Brevet FR2059985A1 — publié le 19710611

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzyl4 pipéridine dione-2,6 , en l'espèce ceux qui répondent à la formule I dans laquelle R et R' désignent des alcoyles inférieurs, linéaires ou ramifiés. Ces composés se signalent notamment par leur action sur le système nerveux central et sont utilisables en considération de celle-ci. On peut, selon l'invention, préparer ces nouveaux dérivés par réaction d'un di-alcoyl glycinamide avec de l'anhydride ss-benzyl glutarique. lies exemples suivants, non limitatifs, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 (Benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 ,N-diméthylacétamide ( R = R' = CH3, numéro de code 87-80 R & C). L'anhydride ss-benzyl glutarique est synthétisé selon le procédé décrit dans Organic Syntheses t 38, p. 52, à partir du monomalonate d'éthyle (préparé d'après la~méthode de Rodionnv et Bezinger, Izvest. AkadF Nauk. SSSR 1952, p. 696-702) et du p-benzyl acrylate d'éthyle (obtenu selon la méthode de Moureu, Bull. Soc. Chim. 1951, p. 203). On prépare le N,N-diméthyl-glycinamiae soit selon la méthode de Ballard et Bamford (J. Chem. Soc. 1958, p. 355) soit selon celle de Marvel et coll. (J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1641). On ajoute lentement, à 0 et avec agitation, Il g d'anhydride ss-benzyl glutarique- à 6 g de diméthyl glycinamide. Ensuite on chauffe progressivement le mélange jusqu'à 1750 et on le maintient 1/2 heure à cette température tout en poursuivant l'agitationX Apres refroidissement, on reprend le résidu par du benzène et on lave l'extrait 2 fois à l'eau; on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le solvant. il reste 12,7 g (rendement : 82 % ) d'une huile visqueuse bouillant à 200-210 sous 0,05 mm de mercure, avec décomposition partielle. La solubilité dans l'eau du composé 87-80 R & C est inférieure à I p. 10.000 Analyse : N % calculé : 9,72 trouvé : 9,78 EXEMPLE 2 (BanzylG dioxo-2,6 pipéridino)-2 N,N-di-isopropyl acétamide (PW = R' = i-C H ; numéro de code 91-81 R & C) On prépare le N,N-di-isopropyl glycinamide de la manière suivante A 56,5 g (0,5 mole) de chlorure de chloracétyle dans 400 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant à -15 , 101 g (1 mole) de di-isopropylamine dans 400 ml d'éther anhydre. On filtre le précipité de chlorhydrate de di-isopropylamine et on le lave 3 fois, avec chaque fois 200 ml d'éther. On évapore les solutions éthérées réunies, on obtient une huile résiduelle que l'on soumet à une distillation sous pression réduite. On recueille le N,N-di-isopropyl chloracétamide formé. Le produit se prend en masse et on le recristallise dans de l'éther de pétrole, F : 40-50 . Analyse :- Cl % calculé : 20,00 trouvé : 19,98 On ajouté, en agitant, 22 g (0,124 mole) de ce composé à 350 ml d'ammoniaque concentrée. On laisse en contact pendant 2 jours, puis on chauffe à 600. On obtient un précipité volumineux. On introduit alors 100 ml d'alcool éthylique dans le ballon et on chauffe à 600, en agitant, jusqu'à dissolution totale. On prolonge le chauffage pendant 2 heures. La solution limpide obtenue est évaporée à siccité sous pression réduite. On ajoute alors au résidu un excès de soude concentrée et on l'extrait avec du chloroforme. Après séchage de l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le solvant. Après 2 rectifications sous vide poussé, on obtient 8,9 g (rendement 46 %) de N,N-di-isopropyl glycinamide. Eb. 78-820/0,1 mm. Analyse : Poids moléculaire calculé 158 trouvé 156,5 Dans des conditions similaires à celles qui sont décrites dans l'exemple 1, on fait