Brevet FR2059563A1 — publié le 19710604

La présente invention concerne un procédé de fabrication dérivés de l'ajmaline de la. formule générale où R signifis une amine primaire ou secondaire, aliphatique ou cyclique et X signifie l'anion d'un acide inorganique ou organique. ta fabrication de dérivés N-alcoylés, notamment de sels d'ajmalinium N-propylique, est dejà décrite dans les brevets allemands No 1 154 120 et 1 196 207. Ces composes sont obtenus en faisant réagir de l'ajmaline avec des halogénures d'alcoyle non substitués, en particulier le bromure de n-propyle. tes composés conformes à la présente invention sont fabriques en faisant réagir de l'ajmaline avec un époxypropane aminé ou avec un 1-amino-3-halogénoisopropanol N-substitué- et en la transformant avec des acides inorganiques ou organiques en les sels corresDondants. tes matières premières sont utilisées en quantités équimolaires ou bien l'époxyde ou sa phase préliminaire est utilisé en excès. La réaction s'effectue avantageusement dans des alcools; des éthers cycliques, des hydrocarbures chlorés ou de l'acétoni- trile, de préférence à une température voisine du point d'ébullition du solvant concerné. tes nouveaux composes présentent des propriétés thérapeutiques précieuses et exercent notamment une action anti-arythmique dix fois plus forte que celle de l'ajmaline.Comparés au bromured'aj- malinium N-propylique et à l'hydrogéno-tartrate d'ajmalinium N-propy lique connus, qui présentent un effet anti-arythmique comparable, les nouveaux composés sont mieux tolérés par l'organisme, ce qui permet de les utiliser également pour des injections intraveineuses. te tableau ci-dessous donne les résultats d'essais à l'aconitine effectués sur des rats (DE20 est la dose en mg/kg à laquelle des extra-systoles ventriculaires ne se produisent que sporadiquement). Substances utilisées DE20 DM50 Q suivant l'exemple 2 0,19 5,5 23,2 0,31 6,0 19,3 ajmaline n-propylique 0;17 1,4 8,2 ajmaline 2,13 26,0 12,2 La substance suivant l'exemple 2 présente par exemple également des avantages considérables sur l'ajmaline N-propylique en ce qui concerne l'action sur la circulation chez le chien. Jusqu'à la dose-de 1 mg/kg, le composé n'a pas d'effet sur la pression sanguine (Ps et Pd en mm de Hg). Son action isotrope négative (vitesse isométrique d'élévation de la pression en mm Hg/s) est faible et stélève pour 0,4-mg dans le cas de l'exemple 2 à 14 %, alors que dans le cas de l'ajmaline N-propylique elle atteint déjà 38 %. L'influence sur la résistance périphérique totale -(W) est à considérer comme favorable. Substance suivant mg/kg Ps Pd mm Hgisec W l'exemple 2 0,0 166 119 2 143 8 925 2 0,4 160 119 1 842 10 227 2 1,0 162 126 1 661- 10 168 ajmaline N-propylique 0,0 189 133 2 393 Il 264 ajmaline N-propylique 0,4 108 80 1 483 5 301 Les exemples suivants illustrent le procédé suivant la présente -invention. Exemple 7 g d'a;imaline sont chauffés pendant 6 heures à 75 (température du bain) dans 50 ml d'éthanol en présence de 2,8 g de 1-diéthyl-amino-2,3-époxypropane. La solution de réaction est concentrée sous vide jusqu'à obtention de l'état sec, le résidu est dissous dans du dioxane absolu et introduit dans une colonne comportant 60 g de Al2O3. te dérivé élué avec- du dioxine absolu est précipité avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Le précipité hygroscopique incolore est filtré sous pression avec du N2, lavé avec du dioxane et de l'éther et séché dans un dessiccateur à vide. On obtient de l'hydrochlorure de 4-(3-diéthylamino-2-hydro xypropyl)-chloro-ajmalinium à ooint de fusion compris entre 165 et 16800 (décomposition). L &alpha; ]20 + 820 (dans l'éthanol), rendement 70 %. D Le tartrate fond entre 123 et 125,5 C (décomposition). Exemple 2 10 g d'ajmaline sont chauffés pendant 16 heures à 750 (température du bain) dans 75 ml d'éthanol en présence de 4,15g de 1-pyrrolidino-2,6-époxypropane. (Apres la moitié de la durée de la réaction, on ajoute encore une fois 1 g d'époxyde). La solution de réaction est ramenée sous vide à l'état sec, le résidu est dissous dans 100 ml d'acétone et versé lentement dans 5 g d'acide D-tartrique dissous dans 300 ml d'acétone, le mélange étant agité et refroidi à la glace lors de ce versement. te précipité aspiré est lavé avec de l'acétone et de l'éther, puis on le mélange avec une solution de soude et le soumet à deux extractions effectuées chacune avec 500 ml d'éther.Le résidu sec des extraits à l'éther est dissous dans 100 ml d'acétone et la solution filtrée est versée dans 3 g d'acide D-tartrique dissous dans 300 ml d'acétone, le mélange étant agité et refroidi à la glace pendant ce versement. te cristallisat incolore est aspiré et lavé avec de l'acétone et de l'éther. On obtient du tartrate de 4-(3-pyrrolidino-3-hydroxypropyl) ajmalinium à point de fusion compris entre 131 et 133 C, rendement 65 %. te chloro-chlorhydrate fond entre 187 et 19200 (déeomposi- tion). [&alpha;]D20 = + 78 (dans l'éthanol). De la même façon, on a obtenu les composés énumérés cidessous: Exemple R x Point de (o(] 20 dans fusion D l'éthanol 3 Pipéridino- Cl 183-188 + 800 4 Pipéridino- tartrate 134-137 5 Morpholino- Cl 170-178 + 24 6 Morpholino- tartrate 133-135,5 7 iso-Propylamino Cl 1790 + 500 8 Cyclohexylamino- Cl 193-197 + 43 9 Diisobutylamino Cl 126-130 + 57 IIEVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication d'amino-alcools dérivés de l'aj- maline et correspondant à la formule générale suivante où R signifie une amine primaire ou secondaire, aliphatique ou cyclique et X signifie l'anion d'un acide inorganique ou organique, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'ajmaline avec un époxypropane aminé ou avec un 1-amino-3-halogénoisopropanol Nsubstitué et la transforme avec des acides inorganiques ou organiques en les sels quaternaires correspondants. 2 - Chlorhydrate de 4-(3-diéthylamino-2-hydroxypropyl)ajmalinium. 3 - Tartrate de 4-(3-pyrrolidino-2-hydroxypropyl)-ajmalinium. 4 - Tartrate de 4-(3-pipéridino-2-hydroxypropyl)-ajmalinium. 5 - Tartrate de 4-(3-morpholino-2-hydroxypropyl)-ajmalinium. 6 - Tartrate de 4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropyl)-ajmalinium. 7 - Tartrate de 4-(3-cyclohexvlamino-2-hydroxypropyl)-ajma linium. 8 - Tartrate de 4-(3-diisobutylamino-2-hydroxypropyl)-ajma- linium.