Brevet FR2085695A1 — publié le 19711231

i 2085695 . La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux 5 dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène répondant à la formule I 10 (I) 15 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe àlcoxy inférieur, R2 représente un groupe alkyle inférieur et -A-3- représente le groupe -CHg-CO- ou -CO-CHg-, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 20 Selon le procédé de l'invention, on hydrolyse des composés de formule II S S. *l{l 25 (II) 30 35 dans laquelle R^ et ont les significations déjà données et X, qui peut être en position 9 ou 10, représente soit un reste -OR dans lequel R représente un reste alkyle inférieur, soit un reste de formule III (III) 71 07901 2085695 10 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^ représente tin atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur non-ramifié su?' le carbone en a, soit encore un reste hétérocyclique saturé contenant un atome d'azote et éventuellement un autre hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, ce second atome d'azote pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule I, ou bien on hydrolyse un mélange constitué du composé de formule II substitué en position 9 et du composé de formule II substitué en position 10, ce qui donne tin mélange constitué du composé de formule la ' ' ' 30 35 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, dont on sépare, ensuite les constituants. Dans la formule II, X représente en particulier le groupe tert.-butoxy, diméthylamino, diéthylamino, n-butylamino etc.; lorsque X représente un hétérocycle azoté saturé, celui-ci contiendra 5 ou 6 chaînons, comme par exemple le groupe pipéri-dino, 1-pipérazinyle, morpholino, 1-pyrrolidinyïe, ^-méthyl-1- 71 07901 3 2085695 pipérazinyle etc.. On effectue l'hydrolyse en solution acide. Comme acides on peut utiliser des acides minéraux tels que l'acide chlorhy-drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc., ou des 5 acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide oxalique etc.. La température de la réaction n'est pas déterminante. On chauffe par exemple le mélange réactionnel à une température comprise environ entre 50 et 100°, de préférence à la température d'éfaullition. 10 Selon un autre procédé de l'invention, on alkyle des composés de formule IV «i 15 (W) 20 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule la. On effectue lralkylation selon des méthodes connues, par exemple en traitant les composés de formule IV par des halo-génures d'alkyle, en particulier les chlorures, les bromures et 25 les iodures d'alkyle, par des esters d'acides sulfoniques organiques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesuifo-nique^l'acide p-toluènesulfonique, par des sulfates de dialkyle, etc.. On opère dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent de condensation basique, J0 On peut isoler les composés de formule I selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie du mélange réactionnel. Lorsqu'on obtient un mélange des composés de formules la et Ib,on peut séparer les constituants par cristallisation fractionnée des sels, par exemple des fumarates. 35 Les nouveaux composés ainsi obtenus peuvent être trans formés en leurs sels par réaction avec des aeides minéraux ou 71 07901 4 2085695 organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Lorsque représente un groupe alcoxy inférieur, celui-ci contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Conane 5 substituants R-^, on peut par exemple citer l'hydrogène, le chlore, le brome, le groupe méthoxy etc.. Le groupe alkyle représenté par Rg contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. 10 Pour préparer les composés de formule lia Xr 15 (lia) dans laquelle R^ et ont les significations déjà données et X1, qui peut être en position 9 ou 10, représente un reste de 20 formule III ou un reste hétéroeyclique saturé contenant un atome d'azote et éventuellement un autre hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, ce second atome d'azote pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, on peut par exemple faire réagir un composé de formule V • Y 25 (V) . î 30 %î^ 1 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données et Y représente un atome de chlore ou de brome en position 9 ou 10, ou un mélange constitué du composé de formule V substitué en 35 position 9 et du composé de formule V substitué en position 10, avec l'aminé ou le composé hétérocyclique azoté correspondant, 71 07901 5 2085695 en présence d'un agent accepteur d'acides tel qu'un amidure ou un hydrure de métal alcalin, ou encore un alcoolate de potassium tel que le tert.-butylate de potassium. On traite ensuite le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles. 5 Âu cours de cette réaction il se forme un mélange cons titué du composé de formule lia substitué en position 9 et du composé de formule lia substitué en position 10. On peut séparer les constituants du mélange ainsi obtenu selon les méthodes habituelles; cette séparation n'est cependant pas nécessaire et 10 en général, on utilise directement le mélange ainsi obtenu pour la réaction ultérieure. Pour préparer les composés de formule Ilb de potassium, de préférence en excès. On peut effectuer la réaction dans un solvant organique inerte, comme pat" exemple un 25 éther cyclique ou un:.éther aliphatique tel que le dioxanne. On opère avantageusement à la température ambiante ou'à une température légèrement supérieure. On traite ensuite le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles. Au cours de cette réaction il se forme également un 30 mélange constitué du composé de formule Ilb substitué en position 9 et du composé de formule Ilb substitué en position 10 que l'on soumet en général directement à la réaction suivante, sans séparation préalable. On obtient les composés de formule IV, par exemple 35 par désalkylation des composés de formule la selon les méthodes habituelles. On traite par exemple les composés de formule la 71 07901 6 2085695 / cyanogène par un halogénure de cyanogène, en particulier le bromure de / un halogénoformiate. Dans cette réaction, „>n remplace d'abord le reste Rg par un groupe cyano ou aleoxycarbonyle. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple 5 dans un éther cyclique ou aliphatique tel que l'éther diéthyli-que ou le tétrahydrofuranne, dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène,ou dans un hydrocarbure aliphatique chloré tel que le chlorure de méthylène. La température de ,1a réaction est comprise entre la température ambiante-et la température d'ébul-10 lition du mélange réactionnel. On élimine ensuite le groupe cyano ou alcoxycarbonyle selon les méthodes habituelles, par exemple par hydrolyse acide. Les composés de formule V sont également nouveaux. Ils font également partie de la "présente invention, de même que leur 15 procédé de préparation décrit'ci-après. Pour préparer les composés de formule, V, on déshydrate des- composés-' de formule VI :. . .. . Comme agents de déshydratation- on peut par exemple utiliser des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique éthanolique, des acides organiques forts, l'anhydride acétique ou des halogénures 30 d'acides minéraux. On utilise de préférençe l'acide bromhydrique, en opérant dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool inférieur. Pour préparer les composés de formule VI, on peut par exemple ajouter goutte à goutte une solution d'un composé de 35 formule VII 71 07901 7 2085695 (VII) dans laquelle R^ et Y ont les significations déjà données, dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther cyclique ou aliphatique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthyli-que, à une solution d'un composé de Grignard préparé dans le 10 même solvant et répondant à la formule VIII R2 \ •/ ~ Ks"Hal (VIII) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et Hal représen-15 te un atome de chlore, de brome ou d'iode. On continue d'agiter pendant une heure et demie à la température ambiante, puis on hydrolyse à basse température le mélange réactionnel, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Les composés de formule VII sont également nouveaux. 20 On peut les préparer en chlorant ou en bromant des composés de formule IX 25 (IX) dans .laquelle R^_ a la signification déjà donnée, en composés 9,10-dichloro, respectivement 9,10-dibromo, puis en transformant les composés ainsi obtenus, sous conditions alcalines, en composés de formule VII, par exemple en les chauffant, soit avec une solu-30 tion d'hydroxyde de potassium dans un solvant organique inerte comme le méthanol, soit avec des lessives aqueuses, en utilisant comme solvants des alcools inférieurs. On peut également obtenir les composés 9»10-dibromo en faisant réagir dans un solvant organique inerte, par exemple 35 dans tin hydrocarbure aliphatique chloré tel que le tétrachlorure de carbone, des composés de formule X 71 07901 8 2085695 (X) dans laquelle a la signification déjà donnée, avec la quantité calculée de N-bromo-succinimide. Lorsque la préparation des produits de départ n'est 10 pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. 