Brevet FR2073394A1 — publié le 19711001

la présente invention concerne l'application de la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone au traitement et à la prophylaxie de la maladie de Marek, pour pre'venir la mortalité et la maladie de la volaille aussi bien que pour diminuer l'incidence de foyers lym-5 phoprolifératifs et les lésions du type inflammatoire associées. Le composé envisagé peut aussi servir de facteur de croissance en diminuant la maladie subclinique. L1 invention a également pour objet des aliments pour la volaille qui contiennent la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone dans des concentrations faibles mais qui 10 sont actives contre la maladie. Elle a en plus pour objet des sels solubles de la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone qui peuvent être dissous dans l'eau de boisson pour la facilité du traitement de la volaille. Elle a encore pour objet un prémélange contenant la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone comme composé actif. 15 la maladie de Marek est une maladie lymphoproliférative hautement infectieuse de la volaille, spécialement des poulets. Elle est aussi connue sous le nom de leucose neurale. Les agents qui la provoquent sont viraux avec un virus du type ADN impliqué comme facteur étiologique. la maladie de Marek est souvent appa-20 rente chez les oiseaux ayant la maturité sexuelle, c'est-à-dire avant la ponte du premier oeuf, les manifestations cliniques peuvent être l'une ou l'autre des suivantes : paralysie locale ou généralisée, diarrhée avec souillure fécale des plumes abdominales postérieures, perte de poids, dyspnée, cécité, abdomen exa-25 géré, ou mort. les lésions apparentes sont une ou plusieurs des suivantes nerfs périphériques et/ou follicules des plumes à infiltration lymphocytique, lésions lymphoprolifératives, microscopiques ou de taille pouvant atteindre plusieurs millimètres dans tous les 30 tissus du corps, mais principalement dans le foie, la rate, le rein, les gonades, le coeur, le proventricule, les muscles de la poitrine, la peau et les nerfs. L'U.S. Department of Agriculture estime que la maladie de Marek cause une perte annuelle de 200 millions de dollars à l'in-35 dustrie d'élevage de la volaille aux Etats-Unis. Cette perte est due à la mortalité et à la morbidité et au rejet de carcasses 2 70 41550 2073394 d'oiseaux sacrifiés comme ne convenant pas à la consommation humaine. Ce rejet est dû à la présence de foyers lymphoprolifératifs. Le composé selon l'invention, la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone, sert aussi de promoteur de croissance pour la volaille 5 quand il est administré aux doses indiquées. Par définition, on entend par "promoteur de croissance" un agent qui facilite le gain de poids et accroît l'efficacité de l'aliment. L'efficacité de l'aliment est habituellement exprimée en kilos de nourriture requise pour produire un gain d'un kilo sur le poids de l'animal 10 vivant. On a déterminé l'aptitude de la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone en utilisant des poussins sains, non infectés élevés dans des poulaillers avec un environnement analogue.à celui de l'industrie de l'élevage. Les oiseaux ne sont pas infectés artificiellement ; toutefois, on n'a pas essayé de prévoir un environnement 15 extraordinaire d'un type quelconque pour les oiseaux. En d'autres termes, les poussins sont soumis à des conditions normales et naturelles. Un groupe d'oiseaux reçoit les quantités indiquées de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone et un groupe d'oiseaux témoins reçoit des rations normales ne contenant pas de composé chimique. 20 Les résultats pour la durée de l'essai montrent un gain de poids statistiquement important pour les oiseaux recevant le régime contenant la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone par rapport aux animaux témoins. On note également une amélioration statistiquement importante de l'efficacité de l'aliment. 