Brevet FR2091984A1 — publié le 19720121

i 2091984 La présente invention concerne une nouvelle famille de produits dérivés du dibenzo (a,d) cycloheptène, de formule générale (I). tu 10 15 20 Dans la formule générale (I), et dans ce qui suit, - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle à bas poids moléculaire (I à 4C), un groupe alcoy-loxy à bas poids moléculaire (1 à 4C), un groupe trifluorométhyle ou un groupe dialcoylsulfamoyle - A représente un atome de carbone substitué par un groupement contenant le cycle quinuclidine et défini comme suit : ou En d'autres termes, le cycle quinuclidine est relié à l'atome de carbone en - 5 du cycle dibenzo (a,d) cycloheptène, 25 soit directement par une liaison saturée ou éthylénique, soit par 11 intermédiaire d'une chaîne hydrocarbonée saturée ou éthylénique la double liaison éventuelle étant obligatoirement située sur le carbone en 5 du tricycle. Dans l'un et l'autre cas, la position de la substitution 30 sur le cycle quinuclidine et le nombre x d'atomes de carbone séparant le tricycle du cycle quinuclidine sont tels que le nombre ri d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote de la quinuclidine de l'atome de carbone du tricycle soit égal à 2 ou 3, les produits « pour lesquels simultanément x = 0 et n = 3 étant exclus. 35 L'invention vise ces composés eux-mêmes, leurs sels, 71 06898 2 2091984 leurs dérivés ammonium quaternaire, leurs préparations ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant, à l'état de base, de sels ou de dérivés ammonium quaternaire. Ces composés possèdent d'intéressantes propriétés qui les 5 rendent utiles notammerfc comme antihistaminiques, anticholiner- giques et comme médicaments du système nerveux central, neuroleptique, tranquillisants et/ou antidépresseurs. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être préparés par l'une des méthodes suivantes : 10 METHODE I Applicable à la préparation des produits de formule (I) comportant une liaison éthylénicrue branchée en -5 sur le tricycle„ Selon cette méthode, on soumet à une réaction de deshydra-15 tation, suivant le cas, soit des alcools de formule générale (II), soit des alcools de formule générale (III), x étant, dans ces formules et dans ce qui suit, défini comme ci-dessus. 20 25 H0~CH-(CHJ — 2'x-l (II) (XII) Pour effectuer la déshydratation requise par ce procédé, on opère par chauffage en présence d'un agent usuel de déshydratation tel que le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique ou le chlorure de thionyle. Pour la déshydratation des alcools de 30 formule générale (II), il suffit généralement d'employer un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide méthanesuifonique, éventuellement au sein de 1 acide acétique, de l'éthanol ou de l'eau. Ces alcools peuvent être introduits dans le milieu déshy-35 dratant à l'état de base mais la conversion préalable en sels 71 06898 3 2091984 10 15 20 25 (tels que chlorhydrates) est préférable dans certains cas. Lorsque R ne désigne pas un atome d'hydrogène, les composés éthyléniques obtenus sont généralement constitués parun mélange d'isomères géométriques. Les isomères peuvent être séparés par chromatographie ou par recristâllisations fractionnées des bases ou de sels appropriés. Les alcools de formule (III sont des produits nouveaux et selon l'invention peuvent être préparés, lorsque le nombre d'atomes n séparant l'atome d'azote de la quinuclidine de l'atome de carbone en -5 du tricycle est égal à 3 par action sur une cétone tricyclique de formule (IV) d'un dérivé organométallique tel qu'un réactif de Grignard de formule (V), selon le schéma suivant : ^^C^-Mg-X —»(II) 30 (T7) (V) -X désignant un atome d'halogène et x étant défini comme ci- desaus pour n = 3. Il a été constaté que les réactifs de Grignard répondant à la formule (V) peuvent être avantageusement préparés par action du magnésium sur les halogénures correspondants, au sein d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexaméthylphosphotriamide, en présence de bromure d'éthylmagnésium. La condensation du réactif de Grignard ainsi obtenue sur la cétone de formule (IV) est généralement effectuée à température ambiante ou à température peu élevée, au sein du mélange de solvants mentionné ci-dessus. L'hydrolyse du dérivé magnésien formé doit être effectuée au bain de glace, en milieu faiblement acide ou à pH = 7-8. Un autre procédé de préparation des alcools de formule (II), utilisable même si n est inférieur à 3, consiste à condenser un ester de formule générale (VI)./Sur un réactif d= Grignard de formule générale (VII). - X désignant un atome d'halogène, - R' désignant un reste alcoyle à bas poids moléculaire 35 (CH ) -CO -R' + C X £, (VI) MgX -R MgX > (II) (VII) 71 06898 4 2091984 La réaction est généralement effectuée au sein du tétrahydro-furanne au reflux mais peut être également conduite au sein d'autres solvants usuels pour ces condensations. L'hydrolyse du dérivé magnésien formé doit être effectuée au bain de glace, en milieu Faiblement acide ou à pH = 7-8. Les