Brevet FR2054532A1 — publié le 19710423

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acides ;jrtho hydroxy phénylacétiques, ainsi qutun procédé de préparation de ces composés et leur application comme médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les nouveaux dérivés d'acides ortho hydroxy phénylacétiques, de formule générale, I, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et notamment un radical allyle, un radical alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et notamment un radical propyne-2yle, un radical éthoxycarbonyle ; dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome dthalogène, un radical trihalogénométhyle, un radical alcoyloxyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényloxyle inférieur et notamment un radical allyloxyle ; dans laquelle R4 représente un atome dthydrogène, un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyloxyle comprenant de i à * atomes de carbone et un radical pliC'iiylC é*entuellement substitué par un radical alcényloxyle inférieur, et dans laquelle R5 représente un groupement hydroxyle, un groupement amino, un groupement diméthylamino, un groupement hydro- xyamino, un groupement -OZ dans lequel -Z est soit un métal alcalin, soit un ammonium éventuellement substitué, un groupement alcoyloxyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényloxyle inférieur et notamment un radical allyloxyle, un radical alcynyloxyle inférieur et notamment un radical propyne2yloxyle, un radical phénoxyle éventuellement substitué par un ou plùsieurs groupements acétamido ou ortho allyloxy phénylacétamidb et notamment le radical para acétamido phényloxyle, ainsi que le radical para (ortho allyloxy phénylacétamido) phényloxyle. L'invention s'étend à l'applica.tion, comme médicaments, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, et notamment les composés suivants : - l'acide ortho allyloxy phénylacétique - l'acide allyloxy-2 chloro-5 phénylacétique - l'acide allyloxy-2 chloro-4 phénylacétique - l'acide allyloxy-2 méthoxy-5 phénylacétique - l'acide allyloxy-2 méthoxy-4 phénylacétique - l'acide diallyloxy-2,5 phénylacétique - l'acide ortho (propyne-2yloxy) phénylacétique - l'acide ortho propoxy phénylacétique - l'acide ortho isopropoxy phénylacétique - l'acide ortho butoxy phénylacétique - l'acide ortho isobutoxy phénylacétique - l'acide ortho allyloxy phényl -acétohydroxamique- - l'acide isobutoxy-2 chloro-5 phénylacétique - l'acide DL &alpha;(ortho allyloxy phényl) propionique - le sel de sodium de 1'- acide ortho allyloxy phénylacétique - l'ortho allyloxy phényl acétate de méthyle - l'ortho allyloxy phénylacétate d'allyle - l'ortho allyloxy phénylacétate de phényle - l'ortho allyloxy phénylacétate de para acétamido phényle - l'allyloxy-2 chloro-4 phénylacétate-de para acétamido phényle - l'acide méthoxy-2 chloro-4- phénylacétique - l'allyloxy-2 chloro-4 phénylacétate de méthyle - l'allyloxy-2 chloro-5 phénylacétate de méthyle - l'isobutoxy-2 chloro-5 phénylacétate de méthyle - l'acide ortho éthoxycarbonyloxy phénylacétique - ltortho allyloxy phénylacétamide l'ortho allyloxy N,N-diméthyl phénylacétamide - l'ortho allyloxy phênylacétate -de diéthyl (hydroxy-2- éthyl) ammonium - l'ortho allyloxy phénylacétate de para (ortho allyloxy phénylacétamido)phényle Ces composés sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés anti-inflammatoires- et/ou analgésiques qui les rendent aptes à entre utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, affections rhumatismales, douleurs dentaires, zona, migraines et comme traitement complémentaire des états fébriles ou infectieux. Ils sont utilisés soit par voies buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muquenses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de susponsions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de- comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 25 mg- et 2 g par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration. Leurs formes d'utilisation pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades, sont préparées selon les procédés usuels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces dérivés de formule générale, I, illustré par le schéma annexé et essentiellement caractérisé en ce que l'on condense, en présence dtun agent alcaliti, un halogénure