sont améliorés d'une façon nette, 12 sujets ont un état stationnaire, 3 sujets montrent une aggravation nette et dans les huit jours, deux de ces derniers sont morts. Dans le second lot, on observe une guérison nette sur 14 15 sujets, et une amélioration très nettë sur 5 sujets, 1 sujet étant dans un état stationnaire. Tous les sujets du deuxième lot se rétablissent par la suite. Exemple Y - Essais sur volailles. 20 Un lot de 500 poulets de 1,5 kg environ atteints de mala die respiratoire chronique avec complications colibacillaires et à germes responsables, très peu sensibles aux divers antibiotiques (après isolément et tests de résistance in vitro) est séparé en 2 lots égauxo Un des lots est traité par voie intramusculaire à la 25 dose de 0,5 ml par kilo de poids vif en une seule injection, tandis que l'autre lot est traité par voie buccale, dans l'eau de boisson, à la dose de 0,5 ml par kilo de poids vif pendant 4 jours. la solution de traitement avait la formule suivante : chlortétracycline-méthylène-sulfamonométhoxjrme-éthane-carbosylate 30 de sodium : 2 fo - Tétracydine-méthylène-sulfaméthoxypyrazine-propane sulfonate de sodium ï 1 fo - Oxytétracycline-méthylène-sulfa-5-méth.ylpyrimidine-propane-sulfonate de sodium ï 2 fo -Tétracycline- méthylène-sulfaméthoxazole-propane-sulfonate de sodium î 2 fo - Tétracycline-méthylène-sulfadiazine-éthane-35 carboxylate de sodium : 3 Pour le premier lot, on obtient 91 fo de guérisons franches e*t 8 fo d'améliorations, et pour le second lot, 72 fo de guéri-sons et 17 fo d'améliorations très nettes avec arrêt total de la mortalité. 69 22133 22 2054443 ECTEBBICAIIOIIS T. A titre de médicaments nouveaux, un antibiotique du groupe de la tétracycline allié à un sulfonamide, ou à une substance voisine à activité antibactérienne, à fonction amino libre ou alcoyl-amino libre, l'union entre les deux types de molécules 5 de base étant réalisés au moyen d'un pont aldéhyde„ 20 Les composés- de formule : R. » »4 Ra - CONH - CH - N - R, o 3 10 S2 dans laquelle ï Ro représente le squelette hydroxynaphtacénique d'un antibiotique du type tétracycline choisi parmi la tétracycline elle-même et ses dérivés ; 15 R1 à, des groupes OH sodables ou à l'atome d'azote relié à la position 3 ëLu. noyau de té>-traeycline, est un groupement solubilisant du. type A-SO^B, A-COgB» A-SO^H ou A-CO^H où A est un radical à chaîne droite ou ramifiée ou 20 cyclique, substituée ou non, et B désigne une base ou tin métal alcalin ou alcalino-terreux; n = 0, 1, 2, J ou 4 suivant le nombre de groupes OH sodables sur le noyau de tétracycline RQ. Rg est le résidu d'un aldéhyde, y compris -H, 25 R^ est le reste d'un sulfonamide après enlèvement de la fonction amino primaire ou amino secondaire, et portant ou non en position un groupement solubilisant j R^ est d© 1*hydrogène ou un radical alcoyle infé-30 . rieur." 3. les composés selon la revendication 2 dans lesquels R^ est un propane-suif onate basique ou acide, un o rtho-benzyl sulfonate basique ou acide, un éthane-carboxylate basique ou acide. COPY 69 22133 23 2054443 4. les composés selon la revendication 2 ou 3, dans lesquels R, est de la forme : 5 10 où R,_ est de l'hydrogène, une base ou un métal alcalin ou alcalino-terreux, un radical alcoyle ou aryle, un radical hétérocyclique azoté, soufré ou oxygéné, thio-alcoyle, alcoxy ou thioalcoxy, un radical de sulfonamide connu doué d'activité thérapeutique ou un radical de type Rg, Rg est un groupement solubilisant de type A-SO^B ou A-COgB où A et B ont la même signification que dans la revendication 2, ou représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou acyle inférieur, ou un métal alcalin ou alcalino-terreux» 5« les composés selon la revendication 2 ou 3 dans lesquels R^ 15 est de la forme : /^0,-hétéro-^ où R^ est H ou un radical acyle, succinyle, maléyle ou phta-lyle ou un groupement CHgCO -jB^ , OHgSO^B^ , CHgCHgSO^B-j, CH^SO^B^ ou un de leurs mélanges, B^ étant une base "hétéro" désigne un radical phényle ou un cycle de 20 sulfone connue à action antibactérienneo 6« les composés selon la revendication 2 ou 3, correspondant à la structure : * COPY 69 22133 24 2054443 ' fi *4 ?4 fi Ro-00NH-ch-n-hétér0-S09-hétér0-n-ch-C0NH-ro » ' c \ R2 R2 dans laquelle R0» R-j > R^» et n on"t même signification que dans la revendication 2 ou 3» en étant pour chaque symbole, identiques ou différents dans les deux parties de la molécule, et "hétéro" désigne un radical phényle ou acyle de sulfone connue» 7o Les composés selon la revendication 2 ou 3» dans lesquels R^ est de la forme : où Rg est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical de type Rg tel que défini dans la revendication 10 4, et Rg est de l'hydrogène ; un radical alcoyle inférieur ou une base, ou un radical de type Rg. 80 Les sels internes, les sels avec des acides ou des bases physiologiquement acceptables des composés selon l'une des 15 revendications 1 à 7» 9. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 2 à 8. 10. Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 1 ou 9o