Brevet FR2100769A1 — publié le 19720324

La présente invention concerne de nouveaux antibiotiques, de nouveaux produits intermédiaires utiles dans la préparation de ces antibiotiques et des procédés pour la préparation d ces composés. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux dérivés d'acide 7-aminocéphalosporanique ayant un substituant à la position 7 ainsi que de nouveaux produits intermédiaires et des procédés pour leur préparation. La découverte de la pénicilline, qui s'est révélée être un antibiotique si important et efficace, a stimulé un grand in térêt dans ce domaine. Par la suite, on a trouvé divers autres antibiotiques comme la streptomycine, les tétracyclines, la novobiocine, etc, qui ont développé beaucoup l'-arsenal thérapeutique des médecins pour traiter des infections dues à divers agents pa- thogènes. Salheureusement, l'utilisation de ces antibiotiques donne naissance à des souches d'agents pathogènes résistant à ces antibiotiques cqnnus. De plus, les antibiotiques connus présentent l'inconvénient d'être efficaces contre certains types seulement de micro-organismes et autre inefficaces contre un large spectre d'agents pathogènes.En conséquence, on a poursuivi les recherches en vue de trouver d'autres antibiotiques. La présente invention a pour but de fournir de nouvelles céphalosporines ayant une activité antibiotique. Un autre but est de fournir des procédés pour la préparation de ces nouveaux antibiotiques. Un autre but est de fournir de nouveaux produits intermédiaires utiles dans la préparation de ces nouvelles céphalosporines. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront encore,de la description ci-après. Les nouvelles céphalosporines de la présente invention sont des composés dans lesquels le noyau A3-céphame, c'est-àdire un noyau de déhydrothiazine avec un lactame condensé, contient un substituant à la position 7. Ainsi, ces nouvelles céphalosporines qui peuvent être représentées par la formule développée dans laquelle R' représente un groupe acyle, A représente un radical ou groupe organique et R1 représente un radical ou groupe remplaçant lthydrogène, et leurs dérivés tels que les esters, amides et sels, sont de nouvelles substances antibiotiques intéressantes. Le radical acyle représenté par R1 peut être un radical acyle d'acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, araliphatique ou hétérocyclylaliphatique substitué ou non ou un radical d'acide carbothiolque comme les radicaux acyles des céphalosporines et pénicillines connues. Ces radicaux acyles peuvent être représentés par la formule générale dans laquelle R2 est un radical du groupe défini ci-après, m et n sont des nombres de 0 à 4 et R3 représente R". ou ZR" qui sont définis ci-après. Un groupe de radicaux acyles peut être représenté par la formule générale des groupes acyles dans laquelle R" représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée substitué ou non; aryle; aralcoyle; cycloalcoyle; hétéroaryle ou hétéroalcoyle. Ces groupes peuvent être non substitués ou ils peuvent être substitués par des radicaux tels que alcoyles, alcoxy, halogéno, cyano, carboxy, sulfo-amino, carbamoyle, sulfonyle, azido, amino, amino substitué, halogéno-alcoyle, carboxyalcoyle, carbamoylalcoyle, carbamoylalcoyle N-substitué, guanidino, guanidino N-substitué, guanidinoalcoyle, etc.Des exemples représentatifs de tels groupes acyles qui pourraient être mentionnés sont ceux dans lesquels R" est un groupe benzyle, p-hydroxybenzyle, 4-amino-4-carboxybutyle? méthyle, cyanométhyle, 2-pentényle, n-amyle, n-heptyle, éthyle, 3- ou 4-nitrobenzyle, phénéthyle, ss,ss-diphényléthyle, méthyldiphénylméthyle, triphénylméthyle, 2-méthoxyphényle, 2,6-diméthoxy- phényle, 2,4,6-triméthoxyphényle, 3, 5-diméthyl-4-isoxazolyle, 3-butyl-5-méthyl-4-isoxazolyle, 5-méthyl-3-phényl-4isoxazolyle, 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyle, 3-(2,6-dichlorophényl)5-méthyl-4-isoxazolyle, D-4-amino-4-carboxybutyle, D-4-N-benzoyl amino-4-carboxy-n-butyle, p-aminobenzyle, o-aminobenzyle, m-aminobenzyle, (3-pyridyl)méthyle, 2-éthoxy-1-naphtyle, 3-carboxy-2quinoxalinyle, 3-(2,6-dichlorophényl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyle, 3-phényl-4-isoxazolyle, 5-méthyl-3-(4-guanidinophényl)-4-isoxazolyle, 4-guanidinométhylphényle, 4-guanidinométhylbenzyle, 4guanidinobenzyle, 4-guanidinophényle, 2 ,6-diméthdxy-4-guanidino- phényle, o-sulfonylbenzyle, p-carboxyméthylbenzyle, p-carbamoylméthylbenzyle, m-fluorobenzyle, m-bromobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthoxybenzyle, 1-naphtylméthyle, 3-isothiazolylméthyle, 4isothiazolylméthyle, 5-isothiazolylméthyle, 4-pyridylméthyle, 5-isoxazolylméthyle, 4-méthoxy-5-isoxazolylméthyle, 4-méthyl-5 isoxazolylméthyle, 1-imidazolylméthyle, 2-benzofuranylméthyle, 2-indolylméthyle, 2-phénylvinyle, 2-phényléthynyle, 2-(5-nitrofuranyl)vinyle, phényle, o-méthoxyphényle, o-chlorophényle, ophénylphényle, p-aminométhylbenzyle, 1-(5-cyanotriazolyl)méthyle, difluorométhyle, dichlorométhyle, dibromométhyle, 1-(3-méthyl- imidazolyl)méthyle, 2- ou 3-(5-carboxyméthylthiényl)méthyle, 2ou 3-(4-carbamoylthiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-méthylthiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-méthoxythiényl)méthyle, 2- ou 3-(4-chlorothiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-sulfothiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-carboxythiényl) -méthyle, 3-(1,2,5-thiadiazolyl) méthyle, 3-(4-méthoxy-1,2,5thiadiazolyl)méthyle, 2-furylméthyle, -2-(5-nitrofuryl)méthyle, 3-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle et tétrazolylméthyle. Le groupe acyle peut être aussi un radical de la formule dans laquelle n est un nombre de O à 4, Z représente l'oxygène ou le soufre et R" est tel que défini ci-dessus. Des exemples représentatifs du substituant (CH2)nZR11 qui peuvent être mentionnés sont les suivants : allylthiométhyle, phénylthiométhyle, butylmercaptométhyle, a-chlorocrotylmercapto- méthyle, phénoxyméthyle, phénoxyéthyle, phénoxybutyle, phénoxybenzyle, diphénoxyméthyle, diméthylméthoxyméthyle, diméthyl butoxyméthyle, diméthylphénoxyméthyle, 4-guanidinophénoxyméthyle, 4-pyridylthiométhyle, p-(carboxyméthyl)phénoxyméthyle, p-(carboxy méthyl)phénylthiométhyle, 2-thiazolylthiométhyle, p-(sulfo~)phéno- xyméthyle, p-(sulfo)phénylthiométhyle, p-(carboxy)phénoxyméthyle, p-(carboxy)phényl-thiométhyle, p-(carboxyméthyl)phénoxyméthyle, p-(carboxyméthyl)hénylthométhyle, 2-pyrimidinylthiométhyle, phénéthylthiométhyle, 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyl)oxométhyle, 6 ,8-bis(méthylthio) octanoyle. En variante, le groupe acyle peut être un radicale la formule dans laquelle R" est tel que défini ci-dessus et R"' est un-radical tel que amino, hydroxy, azido, carbamoyle, guanidino, acyloxy, halogéno, sulfamino, tétrazolyle, sulf o, carboxy, carbalcoxy, etc.Des exemples représentatifs du substituant qui pourraient être mentionnés sont les suivants : a-aminobenzyle, a-amino-2-thényle, a-méthylaminobenzyle, a-amino- -méthylmercaptopropyle, a-amino-3- ou 4-chlorobenzyle, a-amino-3- ou 4-hydroxybenzyle, a-amino-2 ,4-dichlorobenzyle, a-amino-3 ,4-dichlorobenzyle, D(-)-a-hydroxybenzyle, a-carboxybenzyle, a-amino-3-thényle, aamino-2-thényle, D(-)-&alpha;-amino-3-chloro-4-hydroxybenzyle, D(-) &alpha;-amino-3-thényle, 1-aminocyclohexyle, &alpha;-(5-tétrazolyl)benzyle, a-sulfaminobenzyle, a-sulfamino-3-thényle, a-(N-méthylsulfamino)benzyle, D(-)-&alpha;-guanidino-2-thényle, D(-)-&alpha; ;-guanidinobenzyle, a-guanyluréidobenzyle, a-hydroxybenzyle, a-azidobenzyle, afluorobenzyle, 4-(5-méthoxy-1,3-oxadiazole)-aminométhyle, 4-(5méthoxy-1,3-oxadiazole)-hydroxyméthyle, 4-(5-méthoxy-1,3-oxadiazole)-carboxyméthyle, 4-(5-méthoxy-1 ,3-sulfadiazole)-aminométhyle, 4-(5-méthoxy-1,3-sulfadiazole)-hydroxyméthyle, 4-(5-méthoxy-1,3sulfadiazole)-carboxyméthyle, 2-(5-chlorothiényl)-aminométhyle, 2-(5-chlorothiényl)-hydroxyméthyle, 2-(5-chlorothiényl)-carboxyméthyle, 3-(1,2-thiazole)-aminométhyle, 3-(1,2-thiazole)-hydroxyméthyle, 3-(1,2-thiazole)-carboxyméthyle, 2-(1 ,4-thiazolyl) aminométhyle, 2-(1,4-thiazolyl)-hydroxyméthyle, 2-(1,4-thiazolyl) carboxyméthyle, 2-benzothiénylaminométhyle, 2-benzothiénylhydroxyméthyle, 2-benzothiénylcarboxyméthyle, 2-azidooctyl-3 Dhénvl-3-azidométhyle a-sulfobenzyle et &alpha;-phosphonobenzyle. En variante, le groupe peut être un groupe sulfonamido tel que phénylsulfonamido, éthylsulfonamido, benzylsulfonamido, 2,5-diméthylsulfonamido, 4-chlorosulfonamido, 4chlorophénylsulfonamido, 4-méthoxysulfonamido, etc. l'eus substituants acyles de la formule générale R11R10CHCO dans laquelle R10 et R11 sont tels que définis ci-après représentent'un groupe préféré de substituants en raison de leur activité antibiotique généralement utile. R10 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, guanidino, phosphono, hydroxy, tétrazolyles carboxy, sulfo ou sulfamino. R11 représente un -groupe phényle, phényle substitué, -un noyau monocyclique hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans le noyau, des hétérocycles substitués ou des groupes phénylthio, thio-hétérocycliques ou thio-hétérocycliques substitués; ou cyano.Les substituants peuvent être des halogènes ou des groupes carboxyméthyle, guanidino, guanidinométhyle, carboxamidométhyle, aminométhyle, nitro, méthoxy ou méthyle. Des exemples de ces substituants préférés qui pourraient être mentionnés sont les suivants : phénacétyle, 3bromophénylacétyle, p-aminométhylénylacétyle, 4-carboxylméthylphénylacétyle, 4-carboxamidométhylphénylacétyle, 2-furylacétyle, 5-nitrofurylacétyle, 3-furylacétyle, 2-thiénylacétyle, 5-chlorothiénylacétyle, 5-méthoxythiénylacétyle, a-guanidino-2-thiénylacétyle, 3-thiénylacétylè, 4-méthylthiénylacétyle, 3-isothiazolylacétyle, 4-méthoxyisothiazolylacétyle, 4-isothiazolylacétyle, 3-méthylisothiazolylacétyle, 5-isothiazolylacétyle, 3-chloroisothiazolylacétyle, 3-méthyl-1 ,2,5-oxadiazolylacétyle, 1 ,2,5-thia- diazolyl-4-acétyle, 3-méthyl-1,2,5-thiadiazolyl-4-acétyle, 3 chloro-1,2,5-thiédiazolyl-4-acétyle, 3-méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl4-acétyle, phénylthioacétyle, 4-pyridylthioacétyle, cyanoacétyle, tétrazolylacétyle, a-fluorophénylacétyle, D-phénylglycyle, 3hydroxy-D-phénylglycyle, 2-thiénylglycyle, 3 thiénylglycyle, phénylmalonyle, 3-chlorophénylmalonyle, 2-thiénylmalonyle, 3thiénylmalonyle, a-phosphonophénylacétyle, a-sulfaminophényl acétyle, a-hydroxyphénylacétyle, a-tétrazolylphénylacétyle et asulfophénylacétyle. Le substituant A dans la formule I ci-dessus peut être l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, mercapto, acyloxy, acyl- thio, hydroxy substitué, mercapto substitué, ammonium quaternaire, amino ou amino N-substitué. En variante, CH2A peut être remplacé par un groupe formyle. Ainsi, CH2A peut être un 'groupe halogénométhyle talque chlorométhyle, bromométhyle ou fluorométhyle. Quand A est un groupe hydroxy substitué ou mercapto substitué, il peut être représenté par la formule -CII2ZR5 dans laquelle Z est l'oxygène ou le soufre et R5 est un groupe acyle; un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcényle ou alcynyle; un groupe aryle; un groupe aralcoyle; ou un groupe hétérocyclique tel que hétéroaryle ou hétéroalcoyle. Ces groupes peuvent être non subit bues ou ils peuvent ëtre substitués par des radicaux tels que alcoyles, alcoxy, halogéno, cyano, carboxy, carbamoyle, azido, sulfo, amino, amino substitué, halogénoalcoyle, carboxyalcoyle, eartamoylalcoyle, carbamoyl- alcoyle N-substitué, guanidino, guanidino, guanidino N-substitué, guanidinoalcoyle, sulfamyle, sulfanyle substitué, etc.Des exemples représentatifs des groupes ainsi représentés qui pourraient être mentionnés sont les suivants : méthoxyméthyle, n-propoxyméthyle, méthylthiométhyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, benzoyloxyméthyle, (p-chlorobenzoyl)oxyméthyle, (p-méthylbenzoyl)oxyméthyle, pivaoyloxyméthyle, (1 -adamantyl)carboxyméthyle, butanoyloxyméthyle, carbamoyloxyméthyle, (N-méthylcarbamoyl) oxymé- thyle, (N-éthylcarbamoyl)oxyméthyle, [N-(2-chloroéthyl)carbamoyl] oxyméthyle, (N-phénylcarbamoyl)oxyméthyle, (N-p-sulfophénylcarba moyl)oxyméthyle, p-carboxyméthylphényl-carbamoyloxyméthyle, mé thoxycarbonyloxyméthyle, isobutanoyloxyméthyle, cyclobutylcarbonylméthyle, carbamoylthiométhyle, (éthoxythiocarbonyl)thiométhyle, (n-propoxythiocarbonyl)thiométhyle, (cyclopentanoxythiocarbonyl)thiométhyle, méthylthiométhyle, N,N-diéthylthiocarbamoylthiométhyle, N-méthylpipérazinium-1 -thiocarbonylthiométhyle, N,N diméthylpipérazinium-1 -thiocarbonylthiométhyle, 2-furoylthiométhyle, isothiouroniumméthyle, (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyle, p-tolylsulfonylthiométhyle, mésyloxyméthyle, 1 méthyl-1,?,3,4-tétrazolyl-5-thiométhyle, tosyloxyméthyle, sulfamoyloxyméthyle, 1 -naphtoyloxyméthyle, 2-furylacétoxyméthyle ,- cinnamoyloxyméthyle, p-kydroxycinnamoyloxyméthyle, p-sulfocinnamoyloxyméthyle et IR:2S-époxypropylphosphonyloxyméthyle. En variante, quand CH2A est un groupe hydroxyméthyle, la céphalosporine peut aussi exister sous la forme de la lactone qui est formée-par estérification interne avec le groupe carboxy. Le substituant CH2A peut être aussi un groupe de la formule générale -CH2Y1 dans laquelle Y1 représente un groupe amino ou amino substitué, y compris des hétérocycles azotés et des groupes hétérocycliques substitués. Des exemples de tels groupes qui pourraient être mentionnés sont les suivants : aminométhyle, acétamidométhyle, carbamoylaminométhyle, N,N-diméthylaminométhyle, N-(2-chloroéthyl)aminométhyle, 5-cyano-triazol-1-ylméthyle, 4-méthoxy carbonyltriazol-1 -ylméthyle. Quand A est un groupe amino, la céphalosporine peut aussi exister sous la forme du lactame formé par perte d'eau avec le groupe carboxy adjacent. Des exemples représentatifs des groupes ammonium quaternaire représentant A qui pourraient être mentionnés sont les suivants : pyridinium, 3-méthylpYrldinium, 4,-méthylpyridinium, 3-chioropyridinium-, 3-bromopyridinium, 3-iodopyridinium, 4carbamoylpyridinium, 4-(N-hydroxyméthylcarbamoyl)pyridinium, 4-(N-carbométhoxycarbamoyl)pyridinium, 4-(N-cyanocarbamoyl )- pyridinium, 4-(carboxyméthyl)pyfldinium, 4-(hydroxyméthyl)pyridinium, 4-(trifluorométhyl)pyridinium, quinolinium, picolinium et iutidinium. Les groupes préférés représentant A sont l'hydrogène, les halogènes, les groupes azido, cyano, hydroxy, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycle-oxy, mercapto, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, hétérocycle-thio, amino, alcoylamino, alcanoylamino, hydroxyphényle, acylthio, isothio-uronium, sulfamoyloxy, ammonium quaternaire, amino tertiaire hétérocyclique, alcoylsulfonyloxy et (cis-1,2-époxypropyl)phosphono. Lue s hétérocycles peuvent être un hétérocycle pentagonal ou hexagonal contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Le groupe acyle peut être un groupe alcanpyle inférieur de 2 à 6 atomes de carbone, carbamoyle, thiocarbamoyle et leurs dérivés- N-alcoy- les et N,N-dialcoyles.Le groupe alcoyle des substituants précédents contient de 1 à 6 atomes de carbone et peut être encore substitué par des radicaux tels que alcoxy, halogéno, amino cyano, carboxy, sulfo, etc. Le substituant R1 dans la formule I ci-dessus peut être un groupe hydroxy, mercapto ou des groupes hydroxy et mercapto substitués; un groupe d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué; cyano ou un substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle et lié par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle; un groupe à liaison azote; un halogène; ou un groupe phosphono ou phosphono substitué. Le substituant oxy ou thio représenté par Ra dans la formule I peut être un groupe hydroxy ou mercapto ou un groupe hydroxy ou mercapto substitué comme -XR'1 où X est l'oxygène ou le soufre et R'1 est un radical d'hydrocarbure, de préférence un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcényle inférieur ou alcynyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle monocyclique tel que phényle, ou un groupe aralcoyle tel que benzyle. Ces groupes alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles ou aralcoyles peuvent être substitués par des groupes tels que hydroxy, halogéno, nitro, amino, carboxy, sulfo, etc.D'autres substituants particuliers représentés par R1 qui pourraient être mentionnés sont des groupes des formules -OCN, -SCN, -ONR3R4, -SNR3R4, -OAc, -SAc, -S03H , 03R2, -S02NH2, OCD3, S02NR3R4, -S02R2, -S02NR3R4, -OCOOR2, -SOR2, -OCOSR2, -OCONRfR4, etc, où Ac représente un groupe acyle tel qu'un groupe alcanoyle inférieur, R3 et R4 représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, acyle ou alcoxy inférieur et R2 représente un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou un dérivé substitué de ces groupes. Quand R1 est un radical d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué, ce peut être un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aralcoyle, cycloalcoyle, un groupe aryle monocyclique ou un groupe monocyclique hétérocyclique qui peut aussi être substitué par un ou plusieurs groupes tels que halogéno, hydroxy, alcoxy, amino, nitro, sulfonyle, sulfamoyle, acyloxy, carbamoyloxy, carboxy, carboxamido et carboxamido Nsubstitué. R1 dans la formule I ci-dessus représente un groupe cyano ou un groupe de la formule générale -CX'R" dans laquelle X' est l'oxygène ou le soufre, et R" est l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, mercapto, amino, amino- substitué, un radical aliphatique, un radical aromatique, un radical oxyal;tpha- tique ou un radical oxy-aromatique. Des exemples de ces substituants qui pourraient être mentionnés sont les suivants : -COOH, -CSSH, -COR2, COOR2, -COSR2, -CSSR2, -CONH2, -CSNH2, -CSR2, -CONHR2, -CSNH, -CONR3R4 et -CSNR3R4, où R2 représente un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R3 et R4 représentent l'hydrogène ou R2. R1 dans la formule I ci-dezsus représente un groupe à liaison azote tel que des groupes amino et-amino substitué, nitro, azido, nitroso, isocyanato, isothiocyanato et hydroxyamino. Des exemples particuliers de groupes à liaison azote qui pourraient être mentionnés sont les suivants : -NH2, -NHR2, -NHC(O)nR2, -NHC(S)nR2, -NR2R3, -NHNH2, -NHNR2R3, NNR2, -NR3OH, -NHCNHNH2, -NHCNHNR2R3, -NO2, -NO, -NCO, N3 et -NCS, où R2 représente un groupe alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente R2 ou l'hydrogène et n représente le nombre entier 1 ou 2. Le substituant R1 dans la formule I représente un groupe phosphono ou un sel de métal ou d'amine correspondant, ou un groupe phosphono substitué de la formule dans laquelle Y' et Z' sont identiques ou différents et représentent -OR2, R2 NR2 -NR3R4, -NR-CH-COOlI, NR2 -NR3R4, -NR2N=CR3R4, -NR2-C -NR3R4, -NRxRLC, -NR---COOII, -NR,-NR R,,, L ;I ~r 3sente -NH-e-X'R2, -WH-C-IER3R4, -NC=X', -OCOR2 et -N3, où R2beprésente l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, R3 et R4 représentent l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure, alcoxy ou acyle et X' représente l'oxygène ou le soufre. Selon la nomenclature des céphalosporines utilisée dans la technique, le composé obtenu par hydrolyse de la céphalosporine C qui peut être représenté per la formule développée est appelé acide 7-aminocéphalosporanique ou 7-ACA. Le terme "acide décéphalosporanique" utilisé ici pour décrire certains produits, conformément à son usage dans cette technique, représente le noyau hétérocyclique fondamental ayant la formule développée Ainsi, un composé de la formule est appelé acide 3-méthyl-7-aminodécéphalosporanique en utilisant ce système de nomenclature. Les dérivés de céphalosporine auxquels se rapporte la présentesinvention sont appelés commodément aussi dérivés de "céphame", contenant la structure fondamentale à noyaux condensés de lactame et de thiazine qui est appelée céphame. Ainsi, les dérivés de céphalosporine sont appelés "céphème" d'après la structure fondamentale comportant une seule liaison oléfinique. Par.exemple, dans ce système de nomenclature 2 la céphalosporine C ayant la formule développée est appelée acide 7-(5' -aminoadipamido) -4-acétoxyméthyl-3-céphem - 4-carboxylique. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé que les nouvelles céphalosporines de la présente invention peuvent être préparées par des procédés qui peuvent être représentés comme suit où R', R1 et A sont tels que définis ci-dessus. Dans la séquence de réactions ci-dessus, le composé de départ est un dérivé,d'acide z d' acyle 7-aminocéphalosporanique (II), appe- lé aussi ci-après 7-ACA, dans lequel le groupe carboxy est de préférence bloqué, par exemple par formation d'un ester appro prié. Ainsi, le 7-ACA ou ses analogues ayant un substituant dif- férent dans la position 3 peuvent être estérifies selon des pro cédés bien connus dans cette technique pour donner, par exemple, les esters dans lesquels R8 représente un groupe alcoyle ou alcoyle substitué tel que méthyle, t-butyle,.pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, etc, un groupe halogénoalcoyle tel que trichloro éthyle, un groupe alcényle tel que allyle, un groupe alcynyle tel que propargyle, un groupe aralcoyle tel que benzyle, benz hydryle, o-nitrobenzyle, 3,5-dinitrobenzyle on p-méthoxybenzyle, un groupe aryle tel que phénacyle, un groupe organométallique par exemple un groupe silyle tel que triméthylsily ou un groupe stannyle tel que tributylétain, phénacyle ou trichloroéthoxy carbonyle. L'ester (II) est transformé en l'ester d'acide 7-diazo céphalosporanique ou en-l'ester d'acide 3-CH2A-7-diazocéphalospo ranique correspondant (III) par réaction avec un nitrite. Le 7 diazo ester (III) est transformé par réaction avec un composé ou des composés pseudo-halogènes, ou un composé qui se comporte comme un pseudo-halogène, pour former un produit intermédiaire (IV) dans lequel X représente un halogène du groupe constitué par le brome, le chlore et l'iode et un autre groupe qui part et Y est un substituant azoté ou R1.Le composé intermédiaire (IV) est ensuite transformé en composé (V) dans lequel R1 représente un substituant autre qu'un halogène et Z représente un groupe azoté qui est facilement transformable en groupe amino ou acylamino. Le composé (V) est ensuite transformé en l'ester de céphalospori ne désiré (VI) que l'on peut faire réagir pour obtenir l'acide de céphalosporine correspondant ou un sel de cet acide. Egalement, le substituant à la position 3 du noyau A3-céphame peut être transformé en d'autres substituants de la formule -CH2A selon des techniques connues de l'home de l'art et celles décrites ici. Les procédés pour l'exécution des diverses étapes du schéma de principe précédent seront plus facilement compris d'après les descriptions détaillées ci-après de modes opératoires qui peuvent être utilisés pour la mise en oeuvre de ces procédés. La matière de départ dans le procédé précédent peut être du 7-ACA ou un acide 3-CH2A-7-aminodécéphalosporanique que l'on fait réagir d'abord pour bloquer ou protéger le groupe carboxy. Des exemples d'acides 3-CH2A-7-aminodécéphalosporaniques qui pourraient être mentionnés sont ceux dans lesquels A représente l'hydrogène ou un groupe h'droxy, azido, halogéno, amino tertiaire, isothio-uronium, alcoxy inférieur ou alcoylthio inférieur, acyloxy ou acylthio, ou un ubCtituant oxyhétérocyclique ou thio-hétérocyclique. Quand A est un halogène, ce peut être le fluor, le chlore ou le brome.Quand A représente un groupe alcoxy inférieur ou alcoylthio inférieur, e peut être un groupe tel que méthoxy, mé(hylthio, tert.-butyloxy, tert-butylthio, etc. Quand A représente un groupe acyloxy ou acylthio, ce peut être un groupe tel que acétoxy, benzoyloxy, cinnamoyloxy, p-sulfocinnamoyloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy, adamantoyloxy, carbamoyloxy, n-méthylcarbamoyloxy, N-p-sulfophénylcarbamoyloxy, N-pcarboxyméthylphénylcarbamoyloxy, N-chloroéthylcarbamoyloxy, N,Ndiéthyldithiocarbamoyloxy, N,-diméthylpipéridinodithiocarbamoyloxy, mésyloxy, sulfamoyloxy et 1R:2S-1,2-époxypropylphosphonyl- oxy. Quand A est un groupe oxy-hétérocyclique ou thio-hétérocyclique, ce peut être un groupe tel que 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl 2-thio et 4-carboxamido-1,3,4-thiadiazolyl-2-thio. Quand A représente une amine tertiaire, ce peut être du pyridinium ou un groupe du même genre. La diazotation de l'ester 7-aminc est effectuée selon des procédés bien connus de l'homme de l'art. Ainsi, elle est effectuée commodément dans un milieu aqueux ou dans un solvant organique aqueux, par exemple par réaction avec du nitrite de so dium en présence d'un acide ou par réaction avec un nitrite organique. Les solvants organiques utilisables pour la conduite de cette réaction sont ceux qui ne contiennent pas d'hydrogène actif. Des exemples de tels solvants qui pourraient être mentionnés sont le chlorure de méthylène, l'éther, le benzène, le-toluène, le chloroforme, etc. La réaction est de préférence conduite à des températures comprises entre 0C et 5O0C environ; habituellement, elle est conduite très commodément à la température ambiante. L'isolement du composé diazoïque désiré est effectué facilement selon des techniques connues des'homme de l'art. Ainsi, selon un mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on obtient les nouvelles céphalosporines par les procédés suivants où les substituants sont tels que définis ci-dessus. Dans le procédé ci-dessus, l'ester d'acide 7-diazocéphalosporanique (III) est mis à réagir avec un halogéno-azothydrure du groupe constitué par les azothydrures de brome, de chlore et d'iode, de préférence en présence d'un azothydrure d'amine tertiaire, pour former le produit intermédiaire ester d'acide 7-halogéno-7-azidocéphalosporanique (VII) qui par réaction avec un réactif nucléophile approprié est transformé en l'ester d'acide 7-R1-7-azidocéphalosporanique désiré (VIII). Ce produit intermédiaire est réduit et acylé en une seule étape pour former l'ester céphalosporanique substitué (XI) qui peut être ensuite clivé pour élimination du groupe de blocage et obtention de l'acide céphalosporanique ou d'un sel de cet acide (X). En variante, comme représenté sur le schéma de principe, l'ester d'acide 7-R1-7-azidocéphalosporanique (VIII) est réduit en l'es- ter d'acide 7-R1-7-aminocéphalosporanique (IX) qui peut être acylé pour produire l'ester d'acide 7-R1-7-acylaminocéphalosporanique (XI), ou le groupe ester du composé (IX) peut être clivé pour donner l'acide libre (X) qui peut être acylé pour former la cé phalosporine substituée désirée ou un sel de ce composé.L'étape de clivage du groupe de blocage est effectuée facilement selon des procédés connus de l'homme de D'art. Par exemple, un groupe aralcoyle comme l'ester de benzyle est éliminé par réduction, un ester de silyle peut être éliminé par hydrolyse pour former l'acide libre ou un sel de cet acide et un groupe benzhydryle est clivé facilement par réaction avec l'acide trifluoroacétique en présence d'anisol. Dans ce procédé, d'autres esters qui sont facilement clivés pour former l'acide libre comme ceux de trichloroéthyle, de phtalimidométhyle, de succinimidométhyle, de pméthoxymethyle, de p-méthoxybenzyle, d'o-nitrobenzyle, de phéna- cyle et de t-butyle, etc, peuvent être utilisés.Egalement, comme expliqué ci-dessus, on peut faire varier le substituant à la position 3 sur le noyau de A3-céphate selon les techniques connues de l'homme de- l'art pour obtenir les céphalosporines substituées de formule I. On conduitl'étape de préparation du produit intermédiaire halogéno-azothydrure en faisant réagir le composé diazo pique avec un halogéno-azothydrure à une température comprise entre O et 50C environ pendant un temps suffisant pour terminer la formation du composé désiré. La réaction est de préférence conduite dans un solvant organique approprié qui est inerte envers les corps en réaction. Divers solvants qui ne contiennent pas d'hydrogène actif comme le ctleruze de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'éther, etc, ou des mélanges de ces solvants sont des milieux appropriés pour la conduite de la réaction.En général, on préfère conduire la réaction en présence d'un deuxième azothydrure comme l'azothydrure de lithium ou un azothydrure d'ammonium tertiaire, par exemple l'azothydrure de triéthylammonium, car dans ces conditions on évite la formation du composé 7-dibromo indésirable. L'halogéno-azothydrure est utilisé en léger excès par rapport au besoin stoechiométrique. La quantité du deuxième azothydrure n'est pescritique et il est généralement souhaitable d'en utiliser un excès afin d'obtenir les plus hauts rendements concernant le composé halogéno-azido désiré dans des conditions optimales. Après achèvement de la formation de l'halogéno-azothyd;rure, le produit est recueilli et peut être purifié encore, par exemple par chromatographie, selon des procédés bien connus de l'homme de l'art. L'étape suivante du procédé comprenant le remplacement du substituant halogéno par un groupe nucléophile est effectuée en faisant réagir l'halogéno-azothydrure avec une substance capable de fournir un groupe pour remplacer l'halogène. Cette réaction est de préférence conduite en présence d'un solvant non réactif approprié comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'éther, l'éther de pétrole, etc; ici encore, il est souhaitable qu'on éVite d'utiliser tout solvant contenant un hydrogène actif.Ainsi, selon un mode de mise en oeuvre particulier de la présente invention, le réactif de déplacement nucléophile peut être un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le phénol, l'alcool benzylique, un alcool substitué comme le 2-bromoéthanol, le 2-méthoxyéthanol, un glycol-amide, un ester d'acide glycolique, etc, qui provoque le déplacement du groupe halogéno et l'introduction d'un substituant méthoxy, éthoxy, phénoxy, benzyloxy, 2-bromoéthoxy, méthoxy, 2-méthoxyéthoxy, carbonylméthoxy ou carbonylméthoxy estérifié, respectivement. La réaction est de préférence conduite en présence d'un cation de métal lourd comme un sel 'argent. Quand on conduit la réaction en faisant reagir un sel d'un acide inorganique, de préfo-rence- un sel de métal lourd comme un sel d'argent, on out eut le composé 7-acyloxy correspondant. Par exemple, par réaction de l'halogéno-azothydrure avec l'acétate d'argent, le benzoate d'argent, le t-butylacétate d'argent, le phénylacétate d'argent, on obtient les composés intermédiaires 7-acétoxy, 7-benzoyloxy, 7-t-butylacétoxy et 7-phénylacétoxy correspondants. Les groupes acyles de ces divers composés acyloxy peuvent être ensuite éliminés pour donner le composé 7-hydroxy correspondant.En variante, dans ce procédé de préparation des composés 7-acyloxy, on peut conduire la réaction en utilisant un sel de l'acide approprié et en conduisant la réaction en présence d'un sel de métal lourd comme l'oxyde d'argent ou le tétrafluoroborate d'argent. Dans l'étape suivante du procédé décrit ci-dessus, le composé 7-azido-7-R1 est ensuite réduit pour donner le composé 7-amino-7-R1 correspondant. Divers modes d'exécution de cette réduction peuvent être utilisés, mais on préfère généralement effectuer la réduction du groupeazido en groupe amino par hydro génation catalytique en utilisant un catalyseur métal noble comme le platine, le palladium ou des oxydes de ces métaux. Les procédés sont de préférence mis en oeuvre selon des modes opératoires bien connus de l'homme de l'art. En variante, on peut effectuer la réduction en présence d'un agent d'acylation approprié pour former le composé 7-acylamido-7-R1 désire.Le composé 7-amino peut être mis à réagir avec des agents d'acylation appropriés en utilisant des modes opératoires bien connus de l'homme de l'art pour donner les composés 7-acylamido désirés. Ainsi, dans le procédé décrit ci-dessus où le substituant R est un halogène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode, le composé 7-azido-7-halogéno peut être réduit en composé amino correspondant et ce dernier composé peut être ensuite acylé pour donner le produit 7-acylamino-7-halogéno. En variante, comme examiné ci-dessus, les étapes de réduction et d'acylation peuvent être combinées pour donner le composé 7-acylamido sans séparation et acylation du produit intermédiaire 7-acylamido. Les produits 7-amidocéphalosporanates dans lesquels le substituant à la-position 7 du noyau céphame sst lié à l'atome de carbone 7 par un atome d'azote sont préparés --commodément à partir de leurs progéniteurs 7-halogéno-7-azido correspondants. Selon ce procédé de préparation, un 7-halogéno-7-azidocéphalosporanate est transformé en 7,7-diazidocéphalosporanate correspondant par traitement par un azothydrure de métal alcalin et ce produit intermédiaire est ensuite soumis à une réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié comme par exemple un catalyseur palladium sur charbon de bois. Le 7-amino7-azidocéphalosporanate est ensuite acylé par traitement par un halogénure d'acyle, un anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure de.sulfonyle et le 7-amido-7-azidocéphalosporanate ainsi obtenu est ensuite soumis à une réduction, puis transformé en 11 acide libre par des techniques classiques pour donner le produit désiré. L'équation suivante, dans laquelle l'agent d'acylation utilisé est un halogénure d'acyle, illustre ce procédé-de préparation; toutefois, il y a lieu de comprendre que n 'importe quel autre agent d'acylation peut lui être substitué dans une réaction par ailleurs analogue pour donner le produit acide 7amido ou 7-sulfonamidocéphalosporanique désiré Les acides 7-amido-7-aminocéphalosporaniques de la présente invention sont des produits intermédiaires qui réagiront à l'atome d'azote du groupe amino avec une grande variété de réactifs pour donner les dérivés N-substitués et N,N-di- - substitués correspondants.Par exemple, un acide 7-amido-7aminocéphalosporanique réagira avec un ou plusieurs équivalents d'un aldéhyde comme le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, etc, ou d'un aldéhyde aralcoylique comme le benzaldéhyde, etc, pour donner l'acide 7-amido-7-N-alcoyl (ou aralcoyl)-céphalo- sporanique correspondant. Outre la réaction avec les aldéhydes, un acide 7-amido7-aminocéphalosporanique peut être traité par un agent d'acylation et de sulfonation comme un halogénure d'acyle, un anhydride d'acide carboxylique, un halogénure d'alcane-sulfonyle ou un complexe pyridine-anhydride sulfurique pour donner le produit acide 7-amido-7-acylamino (ou 7-sulfonylamido)céphalosporanique correspondant. Les acides 7-amido-7-aminocéphalosporaniques dans lesquels le radical 7-amino est substitué par un groupe uréido ou N,N-dialcoyluréido sont obtenus commodément én traitant le composé précédent par l'halogénure de carbamoyle ou de N,N-dialcoylcarbamoyle approprié. D'une manière similaire, on obtient les dérivés 7-amido-7-guanidinocéphalosporaniques en traitant simplement le progéniteur acide 7-amido-7-aminocéphalosporanique par le N-amidino-3 ,5-diméthylpyrazole. On obtient les dérivés acides 7-amido(7-amidino-uréido) céphalosporaniques en traitant d'abord le progéniteur acide 7amido-7-aminocéphalosporanique par le phosgène pour former un produit intermédiaire qui, par traitement à la guanidine, donne le produit désiré. En variante, et selon un autre mode de mise en oeuvre encore de la présente invention, on obtient aussi les 7-aminocéphalosporines en utilisant un ester de benzhydryle du composé 7-azido-7-halogéno de formule VII comme matière de départ. On - fait réagir ce composé avec du carbamate de t-butyle pour produire le composé 7-t-butylcarbonylamino -correspondant. La réduction de ce produit intermédiaire par l'hydrogène en présence d'oxyde de platine donne l'ester de 7-amino-7-t-butylcarbamoyl aminobenzhydryle. Ce dernier composé est ensuite acylé pour produire le composé benzhydryl-7-acylamido-7-t-butylcarbamoylamino qui par traitement par l'acide trifluoroacétique en présence d'anisol donne la 7-aminocéphalosporine. On obtient les composés 7-amido-7-phosphono et les prc duits 7-amido-7-phosphinyle de la présente invention et leurs dérivés sels et esters correspondants en traitant un composé 7-azido-7-halogénocéphalosporanate par un phosphite, un acide phosphonoamidique ou un acide diamidophosphoreux approprie en présence d'un sel de métal, par exemple d'un sel d'argent comme l'oxyde d'argent, le tétrafluoroborate d'argent, etc.Le composé 7-azido-7-phosphono (ou 7-phosphinyle) ainsi obtenu est ensuite réduit pour donner le 7-amino-7-phosphono (ou 7-phosphinyl)céphalosporanate correspondant et soumis à une acylation par traitement par un halogénure d'acyle, un anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure de sulfonyle pour donner le composé 7-amido-7-phosphono (ou phosphinyle) correspondant et ce produit intermédiaire peut être ensuite isolé et purifié ou, si on le désire, cet ester peut être transformé en l'acide libre correspondant comme décrit ci-dessus. Gaiement, par traitement par une base, l'acide peut être transformé er son sel 7-amido-7-phosphono (- ou phosphinyle) correspondant. Quand on fait réagir le composé halogéno-azothydrure avec de l'anhydride carbcnique ou du sulfure de carbone en présence de phényllithium, on obtient le composé 7-azido-7-carboxy ou 7-azido-7-thiocarboxy correspondant. On peut transformer ces composés carboxy ou thiocarboxy en composé halogénoformyle correspondant par réaction avec un agent d'halogénation selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, le composé 7-carboxy-7-azido par réaction avec le chlorure de thionyle est transformé en composé 7-chloroformyl-7-azido qui peut être réduit en composé 7-amino-7-chloroformyle correspondant et acylé pour produire les composés acides céphalosporaniques ou acides décéphalosporaniques désirés.De plus, le composé 7halogénoformyle, par réaction avec un alcooucomme le méthanol, un phénol ou l'alcool benzylique, est transformé en composé 7 méthoxycarbonyle, 7-phénoxyearbonyle ou 7-benzyloxycarbonyle correspondant. En faisant réagir le composé 7-halogénoformyle avec une amine comme la diméthylamine, la dibenzylamine, la diphénylamine, la monoéthylamine, la monobeuzylamine, la monophényl- amine, la phénéthylamine, l'hydrazine ou une hydrazine substituée, on le transforme en composé r-carboxamido correspondant. Cu obtient aussi les composés acides 7-carboxycéphalosporaniques et décéphalosporaniques en oxydant les composés 7-formyle correspondants avec oxyde argentique. On prépare les composés 7-lormyle en traitant les composés 7-hydroxyméthylés par l'acide phosphorique à un pH 2-3 pour obtenir le composé 7-hydroxy et en oxydant ensuite ce dernier composé avec un complexe trioxyde de chromepyridine. Les nouveaux acides céphalosporaniques et décéphalosporaniques dans lesquels R1 est un radical d'hydrocarbure sont préparés par les réactions représentées sur le schéma de principe suivant où D est un hydrocarbure et R1 et A sont comme définis ci-dessus. Selon ce schéma, on-fait réagir le composé diazocéphalosporine avec un composé trihydrocarbyl-bore à de basses températures, c'est-à-dire entre -500C et -1000C, pendant un temps suffisant pour produire le composé intermédiaire 7-dihydrocarbylbore 7-hydrocarbure (XVII). En faisant réagir ce produit intermédiaire avec un azothydrure d'halogène à la température ambiante, on obtient le composé 7-hydrocarbyl-7-azido (XVIII). Ce dernier compose est ensuite réduit catalytiquement, acylé et le groupe ester est éliminé selon. les modes opératoires décrits ci-dessus pour produire 1 'acide 7-hydrocarbyl-7-acylamidocéphalosporanique ou décéphalosporanioue désiré (XIX) ou un sel de l'acide. Dans la première étape de ce procédé, le radical d1hy- drocarbure du composé du bore peut être un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle inférieur de 2 à.6 atomes de carbone, un groupe alcynyle inférieur de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe aralcoyle tel que benzyle ou un groupe aryle tel que phényle. Ainsi, en utilisant ces composés trisubstitués du bore, on obtient les composés acides 7-alcoyl, alcényl, alcynyl, aralcoyl ou arylcéphalosporaniques correspondants. Ainsi, selon un mode de mise en oeuvre particulier de la présente invention, de nouvelles céphalosporines ayant un substituant 7-carboxy ou carboxy substitué sont -obtenues par les procédés suivants Ainsi, selon l'un des procédés précédents, le produit intermédiaire (IV) obtenu comme décrit ci-dessus est mis à réagir avec un composé hydrocarbyllithium de ia formule R10Li dans laquelle R10 représente un radical d'hydrocarbure tel qu'un groupe alcoyle inférieur ou aryle, par exemple le n-butyllithium, pour former le composé 7-lithium (XX) qui est mis à réagir avec de l'anhydride carbonique pour produire le composé 7-a-carboxy (XXIY. On transforme ce produit intermédiaire en la carboxy 7 céphalosporine (EtII) en utilisant les procédés indiqués cidessous, ou le substituant carboxy peut être transformé en un dérivé d'acide carboxylique comme un ester, un amide, un hydre zide, un azothydrure ou un acide hydroxamique en utilisant des techniques connues de l'homme de l'art. En variante, quand on fait réagir le composé 7-lithium avec du sulfure de carbone au lieu de l'anhydride carbonique, on obtient le composé 7-dithiocarboxy correspondant (-CSSH) On prépare les 7-cyanocéphalosporines en faisant réagir le produit intermédiaire 7-halogéno-7-azido de formule VII ci-dessus avec du cyanure de tétrabutylammonium pour obtenir le composé 7-cyano-7-azido. Ce produit intermédiaire est ensuite réduit en composé 7-cyano-7-amino, ce dernier produit est acylé et l'ester acylé est clivé pour donner la 7-cyano-7-acylamido céphalosporine désirée en utilisant les modes opératoires décrits ci-dessus. On prépare les 7-f ormyl céphalosperines en transformant un acide 7-hydroxyméthyl-7-acylamido-céphalosporanique ou un acide 3-CH2A-décéphalosporanique correspondant avec un agent oxydant comme un complexe pyridin?-trioxyde de chrome pour produire le composé 7-formyle. Ce dernier composé céphalosporine est transformé en produit 7-carboxy correspondant par des agents oxydants modérés comme l'oxyde argentique. On prépare les 7-halogéno-céphalosporines de la présente invention en soumettant les produits intermédiaires 7-halogéno-7-azido de formule VII ci-dessus à une réduction pour donner le composé 7-halogéno-7-amino correspondant et ce produit intermédiaire est acylé pour donner le composé 7-acylamido-7-halogénocéphalosporine correspondant. L'ester résultant est ensuite clivé et transformé en son sel carboxylate correspondant par des tech niques classiques, par exemple par traitement par l'acide trifluoroacétique ou par une solution aqueuse d'une base. Dans un autre mode de mise en oeuvre de la présente-invention, on peut obtenir les nouvelles 7-hydroarbyloxy et 7hydrocarbylthiocéphalosporines par la séquence suivante où R8 et A sont tels que définis ci-dessus et G représente un groupe hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio. Selon la séquence ci-dessus de réactions, le composé de départ, un ester d'un composé 7-diazo défini comme en III cidessus, est mis à réagir avec un hypohalogénite d'un alcool ou d'un thiol, ou avec un alcool en présence d'un halogène positif comme un N-halogéno-amide, par exemple le N-bromoacétamide, le N-bromosuccinimide, le N-bromophtalimide, etc, qui réagissent comme s'ils étaient l'hypohalogénite correspondant. Le 7-halogéno-7-hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio ester résultant (XXIII) est fréquemment un mélange d'épimères en 7, qui sont facilement séparables par chromatographie. Toutefois, quand on obtient un seul épimère, il peut être mis en équilibre pour donner un mé lange d'épimères par traitement par un halogénure inorganique dans un solvant polaire.Un sel de lithium de l'halogénure approprié dans du diméthylformamide est particulièrement utile pour épimériser ces produit-s intermédiaires. Le produit 7-halogéno-7 hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio peut être mis à réagir ensuite avec un azothydrure, comme l'azothydrure de lithium, pour former l'ester 7-hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio-7-azidocépahlo sporanate (XXIV). On peut ensuite réduire ce dernier composé soit avec de l'hydrogène soit avec un agent réducteur inorganique pour former le produit intermédiaire 7-hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio-7-amino ester (XXV) (R' = H). Ce dernier composé peut être acylé pour produire l'ester de céphalosporine substituée.En variante, la réduction du produit intermédiaire azido peut être effectuée en présence d'un agent d'acylation pour produire direc- tement ces esters. Ces composés peuvent être transformés en la céphalosporine désirée de formule XXV ou ses sels selon des modes opératoires décrits ci-dessus. Les divers procédés décrits ci-dessus peuvent aboutir à la production d'un épimère particulier en 7, ou d'un mélange d'épimères en 7; c'est-à-dire un composé 7a-halogéno-7p-R1 ou 7p-halogéno-7a-R1. Quand on obtient un mélange d'épimères, on peut facilement séparer ces épimères par des techniques, comme par chromatographie, qui sont bien connues de l'homme de l'art Dans certains cas, quand on obtient un seul épimère, il peut tre mis en équilibre pour produire un mélàflge d-'-épimères par des tech- niques connues de l'homme de l'art. Selon un autre mode de mise en oeuvre de la présente invention, on obtient aussi des produits nouveaux par un procédé nouveau selontequel le groupe acyle du composé 7-acylamidocéphalosporine est remplacé par un substituant acyle différent. Selon ce nouveau procédé, on fait réagir le composé 7-acylamidocéphalosporine avec un agent d'acylation pour obtenir un composé intermédiaire 7-diacylamidocéphalosporine contenant deux substituants acyles différents, et on élimine ensuite le groupe acyle initial pour obtenir un nouveau composé 7-acylamidocéphalosporine. Ce procédé est illustré par le schéma de principe suivant où Ac représente un groupe acyle, A', R'1 et R p représentent, respectivement, des substituants définis à propos de A, R1 et R', respectivement, ou sont transformables en ces substituants par élimination de tout groupe protecteur ou de blocage. Dans le procédé décrit sur le schéma de principe cidessus, les réactions peuvent être effectuées- avec l'acide libre, mais en général on trouve préférable de bloquer ou de protéger le groupe carboxy par la formation d'un ester approprié qui peut être facilement éliminé à la fin de l'opération. Dans la première étape de ce procédé, on fait réagir le composé céphalosporine, ou un dérivé de ce composé dans lequel le groupe carboxyle est bloqué, avec un agent d'acylation, de préférence un halogénure d'acyle, en présence d'un groupe silyle pour produire le composé 7-diacylamino. On fait ensuite réagir ce produit pour éliminer le substituant acyle initial et produire le composé céphalosporine ayant le nouveau substituant 7-acylamido. On conduit de préférence la première étape de préparation du produit diacylé en mettant en contact in-time le composé céphalosporine avec un agent d'acylation dans un milieu de solvant approprié en présence d'un dérivé silyle trisubstitué d'un amide substitué négativement. La température à laquelle la réaction est conduite n'est pas particulièrement critique et des températures comprises entre -200C environ et 1000C environ sont généralement satisfaisantes, mais on préfère conduire la réaction à des températures comprises entre 25 et 40PC environ. Divers solvants qui ne contiennent pas d'hydrogène actif comme le chloroforme, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le dioxane, le benzène, un halogénobenzène, le tétrachlorure de carbone et l'oxyde d'éthyle sont très utilisables comme milieux dans la réaction. Divers composés trihydrocarbylsilyle dans lesquels le substituant hydrocarbyle est un groupe alcoyle inférieur (1 à 6 atomes de carbone), un groupe aryle tel que phényle ou un groupe aralcoyle tel que benzyle peuvent Etre utilisés dans le procédé de la présente invention. On-prépare facilement ces composés en faisant réagir des quantités équimolaires d'un halogénure de trihydrocarbylsilyle avec un amide ou imide substitué négativement. Toutefois, on préfère généralement utiliser un dérivé de tri(alcoyle inférieur)silyle, et en particulier le dérivé de triméthylsilyle parce que ce composé est peu coûteux et facilement disponible. Des amides et imides substitués négativement qui pourraient être mentionnés sont le succinamide, le pbtalimide, le cyanoacétamide, le trifluoroacétamide, le benzamide, le p-nitrobenzamide, le trichloroacétamide, un sulfonamide, etc Des exemples de dérivés de tri(alcoyle inférieur)silyle qui sont spécialement utiles et pourraient être mentionnés sont le N-triméthylsilyltrifluoroacétamide et le N-triméthylsllylphtalamide. En général, on préfère conduire les réactions précé dentes avec un composé céphalosporine dans lequel le groupe car- boxy est bloqué ou protégé, car les plus hauts rendements concernant le produit désiré sont obtenus avec de tels dérivés. A cet effet, on bloque le substituant carboxy en formant un ester approprié comme un ester de benzyle, de benzhydryle, de p-nitrophényle, de triméthylsilyle, trichloroéthoxy, de p-méthoxybenzyle, de phtalimidométhyle ou de succinimidométhyle qui sont facilement éliminés par des procédés bien connus de l'homme de l'art. De plus, on préfère généralement bloquer ou protéger tous groupes amino présents dans le composé céphalosporine de départ car les plus hauts rendements concernant les produits désirés sont obtenus avec de tels dérivés. A cet effet, les groupes sont de préférence bloqués avec des substituants qui sont facilement éliminés. De tels groupes sont bien connus de l'homme de l'art. Par exemple, le groupe amino est très commodément bloqué par un groupe tel que trichloroéthoxycarbonyle, t-butoxyearbonyle, benzoylméthoxy carbonyle, triméthylsilyle, p-méthoxybenzyloxy, o-nitrophénylthio, etc. L'élimination du groupe acyle initial peut s'effectuer de plusieurs manières, à savoir en prolongeant le temps de réaction, par l'addition d'un alcool comme un alcanol inférieur ou d'un alcoylthiol inférieur, ou par hydrolyse dans une solution aqueuse contenant une petite quantité d'un acide ou d'une base. Ainsi, dans certains cas, on effectue le clivage par l'addition d'un alcanol inférieur ou d'un alcoylthiol inférieur contenant de 1 à 6 atomes de carbone, d'un aralcanol comme l'alcool benzylique ou du thiol correspondant. Le clivage donne le composé céphalosporine manoacylée désiré ou peut aboutir aussi à la production d'un mélange des composés mono-acylés. Dans ce dernier cas, le composé céphalosporine mono-acylée désiré est recueilli par des techniques de séparation comme la chromatographie qui sont bien connues de l'homme de l'art. Le procédé de ce mode de mise en oeuvre de la présente invention convient particulièrement pour remplacer le groupe aminoadipoyle de la chaîne latérale 7-(aminoadipoylamido) de céphalosporines comme celles obtenues par fermentation et leurs dérivés ayant d'autres substituants à la position 3. Ainsi, selon un mode de mise en oeuvre particulier de ce procédé, un composé céphalosporine comme la céphalosporine C ou l'acide 7-(D-5' amino-5' -carboxyvaléramido )-3-carbamoyloxnnéthyl-7-méthoxy-3- céphem-4-carboxylique ou ses dérivés, est mis à réagir avec un agent d'acylation en présence d'un radical silyle trisubstitué pour donner le dérivé 7-diacylamido ayant deux groupes acyles différents.Le produit diacylé peut être clivé sélectivement pour élimination du groupe a-aminodipoyle et obtention du composé 7-acylamidocéphalosporine différent désiré. Bien que le composé céphalosporine lui-même puisse être transestérifié par le présent procédé, on a trouvé que le procédé est facilité et que l'on obtient les plus hauts rendements concernant le nouveau composé 7-acylamido dans des conditions optimales quand les substituants amino et carboxy du composé céphalosporine sont bloqués ou protégés dans la mise en oeuvre du présent procédé. Les divers groupes de blocage ou groupes protecteurs mentionnés cidessus sont utilisables à cet effet.Par exemple, en remplaçant la chaîne latérale a-amino-adipoyle des céphalosporines mentionnées ci-dessus par un autre groupe acyle, selon ce mode de mise en oeuvre préféré de la présente invention, le groupe carboxy à la position 4 et le groupe carboxy du substituant aminoadipoyle sont tous deux bloqués et le groupe amino est protégé aussi Be dérivé bloqué résultant est mis à réagir avec un agent d'acylation, de préférence un halogénure d'acyle comme le chlorure, en présence du dérivé silyle trisubstitué de l'amide ou imide substitué négativement pour produire le drivé 7-diacylamido. Durant cette réaction d'acylation, un certain clivage du groupe a-aminoadipoyle se produit, mais la majeure partie du produit est obtenue sous la forme du dérivé diacylé Quand le groupe protecteur du substituant amino de la portion aminoadipoyle comme un groupe trichloroéthoxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle est éliminé par des techniques appropriées, un clivage sélectif du groupe aminoadipoyle se produit.Cette élimination du groupe protecteur de la fonction amino entraîne apparemment une clyclisation interne du groupe aminoadipoyle provoquant un clivage du groupe sous la forme de l'ester acarboxylique de la formule Les informations actuellement disponibles indiquent que tel est le mécanisme de ce clivage, mais la demanderesse ne désire pas être limitée par cette explication de la manière dont le clivage se produit, car des études ultérieures peuvent prouver que le produit est clivé et chassé d'une autre manière. Cette explication de la manière dont le clivage se produit est présentée pour permettre de mieux comprendre la présente invention. L'élimination des groupes protecteurs sur les fonctions amino et carboxy est effectuée selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, le groupe trichloroéthoxycarbonyle est éliminé par réaction avec du zinc et de l'acide acétique et les groupes t-butoxycarbonyle et benzhydryle sont éliminés par réaction avec de l'acide trifluoroacétique. Selon un autre aspect de la présente invention, les nouveaux composés 7-diacylamido obtenus par le présent procédé ne sont pas seulement utiles comme produits intermédiaires dans la préparation de céphalosporines monoacylées, mais sont aussi des produits antimicrobiens utiles actifs contre divers microorganismes pathogènes. On pourra comprendre plus complètement les procédés de la présente invention grâce aux modes de mise en oeuvre ci-après donnés à titre d'exemples. Ainsi, l'acide 7-(D-5'-amino-5' carboxyvaléramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-cephem-4- carboxylique est transformé en composé 7-(2-thiénylacétamido correspondant selon les procédés de la séquence suivante de réactions Dans le procédé ci-dessus, le composé de départ est acylé par réaction avec le chlorure de trichloroéthoxyearbonyle pour produire le dérivé N-trichloroéthoxycarbonyle qui, par alcoylation4vecle diphényldiazométhane, est transformé en l1es- ter de dibenzhydryle.La réaction du composé céphalosporine résultant avec du triméthylsilyltrifluoroacétamide et du chlorure de 2-thiénylacétyle donne le composé 7-[(D-5'-trichloroéthoxy carbonylamino-5l-carboxyvaléryl)42-thiénylacétamino)g. Ce groupe aminoadipoyle est ensuite éliminé par réaction avec du zinc en présence d'un acide pour donner l'ester de benzhydryle de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-(2-thiénylacétamidodécéphalosporani que qui est ensuite débloqué pour élimination du groupe benzhydryle et formation de l'acide libre. Ce produit peut être transformé en un sel selon des techniques connues de l'homme de lXart. Jitautres agents d'acylation comme ceux définis dans R1 ci-dessus peuvent être utilisés à la place du chlorure de 2-thiénylacétyle indiqué dans le schéma de principe précédent pour produire les compqsés 6-acylamido-céphème correspondants. Ruant on utilise ces agents d'acylation, il est nécessaire d'éviter l'utilisation d'agents d'acylation contenant des substituants qui se raient affectés durant les réactions, Ainsi, les substituants amino, carboxy ou hydroxy de l'agent d'acylation doivent être bloqués ou protégés par des groupes comme ceux mentionnés cidessus et ensuite éliminés. Des exemples d'autres agents d'acylation particuliers qui pourraient être mentionnés sont le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de furylacétyle, le chlorure de thiophénoxyacétyle, le chlorure d'a-azidophénylacétyle, etc. En variante, d'autres agents d'acylation comme les anhydrides ou des anhydrides mixtes peuvent être utilisés à la place des halogénures d'acides. Ce procédé de transacylation constitue en fait un progrès technique intéressant car il fournit un moyen de préparer des céphalosporines contenant des substituants 7acylamido différents à la place du groupe ami-noadipoylamido et évite ainsi la nécessité de transformer d'abord les céphalosporines connues en l'acide 7-aminocéphalosporanique connu et d'acyler ensuite ce produit.Outre l'utilisation de céphalosporines produites par fermentation comme matières de départ dans ce procédé, on peut utiliser des dérivés de telles céphalosporines contenant d'autres substituants en 3 à la place du substituant carbamoyloxyméthyle ou acétoxyméthyle, comme des substituants en 3 de la formule générale CH2A définie ci-dessus. En variante, d'autres céphalosporines substituées en 3 peuvent être préparées, par exemple, à partir des 3-acétoxyméthyl-7-acylamidocéphalosporines selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Ainsi, des exemples d'autres céphalosporines ayant un substituant 7-méthoxy ou 7-hydrogène qui peuvent être préparées par les procédés décrits que l'on pourrait mentionner sont donnés dans le tableau suivant Substituant 7-acylamido Substituant en 3 Un autre procédé pour la préparation des composés 7-R1-7-amino de formule IX ci-dessus comprend la réaction d'un composé 7-amino de formule II ci-dessus avec un aldéhyde aromatique pour former un produit d'addition iminoj le traitement de ce produit d'addition imino par un réactif déterminé donnant un produit d'addition 7-R1 base de Schiff et ensuite la régénération de la portion amino.Ce procédé ne fait pas partie de la présente invention, mais est décrit et revendiqué dans lme demande de brevet déposée par la demanderesse. Plus particulièrement, cet autre procédé peut être utilisé pour préparer des composés ayant la formule suivante dans laquelle A et R8 sont tels que définis précédemment, et R1 est un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, alcanoyle inférieur, halogéno-alcoxy inférieur, halogéno-alcoylthio inférieur, halogéno, halogéno-alcoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, (&alpha;-hydroxy)alcoyle inférieur, (a-hydroxy)alcényle inférieur, dérivés d'éthylène substitués en , allyle, benzyle, cyano, nitroso, carbamoyle, carboalcoxy inférieur, sulf o, sulfonoyle, (alcoyle inférieur)sulfo, phospho, nitro, carboxy et dithiocarboxy. La matière de départ est le composé 7-NH2 de formule II ci-dessus.qu'on fait réagir avec un aldéhyde aromatique, de préférence ayant au moins un substituant o- ou p-électronégatif, choisi parmi les substituants nitro, méthyl sulfonyle, cyano, carboxyle, des dérivés, etc. Le réactif préféré est le p-nitrobenzaldéhyde. La matière de départ et l'aldéhyde aromatique sont mélangés ensemble en quantités sensiblement équimolaires dans un solvant inerte. Des solvants appropriés sont le dioxanne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le ben zène, le toluène, etc. L'aldéhyde peut être utilisé en excès molaire si on le désire. La réaction s'effectue facilement de la température ambiante à la température de reflux du solvant). Comme cette condensation est une réaction d'équilibre et comme l'eau est l'un des produits de la réaction, on élimine l'eau pour éviter sa participation active dans des réactions ultérieures par l'une quelconque d'un certain nombre de techniques usuelles, comprenant la distillation azéotropique, les tamis moléculaires ou des esters borates. La technique particulière dépend des paramètres exacts de la réaction. On arrête la réaction par évaporation du solvant. Le dérivé imino est ensuite recueilli et utilisé dans l'étape suivante. Cette dernière comporte la substitution du groupe R1 sur l'atome de carbone adjacent à l'azote du groupe imino. Cette réaction s'effectue en présence d'un solvant inerte, comme ceux indiqués ci-dessus, et en la présence supplémentaire d'une base organique ou inorganique. On préfère utiliser des bases organiques, comme des amines tertiaires ou la pyridine. Une amine tertiaire particulière qui est préférée est la diisopropyléthylamine, mais n'importe quelle alcoylamine inférieure tertiaire peut être utilisée. Des bases inorganiques, comme NaH, NaOH, KOH, des sels carbonates ou bicarbonates, etc, peuvent être utilisées aussi. Par exemple, on peut conduire la réaction dans du "verre tendre" qui contient assez de base inorganique soluble pour catalyser la réaction. Le corps en réaction particulier qui est utilisé dans la réaction avec le composé imino pour donner le groupe R1 choisi dépend évidemment du groupe R1 désiré. Ce qui suit est intéressant en définissant chaque corps en réaction d'après le groupe R1 final. Corps en réaction R1 1. sulfate ou halogénure d'alcoyle alcoyle inférieur inférieur 2. halogénured'alcanoyle inférieur alcanoyle inférieur 3. peroxyde d'alcoyle inférieur alcool inférieur 4. peroxyde d'halogéno-alcoyle infé- halogéno-alcoxy inférieur rieur 5. disulfure d'alcoyle inférieur alcoylthio inférieur 6. disulfure d'halogéno-alcoyle halogéno-alcoylthio inférieur inférieur 7. hypohalogénite de tert-butyle ou halogéno hypohalogénite de perhalogénomé thyle 8. halogéno-alcane inférieur halogéno-alcoyle inférieur 9. peroxyde d'alcanoyle inférieur alcanoyloxy inférieur 10. formaldéhyde ou aldéhyde alcoy- (a-hydroxy)alcoyle infé lique inférieur rieur 11. alcoylcétone inférieure réactive (a-hydroxy)alcoyle infé rieur ramifié 12. dérivés réactifs d'éthylène (ss-substitué)éthyle 13. halogénure d'allyle allyle 14. halogénure de benzyle benzyle 15. bromure de cyanogène cyano 16. halogénure de nitrosyle nitroso 17. halogénure de carbamoyle carbamoyle 18. halogénoformiate d'alcoyle in- ~carbo-alcoxy inférieur férieur 19. chlorure de sulfuryle sulfo 20. chlorure de sulfamoyle sulfamoyle 21. halogénure d'alcoylsulfonyle alcoylsulfo inférieur inférieur 22. oxychlorure de phosphore phospho 23. cyanhydrine-nitrate d'acétone nitro 24. anhydride carbonique carboxy 25. sulfure de carbone dithiocarboxy "(a-hydroxy)alcoyle inférieur" est utilisé pour désigner un groupe de la formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. L'expression "alcoylcétone inférieure réactive" est utilisée pour désigner une cétone de la formule dans laquelle l'un des groupes R' ou R" est un groupe alcoyle inférieur halogéno, le carbone substitué par l'halogène étant adjacent à la fonction carbonyle; ou l'un des groupes R' ou R" est un groupe alcoylcarbonyle, le carbonyle étant adjacent au carbonyle de la cétone; l'autre substituant R' ou R" est un groupálcoyle inférieur. Ainsi, à titre d'exemple, un type d' "alcoylcétone inférieure réactive est où X est un halogène, X" est un halogène ou l'hydrogène et X' est un halogène, l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et R" est un groupe alcoyle inférieur. L'autre type est où R' est l'hudrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R" est un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur ou halogéno-alcoxy inférieur. L'expression "(a-hydroxy)alcoyle inférieur ramifié désigne un groupe de la formule ou X, X', X", R' et R" sont tels que définis ci-dessus. L'expression "dérivé réactif d'éthylène" est utilisée pour désigner un composé éthyléniquement non saturé qui est activé par la présence d'un ou plusieurs groupes attirant forte ment les électrons. Par exemple, les composés de la formule CH2=CHY, où Y est inclus. -NO2, -CN, etc, sont. L'expression "(ss-substitué)éthyle" est utilisée pour désigner le groupe suivant -CH2-CH2Y dans lequel Y est tel que défini ci-dessus. Après la réaction entre le composé imino et le réactif pour former les nouveaux composés 7-R', la portion imino est régénérée en amino. Cette régénération est effectuée par aminolyse ou hydrazinolyse, en présence d'une quantité catalytique d'acide. De préférence, on utilise du chlorhydrate d'aniline qui sert à la fois de source d'amine et d'acide. Quand on utilise de l'hydrazine ou des dérivés de l'hydrazine comme la phénylhydrazine, la 2,4-dinitriphénylhydrazine, etc, on ajoute un acide. D'autres hydrazines ou amines peuvent être utilisées. Des milieux préférés sont les alcanols inférieurs, comme méthanol, l'éthanol, etc. On peut utiliser les acides ou bases usuels. Par exemple, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'aniline. La seule limitation est qu'il ne se produise pas d'hydrolyse indésirable ou de dommage au noyau. Les esters d'acide 7-R1--aminocéhalosporanique et d'acide 7-R1-7-aminodécéphalosporanique de formule IX ci-dessus préparés de cette manière peuvent être transformés ensuite en composés céphalosporines selon les modes opératoires décrits cidessus. On effectue l'étape d'acylation des composés 7-amino de formule IX ci-dessus en faisant réagir le composé amine avec l'acide comportant le groupe acyle en présence d'un agent activant comme le dicyclohexyldiimide-, avec l'anhydride d'acyle, avec un halogénure d'acyle comme le chlorure d'acide, ou avec un ester activé de l'acide comme l'ester de p-nitrophényle. Dans l'opération d'acylation par réduction des composés 7-azido de formule VIII ci-dessus, l'acylation par réduction est de préférence effectuée en présence de l'anhydride .d'acyle. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 A. 7-diazocéphalosporanate de benzyle Un mélange de 10 g de nitrite de sodium, de 4,5 g de sel d'acide p-toluènesulfonique de 7-aTninocéphalosporanate de benzoyle, de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 300 cm3 d'eau glacée est secoué dans un entonnoir à décantation. On ajoute du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (1,6 g) en trois portions en 20 minutes. L'entonnoir à décantation est secoué énergiquement pendant ce temps. La couche de chlorure de méthylène est séparée, séché sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite à 40 cm3. B. 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzyle A la solution de 7-diazocéphalosporanate de benzyle dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 40 cm3 de nitrométhane et la solution résultante est refroidie dans un bain de glace. A cette solution, on ajoute 80 cm3 d'azothydrure de tri éthylammoniumdans du chlorure de méthylène préparé comme décrit ci-après. A ce mélange réactionnel, on ajoute ensuite 40 cm3 de chlorure de méthylène contenant de l'azothydrure de brome préparé comme décrit ci-après en agitant bien. Après cessation du dégagement de gaz, on ajoute 200 em3 de thiosulfate de sodium 0,1 N et on secoue énergiquement le mélange. On sépare ensuite la couche organique et on ajoute 200 cm3 d'eau.A ce mélange, on ajoute ensuite du bicarbonate de sodium solide en petites portions jusqu'à ce que la phase aqueuse reste au pH 7 après agitation. La couche aqueuse est ensuite séparée, séchée à l'aide de sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite pour donner 4,8 g de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzyle brut sous la forme d'une huile brune. On purifie encore le produit par chromatographie sur 120 g de gel de silice en utilisant un mélange hexane/benzène dans un rapport 1 :1 et 1:3 pour éluer le produit. Les fractions contenant du produit pur sont combinées et évaporées pour donner du 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzyle. IR (pellicule liquide : 4,7 ('azothydrure), 5,60 (carbonyle de ss-lactame), 5,75 RMNCDCl3TMS (100 (MHz) : 2,01 # (S, (esters. 3H, CH3C-O), 3,42 ô (AB, 2H, S-CH2-), 4,68 et 4,71 ô (singulets, hydrogènes C-6). Chromatographie sur couches minces : Rf de 0,70 sur gel de silice G en utilisant 1 5o de méthanol dans du chloroforme. On prépare la solution d'azothydrure de triéthylammonium en mélangeant 6,0 g d'azothydrure de sodium, 20 cm3 d'eau et 50 cm3 de chlorure de méthylène, en refroidissant ce mélange réactionnel à 00C et en ajoutant 6 cm3 d'acide sulfurique concentré. On agite ie mélange de réaction résultant pendant 10 minutes, on sépare les couches et on lave la couche aqueuse à l'aide d'une petite quantité de chlorure de méthylène qui est ajoutée à la phase de chlorure de méthylène séparée précédemment. Après sé chage à l t aide de chlorure de calcium, la solution au chlorure de méthylène est neutralisée au pH 7 à l'aide de triéthylamine et le volume final est réglé à 100 cm3 à l'aide de chlorure de méthylène. On prépare la solution d'azothydrure de brome en refroidissant un mélange constitué de 26 g d'azothydrure de sodium, 80 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 g de brome à 0 C, en ajoutant 20 cm3d' acide chlorhydrique concentré, en agitant le mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 3 heures, en séparant la phas-e organique, en lavant la phase aqueuse à l'aide d'une petite quantité de chlorure de méthylène que l'on ajoute à la phase organique séparée et en réglant le volume à 100 cm3 à laide de chlorure de méthylène. C. 7-azido-7-méthoxycéphalosporanate de benzyle Une solution de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzyle dans du méthanol est traitée par 1 équivalent de fluoroborate d'argent sec. Un précipité de couleur--chamois se forme rapidement. On agite le mélange à 220C pendant 2 heures 3/4. La matière solide est éliminée par filtration et le filtrat est évaporé pour donner du 7-azido-7-méthoxycéphalosporanate de benzyle brut. On chromatographie le produit brut sur du gel de silice en utilisant 2 % de chloroforme dans du benzène. Le produit désiré a une RMNCDCl3TMS (partielle, 100 MHz) : 2,02 # S, 3H, 3,60 # (S, 3H, OCH3).IR (pellicule liquide): forte absorption à 4,70 p (azothydrure), 5,60 (ss-lactame), 6,76 P (esters). Chromatographie sur couches minces: Rf de 0,65 sur gel de silice G avec 1 % de méthanol dans du chloroforme. D 7-acétamido-7-méthoxycéphanosporanate de benzyle Un mélange de 70,5 mg de 7-azido-7-méthoxycéphalosporanate de benzyle, 69,5 mg d'oxyde de platine et 5,0 cm3 d'anhy- dride acétique est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit brut est chromatographié sur 12 g de gel de silice en utilisant du chloroforme et du chloroforme avec 1 à 5 % de méthanol. Le 7-acétamido-7-méthoxycephalosporanate de benzyle brut est élué avec 1 % de méthanol dans le chloroforme.IR du produit (pellicule liquide) : 3,0 P (NH), 5,60 p (carbonyle de lactame), 5,75 V (esters), 5,93 et 6,60 p (amide et pas d'absorption à 4,7 u (azothydrure). RMN TMS CDCl3 (partielle, 100 MHz) 2,01 ô (S, 2,07 et 2,0 ô ( singulets, 3,50 ô (singulet, OCH3), 5,20 (singulet, hydrogène en C-6). Chromatographie sur couches minces : Rf de 0,40 sur gel de silice G avec 5 % de méthanol dans du chloroforme. E. 7-acétamido-7-méthoxycéphalosporanate de potassium On hydrogène une solution de 7-acétamido-7-méthoxycéphalosporanate de benzyle (25 mg) dans 3 cm3 de méthanol aqueux 1:1 en utilisant 25 mg de catalyseur à 10 % de PdjC sous 2,8 kg/ cm2 d'hydrogène pendant 1 heure. On filtre le mélange et règle le pH du filtrat à 8 à l'aide de bicarbonate de potassium. La solution aqueuse est lyophilisée pour donner du 7-acétamido-7méthoxycéphalosporanate de potassium. Exemple 2 A. 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle A une bouillie de 6,8 g (0,025 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 300 cm3 de dioxanne exempt de peroxyde à la température ambiante, on ajoute, en agitant, 4,3 g (0,022 mole) de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique. La solution claire est concentrée sous vide et lavée deux fois par passage de dioxanne. On dissout le résidu dans 300 cm3 de dioxanne à la température ambiante et une solution de 10 g (0,05 mole) de diphényldiazométhane dans 25 cm3 de dioxanne est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes. La solution couleur de vin est agitée pendant 30 minutes supplémentaires,puis on ajoute 25 cm3 de MeOH pour décomposer le 2CN2 en excès. Le mélange est concentré sous vide e-t le résidu est partagé entre 200 cm3 de CH2Cl2 et 200 cm3 d'eau contenant 10 g de K2HPO4 (pH 8,5). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2S04 et concentrée sous vide pour donner une huile. L'huile est agitée avec 100 cm3 d'éther pendant 1 heure. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché à poids constant, 4,7 g (43 %), point de fusion 126-1280C. Analyse, calculé C 63,0, H 5,01, N 6,37; trouvé : C 62,7, H 5,18, N 5,18. IR dans CHCl3 : 5,6, (C=O de ss-lactame) et 5,8 (C=O d'ester). RMN dans CDCl3 : 1,85 # (singulet, NH2); 2,0 # (singulet, 3,45 6 (doublet, CH2S); 4,8 4,9 (doublet, C7H); 6 (singulet, CHSOAc) : 4,7 ô (doublet, C6H); 6,98 (doublet, , et 7,4 ô (singulet, phényle). B. 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle A un mélange agité de 1,6 g de NaNO2, 30 cm3 d'eau et 40 cm3 de CH2Cl2 à 0 C on ajoute 880 mg (0,002 mole) d'ester, après quoi on ajoute une solution de 760 mg (0,004 mole) d'acide p-toluènesulfonique dans 5 cm3 d'eau en quelques minutes. On agite le mélange à 0 C pendant 20 minutes, puis la phase organique est séparée, lavée avec 1 x 10 cm3 d'eau glacée, séchée sur Na2SO4 à 0 C, filtrée et concentrée sous vide à la température ambiante pour donner 900 mg d'un verre.IR : 4,8 (N=N intense), 5,6 (C=O de p-lactame) et 5,8 (C-O d'ester). Sv5N dans CDCl3 2,0 ô (singulet, 3,4 ô (doublet, CH2S); 4,8 ô (singulet, CH20Ac) ; 5,6 ô (singulet, C6H); 6,98 ô (singulet, 7,4 ô (singulet, phényle). C. 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 900 mg de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle dans 20 cm3 de CH2Cl2 et 10 cm3 de CH3NO2 à 0-10 C, on ajoute d'un seul coup le Et3NH 3 , puis la solution de BrN3, puis 50 cm d'eau et on ajoute ensuite du NaHCO3 solide pour régler le pH à 8. La couche organique est séparée et traitée par extraction par 2 x 20 cm3 d'eau, séchée sur Na2S04 et concentrée sous vide pour donner 900 mg (83 C/) de produit. La RMN est compatible avec la structure. La chromato graphie sur couches minces sur gel de silice avec CHCl3 présente une tache principale à Rf 0,2. La chromatographie de 900 ing de produit brut sur 25 g de gel de silice avec CHCl3 donne 4CC mg (39 %) de matière à une seule tache sous la forme d'une huile. IR dans CHCl3 : 4,72 (N3), 5,56 (C=O de ss-lactame) et 5,75 (C=O d'ester), RMN dans CDCl3 : 2,0 # (singulet, O CH3C) z 3 3,38 6 (CH2S) : 4,7 6,95 ô (singulet, PI CR) # (singulet, C6HO); 4,94 # (CH2-O); et 7,4 ô (singulet, phényle). Préparation de la solution de BrN3 A 8 cm3 de CH2Cl2 à 0 C, on ajoute 2,66 g (0,04 mole) de NaN3, puis 0,65 g (0,0042 mole) de brome. A ce mélange agité à 0 C, on ajoute goutte à goutte 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est agité pendant 3 heures à 0 C. La couche organique est décantée et la couche aqueuse est traitée par extraction par 1 x 5 cm3 de CH2Cl2. La phase organique combinée est conservée à -10 C. + Préparation de la solution de Et3NHN3 A une bouillie de 1,5 g de NaN3 dans 5 cm3 d'eau et 10 cm3 de CH2Cl2 à -10 C, on ajoute goutte à goutte entre -10 C et 0 C 4 cm de H2S04 à 50 %. On sépare par écoulement la phase organique de la pâte aqueuse et l'extrait aqueux est lavé à l'aide de 1 x 5 cm3 de CH2C12. La phase organique combinée est séchée sur CaCl2. La solution de NH3 décantée est portée au pH 7 à l'aide de Et3N et conservée à 1000. D. 7-méthoxy-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 400 mg (0,00072 mole) de bromoazothydrure dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute 150 mg (0,0008 mole) de AgBF4. Le mélange est agité dans l'obscurité pendant 2 heures et demie. Le mélange est concentré sous vide et résidu est repris dans 50 cm3 de CH2Cl2 et filtré. Le filtrat est traité deux fois par extraction par une solution saturée de NaHCO3, deux fois à l'eau, séché sur du MgSO4 anhydre et concentré sous vide pour donner 300 mg (83 %) de cristaux, point de fusion 145148 C. IR dans CECl3 : 4,72 (bande N3), , 5,6 lactame) 5,75 u (C=O d'ester). RKN : 2,0 6 (singulet, 3,4 ô (CH@S); 3,6 ô (singulet, OCH); 4,88 6 (singulet, CCH); 4,9 (CH2O); 6,98 5 (singulet, et 7,4 ô (singulet, phényle). Analyse : Calculé : C 53,4 H 4,45 N 11,3 S 6,5 Trouvé : C 58,56 H 4,65 N 11,30 S 5,70. Exemple 3 A. - 7-méthoxy-7-aminocénhalosporanate de benzhydryle On dissout 1,0 g de 7-azido-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 100 cm3 de dioxanne. Om ajoute 1,0 g d'oxyde de platine et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute une autre quantité de 1,0 g d'oxyde de platine et on place de nouveau le mélange réactionnel sous hydrogène et on l'agite pendant 3 heures jusqu'à ce que l'azothydrurè ait complètement réagi, comme déterminé par analyse infrarouge de portions. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 50 cm3 de chloroforme et filtré à travers du gel de silice G dans du chloroforme dans un entonnoir en verre fritté de 60-cm3.La matière est éluée au chloroforme jusqu'à recueil de 200 cm3 de chloroforme. Le chloroforme est éliminé sous pression réduite, donnant 0,632 g de 7-méthoxy-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle, que l'on acyle directement sans purification supplémentaire. On prépare le composé de départ en utilisant lea modes opératoires décrits dans l'Exemple 1 à partir de l'ester de benzhydryle d'acide 7 aminocéphalosporanique. B. 7-méthoxy-7-(2-thiénslacétamido)-céphalosporanate de benz hydre On reprend 0,632 g de 7-méthoxy-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 000. On ajoute goutte à goutte 0,6 cm3 de chlorure de 2-thiényl-acétyle en 30 secondes, puis 0,6 cm3 de pyridine 60 secondes plus tard. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 15 minutes et versé sur de la glace pilée. On agite le mélange, on sépare la couche organique et on la lave une fois avec 20 cm3 d'eau, une fois avec 20 cm3 de solution à 5 % de bicarbonate de sodium et une fois de nouveau avec 20 cm3 d'eau. Le chlorure de méthylène est séché et évaporé à sec, don nant 1,417 g de produit brut.Cette matière est placée sur une colonne de 60 g de gel de silice sous benzène et on élue la colonne avec du benzène, en recueillant des fractions de 100 cm3, ensuite avec 300 cm3 de chlorure de méthylène/benzène (1:1) en trois fractions, et 500 cm3 de chlorure de méthylène en cinq fractions. Le produit est enlevé de la colonne par élution avec 400 cm3 de chloroforme en quatre fractions, donnant 0,592 g. Cette matière est reprise dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et agitée à la température ambiante avec 20 cm3 d'une solution de 0,120 g de bicarbonate de sodium dans l'eau pendant 1/2 heure. On sépare les couches et la couche organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec, donnant 0,420 g de 7-méthoxy-7-(2thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle, qui présente une tache sur une plaque de chromatographie sur couches minces. IR : 3,05- (NH); 5,62 (C=O de ss-lactame); 5,75 P (C-O d'ester); 5,92 ffi (C=O d'amide). RMN : 2,6-3,2 tau (protons de CHq et de protons; 4,94 tau (S, 6S, 5,05 tau g(CH2-OAc); 6,11 tau (S, ); 6,52 tau (S, OCH3); 6,64 tau (-CH2-S); 7,79 tau (S, CH3-C=O). C. 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium On dissout 0,420 g de 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 3,5 cm3 d'anisol et on traite la solution par 10 cm d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et llanisol sont éliminés sous pression réduite tandis qu' on.maintient la température au-dessous de 400C, on reprend le résidu dans 25 cm3 de chloroforme et on le traite avec 20 cm3 d'eau contenant 0,120 g de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant 1/2 heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau.La phase aqueuse combinée est lavée deux fois au chlorure de méthylène et lyophilisée, donnant 0,382 g de 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalospora nate de sodium sous la forme d'une matière solide brunâtre. IR : 5,65 (ss-lactame); 5,91 (carbonyle d'amide). RMN (DMSOD6): 2,65 tau (singulet) et 3,06 tau (doublet) (protons de thiényle); 5,04 tau (singulet, 6H); 5,16 tau, 6,19 tau (singulet, 6,65 tau (singulet, OCH3); 6,77 tau, (-S-CH2); 8,01 tau Exemple 4 Thiocyanate d'acide 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-désacétoxv3-pyridinium-céphalosporanique On dissout 0,100 g de 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium dans 100 microlitres d'eau contenant 50 place pyridine, 5 pl d'acide phosphorique à 85 % et 0,475 g de thiocyanate de potassium. On agite le mélange réactionnel à 600C pendant 5 heures et ongle refroidit à la température ambiante.On dilue le mélange réactionnel à l'aide d'eau à un volume total de 20 cm3 et on le traite par extraction 5 fois avec des portions de 5 cm3 de chloroforme. Le chloroforme est éliminé de la phase aqueuse par évaporation sous vide et la phase aqueuse est ensuite refroidie à OOC et acidifiée au pH 2. Le mélange est abandonné à lui-même à 00C pendant 2 heures et la matière solide précipitée est éliminée par filtration et séchée pour donner 0,015 g de thiocyanate d'acide 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)3-désacétoxy-3-pyridiniumcêphalosporanique sous la forme d'une matière solide jaune pâle. IR : 4,83 (CNS), 5,62 (ss-lactame). Rf 0,61 (BAW 3:1:1, sur papier). Exemple 5 A. ?-méthoxy-7-(2-thianaphtène-2-acétamido) -céthalosporanate de benzhydryle On ajoute 330 mg (1,57 mm) de chlorure de benzothiophène-2-acétyle en 1 portion à une solution de 330 mg (0,75 mm) de 7-amino-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène à OOC. On ajoute 330 l de pyridine anhydre après 1 minute et le mélange réactionnel homogène est agité. pendant 15 minutes à la température ambiante et versé sur 10 cm3 d'eau. La couche organique est lavée une fois avec 3 cm3 de solution aqueuse froide à 5 % de bicarbonate de sodium et une fois avec 3 cm3 d'eau froide et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est éliminé sous vide à la température ambiante et le produit brut est; chromatographié sur une colonne de 2,1 cm (diamètre extérieur) contenant 30 g de gel de silice sous chlorure de méthylène. Toutes les impuretés moins polaires, y compris l'azothydrure provenant de l'étape précédente, sont éluées avec 400 cm3 de chlorure de méthylène. On passe ensuite au chloroforme comme éluant pour enlever le produit. Toutes les fractions contenant le produit sont combinées et lavées avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et à l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de sodium ettevaporée à sec sous vide, donnant 301 mg de 7-méthoxy-7-(2-thianaphtène-2-acétamido)céphalospora- nate de benzhydryle sous la forme d'une huile dorée. IR : 6,65 ,u (p-lactame), 5,78 p (ester), 5,95 P (amide). R3E : 8,02 tau 6,52 tau (-OCH3), 6,08 tau 4,94 tau 5,0-5,2 tau 2,5-3,1 tau (protons aromatiques). Chromatographie sur couches minces : gel de silice G, 5 % EtOAc/CH2Cl2 Rf = 0,37. B. 7-méthoxy-7-(2-thianaphtène-2-acétamido)céphalosporanate de sodium On combine 2,0 cm3 d'anisol et 5,9 cm3 d'acide trifluoroacétique et on les ajoute à 300 mg du 7-méthoxy-7-(2-thianaphtène-2-acétamido)céphalosporanate de benzhydryle et on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à la température ambiante. L'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont éliminés sous vide et on élimine l'anisol et l'acice trifluoroacétique résiduels en plaçant le ballon directement sur une pompe à vide poussé pendant 15 minutes. L'huile foncée résiduelle est reprise dans 15 cm3 d'un mélange benzène/oxyde d'éthyle (1:1). Une petite quantité de gomme insoluble est dissoute par l'addition de 5 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium dans l'eau. La couche organique est lavée à l'eau et les couches aqueuses combinées sont lyophilisées pour donner 185 mg de 7-méthOxy-7-(2-thianaphtène-2-acétamido)céphalosporanate de sodium sous la forme d'une poudre jaune pale. ,N : 6,18 tau (-CH2CI2H-), 8,13 tau (-O=O-CK,), 6,52 tau (-OCH3). Exemple 6 7-amino-7-méthoxv.ce'phalosnoranate de benzhydryle On ajoute 500 mg d'oxyde de platine à une solution de 500 mg (1,07 mm) de 7-azido-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 50 cm3 de p-dioxanne dans un ballon à fond rond de 250 cm3. Le récipient à réaction est placé sous hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique avec agitation magnétique énergique. Après 1 heure, on ajoute 500 mg d'oxyde de platine frais et on continue la réaction dans les mêmes conditions pendant 3 heures supplémentaires. Le dioxanne est éliminé sous vide à la tempêrature ambiante et le résidu est repris dans 5 cm3 de chloroforme. On élimine le catalyseur en faisant passer le mélange à travers 15 g de gel de silice G tassé dans un entonnoir en verre fritté. On élue le produit avec 400 cm3 de chloroforme en utilisant une dépression. Le chloroforme est évaporé sous vide, donnant 300 mg de 7-amino7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'une huile jaune. Exemple 7 A. Chlorhydrate d'ester de benzhydryle d'acide 7-méthoxy-?-(p- guanidinophénylacétamido)céphalosporanique A une solution de 250 mg d'ester de benzhydryle d'acide 7-amiino-7-méthoxycéphalosporanique dissous dans 1,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute en 1 portion, en refroidissant eten agitant, 0,15 g de chlorure de p-guanidinophénylacétyle et 0,15 cm3 de pyridine. Le mélange réactionnel estagité à 50C pendant 5 minutes et à la température ambiante pendant 10 minutes. La solution est diluée à l'aide de 15 cm3 de chlorure de méthylène et traitée par extraction 3 fois avec 15 cm3 d'eau. La solution au chlorure de méthylène est séchée et évaporée à sec sous vide et le résidu est chromatographié à travers 20 g de gel de silice.L'élution avec du chloroforme, suivie d'un mélange éthanol/chloroforme (1:1) donne 100 mg de chlorhydrate d'ester de benzhydryle d'acide 7-méthoxy-7-(p guanidinophénylacétamido)céphalosporanique. La chromatographie sur couches minces sur gel de silice en utilisant un mélange 1:1 éthanol/chloroforme montre une seule tache avec un Rf de 0,6. IR : 6,5 P (lactame), 5,8 gu (ester). B. Acide 7-méthOxy-7-(p-guanidinophénylacétamido)céphalosporanialle Une solution de 88 mg de l'ester ci-dessus et de 0,7 cm3 d'anisol dissous dans 1,8 cm3 d'acide trifluoroacétique est maintenue à la température ambiante pendant 10 minutes. La solution est évaporée sur une pompe à vide poussé pendant 5 minutes et le résidu est trituré avec de l'éther jusqu'à ce qu'il se solidifie. Après décantation de l'éther, la matière solide est agitée avec 50 cm3 d'eau et filtrée.Le filtrat clair est lyophilisé, donnant 40 mg d'acide 7-méthoxy-7-(p-guanidinophénylacétamido) céphalosporanique. ta chromatographie sur papier circulaire en utilisant une combinaison butanol-acide acétique dans de l'eau (3:1:1) présente 1 tache de Rf 0,25 qui donne un résultat positif à l'essai de Sakaguchi et présente une bioactivité contre B. subtilis. IR : 5,7 p (ester, épaulement), 5,65 ú (lactame). Exemple 8 7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de sodium Du 7-méthoxy-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle, 1,00 g, est hydrogéné dans 100 cm3 de dioxanne pendant 1 heure avec 1 g de PtO2, puis pendant 3 heures encore avec 1 autre gramme de PtO2. Le solvant est éliminé sous vide à une température au-dessous de 300C. Le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers un lit d'environ 2,54 cm de gel de silice (de la qualité pour chromatographie sur couches minces), en lavant abondamment à l'aide de chloroforme; volume total 500 cm3 environ. L'élimination du chloroforme sous vide donne du 7-méthoxy-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle. On ajoute 40 cm3 de chlorure de méthylène et ensuite, à 0 C, on ajoute d'abord 0,7 cm3 de chlorure de furylacétyle et ensuite 1 cm3 de pyridine. Après 25 minutes d'agitation à 0 C, on ajoute de l'eau et on continue l'agitation pendant quelques minutes encore. On sépare les couches et on lave la portion organique successivement à l' aide d'une solution aqueuse à 1 % de H3P04, à l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage de la solution de chlorure de méthylène avec gS04, filtration et évaporation du solvant, on obtient du 7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. On purifie ce produit par chromatographie sur 60 g de gel de silice neutre (de Brinkmann, en particules de 0,044 à 0,210 mm) et en éluant avec un mélange 4:1 chloroforme-acétate d'éthyle. Son Rf sur la colonne est de 0,69-0,45 et par chromatographie sur couches minces dans le même système on trouve qu'il présente une seule tache, 0,69-0,57. Son spectre IR (solution dans CHCl3) a des bandes à 3,0 (N-H), 5,61 (ss-lactame), 5,76 (esters) et 5,9 (amide). Le spectre de RMN dans CDCl3 a des bandes à 8,05 tau (3H, singulet, -COCH3), 6,65, 6,70 tau (2H, S-CH2-), 6,55 tau (3H, singulet, -OCH3), 6,32 tau (2H, singulet, furyl CH2-), 4,85, 5,05, 5;15, 5,35 tau (2H, AB qt., J = 14 Hz, -CH20Ac), 4,97 tau (1H, singulet, C6H?, 3,72 tau (2H, m, furyl 13-H), 3,09 tau (1H, singulet, -CH2), 2,7 tau (6H, m, phényle et furyl a-H). Ce composé, 0,57 g, est traité à 00C pendant 5 minutes avec 0,8 cm3 d'anisol et 4,0 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le TFA et l'anisol sont éliminés au-dessous de 300G sous vide, on ajoute encore 2 cm3 d'anisol que l'on évaporé comme précédemment. Le résidu est repris dans quelques cm3 d'eau contenant 0,1 g de NaHCO3 et lyophilisé pour donner une poudre, qui est lavée abondamment à l'éther et séchée pour donner 0,45 g de 7-méthoxy-7 (2-furylacétamido)céphalosporanate de sodium. Son spectre IR (solution dans CHCl3) a des bandes à-environ 3,1 (large, N-H), 5,67 p (ss-lactame), 5,75 p (ester), 5,92 p (amide) et 6,18 (COONa). Son spectre RMN dans D20 a des bandes à 7,92 tau (3H, -COCH3), 6,60, 6,66 tau (2H, S-CH2-), , 6,47 tau (3H, -OCH3), 6,20 tau (2H, furyl-CH2-), 5,38 tau (HDO), 5,13 tau (211, -CH2OAc), 4,88 tau (1H, C6-H), 3,63 tau (2H, furyl 13-H), 2,53 tau (111, furyl a-H). Le spectre W dans un tampon au pH 7 a un N max de 263 nm; E% = 141. Son Rf en chromatographie sur couches minces (gel de silice, acétone-AcOH 9:1) est de 0,68. Exemple 9 A. 7-méthoxy-7-tétrazolylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 1,17 g de 7-amino-7-méthoxycépnalosporanate de benzhydryle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène refroidie à 0-5 C dans un bain de glace, on ajoute 1,78 cm3 de pyridine en agitant, et ensuite une solution refroidie de 1,17 g de chlorure de-tétrazolylacétyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse réagir le mélange pendant 10 minutes à 0-5 C. On le secoue ensuite avec 200 cm3 de tampon phosphate au pH 2. La couche de chlorure de méthylène est séchée et évaporée. Le produit brut, 1,2 est chromatographié à travers 48 g de gel de silice, en utilisant du chloroforme comme éluant. Le produit désiré est élué avec 2 % de méthanol dans du chloroforme, donnent 450 mg de 7-méthoxy-7-tétrazolylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle. H : 8,0 tau (singulet acétyle), 6,63 tau (SCH2), 4,84 tau (6H, singulet), 3,0 tau singulet, CH de benzhydryle), 2,6 tau singulet, aromatique), 1,1 tau (tétrazole H). Chromatographie sur couches minces sur gel de silice dans 5 % de méthanol/ chloroforme : Rf = 0,28. B. 7-méthoxy-7-tétrazolylacétamidocéphalosporanate de sodium Un mélange de 680 mg de 7-méthoxy-7-tétrazolylacétamido- céphalosporanate de benzhydryle, 4,4 cm3 d'anisol et 12,2 cm3 d'acide trifluoroacétique est agité à la température ambiante pendant 8 minutes. L'acide en excès est évaporé sous pression réduite et le résidu est lavé deux fois au tétrachlorure de carbone et ensuite trois fois à l'hexane. Le résidu solide est dissous dans de l'acétate d'éthyle, réglé au pH 5,8 à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, extrait à l'eau et séché par congélation pour donner 420 mg de 7-méthoxy-7-tétrazolylacétamidocéphalosporanate de sodium. W : > ma 265 E% 104. Exemple 10 7-méthoxy-7-[1(1H)-tétrazolylacétamido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thia diazoléthiométhyl)cépham-4-carboxylate de sodium Un mélange de 420 mg de 7-méthoxy-7-tétrazolylacétamidocéphalosporanate de sodium, de 168 mg de 2-méthyl-5-mercapto- 1,3,4-thiadiazole et de 16,8 cm3 de tampon phosphate (pH 6,4) est chauffé au bain-marie bouillant pendant 1/2 heure. Le mélange de réaction est réglé au pH 4,85 et traité par extraction par 25 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est réglée au pH 1,8 à l'aide d'une solution 2,5 N d'acide chlorhydrique et traitée par extraction à l'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est éliminé sous pression réduite et le résidu est lavé trois fois à l'éthanol pour élimination des traces d'acétate d'éthyle. Le produit est ensuite repris dans de l'éthanol et de l'eau, la solution est réglée au pH 6,5 à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, traitée au charbon de bois et filtrée. L'éthanol est évaporé et la couche aqueuse est séchée par congélation pour donner 210 mg de 7-méthoxy-7-[1(1H)-tétrazolylacétamido]- 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole'hiométhyl)cépham-4-carboxylate de sodium. UV : A m 273 B% 155. RMN : 7,28 tau (singulets méthyle de thiadiazole), 6,42 tau (singulet de groupe méthoxy), 0,74 tau singulet, tétraazole H). Exemple 11 A. 7-aminodésacétoxycéphalosporanate de benzhydryle A un mélange de 11,0 g (0,0514 mole) d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique dans 1,5 litre d'eau dans un ballon de 5 litres à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique et d'un entonnoir à robinet, on ajoute 3,5 g de trifluorure de bore dans 80 cm3 de dioxanne. On agite le mélange pendant 1 heure (pH 2,2), on ajoute 1,5 litre d'acétone et on agite le mélange pendant -10 minutes (pH 2,4). Du diphényldiazométhane (31,4 g, 0,162 mole) dans 85 cm3 d'acétone est ajouté goutte à goutte tandis qu'on agite bien pendant 4 heures et pendant ce temps la bouillie devient plus fluide. On filtre le mélange, et la matière solide est séchée à l'air et bien. lavée au chloroforme pour donner 3,8 g de matière de départ récupérée. On recycle ces 3,8 g de matière de départ en utilisant 750 cm3 d'eau, 1,2 g de BF3 dans 30 cm3 de dioxanne, 750 cm3 d'acétone et 11 g de Ph2CN2 dans 30 cm3 d'acétone comme décrit ci-dessus. Les filtrats provenant des deux réactions sont évaporés sous pression réduite pour élimination de l'acétone. Les résidus aqueux sont traités par extraction au chloroforme (3 x 250 cm3 et-3-x 150 cm3). Le séchage des extraits chloroformiques à l'aide de sulfate de magnésium et l'évaporation donnent environ 45 g de produit brut, que l'on chromatographie sur 125 g de gel de silice en utilisant du chloroforme et des mélanges chloroformeméthanol (1-3 y > ) comme éluant. Les fractions 3 à 8 sont triturées individuellement avec de l'éther. On obtient des cristaux à partir des fractions 4 à 7 : récolte 1, point de fusion 133-1430C, 5,58 g; récolte 2, point de fusion 95-1250C, 0,52 g. Les filtrats et les fractions adjacentes provenant de la chromatographie ci-dessus sont combinés et rechromatographiés comme précédemment. Les fractions 4 à 12 sont triturées avec de l'éther. La fraction 9 est bien cristallisée pour donner une récolte 3, point de fusion 133-142 C, 1,47 g. La production combinée de 7-aminodésacétoxycéphalosporanate de benzhydryle est de 7,57 g. On récupère la matière de départ à partir de la phase aqueuse par concentration sous vide pour éliminer l'eau et réglage du pH à 3,7. On précipite la matière de départ en agitant. Après filtration, lavage du précipité à l'eau et à l'acétone et séchage, on obtient 3,19 g de matière de départ récupérée. Le 7-amino-3-désacétoxycéphalosporanate de benzhydryle, point de fusion 146-1500C, est caractérisé par les spectres IR, de RWN et par analyse élémentaire. Calculé pour C21H20N203S C 66,30 H 5,30 N 7,36. Trouvé : C 66,24 H 5,55 N 7,07. L'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique utilisé comme matière de départ est préparé par hydrogénolyse de l'acide 7-aminocéphalosporanique en utilisant un catalyseur palladium sur sulfate de baryum selon des modes opératoires connus de l'homme de l'art. B. 7-azido-7-bromo-3-désacétoxZcéPhalosporanate de benzhydryle Un mélange de 7,57 g de 7-aminodésacétoxycéphalosporanate de benzhydryle, 2,74 g de nitrite de sodium, 14,7 cm3 d'acide sulfurique 2 N, 400 cm3 d'eau et 400 cm3 de chlorure de méthylène est agité pendant 1 heure dans un ballon bouché refroidi par de la glace. Les couches sont séparées à froid. La couche aqueuse est lavée au chlorure de méthylène et les couches de CH2Cl2 combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 300C pour donner environ 125 cm3 de solution du 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle. Pendant l'agitation du mélange de réaction ci-dessus, on prépare de l'azothydrure de triéthylammonium et de l'azothydrure de brome. Un mélange de 11,7 g d'azothydrure de sodium, de 9,7 cm3 d'acide sulfurique concentré dilués à 40 cm3 à l'aide d'eau et de 190 cm3 de chlorure de méthylène est agité pendant 30 minutes dans un système fermé dans un bain de glace. Les couches sont séparées à froid et le résidu aqueux est lavé à l'aide de 10 cm3 de chlorure de méthylène froid. Les couches de 0112012 sont combinées, séchées avec MgSO4 tandis qu'elles sont maintenues dans un bain de glace et divisées en deux parties égales. A l'une des parties, on ajoute 4,9 cm3 de triéthylamine3 à l'autre, 4,93 g de N-bromosuccinimide. Les deux solutions sont conservées dans un bain de glace jusqu'à utilisation. Le composé 7-diazo dans environ 125 cm3 de chlorure de méthylène dans un ballon de 500 cm3 à fond rond protégé par un tube de chlorure de calcium et agité magnétiquement est refroidi dans un bain C02 solide/acétone à -40 C (température interne). La température du bain est maintenue entre -40 C et -500C durant la réaction. La solution d'azothydrure de triéthyl ammonium est ajoutée d'un seul coup. La solution d'azothydrure de brome est ajoutée en 5 minutes entre -30 C et -25 C. Le ballon est enlevé du bain et on le laisse revenir à 0 C en 20 minutes. 10 g de phosphate acide disodique dans 300 cm3 d'eau sont mélangés avec le mélange de réaction et on sépare les couches. La couche de chlorure de méthylène est séchée à l'aide de sulfate de magnésium et évaporée pour donner 10,3 g de produit brut, qui est chromatographié sur 125 g de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant. On recueille les fractions quand la couleur jaune se rapproche du fond de la colonne fraction 1, 3,8 g; fraction 2, 1,3 g; production totale : 5,1 g. Les deux fractions cristallisent immédiatement. Un échantillon pur pour analyse de 7-azido-7-bromo-3désacétoxycéphalosporanate de benzhydryle, point de fusion 122OC, est caractérisé par les spectres IR et de RMN et par l'analyse élémentaire. Calculé pour C19H17N403S : C 51,97; H 3,53; N 11,54. Trouvé : C 52,93; H 3,59; N 11,63. C. 7-azido-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanate de benzhydryle On prépare une solution de 5,1 g (10,5 mmoles) de 7azido-7-bromo-3-désacétoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 de méthanol. On ajoute de la pyridine (0,844 cm3, 10,5 mmoles) et 2,084 g de fluoroborate d'argent (10,7 mmoles) dans 10 cm3 de méthanol et le mélange de réaction est agité à'220C pendant 16 heures 1/2. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 125 g de gel de silice en utilisant du benzène comme éluant. On recueille la fraction 1 quand la couleur jaune se rappriche du fond de la colonne. Les fractions 2 à 9 sont combinées et triturées avec du méthanol. Le méthoxy-azothydrure cristallise, point de fusion 115-1170C, 3,156 g, et est caractérisé par les spectres IR et de RMN et par 1' analyse élémentaire. Calculé pour C22H20N4O4S : C 60,54; H 4,62; N 12,84. Trouvé : C 60,42; H 4,36; N 12,93. D. 7-(D-x-azidophénslacétamido)-7-méthoxy-3-désacétoxy-céphalospo- ranate de benzhydryle Un mélange de 1,51 g de 7-azido-7-méthoxy-3-désacétoxy céphalosporanate de benzhydryle, 150 cm3 de dioxanne et 1,5 g d'oxyde de platine est agité sous hydrogène pendant 1 heure. On ajoute encore 1,5 g de catalyseur et le mélange est hydrogéné pendant une autre heure. Le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite ( z 35OC). Le résidu est repris dans du chloro- forme et passé à travers un mélange gel de silice-terre d'infusoires (1:1) dans un entonnoir fritté de 120 cm3. On recueille environ 500 cm3 d'éluant. On évapore le filtrat et on répète l'opération dans un entonnoir fritté de 60 cm3. Le filtrat environ 500 cm3) est évaporé sous pression réduite et le résidu est séché à l'azote pour donner environ 2 g de 7-amino-7-méthoxydésacétoxycéphalosporanate de benzhydryle. Le 7-amino-7-méthoxydésacétoxycéphalosporanate de benz- hydryle est repris dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et agité magnétiquement dans un bain de glace. A la solution, on ajoute 1,65 g de chlorure de D-a-azidophénylacétyle. Après 3 minutes, on ajoute 1,4 cm3 de pyridine. La solution est agitée dans un bain de glace pendant 25 minutes, versée dans 50 cm3 d'eau glacée et on sépare les couches. La couche de chlorure de méthylène est lavée avec 40 cm3 de solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'eau et séchée pendant toute une nuit dans un réfrigérateur avec du sulfate de magnésium. Le mélange est filtré, évaporé et séché pour donner 2,0 g de produit. Le produit est chromatographié sur 100 g de gel de silice en utilisant du benzène et des mélanges benzene/chloroforme comme éluant. Les fractions 16 à 20 (benzène/chloroforme 1:3) contiennent le produit, le 7-(D-a- azidophénylacétamido)-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanate de benzhydryle (834 mg), qui est caractérisé par les spectres IR et de RMN. E. Acide 7-(D-a-azidophé ,ijlacétamdo) -7-méthoxy-3-désacétoxy- céphalosporanique Une solution de 708,4 mg de 7-(Da-azidophénylacétamido) -7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 2 cm3 d'anisol est refroidie dans un bain de glace et on ajoute 8 cm3 d'acide trifluoroacétique. La solution de réaction est maintenue à 00a pendant 10 minutes avec brassage de temps à autre. La solution est évaporée sous pression réduite et lavée et évaporée deux fois avec de l'anisai. Le résidu est repris dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est traitée par extraction par 3 x 5 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.La phase aqueuse combinée est lavée à l'aide de 2 x 5 cm3 de chlorure de méthylène, on règle le pH à 1,8 à l'aide de HCl 2,5 N et effectue ensuite une extraction avec 4 x 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits sont séchés à l'aide de sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 450C et ensuite placés directement sur une pompe. Le produit obtenu -(487,4 mg) est caractérisé par les spectres IR et-de REN. Exemple 12 Acide 7-(D-a-aminophénylacétamido)-7-méthoxy-3-désacétoxycéphalosporanique A une solution glacée de 487,4 mg d'acide 7-(D-x-azido- phénylacétamido) -7 méthoxy-3-désacétoxycéphalosporani que dans 6 cm3 d'acide acétique et 9 cm3 d'eau, on ajoute 3,1 g de poudre de zinc. Le mélange est agité dans un bain de glace pendant 10 minutes et ensuite filtré. La matière solide est lavée avec 40 cm3 d'eau. Les filtrats aqueux combinés sont saturés d'hydrogène sulfuré. Après filtration, le filtrat est lyophilisé pour donner 0,5 g de produit brut. Ce produit brut est dissous dans l'eau et relyophilisé deux fois-pour donner 400 mg de produit, qui est caractérisé par IR, RMN, mobilité d'électrophorèse, réaction avec la ninhydrine et W ( À max 262,5 mF, # = 5770). Exemple 13 A. 7-(D-x-azido~2-phénylacétamido)-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 1 g de 7-amino-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 25 cm3 de chlorure de méthylène à 0 C, on ajoute 1,1 g de chlorure de D-a-azidophénylacétyle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène et ensuite 1 cm3 de pyridine. Après 15 minutes d'agitation à 0 C, le mélange est traité par extraction par 2 x 5 cm3 d'eau froide, 3 x 5 cm3 de solution aqueuse à 1 % d'acide phosphorique, 3 x 5 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 2 x 5 cm3 d'eau. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 1,1 g de 7-(D-x-azido-2-phénylacétamido)-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'une huile. Ce produit est chromatographié sur 60 g de gel de silice neutre et le produit est élué à l'aide de chloroforme. L'évaporation du solvant donne 600 mg de produit dont le Rf sur la colonne est de 0,069-0,047, et par chromatographie sur couches minces (gel de silice, CHCl3) est de 0,25, une seule tache.Son spectre IR (solution dans CHCl3) a des bandes à 3,0 (N-H), 4,74 (azothydrure), 5,62 ('3- lactame), 5,76 p (ester) et 5,88 ji (amide). Le spectre de RMN dans CDCl3 a des bandes à 8,05 tau (3H, singulet, COCH3), 6,65 tau (doublet, 2H, S-CH2-), 6,55 tau (3H, singulet, -OCH3), 4,85, 5,05, 5,15, 5,35 tau (211, AB qt., J - 14 Hz, -CH2OAc), 4,97 tau (1H, singulet, C6-H), 4,89 tau (1H, singulet, &num;(N3)C-H), 3,09 tau (1H,singulet, -CH2), 2,65, 2,75 tau (15H, phényles). B. Acide 7-(D-a-azido-2-phénylacétamido)-7-méthoxycéphalospora- nique Le produit obtenu en A ci-dessus (600 mg) est traité pendant 5 minutes à 00C par 1 cm3 d'anisol et 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange de réaction résultant est évaporé à 300C sous une pression de 0,1 mm et ensuite traité deux fois à l'anisol et évaporé de nouveau. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est traitée par extraction par 4 x 3 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution aqueuse est lavée une fois avec 5 cm3 de chlorure de méthylène, réglée au pH 1,8 à l'aide d'acide phosphorique à 5 % et traitée par extraction par 3 x 10 cm3 d'acétate d'éthyle.La solution à l'acétate d'éthyle est séchée à l'aide da sulfate de magnésium et évaporée pour donner 370 mg d'acide 7-(D-&alpha;-azido-2-phénylacétamido)-7-méthoxy- céphalosporanique. Spectre infrarouge (CHCl3) : 3-4 p (COOH), 4,74 (azothydrure), 5,62 NL (ss-lactame), 5,75 p (ester), 5,85 p (amide), environ 8 p C=O d'acide). Spectre de RmN (CDCl3) : 7,92 tau (3H, singulet, -COCH3), 6,65 tau (211, doublet, S-CH2-), 6,51 tau (3H, singulet, -OCH3), 4,96 tau (2H, doublet, -CH20Ac), 4,92 tau (1H, singulet, C6-H), 4,83 tau (1H, singulet, (N3)C-H), 2,55 tau (5H, phényle). C. Acide 7-(D-x-amino-2-phénylacétamido)-7-méthoxycéphalospora- nique A urie solution de 620 mg d'acide 7-(D-&alpha;-azido-2-phényl- acétamido)-7-méthoxycéphalosporanique dans 6,2 cm3 d'acide acétique et 9 cm3 d'eau, on ajoute 3,1 g de zinc en poudre et on agite la solution pendant 6 minutes à 0 C. Le zinc est séparé par filtration et lavé avec 60 cm3 d'eau froide. Les filtrats combinés sont saturés à 0 C d'hydrogène sulfuré et passés à travers de la terre d'infusoires.Le filtrat est lavé avec 3 x 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution aqueuse est lavée sous pression réduite pour élimination de l'acétate d'éthyle dissous et finalement lyophilisée pour donner 480 mg d'acide 7-D-x- amino-2-phénylacétamido)-7-méthoxycéphalosporanique sous la forme d'une poudre blanche. Ce produit contient 1 équivalent d'acide acétique et 2 équivalents d'eau et 2 % d'ammoniac sous la forme de l'acétate ou du sel antibiotique. L'analyse Spinco indique 1,58 micromole/mg de phénylglycine (84 % de la théorie). On trouve par analyse thermogravimétrique 17,8 % de perte de poids à 1100C (99 % de la théorie). Titrage : inflexions aux pH 5,7 et 8,7, pH 1/2 = 7,0, EW 476 (théorie pour dihydrate d'acétate = 515). L'électrophorèse au pH 7 présente une seule tache sous la forme d'un monoanion.Calculé pour C19H21N3O7.2H2O.AcOH + 2 % de NH3 : C 46,2; H 5,7; N 8,8; S 5,6. Trouvé : C 47,41; H 4,99; N 9,48; S 6,36. Par distillation à partir d'un alcali et titrage du distillat, on trouve 2 % de NH3. W tampon au pH 7) : max = 263, E% 116 ( & 6170). Le spectre de RMN (100 MHz, D2O) a des bandes à 7,65 tau (AcOH, environ 1 équivalent), 7,61 tau (singu let, -COCH3), 6,17 tau (singulet, -OCH3), 6,02, 6,19, 6,45, 6,62 tau (AB qt., J = Hz, S-CH2-), 2,13 tau singulet, phényle); HOD à 5 tau masque les autres protons.Spectre IR (Nuåol) 2,8-4,5 P CNH +), 5,65 P (p-lactame), 5,85 (ester), 6,26,3 P (COO-). 3 Exemple 14 A. 7-(2-carboxy-2-phénylacétamido)-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 0,5 g de 7-amino-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute le chlorure de monobenzhydryl-phénylmalonyle (préparé comme décrit ci-après) et ensuite 0,5 cm3 de pyridine. Le mélange résultant est agité pendant 30 minutes et ensuite on ajoute 12 cm3 d'eau. Le mélange aqueux est agité pendant 5 minutes et on sépare les couches. La portion chlorure de méthylène est lavée à l'aide de HCl 2,5 N, à l'eau, deux fois à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux et d'une solution saturée de chlorure de sodium.La couche de solvant est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée au-dessous de 250C sous pression réduite pour donner 0,695 g de 7-(2-carboxy-2phénylacétamido)-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle. Ce produit est chromatographié sur 50 g de gel de silice neutre et élué à l'aide de chloroforme pour donner 400 mg de produit sous la forme d'un verre couleur de tan. IR : 3,03 NL (NH), 5,62 p (ss-lactame), 5,78 (ester), 5,88 (amide). RMN (CCl4) 8,18 tau (3H, singulet,acétyle), 7,0 tau (2H, S-CH2-), 6,80, 6,73 tau (3H, doublet, de OCH3 diastéréomère), 5,2 tau (4H, multiplet, -CH2O-, proton de C6, CH de malonyle), 3,17 tau (2H, CH2), 2,8 tau (20H, aromatique), 2,0 tau (1H, NH d'amide). Le chlorure de monobenzhydryl-phénylmalonyle utilisé ci-dessus est préparé comme suit : A une solution de 19,25 g d'acide phénylmalonique dans 165 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 25 g de diphényldiazométhane dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle en 15 minutes à 15-200C. On agite la solution pendant 10 minutes encore et on ajoute 500 cm3 d'eau et on ajoute assez d'hydroxyde de sodium à 50 % à 150C pour rendre alcalin le mélange de réaction. La couche de solvant du mélange est séparée, traitée deux fois par extraction à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Les solutions aqueuses combinées sont lavées deux fois à l'acétate d'éthyle, refroidies, acidifiées à l'acide chlorhydrique et traitéespar extraction 3 fois à l'acétate d'éthyle.Les extraits à l'acétate d'éthyle sont lavés deux fois à l'eau, une fois à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium et ensuite séchés sur du sulfate de magnésium. Le solvant est ensuite évaporé à une température audessous de 250G sous pression réduite pour donner une huile qui est cristallisés à partir de 200 cm3 d'un mélange 1:3 étheréther de pétrole pour donner 20,9 g de phénylmalonate de mono- benzhydryle, point de fusion 119,5-1220'C. A une bouillie de 0,7 g demie monoester dans 2,5 cm3 d'eau, on ajoute 2,10 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,962 N.On agite la solution pendant 3 minutes, on la filtre et on la sèche. par congélation pour obtenir le sel de sodium du monoester. A ce sel de sodium, on ajoute 5 cm3 de benzène et on traite la bouillie à 0 C par 1,5 cm3 de chlorure d'oxalyle. Après 10 minutes à 00C et 5 minutes à 25OC, le mélange est évaporé à une température au-dessous de 250C sous pression réduite et le résidu est concentré deux fois à partir de tétrachlorure de carbone. Sous une atmosphère sèche, le produit dans 5 cm3 de tétrachlorure de carbone est filtré et concentré pour donner le chlorure de monobenzhydrylphénylmalonyle. B. 7-(2-carboxy-2-phénylacétamido)-7-méthoxycéphalosporanate di sodique Du 7-(2-carboxy-2-phénylacétamido) -7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle (400 mg) est traité à 0 C pendant 2 minutes avec 1,2 cm3 d'anisol et 6 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le produit de réaction résultant est ensuite congelé, soumis à un strippage à basse température et sous vide poussé, dilué à l'aide d'anisol et soumis de nouveau à un strippage à 250C. Le résidu comprenant l'acide libre est repris dans 20 cm3 de solution de bicarbonate de sodium de molarité 1, lavé 4 fois avec de petites quantités de chlorure de méthylène, acidifié avec ECl, saturé de NaCl et traité par extraction par 4 x 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Bes extraits au solvant sont lavés deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés avec du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite pour donner 218 mg d'acide 7-(2-carboxy-2-phénylacétamido)-7-méthoxy- céphalosporanique sous la forme d'un sirop jaune. On dissout cette matière dans 5 cm) d'eau contenant 79 mg de bicarbonate de sodium et on la sèche par congélation.Le résidu séché par congélation est dissous dans 5 cm3 d'eau, filtré et lyophilisé de nouveau pour donner 182 mg de 7-(2-carboxy-2-phénylacétamido)- 7-méthoxycéphalosporanate disodique. Le produit ainsi obtenu est combiné avec 550 mg du même produit obtenu dans un deuxième essai et dissous dans 10 cm3 d'eau. La solution résultante est filtrée et lyophilisée pour donner 647 mg de produit.W (pH 7): max 265 nm, e = 6300. RICIN (D20) : 7,90 tau (3H, singulet, acétyle), 6,70, 6,54 tau (2E, quartets 2 AB, S-CH2- diastéréomère), 6,50, 6,38 tau (3E, 2 singulets, de OCH3 diastéréomère), 5,22 tau (211, large, -CE20-), 4,85 tau (1H, singulet, proton C6), 2,55 tau (5H, singulet, aromatique). Le pic important de HOD couvre l'absorption du proton de malonyle. Par électrophorèse au pH 7, le produit se déplace comme un dianion, une seule tache. Le pH d'une solution aqueuse à 10 % est de 8,8. Calculé pour C20H18N2S04Na2 + Na2CO3 + 0,4 NaHC03 + H20 : C 38,59; H 3,09; N 4,21; S 4,81; cendre (en Na) 15,19. Trouvé : C 38,99; H 3,10; N 4,17; S 4,90; cendre (en Na) 15,3. Exemple 15 A. 7-azido-7-benzyloxycéphalossoranate de benzhydryle Un mélange de 2,4 g de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle préparé comme décrit dans l'Exemple 2C et de 1,5 g de tétrafluoroborate d'argent dans 10 cm3 d'alcool benzy- lique est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est dilué à l'aide de 300 cm3 d'éther et les sels d'argent sont éliminés par filtration. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite. L'alcool benzylique en excès est éliminé sur une pompe à vide poussé avec agitation magnétique pendant 18 heures et le résidu est chromatographié sur gel de silice.L'élution avec de l'hexane et ensuite avec des proportions croissantes de chlorure de méthylène dans l'hexane et l'évaporation des fractions contenant le produit donnent du 7-azido-7-benzyloxycéphalosporanate de benzhydryle. B. 7-benzyloxy-7-thénylacétamidocéhalosoranate de benzhydryle Une solution de 1,2 g du 7-azido-7-benzyloxycéphalospc- ranate de benzhydryle dans 25 cm3 acétate d'éthyle anhydre est hydrogénée en présence de 1,2 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois pendant 18 heures à la température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration et on ajoute de l'anhydride phénylacétique (1,0 g) à la solution filtrée et on maintient le mélange pendant 45 minutes à la température ambiante. Le mélange de réaction résultant est dilué à l'aide de 200 cm3 d'éther, on ajoute 200 cm3 de tampon phosphate au pH 7 et on agite énergiquement le mélange pendant 1/2 heure. La couche éthérée est séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée sous pression réduite.Le résidu est chromatographié sur 50 g de gel de silice et élué avec 5 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène; par évaporation, on obtient du 7-benzyloxy-7-phénylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle. C. 7-benzoloxy-7-phénylacétamidocéphalosporanate de sodium Une solution de 0,5 g de 7-benzyloxy-7-phénylacétamido- céphalosporanate de benzhydryle dans 3,5 cm3-d'anisol est traitée par 10 cm3 d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite à une température au-dessous de 400C et le résidu entrepris dans 25 cm3 de chloroforme et traité par 20 cm3 d'eau contenant 0,15 g de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant 1/2 heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau. La phase aqueuse combinée est lavée deux fois avec du chlorure de méthylène et la couche aqueuse et les liquides de lavage sont combinés et lyophilisés pour donner du 7-benzyloxy-7phénylacétamidocéphalosporanate de sodium. Exemple 16 A. 7-azido-7-méthylmercaptocéphalosporanate de benzhydrvle A une solution de 2 g de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle préparée comme décrit dans l'Exemple 2B dans 100 cm3 de chlorure de méthylène à -750C sous une atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 1 cm3 de chlorure de méthylsulfonyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène en agitant énergiquement. De l'azote se dégage immédiatement. Après l'addition du réactif en une période de 10 minutes environ, on porte progressivement le mélange à -50C en 1/2 heure environ.On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium et la couche organique est séparée et lavée à liteau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est éliminé à la température ambiante sous pression reduite, donnant du 7-chloro-7-méthylmercaptocéphalosporanate de benzhydryle. On agite ce produit avec 20 cm3 d'une solution d'azothydrure de triméthylammonium dans du chlorure de méthylène à 0-50C sous azotttendant 1 heure 1/2. La solution esténsuite lavée avec une solution saturée froide de bicarbonate de sodium, à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne le 7-azido-7-méthyl-mercaptocéphalosporanate de benzhydryle brut. B. 7-méthylmercapto-7-phénylacétamidocéDhalosporanate de benz hydryle Une solution de 1,2 g du 7-azido-7-méthylmercaptocéphalosporanate de benzhydryle dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre contenant 0,8 cm3 de diisopropyléthylamine est hydrogénée en présence de 1,2 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois pendant 18 heures à la température ambiante. On ajoute de l'anhydride phénylacétique (0,1 g) et on maintient le mélange pendant 45 minutes à la température ambiante. On dilue le mélange à l'aide de 200 cm3 d'éther, on ajoute 200cm3 de tampon phosphate au pH 7 et on agite énergiquement le mélange pendant 1/2 heure. La couche d'éther est séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner du 7-méthylmercapto-7-phénylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle. C. 7-méthylmercapto-7-phénylacétamidocéphalosporanate de sodium Une solution de 0,4 g de 7-méthylmercapto-7-phényl acétamidocéphalosporanate de benzhydryle dans 3,5 cm3 d'anisol est traitée par 10 cm3 d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et 1 'ani- sol sont éliminés sous pression réduite, tandis qu'on maintient la température au-dessous de 40OC, et le résidu est repris dans 25 cm3 de chloroforme et traité par 20 cm3 d'eau contenant 0,12 g de bicarbonate de sodium.Le mélange est agité pendant 1/2 heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à liteau. La phase aqueuse combinée est lavée deux fois au chlorure de méthylène et ensuite lyophilisée pour donner du 7-méthylmercapto-7-phénylacétamidocéphalosporanate. Exemple 17 ss. 7-azido-7-éthoxycénhalosporanate de benzhydryle A une solution de 217 mg de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle dans 15 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 31,6 l de pyridine et 78 mg-de fluoroborate d'argent et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Le mélange est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur 20 g de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne 121 mg de 7-azido-7 éthoxycéphalosporanate de benzhydryle, point de fusion 144,5145 C. B. 7-éthoxy-7-thiénylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle Une solution de 320 mg de 7-azido-7-éthoxycéphalospora nate- de benzhydryle dans 30 cm3 de dioxanne est agitée avec 320 mg d'oxyde de platine à la température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène pendant 1 heure. On introduit 320 mg supplémentaires de catalyseur et on continue l'hydrogénation pendant 5 heures. Le mélange est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers 5 cm environ de gel de silice et évaporé, laissant du 7-amino-7éthoxycéphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'une huile jaune. On dissout cette matière dans du chlorure de méthylène et, à la solution refroidie, on ajoute,en agitant, 0,2 cm3 de chlorure de thi énylacétyle et 0,2 cm3 de pyridine anhydre.Le mélange est agité pendant 15 minutes à 00C et ensuite versé sur de la glace et la couche de chlorure-de méthylène est séparée, lavée à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 20 g de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne 120 mg de 7-éthoxy-7-thiénylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle. Chromatographie sur couches minces 2 % de ZeOH dans CH2C12 : Rf 0,73.IR : 5,65 P (lactame); 5,85, 5,95, 6,0 (amide). RMN : 8,82 tau (CH2CH 6,64-6,67 tau (doublet, SCH2), 6,14 tau (singulet, thié- nyl CH2), 4,96 tau (singulet, 6H). C. 7-éthoxy-7-thiénylacétamidocéphalosporanate de sodium Une solution de 0,9 g de 7-éthoxy-7-thiénylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle dans 6,35 cm3 d'anisol et 17,1 cm3 d'acide trifluoroacétique est maintenue à la température ambiante pendant 5 minutes et ensuite évaporée sous vide poussé. On agite le résidu avec de l'eau et du chlorure de méthylène et on règle le pH à 5,8 par l'addition d'une solution de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse est évaporée et acidifiée au pH 2 et le précipité gommeux est séparé par filtration. On le dissout dans de l'acétate de butyle, on filtre la solution et on agite le filtrat avec de l'eau en ajoutant une solution de bicarbonate de sodium pour arriver au p11 6,5. L'extrait aqueux est évaporé et séché par congélation, laissant 0,2 g de 7-éthoxy7-thiénylacétamidocéphalosporanate de sodium. La chromatographie sur papier circulaire dans un mélange butanol-éthanol-eau (4:1:5) donne une tache de Rf 0,55. Analyse : Calculé : C 46,74, H 4,14, N 6,06. Trouvé : C 47,73, H 4,09, N 5,73. Exemple 18 A. 7-(dla-fluorophénylacétamido ) -7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 0,9 g de 7-amino-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 45 cm3 de chlorure de méthylène à 0 C, on ajoute, en agitant, 0,96 cm3 de chlorure de dl-x-fluoro- phénylacétyle. Après 1 minute, on ajoute 0,96 cm3 de pyridine et on agite le mélange pendant 15 minutes. On verse ensuite le mélange de réaction sur de la glace, on secoue et on enlève la couche de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est traitée par extraction deux fois au chlorure de méthylène. Les couches aqueuses combinées sont lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchées sur du sodium. 