Brevet FR2102192A1 — publié le 19720407

i 2102192 : • '* • * - l> ' - * * l?1 \ . .V r ' 3> «* * L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d-'âzépines de formule générale X : Ra N I NH~R2 (I) X leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques phy-siologiquement supportables, ainsi que des procédés pour fabri-10 quer ces composés. Dans la formule I sus-indiquée, - R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rec-tiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxyle ou un radical al-15' lyle, cycloalcoyle, hexahydrobenzyle, phényle, phényléthyle ou benzyle, lequel radical benzyle peut être substitué dans le noyau par un ou deux atomes d'halogène, par un à trois groupes méthoxy ou par un groupe trifluorométhyle ou par un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atpmes de carbone, et 20 - R2 représente, lorsque X désigne un atome de soufre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical allyle, cycloalcoyle, phényle, benzyle ou phényléthyle et, lorsque X désigne un atome d'.oxygène, . un atome d'hydrogène. 25 Les nouveaux composés présentent de'S- propriétés pharmacolo- giques de grand intérêt ; ils présentent,en particulier, une efficacité hypotensive, sédative, béchique et/ou antiphlogistique et, selon la nature de la substitution, c'est l'un ou l'autre de ces effets qui prédomine. 30 On peut fabriquer les nouveaux composés de formule générale X selon les procédés suivants : a) réaction d'un haiogénohydrate d'une 5-halogéno-azépinone-(4) de formule générale II : 35 Rt N *H-Hal (II) -1 - 2 cv2:10,2192 dans laqueller ^ . î , ■ ;-.*îc»~ - a la signification sus.-indiiquée et„ Hal,. désire un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un dérivé d'urée de formule générale "IXI : 5 • ; x ; | il ; NH2 - C - NH - R2' , (III) dans laquelle R^ et X ont les significations sus-iridiquées. On fait réagir les* composants"', de préférence à l'état fondu 10 et, le cas échéant, en présence d'une quantité catalytique d'un acide, par exemple d'acide acétique cristallisable, mais on peut effectuer la réaction également dans un, solvant. Lorsque X désigne un atome de soufre, on peut l'effectuer par exemple aussi dans un alcool aiiphatique, dans du diraéthylformamide,rdans de 15 l'acide acétique cristallisable, dans de l'eau ou dans un mélange de solvants à des températures comprises, entre la température ambiante et la température d'ébullition du mél.ange de solvants mis en oeuvre, le cas échéant en présence d'un agent fixant les acides et, lorsque X désigne un .atome d'oxygène, on peut effectu-20 er la réaction aussi dans un solvant tel que l'éthanol, l'iso-propanol, le tert.-butanol, 1 * acide" acétique cristallisable, le dioxanne, le diméthylformamide où dans un mélange des solvants sus-indiqués à des températures allant jusqu'à la température d'ébullition du mélange de solvants mis en oeuvre et, le cas 25 échéant, en présence d'un acide tel que l'acide acétique cristallisable. Parmi les agents entrant en ligne de compte pour fixer les acides, on peut citër des bases minérales telles que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium et des bases organiques tertiaires telles que la triétïxylamine ou la pyridine; 30 ces dernières peuvent, lorsqu'on les utilise en excès, servir en même temps de solvants. b) Pour la. fabrication de composés,de formule générale I, dans laquelle X désigne un atome de soufre* réaction d'une azé-p;Lnone-( 4) de formule générale IV î* ■ .>.0. z z ..s . - 71 29692 3 2Î.02192 dans laquelle a la signification sus-indiquée, avec un disul-fure de formamidine de formule générale V : 10 H R2~Nn H N-R- X C-S-S-C 0 NH^ ©W, 30 2 Y © (V) dans laquelle R2 a la signification sus-indiquée et Y représente l'anion d'un acide minéral ou organique. On effectue la réaction, de préférence, dans un solvant polaire, par exemple dans de l'acide acétique cristallisable, et 15 avantageusement à des températures comprises entre 25°C et la température d'ébullition du solvant utilisé. c) Réaction d'une azépinone-(4) de formule générale IV, 20 (IV) dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée, avec un dérivé d'urée de formule générale III, 25 X ii NH2-C-NH-R2 (III) dans laquelle R2 et X ont les significations sus-indiquées, en présence de chlore, de hrome ou d'iode. On fait réagir les réactifs, de préférence à l'état fondu 30 et, le cas échéant, dans un autoclave. Lorsque X désigne un atome de soufre, on peut effectuer la réaction aussi dans un solvant, par exemple dans de l'acide acétique cristallisable, à des températures comprises entre 20°C et la température d'ébullition du solvant utilisé. 35 d) Pour la fabrication de composés de formule générale I, dans laquelle X désigne un atome de soufre, réaction d'une 4-alcoxyazépine de formule générale VI ï 71 29692 4 2102192 R 1 or3 (vi) - W dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée et R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, avec du chlore, du brome ou de l'iode, puis avec un dérivé de thio-urée de formule générale iii : s ii 10 NH2 - C - NH - R2 (iii) dans laquelle R2 a la signification sus-indiquée. On effectue 1'halogénation, de préférence en mettant en oeuvre les réactifs dans un rapport moléculaire de 1 : 1 et dans un solvant organique anhydre, par exemple dans du chlorure de 15 méthylène et à des températures relativement basses, comprises par exemple entre - 50 et + 20°C. On ajoute ensuite au mélange réactionnel résultant la thio-urée de formule générale iii, de préférence sous forme d'une solution dans un solvant approprié, par exemple dans du diméthylformamide. La réaction du produit 20 intermédiaire, non isolé, avec la thio-urée de formule générale iii s'effectue alors à des températures comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant utilisé. e) Pour la fabrication de composés de formule générale I, dans laquelle X désigne un atome de soufre, réduction 25 - d'une 6 acylazépine de formule générale vii : v- (vii) 30 dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée et R^' représente un radical acyle aliphatique substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxyle et comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hexahydrobenzoyle, le radical de l'acide phénylacé-tique, le radical benzoyle, ce dernier pouvant être substitué 35 dans le noyau par un ou deux atomes d'halogène, par 1 à 3 groupes méthoxy, par un radical trifluororaéthyle, ou par un radical alcoyle comportant de là 3 atomes de carbone ou - d'une 2-acylazépine de formule générale VIII ï o, 71 29692 i î v 5 2102192 (VXIX) dans laquelle a la signification sus-indiquée et R2* repré-5 sente un radical acyle aliphatique comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical benzoyle ou le radical de 1 * acide phényl-acétique. On effectue la réduction avantageusement à l'aide d'hydrures de métaux complexes, de préférence à l'aide d'hydrure d'alumi-10 n'ium et de lithium, dans un solvant anhydre, par exemple dans de l'éther, dans du tétrahydrofuranne ou dans du dioxanne, à des températures allant jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, ou à 1'aide d'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation, par exemple: des catalyseurs au cuivre-chrome (voir 15 "Neuere Methoden derprâp. Org. Chemie" ; volume I, page 132). • f).Pour -la fabrication de composés de formule générale X, dans laquelle R^ représente un radical hydroxyalcoyle comportant de là 4 atomes de carbone et X un atome de soufre, réaction d'un dérivé d'une 2-^acylazépine de formule générale IX î 20 - ' (IX) 25 dans laquelle" R2 a là signification sus-indiquée et Ac représente un radical acyle, par exemple le radical benzoyle, avec un oxyde d'alcoylène de formule' générale X : R4 " CH. CH - R, (X) 3.0 dans lâquelle représente, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant 1-ou 2 atomes.de carbone, suivie de l'élimi-nation.du radical acyle. • • . . . 