Brevet FR2063918A1 — publié le 19710716

L'invention a pour objet de nouveaux aza-5 indoles, ainsi qu'un procédé pour les préparer. les nouveaux aza-5 indoles conformes à l'invention, qui présentent des propriétés thérapeutiques intéressantes, sont caractérisés par le fait qu'ils comportent un groupement de substitution en position 4, leur formule générale s'écrivant dans laquelle - R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié, aralcoyle substitué ou non sur le noyau aromatique, dialcoyl-aminoalcoyle ou un groupe cyclanique, - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment de chlore, - R2 représente un groupe hydroxy, mercapto (les composés correspondants existant également sous leur forme tautomère), un atome d'halogène, notamment de chlore, ou un groupe azoté suffisamment nucléophile pour pouvoir être substitué en particulier à l'atome de chlore, tel que, de préférence, l'un des groupements hétéroatomiques suivants : N-pyrrolidino, N-pipérldino, N-morpholino, benzylamino, hydrazino. Pour préparer les nouveaux aza-5 indoles, conformément à l'invention, on aura avantageusement recours au procédé suivant - Condensation dun formyl-2 carbalcoxy-3 pyrrole N-1 substitué notamment d'un forml-2 parbéthoxy-3 purrole N-1 substitué. de formule dans laquelle R et R1 ont les significations susindiquées. avec le nitrométhane pour obtenir le tcarbéthoxy-3' yrryl-2']-1 nitro-2 éthanol N-1 substitué correspondant, de formule - réduction de ce nitro-2 éthanol en amino-2 éthanol correspondant, de formule (isolé le plus souvent sous forme d'acétate) - lactamisation de cet amino-2 éthand, en présence d'une base, pour obtenir le tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 aza-5 indole N-l substitué, de formule - déshydratation de cet hydroxy-tétrahydro-indole en dihydro-4,5 oxo-4 aza-5 indole N-i substitué, de formule qui peut également exister sous sa forme tautomère ce produit constituant alors le premier rnembre de la série des corps selon l'invention. On peut alors, à partir de ce corps (VI),fabriquer les autres membres de la susdite série, notamment en le transformant à son tour en son dérivé 4-chloré, de formule qui peut lui-même être mis à réagir avec un composé du groupe comprenant le groupe azoté nucléophile susvisé R2, notanment la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la benzylamine, lthydrazine ou la thiourée, pour obtenir les autres aza-5 indoles substitués en position 4 selon l'invention. On pourra naturellement avoir recours à des variantes de substitution pour passer d'un corps de la série à un autre. On pourra, par exemple, obtenir le mercapto-4 aza-5 indole de la série, en faisant réagir le dérivé hydroxylé correspondant avec le pentasulfure de phosphore. En ce qui concerne les formyl-2 carbéthoxy-3 pyrroles N-substitués de départ (Formule II), ils peuvent être préparés suivant la méthode indiquée par E. BISAGNI, J.PO MARQUET et J. André LOUISFERT, Bull. Soc. Chim. 1968, p. 637 et J.PO MARQUET, E. BISAGNI et J. André-lOUISFERT, Chim.Ther. 1968, p. 348, La condensation de ces composés avec le nitrométhane est mise en oeuvre en présence d'éthoxyde de sodium au sein d'un solvant tel que l'éthanol, la température étant maintenue inférieure à 5 C Le milieu réactionnel est alors acidifié par l'acide acétique et l'on recueille le produit précipité (composé de formule III) que lton soumet, au besoin après purification par recristallisation, à une réduction par l'hydrogène sous pression en présence de nickel Raney, ce qui conduit à