Brevet FR2100850A1 — publié le 19720324

L'invention est relative à une série de mono- et bis-(picolylamides) de l'acide 4-hydroisophtalique et de ses dérivés méthoxylé et éthoxylé, ainsi qu'à leur procédé de fabrication. On peut représenter les composés faisant l'objet de l'invention par les formules générales suivantes : dans lesquelles R désigne un radical méthyle, éthyle ou (iso)propyle; ainsi que où R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. On fabrique les composés des formules I et II en faisant réagir le chlorure d'un acide approprié formé à partir du monoester 4hydroxyphtalate de (1)- ou de (3)-alcoyle correspondant par l'action d'un excès de chlorure de thionyle avec de la aminométhylpy ridine en milieu tétrahydrofurannique et en présence de triéthylamine qui agit comme accepteur de l'acide chlorhydrique dégagé au cours de la réaction. On fabrique les composés de formule III (R = CH3, 02H5) d'une façon similaire à celle des cas précédents, mais en partant du dichlorure des acides 4-méthoxy- et 4-éthoxy-isophtalique On fabrique le composé de formule III (R = H) plus avantageusement, et avec des rendements plus grands, en utilisant, comme accepteur de l'acide chlorhydrique, un excès de 3-aminométhylpyridine. Ces composés trouvent leur champ d'application comme anticoaga- lants et fibrinolytiques dans la thérapie des maladies dégénérati- ves, à base d'athéromatose, des vaisseaux, car ils agissent en tenant basse la lipémie et la cholestérolémie. Les exemples qui suivent servent à illustrer d'une manière non limitative le procédé faisant l'objet de l'invention. Exemple i Le 3-carbométhoxy-4-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide G 146 Réactifs chlorure de l'acide 3-carbométhoy-4-hydroyben- zoïque 0,01 mole, poids moléculaire 214,612 2,1 g 3-aminométhylpyridine 0,02 mole, poids moléculaire 108,146 2,16 g triéthylamine 0,02 mole, poids moléculaire 101,19 2,02 g Dans un ballon à trois tubulures de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un réfrigérateur à reflux avec un tube à absorption au gel de silice etduaentonnoir à séparation, on place 2,1 g (0,01 mole) de chlorure de l'acide 3-carbométhoxy-4-hydroxybenzoïque dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne et 2,16 g (0,02 mole) de 3-pioolyl- amine dissoute dans 25 ml de tétrahydrofuranne.A la suspension qui s'est formée dans le ballon, on ajoute goutte goutte, à travers 11 entonnoir à séparation, 2,02 g (0,02 mole) de triéthylamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir terminé cette dernière opération sous agitation, on chauffe à reflux le mélange pendant 20 heures, on distille dans le vide l'excès de tétrahydrofuranne. On reprend le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on filtre, on lave le produit sur filtre avec de l'eau et on le recristallise dans du méthanol. Point de fusion : 1460C. Pour C15H14N204 Trouvé : % C 63,09; H 4,74; N 9,88 Calculé : 62,93; 4,36; 9,78 Exemple 2 Le 3-carboéthoxy-4-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide G 149 Réactifs : poids chlorure de l'acide 3-carbéthoxy-4-hydroxyben- moléc. zoique 0,01 mole 228,639 2,3 g 3-aminométhylpyridine 0,02 mole 108,146 2,16 g triéthylamine 0,02 mole 101,19 2,02 g Le procédé de fabrication est identique à celui décrit précédemment pour le 3-carbométhoxy-4-hydroxy-N-( 3-picolyl)-benzamide. Ce qui change est seulement la quantité du chlorure de l'acide 3 carbéthoxy-4-hydroxybenzolque, qui est portée à 2,3 g. On recris- tallise dans de l'éthanol. P.F. = 141 C. Pour C16H16N204 Trouvé : % C 63,68 ; H 5,45; N 9,51 Calculé : 63,99; 5,37; 9,33 Exemple 3 Le 3-carbo-isopropoxy-4-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide G 201 Réactifs : poids chlorure de l'acide 3-carbo-isopropoxy-4 moléc. hydroxybenzoïque 0,01 mole 242,666 2,42 g 3-aminométhylpyridine 0,02 mole 108,146 