1e solvant est évaporé pour donner 1,2 g de 7-(dl-x-fluorophényl- acétamido)-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle.Le produit en solution dans du chlorure de méthylène est chromatographié sur 90 g de gel de silice. La colonne de gel de silice est développée succcessivement avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène, 500 cm3 de chlorure de méthylène contenant 5 % de chloroforme, et ensuite 300 cm3 de chlorure dé méthylène, chaque fois, contenant 10 %, 25 yo et 50 % de chloroforme, respectivement.Les fractions combinées des éluats à 50 % de chloroforme sont évaporés sous pression réduite pour donner 370 g-de produit. Analyse : Calculé : C 63,56; H 4,83; N 4,63. Trouvé : C 62,71; H 5,02; N 4,38.. La chromatographie sur couches minces dans 5 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène montre deux taches à Rf Q,406 et 0,54. B. 7-(dl-x-fluorophénylacétamido)-7-méthoxycéphalosporanate de sodium A une solution de 360 mg de 7-(dl-&alpha;-fluorophényl- acétamido)-7-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 2,44 cm3 d'anisol, on ajoute 6,9 cm3 d'acide trifluoroacétique et on laisse progresser la réaction pendant 15 minutes. Le mélange est évaporé sous pression réduite et le-résidu est repris dans un mélange d'eau et de chlorure de methylène. Le pH du mélange est réglé à 6,8 et la couche aqueuse est- séchée par congélation pour donner du 7-(dl-&alpha;-fluorophénylacétamido)-7-méthoxy- céphalosporanate de sodium, Rf dans un mélange butanol-éthanoleau (4:1:5) 0,41 et 0,60. Exemple 19 A. Acide 3-méthyl-7f3-trîchloroéthoxycarboxamidodécéphalospora- nique A une solution de 21,4 g d'acide 3-méthyl-7-aminodécé- phalosporanique dans 250 cm3 d'eau réglée au pH 8,7 à l'aide d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium, on ajoute 21,2 g de chlorure de trichloroéthoxycarbonyle en une période de 1/2 heure tout en maintenant la température à 200C et en maintenant le pH à 8,7 au moyen d'un régulateur de pH. On agite le mélange de réaction pendant encore une demi-heure à cette température et on le règle ensuite au pH 2 et on le traite par extraction dans l'acétate d'éthyle en utilisant trois extractions.La couche d'acétate d'éthyle est lavée deux fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite pour donner de l'acide 3-méthyl-7ss-trichloroéthoxycarboxamidocé phalosporanique. L'acide 3-méthyl-7-aminodécéphalosporanique utilisé comme matière de départ dans cet exemple est produit par la réduction catalytique de céphalosporine C suivie de l'élimination par hydrolyse de la chaîne latérale 5-amino comme décrit dans le brevet E.U.A. n 3.129.224. B. 3-méthy1-7ss-trichloroéthoxyearboxamidodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle De 1' acide 3-méthyl-7p-trichloroéthoxycarboxamido décéphalosporanique (22,38 g) et de la triéthylamine (14 cm3) sont agités dans 200 cm3 d'acétone pendant 45 minutes et on ajoute du bromure de p-méthoxybenzyle (10,1 g) à ce mélange et on continue l'agitation pendant 20 minutes supplémentaires à la température ambiante. Le mélange de réaction entier est ensuite refroidi dans un bain de glace et le bromhydrate de triéthylamine précipité est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est traité par extraction en étant secoué avec un mélange d'éther et de phosphate acide de sodium aqueux.La couche éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner du 3-méthyl-7ss-trichloroéthoxyearboxamidodécéphalo- sporanate de p-méthoxybenzyle. C. 3-méthol-7-aminodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle On élimine le groupe protecteur trichloroéthoxycarbonyle en ajoutant une solution d'acétate d'éthyle (50 cm3) contenant du 3-méthyl-7ss-trichloroéthoxyearboxamidodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle (10 g) à une bouillie énergiquement agitée de 5 g de poudre de zinc dans 50 cm3 d'acide acétique à 90 % dans un bain d'eau glacée en 5-10 minutes. La température est maintenue à 25-300C. Après 2 heures, les matières solides sont éliminées par filtration et lavées à l'aide de 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat combiné est dilué avec 200 cm3 d'eau, on sépare les couches et la couche organique est lavée avec 100 cm3 d'eau. Les couches organiques sont lavées avec une solution froide de bicarbonate de sodium, séchées et concentrées sous pression réduite.Le résidu est chromatographié sur du gel de silice (40 g) en utilisant des mélanges CHCl3:MeOH comme éluants pour donner du 3-méthyl-7-aminodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle. D. 3-méthZl-7-diazodécéphalosporanate de -méthoxybenzyle A une solution agitée de 1,6 g de nitrite de sodium, 30 cm3 d'eau et 40 cm3 de chlorure de méthylène à 0 C, on ajoute 0,8 g de 3-méthyl-7-aminodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle et ensuite une solution de 0,75 g d'acide p-toluènesulfonique dans 5 cm3 d'eau en quelques minutes. Le mélange est agité à 00C pendant 20 minutes et la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau glacée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite à la température ambiante pour donner du 3-méthyl-7-diazodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle. E. 3-méthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-décéphalosnoranate de sodium Selon les modes opératoires décrits dans les Exemples 2C, 2D, 3A, 3B et 3C, du 3-méthyl-7-diazodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle est transformé en 3-méthyl-7-méthoxy-7-(2 thiénylacétamido3décéphalosporanate de sodium. Exemple 20 A. 3-méthy1-7ss-trichloroéthoxyearboxamidodécéphalosPoranate d' o- nitrobenzyle Quand le bromure de p-méthoxybenzyle dans l'Exemple 19B est remplacé par une quantité équivalente de bromure d'o-nitrobenzyle et qu'on recueille le produit de réaction résultant en utilisant les procédés décrits, on obtient 11 ester d'o-nitro- benzyle correspondant. B. 3-méthy1-7-aminodécéphalosporanate d' o-nitrobenzyle On élimine le groupe protecteur trichlor6éthoxycarbo- nyle et on recueille le produit en utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 19C pour obtenir du 3-méthyl-7 aminodécéphalosporanate dl o-nitrobenzyle C. 3-méthyl-7-diazodécéphalosporanate d'o-nitrobenzyle La diazotation du produit de B ci-dessus et le recueil du produit diazo sont effectués en utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 19D. D. 3-méthyl-7-azido-7-bromodécéphalosporanate d'o-nitrobenzyle Quand on fait réagir du 3-méthyl-7-diazodécéphalosporanate d'o-nitrobenzyle avec de l'azothydrure de triéthylammonium et de l'azothydrure de brome, on recueille le produit de réaction résultant selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 2C pour obtenir du 3-méthyl-7 azido-7-bromodécéphalo- sporanate d'o-nitrobenzyle. E. 3-méthyl-7-azido-7-méthoxydécéphalosporanate d'o-nitrobenzyle On fait réagir le produit de D ci-dessus avec du métha nol en présence de fluoroborate d'argent et on recueille le produit de réaction résultant comme décrit dans l'Exemple îC pour obtenir le composé spécifié dans le titre. F. 3-méthyl-7-C2-furylacétamido)-7-méthoxv(lécéphalosporanate d'o-nitrobenzyle On hydrogène du 3-méthyl-7-azido-7-méthoxydécéphalosporanate d'o-nitrobenzyle et on fait réagir le composé 7-amino résultant avec du chlorure de furylacétyle et on recueille le produit selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 8 pour obtenir du 3-méthyl-7-(2-furylacétamido)-7-méthoxydécéphalosporanate d'c-nitrobenzyle. G. 3-méthy1-7-(2-furylacétamido)-7-méthoxydécéphalosporanate de sodium Une solution à 0,5 % de 3-méthyl-7-(2-furylacétamido)7-méthoxydécéphalosporanate d'o-nitrobenzyle dans du dioxanne est placée dans un récipient à réaction en Pyrex, soigneusement dégazée et purgée à lthélium. a solution est ensuite irradiée par un rayonnement à 3000 lA jusqu'à ce que le groupe ester soit éliminé, comme indiqué par la chromatographie sur couches minces.Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans 15 cm3 de chlorure de méthylène et agité pendant 1/2 heure avec une solution de 1 équivalent de bicarbonate de sodium dans 10 cm3 d'eau. La couche aqueuse est lyophilisée pour donner un mélange contenant du 3-méthyl-7-(2-furyl acétamido)-7-méthoxydécéphalosporanate de sodium. Exemple 21 A. Acide 3-benzoylthiométhyli7ss-t-butoxyearboxamidodécéphalo- sporanique Une solution de 35 g d'acide 3-benzoylthiométhyl-7- 4 aminodécéphalosporanique dans 250 cm3 d'eau est réglée au pH 8,7 à l'aide d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium et maintenue à ce pH pendant toute la réaction au moyen d'un régu lageur de pH. A cette solution à 200C, on ajoute du t-butoxychloroformiate en une période de 1/2 heure. Après avoir continué l'agitation pendant encore une heure, on règle le mélange de réaction au pH 2 et on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle en utilisant trois extractions. La solution à l'acétate d'éthyle est lavée deux fois à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre.Après filtration, le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner de l'acide 3-ben-zoylthiométhyl 7-t-butoxycarboxamidodécéphalosporanique. Be composé de départ est un dérivé connu d'acide 7aminodécéphalosporanique décrit dans le brevet belge nO 650.444. B. 3 -benzoylthiométhyl-7ss-t-butoxyearboxamidodécéphalossoranate de phénacyle On agite de l'acide 3-benzoylthiométhyl-7ss-t-butoxy- carboxamidodécéphalosporanique (35,0 g) et de la triéthylamine (23 cm3) dans 200 cm3 d'acétone pendant 45 minutes et on ajoute au mélange 15,9 g d'a-bromoacétophénone et on continue l'agitation pendant 20 minutes supplémentaires à la température ambiante. Le mélange de réaction entier est ensuite refroidi dans un bain de glace et le bromhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est traité par extraction en étant secoué avec un mélange d'éther et de phosphate acide de sodium aqueux. La couche éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner du 3-benzpylthiométhyl-7p- t-butoxycarboxamidodécéphalosporanate de phénacyle. C. 3-benzoylthiométh,yl-7-aminodécéphalosporanate de phénacyle On dissout du 3-benzoylthiométhyl-7-t-butoxycarboxami dodécéphalosporanate de phénacyle (10 g) dans 35 cm3 d'anisol et 100 cm3d'acide trifluoroacétique à-la température ambiante pendant 10 minutes. Les solvants sont éliminés sous pression réduite, tandis qu'on maintient la température au-dessous de 400C. Le résidu est repris dans de l'eau et neutralisé avec du bicarbonate de sodium solide. On ajoute du chloroforme et la couche chloroformique est séparée, lavée à l'eau et séchée. L'extrait organique est concentré sous pression réduite pour donner du 3-benzoylthiométhyl-7-amino-décéphalosporanate de phénacyle. D. 3-benzoylthiométhyl-7-diazodécéphalosporanate de phénacyle Un mélange de 10 g de nitrite de sodium, de 4,5 g de 3-benzoylthiométhyl-7-aminodécéphalosporanate de phénacyle, de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 300 cm3 d'un mélange d'eau et de glace est secoué dans unéntonnoir à décantation. On ajoute du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (0,27 g) en 20 minutes. Le mélange est secoué énergiquement et la couche de chlorure de méthylène est séparée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sofls pression réduite à 40 cm3. La solution de 3-benzoylthiométhyl-7-diazodécéphalosporanate de phénacyle est utilisée dans étape suivante sans isolement du produit inteimédiaire. E. 3-benzoylthiométhyl-7-(2-furylacetamido)-7-méthoxydécéPhalo- sporanate de sodium Selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 1B et 1C en utilisant du 3-benzoylthiométhyl-7-diazodécéphalosporanate de phénacyle à la place du 7-diazodécéphalosporanate de benzyle, on transforme le composé diazo en 3-benzoylthiométhyl7-azido-7-méthoxydécéphalosporanate de phénacyle. Ce dernier composé est ensuite transformé en 3-benzoylthiométhyl-7-(2 furylacétamido)-7-méthoxydécéphalosporanate de sodium selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 8. Exemple 22 A. 3-carbamoyloxzméthyl-7-amino-décéphalosporanate de triméthyl silyle Un mélange de 0,5 g d'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7aminodécéphalosporanique, de 2 cm3 d'hexaméthyldizilazane et de 8 cm3 de chloroforme est agité pendant toute une nuit à la température de reflux à l'abri de l'humidité. Le solvant et l'hexaméthyldisilazane en excès sont éliminés sous pression réduite, laissant un résidu contenant du 3-carbamoyloxyméthyl-7aminodécéphalosporanate de triméthylsilyle. B. 3-carbamoyloxyméthyl-7-diazodécéphalosporanate de triméthyl silyle Un mélange de 3-carbamoyloxyméthyl-7-aminodécéphalosporanate de triméthylsilyle, de 0,05 cm3 acide trifluoroacétique et de 5 cm3 de chloroforme est agité à 00C et on ajoute 0,2 cm3 de nitrite d'isoamyle. Après agitation pendant 1 heure à OOCi le mélange de réaction résultant contenant le 3-carbamoyloxyméthyl-7-diazodécéphalosporanate de triméthylsilyle est utilisé directement dans l'étape suivante. C. Acide 3-carbamoyloxSméthy1-7-azido-7-bromodécéphalosporanique h la solution obtenue en B ci-dessus, on ajoute à 00C 5 cm3 de nitrométhane. Ceci est suivi, en succession rapide, de 1 cm3 d'une solution d'azothydrure de triméthylammonium dans le chlorure de méthylène et de 1,5 cm3 d'une solution d'azothydrure de brome dans le chlorure de méthylène, ces quantités étant toutes deux en excès considérable par rapport à la quantité nécessaire. L'azothydrure de brome est rapidement décoloré et de i'azote se dégage. Après 5 à 10 minutes environ, on ajoute 20 cm3 de thiosulfate de sodium 0,1 N et on sépare les couches. La phase aqueuse est réglée au pH 2 par l'addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique et est traitée deux fois par extraction au chlorure de méthylène.Les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate-de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite pour donner de l'acide 3-carbamoyl oxyméthyl-7-azido-7-bromodécéphalosporanique. L'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-aminodécéphalosporanique utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé des manières suivantes On fait réagir de l'acide 7-aminocéphalosporanique avec du t-butoxycarbonylhydrazide pour produire le dérivé 7ss- (t-butoxycarbonyle) selon des procédés connus. Ce dérivé est ensuite mis en contact intime avec de l'acétylestérase de citron dans un tampon phosphate aqueux au pH 6,5-7 pendant 15 heures et de l'acide 3 l'acide 3-hydroxyméthyl-7ss-(t-butoxyearbonyl)aminodécé- phalosporanique est recueilli à partir du mélange de réaction résultant.. A 0,2 g d'acide 3-hydroxyméthyl-7ss-(t-butoxycarbonyl)- aminodécéphalosporanique en suspension dans 5 cm3 d'acétonitrile, refroidi à 00C et maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,15 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. Le mélange de réaction est agité pendant 70 minutes et ensuite évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu résultant est repris dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 de tampon phosphate 0,1 N. Le pH de la couche aqueuse est réglé à 1,6 environ et on agite le mélange pendant 2 heures 1/2 à la température ambiante. On règle ensuite le pH à 8 environ avec une solution aqueuse de phosphate tripotassique et on sépare la phase aqueuse. La phase organique est extraite de nouveau par 10 cm3 de tampon phosphate au pH 8.La phase aqueuse combinée est réglée au p11 2,1 à l'aide d'acide chlorhydrique et traitée deux fois par extraction à 11 acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite pour donner 0,055 g de résidu. On lave ce résidu avec de l'éther pour obtenir de l'acide 3-carbamoylméthyl-7p-(t-butoxycarbonyl)aminodécé phalosporanique qui est recueilli sous la forme d'une matière solide jaune. De l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7ss-(t-butoxyearbonyl)- aminodécéphalosporanique (0,5 g) dans 3,5 cm3 d'anisol est agité avec 2 cm3 d'acide trifluoroacétique à 00C pendant 5 minutes. Le mélange de réaction résultant est évaporé sous pression réduite pour donner de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7aminodécéphalosporanique qui est purifié encore par cristallisation à partir d'isopropanol aqueux. Exemple 23 3-picolinoylthioméh,yl-7-diazodécéphalosporanate de benzyle Selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 1A, le 3-picolinoylthiométhyl-7-aminodécéphalosporanate de benzyle, obtenu par estérification de l'acide libre avec du chlorure de benzyle, est transformé en composé diazo correspondant, le 3picolinoylthiométhyl-7-diazodécéphalosporanate de benzyle. On obtient l'acide 3-picolinoylthiométhyl-7-aminodécéphalosporanique en faisant réagir de l'acide 3-hydroxyméthyl7-aminodécéphalosporanique avec de l'acide thiopiconilique selon les modes opératoires décrits dans le brevet britannique nO 1.101.423. Exemple 24 -3-pyridinimméthyl-7-diazodécéphalosporanate de benzhydryle Selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 2A et 2B, l'acide 3-pyridiniumméthyl-7-aminodécéphalosporanique est transformé en lester de benzhydryle qui, par réaction avec un nitrite, est transformé pour donner le 3-pyridiniumméthyl7-diazodécéphalosporanate désiré. On prépare le composé de départ en traitant de la céphalosporine C avec de la pyridine et en effectuant ensuite une hydrolyse acide comme décrit dans le brevet E.U.A. n 3.117.126. Exemple 25 3-N-(2-chloroéthol)carbamooloxyméthyl-7-diazodécéphalosporanate de benzhydryle Selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 2A, l'acide 3-N-(2-chloroéthyl)carbamoyloryméthyl-7-aminodécépharo- sporanique est transforme en 11 ester de benzhydryle qui est ensuite diazoté selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 2B pour donner.le 7-diazodécéphalosporanate désire. L'acide aminodécéphalosporanique substitué utilisé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparé en soumettant le 7-t-butyloxycarboxy-7-ACA à une hydrolyse enzymatique pour obtenir le composé désacétyle qui est mis à réagir avec de l'isocyanate de -chloroéthyle dans du diméthyl formamide pour donner la 3-N-(2-chloroéthyl)carbamoyloxyméthyldécéphalo sporine qui est hydrolysée pour donner de l'acide 3-g-(2^chloro éthyl)carbamoyloxyméthyl-7-aminodécéphalosporanique. Exemple 26 Lactone de 1 'acide 3-hydroxyméthyl-7-diazodécéphalosporanique Un mélange de 10 g de nitrite de sodium, de 4 g de lactone d'acide 3-hydroxyméthyl-7-aminodécéphalosporanique, de 300 cm3 de chlorure de méthylène et de 300 cm3 d'eau et de glace est secoué dans un entonnoir à décantation.On ajoute du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (1,6-g) en 3 portions en 20 minutes. Le mélange réactionnel est secoué énergiquement durant l'addition de l'acide sulfonique.La couche de chlorure de méthylène est séparée,séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite pour donner la lactone désirée d'acide 3-hydroxyméthyl-7-diazodécéphalosporanique On obtint la lactone d'acide 3-hydroxyméthyl-7-amino- décéphalosporanique par hydrolyse acide de la céphalosporine C selon des modes opératoires connus de l'homme de l'art. Exemple 27 7-diazocéphalosporanate de t-butyle A un mélange agité de 1,6 g de nitrite de sodium, 30 cm3 d'eau et 40 cm3 de chlorure de méthylène à 0 C, on ajoute 0,8 g de 7-aminocéphalosporanate de t-butyle et ensuite une solution de 0,8 g d'acide p-toluènesulfonique dans 5 cm3 d'eau; l'acide étant ajouté par petites portions en une période de 10 minutes environ. Le mélange résultant est agité à 00C pendant 20 minutes et la phase organique est ensuite séparée, lavée avec 1 x 10-cm3 d'eau glacée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre à 0 C, filtrée et concentrée sous pression réduite à la température ambiante pour donner le 7-diazocéphalosporanate de t-butyle. Exemple 28 3-n-arlox-méthy1-7-diazodécéphalosporanate de benzhydryle A une bouillie de 6,8 g d'acide 3-n-amyloxyméthyl-7aminodécéphalosporanique dans 300 cm3 de dioxanne à la température ambiante, on ajoute, en agitant, 4,3 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique. La solution résultante est concentrée sous pression réduite et lavée deux fois au dioxanne. Le résidu est dissous dans 300 cm3 de dioxanne à la température ambiante et une solution de 10 g de diphényldiazométhane dans 25 cm3 de dioxanne est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes. La solution est agitée pendant 30 minutes supplémentaires et ensuite on ajoute 25 cm3 de méthanol pour décomposer le diphényldiazométhane en excès.Le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu est partagé entre 200 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 d'eau contenant 10 g de sulfate dipotassique (pH 8,5). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner le 3-n amNloxyméthyl-7-aminodécéphalosporanate de benzhydryle désire. A un mélange agité de 1,6 g de nitrite de sodium, de 30 cm3 d'eau et de 40 cm3 de chlorure de méthylène à O0 C, on ajoute 0,8 g de l'ester préparé ci-dessus et on ajoute ensuite une solution de 0,8 g d'acide p-toluènesulfonique dans 5 cm3 d'eau en quelques minutes. On agite le mélange à 00C pendant 20 minutes et la phase organique est séparée, lavée avec une petite quantité d'eau glacée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre à 0 C, filtrée et concentrée sous pression réduite à la température ambiante pour donner le 3-n-amyloxyméthyl-7-diazodécéphalosporanate de benzhydryle. Exemples 29 à 32 Le 3-méthyl-7-diazocéphalosporanate de p-méthoxybenzyle obtenu dans l'Exemple 19D, le 3-benzoylthiométhyl-7-diazocéphalosporanate de phénacyle préparé dans l'Exemple 21D, la 3-picolinoylthiométhyl-7-diazocéphalosporanate de benzyle de l'Exemple 23, le 3-pyridiniumméthyl-7-diazodécéphalosporanate de benzhydryle de l'exemple 24, le 3-n-(2-chloroéthyl)carbamoyloxyméthyl- 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle de l'Exemple 25 et le 3-n-amyloxyméthyl-7-diazodécéphalosporanate de benzhydryle de l'Exemple 28 sont chacun mis à réagir avec de l'azothydrure de triméthylammonium et de l'azothydrure de brome et le produit de réaction résultant -est isolé selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 2C pour donner les produits suivants Exemple n Produit 29 3-méthyl-7-azido-7-bromodécéphalosporanate de p méthoxybenzyle 30 3-benzoylthiométhyl-7-azido-7-bromodécaphalosporanate de phénacyle 31 3-picolinoylthiométhyl-7-azido-7-bromodécéphalospora nate de benzyle 32 3-pyridiniumméthyl-7-azido-7-bromqdécéphalosporanate de benzhydryle Exemple 33 A. 3-méthyl-7-azido-7-chlorodécaphalosporanate de p-méthoxy benzyle On dissout du 3-méthyl-7-diazodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle (059 g) dans un mélange de 10 cm3 de chlorure de méthylène et de 10 cm3 de nitrométhane. Cette solution refroidie à 0-10 C, on ajoute une solution d'azothydrure de triéthylammonium préparée comme décrit dans l'Exemple 2C et une solution dans le chlorure de méthylène d'azothydrure de chlore (0,31 N, 15 cm3) et ensuite 50 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel résultant est réglé au pH 8 par ltadditlqn de bicarbonate de sodium solide.Le mélange est abandonné à lui-même et la couche organique est séparée, traitée par extraction par 2 x 20 cm3 d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner du 3-méthyl-7-azido-7-chlorodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle. B. Quand une quantité équivalente de 7-diazocéphalosporanate de benzyle, de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle, de 3benzoylthiométhyl-7-diazocéphalosporanate de phénacyle, de 3 carbamoyloxyméthyl-7-diazodécéphalosporanate de triméthylsilyle, de 3-picolinoylthiométhyl-7-diazodécéphalosporanate de benzyle, de 3-pyridiniumméthyl-7-diazodécéphalosporanate de benzhydryle, de 3-N-(2-chloroéthyl)carbamoyloxyméthyl-7.-diazodécaphalosporanate de benzhydryle, de 7-diazocéphalosporanate de t-butyle ou de 3-n-amyloxyméthyl-7-diazodécéphalosporanate de benzhydryle est substituée au 3-méthyl-7-diazodécéphalosporanate de p-méthoxybenzyle dans le procédé de l'Exemple 33A, on obtient les composés suivants 7-azido-7-chlorocéphalosporanate de benzyle 7-azido-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle 3-benzOylthiométhyl-7-azido-7-chlorodécéphalosporanate de- phénacyle 3-carbamoyloxyméthyl-7-azido-7-chlorodécéphalosporanate de triméthylsilyle 3-picolinoylthiométhyl-7-azido-7-chlorodécéphalosporanate de benzyle 3-pyridiniumméthy.1-7-azido-7-chlorodécéphalosporanate de benzhydryle 3-N-(2-chloroéthyl)carbamoyloxyméthyl-7-azido-7-chlorodécéphalo- sporanate de benzhydryle 7-azido-7-chlorocéphalosporanate de t-butyle 3-n-amyloxyméthyl-7-azido-7-chlorodécéphalosporanate de benzhydryle. Exemple 34 A. 7-azido-7-(2-bromoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle Une solution de 543 mg de 7-azido-7-bromocéphalospora- nate de benzhydryle dans 25 cm3 d'acétonitrile anhydre est traitée par 195 mg de fluoroborate d'argent et 150 mg de 2-bromoéthanol. Le mélange est agité pendant 24 heures à la température ambiante, filtré et évaporé à 300C sous 0,1 mm. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice, avec élution au chloroforme, pour donner du 7-azido-7-(2-bromoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle pur. B. 7-(2-thiénylacétamido) -7-(2-bromoéthoxy)céhalosoranate de benzhydryle Du 7-azido-7-(2-bromoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle (587 mg) est hydrogéné sous 2,8 kg/cm2 pendant 3 heures en utilisant 1 g d'oxyde de platine dans 50 cm3 de dioxanne contenant 500 mg d'anhydride thiénylacétique. Après élimination du catalyseur par filtration, la solution est traitée pendant 15 minutes par 0,5 cm3 d'eau pour hydrolyse de l'anhydride en excès, puis soumise à un strippage sous vide.Le produit brut est repris dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux, séché sur du sulfate de magnésium, filtré, évaporé et chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange 4:1 chloroforme-acétate d'éthyle pour éluer le 7-(2-thiénylacétamido)-7-(2-bromoétho7)céphalosporanate de benzhydryle pur. C. Bromure de 7-(2-thiénylacétamido)-7-(2-triphénylphosphonio- éthoxy)céphalosoranate de benzhydryle Du 7-(2-thiénylacétamido)-7-(2-bromoéthoxy)céphalo sporanate de benzhydryle (673 mg) est chauffé au reflux dans 15 cm3 de benzène avec 262 mg de triphénylphosphine pendant toute une nuit. On obtient du bromure de~7-(2-thiénylacétamido)- 7-(2-triphénylphosphonoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle brut par évaporation du benzène et on l'utilise directement pour 11 étape suivante. D. 7-(2-thiénylacétamido)-7-hydroxycéphalosporanate de benzhydry- le L'échantillon de bromure de 7-(2-thiénylacétamido)-7- (2-triphénylphosphonoéthoxy) céphalosporanate- de benzhydryle obtenu dans l'étape précédente (1 mmole environ) est agité sous azote à -300C dans 50 cm3 d'éther. Une quantité équivalente de phényllithium est ajoutée lentement en 30 minutes. On laisse ensuite réchauffer le mélange réactionnel, en l'agitant, à 00C en 1/2 heure environ. On éteint le mélange de réaction avec 50 cm3 de tampon phosphate de sodium aqueux 0,1 M au pH 7, à 0 C. On sépare la couche éthérée et on lave encore deux fois à l'éther la phase aqueuse.Les portions organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, évaporées et chromatographiées sur du gel de silice, avec élution à l'aidede 3 % de méthanol dans du chloroforme, pour donner du 7-(2thiénylacétamido)-7-hydroxycéphalosporanate de benzhydryle après évaporation du solvant sous pression réduite. E. 7-(2-thiénylacétamido)-7-hydroxycéphalosporanate de sodium On dissout du 7-(2-thiénylacétamido)-7-hydroxycéphalosporanate de benzhydryle (566 mg) dans 0,8 g d'anisol et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute de l'acide trifluoroacétique (4 cm3) préalablement refroidi à 00C et on laisse la réaction se poursuivre pendant 2 minutes à 0 C. On applique immédiatement un vide de 0,1 mm et on laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante sans chauffage extérieur. On chasse ensuite llanisol par distillation à 300C sous 0,1 mm. On ajoute quelques cm3 d'anisol au résidu et on évapore cet anisol à 300C sous 0,1 mm pour assurer l'élimination totale de l'acide trifluoroacétique.On traite le produit avec 5 cm3 d'eau contenant 84 mg de bicarbonate de sodium et on le lyophilise. La poudre résultante est soigneusement lavée à 11 éther et séchée, donnant du 7-(2-thiénylacétamido)-7-hydroxycéphalosporana- te de sodium. Exemples 35 à 39 Quand on opère comme dans l'Exemple 34, étape B cidessus en utilisant de l'anhydride phénylacétique, de 11 anhydride acétique, de l'anhydride benzothiophène-2-acétique, de l'anhy- dride furylacétique ou de l'anhydride tétraazolylacétique à la place de l'anhydride thiénylacétique, on obtient le 7-acylamido 7-(2-bromoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle. Ces produits intermédiaires, quand on les traite parles modes opératoires décrits en C, D et E ci-dessus, donnent respectivement. Exemple NO Produit 35 7-benzylamido-7-hydroxycéphalosporanate de sodium 36 7-acétamido-7-hydroxycéphalosporanate de sodium 37 7-(2-thianaphtène-2-acétamido)-7-hydroxycéphalo sporanate de sodium 38 7-(2-furylacétamido) -7-hydroxycéphalosporanate de sodium 39 7-tétraazolylacétamido-7-hydroxycéphalosporanate de sodium. Exemple 40 A. 7-(2-thiénFlacétamido)-7-(aminocarbonyloxy)céphalosporanate de benzhydryle On dissout du 7-(2-thiénylacétamido)-7-hydroxycéphalo- sporanate de benzhydryle (566 mg) dans 30 cm3 d'éther et on traite la solution à 00C par 80 g de chlorure d'aminocarbonyle et 0,3 cm3 de pyridine. Après 15 minutes, la solution est lavée successivement à l'eau, à l'acide phosphorique aqueux dilué (tamponné au pH 2), à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux. Après séchage sur du sulfate de magnésium, filtration et évapora tion du solvant, le résidu est du 7-(2-thiénylacétamido)-7- (sminocarbonyloxy) céphalosporanate sensiblement pur. B. 7-(2-thiénylacétsmldo)-7-(aminocarbonyloxy)céphalosporan2be de sodium Du 7-(2-thiénylacétamido)-7-(aminocarbonyloxy)céphalosporanate de benzhydryle est débloqué selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 34E pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-7-(aminocarbonyloxy)céphalosporanate de sodium. Exemple 41 A. 7-(2-thiénylacétanido) -7-(méthoxvcarbonyloxv)céhalospora- nate de benzhydryle A du 7-(2-thiénylacétamido)-7-hydroxycéphalosporanate de benzhydryle dans 30 cm3 d'éther, on ajoute 95 mg de chlorecarbonate de méthyle et 0,3 cm3 de pyridine. Après 15 minutes, le mélange de réaction est traité comme décrit dans l'Exemple 40A pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-7-(méthoxycarbonyloxy)- céphalosporanate de benzhydryle. B. 7-(2-thiénylacétamido)-7-(méthoxycarbonyloxy)céphalosporanate de sodium Du 7-(2-thiénylacétamido) -7-(méthoxycarbonyloxy) céphalosporanate de benzhydryle est débloqué selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 34E ci-dessus pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-7-(méthoxycarbonyloxy)céphalosporanate de sodium. Exemple 42 A. 7-(2-thîénylacétamido) -7-(aminosulfonyloxy)céhalosnoranate de benzhy.drvle A du 7-(2-thiénylacétamido)-7-hydroxycéphalosporanate de benzhydryle dans 30 cm3 d'éther, on ajoute 116 mg de chlorure d'aminosulfonyle et C,3 cm3 de pyridine. Après 15 minutes, le mélange de réaction est traité comme décrit dans l'Exemple 40A pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-7-(aminosulfonyloxy)- céphalosporanate de benzhydryle. B. 7-(2-thiénylacétamido)-7-(aminosulfonyloxy)céphalosporanate de sodium Du 7-(2-thiénylacétamido)-7-(aminosulfonyloxy)céphalosporanate de benzhydryle est débloqué selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 34E ci-dessus pour donner du 7-(2-thiényl acétamido)-7-(aminosulfonyloxy)céphalosporanate de sodium. Exemple 43 A. Ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino) céphalosporanique On chauffe au reflux de l'ester de benzhydryle d'acide 7-aminocéphalosporanique (438 mg) pendant 1 heure dans 50 cm3 de benzène avec 151 mg de p-nitrobenzaldéhyde dans un appareil à séchage azéotropique. Le solvant est éliminé par distillation sous vide, laissant 571 mg de produit cristallin. Si on le désire, il peut être recristallisé à partir de benzène-cyclohexane (1:2) pour donner le produit à l1état pur. B. 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-acétoxycéphalosporanate de benshydryle Du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benzhydryle (571 mg) est agité à ODC sous azote dans 10 cm3 dlacétonitrile. On introduit du peroxyde d'acétyle (118 mg) puis 129 mg de diisopropyléthylamine, que l'on ajoute dans de l'acétonitrile en une période de 5 minutes. On laisse vieillir le mélange de réaction pendant 5 minutes à la température ambiante et on l'évapore sous pression réduite. Le résidu est repris dans 25 cm3 de benzène et lavé successivement à 11 eau, à l'acide phosphorique dilué (tamponné au pH 2), à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, évaporée et chromatographiée sur du gel de silice, en utilisant un mélange 4:1 de chloroforme et d'acétate méthyle pour éluer le produit. L'évaporation du solvant donne du 7-(p-nitrobenzyli dèneamino)-7-acétoxycéphalosporanate de benzhydryle. C. Chlorhydrate de 7-amino-7-acétoxycéphalosporanate de benz hydryle Du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-acétoxycéphalosporanate de benzhydryle (629 mg) et 260 mg de chlorhydrate d'ani- line sont agités ensemble pendant 1 heure à 250C dans 10 cm3 de méthanol. Le méthanol est éliminé sous une pression de 0,1 mm et à 300C et on couvre le résidu avec de l'éther pour le faire cristalliser pendant 1 heure. La matière solide est triturée avec de l'éther, séparée par filtration et lavée plusieurs fois à l'éther.Elle consiste en chlorhydrate de 7-amino 7-acétoxycéphalosporanate de benzhydryle et chlorhydrate d'ani- line mélangés ensemble et est utilisée immédiatement dans l'étape suivante. D. 7-(2-thiénylacétamido)-7-acétoxycéphalosporanate de benydryle Le mélange de chlorhydrate de 7-amino-7-acétoxycéphalo sporanate de benzhydryle et de chlorhydrate d'aniline obtenu dans l'expérience précédente est agité énergiquement à -10 C dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute du chlorure.de thiénylacétyle (0,5 g) et ensuite on introduit lentement 0,5 g de triéthylamine.Ceci libère le composé 7-amino libre qui est instantanement acylé. On laisse réchauffer lentement le mélange de réaction à la température ambiante. Le chlorure d'acide en excès est hydrolysé par agitation avec de l'eau et la couche de chlorure de méthylène est ensuite lavée successivement à l'acide phosphorique dilué (tamponné au pH 2), à l'eau et au'bicarbonate de sodium aqueux dilué.Après séchage sur du sulfate de magné- sium, la solution est filtrée et évaporée, donnant un mélange du produit et de N-phényl-thiénylacétamide. La chromatographie sur gel de silice et l'élution avec un mélange 4:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donnent le composé désiré. E. 7-(2-thiénylacétamido)-7-acétoxycéphalosporanate de sodium On dissout du 7-(2-thiénylacétamido)-7-acétoxycéphalo- sporanate de benzhydryle (620 mg) dans 0,8 cm3 d'anisol et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute de acide trifluoroacétique (4 cm3) préalablement refroidi à 00C et on laisse la réaction se poursuivre pendant 2 minutes à 0 C. On applique immédiatement un vide de 0,1 mm et on laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante. On élimine ensuite l'ani- sol par distillation à 300C sous 0,1 mm. On ajoute quelques cm3 d'anisol au résidu et on chasse l'anisol à 3000 sous 0,1 mm pour assurer ltélimination totale de l'acide trifluoroacétique. Le produit est traité par 5 cm3 d'eau contenant 84 mg de bicarbonate de sodium et lyophilisé. La poudre résultante est lavée soigneusement il'éther et séchée, donnant le composé désiré. Exemple 44 A. 7-azido-7-bromocéphalosporanate de p-méthoxybenzyle Un mélange de 7-aminocéphalosporanate de p-méthoxybenzyle (3,9 g) dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et de ni trite de sodium (1,4 g) dans 250 cm3 d'eau est agité sous azote avec refroidissement à la glace et on ajoute d'un seul coup 7,5 cm3 d'acide sulfurique 2N. Le mélange est agité à 3 C pendant 1 heure et la phase organique est séparée et séchée rapidement sur du sulfate de sodium et concentrée à 50 cm3 sous vide. A cette solution de 7-diazocéphalosporanate de p-méthoxybenzyle refroidie à -400C, on ajoute rapidement, 50 cm3 de solution d'azothydrure de triéthylammonium et 50 cm3 de solution d'azothydrure de brome préparées comme décrit ci-après. On laisse réchauffer la solution à 0 C, puis on la lave avec 200 cm3 de solution à 2 % de phosphate acide de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chromatographié rapidement sur une colonne de gel de silice de 4,5 cm x 15 cm en utilisant un mélange de 20 % de chlorure de méthylène et de 80 % de benzène comme éluant, pour donner du 7-azido-7-bromocéphalosporanate de p-méthoxybenzyle. Préparation de la solution d'azothydrure de triétholammonium A une bouillie de 6 g d'azothydrure de sodium dans 10 cm3 d'eau et 100 cm3 de chlorure de méthylène à -100G, on ajoute 10 cm3 de H2S04 à 50 %. La phase organique est séparée par décantation de la pate aqueuse et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. A 50 cm3 de cette solution d'acide azothydri- que, on ajoute 2,25 cm3 de triéthylamine. Le pH résultant est de 7. Préparation de la solution d'azothydrure de brome A 50 cm3 de la solution d'acide azothydrique ci-dessus, on ajoute 2 g de N-bromosuccinimide en agitant avec refroidissement à la glace. Après 10 minutes à 0 C, la réaction est complète et la solution est utilisée immédiatement pour réaction avec des 7-diazocéphalosporanates. Le 7-aminocephalosporanate de p-méthoxybenzyle utilisé comme matière de départ est préparé à partir d'acide 7-aminocéphalosporanique en utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 19A, B et C pour la préparation de 3-méthyl-7-emino- décéphalosporanate de p-méthoxybenzyle. B. 7-azido-7-(2-méthoxyéthoxy)céhalostoranate de p-méthoxy benzyle A une solution de 4,8 g de 7-azido-7-bromocéphalo sporanate de p-méthoxybenzyle dans 20 cm3 de 2-méthoxyéthanol, on ajoute 1,95 g de tétrafluoroborate d'argent et 0,8 cm3 de pyridine. Après agitation pendant 3 heures à ia température ambiante, le 2.méthoxyéthanol est éliminé sous vide. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, filtré, et le filtrat est lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est chromatogra phie sur 140 g de gel de silice. L'élution avec 2 % de méthanol dans du chloroforme donne du 7-azido-7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanate de p-méthoxybenzyle sensiblement pur. C. 7-amino-7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanate de p-méthoxy benzyle Du 7-azido-7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanate de pméthoxybenzyle (2 g) et de l'oxyde de platine (2 g) dans 200 cm3 de dioxanne sont agités énergiquement sous une atmosphère d'hydrogène pendant 1 heure. On ajoute du catalyseur frais (2 g) et on continue l'hydrogénation pendant 2 heures. Le dioxanne est évaporé sous pression réduite et le catalyseur est adsorbé sur 30 g de gel de silice dans 50 cm3 de chloroforme et séparé par filtration. Le gâteau est lavé avec 500 cm3 de chloroforme et le filtrat et les liquides de lavage combinés sont évaporés pour donner du 7-amino-7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanate de p-méthoxybenzyle sous la forme d'une huile visqueuse. D. 7-D-a-azidohénylacétamido)-7-(2-méthoxyéthoxv) -céhalo- sporanate de p-méthoxybenzyle Aune solution glacée de 0,9 g z g de 7-amino-7-(2-méthoxy- éthoxy)céphalosporanate de p-méthoxybenzyle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,8 g de chlorure de D-a-azidophénylacétyle et 0,7 cm3 de pyridine anhydre. La solution est agitée à 2 C pendant 20 minutes, puis versée dans 20 cm3 d'eau. Le mélange est acidifié au pH 2 à l'aide d'acide sulfurique dilué et la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 50 g de gel de silice. L'élution avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle donne du 7-(D-a-azidophénylacétamido) -7-(2-méthoxyéthoxy)céphalospora nate de p-méthoxybenzyle. E. Acide 7-CD-a-azodiphénYlacétamido)-7-(2-méthoxyéthoxy)-cépha- losporanique Une solution de 420 mg de 7-(D-a-azidophénylacétamido)- 7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanate de p-méthoxybenzyle, de 300 mg d'anisol et de 3 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 10 cm3 de benzène est agitée pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel-est évaporé et le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et extrait à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium. L'extrait aqueux est refroidi à 0 C, surmonté d'une couche d'acétate d'éthyle et acidifié au pH 2,1 à l'aide d'acide sulfurique dilué.La couche d'acétate d'éthyle est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée, donnant de l'acide 7-(D-a-azidophényl- acétamido)-7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanique. F. Acide 7-(D-x-aminophnylacétamido)-7-(2-méthoxyéthoxy)- céphalosporani que A une solution glacée de 240 mg d'acide 7-(D-a-azido phénylacétamido)-7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanique dans 3 cm3 d'acide acétique et 2 cm3 d'eau, on ajoute 1,5 g de poudre de zinc. On agite le mélange pendant 15 minutes puis on le filtre. Le résidu est lavé avec 10 cm3 d'eau et le filtrat et les liquides de lavage combinés sont évaporés à sec. Le résidu est repris dans 2 cm3 d'eau et versé sur une colonne de 2 x 40 cm3 de résine retardatrice d'ions. La colonne est éluée avec de l'eau et les fractions positives à la ninhydrine sont lyophilisées, donnant de l'acide 7-(D-a-aminophénylacétamido)-7-(2-méthoxyétho- xy)céphalosporanique sous la forme d'une poudre jaune. Exemple 45 A. 7-(2-méthoxSéthoxy)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosPoranate de p-méthoxybenzyle Selon le mode opératoire décrit dans l'semple 3B, une quantité équivalente de 7-amino-7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanate de p-méthoxybenzyle est mise à réagir avec du chlorure de 2-thiényle et le produit de réaction résultant est traité de la même manière pour donner du 7-(2-méthoxyéthoxy)-7-(2-thiénylacétamido) céphalosporanate de p-méthoxybenzyle. B. 7-(2-méthoxyéthoxy)-7-C2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium Une solution de 0,4 g de 7-(2-méthoxyéthoxy)-7-(2- thiénylacétamido)céphalosporanate de p-méthoxybenzyle est dissoute dans 3,5 cm3 d'anisol et traitée par 10 cm3 d'acide tri fluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite tandis qu'on maintient la température au-dessous de 400C et le résidu est repris dans 25 cm3 de chloroforme et trai té par 20 cm3 d'eau contenant 0,120 mg de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant une demi-heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau. La phase aqueuse combinée est lavée deux fois au chlorure de méthylène et lyophilisée pour donner du 7-(2-méthoxyéthoxy)-7-(2 thiénylacétamidc)céphalosporanate de sodium. Exemples-46 à 50 D'une manière similaire à celle décrite dans l'Exemple 45, on fait réagir du 7-amino-7-(2-méthoxyéthoxy)céphalosporanate de p-méthoxybenzyle avec du chlorure de 2-thianaphtène-2acétyle, du chlorhydrate de chlorure de p-guanidinophénylacétyle, du chlorure de furylacétyle, du chlorure de phénylacétyle ou du chlorure de tétraazolylacétyle et on clive lester résultant pour obtenir Exemple Produit 46 7-(2-méthoxyéthoxy)-7-(2-thianaphtène-2-acétamido) cephalosporanate de sodium 47 Acide 7-(2-methoxyéthoxy)-7-(p-guanidinophénylacétamido) -céphalosporanique 48 7-(2-méthoxyéthoxy)-7 (2-fu,rylacétamido)-céphalospora- nate de sodium 49 7-(2-méthoxyéthoxy) -7-phénylacétamidocéphalosporanate de sodium 50 7-(2-méthoxyéthoxy)-7-tétraazolylacétamidocéphalospo- ranate de sodium Exemple 51 A. 7-azido-7-(t-butoxyearbonylaminoacétoxy)céphalosporanate de benzhydryle Un mélange de 3,1 g de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle, de 1,1 g de fluoroborate d'argent, de 2 g de t-butoxycarbonylglycine et de 0,45 cm3 de pyridine dans 10 cm3 de dioxanne est agité à l'abri de l'humidité et de la lumière pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange est dilué.à l'aide de 100 cm3 d'éther et filtré et le filtrat est lavé successivement à l'aide d'acide phosphorique aqueux à 2 %, à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée et le résidu est chromatographié sur 140 g de gel de silice.L'élution avec 2 % de méthanol dans du chloroforme donne du 7-azido-7-(t-butoxycarbonylaminoacétoxy)céphalosporanate de benzhydryle. B. 7-amino-7-(t-butoxrcarbonylaminoacétoxy)céphalosporanate de b enzhydryl e Une solution de 3 g de 7-azido-7-(t-butoxyearbonyl- aminoacétoxy)céphalosporanate de benzhydryle dans 300 cm3 de dioxanne anhydre est hydrogénée en présence de 3 g d'oxyde de Pt pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute du catalyseur frais (3 g) et on continue l'hydrogénation pendant 3 heures.Le dioxanne est évaporé sous pression réduite et le résidu est,bepris dans du chloroforme et filtré à travers 20 g de gel de silice tassés dans un entonnoir en verre -fritté. Le gâteau est lavé avec 500 cm3 de chloroforme et les liquides de lavage et le filtrat combinés sont évaporés, laissant du 7-amino-7-(t-butoxycarbonylaminoacétoxy)céphalosporanate de benzhydryle. C. 7-(t-butoXvearbonylaminoacétoz)-7-(2-furylacétamido)-céPha- losporanate de benzhydryle A une solution refroidie de 2 g de 7-amino-7-(t butoxycarbonylaminoacétoxy)céphalosporanate de benzhydryle dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,5 cm3 de chlorure de 2-furylacétyle et 1,5 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange est agité à 00C pendant 15 minutes, puis versé sur de la glace. La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée successivement avec de l'acide phosphorique à 2 %, dé l'eau et une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 80 g de gel de silice. L'élution avec des mélanges chloroforme-acétate d'éthyle donne du 7-(t- butoxycarbonylaminoacétoxy)-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle sensiblement pur. D.Sel trifluoroacétate d'acide 7-aminoacétoxy-7-(2-furylacétami- do)céphalosporanique Une solution de 400 mg de 7-(t-butoxyearbonylamino- acétoxy)-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 d'anisol et 3 cm3 d'acide trifluoroacétique est maintenue à la température ambiante pendant 5 minutes, puis l'acide trifluoroacétique en excès est éliminé par aspiration sous vide poussé pendant 5 minutes. Le résidu est trituré avec de éther et la poudre résultante est séparée par filtration et lavée à l'éther.Le résidu est dissous dans 200 cm3 d'eau et la solution est filtrée à travers 50 mg de charbon de bois en couche sur de la terre dtinfusoires. Le filtrat est lyophilisé, donnant du sel trifluoroacétate d'acide 7-aminoacétoxy 7-(2-furylacétamido)cephalosporanique sous la forme d'une poudre légère. On obtient le sel interne zwittérionique en neutralisant une solution aqueuse au pH 6,5 avec ensuite concentration à un petit volume et précipitation par un alcool. Exemple 52 Quand on répète le procédé de l'Exemple 51 en utilisant du chlorure de tétraazolylacétyle, du chlorure de 2-thiénylacétyle ou du chlorure de phénylacétyle à la place du chlorure de furylacétyle, on obtient le sel trifluoroacétate de l'acide 7-tétraazolylacétamido, 7-(2-thiénylacétamido) ou 7-phénylacétamido-7-aminoacétoxycéphalosporanique correspondant. Exemple 53 A. 7-azido-7-benzyloxycéDhalosporanate de benzhydryle Un mélange de 4,6 g de 7 azid-o-74bromocéphalosporanate de benzhydryle, de 1,6 g de fluoroborate d'argent et de 0,66 cm3 de pyridine anhydre dans 15 cm3 d'alcool benzylique est agité à la température ambiante pendant 2 heures 1/2. Le mélange est dilué à l'aide de 300 cm3 d'éther et filtré. Le filtrat est lavé à l'aide d'acide phosphorique à 2 % et à l'eau, puis séché sur du sulfate de sodium et évaporé. L'alcool benzylique en excès est éliminé sur une pompe à vide poussé avec agitation magnétique pendant 18 heures et le résidu est chromatographié sur 200 g de gel de silice.L'élution avec de l'hexane et ensuite avec des proportions croissantes de chlorure de -t .olène dans l'hexane donne du 7-azido-7-benzyloxycéphalcr;-- de benzhydryle. B. 7-amino-7-benzyloxycéphalosporanate de benzhydryle Une solution de 3 g de 7-azido-7-benzyloxycéphalosporanate de benzhydryle dans 300 cm3 de dioxanne anhydre est hydrogénée en présence de 3 g d'oxyde de platine à la température ambiante sous la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute du catalyseur frais (3 g) et on continue l'hydrogénation pendant 2 heures. Le dioxanne est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers 20 g de gaz de silice tassés sur un entonnoir en verre fritté. Le gâteau est lavé avec 500 cm3 de chloroforme et le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont évaporés, laissant du 7-amino-7-benzyloxycéphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'une résine jaune.- C. 7-benzyloxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benz hydryl e A une solution refroidie de 1,2 g de 7-amino-7-benzyloxycéphalosporanate de benzhydryle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute, en agitant, 0,8 cm3 de chlorure de 2thiénylacétyle et 0,8 cm3 de pyridine. On agite le mélange pendant 15 minutes à 2"C et ensuite on le verse sur de la glace. La phase organique est séparée et lavée successivement avec de l'acide phosphorique à 2 /0, de l'eau et une solution à 2 56 de bicarbonate de sodium, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 50 g de gel de silice ave c 5 56 d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène comme éluant, donnant du 7-benzyloxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. D. 7-benzyloxy-7-(2-thiénolacétamido)céPhalosPOranate de sodium Une solution de 0,9 g de 7-benzyloxy-7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 d'anisol et 7 cm3 d'acide trifluoroacétique est agitée à la température ambiante pendant 5 minutes et l'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont éliminés rapidement sur la pompe à vide. Le résidu est repris dans un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 25 cm3 d'eau et agité rapidement tandis qu'on ajoute du bicarbonate de sodium pour porter le pH à 6-,5. La couche aqueuse est séparée, lavée une fois à l'éther et lyophilisée, donnant du 7-benzyloxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalospora- nate de sodium sous la forme d'une poudre légère. Exemple 54 7-hydroxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium Une solution de 7-benzyloxy-7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanate de sodium (300 mg) dans 10 cm3 d'eau est hydro- génée sous 2,8 kg/cm2 à la température ambiante en présence de 0,39 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois pendant 6 heures. On ajoute du catalyseur frais (0,3 g) et on continue l'hydrogénation pendant 18 heures. L catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est lyophilisé, laissant du 7-hydroxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium. Exemple 55 En suivant les modes opératoires décrits dans 1'Exemple 53 et en utilisant du chlorure de furylacétyle, du chlorhydrate de chlorure de p-guanidinophénylacétyle, du chlorure de tétraazolylacétyle ou du chlorure de phénylacétyle à la place du chlorure de 2-thiénylacétyle, on obtient, respectivement, les produits suivants 7-benzyloxy-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de sodium9 acide 7-benzyloxy-7-(p-guanidinophénylacétamido)céphalosporaw nique, 7-benzyloxy-7-tétraazolylacétamidocéphalosporanate de sodium et 7-benzyloxy-7-phénylacétamido-céphalosporanate de sodium. Exemple 56 Selon les modes opératoires décrits dansi'Exemple 54, on trans forme les 7-benzyloxycéphalosporines en 7-hydroxycéphalosporines correspondantes. Exemple 57 A. 7-azido-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylamino éthoxy)céphalosporanate de benzhydryle On prépare l'ester de benzhydryle de N-t-butoxycarbonyl- L-sérine par l'addition d'une solution de diphényldiazométhane (2,5 g) dans 10 cm3 de dioxanne à une solution-de N-t-butoxycarbonyl-L-sérine (2,5 g) dans 5 cm3 de dioxanne. A la solution résultante, on ajoute du 7-azido-7-bromo-céphalosporanate de benzhydryle (4,5 g), du fluoroborate d'argent (1,6 g) et de la pyridine (0,65 cm3). On agite le mélange pendant 3 heures à -la température ambiante, puis on le dilue avec 100 cm3 d'éther et on le filtre. Le filtrat est lavé successivement avec du tampon acide phosphorique au pH 2, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium et ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydride et évaporé.Le résidu est chromatographié sur 200 g de gel de silice. L'élution avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle donne le produit sous la forme d'lme gomme couleur de tan. B. 7-amino-7-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonl- aminoéthoxy)céDhalosporanate de benzhydryle Une solution de 3 g de 7-azido-7-(L-2-benzhydryloxy carbonyl-2-t-butoxycarbonylaminoéthoxy)cépilalosporanate de benzhydryle dans 300 cm3 de dioxanne anhydre est hydrogénée en présence de 3 g d'oxyde de platine à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute du catalyseur fraIs (3 g) et on continue l'hydrogénation pendant 2 heures. Le dioxanne est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers 20 g de gel de silice tassés dans un entonnoir en verre fritté.Le gâteau est lavé à l'aide de chloroforme et les liqueurs de lavage et le filtrat combinés sont évaporés, laissant du 7-amino 7-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylaminoéthoxy) - céphalosporanate de benzhydryle. C. 7-(a-benzhydryloxyearbonylphénylacétamido)-7-(L-2-benzhydryl- oxyearbonsl-2-t-butoxyearbonylaminoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle On ajoute du chlorure d'a-benzhydryloxycarbonylphényl acétyle (377 mg) en une seule portion à une solution refroidie de 450 mg de 7-amino-7-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxy- carbonylaminoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle et de 0,2 cm3 de pyridine anhydre dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est agitée pendant 20 minutes à 0 C, puis versée dans 20 cm3 de tampon acide phosphorique au pH 2. La phase organique est lavée à l'eau et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre -et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 30 g de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne du 7-(a-benzhydryloxycarbo- nylphénylacétamido)-7-(L-2-benzhydryloxyearbonyl-2-t-butoxy- carbonylaminoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle. D. 7-(L-2-carboxy-2-aminoéthoxy)-7-(&alpha;-carboxyphénylacétamido)- c-phalosPonate disodique 2-cm) d'anisol et 6 cm3 d'acide trifluoroacétique sont ajoutés à 20C sg de 7-(&alpha;-benzhydryloxycarbonylphénylacétamido)- 7-(1-2-benzhydrylocarbonyl-2-t-butoxycarbonylaminoéthoxy) - céphalosporanate de benzhydryle et le mélange est agité à la température ambiante pendant 8 minutes. L'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont évaporés rapidement sur une pompe à vide. Le résidu est repris-dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 d'eau et le mélange est agité énergiquement tandis que le pH est réglé à 7 par l'addition d'une solution de bicarbonate de sodium.La phase aqueuse est séparée, lavée une fois à l'éther et lyophilisée, donnant le sel disodique de 7-(L-2 carboxy-2-aminoéthoxy)-7-(&alpha;-carboxyphénylacétamido)céphalospho- ranate. D'une manière similaire, en partant de la N-t-butoxycarbonyl-D-sérine à la place de laN-t-butoxycarbonyl-L-sérine, on obtient le 7-(D-2-carboxy-2-aminoéthoxy)-7-(&alpha;-carboxyphényl- acétamido)céphalosporanate. Exemple 58 Quand on acyle du 7-amino-7-(L-2-benzhydryloxycarbonyl2-t-butoxycarbonylaminoéthoxy)céphalosporanate de benzhydryle avec du chlorure de phénylacétyle, du chlorure de 2-thiénylacétyle ou du chlorure de furfuryë selon les modes opératoires décrits dans les exemples précédents, on obtient les analogues 7-phenylacétamido, 7-(2-thiénylacétamido) et 7-(2-furylacétamido) correspondants. Exemple 59 A. 7-azido-7-(carbamoylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle A une solution de 3,1 g de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle et de 2 g de glycolamide dans 10 cm3 de dioxanne, on ajoute 1,1 g de fluoroborate d'argent et 0,45 cm3 de pyridine. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec 100 cm3 d'éther et on le filtre. Le filtrat est lavé successivement avec de l'acide phosphorique aqueux à 2 %, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est chromatographié sur 120 g de gel de silice. L'élution avec 2 % de méthanol dans du chloroforme donne du 7-azido-7 (carbamoylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle sensiblement pur. B. 7-amino-7-(carbamoylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle Une solution de 3 g de 7-azido-7-(carbamoylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle dans 300 cm3 de dioxanne anhydre est agitée énergiquement avec 3 g d'oxyde de platine sous 1 atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute du catalyseur frais (3 g) et on continue l'- hydrogénation pendant 2 heures. Le dioxanne est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers 20 g de gaz de silice tassés dans un entonnoir en verre fritté. Le gel de silice est lavé au chloroforme et le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont évaporés, laissant du 7-amino-7-(carbamoylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle. C. 7-carbamozylméthox:y-7-(2-thién=;laeétamido)céP-halosporanate de benzhydryle A une solution refroidie de 1,5 g de 7-amino-7-(car- bamoylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,0 g de chlorure de thiénylacétyle et 1,0 g de pyridine anhydre. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0-20C et ensuite on le verse dans 100 cm3 de tampon acide phosphorique au pH 2. La phase de chlorure de méthylène est lavée à l'eau et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le produit est chromatographié sur 50 g de gel de silice avec 5 % d'acétate d'éthyle dans du chloroforme comme éluant, donnant du 7-carbamoylméthoxy-s7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanate de benzhydryle. D. 7-carbamoylméthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-céphalosoranate de sodium Un mélange de 0,5 g de 7-carbamoylméthoxy-7-(2-thiényl acétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 d'anisol et de 7 cm3 d'acide trifluoroacétique est agité à 00C pendant 10 minutes. L'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont évaporés rapidement sur une pompe à vide. Le résidu est repris dans 40 cm3 d'eau et 40 cm3 de chlorure de méthylène et lue mé lange est agité énergiquement tandis que le pH es-t réglé à 6,5 par l'addition de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée, lavée une fois avec de l'éther de lyophilisée, donnant du 7-carbamoylmêthoxy-7-(2-thiénylacétarnido)céphalosporanate de sodium. Exemple 60 Quand on acyle du 7-amino-7-(carbamoylméthoxr)céphalo- sporanate de benzhydryle avec du chlorure de phénylacétyle, du chlorure de furylacétyle ou du chlorure de tétraazolylacétyle à la place du chlorure de 2-thiénylacétyle, on obtient les 7phénylacétamido, 7-(2-furylacétamido) et 7-tétraazolylacétamido 7-(carbamoylméthoxy)c.éphalosporines sodiques correspondantes. Exemple 61 A. 7-azido-7-(benzhydryloxycarbonylméthoxy) céthalosporanate de bènzhydryle On prépare une solution de l'ester de benzhydryle d'acide glycolique par l'addition d'une solution de 2,5 g de diphényldiazométhane dans 10 cm3 de dioxanne à une solution de 0,7 g d'acide glycolique dans 5 cm3 de dioxanne. A ce mélange, on ajoute 4,5 g de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle, 1,6 g de fluoroborate d'argent sec et 0,65 cm3 de pyridine sèche. Le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante, puis dilué avec de l'éther et filtré. Le filtrat-est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est chromatographié sur 160 g de gel de silice, donnant du 7-azido-7-(benzhydryloxycarbonylméthoxy) -céphalospora- nate de benzhydryle. B. 7-amino-7-(benzhydryloxyearbonylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle Une solution de 3 g de 7-azido-7-(benzhydryloxycarbo nylméthoxy)céphalosporanate dans 300 cm3 de dioxanne anhydre est agitée énergiquement avec 3 g d'oxyde de platine sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute du catalyseur frais (3 g) et on continue l'hydrogénation pendant 2 heures. Le dioxanne est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers 20 g de gel de silice tassés dans un entonnoir en verre fritté. Le gel de silice est lavé avec 300 cm3 de chloroforme et le fil trat et les liqueurs de lavage sont combinés et évaporés, laissant du 7-amino-7-(benzhydryloxyearbonylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'une huile lourde. C. 7-(benzhydryloxycarbonylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle A une solution refroidie de 0,4 g de 7-amino-7-(benzhydryloxycarbonylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle dans 5 cm3 de chlorure de mé-thylène, on ajoute 0,25 g de chlorure de thiénylacétyle et 0,25 cm3 de pyridine. Le mélange est agité pendant 15 minutes a- 0-30C et ensuite versé sur de la glace. La phase organique est lavée successivement avec de l'acide phosphorique à 2 %, de l'eau et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et finalement séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 25 g de gel de silice et le produit est élué avec 5 XO d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène, donnant du 7-(benzhydryloxycarbonylméthoxy)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. D. 7-(carbométhoxy)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate disodique A une solution de 0,4 g de 7-(benzhydryloxycarbonyl- méthoxy)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 d'anisol, on ajoute 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On maintient l hélange pendant 8 minutes et ensuite l'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont évaporés rapidement sur une pompe à vide. Le résidu est agité dans un mélange de 20 cm3 de chlorure de méthylène et de 20 cm3 d'eau et le p9 est réglé à 6,5 (électrode en verre) à l'aide de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée et traitée par extraction une fois à l'éther et ensuite lyophilisée, donnant le sel disodique de 7-(carboxyméthoxy)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate. Exemple 62 Quand on fait réagir du 7-amino-7-(benzhydryloxyearbo- nylméthoxy)céphalosporanate de benzhydryle avec du chlorure de 2-thiénaphtène-2-acétyle ou du chlorure de monobenzhydrylphényl malonyle à la place du chlorure de thiényle et que le produit résultant est recueilli et ensuite débloqué suivant les modes opératoires de l'Exemple 61, on obtient du 7-(2-carboxyméthoxy)7-(2-thianaphtène-2-acétamido)céphalosporanate de sodium et du 7-(2-carboxyméthoxy)-7-(2-carboxy-2-phénylacétamido)céphalospo- ranate de sodium. Exemple 63 A. 7-acéCoxy-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle Un mélange de 2,2 g de 7-azido-7-bromocéphaicsporanate de benzhydryle et de 0,8 g d'acétate d'argent dans 10 cm3 d'acidé acétique est agité à la température ambiante pendant 3 heures. L'acide acétique est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans du chlorure de méthylène et filtré-. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium et évaporé. Le résidu est chromatographié sur 80 g de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne du 7-acétoxy-7-azido-céphalosporanate de benzhydryle. B. 7-amino-7-acétoxycéphalosporanate de benzhydryle. On hydrogène 2 g de 7-acétoxy-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle dans 200 cm3 de dioxanne anhydre à-la température ambiante et sous la pression atmosphérique en présence de 2 g d'oxyde de platine pendant 1 heure. Cn ajoute du catalyseur frais (2 g) et on continue l'hydrogénation pendant 2 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans de l'éther et secoué avec 10 cm3 de sulfate de magnésium anhydre pulvérisé et filtré à travers de la terre d'infusoires dans un entonnoir en verre fritté. Le filtrat est évaporé, laissant du 7-amino-7acétoxycéphalosporanate de benzhydryle. C. - 7-acétoxy-7-(2-thiénylacétamido)céhalosporanate de benz hydryle A une solution refroidie de 1,2 g de 7-amino-7-acétoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,8 cm3 de chlorure de thiénylacétyle et 0,8 cm3 de pyridine. On agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes et ensuite on le verse sur de la glace. La phase organique est lavée successivement avec une solution à 2 % d'acide phosphorique, de l'eau et une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Be résidu est chromatographié sur 50 g de gel de silice. L'élution avec du chlore forme donne du 7-acétoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. D. 7-acétoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium Une solution de 2 g de 7-acétoxy-7-(2-thiénylacétami do)céphalosporanate de benzhydryle dans 8 cm3 d'anisol et 16 cm3 d'acide trifluoroacétique est agitée à la température ambiante pendant 5 minutes. L'anisol et l'acide trifluoroacétique en exces sont éliminés rapidement sur la pompe à vide et le résidu est repris dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et traité par extraction deux fois par une solution de bicarbonate de sodium. L'extrait aqueux est refroidi et recouvert d'une couche d'acétate d'éthyle et le pH est réglé à 2,1 à l'aide d'acide sulfurique dilué. La couche d'acétate d'éthyle est agitée énergiquement avec de l'eau tandis que le pH est réglé à 6,5 (électrode de verre). L'évaporation de l'extrait aqueux donne le sel de sodium de 7-acétoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate. Exemple 64 3-hydroxyméthyl-7-hydroxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium On dissout 1,8 g de 7-actoxy-7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanate de sodium dans 50 cm3 de solution d'acétylestérase de citron chauffée dans un bain d'eau à 300C. Le pH est maintenu à 6,6 par l'addition d'une solution IN d'hydroxyde de sodium sous le contrôle d'un régulateur de pH. Après 8 heures, on ajoute 15 g de chlorure de sodium, on recouvre la solution d'une couche de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et on porte le pH à 2,1 à l'aide d'acide chlorhydrique. On centrifuge le mélange et on sépare l'acétate d'éthyle surnageant. L'extrait à l'acétate d'éthyle est agité énergiquement avec de l'eau tandis qu'on porte le pH à 7 à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium.La phase aqueuse est séparée et lyophilisée, donnant du 3-hydroxyméthyl-7-hydroxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalospora- nate de sodium. Exemple 65 Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-carbamoyloxy-7-(2-thiénylacétamido) décéphalosporanique A 0,4 g de 3-hydroxyméthyl-7-hydroxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium en suspension dans 10 cm3 d'acétonitrile refroidi à 0 C, on ajoute 0,6 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et ensuite on l'évapore à sec. Le résidu est repris dans un mélange de 20 cm3 d'acétate d'éthyle et de 20 cm3 de tampon phosphate et on règle le pII à 1,6. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, on règle le pH à 8 et on sépare la phase aqueuse. La phase organique est traitée par extraction par un tampon phosphate au pTI 8.La phase aqueuse combinée est portée au pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique et traitée deux fois par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé et le résidu est lavé à l'éther pour donner de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-carbamoyloxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanique sous la forme d'une matière solide jaune. Suivant les mêmes modes opératoires et en utilisant d'autres agents d'acylation à la place du chlorure de thiénylacétyle, on obtient d'autres analogues 7-acylamido des produits des Exemples 63, 64 et 65. Exemple 66 A. 7-azido-7-phénoxycéphalosnoranate de benzhydryle A une solution de 2,3 g de 7-azido-7-bromocéphalospo- ranate de benzhydryle dans 10 cm3 de benzène, on ajoute 6 g de phénol, puis 0,82 g de fluoroborate d'argent sec et C,33 cm3 de,pyridine sèche. On agite le mélange à 230C pendant 6 heures, puis on le filtre et on lave le résidu avec du benzène. Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont lavés avecun tampon acide phosphorique au pH 2 et avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite séchés sur du sulfate de sodium et évaporées. Le résidu est placé sur une pompe à vide poussé pendant toute une nuit pour élimination du phénol en excès, puis chromatographié sur 1GO g de gel de silice. L'élution avec du chlorure de méthylène donne du 7-azido-7-phénoxycéphalosporanate de benzhydryle sous- la forme d'une huile visaueuse. B. 7-amino-7-phénoxycéphalosporanate de benzhydryle Une solution de 3 g de 7-azido-7-phênoxycéphalospora- nate de benzhydryle dans 300 cm3 de dioxanne anhydre est hydrogénée en présence de 3 g d'oxyde de platine à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute du catalyseur frais (3 g) et on continue l'hydrogénation pendant 2 heures. Le dioxanne est éliminé sousipression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers 20 g de gel de silice tassés dans un entonnoir en verre fritté. On lave le gâteau avec 500 cm3 de chloroforme et-les liqueurs de lavage et le filtrat combiné sont évaporés, laissant du 7 amino-7-phénoxycéphalosporanate de benzhydryle. C. 7-phénoxy-7-(5-thiazolylacétamido)céphalosporanate de benz hydryl e Une solution de 2,3 g de 7- & ino-7-phénoxycéphalospora- nate de benzhydryle dans 25 cm3 de méthanol est refroidie dans un bain de glace et on y ajoute, en agitant magnétiquement, 1,8 cm3 de pyridine anhydre et immédiatement après une solution de 1,5 g de chlorure de 5-thiazolyle dans 4 cm3 de chlorure de méthylène. On agite le mélange à 20C pendant 15 minutes, puis on le traite par extraction à l'aide d'un tampon acide phosphorique au pH 2 et à l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 100 g de gel de silice. L'élution avec du chloroforme donne du 7-phénoxy-7-(5-thiazolylacétamido)-céphalosporanate de benzhydryle. D. Acide 7-phénoxy-7-(5-thiazolylacétamido)céphalosporanique Une solution de 2 g de 7-phénoxy-7-(5-thiazolylacétami- do)céphalosporanate de benzhydryle dans 8 cm3 d'anisol et 16 cm3 d'acide trifluoroacétique est agitée à la température ambiante pendant 5 minutes. L'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont éliminés rapidement sous vide poussé et le résidu est repris dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et traité par extraction deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium. L'extrait aqueux est refroidi et recouvert d'une couche d'acétate d'éthyle et on règle le pH à 2,1 à l'aide d'acide sulfurique dilué. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée, laissant de l'acide 7-phénoxy-7 (5-thiazolylacétamido)céphalosporanique. Exemple 67 A. 7-chloro-7-(t-butoxycarbonxlthio)céphalosporanate de benz hydryl e On prépare du chlorure de t-butoxycarbonylsulfényle par l'addition de t-butanol à du chlorure de chlorocarbonylsulfényle dans un rapport molaire 1:1 à 30 C. On dissout 10 mmoles de chlorure de t-butoxycarbonylsulfényle dans 50 cm3 de CH2Cl2 et on ajoute cette solution goutte à goutte à une solution de 10 mmoles de 7-diazocéphalosporana-te de benzhydryle dans 50 cm3 de CH2Cl2 refroidis à -400C dans un bain de carboglace. On effectue l'addition en 15 minutes et à la fin on laisse monter la température à un niveau de -100C à -5 C.On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium et la couche organique est séparée et lave à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est éliminé sous vide. Le pro duit duit brut est évalué par son spectre IR (perte du diazo 2100 cm, présence de lactame 1790 -1 présence de bandes ester 1745 cm-1). Il est encore purifié par chromatographie sur couches minces pour donner du 7-chloro-7-(t-butoxycarbonylthio)- céphalosporanate de benzhydryle sous une forme plus pure. B. 7-azido-7-(t-butoxycarbonylthio)-céphalosporanate de benz hydryle A une solution de 5 mmoles d'azothydrure de lithium dans 5 cm3 de Di.S, on ajoute 5 mmoles de 7-chloro-7-(t-butoxycarbonylthio)céphalosporanate de benzhydryle. On chauffe la solution entre 40 et 700C pendant 3 à 6 minutes, puis on la trempe dans de l'eau glacée. La solution DMF-eau est traitée par extraction par 2 x 25 cm3 de CHCl3, lavée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium,-de 2 x 50 cm3 de H20 et la couche organique est séchée sur Na2SO4. L'évaporation du solvant donne le produit brut sous la forme d'un mélange d'isomères qui peut être purifié encore par chromatographie classique sur gel de silice.Les deux isomères sont évalués à l'infrarouge (présence de lactame 1790 cm-1, présence d'une bande azothydrure 2100 cm , de bandes ester 1745 cm C. 7-(2-thiénylacétamido)-7-(t-butoxyearbonylthio)céphalospora- nate de benzhydryle Le mélange d'isomères du composé 7-azido préparé cidessus (5 mmoles) est réduit avec 3 g de catalyseur de Bolhoffer 2 (10 % Pd/C) sous 2,8 kg/cm2 à la température ambiante dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 5 mmoles de pyridine et de 5 mmoles d'anhydride thiénylacétique.Au bout de 1 heure, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est traité par extraction par 2 x 20 cm3 de HCl IN, 2 x 50 cm3 de solu tion à 10 % de bicarbonate de sodium et 2 x 50 cm3 de HpO. La phase d'acétate d'éthyle est séchée sur Na2SO4 et le solvant est éliminé sous vide. Le produit brut, un mélange d'isomères, est évalué à l'infrarouge (présence de 13-lactame 1790 cm-1, perte -1 d'azothydrure 2100 cm , apparition de nouvelles bandes amide 1680 cm-1). D. Acide 7-thiénylacétamido-7-mercaptocéphalosporanique 5 mmoles de l'ester thiénylacétamido de benzhydryle préparé ci-dessus sont dissoutes dans 10 cm3 d'anisol et refroidies à 0 C. On ajoute 20 cm3 d'acide trifluoroacétique. On maintient la solution à 0 C et on l'agite pendant 1 à 3 heures. L'acide trifluoroacétique en excès et l'anisol sont éliminés par évaporation avec une pompe à vide. Le produit est évalué par son spectre IR (apparition de carboxyle 1710 cm , de place tame 1790 cm-1, perte de bande ester). Le composé absorbe dans le spectre W X max 260-265, g (8000) Exemple 68 A. 7-chloro-7-(carbamoylthio)céphalosporanate de benzhydryle Du chlorure de carbamoylsulfényle (10 mmoles) formé par l'action de 20 mmoles d'ammoniac sur du chlorure de chlorocarbonylsulfényle à -700C dans 50 cm3 de CH2Cl2 est ajouté goutte à goutte à une solution de 10 mmoles de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle à -W0 C. A la fin de l'addition, on laisse monter lentement la température à -50 C. On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium (50 cm3) et la couche organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est éliminé sous vide pour donner une gomme. Le produit brut est évalué par son spectre IR (absence de diazo 2100 cm , présence de lactame, nouvelle absorption carbamoyle 1680 cm 1) Le produit brut peut être purifié par chromatographie de préparation sur couches minces. B. 7-azido-7-(carbamoylthio)céphalosporanate de benzhydryle On conduit la réaction de la même manière que dans la préparation du 7-azido-7-(t-butoxycarbonylthio)céphalospora- nate de benzhydryle. Le produit brut, un mélange d'isomères, est évalué par le spectre IR (nouvelle bande azothydrure 2100 cm , lactame 1790 cm et groupe carbamoyle 1680 cm C. 7-thiénylacétamido-7-(carbamoylthio)céphalosporanate de benzhydryle On effectue une réduction-acylation de la même manière que pour le 7-azido-7-(t-butoxycarbonylthio)céphalosporanate de benzhydryle. Le produit brut est évalué par son spectre IR (perte d'azothydrure 2100 cm , présence de lactame, nouvelle bande amide à 1680 cm-1).Il peut tre purifié encore par chromatographie de préparation sur couches minces ou par chrotatographie sur colonne. D. Acide 7-t-hiénSlacétamido-7-(carbamoylthio)céphalosOcr-nique L'élimination de l'ester de benzhydryle est effectuée de la même manière que pour le 7-thiénylacétamido-7-butoxycarbo- nylthiocéphalosporanate. Le produit brut est évalué par le spectre IR (la bande ester disparaît à 1740 cm-1, une bande acide appa ravît à 1710 cm ) et le spectre UV, ss max 260-265 S (8000). Exemple 69 A. 7-bromo-7-méthylthiocéphalosporanate de benzhydryle 10 mmoles de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle dissoutes dans 100 cm3 de chlorure de méthylène sont refroidies à -40 C sous azote. On y ajoute 12 mmoles de bromure de méthylsulfényle dans 100 cm2 de CE2Cl2 goutte à goutte en agitant énergiquement. Un dégagement d'azote est immédiat. Après l'addition du réactif (15 minutes) à -40 C, on laisse réchauffer progressivement le mélange à SOC On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium et la couche organique est séparée et lavée à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est éliminé à la température ambiante sous vide.Le produit brut est évalué par le spectre IR (perte de diazo 2100 cm1, présence de lactame 1790 cm ) et résultat positif à l'essai Beilstein concernant les halogènes. Le produit brut peut être encore purifié par chromatographie de préparation sur couches minces ou par chromatographie sur colonne. B. 7-azido-7-méthylthiocéphalosporanate de benzhydryle 10 mmoles du composé 7-bromo-7-méthylthio sont chauffées pendant 4 minutes à 680C dans 60 cm3 de DMF contenant 10 mmoles d'azothydrure de lithium. La solution est diluée avec 300 cm3 èau et traitée par extraction par 2 x 50 cm3 de chloroforme. La couche chloroformique est lavée à l'aide de 3 x 100 cm3 d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit brut es-t évalué par son spectre lB (azothydrure 2100 cm-1, ss-lactame 1790 cm~1) et résultat négatif à l'essai Beilstein. Le produit brut est encore purifié par chromatographie de préparation sur couches minces ou par chromatographie sur colonne. C. 7-(2-thiénylacétamido)-7-méthylthiocéphalosporanate de benz hyd ryle On dissout 10 mmoles de composé 7-azido-7-méthylthio dans 50 cm3 acétate d'éthyle et on ajoute 10 mmoles d'anhydride thiénylacétique, 0,1 cm3 de pyridine et 800 mg de catalyseur de Boîhoffer. Le mélange est hydrogéné à la température ambiante pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le résidu est évaporé sous vide pour donner un verre. L'analyse infrarouge du produit brut montre qu'il ne reste pas- d'azothydrure à 210C cm 1, l'apparition d'une nouvelle bande amide à 1680 cl 1 et lactame à 1790 cm-1. Le produit brut peut être purifié encore par chromatographie de préparation sur couches minces ou par chromatographie sur colonne. D. Acide 7-thiénylacétamido-7-méthylthiocéphalosporanique On dissout 1 mmole du composé 7-(2-thiénylacétamido)-7 -méthylthio (mélange d'isomères) dans 10 cm3 d'anisol et on refroidit la solution à 000. On ajoute à la solution 15 cm3 d'acide trifluoroacétique refroidi à 00C et on laisse vieillir le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. L'acide trifluoroacétique et l'anisol en excès sont éliminés par évaporation sous vide e-t le résidu est lavé deux fois au chloroforme et évaporé à sec. Le produit brut est évalué par son spectre IR (perte d'ester à 1740 cm-1 et apparition de carboxyle à 1710 cm-3 et UV, k max 260-262 # (8000). Exemple 70 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-acétylthiocéphalosporanique On dissout 10 mmoles de composé 7-(2-thiénylacétamido)7-mercapto dans 50 cm3 de pyridine à O C et on ajoute goutte à goutte 10 mmoles de chlorure d'acétyle en 5 minutes. Mélange est versé dans de l'eau glacée et on règle le pH à 8 à l'aide d'hydroxyde de sodium. La pyridine est éliminée par extraction à l'éther et la couche aqueuse est lyophilisée. Le produit brut est évalué par son spectre IR (nouvelle bande carbonyle à 1740 cm 1, lactame 1790 cm 1) et son spectre W A max 260265 # (8000). Exemple 71 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-méthylsulfinylcéphalosporanique On dissout 10 mmoles du composé 7-(2-thiénylacétamido)7-méthylthio dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne à 0 C et on traite la solution par 10 mmoles d'acide peracétique. La solution est agitée à 0 C pendant 30 minutes. On ajoute une solution de thiosulfate de sodium jusqu'à ce que l'essai au papier à l'iodure de potassium donne un résultat négatif. On ajoute 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et la couche organique est séparée et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est éliminé sous vide et le produit est évalué par analyse IR (ss- lactame 1790, bandes sulfinyle 1060 cm , 1150 cm et par le spectre W Xmax 260-265. Exemple 72 3-hydroxa-méthyl-7-acétamido-7-méthoxydécéphalosporanate de sodium Le traitement d'acide 7-acétamid6-7-méthoxycéphalospo- ranique en solution aqueuse au pH 6 par l'acétylestérase obtenue à partir de pelures d'oranges aboutit à la formation d'acide 3-hydroxyméthyl-7-acétamido-7-méthoxydécéphalosporanique qui est recueilli sous la forme duéel de sodium selon des techniques connues de l'homme de l'art. Exemple 73 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 72 ci-dessus avec d'autres 7-oxy et 7-thio céphalosporines préparées comme décrit dans les exemples précédents, on prépare les acides 3-hydroxyméthyldécéphalosporaniques suivants 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalospora- nate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-thianaphtène)décéphalosporanate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7-(p-guanidinophénylacétamido)décé- phalosporanate de sodium 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)décéphalosporanate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7-tétraazolylacétamido-décéphalospora- nate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7-(D-&alpha;;-amino-2-phénylacétamido)décé- phalosporanate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-carbony-2-phénylacétamido)décéphalosporanate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-benzyloxy-7-phénylacétamido-décéphalosporanate de sodium, 3hydroxyméthyl'?mêthylthio-7phéuylacétamido-décéphalosporanate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-mercapto-7-(2-thiénylacétamido)décéphalospora- natte sodium, 3-hydroxyméthyl-7-carbamoylthio-7-(2-thiénylacétamido)décéphalo- sporanate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacétamido)-7-(aminocarbonyloxy)décaphalosporanate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacétamido)-7-(méthoxycarbonyloxy)décéphalosporanate de sodium, 3-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacétamido)-7-(aminosulfonyloxy)- décéphalosporanate de sodium. Exemple 74 3-(N,-diméthylcarbamoyloxyméthyl)-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium On fait barboter un excès de phosgène dans une solution agitée de 0,5 g d'acide 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7-(2thiénylacétamido)céphalosporanique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et le mélange résultant est abandonné à lui-même pendant toute une nuit à la température ambiante. On élimine le phosgène en excès en faisant barboter de l'azote sec à travers la solution pendant 3 heures et la solution résultante est évaporée sous pression réduite. A une solution de 0,45 g du résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène refroidie dans un bain de glace, ajoute 0,2 g de diméthylamine. Le mélange est agité pendant 1 heure à la température ambiante et le chlorhydrate d'amine en excès est éliminé par filtration. Au filtrat résultant, on ajoute une solution de 0,1 g de bicarbonate de sodium dans 20 cm3 d'eau. Le mélange est agité pendant 1 heure à la température ambiante et la couche aqueuse est séparée, lavée deux fois au chlorure de méthylène et ensuite séchée par congélation pour donner un mé lange contenant du 3-(N,N-diméthylcarbamoyloxyméthyl)-7-méthoxy- 7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium. De la menue manière, les autres composés acides 3 hydroxymêthyldécéphalosporaniques obtenus comme décrit dans l'Exemple 73 sont transformés en sels d'acides 3-(NT,-diméthSyl- carbamoyloxyméthyl)décéphalosporaniques correspondants. Exemple 75 Selon les modes opératoires décrits dans Exemple 74, en utilisant une quantité équivalente de pipéridine, de pyrrolidine ou de morpholine à la place de la diméthylamine, on obtient les produits suivants 3-(pipéridinocarbonyloxyméthyl)-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido) décéphalosporanate de sodium, 3-(pyrrolidinylcarbonyloxyméthyl)-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium, 3-(morpholinocarbonyloxyméthyl)-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido) décéphalosporanate de sodium, 3-(pipéridinocarbonyloxyméthyl)-7-méthoxy-7-méthylthio-7-(2- thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium. Exemple 76 3-(N-méthylcarbamoyloxyméthyl)-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido) décéphalosporanate de sodium On met en suspension du 3-hydroxyméthyl-7-méthoxy-7- (2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium (250 mg) dans du diméthylformamide (5 cm3). A ce mélange, on ajoute, en agitant, 0,2 cm3 de triméthylamine et 0,7 cm3 d'isocyanate de me- thyle et le mélange de réaction résultant est abandonné à luimême pendant une demi-heure et ensuite évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu résultant est repris dans 10 cm3 d'acé- tate d'éthyle et 10 cm3 de tampon phosphate 0,1 N. Le pH de la couche aqueuse est réglé à 1,6 et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On règle ensuite le pH à 8 environ à l'aide de phosphate tripotassique aqueux et on sépare la phase aqueuse.La phase organique est soumise de nouveau à une extraction par 10 cm3 de tampon phosphate au pH 8. La phase aqueuse combinée est réglée au pH 2,1 à l'aide d'acide chlorhydrique et traitée par extraction deux fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont traités avec 10 cm3 d'eau contenant 0,15 g de bicarbonate de sodium. La séparation et le séchage par congélation de la phase aqueuse donnent du 3-(Nméthylcarbamoyloxyméthyl)-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)dé cephalosporanate de sodium. De la même manière, les 3-hydroxyméthylcéphalosporana- es préparés comme décrit dans l'Exemple 73 sont transformés en composés 3-(N-méthylcarbamoyloxyméthyle)correspoadants. Exemples 77 à 86 Suivant le mode opératoire de l'Exemple 76, en utilisant d'autres isocyanates, les nouveaux composés 3-hydroxyméthyl- 7-oxy décéphalosporaniques sont transformés en composés 3-carbamoyloxyméthyl N-substitués correspondants selon l'équation suivante : Exemple OC=NR17 R17 77 OC=NCH2CH2Cl -CH2CH2Cl 78 OC=NCH2Cl CH2Cl 79 OC=NC(CH3)3 -C(CH3)3 80 OC=NC2H5 -C2H5 81 OC=NC(CH3)2CH2Cl -C(CH3)2CHCl 82 OC=NCOOC2H5 -COOC2H5 Exemple OC=R17 R17 84 OC=N 85 OC=NCI -CIf-( O 86 OC=N 03 SO, où R' et R1 représentent les substituants particuliers indiqués dans l'Exemple 73. Exemple 87 Acide 3-pyridiniumméthyl-7-méthoxv-7-(?-furylacétamido) -décépha- losn orâni que Une solution de 1 g de 7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de sodium dans 5 g d'eau est portée au pH 2,5 à l'aide de HCl- dilué. On ajoute de la pyridine (8 cm3) et la solution est chauffée à 700C pendant 3 heures et demie. Le mélange de réaction résultant est lyophilisé et le résidu est dissous dans l'eau et passé à travers une résine échangeuse d'anions polystyrène-triméthylbenzylammonium (43 % d'eau). L'absorbat de résine résultant est élué à l'aide d'eau et des fractions choisies sont lyophilisées pour donner de l'acide 3-pyridiniumméthyl-7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)décéphalosporanique sensiblement pur. Quand une quantité équivalente de trimé thyl amine ou de triéthylamine est substituée à la pyridine dans le procédé précédent et en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit, on obtient les-composés 3-(triméthylammoniumméthyle) et 3-(triéthylammoniumméthyle) correspondants. D'une manière similaire, quand on substitue la 3fluoropyridine, la 4-trifluorométhylpyridine, la 3-carbo-xypyri dine, la 4-carbamoylpyridine, la 4-(N-méthylcarbamoyl)pyridine, la 4-(N,N-diméthylcarbamoyl)pyridine, la 3-(carboxyméthyl)- pyridine, la 2-méthylpyridine, la 3-(hydroxyméthyl)pyridine, la 3-sulfopyridine ou la 3-cyanopyridine à la pyridine dans le mode opératoire décrit, on obtient les composés pyridiniumméthyle substitués en 3 ou en 4 correspondants. Exemple 88 3-thio-uroniumméthyl-7-méthoxy-7-phénylacétamidodécéphalosporanate Une solution de 1 g d'acide 7-méthoxy-7-phénylacétami- docéphalosporanique et de 1 g de thio-urée dans 25 cm3 d'eau est maintenue à 370C pendant 5 jours. On ajoute de l'acétone (20G cm3) et le mélange est refroidi dans un bain de glace. On filtre la solution refroidie pour recueillir le produit précipité, qui est ensuite fractionné à travers une résine échangeuse d'anions polystyrène-triméthylbenzylammonium (43 % d'eau).Des fractions choisies sont lyophilisées et le produit brut est ensuite recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'eau pour donner du 3-thio-uroniumméthyl-7-méthoxy-7-phénylacétamidodécéphalosporanate. En substituant une quantité équivalente de N-méthyl- thio-urée, de N-éthylthio-urée, de N,N-diméthylthio-urée ou de N,N-dipropylthio-urée à la thio-urée dans le procédé précédent et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient les composés isothio-uronium N-substitués correspondants. Exemple 89 Acide 3-(éthylthiométhyl)-7-méthoxy-7-(c-thiénylacétamido)- décéphalosporani que Un mélange d'acide 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique (0,65 g) et d'éthanediol (0,37 cm3) dans 10 cm3 d'acétone aqueuse à 50 % est agité à la température ambiante et on ajoute, en agitant, une solution aqueuse à 10 * d'hydroxyde de sodium (2 cm3). Le mélange de réaction résultant est ensuite chauffé dans un tube en verre scellé pendant 100 heures et le mélange résultant est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau et fractionné à travers une résine échangeuse d'anions polystyrène-triméthylbenzylammonium (43 * d'eau).Des fractions choisies sont combinées et lyophilisées pour donner de l'acide 3-(éthylthiométhyl)-7- méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanique. En substituant une quantité équivalente de méthanethiol, de propanethiol, de pyridine-2-thiol, de pyridine-3-thiol, ae pyridine-4-thiol, de benzothiazole-2-thlol, de 4-méthylpyrimidine-2-thiol ou de 2-méthyl-3,4-thiadiazole-5-thiol à l'éthanethiol dans le procédé précédent et en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit, on obtient les acides 3-(méthylthiométhyl), 3-(propylthiomethyl), 3-(2-pyridylthiométhyl), 3-(3-pyridylthiométhyl), 3-(4-pyridylthiométhyl), 3-(2-benzothiazolylthiométhyl), 3-(4-méthylpyrimidin-2-ylthiométhyl) et 3-(2-méthyl-3- ,4-thiadiazol-5-ylthi omé thyl) 7-mé thoxy-7- (2thiénylacétamido)décéphalosporaniques, respectivement. Exemple 90 Acide 3-(NqN-diméthylthiocarbamoylthioinéthyl) -7-méthoxy-7- tétraazolylacétamidodécéphalosporanique Une solution d'acide 7-méthoxy-7-tétraazolylacétamido- céphalosporanique (6,8 g) et de ,-diméthylditiocarbamate de sodium (2,8 g) dans 60 cm3 d'eau est chauffée à 50'OC' pendant 24 heures. Le produit est lyophilisé et ensuite fractionné à travers une résine échangeuse d'anions polystyrène-triméthylbenzylammonium (43 * d'eau). Des fractions choisies sont ensuite lyophilisées pour donner de l'acide 3-(N,N-diméthylthîocarbamoyl- thiométhyl)-7-méthoxy-7-tétraazolylacétamidodécaphalosporanique. En substituant une quantité équivalente des réactifs suivants : N-méthyldithiocarbamate de sodium, N,N-diéthyldithiocarbamate de sodium, N,N-di-n-propyldithiocarbamate de sodium, N-méthyl-N-(2-diméthylaminoéthyl)dithiocarbamate de sodium, N-éthyl-n-(2-diéthylaminoéthyl)dithiocarbamate de sodium, N-(2 di-n-propylaminoéthyl)dithiocarbamate de sodium, N-méthyl-N-(2morpholinoéthyl)dithiocarbamate de sodium, ST-méthyl-N-(3-diéthyl- aminopropyl)dithiocarbamate de sodium, N-phényl-N-(2-méthylamino- éthyl)dithiocarbamate de sodium, N,N-tétraméthylènedithiocarba- matede sodium, N,N-pentaméthylènedithiocarbamate de sodium, N,N-bis(2-hydroxyéthyl)dithiocarbamate de sodium ou le sel de sodium de 4-méthyl-pipérazinodithiocarboxylate au diméthyldi- thiocarbamate de sodium dans le procédé précédent, mais en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit, on obtient les acides 3-(N-méthylthiocarbamoylthiométhyl), 3-(N,N-diéthylthiocarbamoylthiométhyl), 3-(N,N-di-n-propylthiocarbamoylthiométhyl), 3-[N-éthyl-N-(2-diéthylaminoéthyl)thiocarbamoylthiométhyl], 3-[N-(2-di-n-propylaminoéthyl)thiocarbamoylthiométhyl], 3-[Nméthyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamoylthiométhyl], 3-[N méthyl-N-(3-diéthylaminopropyl)thiocarbamoylthiométhyl], 3-[Nphényl-N-(2-méthylaminoéthyl)thiocarbamoylthiométhyl], 3-(N,Ntétraméthylène)thiocarbamoylthiométhyle, 3-(N,N-pentaméthylène)thiocarbamoylthiométhyl, 3-[N,N-bis-(2-hydroxyéthyl)thiocarbamoylthiométhyl] et 3-(4-méthylpipérazino)thiocarbamoylthiométhyl 7-méthoxy-7-tétraazolylacétamidodécéphalosporaniques. De la même manière, d'autres céphalosporines substituées en 7 produites comme décrit dans les exemples précédents sont transformées en composés substitués en 3 correspondants comme décrit ci-dessus. Exemple 91 Acide 3-(benzoylthiométhyl) 7-méthoxy-7-(2-carboxy-3-nhnyl- acétamido)décéphalosporanique Un mélange d'acide 7-méthoxy-7-(?-carboxy-2-phényl- acétamido)céphalosporanique (0,654 g), de bicarbonate de sodium (0,504 g) et d'acide thiobenzoique (0,414 g) dans 5,0 cm3 d'eau est chauffé à 50 C pendant toute une nuit sous une atmosphère d'azote. Le produit est précipité par l'addition d'acétone et cristallisé à partir d'un mélange d'alcool et d'eau pour donner de l'acide 3-(benzoylthiométhyl)-7-méthoxy-7-(2-carboxy-3-phényl- acétamido)décéphalosporanique. En substituant une quantité équivalente d'éthyl-xanthate de potassium, de n-propyl-xanthate de potassium, d'iso- propyl-xanthate de potassium, de n-butyl-xanthate de potassium, de n-hexyl-xanthate de potassium, de cyclopentyl-xanthate de po tassium et de cyclohexyl-xanthate de potassium à l'acide thiobenzolque dans le procédé précédent et en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit, on obtient les acides 3-(éthoxycarbonylthiocarbonylthiométhyl), 3-(n-propoxythiocarbonylthio- méthyl), 3-(isopropoxythiocarbonylthiométhyl), 3-(n-butoxythio- carbonylthiométhyl), 3-(n-hexyloxythiocarbonylthiométhyl), 3-(cyclopentylthiooxythiocarbonylthiométhyl) et 3-(cyclohexylthiocarbonylthiométhyl) 7-méthoxy-7-(2-carboxy-2-phénylacétamido) décéphalosporaniques correspondants. D'une manière similaire, les autres céphalosporines substituées en 7 décrites dans les exemples précédents peuvent être transformées en composés substitués en 3 correspondants. Exemple 92 Acide 3-(toluène-p-sulfonylméthyl)-7-méthoxy-7-(2-thiénd- acétamido) décéphalosporanique Un mélange d'acide 7-méthoxy-7-(2-thiénylacwtamido)- céphalosporanique (0,654 g) et de toluène-p-sulfinate de sodium (1,0 g) dans 5,0 cin3 d'eau est chauffé à 50 C pendant 24 heures. Le mélange est concentre sous vide et cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'eau pour donner de l'acide 3-(toluène p-sulfonylméthyl) -7-méthoxy-(2-thiénylacétamido)décéphalospora- nique. Exemple. 93 Acide 3-(azidométhyl)-7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)décéphalo- sporanique Un mélange d'acide 7-méthoxy-7-(2-furylacétamlido)- céphalosporanique (2,0 g) et d'azothydrure de sodium (1,0 g) est dissous dans 10 cm3 d'eau et chauffé à 500C pendant toute une nuit. Le mélange est ensuite lyophilisé pour donner de l'acide 3-(azidométhyl)-7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)décéphalosporanique brut. En variante, au lieu de traiter de l'acide 7-néthoxy- 7-(2-furylacétamido)céphalosporanique par 1' azothydrure de sodium, il est possible de lui substituer l'acide 3-(carbamoyl- oxyméthyl)-7-(2-furylacétamido)-7-méthoxydécéphalosporanique dans un procédé par ailleurs analogue pour obtenir un produit identique. L'exemple suivant illustre ce procédé de préparation. De l'acide 3-(carbamoyloxyméthyl)-7-(2-furylacétamido) -7-méthoxydécéphalosporanique (100 mg) dans une solution tampon phosphate 0,5 K (5 cm3, obtenue en ajoutant 3,4 g de phosphate diacide de sodium et 3,4 g de phosphate disodique dans 100 cm3 d'eau et en ajoutant ensuite assez d'acide chlorhydrique pour porter le pH à 5) estchauffé en présence d'azothydrure de sodium (20 mg) à 950C pendant 8 minutes. La chromatographie de préparation sur couches minces donne 20-mg d'acide 3-(azido- méthyl)-7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)décéphalosporanique comme indiqué par identification à l'infrarouge et par résonance ma gnétique nucléiare.Le traitement de cette matière par l'acide trifluoroacétique (1,0 cm3) à 0 C pendant 5 minutes suivi de son versement dans un grand volume d'éther et de l'évaporation du solvant donne 15 mg d'acide 3-(azidométhyl)-7-métkoxy-7-(2- furylacétamido)décéphalosporanique. Exemple 94 Acide 3-(2,4-dihydroxybenzyl)-7-méthylthio-7-phénylacétamidodécéphalosporanique Un mélange d'acide 7-méthylthio-7-phénylacss'amido- céphalosporanique (0,654 g), da résorcinol (1,1 g) et d'eau (10 cm3) est chauffé à 5000 pendant 2 jours. Le mélange de réaction est ensuite lyophilisé pour donner de l'acide 3-(2,4 dihydroxybenzyl )-7-méthylthio-7-phénylacétamldodécéphalosporani que. Exemple 95 Acide 3-(N-méthylindol-3-yl)-7-benzyloxy-7-phénylacétamido décéphalosporanioue Une solution de N-méthylindole (0,655 g) dans de l'acétone (5 cm3) est ajoutée à une solution d'acide 7-benzyloxy-7phénylacétamidocéphalosporanique (0,654 g) dans de l'eau (5 cm3) à 50 C. Le mélange est chauffé pendant 48 heures et le solvant est ensuite éliminé sous vide et le résidu est trituré avec de l'éther pour donner de l'acide 3-(N-méthylindol-3-yl)-7-benzyloxy- 7-phénylacétamidodécéphalosporanique. Exemple 96 Acide 3-méthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénolacétamido)décéphalospora- nique Un catalyseur à 10 % > de palladium sur charbon de bois est mis en suspension dans l'eau (80 cm3) et traité à l'hydro- gène. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et mis de nouveau en suspension dans l'eau (50 cm3) et à ce mélange (2,67 g), on ajoute du 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalo sporanate de sodium (1 g) dans de l'eau (10 cm3). Le mélange résultant est secoué pendant 22 heures à la température ambiante. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé une fois à l'eau (50 cm3). L'eau de lavage et le filtrat combinés sont ensuite concentrés à sec pour donner dè l'acide 3-méthyl-7méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanique. Exemple 97 Acide 3-(amidinothiométhyl) -7-méthoxy-7-C2-thiénylacétamido) décéphalosporanicue De l'acide 7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalo sporanique (100 ring) est chauffé pendant 8 minutes avec de la thio-urée (26 mg) à 950C dans une solution tatnpon phosphate 0,5 M (5 cm3, obtenue en ajoutant 3,5 g de phosphate diacide de sodium et 3,4 g de phosphate disodique dans 100 cm3 d'eau et en ajoutant ensuite assez d'acide chlorhydrique pour porter le pH à 5). L'électrophorèse de la solution au pH 7 montre que le composé de thio-uronium est une entité non mobile.Le mélange est purifié par absorption sur une résine échangeuse de cations polystyrène-acide sulfonique nucléaire sur le cycle hydrogène (Dowex 50) pour élimination du tampon phosphate. On effectue l'élution- en utilisant une solution 0,1 N de pyridine. On règle le pH à 8 à l'aide d'hydroxyde de sodium 1 N et on évapore la solution sous vide pour éliminer la pyridine résiduelle. La lyophilisation donne le composé désiré. Exemple 98 Acide 3-(4-méthylthlazol-2-ylmercaptométhyl) -7-méthylthio-7- (2-thiénylacétamido)décéphalosporanique De l'acide 7-méthylthio-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique (100 mg) dans 5 cm3 d'un tampon au pH 7 (une solution 0,5 M d'un mélange de 3,5 g de phosphate diacide de sodium et de 3,4 g de phosphate disodique dans 100 cm3 d'eau) contenant du 2-mercapto-4-méthylthiazole (50 mg) est chauffé à 950C pendant 8 minutes. Le mélange de réaction résultant contient le composé désiré. Exemple 99 Acide 3-(1 ,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptométhyl)-7-méthoxy-7 (2-thiénylacétamido)décéphalosporanique En faisant réagir du 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole au lieu du 2-mercapto-4-méthylthiazole et de l'acide 7-méthoxy7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique et en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit dans l'Exemple 98, on obtient le composé désiré. Exemple 100 Acide 3-(thiocyanatométhyl)-7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)- décéphalosporani que On ajoute de l'acide 7-méthoxy-7-(2-furylacétamido)- céphalosporanique (100 mg) à une solution tampon 0,5 X (5 cm3) constituée de 3,5 g de phosphate diacide de sodium et de 3,4 g de phosphate disodique dans 100 cm3 d'eau et on porte à 5 le pH du mélange par addition d'acide chlorhydrique. On ajoute du thiocyanate de sodium (20 rng) et on chauffe le mélange à 950C pendant 8 minutes. On obtient ainsi le composé désiré. Exemple 101 Trifluoroacétate d'acide 3-(chlorométhyl)-7-méthoxy-,2-thiényl- acétainido)décéphalosporanique L'ester de benzhydryle d'acide 7-méthoxy-7-(2-thiényl- acétamido)céphalosporanique (1 mmole) est dissous dans du chlorure de méthylène (5 cm3) et le mélange est refroidi à 0 C. On ajoute de la collidine (1 mole), puis on ajoute goutte à goutte une solution de pentachlorure de phosphore (0,6 mmole) dans du chlorure de méthylène (5 cm3). On agite ensuite le mélange pendant 1 heure dans un bain de glace à 00C et la solution résultante est traitée par extraction au bicarbonate de sodium, à l'acide chlorhydrique dilué et par une solution saturée de chlorure de sodium.Le mélange est évaporé à sec et ensuite isolé par chromatographie sur une colonne de gel de silice refroidie, en utilisant du chloroforme comme éluant. Le produit ainsi obtenu est l'ester de benzhydryle d'acide 3-(chlorométhyl)-7-(2 thiénylacétamido)décéphalosporanique. Une solution de cet ester de benzhydryle (1 mmole) dans de l'anisol (13 cm3) est versée dans 6,5 cm3 d'acide trifluoroacétique froid (0 C) tandis qu'on agite. Après 5 minutes, on verse la solution, en agitant, dans une solution d'éther (1800 cm3) maintenue à 0 C. Le précipité solide qui en résulte est ensuite recueilli et séché pour donner le composé désiré. Exemple 102 3-[N-(2-chloroéthyl)carbamoyloxyméthyl]-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium Une suspension de 100 mg de sel de potassium d'acide 3-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacétamido) décéphalosporanique dans 3 cm3 de DMF anhydre est placée sous azote et agitée par des ondes ultrasonores. On ajoute 0,1 cm3 de triéthylamine et 0,16 cm3 d'isocyanate de P-chloroéthyle. Après 2 heures, la solution est diluée à l'aide d'oxyde d'éthyle et centrifugée. L'éther est décanté et le résidu huileux est lavé avec de l'éther frais. Après nouvelle centrifugation, l'éther est de nouveau en levé par décantation. Le résidu solide est dissous dans l'eau et on règle le pH à 2 à l'aide de HCl concentré. Le produit est traité par extraction à l'aide d'acétate d'éthyle qui a été lavé avec une solution à 5 v > de ITaUCO3. L'acétate d'éthyle est séché avec I.IgS04, filtré et évaporé. Le résidu est redissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de 16 mg de NaHCO3, le pH de la solution aqueuse est réglé à 7,6 à l'aide de NalICO3 e-t le mélange est agité pendant une demi-heure. On sépare les couches et la solution aqueuse est lavée avec EtOAc et ensuite séchée par congélation pendant toute une nuit. Les 61 mg de matière brute ainsi obtenue sont dissous dans du méthanol et toute la matière insoluble est éliminée par filtration. On évapore le méthanol et on ajoute une petite quantité d'oxyde d'éthyle pour faire commencer la solidification. Production : 55 mg, une tache en chromatographie sur couches minces, Rf de 0,54 dans une couche supérieure butanol:éthanol: eau (4:1:5). Exemple 103 3-[N-(4-sulfophényl)carbamoyloxyméthyl]-7-méthoxy-7-(2-thiényl acétamido)décéphalosporanate disodique Une suspension de 20C mg de sel de potassium d'acide 3-(hydroxyméthyl)-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalo sporanique dans 5 cm3 de DMF sec est placée sous azote et agitée par des ondes ultrasonores. On ajoute 0,096 cm3 de triéthylamine et on ajoute ensuite 94,4 mg de p-chlorosuifonylphénylisocyanate dans 1 cm3 de DMF. Après 5 minutes, la solution est diluée avec de l'oxyde d'éthyle et centrifugée. On enlève l'éther par décantation et on lave le résidu solide vert avec de l'éther supplémentaire. Après nouvelle centrifugation, l'éther est éliminé de nouveau par décantation.La matière solide restante est dissoute dans 30 cm3 d'eau contenant 50 mg de NaHCO3. Après agitation pendant une demi-heure, on règle le pH à 7,1 à l'aide de HCl dilué. La solution est séchée par congélation pendant toute une nuit pour donner 295 mg de matière brute qui est dissoute dans du MeOH chaud et filtrée pour élimination de la matière insoluble. On ajoute une petite quantité d'isopropanol et le premier précipité est séparé par filtration et mis au rebut. On ajoute encore de l'isopropanol et on obtient deux récoltes de bonne ma tière à raison de 39 mg de 74 mg du composé désiré. L'électrophorèse dans de l'acide acétique à 10 * montre une seule tache. Exemple 104 h. 7-ss-bromo-7-&alpha;-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 1,8 g de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute une solution froide de 560 mg de N-bromo-acétamide dans 20 cm3 de méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et les solvants sont rapidement éliminés sous le vide de la trompe à eau. Le résidu gommeux est repris dans du chlorure de méthylène et lavé avec une solution de bicarbonate de sodium, et la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. L'huile résiduelle est chromatographiée dans 60 g de gel de silice.L'élution avec du chlorure de méthylène donc du 7-ss-bromo-7-x-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle. B. 7-&alpha;-azido-7-ss-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle Une solution de 7-ss-bromo-7-u-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle (700 mg) et d'azothydrure de lithium (435 mg) dans 5 cm3 de diméthylformamide est agitée à 30-35 C pendant 6 heures. Le D;dF est éliminé sous vide poussé et le résidu est repris dans du chlorure de méthylène et traité par extraction quatre fois à l'eau. La phase de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. L'huile résiduelle est chromatographiée dans 20 g de gel de silice. L'élution avec un mélange hexane-chlorure de méthylène donne du 7-a- azido-7-ss-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle. C. 7-a-amino-7--méthoxycéphalosporanate de benzhydryle Du 7-&alpha;-azido-7-ss-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle (2 g) et de l'oxyde de platine (2 g) dans 200 cm3 de dioxanne sont agités énergiquement sous une atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. Le dioxanne est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré à travers 20 g de gel de silice tassés dans un entonnoir en verre fritté. Le gâteau est lavé avec 500 cm3 de chloroforme et le filtrat et les liquides de lavage combinés sont évaporés, laissant du 7-a amino-7-ss-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle. D. 7-ss-méthoxy-7-&alpha;-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benz hydryl e À une solution glacée de 0,9 g de 7-z-amino-7-ss-méthoxy céphalosporanate de benzhydryle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,5 cm3 de pyridine a-!lhydre,ét ensuite 0,15 cm3 de chlorure de thiénylacétyle dans 5 cm3 de chlorure de méthylène froid. On agite le mélange dans un bain de glace pendant 10 minutes, puis le lave successivement avec un tampon acide phosphorique au pH 2, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium. La phase de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée et le résidu est chromatographié sur 20 g de gel de silice.L'élution avec du chloroforme donne du 7-ss-méthoxy-7-&alpha;-(2-thiénylacétamido)céphalospora nate de- benzhydryle. E. 7-ss-méthoxy-7-&alpha;-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de so dium Une solution de 0,8 g de 7-ss-méthoxy-7~x-(2-thiényl- actamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 d'anisol et 7 cm3 d'acide trifluoroacétique est agitée à la température ambiante pendant 5 minutes et l'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont ensuite éliminés rapidement par aspiration sur une pompe à vide. Le résidu est repris dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau et agité rapidement tandis qu'on ajoute du bicarbonate de sodium pour porter-le pH à 6,5. La couche aqueuse est séparée, lavée à l'éther et lyophilisée, donnant du 7-ss-méthoxy-7-a-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium. F. Epimérisation du 7-ss-bromo-7-&alpha;-méthoxy-céphalosporanate de benzhydryle Une solution de 250 mg de 7-ss-bromo-7-a-méthoxycéphalo- sporanate de benzhydryle et de 0,2 g de bromure de lithium dans 1,5 cm3 de diméthylformamide est agitée à la température ambiante pendant toute une nuit. Le DI1S est éliminé sur une pompe à vide et le résidu est repris dans du chloroforme et lavé à l'eau. Le chloroforme est évaporé, laissant un mélange en équilibre contenant principalement du 7-a-bromo-7-P-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle. Ce composé est séparé de l'épimère de départ par chromatographie sur gel de silice. G. 7-ss-azido-7-&alpha;-méthoxycéphalosporanate de benzhydryle On prépare ce composé comme en B à partir de l'abromo-7-ss-méthoxycéphalosporanate dé benzhydryle. Le produit est identique à tous points de vue au 7--azido-7-a-méthoxy- déphalosporana~te préparé précédemment par l'action du fluoroborate d'argent dans du méthanol sur le 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle. Exemple 105 3-carbamoyloxy-7-a-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalospora- nate de pivaloyloxyméthyle tin mélange de 0,90 g de 3-carbamoyloxy-7-méthoxy- 7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium, de 0,30 g de pivalate de chlorométhyle et de 5 cm3 de diméthylformamide anhydre est secoué pendant toute une nuit à la température ambiante. Le mélange de réaction est ensuite versé sur 25 cm3 de tampon phosphate au pli 6 et traité par extraction par 3 x 10 cm3 de chloroforme. Les extraits combinés sont lavés avec 4 x 10 cm3 d'eau et 10 cm3 de saumure saturée et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre.L'évaporation du solvant sous vide laisse une gomme qui est lavée par décantation avec de i'éther de pétrole pour donner du 3-carbamoyloxy-7-a-méthoxy-7-(2- thiénylacétamido)décéphalosporanate de pivaloyloxyméthyle. Exemple 106 A. 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-trifluorométhoxycéphalosporanate de benzhydryle On agite du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)céphalosporana te de benzhydryle (571 mg) à 0 C sous azote dans 10 cm3 acéto- nitrile. On ajoute du peroxyde de bis(trifluorométhyle) (170 mg) et ensuite en une période de 1 heure 387 mg de diisopropyléthylamine dans 5 cm3 d'acétonitrile. Le mélange de réaction est évaporé sous vide, repris dans .25 cm3 de benzène, filtré et lavé successivement à l'eau, à l'acide phosphorique dilué (tamponné au p 2), à l'eau et au bicarbonate aqueux. La solution est séchée avec MgSO4, filtrée et évaporée, donnant du 7-(p-nitrobenzylidène-amino)-7-trifluorométhoxycéphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'un mélange d 'épimères en C-7. Ceux-ci sont séparés par chromatogra phie- sur gel de silice et élution avec un mélange 4:1 chloroforme-acétate d'éthyle. B. Chlorhydrate de 7-ss-amino-7-u-trifluorométhoxycéphalosporanate de benzhydryle L'isomère 7L-(p-nitrobenzylidèneamino)-7ss-trifluoro- méthoxy (655 mg) et 260 mg de chlorhydrate d'aniline sont agités ensemble pendant 5 heures à 2500 dans 10 cm) de méthanol. Le méthanol est élimine sous une pression de 0,1 mm et à 3000 et le résidu est recouvert d'éther pour cristallisation pendant 1 heure. La matière solide est triturée avec de l'éther, filtrée et lavée plusieurs fois à l'éther. Elle est constituée du composé désiré et de chlorhydrate d'aniline mélangés ensemble et est utilisée -immédiatement pour l'étape suivante. L'autre épimère est transformé de la même manière pour donner le produit épimère. C. 7(3-(2-thiénylacétamido) -7a-trifluortméthoxycéphalosporanate de benzhydryle Le mélange de produit et de chlorhydrate d'aniline obtenu comme décrit en B ci-dessus est agité énergiquement à -100C dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute du chlorure de thiénylacétyle (C,5 g) et ensuite on introduit lentement 0,5 g de triéthylamine. Ceci libère l'amine libre, le 7p-amino-7a trifluorométhoxycéphalosporanate de benzhydryle, qui est immédiatement acylé. On laisse réchauffer lentement le mélange de réaction à la température ambiante.On hydrolyse le chlorure d'acide en excès par agitation avec de l'eau et la couche de chlorure de méthylène.est ensuite lavée successivement à l'acide phosphorique dilué (tamponné au pH 2), à l'eau et au bicarbonate dilué. Après séchage avec MgSO4, la solution est filtrée et évaporée, donnant un mélange du produit et de N-phényl-thiénylacéta- mide. On obtient le produit pur par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange 4:1 chloroforme-acétate d'éthyle. L'autre épimère en C-7 est transformé pour donner le produit épimère de la même manière. D. 7ss-(2-thiénylacétamido)-7a-trifluorométhoycéphalosporanate de sodium On dissout du 7p-(2-thiénylacétamido)-7a-trifluoro- méthoxycéphalosporanate de benzhydryle (646 mg) dans 0,8 cm3 d'anisol et on refroidit la solution à 000. On ajoute de l'acide trifluoroacétique (4 cm3) préalablement refroidi à 0 C et on laisse progresser la réaction pendant 2 minutes à 0 C. On applique iinmédiateirent un vide de 0,1 mm et on laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante. L'anisol est ensuite chassé par distillation à 3000 sous 0,1 mm.On ajoute quelques cm3 d'anisol au résidu et on élimine l'anisol à 300C sous 0,1 mm pour assurer l'élimination totale de l'acide trifluoroacétique. Le produit est traité par 5 cm3 d'eau contenant 84 mg de NaHGO3 et lyophilisé. La poudre résultante est soigneusement lavée à l'cther et séchée, donnant le composé désiré. Le sel de sodium de l'autre épimère en C-7 est obtenu de la même manière. Exemple 107 Sel sodique d'acide 7-(D-&alpha;-sulfoaminophénylacétamido)-7-métho- xyc éphalosp orani que Une suspension de 10 mmoles d'acide 7-(D-x-aminophényl- acétamido)-7-méthoxycéphalosporanique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène contenant 12 mmoles de triéthylamine est agitée et refroidie dans un bain de glace. On ajoute 12 mmoles de triméthylamine-anhydride sulfureux par petites portions en 5 minutes. Après 1/2 heure, le mélange est filtré et concentré à 10 % de son volume initial. La solution est diluée avec un volume égal d'acétone et on ajoute 30mmoles de 2-éthylhexanoate de sodium dans du butanol. Une matière solide est formée par refroidissement et grattage et est recueillie par filtration .Le sel disodique d'acide 7-(D-&alpha;-sulfoaminophénylacétamido)-7-méthoxy- céphalosporanique peut être recristallisé à partir d'un mélange isopropanol-eau si on le désire. Exemple 108 7a-cyano-7-(2-carboxyphénylacétamido)céphalosporanate disodique h. 7a-cyano-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle (0,543 g, 0,001 mole) dans 10 cm3 de CH3CN, on ajoute une solution de 0,350 g de cyanure de tétrabutylammonium dans 15 cm3 de CH3CN. Le mélange de réaction est agité à la température ambiante pendant toute une nuit, dilué avec CH2Cl2 et lavé à l'eau, séché et évaporé. La chroitatographie sur gel de silice donne le '7a-cyano-7-azido-céphalosporanate de benzhydryle et le 7ss-cycano-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle. Le cyanure de tétrabutylammonius est préParé comrne suit On dissout 1 g d'iodure de tétrabutylammonium dans 10 cm3 d'une solution aqueuse à 20 % de 1aCN. La phase aqueuse est mise au rebut. La phase organique est traitée par trois portions supplémentaires de 5 cm3 de la solution de WaCN.-La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée pour donner du cyanure de tétrabutylammonium. B. 7&alpha;-cyano-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle On dissout 0,500 g de 7a-cyano-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle dans -50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,500 g de catalyseur à 10 * de Pd sur carbone et on agite le mélange sous H2 pendant toute une nuit. Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice pour séparer la matière de départ du produit. C. 7a-cyano-7-(2-benzhvdryloxyearbonylphénylacétamido)céphalo- snoranate de benzhydryle On dissout 0,473 g du 7a-cyano-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 25 cm3 de CE2Cl2 et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute ensuite du chlorure de 2-benzhydryloxycarbonylphénylacétyle (0,4CO g) et on ajoute ensuite 1 minute plus tard 0,200 g de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 25 minutes et versé sur de la glace pilée.On agite le mélange et la phase organique est. séparée et lavée une fois avec une solution à 5 OWG de NaHCO3, une fois avec un tampon phosphate au pH 2 et une fois à l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner le produit brut. La chromatographie sur gel de silice donne le produit purifié. D. 7a-cyano-7-G2-carboxyphénylacétamído)céphalosDoranate diso dique On dissout du 7a-cyano-7-(2-benzhydryloxycarbonylphénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle (0,350 g) dans 3 cm3 d'anisol et on traite la solution avec 10 cm3 d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite au-dessous de 400C et le résidu est repris dans 25 cm3 de méthylisobubylcétone et traité par 0,300 g de NaHC03 dans 30 cm3 de H20. Le mélange eqt agité pendant une demi-heure, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est lavée deux fois au chlorure de éthylène et ensuite lyophilisée. Le produit solide est purifié par cristallisation à partir de iLeOH/isopro- panol. Exemple 109 A. 7-azido-7-carboxycéphalosporanáte de benzhydryle On dissout du 7-azido-7-bromocép-halosporanate de benzhydryle (5,43 g, C,01 mole) dans 20 cm3 d'éther anhydre et on refroidit la solution à -SOOC et on ajoute lentement 10 cm3 de solution 1L. de phényllithium en agitant énergiquement. Après 1 heure à la température ambiante, on verse le mélange sur de la carboglace pulvérisée. Le résidu est traité par extraction à l'eau et acidifié pour donner du 7-azido-7-carboxycéphalo- sporanate de benzhydryle. B. 7-azido-7-chloroformylcéphalosporanate de benzhydryle On ajoute du 7-azido-7-carboxycéphalosporanate de benzhydryle (4,0 g) à 15 cm3 de chlorure de thionyle et on agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure. le chlorure de thionyle en excès est éliminé sous vide et le résidu est lavé avec de l'acétone anhydre pour donner du 7-azido-7 chloroform7lcéphalosporanate de benzhydryle brut. C. 7-azido-7-carbométhoxrcéphalosporanate de benzhydryle On dissout du 7-azido-7-chloroformylcéphalosporanate de benzhydryle (2,63 g, 0,005 mole) dansdu chlorure de méthylène (15 cm3) à 5 C. On ajoute lentement de la pyridine (40 mg) et du méthanol (1,0 cm3). Le solvant est éliminé sous vide et le produit est isolé par chromatographie sur gel de silice. D. 7-amino-7-carbométhoxycéphalosporanate de benzhydryle On dissout 1,0 g de 7-azido-7-carbométhoxycéphalosporanate de benzhydryle dans 100 cm3 de dioxanne. On ajoute 1,0 g d'oxyde de platine et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute une autre quantité de 1,0 g d'oxyde de platine et on place de nouveau le mélange de réaction sous hydrogène et on l'agite pendant 3 heures jusqu'à ce que l'azothydrure ait complètement réagi comme déterminé par l'analyse infrarouge de portions. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 50 cm3 de chloroforme et filtré à travers du gel de silice G dans du chloroforme dans un entonnoir en verre fritté de 60 cm3. On élue la matière avec du chloroforme jusqu'à recueil de 200 cm3 de chloroforme.Le chloroforme est éliminé sous pression réduite, donnant 0,632 g de 7-amino-7-carbométhoxycéphalosporanate de benzhydryle, qui est acylé directement sans purification supplémentaire. E. 7-carbométhoxt-7-(2-thiénr=rlacétamido)céphalosporanate de ben- hydre On reprend 0,632 g de 7-amino-7-carbométhoxycéphalo- sporanate de benzhydryle dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute goutte à goutte 0,6 cm3 (0,038 mole) de chlorure de 2-thiényl-acétyle en 30 secondes et ensuite 0,6 cm3 (0,01 mole) de pyridine 60 secondes plus tard. Le mélange réactionnel est agité à 00C pendant 15 minutes et versé sur de la glace pilée. On agite le mélange et la couche organique est séparée et lavée une fois avec 20 cm3 d'eau, une fois avec 20 cm3 de solution à 5 % de bicarbonate de sodium et une fois de nouveau avec 20 cm3 d'eau.Le chlorure de méthylène est séché et évaporé à sec, donnant 1,417 g de produit brut. Cette matière est placée sur une colonne de 60 g de gel de silice sous benzène et on élue la colonne avec du benzène en recueillant des fractions de 100 cm3, ensuite avec 300 cm3 de chlorure de méthylène/benzène CI :1) en 3 fractions, et avec 500 cm3 de chlorure de méthylène en 5 fractions. On enlève le produit de la colonne par élution avec 400 cm3 de chloroforme en 4 fractions, ce qui donne 0,592 g.On reprend cette matière dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et on agite la solution à la température ambiante avec 20 cm3 de solution de 0,120 g de bicarbonate de sodium dans l'eau pendant une demi-heure.Les couches sont séparées et la couche organique est lavée à I1 eau, séchée et évaporée à sec, donnant 0,420 g de 7-carbométhoxy-7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de benzhydryle. F. 7-carbométhoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de so dium On dissout 0,420 g de 7-carbométhoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 3,5 cm3 d'anisol et on traite la solution par 10 cm3 d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite tandis qu'on maintient la température au-dessous de 400C et le résidu est repris dans 25 cm3 de chloroforme et traité avec 20 cm3 d'eau contenarlQ 0,120 g de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant une demi-heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau.La phase aqueuse combinée est lavée deux fois au chlorure de méthylène et lyophilisée pour donner 0,382 g de 7-carbométhoxy-7-(2-thiényl- acétamido)céphalosporanate de sodium sous la forme d'une matière solide brunâtre. Exemple 110 Acide 3-pyridiniumméthyl-7-carbométhoxy-7-(2-thiénylacétamido décéphalosporanique Cn dissout 1,3 g de 7-carbométhoxy-7-(2-thiénylacéta- mido)-céphalosporanate de sodium dans 3 cm3 d'une solution tampon préparée en dissolvant 30 g d'iodure de potassium dans 20 cm3 d'eau contenant 5 cm3 de pyridine et en réglant le pH à 6,5 à l'aide d'acide acétique dilué. Le mélange de réaction résultant est agité à 800C pendant 2 heures et ensuite refroidi à la température ambiante. La solution est ensuite séchée par congélation, dissoute dans 40 cm) d'acide acétique à 25 %, filtrée et la solution filtrée est soumise à une électrophorèse pour donner de l'acide 3-pyridiniumméthyl-7-carbométhoxy-7-(2-thiényl acétamido)-décéphalosporanique. Exemple 111 7-diméthylcarboxamido-7-(thiophène-2èacétamido)céphalosporanate de sodium Selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 107Cci- dessus, on fait réagir du 7-azido-7-chloroformylcéphalosporanate de benzhydryle avec de la diéthylamine à la place du méthanol pour produire le composé 7-diméthylcarboxamide correspondant qui est transformé en 7-diméthylcarboxamido-7-(thiophène-2acétamido)céphalosporanate de sodium en utilisant les modes opératoirestécrits dans l'Exemple 109 ci-dessus. Exemple 112 7-hydrazinocarboxyl-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de sodium Quand on fait réagir du 7-azido-7-chloroformylcéphalo- sporanate de benzhydryle avec de l'hydrazine au lieu du méthanol en utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 109C ci-dessus, on obtient le 7-hydrazinocarboxycéphalosporanate correspondant. Ce produit est réduit pour donner le composé 7-amino correspondant comme décrit dans l'Exemple îO9D cidessus et le 7-amino-7-hydrazinocarboxylcéphalosporanate de benz hydryle obtenu est mis à réagir avec du chlorure de furylacétyle comme décrit dans l'Exemple 107E ci-dessus pour donner du 7-(2 furylacétamido)-7-hydrazinocarboxylcephalosporanate de benzhydryle.On transforme ce produit en 7-hydrazinocarboxyl-7-(2 furylacétamido)céphalosporanate de sodium en utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 109F ci-dessus. Exemple 113 7-(2-furylacétamido) -7-thiocarboxymthylcéphalosporanate de sodium Quand on fait réagir du 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle avec du sulfure de carbone à la place de l'anhydride carbonique comme décrit dans l'Exemple 109A ci-dessus, on obtient du 7-azido-7-dithiocarboxycéphalosporanate de benzhydryle. On transforme ce produit en 7-(2-furylacétamido)-7- thiocarboxymêthylcéphalosporanate de sodium en.utilisant les modes opératoires .indiqués dans les Exemples 107 à 110 ci-dessus. Exemple 114 7a-formyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium A une solution de 200 mg de 7a-hydroxyméthyl-7-(2thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium, on ajoute de l'acide phosphorique jusqu'à un pH de 2 à 3. La solution est traitée immédiatement par extraction à l'acétate d'éthyle en trois portions. Les couches organiques combinées sont lavées successivement à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium et finalement séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. La concentration de la solution sous pression réduite à la température ambiante ou au-dessous donne de l'acide 7a-hydroxy7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique (158 mg) sous la forme d'une gomme qui durcit en un verre.Une solution de cette matière dans 4 cm) d'un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et de chloroforme exempt d'alcool est ajoutée d'un seul coup à la température ambiante tandis qu'on agite énergiquement à une solution prépare par l'addition de 225 mg de tri oxyde de chrome anhydre à un mélange de 0,375 cm3 de pyridine et de 6 cm3 de chlorure de méthylène. Après 5 minutes d'agitation, on dilue le mélange de réaction avec 15 cm3 acétate d'éthyle et on le traite avec 4 cm3 d'acide chlorhydrique à 2 G%b. On mélange bien les phases et on les filtre sous pression à travers de la terre d'infusoires. Cn sépare les phases et on traite la couche aqueuse par extraction à l'acétate d'éthyle.Les couches organiques combinées sont lavées à l'eau et séchées sur du sulfate de ma gnésium anhydre. La concentration sous pression réduite à la température ambiante donne 82 mg d'acide 7a-formyl-7-(2-thiényl acétamido)céphalosporanique sous la forme d'une mousse non cristalline. On obtient le sel solide de sodium en dissolvant le produit dans 1 équivalent d'hydroxyde de sodium aqueux et en éliminant ensuite l'eau par lyophilisation. exemple 115 7a-carboxy-7-(2-thiénylacétamido )céphalosporanate de sodium On prépare de l'oxyde argentique en ajoutant 10 * d'hydroxyde de potassium à une solution aqueuse de quantités équimolaires de nitrate d'argent et de permanganate de potassium. L'oxyde d'argent (II) qui précipite est recueilli par filtration et lavé à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de base et de permanganate. A une suspension de 250 mg de cet oxyde d'argent (II) dans 1,5 cm3 de mélange tétrahydrofuranne-eau (4:1), on ajoute une solution de 100 mg d'acide 7a-formyl-7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanique dans 1,5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite ce mélange à la température ambiante jusqu'à ce qu'unie analyse chromatographique sur couches minces indique que le composé formyle a complètement réagi, On filtre le mélange de réaction et on traite le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à 2 * pour arriver à un pH de 2. On ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau au filtrat acidifié et on les mélange. La couche organique séparée est lavée, séchée et concentrée sous pression réduite au-dessous de la température ambiante.L'acide libre ainsi obtenu est transformé en son sel de sodium comme dans l'Exemple 114. Exemple 116 7-méthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium A. 7-diméthylbore-7-méthyl-céphalosporanate de benzhydr:le Une solution de 0,228 g de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, préparée comme décrit ci-dessus, est diluée à 10 cm) environ à l'aide de tétra hydrofuranne e-t refroidie à -780C environ dans un bain de carboglace. h cette solution refroidie, on ajoute 3,5 cm3 de solution de triméthylbore en agitant en une période de 10 minutes. On continue à agiter le mélange de réaction résultant pendant encore 10 minutes à -78 C. Un spectre infrarouge d'une petite portion de cette solution à ce moment ne présente pas de bande diazo. On laisse réchauffer à la température ambiante le mélange de réaction contenant le 7-diméthylbore-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle. L'évaporation du solvant donne le produit à l'état solide. La solution de triméthvlbore utilisée dans cet exemple est préparée comme suit : on prépare de l'iodure de méthylmagné- sium à partir de 1,44 g de magnésium et de 8,5 g d'iodure de méthyle dans 40 cm3 d'éther et la solution de Grignard résultante est diluée à 500C à l'aide d'éther supplémentaire. On place 5 cm3 de cette solution dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un entonnoir à robinet, d'un agitateur magnétique et d'un tube d'amenée d'azote. On relie le ballon à un tube d'amenée de gaz pourvu d'un ballon à deux tubulures contenant 5 cm3 d'éther, refroidi à -78 C dans un bain de carboglace, et on place les deux ballons sous une atmosphère d'azote; l'azote-ga- zeux étant introduit dans le premier ballon et barbotant dans l'éther dans le deuxième ballon.On ajoute goutte à goutte dans le premier ballon 0,2 cm3 d'éthérat de trifluorure de bore dilué à 2 cm3 à l'aide d'éther et le triméthylbore formé est recueilli dans le deuxième ballon. On continue le courant d'hydrogène jusqu'à ce qu'une grande partie de I'étheaau premier ballon soit passée dans le deuxième ballon pour donner environ 9 cm3 de solution de triméthylbore. B. 7-azido-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle A la solution de 7-diméthylbore-7-méthylcéphalosporana- te de benzhydryle dans le chlorure de méthylène préparée comme décrit en A ci-dessus, on ajoute une solution d'azothydrure de brome dans du chlorure de méthylène préparée comme décrit ci près. Le mélange de réaction résultant vire à l'orangé et on l'agite pendant toute une nuit à la température ambiante. On le verse ensuite dans une solution N/1O froide de thiosulfate de sodium.La phase organique est séparée, lavée à l'aide d'une quantité égale de solution aqueuse à 5 hv de bicarbonate de sodium et ensuite à 11 eau. La phase organique lavée est ensuite séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner du 7 azido-7-môthylcêphalosporanate de benzhydryle. La solution d'azothydrure de brome est préparée comme suit A une solution de 2,4 g d'azothydrure de brome dans 4 cm3 d'eau, on ajoute 40 cm3 de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à 000. A ce mélange refroidi, on ajoute goutte à goutte 4 cm3 de solution aqueuse à 50 , d'acide sulfurique (en vol/vol) en 5 minutes et on agite le mélange pendant encore 5 minutes. On congèle la couche aqueuse par refroidissement dans un bain d'anhydride carbonique solide et la phase organique est séparée par décantation et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. A cette solution de l'acide azothydrique, on ajoute 2 g de IV-bromosuccinamide et on agite le mélange pendant 15 minutes à 00C jusqu'à ce que tout le N-bromosuccinamide soit dissous. C. 7-amino-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle On dissout 1,0 g de 7-azido-7-méthyl-céphalosporanate de benzhydryle dans 100 cm3 de dioxanne. On ajoute 1,0 g d'oxyde de platine et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant 1 heure. On ajoute une autre quantité de 1,0 g d'oxyde de platine et on place de nouveau le mélange de réaction sous hydrogène, et on l'agite pendant 3 heures jusqu'à ce que l'azothydrure soit complètement réduit comme déterminé par analyse infrarouge de portions. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 50 cm3 de chloroforme et filtré à travers du gel de silice G dans du chloroforme dans un entonnoir en verre fritté de 60 cm3. La matière est éluée à l'aide de chloroforme jusqu'à recueil de 2CO cm3 de chloroforme. Le chloroforme estéliminé sous pression réduite, donnant 0,32 g de 7-amino-7-méthylcéphalosporanate de benzhydryle, qui est acylé directement sans autre purieication. D. 7-méthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporate de benzhydryle On reprend 0,632 g de 7-méthyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute goutte à goutte 0,6 c (0,038 mole) de chlorure de 2-thiényl-acétyle en 30 secondes et ensuite 0,6 cm3 -(0,01 mole) de pyridine 60 secondes plus tard. On agite le mélange de réaction à 00C pendant 15 minutes et on le verse sur de la glace pilée. On agite le mélange et la couche organique est séparée et lavée une fois avec 20 cm) d'eau, une fois avec 20 cm3 de solution à 5 % de bicarbonate de sodium et une fois de nouveau avec 20 cm3 d'eau. Le chlorure de métliy-lène est séché et évaporé à sec, donnant 1,417 g de produit brut.On place cette matière sur une colonne de 60 g de gel de silice sous benzène et on élue la colonne avec du benzène- en recueillant des fractions de 100 cm3, ensuite avec 300 cm3 de chlorure de méthylène/benzène (1:1) en 3 fractions et 500 cm3 de chlorure de méthylène en 5 fractions. On enlève le produit de la colonne par élution avec 400 cm3 de chloroforme en 4 fractions, ce qui donne 0,592 g. Cette matière est reprise- -dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et agitée à la température ambiante avec 20 cm3 d'une solution de 0,120 g de bicarbonate de sodium dans l'eau pendant 1/2 heure.On sépare les couches et la couche organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec, donnant 0,420 g de 7-méthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. E. 7-méthyl-7-(2-thiénylacétamino)cénhalosporanate de sodium On dissout 0,420 g de 7-méthyl-7-(2-thiênylacétamido)- céphalosporanate de benzhydryle dans 3,5 cm3d'anisol et on traite la solution avec 10 cm3 d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite tandis qu'on maintient la température au-dessous de 400C et le résiduest repris dans 25 cm3 de chloroforme et traité avec 20 cm3 d'eau, contenant 0,120 g de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 1/2 heure a la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau.La phase aqueuse combinée est lavée deux fois avec du chlorure de méthylène et lyophilisée pour donner 0,382 g de 7-méthyl-7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanate de sodium sous la forme d'une matière solide brunâtre. Exemple 117 Acide 3-pvridiniumméthyl-7-mérhy -thiénslacétamido)décé- phalosnoranique On dissout 1,3 g de 7-méthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium dans 3 cm3 d'une solution tampon préparée en dissolvant 30 g d'iodure de potassium dans 20 cm3 d'eau contenant s cm3 de pyridine et en réglant le pH à 6,5 à l'aide d'acide acétique dilué. Le mélange de réaction résultant est agité à 800C pendant 2 heures et ensuite refroidi à la température ambiante.La solution est ensuite séchée par congélation, dissoute dans 40 cm3 d'acide acétique à 25 *, filtrée et la solution filtrée est soumise à une électrophorèse pour donner de l'acide 3-pyridiniumméthyl-7-méthyl-7-(2-thiénylacéta- mido)décéphalosporanique. Exemple 118 A. 7-difluorométhylènecéphalesporanate de benzhydryle Du 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle (4,5 g, 0,01 mole) dans 10 cm3 de dioxanne anhydre est ajouté à une solution de 4,1 g ou 0,05 mole de fluorure de thiocarbonyle et le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante jusqu là disparition de la couleur rougeâtressu composé diazoïque. Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 45 minutes et le solvant est éliminé sous vide. On chromatographie le produit sur du gel de silice en utilisant un mélange chloroforme méthanol comme éluant pour obtenir du 7-difluorométhylènecéphalosporanate de benzhydryle. B. 7-trifluorométhyl-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle Du 7-difluorométhylènecéphalosporanate de benzhydryle (2,35 g, 0,005 mole) et du monofluorure d'argent finement pulvérisé (1,90 g, 0,015 mole) dans 50 cm3 de benzène sont agités énergiquement. On ajoute goutte à goutte du brome (0,80 g, 0,005 mole). Le 7-trifluorométhyl-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle est isolé par chromatographie sur gel de silice. C. 7-trifluorométhyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle On dissout du 7 -trifluorométhyl-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (1,14 g, 0,-0O2 mole) dans 20 cm3 d'éther anhydre et on refroidît: la solution à 2000. A cette solution refroidie, on ajoute lentement C,S cm) de solution éthérée 5M de méthyllithium en agitant énergiquement.Après 1/2 heure, on ajoute 66 mg d'O-méth-lhydroxylamine. On maintient le mélange à -100C pendant 1/2 heure et on le laisse réchauffer à la température ambiante avant de le chauffer au reflux pendant 2 heures. L 'é- ther est éliminé sous vide et le 7-trifluorométhyl-7-ar'dnocépha- losporanate de benzhydryle est isolé par chromatographie sur gel de silice. D. 7-(2-thioshèneacétamido)-7-trifluorométkylcéphalosporanate de benzhydryle Le 7-trifluorométhyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle préparé comme décrit en C ci-dessus est acylé par réaction avec du chlorure de 2-thiophène-acétyle en utilisant les procédés décrits dans l'Exemple IF ci-dessus pour donner du 7 (2-thiophèneacétamido) -7-trifluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle. E. 7-C2-thiophèneacétamîdo) -7-trifluorométhylcéphalosnoranate de sodium On dissout du 7-(2-thiophèneacétamido)-7-trifluoro- méthylcéphalosporanate de benzhydryle dans -3,5 cm3 d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite tandis qu'on maintient-la température au-dessous de 40 C et le résidu est repris dans 25 cm3 de chloroforme et traité par 20 cm3 d'eau contenant 0,120 g de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 1/2 heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau. La phase aqueuse combinée est lavée deux fois avec du chlorure de méthylène et lyophilisée pour donner 0,382 g de 7-(2-thiophèneacétamido)-7-trifluorométhylcéphalosporanate de sodium. Exemple 119 A. 7-éthynyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle Une solution agitée de 0,900 g de 7-diazocéphalospora nate de benzhydryle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 10 cm3 d'éther est refroidie à -78 C sous une atmosphère d'azote et est traitée goutte à goutte par une solution de triéthynylbore. On interrompt periodiquement l'addition etbn suit le cours de la ration par analyse infrarouge de petites portions. Quand le composé diazoïque a complètement réagi, on se débarrasse de la solution de triéthynylbore restante.De l'azothydrure de brome dans du chlorure de méthylène, 25 d'une solution 0,28 , est ensuite ajouté en une période de 20 minutes. On enlève le bain de refroidissent et on agite le mélange pendant encore 60 minutes à la température ambiante. On verse le mélange de réaction sur une solution de 20 cm3 de thiosulfate de sodium 0,1 N et de 20 cm3 de tampon phosphate 0,5 IL au pH 7 et on agite. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et à la saumure saturée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant du benzène comme éluant pour obtenir du 7-éthynyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle et du 7ss-éthynyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle. La solution de triéthynylbore utilisée ci-dessus est préparée comme suit : une solution de 5,42 g de trifluorure de bore dans 20 cm3 d'éther est agitée à -780C sous une atmosphère d'azote tandis qu'on ajoute 2,88 g d'acétylure de sodium dans 20 cm3 de xylène en une période de 90 minutes. Le mélange de réaction, qui est une matière solide blanche en suspension dans un liquide clair, est transféré rapidement dans une enceinte à atmosphère desséchée et passé par filtration dans un entonnoir à robinet ayant une enveloppe de carboglace. Cette solution est utilisée immédiatement. A aucun endroit on ne permet à la température du triéthynylbore de dépasser -600C. B. 7a-âthynyl-7-aminocéphalost > oranate de benzhvdryle A une solution agitée de 0,028 g de bromure de cobalt (II) anhydre dans 20 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 0,C61 g de 2,2'-bipyridine. Après dissolution de la totalité de la bipyridine, on ajoute une solution de 0,315 g de 7a-éthynyl-7azidocéphalosporanate de benzhydryle dans 5 cm3 d'éthanol absolu et ensuite 0,073 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange de réaction pendant 15 minutes à la température ambiante et ensuite on le-refroidit brusquement par addition d'acide acétique aqueux froid. On dilue le mélange avec 25 cm3 d'eau et on le traite par extraction avec trois portions de 20 cm3 d'éther. Les extraits combinés sont lavés avec un tampon phosphate au pH 7 et avec de la saumure saturée et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant sous pression reduite donne du 7a-éthynyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle. Cette matière est acylée sans autre purification. G. 7a-éthynyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benz hydryle Une solution agitée glacée de 0,274 g de 7a-éthynyl7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 0,25 cm3 de chlorure de 2-thiénylacétyle pendant une période de 30 secondes, et ensuite 1 minute plus tard par 0,25 cm3 de pyridine. On agite le mélange de réaction pendant encore 15 minutes à 0 C et on le verse ensuite sur de la glace pilée. La phase de chlorure de méthylène est séparée, lavée à l'aide de 10 cm3 d'eau, de 2 x 40 cm3 de tampon phosphate au pH 2, de 10 cm3 d'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une gomme jaune qui est chromatographiée sur 15 g de gel de silice. La colonne est éluée avec 75 cm3 de benzène, 150 cm3 de mélange 1:1 benzènechlorure de méthylène, 150 cm3 de chlorure de méthylène et 300 cm3 de chloroforme. L'évaporation de la fraction chloroformique sous pression réduite donne une huile qui est reprise dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et agitée pendant 30 minutes avec une solution de 0,050 g de bicarbonate de sodium dans 5 cm3 d'eau. La phase de chlorure de méthylène est séparée, lavée. avec 5 cm3 d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée pour donner du 7a-éthynyl-7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanate de benzhydryle. D. 7a-êthynyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium On dissout du 7a-éthynyl-7-(2-thiénylacétamido)-cépha- losporanate de benzhydryle, 0,179 g, dans 1,5 cm3 d'anisol et on traite la solution pzr 4,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Après maintien à la température ambiante pendant 10 minutes, la solution est évaporée sous vide pour élimination des corps en réaction en excès. On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et on agite la solution pendant 30 minutes avec une solution de 0,045 g de bicarbonate de sodium dans 7,5 cm3 d'eau. On sépare les phases; la couche organique est traitée par extraction avec 4 cm3 d'eau; et les solutions aqueuses combinées sont lavées avec 3 x 4 cm3 de chlorure de méthylène et lyophilisées pour donner une poudre. Le produit brut est partiellement dissous dans du méthanol anhydre et on filtre la solution.L'évaporation du solvant du filtrat donne du 7a-éthynyl-7-(2-thiénylacétamido) -céphalosporanate de sodium Selon les modes opératoires décrits dans les étapes B, C et D, le 7D-éthyRyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle peut être transformé en 7ss-éthynyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalo- sporanate de sodium. Le groupe acétoxyméthyle de ce composé et du composé 7a-éthynyle peut être transformé en d'autres céphalosporines substituées en 3 comme décrit dans les exemples précédents. Le groupe acétoxy peut être déplacé par des bases azotées et avec d'autres composés d'une plus forte nucléophilie que le nucléophile oxygène. D'autres composés substitués en 3, tels que 3-hydroxyméthyle, peuvent aussi être préparés et modifiés ensuite pour produire des composés nouveaux.On peut aussi préparer les dérivés 3-désacétyle correspondants en utilisant le 7diazodésacétoxycéphalosporanate de benzhydryle dans l'étape A de la séquence décrite ci-dessus. D'une manière similaire, on peut préparer d'autres composés 7-acylamido en utilisant les modes opératoires décrits dans d'autres exemples. Exemple 120 Acide 7a-phén,l-7- 2-(4-pyridylthio)acétamidocéphalosporanique A. 7-phény1-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle Une solution agitée de 1,350 g de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène et 15cm3 éther est refroidie à -780C'sous une atmosphère d'azote et est traitée goutte à goutte en une période de 20 minutes avec une solution de 0,727 g de triphénylbore dans 20 cm3 d'éther. On agite le mélange pendant 10 minutes supplémentaires à -780C et à ce moment le composé diazoïque a complètement réagi comme on le détermine par analyse infrarouge d'une petite portion.De I'azothydrure de brome dans du chlorure de méthylène, 45 cm3 une solution 0,28 N, est ensuite ajouté en une période de 30 minutes. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant encore 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans une solution de 30 cm3 de thiosulfate 0,1 N et de 30 cm3 de tampon phosphate 0,5 M au pH 7 et on agite. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et à la saumure saturée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. On chromatographie le produit brut sur du gel de sili-ce en utilisant du benzène comme éluant pour obtenir du 7a-phényl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle et du 7-phényl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle. B. 7a-phényl-7-aminocénhalosporanate de benzhydryle. Un mélange de 0,450 g de 7a-phényl-7-azidocéphalospora- nate de benzhydryle et de 0,450 g d'oxyde de platine dans 45 cm3 de dioxanne est agité sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant une heure. Après balayage du système à l'azote, on ajoute encore 0,450 g d'oxyde de platine et le mélange de réaction est placé de nouveau sous hydrogène et agité pendant 2 heures. A ce moment, l'azothydrure a complètement réagi, comme on le voit par analyse infrarouge d'une portion. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans 25 cm3 de chloroforme et filtré à travers un tampon tassé de gel de silice G et de terre d'infusoires dans un entonnoir en verre fritté de 60 cm3. On élue le produit avec du chloroforme jusqu'à recueil de 200 cm3 de solution.L'évaporation du solvant sous pression réduite donne du 7a-phényl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle, qui est acylé directement sans autre purification. C. 7a-phényl-7-[ 2-(4-pyridylthio)acétamidoicéphalosporanate de benzhydryle A une solution agitée de 0,395 g de 7a-phényl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 0,130 g d'acide (4-pyridylthio)acétique, puis 5 cm3 de diméthylformamide pour effectuer la dissolution. On ajoute ensuite du dicyclohexylcarbodiimide, 0,159 g, et on agite le mélange à la température ambiante et sous une atmosphère d'azote pendant 18 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide poussé. Le résidu est dissous dans 25 cm3 de chloroforme et lavé avec de l'eau, une solution à 2 * de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure saturée.Le chloroforme est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé sous pression réduite pour donner le produit brut. On chromatographie cette matière sur 20 g de gel de silice en utilisant un gradient d'acétate d'éthyle dans du benzène comme éluant pour obtenir du 7-phényl-7-l2-(4-pyridylthio)acétamidogoéphalospora- nate de benzhydryle. D. Acide 7&alpha;-phényl-7-[2-(4-pyridylthio)acétamido]céphalospora- nique A une solution agitée de 0,330 g de 7a-phényl-7-L2-(4- pyridylthio)acétamido]céphalosporanate de benzhydryle dans 2,5 cm3 d'anisol, on ajoute 7 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite le mélange de réaction pendant 10 minutes à la température ambiante. L'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès sont éliminés sous vide poussé et le résidu est repris dans 20 cm3 de chloroforme et combiné à 20 cm3 d'eau contenant 0,100 g de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau.La phase aqueuse combinée est lavée au chlorure de méthylène, combinée avec de l'acétatttéthyle et acidifiée au pH 3 à 1 'aide d'acide chlorhydrique 2N. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et évaporée pour donner de l'acide 7a-phényl-7-[2-(4-pyridyl thio)acétamido3céphal6sporanique. Selon les modes opératoires décrits dans les étapes B à D, le 7ss-phényl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle est transformé en acide 7ss-phényl-7-[2-(4-pyridylthio)acétamido]- céphalosporanique. Le groupe acétoxyméthyle tant du 7a- que du 7ss-phényl- 7-[2-(4-pyridylthio)acétamido]céphalosporanate peut être transformé en d'autres substituants à la position 3 en utilisant les modes opératoires des exemples précédents. Le groupe acétoxy peut être déplacé par des bases azotées et d'autres composés d'une plus forte nucléophilie que le nucléophile oxygène. Le 3-acétoxyméthyle peut être réduit catalytiquement en présence d'hydrogène pour produire les dérivés 3-méthyle. D'autres composés substitués à la position 3, comme 3-hydroxyméthyle, peuvent aussi être préparés et transformés en d'autres composés utiles.Egalement, le 7a-phényl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle peut être acylé avec d'autres agents d'acylation, comme le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de thiénylacétyle, le chlorure de furylacétyle, etc, pour produire les composés 7acylamino correspondants en utilisant les modes opératoires décrits dans les autres exemples ci-dessus. Exemnle 121 Acide 7a-éthyl-7-(D-2-amino-a-phénylacétamiRo)céphalosporanique A. 7-éthyl-7-azidocéphalosnoranate de benzhydryle Une solution de 1,350 g de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène et 15 cm3 d'éther est refroidie à -780C sous une atmosphère d'azote et agitée tandis qu'une quantité de 0,295 g de triéthylbore dans 15 cm3 éther est ajoutée goutte à goutte en une période de 15 minutes.On agite le mélange pendant 5 minutes supplémentai- res à -780C et à ce moment le composé diazoïque a complètement réagi comme on le voit par analyse infrarouge d'une petite portion. DQl'azethydrure de brome dans du chlorure de méthylène, 45 cm3, d'une solution 0,28 N, est ensuite ajputé goutte à goutte en une période de 30 minutes. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans une solution de 30 cm3 de thiosulfate de sodium 0,1 N et de 30 cm3 de tampon phosphate 0,5 M au pH 7 et on agite. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et à la saumure saturée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant du benzène comme éluant pour obtenir du 7a-éthyl-7-azido-céphalo- sporanate dé benzhydryle et du 7p-éthyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle. B. 7&alpha;-éthyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle Une solution de 0,520 g de 7a-éthyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle dans 50 cm3 de dioxanne est traitée par 0,520 g d'oxyde de sodium et le mélange est agité sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant une heure. Après passage d'azote sur le mélange, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,520 g d'oxyde de platine. On place le mélange de nouveau sous hydrogène et on l'agite pendant 2 heures, et à ce moment l'azethydrure a complètement réagi comme on le voit par analyse infrarouge d'une portion. Ledioxanne est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans 30 cm3 de chloroforme et filtré à travers un tampon tassé de gel de silice G et de terre d'infusoires dans un entonnoir en verre fritté de 60 cm3.On élue le produit avec du chloroforme jusqu'à recueil de 200 cm3 de solution. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne du 7a-éthyl > 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle. C. 7a-éthz1-7-(D-2-azido-2-phénzlacétamido)céphalosporanate de benzhydryle A une solution agitée de 0,418 g de 7a-éthyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 20 cm3 de chlorure de méthylène anhydre à 0 C, on ajoute rapidement 0,350 g d'acide D-&alpha;-azidophénylacétique, puis 0,30 cm3 de pyridine 60 secondes plus tard. Le mélange de réaction est agité pendant 30 minutes à 0 C et ensuite versé sur 40 cm3 d'eau. On agite le mélange et la phase de chlorure de méthylène est séparée et lavée successivement à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué, à l'eau et à la saumure saturée. Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le chlorure de méthylène est éliminé sous pression réduite pour donner le produit brut.On chromatographie cette matière sur 40 g de gel de silice en utilisant un gradient de chloroforme dans le benzène comme éluant pour obtenir du 7a éthyl-7-(D-2-azido-2-phénylacétamido) céphalosporanate de benzhydryle. D. Acide 7a-éthyl-7-(D-2-azido-2-phénylacétamido)céphalospora- nique Une solution de 0,388 g de 7a-éthyl-7-(D-2-azido-2 phénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 1,0 cm3 d'anisol est refroidie dans un bain de glace et traitée par 4,0 cm3 d'acide trifluoroacétique. On maintient le mélange de réaction à 0 C pendant 10 minutes en l'agitant de temps à autre et ensuite on l'évapore sous vide pour éliminer l'anisol et l'acide trifluoroacétique en excès. Le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et traité par extraction par trois portions de 5 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium.Les extraits aqueux combinés sont lavés avec deux por tions de 5- cm3 de chlorure de méthylène, acidifiés au pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2,5 N et traités par extraction par quatre portions de 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont combinés et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. 1'évaporation du solvant sous pressioniéduite laisse de l'acide sa-ethyl-7-(D-2-azido-2-phénylacétamido)céphalospora- nique. E. Acide 7a-éthyl-7-(D-2-ainino-2-phénylacétamido)céphalospora nique On reprend 0,291 g d'acide 7a-éthyl-7-(D-2-azido-2 phénylacétamido)céphalosporanique dans 3,0 cm3 d'acide acétique et 4,5 cm3 eau, on refroidit la solution dans un bain de glace, on l'agite et on la traite par 1,550 g de poudre de zinc. On agite le mélange pendant 10 minutes et. ensuite on le filtre à travers du verre fritté. On lave le zinc avec 20 cm3 d'eau. Le filtrat et les eaux de lavage sont combinés, saturés d'hydrogène sulfuré et filtrés à travers un tampon de terre d'infusoires. La lyophilisation-du filtrat donne de l'acide 7a-éthyl-7-(D-2amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique brut.On rend cette matière exempte d'acide acétique par dissolution répétée dans l'eau et lyophilisation. D'une manière analogue, on peut transformer le 7péthyl-7-azidocéphalosporanate en acide 7ss-éthyl-7-(D-2-amino-2- phénylacétamido)céphalosporanique par les modes opératoires C à E. La substitution d'acide L-x-azidophénylacétique et d'acide DL-a-azidophénylacétique dans l'Etape C et les transformations ultérieures donne l'acide 7a-éthyl-7-(L-2-amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique, l'acide 7p-éthyl-7-(L-2-amino-2-phényl acétamido)céphalosporanique, l'acide 7a-éthyl-7-(DL-2-amino-2- phénylacétamido)céphalosporanique et l'acide 7ss-éthyl-7-(DL-2amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique. D'une manière similaire, en utilisant d'autres agents d'acylation dans C cidessus, on obtient des composés 7-acylamido similaires. Le groupe acétoxyméthyle de ces composés peut être transformé en d'autres substituants à la position 3 de la manière usuelle. Le groupe acétoxy peut être déplacé par des bases azotées et d'autres composés d'une plus forte nucléophilie que le.nucléophile oxygène.D'autres composés substitués à la position 3, tels que 3-hydroxyméthyle, peuvent aussi être préparés et transformés en d'autres dérivés. De plus, le groupe 3-acétoxyméthyle peut être réduit catalytiquement en présence d'hydrogène pour donner les 3-éthyl-céphalosporines. exemple 122 À. 7-benzyl-7-azidocéphalosnoranate de benzhydryle A une solution de 0,900 g (0,002 mole) de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle dans 10 cm3 de CH2Cl2 et 10 cm3 d'éther, refroidie à -780C sous une atmosphère de N2, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 10 cm3 d'une solution 0,02 M de tribenzylbore dans l'éther. Un essai sur une petite portion montre l'absence du composé diazoïque par analyse IR. On agite le mélange de réaction pendant encore 5 minutes à -780C et on le traite ensuite avec 40 cm3 d'une solution 0,3 N de BrN dans du chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction à -780C pendant 15 minutes et ensuite on le laisse revenir à la température ambiante en 45 minutes et on l'agite pendant encore 20 minutes à la température ambiante.On verse le mélange de réaction dans une solution à 5 % de NaHCO3 glacée, on agite et la phase organique est séparée et lavée une fois avec du thiosulfate N/10 (30 cm3) et ensuite avec de l'eau, séchée et évaporée.Le résidu est chromatographié sur 30 g de gel de silice pour donner du 7a-benzyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle et du 7pbenzyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle. B. 7a-benzyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle On dissout 0,500 g de 7-azido-7a-benzylcéphalosporanate de benzhydryle dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,500 g de PtO2 et on agite le mélange pendant toute une nuit sous H2. Le catalyseur est éliminé par filtration, on évapore le filtrat et on chromatographie le résidu sur du gel de silice (15 g) pour obtenir le produit. C. 7a-benzyl-7-(p-carboxyméthylphénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle On dissout 0,400 g de 7a-benzyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 25 cm3 de CH2Cl2 et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute 0,400 g de chlorure de p-phénylène-diacétyle et ensuite 60 secondes plus tard 0,400 g de pyridine. On agite le mélange de réaction, on sépare la phase organique et on la lave une fois avec un tampon phosphate au pH 2 et ensuite avec de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice. D. 7a-benzyl-7-(p-carboemêthylphênylacétamido)céhalosporanate disodique On dissout 0,325 g de 7a-benzyl-7-(p-carboxyméthylphénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 dla nisol et. on traite la solution par 10 cm3 d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont évaporés sous pression réduite au-dessous de 400C. Le résidu est repris dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle (débarrassé de tout acide acétique) et traité par 20 cm3 de H20 contenant 0,120 g de NalICO3. On agite le mélange pendant 1/2 heure et la phase organique est séparée et lavée à l'eau.La phase aqueuse combinée est lavée deux fois à l'acétate d'éthyle et ensuite séchée par congélation pour donner le produit qui est encore purifié par recristallisation à partir de MeOH/iPrOH. La réaction du 7ss-benzyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle dans la séquence ci-dessus donne du 7ss-benzyl- 7-(p-carboxyméthylphénylacétamido)céphalosporana-te. Quand d'autres agents d'acylation comme le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de 2-thiénylacétyle, le chlorure de 2-furylacétyle sont utilisés dans l'Etape C du présent exemple, les composés 7-acylamino correspondants sont obtenus selon les modes opératoires ci-dessus. Les céphalosporines obtenues sont transformées en d'autres produits substitués à la position 3 comme les composés 3-méthyle, 3-hydroxymétuyle et 3-pyridiniumméthyle selon des techniques bien connues de l'homme de l'art et décrites dans les exemples précédents. Exemple 123 Acide 7&alpha;-vinyl-7-(phénylacétamido)céphalosporanique A. 7-vinyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle On dissout 0,900 g (0,002 mole) de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle dans 10 cm3 de CH2Cl2 et 10 cm3 deEt20, on refroidit la solution à -780C sous azote et on la traite goutte à goutte pendant 15 minutes avec 10 cm3 d'une solution 0,02 M de trivinylbore dans l'éther. Un essai sur une petite portion montre l'absence du composé diazolque par analyse IR. On agite le mélange de réaction à -780C pendant encore 5 minutes et ensuite on le traite par 40 cm3 une solution 0,3 N de BrN3 dans CH2Cl2. On agite le mélange de réaction à -780C pendant 15 minutes et on le laisse revenir à la température ambiante en 45 minutes et ensuite on l'agite pendant encore 20 minutes à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans une solution à 5 * de NaHCO3 glacée, on agite et la phase organique est séparée, lavée une fois avec une solution 0,1N de thiosulfate de sodium (30 cm3) et ensuite à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 30 g de gel de silice pour donner du 7avinyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle et du 7p-vinyl-7- azidocéphalosporanate de benzhydryle. B. 7a-vinyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle On dissout G,030 g de bromure cobalteux anhydre dans 50 cm3 d'éthanol absolu et on traite la solution par 0,065 g d'a,a'-dipyridyle. On ajoute ensuite 0,300 g du 7a-vinyl-7azidocéphalosporanate de benzhydryle dissous dans 2 cm3 de EtOH et ensuite 0,080 g de borohydrure de sodium. Après cessation du dégagemeitrapide de gaz (15 minutes environ), on verse le mélange de réaction dans un tampon au pH 7 et on le traite par extraction au chlorure de méthylène, on le lave une fois à l'eau, on le sèche et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (10 g) pour obtenir du 7-vinyl-7-amino- céphalosporanate de benzhydryle. C. 7a-vinyl-7-(phénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle On dissout 0,450 g de 7a-vinyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute 0,4CO cm3 de chlorure de phénylacétyle et ensuite 0,400 cm3 de pyridine. On agite le mélange de réaction pendant 25 minutes à 00C et on le verse sur de la glace pilée. On agite le mélange, on sépare la phase organique et on lave avec un tampon phosphate au pH 2 et ensuite à l'eau. La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour donner le produit purifié. D. Acide 7a-vinyl-7-(phénylacétamido)céphalosporanique On dissout 0,350 g de 7&alpha;-vinyl-7-(phénylacétamido)- céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 d'anisol et on traite la solution par 10 cm3 d'acide trifluoroacétique à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont évaporés sous pression réduite au-dessous de 40OC. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène (25 cm3)et agité pendant 1/2 heure avec 20 cm3 d'eau contenant 0,120 g de NaHCO3. La phase organique est séparée et lavée une fois à l'eau. La phase aqueuse combinée est amenée au pH 2 et traitée par extraction à l'acétate d'éthyle.L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché et évaporé pour donner le produit brut qui est purifié par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle/éther. La réaction du 7-vinyl-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle dans la séquence ci-dessus donne de l'acide 7p- vinyl-7-(phénylacétamido)céphalosporanique. Exemple 124 Ao 7a-aminométhyl-7-(2-benzhydryloxycarbonylphénylacétamido ) céphalosporanate de benzhydryle On dissout 0,800 g de 7a-cyano-7-(2-benzhydryloxycarbonylphénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle (préparé comme décrit dans l'Exemple 108 C) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 00C. 1 cm3 d'une solution 1 M de BH THF dans THF est ajouté goutte à goutte en 5 minutes et on agite le mélange à 0 C pendant 1/2 heure. On verse le mélange de réaction dans un tampon phosphate au pH 7 et on le traite par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène est séché et évaporé pour donner le produit brut qui es-t purifié par chromatographie sur gel de silice. B. 7a-aminométhyl-7-(2-carboxyphénylacétamido)céphalosporanate disodique On dissout 0,450 g de 7a-(aminométhyl)-7-(2-benz hydryloxycarbonylphénylacétamido) céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 d anisol, on ajoute 10 cm3 de CF3COOH et le mélange de réaction est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 10 minutes. L'aniso et CF3COOH sont éliminés sous pression réduite au-dessous de 40OC. Le résidu est repris dans 25cm3 d'acétate d'éthyle et traité par 15 cm3 de H20 contenant 0,200 g de NaHCO3. On agite le mélange pendant 15 minutes. La phase organique est évaporée et lavée une fois à l'eau.La phase aqueuse combinée est lavée une fois au chlorure de méthylène et ensuite séchée par congélation. Le produit ainsi obtenu est purifié par cristallisation à partir de mélanges méthanol-isopropanol. La réaction du 7ss-cyano-7-(2-benzhydryloxycarbonyl- phénylactamido)cphalosporanate de benzhydryle dans la séquence ci-dessus donne le 7ss-aminométhyl-7-(2-carbonylphénylacétamido)- céphalosporanate. Exemple 125 7-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium A. 7-(4-nitrobenzilidinamino)céphalosporanate de benzhydryle Un mélange équimolaire de 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle et de 4-nitrobenzaldéhyde est chauffé sous azote dans 200 cm3 de benzène par gramme d'aldéhyde et l'eau est éliminée azéotropiquement pendant une période de 1 heure. La solution est évaporée sous pression réduite pour donner une mousse. Le spectre IR (CHCl3) présente des bandes à 5,60 (ss-lactame) et 5,75 F (esters), tandis que la BeN (60 Hz) présente des pics à (les nombres sont en Hz résultant de TMS interne dans CDCl3) 518, 516 (1H), 596, 587, 575, 566 (quartet AB ; 4H), 439 (10H), 416 (1H), 330, 328, 325, 323 (doublet de doublets ; 1H), 311, 306 (1H), 308, 295, 288, 274 (quartet AB : 2H), 227, 209, 206, 187 (quartet AB ; 2H) et 119 (3H). La chromatographie sur couches minces sur des plaques de silice de 250 microns avec 10 * d'acétate d'éthyle dans du chloroforme donne essentiellement une seule tache à Rf = 0,58 environ; seules des traces des matières de départ peuvent être détectées. B. 7-hydroxyméthy1-7-(4-nitrobenzilidinamino)céphalosporanate de benzhydryle On fait passer un courant modéré d'azote dans une fiole "Ealf-dram" contenant 60 mg de 7-(4-nitrobenzilidinamino)céphalosporanate de benzhydryle et, après quelques minutes, on ajoute 0,3 cm3 de N,N-diméthylformamide. On continue à faire barboter le courant d'azote à travers la solution d'un brun verdâtre pendant 30 secondes environ et ensuite on fait passer un courant de-formaldéhyde gazeux dans de l'azote, produit en chauffant environ 15 mg de paraformaldéhyde dans un courant d'azote. La couleur disparaît et la solution résultante est évaporée sous vide poussé pour laisser une gomme. On lave la gomme en la dissolvant dans un petit volume de chloroforme et en évaporant de nouveau sous vide poussé pour laisser une gomme. Le produit présente un spectre IR (net) avec une absorption hydroxy, ss-lacta-me et ester. Le spectre de RICIN dans CDCl3 présente le singulet attendu pour le proton de beuzilidine et une nouvelle absorption associée -au groupe hydroxyméthyle. C. Sel tosylate de 7-hydroxyméthyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle Un mélange de 100 mg de 2,4-dinitrophénylhydrazine, de 85,5 mg de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et de 3 cm3 d'éthanol absolu est agité pendant 30 minutes. A ce mélange, on ajoute une solution de 304 mg de 7-hydroxyméthyl-7-(4-nitro- benzilidinamino)céphalosporanate de benzhydryle dans 3 cm3 d 'é- thanol et 0,5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 30 minutes, on le filtre et, après avoir soigneusement lavé à l'éthanol le gâteau de filtration, on évapore leS filtrats sous pression réduite à la température ambiante ou au-dessous.La matière solide résultante est lavée plusieurs fois à l'éther et séchée dans un courant d'azote. Les spectres IR et de RMN du produit sont en accord avec la structure attribuée. D. 7-hydroxyméthyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle On prépare un mélange de 3,5 cmv éther, de 0,5 cm3 d'acétate d'éthyle, de 2 cm7 d'eau et de 22 mg de phosphate acide dipotassique. A ce mélange, on ajoute 100 mg de sel tosylate de 7-hydroxyméthyl-7-aminocéphalosporanate de .benzhydryle et on secoue énergiquement le mélange pendant plusieurs~minutes. Après préparation des phases, la phase aqueuse est traitée de nouveau par extraction à l'éther, les phases organiques combinées sont séchées à l'aide de sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite- pour laisser une gomme. On lave plusieurs fois le produit en le dissolvant dans un petit volume de chloroforme et en évaporant de nouveau la solution sous vide poussé pour laisser une gomme. Le produit ainsi obtenu présente des spectres IR et de RICIN en accord avec la structure attribuée. E. 7-(2-thiénylacétoxyméthyl)-7-(4-nitrobenzilidinamino)-céphalo sporanate de benzhydryle Une solution de 90 mg de 7-hydroxyméthyl-7-(4-nitro- benzilidinamino)-céphalosporanate de benzhydryle dans 0,3ml de chlorure de méthylène sec est refroidie à 0 et trait avec 0,5 ml de chlorure de méthylène sec contenant 100 mg de pyridi- ne, également refroidi à 00. Tout en refroidissant et agitant pendant 10 minutes, on y ajoute une solution refroidie de 25 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle dans 0,25 ml de chlorure de méthylène sec et on naintient à 0 pendant 2 heures.Le mélange est secoué avec une solution de 55 mg de phosphate dipotassique dans 3 ml d'eau, la phase organique est prélevée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et amenée à l'état d'une gomine sous vide poussé On dissout la gomme dans un petit volume de chloroforme et on évapore sous pression réduite pour obtenir une om- me. Le produit est purifié par c.l.t. sur des plaques de silice de 1 000 avec un indicateur fluorescent Après développement avec de l'acétate d'éthyle à 5 % dans du chloroforme, la bande désirée est localisée avec de la lumière U.V. onde longue et courte, prélevée et éluée avec de l'acétate d'éthyle. Le produit a des spectres IR et RI4N compatibles avec la structure proposée. F. 7-(2-thiénylacétoxyméthyl)-7-aminocéphalosporanate de benz hydryle Un mélange de 15,9 mg de 2,4-dinitrophénylhydrazine, de 13,5 mg d'acide p-toluènesulfonique et de 2 cm3 d'éthanol absolu est agité pendant 30 minutes. On y ajoute une solution de 58 m-g de 7-(2-thiénylacétoxyméthyl)-7-(4-nitrobenzilidinamino) -céphalosporanate de benzhydryle dans 1,5 cm3 d'éthanol et 0,2 cm3 de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 30 mi nutes, on filtre le mélange et on lave soigneusement le gâteau avec de l'éthanol. Le filtrat est évaporé sous pression réduite à la température ambiante ou au-dessous et les matières solides résultantes sont lavées plusieurs fois à l'éther.Les matières solides sont secouées avec un mélange de 28 mg de phosphate acide dipotassique, 2 cm3 d'eau et 4 cm3 d'éther, les phases sont séparées et la phase aqueuse est traitée de nouveau par extraction à l'éther. Les phases organiques combinées sont séchées à l'aide de sulfate de magnésium anhydride et évaporées sous vide poussé pour laisser une gomme. Le produit est purifié par chromatographie de préparation sur couches minces sur des plaques de silice de 1000 microns avc indicateur fluorescent en utilisant 30 % d'acétate d'éthyle dans du benzène comme éluant. Après avoir localisé la bande-désirée à l'aide de rayons ultraviolets de longueurs d'ondes tant courte que longue, on l'enlève et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle. Le produit présente les absorptions IR et de RMN désirées et est essentiellement homogène par chromatographie sur couchetinces. G. 2-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benz-hydryle I - Par migration acyle 0 O N Be 7-(2-thiénylacétoxyméthyl)-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle subit une migration acyle spontanée de O à N. Quand la migration s'est produite dans une mesure satisfaisante comme on s'en rend compte par chromatographie sur couches minces, le produit sensiblement plus polaire, le 7-hydroxFméthyl-7-(2- thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle, peut être isolé par chromatographie de préparation sur couches minces ou par chromatographie sur silice.Il présente toutes les caractéristiques désirées dans les spectres IR et de RADIN et est essentiellement homogène par chromatographie sur couches minces. II - Par acylation directe avec un anhydride Un mélange de 100 mg de sel tosylate de 7-hydroxyméthyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle et de 43 mg d'-anhydride 2-thiénylacétique est secoué énergiquement avec un mélange de 2 cm3 d'eau, de 3,5 cm3 d'éther, de 0,5 cm3 d'acétate d'éthyle et de 30 mg de phosphate acide dipotassique. On sépare les phases et la phase aqueuse est traitée de nouveau par extraction à l'éther, les phases organiques sont combinées, sé chées avec du sulfate de magnésium et concentrées à 0,5 cm3 environ. Après addition de 0,1 cm3 de pyridine, le mélange de réaction est abandonné à lui-même pendant 18 heures à la température ambiante et évaporé sous vide poussé pour laisser une huile.L'huile est reprise dans 5 cm3 d'éther et secouée avec un mélange de 25 mg de phosphate acide dipotassique dans 2 cm3 d'eau. Après séparation des phases et nouvelle extraction de la phase aqueuse par 3 cm3 d'éther, les phases organiques combinées sont séchées à l'aide de sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide poussé pour laisser une huile. On lave deux fois le produit brut en le dissolvant dans un petit volume de chloroforme et en évaporant de nouveau la solution sous vide poussé, après quoi il est purifié par chromatographie de préparation sur couches minces. La matière ainsi obtenue est identique à tous points de vue à celle obtenue par le procédé de transposition. III - Par acylation directe avec un chlorure d'acide Une solution de 7-hydroxyméthyl-7-aminocéphalosporanate de benzyle (préparée à partir de 114 mg de sel tosylate) dans 0,2 cm3 de chlorure de méthylène séché sur tamis est refroidie à 0 C. On y ajoute goutte à goutte, en agitant, 33 mg de chlorure de 2-thiénylacétyle dans 0,2 cm3 de chlorure de méthylène séché sur tamis en 30 secondes, après quoi on ajoute goutte à goutte 16 mg de pyridine, également dans 0,2 cm3 de chlorure de méthylène séché sur tamis. Le mélange est agité pendant 1 heure à 0 C, puis évaporé sous un courant d'azote sec pour laisser une gomme. La gomme est secouée énergiquement avec un mélange de 77 mg de phosphate acide dipotassique, de 3,5 cm3 d'éther, de 0,5 cm3 d'acétate d'éthyle et de 2 cm3 d'eau. Après séparation des phases, la couche aqueuse est traitée de nouveau par extraction à l'éther et les phases organiques combinées sont séchées à l'aide de sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite. La gomme résultante est purifiée par chromatographie de préparation sur couches minces sur des plaques de silice de 1000 microns avec indicateur fluorescent. La bande désirée est localisée à l'aide de rayons ultra-violets de courte longueur d'onde et éluée à l'aide d'acétate d'éthyle. Le produit présente toutes les propriétés physiques et spectrales prévues pour le composé désiré. H. 7-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium Un mélange de 59 mg de 7-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle, de 0,5 cm3 d'anisol et de 1,0 cm) d'acide trifluoroacétiaue est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 10 minutes, après quoi le mélange est concentré sous pression dite pour laisser une,huile. On dissout le produit dans 5 cm3 de chloroforme et. on secoue la solution avec un mélange de 5 cm3 eau et de 8,4 mg de bicarbonate de sodium. On sépare les phases et la phase organique est de nouveau lavée à l'eau. Les phases aqueuses combinées sont lavées à l'aide de chlorure de méthylène et ensuite lyophilisées pour donner 42 mg de matière solide, présentant des caractéristiques spectrales IR et RrxlS compatibles avec le produit désiré. Exemple 126 7-méthoxyméthyl-7-(2-furylacétamido) -céphalosporanate de sodium A. 7-hydroxyméthy1-7 -r 2-(2-furyl)acétamido1céphalosporanate de benzhydryle A une solution glacée et agitée de 0,350 g de 7-hydro xyméthyl-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 1,0 cm3de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute goutte à goutte en une période de 30 secondes 0,119 g de chlorure de (2-furyl)-acétyle dans 1,0 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et ensuite 0,065 g de pyridine dans 0,5 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. Le mélange de réaction est agité pendant 60 minutes à 0 C, ensuite versé dans 10 cm3 de chlorure de méthylène stratifié avec 10 cm3 d'eau glacée et agité.La phase organique est séparée, lavée à l'aide d'une solution aqueuse diluée de phosphate acide dipotassique, à l'eau et à la saumure saturée séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du chlorure de méthylène sous pression réduite donne une gomme qui est purifiée par chromatographie de préparation sur couches minces sur des plaques de 1000 microns de gel de silice GF. On détermine la position de la bande désirée à