Brevet FR2100909A1 — publié le 19720324

La présente invention a pour objet des aides de - l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique ayant une activité anti-inflammatoire, ainsi que des procédés pour les préparer. les amides de I1 acide 5,6-diaiéthoxy-indazole-3- carboxylique de l'invention correspondent à la formule géné rale I dans laquelle . R1 et R2 représentent chacun un groupe alcoyle en C1-16 à chaine droite ou à chaîne ramifiée, eventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoylamino inférieur ou di-alcoy lamino inférieur, un groupe cycloalcoyle, un groupe naphtyle, un groupe phényle qui peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur, alcoxy infé rieur, trifluorométhyle ou halogène, ou un groupe aralcoyle qui peut autre non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyle inférieur, acyle non substitué, acyle halo substitué, alcoxy inférieur, sulfamoyle, carbalcoxy, tri fluorométhyle ou halogène ; ou . R1 et R2 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote adja cent et éventuellement avec un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène, un radical hétérocyclique penta- ou hexa gonal, qui peut autre substitué par un groupe alcoyle infé rieur ou hydroxyalcoyle, et en outre un des substituants de X, R1 ou R2 peut égale aient représenter un atome d'hydrogène, . Q représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupe acyle en C14. Selon une technique connue, certains composés représentatifs ayant la formule générale I ont été préparés en condensant les dérivés acylamide substitués correspondants avec l'acide nitreux ou avec un ester de l'acide nitreux. Ce procédé a l'inconvénient que les natières premières peuvent. seulement être préparées par des techniques difficiles, à plusieurs stades. On prépare selon la présente invention, les composés ayant la formule générale I à partir de substances réactives facilement disponibles ayant la formule générale II dans laquelle Q est tel que défini ci-dessus, et X représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou amino. Selon un procédé de l'invention, on prépare les composés ayant la fornule générale I en faisant réagir les carboxylates d'alcoyle ayant la fortaule générale II (dans laquelle X est un groupe alcoxy inférieur) avec un composé ayant la formule générale HNRR dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. On réalise de préférence cette réaction en présence d'un excès de réactif amine, à la tespérature de reflux du mélange. Dans ce dernier cas, le réactif amine sert égalaient de solvant pour les réactifs et les produits. les produits obtenus peuvent être purifiés par recristallisation. Selon un autre procédé de l'invention, on fait réagir les composés ayant la formule générale II, dans laquelle X représente un groupe hydroxy, avec une amine ayant la formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, pour donner les composés désirés ayant la fortaule générale I. On réalise la réaction de préférence dans une atmosphère de gaz inerte à une tenpérature supérieure à 100 C, en présence d'un excès de réactif amine. On peut également préarer les composés ayatn la formule générale I en faisant réagir les acides carboxyliques correspondants ayant la formule générale II (dans laquelle X est un groupe hydroxy) avec une amine ayant la formule générale HNRR dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un carboditaide. On réalise cette réaction de préférence en présence d'un solvant ou d'un diluant indifférent, à une température conprise entre 10 et 30 C. Selon un autre procédé de l'invention, on fait réagir le composé ayant la fortaule générale II, dans laquelle X est un groupe hydroxy et Q est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, avec le chlorure de thionyle, et on fait réagir la 5,6,5',6'-tétrataéthoxy- diindazolo-(2,3-a,2',3'-d)pyrazine-7,14-dione ainsi obtenue, avec une avine ayant la formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. On réalise le prenier stade de la synthèse ci-dessus de préférence à des tenpératures supérieures à la tenpérature ambiante, en présence d'un excès de chlorure de thionyle.On fait réagir le produit obtenu dans ce stade avec l'anise en présence d'un solvant ou d'un diluant indifférent, de préférence à la tenpérature de reflux du nélange. Comme solvant, on peut également utiliser le réactif amine. Selon encore un autre procédé de l'invention, on transforme les composé ayant la fornule générale II, dans laquelle X représente un groupe hydroxy, en halogénures d'acide correspondants, de préférence en chlorure d'acide, et on fait réagir ces derniers composés avec les anines ayant la fornule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. les recherches qui ont abouti à la présente invention ont montré que les halogénures d'acide correspondant à la formule générale II peuvent être préparés à partir d'acides dans lesquels Q représente un groupe acyle, parce que les composés non acylés ayant la fortaule générale Il forment des produits dimères dans les réactions avec des agents acylants (voir la première méthode). Par conséquent, on fait réagir. les composés ayant la fornule générale II, dans laquelle X est un groupe hydroxy et Q représente un groupe autre que le radical acyle, dans le premier stade de la synthèse avec un agent acylant. Comme agent acylant, on peut utiliser de pré férence les halogénures ou les anilydrides carboxyliques aromatiques ou aliphatiques, en particulier le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique ou le chlorure de benzoyle. On peut réaliser l'acylation en présence d'un solvant organique indifférent, par exemple, un hydrocarbure aliphatique ou cycloaliphatique, un hydrocarbure halogéné, etc. La tepérature de la réaction dépend de l'agent acylant de départ et du solvant utilisé ; par exemple, si l'agent acylant est l'anhydride acétique et le solvant le dichloroéthane, on réalise la réaction de préférence à une tenpérature comprise entre 600C et 80 C. On transforne les acides N-acyl-5,6-ditaéthoxy-inda- zole-3-carboxyliques obtenus dans le stade ci-dessus en halogénures d'acide correspondants par des méthodes connus dans la technique. l'agent d'halogénation préféré est le pentachlorure phosphoreux. On réalise la réaction de préférence en présence d'un solvant, plus spécialement dans un mélange de chloroforme et de diméthylformamide, à une tenpérature comprise entre 20 et 100 C. On sépare les halogénures N-acyl-5,6-dinéthoxy- indazole-3-carboxylique obtenus dans la réaction ci-dessus et on les fait réagir avec des amines ayant la formule générale HNRR dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. En