Brevet FR2100650A1 — publié le 19720324

L'invention a pour objet le ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide de la formule I et ses sels avec des bases organiques et anorganiques. Parmi les sels, on préfère les sels pharmacologiquement tolérables, en particulier les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium, de magnésium, de fer, d'amines et d'ammonium, les amines à envisager étant de préférence la morpholine, la pyrrolidine, la pipéridine et la triéthanolamine et le cation ammonium pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles ou aralkyles. On préfère particulièrement le composé de la formule I lui-même et son sel de calcium. L'invention a aussi pour objet un procédé pour la préparation du (1-phénylsulfinyléthyl N,N1-diphényl malonomonohydrazide et de ses sels avec des bases organiques et anorganiqueso le procédé se caractérise par le fait que a) on traite des dérivés de l'acide malonique de la formule générale II où I et Y peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy avec 1 à 6 atomes-de carbone, en particulier un groupe méthoxy ou éthoxy,ou un groupe aralkyloxy avec 7 à 10 atomes de carbone, en particulier un groupe benzoloxy, en les faisant réagir dune façon connue en soi avec un dérivé d'hydrazine de la formule générale III où R désigne le groupe acyle d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé avec jusqu'à 5 atomes de carbone ou un groupe aroyle ; b) on oxyde l'atome de soufre du produit intermédiaire formé en un groupe sulfinyle ; c) on saponifie le produit intermédiaire ainsi obtenu et éventuellement d) on convertit le produit de la réaction ainsi obtenu en acide libre ou en sel désiré. Dans une forme d'exécution préférée du procédé selon l'invention, on part d'un dérivé de l'acide malonique de la formule générale II, où I désigne un groupe alcoxy avec 1 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe méthoxy ou éthoxy, et Y désigne un atome de chlore. Cette forme d'exécution préférée du procédé selon l'invention est illustrée à titre d'exemple par le schéma de réaction suivant. Dans l'hydrolyse d'ester d'un mono-(N'-acyl N,N'-diphényl) -hydrazide d'ester de l'acide n -phénylsulfinyléthyl malonique, on opère de préférence en milieu aqueux avec des hydroxydes alcalins dans la proportion molaire 1:1 en employant des solvants miscibles avec l'eau, par exemple des monoalcools ou polyalcools inférieurs, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne de préférence à une température de 0 C à 400 C. La saponification du mono-(N'-acyl N,N'-diphényl)-hydrazide de l'acide p -phénylsulfinvylOthyl malonique obtenu se fait de préférence avec 3 à 4 équivalents dthydroxyde alcalin dans l'eau à température élevée, de préférence entre 400 C et 900 C. Les sels alcalins, de magnésium et d'amines facilement solubles dans l'eau du composé de la formule I peuvent de façon habituelle être préparés par réaction du composé de formule I avec un hydroxyde alcalin ou de magnésium ou avec des amines, les amines à employer de préférence étant la morpholine, la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine ou la triéthanolamine. Les sels peu solubles dans l'eau peuvent se préparer à partir de sels facilement solubles dans 11 eau du composé de formule I par double décomposition avec les bases anorganiques polyacides de sels métalliques solubles dans l'eau ou de façon habituelle i partir du composé de formule I et des hydroxydes de métaux polyvalents, de préférence l'hydroxyde de calcium. D'après le brevet français 3853 M, il est connu que les hydrazides maloniques substitués possèdent une activité antiphlogistique et antipyrétique pour une toxicité relativement faible et peuvent être employés pour le traitement et la prophylaxie de la thrombophlébite et des maladies rhumatismales. Le composé de formule I et ses sels ne possèdent au contraire qu'une très faible action