Brevet FR2102366A1 — publié le 19720407

i 2102366 la présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de benzène, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale (Œ2)n. ,$0 III HE-3 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment 5 un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou, pris ensemble , un groupe méthylènedioxy, R^" représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, carbo-xy, aryle ou aryle substitué par des groupes halogéno, alcoyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle, X est un 10 .groupe protecteur et n désigne 1 ou 2, est chlorométhylë, en ce que, le cas échéant, dans un composé ainsi obtenu de la formule générale o 'z a dans laquelle R , R , R , X et n ont la même signification que ci-dessus, 15 le groupe chlorométhylë est transformé en un groupe cyanométhyle, en ce que un composé ainsi obtenu de la formule générale 71 30113 2102366 R (CPI2)n CH20I\T" NH-X V 2 3 4 dans laquelle R , R ,„R , X et n ont la même signification que ci-dessus, est alcoolysé, en ce qu'un composé ainsi obtenu de la formule générale R" R? CHo-C00C„Hc d. do NH-X 2 3 4 dans laquelle R , R , R , X et n ont la même signification que ci-dessus, est hydrolisé, en ce que dans un composé ainsi obtenu de la formule générale (CH2>n CH2-C00H VII ffl-X 10 2 3 4 A dans laquelle R , R , R , X et n ont la même signification que ci-dessus, 71 30113 2102366 le groupe protecteur X est éliminé, en ce que, le cas échéant, un composé ainsi obtenu de la formule générale VIII dans laquelle R2, R^, R^, et n ont la même signification que ci-dessus, 5 est soumis à benzylation ou alcoylation inférieure, en ce qu'un composé ainsi obtenu de la formule générale R" R (0H2)n ÏÏH-R R ,10 Villa dans laquelle R5, é et n ont la même signification que ci-dessus et R'1^ représente un groupe benzyle ou alcoyle inférieur, 10 ou un composé de la formule générale VIII ci-dessus est condensé, en ce que, le cas échéant, : un composé ainsi obtenu de la formule générale " ' -, \ ' 'R 4 B-R 10 la 1 71 30113 4 2102366 ■ - 2 3 4' dans laquelle R , 3 , Il et n ont la même signification que ci-dessus et R"^ représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou alcoyle inférieur, est réduit, en ce que, le cas échéant, un composé ainsi obtenu 5 de la formule générale R^ R R N-R' 10 J Ib dans laquelle R2, R^, R^, R1^ et n ont la même signification que ci-dessus, ou de la formule la est débenzylé,en ce que, le cas échéant, dans un composé de la formule la ou Ib, où R10 est un atome d'hydrogène, 10 l'atome d'azote est substitué par un radical R^ de manière à obtenir un composé de la formule générale R" R :chj 2'n Rf N-R le i 15 20 2 3 4 a dans laquelle R , R , R et n ont la même signfication Q 5 que ci-dessus, B est un groupe -CH^ ou -G- et R est un groupe hydroxy-alcoyle inférieur, alcoyle infé-rieur-carbonyle, halogéno-alcoyle inférieur-carbonyle, amino-alcoyle inférieur-carbonyle, monô-alcoyle infé-rieur-amino-alcoyle inférieur-carbonyle, di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle. inférieur-carbonyle, alcényle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur- amino -alcoyle inférieur, di-alcoyle inférieur— amino-alcoyle inférieur, carboxy-alcoyle inférieur, 71 30113 5 2102366 carbalcoxy-alcoyle inférieur,- di-alcoyle inférieur-amino-carbonyl-alcoyle inférieur, benzoyl-alcoyle inférieur, halogéno-benzoyl-alcoyle inférieur ou le r groupe -GOGH^Rg, dans lequel R est un groupe phényle 5 ou phényle substitué par de l'halogène,' alcoyle infé rieur, nitro ou trifluorométhyle, en ce que, le cas échéant, un composé ainsi obtenu est halogéné dans le noyau benzénique, en ce que, le cas échéant, les composés ainsi obtenus de la formule générale *1 2 3 4- 10 . dans laquelle R est un atome d'halogène et R , R , R 5 A R , n et B .ont la même signification que ci-dessus,. sont transformés en sels d'addition d'acide, ou en ce qu':un composé de la formule générale CH2CU CH2CN IX est hydrogéné par voie catalytique en présence d'ammoniac et de 15 nickel Raney et en ce que, le cas échéant, dans un composé ainsi obtenu de la formule 71 30113 6 2102366 XI 5 10 l'atome d'azote es.t substitué par le radical R ou R' et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acide. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "halogène" désigne les 5 quatre formes, c'est-à-dire le chlore, le fluoré, le brome et l'iode, sauf autre indication . Le terme "alcoyle inférieur" désigne des groupes hydrocarbure à chaîne-droite ou ramifiée contenant 1 à 7, dé préférence 1 à 4 atomes de carbone, par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle etc. D'une manière 10 analogue, le terme "alcényle inférieur" désigne des groupes hydrocarbures non saturés oléfiniques à chaîne droite ou ramifiée contenant -2 à 7, de préférence 2 à 4 atomes de carbone. Le terme "carbalcoxy" désigne le groupe -COO-alcoyle inférieur. L'expression "halogéno-alcoyle inférieur" désigne des groupes mono, di-15 et tri-halogéno-alcoyle inférieur. L'expression "aryle" désigne un radical organique dérivé d'un hydrocarbure aromatique par élimination .d'un atome d'hydrogène. Le terme "acyle" désigne un radical organique dérivé d'un acide organique par élimination d'un ou de plusieurs groupes hydroxyles. Comme groupes protecteurs (X) 20 on utilise de préférence un groupe acyle ou phtaloyle. Lorsque X est un groupe phtaloyle, aucun hydrogène se trouve sur l'azote. Selon le procédé de la présente invention, on peut préparer plusieurs composés hétérocycliques nouveaux, comprenant, d'une manière particulièrement intéressante, beaucoup de dérivés de 25 2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépine non connus jusqu'à ce jour (appelés par la suite 3-benzazépine) de même que plusieurs nouveaux 71 30113 7 2102366 intermédiaires. Parmi les nouvelles 3-benzazcpines préféries préparées selon cette invention, on peut citer celles dans lesquelles le noyau phényle porte un groupe mothylènedioxy en les positions 7,8. Un autre groupe préféré de nouvelles 3-benzazépines, préparées selon 5 le processus de l'invention, consiste en composés dont l'atome d'azote 3 est substitué. Parmi les nouvelles 3-benzazépines de l'invention, les composés de la formule 1 5 dans laquelle R. et R ont la même signification que ci-dessus, 10 et leurs sels d'addition d'acide -intéressants en pharmacie sont particulièrement intéressants. Les 3-benzazépin^de la formule II ci-dessus sont nouveaux et font ainsi partie de la présente invention. Le numérotage-du système de noyaux des 3-behzazépine utili-15 sées dans cette description est donné d'ans la formule II ci-dessus. Une classe préférée de-composés de la formule II ci-dessus 5 comprend les composés dans lesquels' R. représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle in-20 férieur et di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, c'est-à-dire les composés de la formule , - 71 30113 8 2102366 lia dans laquelle R a la meme signification que oi-dessus et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, amino- • alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, 10 et leurs sels d'addition d'acide intéressants en pharmacie. Une autre classe préférée de composés de la formule II comprend les composés dans lesquels R représente un groupe alcoyle inférieur-carbonyle, halogéno-alcoyle- inférieur-carbonyle, amino-alcoyle inférieur-carbonyle, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur-carbonyle, di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur-carbonyle et le groupe -COCH^Rg, R^ ayant la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire des composés de la formule 15 Q -C-R 7 Ilb dans laquelle R a la meme signification que ci-des-sus et R représente un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle i'nférieur-aaino-alcoyle 'inf érieur, di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur et le groupe 71 30113 9 ' 2102366 g -CH^Rg , R ayant la même signification que ci-dessus, et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie. Selon un autre aspect préféré de la présente invention, R"*" représente un atome d'hydrogène et R^ un atome d'hydrogène, un 5 groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur. " les composés les plus préférés de la formule II sont les composés suivants : - 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine ; - 2,3,4,5-tétrahydro-3-niéthyl-7,S-méthylènedioxy-lH-3-10 - benzazépine ; - 3-éthyl-2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine ;et - 3-allyl-2,3,4,5-tétrahydro-7,8-m.éthylènedioxy-lH-3-benzazépine. 15 Les composés de la formule I ci-dessus dans laquelle B re présente un groupe -CHg- de même que les composés intermédiaires contenant un atome d'azote basique forment des sels d'addition •acceptables en pharmacie avec les acides organiques et inorganiques acceptables en pharmacie. Comme acides appropriés à cet effet, on 20 peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide citrique, l'acide sulfurique, l'acide suc-cinique, l'acide maléique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide tartrique etc. La chlorométhylation susmentionnée est effectuée sous des 25 conditions réactionnelles spéciales provoquant l'introduction du groupe -Œi^Cl directement dans le composé aromatique de la formule III par interaction audit composé de la formule III avec le for-maldéhyde et l'acide chlorhydrique. La chlorométhylation est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique 30 inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure d'éthylène, le tétrachlor.oéthane etc, ou l'acide acétique. On notera que les substances de départ de la formule III ci-dessus portent des "• 71 30113 10 ' 2102366 substituants sur la portion aromatique de la molécule qui dirigent le groupe chlorométhylë à son approche en position ortho par rapport à la chaîne latérale acyl-amido-alcoyle inférieur. La transformation du groupe chlorométhylë des composés de 5 la formule IV en le groupe cyanométhyle des composés de la formule V peut être effectuée, par exemple, par traitement des composés de la formule IV avec un cyanure de métal alcalin, de préférence le cyanure de sodium ou de potassium. La transformation des composés de la formule IV ci-dessus en les composés de la formule V est 10 effectuée