choisissant convenablement les conditions de la réaction, Q = un groupe acyle peut être simultanénent éliminé ; dans ce dernier cas, on obtient des composés ayant la formule générale I, dans lesquels Q est de l'hydrogène. Si on doit aminer les halogénures d'acide N-acylés de départ tout en éliminant simultanément le groupe N-acyle, on réalise la réaction en présence d'un agent de liaison acide.Commue agent de liaison acide, on peut utiliser un composé amine tertiaire organique, de préférence la triéthylamine ou la pyridine, ou un excès du réactif amine ayant la fornule générale HNR1R2. On réalise la réaction en présence d'un solvant ou d'un diluant (par exemple, l'acétone, le diméthylformamide, le chlorofor-ne, l'éther dibutylique ou le benzène), depréférence à une température conprise entre 10 et 10000. Comme solvant, on peut égalenent utiliser l'agent de liaison acide ou le réactif amine. On sépare les conposés ayant la formule générale I obtenue dans le procédé ci-dessus, par des techniques connues dans ce domaine. Si désiré, on peut remplacer le groupe des conposés obtenus par un autre radical. Selon encore un autre procédé de l'invention, on transforme les composés ayant la formule générale II, dans laquelle X représente un groupe amine, en produits finals correspondant ayant la formule générale I par la suite de réactions ci-après a) On fait réagir les coaposés ayant la formule générale II, dans laquelle X est un groupe amino, avec l'hydra- zine. On réalise la réaction à une tenpérature conprise entre 20 et 150 C en présence d'un solvant ou d'un diluant. Conne solvant, on peut égalemont utiliser un excès d'hydrazine. Selon un procédé préféré, on fait bouillir les aides d'acide de départ dans un grand excès d'hydrate d'hydrazine. Par refroidissement, les hydrazides 5,6-diméthoxy-indezole-3carboxyliques correspondants se séparent du mélange de la réaction. b) On fait réagir les hydrazides 5,6-diméthoxy- indazole-3-carboxyliques préparés dans le stade (a) avec l'acide nitreux ou avec un nitrite d'alcoyle inférieur. On réalise la réaction à une température conprise entre -10 C et + 8000, en présence d'un solvant, par exemple l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide, l'acétone, l'eau, ou un mélange de ces solvants, On réalise de préférence la réaction en présence d'un acide. Dans cette réaction, se forment les azides 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxyliques. c) On fait réagir les azides obtenus dans le stade (b) avec des amines ayant la fornule générale HNR1 R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. On réalise la réaction dans un solvant, par exemple l'acétone, le benzène, le dioxane, le diméthylformenide, etc. à une température comprise entre O et 200 C, et de préférence entre 20 C et 160 C. Dans ce dernier stade, on forme les produits finals ayant la formule générale I. Selon une variante du procédé ci-dessus, on n'isole pas les azides obtenus dans le stade (b), mais on les fait réagir avec les ataines ayant la for taule générale HNR1R2 direc te aient dans le nélange de la réaction dans lequel ils ont été formés. En prenant en considération que les azides ont été préparés dans un milieu acide, le nélange de la réaction doit être neutralisé avant de réaliser la réaction suivante. On peut utiliser conae agent neutralisant des bases organiques et inorganiques, toutefois, on neutralise de préférence le nélange avec un excès du réactif amine. On peut transformer les conposes ayant la forsule générale I obtenus par n'importe quel procédé ci-dessus, dans laquelle Q est un atone d'hydrogène, si désiré, en dérivés acylés ou de métaux alcalins correspondants. On prépare les dérivés de métaux alcalins en faisant réagir les composés ayant la fornule générale I, dans laquelle Q est un atome d'hydrogène, avec un métal alcalin, un hydrure de métal alcalin, un amide, un oxyde, un alcoxyde, un hydroxyde, un carbonateou un hydrocarbonate. On peut transformer les conposés ayant la formule générale I, dans laquelle Q est un atone d'hydrogène, en dérivés acylés correspondants corme décrit pour préparer les acides N-acyl-5,6-diméthoxy-indazole-2-carboxyliques. Dans les essais pharmacologiques, plusieurs composés ayant la formule générale I sesont nontrés d'excellents agents analgésiques et anti-inflammatoires. L'activité analgésique et anti-inflanatoire de certains conposés ayant la fornule générale I a été étudiée en détails. Les conposés testés sont indiqués dans le tableau I.. TADLEAU I Composé R1 R2 Q Notes N0 1 -CH3 H H 1 2 H E H 3 ChH13 il H Composé R1 R2 Q Notes NO 4 -CH-CH2- -OCH3 H Il tCH3 5 - N \/N N - CH3 H H 3 6 -CHZ-CH2 X H H 7 M H H 8 -CH-CH2 t H H I CH3 C2H utilisé sous CH -CH2-CH2- CH fortae de 9 22 H H dihydro fuaarate utilisé sous) 10 - O H fortae de Mi, chlorhydrate M utilisé sous 11 -N N - CH,-CH2-OH H forne de Mi chlorhydrate 12 -CK2-I e H H Composé 1 R2 Q Notes N0 13 -9E-CH2 Q OCH3 CH3 OCH3 CH3 14 -CH e Cl -CHo 3 H 2 CH3 15 -CH2-CH2-CH2 H H 16 -CH2-CH2 H H C1 H H 17 -CH2-CH2 H H 18 -CH2-CH2 -CR2 H 19 -CH2-CE2 t -CH2- OE les références correspondant aux techniques d'essai sont les suivantes (1) Winter, C.A., Risley, E.A. et Muss, G.W., troc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) (2) Bobalik, G.R. et 3astian, J.W.: : Arch. int. pharmacodyn. 166, 466 (1967) (3) Winter, C.V., Lembke, L.A., Stephens, M.D. : Arthritis & BR Rheumatis 12, 1629 (1969) (4) Collier, H.O.J. et coll. : Brit. J. Phare. Chenother. 32, 295 (1968) (5) Winter, C.A. et Flataker, l.J. : J. Phare. Exp. Cher. 148, 373 (1965) (6) Shay, H., Konarov, S.A., Fels, S.S., Merance, D., Gruens tein, M., Siplet, H. : Gastroenterology 5, 45 (7) Stickeny, J.C., Northup, D.W., Van Liere E.J. : Arch. Int. pharmacossyn. 101, 469 (1955) (8) Reinhard, J.F., Kinura, E.T., Soudi, J.V. : J. Pharmacol. 106, 444 (1952) (9) Stone, C.A., Mecklenburg, K.L. Torchina, M.l. : Arch. int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958) (10)Everett, G.M., blockus, L.E., Shepard, I.M., Toman, J.E.P. Fed. Proc. 15, 420 (1956) (11) Borsy, J., Gaanyi, E., Läzar, I.: Arch. int. Pharnacodyn. 124, 181 (1960) (12) Brodie, B.B., Comer, M.S., Costa, E., Dlabac, A. : J. Pharmacol. 