Brevet FR2081519A1 — publié le 19711203

La présente invention concerne de nouveaux sels de la chloroquiae. La chloroquine ou 7-chloro-4/ (4-diéthylatino-1-méthyl)-butylamino/- quinoléine que l'on considère comme une des substances antipaludiques les moins toxiques a vu son champ d'activité thérapeutique augmenter ces dernitres années. Salifiée avec les acides salicylique et acétylsalicylique, elle donne des substances remarquables en tant que antalgiques et antiinflammatoires notamment dans le traitement des affections rhumatismales. On a également observé l'action de l'orotate de chloroquine dans le traitement de l'asthme. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux sels de la 7-chloro-4-/ (4-diéthylamino-1-mEthyl)-butylamino/-quinoléine de formule avec les acides 7-théophyllinyl-acétique et nicotinique. L'invention vise également les compositions thérapeutiques contenant au moins un des sels définis ci-dessus. Les sels selon l'invention peuvent être notamment associés si nécessaire avec le diorotate de chloroquine, le diorotate d'hydroxychloroquine, le diacétylsalicylate de chloroquine ou le diacétylsalicylate d'hydroxychloroquine. Les nouveaux sels selon l'invention sont obtenus par réaction dans un solvant organique ou en suspension dans l'eau de la chloroquine avec l'un des acides définis plus haut. Les sels selon l'invention sont particulièrement actifs en thérapeutique car ils sont bien tolérés par l'organisme. Ils présentent tous une toxicité inférieure à celle de la chloroquine et de l'hydroxychlo- roquine -7-chloro-4^/ 4-(éthyl-(2-hydroxyéthyl)-amino-1-méthyl)-butylamino/- quinoléine- lorsque ces dernières sont sous forme de sels diphosphatés. L'utilisation thérapeutique du dithéophyllinylacétate de chloroquine offre des avantages notamment dans le traitement de l'asthme. Ce sel cumule l'action de l'acide 7-théophyllinyl-acétique avec celLe de la chloroquine; celui-là a une action d'agent vasodilatateur de diurétique et une certaine activité stimulante respiratoire et centrale; celle-ci a une certaine action dans le traitement de l'asthme et une activité histaminico déplétive au niveau des bronches. De même le dinicotinate de chloroquine est intéressant dans le traitement de l'asthme en raison des effets de la chloroquine et de ceux de loacide nicotinique qui agit comme vasodilatateur. Par ailleurs, le dinicotinate de chloroquine est peu toxique notamment au niveau de l'oeil où l'acide nicotinique intervient en améliorant la circulation rétinienne. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invend tion. Exemele~l Di-7 -théoohvllinvl-acétate de chloroquine A une suspension de 24084 g de chloroquine (0,0755 mole) dans 450 ml d'eau, on ajoute 35,95 g d'acide 7-théophyllinyl-acétique (0,151 mole) et porte au bain-marie vers 700 jusqu'à dissolution totale des deux matières premières. Après refroidissement, la solution est évaporée sous vide et le résidu est séché au dessiccateur. Ce résidu bien sec est dissous dans 150 ml de méthanol à chaud; la solution est filtrée à chaud puis additionnée de 200 ml d'acétate d'éthyle, ce qui la trouble légèrement. Par refroidissement, elle abandonne 50,605 g de di-7-théophyllinyl-acétate de chloroquine. F 212 (montée lente). (Microscope Reichert à platine chauffante). Ces eaux mères évaporées et reprises à l'acétate d'éthyle livrent un deuxième jet de 7 g. Rendement global 95%. Les cristaux de couleur blanche sont solubles dans l'eau, le méthanol à chaud, et peu solubles dans l'ethanol,même à chaud. Analyse : C36H46C1N1108 795,5 Calculé % : C 34,30 H 5,78 N 19,35 C1 4,46 Trouvé % : C 54,04 H 5,78 N 19,25 C1 4,66 Spectre infrarouge (micropastille de KBr à 04%); Perkin Elmer 257) Bandes principales en cm : 3340, 32509 3110, 2990, 2950, 1700, 1665, 1615, 1550, 1475, 1460, 1385, 1305, 1245, 1225, 1030, 975, 805, 810, 800, 660. Exemple 2 Dinicotinate de chloroguine 3,19 g de chloroquine (0,01 mole) et 2,46 g d'acide nicotique (0,02 mole) sont traités avec 15 ml d'eau et la suspension est portée au bain-marie vers 60 en agitant. Tout rentre en solution assez rapidement. Après filtration, on évapore à sec sous vide et le séchage est achevé au dessiccateur; le résidu vitreux finit par cristalliser. P = 