Brevet FR2102116A1 — publié le 19720407

2894I 1 21U2 I 10 Cette invention concerne une nouvelle méthode pour- stimuler la production d'interféron chez les animaux, qui consiste à administrer aux animaux une monoamine, une diamine ou une triamine. Plus particulièrement, l'invention concerne l'induction 5 de l'interféron chez les animaux par administration parentérale, intranasale ou topique d'une aminé primaire aliphatique substituée, d'une alcanediamine substituée, d'un composé hétérocyclique contenant de l'azote substitué ou d'un composé qui eàt une triamine. 10 II est beaucoup plus complexe et difficile de trouver des composés antiviraux que de trouver des agents antibactériens et antifongiques. Ceci est dû, en partie, à la très grande similutude de structure des virus et des structures de certains constituants essentiels des cellules comme les acides ribonucléi-15 ques et les acides désoxyribonucléiques, et â la difficulté d'établir des tests appropriés à l'évaluation des agents antiviraux. Cependant, maigre ces difficultés, on a trouvé de nombreuses substances non virales capables de stimuler ou d'induire la formation de l'interféron chez les animaux. Parmi ces substances 20 se trouvent des bactéries, des parasites, des endotoxines bactériennes, des copolymères de pyrane, l'hélénine, la phyto-hëmagglutine, des composés polyacryliques, des acides nucléiques et des polynucléotides. Cependant, l'emploi de ces inducteurs fait l'objet d'une ou de plusieurs objections, par exemple, 25 toxicité, propriété antigénique, caractère infectieux, et leur emploi clinique de routine semble éliminé (Zhdanov et al., Internat'1. Virol. I, lst Int. Congr. Virol. Helsinki 1968, S. Karger, New York, pp 100-1, 1969). Plus récemment, on a indiqué que le dichlorhydrate de 30 2,7-bis/ 2-(diéthylamino)éthoxy_/fluorène-9-one, substance purement synthétique de poids moléculaire relativement bas, induisait, par voie orale, l'interféron chez la souris (Abstracts Fédération Proceedings, Vol. 29, N° 2, page "635, 1970; Abstracts 2189 et 2190). 35 On a trouvé que certaines monoamines et diamines, parmi lesquelles les aminés hétérocycliques ayant un ou deux atomes d'azote sur le cycle, et les triamines sont d'efficaces inducteurs de l'interféron chez les animaux vertébrés, ceci par les voies d'administration parentérale, intranasale et topique. Les composés 40 de cette invention, dont beaucoup sont nouveaux, ont les formules 71 2094I 2 2102116 \ / ?\ /*3 N f X N A X' N ^ \ 2 E5 10 II A Y N R6 R7 15 \ 0 \ Il III N c 2 , et R8 20 / \ r i W IV Rs s CH2>pi3—— CH (CH2)n H OH (ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques), où 25 est un groupement -alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, aralkyle, aryloxyalkyle,hydroxyalkyle,ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement 30 R2 est un groupement alkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone, 35 aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle,ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement 1 28941 3 2102116 R° R est un groupement alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de 10 «carbone; chacun de R" et R" est l'hydrogène, un groupement alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone; R' et R" lorsqu'ils sont considérés ensemble, sont un groupement méthylènedioxy; R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 15 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, phénylcarbamoyloxy(alkyl inférieur), wy-carboxy-alkanoyloxy(alkyl inférieur), allyle, alkanoyle.ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy (alkyl inférieur), gem-di(alkoxy inférieur)alkyle inférieur, alkanoyloxy(alkyl inférieur), 20 carbo(alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou carboxy(alkyl inférieur) ; R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, carbo(alkoxy inférieur)alkyle inférieur, alkanoyloxy 25 (alkyl inférieur), carboxy(alkyl inférieur), alkoxy(alkyl inférieur), phénylcarbamoyloxy(alkyl inférieur), yj -carboxy-alkanoyloxy(alkyl inférieur), allyle, dihydroxyalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou morpholinoéthyle; pourvu que pas p lus de deux des variables R ne soient des groupement hydroxy-30 alkyle ,- R"* et R^, lorsqu'ils sont considérés ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupement morpholine; X est un groupement alkylène à chaîne droite ayant de 35 2 à 6 atomes de carbone ou ^^.C=0; X' est identique à X, un groupement phénylènediméthylène ou -CH2-CH-CH2; 0H 40 m est égal à 0 ou 1, pourvu que l'un seulement de X et X' 71 2894 i 2102116 4 O m soit un groupement -C-, et lorsque X1 est un groupement phénylènediméthylène, m est égal à O; Y est un groupement alkylène à chaîne droite ayant de 5 2 à 8 atomes de carbone ou phénylènediméthylène; A est l'hydrogène, un groupement cyano, hydroxy, alkoxy ayant de 1 à 20 atomes de carbone, alkanoyloxy ayant de 2 à 20 atomes de carbone, phénylcarbamoyloxy, le chlore, le brome, un groupement Uù-carboxyalkanoyloxy(alkyl inférieur), alkanoyloxy 10 ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carbo(alkoxy inférieur), alkanoylthio ayant de 2 à 20 atomes de carbone ou alkylthio ayant de 1 à 20 atomes de carbone; Rj. est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, 15 (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou un groupement Rg est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes 25 de carbone, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou le groupement R' 30 R" R? est un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de carbone ou un groupement 35 R° 40 71 28941 5 2102116 R est un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de 8 carbone ou un groupement chacun de p et n est égal à O ou à un entier de 1 à 6, pourvu 10 que la somme de p et n ne soit pas supérieure à 6; et Z est un groupement UO-carboxy(alkyle inférieur), morpholine, pipéridihe, pipérazine, N-(00-hydroxy alkyl inférieur)pipérazine ou N-(alkyl inférieur)pipérazine. Parmi les groupements alkoxy inférieur, alkyle inférieur et 15 carbo(alkoxy inférieur), on préfère ceux qui ont quatre atomes de carbone dans les groupements alkoxy et alkyle car il est facile de se procurer les substances de départ. Le terme "phénylènediméthylène" comprend-naturellement les trois groupements isomères c'est-à-dire les groupements o-, m- et p- phénylènediméthylène. 20 Par sels d'addition d'acide "non toxiques" on entend les sels qui ne sont pas toxiques aux doses administrées. Les sels d'addition d'acide non toxiques des bases précitées qui peuvent être utilisés sont les sels solubles dans l'eau et les sels insolubles dans l'eau tels que chlorhydrates, bromhydrates, 25 phosphates, nitrates, sulfates, acétates, hexafluorophosphates, citrates, gluconates, benzoates, propionates, butyrates, sulfo-salicylates, maléates, laurates, malates, fumarates, succinates, oxalates, tartrates, amsonates (4,4'-diaminostilbène-2,2'-disul-fonates), pamoates (1,1'-méthylène-bis-2-hydroxy-3-naphtoates), 30 stéarates, 3-hydroxy-2-naphtoates, p-toluènesulfonates, picrates, lactates, et suramines. Les composés décrits ici présentent, du fait de leur aptitude à induire la production d'interféron endogène chez les animaux," un large spectre d'activité vis-à-vis de nombreux virus in vivo 35 lorsqu'on les administre par voie parentérale (sous-cutanée, intra-musculaire, intrapéritonéale), par voie intranasale (par exemple par inhalation ou pulvérisation) ou par voie topique. Cette utilité est essentiellement intéressante en prophylaxie plutôt qu'en thérapeutique des infections à virus. Ils ne produisent 40 pas d'interféron dans une culture de tissus mais seulement in vivo 71 28941 2102116 et peuvent donc être considérés comme des stimulateurs des mécanismes de défense de l'hôte. En outre, ces composés stimulent la production d'interféron par l'organisme animal lorsqu'ils sont administrés seuls et/ou 5 associés à un acide ribonucléique à une seule fibre, autrement inactif, comme un acide ribonucléique hautement polymérisé provenant de levure, acide nucléique levure (calbiochem 55712, Calbiochem, Los Angeles, Californie). Les composés qui induisent l'interféron lorsqu'ils sont administrés seuls, sont administrés 10 à des doses considérablement plus faibles lorsqu'ils sont administrés en association avec l'acide ribonucléique à une seule fibre. Comme inducteurs extraordinaires de l'interféron lorsqu'ils sont utilisés seuls on trouve les composés de formule I où est un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone; R^ est un 15 groupement alkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone ou hydroxyalkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; R^ est l'hydrogène, un groupement formyle, alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou hydroxyalkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; R^ est l'hydrogène ou un groupement hydroxyalkyle ayant de 2 à 4 atomes de 20 carbone; X' est un groupement alkylène ayant de 3 à 5 atomes de carboné ou phénylènediméthylène; et m est égal à O pourvu que au moins l'un et pas plus de deux des groupements hydroxyalkyle soient présents; les composés de formule I où R^, R2, R3 et R4 sont tels qu'ils ont été définis immédiatement ci-dessus, X est 25 un groupement — O, m est égal à O et X' est un groupement alkylène ayant de 2 à 6 atcmes de carbone; les composés de formule II où A est un groupement hydroxy; Y est un groupement alkylène à chaîne droite ayant de 2 à 4 atomes de carbone; et Rc o et Rg sont des groupements alkyle ayant de 12 à 20 atomes de 30 carbone; et les composés de formule III où Z est un groupement pipérazine N-suhstitué et chacun de R^ et Rg est un groupement alkyle. Les composés suivants sont particulièrement intéressants : N,N-dioctadécyl-N'-formyl-1,3-propanediamine, N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine, 35 l-dioctadécylaminométhyl-3-ajjiinoéthylbenzène, N,N-dihexadécyl-N',N*-bis(2-hydroxyéthyl)-1,4-butanediamine, N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxypropyl)1,3-propanediamine, N-(2-hydroxyéthyl)dioctadécylamine, N-(3-hydroxypropyl)dioctadécylamine, 40 1,l-dioctadécyl-3- \ 2-/bis(2-hydroxyéthyl)amino/éthyl\ urée, 7i 28941 7 2102116 1-(N,N-dioctadécylcarbamoyl)-4-méthylpipérazine, 1-(N,N-dioctadécylcarbamoyl)-4-(2-hydroxyéthyl) -pipérazine. On prépare les composés de cette invention,dont beaucoup sont connus, par des méthodes familières à l'homme de l'art. 5 Par exemple le brevet E.U.A. N° 3.235.501 révèle,théoriquement au moins lorsque toutes les combinaisons et les permutations des diverses variables sont considérées, des milliers et des milliers d'aminés aliphatiques polyoxyalkylées dérivées de mono- et di-amines primaires et secondaires. Les composés sont obtenus 10 par alkoxylation (éthoxylation ou propoxylation) de mono- et de di-amines primaires et secondaires. Dans ces cas, la réaction d'alkoxylation se fait au hasard pour donner un mélange de composés alkoxylés dans lesquels de 1 à 25 parties oxyde d'alkylène peuvent être présentes. Beaucoup des composés ayant la 15 formule I précédente entre dans la liste théorique des composés envisagés par ce brevet. Cependant, en dépit de la découverte extrêmement large,voire infinie, relative aux aminés aliphatiques polyoxylées, le brevet ne se réfère absolument pas aux composés spécifiques compris dans la formule I précédente. Les innombrables 20 possibilités de ce que révèle le brevet, associées à la nature ambiguë et vague de la méthode de préparation révélée, font qu'il est invraisemblable qu'un composé spécifique quelconque soit suggéré à un homme de l'art. La littérature décrit également des composés de formyle III 25 où chacun de R? et RQ est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur (Kushner et al., J. Org. Chem. 13, 144-53, 1948; Pressman et al., J. Am. Chem. Soc. 70, 1352-8, 1948). Ces composés n'induisent pas l'interféron lorsqu'ils sont administrés à des animaux comme il est décrit ici. Cependant, on a trouvé de 30 manière tout-à-fait inattendue que lorsque l'un au moins de R^ et R0 est un groupement alkyle ayant au moins douze atomes de O carbone, les composés se comportent comme des inducteurs de l'interféron. La réaction de base est l'alkylation d'une aminé, primaire 35 ou secondaire, avec par exemple un halogénure d'alkyle ou un halogénure d'hydroxyalkyle, habituellement un chlorure ou un bromure dans un solvant organique en présence d'un accepteur de base ou d'acide. On peut utiliser naturellement d'autres méthodes d'alkylation comme les méthodes utilisant les alkoxydes d'alumi-40 nium, les esters de l'acide sulfurique et de l'acide 71 28941 8 2102116 p-toluènesulfonique. Des méthodes appropriées pour préparer des composés ayant les formules précédentes sont décrites par Zook et Wagner dans "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1953, pages 666-670. 5 On prépare commodément les dérivés de la 1,3-propanediamine par cyanoéthylation des aminés primaires ou secondaires appropriées par des méthodes classiques. Ensuite on hydrogène le propionitrile (R^R2NCH2CH2CN) ainsi obtenu en 1,3-propanediamine correspondante (RlR2NCH2CELjCH2NHg) par des méthodes bien connues, par exemple 10 par hydrogénation sur nickel de Raney. On prépare facilement les aminés acylées en traitant 1*aminé appropriée par un halogénure d'acyle ou un anhydride en présence d'une base selon les modes opératoires bien connus de l'homme de 1'art. 15 Une autre méthode de préparation des composés de formules I et II ayant des groupements N-hydroxyalkyle consiste à traiter un réactif hydroxyalkylé, par exemple un N,N-dialkylamino alkanol, par le chlorure de méthane sulfonyle et à faire réagir ensuite le mélange de réaction avec 1'hydroxyalkylamine ou la di(hydroxy-20 alkyl)aminé appropriée. On prépare également les dérivés urées de formules I et III par des méthodes classiques comme par réaction d'un chlorure de carbamyle (R-j^NCOCl) avec un réactif aminé H^-N-X'-NR^R^ ou une pipérazine N-substitué dans un solvant organique en présence 25 d'un accepteur d'acide-qui peut naturellement Stre un excès du réactif aminé. On prépare les composés de formule I où la variable X' est le groupement phénylènediméthylène par des modes opératoires classiques à partir des bromures ou chlorures de cyanobenzyle. 