Brevet FR2100942A1 — publié le 19720324

i 2100942 la présente invention est relative à des dérivés nouveaux et avantageux de la quinoléine et à un procédé de production de tels dérivés, et elle concerne plus particulièrement des composés répondant à la formule générale 10 ITHGSfi (I) 15 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné et chacun des cycles A et B n'est pas substitué ou bien porte .1 à A- substituants tels qu'un atome d'halogène ou bien un groupe nitro, trifluorométhyle, amino, alkylamino, alkyl-thio, alkyle inférieur et alcoxy inférieur. 20 La demanderesse a effectué des recher ches poussées relativement aux dérivés de la quinoléine et a réussi à synthétiser les nouveaux dérivés de quinoléine de formule I ci-dessus ; en outre, elle a constaté que ces composés ont une activité puissante pour combattre le trichomonas et 25 guérir les ulcères et que leur toxicité est faible, la présente invention est basée sur cette constatation. La présente invention a pour objet l'obtention des composés nouveaux et a-vantageux de formule I. La présente invention a pour objet un 30 procédé de production des composés de formule I ainsi, que l'obtention de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de tels composés en vue de leur utilisation thérapeutique. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront au cours de la descrip-35 tion qui va suivre. Dans la formule générale I,. le symbole R est de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné qui peut être un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ou cyclique ayant 1 à 15 atomes de carbone, comme un groupe méthyle, éthyle, 71 26764 2 2100942 10 15 propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, pentadécyle ou cyclohexyle, un groupe aralkyle comme un groupe benzyle ou phénéthyle ou un groupe aryle comme un groupe phé-nyle, tolyle ou chlorophényle. Chacun des cycles A et B peut, comporter, en une position facultative, un à quatre substituants identiques ou différents tels qu'un atome d'halogène (par exemple de fluor, de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe nitro, trifluorométhyle, amino, alkylamino (par exemple méthylamino, éthylamino, diméthylamino ou diéthylamino), alkylthio (par exemple méthylthio ou éthylthio), alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle) ou alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy). On prépare les composés de formule I en faisant réagir les composés de formule générale ci-dessous 20 25 30 35 ^NHCOR (II) 40 (dans laquelle tous les symboles ont les mêmes significations que ci-dessus) avec du pentasulfure de phosphore. La réaction peut généralement être mise en oeuvre au sein d'un solvant qui est de préférence un solvant basique tel que la pyridine ou la collidine. On peut également utiliser -un mélange d'un tel solvant basique avec un solvant inerte approprié tel que le benzène, le toluène ou le xylène. La réaction peut être généralement mise en oeuvre au point d'ébullition du solvant. On peut généralement utiliser 0,5 à 1,5 mole de pentasulfure de phosphore, calculé sous forme de ^2^5' P31" m°le composé de formule I. Le point final de la réaction peut être confirmé par la disparition de la tache correspondant au composé I quand on effectue line chromatographie en couche mince. La réaction est terminée en une période comprise entre environ 71 26764 210094 10 15 20 20 minutes et quelques heures e« iiabivuellsmeat entre 1 et 2 heures. Le produit résultant peut être isolé dans tout état le pureté désiré par un procédé de séparation ou de purification connu en soi* Par exemple, on peut obtenir ce produit par élimination du solvant à la fin de la réaction, par extraction du résidu par un solvant approprié (par exemple le chloroforme) et finalement par recristallisation du produit brut dans un solvant approprié, ou bien encore par traitement cbr omat ographi que. Les composés de départ de la présente invention, de formule II, peuvent être obtenus par exemple par acylation des dérivés de 3-amino-4-phénylquinoléine répondant à la formule.générale III ci-dessous (III) 25 30 (dans laquelle tous les sylboles ont la même signification que ci-dessus) à l'aide d'un agent d'acylation approprié- On peut obtenir le composé de formule III, par exemple, è- partir de la 2-amino-benzophénone, selon le procédé décrit dans "Journal of the Chemical Society" (1955) 5914, ou bien en soumettant les dérivés de 2-aiaino-a-phényl-benzylidèneaminoacétal répondant à la formule générale ci-dessous : 55 40 (IV) 0^= ÎT.CH2CH(Gir)2 ^hh2 71 26764 4 2100942 O (dans laquelle S représente un groupe alkyle inférieur et les cycles A et B sont les mêmes que ci-dessus) à une réaction de cyclisation en présence d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique. 