Brevet FR2100682A1 — publié le 19720324

'.s rrésente invention cerne de r.ouveaux cctnposés synthé-- loues .rui sont intéressa;'."-- ~ : r.-'-e acer.^s antibactériens, supplément nutnfifô -our 1 'al:nenta " : - • é ta il, •>*, comme agents thé rai eu-* ique.3 :-5.3tir.es \ la vola il 1 r a ix rsasieifères, y doit, pris 1' nonce, pour le traitaient de nal&dies infectieuses lues à des bactéries Iraci-pcsitives et Jraa- né ga t :ves et er. particulier à des bactéries du genre Llebsiella. les agents antibactériens tel3 que l'ampicil-line ''brevet des 3tats-Unis d ' .--jtérique N° 2 965 646) se sont montrés très efficaces peur le traitement d'infections dues à des bactéries C-ram-positives et Gram-négatives. Toutefois, ilgne permettent pas de combattre efficacement des infections dues au genre Klecsiella. La carbénicilline (brevets des Etats-Unis d'Acérique N° 3 '42 675 et M0 3 282 926) n'est efficace en médecine ..ur;:ii:V: , en cas d'infections dues à des bactéries du genre Klebsiella, que lorsqu'elle est administrée à une forte dose soutenue, ce que l'on n'obtient que par infection lente. L'invention concerne des acides 6-(a-3-acyluréidoacétaniiào)-pénicillaniques, dont l'atome d'hydrogène attaché à l'atome d'azete en position 3 est substitué par d'autres restes. Des acides 6-(a-3-acyluréidoacétamido)-pénicillaniques ont été décrits dans les brevets des Pays-Bas îv° 69.0164c et 17° 69 08309, dans les brevets des rtats-Unis d'Amérique N° 3 479 339 LT° 3 463 186. N"° 3 481 922 et dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne ï?° 1 959 920 du 28 novembre 1969, déposée par bristol Nlyers Company, mais tous les acides 3-acyl-uréidoacétamidopénicillaniques décrits dans ces brevets ont, à la différence de ceux de la présente invention, -m atome d'hydrogène dans le groupe acyiuréido sur l'atome d'azote se trouvant exposition 3. La présence de cet atome d ' i 1 ' . - - . substituant dans cette position du groupe acyiuréido résultent forcément er. partie de la nature différente du procédé de synthèse de ces pénici"!! ines. La présente invention concerne en outre un procédé de préparation de composés qui apportent une aide précieuse dans le traite-T.ant d'infections dues a ces gerT.es Gras-positifs et Gram-négatifs, notaient à des souches de Klebsiella aerobacter , à une posologie faible, procédé oui est supérieur aux procédés décrits dans 71 i fj9 33 ? 21 00692 la littérature pour 11 acyla lor. do l'acide C-arrinopcnicillanique, iornru'on loi" utiliso pour la préparation ôeo pénicillines conformes h 11 invnr.'i''n. iv/^nticr. concerna ur. procédé de crécaraticn. de ecmrocés .. <> V • ; - 1 & ' -CH. a-cc-:th-ch-co-îp:-ch— en ^ , i il o 3 c n ^ / \ / Cli ^ 0 CCOH (dans laquelle A est un groupe de formule : 0 U g ■ y X-CO-N- , ■ CO-N— ou H-îI 1 k y Y Zy W' X est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, vin.yle, cycloalkyle et cycloalcényle ayant jusqu'à 10 atomes de 10 carbone, nrylvinyle, mono-,di- et trihalogénalkyle inférieur, monoalkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, monotrylamino, arylalkylamino inférieur, alkoxy ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, cycloalkoxy ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, aralkoxy ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, aryloxy, un groupe (alkyle inférieur)-15 0-V-, (alkyle inférieur)-S-V-, N^C-V-, (alkyle inférieur)-0-C0-V-, di-(alkyle inférieur)-amino-CO-"^, .Cl i -.11- rl— - ' i 'I- - - • i\\Q/ 3 > Ch'3 ,'i i -On 3 t 21006 S 2 V est un reste organique biva'^nt ayant 1 à 3 atomes de carbone, n est un noaifcre en:-.or de G à inclue, et R., R et R .. désignent c ha cor. ur. atome d'hydrogéné, ar. ..roupe nitro, ni tri le, di-(alkyle inférieur)-aminc , di-'alkyle inférieur)-a.T.inocarbcnyle, alcanoyla-mino inférieur, (alsoxy inférieur)-carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférie'ir, sulfatnyle, chloro, brcmo, iodo, fluoro ou trifluorométhyle, Y est un groupe alkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, ur. groupe alcényle ayant jusqu'à 1G atones de carbone, un groupe vinyle, propényle, cycloalkyle 0 ou cycloalcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, mono-, di-et trihalogénalkyle inférieur, aralkyle ayant jusqu'à S atomes de carbone, aryle ou un reste hétérocyclique, 1 i : & $ î 3 't. est un troupe . iva_en m est un nombre entier de 3 à 5, la flèche du groupe divalent T. signifie que la liaison des deux valences libres de S *=. ^ avec l'atome c'azote et de carbone du groupe GO N — n'est pas quelconque, cais doit 31effectuer de la manière caractérisée par la flèche, Q est un groupe divalent, à savoir du type : 9 : . - J ^ ^ » V o ' ^ I O ■' - . I j r1 fe t ■ ô — ^ I ~ i '-i OU -s , "T^r~ / P T o = -i ^ ^ / n '.a? s s * 2100692 u ou ' -C=C (c> 0 ou 1 -(Ch -C ==r ? - N G i ■*r- G A -c — M ,y -CHj—CHa' H CHS—CHj H — --ich ; ë g G -i?h ~u p 8t g =0 OU 1 p + g S O ou 1 jL u. E est un atome d'oxygène ou rie soufre, G est on atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R, et désignent de l'hydrogène, un groupe nitro, nitrile, di-(alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-aminocarbonyle, alcanoylamino inférieur, (alkoxy inférieur) -carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, sulfamyle, chloro, bromo,, fluoro, ou trifluorométhyle, la flèche du groupe divalent l J signifie que la liaison des Q deux valencer litres du groupe \ | avec les deux. groupe- K-N p—n'est pas quelconque, mais doit s'effectuer V^Q ii ib^33 2100682 •j ' nr.o manière caractérisé .èche, r\ est un groupe : 1 / . ^ y~ J (• V , '• OU ^ ou + f. = c ou —(c)— ! P KC>-I C et g = C, 1 ou 2~7 + g = 2 ou 3 E et G ont les définitions données ci-dessus, B est un groupe de formule : R. Û~ - , a R^ et désignent de l'hydrogène, un halogène, un groupe 5 alkyle inférieur, alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)-thio, (alkyle inférieur)-thionyle, (alkyle inférieur)-sulfonyle, nitro, cii-(alkyle inférieur)-arr,ino, alcanoylamino inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, 1 n.- composés pouvant être l'un des deux d xa s r, é r o o - i s ■-w ; r o r. nossiMes à configuration R ou..1 par rapport * 10 au contre d ' uoyr.f'trio C , ou exister souk la forme de mélangé ■ if; c'.z deux ri ip.c. ■„ 'réo-icn':i:ro3, ainsi que de sels.nor. toxiques ;ic:co pt-alilon nu po Lni; do v.;o pharir-nccutiruo) ; lo proo 7 '! ] 8 v .i 3 2:00682 rigN-OH— ^ •• O C N . * - ;*j '/ Cr. COOH h'2N-CH—CH s'CRz T-- ■ C 1 x -i- A—tK y Xch3 // CH R O /' 7 CO-O-Si—R® xRo \ ' CR-x R^Si-NH-Ctt—ÇH xc/' 3 V À— L /"^CH, // ^CH / CH R O , „ XI CO-O-Si—-Rs \R 9 (dan.3 lesquelles R^, Rg et RQ sont des groupes allcyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone}; avec des acides carboxyliques modifiés sur le groupe carboxyle de formule générale V : A-CO-KH-yK-COOH V * (dans laquelle A, B et C ont les définitions données ci-dessus) 5 dans le cas de l'utilisation de l'acide c-aminopénicillanique, dans un solvant anhydre ou aqueux en présence d'une base, et dans le cas de l'utilisation des composés de formules générales III ou IV, dans des solvants anhydres et exempts de groupes hydroxyle, avec ou sans addition d1 une base à une température comprise dans 10 la gamme d'environ -30 a +50°C. La modification du groupe carboxyle des acides carboxyliques de formule générale -V s'obtient alors par le fait qu'on fait réagir ces acides carboxyliques avec à peu près un équivalent molaire des composés ce formules générales VI, VII, VIII ou II : • W ri .1 2100632 i + H, \ P V- ' n1 o * M i . - p— *■ y—C I ^+ ' M '•! u\~ ■ VII | R / V „ I K9-iV 'J*~R9 L W VIII j' n2 M 0- \ T / ,A~) IX (dans les-uel.-^r ?: •. définition donnée ci-dessus, ïL^ a ou tien • 10 la même définition que RQ, ou bien représente un groupe phényle, R.j, est on reste organique divalent -(CH^)^-, -(CH^)^- ou -(CH^) 0-C-(CH?) 0- et v; est un atone d'halogène) dans un solvant organique anhydre indifférent, en présence d'environ 1 équivalent molaire d'une case à une température d'environ -60 à +30°C, ou bien on effectue la r.cdification en transformant les acides carboxyliques de formule générale V en dérivés correspondants d'acide carboxylique de formule générale X : 16033 2100682 * t'dans laqu?ll? A, B et C ont les définitions damées ci-dessus ■iz J désigne 1.3 rests -CN ^t/cu -CCO-(alkyle inférieur), Pour la préparacion dé-s dérives d'acide c&rrcxylique de fcrœule générale X, on part des composés de forxuie générale XI : :c HO-N=C U 10 15 20 25 (dans laquelle U a la définition donnée ci-dessus), qu'on transforme, dans un solvant organique anhydre indifférent en présence d'au moins 1 équivalent molaire d'une base organique tertiaire } à des températures d'environ -25° à i-25°C avec 1 équivalent mclaire de chlorure de thionyle, par formation d'un équivalent molaire de chlorhydrate de la hase, en composés intermédiaires inconnus qu'on fait réagir ensuite sans les isoler en présence d'un autre équivalent molaire d'une base avec 1 équivalent molaire des acides carboxyliques de formule générale V à une température d'environ -25°C à +25°C pour former des dérivés d'acide carboxylique de formule générale X. Aux sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique mentionnés ci-dessus, appartiennent des sels du groupe carboxyle-acide,tels que les sels de sodium, potassium, magnésium, calcium, aluminium et ammonium et les sels d'ammonium substitué non toxiques formés avec des aminés telles que des di- et des tri-(alkyle inférieur)-aminés, la procaïne, la dibenzylamine, la N,W-dibenzyléthylènediamine, la Zr-benzyl-P-phényléthylamine, la N-méthyl- et la N-éthylmorpholine, la 1-éphénamine, la déhydro-abiéthyl&mine, la N,S'-bis-déhydroabiéthyléthylènediaoine, une N-(alkyle inférieur)-pipéridine et d'autres aminés que l'on a utilisées pour la formation de sels de pénicillines. L'expression "alkyle inférieur" désigne au sens de la présente invention un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, tant à chaîne droite qu'à chaîne ramifiée. En relation avec d'autres groupes tels que "di-(alkyle inférieur)-amino", l'expression "alkyle inférieur" ne se rapporte qu'à , partie alkylique du groupe en question. 21 006 32 lar.s 1?. réaction ccr.f •jrne à l'invention les acides c&rcoxyl i- acides .ar. càv". i :ue = r.oa : * . ; V2r.~ :r "r;i'ae a;myd r-:- .r..: : r^ r-n", ._n~ se lut.* -.r. «le i ' acide ou aii.yares, en rrésane* d ' un^ . ;S';. 7". ;onv i* r.-, d" utiliser comme 3clvar.ts des acides c?.rUxyInuiîS à rrourje cartexyie codifié, par exemple pour un milieu réas donne! aqueux, l'acétone, le tétrs-'0 hydrofuranne, le dioxanne, le diméthyIformamide, le diaéthylsuifo-xyde ex le triacide d'acide hezasé vhylphcsp'aoriqce, et pour un milieu reactionnel anhydre, de préférence le chlorure de méthylène et le chloroforme. l'acide ô-anincpénicillar.ique intervient dans la réaction 15 conforme à 11 invention,de préférence sous la forme d'une solution de son sel avec une base dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau, ou dans un solvant organique anhydre, les solvants qu'il convient, d'utiliser, en plus de l'eau, sont, pour un milieu reactionnel aqueux : ce préférence l'acétone, le 20 tétrahydrofuranne, le dioxanne, 1'acétonitrile, le dioéthylforaamide, le d iméthyl suif oxyde, le triaaiàe d'acide hezaaiéthylphosphoriqae et 1 ' isorrooanol ; pour ur. miîieu reactionnel anhydre : en plus des solvant3 menticnx.-s, de préférence le chlorure de méthylène ex le chloroforme. ?r ;r.dants de -otassiui et de calcium, 70 l'oxyde eu le car; ona-.e •" r .r.âf!;-siur ou des xélan^es tampons, ■-vu:. scr.t "ans le -a • ; ' - ili?-; réact icr.nel a r hydre, de préférence 1-5 - _-ié e j.j'lam: r. , '.a yr: , " a : _ i t ".y 1 •» ". i r: e , la ?;-é t hyltù ne ri d ine ".ri. ré'icti : n, " -r 7 I ' invention, des acides carboxyliques 75 de formula "?r-rî-l? 7 r'i^? 3-..r Ift qrcupe carboxyle, avec les a ci : -.-c o—me péni : L1 : - r '.--ues silylés de formules générales III ex 77 3 ex c enduite dans i»r cnlvsnxs c-rra nicue s indifférents, 7 i 1 3 3 2"00s 32 o *•/■«; r-, ^ r3 ~. --v-r ■ • ^ a O '" Vd^O7^ ' " ' ' ^ 'J.SL ** - S ^ ~ "• *"£ C '^^.0 T*!!*" ** ^ ^ 10 "..issr -ie3 températures plus ';'. es ou plus casses que celles oui sont indiquées dans l&z exeroles, Toutefois, si l'or, dépasse considérablement les températures indiquées dans les ex3u.pl ;s, il se produit dans une mesura croissante des réactions secondaires qui réduisent le rendement, ou qui exercent une Influence nuisible 15 sur la pureté des produits. Par ailleurs, de trcp tasses températures réduisent la vitesse de réaction à un tel poi.r.t que ces baisses ce rendement peuvent apparaître. C'est pourquoi on préfère utiliser dans la réaction conforme à l'invention, entre les acides carboxyliques 20 codifiés sur le groupe carloxyle, de formule générale V, et l'acide 6-aminopénicillanique eu les acides c-aminopénieilianiques silylés de formul.es générales m et TV, ces températures de réaction de -20 à +3G°C. Ce r.'est que lar.s les cas dans lesquels les acides carboxyliques modifies sur le rrcupe carboxyle ne .«ont pas suf-25 fisamment stables ou présentent le danger d ' une racéminatior. lorsqu'un centre optiquement actif se trouve au voisinage des groupes cartoxyle, qu'il peut être avantageux d'ooérer de créférence à des températures de réaction inférieur-- - .• -2- • ". l'.^ns la réaction conforme à l'invention des acides c.erbcxyli.-ues modifiée sur le 30 groupe cartoxyle, de _'orm•.;!«= /ér.-'is.Ie V, avec l'acide ô-aminc-rénicillanique eu les composé? i-.- formules générales III et IV, les partenaires reactionnel s - eu vent être «.Der.co à réagir en quantités équimoléculaires. Tcutsfois. il être avantageux à ' utiliser 1 ' 'in des deux partenaires.- réaotintjr.els er. excès, ncur 35 faciliter la purification ou 1s préparation a l'état pur de la pénicilline désirée, et jour ac -r:.ttre le rendement. Ainsi, on peut utiliser, par esetr 2 e l'acide '■-.-.minoponi lillanique ou le composé 71 1Ô933 2100682 de formule3 générales III et TY en un excès de O,1 à environ 0,4 équivalent aidaire, et obtenir ainsi une meilleure exploitation des acides cartcxyliques de formule générale V, .Lors du traitement du mélange reactionnel et de 1'isolement de la pénicilline, on 5 peut facilement .éliminer l'acide 6-aminopénicillanique éventuellement présent, à cause de sa tonne solubilité dans les acides minéraux aqueux. L'acide carboxylique (voir formule V) éventuellement présent ne peut par contre être séparé que bien plus difficilement de la pénicilline formée, 10 La quantité de bases ajoutées dans la réaction conforme à l'invention des acides carboxyliques de formule générale V modifiés sur le groupe carboxyle avec l'acide 6-aminopénicillanique ou les composés de formules générales III et IV est établie par exemple par le maintien désiré d'un pH déterminé. Lorsqu'une mesure et 15 un ajustement du pH ne sont pas effectués ou ne sont pas possibles ni rationnels en raison du manque -i rune ruantité suffisante a 1 eau dans le diluant, on ajoute.dans le cas de l'utilisation des composés ' environ de formules générales III ou IV, ,/ 0,5 à 2,0 équivalents molaires de base et,dans le cas de l'utilisation de l'acide 6-aminopénicil-20 lanique et d'un milieu réactionnel anhydre, environ 1,5 à 2,5 équivalents molaires de base. Le traitement des mélanges réacticnnels peur la préparation des pénicillines conformes à l'invention et de leurs sels, s'effectue toujours de la manière généralement connue pour les pénicillines. 25 Les acides carboxyliques de formule générale V sont trans formés en composés de l'invention modifiés sur le groupe carboxyle par le fait qu'on les fait réagir avec,' équivalent à peu près molaire des composés de formules générales VI, VII, VTII ou IX dans un solvant organique anhydre indifférent en présence d'un 30 équivalent à peu près molaire d'une base organique tertiaire, à une température d'environ -cC; à -i-3C0C, de préférence entre -30 et t5°C. Les formes d'acides carboxyliques modifiées sur le groupe carboxyle que l'en obtient alors ne sont pas isolées de préférence, mais sont utilisées en présence du solvant dans lequel ils se 35 trouvent, pour la réaction avec 1'acide 6-aminopénicillanique et les composés de formules générales 111 ou TISi le mélange réactionnel contient de l'eau lors de la réaction avec l'acide amino- 71 18933 21006-2 1 2 pénicillanique, on utilise comme solvant' pour la réaction des acides carboxyliques 7 a,rec 1-îs corapcsés VT, 711, 7111 eu IX, de préférence 'les solvants or^sniqu^a •■nisoir.les s. l'eau, par exenu l'acétone, le *;étrahydrefuranne, le ii^xanne, le dir.wthylformr.side le dixétfcylsuifoxyde eu le triactde d ' acide hsxarriéthylphoaphorique Si le mélange reac cicnr.oi ne contient ras d ' eau lors de la réactio avec l'acide 6-aminopénicillanique ou s'il s'agit du mélange reactionnel dans le cas de la réaction avec des composés de formul générales III ou IV, on utilise en plus des solvants mentionnés, des solvants tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme de préférence. les acides carboxyliques de formule générale V sont transformés, en dérivés d'acide carboxylique conformes à l'invention, de formule générale X,'par le fait qu'on transforme tout d'abord des composés de formule générale XI dans un solvant organique anhydre indifférent, par exemple l'acétone, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le dioxanne, le chloroforme ou le di-méthylformamide, en présence d'au moins (et de préférence) un équivalent molaire d'une base tertiaire, de préférence la triéthy-laœine, à ces températures d'environ -25° à +25°C, de préférence à -10°C, avec un équivalent molaire de chlorure de thionyle et avec formation d'un équivalent molaire de chlorhydrate de la case, en un composé intermédiaire inconnu, que l'on n'isole pas, mais qu'on fait réagir ensuite en présence d'un autre équivalent molaire d'une base organique, de préférence la triéthylamine, avec un équivalent molaire de l'acide carDOxylique V à 'une température d'environ -25 à +25°C, de préférence entre -1C et +10°C. Lorsque le chlorhydrate de la base a été éliminé par filtration, on peut isoler le composé correspondant de formule générale X par évaporation du suivant et purifier le cas échéant par recrista lisation dans des solvants indifférents eu bien, si la substance n'est pas cristalline , par or. lavage de courte durée d ' une solution ^ par exemple dans l'éther le benzène}avec 'une solution aqueuse de bicarbonate, à ur.e température aussi basse que possible L'acide o-arninopénicillanirue utilisé coeme matière première dans la présente invention a été obtenu au moyen de procédés connus par scission de la ténie:J line soit -car des processus • ^ - i i 21 006*3 2 i:.o ior:.)