25 Bien que la demanderesse ne désire pas se lier par une théorie, l'aptitude du produit à promouvoir la croissance peut être due en partie à une diminution de la maladie sous-clinique. Par l'expression "maladie sous-clinique", on désigne une maladie qui n'est pas décelable ou mesurable par examen de l'oiseau directement 30 ou microscopiquement. Aucun symptôme d'aucune maladie connue n'est présent chez les poulets. Toutefois, comme le(s) virus de la maladie de Marek existe(nt) en équilibre dans l'environnement, le mécanisme de l'action de la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone pourrait être lié au virus dans l'hôte volaille suivant un processus 35 encore indéterminé. . Le composé qui, selon la présente invention, a été trouvé 3 70 41550 2073394 très actif contre la maladie de Marek est la p-ainino-p1-uréidodiphényl sulfone. Ce composé est aussi appelé 4-(sulfanilyl)-phényl urée. La structure du composé est la suivante : Ce composé a été décrit pour la première fois dans le 5 brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 2.328.548. Dans un essai typique sur 30 oiseaux infectés non traités (groupe témoins), 26 moururent pendant l'essai. 28 oiseaux avaient des lésions lymphoprolifératives visibles macroseopiquement. Ces lésions étaient d'un caractère tel qu'elles auraient à coup sûr 10 entraîné la condamnation des poulets et leur exclusion du marché d'après les règles standard en vigueur. Les 20 oiseaux infectés et traités et 5 oiseaux témoins non infectés avaient une mortalité nulle et n'avaient aucune lésion visible. Selon la présente in-vention, on utilise la p-amino-p'-15 uréidodiphényl sulfone pour soigner la maladie de Marek par administration orale à la volaille sujette à la maladie soit dans l'eau de boisson, soit dans les aliments. On préfère disperser la diphényl sulfone dans l'aliment terminé des animaux et administrer l'aliment contenant le remède 20 aux oiseaux ad libitum. On obtient de bons résultats contre la maladie de Marek avec un aliment contenant d'environ 0,0002 $ à 0,1 fo en poids de la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone. On peut aussi employer de 0,00005 à 0,2 ^ dans l'aliment. L'intervalle préféré est entre 0,001 et 0,01 fo dans l'aliment. Les quantités 25 indiquées sont exprimées en concentration en poids pour cent. Les taux les plus élevés peuvent être employés pour traiter une épidémie de la maladie de Marek mais les dosages les plus hauts ne sont pas préférés pour le traitement prophylactique, lorsque l'aliment contenant la drogue est donné en continu à la 30 volaille. L'homme de l'art appréciera que les taux les plus bas 70 41550 2073394 convenant à un traitement efficace de la maladie de Marek seront utilisés dans la plupart des cas dans le but d'éliminer autant que possible les effets secondaires qui pourraient être produits par une administration prolongée de dosages inutilement élevés. 5 L'aliment terminé dans lequel on a incorporé les quantités indiquées de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone est un aliment convenable du point de vue nutritif contenant des sources d'hydrates de carbone, protéines, graisse, vitamines, produits minéraux et autres facteurs nutritifs communément employés dans "l'élevage com-10 mercial de la volaille. En outre, on peut employer dans les compositions d'autres additifs pour aliments de la volaille comme des agents coccidiostatiques, par exemple l'Amprolium, 1'éthopabate, la nicarbazine. Les aliments peuvent aussi contenir des additifs qui potentialisent ou atténuent l'action de la p-amino-p'-uréido-15 diphényl sulfone de sorte'qu'on peut utiliser dans l'aliment des quantités plus basses ou plus élevées-. Outre l'administration par le moyen de l'aliment solide, le composé selon l'invention peut être administré à la volaille par incorporation dans l'eau de boisson. Les doses préférées dans 20 l'eau de boisson sont en général un peu inférieures à celles qu'on emploie dans un aliment solide, car les volailles boivent environ deux fois plus qu'elles ne mangent. Le taux efficace dans l'eau de boisson est de 0,00001 f> à 0,1 % en poids de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone, l'intervalle préféré étant de 0,0002 fo 25 à 0,1 fo en poids. L'administration par le moyen de l'eau de boisson est avantageux quand on utilise le composé à titre thérapeutique plutôt qu'à titre prophylactique. Pour cet usage, il est commode de préparer des poudres solubles ou dispersables dans l'eau dans lesquelles la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone est intimement 30 dispersée dans un support solide ou liquide soluble ou dispersable dans l'eau approprié, comme le dextrose, le sucrose, le DMS0 ou autres supports non toxiques appropriés à des concentrations d'environ 0,03 f° à environ 25 f> en poids. Ces solides peuvent être commodément ajoutés à l'eau de boisson par l'éleveur de volaille. 