Brevet FR2104729A1 — publié le 19720421

' La présente invention résulte de la division de notre demande de brevet d'invention F7 N° 70/09863, déposée le 19 mars 1970. La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés tricycliques de formule générale I : CH I R - N - (0Ho) - COOR' 2'n dans laquelle : (1) A représente un pont choisi parmi les radicaux -(cïï^)^ -0-, -(CH^) p -S-, -SO^- et -(CH^)^ dans lesquels : - p prend les valeurs 1 ou 2 ; et 10 - représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; (2) X et I représentent chacun, simultanément ou alternativement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome. (3) R et H' représentent chacun, simultanément ou alternativement, un 15 atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée ; et (4) n est un nombre entier variant de 1 à 12 inclus. Les nouveaux dérivés de formule générale I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène sont des composés amphotères donnant à la fois des sels 20 métalliques avec les bases des métaux alcalins ou alcalino-terreux, telles que par exemple, les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de sodium, potassium ou calcium, et des sels avec des acides minéraux ou organiques, tels que par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphori-que, acétique, propionique, maléique, fumarique, méthane sulfonique, tartrique, 25 citrique, oxalique et benzoïque. Les dérivés de formule générale I, dans laquelle R' représente un radical alkyle, sont des composés basiques donnant des selB avèc les acides minéraux ou organiques énumérés ci-dessus. Tous ces sels sont inclus dans la présente invention. Les dérivés de formule générale I possèdent un atome de carbone assy-30 métrique, donc existent sous forme d'isomères optiques qui font également à ce titre, partie de l'invention. Le procédé de préparation de ces dérivés consiste à condenser un dérivé halogéné de formule générale II : 71 32198 2 2104729 ~OCckX5" t_L il li ii n i Hal dans laquelle A, X et Y ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un qj -amino ester aliphatiqué de formule générale III : 5 r - m - (ch2)n - coor' iii dans laquelle R et n ont les valeurs définies ci-dessus et R' représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en vue d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur, puis à saponifier ces esters ainsi obtenus, pour former les dé-10 rivés de formule générale I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène. La condensation se fait dans un solvant organique adéquat tel que le nitrométhnne, l'acétonitrile ou la diméthylformamide, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être un excès d'oj-amino ester (ill), une aminé tertiaire, une base pyridique, un carbonate 15 ou un bicarbonate alcalin ou alcalino terreux. La réaction est en général légèrement exothermique et s'effectue à une température comprise entre 20 et 100° G. La saponification de l'ester formé est effectuée soit en milieu alcalin hydroalcoolique, soit en milieu acide fort hydroalcoolique. Les dérivés halogénés II de départ ont été préparés par des méthodes 20 connues en soi, à partir des dérivés hydroxylés correspondants que l'on traite soit par l'acide chlorhydrique sec, soit par le chlorure de thionyle. Ces dérivés hydroxylés sont eux-mêmes préparés à partir des cétones correspondantes dont la plupart sont des dérivés connus. Les constantes physiques des matières premières nouvelles, qu'elles 25 soient cétones, klcools ou halogénures, sont données dans les exemples suivants. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. Les points de fusion sont déterminés, sauf avis contraire, au bloc Kofler. Ce sont en réalité des points de décomposition dont la détermination est peu précise. PLE 11 30 Chlorhydrate de l'acide dl [chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinyl-11]ami- no—7 heptanoïque COOH ,, 71 32198 3 21047 29 ~ 2 g d'acide chlore-4 (oc-phénylthio) toluique Bont ajoutés à une solution de 7,2 g d'anhydride phosphorique, P^O^, dans 5 ni d'acide phosphorique. On maintient le mélange réactionnel à 100°C durant 2 heures sous agitation. On décompose par la g2,ace, puis extrait au benzène. La phase benzénique est lavée 5 à la soude diluée puis à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient 1 g de chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinone-11, fondant (micro Kofler) à 152-153° C. - 4,5 g de chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinone-11 dans 50 ml de méthanol sont traités par 1,31 g de borohydrure de sodium. Après le traitement habituel, 10 on obtient 4 g d'alcool brut correspondant, P.F. 110-115° C. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient 3,2 g de chloro-8 dibenzo (b,e) thié-pinol-11 fondant à 115-117° C. - 2,8 g de 6hloro-8 dibenzo (b,e) thiépinol-11 sont ajoutés à 50 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est maintenu à reflux pendant 1 heure puis 15 l'excès de réactif est évaporé sous vide. Le résidu cristallisé est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient 2 g de dichloro-8,11 dibenzo (b,e) thiépine, fondant à 121-123® C. - 7,2 g de dichloro-8,11 dibenzo (b,e) thiépine réagissent avec 9 g d'amino-7 heptanoate d'éthyle dans le nitrométhane, selon le processus décrit 20 l'exemple 1 de la demande de brevet N° 70.09 863» On obtient finalement 10,9 g de produit, à 99 de [chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinyl-11] amino-7 heptanoate d'éthyle, sous forme de gomme, non cristallisé. 9,9 S de cet ester sont traités par 60 ml d'acide chlorhydrique normal, et on maintient le reflux pendant 2 heures. On évapore le tout sous vide. Le résidu est repris par 50 ml 25 d'acétonitrile. L'ensemble est .'porté à reflux, puis filtré, à chaud, Le produit essoré et séché est alors recristallisé dans l'eau distillée. On obtient 6 g de chlorhydrate de l'acide dl [chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinyl-11] amino-7 hepta-nolque, fèndant instantanément à 200-210° C. bxekpt.es 2-16 50 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, ont été préparés les déri vés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant. Ce tableau contient également les points de fusion des matières premières utilisées lorsque celles-ci sont des produits nouveaux : 71 32198 4 2104729 Ex A X Y R R' n forme isolée P.F. instantané PF dérivé chloré corresp. PP dérivé hydrox. corresp. 2 -ch2-o- h h h C2E5 5 chlorhydrate 180°C non isolé pur - 3 l o I CNJ W o 1 Cl-2 h h h 6 chlorhydrate 204°C 122-126°C 138-140° c 4 1 o 1 W™ o Cl-3 H H E 6 chlorhydrate 190°C 80-84°C 113-115° C 5 1 0 1 H™ o 1 F-2 H H H 6 chlorhydrate 206°C 154-158°C 76-78°C 6 -CH2-0- H Cl-8 H E 6 chlorhydrate 180°C 110—115°C 104-108e C 7 -CH2-S- Cl-3 H CE3 h 5 acide libre 140-142°C non isolé pur - 8 -ch2-s- Cl-3 H h h 6 chlorhydrate 210°C non isolé pur - 9 -CH2-S- Cl-3 Cl-9 H E 6 chlorhydrate 210°C 100-102°C 160-162* c 10 -ch2-s- Cl-2 h ' .h E 5 chlorhydrate 200-203°C 104-106°C 158-160" c 11 -ch2-s- Cl-3 h H E 5 chlorhydrate 181-182°C non isolé pur 140-142e c 12 -CH2-S- Cl-2 H h h 6 chlorhydrate - - - 13 -ch2-s- Cl-3 e h E 6 chlorhydrate 200°C - - 14 -CH2H302- Cl-3 H H E 5 chlorhydrate 206°C - - 15 H E E h 5 chlorhydrate 210-212°C - - 16 H ' H H E 6 chlorhydrate 247-248°C - - Les nouveaux dérivés tricycliques et leurs sels physiologiquement acceptables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés psychostimulante, antidépressive, analgésique, antitussive, et antihistaminique. Leur toxicité est faible et la DL,-A déterminée chez la souris varie de 450 à) 500 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 200 à}1200 mg/kg par voie orale. 71 32198 5 2.104729 ' L'activité stimulante sur le système nerveux central a été mise en évidence par l'actograpMe chez la souris. A la dose de 5 à 40 mg/kg, les nouveaux produits augmentent le nombre des déplacements des animaux 4 à 5 fois par rapport aux témoins, 2 heures après l'administration par voie sous-cutanée, in-5 trapéritonéale ou orale. Par le môme test, on a pu observer que les dérivés de l'invention antagonisent les effets dépresseurs de la réserpine aux doses 25 à 50 mg/kg. Pour la recherche de l'activité analgésique, on a utilisé la méthode de Woolf et Mac Donald (j. Pharm. 