Brevet FR2101128A1 — publié le 19720331

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Mademoiselle ROUSSEAU Geneviève, MM. ALITAIS André, POIIIEVIN André et CARIBOU Michel, a pour objet de nouveaux composés hydro aromatiques tricycliques à structure spiranique. Elle concerne plus particulièrement les composés spiro d'acides hydro aromatiques dérivés de l'acide phénylacétique. L'invention a plus particulièrement pour objet les acides spiro cyclohexane 1,1'-benzocyclane acétiques, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale, I dans laquelle X représente le chlore, le radical trifluorométhyle ou un alcoxyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de t à 4 atomes de carbone, n est égal à 2, 7 ou 4 ainsi que leurs esters et leurs sels avec une base minérale ou organique. Il va de soi, que la mention "racémiques ou optiquement actifs',' ne peut stappliquer qu'à ceux des composés, I-, qui comportent au moins un carbone asymétrique. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, et plus particulièrement des composés suivants - l'acide 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indare) 5'-acétique - l'acide 7'-trifluorométhyl spiro (cyclohexane 1 ,1 '-indane) 5'-acétique - l'acide 7'-méthoxy spiro (cyclohexane 1,1 '-indane) 5'-acétique - l'acide 7'-éthoxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique - l'acide dl 7'-chloro a-méthyl spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique. Les composés, objet de la présente demande, trouvent leur emploi en thérapeutique comme agents anti-inflammatoires et comme analgésiques. Ils peuvent servir au traitement des affections rhumatismales, des arthrites, des arthroses, des lumbagos, algies traumatiques, névralgies, douleurs dentaires, ou post-opératoires. Ils peuvent être utilisés seuls, ou en mélange, ou en associa tion avec des composés d'action similaire ou analogue ou encore avec des produits facilitant la pénétration de la muqueuse intestinale tels que des agents mucolytiques ou tensioactifs. En applications externes, ils pourront entre associés à un agent cicatrisant ou anti-bactérien. Ils peuvent se présenter sous une forme appropriée pour l'administration buccale, parentérale, rectale, permuqueuse ou topique. On pourra ainsi les présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables conditionnées en ampoules ou en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de suppositoires, de lotions, de crèmes, de pommades ou de préparations pour aérosols. La posologie utile dépend du mode d'administration, de l'indication thérapeutique et de l'âge du patient. Chez l'adulte la posologie variera de 5 à 50 mg par prise et de 10 à 200 mg par jour. Les formes pharmaceutiques contenant comme principe actif un ou des composés selon l'invention sont préparées selon les techniques usuelles de la pharmacotechnie. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale, I. Ce procédé, est essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de para-tolyl magnésium sur un cyclohexylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur de formule générale, Il alcoyle 02CM/ CN C À (iî) pour obtenir un a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'alcoyle inférieur de formule générale, III H3 j 2 alcoyle CN (iiî) x dans laquelle X représente un chlore, un radical trifluorométhyle ou un alcoxyle inférieur que l'on hydrolyse en acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique de formule, IV par action d'un acide aqueux ou drupe base alcaline en milieu d'un polyol ou éther de polyol aliphatique puis fait réagir un agent d'halogénation pour obtenir un acide 1-(p-halogéno méthyl phényl) cyclohexane acétique de formule générale, V dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, que l'on transforme en acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique, VIa par action d'un cyanure de métal alcalin, puis allonge, si désiré, la chaîne acide acétique à l'aide d'un agent d'homologation, traite le composé