5,700 g F 1270 brut. Cristaux très légèrement crème. Le sel est recristallisé par dissolution dans 10 ml de chloroforme et addition de 8 ml d'éther. On obtient 5,3 g F 128 montée lente (Microscope Reichert à platine chauffante).Soluble à froid dans l'eau, le méthanol, l'éthanol. Soluble à chaud dans le chloroforme; peu dans l'acétate d'éthyle,même à chaud. Analyse : C30H36C1N504 = 565,5 Calculé % : C 63,66 H 6,36 N 12,37 C1 6,27 Trouvé % : C 63,32 H 6,33 N 12,26 C1 6,07 Spectre infrarouge (micropastille de KBr à 0,3%; Perkin Elmer 257). Bandes principales en cm-1 : 3400, 3250 3110, 3050, 2990, 1600, 1550, 1460, 1375, 1215, 1160, 1090, 1020, 885, 810, 760, 695. Les résultats des essais pharmacologiques et cliniques relatifs aux dinicotinate de chloroquine (numéro de code PPR 439) et di(7-théophyl linyl-acétate) de chloroquine (numéro de code PPR 440) ont été résumés ciaprès. Toxicité aiguë La dose létale 50 (DL-50) per cs chez la souris est de 0,75 g/kg pour le PPR 439, et, de 2 g/kg pour le PPR 440. Activité anti-inflamniatoire L'activité antiinflammatoire du PPR 439 a été étudiée chez le rat albinos selon une technique usuelle : pesée du granulome obtenu par introduction sous la peau (au niveau des téguments) d'un corps étranger, dans le cas présent, le coton. Ladite activité a été également comparée à celle de l'orotate de chloroquine. On a utilisé quatre lots de 19 à 20 rats chacun, deux lots servant de témoin, les deux autres recevant par injection intrapéritonéale une dose de 10 mg/kg d'orotate de chloroquine ou de PPR 439 permettant de mesurer la diminution de poids des granulomes par rapport aux témoins. Les résultats ont été consigni ci-après. Poids des granulomes à l'état frais 1) Orotate de chloroquine - Rats ayant reçu 10 mg/kg d'orotate de chloroquine 41,5- 32,5- 56,5- 42,5- 33,7- 43,0- 37,5- 51,032,5- 48,0- 31,5- 32,5- 52,0- 47,9- 45,0- 25,742,5- 32,5- 31,5- 28,2 Moyenne 39,4 mg - Rats témoins 45,8- 38,5- 41,9- 40,5- 43,2- 68,5- 63,5- 58,960,5- 50,9- 58,2- 51,5- 53,5- 49,2- 44,5- 42,533,5- 28,5- 44,5 Moyenne 48,3 mg Ecart % par rapport aux témoins : -18% Différence significative P = 0,01 2) PPR 439 1 - Rats traités 21,5- 45,5- 43,5- 40,5- 23,5- 41,5- 43,5- 29,538,5- 59,5- 31,5- 43,5- 65,5- 70,5- 34,5- 38,533,5- 57,5- 24,5 Moyenne 41,3 mg - Rats témoins 51,5- 47,5- 48,5- 62,5- 53,5- 50,5- 44,5- 42,582,5- 53,5- 49,5- 50,5- 50,5- 51,5- 30,5- 45,565,5- 39,5- 41,5- 52,5- Moyenne 50,7 mg Ecart % par rapport aux témoins :: -18% Différence significative - P compris entre 0,01 et 0,05. En conclusion,le PPR.39 est, dans les conditions expérimentales décrites, doué d'une activité anti-inflammatoire du même ordre de grandeur que celle de l'orotate de chloroquine. Activité analeptique cardiorespiratoire L'activité analeptique cardiorespiratoire du PPR 440 a été étudiée chez le lapin. Pour mettre en évidence un progrès technique, les résultats obtenus ont été comparés à ceux de l'aminophylline d'une part, et, à ceux du di-orotate de chloroquine d'autre part. On a utilise des animaux pesant chacun 3 kg environ qui ont été anesthésiés et dont la durée du cycle respiratoire a été modifiée par injection de morphine; les effets du PPR 440, du di-orotate de chloroquine, et de l'aminophylline, respectivement sur la respiration et la pression artérielle sont enregistrés. Les enregistrements de la pression artérielle carotidienne (en abrégé PA)etdela respiration sont effectués, respectivement, au moyen d'un manomètre à mercure et d'un pneumographe. 1) Dépression respiratoire par la morphine La durée du cycle respiratoire du lapin sain pesant 3 kg environ, anesthésié à I'éthyluréthane,est de 1 à 2 secondes selon l'animal. Après administration par voie IV de 16,7 à 33,3 mg/kg de morphine (c'est-à-dire de 50 à 100 mg par lapin de 3 kg) ledit cycle dure de 60 à 90 secondes. Parallèlement, le rythme cardiaque et la P.A. sont fortement modifiés.0n observe une bradycardie importante, et une forte élévation temporaire de la P.A. accompagnant chaque inspiration. 