Brevet FR2105139A1 — publié le 19720428

La présente invention concerne un produit à usage thérapeutique et son procédé d'obtention. Ce produit nouveau se caractérise en ce qu'il contient un alcaloïde du type méthoxyhétéroydimbine de formule brute C22H2604N2 extrait de Cabucala cryptophlebia, plectanlifolia ou crassifolia. Cet alcaloïde nouveau présente les caractères suivants: Microcristaux blancs, de saveur amère, donnant les réactions des alcaloses; Point de fusion: 157 C Pouvoir rotatoire: (a) D = - 500 (c = 1, chloroforme). Formule brute: C22H2604N2 P.M.: 382 Caractères spectrophotométriques: Spectre Ultra-Violet:Xmax-log E 228(4.5)278(3.9) Spectre Infra-Rouge: en cm 1 3.580, 3.200, 1780,1625. Spectre RMN: doublet de 3 protons centré sur 1,15; premier singulet de 3 protons à 3.75 et deuxième singulet de 3 protons à 3.85 Spectre de masse: pic moléculaire M à 382, principaux pics à 381, 367, 351, 255, 239, 214, 199 191, 186. L'étude de l'ensemble de ces données ainsi que celle du spectre NMR ont permis d'attribuer à cet alcaloïde le caractère de nou veauté avec la structure ci-dessous: Cette methoxyheteroyoumbine présente des caractères pharmwacodynamiques intéressante, dont les suivants peuvent etre notés: Toxicité: la DL 50 chez la souris est de 42 mg./kg. La tension artérielle est abaissée chez le chien, dès la dose de l/lOème de DL 50 - 5 % pendant 12 minutes - mais notablement à la dose de 1/5ème de DL 50 - 12% en moyenne pendant 45 minutes - Action non significative sur la respiration. Pas d'effet sur le coeur, ni tonique ni dépresseur. Pas d'effet sur la formule sanguine par administration de doses subléthales pendant 30 jours tous les 2 jours. Action légèrement sédative chez la souris. L'ensemble des caractères confère à cet alcaloïde des propriétés sympatholytiques intéressantes en ce qu'on note extrêmement peu d'effets secondaires. Selon les essais cliniques réalisés à ce jour, on administre de préférence l'alcaloide sous sa forme basique ou salifiée, à la dose de 5 à 45 mg par jour, soit par voie orale, en 2 à 6 prises, sous une forme galénique sèche, comprimé tablette ou gélule ou sous forme de solution, en ampoule buvable; soit par voie rectale en 1 à 3 suppositoires; soit par voie parentérale, sous la forme d'un soluté stérile: le principe actif étant additionné des excipients pharmaceutiques en usage pour chaque forme galénique désignée. Le procédé d'obtention de cet alcaloide est du type usuel consistant à épuiser une drogue végétale par un solvant en milieu alcalin, à séparer les bases contenues dans le solvant au moyen d'eau acide, à traiter cette eau acide afin d'en extraire les alcaloïdes totaux et à isoler l'alcaloide désiré par chromatographie. Un exemple pratique de mise en oeuvre d'un tel procédé pour l'obtention du produit selon l'invention est décrit ci-après en détail, à titre purement illustratif. On pèse 5 kgs de poudre de feuilles sèches de Cabucala Cryptophlebia, que l'on humecte par 5 1. d'une solution aqueuse de carbontEde sodium à 10%. La masse alcaline est laissée au repos pendant 1 h.30 puis est introduite dans un corps de Soxhlet et on épuise à l'éther éthylique pendant 3 h. On soutire 17 1. d'éther d'extraction que l'on filtre pour l'envoyer ensuite dans une cuve de 30 1. aux fins d'épuisement par eau acide. 6 lavages sont effectués au moyen de chaque fois 2,5 1. d'eau acétique à 4%. Environ 15 1. d'eau acide sont ainsi obtenues que l'on désolvante par agitation sous vide pendant 30 minutes. L'eau acide est additionnée de 75 g. de noir animal et agitée à nouveau pendant 30 minutes; on filtre rapidement et on alcalinise par addition de 5 1. d'ammoniaque à 4%. Cette opération est effectuée en refroidissant et par additions ménagées de l'agent d'alcalinisation. Les bases ainsi libérées sont reprises par échange liquide-liquide dans 12 1. de dichloromethane répartis en 4 lavages. Le solvant contenant les bases totales est lavé à l'eau puis séché sur 2 kgs. de sulfate de sodium sec. Après filtration le solvant est concentré et finalement amené à sec sous vide. On recueille ainsi 49 g. de bases constituant les alcaloïdes totaux. L'isolement de l'alcaloide principal est effectué par chromatographie; pour ce faire, on dissout les alcaloïdes totaux dans 3 1. de benzène et cette solution est introduite sur une colonne de 1.500 g. d'alumine à 2% d'eau. L'élution est effectuée successivement par le benzène, le dichlorométhane, le dichlorométhane additionné de 1% de méthanol, puis de 2% et de 5% de méthanol. La base nouvelle se localise principalement dans les fractions benzène et dichlorométhane. Ces fractions réunies sont évaporées à siccité et par reprise au méthanol on obtient 12,5 g. de l'alcaloide présentant les caractéristiques décrites plus haut. I1 est certain que de nombreuses variantes du procédé susdécrit à titre illustratif peuvent être appliquées au prorata des conditions particulières de mise en oeuvre. La feuille des Cabucala's a été choisie comme un point de départ du procédé parce qu'étant la plus commode à traiter et la plus riche en substance nouvelle. Toutefois, les autres parties du végétal peuvent également être utilisées. REVENDICATIONS- - 1. Procédé d'obtention d'un alcaloide dérivé de méthoxyhétéroyohimbine, du type consistant à épuiser une drogue végétale par un solvant en milieu alcalin, à séparer les bases contenues dans le solvant au moyen d'eau acide, à traiter cette eau acide afin dren extraire les alcaloides totaux et à isoler l'alcaloïde recherché par chromatographie, caractérisé en ce que ladite drogue~ végétale est le Cabucala, variété cryptophlebia, plectanlifolia et/ou crassifolia. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on part de poudre de feuilles séchées desdits Cabucala. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que durant lssopération de chromatographie, on élue successivement par le benzène, le dichlorométhane, le dichlorométhane additionné de 1 % de méthanol, puis de 2 % et de 5 % de méthanol, et en ce que lton reprend au méthanol les fractions benzène et dichlorométhane préalablement amenées à siccité par évaporation pour obtenir la méthoxyhétéroyohimbine. 4. Produit à usage thérapeutique, notamment comme agent sympatholytique, caractérisé en ce qutil est préparé par le procédé selon la revendication 1.