Brevet FR2085703A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne des médicaments injectables. Il est bien connu que les actions chimio-thérapeutiques, en particulier les actions antibactériennes, 5 des sulfonamides et de certaines 2,4-diamino-pyrimidines, se renforcent mutuellement lorsque ces substances agissent ensemble. Bien qu'il s'agisse d'un renforcement mutuel, ces 2,4-diamino-pyrimidines seront appelées ci-après potentialisateurs. Les 2,4-diamino-pyrimidines et les méthodes 10 de synthèse de ces composés sont décrites par exemple dans les brevets britanniques Nos 715.813, 734.801, 875.562, 957-797 et 1.128.234. un groupe important de ces potentialisateurs est constitué par les 2,4-diamino-pyrimidines qui ont un radical ber.zylique substitué à la position 5 ou bien un raclical phény- 15 lique substitué à la position 5 avec un radical alkylique inférieur à la position 6. Comme composés particuliers intéressants, on peut indiquer la triméthoprime /"ou 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pyrimidine7, la diavéridine /ou 2,4-diamino-5-(3j4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine/, la 2,4-diamino-20 5-(3J4,6-triméthoxybenzyl)-pyrimidine, la 2,4-diamino-5-(4-chlorobenzyl)-6-éthylpyrimidine, l'ormétoprime /ou 2,4-diamino-5-(2-méthyl-4,5-diméthoxybenzyl)-pyrimidine/, la 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy-5-bromobenzyl)-pyrimidine et la pyri-méthamine /ou 2,4-diamino-5-(4-chlorophényl)-6-éthylpyrimidine7. 25 Tous ces composés sont connus pour avoir line intéressante activité chimiothérapeutique et pour être des potentialisateurs de sulfonamides dans le sens qui a été indiqué ci-dessus. Des potentialisateurs auxquels on donne la 30 préférence pour l'exécution de la présente invention sont les composés de formule générale 35 12 3 4 dans laquelle les symboles R , R , Br et R représentent des radicaux identiques ou différents, qui peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy 71 08681 2 2085703 1 ? ou benzyloxy, ou bien, si R et R sont chacun un atome 3 4 d hydrogène , r et R peuvent représenter ensemble un radical méthy1ène-dioxy. Des sulfonamides auxquels on donne la préférence 5 pour 1'exécution de 11 invention sont ceux de formule générale dans laquelle le symbole Q représente un radical pyrimidine-2-yle ou pyrimidine-4-yle pouvant avoir ou non des substituants ou bien un radical isoxazolyle substitué. 10 En général, pour que l'effet thérapeutique soit intéressant, le rapport pondéral du sulfonamide au potentialisateur doit être de l'ordre de 5, de préférence compris entre 10 et 2, bien que dans certains cas il puisse être favorable d'élever ce rapport jusqu'à 20 ou au contraire de l'abaisser 15 jusqu'à 0,5 ou même jusqu'à 0,1. De telles préparations sont souvent données par la voie orale mais on peut aussi avoir besoin de préparations injectables. Or on se heurte à une difficulté pour préparer un produit injectable contenant un sulfonamide et un potentialisa-20 teur du sulfonamide à réaction basique, du fait des solubilités particulières des deux constituants. En effet, les sulfonamides ne forment des sels solubles appropriés qu'avec certaines bases, tandisque les potentialisateurs à réaction basique des sulfonamides ne donnent des sels solubles appropriés qu'avec certains 25 acides et quand on mélange des solutions aqueuses des deux composants, ou d'autres solutions ioniques utilisables en pharmacie, il se produit une précipitation qui rend impossible la préparation de cette manière de solutions injectables. Il a été proposé de préparer des mélanges du 30 sulfonamide et du potentialisateur avec divers solvants autres que 11 eau mais ces préparations ont toutes 1'inconvénient bien connu des préparations injectables dans lesquelles une partie importante du véhicule liquide n'est pas 1 eau. Un autre inconvénient des préparations connues 35 d'un sulfonamide et d'un potentialisateur sous forme de solutions est qu'il n'est pas possible d'accroître les concentrations des ingrédients actifs sans élever la viscosité de la solution, ce qui peut rendre celle-ci impropre à l'injection. La présente invention est fondée en partie sur 40 la découverte que l'on peut atteindre de fortes concentrations du potentialisateur dans une préparation aqueuse injectable , sans que la viscosité de celle-ci devienne excessive, si le potentialisateur est présent sous forme de particules finement divisées, en suspension dans une solution aqueuse d'un sel 45 du sulfonamide avec une base forte. 