d'une manière appropriée en-présence d'un solvant apro-tique polaire tel que le diméthylsulfoxyde (DM30), le N,N-dimé-thylformamide (DMF) etc, le DM80 étant préféré. La transformation du composé de la formule V ci-dessus en l'ester correspondant de la formule VI, c'est-à-dire l'alcoolyse, 15 peut être effectuée selon des techniques standards. On peut réaliser l'alcoolyse du nitrile en chauffant à reflux le nitrile dans de l'alcool absolu et de l'acide anhydre, de préférence l'a.cide chlorhydrique, de manière à obtenir le sel de 1'imido-ester, avec addition consécutive d'eau pour obtenir l'ester. On peut aussi 20 réaliser cette alcoolyse en dissolvant le dérivé de cyanométhyle .dans une solution d'éthanol saturée avec un acide minéral. Comme acides minéraux appropriés pour préparer la solution alcoolique saturée, on peut citer des acides halogènehydriques tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique etc. 25 L'hydrolyse de l'ester de la formule VI en l'acide corres pondant de la formule VII peut être effectuée, par exemple, par traitement de l'ester dans une solution aqueuse contenant des catalyseurs acides ou basiques . Comme catalyseurs acides appropriés à cet effet, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-30 rique etc. Comme catalyseurs basiques appropriés, on peut citer des hydroxydes de métal alcalin et des hydroxydes de métal alcali-no-terreux, tels que l'hydroxyie de sodium, l'hydroxyde de potassium, 1'hydrozyde de calcium etc. L'élimination du groupe protecteur peut se faire selon les 71 30113 ii 2102366 techniques conventionnelles. Ainsi, par exemple, si le groupe protecteur utilisé est un groupe acyle, l'acide aminé désiré de la formule VIII peut être obtenu par dcsaoylation du compose de la formule VII. Cette dcsacylation peut être effectuée par chauffage 5 du composé de la formule VII dans un acide ou dans une solution alcaline. Comme acide approprié à cet effet, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc. Comme base appropriée, on peut citer l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. D'une manière analogue, si le groupe protecteur utilisé est un 10 groupe phtaloyle, celui-ci peut être éliminé par traitement alcalin • du composé de la formule VII, de préférence avec de l'hydroxyde de sodium, ou par hydrazinolyse, de préférence avec l'hydrate d'hy-drazine. La transformation de l'acide aminé de la formule VIII ci-15 dessus en le lactame correspondant de la formule la peut être effectuée s'elon divers processus. Par exemple, le traitement thermique du composé de la formule VIII provoque la condensation dudit composé en le lactame désiré. Cette condensation thermique est effectuée d'une manière appropriée à des températures supérieures 20 à la température ambiante, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. On a avantage à effectuer la condensation thermique en présence d'un solvant à point d'ébullition élevé capable de former un-mélange azéotropique avec de l'eau. Comme solvants appropriés à cet effet, on peut citer la tétraline, le 25 xylène etc. Au cas où le lactame est formé par condensation thermique, il est préférable de former d'abord le dérivé aminé secondaire du composé de la formule VIII, étant donné que la condensation se fait plus facilement avec ledit composé. Le dérivé de berizyle qui peut être représenté par la formule BAD OWGrtNM- 71 30113 - ■ ;;'ï 2102366 2 3 4 dans laquelle R , R ,. R et n ont làmême-, signification que ci-dessus, peut être préparé, par exemple, par. traitement du dérivé acide aminé de la formule VIII avec le benzaldéhyde en -présence de 5 borhydrure de sodium. Si on utilise le dérivé de benzyle de la formule Villa' ci-dessus, le lactame obtenu par condensation thermique porte un groupe benzyle 'sur l'atome d'azote. Alternativement, la transformation de l'acide aminé de la formule VIII en le lactame de la formule la, dans laquelle R"*"^ est un atome d'hydrogène, peut être effectué par traitement d'une solution de l'acide aminé avec un agent de condensation, tel que le méthotoluènesulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morphqlinoéthyl)-carbodiimide de manière à former le lactame désiré. La température n'est pas critique dans cette aspect du procédé et la condensation 15 est effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante. - La réduction du lactame de la formule la en le composé correspondant de la formule Ib peut être effectuée selon des techniques de réduction conventionnelles. Par exemple, le groupe carbo-nyle peut être réduit en le groupe méthylène désiré par traitement 20 d'un composé de la. formulé la ci-dessus avec un agent réducteur approprié, tel que l'hydrure de -lithiumaluminium, le borhydrure de lithium, le borane etc. Le cas échéant, le composé de la formule Ib, dans laquelle représente un groupe.benzyle, peut être débenzylé à l'aide de 25 techniques standard de déshydrogénation eatalytiques. On peut alors introduire des substituants sur l'atome d'azote dans le système hétérocyclique après réduction et débenzylation du composé de la formule la. Cette substitution de l'atome d'azote peut être effectuée selon divers processus selon la nature du groupe 30 introduit. Ainsi,, par exemple, un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle. inférieur substitué peut être introduit à l'aide de processus d'alcoylation s-tandards,;alors qu'un groupe acyle ou acyle •■substitué peut être introduit à l'aide de techniques d'acy-lation -standards.Des détails supplémentaire^ quant--à l'introduction •'.'•71 30113 13 : riÎV: ''2102366 ~ de substituants sûr le -système hétérocyclique sont présentés ci-après. L'hydrogénation catalytique d'un composé de la formule IX fournit la benzazépine de la formule 5 Ce processus d'hydrogénation est effectué de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel que le méthanol, l'é-thanol etc. Le dérivé 3-acétyle du composé de la formule Ile peut être préparé par acétylation du composé de la formule Ile. Cette acé-10 tylation fournit le composé de la formule Les composés de là formule II" ci-dessus, dans laquelle R"*" représente un atome d'halogène, peuvent être préparés par halogé-nation du composé de la formule Ild, par exemple par bromuration avec du brome dans de l'acide "acétique ou par chloruration avec du chlore . R 15 Les composés de la formule II ci-dessus, dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcoyle inférieur substitué, tel qu'un groupe di-alcoyle inférieur amino-alcoyle inférieur, peuvent être préparés par alcojrlation ou alcénylation du composé de la formule Ile ci-dessus. Cette alcoyla-20 tion ou alcénylation es.t effectuée de préférence en formant d'abord BAD ORIGINAL • 71 30113 14 - 2102366 le dérivé ïï-sodé du composé :de la 'formule Ile "et en traitant ensuite ce dérivé N-sodé avec un agent d'alcoylatioh ou d'alcénylation, tel qu'un halogénure d'alcoyle,' un sulfate d'alcoyle,"un halogénure d'alcényle etc. Le dérive îT-sodé de la formule Ile peut être prs-5 paré par chauffagé du composé de la formule Ile avec de l'hydrure de sodium. Les composés de la formule II ci-dessus,'dans laquelle représente un groupe carbalcoxy-alcoyle inférieur, peuvent être préparés par réaction du dérivé N-sodé du composé de la formule 10 Ile avec un composé de la formule halogéno-CCELj^COO-alcoyle inférieur X dans laquelle m désigne un chiffre de 1 à 7. La réaction entre le dérivé N-sodé de la formule Ile et un composé de la formule X est effectuée d'une manière appropriée en 15 présence d'un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide. Les composés de la formule II ci-dessus dans laquelle R représente un groupe carboxy-alcoyle inférieur peuvent être préparés par hydrolyse du dérivé ester correspondant, c'est-à-dire du composé correspondant dans lequel R représente un groupe carbal-20 coxy-alcoyle inférieur. L'hydrolyse peut être effectuée par traitement du dérivé ester avec une solution d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium dans l'eau. La réaction est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, tel que le méthanol, l'éthanol etc. 25 Les composés de la formule Ilb ci-dessus peuvent être pré parés par réaction d'un composé de la formule Ile ci-dessus avec un composé de la formule 0 • 0 11 ,1' halogéno-C-R^ ou 0(C-R^)2 XI dans laquelle R_ a lai même signification que ci-dessus. BAD ORIGINAL 71 30113 15 .2102366 La réaction du composé de la formule Ile avec un composé de la formule XI est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solvant organique.inerte, tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène etc. 5 Les composés de la formule III ci-dessus utilisés comme suds- « tances de départ dans le procédé de la présente invention sont connus ou peuvent être préparés d'une manière analogue à des composés connus. Les composés des formules IV, V, VI, ..VII, VIII et Villa 10 ci-dessus sont des composés nouveaux et font partie de la présente invention. Les composés de la formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acide pharmacèutiquement acceptables présentent une activité analgésique, anorexique et anti-oedème. On démontre : 15 leur activité analgésique chez les animaux à sang chaud en utili- ; sant, par exemple, un test qui est une modification du test décrit j par Eddy (1950), ¥olfe et MacDonald (1944) et Eddy et Leimbach j (1952). La méthode détermine le laps de temps que des souris mettent | pour réagir lorsqu'elles sont placées sur un plateau chaud main-20 tenu à 55 - 0,5°. Six groupes de souris mâles(5 souris/groupe) ' pesant entre 20 et '30 grammes sont utilisés. On détermine le . ' temps initial 'mis pour réagir de ces sourisr puis on calcule la moyenne pour chaque groupe. On administre alors aux souris le support et/ou le" composé à tester par voie orale, intrapérito-25 néale ou sous-cutanée. On détermine de nouveau le temps moyen mis pour réagir de chaque groupe après 30, 60 et 90 minutes après l'administration et on compare à des animaux témoins. On enregistre le temps mis pour réagir en pourcent par rapport aux animaux témoins. On fait la moyenne pour tous les groupes avant et après 30 le traitement. Une moyenne du temps mis pour réagir (enregistre en pourcent de variations du temps mis pour réagir vis à vis des animaux témoins) est tracée pour les trois périodes en fonction de la dose. Cette courbe fait apparaître la D'après ce processus.standard, des composés tels que la BAD ORIGINAL 71 30113 16 2102366 1,2,3,4,5-hexahydro~Sv-9-méthy'lèried'iô;c5t'-;3,-benzazb-eins (compose A.), la 2,3,4,5-tétrahydro-7,S-diméthyl-lH-3-benzazé-pine (composé B) et la 7/8-méthylènedioxy-2,-3,4,5-tétrahydro.