Brevet FR2100881A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la spiramycine ainsi qu'un procédé pour leur préparation. L'invention vise plus particulièrement de nouvelles hydrazide hydrazones de la spiramycine et leurs sels ainsi qu'un procédé pour leur préparation. 5 Les nouvelles hydrazide hydrazones de la spiramycine suivant l'invention sont les suivantes : isonicotinyl hydrazide hydrazone de spiramycine ; oxalyldihydrazide dihydrazone de spiramycine ; semicarbazone de spiramycine. 10 II existe trois types de spiramycine connus sous le nom de spiramycine I, spiramycine II et spiramycine III. Le terme "spiramycine" est utilisé ici dans un sens plus large comprenant non seulement les trois types précités de spiramycine mais également leurs dérivés esters tels que les mono- et di-aeétyl spiramycines. 15 La spiramycine est un antibiotique de type connu utilisable comme médi cament en médecine humaine» vétérinaire, pour le traitement des plantes, ainsi que comme produit initial pour la fabrication de tels médicaments. Toutefois, la spiramycine, dans son sens étroit, c'est-à-dire les spiramycines I, II et III, présente des inconvénients tels qu'une faible solubilité dans l'eau 20 et une stabilité relativement faible lorsqu'on l'utilise comme produit initial. On connaît dans ce domaine la semithiocarbazide hydrazone de spiramycine. De nombreuses recherches ont conduit à la préparation de nouvelles hydrazides hydrazones de spiramycine suivant l'invention. On peut aisément obtenir ces 25 nouvelles hydrazides hydrazones de spiramycine en modifiant le groupe aldéhyde du cycle de la spiramycine. La solubilité des hydrazide hydrazones ainsi obtenues est supérieure à celle des spiramycines I, II et III, et, si on le désire, il est également possible d'obtenir les sels d'acide de ces hydrazide hydrazones en utilisant un acide organique ou minéral approprié qui soit 30 aisément soluble dans l'eau. Les propriétés physiques et chimiques de ces hycirazides hydrazones et de leurs sels sont analogues à celles des spiramycines I, II et III, si bien qu'on peut les utiliser en remplacement de la spiramycine pour obtenir des résultats additionnels avantageux. Les hydrazide hydrazones de la spiramycine 35 présentent, en outre, un remarquable effet dans des expériences de protection. L'invention a pour objet de nouvelles hydrazide hydrazones de la spiramycine. L'invention vise également un procédé pour la préparation de nouvelles 71 5S0Ô0 2 2100881 hydrazide hydrazones de la spiramycine. Le procédé de préparation des nouvelles hydrazide hydrazones de la spiramycine suivant 1'-invention, est caractérisé en ce qu'on soumet la spiramycine ou son sel d'acide à une réaction avec un hydrazide choisi dans le groupe formé par 1'hydrazide isonicotinique, l'oxalyldihydrazide et le semicarbazide ou leurs sels, dans un solvant capable de dissoudre les produits réactionnels. Il faut noter que, lorsqu'on utilise un dihydrazide, la dihydrazide hydrazone correspondante est généralement produite. Toutefois, si on utilise une moindre quantité de spiramycine, on peut produire la monohydrazide hydrazone. Si un hydrazide a plus de deux groupes hydrazides, il est possible qu'un ou plusieurs de ses groupes soient inactifs pour produire une poly-hydrazide hydrazone. Des exemples.de solvants utilisables suivant l'invention sont donnés ci-dessous mais on peut aussi utiliser d'autres solvants capables de dissoudre la spiramycine ou ses sels et l'hydrazide ou ses sels: a) des alcools aliphatiques et alicycliques ayant 1 à 10 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et ses isomères, le butanol et ses isomères, l'hexanol, le pentanol et ses isomères, le cyclohexanol, l'octanol et ses isomères, etc., b) des alcools aromatiques tel que l'alcool benzylique, c) des mélanges de a) et b), et d) de l'eau, dans le cas où on utilise un sel d'acide de la spiramycine, ou de l'eau et une quantité d'acide équivalente à la quantité de spiramycine utilisée. La température réactionnelle est inférieure au point d'ébullition du solvant utilisé et supérieure à 0°C (avantageusement de la température ambiante à 10'0°C). La durée