Brevet FR2100625A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne des 2,2-alkylidène-rhamnopyrannosides et leur préparation. Les hétérosides cardiotropes, qui dérivent de la strophanthidine, ont en général une forte activité 5 inotrope positive lorsqu'on les administre par voie intraveineuse. Cependant, si on les applique par la voie du tractus gastro-intestinal, leur activité est fortement diminuée. Pour la strophanthine, la résorption est alors, dans ce cas, de environ seulement. 10 La présente invention a pour objet des rhamnopyrannosides répondant à la formule générale I 15 K/ VY 0 0 \/ RAr R1 2 dans laquelle 20 R^ et Rg désignent des restes alkyles inférieurs, qui peuvent aussi être liés pour former ion noyau isocyclique ou hétérocyclique, et R^ désigne CHO ou CHgOH. De plus , l'invention a pour objet un pro-25 cédé de préparation des composés de formule I donnée ci-dessus, procédé selon lequel on fait réagir la convallatoxine avec des cétals répondant à la formule II r4o ^or4 ^ (II) 30 Rx R2 dans laquelle R^ et R^ ont la signification donnée ci-dessus et R^ désigne un alkyle inférieur, en présence de catalyseurs acides et, le cas échéant, on réduit le groupe aldéhyde R^ 71 15782 2 2100625 pour obtenir le groupe CHgOH. Comme cétals conviennent surtout les diméthyl-ou diéthyl-cétals de cétones aliphatiques ou cycloaliphatiques inférieures - ainsi que de la tétrahydro- y-pyrone, par exemple 5 1'acétone-diméthylcétal, 1'acétone-diéthylcétal, le méthyléthyl-cétone-diméthylcétal, le cyclohexanone-diéthylcétal et le 4,.4-diméthoxy-tétrahydropyranne. Comme catalyseurs acides conviennent des acides minéraux en concentration faible, des acides sulfoniques ou des acides de Lewis, par exemple les 10 acides chlorhydrique, p-toluène-suifonique ou méthane-suifonique ou un éthérate de trifluorare de bore. Il est avantageux d'ajouter au mélange réactionnel la cétone dont le cétal dérive. La réaction est effectuée en général dans un solvant approprié tel que le tétra-15 hydrofuranne ou le dioxanne. La réaction peut être effectuée à des températures allant de 0°C à la température d'ébullition du solvant, avantageusement à la température ambiante. Pour déterminer la fin de la réaction, il est mieux d'utiliser la chromatographie en couche mince. Selon les conditions utilisées, 20 la durée de la réaction va de quelques minutes à plusieures heures. La réduction subséquente, qui est éventuellement effectuée, peut être faite de la manière usuelle, par exemple au moyen de boro-hydrure de sodium ou d'hydrure de tri-tertio-butoxy-aluminium et de lithium. 25 Les composés de la présente invention possè dent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ces propriétés ont été prouvées par l'essai sur l'oreillette ou par l'excrétion de potassium sur le coeur isolé du cobaye. Dans ces essais sur les animaux, les cétals de l'invention montrent une forte 30 activité inotrope positive et leur résorption est fortement augmentée comparativement à celle de l'hétéroside de départ. De plus, des paramètres pharmacologiquement importants, tels que la durée de l'action, le degré et la vitesse de la résorption et le cumul, sont positivement influencés. Les 35 composés de la présente invention ont aussi une meilleure solubilité dans les lipides que les substances de départ. Les nouveaux composés sont des agents thérapeutiques intéressants utilisables pour le traitement des insuffisances cardiaques. La dose pour l'homme va de 0,1 à ^0 l mg par unité de prise. On administre les nouveaux composés 71 15782 3 2100625 surtout par voie orale, sous la forme de comprimés, capsules, dragées, pour la fabrication desquelles on peut utiliser les excipients et adjuvants usuels en pharmacie, par exemple l'amidon, le lactose, la gomme adraganthe, le stéarate de 5 magnésium et le talc. Les solutions utilisables pour l'injection par voie intraveineuse sont préparées avec de l'eau ou avec des solutions physiologiques de NaCl. Les exemples suivants illustrent l'invention. 