Brevet FR2070150A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques, et,plus particulièrement, des indolo/_l,2-ç/quinazolines 6-substituées, des compositions pharmaceutiques les renfermant ainsi que des formes d'administration thérapeutique, et un procédé pour préparer lesdits composés. 5 L'invention concerne, en particulier, les indolo/1,2-ç/quinazolines 6-substituées ayant la formule générale suivante (i) : 10 R 1 dans laquelle R est choisi parmi les radicaux pyrrolidino, morpholino, 4-méthyl-15 pipérazino, 4-phénylpipérazino, l-acétylpipérldyle-4, pipéridino, 4-phényl-pipéridino,et 3-pyrrolino, dans lequel le radical phényle est choisi parmi un radical phényle non substitué et un radical phényle monosubstitué, dans lequel le monosubstituant est choisi parmi les. radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène de poids atomique 20 inférieur à 80; R''" est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogè.ne de poids atomique inférieur à 80; n est choisi égal à 0 ou égal à 1; ladite formule s'appliquant également aux sels d'addition d'acides, notamment phar-maceutiquement acceptables desdits composés, 25 On peut préparer les composés de formule I selon le schéma réac tionne 1 suivant : on fait réagir une indoloA,2-ç/quinazoline de départ, de formule générale suivante (II) : 30 35 XCH, 2 70 38026 2 2070150 10 15 20 dans laquelle R est défini comme spécifié au sujet de la: formule I précitée et X est un atome d'halogène, selon une réaction de déplacement d'halogène, courante, avec une aminé hétérocyclique de formule générale suivante (III) : RH dans laquelle R représente le reste amino hétérocyclique de la molécule que l'on désire introduire dans la chaîne méthylique en position 6 du noyau indolo/l,2-ç/quinazoline, en libérant un hydracide- halogéné. Un autre mode de mise en oeuvre-du procédé de préparation des composés de l'invention (i) comprend les stades de la mise en réaction d'un composé de formule générale-suivante (IV) : dans laquelle R est défini comme spécifié ci-dessus à propos de la formule I, avec un halogénure d'acyle de formule générale suivante (V) : 25 30 35 RCOX • dans laquelle R est- le reste amino hétérocyclique de la molécule que l'on désire introduire en position 6 du noyau indolo/l,2-ç/quinazolin.e. On mentionne comme mode opératoire général de la réaction de déplacement d'halogène entre un composé de formule II et un composé de formule III, le mode opératoire suivant : on agite un mélange de la 6-halogénomëthylindolo/l,2-ç/quinazoline (II), de 1'aminé hétérocyclique (III) et d'un carbonate de métal alcalin, dans un solvant organique inerte sec, de préférence à la température de reflux du solvant organique choisi, pendant une durée comprise entre environ 6 h et environ 19 h. On peut suivre la réaction par chromatographie sur couche mince et, lorsque la réaction est terminée, on élimine les sels minéraux à partir du mélange réactionnel par lavage de la couche organique 70 38026 3 2070150 avec de l'eau. On sèche la couche organique lavée en utilisant un agent desséchant convenable et on évapore le solvant organique qui abandonne le composé basique (I) désiré, que l'on purifie par cristallisation à partir d'un solvant convenable ou par conversion en un sel d'addition d'acide conve-5 nable que l'on purifie en outre par cristallisation. Dans le mode opératoire général décrit ci-dessus, on emploie couramment 1'aminé hétérocyclique (III) en un excès molaire de 10-100 %. Parmi les carbonates de métaux alcalins que l'on peut utiliser, on préfère le carbonate de potassium. On peut utiliser des solvants organiques variés, tels 10 que le benzène, le toluène et le xylène, en accordant la préférence au toluène. Comme mode opératoire général de la réaction de cyclisation entre un composé de formule IV et un composé de formule V, le mode opératoire suivant est représentatif : 15 on réunit