Brevet FR2100795A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux composés de formule dans laquelle R et R1 représentent un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone et R3 représente un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone ou et leurs esters alkyliques inférieurs et leurs sels convenanten physiologie, parmi lesquels le groupe alkyle inférieur des esters peut comporter jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyles inférieurs R, R1, R2 et R3 sont constitués de channes alkyliques droites ou ramifiées pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone telles que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, méthyl-2-butyle, néopentyle, n-hexyle, méthyl-2-pentyle; méthyl-3-pentyle, diméthyl-2,2-butyle et diméthyl-2,3- butyle. Les sels résultant de l'action d'une base convenant en physiologie, sont les sels de métaux alcalins tels que par exemple le sodium et le potassium; les sels de métaux alcalino-terreux tels que par exemple le calcium; et les sels de composés d'ammonium telle par exemple la N-méthylglucamine. Bien qu'on ait préparé le sel de sodium de l'acide acétamido 3-triiodo-2,4,6-uréido-5-benzofque (voir brevet des EUA nO 3 004 964), son utilisation comme agent de diagnostic est limitée en raison de sa faible solubilité dans 11 eau (25 glloo ml). La demanderesse a découvert de façon inattendue que le sel de sodium des acidesacétamino-3-triiodo-2,4,6- alkyluréido-5-benzoSques sont nettement plus solubles dans l'eau. Ainsi le sel de sodium de l'acide acétamido-3-triiodo.2,4,6-(méthyl-3-uréîdo)-5 benzotque forme facilement une solution contenant plus de 60 g/100 ml et permet donc d'obtenir des solutions tres concentrées convenant comme milieu de contraste en radiographie. Parmi les nouveaux composés de l'invention figurent les types suivants de composés, ainsi que leurs sels résultant de l'action d'une base et leurs esters aliphatiques précités : des acides di-(alkyl-3 uréido)3,5-triiodo-2,4,6-benzoSques tels que l'acide di-(méthyl-3-urido)- 3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque, l'acide (éthyl-3-uréido)-3-(méthyl-3-uréido)- 5-triiodo-2,4,6-benzotque et l'acide di-(éthyl-3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6- benzotque;; des acides di-(dialkyl-3,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzotques, tels que l'acide di-(diméthyl-3,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque et l'acide di-(diéthyl-3,3-uréido)-3,5(triiodo-2,4,6-benzoïque, des acides di-(dialkyl-1,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzorques tels que l'acide di-(éthyl-1-méthyl-3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque et l'acide di-(diéthyl-1,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzorque; des acide di-(tri alkyl-1,3,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSques tels que l'acide di-(éthyl l-diméthyl-3,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque et l'acide bis-(triméthyl1,3,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque; des acides acylamido-3-triiodo2,4,6-(alkyl-3-uréido)-5-benzoïques tels que les acides acétamido-3-triiodo 2,4,6-(alkyl-3-uréido)-5-benzotques tels que l'acide acétamido-3-triiodo 2,4,6-(méthyl-3-uréido)-5-benzoSque, l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6 (éthyl-3-uréido)-5-benzotque, l'acide (acétylméthylamino)-3-triiodo(2,4,6- (méthyl-3-uréido)-5-benzotque et l'acide (acétylnéthylamino)-3-triiodo- 2,4,6-(éthyl-3-uréido)-5-benzofque; des acides acylamido-3-triiodo-2,4,6 (dialkyl-3,3-uréido)-5-benzotques tels que l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6 (diméthyl-3,3-uréido)-5-benzotque et l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(di- éthyl-3,3-uréido)-5-benzotque;; des acides acylamido-3-triiodo-2,4,6-(dialkyl- 1,3-uréido)-5-benzotques tels que l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(diéthyl 1,3-uréido) 5-benzotque ee ies acides acylamido-3-triiodo 2,4,6-(trialkyl-1,3,3- uréido)-5-benzotques, tels que l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(éthyl-1- diméthyl-3-uréido) -5-benotque. On peut préparer les composés de formule I de l'invention par réaction d'un composé de formule ou de formule avec un isocyanate d'alkyle de formule R2-NCO III ou un halogénure de dialkylcarbamoyle de formule dans lesquelles X représente un atome d'halogène, de préférence du chlore et R, R1, R2 et R3 ont la même définition que précédemment. On conduit les réactions dans un solvant inerte tel que l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde et similaires. Lorsqu'un des composés réagissants est un composé de formule IV on conduit de préférence la réaction en présence d'un accepteur d'hydracide