l'amino-alcool correspondant (composé de formule IV), que l'on peut isoler à ltétat d'acétate parfaitement stable. On signale que, lorsque la susdite acidification est réalisée d'une manière plus brutale au moyen d'acide chlorhydrique, on provoque une déshydratation partielle du composé de formule III, ce aui conduit à un dérivé nitrovinylique, de formule qu'il faut normalement éviter. La lactamisation du susdit amino-alcool est mise en oeuvre par l'action d'un agent basique, par exemple la triéthylamine en excès au sein de l'éthanol, à la température du reflux, ce qui conduit au susdit composé de formule V que l'on déshydrate par chauffage au-dessus de son point de fusion, le dihydro-4,5 oxo-4 aza-5 indole N-1 substitué ainsi obtenu (Formule VI) étant chloré en position 4 au moyen de l'oxychlorure de phosphore. La dernière étape, notamment lorsque le groupement hétéroatomique est choisi parmi la pyrrolidine, la piperidine, la morpholine et la benzylamine, consiste à chauffer au reflux un mélange de, de préférence, une partie molaire du chloro-4 aza-5 indole N-l substitué voulu et de 5 parties molaires de l'amine choisie dans un solvant approprié, tel l'éther monométhylique de l'éthylène glycol (méthylcellosolve). Dans le cas de l'hydrazine, on chauffe au reflux une solution des deux constituants de la réaction dans le même solvant et, dans le cas où le groupement hétéroatomique est le radical mercapto, on fait agir, à la température du reflux, soit le pentasulfure de phosphore au sein de la pyridine sur les composés de formule VI, soit la thiourée au sein de l'éthanol sur les composés chlorés de formule VII. les dérivés de formule I, certains de leurs sels ou leurs dérivés de qaternrisation constituent, comme il a été indiqué plus haut, des agents thérapeutiques intéressants, plus Farticulièrement des agents iWresseurs du système nerveux central, hypoten-seurs et immunodépresseurs. Les indications expérimentales données ci-après permettront de bien comprendre l'invention. 1 - Préparation de méthyl-1 aza-5 indoles substitués en position 4 a) Préparation du r(méthyl-1' carbéthoxy-3' pyrrvl)-2'] -1 nitro-2 éthanol. Dans un ballon tricol de 500 cm3, refroidi par un bain réfrigérant et muni d'une ampoule à brome, d'un thermomètre plongeant et d'une garde à chlorure de calcium, on introduit une solution formée par 18,1 g (0,1 mole) de méthyl-1 formyl-2 carbéthoxy-3 pyrrole dans 80 cm3 d'éthanol absolu chauffé à 50 C On refroidit en dessous de 50 ; l'aldéhyde pyrrolique cristallise et on ajoute, en une seule fois, 6,1 g (0,1 mole) de nitrométhane. En maintenant le mélange réactionnel sous agitation et en refroidissant de manière à ne repas dépasser 5 C, on ajoute ensuite, goutte '-'i goutte, une solution d'éthoxyde de sodium, préalablement formée à partir de 2,3 g de sodium et de 40 cm3 d'éthanol absolu.Après la fin de l'addition, on continue l'agitation pendent 15 minutes, en maintenant la température entre -5 C et OOC (en effet, en-dessous de -5 C, on observe une prise en nuasse du sel de sodium du dérivé nitré et 1' hétérogénéité du milieu au moment de l'acidification favorise la formation du dérivé nitrovinylique indésirable de formule VIII. Ensuite, on neutralise progressivement par 6 g d'acide acétique dissous dans 18 cm3 d'éthanol froid, verse l'ensemble du mélange réactionnel dans 800 cm3 d'eau glacée, essore le solide formé et le lave à l'eau. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 22 g (91%) de prismes jaune-paille. P.F = 70 C. Analyse CaoH14N205 = 248 Calculé % C 49,58, H 5,78, N 11,56 Trouvé C7 C 49,65, H 5,83, N 11,69 b) Préparation du [(méthyl-1' carbéthoxy-3' dichloro-4', 5'Pyrryl)-2']-1 nitro-2 éthanol. On dissout 25 g de méthyl-1 formyl-2 carbéthoxy-3 dichloro-4,5 pyrrole dans un mélange formé par 100 cm3 d'éther monométhylique de l'éthylène glycol et 6,1 g de nitrométhane. En maintenant le mélange réactionnel sous agitation, entre 10 et 15 C, on ajoute, goutte à goutte, une solution froide de 4 g de soude dans 10 cm3 d'eau, puis on continue l'agitation pendant 15 minutes en refroidissant progressivement aux environs de 0 C/ On acidifie avec 25 cm3 d'acide chlorhydrique 5N et essore le solide formé.On reprend dans l'êthanol bouillant filtre la solution obtenue pour éliminer une petite quantité du dérivé nitrovinylique très peu soluble, précipite les eaux-mères par l'eau, essore le solide formé et le recristalise dans le minimum d'éthandL ou de méthanol, ce qui fournit 22 g (71%) de petits prismes jauneserin. le nitroalcool ainsi obtenu fond à 117 C par chauffage progressif et à 136-137 C par projection. Analyse C10H12Cl2N205 = 311 Calculé % C 38,58, H 3,89, N 9,00, Cl 22,82 Trouvé % C 38,87, H 4,07, N 8,75, CI 23,00 c) PréDaration de l'acétate du (méthyl-1' carbéthoxy3' pyrryl-2'i-1 amino-2 éthanol-1. Dans un autoclave de 1 1, on introduit successivement 24,4 g (0,1 mole) du nitroalcool sub a), 200 cm3 d'acide acétique et 12 g de nickel Raney commercial. On hydrogène à la température ambiante, sous une pression initiale de 30 bars d'hydrogène, jusqu'à pression constante, ce qui nécessite environ 3 h d'agitation On élimine le catalyseur, évapore l'acide acétique sous pression réduite et ajoute à la masse résiduelle visaueuse environ 400 cm d'éther éthylique. On essore le solide formé et le sèche, ce qui fournit 24,5 g (90%) du composé attendu, purifié soit par lavages avec de l'acétone bouillante, soit par reoristal- lisation dans le chloroforme, suivie de la reprécipitation des eaux-mères par l'éther éthylique à froid pour récupérer tout le produit.Il forme des aiguilles incolores. P.F. = 113 C. Analyse C12H20N2O5 = 272 Calculé % C 52,94, H 7,33, N 10,29 Trouvé % C 52,65, H 7,48, N 10,42 d) Préparation de l'acétate du [(méthyl-1' carbéthoxy3' åichloro-4',5' pyrryl)-2'1-1 amino-2 éthanol-1. On effectue la réduction du nitroalcool chloré comme dans le cas précédent, en suivant la même technique, y compris pour la purification du produit cherché. Ce dernier se présente sous la forme d'aiguilles incolores. P.F. = 1080C, et on l'obtient avec un rendement. de 80%. Analyse C12H18Cl2N2O5 = 341 Calculé 5E C 42,23, H 5,28, N 8,21, Cl 20,82 Trouvé 5 C 42,00, H 5,28, N 8,42, Cl 20,58 e) Préparation du méthyl-1 tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 aza-5 indole. On dissout 27,2 g de l'acétate d'amine obtenu suivant c) dans 250 cm3 d'éthanol, ajoute 40 g de triéthylamine et chauffe au reflux pendant 6 h. On refroidit, essore, concentre au quart du volume, refroidit de nouveau et essore, puis recristallise l'ensemble du solide dans ltéthanol. On obtient ainsi 11,6 g (70%) de petits prismes incolores qui, par chauffage progressif, fondent aux envi roiis de 190 C. Toutefois, à cette température, le composé ainsi obtenu perd une molécule d'eau et se resolidifie, ce qui constitue en fait l'étape opératoire suivante. Analyse C8H10N2O2 = 166 Calculé 96 C 57,83, -H 6,02, N 16,87, 0 19,27 Trouvé % C 57,53, H 6,10, N 17,15, 0 19-,05 f) Préparation du méthyl-1 dichloro-2,3 tétrahydro-- 4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 