Brevet FR2081543A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne des nouvelles fluoralkyl-phényl-cycloamidines, qui sont douées d'activité contre des ecto- 10 15 20 25 parasites. Elle concerne également un procédé permettant de les obtenir, et leur application à la lutte contre des ectoparasites. La Demanderesse vient de découvrir que des fluoralkyl-phényl-cycloamidines de formule : (dans laquelle n est égal à 3, 4 ou 5, m est égal à 0, 1 ou 2, R est un groupe trifluorométhyle ou difluorométhyle, B' est un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome, un groupe alkyle au un groupe alcényle ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone et R" désigne un groupe alkyle ou alcényle en à Cg)» conviennent particulièrement pour la lutte contre des ectoparasites animaux de 1.'ordre des acariens. On connaît déjà des phénylamidines cycliques et non cycliques. Jusqu'à présent, une activité contre les tiques n'a été constatée que dans le cas des phénylamidines non cycliques. L'un ■ de ces composés (formule I, brevet d'Afrique du Sud N° 66/4135) a été rejeté en raison de son instabilité. Parmi les amidines cycliques, parmi lesquelles on mentionne le composé de formule II que le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 189 648 a fait con-natre et qui se rapproche le plus, par sa constitution, des substances actives conformes à l'invention, on n'a pas encore remarqué d'activité contre les ectoparasites. A»» i ii 71 06816 -2- 2081543 Par l'introduction d'un groupe trifluorométhyle ou difluorométhyle dans les phényl- cycloamidines, on vient de découvrir de façon remarquable une activité bien plus forte contre les tiques, notamment contre les souches de tiques qui sont devenues résis-5 tantes à 1'acide phosphorique. les composés conformes à l'invention sont, en outre, stables lorsqu'ils sont appliqués en "bains" au bétail. Pour obtenir les halogénalcénylphényl-cyeloamidines conformes à l'invention, on fait réagir des dérivés d'aniline de 10 formule : (dans laquelle R, R1 et m ont les définitions données ci-dessus), 15 avec des lactames de formule : >n ■ R"-N ' ) y 20 (dans laquelle R" et n ont les définitions données ci-dessus et — avec V désigne de l'oxygène ou du soufre) ou bien/leurs sels ou leurs dérivés réactifs, éventuellement en présence d'agents de condensation. On entend par dérivés réactifs, par exemple des composés 25 de formule générale : R"-N Xcy © 30 dans laquelle R" et n ont les définitions données ci-dessus et Z est un groupe ester ou éther réactif. 71 06816 -3- 2081543 On obtient ces dérivés par réaction de lactames ou de thiolactames de formule : 5 (dans laquelle R", W et n ont les définitions données ci-dessus), avec des acides minéraux (tels que le gaz chlorhydrique, le tri-fluorure de bore, l'acide sulfurique) ou avec des chlorures d'acides minéraux ou organiques (tels que 1'oxychlorure de phosphore, le 10 pentachlorure de phosphore, le phosgène, le chlorure de thionyle, le bromure de benzoyle ou un mélange de phosgène et de chlorure d'aluminium ou de phosgène et de gaz chlorhydrique ou de phosgène et d'oxychlorure de phosphore),ou avec de3 fluoroborates de tri-alkyloxonium ou avec des sulfates de dialkyle. Les esters de lac-15 time se présentent ensuite, habituellement, comme sels complexes de formule : 20 R" et n ont les définitions déjà données ; Q et A désignent, à titre d'exemples, les groupes suivants : A o-poci2, s-poci2 25 Cl 0S0C1 O-CO-CgHj., S-CO-CgH^ 0-C0-C1, S-C0-C1 CgH5-S02-0-, Cl, Br Cl