Brevet FR2106566A1 — publié le 19720505

La présente invention concerne des comprimés comestibles et, plus particulièrement des compositions qui peuvent être pastillées directement sous forme de comprimés sans avoir à passer par les étapes classiques de granulation. L'une des applications de la présente invention est la préparation de comprimés pharmaceutiques contenant des agents à activité biologique comme des vitamines, des produits minéraux, des agents nutritifs et des médicaments ou leurs mélanges. La presque totalité des agents à activité biologique qui sont des matières cristallines ou pulvérulentes doivent passer soit une série d'étapes de granulation dite sèche, soit par une série d'étapes de granulation humide pour donner une composition qu'on puisse pastiller en comprimés satisfaisants. Un simple mélange des composants actifs avec les liants pharmaceutiques diluants et lubrifiants habituels peut être pastillée directement en un comprimé, mais il peut ne pas présenter la résistance et la force désirées au choc. Pour obtenir un comprimé satisfaisant, la composition pour comprimés exige un façonnage préliminaire en granules de dimension prédéterminée. le procédé de granulation sèche exige que le mélange pour comprimés soit comprimé en gros grumeaux durs sous pressions élevées. On amène ensuite ces grumeaux à une dimension granulométrique telle qu'on puisse pastiller à nouveau en comprimé terminé dans une machine classique à pastiller sous pression. Cette opération de granulation est conteuse parce qu'elle exige des machines de prix élevé un espace de manipulation et du travail et parce que les diverses étapes impliquent un temps considérable. De façon similaire, le procédé de granulation humide a ses inconvénients. I1 emplique d'abord de mélanger les composants du comprimé puis leur mouillage avez un liquide corme l'eau, l'alcool ou un autre solvant organique. Cette préparation convenablement mouillée est ensuite séchée en four et la masse solide, compacte est ensuite amenée en granulés à la dimension appropriée au pastillage dans une machine de préparation de comprimés sous pression. La totalité du procédé, comme le procédé de granulation sèche, exige un appareillage de prix élevé, des liquides qui peuvent être coûteux, des ouvriers habiles et un temps considérable, tout cela ajoutant au prix élevé des comprimés. La pressente invention se dispense de toutes les étapes intermédiaires des procédés de granulation sèche ou humide en ce sens que le mélange de pastillage est directement fourni à la machine à pastiller et on obtient les comprimés durs ; donc, on se référera dans ce qui va suivre à un procédé direct de pastillage. La présente invention implique la découverte selon laquelle ce procédé de pastillage direct est rendu possible si l'agent actif a été micro-encapsulé dans une matière d'enduisage, selon des techniques connues. Bien que la raison technique de la caractéristique de l'aptitude directe au pastillage des agents micro-encapsulés ne soit pas pleinement comprise, une explication possible est que les matières d'enduisage sont toutes soumises à des forces de valence secondaires. Ces forces naissent à partir des groupes hydroxyle, carboxyle, amino, etc, des composés chimiques des matières d'enduisage. le compactage des matières dans la machine à pastiller permet apparemment à ces forces de valence secondaires d'exercer réellement leur effet de cohésion et de lier le comprimé. Cette caractéristique de compression directe d'une matière micro-encapsulée est décrite dans la demande de brevet des Etats-Unis dthmérique nO 15 261, déposée le 27 février 1970 par la Demanderesse, en référence spéciale à l'ascorbate de sodium. La demande de Brevet des Etats-Unis d'Amérique de la Demanderesse nO 872 392 déposée le 29 Octobre 1969 décrit la micro-encapsulation de la thiamine. La présente invention étend ces enseignements