71 08681 3 2085703 Les premiers essais qui furent effectués en vue d'obtenir une telle préparation restèrent sans succès par suite de la formation inattendue d'un complexe équimolaire entre le sulfonamide et le potentialisateur, complexe qui 5 forme des cristaux dans la préparation injectable. Cette cristallisation a plusieurs inconvénients : (a) elle provoque une fluctuation des concentrations du contenu de la phase liquide et de la phase solide, ce qui introduit une incertitude dans l'utilisation de la préparation 10 du fait que l'absorption de ces phases par l'organisme traité se fait à des vitesses différentes, (b) 11 a été trouvé qu'elle variait avec le temps, de sorte que des échantillons d'âges différents contiennent des quantités différentes du complexe équimolaire 15 sous forme de cristaux de dimension irrégulière, et (c) les cristaux de taille irrégulière peuvent jouer le rôle de germes et activer la cristallisation ; les suspensions de telles phases solides ont des propriétés physiques, par exemple une viscosité, variables, ce qui a pour conséquence 20 des réactions différentes à l'endroit ou est pratiquée l'injection ; la formation de cristaux du complexe 1-1 perturbe entièrement la répartition des dimensions des particules, ce qui rend la préparation impropre à l'injection. En poursuivant ses recherches, la demanderesse a 25 trouvé que si l'on élevait le pH de la préparation jusqu'à une valeur pour laquelle le potentialisateur n'était pratiquement pas ionisé, la petite quantité du complexe équimolaire qui pouvait éventuellement se former était insuffisante pour que soit dépassée la limite de solubilité de ce complexe dans la 30 solution du sulfonamide et qu'ainsi le eo&plexe ne cristallisait pas. I»a présents isvertri.se. peur ')t jet -_ur.£ préparation injectable d'un sulfor.a?xaâe 3t v^tentiaiiy&-tur de ce sulfonamide., préparatica dans laquelle le véhicule liquide 35 est constitué principalement par ds l'savi* ni- les préparations aqueuses cv-i ; "prépa rations aqueuses injectables" » la prû-?er.se de rc-.lrar.ti5 organiques , par exemple d'alcool, de glycérol cv. &?■ rropylène-glycol, n'est pas exclue mais cette présence r'sst pas avan-4-0 tâgeuse et elle peut altérer la. a^al-ilité le 1:. préparation BAD ORIGINA) 71 08681 4 2085703 par suite de l'action solubilisante du solvant. Ainsi, cette invention a pour objet une préparation aqueuse injectable comprenant une suspension d'un potentialisateur finement divisé tel qu'il est défini ci-dessous, dont 5 pratiquement toutes les particules ont une dimension maximale inférieure à 50 p.m, dans une solution aqueuse d'un sel hydro-soluble pour usages pharmaceutiques, d'un sulfonamide avec une base forte. Dans la présente description, on entend par po-10 tentialisateurs toutes les 2,4-diamino-pyrimidines qui sont actives contre les infections bactériennes de mammifères ou d'oiseaux et qui n'ont pas de radicaux de substitution tels que le radical hydroxylique, liés à un noyau aromatique, pouvant réagir avec la base dont dérive le sel du sulfonamide. 15 Dans les conditions basiques qui ont été indiquées ci-dessus, le potentialisateur est presque entièrement à l'état de base libre, c'est-à-dire à l'état non-ionisé. Suivant la solubilité du complexe équimolaire relativement à celle du potentialisateur lui-même, il peut se faire que ce complexe se forme 20 mais sa formation peut cependant être empêchée par une élévation du pH de la suspension. Le potentialisateur n'est en général ionisé qu'à un très faible degré et des préparations stables, appropriées, ont été obtenues à un pH supérieur à 9,75- Le pH sera normalement au moins égal à 10 et de préférence compris entre 25 10 et 10,5> la limite supérieure du pH n'ayant pas une importance décisive et étant déterminée par des facteurs bien connus tels que la tolérance de l'animal à traiter à l'égard de la solution injectable. D'une manière générale, il n'est pas souhaitable que la suspension ait un pH supérieur à 12 à cause de l'irrita-30 tion qui en résulterait pour l'animal traité. Les préparations selon l'invention sont injectées aux oiseaux ou aux mammifères autres que l'homme, qui sont atteints d'une infection bactérienne, par la voie intramusculaire ou par la voie hypodermique. 