Brevet FR2081463A1 — publié le 19711203

la présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques doués de propriétés intéressantes comme médicaments et comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments, ainsi qu'un procédé permettant de les obtenir. les nouveaux composés répondent à la formule générale dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, des restes alkyle ou alcényle en C1 à 6 éventuellement substitués par des groupes oxy ou mercapto libres, estérifiés ou éthérifiés, par des groupes amino, des groupes carboxyle ou des atomes d'halogènes, ou bien représente des restes aralkyle, cycloalkyle ou aryle. Lorsque R désigne un reste alkyle qui est substitué par un groupe amino, il peut alors s'agir d'un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire,ou aussi d'un groupe amino dont l'atome d'azote est un constituant d'un reste pentagonal ou hexagonal, par exemple un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou bLméthyl-pipérazino. R peut donc représenter, par exemple,un groupe amino-éthyle, un groupe méthylamino-éthyle, un groupe diéthylaminoéthyle, ou, par exemple,un groupe morpholino-éthyle. On préfère les composés de formule générale I, dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène ou un reste d'hydrocarbure non substitué ou substitué par des groupes non réactifs, parmi les groupes mentionnés ci-dessus. Les composés de formule générale I se caractérisent en particulier par leur action sur le système immunologique et sur les tumeurs à dépendance hormonale.'action de suppression de l'immunité est mise en évidence de la façon suivante Si l'on administre à des rats, conformément à la méthode décrite par Pearson (Pearson C.M. et Wood F.D., "Arthritis and Rheum!' 2, 440 (1959)) une suspension de germes tués de la souche humaine B de Mycobacterium Aoyama, par voie intracutanée dans la queue, il se développe dans la région de l'injection de fortes inflammations nécrotiques, comme réaction primaire. On observe comme réaction secondaire au bout de 14 jours, des modifications arthritiques aux extrémités postérieures, dont on peut apprécier l'intensité, par exemple par une mesure. Si lion traite les animaux infectés par le micro-organisme Mycobacterium,à partir du Sème jour après l'infection, avec 100 mg/kg et par jour d'imide d'acide ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique par voie orale, on inhibe dans une large mesure leapparition de la réaction arthritique, l'action des composés de formule générale I sur des tumeurs à dépendance hormonale peut être démontrée par l'essai suivant Si l'on administre à des femelles de rats Sprague-Dawley âgées de 50 à 65 jours et pesant en moyenne 160 g, une dose quoti dienne de 20 mg de diméthylbenzanthracène dans 1 ml d'huile de sésame au moyen d'une sonde oesophagienne, il se développe principalement dans la zone de la crête mammaire des tumeurs que l'on peut dénombrer et dont on peut déterminer la grosseur par mesure. Il est connu qu'on peut influencer favorablement la croissance de ces tumeurs jusqu'à un certain degré par traitement avec des hor- mones. Si lion ajoute au traitement hormonal un compose de formule générale I, on réduit largement le nombre et la grosseur des tumeurs. le tableau suivant démontre l'influence favorable diun imide d'acide ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-gluterique sur le nombre des tumeurs et sur leur grosseur (moyennes de 10 animal après 8 semaines de traitement) Substance dose Nbre de tumeurs Etendue des tumeurs début /8 sembaines début / 8 semaines mm2 Témoin - 3,2 7,0 412 1 815 (non traité) Propionate de 70 mg/ 3,2 3,2 404 379 2&alpha;-méthyl-dikg une hydrotestosté fois par semaine, voie in tra mus cula ire Propionate de 2&alpha;;-méthyl-di hydrotestosté- rone + 3,3 1,4 385 107 imide d'acide 250 mg/kg ss-(c-sulfo- une fois benzoyl)imîdo- par jour, glutamique voie orale Les composés répondant à la formule générale exercent,en outre,des effets sédatifs, tranquillisants et anti-convulsifs. Pour la préparation des nouveaux composés intéressants de formule I, on part de l'acide encore inconnu de formule ou de dérivés fonctionnels de cet acide. Comme dérivé fonctionnel de l'acide de formule II, on considère,en particulier,son anhydride ou ses mono- ou diamides dérivés d'une amine de formule H2N - R III (dans laquelle R a la définition donnée pour la formule I) ainsi que des esters de l'acide de formule générale II et d'alcools aliphatiques ou aromatiques inférieurs ou de phénols. Le composé de formule II dont la préparation n'est pas couverte par la présente invention, stobtient par réaction, par exemple, d'un acide de formule (dans laquelle Hal désigne un atome dthalogène), ou d'un ester de cet acide avec un composé métallique de la saccharine.En outre, on peut obtenir l'acide de formule II en faisant réagir l'acide -amino-glutarique ou un dérivé fonctionnel de cet acide avec le dichlorure de l'acide o-sulfobenzoique. Par exemple, on obtient l'acide B-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique de la façon suivante On dissout 33,) g de p-amino-glutarate diéthylique dans 150 ml d'éther absolu et on additionne la solution de 30 ml de triéthylamine. En