à d'autres agents biologiquement actifs. D'une façon générale, en plus de l'ascorbate de sodium et de la thiamine des demandes de brevets précités, la présente invention englobe l'utilisation de tous les agents biologiquement actifs, solides, micro-encapsulés, pour faire des comprimés par compression directe. Ces agents comprennent des vitamines, du fer pulvérulent et ses sels biologiquement disponibles, du calcium des sels d calcium de sodium et de potassium, biologiquement disponibles, des acides aminés, des stéroides, des enzymes et des composés qui sont thérapeutiquement actifs comme des hormones, des antibiotiques, des analgésiques, des anti-histaminiques, des diurétiques, des dépressants et anti-dépressants mentaux, des hypertenseurs, des hypotenseurs, des anti-coagulants du ssng, des germicides, des fongicides, des anthelmintiques, des agents diminuant l'obésité, des anti-acides et autres agents thérapeutiques ou prophylactiques. Les comprimés préparés par compression directe du médicament micro-encapsulé présentent la caractéristique sup plémentaire qu'ils présentent une grande résistance mécanique et résistent à une fracture. Comme ils sont durs, ils présentent une surface brillante agréable. En dépit de ces propriétés désirables, ils relâchent l'agent actif aisément dans le système gastro-intestinal. Cela parce que la matière de micro encapsulation est perméable aux fluides de l'estomac ou des intestins et ces fluides diffusent dans la capsule, en extraient la phase interne hors de la capsule de sorte qu'elle devienne biologiquement disponible. La micro-encapsulation de l'agent actif implique les techniques connues de coarcervation par incompatibilité polymère/polymère et la formation de pellicule à partir d'une solution de polymère par perte du solvant. Des exemples représentatifs de la technique antérieure sont le brevet britannique nO 1 016 839 et les brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 3 106 308, 3 155 590, 3 495 988 et 2 800 457. D'autres procédés de'micro-encapsulation que l'on peut appliquer sont décrits dans la demande de brevet néerlandais 66-11 661 et le brevet français nO 1 453 745. Si l'agent à encapsuler est hydrosoluble, comme lê sel de potassium de la pénicilline, le procédé de micro-encapsulation ne doit pas utiliser d'eau. Un bon enduit dans ce but est l'éthyl-cellulose parce qu'elle est insoluble dans lteau un solvant approprié est le cyclohexane. L'éthyl-cellulose doit avoir de préférence une teneur en groupes éthoxyle de 47,5 % et une viscosité de 100 cps, mais il est permis d'avoir une gamme de 45,0 à 50 * de teneur en groupes éthoxyle et une viscosité de 95 à 110 cps. On mesure la viscosité selon les techniques connues de la pratique, à 250C, comme solution à 5 6%0 en poids dans un mélange 80 : 20 de toluène : éthanol.Sur une base de 100 g de cyclohexane, on peut ajouter 1 à 5 g d'éthyl-cellulose ce qui modifie l'épaisseur des parois qui règle la durée du relâchement de l'ascorbate de sodium. Une quantité préférée d'éthylcellulose est 2 g. D'autres agents d'enduisage appropriés sont lthydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthyl- cellulose, 1' éthylhydroxyéthyl-cellulose et I'hydroxypropyl- cellulose. L'agent amorçant la séparation de phase est le polyéthylène et la matière qu'on préfère utiliser doit avoir un poids moléculaire qui est compris entre 5000 et 10 000 (en préférence une moyenne de 7000) et on doit en ajouter entre i et 5 g pour 100 g de cyclohexane, et de préférence 2 g. Toutefois, la présente invention implique l'élimination d'un agent amorçant la séparation de phase, et uniquement l'utilisation de l'agent d'enduisage dans le solvant, comme l'enseigne la demande de brevet néerlandais précité nO 66 11661. Si le médicament à encapsuler n'est pas soluble dans l'eau, on peut utiliser un système aqueux de micro-encapsulation. Par exemple, on peut