obtenu de formule générale, VIb n étant égal, ici et dans ce qui suit, à 2, 3 ou 4, par un agent de cyclisation acide pour obtenir un acétamide de formule générale, VII:: que 1on transforme en dérivé acétique de formule générale, VIII par action d'une base ou d'un acide fort, puis réduit ce dernier par action d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur pour obtenir l'acide spiro (cyclohexane1,1'-benzocyclane) acétique cherché, de formule générale, la que l'on peut éventuellement a-alcoyler, après stérification préalable à l'aide d'un agent approprié pour obtenir le composé de formule générale, IX que l'on traite par un agent basique alcalin du type hydrure, amidure ou dialcoyl amidure, puis par le dérivé alcoylant du typeR'l, R"S03R', ArS03R'ou S02(0X)2 , R' représentant ici et dans ce qui suit un radical alcoyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Z un atome de chlore, brome ou iode R" représentant un radical alcoyle et Ar un noyau aromatique, pour obtenir un ester d'alcoyle de l'acide de formule générale, Ib que l'on os saponifie selon les méthodes usuelles. Dans un mode opératoire actuellement préféré, on utilise pour hydrolyser l'a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'alcoyle infé rieur de formule générale, III, en acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique de formule, IV, comme base alcaline, la potasse et comme polyol, ltéthylèneglycol. Comme agent d'halogénation, on peut utiliser notamment le Nbromo ou N-chloro succinimide ou encore le chlore ou le brome. Le cyanure de métal alcalin nécessaire à la transformation de l'halométhyle de formule générale, V, en cyanométhyle de formule VIa, est de préférence le cyanure de potassium ou de sodium. Pour l'al1ongement éventuel de la chalane acétique, on utilise actuellement la méthode d'Arndt-Eistert qui consiste principalement à traiter les dérivés acétiques, V ou VIa, par le chlorure de thionyle, puis à faire agir sur le chlorure d'acide obtenu le diazométhane pour former une diazocétone que l'on décompose en présence d'oxyde d'argent pour obtenir une chape propionique. Afin d'obtenir un dérivé VIb comportant un carbone de plus sur la chalande acide propionique, on peut procéder une seconde fois à la réaction d'homologation décrite ci-dessus. Il est également possible d'effectuer l'homologation de la chaud ne acétique des composés V ou VIa par action du chlorure de thionyle suivi de la réaction du chlorure d'acide formé avec un organo cadnt!ai pour obtenir la méthylcétone correspondante, et par une réaetion de Willgerodt,obtenir ensuite le dérivé propionique, homologue supérieur. Un mode opératoire actuellement préféré pour l'obtention de dérivés a-alcoylés consiste à traiter l'ester méthylique de l'acide Ia par un dialcoylamidure de lithium comme par exemple le diéthylamidure de lithium, la réaction étant effectuée dans un mélange de solvants à forte constante diélectrique constitué par de I'hexa-mé- thylphosphorotriamide et le tétrahydrofuran, puis par l'iodure d'alcoyle IR'. On peut également utiliser comme agent basique l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium et des milieux organiques comme le diméthylformamide ou un mélange éther-benzène. La saponification de l'ester de Ib,est accomplie par les méthodes connues, par exemple, par action de la soude ou de la potasse en milieu hydro-alcoolique. Il est à noter que le passage des acides de formule générale,I, aux sels et aux esters correspondants a lieu par les méthodes usuel les, qu'il s'agisse d'obtenir un sel avec une base minérale comme la soude ou la potasse, ou avec une base organique comme la triéthylamine, ou d'obtenir un ester d 'alcoyle inférieur par exemple. Ainsi pour préparer l'ester méthylique d'un de ces acides, il est commode d'utiliser, comme réactif d'estérification, le diazométhane, ou le méthanol en présence d'un agent acide ou d'un agent déshydratant. Par ailleurs, certains stades du procédé décrit ci-dessus peuvent être