-'::-t \ur., soit par une scission chimique \vc- i.r rovot .c Pays-las i;° 67/ 1 3 809) . Les acicer, carcoxyliques do formule ,-énérale 7 sont vr^rar^c à partir des aminoacides de formule générale XII : cw-ccr-r: xn i ■ 5 par réaction avec les composer de formule générale XIII : A-CO-.' XIII (fornv.ilea dans lesquelloG . A, X, X et C ont les définitions bornées ci-dossus). Los composés de formule générale XIII, lorsque X di'oi/ T.c un atone d ' nalo.qèr.e, sont obtenus au noyer, de procédés nui ont été décrits dans la den andg de brevet français X° 69 29 359 10 du ?.l aoXt 19o9 déposée nar la Demanderesse, dans le "brevet l-elqe y,0 8 , •; n • ; :j ]e br~vot et X°.3 337 621 et dans la demande de brevet japonais X°.12 921/64 du 13 juillet 1961 déposée par DAINIPPON Go. Ltd. En outre, cuelqu.es-15 uns des composés de formule, centrale XIII (dans laquelle W désigne un atome d'halogène) ont été préparés à partir des am.ides correspondants par métallation avec le méthyl-lithium .sur l'atone d'azote de l'amide et réaction subséquente, avec le phosgène. Les composés de formule générale XIII , dans laquelle V esi 20 un atome d'halogène et. A représente le groupe : 'fi , C. . . » U ' W ^ n'obtiennent comme décrit dans les exemples suivants, à partir des urées cycliques de formule :" ' i il ;.•! (voir formule générale pa,~;e 3) raration d^s cor;-g réactionrels utilisés, de formules -.'.l'a VI, VII -;t IX, a t- ' 71 18933 2100602 t rahed ror; " J_7 ( lyoi-;) na.pe -■ r-'-actionne! de formule ré rurale 7IIT 's'or tient ■■■. partir 'îs 1" h '-iimétnyldthylèncdiamine. •r.» ci nue ' ::r.e t'a-; en reins a7a:;;r.;;i;;pc, également à partir nés acides carboxy1iques de formule générale 7 t-t ce i1 ncifir; c-c.".ir.r,pénicilla~ nique •ai.n;~ i que des acides b-aminoponicillaniques r.ilylés (voir -q formules : tchéraies III et 17) au :.oyen dos procédés ciass Loues de la chimie des popti-.îeo (voir d. Schro-ier, K. Luche, "The reptids, /'othods cf ïentideSynthesis", volume I, pa~es 76-115). 3i l'on tonte'd'obtenir quelques-unes des pénicillines conformes -h l'invention, au moyen des chlorures d'acides préparés d'une 15 manière connue à partir des acides (formule générale 7) avec le chlorure de thionyle et de l'acide 6-aninopéricillaniçue, on ob- Lent un mélange de plusieurs pénicillines, dans lequel ne se trouvé rr.s^ou ne se trouve qu'en très faibles quantités, la ■ pénicilline recherchée et préparée d ' mie autre façon- bien définie 20 (a partir d'ampicillirie et du chlorure d'acide correspondant A-CO-Cl ; voir formule ,'énérale 7). Ceci résulte de la comparaison des spectres bactériens "in vitro" et de la chronato£raphic en couche mince. Dans lui ess-i de préparation des pénicillines conformes à l'invention au moyen des anhydrides mixtes préparés qénérale-25 ment à partir des acides avec le chloroformiate d'éthyle, et d'acide a rai nopénic ill-aniq u e, 1 ' éthoxycarbonylpénicilline ne peut • utre isolée eu'en un rendement de 20 ;é. L'activité c-himiôthérar'cu tique des nouvelles pénicillines a été recherchée in vivo et in vitro. La détermination des valeurs 50 >-■ e concentration inhibitrice minimale in vitro (voir tableau I) a ét«' ef:>ctu ', neuves à ;37°0. La concentration inhibitrice minimale est ir.d iquée par le petit tube ne présentant pas de 35 trouble, ri ans la série de dilution. Cn utilise comme milieu nutritif un milieu complet de composition suivante : 7 1 18 i.iV,i-."" ; 0X0 JD) U) ~ Pont on e (DI>*00) 10 '"-y.'û roc o ( i*i JriCr. ) 1*.: ,c ou (nîi 1 ICC G ml Lo spectre d'activité cor.prend aucai bien des bactéries Gram-no>;ativcs qu c ri s a kxtiîr les vrram-pos itiv 33. L'avantage particulier des pénicillines conformes à l'invention réside dans le fait qu'elles sont efficaces tant in vitro (voir tableau I) -ue in vivo (essai sur des nnirnaux) contre des bactéries du genre r^obciella résistant à 1 '••..mpi .".illine et à la carbénicilline et contre des bactéries du ,-rer.re Proteus résistant à 1'ampicilline. De plus, les espèces du f~enre Pseudomonas résistant à 1 'umpicil-li.ne sont atteintes in vitra et in vivo. Les concentrations nécessaires pour la destruction totale des bactéries sont obtenues dans le sérum après administration par voie parentérale. L'activité généralement excellente s'obtient aussi bien par administration en une seule dose que par administration répétée. La résorption des nouvelles pénicillines s'effectue très rapidement après administration par voie r.ous-cutanée et les valeurs maximales sont atteintes en moins de 10 minutes. L'élimination s'effectue le plus souvent tout aussi vite. Las pénicillines conformes à l'invention sont stables aux acides. Elles conservent leur activité biologique pendant 1 heure à un pH é^al à 1. Quelques-unes des nouvelles pénicillines sont très bien tolérées, ce qui est rendu particulièrement évident par la dose extrêmement forte qui est supportée sans complication, dans ces cas, par administration intraveineuse dans la veine caudale. TABLEAU I 7 1 1 89 3 3 (Concentration inhibitrice minimale en il/ml) touches toctdrj enncs N° de la pénicilline R. o ol i Proteua vul£. I Klebsiella I Isdu. aerup. ota nh« Hureus ■CJ treptof , faec. M A 261 C 165 183/58 1017 3400 K 10 63 Bonn V/a3 ter 1777 H 133 O O 1 25 > 400 100 100 400 200 50 $0 400 200 1,6 200 O 3, 1 4 00 12,5 12,5 100 25 50 50 100 100 ho.* 20 v) 4 ' 0,8-4 100-500 4-20 4-20 4-20 4-20 20-100 20-100 20-100 20-100 "s 0, b 100-500 5 100-500 4-20 20-100 20-100 20-100 100-500 7 100-500 > 500 100-500 100-500 ~ 500 100-500 >500 >500 100-500 >500 100-500 100-5l'O 8 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 >500 > 500 > 500 >500 >500 100-500 4-20 > 500 9 20-100 > 500 c i o o 100-500 > 500 > 500 >500 > 500 >500 > 500 0,h-4 500 10 H 12,5 > 400 50 50 200 ?oo 50 50 200 200 400 1,6 100 1 1 0 6, 3 > 4 00 50 12,5 100 100 50 100 400 200 400 1,6 200 12 6, 3 > 400 50 12,5 100 100 50 100 400 200 400 1,6 \ CT. ?v.»0 M 4-20 > 500 20-100 o o 1 o OJ 100-500 —100 20-100 20-100 100-50C 100-500 0,8-4 100-500 15 20-100 > 500 100-500 100-500 > 500 >500 >500 >500 >500 >500 0,8-4 >500 17 4-20 > 500 20-100 20-100 > 500 100-500 20-100 20-100 100-500 100-500 20-100 18 4 -20 V O 20-100 20-100 100-50C 100-500 20-100 20-100 100-500 100-500 0, M-4 ^ 100 7 1 18933 TABLEAU I (suite) i.-iol >)f j Litre j j t o c ! J H. : ol i l'roteus vulr. Klebsieila 1 'adm. aeru/2;. | Staph.aureua ifac-c. ■. ; ■' n i -.1 1 s ! : ■■■ - v I *\ A ,>1.1 a 165 un/'jtf 10 17 'M 00 K 10 ! 6 3 1 'onn Wa]t e r ! 1 777 K ATO' : 'u '-.O 20 »- ■ ■ ■■■ — -■ r--1 —1 ! > 500 20-100 100-500 20-100 100-500 V o, M 20- 100 2 1 > rH'0 20-100" 20-100 c o i o C\J 100-500 0,b 100-500 22 > 500 4-30 r o 20-100 20-100 c X /~^j 20 25 > 500 100-'">00 > 500 /500 > 500 0,M-4 100-500 24 >■100 25 25 100 50 50 100 100 100 — 1,6 200 21 11 J 0 > 400 20c 200 > 400 > 400 >400 2400 o O >400 > 400 o.' >400 '2e 100' >400 ;'(>o 400 > 400 > 400 >400 >400 >400 >400 > 400 12,5 >400 - 29 'v-, 1 > .joo •>, ^ \ 1 12,5 12,5 200 1.00 25, I ■5u 200 v. 0, h 100 4-20 > 500 y 2O-100 O O l "M 100-500 100-500 100-500 100-501 10u-500 100-500 0,h-'4 20-100 31 20-100 > 500 100-500 'V i c o o 0 1 ■J-, o 100-500 o o LA 1 o o 100-50C /v . 5()0 .100-500 0, H-4 V V; C s~~\ 32 ~ .ro ; > 500 20-100 20-100 ™ . 100 '100-500 . 100-500 . 10C >100-500 r- 100-500 /-V .0,6 100-500 100-500 4-20 4-20 4-20 4-20 20-100 55 m 4 100-500 30-100 4-20 20-100 20-100 20-1Q0 20-100| 4-20 ✓v . 20 20-100 KJ CD O rr LO hO TAHIHAU 1 (suite) o K o ■ i n • ij I i'j i ' t ■ r i c i mua N° de la péni 10. ooli l'roteus vulg. Klebsiella l'adm. aeruj;. hita ph. au reiui | l'O ptOC . f a>'C. cilline 14 A 261 0 165 103/58- 1017 3400 K 10 63 Bonn Walter 1r,5b 153 9790 36 y> 5^U 100-500 >500' >500 >500 4-20 100-500 37 0,8 ■ >500 0, FM 0,8-4 4-20 4-20 20-100 4-20 4-20 4-20 20-100 38 0,8-4 > 500 4-20 4-20 20-100 20-100 20-100 20-100 20-100 20-100 100-500 44 6, 25 400 V5 25 50 25 50 50 50 50 1 , 6 100 4 5 6,25 >400 ■25 6,25 ioo 100 100 ; 100 25 12,5 400 -, ".'M 50 •16 6,25 > 4 00 50 12,5 25 50 ■ 100 50 25 25 20o 1,5» 50 41 3,12 > 400 25 6, 25 50 100 100 50 12,5 12,5 200 50 4 H A . 3, 12 > 400 12,5 6,25 25 50 100 50 25 12,5 200 ( S 1 12 400 12,5 12,5 25 25 100 50 12,5 12,5 400 25 52 5, 12 > 400 12,5 6, 25 - - 100 • - 12,5 12,5 200 v o, 78 - 53 3,12 400 6,2 5 12,5 6,25 12,5 50 25. 6, 25 12,5 200 12,5 54 6,25 >/100 25 6,25 200 100 100 100 12,5 25 200 50 55 j 6,25 > -100 25 12,5 100 100 100 100 12,5 25' 200 L>0 r-o j o V.V 'JO '•'v i -/ .3 3 19 2100632 Les pénicillines obtenues au T.oyen du procédé ae l'invention ceuvfjnt être formulées ■ -ît administrées seules ou en combinaison avec un véhicule acceptable du point de vue pharra&ceutique, au ne y en de procédés phar^ceutloues classiques. Pour 1 'administration par voue orale, ils peuvent être administrés sous la forme de comprimés, qui peuvent contenir en outre,, par exemple de l'amidon, du lactose, certains types g'alumine, etc., ou sous la forme de capsules, gouttes ou granulés, seuls ou en association avec les mêmes additifs ou avec des additifs équivalents. Ils peuvent er. outre être administrés par voie orale sous la forme de sirops ou de suspensions qui peuvent contenir des types classiques de substances modifiant le goût ou de colorants. 35n outre, les pénicillines conformes à l'invention peuvent être administrées par voie parentérale, par exemple intramusculaire, ?ous-cutanée ou intraveineuse, et éventuellement par injection lente -u goutte-à-goutte. Dans le cas de l'administration par voie parentérale, il convient le mieux d'administrer les pénicillines sous la forme d'une solution stérile qui peut contenir encore d'autres composants en solution tels que du chlorure de sodium ou du glucose, pour rendre la solution isotonique. ?our préparer de telles solutions, on peut utiliser de préférence ces pénicillines sous la forme d'ampoules sèches. Dans le cas ae l'administration par voie orale et par voie parentérale, il convient ae enoisir une posologie de 25 OOC à 1 000 000 d'unités par Kg de poids corporel et par jour. On peut administrer la dose posologique en une dose unique, ou par injection intraveineuse lente au ~outte-à-goutte, ou aussi la répartir en plusieurs doses. Four un traitement local, on peut préparer et utiliser les pénicillines de l'invention sous la forme de pommades ou ce r.cucres. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. La teneur er. 3-1 acharne des pénicillines a été déterminée par iodométrie. routes les substances indiquées dans les exemples ont un spectre infrarouge qui correspond à leur constitution. La détermination des spectres ?J\?: des pénicillines a été effectuée en solution dans Cl -,C'L ; les signaux indiqués dans les exemples corresponder à l'échelle de taux ; ils concordent avec la formule attribuée 71 18933 2C 2100682 dans chaque cas» Les nombres' exprimant er. unité s/El les activités vis-à-vis de certaines c&ctéries sont ieo concentrations inhib:trices ainirral déterminées cans l'essai de dilution en petits tubes après incubation pendant .14 heures. Zr. ce qui concerne l'indication "activité in vivo", la lettre "A" signifie que la pénicilline en question est plus active chez la souris par voie sous-cutanée, vis-à-vis de Proteus vulgaris 1017 eue ne l'est 1'amnicilline.et "3" signifie qu'elle est plus active .le contre Klebsiella aerobacter 6 3 que ne/sont 1'aspicilline et la carbénicilline. Dans le calcul des valeurgânalytiques, on a fait intervenir la teneur en eau des pénicillines. 71 . 2100682 O 1 IxeniPle 4 jel de -codium de la ;-acétyl-3-ail;/luréido)-benzylpénicilline lr_ opérant à l'abri de l'humidité, on dissout 5,5 parties en ocids i 'acide D-i-; T-acétyl-T-ailyiuréido)-a-phényiacétique dans ; -;C parties er. volume de lichlorométiiane et on ajoute en refroidissant 2,0 parties en poids de triéthylamine. On refroidit alors entre -5 et - :0°C et on ajoute 3,6 parties en poids de chlorure de tétra-méthylcnloroformanidinium en plusieurs portions, en quelques minutes. On,agite ensuite pendant 30 minutes à cette température, on 'G filtre la trompe pour éliminer la.matière éventuellement non dissoute, mais sans que la solution dépasse 0°C. On refroidit le filtrat à -10°G et on l'ajoute en une seule fois.à la solution(refroidie à -1C°G(de 4,1 parties en poids d'acide 6-aminopénicillajaAque et 3,4 parties en poids de triéthylamine dans 50 parties en volume 15 de dichlorométhane. [L'acide aminopénicilianique a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure avec de la triéthylamine et 2 parties en poids de tamis moléculaire broyé au mortier ("Zeolith" 7S *0—2) ; ensuite, on filtre La trompe à l'abri de l'humidité et on utilise le filtrat dans la réaction]. On laisse reposer les solu-20 tions rassemblées pendant 1 heure à 0°C, puis on les verse dans •OC parties en volume d'eau. On ajuste le pH à 6,5, on isole la phase de dichlorométhane et on superpose à la phase aqueuse 200 parties en volume d'un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther. En agitant énergiquement et en refroidissant à la glace, on ajoute suf-25 fisamment d'acide cnlorhydrique 2N pour ajuster le pH de la phase aqueuse à 2,0. On isole la phase organique, on la lave avec deux fois 40 p?.rties en volume d'eau et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium pendant 2 heures au réfrigérateur. On ajoute ensuite 20 parties en volume d'une solution IX de 2-éthylhexanoate de sodium 30 dans de l'éther contenant du méthanol, on concentre largement le mélange sous vide à 0°C, on le reprend dans la quantité de méthanol juste suffisante et on précipite le sel de sodium de la pénicilline par addition d'un excès d'éther, tout en agitant énergiquement par secousses. 35 Rendement : o7 p ieneur en ;-lactame : 51 ;'j 71 18-533 2100582 Analyse : C j H ^ N o -î Calculé : 5',i 5,3 10,9 5,2 Trouvé : 5 -,5 ô,0 10,; 5,5 le produit est identique, par son spectre infrarouge et son 5 analyse chromâtographique en couche 3iic.ce, au composé témoin préparé à partir" d1ampicilline et de chlorure d'acide -T-acétyl-N-allylcarbamique. Exemple 2 Sel de sodium de la D-a-( 3-Y-chlorobutyryl-3-caéthyluréido )-benzyl-10 pénicilline Comme indiqué dans l'exemple î, on prépare à partir de 6,25 parties en poids d'acide B-a-(3-Y-chlorobutyryl-3-méthyluréido)-phénylacétique et de 3,6 parties en poids de chlorure de tétraméthyl-chloroformamidinium, une solution qu'on maintient pendant 1,5 heure 15 entre -5 et -10°C. ensuite, on l'ajoute à une solution de i,' parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique et de 5*4 parties en poids de triéthylamine dans du dichlorométhane, que l'on a conservé pendant 1 heure à la température ambiante. On opère ensuite comme indiqué dans l'exemple 1. 20 Fondement : 62 •% Teneur en ,8-lactame : 54 ^ .Analyse : 0 fo H fc Cl $ N • S Calculé : o •y 00 5, ' . 5,4 10 ,2 5,8 Trouvé : .48,t 5,8 9 ,9 0 , à 20 Signaux PJ'IN pour x = 2,3-2,9 (5 H), 4,-5 (' H), 4,55 (2 H), 00 m 6.4 (2 H), 6,75 (3 H), 7,3 (2 H), V9 (2 H) et 3.5 ppm (5 H). Zxemple 3 Si l'on remplace dans le mode opératoire de l'ezemple 2, l'aci-;0 de D-a-v3-Y-chlorobutyr: 1-3-méthyluréidc)-phenylacétique utilise dans cet exemple par 0,02 mole de chacun des acides suivants : Àcides S---.( 3-p-chloropropior.yl-;-méthyi-uréidc )-phénylacétique , 1— a-(3—Y-trifluorobutyryl-3-méthyluréido)-phénylacétique, B-a-(3-Y-~trichlorobutyryl-3-inéthyiuréiào)-phényiacétique, D-c-( 3-Y-trichlcro-35 butyryl-3-3-chloréthyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-cinnamovl-3-méthyluréido)-phénylacétique, 3-a-(3-[1,2,5,6-tétrahyàrccenzoyl]-3-méthyluréido)-phénylacétique, et D-a-(3-hexahydroben2oyl-3-méthyl- 71 ! iP 3 3 23 2100682 -.a-cv i" }-t.(\nj r.;-.:, on ob vient les ;:-énicill.ir;.eo 3uivan".,c-3 ne us la rorc.o do lours col r. do sod im : ■ — et— {i>—?—o.ol.oro nro o io :iy 3.—"*r—r/' th v].'.; roi. do ) —boyisvlrj.'nioiilins, o-Y-^rif luorobutyryl-iliyIo.ro ido)-bensylpéniciilir.e , ----(3-y-«richIorobutyryl-3-mé thyluréido)-bo-nzylpénicilline, 3-Y-trichlorobutyryl-3-3-ch.lor-ithyluréido )-eenzylpénicilline, J-oc-( "j-cinnamoyl—3-nc'ti:yl'iiréido ) -b en zylpénic illine, D-cr-( ! >2,5,6-tétrah.ydrobcnzoyi]-3-méthyluréido )-benzylpénicilline et D-a-( 3-hexahydrobenzoyl-3-Qéthyluréido)-benzylpénicilline respective ment. "•:,"CTnp.le 4 Sel de sodium de la D,L-a-(3-benzoyl-3-niéthyluréido)-p-méthylbenzyl-pénicilline : Comme décrit dans les exemples 1 et 2, on prépare cette pénicilline à partir de 5,5 parties en poids d'acide D,L-a-(3-benzoyl-3-méthyluréido)-p-tolylacétique, 3 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroforroamidinium et 4,35 parties en poids d'acide 6-aminopc-nicillanique. Rendement : 59 c/° Teneur en [3-lactame : 84 > Analyse : G $ H c/° N "/» S fo Calculé : 54,5 5,3 9,7 7,9 Trouvé : 54,9 5,9 9,5 (5,6) Signaux RÎ-IIT pour t = 2,5 (5 H), 2,5-3,0 (4 H), 4,3-4,65 (3,0 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 7,7 (3 H) et 8,2-8,5 ppm (6 H). Activité in vivo : A et 3. nnrolo 5 Gel de soàiu" de la D,L-(3-Y -chlorobutyryl-3-méthyluréido)-(2-thiényl) méthylpénicillino : On prépare cotte pénicilline do la manière indiquée dans les oxor.nlc.- 1 ot 2 à partir do 5,9 parties en poids d'acide D,L-(3-y-ohlorobutyryi-3-r/thyluréido)-(2-i-hi-'i•.•/'].) -acétique, 3,5 parties en noi'ir* do c'rîloruro de iétr-ir.éthyl; chloroiormamidiniurn et 4,06 parties •:.:i po.i ds d 'acide 6-a~.inopénicillanique. liondomont : 64 Teneur en 3-lactame : 95,5 ^ 71 18933 2100682 .-.v. i pcar ~ >'?-0 ,2 ( ;• .i), 4,1 ( 1 ^-) i 4,-t \2 .î), v>,8 ( i 6.3 (2 H), 6,7 (3 H), 7,2 (2 H), 7,9 (2 H) et 8.4 ppm (6 H). Activité in vivo : B. P ■ " O 7i O L o oi l'on remplace, dans 1g mode opératoire de l'exemple I, -'acidc D-o:-(3-acétyl-3-allyluréido)-phénylacétique par 0,02 mole de chacun dos acides suivants : acide* a-{ 3~aco tyl-3~~é thyluré ici c )-p-tolylacé tique f ' 0 û- ( 3-acétyl-3-".é thyluréido ) -p-chlorophénylacétique, a- ( 3-acétyl-3-mé thyluré ido)-p-iaothylsulfénylphény lacé tique, a-( 3-acotyi-3-mé thyluréido )-p-rnéthoxyphénylacé tique, a-(3-acétyl-3-méthyluréido)-o-chlorophénylacétique, «-(3-acétyl-3-méthyluréido)-m-iodo-phonylacétique, 15 c-( 3-acétyl-3-méthyluréido)-2,6-dichlorophénylacétique, a-(3-acétyi-3-méthyluréido)-2,6-diméthoxyphénylacétique, a-(3-acétyl-3-méthyluréido)-2,4-dibromophénylacétique, «-(3-acétyl-3-méthyluréido)-n-méthylphénylacétique, a-(3-acéty1-3-méthyluréido)-2,6-diméthylphenylacétique, 20 c—(3-acéty1-3-raéthyluréido)-2-chloro-6-fluorophénylacétique, a-(3-ac é t yl-3-méthyluré id o)-2-1hi ényla c é t i qu e et rL-(3-acétyl-3-niéthyluréido)-3-tî:iénylacetique,on obtient les sels de sodium des pénicillines suivantes : a-(3-acéty1-3-méthyluréido)-p-méthylbenzylpénicilline, 25 a-(3-acétyl—3-méthyluréido)-p-chlorobenzylpénicilline, a-(3-acétyl-3-mothyluréido)-p-méthylsulfénylbenzylpénicilline, a-(3-acétyl-3-méthylurcido)-p-méthoxybensylpénicilline, ( 3-acô tyl-3-r:-'thyluro ido ) -o-chlorobenzylpénicilline, c-(3-acétyl-3— nothyluréiâcO-m-iodo-benzylpénicilline, 30 c-( 3-acéi".yl-3-n':thyluroido )-2,6-dichlorobenzylpénicilline, r/-( ;}-acétyl-3-néthylurc':.do)-2,6-àiractho:-:ybensylpénicilline, c-'-( 3-ac'tyl-3-",''-thyluré ido)-2,4-dibromobcnzylpénicilline, o;-( 3-acotyl-3-r.v 'thyluréido)-m-méthylbcnzyipénicilline, cx-( ;:-acétyl-3-mé thyluréido )-2,6-dimt'thylbensylpénicilline, 35 a-(3-acétyl-3-méthyluréido)-2 -chloro-6-xiuoro-benzylpénicilline, c-( 3-acétyl-3~mé thyluré ido)-a-2-th iénylrné l'nylp^r.icilline et a-(3-acétyl-3-mothylurcido)-a- 3-t'nionylméthylnénicilline. 