utiliser un système aqueux de gélatine et de gomme arabique pour micro-encapsuler l'indométhacine en utilisant par exemple les techniques du brevet des Etats-Unis d'Amérique précité nO 3 495 988. Les agents à enduire sont de préférence d'une dimension particulaire leur permettant de passer au tamis de 0,149 mm d'ouverture, mais ceci n'est nullement essentiel en ce sens que les particules peuvent être aussi grosses que 0,84 mm jusqutà une valeur aussi faible qu'elles puissent traverser le tamis de 0,044. On peut l'ajouter dans une gamme étendue à savoir entre 2 et 120 g pour 100 g de la phase liquide, les exemples suivants sont représentatifs de la présente invention. EXEMPlE 1 On disperse dans 1500 g de cyclohexane en utilisant un mélangeur à turbine fonctionnant de bas en haut 30 g d'éthylcellulose (teneur en éthoxyle 47,5 * en poids ; viscosité 100 cps, comme solution à 5 % dans le mélange 80 : 20 de toluène éthanol, à 250C), 30 g de granulés de polyéthylène (poids moléculai re 7000 environ), 550 g d'ascorbate de sodium (88 X > 0,25 mm 0,105 mm). On agite le système en chauffant ; à 800C l'éthylcellulose et le polyéthylène se sont dissous dans le cyclohexane. On continue d'agiter tandis qu'on laisse refroidir le système. À mesure que la température baisse, l'éthylcellulose solvaté se dégage comme phase séparée en raison de la présence du polyéthylène. Ceci est connu de la technique et décrit comme exemple de coacervation résultant d'incompatibilité polymère/polymère. le polyéthylène solvaté distribué dans le cyclohexane comme gouttelettes par la turbine, tend à mouiller les particules d'ascorbate de sodium et à les envelopper. A mesure que la température s'abaisse encore l'éthylcellulose perd son solvant et forme des parois solides d'encapsulation. La phase continue de cyclohexane contient de minuscules particules de polyéthylène. A 350C les parois cessent de se former. On ajoute du cyclohexane froid pour abaisser encore plus la température. On décante le cyclohexane qui surnage avec les minuscules particules de polyéthylène. On remet en suspension les microcapsules dans du cyclohexane propre. On continue jusqu'à ce que les capsules soient propres par lavage du polyéthylène et d'autres débris. On pulvérise les capsules pour les sécher. Les capsules résultantes, avec une teneur de 95 * d'ascorbate, passés à travers des tamis-4talons présentent les répartitions dimensionnelles suivantes (* en poids) -1,19 /v 0,84 0,2 -0,84 /± 0,59 19,8 -0,59 /+ 0,42 37,3 -0,42 /+ 0,25 33,5 - 0,25 /+ 0,177 7,5 -0177 0,149 1,4 O,149/+ 0,105 0,1 le personnel de laboratoire ne trouve aucun goQt salé ou sar en mettant plusieurs capsules sur la langue et en les avalant. Les microcapsules, dispersées dans un suc gastrique simulé à 370C relachent leur contenu en moins de 5 minutes. On mélange 500 g de ces capsules avec 0,5 % de stéarate de magnésium (lubrifiant). On pastille le mélange en presse 'Manesty 38ta", fonctionnant à 100 comprimés/minute et en -utilisant un poinçon en forme de capsule n 1. les comprimés résultants, pesant en moyenne 625 mg chacun ont une épaisseur de 6,35 mm. Ils ont une blancheur très bonne. L'écoulement depuis la trémie jusqu'au poinçon est bien supérieur à celui de la matière encapsulée. La dureté selon Strong-Cobb des comprimés est de 21,9 kg. Avec l'ascorbate de sodium granulé, on stattend à 18 kg environ. EXEMPlE 2 On prépare avec succès des capsules comme à l'exemple 1, mais pour un lot à échelle supérieure utilisant les quantités suivantes de matières 8 litres de cyclohexane 120 g d'éthylcellulose 120 g de polyéthylène 2200 g d'ascorbate de sodium. L'analyse aux tamis étalons (en * en poids) est la suivante + 1,68 1,2 -1,19 /+ 0,84 3,1 -0,84 /+ 0,42 2,5 -0,42 /+ 0,25 25,8 -0,25 /+ 0,177 '38,4 -0,177 /+ 0,149 18,4 -0,149 /+ 0,105 3,4 - 0,105 /+ 0,074 5,1 - 0,074 /+ 0,044 0,1 On comprime ces microcapsules comme à