Brevet FR2081335A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant des substances affectant la sécrétion gastrique d'acide et de pepsine. L'invention couvre également des procédés pour la préparation des substances actives ainsi que les substances actives el les-memes. Les substances actives selon l'invention peuvent être représentées par la formule dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents, sont situés en position 2 3, 4, 5 ou 6 sur le noyau benzène et sont choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore et les groupes méthyle eut méthoxy; m est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement; n est un nombre entier compris entre 2 et 3 inclusivement; et R3 et R4, lesquels peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène; des groupes allyles droits ou ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone; des groupes cycloalkyles contenant de 4 à 6 atomes de carbone; des groupes oxocycloalkylalkyles contenant de 4 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et de 1 à 3 atomes de carbone dans la partie alkyle; un alcoxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone; des groupes carboxyslkyles contenant de 2 à 4 atomes de carbone; et l'hydroxyéthyle ou R3 et R4 ensemble sont de la pyrrolidine, de la pipéridine ou de la morpholine. Les composés de la présente invention sont facilement obtenus par des méthodes, bien connues en soi, telles que A. Faire réagir un composé de la formule dans laquelle 31 R2, m et n sont tels que définis ci-dessus, et Z est un atome d'halogène, avec un composé de la formule HNR3R4 III où R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, pour donner un composé de la formule I; B. Faire réagir un composé de la formule dans laquelle R1, R2, m et n sont tels que définis ci-dessus avec un composé de la formule ZCONR R4 V dans laquelle R3, R4 et Z sont tels que définis ci-dessus, R3 et/ou R4 n'étant pas le 2-hOrdroxyéthyle, pour donner un composé de la formule I; C.Faire réagir un composé de la formule dans laquelle R19 R, m et n sont tels que définis ci-dessus avec un composé de 1' formule R3NCo dans laquelle R est tels que défini ci-dessus, pour donner un composé de la formule I, dans laquelle R4 est de l'hydrogène. te matériau de départ de la formule II peut être préparé selon le schéma de réaction suivant I1 a été trouvé d'une manière très surprenante que ces composés inhibent la sécrétion gastrique d'acide et de.pepsine et renforcent fortement l'effet de blocage de la sécrétion d'acide chlorhydrique des anticholinergiques, mais qu'ils n'ont pas d'effet, ou n'ont qu'un effet très faible,-sur d'autres activités d'anticholinergiques.Il est par conséquent possible de bloquer de manière effective la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique au moyen d'une combinaison anticholinergiqua et des substances selon la présente invention sans crainte d'avoir des effets subsidiaires communs qui se produisent souvent dans des traitements avec les anticholinergiques seuls, par exemple la sécheresse dans la bouche, des difficultrs d'accomodation, etc. qui souvent empêchent le traitement rationnel au moyen de ces substances. Ces propriétés présentes par les composes selon la présente invention sont très favorables et inattendues. i les composés selon la présente invention sont administrés à des Animaux expérimentaux, qui ne sont pas soumis à un autre traitement quelconque, on n'observe aucun effet ou peut-être seulement une faible sédation chez les animaux pour des doses raisonnables, mais une enquête plus serrée montre que ces substances possèdent un effet de blocage sur la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique. Cet effet est fortement renforcé par un traitement simultané des animaux au moyen d'une substance anticholinergique telle que lth-osciamine. A cause de cet effet plus fort, il est