0n effectue la^réaction, de préférence dans; un' solvant, par : exemple d.ans du méthanol,-et'à des températures comprises entre 35 .i0; et 25® • .C, 1 î... îô .. ' , - h 71 29692 6 S2 TCT2192 L'élimination ultérieure du radical-acyie s'effectué, de préférence par hydrolyse, pàrexemple.-en présence' d'acides, à des températures allant jusqu'au point .•d'ébullition dû^VilVant utilisé. g) Pour la fabrication de composés dé fôrmulê'"'générale I, dans laquelle -X désigne un atome, de soufre^ dWàacylation d'une 2-acylazépine de formule générale XI : - 10 ..cxi) dans laquelle R.^, R2 et Àc ont les significations sus-indiquées. L'élimination du radical acyle s'effectue, de préférence par hydrolyse. On réalise celle-ci avantageusement dans un solvant et à des températures allant jusqu'au point d'ébullition 15 du solvant utilisé. On peut, si on le désire, convertir selon des méthodes habituelles les composés ainsi formés en leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec un acide minéral ou organique ; parmi les acides entrant en ligne de compte, on peut citer 20 par exemple les acides- chlorhydrique, bromhydrique,. sulfurique, phosphorique, tartrique, succinique, citrique, adipique, embo-nique, fumarique ou maléique. Les azépinones-(4) de formule générale IV, utilisées en tant que' produits initiaux, sont en partie décrites dans la litté-25 rature scientifique (Ak. Yokoo et al., Bull. Chem. Soc. Japan 29, 631 (1959) ). Les azépinones-(4) de formule générale IV substituées en position 1, qui ne sont pas encore décrites, sont accessibles par la condensation de Dieckmaiiri (Organic Reactions, volume 15, pp. 1 - 203) de H-/T 2-éthoxycarbonyléthyl_7-4-amino-30 butyrates d'éthyle, substitués sur l'atome d'azote, sous l'action d'agents de condensation, de préférence le tert.-but^late de potassium ou l'hydrure de sodium, suivie de saponification et de décarboxylation, en présencè d'acides, des mélanges des hexahydro-4H-azépinones-(4)-3 ou S'-carboxylate d'éthyle substi-35 tués en position 1, qu'on obtient en tant que produits intermé- diaires. La bande infrarouge du groupe carbonylë de ces composes se situe entre 1695 et 1700 cm (dans du chlorure de méthylène) et celle de leurs sels se situe à"1720 cm (aâris dû KBr). **' ' àiï' oMTerit°lëV!'5-hâlôgëho-âzëpi'nbnés-(4) "5e formule géné- T * ' & *■ '■ 40 raie II, utilisées comme produits initiaux, pàr'hâlogénation des 71 29692 7 2102192 azépinones-(4) correspondantes de formule générale IV, dans de 1*acide acétique cristallisable avec la quantité équivalente de chlore, de brome ou d'iode. Les composés de formule II, ainsi produits, n'exigent aucune autre purification. 5 Une 4-alcoxyazépine de formule générale VI est accessible par réaction d'une azépinone-(4) correspondante de formule générale IV, avec un ester de l'acide orthoformique et élimination subséquente d'alcool. On obtient les produits initiaux de formule VII par réaction 10 d'une l-acyl-5-bromoazépinone-(4) avec une urée de formule générale III, et on produit un composé de formule générale VIII par réaction d'une 5-bromoazépinone-(4) de formule générale II avec une alcylthio-urée correspondante. On obtient les composés initiaux des formules générales IX 15 et Xl.par réaction de 5-bromoazépinone-(4) avec une acylurée correspondante en mettant en oeuvre les réactifs à l'état fondu ou sous forme d'une solution dans de l'éthanol à la température dfébullition du solvant. Comme on l'a indiqué déjà dans le préambule, les nouveaux 20 dérivés d'azépines de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt et, selon la nature de leurs substituants, c'est leur effet hypotensif, sédatif, béchique et/ou antiphlogistique qui prédomine ; ils se distinguent en outre par une très faible 25 toxicité. Ainsi, les composés de formule générale I, dans laquelle X représente un atome de soufre, R^ représente un radical alcoyle, allyle ou aralcoyle,ce dernier éventuellement substitué, et R^ représente un atome d'hydrogène, présentent, en particulier, des 30 propriétés fortement hypotensives. A ce propos, il est à remarquer que les composés sus-indiqués de formule générale I, dans laquelle représente un radical aralcoyle, éventuellement substitué, ne provoquent pas une augmentation initiale de la pression sanguine et ne présentent que de faibles propriétés sédatives. 35 Dans les essais sur la pression sanguine, qu'on a effectués avec des chats anesthésiés à l'alpha-D-(+)-glucochloralose-uréthanne, les composés suivants présentaient un effet hypotensif particulièrement prononcé : la 2-amino-6-benzyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo /~5,4-d7-40 azépine, 71 29692 2102192 la 2-amino-6-(p-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo- la 2-amino-6-(m-broraobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-ZT 5,4-d J7azépine, 5 la 2-amino-6-(4-méthylbenzyl) -4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-,4-d__7 azépine, la 2-amino-6-(p-trifluorométhylbenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo£75,4-d_7azépine, la 2-amino-6-(m-trifluorométhylbenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-10 thiazolo/~5,4-dJ7azépine, la 2-amino-6-(p-fluorobenzyl^-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-£ 5,4-dJ7azépine. Les composés de formule générale I, dans laquelle X a la signification sus-indiquée, R2 représente un atome d'hydrogène 15 et R^ un radical alcoyle ou allyle, présentent surtout des propriétés antiphlogistiques, sédatives et béchiques et les composés de formule générale I, dans laquelle X représente un atome de soufre et et des radicaux alcoyle, présentent surtout des propriétés sédatives. 20 Dans les essais sur les effets béchiques selon la méthode d'Engelhorn et Puschmann (Arzneimittelforschung _13, page 474 (1963) ), les substances suivantes présentent un effet béchique particulièrement prononcé. La 2-amino-6-butyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/~ 5,4-d J-25 azépine, la 2-araino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/T 5,4-d_7-azépine, la 2-amino-6-éthyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-oxazoloZ~ 5,4-dJ7-azépine, 30 la 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-oxazoloZT5,4-d7-azépine. Dans les essais sur l'effet sédatif selon la méthode de Friebel et al. (Arzneimittelforschung 9, page 126 (1959) ), les substances suivantes présentent une efficacité sédative parti-35 culièrement bonne. La 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-oxazolOiT 5,4-47azépine, la 2-amino-6-éthyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/~ 5,4-dj7azépine, la 2-am 40 2-éthylamino-6-éthy1-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo£~ 5,4-d y - 7.1 29692 9 2IQ-2192 . v •' - ^ • v» ' ' : ' -• 4 • azépine, la „ On .a vérifié l'effet antiphlogistique des nouveaux composés 5 en