Brevet FR2081559A1 — publié le 19711210

La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques possédant des propriétés physiologiques remarquables les rendant utiles comme médicaments en médecine humaine. Ces composés sont ceux définis par la formule générale dans laquelle R représente un radical à caractère aromatique, choisi entre d'une part, les radicaux phényle substitués en para par un halogène, notamment le chlore ou par un radical alcoxy, notamment le méthoxy, et d'autre part, les hétérocycles# notamment le thiényle. Ces composés exercent sur l'organisme une action anti-histaminique et spasmolytique ainsi que d'intéressants effets sur le système nerveux central. On peut les préparer, selon l'invention, par un procédé en quatre étapes, partant de la l-(4-chloro)phényl pipérazine, et comportant - dans une première étape, la réaction de la l-(4-chloro)phénylpi- pérazine avec le trioxyméthylène en présence d'acétone, - dans une seconde étape, la préparation de l'oxime de ia l-(4- chloro)phényl-4(3-céto)butylpipérazine obtenue à la première étape, - dans une troisième étape, la réduction de cette oxime en amine, par hydrogénation sous pression en présence d'un catalyseur, notamment du Ni de Raney. - et enfin, dans une quatrième étape, l'obtention du composé (I) recherché, par réaction de la l-(4-chloro)phényl-4-(3-amino)butyl- pipérazine avec le chlorure d'acide de forme correspondant à la signification de R pour ledit composé. On va illustrer la mise en oeuvre de ce procédé en décrivant, à titre d'exemple, la préparation du composé (I) dans lequel R représente le 4-méthoxyphényle. EXEMPLE Première étape Préparation de la 1-(4-chloro)phényl-4 (3-céto?butyl pipérazine. A 269,5 g (1 mole) de dichlorhydrate de 1-(4-chloro)phényl pipérazine dans 400 ml d'éthanol à 96 , on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré (10 N) puis 240 ml d'acétone. On rajoute 50 g de trioxyméthylène en poudre et on porte lentement à reflux et on maintient à reflux pendant 1 heure. On introduit encore 60 g de trioxyméthylène et on porte à reflux pendant heures. On refroidit, filtre le précipité formé, lave celui-ci à l'acétone et on recristallise AXxsSbxxxdans l'éthanol à 960. On libère la base de son sel en reprenant le produit par une solution agueuse de bicarbonate de sodium. On essore, lave à l'eau et on sèche. On obtient, avec un rendement de 60 % environ, 160 g de produit de point de fusion : F = 880. Deuxième étape Préparation de l'oxime A 133 g (0,5 mole) de produit préparé au stade précédent, on ajoute 110 ml d'éthanol, 45 ml d'eau et 45,5 g (0,65 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. On laisse réagir 15 mn à la température ambiante, puis on porte une demi-heure à reflux. On chasse ensuite la moitié du solvant et laisse recristalliser à froid. Après libération de la base, on obtient avec un rendement de 70 % environ, 105 g de produit de point de fusion F 172 - 173 Troisième étape Réduction de l'oxime en amine La réduction de l'amine précédente a été réalisée par hydrogénation catalytique en présence de Ni de Raney. 87,5 g (0,31 mole) d'oxime traitée pendant 4 heures à 700 sous une pression de 50 - 60 kg/cm2 ont permis d'obtenir, avec un rendement de 84 %, 70 g de produit fondant vers 50 - 600. Quatrième étape Obtention du mono-chlorhydrate de l-(4-chloro)phényl 4-(3-p.anisoylamino)butyl pipérazine A une solution de 10,7 g (0,04 mole) de l-(4-chloro)phényl -4-(3 amino)butyl pipérazine dans 35 ml de chloroforme anhydre, on ajoute, en maintenant la température entre O et 50 une solution de 7,5 g (0,044 mole) de chlorure de p. anisoyle dans 15 ml de chloroforme. L'addition terminée, on laisse la température revenir à l'ambiante et on continue à agiter environ 6 heures. On évapore le solvant, lave à l'acétone, sèche et recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient avec un rendement de 65 % environ, 11 g de produit fon dant avec décomposition à 208 - 2I00. I1 convient de remarquer que dans le processus partiel cons titué par l'ensemble des trois premières étapes, processus commun à la préparation de tous ces composés, la réaction de réduction par hydrogénation catalytique sous pression conduit à des rendements sensiblement plus élevés que la réaction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, utilisée dans un processus similaire partant de la l-(4-fluoro)pipérazine, et décrit notamment au brevet nO (demande PV I73 685 du 14 novembre 1968 pour "Nouveaux composés à activité anti-histaminiqud). On va maintenant illustrer les propriétés pharmacodynamiques des composés formant cette famille en se-référant à des essais conduits sur celui faisant l'objet de l'Exemple de préparation ci-dessus (composé nO 1), et sur les deux autres composés ci-après typiques des diverses significations de R Composé nO 2 : l-(4-chloro)phényl -4-/ 3-(4-chloro)benzoylamino / butyl pipérazine. Composé nO 3 : l-(4-chloro)phényl -4(3t thenoylamino)butylpipéra- zine. Les essais auxquels ces composés ont été soumis sont les suivants ACTION ANTI-HISTAMINIQUE IN VIVO 1) Etude de la protection vis-à-vis du bronchospasme provoqué par un aérosol d'histamine chez le cobaye La protection se juge par l'augmentation de la durée d'exposition à l'aérosol. Une augmentation de plus de dix minutes par rapport au temps témoin est considérée comme une protection totale, 2) Etude de la protection vis-à-vis du bronchospasme mortel provoqué par une inection intraveineuse de 2,5 mq/kq d'histamine chez le cobaye ACTION SPASMOLYTIQUE IN VITRO 1) Sur iléon de cobaye On détermine la concentration de produit nécessaire pour diminuer ou abolir la contraction provoquée par - 2.il g/l d'histamine - 5.Io g/l d'acétylcholine - 1,6,in g/l de chlorure de baryum. 