-lH--3~benzazépine (composé C) présentent uhè DS^q de 200 mg-, 6 mg et 200 ml respective-5 ment. • I . L activité" anorexique des composés de la formule I est mise en évidence chez les animaux à sang chaud à l'aide d'un test anti-obésité standard. Dans ce test, 6 groupes de 5 rats femelles chacun 'sont pesés. On les fait jeûner pendant 24 heures, les ani-10 maux sont répartis de telle manière que chaque groupe présente le même poids total. "Une dose du composé testé dans de l'2au distillée est administré par voie sous-cutanée, le poids des animaux est enregistré et un poids connu de boulettes d'aliments est administré. Après 4 heures, les animaux et la nourriture sont pesés. 15 On détermine le gain en poids et la nourriture mangée.'Les résultats sont" exprimés par la dose qui réduit l'appétit de 50% (A.R.^q) en fonction du gain en poids, de la nourriture mangée et de l'eau bue. Lorsqu'on utilise ce processus standard, les composés A, B et 0 ci-dessus présentent une valeur de A.R.^q comme suit : D0S3, A.R.50 . Composé Nourriture mangée gain en poids eau bue Composé A -27 mg. 20 mg. 33 mg. Composé B 1 mg. 1 mg. 1 mg. Composé C 8 mg. 6 mg. 25 L'activité anti-oedème des composés de la formule I est mise en évidence chez les animaux à sang chaud à l'aide d'un test antioedème standard. Dans ce test, on donne à 60 rats albinos mâles 10 ml par kg de poids vivant d'un support contenant, chez les groupes traités, le composé testé. On donne de l'eau pour amener 3 0 le volume total à 5 ml chez chaque animal. Une heure plus tard 0,05 ni de chondrus crispus en solution normale BAD ORIGINAL .• • I1 30113 • * ■ 2102366 est injecté dans la patte droite arriéré du rat. le "volume de -la patte est mesuré immédiatement après l'injection de l'agent phlogistique et- de nouveau 3 heures plus tard. La différence est enregistrée comme volume de l'oedème et on évalue la dose 5 nécessaire pour produire une réduction de 3Qfo de.l'oedème. Lorsqu'on utilise ce processus standard, les composés A, B et 0 ci-dessus présentent une BE^q de 78 mg, 3,6 mg et 12 mg respectivement. : . ;; Les composés de la formule I peuvent être utilisés avec des supports pharmaceutiques conventionnels appropriés à 1'administra-10 tion-parentérale .ou entérale, tel que l'eau, la gélatine, l'ami-don, le stéarate de magnésium, la vaseline etc. Ils peuvent être administrés sous des formes pharmaceutiques conventionnelles, par exemple sous des formes solides, tels que des capsules, ou des comprimés ou sous des formes liquides, telles que des solutions 15 ou des émulsions. En outre, les compositions pharmaceutiques contenant les composés de la formule I peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques conventionnelles, telles que la stérilisation, et peuvent contenir des excipients pharmaceutiques conventionnels, tels que des agents conservateurs, des agents de stabili-20 sation, des agents de mouillage, des agents d'émulsification, des sels pour ajuster la pression osmotique ou des tampons. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres substances à activité thérapeutique. • Une unité de dosage pharmaceutique appropriée peut contenir 25 entre environ 1 et environ 500 mg deôdit composés de la formule I ; un dosage entre environ 1 mg et environ 100 mg est préféré pour l'administration orale, et un dosage entre environ 1 mg et environ 50 mg est préféré pouf l'administration parentérale. Cependant, dans chaque cas particulier, le dosage sera ajusté aux 30 besoins individuels. Il est évident que les dosages cités ne sont cités qu'à titre d'exemple et ne limitent pas la portée de la présente invention. 3AD 71 30113 18 ( : 2102366 Exemple 1 Préparation de ET—( 6-chlorométhyl-3,4-méthyIènedioxyphénéthvl ) -acétamide Dans un ballon de 100 ml muni d'un agitateur., d'un thermoniè-5 tre, d'un tube d'entrée de gaz et d'un condenseur, on place 4,12 g de ÎT-acétyl-homopipérônylamine (0,02 mole), 2,1 g d'une, "solution de formaldéhyde à 37$ et 50 ml de. chlorure de- méthylène. Le mélange est refroidi à 3° et on fait passer-1?acide,''chlorhydrique dans le mélange agité. Après environ 15 "minutes, il se forme une ..pâte 10 épaisse de cristaux. A cet instant, on ajoute encore -2,1 g de formaldéhyde à 37$ et on agite le mélange, jusqu'à ce que tout le solide soit dissous. La solution est alors versée dans de l'eau glacée et la couche inférieure de chlorure d'éthylène est séparée, lavée 3 fois avec de l'eau, puis desséchée. La solution claire de 15 chlorure d'éthylène est débarassée du solvant dans l'évaporateur rotatif j il reste le produit susmentionné sous forme d'un solide cristallin. Après recristallisation dans l'acétonej le solide fond à 116,5-122°. Exemple 2 20 Préparation de N- (6-cvanométhvl-3.4-méthvlènedioxvphénéthvl)-acétamide 4,7 g de ïr-(6-chlorométhyl-3,4-méthylènedioxyphénéthyl)-acé-tamide sont dissous dans 10 ml de diméthyl-sulfoxyde (DM30) et 1,32 g (0,028 mole) de cyanure de sodium sont ajoutés à la solution 25 agitée. Pendant quelques minutes, la température s'élève de 25 à 32°. Après 1 heure l/2, à la température ambiante,.le mélange est versé dans de la glace et dans de l'eau. La suspension est extraite avec 3 portions de 50 ml de benzène.;Les couches ben-zéniques sont lavées 6 fois .avec de la saumure saturée, puis avec 30 de l'eau, la solution est.desséchée et le solvant est distillé dans l'évaporateur rotatif j il reste le produit susmentionné sous jBAJD OBLGJNal. 71 30113 2102366 forme d'un solide cristallin fondant à 153,3-155,5°. Exemple 3 Préparation de 6-(2-acétamidoéthyl)-3.4-mcthylènedioxyphénvl-acéta-te d'éthvle 5 ■ 2,58 g (0,0104 mole) de lT-(6.-cyanométhyl-3,4-méthylène- dioxyphénéthyl)—acétamide sont dissous-dans 30 ml d'éthanol saturés avec de 11 acide .chlorhydrique. Après 6 heures à.25°, le mélange est'versé dans de la glace et dans de l'eau. L'ester est recueilli par extraction avec du "benzène (3 x 25 ml), les extraits 10 benzéniques sont lavés successivement avec de. l'eau, une solution saturée de bicarbonate et de l'eau, .puis desséchés. Par distillation du solvant, on obtient une masse d'aiguilles prismatiques longues. Celles-ci sont recristallisées une fois dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole (point, d'ébullition à 60-90°) ; 15 on-obtient .ainsi le produit susmentionné fondant à 123-125°. Exemple 4 Préparation de l'acide 6-(2-acétamidoéthvl)-3«4-méthylènedloxv-•phénvlacé tique Un petit échantillon de l'ester éthylique préparé dans 20 l'exemple 3 est chauffé sur le bain de vapeur dans une solution alcoolique avec un'excès d'hydroxyde de sodium. La solution est amenée au pH 9, un précipité floconneux est séparé, par filtration et le filtrat clair est acidifié au pH 3. Après repos jusqu'au lendemain il y a séparation de touffes de cristaux. Les cristaux 25 sont "récupérés . par filtrâtion, lavés-avec une petite quantité d-'eau1 froide, puis recristallisés.-à partir, d'un^minimum d'eau ' - chaude - ; -on obtient ainsi le produit ^susmentionné... fondant à 188-190,5°. • - " .. ; 71 30113 20 Exemple 5 Préparation du chlorhydrate de l'acide 6-(2--aminoéthyl-5.4-méthvl-éned ioxyphénylac ét iq ue 1 g du dérivé acétamido préparé dans l'exemple 4 est chauffé 5 à reflux avec 20 ml d'acide chlorhydrique 4N pendant 10 heures. L'acide excédentaire est éliminé dans l'évaporateur rotatif ; on obtient ainsi un solide qui est cristallisé à.partir d'un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle ; il reste des cristaux blancs du produit susmentionné fondant à 210-212°. 10 Exemple 6 Préparation de l'acide 6-(2-benzylaminoéthvl-3.4-méthylènedioxv-•phénylac é t iq ue A une solution de 26 g du chlorhydrate de l'acide aminé préparé dans l'exemple 5 (0,1 mole), dans 80 ml d'eau, on ajoute 15 8,4 g d'hydroxyde de sodium (0,21 mole), dans 42 ml d'eau, puis 11,7 g (0,11 mole) de benzaldéhyde. Le mélange initialement trouble devient immédiatement clair. Après 1 heure, le mélange est évaporé en un sirop épais avec l'évaporateur rotatif, le sirop est dissous dans 75 ml d'éthanol et l'évaporation est répétée jusqu'à obten-20 tion d'un sirop, le résidu est dissous dans 500 ml de méthanol et 6,5 g de borhydrure de sodium (0,17 mole) ajoutés en plusieurs portions. Après agitation pendant 1,5 heure, le solvant est éliminé avec l'évaporateur rotatif ; il reste un solide gris. On dissout le résidu dans 200 ml d'eau et ajoute de l'acide chlorhy-25 drique à 10$ jusqu'au pH 7. Le. précipité qui se forme est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et desséché de manière à . fournir le produit susmentionné fond'ant à 217-218° (déc.). 71 30113 21 f5102366 - Exemple 7 ' Préparation de la lactone 24,7 g de l'acide aminé préparé dans l'exemple 6 sont chauffés à réflux avec 500 ml de xylène pendant 7 heures en présence 5 d'-un'séparateur d'eau. Pendant cette période, l'eau est continuellement •recueillie et le solide se dissout peu à peu. La solution blaire est distillée dans 1 ' évaporateur irotatif ; on obtient ainsi - résidu cristallin fondant à 141-142°. Après recristallisation dans l'isopropanol, celui-ci fournit des cristaux grisâtres de 10 3-benzyl-7,3-méthylènedioxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one fondant à 141-142°. D'une manière analogue, 0,005 mole (1,3 g) de chlorhydrate de l'acide 6-(2-aminoéthyl)-4,5-méthylènedioxy-phényl-acétique sont dissous dans 15 ml d'eau et à cette solution on ajoute 2,12 g 15 de méthotoluènesulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)-- • carbodiimide dans 20 ml d'eau. Après 2 heures à la température ambiante, le précipité formé est séparé par filtration, lavé et desséché ; on obtient ainsi la l,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylène~ dioxy-2H-3-benzazépin-2-one fondant à 236-237°. Après recristal-20 lisation dans l'éther, le produit fond à 238-239°. Exemple 8 Préparation de dl-1-(3.4-diméthyl-6-chlorométhviphénvl)-2-acétamldo-propane 4,1 g de l-(3,4-diméthylphényl)-2-acétamidopropane racé-25 mique sont dissous dans 40 ml de 1,1,2,2-tétrachloréthane dans un ballon de 100 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'un tube d'entrée de gaz. On ajoute 12 ml de formaldéhyde à 37$ et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans le"mélange agité lorsque la température s'élève à 50°. La 30 température est maintenue à 5.0° pendant 5 heures. Ensuite le mé- ' bad 71 30113 22 '!