25 2100682 "■-'xepDle 7 -e. de sodium de la D-a- ( 3-methoxycarbonyl-3-méthyluréido )-2,6—di-chlorobenzylpénicilline : On dissout ' ,Zl partie er. poids de chlorure de tétraséthyl-5 chloroformamidinium dans '5 parties en volume de dichlorométhane et on refroidit à 0°C à l'abri de l'humidité. On ajoute à cette solution 2,4 parties en poids d'acide D-a-(3-méthoxycarbonyl-3-methyluréido)-2,6-dichlorophénylacétique dans un peu de dichlorométhane. 3n opérant à -5°C, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 10 la solution de '• ,04 partie en volume de triéthylamine dans 5 parties en volume de dichlorométhane. Après avoir agité pendant encore 40 minutes à -5°C, on rassemble cette solution et la solution refroidie à 20°C du sel de triéthylamine formé à partir de 2,22 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique et de 1,6 partie en '5 volume de triéthylamine dans 25 parties en volume de dichlorométhane. On agite ensuite pendant 30 minutes à 0°C, et au bout de 15 minutes, on ajoute encore 0,4 partie en volume de triéthylamine. Rnsuite, on agite pendant 30 minutes à la température ambiante, on verse dans l'eau, on sépare la phase aqueuse à 'on pH de 6,5 et on isole le sel 20 de sodium de la pénicilline, comme décrit dans l'exemple 1. Rendement : 28 >o Teneur en 3-iactame : 94 £ Signaux RICT pour T - 2,6 (2,: ri ) , 2,7 (0,9 H), 3, " (0,3 H), 4,35-4,50 (2 H), 3,8 (1 H), 6,15 (3 H), 25 c,8 (2,; H), 6,85 (0,9 H) et 6,45 ppm (6 H). Z:-:emt)ie 8 3el de soclus de la L-z-(3-sétho;cycarconyl-3-méthyluréido)-2,6- dichlorobenzylpénicillir.s : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exem-30 pie ", k partir de 3,' partie;: en poids d'acide l-cr-(3-mét'noxycar-oonyl-3-méthyluréido, D-iiehlorophénylacétique, : ,74 partie en poids de chlorure de tétrarnéthylchloroforraylamidinium et 2,8" parties er. poids d'acide 6-aminopénicill-mique. Rendement : 47 -:-35 Teneur en .2-lac tarse : 92 fj oignauz I-Ji; pour t = 2,6(',5 H), 2,7 (1,2 H), 3,35 (0,6 H), 5,8 (0,4 E), 4,4 (2 H), 5,75 (1 H), 6,15 (3 H), 6,3 (:,3 H), 6,85 (1,2 H), et 8,4 ppm (6 H). 71 18933 2i 2100682 Zxemple 9 o°I de sodium de la D,i-:r-( 3-méthcxycarbonyl-3-méthyluréido }-2,6-dichlorocenzylpénicilline : Pour mettre en suspension 3>0 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidiiiium finement broyé au mortier dans 20 parties en volume d'acétone anhydre, on ajoute goutte à goutte u. 0°C une solution de 5,0 parties en poids d'acide D,L-a-(3-Eéthoxy-carbcn3^1-3-méthyluréido)-2 ,6-dichlorophénylacétique dans '0 parties en volume d'acétone. Au bout de 5 minutes, on refroidit à -5°C et on ajoute goutte à goutte, lentement et régulièrement en 30 minutes, 2,1 parties en volume de triéthylamine dans 10 parties en volume d'acétone, à l'abri de l'humidité. On maintient pendant 1 heure à C°C sous agitation, puis on filtre j_e précipité à la trompe, sans que la température de la solution dépasse 0°C. On ajoute alors le filtrat à la solution refroidie à 0°C de 3>23 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique dans 25 parties en volume de tétra-hydrofuranne en solution aqueuse à 50 ^ (addition de la quantité juste suffisante de NaOH 2N pour'la dissolution [tS d'environ 8,2]) en quelques portions, la valeur de pH étant maintenue entre 7,5 et 5,0 par addition de NaOH 2N. Tout en agitant, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, et on agite jusqu'à ce qu'une addition de lessive de soùde ne soit plus nécessaire pour maintenir le pli entre 7,5 et 6,0 (! à 2 heures). Ensuite, on rétablit le pH à c,5 avec un peu d'acide chlornydrique dilué, on ajoute 20 parties en volume d'eau et on chasse le tétrahydrofuranne par évaporation sous vide à la température ambiante, la solution aqueuse restante est extraite une fois avec 25 parties en volume d'éther, et on lui superpose 50 parties en volume d'un mélange à ':î d'acétate éthylique et d'éther. 3n refroidissant à la glace, on acidifie à un pH de 2,0 avec de l'acide chlornydrique dilué et on sépare la phase organique. On le lave deux fois avec à chaque fois 10 parties en volume d'eau, on la déshydrate pendant i heures à -C°C sur du sulfate de magnésium et on la filtre. Par addition de 15 parties en volume d'une solution 1K de 2-éthylhexanoate de' sodium dans de l'éther contenant du méthanol, on précipite le sel'de sodium de la pénicilline. On chasse le solvant du mélange par distillation rapide sous vide à 0°C, on reprend le résidu dans la quantité minimale de méthanol et on précipite le produit par addition d'éther. Après avoir -.8Î33 2100682 laissé repeser pendant, i heure à O®C, on filtre à la trompe, on lave à l'étner 20r.cer.aiit du ritàsmcl, puis on déshydrate pendant plusieurs jours an de-ssiccateur k vide sur la pentoxyde ae phos- pflOTS • Rendement ; 7! Teneur en 8-lactaxe : 68 Analyse n u ■' n ,t' yt O o zi ',-c \sJ_ IN / ^1,5 4,2 '2,2 9,6 > > J 4',' 5,0 id.ù 9,0 4,9 Jaj.cuie Trouvé Signaux ?J£7 pour t = 2,5 (',95 H), 2,6 H), 3,55 et 3,40 (0,65 K), 3,8 (0,35 H), 4,45 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (3 H), 6,75 ( i ,95 H), 6,8 (',,05 H) et 8,4 ppm (6 H). Ixer^le i C- Acide D-cc-(3-méthoxycar"bonyl-3-caéthyiuréido)-phénylacétique : On agite 15,' parties en poids de D(-)-C-phénylglycine pendant '.5 minutes avec 20,2 parties en poids de triéthylamine dans '80 parties en volume d'un mélange à 3:' de dàméthylsulfoxyde et d'eau. In 30 minutes, on ajoute goutte à goutte "5,2 parties en poids de chlorure d'acide !7-méthoxycarbonyl-I7-méthylcar'bamique dans 30 parties en volume d'acétone anhydre, de manière que la température ne dépasse pas 20°C. On agite encore pendant 2 heures, puis or. ajoute 200 parties en volume d'eau et on acidifie à un pH égal à 2 avec de l'acide chlornydrique dilué. Ensuite, on extrait trois fois avec à chaque fois 120 parties en volume d'acétate éthylique, on lave la phase organique avec 5C parties en volume d'eau et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant après filtration par distillation sous vide, et on chasse les restes de diméthylsulfoxyde i 30°C et sous un vide de 0,' mm de mercure. L'huile vitreuse qui reste en un rendement de 73 % consiste en acide aéthoxyc?rcor.ylaéthyluréidophénylacétique pur, d'après le spectre ?1-Z~. ,-_nal.vse : 0. - H ~. 'A •' c „a~cuie ï ~ ^, 0 , 2 Trouvé : 54,9 5,6 9,6 Jigaauz 'û-z: pour t =0,4 i • H), 2 ,£-2,8 (5 H), 4,65 ( • H), 6,2 '.3 H) et o,9 ppm (3 H). 71 18933 23 2100682 3. Sel de scdiura de la D-a-{3-aiétho?:ycarbonyl-3-oé thyluréido) -b as -zylpénicilline : On prépare cette pénicilline de/manière décrite dans l'îzasple ■ à partir ce 5,3 parties en poids d'acide D-a-(3-aéthoxycar'conyl-5 3-méthyluréido)-phénylacétique, 3,4 parties en poids de chlorure de tétraaéthylchlorofonnamidiniun et 4,0 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique. Rendement : 63 > Teneur en (3-lactame : 69 f° '0 Signaux RMu pour t = 2,3-2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,5 et 4,55 (2 Fi), 5,8 (1 K), 6,2 (3 H), 6,85 (3 H) et 8,45 ppm (6 H). Le tableau suivant indiaue l'activité antibactérienne de ce (A. produit/comparée à celle d'une pénicilline (B) préparée à partir 15 d'ampicilline et de chlorure d'acide N-méthoxycarbonyl-N-méthyl-carbamique, ainsi qu'au produit que l'on obtient (C) d'après les indications de l'exemple 27 : 20 25 Espèce bactérienne Activité [U/ml] (A) (B) (C) Bschericnia coli 14 12,5 6,25 100 3scherichia coli 183/58 50 25 200 Pseudomonas aerug. Bonn 50 25 >400 Pseudomona3 aerug. Walter 50 25 >400 Klebsiella K 10 200 200 >400 Klebsiella 63 200 200 y 400 Staphylococcus aureus 133 1 ,56 1 ,56 6,25 Zxemale 1 1 30 A. Acide D-e.-(3-isoproporycarbonyl-3-méthyluréido)-phénylacétique : On dissout .5,' parties en poids de E(-)-C-phénylglycine par addition de la quantité suffisante de lessive soude diluéefdans 250 parties en volume de dioxanne en solution aqueuse à 50 Insulte, on rétablit le pli à 7,8 avec ae l'acide chlorhydrique 2N, 35 et on précipite ainsi 1 partie de la phénylglycine sous une forme finement divisée. On refroidit à 0"C et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 18,0 parties en poids d-3 chlorure d'acide N-isopropo-xycarbonyl-.i-rnéthyicarbaniique dans 30 parties en volume de dioxanne 2100682 -.. - ;enant le pH à ",5-3*0 par addition 3imultan.ee de -cive ie s^ude 17,. On agite ensuite à la température ambiante jusqu'à ce rue addition de base alcaline ne soit plus nécessaire pour maintenir le pH constant, .n ajoute ensuite 300 parties en volume i'eau et ;n entrait la solution une fois avec '50 parties en volume d'éther. Insulte, on acidifie avec de l'acide chlorhydn-yue 27 à un pH égal à 2, et on reprend l'huile précipitée dans plusieurs portions d'acétate i'éthyle. On lave les solutions organiques rassemblées une fois avec 100 parties en volume d'eau et on les déshydrate quelques heures sur du sulfate de magnésium. Après filtration, on concentre par évaporation et on débarrasse le résidu huileux du dioxanne à 60-50°C sous pression de 0,1 mm de mercure, le produit vitreux précipite en un rendement de 48 fS. Il est entièrement pur d'après son spectre RM7 et l'analyse chroma-tographique en couche mince. --na-i-yse Calcule Trouvé C fo H yo N ~j 7, O , i 9 » ? 56,9 5,7 9,8 Signaux ?J»Z7 pour t = -0,3 {1 H), +0,4 ( ' H), 2,3-2,8 (5 H), 4,6 20 {' H), 5,C (' H), 6,9 (3 H) ex 8,75 ppm (6 H). 3. On prépare de la manière indiquée dans l'exemple 11 A. les acides a-uréido-arylacétiques suivants : ■. Acide D-a-(3-acétyl-3-allyluréido)-phénylacétique obtenu à partir de 8,1 parties en poids de chlorure .d1 acide N-acétyl-N-23 allylcarbamique et 7,5 parties en .poids de D(-)—C-phénylglycin.e. Rendement : ' CC :'o j H 17 60,8 5,9 "C, 1 Analvse ;a_cu_e jrouve i - t ' .■ t-- S igr.au;: .-J-Z7 peur : = 0,0 H), 1,6 ^5 H), 3,75-4,5 (1 H), 4,6 (' H), - 1*- i' ~ ~ O ' 9 V ^ p-1- 7«rT ^nrr [ * '•* J - -, —, t 1 \ . j . t ~ % 1. .-.cide !-"-{ 3-v -chlorobuTyryl-3-méthyluréidc)-phénylacétique obtenu a partir de 9,3 partiec en poids ie chlorure d'acide N-^-ciilorobutyr;.*_-27-n:éthylcarbaa:iqu.e et de 7,5 parties en poids de "•(-)-.;-thénvl^l"cine. » J i ■; Ci c Ti " 71 18933 2100682 Analyse : Calcule- : Trouve : Signaux RMN pour r = -O, '■ { ' H?, 2,6 {= H), -,6 (" H), 6, 3 (2 H), 5 -5,8 (3 H), 7,2 (2 M) et 7,9 pptc (2 H). ; . Acide ?,L-cr-( ;-benzoyl-;-Qéthyluréidc)-4-tclylacétique préparé à partir de 3,2 parties en poid3 de chlorure d'acide }T-benzoyi-N-oéthylcarbanique et de 3,8 parties en poids de D,L-C-(4-tolyl)-glycine. 10 Rendement : 90 Signaux R>iïT pour t = 2,5 (5 H), 2,5 (2 H), 2,8 (2 H), 4-,5 (1 H), 6,85 (7 H) et 7,7 ppm (5 H). ■i. Acide D-a.-(3-Qéthoxycarbcnyl-3-méthyluréido)-2,6-dichloro-phénylacétique préparé à partir de i,75 partie en poids de chlorure 15 d'acide N-acétyl-N-méthylcarbamique et de 3,31 parties en poids de bromhydrate de D(-)-C-(2,6-dichlorophényl)-glycine . [On admet que l'acide pouvant être obtenu d'une façon connue en soi à partir du 2,6-dichlorobenzaldéhyde en passant par l'hydantolne, et qui se présente après l'acylation du groupe amino par dédoublement du 2C racémate avec des bases optiquement actives et élimination subséquente du groupe acylant, sous une forme d^xtrogyre et une forme lévogyre, appartient à la série D dans la forme lévogyre, par assimilation aux conditions connues dans le cas de la C-pàénylglycine, . et à la série L dans la forme dextrogyre], 25 Rendement : 90 yo ; ?.?. = "49CC ; [a]_, = -28,1° Signaux PJ'CI pour t = 0,2 (1 H), 2,5 (3 H), 3,6 (1 H), 6,2 (3 H) et 6,9 ppa (3 H). 5. Acide L—a-(3-méthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-2,6—dichloro-pnénylacétique obtenu à partir de 1,6 partie en poids de chlorure 30 d'acide I7-méthoxycarbo:^l--T-méthylcarbanique et de 3,0' parties en poids de bromhydra~e de L(r)-0-(2,6-dichlorophényl)-glycine. Rendement; : 100 "—[a]-, = -*-29,3e -J Signaux 3>zr cosime indiqué dans l'exemple 9, 3.4. 6. Acide D>L-a-(3-méth.oxycarbonyl-3-méthyluréido)-2,6-dichlo-35. rophenylacétique, préparé à partir de 3,03 parties en poids de chlorure d'acide }î-:néôh.ox2-rcarbonyI-N-mfcthylcarbamique et de 4,4 parties en poids de D,L—C-(2,6-dichlorophényl)-glycine. - • f y ■0,8 71 18=33 2100682 : 7'7> • r';-.. /:de fusion := 2 i 6 0 0 Jirnaux 7C%". corrno i;Vie!ir' dans l'exemple 9 . 7. Acide 7!-r 'thyluréido) -phér.ylacé ~i n;;.' -r„-é ;>; .T'': à rvirtir de 9,7 p/vrties en poids de chlorure d'acide R-n-buto?:yeaTConyI-l\-méthyIc'..vbaraique et de 7,1 parties en poio3 ô'/ :)-C-r.l;r;ay lf:iycino. .v'r.nd-'-îr.cno : 1 00 £» • ' - * i'u'' • 0 / 1 *"1/3 11 /b Calculé : 58,4 6,5 9,1 Trouve' : 58,6 6,9 9,. 5 JifW'iux IÎI-H7 pour t = 0,5 (i H), 2,6 (5 H), 4,65 (1 H), 5,8 (2 II), 6,9 (3 il), 8,0-9,0 (4 H) et 9,05 ppm (3 H). H. Aci«i Rendement : 70 'f Signaux PJ-DI pour t = 0,6 (1 H), 2,5 (5 H), 2,7 (2 H), 3,0 (2 H), 3,8-4,5 (1 H), 4,6-5,2 (3 H), 5,6-5,8 (2 H) et 6,2 ppm (3 H). 9. Acide D-a-(3-acétyl-3-benzyluréido)-phénylacetique obtenu à partir de 8,5 parties en poids de chlorure d'acide F-acétyl-ïï-benzylcarbamique et de 6,0 parties en poids de D-C-phénylglycine. Rendement : 92 rf ; point de fusion = 183-185°C Àrnlyse : G "fa PI 2T cf> Calculé : 66,3 5,6 8,6 Trouve' : 66,3 5,7 8,6 Signaux iu-îîT pour t = -0,1 (1 H), 2,6 (5 H), 2,7 (5 H), 4,55 (1 H), 5,0 (2 H) et 7,8 ppm (3 H). 1 0. Acide D,L-r.-(3-bonzoyl-3-allyluréido)-2,6-dichlorophényl ac'tique obtenu à partir de 4,5 parties en poids de chlorure d'aci r.n R-oonzoyl-ir-allylcarbami.que et de 4,4 parties en poids de D,L-C {/, 'Wiichloropiv;nyl)-clycine. :: ne,.-;mont : 37 V» ■ -, n l -:;,p ; n Cl fo N 'f» u■; i;i i i : 0 '1,0 17,4 6,9 Trouvé : 55,6 4,4 16,0 6,5 71 18933 2100-B2 Signaux iu-"' pour " = 0 ( : H), 2,;~Vb (OH), 3,6 ( i K), 3,3-1,5 (1 H), 4, 8-5, '■) (2 II) et 5,6-5,9 ppm (2 H). 1 i . Acide Q,L-a-(3-aoetyl-?-allyluréidc)-2-^hiény"'iM obtenu à partir de 7,2 parties en poids de chlorure d'acide ■; ac• : r,yl-"-allyIcarbanique et de 2,3 parties en poids de C-^- Rendement : 09 Signaux PJûI pour x = 2,5-3,1 (3 H), 3,7-4,4 (1 H), 4,5 ( '• H), A ,6-5,' (2 H), 5,5-5,7 (2 H) et 7,7 ppm (3 H). 10 12. Acide D,Ir-c-( 3-dirrïéthylaminocarbonyl-3-méthyluréido)- 2,6-dichlorophénylacétique obtenu à partir de 3,3 parties en poids do chlorure d'acide ïï-diméthylaminocarbônyl-rT-rnethylcarbamique et de 4,4 parties on poids de D,L-C-(2,6-dichlorophényl)-glycine. Rendement : 86 '/> ; point de fusion = 205°C 15 Signaux IM pour t = 1,6 (1 H), 2,5 (3 H), 3,7 (1 H), 7,0 (3 H) et 7,1 ppm (6 H). 13. Acide D,L-a-(3-méthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-4-méthoxy-phonylacétique obtenu à partir de 3,0 parties en poids de chlorure d'acide ÎT-méthoxycarbonyi-IT-néthylcarbaaique et de 3,6 parties en 20 poids de D,L-C-(4-méthoxyphényl)-glycine. Rendement : 87 'A Signaux Ri-lï pour t = 2,6 (2 H), 3,05 (2 H), 4,6 (1 H), 6,2 (5 H) et 6,S ppm (3 H). 1 4. Acide D,L-a-(3-diméthylaninocarbonyl-3-mdthyluréido)-4-25 mothoxyphc'nylacétique obtenu à partir de 3,3 parties en poids de chlorure d'acide ÎT-diméthylaminocarbonyl-iT-méthylcarbamique et de 3,6 parties en poids de D,L-C-(4-méthoxyphényl)-glycine. Rendement : 100 c/o Signaux RI-I2I pour t = 2,0 ('. H), 2,6 (2 H), 3,05 (2 H), 4,6 (1 H), 30 6,2 (3 M), 6,95 (3 II) et 7,1 ppm (6 K). 1 5 . Aci-je ô,L-ce.- ( 3-.t/tkoxycarbonyl-3-méthyluréido)-2- tbiényl-ac' tique obtenu à partir de 3,0 parties on poids de chlorhydrate u1 acide :r-r.étr.o:;ycarboiiyl-"-r.'Jthylcarbaaique et de 2,9 parties en P>j o Ci. o j}, 1j—— ( 2 — !, ;, i *i\y i} — j r j '/i * n. ri e • 35 Rendement : 100 '/<> Signaux RI-l'J pour t = 0,4 (1 II), 2,5-3,1 (3 H), 4,25 (1 H), 6,2 (3 H) et 6,8 ppm (3 H). n 10933 " 2100682 : o. Aciào 7>,L-a-( 2-àirn>',thylaninocarbonyl-3-r.éthyluréido )- ' '' .'.'lacé tique obtenu A partir de 3,3 parties en poids de chlorure u ' acide :.'-.ii;,it'-i.;-.y.i.ain:Lnoc.-;rbonyl->-r.'jthylcarb.'uiiiquc et de 2,9 par-!. L 'i no . ',5 ei;> -n 'c : oi 'Ji/jnau:-: Ri-Iir pour - = i ,9 ( '• H), 2,5-3,1 (3 H), 4,3 ( 1 H), 6,9 (3 H) et 7,i ppr.i (6 H). ; 7. \eide D,L-c-( 3-benzcyl-3-ailyluréido)-o;-2- -Ai-A, y la :;5t i.que obtenu à partir de 4,5 parties en poids de chlorure d'acide IT-ben-10 zoyl-A-allylcarbamique et de 2,9 parties en poids de D,L-C-(2- Rendement : 96 ;5 3i~naux RI-UT pour t = 2,5 (5 H), 2,5-3,1 (3 H), 3,8-4,5 (2 H), 4,8- 5,3 (2 H) et 5,5-5,8 ppm (2 H). 15 18. Acide D,L-a-(3-Y-chlorobutyryl-3-méthylureido)-2-thiér.yl- acétique obtenu h partir de 4,0 parties en poids de chlorure d'acide A-^-chlorobutyryl-IT-néthyicarbamique et de 2,9 parties en poids de D,L-g-(2- i.:.iényl)-gly oin Rend en*, ont : 99 '/•> 20 Signaux RAA pour x = 2,5-3,! (3 H), 4,2 (1 H), 6,35 (2 H), 6,7 (3 H), 7,2 (2 H) et 7,9 ppm (2 H). 1 9. Acide 73, L-c- (3- [ 2-furoyl ]-3-raé thyluréido ) -2-1 i. iény 1; i c-; ~ ique obtenu à p?*rtir de 5,6 parties en poids de chlorure d'acide 3T— (2— iuroylt'-iylcarbamique et de 4,7 parties en poids de D,L-C-(2-25 ' • y. ! - .ye • . Rendement : 100 i. Acide 5-alIyloxycarbonyl-3-méthyluréido)-phényiacé- ti"\;e obtenu à partir de 1 *1,5 'oarties en poids de chlorure d'acide A-r.IIyl :::ycarbor.yl-'7-raéthyicarbomique et de 15,1 parties en poids 30 (!•.• D-C-phcnyljlycine . . x*y,\>\'jr.i-i.ri u « ou 7Ji/;nuux M"; 7 *nour t - ,5 ( i i-Q, -t-0,4 ( I A), 2,6 (5 H), 3,7-4,"*' C A), 4,4-4,9 (3 II), 5,3 (2 H), et 6,85 ppm (3 53 .:1 . Acide ■--•:-(3-L3-niiro-r~ruéthylbenzoyl]-3-méthyiuréido)- .yi'.c-'t ".que obtenu à -aartir de 8,0 parties en poids de chlorure •a 1;cide A-( ;-nitro-4-mét'nylbenzoyl)-IT-méthylcarbamique et de 4,7 -7 1 1 Q O 3 3 t ! i o / i 3 ^ t 21CC682 parties en poids de D-C-phénylglycine. Rendement : 4c Signaux RI'Zï pour" ~ :,6-2,ô (S H), 4,6 ppn: ( ; HN . _'2. Acide D-a-, 3-Li-tnét'r^lbenzoylj-3-nié thyluréido)-phényi-acetique obtenu à partir de '3 parties en poids de chlorure d'acide IT-p-Eéthylbenzoyl-ïT-méthylcarbanique et de 9,2 parties en poids le D-C-phénylglycine. Rendement : 85 > Signauz RKf pour t = 0,2 (1 H), 2,4-2,9 (S H), 6,65 (1 H), 6,9 (3 H) et 7,6 ppai ( 3 H). 23. Acide l,L-a-(3-benzoyl-3-méthyluréido)-2,6-dichlorophé-nylaçétique obtenu à partir de 7,2 parties en poids de chlorure d'acide N-benzoyl-N-méthylcarbamique et de 8,0 parties en poids de D,L-C-(2,6-dichlorophényl)-glycine. Rendement : 100 $ ; point de fusion = 200°C Signauz RM pour t = -0,4 (1 H), 2,2-2,7 (8 H), 3,5 (1 H), et o,9ppm (3 H). 