Brevet FR2092719A1 — publié le 19720128

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, un procédé permettant de préparer ces composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes tit de médicaments. L'invention a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés de la pyridazine répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 8 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, X signifie soit un groupe et dans ce cas Y et Z représentent ensemble une seconde liaison entre l'atome de carbone et l'atome d'azote, soit un groupe et dans ce cas Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène1 et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, R ne pouvant toutefois représenter un groupe phényle, p-chlorophér.yle ou palcoxyphényle lorsque n signifie le nombre 3, et les sels que les composés dans lesquels X représente un groupe forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les pyridazines de formule la (formule Ia voir page suivante) dans laquelle R et n ont les significations déjà données, on fait réagir des composés de formule III dans laquelle R a la signification déjà donnée, avec des composés de formule IV, dans laquelle n a la signification déjà donnée, ou b) pour préparer les pyridazines de formule Ib dans laquelle R et n ont les significations déjà données, on réduit les composés de formule Ia, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus qui répondent à la formule Ib en leurs sels par réaction avec des acides miné raux ou organiques. On effectue la réaction indiquée sous a) avantageusement dans un solvant organique inerte, comme par exemple le toluène, de préférence avec un excès de 10 à 100 mole % du composé de formule IV. On opère à une température comprise entre 60 et 1500, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. I1 est avantageux d'effectuer la réaction en présence d'un catalyseur acide, comme par exemple un acide arylsulfonique tel que l'acide p-toluènesulfonique. I1 convient d'éliminer l'eau formée au cours de la réaction, par exemple en employant un solvant non miscible à l'eau mais qui forme avec elle un mélange azéotropique et en séparant l'eau au moyen d'un tube de Dean-Stark. Selon le procédé indiqué sous b), on dissout avantageusement les composés de formule Ia dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther, tel que le tétranydrofuranne ou l'éther diéthylique, ou dans un mélange d'un tel éther et de benzène ou de toluène, puis on les traite par un agent de reduction, de préférence un hydrure d'aluminium, tel que l'hydrure de butyl-aluminium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, a une température comprise entre 35 et 1500, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il convient d'effectuer la réaction avec un excès de l'agent de réduction, par exemple avec 1 à 10 équivalents molaires de l'agent de réduction pour un équivalent molaire du composé de formule la. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule III et IX, utilisés comme produits de départ pour la préparation des composés de formule Ia, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de composés connus. Les composés de formule Ib obtenus selon le procédé de l'invention peuvent être transformés en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés. Pour la formation de sels, on peut envisager par exemple l'acide fumarique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide benzoMque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzènesulfonique etc.. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux ae laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par un effet antiinflammatoire. L'effet anti-inflarnmatoire a été mis en évidence par l'inhibition que les composés exercent sur l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On opère selon la méthode décrite par C.A. Winter et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 111, 544 (l62). On administre la substance à essayer par voie orale; une heure après on injecte une suspension de carragénine dans la région plantaire d'une patte postérieure et on mesure l'oedème qui s'est développé 3 heures après. On constate que les composés de formule I inhibent la formation de l'oedème par rapport aux animaux témoins. L'activité anti-inflammatoire des composés de l'invention a été nise en évidence également par la méthode de J.W. Perrine [Arch.int.Pharmacodyn. 