alcools de formule générale (III) sont des produits nouveaux et selon l'invention peuvent être préparés lorsque x est différent de zéro, par réduction des cétones de formule générale (VIII), selon le schéma suivant : (III) (VIII) La réduction peut être effectuée catalytiquement ou au moyen d'un hydrure réducteur, par exemple 1'hydrure d'aluminium et de lithium au sein de l'éther ou du tétrahydrofuranne au reflux. Les alcools de formule (III) ainsi préparés sont généralement constitués par un mélange de diastéréo-isomères qui peuvent être séparés par exemple par recristallisations fractionnées . Les cétones de formule générale (VIII) sont des produits nouveaux et, selon l'invention, peuvent être préparés par condensation sur un dérivé métallique du dibenzo (a,d) cycloheptène (IX) d'un dérivé de la quinuclidine (X), selon le schéma suivant. (OH2)X-1-99-Y (X) (VIII) M ( IX) - M désigne un atome de métal alcalin et Y désigne un atome de chlore ou un reste alcoyloxyle à bas poids moléculaire, par exemple le groupe méthoxy. Les dérivés métalliques de formule générale (IX) peuvent être préparés par action sur l'hydrocarbure correspondant d'un agent de métallation tel que le butyl-lithium dans le tétra- 71 06898 5 2091984 hydrofuranne, le naphtalène-sodium dans le tétrahydrofuranne ou l'amidure de sodium dans un hydrocarbure. La condensation du dérivé métallique ainsi obtenu sur le dérivé quinuclidinique de formule (X) est généralement effectuée à température ambiante 5 ou à température peu élevée au sein d'un solvant inerte, par exemple au sein du solvant utilisé pour la métallation. METHODE 2 Applicable à la préparation des produits de formule (I) ne comportant pas de liaison éthylénique branchée en -5 sur le 10 tricycle. Selon cette méthode on condense un dérivé métallique (IX^ du dibenzo (a,d) cycloheptène préparé comme ci-dessus , surun dérivé de la quinuclidine de formule générale (XI), selon le schéma suivant : 20 ~ M ayant la même signification que ci-dessus et X désignant un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, par exemple un reste arylsulfonyloxyle ou alcoysulfonyloxyle. La condensation est effectuée au sein d'un solvant inerte; on emploie avantageusement à cet effet le solvant 25 au sein duquel a été préparé le dérivé métallique (IX) (Méthode I), généralement à la température d'ébullition de ce solvant. Parmi les dérivés de la quinuclidine de formules (VI), (X) et (XI), nécessaires à la préparation des produits de formule 30 générale (I) selon les méthodes exposées ci-dessus, certains sont connus et peuvent être préparés par les méthodes décrites dans la littérature chimique. Les produits de formule (XII) et (XIII), dans lesquelles X et Y ont même signification que ci-dessus, ne . sont pas connus et peuvent être préparés, selon l'invention, par 35 le procédé suivant. 71 06898 6 2091984 CH —CH„—X 2 2 (XIII) a) Transformation de 1'hydroxyméthyl - 2 quinuclidine (PRELOG et Coll. Ann. 545 (1940), 259) en ester réactif (tel qu'un halogénure 10 ou un ester sulfonique) par application de tout procédé connu permettant de remplacer un groupe hydroxyle par un halogèn^u par un reste d'ester réactif; en particulier, on peut préparer la chlorométhyl -2 quinuclidine selon PRELOG et Coll. - Ann. 545 (1940), 259. 15 b) Action sur le dérivé obtenu d'un cyanure alcalin, dans un solvant inerte à une température variant suivant la nature des esters et la nature du solvant, entre 80 et 100°C. On peut par exemple, faire agir le cyanure de sodium dans le diméthylsuifoxyde à 80°C, sur la chlorométhyl - 2 quinuclidine. 20 c) Transformation du nitrile obtenu en acide par action d'un acide minéral en solution aqueuse. On obtient ainsi, sous forme de sel de produit de formule (XII) dans laquelle Y = OH. Cet acide peut être transformé en chlorure d'acide ou en ester par des procédés connus, on obtient ainsi les produits 25 de formule (XII) dans laquelle -Y = - 0-R^ ( - R désignant un reste alcoyle à bas poids moléculaire) où - Y = -Cl. Les esters réduits par 1'hydrure d'aluminiom et de lithium conduisent à l'alcool de formule (XIII) dans laquelle -X = - 0H qui peut être transformé en halogénure ou en ester sulfonique par 30 des procédés connus. Les nouveaux produits peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels et régénération de la base par traitement des sels en milieu al-35 câlin). 71 06898 7 2091984 Les composés (I) peuvent être transformés en sels d'addition par action d'acides minéraux ou organiques au sein d'un solvant approprié (par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés) et en sels d'ammonium quaternaire par 5 action d'esters minéraux ou organiques, éventuellement dans un solvant, à température ambiante ou par faible chauffage; On illustre ci-après, par un certain nombre d'exemples, la mise en oeuvre de ces procédés, appliqués à la préparation de six des composés selon l'invention, ainsi que certains de 10 leurs sels. EXEMPLE I (Quinuclidinyl - 3) - 5 dihydro - 10,11 5 H - dibenzo (a,d) 20 On agite 18 heures à la température ambiante et sous azote 12,8g de naphtalène dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 2,3 g de sodium.. On introduit ensuite une solution de 19,4g de dihydro 10,11 5H dibenzo (a,d) cyclo-heptène dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite 7 heures à température ambiante. 