Brevet FR2105112A1 — publié le 19720428

La présente invention concerne un nouveau produit thérapeutique à effet anticholinestérase. Suivant l'invention, ce produit contient comme principe actif le trichloropentylphosphate de diéthyle associé à un solvant pour injection et pour utilisation comme gouttes ophtalmiques. Le principe actif, le trichloropentylphosphate de diéthyle réPond à la formule suivante C'est un liquide incolore, très mobile, sans odeur, de poids spécifique " d420 : 1,2670 à 1,2694. I1 est facilement soluble dans de nombreux solvants organiques, dans des huiles végétales et minérales et peu soluble dans l'eau. Son point d'ébullition est de 155 à 1560c (2mm de Hg). Le produit de l'invention se classe par son mécanisme d'action parmi les agents anticholinestérase et trouve des applications comme hypotensif dans le glaucome, comme myotique dans les traumatismes ophtalmiques et dans les traitements post-opératoires (perforations de la cornée, prolapsus du cristallin de la chambre antérieure de l'oeil), ainsi que comme anti-mydriatique pour la suppression de la mydriase médicinale. Le produit proposé, tout en se distinguant par son effet myotique prononcé, n'irrite ni ne détériore les tissus de l'oeil et, à l'encontre des autres mystiques comme le phosphacol-mintocol (p.nitrophénylphosphate de diéthyle), 1' amine, le pyrophovest caractérisé par son action douce et de faible toxicité. Le produit de l'invention est de 100 à 180 fois moins toxique que le phosWcol, l'amine et le pyrophos et, contrairement à ceuxlà, ne donne pas de complications toxicologiques générales en cas d'administration fréquente et prolongée. Le produit de l'invention est également recommandé pour la pratique chirurgicale dans les parésies post-opératoires de l'intestin qui suivent des interventions sur les organes de l'abdomen, des interventions transpéritonéales et les herniotomies. Le produit de l'invention peut être utilisé également en obstétrique. I1 a été utilisé sur 167 sujets atteints de glaucome à divers degrés, notamment sur des sujets en période de crises aigües. On a utilisé le produit sous la forme d'une solution à 5% dans l'huile d'olive ou de pêche à raison de 2 à 5 gouttes dans le sac conjonctival 2 à 6 fois par jour. Onaobservé alors une baisse d'ophtalmotonus qui reprenait sa valeur normale chez des sujets auxquels l'instillation dans l'oeil de pilocarpine, d'amine de pyrophos ainsi que l'administration per os de funurite n'arrivaient pas à ramener la tension du fond de l'oeil à son niveau nor mal. L'instillation du produit de l'invention dans l'oeil était facilement supportée par les malades. Ce produit ne provoquait ni irritation, ni détérioration de la cornée. En chirurgie, le produit de l'invention a été essayé sur vin malades atteints au cours de la période post-opératoire de parésie ou de paralysie de l'intestin. On a administré le produit par injections intramusculaires par dose de 1 cm3 d'une solution à 0,5 à 2% dans l'huile d'olive ou de pêche. Les injections du produit étaient suivies d'un contrôle du degré d'inhibition de la cholinestérase. Généralement de 1 à 1 heure et demie après l'administra tion, on constatait chez le sujet des borborygmes ainsi que l'ex- pulsion spontanée des gaz. Chez trois malades ce produit a été employé avec succès après l'administration infructueuse d'autres remèdes (comme la prosérine, l'acyclidine, une solution hypertonique du chlorure de sodium administré par injections intraveineuses, les clystères).On n'a pas noté d'effets parasites. L'inhi bition d'activité de la cholinestérase du sérum sanguin après l'administration d'un centimètre cube de solution à 1% du produit de l'invention dans l'huile d'olive ou dans l'huile de pêche s'est élevée en moyenne à 24,2fui. Le produit de l'invention est utilisé sous la forme de solutions pour injections intramusculaires ou bien sous la forme de gouttes ophtalmiques. I1 est avantageux d'utiliser comme solvant l'huile de pêche ou l'huile d'olive. I1 est préférable d'utiliser pour des injections intramusculaires un produit contenant 0,5 à 2% en poids de principe actif et pour des gouttes ophtalmiques un produit contenant 5% en poids de principe actif. On ne connalt pas de contre-indications pour l'emploi du produit en ophtalmologie. En chirurgie, on peut mentionner les contre-indications suivantes : procès aigus en cours dans des organes abdominaux caves, hémorragies du tube digestif, occlusions intestinales mécaniques, grossesses. On prépare le produit de l'invention en dissolvant le principe actif, c'est-à-dire le trichloropentylphosphate de diéthyle en les concentrations sus-indiquées dans des huiles et l'on stérilise ensuite les solutions obtenues. Pour préparer le trichloropentylphcsphate de diéthyle il est recommandé de se conformer à la procédure suivante. On ajoute goutte à goutte de l'alcool éthylique (5 moles) au trichlorure de phosphore (1 mole) à une température ne dépassant pas OOC. On fait passer à travers l'acide diétnylphosphoreux obtenu du chlore gazeux sec en choisissant le débit de façon que la température de la masse réactionnelle ne dépasse pas + lO0C. Après l'élimination du chlore en excès ainsi que des scus-produits à la trompe à eau, on distille le chlorophosphate de diéthfle en présence d'une base organique-sèche, notamment de la pyridine, on fait réagir l'alcool trichloropentylique au sein de l'éther éthylique absolu à une température de 10 à 150C, ensuite on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 à 5 heures. On sépare par filtration le dépôt de chlorure de pyridine formé, on le lave à l'éther, on sèche le filtrat sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous vide. Rendement en trichl oropentylphosphate de dié thyl e, calcul par rapport au chlorophosphate de diéthyle: 70 à 75% de la thé-ie. R E V E N D I C A T I O N $ 1 -Produit thdrapeutique anticholinestérase caractérisé en ce qu'il content , comme principe actif, le trichloropentylphos- phate de diéthyle associé à un solvant pour injectioei ou instillations sous la forme de gouttes ophtalmiques 2 produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il content comme solvant pour injections de l'huile d'olive ou de l'huile de pêche 3-Produit suivant la revendieation 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient de 0,5 à 2% de principe actif en poids 4-Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce que comme solvant pcur gouttes ophtalmiques il contient de l'huile d'olive ou de l'huile de pêche 5-Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'il contient 5% de principe actif en poids 6-Le trichloropentylphosphate de diéthyle