Brevet FR2054483A1 — publié le 19710423

L'invention est relative à de nouveaux médicaments à base de dérivés de l'isoquinoleine, et à de nouvelles isoquinoléines substituées, et elle concerne plus partizulièrement, parce que c'est dans le domaine de cette application qu'ils paraissent présenter le plus d'intérêt. mai, non exclusivement, de nouveaux médicaments sympathicolytiques de grande valeur. Les médicaments en question contiennent, en tant que principe actif, au moins une isoquinoléine substituée, ou des déri vés directs de celle-ci, tels que ceux résultant de la quaternaw risation de leur atome d'azote ou leurs sels, cette isoquinoléine substituée étant caractérisée par le fait qu'elle présente -la formule dans laquelle A comporte un groupe mono- ou polyméthylène, le cas échéant substitué;; R est un atome d'hydrogène ou représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents entre eux,tels que des radicaux halogène, alcoyle, alcoxy, aralcoxy, hydroxy en l'une ou plusieurs des positions 5, 6, 7 ou 8 sur le groupe isoquinoléique, deux desdits substituants pouvant également, lorsqu'ils sont voisins, former un groupe dioxyméthylène ; R3 est un atome d'hydrogène ou représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents entre eux, tels que des radicaux halogène, nitro, amino, hydroxyle, alcoyle, alcoxyle ou aralcoxyle fixés en des positions quelconques sur le noyau phénylé desdites iso quinoléines substituées, deux de ces substituants pouvant également, lorsqu'ils sont voisins, former un groupe dioxy-méthylène. Dans les isoquinoléines substituées préférées, utilisées dans les médicaments selon l invention, le radical A est constitué par un groupe monométhylène, les susdits groupes de substitution R1 étant constitués par dos groupes alcoxy, notamment méthoxy, deux groupes R1 voisins pouvant également comporter un élément alcoyle commun, notamment constituer un groupe méthylènedioxyle. En particulier, le principe actif des médicainents selon l'in- vention est avantageusement constitué par une isoquinoléine de formule dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou constitue des radicaux hydrogène, halogène ou méthoxyle, identiques ou différents, en des positions quelconques sur le noyau phényle de ladite isoquinoléine substituée. Les isoquinoléines substituées susdites, dont de nombreuses constituent également elles-mêmes des produits industriels nouveaux, peuvent être préparées par un procédé connu sous le nom de méthode "Bischler-Napieralski" qui, appiiquée à la fabrication des susdites isoquinolêines.substituêes, consiste à cycliser une N-acyl ss-phényléthylamine substituée ou non, notamment une Nformyl f3-phényléthylamine présentant la formule générale dans laquelle R a la signirication susindiquée, en présence d' un agent cyclisant, notamment d'oxychlorure de phosphore, au sein d'un solvant, tel que le tcluène ou le xylène bouillants, puis à condenser la dihydro-3,4- isoquinoléine obtenue avec un halogénure de benzyle de formule dans laquelle R3 a la significaticn sus indiquée et X est un atome d'halogène, notamment de chlore, cette dernière condensation étant avantageusement réalisée par reflux dans un solvant tel que l'acétonitrile, puis à réàuire la N-benzyl- dihydro-3,4 isoquinoléine obtenue par un borohydrure alcalin ou par hydrogénation catalytique. L'invention vise également certaines dihydro-3,4 isoquinoléines substituées en tant que produits industriels nouveaux, lesquelles dihydro-isoquinoléines constituent des produits intermédiaires précieux, notamment dans la fabrication des tétrahydro isoquinoléines substituées qui constituent les principes actifs des susdits médicaments. Les exemples suivants permettent d'illustrer la présente invention, sans toutefois être limitatifs. Les points de fusion ont été pris en tube capillaire sur appareil Büchi-Tottoli (FT) ou sont des points de fusion instantanés pris au bloc Maquenne (FM) ou sur un banc Kôfler préalablement étalonné (FK). Les spectres infrarouges ont été enregistrés à l'état pur pour les liquides et en solution dans le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone pour les solides. La pureté des produits obtenus a été également contrôlée par chromatographie en couche mince (C.C.M.) sur le support de silice connu sous la désignation "Support de silice G merck". EXEMPLE 1 - Préparation de la diméthoxy-6,7 dihydro-3,4 isoquinoléine On produit la cyclisation à reflux dans le toluène de 38,2g (0,18 mole) de N-formylhomovératrylamine (obtenue à partir de 35,8 g d'homovératrylamine et de 10,1 g d'acide formique à 85% mis en contact pendant trois heures à 1800C) en présence d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est maintenu à reflux pendant deux heures. Après refroidissement, on verse avec précaution, le contenu du ballon sur 1 kg de glace pilée. La phase toluénique est éliminée. On alcalinise jusqu'à pH 8 par du carbonate de sodium solide. On extrait au benzène, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore sous pression réduite.Après distillation, on obtient 24,8 g (rendement 71 %) d'une huile visqueuse jaune clair ; ,4 = 1320. Elle cristallise lentement, FM = 39-40". C.C.M. Rf = 0,42 (chlorure de méthylène + 8 % de méthanol). Tache bleue fluorescente en U.V. I.R. 1615 cm- (C = N) ; 2940 cm- (CH) L'iodométhylate, obtenu par chauffage de la base brute susdécrite avec de l'iodure de méthyle dans l'alcool absolu, présente, après recristallisation dans ce dernier solvant, les caractéristiques suivantes FM = 218 C Analyse C12Hl50NI (332) Calc. % : C 43,41; H 4,55; N 4,22; I 38,23; 0 9,59 Tr. % : C 43,22; H 5,04; N 4,05; I 37,68; 0 9,66 EXEMPLE 2. - Préparation du bromure de diméthoxy-6,7 benzyl-2 dihydro-3.4 isoauinoléinium. 5,73 g (0,03 mole) de diméthoxy-6,7 dihydro-3,4 isoquinoléine pure sont dissous dans 25 cm3 d'acétonitrile et placés dans un ballon surmonté d'un réfrigérant ascendant. 10,26 g (0,06 mole) 3 de bromure de benzyle dans 25 cm d'acétonitrile sont ajoutés au moyen d'une ampoule à brome. On ~abandonne pendant une heure à la température ambiante, puis chauffe % heure à reflux. On éva- pore sous vide 40 ml de solvant. Le susdit bromure cristallise rapidement ; on obtient 10 g d'un composé jaune (rendement : 836). On le recristallise dans méthanol à 96 jusqu'à fusion constante FT = 191-192 . Analyse C18H20 2NBr (362) Calc. % : C 59,72; H 5,57; N 3,87; Br 22,08 Tr. % : 59,92 5,64 3,69 22,01 EXEMPLE 3. - Préparation de la diméthoxv-6,7 benzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Dans un ballon muni d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome on introduit 0,83g (0;022 mole) de borohydrure de sodium. Le ballon étant agité magnétiquement et refroidi par un bain de glace, on introduit le plus rapidement possible 7,9 g (0,022 mole) de bromure de diméthoxy-6,7 benzyl -2 dihydro-3,4 isoquino Léinium dissous dans 50 cm de méthnol pur. Après additlon, on enlève le bain de glace et agite ure nuit à la temperature ambiante. On évapore la moitié du solvant sous pression réduite, 3 ajoute-100 cm d'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis évapore au bain-marie. On obtient 6,1 g d'un liquide jaunâtre (rendement 98,5 %). I.R. (film) Absence de bande C = - Préparation du bromhydrte de diméthoxy-6,7 benzyl-2 tétrahydro9-1,2,3,4 isoquinoléine. 