30 On effectue la benzylation de 1'aminé appropriée, par exemple R^R2NH, Pa^ un bromure ou un chlorure de cyanobenzyle et on réduit le composé cyanobenzylamine obtenu en dérivé aminométhylbenzylamine correspondant. Ensuite on traite le groupement aminométhyle (-CE^NILj) , par exemple, on en fait l'alkylation, par des réactifs 35 appropriés pour le transformer en -ŒL^NR^R^. On peut également préparer les composés de formule II où Y est un groupement phénylènediméthylène par benzylation de 1*aminé appropriée R^R^NH par un bromure de cyanobenzyle (ou un chlorure). On transforme la cyanobenzylamine ainsi obtenue en un ortho-ester que l'on réduit 40 en acétal et que l'on hydrolyse ensuite en aldéhyde. La réduction 71 28941 9 2102116 de 11 aldéhyde donne une hydroxyméthyl - benzylamine. Le produit hydroxymêthylé constitue un moyen commode pour atteindre les composés de formule II par des modes opératoires connus, et également les composés de formule I, par exemple par halogéna-5 tion et amination. On prépare commodément les composés décrits ici ayant les formules I, II et III où les groupements R^, R,_, R^, R^ ou Rg sont des groupements benzyle substitués 15 à partir des benzaldéhydes appropriés par réduction d'un alcool benzylique suivi de la transformation en un chlorure de benzyle et ensuite d'une amination. Sinon, on fait 1*amination du benzal-déhyde par un procédé de réduction pour obtenir, selon les conditions, une mono- pu une di-benzylamine. L'emploi des benzylamines 20 dans les réactions classiques comme il est décrit ci-dessus, donne les composés de formule I-III. On prépare les sels d'addition d'acide des composés décrits ici par des procédés classiques, ainsi en mélangeant le composé aminé dans un solvant approprié avec l'acide requis et en récupé-25 rant le sel par évaporation ou par précipitation par addition d'un réactif qui ne dissout pas le sel. On prépare facilement les chlorhydrates en faisant passer de l'acide chlorhydrique sec dans une solution du composé aminé dans un solvant organique comme l'éther. 71 28941 10 2102116 On détermine l'activité antivirale des substances décrites ci-dessus par les méthodes suivantes. Dans la première méthode, on administre le composé à l'essai à des souris par voie intra-péritooéalë 18 à 24 heures avant de soumettre les souris à une 5 dosé léthale de virus d'encéphalomyocardite et on détermine le taux de survivants dis jours après administration de la dose de virus. La méthode dans laquelle on administre le médicament dix huit à vingt-quatre heures avant d'injecter le virus et en des sites nettement différents de ceux de l'injection du virus 10 est conçue pour que soient éliminés les effets locaux entre le médicament et le virus et elle ne sélectionne que les composés qui donnent une réponse systè.mique de l'interféron. La seconde méthode générale fait un choix entre les composés qui présentent une activité antivirale dans la première 15 méthode en ce qui concerne leur capacité de produire un état antiviral chez la souris comme il est indiqué par leur capacité de stimuler l'interféron circulant après administration parentérale. Dans les deux méthodes, on administre les composés à l'es sai seuls et associés avec environ 2 à environ 20 fois la 20 quantité, en poids, d'un acide ribonucléique hautement polymérisé à une seule fibre, autrement inactif (non inducteur de l'interféron et non antiviral), provenant de levure, et qui est appelé acide nucléique levure. L'administration parentérale, topique et intranasale 25 à un animal, ainsi qu''à l'homme, des aminés décrites précédemment, avant exposition de l'animal à un virus infectieux, entraîne rapidement la résistance au virus. La résistance engendrée n'est pas spécifique et elle existe vis-à-vis d'un grand nombre de virus, cette administration est efficace lorsqu'elle 30 est effectuée jusqu'à sept jours avant l'exposition au virus. Toutefois, il est préférable que l'administration soit effectuée d'environ trois jours à environ un jour avant exposition au virus, bien que ceci varie quelque peu avec l'espèce animale particulière et avec le virus infectieux particulier. 35 Lorsqu'on les administre par voie parentérale on utilise les substances de cette invention à raison d'environ 1 mg/kg de poids corporel à environ 250 mg/kg de poids corporel. La gamme qui a la faveur est celle qui va d'environ 5 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel, et la gamme préférée va d'environ 40 5 mg/kg à environ 50 mg/^tg de poids corporel. La dose dépend 71 2Ô941 2102116 naturellement de l'animal que l'on traite et du composé aminé particulier mis en jeu et elle doit être déterminée par celui qui est responsable de l'administration de cette dose. Généralement/ on administre tout d'abord de petites doses en les 5 augmentant progressivement jusqu'à ce que la dose optimale soit déterminée pour le sujet particulier en traitement. L'injection intrapéri tonéale constitue la méthode d'injection parentérale préférée pour plusieurs raisonsî simplicité, commodité et toxicité moindre des composés. Les véhicules appropriés 10 à l'injection parentérale peuvent être soit aqueux comme l'eau, une solution saline isotonique, une solution de dextrose isotonique, une solution de Ringer, ou non aqueux comme les huiles grasses d'origine végétale (huile de graine de coton, huile d'arachide, l'huile de mais, huile de sésame) et peuvent 15 être d'autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisés (glycérol, éthanol, propylène glycol, sorbitol). En outre, on peut faire avantageusement des compositions appropriées à une préparation extemporanëe 20 de solutions avant l'administration. Ces compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple, propylène glycol, carbonate de diéthyle, glycérol, sorbitol. Lorsqu'on administre les substances de cette invention, la manière la plus facile et la plus économique de les utiliser 25 est une forme dispersée dans un porteur acceptable. Lorsqu'on dit que cette substance est dispersée, cela signifie que les particules peuvent être de taille moléculaire et peuvent être maintenues en solution vraie dans un solvant approprié ou que les particules peuvent être de taille colloïdale et dispersées 30 dans toute la phase liquide sous la forme d'une suspension ou d'une émulsion. Le terme "dispersé" signifie également que les particules peuvent être mélangées avec et diffusées dans un porteur solide de sorte que le mélange est sous la forme d'une poudre ou d'une poussière. Ce terme doit également compren-35 dre les mélanges qui conviennent pour être utilisés en pulvérisations, comprenant les solutions, les suspensions ou les émul-sions d'agents de cette invention. Lorsqu'on utilise la voie d'administration intranasale de cette invention on peut utiliser toute méthode pratique pour 40 mettre l'inducteur en contact avec l'appareil respiratoire de 71 28941 12 2102116 l'animal. Les méthodes efficaces comprennent l'administration de 1'inducteur en gouttes pour la voie intranasale ou naso-pharyngienne et l'administration par inhalation utilisant un nébuliseur ou un aérosol. Ces méthodes d'administration ont 5 une importance pratique car elles constituent une méthode facile, sûre et efficace de mise en oeuvre de cette invention. Pour l'administration intranasale de l'inducteur, habituellement dans un porteur acceptable, une concentration d'inducteur comprise entre 1,0 mg/ml et 100 mg/ml est satisfaisante. Des con-10 centrations qui sont dans la gamme d'environ 30 à 50 mg/ml permettent l'administration d'un volume convenable de substance. Pour l'application topique le plus commode est d'utiliser 1"inducteur dans un porteur acceptable pour permettre la facilité et le contrôle de l'application et une meilleure adsorption. 15 Ici également des concentrations comprises dans la gamme d'environ 1,0 mg/ml à environ 250 mg/ml sont satisfaisantes. En général, dans les deux méthodes d'administration précédentes on administra une dose comprise dans la gamme d'environ 1,0 mg/kg à environ 250 mg/kg de poids corporel et, de préfé-20 rence, d'envrion 5,0 mg/kg à environ 50 mg/kg de poids corporel. Les composés employés dans cette invention peuvent être utilisés seuls, c'est-à-dire sans autres produits médicinaux, sous forme de mélanges de plus d'un des composés décrits ici, ou bien associés à d'autres agents médicinaux, tels que 25 analgésiques, anesthésiques, antiseptiques, décongestionnants, antibiotiques, vaccins, agents tampons et sels minéraux, pour donner les propriétés pharmacologiques désirées. Pour conduire aux résultats optimaux, les substances de cette invention qui sont insolubles dans 1'eau, ainsi que celles 30 qui sont peu et/ou difficilement solubles dans l'eau, sont administrées dans des formulations, par exemple des suspensions, des émulsions, qui permettent la formation de particules ayant des tailles inférieures à environ 20 u. La taille des particules des formulations a une influence sur leur activité biologique 35 du fait, semble-t-il, d'une meilleur absorption des substances actives. Lorsqu'on formule ces substances on utilise divers agents tensio-actifs et colloïdes protecteurs. Pour conduire aux résultats optimaux, les substances insolubles dans l'eau décrites ici sont administrées en solution 40 aqueuse. 71 28941 13 2-102116 La production de 1'interféron par 1'administration des composés décrits ici est démontrée par le fait que les animaux, généralement la souris comme animal test initial , sont protégés contre les infections virales. Le virus de l'encéphalo-5 myocardite est un organisme test commode. On prépare le virus d'infection comparative (virus challenge) en inoculant aux souris,en faisant au moins cinq passages, une souche neu-rotrope de virus de 1*encéphalomyocardite (cerveau de souris infecté). On prépare une suspension à 10 pour cent de tissus 10 du cerveau infectés provenant de souris infectées et on les conserve à -70°C jusqu'à utilisation (Takano et al., J. Bact. 90, 1542, 1965). On amène à une dose qui provoque la mort en cinq à sept jours après inoculation aux animaux non protégés. On l'administre par voie sous-cutanée dans le peau du cou. La 15 dose appropriée est contenue dans 0,1 ml. Généralement, la dose admiristrée aux animaux est égale à 10-25 fois la DI Pour déterminer l'activité anti-virale, on injecte par voie parentérale (intrapéritonéale) à des souris le composé 20 test à des concentrations de 5 ou 10 mg/kg et 50 mg/kg de poids corporel dix-huit à vingt heures avant infection par le virus et on détermine le nombre de survivants dix jours après l'injection du virus. On mesure la production de l'interféron après l'injection du composé test selon la méthode décrite par 25 Wheelock, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 124, 855-85 (1967). Une fois qu'on note l'induction de l'interféron par un composé donné, on administre le composé à l'animal test à divers intervalles de temps avant de le soumettre à l'infection, par exemple 6, 36, 4-8 et 72 heures, et par les autres 30 voies parentérales, par exemple intramusculaire et sous-cutanée. On démontre l'induction d'interféron de la manière suivante. On prend comme exemple une formulation représentative contenant la N,N-dioctadécyl-N",N'-bis(2-hydroxyéthyl-l,3-propanediamine comme inducteur. . . bain 35 On chauffe dans un/d'eau bouillante un mélange de l'inducteur (100 mg) et de polysorbate 80 (Tween 80; 0,1 ml). L'aminé fond et est totalement miscible au polysorbate 80. A ce mélange on ajoute alors, tout en l'agitant au vortex vigoureusement, 2,5 ml de la composition suivante préalablement portée à 40 environ 55°C: 71 28941 2102116 14 Méthocel-15 (Dow Chemical Co.) Tween 80 CMC-70* Chlorure de sodium 0,50 g 1,00 g 10,00 g 9,00 g 5 Eau distillée 984,80 g 'Carboxyméthyl cellulose de sodium disponible auprès de Hercules Powder Co., Wilmington, Delaware. Ensuite on ajoute, en agitant vigoureusement au vortex et en continu, 7,28 ml d'une solution de chlorure de sodium 0,14M 10 et de phosphate de sodium 0,01M de pH égal à 7,0 et portée à 55°C. La formulation ainsi obtenue contient 10 mg d'inducteur par ml de suspension. On obtient facilement une formulation de chlorhydrate de N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine 15 en agitant vigoureusement le sel dans une solution chaude de chlorure de sodium 0,14M et de phosphate de sodium 0,OlM de pH 7,0. On détermine l'induction d'interféron en utilisant des souris suisses albinos femelles (Charles-River) comme animal 20 test. Les souris pesant 20 à 25 grammes sont enfermées pair groupes de cinq et reçoivent de la nourriture et de l'eau à volonté. La substance test est évaluée à 5 mg/kg et 50 mg/kg de poids corporel et administrée en une seule injection intra-péritonéale (0,5 ml).dix-huit à vingt heures avant que soient 25 saignés les animaux. On saigne les souris placées sous anesthésie à l'éther pair l'artère brachiale, on recueille le sang dans des pipettes et des tubes contenant de l'héparine, et on prépaire l'ensemble du plasma obtenu avec les cinq souris par centrifu-gation du sang pendant trente minutes à 2.000 tpm. On met à 30 l'aide de pipettes des dilutions du plasma dans des tubes de plastique contenant des feuilles de fibroblastes de souris L-929 (disponibles auprès des Flow Laboratoires, Rockville, Maryland). Ces dernières sont des cultures de vingt-quatre heures dans le milieu L-15 contenant 10 pour cent de sérum de veau 35 à l'état de foetus et des antibiotiques (disponibles auprès de Grand Island Biological Company, Grand Island, New York). Les cultures sont faites à partir de plants initiaux de 1 ml de 100.000 cellules/ml. Après vingt-quatre heures d'incubation avec le plasma, les cultures sont lavées avec du milieu et 40 soumises à une infection par 0,2 ml d'une dilution de virus 71 28941 15 2102116 de stomatite vésiculaire titrée de manière à produire une