antiphlogistique et antipyrétique, mais présentent un effet uricosurique étonnamsent marqué et une tolérance remarquable. Après administration orale, ils abaissent le niveau d'urée du sérum et élèvent l'élisina- tion d'acide urique dans l'urine. L'invention a encore ainsi pour objet des médicaments caractérisés par le fait qu'ils contiennent un composé de formule I et/ou un ou plusieurs de ses sels. On préfère des médicaments qui contiennent le composé de formule I et/ou ses sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium, de magnésium, de fer, de morpholinium, de pyrrolidinium, de pipéridinium, de triéthanolamionium et/ou d'ammonium. Les médicaments de l'invention peuvent se présenter sous la forme de dragées, de tablettes, de capsules, de suppositoires, de sirops et de crèmes. Si les médicaments de l'invention se présentent sous la forme de solutions pour l'administration parentérale, par exemple pour des injections intramusculaires ou intraveineuses, ils contiennent avantageusement le composé de formule I sous la forme de ses sels alcalins, de magnésium et/ou d'amines, facilement solubles dans l'eau. Comme dose journalière on donne de préférence 50 à 1000 mg, en particulier 200 a 600 mg, du composé de formule I sous la forme de l'acide et/ou des sels. Les médicaments de l'invention provoquent une normalisa tion de l'hyperuricémie et peuvent donc être employés pour le traitement de la goutte. Pour montrer l'action uricosurique par essais sur des animaux, on a utilisé le procédé d'examen décrit par G. Coppi et Go Bonardi (Boll. Soco italo Biol. sper. 41, 712, 1965) et on a déterminé l'acide urique éliminé de façon enzymatique selon E. PRAETORIUS et H. POULSEN (J. Clin. Lab. Invest. 3, 273, 1953). D'après le tableau I qui suit, il apparaît que ltélimina- tion d'acide urique par le rat après une administration orale de 75 mg/kg de 13-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide (appelé ci-après "phénosulfazide") est augmentée en 24 heures de plus de 65 % par rapport à la mesure témoino De plus, le tableau montre que le phénosulfazide présente, par comparaison avec la diphényl-1,2 (phénylsulfinyl-2 éthyl)-4 pyrazolidine dione-3, 5 (sulfinpyrazone) dans les conditions d'essai choisies, une action uricosurique durant plus longtemps et effectue une élimination totale un peu plus élevée de l'acide urique pendant 24 heures Tableau I Elimination de l'urée (mg d'acide urique par kg de rat) après une administration orale de phénosulfazide et de sulfinpyrazone 0 à 3 heures 0 à 7 heures 0 à 24 heures 0 à 3 heures 0 à 7 heures 0 à 24 heures Groupe témoin 1,40 5,00 Groupes d'essai Groupe 1 (phénosulfazide) Groupe 2 (sulfinpyrazone) (6 animaux, 3 cages) (6 animaux, 3 cages) 1 jour,75 mg/kg de corps actif valeur moyenne 2,06 3,59 8,65 2,77 3,70 7,53 2 jour, solution salée physiologique valeur moyenne 0,49 1,02 3,42 0,48 0,99 3,52 3 jour, 75 mg/kg de corps actif valeur moyenne 2,34 3,68 8,28 2,50 3,33 7,16 Augumentation de l'élimination d'acide urique par rapport au groupa témoin 1 jour 156 % 73 % 164 % 51 % 3 jour 163 % 66 % 138 % 43 % La tolérance particulièrement bonne et par suite le plus grand index thérapeutique par comparaison avec la sulfinpyrazone uricosurique connue apparat d'après le tableau II. Le phénosulfazide est, par application intrapéritonéale, trois fois mieux tolérée et en outre (voir le tableau I) d'une meilleure action uricosurique que la sulfinpyrazone Le sel de calcium du 0 -phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide (phénosulfazide de calcium) se montre même, par essais sur les animaux, cing fois plus tolérable que la sulfinpyrazone. Tableau II Tolérance après une administration pour le rat et la souris DL50 mg/kg Substances rat souris souris voie orale voie orale iopo Phénosulfazide - 2150 854 (sel de Na) (sel de Na) Phénosulfazide-Ca > 2000 > 2800 Sulfinpyrazone Lit.