174, 192 (1968)]. On provoque chez le rat mâle,souche Sprague-Dawley, la formation d'une arthrite par injection intradermique d'une suspension huileuse de "Mycobacteria butyricum". Au bout de 12 jours, on choisit pour l'essai des animaux qui présentent une augmentation du volume de la patte de 0,3 ml. La substance à essayer est administrée quo tidiennement par voie orale du 12ème au 16ème jour. On détermine le volume de la patte et l'aptitude des animaux à se maintenir agrippés sur un tambour tournant (rotarod) juste avant la première administration de la substance et 3 heures après la dernière administration.On considère qu une substance exerce une action anti-inflammatoire lorsque les animaux peuvent se maintenir agrippés à 5 reprises sur le tambour tournant pendant au mois 30 secondes; l'action anti-inflammatoire est déterminée également par le pourcentage d'inhibition du gonflement de la patte. Les composés de formule I exercent une action antiinflammatoire. Administrés à la dose de 25 mg/kg, ils provoquent une diminution de 25 à 44 du gonflement de la patte. Pour la 3-(p-chlorcphényl)-l- (4-hydroxy-butyl )-hexanydro-pyridazine, la DE50, c'est-à-dire la dose qui inhibe à 50 le gonflement de la patte, est de 7,7 m/kg; pour la o-(p-chlorophényl)-2-(4-hydroxy butyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la DE0 est de 17 mg/kg. ?rce aux propriétés qui. vienent 'être exposées, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement médicamenteux des états inflammatoires d'origines diverses. On administrera les composés à des doses quotidiennes comprises entre 20 et 1000 mg environ, de préférence réparties en 2 à 4 fractions de 5 à 500 mg environ, ou sous forme dut une préparation retard. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par la voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de préparations galéniques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions injectables. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc., comme agents de granulation et de désagré- gation, l'amidon, l'acide alginique etc., comme liants,l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard prolongé.Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène- sorbitane, et des agents de conservation, tels que le p-hydroxy- benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en élans avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux qui viennent d'entre mentionnés. Les formes médicamenteuses préférées sont les comprimés et les capsules. Les composés de formule Ib peuvent être administrés, soit sous forme de bases libres, soit sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme sels appropriés, on peut envisager par exemple les fumara- tes, les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les succinates, les benzoates, les acétates, les ptoluène-sulfonates, les benzène-sulfonates, etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3 d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. Exemples de composition pharmaceutique: -------------------------------------- Comprimés a) 6-(p-chlorophényl)-2-(4-hydroxy-butyl) 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone 250 g Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 g Amidon de mazes 25 g Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée) pour la granulation b) 3-(p-chlorophényl)-l-(4-hydroxybutyl) hexanydropyridazine 250 g Gomme adragante 10 g Lactose 197,5 g Amidon de maMs 25 g Talc 15 g Stéarate de magnésium 2,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises Eau distillée) pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de substance active à administrer. Capsules 2-(4-hydroxybutyl)-6-(2-thiényl)-4,5dihydro-3(2H)-pyridazinone 500 mg Diluant inerte solide 500 mg (amidon, lactose, kaolin) Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 6-(p-chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone Dans un ballon équipé d'un réfrigérant à reflux, d'un tube de Dean-Stark et d'un agitateur, on introduit 63,9 g (0,3 mole) d'acide 3-(p-chlorobenzoyl)-propionique, r=0,6 g (0,35 mole) de 2-hydrazinoéthanol et 500 ml de toluène. On agite le mélange et on chauffe à l'ébullition, jusqu a ce qu'il ne se sépare plus d'eau dans le tube Dean-Stark, puis on élimine le solvant sous pression réduite à l'aide d'un évaporateur rotatif.On abandonne le résidu obtenu sous forme d'une huile jusqu a solidification, puis on le fait cristalliser dans un mélange à parts égales de méthanol et d'eau; on obtient ainsi la 6-(p-chlorophényl)-2-(2 hydroxyéthyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone fondant à 120,5122,50. Exemple 2 6-(p-chlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ correspondants en quantité équivalente, on obvient la Ó-(p-chlorophenyl)-2-(4- hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone qui fond à 102 1040 après recristallisation dans un mélange à parts égales de méthanol et d'eau. Exemple 3 6-(p-fluorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dShydro-3(2H)- pyridazinone En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant 49 g (0,25 mole) d'acide 3-(p-fluorobenzoyl)-propionique à la place de l'acide 3- (p- chlorobenzo-yl)-propionique et 27 g (0,3 mole) de 3-hydrazinopropanol à la place du 2-hydrazinoéthanol, et en ajoutant 1 g d'acide p-toluène-sulfonique au mélange réactionnel, on obtient, après recristallisation dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, la 6-(p-fluorophényl)2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone fondant à 105-106 . Exemple 4 En procédant de la manière décrite à l'exemple 3 et en utilisant les produits de départ correspondants en quantité équivalente, on obtient les composés suivants: - la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro 3(2H)-pyridazinone qui fond à 86-87 après recristallisation dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane; - la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-4,5-dihydro )(2H)-pyridazinone qui fond à 92-940 après recristallisation dans le toluène; - la 6(3,4dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro 3(2H)-pyridazinone qui fond à 111-1130 après recristallisa tion dans un mélange à parts égales de méthanol et d'eau; ; - la 6-(2-thiényl)-2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dShydro 3(2H)- pyridazinone qui fond à 78-80 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle; - la 6-(2-thiényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-4,5-dShydro-3(2H)- pyridazinone qui fond à 101-1040 après recristallisation dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane; - la 6-(2-thiényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H) pyridazinone qui fond à 78-80 après recristallisation dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane. Exemple 5 6-(p-méthoxyphényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant 20,8 g (0,1 mole) d'acide 3- (p- méthoxybenzoyl)-propionique à la place de l'acide 3-(p-chloro- benzoyl)-propionique et 15,5 g (0,15 mole) de 4-hydrazinobutanol à la place du 2-hydrazinoéthanol, on obtient la 6-. (p- méthoxyphényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone fondant à 55-58 après recristallisation dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane. Exemple 6 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 et en utilisant les produits de départ correspondants en quantité équivalente, on obtient les composés suivants: - la 2- (4-hydroxybutyl)-6-(p-tolyl)-4,5-dibydro-3(2H)-pyridazi- nonne; - la 2- (4-hydroxybutyl)-6-(4-trifluorométhyl-phényl) -4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinone; - la 2-(4-hydroxybutyl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-4,5 dihydro-3(2H) -pyridazinone; - la 2-(4-hydroxybutyl)-6-(2-furyl)-4,5-dihydro-3(2R)-pyrîdazi none et - la 2-(4-hydroxybutyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida zinone. Exemple 7 3-(p-chlorophényl)-1-(4-hydroxybutyl)-hexahydro-pyridazine Dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d'un tube d'admission de gaz et d'un soxhlet, et contenant 56,2 g (0,2 mole) de 2-(4-hydroxybutyl)-6-(p-chlorophényl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, on introduit sous atmosphère d'azote 14,3 g (o,376 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 1500 ml d'éther diéthylique anhydre. On agite lue mélange réactionnel et on le chauffe à l'ébullition pendant 80 heures, puis on le refroidit dans un bain de glace. On ajoute ensuite goutte à goutte à ce mélange refroidi 28,6 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et 42,9 ml d'eau.On filtre le mélange ainsi obtenu et on concentre le filtrat dans un évaporateur rotatif, ce qui donne la 3-(p-chlorophényl)-l-(4-hydroxybutyl)-hexahydropyridazine sous forme d'une huile. On dissout le produit huileux dans l'éther diéthylique et on fait passer à saturation un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution ainsi obtenue, ce qui donne le chlorhydrate de la 3- (p-chlorophényl)-l- (4-hydroxybutyl)-hexanydro- pyridazine qui fond à 113-L150 après recristallisation dans le tétrahydrofuranne. Exemple 8 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7 et en utilisant les produits de départ en quantité équivalente, on obtient les composés suivants: - la 3-(p-chlorophényl)-l- (2-hydroxyéthyl)-hexanydropyridazine, sous forme d'une huile: - la l-(4-hydroxybutyl) -3- (p-méthoxyphényl)-hexahydropyridazine, sous forme d'une huile; - la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(p-tolyl)-hexahydropyridazine; - la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-hexahydro pyridazine; - la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(2-furyl)-hexahydropyridazine, - la 1- (4-hydroxybutyl)-3- (2-pyridyl)-hexahydropyridazine. Exemple 9 )-(p-fluorophényl)-1-(3-hydroxypropyl)-hexahydropyridazine En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7 et en utilisant 32,8 g (0,13 mole) de 6-(p-fluorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, 34,4 g (0,9 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium, 2 litres d'éther diéthylique anhydre, 68,8 nil d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et 103,2 ml d'eau, on obtient la 3-(p fluorophényl)-l-(3-hydroxypropyl)-hexahydropyridazine qui fond à 77,5-80,5 après recristallisation dans un mélange de chloro forme et de pentane dans le rapport 1:2. Exemple 10 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 9 et en