35 Une formulation type d'eau de boisson contient de la p- amino-p'-uréidodiphényl sulfone, 0,3 fo ; du chlorhydrate de chlo 5 70 41550 2073394 rure de 1-(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidinylmé thyl)-2-méthyl pyridinium, 9,6 fo ; du dextrose, 30 ?» ; du propylène glycol, 20 fo ; du diméthylpolysiloxane, 0,002 fo ; du monooléate de polyoxoéthy-lène sorbitan, 0,2 fo ; de l'eau pour 100 fo, 5 Selon un autre aspect de la présente invention, on pré pare des compositions comprenant des suppléments ou additifs aux aliments pour la volaille contenant la p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone précédemment décrite comme agent efficace pour le traitement de la maladie de Marek. Dans de telles compositions, le com-10 posé est mélangé ou dispersé dans un véhicule support ingérable par voie orale, qui n'est pas toxique pour la volaille et qui est compatible avec l'aliment terminé. Ces suppléments alimentaires contiennent un pourcentage de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone substantiellement plus élevé que l'aliment fini et sont mélangés 15 avec l'aliment avant l'administration à la volaille. De façon à assurer une distribution uniforme du composé dans l'aliment terminé on emploie en général une phase de dilution intermédiaire dans laquelle le supplément est mélangé avec une portion de l'aliment final et ce mélange intermédiaire est alors ajouté au restant 20 de l'aliment en mélangeant de façon adéquate. La p-amino-p uréidodiphényl sulfone décrite ci-dessus peut être formulée dans des compositions de suppléments alimentaires contenant d'environ 0,05 f° à environ 50 fo en poids du produit. On préfère dans l'industrie employer environ 1 à 5 livres par tonne d'aliment. On se 25 rendra compte en conséquence que la concentration préférée pour le supplément dépendra dans aine grande mesure du taux final d'emploi désiré. Avec les composés selon l'invention, on préfère des compositions de suppléments alimentaires contenant d'environ 1,0 fo à environ 20 fo en poids d'ingrédient actif. 30 Des véhicules diluants ou supports qui peuvent être employés dans ces suppléments alimentaires pour la volaille sont des additifs pour aliments pour volaille solides ingérables par voie orale comme la farine de maïs, des grains de distillerie séchés, des coquilles d'huitres broyées, des résidus de fermentation de farine 35 de citron,du froment (shorts, middlings),des mélasses,du g}nten de ma3s, de la farine de soja, de la farine de soja décortiqué, du calcaire 70 41550 6 2073394 broyé, des mycelia de fermentation, des substances végétales comestibles et analogues. On préfère les supports nutritifs, car l'aliment terminé en tire bénéfice. Des exemples de suppléments alimentaires contenant le 5 composé selon l'invention sont les suivants : (A) p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone 1,5 kg Amprolium 25,0 kg "Froment (middlings) 73,5 kg (B) p-amino-p1-uréidodiphényl sulfone 5,0 kg 10 gluten de "maïs 95,0 kg (C) p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone 2,0 kg farine de germe de maïs 40,0 kg graines de distillation de maïs 58,0 kg 15 (D) p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone 1,0 kg graines de distillation de maïs séchées 99,0 kg (E) 2,4-diamino-5-(p-chlorophényl)-6-éthyl pyrimidine 0,5 kg 20 p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone 2,0 kg grains de distillerie séchés 97,5 kg Le composé p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone utilisé suivant la présente invention peut être préparé conformément aux procédés suivants. Le composé de départ est la p-nitro-p'-acétyl-25 aminodiphényl sulfone. Il est hydrolysé en p-amino-p'-nitrodiphé-nyl sulfone. On préfère l'hydrolyse acide et on peut utiliser un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique. L'hydrolyse est conduite à température élevée, de 602C jusqu'à la température de reflux du solvant. Le solvant préféré est l'eau quoique, 30 on puisse utiliser n'importe quel solvant du composé de départ et de l'acide. La p-amino-p'-nitrodiphényl sulfone est alors traitée avec le phosgène (COC^). On emploie un excès du réactif choisi et on COPY 7 70 41550 .2073394 fait réagir les deux composés dans une solution chaude (30-502C) d'un solvant tel que le dioxanne ou le diméthyl sulfoxyde. Après élimination du solvant, le produit est redissous dans un solvant tel que le benzène, le xylène ou un solvant hydrocarboné appro-5 prié et chauffé à reflux pendant 6-20 heures. Le produit obtenu est la p-nitro-p'-isocyanatodiphényl sulfone. Ce dernier composé réagit alors avec un réactif ammoniant comme l'ammoniac. La réaction est en général conduite dans un solvant tel que le dioxanne ou le diméthylsulfoxyde. On ajoute à 10 la solution vin excès de l'agent ammoniant choisi. La température est de 30 à 602C. Le