Brevet FR2081360A1 — publié le 19711203

-1- 70 44962 2081360 La présente invention concerne une famille de composés chimiques qui peuvent être décrits comme étant des 4-(5)-trifluo-rométhylimidazoles. Ces nouveaux trifluorométhylimidazoles peuvent être substitués à la position 2 par un groupe alcoyle, un 5 groupe aryle ou un groupe hétéro-aryle et à la position 1 par un groupe alcoyle ou un groupe hydroxyalcoyle. Les 4(?)-trifluorométhylimidazoles décrits ici sont utiles comme agents contre la goutte et l'hyperuricémie. La goutte est un état affectant les humains et les ani-10 maux inférieurs, en particulier les oiseaux et les reptiles, qui est caractérisée par une perturbation du métabolisme des purines entraînant un excès dfacide urique dans le sang, par des attaques d'arthrite aiguë et par la formation de dépôts calcaires dans les cartilages des articulations. Ces dépôts sont consti-15 tués principalement d'urates ou d'acide urique. L'hyperucémie est un état caractérisé par un excès d'acide urique dans le sang L'acide urique ne joue pas de rôle biochimique dans le corps et est simplement un produit final du métabolisme des purines. Il est bien connu que les bases puriques adénine et gua-20 nine, qui jouent des rôles essentiels dans une grande variété de processus chimiques, donnent toutes deux naissance à de l'acide urique dans le corps. L'acide adénylique et l'acide guany-lique sont transformés en bases puriques libres par des enzymes métaboliques destructrices. Une partie des bases puriques libres 25 est transformée en ribonucléotides de purine et le reste est dégradé pour donner les bases libres xanthine et hypoxanthine. Une seule enzyme, la xanthine oxydase, transforme tant la xanthine que 1'hypoxanthine en acide urique pour élimination. Bien que la biosynthèse purique par les humains puisse 30 être inhibée au stade du formyl glycinimide ribotide par les antagonistes de glutaœine que sont l'azasérine et la 6-diazo-5-oxo-1-norleucine, l'existence fréquente d'effets secondaires indésirables empêche leur utilisation clinique à cet effet. Ces dernières années, on a effectué des progrès importants en es-35 sayant de lutter contre les taux excessifs d'acide urique chez les patients atteints de goutte grâce à l'utilisation d'agents pharmaceutiques. La synthèse de l'acide urique a été bloquée efficacement par l'utilisation d'allopurinol, la 4-hydroxypyrazolo 70 44962 -2- 2081360 [3,4-a]-pyrimidine , composé qui est un isomère de .structure de 1'hypoxanthine. L'allopurinol se comporte comme un inhibiteur spécifique de l'enzyme xanthine oxydase,. qui est responsable de la transf ormation tant de 11 hypoxanthine que de la xanthine en 5 acide urique. Comme résultat direct de l'administration de ce composé à des patients atteints de goutte, une partie de l'acide urique qui normalement- se trouverait finalement dans l'urine est remplacée par le& oxypurines, l'hypoxanthine et la xanthine, .déduisant ainsi fortement la teneur en acide urique dans le sérum 10 et dans l'urine. L'azathioprine a été utilisée aussi chez des patients atteints de la goutte pour inhiber la synthèse excessive de purine, qui a tendance à produire des quantités anormales d'acide urique. D'autres composés,...comme l'acide acétylsalicylique, la thiophénylpyrazolidine et la phénylbutazone ont été 15 utilisés dans le traitement de la-goutté. Beaucoup des composés existants utilisés dans le traitement de la goutte, toutefois, réduisent l'inflammation et les autres symptômes associés, mais n'ont pas d'effet sur les conditions qui donnent naissance à l'arthrite goutteuse ou à l'hyperuricémie. Ainsi, il existe en-20 core un besoin concernant des composés susceptibles d'être utilisés dans le traitement prophylactique de la goutte ainsi que pour le traitement d'autres conditions anormales associées à l'hyperuricémie. Les 4-("5 )~trif luorométhylimidazoles qui font l'objet de la 25 présente invention se sont révélés efficaces comme agents antigoutte et anti-hyperuricémiques en ce qu'ils inhibent l'action de l'enzyme xanthine oxydase et réduisent ainsi la quantité d'acide urique dans le sérum et dans l'urine. De plus,, certains des 4(5)-trifluorométhylimidazoles présentent une activité diuré-30 tique et hypotensive et inhibent la sécrétion gastrique. Un but de la présente invention est de fournir de nouveaux 4-(5)-trifluorométhylimidazoles qui sont utiles comme agents . anti-goutte et anti-hyperuricémiques. On prépare les 4(5)-tri-fluorométhylimidazoles en faisant réagir une 1,1-dihalogéno-35 3,3,3-trifluoroacétone avec un carboxaldéhyde approprié et 11 ammoniac . Sont compris aussi dans le cadre général de l'invention, les sels quaternaires, sels de métaux alcalins et sels de métaux alcalino-terreux non toxiques pharmaceutiquement acceptables des —3 — * ** * 70 44962 2081360 4(5)-trifluorométhylimidazoles et les sels d'acides quand le substituant à la position 2 est un noyau hétérocyclique contenant au moins un atome d'azote. Les nouveaux imidazoles qui font l'objet de la présente 5 invention peuvent être représentés en formule développée comme suit : N N ^ R2 I (i) où 15 B/j est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone comme méthyle, éthyle, butyle, etc, ou un radical hydroxyalcoyle inférieur comme 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, etc, et 20 1*2 est de 1 * hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone comme méthyle, éthyle, propyle, etc, aryle ou hétéro-aryle comme naphtyle, quinolyle, cinnolyle ou un noyau hétéro-aryle pentagonal ou hexagonal contenant de 25 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, comme pyrazinyle, thiényle, furyle, thiazolyle, ou pyridyle, aryle ou hétéro-aryle substitués contenant de 1 à 3 substituants où le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou 30 un groupe alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué où le substituant est un halogène comme le fluor, le brome, le chlore ou l'iode ou tin groupe cyano, carboxy, 35 carboalcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone comme méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle ou butoxycarbonyle, alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle ou pentyle, f5C 