2) Action du PPR 440 a) Respiration Les animaux, répartis en plusieurs lots, reçoivent par voie I.V. des doses croissantes par lot de PPR 440. Les résultats donnés ci-après dans le tableau I représentent la valeur moyenne des observations effectuées pour chaque lot, et sont rapportés à des lapins pesant 3 kg. On peut noter dans le tableau ci-après la dose mortelle correspondant à une injection de 86 mg de produit mais le traitement a été effectué sur un animal anesthésié et ayant reçu une dose importante de morphine; il ne s'agit donc pas de pouvoir ainsi apprécier la toxicité de ce produit. TABLEAU I Traitements effectués sur des Durée du cycle respi lapins de 3 kg ratoire Rythme normal (animal anesthésié) 2 secondes Après injection de morphine 87 secondes Après injection de 10 mg de PPR 440 65 secondes Après injection de 30 mg de PPR 440 50 secondes Après injection de 50 mg de PPR 440 5 secondes Après injection de 86 mg de PPR 440 dose mortelle b) Coeur et P.A. On observe après l'administration de 10 mg de PPR 440 la suppression de la bradycardie, la diminution des poussées hypertensives aucmoments de l'inspiration, et l'absence d'effet sur la P.A. d'équilibre. Après l'administration de 30 mg de PPR 440,on observe une baisse rapide et importante de la P.A. d'équilibre (5 à 6 cm Hg), une forte atténuation des poussées hypertensives ainsi que le rétablissement à un rythme cardiaque presque normal en 6 à 7 minutes. On constate cependant l'apparition de poussées hypertensives après 15 mm environ. Après l'administration de 50 mg de PPR 440,on remarque que - la P.A. tombe immédiatement à zéro , mais remonte rapidement, la P.A. et le rythme cardiaque se rétablissent à une valeur normale en 5 minutes environ. Après l'administration de 86 mg de PPR 440, on observe la chute immédiate à zéro et définitive de la P.A. suivie de la mort de l'animal. 3) Action de l'aminophylline En opérant comme indiqué ci-dessus, le PPR 440 étant remplacé par l'aminophylline on a obtenu les observations suivantes en ce qui concerne a) la respiration, les résultats consignés dans le tableau II, dans lequel les doses d'aminophylline utilisées sont équivalentes à celles du PPR 440 du tableau I quant à la teneur en théophylline. TABLEAU ICI traitements effectués sur des lapins de 3kg durée du cycle respiratoire Rythme normal après anesthésie 2 secondes Après injection I.V. de morphine 65 secondes Après injection I.V. de 7,6 mg d'aminophylline 65 secondes Après injection I.V. de 22,8 mg d'aminophylline 63 secondes Après injection de 38 mg d'aminophylîine 54 secondes 9près injection de 65,8 mg d'aminophylline 2 secondes b) le coeur et la P.A., aucune action sensible avec 7,6 mg d'aminophylline, une baisse très faible et fugace de la pression dtéquilibre avec 22,8 et 38 mg d'aminophylline.Après l'injection de 65,8 mg, on constate une baisse très faible (4 cm Hg) et transitoire (1 mn) de la P.A., ainsi que la suppression complète des perturbations causées par la morphine; le retour à la normale de l'état anesthésié s'effectue en 3 minutes. 4) Action du diorotate de chloroquine On a opéré comme indiqué plus haut en remplaçant le traitement au moyen du PPR 440 par celui avec le diorotate de chloroquine. Les résultats observés ont été indiqués ci-après. a) Respiration : la modification du cycle respidatoire est donnée dans le tableau III TABLEAU III traitements effectués sur des lapins de 3 kg Durée du cycle respiratoire Rythme normal 2 secondes Après injection de morphine 76 secondes Après injection de 10 mg d'orotate de chloroquine 41 secondes près injection de 30 mg d'orotate de chloroquine dose mortelle b) Coeur et P.A. : avec 10 mg de diorotate de chloroquine, on constate une forte baisse de P.A. avec une diminution des battement cardiaques; avec 30 mg de diorotate de chloroquine, on a une chute immédiate et définitive à zéro de la P.A. I1 résulte de ce qui précède que le PPR 440 est doué d'une action analeptique carchorespiratoire importante sur le lapin à respiration déprimée, cette action étant supérieure à celle de l'aminophylline et à celle très faible du diorotate de chloroquine. De préférence les compositions thérapeutiques selon l'invention renferment en association avec un véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable,de 1 à 95 en poids d'au moins un des deux sels décrits aux exemples 1 et 2. Pour préparer les compositions thérapeutiques à partir des composés physiologiquement actifs