Brevet FR2059978A1 — publié le 19710611

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de protection des substances médicamenteuses, particulièrement les substances sensibles au suc gastrique et présentées sous forme de poudre ou de granulé. Cette protection est donc destinée à s'exercer vis-à-vis du suc gastrique, afin de leur permettre d'atteindre la zone d'absorption avec un taux suffisamment élevé pour Btre efficace. On sait qu'il est difficile d'administrer aux enfants en bas Age et mEme à certains adultes des médicaments sous forme de comprimés, de dragées, et formes solides analogues Logiquement, dans ce cas, on devrait donc présenter ces médicaments sous forme de soduté, de sirop de suspension (définitive ou à réaliser extemporanément au moment de l'emploi). Une telle forme galénique n'est cependant possible que si les particules médicamenteuses ont une certaine taille, leur permettant de rester en suspension au sein du liquide véhicule. Ces particules médicamenteuses doivent en outre, dans certains cas, titre protégées vis-à-vis du liquide servant de véhicule ou encore du suc gastrique lors de leur passage dans l'estomac. Pour réaliser cette protection, on s'est jusqu'à présent adressé à des procédés d'enrobage en turbine, en "lit fluidisé", par coacervation ou par encapsulation électrostatique. L'enrobage en turbine présente de nombreuses difficultés, surtout quand il s'agit d'une poudre fine. La poudre a tendance à glisser sur elle-mEme, et toute addition de substance protectrice en solution provoque la formation d'agglomérats qui sont des grains de solution protectrice enrobée de substances actives. Le procédé faisant appel au "lit fluidité" présente les me- mes inconvenients. La coacervation offre de nombreuses possibilités, mais le problème de la compatibilité du solvant avec la substance à encapsuler peut se poser. En cas d'incompatibilité, celle-ci ne peut que s'accentuer avec un contact prolongé entre le solvant et la substance à protéger. L'encapsulation électrostatique, si elle est utilisable, nécessite la plupart du temps, soit la fusion, soit la mise en solution de la substance à enrober, ce qui peut lui titre dommageable. Le nouveau procédé, objet de la présente invention, fait appel à une technique connue, largement utilisée dans l'industrie, notamment dans l'industrie pharmaceutique. Ce nouveau procédé permet de réduire d'une façon appréciable l'influence des solvants sur le produit à enrober, tout en conduisant à un produit fini ayant les qualités voulues. La fabrication d'un granulé commence par un humectage des constituants pulvérulents. Cette opération s'effectue indiastrielle- ment dans un mélangeur du type planétaire par exemple. Quand la m se a la consistance voulue, on procède à la granulation en la faisant passer à travers un tamis ou une grille. Le granulé ainsi obtenu est ensuite séché, et le solvant qui a été utilisé est chassé au cours de cette dessiccation Pour la protection des comprimés et des granulés dits entéro-solubles, on utilise couramment l'acétophtalate de cellulose et l'acétophtalate de polyvinyle. ta présente invention consiste dans un nouveau mode d'application d'acétophtalate de cellulose, d'acétophtalate de polyvinyle ou vautres substances filmogènes ayant les propriétés protectrices requises, en solution dans un solvant approprié, en particulier, par exemple, un mélange d'acétate d'êthyle et d'alcool isopropylique renfermant comme plastifiant du phtalate d'éthyle, de butyle, etc... ou de composés organosiliciques, d'acides gras, ou de cires végétales, animales ou minérales suivant des proportions adéquates. Selon l'invention cette opération s'effectue en plusieurs étapes, comme il est exposé en détail ci-après. Dans un mélangeur-malaxeur ou dans un mélangeur-lisseur, on introduit le produit pulvérulent à enrober. L'appareil étant en marche, on verse lentement la solution d'enrobage, en veillant à sa bonne répartition. La masse est triturée et sa consistance devient, à la limite, pateuse. Le produit