ci, aici4,hci2,poci4 Cl Br, Cl Cl 30 0-alkyle S-alkyle Bî4 OSOj-CH^.Bt, I, Cl 71 06816 -4- 2081543 On peut conduire ces réactions en préparant tout d'abord à partir des lactames et de l'halogénure d'acide, l'ester réactif de lactime , éventuellement en présence de solvants tels que le benzène, le toluène ou la tétraméthylènesulfone, puis en ajoutant 5 goutte à goutte l'aniline substituée et en chauffant ensuite, éventuellement, le mélange réactionnel pendant un certain laps de temps. Mais on peut aussi procéder en ajoutant goutte à goutte dans un mélange de lactame et d'aniline substituée, éventuellement en présence d'un solvant, le chlorure d'acide, par exemple l'oxychlo-10 rure de phosphore, puis en chauffant le mélange réactionnel pendant un certain temps. On peut aussi faire réagir des thiolactames de formule : 15 R \—1 (dans laquelle R" répond à la définition donnée ci-dessus), avec des anilines substituées en présence d'agents de désulfuration tels que HgO, Ag20 ou Hg (CH)2. On peut aussi faire réagir des acétals de formule : 20 Alkyl-0 0-Alkyle (dans laquelle R" répond à la définition donnée ci-dessus), avec des anilines substituées. 25 En outre, on peut acyler des anilines de formule : NH, 71 06816 -5- 2081543 (dans laquelle R, R' et m ont les définitions données ci-dessus) avec des chlorures d'acides (jt) -halogénalcanoïques,transformer les produits acylés, en présence d'halogénures de phosphore, en chlorures d'imides de formule : N=C —(CHa )n-Cl et faire réagir ces derniers avec des aminés de formule : R"-HH2 10 Une autre possibilité de préparation consiste à chauffer des isocyanates d'aryle de formule générale : (R' _ •N*C=0 3S> 15 (dans laquelle R, R' et m ont les définitions données ci-dessus) avec des lactames de formule générale : o , ft"-N (CH, )n Y 20 (dans laquelle R" a la définition donnée ci-dessus). Le dégagement qui d'anhydride carbonique/se produit alors, est une indication convenable du processus réactionnel. Au lieu des isocyanates, on peut aussi utiliser des chlorures d'acide carbamique de formule générale : ^ )m^>H"C0C1- dans laquelle R, R' et m ont les définitions données ci-dessus. Enfin, on peut faire réagir des amidines cycliques de 30 formule : 71 06816 -6- 2081543 (r') m il R H 5 (dans laquelle R, R1 et m ont les définitions données-ci-dessus)avec des agents d'alkylation de formule : B - R" dans laquelle R" a la définition donnée ci-dessus et B est un groupe ester réactif, par exemple un halogène, un groupe arylsul-10 fonyloxy tel que benzènesulfonyloxy, tosyloxy ou alkylsulfonyloxy, par exemple méthanesulfonyloxy. En ce qui concerne les dérivés d'aniline que l'on utilise comme matières premières, on peut mentionner,par exemple,les suivants : 15 4-chloro-3-difluorométhylaniline, 4-bromo-3-âifluorométhy laniline, 4-fluoro-3-difluorométhy laniline, 4-méthy1-3-difluorométhylaniline, 5-méthyl-3-difluorométhylaniline, 2-méthyl-3-difulorométhylaniline, 6-méthyl-3-difluorométhy laniline, 6-chloro-3-difluorométhylaniline, 5-chloro-3-difluorométhylaniline, 2-chloro-3-difluorométhylaniline, 20 4-éthy1-3-difluorométhylaniline, 4-propyl-3-difluorométhylaniline, 4-buty1-3-difluorométhylaniline, 4-allyl-3-difluorométhylaniline, 3-difluorométhy laniline, 4-chloro-3-trifluorométhylaniline, 4-bromo-3-trifluorométhylaniline, 4-fluoro-3-trifluorométhylaniline, 4-méthyl-3-trifluorométhylaniline, 5-méthy1-3-trifluorométhylaniline 25 2-méthy1-3-trifluorométhylaniline, 6-méthyl-3-trifluorométhylaniline 6-chloro-3-trifluorométhy laniline, 5-chloro-3-trifluorométhylaniline 2-chloro-3-trifluorométhylaniline, 4-éthyl-3-trifluorométhy laniline, 4-propyl-3-trifluorométhylaniline, 4-butyl-3-trifluorométhylaniline, 4-allyl-3-trifluorométhylaniline, 3-trifluorométhylaniline. 