15 Exemple 1 4- (l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,51 cyclohepta f1,2-b] thiophène-9(10H)-one On dissout dans 250 ml d'acide chlorhydrique 2N un mélange de 24,6 g de 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-9-pipéridino-20 4H-benzo[4,53cycloheptafl,2-b]thiophène et de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène ) -10-pipéridino-4H-benzo [4,51 cyclohepta [1,2-b} thiophène sous forme de bases brutes, puis on chauffe au reflux pendant une heure. On alcalinise ensuite la solution ainsi obtenue avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium,tout en 25 refroidissant à une température comprise entre 20 et 25° et on ■extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité . avec au total 40C ml de chloroforme. On lave à trois reprises avec chaque fois 30 ml d'eau les extraits chloroformiques réunis, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre. On obtient 30 ainsi un résidu que l'on dissout dans 50 ml de chloroforme et qu'on chromatographie sur 1000 g de gel de silice, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 3$ de méthanol. Après avoir laissé passer 6 litres d'éluat, on recueille les 4 litres suivants et on les concentre, ce qui donne un résidu huileux conte-35 nant essentiellement la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5Îeyclohepta[l,2-bJthiophène-9(10H)-one et son isomère, la 71 07901 9 2085695 4-{l-métliyl-4-plpérldylidène) -4H~bsnzo [4,53 cyclohepta [1,2-b ] thiophène-10(9H)-one. Pour séparer les isomères, on dissout 19,7 S du résidu dans 200 ml d'isopropanol et on fait bouillir avec 7 g d'acide rumarique. On laisse ensuite cristalliser pen- 5 dant environ 3 heures à la température ambiante, on filtre le produit et on le recristallise dans 30 fois sa quantité d'étha- nol à 95^. On obtient ainsi, à l'état pur, le fumarate de la 4-(l- méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,53 cyclohepta[1,2-b j thiophène- 9(10H)-one qui fond à 197-199° avec décomposition. 10 A partir des liqueurs mères isopropanoliques de filtra- tion on peut isoler l'isomère correspondant, la 4-(l-méthyl-4- . pipéridylidène ) -4H-benzo [4,5 3 cy clohepta î 1, 2-'d 3 thiophène-10 (9H ) - cne {voir exemple 2). ■ Pour libérer-la base, on additionne 7,4 g du fumarate 15 ainsi obtenu à 200 ml d'eau et on alcalinise avec une lessive de soude caustique 3N« On extrait la base à plusieurs reprises avec au total 150 ml de chloroforme, on lave les extraits chloro-/réunis/ formiques/avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on les concentre et on fait cristalliser le résidu huileux en 20 le faisant bouillir dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir laissé cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°» on filtre et on sèche le produit de cristallisation. On obtient ainsi, à l'état pur, la 4-(l-méthyl-4-pipéridy-lidène)-4H-benzo[4,53cyclohepta[1,2-b 31hi ophène-9(10H) -one sous 25 forme de base qui fond à 148-149°. La micro-analyse fournit la formule brute C1QH1QN0S. La structure a été établie au moyen des Ly X.y spectres IR, RMN et de masse. Le mélange de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9-pipéri-dino-4H-benzo[4,53cyclohepta[1,2-d]thiophène et de 4-(l-méthyl-30 4-pipéridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo[4,53 cyclohepta[l,2-b 3 thiophène, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: On fait bouillir au reflux pendant 3 heures, tout en agitant, tin mélange de 129 S de 9*l°- 71 07901 10 2085695 rure de carbone anhydre. On filtre à chaud et on concentre le filtrat au tiers du volume initial. Après, avoir laissé reposer pendant quelques heurés à la température Yrtiblante, on filtre et on sèche le produit de cristallisation. On le recristallise dans 5 7 fois sa quantité de chloroforme, ce qui donne la 9jlQ-dibr-oeo-9,10-dihydro-4H-benzo[4,53cyclohepta tl,2-b]thiophène-4-one à l'état pur,fondant à 134-135° avec décomposition. La miero-analyse fournit la formule brute C,,HqBr^0S; On a établi sa structure au moyen des spectres RMN. 10 On chauffe au reflux pendant 2 heures,tout enagitant, un mélange de 70 g de 9»10-dibromc—9,10-dihydro-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophèrie-4-cne, de 31»6 g d'hydroxyde de potassium et de 32.bo ml de méthanol. On agite pendant environ 4 heures à une température comprise entre O et 5°" et oh filtre 15 le produit de cristallisation. Après recriétallisatioir "dans 100 fois sa quantité de méthanol, on obtient à l'état pur la 9(10}-bromo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b3thiophène-4-oné qui fond à 134-135° • La micro-analyse fournit la formule brute C^H^BrOS. D'après le spectre RMN, l'atome de brome se trouve en position 20 9 ou 10 (probablement en position 10). On chauffe au reflux 5 S de magnésium activé au moyen d'iode dans 15 nil de tétrahydrofUranne anhydre, puis on ajoute 2 g de l-méthyl-4-chloro-pipéridine fraîchement distillée et quelques gouttes de 1,2-dibromo-éthane pour amorcer la réaction 25 de Grignard. On ajoute ensuite goutte à goutte, sans chauffer, 22,8 g de l-méthyl-4-chloro-pipéridine fraîchement distillée dissous dans 30 ml de tétra'nydrofuranne sec, assez rapidement pour que le mélange reste en" ébullition, puis on fait bouillir pendant encore 2 heures au "reflux. Pratiquement tout le magnésium 30 a alors réagi. A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte, pendant une heure et tout en refroidissant à une température comprise entre 20 et 25°, 'une solution chaude de 30 g de 9(10)-bromo-4H-benzo[4,51cyclohepta[l,2-b 3thiophène-4-one dans 160 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après avoir agité pendant 35 une heure et demie à une température comprise entre 20 et 25°, on verse le produit de la réaction sur un mélange de 250 g d'eau BAD ORIGINAL 71 07901 11 2085695 glacée et de 35 g de chlorure d'ammonium. On extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total 600 ml de chloroforme, on lave les phases chloroformiques réunies avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre 5 sous pression réduite. On obtient ainsi, à l'état brut, le 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridyl)-4H-benzo[4,5lcyclohepta[1,2-b î thiophène-4-ol, sous forme de base dont on poursuit immédiatement le traitement. On chauffe au reflux pendant une heure, au bain d'huile 10 à 100°, une solution de 51 g de 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéri-dyl)-4H-benzo[4,5Jcyclohepta[l,2-bJthiophène-4-ol,à 1'état brut, dans 420 ml d'acide bromhydrique éthanolique à 14$. On concentre sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml d'eau. On alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium concentré, puis on 15 extrait la base qui a précipité à trois reprises avec 100 ml de /réunis/ chloroforme. On lave les extraits chloroformiques/avec 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous pression réduite. On dissout ensuite le résidu dans 70 ml de chloroforme contenant 5# de méthanol et on le chromatographie sur 20 1000 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 5% de méthanol. Après avoir laissé passer 8 litres d'éluat, on recueille les 4 litres suivants et on les évapore. On obtient ainsi un résidu huileux d'évaporation que l'on dissout dans 50 ml d'isopropanol bouillant et qu'on laisse ensuite 25 cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°. Après avoir filtré et séché le produit de cristallisation, on obtient, à l'état pur, le 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4~pipéridyli-dène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-bîthiophène sous forme de base libre fondant à 149-150°. La micro-analyse fournit la formule 30 brute C^H^BrNS. D'après le spectre RMN, l'atome de brome se trouve en position 9 !0 (probablement en position 10). Tout en agitant, on chauffe au reflux pendant 2 heures au bain d'huile à I300 un mélange de 24,2 g de 9(10)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,53 cyclohepta[l,2-b 3 thio-35 phène, de 160 ml de pipéridine, de 330 ml de dioxanne anhydre et de 14,6 g de tert.-butylate de potassium, puis on refroidit, 71 07901 12 2085695 on filtre et on concentre sous pression réduise. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 300 ml de bsnsène et en lave cette solution à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'eau. On sèche la solution benzénique sur sulfate de sodium et on la concentre 5 sous pression réduite, ce qui donne un mélange huileux de 4-(l~ méthyl-4-pipéridylidène)-9-pipéridino-4H-benzo[4,53 cyclohepta [1,2-b3thiophène et de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-10-pipéri-dino-4H-benzo[4,53cyclohepta[1,2-b3thiophène, sous forme de bases brutes que l'on soumet directement à la réaction suivante. 10 Exemple 2 4-(l-méthyl-4-pipéridylldène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b 3 thiophène-10(9H)-one On concentre sous pression réduite les liqueurs mères isopropanoliques obtenues à l'exemple 1, on ajoute 100 ml d'eau 15 et 6 g de carbonate de potassium au résidu dfévaporation et on extrait à plusieurs reprises la base ainsi libérée avec au total 200 ml de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec 50 ml d'eau et on les sèche sur sulfate de sodium. On concentre ensuite la solution chloroformique, ce qui donne un résidu hui-20 leux qu'on laisse cristalliser après l'avoir fait bouillir dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On laisse ensuite refroidir pendant la nuit entre 0 et 5°» on filtre et on sèche le produit, ce qui donne, à. l'état brut, la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base 25 libre fondant à 152-153°. La micro-analyse fournit la formule brute C^H^NOS. On a déterminé sa structure au moyen des spectres IH, RMN et de masse. Pour préparer le fumarate, on dissout 8 g de la base libre ainsi obtenue avec 3,2 g d'acide fumarique dans 100 ml 30 d'éthanol absolu bouillant et on laisse cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°. Après avoir filtré et séché, on obtient,à l'état pur, l'hydrogéno-fumarate de la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one qui fond à 192° avec 35 décomposition. 