Brevet FR2077887A1 — publié le 19711105

La présente invention est relative å de nouveaux sulfonamides ayant unnoyau pyrimidine, de formule: dans laquelle Rt, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 a' 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle ou isoamyle, ou un atome d'halogène (par exemple un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode), R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur à canine linéaire ou ra mifiée de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle ou isoamyle, et n est un nombre entier égal à O ou 1. Les sulfonamides représentés par la formule (I) sont nouveaux et possèdent une activité puissante de réduction du taux de sucre sanguin. La présente invention a pour buts: - de fournir de nouveaux sulfonamides représentés par la formule (I), utilisables comme agents abaissant le taux du sucre sanguin; - de fournir un procédé de préparation desdits sulfonamides représentés par la formule (I), consistant à faire réagir un composé 2-amino~pyrimidinique de formule ( dans laquelle R1, R2 R3 et n ont les significations précitées, sur un composé benzènesulfonylique de formule (III) dans laquelle R4 a la signification précitée et X est un atome d' halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, ou un groupe réactif capable de donner un groupe -S02NE-, par exemple un groupe anhydride d'acide mixte, reste d'ester ou cyanure, en l'absence ou en la présence d'un solvant inerte tel que le dioxane, l'acétone, le tétraformamide, le diméthylformamide, le diéthylformamide, le diméthylacétamide, etc.. en présence d'un catalyseur d'acylation telque la pyridine, la picholine, la jutidine, la quinoléine, la dimethyl aniline, la triéthylamine, l'acétate de sodium, etc. On effectue tout d'abord la réaction à température ambiante, puis à température élevée, jusqu a environ 60 à 1200C. On peut éventuellement zaïre varier la température de manière qu'elle ait une valeur plus élevée ou plus basse. La réaction se poursuit rapidement et il se forme tin mélange réactionnel jaune ou brun dans lequel des cristaux - précipitent rapidement. Une fois la réaction terminée, on peut séparer les cristaux du mélange réactionnel de manière classique. Par exemple, on refroidit le mélange réactionnel afin d'obtenir le produit désiré sous la forme d'un précipité qu' on filtre, lave et sèche. On peut recristalliser le produit brut dans un solvant organique tel que l'éther monométhylique de l'éthy- lène glycol, le diméthylformamide, etc.. Les matières de départ de formule (Il) mises en oeuvre dans le procédé.oelon la présente invention peuvent être obtenues en faisant réagir un composé 2-amino-4-méthyl pyrimidinique substitué en 5 de formule (IV) dans laquelle B3 a la signification précitée, sur un phénylaldéhyde de formule (v) dans laquelle R1, R2, et n ont les significations précitées, dans l' acide acétique en présence d'acide: sulfurique. L'étude pharmacologique de certains composés représentatifs de formule (I) selon la présente invention a été effectuée comme suit De l'alloxane monohydraté dissous dans l'eau distillée est injecté par voie intraveineuse dans la veine caudale, à la dose de 75 mg/kg à des souris pesant 20 à 25 g. Au septième jour arès administration de l'alloxane, on prélève 0,02 ml de saw' à l'aide d'un capillaire, dans le plexus veineux du fond d'oeil de souris privées de nourriture vendant 16 heures, à certains laps de temps avant et après administration du composé d' essai. Dans l'essai ci-dessus, le composé est administré par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/kg. On dose le sucre sanguin et on calcule le taux de diminution du sucre sanguin. Taux de diminution de la concen- A - B tration en sucre sanguin (,5) = A - 50 100 ( A = Titre avant administration du composé) (-B = Titre après administration du composé) Les résultats expérimentaux sont rapportés au Tableau I. TABLEAU I D - w car de diminution de la concentra Composés tion en sucre sanguin (fui) CH=GH HJC6 N' 95,7+ 5,5 . CH=CH 4 H3O S 2NH . . . . GH=CH-CH=CH 4 .,CIE=CH-CH=GH - SO2NH, - 71,7 +' 9,9 ,CH=CH-CH=CH H3O t S02NH S CH3 75,8 t 17 b S02NH t A CH) 833 + 18,8 t/ UV21IZ CH=CH-CH=CH t Cl SOZNH C'H3 7,3,6 t 5,6 .. . i 2 Tolbutamide: Na- (p-toluenesulfonyl).