Brevet FR2100726A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des dérivés thérapeutiquement utiles de pipérazinyl-alcoyl-quinazolone-(4) substitués par un groupe aryle et ayant principalement des propriétés abaissant la pression sanguine„ 5 Depuis longtemps, on connaît des dérivés de quinazolone- (4) ayant des propriétés sédatives ("Thérapie", volume 13» 1958, pages 30 à 45) et anticonvulsives ("Journal of Pharmacy and Pharma-cology", volume 12, 1960, page 501)0 Parmi les dérivés de quina-zolone-(4) décrits dans la demande de brevet français 3806-M (brevet 10 spécial de médicament), la 2-diméthylaminométhyl-3-niéthyl-6— éthoxyquinazolone-4 exerce une activité analgésique comparable à la 4-diméthylamino-1-phényl-2,3-diméthyl-pyrazolone-5 connue. La présente invention concerne des dérivés de pipéra-zinyl-alcoyl-quinazolone-(4) substitués par un groupe aryle et 15 répondant à la formule générale I, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables ; 20 R1 ^ Bans la formule générale I : R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor ou d'iode, en particulier un atome de chlore ou de brome, un à trois groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, ou un à 30 trois groupes alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée ; p ^ R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, un groupe phényl-alcoyle ou un groupe cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ; 35 A représente tin groupe alcoylène de 1 à 6 atomes de carbone, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée î Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs groupes 40 alcoyles, alcoxy ou alccyl-mercapto de 1 à 4 atomes de carbone, 71 20363 2 2100726 un ou plusieurs groupes trifluorométhyles ou un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de "brome. 1 2 Dans les radicaux S et I , un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée 5 est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, "butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, 1- ou 2-méthy1-buty1e, tert-pentyle, hexyle, isohexyle, 1-, 2- ou 3-méthyle-pentyle, 1-, 2- ou 3-éthyl-butyle, 1,2-, 1,3"ou 2,3-di-aéthyl-butyle, un groupe vinyle, allyle, 2-méthyl-allyle, pro- 10 pén-1-yle, butén-1- ou-2-yle, pentén-1-, -2- ou -3-yle, hexényle, 2-méthyl-propén-1-yle ou propin-1- ou -2-yle. Dans le radical R^, un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée est, par exemple, un groupe alcoxy dérivant des groupes alcoyles précités de 15 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy* isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 1- ou 2-méthyl-butyloxy, tert-pentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, allyloxy, 2-méthy1-allyloxy ou butén-2-yloxy. 2 20 Dans le radical R dans lequel un groupe alcoyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényl-alcoyle est, par exemple, un groupe benzyle ou ou /3 -phényl-éthyle, tandis que, dan3 le radical R , un groupe cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone est, par exemple, un groupe cyclopropyle, cyclopentyle, 25 2- ou 3-méthyl-cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclohexényle. Un groupe alcoylène A de 1 à 6 atomes de carbone, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, est par exemple un groupe méthylène, 1,1-éthylène, 1,2-éthylène, triméthylène, propylidène, 1- ou 2-méthy1-éthylène, propén-1- ou -2-ylène, tétraméthylène, 30 1-, 2- ou 3-méthyl-triméthylène, butylidène, 1- ou 2-éthyl-éthylène, butén-2-ylène, pentylidène, pentaméthylène ou hexaméthylène, de même qu'un groupe 1-, 2-, 3- ou 4-méthyl-tétraméthylène, 1- ou 2-propyl-éthylène, 1- ou 2-isopropyl-éthylène, 1-, 2- ou 3-éthyl-triméthylène, 1-méthyl-2-éthyl-éthylène, 2-méthyl-1-éthy1-éthylène, 1y3-diméthyl-35 triméthylène, pentadién-1,3-ylène, hexylidène, 1- ou 2-butyl- éthylène, 1- ou 2-isobutyl-éthylène, 1- ou 2-sec-buty1-éthylène, 1- ou 2-tert-butyl-éthylène, 1-, 2- ou 3-propyl-triméthylène, 1-, 2- ou 3-isopropyl-triméthylène, 1-, 2-, 3- ou 4-éthyl-tétra-méthylène, 1-, 2-, 3-, ou 4-éthyl-tétraméthylène, 1-, 2-, 3-, 4-40 ou 5-méthyl-pentaméthylène, 1,2-, 1,3-, 2,3-, 3,4- ou 2,4-diméthyl- 71 20368 3 2100726 tétraméthylène, 1-méthyl-3-éthyl-triméthylène, 1,2,3-triméthyl-triméthylène, 1-méthyl-2-éthyl-triméthylène, 3-méthyl-1-éthyl-triméthylène, 2-méthyl-1- éthyl-triméthylène, 2-méthyl-3-éthyl-triméthylène, hexatrién-1,3,5-ylène ou hexén-2- ou -3-ylène0 5 Dans les radicaux Y et Z, un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone est un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle,, Dans le radical Z, un groupe alcoxy ou alcoyl-mercapto de 1 à 4 atomes de carbone est un groupe méthosy, éthoxy, propoxy, 10 isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ou un composé mercapto correspondant, par exemple un groupe méthyl-mercapto, éthyl-mercapto, propyl-mercapto, isopropyl-mercapto ou butyl-mercapto. les composés suivant l'invention, répondant à la foimule 15 générale I, constituent des médicaments utiles qui, contrairement aux composés connus d'une structure analogue, se caractérisent, en particulier, par des activités analgésiques, antihistaminiques et de réduction de la pression sanguine» les activités analgésiques correspondent à celles de la morphine et elles surpassent de 30 20 à 40 fois celles des composés décrits dans la demande de brevet français 3806-M. Parmi cette classe de composés, des activités particulièrement bonnes sont exercées par les dérivés de pipérazinyl-alcoyl-quinazolone-(4) substitués par un groupe aryle et répon-25 dant à la formule générale I*, de même que par leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables : Z* Dans cette formule : 1 * 40 R représente un à deux groupes méthylès, éthyles, méthoxy ou 71 20368 4- 2100726 éthoxy, en particulier, en position 6 et/ou 7, 2* E représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, A* représente tin groupe éthylène ou triméthylène, Z* représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle 5 ou alcosy de 1 à 4 atomes de carbone $ on mentionnera principalement la 2- £2- ( 1 - [2-tolylj pipérazinyl-4)-éthyl]-6,7-diméthoxy-4{j5Hj-quinazolone, la 2-[2-(1-£3-tolyljpipé-razinyl-4)éthyl] -6,7-diméthoxy-4[3H] -quinazolone, la 2-[2-( 1-[4-tolyl]pipérazinyl-4-éthyl]-6,7 diméthoxy-4[jsj-quinazolone, 10 la 2- [2-(1-[3-méthoxyphénylj pipérazinyl-4)éthyl]-6,7-diméthoxy-4[3Hj-quinazolone, la 2-[2-(1-[2-méthoxyphényl] pipérazinyl-4)-é thyl] -3-méthyl-6,7—diaéthoxy-4[3h] —quinazolone, la 2-£2-(1-[2-éthoxyphényl] pipérazinyl-4)-éthylJ -6,7-diiiéthoxy-4[3H^quina-z olone, la 2- [2- ( 1 - [2-chLarophénylJ pipéraz inyl-4 ) é thylj -6,7-15 diméthoxy-4[3Hj-quinazolone, la 2-[2-( 1 -[3-cHLarophénylJpipérazinyl-4) é thyl] -6,7-diméthoxy-4[3Hj -quinazolone, la 2-[2-( 1-[4-chlorophényl]pipérazinyl-4)éthyl] -6,7-diméthoxy-4[3H]-quinazolone, la 2- [2- ( 1 - [2-f luorophényl] pipérazinyl-4 ) éthyl] -6,7 dimé-thoxy-4 [3Hj -qujhaaalone, la 2- [2-( 1 - ^3-f iorophénylj pipérazinyl-20 4)éthyl]-6,7 -dim.éthoxy-4[3Hj -quinazolone, la 2-[2-(l~[4-fluorophényl] pipérazinyl-4)éthyl] -6,7-dimé thoxy-4[3Hj -quinazolone, la 2-[2-(1- [4-méthoxyphényl] pipérazinyl-4)éthyl] -6,7-diméthoxy-4[3H}-quinazolone, la 2- [1 -(2-méthoxyphényl)pipérazinyl-4]méthyl-6,7-diméthoxy-4[3Hj-quinazolone et la 2-[3-( 1-(^2-méthoxyphényl]-25 pipérazinyl-4)n-propylJ -6,7-diméthoxy-4 [3h] -quinazolone, en particulier la 2-[2-( 1-|2-métho2yphényl]pipérazinyl-4)éthylj-6,7— diméthoxy-4[3Hj-quinazolone, de même que leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables» En outre, la présente invention concerne un procédé de 30 préparation de composés de formule générale I, ce procédé étant caractérisé en ce que t a) on fait réagir un anilide d'acide halogéno-carbosylique de formule générale II : 0 il p 35 / G-HH-R R1 II K-CO-A—Hal H 1 2 40 dans laquelle R , R et A ont les significations indiquées ci- 71 20368 5 2100726 dessus et Hal représente un atome dshalogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, avec un aryl-pipérazine de formule générale III : III 10 15 20 dans laquelle X et Z ont les significations indiquées ci-dessus, puis on soumet, à une condensation moléculaire interne, à température élevée, le composé obtenu de formule générale IV î C-BH-IT /~\ NH-C0-A-ÏÏ 1T \_i_y 17 25 30 35 1 2 dans laquelle R , R , A, T et Z ont les significations indiquées ci-dessus , ou b) on fait réagir une w -halogéno-alcoyl-quinazolone de formule générale V : R1 V A-Hal 1 2 dans laquelle R , R , A et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, avec une aryl-pipérazine de formule générale III, ou c) on fait réagir à température élevée un acide anthranilique de formule générale VI : C00H VI 40 71 20368 2100726 dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, ou un ester réactif d'un composé de ce type, avec un composé de formule générale VII, VIII ou IX î h2N 0 / \ C-A-H S ^ w .. A W VII 10 /~A NC-A-N S W \ VIII 15 20 M; X ^C-A-l/ ^N / W IX 25 30 35 dans lesquelles A, Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus et X représente un groupe amino ou un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone puis, dans le composé ainsi obtenu, on introduit éventuellement le radical R2 par alcoylation et