Brevet FR2070153A1 — publié le 19710910

La présente invention concerne de nouvelles compositions polymère-médicament et leur utilisation pour produire des effets "biologiques désirés dans des organismes vivants, en particulier chez des êtres humains et des animaux à sang chaud com-5 me des animaux domestiques et des animaux d'appartement. Il existe un "certain nombre de'publications qui décrivent des combinaisons de polymères et de médicaments conçues en vue de fournir urte libération entretenue; ou retardée des médicaments dans les voies digestives. Par exemple, le brevet 10 des Etats-Unis d'Amérique n° 3 247 066 décrit des compositions pour libération contrôlée de médicaments dans lesquelles une partie centrale comprend un mélange d'un médicament et d'un colloïde gonflable par l'eau, cette partie centrale étant revêtue d'un polymère perméable à l'eau. Quand une teïlé composition est 15 administrée par la bouchej l'eau présente dans les liquides du corps passe à travers le revêtement extérieur et provoque un gonflement du colloïde contenu. Le gonflement distend et rompt finalement le revêtement extérieur, libérant ainsi le médicament dans sa totalité, . ; 20 Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 458 622 dé crit des comprimés de médicaments pour voie orale dont le médicament est libéré à une vitesse réglée pendant un laps de temps allant jusqu'à 8 heures après l'ingestion. La matière qui règle la vitesse de libération est un mélange d'une vinyl-pyrrolidone 25 polymère avec un polymère hydrophile carboxyvinylique. R.K, Kulkarni et autres, Tech.'Rept . 6608, U.S. Army Médical Biomechanical Research Laboratory, Walter Reed Army Médical Oenter, Washington, D.O., Avril 1966, rapportent des études histologiques montrant que le poly-DL-1 actxde èt le poly-30 L-lactide sont des matières non toxiques et non réactives avec les tissus,qui sont biodégradables. Toutefois, *iï n'y a rien dans ce document concernant là combinaison'd'une telle matière avec un médicament pour produire une composition de médicament à libération contrôlée quand elle est introduite sous la peau 35 d'un animal à sang chaud. Les compositions de la présente invention sont des compositions pharmaceutiques absorbables non irritantes consistant en un ou plusieurs médicaments mélangés intimement avec un polylactide synthétique ou revêtus d'un tel polylactide, 70 38364 2 s , . 2070153 £ • O i ' conçues en vue de libérer des quantités efficaces d'un médicament en un laps de temps prédéterminé. L'invention est particulièrement intéressante pour des médicaments qui exigent une administration prolongée ou une libération lente entretenue, par 5 exemple certains médicaments de contrôle de la fertilité ou des hormones utilisées pour un traitement de remplacement d'hormones. Le polylactide peut être considéré comme un véhiculé 'ou une matrice pour le médicament et dans"le présent document' le terme "polylaçtide" englobe à la fois sa signification générale 10 de polyester dérivé d'un acide alpha-hydr oxy c arboxylique et" sa signification spécifique de polymère dérivé de l'acide lactique (acide alpha-hydroxypropioni'que). La signification particulière dans tou-t cas donné sera évidente pour l'homme de l'art. Les nouvelles compositions permettent la libération 15 prolongée de médicaments pendant un laps de temps prédéterminé à partir des lieux d'administration parentérale et réduit au' minimum.la fréquence et ainsi le désagrément et les' inconvénients associés aux compositions classiques à injecter. A la différence des injections retard classiques, les compositions de la' présen-20 te invention subissent une biodégradation dans le corps-en produits métaboliques normaux ou sensiblement normaux, ne sont pas " réactives avec les tissus du corps et peuvent être réalisées, par réglage de la masse moléculaire et de la composition, de façon à subir l'hydrolyse et à libérer le médicament à une vi-25 tesse désirée. Le terme "médicament" doit être pris 'dans son' sens , le plus large comme défini dans la Fédéral Food Drûg and Gosmetic Act Section 201 ,(2)g : 1. articles reconnus dans les documents officiels sui-30 vants : United States Pharmacopoeia, Homéopathie Pharmacopoeia of the United States, ou National Formulary ou un" supplément quelconque à l'un quelconque de ces documents; 2. articles utilisés dans le diagnostic ou pour la guérison, l'atténuation,-le traitement ou la prévention de ma- 35 ladies chez.l'homme ou lès animaux; 3. articles (autres que dés aliments) mo'difiânt la structure ou une fonction quelconque nimaux; et . 4. articles utilisés comme du corps de T'homffle Ou d'a-eonstituànt d'un article 70 38364 3 2070153 quelconque spécifié en 1, 2 ou 3 ci-dessus; à l'exclusion des dispositifs ou de leurs éléments, organes ou accessoires. Des classes de médicaments qui peuvént être spécialement mentionnés comprennent les agents agissant sur le système 5 nerveux central, par exemple les narcotiques comme par exemple la morphine; des antagonistes narcotiques comme la naloxone; des agents antipsychotiques comme la chlorpromazine et la molin-done; des tranquillisants comme le pentobarbital sodique, la chlorpromazine et la molindone; des antidépressifs comme le 10 chlorhydrate d1imipramine; des stimulants comme le phénadate de méthyle et le nikéthamide; des hallucinogènes; des analgésiques comme l'oxymorphone, la mépéridine