modifiés. C'est ainsi que l'on pourra, hydrolyser le composé intermédiaire de formule générale, VIb pour obtenir un composé de formule générale, X que l'on traite par un agent de cyclisation acide pour obtenir le dérivé cyclisé intermédiaire de formule générale, VIII ou encore on pourra, réduire par un hydrure mixte le composé de formule générale, VIII pour obtenir un composé hydroxylé de formule générale, XI que l'on déshydrate par action d'un agent déshydratant pour obtenir un composé de formule générale, XII puis réduit ce dernier au moyen d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur pour obtenir le compost cherché de formule générale, la Il est également possible dthomologuer si désiré la channe acide acétique de l'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique intermédiaire de formule, IV puis traiter le composé obtenu de formule générale, IVa par un agent de cyclisation acide pour obtenir le composé de formule générale, XIII :: sur lequel on fait agir un agent d'halogénation pour obtenir le composé de formule générale, XIV que l'on transforme en dérivé cyano méthyle de formule générale, par action d'un cyanure de métal alcalin, puis hydrolyse en dérivé acétique de formule générale, VIII Il est encore possible de soumettre un acide 1-(p-halogéno- méthyl o-X phényl) cyclohexane alcanolque de formule Va dans laquelle les substituants Hal, X et n gardent les significations définies précédemment, à l'action d'un agent de cyclisation acide pour obtenir un 5 '-halogénométhyl 3 1-oxo 7'-X-spiro (cyclohexane 1,1'-benzocyclane)de de formule XIV, qui, par action d'un cyanure de métal alcalin, fournit le dérivé cyanométhylé correspondant de formule générale IV et d'effectuer ensuite les étapes décrites ci-dessus. L'invention s!étend.également aux composés intermédiaires nouveaux formés au cours des différentes étapes du procédé ou de ses variantes. L'invention s'étend plus particulièrement aux composés suivants a) Les a-cyano F b) tes acides 1-(o-X p-méthylphényl) cyclohexane acétiques de formule générale IV et notamment - l'acide 1-(o-chloro p-méthylphényl) cyclohexane acétique. c) Les acides 1-(o-x-p-halogénométhylphényl) cyclohexane acétiques de formule générale V et notamment l'acide 1-(o-chloro p-bromométhylphényl) cyclohexane acétique. d) Les 9-halogénométhyl 3'-oxo 7'-X spiro (cyclohexane 1,1'-benzocyclane) de formule générale XIV et notamment - le 5'-brométhyl 3'-oxo 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) e) Les 3'-oxo 7t-X spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétonitriles de formule générale XV et notamment - le 3'-oxo 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétonitriBs f) Les acides 3'-oxo 7'-X spiro (cyclohexane 1,1 '-indane) .5'-acéti- ques de formule générale VIII et notamment - l'acide 3t-oxo 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 : Préparation de l'acide 7'-chloro spire (cyclohexane 1.1 '-indane) 5'-acétique. (Composé I avec X = chlore, R = bydrogène et n = 2) Stade A : Pr'paration de l'&alpha;-cyano (o-chloro p-méthylphényl) 1-cyclohexane acétate d'éthyle Préparation du magnésien : Dans un ballon à deux tubulures, on introduit 0,81 g de magnésium en copeaux quton recouvre par 5 cm3 d'éther. On ajoute 2,5 g de 4-bromo 3-chloro toluène et fait démarrer l'attaque du magnésium par un léger chauffage et l'addition de quelques gouttes de dibromoéthane. On verse ensuite goutte à goutte une solution de 4,40 g de 4-bromo 3-chloro toluène dans 20 cm3 d'éther. La réaction d'attaque dure trois heures. On obtient ainsi une solution de magnésien titrant 0,9 mol/litre. Le 4-bromo 3-chloro toluène est obtenu selon le procédé décrit par L.F.Fieser J.of Ann. Chem. Soc. 62 (1940) 2106. Addition du magnesien On ajoute à la solution du réactif magnésien précédemment préparéeet refroidie à OOCI une solution de 5 g de cyclohexylidène cyanacétate d'éthyle dans 5 cm3 d'éther. On maintient la température du milieu réactionnel au-dessous de 10 C. L'agitation du