déterminant leur effet anti exsudât if a 1''égard de l'oedème à la carraghémine provoque sur l'extrémité de la patte postérieure du rat selon la méthode de Winter et al. (Proc. Soc. experi. Biol. Med. 1*11, 544 — 547 (1962) ), et à l'égard de l'oedème au kaolin provoqué sur l'extrémité de la patte postérieure du rat 10 selon la méthode de Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4, 607 -614 (1954) ). Dans ces essais, les substances suivantes se distinguent par un effet antiphlogistique particulièrement accusé. La 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo£" 5,4-d _7-asé-pine, 15 la 2-a*ylamino-6-âllyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiàzolo^" 5,4-dJ7— azépine, la 2-allylamino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/T 5,4-d Z/-azépine. Les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques 20 composés initiaux. A) La l-benzvl-4-éthoxy-2,3.6,7-tétrahydro-azépine On chauffe à ébullition durant 20 minutes, un mélange constitué de 10,6 g (44,3mmoles) de chlorhydrate de 1-benzyl-hexahy-dro-4H-azépinone-(4) (P.F. 188-191°C), de 13,1 g"(88,6 mmoles) 25 d'orthoformiate d'éthyle et de 90 ml d'éthanol absolu. On verse la solution refroidie dans une solution d'hydroxyde de sodium à 10%. Après élimination de l'éthanol par distillation sous vide, on extrait avec du chloroforme le l-benzyl-hexahydro-4H-azépi-none-(4)acétal diéthylique de la phase gazeuse. Après séchage et 30 évaporation du chloroforme, on ajoute à 1 'acétal'i>rut 100 mg de EeCl^, on chauffe à une température de 120 à 180°C durant 3-4 heures durant lesquelles s'effectue l'élimination de l'alcool et on distille sous vide à travers une colonne de Vigreux "(60 cm). Le mélange de l-benzyl-4-éthoxy-2,3,6,7-tëtrahydroazépi-35 ne et de l-benzyl-4-éthoxy-2,5,6,7-tétrahydroazépine distille au P«E/o 08 : ~ . On sépare les isomères en les faisant passer sur une colonne de silicagel (diamètre 3 cm, hauteur 100 cm) (éluant : acétate d'éthyle). Rendement : 3 g f. P.E.^0 og : 98°C. 40 RMN (CDCL^) : 1,3 ppm (3), t, 2,2 ppm (4) m, 2;6 ppm (4) m, 71 29692 10 2102192 3,6 ppm (2) q, 3,7 ppm (2) s, 4,7 ppm (1) t, 7,3 ppm (5) s» ; B) La l-aHyl-4-n-butoxv-2,3,6,7-tétrahydro-azéplne Fabriquée conformément, à l'exemple A. àipartir-^de 1-allyl-5 hexahydro-4H-azépinone-(4). P.E/o ^ du l-allyl-hexahydro-4H-azépinone-(4)-di-acétal n-butylique 94 - 98"C. Rendement 40% de la théorie. P*E/o 12 du raélange des isomères l-âIlyl-4-n-butoxy-2,3,6,7-tétrahydroazépine et de l-allyl-4-n-butoxy—2,5,*6,7—tétrahydroazé-10 pine 69°C. C) La l-propyl-4-éthoxy—2,3.6,7-tétrahydro-azépine Fabriquée conformément à l'exemple A à partir de 1-propyl-hexahydro-4H-azépinone-(4). P*E/11 du 1-Pr°Pyl-hexahydro-4H-azépinone-(4)-acétal diéthy-15 lique 110 - 115°C. P.E/i2_i3 du mélange des isomères l-propyl-4-éthoxy-2,3,6,7-tétrahydroazépine et l-propyl-4-éthoxy-2,5,6,7-tétrahydroazépine 102-108°C. P.E/ii de la l-propyl-4-éthoxy-2,3,6,7-tétrahydroazépine ' 20 100°C. RMN (CDC12) : 0,9 ppm (3) t, 1,3 ppm (3) t, 1,1-1,7 ppm (2) m, 2,1 - 2,8 ppm (10) m, 3,6 ppm (2) q, 4,7 ppm (1) t. Les exemples suivants illustrent la fabrication des nouveaux composés selon l'invention. 25 Exemple 1.- Le dichlorate de 2-amino-6-benzyl-4.5.7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/^ 5.4-d .7azépine. * On agite, à la température ambiante, durant 12 hêures un mélange constitué de 11 g (34,6n*noles) de chlorhydrate de 1-benzyl-5-bromo-hexahydro-lH—azépinone-(4) (P.F. 158°C), fabriqué 30 à partir du chlorhydrate de 1—benzyl-hexahydro-lH-azépinone (P.F. 189"C) par bromuration avec la quantité équimoléculaire de brome dans de l'acide acétique cristallisable, de 50 ml d'eau et de 2,63 g (34,6 mmoles) de thio-urée. On alcànilise ensuite la solution jusqu'à pH 12 à l'aide d'une solution aqueuse 35 d'hydroxyde de sodium, on ajoute 20 ml de méthanol et on extrait avec du chloroforme. On évapore sous vide les extraits chloro-formiques après les avoir séchés sur du sulfate, de sodium. On dissout le résidu de l'évaporation dans de 1 'éthânol*'chaud et on acidifie la solution avec une,.solution isopropanolique d'a-40 cide chlorhydrique. Au cours du,refroidissement^ le .composé se 71 29692 11 2102192 sépare par cristallisation. Rendement 6,2 g (51% de la théorie) ; P.F. 233°C (avec décomposition). C14H17N3S * 2HC1 (332>3°) Calculé : C 50,70 ; H 5,77 j N 12,65 5 trouvé : 50,30 5,84 12,80 Exemple 2« — Le dichlorate de 2-amino-6-benzvl-4.5.7.8-tétrahydro- 6H-thiazoloZ~5.4-dI7azépine. On fait bouillir 77,5 g (208 mmoles) de bromhydrate de 1-benzyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) dans 600 ml d'éthanol 10 avec 15,8 g (208 mmoles) de thio-urée durant 2 heures, au cours desquelles le produit de réaction se sépare par cristallisation. Après refroidissement, on essore les cristaux. Leur conversion en le chlorhydrate s'effectue de la façon suivante. On dissout le bromhydrate dans de l'eau, on ajuste le pH de la solution à 15 12 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait la base avec du chloroforme. On dissout, en chauffant, la base obtenue à partir des extraits chloroformiques, dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 50 ml d'une solution saturée d'acide chlorhy-drique dans de 1'isopropanol et 100 ml d'acétate d'éthyle. Au 20 cours du refroidissement, le produit de réaction cristallise sous forme de dichlorhydrate. Rendement 40 g (59% de la théorie) ; P.F. 233°C (avec décomposition) . Exemple 3.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzvl-4.5.7.8-tétra-25 hydro-6H-thiazoloC 5,4-d 7azépine. On mélange intimement des quantités stoechiométriques de bromhydrate de l-benzyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) (11 g = 34,6mmoles) et de thio-urée (3,63 g = 34,6 mmoles) et on effectue la réaction en faisant fondre le mélange et en le main-30 tenant en fusion durant 10 minutes à. .une température comprise entre 80 et 100®C. On dissout la masse fondue refroidie dans de l'eau, on alcalinise la solution avec une solution d'hydroxyde de sodium et on 1'épuise avec du chloroforme. On évapore les extraits chloroformiques jusqu'à siccité, on dissout la base 35 brute dans de l'éthanol chaud et on la convertit en le dichlorhydrate en ajoutant à la solution une solution isopropanolique d'acide chlorhydrique. Après addition d'acétate d'éthyle, 3,1 g (25,5% de la théorie), de dichlorhydrate de P.F. 233°C (avec décomposition) se séparent par cristallisation. 40 Exemple 4.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzyl-4.5.7.8- 71 29692 2102192 tétgahydrd *6H-thiazolo£~5,4-d J7 azépine. A une solution de 6,1 g (30. mmoles) de 1-benzyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.E^Q ^ : 98-lQ0°C) dans un mélange de 100 ml d*acide acétique cristallisable et de 15 ml d'une solution à 5 40% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique cristallisable, on ajoute, à la température ambiante, 4,8 g de brome (30 mmoles) dissous dans 50 ml d'acide acétique cristallisable. On élimine ensuite l'acide acétique cristallisable et l'acide bromhydrique par distillation sous vide. On reprend le résidu huileux, cons-10 titué de bromhydrate de l-benzyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4), dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 2,28 g (30 mmoles) de thio-urée et on chauffe le mélange durant 2 heures |l ébullition. Le produit de réaction cristallise lors du refroidissement à l'état de bromhydrate. On le convertit en dichlorhydrate en opérant 15 comme dans l'exemple 2. Rendement 6 g (60% de la théorie) ; P.F. 232*C. C14H17N3S * 2HC1 Calculé : C 50,70 ; H 5,77 ; N 12,65 trouvé : 50,49 ; 6,01 ; 12,58. 