Brevet FR2092895A1 — publié le 19720128

. La présente invention concerne de nouveaux dérivés et analogues de la butyramidine ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Ces dérivés" et analogues répondent à la formule générale -'■'dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C-j-C^, ^ un d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkyle inférieur en représente un atome d'hydrogène, R^ et considérés ensemble étant susceptibles de former avec les deux atomes d'azote et l'atome de carbone de la fonction amidine un radical imidazolinyl-2 ou tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidinyl-2 lorsque R^ est un atome d'hydrogène. Par "dérivés" de la butyramidine,on entend les a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidines mono- ou disubstituées -sur l'un des atomes d'azote du groupe amidine; par "analogues" on entend les amidines cycliques, la chaîne latérale devenant dans ce cas une chaîne oc-naphtoxy-3-hydroxy-2-propyle. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques renfermant,en association avec un support physiologi-quement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques comme ingrédient actif ^-bloquant. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles notamment dans le traitement des troubles cardiaques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I à partir de l'a-naphtol. Ce procédé est caractérisé en ce que, après avoir condensé l'a-naphtol sur l'épichlorhydrine en présence de soude et traité l'a-naphtyloxy-3-époxy-1,2-propane avec du gaz chlorhydrique, a) on fait réagir dans un solvant anhydre, à la température de reflux dudit solvant, le chloro-1-a-naphtyloxy-3 70 24016 2092895 10 propanol-2 sur du cyanure de potassium, b) condense le naphtyloxybutyronitrile obtenu avec l'éthanol en milieu anhydre, et c) condense l'imino-éthyl-éther ainsi obtenu avec une aminé de formule : HNR3R2 II dans laquelle et % identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe "alkyle inférieur en C^-C^î le composé de formule I dans laquelle = Rg = R^ = H étant susceptible de réagir avec l'hydroxylamine, l'éthylènediamine et la propylènediamine pour donner respectivement les a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidoxime, (a-naphtyloxy-3 hydroxy-2 propyl)-2 imidazoline, et (a-naphtyloxy-3 hydroxy-2 propyl)-2 tétrahydro- 15 1,4,5}6 pyrimidine, et en ce que l'ensemble des composés de • formule I est susceptible d'être transformé en sels d'addition d'acides. Les sels d'addition d'acides qui conviennent selon l'invention sont ceux obtenus à partir'd'acides minéraux, notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, -suifurique, phosphorique, et à partir d'acides organiques tels que les acides oxalique, fumarique, maléique, citrique, ascorbique, cyclohexylsulfamique, benzoîque. Selon une caractéristique de l'invention,les chlorhydrates des butyramidines I peuvent être obtenus directement en effectuant la condensation b) décrite plus haut, sous un courant de gaz chlorhydrique, et en traitant le chlorhydrate d'imino-éthyl-éther par l'amine HNRgR-j selon la-.réaction c) ci-dessus» D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description des exemples nullement limitatifs qui va suivre. 20 25 30 35 EXEMPLE 1 Chlorhydrate d'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidine. V mr 70 2k016 3 2092895 0-CH2-CH-CH2-G^ , HC1 OH A une solution de 15 g (0,1 mole) d'a-naphtol et 4 g (0,1 mole) de soude dans 50 ml d'eau, on ajoute 9,3 g (0,1 mole) d'épichlorhydrine dans 20 ml d'éthanol» On chauffe 5 cm à .jq ébullition. Après évaporation de l'éthanol et refroidissement, on extrait 1*a-naphtyloxy-3 époxy-1, 2 propane formé à l'éther éthylique. Cette solution éthérée, rincée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium anhydre,est saturée par un courant de gaz chlorhydrique sec. Après 48 h de repos, on la rince avec de .jtj l'eau puis une solution diluée de carbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre et évaporation de l'éther éthylique, on obtient 23,1 g (Rdt 97%) d'a-naphtyloxy-3 chloro-1 propanol-2 brut. A ce produit (0,097 mole) solubilisé dans 120 ml 2q d'éthanol, on ajoute une solution de 751 g (0,11 mole) de cyanure . de potassium dans 30 ml d'eau. Le mélange est chauffé jusqu*à ébullition à reflux du solvant pendant 1 h. Après évaporation sous vide du solvant et refroidissement, on ajoute de l'éther éthylique. La solution éthérée, rincée à l'eau, séchée sur 25 sulfate de sodium anhydre puis évaporée, permet d'obtenir 20 g (Rdt 90 %) d'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyronitrile brut. La solution de ce produit (0,008 mole) dans 20 ml d'éthanol et 150 ml d'éther éthylique est saturée à froid par un courant sec de gaz chlorhydrique. Le mélange est ensuite placé 2o au réfrigérateur pendant une nuit. On ajoute 150 ml d'éther éthylique et recueille par filtration 20 g (Rdt 74 %) de chlorhydrate d'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyro-imino-éthyle éther brut. La solution de ce produit (0,065 mole) dans 200 ml d'éthanol est saturée par un courant d'ammoniac sec. Après une nuit au réfrigérateur, on ajoute 200 ml d'éther et filtre. Le chlorhydrate de 1'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidine brut, ainsi isolé, est purifié par cristallisation dans le méthanol. 70 24016 4 2092895 Le produit, obtenu avec un rendement global de 57 se présente sous ^aspect d*une poudre micro-cristalline blanche (point de fusion instantané : 203°C). Il est soluble dans lTeau, peu soluble dans le méthanol et l'éthanol, insoluble dans l*éther éthylique et ^acétone. On a représenté ci-après le schéma des réactions qui interviennent dans la présente synthèse. 10 + C1-CH0-CH-CH0 Na^^> 2 \ y 2 OH 0 O-CH^-CH-CE, 2 \ / 2 15 HCl >rzr 0-CHo-CH-CH,-Cl 2 | 2 OH 0-CHo-CH-CHo-CN 2 | 2 OH 20 0-CH2-ÇH-CH2-C: OH -NH ■OG2H5 HCl 25 30- 35 0-CHo-CH-CHo-C 2 j 2, OH NH -NH, , HCl EXEMPLE 2 Chlorhydrate df q-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidoxime fi " ' -NH SA ) u-oii2-uiiun-un2-u ^ , HCl -NH-0H 70 24016 5 2092895 A une solution d'hydroxylamine dans 300 ml de méthanol préparée à partir de 21 g (0,3 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et, de méthylate de sodium, on ajoute 56,2 g (0,2 mole) de chlorhydrate d'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidine 5 préparé selon l'exemple 1. Après 1 h d'agitation, on laisse le mélange à la température ambiante pendant 24 h. L'évaporation sous vide du solvant laisse un résidu qui est repris à l'eau et à l'éther éthylique,* La solution éthérée, séchée sur sulfate de soude anhydre puis évaporée, 10 permet d'obtenir 1'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidoxime base. Par addition d'éthanol chlorhydrique, on en fait le chlorhydrate que l'on- isole après précipitation à l'éther éthylique. On le purifie par cristallisation dans un mélange méthanol-éther éthylique. 15 Ce produit, obtenu avec un rendement de 74$, se présente sous l'aspect d'une poudre cristalline blanche (point de fusion instantané : 18Ô°C). Il est soluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol et insoluble dans l'éther éthylique. 2 0 EXEMPLE 3 Chlorhydrate d'(a-naphtyloxy-3 hydroxy-2 propyl)-2 imidazoline CH, 0-CH2-CH0H-CH2-C^"^ | * , HCl 25 /v. ^^^NH CH2 Dans un ballon, on introduit 5,6 g (0,02 mole) de 2o chlorhydrate d'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidine préparé selon l'exemple 1, 30 ml d'éthanol et 2 ml d'éthylènediamine. On chauffe le mélange jusqu'à ébullition du solvant,- et l'on maintient le reflux pendant 4. h. . L'éthanol est évaporé sous vide,et le résidu est traité par de l'éther éthylique. Le chlorhydrate brut, ainsi isolé, est purifié par cristallisation dans le méthanol» 70 24016 6 2092895 10 30 Le produit, obtenu avec un rendement de 797°» se présente sous l'aspect de fins cristaux blancs, dont le