35 D'une manière surprenante, il a été trouvé que bien que l'un des composants, le sulfonamide, soit en solution alors que l'autre est à l'état solide, l'efficacité de la préparation n'est en aucune façon diminuée; ainsi, cette invention permet de préparer facilement un médicament aqueux injectable 40 efficace, comprenant un sulfonamide et un potentialisateur de ce sulfonamide. 71 08681 5 2085703 Une caractéristique importante et déterminante de l'invention réside dans le degré de division du potentialisateur du sulfonamide en suspension. La plus grande dimension pouvant être admise pour pratiquement la totalité des parti-5 cules, c'est-à-dire pour au moins 99 % d'entre elles, est de 50 microns et normalement, toutes les particules auront une dimension maximale inférieure à 50 microns. Il a été trouvé que l'objet de la présente invention pouvait être réalisé avec un plein succès si 99,5 % du nombre des particules avaient 10 une dimension maximale inférieure à 5 microns mais cependant, les résultats seront encore intéressants si les particules sont plus grosses, par exemple si 95 % d'entre elles ont une dimension maximale inférieure à 5 microns. De préférence, 90 % du nombre des particules du potentialisateur, mieux encore 95 % 15 et mieux encore 99,5 %, auront une dimension maximale inférieure à 20 microns. Naturellement, le degré de division voulu, pour une préparation particulière quelconque donnée, pourra être facilement déterminé par un simple essai, suivant les techniques normales bien connues. 20 Comme on l'a déjà dit, le pH de la préparation est d'une importance essentielle et fondamentale pour empêcher la formation de cristaux du complexe du potentialisateur et du sulfonamide, formation qui peut être observée pour certaines valeurs du pH. 25 La nature des présentes préparations injectables est telle que celles-ci ne sont pas recommandées pour des injections intraveineuses,à moins que toutes les particules aient un diamètre maximal inférieur à 10 microns. Un avantage de ces préparations est que l'on peut 30 mettre aine beaucoup plus grande quantité des principes actifs,dans un volume donné de la préparation,qu'il n'était possible de le faire dans le cas des produits qui avaient été proposés jusqu'ici pour la même fin. Cette invention permet d'obtenir des produits ayant des concentrations élevées en ingrédients 35 actifs et qui peuvent en même temps avoir une viscosité suffisamment basse pour pouvoir être facilement injectés, ce qui est un avantage particulièrement intéressant en médecine vétérinaire lorsqu'on a à traiter de gros animaux tels que des chevaux ou des bovins car, sans cela, des volumes excessifs 40 de liquide seraient nécessaires. On peut préparer des produits 71 08681 6 2085703 contenant jusqu'à 70 % en poids par volume des ingrédients actifs, la limite supérieure pratique étant généralement déterminée par la viscosité, qui doit être suffisamment basse pour que la préparation puisse être injectée par 1'aiguille 5 d'une seringue. Cependant, des préparations plus visqueuses peuvent être diluées aussitôt avant l'emploi- Il est remarquable que les produits selon l'invention, bien qu'il s'agisse de suspensions, fournissent aussi un moyen très commode pour présenter le médicament sous une forme administrable par la 10 voie orale, ceci par dilution dans l'eau de boisson. Comme il a déjà été dit, le sulfonamide se trouve sous la forme d'un sel d'une base forte, des bases appropriées étant les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium. Avec