des quantités équimolaires d'un 2-(2-aminophényl)indole (IV) et d'un halogénure d'acyle (V) dans un solvant organique inerte sec et on porte la solution résultante au reflux pendant une durée d'environ 4 h à environ 10 h. A la suite de la période de reflux, on lave le mélange réac-tionnel avec de l'eau, on sépare les couches aqueuse et organique, on sèche 20 la couche organique et on évapore le solvant. On purifie le composé basique (I) résiduel par cristallisation à partir d'un solvant convenable ou on le convertit en un sel d'addition d'acide convenable que l'on purifie en outre par cristallisation. Parmi les solvants organiques que l'on peut utiliser, on préfère le benzène et le chloroforme. 25 En général, on prépare les 6-halogénométhylindolo/_l,2-c/quinazolines (II) de départ en faisant réagir les 2-(2-aminophényl)indoles (IV) avec un halogénure d'halogéno-acétyle dans un solvant inerte sec, tel que, par exemple, le chloroforme. Sous l'influence du milieu acide engendré par l'hydracide halogéné qui se forme, le 2-(2-halogéno-acétamidophényl)indole intermédiaire 30 se cyclise spontanément en une 6-halogénométhylindolo_/l,2-_c/quinazoline (II). On prépare les 2-(2-aminophényl)indoles (IV) par des modes opératoires connus dans la technique. Dans la définition des termes et expressions utilisés dans la description de l'invention, l'expression "alkyle inférieur" désigne les groupes 35 ayant 1 à 8 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, amyle, hexyle, heptyle, octyle et analogues. L'expression "alkoxy inférieur" a la formule -0-alkyle inférieur. 70 38026 4 2070150 Lorsqu'on se réfère à un atome d'halogène, dans le cadre de l'inven-" tion, il s'agit,de préférence, sans nécessité toutefois, d'un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80. Le terme "phényle" désigne le radical phényle non substitué et les 5 radicaux phényle monosubstitués. Parmi les radicaux phényle monosubstitués convenables, on peut mentionner les radicaux phényle substitués par tout radical qui n'est pas réactif ou qui n'intervient pas d'une autre manière dans les conditions de réaction, tel qu'alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène. Les substituants alkyle inférieur 10 et alkoxy inférieur ont, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes linéaires ou ramifiées. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides des bases définies ci-dessus avec les acides organiques et minéraux non toxiques. On peut aisément préparer lesdits sels par des méthodes connues dans 15 la technique. Lorsque les composés sont destinés à être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés ou pour toute autre application non pharmaceutique, la toxicité du sel ou son absence de toxicité, au contraire, est sans importance. Lorsque les composés sont destinés à être utilisés comme produits pharmaceutiques, on les utilise de la manière 20 la plus convenable' sous la forme de sels d'addition d'acides non toxiques. Les sels toxiques comme les sels non toxiques sont tous compris dans le cadre de l'invention. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides non toxiques préférés sont les acides qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels dont les anions sont 25 relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme aux doses thérapeutiques des sels, de sorte que les propriétés physiologiques favorables inhérentes aux bases libres ne soient pas altérées par des effets secondaires qui seraient attribuables aux anions. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide organique 30 ou minéral dans un solvant miscible avec l'eau, tel que l'éthanol ou l'iso-propanol, avec isolement du sel par concentration et refroidissement, ou encore on fait réagir la base avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible avec l'eau, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, en séparant directement le sel désiré. Des exemples desdits sels organiques 35 sont ceux qui sont formés avec l'acide maléique, fumarique, benzoîque, ascorbique, pamoique, succinique, méthanesulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, lactique, malique, citraconique, itaconique, hexamique, 70 38026 5 2070150 p-aminobenzoîque, glutamique, stéarique et analogues. Des exemples desdits sels minéraux sont ceux qui sont formés avec l'acide chlorhydrique, brom-hydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. Les composés de l'invention ont des propriétés pharmacologiques 5 utiles. Ils se sont avérés utiles pour l'administration aux animaux de laboratoire dans l'étude de leur comportement et dans l'étude des effets de médicaments sur le système nerveux central. On a trouvé, dans le cadre de l'invention, que les composés de formule I sont particulièrement utiles comme sédatifs. Ils sont actifs chez la souris aux doses intrapéritonéales 10 de 2-100 mg/kg lorsqu'on évalue leur activité par les protocoles d'essai types dans lesquels on administre un composé aux animaux pour observer ses effets sur leur comportement. Par suite, selon un objet de l'invention, on propose de nouvelles indolo/l,2-ç/quinazolines qui sont utiles comme sédatifs. Un objet supplé-15 mentaire de l'invention consiste en un procédé pour la préparation des nouvelles indolo/l,2-ç/quinazolines précitées. D'autres objets apparaîtront ci-après aux spécialistes. On décrit ci-après, en premier lieu,des exemples de préparation des intermédiaires utilisés pour l'accès aux nouveaux composés de l'invention. 20 PREPARATION 1 2-(2-aminophénvl)indole On agite un mélange de 150,0 g (0,67 mole) de la phénylhydrazone de 2-aminoacétophénone et de 500,0 g d'acide polyphosphorique sur un bain 25 de vapeur jusqu'à ce qu'apparaisse un changement de coloration du jaune au brun. On refroidit le mélange agité dans un bain de glace tandis qu'une réaction exothermique se produit, avec élévation de la température de pot jusqu'à 125°C. On ajoute un excès d'eau froide au mélange réactionnel refroidi pour décomposer l'excès d'acide polyphosphorique. On filtre le mé-30 lange et on agite le résidu solide avec une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution basique avec de l'éther et on sèche et on concentre les extraits éthériques combinés. On recristallise le résidu solide à partir de méthanol et l'on obtient 75 g (54 %) de produit fondant à 153-154°C. Analyse : 35 Calculé pour ^4^12^2 ' ^ 13,45 Trouvé : N 13,32. 70 38026 6 2070-150 PREPARATION 2 2- ( 21- amino- 5- chlorophény 1 ) indo le On agite et on chauffe à 125-130°C un mélange de 2,0 g (0,039 mole) de la phénylhydrazone de 2-amino-5-chloracétophénone et de. 50,0 g d'acide 5 polyphosphorique. A ce moment, une réaction exothermique se produit en élevant la température à 150°C. On agite le mélange en maintenant la température entre 140-150°C pendant 10 mn. On refroidit le mélange et on y ajoute un excès d'eau. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on le partage entre de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'éther. On sèche et on 10 concentre la couche éthérique. On recristallise l'indole, qui pèse 7,9 g (rendement 85 %), à partir de chloroforme et il fond à 102-105°C. Analyse : Calculé pour C^H^IN : C 69,28 ; S 4,57 ; N 11,54 15 Trouvé : C 68,91 ; H 4,51 ; N 11,46. PREPARATION 3 2-(2-amino-5-bromophénvl)indole On chauffe à environ 100°C un mélange de 6,5 g (0,021 mole) de la 20 phénylhydrazone de 2-amino-5-bromacétophénone et de 20 g d'acide polyphosphorique, et, à ce moment, il se produit une réaction exothermique qui élève la température de pot à 130°C. On maintient la température à 130°C pendant 10 mn. On refroidit le mélange à environ 90°C et on y ajoute un excès d'eau. On filtre le mélange et on dissout le solide recueilli dans l'éthanol, puis 25 on rend la solution basique. On extrait