Brevet FR2091999A1 — publié le 19720121

i. 2091999 La présente invention se rapporte à une composition de dentifrice contenant du l-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimida-zole, auquel on se référera ci-après par son nom générique de métronidazole, et un dérivé bensoylique de ce produit, en tant qu' 5 ingrédient actif, L'objet principal de la présente invention est de prévoir une nouvelle composition de dentifrice qui est efficace pour faire disparaître l'halitose. Le métronidazole est un composé qui est adopté dans la 15 pharmacopée britannique et est représenté, avec son dérivé ben-zoylique, par la formule chimique suivante : HC = C - NO- II N N - CHoCHo0X V/ 2 2 où. X représente vin atome d'hydrogène et un radical trenzoyle. Le métronidazole est connu pour son utilisation par voie 25 orale ou intravaginale pour le traitement de la trichomoniase dts êtres humains et des animaux, et sa dose efficace pour un êtr-e humain adulte est, selon la pharmacopée britannique, de 600 mg par jour pendant sept jours. Cependant, on ne savait pas que le métronidazole pourrait 30 être utilisé comme ingrédient actif pour la désodorisât!on, dans une composition de dentifrice. La demanderesse est arrivée à la présente invention sur la base de découvertes cliniques selon lesquelles, alors que la trichomoniase est identifiée comme étant provoquée par des orga-*5 nismes pathogènes classés parmi les protozoaires, tels que le Trichomonas vaginalis, en trouve souvent, dans le cas d'un traitement pour la trichomoniase avec le métronidazole, qu'une odeur fétide, provoquée par les évacuations vaginales avec lesquelles la trichomoniase est en rapport, disparaît avant qu'il n'y ait plus de 40 Trichomonas vaginalis. En outre, selon les découvertes cliniques de la demanderesse, dans la bouche de patients atteints d'halito-se, spécialement de patients ayant une forte odeur fétide de la bouche qui pourrait soulever le coeur de quelqu'un d'autre, on détecte divers genres de microbes anaérobies. 40 Egalement, selon les découvertes expérimentales de la de- BAD ORIGINAL COPY 71 11745 2. 2091999 manderesse, le métronidazole a une forte activité antibactérienne contre des microbes anaérobies détectés dans la bouche des patients atteints d'halitose. Ces microbes anaérobies sont identifiés comme étant le Peptococcus, la Veillonella, le Baeteroides, 5 le Fusobacterium, le tréponème, etc..., et line concentration bac-tériostatique minima de métronidazole contre ces microbes est i-dentifiée in vitro comme n'étant pas supérieure à 0,7 Y/cmet, spécialement, la concentration contre le tréponème ne doit pas ê-tre supérieure à 0,02 Jf/car5. 10 Bien sûr, c'est une question de connaissances médicales courantes qu'une certaine valeur d'activité antibactérienne obtenue par une expérience in vitro peut ne pas toujours être équivalente à celle obtenue dans une expérience in vivo, et le métronidazole lui-même a un goût si amer qu'il est difficile à considérer 15 de lui-même, d'un point de vue pratique, qu'il serait un ingrédient efficace dans une composition de dentifrice. On pense que la présente Invention a surmonté les difficultés techniques et médicales décrites ci-dessus et a fourni une nouvelle composition de dentifrice* disponible dans des buts pra-20 tiques. La demanderesse a maintenant réussi à montrer dans la présente invention que le Métronidazole était efficace, comme on l'expliquera ci-dessous,pour faire disparaître l'halitose, et a également réussi à donner expérimentalement sa concentration efficace dans une composition de dentifrice, à choisir son dérivé, le 25 benzoylmétronid.azole, ayant un goût moins amer, tout en maintenant l'efficacité du composé parent, et à déterminer des prescriptions dentaires pour l'utilisation pratique. Le benzoylraétronidazole, un des ingrédients actifs de la présente invention, est un composé connu ayant un point de fusion 30 de lOO^C, et est préparé en condensant le métronidazole avec le chlorure de benzoyle en présence de pyridine. Bien que, par suite de son. goût moins amer, on puisse disposer du benzoylmétronidazole plus avantageusement que du métronidazole dans des buts pratiques, ce dernier ingrédient est également disponible pratiquement s'il 35 est utilisé en combinaison avec certain produit correcteur de goût qui est couramment disponible pour réduire un goût amer, tel que la menthe poivrée, le menthol et la vanilline, et avec certains produits édulcorants tels que le sucre et la saccharine. Certaines prescriptions de la présente invention sont 40 données à titre d'exemples et d'illustration seulement et, en ou 71 11745 5. 2091999 tre, la présente invention peut être utilisée pour un dentifrice en combinaison avec des" excipients dentaires classiques sous forme de. poudres, de semi-pâtes, de pâtes et de liquides et, également, sous forme de gomme à mâcher (chewing-gum). 