réagir l'anhydride p-benzyl glutarique et le N,N-di-isopropyl glycinamide. On obtient une masse solide, très dure, de produit qui cristallise par trituration dans de l'éther. Le produit est filtré sur du verre fritté, lavé à l'éther, essoré et séché à l'étuve. Après recristallisation dans de l'alcool, lavage à l'éther et séchage, on obtient 8,4 g du composé, soit un rendement de 63 %. F : 166-168 La solubilité dans l'eau est inférieure à 1 p. 10.000 Analyse : N % calculé 8,14 trouvé 8,34 EXEMPLE 3 (Benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridino) N,N-diéthyl acétamide ( R " R' = C2H5 ; numéro de code 91-82 R & C). Le N,N-di-éthyl glycinamide est préparé de façon similaire à celle qui est décrite pour le N,N-di-isopropyl glycinamide (exemple 2). Le N,N-di-éthyl glycinamide obtenu avec un rendement de 68 % bout à 70-720/0,1 mm de Hg; le N,N-di-éthyl chloracétamide intermédiaire bout à 1100/12 mm de Hg. On obtient le composé 91-82 R & C de la manière décrite dans l'exemple 1 en reprenant par de l'éther au lieu du benzène. Le rendement est de 81 % . C'est une huile légèrement jaunâtre qui se décompose lors de la distillation. Sa solubilité dans l'eau est inférieure à 1 p. 10.000 Analyse : N % calculé 8,86 trouvé 8,63 Les nouveaux dérivés de l'invention ont été soumis à une étude pharmacologique qui arévélé des propriétés intéressantes, en particulier dans le domaine du système nerveux central. Les essais ont été effectués avec des suspensions aqueuses des composés, réalisées de la façon suivante Composés 87-80 et 91-82 R & C on chauffe le produit pour le ramollir, on ajoute 20 % par rapport au volume final de propylène glycol bouillant et 0,5 % de polysorbate et on complète avec de l'eau dis tillée bouillante. Composé 91-81 R & C on le met en suspension dans une dispersion de méthyl cellulose à 0,5 % dans l'eau. I - Toxicité aiguë Les essais ont été effectués sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944 , 57, 261). Les résultats sont donnés dans le tableau I. TABLEAU I Voie 87-80 R & C 91-81 R & C 91-82 R & C i.p. 1200 > 7 1600 728 orale 2000 - 1000 (1) Note (1) La détermination de la toxicité aiguë par voie orale n'a pu être réalisée qu'avec une suspension dans du polyéth;ylène-glycol pur, pour un volume de 0,5 ml/20 g. II - Effets hypnotiques 10/ Effet hypnotique direct On a recherché, de façon classique, la dose des produits faisant dormir, avec perte du réflexe de redressement, 50 % des souris traitées par les substances étudiées (DE 50). Les résultats sont rassemblés dans le tableau II T A B L E A U II DE 50 (en mg/kg) Voie 87-80 R & C 91-81 R & C 91-82 R & C i.p. 600 > 1600 300 (effet faible à 1600 mg/kg) orale 1000 - 400 20/ Renforcement de l'hypnose a) Hypnose à l'hexobarbital sodique (Méthode de Winter, J Pharmacol. 1949, 94, 7). On injecte à des souris par voie n.p. 1/5 de la DL 50 du produit à étudier puis, 30 mn plus tard, 75 mg/kg d'hexobarbital sodique par la même voie. On détermine le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil par rapport à des animaux témoins n'ayant reçu que le barbiturique. Dans le tableau III on a donné la moyenne des résultats pour 10 souris par groupe. T A B li E A U III Renforcement de l'hypnose à l'hexobarbital sodique 87-80 R & C 91-81 R & C 91-82 R & C + 141 % + 16 % + 94 % (non significatif) b) hypnose au chloral Dans des conditions semblables aux précédentes, on détermine le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil provoqué chez la souris par 275 mg/kg de chloral injecté par voie i.p. Les résultats représentent la moyenne obtenue avec 10 souris par groupe. ta dose administrée