Brevet FR2085650A1 — publié le 19711231

La présente invention a pour objet des composés nouveaux de la classe des aza-2(tetrazolyle-5)-6 diphénylamines de formule générale (I) dans laquelle R1,R2,R3,R4et R5 sont isolément ou simultanement,de l'hydrogène, un halogène,un radical nitro,amino,trihalogénométhyl,un reste alcoyl inférieur,alcoxy inférieur, etc. Le présente invention a également pour objet les sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques,les dits composes de formule générale (I) ci-dessus. Ces composés présentent en effet des propriétés acides et basiques. La présente invention a également pour objet tout produit manufacturé et notemment des pastilles, dragées, comprimés, capsules, gélules, cachets, pommades, suppositoires,solutions ou suspensions orales,ou injectables,conditionnées en ampoules,en flacons à doses multiples etc.,contenant,à l'état pur ou en mélange,un ou plusieurs des composes nouveaux de la classe des aza-2(tetrazolyle-5)-6 diphénylamines de formule générale (I) ci-dessus,ou de leurs sels d'acides ou de bases, minéraux ou organiques. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation de ces composes nouveaux par réaction d'une anilino-2 cyano-3 pyridine sur l'acide azothydrique ou l'un de ses sels. Ltinvention sera mieux comprise à la lecture de la description ci-dessous et des exemples non limitatifs suivants. La préparation des composes nouveaux de formule(I) suivant l'invention et obtenus par réaction d'une anilino-2 cyano-3 pyridine sur l'acide azothydrique ou l'un de ses sels. Cette réaction d'addition se fait extremement faiclement et de façon pratiquement quantitative. En effet les anilino-2 cyano-3 pyridines etles aza-2(tetrazolyle-5)-6 diphénylamines sont relativement stables meme à des températires atteignant 250 C; Les conditions physiques de l'addition ne sont pas critiques et les conditions indiquées ci-dessous ne sont pas limitatives. On peut opérer dens un domaine de températires compris entre la températire abiante et 200 C durant un temps varaint de 5 in.à 48 heures,avec ou sans solvants, avec ou sans addition de substances et-au permettant un contact meilleur entre les réactifs ou éventuellement d'améliorer le rendement de la réaction, tel que par exemple certains sels de métaux alcalins(ClLi,ClNa,ClNH4). L'isolement et la recristallisation de ces composés se font suivant les méthodes classiques de la chimie organique. I1 est possible d'obtenir des sels d'acides forts,des composés de formule (I) suivant l'invention en ajoutant l'acide fort par ex.l'acide chlorhydrique,en solution dens de l'eau distillée, à la quantité voulue de composé de formule (I),en portant à l'ébullition jusqu'à la dissolution du sel et en faisant recristalliser le sel par refroidissement. Les sels de bases minérales et organiques peuvent être obtenus plus facilement, car on opère en général à froid. On ajoute au composé de formule (I) une quantité stoe chiométriqua de base dissoute dans de l'eau ou un solvant approprié.La solution obtenue peut étre utilisée telle quelle;il est toutefois possible d'employer le sel obtenu par évaporation du solvant. EXEMPLE I Dans un ballon de 250 mi muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur,on introduit 19,5 g d'anilino-2 cyano-3 pyridine g d'azoture de sodium et 100 mg de n-butanol,5 g de chlorure d'ammonium et 12 g de chlorure de sodium.Q On chauffe durant 5 heures sous reflux,puis on verse ensemble dans 500 ni d'eau additionnée de lo mi d'ammoniaque concentrée du commerce. On lave 3 fois à ltéther,neutralise à pH 1 3 avec de l'acide chlorhydrique con- centré du commerce et laisse repose 12 heures environ à la température du réfrigérateur. On sépare les cristaux obtenus par essorage et on les recristallise dans un mélande eau-éthanol à 50%. On obtient ainsi environ 21 g de cristaux blancs légèrement jaunâtres d'aza-Z (tetrazolyle-5)-6 diphénylamine de point de fusion (bloc de Kofler) de 1790C. Le rendement est de 88 % environ en poids. Exemple 2 dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur,on introduit 9,75 g d'anilino-2 cyano-3 pyridine,lOO mi de diméthylformamide et 5 g de chlorure d'ammonium. On chauffe à reflux sous agitation et fait arriver bulle à bulle de l'acide azothydrique durant une heure.on évapore ensuite le diméthyl formamide et recristellise com- me précédamment. On obtient ainsi environ 9 g des mimes cristaux que dans l'exemple précédant. Leur point de fusion est 178-1790C(bloc Kofler) et le rendement est de 76% environ en poids. Exemple 3 On opère comme dans l'exemple 1,l'anilino-2 cyano-3 pyridine étant remplacée par 22,3 g de diméthyl-2,3 anilino-2 cyano -3 pyridine. On obteint 20,1 g d'une poudre blanc-crme,consistant en aza-2 diméthyl-2;3(tetra zolyle-5)-6 diphénylaminetde point de fusion : 2530C (bloc Kofler); le rendement est dr 75,7% en poids. Azote total : calculé : 31,6g trouvé= 32,2%. EXEMPLE 4 On opère comme dans l'exemple 1,l'anilino-2 cyano-3 pyridine étant remplacée par 26,3 g de trifluorométhyl-3'anilino-2cyano-3 pyridine. On obtient 29 g d'une poudre blanc-creme consistant en eaza-R trifluorométhyl-3' (tetrazolyle-5)-6 diphénylamine*fondant à 183 C(bloc de Kofler); le rendement est de 95% en poids. Azote total: calculé . 27,4% trouvé = 27,1* EXEMPLE 5 A 22,6 g de la poudre obtenue dans l'ensemble exemple 3,on ajoute environ 100 ml d'acide chlorhydrique à 0.5*. On chauffe jusqu'd ébullition de façon à obtenir une dissolution totale(on ajoute le cas échéant une goutte de l'acide chlorhydrique concentré)0On laisse reposer 12 heures. On recueillepar essorage 2,51 g de chlorhydrate d'eza-2 diméthyl-2'3'(tetrazolyle-5)-6 diphénylamine(rendement = 83%). Ce chlorhydrate se décomposé à 200 C environ. Exemple 6 A une suspension de 3,06 g de la poudre obtenue dans l'exemple 4 dans 20 ml d'eau distillée on ajoute lo mi d'une solution normale de soude .Le pH doit alios être = 6,5-7 On obtient ainsi une solution aqueuse du sel de sodium de l'aza-2 trifluorométhyl -3'(tetrazolyle-5)-6 diphénylamine, Le sel peut entre obtenu sous forme cristallisée en évaporant sous vide. Les composés nouveaux suivant la prése,te invention présentent un grand nombre de propriétés intéressantes et notamment des proprietés pharmacodynamiques décrites dans une demande de brevet spécial de médicament déposé le même jour sous le nom du demandeur. Ces propriété sont notamment des propriétés antiinflammatoires et analgésiques. -len entendu, l'invention n'est pas limitée au mode de realisation représenté, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l' art, sans que l'on s'ecarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS L'invention a pour objets 1) A titre de produits industriels nouveaux, les composés ayant pour formule générale dans laquelle R1,R2,R3,R4 et R5 sont isolément ou simultanément de l'hydrogène, un halogène, un radical nitro, amine, trihalogénométhyl, un reste alcoyl inférieur, alcoxy inférieur etc. 2) A titre de produit industriel nouveau les sels d'acides ou de bases miné### raux ou organiques des dits composés suivant la revendication 1 3) A titre de produits industrials nouveaux tout produit manufacturé et notamment pastilles, dragées, comprimés, capsules, gélules, cachets, pommades, suppositoires, solutions ou suspensions orales ou injectables, conditionnées en ampoules, en fla cons à doses multiples etc. contenant à l'état pur ou en mélange un ou plusieurs des la revendication 1 dits composés suivant et /ou des sels d'amides ou de bases minéraux ou organiques suivant la revendication 2. la revendication 1 4) Un procédé de préparation des composés suivant obtenu par réaction d'une aniline-2 cyano-3 pyridine sur l'acids azothydrique ou l'un de ses sals. la revendication 4 5) Un mode de réalisation nouveau du procédé suivant caractérisée en ce que la réaction est conduite à une température comprise entre 15 C et 200 C durant un temps variant de 5 minutes à 48 heures, avec ou sans solvent. 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