Brevet FR2077694A1 — publié le 19711105

La présente invention concerne deux nouveaux dérivés basiques de la khel- line, la {(benzyl isopropyl amino)-3 hydroxy-2 propyloxy}-8 hydroxy-5 méthyl-2 furo (6, 7, 3', 2'} chromone (I), nommée dans la suite l'éther benzylisopropylamino- hydroxy-propylique de la khelline-quinol, et la (isopropylamino-3 hydroxy-2 prcpyloxy)-8 hydroxy-5 méthyl-2 furo-(6, 7, 3', 2'} chromone (II), nommée dans la suite l'éther isopropylaminohydroxypropylique de la khelline-quinol, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement compatibles. La khelline ou la diméthoxy-5,8 méthyl-2 furo (6,7, 3', 2'} chromone (III) est employée en thérapeutique en raison de ses propriétés antispasmodique et coronaro-dilatatrice. Elle a cependant l'inconvénient d'être insoluble dans l'eau. Pour la rendre soluble, on a préparé des mono-éthers basiques à partir du produit de la déméthylation de la khelline, nommée la khelline-quinol (IV). Un tel mono-éther basique est le mono-éther diéthylamino éthylique de la khellinequinol ou l'Amikelline dont le chlorhydrate est soluble dans l'eau et bien supportée par voie intra-musculaire. La pàrticularité essentielle des deux nouveaux dérivés mentionnés de la khelline, l'éther benzylisopropyiamino-hydroxy-propylique de la khelline-quinol et l'éther isopropylamino hydroxy propylique de la khelline-quinol consiste en ce qu'elles présentent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, supérieures aux autres dérvés basiques de la khelline. En ce qui concerne la préparation des deux amino-ethers mentionnés, nous indiquerons ci-dessous des exemples non limitatifs des procédés employés. EXEMPLE 1 - Ether benzlisopropylamino-hydroxy-propylique de la kiielline: quinol. (I) a) Le mélange de 28,8 g (0,1 mole) d'(epoxy-2", 3" propoxy)-8 hydroxy-5 méthyl-2 furo (6,7, 3', 2') chromone (V) et de 74,5 g (0,5 mole) de benzylisopropyl- amine est chauffé, sous agitation à 110-115 C pendant 1 h 30. On dissout alors le liquide dans l'acétate d'éthyle7 on lave la solution trois fois avec de l'acide chlorhydrique à 20 % et on alcalinise les phases aqueuses réunies au moyen de carbonate de soude. Il se sépare une huile qui cristallise. L'éther benzylisopropylamino hydroxy propylique de khelline-quinol ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange de dioxane-eau (3:5). Cristaux jaune clair. Rendement : 67 % Pf 119-120 C Analyse : C25H27NO6 = Calculé f : C = 68,63 H = 6,22 N = 3,20 Trouvé % : C = 68,51 H = 6,29 N = 3,22 On prépare les sels selon des procédés connus, par exemple, en dissolvant les quantités correspondantes de la base et de l'acide, dissous dans l'alcool absolu et en précipitant avec l'éther. On sèche les sels ainsi obtenus as 600 au vide sur P205. Les sels organiques ne possèdent pas un point de fusion défini. b) On peut aussi faire réagir 1 mole de (benzylisopropylamino)-3 chloro-1 pro panol-2 avec 1 mole de la khelline-quinol sodée en suspension dans l'alcool absolu en chauffant à l'ébullition pendant 4 heures, et isoler l'éther ben zylisopropylamino-hydroxy-propylique de la khelline-quinol, après concentra tion au vide comme sub a). EXEMPLE 2 - Chlorhydrate de I Difficilement soluble dans l'eau. Analyse : C25H28ClNO6 = 473,94 Calculé g : C = 63,35 H = 5,95 N = 2,96 Cl = 7,48 Trouvé % : C = 63,47 H = 5,90 N = 3,08 Cl = 7,30 EXEMPLE 3 - Citrate acide de I Soluble dans l'eau. Analyse : 31H35NO13 = 629,60 Calculé % : C = 59,13 H = 