10 Ë&L. _4- 70 44962 2081360 alcoylidène inférieur contenant de 2 à 5 atomes de carbone comme éthylidène, propylidène, butylidène et pentylidène, sulfamoyle, (alcoyl inférieur)sulfamoyle où le groupe alcoyle contient 5 de 1 à 5 atomes de carbone, comme diméthylsulfamoyle, éthyl-sulfamoyle, butylsuifamoyle, etc, alcoxy inférieur contenant de "1 à 5 atomes- de cai'bone comme méthoxy, éthoxy, butoxy, etc, (alcanoyl inférieur)amino où le groupe alcoyle contient de 10 2 à 5 atomes de carbone comme acétylamino, propionylamino, butyrylamino, etc, nitro, amino, mono(alcoyl inférieur)amino où le groupe alcoyle contient de 15 1 à 5 atomes de carbone comme méthylamino, éthylamino et pro-pylamino, di(alcoyl inférieur)amino où le groupe alcoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone comme diméthylamino, diéthylamino, dibutylamino, etc, 20 méthylènedioxy, un pont d'alcoylène inférieur condensé contenant de 3 à 6 atomes de carbone comme un pont de propylène, butylène ou pentylène, ou le résidu formé par réaction d'un anhydride cyclique, par 25 exemple l'anhydride maléique, avec une aminé aromatique primaire ou secondaire où la portion aminé se trouve sur le substituant 2-phényle. Quand le substituant sur le noyau d'imidazole est un groupe phényle substitué, le noyau phényle peut contenir de 1 à 30 3 substituants*. Quand le substituant sur le noyau phényle est un pont d'alcoylène inférieur, le pont est relié au noyau phényle sur des atomes de carbone adjacents, comme par exemple un pont 3,4—propylène. Quand E2 est un groupe naphtyle, le groupe naph-tyle est relié au noyau d'imidazole à la position 1 ou 2 du 35 groupe naphtyle. Quand le substituant sur le noyau phényle est un groupe méthylènedioxy, les atomes d'oxygène sont reliés au groupe phényle sur des atomes de carbone adjacents, comme par exemple un substituant 3,4—méthylènedioxy. 70 44962 -5- 2081360 Sont co.mpris aussi dans le cadre général de la présente invention, les sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables comme les méthiodures et éthiodures quand le groupe hétérocyclique à la position 2 contient un atome d'azote, les sels de mé-5 taux alcalins et de métaux alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium et de calcium, et les sels d'acides minéraux couine les chlorliylratos, quand le substituant à la position 2 est un noyau hétérocyclique contenant au moins un atome d'azote, comme un noyau de pyridine. 10 Les composés dans lesquels dans la formule I est l'hy drogène ou un radical alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur et R-2 es-t un ErouPe naphtyle, pyridyle, alcoyle, quinolyle, thiazolyle, furyle, thiényle, cinnolyle, pyrazinyle et phényle substitué où le substituant est un halogène ou un groupe cyano, 15 carboxy, carboalcoxy, alcoyle inférieur, sulfamoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyle inférieur)amino, nitro, amino, mono(alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, méthylèneoxy, un pont d'alcoylène condensé ou le résidu formé par réaction d'un anhydride cyclique avec une aminé représentent une sous-classe 20 préférée de composés compris dans le cadre général de la présente invention. Il y a lieu de noter que les trifluorométhylimidazoles non substitués à la position 1 dont il est question ici sont des composés dans lesquels le substituant trifluorométhyle est à 25 la position 4 ou 5 dans le noyau d'imidazole. L'atome d'hydrogène sur un atome d'azote dans le noyau d'imidazole est dans un état d'équilibre tautomère, avec le résultat que les positions 4 ou 5 sont équivalentes. Des exemples typiques des composés compris dans la défi-30 nition de la formule I sont les suivants : 2-(4-pyridyl)-4(5)-trif luorométhylimidazole 1-méthyl-2-(4-pyridyl)-4-trifluorométhylimidazole 2-(4-thiazolyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(2-furyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 35 1-éthyl-2-(4-thiazolyl)-4-trifluorométhylimidazole 2-isopropyl-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-phényl-4(5)-trifluorométhylimidazole • 2-(o-cyanophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole BAD ORIGINAL 70 44962 2081360 2-(p-éthyIphényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 1-p-copyl-2-phényl-4-trifru.orométhylimiclazole 2-vi ny lphé ny 1 -4 ( 5 )t r i f luo r omé thy 1 irai d az o 1 e 2-(p-sulfamoylphényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 5 2-(p-N-méthylsulfamoyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 1-méthyl-2-(p-sulfamoylphényl) -4—trifluorométhylimidazole 1 -n:-'' thy 1-2 -phé nyl-5-trif luor ont thyliiiid&z oie 2-(p-méthoxyphényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(6-quinolyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 10 2-(3-furyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(2-thiényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(o-méthoxyphényl)-4(5)-trifluoromé thylimi daz ole 2-(p-acétylapinophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 15 2-(p-cyanophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 1-méthyl-2-(p-méthoxyphényl)-4-trifluorométhylimidazole 1-méthyl-2-(p-méthoxyphényl)-5-trifluorométhylimidazole 2-(p-diméthylaminophényl)-4(5)-trifluorcméthylimidaz oie 2-(5-indanyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 20 2-(1-naphtyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(3,4-dichlorophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(m-chlorophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(p-fluorophényl)-4(5)-trif 3 uorométhylimidazole 1-méthyl-2-(p-chlorophényl)-4-trifluorométhylimidazole 25 2-(p-carboxyphényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(3-cinnolyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(2-naphtyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, 1-méthyl-2-(p-acétylaminophényl)-4-trifluorométhylimidazole, et 1-(2-hydroxyéthy1)-2-(1-naphtyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, 30 Les composés de la présente invention ayant la formule développée : N 55 H R 2 (II) BAD ORIGINAL 70 44962 2081360 dans laquelle est un groupe alcoyle inférieur, de l'hydrogène, un groupe aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, phényle ou phényle