destruction totale des feuilles de cellules en vingt-quatre à quarante-huit heures. Les cultures sont en contact avec la dilution de virus dans des milieux exempts de protéine 5 pendant une heure pour permettre au virus d'être adsorbé sur les cellules et ensuite les tubes reçoivent 1 ml de milieu complet. Au bout de vingt-quatre à quarante-huit heures d'incubation à 37°C, on détermine dans les tubes l'effet cytopathogène du virus et on compare avec des échantillons d'interféron 10 normalisé. Les unités d'interféron sont notées comme la réciproque de la concentration de plasma qui donne aux feuilles de cellule 50 pour cent de protection. ■ On détermine 1'activité anti-virale de la N,N-dioctadécyl-N1, N '-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine en utilisant 15 des souris suisses albinos femelles (Charles-River) comme animal test. Les souris pesant 20 à 25 grammes sont enfermées par groupes de cinq et reçoivent de la nourriture et de l'eau à volonté. On évalue la substance test à deux concentrations (5 mg/kg et 50 mg/kg de poids corporel) et on l'administre 20 en une seule injection intrapéritonéale de 0,5 ml dix-huit à vingt-quatre heures avant l'administration du virus. Le jour suivant,(dix-huit à vingt-quatre heures après l'injection) les souris reçoivent une injection sous-cutanée de 0,2 ml de virus d'encéphalomyocardite à une dilution effectuée pour donner 25 une limite léthale de cinq à six jours chez les animaux non protégés. Le nombre de survivants est donné pour les dix jours suivants et le nombre de survivants à dix jours est utilisé comme indice d'efficacité. On détermine la validité de chaque essai à l'aide des groupes non protégés et des groupes qui 30 reçoivent le copolymère de pyrane, 100 mg/kg, comme témoin positif. Il est commode d'administrer les composés de l'invention solubles dans l'eau dans une solution saline tamponée par un phosphate. On administre les composés insolubles dans l'eau 35 dans des formulations du type décrit précédemment ou dans diverses autres formulations comme il a été indiqué antérieurement. Le diméthylsulfoxyde est utilisé comme véhicule approprié pour les composés insolubles dans l'eau. Une formulation représentative pour ces composés comprend 25 à 100 mg du médicament 40 choisi, du diméthylsulfoxyde (1 ml), du polysorbate 80 (1 ml) 71 28941 2102116 16 et 8 ml d'une composition comportant les ingrédients suivants: Mëthocel-15 O, 50 g/1 Polysorbate 80 1,00 g/1 CMC-70 10,00 g/1 5 Chlorure de sodium 9,00 g/1 p-Hydroxybenzoate de méthyle 1,80 g/1 p-Hydroxybenzoate de propyle 0,20 g/1 Eau distillée 984, 00 g/1 Dans certains cas, comme dans celui où il se produit une agio glufcination des particules de médicament , on utilise des ondes acoustiques pour obtenir un système homogène. 71 28941 17 2102116 exemple i N,N-Dioctadécy1-N1,N'-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine On agite vigoureusement tin mélange de bromure d'octadécyle (666 g, 2,0 moles), de N-(3-aminopropyl)diéthanolamine (162 g, 5 1,0 mole) et de carbonate de potassium (276 g, 2,0 moles) et on le porte lentement à 120°C et on le maintient à cette température pendant une demi-heure. On laisse le mélange refroidir à 70°C, ensuite on y ajoute 500 ml d'un mélange 1:1 chlorure de méthylène-eau constitué de 9,75 litres de chlorure de méthylène 10 et de 9,75 litres d'eau. On sépare la phase au chlorure de méthylène après quinze minutes et on extrait la phase aqueuse restante par le chlorure de méthylène (4 litres). On sèche les extraits au c? lorure de méthylène réunis svu: sulfate de màgnésium anhydre ensuite on les concentre à un demi volume sous pression 15 réduite. Ensuite on agite le concentré avec de 1'acide silicique (300 g) pendant une demi-heure, on chasse l'acide silicique et on verse lentement la solution limpide dans de l'acétone (16 litres) contenant de l'acide succinique (300 g). On refroidit lentement le mélange à 10° et on sépare le succinate par filtration ; 20 615 g (68 pour cent de la théorie) ; p.f. 78°-90°C. On le purifie par recristallisation dans un mélange acétone-chlorure de méthylène (2:1). On obtient la base libre en dissolvant le succinate (420 g) dans du chlorure de méthylène (4 litres) et de l'hydroxyde de 25 sodium aqueux (2,5 litres de solution à 5 pour cent). On agite le mélange pendant quinze minutes, on sépare la phase au chlorure de méthylène et on la lave successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 x 18 litres de solution à 5 pour cent), de l'eau (3x6 litres) et une solution aqueuse de chlorure 30 de sodium saturée (1x6 litres). Ensuite on le sèche (MgSO^), on le filtre et on l'évaporé sous vide jusqu'à obtention d'une huile. On dissout l'huile dans l'acétone (5 litres) à 50°C et on laisse la solution refroidir lentement pour obtenir un précipité blanc (267 g), p.f. 39°-41°C. 35 On obtient encore une certaine quantité de produit (20 g) en refroidissant le filtrat à 0°C. Le rendement global est de 667 g ; 43 pour cent de la théorie. On prépare le di-lactate en ajoutant deux équivalents d'acide lactique dissous dans l'éther à une solution éthérée de 40 la base, puis en évaporant l'éther ; p.f. 50°-52°C ; il devient 71 28941 18 2102116 collant et fond à 60°-62°C. On prépare le di-phosphate en ajoutant de l'acide phosphorique en excès à une solution de la base dans l'hexane. On le recristallise dans un grand volume de méthanol ; ce produit se gélifie à 5 140°C ; il est brun à 175°-190°C et fond à 245°-247°C. On prépare le dichlorhydrate en faisant barboter de l'acide chlorhydrique sec dans une solution éthérée de la base. On met le résidu obtenu en chassant l'éther en suspension dans l'acétone, on le filtre, et on le recristallise dans l'éther contenant un 10 peu de méthanol ; le produit se gélifie à 180°-182°C et fond totalement à 238°-240°C. exemple ii N,N-Dioctadécy1-N17N'-bis(2-hydroxyéthyl)éthanediamine On chauffe un mélange de bromure d'octadécyle (6,66 g, 15 0,02 mole), de N-(2-aminoéthyl)diéthanolamine (1,48 g, 0,01 mole) et de carbonate de potassium (2,76 g, 0,02 mole) au reflux sous une atmosphère d'azote pendant deux heures. Ensuite on refroidit le mélange de réaction et on le traite par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (50 ml de solution à 10 poôr cent). On 20 ajoute de l'acétate d'éthyle (50 ml), on agite soigneusement le mélange et on sépare l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. L'élimination du solvant par évaporation donne le produit brut qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle ou .dans l'acétone ; p.f. 33°-34°C. 25 On prépare le"chlorhydrate, le phosphate, le succinate et le picrate en ajoutant la-base précédente à l'acétate d'éthyle contenant des quantités stoechiométriques des acides respectifs. On recueille les sels par filtration, on les lave avec de l'acétate d'éthyle froid, et on les sèche. 30 Sel p.f. (°C) dichlorhydrate 228-30 diphosphate 102-3 disuccinate 155-6 dipicrate 84-6 35 En répétant le mode opératoire précédent mais en utilisant le dérivé (2-hydroxyalkyl)alkanediamine approprié et le bromure d'alkyle approprié on obtient les composés suivants : 71 28941 2102116 19 r1 r2 r3 r4 n Sel p.f. (°c) c6h13 c6h13 ch2ch2oh c^c^oh 2 — (huile.) c6h13 c6h13 ciljci^oh ch2ch2oh 2 3h3p04 103-6 c6h13 chj ch20h c6h13 c^c^oh 2 (huile) 10 c10h21 c10h21 ch2 ch^ oh ch2ch2oh 2 2h3p°4 148-50 c16h33 c16h33 chjchjjoh ch2ch20h 2 2h3p04 133-5 c18h37 ch2ch2oh c18h37 ch2ch2oh 2 2HBr 236-8 c20h41 c20h41 c^c^oh ch2ch2oh 3 — 3 8-45 n t.t u20* 41 c20h41 o^c^oh ch2ch20h 2 2hc1 188-9 15 c20h41 c20h41 cï^c^oh c^chjoh 2 2h3p°4 220-3 c18h37 c18h37 c^ch^oh ch2ch2oh 4 — 51-2 c16h33 c16h33 o^c^oh ch2ch2oh 4 44-5 c14h29 c14h29 c^ci^oh ch2ch2oh 4 39 c16h33 c16h33 -ch2ch2-o- -ch2ch2" 3 2hc1 167-170 20 c14h29 c14h2 9 -ch2ch2-o- -ch2ch2- 3 2hc1 174-7 c18h37 c18h37 -ci^c^-o- -ch2ch2" 3 2hc1 170-1 EXEMPLE III n,n-Dioctadécyl-l,3-propanediamine A. On charge un autoclave de 7,5 litres avec du 3-(dioctadécyl-25 amino)propionitrile (100 g), de l'éthanol (3750 ml) contenant de l'ammoniac anhydre (100 g) et du nickel de Raney (20 g en poids sec) et on le purge avec de l'azote, ensuite avec de l'hydrogène. On le ferme hermétiquement et on porte la pression d'hydrogène 2 à 17/5 kg/cm . On agite l'autoclave, on porte la température à 30 70°C et on maintient le mélange à cette température pendant 1,5 heure, durée au bout de laquelle l'absorption d'hydrogène i a cessé . On refroidit l'autoclave à 20°C, on le ramène à la pression atmosphérique, et on en retire le contenu. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave par l'éthanol, et on 35 concentre sous vide le mélange de réaction et les ^liquides de lavage réunis jusqu'à obtention d'une huile jaune-vert visqueuse (82 g) qui se solidifie au repos ; p.f. 39°-41°C. 71 28941 2102116 20 Analyse : Calculé pour ^gHgj^ï C : 80,97 ; H : 14,17 ; N : 4,44 % C : 80,60 ? H : 14,17 ; Trouvé : 5 N : 4,79 % On prépare le 3-(dioctadécylamino)propionitrile en portant au reflux un mélange de dioctadécylamine (200 g) et d'acrylonitrile (1930,8 ml) pendant dix huit heures. Ensuite on concentre le mélange en un semi-solide cireux que l'on met en suspension dans l'acétone, qu'on filtre, et qu'on sèche une nuit à l'air. 10 B. On prépare les dérivés monoacylés de la N,N-dioctadécy1-1,3-propanediamine de la manière suivante s A une solution de chlorure de méthylène (500 ml pour 0,1 mole de réactifs) contenant des quantités équimolaires de N,N-dioctadécy 1-1,3-propanediamine et de triéthylamine, et refroidie dans 15 un bain de glace on ajoute une quantité équimolaire du chlorure d'acyle approprié dans le chlorure de méthylène (25 ml pour 0,1 mole de chlorure d'acyle) en l'espace de quinze minutes. On agite le mélange pendant dix minutes, ensuite on le porte à la tenpérature ambiante et on l'agite pendant une heure. On sépare 20 la phase au chlorure de méthylène et on l'extrait par l'eau (3x25 ml). On extrait l'extrait aqueux à son tour par du chlorure de méthylène (2 x 25 ml) et on sèche les phases au chlorure de méthylène réunies sur ^£30^, et ensuite on évapore sous pression réduite.. On reprend le résidu-dans le benzène et 25 on fait passer la solution sur une colonne de gel de silice. On élue la colonne par le benzène, puis par du benzène contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle ; par exemple, 5, 10, 25 et 50 pour cent. On soumet l'éluat à la chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle) et l'on réunit et évapore les 30 fractions qui ne présentent qu'une tache. On prépare ainsi les composés suivants: Dérivé de N-acêtyle Dérivé de N-propionyle P.F. 50°—52°C. P.F. 48,50-4S°C. De la même manière on prépare les composés suivants à partir 35 des réactifs appropriés : R 0 ®2 H 71 28941 21 2102116 r1 r2 v r1 r2 R3' c18h37 c18h37 c3h7 (ch2)2oh (ch2)2oh h c16h33 c16h33 h (ch^oh (ch2)2oh c4h9 c16h33 c16h33 ch3 c6h13 c6h13 h c10h21 c10h21 h c6h13 c6h13 c3h7 ch3 c6h13 h (ch2)3oh (ch2)3oh c2h5 ch3 c6h13 ch3 (ch.) oh 2 6 (ch )_0h 2 6 h c6h5ch2 c6h5ch2 h c6h5ch2 c6h5ch2 c3h7 ch c h ch h ch c h ch ch 3 6 5 2 3 6 5 2 3 ch3 c5h5ch2 c4h9 ch3 c12h25 h c6h5° (ch2 ^ 2 c6h5o(ch2)2 h c6e50{ch2h c6h5° {ch2) 3 c3h7 C. On prépare les dérivés de formyle de la manière suivante : N,N-dioctadécyl-N'-formy1-1,3-propanediamine 15 On chauffe au reflux pendant une demi-heure un mélange de N,N-dioctadécy1-1,3-propanediamine (4,88 g), d'éthanol (15 ml) et de formate de méthyle (35 ml). On chasse le méthanol sous-produit par distillation et on ajoute encore du formate de méthyle (20 ml). On porte le mélange au reflux pendant une demi-heure et on l'aban-20 donne au repos pendant une nuit. On l'amène à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu solide blanc dans l'acétate d'éthyle. Rendemant quantitatif ; p.f. 42°-46°C. EXEMPLE IV N,N-Dibenzyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine 25 On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de chlorure de benzyle (12,65 g, 0,1 mole) dans l'éthanol absolu (100 ml), à une solution au reflux de N-(3-aminopropyl)diéthanol-amine (8,1 g, 0,05 mole) et de carbonate de potassium (13,8 g, 0,1 mole) dans l'éthanol (100 ml). Après avoir maintenu cinq 30 heures au reflux, on élimine le solvant sous pression réduite et on partage le résidu entre l'eau (200 m]) et le chloroforme (500 ml) . On lave la couche chloroforrique plusieurs fois à l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre, ensuite on la sèche (Na2S04) et on l'évaporé. 35 On prépare les composés suivants de la même manière mais en utilisant 1'halogénure approprié au lieu du chlorure de benzyle. 71 28941 22 2102116 R1 ^CI^Cf^OH n (ch_) n' R1 R2 n Sel P.F. (°C.) C6H5CH2 C6H5CH2 3 (huile) c6h5(ch2)3 C6^5(CH2> 3 3 —- (huile) C6H5°CH2 C6H5CCH2 3 (huile) (4-CH3)C6H4CH2 3 (huile) (4-CH3)C6H4CH2 (4-CH3)C6H4CH2 2 (huile) C, H c, , 5 2HC1 .H20 123-5 10 21 10 21 C18H37 C18H3 7 5 32-3 C18H37 C18H37 6 49-50 15 EXEMPLE V 13- (2-Hvdroxvéthvl) —n' —N'-dioctadécyl-1,3-propanediamine A une solution agitée de N,N-dioctadécy1-3-aminopropanol (1,16 g, 2 mM) dans le chloroforme (30 ml) on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,285 g, 2,5 mM) et on agite le mélange 20 pendant soixante-quinze minutes. On ajoute de 1'éthanolamine (1,22 g, 20 mM) et on porte le mélange au reflux pendant quarante-cinq minutes, ensuite on refroidit et on dilue par le chloroforme (200 ml) . On lave la solution chloroformique succès-* sivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (5 pour 25 cent), de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée. Ensuite on la sèche (Na^O^) et on la concentre en un solide cireux. Picrate : on dissout la base libre dans l'éthanol (100 ml) et on ajoute une solution d'acide picrique (2 g) dans l'éthanol (20 ml) 30 Le sel précipite lorsqu'on refroidit la solution. On le sépare par filtration, on le lave avec de l'éthanol froid et on le sèche 1/2 g, p.f. 149-151°C. Une recristallisation dans'1'éthanol chaud porte le point de fusion à 150°-152°C. De la même manière, on prépare les composés suivants en 35 utilisant les réactifs appropriés (HNR^R^) au lieu de 1,.'