mélange épais formé est poursuivie pendant trois heures trente à température ambiante. On décompose ensuite le complexe addition par une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à éther, les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau salée, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. On recueille ainsi 9,5 g de résidu. Le résidu brut est repris par 5 cm3 d'essence G par glaçage de la solution, la cristallisation s'amorce. On sépare les cristaux par filtration et les lave à trois reprises à l'essence G. On recueille ainsi -2,3 g d'a-cyano (o-chloro p-méthylphényl) 1-cyclohexane acétate d'éthyle fondant à 87 C, Pour l'analyse 500 mg de ce produit sont recristallisés par chaud et froid dans l'essence G. Le produit étalon fond à 85 C, Analyse : C18H22NO2Cl = 319,83 Calculé : C% 67,60 Ho 6,93 N% 4,38 Cl% 11,08 Trouvé : 67,3 7,0 4,5 11,1 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Praration de l'acide (o-chloro p-m~thylp~ényl) 1-czzlo- hexane acétique Dans un ballon à trois tubulures on introduit sous atmosphère inerte 2 g de potasse, 1 cm3 d'eau puis 20 cm3 d'éthylèneglycol et 2,77 g d'a-cyano (o-chloro p-méthylphényl) 1-cyclohexane acétate d'éthyle. On porte le mélange au reflux pendant dix-sept heures. Après refroidissement on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et épuise à trois reprises à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à forte acidité puis épuisée à trois reprises au chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques réunies sont lavées à l'eau salée, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Par évaporation à sec du solvant on obtient 2,21 g d'acide brut soit un rendement de 95%. L'acide est recristallisé dans 20 cm3 d'essence B avec un rendement de purification de 90%. L'acide (o-chloro p-méthylphényl) 1-cyclohexane acétique fond à 11O-0C. Une nouvelle cristallisation ne fait pas varier le point de fusion. Analyse : C15H1902Cl = 266,77 Calculé : 0% 67,53 Hs 7,18 CI% 13,29 Trouvé : 67,6 7,0 13,0 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : Acide 1-(o-chloro p-bromométhylphényl) 1 -o-chloro -------- acéti- que. On introduit successivement dans un ballon de 100 cm3 4,5 g d'acide 1-(o-chloro p-méthylphényl) cyclohexane acétique, 45 cm3 de tétrachlorure de carbone, 3,37 g de N-bromosuccinimide et 45 mg d'azo bis isobutyronitrile. On chauffe le mélange pendant deux heures trente au reflux du solvant. Après refroidissement on élimine le précipité de succinimide, et le lave à deux reprises au tétrachloru de carbone. Les phases organiques réunies sont distillées à sec. On obtient un rendement théorique en dérivé bromométhylé brut. Celui-ci est empâté à chaud avec 20 cm3 d'essence B. Après refroidissement les cristaux sont filtrés et essorés. On obtient ainsi 4,80 g,soit 80% de la théorie, d'acide1-(o-chloro p-bromométhylphényI) cyclohexane acétique fondant à 137-138-0C. Une cristallisation dans l'éther isopropylique fournit un produit fondant à 140OC. Une dernière cristallisation dans un mélange à volumes égaux d'éther isopropylique et d'essence B fournit un produit analytique fondant à 146oC. Le produit se présente sous forme de cristaux incolores solubles dans le tétrachlorure de carbone et le chloroforme. Analyse : C15H1802BrCl = 345,67 Calculé : 0% 52,12 E% 5,25 Br%23,12 Cl o10,26 Trouvé : 0% 51,9 H 5,3 Br%23,3 Cl 10,0 A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : 7'-chloro 5'-bromométhyl3'-oxo spiro (cyclohexane 1.1'-~ indane. On met en suspension sous atmosphère d'azote 65 g d'acide polyphosphorique (titrant 84% de P205) et 6,35 g d'acide 1-(o-chloro p-bromométhylphényl) cyclohexane acétique. On porte à 95-1000-C par chauffage au bain d'huile pendant deux heures trente sous forte agitation. Après refroidissement, on ajoute, tout en maintenant le ballon au bain de glace, 200 cm3 d'eau au mélange réactionnel par petites portions. On agite pour remettre les produits en solution puis épuise à plusieurs reprises au