Brevet FR2091924A1 — publié le 19710121

Cette invention se rapporte aux solutions médicales utilisables pour extraire des produits chimiques résiduaires tels que de créatinine, de l'urée, etc... à partir du sang d*un patient et corriger les anomalies de fluide et d'électrolyte quand les reins ne 5 fonctionnent pas convenablement. L'invention convient particulièrement bien pour m processus d'hémodyalise appelé "dialyse péritonéale". Dans cette technique, une solution de dialyse est injectée dans la cavité péritonéale du patient, le plus souvent par un cathéter inséré à travers sa paroi 10 abdominale. Cette solution demeure dans la cavité péritonéale tandis que les substances indésirables contenues dans le sang du patient se diffusent à travers la membrane péritonéale pour passer dans la solution de dialyse. Au bout d'un certain laps de temps cette solution de dialyse est éliminée de. la cavité péritonéale, en 15 entraînant avec elle les substances diffusées* Ce procédé est le plus souvent répété douze à vingt-quatre fois pendant le cours d'un seul processus de dialyse et peut être effectué quand des substances diffusables dans le sang approchent les taux de toxicité en raison de l'inaptitude du patient à les éliminer normalement par la voie 20 rénale. Les solutions de dyalise contiennent du dextrose, également appelé "glucose", et des électrolytes pour régler l'extraction de ces substances à partir du sang par les solutions de dialyse. Bien que la solution de dialyse contenant du dextrose ait été employée 25 avec succès avec de nombreux malades, elle présente plusieurs inconvénients. En premier lieu, si le malade souffre d'urémie chronique ou de diabète et a une tolérance faible ou médiocre pour le dextrose, la dialyse effectuée avec une pareille solution est la cause d'hyperglycémie. 30 On a constaté également qu'une solution de dialyse péritonéale contenant du dextrose provoque chez de nombreux malades des douleurs abdominales. On est fondé à croire que ces douleurs peuvent être causées en partie par le pH acide des solutions de dialyse contenant du dextrose. En fait, ces solutions sont utilisées avec un 35 pH voisin de 5,5» Des tentatives ont été faites pour utiliser des solutions de dextrose stériles ayant un pH plus élevé mais elles n'ont pas été couronnées de succès. Pour un pH plus élevé tel que 7»4 (pH pyslologique) le dextrose se caramélise lors de la stérilisation de la vapeur à 115°C environ ou lors du stockage en se 70 15621 2 2091924 décomposant pour former du 5-bydroxyméthyl-fUrfural et d'autres produits. Pour éviter la caramélisation, la pratique présente consiste à préparer des solutions de dialyse péritonéale contenant du dextrose ayant un pH compris entre 5,7 et 5,9. 5 Un but de l'invention est de créer une solution de dialyse pé ritonéale ayant un pH plus physiologique, cette solution pouvant être stérilisée à la vapeur sans chute appréciable du pH. Un autre but de l'invention est de créer une solution de dialyse péritonéale qui ne cause pas d'hyperglycémie significative, 10 en particulier chez les malades qui ont une faible tolérance au dextrose. Les recherches qui ont conduit à l'invention ont permis de constater qu'une solution de dialyse péritonéale contenant du sorbitol peut être préparée avec un pH stable compris entre 6,5 et 7,7 pour 15 se rapprocher étroitement du pH du sang qui se trouve compris dans une gamme allant de 7,35 à 7,45* Ainsi, les douleurs abdominales sont réduites puisque la solution a un pïï moins acide que la solution de dextrose. Cette solution de sorbitol ne manifeste aucune chute appréciable de pH après la stérilisation à la vapeur jusqu'à 20 115°G environ. Bien que comme le dextrose, le sorbitol soit métabo-lisé dans le corps en COg et en eau, il a été démontré cliniquement que le sorbitol n'est pas la cause d'une hyperglycémie significative. Les solutions de dialyse péritonéales telles que les prévoit 25 l'invention contiennent de à 7,5$ de sorbitol en poids et des électrolytes. Quatre exemples de solution avec du sorbitol compris dans la gamme en question sont indiqués dans le tableau ci-après* SOLUTIONS DE DIALYSE PERITOKEALB (Concentrations) N°1 Br°2 N°3 N04 Sorbitol (p/v $>) 1,5 4,25 5 7 Chlorure (mEq/L) 101 99 85 105 Sodium (mEq/L) 140 130 112 142,5 Calcium (mEq/L) 4 2,5 2 1,5 Magnésium (mEq/L) 1,5 1,5 1,0 2,5 Aeétate (mEq/L) 45 35 30 41 pH 6,8 7,0 7,6 7,4 70 15621 3 2091924 En plus des exemples spécifiques de concentrations de sorbitol, d'autres concentrations de sorbitol comprises entre 156 et 7,5# peuvent également trouver leur emploi ici. Les électrolytes peuvent être modifiés dans la gamme fonctionnelle de 110 à 145 mEq/L 5 de sodium, 80-110 mEq/L de chlorure, 1,0 à 4,0 mEq/L de calcium, 1 à 3 mEq/L de magnésium et 25 à 45 mEq/L d'acétate ou autre précurseur bicarbonaté comme un lactate. Les solutions d* hémodialyse énumérées dans le tableau suivant conviennent particulièrement bien pour la dialyse péritonéale. Il 10 est également désirable d'utiliser des solutions d'hémodialyse contenant du sorbitol dans les machines artificielles reproduisant le fonctionnement des reins. Dans tout le cours de la présente description, le mot "hémodialyseH est employé pour englober à la fois la dialyse péritonéale et la dialyse effectuée à l'aide d'une 15 machine reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins. Bien que l'expression ait été définie de cette manière, il doit être entendu que certains chercheurs travaillant dans cette technique emploient le mot "hémodialyse" d'une façon contraire pour distinguer la dialyse effectuée à l'aide de machines reproduisant 20 artificiellement le fonctionnement des reins de la dialyse péritonéale* Dans la dialyse effectuée avec des machines reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins, le sang du patient circule hors de son corps à travers la machine en question. A l'inté-25 rieur de cette machine, le sang est placé d'un côté d'une membrane semi-perméable tandis que la solution de dialyse est placée du côté opposé de la membrane. Après qu'au moins une certaine partie des substances toxiques contenues dans le sang a opéré sa migration à travers la membrane, la solution est éliminée de la machine en en-30 traînant avec elle les substances toxiques en question. Dans certains types de machines reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins qui sont utilisées pour soumettre un patient à la dialyse, une pression différentielle est engendrée à travers la membrane de dialyse, la pression la plus élevée étant 35 prévue du côté où se trouve le sang. Le taux d'élimination par ul-tra-filtration de l'eau à partir du sang en travers de la membran® peut être réglé- en faisant varier la différence de pression. De même, celle-ci est un facteur de sécurité puisque si la membrane se trouve percée, le sang va couler vers le côté où. se trouve la 70 15621 4 2091924 solution et non pas vice versa. Etant donné que la membrane s'oppose à un mélange direct de la solution avec le sang ou au passage de bactéries et en raison des volumes considérables de solution qui sont employés, les solutions dont on se sert dans les machines re-5 produisant artificiellement le fonctionnement des reins ne sont pas généralement stérilisées. Toutefois, dans certains cas, il pourrait y avoir avantage à mettre sur le marché la solution stérile, ce qui peut être aisément fait avec la solution d'hémodia-lyse contenant du sorbitol. 10 Du fait que l'ultra-filtration est effectuée par une différen ce de pression, les solutions pour machines reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins qui ont été employées dans certaines machines sont plus diluées que les solutions de dialyse péritonéale. Du sorbitol est employé dans les solutions utilisées 15 dans ces machines dans une gamme allant de 0,1# à 1,0# en poids. Des échelles convenables pour les électrolytes sont les suivantes : calcium 1 à 4,0 mEq/L, chlorure 75 à 105 mEq/L, sodium, 110 à 145 mEq/L, magnésium 0,5 à. 3 mEq/L, acétate ou lactate 25 à 45 mEq/L et potassium 0 à 4 mEq/L. Des exemples spécifiques de solutions 20 contenant du sorbitol destinées à la dialyse opérée dans des machines reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins sont les suivantes : SOLUTIONS D1HEMODIALTSE UTILISABLES DANS LES MACHINES 25 REPRODUISANT ARTIFICIELLEMENT LE FONCTIONNEMENT DES REINS. (Concentrations) JT°1 N°2 ir®3 Sorbitol(# p/v) 0,2 0,5 0,8 Chlorure (mEq/L) 99 79,5 