.éthanolamine. On préparé les chlorhydrates en faisant barboter un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec dans une solution chloroformique de la base libre et on recueille le sel par évaporation du solvant. 71 28941 23 2102116 C18H37 X N ch2-ch2-ch2- N ,R. C18H37 Sel h h h 10 h h h h h 15 h h h h C2H5 20 n-C4H9 ch3 n~C4H9 CE^CHOHCH^ ch2chohch3 25 h h h h h 30 h h C2H5 ch3 ch^cooh 35 ch2cooch3 oh ch2 ch2 oh c^ch (oh) ch2oh n-C3H7 n"C6H13 n_C7H15 n~C9H19 CH2CH2OCH3 CH2CH2OC2H5 ch2ch(och3) 2 (C^) 3N (C^C^OH) 2 (chlj ) 3nh (ch2chohch3 ) C^CHOHC^N (C2H5) 2 C2H5 n-C4H9 ch2ch2oh ch2ch2oh ch2chohch3 CH2CHOHCH3 CH2 CH2-morpho1ino CH2 CH2-morpho1ino ch(ch3)ch2cooç2h5 (ch2)4-oh (ch2)4-oh 3 (ce2)3 OH (c^) 5-oh (ch2)5-oh chlch9oh (4 ) 4 C^COOH ch2cooch3 (ch2)3oh (CH2 ) 30H picrate picrate picrate HCl HCl HCl HCl HCl HCl picrate picrate HCl picrate picrate picrate picrate HCl HCl HCl picrate picrate picrate picrate P.F. (°C) 121-2 39-41 64-6 119-22 53-7 190-2 96-9 90-4 83-8 116-8 !05al0 115-7 108-10 66-7 80-2 48-52 (huile) 52-4 ; 98-101 55-67, 90 137 56-79 34-34,5 84-6 ; 94 35-6 65-70 ; 85-90 80-6 91-4 75-90 75-7 41-3 91-5,-100-5. 71 28941 24 2102116 EXEMPLE VI N,N-Dioctadécyl~N',N'-diallyl-1,3-propanediamine On agite à la température ambiante pendant trois heures une suspension de N,N-dioctadécyl-l,3-propanediamine (2,895 g, 5 mM),de 5bromure d'allyle (4,3 ml, 50 mM), de carbonate de potassium (2,0 g) et de chlorure de méthylène (lo ml). Ensuite on refroidit le mélange dans un bain de glace, on le filtre, et on chromato-graphie le filtrat sur gel de silice lavé par un acide. On élut le produit par un mélange constitué de 5 % de méthanol et de 10 95 % d'acétate d'éthyle et on récupère la base libre en évaporant le solvant. Le picrate préparé selon le mode opératoire de l'Exemple v, fond à 86 °-88°C. En répétant ce mode opératoire mais en substituant le 15 bromoacétate de méthyle au bromure d'allyle on obtient la N,N-dioctadécyl-N',N' -bis(carbométhoxyméthyl)-1,3-propanediamine. Son chlorhydrate, préparé par le mode opératoire de l'Exemple v, fond à 75°-77°C. On prépare de la même manière les composés suivants à partir 20 des réactifs appropriés : R1 1. / 3 / \ \ p ; (CH2 )- h' R2 "CH2-CH=CH2 25 R2 R3 n C10H21 C10H21 -CH2-CH=CH2 3 CH3 C16H33 ~CH2-CH=CH2 2 C18H37 C18H37 "CH2-CH=CH2 6 C6H4CH2 C6H5CH2 -CH2-CH=CII2 O 3° clah37 c18h37 n_c3h7 3 c1sh37 c18h37 -ch2ch2och3 3 C18H3 7 C18H37 -CH2CH2~morpholino 3 c1sh3, c18h37 -ch2ch(och3)2 3 c6h13 c6h13 h 3 35 c1sh37 c1bh37 -ch2ch2ococh3 3 °18h37 °18h37 -chjobjocohhcghj 3 c2h5 c6h13 -CHjohjoh 2 71 28941 25 2102116 CgH5-CH2 C6H5-CH2 -CH2-CH=CH2 6 C6H50(CH2)2 C6H50(CH2)2 -CH2-CH=CH2 3 exemple vii N, N-Bi s(2-Hydroxyéthyl)-N Loctadécyl-l,3-propanediamine. 5 On chauffe une solution de bromure d'octadécyle (26,65 g, 80 mM) , de N- (3-aminopropyl)diéthanolaminë (105 g, 640 mM) et d'alcool benzylique (120 ml) à 130°C pendant vingt-trois heures. On chasse l'alcool benzylique sous vide (0,1 mm. Hg. et 75°C) et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène (250 ml.). On 10 lave la solution au chlorure de méthylène avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (IN) , ensuite avec de l'eau salée. On la sèche (Na2S04), on la concentre et on la distille ; p.e. 242°-246°C à 0,1 mm.de Hg. Le produit est un solide cireux. En répétant ce mode opératoire mais en utilisant les 15 réactifs appropriés on obtient les composés suivants : ± y/ N- (ch2)n - - - N X /' \ / r2 *N . h h r3 n 20 ch2ch2oh ch2ch2oh g18h37 h 6 (ch2)8oh (ch2)8oh c18h37 h 3 (ch2)qoh (ch2)goh c18h37 h 5 ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh ch, h 2 ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh n"c4h9 h 3 25 ch2ch2oh ch2ch2oh CH3 h 3 (ch2)6oh (ch2)60h ch3 h 2 (ch2)6oh h 2 (ch2)6°h (ch2)6oh c20h41 h 2 (ch2)6oh (ch2)6OH ch2-ch=ch2 h 2 30 ch2ch2oh ch2ch2oh çh2--ch=ch2 h 3 ch2ch2oh ch2ch2oh CH2ch2och3 h 3 ch2ch2oh ch2ch2oh CH2CH2OCi2H25 h 3 EXEMPLE VIII N,N-Bis(2-hydroxyéthyl)-N1-(n-butyl)-N'-octadécyl-1,3-propanediami-35 ne. On chauffe un mélange de N,N-bis(2-hydroxyéthyl)-N'-octadécyl- 71 28941 26 2102116 1,3-propaneâiamine (500 mg, 1,2 mM), de bromure de n-butyle (164 mg, 1,2 mM) et de carbonate de potassium (160 mg, 1,2 mM) a 100°C pendant deux heures, ensuite à 130°C pendant encore deux heures. On refroidit le mélange, on le reprend dans le chloroforme 5 (ÎOO ml)» et on lave la solution chloroformique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 pour cent (100 ml)/de l'eau et de l'eau salée, ensuite on la sèche (Na2S0^). L'élimination du chloroforme conduit à la base libre (540 mg). Le picrate, préparé par le mode opératodire de l'Exemple v, 10 fond à 85°87°C. De la même manière, on prépare la N,N-bis(2-hydroxyéthyl)-N'-(n-propyl)-N'-octadécyl-l,3-propanediamine à partir de bromure de n-propyle. Son picrate fond à 105°-106°C. On prépare les composés suivants et leurs picrates de la 15 même manière en alkylant les produits des Exemples V et VII avec les réactifs appropriés : Rl. R" " (0H2>n H V E4 20 r1 r3 îi n (ch2)aoh (CH2)a0h °18h37 g18h37 6 (ch2)8°h (ch2)goh c18h37 c18h37 3 ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh ch3 c2h5 2 ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oi-i chn o c16h33 2 25 (ch2)60h (ch2)6oh CH3 c6h5ch2 2 (ch2)6°h (ch2)6°h cii3 c-.hj.0CH-6 5 2 2 (ch2)6°h (ch2)6oh ch2-ch=ch2 c18h37 2 ch2ch2oh ch2ch2oh CH2CH2°CR3 c7h15 3 ch2ch2oh ch2ch2oh c6h5ch2 ch3_ 3 30 ch2ch2oh ch2ch2oh c6h5ch2 c10h21 3 ch2ch2oh ch2ch2oh c6h5ch2 c20h41 3 ch2ch2oh ch2ch2oh c6h5°ch3 ch, 3 ch2ch2oh ch2ch2oh c6h5och2 c12h25 3 ch2ch2oh ch2ch2oh c6h50ch2 c6h5och2 3 35 ch2ch2oh ch2ch2oh c6h5och2 c6h5ch2 3 ch2ch20h ch2ch20h ch2ch2och3 w 3 ch,ch.,0h ch„ch9oh ch_ch_0ch, c,hc0cho 3 ch2ch2oh ch2ch2oh ch2ch2och3 r6 tf 2 18 37 3 71 28941 27 2102116 *1 Î2. R3 n CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OCH3 CH2-CH=CH2 3 CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OC12H25 C6H13 3 5 CH2CH2OH CH2CH2OH CH2CH2OC12H25 C_H_CH0 6 5 2 6 C18H37 C18H37 CH., (CH2)4OH 3 C18ii37 C18H37 C2H5 CH2CH(OCH3)2 3 C18H37 C18H37 CH2-CH=CH2 CH(CH3)CH2COOC2H5 3 C18H37 C18H37 C6H13 CH(CH3)CH2COOC2H5 3 10 EXEMPLE IX N,N-Dioctadécyl-N1, N1 -bis/ 2-(31-carboxypropionyloxy)-éthyl/-l,3-propanediamine. On ajoute de la N,N-dioctadécyl-N1,N'-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3--propanediamine (3,335 g, 5 ml-î) à une solution d'anhydride 15 succinique (9,0 g, 90 mM) dans un mélange d'acétate d'éthyle (60 ml) et d'acétone (60 ml) à la température ambiante. Après avoir agité pendant trois heures, on refroidit le mélange de réaction dans un bain de glace et on sépare par filtration le précipité qui se forme, on le lave à l'acétone froid et on le 20 sèche. La recristallisation dans un mélange chaud (1:1) d'acétone et d'acétate d'éthyle donne l'ester sous forme d'une poudre blanche fine (1,783 g) p.f. 64°-67°C. On prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés de la même manière. 25 R, (CB2>b " 0 C0 - R N- (CH.) 2 n N R. (CH„) - 0 - C0 - R Z S . ■ î2. n s r c1sh37 c18h37 j 2 ch2ch2cooh 30 c6h13 c6h13 3 2 ch2ch2cooh c10h21 c10h21 3 2 ch2ch2cooh c14h29 c14h29 3 2 (ch2)3c00h ch3 c6h13 3 2 ch2ch2cooh c6h5ch2 c6h5ch2 3 2 ch2ch2cooh 35 c6h5och2 c6h5och2 3 2 ch2ch2cooh 71 28941 28 2102116 EXEMPLE X N,N-Dioctadécyl-N1,N1-bi s(2-phénylcarbamyloxyéthyl)-1,3-propanediamine. On ajoute de l'isocyanate de phényle (3,85 g) à une 5 solution chaude de N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine (5,0 g) dans l'acétate d'éthyle (20 ml.) et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On refroidit le mélange, ensuite on le reprend jusqu'à siccité sous-pression réduite. On triture le résidu dans le tétrachlorure de carbone, 10 on le filtre, et on évapore le filtrat jusqu'à siccité» Ensuite on ajoute de l'acétate d'éthyle (25 ml), on refroidit le mélange, on le filtre, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide; p.f. 54-56°C. On prépare les composés suivants à.,pai:tir des réactifs 15 appropriés par ce mode opératoire : (CH2*s ~ 0 - c0 ~ NH ~ c6H5 \ / N (CH0 ) - N ^ (CH- ) - O - CO - NH - C£H_ 2 2 s 6 5 R1 R2 n S 20 C_H,, C_H,, 3 2 6 13 6 13 C10H21 C10H21 3 2 CH, CcH. _ 3 2 3 6 13 C18H37 C18H37 3 6 CH3 C18H37 3 3 C18H37 C18H37 4 2 25 C12H25 C12H25 2 2 CH3 C6H5CH2 2 6 C18H37 C18H37 6 2 EXEMPLE XI N,N-Dioctadécyl-N',N'-bis(2-palmitoyloxyéthyl)-1,3-propanediamine. 30 On ajoute du chlorure de palmitoyle (2,75 g) en une seule fois à une solution de N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl) 1,3-propanediamine (1,334 g) dans l'acétate d'éthyle (50 ml) et le chloroforme (5ml) à la température ambiante. On agite le mélange pendant une heure, ensuite on y fait barboter de 7ï 28941 29 2102116 l'acide chlorhydrique gazeux sec pendant deux minutes. La température est portée à 42 °C et le précipité formé initialement, (du sel d'amine) se dissous, on refroidit le mélange à 5°C, ensuite on le filtre. On lave le produit à l'acétate d'éthyle 5 et on le sèche à l'air. On le recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-hexane ; p.f. 122-124°C. En remplaçant le chlorure de palmitoyle par le chlorure d'acétyle on obtient la N,N-dioctadécyl-N',N"-bis(2-acêtyloxyéthyl) 1,3-propanediamine. Son chlorhydrate préparé par la méthode 10 normale fond à 103-107°C. En répétant ce mode opératoire mais en utilisant le chlorure d'acide approprié au lieu du chlorure de palmitoyle on obtient les composés suivants : R, ,(CH0 ) - O - CO - R 1 /2s 15 \ / N (CH- ) N 2 n / 20 *2 h. n s R C18H37 C18H37 3 2 C2H5 C18H37 ch, CH3 C18H37 c6!13 C6H13 2 3 3 2 2 2 ch, ch| C11H23 C6H5CH2 C6H5CH2 3 2 C17H35 C6H50CH2 c_hc0cho 6 5 2 3 2 C7H15 (CH2)S - O - CO - R EXEMPLE XII , / 25 1,l-Dioctadécyl-3- |2-./~bis(2-hydroxyéthyl)amino/éthylj-urée . On porte au reflux un mélange de chlorure de .N,N-dioctadécyl-carbamyle (2,9 g), de N,N-bis-(2-hydroxyéthyl)-l;2-éthanediamine (4,0 g) et de benzène (50 ml.) et on l'agite pendant trois heures. Ensuite on refroidit le mélange, on le concentre sous vide et on 30 reprend le résidu dans le chloroforme (100 ml). on lave la solution chloroformique successivement avec de l'eau (2 x 50 ml), une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN (1 x 50 ml) et de l'eau (2 x 50 ml), ensuite on la sèche (Na2S0A). L'élimination du chloroforme sous vide laisse le produit brut sous forme d'une 35 huile (3,3g). On le purifie par chromatographie sur gel de silice et élution par l'acétate d'éthyle. O 71 28941 30 2102116 On obtient le chlorhydrate en dissolvant le produit purifié (0,75 g) dans l'éther (30 ml) et en faisant barboter dans l'acide chlorhydrique gazeux sec. La concentration de l'éther fournit le sel ; 0,55 g, p.f. 152-153°C. 5 On prépare le chlorure de N,N-dioctadécylcarbamyle en faisant barboter du phosgène dans une solution de N,N-dioctadécyla-mine (100g) dans le chloroforme (1,2 litre ) à la température ambiante pendant trois .heures, on agite le mélange pendant deux heures, ensuite on le filtre. On évapore le filtrat pour obtenir 10 le produit (48 g). On prépare de la même manière les dérivés de l'urée suivants en remplaçant la N,N-bis(2-hydroxyéthyl)-1,2-éthanediamine par le réactif approprié : H NH-CH2 )NR^R^ : m C18H37^ 0 ^/R3 15 "'n c —f- nh - (ch0)_ n y 2 n 18"37 X / m c, „h ^ ^3 ch2ch2oii ch3 20 ch2ch2oh h ch2ch2oh h ch2ch2oh 5i . m n Sel p.f. (°C) CH2CH20H 1 3 53-5 CH3 1 2 hcl 71-4 CH2CH2OH 1 5 HCl 120-3 CH2CH2OH 0 ■- — 60-1 CH2CH2OH 0 - -— 46-7 CH2CH2OCH3 0 — 44-5 CH2CH2OH 1 2 HCl 152-3 CH2CH2COOH 0 - — 77-81 H 0 - — . 61-2 0 - . 42-4 25 h H -ch2-ch2-o-ch2-ch2- On prépare les composés énumérés ci-après de la même manière à partir des réactifs appropriés : 30 Rj^ 0 R. 3 N- C -~f NH (CH- ) „ U N.. ' — 2 n —•• 71 28941 2102116 h. Î2 îi m n ch3 c6h13 ch2ch2oh ch2ch2oh 1 3 c10h21 c10h21 ch2ch2oh ch2ch2oh 1 3 c6h5ch2 c6h5ch2 ch2ch2oh ch2ch2oh 1 3 5 c6h5ch2 c6h5ch2 ch2ch2oh ch2ch2oh 0 — ch3 c6h5ch2 ci-i2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh 0 - c6h13 *6=13 n-cah9 n"CAH9 1 3 c6h13 c6h13 n-c4h9 n-c4h9 0 — 10 c-hc0CH_ 6 5 2 c2h5 c18h37 c18h37 1 3 c6h5°ch2 c-hcch« 6 5 «s (ch2)aoh (ch2)aoh 0 - c18h37 c18h37 (ch2)8oh (ch2)8oh 0 - c18h37 c18h37 (ch^oh (ch,)o0h ^ O 1 3 c18h37 c18h37 choc00ch, 2 3 ch2c00ch3 1 3 15 c18h37 c18h37 ch2cooch3 ch-cooch-, 2 3 0 - c18h37 c18h37 ch2-ch=ch2 ch2-ch=ch3 0 - c18h37 c18h37 ch2-ch=ch2 ch2-ch=ch2 1 3 c:ah37 c18h37 ch9ch20c0c15h31 ch2ch2ococ15h31 1 3 * c18h37 c18h37 ch2ch2ococ15h31 ch2ch2ococ15h31 0 — c18h37 c18h37 CH-cho0c0mjcch_ 2 2 6 5 ch„ch„OCONHC,hc 2 2 6 5 0 — *• 20 c18h37 c18h37 ch„ch„oconhcrh_ 2 2 6 5 chocho0c0nhcch_ 2 2 6 5 1 2 4» c18h3 7 c18h37 ch2ch2 ococ^ce^ ch2ch2 ococh2 ch2-cooh 0 — >4» c18h37 25 c6h13 -v5ch2 -cooh c18h37 ch2ch2ococh2ch2 ch2ch2ococh2ch2-cooh 1 -cooh c6h13 ch2ch2ococh2ch2 ch2ch2ococh2ch2~cooh 1 c6h5ch2 -cooh (ch2)6ococh. 