et la morphine; et des agents anorexigéniques. D'autres classes sont celles des agents pharmacodynami ques, par exemple des agents antihypertensifs com-15 me la réserpine et le chlorure de chlorisondamine, des agents contre l'angine comme la papavérine et des médicaments pour le traitement de troubles pulmonaires comme le sel de théophylline d'éthylènediamine et 11épinéphrine. D'autres classes sont celles des agents chimiothérapeutiques, par exemple antiviraux; anti-20 parasites comme le chlorhydrate d'émétine et le stibophène; des agents antifongiques comme le cycloheximide; et des agents anti-néoplastiques comme le triéthylènethiophosphoramide; des agents agissant sur les troubles métaboliques et les fonctions endocrines, par exemple les prostaglandines; des athersclérosines com-25 me l'héparine; des stéroïdes et des composés biologiquement apparentés; des polypeptides comme la bacitracine, le sulfate de polymyxine B et le colistiméthate de sodium; des hormones naturelles et synthétiques, comme le dipropionate d'oestradiol, la progestérone et le caproate d'hydroxy-progestérone; des agents 30 anti-inflammatoires stéroïdaux ou non, comme le thiolamate sodique d'or et le succinate sodique d'hydrocortisone; et des a-gents agissant sur la thrombose, comme la trypsine cristalline; des vitamines, comme la vitamine des aêen^s contre l'épi- lepsie, comme le phénobarbital; etc».. Il est bien entendu que 35 les médicaments particuliers mentionnés sont seulement illustra-tifs et nullement limitatifs. Les agents endocrines constituent une classe particulièrement utile de composés de la présente invention et peuvent être définis comme des hormones naturelles ou des médicaments 70 38364 4 .2070153 10 synthétiques qui dans une certaine mesure agissent comme des hormones naturelles ou comme des antagonistes d'hormones naturelles. Les agents endocrines comprennent, non limitativement, tant des stéroïdes que des non-stéroïdes jouant le rôle d'agents de contrôle de la fertilité, des progestogènes, des oestrogènes, des androgènes, des anti-androgènes, des corticoïdes, des agents anaboliques et des agents anti-inflammatoires. Des agents endocrines qui peuvent être utilisés dans les compositions de la présente invention sont illustrés, non limitativement, par les composés des formules suivantes. 15 20 (A) ç--- C=CH dans laquelle R R1 X est CŒLjï est H, OCOOH3 ou OCOC^; et 25 30 est H ou F Des exemples en.sont la 17alpha-éthynyl-17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one et la 17alpha-éthynyl-6,6-difluoro-17bêta-propionylo:xy-oestr-4-èn-3-one. Des composés de ce type sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 219 673. Le second des deux composés mentionnés ci-dessus peut être préparé, par exemple, selon le procédé de l'Exemple 6 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 219 673 en substituant la 6,6-difluoro-19-nortesto-stérone à la 6,6-difluorotestostérone comme matière de départ, avec ensuite propionylation du groupe 17bêta-hydroxyle par chauffage avec de l'anhydride propionique dans la pyridine. 35 (B) 70 38364 5 2070153 dans laquelle R est OH^ ou B? est H ou un groupe alcanoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone; et 5 X . est H ou F. Des exemples en sont le 17alpha-éthynyl-6,6-difluoro-Jbêta, 17bêta-diacétoxyoestr-4-ène, le 17alpha-éthynyl-3bêta,1Tbêta-dibutanoyloxyoestr-4-ène et le 13bêta-é.thyl-17alpha-éthynyl-6,6-difluoro-3bêta, 17bêta-dihydroxygon-4-ène. Les composés de ce 10 groupe dans lesquels les deux X sont du fluor font l'objet de la demande de brevet français n° 69 11 039 déposée le 10 avril 1969 pour "Nouveaux composés stéroïdes contenant du fluor et médicaments les .contenant" par la demanderesse. Les étapes qui interviennent dans la préparation du 15 premier des trois composés mentionnés dans le paragraphe précédent peuvent être résumées comme suit : On transforme du diacétate de 5-oestrène-3bêta,17bêta-diol /"iriarte, J. Am. Ohem. Soc. 81., 436 (1959)^7 en diacétate de 5alpha-fluoro-3bêta, 17bêta-dihydroxy-oestrfan-6-one avec 20 du N0F dans du chlorure de méthylène. On fait réagir le produit obtenu avec du SF^ dans du chlorure de méthylène en présence d'une petite quantité d'eau pour'former du diacétate de 5alpha,6,6-trifluorooestrane-3bêta, 17bêta-diol, qui est hydralysé. en 5 alpha,-6,6-trifluaro-oestrane-3bêta, 17bêta-diol à l'aide de HC1 concen-25 tré dans du méthanol. Le diol est oxydé en 5alpha,6,6-trifluoro-oestrane-3,17-dione à l'aide d'un excès d'acide chromique 8N dans l'acétone. On élimine l'acide fluorhydrique de cette dione à l'aide d'alumine neutre pour former la 6,6-difluqro-4-oestrène-3,17-dione, qui est réduite en 6,6-diflu0r0-4-'0estrène-3dzéta, 30 17bêta-diol à l'aide de borohydrure de sodium dans de l'alcool -éthyl-ique absolu. Le groupe hydroxyle résultant dans la position 3bêta est réoxydé à l'état d'un groupe cétone à l'aide de di-chlorodicyanobenzoquinone pour former la 6,6-difluoro-17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one. Le groupe cétone en position 3 de ce 35 dernier composé - est protégé par formation de son éthylène-cétal à l'aide d'éthylène-glycol en présence de monohydrate d'acide p-toluène sulfonique."Le groupe 17bêta-hydroxyle est ensuite oxydé en un groupe cétone à l'aide de trioxyde de chrome dans de la pyridine pour donner "le 3-éthylène-cétal de 6,6-difluoro- 70 33364 6 2070153 