halogéné tel que la pyridine, la N-méthylmorpholine, la triéthylamine et similaires.Dans ce cas, on peut également utiliser l'accepteur d'hydracide halogéné comme solvant réactionnel. Lorsqu'on désire des composés substitués dissymétriques de formule I (c'est-à-dire dans lesquels R3 représente et R1 et R2 en positions 3 et 5 ne sont pas identiques), on peut préparer les composés de formule I en traitant un composé de formule avec un composé de formule III ou IV dans les conditions précédemment décrites. On prépare facilement les composés de formule II et de formule V par iodation respectivement des composés de formule VI et VII. On peut préparer les composés de formule IIa par iodation d'un composé de formule préparé selon les méthodes générales décrites dans Farmaco Ed. Sic. 17 340 (1962) par Pitre et Fumagalli. On prépare les composés de formule VI par réduction de la base de Schif f correspondante. Si on désire des intermédiaires asymétriques (les groupes R ne sont pas semblables), on transforme l'acide alkylamino-5 nitro-3-8enzoSque en l'acide (ureido-substitué)-5-nitro-3-benzorque, on réduit et on transforme en acide (uréido-substitué)-5-amino-substitué-3-benzoique par réduction de la base de Schiff. Les nouveaux composés de formule I sont utiles comme opacifiants radiologiques pour mettre en évidence les appareils ou les organes animaux, de préférence sous forme de sels convenant en physiologie têls que les sels de sodium ou de néthylglucamine pour préparer des solutions pour injection intravasculaire pour l'urographie et les techniques de vasographie telles que l'angiocardiographie, l'artériographie, la néphrographie, et la veinographie. On peut utiliser des solutions comportant d'environ 20 à 50% d'iode lié, de préférence d'environ 37%, ou en poids environ 20 g à environ 80 g d'un composé de formule I pour 100 ml d'eau.Les esters solubles dans l'eau sont utiles pour mettre en évidence les organes creux et les cavites ayant des orifices externes à travers lesquels on peut introduire la prépatation de contraste avant l'examen et la retirer après examen. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. Exemple I Acide di-(méthyl-3-uréido)-3 ,5-triiodo-2 ,46-benzoroue. On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2 g d'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzotque, 2 ml d'isocyanate de méthyle et 100 ml d'éther diméthylique de l'éthylèneglycol. On chasse le solvant par distillaT tion sous pression réduite et on traite le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le précipité solide, on le dissout dans de la soude diluée et on le traite par du charbon décolorant. On filtre la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 20%, on lave le solide à l'eau et on le sèche à 100 C sous pression réduite pour obtenir l'acide di-(méthyl-3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque désiré. Exemple 2 Acide di-(éthvl-3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'isocyanate d'éthyle, on obtient l'acide di-(éthyl-3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque désiré. Exemple 3 Acide di-(n-butyl-3-uréido)-3s5-tritodo-24s6-benzoîque. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'isocyanate de n-butyle, on obtient l'acide di-(n-butyl-3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque désiré. Exemele 4 Acide di-(dimthyl-3 3-uréido)-3,5-triiodo-246-benzoïque A un mélange agité de 2 g d'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6benzotque et de 20 ml de benzène anhydr e , on ajoute goutte à goutte en refroidissant une solution de 2 g de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 15 ml de benzène anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on le concentre sous pression réduite pour chasser le benzène. On verse le résidu dans de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le solide précipité et on le dissout dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on le traite par du charbon décolorant. On filtre la solution et on l'acidifie fortement par de l'acide chlorhydrique à 20%. On filtre le produit solide, on le lave à l'eau et on le sèche à 100 C sous pression réduite pour obtenir l'acide di-(diméthyl-3,3-uréido)-3,5- triiodo-2 ,4,6-benzotque désiré. Exemele~5 Acide diiéth-3 thg-3j3-uréido)-3*5-triiodo-2 4,6-benzotque Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en remplaçant le chlorure de diméthylcarbamoyle par une quantité équivalente de chlorure de diéthylcarbamoyle, on obtient l'acide di-(diéthyl-3,3-uréido)-3,5-triiodo 2,4,6-benzotque désiré. Exemple 6 Acide (méthyl-3-uréido)-3-(diméthvl-l3-uréido)-5-triiodo-2 ,4,6-benzoïque a) Acide amino-3-méthylamino-5-benzotque On agite sous 3,4 bars d'hydrogène dans un appareil d'hydrogénation de Parr jusqu' à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée, un mélange de 9,8 g d'acide nitro-3-méthylamino-5-benzorque et 200 ml d'alcool absolu, auquel on a ajouté 1 g de charbon à 5% de palladium. On filtre le mélange réactionnel chaud et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite sous atmosphère d'azote pour obtenir l'acide amino-3 méthylamino-5-benzotque désiré. b) Acide amino -3 -méthylamino -5 -triiddo-2 4, 6-benzotgue A un mélange de 8,2 g d'acide amino-3-méthylamino-5-benzoSque et de 300 ml d'acide chlorhydrique à 15% on ajoute en agitant vigoureusement une solution de 30 g de chlorure d'iode dans 50 ml d'acide chlorhydrique 6N. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures puis on le dilue par de l'eau. On filtre le solide précipité et on le dissout dans l'hydroxyde de sodium dilué. On ajoute du bisulfite de sodium pour chasser l'excès d'agent d'iodation et on acidifie fortement la solution par de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir l'acide mino-3-méthylamino-5-triiodo-2 ,4,6-benzotque désiré. On peut purifier le produit par cristallisation dans le méthanol aqueux. c) Acide (méthyl-3-uréido)-3-(diméthyl-1,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoSque Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide amino-3-méthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque, on obtient l'acide (méthyl-3-uréid4;3-(diméthyI-1,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoSque désiré. Exemple 7 Acide (éthyl-3-uréido)-3-(éthyl-3-méthyl-3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzotciue. Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque par une qùantité équivalente d'acide amino-3-méthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque et 1 'isocyanate de méthyle par une quantité équivalented'isocyanate d'éthyle, on obtient l'acide (éthyl-3-uréido)-3-(éthyl-3-méthyl-1-uréido) -5-triiodo-2 ,4,6-benzoïque détiré. Exemple 8 Acide (diméthyl-3 .3-uréido)-3-(triméthvl-l,3 ,3-uréido)-5-triiodo-2 ,4,6-benzoigi Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque par une quantité équivalente d'acide amino-3-méthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque on obtient l'acide (diméthyl-3,3-uréido)-3-(triméthyl-1,3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoSque désiré. Exemple 9 Acide (méthyl-3-uréido)-3-(diméthyl-3 3-uréido) -5-triiodo-2 ,4,6-benzoïque a) Acide (diméthvl-3 ,3-uréido)-5-nitro-3-benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 4 mais en rempla çant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide amino-5-nitro-3-benzoSque on obtient l'acide (diméthyl-3,3-uréido) 5-nitro-3-benzoSque désiré. b) Acide amino-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-benzoïque A une solution de 15 g d'acide (diméthyl-3,3-uréido)-5-nitro-3- benzoïque dans la soude diluée, on ajoute de l'acide acétique jusqu'à ce que le mélange soit légèrement acide. On ajoute à ce mélange 2 g de catalyseur au palladium sur charbon et on agite le mélange dans un appareil d'hydrogénation de Parr sous une pression d'hydrogène de 3,4 bars jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On filtre le mélange et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique pour précipiter l'acide amino-3 (diméthyl-3,3-uréido)-5-benzotque désiré. On filtre le produit solide, on le lave à l'eau et on le sèche à 1000C sous pression réduite. c) Acide amino-3-(diméthyl-3.3-uréido)-5-triiodo-2*4*6-benzorque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 6b mais en rempla çant l'acide amino-ss-méthylamino-5-benzoSque par une quantité équivalente d'acide amino-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-benzoïque et en conduisant la réaction à une température d'environ 1000C pendant 4 heures on obtient l'acide amino-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoSque désiré. d) Acide (mFthyl-3-uréidds3-(dim;éthyl-3s3-ureido)-5-tritodo-2,4,6-benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide diamino-3 ,5-triiodo-2 ,4,6-benzotque par une quantité équivalente d'acide amino-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzotque on obtient l'acide éthyl-3-uréido)-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2 ,4,6-benzoïque désiré. Exemele~lO Acide (n-butyl-3-uréido)-3- (dimthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2 .4,6-benzoïque Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide amino-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoSque et l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'isocyanate de n-butyle, on obtient l'acide (n-butyl-3-uréido)-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo 2 ,4,6-benzotque désiré. ExemEle 11 Acide (méthyl-3 -uréido-(triméthyl-1,3,3-uréido) -5 -triiodo-2 .4. 