le produit insoluble dans la base avec du chloroforme et on sèche et concentre les extraits combinés. On recristallise le résidu à partir d'éthanol et on obtient 3,5 g (rendement 60 %) de produit qui fond à 137-140°C. 30 Analyse : Calculé pour ^^4^11^r^2 ^ ' H 3,86 ; N 9,76 Trouvé : C 58,73 ; H 3,92 ; N 9,59. En utilisant des modes opératoires analogues à ceux des préparations 1 à 3, précitées, on prépare les 2-(2-amino-5-substitué~phényl)indoles sui-35 vants : on prépare le 2-(2-amino-5-méthoxyphényl)indole en faisant réagir la phénylhydrazone de 2-amino-5-méthoxyacétophénone et l'acide polyphosphorique; 70 38026 7 2070150 on prépare le 2-(2-amino-5-trifluorométTiylphényl)indole en faisant réagir la phénylhydrazone de 2-amino-5-trifluorométhylacétophénone et l'acide polyphosphorique; on prépare le 2-(2-amino-5-méthylphényl)indole en faisant réagir la phénylhydrazone de 2-amino-5-méthylacétophénone et l'acide polyphosphorique; et on prépare le 2-(2-amino-5-éthylphényl)indole en faisant réagir la phénylhydrazone de 2-amino-5-éthylacétophénone et l'acide polyphosphorique. PREPARATION 4 6-chlorométhvlindolo/l,2-clouinazoline On ajoute goutte à goutte une solution de 1,1 g (0,01 mole) de chlorure de chloracétyle dans 25 ml de chloroforme à une solution agitée de 2,1 g (0,01 mole) de 2-(2-aminophényl)indole. Un solide orange précipite à partir du mélange réactionnel et on le recueille par filtration. On cristallise le solide brut à partir d'éthanol. Le produit, obtenu sous forme d'aiguilles jaunes, fond à 186-188°C et pèse 2,4 g (rendement 88 %). Analyse : Calculé pour C.-Hn..C1N : C 72,05 ; H 4,16 ; N 10,50 lb II 2 Trouvé : C 71,88 ; H 4,17 ; N 10,27. PREPARATION 5 2-chloro-6-chlorométhylindolo/1,2-ç/ quinazoline A une solution agitée chaude de 2,0 g (0,008 mole) de 2-(2-amino-5-chlorophényl)indole et de 50 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 1,0 g (0,009 mole) de chlorure de chloracétyle. On poursuit l'agitation pendant 15 mn, on recueille par filtration la substance solide et on la recristallise à partir d'éthanol à 95 %. Le produit fond à 213-214°C et pèse 1,3 g. Analyse : Calculé pour C,,H Cl N : C 63,80 ; H 3,35 ; N 9,30 lO 1U Z Z Trouvé : C 63,71 ; H 3,29 ; N 9,19 En utilisant les modes opératoires des préparations 4 et 5, précitées, on prépare les 6-halogénométhylindolo/l,2-ç/quinazolines 2-substituées suivantes en faisant réagir un 2-(2-amino-5-substitué-phényl)indole avec un halogénure d'halogénoacétyle :2-bromo-6-halogénométhylindolo/l,2-ç/quinazoline, 70 38026 8 2070150 2-méthoxy-6-halogénométhylindolo/l,2-ç/quinazoline, 2-trifluorométhyl-6-halogénométhylindolo/l,2-ç/quinazoline, 2-méthyl-6-halogénométhylindolo-]_1,2-clquinazoline et 2-éthyl-6-halogénométhylindolo_/l, 2-ç/quinazoline. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention avec 5 plus de détails sans toutefois la limiter dans son cadr.e et son esprit. EXEMPLE 1 6-pyrrolidinométhvlindolo/l,2-c/quinazoline On porte au reflux pendant 16 h un mélange agité de 8,0 g (0,030 mole) 10 de 6-chlorométhylindolo/_l,2-ç/quinazoline, 2,9 g de (0,040 mole) de pyrro-lidine, 15 g de carbonate de potassium et 125 ml de toluène. On ajoute environ 100 ml d'eau au mélange réactionnel refroidi. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On soumet l'huile résiduelle, qui cristallise au refroidissement, à 15 une recristallisation à partir d'éther isopropylique en obtenant 5,5 g (rendement 60 %) de produit fondant à 122-125°C. On élève le point de fusion à 124-125°C par une seconde cristallisation en utilisant le même solvant. Analyse : 20 Calculé pour C2()HigN3 : C 79,70 ; H 6,35 ; N 13,94 Trouvé : C 79,65 ; H-6,43 ; N 13,94. . EXEMPLE 2 6-morpholinométhylindolo/l,2-c/quinazoline 25 On porte au reflux pendant 16 h un mélange agité de 5,4 g, (0,020 mole) de 6-chlorométhylindolo/_l,2-ç/quinazoline, 2,3 g (0,027 mole) de morpholine, 1,0 g de