l'exemple 1 pour donner des comprimés. EXEMPLE 3 On prépare avec succès des capsules, comme aux exemples 1 et 2, mais il s'agit d'un lot à échelle supérieure utilisant les quantités suivantes de matières 256 litres de cyclohexane 851 g d'éthylcellulose 851 g de polyéthylène 15,6 kg d'ascorbate de sodium L'analyse aux tamis étalons (% en poids) est la suivante mm + 1,68 2,0 - 1,68 /+ 1,19 5,5 - 1,19 /+ 0,84 5,6 - 0,84 /+ 0,59 6,4 - 0,59 /+ 0,42 6,5 - 0,42 /+ 0,25 22,3 - 0,25 /+ 0,177 29,9 - 0,177/+ 0,149 14,3 - 0,149/+ 0,105 5,3 - 0,105/+ 0,074 1,1 - 0,074/+ 0,044 0,5 - 0,044 0,6 On pastille 500 g de ces microcapsules comme à l'exemple 1. les comprimés résultants ont une dureté Strong-Cobb de 19,9 kg. Une autre portion de 500 g de microcapsules selon l'exemple 3 est pastillée comme à l'exemple 1, mais sans le lubrifiant de stéarate de magnésium. les comprimés ont une dureté de 22,0. le fait qu'aucun lubrifiant ou charge ou autre excipient pharmaceutique ne soit requis est important parce qu'on peut préparer des comprimés de plus petite dimension, ou? d'un point de vue différent, l'espace est laissé pour la présence d'autres agents médicinaux pour un comprimé de même taille. Dans ces deux cas, on obtient un comprimé robuste. EXEMPLE 4 D'autres exemples de la présente invention sont évidents, en ce qui concerne les proportions relatives des composants et en ce qu'ils entrent dans la gamme exposée lors de la description générale de la présente invention. Ces exemples supplémentaires utilisent des éthylcelluloses dont la teneur en groupes éthoxyle est différente mais dont la viscosité est différente dans les gammes données. Ou bien le poids moléculaire du polyéthylène peut se trouver dans la gamme exposée au lieu de celle spécifiée dans les exemples. De la même façon, la quantité de chaque composant utilisé pour préparer un lot peut varier dans les gammes définies pour chacun, au lieu de la quantité précise des exemples. EXEMPLE 5 Cet exemple montre que des parois en gélatine/gomme arabique conduisent à une matière susceptible d'être pastillée directement. On prépare dans de 1b3u distillée une solution à 11 * de gélatine de peau de porc Bloom 250, et on conserve à 55oc, (I). On prépare une solution à 11 * de gomme arabique dans de l'eau distillée (II) et on conserve à 550C. On mélange 90 ml de (I), 90 ml de (II) et 350 ml d'eau distillée (préalablement réchauffée à 550C) et on conserve sous agitation en utilisant un mélangeur à pale plate. L'examen microscopique de ce mélange (III) montre qu'il s'agit d'un liquide essentiellement limpide. On règle le pH de (III) à 4,5 avec une solution aqueuse à 10 % d'acide acétique. L'examen microscopique montre alors qu'il s'agit dune riche dispersion d'un complexe protéine/gomme fortement hydraté qu'on conserve sous agitation, et qu'on laisse refroidir à 40 C. A cette température, on ajoute 54 g d'indométhacine. On laisse le système refroidir lentement. A 380C, l'examen microscopique montre que les gouttelettes coacervées mouillent de petits agrégats de particules d'indométhanine. les gouttelettes du coacervat se fondent ensemble pour former une pellicule hydratée. Amesure que la température baisse jusqu'à 250C, la formation de parois se poursuit. A 250C il y a des microcapsules séparées de particules d'indométhacine aggégées. On gélifie le système à 100C et on ajoute 4,5 ml d'une solution aqueuse à 25 * de glutaraldéhyde pour réticuler la matière de paroi des capsules. On laisse le système sous agitation pendant 16 heures. On lave les capsules à l'eau distillée froide et on sèche à l'air. Les capsules résultantes sont des grumeaux fragiles contenant 75 X d'indométhacine. Elles relâchent graduellement l'indométhacine dans un fluide gastrique simulé. On pastille les microcapsules en presse "Manesty Bêta" en utilisant un poinçon en forme de capsule nO 1. Les comprimés résultant pèsent en moyenne 