substitué où le substituant est un. groupe cyano; un halogène, un groupe carboxy, carboalcoxy, al-5 coyle inférieur, alcoylidène inférieur-, suif amoyle, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)sulfamoyle, (alcanoyl inférieur)amino, nitro, di(alcoyl inférieur)aE.ino, mcno(alcoyI inférieur)amino, méthylènedioxy ou un résidu d'alcoylène inférieur soudé, peuvent être préparés en faisant réagir d'abord une 1,1-dihalogéno-10 3,3,3-trifluoro-acétone, comme la 1,1-dihromo-3,3,3-trifluoro-acétone, avec une base faible, comme l'acétate de sodium, une solution aqueuse d'ammoniac ou le carbonate de potassium, et en faisant réagir ensuite le mélange "basique avec le carboxaldéhyde approprié et l'ammoniac. Le carboxaldéhyde peut être un alcoyl-15 carboxaldéhyde comme 1'acétaldéhyde ou le propionaldéhyde, un arylcarboxaldéhyde comme le benzènecarboxaldéhyde, un aryl-carboxaldéhyde substitué, comme 1'o-cyanobenzènecarboxaldéhyde, le p-nitrobenzènecarboxaldéhyde, le p-sulfamoylbenzènecarboxaldé-hyde et le p-méthoxybenzènecarboxaldéhyde ou un hétéroarylcarbox-20 aldéhyde comme le pyridinecarboxaldéhyde, le quinoléinecarbox-aldéhyde, le thiazolecarboxaldéhyde, le thiophènecarboxaldéhyde ou le cinnolinecarboxaldéhyde. Le schéma global de réaction peut être représenté comme suit : 25 30 ° base R2CH0 + NH, F,C-C-CHBr9 faible 3 * At/\ ÏjO ? H (III) (II) Par exemple, quand Rg âans la formule II est un substi-35 tuant 4-pyridyle, on .prépare le composé trifluorométhylimidazole en faisant réagir des quantités sensiblement équimolaires de, par exemple, 1 ,/l-dibromo-3,3,3-trifluoroacétone avec du 4-pyri-dine-carboxaldéhyde et de l'ammoniac. En général, la trifluoro- 70 44962 -8- 2081360 acétone est ajoutée d'abord à une solution contenant un léger excès d'une base faible; on peut utiliser n'importe quelle base faible, comme l'acétate de sodium ou le carbonate de potassium. On peut utiliser des solvants hydroxylés comme l'éthanol aqueux 5 ou l'eau, mais la réaction est généralement conduite dans l'eau. La solution est chauffée pendant un laps de temps de 5 minutes à 2 heures environ à une- température comprise entre la température ambiante et 150°C environ; l'intervalle préféré de températures, toutefois, va de 80 à 100°C environ. Le mélange de réaction est 10 ensuite refroidi, de préférence à des températures de bain de glace. La solution refroidie est ensuite ajoutée à une solution du carboxaldéhyde dans un solvant approprié. On peut utiliser des solvants miscibles avec l'eau comme le méthanol, l'éthanol, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite de l'ammo-15 niac au mélange de réaction et le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 1 à 10 heures environ. L'ammoniac peut être ajouté sous la forme d'un gaz ou en variante sous la forme d'une solution aqueuse ou alcoolique. Le trifluoro-méthylimidazole est ensuite obtenu par des techniques en elles-20 mêmes connues. Par exemple, la concentration du mélange de réaction donnera généralement le trifluorométhylimidazole sous la forme d'un résidu solide. Le produit peut être purifié par recristallisation à partir d'un solvant approprié comme l'eau, l'acétonitrile ou un mélange benzène-hexane. 25 Les composés dans lesquels le substituant sur le noyau phényle est un groupe amino peuvent être préparés à partir des 2-phényl-trifluorométhylimidazoles ayant un groupe (alcanoyle inférieur)amino comme substituant sur le noyau phényle. On conduit la réaction en mettant d'abord en suspension un (alcanoyle 30 inférieur)aminophényltrifluorométhylimidazole comme, par exemple, le 2-(p-acétylaminophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, dans un acide minéral dilué comme par exemple de l'acide chlorhydrique à 10 %, et la suspension acide est chauffée pendant 15 minutes à 2 heures environ à une température de 50 à 150°C environ. L'in-35 tervalle préféré de température est celui de 75 à 100°C. On obtient 11aminophényltrifluorométhylimidazole en neutralisant la solution acide à l'aide d'un alcali doux comme le bicarbonate de sodium et en recueillant le précipité résultant par des tech 70 44962 -9- 2081360 niques en elles-mêmes connues. En variante, on peut obtenir les 2-aminophényltrifluorométhylimidazoles par réduction catalytiaue des composés nitrés correspondants. Les composés dans lesquels le substituant à la position 5 2 est le résidu formé par réaction d'un anhydride cyclique avec une amino peuvent être préparés à partir d'un 2-aminophényl-4(5)-trifluoromithyliniduioolc en faisant r'r.-ir le 2~rj.-lincphcryl-4(5)-trifluorométhylimidazole avec l'anhydride maléique dans un solvant approprié comme, par exemple, l'oxyde d'éthyle. La réac-10 tion est généralement conduite à la température ambiante, mais des températures comprises entre la température ambiante et 50°G environ peuvent être utilisées. Le produit de réaction cristallise généralement à partir du mélange de réaction et est recueilli et purifié par des techniques en elles-mêmes connues. 15 Les composés de formule I où R^ est un groupe alcoyle in férieur peuvent être préparés en faisant réagir un 4(5)-trifluorométhylimidazole comme par exemple le 2-(p-fluorophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole avec un agent d'alcoylation comme le diazométhane ou avec un sulfate d'alcoyle inférieur comme le 20 sulfate de diméthyle. La réaction est conduite dans un solvant approprié comme l'acide acétique ou le méthanol. L'alcoylation peut être conduite à la température ambiante, mais on préfère conduire la réaction à des températures élevées comprises entre 50 et 150"C environ pendant 1 à 30 heures environ. La température 25 de reflux du solvant est une température commode pour l'opération d'alcoylation. Le trifluorométhylimidazole alcoylé est ensuite isolé par des techniques en elles-mêmes connues. Une technique d'isolement, par exemple, consiste à éliminer le solvant et à triturer le résidu avec un alcali dilué, comme l'hydroxyde d'am-30 monium, et à reprendre le produit dans un solvant approprié, comme l'hexane. Le trifluorométhylimidazole alcoylé est ensuite obtenu par élimination du solvant. Les composés de formule I où R est un groupe hydroxy-alcoyle peuvent être préparés