Brevet FR2059976A1 — publié le 19710611

La présente invention concerne un nouveau dérivé du cyclohexane, en l'occurence 1'allyloxy-1 Benzyl-1 cyclohexane, de formule Ce composé se signale nctamment par son activité hypnotique et sédative et il est utilisable en considération de celleci en médecine humaine et, le cas échéant, en médecine vétérinaire. On peut, selon l'invention, préparer ce nouveau composé à partir du benzy cyclohexanol-1 et, pour cela, faire réagir, dans un premier temps, le benzyl-1 cyclohexanol-1 avec de l'amidure de sodium et, dans un deuxième temps, le dérivé sodé obtenu, sans l'isoler du milieu réactionnel, avec du bromure d'allyle, dans un diluant, à la température de reflux de ce diluant. Les réactions peuvent être représentées par le schéma suivant On sépare l'allyixy-1 benzyl-1 cyclohexane du milieu réactionnel, après évaporation du solvant, par distillation sous pression réduite. L'exemple non limitatif suivant illustre la préparation du composé de l'invention. EXEMPLE Dans un ballon à 3 cols, d'une capacité de 1 litre, équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant et dtune ampoule à brome, on introduit 76 g (0,4 mole) de benzyl-1 cyclohexanol-1 et 200 ml de toluène anhydre. On ajoute 39,2 g (0,8 mole) d1amidure de sodium et l'on porte à reflux jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac (1 à 2 h environ). Après refroidissement du mélanges on verse goutte à goutte, par l'ampoule, 96,8 g (0,8 mole) de bromure d'allyle et lton catalyse la réaction par addition de 6 g dtiodure de sodium anhydre. On porte alors progressivement à reflux pendant plusieurs heures en vérifiant la marche de la réaction par des prises d'échantillons. te bromure de sodium qui précipite est filtré et lavé avec du toluène. Les solutions toluéniques sont réunies et lavées à l'eau légèrement acidulée, puis à l'eau pure jusqu'à neutralité. Après séchage sur du sulfate de magnésium on évapore le solvant puis on distille le résidu sous pression réduite. L'éther désiré est obtenu avec un rendement de 49 %. Son point d'ébullition est de 95-98 sous 0,005 mm de mercure. Analyse : O % calculé 83,47 trouvé 85 H % calculé 9,56 trouvé 9,66 ta solubilité du produit dans l'eau est très faible (inférieure à 1 pour 104). L'indice de réfraction n est égal à 1,5314 à 20 . L'allyloxy-1 benzyl-1 cyclohexane, qui sera désigné par la suite sous le numéro de code 82-43 R & C, a été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé ses intéressantes propriétés. Il a été utilisé dans toutes les expériences sous la-forme d'une suspension aqueuse, obtenue à l'aide de Crémophore, à la dose de 0,5 g pour 100 ml. Les substances de référence étaient le phénobarbital et le méprobamate. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. tes doses létale s 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp, Biol. Med. 1944, 22, 261). les résultats sont les suivants TABLEAU I Toxicité aiguë DL 50 en mg/kg Produits DL 50 DL 50 voie i.p. voie orale 82-43 R & C 600 2 000 Phénobarbital 200 325 Méprobamate 700 1 000 I - Effets hypnotiques A) Effet hypnotique direct On a déterminé, par la méthode classique, la dose efficace 50 % (DE 50) faisant dormir 50 % des souris avec perte du réflexe de redressement. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 11. TABLEAU II DE 50 en mg/kg Produits DE 50 vole i.p. DE 50 voieonCe 82 '13 R & C 320 1 000 Phénobarbital 150 400 Méprobamate 350 425 B) Potentialisation de l'hypnose I - Hypnose à l'hexobarbital te produit à essayer a été administré par voie i.p. à des souris, 30 mn avant l'injection, par la même voie, de 75 mg/kg d'hexobarbital sodique. On a déterminé le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil. tes chiffres indiqués dans le tableau III représentent les moyennes obtenues sur 10 animaux. 