3g de base sont dissous dans le minimum d'éthanol à 95 (solubilisation à chaud, puis on laisse refroidir). On ajoute 3 3 cm d'acide bromhydrique à 40 %. Le bromhydrate cristallise rapidement. On le recristallise dans méthanol jusqu'à fusion constante. On obtient 2,6 g de bromhydrate pur FT = 224-225 Analyse C18H2202NBr (364) Calc. % : C 59,39 B 6,09 N 3,85 Br 21,95 Tr. % : 59,11 6,16 3,65 21,98 EXEMPLE 4 e - Préparation du colerure de digethoxy-6,7 Idimétroxy-3',d' bonzyl)-2 dihydro-3,4 isoquinoléinium. On prépare au préalabie du chlorute de dimé nexy-3,4 ranxyle. Bns un ballon surmonté d'un rétrigerant muni d'une garce à chlorure de caichm, et équipé d'une ampoule à brome surmontes d'une garôe à chlorure de calcium, on introduit 40 g (0,15 mole) d'alcool dimétroxy-3,4 benzylique dans 250 cm d'euner anhyre et 10 cm de pyridine anhydre soches sur potasse. Sn ajoute pau à peu 10 cm de chlorure de thionyle fraichement distillé. Aprés addition, on chaufe 1930 à reflux. Apres refroidissement, on verse avec précaution sur 500 g de glace pilée. On extrait 1, éther, lave les phases éthérécs avec une solution oiluée de carbonate de sodium, puis à l'eau. sèche sur sulfate de sodium et évapore au bain-marie. On obtient 30,8 g (randement 70 %) d'un liguide huileux qui ne tarde pas à cristailiser. FM =45 5. Compte tenu de son instabilité, le chlorure est employé immédiatement. Le chlorune de diméthyoxy-6,7 (dim6thoxy-3',4' benzyl)-2 dihydre-3,4 iscquinoléinium est obtenu, seion la méthode décrita à l'oxemple 2 pour l'antentien du bromure de dinethoxy-6,7 benzyl-2 dihydro-3,4 isoquinoléinium, à partir de 10 g (0,052 @@ le) de diméthoxy-5,7 dihydro-3,4 isoquinoléine dans 50 cm d'acétonitrile et de 19,5 g 10,105 mole0 de chlorure de diméthoxy3,4 benzyle dans 50 cm d'acétanitrile. Apres réaction, en évapore le solvant sous vide, puis rajoute un peu d'atétonitrile, puis de l'éther. On décante l'éther, ajoute un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (1/1) : il se produit un léger trouble. On décante, ajoute du ralerdre de m6thylène seul. be sel cristallise.On recristallise jusqu'7 fusion constante dans un mélange d'éther et de chlorure de m6thylène (1/1) et on obtient 15,9 g du sudit chlorure fondant à FT = 153-154 (rendement) S1%). EXEMPLE 5. - Préparation de la diméthoxy-6,7 (diméthoxy-3,4' benzyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4, isoquinoléine. Elle est obtenue, en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 3, à partir de 1,7 g (0,42 mole + 10 % d'excès) de borohydrure de sodium et de 15,9 g (0,42 mole) du sel précédent, on obtient 12,5 g de base hydrogénée sous la forme d'une huile rougeâtre (rendement : 86 %) I.R. absence de bande C = N - Préparation de l'iodométhylate de la susidte isosquinoléine substituée. On ajoute 40 g (17,6 cm ) d'iodure de méthyle à 8,2 g (0,024 mole) de base dans 150 cm d'acétonitrile. On laisse en contact une heure, puis chauffe 1/2 heure à reflux. Après évaporation des 2/3 du solvant, l'iodométhylate cristallise ; on-obtient 9,4 g -(rendement 82%) d'un composé jaune que l'on recristallise dans méthanol à 96 % jusqu'à fusion constante. FT = 219-220 Analyse C21H26O4NI (483) Cacl. % :C 52,22 H 5,43 N 2,90 o 13,25 Tr. % : 52,05 5,38 2,59 13,42 EXEMPLE 6 . - - Prépration du chlorure de dim6thoxy-6,7 orthochlorobenzyl-2 dihydro-3,4 isoquinoléinium Il est obtenu, selon la méthode décrite dans l'exemple 4, à partir de 11,46 g (0,06 mole) de diméthoxy-6,7 dihydro-3,4 isoqauinoléine dans 50 cm d'acétonitrile et 19,3 g (0,12 mole) de chlorure d'orthechlorobenzyle dans 50 cm3 d'acétonitrlle. Après 1 h de contact et J h de reflux, on évapore 80 cm de solvant et on produit la cristallisation du sel On recristallise dans l'acétonitrile jusqu'à fusion constante ; on obtient 17,9 g (rendement 85%) du susdit chlorure.FT = 196-1970C Analyse C18H19O2NCl2 + 0,5 H2O (361) Calc. % : C 59,88 H 5,58 N 3,90 C1 19,64 Tr. % : 59,65 5,60 3,64 19,62 EXEMPLE 7. - Préparation de la diméthoxy-6,7 orthochlorchenzyl-2 tétrahydro 1,2,3,4 isoquinoléine. On l'obtient, par réduction aU borohydrure selon la méthode décrite à l'exemple 3. A partir de 19 g (0,05 mole) du sel d'iso- quinoléinium dans 100 cm de méthanol pur et de 2,45 g (0,05 mole) de borohydrure de sodium dans le minimum de méthanol, on ob- tient 16,8 g (98 %) de base sous forme d'une huile rougeétare. 