point de fusion instantané est de 220—2°0o II est soluble dans l'eau, peu soluble dans le méthanol et l'éthanol, insoluble dans l'éther et l'acétone* En opérant comme à l'exemple 3 en remplaçant l'éthylènediamine par la propylènediamine on obtient le chlorhydrate d'(a-naphtyloxy-3 hydroxy-2 propyl)-2 tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidine. ' • " EXEMPLE 4 ; Chlorhydrate d'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 N,N-diméthyl-butyramidine o-ch2-choh-ch2-c 15 , HCl nu 20 Dans un ballon, on introduit 6,2 g (0,02 mole) de chlorhydrate d*a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyro-imino-éthyle éther, dont la préparation a été décrite dans l'exemple 1, 20 ml d'éthanol et 13,2 ml (0,09 mole) de diméthylamine en solution alcoolique à 330 g/l. • . Le mélange est porté à ébullition, puis maintenu pendant 3 h au reflux. On chasse ensuite l'alcool sous vide. Le résidu est repris à l'eau. La solution aqueuse rincée à l'éther éthylique est'filtrée sur charbon, puis évaporée sous vide. Le chlorhydrate d'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 n,n-diméthyl-butyramidine brut, ainsi isolé, est purifié par • cristallisation dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle. Le produit, obtenu avec un rendement dé 73 %, se 35 présente sous l'aspect de paillettes blanches (point de fusion instantané 152°C). Il est soluble dans l'eau, le méthanol et ■ l'éthanol, insoluble dans l'éther, le benzène et l'acétate d'éthyle. 70 24016 7 2092895 EXEMPLE 5 Acide a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyrohydroxamique 20 o-ch2-choh-ch2-c 10 Dans un ballon, on introduit 20 g (0,065 mole) de chlorhydrate d'a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyro-imino-éthyle éther, dont le protocole opératoire est décrit dans 1Texemple 1 et 200 ml d'eau. On porte à 1'ébullition. Après refroidissement, .jj. on extrait la solution aqueuse à l'éther éthylique. La phase éthérée, rincée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à lTeau, est séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation sous vide de l'éther éthylique, on obtient 1Ta-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyrate d'éthyle brut. A ce produit, solubilisé dans 250 ml de méthanol, on ajoute 7,7 g (0,11 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 6 g (0,11 mole) de méthylate de sodium. On laisse 24 h à la température ambiante. Le méthanol est ensuite évaporé sous vide et le résidu "est repris à l'eau. Après acidification, l'acide a-naphtylôxy-4 hydroxy-3 butyro-hydroxamique est isolé par filtration et rincé à l'éther éthylique. On le purifie par cristallisation dans l'éthanol. Le produit obtenu, avec un rendement de 82$, se présente sous l'aspect de paillettes "blanc crème" (point de 2Q fusion instantané : 171°G). Il est soluble dans le méthanol, peu soluble dans l'éthanol à froid, insoluble dans l'éther et dans l'eau (moins de 1 g/l). Il à été préparé pour montrer l'importance de la liaison C = NH quant à l'activité cardio-vasculairë. Les produits des exemples 1 à 5 ont été soumis à des essais pharmacologiques.- 70 24016 8 2092895 Le produit de l'exemple 1 a une DL-50 par voie intraveineuse chez la souris de 27,5 mg/kg. La tolérance oculaire, intraveineuse et intramusculaire a été étudiée chez le lapin, le chien et le rat; les résultats relatifs à ladite tolérance 5 ont été consignés dans le tableau I annexé. Il exerce un effet p-bloquant sur l'oreillette isolée de cobaye à la dose de 1,4 mcg/ml, c'est-à-dire à la même dose que le propanolol dans nos essais. Il exerce un effet dilatateur coronarien sur le coeur isolé de lapin. Le produit 10 par voie I.V. et I.M. produit une hypotension fugace chez le lapin anesthésié. Par voie I.M, chez le rat, il exerce des effets variables suivant les animaux. Le médicament perfusé par voie intraveineuse chez le chien à la dose de 2,75 mg/kg provoque une baisse de la pression 15 