25 on ajoute ensuite une solution de 13,4 g de phénylsulfonyloxy- 3 quinuclidine dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite encore 20 heures à température ambiante.. On décompose le mélange réactionnel eç- additionnant goutte à goutte 25 ml d'eau puis on élimine le tétrahydrofuranne par. éva-30 poration sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse quatre fois avec 200 ml au total d'éther et on lave la solution éthérée trois fois avec au total 150 ml « d'eau. On extrait trois fois la phase organique avec 105 ml d'acide méthane sulfonique N et deux fois avec 100 ml au total d'eau. 35 Après lavage des extraits acides aqueux par trois fois 100 ml 71 06898 2091984 d'éther, on les alcalinise en refroidissant avec 15 ml d'une lessive de soude 10 N. On extrait l'huile qui relargue trois fois par 300 ml d'éther au total et on lave la phase éthérée cinq fois avec 500 ml au total d'eau. Après séchage de la solution éthérée 5 sur sulfate de magnésium anhydre et élimination du solvant sous pression réduite, on obtient 13,3g d'huile. On solubilise cette huile dans 55 ml d'un mélange en parties égales d'éther et d'acétone et on ajoute 12 ml d'une solution éthanolique d'acide méthane-suif onique 3,75 N. Après refroidissement, on filtre.les cristaux 10 blancs et les lave avec 20 ml d'acétone et trois fois 20 ml d'éther. On obtient ainsi Ilg de méthanesuifonate de (quinuclidinyl -3) - 5 dihydro 10,11 5H - dibenzo (a,d) cycloheptène fondant à 250°C. La phénylsulfonyloxy -3 quinuclidine peut être préparée selon MIKHLINA et Coll. J. Gen. Chem. URSS 30_(1960) 2943. 15 EXEMPLE 2 (Quinuclidinyl - 3) méthyl - 5 dihydro - 10,11 5H dibenzo (a,d) cycloheptène). 25 (a,d) cycloheptène dans 50 ml de xylène anhydre et on ajoute 4,3 ml d'une suspension à 50% d'amidure de sodium dans le xylène. On porte le mélange à ébullition pendant 20 minutes et on additionne en 100 minutes une solution de 8,1 g de chlorométhyl -3 quinuclidine dans 15 ml de xylène. On laisse au reflux pendant 17 heures. 30 Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 200ml d'eau distillée, sous agitation. On décante' et extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'éther que l'on joint à la solution xylénique. Onlave la phase organique trois fois avec 300 ml au total d'eau distillée et on l'extrait avec 100 ml puis 40 ml d'une(solution 35 aqueuse d'acide chlorhydrique N. On lave la solution acide av,ec 71 06898 9 2091984 deux fois 100 ml au total d'éther, on l'alcalinise par 15 ml d'une lessive de soude 10 N et on extrait deux fois avec 200 ml au total d'éther. On lave la solution éthérée trois fois avec 150 ml au total d'eau distillée, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre 5 et on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 14,9g d'une huile blanchâtre. On dissout 12,9 g de cette huile dans 50 ml d'un mélange d'éther et d'acétone (2:1), filtre et traite le filtrat par 9,3 ml d'une solution éthanolique d'acide méthane sulfonique 3,75 N. 10 Après refroidissement, on essore les cristaux, les lave avec 5ml du mélange éther-acétone et trois fois avec 30 ml au total d'éther. On obtient 8g de méthane sulfonate de (quinuclidinyl - 3) méthyl - 5 dihydro 10,11 5 H dibenzo (a,d) cycloheptène fondant à 198°C. 15 GR0B et Coll. Helv. Chem. Acta 37 ( 1954) 1689. EXEMPLE 3 (Quinuclidinyl - 3) carbonyl - 5 dihydro 10,11 5 H - dibenzo (a,d) cycloheptène Sous azote, on introduit 107 ml d'une solution de butyl-lithium à 20-25% dans l'hexane dans 300 ml de tétrahydrofurànne anhydre. On refroidit vers 0°C et on introduit en 45 minutes une 30 solution de 50g de dihydro 10,11 5 H dibenzo (a,d) cycloheptène dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On poursuit l'agitation • pendant 21 heures à la température ambiante. A la solution rouge foncé ainsi obtenue, on additionne, en 30 minutes, une solution de 23g d'éthoxycarbonyl - 3 quinuclidine dans 150 ml de tétrahydro-35 furanne anhydre. Le mélange réactionnel se décolore peu à peu et on La chlorométhyl - 3 quinuclidine peut être préparée selon 20 25 71 06898 2091984 poursuit l'agitation pendant 90 minutes à la température ambiante On ajoute alors goutte à goutte 50 ml d'eau au mélange réaction-nel et on évapore le tétrahydrofuranne et l'hexane sous pression réduite. Au résidu, on ajoute environ 50 ml d'eau et on extrait la phase aqueuse trois fois par 600 ml au total d'éther éthylique On extrait la solution éthérée par 150 puis 50 ml d'une solution aqueuse normale d'acide méthanesulfonique et par deux fois 50 ml d'eau. On alcalinise par 25 ml d'une lessive de soude 10 N, la solution acide et on extrait l'huile relarguée trois fois avec 300 ml au total d'éther éthylique. Après lavage de la phase éthérée par deux fois 20 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Par évaporation de 11éther sous pression réduite, on obtient 22,1 g d'un solide cristallisé jaunâtre. On met les cristaux en suspension dans 100 ml d'éther de pétrole, on filtre et on lave le produit par deux fois 50 ml d'éther de pétrole. On obtient 18,2g de (quinuclidinyl - 3) carbonyl - 5 dihydro 10,11 5 H dibenzo (a,d) cycloheptène fondant à 124°C. Le même composé est obtenu de manière analogue en utilisant le naphtalène-sodium à la place du butyl-lithium comme agent de métallation. L'éthoxycarbony1 - 3 quinuclidine peut être préparé selon MIKHLINA et Coll. Khim. Geteret vsikl. Soedin, Akad. Nauk Lato SSSR 1966,243-9. EXEMPLE 4 Dihydro 10, II^(.