on transforme éventuellement les composés obtenus suivants (a), (b) et (c) avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables en sels ou on trandbrme un sel obtenu en un composé libre» De préférence, dans ce cas : a) on fait réagir des composés de formule générale II* 0 C-BH-R' 2* R 1* II* NH-C0-Â*-Hal avec des aryl-pipérazines de formule générale III* 40 71 20368 7 2100726 10 15 20 III* 1*2* S , R , A* et Z*, de meme que Hal ayant les significations indiquées ci-dessus ; "b) on fait réagir une œ -halogéno-alcoyl-quinazolone de formule générale V* 0 y* A*-Hal 4 p* dans laquelle R ' R et A* ont les significations indiquées ci-dessus, avec une aryl-pipérazine de formule générale III*, ou c) on fait réagir un acide anthranilique de formule générale VI* ,1* COOH NHr VI* 25 30 ou un ester réactif d'un composé de ce type, avec un composé de formule générale VII*, VIII* ou IX* h2iï \ C-A*-N W X \ / > Z* VII* 35 NC-A*-îî N \_y VIII* 40 IX* 1 20368 s 2100726 2* et l'on introduit éventuellement le radical R , les symboles R^*, R2*, A* et Z*, de même que X ayant les significations indiquées ci-dessus» La première étape du procédé suivant a), à savoir la réaction des composés de formule générale II avec des aryl-pipéra-zines de foxmule générale III, est éventuellement effectuée en présence d'un solvant organique inerte, par exemple, en présence d'alcools tels que l'éthanol, l'isopropanol, des cétones telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, des nitriles ou des amides d'acides gras fortement polaires tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, ou leurs mélanges, à des températures comprises entre 50 et 120°C, en particulier entre 50 et 70°Co Dans ce cas, il est opportun d'employer une quantité équivalente d'une base auxiliaire telle que la triéthylamine, l'éthyl-dicyclohexylamine, la dicyclohexylamine ou le carbonate de potassium, ou d'effectuer la réaction avec au moins deux fois la quantité équivalente d'aryl-pipérazine dans ou sans les solvants précités# Parmi les anilides d'acides halogéno-carboxyliques de formule générale II, il y a, par exemple, les 2-carbamyl-anilides de l'acide chloro-, bromo-ou iodoacétique, de l'acide 2- ou 3-(chloro- ou bromo)-propionique, de l'acide 2-, 3- ou 4-(chloro-ou bromo)-butyrique, de l'acide 2-, 3-> 4--ou 5-(chloro- ou bromo)— valérique, de l'acide 2-, 3-» 4-, 5- ou 6-(chloro- ou bromo)-caproïque, de l'acide 2-, 3-, 4-, 5-» 6— ou 7-(chloro- ou bromo)— oenanthique, de l'acide 2-méthyl-3-(chloro- ou bromo)—butyrique, de l'acide 2-éthyl-4-(chloro- ou bromo)-butyrique, de l'acide 3-éthyl-4-(chloro- ou bromo)-butyrique, de l'acide 4-chloro- ou 4-bromo-crotonique, les 4- ou 5-méthyl-2-carbamyl-anilides, les 4-ou 5-éthyl-2-carbamyl-anilides, les 4- ou 5-propyl-2-carbamyl-anilides, les 4,5—diméthyl- ou 4,5}6-triméthyl-2—carbamyl-anilides, les 4- ou 5-(chloro- ou bromo)-2-carbamyl-anilides, les 4- ou 5— (méthoxy-, éthoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy-, tert-butoxy- ou allyloxy)-2-carbamyl-anilides, les 4,5- ou 5,6-(diméthoxy~ ou di éthoxy )-2-carbamyl-anilide s, les 4,5,6-triméthoxy-2—carbamyl-anilides ou les 2-[N-méthylcarbamyl-, U-éthylcarbamyl-, N-propylcarbamyl-, N-isopropylcarbamyl-, N-bu-tylcarbamyl-, N-pentylcarbamyl-, N-isopentylcarbamyl-, N-benzyl-carbamyl-, N-(p -phényl-éthyl)-carbamyl-, N-cyclopropylcarbamyl-, N-cyclopentylcarbamyl- ou N-cyclohexylcarbamylJ -4,5-diméthoxy- 71 20368 9 2100726 an^ides des acides précitéso les anilides décides halogéno-carboxyliques employés de préférence sont ceux répondant à la formule générale II*, par exemple, les 2-(carbamyl-, N-méthylcarbamyl- ou ïï-éthylcarbamyl)— 5 4- ou 5- (méthyl- ou éthyl)-anilides, les 2-(carbamyl-, U-méthyl-carbamyl- ou Iï-éthylcarbamyl)-4- ou 5-(méthoxy- ou éthoxy)-an1li-des ou encore les 2-(carbamyl-, W-méthylcarbamyl- ou H-éthyl— carbamyl)-4,5-(diméthoxy- ou diéthoxy)-anilides de l'acide 3-(chloro- ou bromo)-propionique ou de l'acide 4-(chloro- ou bromo) 10 butyrique» Parmi les aryl-pipérazines de formule générale III, il y a, par exemple : la 1-phényl-pipérazine, la 1 — (o—, m- ou p-tolyl)-pipérazine , la 1-[2-, 3- ou 4-(éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sec-butyl- ou tert-butyl)-phényl]-pipérazine, la 1-[2-, 3- ou 15 4-(méthoxy-, éthoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy- ou tert-butoxy)-phénylj-pipérazine, la 1- [2-, 3- ou 4-(méthylmercapto-, éthylmercapto-, propylmercapto-, isopropyl-mercapto-, butylmercapto-, isobutylmercapto-, sec-butylmercapto-ou tert-butylmercapto)-phényl]-pipérazine, la 1—(2—, 3- ou 4-20 trifluorométhyl-phényl)-pipérazine, la 1-J2-, 3- ou 4-(fluoro-, chloro- ou bromo)-phénylJ-pipérazine, la 1-phényl-(2— ou 3)-mé thyl-pip éraziné, la 1-phényl-(2- ou 3)-éthyl-pipérazine, la 1-phényl-(2- ou 3)-propyl-pipérazine ou la 1-phényl-(2- ou 3)~ butyl-pipérazine, de même que la 1-(o-, m- ou p-tolyl)-2-méthyl-25 pipérazine, la 1-(o-, m- ou p-tolyl)-3-propyl-pipérazine, la 1-(2-éthyl-phényl)-3-butyl-pipérazine, la 1-(3-propyl-phényl)-2-isopropyl-pipérazine, la 1-(2-méthoxy-phényl)-(2- ou 3)-méthyl-pipérazine, la 1-(2-, 3- ou 4-éthylmercaptophényl)-3-éthyl-pipé-razine, la 1-(2-trifluorométhyl-phényl)-3-isobutyl-pipérazine ou la 1-(2-, 3- ou 4-chlorophényl)-2-méthyl-pipérazine0 De préférence, on emploie des aryl-pipérazines de formule III*, par exemple, la 1-(o-, m- ou p-tolyl)-pipérazine, la 1-(3- ou 4-méthoxy-phényl)-pipérazine, la 1-[2-, 3- ou 4-(éthoxy-35 propoxy—, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy- ou tert-butoxy )-phényl -pipérazine ou la 1 — T2—y 3- ou 4-(fluoro- ou chloro)-phénylJ-pipérazine, en particulier, la 1-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine 0 la condensation moléculaire interne suivant la deuxième 40 étape du procédé a) a lieu en chauffant un composé de formule 7l 20368 ' 2100726 générale IY, de préférence, à 100 - 120°C, avec des agents fortement basiques tels que les hydroxydes alcalins, les alcoolates alcalins, les hydroxydes de tétraalcoyl-ammonium, ou avec un excès de l1aryl-pipérazine employée lors de la première étape du procé-5 dé a), en employant éventuellement un solvant organique tel que le diméthylformamide, 1*éther monoéthylique ou l'éther monométhy— lique d1éthylène-glycol. On peut également effectuer la condensation par chauffage au-delà du point de fusion, de préférence, à des températures comprises entre 150 et 250°C, sous vide ou 10 dans un solvant organique inerte à point d'ébullition élevé tel que le diphényl-méthane ou l'éther diphénylique. L'échange de l'atome d'halogène d'un composé de formule générale Y contre une aryl-pipérazine de formule générale III suivant le procédé "b) a avantageusement lieu dans les conditions 15 mentionnées pour la première étape du procédé a). Parmi les W -halogéno-alcoyl-quinazolones de formule générale V, il y a, par exemple : la 2-(chloro-, "bromo- ou iodo-méthyl)-4[3H]-quinazolone, la 2-Ql- ou 2-(chloro- ou bromo)-éthylJ-4 [3Hj -quinazolone, la 2-[~1-, 20 2- ou 3-(chloro- ou bromo)-propylJ-4 [3H] -quinazolone, la 2-[l-, 2-, 3- ou 4-(chloro- ou bromo)-butylJ-4[3H]-quinazolone, la 2-[l-, 2-, 3-, 4- ou 5-( chloro- ou bromo )-pentylj -4 [3Hj-quinazolone, la 2-[l-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6(chloro- ou bromo)-hexyl]-4 C3H]-quinazolone, la 2-(l- ou 2-méthyl-3-chloro-propyl)-4[3H|-quina-25 zolone, la 2-(l- ou 2-éthyl-3-chloro-propyl)-4[3Hj—quinazolone, la 2-^3-(chloro- ou bromo)-propén-(1)-yl}-4£3H]-quinazolone ou les 6- ou 7-(méthyl-, éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert-butyl- ou hexyl-)-, les 6,7- ou 7,8-diméthyl-, les 6-méthyl-7-propyl-, les 6,7,8-triméthyl-, les 6- ou 7-(chloro- ou bromo)-, 30 les 6- ou 7-(méthoxy-, éthozy^ propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy-, tert-butoxy- ou allyloxy-)-, les 6,7- ou 7,8-(diméthoxy- ou diéthoxy)- ou les 6,7,8-triméthoxy-4 [3H]-qui-nazolones avec les radicaux précités en position 2 des composés ci-dessus, ou les 6- ou 7-(méthyl-, éthyl- propyl-, isopropyl-, 35 butyl-, tert-butyl- ou hexyl)-, les 6,7- ou 7,8-diméthyl-, les 5-méthyl-7-propyl-, les 6,7, 8-triméthyl-, les 6- ou 7-(chloro- ou bromo)-, les 6- ou 7-(méthoxy-, éthoxy-, propoxy-, isopropoxy—, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy-, tert-butoxy- ou allyloxy)-, les 6,7- ou 7,8—(diméthoxy—ou diéthoxy)— ou les 6,7,8-triméthoxy-40 3-(ffléthyl-, éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, pentyl-, iso- 71 20368 " 2100726 pentyl-, benzyl-, f3 —phényl-éthyl-, cyclopropyl-j, cyclopentyl- ou cyclohexyl)-4 (5Hf}-quinazolones avec les radicaux précités en position 2 des composés ci-dessus» De préférence, on emploie les w-halogéno-alcoyl-quina-5 zolones de formule générale 7*, par exemple, les 2-(j2-(chloro- ou "bromo)-éthyl- ou 3-(chloro- eu "bromo)-propyl]-6- ou 7-(méthyl-, éthyl—, mé thoxy- ou éthoxy)-4 [3h]-quinazolone^ les 2-^2- ( chloro-ou "bromo)-éthyl- ou 3-(chloro- ou bromo ) -pr opylj -3- ( mé thyl- ou éthyl)-6- ou 7-(méthyl-, éthyl-, méthoxy- ou éthoxy)-4[3Hj-qui-10 nazolones, les 2-(_2-(chloro- ou bromo)-éthyl- ou 3-(chloro- ou bromo)-propyl]-6,7- ou 7,8-(diméthyl-, diméthoxy- ou diéthoxy)-4Î3H]-quinazolones ou les 2-[2-(chloro- ou bromo)-éthyl- ou 3-(chloro- ou