152, 340 (1966) On a examiné l'activité anti-inflannatoire des composés sur des rats par le test des oedèmes provoqués par la carragaheenine, selon la méthode de Winter (1). Plusieurs composés ont un grand effet d'inhibition quand on les admi nistre par voie intrapéritonéale. Comme on sait que des composés ayant une action irritante peuvent égalenent empêcher le développement des cedèmes par adainistration parentérale, l'activité des compo- sés a également été testée quand on les administre par voie orale. Dans le cas d'une administration par voie parentérale, le composé n s'est nontré le plus efficace, tandis que par voie orale le couposé n 6 a un effet d'inhibition le plus puissant contre les oedèmes provoqués par la carragahee nine dans la pâte du rat. En ce qui concerne le rapport existant entre les doses d'inhibition des oedèmes et les doses toxiques déter minées par voie orale, il ressort que la différence entre les doses anti-inflannatoires et les doses toxiques est la plus grande (c'est-à-dire la plus favorable) dans le cas du composé n 6. Les résultats obtenus dans le test ci-dessus sont indiqués dans le tableau II. TABLEAU II Dose anti-inflammatoire* Composé n DL50 mg/kg mg/kg, par voie orale 1 > 3000 > 300 2 500 300 3 800 100 4 2 3000 400 5 1300 > 200 6 > 8000 7 > 3000 8 > 4500 > 400 9 1400 > 200 10 environ 2500 > 200 11 > 3000 > 300 12 3000 13 1700 > 200 14 > 6000 300 15 > 3000 50 16 2000 200 17 > 3000 > 300 18 > 3000 200 19 > 3000 > 300 * - Doses produisant une inhibition supérieure i 15 % dans le test de l'oedème de la pâte du rat provoqué par la carra gaheenine. Le composé n 6 a été sounis à un examen pharmacologique plus détaillé. Ce conposé empêche la formation de granulomme, et le développement de l'artnrite par adjuvant chez les rats, et interrompt également l'arthrite par adjuvant évoluée. les résultats obtenus dans les essais ci-dessus sont indiqués dans le tableau III. TABLEAU III Action anti-inflatanatoire du coaposé n 6 observée dans les différents tests. Dose en mg/ Tect kg/ par voie d'inhibition orale Oedème de la pate du rat (carragaheenine) (i) 50 13 100 31 200 34 Granulome (2) 50 39 Arthrite par adjuvant (3) 50 58x (empêche le développement) 36xx Arthrite par adjuvant (interruption dans les cas 200 35 évolués) Notes : x - Testé sur la souche Vistar n - Testé sur la souche Sprague-Dawley On a testé l'activité analgésique du composé n 6, en évaluant la sensation de douleur accompagnée de torsion provoquée par une injection intrapéritonéale d'acide acétique. le composé testé empêche la réaction torsion provquée par l'acide acétique sur les souris quand on l'administre par voie orale. Au cours de l'examen détaillé de l'activité analgésique, on a établi que le composé n 6 interrompt d'une façon marquée les sensations de douleur provoquées dans l'essai de Bandall Sellito chez les rats, ainsi que les sensations de douleur accom- pagnées de torsion provoquées par la bradykinine chez les souris. les résultats obtenus dans ces essais sont indiqués dans le tableau IV. TABLEAU IV Activité analgésique du composé n 6 observée dans les différents tests. Test Dose, en mg/kg par voie orale d'inhibition Douleur accompagnée de 100 35 torsions dûe à l'acide acétique (4) 200 53 Douleur accompagnée de 100 36 torsions due à la bra dykinine (4) 200 82 Réaction de Bandall Sellito (5) DE50 voie orale = 29 mg/kg le composé n 6 n'a aucune activité analgésique dans les tests de stimulation électrique de la queue chez les souris, ni dans lestests d'irradiation par la chaleur réalisés sur la queue des rats. Testé sur des rats, sur lesquels on a provoqué de la fièvre par injection d'une suspension de levure de boulanger, le conposé n 6 a une activité antipyrétique faible mais de longue durée. Outre les effets ci-dessus, les conposés ayant la formule générale I possèdent également une faible activité inhibitrice de la sécrétion, antiperistaltique, antipyrétique, inhibitrice de la léthalité par la nicotine et le tétracor, antitrémorine, inhibitrice de la mobilité, potentiatrice de la narcose, et antagoniste de la tétrabénazine. On a examiné l'effet des composés ayant la formule générale I sur la sécrétion gastrique chez des rats pré-traités par voie orale avec les composés à tester, selon la méthode chirurgicale de Shay (6). les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau V. les doses indiquées dans la colonne 2 du tableau sont celles avec lesquelles les con posés ont une activité interruptrice d'au moins 50 % dans les paramètres exaninés (quantité de suc gastrique, acide libre, acidité totale). TABLEAU V Composé n Dose efficace mg/kg DL50 : dose efficace par voie orale 6 200 50,0 8 600 7,5 12 600 5,0 14 600 10,0 15 600 5,0 On a examiné l'activité antipéristaltique des composés sur des souris blanches par la méthode de Stickney (7) en utilisant une suspension de carbone. On traite au préalable les aninaux avec les composés à tester, 60 à 180 minutes avant de les examiner. les résultats obtenus sont résumés dans le tableau VI. TABLEAU VI Conposé n Doses provoquant une inhibition de 50 % 6 environ 800 mg/kg 12 530 mg/kg 13 200 à 300 mg/kg 14 environ 560 mg/kg 15 environ 400 mg/kg On a examiné l'effet des composés sur la température nornale du corps sur des rats après 24 heures sans nourriture. On a utilisé dans chaque test, des groupes de 8 animaux, et-on a aesuré par voie rectale à l'aide d'un thermomètere à mercure la température du corps des animaux, les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau VII. Les doses indiquées dans la colonne 2 du tableau sont celles entrainant une baisse de la température supérieure à 100. TABLEAU VII Dose en mg/kg Diminution de la Conposé n par voie orale température du corpe en 0C 5 200 1,4 12 600 1,4 14 600 1,2 15 300 1,5 le quotient entre les DL50 par voie orale et les doses ci-dessus est égal à 5 à 10 ou supérieur. On a mesuré l'effet d'inhibition de la léthalité par le tétracor des composés sur des souris, selon la méthode modifiée de Reinhard (8). les composés exercent des activités inhibitrices variables, conne on peut le voir dans les données indiquées dans le tableau VIII. TABLEAU VIII Inhibition de la Composé n DL50 mg/kg par Teinsllte voie intrépéri- DE50 mg/kg par voie tonéale intrapéritonéale 6 > 4500 270 11 560 160 12 environ2000 68 13 1000 240 15 1400 130 18 > 3000 380 Cartains des composés testés exeerecnt également une faible action inhibitrice contre la léthalité par la nicotine (9) et les tremblements par la tréaiorine (10) chez les souris. On-a testé les composés à des doses correspondant à environ 20 % de la DL50 les résultats obtenus sont résunés dans le tableau IX. TABLEAU IX Dose en mg/Léthalité Inhibition DL50 en mg/ kg par voie par la des trem- kg par voie Composé n intrapéri- nicotine blements orale intra tonéale en % par la tré- péritonéale morine 5 58 # 50 385 7 200 45 15 780 9 40 40 51 185 19 600 40 > 3000 les composés ayant la fornule générale I possèdent une faible inhibition de la nobilité et une activité potentialisatrice sur la narcose par l'évipan. Certains conposés