24. Acide D,L-a-(3-benzoyl-3-taéthyiuréido)-4-méthyl8ulfényl-phénylacétique obtenu à partir de 10,0 parties en poids de chlorure d'acide 27-benzoyl-N-méthylcarbamique et de 10,0 parties en poids de D,L-C-(4-méthylsulfénylphényl)-glycine. Rendement : 73 Signaux RM pourr =0,2 ( i H), 2,3-2,8 (9 H), 4,65 0 H), 6,9 (3 H) et 7,5 ppm (3 H). 25. Acide 2 ,l-a-( 3-éthoxycarbonyl-3-me'thyluréido î^-méthyl-sulf énylphénylacéticue obtenu à partir de ;6,8 parties en poids de chlorure d'acide ."-éthoxycarbonyl-ÎT-méthylcarbaniique et de 20,0 parties en poids de D,L-C-;i-aéthylsulfénylphényl)-glycine. Rendement : 85 ; point de fusion = 120-122°C Signaux RI-UT pour" = 0,4 ( i R) , 2,4-2,9 (4 H), 4,65 (' H), 5,75 (2 H) 6,85 (3 H) et 1pTm (5 H), 26. Acide D,L-c-(3-p-chloropropionyl-3-méthyiuréido)- 1,2,5,6-tétrahydrophénylacétique obtenu à partir de !6,4 parties en ooids de chlorure d'acide N-3-chloropropionyl-N-méthylcar'bs.^ique et de 15,5 parties en poids de J,L-C-(i,2,r,6-tétrahycroph^nyi)-giycine. Rendement : 73 f» 2100682 •Signaux -XX peur t = C,6 (1 H), 4,3 (2 H), 5,7 (' H), 6,2 (2 H), i,Q 12 3t 7,7-3,3 ppm (7 H). 27 . A.ciie I—ï-\ ;-[2-r,héri.oyl j-3-.aéthyluréido)-phénylacétique obtenu a partir de 9,0 parties en poids de chlorure d'acide N-\,2-5 vbénovl)-N-céthylcarbaaiqu3 et de ô ,ô parties en poids de D-C-phénylglycine . Rendement : 50 26. Acide D-a-(3-C3,5-diaéthylisoxazoi^4-c. i]-3-méthyluréido)-phénylacétiaue obtenu à partir de 8,5 parties en poids de chlorure 'C d'acide N-(3»5-diméthylisoxazo2£-4-oyl)-iï-méthylcarbamique et de 5,9 parties en poids de D-C-phénylglycine. Rendement : 32 fo C. Sel de sodium de la D-a-(3-isopropoxycarbonyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline : 15 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 9 à partir de 5,9 parties en poids d'acide D-a-(3-iso-propoxycarbonyl-3-méthyluréidc)-phénylacétique, 3,7 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidiniuin et de 4,0 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique. 20 Rendement : 45 f=> Teneur en 2-lactame : 36 ■Analyse : C ^ H /« II 3 ?» Calculé : 45,c 5,6 10,4 5,9 Trouvé : 48,7 5,9 10,8 5,8 25 Signaux PJG7 pour t = 2,3-2,5 (S M), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 6,85 (; H), 8,5 (6 H), et 8,7 ppm \ 6 H) . Le tableau suivant compare l'activité antibactérienne de ce produit U) avec celle de la pénicilline (3) préparée à partir d'am-30 picilline et de chlorure d ' acide I7-isopropyloxycarboi:yl-IT-méthyicar-ba.iique, le même qu'avec celle du produit qui a été obtenu (C) i1 après les indications de l'exemple à partir d'acide !—&-( isopropoxy-carbonyI-3-^éthyluréido )-phe'nylace tique : 1 ! O 1 33 71 18933 210068 2 espèce c: ivite [U/ .'r, • 1 - TTf i. j .2} i ^ ^ ^ ^ J jscaerichia coli : - 6,25 •5,2e O o -^scherichia coli 0 ',65 — r •1 y 200 Ischerichia coli 183/58 12,5 5,25 400 Pseudomonas asr. 3orm. - o J ^ 25 > 400 Pseudomonas aer « walter 100 50 >400 Exemple 12 3el de sodium le la 3-a-(3-n-butoxycarbonyl-3-méthyluréido)-ben2yl-10 pénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 9» à partir de 5»6 parties en poids d'acide D-a-(3-n-butoxycar-bonyl-3-méthyluréido)-phénylacétique, 3>3 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 3,6 parties en poids 15 d'acide 6-aminopénicillanique. On agite l'acide uréido-acétique avec le chlorure de tétraméthylchloroformamidinium à -5°C dans l'acétone pendant 20 minutes seulement. Rendement : 38 Teneur en P-lactame : 61 ^ 20 Analyse : C ^ K £ N f» S % Calculé : 48,' 6,0 9>7 5,6 Trouvé : 16,4 5,5 9,4 5,5 Signaux RKN pouj- t = 2,3-2,8 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5/8 (3 H), 6,35 (3 H) et 8,1-8,9 ppm (13 H). 25 Exemple 13 3i l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 10, 1 'acide D-ct-(3-^éthoxycarbonyI-3-ii;éthyluréido)-phénylacétique utilisé dans cet exemple par 0,01 S noie de chacur. des acides suivants : acide 3-éthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-phénylacétique, 30 acide 3-a-(3-iiméthylaniinocarbonyl-3-méthyiuréido)-phénylacétiaue, acide D-a-(3-âiméthylaminocarbonyl-3-éthyluréido) phénylacetique, acide D-~-(3-diméthylaminocarbor.yI -3-propyluréido)-phénylacétique, acide D-a-{ 3-di:r.éthylaniinocarccnyi-3-i£opropyluréido)-phénylacétique, acide v-a-{ 3-âir.éthyiaainocarbor:yl-3-n-eutyl-uréido)-phényiacétique, 35 acide 3-a-(3-diQéthylaainocarbonyl-3-allyiuréido)-phénylacetique, acide D-a-(3~àiméthyla"inoc?-rbonyl-3-cyclohexjrluréido)-phénylacétique, ZI 2100682 D-a-(3-diaéthylaminocar conyi-3-ph.ényluréido)-phénylacétique, D-a-( ?-[ ' -pyrrcliiylcarbonyl]-3-ïné thyluré ido )-phénylacétique , D-a-( 3-[ ' -pipé rxdylcarbonyij-3-tné thyluré ido) -phénylacétique, D-a-f3-diéthylaminccarbonyl-3-méthyluréido)-phénylacétique, D-a-( jr-éthylarmocarbonyl-J-niéthyluréido )-phénylacétique , D-a-;;-méthylaainocarbonyl-3-tnéthyluréido)-phénylacétique, D-a-( 3-?he'nylaminocarbonyl-3-mé thyluré ido )-phénylacétique, D-c-( 3—[ 4-ciorpholiiiyl]-car bonyl-3-mé thyluré ido )-phénylacé ti- D-a-(3-['-pyrrolidylcarbonyl]-3-éthyluréido)-phénylacétique, D-a-(J—[1-piperidylcarbonyi]-3-éthyluréido)-phénylacétique, D-c-(3-diéthylaminocarbonyl-3-éthyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-é thylsusinocarbonyl-3-é thyluré ido)-phénylacétique, D-a-( 3-méthylaminocarbonyl-3-éthyluréido) -phénylacétique, D-a-( 3-?hényla:ninocarbonyi-3-éthyluréido ) -phénylacétique, D-a-(3-[4-corpholinyl]carbonyl-3-éthyluréido)-phénylacétique, D-a—(3-[1-pyrrolidyl]carbonyl-3-n-propyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-[1-pipéridyl]carbonyl-3-i3opropyluréido)-phénylacétique, D-a-( 3-diéthylaininocarbonyl -3-n-butyluréido)phénylacétique et D-a-;3-dimJ- -l-3-cyclohexyluréido)-phénylacétique, on obtient respectivement les sels de sodium des pénicillines suivantes : D-a-(3-éthoxycarbonyl-3-méthylur éido)-benzylpénicilline, D-a-( 3-diméthjrlaniinocarbonyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, 25 D—a—(3-diméthylaminocarbonyl-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-dinéthylaninocarbonyl-3-propyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-àiméthylaninocarbonyl-5-isopropyluréido)-'benzylpénicilline, D-a-{3-dioéthyiaminocarbonyl-3-n-butyiuréido)-benzylpénicilline, D-a-( 3-ii&éthylaninocarbonyl-;-allyiuréido )-benzylpénicilline, tq D-a-(3-diméthylaEinocarbonyl-;-cyciohex7laréiio)-benzylpéniciiline, D-a-;;-ciméthylaninocarbonyl-3—phényluréido)-bensylpénic illine, D-a-';'-oyrrolidylcarbonyl]-3-aethyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-[1-piperidylcarbonyl]-3-methyluréiao)-benzylpénicilline, D-a-( 3-à iéthylaainocarbonyl-'3-nié thyluré ido )—benzylpé'nic illine, 7= Z>- acide 8.C IC. 6 acide •s acide acide acide acide que, • Q acide acide acide acide acide ; 5 acide acide acide acide acide 2C acide 2100632 r—a-(3-L'-pyrrolidylcarbonyl]-3-éthyluré idoj-benzylpénicilline, T-c-( 3-[ ' -pi pé ridy icar bonyi ]-é thyluré i i o ) -b ensyIpénic iliine, 3-a-( 3-diéthylaminocarbonyi-3-i'triyluréido ) -benzyipénicilline, 2~z-{ 3-cthylaminocarbonyl-3-ethyluréido )-benzylpénicilline, 5 D-a-{ 3-méthylaminocarbonyl-3-ethyiuréiic)-beru2ylpéniciIline, D-a-( 3-phénylaminocarbonyl-3-éthyluréidc )-benzylpénicilline, D-a-( 3-[4-morpholinyi]carbonyi-;-éth2/iu_réido)-berLzylpérxiciliiJie, D—a-( 3-[: -pyrrolidyl]carbonyl-3-n-propyluréido)-benzylpénicilline f D-a-(3-[ i-pipéridyl]carbonyi-3-isoprop3^1uréido)-benzylpéru.ciiiin.e 1 C D-a-( 3-diéthylaminocarbonyl-3-n-butyluréido) -benzylpénicillme, et D-a-(3-diéthylaainocarbonyl -3-cyclohexyluréido)-benzylpénicilline. Exemple 14 Sel de sodium de la D,i-a-( 3-benzoyl-3-allyluréido J^-méthoxybensyl-pénicilline . 15 On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 9, à partir de 4,4 parties en poids d'acide D,L-a-(3-benzoyl-3-aliyluréido)-4-méthoxyphénylacétique, 2,26 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 2,6 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique, ?C Rendement : 51 c/° Teneur en p-lactame : 65 -■ Analv s e : C fo H fc N f; 3 °.é Calculé : 55,- 5,2 ^,2 5,3 Trouvé : 55,^- &,& b,' 4,3 25 Signaux RMK pour t = 2,6 (5 H), 2,7 (2 7.), 3,2 (2 H), 3,9-4,5 (1 H), 4,55 (3 H), -,7--?, 2 ^ H), 5,6-5,9 (3 H), 6,25 (3 H) et S,- ppm 6 H). Zxemple 15 Sel de sodium de la 3,1—c-(3-benzoyl-3-allylureido)-2,6—dichlorc-3C benzylpénicilline : Cn prépare cette pénicilline cccce indicué dans l'exemple ? à partir de 7,2 parties er/pciis d'acide ,i.—a-(3-ben.zoyi-3-a.lIyi-uréido)-2,fc-dichlorophenylacétique, 4,0- parties en poids de chlorure de tétranéthylchloroforrn&cidiniuni et 3,5c parties en1 poids 35- d'acide 6-aminopénicillanicue. Rendement. : 46 fà Teneur en S-iactaœe : 53 /j 1893S 39 2100602 ■ s > Cl 4 T r- Calculé ' r h J '3 4,3 : 0, c 8 , D 4, S Trouvé '-9,9 5, '• ' 1 » 3 3,2 /1 /' •r > ^ oignaux U-iii pour t = ^,4-2,9 ( , N • - \ 0 r.i, » 'r ( ' h J I j t 8-4,4 ( ■ H), t 'r—'r t 0 1 2 -D, /I - f ! f-, - - N o-5,2 u- r.) > 5>5-5 ,8 {2 H), pc /i t: -■ > =-0 ; • J G*t- 0 •-1, . ppc (6 H) . . ::c~nlo 1... Wl remplaçant lans le no âe op -'ra toire de 1' exemple 4, l'acide 3 1 G M c H 1 I îthyluroid c )-p— 10 ly 1 ac é t i que utilisé dans cet 10 "vzerriplc par 0,015 mole do chacun des acides suivants : acide D- z~ ( y-o ensoy1-3-mo tliylur o id o ) -pho ny lac é tique, acide D-o:-(3-benzoy1-3-éthyluréido)-phénylacétique, acide T}-a-(3-benzoyl-3-r.iéthyluréido)~4-chlorophénylacétique, acide D-a-(3-benzoyl-3-nîéthyluréido)-4-inétho;':yph.ényiacétique, • 5 acide D-c:-(3-bonzoyl-3-iïïéth,7luréido)-2-chlorophénylacétique, acide D-a-(3-benzoyl-3-~.éthyluréido)-3-iodophénylacetique, acide D-a-(3-bsnzoyl-3-méthyluréido)-2,6-diméthoxynhénylacétique, acide D-r acide D-a-(3-benzoyl-3-nvé thyluré ido )-3- ihiénylacé tique, 20 acide D-c-(î-benzoyi-J-rcéthyluréido)-m-tolylacet ique, acide D-a-(3-oenzoyl-3-r.iéthyluréido)-2,6-diniéthylphénylacétique, ■acide D-a-("j-oenzoyl-3-rr,é thyluré ido)-2-chloro-6-fluorophénylacéti-qUO , acide D-c:-( 'j-benz oyl-5-r.ié thyluré ido)-2-thiény lac étique, 25 acide L-£-( >-bonsoyl-3-nicthyluréido)-phénylacétique, acide 7>-a- (3-[3-nitro-4-ttéthoxyphényl]-3-aé thyluré ido)-phénylacétique , acide D-r.:-( >-p-chlorobenzoyi-3-éthyluréido)-phénylacétique , acide 'j—o— orciio•"» jnzoyl— n—propy_L—ureado )— phonylacetique , 30 acid 0 ( 3-p-n- ;tho>:y'oonsoyl-3-rnéthyluré ido ) -phénylacétique, acir;.; >-p-rié thoxycarbonylarainobenzoyl-3-né thyluré ido ) -phényl- 1. : . - : .1^ - .i . .. ; ■ .c '.d■- ..•--.-('•;-T)-.riéth;;lculf-'nylbonso;/l->-r;v;thylui',éido)-phériylacéticuo, -c ''-chloro-fj-rr.é thoxyboncoyl j-3-n-butyluréido )-phényl- 35 ' ' ••••* » -..cid : il tr obonzoyl-3-» .ci-ûc v-;* ~(3-î2-chloro—'r-é thylsulfcnyrbonzoyl]-3-raé thyluréido)-phé- Yi'.r.i •-C ' w U'"- f 71 18933 2100682 i o !.■{ 3- 'i- {3 -:n - c y Tr.oc r: n z o 7I—-ni é th yluréiûo)- phény l"i c é t i qi; o, acide D-r.:-(5-.[7 , —;Tir.i'5 thyl'oe^zoyl]-3-ra';thyluréido)-phénylc.cétiqi;e , .'.icldo D-a-( 3-benzoyl-3-allylurcirto)-phcnylacétiquo, •■.ciri.ï D-a- ( 3-:b- iodob snzoy 1-3-inéthyluré ido ) -phénylacétique, 3 -\cidn D-^(3-benzoyl-3-phériyluréido)-phénylacétique, et ncid^ D-'ï.-(3-naphtoyi( 1 )-3~méthyluréido)-phénylacétique, on obtient les soie; de sodium des pénicillines suivantes : D-a-(3-benzoyl-3-raé thyluréido)-benzylpénicilline, D—oc— ( 3-bcnzoyl-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, 1O D-a-(3-benzoyl-3-méthyluréido)-4-chlorobenzylpénicilline, D-a-(3-bensoyl-3-niéthyluréido)-4-méthoxybenzylpénicilline, û-cc-( 3-bensoyl-3-méthyluréido ) -2-chloro-benzylpénicilline, D-a-(3-bcnzoyl-3-néthyluréido)-3-iodo-benzylpénicilline, D-a-(3-benzoyl-3-niéthyluréido)-2,6-diméthoxy-benzylpénicilline, 15 D-a-(3-benzoyl-3-œéthyluréido)-2,4-dibromo-benzylpénicilline, D-a-(3-benzoyl-3-niéthyluréiào)-3-"fc,rliénylmét,hylpénicilline, D-a-(3-benzoyl-3-n:éthyluréido)-3-méthylbenzylpénicilline, D-a-(3-benzoyl-3-méthyluréido)-2,6-diméthylbenzylpénicilline, D-a-(3-benzoyl-3-néthyluréido)-2-chloro-6-fluorobenzylpénicilline, 20 D-a-(3-benzoyl-3-raéthyluréido)-2-thiénylméthylpénicilline, L-a-(3-benzoyl-3-néthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-[3-nitro-4-rcéthoxyphényl]-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-a- (3-p-métho:cybenzoyl-3-raé thyluré ido )-benzylpénicilline, D-a- (3-p-nétho xycarbonylaminobenzoyl-3-nié thyluré ido) -benzylpénicil-25 line, D-a-(3-p-chlorobenzoyl-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-o-bromobenzoyl-3-n-propyl-uréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-[2-chloro-5-méthoxybenzoyl]-3-n-butyluréido)-benzylpénicil-line, 30 D-a-(3-p-méthylsulfénylbenzoyl-3-néthyluréido)-benzylpénicilline, D-a- ( 3-p-nitrob enzoyl-3-nié thyluréido ) -benzylpénicilline, D-a-(3-[2-chloro-4-éthylsulfénylbenzoyl]-3-méthyluréido)-benzylpé-nicilline, D-a- ( 3-rn-cyn.nobcnzoyl-3-néthyl-uré ido) -benzylpénicilline, 35 D-a-(3-[3,5-diraéthylbenzoyl]-3-niéthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-benzoyl-3-allyluréido)-benzylpénicilline D-a-(3-m-iodo-benzoyl-3-ciéthyluréido)-benzylpénicilline, 71 18933 4' 2100682 D-a-( 3-benzoyl-3-phényluréido)-benzylpénicilline, • et D-a-(3-naphtyl(1)-3-méthyluréido)-benzylpénicilline. Exemnle 17 Sel de sodium de la D,L-a-(3-acétyl-3-allyluréido)-2-thiénylméthyl-5 pénicilline : ' On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 9, à partir de 5,0 parties en poids d'acide D,L-ct-(3-acétyl-3-allyluréido)-2-uhiénylacét;ique, 3,6 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 3,9 parties en poids 10 d'acide 6-aminopénicillanique. Rond ornent : 53 "A Teneur en p-lactamo : 72 •;* Analyse : C '/o H '/o n io s Calculé : 46,2 4,9 10,8 12,3 15 Trouvé : 46,6 5,3 10,4 12,3 Signaux RMN pourT = 2,5-3,2 (3 H), 3,8-4,4 (1 H), 4,2 (1 H), 4,5 (2 H), 4,6-5,0 (2 H), 5,5-5,7 (2 H), 5,8 (1 H), 7,7 (3 H) et 8,4 ppm (6 H). Exemple 18 20 Sel de sodium de la D,L-a-(3-méthoxycarbonyl-3-nié thyluréido )-4-mé-thoxybenzylpénicilline : On prépare 3,04 parties en 'poids de chlorure de tétraméthyl-chloroformamidinium dans 20 parties «n volume de dichlorométhane anhydre, à 0°C, et on ajoute la solution de 4,8 parties en poids 25 d'acide D,L-a-(3-méthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-4-méthoxyphényl-acétique dans 10 parties en volume de dichlorométhane. On ajoute ensuite goutte à goutte en 30 minutes à 0°C, à l'abri de l'humidité, 2,24 parties en volume de triéthylamine dans 10 parties en volume de dichlorométhane. Ensuite, on agite pendant 20 minutes à +5°C, 30 on filtre pour éliminer la matière non dissoute, sans que la solution s'échauffe au-dessus de 5°C, et on refroidit à -20°C. Ensuite, on ajoute une solution préparée comme décrit dans l'exemple 1 et également refroidie à -20°C, de 5,0 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique et 3,5 parties enclume de triéthylamine dans 20 35 parties en volume de dichlorométhane. On agite à 0°C pendant 30 minutes puis à la température ambiante pendant encore 30 minutes, et finalement on verse dans 150 parties en volume d'eau glacée et on ajuste le pH à 6,5 avec de la lessive de soude 2N. Après avoir isolé 71 18933 42 2100682 la phase organique et ajouté 150 parties en volume d'un mélange à 1:1 d'acétate éthylique et d'éther, on opère comme décrit dans l'exemple ! et on isole le sel de sodium de la pénicilline. Rendement : 54 f" 5 Teneur en p-lactame : 75 Signaux HI-IÏT pour t = 2,6 (2 H), 3,1 (2 H), 4,3-4,9 (3 K), 5,8 (1 H), 6,2 (6 H), 6,85 (3 H) et 8,5 ppm (6 H). Activité in vivo : B. Exemple 19 10 Sel de sodium de la D,L-a-(3-diméthylaminocarbonyl-3-aéthyluréido)-4-méthoxybenzylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière décrite dans l'exemple 18 à partir de 6,0 parties en poids d'acide D,L-a-(3-di-méthylaminocarbonyl-3-méthyluréido)-4-méthoxyphénylacétique, 3,8 15 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 6,2 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique. Rendement : 23 c/° Teneur en P-lactame : 59 i° Signaux RMN pour t = 2,65 (2 H), 3,1 (2 H), 4,4-4,8 (3 H), 5,65 20 (1 H), 6,2 (3 H), 6,9 (3 H), 7,05 (6 H) et 8,4 ppm (on). Exemple 20 Sel de sodium de la D,L-a-(3-méthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-2-thiénylraéthylpénicilline : 25 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 18, à partir de 4,5 parties en poids d'acide D,L-a-(3-raéthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-thiénylacétique,3,2 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 5,2 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique. 30 Rendement : 62 c/a Teneur en P-lactame : 84 ?•' Signaux RMN pour t = 2,5-3,2 (3 H), 4,2 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (5 II), 6,8 (3 K) et 8,4 ppm (6 H). Activité in vivo : A. 35 Exemple 21 Sri de r.odium do la D,L-a-(3-bonzoyl-3-allyluréido)-2-thionylméthyl-- pénicilline : 71 18933 2100682 On prépare ce './te pénicilline de la manier.* décrite dans l'exemple 18, à partir de 6,0 parties en poids d'acide D,L-»a-(>-'oenzoyl-3-allyiuréi Rendement : 45 i® Teneur en (3-lactame : 77 > Signaux SI-UT pour t = 2,5 (5 H), 2,5-3,1 (3 H), 3,7-4,4 (2 H), 4,5 (2 H), 4,7-5,2 (2 H), 5,5-5,5 (3 H) et 8,4 ppm (6 H). Activité in vivo : B. ?]>:cnr)le 22 Sel de sodium de la D,L-a-(3-[2-furoyl]-3-méthyluréido)-2-thiényl-raéthylpénicilline : On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 18, à partir de 11,6 parties en poids d'acide D,L-a-(3-[2-furoyl]-3-méthyluréido)-2-thiehylacétique, 6,5 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 8,2 parties en poids d'acide 6-aninopénicillanique. Rendement : 39 f* Teneur en p-lactame : 88 c/o Signaux RI-UT pour t = 2,2 (1 H), 2,5-3,1 (4 PI), 3,35 (1 H), 4,1 (1 H), 4,45 (2 H), 5,8 (1 H), 6,55 (3 H) et 8,4 ppm (6 H). Activité in vivo : A et B. Exermle 23 Sel de sodium de la D,l-a-(3-dinéthylaininocarbonyl-3-méthyluréido)-2 - th iénylmé thyIponic illine : On ajoute à la suspension de 3,9 parties en poids de chlorure de tétraméthylformamidinium dans 30 parties en volume d'acétone anhydre, à -20°C en 5 minutes, une solution d'acide D,L-a-(3-dimé-thylaminocarbonyl-3-méthyluréido)-2-thioi:£/'lacétique dans 10. parties un volume d'acétone, puis on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 2,1 parties en volume de triéthylamine dans 5 parties on volume d'acétone. Après avoir agité pendant 1 heure à -20°C, on filtre à la trompe de manière que la température de la solution ne s'élève pas au-dessus de -10°C. On refroidit à nouveau à -20°C et on ajoute cette solution, sous agitation énergique, à la solution refroidie 71 18933 44 2100682 à -5°C de 3,9 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 mi de tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 60 $ (dissolution effectuée après addition de la quantité suffisante de MaOH Z'N pour ajuster on pH de 3,2). Par addition de lessive ie soude 2N, on ajain-'ient une garnie de pH de 7,5-5,0. Au bout ie '5 minutes, on laisse L_e mélange s'équilibrer à la température ambiante et on a^ite jusqu'à ce qu'on ne puisse plus observer de variation du pE. Le traitement subséquent du mélange reactionnel et 1'isolement ie la pénicilline sont effectués de la manière indiquée dan^ l'exemple 10 9. Rendement : 43 ~,'= Teneur en (3-lactame : 54 Signaux PjyST pour t = 2,5-3,2 (3 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 7,05 (6 H) et 8,4 ppm (6 H). 