bromo)-propyl]-3-(méthyl- ou éthyl)-6,7- ou 7,8~(dimé thyl-, diméthoxy- ou diéthoxy)-4[3h]-quinazolones» 15 la condensation suivant le procédé c) a lieu en chauf fant les matières premières à des températures comprises entre 60 et 180°C, en employant des amides ou des nitriles, de préférence, à 120 - 180°C, ainsi qu'en employant des amidines ou des esters d'imidoacides, de préférence à 60 - 120°C, éventuellement 20 dans un solvant, par exemple, un alcool à bas poids moléculaire, et avantageusement à sa température d * ébullition0 Parmi les acides anthraniliques de formule générale 71, il y a, par exemple : l'acide anthranilique, les acides 4- ou 5-monoalcoyl-anthraniliques, par exemple, l'acide 4- ou 5-(méthyl-, 25 éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl-, allyl-, propén-1-yl- ou butén-2-yl)-antoanilique, les acides 3,4-ou 4,5-dialcoyl-an-thraniliques, par exemple, l'acide 3»4- ou 4,5-(diméthyl-, diéthyl-dipropyl—, éthyl-méthyl— ou butyl-méthyl)-antiraaniligue, les aci-30 des 3,4,5-trialcoyl-anthraniliques, par exemple, l'acide 3,4,5-triméthyl- ou trié thyl-anjaianilique, les acides 4- ou 5-halogé-no-anthraniliques, en particulier, l'acide 4- ou 5-chloro-anthra-nilique ou l'acide 4- ou 5-bromo-anthranilique, les acides 4- ou 5-monoalcoxy-anthraniliques, par exemple, l'acide 4- ou 5-(métho-35 xy-, éthoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy—, tert-butoxy-, pentyloxy-, isopentyloxy-, hexyloxy-, allyloxy-, butén-2-yl-oxy- ou 2-méthy1-allyloxy)-anthranilique, les acides 3,4- ou 4,5-dialcoxy-anthraniliques, par exemple, l'acide 3,4- ou 4,5-(diméthoxy—, diéthoxy-, dipropoxy-, éthoxy— 40 hexyloxy-, butoxy-méthoxy- ou méthoxy-isopropoxy)-anthranilique, 71 20368 12 2100726 ou les acides 3,4,5-trialcozy-anthraniliques, par exemple, l'acide 3,4,5-triméthoxy- ou tri é thoxy-anthraniliqueg De préférence, on emploie les acides anthraniliques de formule générale 1/1*, par exemple, l'acide 4- ou 5-(méthyl-, 5 éthyl-, méthoxy- ou éthozy)-anthranilique ou l'acide 3,4- ou 4,5-(diméthyl-, diéthyl-, diméthoxy- ou diéthoxy)-anthranilique» Un ester réactif d'un composé de formule générale VI ou VI* est, par exemple, l'ester avec un alcanol inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, l'ester méthylique ou éthylique, d'un 10 des acides anthranilique s précités. Les amides, les nitriles, les amidines et les iminoesters d'acides [^4-aryl-pipérazinyl-(1)]-carboxyliques des formules générales VII, VIII ou IX sont, par exemple, les acétamides, les acétonitriles, les acétamidines ou les esters acétiminoéthyliques de 4-aryl-pipérazinyle-(1), les 15 propionamides, les propionitriles, les propionamidines ou les esters iminométhyliques ou-éthyliques d'acide propionique de 2- ou de 3-^4-aryl-pipérazinyle-(l )]], les butyramides, les buty-ronitriles, les butyramidines ou les esters iminométhyliques ou -éthyliques d'acide butyrique de 2-, de 3- ou de 4-[4-aryl-pipé-20 razinyle-(1)], les amides d'acide valérique, les valéronitriles, les valéramidines ou les esters iminométhyliques d'acide valérique de 2-, de 3-, de 4-, ou de 5-[4-aryl-pipérazinyle-(l )J , les capronamides, les caprononitriles, les capronamidines ou les esters iminoéthyliques d'acide caproïque de 2-, de 3-, de 4-, de 5-25 ou de 6-[4-aryl-pipérazinyle-(1 )3 , les oenanthamides, les oenantho-nitriles, les oenanthamidines ou les esters iminométhyliques d'acide oenanthique de 2-, de 3-, de 4-, de 5-, de 6- ou de 7-j_4-aryl-pipéraainyle-(1 )] , les butyramides, les butyronitriles, les butyramidines ou les esters iminométhyliques d'acide butyrique 30 de 2-ffiéthyl-3-|_4-aryl-pipérazinyle-(1 )J , ou les crotonamides, les crotononitriles, les crotonamidines ou les esters iminométhyliques ou -éthyliques d'acide crotonique de 4-[4-aryl-pipérazinyle-(1 )], dans lesquels le radical aryl-pipérazinyle constitue le radical d'une des aryl-pipérazines mentionnées ci-dessus pour la formule 35 III. De préférence, on fait réagir des composés de formule VII*, VIII* ou IX*, par exemple, les propionamides, les propionitriles, les propionamidines, les esters iminométhyliques ou -éthyliques.d'acide propionique de 3-[4-aryl-pipérazinyle-(1)J 4-0 et les butyramides, les butyronitriles, les butyramidines, les 71 20368 13 2100726 esters iminométhyliques ou -éthyliques d'acide "butyrique de 4-[4-aryl-pipérazinyle-(l )], dans lesquels le radical aryl-pipéra-zinyle constitue le radical d'une des aryl-pipérazines mentionnées ci-dessus pour la formule III*,» la préparation de sels avec des acides organiques et inorganiques non toxiques peut être effectuée de la manière habituelle par dissolution des bases libres et addition de la quantité requise d'acide. Parmi les acides inorganiques, il y a, par exemple, les hydracides halogènes tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, de même que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide amido-sulfonique0 Parmi les acides organiques, on mentionnera, par exemple, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide glucc-nique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succiniaue, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acéturique, l'acide benzolque, l'acide salicylique, l'acide pamo-ïque, l'acide méthane-suifonique, l'acide oxéthane-sulfonique, l'acide polygalacturonique, l'acide polyvinyl-carboxylique ou l'acide tétraacétique d'éthylene-diaminé« les sels des composés suivant l'invention peuvent être aisément ou difficilement solubies dans l'eau, les sels peu solubles pouvant être employés, en particulier, pour la préparation des composés suivant l'invention à effet retardé. De façon étonnante, les composés suivant l'invention répondant à la formule générale I possèdent de faibles propriétés sédatives et ils n'ont aucune propriété anticonvulsive, mais ils exercent de remarquables activités analgésiques, antihistaminiques et de réduction de la pression sanguine. Dans les tableaux I à Y ci-après, outre les indications relatives à la toxicité, on mentionne également le degré de ces activités et on les compare avec les activités indiquées de substances connues,, Parmi ces dernières, on mentionnera la phentolamine, le chlorodiazépoxyde, le mépro-bamate, l'aminophénazone, le chlorhydrate de morphine, le piprin-hydrate = 8-chlorothéophyllinate d'éther (1-méthyl-pipéridyl-4)-b enzhydryli qu e„ TABLEAU I Influence sur la pression sanguine et le rythme cardiaque, ainsi que sur le réflexe de détente du sinus carotidien des chats sous narcose. r""'~ ' Ex emple Réduction de la pression sanguine Rythme cardia- Inhibition du réflexe du sinus carotidien n° de : qu e dë 30 io par injectLoE intraveineuse mg/kg 50 # par injection réduit intraveineuse mg/kg accru 30$ par injection 50 2 0,029 >1,6 + — 0,01 0,02 6 0,07 0,61 + - 0,12 0,35 10 j 0,03 M + mm ^ 0,02 0,03 11 I 0,04 > 1,6 - 0,017 0,04 14 0,9 >1,6 + + 0,04 0,15 17 4,5 >4,5 + ; M I - - phento—1 lamine i 0,1 0,7 i I + 0,1 0,5 to o Lu O-OO K3 O O K) O Le Tableau I donne un aperçu de l'influence de différentes pipérazinyl-quinazolones sur la pression sanguine, le rythme cardiaque et le réflexe de détente du sinus carotidien des chats sous narcose» TABLEAU II Influence sur la pression sanguine et le rythme cardiaque de rats sous narcose, ainsi que sur l'effet d'accroissement de la pression sanguine avec 0*001 mg/kg par vole intraveineuse de 1-adrénaline et de noradrénaline chez des rats déspinalisés-^ --4 Exaaple j LDcr, (doses létales moyennes) chez la souris par voie intra-péritonéale mg/kg Bats sous Réduction de la pression sanguine de 30 $ par injection intraveineuse mg/kg ! narcose Rythme ce dis réduit ir-ique accru Rats déspinalisés Inhibition à 50 adrénaline mg/kg Le l'effet de pression on intraveineuse de noradrénaline mg/kg 1 70 0,3 + - 0,23 5,0 2 70 0,65 mm - 0,042 1,4 3 200 0,32 PB* - 0,35 5,0 4 100 0,65 + - - - 6 600 0,35 + - 0,036 > 2,5 8 350 0,12 + - 0,035 - 10 300 0,4 + mm 0^0085 1,8 11 200 0,1 + - 0^048 > 2,5 14 150 0,18 + - 0?058 > 2,5 15 200 0,2 + - 0,32 4,3 16 300 0,6 + - 0S57 4,0 20 300 0,65 + » 0,05 1,15 phento-lamine 200 0,63 — + \ 0,047 o CO 71 20368 16 2100726 le tableau II montre l'influence de différentes pipé-raz inyl-quinaz olone s sur la pression sanguine et le rythme cardiaque de rats sous narcose, de même que sur l'effet d'accroissement de la pression sanguine par l'injection intraveineuse de 5 0,001 mg/kg de 1-adrénaline et noradrénaline chez des rats déspi-nalisés. Ce tableau indique également les doses létales moyennes chez la souris» D'après les tableaux I et II, on constate que les pipé-razinyl-quinazolones suivant l'invention exercent généralement 10 une plus forte action de réduction de la pression sanguine avec une plus faible toxicité que la phentolamine qui inhibe spécifiquement l'effet excitateur de la noradrénaline et de l'adrénaline sur les vaisseaux. l'inhibition du réflexe du sinus carotidien, provoquée 15 par les pipérazinyl-quinazolones, se produit à de plus faibles doses que l'abaissement spontané de la pression sanguine chez les chats. Dès lors, on constate que les composés suivant l'invention inhibent les mécanismes centraux d'accroissement de la pression sanguine dans le système circulatoire. 