ont égalenent un effet antagoniste de la tétrabenazine sur les souris. les tests de mobilité ont été réalisés sur des souris selon la méthode de Borsy et Coll. (11). On a évalué l'inhibi- tion du ptosis par la tétrabenazine conne décrit par Brodie et coll. (12). les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau X. TABLEAU X Composé n DE50 mg/kg par voie orale Inhibition de Potentiation Effet antago la -nobilité de la narcose niste de la par l'évipan tétrabenazine 6 environ 2000 1400 9 130 10 200 200 11 660 300 environ 500 12 230 430 400 19 190 15 environ 500 - 180 17 105 - 80 19 - - 180 Les conposés de départ ayant la formule générale II peuvent être préparés de la façon suivante On peut préparer les composés ayant la formule générale Il, dans laquelle X est un groupe alcoxy inférieur, en faisant réagir les esters 2-amino-hosoveratruniques correspondants ou leurs sels d'addition acides avec l'acide nitreux ou avec un nitrite d'alcoyle inférieur.On réalise de préférence la réaction à une tenpérature conprise entre -10 C et +30 C. On peut transformer, si désiré, les conposés ainsi obtenus ayant la fornule générale II, dans laquelle Q est de l'hydrogène et X un groupe alcoxy inférieur, en leurs dérivés N-acylés ou N-nétal alcalin correspondants, conne décrit cidessus. On peut également préparer les conposés ayant la fornule générale Il, dans laquelle X représente un groupe alcoxy en estérifiant les composes correspondants ayant la formule générale II, dans laquelle X est un groupe hydroxy. On réalise cette réaction de préférence dans un milieu acide en chauffant au reflux le nélange de la réaction. On peut égalenent préparer les composés ayant la fornule générale II, dans laquelle X est un groupe hydroxy, en hydrolysant les esters les anides ou les nitriles d'alcoyle correspondants. On réalise l'hydrolyse dans un nilieu acide, de préférence par chauffage. On peut préparer les nitriles utilisés conne natières prenières dans la technique ci-dessus en faisant réagir un nitrite 2-asino-homoveratrunique avec l'acide nitreux ou avec un nitrite d'alcoyle inférieur, et en transformant le composé obtenu, si désiré, en ses dérivés Nacylés ou N-nétal-alcalin., On peut transforner l'acide 5,6-dinéthoxy-indazole-3carboxylique (II, Q = H, X = -OH), si désiré, en ses dérivés N-acylés ou N-nétal alcalin conne décrit ci-dessus. On peut préparer les conposés ayant la formule générale II, dans laquelle X représente un groupe anino, en faisant réagir le 2-amin-4,5-diméthoxy-phénylscétamide avec l'acide nitreux ou un nitrite d'alcoyle inférieur. On réalise la réaction de préférence dans un solvant indifférent, par exenple, dans l'acétate d'éthyle, le dioxane, l'eau ou l'acétone, en présence d'un acide minéral ou organique (par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique), à une tespéra- ture conprise entre - 20 C et + 40 C. Selon une technique préférée, on réalise la réaction dans le nélange d'eau et d'acide, acétique à une tetapérature conprise entre O et 10 C, et l'acide nitreux est préparé directement dans le nélange de la réaction à partir de nitrites alcalins. L'anide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique (II, Q = H, X = - NH2) peut être transformé, si désiré, en ses dérivés N-acylés ou N-nétal alcalin, conne décrit ci-dessus. les exemples suivants illustrent la présente invention. Préparation des matières premières ayant la fornule générale Il. EXEMPLE 1 On dissout 2,9 g (12 nillinoles) d'ester éthylique de l'acide 2-amino-homoveratrumique dans 30 al d'un nélange 1/1 d'alcool et d'acide acétique glacial. On refroidit la solution à - 60C et on ajoute goutte à goutte au nélange 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et une solution de 0,9 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau. On obtient une solution bleue foncée. On agite le nélange de la réaction pendant une deni-heure à la tenpérature d'addition, puis on chauffe lentenent à la température ambiante. La couleur bleue de ia solution disparait et un abondant précipité blanc se sépare.- On dilue le nélange avec de l'eau jusqu'à 3 fois son volute initial, on élinine par filtration le précipité et on le lave à l'eau.On obtient 2,4 g (80 %) d'ester éthylique de l'acide 5,6-diméthoxyindazole-3-carboxylique brut, point de fusion 222 C. On recristaîlise le produit dans 40 ail de nitronéthane. On obtient 2,2 g (73 %) de substance purifiée, point de fusion: 223 - 2240C. Analyse Calculé pour C12H14N204 (250,26) C = 57,57 % H = 5,63 % N = 11,19 ; Trouvé : C = 57,64 % H = 5,72 % N = 11,37 % EXEMPLE 2 On fait bouillir pendant 4 heures, un nélange de 11 g (0,05 noles) d'acide 11 g (0,05 moles) d'eoide 5,6-diméthoxyindazole-3-carboxylique, 5 5,6-diméthoxyindazole-3-enrboxyllique, 250 nl d'éthanol et 5-1ll d'acide sulfurique, puis on refroidit le nélange de-la réaction. On élinine par filtration la substance cristalline séparée, on la lave avec de l'éther et on la sèche. On obtient 10 g (80 %) d'ester éthylique d'acide 5,6 dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 2230C. EXEMPLE 3 On opère conne décrit dans l'exenple 1, excepté qu'on utilise conne natière preaière 2,3 g (0,012 nole) de 2-anino-4,5-dinéthoxy-phényl-acétonitrile. On obtient 2,2 g (90 %) de nitrile 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 2180C (après recristallisation dans l'alcool). Analyse Caloulé pour C10H9N3O2 (203,21) C = 59,10 % H = 4,46 % N = 20,68 % Trouvé : C = 59,40 % H = 4,81 % N = 20,20 % EXEMPLE 4 On chauffe à 50 - 600C pendant une heure, un nélange de 2 g (0,01 nole) de nitrile 5,6-dinéthoxy-indazole-5-carbo- xylique et 10 ail d'acide chlorhydrique concentré. On xaintient la solution obtenue à la température anbiante pendant plusieurs heures, puis on la dilue avec 100 ni d'eau et on la neutralise avec de l'annoniac. On fait bouillir la substance séparée pendant 8 heures dans un nélange de 2 ml d'acide acétique et 4 ail d'acide chlorhydrique concentré, puis on ajoute au nélange 30 ail d'eau.Par refroidissenent, 0,75 g d'acide 5,6-dinéthoxy- indazole-3-carboxylique cristallin se sépare du nélange, point de fusion : 249 - 250 C. EXEMPLE 5 On fait bouillir 2,5 g (0,1 nole) d'ester éthylique d'acide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique dans 10 ail d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodiun pendant 3 heures, puis on acidifie la solution avec une solution aqueuse à 3 ffi d'acide chlorhydrique tout en refroidissant. On obtient 1,8 g d'acide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion 249-250 C. EXEMPLE 6 On net en suspension 57 g (0,27 nole) de (2-anino4,5-diméthoxyphényl)-aoétamide dans 500 ail