2 - Hypnose au chloral De la même façon, on a étudié le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil des souris recevant 275 mg/kg de chloral par voie i.p. On a pris également les moyennes des resultats dans des groupes de 10 animaux. Les résultats sont présentés dans le tableau IV TABLEAU III Potentialisation de l'hypnose à lhexobarbital sodique - Pourcentage de prolongation du temps de sommeil. Dose en fraction Prolongation du Produits de DL 50 voie i.p. temps de sommeil 82-43 R & C 1/5 + 440 % 82-43 R & C 1/10 + 304 % Phénobarbital 1/5 + 328 %0 Phénobarbital 1/10 + 129 fio Méprobamate 1/5 + 76 % TABLEAU 7 Potentialisation de l'hypnose au chloral Pourcentage de prolongation du temps de sommeil Produits Dose en fraction Prolongation du de de DL 50 voie i.p. temps -de sommeil 82-43 R & C 1/5 + 90 % Phénobarbital 1/5 + 185 % C) Renforcement de l'effet de doses infra-hypnotiques de pentobarbital. On a administré simultanément le produit essayé et 30 mg/kg de pentobarbital sodique, tous deux par voie i.p. On a déterminé le pourcentage d'animaux qui s endorment, le temps de latence avant l'apparition du sommeil et la durée de ce dernier. Les résultats présentés dans le tableau V sont les moyennes obtenues sur des groupes de 10 souris. TABLEAU V Renforcement des effets de doses infra-hypnotiques de pentobarbital. Dose en fraction de 1/5 DL 50 voie i.p. Hypnose chez 50 % des animaux 82-43 R & C Latence : 2 minutes 30 secondes Durée du sommeil : 20 minutes TABLEAU V (suite) Renforcement des effets de doses infra-hypnotiques de pentobarbital. Dose en fraction de 1/5 DL 50 voie i.p.; Hypnose chez 100 % des animaux Phénobarbital Latence : 3 minutes 17 secondes Durée du sommeil : 20 minutes 12 secondes Hypnose chez 100 % des animaux Méprobamate Latence : 2 minutes 50 secondes Durée du sommeil 29 minutes 17 secondes D) Essai du réendormissement On a administré à des groupes de 10 souris, 75 mg/kg d'hexobarbital par voie i.p. Au réveil des animaux, on a injecté le produit étudié par la même voie. On a déterminé le pourcentage d'hypnose, le temps de latence avant l'apparition du sommeil et la durée de celui-ci. les résultats sont rassemblés dans le tableau VI qui donne les moyennes par lot. TABLEAU E Essai de réendormissement Dose en fraction de 1/5 DL 50 voie i.p. Hypnose chez 100 % des animaux 82-43 R & C latence : 2 minutes 10 secondes Durée du sommeil : 73 minutes Hypnose chez 100 % des animaux Phénobarbital Latence : 3 minutes 20 secondes Durée du sommeil 5 minutes 52 secondes Hypnose chez 100 % des animaux Méprobamate Latence : 4 minutes 25 secondes Durée du sommeil 10 minutes 40 secondes Le produit 82-43 R & C donne donc pour l'ensemble des essais d'hypnose, des résultats comparables, parfois inférieurs mais souvent supérieurs à ceux qui sont obtenus avec les substances de référence. II - action sur l'activité motrice spontanée On a utilisé, chez la souris, l'essai à ltactivo- graphe, selon la technique de Durham et Miya (J. Âm. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 1957, 46, 208). TABLEAU VII Astifité motrice - Pourcentage de modification de l'activité motrice Dose en fraction de DL 50 voie i.p. 82-43 R & C Phénobarbital Méprobamate 1/5 - 80 % + 62 % - 42 * Le composé 82-43 R & O se révèle donc très fortement sédatif, sans quril y ait la phase d'excitation dne aux barbituriques. III - Activité anti-épileptique On a effectué trois séries d'expériences qui sont les suivantes Q) Effet anti-strychnine, observé après l'injection i.p. de 1/5 de la DL 50 du produit étudié et la perfusion veineuse lente de strychnine à la dose de 0,? ml/mn d'une solution à 25 g/ml; B) Effet antipentétrazol , observé après l'injection i.p0 de 1/5 de la DL 50 du prpduit étudié et la perfusion veineuse lente de 0,1 ml/mn de.pentétrazol en solution à 5 mg/ml; C) Effet sur l'électrochoc maximal chez le rat. Dans tous les cas, le composé 82-43 R & C a montré une certaine activité, mais toujours très inférieure à celle des substances de référence. IV - Activité neuroleptique La composé 82-43 R & C n'a montré aucune activité cataleptigène chez le rat, pour une dose égale à 1j5 de la DL 50 par voie i.pa (technique de Boissier, Thérapie 1963 18, 1257). Aux doses égales à 1/5 et 1/10 de la DL 50 par la même voie, il n'est pas non plus antagoniste des effets de l'amphétamine. Par contre, il présente une activité sur le comportement des rata agressifs. Dans une cage dont le plancher reçoit des impulsions électriques (caractéristiques : tension 100 volts, 60 cps, durée de l'impulsion 6 milli-secondes, durée de la salve 3 minutes) on a placé 2 rats mâles de souche Wistar, pesant 200 g environ et l'on a compté le nombre d'attitudes agressives pendant les 3 minutes dobservation On a obtenu une diminution de 30 % du nombre des combats, résultat inférieur à celui qui est donné par le méprobamate. Le nouveau produit est utilisable en thérapeutique humaine comme hypnotique et sédatif, en particulier dans toutes les formes d'insomnies d'origines diverses, les états de tension nerveuse et l'hyperexcitabilité. Il peut tre présenté en vue de l'administration orale ou endorectale chez l'homme, notamment en association avec les excipients appropriée à ces voies. Ainsi, il peut autre présenté sous les formes suivantes FORMULE 1 : Capsules de gélatine 82-43 R & C 0,20 g par capsule FORGULE 2 : Comprimés 82-43 R & C 0,20 g Amidon de riz 0,10 g Gel de silice 0,10 g Stéarate de magnésium 0,005 g Ces comprimés peuvent être enrobés ou dragéifiés. Dans ces deux formes pharmaceutiques, la dose de produit actif peut varier entre 0,05 et 0,50 g. FORMULE 3 : Suspension buvable Suspension aromatisée et sucrée à la concentration de 1 à 5 % de produit actif, obtenue à l'aide d'un émulsifiant tel que le Crémophore. La suspension peut être présentée en flacon comptegouttes ou en ampoules de 5 à 15 ml ou en sirop. FORMULE 4 : Suppositoires 82-43 R & C 0,30 g Excipient Tmhausen qsp un suppositoire. tes autres excipients usuels, comme le beurre de cacao, peuvent être utilisés et la dose de produit actif par suppositoire peut varier entre 0,10 et 0,60 g. REVENDICATIONS 1. AllylJxy-I benzyl-1 cyclohexane, de formule 2.- Médicament hypnotique et sédatif contenant comme substance active l'allyloxy-1 benzyl-1 cyclohexane. 3.- Médicament selon la revendication 2 dans lequel le principe actif est associé à un excipient pour l'administration orale ou endorectale. 4. Procédé de préparation de l'allyloxy-1 benzyl-1 cyclohexane à partir du benzyl-1 cyclohexanol-I, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un premier temps le benzyl-1 cyclohexanol-l avec de l'amidure de sodium et, dans un deuxième temps, le dérivé sodé obtenu, sans l'isoler du milieu réactionnel, avec du bromure d'allyle, dans un diluant, à la température de reflux de ce diluant. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise du toluène anhydre comme diluant.