(quinuclidinyl - 3) 5H - dibenzo (a,d) cycloheptène - 5 méthanol. A une suspension de 2,6g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml d'éther éthylique, sous azote, on ajoute en 45 71 06898 n 2091984 minutes une solution de 22,8 g de (quinuclidinyl - 3) carbonyl -5 dihydro - 10,11 5 H - dibenzo (a,d) cycloheptène dans un mélange de 170 ml d'éther et 140 ml de tétrahydrofuranne anhydres Ensuite, on porte au reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 0°G, on y ajoute lentement et successivement 3,1 ml d'eau, 2,3 ml de soude 5 N et 10,5 ml d'eau et on agite jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. On filtre et lave leprécipité minéral trois fois par 450 ml au total d'éther éthylique. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre et par évaporation de l'éther sous pression réduite, on obtient 24g d'un produit pâteux que l'on redissout dans 110 ml d'éther. Par refroidissement, on fait cristalliser le mélange des deux diastéréoisomères et l'on obtient 20,4 g de dihydro 10,II OC (quinuclidinyl - 3 ) 5H dibenzo ( a,d) cycloheptène - 5 méthanol fondant aux alentours de 150°C Pour la suite des opérations, il n'est pas nécessaire de procéder à la séparation des deux diastéréoisomères, mais celle-ci peut être effectuée par dissolution fractionnée dans l'éther éthylique. EXEMPLE 5 (Quinuclidinyl - 3) méthylène - 5 dihydro 10,11 5H dibenzo (a,d) cycloheptène. On met en suspension dans 100 ml d'éthanol absolu 20g de dihydro 10,11 (quinuclidinyl - 3) 5H - dibenzo (a,d) cycloheptène - 5 ftléthanol et on ajoute 15 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 10 N. La solution ainsi obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml^ de chloroforme, et on évapore de nouveau à sec. On ajoute ensuite 80 ml de chlorure de thionyle au solide résiduel et on porte la 71 06898 12 2091984 solution pendant 3 heures à ébullition. On élimine le chlorure de thionyle par évapcration sous pression réduite et on reprend le résidu par trois fois 100 ml de chloroforme en évaporant à chaque fois. On dissout le produit 5 résiduel dans 350 ml d'eau et 50 ml d'acide méthanesulfonique N. On lave la phase aqueuse deux fois avec 200 ml au total d'éther éthylique et on l'alcalinise par 20 ml d'une lessive de soude 10 N. On extrait l'huile insoluble deux fois par 400 ml au total d'éther et on lave la solution éthérée trois fois avec 150 ml 10 au total d'eau. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et élimination du solvant souspression réduite, on obtient 17,6 g d'huile que l'on extrait sept fois par 1400 ml au total d'éther de pétrole à la température ambiante. Par évapo-ration de l'éther de pétrole, on obtient 16g d'une huile incolore 15 que l'on redissout dans 40 ml de butanone - 2 et 80 ml d'éther éthylique. On filtre la solution et on y ajoute 25 ml d'une solution d'acide méthanesulfonique3,75 N dans l'éthanol. Après refroidissement deux heures à 0°G, on filtre et on lave les cristaux par trois fois 10 ml d'un mélange butanone - 2 - éther (1/2) et 20 trois fois 20 ml d'éther. On obtient ainsi 11 g de méthane sulfonate de (quinuclidinyl - 3) méthylène - 5 dihydro 10,11 - 5 H - dibenzo (a,d) cycloheptène fondant à 22l°C. Une purification par retour à la base et formation de méthanesulfonate dans les mêmes conditions fournit un 25 produit fondant à 225°C. EXEMPLE 6 (Quinuclidinyl - 3 ) méthyl - 5 dihydro 10,II - 5 H - dibenzo (a,d) cycloheptènol - 5). 35 de tétrahydrofuranne anhydre et un cristal d'iode. On introduit 30 Sous azote, on place 0,48 g de magnésium en copeaux, 20 ml 71 06898 13 209198k ensuite 0,6g de bromure d'éthyle en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on porte le mélange réactionnel à ébullition pendant une heure. Puis on ajoute une solution de 3,2g de chlorométhyl - 3 quinuclidine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on 5 poursuit 1'ébullition pendant une heure, on ajoute 0,5 ml d'hexa-méthylphosphotriamide, enfin on laisse le mélange réactionnel à ébullition pendant 16 heures. On refroidit la solution à 5°C, on y ajoute une solution de 4,16g de dibenzosubérone dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite pendant trois heures à la température ambiante. On ajoute alors 20 ml d'eau et on évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On ajoute à la suspension aqueuse 