d'eau et on ajoute 70 ail d'acide chlorhydrique concentré à la suspension tout en agitant en refroidissant. On refroidit le nélange à une tenpérature inférieure à 0 C et on ajoute au nélange tout en agitant fortenent 21 g de nitrite de sodiua dissous dans 50 nl d'eau. On refroidit le nélange pendant 2 heures, puis on le dilue avec 500 nl d'eau et on le neutralise à pH 5 avec une solution d'hydroxyde d'ammonium. On élinine par filtration l'anide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique séparé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans de l'éthanol.On obtient 55 g (95 %) de produit purifié, point de fusion : 223 C. Analyse Calculé pour C10N11N3O3 (221,22) C = 54,29 7S H = 5,01 % N = 18,99 % Trouvé : C = 54,81 5S H = 5,48 Vo N = 18,90 % Préparation des produits finals ayant la fornule générale I. EXEMPLE 7 On chauffe au reflux pendant 8 heures, un nélange de 0,25 g (1 nillinole) de l'ester éthylique de l'acide 5,6 dinéthoxy-indazole-3-carboxylique et 5 al de n-hexyl-ataine, puis on évapore l'excès d'anine. On triture le résidu huileux avec 2 nl de cyclohexane. On obtient0,22 g'de substance cristalline blanche (point de fusion : 113 C). On recristallise le p-roduit dans 5 fois sa quantité de toluène. On obtient 0,16 g (52 %) de n-hexyl-anide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 120 - 122 C. Analyse Calculé pour C16H23N3O3 (305,38) N - 13,76 Vo Trouvé : N = 13,56 Vo EXEMPLE 8 On chauffe au reflux pendant 14 heures, un nélange de 0,25 g (1 millimole) d'ester éthylique d'acide 5,6-dinéthoxyindazole-3-carboxYlique et 5 ail de cyclohexylanine fraîche aient distillée, puis on évapore le nélange jusqu'à siccité sous vide. On triture le résidu huileux avec 2 nl de néthanol chaud, on filtre le nélange, et on précipite le produit da filtrat avec 10 ail d'eau. On obtient 0,26 g de cyclohexylanide de l'acide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique brut, point de fusion 163 C. On recristallise le produit brut dans 3 ml de toluène, puis dans 2 ail de nitrométhane. On obtient 0,14 g (46 ,) de substance pure, point de fusion : 169 - 1710C. Analyse : Calculé pour CloH2lN303 (303,36) N = 13,85 % Trouvé : N = 13,50 % EXEMPLE 9 On opère conne décrit dans l'exenple 7, excepté qu'on renplace la n-hexylanine par une quantité équinolaire de pipéridine, puis on reoristallise le produit dans du benzène. On obtient la pipéridine d'acide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxy- lique, point de fusion : 920C. Analyse Calculé pour C15H20N303 (290,33) : C = 62,05 % H = 6,94 % N = 14,47 % Trouvé : C = 62,38 % H = 6,80 % N = 14,99 % EXEMPLE 10 On opère conne décrit dans l'exemple 7, excepté qu'on remplace la n-hexylanine par une quantité équimolaire de ss naphtylanine. On obtient 0,23 g (80 %) de ss -naphtylanide d'a cide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, le produit fond à 255-257 C après recristallisation dans de l'alcool. Analyse : Calculé pour C20H17N3O3 (347,36) C = 69,15 * H = 4,93 % N = 12,09 % Trouvé : C = 69,02 % H = 5,10 % N = ,15 % EXEMPLE 11 On opère conne décrit dans l'exenple i, excepté qu'on remplace la n-hexylamine par une quantité équinolaire de pamino-toluène, On obtient 0,18 g (58 %) de p-toluidine d'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 260 C (après recristallisation dans l'éthanol). Analyse Calculé pour C17H17N303 (311,35Y C = 65,88 96 H = 5,53 96 N = 13,49 96 Trouvé : C = 65,57 96 H = 5,10 96 N = 13,86 96 EXEMPLE 12 On opère conne décrit dans l'exenple 7, excepté qu'on remplace la n-hexylataine par une quantité équimolaire de - trifluorométhylaniline. On obtient 0,38 g (80 %) de n-trifluorométhylanilide d'auide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxyllque, point de fusion : 25C - 2510C (après recristallisation dans l'éthanol). EXEMPLE 13 On opère conne décrit dans l'exenple 7, excepté qu'on remplace la n-hexylaaiine par une quantité équimolaire de pchloroaniline. On obtient 0,30 g (88 %) de p-chloroanilide d'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique. Le produit fond à 257 - 259 C après recristallisation dans le diméthylformanide. Analyse Calculé pour C16H14C1N303 (331,78) C = 57,92 % H = 4,26 96 Cl = 10,68 %0- N = 12,66 96 Trouvé : C = 58,18 % % H = 4,57 % Cl = 10,4996 N = 12,74 % EXEMPLE 14 On chauffe à 140 - 1600C pendant 5 heures sous une atnosphère d'azote, un nélange de 4,4 g (0,02 nole) d'acide 5,6-dim6thoxy-indazole-3-carboxylique et 5 ml de 4 -phényl- éthylanine. On refroidit le nélange, on le dilue dans l'eau, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué tout en refroidissant. On obtient par cristallisation dans l'alcool une substance séparée anorphe.On obtient 3,2 g (50 96 de /3 phényléthylamide d'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 1840C. Analyse Calculé pour C18H19N303 (325,35) : C = 66,45 96 H = 5,89 % N = 12,92 % Trouvé : C = 66,01 96 H = 6,33 96 N = 12,58 % EXEMPLE 15 On net en suspension dans 50 ail de dioxane, 2,2 g (0,01 nole) d'acide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique et 2 g d'hexylanine dans 50 ml de dioxane, puis on ajoute à la suspen sion 2,2 g de N,N'-dicyclohexylcarbodi-imide dissous dans 15 nl de dioxane. On agite le nélange de la réaction pendant plusieurs heures. On élinine par filtration les cristaux séparés et on évapore sous vide le filtrat. On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique dilué. Le résidu se solidifie. On filtre la substance solide, on la sèche et on la recristallise dans du toluène. On obtient 1,5 g (50 96) d'hexylanine d'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique. Le produit est identique au composé. préparé dans l'exemple 7. EXEMPLE 16 On opère conne décrit dans l'exenple 15, excepté qu'on renplace l'hexylamine par une quantité équinolaire de ss-3,4- diméthoxyphényléthylamine. On obtient 3,4 g (90 %) de diméthoxyphényléthylamide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3carboxylique. Le produit fond à 158-159 C après recristallisation dans l'éthanol. Analyse Calculé pour C20H23N305 (385,43) C = 62,32 H = 6,01 96 N = 10,90 96 Trouvé : C = 62,20 % H = 6,4896 N = 11,13 96 EXEMPlE 17 On fait bouillir et on agite pendant 3 heures un nélange de 11 g (0,05 mole) d'acide 5,6-dinéthoxy-indazole3-carboxylique et 50 ail de chlorure de thionyle. On sépare l'excès de chlorure de thionyle de la masse solide obtenue par évaporation, et on net en suspension le résidu dans du benzène. On évapore le solvant et on set en suspens ion le résidu poudreux anorphe brun-jaunatre dans 100 nl de dioxane. On ajoute 8 ail de benzylamine à la suspension, et on fait bouillir le nélange de la