15 Exemple 24 Sel de sodium de la D-a-(3-/y-chlorobutyryl-3-[néthyluréidc)-benzyl-pénicilline : On fait réagir 5,1 parties en poids d'acide D-a-(3-Y-chloro-butyryl-3-méthyluréido)-phénylacétique et 3,0 parties en poids de 20 chlorure de tétraméthylformamidinium comme décrit dans l'exemple '8, dans le dichlorométhane. On rassemble la solution formée et la solution de 6,5 parties en poids d'ester triméthylsilylique d'acide îT-triméthylsilyl-6-aminopérLicillanique dans 33 parties en volume de dichlorométhane anhydre à 0°G. On ajoute 1,3 partie en poids de 25 pyridine et on agite à l'abri de l'humidité pendant 1 heure à 0°C, puis pendant 2,5 heures à la température ambiante. On verse ensuite dans 120 parties en volume d'eau glacée, on ajuste 1e pH à 7-8 et on chasse le dichlorométhane sous vide. On agite la phase aqueuse par secousses avec 5C parties en volume d'éther, on jette ensuite 30 l'éther, tandis qu'on débarrasse la phase aqueuse, par filtration, des composants solides. On superpose ensuite 20C parties en volume d'un mélange à d'éther et d'acétate éthylique, on refroidit à 0°C et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N en agitant énergiquement, à un pH égal à 2. La phase organique séparée est lavée 35 deux fois avec à chaque fois 50 parties en volume d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium , filtrée, et on précipite le sel de sodium de la pénicilline par addition de 15 ml d'une solution tK de 71 18933 45 2100682 2-éthyLhexanoate de sodium dans de l'éthe*- contenant du méthanol. Le mélange entier est concentré presque à sec à 0°C, dissous rapidement dans 1e moins de méthanol possible, et précipité par addition d'un excès d'éther. On obtient une substance solide non cris-p -aJ—Line. Rendement : 29 Teneur en î3-lactane : 49 -jé Sri :ion des signaux RKN comme indiqué dans l'exemple 2. Le produit brux contient encore de l'acide D-a-(3-y-chlorobu-10 v/ryl-3-méthyluréido)-phénylacétiaue, que l'on peut éliminer par extraction fractionnée de la solution aqueuse de sel de pénicilline a un pH de 5»5-6,5» Sxemnle 25 Si l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 1 l'aci-15 de D-a-(3-acétyl-3-allyluréido)-phénylacétique utilisé dans cet exemple par 0,02 mole de chacun des acides suivants : acide D-a-(3-acétyl-3-méthyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-acétyl-3-éthyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-acétyl-3-vinyluréido)-phénylacétique, 20 D-a- ( 3-acétyl-3-ri-propyluréido ) -phénylacétique , D-a-(3-acétyl-3-propényluréido)-phénylacétique, D-a-(3-acétyl-3-isopropyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-acétyl-3-n-butyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-acétyl-3-8-aéthoxyéthyluréiào)-phénylacétique, 25 L-a-(3-acétyl-3-S-diméthylaminoéthyluréido)-phénylacétique, D—a—(3—acétyl-3-cyclohexyluréido)—phénylacétique, D- Z—a-.( 3-f ormyl-3—benzyluréido ) -phénylacétique, D-a-(3-formyl-3-phényluréido)-phénylacétique, 71 18933 46 2100682 D-a-(3-forniyl-3-cyclopropyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-forayl-3-cyclobutyluréido)-phénylacétique, 1— œ-( 3-formyl-3-cyclopentyluréidc }-phénylacétique, et D-a-(3-forrayl-3-cyciohexyluréido)-phénylacétique, 5 on obtient les pénicillines suivantes sous la forme de leurs sels de sodium : D-a-( 3-acétyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acétyl-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acétyl-3-vinyluréido)-benzylpénicilline, 1O D-c-(3-acétyl-3-n-propyluréidc)-benzylpénicilline, D-a-(3-acétyl-3-prop-1-ényluxéido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acétyl-3-isopropyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acétyl-3-n-butyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acétyl-3-tertiobutyluréido)-benzylpénicilline, 15 D-a-(3-acétyl-3-P-méthoxyéthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acétyl-3-P-diméthylaminoéthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acé tyl-3-cyclohexyluré ido)-benzylpénicilline, D-a-( 3-acétyl-3-cyclobutyluréido ) -benzjrlpénicillin^, D-a-(3-acétyl-3-benzyluréido)-benzylpénicilline, 20 D-a-( 3-formyl-3-céthyluréido)-benzylpéniciiiiné, D-a-(3-formyl-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-formyl-3-propyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-formyl-3-isopropyluréido)-benzyipénicilline , D-a-(3-forayl-3-n-butyluréido)-benzylpénicilline, 25 D-c-(3-formyi-allyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-formyl-3-benzyluréiio)-benzylpénicilline, D-a-(3-formyl-3-phényluréiao)-benzylpénicilline, D-a-(3-forrayl-3-cyclopropyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-formyl-3-cyclobutyluréido)-benzylpénicilline, 30 D-a- ( 3-f ormyl-3-cyciope.ityluré ido ) -benzylpénicilline, et D-a-( 3-formyl-3-cyclohexyluréido)-benzylpénicilline . Zxemole 26 3i l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple l'acide D-a-(3-acétyl-3~allyluréido)-phénylacétique utilisé dans 35 cet exemple par 0,02 mole de chacun des acides suivants : acide D-a-(3-méthoxyacétyl-3-méthylur9idc)-p:iénylacétiG_ue, D-a-( 3-propionyl-3-tne thyluré ido)-pnény lacé tique, 71 HH33 47 2100682 li—et— ( 3-niéth.yisuifénylacétyl-3-méthyluréido)-phénylacétique, ?-3-(3-propionyl-3-éthyluréido)-phénylacétique, --a-.; 3-prcpionyl-3-vinyIuréido)-phénylacétique, a-( ;-n-"cu~yryl-3-aéthj*luréidc )-phénylacétique , a—(3-néthoxycarbonylacétyl-3-méthyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-isooutyryi-~-néthy laréido)-phénylacétique, --a-(;-acryloyl-T-aéthyluréido}-phénylac ét ique, 1— a-( 3-pivaloyl-T-méthyluréido )-phénylacétique, D-a-( 3-cyanométhylacétyl-3-raéthyluréido)-phénylacétique, D-a-(3-acétyl-3-phényluréido)-phénylacétique, D-a-(3-?ropionyl-3—phényluréido)-phénylacétique, D-a-(hexahydroazépine-2-one-1-yl-carbonylamino)-phénylacétique et D-a-(pyrrolide-2-one-'-yl-carbonylamino)-phénylacétique, on obtient les pénicillines suivantes : D-a-(3-aéthoxyacétyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-( 3-propionyl-3-Qéthylirréido)-benzylpéniciliine, D-a-'3-aéthylsulfénylacétyl-3-niéthyluréido)-benzyipénicilline, D-a—(3-propionyl-3-éthyluréido)-benzylpénicilline, D-c-(3-?ropionyl-3-vinyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-n-butyryl-3-méthyluré ido)-benzylpénicilline, D-a-{3-asthoxycarbonylacétyl-3-niéthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-{3-isobutyryl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acryloyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-?ivaloyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-cyanométhylacétyl-3-céthyluréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-acétyl-3-phényluréido)-benzylpénicilline, D-a-( 3—?ropionyl-3-phényluréido)-benzylpénicilline, D-a-(hexahydroazépine-2-one-1 -yi-carbonylamino)-benzylpénicilline, et D-a-(pyrroIide-2-one-'-yl-carbonylamino)-bensylpér i-ili.ine. ^xeaole 27 ïssai de sré-s&ration du sel de sodium de la D-a-(3-aéthoxycarbonyl 3-né thyluré ido)-benzylpénicilline : Or. set, en suspension 5,2 parties en poids d'acide D-a-(3-thezycarco r.y 1- ; -nié thyluré id o} - pnényl&cé t ique dans un mélange de : G sartiss -r. poids ie benzène, 3 parties en poids de chlorure de thior.yl*:- et 0,03 partie en poids de diaéthylforaamide et on chauff ensuit': avec "récaution, en agitant au moyen d'un agitateur magnétique. •>: maintient à environ 60°c jusqu'à ce que le dégagement de 71 18333 2100682 gaz ait cessé > puis 30us le vide de la trompe à eau, et finalement on élimine 1e chlorure de thionyle et le benzène sous un vide de O,' mm de mercure et à 50°C. Le produit restant montre de fortes bandes dans son spectre infrarouge à *305, 1725 et 11 75 cm""1. 5 Rendement : 5,5 parties en poids Analyse, en considérant le produit comme étant le chlorure d'acide u-a-(3-oéthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-phénylacétique : C £ H f» Cl cto N £ Calculé : 50,55 4,56 12,47 9,84 iO Trouvé : 47,57 4,29 11,6 9,68 On dissout 5 parties en poids du produit ainsi obtenu dans 10 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, et on verse cette solution goutte à goutte dans la solution refroidie à la glace de 3,8 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 par- i5 ties en volume de tétrahydrofuranne en solution aqueuse à 80 £ (addition d'une quantité suffisante de lessive de soude 2N jusqu'à début de dissolution à un pHde 8,2), en procédant sous agitation. Par l'addition simultanée d'un supplément de lessive de soude 2N, on maintient alors le pH entre 7 et 8. Ensuite, on agite encore 20 pendant 30 minutes à 0°C et à la température ambiante pendant une durée suffisante pour que le maintien de la valeur de pH entre 7 et 8 ne nécessite plus d'addition de lessive de soude. On ajoute à présent 100 parties en volume d'eau, on élimine le tétrahydrofuranne à 0°C sous vide et on extrait la solution 25 aqueuse restante pour éliminer les constituants neutres avec 50 parties en volume d'éther. Ensuite, on superpose une couche de 150 parties en volume d'un mélange à 1:1 d'éther et d'acétate éthylique -t or. l'uoi-lifis ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué, en refroidissant à la glace et en agitant, à un pK de 2,0. 30 Après séparation de la phase organique, on déshydrate cette phase sur du sulfate de magnésium, après l'avoir lavé avec 50 parties en volume d'eau. Ensuite, on ajoute 17 parties en volume d'une solution 1K de 2-éthylhezanoate de sodium dans de l'éther contenant du méthanol, 35. on évapore sous vide pratiquement à sec, et on dissout dans le moins possible de méthanol. Lorsqu'on ajoute de l'éther en excès, 11 se forme un précipité incolore, non cristallin, qu'on fait digérer avec de l'éther après avoir verse par décantation la solution 11 i é •"? i i 2100682 surnageante, qu'on filtre à la trompe et qu'on déshydrate sur du pentoxyde de phosphore dans 'an dessiccateur à vide. Rendement : 6 parties en poids Teneur en 2-lactame : 88 Analyse, en considérant le produit comme étant la méthoxycarbonyl-méthyl'oréidi.-benzylpénicilline : G -7° H c/c Cl ^ N '/o S fa Calculé : 49,3 *,7 C 11 ,5 6,6 Trouvé : 47,5 6,0 CJ 9",9 7,0 La chromatographie en couche mince du produit (gel de silice, mélange à 10:3:' de n-butanol, n-pentane et acétate d'éthyle, duréo d'écoulement 1,5 heure) montre de3 taches pour les valeurs de Rf 0,045, -0,11-0,3; et 0,56. La D-a-(3-méthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline authentique, préparée soit au moyen du procédé de l'exemple S, soit par acylation d'arnpicilline avec le chlorure d'acide I-ï-méthoxycarbonyl-17-méthylcarbamique, montre dans les mêmes conditions une valeur de Rf de 0,45. Un diagramme d'électrophorèse développé avec Bacillus subtilis révèle la présence de plusieurs substances douées d'activité antibiotique, dont aucune ne coïncide toutefois avec la substance authentique. Lnfin, on peut aussi exclure, à l'appui du spectre RHN, la présence de quantité^hotables de la méthoxycarbonyl-méthyluréido-benzylpénicilline recherchée, etl^.ypothèse de la-présence d'un mélange de plusieurs substances dif férentes se confirme". (7cir le tableau relatif a l'exemple 5 pour l'activité antibactérienne ie ce produit). Ixemoie 28 Tans la réaction de l'acide D-^a-(3-isopropylcxycarbcnyl-3-aé thyluré ido )-7. r.ésylacétique et de l'acide L-a-( 3-n-butoxycarbonyl-3-méthyluréiio)-phénylacétique avec 1e chlorure de thionyle, puis avec l'acide 6-aminopénicillanieue de la manière indiquée dans l'exemple ''c, or. obtient également des produits qui se révèlent être des mélanges de plusieurs substances douées d'activité antibiotique, dont aucune n'est cependant identique à l'échantillon authentique ie 7-a-(3-isopropyloxycarbonyl-3-méthyiuréido)-benzylpénicii-lir.e ou de L-a-(3-n-butoxycarbonyl-3-méthyluréido)-benzylpénicilline préparée comme indiqué dans les exemples 9c et. 10 respectivement. 71 18933 2100682 Les valeurs de Rf des chromatogrammes (chromatographie er couche mince) développés sur gel de silice avec un mélange à 9:3:' de n-butanol, pentane et acétate i'éthyle, sont de 0,080 et 0,35 ; 0,078, 0,46 et 0,7?.' 5 .Dans les mêmes conditions, les produits authentiques mon trent Les valeurs de Rf de 0,56 et 0,64 respectivement. Produits de réaction de l'acide D-a-(3-isopropyloxycarbonyl-3-méthyluréido)-phénylacétique : Pour l'activité antibactérienne, voir tableau relatif à 10 l'exemple 9c. , - Produits de réaction de l'acide D-a-(3-n-butoxycarbonyl-3-méthyluréido)-phénylacétique : Sur le tableau suivant, on a comparé l'activité antibactérienne de ce produit (A) avec les activités de pénicillines (E) obtenues 15 à partir d'ampiciiline et de chlorure d'acide N-n-butoxycarbonyl-.T-méthylcarbamique : 3spece bactérienne Activité [u/ml] (A) (B) Lscherichi&coli 14 100 3 >1 2 20 3scheric'±Lacoii C 1 65 200 6,25 Zscheriohiacoli 183/58 400 6,25 Proteus 3400 - - . >400 25 Proteus 10'7 >400 '2,5 Pseudomonas aerug. Bonn. >400 12,5 25 Pseudomonas aerug. Walter >i00 25 Staphylococcus aur. *33 12,5 Lxemt>le 29 Sel de sodium de la D-a-(3-cyclohexyloxycarbonyl-3-méthyluréido)-30 benzylpénicilline : On met en suspension --,5 parties er. poids d'acide 6-aminopénicillanique dans 6C parties en volume de tétrahydrofuranne er. solution aqueuse à 30 ?=, on ajoute la quantité de triéthylamine juste suffisante pour dissoudre l'acide aminopénicillanique, on re-35 froidit a 0°0 la solution obtenue qui a un pH de 8,0 (électrode de verre), on ajoute goutte à goutte _a solution de 5,0 parties en poids ie 0-[D-cc-'v 3-cyclohexyloxycarbonyl-3-méthyluréido)-phényl-acétyl]-C-eyano-C-éthoxycarbônylformaldéhydoxime dans 25 parties en ■ i '8-32 2100682 volume- de tétrahydrofuranne et on maintient alors le pH de la solution a ^,1 par l'addition correspondante de triéthylamine. On agita ensuite à 1-2z Z pendant 9C minutes, on ajoute '00 parties en volume d'eau, on ajuste le pH de la solution à 6,5, on élimine largement 3 le tétrahydrofuranne sous vide à 11évaporateur rotatif, on superpose u la solution aqueuse restante un mélange d'éther et d'acétate éthy-lique k ': 1, on agite et on refroidit à 0-5°C, et on acidifie à un prl de ',5 au moyen d'acide chlorhydrique 2N. On sépare ensuite la phase organique, on la lave à l'eau, on 10 la déshydrate au réfrigérateur sur du sulfate anhydre de sodium et on précipite 1e sel de sodium de la pénicilline au moyen d'une solution 117 de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'éther contenant du méthanol. On décante la solution surnageante pour la débarrasser du précipité tout d'abord huileux,et on transforme ce précipité en *5 une poudre incolore par trituration avec de l'éther anhydre. Teneur en p-lactame : 82 Signaux RKN pour t = 5,4-3,0 (5 H), -i, 3-4,7 (3 H), 5,2 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) et 7,9-9,0 ppm (16 H), l'activité biologique de cette pénicilline (A) et ds la pé- 20 nicilline (B) préparées à partir d'ampicilline et de chlorure d'acide 7-cyciohexyloxycarbcnyl-N-méthylcarbamique sont identiques dans la limite de 1'erreur,comme ie montre le tableau suivant. Concentration inhibitrice minimale en U/ml : 3 Z . coli '4 3, : 2 4 f 56 V;. coli à 251 - iOO dOC 7. co_i 0 '5- ô ,25 à9 25 1. coli •3;'/35 : > 1 2 f 56 Proteus .4CC - 9 - 3 1 25 Tû!1 - ' 1 - f ' 0 ï 25 Pseud:nona= 5,e ru 7. Bonr. Pseudomonas ae rur. ..a_ter 50 KlebsieJ a Y. ' 0 2 OC 1 00 Klecsiei_a c;' 100 71 a phy i c c c c c us aureus '777 1 200 400 31 aphy _ o c o c c us aureus ' 33 7 - n t r r o c o c c u ~ .'-.TCO 979C ! CC ■00 71 !8932 2100682 Exemple 3C C->1 de sodium ie la D-a - '3iylcxy.-Mrbonyl-3-siéthy luréido)-censylpénicili ire On dissout 7,! parties en poids d'acide 6-aminopénociiia-5 nique dans le mélange de '20 parties en volume de chlorure de méthylène et 1C parties en volume de triéthylamine, on ajoute 12,4 parties en poids de 0-i_D-a-{3-allyloxycarbonyl-3-méthyiuréido)-phénylacétyl J-C-c\rano-C-éthoxycarbonylf ormaldéhydoxine, on laisse reposer la solution pendant 24 heures au réfrigérateur, on dilue C avec 150 parties en volume de chlorure de méthylène, on extrait par secousses jusqu'à épuisement avec une solution saturés de bicarbonate de sodium, on superpose aux produits rassemblés d'extraction au bicarbonate une couche d'un mélange à 1:1 d'éther et d'acétate éthylique, on ajuste le pH de la phase aqueuse à 5,0 sous 5 agitation avec de l'acide chlorhydrique 2N, on sépare la phase organique, on superpose a la phase aquew.se un mélange frais d'éther et d'acétate éthylique, on acidifie ensuite la phase aqueuse sous agitation et en refroidissant à la glace jusqu'à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N, on sépare la phase organique et on C précipite et on isole de la manière décrite dans l'exemple 29, le sel de sodium de la pénicilline. Rendement : 30 i> Teneur en g-lactame : 74 7° Analyse 5 Calculé Trouvé : 49,9 6,1 10,4 5,6 Signaux RI'IN pour t= 2,4-2,8 (5H), 3,7-4,3 (1H), 4,4-4,9 (5H), 5,1-5,4 (2H), 5,8-(1 H), 6,8 (3H) et 8,45 ppm (6K) . C L'=ci.ivité biologique de cette pénicilline (A)et -sLle ie. la pé nicilline (E) préparée a partir d'ampicilline et de chlorure d'acide 'illyloxycarbonyl-'t-oiéthylcarbacique sont identiques dans la limite ie l'erreur comme le montre 7e tableau suivant. C fc H i N % S i» 49,7 5,2 10,5 6,1 1 ! ^ 3 2100682 jncentraticn inhibitrice siniaale er. "/al : £. cOii ' 4 ,c - 4 i " S. coli A 26' ' 00 - 500 >400 2. coli C 165 ,1 - -r 12 , 5 3. coli. 163/58 4 - 20 6 ,25 Proteus 3400 c - 100 25 Proteus 1 01 7 20 - ! 