50 ml d'une solution d'acide méthanesulfonique N et 50 ml d'éther. On décante et on extrait 15 la solution acide par 50 ml d'éther. On alcalinise la solution acide par 5 ml d'une lessive de soude 10 N et on extrait la phase aqueuse par deux fois 50 ml d'éther. La solution éthérée après lavage avec deux fois 10 ml d'eau, séchage sur sulfate de magnésium anhydre et évaporation sous pression réduite, fournit une huile 20 qui, traitée par 10 ml d'éthanol donne 0,16 g de (quinuclidinyl -3) méthyl - 5 dihydro 10,11 5H - dibenzo (a,d) cyclohepténol - 5 fondant à 230°C. Ce produit chauffé à 100°C dans l'acide acétique en présence d'acide méthanesulfonique fournit le méthane-sulfonate de (quinu- 25 clidinyl - 3) méthylène - 5 dihydro - 10 , II 5S -dibenzo (a,d) (a,d) cycloheptène déjà obtenu selon l'exemple 5. EXEMPLE 7 (Quinuclidinyl-2) carbonyl-5 dihydro-10, 11 5H -dibenzo (a,d) 35 71 06898 2091984 On agite à 20°C sous azote 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 100 ml d'une solution à 20% de butyl-lithium dans l'hexane. On ajoute ensuite en une heure une solution de 29,1 g de dihydro-10,11 5H - dibenzo (a,d) cycloheptène dans 100ml de tétrahy-5 drofuranne anhydre. On poursuit l'agitation pendant 22 heures et on ajoute en une heure une solution de 13,8g dVéthoxy carbonyl -2-quinuclidine dans 100 ml d'éther éthylique anhydre. Enfin, on poursuit encore l'agitation pendant une heure. En maintenant la température vers 20°C on ajoute goutte à goutte 125ml d'eau 10 distillée . On évapore les solvants organiques sous pression réduite et on extrait la suspension aqueuse par trois fois 100ml de benzène. Oïl lave la solution benzénique par trois fois 100 ml d'eau', on l'extrait trois fois avec 150 ml au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique N et par trois fois 50 ml d'eau 15 distillée. On lave la solution aqueuse acide par 100 ml de benzène et 100 ml d'éther éthylique. On alcalinise la solution aqueuse acide par 17 ml d'une lessive de soude 10 N et on extrait l'huile qui relargue par trois fois 150 ml de benzène. On lave la phase organique trois fois avec au total 300 ml d'eau, on la sèche sur 20 du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évaporé à sec sous pression réduite. On obtient 23,8g de cristaux blancs fondant à 130°C. On broie les cristaux avec 50 ml d'éther iso-propylique et on place le mélange pendant une heure à 5°C. On filtre et on lave les cristaux par deux fois 10 ml d'éther iso-25 propylique. On obtient 22,5g de (quinuclidinyl-2) carbonyl-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo (a,d)cycloheptène fondant àl32°C. L'éthoxycarbonyl-2-quinuclidine est préparéeselon Braschler et coll. (Helv. Chim. Acta. 1963, 46_ , 2646). EXEMPLE 8 30 Q(.(quinuclidinyl-2) dihydro-10,11 5H- dibenzo (a,d) cyclohepté-nyl-5 méthanol. 71 06898 15 2091984 10 A 6,87 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 470 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à 0°C et sous azote une solution de 60g de (quinuclidinyl-2)carbonyl-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo (a,d) cycloheptène dans 840 ml de tétrahydrofuran-15 ne anhydre. La durée de l'addition est de deux heures, puis on poursuit l'agitation pendant 21 heures à la température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel à 0°C puis on y ajoute lentement et dans l'ordre 8,22 ml d'eau distillée, 6,02 ml d'une solution aqueuse de soude 5 N et 27,83 ml d'eau distillée. On 20 agite encore une heure à la température ambiante, on filtre et on lave l'insoluble minéral par trois fois 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre et par deux fois 40 ml d'éther éthylique. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évaporé à sec sous pression réduite. On 25 reprend le résidu huileux par 140 ml d'éther éthylique et on évapore de nouveau sous pression réduite jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 60 g du mélange deux diastéréo-isomères d'CX(qui-nuclidinyl-2) dihydro-10,11 5H -dibenzo (a,d) cycloheptenyl-5 méthanol. 30 Par chromatographie sur gel de silice (400 g) et élution au chloroforme ( 30 litres) on obtient 25 g d'(X(quinuclidinyl-2) dihydro-10,11 5H -dibenzo (a,d) cycloheptenyl~5 méthanol fondant ■ à 136-138°C. Par recristallisation de 11g de ce produit dans 50 ml d'acétone à 1'ébullition, filtration à chaud, refroidis-35 sement pendant 24 heures à 5°G, filtration et lavage des cris- 7106898 16 2091984 taux par 15 ml d'acétone et trois fois 10 ml d'éther éthylique, on obtient la forme A pure fondant à 142°C. La fraction qui n'a pas été éluée est extraite au moyen de deux fois 150 ml d'acide chlorhydrique N et deux fois 250 ml 5 d'eau distillée. On alcalinise au bain de glace la solution acide par 40 ml d'une lessive de soude 10 N et on extrait la suspension aqueuse par quatre fois 500 ml de chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évaporé à sec sous pression réduite; On obtient 15 g de base brute qui, au sein de l'acétone, fournit 8 g de chlorhydrate. Après deux recristallisations dans l'éthanol absolu, on obtient 4 g de chlorhydrate de la forme B d'alpha (quinuclidinyl-2) dihydro-10,11 5H~dibenzo (a,d) cycloheptenyl-5 méthanol fondant au-dessus de 260°C. 15 EXEMPLE 9 /^(quinuclidinyl-2) méthylène/~5 dihydro-10,11 5H-dibenzo .