Brevet FR2081356A1 — publié le 19711203

Etant donne qu'à l'heure actuelle les 16 f> -méthyl-corticostéroïdes sont, tant dii point de vue pharmacologique que clinique, les corticostéroïdes les plus actifs, leur préparation, en particulier, sous une forme fluorée, est de première importance. 5 Les composés les plus caractéristiques de ce groupe sont la 16p-méthyl- 9 La bétaméthasone a été décrite, en premier, par Taub et al. (Journal Am. Chem. Soc. : 80, 4435, 1958) et, d'une manière plus détaillée, (ibid: 82, 4012, 10 1962), ainsi que par Oliveto et al. (ibid: 80, 6688, 195$. Le brevet portugais n° 36 478 du 19 décembre 1959 du demandeur décrit déjà un procédé de préparation de la bétaméthasone. Les brevets américains n; 3 053 865 (1962) de Taub et al., 3 104 246 (1963) de Amiard et al., 3 164 618 (1964) de Rausser et al., ainsi que les publications de R. Rausser et al. (j. Org. Chem.:31, 26, 1966) 15 décrivent aussi divers procédés pour préparer la bétaméthasone et ses intermédiaires . Considérant las diverses difficultés techniques et le grand nombre de réactions qu'impliquent les procédés précités, il a semblé essentiel de porter tous les efforts -à la découverte d'une procédure plus courte ou plus économi-20 que pour préparer la bétaméthasone et ses esters carboxyliques en 21 avec des rendements partiaux et finaux plus élevés. La présente invention se rapporte à un nouveau procédé, extrêmement économique et assurant des rendements élevés, pour préparer le 21-alcool et les 21-acylates de la bétaméthasone, les composés intermédiaires utilisés dans ce 25 procédé étant nouveaux et n'ayant jamais été décrits auparavant. Tous les procédés décrits jusqu'ici montrent l'introduction ùe fluor êtî C9-dans le composé déjà hydroxylé en C21- du fait que 1'hydroxylation des 9x-fluo-ro-11 P-hydroxy-stéroïdes en position 21 présente des difficultés considérables. Ces difficultés ont été surmontées en utilisant, dans certains cas ana-30 logues la voie microbiologique pour réaliser 1'hydroxylation en 21, mais cette solution est relativement lente, coûteuse et d'un faible rendement. L'avantage du présent procédé sur ceux déjà connus réside dans le fait que : a) la préparation des dérivés 9 (ll)-époxy est exécutée en l'absence du 35 groupe hydroxylé en C21, ce qui permet d'obtenir des rendements presque quantitatifs (92,6 % dans l'exemple 2) du fait que les stéroïdes, qui ne sont pas hy-droxylés en C21- sont plus stables que les dérivés 21-hydroxy dans le milieu alcalin , ce qui est essentiel pour la préparation ce ces époxydes; b) il réalise, pour la première fois, 1'hydroxylation en 21, par voie 40 chimique, des dérivés 16-alkyl-90i-fluoro-11 p-hydroxy-stéro'ides et ce, avec ?0 44641 2 2081356 un rendement très élevé. L'une des particularités de la présente invention est qu'elle réalise,avec un rendement presque quantitatif, l'hydroxylation en 21- du 16 P-méthyl-9 fluoro-11P ,17 °^-dihydroxy-44-pregnadiène-3,20-dione, et permet de préparer 5 ce dernier composé, qui n'a jamais été décrit auparavant. La présente invention apporte aussi un procédé qui permet, de façon surprenante, une diioduration directe du 16 P-méthyl-9c£-fluoro-11 P ,17* -dihydroxy-l,4-pregnadiène-3,20-dione, conduisant à un nouveau composé, le dérivé 21-di-iodé. 10 La réaction du>composé 21-diiodé avec un sel de sodium ou de potassium d'un acide carboxylique a pour résultat.surprenant un produit 21-monoacylê en dépit du fait que les deux atomes d'iode en position 21- sont éliminés; ce qui est encore plus surprenant est le fait que la réaction se déroule de la même façon quand on prépare les 21-hémiacylates des acides dicarboxyliques. 