30 Comme agents d'alkylation de formule : B - R" on peut mentionner, par exemple, les suivants : 71 06816 _7_ 2081543 Bromure de butyle, bromure de crotyle, chlorure de crotyle, bromures d'alkyle, chlorure d'allyle, sulfate de dipropyle, tosyloxypropane, tosyloxypentane, tosyloxyhexane. Les substances actives conformes à l'invention sont de carac-5 tère basique. Elles peuvent être utilisées comme bases libres ou sous la forme de leurs sels, par exemple comme chlorhydrates, sulfates, phosphates, nitrates, acétates ou naphtalènes-disulfonates. Les bases libres, de même que les sels, possèdent des propriétés acaricides prononcées, notamment contre les acariens qui 10 s'attaquent, en tant qu'ectoparasites animaux, à des animaux domestiques tels que les bovins et les ovins. C'est pourquoi il^convien-nent bien pour la lutte contre les ectoparasites animaux de l'ordre des acariens. Comme ectoparasites de cet ordre qui présentent une importance économique, et qui jouent un grand rôle en particulier 15 dans les pays tropicaux et sub-tropicaux, on mentionne à titre d'exemples : la tique australienne et sud-américaine des bovidés, Boophilus microplus, la tique sud-africaine des bovidés, Boophilus decoloratus, toutes deux de la famille des Ixodidae. Dans diverses régions, les tiques mentionnées ont acquis au 20 cours du temps, une résistance aux esters phosphoriques et carba-miques utilisés jusqu'à présent comme moyens de lutte, ce qui a compromis le succès de la lutte dans ces régions. Pour garantir une exploitation rentable du bétail dans les régions attaquées, on doit donc disposer de moyens permettant de lutter avec sûreté 25 contre les tiques, même de souches résistantes,par exemple du genre Boophilus. Par exemple, les souches australiennes Ridgeland et Biarra de Boophilus microplus résistent,à un haut degré,aux esters phosphoriques et aux esters carbamiques utilisés jusqu'à présent. Les substances actives conformes à l'invention déploient 30 une activité tout aussi forte contre les souches de sensibilité normale et les souches résistantes, par exemple de Boophilus. Elles exercent, par exemple, sur les formes adultes une forte action inhibitrice de la ponte. L'application de ces substances actives s'effectue de la 35 manière usuelle, par exemple par pulvérisation, arrosage, nébu-lisation, ou en bain (immersion). On peut ajouter aux formulations ou aux solutions prêtes à l'emploi, d'autres adjuvants ou d'autres llMfi YlBthV" • 71 06816 -a- 2081543 substances actives, par exemple des désinfectants. Exemple A Essai in vitro de détermination de l'activité inhibitrice de la ponte sur des tiques. 5 On mélange 3 parties de substance active avec 7 parties d'un mélange de parties égales en poids d'éther monométhylique d'éthylène-glycol et d»éther de nonylphénolpolyglycol. On dilue avec de l'eau le concentré en émulsion ainsi obtenu, jusqu'à ce que la concentration désirée d'application ait été atteinte. 