Brevet FR2068529A1 — publié le 19710827

La présente invention concerne de nouveaux dibenzocyclopropapentelènes, leur préparation les médicaments conte# nant de tels composés et les applications de@dits médicaments. Les nouveaux composé sont des dibenzo-cyclopropapentelènes repondant à la formule générale I dans laquelle et R2 représentent chacun l'hydrogène, un groupe méthyle ou un group éthyle et A représente un radical alkylène contenant au plus 3- atomes de carbone, ainsi que les dels d'addition qu'ils forment avec des acides minéraux ou organiques. Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, ces substances possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques et ont un index thérapeutique élevé. Administrées par voie orale, rectale ou parantérale, elles ont un effet stimulant sur le système nerveux central. Elles s'opposent aux effets des narcotiques ainsi qu'à ceux de la réserpine et de la tétrabénazine et elles potentialisent l'action de la noradrénaline et des amphétamines. Ces types d'activités, qui peuvent être décelés par des essais normalisés et sélectionnés [voir R. Domenjoz et W. Theobald, Arch. Int. Pharmaco@yn. 120, 450 (1959) et W. Theobald et Al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] laissent prévoir que les présents composés conviennent pour le traitment de dépressions. On prépare les composés répondant à la formule générale I, conformément à l'invention, en réduisant un composé répondant à 7a formule générale I dans laquelle A', R1' et R2' ont les significations données ci-dessus, au-dessous de la formule I, respectivement pour les symboles A, R1 et R2, avec cette différence toutefois que, dans au moins l'un de ces groupes A', R1' et R2', un groupe méthyle directement relié à l'azote est remplacé par un groupe carbonyle, et, si on le désire, en transforment le produit réactionnel obtenu, avec un acide minéral ou organique, en un sel d'addition. La réduction est effectuée par exemple à l'aide d'hydrures métalliques complexes ou du diborane, à une température d'environ -20 à 150 et, de préférence, à 25 , dans un solvant organique inerte. Les hydrures métalliques complexes seront par exemple le tétrahydruro-aluminate de lithium, le tétrahydruro-borate de sodium en présence de chlorure d'aluminium ou de trifluorure de bore, et également le [bis-(2méthoxy-éthoxy)-dihydruro]-aluminate de sodium, c'est-à-dire NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2. Comme solvants organiques inertes on recommandera des liquides à fonction éther, par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, l'éther di-isopropylique, l'éthoxy-butane, l'éther diéthylique du diéthylène-glycol et le dioxanne.Le [bis-(2-méthoxyéthoxy)-dihydruro]-aluminate de sodium peut également être utilisé dans un hydrocarbure, par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène. Les corps de départ répondant à la formule généale Il peuvent être préparés par exemple de la façon suivante. On hydrolyse l'ester méthylique de l'acide 8b,8c-dihydrodibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique [voir E. Ciganek, J. Am. Chem. Soc. 88, 2882-2883 (1966)] avec une solution éthanolique d'hydroxyde de sodium afin de le convertir en acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-carboxylique, après quoi on fait réagir ce dernier, ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide car- boxylique, par exemple un anhydride mixte ou un halogénure, avec la méthylamine ou la dimethylamine de manière à obtenir un composé repsadaalt à la formule générale Il Par exemple on chlore l'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-carboxylique avec le chlorurs de thionyle dans le benzène et on fait réagir le chlorure de 8b,8c- dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carbonyle brut avec une solution aqueuse de méthylamine ou de diméthylamine. Selon un deuxième procédé conforme à l'invention on prépare des composés de formule générale I en faisant réagir un composé répondant à la formule générale III dans laquelle A" représente la liaison directe, un groupe méthylène ou un groupe éthylène, avec un composé répondant à la formule générale IV dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus à propos de la formule I, ou avec l'hydroxylamine, on réduisant le produit réactionnel, soit dans la mçeme opération, soit par la suite, et, si on le désire, en le transformant en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Pour la réduction on peut avoir recours par exemple à des hydrures métalliques complexes ou au diborane et opérer à une température d'environ -20 à 1500, de préférence à 250, dans un solvant organique inerte. Les hydrures métalliques complexes seront par exemple le tétrahydruro-aluminate de lithium, le tétrahydruro-borate de sodium en présence de chlorure d'aluminium ou de trifluorure de bore, également le [bis-(2-méthoxy-éthoxy)-dihydruroi-aluminate de sodium, corps de formule NaA1112(00R20H200H3)2,et l'hydrure de tritertio-butoxy-aluminium. L'hydrogène naissant, créé par exemple par le zinc dans l'acide chlorhydrique dilué, convient aussi pour la réduction.Il est particulièrement recommandé d'utiliser, comme solvants organiques inertes, des liquides à fonction éther, par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther ordinaire, l'éther dibutylique, l'éther di-isopropylique, l'éthoxy-butane, l'éther diéthylique du diéthylène-glycol ou le dioxanne, ainsi que des alcanols inférieurs, tels que le méthanol et l'éthanol, et également l'acide acétique glacial. Le bis-(2-méthoxy-éthoxy)-dihydruro-aluminate de sodium peut également Entre utilisé dans un hydrocarbure, par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène. Les corps de départ de formule générale III peuvent se préparer par exemple de la façon suivante On hydrolyse l'ester méthylique de l'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[b,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique [voir E. Ciganek J. Am. Chem. Soc. 88, 2882-2883 (1966)] avec une solution ét ano- lique d'hydroxyde de sodium, hydrolyse qui donne l'acide 8b,8c-dihyaro-dibenzoCa 3cyclopropaCc,dgpentalène 8d(4bE3 carboxylique, après quoi on réduit l'acide carboxylique, ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide carboxylique, par exemple un halogénure, avec un hydrure métallique complexe, afin de le convertir en carbaldéhyde correspondant.On chlore par exemple l'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalene-8d(4bH)-carboxylique avec le chlorure de thionyle dans le benzène afin d'obtenir le chorure de 8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carbonyle brut, que l'on réduit au moyen de l'hydrure de tri-tertio-butoxyaluminium. Comme composé de formule générale IV on peut utiliser, dans le présent procédé, des amines primaires ou secondaires, telles que la méthylamine, l'éthylamine, la diméthylamine et la diéthylamine. L'hydroxylamine peut etre utilisée à la place d'un composé de formule générale IV. Selon un troisième procédé conforme à l'invention on prépare des composés (I) en faisant réagir un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale V dans laquelle A a la signification donnée à propos