3 (ch2)6ococh3 + Préparé à partir des composés d1hydroxyalkyle correspondants de cet exemple par la réaction des exemples IX-Xl. 71 28941 32 2102116 EXEMPLE XIII N—(2-Hydroxyéthyl)octaoécylamine On chauffe pendant une nuit à 135°-145°C un mélange de bromure d'octadécyle (6,66 g, 0,02 mole), d'éthanolaminé 5 (0,61g, 0,01 mole), de carbonate de potassium (4,14 g, 0,03 mole) et d'alcool benzylique (4ml). On refroidi le mélange, on le traite par l'acétate d'éthyle (50 ml) et par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 pour cent (10 ml). On sépare la couche à l'acétate d'éthyle, on la lave à l'eau, et on la 10 sèche (Na^SO^). L'élimination des solvants organiques sous pression réduite donne un résidu huileux qui se solidifie au refroidissement. On le purifie par chromatographie sur alumine en utilisant comme éluant le chloroforme. On prépare son brorrihydrate en ajoutant de l'acide bromhydrique à une solution 15 éthanolique de la base. Il fond à 172-173°C. On prépare les composés donnés dans la liste ci-après à partir des réactifs appropriés A-Y-Br et H-NR^Rg par le mode opératoire précédent : 20 N yr5 'R, x a r5 Sel p.p. (°c) -(ch2 3~ oh c18h37 c18h37 HBr 78-82 25 - 3~ oh c18h3 7 °18h37 — 37-40 -(ch2 3~ oh c10h21 c10h21 — (huile) -(ch2 3~ oh c12h25 c12h25 — (huile) - 3~ oh- c18h37 c18h37 — 38-42 -(ch2 6~ oh ch(a) c18h37 c18h37 '— (cire) 30 -(ch2 2~~ c18h37 c18h37 — 57-58 -(ch2 2~ cn c18h37 c18h37 HCl 73-74 - 2~ oh c18h37 c18h37 — 35-37 - 2~ oh ococh3 ^ c18h37 c18h37 HBr 74-78 -(ch2 2~ c18h37 c18h37 — 32-35 35 -(ch2 2~ ^ (b) 0c0nhc-h,. v ; 6 5 c18h37 c18h37 — -(ch2 3~ c18h37 c18h37 — ■ 197-198 -(ch2 3~ Br c18h37 c18h37 — 116-119 -(ch2 3~ cho ococh, CN'3» c18h37 c18h37 — 52-52,5 -(ch2 3~ c18h37 c18h37 — (cire) 40 - 2~ c18h37 h — 84-85 71 28941 33 2102116 (a) Préparé par la méthode de cyanoéthylation de Vogel et al., J.C.S. 514-49 (1952). (b) On prépare les dérivés acylés et carbamyléspar les méthodes classiques décrites par Shriner et al., "The Systematic 5 Identification of Organic Compounds, "John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, pp. 212 et 211, respectivement. EXEMPLE XIV On suit le mode opératoire de l'Exemple XII en utilisant les réactifs appropriés A-Y-NHRg et R^-Br pour obtenir les 10 composés donnés dans la liste ci-après : /E5 A Y- n ^R6 Y A ^6 15 -(ch2 3~ "• cn ch3 C18H37 -(ch2 3~ cn C6H13 C16H33 -(ch2 2~ oh C2H5 C12H25 -(ch2 6~ oh C8H17 C8H17 -(ch2 6~ Br C12H25 C12H25 20 -(ch2 5" ococh3 C12H25 C12H25 -(ch2 3~ och3 C16H33 C16H33 -(gh2 3~ och3 C12H25 C12H25 -(ch2 5~ oconhc>h_ 6 5 h C16H33 - -(ch2 2~ ococh2ch2cooh C18H37 . C18H37 25 3 -(ch2 3~ ococ2h5 C18H37 C18H37 -(ch2 3~ ococlshsi C18H37 C18H37 -(ch2 2~ c00ch3 C18H37' C18H37 -(ch2 3~ COOG15H31 C18H37 C18H37 -(ch2 5~ Cl C2H5 C12H25 30 -(ch2 5~ cn C2H5 G12H25 -(ch2 4" c00c2h5 C16H33 C16H33 35 w R' CH„ - R"- / 71 28941 34 2102116 a y r° r' ho -(ch2 2" 4"oc18h37 h ho' -(ch2 2" 3,4 - 0- - ch2 - 0 - ho -(ch2 3" 3-°c6h13 4-oc6hi3 5 ho -(ch2 3~ 2-och3 4-°c12h25 ho -(ch2 3~ 3~oc12h25 4-°C2H5 ho -(ch2 2" 4-°c18h37 2-CH3 cn -(ch2 2" 4-°c18h37 h cn -(ch2 2~ 3,4 - 0 - ch2 - 0 - 10 cn -(ch2 2" 2-och3 4-°c12h25 cn ,-(ch2 5~ 4-OC8Hi7 h Cl -(ch2 3~ 3-oc^h._ 6 13 4-0c6hi3 Cl -(ch2 3" 4-0c14h29 h Br -(ch2 3~ 2-OCH3 a^3c12e25 15 Cl -(ch2 3~ 4"*oc18^37 2-ch3 OCOCH3 -(ch2 2~ 4-°c18h37 h ococ15h31 -(ch2 3" 4-°c18h37 2-ch3 oc°ioh2i -(ch2 3~ 2-och3 4-°c12h25 ococ4h9 -(ch2 3" 3-oc6hi3 4-°c6h13 20 cooc2h5 -(ch2 2~ é~0cian37 h COOCH3 -(ch2 3~ 3-oc6h13 4-oc6hi3 COOCH3 -(ch2 2~ 3,4 - 0 - ch2 - 0 - cooc2h5 -(ch2 3~. 4_0c18h37 2-ch3: 0CH3 -(ch2 3~- 4-0ci8h37 2-ch3 25 0CH3 -(ch2 3~ 4_0c18h37 h 0CH3 -(ch2 3~ h -(ch2 3~ 4-°c18h37 h 0CH3 ,-(ch2 3" 3 - oc^h. _ 6 13 4-°C6Hl3 oc17h35 -(ch2 3~ 3-oc-h.-6 13 4""0c6h13 30 0c0nhc-hc 6 5 -(ch2 2" 4-oc18h37 h oconhc^h,. 6 5 "(ch2 3~ 3-°c6h13 4-°c6h13 0c0nhc-.h-6 5 -(ch2 2" 4,5 - 0 - ch2 - 0 - R" H H H 5-OCH3 H 6-CH3 H H 5-OCH3 H H H 5—OCH3 6-CH3 H 6-CH3 5-OCH3 H H H H 6-CH3 6-CH3 H... H H H H H H 2~C3H EXEMPLE XV Succinamate de N,N-dioctadécyle 35 On chauffe pendant une nuit à 105°C sur un bain d'huile de la dioctadécylamine (5,21 g, 0,01 mole) et de l'anhydride succinique (0,50 g, 0,005 mole). On verse le mélange sur de la glace et on sépare par filtration le solide qui se forme ; 4,9 g ; p.f. 57°-62°C. On le dissout dans le chloroforme (50 ml) 40 et on extrait la solution par l'acide chlorhydrique 6N 71 28941 35 210211b (3 x 50 ml). (Le solide qui s'est formé à l'interface est éli miné par filtration). On sépare la phase chloroformique, on la lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium saturée(3 x 50 ml) et 5 on laisse l'émulsion qui se forme se séparer pendant une nuit On sépare la couche chloroformique, on la sèche (Na2S04) et on la concentre sous vide en une huile. En triturant l'huile avec de l'acétone on obtient un solide brun, 2,03 g, p.f. 52°-58°C. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle porte 10 le point de fusion à 77°-81°C. On prépare les composés suivants à partir des réactifs appropriés (anhydrides et aminés) par ce mode opératoire: ? /R5 15 h00c y' c ; n ^R6 I' 2* -h." CH2CH2 C10H21 ClOH21 20 CH2CH2 CH3 C18H37 (GH2^3 C18H37 H (ch2)3 ch2ch2och3 ch2ch2och3 CH2CH2 H C12H25 25 (CH2}3 H n C20H41 R5 =R6 30 y' r° r' • r" CH2CH2 4-0C18H37 H H (CH2)3 ■..3~°C6B13 4-°C6H13 H CH2CH2 3,4 - O - CH2 - O - H 35 CH2CH2 4-0C18H37 2-CH3 6~CH EXEMPLE XVI N-(3-Dodécyloxypropyl)diéthanolamine et N-(3-dodécyloxypropy1)monoéthanolamine On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de bro- 40 moéthanol (2,50g, 0,05 mole), de 3-dodécyloxy-l-propylamine 71 28941 2102116 (2,43 g, 0,01 mole) et d'éthanol (20 ml). On chasse le solvant par évaporation, on met le résidu en suspension dans l'eau chaude (20 ml) et on l'alcalinise fortement par l'hydroxyde de potassium. On extrait le mélange basique à l'éther (3 x 50 ml), 5 on sèche les extraits éthérés (MgSO^) et on évapore. On purifie le mélange brut par chromatographie sur alumine. L'utilisation de l'éther comme éluant élimine l'impureté la moins polaire; l'élution par le méthanol élimine tout d'abord le dérivé de diéthanolamine, ensuite le dérivé de monoéthanolamine. 10 Ces deux produits apparaissent comme des taches bleues et jaunes, respectivement, lorsqu'on les soumet à la chromatographie en couche mince sur une plaque de silice en utilisant comme éluant le méthanol et en pulvérisant une substance iodoplatinique comme substance de développment. 15 Le dérivé de monoéthanolamine bout à 160°-166°C sous 0,3 mm de mercure. On prépare les composés suivants de la même manière en partant des réactifs appropriés : A'-0-(CH_) -NEL et Br-R 20 ^R5 A' 0 (CH- ) N 2 n \ R£ (Rc = H ou R_) 6 6 5 A' n ^5 ^6 Sel p.p. (°c) 25 c12h25 2 ch3 ch3 ch3i 165-7 c18h37 3 ch3 h hi 210-1 EXEMPLE XVII N-(3-Dodécylthiopropyl)diéthanolamine On chauffe au reflux pendant une demi-heure un mélange 30 de chlorure de 3-octadécylthiopropyle (3,53 g, 0,01 mole), de diéthanolamine (2,1 g, 0,02 mole) et d'alcool benzylique (5 ml), ensuite on traite par une solution éthanolique d'hydroxyde de sodium (0,4 g, 0,01 mole) et on porte au reflux pendant encore cinq minutes. On refroidit le mélange, on le filtre, et 35 on élimine l'éthanol par évaporation. Ensuite on chasse l'alcool benzylique par distillation sous vide et on chromatographie le résidu sur silice en utilisant d'abord l'éther puis le méthanol comme éluants. Le produit désiré se trouve dans l'éluat méthanolique. On l'isole en évaporant le solvant, p.f. 53°-54°C, 40 Son chlorhydrate fond à 65-66°C. 71 28941 37 2102116 De la même manière, on prépare les composés suivants en partant des réactifs appropriés : A'-S-fCE^^-Cl et H-NRgRg /= 5 a' - — s "(CH2)n- — - n 6 a ' n R5 5e Sel p.f.(°c) 10 C18H37 C16H33 3 3 CH2CH20C2H5 ch2ch2oh h ch2ch2oh HCl 155-7 129-30 C14H29 G14H29 3 3 ch2ch2oh celceloh ch2ch2oh ch2ch2oh HCl 30-1 72 (déc.) C16H33 2 C2H5 C2H5 —— 175-8 (0,3 mm) 15 C18H37 2 C2H5 C2H5 —— 170-4 (0,2 mm) C18H37 2 C2H5 C2H5 HCl 102-4 EXEMPLE XVIII En suivant les modes opératoires des Exemples XVI et 20 XVII, on prépare les composés énumérés ci-après à partir des réactifs appropriés: 'R5 A - (ch, )n o n R6 25 A n ÎÊ A n h. ^6 ch30 2 CH3 ch3 ch3s 2 ch3 . ch3 ch30 2 C18H37 C,8H37 C2H5S 3 C2H5 h C12H25° 3 C18H37 C18H37 C6H5S 3 C10H21 C10H21 C18H37° 3 C18H37 C18H37 C18H37S 3 C18H37 C18H37 30 ch3o 2 ch2ch2oh h C16H33S 2 h C12K25 ch3° 2 ch2ch2oh ch2ch2oh ch3s 6 C18H37 C18H37 C10H21° 3 ch2ch2oh h C2H5S 3 CH2CH20C2 h5 ch2ch H5C2 35 R5 R6 40 71 28941 38 2102116 A n R° R' R" C18H37 3 4~0ci8H37 h h C16H33° 2 3-°C6hl3 4-0c6hi3 h CH3° 3 4-0Çi8H37 2-ch3 6-ch. C6H13° 3 4-°C18H37 2-ch3 6-ch. c2h5° 3 3,4-0 - ch2 -0-- h ch3° 2 3,4 - . 0 - ch2 -O- h EXEMPLE XIX N-(2-Dodécanoylthioéthyl)diéthylamine 10 On ajoute du chlorure de décanoyle (1,90 g, 0,01 mole) dans l'éther (250 ml) à un mélange de diéthylaminoéthanethiol (1,33 g, 0,01 mole) et de triéthylamine (1,01 g, 0,01 mole) dans l'éther (250 ml) et on agite le mélange de réaction pendant une nuit à la température ambiante. On sépare le précipité 15 blanc par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir le produit. De la même manière, on prépare la N- (2-dodécanoyloJiyéthyl) -diéthylamine à partir du chlorure de décanoyle et du diéthylamino-éthanol. Elle bout à 103°-106°C sous 0,05 mm de mercure. 20 On prépare de la même manière les composés suivants en partant des réactifs appropriés par ce procédé ; A" S (CIVt N / R5 25 A" Rc R. _ J 6 6 CH3CO .CH3 CH3 2 C17H35CO n~C4H9 CH2CH2OH 3 30 C13H27CO CH2CH2OH CHoCH20H 2 C7H15CO CH2CH2OCH3 CH2CH2OCH3 2 C2H5CO C20H41 C20H41 2 35 R ~ R„ 5 6 71 28941 39 2102116 A" R_ R' R" t ch-jco 3-oc6hi3 4-°C6H13 h 3 ch3co 4, 5-0 - ch2 - 0 - 2-C3H7 6 c3h7co h h 3 5 C17H35CO h h 3 O H to to Ul o O 4""0C18H37 h h 3 C12H25C° 4-°c18H37 h h 6 CllH23CO 3_OC6H13 4-°C6Hi3 • h 6 ch3co 3,4 - 0 - ch2 - 0 - H 6 io c13h27co 4-°C18H37 2-ch3 6-ch3 3 EXEMPLE XX 4-Dioctadécylaminobutyrate d'éthyle On porte au reflux pendant seize heures une solution de dioctadécylamine (5,2 g, 0,01 mole), de 4-bromobutyrate d'éthyle 15 (1,95 g, 0,01 mole) et de toluène (50 ml), ensuite on la refroidit et on la concentre sous vide en une huile semi-solide. On triture l'huile avec de l'acétate d'éthyle, on la filtre, et on lave le filtrat à l'eau, ensuite on sèche (Na^SO^). L'élimination du solvant donne le produit sous forme d'une huile 20 (3,7 g). On le purifie par chromatographie sur gel de silice et on éluela colonne tout d'abord par le benzène, ensuite par le benzène contenant 20 pour cent d'acétate d'éthyle. On reprend dans l'acétate d'éthyle le résidu obtenu lorsqu'on a évaporé 25 le solvant constitué de benzène et de 20 pour cent d'acétate d'éthyle, et on le transforme en chlorhydrate en faisant barboter de l'acide chlorhydrique sec dans la solution. En concentrant le mélange sous vide on obtient une.substance cristalline; p.f. 98-101°C. 30 En remplaçant le 4-bromobutyrate d'éthyle par le CU-bromo- alcanoate d'alkyle inférieur approprié dans le mode opératoire précédent on obtient les composés suivants : / 35 A Y N XR6 71 28941 ^ 2102116 a y ^5 Sel p.f. (°c) cooc^hg ~ch2~ c18h37 c18h37 — 40 cooc2h5 -(ch2)4- c18h37 c18h37 HCl 46-48 cooc2h5 -(ch2)2- c18h37 c18h37 HCl 52-53 71 28941 41 2102116 EXEMPLE XXI 1-(N,N-Dioctadécylcarbamyl)-4-méthylpipérazine On porte au reflux un mélange de 1-mêthylpipérazine (5 ml), de chlorure de N,N-dioctadécylcarbamyle (5,0 g) et de benzène 5 (50 ml) et on l'agite pendant trois heures. On élimine le précipité blanc de chlorhydrate de 1-mêthylpipérazine par filtration et on concentre le filtrat sous vide en huile jaune (4,5g). Ensuite on verse l'huile sur un tampon de gel de silice et-on élue par le benzène en fractions de 50 ml. On réunit les fractions 10-15, 10 on ajoute un grand volume de méthanol et on filtre la substance cristalline blanche qui se sépare et on la sèche, p.f. 46°-47°C. (1,45 g). On prépare les composés suivants à partir d'un réactif approprié (R^RgNCOCl et H-Z) : 15 V - 0 ii ,N C Z 20 o **7 R8 30 R7 R8 35 R° R* R" C12H25 C12H25 pipéridine C12H25 C12H25 morpholine C18H37 CH3 méthylpipérazine 25 C1cH„ C1fia,7 hydr oxyéthy 1- 18 37 1 37 pipérazine C, 0H,_ CH-, hydroxyéthyl- pipérazine C18H37 OH, pipérazine 3-0C6H13 4-0C6H13 H pipéridine 3-OCgH13 4-0CgH13 H morpholine 4-OC H H H pipérazine 18 37 4_0C18H37 H H morpholine 71 28941 2102116 Rf R' R" Z (SUITE) 4-°ci8H37 H H N-méthyl- ^ pipérazine- 3,4-0- CH2 - O - H morpholine 5 4-OCgH17 H H N-(2-hydroxy- éi£iylpipérazine EXEMPLE XXII N,N-Dioctadécyl-N•-N1-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine-N,N'-dioxyde 10 A une solution de N,N-dioctadécyl-N1,N'-bis(2-hydroxyéthyl)- 1,3-propanediamine (3,34 g, 5 mM) dans le chloroforme (20 ml) on ajouté goutte à goutte de l'acide m-chloroperbenzoïque (2,76 g, 12mM de substance à 86 pour cent) dans le chloroforme (20 ml). On maintient la température à 28°C pendant que dure 15 l'addition et pendant encore 1,2 heure après. Ensuite on dilue le mélange avec du chloroforme (20 ml) et on lave la solution tout d'abord avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, puis avec de l*eau salée. Ensuite on le sèche (Na2S04) et on le concentre en une huile (2,5g). 20 On prépare le chlorhydrate par le mode opératoire de l'Exemple V, p.f. 89°-94°C, 114°C (1,65 g à partir de 2,5 g d'huile). Lorsqu'on dissout le chlorhydrate dans le chloroforme et qu'on neutralise par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium on régénère la base libre. On la récupère en séchant la couche 25 chloroformique (Na-^SO^) et en évaporant le solvant. Une recristallisation dans le mélange chloroforme-acétate d'éthyle fournit la base pure ; p.f. 95°-99°C. De la même manière on transforme les produits des exemples précédents en.leurs dérivés N-oxydes. 