oestr-4-ène-3,17-dione. On fait réagir ce dernier composé avec du bromure d1éthynylmégriésium pour obtenir de la 6,6-difluoro-17alpha-éthynyl-17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one, qui est réduite en 6,6-difluoro-17alpha-éthynyloestr-4-ène-3bêta,17bêta-diol à l'aide d'hydrure de lithium et de tri-t-butoxy-aluminium dans du tétrahydrofuranne. L'acétylation de ce diol par chauffage avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine donne le diacétate de 6,6-difluoro-17alpha-éthynyloestr-4-ène-3bêta,17bêta-diol. 10 (C) 15 - -C=CH 1 ' dans laquelle R est H ou OOCCH^^OHj, n allant de 0 à 6. Des exemples sont la 17alpha-éthynyl-17bêta-hydroxyoesfcr-5(10)-èn- 20 3-one et la 17alpha-éthynyl-l7bêta-pentanoyloxyoestr-5(l0)-èn- 3-one• ; 17alpha-acétoxy-6-chloroprégna-4,6-diène-3» 20-dione 70 38364 7 2070153 CE) CH., ! 3 C=0 10 _ -OCOCH, 17alpha-acétoxy-6A-mé tb.ylpregn-4-ène-3,20-diozie 15 (F) - C=CH 20 éther 3-méthylique de 17alpha-éthynyloestra-1,3j5(10)triène-3-ol 25 (G) di éthylstilb est érol 30 HO \ c=o V ^3 (H) 35 OH 70 38364 8 2070153 bis(trifluorométhyl)stilbestérol. Oe composé fait l'objet de la demande de brevet français n° 69 34 577 déposée le 9 Octobre 1969 par la demanderesse pour "nouveaux alpha,bêta-bis(trifluoro-méthyl)stilbènes et compositions pharmaceutiques les contenant". (I) 10 où R2 est H, GH^CH^CO (n allant de 0 à 6), AdCHgOCO (Ad étant le groupe t-adamantyle), (0)mG0 ou (0)mC0 15 m étant 0 ou 1 ; et Z est H ou CH^. 20 la formule I représente la 19-nortestostérone, la 7alpha-méthyl-19-nortestostérone et leurs esters. Des exemples en sont le 4'-méthylbicyclo/"2.2.27-oct-21-èn-1'-carboxylate de 17bêta-hydroxy-o e str-4-èn-3-one, le 41-méthylbicyclo/"2.2.2/octane-11-carboxy-late de 17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one, l'heptanoate de 7alpha-25 méthyl-17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-ohe et le 11-adamantanènemétha-nol carbonate de 7alpha-méthyl-17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one. Certains de ces composés sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 433 813î d'autres sont décrits dans la demande de brevet des E.U.A. n° 690 093 déposée le 13 Décembre 30 1967 au nom de George Boswell et dans la demande de brevet des E.U.A. n° 773 629 déposée le 5 Novembre 1968 au nom de Richard Scribner. Le premier composé mentionné dans ce paragraphe peut être préparé par une série d'opérations décrites dans l'Exemple 4 de la demande de brevet n° 773 629 précitée. 35 On peut les résumer comme suit : On prépare du chlorure de 4-méthyl-bicyclo/2.2,2joct-2-ène-1-carbonyle en faisant réagir l'acide libre avec du chlorure de thionyle dans du benzène en présence d'une trace de di-méthylformamide. La réaction du chlorure d'acide avec la 17bêta- 70 38364 9 2070153 hydroxyoestra-4-èn-3--one (19-nortestostérone) dans du "benzène avec une petite quantité de pyridine en tant qu'accepteur d'acides donne l'ester désiré. (J) 10 où R a la même signification que dans la formule I. La formule J représente la B-nortestostérone et ses 15 esters. Des exemples en sont l'acétate de 17bêta-hydroxy-B-norandrost-4-èn-3-one et le 4,-méthylbicyclo/2.2.27oct-2l-ène-11-carboxylate de 17bêta-hydroxy-B-norandrost-4-èn-3-one. 20 (K) 25 0H, 0=0 ^ OCOCH- 17alpha-acétoxy-6-chloro-1 alpha, 2alpha-méthylèneprégna-4> 6-30 diène-3 > 20-dione 70 38364 10 20.701 53 (D 10 CHo0H I 2 0=0 OH où la liaison désignée par "a" est une simple ou double liaison et X est H. La formule L représente l'hydrocortisone et la pred-nisolone. 15 20 (M) ..I" CHgOR- 0=0 . 0H CH- 25 où R est H, COCHj, C0CH2CH5 ou 000(CH^)^;"et X, Y et Z sont H. Un exemple est la 11bêta, 17alpha-dij^droxy-21-triméthylacét"oxy-16alplia-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione. 30 (H) 35 IToX X - Y 70 38364 n 2070153 3 où R^, X, Y et Z sont les mêmes que dans la formule M. Des exemples sont les 16,17-acétonides des composés illustrant la formule M. 5 0 » 4 O-C-R (0) 10 15 30 où R^ est CH^(CH2)n, (0)m , (0>m ou AdCHgO; X est H, OH^ ou 02Hç, n va de O à 6 et m est 0 ou 1, 20 La formule (0) représente des esters de testostérone. Le polylactide , Le véhicule ou la matrice polylactide est un polylactide, un polyglycolide (le polylactide dérivé de l'acide hy-droxyacétique) ou un copolymère de lactide et de glycolide con-25 tenant jusqu'à 50fo en poids de mailles comonomères de la formule R' 0 i it -(R) - C C - 0 - v m. | Rn dans laquelle R est un groupe alcoylène inférieur, de préférence méthylène (-0H2~) ou éthylène (-CŒLpCHg-), m est 0 ou 1, R' est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R" est l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 22 atomes de carbone 35 environ quand m est O et l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur quand m est 1 et peut être identique à R' ou différent de lui. On préfère, en raison de la disponibilité des matières de départ, des mailles comonomères dérivées d'acides alpha-hydro-xycarboxyliques, c'est-à-dire des mailles de la formule ci-dessus 70 38364 12 2070153 où m = 0. On voit que quand m = 0, R1 est CH^et R" est H dans la formule ci-dessus, la formule représente une maille dérivée de l'acide lactique. Quand m = 0 et R1 et R" sont tous deux. H, 5 la formule représente une maille dérivée de l'acide glycolique. . La définition du polymère, par conséquent, englobe des copolymères lactide/glycolide contenant des proportions quelconques des deux types de mailles. Quand R' et R" sont différents, 1'hydroxy-acide dont 10 la maille dérive, et donc la maille elle-même, peuvent exister sous des formes optiquement actives (D et L) ou sous une forme optiquement inactive (DL, racémique). Par exemple, des mailles dérivées de l'acide lactique, considéré comme le constituant principal du polymère ou comme le constituant comonomère, peu-15 vent être présentes sous la forme de mailles de D-lactide, de mailles de L-lactide ou de mailles de DL-lactide. Par exemple, un polymère contenant des mailles tant de L-lactide que de DL-lactide est défini dans la présente invention comme un copolymère, par exemple un copolymère L-lactide/DL-lactide. 