de la formule I, avec un composé répondant à la formule générale IV dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à propos de la formule I ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé et, si on le désire, en transformant le produit réaction nel en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. parmi les esters réactifs de composés (V) auxquels on peut s'adresser on citera notamment des halogénures tels que des chlorures ou des bromures également des esters sulfoniques, par exemple des méthane-sulfonates ou des o- ou p toluène-sulfonates La réaction de ces esters avec des bases libres (IV) est de préférence effectuée en présence d'un solvant. Celui-ci sera choisi parmi ceux qui sont inertes dans les conditions de la réaction. En tant que tels on citera par exemple des hydrocarbures, tels que le benzène, le toluène et les xylènes, des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme, des liquides à fonction éther, tels que l'éther diéthylique et le dioxanne, ainsi que des alcanones inférieures, telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone et la diéthylcétone. On effectue la réaction à des températures comprises entre environ 50 et; 1500, de préférence au point d'ébullition du solvant mis en jeu. Lorsqu'on fait réagir, conformément .. l'invention, un équivalent molaire de l'ester réactif avec un équivalent molaire de la base libre il s' élimine un équivalent molaire d'acide. Celui-ci peut Qtre fixé par l'excès de la base de formule générale IV ou par le produit réactionnel basique. Il est cependant préférable d'ajouter au mélange réactionnel un accepteur d'acides. De bons accepteurs d acides sont par exemple des carbonates- de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium et le carbonate-de potassium, ainsi que des bases organiques tertiaires, par exemple la pyridine, la triéthylamine et la N,N-di-isopropyl-éthyl-amine. les bases tertiaires, utilisées en excès, peuvent également servir de solvants. Si, dans la réaction conforme à l'invention, on utilise, au lieu de la base libre (IV), un dérivé de metal alcalin d'une telle base, par exemple un dérivé du sodium, du potassium ou du lithium, il est avantageux d'effectuer la réaction dans un hydrocarbure, par exemple dans le benzène ou dans le toluène Les dérivés de métaux alcalins sont de préférence formés in situ: pour cela on ajoute par exemple une quantité molaire au moins équivalente d'un hydrure de métal alcalin, d'un amidure de métal alcalin ou d'un composé organo métallique à métal alcalin, lorsqu'on part d'un équivalent molaire de la base libre.On utilise par exemple comme amidure de métal alcalin l'amidure de sodium ou l'amidure de lithium, comme hydrure de métal alcalin l'hy drure de sodium et comme composé organo-métallique à métal alcalin le phényl-lithium ou le butyl-lithium. Le p-toulène-sulfonate de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-éthyle, corps de départ qui est un ester réactif d'un alcool de formule générale Vs peut être préparé de la manière suivante0 On hydrolyse l'ester méthylique de l'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[b,f]cyclopropa [c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique [voir E. Ciganek, J. Am. Chem. Soc. 88, 2882-2883 (1966)] avec une solution éthanolique d'hydroxyde de sodium-de manière à obtenir l'acide 8b,8c- dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique puis on fait réagir cet acide carboxylique, ou l'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, par exemple le chlorure, avec le diazométhane de manière à obtenir la diazométhyl-cétone correspondante, que l'on convertit, par réaction avec le méthanol, en ester méthylique de l'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,f]pentalène-8d(4bH) acétique, lequel fournit, par réduction, effectuée par exemple avec un hydrure métallique complexe, l'éthanol correspondant à partir duquel on obtient, par réaction avec le chlorure de tosyle dans la pyridine, le p-toluène-sulfonate de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,d]cyclopropa [c,d]pentalène-8d(4bH)-éthyle. Selon un quatrième procédé, qui fait également partie de la présente invention, on prépare des composés (I) en hydro- lysant un composé répondant à la formule générale VI dans laquelle : A et R1 ont les significations indiquées à propos de la formule I et Ac désigne un radical éliminable par hydrolyse, et, si on le désira, on transforme le produit réactionnel obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Dans les corps de départ(IV) le symbole Ac désigne plus particulièrement le radical acyle de l'acide cynique, de l'acide chloroformique, d'un hémi-ester de l'acide carbonique ou de l'acide thiocarbonique, d'un acide alcane- carboxylique inférieur ou d'un acide arène-carboxylique. Comme exemples de restes acyles Ac on mentionnera les groupes cyano, chlorocarbonyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tertio-butoxy-carbonyle, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, méthoxycarbothioyle, méthylthio-carbothioyle, acétyle et benzoyle. Pour hydrolyser les composés de formule générale VI on les chauffe par exemple pendant plusieurs heures dans une solution alcanolique ou aqueuse/alcanolique d'un hydroxyde alcalin; on les fait bouillir par exemple dans un mélange d'hydroxyde de potassium ou de sodium avec de méthanol ou du méthanol et un peu d'eau. Au lieu d'alcanols on peut aussi utiliser d'autres solvants contenant un groupe hydroxylique, tels que l'éthylène-glycol et des éthers mono-aikyliques de celui-c. De plus, les composés de formule générale VI, en particulier ceux dans lesquels Ac représente un groupe cyano (-CE), c'est-à-dire le radical acyle de l'acide cyanique, peuvent hêtre hydrolysés par chauffage avec un acide minéral dans un milieu organique/aqueux ou dans un milieu aqueux, par exemple par ébullition pendant plusieurs heures dans un mélange d'acide phosphorique à 85 % et d'acide formique ou par chauffe fage pendant plusieurs heures dans de l'acide bromhydrique à 48 % à une température d'environ 60 à 700. Le N-(8b,8cdihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-yl-éthyl)-N-méthyl-carbamate d'éthyle est un exemple de corps de départ répondant à la formule générale VI. On peut le préparer à partir de l'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique : on trans- firme cet acide en son chlorure, on fait réagir le chlorure avec le diazométhane pour obtenir la diazométhyl-cétone correspondante que l'on transforme en acétamide, on réduit l'acétamide, à l'aide d'un hydrure métallique complexe en l'éthylamine substituée correspondante et on fait réagir celle- Ci avec le chloroformiate d'éthyle. Selon un cinquième procédé, qui fait aussi partie de la présente invention, on prépare des composés (I) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale VII dans laquelle A et R1 ont les significations données ci-dessus à propos de la formule I, avec un composé oxo aliphatique saturé contenant au plus 2 atomes de carbone,en réduisant le produit réactionhel dans la meme opération ou dans une opération ultérieure et, si cela est souhaitable, en le convertissant