-N2- i i-' (n-btityl)-ur'e'e Comme le montre le tableau I, l@activité, sur la diminution du sucre sanguin, des nouveaux composés selon la présente invention est supérieure à celle du tolbutamide. On n'observe aucune toxicité de la part des composés selon l'invention lorsqu'ils sont administrés à des souris à la dose de 2 g/kg/jour. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 Préparation de la 2-amino-5-bromo-4-styryl-pyrimidine On dissout 2,95 g de 2-amino-4-méthyl-5-bromopyrimidine dans 30 ml d'acide acétique cristallisable et on ajoute à cette solution, en refroidissant sur de la glace, 6 ml d'acide sulfurique concentré. Puis on y ajoute 1,68 g de benzaldéhyde et 2,5 ml d'anhydride acétique, à 25-27 C, et on chauffe ensuite le mélange réactiomlel, à une température de 50 à 60 C, pendant 8 heures. On sépare par filtration les cristaux jaunes qui ont précipité dans le mélange réactionnel. On met ces cristaux en suspension dans 90 ml d'eau, on neutralise à l'ammoniaque et on obtient ainsi 3 g (69%) de cristaux jaunis bruts fondant à 149-1500C. Par recristallisation dans l'étha- nol, on obtient des cristaux jaunes, sous forme d'aiguilles fondant à 151-153 C. Analyse élémentaire : pour C12H10N3Br Calculé : C, 52, 19% H, 3,65% Trouvé : C, 51,94% H, 3,89% Exemple 2 Préparation de la 2-amino-4-(4-phényl-1,3-butadiényl)-pyrimidine On dissout 1,0 g de 2-amino-4-méthylpyrimidine dans 10 ml d' acide acétique cristallisable et on ajoute à cette solution 2 ml d' acide sulfurique concentré, 1,45 g de cinnamaldéhyde et 0,9 mi d'anhydride acétique, et on chauffe L 55-6 C pendant une heure,après quoi on.obtient un précipité de cristaux viloct-rougeâtre. On maintient le mélange réactionnel à la même température pendant ancore 6 heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel, on sépare les cristaux par filtration et on les lave à l'acide acétique, On met les cristaux ainsi obtenus en suspension dans l'eau, on alcalinise à l' ammoniaque et on obtient 1,0 g (49%) de cristaux jaunes bruts. Par recristallisation dans méthanol on obtient des cristaux jaunes, sous forme de plaquettes,- fondant à 196-197 C. Analyse élémentaire: pour C14H14H3 t Calculé : C, 75,31% H, 5,87% Trouvé : C, 75,39% H, 5,87% Exemple 3 Préparation de la 2-amino-5-méthyl-4-(4-phényl)-1,3-butadiényl)- pyrimidine On dissout 2,0 g de 2-amino-4,5-diméthylpyridine dans 20 ml d' acide acétique cristallisable et on ajoute 4 ml d'acide sulfurique concentré à cette solution, en refroidissant sur de la glace. Un précipité blanc de sulfate de 2-amino-4,5-diméthylpyrimidine se produit dans le mélange réactionnel. On y ajoute 2,2 g de cinnamaldéhyde, goutte à goutte, 'a température ambiante, puis on chauffe le mélange réactionnel à 50-550C, pendant 12 heures.Les criataux préci pités-dans le mélange réactionnel sont recueillis par filtration, sont mis en suspension dans l'eau et alcalinisés à l'ammoniaque, donnant ainsi 1,4 g (36,3%) de cristaux jaunes bruts fondant à 1691700C.. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient des cristaux jaunes sous forme de prismes fondant à l75-176%C. Analyse élementaire: pour C15H15N3: Calculé : C, 75,92% H, 6,37% Trouvé : C, 76,17% H, 6,47% Exemple 4 Préparation de la 2-amino-5-méthyl-4[4-(4-méthylphényl)-1,3- butadiényl]-pyrimidine On dissout 5,0 g de 2--amino-4,5-diméthylpyrimidine dans 45 ml d' acide acétique cristallisable et on ajoute, à cette solution, 10 ml d'acide, sulfurique concentré, en refroidissant sur la glace.On y ajoute ensuite 6,5 g de p-méthylcinnamaldéhyde et 4,5 ml d'anhydride acétique, à température ambiante, puis on fait réagir à 55-60 C pendant 8 heures Les cristaux qui précipitent dans le mélange réac tionnel sont recueillis par filtration; on les met en suspension dans l'eau, on alcalinise à l'ammoniaque et on obtient 2,5 g (24,7%) de cristaux jaunes bruts. Par recristallisation-dans l'éthanol aqueux on obtient des oristaux jaunes sous forme de plaquettes, fondant 'a 179-181 C. Analyse élémentaire: pour C16H17N3 : Calculé : C, 76,46% H, 6,82% Trouvé : C, 76,23% H, 7,12% Exemple 5 Préparation de la 2-amino-4-[3-méthyl-4-(4-chlorophényl)-1,3butadiényl]-pyrimidine On dissout 1,0 g de 2-amino-4-méthylpyrimidine dans 10 ml d' acide acétique cristallisable. On ajoute à cette solution 2 ml d' acide sulfurique concentré, et un précipité blanc de sulfate-de 2amino-4-méthylpyrimidine se forme dans le mélange. On y ajoute ensuite 0,9 ml d'anhydride acétique et 1,5 g de 2-méthyl-p-chlorocinnamaldéhyde, à température ambiante, puis on fait réagir à 50-550C pendant 7,5 heures.On recueille par filtration les cristaux précipités dans le mélange réactionnel, on les met en suspension dans l' eau, on alcalinise à l'ammoniaque et on obtient des cristaux jaunes fondant à 176-177,50 C (rendement: 0,76 g; 30,4%). Par recristallisation dans le méthanol on obtient des cristaux jaune pâle sous forme de trismes fondant à 179-180 C. En opérant comme à l'exemple 1, on obtient les 2-amino-pyrimidines indiquées au tableau II-. TABLEAU II R1 n R2 R3 Point de Aspect des cristaux fusion, Rendement C Couleur Forme % 0 - CH3 209-209,2 Jaune pâle Prismes 80,0 0 - Cl 179-179,2 Jaune pâle Plaquettes 71,0 151-152 Jaune pâle Aiguilles . 38,0 H 1 CH3 Cl 179-180 Jaune paie Prismes 30,4 H 1 CH3 Br 193-194 Jaune pâle Rhomboèdres 29,4 H 1 CH3 CH3 158-161 Jaune pâle Plaquettcs 13,0 H 1 CH3 Br 164-166 Brun jaune Prismes 31,4 TABLEAU il (suite) R1 n R2 R3 fusion, C Coulour Forme Rendement,% CH3 O - H 152-153 Jaune pâle Prismes 86,0 CH3 O - CH3 170-173 Jaune Prismes 90,0 CH3 1 Il Il 175-176 Jaune Prismes 36,3 CH3 1 CH3 CH3 170-173 Jaune Prismes 12,1 CH3 1 CII3 H -184-185 Jaune Plaquettes 41,4 Br O - H 198-198,2 Jaune Aiguilles 69,0 Br O - Br 188-189 Jaune Aiguilles 77,8 Exemple 6 Préparation de la 2-(p-toluènesulfonamido)-4-styrylpyrimidine On chauffe lenterent un mélange de 0,6 g de 2-amino-4-styrylpyrimidine, 0,65 g de chlorure de p-toluènesùlfonyle et 7 ml de pyridine et on le maintient à 90-1000C pendant 7 heures. Après refroidissement, on sépare les cristaux précipités dans le 'mélange réactionnel par filtration, puis on les lave à l'eau et à méthanol. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 0,6 g de cristaux jaunes sous forme d'aiguilles fondant à 254-255 C. Analyse élémentaire: pour C19H1702N2S: Calculé : C, 64,94% H, 4,88% Trouvé : C, 65,00% H, 5,05 Exemple 7 Préparation de la 2-(p-toluènesulfonamido)-5-bromo-4-styryl pyrimidine On mélange 0,5 g de 2-amino-5-bromo-4-styrylpyrimidine, 2 ml de pyridine et 0,31 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et on fait réagir à une température de 90 à 100 C pendant 6 heures. On recueille par filtration le précipité cristallin formé dans le mélange réactionnel, on le lave à l'eau et au méthanol et on obtient 0,49 g (49,1%) de cristaux jaunes bruts fondant à 258-261 C. Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient des cristaux jaune pâle sous forme de prismes fondant à 265-265,5 C. Analyse élémentaire: pour C C19H1602N3SBr: Calculé: C, 53,03% H, 3,75% Trouvé t C, 52,97% H, 3,86% Exemple 8 Préparation de la 2-(benzènesulfonamido)-4-(4-phényl-1,3- butadiényl)-pyrimidine On mélange 0,7 g de 2-amino-4-(4-phényl-1,3-butadiényl)-pyrimi- dine, 2 ml de pyridine et 0,61 g de chlorure de benzènesulfonyle et on fait réagir à une température de 90 à 1000C pendant 4 heures. On recueille par filtration le précipité cristallin formé dans le mélange réactionnel, on le lave à l'eau et au méthanol, obtenant ainsi 0,87 g (76,5%) de cristaux jaune bruts, fondant à 276-2770C. Par recristallisation dans l'éther monométhylique de l'éthylène glycol on obtient des cristaux jaunes sous forme de prismes, fondant à 285-286 C. Analyse élémentaire: pour C18H15O2N2S Calculé: C, 64,08% H, 4,48% Trouvé t C, 64,24% H, 4,65% Exemple 9 Préparation de la 2-(p-toluènesulfonamido)-5-méthyl-4-(4-phényl 1,3-butadiényl)-pyrimidine On mélange 0,35 g de 2-amino-5-méthyl-4-(4-phényl-1,3-butadié- nyl)-pyrimidine, 0,8 'mi de pyridine et 0,31 g de chlorure de p toluènesulfonyle et on un fait réagir à une température de 90 à 1000C pendant 6 heures après refroidissement, on recueille par filtration le précipité cristallin forme dans le mélange réactionnel, on le lave à l'eau et à l'acétone , obtenant ainsi 0,38 g (65,6?) de cristaux jaunes bruts, fondant à 274-275 C.Par recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient des cristaux jaunes sous forme de prismes fondant à 278-279 C. Analyse élémentaire: pour C22H'2102N3S Calculé: C, 67,49% H, 5,41% Trouvé : C, 67,40% H, 5,56% Exemple 10 Preparation de la 2-(benzènesulfonamido)-5-méthyl-4-[4-(4-méthyl- phényl)-1,3-butadiényl]-pyrimidine On mélange 0,7 g de 2-amino-5-méthyl-4-[4-(4-méthylphényl)- 1,3-butadiényl]-pyrimidine, 2 ml de pyridine et 0,54 g de chlorure de benzènesulfonyle, et on fait réagir à une température de 90 à 100 C pendant 6,5 heures. Après refroidissement on sépare par filtration le précipité cristallin formé dans le mélange réactionnel et on le lave au méthanol, obtenant ainsi 0,65 g (58,5%) de cristaux jaunes bruts.Par recristallisation dans l'éther monométhylique de 1' éthylène glycol on obtient des cristaux jaunes, sous forme d'aiguilles, fondant à 271-273 C. Analyse élémentaire: C22H21O2N3S Calcuylé: C,67,49% H,5,41% Trouvé ; C, 67,37% H, 5,47% Exemple 11 Préparation de la 2-(benzènesulfonamido)-4-[3-méthyl-4-(4-chloro phényl)-1,3-butadiényl]-pyrimidine On mélange 0,4 g de 2-amino-4-[3-méthyl-4-(4-chlorophényl) 1,3-butadiényl]-pyrimidine, 0,5 mi de diméthylaniline et 0,29 g de chlorure de benzènesulfonyle, et on fait réagir à une température de 90 à 100 C pendant 5,5 heures.Après refroidissement, on recueille par filtration le précipité cristallin formé dans le mélange réactionnel et on le lave à l'eau et au méthanol, obtenant ainsi 0,47 g (70%) de cristaux jaunes bruts fondant à 257-260 C. Par recristalli- sation dans l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, on obtient des cristaux jaunes sous forme de prismes fondant à 274-275 C. Analyse élémentaire: pour C21H18N3ClS Calculé: C, 61,23% H, 4,40% Trouvé : C, 61,53% H, 4,62% En procédant comme décrit à l'exemple 6, on obtient les 2-sulfonamido-pyrimidines substituées en 4 rapportées au tableau III TABLEAU III R1 n R2 R3 R4 Point de fusion Aspect des @ cristaux Rendement (0 C) Couleur Forme H O - H H 252-253 Jaune pâle Plaquettes 60,5 H O - H Cl 273-274,5 Jaune pale Prismes 71,5 H3 0 - H H 273-274 Jaune Prismes 86,4 H 0 O H CH3 279-280 Jaune Prismes 63,5 H3 0 O H Cl 292-294 Jaune pâle Prismes 76,2 Cl 0 - H H 283-285 Jaune Aiguilles 85,5 Br 0 - H H 288-289 Jaune Aiguilles 69,3 Br 0 - H CH3 284-285 Jaune Aiguilles 74,3 Br 0 - H Cl 301-302 Jaune Aigulles 91,5 H 1 H H CH3 264-265 Jaune Prismes 69,3 H 1 H : H Cl 285-286 Jaune H 1 CH3 Il Cl 254-255 j Jaune Prismes , 32,5 Cl 1 CH3 H CH3 253-254,5 Jaune Aïguilles 64,0 Cl I CH3 h Cl 