aza-5 indole A une solution de 34,1 g de l'acétate d'amine obtenu suivant d) dans 250 cm3 d'éthanol, on ajoute 15 g de triéthylamine et observe une précipitation immédiate. le solide formé est essoré et recristallisé dans l'éthanol dilué à 50% pour donner 16,5 g (70%) d'aiguilles incolores qui fondent à 2180C en donnant aussitôt le composé de l'étape suivante (déshydratation), infusible avant 300 C. Analyse C8H8Cl2N2O2 = 235 Calculé 6/6 C 40,85, H 3,40, N 11,91, Cl 30,21 Trouvé % C 40,79, H 3,36, N 11,73, Cl 29,97 g) Préparation du méthyi-1 dinydro-4,5 oxo-4 aza-5 indole. On place 44,4 g du composé obtenu en e) dans un erlenmeyer de 250 cm3 que l'on plonge dans un bain métallique préalablement chauffé à 240-250 C. On maintient la température à 250-2550C pendant 18 à 20 minutes, en récupérant l'eau de déshydratation dans un appareil Dean-Stark et laisse refroidir. le solide formé est recristallisé dans l'éthanol pour donner 36,6 g (92,5%?) de prismes incolores. P.F. = 217-218 C Analyse C8H8N2O = 148 Calculé % C 64.86, H 5,40, N 18,91 Trouvé % C 64,52, H 5,51, N 18,67 h) Préparation du méthyl-1 dichloro-2,3 dihvdro-4,5 oxo-4 aza-5 indole. Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant, on place 60 cm3 de chlorure de thionyle et ajoute, par petites portions, 14,1 g du dérivé dichlore obtenu suivant f). On chauffe au reflux pendant 15 minutes, évapore l'excès de chlorure de thionyle au bain-marie sous pression réduite et purifie le solide résiduel par lavages à l'éthanol bouillant. On obtient 12,5 g (96%) de microcristaux incolores, infusibles en dessous de 3100C et qui se subliment entre 312 et 320 C/ Analyse C8H6Cl2N2O = 217 Calculé 5E C 44,24, H 2,76, N 12,90, Cl 32,72 Trouvé % C 44,12, H 2,74, N 12,63, Cl 32,92 i) Préparation du méth.yl-1 chloro-4 aza-5 indole On chauffe au reflux, pendant 1 h 15, un mélange formé par 400 cm d'oxychlorure de phosphore et 29,6 g du composé obtenu suivant g), puis élimine complètement l'excès d'oxychlorure au bain-marie sous pression réduite. On ajoute au résidu 500 cm3 d'eau glacée, alcalinise progressivement jusqu'à pH 9 par du carbonate de sodium, puis chauffe l'ensernble jusqu'à l'ébullition, en agitant. On refroidit, essore, sèche et recristallise le solide obtenu dans le mélange benzène-cyclohexane 40/60, ce qui fournit 25,3 g (77%) de gros prismes incolores. P.F. = 91 Oc. Analyse C8H7ClN2 = 166,5 Calculé % C 57,66, H 4,20, N 18,82, Cl 21,32 Trouvé % C 57,61, H 4,30, N 18,87, Cl 21,36 j) Préparation du méthyl-1 trichloro-2,3,4 aza-5 indole On chauffe au reflux, pendant 1 h, 21,7 g du dérivé dichloré obtenu suivant h) dissous dans 200 cm3 d'oxychlorure de phosphore et traite comme dans le cas précédent. le produit formé est recristallisé dans le mélange cyclohexane + benzène 50/50, puis dans le cyclohexane pur sur un petit échantillon.On a 21,1 g (90%) de microcristaux crème clair, qui fondent progressivement entre 170 et 1790C et instantanément par projection à 180 C Analyse C8H5N2C13 = 235,5 Calculé % C 40,76, H 2,12, N 11,89, Cl 45,22 Trouvé % C 40,92, H 2,14, N 11,85, Cl 44,54 k) Préparation de méth:yl-1 amino-4 aza-5 indoles dans lesquels le groupe hétéroatomique est choisi dans le groupe comprenant la pyrrolydine. la pipéridine, la morpholine et la benzylamine. On chauffe au reflux, pendant le temps indiqué dans le tableau I ci-après, un mélange formé par 0,01 mole du méthyl-1 chloro-4 aza-5 indole obtenu suivant i) ou de son analogue chloré obtenu suivant j), 0,05 mole de l'amine voulue et 25 cm3 d'éther monométhylique de l'éthylène glycol. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans environ 25 cm d'eau, extrait 4 fois avec 25 à 30 cm3 de chloroforme, lave une fois à l'eau, sèche, élimine le chloroforme et recristallise le résidu dans le solvant mentionné jusqu'à point de fusion constant, dont une fois en présence de charbon ani- mal. les dérivés ainsi obtenus se présentent sous la forme de paillettes incolores (dont les rendements et les points de fusion sont indiqués dans le tableau I). TABLEAU 1 P.F. Solvant de Temns del Rdt R1 R2 en C recristallisation chauffage % en h H N-pyrrolidino 132 cyclohexane-benzène 70 70 62 90/10 H N-pipéridino 72,5 hexane 48 58 H N-morpholino 90 cyclohexane 63 71 Cl N-pyrrolidino 82 hexane 72 34 Cl N-pipéridino 117 cyclohexane 48 60 Cl N-morpholino 150 cyclohexane 63 70 H NH-CH2C6H5 179-80 cyclohexane-benzène 60/40 Cl NH-CH2C6H5 88,5 hexane 168 34 89.5 168 25 1) Préparation du chlorhydrate du méthyl-1 hydrazno-4 aza-5 indole. On chauffe au reflux, pendant 24 h, une solution formée par 1,66 g du méthyl-1 chloro-4 aza-5 indole obtenu suivant i) et 2,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 20 cm3 d'éther monométhylique de l'éthylène glycol. On évapore le solvant et l'excès d'hydrazine au bain-marie sous pression réduite, ajoute 10 à 15 cm3 d'éthanol et essore le solide résiduel. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,1 g (55%) de microcristaux incolores, infusibles en dessous de 300 C. Analyse C8H11C1N4 = 198,5 Calculé 0 C 48,36, E 5,54, N 28,21, Cl 17,88 Trouvé % C 48,08, H 5,49, N 28,34, Cl 18,07 m) Préparation du méthyl-1 dichloro-2,3 hydrazino-4 aza-5 indole. On procède forme dans l'exemple précédent avec 1,65 g du dérivé dichloré obtenu suivant j), 1,75 cm3 d'hydrate à'hydrazi.ne et 20 cm3 de méthylcellosolve, On évapore le solvant, reprend le résidu par 25 cm d'eau, essore et sèche, ce qui fournit 1,4 g (86%) d'un solide que l'on purifie dans l'acétate d'éthyle d'où il repré- cipite par addition de p[entane en donnent des microcristanux erème. fondant par projection à 190 C, avec décomposition. Analyse C8H8Cl2N4 = 231 Calculé % C 41,55, H 3,46, N 24,25, Cl 30,75 Trouvé % C 41,55, H 3,45, N 24,03, Cl 30,61 n) Préparation du méthyl-1 dihydro-4,5 thioxo-4 aza-5 indole. - par sulfuration du composé obtenu suivant g) au moyen du pentasulfure de phosphore. On chauffe au reflux, pendant 7 h, un mélange formé par 1,48 g du composé obtenu suivant g), 1,11 g de pentasulfure de ohos- phore et 40 cm3 de pyridine. On refroidit, décante la pyridine et lave le résidu visqueux trois fois avec 10 cm3 de pyridine. On évapore cette dernière au bain-marie sous pression réduite et recristallise le résidu dans ltéthanol, ce qui fournit 0,6 g (37ç0) d'aiguilles jaunes fondant avec décomposition entre 232 et 238 C par chauffage progressif, et instantanément par projection à 27 C. Analyse C8H8N2S = 164 Calculé % C 58,54, H 4,88, N 17,07, S 19,51 Trouvé % C 58,37, H 4,79, N 17,06, S 19,35 - par substitution nucléophile du dérivé chloré obtenu suivant par la thiourée. On dissout 0,83 g du dérivé chloré obtenu suivant i) e' 0,78 g de thiourée dans 50 cm3 d'éthanol puis chauffe au reflux pendant 48 h, refroidit, filtre pour éliminer des produits secondaires insolubles, concentre les eaux-mères au tiers de leur volume initial, refroidit à 0 C et essore de nouveau le solide obtenu. Ce dernier est recristallisé dans l'méthanol pour donner 100 mg (12%) d'aiguilles jaunes dont le PF et le spectre IR sont identiques à ceux du