71 07901 15 2085695 Exemple 3 4-( l-éthyl-4- pipéridylidène ) -4H-benzo [4,51 cyclohepta jl,2-b ] thionhène-9(10H) -one On dissout dans 4.30 ml d'acide chlorhydrique 3N un 5 mélange de 43 g de 4-(l-éthyl~4-pipéridylidène)-9-pipéridino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène et de 4-(l-éthyl-4-pipéri-dylidène)-10-pipéridino-4H~benzo[4,5]cyelohepta[l,2-b]thiophène sous forme de bases brutes. On maintient le mélange à 90° pendant 30 minutes., puis on alcalinise,tout en refroidissant entre 20 10 et 25°, avec de l'hydroxyde de sodium concentré. On extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total 450 ml de chloroforme* on lave les extraits chloroformiques réunis à deux, reprises avec chaque fois 50 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre. On dissout le résidu dans 15 150 ml de chloroforme contenant de méthanol et on le chroma-tographie sur 1000 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant Z>% de méthanol. Après avoir laissé passer 5 litres d'éluat, on recueille les 4 litres suivants et on les concentre, ce qui donne un résidu sous forme d'une subs-20 tance huileuse qui est essentiellement constituée de la 4-(l- éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benso[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-9(10H)-one et de son isomère, la 4-(l~éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5Ïcyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one. Pour séparer les isomères, on dissout 22 g du résidu dans 80 ml d'éthanol 25 absolu bouillant et on ajoute une solution chaude de 8,3 g d'acide fumarique dans 140 ml d'éthanol absolu. On laisse cristalliser pendant 2 heures à la température ambiante, puis on sépare le produit de cristallisation par filtration. A partir des liqueurs mères de filtration, on peut 30 isoler la 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5jcyclohepta [l,2-b]thiophène-10(9H)-one (voir exemple 4). On recristallise le produit de cristallisation dans 750 ml d'éthanol à 90$, ce qui donne 1'hydrogéno-fumarate de la 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène}-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b ] 35 thiophène-9(10H)-one à l'état pura fondant à 231° (avec décomposition). Pour libérer la base correspondante, on met en suspen- BAD ORftaINAL 71 0/90 i 2083695 sien 7,5 g d'hydrogéno-fumarate 3'j su et eu alcalinise avec uns solution, d Thydroxy^.e de s;-::rui "•* erctruir- la tase à plusieurs reprises avec au total *>.. » :■ jxrol'onee, on lava les extraits chlorcformi C^u'.iS F^'U.02.r, cî.Vï" _ k.-I..— G.1613.11 ^ OH XCc 5 sèche sur sulfate de sodiurr et or. lç® .. :ntre. On dissout à chaud le résidu d'évaporation huileux ùaxi» liL al d'acétate d'éthyle et on laisse cristalliser pend&m; ia nuit à une température comprise entre 0 et 5°, On sépare ensuite le produit de cristallisation par filtration et on le sèehe sous pression ré-10 duite. On obtient ainsi, à l'état pur, la 4-("i-éthyl-4-pipéîvidy-lidène) -4fî-benzo [4,53cyclohepta [ 1,2-b]thiophfene-9( 10H) -one, sous forme de base fondant à 12S-130Q, La micro-analyse fournit la formule brute'C2qH2^N0S. On a déterminé ta structure au moyen des spectres IR et RMN„ - 15 Le mélange de 4-(l-éthyl-4~pipéridylidène)-9-F'ipéridino- 4H-benzo[4,5]cyclohepta{1,2-bjthiophène efc de 4»(l-éthyl-4-pipé-ridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo14*5Jcyclohepta[1,2~b]thiophène sous forme de bases, utilisé conzs-e produit de départ, peut être préparé de la manière décrite à l'exemple I peur la préparation 20 du dérivé méthylé correspondant, à partir ae la 9(10)bromo-4H-benso[4,5]cyclohepta[1,2-b3thiophène-4-one mais en utilisant la l-éthyl-4-chloropipéridine à la place 4s- ia l-aéthyl-4-chloro-pipéridine. Le 4-(l-éthyl-4-pipérîdylidè:ne)-9(10)-bromo-4H-benzo 25 [4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène sous forme de base, utilisé comme produit intermédiaire, fond à I3O-I320. Exemple 4 4-(l-éthyl-4-pipérldylidène) -4H-benzo [4,5 3 cyclohepta [1,2-b} thi ophène-10{9H.-one 30 On concentre scus pression védulte les liqueurs mères éthanoliques obtenues à 1!exemple J. On ajoute 30 rai d'eau au résidu et on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 3N. On extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total 80 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformi-35 ques réunis avec 25 ml d'eau, en les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre- On dissout, à chaud le résidu dlévaporation BAD ORIGINAL 71 07901 15 2Q85695 dans 13 ml d!isopr-opanol et on laisse cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°« On filtre et on sèche ensuite le produit de cristallisation. On obtient ainsi, à l'état pur, la 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] 5 cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base fondant à 113-115°. La micro-analyse fournit la formule brute CgQHg^NOS. On a déterminé sa structure au moyen des spectres IR et RMN. Exemple 5 4- (l-méthyl-4-pipérid.ylidène ) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [l, 2-b ] 10 thiophfene-9(10H)-one On dissout à 50° dans 235 ml d'acide chlorhydrique 3N un mélange de 23,5 g de 9-tert.-butoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridyli-dène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène et de 10-tert.-butoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta 15 [1,2-b]thiophène sous forme de bases brutes. On fait ensuite bouillir cette solution au reflux pendant une demi-heure au bain d'huile à I3O0, puis on laisse refroidir à la température ambian te et on alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium concentré. On extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au to-20 tal 300 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis avec 100 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre. On dissout le résidu d'évaporation dans 200 ml de chloroforme contenant 3$ de méthanol et on le chromatographie sur 500 g de gel de silice, en utilisant comme éluant du chloro-25 forme contenant 3# de méthanol. Après avoir laissé passer 2 litres d'éluat, on recueille les 1500 ml suivants qu'on concentre, ce qui donne un résidu huileux contenant essentiellement la 4- (l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophène-9(10H)-one et son isomère, la 4-(l-mêthyl-4-pipéridyli 30 dène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b}thiophène-10(9H)-one. Pour séparer les isomères, on dissout 15 g du résidu dans 45 nil d'iso propanol et on ajoute une solution bouillante de 5*65 S d'acide fumarique dissout dans 130 ml d'isopropanol. On laisse ensuite cristalliser pendant la nuit à une température de 40°, puis on 35 essore le produit de cristallisation et on le recristallise dans 30 fois sa quantité d'éthanol absolu, ce qui donne le fumarate 71 07901 16 2085695 de la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-henzo[4,53cyclQhepta [1,2-b}thiophène-9(10H)-one qui fond à 197-199° (avec décomposition) . On utilise les liqueurs mères isopropanoliques de fil-5 tration pour isoler la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5lcyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one (voir exemple 6). Le mélange de 9-tert.-butoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridyli-dène)-4H-benzo[4,5Îcyclohepta[l,2-bJthiophène et de 10-tert.-butoxy-4-(l-raéthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,53cyclohepta 10 [1,2-b3thiophène sous forme de bases, utilisé comme produit de départ,peut être préparé de la manière suivante: On agite pendant 21 heures entre 20 et 22°, un mélange de 30 g de 9(1°)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5}cyclohepta[1,2-bjthiophène sous forme de base (préparé comme 15 décrit à l'exemple 1), de 300 ml de dioxanne et de l8",l g de tert.-butylate de potassium. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute 300 ml de benzène au résidu et on lave la solution à trois reprises avec chaque fois 40 ml d'eau, puis on sèche la 20 solution benzénique sur sulfate de sodium et on la concentre. On obtient un mélange, à l'état brut, de 9-tert.-butoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène) -4H-benzo [4, 51 cyclohepta [ 1,2-b 1 thiophène et de 10-tert.-butoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5lcyclohepta[1,2-bJthiophène, sous forme de bases huileuses., 25 que l'on soumet directement à la réaction suivante. Exemple 6 4-(l-KiéthyI-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5)cycloheptafl,2-bl thi ophène-10(9H)-one On concentre sous pression réduite les liqueurs mères 30 isopropanoliques de filtration de l'exemple 5- On ajoute 100 ml d'eau au résidu d'évaporation et on alcalinise avec de l'hydroxy- /coneentré/ de de sodium/ un extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total 90 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques avec 30 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de 35 sodium et on les concentre. On obtient ainsi la base sous forme d'une huile qu'on fait cristalliser dans 25 ml d'isopropanol. 