Brevet FR2054638A1 — publié le 19710423

085"! 3 -1- 2054638 La présente invention se rapporte à des agents tliérapeu- tique s. Les demandeurs ont découvert, conformément à l'invention, que la 2-méthyl-5-phényl-1,2-dihydro-3H-2-benzazépine de formule 5 et ses sels non toxiques acceptés en pharmacie ont un effet favorable sur le système nerveux central. En particulier, ils ont un effet sédatif et hypnotique et ilspeuvent être utilisés pour 20 le traitement de symptômes accompagnés d'anxiété, de tension et d'autres troubles émotionnels. Chez les petites espèces animales telles que les souris et les rats, l'administration d'une dose orale de 25-50 mg sous forme de chlorhydrate produit une dépression qui peut être modé-25 rée ou prononcée et qui est"dépourvue d'activité stimulante concomitante, la durée de cet effet dépassant 4 heures. / L'invention fournit donc une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I ci-dessus ou un sel sans-toxicité agréé en pharmacie, associés à un véhiculé pharmaceu-30 tique. Le terme véhicule pharmaceutique utilisé ici n'englobe pas les solvants ordinaires tels qu'ils sont utilisés normalement mais il concerne ces solvants, lorsqu'ils sont particulièrement adaptés à un usage pharmaceutique, par exemple si on les rend 35 stériles ou non pyrogènes. Il faut également préciser que l'invention admet ces solvants s'ils sont utilisés sous une forme particulière pour l'administration, par exemple dans des capsules et similaires. 70 08513 -2- 2054638 On peut préparer les compositions par des techniques "bien connues en pharmacie. Les formes de dosage appropriées comprennent des capsules compressées ou revêtues, des comprimés, des sirops et des suspensions aqueuses. Les compositions peuvent aus-5 si être présentées sous forme de suppositoires. Elles peuvent aussi renfermer d'autres produits actifs. De préférence, la composition est sous forme de doses uni taires et cette expression utilisée ici signifie une unité séparée physiquement renfermant une dose déterminée du produit actif associée à un véhicule ou 10 un excipient agréé en pharmacie. La forme de dosage unitaire peut renfermer de 25 à 500 mg de produit actif. La dose journalière du produit actif peut être de 0,5 à 20 mg/kg selon l'état clinique du malade et sa réaction au traitement. On peut préparer le composé par des méthodes qui sont 15 exposées par Hacourt et Brokks dans "J. Chem. Soc." 1969, (0) 625.. On peut préparer les sels à partir de la base ou à partir d'autres sels par des méthodes classiques. Les exemples suivants servent à expliquer l'invention (lorsque le composé I est mentionné, il s'agit du composé de 20 formule I ci-dessus). Exemple I - Capsuie.s _ , Préparation de 10.000 capsules contenant chacune 5 mg du composé I. . 25 On mélange ensemble 50 g de composé I et 850 g de cellu lose micro-cristalline B.P.C. desséchée. On remplit de poudre les capsules en gélatine durcie de dimension n° 4, de manière que chaque capsule renferme 90 mg de mélange. Préparation de 10.000 capsules contenant chacune 10 mg; du compo-30. sé I . _ . On mélange ensemble 100 g de composé I et 1100 g de cellulose micro-cristalline BPC desséchée. On remplit de poudre les capsules de gélatine durcie, de dimension n° 3 cLe manière que chaque capsule renferme 120 mg de mélange* 35 Exemple 2 . - .... ... Comprimés ... _ Préparation de 20.000 comprimés contenant chacun 50 mg de compo-' 3é I. . . . - On mélange ensemble 1 kg de composé I, 2,47 kg de lac- 70 08513 -5- 2054638 tose et 250 g d'ami don de maïs et une quantité suffisante de solution aqueuse à 1 % de c arb oxymé thylc el lui ose sodique pour obtenir une masse humide cohérente. On divise en granules la masse . humide en la faisant passer dans xm appareil de fragmentation 5 approprié et en séchant les granules à 50°C dans un dessicateur à lit fluidifié. On mélange les granules séchés avec 250 g d'amidon' de maïs desséché et 30 g de stéarate de magnésium. On compresse les granules lubrifiés à l'aide d'une machine à fabriquer des comprimés pour obtenir des comprimés biconvexes ayant un 10 diamètre de 8 mm et pesant chacun environ 200 mg. Les comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule ou revêtus de sucre si on le désire. Préparation de 20.000 comprimés, contenant chacun 200 mg de composé I 15 On mélange ensemble 4 kg de composé I, 2,9 kg de lactose et 500 g d'amidon de maïs et une quantité suffisante d'une solution aqueuse à 1 % de c arb oxymé thy 1 cellulose sodique pour obtenir une masse cohérente humide. On divise en granules la masse humide en la faisant passer dans un appareil de fragmentation 20 approprié et on sèche les granules à 50°C dans un dessicateur à lit fluidifié. On mélange les granules séchégévec 500 g d'amidon de maïs desséché et 50 g de stéarate de magnésium. On compresse les granules lubrifiés à l'aide d'une machine à fabriquer des comprimés appropriée pour obtenir des comprimés biconvexes ayant 25 un diamètre de 11 mm et pesant chacun 400 mg environ. Les comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule ou revêtus de sucre si on le désire. Exemple 3 . Sirop 30 Préparation d'un sirop pour l'administration par voie orale renfermant du composé I, SCI équivalent à 100 mg de composé I pour 5 ml. " On chauffe 6 litres d'eau distillée à 70°C et on dissout dans cette eau 15 g de parahydroxybenzoate de méthyle et ensuite 35 on y dissout 5 kg de saccharose. On refroidit le sirop à 40°C et on y dissout 3 g de sel de sodium de saccharine, 50 g d'acide citrique, 20 g de citrate acide de sodium, 30 ml d'agent aromatisant au citron, 10 g de tartrazine et 231 g du composé I, SCI. 70 08513 """ 2054638 Lorsque la solution est totale, on complète à 10 litres avec de l'eau distillée. Exemple 4 Suspension 5 Préparation d'une suspension aqueuse destinée à l'administration par voie orale renfermant du pamoate de Composé I, équivalent à 50 mg du Composé I pour 5 ml. On dissout 100 g de composé I dans 1 litre d'eau distillée en ajoutant la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique. 10 Dans un autre litre d'eau, on dissout 160 g de pamoate disodique. On mélange ensemble ces deux solutions pour obtenir une suspension de pamoate de composé I. On chauffe 6 litres d'eau distillée à 70°C et on y dissout 15 g de parahydroxybenzoate de méthyle et 2 g de parahydro-15 xybenzoate de propyle. On mélange 4 kg de saccharose et 20 g de Carbopol 934 et on ajoute ce mélange dans ia solution chaude préparée antérieurement. Lorsque le saccharose est dissous et que le Carbopol est bien dispersé on ajoute une quantité suffisante d'une solution aqueuse à 10 % récemment préparée d'hydroxyde 20 de sodium pour porter le pH à 7« On poursuit l'agitation jusqu'à ce qu'il se foime un gel lisse en s'assurant que l'agitateur n'entraîne pas d'air dans le gel. On refroidit le gel à 40°C et on dissout avec précaution dans ce gel 30 ml d'un agent aromatisant approprié et 5 g d'amarante. On ajoute la suspension de pamoate 25 de composé I et on mélange avec précaution jusqu'à ce que l'on obtienne un produit homogène. On complète à 10 litres avec de l'eau distillée. 70 08513 -5- 2054638 - REVENDICATIONS - 1 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient de la 2-méthyl-5-phényl-1,2-dihydro-3H-2-"benzazé-pine ou un sel de ce composé agréé en pharmacie, associés à un 5 véhicule pharmaceutique. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il est sous forme d'une capsule compressée ou revêtue, d'un comprimé, d'un sirop ou d'une suspension aqueuse. 3 - Composition selon 1'une des revendications 1 et 2, 10 caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dose unitaire. 4 - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que chaque dose unitaire renferme de 25 à 500 mg de produit actif. 5 - Méthode thérapeutique permettant de soulager un état 15 accompagné d'anxiété, de tension ou de troubles émotionnels similaires caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer une dose efficace de 2-méthyl-5-phényl-1,2-dihydro-3H-2-benzazépine, ou m sel de ce composé accepté en pharmacie. 6 - Méthode selon la revendication 5 caractérisée en ce 20 que la dose est donnée sous forme d'une dose unitaire renfermant de 25 à 500 mg de produit actif pour fournir finalement une dose journalière de l'ordre de 0,5 - 20 mg/kg de poids corporel.