n'est jamais noyé comme il aurait pu litre s'il était plongé dans la solution. Sous l'action du malaxage, qui peut se faire à l'air libre ou sous-vide,1e solvant s'évapore, et laisse un film de substance protectrice sur le produit traité. Cette première protection ne peuvant titre qu'imparfaite, la phase suivante consiste en un tamisage forcé, qui donne au produit une granulométrie déterminée. Un séchage sous vide ou en étuve ventilée conduit enfin à un granulé pré-enrobé. Ce granulé est repris et traité de la méme façon que cidessus et cela autant de fois qu'il est nécessaire jusqu'à obtention de la protection désirée. Le produit fini est de granulométrie déterminée, renfermant une charge donnée et dont l'apaisseur est suffisante pour présenter la gastro-résistance souhaitée. La répétition des opérations est une nécessité pour plusieurs raisons - La gastro-résistance est une question d'épaisseur de mur de protection. I1 serait possible d'appliquer immédiatement une solution d'enrobage fortement concentrée, mais cela supposerait une substance filmogène protectrice de très grande solubilité, et meme dans ce cas on se heurterait à une très forte viscosité de la solution ; on pourrait également appliquer un volume important d'une solution moins concentrée mais alors le produit subirait un contact prolongé avec les solvants, contact qui pourrait titre préjudiciable au produit à protéger, en particulier dans le cas des enzymes, des antibiotiques et autres substances fragiles.Au srplus à l'effet de contact pourrait s'ajouter l'effet de la chaleur, car pour gagner du temps quand il y a beaucoup de solvant on serait peut titre obligé de faire appel à un chauffage plus ou moins important. Le procédé par étapes selon l'invention évite un contact prolongé entre le solvant et le produit à enrober, permet de donner à la couche protectrice l'importance désirée, produit le nombre de pores qui pourraient exister et, diminue l'influence de la chaleur sur le produit traité. Les tamisages intermédiaires fractionnent les grains mal enrobés et ne peuvent que donner une meilleure gastro-résistance totale. Le traitement selon l'invention peut-etre précédé ou suivi de traitements identiques par des solutiohs de substances hydrofuges. Le poids de la charge de substance protectrice par rapport à celui des matières actives protégées peut aller de IO à I00 %. Pour illustrer la présente invention, on décrit ci-après à titre d'exemple son application à un extrait pancréatique protéolytique renfermant un mélange de trypsine et d'O(-chymotrypsine. Cet extrait enzymatique est particulièrement sensible à l'action du suc gastrique et de la chaleur. Exemple. Dans un mélangeur-malaxeur planétaire, on introduit 200 g d'extrait pancréatique protéolytique. On ajoute progressivement, sans noyer la masse, I00 g d'une solution d'acétophtalate de cellulose à I2 %. Après évaporation partielle, on égalise sur tamis de 500 microns d'ouverture. Le produit terminé est mis à sécher pendant 2 heures sousvide à 400C. Le grain pré-enrobé est repris et on lui fait subir le me- me traitement une seconde fois. On égalise de nouveau sur tamis de 500 microns d'ouverture. On sèche le produit tamisé sous vide à 400C durant une nuit. Le produit ainsi obtenu présente, pour une activité protéolytique théorique de 685 unités Armour par milligramme, unè activité réelle de 480 unités Armour par milligramme, après avoir subi le test de gastro-résistance décrit dans la pharmacopée française (Ed. I965 p. 324). Le meme extrait pancreatique mais non enrobé selon le procédé ci-dessus, présente une perte totale d'activité s'élevant à I00 % après avoir subi le meme teste que ci-dessus. REVENDICATION Procédé pour la protection des substances médicamenteuses notamment des enzymes, des antibiotiques des vitamines, des hormones sous forme de poudre ou de granulé, procédé consistant en une succession d'humectations par des solutions de substances filmogènes entéro-protectrices et de granulations, séparées par des étapes de dessication.