en faisant réagir un 1,2-époxy-35 ou 1,3-époxy-alcane inférieur, comme par exemple le 1,2-époxy-éthane et le 1,3-époxypropone, avec un mélange équimolaire d'un 4(5)-trifluorométhylimidazole et d'un acide de Lewis, dans un solvant approprié, comme l'acide acétique ou l'alcool méthylique. •* ^ BAD ORIGINAL 1 70 44962 -10- 2081360 Gomme acide de Lewis, on peut utiliser des composés comme le trifluorure de bore et 1'anhydride suifurique. En général, on utilise un excès molaire de l'époxyde et la réaction est conduite à une température comprise entre -40° C et 60°C environ. La tempé-5 rature préférée de réaction, toutefois, est comprise entre 20°G et 50°C environ. L'époxyde est habituellement ajouté progressivement à une vitesse .convenable pour maintenir la réaction dans l'intervalle désiré de température. Suivant l'intervalle de température utilisé, le mélange de réaction est abandonné à lui-même 10 pendant un laps de temps de 10 minutes à 18 heures environ. Le 4(5)-trifluorométhylimidazole hydroxyalcoylé est ensuite isolé par des techniques en elles-mêmes connues. Pour préparer les composés de formule I où est un groupe hydroxyalcoyle inférieur, il peut être nécessaire dans 15 certains cas qu'on protège les composés ayant des substituants qui sont sensibles aux agents d'alcoylation afin d'obtenir un bon rendement. Quand le substituant à la position 2 est un noyau pyridyle, on peut protéger le noyau pyridyle en le transformant en un N-oxyde qui est ensuite transformé en groupe pyridyle libre 20 après alcoylation par des techniques classiques. Quand le substituant sur le substituant 2-phényle est un groupe diamino, on peut protéger la fonction amino en la transformant en un N-oxyde. Quand le substituant sur le substituant 2-phényle est un groupe suifamoyle, on peut aussi alcoyler le groupe suifamoyle. Le groupe 25 suifamoyle peut être régénéré par réaction avec l'acide chloro-sulfonique et ensuite on fait réagir le chlorure de sulfonyle résultant avec l'ammoniac. Dans les cas où un groupe protecteur est nécessaire, le groupe protecteur est éliminé par des techniques en elles-mêmes connues. 30 Les sels quaternaires qui sont compris dans le cadre géné ral de la présente invention ont comme substituant à la position 2 un noyau aromatique contenant de l'azote comme un noyau de py-ridine ou de quinoléine. On peut préparer ces sels quaternaires en faisant réagir le 4(5)-trifluorométhylimidazole substitué en 2 35 avec un iodure d'alcoyle comme par exemple l'iodure de méthyle ou l'iodure d'éthyle dans un solvant approprié, comme le méthanol, l'éthanol ou le diméthylformamide. La réaction est généralement conduite à la température ambiante et le sel quaternaire est ha- 70 44962 2081360 Rituellement obtenu à l'état solide par élimination du solvant. Les composés suivants sont des exemples de sels quaternaires compris dans l'invention : iodure de N-méthyl-4-[4(5)-trifluorométhyl-2-imidazolyl]-pyridi-5 nium iodure de N-éthyl-4-[4(5)-trifluorométhyl-2-imidazolyl]-quino-linium iodure de N-méthyl-2-(1-éthyl-4-trifluorométhyl-2-imidazolyl)-pyridinium et 10 iodure de N-méthyl-3-[1-(2-hydroxyéthyl-4-trifluorométhyl-2-imidazolyl)]pyridinium. Les sels de métaux des 4(5)-trifluorométhylimidazoles, c'est-à-dire les composés dans lesquels dans la formule I est l'hydrogène, peuvent être préparés par des procédés en 15 eux-mêmes connus. Par exemple, on peut préparer le sel de sodium ou de potassium par addition d'une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium ou de potassium à une solution du trifluo-rométhylimidazole. On obtient ensuite le sel en concentrant le mélange de réaction. 20 Les sels d'addition d'acides des 4(5)-trifluorométhyl imidazoles ayant à la position 2 un noyau hétérocyclique contenant au moins un atome d'azote peuvent êtï'e préparés par l'un quelconque des procédés connus pour préparer des sels d'addition d'acides d'aminés. 25 Les 4(5)-trifluorométhylimidazoles qui font l'objet de la présente invention inhibent l'action de l'enzyme xanthine oxydase avec pour résultat une réduction notable de la quantité d'acide urique dans le sang et dans l'urine et ils sont donc capables de faire avorter les crises de goutte. 30 De plus, certains des 4(5)-trifluorométhylimidazoles, commode 2-(2-pyridyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole et le 2-(4-pyridyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, présentent une activité diurétique et hypotensive et inhibent aussi la sécrétion gastrique. 35 A des fins d'expérimentation, la xanthine oxydase obtenue à partir du lait peut être utilisée pour démontrer la capacité des 4(5)-trifluorométhylimidazoles d'inhiber l'enzyme. Le mode opératoire général consiste à utiliser une suspension de 5 à 10 70 44962 -12- 2081360 unités de l'enzyme par cm^ de solution saturée à 60 % de sulfate d'ammonium; une unité d'une telle suspension transforme 1 micromole de xanthine en acide urique par minute. En général, pour un essai de 1 jour, on dilue environ 0,05 cm de l'enzyme à l'aide 5 d'environ 3 cm de tampon. Comme tampon, on peut utilxser un tampon "tris" (0,05 mole) au pH 7,4. L'inhibiteur à essayer est dissous dans un tampori ou dans un solvant approprié, comme le diméthylsuifoxyde ; on utilise le même solvant pour diluer la solution. Le. tampon, 1'hypoxanthine et le solvant sont placés dans 10 une cellule et on secoue la solution résultante pour qu'elle absorbe de l'air. On ajoute ensuite 3a solution diluée d'enzyme et on note la vitesse d'accroissement de l'absorption à 290 mja à l'aide d'un spectrophotomètre enregistreur. En général, on utilise assez d'enzyme pour obtenir une variation d'environ 15 0,1 unité d'absorbance par minute, et on utilise assez d'inhibiteur pour obtenir une inhibition de 30 à 70 %. La concentration yuM en inhibiteur nécessaire pour une inhibition de 50 % C^q/V^ = 2) est déterminée en reportant VQ/V^ en fonction de I, où VQ = vitesse sans inhibiteur, = vitesse avec inhibiteur et I = con-20 centration de l'inhibiteur. L'activité du composé essayé est exprimée en pourcentage d'inhibition. Les trifluorométhylimidazoles thérapeutiquement actifs peuvent être administrés comme ingrédient actif en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable sous la forme 25 de comprimés, d'élixirs, de capsules, etc. Ces compositions peuvent être préparées par l'un quelconque des procédés pharmaceutiques connus. Par exemple, sous la forme de comprimés, on les mélange avec un véhicule pharmaceutique inerte qui petit contenir un liant approprié, comme par exemple des gommes, des ami-30 dons et des sucres. On peut aussi les incorporer dans une capsule en gélatine ou les utiliser pour la préparation d'élixirs qui ont l'avantage d'être susceptibles de manipulations concernant leur goût par l'addition de parfums naturels ou synthétiques. Le composé est généralement administré dans des composi- ■ 35 tions qui sont dosées de façon à fournir des doses unitaires d'environ 30 mg à 1,5 g par jour. Les doses préférées, toutefois, sont d'environ 100 à 800 mg par jour. Les exemples non limitatifs suivants illustrent des pré 70 44962 "13~ 2081360 sentations typiques en comprimés, capsules et élixirs comprenait les 4(5)-trifluorornéthylimidazoles thérapeutiquement nctifs de la présente invention. Présentation I : Comprimé comprenant 0,5 g d'ingrédient actif 5 Ingrédient Quantité - m g 2-(4-pyridyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole Empois d'amidon : 12,5 %, 100 cm^ 12,5 512,5 10 Amidon de maïs, USP 25,0 Stéarate de magnésium 5,5 543,0 Le 2-(4-pyridyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole est gra-15 nulé avec l'empois d'amidon et, tandis qu'il est encore humide, passé à travers un tamis n° 14, séché à 45°C pendant 20 heures et ensuite passé 3 fois à travers un tamis n° 14. L'amidon est ensuite passé à travers une toile de tamisage n° 90 sur la granulation et tous les ingrédients sont soigneusement mélangés. 20 Le stéarate de magnésium est passé à travers une toile de tamisage n° 90 sur la granulation et ces ingrédients sont mélangés, après quoi la granulation est pressée en comprimés à l'aide d'une matrice plate de 11,1 mm biseautée et marquée ayant une épaisseur de 5,2 - 0,13 mm pour donner 1000 comprimés pesant 25 chacun 0,543 gramme. Présentation II : En capsules, pour 250 mg par capsule Ingrédient Quantité - mg 2-(6-quinolyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 250 30 Lactose 93 Talc 7 On mélange le lactose, le talc et le 2-(6-quinolyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole dans un équipement de mélange approprié et on utilise le mélange pour remplir une capsule n° 2 35 à un poids nominal de 350 mg. IL__ 70 44962 -14- 2081360 Présentation III : Suspension liouide - Formule Ingrédient Q.uantité - g/1 Veegum H.V. 3,0 Eau 150,0 5 lié thyl-Par ab en 1,0 2 -(p-earboxyphényl)-4(5)-trif luorométhylimidazole 50,0 Kaolin 10,0 Parfum 1,0 10 Glycérine, q.s. à 1 litre On met le Veegum en suspension dans l'eau en agitant éner-giquernent, on ajoute le méthyl-paraben et on laisse reposer pendant toute une nuit pour assurer une hydratation complète du Veegum. Dans un récipient séparé, on met en suspension le 2-(p- ■ 15 carboxyphényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole dans environ 3 1 750 cm de glycérol. On ajoute le kaolin et on agite jusqu'à ce que le mélange soit homogène. On ajoute lentement la dispersion aqueuse de Yeegum et de méthyl-paraben. On ajoute le parfum et on continue l'agitation pendant 1 heure pour assurer l'ho-20 mogénéité. On complète à 1 litre à l'aide de glycérine. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il soit homogène. Une cuillerée à thé contient 250 mg de 2-(p-carboxyphényl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration 25 ethe sont nullement limitatifs : Exemple 1 2-(4-pyridyD-4(5)-trifluorométhylimidazole On dissout cil trihydrate d'acétate de sodium (11,6 g, 0,084 mole) dans 40 cm d'eau et on ajoute de la 1,1-dibromo-\ 30 3,3,3-trifluoroacétone (11,6 g, 0,042 mole) à la solution aqueuse résultante. On chauffe la solution pendant 30 minutes à 100°C et ensuite on la refroidit dans un bain de glace. La solution re-. froidie est ajoutée à une solution de 4-pyridinecarboxaldéhyde (4,7 grammes, 0,044 mole)dans le méthanol (200 cm^). Une solu-35 tion aqueuse concentrée d'ammoniac (50 cm^) est ajoutée à la solution alcoolique et le mélange réactionnel est abandonné à lui-même pendant 5 heures à la température ambiante. Le mélange est ensuite concentré à 75 cm environ et le produit se sépare 10 15 70 44962 2081360 de la solution sous la forme d'une huile qui se solidifie par abandon. Par recristallisation à partir d'eau, on obtient du 2-(4-pyridyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, point de fusion 156-157°C. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise le 3-pyridinecarboxaldéhyde à la place du 4-pyridinecarboxaldéhyde, on obtient le 2-(3-pyridyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, point de fusion : 228-228,5°G. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise le 2-pyridinecarboxaldéhyde à la place du 4-pyridineearboxaldéhyde, on obtient ls 2-(2-pyridyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, point de fusion : 156-157,5°C. On utilise le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 pour préparer les composés suivants (Exemples 2 - 33A) : Exemples 2 à 33A Produit Point de fusion Ex. Matière de départ (0,044mole) 8 10 11 12 13 2-quinoline-carboxaldéhyde 4-thiazole-carboxaldéhyde 2-furan- carboxaldéhyde isobutyraldéhyde propionaldéhyde acétaldéhyde formaldéhyde 1-naphtylène-carboxaldéhyde 2-naphtylène-carboxaldéhyde 2-thiophène-carboxaldéhyde p-cyanobenzène-carboxaldéhyde p-fluorobenzène-carboxaldéhyde 2-(2-quinolyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(4-thiazolyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(2-fury1)-4(5)-tri-fluor onié thy limidaz oie 2-isopropyl-4(5)-tri-fluorométhylimidazole 2-é thyl-4(5)-trifluoro-méthylimidazole 2-méthyl-4(5)-trifluoro-méthylimidazole 4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(1-naphtyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(2-naphtyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(2-thiényl)-4(5)-tri-fluorométhylimidazole 2-(p-cyanophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 2-(p-fluorophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole 156,5-158°C 235-236°C 