20 Exemple 5.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzvl-4.5.7.8-tétrahydro-6H-thiazolo£T 5,4-d azépine On dissout 7 g (32,2 mmoles) de l-benzyl-4-éthoxy-2,3,6,7-tétrahydroazépine dans 150 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute, à la température ambiante, 5,16 g (32,2 moles) de brome 25 dissous dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. La bromuration terminée, on ajoute 2,42 g (32,2 mmoles) de thio-urée et on agite le mélange durant 16 heures à la température ambiante. On le fait bouillir ensuite "durant 2 heures, puis on élimine le tétrachlorure de carbone par distillation sous vide, on dissout le résidu 30 de distillation dans de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On dissout, en chauffant, la base brute, obtenue à partir des extraits chloroformiques séchés, dans 20 ml d'éthanol, on la convertit avec 5 ml d'acide chlorhydrique isopropanolique en son dichlorhydrate et on ajoute 3 ml d'acétate d'éthyle . Après 35 refroidissement, 2,4 g (22% de la théorie) du produit désiré de P.F. 232"C se séparent par cristallisation. C14H17N3S * 2HC1 (332»30> Calculé s C 50,70 ; H 5,77 ; N 12,65 trouvé : 50,43 ; St96 j 12,62. 40 Exemple 6.- Le dichlorhydrate 2-amino-6-benzyl-4.5.7.8-tétra- - 29692 13 21.02192 hvdrd-6H-thiazo lo f 5.4-d 7 azépiné ' / A la solution de 22,0 g (70 mmoles) du- dibromhydrate de => . disulfure de^ formamidine dans 100 ml d'acide acétiquè cristallisable, on ajoute, goutte.à goutte, à une'températtire comprise * 5/ entre 70 et 80°C, 14,2 g (70 mmoles) de I-benzyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) dissoute dans 50 ml d'acide acétique cristallisable. L'addition terminée, on chauffe encore durant 2 heures à 100°C, puis on éliminé l'acide acétique cristallisable par distillation, on dissout le résidu dans de l'eau, on alcalinise avec 10 une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme. On dissout, en chauffant, la base brute, obtenue à partir des extraits chloroformiques séchés, dans de l'éthanol et on a-joute de l'acide chlorhydrique isopropanolique et de l'acétate d'éthyle. Lors du refroidissement, 2,3 g (10% dé la théorie) du 15 dichlorhydrate de P.F. 232°G (avec décomposition) se séparent par cristallisation. Exemple 7.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzvl-4.5.7.8-tétrahydro-6H-thiazoloL 5,4-d jazépine. A un mélange de 10,2 g (50 moles) de 1-benzy1-hexahydro-4H-20 azépinone-(4) et de 7,6 g (10 mmoles) de thio-urée, on ajoute 12,7 g d'iode. Le mélange réactionnel s'échauffe jusqu'à 90DC, puis on le chauffe encore durant 2 heures au bain-marie. Après refroidissement, on dissout la masse fondue dans de l'eau, on filtre, on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 25 jusqu'à pH 12 et on extrait avec du chloroforme. On dissout, en chauffant, la base brute, obtenue à partir des extraits chloroformiques séchés, dans de l'éthanol' et on forme le dichlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique isopropanolique ; après addition d'acétate d'éthyle, l-,6 g (10% de la théorie) de dichlor-30 hydrate de P.F. >32°C•(avec décomposition) se séparent par cristallisation. Exemple 8.- Le dichlorhydrate de 2-amino^6-bengyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazoloC 5.4-d 17 azépine. A 3,78 g (-100 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium 35 dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute, à la température ambiante et par portions5 27f 3r g (10 mmoles) de 2-amino-6-benzoyl-4,5,7,8-tétrahydro-ôE-thiasoloZl" 5 s 4-d J7azépine (P .F . 186°C) ; fabriquée à partir de ,l-benzo-yl-S-bromo-hexahydro-4H-azépinone (P.F.^20*0 et de thio-urée''dans de l'éthanol. Après 40 ébulUition_durant .5 heures s.,*1 "excès ^d'hydrure d'alu- bad original1 -71 29692 minium ét de lithium par addition,,goutte à-goutte, d'eau et on évapore sous vide le filtrat résultant de la séparation du précipité d'hydroxydes. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'éthanol, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique isopropanoli-5 que et on ajoute de l'acétate d'éthyle. XI.se forme- un précipité de cristaux blancs de P.F. 232°C. Rendement : 70% de la théorie. c.s *2^02192 bad OBIQIH/O, 71 29692 15 2102192 Exemple 9.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-éthyl-4,5.7.8-tétra-hydro-6H-thiazoloZ 5,4-d/ azépine . Fabriqué à partir de 2-amino-6-acétyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-/ 5,4-d/ azépine. (P.F.du chlorhydrate :210°C) et 5 d'hydrure d'aluminium et de lithium conformément à l'exemple 8. Rendement : 45% de la théorie; P.F.: 228°C. C9H15N3S * 2HCL (270,22) Calculé : C 39,95 H 6,35 N 15,54 Trouvé : 40,00 6,45 15,32 10 Exemple 10.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-fluorobenzyl)— 4,5,7,8-tétr ahydr o-6H-thiazoloZl" 5.4- Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(4-fluorobenzyl)-hexahydro-4H-azépinone-(4).(P.F.:208°C) conformément à l'exemple 4. 15 Rendement : 55% de la théorie; P.F.î236°C (avec décomposition). C14H16FN3S *2HC^ (350,29) Calculé : C 48,00 H 5,17 N 12,00 Trouvé : C 48,00 H 5,10 N 12,20 Exemple 11.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzy3.)4.5. 20 7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/. 5,4- Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(4-Chlorobenzyl)-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.F.:210°C) conformément à l'exemple 4. Rendement :53% de la théorie; P.F.:243°C 25 C14H16C1N3S • 2HC1 (366,74) Calculé : C 45,86 H 4,95 N 11,46 Trouvé ï 45,80 5,03 11,26 Exemple 12.— Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(3-chlorobenzyl)—4, 5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo£~ 5,4-d/-gazépine. 30 Fabriqué à partir du chlorhydrate d«>l-( 3"—-Chlor6b hexahydro-4H—azépinone-(4) (P.F.:212°C)conformément à l'exemple 4. Rendement : 46% de la théorie; P.F. :244°C. Calculé : C 45,86 H 4,95 N 11,46 3 5 Trouvé : 45,80 5,09 11,30 Exemple 13.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(3,4-dichlorobenzyl) -4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-/~5,4-d/-azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(3,4-dichlorobenzyl )-hexahydro-4H-azépinone-(4). —1) 40 Spectre infra-rouge dans K Br: Bande de carbonyle 1720 cm 71 29692 conformément à l'exemple 4. * Rendement : 28% de la théorie}P.P. : 246°C (avec décomposition) C14H15C12N3S * 2HCL (401,19) Calculé : C 41,91 H 4,27 N 10,47 5 Trouvé : 42,00 4,20 10,32 Exemple 14.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(2,6-dichlorobenzyl) -4,5, 7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-/.. 5,4-fl/-azépine.' . Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(2,6-dichlorobenzyl) -hexahydro-4H-azépinone-(4). — "1 10 (Spectre I.R. dans K Br:Bande de carbonyle 1720 cm" ) conformément à l'exemple 4. Rendement : 23% de la théorie; P.F. :240°C (avec décomposition) C14H15C12N3S * 2HC1 (401,19) Calculé : C 41,91 H 4,27 N 10,47 15 Trouvé : 42,10 4,33 10,75 Exemple 15.