383 g et ont une épaisseur de 5 mm, la dureté Strong-Cobb des comprimés est supérieure à 27,3 kg (aussi élevée que le permet l'équipement de mesure). EISMPIE 6 On prépare une solution à 11 * de gélatine de peau de porc Bloom 250 dans de l'eau distillée (I) et on conserve à 550C. On prépare une solution à 11 % de gomme arabique dans l'eau distillée (II) et on conserve à 550C, On prépare une solution à 2 % d'un copolymère d'éthylène et d'anhydride maléique (viscosité 2,0 cps avant réglage du pH) on amene avec de l'hydroxyde de sodium à pH 9 (III). On prépare une solution à 2 * du copolymère d'éthylène et d'anhydridemaléique (viscosité 7,0 cps avant réglage du pH) on amène avec de lthydroxyde de sodium à pH 9 (IV). On mélange 90 ml de (I), 90 ml de (II), 20 ml chaque fois de (III) et de (IV) avec 500 ml d'eau distillée (préalablement réchauffée à 55 OC) et on conserve sous agitation dans un mélangeur à turbine fonctionnant vers le haut. le pH du système est de 7,0. L'examen microscDpique montre une riche dispersion de gouttelettes de coacervat de gélatine/gomme arabique/copolymère d'éthylène-anhydride maléique dans l'eau. On conserve la dispersion du complexe colloidal fortement hydraté sous agitation et on laisse refroidir à 350C, On ajoute à cette température 72 g de fumarate ferreux. L'examen microscopique montre que les gouttelettes de coacervat mouillent de petits aggrégats de particules de fumarate ferreux.Les gouttelettes du coacervat se fondent ensemble pour donner une pellicule hydratée. A mesure que la température s'abaisse à 250C la formation des parois se poursuit. À 250C, on a des microcapsules séparées d'aggrégats de particules de fumarate ferreux. On gélifie le système à 100C. On sépare une partie de la suspension (V) pour un traitement ultérieur. On ajoute au complément de la suspension (VI) de 430 ml, 2,0 ml d'une solution aqueuse à 25 % de glutaraldéhyde pour réticuler la matière de paroi de capsule. On laisse le système (VI) sous agitation pendant 16 heures. On lave les capsules de suspension (V) et (VI) avec de l'eau distillée froide, on déshydrate par lavage avec de l'éthanol anhydre et on sèche ensuite à l'air. les capsules réticulées, tamisées sur tamis étalons présentent la distribution suivante de dimensions mm mm ç en poids + 0,250 0,6 - 0,250 /+ 0,149 1,5 - 0,149 /+ 0,074 40,4 - 0,074 /+ 0,053 41,9 - 0,053 /+ 0,044 8,2 - 0,044 7,3 On disperse 0,25 g de la fraction - 0,044 mm dans 200 ml de fluide gastrique simulé à 370C, dans un bain d'eau secoué en réglant la température. La totalité du fer passe en 5 minutes. On pastille les microcapsules des fractions - 0,074 / + 0,053 mm comme à l'exemple 1. les comprimés résultants pèsent 745 g chaque et on-t une épaisseur de 5,5 mm. La dureté Strong Cobb des comprimés est supérieure à 27,3 kg. EXEMPLE 7 On prépare avec succès des capsules comme à l'exemple 1 mais sans utiliser de polyéthylène. L'éthyl-cellulose sort de phase sans le polyéthylène, comme selon le brevet néerlandais n 66 11661 précité. les capsules résultantes sont directement pastillables avec une dureté Strong-Cobb supérieure à 27,3 kg. EXEMPLE 8 On prépare avec succès des capsules comme à ltexemple 7, mais l'éthyl-cellulose utilisée a une viscosité de 45 cps au lieu de 100. Les capsules résultantes sont directement pastillables avec une dureté Strong-Cobb de 25,5 kg. KIEMrLE9 On prépare des microcapsules conformément au Brevet français n 1 453 745. On ajoute ensuite à 400 g d'une solution aqueuse à 1 * dthydroxypropyl-méthyl-cellulose, 50 g de fer réduit finement divisé (fer métallique) en agitant. On ajoute lentement en agitant 400 ml d'une solution à 25 * de dextrane. Ceci provoque le passage en phase de lthydroxypropyl-méthyl-cellulose. On chauffe le système à 600C pendant v heure pour durcir les parois de la capsule. On ajoute 7,5 g d'une solution aqueuse d'acide tannique pour réticuler les