possible d'employeur certaines quantités d'anticholinergigues et les composés selon la présente invention qui sont très faibles par comparaison avec les doses qui sont nécessaires si l'on n'emploie qu'une seule de ces substances. Cet effet de blocage n'affecte que la sécrétion d'acide chlorhydrique ce qui rend possible un blocage total de la sécrétion gastrique d'acide sans aucune formation d'effets subsidiaires. Un blocage total de la sécrétion d'acide chlorhydrique avec un anticholinergique seul n'est pas possible à cause des effets subsidiaires très prononcés qui se produisent si la dose est augmentée. Les composés rendus disponibles par la présente invention sont par conséquent des produits pharmaceutiques extrêmement utiles pour le traitement des ulcères, et cela plus particulièrement an combinaison avec de faibles doses, non-actives en elles-memes, d'anticholinergiques. Les substances actives selon la présente invention peuvent être produites par synthèse au moyen de méthodes de synthèse bien établies. Les méthodes de préparation sont illustrées plus en détail par l'exemple ci-après. La présente invention couvre agilement un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant un meilleur effet d'inhibition sur l'activité déprimante de la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique, de substances nticliolinergiqu-ment actives, ce procédé étant caractérisé par l'addition à la substance anticholinergique d'au moins un composé de la formule I. Des exemples de sutstences anticholinergiquement actives seront donnés plus loin dans li présente description. -- Exemple 1 (Méthode A) 20 ml de phosgène froid ont ét ajoutés en refroidissant C. 30 g de ss-phényléthanol dans un flacon de 100 ml.Le mélange fut soumis à l'agitation avec de l'eau glacée pendant une heure. I'excès de phosgène fut élimin@ sous vide. le restant fut agité à 30 g d'éthsnolamine dissoute dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Le chlorhydrste d'éthanolamine fut séparé par filtration et la solution fut évaporée sous vide. Le restant fut recristallisé dans du tétrachlorure de carbone et a donné 36 g de ss-phényléthyl-N-ss-hydro- xyéthyl carbamate, ayant un point de fusion de 49-50 C. 18,5 g de cette substance furent dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne. La solution obtenue fut refroidie à 0 C et fut ajoutée à 10 ml de phosgène liquide, an agitant.Le mélange fut laissé au repos à la température ambiante pendant 2 heures, et l'excès de phosgène et de solvant furent enlevés sous vide Le restant fut ajouté à une solution de 15 g d'éthanolamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne. près agitation è la température ambiante pendant a heures, le chlorhydrate d'éthanolamine fut enlevé par filtration et le filtrat fut évaporé sous vide. Le restant fut dissous dans de l'acétate éthylique chaud, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, et séché sur du sulfite de magnésium anhydre. Après filtration et refroidissement, on 9 obtenu 18 g du produit, le ss-phényléthyl-N- ss-N-(ss-hydroxyéthyl)-carbamoyloxy -éthyl carbamate ayant un point de fusion de 73 C. Toutes les substances mentionnées dans le tableau 1 ciprès ont été préparées par la même méthode en commençant par l'al- cool benzylique ou par l'alcool ss-phényléthylique, respectivement. TABLEAU 1. Composés ayant la formule Exemple Numaro de m R3 R pt. fus. code - en C. 1 89/38 2 CH2CH2OH H 73 2 96/53 1 H H 112 3 96/51 1 CH3 H 96 4 96/50 1 02H5 H 74 TABLEAU 1. Composés ayant la formvle (suite) Exemple Numéro de m R3 R4 pt. fus. code R' en OC. 5 tS6/;WZ 1 CH3 CH3 60 6 96/ & 1 CH2Ci2 It H 9 7 95/52 1 7QH2 - Cl 2 73 - CH2 8 89/39 2 H E 92 9 89/4C 2 Cn3 H 90 10 96/46 2 C2H5 82 11 96/44 2 CH3 CH3 90 12 96/55 2 /ÇH2 - CH2 74 \CH2 Exemple 13 (Méthode B). A une solution de 0,1 mole (13,7 g) d'amide de l'acide N (2-méthoxyéthyl)-chloroformique dans 