1.R. (film) Absence de bande C = N - Préparation du bromhydrate de la susidte isoquinoléine substituée. A 16,8 g de base dissous dans le minimum d'éthanol, on 3 ajoute 20 cm d'acide bromhydrique à 40 %. On ajoute un peu d' éther pour provoquer la cristallisation On recristallise dans méthanol à 96- jusqu'à fusion constante ; on obtient 5 g de bromhydrate fondant à FT = 211-212 ". Analyse C18H2102NClBr (398,5) Calc. % : C 54,24 H 5,31 N 3,51 Br 20,05 Tr. % : 53,94 5,51 3,45 20,26 EXEMPLE 8 - Préparation du chlorure de diméthoxy-6,7 parachlorobenzyl-2 dihydro-3,4 isopuinoléinium. il est obtenu par la méthode décrite à l'exemple 6 pour le sel correspondant orthochlorobenzylé. A partir de 11,5 g (0,06 mole) de diméthoxy-6,7 dihydro-3,4 isoquinoléine dans 50 cm3 d'acétonitrile et de 19,3 g (0,12 mole) de chlorure de parachlo 3 robenzyle dans 50 cm d'acétonitrile, on obtient 16,5 g (rende- ment 78 %) du susdit chlorure que l'on recristallise dans l'acétonitrile jusqu'à fusion constante. FT = 183-184 Analyse C18H1902NCl2 (352) Calc. % : C 61,41 H 5,44 N 3,98 Cl 20,15 Tr. % : 61,24 5,59 4,21 19,96 EXEMPLE 9 - Préparation de la diméthoxy-6 , 7 parachlorobenzyl-2 tétrahydro 1,2,3,4 isoquinoléine Elle est obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 7. A partir de 16,5 g (0,047 mole) du sel de l'exemple 8 dans 110 cm3 de méthanol pur et de 2,13 g (0,047 mole) de borohydrure de sodium dans le minimum de méthanol, on obtient, après traitement, 13,1 g (rendement 75 %) d'une huile jaune orangé I.R. (film) pas de bande C = N - Préparation du bromhydrate de la susdite isoauinoleine substituée. 3 13,1 g de base sont dissous dans 10 cm d'éthanol à 960 ; on 3 ajoute 19 cm d'acide bromhydrique à 40 %. On obtient une cristal- lisation immédiate. On recristallise dans l'éthanol à 960 jusqu'à fusion constante pour obtenir 6 g de bromhydrate. F T 248-2490. Analyse C18H2102NC1Br (398,5) Calc. % : C 54,24 H 5,31 N 3,51 Br 20,05 Tr. % : 54,32 5,41 3,46 20,33 Les isoquinoléines substituées définies plus haut se sont révélées posséder une activité sympathicolytique du type de celle de la yohimbine sans en manifester cependant ni la toxicité, ni les effets secondaires. Dans le seul but d'illustrer l'invention, de façon bien entendu non limitative, on presentera ci-dessous quelques résultats de l'étude pharmacologique qui a été menée en rapport avec ces substances. Afin de faciliter l'exposé, les substances testées seront identifiées dans ce qui suit par les désignations arbitraires suivantes PV5 pour le bromhydrate de diméthoxy-6,7 benzyl-2 tétrahydro 1,2,3,4 isoquinoléine PV6 pour le bromhydrate de diméthoxy-6,7 parachlorobenzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine PV7 pour le bromhydrate de diméthoxy-6,7 orthochlorobenzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine PVg pour l'iodométhylate de diméthoxy-6,7 (diméthoxy-3',4' benzyD -2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. ESSAIS DE TOXICITE . La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris à jeun. Les produits ont été administrés per os. La dose léthale 50 (Di &commat; a été définie en utilisant la méthode de LITCHFIELD et WILCOXON (J. Pharm. Exp. Therap. 