en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Ia réduction des produits intermédiaires formés, par exemple la réduction d'imines, se fait par exemple an moyen du tAtra- hydruro-bo-rate de sodium, du tétrahydruro-aluminate de lithium, de l'acide formique ou par hydrogénation catalytique. Comme composés oxo aliphatiques on citera le formaldéhyde et l'acétaldéhyde. La préparation des amines (VII) utilisées comme corps de départ se fait de la manière décrite pour le premier procédé. Les composés de formule générale I fournis par les procédés qui viennent d'être exposés sont ensuite transformés, si on le désire, de la manière habituelle, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Par exemples à une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organique on ajoute l'acide voulu comme composante du sel, ou une solution de cet acide. On choisit de préférence, pour la réaction, des solvants organiques dans lesquels le sel est peu soluble afin qu'il puisse être sépare par filtration. De tels solvants sont par exemple l'acétone, la méthyl éthyl-cétone, des mélanges d'acétone et de méthanol, de méthanol et d'éther, d'éthanol et d'éther ou de chloroforme et d'éther. Pour les applications thérapeutiques on peut, au lieu des bases libres, utiliser leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, c'est-à-dire des sels dérivant d'acides dont les anions, aux doses mises en jeu, ne sont pas toxiques. Il est en outre avantageux que les sels àutiliser comme médicaments cristallisent bien et ne soient pas hygroscopiques ou ne le soient que légèrement. Pour la formation de sels avec les composés (I) on utilisera par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane sulfonique, 1' acide éthane-sulfonique 1' acide 2-hydroxy- éthane-sulfonique, l'acide acétique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide oxalique, 1'acide -succinique, lacide- .fumarique, l'acide maléique, l'acide benzolque, 1' acide -salicylique, l'acide phenyl- acétique, l'acide mandélique et l'acide embonique. les nouvelles substances actives, ainsi qu'on l'a déjà dit plus haut, peuvent être administrées par la voie orale, par la voie rectale-ou par la voie parentérale. La posologie dépend du mode d'administration, de l'espèce, de l'Sge et de l'état du patient. Les doses journalières des bases libres ou de leurs sels acceptables du point de sue pharmaceutique oscillent entre 0,60 et 10 mg/kg pour les homéothermes. Il est bon que les unités de prise, telles que dragées , comprimés, suppositoires ou ampoules, contiennent de 10 à 100 mg d'une substance active conforme à l'invention. Les unités de prise pour la voie orale contiennent de préférence, comme substance active, de 10 à 90 % d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels acceptables du -point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe la substance- active avec, par exemple, des excipients solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol et le mannitol; des amidons, tels que la fécule de pomme de terre, l'amidon-de maïs ou 1' amylopectine, également la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes ; des dérivés de la cellulose ou la gélatine, en ajoutant éventuellement des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium ou des polyéthylène-glycols, et on fabrique, avec le mélange obtenu des comprimes ou des noyaux de dragées. On enrobe les noyaux de dragées par exemple avec des solution concentrées de sucre, solutions qui peuvent on outre contenir, par exemple, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxide de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants organiques volatils. Ces enrobages peuvent être additionnés de colorants, ce qui permet par exemple la reconnaissance des diverses doses de substance active Comme autres unités de prise pour la voie orale on peut envisager des capsules emboîtées en gélatine ou des capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un plastifiant, tel que le glycérol0 les capsules emboîtées contiennent la substance active , de préférence, sous la forme d'un granulé, par exemple en mélange avec des excipients, tels que l'amidon de mais, et/ou des lubrifiants, tels que le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des stabilisants, tels que le métabisulfite de sodium (Na2S2O5) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles la substance active se trouve de préférence en solution ou en suspension dans des liquides appropriés, tels que des polyéthylèneglycols liquides, et dans ce cas également on peut ajouter des stabilisants. 'les unités de prise pour la voie rectale seront par exemple les suppositoires constitues d'une association d'une substance active avec une matière de base pour suppositoires. Comme matière de base pour suppositoires on utilisera par exemple des triglycérides naturels ou synth8- tiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylène- glycols ou des alcanols supérieurs, ainsi que des capsules rectales de gélatine constituées d'une association de la substance active avec une matière de base. Cette dernière sera choisie par exemple parmi les triglycérides liquides, les polyéthylène-glycols ou les hydrocarbures paraffiniques. Les ampoules pour l'administration parentérale, en particulier pour l'injection intramusculaire, contiennent de préférence un sel hydrosoluble d'une substance active en une concentration qui est de préférence dé 0,5 à 5 %, éventuellement avec des stabilisants et des tampons appropriés, en solution aqueuse0 Les exemples gui suivent décrivent plus en détail la fabrication de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires et d'ampoules. a) On mélange 250 g du chlorhydrate de la N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène 8d(4bH)-méthylamine ou du chlorhydrate de la N-méthyl-8b,8c dihydro-dibenzoEa,fgcyclopropaUc,dJpentalène-8d(4bH)-méthyl- amine avec 1?5,80 g de lactose et 169,70 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on le granule à travers un tamis. après avoir séché le granulé on le mélange avec 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de silice colloïdale et on fabrique avec le mélange obtenu, par moulage, 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant chacun 25 mg de la substance active, comprimés que l'on peut munir d'entailles de partage permettant une posologie plus précise. b) Avec 250 g du chlorhydrate de la N,N- diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène8d(4bH)-méthylamine ou de chlorhydrate de la N-méthyi- 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)méthylamine, 75,90 g de lactose et une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique on fabrique un granulé que l'on mélange, après l'avoir séché, avec 56,60 g de silice colloïdale, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium. Kvec le mélange obtenu on fabrique, par moulage, 10.000 noyaux de dragées.Ensuite on enrobe ceux-ci avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6 g de gomme laque, 10 g de gomme arabique , 0,22 g d'un colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on sèche Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contiennent chacune 25 mg de la substance active. c) Pour fabriquer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active on mélange 25 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine ou de chlorhydrate de N-méthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène 8d(4bH)-méthylamine avec 248,0 g de lactose, on humecte le mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié, par exemple le tamis III (selon Ph. Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de mais séché et 15,0 g de talc e-t on l'introduit, en doses égale; dans 1000 capsules de gélatine dures de la dimension 1. d) On prépare une matière de base pour suppo- sitoires à partir du chlorhydrate de la N,N-diméthyl-8b,8cdihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthyl amine ou du chlorhydrate de la N-méthyl-8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine et de 167,5 g d'deps solidus et on coule ce mélange dans des moules de manière à fabriquer 100 suppositoires contenant chacun 25 mg de la substance active. e) On introduit dans 1000 ampoules une solution de 25 g du chlorhydrate de la N, N-diméthyl-8b,8c- dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthyl amine ou du chlorhydrate de la N-méthyl-8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine dans un litre d'eau et on stérilise. Une ampoule contient 25 mg de la substance active sous la forme d'une solution à 2,5 %, parmi les nouveaux composés le chlorhydrate de la N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[b,f]cyclopropa [c,dipentalène-méthylamine a un intrérêt pharmacologique particulier ainsi que le montrent les résultats des essais pharmacologiques qui sont consignés dans le tableau ci-dessous. Essai de la fente palpé- Stimulation humorale antagonisme raie ur le rat, aprés admi- déterminée sur la après admi istration de 25 mg/kg membrane niotitante nistration ar la voie intrapéri- du chat, après ad- aux rat onéale. ministration de par la voie 0,6 mg/kg en intra- intrapéri iminution du rétrécisse- veineuse. tonéale. ent de la fonte palpébra- Potentialisation de DE50 en mg/ e en % l'action de: kg l'adrénaline la no adrénaline -49 2,0 > 4,2 24 Les exemples suivants illustrent la présente invention. Ils décrivent,entre autres, la préparation des produits intermédiaires que l'on ne connaissait pas encore jusqu'à présent. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1: a) Dans un récipient réactionnel on place 1,9 g (0,050 mole) de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 140 ml d'éther absolu. k la suspension obtenue on ajoute goutte à goutte en 60 minutes à 250, tout en agitant, une solution de 6,9 g (0,025 mole) de N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxamide dans 250 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 15 heures à 250, puis on ajoute lentement, tout en agitant énergiquement, successivement 1,9 mi d'eau, 1,9 ml d'une solution à 15,/o d'hydroxyde de sodium et 5,7 ml d'eau.On sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther et on épuise le filtrat avec de l'acide chlorhydrique binormal. On alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée les extraits chlorhydriques réunis et on extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous le vide de la trompe à eau . On obtient 6,3 g de N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine fondant à 75 . On dissout la base ainsi obtenue dans du chloroforme et, tout en refroidissant par de la glace, on la convertit en son chlorhydrate à l'aide d'un excès d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On évapore la solution chloroformique à siccité sous le vide de la trompe à eau.On fait cristalliser le résidu dans l'acétone. On obtient 5,9 g du chlorhydrate de la N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-méthylamine, sel qui fond à 243-244 . Le rendement est de 79%. Le coups de départ, c'est-à-dire le N,N diméthyl-8bs8c-dihydro-dibenzoEaXf]cyclopropa[Ced3pentaleet8d (4bH)-carboxamide se prépare de la manière exposée ci-dessous: b) On fait bouillir à reflux pendant 20 minutes 10,5 g (0,04 mole) de l'ester méthylique de l'acide 8b,8c- dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique avec 200 ml d'éthanol et 30 ml (0,06 mole) d'une sola- tion binormale d'hydroxyde de sodium, On chasse ensuite l'ethanol par distillation sous le vide de la trompe à eau. Op reprend le résidu par de l'eau, on le rend acide au congo par de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait plusieurs fois à l'éther.On réunit les extraits éthérés, on lave la solution éthérée globale avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On obtient 9,8 g d'acide 8b,8c-dihydro dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique cristallisé qui fond à 232 . Le rendement est de 98%. c) On met en suspension dans 75 mi de benzène 7,4 g (0,03 mole) d'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique et on ajoute 7,2 g (0,06 mole) de chlorure de thionyle. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau On reprend le résidu par 80 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte la solution benzénique, à la température ambiante, tout en agitant énergiquement, à 30 ml (0,3 mole) d'une solution aqueuse à 40% de diméthylamine.On chauffe le mélange à 70 pendant 1 heure, on le refroidit et on s sépare la phase aqueuse du mélange réactionnel. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique binormal et de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On recueille 7,7 g de N,N-diméthyl- 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH) carboxamide cristallisé qui fond à 207-208 .Le rendement est de 83% EXELllPLE 2 a) On introduit dans un récipient réactionnel 1,9 g (0,050 mole) de tétrahydruro-aluminate de lithium avec 140 ml d'éther absolu, A la suspension on ajoute goutte à goutte en 60 minutes, à 250, tout en agitant, une solution de 6,3 g (0,025 mole) de N-méthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxamide dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu On agite ensuite le mélange réactionnel à 250 pendant 15 heures. Après cela on ajoute lentement, tout en agitant énergiquement, successivement, 1,9 ml d'eau, 1,9 ml d'une solution à 1591 d'hydroxyde de sodium et 5,7 ml d'eau.On sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther et on épuise le filtrat avec de l'acide chlorhydrique binormal. On réunit les extraits chlorhydriques ,on alcalinise l'extrait chlorhydrique global avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait à l'éther 'les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous le vide de la trompe à eau.Après avoir laissé reposer le résidu on obtient à l'état cristallisé la N-méthyl-8b,8c-dihydro-diberzoa,fl cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine fondant à 88-900, On dissout dans du chloroforme la base brute ainsi obtenue et, er opérant à la température de la glace fondante, on transforme la base en son chlorhydrate avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré. On évapore la solution chloroformique à siccité sous le vide de la trompe à eau. On fait cristalliser le résidu dans l'acétone. On obtient 3,9 g du chlorhydrate de la N-méthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-méthylamine fondant à 269-270 . Le rendement est de 52%. Pour préparer le méthane-sulfonate on opère de la façon suivante On dissout 4,1 g de N-méthyl-8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine dans 5 ml de méthanol et, tout en refroidissant par de la glace, on ajoute 1,6 g d'acide méthane-sulfonique. On ajoute ensuite 40 ml d'éther, après quoi le méthane-sulfonate de la Nméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène8d(4bH)-méthylamine cristallise. On en recueille 5 g, quantité qui correspond à un rendement de 87%. Son point de fusion est de 205-206 . Le corps de départ, c'est-à-dire le Nméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène8d(4bH)-carboxamide , se prépare de la manière exposée cidessous b) Dans 75 ml de benzène on met en suspension 7,4 g (0,03 mole) d'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxylique et on ajoute 7,2 g (G,C6 mole) de chlorure de thionyle. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On reprend le résidu par 80 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte la solution benzénique à la température ambiante, tout en agitant énergiquement, à 80 ml (0,93 mole) d'une solution aqueuse à 36% de méthylamine.On chauffe le mélange à 700 pendant 1 heure, on le refroidit et on sépare la phase aqueuse du mélange réactionnel. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique binormal et de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'éva- pore sous le vide de la trompe à eau On fait cristalliser le résidu amorphe dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole et l'on obtient ainsi 6,7 g de N-méthyl-8b,8c- dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)carboxamide pur fondant à 201-202 . Le rendement est de 85%. EXEMPLE 3 En opérant de la même façon qu!à l'exemple 2 on obtient les composés indiqués ci-dessous a) k partir de 6,2 g (0,025 mole) de 8b, 8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)carboxamide, 4,4 g soit 770/, de la quantité théorique, de [a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)méthylamine fondant à 179-181 (éther/éther de pétrole), à partir de laquelle on prépare, avec l'acide fumarique, le fumarate correspondant qui fond à 212-213 (cristallisation effectuée dans méthanol/éther). b) A partir de 7,0 g soit 0.025 mole , de N,N-diéthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-carboxamide, 6,1 g de N,N-diéthyl-8b, 8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)méthylamine sous la forme d'une huile que l'on transforme en chlorhydrate correspondant, sel qui, recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther fond à 183-184 . La quantité recueillie, soit 6,4 g,correspond àun rendement de 80% c) A partir de 7,2 g (0,025 mole) de N, N- diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène8d(4bH)-acétamide, 6,9 g de N,N-diméthyl-8b,8c-dihydrodibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-éthylamine, qui fond à 77-78 (cristallisation effectuée dans éther/ éther de pétrole) et à partir de laquelle on prépare le chlorhydrate correspondan fondant à 256-2570(néthanol/ acétone);la quantité recueillie soit 6,9 g correspond à un rendement de 88%. En opérant comme décrit à l'exemple 2b, on obtient les corps de départ nécessaires pour les examples 3a)-b) de la 2açon suivante. k partir de 7,4 g (0,033 mole d'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH) carboxylique on prépare le chlorure d'acide, que l'on fait réagir avec d) 80 ml d'ammoniaque concentrée pour obtenir le 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène8d(4bH)-carboxamide fondant à 210-212 (cristallisation effectuée dans chloroforme/éther de pètrole); quantité recueillie : 8,2 g soit 100% de la quantité théorique, e) 80 ml d'une solution aqueuse à 250À de diéthylamine afin d'obtenir le N,N-diéthyl-8b,8c-dihydro dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carboxamide fondant à 181-1830 (cristallisation effectuée dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, en une quantité de 8,1 g correspondant à un rendement de 80%. Le corps de départ pour l'exemple 3c) s'obtient de la façon suivante. f) On met 10,0 g (0,04 mole) d'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH) carboxylique en suspension dans 100 mi de benzène absolu et on ajoute 9,7 g (0,08 mole) de chlorure de thionyle; on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure guis on le refroidit et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On reprend le résidu par 100 mi de benzène, on évapore encore une fois sous le vide de la trompe à eau et on dissout le produit restant dans 100 ml d'éther absolu et 40 ml de dioxanne absolu.On ajoute goutte cette solution, à e50, à une solution de 4,4 g (0,175 mole) de diazométhane dans 240 ml d'éther (préparée par des méthodes connues et séchée pendant 15 heures sur hydroxyde de potassium solide). Lors- que l'addition goutte à goutte est terminée on réchauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant encore 2 heures à cette température . Après cela on éva- pore le mélange sous pression réduite et on recristallîse le résidu dans un mélange d'éther et; i'éther de pétrole. On obtient ainsi 6,7 g de la diazocétone brute, que l'on recristallise dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, opération qui fournit, à l'état pur, la 8b,8c-dihydrodibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-yl-diazométhylcétone fondant à 169-171 . On en recueille 6,0 g, soit 55% de la quantité théorique. Une prise d'essai, recristallisée dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole en vue de l'analyse, fond à 176-178 (avec décomposition). g) A 80 ml d'une solution à 40% de diméthylamine dans l'eau et 16 ml d'une solution à 10% de nitrate d'argent dans l'eau sn ajoute goutte à goutte, à 70 , en 15 minutes. 10,8 g de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclo propa[c,d]pentalène-8d(4bH)-yl-diazométhyl-cétone dissous dans 100 ml de dioxanne puis on fait bouillir à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement on dilue le mélange reactionnel avec environ 300 ml d'eau et on extrait avec da benzène.On lave l'extrait benzénique avec de 1' ammoniaque concentrée et-de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice, les fractions éluées avec du benzéne et des mélanges de benzène et d'éther de plus en plus richesen ce dernier et atteignant finalement un rapport de l'un à l'autre égal à 7::3 fournissent le N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-acétamide fondant à 135- 137 (cristallisation effectuée dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole). La quantité recueillie est. de 4,9 g et elle correspond à un rendement de 42%. Un échan- sillon recristallisé en vue de. l'analyse fond à 139-140 . EXEMPLE $ a) On agite à 1600 pendant 6 heures 3,3 g, soit 0,01 mole , d'ester éthylique de l'acide N- (8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d (4bH)-yl-éthyl)-N-méthyl-carbamique avec 2,5 g d'hydroxyde de potassium et 0,5 ml d'eau dans 50 ml d'éther monométhylique du diéthylène-glycol. Après refroidissement on dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'eau et on l'extrait à l'éther.On réunit les extraits