• 2102366 lange est laissé jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le mélange réaetionnel est versé dans de l'eau, la phase, organique est lavée deux fois avec de l'eau, desséchée et le solvant est distillé dans l'évaporateur rotatif ; on obtient 4,2 g d'une 5 huile incolore. L'huile est chauffée à reflux avec 4 portions de 100 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition à 60°). A partir des extraits combinés il y a séparation d'une masse d,'aiguilles cotonneuses. Le solide est recueilli par filtratiqnjst le solvant est séparé sous vide. On obtient ainsi le produit susmentionné 10 fondant à 72-73°. Exemple 9 Préparation de dl-l-(3.4-diméthvI-6-cvanométhylphényl)-~2--acétamidopropane 2 g du composé chlorométhylë (0,0079 mole) préparé dans 15 l'exemple 8 sont dissous dans 20 ml de DM30 et 0,77 g (0,0119 mole) de KCN sont ajoutés. La suspension est agitée et chauffée peu à peu à 45° pendant une période de 45 minutes ; à cet instant la température s'élève subitement à 54°, et reste à ce niveau pendant 5 à 7 minutes après quoi elle baisse. Après encore 15 mi-20 nutes, le mélange réaetionnel est versé dans de l'eau glacée, . l'huile est recueillie par 3 extractions avec le mélange éther-benzène (50 ml de chaque ; mélange 1:1), les extraits combinés sont lavés-avec de la saumure saturée, desséchés sur MgS04) et les solvants sont distillés dans l'évaporateur rotatif. Il reste 25 un solide cristallin blanc qui est trituré dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (point d'ébullition à 60-90°). On recueille le produit susmentionné sous forme d'un solide fondant à 140-141°. Exemple 10 30 Préparation de l'acide dl-6-(2-acétamidopropyl)-3,4~diméthyl-phénylacétique BAD ORIGINAL ,AP., 71 30113 • ,2102366 OOC- • 7,1 g du nitrile (0,03 mole) préparé dans l'exemple 9 et 1 *"* 75 ml d'éthanol saturés avec de l'acide chlorhydrique sont agités pendant 1 heure à la'température ambiante, puis chauffés sous re~ ■ flux pendant 4 heures. La solution refroidie est versée dans 500 ml 5 d'eau glacée et la solution aqueuse est extraite 4 fois avec des portions de 50 ml de chloroforme. Les extraits de chloroforme combinés sont lavés.avec de l'eau, desséchés (Kg304) puis distil- . lés dans l'évaporateur rotatif ; on obtient 1'ester éthylique du produit susmentionné sous forme d'une huile jaunâtre pâle. 10 Cet ester éthylique brut est chauffé à reflux avec 25 ml d'hydroxyde de sodium à 10$ et 25 ml d'éthanol pendant 1 heure, puis l'éthanol est distillé. Le résidu est refroidi et la substance non dissoute éliminée par 3 lavages avec du benzène (chaque fois 25 ml). Ce résidu aqueux est alors acidifié au pH 3 et extrait 15 3 fois avec des portions de 50 ml de chloroforme. Ces extraits sont lavés avec de 1'eau,desséchés (Mg304) et distillés dans l'évaporateur rotatif ; on obtient ainsi une huile qui cristallise après repos jusqu'au lendemain. Un échantillon de cette substance est recristalliàé à partir de l'acétate d'éthyle et de l'éther de 20 pétrole (point d'ébullition à 60-90°) .; on obtient ainsi le produit susmentionné sous forme de cristaux blancs fondant à 67-69°. . •Exemple 11 Préparation de l'acide dI-6-(2-aminopropyl)-3.4-diméthylph3nvl-25 acétique , - . 0,5 g de l'acide acétamidô préparé dans l'exemple 10 sont chauffés à reflux pendant Ï8 heures■avec 20 ml d'acide chlorhydrique 6N. L'acide excédentaire est éliminé dans-1'évaporateur rotatif; il reste un résidu semi-solide." Celui-ci est dissous 30 dans 5 ml d'eau et une solution de bicarbonate de sodium est ajoutée jusqu'au pH 6-7,^âgrës quoi il se forme un précipité blanc volumineux. Après refroidissement pendant 1 heure, le eoliàé/'est-rreôtteilli .par vfiï.$rati ■ "..M* ^ —— - " •' ~ ' — . —«• ;-C - - t 71 30113 24 2102366 l'éthanol aqueux. Les cristaux blancs du produit susmentionné ainsi obtenus fondent à 222,5-223° avec décomposition. Exemple 12 Préparation de la di-4,7.8-tri:aéthvl-1.3.4.5-tétrahyflro-2H-3-5 benzazépin-2-one 3,6 g de l'acide aminé préparé dans l'exemple 11.sont chauffés à reflux dans 36 ml de tétraline en présence d'un séparateur d'eau pendant 24 heures, après quoi le solide est dissous. La-solution refroidie est diluée avec 150 ml d'éther de pétrole (point 10 d'ébullition à 60-90°) et refroidie pendant 1 heure. Les cristaux qui se séparent sont recueillis par filtration et lavés avec de l'éther de pétrole. Le produit susmentionné est recristallisé dans l'éthanol (point de fusion à 226-227°). Exemple 13 15 Préparation du chlorhydrate de dl-2.7.S-trim.sthyl-2,3,4.5-tetrahydro-lH-3-benzazépine Une bouillie de 3,7 g du lactame (0,0182 mole) préparée dans l'exemple 12 dans 20 ml de tétrahydrofurane est refroidie à 0° et 40 ml d'une solution 111 de borane dans le tétrahydrofurane 20 sont ajoutés peu à peu. Après 5 minutes à 0-5°, presque tout le lactame s-'est dissous. On chauffe le mélaage à 11 ébullition. La solution claire refluante dépose après environ 15 minute une substance gélatineuse à la surface de séparation liquide-vapeur. On poursuit le reflux pendant encore 3 heures, puis on refroidit 2 5 le mélange dans un bain de glace et on décompose prccautioneuso-ment l'excès de borane pcr aduition goutte à «outt= de 50rl d'acre chlorhydrique à 10$. Le mélange est chauffé sur le bain de vapeur pour évaporer le tétrahydrofurane et la solution restante refroidie est extraite avec plusieurs portions de benzène pour éliminer toute bA0 0WG\hMt *71 30113 25 • '2102366 substance "non basique. Après alcalini'satiôn au pîî'll, la base est extraite avec 3 portions de 50 ml' de benzène et 1 portion de 50 ml d'éther. les extraits combinés sont lavés à l'eau, desséchés (K^COet le solvant est distillé dans l'évaporateur rotatif 5 la base est alors dissoute dans 25 ml d'éther et un excès d'acide chlorhydrique éthéré est ajouté. Le solvant et l'excès d'acide .sont distillés sous vide et le résidu sirupeux cristallise lors-qu'il est trituré dans l'acétate d1 éthyle." Ce chlorhydrate crâstal lin du produit susmentionné fond à 219,5-221°. Il est recristal-10 lisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol et forme des cristaux blancs fondant à 21-3-219°. Exemple 14 D'une manière analogue au processus décrit dans l'exemple 13, on peut préparer la 7,S-méthylènedioxy-2,3,4,5-tétrahyaro-15 lIî-3-benzazépine fondant à 82-34° à l'aide du lactame décrit dans le paragraphe 2 de l'exemple 7. Exemple 15 Préparation de. dl-1- ( 3.4-niéthvlènedioxv-6-chlorométhvlphénT-l ) -2-acétamido-propane 20 Un mélange de 2,21 g de ïT-acétyl-a-méthylhomopipéronylamine (0,01 mole), 6,1 ml de formaldéhyde à 37$ (0,15 mole) et 20 ml de chlorure de méthylène est agité à 0-3° avec passage d'un courant de gaz chlorhydrique. Après 25 minutes, la suspension contient une masse de cristaux blancs qui est séparée par filtration 25 et lavée avec du chlorure de méthylène. Le solide est trituré avec plusieurs portions d'acétone chaud ; on obtient ainsi le chlorhydrate du produit susmentionné sous forme d'un solide blanc fondant à 163,5-164,5°. L'amide ne contenant pas de chlorhydrate, ou la base libre 7-1 30113 26 2102366 peut être préparée comme suit : alternativement la masse cristalline obtenue par filtration du mélange de chlorométhylation est remise en suspension dans le chlorure de méthylène et une quantité suffisante d'une- solution de bicarbonate de sodium est ajoutée 5 pour neutraliser i'acidité ; on obtient deux phases homogènes. La couche organique est lavée avec de l'eau, puis desséchée, et le solvant est éliminé ; on .obtient ainsi un résidu solide. Après recristallisation dans 1'isopropanol, celui-ci fournit un solide cristallin fondant à 132-133°, qui est l'amidesans HC1, c'est-10 à-dire la base libre susmentionnée. La substance de départ est préparée par chauffage sous reflux de l'a-méthyl-homopipéronyl-amine avec l'anhydride acétique dans le toluène pendant 4,5 heures et distillation du mélange réaetionnel. La F-acétyl-a-méthylhomopipéronylamine distille à 138-15 142° /0,2 mm sous forme d'une huile visceuse incolore fournissant une masse de cristaux blancs par trituration avec l'éther de pétrole (point d'ébullition à 60-90°). Après recristallisation dans le mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle, le produit fond à 94-95°. 20 - Exemple 16 . Préparation de dl-F-(6-cvanométhvl-a-méthvl-3.4-méthvlènedioxv-phéné thy1)ac ét amide 26,5 g du chlorhydrate de l'amide (0,087 mole) préparé dans l'exemple 15 sont ajoutés à 265 ml de DM30 et 25,6 g de cyanure de o 25 sodium (0,52 mole). La température s'élève à 24-40 et elle est maintenue à ce niveau pendant 3 heures. La suspension .est versée dans 1500 ml d'eau glacée et le mélange;.résultant est extrait 3 fois avec des portions de 500 ml de chloroforme. Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure saturée, avec de l'eau, 50 desséchés (MgSO^) et distillés dans un évaporateur rotatif. On obtient 20 g d'un solide. Ce solide est d'abord trituré dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (point d'ébullition à 60-90°), puis recristallisé dans 200 ml de toluène. 71 30113 27 2102366 Après refroidissement, on obtient le produit susmentionné sous forme cristalline fondant à 134-135,5°. Exemple 17 Préparation de l'acide dl-6-(2-acétanldopropvl)-I,.3-benzodioxole-5 5-acétique Un mélange de 202 ml d'éthanol saturé aveG du.gaz chlorhydrique et de 20,2 g (0,078 mole) du nitrile préparé dans l'exemple 16 est agité à la .température ambiante, puis chauffé à reflux pendant 4,5 heures. Le chlorure d'ammonium est éliminé par filtra-10 tion et le solvant est éliminé du filtrat dans l'évaporateur rotatif. Le résidu jaune sirupeux est alors chauffé à reflux avec une solution de 18,8 g d'hydroxyde de sodium (0,408 mole) dans 46-8 La liqueur mère hydrolytique contient aussi l'acide aminé 20 désacétylé qui précipite lorsque le pK du filtrat est amené à 7 et là solution est refroidie. Exemple 18 Préparation de dI-4-méthyl-7.8-méthvlènedioxv-l.3.4.5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one 25 L'acide aminé pris ensemble avec le résidu qui reste par évaporation à sec de la liqueur mère décrite dans l'exemple 17 est chauffé à reflux dans 450 ml de tétraline en-présence d'un séparateur d'eau pendant 45 minutes et la'solution chaude est f 6ad 71 30113 28 2102366 filtrée à partir de la substance insoluble.. Après refroidissement le filtrat dépose des" cristaux. On ajoute un volume égal d'éther de pétrole (point d'ébullition à 30-60°) afin de rendre complète la cristallisation. Après filtration, un "produit cristallin blanc 5 crémeux est recueilli. 