intraventriculaire, une baisse de la fréquence cardiaque avec allongement du temps d'éjection, une augmentation du débit coronarien rapporté aux battements. Ces effets sont favorables à une action anti-angineuse. La toxicité du produit de l'exemple 2 a été 20 étudiée chez la souris. Par voie I.V. la DL-50 est de 180 mg/kg et par voie buccale de 1 000 mg/kg. Chez le chien anesthésié,le produit de l'exemple 2 exerce une activité anti-angineuse par voie I.D. aux doses de 36 et 90 mg/kg. Il est moins actif par voie I.M. à la dose de 25 60 mg/kg. . Chez le rat normotendu ou hypertendu,le produit par voie I.M, et par voie buccale n'exerce jamais d'effet hypotenseur." - Par voie buccale (310 mg/kg) il possède des ^ 30 propriétés analgésiques type morphine. •' Le produit chez le rat par voie I.V. est : hypotenseur de longue durée et non ganglioplégique. En.ce qui concerne-le produit de l'exemple 3, on a mesuré chez la souris par voie I.V. une.DL-50 de 59 mg/kg, 35 les symptômes observés étaient les suivants : convulsions "puis sédation, polypnée et mort par arrêt respiratoire,■ 70 24016 ?;v':--^--.^:r-20'92855 Les animaux ayant reçu 30 mg/kg I.M. de produit ne présentent pratiquement aucun symptôme, si ce n'_est torsion du corps. Pour mettre en évidence les propriétés cardio-vasculaires,on a étudié les propriétés P-bloquantes sur l'oreillette isolée de cobaye.' A la dose de 0,1 vig/ml, le produit n'exerce pas d'action sur l'oreillette isolée,, il- diminue deux fois (- 66$, - 29 $) pendant 3 à 30 mn l'action inotrope positive de l'isoprénaline, il l'augmente une fois (+ 100 $) pendant plus de 15 mn. - A la dose de 1 jig/ml il n'exerce pas d'action sur l'oreillette isolée, il diminue deux fois (-100 $, - 18 $) pendant 3 à plus de'50 mn l'action inotrope positive.de l'isoprénaline, il l'augmente une fois ( + 111 $). Le produit de l'exemple 4 présente par voie I.V. chez la souris une DL-50 de 25 mg/kg. On observe les symptômes suivants : polypnée, hématurie. La mort quand elle survient est immédiate. Les souris ayant reçu une dose de 12,5 jig/kg par voie I.M. présentent une torsion du corps, la mortalité peut être augmentée par électrochoc. Pour mettre en évidence les propriétés P-bloquantes, on a utilisé l'oreillette isolée de cobaye. L'action P-bloquante n'apparaît qu'à 10 mcg/ml et est fugace ( Pour les propriétés coronarodilatatrices,on a fait des essais chez le chien anesthésié : le produit est perfusé par voie I.V. à la dose de 2,5 mg/kg à deux chiens. On observe : une baisse de la pression artérielle ( - 22 $); une diminution de la pression- intraventriculaire gauche ( - 42 $), un allongement du temps d'éjection (23 $) accompagné d'une bradycardie modérée (- 12 $)." Le débit du sinus coronarien, la P02 artérielle et veineuse coronarienne ne sont pas modifiés. Les effets observés sont dans le sens d'une action anti-angineuse type p-bloquant mais non coronarodilatatrice. Avec le produit de l'exemple 5> on n'a observé en ce qui concerne la toxicité aucun effet chez la souris par voie buccale jusqu'à la dose de 2 g/kg; par ailleurs les animaux traités ne présentaient aucun symptôme. 70 24016 10 2092895 Inobservation des souris ayant reçu 2 g/kg par voie gastrique a montré d*une part une augmentation de la lacrymation et une hypothermie de - 2,3°C. En ce qui concerne les'activités cardiovascu- , 5 laires>on a fait des essais sur le coeur isolé de lapin. Sur deux coeurs de lapin perfusés par du liquidé de' Van Dick Hastings sans G^Ba, le produit, à la dose de : 10 mcg/ml (1 essai) , augmente le débit coronarien de 20 $, exerce un effet inotrope négatif de - 2ê $, ne mpdifie pas le rythme, et, à la dose de : 10 100 mcg/ml (2 essais) il diminue de 55 $ le débit coronarien, exerce un effet inotrope négatif de 24 à 50$ et ne modifie pas le rythme des battements ventriculaires. Le produit administré à quatre rats à la dose de 1 g/kg par voie buccale n'exerce aucun effet sur la pression 15 artérielle pendant les 6 h de l'observation... Le produit aux doses de 0,1 à 100 mcg/ml n1 exerce aucun effet sur l'oreillette isolée de cobaye. A ces mêmes doses, il ne modifie ni l'action inotrope ni 1'action chronotrope de l'isoprénaline. 