R1X où R1 possède la signification précitée et où X représente un halogène, sur un acide ortho hydroxy phénylacétique éventuellement substitué de formule générale, II, où R2, R3 et R4 conservent la m & e signification que précédemment, saponifie si nécessaire, le corps de formule générale, III, résultant, où Rt, R2 > R3, et R4 conservent la m & e signification que précédemment pour obtenir l'acide de formule générale, I, où R1, R2, R3 et R4 conservent la même signification que précédemment et où R5 représente un groupement hydroxyle qui peut entre estérifié à nouveau par les méthodes classiques, ou qui peut etre salifié soit par un hydroxyde alcalin, soit par une amine éventuellement substituée, ou qui peut etre transformé, éventuellement, par action de l'ammoniac en amide ou bien transformé, par action de lthydroxalamine en acide hydroxamique. Dans les modes d'exécution du procédé ci-dessus, l'agent alcalin utilisé pour effectuer la condensation de l'halogénure R1X sur un acide ortho hydroxy phénylacétique éventuellement substitué, II, est une base alcaline comme par exemple la potasse, un carbonate alcalin ou alcalino-terreux ou encore un hydrure alcalin et l'on opere au sein d'un solvant tel que méthanol, le méthanol, l'acétone, la diméthylformamide ou la N-méthyl pyrrolidone. I1 est également possible, bien entendu, dtemployer d'autres procédés d'éthérification, comme par exemple l'action d'un halogénure R1X en présence d'oxyde d'argent ou de carbonate dtargent. La saponification éventuelle de la fonction ester du corps de formule générale, III, où R1, R2, R3 et R conservent la m & e signification que précédemment est réalisée, notamment, par l'action sur ce composé dtun hydroxyde alcalin, au sein dtun alcanol. Ltestérification éventuelle du groupement carboxyle du composé, I, avec R5 = -OH est réalisé notamment par action dtun alcool convenablement choisi, en présence d'un catalyseur. Pour réaliser cette estérification, on peut également transformer la fonction carboxyle du composé, I > avec R5 = -OH, en un dérivé fonctionnel tel que chlorure d'acide ou anhydride et faire réagir, sur ce dérivé fonctionnel, soit l'alcool désiré, de préférence en présence d'une base tertiaire, soit le dérivé sodé de cet alcool au sein d'un solvant polaire aprotique et notamment la diméthylformamide. La salification du groupement carboxyle du composé, I, avec R5 = -OH est réalisée par action d1un hydroxyde alcalin au sein de l'eau, laquelle est éliminée ensuite soit par distillation sous pression réduite, soit par lyophilisation; L'amidification, par l'ammoniac ou la diméthylamine, du composé de formule générale, I, avec R5 = -OH est réalisée par l'intermédiaire soit du chlorure d'acide, I, avec R5 = -C1 soit de l'ester méthylique, I, avec R5 = -OCH3 au sein d'un solvant tel que l'eau, le benzène ou un alcanol inférieur. L'hydroxyamidification, par le chlorhydrate d'hydroxylamine, du composé de formule générale, I, avec R5 = -OH est réalisée par l'intermédiaire de l'ester méthylique, I, avec R = -OCH3 au sein du méthanol en présence de méthylate de sodium. L'acide ortho hydroxy phénylacétique est décrit par Baeyer et Coll. (Chem. Ber. 17, p. 974). L'acide dihydroxy-2,5 phénylacétique est décrit (Beil. 10, p. 407). L'acide hydroxy-2 méthoxy-4 phénylacétique est décrit par 0. Dan et Coll. (Justus Liebigs Ami. Choya. 631, p. 116 (1960) ). L'acide hydroxy-2 chloro5 phénylacétique est décrit par M. Julia et Coll. (Bull. Soc. Chie. Fr. 1953, p. 640). L'acide DL (ortho hydroxy phényl) propionique est décrit par T. Kariyone et Col. (C.A. 33, p. 6379). D'une manière générale, les acides ortho hydroxy phénylacétiques substitués peuvent être préparés selon la méthode de Willgerodt-Kindler (Justus Liebigs Ami. Cher. 431, p. 193 (1923) ), à partir d'une ortho hydroxy acétophénone convenable. I1 est souvent plus avantageux de protéger la fonction phénol par un groupement méthyle ou benzyle avant dteffectuer la transposition, puis de cliver ce groupement protecteur suivant les méthodes classiques. L'acide hydroxy-2 méthoxy-5 phénylacétique est obtenu par hydrogénolyse dans méthanol en présence de noir palladié de l'acide benzyloxy-2 méthoxy-5 phénylacétique obtenu selon L.H. Briggs et Col. (Tetrahedron 19 (12), p.2301). L'acide chloro-4 hydroxy-2 phénylacétique est obtenu par déméthylation de l'acide chloro-4 méthoxy-2 phénylacétique préparé par réaction Willgerodt-Kindler sur la méthoxy-2' chloro-4' acétophénone décrite par A. Vogel et Coll. (Helv. Chim. Acta 46, p. 727 (1963) ). Les exemples suivants feront mieux comprendre l'invention : ils ne présentent aucun caractère limitatif. Exemple n 1 : Ortho allyloxy phénylacétate d'allyle On mélange 38,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 200 cm3 de diméthylformamide. En maintenant la température intérieure à 35C, on ajoute lentement sous agitation une solution de 60,85 g d'acide ortho hydroxy phénylacétique dans 360 cm3 de diméthylformamide. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on introduit lentement une solution de 111,3 g de bromure d'allyle dans 100 cm3 de diméthylformamide, puis on abandonne le milieu réactionnel une nuit sous agitation à température ambiante. La suspension est ensuite évaporée à sec sous vide et le résidu repris avec 300 ci3 d'éther est lavé à la soude normale puis à l'eau jusqutà neutralité des eaux de lavage.Après éliiinaticn du solvant, l'huile résiduelle, soit 100 g, est chromatographiée sur gel de silice H Nerck. L'élution au benzène conduit après élimination du solvant à 66,15 g d'ortho allyloxy phénylacétate d'allyle, sous forme d'huile incolore Analyse : C14 H16 03 = 232,27 Calculé . C % 72,39 H % 6,94 Trouvé : 72,5 6,8 A la connaissance du- demandeur, ce composé ntest pas décrit dans la littérature. Exemple n 2 : Acide ortho allyloxy phénylacétique Les 66,15 g d'ortho allyloxy phénylacétate d'allyle obtenus à l'exemple n 1, sont dissous dans 500 cm3 de méthanol contenant 67,2 g de potasse en pastilles et 30 cm3 d'eau. Cette solution est ensuite chauffée deux heures au reflux, puis concentrée à sec sous vide. Le résidu repris avec 500 cm3 d'eau est lavé à l'éther, puis acidifié à pH = I par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit cherché est extrait à l'éther. On isole ainsi après élimination du solvant 52,65 g d'acide ortho allyloxy phénylacétique, F. = 81 C. Après recristallisation dans l'eau, ce produit possède Itanalyse suivante C11 H12 3 = 192,21 Calculé : C % 68,73 H % 6,30 Trouvé : 68,60 6,-14 A la connaissance du demandeur, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 3 : Acide diallyloxy-2,5 phénylacétique On mélange 6,5 g dtacide dihydroxy-2,5 phénylacétique, 32 g de carbonate de potassium anhydre et 21 g de bromure d'allyle dans 250 cm3 d'acétone. Cette suspension est portée 16 heures au reflux. Après élimination des sels minéraux par filtration, la solution est concentrée à sec sous vide. L'-huile résiduelle, dissoute dans 125 cm3 de soude normale et 125 cm3 méthanol est chauffée 30 minutes au reflux. Après élimination de l'éthanol, la solution aqueuse est lavée au benzène, puis amenée à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide désiré est extrait au benzène. Après élimination du solvant, on obtient 6,21 g d'acide diallyloxy-2,5 phénylacétique, F.= 69 C. Analyse : C14 H16 O4 = 248,27 Calculé : C % 67,72 H % 6,50 Trouvé : 67,8 6,4 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. exemple n 4 : Acide allyloxy-2 chloro-4 phénylacétique Stade A : Acide méthoxy-2 chloro-4 phénylacétique On chauffe au reflux une nuit 99 g de méthoxy-2' chloro-4' acétophénone préparée selon J.D. Bryan et Coll. (J. Chem. Soc. 1960, p. 1279), 22,37 g de soufre en fleur et 70,29 g de morpholine. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans l'eau glacée, on acidifie à pH = 1 par addition dtacide chlorhydrique concentré, puis le complexe intermédiaire est extrait au benzène. La phase orga, nique est ensuite lavée à l'eau jusqutà neutralité des eaux de lavage Après élimination du benzène, lthuile résiduelle est chauffée au reflux une nuit dans 10 volumes de soude 3,33 N.Le lendemain, la solution refroidie est lavée au benzène, puis acidifiée à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait l'acide cherché au benzène. Après élimination du benzène et recristallisation du produit dans l'eau, on obtient 33,9 g d'acide méthoxy-2 chloro4 phénylacétique, F. = Analyse : C9 H9 ClO3 = 200,62 Calculé : C % 53,88 H % 4,a2 C1 % 17,67 Trouvé : 53,79 444 17,42' A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide hydroxy-2 chloro-4 phénylacétique On chauffe au reflux 2 heures 