est égale à 1/5 de la DS 50. TABliEAU IV Renforcement de l'hypnose au chloral 87-80 R & C 91-82 R & C + 123 qu, + 35 % 30/ Potentialisation des effets de doses infra-hypnoti ques de pentobarbital sodique On administre simultanément à des souris, par voie i.p. 30 mg/kg de pentobarbital sodique (dose infra-hypnotique) et le produit étudié. On détermine le pourcentage d'animaux qui s'endorment, le temps de latence avant 1'apparition du sommeil et la durée de celui-ci. On a donné, dans le tableau V, la moyenne des résultats obtenus sur 10 animaux. TABliEAU V Potentialisation de doses infra hypnotiques de pento barbital 87-80 R & (3 91-82 R & C hypnose chez 100 % des souris chez 100 % des souris temps de latence 4 mn 17 s 2 mn 10 s durée du sommeil Il mn 0 s 17 mn 34 s 40/ Essai de réendormissement On endort des groupes de 10 souris par injection i.p. de 75 mg/kg d'hexobarbital. Au réveil des animaux, on administre le produit à étudier par la m8me voie. On détermine le pourcentage d'animaux qui se réendorment, la latence d'apparition du sommeil et la durée de celui-ci. On a donné, dans le tableau VI, la moyenne des résultats obtenus dans chaque groupe de souris avec le composé 87-80 R & C. g A 3 B-L E A U VI Réendormissement Dose du composé 87-80 R & C 1/5 de la Dli 50 1/10 de la DL 50 Hypnose chez 100 % des chez 100 % des animaux animaux Latence 1 mn 07 s 1 mn 50 s Durée du sommeil 81 mn 97 s 5 mn 52 s En conclusion, les essais effectués permettent de mettre en évidence les effets de type hypnogène des dérivés de l'invention. L'activité du composé 87-80 R & C s'est révélée particulièrement importante. III - Action sur l'activité spontanée On utilise la méthode de l'actiyographe selon les indications de Dunham et Miya (J. Arn. Pharm. Assoc. Sci. Ed 7957, 46, p. 208). La dose injectée par voie i.p. est, pour chaque produit, égale à 1/5 de la DL 50. T A B li E A U VII Pourcentage de variation de l'activité motrice 87-80 R & C 91-81 R & C 91-82 R & C - 97 % - 49 % - 77 % IV - Essais dtincapacitation motrice 10/ Epreuve de la cheminée (méthode de Boissier et coll. Méd. Exp. 1960, 3, 81). 2 / Epreuve de la traction (méthode de Boissier et coll. Méd. Exp. 1961, 4, 145). 30/ Epreuve de la tige tournante (méthode de Boissier, Thérapie, 1958, jI, 1074). Dans ces trois séries dressais, on détermine le pourcentage de souris atteintes d'incapacitation motrice, 30 mn après lradministration i.p. de 1/5 de la DL 50 des produits à l'étude. Dans le tableau VIII on a donné la moyenne des résultats obtenus sur 10 souris. T A B L E A U VIII Incapacitation motrice (cheminée, traction, tige tournante) 87-80 R & C 91-81 R & C 91-82 R & C cheminée 20 % 20 % 40 % traction O % O % O % tige tournante O % O % 20 % 4 / Epreuve de la grille chargée (méthode de Trommel Archives des Sciences (Genève) 1957, 10, 107). Une souris, saisie par la queue, tend à s'aggripper fortement à une grille qu'on lui présente et à laquelle sont suspendus des poids. On détermine la charge maximale portée par la souris pendant 5 secondes au moins et on mesure ensuite la diminution de cette charge après l'administration i.p. de 1/5 de la DD 50 des produits à 11 étude. lies résultats apparaissent dans le tableau IX. T A B i E A U IX Incapacitation motrice (grille chargée) 87-80 R & C 91- 82 R & C -5% - 28 % Les dérivés de l'invention ne possèdent donc dans l'ensemble, que peu ou pas d'effet mycrelaxant et ne nuisent pas à la capacité motrice. V - Activité anti-épileptique. 