chlorure de méthylène. On réunit les phases chlorométhyléniques, les lave avec une solution de carbonate de soude à 10%, puis à l'eau salée, les sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On chasse ensuite le solvant et isole 5,7 g de 7'chloro 5'-bromométhyl 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) brut. On purifie le composé par recristallisation dans 25 cm3 d'éther isopropylique à l'ébullition. On sépare par refroidissement un premier jet pesant 2,37 g fondant à 128 C. Les liqueurs mères chromatographiées sur gel de silice et élevées par un mélange benzène (98)-acétate d'éthyle (2) permettent d'obtenir un deuxième jet pesant 1,3 g. Le rendement global est de 61%. Pour l'analyse le 7'-chloro 5'-bromométhyl 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) est recristallisé dans l'éther isopropylique, le produit pur fond à 132 C. Il se présente sous forme de cristaux légèrement colorés en jaune solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'éther isopropylique. Analyse : C5H16BrClO = 327,66 Calculé : C% 54,98 H% 4,92 Br% 24,39 Cl% 10,82 Trouvé : 55,3 4,8 24,6 10,5 sPectre IR (chloroforme) Carbonyle à 1707 cml Aromatique à 1608 et 1558 cm-l A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : '=chloro 3'Oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane)5'-aceto- nitrile. On introduit successivement dans un ballon à trois tubulures 600 mg de cyanure de sodium et 4 cm3 d'eau puis 16 cm3 de dioxanne et finalement 1,966 g de 7'-chloro 5'-bromométhyl 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane). On chauffe ensuite au reflux pendant une heure. Après retour à la température ordinaire, on reprend le mélange par 100 cm3 d'eau, épuise à trois reprises au chlorure de méthylène, sépare les phases organiques qu'on lave à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On recueille ainsi 1,72 g de nitrile brut. Celui-ci est purifié par dissolution à l'ébullition dans 50 cm3 d'éthanol. On place en glacière, sépare le résidu insoluble qu'on lave à deux reprises avec 2 cm3 d'éthanol glacé, méthanol du filtrat est éliminé par distillation. On recueille ainsi 1,52 g de nitrile purifié fondant à 119-0C, soit un rendement de 92%. Par recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient un échantillon analytique fondant à 129 C. Le 7'-chloro 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5t-acéto- nitrile se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme et méthanol, peu solubles dans l'éther isopropylique. Analyse : C16H16ClNO = 273,76 Calculé : Cl% 12,95 W% 5,12 Trouvé : 12,8-13,1 4,9 Spectre IR (chloroforme) Groupe cyano à 2251 cm1 Bande carbonyle à 1718 cm 1 environ. Présence d'aromatique à 1614 et 1561 cml A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé ntest pas décrit dans la littérature. Stade F : Acide 7'=chloro Z'Zoxo~ slliro~(cyclohexane 1,1 '-indane) 5' acétique. On chauffe à 110 C pendant 4 heures un mélange formé par eau 0 3 cm3 acide sulfurique pur ................................ 3 cm3 acide acétique................................ acétique 3 cm3 7'-chloro 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane)..... 5'-acétonitrile ..................... 755 mg Après refroidissement on reprend le milieu réactionnel par 50 cm3 d'eau, relargue l'acide formé par addition de chlorure de sodium et épuise la phase aqueuse à trois reprises au chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques sont réunies, lavées à l'eau salée et séchées. Après élimination du solvant on obtient 671 mg d'acide, soit un rendement en produit brut de 83%. Par empatage du produit brut à l'éther isopropylique on obtient le produit pur à point de fusion constant (F=1 562C). L'acide 7'-chloro 3'-ozo spiro (cyclohexane 1 ,1 '-indane) 5'-acétique se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme. Analyse : C16H17Cl03 = 292,76 Calculé : Cl% 12,11 Trouvé : 12,0-12,1 Spectre IR (chloroforme) Présence d'acide Présence de carbonyle Présence d'aromatique