carbonate de potassium et 85 ml de toluène. La chromatographie sur couche mince indique que la réaction n'est pas complète et l'on ajoute 10 g de morpholine. On porte au reflux le mélange pendant 3 h supplémentaires, 30 on le refroidit et on le traite avec 100 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On recristallise l'huile résiduelle, qui cristallise au refroidissement, à partir d'un mélange de benzène-éther isopropylique en obtenant 3,8 g (rendement 60 %) de produit qui fond à 188-190°C. 35 Analyse : Calculé pour : C 75,69 ; H 6,03 ; N 13,24 Trouvé : C 75,92 ; H 5,83 ; N 12,98. 70 38026 9 2070150 EXEMPLE 3 6-(4-mé thylpip éraz inométhvl)indolo/1,2-clquinazoline On porte au reflux pendant 6 h un mélange agité de 5,5 g (0,021 mole) de 6-chlorométhylindoloA, 2-ç/quinazoline, 2,5 g (0,025 mole) de 4-méthyl-5 pipérazine, 10 g de carbonate de potassium et 75 ml de toluène, on le refroidit et on le traite avec 100 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau froide, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre. On recristallise le résidu cristallisé jaune clair à partir d'un mélange d'éther isopropylique-isooctane. Le produit pèse 3,5 g (rendement 10 51 7») et fond à 144-145°C. Analyse : Calculé pour ^£1^22^4 * ^ 76,33 ; H 6,72 Trouvé : C 76,58 ; H 6,92. 15 EXEMPLE 4 6-(4-phénvlpipérazinométhy1)indolo/l,2- ç/ quinazoline On agite et on porte au reflux pendant 16 h un mélange de 4,5 g (0,017 mole) de 6-chlorométhylindoloA,2-ç/quinazoline, 5,5 g (0,034 mole) 20 de 4-phénylpipérazine, 10 g de carbonate de potassium et 100 ml de toluène sec. On traite le mélange avec de l'eau et on filtre le solide qui précipite à partir du mélange réactionnel, puis on le recristallise à partir de benzène. Le produit pèse 4,3 g (rendement 65 7o) et fond à 224-226°C. 25 Analyse : Calculé pour C-JI N. : C 79,56 ; H 6,16-; N 14,27 l.D 24- 4- Trouvé : C 79,82 ; H 6,15 ; N 14,02. EXEMPLE 5 30 6-(1-acétvlpipéridvl-4)indolo/1,2-c/quinazoline On porte au reflux pendant 8 h un mélange de 5,0 g (0,024 mole) de 2-(2-aminophényl)indole et de 4,55 g (0,024 mole) de chlorure de 1-acétyl-isonipécotyle dans 100 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute un excès d'eau. On rend basique le mélange et on extrait la 35 couche aqueuse avec du benzène. On sèche les extraits benzéniques sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre. On cristallise le solide résiduel à partir de méthanol en obtenant 4,5 g (55 %) de produit qui fond à 243-247°C. 70 38026 11 2070150 On peut préparer des compositions utiles contenant au moins l'un des composés de l'invention en association avec un véhicule ou un excipient pharmaceutique convenable, en recourant à la technologie et aux modes opératoires-courants. Ainsi, on peut présenter lesdits composés sous une forme 5 convenable en vue de leur administration par voie orale ou parentérale. Par exemple, les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent être solides ou liquides, et elles peuvent prendre la forme de capsules, comprimés, dragées et suspensions, lesdites compositions comprenant les véhicules ou excipients couramment utilisés dans la technique pharmaceu-10 tique. Les excipients convenables pour la réalisation des comprimés comprennent le lactose, les amidons de pomme de terre et de maïs, le talc, la gélatine, les acides stéarique et silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone. Pour l'administration par voie parentérale, le véhicule ou l'exci-15 pient peut être un liquide stérile, acceptable par voie parentérale, par exemple, l'eau ou une huile acceptable"par voie parentérale, par exeiriple l'huile d'arachide, qui est renfermé dans des ampoules. D'une manière avantageuse, on peut effectuer la formulation des compositions en tant que doses unitaires, chaque unité étant adaptée à l'ap-20 port d'une dose fixée d'ingrédients actifs. Les comprimés, les