6-benzoïque Selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en remplaçant l'acide amino-5-nitro-3-benzotque par une quantité équivalente d'acide méthylamino-5-nitro-3-benzotque on obtient l'acide (méthyl-3-uréido) -3-(tri- méthyl-l,3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzotque désiré. Exemple 12 Acide (méthy1-3-uréido)-3-(éthyl-1-diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6- b enzoique En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9 mais en remplaçant l'acide amino-5-nitro-3-benzoSque par une quantité équivalente d'acide éthyl amino-5-nitro-3-benzoique, on obtient l'acide (méthyl-3-uréido)-3-(éthyl-l diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoSque désiré. ExemEle 13 Acide (diéthyl-3 .3-uréido)-3-(diméthyl-3 3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoïque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 4 mais en rempla çant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzolque par une quantité équivalente d'acide amino-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoSque et le chlorure de diméthyl.carbamoyle par une quantité équivalente de chlorure de diéthylcarbamoyle, on obtient l'acide (diéthyl-3,3-uréido)-3-(diméthyl 3 ,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzotque désiré. ExemEle 14 Acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoïque a) Acide (diméthyl-1,3-uréido)3-nitro-5-benzoïque Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque par une quantité équivalente d'acide méthylamino-3-nitro-5-benzoSque, on obtient l'acide (diméthyl-1,3 uréidop3-nitro-5-benzoSque. b) Acide amino-5-(diméthyl-1,3-uréido)-3-triiodo-2,4,6-benzoSque Selon le mode opératoire de l'exemple 9b et c, mais en rempla çant l'acide (diméthyl-3,3-uréido)-5-nitro-3-benzoíque de l'exemple 9b par une quantité équivalente d'acide (diméthyl-l53-uréido)-3-nitro-5-benzoique, on obtient l'acide amino-5-(diméthyl-1,3-uréido)-3-triiodo-2,4,6-benzotque. c) Acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-224,6-benzoïque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 4 mais en rempla çant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque par une quantité équivalente d'acide amino-5(diméthyl-1,3-uréido)-3-triiodo-2,4,6-benzoïque on obtient l'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6- benzoïque. Exemple 15 Acide (diméthvl-l.3-uréido)-3-(éthyl-l-métbyl-3-uréido)-5-triiodo-2,4,6- benzotque a) Acide (diméthyl-1 3-uréido)-3-amino-5-benzoique En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9b mais en remplaçant l'acide (diméthyl-3,3-uréido)-5-nitro-3-benzotque par une quantité équivalente d'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-nitro-5-benzoSque, on obtient l'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-amino-5-benzoSque désiré. b) Acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-éthylamino-5-benzoSque On laisse reposer pendant heures un mélange de 10 g d'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-amino-5-benzofqu et 4 ml d'acétaldéhyde dans 200 ml d'éthanol absolu puis on hydrogène à la température et sous la pression ambiantes en utilisant 5 g de nickel de Raney comme catalyseur. On filtre le catalyseur et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir l'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-éthylamino-5- benzotque désiré. c) Acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzorque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 9c mais en remplaçant l'acide amino-3-(diméthyl-3,3-uréido)-5-benzorque par une quantité équivalente d'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-éthylamino-5t-benzoSque on obtient l'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6 benzorque désiré. d) Acide (diméthvl-l,3-uréido)-3-(éthyl-l-méthyl-3-uréido)-5-triiodo-2,4,6- benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6-ben osque on obtient l'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-(éthyl-1-méthyl-3-uréido)- 5-triioQo-2,4,6-benzotque désiré. Exemple 16 Acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-(n-butyl-1-méthyl-3-uréido)-5-triiodo-2,4,6 benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 15b, c et d, mais en remplaçant l'acétaldéhyde de. l'exemple 15b par une quantité équt valente de n-butyraldéhyde on obtient l'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3 (n-butyl-l-méthyl-3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzotque désiré. Exemple 17 Acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-(éthyl 1-diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6- benzotgue En reprenant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoîque par une