20 Des exemples des comonomères qui peuvent être utili sés avec un lactide ou un glycolide pour former des copolymères utiles dans la préparation des compositions de la présente invention sont la bêta-propiolactone, le tétraméthylglycolide, la bêta-butyrolactone, la gamma-butyrolactone, la pivalolactone 25 et les esters cycliques intermoléculaires d'acide alpha-hydroxy-butyrique, d'acide alpha-hydroxyisobutyrique, d'acide alpha-hydroxyvalérique, d'acide alpha-hydroxyisovalérique, d'acide alpha-hydroxycaproïque, d'acide alpha-hydroxy-alpha-éthylbuty-rique, d'acide alplxa-hydroxyisocaprolque, d'acide alptca-hydroxy-30 bêta-méthylvalérique, d'acide alpha-hydroxylieptanoïque, d'acide alpha-hydroxyoctanoïque, d'acide alpha-hydroxydécanoïque, d'acide alpha-hydroxymyristique, d'acide alpha-hydroxystéarique et d'acide alpha-hydroxylignocérique. En plus du fait qu'elle est utilisable comme comono-35 mère, la bêta-butyrolactone peut être utilisée comme seul monomère ou comme monomère principal avec l'un quelconque des comonomères spécifiés ci-dessus, c'est-à-dire que la poly-bêta-butyrolactone et ses copolymères peuvent être utilisés comme polymères dans les préparations de l'invention. Le terme poly- 70 38364 13 2070153 lactide tel qu'il est utilisé dans la présente description doit donc être compris comme englobant aussi la poly-bêta-butyro-lactone et les copolymères de bêta-butyrolactone avec les comonomères spécifiés dans le paragraphe immédiatement précédent. 5" Quand on utilise les acides glycolique et lactique "pour préparer le polymère, il est évident que lés produits d'hydrolyse du. polymère comprendront" les acides glycolique ou lactique qui sont des métabolites normaux du corps. Quand on prépare le polymère à partir des autres composés mentionnés ci-10 dessus, les produits d'hydrolyse auront dés structures apparentées à celles dérivées des polymères de"l'acide glycolique ou de l'acide lactique et n'auront pas d'effet nuisible ou fâcheux sur le corps. Dans la préparation des polymères et copolymères à par-15 tir desquels les compositions de la présente invention sont préparées, on utilise les esters cycliques intezmoléculaires appropriés (engénéral dés lactides) ou les esters cycliques ïn-tramoléculàires (lactones) des hydrosy-acides. Les esters cycliques intermoléculaires contenant des noyaux hexagonaux, par exem-20 pie de glycolide, sont utilisés habituéllement pour introduire des mailles dérivées d'alpha-hydroxy acides. Des lactones monomères, par exemple la bêta-propiolactone et la gamma-bùtyro-lactone, sont utilisées habituellement pour introduire des mailles dérivées de bêta- ou gamma-hydroxy acides. 25 On effectue la polymérisation en chauffant le lactide au-dessus de son point de fusion en présence d'un oxyde ou d'un composé de métal "polyvalent, dans dès conditions anhydres sous une atmosphère inerte. • Des catalyseurs spécialement utiles sont l'oxyde de 30 zinc, le carbonate de zinc, le carbonaté basique de zinc, le diéthylzinc, le tributylaluminium, des composés du titane, du magnésium ou du baryum, la litharge, etc... La quantité et le type du catalyseur qu'on utilise déterminent la température et la durée particulières nécessai-35 res pour produire un polymère utile pour la préparation des compositions de la présente invention. Ainsi, la quantité de catalyseur peut être aussi basse qué de 0,01 pour cent en poids ou aussi élevée que de 2 pour cent en poids par rapport au poids total des corps en réaction. En général, plus la quantité de 70 38364 14 2070153 catalyseur-est petite, plus long est le temps .nécessaire pour produire .un polymère d'une viscosité inhérente donnée et,, inversement, plus la concentration en catalyseur est forte, plus le temps est court.. On obtient habituellement un bon. compromis .en 5 utilisant de 0,02. pour cent en poids à 1 -pour pent , en poids -de catalyseur. .. • En général,-il est souhaitable.d'agiter le mélange réactionnel continuellement durant la polymérisation afin.d'obtenir un polymère homogène avec de bonnes conversions et il est 10 avantageux de conduire la réaction en deux temps,, le. premier étant conduit .à une plus basse température que. le deuxième ou-temps de finissage; D'autres procédés, comme ceux décrits dans les brevets des Etats.-TJnis d'Amérique n° 2. 703,316 et 2 758 987, peuvent être utilisés pour la préparation des polymères, le ;de-15 gré de polymérisation peut varier entre des limites-extrêmement larges. En général, plus le degré de polymérisation est-élevé, c'est-à-dire.plus la masse moléculaire du polylactide est élevée, plus petite est sa vitesse d'absorption dans le corps et plus petite .sera la-vitesse de libération de son médicament;as-20 socié. On préfère généralement des polymères qui-sont polyméri-• sés au point d'être, solides.'