1949, 95 , 99-113). Les résultats obtenus sont exprimés dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU I Produit DL 50 (mg/kg PV 5 000 PV 6 > 2 500 -PV 7 1 400 PV 9 > 2 500 YOHIMBINE ~ 80 La comparaison de la toxicité de ces substances avec celle de la yohimbine déterminée dans les mêmes conditions est, comme il résulte du tableau, nettement à l'avantage des premières. L'action sympathicolytique des substances susdites a été particulièrement bien mise en évidence par leur action sur le système cardio-vasculaire et le système nerveux végétatif, plus particulièrement a) sur la pression artérielle du chien et du chat vis à vis de l'adrénaline et de la noradrénaline b) sur la membrane nictitante du chat. res actions ont 6té mises en évidence sur le chien et le chat anesthésiés au pentobarbital à la dose de 40 mg/kg, par voie intrapéritonéale et auxquels sont été administrées, des doses du 0,004 mg/kg d'adrenline ou de noradrénaline par voie intraveineuse, selon la technique décrite par BURN dans l'ouvrage "Frac- tical Pharmacology, Blackwell, Oxford, 1932 ". Les Lableaux II et III ci-dessous donnent les résultats observés sur ces animaux 15 minutes après l'injection par voie intraveineuse des doses indiquées des substances axpérimentées. La pression artérielle était, chez Le chien9 captée au niveau de la carotide au moyen d'un manomètre à mercure et enregistrée sur un trac kymographique. L'effet inhibiteur des actions de l'adrénaline et de la noradrénaline produit par les substances administrées (chaque rangée horizontale se rapportant à un chien ou chat différent) est ex primé, selon le résultat obtenu3 soit par le signe = qui traduit un blocage complet de ces actions, soit par le signe - qui traduis une diminution sensible des mêmes actions, soit encore par le poor- centage mesuré d'inhibition le ces actions. A neter que dans certains cas on a même obsene', sels l'action des substances oxpérimentées, une inversion de l'action de l'adrénaline. TABLEAU II Produits Dose mg/kg Adr6naline Noradrénaline PV 5 10 = 50 % PV 5 10 = - PV 5 10 - 54 % - 14 % PV 5 10 = PV 5 15 = - 52 sa PV 6 10 - = - 38 % PV 6 10 - 33 % - 21 % PV 7 10 - 34 % - 27 % PV 7 10 - 62 % - 47 % PV 9 10 ~ 79 1 ~~~ - 63 % Les mouvements de la membrane nictitante chez le chat ont été enregistrés à l'aide d'une jauge de contrainte. L'action inhibitrice exercée par les substances expérimentées sur des chats (chaque rangée horizontale se rapportant a un chat différent) est exprimée dans le tableau III ci-dessous par le pourcentage de diminution de l'action de l'adrénaline. TABLEAU III Produits Dose mg/kg Effet sur la membrane nictitante PV 5 10 - 56% PV 5 10 - 42% PV 5 15 - 48% PV 6 10 10 -47% PV 6 10 - 19% PV 7 10 - 33% PV 7 10 - 18% Ces tests démontrent donc que les substances faisant l'objet de l'invention présentent une action adrénolytique notable qui se trouve contirmée par les assais positifs aussi bien chez le chien que chez le chat. Il a également été déterminé que les substances en question aient, au oins jusqu'à un certain oint, dépourvues des effets secondaires qui affectent quelquefois de façon gênante les possibilités d'utilisation de certains sympathicolytiques courants. En particulier le test décrit rar WINTER (J. Pharmacol.,194E, 94-97)0 mettant en oeuvre la potentialisation du sommeil a 1' hexobarbital chez la souris montré l'absence pratique d'action, eme à es aloses Importantes, de s utstances en question sur le système nerveux central Les substances à étudier len suspension dans la gomme arabi- que à 10 %) ont été administrees par voie intrapéritonéale en les quantités indiquées dans le tableau IV ci-dessous, 15 minutes avant l'injection , également par voie intrapéritonéale, d'hexobarbital à la dose de 100 mg/kg, à des souris femelles, de souche Swiss , pesant entre 20 et 25g. Des souris (auxquelles n'ont été auparavant administré que la gomme arabique à 10 %) témoins ,sont également traitées avec l'hexobarbital première rangée horizontale de chiffres du tableau IV) Les résultats exprimés dans le tableau IV ci-dessous mon- trent qutà des doses mêmes tres élevées, , les substances en ques tion sont pratiquement sans effet sur les durées moyennes de sommeil des animaux traités. TABLEAU IV Produits -- 15 mn a-vant l'admi- Dose ombre i Durée moyenne nistration d'hexo- mg/kg du sommeil barbital 100 mg/kg i.p. d'animaux mn 1. - (témoins) - 35 33 