70 ml de tétrahydrofuranne à + 50 C, on a jouté goutte-à-goutte en agitant simultanément une solution de 0,1 mole (20,9 g) de 4-méthylbenzyl-N-(2'-hydroxyé- thyl)-carbamate et 0,1 mole (7,9 g) de pyridine dans 60 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque toute la solution fut agitée, on a laissé le mélange prendre la température ambiante et on l'a ensuite laissé pendant 18 heures pendant l'agitation. Le chlorhydrate de pyrridine fut ensuite séparé par filtration et le filtrat fut évaporé. Le résidu fut dissous dans de l'acétate @'éthyle (100 ml) et fut lavé avec 50 ml de HCl dilué, séché et évaporé.Le résidu, le 3-p-méthylbenzyl-N-ss-N-(ss'-méthoxyéthyl)-carbamoyloxy-éthyl carb@- mate fut recristallisé dans du di-isopropyléther. Rendement : 15 g. Pt. de fusion : inférieur à @0 C. Toutes les substances indiquées d"ns le tableau 2 ci-arès ont été préparées par la même méthode. TABLEAU 2. Composés ayant la formule Exemple Numéro de 1 2 3 4 pt f code R R m n R R sien C. 13 96/60 p-CH3 H 1 2 -CH2CH2 0CH3 H 50 14 97/11 p-Cl H 1 2 c-E2-5sg2 77 Cl.2 -CH2 TABLEAU 2. Composés ayant le formule (suite) Exemple Numéro de 2 5 4 2 code R1 R E n R R pt. fu sion C. 15 97/20 p-CH3 H 1 2 / CH2?H2 71 À CH2-C 16 97/07 p-cl H 1 2 -CE3 -CLi3 84 17 97/08 p-Cl H 1 2 -CH2CH20H X llQ 18 97/1G p-GE3 H 1 2 -CH -CH3 75 19 97/17 p-CHf H 1 2 -CE2GE20E H 114 20 96/45 H H 2 2 -CE2COOE H 82 21 89/45 H H 2 2 -CH2CH2OH H Liquide 22 97/14 H -E 2 2 fCH2 - CEI2 22 F17 0 57 0 57 CH2-CH2 exemple 23 (Méthode C). une solution de 0,1 mole (7,1 g) déthylisocyanate dissous dans 100 ml de toluène, on a ajouté 0,1 mole (29 g) de 4chlorobenzyl-N-(2'-hydroxyéthyl) carbamate et le mélange fut soumis au reflux pendant 5 heures. Le mélange fut ensuite évaporé et le résidu recristallisé dans l'éther di-isopropylique. Le rendement en ss-p-chlorobenzyl-N-ss-N-(ss'-éthyl)-carbamoyloxy-éthylcarbamate a été de 21 grammes )pt. de fusion : 1000C). Toutes les substances indiquées dans le tableau 3 ci-après ont été préparées par la même méthode. TABLEAU 3. Composés de la formule Exemple Numéro de R 2 code 21 R m n R3 R@ pt. fu- sion C. 23 97/10 p-Cl H 1 2 -C2H5 X 100 24 97/19 p-CH3 H 1 2 -CH3 H 127 25 97/09 p-Cl H 1 2 -CH3 H 110 26 97/12 p-Cl H 1 2 H H 133 27 97/18 p-CH3 H 1 2 -C2H5 H 112 28 97/21 p-CH3 H 1 2 H H 127 TABLEAU 3. Composa de la-formule (suite) 4 t. fucode N1c3moSraO de F1 2 m n R' R sien OC. S10: 29 97/13 H H 2 CH7É 2 81 C 30 97/15 il 2 2 H :118 Des composés rentrant dans la portée de la présente invention ont été soumis aux essais quant à l'effet d'inhibition de leurs sécrétions d'acide chlorhydrique. L'enquête a été effectuée de la manière suivante h des rats affamés on a administré au moyen d'un tube gastrique 1,2 ml de la solution ou une suspension par 100 g du poids du corps. L'administration fut répétée une heure plus tard. Lorsqu'encore une heure s'est écoulée, les rats furent tués et les contenus du ventricule gastrique furent recueillis et dilués jus- qu'à 12 ml; on a alors déterminé le pH au moyen d'un appareil compteur du pH. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau qui suit Observations ombre pa individuelles d'obser pH vations moyen Eau 2,8 3,0 3,0 3,0 2,6 2,6 ,8 2,8 24 2,90 (Contrôle) 3,0 3,0 3,0 3,0 2,7 2,8 2,9 3,0 2,9 2,8 3,1 2,9 2,8 2,9 3,3 2,9 0,0028% 3,1 2,95 3,3 3,1 3,0 3,15 3,0 19 3,28 d'hyoscyamine4,0 3,15 3,6 3,0 3,2 3,7 3,25 3,2 3,15 3,9 3,3 Le pouvoir de 11 effet inhibiteur de sécrétion d'acide chlorhydrique a été vérifié en administrant une solution d'hyosciamine à 0,0028 S contenant également 0,1 % de la substance soumise à l'essai. Une valeur moyenne de pH supérieure à ,6 obtenue pour un groupa de quatre rats est une indication tout-à-fait nette que la substance sounise aux essais est capable de répondre à l'hyoscyamine. tes valeurs obtenues dans cet essai sont données dans le tableau 4. TABLEAU 4. Substance selon Code Valeur du pH l'exemple (moyenne de 4 rats). 