certains sulfonamidœ on peut utiliser certaines 15 bases organiques comme la monoéthanolamine, la diéthanolamine et la 'triéthanolamine, ces bases étant comprises dans l'expression "base forte". La possibilité d'utiliser une base particulière avec un sulfonamide quelconque donné peut être facilement déterminée par un simple essai» La base doit être suffisamment 20 forte pour réagir avec le sulfonamide et donner un pH final assez élevé pour que le degré d'ionisation du potentialisateur soit suffisamment bas, de manière que la quantité du complexe équimolaire éventuellement formé ne dépasse pas la limite de solubilité de celui-ci dans la solution du sulfonamide. On peut 25 ajouter une quantité de base supplémentaire, au-delà de celle qui est nécessaire pour la réaction avec le sulfonamide, en vue d'obtenir le pH nécessaire. Il a été en général constaté que la présenoe d'un agent mouillant, qui sera normalement choisi parmi des agents 30 non- ioniques du fait que ceux-ci ne sont généralement pas toxiques, améliorait la stabilité de la préparation. Un mouillant approprié que l'on peut citer est le mono-oléate de poly-oxyéthylène-sorbitanne. L'utilisation d'agents mouillants anioniques ou cationiques est en général à éviter car ils sont 35 ordinairement toxiques. Si l'on veut, on peut aussi ajouter des agents de floculation, par exemple du citrate de sodium. Il est en général commode de préparer les produits selon l'invention par un broyage aseptique avec des billes du potentialisateur stérile dans line solution stérile du sel 40 approprié, par exemple le sel sodique, du sulfonamide* On peut 71 08681 7 2Q857Q3 aussi disperser le potentialisateur stérile,finement divisé, dans une solution stérile du sel approprié du sulfonamide, ceci par simple mélange. La solution du sulfonamide peut être stérilisée par les méthodes habituelles, par exemple par chauffage ou fil-5 tration. Quant au potentialisateur, il peut être stérilisé à l'état solide par chauffage ou irradiation ou encore il peut être préparé directement à l'état stérile. On peut facilement obtenir de cette manière des préparations contenant 40 % en poids par volume de sulfadoxine 10 et 8 % de triméthoprime et même des proportions plus élevées, par exemple jusqu'à 70 % de sulfadoxine et 14 % de triméthoprime, mais à de telles concentrations les produits sont trop visqueux pour pouvoir être bien injectés sans avoir été préalablement dilués. On peut de même préparer un produit contenant 15 20 % en poids par volume de sulfadiazine et 4 % de triméthoprime, le sulfamethoxazole pouvant aussi être utilisé de la même manière avec la triméthoprime. Pour obtenir une préparation ayant le maximum de stabilité et une longue durée de conservation, il est utile 20 que le potentialisateur ait une solubilité dans la solution basique du sulfonamide qui soit inférieure à 0,5 % en poids par volume. Plus la solubilité du potentialisateur en suspension est élevée, plus il risque de se produire entre les phases un transfert de masses donnant lieu à la formation de 25 cristaux, ce qui modifie d'une manière défavorable les caractéristiques physiques de la suspension préparée. Néanmoins, cette invention n'est pas limitée à l'utilisation de potentialisateurs dont la solubilité est inférieure à 0,5 % et l'on peut aussi obtenir des préparations thérapeuti- 30 ques utiles, bien qu'un peu soins stables, avec un potentialisateur ayant une solubilité plus élevée, La solubilité des potentialisateurs choisis peut être facilement déterminée par les méthodes ordinaires. Les exemples suivants, qui ne limitent nullement 35 la portée de la présente invention, ne sont donnés qtie pour décrire celle-ci plus en détail. EXEMPLE 1 : On utilise les ingrédients suivants : Sulfadoxine 4080,0 grammes 40 Triméthoprime 816,0 grammes 71 08681 8 2085703 Mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne 2,0 grammes Diéthanolamine 60,0 grammes Hydroxyde de sodium 500,0 grammes Solution d'hydroxyde de sodium à 30 % q.s. 5 Eau pour injection pour 10.000,0 ml On disperse la sulfadoxine dans la moitié environ du volume final