capsules, les dragées et les ampoules sont des exemples de formes préférées de doses unitaires selon l'invention. Bien que des petites quantités de substances 4 actives selon l'invention soient efficaces dans le cas d'une thérapie mineure ou dans le cas de l'administration aux sujets ayant un poids du corps 25 relativement faible, les doses unitaires sont, en général, de 5 mg au minimum, et, de préférence, de 25, 50 ou 100 mg ou même davantage, selon le degré d'urgence de l'état et le résultat particulier désiré. Une valeur de 5 à 50 mg paraît être optimale par dose unitaire tandis que des intervalles de valeurs courantes plus étendus paraissent être de 1 à 500 mg par dose 30 unitaire. S'il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, à savoir que si l'on désire obtenir une dose administrée convenable compatible avec la forme d'administration employée, on peut administrer plusieurs doses unitaires à peu près en même temps. On indique ci-après des exemples de compositions réalisées selon 35 l'invention. 70 38026 10 2070150 Analyse : Calculé pour C 2H N 0 : C 76,94 ; H 6,16 ; N 12,24 Trouvé : C 76,47 ; H 6,11 ; N 12,15, En utilisant les modes opératoires des exemples 1. à 5, on prépare 5 les indolo/l,2-ç/quinazoUnes 6-substituées suivantes à partir des substances indiquées : on prépare la 2-chloro-6-pipéridinométhylindolo/l,2-ç/quinazoline en faisant réagir la 2-chloro-6-chlorométhylindolo/l,2-ç/quinazoline avec la pipéridine; 10 on prépare la 2-trifluorométhyl-6-morpholinométhylindolo/l,2-ç/- quinazoline en faisant réagir la 2-trifluorométhyl-6-chlorométhylindolo-/l,2-ç/quinazoline avec la morpholine; on prépare la 2-méthyl-6-/4-(p-tolyl)pipérazinométhyl/indoloJ/l,2-ç/-quinazoline en faisant réagir la 2-méthy1-6-chlorométhylindolo/l,2-ç/quina-15 zoline avec la 4-(p-tolyl)pipérazine; on prépare la 2-bromo-6-(3-pyrrolin-l-ylméthyl)indolo/.l,2-ç/quinazoline en faisant réagir la 2-bromo-6-chlorométhylindolo/l,2-ç/quinazoline avec la 3-pyrroline; on prépare la 2-chloro-6-(4-méthylpipérazinométhyl)indolo/l,2-ç/-20 quinazoline en faisant réagir la 2-chloro-6-chlorométhylindolo/.l,2-ç/quinazoline avec la 4-méthylpipérazine; on prépare la 2-trifluorométhyl-6-/4-(3-trifluorométhylphényl)-pipérazinométhyl/indolo/_l,2-ç/quinazoline en faisant réagir la 2-trifluoro-méthyl-6-chlorométhylindolo/l,2-ç/quinazoline avec la 4-(3-trifluorométhyl-25 phényl)pipérazine; on prépare la 2-méthoxy-6-/4-(p-anisyl)pipéridinométhyl/indolo-Jl,2-ç/quinazoline en faisant réagir la 2-méthoxy-6-chlorométhylindolo/l,2-ç/-quinazoline avec la 4-(p-anisyl)pipéridine; on prépare la 2-chloro-6-/4-(4-chlorophényl)pipérazinométhyl/indolo-30 /l,2-ç/quinazoline en faisant réagir la 2-chloro-6-chlorométhylindolo/l,2-ç/-quinazoline avec la 4-(4-chlorophényl)pipérazine; et on prépare la 2-éthy1-6-/4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridinométhyl/-indolo/1,2-ç/quinazoline en faisant réagir la 2-éthyl-6-chlorométhylindolo-/l,2-ç/quinazoline avec la 4-(3-trifluorométhylphényl)pipéridine. 35 On indique ci-après des exemples de formulations et de modes d'ad ministration des composés de l'invention. 70 38026 12 2070150 10 25 1 - Capsules On prépare des capsules à 5, 25 et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Pour des quantités plus grandes d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose. Mélange type pour encapsulation Par capsule, mg - Ingrédient actif 5,0 Lactose 296,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 mg 2 - Comprimés On indique comme suit une formulation type de comprimé contenant 15 5 mg d'ingrédient actif par comprimé. On peut utiliser la formulation pour d'autres quantités d'ingrédient actif en réglant le poids du phosphate di-calcique. Par comprimé, mg 1. Ingrédient actif 5,0 20 2. Amidon de maïs 13,6 3. Amidon de maîs (pâte) 3,4 4. Lactose 79,2 5. Phosphate dicalcique 68,2 6. Stéarate de calcium 0,9 Total 170,3 mg On mélange uniformément les ingrédients 1, 2, 4 et 5. On prépare l'ingrédient 3 en tant que pâte à 10 % dans l'eau. On granule le mélange avec 30 la pâte d'amidon et on fait passer la masse'humide à travers un tamis de 2,38 mm de côté d'ouverture. On sèche le produit de granulation humide et on le fait passer par un tamis de 1,68 mm de côté d'ouverture. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on les comprime. Des formulations supplémentaires de comprimés contenant, de préfé- • 35 rence, une dose plus élevée d'ingrédient actif sont conformes à la formulation suivante : 70 38026 13 2070150 10 20 Comprimé à 50 mg Ingrédients Par comprimé, mg Ingrédient actif 50,0 Lactose 90,0 Amidon de milo 20,0 Amidon de maïs 38,0 Stéarate de calcium 2,0 Total 200,0 mg On mélange uniformément l'ingrédient acitf, le lactose, les amidons et le phosphate dicalcique, lorsqu'il est présent. On granule ensuite le mélange en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. On fait passer les granulés humides à travers un tamis de 2,38 mm de côté d'ouverture et 15 on les sèche à 60-71°C environ pendant une nuit. On fait passer les granulés secs à travers un tamis de 2 mm de côté d'ouverture, on les mélange avec la quantité convenable de stéarate de calcium et on convertit ensuite les granulés lubrifiés en comprimés sur une presse convenant à la transformation en comprimés. 3 - Préparation injectable-solution stérile à 2 % 3 Par cm Ingrédient actif 20 mg Agent de conservation, par exemple, chlorobutanol 0,5 7° en poids/volume 25 Eau pour injection q.s.p. On prépare la solution, on la clarifie par filtration, on en remplit des flacons que l'on scelle et que l'on traite à l'autoclave. 70 38026 14 2070150 REVENDICATIONS 1. A titre de composés industriels nouveaux, les indolo_/l32-c/ quinazolines 6-substituées sous forme de bases libres» ayant la formule générale suivante : 5 1 10 dans laquelle R représente un radical pyrrolidino, morpholino, 4~méthylpipéra~ zino, 4=phénylpipérazino, l~acétylpipéridyle-4, pipéridino, 4~phënylpipéridino et 3-pyrrolino, dans lequel le groupe phényle est un radical phényle non 15 substitué et phényle monosubstitué, ledit mono substituant étant choisi parmi un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle et un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80; n est choisi égal à 0 et 1; 20 et les sels d'addition d'acides, notamment non toxiques desdits composés. 2. La 6-(4-méthylpipérazinométhyl)indolo_/l,2~c/quinazoline. 3„ La 6-(4-phénylpipérazinométhyl)indolo/l,2-c/quinazoline. 4. La 6-pyrrolidinométhylindolo_/l , 2-c/quinazoline. 5. La 6=morpholinométhylindolo _/ls 2-c/quinazoline,, 25 6. La 6-(l-acétylpipérid =4~yl) indolo/1, 2-c/quinazoline. 7. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule comportant les symboles R, R et n, tels que définis dans ladite revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les stades suivants selon lesquels : 30 (1) on fait réagir une 2°= R^-6~halogénométhy 1 indoloAL,2-=c7 quinazoline avec un composé hétérocyclique contenant de l'azote dans lequel R et R sont définis comme spécifié ci-dessus et n est égal à 1, et (2) on fait réagir un 2=(2-aminophényl)indole avec un halogé= nure d'acyle hétérocyclique contenant de l'azote en obtenant une indolo/1,2~c/ 35 quinazoline 6=substituée dans laquelle R et R sont définis comme spécifié ci-dessus et n est égal à 0. 70 38026 15 2070150 8. Compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs composés actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association avec un véhicule pharmaceutique convenable. 9. Formes pharmaceutiques en vue de l'administration des compositions 5 selon la revendication 83 par voie orale ou parentérale, notamment;, comprimés,, capsules, dragées, suspensions injectables et analogues, contenant notamment d'environ 1 à 500 mg de composé actif. A