Brevet FR2061584A1 — publié le 19710625

L'invention concerne des composés de la formule : (CH2)n- OO-E* (I) 5 dans laquelle n est 1 ou 2, et E' est un radical hydroxyle ou alcoxyle ou un atome d'halogène,, Ces composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation d'oxazole-l-amidino-carboxy-anides présentant des propriétés thérapeutiques comme décrit 10 la Demanderesse pour "Nouveaux composés oxazole-ÏT-amidino-carbo-xylamides, leur procédé de préparation et médicaments à action natri-urétique contenant ces composés". un groupe alxocyle, peuvent être préparés par réaction de désy-15 lamine (sous forme de la base li"bre ou sous forme de son chlorhydrate) avec un monoester de mo'nochlorure d'acide malonique ou succinique de manière à obtenir un amide de la formule : 20 dans laquelle R est tin radical alcoyle, notamment un groupe méthyle ou éthyle0 La réaction est opérée en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le xylène. Lorsqu'on part du chlorhydrate de désylamine, la réaction est avantageusement conduite en présence d'un accepteur d'acide tel que 25 la triéthylamine ou la pyridineD l'ester d'acide correspondant de formule I par traitement avec un agent de cyclisation approprié, tel que 1'oxychlorure de phosphore. La cyclisation est opérée, de façon convenable, à 30 -une température élevée et en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène ou le xylène, ou en utilisant l'agent de cyclisation lui-même à titre de solvant„ L'ester obtenu peut être récupéré du mélange réactiormel par élimination du solvant (par exemple par distillation sous pression 35 réduite), par refroidissement du produit avec de l'eau glacée, par extraction à l'aide d'un solvant convenable tel que l'éther oti le chloroforme , par élimination du solvant (par exemple par distillation) du produit extrait et par recristallisation du. produit dans un solvant convenable, par exemple, dans de l'étha-40 nol aqueux. dans la demande divisionr-elle ÎT° déposée ce même jour par Les composés de la formule (i) dans lesquels E* est CcHE - CH - ÎÏH - C0(CHo) - C00R b 0 » 00G/-Hr- o 5 (II) L'amide de formule II peut enstiite être cyclisé en BAD ORIGINAL 70 24847 2061584 Les esters d'acide de formule I peuvent être hydrolyses, à l'aide d'un agent alcalin, en l'acide correspondant. L'hydrolyse est opérée, de façon appropriée, en utilisant un hydroxy-de de métal alcalin en solution dans un alcool aqueux à une tem-5 pérature comprise entre 20 et 80°C, Le produit obtenu peut alors être acidifié et recristallisé dans de l'éthanol aqueux pour obtenir l'acide libre» Cet acide peut être converti à son tour en le chlorure d'acide correspondant, par exemple par action du chlorure de thionyle. 10 Les exemples non limitatifs suivants sont donnés en vue d'illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : On met en suspension (ou on dissout) dans un solvant anhydre approprié (benzène, toluène, xylène, etc.) 1 mole de 15 chlorhydrate de désylamine (ou de base libre) et, tout en agitant la suspension, on la traite à chaud avec 1 mole d'un chlorure d'alcoxy-malonyle ou d'un chlorure d'alcoxy-succinyle, respectivement, ce chauffage étant poursuivi jusqu'au moment où s'arrête le dégagement de HC10 20 On peut exécuter aussi cette réaction en partant du chlorhydrate de désylamine ou de la base libre, en présence d'une substance basique (triéthylamines pyridine, etc.) capable de bloquer l'acidité qui se développe au cours de la réaction» Une fois que la réaction est terminée, on peut cris-25 talliser les amxdes (II) en refroidissant. On a pu ainsi obtenir par exemple les produits suivants s ïf-(éthoxy-:malonyl )-désylamine (P. S.. 89-90°C), ¥-(méthoxysuecinyl)~désylamine (Peï. 103*»104°C). La cyclisatxon des amides (II) en esters correspondants d'acides 4,5-diphényl-2-oxazolyl~acétique et -3-pFopionique, 30 respectivement, est réalisée par l'action de 13oxychlorure de phosphore, à chaud dans des solvants anhydres appropriés (benzène s toluène, xylène, etc.) ou par l'utilisation de l'agent de condensation lui-même en qualité de solvant. On obtient les esters à partir du mélange de réaction, 55 en commençant par éliminer le solvant, en traitant ensuite avec de l'eau glacée, puis en extrayant à l'aide d'un solvant convenable (éther, chloroforme, etc.) et en cristallisant dans un solvant convenable (par exemple l'alcool éthylique dilué) le résidu obtenu par évaporation du solvant d'extraction. G1est ainsi que 40 l'on peut obtenir les esters suivants : 4,5-diphényl-2-carbé- BAD ORIGINAL 70 24847 5 2061584 thoxyméthyl-oxasole (P.J. 67°.-69QC) et 4,5-diphényl-2-(2-carbc-raéthozy-ét h )- oxazoie (P.?.. 58-5S'°C) , : 1 5X5HPL1 £ ; • . On peut- saponifier les esters obtenus à "l'exemple 1 5 en les traitent à l'aide d'un .hydroxyde de métal alcalin dans ■une solution aqueuse d*éthsnol, à "une température entré- 20 et 80°Cî par une acidification, .et une cristallisation iiltiriei-re dans de l'alcool dilué, on obtient,respectivement., de l'acide 4,5-diphény 1-2-oxasoly1-ae41ique (?„? Par traitement de ces acides- avec SCC19 on peut obtenir les chlorures d'acyle correspondants* BAD ORIGNAL 70 24847 2061584 HBÏEHDIOATKSTS 1les composés répondant à la formule 0 -(CH2)n- CO-R1 (I) dans laquelle n est 1 ou 2 et S® est un radical hydrosyle oxi alcoxyle ou un atome d'halogène. 20- L'acide 4,5-diphényl-2-oxazolyl-acétique. quelconque des revendications 1 à 5, selon lequel on fait r éa-gir de la désylamine ou son chlorhydrate avec un monoester du monocblorure de l'acide malonique ou succinique de façon à obtenir un amide de la formule : où il = 1' ou 2 et E est un groupe alcoyle; on cyclise cet amide 0 par traitement avec de 1®oxychlorure de phosphore en l'ester de formule I correspondant, dans lequel R' est un groupe alcoxyle; on hydrolyse éventuellement cet ester en l'acide correspondant à l'aide d'un agent alcalin; et on fait réagir éventuellement cet acide avec du SOClg. 3.- L'acide (4,5-diphényl~2-oxazolyl)-3-propionique. 4o- Le 4,5-diphényl-2-car"béthoxyméthyl-oxa5ole. 5.- Le 4,5-diphényl-2~(2-carbométhoxy-éthyl)-03cazole. 60- Procédé de préparation des composés selon l'une CgH5 - CH - m - COCCHo)^- COOR coo6h5 (II) BAD ORIGINAL