Brevet FR2085643A1 — publié le 19711231

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, qui se distinguent par une activité antivirale et antibactérienne plus avantageuse que celle des composés connus à ce jour; ces composés sont les dérivés de tétracycline et d1adamantanamine, de formule dans laquelle :: R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou de chlore, R2 peut représenter un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un radical méthylène, R3 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R4 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R5 et R6 sont semblables ou différents et peuvent représenter des atomes d'hydrogène ou d'halogènes, ou des radicaux alkyle, aralkyle ou carboxyalkyle, ainsi que leurs sels pbarmaceutiquement acceptables. Ces composés ont l'avantage d'etre solubles et de posséder des spectres très élargis en ce qui concerne leur activité antivirale et antibactérienne. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces composés, procédé consistant à effectuer une réaction de Mannich entre une tétracycline de forme dans laquelle R1, R2, R3, et R4 ont les significations precédentes, une adamantanamine de forme dans laquelle R5 et R6 ont les significations précédentes, et du formaldéhyde, au sein d'un solvant de la tétracycline, tel que le méthanol. On donne ci-après, à titre d'exemple, le processus de préparation de l'adamantanaminométhyltétracycline et de son chlorhydrate. EXEMPLE A. Adamantanaminoéthyltétracycline. A une solution agitée de 26,6 g (0,06 mole) de tétracycline base dans 400 ml de méthanol, - la solution et les opérations qui suivent doivent etre faites sousatomosphère d'azote à température ordinàire-, on ajoute 9,06 (0,06 mole) d'adamantanamine base par petites fractions à 200. On coule alors, goutte à goutte, 20 ml d'une solution à 30 % de formol (0,2 mole). On laisse sous agitation deux heures à 200, toujours sous azote. On filtre la solution, on concentre à demi-volume sous vide à 300. La solution brune ainsi obtenue est versée goutte à goutte dans dix volumes d'éther anhydre fortement agité. Le produit qui précipite est filtré, lavé avec deux fois 100 ml d'éther et séché sous vide. On obtient 25,2 g de base (69 % de la théorie). P.F. : 168 - 1700. EXEMPLE B. Dichlorhydrate dladamantanaminométhyltétracycline. 10 g de la base obtenue ci-dessus sont mis en solution dans 50 ml de méthanol. On filtre et coule la solution dans 400 ml d' éther chlorhydrique 0 4 N. Le solide obtenu est filtré, lavé sur filtre avec de l'éther, et séché sous vide. On obtient le dichlorhydrate d'adamantanaminométhyltétracycline, 9,2 g (82 %) de dichlorhydrate. Formule moléculaire C33H41N308, 2 HC1 = 680,6 Solide cristallisé, jaune orange. P.F. = 2250 décomposition; ANALYSE W g trouvé théorie C 58,34 58,29 H 6,33 6,37 N 6,33 6,18 Cl X C1 | 10,43 Les spectres infra-rouges et ultra-violets comportent les bandes caractéristiques de la tétracycline et du noyau adamantane. Ainsi qu'il a été indiqué, ces produits sont utilisables en raison de leur large spectre antiviral et antibactérien, en médecine humaine et vétérinaire. Ils agissent notamment dans les infections provoquées par des virus (ornithose, grippe, hépatite virale, rougeole, rubéole, poliomyélite, mononucléose infectieuse, entéroviroses, adénoviroses, rickettsioses, bactéries Gram + et -). Dans ces différentes applications, l'hydrosolubilité élevée de ces produits en garantit une diffusion rapide dans les tissus. Ils sont administrables par voie orale et par voie injectable à des doses moyennes, chez l'homme, comprises entre 500 mg et 2 g par jour; sous forme de comprimés, dragées, gélules, sirop, solution injectable par voie sous-cutanée, intra-musculaire, intraveineuse, intra-artérielle, et intra-pleurale. La solution injectable peut contenir une substance anesthésique. I1 est évident que bien que les produits selon l'invention constituent des dérivés, précieux pour leur application thérapeutique, ils peuvent aussi avoir des applications dans 11 industrie alimentaire, en particulier comme agents de conservation. REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés chimiques à activité antivirale et antibactérienne, constitués par les dérivés de tétracycline et d'adamantanamine de formule dans laquelle R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou de chlore, R2 peut représenter un atome d'hydrogène, un radical méthyl ou un radical méthylène, R3 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R4 peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R5 et R6 sont semblables ou différents et peuvent-représenter des atomes d'hydrogène ou d'halogènes, ou des radicaux alkyle, aralkyle ou carboxyalkyle ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2) Procédé pour la préparation des composés selon 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer une réaction de Mannich entre une tétracycline de forme dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes, une adamantanamine, de forme dans laquelle R et R6 ont les significations précédentes, et 5 du formaldéhydet au sein d'un solvant de la tétracycline, tel que le méthanol.