80. 300 (1944)). Il a été constaté que les 10 dérivés de l'invention, administrés à la souris par voie intrapéritonéale à la dose de 5 à 20 mg/kg, augmentent le seuil de perception de la douleur de 30 à 60 JÉ. ' L'activité antitussive a été étudiée par la méthode de R. Goosirald (Are. fschg. 8, 550 (195S)). Les nouveaux dérivés, administrés par voie sous-15 cutanée aux doses de 2 à 20 mg/kg au cobaye, diminuent de 40 à 60 $ la toux des animaux soumis pendant 4 minutes à l'effet d'un aérosol à 40 ^ d'acide citrique. Les nouveaux dérivés inhibent le bronchospasme du cobaye, provoqué par l'injection i.v. d'histamine (Konzett et Rossler ; Arch. Exp. Path. ïï. Phar^ 20 195 71 (1940)). Les doses de 2,5 à 5 mg/kg i.v. des dérivés de l'invention exercent une inhibition de 26 à 65 Les propriétés ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité, permettent l'utilisation des nouveaux dérivés en thérapeutique et notamment dans le traitement des troubles psychonévrotiques, de la douleur et de la toux. 25 La présente invention comprend les compositions pharmaceutiques des tinées à l'administration orale, rectale ou parentérale, contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, tel que par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, stéarate de magnésium et beurre de cacao. 30 Les doses utilisées peuvent varier de 10 à 100 mg 1 à 5 fois par jour. 71 32198 6 2104729" - REVENDICATIONS - 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés tricycliques de formule générale I : t-GJO R - N - (CH_) - COOR' i n dans laquelle : 5 - A représente un pont choisi parmi les radicaux : —(CH^)^ -0- ; -(CHg)^ -S- ; -(CB^)^ -SOg- et -(CHg)^ -HR^-, dans lesquels : - p prend les valeurs 1 ou 2 ; et - R.j représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; 10 - X et T représentent chacun, simultanément ou alternativement, un ato me d'hydrogène ou un atome d'halogène ; - R et R' représentent chacun, simultanément ou alternativement, un a-tome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire ou .ramifiée, et 15 - n est un nombre entier variant de 1 à 12 inclus. 2. Les sels d'addition avec des bases ou des acides compatibles des dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène. 3. Les sels d'addition avec des acides compatibles des dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 ato- 20 mes de carbone. 4. L'acide dl [chloro-8 dibenzo (b,e) thiépinyl-11] amino-7 heptanoïque. 5. L'acide dl [fluoro-2 dibenzo (b,e) oxépinyl-11] amino-7 heptanoïque. 6. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 5 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 25 7. Le procédé de préparation-des dérivés selon 1 à 5 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogène de formule générale II : A X II CH I Eal dans laquelle A, X et T ont les significations énoncées dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec unqj-amino 7i 32198 7 2104729" \ ester aliphatique de formule générale III : R - KE - (CH„) - COOR' III 2 n dans laquelle R et n ont les significations énoncées dans la revendication 1 et R' représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes 5 de carbone, en vue d'obtenir les dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un radical alkyle inférieur, puis l'on saponifie les esters ainsi obtenus pour former les dérivés de formule générale I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène. 8. Le procédé de préparation selon la revendication 7 caractérisé en ce que la 10 condensation des dérivés II et III s'effectue dans un solvant organique en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, à une température comprise entre 20 et 100°C. 9. Le procédé de préparation selon la revendication 7 caractérisé en ce que la saponification de l'ester est effectuée soit en milieu alcalin hydroalcoalique, 15 soit en milieu acide fort hydroalcoolique. 10. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 10 à 100 mg, d'un médicament selon 1 à 6 pour le traitement notamment des troubles psychonévrotiques, de la douleur et de la toux.