13. est bien lavé avec de l'éther de pétrole et desséché (point de fusion à 177-173°). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le produit susmentionné sous forme d'aiguilles cotonneuses fondant à 175-175,5°. Exemple 19 ' 10 Préparation du chlorhydrate de dl-2-néthvl-7.3-msthylènedioxv-2.5.4.5-tétrahydro-lE-3-benzazépine Le lactame cyclique obtenu dans l'exemple 18 (4,4 g, 0,02 mole) dans 60 ml de tétrahydrofurane est traité avec 60 ml de borane 114 dans le tétrahydrofurane à 0°. Le solide est dissous 15 et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures après quoi 100 ml d'acide chlorhydrique sont ajoutés précautionneusement et la solution est chauffée sur le bain de vapeur jusqu'à ce que le tétrahydrofurane ait distillé. La solution froide est extraite 2 fois avec des portions de 50 ml de chloroforme pour éliminer 20 le lactame n'ayant pas réagi, la couche aqueuse est alors rendue alcaline, et la base estrecueillie par 3 extractions avec 50 ml du mélange benzène-éther (l-l). L'extrait est lavé avec de l'eau, desséché (K^CO^), et le solvant est distillé. On obtient ainsi 3,0 g d'une huile ambrée très pâle. Celle-ci est dissoute dans 25 un mélange d'isopropanol et d'éther et un excès d'acide chlorhydrique éthéré est ajouté. Le solide blanc crémeux résultant est recueilli, lavé et desséché (point de fusion à 266-268°, déc.). Après recristallisation dans l'eau, on obtient le chlorhydrate cristallin du produit susmentionné (point de fusion à 271,5-30 272,5°, déc. )'. 3Ap :71 30113 " - ; i ^ ïV 2102366 Exemple 20 Chlorométhylation de la 3ff-acétylhomovératrvlamine 44,6 g (0,2 mole) de IT-acétylhomovératrylaraine, 124 ml de formaldéhyde à 37$ et 400 ml de chloroforme sont mélangés et re-5 fro-idis à -15°. On fait passer l'acide chlorhydrique dans la suspension agitée à -15°. Lorsque le mélange commence à être y saturé avec HC1, des cristaux commencent à se former et subitement, après environ 1,7 heure, le récipient réaetionnel se remplit avec une masse de cristaux. Les cristaux sont transférés dans un 10 entonnoir à verre fritté et une quantité aussi grande que possible de liquide est éliminée par succion ; le gâteau du filtre est lavé 2 fois avec du chloroforme, puis transféré dans un dessica-teur sous vide (20 mm, tube desséchant de CaCl^ et de HaOH). ou il est amené à un poids constant (50 g, point de fusion à 139-15 143°). Un échantillon de cette substance est recristallisé dans l'acétate d'éthyle et obtenu sous forme de touffes de cristaux ayant la forme d'épées (point de fusion à 151-153°, décomposition avec dégagement de HCl). Cette substance est le chlorhydrate de 20 N-(6-chiorométhyl-3,4-diméthoxyphénéthyl)-acétamide. Exemple 21 Préparation de 6-(2-acétamidoéthvl)-4.5-dim.éthoxvphénylacétonitrile 50 g du produit chlorométhylé. obtenu dans l'exemple 20 sous forme de chlorhydrate sont ajoutés à une suspension agitée de 25 20 g de cyanure de sodium dans 500 ml de diméthylsulfoxyde. La température du mélange agité s'élève spontanément à 44° pendant 30 minutes, puis elle commencé à baisser. Après une heure, le mélange est versé dans 1,5 litre d'eau glacée et extrait 5 fois avec des portions de 200 ml de chloroforme. Les extraits de chlo-3U roforme sont lavés 4 fois avec de la saumure saturée, desséchés 71 30113 30 J 2102366 (MgSO^) et finalement distillés dans l'évaporateur rotatif ; il reste un solide couleur crème fondant à 134-136°. Après recristal-— lisation de--ce solide-dans-l' acétate :d'éthyle, on obtient des cristaux du produit susmentionné fondant' à 138-140°. 5 . Exemple 22 Préparation de l'acide 2-(2-benzvlarainoéthvl)-4.5-diméthoxvphénvl-acétique 10,0 g du nitrile obtenu dans l'exemple 21 sont agités pendant 1 heure avec 150 ml d'éthanol saturés avec de l'acide chlor-10 hydrique puis chauffés à reflux pendant 4 heures. Lorsque le tout est refroidi, le chlorure d'ammonium est éliminé par filtration et les solvants sont séparés par distillation du filtrat. On obtient 11,7 g d'une huile ambrée pâle. L'huile n'est pas caractérisée mais chauffée à reflux avec 8,64 g d'hydroxyde de sodium 3-5 et 180 ml d'éthanol aqueux à 50fo pendant 48 heures. Cette solution est évaporée à sec dans l'évaporateur rotatifj puis dissoute dans 36 ml d'eau et le pH est ajusté à 7,0. A cette solution on ajoute 1,6 g d'hydroxyde de sodium (0,04 mole) dans 8 ml d'eau, puis 4,24 g de benzaldéhyde (0,04 mole). Après agitation pendant 15 20 minutes, la solution est distillée dans l'évaporateur rotatif. On obtient un semi-solide. 50 ml d'isopropanol sont ajoutés au 'résidu et le procédé est répété. Le résidu est dissous dans 200 ml-de méthanol, 2,3 g de borhydrure de sodium (0,060 mole) sont ajoutés en plusieurs portions, puis le mélange est agité pendant 0,5 25 heures. Le méthanol est distillé dans l'évaporateur rotatif, 60 ml d'eau sont ajoutés au résidu et le pH est ajusté à 7,5 par addition d'acide chlorhydrique à 10$. Après refroid-issement dans de la glace pendant 0,5 heures, le précipité blanc qui se forme est recueilli (point de fusion à 208-210°, trouble). Après re-30 cristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient le produit susmentionné fondant à 213-215,5°. ' - 30113 31 Exemple 23 2102366 Préparation de 3-benzvl-7.8-diméthoxv-I-.3.4.5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one Une suspension agitée de 4,1 g cle l'acide benzylamino obtenu 5 dans l'exemple 22 est chauffée à reflux dans 75 ml de xylène dans un évaporateur d'eau pendant 24 heures, après quoi on obtient une . solution claire. Après distillation du xylène sous vide, on obtient le produit susmentionné sous forme de plaquettes"blanches bril?-lantes fondant à 141-142°. Un échantillon du lactâine ' cyclique re-10 cristallisé dans le toluène fond à 141-142°. Exemple 24 Préparation du 4.5-méthylènedioxv-l.2-bis(chlorométhyl)benzène Le produit susmentionné est préparé selon les processus de P. Dallacker, E. ¥. GLombitza et M. Lipp, Liebiff's Ann.. 643» 15 67-82 (1961). Exemple 25 Préparation de 4.5-méthvlènedioxv-1.2-benzènediacétonitrile A une suspension agitée de 98 g (2,0 mole) de cyanure de sodium'dans 1,75 litre de "diméthylsulfoxyde refroidi à 13-20°, 20 175 g (0,8 mole) de 4,5-méthylènedioxy-l,2-bis(chlorométhyl)-benzène sont ajoutés en 1 portion. La température s'élève rapidement, mais elle est arrêtée et maintenue à'40° par refroidissement intermittent jusqu'à ce qu'elle s'abaisse spontanément (environ 20 à 30 minutes). Le mélange réaetionnel est versé dans 25 3 litres d'eau glacée et 1 litre de chloroforme. Lorsque la glace est fondue, la couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite encore 2 fois avec des portions de 500 ml de chloro- BAD ORIG'NAIs 7t 30113 •2102366 forme-,. Les extraits-combinés .sont lavés 5 -fois avec une solution saturée de sel (500 m-1 chacun), une fois avec de 1.'eau et desséchés sur du sulfate de magnésium. Par distillation du.solvant sous pression réduite dans l'évaporateur rotatif, on obtient un résidu 5 cristallin jaune pâle. 0e solide est recristallisé dans environ 2 litres d'isopropanol. On obtient ainsi le produit susmentionné sous forme d'un solide couleur crème -fondant à 105-107°. Exemple 26 Préparation de 2.5.4.5-tétrahydro-7.3-méthylènedioxv-lH-3-benza-10 zépine 119 g (0,595 mole) de 4,5-méthylènedioxy-l,2-benzènediacéto-nitrile sont hydrogénés dans 2,4 litres d'éthanol saturés d'ammoniac à une pression initiale de 68 atm. et à 100° en ^présence de 24 g de nickel Raney pendant 4 à 5 heures. Les contenus refroi-15 dis de l'autoclave sont filtrés pour éliminer le nickel, - le catalyseur est lavé avec 500 ml d'éthanol chaud et le filtrat est distillé' sous pression réduite ; on obtient 120 g d'une huile gris sombre. Cette huile est distillée sous vide et différentes fractions sont recueillies. Les fractions à point d'ébullition bas 20 contiennent le produit désiré qui, après purification, fournit le produit susmentionné fondant à 82-84°. Exemple 27 Préparation du chlorhydrate de 6-bromo-2.3.4.5-tétrahydro-7.8-méthvlènedioxy-lII-5-benzaz6Pine 25 11,65 g de 5-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy- lH-3-benzazépine s'ont dissous dans 200 ml d'acide acétique et à la solution agitée à 55°, une solution de 8,3 g (0,053 mole) de brome dans 75-ml.d'acide acétique sont ajoutés pendant 1 heure. Quand environ deux tiers du brome ont été. ajoutés, un précipité BÂD ORK3tN&L ' '71 30113 ; : 2102366 orange et jaune commence à se former. Ce .mélange est agité pendant - 5 heures, après quoi le test déterminant le brome' libre (amidon-papier d'iodure de potassium) est faible. Ensuite le mélange réaetionnel est versé dans 1 litre d'eau froide et laissé au repos 5 jusqu'au lendemain. Le précipité qui se forme est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et desséché (point de fusion à 137-139°). Un petit échantillon est recristallisé dans l'éthanol aqueux. On obtient ainsi le produit susmentionné sous forme de cristaux blancs fondant à 133-137°. 10 •' Exemple 23 Préparation de la 2.5.4.5-tétrahvdro-5-méth.vl-7♦S-méthvlènedioxv-lH-5-benzazépine 19,1 g (0,1 mole) de 2,5,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-5-benzazépine sont dissous dans 100 ml de méthanol et 12 ml 15 de formaldéhyde à 57$ (0,143 mole) .