30 EXEMPLE XXIII Iodure de N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamine N-méthonium On ajoute en une seule fois de 1'iodure de méthyle (568 mg, 4,0 mM) à une solution de N,N-dioctadécyl-N',N'-bis(2-hydroxy- 35 éthyl)-1,3-propanediamine (1,334 g, 2,0 mM) dans le chlorure de méthylène (10 ml) que l'on refroidit dans un bain de glace. On agite le mélange et on le laisse pendant quatre heures se réchauffer jusqu'à la température ambiante, ensuite on l'agite pendant une nuit à la température ambiante. On recristallise le résidu solide 40 obtenu en éliminant le chloroforme dans l'acétate d'éthyle ; 1,35 g, p.f. 120°-122°C. 71 28941 43 2102116 EXEMPLE XXIV En répétant le mode opératoire des exemples III-B et C, mais en utilisant 11alcanediamine et le chlorure d'acide appropriés/ on obtient les composés suivants : O II C r. n ~(ch) 2. n n r2 " r4 10 r1 r2 n r3 r4 c4h9 ci^c^oh 3 h h c4h9 ch2 chg oh 3 c2h5 h c6h13 c6h13 2 h h 15 c6h13 c6h13 2 ch3 h c6h5ch2 c6h5ch2 2 c3h7 h c18h37 c18h37 2 h h °18h37 c18h37 2 4 9 h c18h37 c18h37 2 h (ch^oh 20 c,„n 18 37 c18h37 3 h n-c3h7 c18h37 g18h37 3 h n—cgh^g chJci^oh ch2ch2oh 2 h h ce^ci^oh ch2ch2oh 2 c3h7 h cî^oe^oh ch2ch2oh 2 h - ch3 25 ch„œ,oh 2 2 ch ch oh 2 2 2 h °12h25 c^ci^oh ch2ch2oh 2 h c1oh37 ch2ch2oh c^ch^oh 2 ch3 ch3 ci^ci^oh c^c^oh 2 ch3 c18h37 EXEMPLE XXV 30 1-Dodécy1-4- (2-hydroxyéthyl)pipérazine On ajoute une solution de bromure de dodécyle (12,45 g, 0,05 mole) dans l'éthanol (100 ml) à une solution de 1-(2-hydroxyéthyl) pipérazine (6,5 g, 0,05 mole) dans l'éthanol (100 ml) ét on agite le mélange et on le porte au reflux pendant une nuit. 35 L'évaporation du solvant donne le brcmhydrate que l'on recristallise dans l'acétone contenant une petite quantité d'éthanol. Le sel cristallin blanc fond à 99°-103°C. On obtient la base libre en alcalinisant fortement une solution aqueuse de bromhydrate par l'hydroxyde de sodium ét en 71 28941 44 2102116 extrayant la base par le chloroforme. On lave la solution chloro-formique avec de l'eau, on la sèche (Na^SO^) et on l'évaporé. Le solide blanc qui reste fond à 65°-67°C. Par le mode opératoire précédent, on prépare les composés suivants en utilisant le 5 bromure d1alkyle et la 1-(hydroxyalkyl)pipérazine appropriés : 10 /~\ RS— ? (0H2)p+1 ^ ' OH Rg p + 1 n P.F. (°C.) C12^25 3 2 30 R„ — ) CH2- lo C6H13 2 0 (huile) C6H13 3 0 (huile) c12«25 3 0 55~7 C18H37 2 ° 108-10 (sel de HBr) 20 C18H37 3 0 111-12 (sel de HBr) CH3 2 O C12H25 6 ° C,H,, 2 1 C18H37 ' 2 1 25 CH3 2 1 71 28941 2102116 R° RJ R^_ p+1 n 3-OC H 4-OC H H 2 O 6 13 6 13 3-OC6Hi3 4-OC6H13 H 3 O 4~OC18H37 H H 3 0 5 3-OCH3 4-OCH3 H 3' O 3-OCËL 4-OC-CH,, H 2 O 3 16 33 3,4 - O - CI^ - O - H 2 O 2-OC2H5 4-OC2H5 5~C2H5 3 0 3-OC6H13 4-OC6H13 H 2 1 10 4-OC18H37 H H 2 1 3,4 -0 - C^ - O - H 3 1 2-OC16H33 4-0C16H33 5-OC16H33 2 1 2-°C16H33 4-OC16H33 ^îe^S 2 2 4-0C18H37 H H 3 2 15 EXEMPLE XXVI N,N-Bis (3,4-dihexoxybenzy1) -N1, N1 -bis (2-hydroxyéthyl) -1,3-propanediamine On agite à la température ambiante pendant une heure un mélange de 3,4-dihexoxybenzyaldéhyde (15,3 g, 0,05 M), de 20 borohydrure de sodium (1,85 g, 0,05 M) et d'éthanol (350 ml) et ensuite on concentre sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme (500 ml), on lave la solution à l'eau (4 x ÎOO ml), on sèche (Na2SO^) et on évapore sous pression réduite pour obtenir l'alcool 3,4-dihexoxybenzylique (15,0 g) sous forme d'une 25 huile jaune pâle. On mélange du chlorure de thionyle (140 ml) et de l'alcool 3,4-dihexoxybenzylique (14,0 g) et on agite à la température ambiante pendant une demi-heure, temps au bout duquel le dégagement de gaz cesse. On porte le mélange au reflux pendant 30 une demi-heure et ensuite on le distille pour chasser le chlorure de thionyle (environ 100 ml). On verse le résidu dans un mélange d'eau et de glace (250 g de chacun) et on extrait la solution aqueuse par le chloroforme (3 x 100 ml). On rassemble les extraits chlcr.oformiques, on lave successivement avec une solution de 35 bicarbonate de sodium saturée (2 x 100 ml) et avec de l'eau (3 x 100 ml). Ensuite on sèche (Na2S0^) et on concentre pour obtenir le chlorure de 3,4-dihexoxybenzyle sous forme d'une huile brune (11,7 g). On agite un mélange de N-(3-aminopropyl)diéthanolamine 40 (11,3 g, 7 mM) , de chlorure de 3,4-dihexoxybenzy le (4, G g, 15.;:mM) 71 28941 2102116 et de carbonate de potassium (2,07 g, 15 mM) à la température ambiante pendant 16 heures et ensuite à 130°C pendant 2 heures. On le refroidit, on ajoute du benzène (50 ml) et on filtre le mélange. On verse le filtrat benzênique sur une colonne et on 5 élue la colonne par le benzène (fractions de 75 ml). On rejette les onzes premières fractions recueillies. Ensuite on élue la colonne par du benzène contenant 10 % d'éthanol. On recueille la seconde et la troisième fractions, on les évapore et on dissout le résidu dans le méthanol. On prépare le chlorhydrate en faisant 10 barboter de l'acide chlorhydrique dans la solution et ensuite en évaporant jusqu'à obtention d'un solide ciréux (400 mg). De la môme manière, on prépare les N,N-bis(alkoxybenzyl)-N',N'-bis (2-hydroxyéthyl)-1,3-propanediamines suivantes à partir des réactifs appropriés. 15 20 CH2 f 2 -N-CH2 CH2 CH2 -N (CEL, CH20H) 2 R' H 25 H H 3-C 12H25° 3-CH30 Re 4-ClêS37° 4-012H250 4"C6H13° 4-C12H25° 4-CH,0 Base huile huile Di-HCl P.F. (°C.) y 200 202-4 82-90 30 EXEMPLE XXVII N,N-Bis(3,4-dihexoxybenzyl)-1,3-propanediamine On charge un agitateur de Paar avec du nickel de Raney (500 mg), du 3,4-dihexoxybenzaldéhyde (6,12 g, 0,02 M) et de l'ammoniaque (3,0 g, 0,177 M) dans l'éthanol (100 ml) et on fait l'hydrogénation 35 à 40°C et à une pression initiale de 3,6 kg/cm . Lorsqu'on note une baisse de la pression d'hydrogène d'approximativement 1,4 kg/çm2, au bout d'environ 24 heures, on retire le contenu et on le filtrs. On concentre le filtrat sous vide en une huile de couleur ambrée que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle (50 ml). On traite la 40 solution par de l'acide chlorhydrique saturé d'acétate 71 28941 47 2102116 d'éthyle (100 ml) et on recueille le chlorhydrate blanc résultant 3/7 g, p.f. 205°-206°C. Ensuite on partage le sel entre le chloroforme (100 ml) et une solution de bicarbonate de sodium saturée (50 ml). On sépare la phase chloroformique/ on la lave à 5 l'eau (50 ml), on la sèche (Na2S04) et on la concentre pour obtenir la 3,4-dihexoxybenzylamine sous forme d'une huile ; 3,2 g, rendement de 52,1 %. On porte au reflux, en agitant,une solution de 3,4-dihexoxybenzy lamine (2,0 g, 6,52 mM), de 3,4-dihexoxybenzaldéhyde (2,0 g, 10 6,52 mM), de benzène (75 ml) et d'acide p-toluènesulfonique (200 mg) dans un appareil muni d'un collecteur de Dean-Stark pendant 16 heures. Ensuite on la refroidit et on la concentre sous vide en une huile qui cristallise aû repos : 4,0 g de la base de Schiff. 15 On réduit la base de Schiff par traitement par le borohydrure de sodium (0,378 g) dans l'éthanol (50 ml pour 2,0 g de base de Schiff) à la température ambiante pendant 20 heures. On concentre le mélange sous pression réduite en un solide que l'on reprend par le méthanol. On fait barboter de 1' acide chlorhydrique dans 20 la solution, on ajoute de l'eau (50 ml) et on filtre le sel, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. On dissout le sel sec dans le méthanol chaud (75 ml), on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml) et de l'eau (50 ml). On sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le 25 sèche à l'air. Ensuite on le dissout dans le chloroforme' (75 ml), on lave la solution à l'eau (50 ml), on la sèche (Na2S04) et on la concentre pour obtenir la bis(3,4-dihexoxybenzy1)aminé sous forme d'une huile ; 1,4 g, rendement 69,8 %. On porte ensemble au reflux pendant 18 heures de l'acrylo-30 nitrile (15 ml) et de la bis(3,4-dihexoxybenzyl)aminé. Ensuite on refroidit le mélange et on le concentre sous vide en une huile î 1,2 g. On charge une secoueuse de Paar avec le dérivé de cyanoéthyle (1,2 g), du nickel de Raney (500 ml), de l'ammoniaque (1,0 g) et 35 de l'éthanol (75 ml) et on fait l'hydrogénation à la température ambiante ëtnà une pression initiale de 3,5 kg/cm . Lorsque l'absorption d'hydrogène est totale, on retire le contenu, on filtre et on concentre pour obtenir le produit du titre sous forme d'une huile (1,02 g). 40 On obtient le dichlorhydrate en dissolvant le produit dans 71 28941 48 2102116 l'éther et en faisant barboter de l'acide chlorhydrique dans la solution. L'élimination de l'éther sous pression réduite donne le sel. De même, on prépare la N,K-bis(3,4-diisopropoxybenzyl)-1,3-5 propanediamine en remplaçant le 3,4-dihexoxybenzaldéhyde par le 3,4-diisopropoxybenzaldéhyde. Son dichlorhydrate fond à 65°-68°C. EXEMPLE XXVIII On prépare les dérivés N,N-bis(alkoxybenzyl)-a-uj-alkane-10 diamines suivants en partant des réactifs appropriés,par les modes opératoires des Exemples XXVI, XXVII et XII. 28941 49 2102116 ro Pi- « ps M O (S a a a o o o cm cm r» cm a a ro a o o a o cm cm CO cm a a n a f g i r)S CM r» O xTV g *re SnTbT Saf M O O «n o kT" ° ffi m r- tu ouuououooouw nTsT 0 o S ŒT U O 1 I &r o tu o M M O aTaT r- sT 03 O U M O K a o aT o aT 5 te « « » f» i" § § s . S s s sf4af1 Jn of™ o aT Jn B u o a u a i u tri u S*^ StT uuuuuouuo m aT en S te o o o o ff O JM Mil o ta m o o u a r &T m o aT o „ sTaT SnTafV te u o o o o a ?f m Ji o c- a cm af V o aaTaf o o o sf ii i i i i t i i i i i i enenvovoencMenenenencMCMcnencMen a en ro O CM CM fM CN (N U CM CM CM M Ci CM CM (M CM CM PsJ CM . cm ffi tx* to tn w cm ihkmmmmwiiiwîn d3 k CjOoaooaouuooooooo ou Si. w w ^ ^ O —- i -i i i i i t i i i i i i i i g| o o o o o o HOOOOHHO'r-lO OO x I I a P5 ro f—l a io CJ i ro m jo N o S M i-4 m io (N a a rl rl IB N O O U O o o o o ro af a M aT G 0 1 i a i i «a* i i "a* a a m co a a M O 0 O 1 I m cm jp ® a m (m ri 0 O O O 1 1 "3" en a o a cm a i i cm ro "af o cm CM a o l I ^ —■ 1 *— i l 1 1 1 i i 1 i 1 1 I - en rl j- a ro a a vo a en en V o O o o i i 1 1 vo a H H a a cm cm «n in a cm U 0 1 en l l o o a o o ro r*4 a VO o 0 1 Pi m cm ro r- f-a H Ifl H rl Ifl en en oj a a a„a a M aa ri vo cm co co cm a Bouoyyooo oooooooo i i i i i i i i i aTaT HO " rl r- r- co B l ro ro ro m a a a u o ç0 co co vo i rl r| rltl I 0 o a i O O O O -s? 1 I I I O *f 't "J P) ffl rf1 a™ O O O 1 r- 1 1 en en o a o O rl co a 1 rl 1 1 vo O u o in in o 1 «i 1 en *3* CM r° r 1 r" x m x« «3 r4 2-och3 4-oc12h25 5-och3 0 -(CH2 )3- h h 4-oc14h29 h h 0 - H h 4-ocqh17 h h — 0 -(CH2>3- h 3-oc6h13 4-0c6hi3 ' h -co- 1 -(ch2)3- ah2ch20h c^ce^oh 3/4 - 0 - ch2 - 0 h 1 o o t 1 -{ce2]3- g18h37 c18h37 3,4 - 0 - cîi2 - 0 h -co- 1 -(ch2)3- n-C4Hg *-c4h9 4-0c14h29 h h -co- 1 -(ch2>3~ gh2ch20c4h9 ch2ch20c4h 2-oc6h13 3-°c2h5 h -co- 1 - 3- ch2cooch3 ch2c00ch3 4-oc8hi7 h h -co- -«=2)3- CH2-CIi=CH2 ch2-ch==ch2 3"oc12h25 4-°ci2h2 5 H o 0 1 1 -(ch2)3- (ch2)63h (ch2)6oh 2-och3 4_oc12h25 5-och3 -co- 1 -«*2)3- g16h33 c16h33 4rOCgH17 H H -co- - (CHL, ) 5- (ch2)3dh (ch2)3oh 4-OCgH17 H h 1 -co- ce^ch^dh chjchjjoh 4-0c8h17 H H -(OH2)3- 1 -co- ,c6h13 c6h13 4~0c14h29 h H, -(chjij- 1 i o o . i ch2-ch=ch2 ch2-ch=ch2 4-°c18h37 H H - 3- -co- ch2c00ch3 ch2cooch3 4-OC18H37 H H - 3- 1 -co- C10H37 C18H37 3-°c12H2 5 4-OC2H5 H - -co- CH2CHOHCH3 CÏLjCHOHC^ 2-°C6H13 4-OC H „ 6 13 5-OC H 6 13 "ws 1 -co- (CH2>3OH (ch2)3oh 4-°ci8H37 - • h r . - ' 0 -(CH2:)2- ■CH2 CH2 - 0 - ch2ch2- 3-°C6Hi3 4-°C6H13 h - 0 -(ch2)2- -c^ch^-o - ch2ch2- 3,4 - 0 - CH2 - c - h — 0 -(ch2)2- -CH2CF2- 0 - ch2ch2 Les composés de 1'énumération précédente dans lesquels R, et R* sent des groupements hydroxyaIkyle sont transformés en dérivés divers par les modes opératoires des Exemples IX-XI. Les groupements hydroxy sont ainsi transformés en -OCr^C^COOH, -OCONHC .Iî5, -QCOCH3 et -OCOC^gH.^. ■a 71 28941 51 2102116 EXEMPLE XXIX 1- (Dioctadécylamino)méthyl-4-_^ bis- (2-hydroxyéthyl)aminométhyl/ benzène. On agite à la température ambiante pendant 24 heures de 5 la dioctadécylamine (26,0 g, 0,05 M), du a-bromo-p-toltonitrile (4,9 g, 0,025 M) et du chloroforme (500 ml). On sépare le précipité de bromhyârate de dioctadécylamine par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans le méthanol, on le filtre, et on l'évaporé 10 pour obtenir le 1-(dioctadécylamino)méthyl-4-cyanobenzène (15,5 g, rendement de 97,5 %). On réunit le nitrile (15 g), le dichlorure d'éthylène (200 ml), le méthanol (50 ml) et l'eau (20 ml) et on agite à la température ambiante. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans 15 le mélange pendant trois .heures au bout desquelles on porte la solution jaune au reflux pendant trois heures. On ajoute du méthanol (50 ml) et de l'eau (10ml) et on fait barboter de l'acide chlorhydrique dans le mélange pendant une heure et on maintient le reflux pendant 14 heures. On ajoute du méthanol 20 (10 ml) et de l'eau (2 ml)et on y fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant une heure. On porte le mélange au reflux pendant 4 heures, on le refroidit à la température ambiante et on l'alcalinise en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée, on sépare la phase au dichlorure d'éthylène et 25 on extrait la phase aqueuse par le chloroforme (2 x 1QO ml). On lave les solutions organiques réunies avec de l'eau .(100 ml), on sèche (® SO.) et on évapore pour obtenir le 1-(dioctadécylamino) A fè méthyl-4-carbométhoxy benzène (14,0 g, rendement de 73,6 %). On agite au reflux pendant 24 heures un mélange de l'ester 30 ainsi obtenu (12,5 g, 18,7 mM), de dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium (11,0 g de réactif à 70%, 37,5 mM) et de benzène (300 ml). On refroidit le mélange, on ajoute une solution aqueuse d'Miydroxyde de sodium (50 ml de solution à 10%) et on agite soigneusement le mélange, on sépare la couche 35 benzénique, on la lave à l'eau (100 ml), On la sèche (Na^SO^) et on la concentre sous vide, pour obtenir l'alcool correspondant sous forme d'un semi-solide (9,68 g,, 80,8 %). On mélange du chlorure de thionyle (90 ml) et l'alcool ainsi obtenu (9,6 g) et on porte au reflux pendant une heure. On vers§ 40 le mélange dans un mélange d'eau et de glace (150 g de chacune 71 28941 52 2102116 On le dissout dans le chloroforme, on lave la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium saturée ..jusqu'à ce que le liquide de lavage ait un pH de 8,0 et ensuite on lave avec de 5 l'eau (2 x 100 ml). On le sèche (Na2S04) et on le concentre pour obtenir le 1-(dioctadécylamino)méthyl-4-chlorométhyl benzène sous forme d'une huile ambrée (8,3 g). On reprend le résidu dans le benzène et on le purifie par chromatographie sur gel de silice à l'aide de benzène, d'un mélange benzène-10 % 10 d'éthanol, d'éthanol, et d'éthanol-méthanol comme éluants successifs. On réunit les éluats obtenus avec l'éthanol et avec le mélange éthanol-méthanol et on les cconcentre pour obtenir 4,58 g de produit. On agite au reflux pendant 18 heures une solution du composé 15 de chlorométhyle (2,1 g, 3,2 mM), de diéthanolamine (1,3 g, 12,8 mM), et d'éthanol (50 ml). On la refroidit et on la concentre sous vide jusqu'à obtention d'une huile. On reprend l'huile dans le chloroforme (50 ml), on lave la solution à l'eau (2 x 50 ml), on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé jus-20 qu'à obtention d'une huile, 2,3 g. On la purifie par absorption sur une colonne sèche de gel de silice et on fait l'élution par l'acétate d'éthyle. En concentrant on obtient le composé du titre sous forme d'un solide : 0,44 g, p.f. 49°-50°C. De la même manière, mais en utilisant le 2-amino-2(hydroxymé-25 thyl)-1,3-propanediol 'au lieu de la diéthanolamine on obtient le l-t3ioctadécylamino)méthyl-4-/ 2-(2-hydroxyméthyl)-1,3-dihydroxy-propylamine méthyl/benzène. En répétant ce mode opératoire mais en utilisant