71 07901 17 2085695 Après avoir laissé refroidir pendant la nuit, on sépare le produit de cristallisation par filtration et on le sèche, ce qui donne, à l'état pur, la 4--(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5 J cyclohepta [1,2-b j thiophène-10 ( 9H) -cne sous forme de base 5 fondant à 152-153°. Exemple 7 4-(l-isopropyl-4-pipéridyljdène)-4H-benzo[4^ 5 j cyelohepta[l,2-b 1 -,..thi ophène-10(9H)-one ^ On agite pendant 30 heures, au bain dfhuile à 95°> un 10 mélange de 25 g de 4-(4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,53cyclohepta J [1,2-bIthiophène-10(9H)-one scus forme de base, de 375 roi de tpluène, de 28,8 g d'iodure d'isopropyle et de 45 g de carbonate de sodium. On filtre ensuite et. on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 50 ml 15 de chloroforme et on le chromatographie sur 500 g de gel de silice,. en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 3$ de méthanol. Après avoir laissé passer 3 litres d'ëluat, on recueille les 4 litres suivants et on les concentre, ce qui donne une base sous forme d'une huile. Pour préparer 1'hydrogéno-fumarate, 20 on dissout 10 g de cette base avec 3,6 g d'aeide fumarique dans 50 ml d'éthanol absolu bouillant, on filtre et on laisse cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°. On sépare le sel par filtration et on le recristallise dans 16 fois sa quantité d'éthanol à 95$* On obtient ain-25 si»à l'état pur, 1'hydrogéno-fumarate de la 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo{4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one qui fond à 225-226° (avec décomposition). La micro-analyse fournit la formule brute ColH2^N0S • C^H^O^. On a déterminé sa structure au moyen des spectres IR et RMN. 30 La 4-(4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] . thiophène-10(9H)-one, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante: Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes une solution de 30 g de 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-35 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b3thiophène-10(9H)-one dans 200 ml de toluène à un mélange déjà chauffé à 80° de 31,,6 g de chloro- 71 07901 18 2085695 formiate d'éthyls et de 100 ml de-toluène, ce qui provoque an dégagement de chlorure "de méthyle. On fait--ensuite bouillir au reflux pendant 4 heures au bain d-huile à 14-0°. après quoi le dégagement gazeux est terminé. On eonfieiitre le mélange réactlon-5 nel sous pression réduite et on recrisïalilse le résidu solide à deux reprises dans 10 fois sa quantité d-1 éthanol..absolu. On obtient ainsi, à l'état pur, la 4-(l-éthoxycarbonyl-4-pipéridyli-dène)-4H-benzo[4,5îGyclohepta[1.2-b]thiophène-10 (9H)-one qui fond à 174-175°. La micro-analyse fournit la formule brute ^21^21 10 NO^Si On a déterminé'sa-structure à l'aide des spe.ctrès IR et UV. On chauffe au reflux pendant -16 heures un .mélange de 27,4 g de 4-(l-éthoxy.caï*bôhyl-i-4-pipéridylidëne)-4H-benzo[4J5l cyelohepta[i,2-b3thiophène-î-0(9H)-or:e, -de 280 ml :d'àci>de sulfuri-que à 50$ et de 280 ml de n-butanoi et on élimine le butanol par 15 distillation sous pression réduite. On dilue la solution acide restante dans 500 mi d'eati ét on alcalini-se,touten refroidissant, avec 500 ml d'hydroxyde ûe sodîunvT%n"extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total.600 ml de chloroforme, on lave les extraits chlorofonriques à 1'eau, on.les sèche 20 sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. On obtient ainsi une-base solide que l'on recristallise dans 6 fois sa quantité d'éthanol absolu', ce qui donne, à l'état pur, la 4-(4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,51cyelohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base fondant à 164-166°. La micro-25 analyse fournit la formule brute C18H17 NOS. On a déterminé sa structure à l'aide du spectre RMN. • - Exemple 8 4-(l-n-butyl-4-pipéridylldène)-4H-behzo[4,5Icyclahepta[1,2-b) thi ophène-10(9H)~one 30 On agite pendant 20 heures au bain d'huile à 100°, un mélange de 12 g dé 4-(4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-bjthiophène-10(9H)-one sous forme de base^ de 180 ml de toluène, de 11,1 g de bromure de n-butyle et de 21,5 g de carbonate de sodium. On refroidit, on filtre et on concentre le 35 filtrat sous pression réduite. On dissout ensuite le résidu ci ' evaporation dans ml de chloroforme et on le chromâtographie BAD ORIGINAL 71 07901 19 2085695 sur 500 g de gel de silice, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 1% de méthanol. Après avoir laissé passer 4,5 litres d'éluat, on recueille les J>,2 litres suivants et on les concentre. On obtient ainsi une base cristalline. On dissout à 5 chaud 8,2 g de cette base dans 30 ml d'isopropanol et on laisse cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°. On obtient ainsi, à l'état pur, la 4-(l-n-butyl-4-pipéri-dy lidène ) - 4H-benzo [4,5lcycl ohep ta [1,2-b] thi ophène-10 ( 9H ) - one sous forme de base fondant à 104-105°. La micro-analyse fournit 10 la formule brute C^oHol-N0S. On a déterminé sa structure à l'aide dd dp des spectres IR et RMN. Exemple 9 6-chloro-4- (l-méthyl-4-pipéridylidène) -4H-benzo [4,5 ] cyclohepta [1,2-b]thi ophène-9(10H)-one 15 On dissout à 50° dans 4T0 ml d'acide cnlorhydrique 2N, un mélange de 47 g de 6-chloro-4-(l-méthyl-4~pipéridylidène)~9- pipéridino-4H-benzo [4,5 î cyclohepta [1,2-b 1 thi ophène et de 6-chloro-4- (l-méthyl-4-pipéridylidène ) -10-pipéridino-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophène, sous forme de bases, et on maintient 20 le mélange à 90° pendant une heure et demie. On refroidit ensuite et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium concentré. On extrait à plusieurs reprises la base libre avec au total 300 ml de chloroforme, on lave les extraits réunis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient ainsi une 25 huile contenant essentiellement la 6-ehloro-4-(l-méthyl-4-pipé-ridylidène ) -4H-benzo [4,51 cyclohepta [ 1,2-b ] thi ophène-9 ( 10H) -one et son isomère, la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one. Pour séparer les isomères, on dissout 48 g de cette huile dans 200 ml d'étha-30 nol absolu bouillant, on filtre et on ajoute une solution chaude de 13,3 g d'acide fumarique dans 200 ml d'éthanol absolu. On obtient ainsi le fumarate qui cristallise spontanément; on le laisse reposer pendant plusieurs heures à 20° et on le filtre. A partir des liqueurs mères, on peut isoler la 6-chloro-4-(l-35 méthyl-4-pipéridylidène) -4H-benzo [4, 5 ] cyclohepta [1,2-b ] thiophène-10(9H)-one (voir exemple 10). On met le fumarate, à l'état brut, 71 07901 20 2085695 en suspension dans 200 ml de diméthylformaraide, on le filtre et on le lave avec du benzène. On obtient ainsi le fumarate de la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène}-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-9(10H)-one qu'on peut transformer en base libre 5 de la manière suivante: On met en suspension 9 g de fumarate dans 50 ml d'eau et on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 3N. On extrait à plusieurs reprises la base libre avec du chloroforme, on lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate 10 de sodium et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation obtenu sous forme d'une huile dans du chloroforme et on le chromatographie sur 250 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant de méthanol. Après avoir laissé passer 2 litres d'éluat, on recueille les 15 500 ml suivants qu'on concentre. On recristallise le résidu d'évaporation cristallin dans sa quantité double d'acétate d'éthy-le. On obtient ainsi, à l'état pur, la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène) -4H-benzo [4,51 cyclohepta [1,2-b ]thiophène-9(10H) -one, sous forme de base fondant à 152-153° avec décomposition. 20 La micro-analyse fournit la formule brute C-^H^gClN0S. On a déterminé sa structure à l'aide des spectres IR et RMN. Le mélange de 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9-pipéridino-4H-benzo [4,5]cyclohepta [1 s2-b ]thiophène et de 6-chloro-4- (l-méthyl-4-pipéridylidène) -10-pipéridino-4H-benzo [4,51 25 cyclohepta[l,2-b]thiophène, utilisé comme produit de départ, peut être préparé à partir de la 6-chloro~9*10-dibromo-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-bîthiophène-4-one de la manière suivante: Ôn chauffe au reflux pendant 4 heures et demie, un 30 mélange de 26 g de 6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-4-one, de 260 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, de 39 g de N-bromo-succiniraide et de 0,5 g de peroxyde de dibenzoyle. On refroidit ensuite la suspension et on laisse cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 35 et 5° • On sépare le produit de cristallisation par filtration et on le met en suspension dans 65 ml d'éthanol absolu. On filtre 71 07901 21 2Q85695 le produit ce cristallisation, on le lave avec beaucoup d1eau, on le sèche sous pression réduits à 60° et on recristallise la substance ainsi obtenue dans 20 fois sa quantité d'un mélange à parts égales' dTéther de pétrole et de chloroforme, ce qui donne, 5 à l'état pur, la 6-ehloro-9,lQ-dibrcrrsG-9,10-dihydro~4H-benzo[4,5] • 'cycloheptâïl,2-b'îthiophène-4-one qui fond à 147-149° (avec décomposition) . La micro-analyse fournit la formule brute - • —- " • -On chauffé'au reflux pendant 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute environ 3 rai d'une solution de l8',3 g de 4-chXoro-l-méthyl-pipéridine, fraîchement distillée, dans 30 œl 6ê tétrahydrofuranne ..anhydre et on ajoute quelques gouttes de 1,2-dibromG-éthane pour amorcez* ia inaction 25 de Grignard. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution restante de 4-chloro-l-méthyl-pipéridine à une cadence telle que lé mélange réactionnel reste en ébullition sans chauffage extérieur. On chauffe la solution ainsi obtenue au reflux pendant •une heure et demie; pratiquement tout le magnésium a alors réagi, 30 On dilue 'ensuite le-mélange réactionnel.dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on laisse refroidir à 10°. On ajoute par portions, tout en refroidissant, pendant 1 heure et à une température comprise entre 10 et 15°, 22,3 g de 9(10)-bromo--6-chlor o-4H-benzo [4,5}cyclohepta [1,2-b ] thxophène-4-rone. On agite alors 35 pendant 2 heures à une température comprise .entre 10 et 15° et on verse le tout sur un mélange de 20 g de chlorure d'ammonium BAD ORIGINAL 71 07901 * 20856SÏ et de 150 g de glace. On extrait h plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total 160 ml ae chloroforme. On lave les extraits chloroformiques, on' les sèche r-:nr- sulfate de sodius? et /foriîitr/ on les concentre, ce qui donne, sous/TPïhi résidu huileux brut, le 5 9(10) -bromo-6-chloro-4- ( l-mét.hyl-4-p1 péridyl ) -4H-benzo [4,5 ] cyclohepta [1,2-b 1 thi ophène*-4-ol à -l'état de base libre que l'on utilise directement pour la réaction suivante. On chauffe au reflux pendant 5-heures un. mélange de 31 g de 9(10)-brom6-6-chlo'ro-4-(l-inéthyl-pipérldyl)-4H-benzo[4,5Î 10 cyelohepta [1,2-b î thiophène-4-ol, soirs forme- de'^àse'-laruté, et-"-de 120 ml d'acide bromhydi'ique éthanolique Ôn'-eoïïôentre en suite le mélange réàctioriîiel sôus pression réd-diijë; "ajoute 100 ml d'eau au résidu d*évaporation'"et on alcalinise:âvec de l'hydroxyde de sodium concentré. On extrait à piuslèurs-Reprises 15 la base qui a précipité avec au total 250 - ml de chloroforme ,■* on lave les extraits réunis à l'êau, ôh les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre. On dissout- le résJdu d'évaporation dans 50 ml de chloroforme et on ehroœafcographt-s sûr 500 g de gel de silice en utilisant eomise éluant du chloroforme contenant 3$ 20 de méthanol. Après avoir laissé passer 4 litres d'éluat, on recueille les 3 litres suivants et on les concentreOn recristallise le résidu d'évaporation dans 10 fois sa quantité d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi, à l'état pur- le 9(10)-bromo-6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridyl.idène)-4h-benzo(4,5îcyclohepta 25 [l,2-b Jthiophène sous forme de base libre fondant & 193-195°. La micro-analyse fournit" la formule brute C,„H,„BrClNS. On a déter- . - • . .. iy -»• f miné sa structure à l'aide des spectres -RMN et de masse. On chauffe au reflux pendant 2 heures,run mélange de 47,5 g.de 9(lO)-bromo-6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-30 4H-benzo[4,5Jcyclohepta[1,2-bîthiophène, sous forme de base libre, de 650 ml de dioxanne, de 325 ml de pipéridine et de 26,2 g de tert.