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(2,4-dichlorobenzyl)-4,5, 7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-ZT~5 ,4-fl7azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(2,4-dichlorobenzyl) -hexahydro-4H-azépinone-(4). — 1 20 (Spectre IR dans KBr:Bande de carbonyle 1720 cm ) conformé ment à l'exemple 4. Rendement : 56% de la théorie; P.F. 230°C ( avec décomposition) C14H15C12N3S * 2HC1 ( 401»19) Calculé : C 41,91 H 4,27 N 10,47 25 Trouvé : 41,90 4,43 10,75 Exemple 16.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-bromobenzyl)-4,5,7, 8-tétrahydro-6H-thiazoloZ_ 5,4-fl/ azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(4-bromobenzyl)-hexahydro-4H-azépinone-(4).(P.F. 215°C)conformément à l'exemple 4. 30 Rendement : 49 % de la théorie; P.F. : 251°C ( avec décomposition ). C14H16BrN3S * 2HC1 (411»2°) Calculé : C 40,89 H 4,41 N 10,22 Trouvé : 40,85 4,56 9,95 35 Exemple 17.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(2-bromobenzyl)-4,5, 7,8-tétrahydro-6H-thiazoloZr5,4-&Jazépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(2-bromobenzyl) hexahydro-4H-azépinone (4). P.F. : 179°C) conformément à l'exemple 4. 40 Rendement : 18% de la théorie; ~ P.F.:233°C ( avec décomposition) copy j -,^71 29692 17 -2102192 C14H16BrN3S * 2HC1 (411,20) - - Calculé : ^C 40,89 . H 4,41 - N 10,22 Trouvé : 41,20 4,66 9,85 Exemple 18.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(3-bromobenzyl)-4,5.7, 5 8-tétrahydro-6H-thiazoloZ_ 5,4-d/ azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de 1-(3-bromobenzyl)— hexahydro-4H-azépinone-(4) .(P.F. : 192°C) conformément à l'exemple 4. Rendement : 21% de la théorie; P.F.:255°C( avec décomposition). 10 C14HlgBrN3S. 2HC1 (411,20). Calculé : C 40,89 H 4,41 N 10,22 Trouvé : 40,85 4,57 10,08 Exemple 19.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-méthylbenzyl)-4, 5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo L- 5,4-fl/-azépine. 15 Fabriqué à partir du bromhydrate de l-(4-méthylbenzyl)-5- bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4). (P.F. : 155- 156°C) conformément à l'exemple 2. Rendement : 20% de la théorie; P.F. : 239 °C (avec décomposition) C15H19N3S * 2HC1 (346,32) 20 Calculé : C 52,02 H 6,11 N 12,13 Trouvé : ' 51,90 6,-29 12,28 Exemple 20.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(2-méthyl-benzyl)-4, 5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-/T'5 ,4-d/ azépine . Fabriqué à partir du chlorhydrate de.l-(2-méthyl-benzyl)-25 hexahydro-4H-azépinone-(4)-. (P.F. :165°C) conformément à l'exemple 4. Rendement : 36% de la théorie; P.F. 241°C ( avec décomposition) C15H19N3S * 2HC1 (346,32) Calculé : C .52,02 H 6,11 N 12,13 30 Trouvé : 52,00 6,11 11,93 . Exemple 21.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6- (3-méthyl-benzyl)-4,5,7, 8-tétrahydro-6H-thiazolo£.5,4-dJ azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(3-méthyl-benzyl) -hexahydro-4H-azépinone—(4) .(P.F.169°C) conformément à l'exem-35 pie 4. Rendement : 30% de la théorie; P.F. :233°C (avec décomposition). C15H19N3S * 2HC1 (346,32) Calculé : C 52,02 H 6,11 N 12,13 Trouvé 52,30 6,30 12,35 40 C0PY t 71 29692 2102192 Exemple 22,— Le dichlorhydrate de 2—amino—6—(4—trifluorométhyl— benzyl ) -4,5,7,8-té trahydro-*6H-thiazoloZl" 5„ 4-d7 azépine. Fabriqué à partir del-(4-trifluorométhyl ,-benzyl)-hexahy- dro-4H-azépinone-(4) _ _. - - — 1 5 (Spectre IR:Bande de CO à 1700 cm ) conformément à l'exemple 4. Rendement : 30% de la théorie; P.F. :237-238°C. C15H16F3N3S * 2HC1 (400,30) Calculé : C 45,01 H 4,54 N 10,50 Trouvé : 44,80 4,74 -10,41 10 Exemple 23.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(3-trifluorométhyl-benzyl)-4.5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo L~ 5,4-sL/ azépine. Fabriqué à partir de chlorhydrate de l-(3-trifluoro-benzyl ) -hexSttydro-4H-azépinone . - ( 4 ). (P.F.:176 - 178°C) conformément à l'exemple 4. 15 Rendement : 25,5 % de la théorie; P.F.:246°C(avec décomposition) C15H16F3N3S * 2HC1 (400,30) Calculé : C 45,01 . H 4,54 N 10,50- Trouvé : 44,80 4,74 10,41 Exemple 24.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-méthoxy-benzylj^-20 4.5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-Zl"5,4-d/-azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(4- méthoxy—benzyl) -hexahydro-4H-azépinone-(4). - —1 (Spectre I.R dans KBr:Bande de carbonyle 1720 cm ) conformément à l'exemple 4). 25 Rendement î 31% de la théorie;P.F.:230°C ( avec décomposition) C15H19N3OS * 2HC1 (362»32> Calculé: C 49,72 H 5,84 N 11,59 Trouvé : 49,70 5,96 11,85 Exemple 25.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(3,4-diméthoxy-30 benzyl ) -4,5, 7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-/r"5,4-^l/-azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(3,4-diméthoxy-benzyl)-hexahydro-4H-azépinone-(4) '—1 (Spectre I.R dans KBr: Bande de carbonyle 1720 cm ) conformément à l'exemple 4. " ; 35 Rendement : 44% de la théorie; P.F.:238°C (avec, décomposition) °16H21N3°2S • 2HC1 : (392,35) Calculé: C 48,99 H 5,91 N 10,72 . Trouvé : 49,00 5,65 .10,5.3 Exemple 26.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(3,5-diméthoxy-40 benzyl ) -4,5, 7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-Zl"5,4-jj/ azépine. 71 29692 19 2102192 Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(3,5-diraéth<>35:y-benzyl)-hexahydro-4H-azépinone-(4). — 1 Spectre IR dans KBr :Bande de carbonyle 1720 cm ) conformément à l'exemple 4. 5 Rendement : 28% de la théorie; P.F.:215°C ( avec décomposition) C16H21N3°2S * 2HC1 35> Calculé: C 48,99 H 5,91 N 10,72 Trouvé : 48,80 6,20 10,40 Exemple 27.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(2,3-diméthoxy—benzyl) 10 -4,5,7.8-tétrahydro-6H-thiazolo-/r"5,4-^y azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(2,3-diméthoxy-benzyl)-hexahydro-4H-azépinone-(4) — "1 (Spectre X R dans KBr :Bande de carbonyle 1720 cm ) conformément à l'exemple 4. 15 Rendement: 37% de la théorie; P.F.:226°C (avec décomposition) C16H21N3°2S • 2HC1 (392>35) Calculé: C 48,99 H 5,91 N 10,72 Trouvé: 49,10 5,95 10,75 Exemple 28.— Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(3,4.5-triméthoxy— 20 benzyl ) -4,5, 7,8-tétrahydro-6H-thiazoloZj. 4-gj7azépine . Fabriqué à partir du chlorhydrate de l-(3,4,5-triméthoxy-benzyl)-hexahydro-4H-azépinone-(4). (Spectre IR dans KBr:Bande de carbonyle 1720 cm ) confonmément à l'exemple 4. Rendement: 53% de la theorie.P.F.:230°C ( avec décomposition) . «■ 25 c17H23N3°3S * 2 HC1 (422,38) Calculé: C 48,34 H 5,97 N 9,95 Trouvé: 48,20 5,96 10,00 Exemple 29.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-phényl-4«5,7,8-tétra— hydro-6H-thiazoloZF.4-^7 azépine. 30 Fabriqué à partir du chlorhydrate de 1-phényl-hexahydro- 4H-azépinone-(4)(P.F:144°C) conformément à l'exemple 4. Rendement: 14% de la théorie; P.F.:202°C(avec décomposition) C13H15N3S * 2HC1 (318,27) Calculé: C 49,05 H 5,39 N 13,20 35 Trouvé: 49,30 5,50 13,45 Exemple 30.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(2-phényléthyl)-4.5. 7,8-tétrahydro-6H-thiazoloZ5^ 4-^/-azépine. Fabriqué à partir de 1-(2-phényléthyl)-hexahydro-4H-azépinone-(4)( p.Eq ^/' 13° - 134°C) conformément à l'exemple 4. 40 Rendement: 17,5% cïe la théorie; P.F.ï 226°C (avec décomposition) 71 29692 2Q 2102192 C15H19N3S * 2HC1 (346,32) Calculé: C 52,02 H 6,12 N 12,11 Trouvé: 52,20 6,21 * 12,17 Exemple 31.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(1-phényléthyl)-4.5. 