2,16 g triéthylamine 0,02 mole 101,19 2,02 g Le procédé de fabrication est identique à celui décrit précédemment pour le 3-carbométhoxy-4-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide. C'est uniquement la quantité de chlorure de l'acide 3-carbo-isopro poxy-4-hydroxybenzoSque qui varie, cette quantité étant portée à 2,42 g. On recristallise dans de l'isopropanol. P.F. = 1190C. Pour C17H18N204 : Trouvé s % Q64,34; H5,78; N 8,67 Calculé : 64,96; 5,77; 8,91 Exemple 4 Le 5-carbométhoxy-2-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide G 147 Réactifs : poids chlorure de 11 acide 5-carbométhoxy-2- moléc. hydroxybenzolque 0,01 mole 214,612 2,1 g 3-aminométhylpyridine 0,02 mole 108,146 2,16 g triéthylamine 0,02 mole 101,19 2,02 g Le procédé de fabrication est identique à celui décrit précédemment pour la 3-crbométhoxy-4-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide. On recristallise dans du méthanol. P.P. = 1950C. Pour C15H14N2o4 Trouvé : % C 62,95; H 4,49; N 9,91 Calculé : 62,93; 4,93; 9,78 Exemple 5 Le 5-carbo-éthoxy-2-hydroxy-N-(3-plcolyl)-bonzamide G 148 Réactifs t poids chlorure de l'acide 5-carbo-éthoxy-2- moléc. hydroxybenzoïque 0,01 mole 228,639 2,3 g 3-aminométhylpyridine 0,02 mole 108,146 2,16 g triéthylamine 0,02 mole 101,19 2,02 g Le procédé de fabrication est identique à celui qui a été decrit précédemment pour le 3-carbo-éthoxy-4-hydroxy-N-(3-picolyl) benzamide. On recristallise dans de l'éthanol. P.F. = 153 C. Pour C16H16N2O4 : Trouvé : % C 63,35; H 5,86; N 9,51 Calculé : 63,99; 5,37; 9933 Exemple 6 Le 5-carbo-isopropoxy-2-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide G 199 Réactifs : poids chlorure de 1' acide 5-carbo-isopropoxy-2- moléc hydroxybenzoïque 0,01 mole 242,666 2,42 g 3-aminométhylpyridine 0,02 mole 108,146 2,16 g triéthylamine 0,02 mole 101,19 2,02 g Le procédé de fabrication est identique à celui qui a été décrit précédemment pour le 3-carbo-isporopoxy-4-hydroxy-N-(3-picolyl)- benzamide. On recristallise le composé dans de l'isopropanol. PoFe = 146 C. Pour C17H18N204 : Trouvé : % C 64,72; H 5,67; N 8,60 Calculé : 64,96; 5,77; 8,91 Exemple 7 Le N,N'-bis-(3-pioolyl)-4-hydroxy-isophtalamide G 200 Réactifs t poids dichlorure de l'acide 4-hydropy- moléc0 isophtalique 0,0i mole 219,034 4,4 g 3-aminométhylpyridine 0,044 mole 108,146 9,5 g triéthylamine 0,044 mole 101,19 4,44 g Premi Dans un ballon à trois tubulures de 250 ml, pourvu d'un agitateur, d'un réfrigérateur à reflux, avec un tube à absorption au gel de silice et un entonnoir à séparation, on place 4,4 g (0,02 mole) de dichlorure de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, dissous dans 50 il de tétrahydrofuranne et 9,5 g (0,044 mole : un léger excès) de 3picolylamine dissoute dans 50 mi de tétrahydrofuranne. Â la suspension qui s'est formée dans le ballon, on ajoute goutte à goutte, à travers l'entonnoir à séparation, 4,44 g (0,044 mole) de triéthylamine dissoute dans 50 ml de t6trahydrofuranne. Après avoir terminé l'addition, toujours sous agitation, on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures. On distille sous vide l'excès de tétrahydrofuranne, on reprend le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on filtre, on lave le produit sur filtre avec de l'eau et on le recristallise dans de l'éthanol. Ensuite, on le recristallise dans du benzène. P.F. - 1890C. Deuxième procédé Dans un ballon à trois tubulures, de 250 mi, pourvu d'un agitateur, d'un réfrigérateur à reflux, avec un tube à absorption au gel de silice et un entonnoir à séparation, on place 19 g de 3picolylamine dissoute dans 50 mi de tétrahydrofuranne. À travers l'entonnoir, on ajoute à cette solution, goutte à goutte, 4,4 g (0,02 mole) de dichlorure de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir terminé l'addition sous agitation, on chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures. La