PV 5 50 10 36 PV 6 50 23 30 PV 7 50 8 29 PV 9 50 B 31 Tous les tests qui viennent d'être envisagés démontrent donc de façon très efficace le haut pouvoir sympathicolytique des substances expérimentées. Au surplus, ce pouvoir, qui se retrouve dans les différentes isoquinoléines substituées qui ont été expérimentées, confirme qu'il peut, par analogie avec ce qui peut être observé en général en rapport avec la persistance des activité pharmacologiques chez les alcaloldes connus, lorsque ceux-ci font l'objet de modifications structurales, être attribué à la structure de base suivante commune à toutes les isoquinoléines de sorte que les substituants sur les noyaux isoquinoléiques et phényliques de cette structure peuvent être déplacés et changés par d'autres, sans que les isoquinoléines du genre en question perdent leur activité pharmacologique ou thérapeutique. En particulier, les radicaux portés par le groupe isoquinoléique des isoquinoléines substituées des médicaments selon l'invention doivent pouvoir, comme les auteurs ci-dessous l'ont montré pour la papavérine, être constitués par : des radicaux -CH3 (-J.G. BEASTLEY et A. BURGER - J. Ned. Chem. 1964, 7 ,'686- 689). (Indian J. Chem. 1967, 5 , 401-403) de nombreux groupements éthers de phénols (K.V. ISSEKUTZ, M. LEINZINGER et Z. DIRNER, 4rch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 1932, 164, 158. - H. KREITMAIR - Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol., 1932, 164, 509 ) de l'hydrogène (V. BRÜCKNER et G. FODOR - Arien. Chem. 1935, 518, 226 Ber., 1938, 71, 541). Les mêmes conclusions sçappliquent à R3 qui peut, comme en ce qui concerne le radical correspondant des papavérines substituées, être modifié (C. VIEL, R. DORME et P. RUMPF, Bull. Soc. Chim., 1966, 1956-1966) sans que l'alcaloïde correspondant perde ses qualités pharmacologiques ; notamment comprendre un ou plusieurs radicaux identiques ou différents entre eux, notamment comporter un atome de chlore (-S. MUNAVALLI, G.A. BHAT et C. VIEL) Bull. Soc. Chim., 1966, 3311-3318) un groupe méthyle : J.G. BEASTLEY et A. BURGER, J. Med. Chem., 1964, 7, 686-689 un atome de brome et deux radicaux méthoxy ( A. QUEVAUVILLER et M CHOIX, Thérapie, 1954, 9, 64-67) comme les susdits auteurs l'ont montré pour la papavérine. De même enfin, A peut, par analogie avec les résultats obtenus avec la papavérine par les auteurs ci-dessous, comprendre un radical alcoylène (CH2)n, l'indice n variant de 1 à 4, Il allongement de la chaîne pouvant même résulter en un accroissement de 19activité pharmacologique : S MUNAVALLI, G.A. BHAT et C. VIEL, Bull. Soc. Chie, 1966, 3311-3318 Me WALTER, H. BESENDORF et 0. SCHNIDER, Helv. Chimie Acta., 1961, 44, 1546-54 ; ibid. 1963, 46 , 1127-32. Les médicaments selon l'invention peuvent etre administrés sous toutes les formes usuelles pour l'usage oral, rectal ou parentéral, notamment sous forme de tablettes, comprimés, granulés, sirops, suppositoires, solutions injectables, etc., le principe actif étant, dans toutes ces formes, associé avec les véhicules, excipients ou supports courants, tels que cew utilisés notamment en association avec la papavérine. Ils peuvent être administrés en des doses quotidiennes maximales variant de 10 mg à 2 g, de préférence de 100 mg à 500 mg par voie orale. En suite de quoi, on obtient des médicaments sympaticolytlques que leur activité, de même que leur absence de toxicité et d'effets secondaires indésirables, rendent particulièrement intéressants pour l'asage en médecine humaine et vétérinaire. Des expérimentations sur la souris, notamment avec les substances PV 6 et PV 7, b@@ees sur le test @@ @LFE et Hac DONALD, J. @@arn, Exp. Therap. 