produit formé par la méthode (a). o) Préparation du méthyl-1 dichloro-2,3 dihydro-4,5 thioxo-4 aza-5 indole On chauffe au reflux, pendant 5 h, un mélange formé par 2,1 g du dérivé trichloré obtenu suivant j), 0,68 g de thiourée et 60 cm3 d'éthanol. On essore le précipité formé, le purifie par lavages à l'éthanol bouillant et obtient 1,6 g (77%) de microcristaux crème, fondant par chauffage progressif à 268 CC, avec décomposition. Ce composé est insoluble dans les solvants organiques usuels et n'a pas pu entre recristallise. Analyse C8H6Cl2N2S = 233 Calculé % C 41,20, H 2,57, N 12,02, Cl 30,47, S 13,73 Trouvé % C 41,12, H 2,71, N 11,88, Cl 30,42, S 13,01. 2. Préparation de benzyl-1 aza-5 indoles substitués en position 4 p) Préparation du benz.yl-1 tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 aza-5 iondole On condense du benzyl-1 formyl-2 carbéthoxy-3 pyrrole avec du nitrométhane en ayant recours à la technique opératoire déjà décrite d:-ins l'alinéa a), à ceci près que le produit obtenu au terme de la neutralisation finale par l'acide acétique ne cristallise pas dans le milieux aqueux. On extrait alors quatre fois le mélange réactionnel avec du chloroforme, élimine sous pression réduite le solvant. le résidu obtenu, qui contient le [(benzyl-1' carbéthoxy-3' pyrryl)-2'] -1 nitro-2 éthanol, est soumis tel quel à l'hydrogénation en présence de Nickel Raney selon la technique décrite dans l'alinéa c) cidessus. Après élimination du catalyseur et du solvant, le solide résiduel (qui ne précipite pas par l'éther éthylique) est repris par une solution de triéthylamine dans l'alcaol éthylique à raison de 5 molécules de triéthylamine pour I molécule d'acétate d'amine. On chauffe au reflux l'méthanol pendant 6 heures, évapore alors le solvant sous pression réduite et reprend le solide résiduel par le minimum d'éthanol. On refroidit et essore le benzyl-1 tétrahydro4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 aza-5 indole obtenu sous forme de cristaux incolores de consist-nce cotoneuse. P.F. = 214 C. Rendement de l'ordre de 40% par rapport au benzyl-î formyl-2 carbéthoxy-3 pyrrole q) Préparation du benz;yl-1 dihydro-4,5 oxo-4 aza-5 indole Le corps ci-dessus est déshydraté selon la technique décrite dans l'alinéa g) en rapport avec la Préparation du méthyl-1 dihydro-4,5 oxo-4 aza-5 indole. le benzyl-1 dihydro-4,5 oxo-4 aza-5 indole obtenu est recristallisé dans l'éthanol. P.F. = 2140C - Rendement 92. r) Préparation du benzyl-1 chloro-4 aza-5 indole On fait réagir le produit obtenu suivant q) avec de ltoxychlorure de phosphore dans les condition décrites à l'alinéa i). On recristallise le benzyl-1 chloro-4 aza-5 indole obtenu dans le cyclohexane. P.F. = 65 C. 3. Préparation du méthyltosylate du méthyl-1 chloro-4 aza-5 indole. 0,01 mole de méthyl-1 chloro-4 aza-5 indole et 0,03 mole de méthyl p-toluène sulfonate sont ajoutés à 40 cm d'acétone, On chauffe au reflux pendant 7 h, refroidit et essore des microcristaux incolores. On recristallise dans l'acétone, P.9 = 187 C Rendement : 90%. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation, non plus qutà eux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATONS 1. Nouveaux aza-5 indoles, caractérisés par le fait qu'ils comportent un groupement de substitution en position 4, leur formule générale s'écrivant dns laquelle - R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié, aralcoyle substitué ou non sur le noyau aroriatique, dialcoyl-aminoalcoyle ou un groupe cyclanique, - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment de chore, - R2 représente un groupe hydroxy, mercapto (les composés correspondants existant également sous leur forme tautomère), un atone d'halogène, notamment de chlore, ou un groupe azoté suffisamment nucléophile pour pouvoir être substitué en particulier à l'atome de chlorure, tel que, de préférence, l'un des groupements hétéroatomiques suivants :N-pyrrolidino, N-pipéridino, N-morpholino, benzylamino, hydrazino. 