38,45 g dtacide méthoxy-2 chloro-4 phénylacétique dans 6 volumes d'acide bromhydrique pur. La solution obtenue est ensuite concentrée à sec sous vide, puis l'huile résiduelle reprise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium est lavée à l'éther. La phase aqueuse décantée est ensuite acidifiée à pH = 1, puis on extrait le produit cherché à ltéther. Après élimination du solvant, on obtient 20,87 g d'acide hydroxy-2 chloro-4 phénylacétique, F. = 132-133 C. Analyse : C8 H C103 = 186,60 Calculé : C% 51,49 H % 3,78 C1 % 19,00 Trouvé : 51,68 3,68 18,71 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : Acide allyloxy-2 chloro-4 phénylacétique Ce composé a été préparé d'une manière analogue à celle des exemples n 1 et 2. Au départ de 3,25 g dtacide hydroxy-2 chlor-4 phénylacétique obtenu au stade B et de 1,63 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, en opérant dans 75 cm3 de diméthylformamide, en ajoutant 4,52 g de bromure d'allyle et en effectuant l'hydrolyse alcaline dans la potasse méthanolique, on obtient 1,80 g d'acide allyloxy-2 chloro-4 phénylacétique, F. = 95-96 C. Analyse : C11 H11 ClO3 = 226,66 Calculé : C % 58,29 H % 4,89 Cl % 15,64 Trouvé : 58,31 4,86 15,51 A la connaissance. du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 5 : Chlorure d'ortho allyloxy phénylacétyle On abandonne une nuit à température ambiante 10 g d'acide ortho allyloxy phénylacétique obtenu suivant l'exemple n 2 dans 5 volumes de chlorure de thionyle. Le lendemain, on concentre à sec sous vide, puis l'huile résiduelle est entrainée plusieurs fois par du benzène. Après rectification, on obtient 8,95 g de chlorure dtortho allyloxy phénylacétyle, Eb2,5 = 113-1140C. Analyse : C11 H11 ClO2 = 210,66 Calculé : C ; 62,71 H 5; 5,26 C1 % 16,83 Trouvé : 62,93 5,17 16,56 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 6 : Ortho allyloxy phénylacétate de para acétamido phényle On mélange 16,8 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 300 cm3 de diméthylformamide. En maintenant la température intérieure à 300 C, on ajoute lentement sous agitation 52,9 g de para acétamidophénol en solution dans 300 c 3 de diméthylformamide. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on introduit lentement en maintenant la température intérieure à 300C, 80,7 g de chlorure dtortho allyloxy phénylacétyle obtenu suivant l'exemple n 5, en solution dans 350 cm3 de diméthylformamide. La suspension obtenue est abàndonnée une nuit à température ambiante.Ensuite, on concentre à sec sous vide, puis l'huile résiduelle est reprise à l'eau. On extrait le produit cherché au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqutà neutralité des eaux de lavage. Après élisi- nation du solvant et recristallisation dans le méthanol, on obtient 64,4 g dtortho allyloxy phénylacétate de para acétamido phényle, F. = 104 C. Analyse : C19 H19 NO4 = 325,35 Calculé : C % 70,14 H % 5,89 N % 4,31 Trouvé : 70,16 5,87 4,37 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 7 : AllyloxF-2 phénylacétate de méthyle Une solution de 3,84 g d'acide allyloxy-2 phénylacétique obtenu suivant l'exemple n 2 est portée une nuit au reflux sous un léger barbotage dtacide chlorhydrique sec. La solution est ensuite concentrée à sec sous vide, puis l'huile résiduelle dissoute dans l'éther est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqutà neutralité des eaux de lavage. Après élimination du solvant, on obtient 3,84 g d'allyloxy-2 phénylacétate de méthyle sous forme d'un liquide. Analyse : C12 H14 03 = 206,23 Calculé : C % 69,88 H % 6,84 Trouvé : 69,63 7,02 A la connaissance du demandeur, ce produit neest pas décrit dans la littérature. Exemple ne 8 : Acide allyloxy-2 phénylacétohydroxamique On chauffe une nuit au reflux 20,6 g d'allyloxy-2 phénylacétate de méthyle obtenu suivant l'exemple n 7, 8 g de chlorhydrate dthydroxylamine dans 200 cm3 d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 1,16 N. La solution est ensuite concentrée à sec sous vide. Le résidu dissous dans l'eau est lavé à l'éther, puis la phase aqueuse amenée à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique au demi est extraite à l'éther. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, puis concentrée à sec sous vide. On obtient ainsi 19,75 g dtacide allyloxy-2 phénylacétohydroxamique, F. = 89 C. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, ce produit possède ltanalyse suivante : C11 H13 NO3 = 207,22 Calculé : C % 63,76 H % 6,32 N % 6,76 Trouvé : 63,94 6,32 6,73 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 9 : Acide hydroxy-2 méthoxy-5 phénylacétique On soumet à l'hydrogénolyse 10,8 g dtacide benzyloxy-2 méthoxy-5 phénylacétique en solution dans 108 cm3 d'éthanol en présence de 0,5 g de noir palladié à 5 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on élimine le catalyseur par filtration puis le filtrat est concentré à sec sous vide. Après recristallisation dans le benzène, on isole 5,9 g dtacide hydroxy-2 méthoxy-5 phénylacétique, F. = 134 C. Analyse : Cg H10 04 = 182,17 Calculé : C % 59,33 H % 5,53 Trouvé : 59,20 5,41 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. Exemple n0 10 : Ortho allyloxy phénylacétate de para (ortho allyloxy phényl acétamido) phényle On mélange 1,23 g de para aminophénol, 3,5 cm3 de triéthylamine et 50 cm3 de benzène anhydre. On introduit ensuite lentement en maintenant la température intérieure à 30 C, 5 g de chlorure d'ortho aI3yloxy phénylacétyle préparé sui- vant exemple n" 5 en solution dans 20 cx3 de benzène anhydre. On abandonne ensuite une nuit à température ambiante, puis le mélange est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris à l'eau, on filtre le précipité quton lave à l'acide chlorhydrique N, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau à neutralité des eaux de lavage.On obtient 4,20 g d'ortho allyloxy phénylacétate de para (ortho allyloxy phénylacétamido) phényle, F = 123 C. Après recristallisation dans le benzène, ce produit possède l'analyse suivante : C28 H27 NO5 = 457,51 Calculé : C % 73,50 H S 5,95 N 3,06 Trouvé : 73,35 6?05 3,02 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n il : Préparation de divers composés I Le tableau ci-après résume les données concernant la préparation et les constantes d'un certain nombre de composés I. Ces composés ont été préparés d'une manière analogue à celle des exemples n 1 à 10. A la connaissance du demandeur, les composés 1 à 21 figurant ci-après, dans le tableau, ne sont pas décrits dans la littérature. Dans le tableau, on appelle - l'acide ortho hydroxy phénylacétique : A - l'acide hydroxy-2 chloro-5 phénylacétique : B - l'acide DL &alpha;(ortho hydroxy phényl)-propionique : C - l'acide hydroxy-2 méthoxy-4 phénylacétique : D - l'acide hydroxy-2 méthoxy-5 phénylacétique : E I wt o wte e X o m w1 s } aD q) e e n cs e I M > ~ x [ ?ormu I u > es m I i co. I ris tique 9 f,, ,, ,, 4 w I q ~ I I O ) culaires ZE, O f .. .. u r I H t B + bromure Q > suivant as w t > > taii il 03 exemple n0 " $ oi; o 0 7 jas F 1020C saponification suivant exem- 58,5 H o ~, o H o H o I 4 W M n' 2 o > t ap s 1 I v r u, g O ô H g -CH=CH C12 H14 y: t s broeaure d'allyle Suivant oo 2 2 F 90'C exemple n' 1, suivi d'une 50,7 % calculé : 64,85 6,35 CH2 -C00H 222,23 saponification suivant trouvé E C, 64,73 6,39 H3 exemple S H 2 I H I D e bromur-e d'allyle suivant m m m S; a 4) 1 o 04 o i 88'C exemple n' o suivi d'une 46,5 z O r4 z C > I t: s 'F o 9 ' c31 /1'j ?i rl c > Im Po l;d m 1 P)L > r180 r EI c t-rl a I "" a 1"F J W a (t-r I t rl cS N C' s 'i CJ s I p > C > 8 C, a? tdo k 0 I u %o ,%U x kN p;;W a f8 - -n a I U U t) 0 3! I s s o SY'F f a > Ci fB t r( o b 4 S I H ~l s 194,22 n saponification suivant trouvé 67,98 z Ok4 exemple ER j a- * * e e O Vl 't I U O O O O q &commat; X ,5 I s"f st * O + : S I q7 H e e H H > E g '0ss I = s x N x > x H x O n Pz D CQ CS el > Ô H * ! a I oH oH uH u ow o I > f HN = a o w o 4 oo 's mo yemo X o H y xs w H y t y ' p l Sc l Q o- cq o - cq c) MD I u N &verbar; t &verbar; 'R4 I NC I n: e l l :d o O o O o v o Z l X X X O O} X I H 8 I O O e o &verbar; Z I > rq tA e * * e s aw R e Ur s . 7 s b b N H = O q OD : H * t Nc ^ ^ H t * x b es C) H H qD t0 rq e a t N s t Ut e t0 O C d re H tD CS O t UZ u: O * H % U) ss o so sP4 X O (n O0 cn a) H c) as a7 cJ s a) c; S a) H t9 t0 Q tD b b e * e e C) o o 5B o .. .. .. .. u: C .. .. A O de OI .... 