la Idodécylamine au lieu de la dioctadécylamine on obtient le 30 l-(dodécylamino)méthyl~4-J^>is (2-hydroxyéthyl)amino méthyl/ benzène. Son dichlorhydjrate préparé selon le mode opératoire de l'Exemple XXVI fond à 199°-2Q4°C. EXEMPLE XXX On prépare les composés suivants à partir des réactifs appro-35 priés par le mode opératoire de l'exemple XXIX. La colonne intitulée "isomère" se rapporte aux substituants phénylènediméthylène. schit000oz(zh0) s£ hit0000z(zh0) "h8to ^£h8to fr't ehooooz(zho) £hoooo2(zho) szhzto szhzto e't sh9d 4-hnoooz(zho) sh :9dhnodoz(zhd) i£h8t0 i£h8i0 P'X sz hooo^ho -zhoodo^ ( zho) hooohohoooo ( hd) zhosh9o £ho Z'X hooozho -zhooooz ( 3ho) hooozhqzhooooz(zho) i£h8to a£h8to Ir'X + hooo^ho t - _zhooooz(zho) hooozhozhooooz( zho) szhzto szhzto Z'X £hoooozho £hoooozho i£h8t0 ££h8td z'x sthi0-« h ^£h8to i£h8i0 E'T oz hoehohohosho .. h i£h8t0 i£h8t0 f'T szhzt00zh0zh0 •szhztdozhdzhd *Wh-. £ho fr't zho=ho-zho . - - z(£hoo)hozho i£h8t0 i£h8t0 t't l£u8td - £eè8td £th90 £th90 V'T si zho=ho-zho h £îh9o £Vb Z'X zho=ho-zho zho=ho-zho ieh8i0 i£h8t0 fr't hozhozho hozhozho zhosh9o zhosh9o z'x £hohohozho £hohohozho ■ i£h8t0 a£h8to Z'X hozhozho hozhozho zhozhoosh9o zhozhoosh9o Z'X °T £t 9 ho eih90 ££h9to ££h9to z'x hoe(zho) ho£(zho) zhdsh9o £ho t't ho£(zho) ho£(zho) £Vo £th9o fr't ho£(3ho) ho£(zho) "h8to "h8to fr'T hozhozho hozhozho szhzto szhzto e'i s hozhozho hozhozho "h8t0 i£h8t0 Z'X hoshosho hozhozho i£h8t0 ££h8to Z'X *5 % a j^uios i h N "ho ho- ■N. 9L130LZ s lfr'682 LI 71 28941 54 2102116 isomère Ri R2 R3 R4 1.3 c6h5och2ch2 c6h5och2ch2 (ch2)2ococ3h7 (ch2)2ococ3h? 1.4 • ch2ch2oh ch2ch2oh c2h5 c2h5 + On prépare ce composé et les autres composés en partant du 5 composé hydroxyalkylé correspondant, par les modes opératoires des Exemples IX-XI. 1,4 c18h37 c18h37 -ch2ch2- 0 - ch2ch2- 1,4 c6h13 c6h13 -ch2CV .0 - ch2ch2- 1,2 ch3 c6h5ch2 -ch2ch2- 0 - ch^- 1,3 ■ ch3 ' c6h3 -ch2ch2- 0 - ch2ch2~ 1,3 c6h5och2 c6h5och2 -ch2CV 0 - ch2ch2- EXEMPLE XXXI 1-(Dioctadécyl)aminoéthyl-4-aminométhyl benzène. On porte au reflux pendant 40 heures un mélange de 15 1-(dioctadêcylamino)méthyl-4-cyanobenzène (11,9 g, 18,7 mM, voir Exemple XXIX), de dihydro-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium (11,0 g de réactif à 70 %, 37,5 mM) et de benzène (300 ml) sous une atmosphère d'azote, on le refroidit et on y ajoute continuellement une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 20 (50 ml de solution à 10%) . On sépare la phase benzénique, on la lave à l'eau (2 x 50 ml) et on la sèche (Na2S04). En concentrant la solution benzénique on obtient le produit sous forme d'une huile qui se solidifie au repos (8,0 g). On la purifie par chromatographie sur un'e colonne de gel de silice sec et on 25 fait l'élution par l'acétate d'éthyle. On obtient le dichlorhydrate en dissolvant le produit (500 mg) dans le chloroforme (20 ml) et en ajoutant de l'acétate d'éthyle saturé de HCl (10 ml). On filtre le sel, on le lave à l'éther, et on le sèche à l'air : 430 mg, p.f. 208°-2l0°C. 30 on prépare les composés suivants de la même manière en partant des réactifs appropriés : 35 mî2 71 28941 isomère * 1.3 1,2 1.4 5 1,4 1,4 55 2102116 R_ Base C18H37 C18H37 C12H25 3,4-dihexoxy-benzyle 3,4-diisopro-poxybenzyle C18H37 C18H37 C12H25 3,4-dihexoxy- huile benzyle 3,4-diisopro- poxybenzyle — Di-HCl P.F. (°C.) 117-8 90-2 218-20 218-20 + Se rapporte à la position des groupements aminométhyle. EXEMPLE XXXII 10 On prépare les composés ci-après par le mode opératoire de l'Exemple XXXI en partant des l-(amino substitué)-méthyl cyanobenzènes appropriés préparés comme intermédiaires dans l'exemple XXX et des- di(benzyl substitué)aminés appropriées préparées pour les Exemples XXVII et XXVIII. 15 N R, ch; NH„ 20 25 Isomère 1.3 1.4 . 1,4 1 1.2 1.3 1.4 1,2 R1 =R2 r-, C12H25 C6H13 CEU C6H50CH2CH2; C6K13 C12H25 C6H13 C6H5CH2 C6H50CH2ÇH2 C6H13 C20H41 -C10K21 C6H5CH2 — - CH„ 71 28941 56 2102116 Isomère r° r' r" 1.2 3-°C6H13 4-°C6H13 H 1,4 4-CX:]L8H37 H H 1.3 4-OCl8H37 H H 5 1,3 3,4 - O - CH2 - O - H 1.4 2-OCH3 4-0C12H25 5~OCH3 1,4 4-OC8H17 . H H 1,3 4-oc18H37 2-CH3 6"CH3 Ontransforme les produits précédents en dérivés 10 monoacylés par le mode opératoire de l'Exemple ni. Par ce mode opératoire, on obtient les dérivés de formyle, d'acétyle et de propionyle. 71 28941 57 2102116 EXEMPLE XXXIII On fait réagir les composés 1-(amino substitué)méthy1-4-hydroxyméthyl benzènes préparés selon les Exemples XXVI-XXX avec l'anhydride succinique, l'anhydride glutamique, l'isocya-5 nate de phényle et les chlorures d'acyle comme il est décrit dans les Exemples IX, X et XI pour obtenir les composés suivants: 10 R-, \ N CH„ CH_ Isomère 'h. a 15 1,4 c18h37 c18h37 ococh2ch2cooh 1/3 c18h37 c18h37 ococh2ch2ch2cooh 1,4 ch3 c6h5ch2 ococh2ch2ch2cooh 1,4 n-c4hg c16h33 ococh2ch2ch2cooh 1/ 3 c6n5oen2 c6h5och2 ococh2ch2cooh 20 1,2 c6h13 c6h13 ococh2ch2cooh 1,4 ch2ch2oh ch2ch2oh ococ^c^cooh 1/4 c18h37 c18h37 oconhceh_ 6 5 1,3 c16h33 c16h33 oconhc-h-6 5 1/3 c6h5ch2 c6h5ch2 0c0nhc-h-6 5 25 1,4 c18h37 c18h37 ococh3 1/4 c18h37 c18h37 ococishsi EXEMPLE XXXIV On prépare les composés énumérés ci-après par les modes opératoires des Exemples IX, X et XI à partir des 1-^âis-30 alkoxy benzyDamino méthyl/-4-hydroxyméthyl benzènes appropriés. On prépare ces derniers composés par les modes opératoires de l'Exemple XXVII {/bis (alkoxy benzyl)amineis/) et de l'Exemple XXIX (^L-bis (alkoxy benzyl)aminomêthyl/-4-hydroxyméthylbenzènes). 35 CH, 71 28941 58 2102116 Isomère RÎ El r" a 1/3 3""oc6h13 4—0cch, 0 6 13 h oh 1,4 4""oc18h37 h h oh 1,2 4"0c18h37 h h oh 5 1,3 3,4-0 - ch2 - 0 - h oh 1,4 2-och3 4-°c12h25 5-och3 oh 1,2 2-och3 4~oc12h25 5-0ch3 oh 1,4 4-°c18h37 h h ococh2ch2cooh 1,2 4-°c18h37 h h ococh2ch2cooh 10 1,3 ' o i i 1 m * ch2 - 0 - 2"c3h7 ococ^c^cooh 1,3 3-°c6h13 4-°c6h13 h 0c0nhc,hc 6 5 1,4 4-°c18h37 h h oconhc£h_ 6 5 1,2 4"0c18h37 h h oconhc-h-6 5 1,4 4-°c18h37 h h ococh3 15 1,4 4-°c8h17 h h ococ7h15 1,2 4"0c18h37 h h ococ3h? 1,4 4-0c8hi7 h h Cl 1,3 4-°c18h37 h h Cl 1,3 3,4- - 0 - ch2 - 0 - h Cl 20 1,2 2-oc6hi3 3-°c2h5 h br 1,4 4-°c18h37 h h h 1,3 3,4 - 0 - ch2 - 0 - h h: 1,2 2-0ch3 4-°ci2h25 5-0ch3 h 1,4 3-°c6h13 * 4-0c6hi3 h Cl 25 EXEMPLE XXXV /1-Bis(alkoxybenzy1)aminomé thyl/-alkylthiomêthy1)benzènes On agite pendant seize-vingt heures à 40°-60°C une solution du ^L-bis (alkoxybenzyl) cnninométhy3j7-chlorométhyl (ou bromo-méthyl) benzène approprié (Exemple XXXIV) dans le N,N-dimêthyl-30 formamide et d'au moins un équivalent de 1'alkykulfurede sodium approprié (préparé à partir du mercaptan approprié et de l'hydrure de sodium). On dilue le mélange avec quatre volumes d'eau et on l'extrait par l'hexane. On sèche l'extrait (Na^SO^) et on l'évaporé pour obtenir le produit brut. On 35 effectue la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice. On élue tout.d' abord la colonne chargée avec du benzène pour éliminer la matière de départ non entrée en réaction et ensuite avec de l'acétate d'éthyle ou du méthanol pour éluer le produit que l'on récupère par évaporation de 40 l'éluat. 71 28941 2102116 On prépare ainsi les composés suivants : ,o H2 - S -alkyle isomère r! r' r" . alkvle 10 1,4 4-°ci8h37 h h ch3 1,4 4-°ci8h37 h h c18h37 1,3 4-°ci8h37 h h c6h13 1,2 4~oc18h37 h h c6h13 1,3 3-0c6hi3 4-0c6hi3 h c2h5 15 1,3 3,4 - 0 - ch2 - 0 - h c18h37 1,2 2-och3 4-°c12h25 5-och3 ch3 1,2 2-0ch3 ^12^25 5-0ch3 c16h33 1,2 2-0c6hi3 3-°c2h5 h c14h2 9 EXEMPLE XXXVI 20 ^/1-Bis (alkoxybenzyl) aminométhyl/-alkoxymet"hyl benzènes On -répète le mode opératoire de l'Exemple XXXV mais en utilisant l'alkoxyde de sodium approprié au lieu de i'alkyl sulfure de sodium pour obtenir les composés suivants : 25 - O - alkyle 30 Isomère R' R" alkvte 1,4 sracufhi h h ch3 1,4 4-0ci8h37 h h c6h13 1,4 4-oc18h37 H h c18h37 1,3 4-0ci8h37 - h ... h c1sh37 35 1,4 4-0c8hi7 . h - h c12h25 1,3 3-°c6h13 ^6=13 h * i-c3h? 1,3 4,5 - 0 - ch2 - o - 2-c3h7 c12h25 1,2 2-och3 4"0ç12h25 5-och3 ch3 1,2 2-och3 4-°c12h25 5toch3 c16s33 71 28941 60 2102116 EXEMPLE XXXVI! /1-Bis(alkoxybenzyl)aminométhyl/-cyanométhyl benzènes On agite à 60°-100°C pendant 24 heures une solution du /1-bis(alkoxybenzyl)aminométhyl/-chloro (ou brorao)méthyl 5 benzène approprié dans le N, N-diméthylformamide et un mélange cyanure de potassium-iodure de potassium (5 équivalents de chacun). On dilue le mélange avec de l'eau (4-5 volumes) et on l'extrait par l'hexane. On sèche l'extrait (Na2S04) et on l'évaporé pour obtenir le produit brut. On le purifie par 10 chromatographie sur colonne comme dans l'Exemple XXXV. De cette manière on transforme les composés chlorés et bro-més de l'Exemple XXXIV en dérivés cyanés correspondants de formule : R° 20 EXEMPLE XXXVIII /1-Bis(alkoxybenzyl)aminométhyl/-carbalkoxyméthyl benzènes On transforme les composés de cyanométhyle de l'Exemple XXXVII en composés de carbalkoxyméthyle suivants par le mode opératoire de l'Exemple XXIX (composé de cyanométhyle plus 25 alcool approprié et HCl): 71 28941 61 2102116 Isomère r_ r' r" Alkvle 1/4 h h ch3 1/4 4-0c8hI7 h h ch3 1/3 3-oc6hi3 4-0c6hi3 h c2h5 1/4 4-°c8h17 h h 1/2 2_oc6h13 3-°c2h5 h c2h5 1/4 4-°c18h37 h h n""c4h9 1/2 2-och3 1 8 H ro k to Ul 5-och3 c3h7 1/4 3-oc6hI3 4-°c6h13 h c2h5 1,2 4"0c18h37 h h c3h7 EXEMPLE XXXIX /1-Bis (alkoxybenzyl ) aminométhyl/-alkanoylthiomêt'hyl benzènes On agite pendant 16-20 heures à 60°C une solution de quantités équimolaires du /1-bis( alkoxybenzyl )aminométhyl/-15 chloro(ou bromo)mêthylbenzène (Exemple XXXIV) approprié et du sel de sodium de l'acide thiolcarboxylique approprié dans le N, N-diméthylformamide. on refroidit le mélange de réaction, on le dilue avec 3-4 volumes d'eau et on l'extrait par l'hexane. On sèche l'extrait (Na^SO^) et on l'évaporé pour obtenir le 20 produit brut. On le purifie par chromatographie sur colonne selon le mode opératoires de l'Exemple XXXV. On prépare ainsi les composés suivants ; R° • ' ( \_CH2-\- N CH- __// \ O J \_/ch2-s-;-s.. Isomère rl rj r" A" 1,4 4-oc8Hi7 h h C7H15CO 1,3 4-°c18H37 h . h CllH23CO 1/3 3,4 - 0 - ch2 — 0 - h G5H11C0 1,4 4-°C8H17 h h c9h19co 1,2 2-OC6Hi3 3- •°C2H5 h C7H15CO 1,3 3,4 - 0 - ch2 — 0 - h C17H35CO 1,4 3-OC6hi3 4- ■^is H C16H33CO 1,4 3~0C6H13 4- ■^is h C3H7C° 71 28941 62 2102116 REVENDICATIONS ' 1. Procédé d'induction d'interféron endogène chez les animaux vertébrés, caractérisé par le fait qu'on administre par voie parentérale, intranasale, ou topique aux animaux une composition 5 contenant comme ingrédient actif principal un composé choisi parmi ceux qui ont les formules : 10 r, II 15 N' Rr •R, III R. "N 0 II c Z / et 20 R 8 IV 25 Rr •N /~\ N - w (C^l p+1- CH—(CH ) H i n oL ainsi que les. sels d'addition d'acide non toxiques de celui-ci, formules où R. est un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de 30 carbone, un groupement aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement R2 est un groupement alkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone, aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle ayant "de 2 à 8 71 28941 es atomes de carbone ou un groupement 2102116 CHj- ; R° est un groupement alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; chacun de R' et R" est l'hydrogène, un groupement alkyle, 10 alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; et R' et R" pris ensemble constituent un groupement méthylènedioxy ; Rj est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, phénylcarbamoyloxy(alkyl inférieur), uV-carboxyalkanoyloxy(alkyl 15 inférieur), allyle, alkanoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy(alkyl inférieur), carbo (alkoxy inférieur)alkyle inférieur, carboxy(alkyl inférieur), alkoxy(alkyl inférieur) ou gem-di(alkoxy inférieur)alkyle inférieur ; R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, carbo(alkoxy inférieur)alkyle inférieur, alkanoyloxy(alkyl inférieur), carboxy(alkyl inférieur), alkoxy(alkyl inférieur), phénylcarbamoyloxy(alkyl inférieur), u) -carboxyalkanoyloxy(alkyl inférieur), allyle, dihydroxyalkyle ayant de 3 à 8 atomes de 25 carbone, ou morpholinoéthyle ; pourvu que pas plus de deux des variables R ne soient des groupements hydroxyalkyle ; R^ et R^ lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, constituent un groupement morpholine ; X est un groupement alkylène à chaîne droite ayant de 2 à 30 6 atomes de carbone ou un groupement~~~~~^r C=0 ; X' est X, un groupement phénylènediméthylène ou -CELj-CH-Cï^- ; 0H 35 m est égal à 0 ou 1, pourvu qu'un seul de X et X" soit un • 0 ' 1» groupement-C—; et lorsque X* est un groupement phénylènediméthylène, m est égal à O ; Y est un groupement alkylène à" chaîne droite ayant de 2 à 8 40 atomes de carbone ou phénylènediméthylène ; 71 28941 64 2102116 R est l'hydrogène, un groupement cyano, hydroxy, alkoxy ayant de 1 à 20 atones de carbone, alkanoyloxy ayant de 2 à 20 atomes de carbone, phénylcarbamoyloxy, le chlore, le brome, un groupement Us) -carboxyalkanoyloxy (alkyl inférieur), alkanoyloxy 5 ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carbo (alkoxy inférieur) et alkanoylthio ayant de 2 à 20 atomes de carbone ou alkylthio ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; Rg est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, 10 (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou 15 Rg est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou 20 Ry est un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de 25 carbone ou un groupement CH2- ' r" / 30 r8 est un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupement .o 35 chacun de p et n est égal à O ou est un entier de 1 à 6, pourvu que la somme de p et n ne soit pas supérieure à 6 ; et 40 Z est un groupement 0-carboxy (alkyl inférieur), morpholine, 71 28941 65 2102116 pipéridine, pipérazine, N-( u> -hydroxy-alkyl inférieur)pipérazine ou N—(alkyl inférieur)pipérazine. 2. Composition destinée à être administrée par voie parentérale et à induire l'interféron endogène chez les animaux vertébrés/ 5 caractérisée en ce que ladite composition contient un diluant pharmaceutique et au moins environ O,1 pour cent en poids d'un composé choisi parmi ceux qui ont les formules I, II, III et IV comme définies dans la revendication 1, et où R^-g, X, X', Y, Z, m, n, p, et A sont tels qu'ils ont été définis dans la 10 revendication 1. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la N/N-dioctadécyl-N',N*-bis(2-hydroxyéthyl) -1,3-propanediamine. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qvié 15 l'ingrédient actif est la 1,l-dioctadécyl-3- £ 2-/bis-(2-hydroxyéthyl) amino7éthylJ urée. ^ 5. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la 1-(N/N-dioctadécylcarbamoyl)-4-raé thylènepipérazine. 20 6. Composé de formule et ses sels d'addition d'acide non toxiques/ dans laquelle R^ est un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement 30 R° 35 es^ un groupement alkyle-ayant de 6 à 20 atomes de carbone, aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement 71 28941 66 2102116 R° est un groupement alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; •chacun de R' et Ru est l'hydrogène, un groupement alkyle, alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; et RV et R" pris 5 enseirible constituent un groupement mêthylènedioxy ; Rj est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, phénylcarbamoyloxy (alkyl inférieur) , uJ "-carboxyalkanoyloxy (alkyl inférieur)» allyle, alkanoyle ayant-de 1 à 6 atomes de carbone, 10 alkanoyloxy(alkyl inférieur), carbo(alkçxy inférieur)alkyle inférieur/ "carboxy(alkyl inférieur), alkoxy(alkyl inférieur) ou gem-di(alkoxy inférieur)alkyle inférieur ; R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, 15 carbo(alkoxy inférieur)alkyle inférieur, alkanoyloxy(alkyl inférieur) , carboxy(alkyl inférieur), alkoxy(alkyl inférieur), phénylcarbamoyloxy(alkyl inférieur), uj-carboxyalkanoyloxy(alkyl inférieur), allyle, dihydroxyalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, ou morpholinoéthyle ; 20 R^ et R^ lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, constituent un groupement morpholine ; X est un groupement alkylène à chaîne droite ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupement ^^C=0 ; 25 * X' est X, un groupement phénylènediméthylène ou -CI^-CH-CHj- ; OH m est égal à O ou 1, pourvu qu'un seul de x et X1 soit 30 ° un groupement~C'; et lorsque X' est un groupement phénylènediméthylène, m est égal à O ; et lorsque X est un groupement alkylène, m est égal à 1 et chacun de R^ et R2 est'un groupement 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que 40 chacun de R^ et R2 est un groupement alkyle ayant de 6 à 20 atomes 71 28941 67 2102116 de carbone ; chacun de R^ et est un groupement hydroxyalkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ? X* est un groupement alkylène ayant de 2 à 3 atomes de carbone ; x est un groupement C=0 ; et m est égal à 1. 5 8. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que chacun de R^ et R2 est un groupement alkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone ; chacun de R^ et R^ est l'hydrogène ; m est égal à O ; et X' est un groupement phénylènediméthylène» 9. La 1/l-dioctadécyl-3- £2-/bis(2-hydroxyéthyl)amino7- 10 éthyl urée, qui est un composé selon la revendication 7, caractérisée en ce que chacun de R^ et R2 est un groupement octadécyle ; chacun de r3 et R4 est un groupement 2-hydroxy-éthyle ; X' est un groupement éthylène ; X est un groupement ^TC=0 ; et m est égal à 1. 15 10. Le l-dioctadécylaminométhyl-3-aminomêthyl benzène, qui est un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que chacun de R^ et R2 est un groupement octadécyle, et X' est un groupement m-phénylènediméthylène. 11. Composé de formule 20 -Z 25 et ses sels d'addition d'acide non toxiques, caractérisé en ce que Rj est un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de carbone ou un groupement 30 r0 est un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone O ou un groupement 35 R° 71 28941 68 2102116 R° est un groupement alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; chacun de R' et R" est l'hydrogène, un groupement alkyle, ou alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; et R' et R", 5 lorsqu'ils sont pris ensemble, constituent un groupement méthylène-dioxy r et Z est un groupement U^-carboxy(alkyl inférieur), morpholine, pipéridine, pipérazine, N-( L-û-hydroxy-alkyl inférieur) pipérazine ou N-(alkyl inférieur)pipérazine. 10 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que chacun de R? et Rg est un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de carbone et Z est un groupement Z-( uJ-hydroxy-alkyle inférieur)pipérazine. 13. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que 15 chacun de Ry et RQ est un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de carbone et Z est un groupement N-alkyl inférieur-pipérazine. 14. La 1-(N,N-dioctadécylcarbamoyl)-4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine, qui est un composé selon la revendication 12,caractérisé en 20 ce que chacun de Ry et Rg est un groupement octadécyle et Z est un groupement N-(2-hydroxyéthyl)pipérazine. 15. La 1-(N,N-dioctadécylcarbamoyl)-4-méthylpipérazine, qui est un composé selon la revendication 13, caractérisée en ce que chacun de R^ et Rg est un groupement octadécyle et Z est un 25 groupement N-méthylpipérazine. 16. Composé de formule : A Y—; N et ses sels d'addition d'acide non toxiques, caractérisé en ce que Y est un groupement phénylènediméthylène ; A est l'hydrogène, un groupement cyano, hydroxy, alkoxy ayant de 1 à 20 atomes de carbone, alkanoyloxy ayant de 2 à 20 35 atomes de carbone, phénylcarbamoyloxy, le chlore, le brome:, un groupement Ui-carboxyalkanoyloxy(alkyl inférieur), alkanoyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone,.carbo(alkoxy inférieur) et alkanoylthio ayant de 2 à 20 atomes de carbone ou alkylthio ayant de 1 à 20 atomes de carbone ; 71 28941 69 2102116 Rg est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou un groupement ,o 5 Rg est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 12 à 20 10 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou ,o 15 R° est un groupement alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; chacun de R' et R" est l'hydrogène, un groupement alkyle, 20 alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; et R' et R", lorsqu'ils sont considérés ensemble, constituent un groupement méthylène-dioxy. , 17. Procédé de préparation d'un composé de formule 25 Rx / à\ R3 . N f-X N~H — X' N' m \ U2 \ / R4 30 et de ses sels d'addition d'acide non toxiques, où R^ est un groupement alkyle ayant de l à 20 atomes de carbone,, aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle.ayant de 2. à 8 atomes de carbone . ou un groupement 35 est un groupement alkyle ayant de 6 à 20- atomes de 40 carbone, aralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyalkyle ayant de 71 28941 70 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement 2102116 R° est un groupement alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; chacun de R' et R" est l'hydrogène, un groupement alkyle, 10 alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; et R' et R" pris ensemble constituent un groupement méthylènedioxy ; R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, phénylcarbamoyloxy(alkyl inférieur), -carboxyalkanoyloxy(alkyl 15 inférieur), allyle, alkanoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alkanoyloxy(alkyl inférieur), carbo(alkoxy inférieur)alkyle inférieur, carboxy (alkyl inférieur), alkoxy(alkyl inférieur) ou gem-di(alkoxy inférieur)alkyle inférieur ; R^ est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone# carbo(alkoxy inférieur)alkyle inférieur, alkanoyloxy(alkyl inférieur), carboxy(alkyl inférieur), alkoxy(alkyl inférieur), phénylcarbamoyloxy (alkyl inférieur), u)-carboxyalkanoyloxy(alkyl inférieur, allyle, dihydroxyalkyle ayant de 3 à 8 atomes de 25 carbone, ou morpholinoéthyle ; R^ et R^ 3orsqu'ils sont pris ensemble avec l'azote sur lequel ils sont fixés, constituent un groupement morpholine ; X est un groupement alkylène à chaîne droite ayant de 30 2 à 6 atomes de carbone ou un groupement ^^C=0 ; X' est.X, un groupement phénylènediméthylène ou -C^-CH-CEL^- ; OH m est égal à 0 ou 1, pourvu qu'un seul de X et X' soit un 35 0 J Il groupement-C-; et lorsque X' est un groupement phénylènediméthylène, m est égal à O; et lorsque X est un groupement alkylène, 71 28941 n 2102116 m est égal à 1 et chacun de et'Rj est un groupement R° r! ar \ -CH_ — ; R" -r~' 1 * procédé caractérisé en ce que a) on réduit un composé de formule 10 R 1- R2 n (ch2 ) l_5 cn 15 et, si nécessaire, on alkyle ensuite 1'aminé résultante b) on acyle 1*aminé appropriée par un halogénure d'acide ou un anhydride c) on fait réagir un composé de formule 20 h (cbj) ^ oso^ R2^ 25 avec 1'hydroxyalkyle-ou la dihydroxyalkyl-amine appropriée d) on fait réagir un composé de formule Rl\ \n c0c1 30 R2 avec un composé choisi entre ceux de formule hgn x' n rgr4 35 et une pipérazine N-substituée dans un solvant organique en présence d'un accepteur d'acide 71 28941 72 e) on alkyle un composé de formule 2102116 CH. "C> CH2NH2 par les réactifs appropriés pour obtenir un composé de formule 10 15 f) on fait réagir un composé de formule NH- (CH2»n- avec un agent alkylant de formule R, N \ R 4 20 R-, hal dans laquelle hal est le chlore ou le brome et, si nécessaire, on transforme tout groupement hydroxyallcyle en semi-esters par réaction avec l'anhydride approprié, en carbamates par réaction 25 avec l'isocyanate approprié, en esters par réaction avec l'anhydride ou le chlorure d'acide approprié, en aminés tertiaires par alkylation dés : aminés secondaires, et, si on le désire, on prépare le di-N-oxyde par oxydation, et les iodures de méthonium par réaction avec 1'iodure de méthyle et on forme les sels d'addition 30 d'acide pharmaceutiquement acceptables du composé. 18, Procédé de préparation d'un composé de formule 35 O II C - Z et de ses sels d'addition d'acide non toxiques, où R^ est un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de carbone ou 71 28941 71 z 2102116 un groupement Rg est un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de R° est un groupement alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de 15 carbone ; chacun de R' et R" est l'hydrogène, un groupement alkyle, ou alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; R' et R", lorsqu'ils sont pris ensemble, constituent un groupement méthylènedioxy ; et 20 Z est un groupement \)J-carboxy(alkyl inférieur), morpholine, pipéridine, pipérazine, N~( ui-hydroxy-alkyl infér ieur ) pipérazine et N-(alkyl inférieur)pipérazine, procédé caractérisé en ce que on fait réagir un halogénure de carbamoyle de formule 25 . ■ - , . ' ' . N- CO hal R8 ' ' ' ' : 30 avec une aminé de formule HZ où R_, R_ et Z sont tels qu'ils ont été définis précédemment 7 8 et, si nécessaire, on prépare les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables du composé. 35 19. Procédé de préparation d'un composé de formule / \ 8— » — !0H2»p+l — ?H — (CI12'n- H OH 40 * 71 28941 7« 2102116 dans laquelle Rg est un groupement alkyle ayânt de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupement et chacun de p et n est égal à zéro ou est un entier de 1 à 6 pourvu que la somme de p et n ne soit pas supérieure à 6 ? 10 procédé caractérisé en ce que on fait réagir un halogénure de formule RQ hal avec un composé de formule 15 N N H H d w OH et, si nécessaire, on prépare les sels d'addition d'acide pharma-20 ceutiquement acceptables du composé. 20. Procédé de préparation d'un composé de formule : - Rc A Y N 25 . * et de ses sels d'addition d'acide non toxiques, où Y est un-groupement phénylènediméthylène ; A est l'hydrogène, un groupement cyano, hydroxy, alkoxy ayant de 1 à 20 atomes de carbone, alkanoyloxy ayant de 2 à 20 30 atomes de carbone, phénylcarbamoyloxy, le chlore, le brome, un groupement u)-carboxyalkanoyloxy-{alkyl inférieur) , alkanoyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carbo(alkoxy inférieur) ou alkanoylthio ayant de 2 à 20 atomes de carbone et alkylthio ayant de 1 à 20 atomes de carbone y 35 Rg est l'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou un groupement 40 71 28941 75 2102116 R° -CH2- ; R" / 5 =/ Rg est 1'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 12 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou 10 R° est un groupement alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de 15 carbone ; chacun de R' et R" est l'hydrogène, un groupement alkyle, ou alkoxy ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; R' et R", lorsqu'ils sont pris ensemble, constituent un groupement méthylènedioxy, procédé caractérisé en ce que 20 a) on fait réagir un halogénure de formule A— Y hal dans laquelle A et Y sont tels qu'ils ont été définis précédemment et hal est le chlore ou le brome avec une aminé de formule 25 B"^_""C, 6 et, si nécessaire, on transforme ensuite les aminés primaire ou 30 secondaire qui se forment en aminés secondaire ou tertiaire par alkylation b) on fait réagir un anhydride de formule 0 . Il C 35 (CH2)n C- II 0 . dans laquelle n est égal à 2 ou 3 71 28941 76 2102116 Rr avec une aminé de formule H— N 5 c) on fait réagir un chlorure d'acide de formule O II A C Cl 10 avec une aminé de formule jj- (CH2)n N r5 *6 15 dans laquelle u) est un radical HS- ou HO- d) et si nécessaire, lorsque A est un radical on prépare les dérivés d'acyle et d'alkyle de celui-ci e) et si nécessaire, lorsque A est un radical -OH on prépare les semi-esters par réaction avec l'anhydride approprié, les esters 20 par réaction avec le chlorure d'acyle approprié, les carbamates par réaction avec 1*isocyanate approprié, f) et, si nécessaire, lorsque A est le chlore ou le brome, 0 u on le fait réagir avec Na-S-C-alkyle, Na-S-alkyle ou Na-octyle pour 25 obtenir les thioesters, les éthers et les thioéthers correspondants de celui-ci, g) et, si nécessaire, lorsque A est un halogénure on le fait réagir avec KCN-KI pour obtenir le nitrile correspondant que., si on"' le désire, oii peut transformer en ester correspondant par hydrolyse 30 en présence d'un alcool, et on prépare les sels pharmaceutiquement acceptables du composé.