(1) 375(1) 298(1) Valeurs particulières 618 330 (1) R. DOMENJOZ :: Annals of the New York Academy of Sciences 86, 263-265 (1960) D'après le tableau suivant III, il apparat que le phénosulfazide présente, par comparaison avec les hydrazides maloniques substitués décrits dans les brevets français 3853 M et 1 492 830, une remarquable stabilité de conservation. Tableau III Comparaison de la stabilité de conservation du butyl-2 N,N'-diphényl malonomonohydrazide et du ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide température durée de teneur en de conser- conser- corps actif Substances vation vation après conservation Butyl-2 N,N' -diphényl malonomonohydrazide (acide libre) 470 C 9 jours 84 * ss-phénylsulfinyléthyl 470 C 14 mois > 98 % N,N' -diphényl malonomonohydrazide (acide libre) 57 C 14 mois > env. 97 % Le tableau suivant IV donne une vue des propriétés physiques de quelques sels métalliques du (ss-phénylsulfinyléthyl) N,N'-diphényl malonomonhydratzide. Tableau IV Sel métallique Point de fusion Solubilité (cation) C peu soluble dans l'eau; Al > 320 soluble dans le chloroforme; peu soluble dans l'acétone; peu soluble dans l'éthanol. facilement soluble dans l'eau; Mg > 320 soluble dans le chloroforme; peu soluble dans l'acétone; très peu soluble dans l'étha nol. Fe > 320 peu soluble dans l'eau, le chloroforme et l'acétone. peu soluble dans l'eau; Ni 134-135 soluble dans le chloroforme et (décomposition) l'acétone; peu soluble dans l'éthanol. peu soluble dans l'eau; Co 133-134 facilement soluble dans le (décomposition) chloroforme et l'acétone; peu soluble dans l'éthanol. Mn > 320 peu soluble dans l'eau, le chloroforme et l'acétone. On indiquera ci-dessous un exemple d'une composition de dragées pour les médicaments de l'invention. Sel de calcium du ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide 105,8 Amidonde mais 32,2 Lactose 12,0 Formaline-Caséine 30,0 Polyvinylpyrrolidone (masse molaire moyenne 25 000) 6,0 Laurylsulfate de sodium 5,0 Talc 7,0 Stéarate de magnésium 2,0 Envelope de dragée Sucre et un peu de talc 150,0 Poids total 350,0 mg Les exemples gui suivent illustrent le procédé de l'invention sans présenter aucun caractère limitatif. Exemple 1 ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide (phénosulfazide) a) On dissout 29,6 parties en poids d'ester diéthylique de l'acide 13 -phénylsulfinyléthyl malonique dans 60 parties en poids d'éthanol et en 45 minutes on ajoute une solution de 5,9 parties en poids de KOR dans 80 parties en poids d'éthanol. Après 8 heures d'agitation à la température ambiante, un échantillon étendu d'eau dans le rapport 1:10 présente une valeur de pH de 7,5. L'éthanol est éliminé sous vide, le reli quat est traité par 60 ml de benzène et soumis de nouveau à une évaporation sous vide. Après répétition de eette opération, on obtient le sel de calcium de l'ester monoéthylique de l'acide (3-phénylsulfinyléthyl malonique sous forme de masse cristalline blanche. b) La quantité totale du sel d'ester obtenu est mise en suspension dans 80 parties en poids de toluène et en 45 minutes on ajoute avec agitationà700Cre solution de 17,9 parties en poids de chlorure de thionyle dans 35 parties en poids de toluène, puis on maintient pendant 5 heures à une température de 900 C en agitant constamment. Après achèvement du dégagement de gaz, les parties volatiles sont éliminées dans le vide et on obtient avec un rendement guantitatif du chlorure d'ester éthylique de l'acide ss-phénylthioéthyl malonique. c) Une solution de tout le chlorure d'ester dans 30 parties en poids de toluène est ajoutée en 40 minutes goutte à goutte à une solution de 15,8 parties en poids de N-acétylhydrazobenzène et de 9,1 parties en poids de triéthylamine dans 70 parties en poids de toluène en agitant. Après achèvement de l'addition, on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante et on extrait ensuite le mélange de la réaction