réaction pendant 2 heures. On verse le nélange dans 1 litre d'eau et de galce, et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient le benzylaside de l'acide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion :186 1880C (après recristallisation dans ltéthanol). EXEMPLE 18 On opère conne décrit dans l'exenple 17, excepté qu'on renplace la benzylanine par une quantité équinolaire d'aniline. L'anilide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique fond à 220 - 2220C après recristallisation dans un nélange d'alcool et de diméthylformamfde. Analyse Calculé pour C16H15N303 (2 & 7,32) : c = 64,56 96 H = 5,85 96 N = 14,13 96 Trouvé : : = 64,22 96 H = 5,92 % N = 13,88 96 EXEMPLE 19 On opère conne décrit dans l'exenple 17, excepté qu'on reaplace la benzylamine par une quantité équimolaire de phénylisopropylanine. Le phénylisopropylamide de l'acide 5,6-dimothoxy-indazole-3-carboxylique obtenu fond à 186 C après recristallisation dans l'alcool. Analyse Calculé pour C19H19N303 (337,36) C = 67,64 96 H = 5,68 96 N = 12,46 96 Trouvé : C = 67,34 96 H = 5,45 96 N = 13,16 96 EXEMPLE 20 On opère conne décrit dans l'exemple 17, excepté qu'on renplace la benzylanine par une quantité équimolaire de N-méthyl-pipérazine. On transforme lc N-méthyl-pipérazide d'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique obtenu en son chlorhydrate dans un milieu éthéré. Le chlorhydrate fond à 2980C. Analyse Calculé pour C15H20N403.HCl (340,81) : C = 52,86 96 H = 6,21 96 Cl = 10,40 i0 N = 16,44 96 Trouvé : C = 52,25 % H = 6,84 96 Cl = 10,03 96 N = 16,63 96 EXEMPLE 21 On net en suspens ion dans 20 ail de tétrahydrofuranne anhydre, 3,4 g (0,01 nole) de phénylisopropylamide d'acide 5,6dinéthoxy-indazole-3-carboxylique dans 20 ail de tétrahydrofurane anhydre, et on ajoute à la suspension en élininant l'humi- dité de l'air, 0,5 g d'une dispersion à 50 96 d'hydrure de sodius dans de l'huile minérale. On chauffe pendant quelques ninutes le nélange de la réaction, et on filtre la solution trouble obtenue et on l'évapore. On obtient 3,5 g du sel de sodiun du phénylisopropylanide d'acide 5,6-dinéthoxy-indazole3-carboxylique blanc anorphe. EXEMPLE 22 On agite et on chauffe au reflux un nélange de 35 g (0,158 nole) d'acide 5,6-dimöthoxy-indazole-3-carboxylique, 300 ail de dichloroéthane, 50 ail d'anhydride acétique et 10 ail de pyridine, puis on refroidit le nélange, on obtient 33,9 g d'acide 1-acéthyl-5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 2720C. Analyse Calculé pour C12H12N2O5 (264,24) C = 54,54 96 H = 4,58 96 N = 10,63 96 Trouvé : C = 54,68 96 H = 5,13 96 N = 10,80 96 EXEMPLE 23 On chauffe à 500C tout en agitant, un mélange de 25 g (0,118 nole) d'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique et 50 ail d'anhydride acétique. La réaction est complète au bout de quelques ninutes, et s'acconpagne d'un dégageaient de chaleur inportant. On refroidit le mélange, on élinine par filtration les cristaux blancs séparés, on les lave avec de l'acétone et on les sèche. On obtient 22,6 g d'acide acétyl-5,6-diaiéthoxy- indazole-3-carboxylique, point de fusion : 268 - 270 C. EXEMPLE 24 On dissout 30 g de pentachlorure phosphoreux dans 300 ail de chloroforaie, puis on ajoute à la solution 20 ail de diméthylformamide. On ajoute au nélange maintenu sous agitation 58 g (0,22 nole) d'acide 1-acéthyl-5,6-diméthoxy-indazole-3- carboxylique, puis on fait bouillir le nélange pendant 3 heures tout en agitant. On refroidit le nélange, on élinine par filtration la substance séparée, on la lave à l'éther et on la sèche. On obtient 58,6 g de chlorure d'acide 1-acéthl-5,6-dimé- thoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 209 - 210 C. EXEMPLE 25 On dissout 10 g de p-chlorobenzyl-isopropylamine dans 50 ail de pyridine, et 14,2 g (0,05 nole) de chlorure 1-acétyl5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique à la solution tout en agitant et en refroidissant avec de la glace. On agite le nélange pendant une heure, on le laisse reposer à la tenpérature anbiante pendant 16 heures, puis on le verse dans 300 nl d'eau froide et de glace. On élinine par filtration le précipité séparé, on le dissout dans le dinéthylfornanide, et on ajoute de l'eau à la solution de dinéthylfornande. On élinine par filtration le précipité séparé et on le lave à l'alcool, onobtient 8 g (41 %) de (p-chlorobenzyl-isopropyl)-amlde d'acide 5,6-diméthoxy-indazole-5-carboxylique, point de fusion 1370C. EXEMPLE 26 On opère conne décrit dans l'exmple 25, excepté qu'on replace la p-chlorobenzyl-isopropylanine par 8,5 g de 4-anino-veratrol. On obtient 12 g (65 %) de (3'4'-dinéthoxy)anilide de 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 2030C. EXEMPLE 27 On chauffe au reflux pendant 1 heure, un nélange de 22 g (0,1 nole) d'anide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique et 60 :nl d'hydrate d'hydrazine à 90 96. La substance de départ se dissout rapidenent. On refroidit la solution, on la dilue avec 100 nl d'eau, on élinine par filtration le produit séparé, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On obtient 23 g (97 %). d'hydrazide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 2290C. Le produit fond à 230 C après recristallisation dans le diméthylformamide. EXEMPLE 28 On agite un mélange de 43 g (0,1 nole) d'hydrazide 5,6-diméthoxy-indazole-3-darboxylique, 250 nl d'eau, 250 g de glace concassée, 100 ail de diaiéthylfor-nanide et 50. nl d'acide chlorhydrique concentré, et on ajoute goutte à goutte pendant 10 ninutes à la solution obtenue une solution de 15 g de nitrite de sodiun dans 30 ail d'eau. On obtient une suspension cristalline épaisse. On agite lenélange pendant une-heure, puis on élinine par filtration les cristaux, on les lave à 11 eau et on les sèche dans un dessicateur. On obtient 45 g d'azide 5,6dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 156 157 C (décomposition). EXEMPLE 29 On fait bouillir pendant 2 heures un nélange de 12,4 g (0,05 nole) d'azide 5,6-dinéthoxy-indazole-3-carboxylique, 50 nl de dioxane et 7 nl de butylanine, puis on fait évaporer le nélange. On triture le résidu avec de l'éther et on élinine par filtration la substance cristalline séparée. On obtient 11,6 g de butylanide d'acide 5,6-dinéthoxy-indazole3-carboxylique, point de fusion : 129 - 1300C (après recristallisation dans le benzène). Analyse Calculé pour C14H19N303 (277,31) C = 60,63 96 H = 6,91 96 N = 15,15 96 Trouvé : C = 60,82 96 H = 6,92 96 N = 14,90 96 EXEMPLE 30 On dissout 11,18 g (0,05 nole) d'hydrazide 5,6diméthoxy-indazole-3-carboxylique dans un nélange de 100 nl d'eau et de 15 ail d'acide chlorhydrique concentré à OOC, et on