-butylate de potassium. On refroidit ensuite* on filtre et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu d'évapo-ration dans 600 ml de benzène, on lave la solution à l'eau, on 35 la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On obtient ainsi, sous forme d'une huile brute-, un mélange de 6-chloro-4- BAD ORIGINAL 71 07901 2085695 (1 -méthy1-4-pipéridylidène}-9-pipéridino-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-bJthiophène et de 6-chloro-4-(l-méthyl~4-pipéridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène, à 1'état de bases libres que l'on soumet directement à la réaction sui-5 vante. Exemple 10 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipérldylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)-one On concentre sous pression réduite les liqueurs mères 10 éthanoliques de l'exemple 9' On met en suspension le résidu d'évaporation dans l'eau et on 1*alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium JN. On extrait la base libre à plusieurs reprises avec du chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les 15 concentre sous pression réduite. On dissout le résidu d'évapora-tion dans du chloroforme / on le chromatographie sur 250 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant yfc de méthanol. Après avoir laissé passer 900 ml d'éluat, on recueille les 400 ml suivants et on les concentre. On recristallise 20 le résidu dans 6 fois sa quantité d'isopropanol, ce qui donne, à l'état pur, la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one, sous forme de base libre fondant à I68-I690. La micro-analyse fournit la formule brute C^H^gClNOS. On a déterminé sa structure à l'aide des 25 spectres IR et RMN. Exemple 11 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5Îcyclohepta[l,2-b] thiophène-9(10H)-one On fait bouillir au reflux pendant une demi-heure un y0 mélange de 99 g de 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-9-pipéridinc-4H-benzo[4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène et de 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo[4,5î cyclohepta[1,2-b] thiophène, sous forme de bases brutes, dans 990 ml d'acide chlor-hydrique 2N. On.obtient ainsi à l'état cristallin un chlorhydra-35 te que l'on laisse reposer pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°, puis qu'on essore et met en suspension 71 07901 24 2085695 dans 500 ml d'eau. On alcalinise la suspension ainsi obtenue avec de 1'hydroxyde de sodium concentré et on extrait à plusieurs reprises la base libre avec au total 600 ml de chloroforme. On lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de 5 sodium et on les concentre sous pression réduite. On obtient ainsi une base brute sous forme d'une huile contenant essentiellement la 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5lcyclo-hepta[1,2-b]thiophène-9(10H)-one et son isomère, la 4-(1-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-10 one. Pour séparer les isomères* on dissout 85,7 g de base brute dans 700 ml dlsopropanol bouillant et on ajoute une solution chaude de 29 g d'acide fumarique dans 500 ml d'isopropanol. On obtient ainsi le fumarate qui cristallise spontanémentj on le laisse reposer pendant plusieurs heures à la température ambian-15 te, puis on le filtre et on le lave avec 200 ml d'isopropanol. A partir des liqueurs mères, on peut isoler la 4-(l-isopropyi-4-pipéridylidène)-4H-benzo14,5}cyelohepta[1,2-b] thiophène-10(9H)-one (voir exemple 12). On recristallise le fumarate dans 11 fols sa quantité 20 d'un mélange d'éthanol et d'eau dans le rapport 8:1, ce qui donne, à l'état pur, le fumarate de la 4-(l-isopropy.l-4-pipéridy-lidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b îthiophène-9(10H)-one fondant à 214-216° avec décomposition. Pour libérer la base, on met 27 g de fumarate en suspension dans 100 ml d'eau et on alcalinise 25 avec de 1Tammoniaque jJN. On extrait la base libre avec 200 ml de chloroforme et on chromâtographie sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 5# de méthanol. Après avoir laissé passer 900 ml d'éluat, on recueille les 900 ml suivants qu'on concentre, ce qui donne un résidu d'évaporation 30 huileux que l'on fait cristalliser dans deux fois sa quantité , d'un mélange à parts égales d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient ainsi à l'état pur la 4-(l-isopropyl-4-pipé-ridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-9(l0H)-one, sous forme de base, qui fond à 117-119° avec décomposition. La 35 micro-analyse fournit la formule brute C„,H„N0S. On a déterminé dL O sa structure au moyen des spectres IR et RMN. 71 07901 25 2085695 Le mélange de 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-9-pipé-ridino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b Jthiophène et de 4-(l-isopro-pyl-4-pipéridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo[4,53 cyclohepta [1,2-b3thiophène, sous forme de bases libres, utilisé comme pro-5 duit de départ, peut être préparé de la manière décrite à l'exemple! mais en utilisant la 4-chloro-l-isopropyl-pipéridine à la place de la 4-chloro-l-méthylpipéridine. , .. Exemple 12 • ( l-isopropyl-4-pipéridylidène ) -4H-benzo [4,5].cyclohepta [ 1,2-b} 10 thiophène-10(9H)-one - .On concentre.sous pression réduite les liqueurs mères isopropanoliques obtenues, à l'exemple 11. On met en suspension le résidu d1évaporation dans 300 ml d'eau et on alcalinise avec , de .l'hydr oxyde. de sodium concentré. On extrait là base à plusieurs 15 reprises avec au total 800 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite. Oh dissout ,1e résidu.d'éva.poration dans du chloroforme et on le ehromatogra.-. phie sur 1000 g de gel de silice en utilisant comme éluant du 20 chloroforme contenant 5# de méthanol. Après avoir laissé passer 2,4 litres d'éluat, on recueille les 1500 ml suivants qu'on concentre. .On obtient ainsi une base sous forme d'une huile. Pour préparer 1'hydrogéno-fumarate, on dissout à chaud 16,9 S de cette base.avec 6,1 g d'acide fumarique dans 85 ml d'éthanol absolu, 25 puis on laisse cristalliser pendant la nuit à une température comprise, entre 0 et 5°. On sépare l'hydrogéno-fumarate par filtration et on le recristallise dans 16 fois sa quantité d'éthanol , à 95#. On obtient ainsi à l'état pur 1'hydrogéno-fumarate de la 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4 P5]cyclohepta[1,2-b] 30 thiophène-10(9H)-one qui fond à 225-226° avec décomposition. La micro-analyse fournit la formule brute Cg-jHg^NOS.C^H^O^. On a déterminé sa structure à l'aide des spectres IR et RMN. Exemple 13 4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] 35 thiophène-9(10H)-one On dissout à 40° dans 470 ml d'acide chlorbydrique 2N, BAD ORIGINAL ' 71 07901 26 2065695 un mélange de 47 g de 4- (l-fl-btttyl-4-pxpe * iu/iidène)-9-pipéridino-4H-ben2o[4,5jeyeloheptaîl,2-bjthicphëne et ae 4-(l~n-butyl-4-pipéridylidëne)-10«pipéridino-4H-ben£c,4,3]cyeiohepta[1,2-b] thiophène, sous forme de bases, et on agite à 903 pendant 30 minu-5 tes. On refroidit ensuite à la température; ambiante et on alcalinise, sous réfrigération, avec de l'hydroxyde de sodium concentré» On extrait à plusieurs reprises la base qui a précipité avec au total 600 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de éodium et on les 10 concentré. On obtient ainsi un mélange huileux de 4-(l-n-butyl-1J-pipéridylidèhe)-4H-benzoî4,5]cyclohéptaIl,2-bîthiophène-9(10H5 -one et die ' 4- (l-n-butyl-4-pipéridylidëixe J -4lï-'benzo[4-, 5] cyelohepta [l,2-b]thiophène-ÏO(9H)-one sous forme de bases brutesi Pour séparer les isomères,on dissout 43 g de base brute' dans 150 ml 15 d'isopropanol bouillant et on ajoute une solution chaude de 15 g d'acide fumarique dans 750 ml d'isopropanol. On'laisse-reposer pendant 2 heures à la température ambiante et on filtre ensuite le fumarate qui a précipité. A partir des liqueurs mères isopropanoliques, on peut isoler la 4-(l-n-butyi-4-pipéridylidène)-4H-20 benzo[4,5léyclohepta'îr,2-b 1 thiophène-10($E)'-one • (Voir exemple 14), On met en suspension le fumarate à l'état brut dans 200 ml d'eau et on alcalinise avec de l'ammoniaque JN. On extrait à plusieurs reprises la base libre avec au total 200 ml de chloroforme, on lave les extraits réunis à l'eau, on les-sèche sur 25 sulfate de sodium et on lés concentre sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans du chloroforme et on le ehromatographie sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 2,5# de méthanol. Après avoir laissé passer 1 litre d'éluat, on recueille les 600 ml suivants 30 et on les concentre, ce qui donne une base huileuse. On dissout ensuite 8 g de cette base avec 3,2 g d'acide malique dans 60 ml d'isopropanol bouillant et on laisse cristalliser pendant la nuit à une température comprise entre 0 et 5°. On sépare par filtration le "sel ainsi obtenu et on le sèche sous pression réduite 35 à line température comprise entre 70 et 80e, ce qui donne à l'état pur l'hydrogénomalate de la 4-(i-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H- 71 07901 27 2085695 benzo[4,51cyelohepta[1,2-b]thiophène-9(10H)-one fondant à 188- 190° (avec décomposition). La micro-analyse fournit la formule brute Co„Hoi-N0S • On a déterminé sa structure à l'aide dd dO 4 t> 5 du spectre RMN. 5 Le mélange de. 4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-9-pipéri- dino-4H-benzo[4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène et de 4-(l-n-butyl- . 