5 Les composés de formule I ainsi obte nus possèdent une activité puissante pour combattre le trichomonas et guérir les ulcères et sont doués d'une toxicité faible (la dose léthale moyenne de la 6-chloro-4-phényl-3-thioacétylaminoquinoléine étant, par exemple, supérieure à 10 4000 mg par kilo quand on l'administre par voie orale à la souris). En ce qui concerne l'action contre les ulcères, les composés peuvent traiter efficacement des ulcères de divers types (comme par exemple l'ulcère gastrique, 15 l'ulcère du duodénum, l'ulcère intestinal, etc..) et, en outre, ils peuvent prévenir la formation des ulcères, en particulier ceux qui sont provoqués par des agents anti-inflammatoires et, de ce fait, il est recommandé d'administrer les agents anti-inflammatoires (par exemple la phénylbutazone, 20 1'indométhacine, .l'ibufénac) conjointement avec le composé de la présente invention en vue d'empêcher la formation des ulcères provoqués par les agents anti-inflammatoires. Par conséquent, les composés de formule I sont des médicaments qui peuvent être utilisés pour 25 lutter contre le trichomonas ou pour guérir les ulcères, ou bien pour prévenir les ulcères, en particulier ceux qui sont provoqués par des agents anti-inflammatoires. Quand les composés de formule I ■utilisés pour lutter contre les ulcères ou comme médicaments pour 50 traiter ou prévenir les ulcères, en particulier ceux qui sont provoqués par des agents anti-inflammatoires, ou bien lorsqu'ils sont utilisés pour lutter contre le trichomonas ou comme médicaments pour traiter la trichomoniase, ils sont administrés per se , ou bien sous la forme d'une composition 55 acceptable en pharmacie, c'est-à-dire en mélange avec des excipients d'un type approprié et connu. La composition pharmaceutique peut se présenter sous la forme de comprimés ou de tablettes vaginales, de granules, de poudres, de capsules, de suppositoires 40 ou d'onguents et elle peut être administrée par voie orale ou 71 26764 5 2100942 10 15 20 25 30 55 non orale. lorsque les composés de la présente invention sont utilisés pour guérir ou prévenir les ulcères, en particulier ceux qui sont provoqués par des agents anti-inflammatoires, la dose quotidienne habituelle desdits composés est comprise entre environ 50 mg et 1 gramme pair être humain adulte dans le cas d'une administration orale, lorsque les composés de la présente invention sont utilisés pour combattre le trichomonas, la dose quotidienne" habituelle de ces composés est comprise entre environ 10 mg et 1 gramme par être humain adulte dans le cas d'une administration par voie orale. On va donner ci-après quelques exemples de formules pratiques dans lesquelles les composés de la présente invention sont utilisés comme remèdes vis-à-vis des ulcères ou de la trichomoniase. Tablettes : 6-chloro-4—phényl-3-thioacétylaminoquinoléine 20 parties en poids lactose Amidon de maïs Hydr oxypr opy1cellulose Stéarate de magnésium 230 mg par tablette 6-chloro-4~phényl-3-thioacétylaminoquinoléine 14-0 60. 8 2 Capsules 20 parties en poids 110 " " 80 " " 8 " " 2 " 11 lactose Amidon de maïs Hydroxy propylcellulose Stéarate de magnésium 220 mg par capsule Il est bien entendu que les exemples qui vont suivre sont donnés uniquement à titre indicatif et non limitatif de la portée de la présente invention, et qu'on peut y apporter de nombreuses modifications sans sortir du cadre de cette dernière. Dans la description, les parties s'entendent en poids sauf mention contraire et la relation entre les parties en poids et les parties en volume est identique à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. 71 26764 6 2100942 Les températures ne sont pas corrigées et tous les pourcentages s'entendent en poids. Exemple 1 On chauffe un mélange de 10 parties en volume d'anhydride acétique et de 3»8 parties de 3-ajmino-6-chlo-ro-4-phénylquinoléine soir un bain-marie bouillant pour obtenir une solution qu'on laisse reposer à la température ambiante. Lorsque la solution est froide, on y ajoute 4-0 parties en volume d'eau bouillante et on recueille les cristaux résultants par filtration. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et de benzène, on obtient 4,2 parties de 3-acétylamino-6-chloro-4-phénylquinoléine sous forme de prismes incolores fondant à 200-202°C. A une solution de 14,9 parties de 3-acé-tylamino-6-chloro-4-phényl-quinoléine dans 100 parties en volume de pyridine, on ajoute 5,6 parties de pentasulfure de phosphore. Après avoir porté le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures, on le concentre sous pression réduite. On extrait le résidu par le chloroforme. On élimine la substance insoluble, analogue à du goudron, que contient la couche chloroformique, par adsorption sur de l'alumine activée. Ensuite, on concentre la couche chloroformique sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éthanol et on le sèche, ce qui donne 14,6 parties de 6-chloro-4-phényl-3-thioacétylamino-quinoléine sous forme de cristaux jaune pâle. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des aiguilles jaune pâle fondant à 213-214°G. Exemple 2 On prépare les composés suivants d'une manière similaire à celle qui a été décrite dans l'exemple 1. la 6-chloro-4-phényl-3-thiopropionylaminoquinoléine ; aiguilles jaune pâle fondant à 157-159°C ; la 6-chloro-4-phényl-3-thioisovalérylaminoquinoléine ; aiguilles jaune pâle fondant à 194-195°0 ; la 6-chloro-4-phényl-3-thiopalmitoylaminoquinoléine ; cristaux jaune pâle fondant à 88-90°C ; la 6-chloro-4-phényl-3-thiobenzoylaminoquinoléine ; aiguilles jaunes fondant à 175-177°C ; 71 26764 7 2100942 - la 6-chloro-4-phényl-3-thiophénylacét;7laiainoquinoléine j aiguilles jaunes fondant à 1S7~1S3-'C ; - la 6-chloro-4-(2-chlorophényl)-3-tîiioacétylaiainoquinolé:me cristaux jaunes fondant à 234-235°C I - la 6-chloro-4-(4-méthoxyphényl)-3-thioaeétylaminoquinoléine prismes jaunes fondant à 223-224-°C ; - la 6-bromo-4-phényl-3-thioacétylaminoquinoléine ; aiguilles jaunes fondant à 215-216°G 5 - la 6-iodo-4—phényl-3-thioacétylaminoquinoléine ; plaquettes brun orange fondant à 203-204-°C ; - la ô-méthyl-4-phényl-3-thioacétylaminoquinoléine ; aiguille j aime s fondant à 193-195° G ; - la 5-méthoxy-4—phényl-3-thioacétylaminoquinoléine ; aiguilles jaunes fondant à 203-204-°C ; - la 6,7-dimé th.oxy-4—phényl-3-thio ac étylaminoquino 1 éine ; prismes brun orange fondant à 180-181°C. 71 26764 8 2100942 ^REVENDICATIONS 1. Composé représenté par la formule générale : 10 dans laquelle E est de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné et chacun des cycles A et B n'est pas substitué ou bien comporte un à quatre substituants telsqu'-un atome d'halogène ou bien 15 \in groupe nitro, trif luorométhyle, a.mino, alkylamino, alkyl-thio, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ïë cycle A est substitué par un atome d'halogène. 20 5- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le cycle A est substitué par Tin groupe alkyle inférieur. 4;. Composé.'selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le cycle A est substitué par un 25 groupe alcoxy inférieur. 5» Composé selon la revendication 2, qui est la 6-chloro-4-phényl-3-thioacétylam.iiioquinoléine. 6. Composé selon la revendication 2, qui est la 6-chloro-4-phényl-$-thiopropionylaminoquinoléine. 30 7- Composé selon la revendication 2, qui est la 6-chloro-4-phényl-3-thioisovalérylaminoquinoléine. 8. Composé selon la revendication 2, qui est la 6-chloro-4-phényl-3-thiopalmitoylaminoquinoléine. 9- Composé selon la revendication 2, 35 qui est la 6-chloro-4-phényl-3-thiobenzoylaminoquinoléine. 10. Composé selon la revendication 2, qui est la 6-chloro-4-phényl-3-thiophénylacétylaminoquino-léine» 11. Composé selon la revendication 2, 40 qui est la 6-chloro-4-(2-chlorophényl)-3-thioacétylamino- 71 26764 9 2100942 qui est la 6-chloro-4- (4-méthoxyphényl)-3-thioacétylamino-quinoléine. 5 13, Composé selon la revendication 2, qui est la 6-bromo-4-phényl-3-thioacétylaminoquinoléine. 14. Composé selon la revendication 2, qui est la 6-iodo-4-phényl-3-thioacétylaminoquinoléine. 15. Composé selon la revendication 3, 10 qui est la 6-mét hyl-4-phényl-3-thi0acétylaminoquino 1 éine . 16. Composé selon la revendication 4, qui est la 6-méthoxy-4-phényl-3-thioacétylaminoquinoléine. 17. Composé selon la revendication 4, qui est la 6,7-difflétho:xy-4-phényl-3-thioacétylaminoquinôléine. 15 18. Procédé de production de dérivés 3-aminoquinoléine répondant à la formule générale suivante : dans laquelle R est de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné et chacun des cycles A et B n'est pas substitué ou bien comporte Tin à quatre substituants tels qu'un atome d'halogène ou bien un groupe nitro, trifluorométhyle, amino, alkylamino, 30 alkylthio, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale : 20 NHCSE 25 2100942 (dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que ci-dessus) avec du pentasulfure de phosphore. 19. Composition pharmaceutique destinée en particulier au traitejaept, et à la prévention des ulcères et C€Q?âC"u6PiS66 5 de la trichomoniase/par le fait qu'elle comprend -un composé selon la revendication 1 en association avec un adjuvant convenant en pharmacie, cette composition étant destinée à être administrée sous forme de doses posologiques. 20. Procédé de traitement des ulcères, 10 qui consiste à administrer un composé selon la revendication 1. 21. Méthode de traitement de la tri-chomoniase, caractérisée par le fait qu'elle consiste à administrer m composé selon la revendication 1. 71 26764