ajoute à la solution tout en agitant 3,5 g de nitrite de sodiun dissous dans 10 ail d'eau.On agite le mélange de la réaction pendant une heure, puis on élinine par filtration le précipité séparé, on le lave à l'eau et on l'ajoute à un nélange de 100 al de dioxane et de 7 g de di-phénylisopropylanine, et on laisse reposer le nélange à la température ambiante pendant 16 heures. le lendenain, on décolore la solution avec du charbon actif, on la dilue avec 500 ail d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on obtient 9,8 g de di-phénylisopropylanide de l'acide 5,6-dinéthoxy- indazole-3-carboxylique, point de fusion : 1860C (après recristallisation dans l'éthanol). Analyse Calculé pour C19H21N303 (539,38) C = 67,24 96 H = 6,24 96 N = 12,38 % Trouvé : C = 66,90 96 H = 6,26 96 N = 12,16 96 EXEMPLE 31 On opère conne décrit dans l'exemple 30, excepté qu'on renplace la dl-phénylisopropylanine par 15 al de 3phényl-propylamine. On obtient le 3'-phénylpropylanide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-casrboxylique, point de fusion: 1300C (après recristallisation dans le toluène). Analyse Calculé pour C19H21N303 (339,38) C = 67,24 % H = 6,24 % N = 12,38 % Trouvé : C = 67,34 96 H = 6,57 96 N = 12,54 96 EXEMPLE 32 On opère conne décrit dans l'exenple 30, excepté qu'on remplacon la di-phénylisopropylanine -par 15 ml de 4-phénylbutylamine. On obtient le 4'-phénylbutylaaiide de l'acide 5,6diméthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 17300 (après recristallisation dans l'éthanol). Analyse Calculé pour C20H23N303 (353,40) : C = 67,97 % H = 6,56 % N = 11,89 % Trouvé : C = 67,78 96 H = 6,68 96 N = 12,00 96 EXEMPLE 33 On opère conne décrit dans l'-exenple 30, excepté qu'on remplace la dl-phénylisopropylasine-par 12 g de 2-(4'chlorophényl)-éthylanine. On obtient le (4'-chlorophényl) éthylataide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 215 C (après recristallisation dans le butanol). Analyse Calculé pour C18H18ClN303 (359,80) C = 60,08 96 H = 5,04 96 Cl = 9,85 96 N = 11,68 96 Trouvé : C = 59,94 % H = 4,91 96 Cl = 9,72 % N = 11,21 % EXEMPLE 34 On opère conne décrit dans l'exemple 30, excepté qu'on remplace la dl-phénylisopropylanine par 15 g de N-hydroxy éthyl-pipérazine. On obtient le N'-hydroxyéthyl-pipérazide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique. On dissout le produit dans l'acutone et on fait barboter dans la solution du chlorure d'hydrogène gazeux. Le chlorhydrate ainsi obtenu fond à 272 - 2740C. Analyse Calculé pour C16H23C1N404 (370,83) C = 51,82 96 H = 6,25 96 Cl = 9,56 96 N = 15,11 96 Trouvé : C = 51,59 96 H = 6,35 96 Cl = 9,49 96 N = 15,14 96 EXEMPLE 35 On opère conne décrit dans l'exemple 30, excepté qu'on renplace la dl-phénylisoproplamine par 15 ml de 3',4' dinéthoxy-phénylisopropylanine. On obtient le 3',4'-dinéthoxy- phénylisopropylanide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3- carboxylique, point de fusion : 1410C (recristallisé dans le tétrahydrofurane). Analyse Calculé pour C21H25N305 (399,44) C = 63,14 96 H = 6,31 96 N = 10,52 96 Trouvé : C = 62,9496 H = 6,4996 N = 10,6896 EXEMPLE 36 On agite pendant 4 heures, un nélange de 24,7 g (0,1 nole) d'azide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, 100 ail de dioxane, et 25 g de N,N-diéthylaminoéthylamine, puis on évapore-le nélange de la réaction. On ajoute au résidu 20 g d'acide fumarique dissous dans 300 ail d'éthanol. On obtient l'hydrogenofumarate du 2'-diéthylaminoéthylamide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 1770C (après recristallisation dans l'éthanol). Analyse Calculé pour C20H28N407 (436,46) C = 55,03 96 H = 6,42 96 N = 12,84 96 Trouvé : C = 54,73 96 H = 6,49 96 N = 12,70 96 EXEMPLE 37 On opère co-nne décrit dans l'exenple 25, excepté quton utilise conne base secondaire la p-chlorobenzyl-phényl- éthylanine. On obtient le p-chlorobenzyl-phenyléthylanide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazolo-3-carboxylique, point de fusion: 151 C (après recristallisation dans l'isobutanol). Analyse Calculé pour C25H24ClN3O3 (449,92) : C = 66,73 96 H = 5,38 96 Cl = 7,88 96 N = 9,34 % Trouvé : C = 66,64 96 H = 5,47 96 Cl = 7,88 96 N = 9,23 96 EXEMPLE 38 On agite pendant une heure, un nélange de 11 g (0,037 nole) de chlorure de 1-acéthyl-5,6-diméthoxy-indazole- 3-carboxylique, de 7 g (0,037 nole) de p-sulfanoyl-benzylanine, de 10 ail de triéthylanine et de 100 nl d'acétone, puis on fait bouillir le nélange pendant une heure.On dilue le nélange avec de l'eau, on éliaine par filtration la substance séparée, on l'ajoute à un nélange de 30 ml d'éthanol et de 5 nl d'une- solution aqueuse à 40 96 d'hydroxyde de sodiun, et on chauffe le nélange à 1000C pendant une heure. On refroidit le nélange de la réaction, on le dilue avec 100 nl d'eau, on le neutralise avec de l'acide acétique, et on élinine par filtration le produit séparé. On obtient 6,5 g de p-sulfanoyl-benzylanide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion: 292 - 293 C. Analyse Calculé pour C17H18N405S (390,41) C = 52,30 96 H = 4,65 % N = 14,35 96 S = 8,21 % Trouvé : C = 52,80 % B = 4,40 % N = 14,29 % S = 8,34 96 EXEMPLE 39 On agite à 30 - 40 C pendant 4 heures, un nélange de 12,4 g (0,05 nole) d'azide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxyli- que, 100 nl de dioxane, et 9 g de morpholyl-N-éthyl-oxyéthylamine, puis on laisse reposer le mélange pendant 16 heures. On éva-, pore le nélange et on ajoute au résidu 200 @@ d'eau. On extrait le nélange obtenu plusieurs fois avec du chloroforme, puis on évapore le solvant.On ajoute 6 g d'acide funarique dissous dans 80 ail d'éthanol, aux 18 g de résidu huileux obtenus, et on refroidit le nélange. 