utilisant les produits de départ en quantité équivalente, on obtient les composés suivants: - la 3-(3,4-dichlorophényl)-1-(3-hydroxypropyl)-hexahydropyrazine sous forme d'une huile; - la 3-(3,4-dichlorophényl)-1-(4-hydroxybutyl)-hexahydropyridazine sous forme d'une huile; - la 3-(3,4-dichlorophénel)-1-(2-hydroxyéthyl)-hexahydropyridazine sous forme d'une huile. On dissout ce dernier composé, sous forme d'une huile, dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane et on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution ainsi obtenue. Le composé précipite alors sous forme de chlorhydrate. Après recristallisation dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et de pentane, on obtient le chlorhy- drate de la 3-(3,4-dichlorophényl)-1-(2-hydroxyéthyl)-hexahydropyridazine qui fond a' 131-133 : : - la 1-(3-hydroxypropyl)-3-(2-thiényl)-hexahydropyridazine obte nue sous forme d'une huile qui bout à 165-170 sous 0,4 mm dc mercure; - la 1-(2-hydroxyéthyl)-3-(2-thiényl)-hexahydropyridazine obte nue sous forme d'une huile; - la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(2-thiényl)-hex-ahydropyridazine obte nue sous forme d'une huile. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un groupe furyle, phényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, X signifie soit un groupe et dans ce cas Y et Z représentent ensemble une seconde liaison entre l'atome de carbone et l'atome d'azote, soit un groupe et dans ce cas Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, et n signifie le nombre 3 ou 4, R ne pouvant toutefois représenter un groupe phényle, p-chlorophényle ou p-alcoxyphényle lorsque n signifie le nombre 3, et les sels que les composés dans lesquels X représente un groupe forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la pyridazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, n radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et n signifie le nombre 3 ou 4, R ne pouvant toutefois représenter un groupe phényle, pchlorophényle ou p-alcoxyphényle lorsque n signifie le nombre 3. 3. - Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérises en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule Il dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, ce fluor ou ae chlore, un radical alkyle cu alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents. 4.- La 6-(p-fluorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)-4,5 dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2- (3- hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlore- phényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2- (4-hydroxybutyl)-4.5-dihydro-3(2H)-pyridazi none, la 6-(p-méthoxyphényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dShydro-3(2H)- pyridazinone, la 2-(4-hydroxybutyl)-6-(p-tolyl)-4,5-dihydro-3(211)- pyridazinone, la 2- (4-hydroxybutyl)-6-(4-trifluorométhyl-phényl ) - 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 2-(4-hydroxybutyl)-6-(3,4méthylènedicxyphényl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 2-(4hydroxybutyl)-6-(2-furyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone et la 2-(4-hydroxybutyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dShydro-3(2H)-pyridazinone. 5.- La 6-(p-chlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-di hydro-3(2H) -pyridazinone. 6.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et n signifie le nombre 3 ou 4, R ne pouvant toutefois représenter un groupe phényle, p-chloro phényle ou p-alcoxyphényle lorsque n signifie le nombre 3, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Nouveaux dérivés de la pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle cu pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien P.1 e t R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et ferrant ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes adjacents, et les sels que ces composés Dorment. avec des acides minéraux ou organiques. 8.- La 1-(4-hydroxybutyl)-3-(p-méthoxyphényl)-hexahydropyridazine, la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(p-tolyl)-hexahydropyridazine, la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-hexahydropyridazine. la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(2-furyl)-hexahydropyridazine, la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(2-pyridyl)-hex@@ydropyridazine, la 3 (p-fluorophényl)-1-(3-hydroxypropyl)-hexahydropyridazine, la 3 (3,4-dichlorophényl)-1-(3-hydroxypropyl -hexahydro-pyridazine, la 3-(3,4-dichlorophényl)-1-(4-hydroxybutyl)-hexahydro-pyridazine la 1-(3-hydroxypropyl)-3-(2-thiényl)-hexahydropyridazine et la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(2-thiényl,-hexahydropyidazine, ainsi qu les sels que ces composés ferment avec des acides minéraux ou organiques. 9.