5 7,8-tétrahydro-6H—thiazolo/_ 5 ,4-çj/-azépine. Fabriqué à partir de :l-(l-phényl-éthyl )-hexahydro-4H-azépinone-(4) (p.Eq : 105°C) conformément à l'exemple 4. Rendement: 32% de la théorie; P.F: 204°C (avec décomposition) C15H19N3S * 2HC1 (346,32) 10 Calculé: C 52,02 H 6,12 N 12,11 Trouvé: 52,50 6,29 11,60 Exemple 32.- Le dichlorhydrate de 2-amino-4,5,7.8-tétrahydro-6H-thiazolo/5.4-d/ azépine. Fabriqué à partir du chlorhydrate de hexahydro-4H-15 azépinone-(4) P.Fil77 - 178*C) conformément'à l'exemple 4. Rendement: 18% de la théorie. P.F: 254°C (avec décomposition) C7H11N3S * 2HC1 (242,17) Calculé: C 34,72 H 5,41 N 17,35' Trouvé: 35,00 5,45 17,50 20 Exemple 33.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-méthyl-4,5,7.8-tétrahydro-6H-thiazolo£"5,4-^y azépine. Fabriqué à partir du bromhydrate de l-méthyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) ( P.F: 110°C) conformément à l'exemple 1. 25 Rendement: 52% de la théorie. P.F: 257°C (avec décomposition) C8H13N3S * 2HC1 (256,20) Calculé: C 37,50 H 5,90 N 16,40 Trouvé: 37,45 6,2 7 16,35 Exemple 34.- Le dichlorohydrate de 2-amino-6-éthyl-4,5,7,8-30 tétrahydro-6H-thiazoloZF i4-j\7azépine. Fabriqué àpartir du bromhydrate de l-éthyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.Fsl38°C) conformément aux exemples 1 et 2. Rendement: 52% de la théorie; P.F: 228°C (avec décomposition). 35 C9H15N3S * 2HC1 (270,23) Calculé: C 40,01 H 6,34 N 15,55 Trouvé: 39,90 6,28 15,32 Exemple 35.- Le 2-amino-6-propyl-4t5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo !3,4/ azépine. 40 Fabriqué à partir du bromhydrate de l-propyl-5-bromo- 71 29692 21 2102192 hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.Fî 126°C) conformément à l'exemple % 56% de la théorie. P.F: 145°C (211,32) 56,57 H 8,11 N 19,88 56,65 8,05 19,75 Exemple 36.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-isopropyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazoloZ.5,4-jj/ azépine. Fabriqué à partir du bromhydrate de l-isopropyl-5-bromo-hexdydro-4H-azépinone-(4) (P.F: 114°C) conformément aux 10 exemples 1 et 2. Rendement: 35% de la théorie; P.F: 225°C (avec décomposition) C10H17N3S * 2HC1 (284,25) Calculé: C 42,25 H 6,74 N 14,78 Trouvé: 41,90 7,05 14,40 15 Exemple 37.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-n-butyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/, 5,4-jj/ azépine. Fabriqué à partir du bromhydrate de l-n-butyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.F: 144°C) conformément aux exemples 1 et 2. 20 Rendement: 59% de la théorie; P.Fs 254-256°C (avec décomposition) C11H19N3S * 2HC1 (298,28) Calculé: C 44,29 H 7,10 N 14,08 Trouvé: 44,20 6,88 13,86 Exemple 38.- Le dichlorhydrate de 2-amino—6-isobutyl-4,5,7.8-25 tétrahydro-6H-thiazolo/J5.4-$J azépine. Fabriqué à partir du bromhydrate de l-isobutyl-5-bromo-, hexahydro-4H-azépinone-(4) conformément à l'exemple 1. Rendement: 41% de la théorie. P.F: 238°C (avec décomposition) C11H19N3S • 2 HC1 (298,28) 30 Calculé: C 44,29 H 7,10 N 14,08 Trouvé: 44,50 7,10 13,96 Exemple 39.- Le dichlorhydrate de DL-2-amino-6-butyl-(2)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazoloXF,4-d/azépine. Fabriqué à partir de DL-l-butyl-(2 )-hexàiydro-4H-azépino-35 ne-(4) (^eq 1 : 58-60°C) conformément à l'exemple 4. Rendement: 17% de la théorie;P.F: 236°C(avec décomposition) C11H19N3S * 2HC1 (298,28) Calculé: C 44,29 H 7,10 N 14,08 Trouvé: 44,10 7,20 13,98 Rendement: C10H17N3S Calculé: C 5 Trouvé: „ îc 71 29692 22 Exemple 40.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-tert.-butyl-4,5.7,8-tétrahydro-6H-thiazoloZ.5\ 4-d/azépine. Fabriqué à partir du bromhydrate de l-tert.-butyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.F: 182°C) conformément à 5 l'exemple 1. Rendement: 29% de la théorie P.F:224°C (avec décomposition) C11H19N3S * 2HC1 (298,28). Calculé: C 44,29 H 7,10 N 14,08 Trouvé: 44,10 7,26 13,88 10 Exemple 41.— Le dichlorhydrate de 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazoloZ.5,4-çj( azépine. Fabriqué à partir de l-allyl-hëxâydro-4H-azépinone-(4) (P.Eq 2:^2-54°C) conformément à l'exemple 4. Rendement: 67% de la théorie; P.F: 245°C (avec décomposition) 15 C1QH15N3S . 2HC1 (282,24) Calculé: C 42,51 H 6,07 N 14,88 Trouvé: 42,60 6,03 14,90 Exemple 42.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-hexahydrobenzyl-4,5, 7 , 8-tétrahydro-6H-thiazolo/l_5 ,4-jj/ azépine . 20 Fabriqué à partir du chlorhydrate de 1-hexahydrobenzyl- hexahydro-4H-azépinone-(4) conformément à l'exemple 4. Rendement: 40% de la théorie; P.F: 240°C (avec décomposition). C14H23N3S * 2HC1 (338,345) Calculé: C 49,69. H 7,45 N 12,42 25 Trouvé: 49,40 7,36 12,40 c0py 71 29692 23 2102192 Exemple 43.- Le dichlorhydrate de 2-méthylamino-6-éthyl-4,5,7,8- tétrahydro-6H-thiazoloC 5,4-d 7-azépine. Fabriqué à partir de bromhydrate de l-éthyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.F. 138°C) et de N-méthylthio-urée, conformé-5 ment à l'exemple 1. Rendement : 27% de la théorie ; P.F. 206°C (avec décomposition) C10H17N3S * 2HC1 (284»31) Calculé : C 42,30 ; H 6,75 ; N 14,80 trouvé : 41,90 ; 7,05 ; 14,48 10 Exemple 44.- Le dichlorhydrate de 2-éthvlamino-6-éthvl-4,5,7,8- t étr ahydro-6H-thia zolo C 5 «4-dJ7 azépine. Fabriqué à partir de bromhydrate de l-éthyl-5-bromo-hexahydro-4H- azépinone-(4) (P.F. 138°C) et de N-éthylthio-urée, conformément à l'exemple 1. 15 Rendement : 30% de la théorie ; P.F. 23l°C (avec décomposition) C11H19N3S " 2HC1 (298>34) Calculé ï C 44,30 ; H 7,09 ; N 14,10 trouvé : 44,65 ; 6,97 ; 13,93 Exemple 45.- Le dichlorhydrate de 2-propylamino-6-éthyl-4,5,7,8-20 . tétrahydro-6H-thiàzolo/C~5,4-d I7azèpine. Fabriqué à partir du bromhydrate de l-éthyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.F. 138VC) et de N-propyl—thio-urée, selon l'exemple 1. Rendement : 55% de la théorie ; P.F. 228UC (avec décomposition) 25 C12H21N3S * 2HC1 (312>36> Calculé : C 46,20 ; H 7,42 ; N 13,45 trouvé : 46,40 ; 7,42 ; 13,68 Exemple 46 .- Le dichlorhydrate de 2-isopropylamino-6-éthyl-4,5,7,8-tétrahvdro-6H-thiazolo/^ 5,4-d7azépine. 30 Fabriqué à partir de bromhydrate de l-éthyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.F. 138°C) et de N-isopropylthio-urée, conformément à l'exemple 1. Rendement : 55% de la théorie ; P.F. 244°C (avec décomposition) C12H2'N3S * 2HC1 (312>36) 35 Calculé : C46,20 ; H 7,42 ; N 13,45 trouvé : 46,15 ; 7,41 ; 13,60 Exemple 47.- La 2-éthylamino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H- thiazolo£~ 5,4-dJ7azépine. Fabriquée à partir de i-allyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.E.Q ^ 40 52-54°C) et de N-éthylthio-urée, conformément à l'exemple 4. 71 29692 24 2102192 Rendement : 26% de la théorie ; P.F. 60"C C12H19N3S (237,35) * Calculé î C 60,75 ; H 8,05 ; N 17,73 trouvé : 60,50 ; 8,16 ; 17,60 5 Exemple 48.- La 2-n-amyl-amino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazoloZT 5,4-dJ7àzépine. Fabriquée à partir de l-allyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P»EQ ^ 52-54°C) et de N-amyl-thio-urée, conformément à l'exemple 4. Rendement : 54% de la théorie ; P.F. 20°C 10 C15H25N3S (279,43) Calculé : C 64,50 ; H 9,03 ; N 15,04 trouvé : 64,75 ; 9,01 ; 14,75 Exemple 49.- La 2-allvlamino-6-allvl-4.5.7.8-tétrahvdro-6H-thiazolo/T 5,4-d J7azépine. 15 Fabriquée à partir de l-allyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.EQ 2/ 52-54*C) et de N-allyl-thio-urée, conformément à l'exemple 4. Rendement î 48% de la théorie ; P.F. C13H19N3S (249,36) Calculé : C 62,62 ; H 7,68 ; N 16,85 20 trouvé ï 62,60 ; 7,64 ; 16,60 Exemple 50.