10 On fait plonger pendant 1 minute dans cette préparation de substance active des tiques adultes femelles pleines d'oeufs, de l'espèce Boophilus microplus (souche résistante ). Après immersion d'exemplaires femelles, par groupes de 10, des différentes souches de tiques, on transfère les tiques une à une dans des 15 boites en matière plastique dont le fond est garni d'un disque de papier filtre. Au bout de 35 jours, on détermine l'activité de la préparation de substance active en examinant l'inhibition de la ponte d'oeufs fertiles, par rapport à la ponte de tiques témoins non traitées. On exprime l'activité par un pourcentage, 100 % 20 signifiant qu'il n'y a plus de ponte d'oeufs fertiles et 0 $ indiquant que les tiques effectuent leur ponte de la façon normale, comme les tiques témoins non traitées. les substances actives expérimentées, la concentration d'essai, les parasites soumis à l'essai et les résultats obtenus 25 ressortent du tableau suivant. 71 06816 -9- 2081543 Tableau I Essai in vitro d'activité ovicide sur les tiques Substance active Activité ovicide contre Boophilus microplus (souche Biarra) 100 io >50 1o Inhibition à une concentration en substance active ($ en poids) de : Vl»=CH-N^ 0,5 0,08 -4, Nch= I (connue) . L-0-N k ci> Cl-^ >N# Y 0,2 0,08 Il (connue) F*CH> Cl-^ >N«L„J 0,03 0,02 ,a\— F2CHv C1"v__/~ Ns^y^ 0,05 0,02 CHa -CH=CHa 71 06816 _10_ 2081543 Exemples de préparation Exemple 1 On ajoute goutte à goutte, à 20° C, 154 g (l',0 mole) d'oxychlorure de phosphore à une solution de 165 g (1,0 mole) de 4-chloro-3-difluorométhylaniline et de 155,3 g (1*0 mole) de 10 N-butyl-pyrrolidone dans 1000 ml de toluène, on agite pendant 90 minutes à la température ambiante et on chauffe au reflux pendant 4 heures jusqu'à ce que le dégagement de gaz chlorhydrique ait cessé. Après refroidissement, on verse par décantation la solution toluénique, on reprend le résidu dans de l'eau, on 15 aLcalinise la solution à la lessive de soude et on extrait le produit réactionnel par secousses avec un mélange de chloroforme et d'éther. Après avoir chassé le solvant par évaporation et après distillation sous pression réduite, on obtient 166 g de 1-butyl-2-(4-chloro-3-difluorométhy1-phényl)imino-pyrrolidine bouillant 20 à 154-158° sous un vide de 0,2 mm. En opérant d'une façon correspondante, on prépare les phényl-cycloamidines suivantes (tableau II) : 71 06816 2081543 Tableau II £K- (CHa) Ar-N=C ^ * 'n Eb (°C)/mm Ar n R' ' de mercure F.BCv 01 v3" 3 -CH, -CH-CH, l48*/0,2 FjHCv C1\^" 3 CsHt 148-150-/0,2 C4H, 146-148/0,9 F.HC v t FgCH> Cl-f 3- CHg-CHaCH-CH, 158*/0,3 :-c> F,HCv 'CH, C1-/V 3 'CH.-C-CH. 149-153°/0,2 F.HCv Cl-^^- F3CS__ cl-/^- 3 .G,* 150-155 °/0, Q5 -•o- 3 CH.-Ch-Chg 138-l40*/0,.l 71 06816 -12- 2081543 Tableau II (Suite) Eb (°C)/mm Àr n R* ' de mercure F3Ç, Cl-(' NV 3 CsHt 144-»l48*/0,l FSC, Cl-^/- 3 CHj-CH-CH-CH, 156-158 «/0,2 F3c «*©- ch3 Cl-^ ^ 3 CHj-C^CHt 152-l-54°/0f 2 'CV-v F3C, Cl-(' XV- 3 CjH,, 162-164*/O '2 F'cV-\ 3 . C4H* 6.30-132°/0,2 CF. C4H, , 125-126'/O,, 2 71 06816 -13- 2081543 Tableau II (Suite) Eb (°C)/min Ar n R' ' de- mercure CF3 3* C4H, ,160-164*/O f.2 :1V-v •-Ù- CF3 3 C5H, '150-152°/0,2 % CF3 'F3c C1-^\S- 4 C4H, 162-164°/0,2 F, a Cl 5 C4H, ^72-176°/0,2 F4HCv dH0- C4H, 158-l60*/0',2 F,HC. Cl^. 5 C4H, 170-175#/0,2 06816 2081543 Tableau H (Suite) Eb (°C)/mm Ar n R" de mercure 3 chj 117-121 / 0,5 o 3 ch^ 127-130 / 1,0 c?3 of3 .Cl cf3 Cl 0- ch3 110-118 / 0,02 3 û2h5 126-130 / 0,5 cf£ 33h7 132-136 / 0,03 3 cii2-gh=ch2 128-132/ 0,03 cf, 71 06816 -15- 2081543 Tableau II (Suite) Àr •r" Mb (QC)/mm de taercure cf, (ch3)2ch 115-123/0,02 Cl / P- cf, c4h9 133-139/0,03, °?3^> Cl ch, 143-147/1,0 P5C PjC ch2-ch»ch2- 104-112/0,03 71 06816 -16- 2081543 10 15 20 25 Exemple 2 On ajoute goutte à goutte à une solution de 16,5 g de 4-chloro-3-difluorométhylaniline et de 15f5 g de N-butyl-pyrro-lidone dans 25 ml