3 1216 3 F = 560C vaut exemple n0 1, suivi tO ez 5s vs at '$ rl Q rl 1 $ a d'une saponification 7 & 38,5 7 calculé = p N e p o ol 07 ol =1 o o1 o r1 o H o =1 o w 208,25 exemple n0 2 trouvé : n e o H2-CH C H p Q w s ko o 4 1 7 /0-CH2-C 3 il 14 F 73C vaut exemple u, \ CH -COOH 1a4,22 d'une saponification suivant trouvé : 67,80 ai ur 2 exemple s 2 c > c > 8 P Cl/ 7 rl rl m "13 " c, o CE p n P = H a w &commat; H H \ 2 3 X p H ,1 4; w H 40,68 om, ar q 9 9 rd o > P, o s o > s Q P o w p a) Q = P "a" CI rl il 1 rl ri o I o O o U vi o rd " 6h vi a Elk a d E:C % 4-1 Orl Orc "'" " s PI j p) 6 r( ac, rl a > E: CQ > \P > a k ao k aoo ag a nrl ag q o a~ H o H H p s w &commat;= w s vO w Q z ::4 o o ;z A o o d e t cd e n t q- Q ed ò EjXms oXg (6 cw k 9 > r( k d) q > a rc: %,o 6 'k "E: c: f P B > F P 6 + F 6 E s a 8 f a 8 a a \Q) w d S 4) d E x ^s h A v 7 A se) + w n X + i ç X 2 Estérification suivant ri o 4e H w Cl % H % 10 CH2-C00 19 18 P e ç 1250C ple n0 6 de allyloxy- 69 1 63,42 k 1 1 to oX 2 chloro-4 phénylacétique par U U le para acétamidophénol 63,23 .,1 9,97 U CH -C-NH 1h C12 H13 C103 x 4 H % Cl % F o O Estérification suivant exem- o Z:7 Oe k CH2-COOCH3 * N e ple n0 7 de 1. trouvé O rr) H N :: N =: ko t e t a) = XcQ 0 H ? N ô b C az cq t c) es c) O N O C) n c) cs v b tS H 34 & 0 z 2 gN; 23 3: Y gs y ç Y mN Y Y := > Y Y 8 ol =s Y: Y z: '&commat; H : w gs CS roR O O O O O O 49 0 O O O CH > X X C > t > H H O O O O wH Eq wH o ta z O * s + sO e H0s wt X F b ~ t0 tD u) u) uo uz won s = ç A + bromure d'isobutyie auj c % H 008 (o" o" g m o , , o 12 12 C) n 5900 Tant u > u,tD tD cZ at u) ux 208,25 d'une saponification suivant trouvé s 69,00 s exeaple H z U U U z H n 2 O \U W S 'U 4 15 Y 3 Hl Hîs 0103 r + | g | suj C 8 % Cl % 8 02-OH F O M vant exeple O ç enivi O 19,3 M calculé :59,38 6,23 14,61 u 242,70 saponification suivant cxci- trouvé ::S9,38 6,26 e s bt BP Ir, U) O ch 4 8 rc 012 H14 03 C + brumure d'aUyle suivant C % H % 8 Q ge sse suivant 8 p & ia s a, f a > T: 8 i a Pic Pt "9 (1 8 o m > w o e 1 ç nt A e ws ot ocia a m r u) am umo n s a a e Edq? et CoU. (Am.-Soc.7O 2837-43 trouvé X , 5,31 e Z e on Ro oe oe Ho ow tD U) * ~ rW > aS b cq ~ ew X g > 2 > So ~ t e &commat; ~ a o e cz ew o o es o ew O SLe te tiq N 8 V O O~ N 4 w 3N oN 8 b b b U0 e eq e a &commat; =CH H13 NO2 phénylacétyle + ammoniaque 66 % calculé: 69,09 6,85 7,33 18 0-CH2-CH 2 C11 F = 83'C Chlorure d'ortho allyloxy .. H ,% N ,' C112-CONH2 zou trouvé : 9,26 b,77 7,27 9 / 0-CH2 oc > C13 H17 NO2 F =50'C Chlorure d'ortho allyloxy 81,5 calculé: C /' H , N o' I phénylacétyle + diméthylamine 71,20 7,2 b,39 y > 219,27 trouvé : 70,9t 7,94 ,29 jz -C2oo}i,1CHs C , H gu, 2 H=C C22 H22 O F 9-32'C Chlorure d'O-allyloxy phényl % calculé 72,11 6,05 '0 + '15 I, 366,40 trouvé : 72,10 6,10 Etude pharmacologique des composés, objet de l'invention 1 Détermination de la toxicité aiguë Les essais de toxicité digue ont été effectués sur des lots de 10 souris femelles de souche Swiss pesant 20 g environ. Les produits ont été administrés par voie buccale en suspension dans l'eau gommée à 19 %. La dose léthale moyenne (DL50) a été déterminée par la méthode de Karber et Behrens après 8 jours dtobservation. produits DL50 mg/kg Acide o-allyloxy phénylacétique 1003 Acide o-isobutoxy phénylacétique 443 O-allyloxy phénylacétate de diéthyl (hydroxy-2 éthyl) ammonium 893 Acide o-allyloxy phényl acétohydroxamique 700 O-allyloxy phénylacétate de p-acétamido phényle 7500 Acide allyloxy-2 chloro-4 phénylacétique 807 Acide méthoxy-2 chloro-4 phénylacétique - - 1275 Allyloxy-2 chloro-4 phénylacétate de méthyle 1617 - Allyloxy-2 phénylacétate d'allyle 1160 Dans les mêmes conditions la DL50 de l'Aspirine est de 1500 mg/kg. La toxicité chronique d'un mois aux doses de 200 et 500 mg/kg/jour a confirmé la bonne tolérance -de l'o-allyloxy phénylacétate de p-acétamido phényle comme l'illustre la courbe de poids ci-jointe.- (Pl. II/2) Aucun animal traité n'est mort en cours de traitement. Deux animaux témoins sont morts d'affection intercurrente. La différence de poids observée en fin de traitement correspond seulement à une perte partielle des graisses constatée à l'autòpsie. La consommation alimentaire a été la méme pour tous les animaux. 