- La 3-(p-chlorophényl)-1-(4-hydroxybutyl)-hexahydropyridazine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyrida- zine répondant à la formule Ia dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et n signifie le nombre 4, R ne pouvant toutefois représenter un groupe phényle, pchlorophényle ou p-alcoxyphényle lorsque n signifie le nombre , caractérisé @@ @@ qu'on fait réa@ir des composés de fermule III dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, avec des composés de formule IV dans laquelle n a la signification donnée ci-dessus. 11.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyridazine répondant à la formule Ib dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et n signifie le nombre 3 ou 4, R ne pouvant toutefois représenter un groupe phényle, pchlorophényle ou p-alcoxyphényle lorsque n signifie le nombre 3, et de leurs sels, caractérine en ce qu'on réduit des composés de formule Ia dans laquelle R et n ont les significations données ci-dessus, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Un médicament exerçant notamment un effet antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyridazine répondant à la formule Ia dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et n signifie le nombre 3 ou 4, R ne pouvant toutefois représenter un groupe phényle, pchlorophényle ou p-alcoxyphényle lorsque n signifie le nombre 3. 13. - Un médicament exerçant notamment un effet antiinflammatoire et caractérisé en ce qu il contient, à titre de principe actif, un dérivé e la pyridazine répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore3 un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R sot situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simul- tanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents. 14. - Un médicament exerçant notamment un effet antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre -4e principe actIf, un dérivé de la pyridazine choisi parmi la -(p- fluorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone, la 6-(3,4-dichlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(3-hydroxypropyl)4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(2-thiényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 6-(p-méthoxyphényl)-2 (4-hydroxybutyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 2-(4-hydroxy butyl)-6-(p-tolyl)-4,5-dShydro-)(2H)-pyridazinone, la 2-(4hydroxybutyl)-6-(4-trifluorométhyl-phényl,-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinone, la 2-(4-hydroxybutyl)-6-(3,5-méthylènedioxyphényl)4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, la 2-(4-@ydroxybutyl)-6-(2-ruryl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone et la 2-(@nydroxybutyl)-6-(2- pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone. 15.- Un médicament exerçant notamment un effet antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-(p-chlorophényl)-2-(4-hydroxybutyl)-4,5dihydro-3(2H)-pyridazinone. 16.- Un médicament exerçant notamment un effet anti. inflammatoire et caractérisé en @ qu'il contient à titre de principe actif, un dérivé de la pyridazine répondant à la formule Ib dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqutils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et n signifie le nombre 3 ou 4, R ne pouvant toutefois représenter un groupe phényle, p-chlorophényle ou p-alcoxyphényle lorsque n signifie le nombre 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable au point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament exerçant notamment un effet antiinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyridazine répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ou un groupe de formule II dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 sont situés sur des atomes de carbone adjacents et forment ensemble un groupe méthylènedioxy, R1 et R2 ne pouvant représenter simultanément un groupe trifluorométhyle lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, à ltétat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment un effet antlinflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyridazine choisi parmi la 1-(4hydroxybutyl)-3-(p-méthoxyphényl)-hexahydropyridazine, la 1-(4hydroxybutyl)-3-(p-tolyl)-hexahydropyridazine, la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-hexahydropyridazine, la 1 (4-hydroxybutyl)-3-(2-furyl)-hexahydropyridazine, la 1-(4-hydroxybutyl)-3-(2-pyridyl)-hexahydropyridazine, la 3-(p-fluorophényl) l-(3-hydroxypropyl)-hexahydropyridazine, la 3- (3,4-dichlorophényl) 1- (3-hydroxypropyl)-hexahydro-pyridazine, la ) ,4-dichloro- phényl)-1-(4-hydroxybutyl)-hexahydropyridazine, la 1-(3-hydroxy propyl)-3- (2-thiényl)-hexahydropyridazine et la l-(4-hydroxy butyl)-3-(2-thiényl)-hexahydropyridazine, à l'état ae base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19. - Un médicament exerçant notamment un effet antiinflammatoire etcaractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-(p-chlorophényl)-1-(4-hydroxybutyl)-hexahydro- pyridazine à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 12 à 19, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.