parois de capsule et les renforcer. On agite le système pendant 2 heures. On lave les capsules à l'eau froide et on les étale pour le séchage. les microcapsules résultantes sont directement pastillables comme à l'exemple 1. EtE!PIE 10 On disperse 30 g de fer réduit finement divisé (fer métallique) dans 700 g d'une solution aqueuse à 10 * d'hydroxyéthylcellulose (300 cps à 200C comme solution aqueuse à 5 *). On pulvérise la dispersion pour la sécher à 12000 environ pour fournir des microcapsules qui sont directement pastillables comme à l'exemple 1. EXFMPlE 11 On micro-encapsule de la riboflavine en appliquant le procédé du brevet des Etats-Unis n 3 495 988 précité. On porte à 400C une solution aqueuse à 36 * de gélatine, en agitant. On ajouteen agitant 50 g de poudre de ribo flavine superfine (Merck type 59 921), en conservant la température du système à 400C pour former le système I. On ajoute le système I en agitant à 600 g d'huile minérale blanche. L'huile minérale blanche est à 30 C. Le système II résultant est une suspension dtun gel dans l'huile minérale, le gel entrainant la riboflavine. La dimension particulaire de la suspension est environ de 1001 . On verse le système II en agitant dans 3 litres d'éthanol à 95 % préalablement réglé à 20 C. On agite le système III pendant une heure pour permettre la déshydratation des sphères. On décante le liquide. On lave les sphères avec de l'éthanol aqueux à 95 ffi à 200C et on étale pour le séchage. le produit résultant est directement pastillable comme à l'exemple 1. EXEMPLE 12 On applique le procédé du brevet des Etats-Unis précité n 3 495 988 en utilisant la gomme arabique comme matière d ' entratnement. On ajoute 33,3 g de fer réduit finement divisé en agitant à 200 g d'une solution aqueuse à 50 * de gomme arabique à 1000 pour fournir le système I. On ajoute le système I à un mélange de 500 g d'huile de ricin et 250 g d'éthanol à 100, en agitant, pour fournir une suspension de sphères de 100 dans le liquide constituant le système Il. On ajoute le système II à 2 litres d'éthanol anhydre à 1000 en agitant. On continue l'agitation pour permettre la déshydratation des sphères. On draine les sphères hors du liquide, on lave à l'éthanol et étale pour le séchage. Le produit résultant est directement pastillable comme à l'exemple 1. EXEMPLE 13 On prépare des sphères comme à l'exemple 12, mais en utilisant cependant une solution aqueuse à 25 % de poly(éther de vinyle et de méthyle)-anhydride maléique, (viscosité inhérente 0,1-0,5) à la place de la solution aqueuse à 50 % de gom me arabique. les sphères résultantes sont directement pastillables comme à l'exemple 1. EXEMPLE 14 On prépare des sphères comme à l'exemple 12, mais en utilisant la gomme carrageen à la place de la gomme arabique. les sphères résultantes sont directement pastillables comme à l'exemple 1. EXEMPTE 15 On prépare des sphères comme à l'exemple 12, en utilisant du poly-éthylène-anhydride maléique (à faible poids moléculaire) à la place de la gomme arabique. les sphères résultantes sont directement pastillables comme à l'exemple 1. EXEMPLE 16 On conduit l'exemple 12 avec de l'algine à la place de la gomme arabique. EXEMPLE 17 On conduit exemple 12 avec de la gomme guar à la place de la gomme arabique. EXEMPLE 18 On conduit exemple 12 avec de la gomme de caroube à la place de la gomme arabique. EXEMPLE 19 On conduit l'exemple 12 avec de la dextrine jaune à la place de la gomme arabique. EXEMPLE 20 On conduit l'exemple 12 avec de la dextrine à la place de la gomme arabique. EXEMPLE 21 On conduit l'exemple 12 avec de l'acide polyacrylique à la place de la gomme arabique. EXEMPLE 22 On disperse dans 300 g de cyclohexane en utilisant un mélangeur à turbine fonctionnant vers le haut 6 6 g d'éthylcellulose (teneur 47,5 * en poids d'étho- xyle, viscosité 100 cps telle que mesurée ci-dessus) 6 6 g de granulés de polyéthylène (poids moléculaire 7000 environ) 110 g de mono-nitrate de thiamine, de granularité passant au tamis 0,044 mm. On agite le système en chauffant. A 800C l'éthylcellulose et le polyéthylène se sont dissous dans le cyclohexane. On continue l'agitation tout en laissant le système se refroidir, A mesure que la température baisse, l'éthylcellulose solvatée se forme en phase séparée en raison de la présence du polyéthylène. Ceci est connu de la technique et décrit dans la littérature comme exemple de coacervation résultant de l'incompatibilité polymère/polymère. Le polyéthylène solvaté, distribué dans le cyclohexane comme gouttelettes par la turbine tend à mouilleur les particules de mono-nitrate de thiamine et à les envelopper. A mesure que la température s'abaisse encore l'éthylcellulose perd son solvant. La phase continue, le cyclohexane, contient de minuscules particules de polyéthylène. A 450C les parois ont cessé de se former. On ajoute du cyclohexane froid pour abaisser encore la température.On verse le liquide qui surnage avec les particules séparées de polyéthylène. On remet en suspension les microcapsules dans du cyclohexane propre. On continue ceci jusqu'à ce que les capsules soient débarrassées par lavage du polyéthylène et autres débris. Les capsules sont étalées pour sécher. les capsules résultantes, avec une teneur théorique en vitamine de 94,7 %, tamisées sur tamis étalons donnent 7,4 % de + 0,25 et 92,6 % de - 0,25 mm. le personnel de laboratoire ne trouve pas de goat amer en mettant plusieurs capsules sur la langue et en les avalant. Pour démontrer la disponibilité nutritive de la vitamine, on place 0,50 g de capsules dans 200 ml d'un fluide gastrique simulé à 370C et on conserve en bain d'eau à température réglée par agitation. Toute la phase interne se trouve relâchée des capsules en 5 minutes. EXEMPLE 23 On conduit le procédé de l'exemple 22 en utilisant entre 3 et 15 g d'éthylcellulose. EXEMPLE 24 On prépare avec succès des capsules comme à l'exemple 22, mais on n'utilise que 3 g seulement de granulés de polyéthylène. Ceci est suffisant pour faire sortir la phase d'6thyl- cellulose. On n'utilise de m8me que 45 g de mononitrate de thiamine. Ceci fournit des parois de capsule plus épaisses avec une teneur théorique en vitamine de 88,2 * seulement. EXEMPLE 25 On prépare avec succès des capsules comme à l'exemple 24, mais la matière encapsulée est le chlorhydrate de thiamine. EXEMPLE 26 On prépare avec succès des capsules comme à 11 exemple 25, mais on n'utilise que 6 g de chlorhydrate de thiamine. Ceci fournit des parois de capsule très épaisses avec une teneur théorique en vitamine de 50 * seulement. EXEMPLE 27 On répète les processus des exemples 22 à 26, mais la dimension granulométrique du composé de thiamine est bien sup6- rieur à 0,84 mm. On peut utiliser une dimension intermédiaire quelconque, mais on préfère la dimension de granulométrie et 0,149. On charge les capsules des exemples 22 à 27 dans une presse comme à l'exemple 1 et on obtient directement des comprimés durs qui résistent à la fracture mais qui fournissent leur agent en phase interne par consommation par voie orale. EXEMPLE 28 Des médicaments qui peuvent autre micro-encapsulés puis directement pastillés en comprimés comprennent par exemple des agents adrénergiques comme l'éphédrine, la désoxy-éphédrine, la phényléphrine, f'épinéphrine, etc. ; des agents cholinergiques comme la physostigmine, la néostigmine, etc., des agents antispasmodiques comme l'atropine, la méthanthéline, la papavérine, etc. des agents curariformes comme la chlorisondamine, etc., des tranquillisants et des agents de relâchement musculaires comme l'asfluphénazine, la chlopromazine, la triflupromazine, la méphénésine, le méprobamate, etc., des anti-histaminiques comme la diphénhydramine, le dimenhydrinate, le tripélennamine, la perphénazine, la chlorprophénazine, la