20 Le tableau III illustre les effets calmants centraux des pipérazinyl-quinazolones chez la souris. Lorsqu'on compare les doses qui influencent la circulation et celles qui exercent une action cal mante centrale, on constate que l'influence sur le système circulatoire s'exerce préférentiellement, c'est-à-dire 25 que les doses de réduction de la pression sanguine sont inférieures à celles qui réduisent le comportement moteur, c'est-à-dire les processus normaux des mouvements. Au tableau III : a = dose à laquelle 50 # des souris tombent d'une barre en 30 rotation } b = dose à laquelle, en moyenne, 50 $ des souris présentent les symptômes suivants : inhibition de la motilité spontanée, sédation, relaxation des muscles, perte du pouvoir de préhension et de retenue sur un treillis horizontal. î 35 c = pourcentage moyen d'inhibition de l'activité des souris soumises à un traitement préalable avec 5 mg/kg de sulfate d'u> -amphétamine (calculé sur l'activité des souris qui n'ont reçu que du sulfate de d-amphétaminé), pendant 180 minutes ; d = pourcentage cfe prolongement du sommeil des souris qui ont reçu 40 75 mg/kg d'hexobarbital, calculé sur la durée du sommeil d'animaux témoins» TABLEAU III Activités centrales chez la souris Exemple a h ( c d n° ÏB50» mK/kg> par voie intrapérito SD[-0, mg/kg Pourcentage d*inhibition r voie - la dans un par voie • -tourniquet par injection orale i intrapéritonéale de Pourcentage du prolongement du sommeil provoqué par l'hexobarbital, par injection intrapéritonéale de 15 mg/kg néale 12mg/kg 25 mg/kg 1 33 1000 15 ■ 55 64 2 35 140 11 10 121 3 24 60 13 41 69 4 23 70 51 65 125 6 34 40 19 28 79 11 53 110 18 32 87 12 34 500 0 19 78 13 46 200 + 15 +15 44 14 61 180 +16 1 68 16 14 65 10 49 103 18 - 1000 +22 + 12 + =*15 chloro- diazé- poxyde 38 8 • +15 19 324 mépro-bamate 95 300 +11 +28 18 71 20368 2100726 Le tableau 17 ci—après illustre l'effet analgésique mesuré par le retardement de la réaction lors d'une excitation thermique de la queue des souris. Dans ce cas, également, les doses analgésiques actives sont inférieures à celles qui rédui-5 sent le comportement moteur, c'est-à-dire les processus normaux des mouvements (voir tableau III)„ TABLEAU 17 Exemple N° Effet analgésique chez la souris 10 Retardement de 25 de la réaction de défense lors de l5 excitation thermique de la queue des souris par administration orale mg/kg 15 20 25 30 1 1,5 2 1 3 2 4 3 5 ^ 1 6 1,5 7 1 8 10 10 2 11 4 12 1,5 13 2 14 2 15 1 16 2,5 17 2 18 8 20 2 linophé- 35 nazone 80 chlorhydrate de morphine 2 71 20368 19 2100726 La forte activité aiitihistaminiqus des pipérazinyl-quinazolones suivant l'invention est également surprenante : TABLEAU Y 10 15 20 25 30 35 Exemple Activité antihistaminique Inhibition à 50 f* du spasme provoqué par l'histamine dans un intestin grêle isolé de cobaye, par g/ml 1 3,5 X 10-9 2 6,5 X 10-9 3 1,5 X 10-9 4 8 X 10-9 6 3 X 10-9 7 2 X 10"9 11 3 X 10-9 12 3,5 X 10-10 13 2,5 X 10-9 15 _ 7 X 10-9 16 3,5 X 10-9 20 piprinhydrinate 2,5 1,5 X X 10"*8 10-8 Un test d*orientation clinique, effectué avec le composé de l'exemple 6 chez 7 patients féminins et 1 patient masculin avec des doses de 10 à 20 mg par voie orale, démontre une très bonne compatibilité, aucune influence sur le sensorium et une réduction statistiquement significative de la pression sanguine systolique et diastolique. Les figures 1 et 2 montrent la modification de la pression sanguine avec différentes doses de 2-[2-(1-[2-méthoxyphénylJpipérazinyl-4)éthyl)-6,7-diméthoxy-4[3hJ-quinazolone, en se basant sur la pression sanguine moyenne de départ de 171,9 mm de Hg par voie systolique et de 95,3 mm de Hg par voie diastolique ; la figure 1 est établie d'après la pression sanguine moyenne de départ de 171,9 mm de Hg par voie systolique et la figure 2 est établie d'après la pression sanguine moyenne de départ de 95y3 mm de Hg par voie diastolique. L'abaissement 20368 2100726 de la pression sanguine dépend également de la dose» La différence de l'activité provoquée par 10 et 20 mg est également démontrée statistiquement# D'après des examens pharmacologiques et cliniques, on constate que les pipérazinyl-quinazolones de formule générale I et leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables constituent des agents thérapeutiques utiles, de préférence, pour le traitement de l'hypertonie. On peut préparer des médicaments contenant un ou plusieurs des composés suivant l'invention sous forme de bases libres ou d'un sel d'addition acide pharmacologiquement acceptable comme matière active, éventuellement également en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement actives. On peut préparer ces médicaments de la manière habituelle en combinant la matière active avec un support pharmaceutique, par exemple, une charge, un diluant, un correctif et/ou d'autres constituants habituels de médicaments. Ces agents peuvent être préparés à l'état solide sous forme de comprimés ou de capsules ou à l'état liquide, sous forme de solutions ou de suspensions. Dans le cas d'une administration intraveineuse trois fois par jour, la dose individuelle est de 1 à 50 mg, de préférence, de 5 à 20 mg. Lors d'une administration intramusculaire trois fois par jour, la dose individuelle est de 1 à 50 mg, de préférence, de 10 à 25 mg. Lors d'une administration orale trois fois par jour, la dose individuelle est de 1 à 100 mg, de préférence, de 5 à 60 mg. Lès médicaments suivant l'invention peuvent également être administrés d'une autre manière, par exemple, par voie intrapéritonéale ou par voie sous-cutanée. Le support pharmaceutique peut également contenir les additifs habituels de dilution ou de formation de comprimés tels que la poudre de cellulose, l'amidon de maïs, le lactose et le talc, que l'on emploie habituellement pour ces applications. En conséquence, l'invention concerne également des médicaments, en particulier, pour le traitement de l'hypertonie, ces médicaments étant caractérisés en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs composés de formule générale I. 71 20368 21 2100726 Exemple d'une charge pour la préparation de 75.000 comprimés à 20 mg de matière active suivant l'exemple 6 Constituants : 10 5 1,500 kg du composé de l'exemple 6 6,000 kg d'amidon de maïs 4,875 kg de lactose 0,225 kg d'acide silicique amorphe 0,300 kg de lauryl-sulfate de sodium 0,375 kg de polyvinyl-pyrrolidone 1,200 kg de pectine 0,375 kg de talc 0,150 kg de stéarate de magnésium 15,000 kg. On mélange la matière active, l'amidon de maïs, le 15 lactose, l'acide silicique amorphe et le lauryl-sulfate de sodium, puis on les tamise» On imprègne ce mélange d'une solution de polyvinyl-pyrrolidone dans 2,4 1 d'alcool, puis on le transforme en granules à travers un tamis à mailles de 1,25 mm. On sèche les granules à 40°C et on les mélange avec la pectine, le talc et 20 le stéarate de magnésium. On comprime ce mélange sur une plaque tournante en comprimés à 200 mg et ayant 8 mm de diamètre 0 Exemple d'une charge pour la préparation de 200.000 capsules à 20 mg de matière active Constituants : 25 4,000 kg du composé de l'exemple 6 30 sous forme d'une fine poudre, la cellulose microcristalline et l'acide silicique amorphe non comprimé, puis on verse le mélange dans des gélules dures N° 4. l'invention concerne également des 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II : 15,990 kg de cellulose microcristalline 0,010 kg d'acide silicique amorphe 20,000 kg. On mélange convenablement le composé de l'exemple 6 35 1 R II U-CO-A-Hal H 40 7 5 1o 15 20 25 30 35 40 20368 22 2100726 4 dans laquelle R , Rc, A et Hal ont les significations indiquées ci-dessuso De préférence, on emploie les 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II* : 0 2* R 1* C-HH-R' N-CO-A*-Hal H II* J* r,2* dans laquelle R' , R , A* et Hal ont les significations indiquées ci-dessus. les 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II, en particulier, de formule II*, peuvent être employés comme composés de départ pour la préparation de dérivés de pipérazinyl-alcoyl-quinazolone-(4) substitués par un groupe aryle suivant l'invention et répondant à la formule générale I, en particulier, à la formule générale I*, si bien qu'ils constituent des produits intermédiaires chimiques intéressants. Enfin, la présente invention concerne un procédé de préparation de 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II : 0 H t,2 ,1 C-HH-R* R' II ïï-CO-A-Hal H 1 2 dans laquelle R , R , A et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir des 6-carbamylanilines de formule générale X s 0 C - EfîR R 1 X 1 2 dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec des halogénures d'acide halogéné d'alcane de formule générale XI : Hal' - C - A - Hal XI dans laquelle Hal et A ont les significations indiquées ci-dessus, 71 20368 2100726 tandis que Hal1 représente un atome de chlore ou de brome, ou avec des anhydrides d'acide halogéné d'alcane de formule générale XII s O » 5 C - A - Hal 0^" XII C - A - Hal II O dans laquelle A et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, 10 en présence d'une ou plusieurs "bases auxiliaires organiques et/ou inorganiques dans un solvant organique inerte. Dans le procédé de préparation de 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II ou II*, comme bases auxiliaires