Brevet FR2085726A1 — publié le 19711231

' La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques. Les nouveaux composés chimiques suivant 1 * invention sont des composés hétérocycliques d'azote pentagonaux ou hexagonaux, saturés, portant un groupe alkyle ~ ^ sur 1"azote du noyau et un groupe carbamoyle -CONCR^I^) sur un carbone du noyau, R^ représentant de l'hydrogène ou un groupe 'alkyle cj~c^ et R2 rePrésentant vn groupe alkyle c^~c^ pouvant comporter un substituant", en particulier un groupe hydroxyle. L'hétérocycle peut également comporter .:•» Rtome d'oxygène ,et un ou plusieurs des atomes d'hydrogène des atomes de carbone du noyau peuvent être substitués, par exemple par un alkyle c^-c^' un hydroxyalkyle CY~C& ou un groupe hydroxyle. Le groupe alkyle se trouvant sur l'azote du noyau est avantageusement le méthyle, et R^ et dans le groupe carbamoyle sont tous deux des groupes d'éthyle,ou bien l'un représente de l'hydrogène , tandis que l'autre représente le groupe 1-hydroxyméthyl-propyle -CH (C^OH) CH^CH^. Cependant, il sera entendu que le groupe alkyle se trouvant sur l'azote du noyau peut être un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire, et que R^ et R£ peuvent être constitués par d'autres combinaisons de groupes alkyles C--C ,avec ou sans substitu- X ants. Les composés de l'invention sont avantageusement des dê-. "£s de tétrahydro-oxazines, d'oxazolidines et de proline. Les composés préférés sont : Cl) 2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-4-méthyltétrahydro-l ,4-oxazine : n 2} 5-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-méthyltétrahydro-l,3-oxazine : CH 3 2 71 09865 • 2085726 ' (3) 4-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-méthyloxazolidine : O — i con (c0h,_) 5 CH3 (4) 5-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-méthyloxazolidine : O r- CJ o , con(c2h5)2 10 ch3 (5) Diéthylamide de 4-hydroxy-N-méthylproline. : H ho 15 ■» ncoh(c2h5)2 3 ' (6) Diéthylamide de N-méthylproline /h. i 20 ^CON(C2H5)2 !h. 3 (7) Diéthylamide de N-méthyl-allo-4-hydroxyproli.ne oh h 25 h ^ T-' | ^ con(c2h5)2 ch. 3 (8) Diéthylamide de cis-4-hydroxyméthyl-N-méthylproline ch2oh 30 h 1——n jl i >on(c2h5)2 ch3 Les composés préférés englobent également les analogues 35 des composés 1 à 8, dans lesquels le groupe -C0N(C2H^)2 est remplacé par le groupe -C0NHCH(CH20H)CH2CH3. Les composés, en particulier les composés préférés,sont in-. téressants comme antagonistes du lysergide (diéthylamide d'acide 71 09865 • 2085726 ' lysergique ou LSD) et comme agents de renforcement de la mescaline (3,4,5-triméthoxyphénéthylamine) , et on peut les utiliser en prati que médicale et dans les recherches biomédicales sur les effets des médicaments psychomimétiques. 5 Certains des composés peuvent tendre à s'hydrolyser plus ou moins facilement. Cependant, les formes hydrolysées semblent retenir une certaine quantité de leur activité; ceci peut provenir peut-être du maintien de la structure cyclique par une liaison hydrogénée interne. 10 L'invention englobe également les nouveaux composés sous la forme de leurs sels d'addition acceptables pharmaceutiquement, de type classique. L'invention englobe aussi une composition comprenant un ou plusieurs des composés et un diluant courant, accepta ble en pharmacie. 15 On peut fabriquer les composés de diverses manières. C'est ainsi qu'en résumé, une perhydro oxazine, suivant l'invention peut être produite suivant l'une des méthodes suivantes (R, R^ et R2 étant tels que définis précédemment) : (a) par traitement d'un propionamide substitué de la formule : 20 CH_CH(OH)CON(R, R_) I 2 x 2 rnch2CH2OH avec un agent déshydratant pour réaliser une cyclisation, un agent déshydratant convenable étant constitué par un "acide minéral fort, tel que de l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique; 25 (b) par cyclisation d'un propionamide substitué de la formule : R > nch„ch(oh)conh(r,r0) A 1 A H par réaction avec un 1,2-d ihaloéthane. de préférence du 1,2-di-30 bromoéthane; ou (c) par réaction avec du formaldéhyde, d'un acrylamide substitué de la formule : ch2 = c con (R-L^2 ) ch2nhr 35 ou d'un propionamide substitué de la formule : h0ch_ch c0n(r..r-) rhn—ch2 On peut produire une oxazdidine suivant l'invention de la 4 71 09865 ' 2085726 ; façon suivante : (a) par réaction d'un acrylamide substitué de la formule : ch2 = ç con (r-^2 ) ch2x 5 avec une N-alkylhydroxylamine de la formule RNHOH, X représentant-un halogène, de préférence du brome, ou (b) par réaction de formaldéhyde avec un propionamide substitué de la formule : HOCH—CH-CON(R R_) «£ j X « 10 HNR ou de la formule : ch - ch - con(r rj \ /. J i. z rnh oh On peut préparer un dérivé de proline suivant l'invention 15 par alkylation, de façon convenable avec un iodure d'alkyle, de proline ou de 4-hydroxyproline ou encore de 4-hydroxyméthylproline pour introduire un groupe alkyle C^-C^ sur l'azote du noyau, et conversion du composé N-alkylé en un amide ayant le groupe amide-CON(RjR2), de façon convenable par estérification, par exemple en 20 un ester d'alkyle C^-C4' et réaction de l'ester avec une aminé HN(R£R2). Suivant un autre procédé, un amide d'une N-alkyl-4-hydroxyproline (dans lequel le groupe alkyle sur l'azote du noyau ne contient pas plus de 4 atomes de carbone, en étant de préférence 2 5 du méthyle, et le groupe amide a la formulq -CON(R^R2) ) est oxydé en le composé 4-céto, et celui-ci est réduit en 1'amide de N-alkyl-allo-4-hydroxyproline. L'oxydation est réalisée de façon convenable avec du trioxyde de chrome et la réduction avec un borohy-drure de métal alcalin. 30 La présente invention peut être encore décrite et illus- * - trée par les exemples suivants. Il sera entendu que les exemples suivants sont purement illustratifs et que l'invention ne doit pas être considérée comme limitée à llun quelconque des composés particuliers cités. Les procédés de préparation des composés sont dé-35 finis de manière à permettre à un spécialiste en synthèse organique de les préparer. Les textes suivants comprennent l'expérience techi'-que impliquée dans les exemples : Organic Chemistry, D.J. Cram et G.S. Hammond, publication de McGraw-Hill, N.Y. 1969 et Chemistry of 71 09865 ' 2085726 Organic Compounds, C.R. Noller, publication de W.B. Saunders, Phila., 1957 (2e édition) . EXEMPLE 1 Préparation de 2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-méthyltétrahydro-1,4-oxazi no. 5 L'epoxydation de N,N~diéthylacrylamide a été réalisée avec du peroxyde d'hydrogène dans de 1'acétonitrile à un pH d'environ 8 :.our donner le N, N-diêt'nylglycidamide. On traite celui-ci avec de la méthylamine, ce qui ouvre ainsi le noyau avec formation de 2-nydroxy-3-méthylamino-N,N-diéthylpropionamide. On traite ce der.nier 10 composé avec du 1,2-dibromoéthane sous des conditions basiques pour donner la 2- (N,N-diéthylcarbamoyl)-4-méthyltétrahydro-1,4-oxazine. Br HO CON (C H ) I 2 + ! ^ I T ^CH2 /CH2 Br NH k I ;h3 ch. EXEMPLE 2 On a également préparé le composé suivant l'exemple 1 par 20 traitement de N,N-diéthylgl cidamide avec du 2-méthylaminoéthanol pour donner le 2-hydroxy-3-(2'-hydroxyéthylamino)-N,N-diéthylpropio- aaœide : HOCH-CH N (CH_ ) CH CH (OH) CON (C„H ) , ce propionamide étant 2 2 o 2 2 o 2 ensuite converti en la 2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-4-méthyltétrahydro-1,4-oxazine par traitement avec de l'acide sulfurique. 25 EXEMPLE 3 Préparation de 4-(N,N-diéthylcarbamoyl)-2-méthylisoxazolidine On convertit de l'acide (3, p-dibromoisobutyrique par l'intermédiaire du chlorure d'acide en le diéthylamide qui est ensuite ■lébromhydraté en le N,N-diéthyl~2-bromométhylacrylamide. Bacrylami-V" 6b est ensuite traité avec de la R-méthylhydroxylamine pour donner le composé désiré ayant la formule : o — CH3— — COK(C2H5)2 35 EXEMPLE 4 Préparation de 5- (N,N-diéthvlcarbamoyl)-3-méthyltétrahydro-l,3-oxazim On traite le composé préparé suivant l'exemple 3 avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénations(platine) 71 09865 ' 2085726 pour réaliser une hydrogénolyse de la liaison N-O, et "on fait réagir le produit avec du formaldéhyde pour donner le composé désiré suivant le schéma ,ci-après: /CH" ,H 5 0- T. Ho' K2 CH J C0N(CoHr)^ ^ ^"^2 5 2 3 2 5'^ ' ÎO N c' \ / "^con(c hj ch„ ' 15 EXEMPLE 5 Préparation de 5-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-méthyltétrahydro-i,3-oxazine On traite du N,N-diéthyl-2-bromométhylacrylamide avec de 20 la méthylamine et ensuite avec du formaldéhyde pour donner le composé désiré suivant le schéma ci-aorès : CH NH CH„=C (CH„Br) CON (C„H_)-„ 3 2^ CH„=C (CH„NRCH„ ) CON (C„H_ ) „ 2 2 2 5 2 ^ 2 2 2 2 5 2 25 Yhcho \ o n. ch3 CON(C2H5)2 EXEMPLE Préparation de 4-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-méthyloxazolidine 30 On convertit de la N-méthylsérine en l'ester méthylique qui est ensuite mis en réaction avec de la diéthylamine pour donner le diéthylamide de N-méthylsérine que l'on traite avec du formaldéhyde pour obtenir le composé désiré suivant le schéma tt-après : 35 H0CHoCHC0N(C„H_). HCH° > ?" ! \ 2 5 2 IV~coh HNCH3 ch. 71 09865 ' 2085726 EXEMPLE 7 Préparation de 5-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-méthyloxazolidine On traite du N,N-diéthylglycidamide avec de la méthylamine pour obtenir le 2-hydroxy-3-méthylamino-N,N-diéthylpropionamide (diéthylamide de N-méthylisosérine) et on traite celui-ci avec du formaldéhyde pour obtenir le composé désiré suivant le schéma ci-a-or es: HO ŒCONtOJïV I 2 a 2 h- CH, 2 hchck 0— io ^ ch3 ch3 EXEMPLE 8 .. Préparation du diéthylamide de 4-hydroxy-N-méthylproline 15 (a) On soumet à une N-méthylation de la 4-hydroxy-L-proli ne par traitement avec de 1'iodure de méthyle dans de la soude caus tique, puis on estérifie avec de l'éthanol et on traite l'ester êthylique avec de la diéthylamine pour donner le composé désiré suivant le schéma ci-après ; 20 H Meî h0 i , - NaOH I j,-"5 h co-h 2 25 h h0 1 'H ho | \ con(c?h5)2 30 CH„ 3 (b) La 4-hydroxyproline N-méthylée est convertie en le di éthylamide par des procédés classiques pour la formation de liaisons de peptide. EXEMPLE 9 35 Préparation de diéthylamide de N-méthyl-4-hydroxy-DL-proline Le procédé de l'exemple 8 (a) est répété mais avec la for me DL de la 4-hydroxyproline comme matière de départ. EXEMPLE 10 ô 2085726 71 09865 ; Préparation du diéthylamide de l-proline On répète le procédé de l'exemple 8 (a) mais avec de la L-proline pour donner le diéthylamide de L-proline. exemple 11 5 Préparation du diéthylamide de la configuration L de 4-hydroxy-îî- mé thylproline - On oxyde le diéthylamide'de la L-4-hydroxyproline avec du trioxyde dé chrome en le composé 4-céto et on réduit celui-ci avec du borohydrure de sodium pour donner le composé désiré suivant 10 le schéma ci-après : h ho 15 n I CH. con(C2H5)2 20 CON(C2H5>2 con(C2h5)2 exemple 12 Préparation du diéthylamide de cis-4-hydroxvméthyl-N-méthylproline On traite le composé 4-céto produit suivant l'exemple 11 25 avec du méthylène triphénylphosphorane pour le convertir en le composé de 4-méthylène qui, par traitement avec du di-isoamylborane et ensuite avec du peroxyde d'hydrogène alcalin ,donne le composé désiré suivant le schéma ci-après : CH, 30 "N (W3P=CH2 -*> M con{C2H5>2 •n ch3 ■ u) (c5hn)2bh k con(c2h5)2 (i-i) h2o2 35 ch2oh h — *N ">Nvn:0N(C2H5)2 1h„ 71 09865' 2085726 REVENDICATIONS ^ ^ y 1. Un composé caractérisé en ce qu'il appartient au groupe comprenant les composés répondant aux formules : X4 H—CONR, R„ X -—\ -1—- CONR, R :'~0 12 ^ 12 J I R • R c'ans lesquelles R représente un groupe alkyle de 1 à 4 -atomes de carbone; R^ est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et un 1C groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; R£ est choisi dans le groupe comprenant un groupe hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone et un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; et X est choisi dans le groupe comprenant un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone ,H et OH. 15 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique comporte également un atome d'oxygène dans le noyau. • • 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un groupe méthyle, R^ et R^ représentent des grou-20 pes d'éthyle, et X représente H. 4. Composé suivant la revendication 2,caractérisé en ce _jaa R représente un groupe méthyle, R^ représente H, R^ représente an groupe 1-hydroxyméthylpropyle et X représente H. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 25 que R représente un groupe méthyle, R^ et R^ sont des groupes d'éthyle, et X est choisi dans le groupe comprenant H, OH et -CI^OH. 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe de méthyle, R^ représente H, R2 représente un groupe 1-hydroxyméthylpropyle, et X est choisi dans le grou- j'O pe comprenant H, OH et -C^OH. 7. Composé suivant l'aine quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel d'ad-iition , acceptable pharmaceutiquement, d'un composé répondant à l'une des formules de la revendication 1. 33 8. Un composé caractérisé en ce qu'il appartient au grou pe comprenant : 2-(N,N-diéthylcarbamoyl)-4-méthyltétrahydro-l,4- oxazine; 5-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-méthyltétrahydro-l,3-oxazine; 4-(N.N-diéthylcarbamoyl)-3-méthyloxazolidine; 5-(N,N-diéthylcar- 71 09865 10 2085726 bamoyl)-3-méthyloxazolldine ; diéthylamide de 4-hydroxy-ir-méthyl-proline ; diéthylamide de N-méthylproline ; diéthylamide de N-méthyl-allo-4-hydroxy;prollne 5 9. Un composé suivant la revendication 8, caractérisé en oe que le groupe -0011(0^) 2 est remplacé par le groupe -C0MHCH ( CH20H) CH2CH3 . 10. Médicaments de formules tels que définis dans l*une quelconque des revendications précédentes. 10 11, Procédé de production de perhydro oxazine qui consiste à traiter une propionamide substituée de formule : CHo.CH(0H)C01T(R,Ro) j ^ \ EÏÎCH2CH20H par un agent de déshydratation pour effectuer la fermeture du cycle, 15 formule dans laquelle R est choisi parmi les groupes alkyles en C.J à 0^ de préférence méthyle ; est choisi parmi les groupes alkyles en 0^ à 0^ en particulier éthyle ou l*hydrogène ; et R2 est choisi dans les groupes alkyles en à pouvant éventuellement contenir un substituant, et étant de préférence éthyle, 20 12. Procédé de production de perhydro oxazlne qui consiste à soumettre une propionamide substituée de formule j R N-CH9CH(OH) .conCr.RJ 2 12 ,H 25 à mi traitement aveo un 1,2-dihaloéthane pour effectuer la fermeture du cycle» formule dans laquelle R» R^ et Rg sont comme défini dans la revendication 11. 13. Procédé pour la production de perhydro oxazine qui consiste à faire réagir une aerylamide substituée de formule i 30 ch2 = c.ooit(r1r2) ch2nhr aveo de la formaldéhyde» formule dans laquelle R* R^ et Rg sont comme défini dans la revendication 11. 71 09865 11 2085726 14» Procédé pour la production de perhydro oxazine qui consiste à faire réagir une propionamide substituée de formule : H0GHo-CE-C0IT(R,Ro5 | J C* 0HoSHR 5 avec de la formaldéhyde, formule dans laquelle H, R., et Rp sont comme défini dans la revendication 11» 15. Procédé pour la production d*une oxazolldlne qui consiste à faire réagir une acrylamide substituée de formule s ch2 = c.con(r1r2) 10 oh2Z avec une îf-alkylhydroxylamine de formule RNHOH, formules dans lesquelles X représente de 1*halogène, de préférence le brome, et R, Rj et Rg étant comme défini dans la revendication 11» 16. Procédé pour la production d*une ozaaolldlne qui consiste 15 à faire réagir une propionamide substituée de formule : IÎ00Ho.0H.00N(R1Ro) 2 j . i. HÊR avec de la formaldéhyde, formule dans laquelle R# R., et R2 sont comme défini dans la revendication 11. 20 17» Procédé pour la production d*une oxazolldlne qui consiste à faire réagir une propionamide substituée de formule î QEL—CH-CON (R ,R0) , 2 ! 1 2 nm oh •avec de la formaldéhyde, formule dans laquelle R, et R^ sont comme 25 défini dans la revendication 11 e 18. Procédé pour la production d*une prollne qui consiste à alkyler une proline ou une 4-hydro2yproline pour introduire un groupe alkyle en 0^ à sur l*atome d'azote du cycle et à transformer la proline ÎT-alkylée en une amide contenant le groupe -C0IT(R^R2) dans 50 lequel R^ et R2 sont comme défini dans la revendication 11. 19. Procédé selon la revendication 10, dans lequel lalui proline ou 4-hy dr oayproline U-alkylée est transformée en une amide par estérification puis réaction de l*ester de proline avec une amiiie de formule HH'(R1R2) •