Brevet FR2081556A1 — publié le 19711210

La présente invention a pour objet de nouvelles N-(acy! diarylamidines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle. Ar représente soit un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, soit un noyau ok-naphtyle; Ar' représente - soit un noyau phényle éventuellement substitué par l'un au moins des radicaux choisis parmi les suivants - un atome d'halogène, un radical alcoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone et un radical trifluorométhyle, - soit un noyau ss p-naphtyle; R représente soit un radical méthyle, soit un noyau phényle éventuellement substitué par un atome de chlore. Le procédé selon l'invention consiste à acyler une diarylamidine de formule dans laquelle Ar et Ar' ont la même signification que dans la formule (I), par un chlorure d'acide de formule R - CO C1 (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). La préparation suivante est donnée à titre d'exemple non limitatif pour illustrer l'invention. EXEMPLE-N-(m-trifluorométhyl phényl: N-(p-chloro benzoyl benzamidine (n" de code 7006) On dissout à 70 C, dans 250 ml de benzène anhydre, 26 g de N-(m-trifluorométhyl phényl) benzamidine, puis on introduit 8,7 g de chlorure de p-chlorobenzoyle en solution dans 15 ml de benzne. Après 6 heures de contact à 700 C, on refroidit et on filtre le précipité. La solution obtenue est concentrée. Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole. Point de fusion : 145 C Rendement : 75 % Formule brute -: C21H14F3C1 NO Analyse élémentaire : C H N Calculé%: 62,62 3,50 6,96 Trouvé %: 62,43 3,61 6,96 Les composés répertoriés dans les tableaux I, II et III suivant ont été préparés selon l'invention. TABLEAU I 6 o o\ m rl o,\ar g: Eq ~ u ao N0 U Rende- Point E de code ment de N s X w '-- - a i c u 1 é % T r o OC C H N ui o H N ui U n n uu o O oo m o\ C H Cl N rus roa) n 7005 86 6 ri 4 RI "U 8 os' ~ ~ N s vo \o 7032 84 139 C21H16Cl2N20 65,81 4,21 7,31 18,50 65,80 4,17 7,11 D oN ZN oN a) cJ U c) E m e s S mo m0 S h ON cvN cvN ,1 as 7 Ct7 a mo X D O o e X a g S In oo va O o 4 ur z u 8 8 eo a) N N I~ e e tm C TABLEAU II 0 U n Fr) Z S! hl O\ u c a, m O h \o" \0 r13 s: ;O a m a cl, 6 E Q) O -j a,u L E O v; -(O h CT CV O\ a) U m rs ) ass E ç vo vo ur ~wo n W de Ren- Point A n a ~ ~ R code dement de Formule brute o a 1 c u 1 é % T r on cs ae W fusion n r N Cl ç ç Arl O" \o" \o" CH3 7002 52 153 N20 vo 0 0 mo co O m O cr, r, 6 m J" c; c; m" U 4 n n n e U vo rs Cl 7007 87 ru 4 u n \O CC) N cO O ~ \D U3 In \o \o O Cl 7009 63 149 O H Cl FN 0 7 o o" 7 p F Fr Z " N N N 6 \o (r, m \o o S Cl 7029 52 132 H H H H H cs u U U U U U CF3 rl ar rlu O cr o m o\ cJ CO O Ot) rs ae N o Pi ri 7033 85 138 n n 44 H H H H H H SI o C: O hl I H 0CH3 gg r un vo m -cra, a O 0 0 0 0 0 o 7043 82 160 C23H20Cl2N204 60,14 rs rs rs 4,43 6,29 H H H H X $g 1W AW TABLEAU III 03 m \o re Z rs ao so Im O \o co w P: sî s} 4 o m c E Rende- ---- code ment de Formule brute A n m 4 vu C a 1 c u 1 é % T r o u rs o, ao Cl O H N Cl rcuic; \o h a\ Cl 7008 81 218 C24H16C12N20 68,74 3,85 6,68 16,91 68,70 4,09 6,78 CO \0 03 m U 7030 6? 140 c25H19c1 N202 72,37 4,62 6,75 8,55 72,43 4,62 6,63 ~ ~ n 7031 N Z av U CJ Q E vo = s cvN CDN C) ,1 a vH O O on o X ca o H Z a C4 a as 4 sE &verbar; 8 r r r rs rs u ~ en Les composés de formule (I ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont manifesté en particulier des propriétés diurétiques, tensionnellrt analgésiques. I - Propriétés diurétiques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'élimination urinaire chez la souris ayant reçu une surcharge de soluté isotonique de chlorure de sodium par voie orale, à la suite de l'administration per os des composés de formule (I). A titre d'exemple,l'administration de lOmg/kg/P0 du composé n" 7008 provoque une augmentation du débit urinaire de 40 % sur 4 heures. Il -ctivité tensionnelle Par voie intraveineuse ou intraduodénale, les substances décrites provoquent une élévation de la pression artérielle chez le rat anesthésié. A titre d'exemple, l'administration intraveineuse de lmg/kg du composé n" 7009 provoque une augmentation de la pression artérielle de 25 % pendant environ 30 minutes. III - Propriétés analgésiques Ces propriétés se traduisent par la réduction des ét'rements douloureux provoqués chez la souris par l'injection intrapérîtonéale d'un agent algogène tel que l'acide acétique, à la suite de l'administration par la voie orale des substances faisant l'objet de l'invention. A titre d'exemples, le pourcentage de réduction obtenu avec les composés n" 7008 et n" 7009 est respectivement 40 % et 45 %, lesdits composés ayant été administrés à la dose de 200 mg/kg/P0. La toxicité des composés de formule (I) étudiés chez la souris, par voie orale s'est révélée être très faible. A titre d'exemple, à la dose de 2000 mg/kg, les composés n 7008 et n'7009 ne provoquent aucune mortalité. Des propriétés précédentes, il ressort que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des oedèmes, des hypertensions et des algies. Ils seront administrés sous forme d'ampoules injectables dosées entre 1 à 25 mg, sous forme de comprimés, de dragées, de gélules ou de suppositoires dosés entre 50 et 250 mg. REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les N-(acyl)diarylamidines de formule générale dans laquelle Ar représente soit un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, soit un noyau-naphtyle ; Ar' représente - soit un noyau phényle éventuellement substitué par l'un au moins de radicaux choisis parmi les suivants - un atome d'halogène, un radical alcoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbo ne et un radical trifluorométhyle, - soit un noyau ss -naphtyle R représente soit un radical méthyle, soit un noyau chloro-phényle. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical Ar de la formule (I) est un noyau phényle substitué par un atome de chlore. 3.- Composés selon la revendication I ou 2, caractérisés en ce que le radical Ar' de ia formule (I) est un noyau phényle substitué par au moins un atome de chlore ou de fluor. 4.- Composés selon la revendication I ou 2, caractérisés en ce que le radical Ar' de la formule (I) est un noyau phényle substitué par au moins un radical méthoxy. 5.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables comme diurétiques, hypotenseurs et analgésiques, les composés selon l'une quelconque des revendications I à 4. 6.- Procédé de préparation des composés selon la revendication I qui consiste à acyler une diarylamidine de formule dans laquelle Ar et Ar' ont la même signification que dans la formule (I), par un chlorure d'acide de formule R - CO C1 (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I).