. - On va donner maintenant un exemple d'un procédé de préparation d'un polymère ou copolymère utile dans les compositions de l'invention : le lactide, qui est l'ester intermolécu-25 laire dérivé de deux moles d'acide lactique, est purifié par plusieurs cristallisations dans du tétrachlorure de carbone et placé soit seul dans le cas de l'homopolymérisation, soit avec un ou plusieurs comonomères dans le cas d'une copolymérisation, dans un réacteur soigneusement séché équipé d'un agitateur et 30 d'un tube d'amenée d'azote. On introduit de l'azote sec immédiatement au-dessus du mélange de réaction et on commence le chauffage et l'agitation. Quand la température du mélange de réaction atteint 10Q°0. environ, on remplace l'amenée d'azote par un thermomètre et on ajoute de 0,01 à 2 pour cent eri poids environ d'un 35 oxyde ou sel d'un métal du groupe II d'un nombre .atomique de 12 à 56, ou de la litharge. Dans le cas d'une copolymérisation - avec un comonomère liquide, le comonomère liquide-est de préférence ajouté après que le lactide ait fpndu. On continue le chauffage jusqu'à obtention d'un polymère ayant .la- viscosité, inhérente 70 38364 15 2070153 désirée, par exemple de 0,5 à une concentration de 0,1$ dans le benzène à 25°C« Ceci peut exiger de quelques minutes à 25 heures ou plus, suivant le catalyseur utilisé. Ce qui précède ne doit pas être considéré comme limitatif, car la viscosité 5 peut aller d'environ 0,3 ou moins à environ 4,0 ou plus (dans le benzène). Le polymère produit comme ci-dessus peut très bien être, ensuite, traité en le découpant en petits morceaux, en le dissolvant dans un solvant approprié, par exemple du benzène, 10 du toluène ou "du xylène, et en le précipitant par versement de la solution dans un grand volume d'un non-solvant pour le polymère, avantageusement de l'hexane ou du méthanol. Le polymère précipité est séparé par filtration, transféré à un mélangeur et on ajoute un non-solvant pour le polymère. On met en-action 15 le mélangeur et après obtention d'une dispersion homogène, on filtre la dispersion. On laisse sécher le polymère sur le filtre et on le transfère ensuite à une étuve à vide. Après séchage pendant toute une nuit à 100°C, on enlève le polymère du four et on le laisse refroidir à la température ambiante. 20 Préparation et administration de la composition On peut mélanger le médicament et le polymère et fairet varier le caractère intime du mélange, la grosseur des particules et la forme des particules de la composition par tous procédés connus. Le degré d'intimité du mélange, la grosseur des 25 particules et la forme des particules des compositions de l'invention dépendront dans une certaine mesure de l'utilisation envisagée. On peut obtenir une homogénéité élevée en mélangeant les constituants à l'état fondu, en les refroidissant et en broyant la matière solide résultante. Une composition ainsi ob-30 tenue est utilisable pour injection sous la forme de particules de 0,1 micron à 1000 microns en suspension dans une solution saline ou dans une huile pharmaceutiquement acceptable. Dans certains cas, des particules avec des parties centrales de médicament pur revêtues de diverses épaisseurs de polymère peuvent 35 être préférées pour une libération retardée et/ou entretenue. Des pastilles relativement grosses (1-10 mm) peuvent être préférées pour implantation réversible à des animaux par intervention chirurgicale ou par injection sous forme de projectiles. Pour cette utilisation, on peut habituellement obtenir une homo 70 38364 16 2070153 généité suffisante en broyant ou en malaxant le médicament et le polymère ensemble avant de former des pastilles sous pression. Des techniques connues d'encapsulation, y compris la micro-encap-sulation, peuvent être utilisées pour mélanger le polymère et 5 le médicament. les compositions de la présente invention fournissent une libération lente uniforme du médicament,, contrairement aux préparations classiques qui produisent généralement un coup de fouet rapide suivi d'une diminution assez rapide de l'effet du médicament. 10 Les mélanges polylactide-médicament de la présente invention peuvent contenir des additifs inertes pharmaceutique-ment acceptables comme des plastifiants. Des plastifiants typiques sont des polyéthylsne-glycols Carbowax (marque déposée), des glycérides et 1'éthylcellulose. 15 On peut faire varier entre de larges limites les pro portions relatives du médicament et du polymère polylactide suivant l'effet désiré. Le médicament peut être présent à raison d'une quantité qui sera libérée en des laps de temps prédéterminés. Ceci implique nécessairement une quantité de médicament 20 supérieure à la dose unique classique. Ceci exige que le polylactide ne se décompose pas ou ne soit pas absorbé par le corps si rapidement qu'il libère des quantités excessives de médicament. Les proportions peuvent aller de 1 pour cent de médicament et 99 pour cent de polylactide à 99 pour cent de médica-25 ment et 1 pour cent de polylactide. Des proportions qui ont donné de bons résultats comprennent 1 partie de médicament pour 4 à 20 parties de polylactide. Ces compositions peuvent être injectées sous la forme de suspensions fluides dans le tissu cellulaire sous-cutané ou 30 le tissu musculaire ou implantées sous la forme de pastilles sous la peau ou dans les muscles. Des véhicules liquides utiles pour la réalisation de suspensions de la composition médicament-polymère comprennent l'eau et des solutions aqueuses.comme une solution normale de chlorure de sodium ou de carboxyméthyl-35 cellulose sodique dans l'eau. Des huiles comme l'huile de sésame ou l'huile d'arachide contenant, si on le désire, des adjuvants dissous comme de l'alcool benzylique, peuvent aussi être utilisées pour préparer des suspensions de la composition polymère-médicament. 