inorganiques, on emploie des carbonates alcalins 15 ou alcalino-terreux, en particulier le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou encore des hydrocarbcnates alcalins, en particulier 1'hydrocarbonate de sodium ; les bases auxiliaires organiques préférées sont les aminés tertiaires, par exemple la tri é thylam ine, 1'éthyldiisopropylamine et la pyridine. Comme ba-20 se auxiliaire organique, on peut également employer un excès de 6-carbamylaniline de formule générale II ou II*. Comme solvants inertes, on emploie, de préférence, des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures halogéné^ par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 25 trichloréthylène, le chlorobenzène ou l'o-dichlorobenzène, ou encore des étiiers, par exemple l'éther diisopropylique, le tétra-hydrofuranne ou le dioxanne, ou des mélanges des solvants précités. . Les températures réactionnelles ne sont pas critiques ; elles se situent généralement dans l'intervalle de 0 à 80° C, en 30 particulier de 10 à 30°C. Afin d'obtenir de bons rendements, dans une forme de réalisation particulièrement préférée du procédé suivant l'invention en vue de préparer des 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II ou II*, on procède de la manière 35 suivante : On dépose la 6-carbamylaniline dans un des solvants précités. Par mole de 6-carbamylaniline, on ajoute 0,5 mole d'anhydride ou d'halogénure d'acide halogéné d'alcane, dissous dans un des solvants précités, tout' en agitant et éventuellement en re-40 froidissant. Au mélange réactioxmel formé, par mole de 6-carba- 71 20368 24 2100726 mylaniline employée, on ajoute 0,5 mole d'une base auxiliaire organique, tout en agitant. Ensuite, on ajoute une quantité supplémentaire d'anhydride ou d'halogénure d'acide halogéné d'alcane, notamment 0,25 mole par mole de 6-carbamylaniline employée, 5 c'est-à-dire la moitié de la quantité préalablement ajoutée» Ensuite, on effectue à nouveau l'addition de 0,25 mole d'une base auxiliaire organique par mole de 6-carbamylaniline employée, c'est-à-dire la moitié de la quantité préalablement ajoutée. On répète encore quelques fois cette addition alternée de demi-quan-10 tités d'anhydride ou d'halogénure d'acide halogéné d'alcane, ainsi que de demi-quantités de bases auxiliaires organiques. la séparation des 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II ou II* a lieu de la manière habituelle, par exemple, par addition d'acide dilué, puis par filtration ou 15 extraction. On peut préparer les 6-carbamylanilines utilisées comme composés de départ dans le procédé suivant l'invention pour la préparation de 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane par réduction catalytique d'ami des d'acide o-nitrobenzoîque de formu-20 le générale XIII : î 25 C-NHR2 XIII 1 2 dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus» les amides d'acide o-nitrobenzoïque peuvent être à leur tour obtenus en faisant réagir les chlorures correspondants d'acide o-nitrobenzoïque avec des aminés primaires ou de l'ammoniaque. 30 les exemples suivants illustrent l'invention d'une ma nière plus détaillée, sans cependant la limiter. Exemple n° R1 R2 A Y Z Point de fusion,°C Cristallisation dans Rendement fo de la théorie 1 6,7-di-OCH^ H -ch2-ch2- . h H 214-215 Acétate d'éthyle 78 2 6,7-di-OCHj H -GH2-GH2- H 2-CH3 204-205 Acétate d'éthyle 64 3 6,7-di-0CH^ H -ch2-ch2- H 3-CH3 212-213 Acétate d1éthyle 86 4 6,7-di-0CH^ H -ch2-ch2- H 4-CH, 3 232-233 Acétate d'éthyle 52 5 6,7-di-OCH^ H -ch2-ch2- H 3-CE3 239-240 Acétate d'éthyle 74 6 6,7-di-OCH^ H -CH2-0H2- h 2-0CH-3 214-215 Ethanol 75 7 6,7-di-0CH^ H -GH2-CH2- H ' 3-och3 194-196 Acétate d'éthyle 57 8 6,7-di-0CH3 CH, 3 -CH2-GH2- H 2-OCH^ 211-212 Acétate d1éthyle 46 9 6,7-di-OCH^ -cïï2-cïï2-c6h5 -CH2-CH2- H 2-OCH^ 162-163 Acétate d'éthyle 42 10 6,7-di-OCH^ H -CH2-CH2- H 2-0GoHc £ 0 207-208 Ethanol 62 11 6,7-di-OCH^ H -CH2-CH2- H 2-01 226-227 Acétate d'éthyle 81 12 6,7-di-OCH^ H -CH2-CH2- H 3-C1 224-225 Acétate d'éthyle 60 ro un NJ O O NJ O TABLEAU YI (suite) Exemple N» R1 R2 A r—— X Z Point de fusion, C° Cristallisation dans rendement io de la théorie 13 6,7-di-OCH^ h -ch2-ch2- h 4-c1 231-232 Acétate d'éthyle 68 14 6,7-di-OCH^ H -gh2-ch2- H 2-f 210 Acétate d'éthyle 56 15 6,7-di-OCH^ H -ch2-ch2- h 3-F 221 Acétate d1éthyle 64 16 6,7-di-OCH^ H -CH2-CH2- H 4-f 250-251 Acétate d'éthyle 45 17 6,7-di-OCH^ H -CH2-CH2- H 4-OCH, 3 218 Ethanol 52 18 6,7-di-OCHj H -ch2- H 2-0CH, 3 210 Acétate d1éthyle 83 19 20 H 6,7-di-OCH^ H H -CH(C2H5)--CH2-CH2-CH2- H H 2-OCH^ 2-OCH^ 180-181 175-176 Acétate d'ethyle/ méthanol 9ï1 Méthanol 83,5 59 21 6,7-di-OGH^ Cyclohexyle -CH2-GH2-CH2- H 2-0CH, 3 214-216 Acétate d'éthyle 22,5 22 23 6,7-di-OCH^ 6,7,8-tii-OCi^ -ch2-ch2-ch(ci^)2 H -ch2- -GH2-GH2- h h 2-0CH™ 3 2-OCH, 3 147 164 Acétate d'éthyle/ cyclohexane 3:7 Acétate d1éthyle 37 82 24 6,7,8-tri-OGH^ H -ch2-ch2- h 2-Cl 172 Acétate d'éthyle 85 25 6-GH5 H -ch=ch-ch2- , H 2-OCH^ 169-170 Acétate d'éthyle 95 ho o lu o OO rv) a\ k> o o k3 o- 71 20368 27 2100726 Exemple 1 2-f2-(l -phénylpip érazinvl-4) éthyl] -6.7-diméthoxy-41 3h) -quinazolone A une solution chauffé à 50°C et constituée de 14,2 g (0,04 mole) de (3»4-diméthoxy-6-carbamyl)anilide d'acide 3-bromo-propionique dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute un mélange de 5 7g (0,04 mole) de 1-phénylpip érazine et de 7,8 g (0,04 mole) de dicyclohexylamine dans 50 ml d*ethanol. Pendant environ 5 heures, à 50 - 70° C, on agite la "bouillie cristalline qui se foime immédiatement, puis on la libère du solvant sous vide. On absorbe le résidu dans 100 ml de chloroforme chaud, on le débarrasse des pro-10 duits non dissous et l'on évapore la solution claire sous vide. On dissout le produit huileux dans 100 ml d'éther mono éthylique d'éthyl ène-gpLycol, on ajoute 2,24 g (0,04 mole) d'hydroxyde de potassium solide et l'on chauffe le mélange pendant 10 à 15 minutes à 100°C. Tout en agitant convenablement, on verse la solu-15 tion dans 500 ml d'eau glacée contenant 3 g de chlorure d'ammonium et l'on ajoute de l'eau ammoniacale semi-concentrée jusqu'à ce qu'il se produise une réaction alcaline. On filtre le précipité, on le lave convenablement avec de l'eau et on le sèche. Après recristallisation avec de l'ester acétique, on obtient 15 g 20 (78 % de la théorie) de 2-[2-(1-phénylpipérazinyl-4)éthyl]-6,7-diméthoxy-4[3H]-quinazolone d'un point de fusion de 214 - 215°C. D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, en employant des matières premières correspondantes, on prépare les composés suivants : 25 Exemple 2 La 2-[2-( 1-[2-tolylJpipérazinyl-4)éthylj-6,7-diméthoxy-4 [3H]-quinazolone avec un rendement de 64 fo et un point de fusion de 204 - 205°0. Exemple 3 30 La 2-L2-(l-[3-tolyl|pipérazinyl-4)éthylJ-6,7-diméthoxy- 4 [3Hj-quinazolone avec un rendement de 86 fo et un point de fusion de 212 - 213°0. Exemple 4 La 2-12-( 1 - |4-tolyl]pipérazinyl-4)éthyl]-6,7-diméthoxy-35 4^3Hj-quihazolone avec un rendemant de 52 $ et un point de fusion Be 232 - 233°C. Exemple 5 La 2- [2-( 1 - [3-trifluorométhylphénylj pipérazinyl-4) éthylj-6,7-diméthoxy-4[3Hj-quinazolone avec un rendement de 74 # et un 40 point de fusion de 239 - 240°C. 71 20368 28 2100726 Exemple 6 La 2-[2-( 1 - [2-méth.oxyphényl] pipérazinyl-4) éthyl]-6,7-dimétho:xy-4 [3Hj-quinazolone avec un rendement de 75 $ et un point de fusion de 214 - 215°C. Exemple 7 5 La 2- [_2- ( 1 - [3-méthoxyph.ényl] pip érazinyl- 4) éthyl] -6,7- diméthoxy-4[3H]-quinazolone avec un rendement de 57 % et un point de fusion de 195 - 196°C. Exemple 8 La 2-[2-(1-[2-méth02yphényl]pip érazinyl-4)éthyl]-3-10 méthyl-6,7-diméthoxy-4[3H] -quinazolone avec un rendement de 46 $ et un point de fusion de 211 - 212°C. Exemple 9 La 2-[2-( 1 -[2-méthoxyphényljpipérazinyl-4) éthylj-3-phénéthy1-6,7-diméthoxy-4(3H]-quinazolone avec un rendement de 15 42 fo et un point de fusion de 162 - 163°C. Exemple 10 La 2-[2-(1-[2-éthoxyphényl]pip érazinyl-4)éthyl]-6,7-diméthoxy-4 [3î§ -quinazolone avec un rendement de 62 % et un point de fusion de 207 - 208°C. 20 Exemple 11 La 2-(2-(1-(2-chlorophényl]pip érazinyl-4)éthyl]-6,7-diméthoxy-4 (3H]-quinazolone avec un rendement de 81 fo et un point de fusion de 226 - 227°C. Exemple 12 25 La 2-|2-(l~[3-chlorophényl]pipérazinyl-4)éthyl]-6,7- diméthoxy-4[3H]-quinazolone avec un rendement de 60 % et un point de fusion de 224 - 225°C-Exemple 13 La 2-[2—(1-[4-chlorophényl]pipérazinyl-4)éthyl]-6,7-30 diméthoxy-4|3H]-quinazolone avec un rendement de 68 % et un point de fusion de 231 - 232°C. Exemple 14 La 2-[_2-( 1 - [2-fluorophénylJpipérazinyl-4) éthyl] -6,7-diméthoxy-4 [3H] -quinazolone avec un rendement de 56 fo et un point 35 de fusion de 210°C. Exemple 15 La 2- £2-(1-j3-fluorophényl]pip érazinyl-4)éthylj -6,7-diméthoxy-4[3H]-quinazolone avec un rendement de 64 % et un point de fusion de 221°C. 40 71 20368 29 2100726 Exemple 16 La 2-Ï2-( 1 - [4-fluorophényl]pipérazinyl-4)éthyl]-6,7-diméthosy-4 [3H)—quinazolone avec un rendement de 45 $ et un point de fusion de 250 - 251°C. 5 Exemple 17 La 2-1 2-( 1- [4-méthoxyphényll pipérazinyl-4) éthyll-6.7- diméthoxy-4I3HI -quinazolone. On dissout 10 g (0,032 mole) de (3,4-diméthoxy-6-carbamyl)-anilide d'acide 3-bromopropionique dans 50 ml de diméthylformamide, 