Brevet FR2054461A1 — publié le 19710423

M 22948 1 2054461 La présente invention concerne les applications en thérapeutique de dérivés de 1'indole répondant à la formule suivante : ch2 - ch2 - n /R3 10 15 20 \r2 ™ dans laquelle désigne un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant porter un groupe hydroxy ou un groupe phényle, qui peut lui-même, éventuellement, porter des substituants, par exemple des atomes d'halogène, Rg et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant éventuellement porter comme substituant un radical phényle, soit un radical aryle, par exemple le radical phényle avec ou sans substituants, ou bien R^ et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote, un cycle à 5, 6 ou 7 éléments qui peut éventuellement comporter un deuxième hétéro-atome ' ainsi que celles de leurs sels d'addition à des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaco-logique. Les dérivés de l'indole définis ci-dessus en particulier les chlorhydrates du (diméthylamino-2)éthyl-3 méthylthio-2 indole (liB 60l)et du (diéthylamino-2)éthyl-3 méthylthio-2 indole @23 602) ont fait l'objet d'une étude pharmacologique mettant en évidence des propriétés sédatives et vaso-dilatatrices. A. TOXICITE AIGUË. La toxicité aiguë des composés a été déterminée par voie intrapéritonéale chez la souris. Le calcul de la DL 50 a été effectué selon la méthode de Behrens et Karber. La DL 50 a été mesurée au bout de 24 heures. Elle est de 47 mg/kg environ pour le composé LB 601„ B. PHARMACOLOGIE. k- 1°) Action sur la motricité spontanée de la souris0 40 Elle est appréciée par l'observation directe de 25 30 35 69 229481 2054461 l'animal éveillé ayant reçu le produit à étudier par voie buccale (60 mn avant) ou intrapéritonéale (20 mn avant). Une injection intrapéritonéale de 5 mg/kg des composés LB 601 et LB 602 ne modifie pas la motricité spontanée de la souris. 5 Pour une injection de 25 mg/kg il apparaît une nette sédation et pour des doses de l'ordre de 50 mg/kg, l'animal présente de violentes crises d'excitation suivies de mort 1 fois sur 2. 2°) Action sur le comportement en situation libre. Elle est étudiée grâce à des épreuves explorant 10 l'initiative psychomotrice de la souris placée dans une situation nouvelle. a) Epreuve de l'évasion. Des souris mâles, pesant environ 25 grammes, sont placées par lot de 4, dans une boîte parallélépipédique en 15 contre-plaqué, sans couvercle, dans laquelle plonge un plan incliné également en contre-plaqué mais recouvert d'un fin grillage. On détermine le nombre de sorties par souris pendant 5 minutes, puis on en calcule le pourcentage par rapport au nombre de sorties des animaux témoins. 20 Les produits LB 601 et LB 602 sont administrés à la dose de 5 mg/kg par voie intrapéritonéale, les animaux témoins recevant du sérum physiologique dans les mêmes conditions (0,5 ml/25 g de poids corporel). Le LB 602 ne donne pas de résultats qui diffèrent 25 de manière significative de ceux qui sont obtenus pour les animaux témoins. En revanche, le LB 601 multiplie par 2,5 le temps moyen de première sortie et diminue de 38 % le nombre de sorties en 5 minutes. b) Epreuve de la planche à trous. 30 Des souris provenant d'un même élevage et pesant environ 25 grammes sont placées une par une sur une planche en contre-plaqué de 40 x 40 x 1,8 cm , percée de 16 trous de 3 cm de diamètre, régulièrement espacés, et posée sur les 4 pieds d'un tabouret renversé de sorte que, pour les souris, les trous 35 apparaissent sans fond. On opère en dehors de tout bruit aigu et à température constante. Les souris traitées sont déposées une par une au centre de la planche et on détermine le norabre de trous explorés 40 toutes les minutes, pendant*5 minutes, ce nombre est comparé à 69 22948 205446T celui qui est déterminé avec des souris témoins placées dans les mêmes conditions expérimentales. L'activité des composés LB 601 et LB 602 est équivalente : la réduction de la curiosité des animaux est de 60 %. 5 *3°) Action sur le sommeil barbiturique. Une dose infra-hypnotique d'hexobarbital (40 mg/kg) est administrée par voie intrapéritonéale à la souris, préalablement traitée par une dose de 5 mg/kg du composé LB 601 ou LB 602 administrée par voie intrapéritonéale. On détermine 10 pour chaque lot de souris témoins et de souris traitées le nombre de sommeils et la durée du sommeil. On effectue l'expérimentation avec les composés LB 601 et LB 602, le diazépam (administré à raion de 1 mg/kg par voie intrapéritonéale) étant utilisé comme produit de référence. Le temps de latence est de 4 mn pour les trois composés. Les 15 pourcentages de sommeils sont les suivants : 100 pour le diazépam, 65 pour le composé LB 601 et 50 pour le composé LB 602. 4°) Action sur l'hypertoxicité de l'amphétamine sur 20 les souris groupées. La dose de 25 mg/kg de dexamphétaminé, administrée par voie intrapéritonéale à un lot de souris, provoque une mortalité de 100 % au bout de 2 à 4 heures si les souris sont en groupe et pas de mortalité si les souris sont isolés les 25 unes des autres. On cherche à supprimer cette hypertoxicité de la déxamphétamine sur les souris groupées en administrant préalablement le produit à étudier. La substance de référence est un neuroleptique, la chlorpromazine qui, administrée à la dose de 30 mg/kg par voie buccale, protège à 100 % les souris 30 de l'hypertoxicité de groupe due à l'amphétamine. Le composé LB 601 donne une protection de 20 % au bout de 4 heures et le composé LB 602 une protection de 10 %. 