Brevet FR2060315A1 — publié le 19710618

La présente invention concerne l'utilisation de certains cospo- sés du bismuth contre les maladies helminthiques chez les mammifè- res. L'invention est matérialisée dans un procédé pour combattre les parasites helminthiques chez un mammifère, ce procédé consistant à administrer à l'animal une quantité efficace d'un composé de bismuth de formule : dans laquelle n est égal à O ou 1; chaque radical R (ces radicaux pouvant titre identiques ou différents) représente un radical aryle qui peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les grou pes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, nitro: halogène, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxycarbonyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone et carboxy; et Les deux radicaux X sont identiques et représentent du fluor, du chlore, du brome, un groupe nitrate, un hydroxy, un acyloxy, un cyano ou un cyanate; ou un radical X représente un groupe hydroxy et l'autre représente du chlore, du brome ou un groupe acyloxy; ou les deux radicaux x représentent ensemble un atome de soufre ou d'oxygène. Dans une molécule quelconque, les deux n doivent bien entendu être identiques. Cette définition couvre les composés du bismuth trivalent et pentavalent. Le radical aryle est habituellement un radical phényle ou naphtyle, et de préférence phényle. Le radical peut Stre substitué comme indiqué ci-avant. Habituellement, le composé ne renferme pas plus d'un substituant nitro et pas plus d'un substituant halogène. Le fluor, le chlore et le brome sont les substituants halogènes préfé- rés, en particulier le chlore et le brome. Pour faciliter la prdpa- ration, chaque radical aryle est habituellement non substitué ou monosubstitué. Egalement, pour faciliter la préparation, les deux radicaux i sont habituellement identiques et représentent du fluor, du chlore, du brome ou un groupe nitrate, hydroxy, acylozy, cyano ou cyanate. Parmi ces possibilités, on préfère utiliser du fluor, du chlore, du brome ou un groupe nitrate, hydroxy ou acyloxy. À titre d'exemples de radicaux acyloxy que peuvent représenter les deux X ou que peut représenter un x dans les conditions indiquées ci-avant, on peut citer les radicaux acétoxy et benzyloxy. A titre d'exemples de composés du bismuth, on peut citer le dichlorure de triphénylbismuth et le difluorure de trîphénylbis- muth. A titre d'exemples de ceux présentant une activité particulibrement intéressante, on peut citer le tris-(para-biphénylyl)-bis muth et le tris-(para-tolyl)bismuth. A titre d'exemples de composés ayant une activité encore meilleure,, on peut citer le dibromure de triphényl-bismuth, le dinitrate de triphényl-bismuth et le triphényl-bismuth lui-même. les composés du bismuth sont utilisables dans le traitement d'un grand nombre de parasites helminthiques chez une grande diversité d'animaux porteurs. Ainsi, ils peuvent être utilisés pour inhiber une infection ou traiter une infection déjà présente, par exemple chez les animaux domestiques et de ferme, notamment chez le mouton, la vache, le cheval, le chien et le chat, et chez les animaux destinés à être employés en laboratoire, par exemple la souris le rat, le hamster et le cobaye. Parmi les parasites helminthiques vis-à-vis desquels les composés de bismuth sont actifs, on peut citer l'ankylostome, le té- nia, l'oxyure vermicularis, l'ascaris, la trichine et le trématode. Ces composés sont particulièrement utiles vis-à-vis du trématode du foie (Pasciola hepatica), de Hymenolepis nana et de Haemonchus contortus, en particulier des deux premiers et plus spécialement du trématode du foie. Les composés du bismuth sont également utilisés dans des compositions qui renferment en outre au moins une matière ou substance choisie dans le groupe comprenant les agents mouillants, les excipients pharmaceutiquement acceptables et les produits alimentaires. Les composés sont en général administrés par voie orale aux animaux mais, si désiré ils peuvent également être administrés par voie parentérale. En vue d'une administration orale, les composés sont généralement formulés de la manière usuelle pour les paraeiticides, dans une composition en mélange avec d'autres constituants physiologiquement acceptables. Ils peuvent être incorporés à l'eau de boisson ou à la nourriture de l'animal, ou bien ils peuvent être administrés séparément. Les formules destinées à une addition à l'eau de boisson vont en général renfermer des agents mouillants aiin d'obtenir une solu- tion ou une dispersion satisfaisante. Les formules destinées à 'me addition aux produits alimentaires ou à la nourriture peuvent renfermer le composé du bismuth seul ou en mélange avec des véhicules ou excipients physiologiquement acceptables comme le talc, la craie ou bien les terres, avec ou sans agent mouillant. Les agent mouillants utilisés peuvent être constitués par des composés anioniques, tels que, par exemple des savons, des esterssulfates gras comme le dodécyl-sulfate de sodium, dea sulfonates aromatiques gras comme les alcoyl-benzènes-sulfonates ou le naphta lène-sulfonate de butyle, ou bien des sulfonates gras plus complexes comme le produit de condensation amidique de l'acide oléique et de la N-méthyl-taurine, ou bien le sulfonate de sodium du succinate de dioctyle. Les agents mouillants peuvent également être constitués par des agents mouillants non ioniques comme, par exemple, les produits de condensation des acides gras, des alcoole gras ou des phénols gras substitués avec de l'oxyde d'éthylène, ou bien des esters gras des sucres de polyols, ou encore les produits obtenus à partir