192-193,5°C 201,5-202,5°C 115-122°C 161-165°C 148,5-149,5°C 249-250°C 211,5-212°C 207-208°C 206,5-207,5°C -16- 70 44962 2081360 Ex. Matière de départ -n -, . . -□ . , -, ~ • nl_ (0,044 mole) Produit Point de fusion 14 o-chlorobenzène- 2-(c-chlorophényl-4(5)- 165-167°G carboxaldéhyde trifluorométhylimidazole 15 m-chloroLenzène- 2-(m-chlorophényl-4(5)- 186,5-187,5°C carboxaldéhyde trifluorométhylimidazole 16 p-chlorobenzène- 2-(p-chlorophényl)-4(5)- 226-228°G carboxaldéhyde ' trif luorométhylimidazole 17 3,4-dichloroben- 2-(3,4-dichlorophényl)-4(5)212,5-213,5°C zènecarboxaldéhyde -trifluorométhylimidazole 18 2,4-dichlorobenzè- 2-(2,4-dichlorophényl)-4(5) 191-193°C necarboxalaéhyde -trifluorométhylimidazole 19 p-carboxybenzène- 2-(p-carboxyphényl)-4(5)- 287°C déc. carboxaldéhyde trifluorométhylimidazole 20 p-méthylbenzène- 2-(p-méthylphényl)-4(5)- 218-220°C carboxaldéhyde trifluorométhylimidazole 21 m-méthylbenzène- 2-(m-méthylphényl)-4(5)- 190-191°C carboxaldéhyde trifluorométhylimidazole 22 p-sulfamoylbenzène 2-(p-sulfamoylphényl)-4(5) 290°C déc. -carboxaldéhyde -trifluorométhylimidazole 23 5-ind.ane ^ 2-(5-indanyl-4(5)-trifluo- 211-213°C carboxaldéhyde rométhylimidazole 24 3-cinnoline- 2-(3-cinnolyl)-4(5)-tri- 275-277°C carboxaldéhyde fluorométhylimidazole 25 benzènecarboxaldé- 2-phényl-4(5)-trifluoro- 208-209,5°C hyde méthylimidazole 26 p-méthoxybenzène- 2-(p-méthoxyphényl)-4(5)- 204-206°C carboxaldéhyde trifluorométhy]imidazole 27 p-acétylaminoben- 2-(p-aoétylaminophényl)- 273-274°C z è nec arboxaldéhyde 4 ( 5 ) -1 ri fluoromé thyl- imidazole 28 p-nitrobenzène- 2-(p-nitrophényl)-4(5)- 195-196,5°C carboxaldéhyde trifluorométhylimidazole 29 p-diméthylamino-^ 2-(p-diméthylaminophényl)- 264-265°C benzènecarboxaldé- 4(5)-trifluorométhyl- hyde 4 imidazole 30 3}4— méthylène- 2-(3,4-méthylènedioxyphé- 204-207°C dioxybenzène- nyl)-4(5)-trifluorométhyl-carboxaldéhyde imidazole 31 m-bromobenzène- 2-(m-bromophényl)-4(5)- 189°C carboxaldéhyde trifluorométhylimidazole 70 44962 -17- 2081360 Ex. Liatière de départ n° (0,044 mole; Produit Point de fusion 32 3-méthoxypyrazine- 2-[_2(5-ro 35 p-isopropylbenzène- 2-(p-isopropylphônyl)- 249°C carboxaldéhyde 4(5)-trifluorométbyl- iiiiiùazol e 33A 6-quinolirie- 2-(6-quinolyl)-4(5)- 254,5-255°0 carboxaldéhyde trifluorométhylimidazole 10 En suivant le mode opératoire ci-dessus et en partant de l'aldéhyde approprié, on obtient le 2-benzyl-4(5)-trifluorométhylimidazole , point de fusion 176-177°C; le 2-isobuty1-4(5)-trifluorométhylimidazole, point de fusion 123-125°C; le 2-(4-15 méthyl-3-sulfamoylphényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, point .de fusion 256-257°C et le 2-(4-pyridyl-1-oxyde)-4(5)-trifluorométhylimidazole , point de fusion 244-246°C. Exemple 34 2-(p-aminophényl)-4(5)-trifluorométhyliro dazole 20 Cn met en suspension du 2-(p-acétamidophényl)-4(5)-tri- fluorométhylimidazole (4 grammes) dans de l'acide chlorhydrique à 10 % (85 cm ) et on chauffe la suspension à 10C°C pendant 30 minutes environ. On filtre la solution résultante et on neutralise le filtrat à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux. Le 25 produit neutre se sépare de la solution neutre et se dépose et, après recristallisation à partir de benzène, on obtient le 2-(p-aminophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, point de fusion 214,5-215°C. Exemple 35 30 Acide p-[ 4(5)-trifluoroaéthyl-2-imidazolyll-maléanilique On dissout du 2-(p-aminophényl)-4(5)-trifluorométhyl- "Z imidazole (1,13 gramme, 0,005 mole) dans de l'éther (150 cm ), Une solution d'anhydride maléique (0,5 gramme, 0,005 mole) dans l'éther (50 cet) est ajoutée à la solution résultante et la so-35 lution résultante est abandonnée à elle-même pendant une heure à la température ambiante. Le produit se dépose de la solution et est recueilli par filtration. On obtient des cristaux supplémentaires par concentration du filtrat éthéré. Les matières so- BAD ORIGINAL i 70 44962 -18- 2081360 lides combinées sont dissoutes dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 2,5 % et reprécipitées par l'addition d'acide chlorhydrique. Par filtration et recristallisation à partir d'éthanol à 70 %j on obtient l'acide p-[4(5)-trifluorométhyl-2-imidazolyl]-5 maléanilique, point de fusion 235,5-257°C. Exemple 36 2 -(3 ,4-dlnû thoxyphéi',yl) --4•_ 5) -trif .1 noro£ thylirJLda^ole On dissout du trihydrate d'acétate de sodium (0,084 mole) dans 50 cm d'eau et on ajoute de la 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoro-10 acétone (0,042 mole) à la solution aqueuse résultante. La solution est chauffée pendant 25 minutes à 95°C et est ensuite refroidie dans un bain de glace. La solution refroidie est ajoutée à une solution'de 3,4-diméthoxybenzènecarboxaldéhyde (0,044 mole) dans du méthanol (175 cm ). Une solution aqueuse concentrée d'am-15 moniac (50 cm) est ajoutée à la solution alcoolique et le mélange réactionnel est abandonné à lui-même pendant 5 heures à la température'ambiante. Le mélange est ensuite concentré à 75 cnr environ et le produit se séparé de la solution sous la forme d'une huile qui se solidifie au repos. Par recristallisa-20 tion à partir d'alcool, on obtient du 2-(3,4-diméthoxyphényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, point de fusion 188-190°C. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise le p-N,N-diméthylsulfamoylbenzènecarboxaldéhyde et le p-méthyl-aminobenzènecarboxaldéhyde à la place du 3,4-diméthoxybenzène-25 carboxaldéhyde, on obtient le 2-(p-N,N-diméthylsulfamoylphényl)-4(5)--trifluorométhylimidazole et le 2-(p-méthylaminophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, respectivement. Exemple 37 Quand dans l'Exemple 1 on utilise le 2,6-diméthyl-4-30 pyridinecarboxaldéhydê, le 4,6-diméthyl-2-pyridinecarboxaldéhyde et le 2-méthyl-3-pyridinecax,boxaldéhyde à la place du 4-pyridine-carboxaldéhyde, on obtient le 2-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-4(5)-trifluorométhylimidazole, le 2-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-4(5)~ trifluorométhylimidazole et le 2-(2-méthyl-3-pyridyl)-4(5)-35 trifluorométhylimidazole, respectivement. Exemple 58 Iodure de K-méthyl-4[ 4(5)-trifluorométhyl-2-imidazolyIl-pyridinium A une solution de 2-(4-pyridyl)-4(5)-trifluorométhyl- BAD ORIGINAL 70 44962 2081360 imidazole (2,13 grammes, 0,01 mole) dans du méthanol (50 cm^) , on ajoute de l'iodure de méthyle (7 grammes, 0,05 mole). La solution résultante est abandonnée à elle-même pendant 24- heures à la température ambiante, et on concentre le solvant jusqu'à ob-5 tention d'une matière solide. La matière solide est lavée à l'oxyde d'éthyle et est recueillie par filtration, donnant 2,4- grammes de produit brut. Par recristallisation à partir d'alcool isopropylique,on obtient l'iodure de N-méthyl-4[4(5)-trifluorométhyl-2-imidazolyl]-pyridinium, point de fusion 230-10 232°C, déc. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise l'iodure d'éthyle à la place de l'iodure de méthyle, on obtient l'iodure de N-éthyl-4[4(5)-trifluorométhyl-2-imidazolyl]-pyridi-nium. 15 Exemple 39 2-(p-fluorophényl) -1 -méthyl-4-( et 5 )-trifluorométhylimidazole On ajoute du sulfate de diméthyle (0,63 gramme, 0,005 mole) à une solution de 2-(p-fluorophényl)-4(5)-trifluorométhyl-imidazole (1,1 gramme, 0,005 mole) dans l'acide acétique (10 cur) 20 et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant toute une nuit. Après 17 heures au reflux, on ajoute du sulfate de diméthyle supplémentaire (0,63 gramme, 0,005 mole) et la solution est chauffée au reflux pendant 5 heures supplémentaires. L'acide acétique est éliminé sous vide et le résidu résultant est trituré avec de 25 l'hydroxyde d'ammonium dilué, de l'eau et ensuite avec de l'he-xane. L'extrait à l'hexane est concentré à un résidu solide et est sublimé pour donner 200 mg de produit. Par recristallisation à partir d'hexane, on obtient du 2-(p-fluorophényl)-1-méthyl-4 (et 5)-trifluorométhylimidazole, point de fusion 81-84-,5°C. La 30 chromatographie sur couche mince et la chromâtographie en phase vapeur indiquent la présence de deux constituants isomères. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise le sulfate de diéthyle à la place du sulfate de diméthyle, on obtient le 2-(p-fluorophényl)-1-éthyl-4-(et 5)-trifluorométhylimidazole. 35 Exemple 40 1-(2-hydroxyéthyl)-5-trifluorométhylimidazole On dissout du 4(5)-trifluorométhylimidazole (0,062 mole) dans 150 cm^ d'acide acétique et on ajoute de l'éthérat de tri- 70 44962 2081360 fluorure de bore (0,057 mole) à la solution résultante. De l'oxyde d'éthylène (0,35 mole) dans 20 cm^ d'hexane est ajouté goutte à goutte pendant une heure au mélange réactionnel agité tandis qu'on maintient la température du mélange entre 32 et 5 35°C à l'aide d'un bain-marie. Une fois l'addition de l'oxyde d'éthylène terminée, le mélange est concentré sous vide à 20 cm environ et le résidu e-st dilué à l'aide de 50 ce^ d'eau neutralisée au pH 7 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux et traité par x extraction par 100 citr d'acétate d'éthyle. L'extrait est séché 10 sur du sulfate de magnésium et filtré» Par élimination du solvant, on obtient le 1-(2-hydroxyéthyl)-5-trifluorométhylimidazole Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise le 2-(o-chlorophényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole et le 2-(p~méthyl-phényl)-4(5)-trifluorométhylimidazole à la place du 4(5)-tri-15 fluorométhylimidazole, on obtient le 1-(2-hydroxyéthyl)-2-(o-chlorophényl)-5-trifluorométhylimidazole et le 1-(2-hydroxy-éthyl)-2-(p-méthylphényl)-5-trifluorométhylimidazole, respectivement. Exemple 41 20 2-pyrazinyl-4(5)-trifluorométhylimidazole On dissout du trihydrate d'acétate de sodium (5,8 grammes, 0,042 mole) dans 20 cm^ d'eau et on ajoute de la 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacétone (5,8 grammes, 0,021 mole) à la solution aqueuse résultante. La solution est chauffée pendant 30 minutes 25 à 100°C et elle est ensuite refroidie dans un bain de glace. La solution refroidie est ajoutée à une solution de 2-pyrazine-carboxaldéhyde (2,3 grammes, 0,022 mole) dans du méthanol (100 3 3 cm ). Une solution aqueuse, concentrée d'ammoniac (25 cm ) est ajoutée à la solution alcoolique et le mélange réactionnel est 30 abandonné à lui-même pendant 5 heures à la température ambiante. Le mélange est ensuite concentré à 35 environ et le produit se sépare de la solution sous la forme d'une huile qui se solidifie par abandon. Par recristallisation à partir d'acétonitrile, on obtient le 2-pyrazinyl-4(5)-trifluorométhylimidazole, point 35 de fusion 237-238°C. Il est évident que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits et qu'on peut y apporter toutes variantes. 70 44962 -21- 2081360 REVENDICATIONS 1 - Un composé de la formule N \ R2 R. 1 et ses sels non toxiques, où : 10 R^ est de 1*hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur et Rp est l'hydrogène; un groupe alcoyle inférieur; un groupe aryle; un noyau hétéro-aryle pentago-nal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène; un groupe aryle ou hétéro-aryle 15 substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; un groupe phényle; un groupe phényle substitué ayant de 1 à 3 substituants choisis parmi les halogènes, les groupes cyano, carboxy, carboalcoxy, aicoyles inférieurs, al-coylidènes inférieurs, suifamoyle, mono- et di-(alcoyl inférieur) 20 sulfamoyles, alcoxy inférieurs, (alcanoyl inférieur)amino, nitro, amino, mono(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)aniino, méthylènedioxy, un pont d'alcoylène soudé ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou le résidu formé par la réaction d'un anhydride cyclique avec un radical amino. 25 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rg est un groupe pyridyle et R^ est de l'hydrogène. 3 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R£ est un groupe auinolyle et R^ est de l'hydrogène. 4 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en 30 ce que Rp est un substituant 4-pyridyle. 5 - Un composé selon la revendication 3* caractérisé en ce que es't un substituant 6-quinolyle. 