86/30 4,4 1 89/38 4,6 8 .89/39 5,8 9 89/40 4,8 11 96/44 4,3 27 -96/45 3,6 4 96/50 4,7 3 96/51 5,8 7 96/52 6,3 2 96/53 4,9 13 96/60 6,4 96/66 4,3 16 97/07 4, 1 22 97/08 4,5 23 97/12 3,6 19 97/14 4,7 29 97/15 3,6 18 S7/16 3,7 24 97/17 4,1 25 97/18 4,9 21 97/19 3,8 Ifest évident des valeurs données dans ce tableau 4 que les substances de la présente invention possèdent-un excellent effet de blocage de la sécrétion d'acide chlorhydrique. Pour-certains de -cos composés, l'effet de la sécrétion d'acide chlorhydrique chez les rats ayant le pylore ligaturé a été soumis aux- essais. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 5, ci-après. TABLEAU 5 - Effet de blocage de la sécrétion d'acide chlorhydrique chez le rat avec pylore ligaturé, en 'kg du poids du corps Substance selon l'exemple N0 C-oHRr~---~~~ 1,2 3,6 12 8 89/39 12,6 TABLEAU 5 - Effet dc blocage de la sécrétion d'acide chlorhydrique (Suite) chez le rat avec pylore ligaturé, en mg/kg du poids du corps Substance selon l'exemple N Ni'0 1,2 9,5 12 12 9 89/40 40 ?1 ,5 22 97/08 13,0 23 97/12 29,2 25 97/18 Il est évident des valeurs données dans le tableau 4 et dans le tableau 5 que la substance selon la présente invention possède un excellent effet de bloc de la sécrétion d'acide chlorhydrique surtout lorsqu'elle se trouve en combinsison avec des anticholinergiques, mais également seule. Des essais sur l'influence des substances selon la présente invention sur le système nerveux centr@l @@@ ét effectués sur des rats. 200 mg de la substance active @@t été @dministrés i. p. et ensuite l'animal soumis aux ess@ie @ été p@@@@ @@r le dos. Le laps de temps nécessaire pour que l'@@@@@@@@@@@ re@@@te sur ses pieds et se déplace de manière stable fut mesuré. @@@e ce laps d@@ temps était petit, plus l'effet de le substance sur le système n@@- veux central était faible. Dans cet ess@i, les substances @@ant les numéros de code 89/40, 96/50, 96/51, 96/@@, 96/@@ et @@/55 paraissent ne pas effecter le système nerveux cent@@l ch@@ les animaux soumis aux essais. Les inhibiteurs gastriques selon le présente invention possèdent une toxicité basse lorsqu'ils sont @@minist@és "p@@es" et la dose léthale à 50 % (DL 50), lorsqu'elle était administrée intrapéritoniellement pour tous les composés soumis aux ess@is, rentrant dans l'intervalle au-dessus de 40. mg/kg du poids du corps L'effet d'inhibition de la sécrétion d'acide chlorhydrique caractérisant le composé selon la presente invention est de n@- ture locale prononcée et est obtenu aussi bien par administration orale que par administration parentérale.Las esters du l'acide carbamique décrits ci-dessus peuvent de préférence etr- administrés "per os" soit sous forme solide, de comprimés, de capsules ou de granulés, etc ... soit sous forme fluide de suspension ou solution, et les compositions peuvent contenir des liants acceptés pour les préparations pharmaceutiques, pour les substances porteuses, pour les additifs de dilution, des substances de conservation, et des additifs donnant la saveur. Des compositions pour le traitement d'ulcères peuvent contenir inter alla une ou plusieurs substances selon la présente invention, soit seules, soit en combinaison avec une ou plusieurs substances anticholinergiquement actives, choisies dans le groupe consistant entre outres en atropine, scopolamine, amprotropine, Bpiperidinoéthyl-O-acétyl-tropate, homatropine, aucatropine, cyclo pentolate, piperidolate, adiphénine, thiphémanile, dicyclomine carbofluorèneaminoester, atropineméthylnitrate, scopolamineméthylnitrate, scopolamineméthylbromure, scopolaminebutylbromure, homatropineméthylbromure, pentathiénate, hyoscyamine, oxyphénonium, pipenzolate