(a,d) cycloheptène. 20 25 30 35, On met en suspension 6,7 g de la forme A d'alpha-(quinucli-dinyl-2) dihydro-10,11 5H-dibenzo (a,d) cycloheptenyl 5 méthanol dans 140 ml d'éthanol absolu et on ajoute 10 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 6N. On évapore le solvant sous pression réduite et l'on reprend le résidu par trois fois 50 ml de chloroforme et 50 ml d'éther en évaporant sous pression réduite à chaque fois. On-dissout le solide résiduel dans 100 ml de chloroforme, on. refroidit, la solution à 0°C, et on y ajoute goutte à goutte 13 ,5 ml de. chlorure de. thionyle.. Enfin, on porte le mélange. 3 71 06898 17 2091984 heures à 1'ébullition . On évapore à sec sous pression réduite et on reprend le résidu par trois 30 ml de chloroforme puis par deux fois 50 ml d'éther éthylique en évaporant à chaque fois. On redissout le résidu dans 150 ml d'eau distillée, on filtre 5 et on lave la solution aqueuse par trois fois 50 ml d'éther éthylique. On alcalinise par 21 ml de soude N et on extrait l'huile par trois fois 70 ml d'éther éthylique. On lave la solution éthérée par trois fois 30 ml d'eau distillée, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous pression réduite. On 10 obtient 6,2g de base huileuse que l'on redissout dans 20 ml d'étha-nol absolu. On verse cette solution dans une solution chaude de 2,28 g d'acide fumarique dans 23 ml d'éthanol absolu et on place le mélange deux jours au réfrigérateur. 15 d'éthanol absolu et deux fois 10 ml d'éther éthylique, on obtient 7,5g de fumarate acide de £ (quinuclidinyl-2) méthylène/- 5 dihydro - 10,11 5H- dibenzo /_ a,d/ cycloheptène fondant à 223-224°C. Ce même fumarate acide est obtenu par déshydratation de la forme B de l'alpha (quinuclidinyl -2) dihydro -10,11 5H dibenzo 20 /_ a,d/ cycloheptenyl-5 méthanol dans le chloroforme au moyen de chlorure de thionyle. Mais dans ce cas la réaction est plus lente et nécessite 24 Heures de reflux. EXEMPLE 10 (quinuclidinyl-3)-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo / a,d/ cyclo hepte-25 nol -5. Après filtration et lavage des cristaux avec trois fois 8 ml 30 On place sous azote 29,2g de magnésium en copeaux et quel- . ques cristaux d'iode. On ajoute ensuite le cinquième d'une solution 35 de 136g de dibromo-2,2' dibenzyle dans 1000 ml de tétrahydrofuranne 71 06898 18 2091984 anhydre. On agite et on porte le mélange réactionnel à 50°C , température à laquelle s'effectue la formation du magnésien. On retire la source de chaleur et on poursuit l'introduction de la solution du dérivé dibromé de telle façon que le mélange 5 réactionnel reste à ébullition. On laisse ensuite trois heures à ébullition. Toujours à la même température, on introduit en trois heures une solution de 73,2g d'éthoxy carbonyl-3 quinuclidine dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit le mélange à 0°C et on y ajoute lentement 1600 ml d'une solution 10 aqueuse d'acide méthanesulfonique N. On filtre et on lave le magnésium en excès par deux fois 200 ml d'eau et deux fois 200 ml d'éther éthylique. On ajoute au filtrat 600 ml d'éther, on agite et on décante. On lave la solution éthérée par 400 ml d'une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 15 N et par deux fois 300 ml d'eau. Enfin, on lave la solution aqueuse acide par quatre fois 500 ml d'éther éthylique puis on l'alcali-nise en refroidissant au bain de glace par 200 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 19%. On extrait l'huile qui relargue par trois fois 600 ml de chlbroforme et on lave la phase organique 20 par 600 ml d'eau. Après séchage de la solution chloroformique sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 109g d'une huile que l'on redissout dans 200 ml d'acétone. Après refroidissement , filtration et lavage des cris-25 taux, on obtient 19,8g de produit fondant à 240°C. Par dissolution de 10,5g dans 270 ml d'éthanol absolu, filtration à chaud, concentration à 170 ml et refroidissement, on obtient 8g de (quinuclidi-nyl)-3~5 dihydro 10,11 5H-dibenzo (a,d) cycloheptenol -5 fondant à 241°C. 30 Le dibromo—2,2'—dibenzyl peut être préparé selon R.L. Letsinger J.A.C.S., 1955, 77, 5176. EXEMPLE 11 / dihydro-10,11 5H-dibenzo (a,d) cycloheptènylidène -5/-3 quinuclidine . 