l'aide de rayons ultra-violets de courte longueur d'onde, on l'enlève et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'acétate d'éthyle sous pression réduite donne du 7-hydroxyméthyl-7-[2-(2-furyl)acétamido]céphalosporanate de benzhydryle. B. 7-méthoxyméthyl-7-[2-(2[furyl)acétamido]céphalosporanate de benzhydryle Une solution agitée de 0,334 g de 7-hydroxyméthyl-7 [2-(2-furyl)acétamido]céphalosporanate de benzhydryle dans 2 cm3 de chlorure de méthylène est maintenue à -50C tandis qu'on ajoute 7,5 lu d'éthérat de trifluorure de bore. On aJoute ensuite lentement une solution de diazométhane dans du chlorure de méthylène à la nieme température. Une réaction violente se produit avec formation d'une matière solide blanche (polyiéthy lène) et on arrête l'addition quand une faible couleur jaune persiste dans la solution pendant un court laps de temps.Après 30 minutes à -OC, la matière solide est éliminée par filtration et le filtrat est dilué à l'aide de 10 cm3 de chlorure de méthylène et lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne une huile que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant pour obtenir du 7-méthoxyméthyl-7 L2-(2-furyl)acétamido]céphalosporanate de benzhydryle. C. 7-méthoxzméthyl-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de so dium Une solution de 0,295 g de 7-méthoxyméthyl-7-[2-(2 furyl)acétamido]céphalosporanate de benzhydryle dans 2,5 cm3 d'anisol est traitée par 7,5 cm3 d'acide trifluoroacétique et ensuite maintenue à la température ambiante pendant 10 minutes. Les réactifs en excès sont éliminés sous pression réduite à la température ambiante. On dissout le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et on agite la solution avec une solution de 0,075 g de bicarbonate de sodium dans 10 cm3 d'eau. Après séparation des phases, la couche de chlorure de méthylène est traitée par extraction par 5 cm3 d'eau. Les solutions aqueuses combinées sont lavées avec trois portions de 5 cm3 de chlorure de méthylène et lyophilisées pour donner du 7-méthoxyméthyl 7-[2-(2-furyl)acétamidolcéphalosporanate de sodium sous la forme d'une poudre. Le groupe acétoxyméthyle du 7-méthoxyméthyl-7-12-(2- furyl)-acétamido]céphalosporanate peut être transformé en d'autres céphalosporines substituées dans la position 3. Le groupe acétoxy peut être déplacé par réaction avec des bases azotées et d'autres composés d'une plus forte nucléophilie que le nucléophile oxygène. De plus, le 3-acétoxyméthyle peut être réduit catalytiquement en présence d'hydrogène pour produire la 3-méthyl céphalosporine. D'autres composés substitués à la position 3, comme le composé 3-hydroxyméthyle, peuvent aussi être préparés et transformés en d'autres composés intéressants. Exemple 127 7-carboxaméthyl-7-(2-bhiénylacétamido)céphalosporanate disodique A. 2,2,2-trichloroéthyl-7-(4-nitrobenzaldimino)céphalosporar.ate On dissout 0,800 g de 2,2,2-trichloroéthyl-7-amino- céphalosporanate dans 200 cm3 de C6H6 et on ajoute 0,300 g de p-nitrobenzaldéhyde. On chauffe le mélange au reflux avec élimination azéotropique de l'eau formée. Après 1 heure, la solution benzénique est évaporée sous pression réduite pour donner une mousse. B. 2,2,2-trichloroéthyl-7-(2,2,2-trichloroéthoxyearbonylhydroxy- méthyl)-7-(4-nitrobenzaldimino)céphalosporanate On dissout -0,550 g de 2,2,2-trichloroéthyl-7-(4-nitro- benzaldimino)céphalosporanate dans 5 cm3 de DBdF.sous N2. Une quantité de 0,205 g de 2,2,2-trichloroéthylglyoxalate dans 2 cm3 de DMW est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes. Le m- lange de réaction est agité pendant 1/2 heure et le DXF est éliminé sous pression réduite pour donner le produit. C. 22 2-trichloroéthy1-7-(2,2s2-trichloroéthoxyearbonol- hydroxyméthyl)-7-aminocéphalosporanate Un mélange de 0,200 g de 2,4-dinitrophénylhydrazine, de 0,171 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et de 6 cm3 d'éthanol absolu est agité pendant 30 minutes.On y ajoute une solution de 0,600 g de 2,2,2-trichloroéthyl-7-(2,2,2-tri- chloroéthoxycarbonylhydroxyméthyl ) -7-(4-nitrobenzaldimino) - céphalosporanate dans 6 cm3 d'éthanol et 0,5 cm3 de CH2Cl2. On agite le mélange pendant 30 minutes, on le filtre et, après avoir soigneusement lavé le gâteau de filtration avec de l'éthanol, on évapore le filtrat et les liqueurs de lavage sous pression réduite pour obtenir une matière solide. La matière solide est mise en suspension dans 15 cm3 d'eau contenant 155 mg de E L 04 et traitée par extraction trois fois au chlorure de méthylène (20 cm3). La phase organique combinée est séchée sur du MgSO4 et évaporée sous pression réduite pour laisser une gomme qui est le produit. D. 2*2,2-trichloroéthyl-7-(2,2,2-trichloroéthoxyearbonylhydroxE- mét;hyl)-7-(2-bhiênylacétamido)cénhalosporanate On dissout 0,620 g de 2,2,2-trichloroéthyl-7-(2,2,2 trichloroéthoxycarbonylhydroxyméthyl ) -7-aminocéphalosporanate dans 100 cm3 de CH2Cl2, on refroidit la solution à OOC et on la traite par 0,160 g de chlorure de thiénylacétyle, après quoi on ajoute goutte à goutte 0 > 100 g de pyridine dans 2 cm3 de CH2Cl2. On agite le mélange pendant 1 heure à 0 C et on le verse sur de la glace pilée. Après agitation, la phase organique est séparée et lavée une fois avec un tampon phosphate au pH 2 et une fois à l'eau.Après séchage sur MgSO4, le solvant est éliminé pour donner le pr-oduit brut, qui est purifié par chromatographie sur gel de silice. E. ?,2,2-trichloroéthyl-7-(2,2,2-trichloroéthoxyearbonolméthyl- sulfonyloxyméthyl) -7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate On dissout 0,350 g de 2,2,2-trichloroéthyl-7-(2,2,2- trichloroéthoxyearbonylhydroxyméthyl)-7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanate dans 10 cm3 de CH2Cl2 et on refroidit la solution à 0 C, on ajoute 0,115 g de chlorure de méthanesulfonyle et ensuite 0,080 g de pyridine. Le mélange de réaction est agité à 0 C pendant 1 heure et demie. On verse le mélange de réaction sur de la glace pilée et on l'agite. La phase organique est séparée et lavée avec du tampon phosphate au pH 2 et à l'eau et elle est séchée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice. F. 2J2*2-trichloroéthyl-7-i222-trichloroéthoxyearbonyliodo- méthyl )-7-(2-thiénylacétamidocéphalosporanate) On dissout 0,300 g de 2,2,2-trichloroéthyl-7-(2,2,2- trichloroéthoxyearbonylméthylsulfonyloxyméthyl)-7-(2-thiényl- acétamido)céphalosporanate dans 10 cm3 de DMSO. On ajoute 0,100 g d'iodure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant toute une nuit. Le diméthylsulfoxyde est éliminé sous pression réduite. Le résidu est partagé entre 10 cm3 de H20 et 10 cm3 de CH2Cl2. La phase organique est lavée une fois à l'eau, séchée et évaporée pour donner le produit brut qui est purifié par chromatographie de préparation sur couches minces sur des plaques de gel de. silice. G. 2,2,2-trichloroéthyl-5-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylméthyl) 7-(2-thiophénacétamido)céphalosporanate On dissout 0,200 g de 2,2,2-trihloroéthyl-7-(2,2,2- trichloroéthoxycarbonyliodométhyl) -7-(2-thlophénacétamido) - céphalosporanate dans 20 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,100 g d'a- cétate de sodium et 1,100 g de catalyseur à 5 % de Pd sur carbonate de calcium et on traite le mélange par H2 sous 2,8 kg/cm2 pendant 2 heures. On élimine le catalyseur par filtration. e filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est chro matographié sur gel de silice pour donner le produit. H. 7-carbométhoxy-7-(2-thiénylacétamido )céphalosporanate dso- dique On dissout 0,300 g de 2,2,2-tr.ichloroéthyl-7-(2,2,2- trichloroéthoxycarbonylméthyl) -7-(2-thiophènacétamido)céphalo- sporanate dans 15 cm3 d'acide acétique à 95 k. On ajoute D,300 g de poudre de Zn en 5 portions égales en 20 minutes tandis qu'on agite énergiquement le mélange à la température ambiante. On verse le mélange de réaction avec précaution dans du tampon phosphate au pH 2 glacé et on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé une fois à l'eau, séché et évaporé.Le résidu est repris dans 10 cm3 de méthylisobutylcétone et traité par extraction par 15 cm3 de H20 contenant 0,120 g de NaHCO3. a phase organique est séparée et lavée une fois à l'eau. l'a phase aqueuse combinée est lavée deux fois au chlorure de méthylène et ensuite séchée par congélation pour donner le produit brut. La cristallisation à partir de MeOH/îPrOH donne le produit pur. Exemple 128 A. 7-azido-7-trifluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle Une solution dégazée de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle, 45 mg, et de 144 mg de CF3I dans 15 cm3 de benzène saturé d'azothydrure de triéthylammonium est irradiée par des rayons ultra-violets > 300 nm dans un ballon en Pyrex jusqu'à ce que la bande diazo à 4,8 t dans le spectre IR disparaisse. La solution résultante est lavée à l'eau, séchée à l'aide de MgSO4, évaporée et chromatographiée avec soin sur du gel de silice pour donner les deux épimères de 7-azido-7-trifluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle à B. 7ss-amino-7&alpha;-trifluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle et 7ss-(2-thiénylacétamido)-7&alpha;-trifluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle Du 7ss-azido-7&alpha;-trifluorométhylcéphalosporanate de 2 benzhydryle, 542 mg, est hydrogéné sous 2,8 kg/cm pendant 3 heures en utilisant 1 g de PtO2 dans 50 cm3 de dioxanne contenant 500 mg d'anhydride thiénylacétique. Le composé ss-amlino est formé durant l'hydrogénation et acylé in situ.Après filtration du catalyseur, la solution est traitée pendant 15 minutes avec 0,5 cm3 d'eau pour hydrolyser l'anhydride en excès et ensuite soumise à un strippage sous vide. Le produit brut est repris dans 25 cm) acétate d'éthyle, lavé au bicarbonate de sodium aqueux, séché avec MgSO4, filtré, évaporé et chromatographié sur gel de silice, en utilisant un mélange 4:1 chloroforme:acétate d'éthyle, pour donner du 7P-(2-thiénylacétamido)-7a-tri- fluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle. L'autre épimère donne le composé épimère de la même manière. C. 7ss-(2-thiénylacétamido)-7a-trifluorométhylcéphalosporanate de sodium On dissout 640 mg de 7p-(2-thiénylacétamido)-7a-tri fluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle dans 0,8 g d'anisol et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute 4 cm3 d'acide trifluoroacétique préalablement refroidi à 00C et on laisse progresser la réaction pendant deux minutes à 0 C. On applique immédiatement un vide de 0,1 mm et on laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante sans chauffage extérieur. L'anisol est ensuite chassé par distillation à 300C sous 0,1 mm. On ajoute au résidu quelques cm3 d'anisol et on chasse l'anisol à 30 C sous 0,1 mm pour assurer l'élimination totale de l'acide trifluoroacétique. On traite le produit avec 5 cm3 d'eau contenant 84 mg de NaHCO3 et on le lyophilise. La poudre résultante est lavée soigneusement à l'éther et séchée, donnant le sel de sodium désiré. L'autre épimère donne le sel de sodium épimère de la même manière. Exemple 129 7a-difluorométhyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosPoranate de sodium A. 7ss-(p-nitrobenzylidèneamino)-7&alpha;-difluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle On dissout du 7-p-nitrobenzylidèneamino)-céphalospora nate de benzhydryle, 571 mg, dans 20 cm3 de 1,2-diméthoxyétLane (Dl2) contenant 1 cm3 de chlorodifluorométhane. En agitant énergiquement sous' azote, on introduit lentement 112 mg de t-butylate de potassium sous la forme d'une bouillie dans DME en 1 heure environ. Après agitation pendant 1 heure supplémentaire, on élimine KCl par filtration et les matières volatiles sont éliminées sous vide pour donner du 7P-(p-nitrobenzylidèneamino)-a- difluorométhylcéphalosporanate de benzhydryle. Ce produit peut être purifié, si on le désire, par chromatographie sur gel de silice et élution avec 2 * acétate d'éthyle dans du chloroforme. B. 7a-difluorométhyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium L'élimination de la fonctionnalité base de Schiff à l'aide de chlorhydrate d'aniline, l'acylation de la 7-aminocéphalosporine résultante avec du chlorure de thiénylacétyle (ou un autre chlorure ou anhydride d'acide) et le déblocage du groupe 4-carboxy à l'aide d'acide trifluoroacétique sont tous effectués de la même manière que décrit dans les exemples précédents pour donner du 7azdifluorométhyl-7-(2 > thiénylacétamido)- céphalosporanate de sodium. Exemple 130 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalosporanique Etape A : 7,7-diazidocéphalosporanate de benzhydryle On dissout du 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle (10 mm) dans une solution 0,5 M d'azothydrure de lithium (20 cm3) dans du diméthylformamide et on chauffe la solution à 68 C pendant 3 minutes sous azote. La solution est diluée à l'aide d'eau (100 cm3) et traitée par extraction au chloroforme (20 cm3). La couche de chloroforme est lavée avec deux portions de 60 cm3 d'eau et séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous vide donne du 7,7-diazidocéphalosporanate de benzhydryle brut. Etape B : 7-amino-7-azîdocéphalosporanate de benzhydryle On dissout du 7,7-diazidocéphalosporanate de benzhydryle (10 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute 3 g de catalyseur à 10 * de palladium sur carbone. Le mélange est hydrogéné sous la pression at@osphérique à 45 C pendant une heure. On obtient ainsi un mélange isomère brut de 7-amino-7- azidocéphalosporanate de benzhyc1ryle. Etape C 7-(2-thiénylacétamijo)-7-a%idocéahalosporanate de benzhydryle Le mélange isomère de 7-amino-7-azidocéphalosporanates (5 mmoles) obtenu dans l'Etape B est dissous dans du chlorure de méthylène (50 cm3) et refroidi à 0 C. On ajoute de la collidine (5 mm) et du chlorure de 2-thiénylacétyle (5 mm) et la solution est abandonnée à elle-même à 0 C pendant une heure. La solution au chlorure de méthylène est lavée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, de 2 portions de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, d'une solution à 1 * de bicarbonate de sodium (50 cm3) et d'eau (50 cm3). Le solvant est séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-7azidocéphalosporanate de benzhydryl sous la forme d'une cmme. Etape D : 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle Le 7-(2-thiénylacétamido)-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle (10 mm) obtenu dans l'Etape C est dissous dans de l'acétate d'éthyle (50 cm3) et on ajoute 3 g d'un catalyseur palladium sur charbon de bois. L'hydrogénation est effectuée à 2 la température ambiante sous 2,8 kg/cm pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous vide pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalosporanate de benzhydryle brut. Etape E : Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalosporanique On dissout du 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalo- sporanate de benzhydryle dans de l'anisol (10 cm3) à 0 C. A cette solution, on ajoute de l'acide trifluoroacétique (15 cm3) refroidi à 00C et on laisse vieillir le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. L'acide trifluoroacétique et l'anisol en excès sont éliminés par évaporation et le résidu est lavé deux fois avec du chloroforme et évaporé à sec. Le produit brut ainsi obtenu est de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalosporanique. Exemple 131 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-azidocéphalosporanique On dissout du 7-(2-thiénylacétamido)-7-azidocéphalo- sporanate (1 mm) dans de l'anlsol (10 cm3) à O"C. A cette solution, on ajoute de l'acide trifluoroacétlque (15 cm3) refroidi à 00C et on laisse vieillir le mélange à la température ambiante pendant une heure. L'acide trifluoroacétique et l'anisol en excès sont éliminés par évaporation et le résidu est lavé deux fois au chloroforme et évaporé à sec. Le produit brut ainsi obtenu est de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-azidocéphalospora nique. Exemple 132 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-guanidinocéphalosporanigue On dissout de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalosporanique (10 mm) dans du méthanol (50 cm3) à la température ambiante. On ajoute du 3,5-diméthylamidinopyrazole (10 mm) et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. La solution est diluée à l'aide de 100 cm3 d'eau et traitée par extraction trois fois à l'éther. On se débarrasse ensuite de la couche éthérée et la couche aqueuse est lyophilisée pour donner de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-guanidinocé- phalosporanique brut. Exemple 133 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-uréidocéphalosporanique On dissout de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-amino- céphalosporanique (10 mm) dans de la pyridine anhydre (20 cm3) et on refroidit la solution à -100C, On ajoute lentement du chlorure de carbamoyle (10 mm) dissous dans 20 cm3 de pyridine anhydre et on agite le mélange pendant I heure à -10 C et ensuite on le verse dans une solution saturée froide de bicarbonate de sodium (100 cm3). La solution aqueuse est traitée par extraction à l'éther pour élimination de la pyridine et la couche aqueuse est lyophilisée.Le gâteau de sel est mis en bouillie avec du méthanol et filtré et la solution méthanolique est évaporée à sec pour donner de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-uréidocéphalosporanique brut. Exemple 134 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(N,N-diméthyluréido)céphalosporanique D'une manière similaire, on substitue du chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle au chlorure de carbamoyle pour obtenir de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(N,,-diméthyluréido)-céphalo- sporanique. En substituant une quantité équivalente de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle au chlorur-.ie carbamoyle de l'Exemple 133 et en suivant le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(N,N-diméthyluréido)céphalosporanique. Exemple 135 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(N-amidino-uréido)céphalosporanique On dissout de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-amino- céphalosporanique (10 mm) dans une solution de diméthylformamide (50 cm3) et de pyridine (20 cm3) et on refroidit la solution à 0 C. On traite la solution avec une solution de 100 cm3 de toluène contenant 17 % de phosgène (excès important). Le mélange de réaction est abandonné à lui-même pendant 2 heures et évaporé sous vide pour élimination du toluène et du phosgène en excès. La solution résultante contenant de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(chloroformamido)céphalosporanique est refroidie à 00C et on ajoute de la guanidine (10 cm3). On laisse vieillir la solution à 00C pendant deux heures et on l'éteint par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est traité par extraction à l'éther pour élimination de la pyridine et l'eau est éliminée par évaporation sous vide et le gâteau de sel est traité par extraction au méthanol anhydre. L'évaporation du méthanol donne de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(N-amidinouréido)céphalosporanique brut. Exemple 136 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-sulfonamidocéphalosporanique On dissout de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-amino- céphalosporanique (10 mmoles) dans de la pyridine (50 cm3) et on refroidit la solution à 0 C. A cette solution, on ajoute un complexe pyridine-anhydride sulfurique (10 mmoles). On laisse vieillir le mélange pendant 3 heures à 00C et on élimine la pyridine sous vide pour obtenir de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-sulfonamidocéphalosporanique brut. Exemple 137 Acide 7-(2 thiénylacétamido)-7-acétamidocéphalossoranique Cn dissout de l'acide 7-(2-thiénylacetamido)-7-amleo- céphalosporanique (1 mmole) dans 10 cm3 d'eau à 00C contenant une millimole de bicarbonate de sodium à 00C. On traite le mélange à l'anhydride acétique (2 mmoles), on l'agite à 0 C pendant une heure et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué (1 mmole)-. Le produit précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner de l'acide 7-(2thiénylacétamido)-7-céphalosporanique brut. Exemple 138 Acide 7-(2-thiénylacétamido ) 7-méthanesulfonamidocéphalosporanique En substituant une quantité équivalente de chlorure de méthanesulfonyle à l'anhydride acétique de l'Exemple 137 et en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-méthane sulfonamidocéphalosporanique. Exemple 139 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(éthoxyzarbonolnmino)céphalo- sporanique Etape A : 7-azido-7-(éthoxycarbonylamino)céphalostoranate de benzhydryle On fait fondre de l'éthyI-uréthane (25,0 g) à 480C et on ajoute ensuite du 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle (5 mm). A cette solution, on ajoute aussi en une seule portion de l'éthyl-uréthane fondu (15 g) contenant du tétrafluoroborate d'argent (15 mm). La température est maintenue à 500C pendant 5 minutes et le mélange de réaction est ensuite éteint par addition à un grand volume d'éther.Le bromure d'argent formé est éliminé par filtration à travers de la terre d'infusoires et la solution éthérée est lavée successivement à l'eau (400 cm3), à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium (400 cm3) et avec deux portions de 400 cm3 d'eau. La couche organique est séchée à l'aide de sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous vide etle résidu gommeux est trituré plusieurs fois avec de. l'eau pour élimination de l'éthyl-uréthane- en excès. On obtient ainsi du 7-azido-7-(éthoxy carbonylamino)céphalosporanate de benzhydryle. Etape B : 7-(2-thiénylacétamido)-7-(éthoxycarbonylamino)- cénhalosporanate de ben }lydr,yle De l'anhydride 2-thiénylacétique (5 mm), de la pyridine (0,1 cm3) et un catalyseur à 10 * de palladium sur carbone (3,0 g) sont ajoutés à une solution de 7-azido-7-(éthoxycarbonylamino)céphalosporanate de benzhydryle (5 mm) dissous dans de l'acétate d'éthyle (25 cm3). Le mélange est hydrogéné à la température ambiante pendant une heure. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le résidu est évaporé sous vide pour laisser un verre. On obtient ainsi du 7-(2-thién,ylacétamido)-7- éthoxycarbonylamino)céphélosporanate de benzhydryle brut. Etape C : Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(éthoxycarbonylamino)- céchalosporanioue Le 7-(2-thiénylacétamido)-7-(éthoxycarbonylamino)céphalosporanate de benzhydryle (1,0 mm) obtenu dans l'Etape B est dissous dans 10 cm3 d'anisol à 0 C. A cette solution, on ajoute de l'acide trifluoroacétique (15 cm3) refroidi à 00C et on laisse vieillir le mélange à la température ambiante pendant une heure. L'acide trifluoroacétique et l'anisol en excès sont éliminés par évaporation et le résidu est lavé deux fois avec du chloroforme et évaporé à sec. Le produit brut ainsi obtenu est de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(éthoxyearbonylamino)- céphalosporanique. Exemple 140 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-méth,ylaminocéphalosporanique Etape A : 7-azido-7-nitrocéphalosporanate de benzhydryle On chauffe du 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle (10 mm) pendant quatre minutes à 680C dans du diméthylformamide (60 çm3) contenant du nitrite de lithium (10 mm). La solution est diluée à l'aide d'eau et traitée par extraction à l'aide de deux portions de 50 cm3 de chloroforme. La couche chloroformique est lavée avec trois portions de 100 cm3 d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit brut ainsi obtenu est du 7-azido-7-nitrocéphalosporanate de benzhydryle. Etape B : 7-(2-thiénylacétamido)-7-nitrocéphalosporanate de b enzhydryle On dissout du 7-azido-7-nitrocéphalosporanate de benz hydryle (10 mm) dans de l'isopropanol (25 cm3) à 00C et on ajoute lentement à cette solution du borohydrure de sodium '5 mm) dissous dans de l'isopropanol (25-cm3). On laisse vieillir la solution pendant une heure à 0 C et on la verse ensuite dans de l'eau glacée. La solution est traitée par extraction par trois portions de 50 cm3 de chlorure de méthylène et la couche organique est séchée sur du sulfate de sodium.A la solution au chlorure de méthylène séchée, on ajoute 10 millimoles d'anhydride 2-thiénylacétique (10 mm) et de la collidine (1C mm) à 0 C. Après -abandon pendant 30 minutes à 0 C, la couche de chlorure de méthy- lène est traitée par extraction par deux portions de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et deux portions de 50 cm3 de bicarbonate de sodium et finalement par deux portions de 50 cm3 d'eau. La solution au chlorure de méthylène est ensuite séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide pour donner une gomme. Le produit brut ainsi obtenu est du 7-(2-thiénylacétamido)-7- nitrocéphalosporanate de benzhydryle. Etape C : Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-nitrocéphalosporaniaue En substituant une quantité équivalente de 7-(2-thiénylacétamido)-7-nitrocéphalosporanate de benzhydryle au 7-(2-thiénylacétamido)-7-(éthoxycarbonylamino)céphalosporanate de l'Exem- ple 139, Etape C, et en suivant le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7 nitrocéphalosporanique. Etape D : Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalosporanique On réduit de 1-' acide 7-(2-thiénylacétamidoà-7-nitro- céphalosporanique (10 mmoles) dans du méthanol (50 cm3) en utilisant un catalyseur palladium sur charbon de bois (1,0 g) 2 sous 2,8 kg/cm2 à la température ambiante pendant 1 heure. Le catalyseur est éliminé par filtration. Le solvant est ensuite éliminé par évaporation pour donner de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-aminocéphalosporanique brut. Etape E : Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-méthylaminocéphalospo- rani oue On dissou-t de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-amino- céphalosporanique (10 mmoles) dans de l'éthanol (100 cm3). A cette solution, on ajoute un catalyseur oxyde de platine (C,1 g) et du formaldéhyde (13 mmoles). On conduit l'hydrogénation à la température ambiante avec une pression d'hydrogène de 2 atmosphères pendant unqfériode de 5 à 10 minutes. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est éliminé sous vide pour donner de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-méthylaminocéphalo sporanique. Exemple 141 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 140, Etapes A à E, on peut obtenir tous les produits 7-amido 7-(alcoylamino)céphalosporanates de la présente invention. Ainsi, en substituant une quantité équivalente d'un anhydride aralca nolque ou d'un anhydride hétérocyclique à l'anhydride 2-thiénylacétique spécifié dans l'Etape B et en substituant une quantité équivalente d'un alcaldéhyde ou d'un aralcaldéhyde au formaldéhyde spécifié dans l'Etape E de cet exemple, on peut préparer les acides 7-amido-7-(N-alcoylamino- et Fl-aralcoylamino)céphalo- sporaniques correspondants de la présente invention.L'équation suivante et le Tableau qui l'accompagne illustrent ce procédé et les produits ainsi obtenus TABLEAU I R CH2R HOOC-CH ) - -CH3 ÀjCH2 -C2H5 -CH2- -GHZI -(CH2)2CH3 É-CH2 'T01 -CH2- -CH(CH3)2 CH2- -CH GU CH2- XC1 O CH2- -(CH2)2CH3 g -CH- ÊM CH3 Exemple 142 Acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(N,N-diméthylamino)céphalospora nique On dissout de l'acide 7-(S-thiénylacétamido)-7-azino céphalosporanique (10 mm) dans de l'acide acétique (100 cm') contenant du formaldéhyde (40 mm).A cette solution, on ajoute un catalyseur oxyde de platine (0,2 g) et on conduit l'hydrogéna tion sous 4 à 6 atmosphères d'hydrogène à 35 C pendant 8 heures. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le solvant est éliminé par évaporation sous vide pour donner de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7-(N,N-diméthylamino)-céphalosporanique brut. Exemple 143 Acide 7-phénylacétamido-7-(éthoxycarbonylamino)céphalosporarique Etape A : 7-phénylacétamido-7-(éthoxyearbonylamino)céPhalosPora- nate de benzhydryle On ajoute de l'anhydride phénylacétique (5 mm), de la pyridine (0,1 cm3) et du catalyseur de Boîhoffer (0,3 g)à une solution de 7-azido-7-(éthoxycarbonylamino)céphalosporanate de benzhydryle (5 mm) dissous dans de l'acétate d'éthyle (25 cm3). Le mélange est hydrogéné à la température ambiante pendant une heure. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le résidu est évaporé sous vide pour donner du 7-phénylacétsmido-7 > (éthoxy-carbonylamino)céphalosporanate de benzhydryle. Etape B : Acide 7-phénylacétamido-7-(éthoxycarbonylamino)- céphalosporanique On dissout du 7-phénylacétamido-7-(éthoxycarbonylamino) -céphalosporanate de benzhydryle (1,0 mm) dans de l'anisol (10 cm3) à 0 C et on ajoute à cette solution de l'acide trifluoroacétique (15 cm3) refroidi à 0 C. On laisse ensuite vieillir le mélange à la température ambiante pendant une heure. L'acide trifluoroacétique et l'anisol en excès sont éliminés par évaporation et le résidu est lavé deux fois au chloroforme et évaporé à sec pour donner de l'acide 7-phénylacétamido-7-(éthoxycarbonylamino)céphalosporanate brut. Exemple 144 En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 142-pour la préparation de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-7- (N,N-diméthylamino)céphalosporanique, on peut obtenir tous les acides 7-amido-7-(N,N-dialcoylamino)céphalosporaniques de la présente invention. Par exemple, en substituant une quantité équivalente d'aldéhyde au formaldéhyde spécifié dans l'Exemple 142 et en suivant le mode opératoire décrit dans cet Exemple, on peut obtenir les produits acides 7-(2-thiénylacétamido)-7 (N,N-dialcoylamino)céphalosporaniques correspondants.L'équation suivante et le Tableau II illustrent ce procédé et les produits ainsi obtenus TABLEAU II R2 OCHR2 -C2H5 OCHCH3 -(CH2)2CH3 OCHCH2CH3 CH2 z - OCH -CH2-CH2 403 qH-CH2 -(CH2)3CH3 OCH(CH2)2CH3 - (CH2)4CH3 OCH(CH2) 3CH3 Exemple 145 7-éthoxycarbonylamino-7-(2-thiénylacétamido) céphalosporanate de sodium Etape A : 7-azido-7-(éthoxycarbonylamino)céphalosporanate de benzhydryle On ajoute du 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (3,9 g) à du carbamate d'éthyle (36 g) maintenu à 650C.. Au mélange résultant, on ajoute par portions à l'état fondu du tétrafluoroborate d'argent (3,6 g) dissous dans du carbamate d'éthyle (18 g) et le mélange de réaction est maintenu à 67-700C pendant 5 minutes. On verse ensuite le mélange dans de l'éther en agitant et on filtre la bouillie résultante à travers de la célite pour éliminer le bromure d'argent. L'éther est traité par extraction successivement avec de l'eau (100 cm3), une solu tionaqueuse saturée de bicarbonate de sodium (100 cm3) et deux portions d'eau (100 cm3). La solution éthérée ayant subi l'extraction est séchée sur du sulfate de sodium et ensuite évaporée sous pression réduite. Le résidu résultant est trituré trois fois avec une petite quantité d'eau et ensuite dissous dans du chloroforme.La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec pour donner 2,1 g de 7-azido-7 (éthoxycarbonylamino)céphalosporanate de benzhydryle. Etape B : 7-amino-7-(éthoxycarbonylamino)céphalosporanate de benzhydryle On dissout du 7-azido-7-(éthoxycarbonylamino)céphalo- sporanate de benzhydryle (1,0 g) dans du dioxanne (100 cm3). On ajoute de ltoxyde de platine (1,0 g) et on agite le mélange de réaction sous hydrogène à la pression atmosphérique pendant une heure. On ajoute une autre quantité de 1,0 g d'oxyde de platine et le mélange de réaction est placé de nouveau sous hydrogène et agité pendant trois heures jusqu'à ce que l'azothydrure ait complétement réagi, comme déterminé par une analyse à l'infrarouge de portions. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme (50 cm3) et filtré à travers du gel de silice G dans du chloroforme dans un entonnoir en verre fritté de 60 cm3.On élue la matière résultante avec du chloroforme jusqu'à recueil de 200 cm3 de chloroforme. Le chloroforme est ensuite éliminé sous pression réduite pour donner du 7-amino-7-(éthoxycarbonylamino)-céphalosporanate de benzhydryle (0,6 g). Etape C : 7-éthoxycarbonylamino-7-(2-thiénylacétamido)céphalo- sporanate de benzhydryle Le 7-amino-7-(éthoxycarbonylamino )céphalosporanate de benzhydryle (0,6 g) obtenu dans l'Etape B est repris dans du chlorure de méthylène (25 cm3) et refroidi à 0 C. On ajoute goutte à goutte du chlorure de 2-thiénylacétyle (0,6 cm3, 0,038 mole) en 30 secondes et on ajoute ensuite de la pyridine (0,6 cm3, 0,01 mole) 60 secondes plus tard. Le mélange de réaction est agité à 0 C pendant 15 minutes et versé dans de la glace pilée. On agite le mélange et la couche organique est séparée et lavée une fois à l'eau (20cm3), une fois avec une solution à 5 Yo de bicarbonate de sodium (20 cm3) et une fois de nouveau à l'eau (20 cm3).Le mélange dans le chlorure de méthylène est ensuite séché et évaporé à sec pour donner 1,42 g de 7-éthoxy carbonylamino-7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de benzhydryle brut. Cette matière est place sur une colonne de 60 g de gel de silice sous benzène et on élue la colonne avec du benzène, en recueillant des fractions de 100 cm3, ensuite avec 300 cm3 de mélange chlorure de méthylène-benzène (1:1) en trois fractions et avec-50C cm3 de chlorure de méthylène en cinq fractions. On enlève le produit de la colonne par élution avec du chloroforme (400 cm3) en quatre fractions pour obtenir 0,55 g de 7-éthoxyearbonylamino-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle.Cette matière est reprise dans du chlorure de méthylène (25 cm3) et agitée à la température ambiante avec 20 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium (0,120 g) dans de l'eau pendant 0,5 heurte. Les couches résultantes sont ensuite séparées et la couche organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec pour donner 0,4 g de 7-éthoxyearbonylamino-7-(2- thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. Etape D : 7-éthoxycarbonylamino-7-(2-thiénylacétamido)céphalo sporanate de sodium On dissout du 7-éthoxycarbonylamino-7-(2-thi énylacéta- mido)céphalosporanate de benzhydryle (0,4 g) dans de l'anisol (2,5 cm3) et on traite la solution à l'acide trifluoroacétique (10 cm3) à la température ambiante pendant d0 minutes. L'acide trifluoroacétique et l'anisol sont éliminés sous pression réduite tandis qu'on maintient la température au-dessous de 40 C et on reprend le résidu dans du chloroforme (25 cm3) et on le traite par 20 cm3 d'eau contenant 0,120 g de bicarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 0,5 heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau. La phase aqueuse combinée est ensuite lavée deux fois au chlorure de méthylène et lyophilisée pour donner 0,32 g de 7-éthoxycarbo- nylamino-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium sous la forme d'une matière solide brunâtre. Exemple 146 Acide 7-éthoxycarbonylamino-7-(2-thiénylacétamido) -3-pyridini- décéphalosporanique On dissout du 7-éthoxyearbonylamino-7-(2-thiényl- acétamidozeéphalosporanate de sodium (1,3 g) dans 3 cm3 une solution tampon préparée en dissolvant de l'iodure de potassium (G g) dans de l'eau (20 cm3) contenant 5 cm3 de pyridine et en réglant le pH à 6,5 à l'aide d'acide acétique dilué. Le mélange de réaction résultant est agité à 800C pendant 2 heures et ensuite refroidi à la température ambiante.La solution est ensuite séchée par congélation, dissoute dans de l'acide ace- tique à 25 * (40 cm3), filtrée et la solution filtrée est soumise à une électrophorèse pour donner de l'acide 7-éthoxy carbonylamino-7-(2-thiénylacétamido)-3-pyridiniumdécéphalospora- nique. Exemple 147 7-éthoxyearbonylamino-7-phénylacétamidocéphalosporanate de sodium Quand on fait réagir du 7-amino-7-éthôxycarbonylamino- céphalosporanate de benzhydryle avec du chlorure de phénylacétyle à la place du chlorure de thiénylacétyle comme décrit dans l'Exemple 145 ci-dessus, on obtient du 7-éthoxycarbonylamino-7-phényl- acétamidocéphalosporanate de benzhydryle. En utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 145, on transforme cet ester en sel de sodium correspondant. Exemple 148 7-éthoxycarbonylamino-7-thiophénoxyacétamidocéphalosporanate de sodium Quand on fait réagir du 7-amino-7-éthoxycarbonylamino- céphalosporanate de benzhydryle avec une quantité équivalente de chlorure de phénylthioacétyle à la place du chlorure de thiénylacétyle comme décrit dans l'Exemple 145 ci-dessus, on obtient du 7-éthoxycarbonylamino-7-thiophènoxyacétamido-cêphalo- sporanate de benzhydryle. En utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 145 ci-dessus, on transforme l'ester en sel de sodium correspondant. Exemple 149 7-éthoxyearbonylamino-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de sodium On prépare le sel de sodium d'acide 7-éthoxycarbonylamino-7-(2-furylacétamido)céphalosporanique en faisant réagir l'ester 7-amino-7-éthoxycarbonylaminocéphalosporanate avec du chlorure de furylacétyle et en transformant ensuite l'ester en sel de sodium comme décrit dans l'Exemple 145. Exemple 150 7-amino-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium Quand on fait réagir du 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle avec du carbamate de t-butyle à la place du car baziate d'éthyle corse décrit dans l'Exemple 145 ci-dessus, on obtient l'ester 7-t-butylcarbonylamino-7-aminocéphalosporanate. Le traitement de ce produit comme décrit dans l'Exemple 145 cidessus donne du 7-amino-7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium. Exemple 151 7-hydrazino-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium Quand on fait réagir du 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle avec du t-butylcarbazate à la place de l'éthylcarbamate comme décrit dans l'Exemple 145 ci-dessus, et que le produit résultant est mis à réagir comme décrit dans Exemple 145, on obtient du 7-hydrazino-7-(2-thiénylacétamido)céphalo- sporanate de sodium. Exemple 152 7-azido-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium Etape A : 7-azido-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle On ajoute du 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (3,6 g) à du 2-thiénylacétamide (30 g) et on chauffe le mélange à 65-700C. A ce mélange de réaction, on ajoute du tétrafluoroborate d'argent (3,6 g) et du 2-thiénylacétamide (15 g) et on chauffe le mélange à 65-70 C pendant 10 minutes. On verse le mélange de réaction dans de l'éther (200 cm3) en agitant et on filtre la bouillie résultante à travers de la terre d'infusoires pour éliminer le bromure d'argent. La solution éthérée est traitée par extraction à l'eau (100 cm3), avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (100 cm3) et deux portions de 100 cm3 d'eau. La couche éthérée est ensuite séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu résultant est trituré deux fois avec une petite quantité d'eau et ensuite dissous dans du chloroforme (25 cm3). Après séchage de la solution chloroformique sur du sulfate de sodium, elle est évaporée sous pression réduite pour donner 2,4 g de 7azido-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. Etape B : 7 azido-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de so dium Le 7-azido-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle obtenu dans l'Etape B est débloqué par réaction avec de l'acide trifluoroacétique et de l'auisol et le produit est recueilli sous la forme du sel de sodium selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 145. Exemple 153 Quand on met en oeuvre le procédé de l'Exemple 130, Etape A, à partir de 7-chloro-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle en utilisant une quantité équivalente d'azothydrure de potassium ou d'azothydrure de sodium à la place de l'azothydrure de lithium, on obtient du 7,7-diazocéphalosporanate de benzhydryle. La réduction de ce produit, l'acylation du composé 7amino avec du chlorure de phénylacétyle et du chlorure de furylacétyle et le clivage du groupe benzhydryle suivant les modes opératoires décrits dans les exemples précédents donnent de l'acide 7-benzylacétamido-7-aminocéphalosporanique et de l'acide 7-(2-furylacétamido)-7-aminocéphalosporanique, respectivement. Exemple 154 7-bromo-7-phénylacétamidocéhalosporanate de sodium Etase A : 7-aminocéphalosnoracate de benzhydryle On ajoute du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (4,3 g, 0,22 mole), en agitant, à la température ambiante, à une bouillie d'acide 7-aminocéphalosporanique (6,8 g, 0,25 mole) dans du dioxanne exempt de peroxyde (300 cm3). La solution claire est concentrée sous vide et lavée deux fois au dioxanne. Le résidu est ensuite dissous dans du dioxanne (300 cm3) à la température ambiante et une solution de diphényldiazométhane (10 g, 0,05 mole) dans du dioxanne (25 cm3) est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes. La solution couleur de vin résultante est agitée pendant 30 minutes supplémentaires et on ajoute ensuite du méthanol (25 cm3) pour décomposer le diphényldiazométhane en excès. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène (200 cm3) et de l'eau (200-cm3) contenant du phosphate dipotassique (10 g, pH 8,5). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide pour donner une huile.L'huile est agitée avec de l'éther (100 cm3) pendant une heure et le preci- pité résultant est séparé par filtration, lavé à l'éther et seché à poids constant (4,7 g, rendement 47 %). Le composé ainsi obtenu est du "-aminocéphalosporanate de benzhydryle, point de fusion 126-128 C. Analyse : Calculé : C 63,0 H 5,01 N 6,37 Trouvé : C 62,7 H 5,18 N 5,18 Infrarouge dans le chloroforme : 5,6 (C=O de ss-lactame) et 5,8 (C=O d'ester). Résonance magnétique nucléiare dans du chloroforme deutérié o 1,85 tau (s), (NH2); 2,0 tau (s), (CH CII) ; 345 tau (d), (CH2S); 4,8 tau (s), (CH20Ac); 4,7 tau (d), 3 (C6H); 4,9 tau (d), (C7H); 6,98 tau (d), (0, CH); et 7,4 tau (s), (phényle). Etape B : 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle A un mélange de nitrite de sodium (1,6 g), d'eau (30 cm3) et de chlorure de méthylène (40 cm3), on ajoute du 7-amino-céphalosporanate de benzhydryle (880 mg, 0,002 mole) en agitant à 000. On ajoute ensuite une solution d'acide paratoluènesulfonique (760 mg, 0,004 mole) dans l'eau (5 cm3) en quelques minutes et on agite le mélange à 0 C pendant 20 minutes. La phase organique est ensuite séparée, lavée à l'eau glacée (10 cm3), séchée sur du sulfate de sodium à OOC, filtrée et concentrée sous vide à la température ambiante pour donner 900 mg de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle sous la forme d'un verre. Infrarouge : 4,8 (N=N intense) 5,6 (C=O de ss-lactame) et 5,8 (C=O d'ester). Résonance magnétique nucléaire dans du chloroforme deutérié Q 2,0 tau (s), (CH3C); 3,4 tau (d), (CH2S); 4,8 tau (s), (CH20Ac); 5,6 tau (s), (C6H); 6,98 tau (s), (CH > ) et 7,4 tau (s), (phényle). Etape C :- 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle Préparation d'azothydrure de triéthylammonium A une bouillie d'azothydrure de sodium (1,5 g) dans de l'eau (5 cm3) et du chlorure de méthylène (10 cm3) maintenue à -10 C, on ajoute de l'acide sulfurique à 50 % (4 cm3)goutte à goutte en une période de 5 minutes. On agite le mélange pendant cinq minutes supplémentaires et on sépare par écoulement la phase organique de la pâte aqueuse et l'extrait aqueux est lavé au chlorure de méthylène (5 cm3). La phase organique combinée est séchée sur du chlorure de calcium et la solution d'azothydrure décantée est portée au pH 7 ì l'aide de triéthylamine. L'azothydrure de triéthylammonium ainsi obtenu est conservé 1000. Préparation d'azotllydrure de brome A du chlorure de méthylène (8 cm3) maintenu à 0 C, on ajoute de l'azothydrure de sodium (2,66 g, 0,04 mole) et on ajoute ensuite du brome (0,65 g, 0,0042 mole). A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, en agitant, à 0 C de l'acide chlorhydrique concentré (2 cm3) et on continue l'agitation pendant trois heures supplémentaires à 0 C. La couche organique est décantée et la couche aqueuse est traitée par extraction au chlorure de méthylène (5 cm3). L'azothydrure de brome extrait est conservé à -100C. A une solution de 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle (900 mg) dans du chlorure de méthylène (20 cm3) et du nitrométhane (10 cm3) maintenus à 0-10 C, on ajoute la solution d'azothydrure de triéthylammonium (préparée ci-dessus) et on ajoute ensuite la solution d'azothydrure de brome (préparée ci-dessus). On ajoute ensuite de l'eau (50 cm3), puis une quantité suffisante de bicarbonate de sodium pour porter le pH de la solution à 8. La couche organique est séparée et traitée par extraction par deux portions de 20 cm3 d'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner 900 mg (83 %) de 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle. La chromatographie sur couches minces sur gel de silice avec du chloroforme présente une tache principale pour ce produit à Rf 0,2. La chromatographie des 900 mg de produit sur 25 g de gel de silice avec du chloroforme donne 400 mg (39 a) de matière à une seule tache sous la forme d'une huile. Infrarouge dans le chloroforme : 4,7 u (N3), 5,56 p (C=O de ss-lactame) et 5,75 (C=O d'ester). Résonance magnétique nucléaire dans le chloroforme deutérié) 0 il 2,0 tau (s), (CH3C) ; 3,38 tau (s), (CH2S); 4,7 tau (s), (CH20); 4,9 tau (s), (C6H); 6,9 tau (s), ( CH); et 7,4 tau (s), (phényle). Etape D : 7-bromo-7-phénylacétamidocéphalosporanate de èerzhydrvle On ajoute du borohydrure de sodium (0,1 g) à une solution de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (C,5 g) dans de l'oxyde de 2-mthoxyéthyle (10 cm3) et on agite le mélange résultant pendant toute une nuit sous azote. -On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée, on règle le pH à 8, on effectue une extraction au chlorure de méthylène, on sèche et on évapore pour obtenir du 7-amino-7-bromocéphalosporanate de benz hydryle. On traite ensuite le 7-amino-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle avec deux équivalents d'anhydride phénylacétique dans une solution au chlorure de méthylène et le mélange rsul- tant est agité pendant 0,5 heure et ensuite versé dans de l'eau glacée. La solution aqueuse résultante est extraite dans du chlorure de méthylène et le solvant est séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite pour donner du 7-bromo-7- phénylacétamidocéphaîosporanate de benzhydryle. On purifie encore ce produit par chromatographie sur du gel de silice pour obtenir du 7-bromo-7-phénylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle pur. Etape E : 7-bromo-7-phénylacétamidocéphalosporanate de sodium On dissout du 7-bromo-7-phénylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle (0,4 g) dans de l'anisol (3,5 cm3) et on traite la solution à l'acide trifluoroacétique (10 cm3) à la température ambiante pendant 10 minutes. L'acide trifluoroacétique et 1 'ani- sol sont éliminés sous pression réduite tandis qu'on maintient la température au-dessous de.400C. Le résidu est ensuite repris dans du chloroforme (25 cm3) et traité avec de l'eau (20 cm3) contenant du bicarbonate de sodium (0,120 g). Le mélange résultant est agité pendant 0,5 heure à la température ambiante et la phase organique est séparée et lavée à l'eau.La phase aqueuse combinée est ensuite lavée deux fois au chlorure de méthylène et lyophilisée pour donner du 7-bromo-7-phénylacétamidocéphalosporanate de sodium sous la forme d'une matière solide brunâtre. Exemple 155 7-chloro-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium Etape A : 7-azido-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle A une solution de 7-diazocéphalosporanate de benz hydryle (900 mg) dans du chlorure de méthylène (20 cm3) et du nitrométhane (10 cm3) à O-100C, on ajoute de l'azothydrure de triéthylammonium (préparé comme décrit dans l'Exemple 154, Etape C) et ensuite on ajoute l'azothydrure de chlore (préparé comme décrit ci-après). A ce mélange de réaction, on ajoute 50 cm3 d'eau et assez de bicarbonate de sodium solide pour porter le pH du mélange à 8.La couche organique est séparée et traitée par extraction par deux portions de 20 cm3 d'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner du 7-azido-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle. Préparation d'azothydrure de chlore Une solution à 5,25 ;t- (100 cm3) d'hypochlorite de so- dium dans l'eau est mélangée avec du chlore (50 cm3) et refroidie à -100C. A ce mélange, on ajoute de l'azothydrure de sodium (4,3 g) et on ajoute ensuite de l'acide acétique aqueux (1C cm3) préparé en diluant 4 cm3 d'acide acétique glacial à 10 cm3. L'addition de l'acide acétique est effectuée en une période de 15 minutes et le mélange de réaction est agité pendant 15- minutes supplémentaires à -10 C. La phase aqueuse est ensuite séparée, congelée par refroidissement dans un bain anhydride carbonique solide-acétone et la phase orp,aniqle est décantée et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Cette solution au chlorure de méthylène est utilisée ensuite ds la réaction décrite ci-dessus. tape B : 7-chloro-7-(2-thiénylacéamido)céphalosporanate de sodium Le 7-azido-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle obtenu dans l'Etape A est réduit à l'aide de borohydrure de sodium comme dans l'Exemple 154, Etape X, pour donner du 7amino-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle et ce produit est ensuite acylé par réaction avec de l'acide 2-thiénylacétique pour donner du 7-chloro-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. En substituant du 7-chloro-7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanate de benzhydryle au 7-bromo-7-phénylacétamidocéphalosporanate de benzhydryle de l'Exemple 15*, Etape E, et en suivant le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient du 7-chloro-7-(2-thiénylacétamido)céphal-osporanate de sodium. Exemple 156 7-fluoro-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de sodium Etape A : 7-azido-7-fluorocéphalosporanate de benzhydryle A une. solution de 7-azido-7-bronocéphalosporanate de benzhydryle (cul,5 g) dans de l'acétonitriîe anhydre (50 cm3), on ajoute du fluorure de tétraéthylammonium (3,0 g). Le mélange résultant est agité pendant toute une nuit à la température ambiante et ensuite versé dans de l'eau et extrait dans du chlorure de méthylène pour donner du 7-azido-7-fluorocéphalosporanate de benzhydryle. Etape B : 7-fluoro-7-t2-furylacétamido)céphalosporanate de so dium Le 7-azido-7-fluorocéphalosporanate de benzhydryle obtenu dans l'type A est réduit à l'aide de borohydrure de sodium pour donner du-7-amino-7-fluorocéphalosporanate de benzhydryle et ce produit est ensuite acylé par réaction avec de anhydride 2-furylacétique et le 7-fluoro-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle résultant est transformé en sel de sodium correspondant selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 154, Etape E. Exemple 157 7-(2-thiénylacétamido)-7-chlorocéphalosporanate de sodium Etape A : 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle On met en bouillie de acide 7-aminocéphalosporanique (272 mg) pendant cinq minutes à 2500C dans du dioxanne (7 cm3) avec du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (170 mg). On ajoute du méthanol (2 cm3), les solvants sont éliminés sous vide et on ajoute deux fois du dioxanne qu'on évapore sous vide. On ajoute ensuite du dioxanne (8 cm3), puis du diphényldiazométhane (290 mg). Une fois le dégagement d'azote terminé, le solvant est chassé par distillation sous vide et le résidu est agité avec du chlorure de méthylène (10 cm3) et de l'eau (10 cm3) contenant assez de phosphate dibasique de potassium pour porter le pH du mélange à 8. On sépare les couches et la portion aqueuse est traitée par extraction deux fois encore au chlorure de méthy lène. Les couches organiques combinées sont séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et ensuite évaporées pour donner une matière cristalline huileuse. Un lavage à l'éther donne 150 mg (rendement 35 , > J) du 7-aminocéphalosporanate de benzhvdryle sous la forme d'une matière solide sèche, point de fusion 110-115 C. tape B : 7-(p-nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benz hydrgle On chauffe au reflux du 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle (438 mg) pendant une heure dans du benzène (50 cm3) avec du p-nitrobenzaldéhyde (151 mg) dans un appareil de séchage azéotropique. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous vide pour donner 571 mg de 7-(p-nitrobenzylidèneamino) céphalosporanate de benzhydryle brut. Ce composé peut être utilisé directement dans l'étape suivante ou, si on le désire, il peut être purifié par recristallisation à partir d'un mélange de 1 partie de benzène et de 2 parties de cyclohexane. Etape C : 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle On agite du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benzhydryle (571 mg) à 0 C sous azote danz du diméthylformamide (5 cm3). On ajoute une quantité catalytique de t-butylate de potassium et on ajoute ensuite de l'hypochlorite de t-butyle (109 mg) en agitant rapidement en une période de 1 à 2 minutes. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu huileux résultant est repris dans du benzène (25 cm3.), lavé quatre fois à l'eau (10 cm3), séché à l'aide de sulfate de magnésium et ensuite filtré et évaporé pour donner le 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle. La matièrqbrute ainsi obtenue peut être utilisée directement dans l'étape suivante ou, si on le désire, elle peut être purifiée par chromatographie sur un gel de silice neutre et élution avec 2 % d'acétate d'éthyle dans du chloroforme. Etape D : chlorhydrate de 7-amino-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle Du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-'7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle (6C6 mg) et du chlorhydrate d'aniline (260 mg) sont agités ensemble pendant une heure à 25 C dans du méthanol (10 cm3). Le méthanol est éliminé sous une pression de 0,1 mm et à 30 C et le résidu est ensuite couvert d'éther et abandonné pendant une heure pour cristallisation. La matière solide est triturée avec de l'éther, séparée par filtration et ensuite lavée à l'éther pour donner le chlorhydrate de 7-amino-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle. Cette matière contient un peu de chlorhydrate d'aniline n'ayant pas réagi, mais est d'une pureté suffisante pour être utilisable directement (c'est-à-dire sans purification supplémentaire) dans l'étape suivante. Etape E : 7-(2-thiênylacétamido)-7-cWorocc'phalosnoranate de benzhydryle Du chlorhydrate de 7-amino-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle, obtenu dans l.'Etape D, est ajouté à du chlorure de méthylène (25 cm3) et on agite énergiquement ce mélange à -100C. Ont ajoute lentement de la triéthylamine (0,5 g) et on obtient l'amine libre, c'est-à-dire le 7-amino-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle.On ajoute ensuite du chlorure de 2thiénylacétyle (0,5 g) et on laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante. -Cn hydrolyse ensuite l'acide chlorhydrique en excès par agitation avec de l'eau et la couche de chlorure de méthylène est lavée successivement avec une solution diluée d'acide phosphorique tamponnée au pH 2, de l'eau et une solution diluée de bicarbonate de sodium. Après séchage avec du sulfate de magnésium, la solution est filtrée et évaporée pour donner un mélange de 7-(2-thiénylacétamido)-7-chloro- céphalosporanate de benzhydryle et de N-phényl-2-thiénylacétamide. On obtient du 7-(2-thiénylacétamido)-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle pur par chromatographi-e sur. gel de silice en éluant le mélange avec 4 parties de chloroforme et 1 partie d'acétate de vinyle. Etape F : 7-(2-thiénylacétamido)-7-chlorocéphalosporanate de sodium On dissout du 7-(2-thiénylacétamido)-7-chlorocéphalo sporanate de benzhydryle (597 mg) dans de l'anisol (0,8 g) et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute de l'acide trifluoroacétique (4 cm3) préalablement refroidi à 00C- et on laisse progresser la réaction pendant 2 minutes à 0 C. On applique immédiatement un vide de 0,1 mm de mercure et on laisse réchauffer le mélange de réaction à la température ambiante sans chauffage externe. On élimine ensuite l'anisol à 300C sous 0,1 mm de mercure et on ajoute au résidu quelques cm3 d'anisol qu'on élimine à 300C sous 0,1 mm de mercure pour assurer l'élimination totale de l'acide trifluoroacétique.On traite le produit avec de l'eau (5 cm3) contenant du bicarbonate de sodium (84 mg) et ensuite on le lyophilise. La poudre résultante est soigneusement lavée à l'éther et séchée pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-7- chlorocéphalosporanate de sodium pur. Exemple 158 7-(2-thiénslacétamido)-7-bromocéphalosporanate de sodium Etape A : 7-(2-thiénylacé-tamido)-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle Cn ajoute du 7-bromo-7-azidocéphalosporanate de Denz- hydryle (543 mg) et un catalyseur oxyde de platine (1,0 g) et ce mélange est hydrogéné sous la pression atmosphérique pendant quatre heures. On filtre le mélange résultant pour éliminer le catalyseur oxyde de platine, on ajoute de l'eau (0,5 cm3) et on abandonne la solution à elle-même pendant 15 minutes pour effectuer une hydrolyse de tout anhydride 2-thiénylacétique n'ayant pas réagi.La solution est ensuite distillée sous vide et l'ester de benzhydryle brut de 7-(2-thiénylacétamido)-7-bromocéphalosporanate ainsi obtenu est dissous dans de l'éther (25 cm3), lavé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium,filtré et évaporé. Le produit ainsi obtenu est du 7-(2-thiénylacétamido)-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle qui, si on le désire, peut être purifié encore par chromatographie sur gel de silice en effectuant l'élution avec 4 parties de chloroforme et 1 partie d'acétate d'éthyle. Etape B : 7-(2-thiénylacétamido)-7-bromocéphalosporanate de sodium On dissout du 7-(2-thiénylacétamido)-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (641 mg) dans de l'anisol (0,8 mole) et on refroidit la solution à 000. On ajoute de l'acide trifluoroacétique (4 cm3) préalablement refroidi à 00C et on laisse progresser la réaction pendant deux minutes à 000. Le mélange de réaction est ensuite placé immédiatement sous vide et on le laisse réchauffer à la température ambiante sans chauffage extérieur. Le mélange est ensuite soumis à une distillation sous vide de manière que l'anisol distille à 300C sous 0,1 mm de mercure.Le produit ainsi obtenu est traité avec de l'eau (5 cm3) contenant du bicarbonate de sodium (84 mg) et lyophilisé pour donner une poudre; cette poudre est lavée soigneusement à l'éther et séchée pour donner du 7-(2-thiénylacétamido)-7-bromocéphalo- sporanate de sodium. Exemple 159 7- (2-thi ényl acé tarido) -7-chlorocénhal osuoranate de sodium Etape A : 7-(2-thiénylacétamido)-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle En substituant du 7-chloro-7-azidocéphalosporanate de benzhydryle (499 mg) au 7-bromo-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle spécifié dans l'Exemple 158 et en suivant le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient le 7-(2-thiényl acétamido)-7-chlorocéphalosporanate de benzhydryle. Etape B : 7-(2-thiénylacétamido)-7-chlorocéphalosporanate de sodium En substituant du 7-(2-thiénylacétamido)-7-chlorocépha- losporanate de benhydryle au 7-(2-thiénylacétamido)-7-bromo céphalosporanate de benzhydryle dans l'Exemple 158, Etape B, et en suivant le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient le 7-(2-thiénylacétamido)-7-chlorocéphalosporanate de sodium. Exemple 160 7-(&alpha;-(&alpha;-aminophényl)acétamido]-7-(diméthylphosphono)céphalospora- nate de sodium Etape A : 7-azido-7-(diméthylphosphono)c-éph-alosporanate de benz hydryle A une solution de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (272 mg, 0,0005 mole) dans du diméthoxyéthane (10 cm3), , on ajoute d diméthylphosphite d'argent (120 mg, 0,OC055 mole) (préparé en mélangeant des quantités équimolaires de phosphite de diméthyle et d'oxyde d'argent dans l'eau et en séparant par filtration la matière solide qui se forme lentement). On agite le mélange pendant toute une nuit à l'abri de la lumière, de l'air et de l'humidité.La matière inorganique est séparée par filtration et le filtrat est concentré à une basse température et une basse pression. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave la solution avec une solution aqueuse diluée froide de bicarbonate de sodium. Cette solution est séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est redissous dans une petite quantité de chloroforme et le mélange est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant du chîcroforrie comme solvant d'élution. L'éluat initial contient une petite quantité de matière de départ récupérée. La deuxième fraction d'élu-tion est concentrée sous pression réduite pour donner du 7-azido-7-(diméthylphcsphpno)céphalosporanate de benzhydryle. tape B : 7-amino-7-(dimétha-lphosDhono)céphalosporanate de benz hydre On dissout du 7-azido-7-(diméthylphosphono)céphalosporanate de benzhydryle (200 mg) dans du dioxanne (20 cm3) et on hydrogène la solution à la tenpérature-ambiante et sous la pression normale pendant une heure en utilisant de l'oxyde de platine (200 mg) comme catalyseur. On ajoute une portion fraîche de 200 mg de catalyseur et on continue l'hydrogénation pendant deux heures supplémentaires. Le solvant est éliminé à basse température et basse pression. Le résidu sec est dissous dans du chloroforme et on filtre la solution par aspiration à travers une couche de gel de silice pour éliminer le catalyseur usé en suspension. On lave copieusement le gel de silice avec du chloroforme pour éluer toute matière adsorbée.Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner du 7-amino-7-(diméthylphospho no)céphalosporanate de benzhydryle utilisable dans l'étape suivante sans autre purification. Etape C : 7-a-(a-aminophényl )acétainido-7-(diméthylphosphono)- céchalosporanate de benzhydryle Une solution de 7-amino-7-(diméthylphosphono)céphalo- sporanate de benzhydryle (273 mg) dans du chlorure de méthylène (15 cm3) est agitée à 00C et on ajoute du chlorhydrate de chlorure d'a-amino-a-phénylacétyle (220 mg). Immédiatement après, on ajoute de la pyridine (0,5 cm3) et on agite le mélange à 00C pendant 15 minutes et ensuite on le verse sur de la glace pilée contenant un léger excès d'acide chlorhydrique. On sépare les couches et la phase organique est lavée avec un excès de solution aqueuse diluée froidede bicarbonate de sodium.Elle est séchée et concentrée pour donner du 7-p-(a-aminophényl)acétami do-7-(diméthylphosphono)céphalosporanate de benzhydryle. La matière brute est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme comme agent d'élution. Une petite quantité de l'isomère, le 7-&alpha;-(&alpha;-aminophényl)acétamido-7-(diméthylphospho- no)céphalosporanate de benzhydryle, est isolée aussi à partir du mélange chromat-ographié. Etape D : 7-ss-(&alpha;-aminophényl)acétamido-7-(diméthylphosphono)- céohalosporanate de sodium Une solution de 7-ss-(a-aminophényl)acétamido-7- (diméthylphosphono)céphalosporanate de benzhydryle (70 mg) et d'anisol (11 mg) dans du chlorure de méthylène (0,5 cm3) est agitée dans un bain de glace. Une solution froide d'acide tri fluoroacêtique (23 mg) dans du chlorure de méthylène (0,2 cm3) est ajoutée par portions en une période de cinq minutes. Après 30 minutes supplémentaires, le mélange est concentré à l'aide d'une pompe à vide poussé. Le résidu est repris dans du benzène (5 cm3) et on ajoute 3 cm7 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (8,4 mg).Le mélange esuensuite bien agité à la température ambiante pendant 15 minutes, on sépare les couches et la phase organique est agitée une fois encore avec de l'eau (2 cm3), après quoi les couches sont séparées de nouveau. Les extraits aqueux combinés sont lavés une fois encore à l'éther et sont lyophilisés pour donner du 7-ss-(&alpha;-aminophényl)acétamido-7-(di- méthylphosphono)-céphalosporanate de sodium. Exemple 161 7-ï (diméthylamino)méthoxyphosphiny1-7--(a-2furylacétamido)- céphalosporanate de sodium Etape À : 7-azido-7-[(diméthylamino)méthoxyphosphinyl]céphalo sporanate de benzhydryle Un mélange de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (545 mg), d'-acide N,N,N-triméthylphosphonamidique (246 mg) et de tétrafluoroborate d'argent (195 mg) dans du diméthoxyéthane (5 cm3) est agité pendant toute une nuit à la température ambiante à l'abri de l'air, de la lumière et de l'humidité. La solution est filtrée pour élimination des sels inorganiquesoet concentrée à sec à basse température et basse pression. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et la solution est lavée avec une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et elle est séchée et concentrée. Le résidu est redissous dans du chloroforme et la so lution est chargée sur une colonne de gel de silice en suspension dans du chloroforme. L'élution de la colonne avec du chloroforme et la concentration de l'éluat donnent du 7-azido-7-L(diméthyl- amino)méthoxyphosphinyl]céphalosporanate de benzhydryle. Etape B : 7-amino-7-[(diméthylamino)méthoxyphosphinyl]céphalo snoranste de benzhydryle Du 7-azido-7-[(diméthylamino]méthoxyphosphinyl]céphalosporanate de benzhydryle (250 mg) dans du dioxanne (25 cm3) est hydrogéné à la température ambiante et sous la pression normale en utilisant un catalyseur oxyde de platine (500 mg) ajouté en deux portions égales avec un intervalle de I heure. On continue l'hydrogénation pendant 2 à 3 heures après la deuxième addition, ou jusqu a ce que l'azothydrure soit absent comme déterminé par spectroscopie infrarouge. Le solvant est complètement éliminé à basse température et basse pression. On dissout le résidu dans du chloroforme et le catalyseur usé est éliminé par filtration à travers une couche de gel de silice, cet adsorbant étant soigneusement lavé au chloroforme.Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite pour donner d 7-amino-7-[(diméthylamino)méthoxyphosphinyl]céphalosporanate de benzhydryle. Etape C : 7-r(dimétholaminoRméthoxyDhosphinyl1-7-x-(2-furyl- acétamido)céphalosnoranate de benzhydryle Une solution de 7-[(diméthylamino)méthoxyphosphinyl]- céphalosporanate de benzhydryle (280 mg) dans du chlorure de méthylène (15 cm3) est agitée à 00C et on ajoute du chlorurè de 2-furylacétyle (145 mg). On ajoute ensuite immédiatement de la pyridine (0,5 cm3) et on continue l'agitation à 0 C pendant 15 minutes. On verse le mélange de réaction sur de la glace pilée qui contient un léger excès d'acide chlorhydrique. On sépare les couches et on lave la phase organique avec un excès de bicarbonate de sodium aqueux dilué à froid; il est ensuite lavé encore une fois à l'eau, séché et concentré. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme comme solvant d'élution.La concentration de l'éluat donne du 7-L(diméthylamino)méthoxyphosphinyl]-7-ss-(2-furylacétami- do)céphalosporanate de benzhydryle en même temps qu'une petite quantité de l'isomère 7-[(diméthylamino)méthoxyphosphinyl]-7-&alpha;- (2-furylacétamido) céphalosporanate de benzhydryle. Etape D : 7-[(diméthylamino)méthoxyphosphinyl]-7-ss-(2-furyl acétamido)céphalosnoraabe de sodium Une solution de 7-[(diméthylamino)-méthoxyphosphinyl]- 7-ss-(2-furylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle (65 mg) et d'anisol (11 mg) dans du chlorure de méthylène (0,5 cm3) est agitée à 0 C. Une solution froide de 23 mg d'acide trifluoroacétique dans du chlorure de méthylène (0,2 cm3) est ajoutée en une période de 3 à 4 minutes. Après 30 minutes supplémentaires à 0 C, le mélange est concentré à sec sous une pression fortement réduite et le résidu est repris dans du benzène (5 cm3) et on ajoute 3 cm3 d' d'une solution aqueuse de bicarbonate de so- dium (8,4 mg). Le mélange est bien agité à la température ambiante pendant 15 minutes environ et on sépare les couches. La phase organique est traitée par extraction une fois à l'eau et les phases aqueuses combinées sont lavées une fois à l'éther et sont lyophilisées pour donner du 7-[(aiméthylamino)méthoxy- phosphinyl]-7-ss-(2-furylacétamido)céphalosporanate. Exemple 162 7--(-carboxyphényl) acétamido-7-(bis (diméth&num;lamino)-nhoshinyl céphalosporanate disodique Etape A : 7-azido-7-[bis(diméthylamino)phosphinyl]céphalospora- nate de benzhydryle Un mélange de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (545 mg), d'acide tétraméthyldiamid.ophosphoreux (273 mg) et de tétrafluoroborate d'argent (195 mg) dans du diméthoxyéthane (5 cm3) est agité pendant toute une nuit à la température ambiante à l'abri de la lumière, de l'air et de l'humidité. On filtre le mélange de réaction et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est redissous dans du chlorure de méthylène et la solution est lavée avec une solution diluée froide de bicarbonate de sodium et ensuite séchée et concentrée.Le résidu est dissous dans une petite quantité de chloroforme et chargé sur une colonne de gel de silice de laquelle le produit est élué par du chloroforme. L'éluat est concentré sous pression réduite pour donner du 7-azido-7-Lbis(di- méthylamino)phosphinyl]céphalosporanate de benzhydryle. tape B : 7-amino-7-[bis(diméthylamino)phosphinyl]céphalospora- nate de benzhydryle On dissout du 7-azido-7-[bis(diméthylamino)phosphinyl] céphalosporanate de benzhydryle (250 mg) dans du dioxanne (25 cm3) et la solution est hydrogénée à la températura ambiante et sous la pression normale pendant 3/4 d'heure en utilisant de l'oxyde de platine (250 mg) comme catalyseur. Cn ajoute une portion fraîche de catalyseur (250 mg) et on continue l'hydrogéné nation pendant 2 à 3 heures supplémentaires ou jusqu'à ce que l'azothydrure ait disparu lors de l'examen dans un spectrophotomètre à absorption infrarouge.Le mélange est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans du chloroforme et filtré par aspiration à travers une couche de gel de silice pour élimination du catalyseur usé. Le gel de silice est ensuite soigneusement lavé au chloroforme et le filtrat estkoncentré à une basse température et une basse pression pour donner du 7 amino-7-Lbis(dim( > thylamino)phosphlnyl]céphalosporanate de benz hydryle Etape C :: 7ss-(&alpha;-tert-butoxy-carbonylphényl)acétamido-7-[bis- (diméthylamino)phosphinyl]céphalosporanate de benz hydryl e Le 7-amino-7-tbis(diméthylamino)phosphinyl]céphalospo- ranate de benzhydryle obtenu dans l'Etape B est dissous dans du chlorure de méthylène (20 cm3) et on ajoute du chlorure d'a (tert-butoxycarbonyl)phénylacétyle (510 mg) à la solution agitée à 0 C. L'addition est suivie immédiatement de l'addition de pyridine (1 cm3). Après 15 minutes, on arrête la réaction en versant le mélange sur de la glace pilée et la phase organique du mélange est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, une solution diluée froide de bicarbonate de potassium et ensuite à l'eau. Le mélange est séché et concentre sous pression réduite pour donner du 7-ss-(&alpha;-tert-butoxy- carbonylphényl)acétamido-7-[bis-(diméthylamino)phosphinyl]céphalosporanate de benzhydryle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice, la matière purifiée étant éluée avec du chloroforme. L'isomère 7-&alpha;-(&alpha;-tert-butoxycarbonylphényl) acétamido-7-[bis(diméthylamino)phosphinyl]céphalosporanate de benzhydryle est obtenu aussi par cette purification chronatographique. Etape D : 7-ss-(&alpha;-carboxyphényl)acétamido-7-[bis(diméthyl- amino)phosphinyl]céphalosporanate disodique Un mélange de 7-ss-(&alpha;-tert-butoxycarbonylphényl)- acétamido-7-[bis(diméthylamino)phosphinyl]céphalosporanate de benzhydryle (158 mg), d'anisol (22 mg) et de chlorure de méthylène (1 cm9) est agité à OOC. Une solution froide de 46 mg d'acide trifluoroacétique dans du chlorure de méthylène (0,5 cm3) est ajoutée en une période de 5 minutes environ et est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de benzène (5 cm3) et d'éther (5 cm3) et on ajoute 10 @@3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (33,6 mg).Après agitation à la température ambiante pendant 10 minutes, les couches sont séparées et la phase organique est agitée de nouveau avec de l'eau (5 cm3) pendant 5 minutes supplémentaires.Les extraits aqueux combinés sont lavés une fois avec de l'éther (2 cm3) et sont lyophilisées pour donner du 7-P-(a-carboxyphényl)acétami- do-7-[bis (dlméthylamino)phosphinyl]céphalosporanate disodique. Exemple 163 7-phosphono-7'-ss-(2-thién;ylacétamido)céphalosporanate trisodique Etape A : 7-azido-7-(di-tert-butylphosphono)céphalosporanate de benzhydryle Un mélange de 7-azido-7-bromocéphalosporanate de benzhydryle (545 mg), de phosphite de di-tert-butyle (388 mg) et de tétrafluoroborate d'argent (195 mg) dans du diméthoxyéthane (5 cm3) est agité pendant toute une nuit à la température ambiante à l'abri de l'air, de la lumière et de l'humidité. Le mélange est ensuite filtré pour élimination de la matière insoluble et concentré à sec à basse température et basse pression. Le résidu est redissous dans du chlorure. de méthylène.et la solution est lavée avec une petite quantité d'eau glacée et ensuite séchée et concentrée. Le résidu est dissous dans un peu de chloroforme et la solution est chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide en utilisant un mélange de chloroforme et d'éthanol comme solvant d'élution. L'éluat est concentré sous pression réduite pour donner du 7-azido-7-(di-tert-butylphosphono)céphalosporanate de benzhydryle. Etape B : 7-amino-7-di-tert-butylphosphono)céphalosporanate de benzhydryle On dissout du 7-azido-7-(du-tert-butylphosphono) céphalosporanabe de benzhydryle (110 mg) dans du dioxanne (1C cm3) et on hydrogène la solution à la température ambiante et sous la expression normale pendant une heure en utilisant un catà- lyseur oxyde de platine (100 mg). On ajoute une deuxième portion de catalyseur (100 mg) et on continue l'hydrogénation pendant 2 à 3 heures supplémentaires. Le solvant est complètement éliminé sous pression réduite et le résidu est redissous dans du chloroforme. Le catalyseur usé est ensuite éliminé par filtration à travers une couche de gel de silice et le lit du filtre est soigneusement lavé au chloroforme.Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner du 7-amino-7-(di-t-butylphosphono)- céphalosporanate de benzhydryle, qui est utilisable dans l'étape suivante sans autre purification. Etape C : 7-di-t-butylphosphono-7-ss-(2-thiénylacétamido) céphalosporanate de benzhydryle Le 7-amino-7-(di-t-butylphosphono)céphalosporanate de benzhydryle obtenu dans l'Etape B est dissous dans du chlorure de méthylène (10 cm3) et la solution est agitée à 000. A cette solution, on ajoute de l'acide 2-thiéniylacétique (32 mg) et du dicyclohexylcarbodiimide (41 mg). On laisse ensuite réchauffer lentement le mélange de réaction à la température ambiante et on l'agite pendant toute une nuit. La dicyclohexylurée qui se forme est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite.Le résidu est dissous dans une petite quantité de chloroforme et la solution est chargée sur une colonne d'alumine lavée à l'acide, à partir de laquelle le 7-di tert-butylphosphono-7-[3-(2-thiénylacétamido) céphalosporanate de benzhydryle est obtenu par élution avec une solution diluée de méthanol dans du chloroforme. Le produit est recueilli par concentration de l'éluat. On obtient aussi une petite quantité de l'isomère 7-di-tert-butylphosphono-7-&alpha;-(2-thiénylacétamido) céphalosporanate de benzhydryle. Etape D : 7-phosphono-7-(&alpha;-2-thiénylacétamido)céphalosporanate trisodique Un mélange de 7-di-tert-butylphosphono-7-ss-(2-thiényl- acétamido)céphalosporanate de benzhydryle (70 mg), d'anisol (33 mg) et de chlorure de méthylène (1 cm3) est agité à 0 C et on ajoute une solution-froide d'acide trifluoroacétique (70 mg) dans du chlorure de méthylène (0,2 cm3). Après 30 minutes environ, la solution est concentrée à sec sous pression réduite et le résidu est mis en suspension dans un mélange de benzène (3 cm3)et d'éther (3 cm3) et on ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (50 mg). On agite bien le mélange et on sépare les couches.On lave la phase organique avec 5 cm3 d'eau et les solutions aqueuses combinées sont lavées à l'éther et lyophi-lisées pour donner du 7-phosphono-7-o-(2-thié- nylacétamido)céphalosporanate trisodique. Exemple 164 En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 163, Et-apes A à D, onpeut obtenir tous les sels d'acides 7 amido-7-phosphonocéphalosporaniques de la présente invention. Par exemple, en substituant une quantité équivalente du phosphite et de l'halogénure d'acyle appropriés au phosphite de di-tert-butyle et à l'acide 2-thiénylacétique~utilisés comme réactifs dans les Etapes A et C de l'Exemple 163 et en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient les sels correspondants d'acides 7-amino-7-phosphono- céphalosporaniques.L'équation suivante et le Tableau IV qui l'accompagne illustrent ce procédé de préparation : TABLEAU IV R R5 X M Base À) -CH2- -C2H5 Br Na NaOH HOOC-CH2- -(CH2)2CH3 Cl K ETC03 O -CH2- -CH3 Br Na NaHCO3 HOOC-CH(C6H5) -C2H5 C1 Li LiOH HOOC-CH(C6H5)- -(CH2)3CH3 I Na Na2CO3 Exemple 165 7-(P-canoéthl)-7-(2-fur;;rlcétaido)cé sodium Une solution de 500 mg de 7-(p-nitrobenzylidèneamino) céphalosporanate de benzhydryle préparée comme dans l'Exemple 43 dans un mélange de 2,5 cm3 d'alcool t-butylique et de 2,5 cm3 d'acrylonîtrile est traité par 20 l de N,N-diisopropyléthylamine tandis qu'on agite sous azote. La solution initialement verte vire au jaune-orangé après agitation pendant 10 minutes. Elle est ensuite concentrée sous pression réduite pour donner 620 mg d'un résidu gommeux jaune. Ce résidu est chromatographié sur un mélange de 48 g de gel de silice pulvérisé actif et de 4C de terre d'infusoires pulvérisée. L'èlution est effectuée avec 21 % d'éther dans du benzène.Le produit d'addition cyanoéthyle non cristallin désiré est élué après passage de 2 litres d'éluant à travers la colonne. Le produit est identifié comme étant l'ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-(ss-cyano- éthyl)-céphalosporanique. En utilisant les modes opératoires décrits dans les exemples précédents, le produit ci-dessus est transformé en 7-(ss-cyanoéthyl)-7-(2-furylacétamido)céphalosporanate de sodium. Exemple 166 7-méthyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium On dissout du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)céphalosporanate de benzhydryle (571 mg) dans ra cm3 d'acétonitrile anhydre contenant 0,950 cm3 de sulfate de diméthyle. En agitant énergiquement sous azote, une solution de diisopropylamine dans 12 cm3 d'acétonitrile est ajoutée en une période de 5 heures. On agite le mélange de réaction pendant toute une nuit et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est repris dans du benzène et lavé successivement avec de l'eau, un tampon phosphate aqueux 1M au pH 2, de l'eau et du bicarbonate. Après séchage, filtration et élimination du solvant, le résidu est un composé brut utilisable pour réaction ultérieure sans purification supplémentaire.Il peut être purifié si on le désire par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange 25:1 chloroforme-acétate d'éthyle. Il est identifié comme étant l'ester de benzhydryle de l'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-méthylcéphalosporanique. Ce produit est transformé pour donner le composé du titre selon des modes opératoires décrits dans les exemples précédents. Exemple 167 7-(acétyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de sodium. On dissout du 7-p-nitrobenzylidèneamino)céphalospora- nate de benzhydryle (571 mg) dans 10 10 cm3 d' d'acétonitrile anhydre contenant 0,95G cm3 de chlorure d'acétyle. En agitant énergiquement sous azote, une solution de diisopropyléthylamine dans 12 cm) d'acétonitrile est ajoutée en une période de 5 heures. Le mélange de,éaction est agité pendant toute une nuit et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est repris dans 50 cm3 de benzène et lavé successivement à l'eau, à l'aide d'un tampon phosphate aqueux 1. M au pH 2, à l'eau et au bicarbonate. Après séchage, filtration et élimination du solvant, le résidu est un composé brut utilisable pour réaction ultérieure sans purification supplémentaire. Il peut être purifié si on le désire par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange 25:1 chloroforme-acétate d'éthyle. Il est identifié comme étant l'ester de benzhydryle de l'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7- acétylcéphalosporanique. On transforme ce composé pour obtenir le composé du titre selon les modes opératoires décrits dans les exemples précédents. Exemple 168 Acide 3-carbamoyloxymétho1-7-méthoxy-7ss-phénslacétamido-3- céphem-4-carboxylique Etape A : Acide 7ss-(D-5-trichloroéthoxycarbonylamino-5-carboxy valéramido)-3-carbamoyloxyméthz1-7-méthoxy-3-céphem- 4-carboxylique. Le sel monosodique de l'acide 7p-(D-5-amino-5-carboxy- valéramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (20,5 g) est dissous dans un mélange d'acétone (80 cm3) et de solution aqueuse à 10 % de phosphate acide dipotassique (240 cm3). A cette solution, on ajoute goutte à goutte du chlorure de trichloroéthoxycarbonyle (25 g, 118 mmoles) dans de l'acétone (80 cm3). Durant l'addition, le pH de la solution est maintenu à 9,1 par addition progressive de solution 2,5 N d'hydroxyde de sodium. Après 30 minutes, le mélange est traité par extraction à l'acétate d'éthyle, on se débarrasse de la couche d'acétate d'éthyle et on acidifie la couche aqueuse au pH 2,5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.Le produit pré cipité est extrait dans l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant sous vide, le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile. UV : (CH3OH) # max 262,5 # = 5450 RMN : (Solvant - DMSO, d6) # = 3,43 (O-CH3, s), 4,73 (2-H2, CCl3 partiellement visible), 4,81 (CH2-O , s), 5,12 (6-H, s), # 4,74 (10-H2, partiellement visible). Etape B : Ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-(D-5'-trichloro- éthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléramido)-3-carbamoyl oxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique A la solution de l'acide 7-(D-5-trichloroéthoxy carbonylamino-5-carboxyvaléramido)-3-car méthoxy-3-céphem-4-carboxylique dans de l'acétate d'éthyle (500 cm3), on ajoute du diphényldiazométhane (17 g) dans 200 cm3 d'éther.Après agitation du mélange pendant toute une nuit, on le traite par extraction successivement avec des solutions de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium. l'e solvant est évaporé de la solution séchée pour donner un produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice. Un mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle est utilisé pour l'élu- tion. Cette matière présente une seule tache par chromatographie sur couches minces. UV : (CH3OH) N max 2650 m # 7000 RMN : (Solvant - CDCl3) # = 3,45 (O-CH3, s), 3,35 (2-H2, par CCl3 tiellement visible), 4,69 (CH2-O, s), 5,03 (6-H, s), 4,88 (10-H2, partiellement visible). Etape C : Ester de dibenzhydryle d'acide 7-F(D-5'-trichloro- éthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléryl)phénylacétyl amino]-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4 carboxylique Un mélange de l'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss- (D-5'-trichloroéthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléramido)-3carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (1,1 g, 1,18 mmole), d'acétonitrile (5 cm3) et de bis-triméthylisilyl trifluoroacétamide (3 cm3) est abandonné à lui-même à la tempé rature ambiante pendant 6 heures. Après cette période, les pro digits volatils sont élimines sous vide poussé et le résidu est dissous dans 3 cm3 de chlorure de méthylène.A cette solution, on ajoute du chlorure de phénylacétyle (0,23 cm#, 1,79 mmole) et le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 65 heures. Ensuite, la solution est évaporée et le résidu est dissous dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,7 cm3 d'acide chlorhydrique 2,5 N. Après un temps de réaction de 20 minutes, le solvant est évaporé et le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium. La couche organique est lavée avec une solution de chlorure de scdium, séchée et évaporée à sec. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en utilisant un mélange chloroforme-acétate d'éthyle (O5:5) comme éluant.Le composé du titre obtenu se révèle homogène par chromatographie sur couches minces. W : (CH3OH) #max 2460 m 8 6650 RMN : (Solvant - CDCl3) # = 3,50 (O-CH3, s), 3,31 (2-H2, CCl3 partiellement visible), 4,67 (CH2-O, s), 5,04 (6-H, s) 4,96 (10-H2, partiellement visible), 3,95 (13-H2, s). Etape D : Ester de benzhydryle d'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7- méthoxy-7ss-phénylacétamido-3-céphem-4-carboxylique La solution d'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss- C(D-5'-trichloroéthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléryl)phényl- acétylamino]-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (104 mg) dans une solution aqueuse à 90 % d'acide acétique (1 cm3) est agitée avec 100 mg de poudre de zinc pendant 5 heures. Ensuite, la solution est filtrée et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et de l'eau et la couche de chlorure de méthylène est traitée par extraction avec des solutions de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium.Après séchage et évaporation, on obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie sur couches minces en utilisant des plaques de gel de silice et un mélange 3:2 de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Le produit est caractérisé par les spectres IR et de RMN. IR : (CHCl3) 1780, 1730 et 1680 cm-1 W : (CH3OH) ss max 2640 )un 8 5870 RI : (Solvant - CDCl3) b = 3,40 (0-CH3, s), 3,33 (2-H2, partiellement visible), 5,01 (6-H, s), # 4,88 (1C-H2, partiellement visible), 3,60 (13-H2, s). Etape E: Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss-phénylacétami do-3-céphem-4-carboxylique De l'ester de benzhydryle d'acide 3-carbamoyloxyméthyl- 7-méthoxy-7ss-phénylacétamido-3-céphem-4-carboxylique (17 mg) est dissous dans de l'anisol (0,2 cm3) et traité à l'acide trifluoroacétique (0,5 cm3) pendant 5 minutes. Après cette période9 le mélange est concentré rapidement sous vide poussé et dilué à l'aidé d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé de la solution à l'acétate d'éthyle par extraction avec un tampon phosphate de sodium au pH 7,5. La solution tampon est acidifiée au pH 2,5 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et le composé du titre est séparé par extraction à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation de la solution, on obtient le produit.Un échantillon pur pour analyse est obtenu par recristallisation à partir d'a- cétate d'éthyle. Point de fusion 159-1610C. UV :(tampon pH 7) $#max 2670 m # 8650 IR : (CH3CN) 1780, 1735 et 1700 : : (Solvant - CD3CN + D20) ô = 3,42 (0-CH3, s), 3,35 (2-H2, partiellement visible), 5,01 (6-H, s), 4,83 (10-H2, d), 3,61 (13-H2, s). Analyse élémentaire pour C18H19O7N3S: Calculé : C 51,29 H 4,54 Trouvé : C 51,47 H 4,73 On dissout 2 milligrammes de l'acide ci-dessus dans une goutte de méthanol et on traite cette solution par une solution de 2 mg de diacétate de dibenzyl-éthylènediamine dans de l'acétate d'éthyle. Le sel de dibenzyl-éthylènediamine du composé du titre précipite après abandon sous la forme de cristaux aciculaires. Point de fusion : 140-1430 C. W : (CH3OH) # max 263 pm 6 8600 Préparation du sel monosodique de l'acide 7ss-(D-5-amino-5carboxyvaléramido)-3-carbamoyloxyméthyl)-7-méthoxy-3-céphem 4-carboxylique Procédé de fermentation modifié Etape 1 :Cultures inclinées Un tube lyophilisé de culture de Streptomyces lactam durans ('A-29C8) est ouvert aseptiquement et l'organisme est transféré à un milieu de la composition suivante milieu aI : 1 , ae mélasse Blackstrap 1 - de levure de bière (National Brewer's Yeast) 2,5 % de gélose DiSco, pII 7,0 Eau, complément à 100 % en volume Les milieux inclinés sont inoculés pendant 7 jours à 2800. Quand elles sont conservées à froid, les cultures inclinées sont stables pendant plus de 13 semaines. Etape 2 : stades d'ensemencement : Système à deux étages Premier germe : Le premier germe est inoculé directement à partir de la culture inclinée de l'Etape 1 à 40 cm3 d'un milieu à'1 %' de la levure dite Primary Dried Yeast N.F. pH 7,0 (provenant de la Yeast Product Corporation) dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 cm3 à chicanes. Les fioles sont secouées sur un appareil rotatif à secousses tournant à 220 tours par minute avec une course de 5,08 cm à 28 C pendant une période de 2 à 3 jours. Deuxième ensemencement : Un inoculum à 2,5 % provenant du premier étage d'ensemencement est ajouté dans un ballon contenant un autolysat de levures Fleischmann S-150 à 2 *, pH 7,0. Le développement dans cet étage est d'une légèreté caractéristique et l'incubation, effectuée comme dans le premier étage, n'est pas prolongée au-delà de 48 heures. Etape 3 : milieu de production Le milieu de production contient par litre d'eau distillée : 30 g de matières solubles de distillerie; 7,5 g de -Primary Dried Yeast N.F. et 0,25 % en vol/vol d'agent antimousse A;obilpar-S. Le milieu est réglé au pH 7,0 à l'aide d'une petite quantité de solution concentrée d'hydroxyde de sodium, réparti dans des fioles d'Erlenmeyer et passé à l'autoclave pendant 15 ou 20 minutes à 12100. Après refroidissement, le milieu reçoit un inoculum à 2,5 * du germe obtenu dans l'Etape 2. La durée de l'incubation peut varier de 50 heures à 100 heures environ, mais on préfère une période d'incubation de 72 heures environ. Le volume de milieu dans chaque fiole peut varier de 30 à 50 cm3, mais on utilise habituellement un volume de 40 cm3. La concentra tion de l'inoculum peut varier de 1 % à 5 %, mais dans la pratique on utilise généralement une concentration de 2,5 c. tape 4 : Essai Quand la fermen-ta-tion est terminée, on sépare les cellules par centrifugation et on dilue le bouillon à l'aide de tampon phosphate, pH 7,0. La concentration de l'acide 7ss-(D- 5-amino-5-carboxyvaléramido)-3-(carbamoyloxyméthyl)-7-méthoxy 3-céphem-4-carboxylique dans le bouillon de fermentation est déterminée par la méthode normalisée d'essai biologique par risques. L'organisme d'essai utilisé est Vibrio percolans (ATCC 8461). Des disques en papier-filtre sont plongés dans les bouillons dilués et placés sur la surface de boîtes de Pétri contenant de la gélose où on a inoculé l'organisme d'essai Vicrio percolans (ATCb 8461).On place aussi sur ces boîtes de Pétri des disques qui ont été plongés au préalable dans des solutions normalisées contenant des concentrations connues d'acide 7ss-(D- 5-amino-5-carboxyvaléramido) -3-carbamoyloxyméthyl)-7-mêthoxy-3- céphem-4-carboxylique. Les disques sont mis en incubation pendant toute une nuit à 280C et on note les diamètres des zones d'inhibition. La concentration en produit du bouillon fermenté est calculée par interpolation à l'aide de la courbe normale qui représente la relation entre les diamètres des zones et les con centrations connues de solutions normales du produit.De cette manière, on calcule que ltorganisme Streptomyces lactairdurans MB-2908 produit 78-,6 ,ug/cm3 d'acide 7ss-(D-5-amino-5-carboxyvalé amido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique dans le procédé modifié de fermentation. Etape 5 : Isolement Le bouillon filtré est réglé au pH 7,0 à l'aide dta- cide chlorhydrique dilué et on en fait passer 2900 cm3 à travers une colonne contenant une résine échangeuse dtanions fortement basique (100 g) ayant une matrice de styrène-divinylbenzène (résine Dowex 1 x 2 au cycle chlorure) à raison de 10 cm3 par minute. Le solvant usé est recueilli en fractions de 500 cm3. La colonne de résine est lavée à l'eau et éluée avec 3 ,b de chlorure d'ammonium dans du méthanol à 90 %. L'éluat est recueilli en fractions de 100 cm3.On combine les fractions usées, on règle le pH entre 7,2 et 8,0 a' l'aide d'hydroxyde de sodium dilué et on adsorbe cette matière sur une résine échangeuse d'anions fortement basique (100 g) ayant une matrice de styrène-divinyl- benzène (résine Dowex 1 x 2 au cycle chlorure) à raison de 14 cm3 par minute. La colonne est lavée à l'eau et éluée avec une solution aqueuse a 5 % de chlorure de sodium. L'éluat est recueilli en fractions de 50 cm3 et concentré.Le concentré est dilué à 500 cm3, son pH est ajusté de 8,8 à 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et il est adsorbé sur 25 cm3 d'une résine échangeuse d'anions fortement acide du type sulfonate ayant une matrice de styrènedivinylbenzène (résine Dowex 50 x 2 au cycle hydrogène) à raison de 2,5 cm3 par minute. La colonne est lavée avec 25 cm3 d'eau et ensuite éluée avec 2 % de pyridine Jusqu là ce que le pH de 1-effluent de la colonne monte à 7 (54 cm3). L'éluat ainsi obtenu est réglé au pH 8,0 à l'aide d'hydroxyde de sodium dilué et il est concentré sous vide pour élimination de la pyridine et on obtient ainsi le sel monosodique de l'acide 7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaléramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy 3-céphem-4-carboxylique. Analyse élémentaire pour C16H21N4S09Na Calculé : C 41,0 % H 4,5 % N 12,0 * S 6,8 * Trouvé : C 39,31% H 4,76% N 11,16% S 6,46%. Exemple 169 Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss-phénylacétamido-3-céphem4-carboxylique Etape A : Ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-[(D-2'-trichloro- ethoxyearbonylamino-5'-carboxyvalérl)phénylacétylami- no1-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxy- lique Une solution de l'ester de dibenzhydryle d'aciae 7ss- (D-5-trichloroéthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido)-3-carba moyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (9,3 g, 10 mmo les), de N-triméthylsilyl phtalimide (7,8 g, 40 mmoles) et de chlorure de phénylacétyle (5,3 cm3, 40 mmoles) dans 50 cm3 d'a cétonitrile est chauffée à 400C pendant 20 heures.Après cette période, le mélange est refroidi à la température ambiante et filtré. Le filtrat est évaporé à sec et trituré avec de l'hexane. Le résidu insoluble, contenant l'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-[(D-5'-trichloroéthoxycarbonylamino-5'-carboxyvalé ryl)phénylacétylamino]-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem4-carboxylique est utilisé sans purification dans l'étape suivante. Etane B : Ester de benzhydryle d'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7- méthoxy-7ss-phénylacétamido-3-céphem-4-carboxylique me produit brut de l'Etape h es-t dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle (50 cm3), d'acide acétique (45 cm3) et d'eau (5 cm3). A cette solution, on ajoute 20 g de poudre de zinc et le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures. Ensuite, le zinc en excès est éliminé par filtration et le filtrat est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, séchée et on évapore le solvant." Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur 1 kg de gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme, d'hexane et de méthanol pour l'élution (47:47:6).Le produit obtenu a les caractéristiques physiques décrites dans l'Exemple 168. Etape Ç : Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-phénylacétamido- 3-céphem-4-carboxylique On prépare le composé du titre par le mode opératoire décrit dans l'Exemple 168, Etape F, et il a les mêmes caractéristiques physiques que le produit de l'Exemple 168. Exemple 170 Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss-(2-thiénylacétamido)-3céphem-4-carboxylique Etape A : Ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-[(D-5'-trichloro éthoxycarbonylamino-5' -carboxyvaléryl) -2-thiénylacétyl- aminol-3-carbamo-loxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-car- boxylique Un mélange de 6,0 g (6,3 mmoles) de l'ester de dibenzhydryle d'acide 7f3-(D-5 ' -trichloroéthoxycarbonylamino-5 ' -carboxy- valéramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxy- lique, de 4,7 g (40 mmoles) de N-triméthylsilyl trifluoroacétamide, de 3,42 cm3 (25 mmoles) de chlorure de 2-thiénylacétyle et de 50 cm de chloroforme est chauffé à 4700 pendant 16 heures. Après élimination du solvant par évaporation, le mélange de réaction brut est traité par extraction à l'hexane et ensuite puri fié par chromatographie sur 1 kg de gel de silice en utilisant 10 % d'acétate d'éthyle dans du chloroforme comme éluant. UV : (CH3OH) #max 265 m # 5810 RMN : (Solvant - CDCl3) # = 3,53 (-OCH3, s), # 3,4 (2-H2, d), CCl3 4,74 (CH2-O, s), 5,05 (6-H, s), # 5,0 (10-H2, partiellement visible), 4,15 (13-H2, s). Etape B : Ester de benzhydryle d'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7 méthoxy-7ss-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique L'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-[(D-5'-trichloro- éthoxycarbonylamino-5' carboxyvaléryl)-3-thiénylacétylamino]-3 carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (4,2 g, 3,8 mmoles) es-t dissous dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle et ajouté à 30 cm3 d'acide acétique aqueux à 90 % et 12 g de poudre de zinc. Le mélange est agité énergiquement pendant- 5 heures et demie à la température ambiante. Après élimination du zinc par filtration, l'acide acétique en excès es éliminé par lavage à l'eau de la solution d'acétate d'éthyle. Le composé du titre est isolé de la même manière que décrit dans l'Exemple 1, Etape E. Il est caractérisé par chromatographie sur couches minces (7 % de CH3OH dans un mélange 1:1 CHCl3:n-hexane) sous la forme d'une matière à une seule tache. IR : (CHCl3) 1740, 1800 cm-1; UV : # max 263 ym E 5860 : : (Solvant - CDCl3) ô = 3,45 (-OCH3, s), U 3s4 (2-H2, d), 5,02 (6-H, s), # 4,92 (10-H2, partiellement visible), 3,85 (13-H2, s). Etape C : Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss-(2-thiénylacéta mido)-3-céphem-4-carboxylique Une solution froide de l'ester de benzhydryle d'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss-(2-thiénylacétamido)-3-céphem4-carboxylique (1,36 g) dans 10,88 cm3d'anisol est agitée avec 5,44 cm3 d'acide trifluoroacétique à 00C pendant une demi-heure. Les matières volatiles sont éliminées sous vide poussé et le produit est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle. Point de fusion 165-167 C. UV : (tampon pH 7) # max 263 m # 8840 236 m # 14000; &alpha;]D (C = 1, CH3OH)= +199 . RMN : (Solvant -CD3CN + D2O) = 3,48 (-OCH3, s),# 3,4 (2-H2, partiellement visible), 5,05 (6-H, s), 4,91 (10-H@, d), 3,86 (13-H2, s). Analyse élémentaire pour C16H17N3O7S2 : Calcle : C 44,96 96 H 4,01 g 9,83 Trouvé : C 44,86 H 3,99 N 9,21 S 15,00 Etape D : 3-Carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss- (2-thiénylacétamide) -3-céphem-4-carboxylate de sodium. Une suspension de 1g d'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7- méthoxy-7ss- (2-thiénylacétamide)-3-céphem-4-carboxylique dans 100ml d'eau distillée est agitée à la température ambiante tandis qu'on ajoute progressivement 0,2 g de bicarbonate de sodium. Une fois qu'on obtient une solution et que le pH est pratiquement neutre (.6-7), on filtre dans une bouteille de lyophilisation. Le filtrant est lyophilisé. On obtient 1g de 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss (2-thiénylacétamide)-3-céphem-4- carboxylate, représentant une récupération de 99 do. UV (tampon pH 7) : E 0 198 à 262 nm, 315 à 236 nm. IR (KBr) : 1760 (lactame). [&alpha;] D = @@@,@@ (C = @, @ampon pn @). Exemple 171 Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7ss-(2-furylacétamido)-7-méthoxy-3céphem-4-carboxylique Etape A : Ester de dibenzhydryle d'acide 7-ss-[(D-5'-trichloro éthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléryl)-2-furylacétyl amino]-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4 carboxylique Un mélange de l'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss- (D-5 '-trichloroéthoxycarbonylaminc-5 '-carboxyvaléramido)-3- carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (9,3 g), de bis-(triméthylsilyl)-trifluoroacétamide (7,0 cm3), de chlorure de 2-furylacétyle (4,7 cm3)et de dichlorométhane (50 cm3) est chauffé à 47 C pendant 16 heures. Le solvant est éliminé par évaporation, le mélange de réaction brut est traité par extraction à l'hexane et le résidu est utilisé sans purification dans l'étape suivante. RNtN : CDCl3) # = 3,48 (-OCH3, s), 3,08 (2-H2, d), 4,63 s) 5,02 (6-H, s), #4,88 (10-H2, d), 3,72 (13-E2, s). Etape B : Ester de benzhydryle d'acide 7ss-(2-furylacégamido) 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique L'ester de dibenzhydryle de l'Etape A est mis à réagir avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 170, Etape B. Après cristallisation à partir de chloroforme-hexane, le produit pur a les caractéristiques physiques suivantes Point de fusion : 168-171 C lB : (CHCl3) 180, 1720, 1700 UV : #max 265 #7200 RN4N: (Solvant - CD3CN) = 3,43 (-OCH3, s), 3,39 (2-H2, partielle ment visible), 5,0 (6-H, s), 4,75 (10-H2, d), 3,64 (13-H2, s). Etape C : Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss-(2-furylacét amido)-3-céphem-4-carboxylique On prépare l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss- (2-furylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique à partir du produit de l'Etape B selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 170, Etape C. Le produit, après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, a un point de fusion de 156-161 C UV : (tampon pH 7) #max 265 m #7200 Le spectre lB est en accord avec la structure. RMN : (Solvant - CD3CN + D20) ô = 3,44 (-OCH3, s), g 3,38 (2-H2 partiellement visible), 5,02 (6-H, s), 4,82 (10-H2, d), 3,66 (13-H2, s). Exemple 172 Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss-thiophénoxyacétamido3-céphem-4-carboxylioue Etape A : Ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-[(D-5-trichloro éthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléryl)thiophénoxyamido] 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 171, Etape A, et en substituant au chlorure de 2furylacétyle une quantité équimolaire de chlorure de phénylthioacétyle, on obtient l'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-[(D-5- trichloroéthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléryl)-thiophénoxyamido] -3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3céphem$-carboxylique. RMN : (Solvant - CDCl@) # = 3,33 (-OCH#, s), 3,23 (2-H@, partiellement visible), 4,87 ), 5,0 (6-H, s), 4,87 (10-H2, ), 3,68 (13-H2, s). Etape B : Ester de benzhydryle d'acide 3-carbamoyloxyméthyl- 7-méthoxy-7ss-thiophénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxy lique in suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 171, Etape B, et en substituant l'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-[(D-5-trichloroéthoxycarbonylamino-5-carboxy valéryl)thiophénoxyacétamido] -3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3- céphem-4-carboxylique à l'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss [(D-5'-trichloroéthoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléryl)-2-furyl acétylamino]-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique, on obtient, après purification chromatographique, un produit sensiblement pur qui apparaît sous la forme d'une seule tache par chromatographie sur couches minces. Le spectre IR est en accord avec la structure. UV : z max 274 um # 11350 Rv7N: : (Solvant - CDCl3) = 3,34 (-OCH3, s), 3,24 (2-H2, par- tiellement visible), 5,0 (6-H, s), 4,88 (10-H2, d), 3,68 (13-H2, s). Etape C : Acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7ss-thiophénoxy- acétamido-3-céphem-4-carboxylique Le composé du titre est préparé à partir du produit de l'Etape B ci-dessus suivant le mode opératoire de l'Exemple 170, Etape C. Le produit présente une seule tache par chromatographie sur couches minces. Point de fusion 119-123 C. UV : (tampon pH 7) # max 247 pm & 0.400 RMN : (Solvant @ CD3CN + D20) 5 = 3,38 (-OCH3, s), 3,34 (2-H2, partiellement visible), 5,0 (6-H, s), 4,82 (10-H2, s), 3,71 (13-H2, s). Exemple 173 Acide 7ss-(D,L-&alpha;-azidophénylacétamido)-3-carbamoyloxyméthyl-7- méthoxy-3-céphem-4-carboxylique tape A : Acide 7ss-(D-5-tert-butoxycarbonylamino-5-carboxy- valéramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4 carboxylique On dissout de l'acide 7ss-(D-5-amino-5-carboxyvalérami- do)-3-carbam.oyloxvméthyl-7-méthoxy-3-céphemA-carboxylicue (50,0 g) dans un mélange de 1500 cm3 de solution aqueuse à 5 * de phosphate acide dipotassique et de 1000 cm3 d'acétone et on règle le pH à 9,5 à l'aide d'une solution 2,5 N d'hydroxyde de sodium. A cette solution agitée, on ajoute de l'azothydrure de tert-butoxycarbonyle (50 cm3) et on maintient le pH à 9,5 pendant une période de 20 heures.Le mélange de réaction est ensuite traité par extraction à l'acétate d'éthyle, on se débarrasse de la couche d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est refroidie à 0 C, agitée avec 1200 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée au pH 2,5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, séchée sur du sul fate de sodium et concentrée sous vide et la matière solide ainsi obtenue peut être utilisée sans purification supplémentaire. IR : 1790 (ss-lactame), 1700 UV : (tampon pH 7) A max 263 # 6S20 RMN : (Solvant - DMSO, d6), # = 3,30 (-CCH3, s), 3,42 (2-H2, partiellement visible), 5,06 (6-H, s), 4,78 (10-H, d), 1,38 (t-Bu, s). Etape B : Ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-(D-5-tert-butoxy- carbonylamino-5-carboxyvaléramido ) -3-carbamoyloxyméthyl- 7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique A une solution d'acide 7ss-(D-5-butoxycarbonylamino-5- carboxyvaléramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4carboxylique (15,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (500 cm3), on ajoute du diphényldiazométhane (5,5 g) dans 70 cm3 éther. On chauffe le mélange de réaction à 400C en l'agitant et après 30 minutes on le traite avec une quantité supplémentaire de diazométhane (5,5 g) dans de l'éther (70 cm3). Après 3 heures, le solvant est éliminé sous vide et remplacé par un mélange de méthanol (500 cm3) et d'eau (20 cm3). La solution méthanol-eau est traitée par extraction quatre fois à l'hexane et ensuite évaporée sous vide.Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle, séché sur du sulfate de sodium et évaporé sous vide pour donner le composé du titre qui est utilisé sans purification dans 1 lé- tape suivante. RMN : Solvant - CDCl3) ô = 3,60 (-OCH3, s), 3,4 (2-H2, partiel lement visible), 5,10 (6-H, s), 4,95 (10-H, partiellement visible). Etape C : Ester de dibenzhydryle d'acide 7ss-[(D-5'-tert-butoxy- carbonylamino-5'-carboxyvaléryl)-D,L-&alpha;-axidophényl acétylamino 1 -3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem- 4-carboxylique Un mélange de l'ester de dibenzhydryle d'acide 7,B- (D-5'-tert-butoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléramido)-3-carbamoyl oxyméthyl-7méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (10,8 g), de chloroforme (100 cm3), de bis-(triméthylsilyl)-trifluoroacétamide (16,2 g) et de chlorure de D,L-cî-azido-phénylacétyle -est chauffé à 45 C pendant 16 heures.Le mélange est dilué à l'aide de chloroforme (300 cm3), lavé à l'aide d'une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate eb d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour laisser une huile qui est purifiée par précipitatiòn-du produit à partir d'une solution chloroformique avec de l'hexané. La matière solide jaune légère est utilisée dans l'étape suivante sans puri fication supplémentaire. IR : 1790 (ss-lactame, 1, 1735, 2100, (-N3) REtN : (Solvant - CDCl3) = 3,70 (-OCH3, s), 3,2 (2-H2, partielle ment visible). tape D : Acide 7ss-(D,L-&alpha;-azidophénylacétylamdio)-3-carbamoyloxy méthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique Une solution de l'ester de dibenzhydryle d'acide 7ss [(D-5'-tert-butoxycarbonylamino-5'-carboxyvaléryl)-D,L-&alpha;-azido- phénylacétylamino]-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4carboxylique (13,0 g) dans de l'anisol (13 cm3) est versée dans 65 cm3 d'acide trifluoroacétique froid (0 C). Après 5 minutes, la solution est versée dans 1800 cm3 d'éther froid (0 C) agité. La matière solide précipitée est recueillie et distribuée entre du phosphate acide disodique aqueux à 10 % et de l'acétate d'éthyle. On se débarrasse de la couche d'acétate d'éthyle et on combine la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle frais et le mélange agité est porté au pH 2 à froid à l'aide d'acide phosphorique aqueux à 60%. La couche d'acétate d'éthyle est recueillie, lavée à l'aide de chlorure de sodium aqueux saturé et ensuite séchée sur du sulfate de sodium. Les matières volatiles sont éliminées sous vide pour donner le composé du titre. W : 2 max 264 pm 7537 261 pm # 134567 (tampon pH 7) IR : 1760 (ss-lactame) 1705, 2105 (-N3) RMN : (Solvant - CD3CN) ô = 3,36 (-OCH3, s), 3,50 (-OCH3, s), 3,4Q (2-H2, partiellement visible), 5,06 (6-H, s), 4,86 (10-H, s), 5,15 (13-H, s). Exemple 174 Acide 7ss-(D L-a-aminophénylacétylamido)-3-carbamoyloxyméthyl- 7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique Une bouillie de 1,0 g d'acide 7p-(D,l'-a-azidophényl- acétylamido) -3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxy lique dans de l'acide acétique (10 cm3) et de l'eau (90 cm3) à 00C est agitée avec de la poudre de zinQ (5,0 g) pendant 10 mi nutes et filtrée. On injecte de l'hydrogène sulfuré dans le fil trat et il est ensuite filtré et séché par congélation pour don ner une matière solide blanche qui est lavée à l'éther et séchée sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. UV : (tampon pH 7) ) max 264 ut #6525 lB- : 1770 (ss-lactame) 2650, 1550 (HN3+) RMN : (Solvant - D20 + IrC03-) = 3,78 (-OCH3, s), 3,84 (-OCH3, s) 3,90 (2-H2, partiellement visible). Exemple 1?5 Acide 3-acétoxyméthyl-7ss-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxy lique Etape A : Acide 7ss-(D-5-trichloroéthoxycarbonylamino-5-carboxy- val-- ramido)-3-acétylméth;yl-3-céphem-4-carbox ylique A une- solution d'acide 7ss-(D-5-amino-5-carboxyvalérami- do)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (2,5 g, 0,53 mole) dans de l'acétone (13 cm3) et du phosphate acide dipotassique aqueux à 10 % (40 cm3), on ajoute goutte à goutte du chlorure de trichloroéthoxycarbonyle (3,35 g, 0,159 mole). Durant l'addition, le pH de la solution est maintenu entre 8,5 et 9 par addition progressive d'une solution aqueuse à 17 % d'hydroxyde de sodium. Après 30 minutes, le mélange est lavé à l'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est acidifiée au pH 2,5 à l'aide d'a-cide chlorhy drique concentré. Le produit précipité est extrait dans de l'a cétate d'éthyle, la solution est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et le solvant est éliminé pour donner 2,7 g d'acide 7ss- (D-5-trichloroéthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido)-3-acétyl mithyl-3-céphemlC-carboxylioue. Etape B : Ester de dibenzhydryle d'acide 7-(D-5-trichloroéthoxy- carbonylamino-5-carboxyvaléramido) -3-acétoxyméthyl-3- céphem-4-carboxyli que A une solution d'acide 7ss-(D-5-trichloroéthoxycarbonyl- amino-5-carboxyvaléramido)-3-acétylméthyl-3-céphem-4-carboxy lique dans de l'acétate d'éthyle (30 cm3), on ajoute du diphényl diazométhane (2,0 g) dans de l'éther (25 cm3). On agite le mé lange pendant toute une nuit et on, élimine le solvant pour obte nir 4,0 g de produit brut. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec du chioroformè comme éluant pour donner 2,3 g d'ester de dibenzhydryle sensiblement pur d'acide 7-(D-5-trichloroéthoxycarbonylamino-5-carboxyvalér amido)-3-acéthylméthyl-3-céphem-4-carboxylique. RMN : (Solvant - CDCl) ô = 2,0 (méthyle, s), 4,9(1C-H2, quar- tet), 3,2 (2-H2, quartet), 4,95 (6-H, d), 5,92 (7-H), 7,0 (protons de benzhydryle, 2 s). Etape C : Es-ter de dibenzhydryle d'acide 7-t (D-5-trichloro- éthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléryl)-2-thiénylacétyl amino]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. Un mélange de l'ester de dibenzhydryle d'acide 7D-(D-5- trichloroéthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido)-3-acétoxy méthyl-3-céphem-4-carboxylique (2,0 g, 0,02 mole), de N-tri méthylsilyl trifluoroacétamide (1,65 g, C,O9 mole), de chlorure de 2-thiénylacétyle (1,31 g, 0,0815 mole) et de chlorure de méthylène (6 cm3) est chauffé à 40 's5 C dans un bain d'huile sous une atmosphère d'azote pendant 20 heures. Le mélange de réaction est versé dans de l'hexane (10C cm3) et filtré à travers de la terre d'infusoires. L'élimination du solvant donne l'ester de dibenzhydryle d'acide 7-[D-5-tricloroéthoxycarbonylamio-5- carboxyvaléryl)-2-thiénylacétylamino]-3-acétoxyméthyl-3-céphem4-carboxylique. Etape D : Ester de benzhydryle d'acide 3-acétoxyméthyl-7-(2 thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique L'ester de dibenzhydryle d'acide 7-[(D-5-trichloro- éthoxycarbonylamino-5-carboxyvaléryl)-2-thiénylacétylamino]-3acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique est dissous dans de l'acétate d'éthyle (10 cm3) et ajouté à un mélange d'acide acétique aqueux à 90 '/' (10 cm3) et de poudre de zinc (1,0 g). On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le zinc. On lave le mélange de réaction successivement avec 2 portions d'eau, ume solution froide de bicarbonate de sodium et ensuite avec une so lution saturée de chlorure de sodium (15,0 cm3).La solution à l'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et le solvant est éliminé pour donner 1,9 g de produit brut qui est chromatographié sur gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (50:1) comme éluant pour donner 0,380 g de produit qui, après recristallisation à partir acétate d'éthyle, a un point de fusion de 141,5-143 Cw 1w : (CH3QiI) A max 263 @ 7580 Analyse élémentaire pour C29H26N2O6S2 : Calculé : C 61,91 H 4,66 N 4,98 Trouvé : C 62,14 H 4,84 N 4,91 Retape E :Acide 3-(acétoxyméthyl)-7-(2-thiénylacétamido)-3- céphem-4-carboxylique Une solution froide d'ester de benzhydryle d'acide 3acétoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique (100 mg) dans de l'anisol (1,0 cm3) et de l'acide trifluoroacétique (0,5 cm3) est agi-tée à 0 C pendant 35 minutes. On ajoute du tétrachlorure de carbone (50 cm3) et le mélange de réaction est concentré à sec. Le résidu est trituré avec de l'hexane. L'hexane est éliminé par décantation et ce résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle (10 cm3), concentré à 1 cm3 et on ajoute de l'oxyde d'éthyle pour obtenir un précipité.Ce précipité est recristallisé à partir d'un mélange d'oxyde d'éthyle et d'acétate d'éthyle pour donner 0,025 g d'acide 3-(acétokyméthyl)-7-(2- thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique, point de fusion 164 C. Le point de fusion en mélange avec un échantillon authentique est de 1630C. Exemple 176 Sel de dibenzyléthylènediamine d'acide 3-méthyl-7-méthoxy-7ss (2-thiénylacétamido-3-céphem-4-carboxylique Etape A : Acide 7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaléramido)-3-méthyl-7- méthoxy-3-céphem-4-carboxylique Un catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois est mis en suspension dans de l'eau (80 cm3) et traité à l'hydrogène. On filtre le catalyseur et on le met de nouveau en suspension dans de l'eau (50 cm3), et, à ce mélange (2,67 g), on ajoute le sel de sodium d'acide 7p-(D-5-amino-5-carboxyvalér- ramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (1,0 g) dans de l'eau (10 cm3). Le mélange résultant est secoué pendant 24 heures à la température ambiante. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé à l'eau (50 cm3). L'eau de lavage et le filtrat combinés sont concentrés à sec pour donner un rendement de 52,8 % en acide 7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaléramido)-3- méthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (528 mg). UV : #max 265 m; E11% cm = 100. Etape B : Sel de dibenzyléthylènediamine d'acide 7ss-(D-5-tert butoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido)-7-méthoxy-3 méthyl-3-céphem-4-carboxylique Une solution d sel disodiquc d'acide 7ss-(D-5-amino-5- carboxyvaléramido)-7-méthoxy-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (11,5 g) -es-b dissoute dans de l'eau (150 cm3) et de l'acétone (50 cm3). Le pH est réglé à 9-9,1 à l'aide d'hydroxyde de sodium et on ajoute 10 cm3 d'azidoformiate de bert-butyle. Le mélange de réaction est agité pendant 16 heures à la température ambiante tandis qu'on ajoute de l'hydroxyde de sodium supplémentaire pour maintenir le pH ô- 9-9,1. Le mélange de réaction est traité par extraction à l'acétate d'éthyle (100 cm3) et on se débarrasse de la couche organique. On précipite le produit efr abaissant le pH à 2,5 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. Le précipité est recueilli par centrifugation et transformé en son sel de dibenzyléthylènediamine qui est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle. On obtient 4,3 g du sel de dibenzyléthylidènediamine d'acide 7ss-(D-5-tert-butoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido)-7-méthoxy 3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique, point de fusion 177-1790C (déc). W : # max 263 um, 238 E 11% cm = 98,2, 81,1 Analyse élémentaire pour Cf6H49N509S Calculé : C 59,42 H 6,74 N 9,63 Trouvé : C 6C,02 H 6,80 N 9,79 Etape C : Sel de dibenzyléthylènediamine d'acide 3-méthyl-7- me'thoxy-7- (2-thiénylacétamido-3-cénhem-4-carboxyli que L'acide 7ss-(D-5-tert-butoxycarbonylamino-5-carboxyvaléramido)-3-méthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique est traité avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué (200 cm3, 0,1 N) et de l'acétate d'éthyle (100 cm3) pour extraction de l'acide libre. A une solution de 1,33 g (2,74 mmoles) de l'acide libre dans du chlorure.de méthylène (10 cm3), , on ajoute du bis-tri méthylsilyl trifluoroacétamide (2,2 cm3) et du mono-triméthylsilyl trifluoroacétamide (0,5 cm3).On ajoute ensuite du chlorure de 2-thiénylacétyle (1,1 cm3) et on agite le mélange de réaction pendant 18 heures sous une atmosphère d'azote à 43 C. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est partagé eptre de l'acétate d'éthyle et un tampon phosphate aqueux (pH 7,5). La couche aqueuse cst acidifie à l'aide a acide chlorhydrique dilué et le produit précipité est extrait zi l'acétate d'éthyle. L'addition de dibenzéthylènediamine entraîne la cristallisation de 250 mg du produit désire sous la forme d'un sel dans la proportion de 2 équivalents de produit pour uno mole de dibenzyl- éthylènediamine. La recristallisation du sel à partir d'éthanol donne du produit sensiblement pur, point de fusion 153-155 C Cdéc) avec noircissement préalable. Analyse élémentaire pour C46H52S4N6O10 Calculé C 56.54 H H 5.36 N 8,60 S 13,12 Trouvé : C 55,75 H 5,16 N 8,37 S 12,16 Exemple 177 de7-hén"dacêtyl-2-thiénylacétyl) amino-3-acétox'na',.c'-thyl-3- céphem-4-carboxylique Une suspension de céphalothine sodique (3,36 g) dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool (20 cm3) est silylée par l'addition de triméthylchlorosilane (2,2 cm3). Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute du monosilyltrifluoroacétamide (5,0 cm3) et du chlorure de phénylacétyle (4,0 cm3) et le mé- lange est ensuite chauffé à 45 C pendant deux jours sous un condenseur équipé d'un tube desséchant. Les matières volatiles sont évaporées pour donner un résidu qui est dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé trois fois à l'eau.La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et la solution est évaporée sous vide pour laisser un résidu. Le résidu est trituré avec du chloroforme, toutes matières insolubles sont éliminées par filtration et le produit est précipité du filtrat à l'aide d'hexane. On suit encore deux fois ce mode opératoire. L'acide 7-(phénylacétyl-2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3- céphem-4-carboxylique est obtenu sous une forme exempte de solvant par séchage par congélation à partir d'une solution dans le benzène. IR : (CHCl3) 1780 1720 RMN : (CDCl3) - En accord avec la structure; (4,03 ppm), (4,3 ppm) Chromatographie sur couches minces : 1 tache majeure, Rf = 0,69 (tCAc : 62, C5H5N : 21, H@Ac : 6, H2O : 11) sur gel de siiice. Exemple 17S Acide 7-(di-2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4carboxylique Une suspension de céphalothine sodique (1,18 g) dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool (10 cm3) est silylée par l'addition de triméthylchlorosilane (1,1 cm3). Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute du monosilyltrifluoroacétamide (2,5 cm3) et du chlorure de 2-thiénylacétyle (2,0 cm3) à la suspension qui est ensuite chauffée à 45 C. On laisse le mélange à cette température pendant deux jours et il est ensuite évaporé scus vide pour laisser un résidu qui est dissous dans de l'acétate d'éthyle (50 cm3) et lavé trois fois à l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé sous vide pour laisser un résidu. Le résidu est dissous dans du chloroforme et précipité trois fois à l'hexane, le liquide surnageant étant éliminé chaque fois. Cn obtient l'acide 7-(di-2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique sous une forme exempte de solvant par séchage par congélation à partir d'une solution dans le benzène. R : (Solvant - CDCl3) - En accord avec la structure; ô = 4,25 O (2-thiényl-CH2-C, 4H) Chromatographie sur couches minces : 1 tache majeure, Bf- = 0,67 (EtOAC : 52, C5H5N : 21, HOAC : 6, H20 : 11) sur gel de silice. Exemple 179 Acide 7-(2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4carboxylique On dissout de l'acide 7-(phénylacétyl-2-thiénylacétyl)- amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique(250 mg) dans du tétrahydrofuranne (10 cm3) et de l'eau (10 cm3). Le pH de la solution est réglé à 9 et le mélange est abandonné à lui-même pendant une heure. Ensuite, la solution est traitée par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits sont lavés avec une solution de phosphate acide disodique. Après séchage, le solvant est évaporé pour donner un mélange de l'acide 7-(2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et de la matière de départ. Le produit est séparé de la matière de départ par chromatographie pour donner de l'acide 7-(2-thiénylacétyl)amino-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique.Le rapport entre ces deux produits est de 7.3. 1.?xeinple 180 En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 170, tape A, et en substituant au chlorure de thiénylacétyle décrit dans cet exemple une quantité équimolaire d'un agent d'acylation approprié, on obtient le diester correspondant d'acide 7-diacylamino-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy (ou hydro)3-céphem-4-carboxylique qui, par élimination du groupe prot- geant N selon le mode opératoire de l'Exemple 170, tape 3, et traitement ultérieur selon le mode opératoire de l'Etape C, donne l'acide 7-acylamino-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy(ou hydro)3-céphem-4-carboxylique. L'équation suivante, prise en même temps que le Tableau I, illustre les-matières de départ, les produits intermédiaires et les nouveaux produits finaux qui peuvent être préparés par ce nouveau procédé. Il y a lieu de noter que, dans l'équation et le tableau suivants, les composés ayant un substituant 7-hydro au lieu du substituant 7-méthoxy subiraient la même réaction pour donner les composés du Tableau I ayant un substituant 7hydre à la place du substituant 7-méthoxy. TABLEAU I n2 1 OCI'2 tÉ CH2CH2 . C CH2 HO CH2 (3fH C=O OH CH 3CH=CHCH2 C2H5SCH2 n-C4H9SCH2 CH2=CHSCH2 O 1 UOCCH(CH2)3 Ml2 CH2 OCH2CH2 E TABLEAU I (Suite) R1 CH3CIL2CiI CEICH2 n-C5H9 n-C6H11 C2H5 N02 CH2 CH2 CH2 À CsH lCH~ L CH CH2NH2 GC1H WHS02CH3 es CH, Ml-C-NH2 E NH2CNH\ OCH2 TABLEAU I (Suite) h3E Il r/ o NH2 -C-MlCH2CH2 ÇNCK, EIH C SHCH OCH3 7 - ÀCH2 I I /EX a IICH2 3 N-CH2 Exemple 181 Ester de benzhydryle d'acide 7-amino-7-allyl-cénhalosnoranique Ester de benzhydryle d'acide 7-amino-7-benzyl-céphalosporanique L'ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobenzylidène- amino)-céphalosporanique est mis à réagir avec du chlorure d'allyle, selon le mode opératoire de l'Exemple 166, pour former du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-allyl-céphalosporanate de benzhydryle. On transforme ensuite ce produit en 7-amino-7-allylcéphalosporanate de benzhydryle en utilisant du chlorhydrate d'aniline. On prépare de la même manière le 7-amino-7-benzylcéphalosporanate de benzhydryle en utilisant du chlorure de benzyle. Exemple 182 Ester de benzhydryle d'acide 7-amino-7-carboxy-céphelosporanique êster de benzhydryle d'acide 7-amino-7-dithiocarboxy-céphalosporanique Une solution de 0,5 g de 7-(p-nitrobenzylidèneamino)- céphalosporanate de benzhydryle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne est préparée sous une atmosphère d'azote. On fait barboter de l'anhydride carbonique gazeux à travers la solution jusqu'à ce que la couleur disparaisse. On ajoute du benzène, 50 cm3, et on lave la solution à l'aide d'un tampon phosphate aqueux au pH 2. La solution benzénique et séchée avec MgSO4, filtrée et évaporée pour donner le produit, le 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7 carboxy-céphalosporanate de benzhydryle. En utilisant du sulfure de carbone gazeux ou de la carboglace (CG, solide) dans la réaction ci-dessus, on prépare les composés 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-dithiocarboxycéphalosporanate ou 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-carboxycéphalosporanate, respectivement. On régénère la portion amino en utilisant du chlorhydrate d'aniline et on obtient ainsi les composés ester de benzhydryle d'acide 7-carboxy-céphalosporanique ou ester de benzhydryle d'acide 7-amino-7-dithiocarboxy-céphalosporanique. Exemple 183 Ester de benzhydryle d'acide 7-amino-7-nitro-céphalosporanique On dissout du 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-céphalosporanate de benzhydryle, 571 mg, dans 10 cm3 d'acétonitrile anhydre contenant 4 mg de nitrate d'acétone-cyanhydrine. Ce dernier a la formule En agitant énergiquement sous azote, une solution de diisopropyléthylamine dans 12 cm3 d'acétonitrile est ajoutée en une période de 5 heures. On agite le mélange de réaction pendant toute une nuit et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est repris dans 50 cm3 de benzène et lavé successivement avec de l'eau, un tampon phosphate aqueux 1 M au pH 2, de l'eau et du bicarbonate.Après séchage, filtration et élimination du solvant, le résidu est un composé brut utilisable pour réaction ultrieure sans purificatlcu supplémentaire. Il peut être purifié si on le désire par chroinato;raphie sur gel de silice et élution avec un mélange 25:1 chloroforne-acé.L'ate d'éthyle. Il est identifié comme l'ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)7-nitrocéphalosporunique. Les composés ester de tenzhydryle] d'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-nitroso-céphalosporanique; ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-carbamoyl-céphalosporanique; ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-carboéthoxy-céphalosporanique; ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-sulfocéphalosporanicue; ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobezylidèneamino)-7-sulanoy- céphalosporanique; ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitro- benzylidèneamino)-7-méthylsulfocéphalosporanique; ou ester de benzhydryle d'acide 7-(p-nitrobenzylidèneamino)-7-phosphocéphalosporanique peuvent être préparés en utilisant les réactifs chlorure de nitrosyle, chlorure de carbamoyle, chloroformiate d'éthyle, chlorure de sulfamoyle, chlorure de méthanesulfonyle ou oxychlorure de phosphore, respectivement. Les dérivés imino ci-cessus peuvent tous être régénérés à la fonctionnalité amino en utilisant soit du chlorhydrate d'aniline soit de la 2,4-dinitrophénylhydrazine comme décrit ci- après. Les prodùits ainsi obtenus sont l'acide 7-amino-7-nitro- céphalosporanique, l'acide 7-amino-7-nitroso-céphalosporanique, l'acide 7-amino-7-carbamoyl-céphalosporanique, l'acide 7-amino7-carboéthoxy-céphalosporanique, l'acide 7-amino-7-sulfo-céphalosporanique, l'acide 7-amino-7-sulfamoylcéphalosporanique, l'a- cide 7-amino-7-méthylsulfo-céphalosporanique et l'acide 7-amino7-phospho-céphalosporanique, respectivement. Dans tous les cas, l'ester de benzhydryle est l'ester préparé. Exemple 184 7-aminocéphalosporanate-S-oxyde-S-oxyde de benzhydryle On dissout 0,500 g de 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle dans 1C cm3 de CH2Cl2 refroidis à 00C et on traite la solution avec de l'acide m-chloroperbenzoïque (0,172 g) pendant 1 heure, tandis qu'on permet au mélange de réaction de revenir à la température ambiante. Ondilue le mélange de réaction avec du CH2Cl2 et on le lave trois fois avec une solution à 5 d de NaHCO3 et ensuite une fois à l'eau, on le sèche et on l'évapore pour obtenir le produit brut. On agite ce dernier avec 10 cm) d'éther pen-.-n, une heure. Le précipité est séparé par filtration et lavé à l'éther pour donner le produit du titre. D'une manière similaire, d'autres esters d'acides 7 aminodé-céphalosporaniquos décrits ci-dessus peuvent être transformées en S-oxydes correspondants. es oxydes peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans la préparation des sulfoxydes représentés par la formule I ci-dessus. En variante, les divers produits intermédiaires et produits finaux décrits ici peuvent ctre transformés en S-oxydes correspondants selon le mode opératoire décrit ci-dessus. Les divers dérivés S-oxydes peuvent être transformés en composés céphem correspondants selon le procédé de l'exemple qui suit. Exemple 185 Du 3-méthoxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate-S-oxyde de benzhydryle préparé par oxydation du composé céphalosporanate correspondant avec de l'acide mchloroperbenzoïque (1,0 g) est dissous dans 10 cm3 d'acstoni- trile et 10 cm3 de diméthylformamide. 1 équivalent de chlorure stanneux et 1/2 équivalent de chlorure d'acétyle sont ajoutés à 0 C. On agite le mélange à 00C pendant 1 heure et ensuite à la température ambiante pendant 1 heure.Le solvant est éliminé sous vide et on ajoute de l'eau. Le mélange est traité par extraction à l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé à l'aide de KCl 0,1 N, d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau. Après séchage, le solvant est éliminé sous vide pour donner du 3-métho xyméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de benzhydryle. Les nouvelles céphalosporines de formule I sont des antibiotiques intéressants actifs contre diverses bactéries grampositives et gram-négatives. Bien que, en général, lèurs spectres biologiques soient similaires à ceux des céphalosporines connues, ces nouvelles céphalosporines possèdent des propriétés nouvelles et inattendues. Ainsi, en général, elles sont actives contre de nombreux microorganismes qui sont résistants aux céphalosporines connues coILme la céphaloridine e b la céphalothine et ql; sont résistants à la ss-lactamase produite par les souches isclées cliniques résistantes à la céphalosporine d'agents pathogènes tels que S. coli et A. cloacae.Egalement, elles sont généraletent plus actives contre des souches de Proteus telle; -ue mira- bilis et elles sont actives contre de souches de Proteus morganii qui sont résistantes aux céphalosporines non substituc-'es. L'îles sont utiles pour séparer les microorganismes en demeurant des microorganismes sensibles, du matériel pharmaceutique, médical et dentaire et comme bactéricides dans des applications industrielles, par exemple dans des peintures à base d'eau et dans l'eau blanche de-s pape-teries pour empêcher le développement de bactéries nuisibles. Ainsi, les 7-méthoxycéphalosporines produites selon les procédés de la présente invention sont génralement plus actives que les 7-(D-5'-amino-5'-carboxyvaléramido)-7-méthoxy- céphalosporines contre divers organismes gram-négatifs et elles possèdent aussi une activité accrue contre des organismes grampositifs.Par exemple, ces 7-méthoxycéphalosporines sont actives contre des agents pathogènes gram-positifs tels que Starhylococ- cus aureus à des concentrations minimales d'inhibition (MIC) aussi basses que d'environ 1,5 mcg/cm3, contre Streptococcus pyogenes à une MIC d'environ 0,7 mcg/cm3 et contre Diplococcus pneumoniae à-une MIC d'environ 0,7 mcg/cm3; et contre des organismes gram-négatifs comme Aerobacter aerogenes à une MIC d'environ 3 mcg/cm3, Proteus vulgaris à une MIC d'environ 1,5 mcg/cm3 et Proteus morganii à environ 6 mcg/cm3.Ainsi, les activités de produits particuliers des exemples précédents qui pourraient être mentionnées sont : acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-phényl- acétamido-3-céphem-4-carboxylique, S. pyogenes MIC 1,5 mcg/cm3 et P. vulgaris MIC 1,56 mcg/cm3; acide 3-carbamoyloxyn-thyl-7- méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique, S. genes MIC 0,78 mcg/cm3 et P. morganii 12,5 mcg/cm3; acide 3-carbamoyloxyméthyî-7-méthoxy-7-(2-furylacétamido) -3-cêphem-4- carboxylique, S. aureus MIC 6,25 mcg/cm3 et P. vulgaris MIC 1,56 mcg/cm3; acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-thiophénoxy- acétamido-3-céphem-4-carboxylique, S. pyogenes MIC 0,78 mcg/cm3 et D. pneumoniae MIC 0,78 mcg/cm3; acide 3-acétoxyméthyl-7 méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique, S. pyogenes MIC 1,56 mcg/cm3 et P. vulgaris MIC 0,78 mcg/cm3; et acide 3-pyridiniumméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem4-carboxylique, Sorratia MIC 25 mcg/cm3 et S. aureus MIC 156 mcg/ cm3. Les produits de la présente invention peuvent être utilisés isolément ou en combinaison comme ingrédient actif dans l'une quelconque de diverses préparations pharmaceutiques. Ces antibiotiques et leurs sels correspondants peuvent être utilisés sous la forme de capsules ou de comprimés, de poudres ou de solutions liquides ou sous la forme de suspensions ou d'éli xirs. Ils peuvent être administrés par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire. Des véhicules appropriés qui peuvent être utilisés dans les compositions comprennent, par exemple, le mannitol, le sucrose, le glucose ou des liquides stériles comme l'eau, un soluté physiologique, des glycols et des huiles de pétrole ou d'origine animale, végétale ou synthétique comme par exemple l'huile d'arachide, l'huile minérale ou l'huile de sésame.Egalement, en plus d'un véhicule, les présentes compositions peuvent comprendre d'autres ingrédients tels que des stabilisants, des liants, des anti-oxydants, des agents de conservation, des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des agents de viscosité ou des parfums, etc. De plus, d'autres ingrédients actifs peuvent aussi être inclus dans la composition pour fournir un plus large spectre d'activité antibiotique. Les doses à administrer dépendent dans une large mesure de l'état du sujet que l'on traite et du poids de l'hôte, la voie parentérale étant préférée pour des infections généralisées et la voie orale pour des infections intestinales. En général, une dose journalière est constituée de 15 mg environ à 600 mg environ d'ingrédient actif par kg de poids du corps du sujet en une seule ou plusieurs applications par jour. Une dose journalière préférés e-st comprise entre 80 et 120 mg environ d'ingrédient actif par kg de poids du corps. La dose journalière préférée pour le composé 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-(2- thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium est comprise entre 80 et 120 mg environ d'ingrédient actif par kg de poids du corps. Les présentes compositions peuvent être administrées sous plusieurs présentations en doses unitaires, par exemple des présentations solides ou liquides pour ingestion orale. Les compositions, qu'elles soient solides ou liquides, contiendront gé n-ralement par dose unitaire de 15 mg environ à 1500 mg environ en poids d'ingrédient actif par rapport au poids total de la compositioei; toutefois, en général, il est préférable d'utiliser des doses unitaires comprises entre 250 et 1000 mg environ.Pour administration parentérale, la présentation en dose unitaire est généralement le composé-pur dans une solution aqueuse stérile légèrement acidifiée ou sous la forme d'ue poudre soluble destinée à être-dissoute. Des formules typiques de produits particuliers sont décrites ci-après. On obtient une telle présentation en doses unitaires en mélangeant 120 mg de sel de sodium d'acide 3-carbamoyloxymé thyl-7'-méthoxy-7-(D-a-amino-phénylacétamido)décêpha'losporani que avec 20 mg de lactose et 5 mg de stéarate de magnésium et en plaçant le mélange de 145 mg dans une capsule en gélatine n 3. D'une manière similaire, en utilisant une plus grande quantité de l'ingrédient actif et moins de lactose, on peut obtenir des présentations à d'autres doses dans des capsules en gélatine n 3 et, s'il est nécessaire de mélanger plus de 145 mg d'ingré- dients ensemble, on peut aussi préparer des capsules plus grosses telles que des comprimés et des pilules.Les exemples suivants sont illustratifs ComDrimé contenant 125 m d'acide 7-méthoxy-7-(D-&alpha;-carboxyphényl- acétamido)céphalosporanique Par comprimé Acide 7-méthoxy-7-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)- céphalosporani que 125 mg Amidon de maïs, U.S.P. 6 mg Phosphate dicalcique 192 mg Lactose, U.S.P. 190 mg On mélange l'ingrédient actif avec le phosphate dical-' cique, le lactose et environ la moitié de l'amidon de maïs. Le mélange est ensuite granulé avec gne pâte à 15 *, d'amidon de maïs (6 mg) et grossièrement tamisé. Il est séché à 450C et tamisé de nouveau à travers des tamis n 16.On ajoute le reste de l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium et le mélange est mis par compression sous la forme de comprimés d'environ 1,3 cm de diamètre pcsant chacun 8CO mg. Solution parentérale contenant 500 mg de 3-carbamoyloxyméthyl 7-méthoxy-7-(@-thiénylacétamido)décéphalosporanate @mpoule : 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-décéphalo sporanate de sodium 500 mg Ampoule Diluant : Eau stérile pour injection 2 cm3 En substituant une quantité équivalente d'acide 7 éthOxy-7-(c;C-carboxy-phénylacétamido)cé,,halosporanique aux 500 mg de sel de sodium de 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7- (2-thiénylacétamido)décéphalosporanate spécifiés dans l'exemple précédent, on obtient aussi une composition appropriée pour administration parentérale. Solution ophtalmique contenant 100 mg de 3-carbamoyloxyméthyl7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium 3-carbamoylos-7-mthoxy-7-(-thiényl- acétamido)décéphalosporanate de sodium 100 mg Elydroxypropylméthyl-cellulose 5 mg Eau stérile, complément à 1 cm3 Solution otique contenant 100 mg de 3-carbamoyloxyméthyl-7méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanste de sodium 3-carbamoyloxy-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium 100 mg Chlorure de benzalconium 0,1 mg Eau stérile, complément à 1 cm3 Pommade topique contenant 100 mg de 3-carbamoyloxyméthyl-7- méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium 3-carbamoyloxy-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)décéphalosporanate de sodium 100 mg Polyéthylène-glycol 4000 U.S.P. 400 mg Polyéthylène-glycol 400 U.S.P. 1,0 g L'ingrédient actif dans les compositions ci-dessus peut être administré isolément ou en combinaison avec d'autres ingrédients biologiquement actifs comme, par exemple, avec d'autres agents antibactériens comme la lincomycine, une pénicilline, la streptomycine, la novobiocine, la gentamicine, la néomycine, la colistine et la kanamycine, ou avec d'autres a':ents thérapeutiques comme le probénécide. Les nouvelles céphalosporines de la présente in entio-n peuvent être utilisées sous la forme de l'acide libre, ccus ia forme de sels cotrL:e des sels de métaux alcalins, de métal alcalino-terreux ou d'ammonium, par exemple de sodium, de potas- sium, de calcium, de triéthylammonium, de procaine, etc, sous la-forme d'esters, en particulier d'esters labiles comme 'acé toxyméthyle ou pivaloyloxy, etc, ou sous la forme d'amides. L'acide 7-(D-5'-amino-5'-carboxyvaléramido)-3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique et ses drivés ayant divers substituants à la position 3 de la formule géné- rale -CH2A comme défini ci-dessus sont décrits et revendiqués dans les demandes de brevets E.U.A. aux noms de Edward 0. Stapley et Justo M. Mata n 19.495 déposée le 13 Mars 1970 n 51.319 déposée le 30 Juin 1970 n 96.594 déposée le 9 Décembre 1970 et n 115.779 déposée le 16 Février 1971. Ces produits ne sont donc pas compris -dans la présente invention. - REVENDICATIONS 1 - Un acide 3-CH2A-7-R1-7-acylamido-3-céphem-4-carbo- xylique dans lequel R1 est un substituant autre que l'hydrogène, le substituant acyle est autre que D-amino-adipoyle quand R1 est un groupe méthoxy, et A est l'hydrogène, un halogène ou un groupe azido, cyano, hydroxy, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, mercapto, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, hétérocyclethio, amino, alcoylamiho, alcanoylamino, hydroxyphényle, acylthio, acyloxy, isothio-uronium, sulfamoyloxy, ammonium quaternaire, une amine tertiaire hétérocyclique, alcoylsulfonyloxy ou (cis-1,2-époxypropyl)phosphono et les S-oxydes correspondants ainsi que leurs sels et esters. 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe 7-acylamino est dans la configuration P. 3 - Un produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que le substituant à la position 7 est un substituant hydroxy, mercapto, hydroxy substitué, mercapto substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, un substituant carbonyle ou thiocarbonyle lié par le radical carbonyle ou thiocarbonyle, un groupe à liaison azote, un halogène ou un groupe phosphono ou phosphono substitue. 4 - Un produit selon la revendication 2 qui est un acide 3-CH2A-7 -B1 acylamido-3-céphem-4-acide carboxylique, un S-oxyde correspondant ou un de leurs sels et esters, caractérisé en ce que R1 est un groupe hydroxy, mercapto, hydroxy substitué ou mercapto substitué. 5 - Un produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est XR'1 où X représente l'oxygène ou le soufre et R'1 représente un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle ou aryle. 6 - Un produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que les groupes alcoyles, alcényles, alcynyles, aralcoyles ou aryles sont substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyhalogéno, nitro, amino, carboxy ou sulfo. 7 - Un produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe méthoxy. 8 - ün produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe méthoxy et A est un substituant acyloxy ou acylthio où le groupe acyle est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 9 - Un produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe acyle est de la formule R11R10CHCC dans laquelle R10 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, guanidino, phosphono, hydroxy, tétrazolyle, carboxy, sul fo ou sulfamino et R11 représente un groupe phényle, phényle substitué, un noyau hétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans le noyau, un hétérocycle monocyclique substitué, un groupe phénylthio, hétérocycle- ou (hétérocycle substitué)thio ou -cyano, où le substituant consiste en un ou plusieurs substituants halogéno, carboxyméthyle, guanidino, guanidinométhyle, carboxamidométhyle, aminométhyle, nitro, méthoxy ou méthyle. 10 - Un produit selon la revendication 2, qui est choisi parmi l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique et ses sels. Il - Un produit selon la revendication 2, qui est le sel de sodium de l'acide 3-carbamoyloxy-7-méthoxy-7-(2-thiényl- acétamido)-3-céphem-4-carboxylique. 12 - Un produit selon la revendication 2, qui est choisi parmi l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-furyl acétalrido)-3-céphem-4-carboxylique et ses sels. 13 - Un produit selon la revendication 2, qui est choisi parmi l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-tétrazolyl acétamido-3-céphem4-carboxylique et ses sels. 14 - Un produit selon la revendication 2, qui est choisi parmi l'acide 3-acétoxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-carboxy-2-phényl- acétamido)-3-céphem-4-carboxylique et ses sels. 15 - Un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un radical d'hydrocarbure ou d'hydrocarbure substitué. 16 - Un produit selon la revendication 15, caractérisé en ce que B1 est un groupe méthyle. 17 - Un produit selon la revendication 15, caractérisé en ce que R1 est un groupe méthyle ou éthyle et A est un groupe acyloxy ou acylthio où le radical acyle est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N, N- dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 18 - Un produit selon la revendication 15, qui est choisi parmi l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthyl-7-(2-thiényl acétamido)-3-céphemA-carboxylique et ses sels. 19 - Un produit selon la revendication 15, qui est choisi parmi 1 'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthyl ou éthyl-7 (2-carboxy-2-phénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique et ses sels. 20 - Un produit selon la revendication 15, qui est choisi parmi l'acide 3-acétoxyméthyl-7-méthyl-7-(2-carboxy-2phénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique et ses sels. 21 - Un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle et lié à l'atome de carbone 7 par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle. 22 - Un produit selon la revendication 21, caractérisé en ce que le substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle est de la formule CX'R;' dans laquelle X' est l'oxygène ou le soufre et R" est l'hydrogène, un halogène1 un groupe hydroxy, mercapto, amino, amino substitué, un radical aliphatique, un radical aromatique, un radical aliphatique-oxy ou un radical aromatique-oxy et A est un groupe acyloxy ou acylthio où le radical acyle est un radical alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 23 - Un produit selon la revendication 21, qui est choisi parmi l'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-carboxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique et ses sels. 24 - Un Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe cyano. 25 - Un produit selon la revendication 24, qui est choisi parmi l'acide 3-acétoxyméthyl-7-cyano-7-(2-thiényl- acétamido)-3-céphem-4-carboxylique et ses sels. 26 - Un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente le brome, le chlore ou l'iode. 27 - Un produit selon la revendication ?6, caractérisé en ce que A est un groupe acyloxy ou acylthio et le radical acyle est un radical alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 28 - Un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe à liaison azote. 29 - Un produit selon la revendication 28, caractérisé en ce que le groupe à liaison azote est un groupe amino, amino substitué, nitro, azido,nitroso, isocyanate, isothiocyanato ou hydroxyamino. 30 - -Un produit selon la revendication 29, caractérisé en ce que A est un groupe acyloxy ou acylthio et le radical acyleest un radical alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 31 - Un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe phosphono ou un sel de métal ou d'amine correspondant. 32 - Un produit selon la revendication 1, qui est choisi parmi 1 'acide 3-carbamoyloxyméthyl-7-méthylmercapto-7-(2 thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique et ses sels. 33 - Une composition antibactérienne comprenant un composé selon la revendication I contenu intimement dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 34 - Une composition selon la revendication 33, caractérisée en ce que le composé de la revendication 1 est l'acide ss-carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem- 4-carboxylique ou un sel de cet acide. 35 - Une composition selon la revendication 34, caractérisée en ce que le sel est le sel de sodium. 36 - Un composé de la formule dans laquelle les R sont des substituants acyles identiques ou différents, R5 esbt 'hydrogène ou un groupe méthoxy et A est l'hydrogène, un groupe hydroxy, un halogène, un groupe azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique,,ou un sel ou ester correspondant. 37 - Un composé selon la revendication 36 de la formule dans laquelle R la et Rlb sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi les suivants : thiényl-alcoyle inférieur, furyl-alcoyle inférieur, arylthio monocyclique, aralcoyle, a-azidobenzyle et a-aminobenzyle; et A est un groupe carbamoyloxy, acétoxy, a-méthoxy-p-sulfooxycinnamoyloxy ou a-méthoxyp-hydroxycinnamoyloxy; ou un sel ou ester correspondant. 38 - Un composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'un des R est un groupe a-amino-adipyie, l'autre R est un groupe thiénylacétyle, furylacétyle, phénylacétyle, a carboxyphénylacétyle ou a-azidophénylacétyle et A est un groupe acétoxy ou carbamoyloxy. 39 - Un composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que l'ester est un ester facilement clivable. 40 - Un procédé pour remplacer le substituant 7-acyle d'un dérivé de céphalosporine, selon lequel on fait réagir cette céphalosporine substituée avec un agent d'acylation en présence d'un composé silyle pour produire le composé 7-diacylaminocéphalosporine correspondant et on élimine le groupe acyle initial de ce produit diacylé. 41 - Un procédé pour remplacer la chaîne latérale a-aminoadipoyle d'un dérivé de céphalosporine, selon lequel on. fait réagir ce dérivé de céphalosporine ayant le groupe carboxy bloqué par un agent d'acylation en présence d'un dérivé silyle trisubstitué d'un amide substitué négativement pour obtenir le dérivé 7-diacylamido-céphalosporine correspondant dans lequel les deux groupes acyles sont différents et on élimine sélectivement le groupe aminoadipoyle pour obtenir le nouveau dérivé de céphalosporine acylé en 7. 42 - Un procédé selon la revendication 41, caractérisé en ce que le dérivé de céphalosporine est la céphalosporine C. 43 - Un procédé selon la revendication 41, caractérisé en ce que la céphalosporine est l'acide 7-(D-5'-amino-5' -carbo- xyvaléramido) 3-carbamoyloxyméthyl-7-me'thoxy-3-céphem-4-carboxy- lique. 44 - Un procédé selon la revendication 41, caractérisé en ce que le composé silyle trisubstitué est un composé triméthylsilyle. 45 - Un procédé selon l'une des revendications 42 et 43, caractérisé en ce que les deux groupes carboxy sont bloqués et que le groupe amino est bloqué avant la préparation du produit diacylé. 46 - Un procédé selon la revendication 41, caractérisé en ce que le clivage est effectue~par hydrolyse en présence d'un acide ou d'une base, par chauffage du produit diacylé ou par réaction avec un alcool ou un thioalcool. 47 - Un procédé pour préparer un composé de la formule dans laquelle R' représente un groupe acyle autre que aminoadipoyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthoxy et A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy, ou une amine tertiaire hétérocyclique, selon lequel on fait réagir un composé de la formule dans laquelle hh représente un groupe a-aminoadipoyle et A et R1 sont tels que définis ci-dessus ou un dérivé de ce composé dans lequel les fonctions carboxy et amino sont bloquées par des substituants faciles à éliminer, avec un agent d'acylation en présence d'un dérivé silyle trisubstitué d'un amide substitué négativement pour produire le drivé 7-diacylé correspondant dans lequel l'un des groupes acyles est un groupe a-aminoadipoyle et le deuxième est un groupe acyle différent et on clive le produit diacylé pour éliminer le groupe a-aminoadipoyle et obtenir le composé 7-acylaminocéphalosporine. 48 - Un procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce que la fonction carboxy est bloquée par un ester de benzyle, de benzhydryle, de p-nitrophényle, de triméthylsilyle, de trichloroéthyle, de p-méthoxybenzyle, de phtalimidométhyle ou de succinimidométhyle et que le groupe amino est bloqué par un groupe trichloroéthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzoyl méthoxycarbonyle, triméthylsilyle, p-méthoxybenzyloxy ou o-nitrophénylthio. 49 - Un procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce que A est un groupe acétoxy. 50 - Un procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce que A est un groupe carbamoyloxy. 51 - Un procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce que le dérivé silyle tri substitué est un dérivé triméthylsilyle d'un amide substitué négativement. 52 - Un procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce que l'ester obtenu est clivé pour donner l'acide libre ou un sel de cet acide. 53 - Un procédé- pour préparer l'acide 3-carbamoyloxy méthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphemw4-carboxylique ou un sel de cet acide, selon la revendication 47, selon lequel on traite l'ester de dibenzhydryle de l'acide 7-(D-5'-trichloro éthoxycarbonylamino-5-(carboxyvaléramido) 3-carbamoyloxyméthyl- 7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique avec du chlorure de 2-thiénylacétyle en présence de N-triméthylsilyltrifluoroacétamide pour former l'ester de dibenzhydryle de l'acide 7-[(D-5'-trichloro éthoxycarbonylamino-5' -carboxyvaléryl) -2-thiénylacétylamino] -3- carbamoyloxyméthyl-7-méthoxy-3-céphemA-carboxylique, on traite ce composé avec un agent réducteur pour former le 3-carbamoyloxy méthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle et on élimine le groupe benzhydryle pour obtenir l'acide libre ou un sel de cet acide. 54 - Un procédé pour préparer l'acide 3-ac'étoxyméthyl- 7-(2-thiénylacétamid-o)-3-céphem$-carboxylique, selon la revendication 47, selon lequel on traite l'ester de dibenzhydryle de l'acide 7-(D-5' -trichloroéthoxycarbonylamino-5 '-carboxyvalérami- do)-3-acétoxyméthyl-3-céphemA-carboxylique avec du chlorure de 2-thiénylacétyle en présence de W-triméthyltrifluoroacétamide pour obtenir l'ester de dibenzhydryle de l'acide 7-[(D-5'-tri chloroéthoxycarbonylamino-5 ' -carboxyvaléryl) -2-thiénylacétyl- amino]-3-acétoxyméthyl-3-céphemA-carboxylique, on traite ce composé par un agent réducteur pour obtenir le 3-acétoxyméthyl- 7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem4-carboxylate de benzhydryle et on élimine le groupe benzhydryle pour obtenir l'acide désiré ou un sel de cet acide. 55 - Un procédé pour préparer un acide 3-CH2A-7-R1-7 acylamido-3-céphem-4-carboxylique ou un sel d'un tel acide et le S-oxyde correspondant, où A est l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothiouronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique et R1 est un groupe hydroxy, mercapto, hydroxy substitué, mercapto substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué,- un groupe à liaison azote, cyano, un substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle et lié par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle, halogéno, phosphono ou phosphono substitué, selon lequel on clive un ester d'acide 3-CH2A-7-R1-7-acylamido-3-céphemA-carbo- xylique dans lequel A et R1 sont tels que définis ci-dessus. 56 - Un procédé selon la revendication 55, caractérisé en ce que le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle Inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 57 - Un procédé selon la'revendication 55, caractérisé en ce que A est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ou pyridinium. 58 - Un procédé selon la revendication 55, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de pméthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle. 59 - Un procédé selon la revendication 58, caractérisé en ce que le 3-carbamoylox;yméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido) -3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle est clivé pour former l'acide libre ou un sel de cet acide. 60 - Un procédé selon la revendication 58, caractérisé en ce que le 3-acétoxyméthyl-7-méthoxy-7-(2-thiénylacétamido)- 3-céphem4-carboxylate de benzhydryle est clivé pour former l'acide libre ou un sel de cet acide. 61 - Un procédé pour produire un ester d'acide 3-CHpA-7-acylamino-3-céphem4-carboxylique et les S-oxydes correspondants, où A est l'hydrogène, un halogène, un groupe azido, cyano, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy, une amine tertiaire hétérocyclique et R1 est un groupe hydroxy substitué, mercapto substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, un substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle et lié par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle, un groupe halogéno, phosphono ou phosphono substitué, selon lequel on acyle un ester d'acide 3-CH2A-7-B1 -amino-3-céphem-4-carboxyli que ou le S-oxyde correspondant, de préférence en utilisant comme agent d'acylation un halogénure d'acyle, un anhydride d'acyle ou l'acide lui-même en présence d'un agent activant. 62 - Un composé selon la revendication-61, caractérisé en ce que l'halogénure d'acide est un composé de la formule R11R10CHCOX dans laquelle X est un halogène-, R10 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe guanidino, tétrazolyle ou un groupe sulfo, carboxy, hydroxy, phosphono ou amino bloqué et R11 représente un groupe phényle, phényle substitué, un noyau hétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans le noyau, des hétérocycles substitués, des groupes phénylthio, hétérocycliques-thio ou (hétérocycliques substitués)-thio, cyano, ou un dérivé correspondant, et l'ester est de préférence un ester de méthyle, -de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle. 63 - Un procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce'que le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio A est un groupe alcanqyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 64 - Un procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce que A représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy ou pyridinium. 65 - Un procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce que R1 représente un groupe hydroxy substitué ou mercapto substitué et de'préférence méthoxy. 66 - Un procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce que R1 représente un groupe hydrocarbyle, de préférence méthyle, hydrocarbyle substitué,cyano, un groupe à liaison azote, un groupe phosphono ou phosphono substitué ou un halogène. 67 - Un procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce que R1 représente -CX'R" où X' est l'oxygène ou le soufre et R" est l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, mercapto, amino, amino substitué, un radical aliphatique, un radical aromatique, un radical aliphaticoxy ou un radical aromaticoxy. 68 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 3-CH2A-7-acylamino-7-R1-3-céphemA-carboxylique e t le S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un halogène, un groupe cyano, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique et R1 représente un groupe hydroxy substitué, mercapto substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, un groupe à liaison azote, un substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle et lié par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle, un groupe halogéno, phosphono ou phosphono substitué, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A-7-azido-7-B1-3-céphem-4-carboxylique ou un S-oxyde correspondant où A et R1 sont tels que définis ci-dessus 'avec un agent réducteur en présence d'un agent d'acylation. 69 - Un procédé selon la revendication 68, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal noble. 70 - Un procédé selon la revendication 68, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est un anhydride d'acide et de préférence un anhydride d'un acide de la formule R11R10CHCOOH, dans laquelle R10 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe guanidino, tétrazolyle ou un groupe sulf o, carboxy, hydroxy, phosphono ou amino bloqué et R11 représente un groupe phényle, phényle substitué, un noyau hétérocyclique monocyclique pentagonal ou hexagonal contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans le noyau, des hétérocycles substitués, des groupes phénylthio, trocycliques-thio ou (hétérocycliques substitués)-thio, ou un dérivé correspondant. 71 - Un procédé selon la revendication 70, caractérisé en ce que l'zester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de pméthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle et A est 1'hydrogène, un halogène, un groupe cyano, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique. 72 - Un procédé selon la revendication 71, caractérisé en ce que R1 représente un groupe hydroxy substitué ou mercapto substitué, de préférence alcoxy et en particulier méthoxy. 73 - Un procédé selon la revendication 71, caractérisé en ce que B1 représente un groupe hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué, de préférence méthyle. 74 - Un procédé selon la revendication 71, caractérisé en ce que R1 représente un groupe cyano ou -CX'28 où X' est l'oxygène ou le soufre et R" est l'hydrogène, un groupe amino, amino substitué, un radical aliphatique, un radical aromatique,-un radicala'liphaticoxy ou un radical aromaticoxy. 75 - Un procédé selon la revendication 71, caractérisé en ce que R1 représente un groupe à liaison azote et de préférence un groupe amino substitué, phosphono ou phosphono substitué ou un halogène. 76 - Un procédé selon la revendication 72, caractérisé en ce qu'un ester facilement clivable d'acide 3-carbamoyloxyméthyl ou 3-acétoxyméthyl-7-azido-7-méthoxy-3-céphem$-carboxys lique est mis à réagir avec un agent réducteur en présence d'un agent d'acylationX 77 - Un procédé selon la revendication 76, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est le chlorure de thiénylacétyle ou l'anhydride thiénylacétique. 78 - Un acide 3-CH2A-7-amino-7-R1-3-céphemA-carboxy- lique, le S-oxyde correspondant et leurs sels et esters, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocycliqlle et R1 représente un groupe hydroxy, mercapto, hydroxy substitué, mercapto substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, un substituant contenant un groupe carbonyle ou thiocarbonyle et lié par ce groupe carbonyle ou thiocarbonyle, un groupe halogéno, phosphono ou phosphono substitué. 79 - Un composé selon la revendication 78, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de pméthoxybenzyle, de triméthylsilyle,ou de phénacyle et le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carbalcoxy. 80 - Un composé selon la revendication 79, caractérisé en ce que A est un groupe acétoxy, carbamoyloxy, l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou pyridinium. 81 - Un composé selon la revendication 78, caractérisé en ce que R1 est un groupe hydroxy, mercapto, hydroxy substitué ou mercapto substitué. 82 - Un composé selon la revendication 81, caractérisé en ce que R1 est XR'1 1 où X représente l'oxygène ou le soufre et. R'1 représente un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle ou aryle et de préférence R'1 est un groupe méthyle et X est l'oxygène. 83 - Un ester du produit de la revendication 81 où R1 -est un groupe méthoxy et le groupe ester est un groupe méthyle, trichloroéthyle, allyle, benzyle, benzhydryle, o-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, triméthylsilyle ou phénacyle. 84 - Un.produit selon la revendication 82, caractérisé en ce que A est un groupe acétoxy ou carbamoyloxy. 85 - Un produit selon la revendication 84, qui est le 3-acétoxyméthyl-(ou 3-carbamoyloxyméthyl)-7-méthoxy-7-emino-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle. 86 - Un produit selon la revendication 82, caractérisé en ce que A est l'hydrogène, un groupe alcoxy ou pyridinium, et de préférence le 3-méthyl-7-méthoxy-3-amino-3-céphem4-carboxy- late de benzhydryle, le 3-méthoxyméthyl-7-méthoxy-7-amino-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle et le 3-pyridiniumméthyl-7 méthoxy-7-amino-3-céphem-4-carboxylatee benzhydryle. 87 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 3-CH2A 7-amino-7-R1-3-céphem-4-carboxylique et le S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique et R1 représente un groupe hydroxy, mercapto, hydroxy substitué, mercapto substitué, hydrocarbyle, hydrocarbyle substitué, cyano, un substituant contenant un radical carbonyle ou thiocarbonyle et lié par ce radical carbonyle ou thiocarbonyle, un groupe halogéno, phosphono ou phosphono substitué, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A- 7-azido-7-R1-3-céphem-4-carboxylique ou un S-oxyde correspondant où A et R1 sont tels que définis ci-dessus avec un agent réducteur, et de préférence avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal noble. 88 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p- méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle. 89 - Un procédé selon la revendication 88, caractérisé en ce que la portion acyle du substituant acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy, et de préférence acétyle ou carbamoyle. 90 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que A est l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ou pyridinium. 91 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que R1 est un groupe hydroxy, mercapto, hydroxy substitué ou mercâpto substitué. 92 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que R1 est XRt1 où X représente l'oxygène ou le soufre et R'1 représente un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcoyle ou aryle et des groupes alcoyles, alcényles, alcynyles, aralcoyles ou aryles substitués contenant un ou plusieurs substituants hydroxy, halogéno, nitro, amino, carboxy ou sulf o, et de préférence X est l'oxygène et R'1 est un groupe méthyle. 93 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que le 3-acétoxyméthyl-7-azzdo-7-méthoxy-3-céphemA-carbo- xylate de benzhydryle est réduit en 3-acétoxyméthyl-7-amino-7- méthoxy-3-çéphem-4-carboxylate de benzhydryle. 94 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que le 3-carbamoyloxy-7-azido-7-méthoxy-3-céphem4-carbo- xylate de benzhydryle est réduit en 3-carbamoyloxyéthyl-7-amino 7-méthoxy-3-céphem=4-carboxylate de benzhydryle. 95 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que le 3-méthyl-(3-méthoxyéthyl ou 3-pyridiniumméthyl)- 7-azido-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle est réduit en 3-méthyl-(3-méthoxyméthyl ou 3-pyridiniumméthyl)-7-amino 7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle. 96 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que B1 est un radical hydrocarbyle ou hydrocarbyle substitué, de préférence méthyle. 97 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que R1 représente un groupe cyano, phosphono ou phosphono substitué, halogéno ou un groupe à liaison azote, de préférence amino, azido ou nitro. 98 - Un procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que R1 représente -CX'R" où X' est l'oxygène ou le soufre et R't est l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, mercapto, amino, amino substitué, un radical aliphatique, un radical aromatique, un radical aliphatic-oxy ou un radical aromatic-oxy. 99 - Un ester d'un composé céphem de la formule et les dérivés S-oxyde correspondants, où A est l'hydrogène, un groupe hydroxy, un halogène, un groupe azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique. 100 - Un composé selon la revendication 99, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle et le groupe acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarba- moyle ou carboalcoxy. 101 - Un produit selon la revendication 99, qui est le 3-acétoxyméthyl-7-diazo-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle. 102 - Un produit selon la revendication 99, .qui est le 5-carbamoyloxyméthyl-7-diazo-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle. 103 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 3 CH2A-7-diazo-3-céphem-4-carboxylique et le S-oxyde correspondant, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A-7-amino-5- céphem-4-carboxylique ou un S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido4 cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique, avec un agent de diazotation. 104 - Un procédé selon la revendication 103, caractérisé en ce que l'ester est un ester facilement clivable et le -groupe acyle du substituant aèyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle. inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoyl- carbamoyle, N,N-dialcoyléarbamoyle ou carboalcoxy. 105 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 3-CH2A-7 -halogén.o-7 -azido-3 -c éphem-4-carboxylique e t le S-oxyde correspondant, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A-7-diazo-3-céphem-4-carboxyliquehu le S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcool, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique avec un azothydrure d'halogène, où l'halogène est le chlore, le brome ou l'iode, et la réaction est conduite en présence d'un azothydrure de métal alcalin ou d'ammonium tertiaire. 106 - Un procédé selon h revendi-cation 105, caractérisé en ce que l'azothydrure d'ammonium tertiaire est un azothydrure de triéthylammonium. 107 - Un procédé selon la revendication 105, caractérisé en ce que le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy, et de préférence acétyle. 108 - Un procédé selon la revendication 105, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle,-de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, detriméthylsilyle ou de phénacyle et le groupe acyle du substituant acyloxy est un groupe alcanoyle inférieur, carbamoyle ou carboalcoxy, et de préférence le groupe ester est un groupe benzhydryle et le groupe acyloxy est un groupe acétoxy. 109 - Un ester d'un composé céphem de la formule et le'S-oxyde correspondant, où X représente le brome, le chlore ou l'iode et A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique. 110 - Un produit selon la revendication 109, caractérisé en ce que l'ester est un ester facilement clivable. 111 - Un produit selon la revendication 109, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle et le groupe acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 112 - Un produit selon la revendication 111, caractérisé en ce que X est le brome. .113 - Un produit selon la revendication 109, qui est le 3 -acétoxyméthyl-7-bromo-7 -azido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ou le 3-carbamoyloxyméthyl-7-bromo-7-azido-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle. 114 - Un produit selon la revendication 109, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle et A est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ou pyridinium. 115 - Un produit selon la revendication 109, qui est le 3-méthyl-7-bromo-7-azido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle, le 3-méthOxyméthyl-7-bromo-7-azido-3-céphem"4-carboxylate de benzhydryle ou le 3-pyridiniumméthyl-7-bromo-7-azido-3-céphem4-carboxylate de benzhydryle. 116 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 3-01I2A 7-azido-7-B1-3-céphem-4-carboxylique, où B1 est un substituant autre que l'hydrogène, ou le S-oxyde correspondant, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A-7-azido-7-halogéno-3céphem-4-carboxylique ou un S-oxyde correspondant, où A repré- sente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogêno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique, et le groupe halogéno est un groupe chloro, bromo ou iodo, avec un réactif capable de déplacer le groupe halogéno. 117 - Un procédé selon la revendication 116, caractérisé en ce que le procédé est mis en oeuvre en présence d'un anion de métal, et de préférence d'un ion d'argent ou de lithium. 118 - Un procédé selon la revendication 116, caractérisé en ce que le réactif est un alcool ou un alcool substitué, un phosphite, un ester d'acide phosphonamidique ou un acide phosphonique diamido, ou un sel de lithium. 119 - Un procédé selon la revendication 116, caractérisé en ce que le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur; thlocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy, et de préférence acétyle ou carbamoyle. .120 - Un procédé selon la revendication 116, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle et le groupe acyle du substituant acyloxy est un groupe alcanoyle inférieur, carbamoyle ou carboalcoxy. 121 - Un procédé selon la revendication 116, caractérisé en ce que l'ester est l'ester de benzhydryle et le groupe acyloxy est un groupe acétoxy ou carbamoyloxy. 122 - Un procédé selon la revendication 116, caractérisé en ce que le réactif capable de déplacer le groupe halogéno estun alcanol inférieur, un alcool aralcoylique ou un phénol, de préférence le méthanol. 123 - Un procédé selon la revendication 122, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de--trichIoro- éthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle et le groupe acyle du substituant acyloxy est un groupe alcoyle inférieur, carbamoyle ou carboalcoxy. 124 - Un procédé selon la revendication 123, caractérisé en ce que le 3-acétoxyméthyl-7-azido-7-bromo-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle ou le 3-carbamoyloxyméthyl-7-azido7-bromo-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle est mis réagir avec du méthanol pour produire le 3-acétoxyméthyl-7-azido-7 méthoxy-3-céphemA-carboxylate de benzhydryle ou le 3-carbamoyl oxyméthyl-7-azido-7-méthoxy-3-céphemA-carboxylate de benzhydryle. 125 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 3-CH2A-7-halogéno-7-hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio-3-céphem4-carboxylique et le S-oxyde correspondant, où l'halogène est le chlore, le brome ou l'iode et A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A-7-diazo-3-céphem4-carboxylique avec un hypohalogénite d'un alcool ou d'un thiol. 126 - Un procédé selon la revendication 125, caractérisé en ce que la réaction est conduite avec un halogénure -de méthyl-sulfényle. 127 - Un ester d'acide 3-CH2A-7-halogéno-7-hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio-3-céphem-4-carboxylique où l'halogène est le chlore, le brome ou l'iode et A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno,-azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique. 128 - Un composé selon la revendication 127, caractérisé en ce que l'ester est un ester facilement clivable, et de préférence l'ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle. 129 - Un composé selon la revendication 128, caractérisé en ce que les substituants à la position 7 sont des substituants 7-bromo-7-hydrocarbyloxy, et de préférence 7-bromo-7méthoxy. 130 - Un composé selon la revendication 127 qui est le 3-acétoxyméthyl-7-bromo-7-méthoxy-5-céphemA-carboxylate de benzhydryle. 131 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 3-CH2A 7-azido-7-hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio-3-céphem-4-carboxy- lique et son S-oxyde, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothiouronium, alcoylsulfonyloxy, ou une amine tertiaire hétérocyclique selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A-7-halogéno 7-hydrocarbyloxy ou hydrocarbylthio-3-céphem-4-carboxylique, ou son S-oxyde, où A est tel que défini ci-dessus et halogène est le chlore, le brome ou l'iode, avec un azothydrure de métal alcalin, de préférence l'azothydrure de lithium. 132 - Un procédé selon la revendication 131, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle et le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, tricarbamoyle, carbamy̲le, N-alcoyl carbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. .133 - Un procédé pour préparer un- ester d'acide 3-CH ?-dîazo-3-céphem-4-carboxylique ou un S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique, avec un composé trihydrocarbylbore pour produire le composé intermédiaire 7-dihydrocarbylbore-7-hydrocarbure correspondant et on fait réagir ce produit intermédiaire avec un azothydrure d'halogène. 134 - Un procédé selon la revendication 133, caractérisé en ce que le composé du bore est le triméthylbore et l'azothydrure d'halogène est l'azothydrure de brome. 135 - Un procédé selon la revendication 134, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrooenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle, et le groupe acyloxy est un groupe acétoxy ou carbamoyloxy. 136 - Un procédé selon la revendication 134, caractérisé en ce que l'ester qu'on fait réagir est le 3-acétoxyméthyl7-diazo-3-céphem-4-carboxylate de benzhydrye ou le 3-méthyl-7- diazo-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle. 137 - Un ester d'acide 3-CH2A-7-azido-7-hydrocarbyl-3- céphem-4-carboxylique et le S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique. 138 - Un produit selon la revendication 137, caractérisé en ce que le groupe hydrocarbyle est un groupe méthyle, éthyle, phényle ou benzyle. 139 - Un produit selon la revendication 138, caractérisé en ce quqltester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle, et le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, ST-alcoylcarba- moyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 140 - Un produit selon la revendication 139, caractérisé en ce que le groupe acyloxy est un groupe acétoxy ou carbamoyloxy. 141 - Un produit selon la revendication 137, caractérisé en ce que A est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ou pyridinium. 142 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 3-CH2A 7,7-diazido-3-cephem-4-carboxylique et le S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hêtérocyclique, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A-7-azido-7-halogéno-3-céphem-4-carbo xylique ou son S-oxyde, où A est tel que défini ci-dessus et l'halogène est le brome, le chlore ou l'iode, avec un azothydrure de métal alcalin, de préférence l'azothydrure de lithium. 143 - Un ester d'acide 3-CH2A-7,7-diazido-3,4-carboxylique où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acylthio, acyloxy, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique. 144 - Un produit selon la revendication 143, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle et le groupe acyle du substituant acyloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,Ndialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 145 - Un produit selon la revendication 143, caractérisé en ce que A est un groupe acétoxy, carbamoyloxy, l'hydrogène ou un groupe alcoxy ou pyridi-nium. 146 - Un procédé pour préparer un ester diacide 3-CH2A 7-azido-7-amino-3-céphem-4-carboxylique ou le S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno,. cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycle-oxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH2A-7 ,7-diazido-3-céphem-4-carboxylique ou le S-oxyde correspondant avec un agent réducteur et de préférence avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal noble. 147 - Un ester d'acide 3-CH2A-7-amino-7-azido-3-céphem- 4-carboxylique, où A est l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétéro cycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique. 148 - Un produit selon la revendiçation 147, caractérisé en ce que l'ester est un ester de méthyle, de trichloroéthyle, d'allyle, de benzyle, de benzhydryle, d'o-nitrobenzyle, de p-méthoxybenzyle, de triméthylsilyle ou de phénacyle. 149 - Un produit selon la revendication 148, caractérisé en ce que le groupe acyle du substituant ayloxy ou acylthio est un groupe alcanoyle inférieur, thiocarbamoyle, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle, N,N-dialcoylcarbamoyle ou carboalcoxy. 150 - Un produit selon la revendication 149 qui est le 3-acétoxyméthyl-7--amino-7-azido-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ou le 3-carbamoyloxyméthyl-7-amino-7-azido-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle. 151 - Un produit selon la revendication 148, caractérisé en ce que A est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ou pyridinium. 152 - Un procédé pour préparer un ester d'acide 2-CH2A 7-azido-7-amino-3-céphem4-carboxylique et le S-oxyde correspondant, où A représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, azido, cyano, mercapto, alcoxy, aryloxy, aralcoyloxy, hétérocycleoxy, arylthio, hétérocyclethio, sulfamoyloxy, alcoylthio, aralcoylthio, acyloxy, acylthio, isothio-uronium, alcoylsulfonyloxy ou une amine tertiaire hétérocyclique, selon lequel on fait réagir un ester d'acide 3-CH,A-7-azido-7-halogéno-3-céphem-4- carboxylique ou son S-oxyde, où A est tel que défini ci-dessus et l'halogène est le chlore, le brome ou l'iode, avec un azothydrure de métal alcalin, de préférence l'azothydrure de lithium, et on réduit le composé 7,7-diazido ainsi produit. 153 - Un procédé selon la revendication 152, caractérisé en ce que la matière de départ est un composé 7-bromo et la réduction est effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal noble.