1944,80,301, n'@nt pas permis de déceler de signes d'analgésie, même à des doses de 100 mg/kg administrées par voie intrapéritonéale. Comme il va de soi et comme il résalte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention n@ se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non pl@s qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. R E V E N D I C A T I O N S 1. Médicament, notamment sympathicolytique, contenant, en tant que principe notif, au moins une isequinoléine substitu6e ou des dérivés directs de calle-ci, tals que ceux résultant dje la quaternarisation de leux atome d'azote ou laurs sels, catte isoquinoléine substituée étant caractérisée par le falt qu'elle présente la formule dans laquelle A comporte un groupe msne- en polym6thylène, le cas échéant substitué ;R1 est L-n ateme d'hydrogène ou représente un ou plusieurs substituants identiques ou différents entre eux, tels que des radicaux halgène, alcay'e, alcoxy, aralcoxy, hydroxy, en l'une ou plusieurs des positions 5. 6, 7 ou 8 sur le groupe isoquinolàique, deux desdits substituants pouvant également, lorsqu'ils sont voisins, , former un groupe dioxy-méthylène ;; R3 est un atome d'hydrogène ca représente un ou plusieurs aubstituants identiques o. différents entre eux tels que des radicaux halogène, nitre, amino, hydrotyle. alcoyle, alcoxyle ou pralroxyle fixée en des positions suelassquen @@ le moyau phényle desdites isoquioléines substituées, deux de ges substituants pouvant également, lorsqu'ils sont voisins, forwer un groupe dicxy-méth6lène. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérise par le fait que A est un groupe méthylène. 3. Médicament selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que le ou les groupes de substituants Ri sont constitués par des groupes alcoxay, notamment méthoxy, deux groupes R1 voisins pouvant comporter un 4lément alcoyle commun, notmment cnstituer un groupe m6thylène-dioxvle 4. Médicament slcn la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient au moins unA isoquinoléine substituée de formule dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou constitue des radicaux hydrogène, halogène ou méthoxyle, identiques ou différents, sur le noyau phényle de ladite isoquinoléine substituée. 5. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait que son principe actif est constitué par au moins l'une des iso- quinoléines substituées suivantes - la diméthoxy-6,7 benzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, - la diméthoxy-6,7 (diméthoxy-3', 4' benzyl)-2 tétrahydro-1,2, 3,4 isoquinoleine, - la diméthoxy-6,7 orthochlorobenzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, - la diméthoxy-6,7 parachlorobenzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. 6. En tant que produits industriels nouveaux, les diméthoxy6,7 benzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléines portant ou non des substituants sur le groupe benzyle. 7. Produit selon ia revendicaton 6, caractérisé par le fait qu'il est constitué par la diméthoxy-6,7 benzyl-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine. 8. Produit selon la revendication 6, caractérisé par le fait Qu'il est constitué par la diméthoxy-6,7 (diméthoxy-3',4'-benzyl) -2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. 9. Produit selon la revendication 6, caractéris6 par le fait qu'il est constitué par la dim6thoxy-6,7 orthochlorobenzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. 10. Produit selon la revendicaticn 6, caractérisé par le fait qu'il est constitué par la diméthoxy-6,7 parachlorobenzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. 11. En tant que produits industriels nouveaux les diméthoxy-6,7 benzyl-2 dihydro-3,4 isoquinoléines, notmment : - la diméthoxy-6,7 benzyl-2 dihydre-3,4 isoquinoléine non substituée sur le groupe benzyle - la diméthoxy-6,7 (diméthoxy-3' 74 benzyl)-2 dihydro-3,4 isoquinoline ; - la diméthoxy-6,7 orthocnlorobenzyl-2 dihydro-3,4 isoquinoléine - la dim6thoxy-6,7 parachlorobenzyl-2 dihydro-3,4 isoquino léine.