70. 38364 17 2070153 Les composés médicamenteux des classes mentionnées précédemment peuvent être revêtus, enrobés ou mélangés intimement dans ou avec une matrice d'un polymère polylactide à chaîne longue biodégradable défini précédemment ou d'une combinaison 5 de tels polymères pour fournir un mélange médicament-polymère qui donnera une libération entretenue réglée du composé pendant une période allant de 8 heures à 2 mois ou plus quand l'administration est effectuée par voie parentérale. Le revêtement, l'enrobage ou le mélange intime du 10 composé avec le polymère peuvent s'effectuer des manières suivantes : A. Revêtement de particules discrètes de médicament ou d'agrégats, agglomérats ou flocons de particules de médicament par : 1. Séchage par pulvérisation 1 5 Des particules de médicament finement divisées sont mises en suspension dans un système de .solvant dans lequel le médicament n'est pas soluble contenant à l'état dissous le polymère et d'autres agents, par exemple des agents d'allongement, des plastifiants, des colorants, 20 dans un rapport médicament/polymère compris entre 1/99 et 99/1» avec ensuite séchage par pulvérisation. Par exemple» des particules de médicament de grosseurs allant de 0,2 à 10 microns en poids égal à celui du polymère utilisé sont mises en suspension dans une solution chloro-25 formique du polymère d'une concentration telle que l'on obtienne une viscosité du liquide convenable pour l'ato-misation. Le mélange médicament-polymère est séché par pulvérisation en utilisant des méthodes classiques d,a-tomisation, par exemple une roue centrifuge, la pression 30 et une buse à deux fluides en utilisant des conditions de séchage appropriées et des températures qui ne dépassent pas le point de ramollissement du polymère et ne dépassent pas le point de fusion ou le point de décomposition du médicament. 35 2. Revêtement en cuve ou revêtement en lit fluide On place des granules ou pastilles ayant des diamètres de 5 microns à 20 mm, de préférence de 0,25 à 10 mm, dans une cuve à revêtir rotative ou un séchoir à lit fluide et on applique le polymère (dissous dans 38364 18 2070153 un véhicule à une viscosité convenable ?pour- pulvérisation) par pulvérisation jusqu'à ce qu'une quantité appropriée de revêtement ait été déposée, pour donner les caractéristiques requises de vitesse de libération. Par exemple, on prépare des granules de médicament par ex-trusion d'une granulation humide ou par d'autres techniques appropriées connues de l'homme: de l'art et. on les sèche. Des granules de 0,42 à 1,19. mm-sont placés dans une cuve à revêtir rotative et une- solution de po-lymère, dans un solvant volatil non.aqueux approprié, est pulvérisée sur-les granules en mouvement; sous la forme d'une pulvérisation fine continue dans des, conditions connues de l'homme de l'art, jusqu'à application d'un revêtement donnant la vitesse désirée, de libération. Les granules sont ensuite séchés. . - ■.. 3. Micro-encapsulation On met en suspension des particules, des. granules ou des pastilles de médicament (de 0,1 à 2000 microns de diamètre) dans un système solvant dans lequel le médicament n'est pas'soluble, et qui contient .en solution le polylactide ou le mélange de polylactides. On aj oute un agent incompatible avec le système polymère-solvant, comme un polymère incompatible, un non-solvant pour le polymère ou un sel, ou on fait varier des conditions comme la température et la pression; L'une de.ces actions ou une combinaison de ces actions précipite le polymère, revêtant les particules, granules ou pastilles de médicament. Par exemple, des particules de médicament de 0,5 à 25 microns sont mises en suspension dans du chloroforme (dans lequel elles ne sont pas solubles) contenant le mélange de polymère polylactide en solution à une concentration qui donne une solution de faible viscosité. Un solvant miscible dans, lequel le polymère n'est pas soluble, comme l'hexane, est ensuite ajouté lentement pour précipiter le polymère. Les particules revêtues sont séparées par filtration et lavées à l'hexane et on les laisse sécher. La poudre est conservée pour utilisation dans la présentation dosée appropriée. 