71 06898 19 2091984 On porte à 100°C, pendant deux heures, une solution de 16g de (quinuclidinyl-3) - 5 dihydro-10,11 5H- dibenzo (a,d) 2o cyclohepténol-5 dans 400 ml d'acide sulfurique 3N. On dilue avec 100 ml d'eau et on refroidit vers 10°C. On alcalinise par 150 ml d'une solution d'ammoniaque à 19% et on extrait l'huile qui relargue par trois fois 200 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique avec 100 ml d'eau, et on la 15 sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et on l'évaporé à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu huileux 250 ml d'éther et on évapore de nouveau sous pression réduite. On obtient 14,8g de produit solide que l'on extrait par trois fois 500 ml d'éther; par évaporation sous pression réduite, on 20 obtient 11,8g de produit brut. Par recristallisation dans 70 ml de cyclohexane à 11 ébullition, on obtient 10g de /_ dihydro-10,11 5H-dibenzo (a,d) cyclohepténylidène-J>/ -3 quinuclidine fondant à 150°C. EXEMPLE 12 25 (quinuclidinvl-3) -5 5H dibenzo / a.d/ cycloheptène 30 On refroidit à 0°C sous azote un mélange de 180 ml de tétra-35 hydrofuranne anhydre et de 100 ml d'une solution à 20% de butyl- 71 06898 20 2091984 lithium dans l'hexane. En maintenant à la même température, on ajoute en une heure une solution de 36,9g de 5 H - dibenzo (a,d) cycloheptène dans 130 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on agite 18 heures à la température ambiante. On additionne ensuite en 5 40 minutes une solution de 25,65 g de phénylsulfonyloxy-3-quinu-clidine dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on poursuit l'agitation trois heures à la température ambiante. On refroidit le mélange à 15° et on y ajoute 50 ml d'eau, on élimine les solvants organiques sous pression réduite, et on ajoute au résidu 10 100 ml d'eau et 500 ml d'éther. On agite, on filtre, et on décante. On extrait la solution aqueuse avec deux fois 200 ml d'éther éthylique. On lave la solution éthérée cinq fois avec au total 500 ml d'eau, on l'extrait avec 400 ml d'une solution d'acide acétique 0,5 N puis deux fois 100 ml d'une solution d'acide acétique N 15 et avec deux fois 150 ml d'eau. On lave la solution aqueuse acide avec trois fois 250 ml d'éther, on 1 alcalinise par 45 ml d'une lessive de soude 10 N et on extrait l'huile surnageante avec trois fois 250 ml d'éther. On lave la solution éthérée avec quatre fois 150 ml d'eau, on 20 la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évaporé à sec. On obtient 20 g de base brute que l'on redissout dans 45 ml d'acétone. On ajoute 18 ml d'une solution éthanolique d'acide méthane sulfonique 4 N, on agite une heure, on filtre et on lave les cristaux par deux fois 5 ml d'acétone et deux fois 25 10 ml d'éther. On obtient ainsi 15,3 g de méthanesulfonate de (quinuclidiny1-3-5 5 H- dibenzo / a,d/ cycloheptène. Par décomposition du méthanesulfonate en milieu alcalin, extraction à l'éther et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient le (quinuclidinyl-3 ) -5 5H -dibenzo /_ a,d/ cycloheptène 30 fondant à 125°C. Ainsi qu'il a été indiqué, les nouveaux composés présentent des activités pharmacologiques intéressantes, notamment dans le domaine des actions antihistaminiques et des actions sur le système nerveux central et périphérique. 35 Pour l'utilisation thérapeutique des nouveaux composés, la 71 06898 21 2091984 posologie dépend de l'effet recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement : elle se situe généralement pour un adulte entre 10 et 20 mg de produit actif par jour, par voie orale, et entre I et 50 mg de produit actif par jour, 5 par voie parentérale. A cet effet, les nouveaux produits sont utilisés soit à l'état de base, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, c1 est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. 10 A titre d'exemple, on peut mentionner comme sels pharma ceutiquement acceptables, des sels d'acides minéraux ( tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phos-phorique) ou organiques ( tele que les acides acétique, propio-nique, succinique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, 15 oxalique, benzoïque, anthranilique, salicylique, méthanesulfo-nique, naphtoîque) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables peuvent être dérivés d'esters minéraux (tels que chlorures, bromures, iodures, sulfates, benzènesulfonates de méthyle, éthyle 20 propyle, butyle, allyle ou benzyle) ou des dérivés de substitution de ces esters. Les nouveaux produits à l'état de base, de sel ou de sel d'ammonium quaternaire peuvent être utilisés en thérapeutique seuls ou associés à des excipients : diluants, agents d'enrobage, 25 agents de conservation, produits mouillants, lubrifiants, a\*xi-liaires de dissolution, colorants, parfums, acceptables du point de vue pharmaceutique et appropriés à la voie d'administration. Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés des dragées, des poudres granulés ou gélules, des émulsions, sus-30 pensions, solutions ou sirops. Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions stériles, aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions ou encore des poudres stériles à dissoudre au moment de l'emploi. 