6,3 g d'hydrogénofumarate de Nhydroxyéthyl-N-morpholinoéthyl-amide de l'acide 5,6-dinéthoxyindazole-3-carboxylique se séparent de la solution, point de fusion : 150 - 151 C. Analyse Calculé pour C22H30N409 (494,50) : C = 53,43 96 H = 6,12 % N = 11,30 96 Trouvé : C = 53,25 96 H = 6,4396 N = 11,30 96 EXEMPLE 40 On agite pendant 5 heures, un nélange de 14 g de chlorure 1-acéthyl-5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique, 13,6 g de 2-amino-5-chlorobenzophénone et 40 ail de pyridine, puis on élinine par filtration la substance séparée. On obtient 15,2 g de 2'-benzoyl-41-chloroanilide de l'acide 5,6-diséthoxy- indazole-3-carboxylique, point de fusion : 258 - 259 C (après recristallisation dans le dinéthylfornanide). Analyse Calculé pour C23H28ClN304 (435,85) C = 63,38 96 H = 4,16 96 Cl = 8,13 96 N = 9,64 96 Trouvé : C = 63,23 % H = 4,28 96 Cl = 7,71 96 N = 9,97 96 EXEMPLE 41 On fait bouillir pendant 4 heures, un nélange de 14,2 g (0,05 nole) de chlorure de 1-acétyl-5,6-dinéthoxy-indazole-3carboxyle, 8 g d'anthranilate de méthyle, 4 ail de pyridine, 50 ail d'éther dibutylique et 50 ail de dinéthylfornanide. On refroidit la solution, et on élinine par filtration le 2'-mé- thoxycarbonylanilide de 1'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carbo- xylique séparé. On obtient 10 g de produit, point de fusion 248 - 2490C (après recristallisation de l'acétate d'éthyle). Analyse Calculé pour C18H17N305 (355,34) C = 60,84 96 H = 4,82 % N = 11,83 % Trouvé : C = 60,86 96 H = 5,10 % g = 11,70 96 EXEMPLE 42 On fait bouillir pendant deux heures, un nélange de 12,4 g (0,05 nole) d'azide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxyli- que, 50 ml de dioxane, et 5 ail de morpholine. On évapore la solution et on triture le résidu avec de l'éther. On obtient 12,9 g de morpholide d'acide 5,6-diaéthoxy-indazole-3-carboxylique, point de fusion : 99 - 1000C (après recristallisation dans l'eau). Analyse : Calculé pour C14H17N304 (291,30) : C = 57,72 96 H = 5,88 96 N = 14,43 96 Trouvé : C = 57,32 96 H = 5,38 96 N = 14,98 % REVENDICATIONS 1. ss-N,N'-diéthylaminoéthylamide de l'acide 5,6-diméthoxy indazole-3-carboxylique. 2. Norpholide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique. 3. N -hydroxyéthyl-pipérazide de l'acide 5,6-dinéthoxy- indazole-3-carboxylique ou son chlorhydrate. 4. P-sulfanoyl-benzylanide de l'acide 5,6-diméthoxy-indazole- 3-carboxylique. 5. 2'-benzoyl-4'-chloroanilide de l'acide 5,6-diméthoxy-inda zole-3-carboxylique. 6. 2'-néthoxycarbonyl-anilide de l'acide 5,6-dinéthoxy-inda zole-3-carboxyli.que. -7. Procédé de préparation d'un amide de l'acide 5,6-dinéthoxy- indazole-3-carboxylique ayant la fornule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe alcoyle en C1 16 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, éventuellenent substitué par un radical hydroxy, alcoylanino inférieur ou dialcoylaaiino inférieur, un groupe cycloalcoyle, un groupe naphtyle, un groupe phé nyle qui peut être non substitué ou substitué avec un ou plusieurs radicaux alcayle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoronéthyle ou halogène, ou un groupe aralcoyle qui peut être non substitué ou substitué avec un ou deux radicaux alcoyle infé rieur, acyle non substitué, acyle halo-substitué, alcoxy inférieur, sulfanoyle, carbalcoxy, trifluo ro ou halogène, ou R et R2 peuvent forner ensenble avec l'atone d'azote adjacent, et éventuellenent avec un autre atome # d'oxy- gène, un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal, qui peut être substitué avec un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle, de plus R ou R2 peut également représenter un atonie d'hydrogène, et Q représente un atone d'hydrogène, un nétal alcalin ou un groupe acyle en C1-4, dans lequel on fait réagir (a) un conposé ayant la fornule générale Il dans laquelle X est un groupe alcoxy et Q est tel que défini ci-dessus, avec une anine ayant la fornule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou (b) un conposé ayant la fornule générale II, dans laquelle X est un groupe hydroxy et Q est tel que défini ci dessus, avec une anine ayant la fornule générale HNRR dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus; ou (c) un conposé ayant la fornule générale Il, dans lequel X est un groupe hydroxy et Q est tel que defini ci-dessus avexc une amine ayant la formule générale HNRR, dans laquello R et R sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un conposé carbodiinide ;; ou (d) le conposé ayant la fornule générale II, dans laquelle X est un groupe hydroxy et Q est un atome d'hydrogène, avec du chlorure de thionyle, et on fait réagir la 5,6,5',6'-tétranéthoxy-diindazolo(2,3-a,2',3'-d)pyrazine 7,14-dione avec une avine ayant la fornule générale HNR 1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus ; ou (e) un composé ayant la fornule générale II, dans laquelle X est un groupe hydroxy et Q est un groupe acyle, avec un agent halogénant, de préférence le pentachlorure phosphoreux, et on fait réagir l'halogénure d'acide obtenu avec une anine ayant la fornule généra le HNRR, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et si désiré, on élinine sinultanénent Q = des groupes acyles ; ou (f) un conposé ayant la fornule générale II, dans laquelle X est un groupe anino et Q est tel que défini ci-dessus, avec l'hydrazine, et on fait réagir le composé hydrazi de 5,6-diméthoxy-indazole-3-carboxylique obtenu avec l'acide nitreux ou avec un nitrile d'alcoyle inférieur, et on fait réagir le composé azide 5,6-dinéthoxy-inda zole-3-carboxylique obtenu avec une avine ayant la fornule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et si désiré, on fait réagir le composé ayant la for mule générale I obtenu par l'une des néthodes précéden tes, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci dessus et Q est un atone d'hydrogène, avec un étal alcalin ou un composé de étal alcalin, ou avec un agent acylant contenant un groupe acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 8. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on connence la réaction avec l'un quelconque des internédiaires donnés et(ou) on fait réagir les internédiaires dans le mllieu de réaction où ils ont été fornés, sans être isolés. 9. ss-N,N'-diéthylaminoéthylamide d'acide 5,6-diméthoxy indazole-3-carboxylique, quand il est préparé par n'importe quel procédé selon la revendication 7, ou par un autre procédé chinique équivalent. 10. Norpholide de l'acide 5,6-diméthoxy-indaznle-3-carboxylique, quand il est préparé par l'un des procédés selon la reven dication 7 ou par un autre procédé chimique équivalent. 11. N'-2ss-hydroxyéthyl-pipérazide de l'acide 5,6-diméthoxy- indasole-3-carboxylique ou ses sels d'addition acide, quand ils sont préparés par l'un des procédés selon la revendication 7, ou par un procédé chinique équivalent. 12. p'-sulfanoyl-benzylanide d'acide 5,6-dinéthoxy-indazole 3-carboxylique, quand il est préparé par l'un des procédés selon la revendication 7 ou par un autre procédé chimique équivalent. 13. 2'-benzoyl-4'-chloroanilide de l'acide 5,6-dinéthoxy- indazole-3-carboxylique, quand il est préparé par l'un des procédés selon la revendication 7, ou par un autre procédé chimique équivalent. 14. 2'-néthoxycarbonyl-anilide de l'acide 5,6-dinéthoxy- indazole-3-carboxylique, quand il est préparé par l'un des procédés selon la revendication 7 ou par un autre procédé chinique équivalent. 15. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comporte comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6 ou 9 à 14 ou préparé selon l'une des revendications 7 et 8.