réactionnelle peut varier, suivant divers facteurs, tels que la température réactionnelle, le type d'hydrazide utilisé, etc., mais la réaction est généralement totale en l'espace de 4 heures à 50°C. Dans le cas où un acide est présent dans le solvant, ou bien dans le cas où on utilise un sel d'acide de l'hydrazide ou un sel d'acide de la spiramycine, pour la production des sels d'hydrazide hydrazone, la réaction est plus rapide même si on opère à la température ambiante. On effectue la réaction dans l'eau ou dans un solvant organique. Pour la production d'hydrazide hydrazone, il est avantageux de dissoudre la spiramycine ou un de ses sels dans le solvant, puis d'ajouter l'hydrazide ou l'un de ses sels. La quantité d'hydrazide utilisée est généralement équivalente 71 250ÔÛ 3 2100881 à la quantité de spiramycine. Autrement dit, lorsqu'on désire préparer un monohydrazide hydrazone d'un monohydrazide, on fait réagir une quantité équimolaire de monohydrazide avec la spiramycine et, lorsqu'on désire préparer une dihydrazide hydrazone de dihydrazide, on fait réagir une quantité semi-molaire de dihydrazide avec la spiramycine. Il est particulièrement avantageux d'utiliser un léger excès d'hydrazide pour obtenir un meilleur rendement. Suivant un autre aspect de l'invention, il est également possible d'introduire un acide minéral ou organique par le système réactionnel pour obtenir un sel d'acide d'hydrazide hydrazone de spiramycine. Les acides organiques utilisables suivant l'invention comprennent un à dix atomes de carbone et sont, par exemple, les acides formique , acétique, propionique, butyrique, valérique, oxalique, citrique, malonique, succinique, fumarique, maléique, et ses isomères. On peut aussi utiliser divers acides minéraux tels que, par exemple, les acides chlorhydrique, suifurique, phosphorique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique. On peut ajouter ces acides aux solvants organiques mais il est également possible d'utiliser un sel d'acide de l'hydrazide ou un sel d'acide de spiramycine au lieu de l'acide et de l'hydrazide ou de la spiramycine. On peut ajouter l'hydrazide et l'acide au solvant séparément ou simultanément. En variante, il est possible de remplacer l'hydrazide et l'acide par la seule utilisation d'un sel d'acide de l'hydrazide. Il est en outre possible d'ajouter un acide à l'hydrazide hydrazone déjà préparée pour la transformer en un sel d'acide. Le tableau I ci-après montre les résultats d'expériences sur l'activité antibiotique des dérivés de la spiramycine vis-à-vis de quelques microorganismes. On mesure la concentration minimale d'inhibition de la croissance et on effectue la réaction dans des tubes à essais. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants et à l'examen des figures jointes, qui représentent différents modes de réalisation de l'invention. Sur ces dessins : la figure 1 représente le spectre d'absorption infrarouge de l'isonico-tinyl hydrazide hydrazone spiramycine obtenu par le procédé KBr ; la figure 2 représente le spectre d'absorption infrarouge de l'oxalyl-dihydrazide. dihydrazone de spiramycine obtenu par le procédé KBr ; la figure 3 représente le spectre d'absorption infrarouge du-monochlorhydrate de semicarbazone de spiramycine obtenu par le procédé KBr ; 71 2508Ô 2100881 TABLEAU I 5 antibiotique initial Réactif Concentration minimale d'inhibition de la croissance ( /ml) Streptococcus faecalis ATCC 105^1 Staphylococcu! aureus ATCC 6538 P Spiramycine - 3,125 3,125 10 Acétylspiramycine - 12,5 12,5 Spiramycine NHgWHCONHg.HG1 25 12,5 « 6,25 3,125 15 11 (hh2hhco)2 12,5 12,5 la figure U représente le spectre de résonance magnétique nucléaire à 60 MHz de l'isonicotinyl hydrazide hydrazone de spiramycine, dans CDCl^ ; 20 la figure 5 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire à 60 MHz de l'oxalyldihydrazide dihydrazone de spiramycine dans CDCl^ ; la figure 6 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire à 60 MHz du chlorhydrate de semicarbazone spiramycine dans le tétradeutero-méthanol. 