Brevet FR2068503A1 — publié le 19710827

On sait que iron abaisse, grâce à des- derivés du biguanide, un taux élevé de sucre sanguin,par exemple chez les malades atteints de diabète. C'est ainsi que l'on trouve dans le commerce, par exemple, le chlorhydrate de 1-butyl-biguanide (chlorhydrate de buformine) et le chlorhydrate de t-(ffi-phénéthyl)- biguanide (chlorhydrate de phénformine) comme agent de traitement du diabète. Mais ces deux composés laissent encore à désirer en ce qui concerne leur tolérance, surtout du c8té du tube digestif [voir par exemple W. Creutzfeldt et H.D. So-ling dans "Ergebnisse der inneren Medizin und Minderheilkunde", nouvelle édition, tome 15, pages 195 à 198, Springer Verlag, Heidelberg (République Fédérale d'Allemagne ; 1960) (données de médecine générale et de pédiatrie)]. La Demanderesse vient de trouver que des sels de dérivés du biguanide avec l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, qui, contrairement aux chlorhydrates ne possèdent qu'une faible solubilité dans liteau, sont nettement moins toxiques que les chlorhydrates correspondants, mais qu'après une administration orale de glucose, on obtient la diminution d'un taux élevé de sucre sanguin avec les mêmes doses de ces nouveaux sels -par rapport au biguanide-base. Cette action peut se démontrer dans l'essai suivant : à des rats à jeun, ayant reçu plusieurs fois par voie orale la substance active dissoute dans une solution physiologique de chlorure de sodium, on administre par voie orale du glucose. Le taux de glucose sanguin des animaux traités augmente, en fonction de la dose, moins que dans le cas des animaux non traités. La mesure s'effectue 30 minutes après l'administration du glucose. lorsqu'on indique une dose, il s'agit toujours de la dose unitaire administrée. Voici le nom des composés auxquels on seréfèrédans le tableau I suivant Composé I : chlorhydrate de 1-butyl-biguanide Composé II : naphtalène-1,5-disulfonate de 1-butyl-biguanide Composé III : chlorhydrate de 1-(ss-phénéthyl)-biguanide Composé IV : naphtalène-1,5-disulfonate de 1-(ss-phénéthyl)-biguanide Composé V : chlorhydrate de 1-(4-chloro-ss-phénéthyl)-biguanide Composé VI : naphtalène-1,5-disulfonate de 1-(4-chloro-ss-phénéthyl)- biguanide. TABLEAU I Valeurs moyennes du taux de sucre sanguin en mg % # 1 S * Rats non traités (témoins ayant reçu une solution physiologique de chlorure de sodium) 71 # 5 Rats non traités ayant reçu du glucose 160 # 10 25 mg de composé I par kg 132 + 20 40 mg de composé I par kg 125 + 12 63 mg de composé I par kg 95 + 14 25 mg de composé II par kg 141 + 18 40 mg de composé Il par kg 124 # 14 63 mg de composé II par kg 98 + 11 Rats non traités (témoins ayant reçu une so lut ion de chlorure de sodium) 57 + 5 Rats non traités ayant reçu du glucose > 175 + 22 25 mg de composé III par kg 151 + 9 63 mg de composé III par kg 134 + 11 160 mg de composé III par kg 107 + 8 25 mg de composé IV par kg 163 + 18 63 mg de composé IV par kg 146 # 20 160 mg de composé IV par kg - 112 + 10 Rats non traités (témoins ayant reçu une so lution de chlorure de sodium) 70 + 9 Rats non traités ayant reçu du glucose 152 + 5 10 mg de composé V par kg 130 + 24 25 mg de composé V par kg 119 # 13 63 mg de composé V par kg 109 # 10 10 mg de composé VI par kg 139 + 10 25 mg de composé VI par kg 125 + 12 63 mg de composé VI par kg 116 + 8 * S : erreur moyenne des résultats individuels. nombre des animaux