35 Pour l'administration rectale, on peut utiliser des supposi 71 06898 22 2091984 toires et pour l'usage externe des solutions , émulsions, suspensions ou pommades. On donne ci-après, à titre d'exemple, la composition d'un aomprimé contenant comme principe actif un composé selon l'invention : - (quinuclidinyl - 3) méthyl - 5 dihydro - 10, 11 5H dibenzo (a,d) cycloheptène 25 mg - Mannitol 92 mg - Amidon de maïs 20 mg - Acide stéarique 8 mg - Talc 5 mg pour un comprimé terminé à 150 mg. 71 06898 23 2091984 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés du dibenzo (a,d) cycloheptène, de formule générale I dans laquelle, - R est choisi entre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle et un groupe dialkylsulfamoyle, - A représente un substituant choisi dans le groupe constitué par : le nombre x d'atomes de carbone séparant le tricycle du cycle quinuclidine et le nombre n d'atomes de carbone séparant l'atome d'azote de la quinuclidine de l'atome de carbone du tricycle sont chacuns choisis entre 2 et 3, à l'exclusion des produits pour lesquels on a simultanément x = 0 et n = 3. 2 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène, caractérisé en ce qu'il consiste dans le (Quinuclidinyl -3) - 5 dihydro - 10,11 5H - dibenzo (a,d) cycloheptène. 3 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène, caractérisé en ce qu'il consiste dans le (quinuclidinyl - 3) méthyl - 5 dihydro - 10,11 5H dibenzo (a,d) cycloheptène. 4 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène, caractérisé en ce qu'il consiste dans le (quinuclidinyl -3) carbonyl - 5 dihydro, 10,II 5H - dibenzo (a,d) cycloheptène. 5 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène, caractérisé en (I) 71 06898 24 2091984 ce qu'il consiste dans le dihydro 10,11 (quinuclidinyl - 3) 5H -dibenzo (a,d) cycloheptène - 5 méthanol. 6 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène, caractérisé en ce qu'il consiste dans le (quinuclidinyl - 3) méthylène - 5 5 dihydro 10,11 5H dibenzo(a,d) cycloheptène. 7 - Dérivé du dibenzo (a,d)' cycloheptène, caractérisé en ce qu'il consiste dans le (quinuclidinyl - 3) méthyl - 5 dihydro 10,11 - 5H - dibenzo (a,d) cycloheptènol - 5). 8 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène, caractérisé en 10 ce qu'il consiste dans le (quinuclidinyl-2) carbonyl-5 dihydro- 10, 11 5H - dibenzo (a,d) cycloheptène. 9 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène, caractérisé en ce qu'il consiste dans 1' alpha(quinuclidinyï-2) dihydro-10,11 5H — dibenzo (a,d) cycloheptényl-5rméthanol. 15 10 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène, caractérisé en ce qu'il consiste dans le/_ (quinuclidinyl-2) méthylène/-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo (a,d)cycloheptène. 11 - Dérivé du dibenzo (a,d) cycloheptène', caractérisé en ce qu'il consiste dans le (quinuclidinyl-3)-5 dihydro-10,11 5H- 2o dibenzo /_ a,d/ cyclo heptenol -5. 12 - Dérivé du dibenzo (ayd) cycloheptène, caractérisé en — I ce qu'il consiste dans le /_ dihydro-10,11 5H-dibenzo (a,d) cycloheptènylidène -5/-3 quinuclidine., 13 - Dérivé du dibenzo (a,d).cycloheptène, caractérisé en 25 ce qu'il consiste dans le (quinuclidinyl-3.) -^5 5H dibenzo /.a,d/ cycloheptène. 14 - Procédé pour la préparation.des*dérivés du dibenzo (a,d) cycloheptène selon 1 à 13, caractérisé en ce que"l'on soumet à une déshydratation les alcools choisis dans la famille.^définie 30 par les formules II et III. 71.06898 25 2091984 II III en opérant par chauffage en présence d'un agent usuel de déshydratation. 10 15 - Procédé pour la préparation des alcools de formule II de la revendication 14 caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone tricyclique de formule IV 15 (IV) sur un réactif de Grignard de formule V -_(CH2)x—Mg _X (V) 20 à température ambiante dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexaméthylphosphotriamide. 16 - Procédé pour la préparation des alcools dé formule II selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on condense 25 un ester de formule VI C0„ — R ' 2 x 2 (VI) avec un réactif de Grignard de formule VII 30 / u u- (VII) MgX MgX 17 - Procédé pour la préparation des alcools de formule 71 06898 26 2091984 III suivant la revendication 14 caractérisé en ce que l'on procède à une réduction d'une cétone de formule VIII R CO- (CH.) 2 X"1 mm au moyen d'un hydrure réducteur. 10 18 - Procédé pour la préparation des cétones de formule VIII selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'on condense sur un dérivé métallique de formule IX 15 (IX) un dérivé de quinuclidine de formule X 4- (CH 2 x-1 20 co — y —^ (x) dans laquelle M désigne un atome de métal alcalin et Y est choisi entre un atome de chlore et un reste alkyloxy à bas poids moléculaire. 19 - Procédé pour la préparation des dérivés de dibenzo (a,d) 25 cycloheptène selon 1 à 13, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé métallique du dibenzo-cycloheptène de formule IX selon la revendication 18,sur un dérivé de quinuclidine de formule XI 30 o (ch2)x-x (xi) dans laquelle M a la signification précédente et X est choisi entre un atome d'halogène et un reste d'ester réactif. 20 - Application des dérivés selon 1 à 13, comme médicaments 35 utilisables comme antihistaminiques et pour leur action sur le 71 06898 27 2091984 système nerveux central et périphérique. 21 - Forme d'administration des médicaments selon 1 à 13, consistant dans un comprimé dosé à 25 mg du produit actif.