4-pipéridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène sous forme de bases, utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la manière suivante? 10 Tout en agitant à la température d'ébullition, on ajoute goutte à goutte pendant 45 minutes une solution de 133 de chlorure de thionyle dans 150 ml de benzène à un mélange de 241 g de l-n-butyl-4-pipéridinol et de 1200 ml de benzène. On fait ensuite bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant 15 3 heures, on laisse refroidir à la température ambiante et on sépare par filtration le chlorhydrate qui a précipité. On le dissout ensuite dans 370 ml d'eau, puis}tout en refroidissant, on alcalinise la solution ainsi obtenue avec 190 ml d'hydroxyde de /avec au total sodium concentré. On extrait à plusieurs reprises liTbase libre / 20 700 ml de chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur carbonate de potassium et on les concentre sous pression réduite à 50°. On distille ensuite le résidu liquide sous pression réduite, à deux reprises, sur colonne de Vigreux. On obtient ainsi à l'état pur la l-n-butyl-4-chloro-pipéridine sous forme de base; 25 E = 95-100^14 torr. La micro-analyse fournit la formule brute C9Hl8CIir* On opère ensuite comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant la 4-chloro-l-méthylpipéridine par la l-n-butyl-4-chloropipéridine. 30 Exemple 14 4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5 îcyclohepta[1,2-b] thiophène-10(9H)-one On concentre sous pression réduite les liqueurs mères isopropanoliques de l'exemple 13- On met en suspension le résidu 35 d'évaporation dans 300 ml d'eau et on alcalinise avec de l'ammoniaque 3N. On extrait à plusieurs reprises la base libre avec au 71 07901 28 2085695 total 300 ml de chloroforme, on lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre. On dissout le résidu d'évaporation dans du chloroforme et on le chroma-tographie sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant 5 du chloroforme contenant 1% de méthanol. Après avoir laissé passer 2,2 litres d'éluat, on recueille les 600 ml suivants ,et on les concentre. On fait recristalliser le résidu drévaporation à deux reprises dans 3 fois sa quantité d'isopropanol, ce qui donne, à l'état pur, la 4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo 10 [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one sous forme de base fondant à 104-105°. La micro-analyse fournit la formule brute C22H25*K^* On a déterminé sa structure à l'aide des spec1res IR et RMN. Exemple 15 15 7-chloro-4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo £4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)-one On dissout à 40° dans 350 ml d'acide ehlorhydrique 2N, un mélange de 35 g de 7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9-pipéridino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène et de 7-ehloro-20 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo[4,5 ] cyclo-hepta[l,2-b]thiophène sous forme de bases brutes huileuses et on agite à 90° pendant 30 minutes. On refroidit ensuite à 20° et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium concentré. On extrait à plusieurs reprises la base libre avec au total 400 ml de 25 chloroforme, on lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre. On obtient ainsi une base sous forme d'une huile contenant essentiellement la 7-chloro-4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo14,5]cyclohepta[1> 2-b] thiophène-9(10H)-one et son isomère,la 7-chloro-4-(l-méthyl-4-30 pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one. Pour séparer les isomères, on dissout le résidu d'évaporation dans 200 ml d'éthanol absolu bouillant et on ajoute lentement, tout en agitant, une solution chaude de 9 g d'acide oxalique dans 200 ml d'éthanol absolu. On obtient ainsi l'oxalate qui 35 cristallise spontanément; on le laisse reposer pendant 3 heures à une température comprise entre 0 et 5° et on filtre. A partir 71 07901 29 2085695 des liqueurs mères, on peut isoler la 7~chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4 s5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-9(10H)-one (voir exemple 16)» Or met en suspension 11oxalate à l'état brut dans 5 - 150 ml d'eau et on alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium con- ■ centré. On extrait la base libre avec 50 ml de chloroforme, puis on chromatographie la phase -chloroformique sur 500 g de gel de ■ silice en utilisant comme, éluant du chloroforme contenant 3# de 'méthanol; Après avoir laissé passer 1000 ml d'éluat, on recueille 10^ -les 1400 ml suivants qu'on, concentre. On obtient ainsi un résidu * -cristallin que l'on fait recristalliser à deux reprises dans quatre fois, sa q\iaxttité d'isopropanol, ce qui donne, à l'état pur, la 7-chloro-4-(l-snéthyl-4-pipéridylxdèn.e)-4H-benzo[4,53cyclohepta - : [1,2-b3thiophène-10(9H)-one sous forme de base libre fondant à 15 150-1510. La micro-analyse fournit la. formula brute C-^H^gClNGS. On a'déterminé sa structure au moyen des spectres IRS RMN et de masse. Le mélange de•7rchloro-4-(1-méthyl-4-pipéridylidène}-9-pipéridino-4H-benso[4,53 cyclohepta[1s 2-b]thi ophène et de 7-chloro-20 4- ( 1-mé thy 1 - 4 - pi p éri dy 1 i dène ) r-10-pipéridino-4H-benzo [4,5 3 oyclo-' hep ta [1,2-b 3 thiophène sous forme de bases.» utilisé, comme produit de départ, peut être préparé de la manière décrite à l'exemple 1 mais en utilisant la 7-chloro-9i,10-dihydro-4H-benso[4,53cyclo-.. hepta[l,2-b3 thiophène - 4 - one à la place de la 9^ 10-dihydro-4H-25. benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b3thiophène-4-one„ Au cours de la réaction, on obtient comme, produit intermédiaire le .9.(10) -bromo-7-chloro-4-(1-raéthyl-4-pipéridy lidène)-4H-benzo[4,51cyclohepta [1,2-b 3 thi ophène fondant à. 147-149°, Exemple 16 30 7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4h-benzo[4,53 cyclohepta [1,2-b 3 thi ophène-9(10H)-one On concentre sous pression réduite les liqueurs mères éthanol-iques de l'exemple 15. On met le résidu en suspension dans 100 ml d'eau et on alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium 35. concentré. On extrait la base libre avec 50 ml de chloroforme et on chromatographie la phase organique sur 250 g de gel de silice 71 07901 30 208569* en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 3# 'de méthanol. Après avoir laissé passer 1400 ml d'éluat, oh recueille les 600 ml suivants et on les concentre. On récrisfcallise le résidu, cristallin ainsi obtenu dans 5 fois sa quantité dsun mélange à parts 5 égaies d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient à l'état pur la 7-chloro-4-(l-niéthyi-4--pipéridylidène)-4H-benzo [4,53cyclohepta[l,2-b]thiophène-9(10H)-one sous forme de base qui fond à 192-194° (avec décomposition). La micro-analyse fournit là formulé brute C-, ^H^gClNOS. On a-déterminé sa structure à 10 l'aide dès spectres ÏR et RMN. *- •. 'Exemple 17 ' •' • 6-bromo-4- ( 1-mé thyl-4-pipéridyiidërie )-4K-benso [4,5] cyclohepta [ 1,2-b ] thiophfene-lQ ( 9H ) - one *' - " - " On dissout dans 155 rai d'acide chlorhydrique 2N un 15 mélange de 15,4 g de ô-bromo-^-( 1-m'é thyl-^-pipéri dylidène)-9- pipéridi;io-4H-ben'âoi 4,51 cyclohepta [1,2-b]thiophène et de 6-bromo-4- ( l-méthyl-4-pipéridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo.[4,5 3 cyclohepta [1,2-b]thiophène sous forme de bases brutes et on maintient le mélange à 90° pendant une demi-heure. On alcalinise ensuite 20 la solution ainsi obtenue, tout en refroidissant, avec de l'hydro- xyde de sodium 3N. On extrait, à plusieurs reprises la base libre /au total/ avec/320 ml "de benzène, on sèche 'les phases organiques reunies sur sulfate de sodium et on les concentre. On obtient ainsi une huile contenant essentiellement la 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéri-25 dylidène)-4H-benzo[4,5]cycloheptal1,2-b}thiophène-9(10H)-one et son isomère, là 6-bromo-4-(l-iaéthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5Jcyclohepta[l,2-b]thiophène-lÔ(9H)-one. Pour séparer les isomères, on dissout le résidu d'évaporation dans un peu de chloroforme et on lé chromatographie sur 500 g de gel de silice 30 en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 2% de méthanol Après avoir laissé passer 4 litres d'éluat, on recueille une première fraction de 0,4 litre servant à isoler la 6-chloro-4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,53 cyclohepta[1,2-b]thio-phène-9(10H)-one (voir exemple 18), et on en concentre une deuxiè 35 me fraction de 1,4 litre que l'on évapore. On recristallise à 2 reprises le résidu cristallin ainsi obtenu dans 6 fois sa 71 07901 31 2085695 quantité d'isopropanol, ce qui donne à l'état pur la 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,, 53 cyclohepta[1,2-b î thiophène-10 (9H) -one sous forme de base fondant à 172-173°. La microanalyse fournit la formule brute C^H^gBrNOS • 0n a déterminé sa 5 structure à l'aide des spectres IR et RMN. Le mélange de 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-9-pipéridino-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bJthiophène et de 6-bromo-4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-10-pipéridino-4H-benzo[4,53cyclohepta [1,2-b Jthiophène sous forme de bases, utilisé comme produit 10 de départ,peut être préparé de la manière décrite à l'exemple 1 mais en utilisant la 6-bromo-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophène-4-one à la place de la 9»10-ctihydro-4H-benzo [4,5Jcyclohepta[1,2-bJthiophène-4-one. Le 6,9(10)-dibromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-15 benzo[4,5leyclohepta[l,2-bJthiophène formé au cours de la réaction à l'état de base libre fond à I85-I860. Exemple 18 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5 J cyclohepta [1,2-b]thiophène-9(10H)-one On concentre la première fraction de 0,4 litre provenant de la chromatographie de l'exemple 17 et on chromatographie le résidu d'évaporation sur 25 fois sa quantité de gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 2.