15 Un rendement jamais atteint jusqu'à présent est obtenu en appliquant la 21-diiodùration et la'désioduration subséquente au moyen de sels d'un acide carboxylique, le résultat étant l'introduction du groupement monohydroxy en 21 sous la forme dîacylates, ce qui est réalisé, pour la première fois, dans la série des 16— aikyl-9^-fluoro-ll-hydroxy-stéroïdes. 20 On va comparer ci-après les divers procédés se rapportant à l'hydroxylation en C21- et à la fluoration en C9- pour bien mettre en évidence les avantages de 1'invention : Le procédé de Taub et al. décrit dans "Journal of the American Chemical Society", cité ci-dessus, indique un rendement stoechiométrique de 77 % pour 25 1'hydroxylation en 21- (composés 25 et 26) et de 55,5 % pour la fluoration jusqu'à ce que le 21-acétate de bétaméthasone impur soit obtenu-(composé 44, 45a, 45b, 46b). Le rendement indiqué dans le brevet américain n° 3 104 246 pour 1'hydroxylation est de 85 °L (exemplelV) et pour la fluoration, selon l'exemple V, il se réfère à la publication de Taub et al., dans laquelle le rendement 30 indiqué est de 55,5 %. Le brevet américain n° 3. 164 618 indique un rendement ds 58,5 % (exemple 1) (E et F) pour 1'hydroxylation et de 15,7 % (exemples 17) B, 18)A et B^pour la fluoration. L'article paru dans le "Journal of Organic Chemistry" cité ci-dessus indique un rendement de 72,5 % pour l'hydroxylation (composé XIII a et b'1 et 55% pour la fluoration (composés XVIII, XIX, XXa, XXb) . 35 Selon la présente invention, la fluoration est exécutée avec un rendement de 73,1 % (exemples 1, 2 et 3) avant l'introduction du groupement hydroxylé en 21-, le rendement de cette dernière opération étant de 86,6 % (exemples 5 et 6). Ainsi donc, les rendements stoechiométriques totaux des deux phases, jusqu'à ce que le 21-acétate de bétaméthasone soit obtenu sont les suivants: 40 Présente invention 63,3 % 10 15 70 44641 2081356 Taub et al. : 42,6 % Brevet américain 3 104 246 : 47,2 °L " " 3 164 618 : 9,18 % Rausser et al : 40,3 % La présente invention se rapporte par conséquent à un procédé pour préparer les composés répondant à la formule suivante: inCH2 - OR joC = 0 dans laquelle R est l'hydrogène ou un reste d'acid^hono-ou dicarboxylique. La matière première utilisée selon le présent procédé, à savoir le 16 P ■ méthyl-17-hydroxy-l, 4, 9(ll)-pregnatriène-3,20-dione a pour formule: 20 25 OÎ3 C = 0 II 30 qui a été décrite, en premier, par Amiard et al. Cette matière de départ est d'abord soumise à une hydroxylation en position 11 P et, en même temps, à une bromuration en C9- par des procédés connus, tels qu'une "hydroxybromuration" avec du N-bromo-succinimide ou du N-bromoacétamide en présence d'acide perchlorique aqueux, et dans un solvant inerte tel que le dioxane, le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -15° C et +35° C, ce qui conduit au nouveau composé 16£ -méthyl-9 35 70 44641 4 2081356 III •^Q Ce nouveau composé III est ensuite déhydrobromuré dans un milieu alcalin par des procédés classiques, tels qu'un traitement avec une solution aqueuse ou méthanolique d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde de sodium, ou au moyen de méthoxyde de sodium dans un solvant inerte et, de préférence, dans une atmosphère inerte, par exemple d'azote, ce qui conduit à un nouveau composé 16 fi~ •£5 méthyl-9,ll-époxy-11 p , 17oL-dihydroxy-1, 4-pregnadiène-3,20-dione ayant pour formule : 20 IV avec un rendement presque quantitatif. La raison essentMle qui explique ce 25 rendement élevé est l'absence d'une substitution en 21- qui rend la molécule beaucoup plus