de ces derniers par condensation avec de l'oxyde d éthylène, ou bien les produits connus sous le non de copolymères à blocs de l'oxyde d'éthylène et de l'oxyde de propylène. Les agents mouillants peuvent également être constitués par des agents cationiques tels que, par exemple, le bromure de cétyl-triméthylammonium, etc... La composition parasiticide peut renfermer, en plus du composé de bismuth, d'autres constituants actifs tels que d'autres agents parasiticides et (ou) d d'autres constituants qui stimulent la crois- sance ou la santé des animaux0 La dose d'administration du composé du bismuth varie avec l'animal traité et le parasite à combattre. Toutefois, d'une façon générale, elle est comprise entre 25 et 1000 mg par kg du poids du corps. s titre de guide plus précis, dans le cas d'un mouton infecté par le trématode du foie, des résultats appropriés sont obtenue dune façon générale dans une gamme comprise entre 20 et 100 mg par kg du poids du corps. Les composés peuvent être utilisés pour un traitement curatif ou préventif et le terme "lutte" est utilisé pour designer ces deux aspects du traitement. Les es les donnés ci-apres à titre non limitatif permettront de mieux comprandre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLES N 1 à 3 On infecte par voie orale des rats de trois semaines (souche Wistar) avec 4 métacercaries de trématode du foie Fasciola hepati Ca. Après quarante jours, lorsque la plupart des trématodes se sont bien établis dans le conduit biliaire, on administre oralement aux rats une suspension dans la gomme adragante selon des doses équiva- lentes à 750, 375, 188, 94, 46 et 23 mg des composés de bismuth indiqués dans le tableau ci-après par kilogramme du poids du corps. Les doses sont déterminées par la valeur lD50 orale aiguë déterminée par des études toxicologiques préliminaires. On utilise cinq rats pour chaque dose. Six jours plus tard, on tue les rats et on effectue la dissection du conduit biliaire pour déterminer le nombre de trématodes adultes qui survivent encore. On constate que le pourcentage de trématodes chez les rats traités, comparé à ceux trouvés chez les rats témoins non traités, est le suivant t Exemple Composé Dose, % d'infec mg/kg tion 1 Triphényl-bisznuth 750 0 975 0 188 2 94 25 46 20 23 22 2 Dibromure de triphényl-bismuth 750 0 375 0 188 5 94 8 46 20 23 30 3 Dinitrate de triphényl-bismuth 750 0 375 0 188 O 94 2 46 4 23 10 EXEMPLES N 4 à 7 On infecte par voie orale des souris de cinq semaines (souche CFW) avec deux cents onchosphères du ténia de la souris Hymenolepis nana. Quatorze jours après l'infection, lorsque les vers se sont développés et ont atteint une taille adulte dans la partie distale de l'intestin grêle de la souris, on administre par voie orale les composés d'organo-bismuth indiqués ci-après, sous forme d'une sus- pension dans la gomme adragante, selon des doses égales à 375, 187 et 93 mg de principe actif par kg du poids du corps. On se sert de quatre souris pour chaque dose. Cinq jours après le traitement, on tue les souris et on prélè- ve l'intestin grole pour son examen afin de déterminer la présence de vers. Le pourcentage de vers demeurant chez les souris traitées, par comparaison avec les souris témoins non traitées, est indiqué ci-après. Exemple Composé Dose % d'infec mg/kg tion par les vers 4 Triphényl-bismuth 375 2 187 5 93 20 5 Dinitrate de triphényl-bismuth 375 3 6 Tris-(p-tolyl)-bismuth 375 18 7 Tris-(p-biphénylyl)-bismuth 375 20 Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. REVENDICATIONS 1. Gompositions thérapeutiques utilisables notamment poui combattre les parasites helminthiques chez les mammifères, carac térisées par la preesence d'un composé-de bismuth de formule:: dans laquelle n est égal à O ou 1; chaque radical R (ces radicaux pouvant autre identiques ou différents} représente un radical aryle, qui peut titre substitué éventuellement par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, nitro, halogène, alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alooxy-carbonyle ayant de 2 à 7 atomes de carbone, et carboxy et, les deux radicaux X sont identiques et représentent du fluor, du chlore, du brome ou un groupe nitrate, hydroxy, acyloxy, cyano ou cyanate; ou un radical X représente un groupe hydroxy et ltautre représente du chlore, du brome ou un groupe acyloxy; ou les deux radicaux X représentent ensemble un atome de soufre ou d'oxygène. 2. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que,dans le composé de bismuth décrit,chaque radical aryle est substitué par au plus un substituant nitro et par au plus un substituant halogène 3. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que, dans le composé de bismuth décrit,chaque radical aryle n'est pas substitué ou est mono-substitué. 4. Compositions thérapeutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le composé de bismuth est du dichlorure de triphényl-bismuth ou de difluorure de triphényl-bismuth. 5. ompositions thérapeutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le composé est du tris (p-biphénylyl) bismuth ou de tris-(p-tolyl) bismuth. 6. Compositions thérapeutiques suivant la revendication i, caratérisées en ce que le composé est du triphényl-bismuth, du dibromure de triphényl-bismuth ou du dinitrate de triphénylbismuth. 7. CornpositionsAhérapeutiques pour lutter contre les parasites helminthiques chez les mammifères, caractérisées en ce quelles renferment un composé helminthique et un excipient pharmaceutiquement acceptable, et caractérisées en outre en ce que le composé est un composé de bismuth suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6,