- La 2-cyclohexylamino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H- thiazoloZT 5,4-d 3azépine. Fabriquée à partir de l-allyl-hexahydro-4H-azépinone (P.EQ ^ 52-54'C) et de N-cyclohexyl-thio-urée, conformément à l'exemple 4. 25 Rendement : 30% de la théorie ; P.F.4,20°C C16H25N3S (291,44) Calculé : C 65,99 ? H 8,65 ; N 14,44 trouvé : 66,20 j 8,67 ; 14,37 Exemple 51.- Le dichlorhydrate de 2-phénvlamino-6-allyl-4,5,7,8-30 tétrahydr©-6H-thiazolo£T5,4-di7 azépine. Fabriqué à partir de l-allyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.Eq 52-54°C) et de N-phényl—thio-urée, conformément à l'exemple 4. Rendement : 52% de la théorie ;P.F. 195°C C:16HigN3S . 2HC1 (358,39) 35 Calculé : C 53,60 j H 5,91 ; N 11,73 trouvé î 53,40 ; 6,13 ; 11,47 Exemple 52.- La 2-méthylamino-6-benzyl-4,5«7.8-tétrahvdro-6H-thiazolo/T 5,4-d J7 azépine 71 29692 2102192 Fabriquée à partir de l-benzyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.Eq ^ 98-100uC) et de N-méthylthio-urée, conformément à l'exemple 4. Rendement : 22% de la théorie ; P.F. 117°C 5 C15H19N3S (273,39) Calculé : C 65,95 ; H 7,05 ; N 15,35 trouvé : 65,70 ; 6,99 ; 15,20 Exemple 5S.-» La 2-éthylamino-6-benzyl-4.5,7.8-tétrahydro-6H-thiazolo£"5,4-d Z^azépine. 10 Fabriquée à partir de l-benzyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.Eq ^ 98-100°C) et de N-méthyl-thio-urée, conformément à l'exemple 4. Dans la réaction de la 5-bromo-azépinone-(4), on utilise 1'isopropanol comme solvant. Rendement : 44% de la théorie ; P.F. 86UC 15 C16H21N3S (287,42) Calculé : C 66,90 ; H 7,36 ; N 14,61 trouvé : 66,70 7,15 14,34 Exemple 54.- La 2-propylamino-6-benzyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo£~ 5,4-d ZI azépine. 20 Fabriquée à partir de l-benzyl-hexahydro-azépinone-(4) (P.E.Q 98-100"C) et de N-propyl-thio-urée, conformément à l'exemple 53. Rendement : 50% de la théorie ; P.F. 80°C C17H23N2S (301,44) Calculé : C 67,74 ; H 7,69 ; N 13,92 25 trouvé : 67,90 ; 7,67 ; . 13,90 Exemple 55.- La 2-isopropylamino-6-benzyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo£" 5,4-dJ7azépine. Fabriquée à partir de l-benzyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) (P.Eq ^ 98-100°C) et de N-isopropyl-thio-urée, conformément à 30 l'exemple 53. Rendement : 60% de la théorie ; P.F. 96°C C17H23N3S (301,44) Calculé : C 67,74 ; H 7,69 ; N 13,92 trouvé : 67,70 ; 7,64 ; 13,78 35 Exemple 56.-Le dichlorhydrate de 2-amino-6-éthyl-4>5,7,8-tétrêhydro-6H-oxa2olo On mélange intimement 17 g (56,6 mmoles) de J^or^ydr Pin®. de l-éthyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) avec 10,5 g (175 mmoles) d'urée, et on ajoute 1 ml d'acide acétique cristallisable. On fait fondre le mélange en le chauffant à une 40 température comprise entre 70 et 90°C, à laquelle on la 71 29692 26 2102192 maintient durant 5 à 8 heures. Après refroidissement, on dissout la masse fondue dans de l'eau, on alcalinise la solution jusqu'à pH '12 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium, et on l'extrait avec du chloroforme. On recristallise la base brute, 5 obtenue à partir des extraits chloroformiques séchés, dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 4,2 g (41% de la théorie) ; P.P. 152-153°C. On convertit la base en dichlorhydrate en la dissolvant, après purification, dans de l'éthanol, en acidifiant cette so-10 lution avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique et en précipitant à l'aide d'éther le dichlorhydrate. P.F. 217-219°C (avec décomposition). C9H15N3° * 2HC1 06) Calculé : C 42,56 ; H 6,74 ; N 16,54 15 trouvé : 42,70 ; 6,84 ; 16,72 Exemple 57, - Le dichlorhydrate de 2-amino-6-propyl-4.5.7.8-tétr ahydro -oxazolo£" 5,4-d .^azépine. Fabriqué à partir de bromhydrate de l-propyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée, conformément à l'exemple 56. 20 Rendement 42% de la théorie ; P.F. 221°C (avec décomposition) ; P.F. de la base 122-C (recristallisée dans de l'éther) C10H17N3° * 2HC1 (268,19) Calculé : C 44,78 ; H 7,14 ; N 15,67 trouvé : 44,90 ; 7,26 15,62 25 Exemple 58.- La 2-amino-6-isopropyl-4.5.7,8-tétrahydro-oxazolo-r~ 5.4-d I7azépine. Fabriquée à partir de bromhydrate de l-isopropyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée, conformément à l'exemple 56. Rendement 38% de la théorie ; P.F. 110°C 30 Cl0H1?N30 (195,25) Calculé î C 61,55 ; H 8,77 ; N 21,55 trouvé : 61,75 ; 8,93 ; 21,80 Exemple 59.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-n-butvl-4.5.7.8-tétrahydro-6H-oxazolo/r> 5.4-d .7 azépine « 35 Fabriqué à partir de bromhydrate de len-butyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée, conformément à l'exemple 56. Rendement 41% de la théorie ; P.F. 210°C (avec décomposition) C11H19N3° * 2HC1 (282>28) Calculé ï C 46,72 ; H 7,49 ; N 14,86 40 trouvé : 46,75 ; 7,53 ; 14,87 71 29692 27 2102192 Exemple 60.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-isobutyl-4.5i.7.8- tétrahydro-6H-oxazo lo/~ 5,4-d Z7 azépine . Fabriqué à partir de bromhydrate de 1-isobuty1-5-broao-hexahy-dro-4H-azépinone-(4) et d'urée, conformément à l'exemple 56. 5 Rendement 43% de la théorie ; P.F. 210°C (avec décomposition) C11H19N3° * 2HC1 (282,28) Calculé : C 46,72 ; H 7,49 ; N 14,86 trouvé ï 46,50 ; 7,52 ; 15,06 Exemple 61.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-allvl-4.5.7.8-10 t é t r ahydro -6H-oxa zo lo/~5,4-^7 4zépine. Fabriqué à partir de bromhydrate de l-allyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée, conformément à l'exemple 56. Rendement 12% de la théorie ; P.F. 209*C (avec décomposition) C10H15N3° • 2HC1 (266,24) 15 Calculé î C 45,10 ; H 6,43 ; N 15,80 trouvé : 45,00 ; 6,52 ; 15,70 Exemple 62.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzyl-4.5.7.8- . tétrahydro-6H-oxazolo/~5.4-d~~7 azépine . Fabriqué à partir de bromhydrate de l-benzyl-5-bromo-hexahydro-20 4H-azépinone-(4) et d'urée, conformément à l'exemple 56. Rendement 48% de la théorie ; P.F. 209°C (avec décomposition) C14H17N3° * 2HC1 (316»24) Calculé : C 53,20 ; H 6,06 ; N 13,29 trouvé : 53,25 6,25 13,15 25 Exemple 63.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-hexahydro-benzyl- 4.5.7.8-tétrahvdro-6H-oxazolo j_ 5.4-d /azépine. Fabriqué à partir de bromhydrate de l-(hexahydro-benzyl)-5-broaort hexahydro-4H-azépine-(4) et d'urée, conformément à lteemple 56. Rendement 18% de la théorie ; P.F. 228-229°C (avec décomposition) 30 C14H23N3° * 2HC1 (322>2?) Calculé : C 52,18 ; H 7,85 ; N 13,04 trouvé : 51,90 ; 7,65 ; 12,90 Exemple 64.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-méthvl-benzvl)-4,5,7.8-tétrahydro-6H-oxazolo/~5.4-d /-azépine. 35 Fabriqué à partir de bromhydrate de l-(4-méthyl-benzyl)-5- bromo—hexahydro—4H—azépinone—(4) et d'urée, conformément à l'exemple 56. Rendement 23% de la théorie ; P.F. 204°C (avec décomposition) C15H19N3° * 2HC1 (330'20) 40 Calculé : C 54,56 ; H 6,41 ; N 12,72 ; 71 29692 28 2102192 trouvé : C 54,90 i H 6,98 ; N 12,40 ; Exemple 65.