A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade G : Acide i'-chloro spiro (cyclohexane 1.1'-indane) 5'- acétique On introduit dans un petit ballon 293 mg d'acide 7'-chloro 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1 '-indane) 5'-acétique, 3 cm3 d'éthylèneglycol puis 180 mg d'hydroxyde de potassium et 0,135 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite d'abord à température ambiante jusqu'à obtention d'une solution homogène. On chauffe ensuite en faisant monter progressivement la température jusqu'à 195-200 C. On maintient ce chauffage sous agitation pendant trois heures trente. Après refroidissement on reprend le mélange réactionnel par 100 cm3 d'eau, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 6 N, et extrait l'acide libéré par le chlorure de méthylène, les phases organiques sont lavées à l'eau salée puis séchées. On distille le solvant pour recueillir 0,239 g soit un rendement de 85% d'acide 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1t-indane) 5'-acétique. Le produit brut est purifié par recristallisation dans 8 cm3 d'essence G à l'ébullition, concentration à demi-volume et refroi dissement. On sépare les cristaux formés et les lave à deux reprises avec 1 cm3 d'essence G glacée. On recueille 150 mg d'acide 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique pur fondant à 118 C. Spectre IR (chloroforme) Carbonyle à 1708 cm 1 Aromatique à 1608 et 1550 cm1 Analyse : C16H19Cl02 = 278,78 Calculé : C% 68,93 H%o 6,87 Cl% 12,72 Trouvé : 68,6 6,9 12,9 solubles Ce composé se présente sous forme de cristaux incoloresXdans le chloroforme, peu solubles dans l'essence G. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé ntest pas décrit dans la littérature. De la même façon au départ du 4-bromo 3-trifluorométhyl toluène on obtient l'acide 7'-trifluorométhyl spiro (cyclohexane 1,1t-indane) 5 '-acétique. Au départ du 4-bromo 3-méthoxy toluène obtenu selon Gibson J. Chem. Soc. 1926 , 1425, on obtient l'acide 7'-méthoxy spiro (cyclohexane 1,12-indane) 5'-acétique. Au départ du 4-bromo 3-éthoxy toluène, on obtient l'acide 7'-éthoxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétiqtie. A la connaissance de la Société demanderesse, ces composés ne sont pas décrits dans la littérature. Exemple II : Acide a-méthyl (7'-chloro spiro cyclohexane 1,1'-indane) 5 '-acétique . Stade A : Préparation du 7'-chloro spiro(cyclhexane 1,1'=indane) '-ace'tate de méthle. On dissout 1 g d'acide 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 51-acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite goutte à goutte 10 cm) d'une solution de diazométhane à 18 g/litre dans le chlorure de méthylène. Gn agite une heure à température ordinaire puis chasse le solvant par distillation sous vide. Le résidu amorphe est dissous immédiatement dans 6 cm3 d'hexa- méthylphosphotriamide et 60 cm3 de tétrahydrofuran anhydre pour la poursuite de la synthèse. A la connaissance de la Société demanderesse ce compose nwest bas décrit dans la littérature. Stade B : Préparation de l'&alpha;-méthyl 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) acétate de méthyle. On introduit dans un ballon 0,37 cm3 de diéthylamine, 6 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide et 6 cm3 de tétrahydrofuran puis sous atmosphère inerte et en refroidissant à -35gC, 2,53 cm3 d'une solution à 1.42 mol/litre de butyllithium dans l'hexane. On maintient le mélange réactionnel à -40 C sous agitation puis ajoute rapidement la solution de 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle préparée au stade A. On ajoute ensuite 6 cm3 du mélange hexaméthylphosphotriamide et de tétrahydrofuran à parties égales. Tout en maintenant la température à -40-C on ajoute 1,53 g d'ioduré de méthyle sous agitation. Après trente minutes d'azitation on verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace. On épuise le mélange aqueux à trois reprises avec 50 cm3 d'éther. On réunit les extraits éthérés, les lave à l'eau, les