2 Etude de l'activité analgésique L'activité analgesique a été déterminée suivant la technique décrite par R. KOSTER et Coll. (Fed. Proc. 18 412-1959). Une injection intrapéritonéale de 0,01 ml par g de poids corporel d'une solution d'acide acétique à 6# provoque chez la souris un syndrome douloureux diffus caractérisé par de nombreux-étirements. Le produit à étudier, en suspension dans l'eau gommée à 10 %, est administré par voie buccale 15 minutes avant l'injection diacide acétique. On coite le nombre d'étirements pendant une période de 30 minutes à partir de l'injection diacide acétique. Le tableau suivant rassemble les résultats obtenus en fonction de la dose administrée; ils sont exprimés en pourcentage de protection par rapport aux témoins recevant l'acide acétique seul. Dose mg/kg Pourcentage Produit V.B. d'inhibition Acide o-allyloxy phénylacétique 100 63 25 60 10 44 Acide o-isobutoxy phénylacétique 100 92 50 irrégulier O-aUyloxy phénylacétate de diéthyl (hydroxy-2 éthyl) ammonium 100 50 Acide o-aUyloxy phényl acetohydroxamique 100 50 O-allyloxy phénylacétate de p-acétamido phényle 100 70 25 40 10 20 Acide allyloxy-2 chloro-4 phénylacétique 100 56 Acide méthoxy-2 chloro-4 phénylacétique 100 67 Allyloxy-2 chloro-4 4 phénylacétate de méthyle 100 40 Allyloxy-2 phénylacétate d'aryle 100 50 Dans les mêmes conditions, l'Aspirine administrée à la dose de 100 mg/kg par voie buccale provoque une inhibition de 40 %. 3e Etude de l'activité anti-inflammatoire L'activité des différents produits a été déterminée sur le test de l'oedème inflammatoire provoqué par la carraghénine selon la technique décrite par C.A. Winter et Coll. (Proc.Soc.Exp.Biol.III 544-1962). Le produit à étudier est administré par voie buccale en suspension dans l'eau gammée à 10 %, au temps 0. Les animaux témoins redoivent le dispersif seul Une heure plus tard, on déclenche le processus inflammatoire par une injection sous-aponévrotique plantaire de 0,1 ml dune solution de carraghénine à 0,5 %. L'évolution de cet oedème est suivie au pléthysmographe à mercure à partir du temps O toutes les heures pendant 6 heures. L'effet anti-infleamatoire de chaque produit est exprimé en pourcentage de protection par rapport aux témoins entre la 4ème et 6ème heure après l'injection de carraghénine. Le tableau suivant rassemble les résultats obtenus en fonction de la dose administrée. Produit Dose mg/kg Pourcentage V.B. d'inhibition Acide o-allyloxy phénylacétique 100 40 50 40 Acide o-isobutoxy phénylacétique 100 44 O-allyloxy phénylacétate de diéthyl (hydroxy 2 éthyl) ammonium 100 50 Acide o-allyloxy phényl acétohydroxamique 100 42 O-allyloxy phénylacétate de p-acétamido 100 45 phényle 50 45 Acide allyloxy-2 chloro-4 phénylacétique 100 60 50 48 Acide méthoxy-2 chloro-4 phénylacétique 100 45 50 45 Allyloxy-2 chloro-4 phénylacétate de méthyle 100 55 Allyloxy-2 phénylacétate d'allyle 100 40 Dans les mimes conditions, l'Aspirine administrée à la dose de 100 mg/kg entrasse une diminution de l'oedème de 40 %. il va se soi que l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, additionné éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaires, ou complémentaires. REVENDICATIONS 10/ Les nouveaux dérivés d'acides ortho hydroxy phénylacétiques, de formule générale, I, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle comprenant 3 ou 4 atomes de carbone, un radical alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical éthoxycarboxyle dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydro- gène, un atome d'halogène, un radical trihalogénométhyle, un radical alcoxyle (alcoyloxyle) comprenant 1 ou 2 atomes de carbone, un radical alcényloxyle inférieur ; dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcényloxyle inférieur ; dans laquelle R5 représente un groupement hydroxyle, un groupement -OZ dans lequel -Z est soit un métal alcalin, soit un ammonium éventuellement substitué, un groupement alcoxyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényloxyle inférieur, un radical alcynyloxyle inférieur, un radical phénoxyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements acétamido ou par un groupement ortho allyloxy phénylacétamido et dans laquelle R5 représente également un groupement amino, un groupement dimithylamino, un groupement hydroxyamino à l'exclusion des composés où R2 représente un radical alcoxyle et/ou R1 représente un radical butyle. 