deux fois par 50 parties en poids de 2n-ECl à chaque fois, puis deux fois par 50 parties en poids de 2n-NaOH à chaque fois et enfin trois fois par 50 parties en poids d'eau à chaque fois. La phase organique est évaporée après séchage sur MgS04 et on fait cristalliser le reliquat dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (1:1), après quoi on obtient 28,4 g (85,3 * du rendement théorique calculé sur le N-acétylhydrazobenzène) de mono-(N'-acétyl N,N' -diphényl)- hydrazide de l'acide p-phénylthioéthyl malonique d'un point de fusion de 76-78 C. d) A une solution de 9,5 parties en poids de ce composé dans 75 parties en poids d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 2,05 parties en poids d'eau oxygénée à 30 * dans 25 parties en poids d'acide acétique glacial. Après repos pendant une nuit, on débarrasse sous vide le mélange en réaction des parties volatiles, après quoi on obtient une huile jaune clair qui représente le mono-(N'-acétyl N,N'-diphényl)-hydrazide de l'ester monoéthylique de l'acide ss-phénylsulfinyléthyl malonique qu'on soumet aussitôt au traitement de finition. e) L'huile obtenue est agitée à la température ambiante pendant 3 heures avec 20 parties en poids de 1n-NaOH et 45 parties en poids d'alcool. On acidifie par HCl concentré jusqu'au pH 2. Par trituration, on fait cristalliser 8,05 parties en poids (86,5 % du rendement théorique) de ss -phénylsulfinyléthyl N' -ac étyl-N, N' -diphényl malonomonohydrazide d'un point de fusion de 157 - 158 C. f) On chauffe pendant 6 heures à 500 C 8,05 parties en poids de ce composé et 60 parties en poids de 1n-NaOH. On extrait ensuite le mélange en réaction 2 à 3 fois par 5 parties en poids de toluène à chaque fois o La phase aqueuse est réglée au pH 7 par de l'acide chlorhydrique demi-concentré et la solution est traitée par du charbon actif et de la terre décolorante. La solution obtenue ci-dessus du sel de sodium du ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide est acidifiée jusqu'au pH 1 par de l'acide chlorhydrique demiconcentré et on fait recristalliser dans l'éthanol le produit précipité. On obtient 5,8 parties en poids (79 % du rendement théorique) de l'acide libre d'un point de fusion de 151-1520C (décomposition). Exemple 2 Sel de calcium du /3 -phénylsulfinyléthyl N ,N' -diphényl malonomonohydrazide a) La solution obtenue selon l'exemple If du sel de sodium de ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide est traitée par une solution de 1,1 partie en poids de chlorure de calcium dans 25 parties en poids d'eau. On obtient 5,7 parties en poids (74,5 % compté sur le ss-phénylsulfinyléthyl N'-acétyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide) du sel de calcium d'un point de fusion de 1420 - 1440 C (décomposition). b) 5,8 parties en poids de ss ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide, dissous dans 13,7 parties en poids de în-NaOH et 50 parties en poids d'eau donnent, après la précipitation avec une solution de 0,9 partie en poids de chlorure de calcium dans 20 ml d'eau, 5,7 parties en poids de sel de calcium (94 % du rendement théorique) d'un point de fusion de 1420 - 1440 C (décomposition). Exemple 3 Sel de morpholinium du '3-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide. On agite ensemble 10 g de (3-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide dans 100 ml d'eau et 2,06 g de morpholine jusqu'à obtention d'une solution claire. On obtient des solutions aqueuses analogues par remplacement de la morpholine par 2,02 parties en poids de pipéridine, 1,68 partie en poids de pyrrolidine, 3,54 parties en poids de triéthanolamine et 4,6 parties en poids de pipérazine. 