245-246 j Jaune Aiguilles 58,0 Br 1 CH3 H H 265-266 Jaune Granulés 64,5 Br 1 CH3 H CH3 252-253 Jaune Aiguilles 67,0 H3 1 CH3 H CH3 239-240 Jaune Aiguilles 43,1 TABLEAU III (suite) R1 n R2 R3 R4 Point de Aspect des cristaux Rendemen fusion, C Couleur Forme % H O - CH3 H 289-290 Jaune pâle Prismes 66,2 H O - CH3 CH3 276-277 Jaune pâle Plaquettes 57,8 II O - CH3 Cl 280-282 Jaune Aiguilles 80,0 CH3 O - CH3 H 302-305 Jaune pâle Prismes 51,8 CH3 O - CH3 CH3 298-300 Jaune pâle Prismes 59,5 H 1 H CH3 E 293-294 Jaune Prismes 49,0 H 1 H CH3 CH3 278-279 Jaune Prismes 65,6 CH3 1 H CH3 H 277-278 Jaune Aiguilles 58,5 CH3 1 H CH3 CH3 272-274 Jaune Prismes 59,2 H 1 CH3 CH3 CH3 243-245 Jaune pâle Aiguilles 69,6 CH3 1 CH3 CH3 H 237-239 June pâle Fibre 18,7 CH3 1 CH3 CH3 CH3 220-223 Brun jaunâtre Poudre 53,4 H O - Br CH3 265-266 Blanc Jaunâtre Prismes 49,1 Br 0 - Br CH3 + de 315 Jaune pâle Prismes 85,5 Br 0 - CH3 CH3 311-312 Jaune Prismes 65,2 REVENDICATIONS 1. Nouveaux sulfonamides de formule (I) dans laquelle R1, R3, R4 représentent chacun un atome dthydrogènet un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle ou isoamyle ou un atome d'halogène, par exemple un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle ou isoamyle, n est un nombre entier égal à O ou 1. 2. Un procédé de préparation de sulfonamides de formule (I) dans laquelle R1, R3, R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié de l à 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle ou isoamyle ou un atome d'halogènes par exemple un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, R2 est un atome d' hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié de 1 b 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle,propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle ou isoamyle et n est un nombre entier égal b O ou 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une 2-amino pyrimidine de formule ( dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations précitées, sur un composé benzèncsulfonylique de formule (III) dans laquelle R4 a la signification pfécitée et X est un atome d halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, ou un groupe réactif capable de former un groupe -SO2NIr-, par exemple un groupe anhydride d'acide mixte, reste d'ester ou cyanure,en l'absence ou non d' un solvant inerte tel que le dioxane, l'acétone, le tétrahydrofu rane, le diméthylformamide, le diéthylformamide ou le diméthylacétamide, en présence d'un catalyseur d'acylation tel que la pyridine, la picoline, la butidine, la quinoléine,la dimethylaniline, la triéthylamine ou l'acétate de sodium, à une température comprise entre la température ambiante et 1200C environ. 3.-Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-amino-pyrimidine de formule (II) dans laquelle Ri, R2, R3 et n ont les significations précitées, en faisant réagir une 2-amino-4-méthyl-pyrimidine substituée en 5, de formule (IV) dans laquelle R3 a la signification précitée, sur un phénylaldéhyde de formule (v) dans laquelle R > R2 et n ont les significations précitées, dans 1' acide acétique, en présence d'acide sulfurique. 4. La 2-(p-toluènesulfonamido)-4-styryl-pyrimidine. 5* La 2-ep-toluènesulQnamido}-5-bromo-4-styryl-pyrimidine. 6, La 2-benzènesulfonamido-4-(4-phényl-1,3-butadiényl)pyrimidine. 7. La 2-(p-toluènesulfonamido)-5-méthyl-4-(phényl-1,3-butadiényl)-pyrimidine. 8. La 2-benzènesulfonamido-5-méthyl-4-[4-(4-méthylphényl)1,3-butadiényl]-pyrimidine. 9. La 2-benzènesulfonamido-4- 3-méthyl-4-(4-chlorophényl)- 1,3-butadiényl]-pyrimidine. 10. Un médicament, utilisable en particulier pour diminuer le taux du sucre dans le sang, caractérisé en ce qû1il comprend, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication l ou lune quelconque des revendications 4 à 9