méthylbromure, clidinium, methanetheline, propanetheline, tricyclamol, hexocyclium, mepiperphénidol, tridihexetyle, dibutoline, benzométamine, aminopentamide, ambutonium, diphèneméthanile, benzotropinemethansulfonate, atropine-N-oxyde, scopolamine-N-oxyde, amolanone, papavérine, aupavérine, doixyline, neupavérins, éthavérince, isométheptène, cyvérine et sestrone. En emploi eliniaue, los composés selon la pro sente in- vention peuvent cotre donnés en quantités thérapeutiquement effica- ces par doses de 10-1000 mg de préférence de 50 à 500 mg quatre à huit fois en 24 heures. Exemple 31. Das instructions de fabrication pour la production d'un sirop contenant 0,5 % (poids par volume) de substance active de la formule I. substance active 0,5 g Saccharine 0,6 g Sucre 3,0 g Glycérine 5,0 g @au distillée 10,0 g Aromatiques 0,1 g Ethanol 9E 100,0 ml Le sucre et la saccharine sont dissous dans de l'eau distillée chaude. 4près refroidissement, la solution est complétée a son poids de l'eau et on ajoute de le glycérine. La solution aqueuse est déversée dans la solution de substance active et dans les substances aromatiques en quantité d'environ 60 ml d'éthanol et est ensuite complétée jusqu'à 100 ml avec de ltéthanol. Exemple 32. 250 g de substance sctive sont mélangés avec 175,80 g de lactose et 169,70 g d'amidon dc pommes d terre, le mélange est humidifié avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et granulée à travers un tamis. Après séchage, 160 g d'amidon de pommes de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de boixyde colloïdal de silicium sont ajoutés on mélangeant, et le mélange est pressé en 10.000 comprimés dont chacun pèse 100 mg et contient 25 ri de substance active. Les comprimés peuvent, si on la désire, être marqués de lignes de rupture pour permettre d'effectuer une adaptation plus précise du dosage. Exemple 33. On prépara un granulé en partent de 250 g de substance active, 175,90 g de lactose et la solution alcoolique de 10 g d'a- cide stéarique. Après séchage, le granulé est mélangé avec 56,60 g de bioxyde de silicium colloïdal, 165 g de talc, 20 g d'amidon de pommas de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium, et est pressé dans 10000 centres de dragées. Ceux-ci sont d'abord enrobés de 6 g de "Shellack", ensuite avec un sirop concentré de 502,28 g de saccharose cristallisé, 10 g de gomme rabique, 0,22 g de matière colorante et 1,5 g de bioxyde de titane, et on effectue le sécha- ge. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent chacune 25 mg de substance active. REVENDICATIONS. 1. Composition pharmaceutique consistant essentiellement en un mélange (1) d'une substance anticholinergique capable d'inhiber la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique et (2) d'au moins un composé de la formule dans laquelle R1 ct R2 sont identiques ou différents, situés en position 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le noyau benzène et sont choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore et les groupes méthyle et méthoxy; m est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement, et n est un nombre entier compris entre 2 et 3 inclusivement, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène; des groupes alkyle droits ou ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone; des groupes cycloalkyle contenant au plus 6 atomes de carbone, des groupes oxocycloalkylalkyle contenant au plus 6 atomes de carbone. dans la partie cycloalkyle et de 1 à 3 atomes de carbone dans le partie alkyle, des groupes alcoxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, des groupes. carboxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, et l'hydroxyéthyle, ou R3 et R4 sont ensemble : pyrrolidono, piperidino ou morpholino. 