10 EXEMPLE 1 : 2',3'-isopropylidène-convallatoxine. On agite, pendant 90 minutes à la température ambiante, 500 mg de convallatoxine et 25 mg d'acide p-toluène-sulfonique dans 5 ml de dioxanne et 5 ml d'acétone 15 avec 0,5 ml d'acétone-diméthylcétal. On ajoute ensuite 0,05 ml de pyridine et on évapore à siccité le mélange réac-tionnel dans un évaporateur rotatif, à la température ambiante et sous pression réduite. On ajoute 0,05 ml de pyridine au résidu et on dissout le tout dans 2,5 ml d'acétone. On ajoute 20 ensuite 5 ml de HgO et on concentre la solution à 2 ml environ (dans un évaporateur rotatif), ce qui provoque la précipitation de l'acétonide. Rendement : 405 mg- Selon le chromatogran-me en couche mince, la substance est unique- (homogène) et elle a, après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, 25 tin point de fusion de 175-l80°C (formation de mousse). EXEMPLE 2 : 2''-cyclohexylidène-convallatoxine. On agite pendant 4 heures, à la température ambiante, 100 mg de convallatoxine avec 0,2 ml de cyclo-30 hexanone-diéthylcétal et 10 mg d'acide p-toluène-suifonique dans 2 ml de dioxanne et 1 ml de cyclohexanone. Le traitement ultérieur se fait de la manière décrite à l'exemple 1. On dissout le produit brut dans du chlorure de méthylène et on le fait précipiter au moyen'd'éther diisopropylique. Rendement : 30 70 mg, point de fusion 175-180° C. /"chromatogramme en couche mince : unique (homogène)_7. EXEMPLE 3 : 2',3'-(tétrahydro- y -pyrannylidène)- convallatoxine. 71 15782 4 2100625 On agite, pendant 2 heures à la température ambiante, 200 mg de convallatoxine avec 0,5 ml de 4,4-diméthoxy-tétrahydro-pyranne et 20 mg d'acide p-toluène-sul-fonique. On ajoute ensuite 0,15 ml de 4,4-diméthoxy-tétra-5 hydrofuranne. Le traitement ultérieur se fait au bout de 2 heures de la manière décrite à l'exemple 1. On dissout le produit brut dans 2,5 ml de chlorure de méthylène et après addition de 5 ml d'éther diisopropylique, on concentre la solution dans un évaporateur rotatif à environ 2 ml. Rende-10 ment : 1^0 mg. Point de fusion 140-147°C (amorphe). 71 15782 2100625 10 REVENDICATIONS 1.- Rhamncpyrannosides répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 r, 15 convallatoxine. c (I) désignent des restes alkyles inférieurs qui peuvent aussi être liés l'un à l'autre pour former un noyau isocyclique ou hétérocyeli-que, et désigne CHO ou CHgOH. 2. - La 2',31-isopropylidène-convallatoxine. 3. - La 2',3'-cyclohexylidène-convallatoxine. 4.- La 2 ', J' -(té trahydro.- y"-pyrannylidène)- 5.- Procédé de préparation des rhamnopyranno-sides spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en 20 ce qu'on fait réagir la convallatoxine avec des cétals répondant à la formule II r4o )Ri (II) 71 15782 6 2100625 dans laquelle et R^ ont la signification donnée ci-dessus et R^ désigne un reste alkyle inférieur, en présence de catalyseurs acides. 6.- Procédé selon la revendication 5, 5 caractérisé par le fait que l'on réduit ensuite le groupe CHO désigné par R^ pour obtenir le groupe CHgOH. 7.- Médicaments ayant des propriétés cardio-tropes, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif, au moins un des composés spécifiés dans la revendication 1. 10 8.- Procédé d'obtention de préparations phar maceutiques ayant des propriétés cardiotropes, procédé caractérisé en ce qu'on transforme les composés spécifiés dans la revendication 1 avec des adjuvants, excipients et stabilisants usuels en pharmacie en une forme appropriée pour l'admi-15 nistration en thérapeutique.