2. Produits selon la revendieation 1, dans lesquels R est un radical méthyle. 3. Produits selon la revendication 1, dans lesquels R est un radical benzoyle. 4. Procédé de préparation des nouveaux aza-5 indoles selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes suivantes - condensation dun formyl-2 carbalcoxy-3 pyrrole N-1 substitué. notamment d'un formyl-2 carbéthoxy-3 pyrrole N-1 substitué, de for mule dans laquelle R et R1 ont les significations indiquées, avec le nitrométhane pour obtenir le [carbéthoxy-3' pyrryl-2]-1 nitro-2 éthanol N-1 substitué correspondant, de formule - réduction de ce nitro-2 éthanol en amino-2 éthanol correspondant, de formule (isolé le plus souvent sous forme d'acétate) - lactamisation ctc cet amino-2 éthane, en présence d'une base, pour obtenir le tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 aza-5 indole li-1 substitut, de formule - déshydratation de cet hydroxy-tétrahydro-indole en dihydro-4,5 oxo-4 aza-5 indole N-1 substitué, de formule 5. Procédé selon la revendication 4 pour former les former les nouveaux aza-5 indoles selon la revendication 1 dans lesquels R2 est un atome d'halogène, notamment de chlore, caractérisé par le fait aue l'on fait réagir le dérivé hydroxylé obtenu au terme de la dernière étape décrite dans la revendication 4 avec un agent de chloruration, tel que l'oxychlorure de phosphore. 6. Procédé selon la revendication 5 pour fabriquer des aza S indoles dans lesquels le groupe R2 est constitué par des substituants azotés ou le groupe 3H, caractérisé par le fait que le dérivé chloré selon la revendication S est mis à réagir avec un composé contenant le radical correspondant, notamment la pyrrolidine, la pipéridine, la morpnoline, la benzylamine, l'hydrazine ou la thiourée. 7. procédé selon la revendication 4 pour former les nouveaux aza-5 indoles selon la revendication 1 dans lesquels R2 est un groupe mercapto, caractérisé par le f-it que l'on fait réagir le dérivé hydroxylé obtenu au terme de la dernière étape décrite dans la re vendicatiorl 4 avec du pentasulfure de phosphore. 8. Médicaments, notamment dépresseurs du système nerveux central, hypotenseurs et immunodépresseurs, caractérisés par le fait qu'ils contiennent, à titre de principe actif, un aza-5 indole de formule générale dans laquelle: R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié, aralcoyle substitué ou non sur le noyau aromatique, dialcoyl-aminoalcoyle ou un groupe cyclanique, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment de chlore, R2 représente un groupe hydroxy, mercapto (les composés correspondants existant également sons leur tautomère), un atome d'halogène, notamment de chlore, ou un groupe azoté suffisamment nucléophile pour pouvoir être substitué en particulier à -'atome de chlore, tel que, de préférence, l'un des groupements hétéroatomiques suivants : N-pyrrolidino, N-pipéridino, N-morpholino, be-zylamino, hydrazino. 9. Médicaments selon le revendication 8, d > ns lesquels R est un radical éthyle. 10. Médicaments selon la revendication 8, dans lesquels R est un radical benzyle.