stable dans le milieu alcalin dans lequel la déshydrohalogénation se déroule. L'étape suivante consiste à fluorer le composé IV par des procédés connus, par exemple par un contact intime avec une solution d'acide fluorhydrique 30 anhydre dans le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofurare, le di-méthylformamide ou le diéthylformamide ou encore, avec une solution aqueuse d'acide fluorhydrique à une concentration jamais inférieure à 60 % et à une température comprise entre -70° C et 0° C, ce qui conduit à un nouveau composé, le 16P-méthyl-9'X -fluoro-11fi,170( -dihydroxy-1,4-pregnadiène-3,20-dione ayant 35 pour formule: 70 44641 5 2081356 10 15 OH CH„ Une suspension dans le méthanol du composé V est ensuite diiodé en C21- au moyen d'une solution élémentaire d'iode dans le méthanol, en présence de chlorure de calcium et d'oxyde de calcium, ce qui conduit à un nouveau composé, le 16 p -méthyl-90k.-fluoro-ll £ , 17 o^-dihydroxy-21 diiodo-1, 4-pregnadiène-3, 20-dione ayant pour formule : ^1 VI 20 avec un rendement presque quantitatif. La réaction se déroule doucement, sans réactions secondaires, lorsque les conditions indiquées dans les exemples ci-après sont maintenues. 25 L'acylation du composé VI au moyen.de sels de potassium ou de sodium d'acides carboxyliques, selon des procédures connues, produit les 21-acylates de bétaméthasone, tels que le 21-acétate, à partir duquel la bétaméthasone peut être obtenue, par une simple hydrolyse, comme l'on sait. En conséquence, la présente invention apporte aussi un procédé pour prépa-3q rer les nouveaux composés II, III, IV et V qui sont d'utiles intermédiaires dans la chimie des stéroïdes, en plus du fait que le composé^, selon les observations de la Demanderesse, est par lui-même, un agent antiinflammatoire très actif. Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, 35 feront mieux comprendre les particularités de l'invention. EXEMPLES 1) On ajoute 69,9 g de 16p-méthyl-17 câ -hydroxy4,9 (11) pregnatriène- 3,20-dione (point de fusion 168°-170°C, E cm 435 à 239-240 m u) à 812 cm de 3 3 tétrahydrofuranne et à 433,8 cm d'acide perchlorique dilué (27,6 cm d'acide 40 perchlorique à 70 °L dilué avec une quantité suffisante d'eau pour faire 1000 cm). 70 44641 6 2081356 On refroidit le mélange réactionnel à + 15° G et on y ajoute 36,99 g de N-bromo- cétamide, provoquant ainsi une élévation de la température d'environ 5° C. On agite ensuite pendant 4 heures à une température comprise entre 25 et 30e C. On "éteint" ensuite le mélange réactionnel par une addition de quelques gouttes 5 d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium. Le 16 P>-méthyl-9 ^-bromo-11£ , 17 01 -dihydroxy-l,4-pregnadiène-3,20-dione attendu, produit qui n'a jamais été décrit auparavant, précipite par addition du mélange réactionnel à 4 litres d'eau et de glace. Le produit brut, quand il a été lavé avec de l'eau et séché à 40° C, pèse 85s8 g, à un point de fusion de 157-159° C, une rotation spécifi- 1 °/ 10 que /c* / D de + 120 (c. = 1 dans le dioxane), an indice E^ :m de 295 à 243mji. Le rendement est de 96 %. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le 1 7 point de fusion s'élève entre 178 et 180° C , l'indice E^ "cm étant de 308 à 243 mp dans le méthanol. Ce produit est soluble dans le dioxane, peu soluble dans 1'acétate-d'éthyle et insoluble dansl'éther et dans l'eau, les principales 15 pointes de la courbe d'absorption des rayons infra-rouges se situent à 2,9 p, 5,84 p, 6,02. p, 6,16 p, 9,6 jj, 9,98 y, 11,3 yu Analyse : C„„H Br 0. (masse molaire : 437,4) 22 29 Hr Br : Calculé : 18,26 7« . Trouvé : 18,37 % - 20 2) On met en suspension 85,3 g du produit brut obtenu dans l'exemple pré- 3 cèdent dans 1 011 litres de méthanol, et on ajoute ensuite d'abord 674,3 cm 3 de chloroforme, puis goutte à goutte, 200,28 cm de solution normale d'hydroxyde de sodium, en l'espace de 25 minutes, en agitant et sous une atmosphère d'azote à une température comprise entre 0 et 3° C. Après avoir agité pendant 25 trois heures, on neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 50 % d'acide acétique et on le concentre sous vide jusqu'à l'obtention d'une 3 bouillie cristalline. On précipite>.ensuite le produit par addition de 1390 cm d'eau et de glace, obtenant ainsi 64,4 g du nouveau produit désiré, le 16 P -méthyl-9,ll-époxy-17"X-hydroxy-],4-pregnadiène-3,20-dione, qui a un point 30 de fusion de 186° -191°C, une rotation spécifique /d>/D de + 50 (c = 1 dans le "" 1 % dioxane), un indice "cm de 400 à 249-250 mji dans le méthanol. Le rende ment stoechiométrique est de 92,6 7o. Le produit est soluble dans le dioxane, le chloroforme, peu soluble dans l'acétone et insoluble dans l'éther éthylique et l'éther isoprop.y-lique, ainsi que dans l'eau. .Les principales pointes de la 35 courbe d'absorption des rayons infra-rouges se situent à 2,96 ji, 5,84 ji, 6,02 p, 6,16 p., 6,2 ji (palier), 8,3 y., 9,47 y., 10,03 jj, 11,2 y, 11,57 jj. Analyse : C„„H,o0. (masse molaire : 356,44) ZZ 4o H- .. 1 . C H - ' ■ - . Calculé. : . 74,13 % : 7,92 % 40 . • - Trouvé : , 73,92 % ' 7,88 % 70 44641 7 2081356 3) A 52 g du produit obtenu dans l'exemple précédent on ajoute, par peti- 3 tes quantités, en l'espace de 20 minutes, 365 cm d'acide fluorhydrique dilué avec du diméthylformamide (60 7») et refroidit à - 20° C. On agite le mélange réactionnel pendant trois heures et demie entre -16 et -18° C et on le verse 3 3 5 dans un mélange de 4,8 kg de glace, de 960 cm d'eau et de 921 cm d'ammoniaque conventrée. On filtre le produit, on le lave plusieurs fois avec de l'eau jusqu'à ce qu'il ne contienne plus de sels minéraux, puis on le sèche, obtenant ainsi 56,5 g du nouveau produit désiré 16 P -méthyl-9(*.-fluoro-llp ,17o 230-234° C, une rotation spécifique /o^/D de + 100 i 10 (c = 1 dans le dioxane), 1 7» un indice cm de 404 à 239 mp. Il est modérément soluble dans le méthanol, 15 peu soluble dans le dichlorométhane et le chloroforme et insoluble dans l'éther éthylique et isopropylique et dans l'eau. Les principales pointes de la courbe d'absorption des rayons infra-rouges dans une huile minérale se situent à 2,98 y, 5,82 p, 6,01 6,16 ji, 6,21 y, 10,13 ji, 10,43 y, 11,1 y, Cette. courbe diffère sensiblement de celle du solvant. 20 Analyse : ^22^29^4 ^masse m°laire : 376,45) C H F Calculé 70,18 % 7,76 7, 5,05 % Trouvé 70,2 % 7,81 % 4,917, 4) On procède comme dans l'exemple précédent mais, au lieu d'utiliser une 25 solution à 60 % d'acide fluorhydrique dans le diméthylformamide, on utilise une solution aqueuse à 80 7» d'acide fluorhydrique. On obtient, finalement 43,4 g d'un produit identique à celui obtenu dans l'exemple 3. 3 5) On ajoute 14 g du produit obtenu dans l'exemple 4 à un mélange de 56cm 3 de méthanol absolu et de 14 cm d'une solution à 10 7» de chlorure de calcium 30 anhydre dans le méthanol, la température de réaction étant comprise entre +25 et +27° C. Après avoir agité pendant 5 minutes, on ajoute 7 g de poudre d'oxyde de calcium et on continue d'agiter pendant encore 25 minutes. On ajoute en- 3 suite une solution contenant 18,8 g d'iode ressublimé dans 42 cm d'une solu- 3 tion à 10 7« de chlorure de calcium anhydre dans le méthanol et de 28 cm de 35 méthanol absolu, sous atmosphère d'azote et