10 on ajoute une solution de 9,1 g (0,036 mole) de 1-(4-méthoxyphényl) pipérazine et de 7,5 g (0,036 mole) d'éthyl-dicyclohexylamine dans 50 ml de diméthylformamide et l'on agite le mélange à 80°C pendant 2 heures. On filtre le bromhydrate d'éthyl-dicyclohexylamine foimé et on le lave convenablement avec du diméthylformamide. On fait 15 réagir les filtrats réunis avec 50 ml de lessive de soude 2 N, on les chauffe pendant 10-15 minutes à 100 - 110°C et enfin, on les verse dans 500 ml d'une solution de chlorure d'ammonium refroidie à la glace. On filtre le précipité cristallin qui se sépare, on le lave convenablement avec de l'eau et on le sèche sous vide. On 20 purifie le produit brut par cristallisation dans de 1'ethanol au moyen d'un extracteur à chaud et ainsi on obtient 7,1 g (52 i* de la théorie) de 2-[2-( 1- [4-méthoxyphénylJ pip érazinyl-4) éthylJ-6,7-diméthoxy-4[3H]-quinazolone d'un point de fusion de 218°C. Exemple 18 25 2-Pl-( 2-méthoxvphényl) pip érazinv 1-41 méthvl-6.7-diméthoxy-413Bp - quinazolone. Tout en agitant, on chauffe à 110°0 un mélange de 21 g (0,077 mole) de (3,4-diméthoxy-6-carbamyl)anilide d'acide chloro-acétique et de 44,3 g (0,23 mole) de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine. 30 Avec 100 ml d'acétonitrile, on dissout la masse solidifiée après 10 minutes et on l'agite encore pendant 30 minutes à 70°G. On libère le mélange du solvant sous vide, on absorbe le résidu dans 100 ml d'éther monométhylique d'éthylène-glycol contenant 5,6 g d'hydroxyde de potassium, puis on chauffe pendant 15 minutés à 35 100°C. On verse la solution sur de la glace, puis on ajoute 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et d'eau ammoniacale semi-concentrée, jusqu'à ce qu'il se produise une réaction faiblement alcaline. On filtre le précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide. On élimine les impuretés adhé-40 rentes par une courte ébullition du produit brut avec l'ester 7 5 10 15 20 25 30 35 40 20368 30 2100726 éthylique d'acide acétique, puis à nouveau par filtrage et séchage,. De la sorte, on obtient 26,2 g (83 $ de la théorie) de 2-[1 - ( 2-m.éthoxyphényl ) pipérazinyl-4j -méthyl-6,7 -dimé thoxy-4 [3h}~ quinazolone d'un point de fusion de 210°C. Exemple 19 2-1* -( 1 -L2-méthoxyphén.yl] pipérazinyl-4)-n-propyl3 -4 fal -quinazolone Tout en agitant pendant 2 heures, on chauffe, à 70°C, 19,2 g (0,06 mole) de 2-(2-bromobutyrylamino)benzamide et 35,7 g (0,186 mole) de 1-(2-méthoxyphényl) pipérazine, puis on les fait réagir avec une solution de 6,4 g d'hydroxyde de potassium dans 70 ml d'éther monoéthylique de glycol et l'on chauffe encore pendant 30 minutes à 70°C. On divise le mélange réactionnel en une solution saturée de chlorure d'ammonium et en chloroforme, on sépare la phase de chloroforme et on l'évaporé sous vide après séchage sur du carbonate de potassium calciné. On fait bouillir le résidu huileux avec de l'ester éthylique d'acide acétique, on laisse refroidir lentement et l'on recueille la masse cristalline dans une filtreuse. On peut purifier le produit brut par redissolution avec un mélange 9:1 d'ester acétique et de méthanol. De la sorte, on obtient 21,3 g (83,5 $> de la théorie) de 2-[o(-( 1 -[2-méthoxyphénylJpipérazinyl-4 )n-propyl] -4 1[3H] -quinazolone d'un point de fusion de 180 - 181°C. Exemple 20 En procédant comme décrit à l'exemple 19 et en employant des matières premières correspondantes, on obtient la 2-(j3-(1-jj2-méthoxyphénylj pipérazinyl-4)-n-propylJ-6,7-diméthoxy-4{3Hj-quinazolone avec un rendement de 59 et un point de fusion de 175 -176°C„ Exemple 21 2-L3-(1-L2-méthoxyphényl]pipérazinyl-4)-n-propyl]-3-eyclohexyl- 6,7-diméthoxy-4 L3H|-quinazolone Pendant 4 heures, on agite, à 120°C, 10 g (0,023 mole) de (3,4-diméthoxy-6-cyclohexylcarbamyl) anilide d'acide 4-bromo-butyrique et 22 g (0,115 mole) de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'extrait avec du chloroforme. Après séchage des extraits de chloroforme sur du carbonate de potassium calciné, on évapore ces extraits sous vide0 On purifie l'huile résiduelle brun foncé par chromatographie en 71 20368 2100726 colonne sur du gel de silice jusqu'à neutralité (0,05 - 0,2 mm) avec du chloroforme comme agent d'écoulement. On concentre l'é-luat sous vide et on chauffe le résidu à 160°G pendant 2 heures sous une pression de 0,5 torr. Ensuite, on recristallise le pro-5 duit "brut dans de l'ester éthylique d'acide acétique. De la sorte, on obtient 2,6 g (22,5 & de la théorie) de 2-(3(l-L2-métho3!y-phényllj pip érazinyl-4 )-n-propyl] -3-cyclohexyl-6,7-diméthoxy-4 [3H quinazolone d'un point de fusion de 214 - 216°C. Exemple 22 10 2- fi—( 2-méthoxyphénvl)pipérazinvl-4~l méthyl-3-isoam.vl-6. 7-d i" m 4th n-rv-4 P5H~\-quinazolone Pendant 3 heures à 70°C, on agite 4 g (0,011 mole) de (3,4-diméthozy-6-isoamylcarbamyl)anilide d'acide chloroacétique et 4,3 g (0,022 mole) de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine dans 20 ml 15 de diméthylformamide, on élimine complètement le solvant sous vide, on répartit le résidu en une lessive de soude 2 N et en chloroforme, puis on purifie la phase de chloroforme par chromâtogra-phie en colonne sur 100 g de gel de silice jusqu'à neutralité (0,05 - 0,2 mm) avec du chloroforme comme agent d'écoulement. On 20 concentre l'éluat sous vide, on chauffe le résidu pendant 30 minutes à 100°C dans 50 ml de diméthylf ormamide avec 5 ml d'-une solution à 40 % d'hydroxyde de benzyltriméthyl-ammonium dans du méthanol, puis on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait le produit 25 réactionnel huileux avec du chloroforme, on l'isole après séchage de la phase de chloroforme et concentration sous vide et on le cristallise avec un mélange 3:7 d'acétate d'éthyle et de cyclo-hexane pour provoquer la cristallisation. De la sorte, on obtient 2,0 g (37 f<> de la théorie) de 2-[l-(2-méthoxyphényl)pipérazinyl-30 4]-méthyl-3-isoamyl-6,7-diméthoxy-4(j5H]-quinazolone d'un point de fusion de 147°C. Exemple 23 En procédant comme décrit à l'exemple 22 et en utilisant les composés de départ correspondants, on obtient la 2-[2-35 (1-£2-méthoxyphényl3 pip érazinyl-4)-éthyl] -6,7,8-triméthoxy-4[3H3-quinazolone avec un rendement de 82 $ et un point de fusion de 164°C. Exemple 24 En procédant comme décrit à l'exemple 22 et en utili— 40 sant les composés de départ correspondants, on obtient la 2-^2— 71 20368 32 2100726 ( 1 - (j?-chlorophénylJ pipérazinyl-4 ) éthylj -6,7,8-trimé thoxy-4 [3hJ-quinazolone avec un rendement de 85 i» et un point de fusion de 172°C. Exemple 25 2-f3-(1- [2-méthoxyphényl] pipérazinyl-4)prop-2-én-1-yl] -6-méthyl- 4f3Hl-quinazolone a) Pendant 15 minutes, on chauffe, à 100°C, 19,2 g (0,088 mole) de (2-carbamyl-4-méthyl)anilide d'acide crotonique dans un mélange de 30 ml d'éthanol, de 400 ml d'eau et de 50 ml 10 de lessive de soude 6 H. Tout en agitant vigoureusement, on verse la solution réactionnelle dans 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on recueille le précipité dans une filtreuse, on le lave convenablement avec de l'eau et on le sèche sous vide. Après redissolution dans du méthanol, on obtient 16,8 g 15 (95 "h de la théorie) de 2-propényl-6-méthy 1-4 [3H]-quinazolone d'un point de fusion de 232 - 233°C. b) Pendant 16 heures, on fait bouillir à reflux 16,0 g (0,08 mole) de îJ-bromosuccinimide, 14,0 g (0,07 mole) de 2-pro-pényl-6-méthyl-4[3lî} -quinazolone et 0,05 g de peroxyde de diben- 20 zoyle dans 500 ml de tétrachlorure de carbone. On évapore le mélange réactionnel à sec sous vide et on élimine le succinimide du résidu par plusieurs ébullitions avec de l'eau. On dissout à nouveau le résidu ainsi purifié dans un mélange 9:1 de méthanol et de chloroforme et ainsi, on obtient 8,5 g (38 $ de la théorie) 25 de 2-(3-bromopropényl)-6-méthyl-4j3H]-quinazolone d'un point de fusion de 197 - 198°C. c) Pendant 5 heures, on chauffe, à 80°C, 4,0 g (0,0144 mole) de 2-(3-brom.opropényl)-6-méthyl-4[3H}-quinazolone avec 5,4 g (0,0288 mole) de 1-(2-méthoxyphényl)pipérazine dans 50 ml de di- 30 méthylformamide, puis on divise le mélange réactionnel en eau ammoniacale à 10 $ et en chloroforme et, après séchage sur du carbonate de potassium calciné, on évapore la phase de chloroforme. On purifie le résidu par une double cristallisation dans de l'acétate d'éthyle. De la sorte, on obtient 5,4 g (96,5 % de 35 la théorie) de 2-£3-(l-jj>-mé thoxyphénylj pipérazinyl-4 ) prop-2-én-1-ylJ-6-méthyl-4[3Hj-quinazolone d'un point de fusion de 169— 170°C. En procédant de la même manière et en choisissant les composés de départ appropriés, on obtient les pipérazinyl-alcoyl-40 4-[3H]-quinazolones décrites dans les exemples 1 à 24. 