% de méthanol. Après avoir laissé passer 300 ml d'éluat, on recueille les 80 ml suivants et on les concentre. On recristallise le résidu d'évaporation solide dans la quantité triple d'acétate d'éthyle, ce qui donne à l'état pur la 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5lcyclohepta[l,2-b]thiophène-9(10H)-one sous forme de base fondant à 143-146° (avec décomposition). La micro-analyse fournit la formule brute C-^H^gBrNOS. On a déterminé sa structure à l'aide des spectres IR et RMN. Exemple 19 7-méthoxy-4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [l,2-bJthiophène-10(9H)-one 35 On opère comme décrit à l'exemple 17 mais en remplaçant la 6-bromo-9>10-dihydro-4H-benzo[4,5 J cyclohepta[1,2-b J thiophène- 20 25 30 71 07901 32 2085695 4-one par. la 9>10-dihydro- /-methoxy-4K-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b j thi ophène-4-one. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre fondant à 157-158°. Le 9(10)-bromo-7-méthoxy-4-(1-méthy1-4-pipéridylidène)-5 4H-benzo[4,5]cyclohepta[I,2-b]thiophène est obtenu au cours de la réaction sous forme de base brute huileuse que l'on utilise directement, sans autre purification, pour la réaction suivante. Exemple 20 7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta 10 [1,2-b]thiophène-9(10H)-one On opère comme décrit à l'exemple 18, ce qui donne le composé mentionné dans le titre fondant à 170-172°. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la iitérature. 15 Ils possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques comme il ressort des essais effectués sur les animaux de laboratoire. Parmi les composés de formule I, les composés de formule la exercent une action antihistaminique spécifique. On a mis en évidence l'action antihistaminique des 20 composés de formule la par l'inhibition qu'ils exercent vis-à-vis de l'effet létal de l'histamine chez le cobaye. Trois heures après avoir administré à des cobayes, par voie sous-cutanée, des doses croissantes du composé à essayer, on leur ad ministre une dose de 20 mg/kg de dichlorhydrate d'histamine par 25 voie sous-cutanée, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. Les animaux qui survivent 12 heures après l'injection d'histamine sont considérés comme protégés par l'action du composé soumis à l'essai; 96# des animaux témoins meurent en moyenne 20 minutes après l'injection d'histamine. La DE^Q est la dose qui 30 protège 50# des animaux. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I (voir page suivante). Pour mettre en évidence l'action antihistaminique spécifique des composés de formule la, on a par ailleurs déterminé l'inhibition qu'ils exercent vis-à-vis de l'effet létal de 35 la sérotonine et de 1'acétylcholine. 71 07901 33 2085695 T A B L E A U X Substance " Inhibition de l'effet létal de 1'histamine DEj.» en mg/kg 50 (vois sous-cutanée) 4- (1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyci ohepta[1,2-b] thi ophène-10(9K)-one 0,004 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène-10(9H)-one 0,01 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène )-4H-benzo[4 s5 îcyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)-one i 4- ( l-n-butyl-4-pipéridjlidèr»)-i 4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]! 6-chloro-4-(l-méthyl-4- j pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] i 10(9H)-one 1 20 Pour étudier l'action irihibitrioe vis-à-vis de l'effet létal de la sérotonine, on administre à des cobayes - par voie sous-cutanée,.des doses croissantes du composé à étudier. On injecte aux. animaux tane. dose de 75 isg/kg de sulfate double 25 de sérotonine et de créatinine par voie intraveineuse, dose qui représente plusieurs fois la dose létale. La plupart, des animaux témoins meurent dans un délai de 10 à 15 minutes après l'injection de sérotonine « Les animaux, qui survivent 1.2 heures après l'injection de sérotonine sont considérés comme protégés par le 30 composé soumis à l'essai. La est la dose qui protège 50# des animaux traités. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau II (voir page suivante)„ Pour étudier l'action inhititriee vis-à-vis de l'effet létal de l'acétylcholines on administre à des cobayes, par voie 35 sous-cutanée, des doses croissantes de la sùbstanoe à essayer. Trente minutes plus tard* on injecte aux animaux «ne dose de 71 07901 34 208 569r- 160 isg/kg- de chlorure d1 acétylebolins* ?ar r?* 5 sous- cutanés » c'est-à-dire une dose qui représente =-m-s fois la dos© létale, La plupart des aniroaux térs.ir-*: dans un délai fie 10 à 15 minutes après l'injection d 5 les animaux qui survivent 12 heures pl-vis sont considérés comme protégés. La DE,-- est la dose "vrprctlve 50# des aninsaux, Du " ' - Les résultats obtenus sont racsesrfclét" rîar.? le tableau II. TABLEAU II 10 Substance Inhifciti.cii de l'effet létal de la sérotonine DE^0 en Kg/les ... (sous-cutand} Inhibition de l'effet létal de 1'acétylcholine DE50 en mg/kg (sous-cutané) 15 4-(l-méttiyl-4-pipéridyli- " dène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)-one 15 >20 20 4-{l-isoprcpyl-4-p3péridylidène) -4H-benzo[4,5icyclohepta [1,2-b]thi ophène-10(S5I)-one /■ ^0 >10 4-(l-n~butyl-4-pipéridylidène) -4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)-one >10 ' >10 25 6- chloro-4-(1-méthy1-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-10 (9H)-one >10 >10 /obtenus/ D'après les résultats/on constata que les composés de formule la n'exercent aucune action autisérebonine et antieholi-30 nergique ou qu'une action extrêmement fsifclô, ce qui fait ressortir la spécificité de l'action aîitihistaisjinlquô. Cette action antihistaminique spécifique est pà.rticûli i-i^eisent marquée pour les composés de faimile le 35 (formula le voir- yç.gs suivante) ; 71 07901 35 2085695 [1,2-b]thiophène-10(9H)-one et la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéri-dylidène) -4H-benzo[4,51cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one. Grâce à cette propriété, les composés de formule la 15 peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihistaminiques spécifiques pour le traitement des allergies d'origines diverses La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 0,5 et 10 mg de substance active. En plus d'une action antihistaminique, les autres com-20 posés de formule I, c'est-à-dire les composés de formule Ib, exercent une action antisérotonine et anticholinergique,comme il ressort des essais effectués chz le cobaye selon les méthodes déjà décrites. Avec la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo E4,5Îcyclohepta[l,2-b]thiophène-9(10H)-one, par exemple, on a 25 obtenu les résultats rassemblés dans le tableau III suivant. TABLEAU III Inhibition chez le cobaye de l'effet létal de: DE50 en mg/kg (voie sous-cutanée) l'hi staminé 0,015 la sérotonine 0,1 11acétylcholine 4,0 35 Grâce à cette propriété, les composés de formule Ib peuvent être utilisés en thérapeutique comme antaminiques pour le traitement d'allergies d'origines diverses. La dose quotidien 71 07901 36 2085695 10 15 ne à administrer sera comprise entre environ 0,5 et 10 mg de substance active. Toxicité aiguë La toxicité aiguë de la 4-(l-.ntthyl--; -pipéridylidène)-4H-benzo{4,5]cyclohepta[l,2-b]thiopïiène-lû{9H)-one a été déterminée chez diverses espèces animales. Les valeurs obtenues pour la DL,__ sont rassemblées dans le tableau IV suivant. TABLEAU IV Espèce animale DL-rt en mg/i DU voie intrave ineus e cg voie orale Souris 13,8 i 0,92 365 - 53 Rat 5,3 1 0,36 360 i 65 Lapin 21 i 5,2 790 - 145 20 Chez la souris, l'administration par voie intrâpérito-néale des composés de formule I donne les résultats suivants pour la DL, 25 30 50* TABLEAU V Substance DL50 en mg/kg (voie intrapéritonéale) 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophène-10(9H)-one 260 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thi ophene-9{10H)-one 390 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[^,53 cyclohepta[1,2-b] thi ophène-10(9H)-one >30 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[ 4,51cyclohepta[1,2-b] thi ophène-9(10H)-one >512 35 Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médi 71 07901 37 2085695 caments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou 5 organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 10 de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. 15 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 20 4- (l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[l,2-b}thiophène-10(9H)-one 0,001 g Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinylpyrrolidone 0,004 g Talc 0,008 g 25 Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,1725 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,200 g 30 On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de 1'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des 35 comprimés. 