5,60 N = 2,23 Trouvé % : C = 58,88 H = 5,67 N = 2,11 EXEMPLE 4 - Maléate acide de I Peu soluble dans l'eau. Analyse : C29H31NO10 = 553,55 Calculé % * C = 62,92 H = 5,65 N = 2,53 Trouvé % : C = 63,12 H = 5,71 N = 2,70 EXEMPLE 5 - Tartrate acide de I Soluble dans l'eau. Analyse : C29H33NO12 = 587,57 Calculé % : C = 59,28 H = 5,66 N = 2,38 Trouvé % : C = 60,01 H = 5,75 N = 2,53 EXEMPLE 6 - Etner isopropylamino-hydroxy-propylique de la khelline-quinol (II). a) 8,75 g (0,02 mole) de l'éther benzylisopropylamino-hydroxy-porpylique et de khelline-quinol (I) dissout dans un mélange de 440 ml de méthanol et 66 ml d'acide acétique, sont hydrogénés à température et pression ambiantes en présence de 0,875 g de charbon palladié å 10 %. Après filtration pour éli miner le catalyseur, la solution est concentrée au vide et le résidu est repris dans l'eau. Après alcalinisation, l'éther isopropylamino-hydroxy-pro pylique de la khelline-quinol (II) est essoré, séché sous vide sur P2O5 et recristallisé dans le benzène. Rendement : 86 % Pf : 1530C Analyse : C18H2106N = 347,36 Calculé % : C = 62,24 H = 6,10 N = 4,03 Trouvé % : C = 62,07 H = 6,12 N = 3,94 b) Laisser reposer le mélange de 2,8 g (0,01 mole) et de 2,4 g isopropylamine (0,04 mole) pendant 60 heures à la température ambiante. Reprendre par l'éther, laver les extraits éthérés par l'eau et extraire par HCl a 20 %. Alcaliniser au moyen d'une solution saturée de carbonate de soude. L'éther banzlisoprpylamino-hydroxy-propylique de la khelline-quinol ainsi obtenu est recristallisé dans le benzène EXEMPLE 7 - Chlorhydrate de l'éther isopropylamino-hydroxy-porpylique de la khelline-quinol (II). 12,3 g de la base (0,035 mole) sont dissous à chaud dans 100 ml de méthanol. On ajoute 17,5 ml d'HCl 2 N éthanolique et on précipite avec de l'éther. Recristallisation dans le méthanol. Rendement : 90 X Pf = 228-230 C Analyse : C18HC lN06 = 383,82 Calculé % : C = 56,32 H = 5,78 N = 3,65 Cl = 9,24 Trouvé % :C = 56,45 H = 5,81 N = 3,71 Cl = 9,12 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES L'étude de la toxicité aiguë par voie orale chez la souris de l'éther benzylisopropylamino-hydroxy-propylique de la khelline-quinol sous sa forme de citrate acide et de l'éther isopropylamino-hydroxy-propylique de la khellinequinol sous forme de chlorhydrate permet d'établir par rapport à l'Amikhelline une action léthale deux fois moindre pour le premier sel et huit fois moindre pour le second. Du point de vue pharmacodynamique, ont été étudiés : a) l'action des deux sels en tant qu'économiseur d'oxygène Dans cet essai effectué par mesure du temps de survie chez des, souris main tenues en "vase clos" avec absorption de l'anhydride carbonique, le citrate acide de l'éther benzylisopropylamino-hydrolxy-propylique de la khelline quinol administré à la dose de 100 mg par kg par voie intratpéritonéale permet d'obtenir une prolongation de la survie de l'ordre de 60 p. cent par rapport aux témoins. Le chlorhydrate de l'éther isoprophlamino-hydroxy-propylique de la khelline quinol administré à des doses successives de 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg et 150 mg/kg, permet d'obtenir une prolongation du temps de survie ehiffrée respectivement à 35 p. cent, 60 p. cent, 80 p. cent et 120 p. cent. b) L'activité coronarodilatatrice mesurée par la technique de MORAWITAZ chez le chien chloralosé (mesure volumétrique du sang s'écoulant du sinus coronaire, préalablement