71 20368 53 2100726 Exemple 26 Pendant 7 heures, on chauffe, à 150°C, 58,1 g (0,3 mole) d'acide 4,5-diméthoxy-anthranilique et 118,35 g (0,45 mole) de 3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazinyl-propionamide0 Après refroi-5 dissement, on chauffe avec une solution aqueuse de carbonate de sodium 2 ÏT, on extrait avec du chlorure de méthylène et l'on secoue quatre fois la solution séparée de chlorure de méthylène avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 ÏT. On clarifie l'extrait de la lessive de soude avec du charbon actif, on 10 le fait réagir avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le précipité initialement séparé rentre en solution, puis on alcali-nise avec une solution aqueuse de carbonate de sodium 2 N, précipitant ainsi la quinazolone. Après recristallisation dans de l'éthanol, on obtient la 2-[2-(1-[2-méthoxyphényl]pipérazinyl-4)-15 éthyl]-6,7-diméthoxy-4[3hJ-quinazolone d'un point de fusion de 214 - 215°C. En procédant comme décrit ci-dessus et en utilisant les composés de départ correspondants, on peut obtenir les pipérazi-nyl-alcoyl-4 [3Hj-quinazolones décrites dans les exemples 1 à 7, 20 10 à 20, et 23 et 24. Exemple 27 On introduit 40,1 g (0,1 mole) de trichlorhydrate d'ester iminoéthylique d'acide 3-£4-(2-méthoxyphényl)pipérazinyl-ij -propionique dans un mélange refroidi à -10°C et constitué de 100g 25 d'une solution aqueuse à 40 $ de carbonate de potassium et de 100 ml d'éther. Après l'avoir secouée, on sépare la solution éthérée, on la sèche avec du carbonate de potassium et on sépare l'é- -ther par distillation. On verse le résidu huileux dans une solution chaude de 22,5 g (0,1 mole) d'ester éthylique d'acide 4,5-30 diméthoxy-anthranilique dans 100 ml d'éthanol et on chauffe à reflux pendant 1,5 heure. Après avoir éliminé une partie de l'éthanol, on verse le mélange réactionnel dans l'eau et on purifie le produit réactionnel précipité par extraction à chaud avec de l'ester acétique. On obtient la 2-[2-(1-[2-méthoxyphénylJpi-35 pérazinyl-4)éthylj -6,7-diméthoxy-4t3H]-quinazolone d'un point de fusion de 214 - 215°C. En procédant comme décrit ci-dessus et en utilisant les composés de départ correspondants, on peut obtenir les pipérazinyl-alcoyl-4[3Hj-quinazolones décrites dans les exemples 1 à 7, 10 à 40 20, 23 et 24« TABLEAU VII Produits préalables et produits intermédiaires CO-NH-R2 R1 ' 2 r2 R3 Point de fusion Recristallisé dans Rendement $ de l °C la théorie ! 3,4-di-0CH3| CH3 no2 188-189 Acétate d1éthyle 97 3,4-di-OCH^ -(ch2)2-c6h5 no2 156-157 Isopropanol 74 3,4-di-OCH3 -(ch2)^-ah(ch3)a no2 141-142 Acétate d1éthyle 73 3,4-di-OCH^ cyclohexyle ïï02 189-190 Acétate d'éthyle 71 3,4-di-OCH.j CH, ra2 138-139 Ethanol 77 3,4-di-OCH^ -(GH2)2-G6H5 nh2 116-117 Acétate d1éthyle 83 3,4-di-OCH^ -(CH^-CHCCH^ nh2 98-98,5 Isopropanol 68,5 3,4-di-OCH^ Cyclohexyle nh2 147-148 Eau 81,5 TABLEAU VII (Suite) K> O Produits préalables et produits intermédiaires ^ O CO de l'exemple R1 R2 R3 Point de fusion, °C Cristallisé dans Rendement ia de la théorie 28 h H nh-c0-ch-ch_-ch, » 2 3 Br 146 Benzène 72 29 3-ch3 H m-c0-ch=ch-ch3 211-212 - 95 30 3,4-di-OCH^ H NH-CO-CHg-Cl 218 Acétate d1éthyle 75 31 3,4-di-OCH^ -(CH2)2-CH(ŒÎ3)2 hh-co-ch2-ci 142 IsopropanoVoyclohexane 111 34 32 3,4-di-OCH^ h HH-CO-CHg-CHg-Br 188 Acétate d1éthyle 75 33 3,4-di-OCH^ CH, 3 MH-CO-CHj-CHg-Br 150-151 Aoétate d1éthyle 71 34 3,4-di-OCH5 -(ch2)2-c6h5 NH-CO-CHg-CHg-Br 153-154 . Acétate d'éthyle 75 35 3,4-di-OCH^ H nh-co-ch2-ch2-ch2-ci 165-166 Acétate d*éthyle 63 36 3,4-di-OCH^ Cyclohexyle NH-C0-CH2-CH2-CH2-Br 174-175 Chloroforme 89 V->J U1 ro o o —! NJ O 7i 20368 2100726 Les composés de départ employés dans les exemples 24 à 32 ci-après peuvent être préparés d'une manière correspondante ou par un procédé analogue décrit ci-après : N-méthylamide d'acide 6-nitrovératrique 5 Tout en agitant et en refroidissant, à une solution de 15 g (0,67 mole) de méthylamine dans 300 ml de méthanol, on a-joute lentement une solution de 50 g (0,21 mole) de chlorure d'acide 6-nitrovératrique (C.A. lletscher et M.T. Bogert, "J. Org. Chern.", 4, 71 £1939j ) dans 600 ml de benzène et l'on agite le mé-10 lange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante. On verse le mélange dans 2 1 d'eau glacée, on filtre la masse cristalline et, après séchage sous vide, on la purifie éventuellement par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle. De la sorte, on obtient 47 g (97 $ de la théorie) de N-méthylamide d'a-15 cide 6-nitrovératrique d'un point de fusion de 188 - 189°C. N-méthylamlde d'acide 3»4-diméthoxy-6-amlnobenzoIque A une solution portée à reflux et constituée de 15,8 g (0,06 mole) de ïï-méthylamide d'acide 6-nitrovératrique dans 200 ml de méthanol, on ajoute 15 ml d'une suspension aqueuse à environ 20 50 $ de nickel de Raney et, tout en agitant, on ajoute lentement goutte à goutte 16,1 g (0,3 mole) d'hydrate d'hydrazine. Immédiatement au terme de la réaction se produisant avec un violent dégagement de mousse, on sépare le catalyseur par filtration, oh évapore le filtrat sous vide et l'on redissout le résidu dans de 25 l'éthanol. De la sorte, on obtient 10,6 g (76,8 Exemple 28 (2-carbamyl)-anilide d'acide 2-bromobutyrique 30 A une solution de 15 g (0,11 mole d'anthranilamide dans 200 ml de dioxanne, tout en agitant convenablement, on ajoute lentement goutte à goutte tout d'abord une solution de 11,3 g (0,55 mole) de chlorure de 2-bromobutyryle dans 25 ml de dioxanne, puis une solution de 5,55 g (0,55 mole) de triéthylamine dans 35 25 ml de dioxanne. Au mélange réactionnel formé, on ajoute alors lentement goutte à goutte 5,65 g de chlorure de 2-bromobutyryle dans 12,5 ml de dioxanne, puis une solution de 2,78 g de triéthyl-amine dans 12,5 ml de dioxanne, c'est-à-dire les demi-quantités des produits participant à la réaction et préalablement purifiés0 40 On répète encore deux fois cette addition alternée de demi-quan 71 20368 37 2100726 tités de chlorure de 2-bromobutyryle et de demi-quantités de tri-éthylamine. Au terme de l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes supplémentaires à la température ambiante, puis on élimine complètement le solvant sous vide. On met le ré-5 sidu en suspension dans 0,5 1 d'acide chlorhydrique 0,5 N, on le filtre et on le lave jusqu'à neutralité avec de l'eau et line solution diluée de soude. Après séchage sous vide et cristallisation dans du benzène, on obtient 24,2 g (72 # de la théorie) de (2-carbamyl)-anilide d'acide 2-bromobutyrique d'un point de 10 fusion de 1460Co A partir de la solution benzénique, on obtient encore 6 g, portant ainsi le rendement global à 90 # de la théorie, D'une manière analogue, on prépare : Exemple 29 le (2-carbamyl-4-méthyl)anilide d'acide crotonique avec 15 un rendement de 95 # de la théorie et un point de fusion de 211— 212°C. Exemple 30 le (3,4-diméthoxy-6-carbamyl)anilide d'acide chloroacé-tique avec un rendement de 75 # de la théorie et un point de fu-20 sion de 218°C. Exemple 31 le [_ 3,4-dimétho2y-6-(N-isoamylcarbamyl) anilide d'acide chloroacétique avec un rendement de 34 $ de la théorie et un point de fusion de 142°C. 25 Exemple 32 le (3,4-diméthoxy-6-carbamyl)anilide d'acide 3-bromo-propionique avec un rendement de 75 °!° de la théorie et Tin point de fusion de 188°C. Exemple 33 30 le[3,4-diméthoxy-6-(N-méthylcarbamyl) Janilide d'acide 3-bromopropionique avec un rendement de 71 # de la théorie et un point de fusion de 150 - 151°0. Exemple 34 le [314-diméthoxy-6-(N-p-phényléthylcarbamyl)janilide 35 d'acide 3-bromopropionique avec tin rendement de 75 $ de la théorie et un point de fusion de 153 - 154°C. Exemple 35 Eê (3,4-diméthoxy-6-carbamyl)anilide d'acide 4-chloro-butyrique avec un rendement de 63 y> de la théorie et un point de 40 fusion de 165 - 166°C. Exemple 36 Eë [3,4-diméthoxy-6-(N-cyclohexylcarbamyl)J anilide d'acide 4-bromobutyrique avec tin rendement de 89 fo de la théorie et un point de fusion de 174 - 175°C. 7 5 10 15 20 25 30 35 40 20368 38 REVENDICATIONS 2100726 1. Dérivés de pipérazinyl-alcoyl-quinazolone-(4) substitués par un groupe aryle et répondant à la formule générale I, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables s 0 dans laquelle : R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, en particulier, un atome de chlore ou de brome, un à trois groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, ou un à trois groupes alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, 2 R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, un groupe phényl-alcoyle ou un groupe cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, A représente un groupe alcoylène de 1 à 6 atomes de carbone, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, T représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs groupes alcoyles, alcoxy ou alcoyl-mercapto de 1 à 4 atomes de carbone, un ou plusieurs groupes trifluorométhyles ou un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de brome. 2. Dérivés de pipérazinyl-alcoyl-quinazolone-(4) substitués par un groupe aryle et répondant à la formule générale I indiquée à la revendication 1, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques phamacologiquement acceptables, représentant un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un à trois groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée ou un à trois groupes alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou rami-fiée, tandis que R , A, T et Z ont les significations indiquées à la revendication 1. 