20/ En particulier suivant 10/ : - l'acide ortho allyloxy phénylacétique - l'acide allyloxy-2 chloro-5 phénylacétique - l'acide allyloxy-2 chloro-4 phénylacétique - l'acide allyloxy-2 méthoxy-5 phénylacétique - l'acide allyloxy-2 méthoxy-4 phénylacétique - l'acide diallyloxy-2,5 phénylacétique - l'acide ortho (propyne-2yloxy) phénylacétique - l'acide ortho propoxy phénylacétique - l'acide ortho isopropoxy phénylacétique - l'acide ortho butoxy phénylacétique - l'acide ortho isobutoxy phénylacétique - l'acide ortho allyloxy phénylacétohydroxamique - l'acide isobutoxy-2 chloro-5 phénylacétique - l'acide DL &alpha;;(ortho allyloxy phényl) propionique - le sel de sodium de l'acide ortho allyloxy phénylacétique - l'ortho allyloxy phénylacétate de méthyle - l'ortho allyloxy phénylacétate d'allyle - l'ortho allyloxy phénylacétate de phényle - l'ortho allyloxy phénylacétate de para acétamido phényle - l'allyloxy-2 chloro-4 phénylacétate de para acétamido phényle - l'allyloxy-2 chloro-4 phénylacétate de méthyle - l'allyloxy-2 chloro-5 phénylacétate de méthyle - l'isobutoxy-2 chloro-5 phénylacétate de méthyle - l'acide ortho éthoxycarbonyloxy phényl acétique - l'ortho allyloxy phénylacétamide - l'ortho allyloxy N,N-diméthyl phénylacétamide - l'ortho allyloxy phénylacétate de (hydroxy-2 éthyl) diéthyl ammonium - l'ortho allyloxy phénylacétate de para (ortho allyloxy phénylacétamido) phényle 30/ A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon la formule générale, I, et plus particulièrement les composés selon 20/ 4 / Procédé de préparation des composés suivant 1 /, caractérisé essentiellement en ce que l'on condense un halogénure R1X où R1 conserve la signification précitée et où X = halogène sur un acide ortho hydroxy phénylacétique éventuellement substitué de formule générale, II, où R2, R3 et R4 conservent la même signification que précédemment, saponifie si nécessaire le corps de formule générale, III résultant, qui peut être estérifié à nouveau par les méthodes classiques, ou qui peut être salifié par un hydroxyde alcalin ou qui peut être transformé éventuellement par action de l'ammoniac en amide, I, avec R5 -NH2, par action de la diméthylamine en diméthylamide, I, avec R5 = -N(CH3)2 ou par action de lthydroxylamine en acide hydroxamique, I, avec R5 = -NHOH. 50/ Des modes d'exécution du procédé selon 3 /, caractérisés par les points suivants pris séparément ou en combinaisons diverses. a - l'agent alcalin utilisé pour effectuer la condensation de l'halogénure R1X sur un acide ortho hydroxy phénylacétique, de formule générale, II, est notamment la potasse, la soude, le carbonate de potassium ou lthydrure de sodium. b - l'agent alcalin actuellement préféré pour effectuer la condensation selon a est lthydrure de sodium. c - la condensation selon a- et/ou b- est effectuée au sein de méthanol, du méthanol, de l'acétone, du diméthylformamide ou de la N-méthyl pyrrolidone. I- - selon un mode apErateire actuellement préféré, la condensation selon c- est effectuée au sein du diméthylformamide. e - la saponification éventuelle du composé de formule générale, III, est effec tuée dans la potasse méthanolique. f - l'estérification éventuelle du composé de formule générale, I, avec R5 = -OH est effectuée par action d'un excès d'alcool convenablement choisi en pré sence d'acide chlorhydrique sec. g - la salification éventuelle du composé de formule générale, I, avec R5 = -OH est effectuée par un hydroxyde alcalin au sein de liteau ou de méthanol. h - l'amidification éventuelle du composé de formule générale, I, avec R5 = -OH est effectuée par l'intermédiaire d'un dérivé fonctionnel : chlorure d'acide ou anhydride, lequel est condensé sur l'ammoniac. i - l'hydroxyamidification éventuelle du composé de formule générale, I, avec R5 = -OH est effectuée par condensation du chlorhydrate d'hydroxylamine sur l'ester méthylique, I, avec R5 = -OCH3 en présence de méthylate de sodium au sein du méthanol. 6 / A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires suivants : - chlorure d'ortho allyloxy phénylacétyle - anhydride bis (ortho allyloxy phénylacétique) - acide hydroxy-2 chloro-4 phénylacétique - acide hydroxy-2 méthoxy-5 phénylacétique 7 / A titre de produit industriel nouveau, l'intermédiaire thérapeutiquement actif suivant - acide méthoxy-2 chloro-4 phénylacétique 8 / Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés selon les revendications 30/ et 70/ 90/ Les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon les revendications 3 / et 7 / et un ou plusieurs autres principes actifs d'action vité similaire et/ou complémentaire.