00 1 2 ,5 Pseudomonas aerug. Bonn 4 - 20 ' £. , 5 Pseud omo nas aerug. Walter 20 - 100 12 r 5 rllebsiel la Y. 10 20 - 1 00 50 Xlebsiel la 63 20 - 100 25 Staphylococcus aur 'eus '33 r\ - t 8 - 4 0 ,78 Er.terococcus ATCC 9790 20 — O O 50 ■ 5 5xemcle 31 Sel de sodium de 1' a-(3-tenzoyl-3-Eéthyluréido)-2, 6-dichlorobenzyl-péniciliine. On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 30 à partir de 2,82 parties en poids d'acide 6-amino-20 pénicillanique, 6,0 parties en poids de OLa-l'3-benzoyl-3-méthyl- uréido)-2,6-dichlorophénylacetylj-C-cyano-C-éthoxycarbonylformaldé-hydcxime, 5C parties en volume de chlorure de méthylène et 4- partieB en volume de triéthylamine. Rendement : 40 2 5 Teneur en 3-lactame : 80 S Analyse : n -j. •*/ * H N S v d~, 4 A r 3 8, 8 5, L- Trouvé ; 1 7 J t 1 4, 1 8, 0 5, 4 S igna llx p our x= 2,4-2,9 ; 8E\ 3, f 0, 6H), 7 y f 8 (C, 4K / i,45 2 H ; , 5,3 ; ' 1 H) , 6,8 (c, 6 H), 6, 85 (0 et 8,4? ppm [in). ■•.:-:emols ? ; Sel ie sodium de 1'a-{3-benzoyl-3-métnyiuréidc)-2,6-dichlorobenzyl-pér.icillir.e. On dissout 5,6 parties en poids d'acide a-{3-benzoyl-3-méthyl- 71 18933 2100682 ur é id o ^ -2, 6-d i c hi or or, hé ny lac é t Iq ue dm s un mélange de 7C parties en volume d'acétone anhydre et de 2,5- parties en volurse de triéthylamine ,entre -5 et -10°C, or. ajoute 2,? parties en pcids de chlorure de '-métbyl-2-cnlcropyrroiir.ium, on agite pendant 45 minutes, on filtre à la trompe le précipité formé (chlorhydrate de triéthylamine), on rassemble le filtrat avec une solution refroidie à -1C°C, préparée à l'aide de triéthylamine, de 4,3 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique dans l'eau, à un pH de 7,5, puis on agite pendant 2 heures à -5°C et on maintient 1e pH à 7,5 par addition correspondante de triéthylamine. Ensuite, on dilue avec '30 parties en volume d'eau, on ajuste ie pH à 6,5 au moyen d'acide chlorhydrique 2N, on chasse l'acétone sous vide, on ajuste à 7,5 le pH de la solution restante, on extrait par secousses avec un mélange à 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse, on lui superpose une couche de phase organique fraîche, et on l'acidifie sous agitation et en refroidissant à la glace avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pK de 1,5, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la déshydrate pendant 2 heures au réfrigérateur sur du sulfate de sodium et on précipite et on isole comme indiqué dans l'exemple PI le sel de sodium et la pénicilline. Rendement : 33 ^ Teneur en S-lactame : 78 ?'• Signaux Sic: pour t- 2,4-2,75 (8H), 3,' (0.7H), 3,7 (0,3H), 4,4 (2H), 5,75 ,1 H), 6,8 (3H) et 6,45 ppm (6H) Activité in vivo : A et E Rxeirole 33 Sel de sodium ie 1'a-(3-benzoyl-3-méthyiuréido)-4-méthylsuifényl-benzylpénicilline. On prépare cette pénicilline comme indiqué dans l'exemple 32 à partir de 6,C parties en poids d'acide a-3-benzoyl-3-méthyluréi-d o ■-4-méthylsulf énylphér.ylacéticue , dissous dans 70 parties en volume d'acétone et 2,35 parties en volume de triéthylamine, après réaction avec 2,"" parties en poids de chlorure de 1-méthyl-2-chloro-pyrrolinium, par purification avec une solution, préparée par addition de triéthylamine, d'acide '-amincpénicillanique dans de l'eau à un pH de 7,5. -33 2 • C 0 o B 2 r, •? n '2 e 26 :: t : -i ■; : -T 6 n 0 » i r w r. ; j -1.3 0 "Vi m £ ; / cigr.aux -il-, peur t = _ , 4-2, 9 V-'> --, •• >1 H), 4,5 (2K> , 5.8 ; !H), 6," "*, 6 :7H et 8,45 ?.-=> ' 5K ). 5 'vctivité ir. vivo : «t ?. f xemrle 34 Sel de scdiux de 1 ' s-f 3-éthoxycarbonyl-3-aéthyluréido}-4-cnéthyl-sulf énylbenzylr ér.iciliine. On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans 'O l'exemple 32 à partir de 6,0 parties en poids d'acide a-(3-éthoxy-carbonyl-3-méthyluréido ) -4-methylsulfénylphényiacétique , 60 parties en volume d'acétone, 2,6 parties en volume de triéthylamine et 7,C parties en poids de chlorure de '-méthyl-2-chloropyrrolinium par purification avec une solution, préparée par addition de tri-15 éthylamine, de 4,4 parties er. poids d'acide 6-aminopénicillanique dans 70 parties en volume d'acétone en solution aqueuse à 5C Rendement : 44 c.-l Teneur er. 3-lactame : 7& ^ Signaux Rf:" p our t = 2,6 ( 2H ), 2,75 (2H>, 4,5 ( 1 K), 4,55 (2H), 20 5,5-5,9 (3H), 6,85 (3K), 7,55 :3H), 8,4 (6H) et 8,6 ppm (3K). Rxecxle 35 Sel de sodium de 11 a-;'3-éthoxycarbonyl-3-méthyluréido)-4-aéthyl-sulf énylbenzylpénicilline. 25 • Pour la préparation de cette pénicilline, on dissout 6,0 par ties en ce ici s d'acide a- ' 3-éthoxycarbonyl-3-niétnyluréido)-4-méthyl-sulfénylphénylacéticue dans 80 parties en volume d'acétone en ajoutant 2,6 parties en volune de triéthylamine, on ajoute entre -5 et -'0CC 5,C parties en pcids de chlorure de '-méthy1-2-chloropyrroli-30 r.ium, :n continue d ' agitar pendant 45 minutes à la même température» -.n ajoute une solution de 4,4 parties en poids d'acide 6-amir.opéni-cillanioue dans le mélar.fre ds ""O ;.arties en volume d'acétone et de triéthylamine er. solution aqueuse à 50 à un pH de 7,5» on atfite çr.fii té le m élan.7^ . endar.t 2 heures à -5°C, on le dilue avec ' 5( t,nrti°3 -n vol ".me i'eau et ",n traite le :aé lange réactionne! ? ir.t -é dans 1 ' exemple '.Z -.-our isoler le sel de sodium de la ?i 18933 56 2100682 P.endeaer. t : '~f- Teneur er. 3-la.:taxe : 76 : Analyse : C - H £ N '1 3 ■ oui dr "? ko a 0 m 7 .'C.*tuitî . -+o , ' -/f4- - * ^ 1 ' * > 5 Trouvé : 4~ ,C 5,6 9,4. 10,8 Signaux ?j.v' connue indique' dans l'exemple 34. Le^spectres des deux substances sont identiques. Activité in vivo : A Exemple 36 iO Sel de sodium de 1 ' ci-{ 3-S-chloropropionyl-3-méthyluréido)-cyclc-hex-3-énylméthylpénicilline. On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 32 à partir de 5,3 parties en poids d'acide a-(3-8-chlo-ropropionyl-3-xéthyluréidc)-cyclohex-3-énylacétique, après réaction '5 avec 3,0 parties en poids de chlorure de ■-méthyl-2-chloropyrrolinium en présence de 2,6 parties en volume de triéthylamine, par réaction avec 4,4 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique, qui a été dissous à un pK de 7,5 au moyen de triéthylamine dans de l'acétone en solution aqueuse à 50 20 Rendement : 44 £ Teneur en ,S-lactame : 78 '"i Signaux RMi: peur t = 4,3 (2K), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (2H), 6,65 (3H), 6,8 (2K) et 7,7-8,8 ppm (13H). Bxemple 37 25 Sel de sodium de la D-a-;.3-(2-théncyi)-3-aiéthyluréidoj-benzylpéni-cilline. Pour préparer cette pénicilline, on dissout 3,9 parties en poids d'acide D-a-_ 3-(2-thénoyi)-3-aé thyluréido j-phénylacétique dans 55 parties en volume d'acétone en ajoutant 2,C parties en volu-3C 2S de triéthylamine, on ajoute 2,3 parties en volume de chlorure de ' -méthyl-2-chlcropyrroIir.ium entre -5 et -10°C, on continue d'agiter pendant 45 minutes à la même température, on ajoute une solution de 3,1 parties en poids d'acide 6-amir.opénicillanique dans un mélange 3e 60 parties en volume d'acétone en solution aaueuse à % ^ et 35 de triéthylamine, à un pK de 7,5, on agite le mélange pendant 2 heures à -5°C et, coHir- décrit ims l'exemple 3?, on traite jusqu'à isolement du sel de sodium de la cér.icilline. i :6*3S 57 2100632 Rendement : 56 Teneur r. 2-lactame : 64. 3ignaux r_ pour t= J., 1 -7 , 0 VSH) , 4., ; 5-4,3 (3H), 5,3 • • rP , 6,55 \3H') et 6,45 ppn: (6H; 5 Sxemple ;£ Sel Ae sodium de i; { 3, 5-diméthyiisoxazolcyl-4 )-^-mé thyluré ido.- benzylpénicilline. Pour obtenir cette pénicilline, on dissout 3,9 parties en poids d ' acide D-a3-( 3, 5-diméthylisoxazoloy1-4)-3-œéthyluréidcj-10 phénylacétique dans 60 parties en volume de chlorure de méthylène en ajoutant 2,0 parties en volume de triéthylamine, en refroidit la solution à -1C°C, on ajoute 2,2 parties en poids de chlorure de 1 -méthyl-2-chloropyrrolinium, et on laisse reposer le mélange pendant 90 minutes entre -1C et -35°C (solution A). 15 D'autre part, on met en suspension 3,1 parties en poids d'acide 6-amino-pénicillanique dans 60 parties en volume de chlorure de méthylène, on ajoute 3,4 parties en volume de triéthylamine et on agite le mélange pendant 4 heures à 22°C (solution B). Ensuite, on refroidit la solution B entre C et -5°C et on ajoute la solution 20 A en 30 minutes sous agitation et en continuant de refroidir, en plusieurs portions. Gn agite ensuite pendant encore une heure à 0-5°C, on chasse le solvant sous vide, on reprend 1e résidu dans de l'eau et dans un mélange à ':1 d'éther et d'acétate d'éthyle, .on ajuste le pH à 25 7,5 sous agitation, on sépare la phase organique, on superpose à la phase acueuse 'une couche fraîche d'un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle, on ajuste le pH à ',5 avec de l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant à la glace, en sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la déshydrate pendant 2 heure s au réfrigérateur 30 sur du su Ifa te de magnés ium et, comme décri t dans J. exemple 32, on isole la pénic illine SOU" la f orme d • se 1 de sodium. Rend ement : — r ■' y- -• Teneur er O __ iactace : 60 Anal"se ; c H N S ?c T-~ Z a 1 e ul e 50 ,7 5,0 2,3 5, 6 Trouvé K 1 J ' *> » ' 5,4 ; , 6 5, s 3 ig ns UX - . P'-ur t- 2 t y j -,9 (5H), .4,4 ( 1K), 4 ,5 (2H), 5 1 H) , 6,8 (3H) , 7,6 (3 K) 7,775 (3H) * e •- C « w, 45 ppm (6 H ) . ?i i89 32 58 2100582 Exemple 39 3i l'on remplaça .;ans le ccce opératoire de i'exemple 37 1 ' acide D-a-L 3-(2-thénoyl)-3-méthyluréidc j-phénylacétique utilisé ians cet exemple par C, 01 2 mcle de chacun des acides suivants : 5 acide D-a-j.3-(2-furoyl)-3-méthyluréidoj-phenylacétique, D-a-,3-(2-furoyl)-3-éthyluréido j -phénylacétique, D-a-j. 3-(2-furcyl)-3-n-propyluréidoj-phenylacétique, D-a-L3-(2-furoyl)-3-phényluréidoj-phénylacétique , D-a-t3-(2 » 5-diméthyifuroyl-3)-3-méthyluréido]-phénylacétique, D-a-l3-(5-bromfuroyl-3-)-3-méthyluréido j-phényl-10 acétique, D-a-i. 3-( 5-niéthoxynéthylf uroy 1-2-) -3-mé thyluré ido j-phénylacétique , D-a-i_3-(3, 5-diméthylisothiazol3-3-:%/-carbor.yl -3-méthyl-uréido]-phénylacétique , D-a-1.3-(isoxazol&-4-yl)-carbonyl-3-aéthyluréido]-phénylacétique, D-a-L 3-(isoxazo]e-3-yl)-carbonyl-3-œéthyluréido]-phé-nylacétique, D-a-t 3-( 3-méthylthiodiazcDe ' J ,2, 5)-4-yl)-carbonyl-3-mé-15 thyluréido]-phénylacétique, et D-a-L3-(4-méthylthiadiazol( 1 ,2,3)-5-yl)-carbonyl-3-méthyluréido]-phénylacétique, on obtient les sels de sodium des pénicillines suivantes : D-a-L3-(2-furoyl)-3-méthyluréido]-benzylpénicilline, D-a-L3-(2-furoyl)-3-éthyluréidoj-benzylpénicilline, D-a-t 3-(2-furoyl)-3-n-propyluréido j-benzylpénicilline, D-a-[3-(2-20 furcvl)-3-phényluréidc J-benzylpénicilline, D-a-[.3-(2 , 5-diméthyl- furoy1-3-)-3-méthyluréido]-benzylpénicilline, D-a-i3-(5-bromfuroyl-3)-3-ŒéthyluréiàoJ-benzylpénicilline, D-a-L 3-(5-méthoxyméthylfuroyl- 2 )-3- néth yluréido j-benzylpénicilline, D-a-L 3-(3» 5-diméthylisothia-zo]e-3-yl)-carbonyi-3-mé thyluréido]-benzylpénicilline, D-a-L3-(iso- 25 xazol»-4-yl)-carbonyl-3-i2é thyluréido j-benzylpénicilline, D-a-L 3- ( iscxezole-3-yl)-carbony1-3-méthyluréidoj-benzylpénicilline, D-a-L 3-(3-méthylthiodiazole( ,2 , 5)-4-yl)-carbonyl-3-Eéthyluréido J-benzylpénicilline, et D-a-[ 4-méthylthiodiazol"/ 1 ,2 ,3 )-5-yl)-carbonyl-3-méthyluréido]-benzylpénicilline. 30 exemple 40 A) Acide D-a-(3-cyclchexyloxycarbonyi-3-Eéthyluréidc)-phénylacétique Cn dissout -3,5 parties en poids de bis-(triméthylsilyl)-C-phér.ylglycine dans 1GC parties er. volume de tétrachlorure de carbone anhydre, on ajoute goutte à goutte à 0°C à l'abri de l'humidité, 35 en opérant lentement, une solution de 10,C parties en poids de chlorure d'acide N-cyclohexyloxycarbonyl-N-méthylcarbamique dans 30 parties en volume de tétrachlorure de carbone et on laisse reposer au $■-•3 5 2:00682 - O réfrigérateur pendant environ '6 heures, Insulte, or. lave trois fois 'ivec 3. chaque fois 5C parties velue--; i'eau et cr. concentre la phase crgar.icue à sec par évapora tien sous vide. Rendement er. produit huileux : }~ -1 5 Signaux Ri-lï pour t = C ,5 ■ " H ^, 2,5 ;'5H^, «,6 ' 1H) , 5,? (1 H) t 5,8 '7K) et 7,9-e,? ppm PCE). 3 ) G-.„ D-a-{ 3-cyclohexyloxycarbonyl-3-méthyluréido)-phénylacétyl j-C-cyano-C-éthoxycarbcnylformaldéhydcxime Cn dissout 2,92 parties en poids de C-cyano-C-éthoxycarbonyl-10 fcrmaldéhydoxime dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne, cn ajoute 2,9 parties en volume de triéthylamine, on refroidit le mélange à -1C°C, puis cn ajoute goutte à goutte lentement, en agitant et en continuant de refroidir, 1,5 partie en volume de chlorure de thionyle, après quoi on agite pendant 15 minutes à -10°C. Ensuite, 15 or. ajoute goutte à goutte en 45 minutes environ, en continuant de refroidir, la solution refroidie à 0°C de 6,88 parties en poids d ' acide D-oc-(3-cyciohexylcxycarbonyl-3-méthyittréidc)-phénylacétique dans un mélange de 50 parties en vclumeâe tétrahydrofuranne et de 2,9 parties en volume de triéthylamine, après quoi on agite le 20 mélange reactionnel pendant encore une heure k 0°C. Ensuite, on filtre à la trompe le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, on concentre le filtrat par évaporation scus vide dans un bain de 15 à 20°C au moyen d'un évaporateur rotatif, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on refroidit la solution à 0°C,on se -25 c--;e ^rre-ert fcio ar-3 ie l'eau placée» on déshydrate ensuite la phase organique à 0CC sur du sulfate de sodium, on filtre, pu1's on concentre par évaperatior. sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif dans un bain de 20CZ et finalement dans un bain de 40°C. On obtient un ccrps incolore ayant la consistance d'une laque. 30 Rendement : 96 ^ Rotation soécificue : .o jcp^-5, "0 ;'54, 2 mg ; zéthanol). la substance a un s^^ctre infrarouge qui correspond à sa structure. Si-r.aux R-!" pour t- 0,5 C1K\ 2,6 f5K), 4,7 (1H), 5,25 OE), 75- 5,7 (2H), 6,8 (3HÎ et 8,0-^,0 P?m (13H). H 189 33 60 2100632 Exemple 4"1 O-l D-a- ( 3-a lly loxy carbonyl-3-n:é thyluréido )-phénylacétyl j-C-cyano-Z - é t h o x y c a r b o r.y I f c r ma id é hy d o x i m e . On prépare cette substance de >- r.oniaredécri ta dans 1'exemple -iO à partir de 5,86 parties er. poids de C-cyano-C-éthoxycarbonyl-fcrxaicehydoxi.ne, 100 parties en volume de tétrahydrofuranne, 57 pcrtiec en volume de triéthylamine, 3,0 parties en volume de chlorure de thionyle et du mélange de 12,0 parties en poids d'acide D-a-(3-allyloxycarbonyl-3-méthyluréido)-phénylacétique, 100 parties en voleuse de tétrahydrofuranne et 5,7 parties en volume de triéthylamine. On obtient un corps incolore ayant la consistance d'une laque. Rendement : plus de 80 °/<> Rotation spécifique : ..aj^gg-19,8° (50,6 mg ; méthanol). la substance montre un spectre infrarouge qui correspond à sa structure. Signaux rmh peur 0,4 (ÎH), 2,' (5K), 3,7-4,2 (1 H), 4,3 (tH), i,5-4,9 (2H), 5,3 (2H), 5,65 (2H), 6,8 (3E) et 8,65 ppn: (3H). Exemple 42 C-i.D-a-( 3-benzoyl-3-2iéthyluréi1 o'-2 , 6-dichlorophénylacétyl 1-C-cyano-C-éthcxycarbonylformalcéhydoxime. On prépare cette substance de la manière décrite dans l'exemple 40 à partir de 2,85 parties en poids de C-cyano-C-éthoxy-carconyiformaldéhydcxime, 50 parties en volume de tétrahydrofuranne, 2,8 parties en volume de triéthylamine, 1,45 partie en volume de chlorure de thionyle et un mélange de 7,6 parties en poids d'acide D-a- .'3-benscyl-3-méthyluréido ) -2 , b-dichlorophénylacétique , 50 parties en volume de tétrahydrofuranne et 2,8 parties en volume de triéthylamine. On obtient une substance incolore analogue à une laque. Rendement : p>ius de 80 ie spectre infrarouge de la substance montre les bandes qui correspondent à 1?. formule. Signaux 3I«!N pour x- 0,5 (IH), 2,^5 (5fi), 3,55 (m), 5,65 (2H), 6,9 (3K) et £,7 f3H). ; 1 10933 2100632 Exemple 4? Sel ie sodium de 11 a-; pyrrcIi-.i_2-or.e-1 -yl-carbcnylami .io)-a-p-tclylméthylpénicilline. Cn prépare cette pénicilline de la manière décrite dans 5 ^'exemple ' à partir de -4,5 parties en poids d1 acideX—\pyrroiid-l-cne-1-yi-carbonyiamino)-a-p-tolylacétique, 10,2 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 15 parties en poids d'acide 6-amino-pénicillanique. Rendement : 29 f» 'C Teneur en 3-lactam-. : 67 % Signaux îyvjjj pour t= 2,5-3,05 . 4H), 4,5 (3H), 5,8 (1H), 6,1-6,4 (2H) , 7,4 {2E), 7,7 (3H\ 8,0 (2H) et 8,3-8,6 ppm (6H). Exemple 4.4 '5 Sel de sodium de 1'a- On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple 2 à partir de g parties en poids d'acide N-o-fluorobenzoyl-K-méthyluréido-N-p-tolylacétique, 4,95 parties en poids de chlorure 2C de tétraméthylchloroformamidinium et 8,5 parties en cids d'acide 6-aminopénicillanique. Rendement : 59 ^ Teneur en P-lactame : 87 Analyse : C *0 H % N Ti S 2 5 Calculé : 53,7 00 *3 9,7 5,c Trouvé : 53,4 ;6,o; 9,7 5,° Signaux RM-" pour t = ",3-3,1 (8H), 4,5 (3H), 5,8 ( 1 H), 6,3 7,7 (3H) et 6,2-8,5 ppm , c.i). Activité in vivo : A et B. 70 Sxemcle 4 5 3el de sodium de 1 ' a-^ { imidazolidi:ie-2-cne-'-y }-carbonyx .mine >-p-méthylbenzylpenicillLne. un met en suspension ;,76 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium dans 15 parties en volume d'acétone 35 anhydre et on agite pendant 10 minute - à l'abri de l'humidité. Cn filtre à la trompe également à l'abri de l'humidité, or met le corps reactionnel en suspension dans 40 parties en volume de chlorure 71 18933 62 21 C 0 6 8 2 de méthylène et on refroidit à 0°C. Ensuite, cn ajoute 5,53 parties en poids d'acide a-^(imidazolidine-2-cne-'-ylj-carbonyl-aminoj-p-méthylphénylacétique dans un peu de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte au mélange, sous agitation, en 5 30 minutes à C°C, la solution de 2,0 parties en poids de triéthylamine dans 20 parties en volume de chlorure de méthylène, à l'abri ie l'humidité. On continue d'agiter à +5°C pendant 20 minutes et on refroidit ensuite à -20°C, cuis on ajoute en une seule fois la solution, également refroidie à -20°C, du sel de triéthylamine 10 de l'acide 6-aminopénicillanique dans du chlorure de méthylène. (Cette solution a été préparée par agit- tion pendant 2 heures de 5,8 parties .en poids d'acide 6-aminopénicillanique, 3,4 parties en poids de triéthylamine et 8 parties en poids de sulfate anhydre de sodium dans 40 parties en volume de chlorure de méthylène et 15 filtration subséquente à la trompe). On laisse la température du mélange s'élever à 0°C sous agitation, on ajoute rapidement un supplément de 0,9 partie en poids de triéthylamine et on agite encore pendant 30 minutes à 0°C et pendant 30 minutes à la température ambiante. On verse ensuite dans de l'eau glacée, on ajuste le 20 pH à 5,5 et on chasse le chlorure de méthylène sous vide. On extrait deux fois à l'éther et on lave l'éther avec un peu d'eau. On superpose de l'acétate d'éthyle aux solutions acueuses rassemblées et tout en remuant, on ajuste à un pH égal à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué, en refroidissant à la glace. On sépare la pha-25 se d'acétate d' ethyle , on extrait l'eau encore une fois avec de l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau les extraits rassemblés. On déshydrate pendant environ une heure à 0°C sur du sulfate de magnésium, on ajoute après filtration 20 parties en volume d'une solution 1K de 2-ethy2 -îexanoate de sodium dans ae l'éther contenant v,0 (}u méthanol et cn concentre par évaporation sous vide à la/température ambiante jusqu'à consistance huileuse. Ensuite, on dissout dans la quantité nécessaire de méthanol et on ajoute cette solution goutte à goutte à 500 parties en volume d' un mélange d'environ 500 parties en volume d'éther absolu et 50 parties en volume de méthanol, et on 35 agite énergiquement. Le produit précipité est filtré à la trompe après repos de courte durée, mis en suspension avec de l'éther anhydre et de nouveau filtré à la trompe. On le déshydrate sous vide pendant environ 2 jours sur du pentoxyde de phosphore. 2100682 Rendement : "'C J'° Teneur er. j-^actame : 86 -~ô Signaux voir tableau II, pa^e "r, Bandes infrarouges à 3280, 176C, » 712, i 655» î 60C, 1520, 127C 5 et 765 ex ' (en suspension dans le Nu;ol)» Bxeinple 46 Sel de sodium de I1o-L(imidazolidine-2-one-i-yl)-carbonylamincj-p-méthylbenzylpénicilline. 