71 20368 39 2100726 10 15 20 3« Dérivés de pipérazinyl-quinazolone-(4) substitués par un groupe aryle et répondant à la formule générale I*, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables I* z* ,1* dans laquelle R représente un ou deux groupes méthyle3, éthy- les, méthoxy ou éthoxy, 2* R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, A* représente un groupe éthylène ou propylène, et Z* représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone. 4. Dérivés de pLpérazinyl-alcoyl-quinazolone-(4)-substitués par un groupe aryle et répondant à la formule générale I* indiquée à la revendication 3, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables, R^ représentant un ou deux groupes méthyle3, éthyles, mé thoxy ou 2* éthoiy en position 6 et/ou 7, tandis que R , A* et Z* ont les significations indiquées à la revendication 3« 1 20368 40 2100726 5 • La 2- [2~( 1 -[2-méihoxyph.ényï] pipérazinyl-4 ) éthyl] -6,7-dimé thoxy-4 |j3H] -quinaz olone. 6» Composés de pipérazinyl-alcoyl-quinazolone-(4) substitués par un groupe aryle, en substance comme décrit dans les exemples 1 à 25* 7« Procédé de préparation de dérivés de pipérazinyl-alcoyl-quinazolone-^) substitués par un groupe aryle et répondant à la formule générale I, ainsi que leurs sels $rec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables, Y Z dans laquelle R^ représente un atome d*hydrogène, un atome d'halogène, en particulier, un atome de chlore ou de brome, un à trois groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, ou tin à trois groupes alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, R représente tin atome d'hydrogène, un groupe alcoyle saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, un groupe phényl-alcoyle ou un groupe cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone. 41 2100726 20368 A représente un groupe alcoylène de 1 à 6 atomes de carbone, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs groupes alcoyles, alcosy ou alcoyl-mercapto de 1 à 4 atomes de carbone, tin ou plusieurs groupes trifluorométhyles ou un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de brome, caractérisé en ce que : a) on fait réagir tui composé de formule générale II î o r C-ÏÏH-R -N-CO-A-Hal H II ,1 dans laquelle R , R et A ont les significations indiquées ci-dessus, tandis que Hal représente un atome d'halogène, avec une aryl-pipérazine de formule générale III : III dans laquelle Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, puis on soumet, à une condensation moléculaire interne à température élevée, le composé obtenu répondant à la formule générale IV: R' 0 If 2 C-HH-R / \ UH-CO-A-N N w 3 IV 1 2 dans laquelle R , R , A, Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, ou b) on fait réagir une -halogéno-alcoyl-quinazolone de formule générale V : 71 20368 42 2100726 10 15 20 R A-Hal 12 dans laquelle R , R , A et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, avec une aryl-pipérazine de formule générale III, ou c) on fait réagir, à température élevée, un acide anthranilique de formule générale VI : COOH VI dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, ou un ester réactif d'un composé de ce type avec un composé de formule générale VII, VIII ou IX : VII 25 / \ NC-A-N H \ / ï VIII 30 35 40 IX Y Z formules dans lesquelles A,Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, tandis que X représente un groupe amino ou un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone et, dans le composé ainsi obtenu, par alooylation, on introduit éventuellement le radical et on transforme éventuellement, en sels,les composés obtenus suivant a), b) et c) avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables ou l'on transforme un sel obtenu en un 7 5 10 15 20 25 30 35 40 43 2100726 20368 composé libre. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que, dans la variante a), on emploie un composé de formule générale II, dans laquelle lfatome d'halogène est un atome de chlore ou de brome. 9. Procédé suivant une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on prépare des dérivés de pipérazinyl-alcoyl-quinazolone-(4) substitués par Tin groupe aryle et répondant à la formule générale I*, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables : 0 z* 1 * dans laquelle E représente un ou deux groupes méthyles, éthyles, mé thoxy ou éthoxy, 2* E rèprésente un atome d,hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, A* représente un groupe éthylène ou propylène, et Z* représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone. 10. Procédé suivant une des revendications 7 ou 8 , caractérisé en ce qufon prépare la 2-[2-(1-[2-tolylJpipérazinyl-4)éthyl]-6,7-diméthoxy-4(3H]-quinazolone, la 2-(2-(1-[3-tolyl]-pipérazinyl-4)éthylJ-6,7-diméthoxy-4 [3Hj-quinazolone, la 2—{j2— (1-[4-tolylJpipérazinyl-4)éthylj -6,7-dimé thoxy-4 [3H] -quinazolone, la 2-jjî-(1-[3-méthoxyphényl] pipérazinyl-4)éthyl)-6,7-diméthoxy-4[3^1 -quinazolone, la 2-{j?-(l-j_2-méthoxyphényl]pipérazinyl-4)-éthyl]-3-méthyl-6,7-diméthoxy-4[3H] -quinazolone, la 2-[2-(1-[2-éthoxyphényl] pipérazinyl-4) éthylj -6,7-dimé thoxy-4 05H]-quinazolone, la 2-|~2-(1-[2-chlorophénylJpipérazinyl-4)éthyl) -6,7-diméthoxy-4 -quinazolone, la 2-(_2-( 1 - j_3-cKbroph.é:nylJpipérazinyl-4)-éthylj-6,7-dimé thoxy-4 (jJHj-quinazolone, la 2—£2— ( 1—[4-chlorophé -nyljpipérazinyl-4)éthylj -6,7-diméthoxy-4[jîHj-quinazolone, la 2-[2-( 1-[2-fluorophénylj pipérazinyl-4) éthyl] -6,7-dimé thoxy-4 [3hJ-quinazolone, la 2-[2-(1- [3-fluorophényl]pipérazinyl-4)éthylj - 7 5 10 15 20 25 30 35 40 20368 44 2100726 6,7-diméthoxy-4 ^h] -quinazolone, la 2-|2-( 1 -|~4-fluorophénylJpi-pérazinyl-4) éthy3^-6,7-dimétho:xy-4 [3Hj-quinazolone, la 2- [2-( 1— [4-méthoxyphénylJ pipérazinyl-4) éthylj -6,7-diméthoxy-4|j5H] -quinazolone, la 2- [1 - ( 2-méth.oxyphényl) pipérazinyl-4jméthyl-6,7-dimé-thoxy-4 (3h]-quinazolone ou la 2-jj3-( 1 - [2-méthozyphényl] -pipéra-zinyl-4)-n-propy33-6,7-diméthoxy-4 j3H]- 11. Procédé suivant une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-[2-(l-(_2-méth.o:xyphényl}pipérazinyl-4) éthyl]-6,7-diméthoxy-4[3H)-quinazolone, ainsi que ses sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmacologiquement acceptables. 12. Médicaments, en particulier, pour le traitement de l'hypertonie, caractérisés en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs des composés mentionnés à la revendication 1. 13. Médicaments suivant la revendication 12, caractérisés en ce que l'unité de dosage pour l'administration intraveineuse contient 1 à 50 mg, en particulier, 5 à 20 mg, pour l'administration intramusculaire, 1 à 50 mg, en particulier, 10 à 25 mg et, pour l'administration orale, 1 à 100 mg, en particulier, 5 à 60 mg d'un ou de plusieurs des composés mentionnés à la revendication 1. 14. Médicaments, en particulier, pour le traitement de l'hypertonie, caractérisés en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs des composés mentionnés à la revendication 3. 15. Médicaments, en particulier, pour le traitement de l'hypertonie, caractérisés en ce qu'ils contiennent la 2-jj2-(l-^2-méthoxyphénylJ pipérazinyl-4) éthylj -6,7-diméthoxy-4|3H] -quina-zolone. 16. 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II : 0 ft R1 C-NH-R2 N-CO-A-Hal H II dans laquelle R^ représente -un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un à trois groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone, 71 20368 45 2100726 10 15 20 25 30 35 40 saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, ou un à trois groupes alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, 2 R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, un groupe phényl-alcoyle ou un groupe cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, * A représente un groupe alcoylène de 1 à 6 atomes de carbone, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, et Hal représente un atome d'halogène. 17. 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II* 0 II 2* C-NH-R' N—CO-A*—Hal H II* ,1* dans laquelle R' " représente un ou deux groupes méthyles, éthyles, méthoxy ou éthoxy, R représente uh atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, A* représente un groupe éthylène ou propylène, et Hal représente un atome d'halogène. 18. Procédé de préparation de 6-carbamylanilides d'acide halogéné d'alcane de formule générale II : 0 N R' C-NH-R U-CO-A-Hal H II dans laquelle R1 représente un atome .d'hydrogène, un atome d'halogène, un à trois groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, ou un à trois groupes alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, un groupe phényl-alcoyle ou un groupe cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, A représente un groupe alcoylène de 1 à 6 atomes de carbone, saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, et Haï représente un atome d'halogène, caractérisé en ce- qu'on fait 71 20 36 Ô 10 15 20 25 46 2100726 réagir des 6-carbamylanilin.es de formule générale X R' NHR X dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, avec des halogénures d'acide halogéné d'alcane de formule générale XI : 0 n Hal' - C - A - Hal XI dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, A a la signification indiquée ci-dessus et Hal' représente un atome de chlore ou de brome, ou avec des anhydrides d'acide halogéné d'alcane de formule générale XII : O H O C - A - Hal C - A - Hal H 0 XII dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une ou de plusieurs bases auxiliaires organiques et/ou inorganiques dans un solvant organique inerte.