de l'eau. On dissout par ailleurs 1'hydroxyde de sodium et la diéthanolamine dans le dixième environ du volume final de l'eau, on ajoute cette solution à la disper-10 sion de sulfadoxine et tout en agitant continuellement, on ajoute une quantité suffisante de la solution d1hydroxyde de sodium à 30 % pour dissoudre la sulfadoxine et pour que le pH final soit compris entre 10 et 10,3« On ajoute ensuite le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne puis on filtre le mélange 15 et on le stérilise pendant 30 minutes à 115°C. On stérilise la triméthoprime par chauffage à 150°C pendant une heure dans une étuve à air chaud puis on la met avec la solution ci-dessus, dans des conditions aseptiques, dans un broyeur à billes de porcelaine qui a été stérilisé, 20 on procède au broyage jusqu'à ce que la majorité des particules aient une dimension inférieure à 5 microns et que 99 % d'entre elles aient une dimension maximale de 20 microns et on met la préparation dans des flacons de 50 ml, dans des conditions aseptiques. 25 Cette préparation est très avantageusement utilisée comme médicament antibactérien pour pratiquer des injections intramusculaires sur des animaux de ferme, en particulier sur des bovins, ovins, porcs et chevaux. Il est cependant préférable de ne pas l'administrer par la voie intraveineuse ou par 30 la vo ie hy p ode rmique• EXEMPLE 2 : Sulfadiazine du Codex 244,80 grammes Triméthoprime 48,96 grammes Mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne 0,24 gramme 35 Diéthanolamine 7,20 grammes Hydroxyde de sodium 33,00 grammes Métabisulfite de sodium 1,20 gramme Solution d'hydroxyde de sodium à 30 % q.s. Hydroxybenzoate de méthyle 1,20 gramme 40 Eau pour injection pour 1.200,00 m] 71 08681 9 2085703 On porte à 90°C la moitié du volume final de l'eau et on y dissout 11hydroxybenzoate de méthyle, on laisse refroidir la solution puis on y met la sulfadiazine en suspension. On dissout par ailleurs la diéthanolamine et l'hydroxyde de 5 sodium dans le vingtième du volume final de l'eau et on ajoute la solution à la suspension de sulfadiazine. On dissout le métabisulfite de sodium dans une petite quantité de l'eau pour injection puis on ajoute le mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitanne. 10 On ajoute ensuite à la suspension une quantité suffi sante de la solution d'hydroxyde de sodium à 30 % pour dissoudre la sulfadiazine et pour porter le pH entre 10 et 10,5, on filtre la solution et on l'ajuste à un volume égal au volume final diminué du volume déplacé par la triméthoprime, en admettant 15 que 1 g de triméthoprime déplace 0,75 ml du véhicule, puis on stérilise la solution en la chauffant pendant 30 minutes à 115°C. On stérilise la triméthoprime en la chauffant à 150°C pendant une heure dans une étuve à air chaud, on broie ensuite la triméthoprime stérilisée avec la solution stérilisée dans 20 un broyeur à billes de porcelaine qui a été stérilisé, jusqu'à ce que la majorité des particules aient une dimension inférieure à 5 microns et que 99 % d'entre elles soient inférieures à 20 microns, puis on met la suspension dans des flacons de 20 ml dans des conditions aseptiques. 25 Cette préparation est très intéressante comme médi cament antibactérien utilisé en injections intramusculaires ou hypodermiques pour traiter des chats. Sur des chiens, l'injection hypodermique provoque une certaine irritation locale mais les injections intramusculaires sont bien tolérées. 50 EXEMPLE 3 : On utilise les ingrédients suivants : ^ulfamethoxazole 20,00 grammes Triméthoprime 4,00 grammes Acide iséthionique ou acide méthane-suifonique q.s. 35 Hydroxyde de sodium q.s. Polyvinyl-pyrrolidone 4,00 grammes Mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne 0,02 gramme Eau pour injection pour 100,00 ml. On disperse la triméthoprime dans la quantité minimale 40 de l'eau, on ajoute la quantité suffisante d'acide iséthiohiqTie 71 08681 10 2085703 ou méthane-suifonique pour la neutraliser et la dissoudre puis on dilue la solution avec de l'eau pour injection pour que la concentration soit d'environ 10 % en poids par