sèche sur sulfate de magnésium et filtre, le filtrat est amené à sec sous vide. On obtieft ainsi 1,135 g d'a-méthyl 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1 '-indane) 5-acétate de méthyle brut utilisé tel quel pour le stade suivant. En chromatographie en couche mince ce produit se présente comme homogène. A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade G : Préparation de l'acidea=méthyl l'-chl~ro spiro (cXclo- hexane 1.1-indane)5'-acétique. On dissout 1,03 g d'a-méthyl 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle brut obtenu au stade B dans 30 cm3 de méthanol,ajoute 10 cm3 de soude 2 N à la solution et chauffe à 80 C sous agitation,le méthanol distille partiellement. On rajoute à nouveau 30 cm3 de méthanol et chauffe encore pendant 30 minutes. On distille ensuite le méthanol sous vide, le sel de sodium de l'acide a-méthyl 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique cristallise. On le reprend par 20 cm3 d'eau, le dissout par chauffage à 60 C, filtre la solution et rince le filtre avec trois fois 10 cm3 d'eau chaude, les filtrats réunis sont acidifiés à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On laisse reposer trente minutes au bain de glace, puis sépare le précipité cristallin apparu, les cristaux sont lavés à l'eau, puis séchés sous vide. On obtient ainsi 0,94 g d'acide a-méthyl 7'-chloro spiro (cyc hexane 1,1 '-indane) 5'-acétique fondant à 142-1432C, soit un rendement de 9846 par rapport à la matière première du stade A. L'acide a-méthyl 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1 '-indane) 5'acétique est purifié par dissolution à chaud dans 15 cm3 d'essence 4 filtration et concentration du filtrat. On glace pendant une heure, sépare les cristaux que l'on essore, lave à essence B glacée et sèche sous vide. On obtient en deux jets 0,875 g d'acide pur fondant à 151oC. Une nouvelle cristallisation fournit 0,75Q g d'échantillon analytique fondant à 156OC. Le composé se présente sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans éther, les alcools, le benzène, les solvants chlorés usuels, les solutions alcalines, peu solubles dans l'essence B, insolubles dans l'eau. Analyse - C17H21Cl02 = 292,80 Calculé : C% 69,73 %0 7,23 Cl% 12,11 Trouvé : 69,5 7,4 11,9 Spectre IR (chloroforme) Présence d'aromatique Présence d'une fonction carboxylique A la connaissance de la Société demanderesse, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. REVENDICATIONS 1) Les acides spiro (cyclohexane 1,1'-benzocyclane) acétiques de formule générale I dans laquelle X représente le chlore, le radical trifluorométhyle ou un alcoxyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et n un nombre rentier égal à 2,3 ou 4. 2) Les formes optiquement actives des composés de formule générale I lorsqu'ils comportent au moins un carbone asymétrique. 3) Les sels des acides spiro (cyclohexane 1,1'-benzocyclane) acétiques de formule générale I avec une base minérale ou organique. 4) Les esters des acides spiro (cyclohexane 1,1 '-benzocyclane) acétiques de formule générale I. 5) L'acide 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique. 6) L'aeide 7'-trifluorométhyl spiro (cyclohexane 1,12-indane) 5'acétique. 7) L'acide 7'- méthoxy spiro (cyclohexane 1,1t-indane) 5'-acétique. 8) L'acide 7'-éthoxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique. 9) L'acide a-méthyl 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1t-indane) 5'acétique. 10) L'a-méthyl 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle. 11) Le 7'-chloro spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de méthyle. 12) A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon 1) à 11) ainsi que leurs sel éventuels avec une base thérapeutiquement compatible. 