-sont ajoutés. En quelques minutes, il se forme un nouveau précipité avec dégagement de chaleur. A cette suspension, on ajoute 5 g de nickel Raney lavé au méthanol et on secoue le mélange sous une pression d'hydrogène de 3,4 atm. La consommation d 'hydrogène est terminée en 1 heure environ. Ensui-20 te l'excès d'hydrogène est chassé, le catalyseur est éliminé par -filtration, lâvé et les filtrats combinés sont libérés du solvant dans l'évaporateur rotatif. Pour éliminer l'excès de formaldéhyde le résidu est dissous dans 100 ml de -benzène, la solution est lavée 4 fois avec de l'eau, puis desséchée et le solvant est distillé 25 de manière à fournir un sirop. On distille sous pression réduite dans un ballon de Claisen de manière à obtenir 5 fractions. La fraction bouillant à l66-l67°/mm contient le produit susmentionné ; Exemple 29 • Préparation de 5-éthvl-l.2.5.4.5-tétrahydro-7.B-méthvlènedioxv-lH- 50 5-benzazépine 71 301 13 34 : 2102366 11,68 g (0,05 mole) de 3-âcétyl-2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lïï-3-benzazépine sont dissous -dans -150 ml de tétrahydrofurane sec (THF) et la solution est refroidie à 5°. A la solution agitée (sous azote) on ajoute 150 ml d'une solution 1-mo-5 laire de borane dans le THP pendant quelques minutes. On n'observe pas d'effets de température notables. Après l'addition du borane, la solution est chauffée sous reflux ; un précipité gélatineux apparaît aussitôt après le commencement du reflux. Après reflux pendant 2 heures, le récipient réaetionnel est refroidi dans un 10 bain de glace" et 100 ml d'acide chlorhydrique 3N sont ajoutés goutte à goutte pour détruire l'excès'de borane et le complexe amine-bore. Après chauffage sous reflux pendant 1 heure, les solvants organiques sont éliminés par distillation. Le résidu refroidi dans 15 l'eau est rendu très alcalin, et la base est extraite avec 3 portions de 250 ml de benzène. Après dessication et distillation du solvant dans l'évaporateur rotatif, il reste une huile couleur pâle. Celle-ci est dissoute dans 20 ml de benzène et on -fait passer la solution sur 50 g de -Âl2^3 (I), l'adsorbant étant lavé avec 20 300 ml de benzène. Par distillation du solvant, on obtient une huile incolore qui cristallise rapidement en fournissant le • produit susmentionné .fondant à 65-66°. La base libre est transformée en le chlorhydrate de la manière habituelle et, après recristallisation dans i-PrOH-^O, 25 celui-ci fond à 268-269° (déc.). Exemple 30 Préparation du chlorhydrate de 5-allvl-2.3.4.5-tétrahydro-7.8-méthylènedioxy-lH-3-benzazé'pine A 5,7 g de 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-msthylènedioxy-lH-3-30 benzazépine (0,03 mole) dans 75 ml de diméthylformaraidej on ajoute 1,5 g d'hydrure de sodium (0,034 mole). La suspension est agitée à 55-60° jusqu'à ce qu'il n'y ait plus dégagement bad original 4,fCf.,. ,71 30113 's 2102366 "j O £1 l a d'hydrogène. A la suspension, à la température ambiante, on ajoute 4 g de bromure d ' ally3e dans 25 ml de DïŒ. la-suspension est agitée pendant 8 heures à 55-60°, puis à la température ambiante pendant encore 12 heures, après quoi elle est versée dans 500 ml d'eau. 5 La suspension est agitée avec 100 ml de benzène et les couches sont séparées. La couche benzénique est lavée avec une solution de NaCl et de l'eau. Après dessication de la couche benzénique, le solvant est évaporé. On obtient la base cristalline brute. Un échantillon est recristallisé à 60-90° dans l'éther de pétrole ; 10 on obtient le produit susmentionné fondant à 33,5-85,5°. La base ci-dessus est transformée en le chlorhydrate dans 1'isopropanol avec l'acide chlorhydrique. Après 1 recristallisation dans 1'isopropanol aqueux, le point de fusion se situe à 267,5-268,5° (déc.). 15 Exemple 31 Préparation du chlorhydrate de 3-(5-dim3thylaminopropyl)-2.3.4.5-tétrahydro-7.8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine La base libre est préparée à partir de 1,9 g de 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine (0,01 mole), 0,49 g" 20 d'hydrure de sodium (0,011 mole) et 2,42 g de chlorure de 3-dimé-thylaminopropyle dans 15 ml de diméthylformamide Comme décrit pour le chlorhydrate de 3~allyl-2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylène-dioxy-lH-3-benzazépine. Après traitement du mélange réaetionnel avec de l'eau et extraction ayee de l'éther (6 fois 25 ml), on 25 obtient une huile jaune. Cette huile est transformée en le chlorhydrate et le sel est recristallisé dans le mélange EtOH-EtOAe (2 fois). On obtient ainsi le produit susmentionné sous forme d'un solide blanc fondant à 273-275° (déc.). bad original 71 30113 2102366 ...Exemple 32 Prénai-ation du chlorhydrate de l'acide 2.3,4,5-tétrahydro-7.8-méthylènedioxy-lH-3-berizazépine-3-butvriflus A. Préparation de l'ester éthylique de la base libre sus-5 mentionnée 4,54 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine sont mis en suspension dans 40 ml de diméthylformamide sec. On ajoute en plusieurs portions 1,95 g (0,042 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 54$ dans de 10 l'huile minérale. Après chauffage à 50-60°, il y a dégagement d'hydrogène et après 2 heures, le dégagement d'hydrogène cesse. A ce mélange on ajoute 4,30 g (0,022 mole) de 4-bromobutyrate d'éthyle en une portion et on maintient le mélange à 50-60° pendant encore 8 heures. Le mélange réaetionnel refroidi est yersé dans 15 200 ml d'eau glacée et la phase aqueuse est extraite 4 fois avec des portions de 50 ml d'éther. Après dessication de la phase éthé-rée (MgSO^), le solvant est éliminé dans un évaporateur rotatif. On dissout l'huile ainsi obtenue dans 10 ml de benzène et on fait passer la solution sur 50 g de A^O^ (degré I). 20 B.. Préparation du chlorhydrate de l'acide aminé L'huile recueillie par traitement avec AlgO^ *(7 g) est dissoute dans 10 ml d'éthanol et ajoutée à une solution de 1,84 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. .Après chauffage à reflux pendant 4 heures, l'alcool -est distillé, le pH de la solution 25 restante est amené à 3 et la solution est évaporée à sec. Le résidu solide est extrait plusieurs fois avec de l'éthanol bouillant et les extraits combinés sont évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle et fournit, après refroidissement, le produit susmentionné fondant 30 à 245-247° (déc.). r bad orlgu^i- 71 301 13 37 .2102366 Exemple 33 . Préparation de l'acide 2 A. Ester éthylique 5 45,4 g (0,2 mole) de chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro- 7,8-méthylènedioxy-lH~3-benzazépine-sont mis en suspension dans 250 ml de diméthylformamide sec. A celui-ci on ajoute l'hydrure de sodium obtenu par lavage de l'huile minérale à partir de 19,5 g (0,42 mole) d'une dispersion à 54$ d'hydrure de sodium dans l'hui-10 le minérale ; on utilise 50 ml de diméthylformamide pour entraîner l'hydrure dans le récipient réaetionnel. On élève lentement la température à 50°, après quoi de l'hydrogène se dégage. Ce dégagement cesse pratiquement après 2 heures à 50-60°. La suspension est refroidie dans un bain de glace et 27,0 g de chloroacétate 15 d'éthyle sont ajoutés en une portion. Le malange est agité à 60° pendant- S heures, puis refroidi et versé dans 1 litre d'eau glacée. L'huile qui se sépare est extraite avec 5 portions'de 200 ml de benzène, les extraits combinés sont lavés avec de l'eau et desséchés (ï-lg.30^). Par distillation du solvant dans l'évaporateur 20 rotatif, on obtient 41 g d'une huile sombre. Cette huile est dissoute dans-100 ml de benzène et on fait passer la solution sur une' colonne de 250 g de A120^ (Voelm I). On recueille 20 g d'une huile jaune. Après distillation de cette huile, on obtient 14 g d'une huile jaune pâle bouillant à 153-l64°/0,3 mm qui se solidifie ra-25 pidement. Un petit échantillon est recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi le 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine-3-a.cétate d'éthyle fondant à 89-90°. B. 6,0 g de l'ester ci-dessus est chauffé à reflux àvec 30 ml d'acide chlorhydrique et 90 ml d'eau pendant 4 heures. Après 30 distillation du solvant dans l'évaporateur rotatif, on obtient un résidu de sel blanc. Celui-ci est recristallisé 2 fois dans l'éthanol aqueux. On obtient ainsi le produit susmentionné fondant à 265-267° (déc.). 1 sa0 original ^ 71 30113 38 : 2102366 Exemple 34 Préparation du 2.3.4.5-t3trahydro-7.3-Tagthvlfen3dioxy-lH-3-'beaza-' zépine-3-éthanol. et du chlorhydrate correspondant 6,4 g (0,023 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-raéthylènedioxy-5 lII-3-benzazépine~3-acétate d'éthyle dans 50 ml d'éther sont ajoutés à une suspension agitée de 2,18 g (0,0575 mois) d'hydrure de lithiumaliminium dans 75 ni d'éther, toute cette opération étant effectuée dans une atmosphère d'azote. Le dégagement de chaleur est suffisant pour provoquer l'ébullition de l'éther, et lorsque 10 l'addition est terminée, la suspension agitée est chauffée à reflux pendant encore 2 heures. L'hydrure excédentaire et le complexe sont décomposés avec de l'eau de la manière habituelle. Quelques grammes d'un aide de filtration sont ajoutés aux oxydes mélangés et les solides sont éliminés sur un lit d'aide de fil-15 tration, Par distillation de l'éther, on obtient un résidu cristallin. Le tourteau des oxydes est chauffé à reflux avec 100 ml de benzène et filtré à nouveau. A partir du filtrat, on obtient la substance cristalline supplémentaire. Un échantillon du produit est recristallisé dans l'éther de pétrole bouillant à 60-20 90°j on obtient ainsi le produit susmentionné fondant à 112-113°. Le"chlorhydrate est préparé de la manière habituelle et, • après recristallisation dans 1'isopropanol, il fond à 223-225° (déc.). Exemple 35 25 Préparation du chlorhydrate de- îT.iT-diéthyl-2,3.4.5-tétrahydro-7. S-mcthylènedioxy-lII-3-benzazéplne-3-acétamide 3,8 g de 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-riéthylènedioxy-lH-3-ben-zazépine (0,02 mole) sont mis en suspension dans 50 ml de DKF et de l'hydrure de sodium obtenu par lavage de l'huile minérale 30 à partir de 0,98 g d'une dispersion à 54$ est ajoutée à la sus- bad original 71 30113 39 .2102366 pension. Le mélange est chauffé et agité à 55-60° pendant 2 heures, après quoi le dégagement d'hydrogène cesse. A cette suspension on ajoute 6 g de IT,ïT-diéthyl-2-chloroacétanide dans 20 ml de DMF et on agite la suspension pendant encore 8 heures à 55-60°. Après 5 refroidissement, le mélange est traité précautionneusement avec de l'eau (150 ml) et la base est recueillie par extraction avec de l'éther (6 fois 75 ml). Après distillation de l'extrait éthéré sec dans l'évaporateur rotatif, on obtient une huile jaunâtre qui est dissoute dans l'éther anhydre et la solution résultante est 10 acidifiée avec de l'acide chlorhydrique éthe'ré. Par filtration on obtient le produit susmentionné sous forme d'un sel blanc fondant à 233-235°. Après une recristallisation dans le mélange EtOAc-i-PrOH, le point de fusion se situe à 238-240°. (déc»). Exemple 36 15 Préparation du chlorhydrate de 3-r3-(4-fluorobenzovl)'pro'pvll-2 L'hydrure de sodium obtenu par lavage de 1,95 g de la dispersion à 54$ (0,042 mole) avec le benzène est utilisé pour préparer le sel de sodium à partir de 4,54 g de chlorhydrate de 2,3,4,5-20 tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine dans 50 pal de DMF comme décrit dans l'exemple 35. Par traitement de la suspension avec 4,41 g de chlorure de 3-(4-fluorobenzoyl)-propyle (0,022 mole) pendant 24 heures à 55-60° suivi de décomposition avec 200 ml d'eau glacée, on obtient une suspension huile-eau. La base est récupérée 25 par extraction avec du benzène (3 fois 50 ml), les extraits combinés sont lavés 1 fois à l'eau, puis desséchés et le solvant est distillé dans un évaporateur rotatif. On ajoute à l'huile restante l'acide chlorhydrique 31T et le mélange est digéré pendant 1 heure. Après refroidissement, le sel est séparé par filtration 30 (point de fusion à 195-197° ). Après deux recristallisations dans l'eau, on obtient le produit susmentionné sous forme d'un sel brun fondant à 209-210°. BAD original. 