éthérés, on extrait la solution éthérée globale avec de l'acide chlorhydrique binormal, on réunit les extraits chlorhydriques, on alcalinise ensuite l'extrait chlorhydrique global avec de l'ammoniaque concentrée et on l'extrait à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous le vide de la trompe à eau. On obtient 1,63 g de la base brute qui, recristallisée dans un mélange d'éther et de pentane,fond à 53-60 . On dissout la base brute dans du chloroforme, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on mélange avec de l'acétone, ce qui -fait cristalliser le chlorhydrate. On recristallise celui-ci dans un mélange de méthanol et d'éther.On obtient 1,5 g du chlorhydrate de la N-méthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-éthylamine fondant à 247-2490a Le rendement est de 50%. Le corps de départ mis en jeu se prépare de la façon suivante: b) On. dissout dans 40 mi de benzène absolu 4,1 g soit 0,015 mole, de N,N-diméthyl-8b,8c-dihydrodibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-éthylamine, préparée selon l'exemple 3 c). A cette solution on ajoute goutte à goutte, à 70 , tout en agitant, une solution de 1,93 g de chloroformiate d'éthyle (0,018 mole) dans 20 ml de benzène absolu. On fait ensuite bouillir à reflux pendant 4 heures. après refroidissement on lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique binormal et de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On obtient 4,2 g de N-[(8-b,8c- dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-yl)éthyl]-N-méthyl-carbamate d'éthyle sous la forme d'une huile que l'on utilise à l'état brut pour la réaction décrite ci-dessus à l'exemple 4a). Le rendement est de 84%. EXEMPLE 5: En opérant comme décrit à l'exemple 4a) on abtient a) à partir de 3,5 g (0,01 mole) de N [8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-yl) - propyl)-N-méthyl-carbamate d'éthyle, 1,35 g, soit 4g de la quantité théorique, du chlorhydrate de la N-méthyl 8b8c-dihydro-diberzoEafzcyclopropaEeid]pentalène-8d(4bE) propylamine fondant à 188-190 . Le corps de départ mis en jeu se prépare par le mode opératoire décrit à l'exemple b) de la façon suivante b) à partir de 2,9 g (0,01 mole) de N,N diméthyl-8b t 8c-dihydro-dibenzo[a,fgcyclopropaEc,d3pentalène- 8d(4ibH)-propylamine ,préparée selon l'exemple 6a), on obtie-lb le N-(8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène 8d(4bH)-yl-propyl)-N-méthyl-carbamate d'méthyle sous la forme d'une huile que l'on utilise à l'état brut pour la réaction de l'exemple 5a). On en recueille 2,6 g, le rendement étant donc de 75%. EXEMPLE 6 a) On dissout 3,0 g (soit 0,01 mole) du chlorhydrate de la 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-propylamine dans 20 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On dissout la base restante, tout en refroidissant par de la giace,dans 3,.8 mi d'acide formique concentré, on ajoute 4,a ml d'une solution à 37% de formaldéhyde et on fait ensuite bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 15 heures. Après refroidissement on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique binormal et on évapore à siccité sous le vide de la trompe à eau. On soumet le résidu à un partage entre de l'eau et de l'éther. On sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise avec due l'ammoniaque concentrée et on l'épuise à l'éther.On lave à l'eau les extraits éthérés réunis, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous le vide de la trompe à eau. On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et de pentane. On obtient la N,N diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène 8d (4bH)-propylamine fondant à 43-46 . La quantité recueillie est de 2,5 g et elle correspondant à un rendement de 86%. Le fumarate de cette base, cristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther, fond à 174-1760. b) De la même façon, à partir de 2,3 g, soit 0,01 moleb de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-méthylamine, 3,8 ml d'acide formique concentré et 4,0 ml d'une solution à 37% de formaldéhyde on obtient la N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclo propa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine fondant à 73-75 . (cristallisation effectuée dans un m'lange d'éther et de pentane) Le corps de départ; utilisé sous a) se preoare de la façon suivante c) On agite à 100 pendant 3 heures 8,0 g (0,02 mole) de p-toluène-sulfonate de 8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pental ne-8d(4bH)-yl-éthyle, préparé suivant l'exemple 10 b)-d), avec 3,0 g de cyanure de sodium (0,06 mole) dans 20 mi de diméthylsulfoxyde. On intrq duit ensuite, tout en agitant, le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau glacée. On sépare par essorage le précipité cristallisé qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le dissout dans du chloroforme.On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on 1' évapore sous le vide de la trompe à eau. On fait cristailiser le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient 4,7 g 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d (4bH)-propionitrile fondant à 114-1160. Le rendement est de 91 %. d) On introduit dans un récipient réactionnel 1,0 g de tétrahydruroaluminata de lithium et 30 ml d'éther absolu. A cette suspension on ajoute goutte à goutte , en 40 minutes environ, tout en agitant, une solution de 5,1 g (0,02 mole) de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-propionitrile dans 70 ml d'éther absolu et 30 ml de tétrahydrofuranne absolu. En refroidissant lég rement on maintient la température intérieure à environ 250, Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée, on agite pendant encore 2 heures -à la température ambiante.Après cela, on ajoute lentement goutte à goutte, tout en agitant énergiquement, successivement 1,0 ml d'eau, 1,0 ml d'une solution à 15 so d'hydroxyde de sodium et 3,0 ml d'eau, on sépare le précipité par essorage et on le lave bien à l'éther. On évapore les filtrats réunis sous le vide de la trompe à eau, on dissout le résidu dans un mélange 2:1 de chloroforme et d'éther, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On sépare par essorage le chlorhydrate qui a précipité et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther. On obtient ainsi 4,0 g, soit 67 % de la quantité théorique, de chlorhydrate de la 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-propylamine fondant à 190-191 . EXEMPLE 7: a) On chauffe à 1000 pendant 7 heures9 à l'autoclave, 2,3 g (0,01 mole) de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-carbaldéhyde avec 20 mi d'une solution à 6 % de méthylamine dans de l'éthanol absolu. Après refroi dissement, on ajoute par portions au mélange réactionnel, tout en agitant, à la température ambiante, 760 mg (0,02 mole) de tétrahydruroborate de sodium, puis on agite pendant 2 heures à la température ambiante et on chauffe ensuite à reflux. Après refroidissement on évapore totalement le mélange réactionnel sous le vide de la trompe à eau et on soumet le résidu à un partage entre eau et éther.On extrait la phase éthérée avec de l'acide méthane-sulfonique à 10 %, on réuait le.s extraits acides, on