selon l'invention, les véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables peuvent être soit solides soit liquides. Par préparations solides sont envisagés les poudres, les tablettes, les comprimés, les granulés dispersibles, les capsules, les cachets et les suppositoires. Le support solide peut être constitué par une ou plusieurs substances qui peuvent également agir en tant que diluants, aromatisants, solubilisants, lubrifiants, liants ou agents de délitage. Les supports solides peuvent être également des substances pour encapsulage. Dans les poudres, le support est un solide finement divisé qui est intimement mélangé au(x) sel(s) selon l'invention. Dans les tablettes, le composé actif est mélangé avec un support ayant les propriétés d'agent liant nécessairesen proportion convenable et il est présenté selon la forme et les dimensions désirées.Les poudres et les tablettes contiennent de préférence de 1 à 95% en poids d'ingrédients actifs.Les supports solides qui conviennent sont notamment les carbonate de calcium, stéarate de magnésium, talc, saccharose, lactose, glucose, pectine, dextrine, amidon, gélatine, gomme adraganthe, méthylcellulose, sodium, carboxyméthylcellulose, cires à bas point de fusion et le beurre de cacao. Parléxpression "préparation" on vise également les formulations d'un des ingrédients actifs selon l'invention avec des substances d'encapsulage en tant que support fournissant une capsule dans laquelle l'ingrédient actif (avec ou sans autres véhicules ou support) est entouré par le support qui est en association avec lui. De la même façon on vise aussi les cachets. ies poudres, tablettes, cachets, capsules sont utilisables par voie orale. Les préparations liquides comprennent les solutions, suspensions et émulsions. Par exemple,onpeut aisément utiliser les solutions aqueuses puisque les ingrédients actifs sont très solubles dans l'eau, on peut également signaler les solutions aqueuses de polyéthylèneglycol pour injection parentérale. Les préparations liquides peuvent être également conditionnées sous la forme de solution dans l'huile. On peut incoporer dans les préparations liquides des gommes naturelles ou synthétiques ou des résines, par exemple la gomme arabique, les résines échangeuses d'ions, la méthylcellulose, la sodium-carboxyméthylcellulose ou autres tensio-actifs bien connus. Si la dose unitaire est constituée par l'unité de conditionnement c'est-à-dire le comprimé, le cachet, la gélule etc., la quantité journalière à administrer correspond à la dose unitaire ou un nombre approprié desdites doses. Selon une caractéristique de l'invention les sels PPR 439 et PPR 440 sont présentés sous forme de dragées pesant de 150 à 300 mg et renfermant de 50 à 200 mg de produit actif, ou, sous forme de suppositoire, renfermant de 100 à 600 mg de produit actif. De tels dragées et suppositoires sont remarquablement bien tolérés par ltorganisme. De plus comme les solutions aqueuses des sels selon l'invention sont sensiblement neutres, on peut les administrer directement, en cas d'urgence, par voie intraveineuse ou intramusculaire. De préférence on préconise, compte tenu des essais cliniques, l'administration de 300 à 400 mg/jour par voie buccale (dragées) et de 750 à looemg/jour par voie rectale de PPR 440, et, de 100 à 250 mg/jour par voie buccale de PPR 439. Avec le PPR 440, le traitement comporte l'administration de 3 dragées par jour renfermant chacune 100 mg de produit actif, pendant au moins 10 à 12 jours. REVENDICATIONS 1. Nouveau sel de la chloroquine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les dinicotinate et di-(7-théophyllinylacétate) de chloroquine. 2. Composition thérapeutique renfermant en association avec un véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable de 1 à 95% en poids d'au moins un sel selon la revendication 1 comme ingrédient actif. 3. Forme pharmaceutique pour administration orale de di-(7-théophyllinylacétate) de chloroquine caractérisé en ce qu'il s'agit d'une dragée contenant 100 mg d'ingrédient actif. 4. Forme pharmaceutique pour administration rectale de di-(7-théophyllinylacétate) de chloroquine caractérisé en ce quDil s'agit d'un suppositoire renfermant 100 à 600 mg d'ingrédient actif.