5°) Action sur les convulsions épileptiformes expérimentales. 35 Les convulsions expérimentales sont provoquées de la manière suivante : on injecte à la souris 65 mg/kg de penta-méthylène-tétrazole (solution aqueuse à 1 ^) par voie intrapéritonéale. Les animaux présentent invariablement un ensemble de symptômes caractérisés surtout par une agitation puis des 69 22948 2054461 secousses cloniques auxquelles succède toujours une phase tonique, le plus souvent mortelle lors d'une deuxième crise. En pratique on considère comme efficace, la dose qui inhibe à la fois les phases tonique et clonique. 5 Le composé LB 601 et le composé LB 602, même à la dose de 25 mg/kg i.p., n'ont aucune action protectrice. 6°) Activité antalgique. Elle est étudiée grâce à 1'épreuve de Siegmund : on provoque un syndrome en injectant à la souris par voie intra-10 péritonéale, de la phényl-benzoquinone (0,5 ml d'une solution aqueuse à 0,02 % dans 5 % d'alcool éthylique). On enregistre le nombre de crises douloureuses entre la 5ème et la 20ème minute suivant l'injection de la substance algogène et on l'exprime en pourcentage par rapport aux souris témoins. La protection est de 60 % pour une dose de 25 mg/kg 15 i.p. du composé LB 601 et elle est de 25 % pour une dose de 25 mg/kg du composé LB 602. 7°) Action sur le système nerveux végétatif. Les retentissements cardiaque, tensionnel .et respiratoire des produits LB 601 et LB 602 sont mesurés sur le rat 20 mâle anesthésié au carbamate d'éthyle (1,25 g/kg i.p.). L'injection intraveineuse très lente de 1 mg/kg du composé LB 601 ou du composé LB 602 dans la veine du pénis, détermine un crochet hypotensif fugace de 30 mm de mercure en moyenne. 25 La réactivité à 1'acétylcholine et à l'histamine n'est pas modifiée après administration des composés LB 601 et LB 602. Par contre, l'hypertension nor-adrénalinique est supprimée pour une dose de 1 mg/kg du composé LB 601 ou LB 602 ; 30 l'hypertension adrénalinique est supprimée par le composé LB 602 et, la plupart du temps elle est inversée par le composé LB 601 pour une dose de 2 mg/kg . Chez le chien chloralosé, une dose de 2 mg/kg du composé LB 601 diminue l'hypertension nor-adrénalinique et supprime l'hypertension adrénalinique. 35 Sur le rat atteint de ganglioplégie (provoquée par du Penthonium à raison de 1 mg/kg), la réponse tensionnelle à L'injection de 35 microgrammes/kg de sérotonine n'est pas modifiée après administration du composé LB 602 ou LB 601 aux doses utilisées. 69 22948 2054461 Toutes les doses indiquées ci-dessus ont été administrées par voie intraveineuse. 8°) Activité anesthésique locale. L'action anesthésique locale de surface est étudiée 5 à l'aide de l'épreuve classique sur la cornée du lapin (épreuve de Régnier). L'anesthésie complète de la cornée du lapin est obtenue avec une solution à 4 % du composé LB 601 (solution de pH 7) ; elle dure environ 90 mn, elle est donc réversible. 10 Les dérivés de 1'indole étudiés ci-dessus agissent sur le système nerveux central mais ne protègent ni contre les convulsions expérimentales ni contre l'hypertoxicité de groupe due à la déxamphétamine. Ils ont également une légère activité antalgique, 15 une activité anesthésique locale et surtout une activité adrénolytique. L'activité adrénolytique est particulièrement nette et constante pour les deux composés dès la dose de 1 mg/kg administrée par voie intraveineuse chez le rat uréthanisé 20 et dès la dose de 2 mg/kg administrée par voie;intraveineuse chez le chien chloralosé . Les composés peuvent être utilisés comme sédatifs et comme vasodilatateurs hypotenseurs. Les composés LB 601 et LB 602 peuvent être présentés 25 en vue de l'administration parentéraie, endorectale ou orale chez l'homme et les animaux, notamment en associant avec les excipients appropriés à ces voies. Ainsi, par exemple, ils peuvent être présentés sous la forme de solutions injectables au dosage de 1 mg. - de principe actif ou de gélules à raison 30 de 3 mg de principe actif par kg de poids corporel. 69 22948 2054461 REVENDICATIONS 1.- Application en thérapeutique, à titre de sédatifs ou de vasodilatateurs hypotenseurs, des composés répondant à la formule suivante ch2-ch2-n; ■R3 Jt, (I) 10 dans laquelle R i désigne un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant porter un groupe hydroxy ou un groupe phényle, qui peut lui-même, éventuellement, porter des substituants, par exemple des atomes d'halogène, 15 R2 et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant éventuellement porter comme substituant un radical phényle soit un radical aryle, par exemple le radical phényle avec ou sans 20 substituants, ou bien Rg et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote, ion cycle à 5, 6 ou 7 éléments qui peut éventuellement comporter un deuxième hétéro-atome ou de leurs sels d'addition à des acides minéraux ou organiques 25 acceptables du point de vue pharmacologique. 2.- Application selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on utilise le chlorhydrate de (diméthylamino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole. 3.- Application selon la revendication 1, caractérisée 30 en ce qu'on utilise le chlorhydrate de (diéthylamino-2 éthyl)-3 méthylthio-2 indole. 4.- Les compositions pharmaceutiques qui renferment un ou plusieurs des composés spécifiés sous la revendication 1, en particulier celles où ils sont associés à des excipients 35 pour l'administration orale, l'administration rectale ou l'administration parentérale.