quantité équivalente d'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6- benzoïque, on obtient l'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-(éthyl-1-diméthy ,3uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzotque désiré. Exemple 18 Acide (triméthyl-1,3,3-uréido)-3-(éthyl-1-diméthyl-3,3-uréido)-5-triiodo- 2 .4.6-benzotgue a) Acide (triméthol-1.3 3-uréido)-3-nitro-5-benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 4 mais en rempla çant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzotque par une quantité équivalente d'acide méthylamino-3-nitro-5-benzotque, on obtient l'acide (triméthyl-1,3,3 uréido) -3 -nitro -5 -benzotque désiré. b) Acide (triméthyl-1.3 3-uréido)-3-(éthyl-1-diméthyl-3.3-uréido)-5-triiodo- 2.4,6-benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple I4b et c, mais en remplaçant l'acide (diméthyl-1,3-uréido)3-nitro-5-benzoïque de 1' exemple 14b par une quantité équivalente d'acide (triméthyl-1,3,3-uréido)-3-nitro- 5-benzotque, on obtient l'acide (triméthyl-1,3,3-uréido)-3-(éthyl-1-diméthyl- 3,3-uréido)-5-triiodo-2,4,6-benzoïque Exemple 19 Acide di-(éthyl-1-diméthyl-3.3-uréido)--3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque a) Acide diéthvlamino-3 ,5-benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 15b mais en rempla çant l'acide (diméthyl-1,3-uréido)-3-amino-5-benzoïque par une quantité équivalente d'acide diamino-3,5-benzoSque on obtient l'acide diéthylamino-3,5 benzotque désiré. b) Acide diéthylamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 6b mais en remplaçant l'acide amino-3-méthylamino-5-benzotque par une quantité équivalente d'acide diéthylamino-3 ,5-benzotque, on obtient l'acide diéthyîamino-3 , 5-triiodo- 2,4,6-benzoique désiré. c) Acide di-(éthyl-1-diméthyl-3,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque par une quantité équivalente d'acide diéthylamino-3,5-triiodo-2,4, 6-benzotque, on obtient l'acide di-(éthyl-1-diméthyl-3,3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque désiré. Exemple 20 Acide di-(éthyl-l-méthyl-3-ureido)-3,5-tritodo-2,4,6-benzorque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide diamino-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide diéthylamino-3,5-triiodo-2 ,4, 6-benzotque, on obtient l'acide di-(éthyl-1-méthyl-3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoïque désiré. Exemple 21 Di-(méthyl-3-uréicEo) -3,5-triioo-2,4, o-beazoate d ' éthyle On ajoute à une suspension agitée de 21,2 g d'acide di-(méthyl 3-uréido)-3,5-triiodo-2,4,6-benzoSque dans 75 ml d'éthanol absolu, une solution de 2,2 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute alors 4,5 ml de sulfate de diéthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 24 heures. On ajoute alors à ce mélange 100 ml d'eau et on concentre à sec. On met le résidu en suspension dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on filtre, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir le di-(méthyl-3-uréido)-3 ,5-triiodo-2 ,4, 6-benzoate d'éthyle désiré. On peut purifier le produit en le dissolvant dans le diméthylformamide chaud, en le traitant par du charbon décolorant et en diluant le filtrat par de l'eau pour précipiter l'ester. EXEMPLE 22 Acide acétamido-3-triiodo-2 4, 6-(méthyl-3-uréido)-5-benzotque On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2 g d'acide acétamido-3-amino-5-triiodo-2,4,6-benzol 2 ml d'isocyanate de méthyle et 100 ml d'éther diméthylique de l'éthylèneglycol. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on triture avec de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le produit solide et on le dissout dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On traite la solution par du charbon décolorant, on la filtre et on l'acidifie fortement par de l'acide chlorhydrique à 20%. On filtre le solide précipité, on le lave soigneusement à l'eau et on le sèche sous pression réduite à 100 C. L'acide acétamido-3-triiodo-2,46-(méthyl-3- uréido)-5-benzotque ainsi obtenu fond à 210-2130C en se décomposant EXEMPLE 23 Acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(éthyl-3-uréido)-5-benzoSque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 22,mais en remplaçant l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'isocyanate dléthyle, on obtient l'acide acétamido-3-triiodo-2,4, 6-(éthyl-3-uréido)-5-benzoique désiré. EXEMPLE 24 Acide valéramido-3-triiodo-2 .4, 6-(méthyl-3-uréido)-5-benzotgue En reprenant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-amino-5-benzo par une quantité équivalente d'acide valéramido-3-triiodo-2,4, 6-amino-5-benzotque, on obtient l'acide valéramido-3-triiodo-2,4,6-(méthyl-3-uréido)-5-benzoîque désiré. EXEMPLE 25 Acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2s4,6-(méthyl-3-uréido)-5-benzoSque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant l'acide acétylamino-3-amino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide (acétylméthylamino)-3-amino-5-triiodo-2,4,6benzoSque, on obtient l'acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2,4,6 (métkyl-3-uréido)-5- benzotque désiré. EXEMPLE 26 Acide (acétylmêthylamino)-3-triîodo-2 ,4, 6-(éthyl-3-uréido)-5-benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant 1 'acide acétylamino-3-amino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide (acétylméthylamino)-3-amino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque et l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'isocyanate d'éthyle, on obtient l'acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2,4,6-(éthyl-3-uréido)-5- benzoïque désiré. EXEMPLE 27 Acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(diméthyl-3,3-uréido)-5-benzoSque A un mélange agité de 2 g d'acide acétamido-3-amino-5-triiodo-2,4,6 benzol'que dans 20 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte en refroidissant une solution de 1 g de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 10 ml de benzène anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures puis on concentre sous pression réduite pour chasser le benzène. On introduit le résidu dans de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le précipité solide, on le dissout dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on le traite par du charbon décolorant. On filtre la solution et on l'acidifie fortement par de l'acide chlorhydrique à 20 %.On filtre le p oduit solide, on le lave à l'eau et on le sèche à 1000C sous pression réduite pour obtenir l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(diméthyl-3,3-uréido)-5-benzoSque désiré. EXEMPLE 28 Acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2 4,6-(diméthyl-3 ,3-uréido)-5-benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en remplaçant l'acide acétylamino-3-amino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide (acétylméthylamino)-3-amino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque, on obtient l'acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2,4,6-(diméthyl-3,3-uréido)-5 benzotque désiré. EXEMPLE 29 Acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(di-n-butyl-3,3-uréido)-5-benzoïque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en remplaçant le chlorure de- diméthylcarbamoyle par par une quantité équivalente de chlorure de di-n-butylcarbamoyle, on obtient l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(di-n butyl-3 ,3-uréido)-5-benzotque désiré. EXEMPLE 30 Acide acétamido-3-triiodo-2 ,4, 6-(diéthyl-3 ,3-uréido)-5-benzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en remplaçant le chlorure de diméthylcarbamoyle par une quantité équivalente de chlorure de diéthylcarbamoyle, on obtient l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(diéthyl-3,3- uréido)-5-benzoSque désiré. EXEMPLE 31 Acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(méthyl-3-éthyl-1-uréido)-5-benzoque a) Acide acétamido-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque. On agite énergiquement une suspension de 10,4 g d'acide acétamido-3 éthylamino-5-benzotque dans 500 ml d'eau et on ajoute lentement 5,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. A la solution partielle ainsi obtenue on ajoute, en une heure, 67 ml de solution d'iodo-bichlorure de sodium 2,5 M. On agite le mélange réactionnel pendant 72 heures à la température ambiante puis on le traite par une solution de bisulfite de sodium pour chasser l'excès d'agent d'iodation. On filtre le précipité solide, on le lave à l'eau et on le sèche à 600C sous pression réduite pour obtenir l'acide acétamido-3-éthylamino-5 triiodo-2 ,4, 6-benzotque désiré. b) Acide acétamido-3-triioda-2,4,6-(méthyl-3-éthyl-1-uréido)-5-benzoïque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant l'acide acétamido-3-amino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d1 acide acétami-do-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque, on Dbtient l'acide acétamido-3-triiodo-2,4, 6-(méthyl-3-éthyl-l-uréîdo)-5-benzoïque désiré. EXEMPLE 32 Acide acétamido-3-triiodo-2 .4, 6-(diéthyl-l , 3-uréido)-5- > enzotque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 31, mais en remplaçant l'isocyanate de méthyle par une quantité équivalente d'isocyanate d'éthyle, on obtient l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(diéthyl-1,3-uréido)-5- benzotque désiré. EXEMPLE 33 Acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(éthyl-1-diméthyl-3,3-uréido)-5-benzoïque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en