Brevet FR2077947A1 — publié le 19711105

L'invention porte sur le secteur de la technique @onstitué par les médicaments. Elle concerne une composition pharmaceutique dont les principes actifs sont le succinate double d'érythromycine et de pyrrolidinométhyltétracycline et le lysozyme. Cette comnosition se Présente sous la forme d'une pommade ophtalmique. Elle est destinée à combattre le trachome. Depuis l'apparition des antibiotiques, on a utilise pour le braite- ment du trachome différents mddicaments antibiotiques tels que l'érythromycine, les cyclines (tétracycline, auréomycine, oxytétracycline), le chloramphénicol, soit seuls, soit associés, ou certains sulfamides. I1 a été démontré que l'efficacité de ces antibiotiques pouvait être augmentée par a formation de sels doubles avec les polyacides organiques non toxiques, en particulier l'acide succinique. Parmi ces sels, le succinate double d'érythromycine et de pyrrolidinométhyltétracycline s'est montré particulièrement intéressant. Ce sel est obtenu de la manière suivante : on dissout dans le méthanol le succinate double d'érythromycine et de tétracycline. On mélange cette solution à une solution de pyrrolidine et de formaldéhyde dans du chlorure de méthylène anhydre. On maintient la température autour de 200 C pendant environ 30 minutes. Le produit obtenu est isolé par concentration de la solution à un faible volume, suivie d'une précipitation Dar l'éther éthylique ou l'acétate d'éthyle. Le produit final a pour formule brute : C68 H102 N4 O231 Il se présente sous l'aspect d'une poudre cristalline, jaune pâle, amure, à odeur désagréahle. Cette poudre est soluble à chaud dans l'eau et peu ou pas soluble dans les solvants organiques. Le sel commence à se décomposer vers 135 C et la décomposition devient très rapide vers I570 C. A l'examen spectrophotométrique. le succinate double d'érythromycine et de pyrrilidinométhyltétracycline, en solution aqueuse à 0,004 g %, présente un minimum d'absorption vers 235 nm et deux maxima d'absorption voisins de 275 nm et de 355 nm. Ce sel a été soumis à une expérimentation toxicologique dont les résultats sont les suivants La toxicité aiguë du produit a été déterminée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon en administrant le produit, par voie orale et par voie parentérale, à des doses croissantes à différents animaux de laboratoire. La détermination de la DL50 a donné les résultats suivants : Animal Voie d'administration DL50 orale supérieure à 3 g/kg Souris intrapéritonéale " 500 mg/kg sous-outanée " 700 mg/kg orale " 3 g/kg Rat intrapéritonéale " 585 mg/kg sous-cutanés " I g/kg orale " I g/kg Lapin intramusculaire " 200 mg/kg Chien orale " I g/kg Sur le plan de I'activité pharmacologique, le succinate double d'érythromycine et de pyrrolidinométhyltétracycline s'est révélé comme possédant un large spectre d'activité antibactérienne (activité sur les germes à Gram positif et germes à- Gram négatif). En particulier, il se montre actif sur la plupart des germes rencontrés en pathologie locale oculaire. On a pu. démontrer en déterminant les doses minima d'inhibition de nombreux micro-organismes que l'activité antibactérienne était supérieure à l'activité additionnée des bases seules : érythromycine d'une part, pvrrolidinométhyltétracycline d'autre part, Le lysozyme qui, dans la formule de la composition faisant l'objet de l'invention, est associé au succinate double, est la N-acétylmuramide glucanohydrolase. C'est un polypeptide à action enzymatique d'un poids moléculaire de l'ordre de 14.000. Sa nature enzymatique lui confère des propriétés bactériolytiques. Sous forme de chlorhydrate, le lysozyme s'attaque de préférence aux mucopolysaccharides de la paroi bactérienne. Cette attaque enzymatique est suivie de la lyse de la bactérie, ce qui facilite l'action des antibiotiques classiques. C'est cette dernière propriété qui est mise à profit dans la composition faisant l'objet de- l'invention: l'action de l'antibiotique est amplifiée par la présence du lysozyme. De plus, par des mécanismes encore insuffisamment connus, le lysozyme exerce une action antivirale, anti-inflammatoire et antalgique. Enfin, le lysozyme a une action favorable sur la régénération des tissus oculaires. Pour leur utilisation en thérapeutique ophtalmologique, les deux principes actifs indiqués ci-dessus : succinate d'érythromycine et de pyrrolidinométhyltétracycline et lysozyme ont été incorporés à un excipient pharmaceutique convenable. L'exemple suivant de composition pharmaceutique conforme à l'invention est donné Vitre titre non limitatif. lPLS I. Pommade ophtalmique - lysozyme.................................................... 1 g - succinate d'érythromycine et de pyrrolidinométhyltétracycline 2 g - huile de vaseline.................................................... 10 g - vaseline.,.o q. s.p. , 100 g Des essais cliniques ont été faits avec la pommade ophtalmique ci-dessus sur des enfants âgés de 6 à 7 ans atteints de trachome évolutif non traité auparavant. Pour cela des prélèvements conjonctivaux aux deux yeux ont été pratiqués chez les enfants malades. Ces prélèvements ont été colorés au Giemsa en vue de la recherche des inclusions de Halberstaedter - Provzazek, témoins de la présence et de 1' activité de de l'agent pathogène dans la conjonctive malade. Après ce premier prélèvement, les enfants ont été soumis à des applications locales de la pommade onhtalmique, deux fois nar jour, cinq jours par semaine pendant huit semaines. De nouveaux prélèvements de conjonctive ont été régulièrement faits pour le contrôle de l'éolution de l'infection, ceci pendant plus de trois mois. On a constaté par la disparition des inclusions dans la majorité des cas (7/10) que la pommade ophtalmique, objet de l'invention, exerçait une action favorable sur l'infection. REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique utilisable en opthalmologie, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif du succinate d'érythromycine et du pyrrolidinométhyl tétracyclique et du lysozyme et qu'elle se présente sous forme d'une pommade 2 - Pommade ophtalmique selon I/ caractérisée par le fait qu'elle contient un pour cent environ de lysozyme. 3 - Pommade ophalmique selon I/ caractérisée par le fait qu'elle contient deux pour cent environ de succinate d'érythromycine et de pyrrol idinométhyltétracycl ine. 4 - Pommade ophtalmique selon I/ caractérisée par le fait que l'excipient est constitué par un mélange d'huile de vaselineset de vaseline 5 - La composition pharmaceutique selon I/ est destinée au traitement du trachome 6 - La pommade selon I/ est employée en applications locales bi-quotidiennes sur les yeux malades.