10/ Effet anti-strychnine On administre à des souris par voie i.p les produits étudiés à la dose de 1/5 de la DL 50 et on perfuse lentement par voie intraveineuse de la strychnine (solution à 25 u g/ml, injectée dans la veine caudale, à la vitesse de 0,1 ml/minute). On détermine le pourcentage d'augmentation de la dose mortelle minimale. 'PABLEBU X Effet anti-strychnine 87-80 R & C 91-82 R & C + 117 % + 125 % 20/ Effet anti-pentétrazol On opère de la manière décrite ci-dessus, en injectant une solution de pentétrazol à 0,5 %, à la vitesse de 0,1 ml par minute. T A B L E A U XI Effet anti-pentétrazol 87-80 R & C 91-81 R & C 91-82 R & C + 127 % aucune modification + 66 % 30/ Electrochoc maximal chez le rat On recherche la protection présentée par les produits étudiés selon la méthode de de Holland et coll.(J. Med. Pharn. Chem; 1961, 2, 99). T A B L E A U XII Electrochoc Produit Dose (voie) Résultats 87-80 R & C 1/20 de la DS 50 (i.p.) Pendant 30 mn diminution de 20 % des crises toni ques 87-EC R & C 1/10 de la DD 50 (i.p.) Pendant 30 mn suppression totale des crises toniq!lt 87-80 R & C 1/5 de la DL 50 (i.p,) Pendant 90 mn supression totale des crises toni ques et cloniques Pendant 3 heures suppres sion totale des crises toniques. L'effet ne ces se complètement qu'après 24 heures. 91-81 R & C 1/5 de la DL 50 (i.p.) Effet nul 91-82 R & C 1/5 de la DL 50 (i.p.) Pendant 30 mn diminution de 80 % des crises toni ques et de 60 % des cri ses cloniques. Diminution de 50 % des crises toniques seulement après 60 mn et pendant 3 heures environ. lie dérivé 87-80 R & C, en particulier, possède donc un effet anti-épileptique très marqué. lies nouveaux composés peuvent donc Aetre utilisés chez lthomme et les animaux, en particulier comme hypnotiques, sédatifs et/ou anti-épileptiques. Ils peuvent être présentés en vue de l'administration orale ou rectale, notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. lies formules suivantes sont des exemples, non limitatifs, de compositions pharmaceutiques. Formule 1 - Capsules de gélatine 87-80 R & C 0,40 g par capsule Formule 2 - Comprimés 91-82 R & C 0,40 g amidon de riz 0,10 g gel de silice 0,10 g stéarate de magnésium 0,005 g Ces comprimés peuvent être enrobés ou dragéifiés. Dans ces deux formes pharmaceutiques, la dose de produit actif peut varier entre 0,10 et 1 g. Formule 3 - Suspension buvable On prépare une suspension aromatisée et sucrée à la concentration de 1 % à 10 % de produit actif à l'aide d'un émulsifiant tel que le polysorbate de sodium. lia suspension peut être présentée en flacon comptegoutte, en ampoules de 5 à 15 ml ou en sirop. Formule 4 - Suppositoires 87-80 R & C 0,50 g excipient deImhausen q. s.p. 1 suppositoire Les autres excipients usuels, comme le beurre de cacao peuvent être utilisés et la dose de produit actif par suppositoire peut varier entre 0,10 et 1 g. REVENDICATIONS 1.- lies dérivés de la benzyl-4 pipéridine dione-2,6 répondant à la formule dans laquelle R et R' désignent des alcoyles inférieurs linéaires ou -ramifiés. 2.- Le (benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 N,N-diméthyl- acétamide. 3.- lie (benzylA dioxo-2,6 pipéridino)-2 N,N-di-éthyl- acétamide. 4.- lie (benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 N,N-di- isopropyl-acétamide. 5.- Médicament hypnotique, sédatif et/ou antiépileptique renfermant comme substance active un ou plusieurs dérivés spécifiés dans les revendications 1 à 4. 6.- Médicament selon la revendication 5 dans lequel le ou les principes actifs sont associés à un ou plusieurs excipients usuels pour l'administration orale ou rectale en médecine humaine ou vétérinaire. 7.- Un procédé de préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un di-alcoyl glycinamide avec dc l'anhydride '3-benzyl glutarique.