Brevet FR2092894A1 — publié le 19720128

ta présente invention concerne de nouveaux dérivés de la butera midine et leurs sels d'addition diacide lesdits dérivés répondant à la formule générale dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 5 et R un atome d'hydrogène, d halogène, un groupe alkyle, alcoxy hydroxy3 amine, nitr ou cycloalkyle, les substituants R étant susceptibles d'être différents dès que n est supérieur à 1, deux substituants R en position rtho, l'un par rapport à l'autre, et considérés ensemble pouvant former une chaîne alkylène dioxy et notamment méthylènedioxy. L'invention concerne également un procédé de préparation des butyramidines de formule I et l'application thérapeutique desdites butera midines et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques. Les compositions thérapeutiques comprenant, en association avec un véhicule physiologi- quement acceptable, au moins une des butyramidines de formule I ou un de leurs sels d'addition diacides non toxiques, comme principe actif, se sont révélées intéressantes du fait de leurs propriétés ss-bloquantes. Le procédé de préparation, selon l'invention des composés de formule I est caractérisé en ce que a) On fait réagir un phénylthio-3 époxyçl,2 propane de formule où R et n sont définis comme ci--dessus avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlcEro-l phénylthio--3 propanol-2. b) On fait réagir le cyanure de potassium sur III pour obtenir le cyano-l phénylthio 3 propanol-2. c) On condense le dérivé cyano IV avec de l'éthanol en milieu anhydre, et d) On traite l'imino-éthyléther obtenu par l'ammoniac, dans un solvant anhydre, notamment l'éthanol9 et en ce que la butyramidine obtenue est susceptible d'être transformée en sel d'addition d'acide. Parmi les sels d'addition d'acides, conviennent les sels obtenus par réaction avec les acides minéraux, notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique,et les acides organiques, notamment les acides oxalique, fumarique, cyclohexylsulfamique, maléique, citrique, ascorbique. Selon une caractéristique de l'invention, les chlorhydrates des butyramidines de formule I peuvent être obtenus directement en effectuant la réaction c) sous un courant de gaz chlorhydrique, puis en traitant le chbrhydrate d'imino-éthyl éther par l'ammoniac selon la réaction d) ci-dessus. L'exemple qui suit est donné à titre d'illustration de l'invention sans être nullement limitatif. Exemple Chlorhydrate de phénylthio-4 hydroxy-3 butyramidine. Dans un ballon9 on solubilise 8,3 g (0905 mole) de phénylthiow3 époxy-1,2 propane dans 100 ml d'éther éthylique préalablemendsaturé avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec. On place le mélange une nuit au réfrigérateur, puis 5 heures environ à la température ambiante. On rince ensuite avec précaution cette solution éthérée avec de l'eau, une solution diluée de carbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre et évaporation de l'éther éthylique, on obtient 9 g (rendement 89 '2) de chloro-l phénylthio-3 propanola2 brut.A ce produit (0.044 mole) solu- bilisé dans 100 ml d'éthanol et 10 ml doleau. on ajoute 3 g de cyanure de potassium (0,045 mole). Le mélange est chauffé jusqu'à ébullition et maintenu au reflux du solvant pendant 2 heures. Après évaporation sous vide de l'éthanol, on ajoute de 1 éther éthylique. La solution éthérée, rincée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous vide, permet d'obtenir 7,5 g (rendement 88 ) de cyano-l phénylthio-3 propanol-2 brut. Dans la solution de ce produit (0.039 mole) dans 100 ml d'éther éthylique et 10 ml d'éthanol anhydre, on fait arrive r un ccurant diacide chlorhydrique gazeux sec pendant 2 heures. On place le mélange au rédigé rateur pendant une nuit. Après décantation et séchage du produit par évaporation à sec, on obtient 4,2 g (rendement 39 %) de chlorhydrate de phénylthio 4 hydroxy 3 butyro-imino-éthyl-éther brut. La solution de ce produit (0,015 mole) dans 20 ml d'éthanol absolu est saturée par de l'ammoniac gazeux sec. Le mélange placé au réfrigérateur pendant 48 heures est ensuite évaporé sous vide. Le résidu repris à l'éther éthylique permet d'obtenir 3 g (rendement 80 /0) de chlorhydrate de phénylthio-4 hydroxy-3 butyramidine brut. On le purifie par cristallisation dans un mélange éthanol-éther éthylique. Le produit obtenu, avec un rendement de 24 %, se présente sous ltaspect d'une poudre crème, dont le point de fusion instantané est de 1070C. I1 est soluble dans l'eau, insoluble dans l'éther et le benzène. Le produit de départ, à savoir le phénylthio-3 époxy 1s2 propane, peut être obtenu par réaction du phénylmercaptan avec l'épichlorhydrine. Le chlorhydrate de phénylthio-4 hydroxy 3 butyramidine a été soumis à de nombreux tests pharmacologiques. La toxicité aigue a été étudiée chez la souris par voie I.V la DL-50 est égale à 44 = 4 mg/kg. L-observation des animaux lors de la deter- mination de la Du 50 par voie I.V. a montré une sédation-dyspnée et piloérection. Aucun symptbme n'a été observé chez les souris ayant reçu une dose de 22 mg/kg par voie I.M. En ce qui concerne les propriétés vasculaires, on