2,8 partieE en poids d'acide a-,_ {imidazolidine-2-one-1 -yl)-?C carbonylaminoj-p-méthylphénylacéticue sont amenées à réagir de la manière indiquée dans l'exemple 45 avec 1,7 partie en poids de chlorure de 1-méthyi-2-chloro-A-1 -pyrrolinium au lieu de chlorure de tétraméthylchlorcformamidiniun, puis avec 2,6 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique scus la forme de son sel de triéthyl-15 aminé, pour former le sel de sodium de 1'a-t(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino-benzylpénicilline. Rendement : 54 ^ Teneur en g-lactame : 39 % Signaux RMN, voir tableau II, page 101 20 La position des bandes infrarouges concorde avec :elle de la pénicilline de l'exemple 45. Sxemtle £7 Sel de sodium de 1'a-L(iru.dazcilâine-2—cne-1—yl)-oarbonylaminoj—p— chlorobenzylpénicilline. 25 On prépare cette pénicilline de la manière indiquée dans l'exemple i-} à partir de 5» 95 parties en poids d'acide a-L ( imidazo-lidine-2-one-l-yl)-carbonylaminoj-p-chlorophénylacétique, 3,76 parties en poids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 5,8 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique. 30 Rendement : 59 ^ Teneur en S-Iactame : 86 4 rignaux T voir tableau II, page Bandes infrarouges à 3300, '"75, '121, '667, 1608, 1540, '• 287 et 78C cm" ' . 35 Zxemcle a* Sel de .^ediurj de 11 a-L (imidazclidine-2-one-1 -yl)-carbonylamino j-p-chlorctenzylpénicilline. r. fait réagir 3» 6 parties en poids d'acide a-L ( imidazolidine- 71 10533 o4 2100682 T -on.e-1 -yl) -carbonylamiAc j -p~o hl or oç hé ay lac é t iqu.e le 1 i canière indiquée dan.2 l'exemple ?ïîc Z tZ2 parties er. poids :e chl";rure ie " , 3-'iiJaâthyl~i~ohloro-4L-: -iDida.-oIiniam, puis avec 2 partis n er. poid® d'acide 6-axinopénicill^nique pour former 1e 3e 1 d-a 3C- j lum de l'a-, ; iinxuazolidine-2-one-1 -yl)-carbonylamino j-p—chloro- oenzyle-pénicilline, Rendement : 65 ^ Teneur en 3-laeta e : 72 ?£ Signaux WT~ voir tsbleau II zs.se . Lo spectre infrarouge dans le Nujol est identique à celui de la pénicilline de l'exemple 47• gxsircle 43 B Acide a-i .'inidazolidine-2-one-i -yl)-carbonylamino j-r-aéthylphényi-acétique. On dissout 16,5 parties en poids d'a-(4-méthylphényl)-glpcine dans 2C0 parties en volume de dioxanne en solution aqueuse à 5C % en ajoutant suffisamment de lessive de soude 2N. Ensuite, on raaène ie pH à 7-8 avec de l'acide chlorhydrique 5N, et 1'amino-acide se sépare partiellement sous la forme d'un fin précipité. En agitant, on ajoute goutte à goutte la solution de 11,8 parties en poids de 1-chlorocarbonylimidazolidine-2-cne dans 50 parties en volume d'acétone chaude, en refroidissant au bain de glace. On maintient alors le pK entre 7 et 8 par addition correspondante de lessive de soude 2N. Lorsque l'addition es: terminée, on l'agite encore per.d&nt 15 minutes à la température ambiante jusqu'à ce que la valeur du pH reste constante. Cn filtre pour éliminer 1'amino-acide n'avait pas r*=agi (6 parties en peids), on évapore le filtrat a sec à la înoitié de son volume sous vide et on extr?it une fois avec 10C parties en volume d'éther. Cn ajuste le pK de la phase aqueuse à une valeur de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique 2ïï et on reprend l'huile précipitée par extraction avec deux fois 1GC narties en volume dans de l'acétate éthylique. Cn lave les phases rassemblées d'extraction à l'acétate d'éthyle avec 5C parties en volume d'eau, cn déshydrate sur du sulfate de magnésium puis or. évapore à sec. On obtient ';ne mousse vitreuse qui se transforme en une fine poudre non cristalline par trituration avec de l'éther de pétrole. 65 2100682 Rendement : 48 y Signaux voir tableau II, page ~:5. Exemple 46 C Cn prépare l'acide a-wrimidazolidir.e-2-one-l-yl ^-carbonyl-5 amincj-phérv lacétique suivant,comme décrit dans l'exemple 48 B : Acide a-L i imidazolidir.e-2- one-1 -yl,•-carborï^Ia^mol —p—cr_lcro-phe'nylacétique préparé à partir de 18,6 parties en poids d1 a-v4-chlorophényl)-glycine et de 11,8 parties en poids de 1-chlorc-carbonylimidazolidine-2-one . et- ( 4-chlorophényl) -glycine récupérée, 'C n'ayant pas réagi = 6 parties en poids. Rendement en produit mouillé par l'éther : 33 parties en poids , La substance est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. 'ère fraction rendement 35 f> par rapport à la matière première '5 2ème fraction rendement 15 > ayant réagi. Point de fusion = 115--20°C. Signaux RMX,voir tableau II, page . Exemple 48 L 1-chlorocarbonylimidazolidine-2-one. 2C On ajoute goutte à goutte à une solution, agitée énergique ment, de 3,5 parties en poids d'imidazolidone-(2) Lpréparée selon Fischer et Koch, "Ann". 232, page 224 (1886)j dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu, 4 parties en poids de phosgène dans 10 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu, en 15 minutes. 25 Ensuite, on agite pendant 3 heures L10°C, et on fait ensuite passer d-ns le mélange réactionnel un courant d'air sec, pour éliminer par barbotage l'acide chlorhydrique formé et les restes de phosgène. Cn concentre ensuite à sec sous vide dans 11évaporateur rotatif et cn déshydrate le résidu solide sur de l'acide sulfuricue concentré 3C et sous un vide d'environ 'Z mm de mercure. Rendement : '5; fi ?~int de fusion = ' 50°C après ecristallisation dans un mélange d'acétone et de oentane. -.n^lvse .rouve C ^ K fa N * Cl "o 32,3 3,4 16,8 23,9 32,3 (4,5) '6,7 23,9 71 18932 66 2100682 Signaux RXE" oour t= 5,7 à 6, • '2H) et 6,3 à 6,7 (2H) (acétone-d,, o comme solvant), système A0 39 symétrique. Bandes infrarouges à ?23C, -79C, •700, 1Z?C et 1150 cc~V Zxemicle 45 5 3i l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 45 1 'acide a-^ $_midazolidine-2-cne-l -yl }-carbonylamino j-p-me'thylphé-r.ylacétique utilisé dans cet exemple par C,C2 mole de chacun des acides suivants : a-^ (imidazolidine-2-cne-'■ -yl)-carbonylaminoj-thiényl(2)-acétique, a-L(imidazolidine-2-cne-1 -yl)-carbonylaminoj-l0 thiényl(3)-acétique, a-L(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]- p-hydroxyphénylacétique, a-L (imidazolidine-2-one-l-yl)-carbonylamino]- 2-hydroxyphénylacétique, a-L(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylaminoJ- 0-chlorophénylacétique, a-[ (imidazolidine-2-one-1 -yl)-carbonylamino]-o, o ' -difluorophénylacétique , a-L ( imidazolidine-2-one-'l -yl)-carbonyl- 15 amino]-o,o'-chlorofluorophénylacétique et a-i(imidazolidine-2-one- 1-yl)-carbonylaminoJ-p-acétylaminophénylacétique, on obtient les pénicillines suivantes sous la forme de leurs sels de sodium : a-i. ( amidazoliàine-2-one-1 -yl)-carbonylamino ]-thiényl( 2)-méthylpénicilline , a-[ ( imidazolidine-2-one-l - vl )-carbonylamino ]-th.iényl( 3 )-méthyl-20 pénicilline, a-L(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylaminoJ-p-hydroxy-benzylpénicilline, a-L ( imidazclidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]- 3-hydroxybenzylpénicillin.e, a-[(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino j-o-chlorobenzylpénicilline , a-L ( imiàazoliàine-2-cne-'ï -yl)-carbonylaminoj-o,0'-diflucrobenzylpénicilline, a-L(imiàazolidine-2- 2 5 cne-1-y1)-carbonylamino]-o,01-chlorofluorobenzylpénicilline et a-i. (imidazolidine-2-one-1 -yl)-carbonylamino.-p-acétylaminobenzyl-pénicilline. Bxemrle 49 Acide D-a-L(imidazolidine-2-one-1-yl}-carbonylaminoj-phénylacétique. TG On met en susper ,-ior. 5,7 parties en poids de D-( - ) •-C-phényl- glycine dans 150 parties en volume de dioxanne en solution aqueuse . , , ambiance a on ajoute goutte a goutte a la temperature/sous agitation, la ouantité suffisante de lessive aqueuse de ^oude à 4-0 tour que la phénylglycir.e soit juste dissoute. On ajoute ensuite à cette 35 solution, sous agitation, de l'acide chlorhydrique à environ 15 jusqu'à ce que le pH de la solution ait atteint 7,5-8,0. On refroidit a environ +5°C la fine suspension de phénylglycine obtenue, on ajoute ■; i 1 ! i " • O b? 2100682 crogreppivesent er. agitait à cet ce température ! C, 6 parties en ooids ae chlorure i ' ixldazolid ir.e-I~on.e-' -yl-carbcr.ylo en poudre fine et or. niaintier.t alors ie çii à ~,ô-8,C par addition correspondante de lessive de soude environ. 5* ~2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N, on agite , puis on sépare la phase organique, on la lave deux fois à l'eau, on la déshydrate sur du sulfate ie na^nésiur. et or. la concentre à sec lans l'évaporateur rotatif. Le résidu, qui est une mousse claire incolore, est séché 2 jours à la por.pe à huile sur du pentexyde de -phosphore dans .un dessiccateur io;.t le robinet recte ouvert. Rendement : n ,3 parties en poids. Dans le spectre infrarouge (solvant : diméthylsulfoxyde), la substance montre dans la région débarrassée du solvant, deux; doubles bandes, à savoir à 172C et 1670 et à 1525 et 1460 ce Pour les signaux RKN, voir plus loin, tableau II. Exemple 50 Acide oc— L (imidazoIidine-2-one-; -yl)-carbonylamino j-4-méthylthio-phénylacétique. a) Acide a-amino-4-méthylthiophénylacétique. •".n obtient cet smino-acide selon le mode opératoire classique a ; artir de 4-mé thylth i et enzaId éhyd e en passant par la cyanhy-irir.e et I ' a-aminor.itnle et en saponifiant l'aldéhyde avec ie l'acide chlorhydrique à 20 -";,à 1 'ébullition. Point de fusion supérieur à 260e, déterminé au blcc Xofler. Le suectre infrarouge montre dans la r.asize du car co- t T r.yle à * 74C cm ur.e bande unique et entre 1 570 et ' 6"*0 cm , une larpe bande a ' absorption ayant un maximum principal a 1 o9C cm 't. trouve dar.= le spectre HI-U; (SaûD/D^G) des signaux pour Z - ?, 5-2,8 •' 4H ) (s "Sterne A3), 5,6 (1H) et 7,6 ppm (3H) . 71 18933 68 21 00632 b"- acide a-i ' ic.iàazclid:75.9-2—o^e-1 -yl ' -carbcnylastinc j~4-a&éthyl-thiophéuy lac4 tiqus . Or. prépara ce ccaposé à par tir de 13 parties an pcida de 1'ammo-acide indiqué ei-cessus et î C parties en .poids de chlorure 5 i'imidazolidixe-2-one-i-yl-carboayle,de la manière indiquée dans 1'exemple 49, Rendement : 6," parties en poids d'une mousse dure jaunâtre. Dans le spectre infrarouge (solvant : diaéthylsulfoT7de), la substance montre dar.3 la zone exempte de solvant, deuv double-i ; G bandes, à savoir à 17*0 et 166C ainsi qu'à '520 et t 43C ca" . ?cur les signaux Ri-C". voir tableau II page "5 . Srtenrele 51 Sel de sodium de la D-a~,_ {imidazolidir.e-2-one-l -yl)-carbouylar«ino J-bensylpénicilline. *5 On dissout 3,3 parties en poids d'acide D-a-L(imidazolidine- 2-one-1-yl)carbonylaainçJ-phénylacétique dans 65 parties en vcluae de dichlorométhane, on ajoute 2,7 parties en poids de chlorure de '-me thyl-2-ch.Iorc-A-"-pyrrolinium, puis, on ajoute peu à peu en refroidissant à -10°C, 2,0 parties en volume de triéthylamine. On 20 continue d'agiter le mélange réactionnel pendant une heure à -5°C 'mélange A). Cn agite pendant 2 heures à l^température ambiante 4,0 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique dans SO parties e". volume de dichlorométhane après addition de 4,4 parties en volume de triéthylamine et de 4,0 parties en poids de sulfate anhydre de 25 sodium. Après filtration, on refroidit la solution à -2C°C et on la combine avec 1e mélange A. On laisse le mélange reactionnel atteindre de lui-même C°C et on l'agite encore pendant une heure à 0°C. On élimine ensuite le solvant dans 1'évaporateur rotatif, on dissout le résidu dans l'eau, on superpose de l'acétate éthylique 70 à la solution et on acidifie sous agitation et à 0-5°C à un pR de !,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Cn sépare ensuite la phase orgar.icue, or. la lave à l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium en refroidissant, on filtre et,après dilution du filtrat avec la même quantité d'éther, on précipite le sel de sodium de 1"- la pénicilline par addition d'une solution du sel de sodium de l'acide 2-éthyl-caproïque dans de l'éther contenant du méthanol. :) 3 3 69 2100682 Rendement : 1,3 partis en poids ,?;eur en 8-lactaxe : 34 ^ Bande infrarouge à '"75 cm-'. Signaux RI-Z", voir tableau II page ""5 5 Exemple 52 3-a-L(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino j-benzylpénicilline '. acide libre et sel de sodium) . On prépare d'une manière correspondant à l'exemple 51 à partir de 3,8 parties en poids d'acide D-a-L(imidazolidine-2-one-1C 1-yl)-carbonylaminoj -phénylacétique, 65 parties en volume de dichlorométhane, 3,0 parties en poids de chlorure de ',3-diméthyl-2-chloro-i-' -imidazoliniuni et 2,C parties en volume de triéthylamine 1e mélange A qu'on fait réagir avec la solution déshydratée préparée à partir de 4,0 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique, 15 -O parties en volume de ii chic r orné thane, 4,4 parties en volume de triéthylamine et 4, C parties en volume de Na^SG,. Après avoir éliminé 1e solvant et réparti le produit de réaction entre une phase aqueuse de pH égal à 1,5 et de l'acétate éthylique, il se forme L' ">o. ' 0S ^ un précipité /solubie ni dans la phase aqueuse acide ni dans la 20 phase organique, qu'on filtre à la trompe, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. Il s'agit de l'acide libre de la pénicilline recherchée, le rendement est de 1,5 partie en poids. La phase d'acétate éthylique qui se trouve au-dessus de la phase aqueuse acide est isolée, lavée a l'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium, diluée à 25 l'éther, puis le se_ de sodium de la pénicilline est précipité. Rendement : ' ,9 partie en poids Teneur en 3-lactame (acide libre) : 92 fo Teneur en 5-lactame (sel de sodium; : 89 ^ Les deux pénicillines montrent un spectre infrarouge 30 qui correspond à leur structure. Signaux RXIï : voir j lus loin tableau II. e~-le 57 D-a-„ { i~ii azolid ine-2-cne-1 -yl ) -carbonylamino j-benzylpénic illine acide libre et sel de sodium). v5 Or. prépare la pénicilline de la manière indiquée dans l'exem ple 52 à partir de 3,8 parties en poids d'acide D-a-i. ( imidazclidine-2-one-'-yl)-carbonylaminoj-phénylacétique, 50 parties en diurne de 71 18933 70 2100632 dichlorozté thane, 1?2 partie en poids de chlorure de tétraméthyl-chloroformamidiniom et, ',0 partie en volume de triéthylamine comme mélange A et de 2,0 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 parties en volume de dichlorométhane et 2,2 parties en volu-5 ie de triéthylamine ainsi que 2,0 parties en poids de sulfate de odium. On obtient 0,2 partie en poids de pénicilline sous la forme acide libre et 1,9 partie en poids sous la forme du sel de sodium. Teneur en p-lactame (acide libre) : 90 fo "eneur en g-lactame (sel de sodium) : 25 f" j L'acide libre montre un spectre infrarouge correspondant à .a constitution. 'zemple 54 el de sodium de 11a-[(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]-4-éthylthiobenzylpénicilline. 15 On prépare cette pénicilline d'une manière correspondant . 1'exemple 51 à partir de 4,5 parties en poids d'acide a-L(imida-.olidine-2-one-1-yl) carbonylamino J-4-méthylth.iophénylacétique, CC parties en volume de dichlorométhane, 2,7 parties en poids de chlorure de 1-méthyl-2-chloro-A-l-pyrrolinium et 2,0 parties en volume 20 de triéthylamine pour le mélange A, ainsi que de 4,0 parties en poids d'acide 6-aminopénicillanique, 80 parties en volume de dichlorométhane, Rendement : 4,2 parties en poids de sel de sodium 25 Teneur en f3-lactame : 36 Signaux RKX, voir plus loin tableau II. Exemple 55 Sel de sodium de 11a-L(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]- i-méthylthiobenzylpénicilline. 30 Or. obtient de la manière indiquée dans l'exemple 51, cette pénicilline à partir de 1,9 partie en poids d'acide a-i. (imidazolidine-f'-one-l -yl)-carbonylamino j-4-méthyltr.iophénylacétique , 40 parties er. volume de dichlorométhane, 1,2 partie en ooids de chlorure de tétraméthylchloroformamidinium et 0,98 partie en volume ae triéthylamine pour letoélange A, ainsi que de 1,73 partie en pcids d'acide 6-ammo-pénicillanique, 40 parties en volume de dichlorométhane, 1,9 partie er. volume de triéthylamine et 1,5 partie en poids de sulfate de sodium pour le mélange B. Rendement : 2,0 parties en poids de sel de sodium ; teneur en P-lactame : 6*. c/o. "i i f: j 5 5 T1 : ■ 21 0 0 6 S 2 la pénicilline- contre on specers infrarouge qui correspond ?. c-a formule. Signaux RMi7, voir Inbleau II pi as loin. ivxemcle 56 n Chlorure de , 3- i isic tnyl-2-cnioro- o-t-imid azolinium : j) N,S'-dimêthyi-N,N'-b is-triméthylsliyi-étfcylènediamine : On agite a la température ambiante le mélangé de 175 parties er. poids de "7, X'-diméthyléthylènediamine, '■ OOG parties en voluae ie oenzene et 552 parties en volume de triéthylamine, et on ajoute 'C alors goutte à goutte -34 parties en poids de triméthylchlorosilane dilue avec 5C0 parties en velune de benzène, en trois heures. Gr. continue d'agiter pendant 3,5 heures, on laisse reposer pendant environ 16 heures, on filtre à la trompe le précipité présent et or. 1e lave au benzène. Gr. concentre les filtrats purifiés dans Rendement : 364 parties en poids v-v ;r_,:po" t - f • ■ Le spectre RMN ( solvant CCl^) montre des signaux à -16G (4 H) et -148 Hz (6H), 1e signal des reste.s triméthylsilyle (9H) 20 étant situ-; à G Hz. Analyse : Z * H ~s N Calcule : 51»7 12,1 12,1 •prouve : 51 » " 11,9 12,1 b J N,N'-dimetnylimidazolidone-(2) : 25 On ajoute goutte a goutte à 80G parties en volume de dichloroaictnane, sous agitation a la température ambiante, simultanément et séparément ia solution de 363 parties en poids de N,N'-d iae thyl-17,1»1 -b i s-trime thylsilyl-é thyl èned iamine dans 440 parties en volume :e dichioron":thare et «a solution de 170 parties en poids 3G de phosgène dans 7GG parties en volume de dichlorom^thane en 4,5 heures. Insuite, on laisse reposer le mélange reactionnel pendant environ '6 heures, on chacse par carbctage d'air sec le phosgène n'ayant par. r-,agi, on élimine le solvant à 1 ' évaporateur rotatif et on distille le résidu sous vide. Le rendement est de 119 parties 35 en pc ics. Ib = 95-95,5°C ,(10 à 15 nom de mercure}. z: Chlorure de 1,3-diméthyi-2-chloro-û-1-imidazolinium : On ajoute à la solution de 156 parties en poids de phosgène 71 18933 2100682 vans 330 T>arcies en volume de toluène, la solution de 150 parties pol'is ie • , 3-oiaéthylimi azolidone-. 2.) dans 1CG parties en "-I jiae de ' tolu Vr.a -r, c:. laisse reposer ie melan.ri) à lu tei: p-.-ra rure ..salants perlant envirc:. • ne ..reô, lé produit qui. 30 ô-.pare ensuite z-iv cristallisation est i'iltr-: a la trempe, lav^ au t-tratnloro-•-T- thane et .: :s;.ydnt-' sur du pertoxyde de phosphore au àessiccateur. Rendezont : 177 parties en ocids, ?r i.ct de fusion : environ 95-100 °C (bloc Ko fier), Le produit 23ï cri s taHin et très bygroscopique. Le spectre Rtf?i (solvant chloroforme) montre des sirfj.aux pour ^C= 5,6 (4 H) et 6,6:; pte (6 H 31 i 'or. remplace dans le mode opératoire de l'exemple 45 i 1 acide o~-L ( izidasolidine-2-one-l -yl)-carbonylamino j-p-méthylphéryl-3cetique utilise dans cet exemple par C,02 mole de chacun des acide ? suivants : acide D-a-,. ( 1 ,3-diasacyclchexane-2-or.e-1 -yl)-carbon"l-amincj-phénylacétique, a-i_ ( 1 , 5-diazac^cicihexane-2-one-1-yl )-carbonyl-•ûzino ] -p-méthylphénylacé tic ue, a-u ( 1 , ;-diazacvcj ch.exane-2—one»1 -yl* -c?.rbor.ylaminc J-p-ciilc rophénylacétique, i-. 