de toluène, une solution de 9»9 g de phosgène chauffe ensuite pendant 4 heures au reflux. Après traitement . comme décrit dans l'exemple 1, on obtient 13*2 g de 1-butyl-2-(4-chloro-3-difluorométhyl-phényl)-imino-pyrrolidine bouillant à 154-158°C sous un vide de 0,2 mm. Exemple 3 On agite énergiquement une solution de 31,4 g de ïï-butyl-thiopyrrolidone et de 40 g de 4-chloro-3-difluorométhylaniline dans 400 ml d'éthanol, en ajoutant 75 g d'oxyde de mercure, pendant 8 heures à 0° et pendant 15 heures à 80°. On isole le précipité par filtration à la trompe, on distille le résidu sous vide et on obtient 12,4 g de 1-butyl-2-(4-chloro-3-difluorométhy1-phényl)-imino-pyrrolidine bouillant à 154-158°C sous un vide de 0,2 mm. Exemple 4 En opérant à 20°, on ajoute goutte à goutte à 24,5 g (0,1 mole) de 4-chloro-3-difluorométhyl-imino-pyrrolidine dissoute dans 100 ml de tétrahydrofuranne, 8,5 g (0,11 mole) de chlorure d'allyle et on chauffe ensuite au reflux pendant une nuit. On isole par filtration à la trompe le précipité formé. On lave le filtrat plusieurs fois avec de l'eau. Après isolement de la phase organique, on concentre par évaporation et on obtient, après distillation, à un point d'ébullition de 130 à 160° sous un vide de 0,2 mm, un mélange de composés de formules : dans 75 ml de toluène, on agite pendant 90 minutes à 20° et on :H, -CH=CH2 71 06816 -17- 2081543 duquel on peut isoler, après distillation sur colonne, la 1-buty1-2-(4-ehloro-3-difluorométhy 1-phény l)-iminopyrrolidine, bouillant à 146-147° sous un vide de 0,05 mm, à l'état pur et en un rendement de 6,8 g. 5 Exemple 5 On chauffe à 110-140° 18,5 g de 4-chloro-3-trifluorométhy1-aniline et 21,5 g de diéthylacétal de N-butyl-pyrrolidone (préparé à partir de fluoroborate de triéthyloxonium et de butyl-pyrroli-done), et on chasse par distillation en 30 minutes l'alcool libéré 10 pendant la réaction. Le résidu donne, après distillation sous vide, 21,3 g de 1-butyl-2-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-iminopyrrolidine bouillant à 150-155° sous un vide de 0,05 mm. Exemple 6 On chauffe au reflux 50 ml de n-butylcaprolactame et 25 ml 15 d'isocyanate de 4-chloro-3-trifluorométhy le jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride carbonique ait cessé. On distille le produit réactionnel sous vide et on obtient 12,5 g de 1-buty1-2-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-imino-azacycloheptane bou.iI3.ant à 172-176° sous un vide de 0,2 mm. 20 Exemple 7 On ajoute 31,4 g (0,2 mole) de chlorure d'acide Y -ehloro-butyrique à une solution de 37 g (0,2 mole) de 4-chloro-3-trifluor-aniline dans 350 ml de benzène, on chauffe au reflux pendant 2 heures, on refroidit, on ajoute 48,7 g de pentachlorure de phosphore 25 et on chauffe progressivement au reflux. Lorsque le dégagement de gaz chlorhydrique est terminé, on distille sous vide 1'oxychlorure de phosphore formé et on obtient le 1,4-dichloro-1-(4-chloro-3-trifluorophényl-imino)-butane sous la forme d'une huile peu volatile. On reprend cette huile dans 100 ml de benzène, on l'ajoute 30 goutte à goutte, à 20°, à 33 g (0,45 mole) de butylamine dans 200 ml de benzène et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On verse dans de l'eau glacée, on alcalinise à la lessive de soude et on traite comme'dans l'exemple 1. On obtient 43 g de 1-butyl- 2-(4-chloro-3-trifluorométhy1-phényl)iminopyrrolidine bouillant 35 à 150-155° sous un vide de 0,05 mm. 71 06816 .,8. 