70 38364 2070153 B. Enrobage On fait fondre le polymère ou le mélange de polymères et un médicament non labile à chaud est mis en suspension et soigneusement dispersé dans la masse fondue. La masse 5 fondue est congelée par pulvérisation, ou congelée en une masse et broyée en petites particules pour donner une matrice de polymère avec le médicament enrobé. Par exemple : on fait fondre le mélange de polymère polylactide et des particules de médicament de 0,5 à 400 microns (de préférence de 0,5 10 à 25 microns) sont mises en suspension et soigneusement dis persées dans le polymère fondu à une concentration convenable pour donner les types désirés de vitesse de libération. Le polymère est congelé en une masse par refroidissement et broyé en petits fragments ayant des grosseurs de 1 à 200 15 microns. C. Mélange intime On dissout le médicament et le polymère dans un solvant commun et on élimine le solvant d'une manière appropriée (séchage par pulvérisation, évaporation-éclair, etc.). Par 20 exemple, on dissout le médicament et le polymère polylactide dans du chloroforme dans un rapport 1:1 et à une concentration de 2ia dans le solvant. On élimine le solvant par évaporation-éclair et la pellicule résultante est enlevée du ballon par raclage et pulvérisée. 25 les formes de poudres, granules ou pastilles à libéra tion lente ci-dessus peuvent être incluses dans les préparations des types suivants : 1. -Suspensions Des ingrédients actifs de faible solubilité qui 30 ont été enrobés dans le polymère ou revêtus du polymère et sont dans un état finement divisé, de 200 microns de diamètre ou moins, de préférence de 50 microns ou moins, peuvent être mis en suspension dans un véhicule pharmaceutique approprié pour inj ection. Ce véhicule 35 peut aussi contenir des agents de mise en suspension et d'épaississement, par exemple de la méthylcellulose, et des agents de conservation. Ces ingrédients sont combinés de façon à donner une suspension stable qui libérera l'ingrédient actif pendant le laps de temps 40 désiré. 33364 20 2070153 Emulsions Des ingrédients actifs insoluM.es dans l'huile sous la forme d'une poudre fine, de préférence en particules de 10 microns ou moins, sont soigneusement dispersés dans une huile appropriée qui, à son tour, est émulsion-née dans une phase aqueuse externe (huile dans l'eau) à l'aide d'agents émulsionnants appropriés, par.exemple l'oléate de triéthanolaminé, le .monooléate de polyoxy-éthylène-sorbitanne, la gomme arabique, la gélatine, etc.. la phase aqueuse peut contenir aussi des agents comme des colloïdes protecteurs, des agents de conservation, ajoutés en vue de fournir une émulsion stable qui donnera une libération prédéterminée de l'ingrédient actif pendant le laps de temps désiré. Suspensions aqueuses L'ingrédient actif enrobé dans le polymère et/ou revêtu du polymère sous la forme de particules de pas plus de 200 microns et de préférence de pas plus de 50 microns est mis en suspension dans une solution aqueuse qui peut contenir des agents épaississants, par exemple de la carboxyméthyl-cellulose; des agents de conservation, par exemple du phénol; des agents de mise en suspension, par exemple de la polyvinylpyrrolidone; des agents tensio-actifs; des tampons et du dextrose ou du soluté physiologique pour réglage de 1'isotonicité. Suspensions non aqueuses l'ingrédient actif enrobé dans le polymère et/ou revêtu du polymère sous la forme de particules d'une grosseur habituellement pas supérieure à 200 microns et de préférence pas supérieure à 50 microns est mis en suspension dans une huile appropriée, par exemple de l'huile de sésame, de l'huile d'arachide, une huile végétale, etc.. La suspension peut contenir des agents de conservation, par exemple du chlorbutanol ou des mélanges de méthylparaben et de propylparaben et des agents de mise en suspension comme du monostéarate d'aluminium. Dans les préparations tant aqueuses que non aqueuses, le traitement sera tel que le produit sera stérile et satisfera à toutes les normes d'essais de stérilité. 70 38364 21 2070153 Les exemples non limitatifs suivants illustrent les produits et les procédés de l'invention. Exemple 1 Du poly-L-lactide 1,64, 0,1 $ dans le "benzène; 5 point de fusion 171°C par ATD (analyse thermique différentielle)_7, 4,0 g, est fondu dans un bêcher en acier inoxydable et, à la masse fondue à 235-245°G, on ajoute 1,0 g de 17bêta-oestradiol. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il soit limpide et homogène et on le verse ensuite sur une plaque en acier inoxydable sur 10 laquelle il se refroidit pour donner un verre cassant incolore. Exemple 2 Du poly-DL-lactide Z^Xinh. ^»^6, 0,1$ dans le benzène; "point-de fusion 150°C par ATD_7, 2,0 g, est mélangé d'une manière similaire avec 0,50 g de 17bêta-oestradiol. 15 Exemple 5 Un copolymère L-lactide/glycolide /~1/1 en poids_7 ( linh. 1,44, 0,1$ dans le chloroforme; point de fusion indéterminé), 2,0 g, est mélangé d'une manière similaire avec 0,5 g de 17bêta-oestradiol. 20 Exemple 4 Du poly-L-lactide (^iT1>1 1,26, 0,1$ dans le benzène), 1,90 g, et du 17bêta-oestradiol (0,10 g) sont mélangés ensemble sous la forme d'une poudre et ensuite fondus à 230°C. La masse fondue est refroidie dans de la carboglace, finement fragmentée 25 et comprimée en pastilles de 50 mg pour implantation dans des animaux. Exemple- 5 Du poly-L-lactide ( ^^ 3,97, 0,1$ dans le benzène), 1,90 g, est fondu à 250°0 et du 2alpha,17alpha-diéthynyl-A-nor-30 5alpha-androstane-2bêta, 17bêta-diol (0,10 g) est ajouté à la masse fondue sous azote. La masse fondue est refroidie, coupée en petits fragments et comprimée en pastilles à 150°C. Des pastilles du produit pesant environ 80 mg sont implantées à des rats Holtzman femelles et produisent une répon-35 se oestrogène pendant un mois environ. Exemple 6 Un copolymère L-lactide/glycolide (1/1 en poids) (^ 1,44, 0,1$ dans le benzène), 4,0 g, est fondu à 225°0 et on mélange 0,21 g de 17bêta-oestradiol dans la masse fondue. 