1 , 3-diazacyclohexane-2-or.e-' -yl)-carbcnylaminc]-p-méthylthio-phénylacétique, 2-[ (diaza-cyclohexane-r:-one-1-yl)-carbonylamino ]-p-hydroxy-phénylacétique, J~. i 1 »3-diazacyclohexane-2-one-yl)-carbonylamino]-thiényl(2)-acéticue, z-[(1,3-diazacyclohexane-2-one-1-yl)-carbonylaminoj-thienyl ( : )-acéticue, L-a-j. (benzimidazolone-1 -yl)-carbonylaxnino]-phényi-jcetique, (tenzimidazolone-1-yl-carbonylamino]-p-méthyl-phénylacétique, j:-l (benzimidazolone- ! -yl)-carbonylamino]-p-chloro-phenylacetique, i-,(benzimidazolone-1 -yl)-carbonylaminoj-p-méthyl-tnic-phénylacéticue, a-L(oenzimidazolone-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxyphényiacétique, (benzimidazolone-1 -yl)-carbonylamino]-thiér.."l-(2)-aceticue, (cenzimidazclone-1-yl )- carbonylamino j-thienyl(3 v-ace: ticue, D-cl-i ( 5-méthyIimidazolidine-2- tne-".-yl)-car oor.ylamino]-piiény lacé tique, a-t ( 4-méthylimidazolidine-1-one-1 -yl)-oarfconylanino j-p-méthyl-phénylacétique, a-T ( 5-méthyl-imidazolidine-2-one-• -yl /-carbonylamino j-p-chlorc-phérr/lacé tique, (5-méthylinidazolidine-2-one-1-vl)-carbonylamino]-p-méthylthio-phénylacéticue, a-:_ (5—xéthyl.imidasolidine-2-one-'!-yl)-carbonylaminoJ-p-hydroxy-phérylacétique, a-'L ( 5-mothylip idazolidine-2-one-1-yl)- 71 1 0 ■ * 3 3 73 2100632 carbonylamino J-thienyl ( 2 )-acétique, a-.. ( 5-methylimidazolidine-l-one-1-yl^-carbonylamino j-thicnyl K ; )-ucétique, D-a-i(~ , —diméihyl-imidazolidine-c-one-1 -yl)-carbonylamino j-phényxae~tique, a-L (5,5-dimethylimidazolidine-2-cne-l -yi )-carbonylamino]-p-métbyl-pnény1-q acétique, a-_ ( 5, 5-dimfthyliuiidazolidine-2-one-1-yl )-carbonylaminoJ-p-chloro-phénylac itique, { 4, 5-diméthylimidazolidine-2-one-1 -yl )-carbonylaminoj-p-méthylthio-phénylacétique, a-t(5,5-diméthyl-imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxyphénylacétique, a-L (5, 5-diméthylimidazolidine-2-one-l -yl)carbonylaminoj-thiényl(2)-10 acétique et a-L(4,4—diméthylimidazolidine-2-one-l-yi )-carbonyl-aminoJ-thiényl(;)-acétique# on obtient les pénicillines suivantes sous la forme de leurs sels de sodium : D-a-[(1,3-diazacyclohexane-2-one-1-yl)-carbonylamino]-benzylpénicilline, ^-L(1>3-diazacyclohexane-2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-méthyl-benzyl-15 pénicilline, a-j_(1,3-diazacyclohexane-2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-chloro-benzylpénicilline, cc—[ (1 ,3-diazacyclohexane-2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-méthylthio-benzylpénicilline, ce— [ ( 1 ,3-diazacyclo-hexane-2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpénicilline, et— [ (1 , 3-diazacyclohexane-2-one-1 -yl)-carbonylamino]-a-th.iényl(2)-20 méthylpénicilline, a-[(1,3-diazacyclohexane-2-one—1-yl)-carbonylamino]-a-thiényl (3 )-méthylpénicilline, D-a-[ (benzimidazolone-1 -yl )-carbonyl-amino]-ben ylpénicilline, a-[(benzimiàazolone-l-yl)-carbonylaminoj-p-méthyl-benzyl-péniciiline, a-j_ (benzimidazolone-1 -yl)-carbonylamino]-p-chlorobenzylpénicilline, a-[(benzimidazolone-1-yl)-carbonylamino]-25 p-méthylthio-benzylpénicilline, a~[(benzimidazolone-1-yl)-carbonyl-aminoj-p-hydroxy-benzylpénicilline, a-[(benzimidazolone-1-yl)-car-bonylamino]-a-thiényl(2)-méthylpénicilline, a-[_(benzimidazolone- 1-yl)-carbonylaminoJ-o-thiényl(3)-méthylpénicilline, D-a-L(5-méthyl-imidazolidine-2-one-1 -yl)-carbonylaminoj-benzylpénicilline, 30 a-:_ ( 4—inéthyiimidazolodine-2-one-1 -yl)-carbonylamino]-p-méthyl-benzyl-pénicilline, a-L(5-méthylimidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamine]-p-chlorobenzylpénici!L2.ine, a-. (5—méthylimid&zclidine-2-one— 1 -yl)-carbonylamino j-p-méthylthio-benzylpé.nicilline, a-[ (5-méthylimidazcli-dine-2-one-1-yl)-carbonylaminoj-p-hydroxy-benzylpénicilline, 35 a-L(3-mé-hylimidazo 1 i dine-2-one-1-yl)-carbonylaminoj-a-thiényl(2)-~-'n.y lt th.i cil 1 ir.e, a[ ( 5-méthylimidazolidine -2-one-1 -yl )-carbonyl-aminoj-a-thiényl(3)-méxhylpénicilline, D-a-[(5,5-diméthylimidazolidine- 2-one-1-yl)-carûcnyiai!n.no J -benzylpénicilline, - (5,5-diméthyl- 71 13933 2 1 0 0 6 3 2 Lnidazolidiae-2-one-1 -yi-carbonylaminc j-p-aé~hyl-benzylpénicilline, 2-;_ (5, 5-diméthyiimiiasolidine-2-cne-1-yl )-carbonylamino j-p-chloro-benzylpénicilline, .ï-i_ 5-diaéthylimidazolidine-2-one-i-yl}-carbonylaminoj-p-xé-hylthio-benzylpénicilline, a-L(5t5-àimétfcyl-o imidazolidine-S-one-''-yl)-carbonylaminoj-p-hydroxy-benzyipénicilline, 2_L (5,5- ii--éthylimidazclidine-l-cne-'-yl)-carbonylaminoJ-a-thiényl (2)-méthylpénicilline et o-[ ( 4, 4-diaéthylimidazolidine-2-one-1 -yl)-carbonylamino]-a-thiény1(3)-méthylpénieilline. Exemple 58 10 Si l'on remplace dans le mode opératoire de l'exemple 45, l'acide a-[(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-méthyl-phénylacétique utilisé dans cet exemple par 0,02 mole de chacun des acides suivants : acide D-a-[(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonyl-amino]-p-mé"choxyphénylacétique, acide L-a-,_ ( imidazolidine-2-one-1 -15 yl)-carbonylamino]-p-méthoxyphénylacétique, acide D,L-a-[(imidazolidin* 2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-méthoxy-phénylacétique, acide D-a-L(imidazolidine-2-one-1-vl)-carbonylamino]-o,o'-dichloro-phényl-acetique, acide L-a-[(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]-o,o'-dichlorophénylacétique et D,L-a-[(imidazolidine-2-one-1-yl)-20 carbonylamino]-o,o'-dichlorophénylacétique, on obtient les pénicillines suivantes sous la forme de leurs sels de sodium ; D—o—[(imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-méthoxy-benzyl-pénicilline, L-ct-[ (imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]-p-méthoxy-benzylpénicilline , D,L—1-{ (iaidazolidine-2-one-1-yl)-carbo-25 nylamino]-p-méthoxy-benzylpénicilliiie, D-a-[ (imidazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]-o,o'-dichlorobenzylpénicilline, L-a-[(imi-dazolidine-2-one-1-yl)-carbonylamino]-o,o'-dichlorobenzylpénicilline et d,L-a-t. (imidazolidine-2-one-1 -yl)-carbonylamino]-o,o '-dichlorobenzylpénicilline. 21 00': 3 2 aans l■ helle IT 1 "xempj.ô | rozlxî.on iec si^ynauj: [ Lr.^ensif- des si*jnaux déduction faite des signaux de l'acide précurseur] .jnpuretes visibles ians ie spectre 1 1 , - i i i i i 2,4-IfO (iH), 4,'-4,5 (?H) -,8 i' 1 H ), 5,9-6,4 C 2K), 6,4-6,9 (2H), 7,7 (3H) et 6,4 (6H) i '5 ?r. rcii? i«-.-cide a-* jmidazolidine-2-or.e-1 -yl-carbonylamino )-p-ai= thyl-p:iénylac4tiq us i ( U r. Coince exemple 45 6C1 parties en poids d'acide o~(,imidazolidine-2-on.e-1 -yl-carbonylamino)-p-méthvl-'ob.énvlacetiqu.e ' n 2,6 (4K), 4,"-4,6 (;H)t 5,6 (IH), t>,9-6,6 (4H) ç. *"* P '"'•»» ,Q /-t J —> f 10 parties en poids d'acide o~(imidazoiidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-p-chloro-phénylacetiqu.e ASk Comme exemple 47 25 parties en poids d'acide s-(iaiidazclidine-2-one-1-yl-carbonylamino)-p-chloro-'chénvlacetiaue A Ae-éione àr ccnizze sôlvar.- c,v On), 2,c (2.-\ 2,6 (-:-:), 4,5 (IF), 6,2 (-H), -:,c (.tH), et 7.n (rH) - 4 8C Acétor.-c - comme n. 5olvrir:x 0,9 (IH), 2,5T(4H), 4,5 (r-:), 5,2 (?.:-:) et 6,5 (2H) - 2100 >: 8 2 ■T.AHL5AU II (Suite) j-.:'.ecplo 1 1 t 1 1 i Position les sigr.uu:: rjc; Lintensité ïes signaux déduction faite des signaux ds l'acide précurseur] Inip:iretfs vlaicles dan3 le spectre 49 2,4-2,75 (5H), 4,45-4,6 (IH), 6,0-6,85 (4H) ' - { 50 2,55-2,8 (4H), 4,55-4,7 (* H), 5,95-6,8 (4H), 7,55 (3H) - 51 2,35-2,75, 4,35-4,55, 5,^5 5,95-6,85, 8,3-8,55 58 parties en poids d'acide I>-a-(imida-zolidine-2-one-1-yl-carbcnylsminc/-phénylacétique 52 (acide libre) 2,4-2,7 (5E), 4,3-4,6 (3H), 5,55 (1 H), 5,9-6,7 (4K), 8,25-8,5 (6H) (sel de sodium) 2,45-2,75 (5H), 4,3-4,6 (3K), 5,8 (1H), 5,95-6,75 (4H), 8,3-8,6 (SE) - 54 2,45-2,9 , 4,35-4,6, 5,8, 5,9-6,85, 7,6, 8,3-8,55 60 parties en poids d'acide a~(imidazolidine-2-one-1-yl-carbonylamino )-p-méthylthio~ ph é aylac é t i que 55 2,4-2,9 , 4,35-4,65, 5,8, 5,95-6,6, 7,6, 5,3-8,6 40 parties en poids d'acide o~(inidazoiidin.e-2-one-1-y1-carbonylamino )-p-me t'nyltliio-phénylacétique 1 lG';3,-> 2100682 77 e5vekdicati0ns Nouvelles pénicillines, caractérisées par le fait qu'elles répond er.t à la formule : a-cc-:;h-jh-x-:ïh-ch :k \ .ch_ ox T GOOK ans laquelle A est un groupe de formule : G ^ " W 5 r- est 'an atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, vinyle,cycloalkyle et cycloalcéiiyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, aryl-vinyle, mono- di- et trihalogenalkyle inférieur, monoalkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, monoarylamino, arylalkylaaino inférieur, 10 alkoxy ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, cycloalkoxy ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, aralkoxy ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, aryloxy, un groupe (alkyle inxérieur)-0-Y-, (alkyle inferieur)-S-V-, Ï1=C-V_, (alkyle inférieur)-0-C0-V-, di-(alkyle inférieur)-amino-CO-V-, Ri il, H-, CKr-i f- ;:x>\ R-, V V - . t M T C 1 und i1 il 71 18933 78- 2100682 V est un reste organique bivalent ayant 1 à atocea de carbone, n est un nombre entier de O à 2 inclus, et R , H' et R désignent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, nitrile, di-(alkyle inférieur)-anino, di-(alkyle inférieur)-aminocarbonyle, alcanoyla-5 raino inférieur, (alkoxy inférieur)-carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, sulfamyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou trifluorométhyle, Y est un groupe alkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupe vinyle, propényle, cycloalkyle 10 ou cycloalcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, mono-, di-et trihalogénalkyle inférieur, aralkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, aryle ou un reste hétérocyclique, 2 est un groupe divalent •(«Os- , «—N-(CH,)H=i • alkyle inférieur CHa- " -s-w^r • ÇJ • O m est un nombre entier de 3 à 5, la flèche du groupe divalent Z signifie que la liaison des deux valences libres de 15 Z avec l'atome d'azote et de carbone du groupe CO N ^ Z n'est pas quelconque, mais doit s'effectuer de la manière caractérisée par la flèche, Q est un groupe divalent, à savoir du type : B "^Pl,2,3 ou T , qu j C ou G i W °U ■ i X ■ Q q /P /_P + S = 1, 2 ou 3 c ^ v/ g • 79 2100682 (r V n \ ... ^'0 oui ■c- I J.r s r'o ou 1 —ch,-—k *—ch ^cn — "^CHa—CHa^ E est un atome d'oxygène ou de soufre, G est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 et R2 désignent de 1'hydrogène, un groupe nitro, nitrile, di-(alkyle inférieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-aminocarbonyle, alcanoylamino inférieur, (alkoxy inférieur) -carbonyle, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, alkoxy îouo, . inférieur, sulfamyle, chlor, bromo,/fluoro, ou trifluorométhyle, la flèche du groupe divalent l J signifie que la liaison dea Q deux valences libres du groupe \ I avec les deux atomes du w groupe H-] "X n'est pas quelconque, mais doit s'effectuer 71 18933 2100682 d'une manière caractérisée par la flèche, K est un groupe : 2,5,4 eu 5 , -( C> cu 2 g - 2 eu 3 ou :W I G TT . .. G j /i> et g = C, 1 ou 2 / / / / / ^F + g = 2 ou î j B et G ont les définitions données ci-dessus, B est un groupe de formule : R., Rc et R.- désignent de l'hydrogène, un halogène, un groupe 4PO alkyle inférieur, alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)-thio, (alkyle inférieur)-thionyle, (alkyle inférieur)-suifonyle, nitro, di-(alkyle inférieur)-amino, alcanoylamino Inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, les composés pouvant être l'un des deux diastéréo-isomères posBicles à configuration R ou S par rapport * au cent -e d'asymétrie C , ou exister sous la forme de mélange de ces deux diascéréo-isomères, ainsi que de sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 7] ',89 32 2100682 31 2, Composés suivant la revendication caractérisée par ie tait eue ie .-Troupe correspond à l'une des formules soi van t; es : Q-o-co-H Ci'.T ci-(ch2;3-co-n— ckj 3^- co-j- \x A"00"?- ckj H-N /C0\. \ ch8-ch2 71 18933 210 0 6 S 2 3. Coz'C-3 35 3uivart la revendication 1, ca-ractérisés par le fait que 3 est ua groupe phényle, p-méthylthiophényle, p-méthylphényle , p-méthoxyphenvie ou thienyle-; 2 ), 4. Composes suivant la revendication 1, caractérisés 5 par le fait que 0* se présente en configuration R. 5. Une pénicilline choisie dans le groupe comprenant les composés suivants : D-a- ( 3-acétyl-3-ally1-ure ido )-benzylpénici3_Line, D-a-(3-'Y -chlorcbutyryl-3-méthy1-uréido)* benzylpénicilline, 10 D,L-a-(3-acetyl-3-allyl-uréido .j-a-thiényl(2)-méthylpenicilline, a-( 3-P-chloropropionyi-3-métkyl-uréido )-cyclohex-3- D,L-(3- T -cialorobutyryl-3-méthyl-ureido)-(2-thienyl)-méthylpénieilline, 15 D,L-a-(3-diméthylamino carbonyl-3-méthy1-uréido)-4—méthoxy- b enzylp^ nie illine, D,L-a-(3-diméthylamino carbonyl-3-méthyl-uréido)-o-thiényl (2)-méthylpenicilline, a-(pyrrolide- 2-one-l-yl-carbcr.yl-a:nir.c )-«C -p-tolyl-métnyl-20 pénicilline. D-a-(3-méthoxycarbonyl-3-méthy 1-uréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-isopropoxycarbonyl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-n-butoxycarbonyl-3-méthyl-uréido)-benzylpénicilline, D-a-(3-cyclohexyloxycarbonyl-3-néthyl-uréido)-benzyl-25 pénicilline, D-a-(3-allyloxycarbonyl-3-méthyl-uréido )-benzylpénicilline, D-a- ( 3-mé thoxycarbonyl- 3-mé thy1-uré ido)-2,6-dichloro-benzylpénicilline, L-a-(3-méthoxycarbony1-3-méthyl-uréido)-2,6-dichloro-30 benzylpénicilline, D, L-a-(3-méthoxycarbony1-3-mé thyl-uréido)-2,6-dichloro-benzylpénicilline, D, L-a- ( 3-mé thoxycarbonyl- 3-mé ti*y 1-uré ido ) 4 -mé thoxyb enzyl-pénicilline, 35 D,I^o-(3-méthoxycarbonyl-3-méthyl-'uréido)-o-thiényl(2)- méthylpénicilline} 2100682 - - 'ir.i't-.r.oli iao-2-orc- i -"i )-carbonyI~ :~inc j-benryl-■}, :■- _ i -yl;-carboriylaninoj-p-n-.;thyl- ( : î-ic^.'îoli'Vir.^-S-ono-'.-yiJ-carbor^lanino j-p-chloro- ■:;-w (ii.:iàr;r,oIi ( ir.iâanoliô inc-2-cae-1-yl )-carbcnylaninc]-2,6-dichlorc-be'arylp'Viicilj-ir.o, ( ijniuazoiiàinc-2-one-' -yl )-carbonylaniino]-2,6-dichloro-bor.tylpCïiicilIine, 5 (im::/'.acolidi:ic-.?-or.G-1-yl)-carbonylaiiinoj-2,6- dicrj.o'.-obonriylp-rr-icilline, "0, T.--"i-:L ( ir.-.ir: anoiiù inc-2-one-1 -yl )-caroonylanino ]-p-nothoxy- bc;.r,ylp--'niciliinc, (L-ida:'.clicine-2-onc-1 -yl)-carbonylamino j-p-aé thoxy-7:0 bcnr-ylp-.'nicilj-ino, T.-1 (irricasolioTinc-2- ons-1 -yl)-carbonylomir.o]-p-néthoxy- • bon:j--lr> ::-(>-bo:\soyl-;;-r.-r:r.yli.'i'>ôiào)-4-ni''''t.;5.ylr?iilz'ôn.7iû02).':ylponicilli.no, D, T-:":-(;;-bo:i3oyl- hyl-ur;:ido )-4-r/.û thylbcnsylp-'nicillir.c, 25 '-> ï "•— — ( >-bor.Hoyl- "•-.•:llyl-urc ido }-4-:.K'tho::yben2ylp-'.nicil-.ir.e, ~jt 'r— ( ;.'-bc::noyl-':'--jl^yl-urôiûo)-2, 6-uichlorobonsyl?*'r-icill ine , : •-{ bcr r;oyl-h-~'' ^hyl-urfido)-2,n-dichlorober.zylpvniciliino, - T : o or.;;o-'l-/—.-.iô thy!-; : ré i-.: o / -=( - r,-r olyI-raé thy1- '«V — \ J~ ■" — —i —... i ^ ■/: 1/ J-— ' TLCG } — i uv iX--- i s'/1 ( 2 ' wi'!,';' -{ -, 5-diiv. /v:.yli.-.o:-:r;i;olyl\4)-carboriyl)-';;-^-'-chyl-urcidoj-L'-^nicilIir.c. 71 18933 84 2100682 6. Utilisation des pénicillines suivant la revendication 1 comme agents anti-bactériens. 7. Utilisation des pénicillines suivant la revendication '(comme médicaments en médecine humaine. 5 P. Procédé de préparation de composes de formule générale I a-co-nh-çh-co-mh-çh—çïf' B ,p N /' XCH> // ■ ^CH' 0 | COOH (dans laquelle A, E et C* ont l?s définitions données dans la revendication 1), procédé caractérisé par le fait qu'on fait reagir l'acide 6-aminopénicillanique (formule II) : H2N-ÇH— 11 / - en COOH avec les acides carboxyliques de formule générale V, modifies 10 sur le groupe carbosyle, a-co-nh-^h-cooh v 3 (dans laquelle A, B et C* ont les définitions indiquées dans la revendication 1) dans des solvants anhydres ou aqueux en présence d'une base, à une temperature comprise dans la gamme d'environ -30 à +50°C. 15 9. Procédé de préparation de composés de formule générale I : 85 2100682 ^-CO-NK-CH-CO-Nh-ÇH CH 1 1 i 3 C n / " 'i s. / ckj :h / xchj COOH (dans laquelle A,3 et C* ont les définitions indiquées dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de formules générales III ou IV : Ha Î.'-CH CH -h, J" / 'n'' LHj r7 do-O-Gir* R _8 -n, R. ■ Rg^Si-NH-i. / CH, IV Ry Â„i Jt "3 ../R' CO—0—oi—■ -"^e ^ R9 (dans lesquelles et sont" des groupes alkyle ayant jus qu'à 6 atomes de carbone), avec des acides carboxyliques modifiés sur le groupe carboxyle, de formule générale V : 71 189 86 2r 00682 - ^ .-ir (v) 5 ! A . * on~ les définitions données dans la exempts de groupes ie temporatice com- 1:-.quelle A, B ci revendication î ), dans des solvants anhydres oi hydroxylo, "ivec ou sans addition d'une base, à i prise dans la ranime d'environ -30 à + 50°C. 10, Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 et 5. caractérisé par le fait qu'on transforrae les acides carboxyliques de formule générale V en acides carboxyliques modifiés sur le groupe carboxyle, en les faisant réagir avec un équivalent à peu près molaire des composés de formules générales VI, VII, VIII ou IX : •Vn cé \ N* /R* "f w ( + ) vx ^C-^f (+) u(") VII R L. ri g C Hp ./ \ 9 ' L,f~ , y-Ro L T w r F C'H. . __r-u 2 ^-^2 \ H 1 o ( + ) ,(-) VIII ( + i y(-) IX 7 1 / i ■ 18933 87 2 • 00o82 (dans lesquelles R^ a la définition donnée dans la revendication 9, R10 a ou bien la même définition que R^, ou bien désigne un groupe phényle, R1 1 est un reste organique divalent — (GIî^) ou -(C:I0)2-C-(Cfip)^ et ':! est un atome d ' h a 1 o g è: n c : -i r. c- r, solvant organique anhydre indifférent en présence d'un équivalent à peu près molaire d'une case, à une température d'environ -60° à + ;>0°C. 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisé par le fait qu'on transforme les acides carboxyliques de formule générale V en dérivés correspondants de formule générale X, A-co-NHi"-cCK B (dans laquelle A, B et C* ont les définitions données dans la revendication 1 , et U est le reste -CîT et/ou -COO-aJJiyle inférieur). 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait qu'on transforme les composés de formule générale XI : HO—îT=C XI (dans laquelle U a la définition donnée dans la revendication 11), dans un solvant organique anhydre indifférent, en présence d'au moins un équivalent molaire d'une base organique tertiaire, à des températures d'environ -25 à -r-25°C, avec un équivalent molaire de chlorure de thionyle, et formation d'un équivalent molaire au chlorhydrate de la base, en des composés intermédiaires inconnus ou'on fait réagir sans isolement en présence d'un autre ccnivale nt molaire d'une base avec un équivalent molaire des acides carboxyliques de formule générale V, à une température d'environ -25 à -i- 25°C pour former les dérives d'acides carboxyliques de formule générale X.