2081543 - REVENDICATIONS -1..Nouvelles fluorométhy1-phény1-cycloamidines, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule : N" r" dans laquelle n est égal à 3> 4 ou 5» m est égal à 0, 1 ou 2 ; R est un groupe trifluorométhyle ou difluorométhyle, R' est un 10 halogène, de préférence le chlore, le fluor ou. le brome, et, en outre, un groupe alkyle ou alcényle ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone et R" est un groupe alkyle ou alcényle en à Cg. 2. Procédé de préparation de fluoralkylphény1-cycloamidines et de leurs sels, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des 15 dérivés d'aniline de formule : R (dans laquelle R, R' et m ont les définitions données dans la 20 revendication 1), avec des lactames de formule : r"-n • >, n w 25 (dans laquelle R" et n ont les définitions données dans la revendication, 1 et ¥ désigne de l'oxygène ou du soufre) ou avec leurs sels ou leurs dérivés réactifs, éventuellement en présence d'agents de condensation. 3. Procédé de préparation de fluoralkylphény1-cycloamidines 30 et de leurs sels, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des amidines cycliques de formule : 71 06816 -19- 2081543 5 (dans laquelle R, R' et m ont les définitions données dans la revendication 1) , avec des agents d'alkylation de formule : (dans laquelle R" a la définition donnée dans la revendication 1 et B est un groupe ester réactif, un halogène, un groupe aryl-10 sulfonyloxy ou alkylsulfonyloxy). 4. Procédé de préparation de fluoralkylphény1-cycloamidines et de leurs sels, caractérisé par le fait qu'on acyle des anilines de formule : (dans laquelle R, R' et m ont les définitions données dans la revendication 1) avec des chlorures d'acides (j) -halogénalcanoïques, on transforme les produits d'acylation avec des halogénures de 20 phosphore en halogénures d'imides correspondants de formule : 25 et on les fait réagir avec des aminés de formule : R"-NH2 dans laquelle R" a la définition donnée dans la revendication 1. 5. Procédé de préparation de fluoralkylphény1-cycloamidines et leurs sels, caractérisé par le fait qu'on chauffe des isocyanates 30 d'atyle de formule générale : B - R» 15 71 06816 2081543 (R' -N=C=0 v / R ou des chlorures d'acide carbamique de formule Ç ^-NH-GOCl (formules dans lesquelles R, R' et m ont les définitions données dans la revendication 1) avec des lactames de formule générale : 10 /"""N jon2)n C II 0 dans laquelle R" a la définition donnée dans la revendication 1. 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le 15 fait qu'on fait réagir des thiolactames de formule : ^ «?H2>n R"-NT ' > S (dans laquelle R" a la définition donnée dans la revendication 1) 20 avec les anilines substituées en présence d'agents de désulfu-ration tels que HgO, Ag20 ou Hg(CN)2. 7. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des acétals de formule : ~ Wn- 25 R" -N Àlkyl- (T O-Alkyla 71 06816 -21- 2081543 (dans laquelle RM répond à la définition donnée dans la revendication 1) avec les anilines substituées. 8. Compositions destinées à la lutte contre des ectoparasites, caractérisées par le fait, qu'elles présentent une teneur en 5 fluoralkylphény1-cycloamidines ou en leurs sels suivant la revendication 1. 9. Compositions suivant la revendication 8, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en outre des diluants et/ou des agents tensio-actifs. 10 10. Procédé de lutte contre des ectoparasites, caractérisé par le fait qu'on fait agir des fluoralkylphény1-cycloamidines ou leurs sels suivant la revendication 1 sur des ectoparasites ou sur leur habitat.