volume. On disperse le suifamethoxazoie dans le cinquième 5 du volume de l'eau puis on ajoute suffisamment d'hydroxyde de sodium pour le dissoudre et un excès suffisant pour précipiter la triméthoprime dans l'opération suivante et pour que le pH final soit compris entre 10 et 10,5. On dissout ensuite la polyvinyl-pyrrolidone et le mono-oléate de polyoxyéthylène-10 sorbitanne et, tout en agitant à grande vitesse, on ajoute la solution de triméthoprime dans une zone de forte trubulence, la triméthoprime précipitant ainsi à l'état de base sous une forme finement cristallisée, 90 % du nombre des particules de triméthoprime ayant une dimension maximale inférieure à 15 20 microns. On dilue alors la suspension avec de l'eau. L'avantage de cette méthode de préparation est que tous les constituants de la formule peuvent être soumis à la stérilisation par filtration auxstades appropriés. EXEMPLE 4 : 20 Diavéridine 0,54 g Sulfaquinoxaline 2,56 g Eau purifiée pour 100 ml Hydroxyde de sodium 0,35 g Hydroxyde de sodium à 30 % q.s., 25 L'hydroxyde de sodium solide est dissous dans les trois quarts environ du volume final de l'eau pour injection puis on ajoute la sulfaquinoxaline et on la dissout en agitant mécaniquement et, si cela est nécessaire, en chauffant à 40°C. On filtre ensuite la solution sur un filtre en verre fritté 30 N° 3 et on l'ajuste au volume final diminué du volume déplacé par la diavéridine, avec l'eau purifiée qui est ajoutée à travers le filtre. On. broie par ailleurs la diavéridine avec une partie de la solution de sulfaquinoxaline dans un broyeur à billes 35 de porcelaine, jusqu'à ce que 90 % des particules aient un diamètre maximal inférieur à 5 microns. On vide ensuite le broyeur, on dilue la suspension avec le reste de la solution de sulfaquinoxaline puis on ajoute une quantité suffisante de l'hydroxyde de sodium à 30 % pour 40 que le pH final de la suspension soit égal à 10. 71 08681 11 2085703 fiEVEHDICAÏIOSS 1.- Préparation aqueuse injectable comprenant une suspension d'un potentialisateur finement divisé, tel qu'il a été défini dans la description, dont pratiquement 5 toutes les particules ont une dimension maximale inférieure à 50 microns, dans une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble, pour usages pharmaceutiques, d'un sulfonamide avec une base forte. 2.- Préparation selon la revendication 1, caractérisée 10 par le fait que son pH est supérieur à 9,75, en particulier égal ou supérieur à 10 et de préférence compris entre 10 et 10,5. 3*- Préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que le potentialisateur est la 15 2,4-diamino-5-(3,4-,5-triméthoxybenzyl)pyrimidine. r 4.- Préparation selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 3, caractérisée par le fait que le sulfonamide est la 2-(4-amino-benzène-sulfonamido)-pyrimidine, la 4-(4-amino-benzène-sulfonamido)-5,6-diméthoxy-pyrimidine ou le 20 3-(4-amino-benzène-sulfonamido)-5-niéthylisoxazole. 5.- Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que 90 % du nombre des particules ont une dimension maximale inférieure à 20 microns. 25 5.- Préparation selon la revendication 5, caractérisée par le fait que 95 % du nombre des particules ont une dimension maximale inférieure à 20 microns. 7.- Préparation selon la revendication 5, caractérisée par le fait que 99 % des particules ont une dimension 30 maximale inférieure à 20 nierons. 8.- Préparation selon la revendication ?, caractérisée par le fait que 99,5 ic des particules ont une iiaension maximale inférieure à 5 mici'ons. 9.- Préparation selon l'une quelconque des reven-35 dications précédentes, caractérisée par le i'ait que le sel du sulfonamide est le sel sodique. 10.- Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes, -iaraetérioéo "je fait qu'elle 71 08681 12 2085703 contient en plus un agent mouillant non-ionique. 11.- L'utilisation d'une préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour le traitement d'infections bactériennes chez les oiseaux ou les mammifères ou autres que l'homme, par des injections pratiquées par la voie hypodermique ou intramusculaire.