2. Composition phartaceutique selon la revendication 1, caractérisée an ce que le compose de formule I est a pour formule l'une quelconque des formules suivantes revendication 1. sont tels que définis dans la position 2, 3, 4, 5 ou E sur le noyau benzène et sont choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore et les Croupes méthyle et méthoxy ; m est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement, n est un nombre entier compris entre 2 et 3 inclusivement ;R et R4 sont i dentiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, des groupes alkyles droits ou ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone; des groupes cycloalkyle contenant Pu plus E atomes de crbone, des groupes oxocycloalkyles contenant au plus 6 atomes de carbone dons la partie cycloalkyle et i à 3 atomes de carbone dans la partie alkyle ; des groupes alkyle ou alcoxy alkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone; des groupes carboxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et l'hydroxyéthyle, ou R et R4 sont ensemble pyrrolidino, pipéridino ou morpholino par des méthodes connues telles que A.Faire réagir un composé de la formule dans laquelle F1, R2 m et n sont tels que definis ci-dessus et Z est un atome d'halogène, avec un composé de la formule HYR R4 III où R3 et R4 sont tls que définis ci-dessus, pour donner un composé de la formule I; B Faire réagir un composé de la formule dans laquelle R1, F2, ni et n sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de la formule ZCONR R4 V dans laquelle Z, R et R4 sont tels que définis ci-dessus, R3 et/ou R4 n'étant pas le 2-hydroxyéthyle, pour donner un composé do la formule I;; C ire réagir un compost de la formule dans laquelle R, R2, ni et n sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de la formule R)NCO VI Tans laquelle R est tel que défini ci-dessus, pour donner un com- pose de la formule I, dns laquelle R4 est de l'hydrogène 5.Procédé pour la pr--taration d'une composition pharma- ceutique ayant un effet d'inhibition amélioré sur l'activait dépri mante de la sécrétion gastrique d acide chlorhydrique de substances anticholinergiquement actives, caractérisé par l'addition à la dite substance anticholinergique d'au moins un comnos- de la formule ou différents, situés en position 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le noyau benzène et sont choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore et les groupes méthyle et méthoxy ; m est un nombre entier compris entre 1 et 7 inclusivement; n est un nombre entier compris entre 2 et 3 inclusivement, et R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogè- ne, des groupes alkyles droits ou ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, des groupes cycloalkyles contenant au plus 6 atomes de carbone, des groupes oxocycloalkylalkyles contenant au plus 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 3 atomes de carbone dans 1 partie alkyle, des groupes alcoxyalkyles contenant de 2 à 4- atomes de carbone, dcs groupes carboxyalkyles contenant de 2 à 4 atomes de carbone, et l'hydroxyéthyle ou R et R4 sont ensemble pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, t le mélange est travaillé on une unité de dosage pouvant être administrée "per os". 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la dite substance anticholinergiquement active est choisie dans le groupe consistant en atropine, scopolamine, anprotropine, ss-pi- péridinoéthyl-0-acéthltropate, homatropine, eucatropine, cyclopentolate, piperidolate, adiphénine, thiphénamile, dicylomine, carbofluorèneaminoester, atropineméthylnitrate, scopolaminemethylnitrate, scopolamineméthylbromure, scopolaminebutylbromure, hometropineméthylbromure, pentathienate, hyoscyamine, oxyphénonium, pipenzolate méthylbromure, clidinium, methanethéline, propanetheline, tricyclamol, hexocyclium, mopiporphenidol, tridihexetyle, dibutoline, benzometamine, aminopentamide, ambutonium, diphènemethanile, benzotropinemethanesulfonate, atropine-N-oxyde, scopolamine-N-oxyde, amolanone, papaverine, eupaverine, dioxyline, neupaverine, ethaverine, isometheptene, cyverine et sestrone.