71 30113 40 2102366 Exemple37 .. Préparation de 3-chloroacétyl-2.3.4. 5-tétrahydro-7 .-8-méthylène-dioxy-lH-3-bensaz épine 22,7 g (0,1 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-5 lH-3-benzazépine sont dissous dans 200 ml d'eau et 200 ml de benzène sont ajoutés. 40 ml d'une solution à 10$ d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à l'émulsion agitée vigoureusement et 17 g : (0,15 mole) de chlorure de.chloroacétyle sont ajoutés goutte à goutte. Lorsque le pïï se rapproche de 5, on ajoute encore une 10 portion de 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10$ jusqu'à ce qu'un total de 100 ml ait été ajouté. Lorsque tout le chlorure de chloroacéthyle est ajouté,le mélange, qui a une réaction acide, est agité pendant encore 10 minutes. Ensuite on laisse au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante. v 15 On filtre le mélange du solide et de deux phases liquides de manière à récupérer le solide ; Le solide est lavé avec de l'eau et desséché à l'air. La solution benzénique est séparée, lavée à neutralité avec de l'eau, desséchée, et le solvant est éliminé dans l'évaporateur rotatif, 20 Les solides sont combinés et r,ecristallisés dans environ 300 ml d'isopropanol. Après repos jusqu'au lendemain à la température ambiante, le mélange est refroidi dans un bain de glace pendant 3 heureso Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés avec une petite quantité d'isopropanol et desséchés ; on obtient* 25 ainsi le produit susmentionné fondant à 125-126,5°. Exemple 3-3 Préparation du chlorhydrate de 2.3.4.5-tétrahydro-3-raéthvlamino-acétvl-7.3-Tnéthvlènedioxy-lH-3-benzaz épine 13,5 g (0,05 mole) de 3-chloroacétyl-2,3,4,5-tétrahydro- 71 30113 41 2102366 7,8-méthylènedioxy-lH-3Tbenzazépine sont dissous dans 250 ml de tétrahydrofurane sec et la solution est ajoutée à environ 150 ml de méthylamine liquide à -73 , Le mélange est agité pendant 20 heures ; on laisse la température s'élever à 22°. Ensuite on 5 chauffe au bain de vapeur pour entraîner l'excès de méthylamine. Le solide blanc formé est séparé par filtration et lavé avec le tétrahydrofurane. Après distillation du solvant dans l'évaporateur rotatif, on obtient 18,2 g d'un sirop jaune épais qui est dissous dans un minimum d'isopropanol chaud. Par refroidissement on 10 obtient un sel blanc fondant à 250-252° (déc.). Le sel ëst dissoie dans 30 ml de méthanol chaud, la solution .est filtrée et diluée avec 210 ml d'acétate d'éthyle. Après repos à la température ambiante, il y a séparation de cristaux blancs du produit susmentionné fondant à 253-254° (déc.). 15 * Exemple 39 Préparation de 3-r2-(a.g.a-trifluoro-m-tolvl)-acétvl"l-2.3.4.5-tétrahvdro-7.8-méthvlènedioxv-lH-3-benzazépine 6,0 g de chlorure d'a,a,cc-trifluoro-m-tolyl acétyl (0,027 mole) sont dissous dans 50 ml de benzène sec et ajoutés goutte à 20 goutte à une solution agitée de 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylène- -dioxy-lH-3-beiizazépine, 12,8 g (0,067 mole) dans 50 ml de benzène à une température inférieure à 40°. Après 30 minutes d'agitation de la suspension de cristaux blancs, le mélange est transféré dans un entonnoir séparateur, lavé plusieurs fois avec de l'eau, la 25 phase organique est desséchée (MgSO^), puis distillé dans l'évaporateur rotatif. Le solide brut est recristallisé dans de l'éther de pétrole (60-90°) j on obtient ainsi le produit susmentionné fondant à 102-104°. Exemple 40 3^ Préparation de £T-(3.4-méthvlènedioxy-phénéthvl)-phtalimide 7Ï 30113 42 2102366 41 g de 3,4-méthylènedioxyphénéthylamine (0,25 mole) sont chauffés à reflux avec 36 g d'anhydride phtalique (0,28 mole) et 65 ml d'acide acétique pendant 2,5 heures. Le mélange est refroidi après quoi il se solidifie. La masse solide est morce-5 lée et triturée avec de l'eau et le solide est récupéré par filtration. Après recristallisation dans 300 ml d'acide acétique et 125 ml d'eau, on obtient des cristaux blancs du produit susmentionné fondant à 139-140,5°. A Exemple 41 10 Préparation de N- T 3 - ( 3.4 -diméthoxyphénvl)propvl1pht alimide 6,4 g de 3-(3,4-diméthoxyphényl)propylamine (0,03 mole.) sont chauffés à reflux avec 5,47 g d'anhydride phtalique (0,037-mole) dans 70 ml d'acide acétique pendant 2,5 heures. Le solvant est alors éliminé dans l'évaporateur rotatif. Après recristallisa-15 tion du résidu dans 150 ml d'éther, on obtient 4,0 g d'uiie première récolte fondant à 82-85° et 7,0 g d'une seconde récolte fondant à 81-83°. Exemple 42 Préparation de chlorure de 2-(3-phtalimidepropyl)-4.5-diméthoxv-20 -benzvle 3,25 g de 1T-[3-(3,4-diraéthoxyphényl)propyl]phtalimide (0,01 mole) sont dissous dans 28 ml de chloroforme et 2,25 g de paraformaldéhyde (0,075 mole) sont ajoutés avec 0,6 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite vigoureusement le mélange entre 25 -2C? et -25° en faisant passer un courant d'acide chlorhydrique. Après 2 heures, le mélange qui consiste en deux phases liquides est versé dans 40 ml d'eau glacée, la phase chloroformique est enlevée et la couche aqueuse est extraite 1 fois avec 20 ml de chloroforme. Les couches chloroformiques combinées sont lavées ORiginai 1 71 30113 43 2102366 3 fois avec des portions de 40 ml d'eau glacée, desséchées et le solvant est distillé dans l'évaporateur rotatif, le résidu solide est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (60-90°); on obtient ainsi le produit susmentionné fon-5 dant à 150-153°. Exemple 43 La 7,8-méthylènedioxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépine' est préparée sous forme de diverses formulations pharmaceutiques comme suit : 10 A. Formulation pour comprimé 7,8-méthylènedioxy-2,3,4,5-tétrahydro- lH-3-benzazépine lactose amidon de mais 15 amijel stéarate de calcium poids total par comprime 100 mg 202 mg 80 mg 20 mg 8 mg 410 mg B. Formulation pour comprimé 7,8-méthylènedioxy-2,3,4,5-tétrahydro-20 lH-3-b enzaz épine phosphate dicalcique dihydraté, non moulu amidon de mais stéarate de magnésium poids total par comprimé 25 mg 175 mg 24 mg 1 mg 225 mg bad originat" .71 30113 44 2102366 C.~Formulation pour capsule par capsule 7,8-méthylènedioxy-2,3,4,5-tétrahydro- 111-3-1)enza2 épine " " 50 mg lactose 125 mg 5 amidon de -mais ' 30 mg talc 5 mg poids total 210 mg P.- Formulation pour capsule ■ -, par capsule 7,8-méth.ylènedioxy-2,3-, ,4,5-tétrahydro- 10 lH-3-benzazépine " 10 mg lactose 165 mg amidon de mais 30 mg talc -5 mg poids total 210 mg 15 Exemple 44 On prépare les formulations de l'exemple 43 en utilisant la 2,3,4,5-tétrahydro-3-méth.yl-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine ; et la 3-éthyl-2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benza-20 zépine. .. fcAD OR|Q|^/tr 71 30113 45 2102366 REV3IÏDICATI0ÎT3 ' ' 1. Composés de- la formule générale dans laquelle S1 représente un atome d'hydrogène ou d'ha-• 5 logène ; R représente un atome d'hydrogène, un groupe 5 benzyle, alcoyle Inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur-carbonyle, halogéno-alcoyle inférieur-» carbonyle, amino-alcoyle inférieur-carbonyle, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur-carbonyle, di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur-carbonyle, 10 alcényle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, di-alcoyle inférieur amino-alcoyle inférieur, carboxy-alcoyle inférieur, car-balcoxy-alcoyle inférieur, di-alcoyle inférieur-amino carbonyl-alcoyle inférieur, benzoyl-alcoyle inférieur, 15 halçgéno-benzoyl-alcoyle inférieur,ou le groupe -COCE^Hg dans lequel représente un groupe phényle ou phényle substitué par un membre du groupe consistant en l'atome d'halogène, le groupe alcoyle inférieur, nitro et trifluorométhyle, 20 et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiqueaent acceptables. 2. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé 'en ce que est un atome d'hydrogène et est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et ses sels d'addition d'acide. 3. La 2,3,4,5-tétrahydro-7,8-aéthylènedioxy-lH-3~benzazépine 25 et ses sels d'addition d'acide. BAD ORIGINAL 71 30113 46 2102366 4-. La 2,3,4,5-tétrahydro-3-méthyl-7,8-raéthylènedioxy~lH-3-benzazépine et ses sels d'addition d'acide. 5. La 3-éthyl-2,3,4,5-tétrahydro-7,8-méthylènedioxy-lH-3-benzazépine et ses sels d'addition d'acide. 6. Composés de la formule générale. groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou, pris ensemble , un groupe méthylènedioxy ; représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, carboxy, aryle ou aryle substitué par un membre choisi dans le groupe consistant en l'atome d'halogène, le groupe alcoyle inférieur, le groupe nitro ou trifluorométhyle ; R"1"^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou benzyle; et n désigne 1 ou 2. 