5 EXEMPLE On utilise les ingrédients suivants dans trois prescriptions, telles que présentées dans le tableau ci-dessous où les pourcentages sont en poids. TABLEAU 10 Ingrédient Prescription _I II III Phosphate acide de calcium 15 45 Pyrophosphate de calcium 30 - 50 Glycérine 20 15 15 Solution aqueuse de sorbitol 10 10 15 15 CMC11 sodique 1 0,8 0,8 Alginate de PG*2 0,5 0,? 0,7 Laurylsulfate de sodium 1,5 1,2 1,2 Difluorure d'étain - - 0,4 Lauroylsarcosinate de sodium - 2 2 20 Métronidazole ou benzoylmétronidazole 2 0,5 0,£5 Saccharinate de sodium 0,1 0,1 0,1 Menthe poivrée ou menthol 1 1 1 Eau 18,9 23,7 13,55 Total 100,0 100,0 100,0 3El X2 *1 . 25 : CMC = carboxymethylcellulose PG = propylèneglycol Dans une clinique dentaire d'une société, quatre-vingts employés, hommes et femmes, qui avaient entendu dire par d'autres personnes qu'elles avaient une haleine fétide, ont été choisies, 30 et elles ont été séparées en groupes A et B de 40 personnes chacun, afin d'être presque également distribuées au point de vue â-ge et sexe. Lors de la distribution, on a soigneusement considéré le fait qu'il n'y ait pas d'écart par rapport aux membres qui a-vaient l'habitude d'utiliser du chewing-gum, ou un produit don-35 nant une sensation de fraîcheur dans la bouche, ou du tabac. Ces hommes et ces femmes ont été examinés séparément et directement selon les indications de leur famille concernant leur halitose, avant et après l'expérience, et la qualité de leur ha-litose a été jugée selon les critères suivants : 40 ++ : l'haleine est très fétide 71 11745 4. 2091999 10 15 20 25 30 35 + : l'haleine est fétide - : quelquefois, l'haleine est fétide : l'haleine n'est pas fétide Pour chaque personne du groupe A, on a administré le dentifrice contenant 0,5 en poids de benzoylmétronidazole, c'est-à-dire la prescription II telle qu'indiquée ci-dessus, et, à chaque personne du groupe B, on a donné la formulation ayant le même aspect que celle du groupe A, mais dans laquelle manquait 1' ingrédient actif de la présente invention, étant bien entendu cependant que ni le sujet, ni leur famille n'était au courant du genre de dentifrice qui était administré. Les résultats sont présentés comme suit : TABLEAU Jugement de l'efficacité sur la base des indications données par les familles Avant l'administration —»-après 1'administration ++ ++ ++ . ++ + + + + + + -*■ + + -** - - + - ->■ - + + ± -*• - Groupe A (personnes) 2 0 6 6 8 2 8 0 2 6 Groupe B (personnes) Jugement Taux d'efficacité 26/40 = 65 % 5 7 2 0 10 5 3 0 1 7 12/40 = Efficace Efficace Efficace Efficace 30 % (efficacité pour le total des personnes) 40 La différence importante au point de vue statistique, de l'efficacité entre le groupe A et le groupe B peut être observée dans le tableau ci-dessus comme étant une probabilité de moins de 0,05 % (P Une expérience avec le dentifrice contenant 0,25 % en poids de métronidazole (c'est-à-dire la prescription III telle qu'indiquée ci-dessus) conduite de la même manière que l'expérience précédente, entraînait le fait qu'il y avait une efficacité pour 12 personnes sur 20 sujets, c'est-à-dire que le taux d'efficacité était équivalent à 60 71 11745 5. 2091999 En résumé, en considérant une utilisation pratique due à son goût amer, on identifie la concentration efficace de l'ingrédient actif de la présente invention à une valeur de 0,25 à 2,0 $ en poids dans une composition d'un dentifrice, et un procédé efficace d'utilisation d'un dentifrice de la présente invention est considéré comme suffisant si on nettoie les dents jusqu'à trois fois par jour, pendant un temps allant jusqu'à 10 jours, avec une seule dose de 1,5 à 2,0 grammes du dentifrice».ce qui équivaut à 3,75 - 40 mg de l'ingrédient actif. La présente invention n'est pas limitée aux exemples ûe réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 71 11745 6. 2091999 REVENDICATIONS I - Composition de dentifrice présentant une activité de suppression de l'halitose, caractérisée en ce qu'elle comprend ; (a) comme ingrédient actif, un composé ayant la formule : 5 HC = C - N0o N N - CHgCHjjOX l CH, 3 10 dans laquelle X est un membre choisi dans le groupe se composant d'un atome d'hydrogène et d'un radical benzoyle, et (b) des excipients pour dentifrice. 2 - Composition de dentifrice selon la revendication 1, caractérisée en ce que la teneur de l'ingrédient actif est 0,25 & 15 2,0 % en poids. 3 - Composition de dentifrice selon la revendication 2, caractérisée en ce que les excipients sont formés par un produit correcteur de goût, suivant une teneur inférieure à 1 % en poids, et par un agent édulcorant suivant une teneur inférieure à 0,1 ^ 20 en poids. 4 - Procédé d'utilisation d'une composition de dentifrice selon la revendication 3, pour faire disparaître l'halitose, caractérisé en ce qu'il consiste à nettoyer les dents avec une seule dose de 1,5 à 2,0 graranes de œdentifrice, pas plus de trois 25 fois par jour pendant un temps non supérieur à 10 jours.