d'essai par dose : n = 6. Pour une même efficacité anti-hyperglycémie, les nouveaux naphtalène-1,5-disulfonates de biguanides-possèdent cependant une plus faible toxicité aiguë que les chlorhydrates de comparaison. TABLEAU II Dose létale moyenne (DL50) en mg de base par kg per os, et domaine de confiance à 95 %. Substance Substance Substance Substance Espèce d'animal I II III IV souris alimentée 408 (339-469) 839 (774-1041) 475-500 1300 (1084-1556) souris à jeun 350 (329-373) 804 (605-1006) 353 (336-375) 1546 (1309-1770) rat alimenté 220 (150-331) 847 (645-1204) 1642 (1373-2172) > 3000 rat à jeun 148 (128-174) 348 (281-423) 661 (553-788) > 3000 La fabrication des nouveaux sels s'effectue très judicieu semant par double décomposition de sels bien solubles dans l'eau d'un dérivé du biguanide et de l'acide naphtalène-disulfonique, par exemple dans leau, où le produit voulu précipite en raison de sa faible solubilité. Mais l'on peut naturellement aussi mettre en présence le biguanide sous forme de base et l'acide naphtalène1,5-disulfonique libre, chacun de ces composes étant dissous dans l'eau, dans des aleools ou dans d'autres solvants organiques appropriés, et isoler le sel précipité. Exemple 1 On ajoute sous agitation 9,7 g (0,05 mole) de chlorhydrate de 1-butyl-biguanide, dissous dans 50 mi d'eau, à une solution de 8,3 g (0,025 mole) du sel disodique de l'acide naphtalène-1,5disulfonique dans 100 ml d'eau Après avoir laissé reposer durant plusieurs heures, on essore sous vide le produit précipité, on le lave à liteau et on'le sèche. On obtient un naphtalène-1 ,5-disulfonate de 1-butyl-biguanide répondant à la formule 2C6H15N5 x C10H6 (SO3H)2 sous forme d'une poudre incolore et finement cristalline (point de fusion : 231 C) avec un rendement quasi quantitatif. Exemple 2 On ajoute sous agitation 14,5 g (0,06 mole) de chlorhydrate de 1-(ss-phénéthyl)-biguanide, dissous dans 60 ml d!eau, à une solution de 10,0 g (0,03 mole) de sel disodique de l'acide naphtalène-1,5-disulfonique dans 120 mi d'eau. Après avoir laissé reposer plusieurs heures, on essore sous vide le produit précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient un naphtalène-1,5disulfonate de 1-(ss-phénéthyl)-biguanide répondant à la formule 2 C10H15H5 x C10H6 (SO3H)2 sous forme d'une poudre incolore et finement cristalline (point de fusion : 2380C), avec un rendement quasi quantitatif. EXemple 3 On obtient de façon analogue à l'exemple 2, à partir du chlorhydrate de 1-[ss-(p-chlorophényl)-éthyl]-biguanide et du sel disodique de l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, le naphtalène1,5-disulfonate de 1-[ss-(p-chlorophényl)-éthyl]-biguanide, répondant à la formule: 2 C10H14ClN5 x C10H6 (SO3H)2 sous forme d'une poudre incolore et finement cristalline (le point de fusion se situe entre 235 et 237 C). REVEMBICATIONS 1. Les naphtalène -1,5-disulfonates de biguanides. 2. Les naphtalène-1,5-disulfonates d'alkylbiguanides, caractérisés en ce que le reste alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone. 3. Les naphtalène-1 , 5-disulfonates d'aralkylbiguanides, caractérisés en ce que le reste aralkyle contient 7 à 8 atomes de carbone. 4. Médicament, ayant notamment une action d'abaissement du taux du sucre sanguin, caractérisé en ce que ce médicament contient un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, et en ce qu'on peut l'administrer éventuellement par voie orale.