7. Procédé pour la préparation de dérivés de -benzène, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale 0 ,10 2 3 dans laquelle R et R représentent indépendamment un III 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou, pris BAD ORIGINAL 71 30113 2102366 ensemble , un groupe méthj'l.ènedioxy, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, carboxy aryle ou aryle substitué- avec-de l'halogène, de l'alcoyle inférieur,du nitro ou du trifluorométhyle, X est un groupe 5 protecteur et n désigne 1 ou'2, est chlorométhylë, en ce que, le cas échéant, dans.un composé ainsi obtenu de la formule générale 2 3 4 ' dans laquelle R , R , E , X et n ont la même signification que ci-dessus, 10 le groupe chlorométhylë est transformé en un groupe cyanométhyle, en ce que un composé ainsi obtenu de la formule générale (CH2)n CH2CN 'R NH-X rj^riR laquelle R , R , R , X et n ont la même signification que ci-dessus, est alcoolysé, en ce qu'un composé ainsi obtenu de la formule 15 générale BAD ORIGINAL 71' 30113 48 2102366 R" R •(on2-)n "OH^-GOOC^Hp. 2 2 5 i^h-A VI 2 3 4 dans laquelle R , R , R ,'1 et n ont la même signification que ci-dessus, est hydrolyse, en ce que dans un composé ainsi obtenu de la formule générale R VII ■CH2-C00ïï BH-X 2 3 4 dans laquelle R ,R , R , X et n ont la meme signification que ci-dessus, le groupe protecteur X est éliminé, en ce que, le cas échéant, un composé ainsi obtenu de la formule générale 0Ho) 2'n CH2-C°°ÏÏ VIII 10 234 dans laquelle R , R , R et n ont la même signification que ci-dessus, est soumis à benzylation ou alcoylatipn inférieure, en ce qu'un composé ainsi obtenu de la formule générale BAD ORIGINAL 71 3.0113 49 2102366 R" R (CH2)n> KH-R ,10 Villa '234 dans laquelle R , R , R et n ont la même signification que ci-dessus et R'1^ représente un groupe benzyle ou alcoyle inférieur, ■ ou un composé de la formule générale VIII ci-dessus est condensé, 5 en ce que, le cas échéant, un composé ainsi obtenu de la formule générale 2 3 4 a dans laquelle R , R , R , et n ont la même signification que ci-dessus et R"^ représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou alcoyle inférieur, ainsi obtenu Ib dans laquelle R2, R^, R^, R1^ et n ont la même signification que ci-dessus, 10 est réduit, en ce que, le cas échéant, un composé de la formule générale ou de la formule la est débenzylé, en ce que, le cas échéant, dans 15 un composé de la formule la ou Ib, où est un atome d'hydrogène, 71 30113 50 2102366 l'atome £'azote est substitué par un radical R de manière à obtenir un composé de la formule générale le dans laquelle R , R , R et n ont la même signification 10 15 20 que ci-dessus, B est un groupe -CH^-ou -1 et R" est lin groupe hydroxy-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur- carbonyle, halogéno-alcoyle inférieur-carbonyle, - amino-alcoyle inférieur-carbonyle, mono-alcoyle inférieur- amino-alcoyle inférieur-carbonyle, di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur-carbonyle, alcényle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, di-alcoyle inférieur amino-alcoyle inférieur, carboxy-alcoyle inférieur, carbalcoxy-alcoyle inférieur, di-alcoyle inférieur amino-carbonyl-alcoyle inférieur, benzoyl-alcoyle inférieur, halogéno benzoyl-alcoyle inférieur ou le groupe -COCï^Rg, dans lequel R^ est un groupe phényle ou phényle. substitué' par de l'halogène, alcoyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle, en ce que, le cas échéant, un composé ainsi obtenu est halogéné dans le noyau benzénique, en ce que, le cas échéant, les composés ainsi obtenus de la formule générale dans laquelle R est un atome d'halogène, et R , R , R , 5 ~ R , n et B ont la même signification que ci-dessus, 71 30113 51 2102366 sont transformés en sels d'addition d'acide, ou en ce qu'un composé de la formule générale ' . CHgCN 0h20n ix est hydrogéné par voie catalytique en présence d'ammoniac èt de nickel Raney et en ce que, le cas échéant, dans un composé ainsi 5 obtenu de la formule 1T-H II 5 10 l'atome d'azote est substitué par le radical R ou R' et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sel d'addition d'acide. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce 2 3 10 qu'un comp'osé. de la formule III, dans laquelle R et R , pris ensemble , représentent un groupe méthylènedioxy est utilisé comme substance de départ. 9. Procédé suivant l'une des revendications 7 et 8, carac- 4 térisé en ce qu'un composé de la formule III, dans laquelle R 15 est vua atome d'hydrogène, est utilisé comme substance de départ. 10. Procédé suivant l'une des revendications 7, 8 et 9, carac térisé en ce que la chlorométhylation est effectuée avec du formaldéhyde et de l'acide chlorhydrique. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 20 que la chlorométhylation est effectuée en présence d'un solvant or- bad original ;L 71 301 13 52 : 2102366 / ganique inerte. v 12. Procédé suivant la. revendication 11, caractérisé en ce qu'un hydrocarbure halogène ou l'acide acétique est utilisé comme A solvant organique inerte. 5 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le chlorure d'éthylène ou le tétrachlorcéthane est utilisé comme hydrocarbure halogène. 14. Procédé suivant l'une des revendications 7 à-13, caractérisé en ce que la transformation du groupe chlorométhylë en le groupe cyanométhyle est effectuée avec un cyanure de métal alcalin en présence d'un solvant aprotique. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le di'méthylsulfoxyde ou le NylT-diméthylformamide est utilisé comme solvant aprotique, 16. Procédé suivant l'une des revendications 7 à 15, caractérisé en ce que la condensation est' effectuée par traitement thermique ou par traitement avec un agent de condensation. 17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le métatoluènesulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)- 20 carbodiimide est utilisé comme agent de condensation. 18. Procédé suivant l'une des revendications 7 à 17, caractérisé en ce que l'atome d'azote est substitué avec un groupe 5 alcoyle comme radical R . 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce 25 que le groupe méthyle ou le groupe éthyle est utilisé comme groupe alcoyle inférieur. 20. A titre de produits industriels nou^p.aux convenant notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 7 à 19, les composés de la formule générale 10 15 BAD ORIGINAL 71 30113 2102366 0ho) . 2'nv ch2ci b. ffi-X 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou, pria ensemble ., un groupe méthylènedioxy ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, carboxy, aryle ou aryle substitué .par un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle ; n désigne ,1 oa 2 ; et X est un groupe protecteur approprié, et leurs sels d'addition d'acide. 10 21. A titre de produits industriels nou^paux convenant no tamment dans lin procédé de préparation selon/des revendications 7 à 19, les composés de la formule générale R HH-x 15 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou, pris ensemble , un groupe méthylènedioxy ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, carboxy, aryle ou aryle substitué par un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle ; n désigne ?1 30113 54 2102366 1 ou 2 ; et X est un groupe protecteur approprié, et leurs sels d'addition d'acide. 22. A titre de produits industriels nouveaux convenant no- lrune tamment dans un procédé de préparation selon/des revendications 5 7 à 19, les composés de la formule générale R (ch2)n . . r" CH^COOSt Nïï-X 10 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur ou: alcoxy inférieur, ou pris ensemble, un groupe méthylènedioxy ; R^" représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, carboxy, aryle ou aryle substitué par un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle ; n désigne 1 ou 2 ; et X est un groupe protecteur approprié, et leurs sels d'addition d'acide. 15 23. A titre de produits industriels nouv^fiux^ convenant no tamment dans un procédé de préparation selon /dss revendications 7 à 19, les composés de la formule générale 20 R" R •ch2-cûoh îh_x 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment vin groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, un groupe méthylènedioxy ; R^ représente un 71 30113 55 2102366 atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, carboxy, aryle ou aryle substitué par un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle ; n désigne 1 ou 2 ; et X est un groupe protecteur approprié, et leurs sels d'addition d'acide. 24. A titre de produits industriels nou^aux, convenant notamment dans un procédé de préparation selon/des revendications . 7 à 19, les composés de la formule générale R" H (CH2)n CH2C00H ÏÏHR 10 15 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou, pris ensemble, un groupe méthylènedioxy j R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, carboxy, aryle ou aryle substitué par un membre choisi dans le groupe cônsistant en un atome cl'halcgène, un groupe al- . coyle inférieur, nitro ou trifluorométhyle ; R1^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou benzyle ; et n désigne 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acide. 20 25. A titre de produit industriel nouveau, convenant notamment - 1 Xrune ' dans un procédé de préparation-selon/des revendications 7 à 19, le 4,5-méthylènedioxy-l,2-benzènediacétonitrile. d'une 26. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 7 à 19. l'une 25 27. A titre de médicaments nouveaux, les composés selor/ des BAO ORIOINW- TV 30113 56 2102366 revendications 1 à 6. 28. Compositions ayant une action analgésique, anorexique et anti-oedème^p^rjictérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/des revendications 1 à 6 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 29. Compositions suivant la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 50. Compositions suivant la revendication 29, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 51. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action analgésique, anorexique et anti-oedème caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 est mélangé en tant que substance active avec des supports solides ou' liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 52. Utilisation des composés suivant l'une des revendications 1 à 6 comme agents analgésiques, anorexiques.et anti-oedème. BAD QRlQtf^