refroidissant à la glace et en agitant fortement, on ajoute goutte à goutte la solution ainsi préparée à une solution de 39,2 g de dichlorure d'acide o-sulfobenzoSque dans 150 ml d'éther absolu.On ajoute 16 ml de triéthylamine, et on laisse ensuite réagir un certain temps en refroidissant à la glase, puis à la température ambiante, et finalement pendant plusieurs heures à la temps rature de reflux. Après avoir isolé par filtration le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, on obtient,en éliminant le solvant, l'ester diéthylique de l'acide (o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique. L'ester brut est additionné de 300 ml d'acide chlorhydrique concentré, et chauffé à 800C sous agitation pendant 2 à 3 heures. On concentre la solution claire à la moitié de son volume, éven- tuellement après traitement au charbon actif. Après repos au frais, on obtient l'acide ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique fondant à 192-2010C après recristallisation dans l'eau. Une autre possibilité de préparation de l'acide de formule II consiste à fixer de la saccharine par addition sur l'acide glutaconique ou sur un dérivé fonctionnel de cet acide. Cette réaction d'addition est conduite de préférence avec des esters,en présence de catalyseurs basiques, par exemple l'éthy- late de sodium, l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium, en présence de solvants. Si l'on part d'un anhydride d'acide de formule II et d'une amine de formule III pour la préparation de composés de formule générale I, il est avantageux de chauffer le mélange réactionnel pour terminer la réaction, ou bien de conduire la réaction en présence d'un agent favorable à la réaction de cyclisation. On peut,en particulier,chasser par distillation l'eau formée pendant la réaction, ou bien l'éliminer par distillation azéotropique. Pour le succès du procédé conforme à l'invention, il importe peu que l'amine de formule III soit utilisée telle quelle, ou qu'on utilise un composé qui fournit dans les conditions de la réaction une amine de formule III. De tels composés sont,par exemple,des sels tels que des earbonates ou des sels de l'amine de formule III. En outre, on peut utiliser comme composés fournissant une amine de formule III, des urées dérivées d'une telle amine, des thiourées, des amides d'acides carboxyliques, etc. Si l'on part d'un mono-amide ou d'un diamide d'un acide de formule II, avec une amine de formule III, on peut provoquer par chauffage la réaction de cyclisation. On préfère utiliser, dans ce cas également, des agents de condensation favorisant la cyclisation, par exemple l'anhydride d'acide acétique, le chlorure de thionyle, le chlorure d'acétyle et des agants déshydratants acides de meme type. L'invention est illustrée par les exemples suivants. Toutes les températures sont indiquées sans correction. Dans la mise en oeuvre des exemples, on n'a pas cherché à atteindre les rendements maximaux. Exemple 1 On chauffe pendant 1 à 2 heures à la température de reflux 6 g d'acide 0-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique dans un mélange de 44 ml d'anhydride acétique et de 2,2 g de chlorure de thionyle. Par refroidissement, on obtient 4,5 g d'anhydride d'acide B-(o- sulSobenzoyl)-imido-glutarique fondant à 188-191 C en se décomposant. On chauffe pendant 1 heure à 18O0C 2,95 g d'anhydride d'acide P-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique en ajoutant 0,3 g d'urée. Après recristallisation,dans l'acide acétique cristallisable,de la masse fondue refroidie, on obtient l'imide d'acide P-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique sous la forme de cristaux blancs fondant à 194-1960C en se décomposant. Exemple 2 On met en suspension 10 g d'anhydride d'acide p-(o-sulfo- benzoyl)-imido-glutarique dans 100 ml de dioxanne absolu. En opérant à la température ambiante, on fait arriver de l'ammoniac gazeux sec jusqu'à ce qu'un échantillon du précipité formé se dissolve dans l'eau en donnant une solution limpide. On isole le précipité, on le reprend dans l'eau et on l'additionne d'acide chlorhydrique. Après quelque temps de repos, on obtient un précipité du mono-amide de l'acide ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique. On dissout 7 g du mono-amide mentionné ci-dessus dans 28 ml d'anhydride d'acide acétique et on chauffe la solution plusieurs heures à la température de reflux. Par refroidissement, on obtient l'imide d'acide -(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique, identique au produit que l'on obtient dans l'exemple 1. Exemple 3 On met en suspension 10 g d'anhydride d'acide p-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique dans 100 ml de dioxanne absolu. On fait arriver de la méthylamine gazeuse sèche dans la suspension, à la température ambiante. On isole le précipité, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide. On dissout dans l'eau le sel de méthylammonium ainsi obtenu. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 4 ml d'acide chlorhydrique concentré,à la solution limpide,après filtration éventuelle. On précipite ainsi 9,5 g du monométhylamide de 1'acide ss-(o-sAlfobenzoyl)-imido-glutarique. On ajoute à 9,5 g du composé indiqué ci-dessus, un mélange de 35 ml d'anhydride d'acide acétique et de 35 ml de chlorure d'acétyle, et on chauffe au reflux sous agitation jusqu'à ce que le dégagement de gaz chlorhydrique ait cessé. Après refroidissement, filtration à la trompe et lavage à l'éther, on obtient 4,5 g de l'imide d'acide N-méthyl-ss-(o- sulfobenzoyl)-imido-glutarique sous la forme de cristaux blancs. Après recristallisation dans le n-butanol, le point de fusion est de 198-200,50C. Exemple 4 On met en suspension 10 g d'anhydride d'acide ss-(o-sulfo- benzoyl)-imido-glutarique dans 100 ml de dioxanne absolu. On ajoute goutte à goutte sous agitation, à la température ambiante, 3,8 g d'éthylamine et on agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures. On dissout le précipité dans l'eau. Par addition de 4 ml d'acide chlorhydrique concentré, on obtient 9,6 g du monoéthylamide de l'acide P-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique sous la forme de cristaux blancs. On ajoute à 9,6 g du composé indiqué ci-dessus, un mélange de 35 ml d'anhydride d'acide acétique et de 35 ml de chlorure d'acétyle et on chauffe à l'ébullition jusqu'à ce que le dégagement de gaz chlorhydrique ait cessé. Après refroidissement, éventuellement après concentration, on obtient par addition de 50 ml d'éther,4 g de l'imide d'acide N-éthyl-(o-sulfobenzoyl)-imido- glutamique sous la forme de cristaux blancs. Après recristallisation dans le n-butanol, le point de fusion est de 166-1700C. Exemple 5 En procédant comme indiqué dans l'exemple 4, on obtient en faisant varier le composant amine, le cas échéant sans isoler les produits intermédiaires, les composés suivants a) imide d'acide N-n-propyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido- glutarique fondant à 178-1810C après recristallisation dans le nbutanol;; b) imide d'acide N-n-bexyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-gluta- rique fondant à 120-1220C après recristallisation dans l'éthanol c) imide d'acide N-allyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-gluta- rique fondant à 188-190 C après recristallisation dans le n-butanol d) imide d'acide N-phényl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-gluta- rique fondant à 205-2060C après recristallisation dans l'éthyl cellosolve e) imide d'acide N-benzyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-gluta- rique fondant à 189-1910C après recristallisation dans l'éthylcellosolve. Exemple 6 On met en suspension 10 g d'imide d'acide ss-(o-sulfoben- zoyl)-imido-glutarique dans 100 ml de dioxanne absolu et on chauffe à la température de reflux. On ajoute goutte à goutte en 5 minutes 20 ml de N-méthylolmorpholine dissous dans 40 ml de dioxanne absolu. On porte brièvement à l'ébullition, on laisse refroidir et on obtient après addition de 140 ml d'éther absolu, 12 g de l'imide d'acide N-morpholinométhyL-B-(o-sulfobenzoyl)- imido-glutarique sous la forme de cristaux blancs fondant à 156-1570C après recristallisation dans un mélange de dioxanne et d'éther. REVENDICATIONS i. Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome dthydrogène, des restes alkyle ou alcényle en C1 à C6 éventuellement substitués par des groupes oxy ou mercapto libres, estérifiés ou éthérifiés, par des groupes amino ou carboxyle ou des atomes d'halogènes, ou bien représente des restes aralkyle, cycloalkyle ou aryle. 2. Composés hétérocycliques suivant la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils consistent en l'un des composés suivants : imide d'acide ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique ; imide d'acide N-méthyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique ; imide d'acide N-éthyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique ; imide d'acide N-n-propyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique ; imide d'acide N-n-hexyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique ; imide d'acide N-allyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique ; imide d'acide N-phényl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique ; imide d'acide N-benzyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique ; et imide d'acide N-morpholinométhyl-ss-(o-sulfobenzoyl)-imido-glutarique. 3. Procédé de préparation de composés hétérocycliques de formule générale : (dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, des restes alkyle ou alcényle en C1 à C6 éventuellement substitués par des groupes oxy ou mercapto libres, estérifiés ou éthérifiés, par des groupes amino ou carboxyle ou des atomes d'halogènes, ou bien représente des restes aralkyle, cycloalkyle ou aryle), procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir un acide de formule générale ( ou l'un de ses dérivés fonctionnels) avec une amine de formule générale H2N-R III (dans laquelle R a la mgme définition que pour la formule I) ou bien avec un composé qui libère dans les conditions de la réaction une amine de formule III. 4. Procédé de préparation de composés hétérocycliques suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on cyclise un mono-amide ou un diamide, dérivé d'une amine de formule III, d'un acide de formule II,en un composé de formule générale I, de préférence par chauffage.