dans l'obscurité, à une température comprise entre 25 et 27° C, la vitesse d'addition étant réglée selon la décoloration de la solution ajoutée. On agite pendant encore 15 minutes, puis on refroidit le mélange entre -10° C et -12° C et on continue d'agiter pendant une demi heure à cette température. Le produit est ensuite précipité par une 3 3 40 addition de 1500 cm d'eau et de glace contenant 15 cm d'acide acétique. On 70 44641 8 2081356 agite pendant une heure, on filtre le précipité, on le lave et on le sèche sous vide. On obtient ainsi 20,6 g de nouveau produit désiré, à savoir de 16 $-méthyl-9«X-fluoro-11 P,17C^-dihydroxy-1,4 pregnadiène-3,20-dione qui n'a jamais été décrit auparavant, la teneur en humidité étant de 4,9 % et le rendement de 5 100 7o. Après lavage avec du méthanol, le produit a un point/de fusion de 164-166° C avec décomposition. La courbe d'absorption des rayons infra-rouges dans une huile minérale présente des pointes principales à 2,9 f-, 5,85 p, 6,01 p, 6,18 ji, 6,22 p, 8,26 ji, 9,37 p, 9,5 )i, 11,1 ji, 11,22 ji. 3 6)0n ajoute 9,2 g du produit de l'exemple précédent à un mélange de 91,08 cm 3 3 10 d'acétone, 0,92 cm d'eau, 0,92 cm d'acide acétique et 9,2 g d'acétate de potassium anhydre. On chauffe ce mélange sous reflux pendant 1 heure 30 dans l'obscurité et sous une atmosphère d'azote. On le refroidit à 55° C et après 3 avoir agité pendant cinq minutes, on le précipite par addition de 730 cm d'eau et de glace, obtenant ainsi 6,7 g de l'acétate de bétaméthasone désiré avec 15 un rendement de 86,6 %. Une recristallisation dans l'acétone donne un produit pur ayant un point de fiision de 218 -220° G, une rotation spécifique /Ck/D de 1 7 + 125 (c = 1 dans le dioxane) et un indice E- ° cm de 366 à 238 mu, 3 7) On ajoute 67 g du produit préparé selon l'exemple 6 à 250 cm de méthanol, 3 puis on y ajoute 45 cm de méthoxyde de sodium méthanolique 2 N. Après 10 mi- 3 20 nutes, on ajoute encore 18 cm de méthoxyde de sodium 2 N et, au bout de 20 minutes, on neutralise le mélange avec une solution aqueuse d'acide acétique à 50 °L. Après précipitation avec de l'eau, on obtient 57,1 g de bétaméthasone avec un rendement de 96,4 %. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le point de fusion est de 232 -234° C, tandis qu'après recristallisation dans 25 l'acétone, le point de fusion est de 245° C. Le produit ainsi obtenu est identique à celui décrit dans la littérature. 8) En remplaçant l'acétate de potassium de l'exemple 6 par du valérate, de l'isovalérate ou du palmitate de potassium, dans une quantité molaire équivalente et en répétant la réaction décrite dans cet exemple, on obtient respec- 30 tivement le 21-valérate, le 21-isovalérate et le 21-palmitate de bétaméthasone, 9) En répétant l'exemple 6, mais en utilisant un sel monopotassique de l'acide succinique et en réglant le pH du mélange réactionnel à 6 avec de la triéthyla-mine, on obtient l'acide-21 hémisuccinate de bétaméthasone, ce qui donne, après isolement et recristallisation du groupement carboxylique libre, le 21-hémi- 3 5 succinate de bétaméthasone sous la forme d'un sel de sodium. 70 44641 9 2081356 REVENDICATIONS 1.