6H20. Exemple 4 Sel d'aluminium du ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomohydrazide. On mélange 10 parties en poids de p ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide, 100 parties en poids d'eau et 12,8 parties en poids de 2n-NaOH jusqu'à fornation d'une solution claire. On filtre et on ajoute une solution de 3,81 parties en poids de AlCl3.6H2O dans 20 parties en poids d'eau à 300 C. Après agitation d'une demi-heure, on filtre et on sèche le précipité sous vide à 500 C. Si on remplace la quantité de AlCl3.6H20 utilisée pour la précipitation du sel d'aluminium par 2,13 parties en poids de FeCl3.6H20, 3,1 parties en poids de NiSO406H20, 2,92 parties en poids de MgSO4.7H2O, 3,45 parties en poids de Co(NO3)2.6H2O, 2,65 parties en poids de MnSO4.4H2O, on obtient les précipités correspondants des sels métalliques peu solubles dont les propriétés physiques sont indiquées au tableau IVo R E V E N D I C A T I O N S ss-phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide et ses sels avec des bases organiques et anorganiques. 2. sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium de magnésium, de fer, de morpholinium, de pyrrolidinium, de pip éridinium, de triéthynalammonium et d'ammonium du p -phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide, le cation ammonium pouvant être substitué par des radicaux alkyles ou aralkyles. 70 Sel de calcium du ss -phénylsulfinyléthyl N,N'-diphé- nyl malonomonohydrazide. 4. Procédé pour la préparation de (3-phénylsulfinyléthyl NN'-diphényl malonomonohydrazide et de ses sels avec des bases organiques et anorganiques, caractérisé par le fait que: a) on traite des dérivés de l'acide malonique de la formule minérale II où x et Y peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome dthalogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy avec 1 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe méthoxy ou éthoxy ou un groupe aralkyloxy avec 7 à 10 atomes de carbone, en particulier un groupe benzoloxy, en les faisant réagir d'une façon connue en soi avec un dérivé d'hydrazine de la formule générale III où R désigne le groupe acyle d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé avec jusqu'à 5 atomes de carbone ou un groupe aroyle; b) on oxyde l'atome de soufre du produit intermédiaire formé en un groupe sulfinyle ; c) on saponifie le produit intermédiaire ainsi obtenu et éventuellement d) on convertit le produit de la réaction ainsi obtenu en acide libre ou en sel désiré. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise comme composé de départ un dérivé de l'acide malonique de la formule générale II, où x désigne un groupe alcoxy avec 1 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe méthoxy ou éthoxy,et Y désigne un atome de chlore. 6. Procédé selon la revendication 4 ou la revendication 5, caractérisé par le fait que, dans le stade de réaction c), on hydrolyse entre environ 0 et 400 C un mono-(N'-acyl N,N'-diphé- nyl)-hydrazide d'ester d'acide (3-phénylsulfinyléthyl malonique en milieu aqueux par des hydroxydes alcalins dans une proportion molaire 1:1 avec utilisation de solvants miscibles avec l'eau, en particulier de monoalcools ou polyalcools inférieurs, iie dioxanne ou de tétrahydrofuranne, et qu'on saponifie le mono-(N'-acyl N,N' -diphényl)-hydrazide d'acide (3-phénylsulfinyléthyl malonique ainsi obtenu par 3 à 4 équivalents dthydroxyde alcalin dans 11 eau à température élevéé, en particulier entre 400 et 900 C. 7. Médicament caractérisé par le fait qu'il contient du (3-phénylsulfinyléthyl X,N'-diphényl malonomonohydrazide et/ou ses sels avec des bases organique s et/ou anorganiques. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il contient du P -phénylsulfinyléthyl N,N'-diphényl malonomonohydrazide. 9o Médicament selon la revendication 7 ou la revendication 8, sous la forme de dragées, de tablettes, de capsules, de suppositoires, de sirops, de crèmes et de solutions pour l'administration parentérele. 10. Médicament selon l'une quelconque des revendications 7 à 9,caractérisé par la teneur additionnelle en corps pharmaceutiques auxiliaires et supports.