20 Le produit de l'exemple -5 est dépourvu d'action cardiovasculairej son manque d'action démontre l'importance de la liaison G = NH ou C = N-R du groupe amidine. Cette liaison doit être présente si l'on veut une activité dans les produits de la présente série. 25 Les produits des exemples 1 et 4 ont été administrés avec succès chez l'homme dans le traitement des arythmies sous forme d'ampoules injectables dosées à 5 mg dans 2 ml de solution de ClNa à 9 g/l. Les produits des exemples 2 et 3 ont donné 30 de bons résultats dans les troubles cardiaques, avec arythmies. Ils ont été administrés sous forme de gélules, comprimés et cachets dosés à 125 mg et sous forme d'ampoules injectables à 25 mg dans du soluté chloruré sodique isotonique. 70 24016 n 2092895 10 25 30 REVENDICATIONS ■\, Nouveaux dérivés et analogues de la butyramidine et leurs sels d'addition d'acides, lesdits dérivés et analogues étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : o-ch2-ch-ch2-c n-r| ~ OH ^N-R0--' r3 dans laquelle R^ représente un atome dfhydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C^-C^, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alkyle inférieur en C^-C^, R^ représente un atome d'hydrogène, et Rg considérés ensemble étant ^ susceptibles de former avec lfatome de carbone de la fonction amidine un radical imidazolinyl-2 ou tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidinyl-2 lorsque R^ est un atome d'hydrogène. 2. a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidine et ses sels d'addition d'acides. 20 3. a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyramidoxime et ses sels d'addition d'acides. 4. • , (a-naphtyloxy-3 hydroxy-2 propyl)-2 imidazoline et ses sels d'addition d'acides. 5. a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 N,N-diméthyl-butyramidine et ses sels d'addition d'acides. 6. Compositions thérapeutiques renfermant en association avec un support physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I„ou un de ses sels d'addition d'acides non toxiques comme ingrédient actif. 7. Compositions thérapeutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'ampoules injectables de 2 ml contenant 5 à 25 nig d'un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques- 70 24016 12 2092895 en solution dans un soluté isotonique de NaCl. g. Compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de gélules, comprimés ou cachets dosés à 125 mg de principe actif. 9. Procédé de préparation des composés de formule I à partir de l'a-naphtol, caractérisé en ce que, après avoir condensé l'a-naphtol avec l'épichlorhydrine en présence de soude et traité 1*a-naphtyloxy-3 époxy-1,2 propane avec du gaz chlorhydrique» 10 a) on fait réagir dans un solvant anhydre à la température. de reflux dudit solvant, le chloro-1 a-naphtyloxy-3 propanol-2 sur du cyanure de potassium, b) condense 1*a-naphtyloxy-4 hydroxy-3 butyronitrile avec l'éthanol en milieu anhydre, et 15 c) condense l'imino-éthyle éther ainsi obtenu avec une aminé de formule : 20 hnr2R3 II où R2 et R^ identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C^-Cj, le composé de formule I dans laquelle R^ = R2 = R3 = H étant susceptible de réagir avec l'hydroxylamine, l'éthylènediaminé, la propylènediamine pour transformer respectivement la fonction amidine en ^NH —CH, .N CH, , et 25 -NH-0H \NH CH2 \NH CH£ 30 et en ce que l'ensemble des composés de formule I est susceptible de donner des sels d'addition d'acides avec les acides organiques et minéraux. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'a condensation de 1'a-naphtyloxy-4 hydrpxy-3 butyronitrile 35 avec l'éthanol est effectuée dans l'éthanol en .présence d'un courant de gaz Chlorhydrique. • ;