- Nouveau procédé de préparation du 16 p -méthy 1-9 oi-fluoro-11 , 17,^-21-trihydroxy-l,4-pregnadiène-3,20-dione et ses acylates en position 21 ayant pour formule : CH„ - OR 10 W. l* - X/ dans laquelle R est l'hydrogène ou un reste d'un acide carboxylique ou dicarbo-xylique ainsi que des intermédiaires III, IV, V, VI ci-après, caractérisé en ce 15 que : a) on fait réagir le 16 fi-méthyl-175 20 11^,17^ -dihydroxy-l,4-pregnadiène-3,20 dione (III), b) on fait ensuite réagir le nouveau composé III ainsi obtenu, avec une base organique ou inorganique dans un solvant inerte, ce qui donne un nouveau composé,le 16 £ -méthyl-9(ll)-époxy-17 c) on fait ensuite réagir ce nouveau composé IV avec de l'acide fluorhydri-25 que dans un milieu inerte, ce qui donne un nouveau composé, le 16-méthy1-9°^- fluoro-11 8,17 o>-dihydroxy-l,4 pregnadiène-3,20-dione (V), d) on fait ensuite réagir le nouveau composé V avec un iodure métallique dans un milieu inerte en présence d'un oxyde d'un métal alcalino-terreux, ce qui donne un nouveau composé, le 21-diiodo-16 p -méthyl-9c>\-fluoro-11 , 17 3>-di- 30 hydroxy-1,4-pregnadiène-3,20-dione (VI), e) on fait ensuite réagir le composé VI avec un sel alcalin ou alcalino-terreux d'un acide carboxylique dans un solvant inerte, ce qui donne les acylates en position 21 du composé I. 2.- Nouveau procédé selon la revendicationl, caractérisé en ce que le sol-35 vant inerte est dans l'étape a) le dioxane ou le tétrahydrofuranne; dans l'étape b) le méthanol, l'éthanôl, le dichlorométhane, le chloroforme ou un mélange de ceux-ci; dans l'étape c) le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le diméthyl- ou diéthylformamide ou encore de l'eau sous la forme d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique à une concentration jamais infé-40 rieure à 60 7<>; dans l'étape d) le méthanol ou une solution dans le méthanol de 70 44641 2081356 de chlorure de calcium; et, dans l'étape e) l'acétone, une solution aqueuse d'acétone, le diméthylformamide, le diéthylformamide, 1'acétonitrile ou un mélange de ceux-ci. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le température 5 de réaction est comprise dans l'étape a) entre -15° C et +35° C; dans l'étape b) entre 0° C et + 25° C; dans l'étape c) entre -70°C et 0° C; dans l'étape d) entre +24°C et +28°C et dans l'étape e) au point d'ébullition du solvant utilisé. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la durée de la réaction est dans l'étape a) de 1 à 6 heures; dans l'étape b) de 1 à 4 heures; dans l'étape c) de 1 à 5 heures; dans l'étape d) de 1 à 2 heures et dans ^ l'étape e) de 2 à 4 heures. 5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base organique ou inorganique utilisée dans l'étape c) est lebicarbonate ou l'hydroxyde de potassium ou de sodium ou le méthylate de sodium. 6.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape d) l'oxyde de métal alcalino-terreux est l'oxyde de calcium. ^ 7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'acide carboxylique est le sel de potassium d'un acide monocarboxylique ayant de 2 à 28 atomes de carbone. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide monocarboxylique est l'acide acétique, valérique, isovalérique ou palmitique. 9.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'acide carboxylique est un sel de potassium ou de sodium d'un acide dicarboxyli- 20 que ayant de 2 à 28 atomes de carbone. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le sel di-carboxylique est un sel de potassium de l'acide succinique. 11.- A titre de produit industriel nouveau, le 16p-méthyl-9 -bromo-llp, 17c 25 12.- A titre de produit industriel nouveau, le 16 B-méthyl-9a( 11) époxy- 170C -hydroxy-1,4-pregnadiène-3,20-dione. 13.- Aititre de produit industriel nouveau, le 16 -méthyl-got-fluoro-llp1 , 17^-dihydroxy-1,4-pregnadiène-3,20-dione. 14.- A titre de produit industriel nouveau, le 21-diiodo-16 P-méthyl-gs* - 30 fluoro-11 P,17 15.- A titre de médicament utilisable notamment comme antiinflammatoire, le 16-méthyl-9 &'-fluoro-11£ ,17o^dihydroxy-1,4 pregnadiène-3,20 dione.