6 - Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 de formule 35 TJ H R 2 -22- 70 44962 2081360 caractérisé en ce qu'on fait réagir d'abord, une 1 ,1 -dihalogéno-3,3,3-trifluoroacétone avec une base et on fait réagir ensuite le mélange résultant avec l'ammoniac et un carboxaldéhyde choisi parmi les (alcoyl inférieur)-, aryl-, (aryl substitué)- et liétéro-aryl- carboxaldéhydes ayant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, où 'R^ est l'hydrogène, un groupe aryle, a: j - substitué ou un ncyau hct-Sr :1( gonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène; un groupe hétéroaryle subs-1G titué, phényle, phényle substitué où le substituant est un halogène ou un groupe cyano, carboxy, carboalcoxy, alcoyle inférieur, alcoylidène inférieur, suifamoyle, mono- ou di-(alcoyl inférieur) sulfamoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyl inférieur)amino, nitro, mono(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino, méthy-15 lènedioxy ou un pont d'alcoylène inférieur soudé ayant de 2 à 6 atomes de carbone. 7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction entre la 1,1-dihalogéno-3,3,3-trifluoro-acétone et la base est conduite à une température comprise entre 20 80 et 100°G. 8 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacétone avec l'acétate de sodium à 80-100°C et qu'on fait réagir le mélange résultant avec le pyridinecarboxaldéhyde et l'ammoniac. 25 9 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 1,1-dibromo-3 ,3 ,3-trif luoroacétone avec l'acétate de sodium à 80-100°C et qu'on fait réagir le mélange résultant avec le quinoléine-carboxaldéhyde et l'ammoniac. 10 - Un procédé pour préparer un composé de la revendica-30 tion 1 de formule 35 F-.C R1 caractérisé en ce qu'on fait réagir d'abord une 1,1-dihalogéno-3,3,3-trifluoroacétone avec une base et ensuite on fait réagir BAD original 70 44962 2081360 le mélange résultant avec un carboxaldéhyde choisi parmi les (alcoyl inférieur)-, aryl-, (aryl substitué)- et hétéroaryl-carboxaldéhydes ayant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, et on fait réagir le composé 5 4(5)-trifluorométhyle substitué en 2 résultant avec (1) un agent d'alcoylation ou (2) un 1,2- ou 1,3- époxyalcane inférieur en présence d'un acide de Lewis, R^étant un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur et R2 étant l'hydrogène; un groupe alcoyle inférieur; un groupe aryle; un noyau hétéroaryle 10 'pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène; un groupe aryle ou hétéroaryle substitué où le substituant est un radical alcoyle infé-rie r ou alcoxy inférieur; un groupe phényle; un groupe phényle substitué ayant de 1 à 3 substituants où chaque substituant est 15 un halogène ou un groupe cyano, carboxy, carboalcoxy, alcoyle inférieur, alcoylidène inférieur, sulfamoyle, mono- ou di(alcoyl inférieur)suifamoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyl inférieur)amino, nitro, amino, mono(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl infé-rieur)amino, méthylènedioxy ou un pont d'alcoylène soudé ayant 20 de 2 à 6 atomes de carbone. 11 - Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le carboxaldéhyde est le 4-pyridinecarboxaldéhyde. 12 - Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le carboxaldéhyde est le 6-quinoléinecarboxaldéhyde. 25 13 - Un procédé pour la préparation d'un composé de la revendication 1 de formule N 30 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule N 35 H 70 44962 -24- 2081360 10 15 20 avec un agent d.'alcoylation, où est un groupe alcoyle inférieur et Rg est l'hydrogène; un groupe alcoyle inférieur; un groupe aryle; un noyau hétéroaryle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène; un groupe hétéroaryle ou aryle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; un groupe phényle; un groupe phényle substitué ayant de 1 à 3 substituants où chaque substituant est un halogène ou un groupe cyano, carboxy, carboalcoxy, alcoyle inférieur, alcoylidène inférieur, sulfamoyle, mono- ou di(alcoyle inférieur)suifamoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyle inférieur)amino, nitro, amino, mono(alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino, phénylènedioxy, un pont d'alcoylène soudé ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou le résidu formé par réaction d'un anhydride cyclique avec un radical amino. 14 - Un procédé pour préparer un composé de la revendication 1 de formule F 5C .N ON R, 25 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 30 35 H avec un acide de Lewis et un époxyalcane inférieur, où R^ est un groupe hydroxyalcoyle inférieur et R2 est l'hydrogène; un groupe alcoyle inférieur; aryle; un noyau hétéroaryle pentagonal ou hexagonal contenant de 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi l'azote, le soufre"et l'oxygène; un groupe aryle ou hétéroaryle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; un groupe phényle; phényle substitué ayant de 1 à 3 substituants, où chaque substituant est un halogène, un -25- 70 44962 2081360 groupe cyano, carboxy, carboalcoxy, alcoyle inférieur, alcoyli-dène inférieur, suifamoyle, mono- ou di~(alcoyle inférieur)sul-famoyle, alcoxy inférieur, (alcanoyle inférieur)amino, nitro, amino, mono(alcoyle inférieur)amino, di(alcoyle inférieur)amino 5 méthylènedioxy, un pont d'alcoylène soudé ayant de 2 à 6 atones de carbone ou le résidu formé par réaction d'un anhydride cyclique avec un radical ai.iino. 15 - Un procédé pour préparer un composé de la revenaica tion 1 de formule 10 15 N ï N' t H R, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule N 20 NH, avec un anhydride cyclique, où R2 es"k le résidu d'un anhydride cyclique et d'un groupe amino-phényle. 25 16 - Un procédé pour préparer un composé de la revendica tion 1 de formule 30 35 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule N KHCCR, 70 44962 -26- 2081360 avec "un acide minéral, où R«^ est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et R^ est un groupe alcoyle inférieur. 17 - Une composition utile dans le traitement de la goutte, 5 qui comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable dans lequel est dispersé intimement un composé selon la revendication 1 comme ingrédient actif-. 18 - Une composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que-l'ingrédient actif est le 2-(4—pyridyl)-4(5)-tri- 10 fluorométhylimidazole. 19 - Une composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le 2-(6-quinolyl)-zi-(5)- trifluorométhylimidazole. /