alcalinise l'extrait acide global avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on lave l'extrait éthéré global avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et de pentane. On obtient 2,05 g, de soit 83% de la quantité théorique, de N-méthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène8d(4bH)méthylamine fondant à 96-97 . On obtient de manière analogue b) à partir de 2,3 g (0,01 mole? de 8b,8c-dihydro dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carbaldéhyde et- de 20 mi d'une solution à 6 %.de diméthylamine dans l'é- thanol absolu, la N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine fondant à 73-75 c) à partir de 2,3 g (0,01 mole) de 8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carbaldéhyde et de 20 ml d'une solution à 6 % d'ammoniac dans de méthanol absolu, la 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène8d(4bH)-méthylamine, fondant à 179-181 . Le corps de depart mise en jeu à l'exemple 7a se prépare de la façon suivante d) On met en suspension dans 60 ml de benzène absolu 6,2 g, soit 0,025 mole, d'acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-7d(4bh)-carboxylique et on ajoute 6,1 g (0,05 mole) de chlorure de thinyle. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau, On reprend le résidu par 60 ml. de- benzène absolu, on évapore encore une fois sous le vide de la trompe à eau et en dissout le produit qui reste dans. -20 mi dtéther- diméthylique du diéthy lène-glycol absolu.A cette solution on ajoute goutte à goutte en 20 minutes environ, sous agitation} à une température d'enviton -60 , une solution d#hydrure de tri-tertiobutoxy aluminium que. l'on a préparée de la façon suivante On dissout 0,98 g , soit 0,025 mole, de tétrahydruro aluminate de lithium dans 50 ml d'éther absolu. A cette solution on ajoute goutte à goutte, en 20 minu- tes, tout en agitant et en opérant à l'abri de l'hu midité, une solution de 5,1 g de tertinbutanol absolu dans 12 ml d'éther absolu, puis on agite pendant une heure à environ 250.Après cela on laisse se deposer le précipité forme. r'n décante la solution e.t - la fait passer à travers un filtre en verre fritté. On dissout. le résidu dans 40 mi d'éther monométhylique du diéthylène-glycol absolu et on utilise cette solu tion comme décrit ci-dessus. Cela fait, on réchauffe. le mélange réactionnel à 25 et on l'agite pendant-I heure à cette température. Ort leverse ensuite sur environ 500 g de glace et on-extrait la suspension formée avec de- l'éther. On filtre la solution éthérée afin d'en- élimiher -une- petite quantité de matière insoluble, on la lave avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de so dium-et os, l'évapore sous pression réduite. .Onfaft -cristal liser le résidu dans l'éther. On obtient le 8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-carbaldéhyde fondant à 174-177 .La quantité recueillie est de 2,7 g et elle correspond à un rendement de 47 %. Une prise d'essai, recristallisée dans uA mélange de benzène et d'éther de pétrole en vue de l'analyse, fond à 179-1800. EXEMPLE 8 a) On dissout à froid 1,24 g (0,005 mole) de 8b,8c- dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d[pentalène-8d(4bH)-carbaldéhyde-oxime dans 90 ml d'acide acétique glacial et on ajoute 9 ml d'acide chlorhydrique concentré. A une tempéra- ture d'environ 100 on ajoute à cette solution, tout en agl- tant, 1,5 g de poudre de zinc, on chauffe à ia température ambiante et, au bout de 10 minutes, on ajoute encore 1,5 g de poudre de zinc. Au bout de 10 minutes supplémentaires on sépare par essorage l'excès de poudre de zinc, on la lave à l'eau sur le filtre, on réunit les filtrats et on évapore totalement le filtrat global sous le vide de la trompe à eau.On ajoute au résidu 20 ml d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium et on extrait avec un mélange de chloroforme et d'éther dans le rapport 1:2. On extrait la phase organique avec une solution à 10 %-d'acide-méthane-sulfonique dans de l'eau, on réunit les extraits acides, on alcalinise l'extrait global avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait avec un mélange de chloroforme et d'éther dans le rapport 1:2. Les phases organiques sont lavées à liteau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous le vide de la trompe à eau. On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On 6--tient 0,83 g, soit 71 % de la quantité théorique ,de 8b ,8c-dihydro-dibenzo [a,f]pentalène-8d(4bH)-méthylamine fondant à 179-181 . Le corps de départ mis en jeu se prépare de la manière suivante b) On broie ensemble, avec 20 mi d'éthanol, 1,4 g (0,02 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,8 g (0,02 mole) d'acétate de sodium finement pulvérisé. On sépare le précipité par filtration et on le lave avec un peu d'éthanol. On ajoute au filtrat une solution de 2,3 g (0,01 mole) de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-carbaldéhyde, on laisse reposer à la température ambiante pendant 3 heures et on fait ensuite bouillir à reflux pendant un court moment.Après refroidissement on évapore le mélange réactionnel sous le vide de la trompe à eau, on reprend le résidu par de 1' éther, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium- et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau On fait cris talliser le résidu dans un mélange de benzéne et d'éther de pétrole. On recueille ainsi 2,0 g, soit 81 81 % de la quantité théoretique, de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d] pentalène-8d(4bH)-carbaldéhyde-oxime fondant à 105-125 . EXEMPLE 9 : a) On dissout 2,6 g (0,01 mole) de N-formyl-8b,8cdibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine dans 25 ml de tétrahydrofurane absolu. A cette so- lution on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, tout en agitant, 20 ml d'une solution molaire de diborane dans du tétrahydrofurane absolu. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiant,e La réaction terminée, on ajoute goutte à goutte, à une ten- pérature de O à 500, 20 ml d'acide chlorhydrique à 15 % et on évapore le mélange réactionnel sous le vide de la trompe à eau.On reprend le résidu par 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir a reflux pendant 10 minutes. Après refroidissement on dilue avec, 100 ml d'eau, on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait à l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On obtient 2,3 g, soit 97 % de la quantité théotirque, de N-méthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalène-8d(4bH)-mét:hylamine que l'on recristallise dans un mélange d'éther et de pentane. Son point de fusion est de 96-97 . Le corps de départ mis en jeu se prépare de la façon suivante b) On fait bouillir- à reflux pendant deux heures un mélange de 4,6 g (0,02 mole) de 8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[a,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine (préparée selon l'exemple 3a) et de 150 ml de formiate d'éthyle. Après refroidissement on évapore le mélange réactionnel sous le vide de la trompe à eau, cn reprend le résidu par du chloro- forme, on lave la solution chloroformique avec de l'acide chlorhydrique binormal et l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous le vide de la trompe à eau. On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient la N-formyl-8b,8c-dihydro dibenzo[a,f]cyclopropa[a,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine fondant à 150-152 . On en recueille 4,8 g, soit 93 % de la quantité théorique. EXEMPLE 10: a) On chauffe à 100 pendant 15 heures, à l'auto clave, 8,0 g (0,02 mole) de p-toluène-sulfonate de 8b-8cdihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-yl éthyle avec 100 ml d'une solution éthanolique à 25% de diméthylamine. Après refroidissement on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'alcalinise fortement avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés avec de l'acide chlorhydrique binormal, les extraits acides sont alcalinisés au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, puis extraits à l'éther.Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évàporés sous le vide de la trompe à eau. On. fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient la N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-éthylamine fondant à 77-78 . Le corps de départ mis en jeu -se prépare de la façon suivante: b) On dissout 9,5 g (0,035 mole) de 8b,8c-dihydrodibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-diazométhylcétone, corps qui a été préparé selon l'exemple 3f, dans 1,2 l de méthanol et on expose la solution pendant 13 heures au rayonnement d'une lampe immergée à rayonnement ultraviolet, lampe qui a une puissance de 70 watts et qui est équipée d'un brûleur à mercure à haute pression et d'un refroidisseur à eau avec enveloppe en verre Pyrex. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous le vide de la trompe à eau.On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient 6,7 g, soit 69 % de la quantité théorique, de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [c,d]pentalène-8d(4bH)-acétate de méthyle fondant à 107-109. Un échantillon du produit, recristallisé dans le cyclohexane en vue de l'analyse, fond à 110-111 . c) On place dans un récipient réactionnel 0,76 g de tétrahydruroaluminate de lithium et 50 ml d'éther absolu. A cette solution on ajoute goutte à goutte en 30 minutes, à environ 250, tout en agitant, une solution de 5,5 g (0,02 mole) de 8b,8c-dihydro-dibenzoCa,flcyclopropaCc,d pentalène-8d(4bH)-yl-acétate de méthyle dans 150 ml d'éther absolu et on agite ensuite à la température ambiante peut dent 1 heure. Après cela, on ajoute lentement goutte à goutte, tout en agitant énergiquement, succersivement 0,76 ml d'eau, 0,76 ml d'une solution à ,5 % d'hydroxyde de sodium et 2,3 ml d'eau. On sépare le précipité par essorage, on le lave bien à l'éther et on évapore le filtrat sous le vide de la trompe à eau. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.On obtient 4,1 g de 8b,8c-dihydrodibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-éthanol fondant à 115-116 . Le rendement est de 82 %. d) On dissout 5,0 g de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-yl-éthanol (0,02 mole) dans 40 ml de pyridine absolue et , à une température de 00, on ajoute 7,6 g (0,04 mole) de chlorure de tosyle (c'està-d.ire de p-toluène-sulfonyle). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure tout en le refroidissant avec un mélange de glace et de sel, puis on le laisse reposer à 00 pendant 15 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 400 g de glace. On sépare par essorage le précipité cristallisé qui s'est formé et on le lave à l'eau. Après séchage du précipité on obtient 6,7 g de p-toluène-sulfonate de 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d (4bH)-éthyle fondant à 135-1360. Le rendement est de 84 %. REVENDICATI O 1.- Dibenzo-cyclopropantalènes répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun 1'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle et A représente un radical alkylène contenant au plus 3 atomes de carbone, ainsi que les sels qu'ils forment avec des acides minéraux ou organiques 2.- Dibenzo-cyclopropaRentalenes répondant à la formule générale Il dans laquelle Rt1 et R'2 désignent chacun l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle et A' représente un radical aikylène contenant au plus 3 atomes de carbone avec cette restriction toutefois que, dans au moins l'un de ces groupes, un groupe méthylène relié à l'atome dtazote est remplacé par un groupe carbonyle. 3. - Acide 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f]cyclopropa c,dlpentalène-8d(4-bH)carboxylique. 4.- Chlorhydrate de la N,N-diméthyl-8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine. 5.- Chlorhydrate de la N-méthyl-8b,8c-dihydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine. 6.-Méthane-sulfonate de la N-méthyl-8b,8c-dihydro dibenzo[a,f]cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine. 7.-Fumarate de la 8b,8c-dihydro-dibenzo[a,f] cyclopropa[c,d]pentalène-8d(4bH)-méthylamine. 8.- Procédé de préparation de dibenzo-cyclo- propapentalènes selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale II, selon la revendication 2, et, Si on le désire, on transforme le produit réactionnel en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 9.- Variante du procédé selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale III dans laquelle A" désigne le groupe méthylène ou le groupe éthylène ou la liaison directe, avec un composé répondant à la formule générale IV dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ou avec l'hydroxylamine, on réduit le produit réactionnel dans la même opération ou dans une opération ultérieure et, s,i on le désire, on transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 10.- Variante du procédé selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'on fait réagir un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale V dans laquelle A a la signification donné à la revendication 1, avec un composé répondant à la formule générale IV dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ou avec un dérivé de métal alcalin d'un tel composé, et, Si on le desire, on transforme le produit réactionnel eu un sel d'addition avec une base minérale ou organique. 11.-Variante du procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale VI dans laquelle A et R1 ont les significations données à la revendication I et Ac désigne un reste pouvant être éliminé par hydrolyse, et, si on le désire,on convertit le produit réactionnel en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique 12.- Variante du procédé selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale VII dans laquelle A et R1 out les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un composé oxo aliphatique saturé contenant au plus. 2 atomes de carbone, -on réduit le produit réactionnel dan la même opération ou dans une opération ultérieure et, si on le désiré, on convertit le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou orga nique. 13.-Médicament destiné notamment au traitement de dépressions, médicament caractérisé en ce qu'il renferme, - à titre de- substance active, un ou plusieurs des composés spécifiés à la revendication 1, en mélange avec un exci rient inerte et éventuellement d'autres additifs.