70 33364 22 .2070153 Le mélange homogène est versé sur-une plaque en acier inoxydable, broyé en une poudre et comprimé en pastilles. Des pastilles du produit pesant environ 100 .mg fournissent une forte réponse oestrogène pendant une période de quatre 5 semaines quand on les implante chez des rats femelles. Exemple 7 Du poly-L-lactide, .1,0 g, et de la, 6,6-difluqrq-17alpha-éthynyl-17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one, 0,10 g, sont mélangés et chauffés au point de fusion. Le mélange est refroidi et le 10 verre cassant est broyé.en une poudre. . Exemple 8 D'une manière analogue à celle de l'Exemple 7, on mélange 1,0 g de poly-L-lactide et 0,10 g d'adamantane-1'-méthanol-carbonate de 17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one et on les broie en 15 une poudre. . _ - . .. ' ' Exemple 9 Du poly-DL-lactide, 900 mg, et de la 6,6-difluoro-17alpha-éthynyl-17bêta-hydroxyoestr-4-èn-3-one. sont fondus ensemble pour donner un sirop limpide incolore qui est refroidi 20 pour donner un verre, lequel est broyé en petites particules. 70 38364 23 2070153 BEVENDICATIOÏTS 1. Composition pharmaceutique sous la forme de particules ou de pastilles pour administration parentérale, destinée à libérer des quantités efficaces d'un médicament pendant 5 un laps de temps prédéterminé, caractérisée en ce qu'elle comprend un médicament, en quantité supérieure à une dose unique classique, en association intime avec un polymère polylactide solide, les proportions du médicament et du polymère polylactide étant comprises entre 1 et 99$ de l'un des constituants pour 10 99 à 1$ de l'autre, d'une manière correspondante. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est un agent endocrine. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent endocrine est un agent de con- 15 trôle de la fertilité. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent endocrine est la 17alpha-éthynyl-17bêta-hydroxyoestr-5(10)-èn-3-one, la 17alpha-acétoxy-6-chloroprégna-4>6-diène-3,20-dione, la 17alpha-acétoxy-6-chloro- 20 1 alpha,2alpha-méthylèneprégna-4»6-diène-3,20-dione, la 17alpha-éthynyl-6,6-difluoro-17bêta-propionyloxyoestr-4-èn-3-one, le 17alpha-éthynyl-6,6-difluoro-3bêta,17bêta-diacétoxyoestr-4-ène, ou le 4'-méthylbicyclo/~2.2.2_7oct-2'-èn-1'-carboxylate de 17bêta-hydro xy o e str-4-èn-3-one. 25 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4> caractérisée en ce que le polymère polylactide solide est dérivé d'un acide alpha-hydroxycarboxy-lique. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque 30 des revendications 1 à 4» caractérisée en ce que le polymère polylactide solide est dérivé de l'acide lactique. 7. Particules pharmaceutiques injectables comprenant un médicament, en quantité supérieure à une dose unique classique, revêtu d'un polymère polylactide solide, ces particules 35 ayant des grosseurs de 0,1 à 1000 microns environ. 8. Particules pharmaceutiques injectables selon la revendication 7, dispersées dans un soluté physiologique normal ou dans une huile pharmaceutiquement acceptable. 9. Pastilles pharmaceutiques pour implantation dans 70 38364 24 2070153 le corps, comprenant un médicament en quantité supérieure à une dose unique classique, revêtu d'un polymère polylactide solide. 10. Procédé de fabrication d'une forme dosée d'un médicament à libération retardée et/ou entretenue, caractérisé 5 en ce que le médicament est revêtu d'un polymère polylactide solide, enrobé dans ce polymère ou mélangé intimement avec lui. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament est revêtu du polymère polylactide solide par : 10 a. mise en suspension de particules finement divisées du médicament dans un système solvant dans lequel le médicament n'est pas soluble contenant le polymère dissous, et séchage par pulvérisation de la suspension; ou b. introduction de granules ou de pastilles du 15 médicament dans une cuve rotative de revêtement ou dans un séchoir à lit fluide et pulvérisation sur le médicament d'une solution du polymère; ou c. mise en suspension de particules, granules ou pastilles du médicament dans un système solvant dans lequel 20 le médicament n'est pas soluble contenant le polymère dissous et addition d'un'agent qui est incompatible avec le système polymère-solvant. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament est enrobé dans le polymère par fusion 25 du polymère, dispersion de particules finement divisées d'un médicament nbn-labile à chaud dans le polymère fondu, et ensuite a. pulvérisation du polymère fondu pour congeler le polymère et produire de petites particules; ou b. refroidissement du polymère fondu pour le 30 congeler et ensuite broyage du polymère congelé en petits fragments. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on mélange intimement le médicament et le polymère en les dissolvant dans un solvant commun, puis on élimine le sol- 35 vant par séchage par pulvérisation, évaporation-éclair ou d'autres moyens appropriés. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13» caractérisé en ce que le polylactide est dérivé d'un acide alpha-hydroxycarboxylique. 70 38364 25 2070153 15. Procédé selon 1'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que.le polylactide est dérivé de l'acide lactique. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13» caractérisé en ce que le polylactide est un copolymère dérivé d'acide lactique et d'acide glycolique.