25 EXEMPLE 1 Synthèse de l'isonicotinyl hydrazide hydrazone spiramycine. On dissout U g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une quantité équimolaire d'hydrazide isonicotinique. On fait bouillir le mélange résultant, à reflux, pendant H heures. On distille ensuite 30 l'éthanol du mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir une poudre blanche. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) dans CDCl^ sont représentés, respectivement, sur les figures 1 et U. Rendement,: ^ g. Point de fusion : 138-1U2°C. EXEMPLE 2 35 Synthèse de l'oxalyldihydrazide dihydrazone spiramycine. On dissout 4 g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une quantité semi-molaire d'oxalyldihydrazide. Par une réaction analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient une poudre blanche. 71 2S08Ô 5 2100881 Le spectre d'absorption infrarouge de ce produit, par le procède KBr, est représenté sur la figure 2. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) de ce produit dans CDCl^ est représenté sur la figure 5■ Rendement : ^ g. Point de fusion : 163-168°C. EXEMPLE 3 Synthèse du chlorhydrate de semicarbazone spiramycine. On dissout U g de spiramycine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute à la solution une quantité équimolaire de chlorhydrate de semicar'bazide. Après 10 minutes, on distille l'éthanol du mélange réactionnel, sous pression réduite, pour obtenir une poudre blanche hydrosoluble. La figure 3 représente le spectre d'absorption infrarouge de ce produit par le procédé KBr. La figure 6 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz) de ce produit dans CDCl^• Rendement : )+ g. Point de fusion : 17^-178°C. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans que l'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. 71 25080 6 2100881 REVENDICAITIOHS 1.- Nouveaux dérivés hydrazide hydrazones de la spiramycine choisis dans le groupe formé par : isonicotinyl hydrazide hydrazone de spiramycine ; oxalyldihydrazide dihydrazone de spiramycine ; 5 semicarbazone de spiramycine, ainsi que leurs sels d'acide. 2.- Procédé pour la préparation des hydrazide hydrazones de la spiramycine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet la spiramycine ou un de ses sels acides à une réaction 10 avec un hydrazide choisi dans le groupe formé par l'hydrazide isonicotinique, l'oxalyldihydrazide et le semicarbazide et leurs sels, dans un solvant capable de dissoudre les produits réaction-nels. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que 15 le solvant est au moins un élément du groupe formé par : a) un alcool aliphatique ayant 1 à 10 atomes de carbone ; h) un alcool alicyclique ayant 1 à 10 atomes de carbone, et c) yin alcool aromatique. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que 20 le solvant est au moins un élément du groupe formé par le métha- nol, l'éthanol, le propanol et' ses isomères, le hutanol et ses isomères, l'hexanol, le pentanol et ses isomères, le cyclohexanol, l'octanol et ses isomères. 5.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que 25 le solvant est l'alcool henzyliquê. 6.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le sel d'acide est le chlorhydrate. 7.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 0°C 30 et le point d1éhullition du solvant utilisé. 8.- Procédé pour la préparation des sels d'acide d'hydrazide hydrazone de spiramycine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet l'hydrazide hydrazone de spiramycine à une réaction avec au moins un élément du groupe formé par les acides 35 organiques ayant 1 à 10 atomes de carbone et les acides niinéraux. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide organique est au moins un êLément du groupe formé par les acides formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, 71 2508Ô 7 2100881 oxalique, citrique, malonique, succinique, fumarique, maléique et ses isomères. 10.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide minéral est au moins un élément du groupe formé par les 5 acides chlorhydrique, sulfurique, ph.osph.orique, "bromhydrique, iodhydrique et nitrique. 11.- Médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués au moins en partie par au moins un composé suivant la revendication 1.