103 Sodium mEq/L) 130 110 130 Calcium (mEq/L) 2,5 2,5 3,0 Magnésium (mEq/L) 1,5 0,5 1,5 Acétate (mEq/L) 35 35 35 Potassium (mEq/L) 0 1,5 3,5 pH 7,4 7,0 7,6 En vue de leur utilisation dans les machines reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins, les solutions conte 70 15621 5 2091924 nant du sorbitol présentent des avantages très nets par rapport aux solutions d*hémodialyse contenant du dextrose. Comme mentionné ci-avant les machines en question utilisent une très vaste gamme de solutions d1hémodialyse diluées. les fabricants fournissent le 5 plus souvent les solutions nécessaires au fonctionnement de ces machines sous une forme concentrée aux utilisateurs. Ces derniers procèdent alors à la dilution des solutions (le plus souvent 35 à 1) pour obtenir la concentration désirée utilisable dans la machine. En combinaison avec les électrolytes, le dextrose n'est solu-10 ble que jusqu'à 17# en poids tandis que le sorbitol est lui-même soluble jusqu'à 28# en poids. Ainsi, les solutions de sorbitol avec les électrolytes peuvent être préparées pour donner lieu à des solutions diluées ayant un effet oxmotique beaucoup plus élevé. Les solutions contenant du sorbitpl présentent un avantage 15 pratique supplémentaire par rapport aux machines reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins. Une solution de formaldéhyde est fréquemment utilisée pour désinfecter les machines en question. Après désinfection, des rubans d'essai au dextrose sont employés pour vérifier les rinçages à la fois à partir du eomparti-20 ment conteziant le sang et du compartiment contenant la solution en vue de détecter le formaldéhyde résiduaire. 11 serait extrêmement désirable de rincer le compartiment à solution à l'aide de la solution d*hémodialyse et le compartiment contenant du sang à l'aide de solutions salées normales, de telle sorte que dès que des traces 25 de formaldéhyde sont éliminées, la machine soit prête à l'usage. Malheureusement, ceci ne peut être effectué avec les solutions de dialyse disponibles puisque le dextrose entrave les simples essais au formaldéhyde, en donnant lieu à un effet positif faux. Le sorbitol ne réagit pas avec les réactifs d'essai au formaldéhyde. Il en 30 résulte que de simples rubans d'essai peuvent être employés pour vérifier la machine reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins pour la détection du formaldéhyde résiduaire. Dans tout le cours du présent texte, on a prévu des exemples spécifiques pour mettre en évidence l'invention. Il sera entendu 35 cependant pour les techniciens au courant de ce domaine que certaines variantes à ces exemples spécifiques sont possibles, sans s'écarter de l'intention. 70 15621 2091924 REVENDICATIONS 1. Solution cL*hémodialyse pour l'élimination de produits chimiques résiduaires à partir du sang, caractérisé^en ce que cette solution contient de 0,1 $ à 1,0 $ en poids de sorbitol et de 1,0 5 à 4,0 milliéquivalents d'ions calcium par litre, cette solution ayant un pH stable dans la gamme de 6,5 à 7,7 et étant utilisable dans une machine reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins, dans laquelle règne une pression différentielle induite de part et d'autre d'une membrane de dialyse de cette machine. 10 2. Solution d'hémodialyse selon la revendication 1, caracté risée en ce que la solution contient de 110 à 145 milliéquivalents d'ions sodium par litre. 3. Procédé pour l'élimination des substances toxiques à partir du sang par dialyse, caractérisé en ce qu'on place une solu-15 tion d'hémodialyse contenant 0,1 # à 1,0 # de sorbitol en poids d'un côté d'une membrane semi-perméable d'une machine reproduisant artificiellement le fonctionnement des reins dans laquelle règne une pression différentielle induite de part et d'autre d'une membrane de dialyse, le sang se trouvant du côté opposé de la membrane 20 on maintient la solution d'hémodialyse en contact avec la membrane jusqu'à ce qu'une partie au moins des produits chimiques résidu-aires du sang effectue une migration à travers la membrane pour passer dans la solution d'hémodialyse ; et enfin on élimine la solution d'hémodialyse contenant les produits chimiques résiduaires 25 pour la soustraire du contact avec la membrane.