13) Un procédé d'obtention des composés de formule générale I carac térisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de para-tolyl magnésium sur un cyclohexylidène cyanacétate d'alcoyle inférieur de formule générale, Il pour obtenir un a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'alcoyle inférieur de formule générale III dans laquelle X représente un chlore, un radical trifluorométhyle ou un alcoxyle inférieur que l'on hydrolyse en acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique de formule IV par action d'un acide aqueux ou d'une base alcaline en milieu d'un polyol ou éther de polyol aliphatique puis fait réagir un agent d'halogénation pour obtenir un acide 1-(p-halogéno méthyl phényl) cyclohexane acétique de formule générale V dans laquelle Hal représente, un atome de chlore ou un atome de brome, que l'on transforme en acide 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique, VIa par action d'un cyanure de métal alcalin, puis allonge, si désiré, la channe acide acétique à l'aide d'un agent d'homologation, traite le composé obtenu de formule générale, un n, étant égal, ici et dans ce qui suit, à 2, 3 ou 4, par/AgenN de cyclisation acide pour obtenir un acétamide de formule générale,VII: que l'on transforme en dérivé acétique de formule générale VIII par action d'une base ou d'un acide fort, puis réduit ce dernier par action d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur pour obtenir l'aide spiro (cyclohexane 1,1'-benzocyclane) acétique cherché, de formule générale, la que l'on peut éventuellement a-alcoyler aps estérification préalable à l'aide d'un agent approprié pour obtenir le composé de formule générale IX que l'on traite par un agent basique alcalin du type hydrure, amidure ou dialcoyl amidure, puis par le dérivé alcoylant du type ArSO3R' ou S02(0R)2 , R représentant ici et dans ce qui suit un radical alcoyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone Z un atome de chlore, brome ou iode, R" représentant un radical alcoyle et Ar un noyau aromatique, pour obtenir un ester d'alcoyle de l'acide de formule générale, lb que l'on saponifie selon les méthodes usuelles. 14) Une variante du procédé selon 12) caractérisée en que lon soumet un acide 1-(p-halogénométhyl o-X phényl) cyclohexane alca nolque de formule générale. : dans laquelle Hal représente du brome ou du chlore et X représente du chlore, le radical trifluorométhyle ou un alcoxyle inférieur, à l'action d'un agent de cyclisation acide pour obtenir un 5'halogénométhyl 3'-oxo 7'-X- spiro (cyclohexane 1,1'-indane) de formule générale XIV dans laquelle la signification des substituants n, Hal et X reste inchangée, qui par action d'un cyanure de métal alcalin fournit le dérivé cyanométhylé de formule générale IV :: dans laquelle n est égal à 2, 3 ou 4 et X garde les significations précédentes hydrolyse celui-ci en milieu acide ou alcalin pour former un acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1 '-indane) 5'-acétique de formule géné rale VIII dans laquelle les substituants n et X gardent les significations antérieures que lton réduit au moyen d'un agent d'hydrogénation pur obtenir l'acide spiro cyclohexane 1 ,1 '-benzocyclane) acétique désiré. 15) Des modes d'exécution selon 12) et 13) caractérisés en ce que : a) la condensation du bromure de (o-X p-méthyl) phényl magnésium avec le cyclohexylidène cyanacétate d'alcoyle est effectuée dans un éther aliphatique. b) l'hydrolyse de lta-cyano 1-(o-X p-tolyl) cyclohexane acétate alcoyle est effectuée par une base alcaline en présence d'éthylènes glycol. c) l'halogénation est effectuée par le N-bromosuccinimide. d) l'agent de cyclisation acide est l'acide polyphosphorique. e) le cyanure de métal alcalin est le cyanure de sodium ou de potassium. f) l'agent de réduction est l'hydrazine en milieu basique. 16) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés selon 12) et un excipient inertepharmautquz 17) Une composition selon 16) dans laquelle l'excipient inerte est adapté à l'administration par voie orale, parentérale, rectale, permuqueuse Qu topique. 18) Une composition selon 16) dans laquelle le principe actif est associé à un agent mucolytique tensioactif, cicatrisant et/ou antibactérien.