réaction terminée, on verse le contenu du ballon dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après un certain temps, un produit cristallin se sépare; on le filtre et on le recristallise dans de l'éthanol. P.F. = 1890C. Pour C20H18N4O3 : Trouvé s % C 66,94; H 5,62; N 15,95 Calculé s 66,29; 5,01; 15,45 Exemple 8 Le N,N'-bis-(3-picolyl)-4-méthoxy-isophtalamide G 137 Réactifs : poids dichlorure de l'acide 4-méthoxy- moléc. isophtalique 0,02 mole 233,061 4,7 g 3-aminométhylpyridine 0,044 mole 108,146 9,5 g triéthylamine 0,044 mole 101,19 4,44 g Le procédé de fabrication est identique à celui qui a été décrit précédemment pour le N,N'-bis-(3-picolyl)-4-hydroxy-isophtala- mide. Toutefois, le produit-de départ est le dichlorure de l'acide 4-méthoxy-isophtalique, dont la quantité est portée à 4,7 g. On recristallise dans du benzène. P.F. = 1240C. Pour C21H20N403. Trouvé : % C 67,19; H 6,14; N 14,68 Calculé : 67,01; 5,36; 14,88 Exemple 9 Le N.Nt-bis-(3-picol.vl)-4-étho:zv-isophtalamide G 145 Réactifs : poids dichlorure de l'acide 4-éthoxy- moléc. isophtalique 0,02 mole 247,088 5,0 g 3-aminométhylpyridine 0,044 mole 108,146 9,5 g triéthylamine 0,044 mole 101,19 4,44 g Le procédé de fabrication est identique à celui qui a été décrit précédemment pour le N,N-bis-(3-pioolyl)-4-hydroxy-isophtala- mide. Toutefois-, le produit de départ est le dichlorure de l'acide 4-éthoxy-isophtalique dont la quantité est portée à 5 g. On recris tallise dans du benzène. P.F. = 1470C. Pour C22H22N4O3 : Trouvé : % C 67,00; H 5,70; N 14,24 Calculé t 67,68; 5,68; 14,35 Les résultats de l'examen de l'activité anticoagulante et fibrinolytique sont représentés dans le tableau suivant pour deux concentrations dont l'effet s'est révélé au cours des recherches le plus évident et le plus persistant0 Table au Composé Activité anticoagulante Activité fibrinolytique 0,05 M 0,1 M 0.05 m 0.1 M G 137 - 29,59 - 70,75 -~ + 10,07 G 145 - 36,09 - 92,84 + 8,5 oeo G 147 --- - 24,97 --- G 148 - 9,9 - 69,74 ------ G 149 - 21,15 - 52,09 --- G 199 ------ - 27,57 ------ + 6,02 G 200 - 51,3 - 98,5 + 17,00 ooo REVENDICATIONS - Mono- et bis-(picolylamides0 de l'acide 4-hydroxy-isophtalique et de leurs dérivés méthoxylé et éthoxylé répondant aux for mules générales où R désigne un radical méthyle, éthyle ou (iso)propyle; ainsi qu'à la formule générale où R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. 2 - Le 3-carbométhoxy-4-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide. 3 - Le 3-carboéthoxy-4-hydroxy-N(3-picolyl)-benzamide. 4 - Le 3-carbo-isopropoxy-4-hydro;y-N (3-picolyl)-benzamide. 5 - Le 5-carbométhoxy-2-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide. 6 - Le 5-carboéthoxy-2-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide. 7 - Le 5-carbo-isopropoxy-2-hydroxy-N-(3-picolyl)-benzamide. 8 - Le N,N'-bis-(3-picolyl)-4-hydroxy-isophtalamide. 9 - Le N,N'-bis-(3-picolyl)-4-méthoxy-isophtalamide 10 - Le N,N'-bis-(3-picolyl)-4-éthoxy-isophtalamide. 11 - Procédé pour fabriquer les composés selon la revendica- tion 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le chlorure de l'acide, formé à partir du monoester 4-hydroxy-lsophtalate du (1)ou du (3)-alcoyle correspondant ou le dichlorure de l'acide 4-hydroxy- ou 4-méthoxy- ou 4-éthoxy-isophtalique, avec de la 3-aminométhylpyridine dans un milieu tétrahydrofurannique et en présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique qui se dégage pendant la réaction, de préférence la triéthylamine0 12 - Procédé suivant la revendication 11 pour fabriquer le- N,N' -bis-(3-picolyl)-4-hydroxy-isophtalamide selon la revendication 8, caractérise en ce qu'on fait réagir le dichlorure de l'acide 4 hydroxy-isophtalique dans un milieu tétrahydrofurannique avec un excès de 3-aminométhylpyridine qui agit comme accepteur de l'acide chlorhydrique.