catéthérisé). L'administration par voie veineuse du citrate acide de l'éther benzyliso propylamino-hydroxy-propylique de la khelline-quinol à la dose de 10 mg par kg se traduit par une vasodilatation coronarienne nette (augmentation de 30 p. cent environ), se manifestant malgré une diminution importante de la pres sion artérielle. L'administration du chlorhydrate de 1 ltéther isopropylamino-hydroxy-propyli- que de la khelline-quinol à des doses équivalentes à 5 mg par kg de base modifie peu la pression artérielle mais entraine une vasodilatation coro naire importante, le débit se trouvant environ quadruplé. La mesure concomitante de la P-02 dans le sang efférent coronaire montre une augmentation importante de la saturation en oxygène qui est toujours au moins doublée sans que l'efficacité cardiaque ait eté diminuée. c) Effets sur la pression artérielle du chien chloralosé et sur l'action hypo tensive de l'isoprénaline. L'administration du chlorhydrate de l'éther isopropylamino-hydroxy-propyli que de la khelline-quinol par voie intraveineuse chez le chien montre l'existence d'une action hypotensive proportionnelle aux doses pouvant etre évaluée à la moitié de celle qui est obtenue dans les memes conditions, lors de l'administration de doses équimoléculaires d'Amikhelline la recherche des effets hypotensaurs de l'isoprénaline avant et après l'administration du produit permet d'établir par ailleurs l'existence d'une activité sympatholy tique ss. APPLICATION THERAPEUTIQUE Les deux composés, sujets de l'invention présente, trouvent leur applica tion thérapeutique comme vasodilatateurs coronariens et comme économiseurs d'oxygène. REVENDICATIONS 1. Les procédés de préparation de la {(benzyl-ispropyl-amino)-3 hydroxy-2 pro pylxy)-8 hydroxy-5 méthyl-2 furo-{6, 7, 3', 2'} chromone (I), nommée l'éther benzylisopropylamino-hydroxy-propylique de la khelline-quinol, suivant les quels on fait réagir : a) soit l'(époxy-2", 3" propyloxy )-8 hydroxy-5 méthyl-2 furo-{6 , 7, 3' , 2'} chromone avec la benzyl isopropylamine, b) soit le (benzyl isopropyl amino)-3 chloro-1 propanol-2 avec la-khelline- quinol. 2. Les procédés de préparation de la (isopropylamino-3 hydroxy-2 propyloxy)-8 hydroxy-5 - méthyl-2 furo-f6, 7, 3', 2')-chromone (II), nommée 1 l'éther isopro- pylaminohydroxy propylique de la khelline en faisant a) soit éliminer le groupe benzyle de la {(benzyl isopropyl amino)-3 hydro xy-2 propyloxy}-8 hydroxy-5 méthyl-2 furo-{6, 7, 3', 2' J-chromone Far hydrogénation. b) soit réa ir l'(epoxy-2", 3" propyloxy)-8 hydroxy-5 méthyl-2 furo-{6, 7, 3', 2'}-chromone avec l'isopropylamine. 3. A titre de produits nouveaux, - al {(benzyl isopropyl amino)-3 hydroxy-2 propyloxy}-8 hydroxy-5 méthyl-2 furo-f6, 7, 3', 2'} chromone (I), nommée l'éther benzylisopropylamino- hydroxy-propylique de la khelline-quinol. - ses sels rharmaceutiquement compatibles et notamment le chlorhydrate . le citrate acide . le maléate acide . le tartrate acide. - la r . (isopropylamino)-3 hydroxy-2 pronylexyl-8 hydroxy-5 methyl-2 furn- {6, 7, 3', 2') chromone (II), nomm6e l'éther isoppopylaminchydroxy propyli que de la khelline, - ses sels pharmaceutiouement compatibles et @@tamment . le chlorhydrate. 4. A titte de leur application thérapeutique. - l'éther henzylinseprenylamine-hydroxy-propylique de la khelline et - l'éthe risopropylaminchydroxy propylique de la kyelline comme vasodilata teurs coronariens et comme économiseurs l'@@@ène. REVENDICATIONS