a étudié- d'une part, l'effet bloquant sur l'oreillette isolée de cobaye et l'action du produit sur le coeur isolé de lapin. Les résultats relatifs à l'effet B-bloquant sur l'oreillette de cobaye ont été consignés dans le tableau suivant. TABLEAU Dose de Produit seul Z de variation de l'effet produit Nombre effet effet due à l'isoprénaline g/ml d'essais effet effet inotrope chronotrope inotrope chronotrope 10 2 0 ; O O ; O 0 ; 0 0 ; 0 100 2 0 ; O O ; 0 -100%;-35% -100%;-44% On constate qu'à la dose de 100/ug/ml, le produit exerce un effet ss-bloquant.Sur le coeur isolé de lapin (4 observations) perfusé par du liquide de Van Dyke Hastings, contenant du chlorure de baryum, le produit aux doses de - 100/ug/ml : augmente de plus de 140 % le débit coronarien, exerce un effet inotrope positif de 39 % et ne modifie pas le rythme ventriculaire - 10/ ug/ml : augmente de 30 % dans un essai etne modifie pas dans l'autre le débit coronarien, exerce un effet inotrope variable, nul dans un essai et + 50 % dans l'autre,et ne modifie pas le rythme ventriculaire. Les essais cliniques effectués avec les produits de l'invention et, notamment,le chlorhydrate de phénylthio-4 hydroxy-3. butyramidine, ont montré des propriétés du type ss-bloquant. On a noté un effet antiangineux, une remarquable et constante activité antiarythmisante particulièrement sur diverses tachycardies d'origine supra-ventriculaire et un effet bradycar disant constant et souvent important. On a indiqué ci-après les conclusions de dix observations cliniques données à titre d'exemple, le chlorhydrate de phénylthio-4 hydroxy-3 buty- ramidine ayant été adminitré par voie orale sous forme de gélules dosées à 25 mg de principe actif, à raison de 2 à 4 gélules par 24 heures. A - Action antiangineuse (observations n 3 - 4 - 9) Dans cette indication sont relevés un échec (observation n 4) et deux résultats très favorables (observations nos 3 et 9). B - Action antiarythmisante (7 observations) Dans les conditions de notre expérimentation, cette action est apparue constante, qu'il s'agisse de trouble du rythme - dgorigine ventriculaire (observation n 6) - d'origine supra-ventriculaire flutter (observations nOS 5 et 8) tachycardie auriculaire nodale ou sinusale (obser- vations nOS 1 - 2 - 7 - 10) C - Tolérance Elle est apparue excellente hormis une observation (*bservation n 2) où a été observé un épisode diari*iétque bref, spontanement résolutif D = Effets secondaires de type B-bloquant 1 - L'effet bradycardisant aux doses utilisées apparaît très marqué puisque retrouvé, de façon évidente (8 observations) ou modérée, dans toutes les observations. 2 - Effet dromotrope négatif . cet effet est vraisemblablement responsable du bloc auriculo-ventriculaire dans l'observation n 1. 3 - Effet bathmotrope négatif la bradycardie nodale observée chez un de nos malades en cours de traitement (observation n 10) pourrait être rattachée à une dépression de l'activité auriculaire d'ordre thérapeutique en fait, le trouble de l'excitabilité auriculaire préexistant rend toute interprétation incertaine. E - Autre effet secondaire Aucun autre effet secondaire n'a été relevé durant la période thérapeutique. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de la butyramidine et leurs sels d'addition d'acides, caractérisés en ce que lesdits dérivés répondent à la formule générale dans laquelle n est un nombre entier compris entre 1 et 5 et R est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, hydroxy, amino, nitro ou cycloalkyle, les substituants R étant susceptibles d'être différents dès que n est supérieur à 1, deux substituants R en position ortho l'un par rapport à l'autre et, considérés ensemble, pouvant former une chaîne alkylènedioxy et notamment méthylènedioxy. 2 - Phénylthio-4 hydroxy-3 butyramidine et ses sels d'addition d'acides. 3 - Procédé de préparation des composEs selon la formule I de la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un phénylthio-3 époxyol,2 propane de formule où R et n sont définis comme ci-dessus, avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir le chloro-l phénylthio-3 propanol-2 b) on fait réagir le cyanure de potassium sur III pour obtenir le cyano-l phénylthio-3 propane=2 c) on condense le dérivé cyano IV avec de l'éthanol en milieu anhydre, et d) on traite l'imino éthyl éther obtenu par l'ammoniac dans un solvant anhydre, notamment l'éthanol, et en ce que la butyramidine obtenue est susceptible d'être trarsfermée en sel d'addition d'acide. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on obtient directement le chlorhydrate de la butyramidine de formule I par condensation du dérivé cyano IV avec l'méthanol sous un courant de gaz chlorhydrique,- puis traitement du chlorhydrate d'imino-éthyl-éther par l'ammoniac. 5 - Composition thérapeutique renfermant en association avec un support physiologiquement inerte au moins une butyramidine selon la reven- dication 1 comme principe actif. 6 - Composition thérapeutique selon la revendication 5 3 caractérisée en ce qu'elle contient sous forme de gélules 25 mg de chlorhydrate de phénylthio-4 hydroxy-3 butyramidine.