chlorprophénpyridamine, etc., des agents hypotenseurs comme le rauwolfia, la réserpine, etc., des agents à activité cardiaque comme le benzhydrofluméthiazide, le fluméthazide, le chlorothiazide, l'aminotrate, etc., des stéroides comme la testostérone, la fludrocortisone, la tiamcinolone, la cortisone, la prednisolone, etc., des agents anti-bactériens comme les sulfamides tels que la sulfadiazine, la sulfamérazine, le sulfisoxazole, etc.,.des agents anti-malaria comme la chloroquine, etc., des antibiotiques comme les tétracyclines, la nystatine, la streptomycine, la pénicilline, la griseofulvine, etc., des sédatifs comme l'hydrate de chloral, le phénobarbital, et autres barbiturates, le glutethimide, des agents anti-tuberculeux comme l'isoniazide, etc., des analgésiques comme ltaspirine, la mépéridine, etc., l'insuline et autres polypeptides, des vitamines et des enzymes des produits du sang, etc. Il a été dit précédemment que les microcapsules contenant 1' agent actif pouvaient être pastillées directement et ceci est illustré par exemple 5 dans lequel aucun autre composant n'est présent. Ceci donne un comprimé dont la dureté est maximale. La présente invention couvre l'addition d'autres composants comme le lubrifiant de l'exemple 1 et dtautres excipients pharmaceutiques comme des charges telles que le talc, et des agents colorants ou aromatisants. Toutefois, la présente invention comprend la combinaison avec l'agent micro-encapsulé d'un agent biologiquement actif non enduit et le pastillage direct du mélange en comprimés. La présence de ces composants ou agents ajoutés, non enduits tend à diminuer la dureté du comprimé et par conséquent, la quantité de cette matière joutée est un facteur auto-limitateur pour obtenir encore un comprimé de dureté désirée. Par exemple, on peut ajouter à la riboflavine microencapsulée de l'exemple 11, de la thiamine non enduite selon les quantités relatives dans des capsules classiques et on peut directement pastiller le mélange. Ou bien, on peut ajouter au mononitrate de thiamine micro-encapsulé de l'exemple 22, de la riboflavine non enduite, dans le mélange approprié et celui-ci est directement pastillé. Une autre caractéristique de ces mélanges est qu'ils s'écoulent librement dans la machine à pastiller, en raison de la caractéristique d'écoulement libre de cette matière micro-encapsulée. XSVENDICA2'IONS 1. Procédé de fabrication par pastillage direct de comprimés comportant un agent actif biologiquement caractérise par l'encapsulation des particules de l'agent avec une matière d'enduisage présentant des groupes chimiques qui sont soumis à des forces de valence secondaires, l'aggrégation dune masse de ces agents encapsulés et leur compactage en un comprimé par pastillage direct. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes chimiques sont des groupes hydroxyle. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes chimiques sont des groupes carboxyle. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent est un agent nutritif. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent est un médicament. 6. Comprimé pastillé directement caractérisé en ce qutil contient une aggrégation de particules d'un agent biolo giquement actif, qui sont encapsulées dans une matière d'enduisage présentant des groupes chimiques qui sont soumis à des forces de valence secondaire et qui ont été pastillée en un comprimé par pastillage direct. 7. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les groupes chimiques sont des groupes hydroxyle.- 8. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les groupes chimiques sont des groupes carboxyle. 9. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent est un agent nutritif. 10. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent est un médicament. 11. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient aussi d'autres composants pharmaceutiques.