2) Sur utérus de rat Le contracturant utilisé est le sulfate double de sérotonine et de créatinine à 5.IO g/l. 3) Sur vésicule séminales de rat -3 L'agent contracturant est l'adrénaline à 1.10 g/l. ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX 1) Etude de la motilité spontanée (Test de l'Openfield) 2) Etude de la potentialisation d'une dose inactive de barbi turque chez la souris On note le nombre de souris qui dorment plus de 15 minutes après avoir reçu une dose maxima inactive de mébubarbital associé au produit à étudier. 3) Etude du test de la bataille électrique chez la souris Inspirée de TEDESCHI (RE.)1 TEDESCHI (D,H), MUCHA (A), COOK (L) et MATHIS (P) J. Pharmacol. 1959, 125, P. 28. Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution de l'agressivité par rapport au lot témoin. 4) Etude de la protection vis-à-vis de la toxicité de qroupe à l'amphétamine Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution de mortalité par rapport aux témoins. 5) Etude du test de la tigre tournante (Rota Rod) TRIPOD S., STUDER A. et MEIER R. Arch. Int. Pharmacodyn. 112, 319 (1957). 6) Etude de l'action anti-aqressive chez la souris Les souris sont rendues agressives par isolement vis-à-vis de tout congénère durant une période de 4 semaines. 7) Etude de la catalepsie chez le rat Les résultats sont exprimés par rapport à la catalepsie obtenue avec la Prochlorpérazine utilisée comme produit de référence. I1 résulte de ces résultats que les composés selon l'invention peuvent faire l'objet des applications suivantes Indications thérapeutiques - Dermatoses prurigineuses - Affections respiratoires allergiques (toux, rhinorrhée, etc...) - Syndrome neuropsychique : agitation - Affections digestives. Formes d'administration. et doses thérapeutiques Ces produits peuvent être administrés - Par voie orale, sous forme de comprimés, gélules, capsules, granulé soluble, gouttes, sirop. - Par voie rectale, sous forme de suppositoires ou capsules rectales. - Par voie injectable, sous forme de flacons de poudre lyophilisée, ou d'ampoules, associés aux excipients habituellement utilisés dans de telles préparations. Les doses utilisées sont résumées dans le tableau suivant VOIES D'ADMINISTRATION DOSES UNITAIRES ;DOSES PREFERENTIELLES Orale 2,5 à 20 mg 10 mg Rectale ! 5 à 40 mg ! 20 mg Injectable 1 5 à I5 mg 10 mg REVENDICATIONS 1) Nouvelle famille de composés chimiques dérivés de la pipérazine et utilisés comme médicaments antihistaminiques et antispasmodiques, caractérisés par la formule générale dans laquelle R est un radical à caractère aromatique choisi entre d'une part les radicaux phényle substitués en para par un halogène ou par un groupe alcoxy, et d'autre part par les hétérocycles. 2) Composé selon 1 dans lequel R est un p-chloro-phényle 3) Composé selon 1 dans lequel R est un p-méthoxy-phényle 4) Composé selon 1 dans lequel R est un thiényle 5) Procédé pour la préparation des composés selon 1 à 4, caractérisé en ce que, partant de la l-(4-chloro)phénylpipérazine, on réalise., - dans une première étape, la réaction de la l-(4-chloro)phénylpipérazine avec le trioxyméthylène en présence d'acétone. - dans une seconde étape, la préparation de l'oxime de la l-(4-chlo- ro)phényl-4(3-céto)butylpipérazine obtenue à la première tape, - dans une troisième étape, la réduction de cette oxime en amine, par hydrogénation sous pression en présence d'un catalyseur, notamment du Ni de Raney. - et enfin, dans une quatrième étape, l'obtention du composé (I) recherché, par réaction de la l-(4-chloro)phényl-4-(3-amino)butylpipérazine avec le chlorure d'acide de forme correspondant à la signification de R pour ledit composé. 6) Application des composés selon 1 à 4 pour le traitement des dermatosesprurigineuses, des affections respiratoires allergiques, des syndromes neuropsychiques et des affections digestives. 7) Formes d'administration des composés selon 1 à 4, consti tuées par - des comprimés, gélules, capsules, granulés, gouttes et sirop destinés à la voie orale à des doses de 2,5 à 20 mg,de préférence 10 mg. - des suppositoires ou capsules rectales à des doses de 5 à 40 mg et de préférence 20 mg - des flacons de poudre lyophilisée et des ampoules, destinés à la voie injectable, à des doses de 5 à 15 mg et de préférence 10 mg.