remplaçant l'acide acétamido-3-amino-5-triiodo-2 ,4, 6-benzotque par une quantité équivalente d'acide acétamido-3-éthylamino-5-triiodo-2 ,4, 6-benzoque, on obtient l'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6-(éthyl-1-diméthyl-3,3-uréido) -5-benzoïque désiré. EXEMPLE 34 Acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2,4,6-(éthyl 6-(éthyl-l-méthyl-3-uréido) -5-benzotque a) Acide (acétylméthylamino) -3-éthylamino-5-benzotque. A un mélange de 10 g d'acide (acétylméthylamino)-3-amino-5 benzotque, 4 ml dlacétaldéhyde et 150 ml d'éthanol, qu'on a laissé reposer pendant 12 heures, on ajoute 5 g de catalyseur au nickel de Raney et on hydrogène le mélange à température ambiante et sous pression atmosphérique. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution sous pression réduite pour obtenir l'acide (acétylmEthylamino)-3-éthylamino-5- benzotque désiré. b) Acide (acétylméthylamino)-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 31a, mais en remplaçant l'acide acétamido-3-éthylamino-5-benzoSque par une quantité équivalente d'acide (acétylméthylamino)-3-éthylamino-5-benzotque > on obtient l'acide (acétylméthylamino)-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzoïque désiré. c) Acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2,4,6-(éthyl-1-méthyl-3-uréido)-5- benzotque. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant placide acétylamino-3-amino-5-trtiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide (acétylméthylamino)-3-éthylamino-5-triiodo-2 ,4 ,6-benzotque on obtient l'acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2,4,6-(éthyl-1-méthyl-3- uréido)-5-benzotque désiré. EXEMPLE 35 Acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2,4.6-(éthyl-1-diméthyl-3,3-uréido)-5- benzoSque En reprenant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en remplaçant l'acide acétamido-3-amino-5-trtiodo-2,4,6-benzoSque par une quantité équivalente d'acide (acétylméthylamino)-3-éthylamino-5-triiodo-2,4,6-benzoSque, on obtient l'acide (acétylméthylamino)-3-triiodo-2,4,6-(éthyl-1-diméthyl-323- uréido)-5-benzotque désiré. EXEMPLE 36 Acétamido-3-triiodo-24, 6-(méthyl-3-uréido)-5-benzoate d'éthyle A une suspension de 20 g d'acide acétamido-3-triiodo-2,4,6- (méthyluréido)-5-benzotque dans 100 ml d'éthanol anhydre, on ajoute une solution de 2 g d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'éthanol anhydre. On ajoute alors à ce mélange 4,5 ml de sulfate de diéthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 24 heures. On dilue alors ce mélange par 250 ml d'eau et on recueille le solide précipité par filtration. On met ce solide en suspension dans une solution diluée de soude et on filtre. On peut purifier l'acétamido-3-triiodo- 2,4,6-(méthyl-3-uréido)-5-benzoate d'éthyle en le dissolvant dans du diméthylformamide chaud, en traitant par un charbon decolorant, en filtrant et en précipitant par l'eau. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par lthomme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule dans laquelle R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone et R3 représente un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone ou et leurs esters alkyliques inférieurs et leurs sels convenant en physiologie, parmi lesquels le groupe alkyle inférieur des esters comporte jusqu'à 6 atomes de carbone. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle inférieur. 4 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène. 5 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe alkyle inférieur. 6 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 4 ou 5, caractérisé en ce que l'un des symboles R représente un atome d'hydrogène et l'autre symbole R, un groupe alkyle inférieur. 7 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que R3 représente ,l'un des symboles R1 représente un atome d'hydrogène et l'autre symbole R1 un groupe alkyle inférieur. 8 - Composition pour urographie caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 20 g à environ 80 g d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour 100 ml d'eau. 9 - Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 6 atomes de carbone et R3 représente un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu 6 atomes de carbone ou et leurs esters alkyliques inférieurs et leurs sels convenant en physiologie, parmi lesquels le groupe alkyle inférieur des esters comporte jusqu'à 6 atomes- de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule ou un composé de formule avec un isocyanate d'alkyle de formule R2-NCO ou un halogénure de dialkylcarbamoyle de formule dans lesquelles X représente un atome d'halogène et Rs R1 > R2 et R3 ont la même définition que ci-dessus.