71 07901 38 2085695 Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 1 rag de substance active sous forme de base libre. 71 07901 39 2085695 10 15 20 25 30 REVENDICATIONS . 1.- Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène caractérisés en ce qu'ils répondent à la for-mule I 9 10 Tj (D dans laquelle ^ représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R2 représente un groupe alkyle inférieur et -A-B- représente le groupe -CHg-CO- ou -C0-CH2-, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Les nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule la ° .S. (la) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur et Rg représente un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acidee minéraux ou organiques. 3.- Les nouveaux dérivés du benzo-cyelohepta-thiophèr3 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule le 35 (formule le voir page suivante) 40 71 07901 2085695 10 forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Les dérivés du benzo-eyeiohepta-thiophène suivantes - la 4-(1-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cycloheptaf1,2-b] thiophène-10(9H)-one, - la 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyelohepta 15 [1,2-b]thiophène-10(9H)-one, - la 4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyelohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)~one, - la 7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidè.ne)-iHî-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one, 20 - la 6-bromo-4-(l-méthyl-ii-pipéridylidènfe)-4H-benzo[4,5] cyelohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one. et - la 7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux 25 ou organiques. 5.- La 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.~ La 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-30 benzo[4,5]cyclohepta[l,2-ts]thiophène-10(9H)-one, et les sels que ce composé forme avec des acides irinéraux ou organiques. 7.- Les nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib 35 (formule Ib voir page suivante) 71 07901 4i 2085695 R, (Ib) dans laquelle R^, représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur et Rg représente un groupe alkyle 10 inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. -8.- Les dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène suivants: - la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta f1,2-b]thiophène-9(10H)-one, 15 - la 4-(l-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] thiophène-9(10H)-one, - la 6-chloro-4-(l-méthyl-4--pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène-9(10H)-one, - la 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta 20 [1,2-b]thiophène-9(10H)-one, - la 4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-9(10H)-one, - la 7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyc1ohepta[1,2-b]thiophène-9(1OH)-one, 25 - la 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène-9(10H)-one, et - la 7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyelohepta[1,2-b]thiophène-9(10H )-one, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux 30 ou organiques. 9-- Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule V 35 (formule V voir page suivante) 71 Q7901 42 2085695 10 15 20 30 35 H, (V) dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R2 représente un groupe alkyle inférieur et Y représente un atome de chlore ou de brome en position 9 ou 10, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Le- 9(lO)-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5)cyclohepta[1,2-b]thiophène et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Un procédé de préparation des dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène répondant à la formule I (I) 25 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R2 représente un groupe alkyle inférieur et -A-B- représente le groupe -CHg-CO- ou-CO-CH^-, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés de formule II X (II) 71 07901 4? 2085695 5 dans laquelle R^ et Rg ont les significations déjà données et X, qui peut être en position 9 ou 10, représente soit un reste -OR dans lequel R représente un reste alkyle inférieur, soit un reste de formule III (III) 10 15 20 25 35 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Inférieur et représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur non ramifié sur le carbone en a, soit encore un.reste hétérocyclique saturé contenant un atome d'azote et éventuellement un autre hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, ce second atome d'azote pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule I, ou bien on hydrolyse un mélange constitué du composé de formule II substitué en position 9 et du composé de formule II substitué en position 10, ce qui donne un mélange constitué du composé de formule la ^ (la) dans laquelle R^ et R^ ont les significations deja données, 30 et du composé de formule Ib (Ib) 71 07901 44 2085695 10 15 20 25 30 35 dans laquelle et Rg ont les sigtdf lestions déjà données, dont on sépare ensuite les constituants, et on isole à l'état de baseslibres ou sous forme de sels d'addition d'acides les dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène ainsi obtenus. 12.- Un procédé de préparation des dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène répondant à la formule la (la) dans laquelle R^ représente "un atome d'hydrogène, un halogène ou irn groupe alcoxy inférieur et R^ représente un groupe alkyle inférieur, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on alkyle des composés de formule IV R, (IV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée,et on isole à l'état de baseslibres ou sous forme de sels d'addition d'acides les dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène ainsi obtenus. lj.- Un procédé de préparation des dérivés du benzo-cyclohepta- thiophène répondant à la formule V Y -Ss,. R, (V) X 71 07901 45 2085695 10 15 20 25 30 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, représente un groupe alkyle inférieur et Y représente un atome de chlore ou de brome en position 9 ou ÎLO, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on déshydrate des composés de formule" VI Y (VI) dans laquelle R-^, Rg et Y ont les significations déjà données, et on isole à l'état de baseslibres ou sous forme, de sels d'addition d'acides les dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène ainsi obtenus. 14.- Un médicament exerçant notamment une action antihistaminique spécifique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du benzo-cyclohepta- thiophène répondant à la formule la (la) 35 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur et Rg représente un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament exerçant notamment une action antihistaminique .spécifique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du benzo-cyclohepta- thiophène répondant à la formule le 46 71 07901 2085695 dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, un halogène 10 ou un groupe alcoxy- inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment une action antihistaminique spécifique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, 15 - la 4-(1-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5 J cyclohepta (. 1,2-b ] thiophène-10 ( 9H ) - one, - la 4-(l-isopropyl-4-pipéridylidène)-4E-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-10(9H)-one, - la 4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta 20 [1,2-b]thiophène-10(9H)-one, - la 7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)^4H-benzo[4,5] cyclohepta[ 1,2-b J.thiophène-10 ( 9K ) - one, - la 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4K-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophène-10(9H)-one, ou 25 - la 7-méthoxy-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cycloheptaf1,2-b]thiophène-10(9H)-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament exerçant notamment une action 30 antihistaminique spécifique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-(l-méthyl-4-pipéridyli-dène)-4H-benzo[4,5îcyclohepta[l,2-bJ thiophène-10(9H)~one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.: 35 18.- Un médicament exerçant notamment une action 71 07901 *7 2085695 antihistaminique spécifique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridyli-dène)-4h-benzo[4,5]cyc1ohepta[1,2-b}thiophène-10(9h)-one, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point 5 de vue pharmaceutique. 19.- Un médicament exerçant notamment une action antaminique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé du benzo-cyelohepta-thio- ou un groupe alcoxy inférieur et R^ représente un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel 20 acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Un médicament exerçant notamment une action antaminique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, - la 4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] 25 thiophène-9(10H)-one, - la 4-(1-éthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène-9(10H)-one, - la 6-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cycloheptaf1,2-b]thiophène-9(lOH)-one, 30 - la 4-(l-isopropyl-4~pipéridylidène)-4H-benzo[ 4 ,5'] cyelohepta [1,2-b]thiophène-9(10H)-one, - la 4-(l-n-butyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophène-9(10H)-one, - la 7-chloro-4-(l-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] 35 cyclohepta[l,2-b]thiophène-9(10H)-one, 71 07901 48 2085695 - la 6-bromo-4-(l-méthyl-4-pipériàylidène}-4H-benzo[4j5] cyclohepta[1,2-b]thiophène-9(lOH)-one? ou - la 7-méthoxy-4-(l~méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,53 cyclchepfca[1,2-b]thiophène-9(10H)-one, 5 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 14 à 20, en association 10 avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.