Brevet FR2070108A1 — publié le 19710910

'35278 ' 2070,08 le. présente invention a pour objet les K-aroyl !P-(aza-3 bicycloalkyl) tirées de formule générale I : ^-(^co - m - GO - m - iî^^_(CH2)n ] riana laquelle n est un nombre entier variant de 1 à 3 inclus. Dans la formule générale I, le radical de formule II 11 représente les radicaux aza-3 bicycloalcanes suivants de formule i - ] III - N IV -CO la. présente invention comprend également les sels, et notamment les sels physiologiquement tolérables des dérivés ci-dessus. Les N-aroyl N'-(aza-3 bicycloalkyl) urées, objet de la présente invention, sont des dérivés nouveaux préparés'en faisant réagir l'isocyanate de j>. tolusyie 15 avec un H-amino aza-3 bicycloalcane de formule générale 71 s V - 71 dans laquelle n prend les significations précédemment définies. Les H-aEiino aza-3 bicycloalcanes utilisé*--- comme matières premières peuvent être préparés selon le procédé de J.B. Wright, R.E. Willette («T. Med. and Pharm. 20 Chem., £819 (1962)) qui comprend la nitrosation d'un aza-3 bicycloalcane et la réduction du dérivé nitroso résultant par l'hydrure double de lithitim aluminium. Les aza-3 bicycloalcanes employés dans cette invention peuvent être obtenus en transformant respectivement les acides cyclopentane, cyclobutane et cyclopropane carboxyliques en imides par la méthode de H. Najer, R. Guidicelli-^Bull Soc. Chim. 25 France, 1593 (1962), et en réduisant finalement les imides par l'hydrure double de lithium-aluminium selon la méthode de R. Griot (Helv. Ghim. Acta. 42. 67 (1959)). Les dérivés de la présente invention peuvent être aisément obtenus sous forme de sels d'addition avec des acides convenables, et en particulier, avec des acides donnant des sels physiologiquement tolérables. Parmi les acides qui peuvent 70 35278 2 2070108 être utilisés pour la formation de ces sels, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfonique, acétique, malonique, maléique, fumarique, tartrique et ma-lique. La présente invention comprend également les sels fontes avec les hydrojty-5 des ou les carbonates des métaux alcalins ou alcalino-terreux at avec les bicarbonates des métaux alcalins. Les exemples suivants illustrent l'invention ; toutes les parties étant données en poids et les points de fusion étant déterminés au bloc Kofler (k) ou à la platine chauffante de Kofler sous microscope (M.K.). 10 TÏÏX"RMPLB 1 N-paratoluoyl H'-[aza-3 bicvclo (3.5.0) octyl-3l urée E,C-^ ^£0 _ HH - CO - Bïï - N A une solution de 8 parties d'isocyanate de paratoluoyle dans 80 parties de benzène anhydre on ajoute, en 20 minutes, 6,3 parties de N-amino aza-3 bicyclo 15 (3,3,0) octane dissoutes dans 40 parties de benzène. Le mélange est agité pendant 2 heures. La solution résultante cristallise par refroidissement. On obtient ainsi 5,75 parties de produit brut et 11,5 parties supplémentaires sont obtenues en évaporant à sec la solution restante. L'ensemble de ces produits bruts donne, par recristallisation dans 80 par-20 ties d'isopropanol, 10,6 parties de N-paratoluoyl N'-[aza-3 bicyclo (3,3,0) octyl-3] urée, P.F. (K) : 173° 0, P.F. (MK) : 165-166° C. EXEMPLES 2-3 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans 1 Exemple 1 : 25 2. Bt-paratoluoyl N'-[aza_3 bicyclo (3,2,0) heptyl-3] urée, préparée à partir d'isocyanate de paratoluoyle et de M-amino aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane. 3. N-paratoluoyl N*-[aza-3 bicyclo (3,1,0) hexyl-3] urée, préparée à partir d'isocyanate de paratoluoyle et de N-amino aza-3 bicyclo (3,1,0) hexane. Les nouveaux dérivés de la présente invention et leurs sels physiologique-30 ment acceptables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés fibrinolytique et antiadhésive plaquettaire, diminuent la perméabilité des capillaires, augmentent leur résistance et améliorent la microcirculation. Leur toxicité est très faible et la DL^ étudiée chez la souris est supé-35 rieure à 3 g/kg par la voie orale. Pour la déteimination du potentiel fibrinolytique, on a utilisé la mesure du temps de lyse des euglobulines plasmatiques, décrite comme microméthode par Von Kaulla (Thromb. Diath.. Haemorrhag. 15. 284 (1966)). On a observé que les produits, . BAD ORIGlNAy; «iU 70 35278 3 2070108 administrés au rat à la dose de 200 mg/kg P.O.,augmentent le temps de lyse des eu-globulines de 12 à 16 fo, 1 à 2 heures après l'administration. L1 adhésivité plaquettaire a été mesurée par la méthode de Salzmann (J. Lab. Clin. Med.'62, 724 (1963)). Il a été constaté que les produits de 1'invention,admi-5 nistrés à la dose de 200 mg/kg P.O., diminuent de 25 à 30 % l'adhésivité des throm-bocytes et. inhibent l'action adhésive de l'adénosine diphosphate. L'étude de la perméabilité capillaire par la méthode d'Ambrose et Eds (J. Pharm. Ezp. Ther. 90, 359, (1947)) a permis de constater une augmentation du temps d'apparition du colorant par rapport aux témoins. La résistance des capillaires a été 10 mesurée par la méthode de Parrot (C.R. Soc. Biol. 140. 750,(1946)), et a mis en évidence une nette augmentation après l'administration des nouveaux produits. La faible toxicité et les propriétés ci-dessus décrites permettent l'utilisation des dérivés de l'invention en thérapeutique, notamment la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique,des angiopathies et de la fragilité capil-15 laire. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un dérivé de la formule générale I ou un de ses sels physiologiquement compatibles, mélangés ou associés à un excipient pharmaceutique approprié comme, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium ou 20 beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues peuvent revêtir la foime de comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou solutions injectables et peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale aux doses de 50 à 500 mg t à 5 fois par jour. . QA8 70 35278 4 2070108 - HEVEKDICATIOHS - 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les N-aroyl N1-(aza-3 bicycloalkyl) urées de formule générale : 2. La N-paratoluoyl N'-[aza-3 bicyclo (3,3,0) octyl-3] urée. 3. Les sels d'addition des dérivés selon 1 et 2 avec des acides ou des bases compatibles. 4. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 3 avec des supports pharmaceutiques appropriés. 5. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate de jd.toluoyle avec un N-amino aza-3 bicycloalcane de formule générale : GO - NH - CO - Nïï - I dans laquelle n est un nombre entier variant de 1 à 3 inclus. dans laquelle n a la signification énoncée dans la revendication 1 6. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 50 à 500 mg> d'un médicament selon 1 à 4, pour le traitement notamment de la maladie thromboembo-lique, des angiopathies et de la fragilité capillaire.