produit obtenu est la p-nitro-p'-uréidodiphényl sulfone. Ce dernier composé est réduit, à l'aide d'hydrogène et d'un nickel Raney ou autre catalyseur approprié pour donner la 15 p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone désirée. L'exemple qui suit décrit un procédé de préparation du composé p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone. Exemple Une portion de 126 g de p-nitro-p'-acétylaminodiphényl sul-20 fone est mise en suspension dans 600 ml d'HCl à 18,5 f>. Le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le solide est recueilli sur un filtre et mis en suspension dans un litre d'eau avant neutralisation avec ÎTaOH à 50 fo, Le produit après lavage et séchage donne 97 g d'un produit fondant à 25 166-1699C qu'on identifie comme étant la p-nitro-p'-aminodiphényl-sulfone. Une portion de 91,4 g de ce produit est dissoute dans 400 ml de dioxanne chaud. Cette solution est ajouté lentement à 350 ml de dioxanne dans lequel on fait barboter du phosgène gazeux. 30 L'addition du phosgène est continuée pendant 30 minutes après la fin de l'addition de la diphénylsulfone. Après agitation pendant encore une heure, le dioxanne est chassé sous vide et le résidu est mis en suspension dans 600 ml de benzène. Le mélange est chauffé à reflux pendant une nuit. Le produit de cette réaction est la p- . 35 nitro-p'-isocyanatodiphényl sulfone. Toutefois, ce produit n'est pas isolé mais il est obtenu sous forme d'un concentré du filtrat COPY 8 70 41550 2073394 de la solution benzénique. Le concentré ainsi obtenu est mis en suspension dans 600 ml de dioxanne et chauffé jusqu'à dissolution. Cette solution est ajoutée à 500 ml de dioxanne dans lequel on fait barboter de l'ammoniac gazeux. On fait barboter l'ammoniac 10 5 minutes avant et une heure après l'addition de la solution d'iso-cyanato sulfone. Il précipite un produit solide qu'on recueille. Après lavage et recristallisation on obtient 86 g du p-nitro-p'-uréidodiphényl sulfone fondant à 245-247,5eC. 10 32,1 g du produit ci-dessus sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol à 3 atm., en présence d'une cuillérée de catalyseur au nickel Raney. Les parties insolubles sont séparées par filtration et extraites au méthanol chaud. Les liqueurs mères sont concentrées. Au total, on récupère 25,6 g du produit p-amino-p'-uréidodiphényl 15 sulfone ayant vin point de fusion de 211 —213SC 9 70 41550 2073394 Revendications Procédé de traitement de la maladie de Marek chez la volaille, caractérisé en ce qu'on administre à la volaille un aliment contenant d'environ 0,00005 fo à 0,2 fo en poids de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone ou d'un de ses sels. Procédé de traitement de la maladie de Marek chez la volaille caractérisé en ce qu'on administre à la volaille un aliment contenant d'environ 0,0002 ?! à 0,1 fo en poids de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone ou d'un de ses sels. Procédé de traitement de la maladie de Marek chez la -volaille caractérisé en ce qu'on administre à la volaille un aliment contenant d'environ 0,001 fo à 0,01 fo en poids de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone ou d'un de ses sels. Composition comprenant un aliment pour volaille,caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,00005 f° à 0,2 fo en poids de p-amino-p1-uréidodiphényl sulfone ou d'un de ses sels. Composition comprenant un aliment pour volaille,caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,0002 ^ à 0,1 fo en poids de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone ou d'un de ses sels. Composition comprenant un aliment pour volaille,caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 0,001 fo à 0,01 fo en poids de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone ou d'un de ses sels. Pré-mélange d'aliment pour volaille caractérisé en ce qu'il comprend un additif d'aliment pour volaille solide ingérable par voie orale dans lequel sont incorporés d'environ 0,05 f> à 50 fo en poids de p-amino-p'—uréidodiphényl sulfone ou d'un de ses sels. Pré-mélange d'aliment pour volaille caractérisé en ce qu'il comprend un additif d'aliment pour volaille solide ingérable par voie orale dans lequel sont incorporés d'environ 1,0 fo à 20 fo en poids de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone,ou d'un de ses sels. Pré-mélange d'eau pour volaille caractérisé en ce qu'il comprend une poudre ou un liquide soluble dans 1'eau ou dispersable dans l'eau dans lequel sont incorporés d'environ 0,03 f° à 25 f° en poids de p-amino-p'-uréidodiphényl sulfone, ou d'un de ses sels.