- Le dichlorhydrate .de 2-amino-6-(2-hydroxvéthvl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/ 5,4-d /azépine. On dissout 20,5 g (137 mmoles) d'hexahydro-4H-azépinone-5 (4) dans un mélange de 180 ml d'acide acétique cristallisable et de 20 ml d'une solution à 40% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique cristallisable et on effectue la bromuration à la température ambiante avec 2Z g de brome dissous dans 80 ml d'acide acétique cristallisable. Après élimination par distilla-10 tion de l'acide acétique cristallisable et de l'acide bromhydrique, on fait bouillir le bromhydrate de 5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) non purifié avec 24,7 g de N-benzoylurée dans 250 ml d'éthanol durant 14 heures. On convertit le bromhydrate de 2-benzamido-4,5,7,8-tétr ahydro-6H-thiazolo/^ 5,4-d~7 azépine 15 (31 g = 64% de la théorie ; P.F. 280°C), qui se sépare au cours de la réaction par cristallisation, en base qu'on fait réagir dans 200 ml de méthanol avec 6 g d'oxyde d'éthylèns® On obtient ainsi, après évaporation du méthanol, dissolution du résidu dans de l'éthanol et acidification de la solution avec de l'acide 20 chlorhydrique isopropanolique, 42% de la théorie de chlorhydrate de 2-benzamido-6-(2-hydroxyéthyl)-4,5,7,8-tét r ahydro-6îI~thiazoIo-i_ 5,4-d__/azépine de P.F. 146°C. Par saponification durant 8 heures dans de lfacide chlorhydrique à 20% chauffé à ébullîtion, extraction alcaline subséquente avec du chloroforme et cris-25 tallisation du produit dans un mélange d'éthanol, d'acide chlorhydrique isopropanolique et d'acétone, on obtient le produit de réaction sous forme de dichlorhydrate. Rendement 55% de la théorie ; P.F. 192°C (avec déc0«; C9H15N3OS * 2HC1 C286»22) 30 Calculé : C 37,81 ; H 5,99 ; N 14,68 trouvé : 37,65 ; 5,83 ; 14,67 Exemple 66.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(2-hvdroxy-propyl)- 4,5,7,8-tétrahvdro-6H-thiazolo/ 5,4-d /azépine. Fabriqué à partir de 2-benzamido-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo-35 J_ 5,4-d__/azépine et d'oxyde de propylène et saponification acide ultérieure du produit de réaction. Rendement 43% de la théorie ; P.F. 221°C (avec décomposition) C10H17N3OS . 2HC1 (300,25) Calculé : C 39,95 ; K 6,38 ; N 13,98 40 trouvé : 40,00 ; 6,47 ; 13,75 bad original 71 29692 29 2102192 Exemple 67.- La 2-éthylamino-6-benzyl-4t5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/ 5,4-d /azépine. A 10,6 g (280 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans du tétrahydrofuranne absolu, on ajoute, à la température 5 ambiante et par portions, 9,0 g (30 mmoles) de 2-acétamido-6-benzyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/^ 5,4-d__/azépine (P.F. du chlorhydrate 252-254°C, fabriquée à partir de bromhydrate de 1-benzyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et de N-acétylthio-urée). On fait ensuite bouillir le mélange avec reflux durant 10 8 heures. Après refroidissement, on détruit 1 »excès d'hydrure d*aluminium et de lithium au moyen d'acétate d'éthyle, on précipite les hydroxydes avec de l'eau, on filtre, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu dans une faible quantité d'éthanol. 15 Rendement 2 g (23% de la théorie) ; P.F. 85-86°C. C16H21N35 Calculé : C 66,90 ; H 7,36 ; N 14,61 trouvé : 66,76 ; 7,18 ; 14,42 Exemple 68.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzvl-4,5.7.8-20 tétrahydro-6H-oxazolo/ 5.4-d /azépine. On mélange intimement 2,4 g (10 mmoles) de chlorhydrate de l-benzyl-hexahydro-4H-azépinone-(4) avec 1,8 g (30 mmoles) d'urée et on ajoute 0,5 ml d'acide acétique cristallisable. En a-joutant ensuite, par portions, 1,6 g de brome, le mélange réac-25 tionnel s'échauffe jusqu'à environ 100°C, température à laquelle on le maintient durant 6 à 8 heures. Après refroidissement, on dissout la masse fondue dans de l'eau, on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH 12 et on extrait la solution avec du chloroforme. On dissout la base brute, obtenue à 30 partir des extraits chloroformiques séchés, dans de l'éthanol, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique et on précipite le dichlorhydrate formé avec de l'éther. Rendement 300 mg (9,5% de la théorie) ; P.F. 209°C. Exemple 69.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzyl-4.5,7,8-35 tétrahydro-6H-thiazolo/ 5.4-d /azépine. On introduit 3,4 g (10 mmoles) de chlorhydrate de 2-acé-tamido-6-benzyl-4,5,7,8-tétr ahydro-thiazolo_/ 5,4-d_/ azépine (P.F. 252-254°C ; fabriquée à partir de bromhydrate de 1-benzyl-5—bromo—hexahydro—4H—azépinone—4) et de N—acétylthio—urée) dans 40 50 ml d'acide chlorhydrique à 10% ; on chauffe le mélange et on 71 29692 30 2102192 le maintient à la température d'ébullition durant 4 à 8 heures, pendant lesquelles le dichlorhydrate se sépare par cristallisation. Rendement 3,0 g (90% de la théorie) ; P.F. 233°C (avec décompo-5 sition). Exemple 70.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-éthyl-4,5,7,8-tétra-hydro-6H-oxazolo/ 5,4-d /azépine. On chauffe à ébullition durant deux heures 9 g (30 mmoles) de bromhydrate de l-éthyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) 10 (P.F. 142°C) et 9 g (150 mmoles) d'urée dans 30 ml d'isopropanol au cours de 1'ébullition, la suspension initiale se transformera en une solution. Après élimination du solvant par distillation, on dissout le résidu de distillation dans de l'eau, on ajuste le pH à 12 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium et on ex-15 trait avec du chloroforme. On recristallise la base brute, obtenue à partir des extraits chloroformiques séchés, dans de l'acétone. Rendement 1,4 g (26% de la théorie); P.F. 152-153°C. Exemple 71.- Le dichlorhydrate de 2-amlno-6-propy1-4.5,7,8-20 tétrahydro-oxazolo/ 5.4-d Tazépine. Fabriqué conformément à l'exemple 70, à partir de bromhydrate de l-propyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée dans du tert.-butanol. Rendement 18% de la théorie ; P.F. 221°C (avec décomposition) 25 Exemple 72.- La 2-amino-6-isopropy1-4,5.7,8-tétrahydro-oxazolo- 5,4-d /azépine. Fabriquée conformément à l'exemple 70 à partir de bromhydrate de l-isopropyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée dans un mélange isopropanol/acide acétique cristallisable (30:1) 30 Rendement 23% de la théorie ; P.F. 110°C. Exemple 73.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-n-butvl-4.5«7.8- tétrahydro-6H-oxazolo/ 5,4-d /azépine. Fabriqué conformément à l'exemple 70 à partir de bromhydrate de l-n-butyl-5-bromo-hexahydro-âH-azépinone-(4) et d'urée dans de 35 l'isopropanol. Rendement 25% de la théorie ; P.F. 210°C (avec décomposition).. Exemple 74.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-isobutyl-4,5,7,8- tétrahydro-6H-oxazolo/ 5,4-d /azépine. Fabriqué conformément à 1'exemple 70 à partir de bromhydrate de 40 l-isobutyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée dans du 71 29692 31 2102192 tert.-butano1. Rendement î 19% de la théorie ; P.F. 210°C (avec décomposition). Exemple 75.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-allyl-4,5,7,,8-tétra- 5 Fabriqué conformément à l'exemple 70 à partir de bromhydrate de l-allyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée dans de 1'isoprop ano1. Rendement 14% de la théorie ; P.F. 209°C (avec décomposition). Exemple 76.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzyl-4.5.7.8-10 tétrahydro-6H-oxazolo/ 5.,4-d /azépine. Fabriqué conformément à l'exemple 70 à partir de bromhydrate de l-benzyl-5-bromo-hexahydro_/ 5, 4-d_/azépine et d'urée dans un mélange isopropanol/acide acétique cristallisable. Rendement 24% de la théorie ; P.F. 209°C (avec décomposition). 15 Exemple 77.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-benzvl-4,5 Fabriqué conformément à l'exemple 70 à partir de bromhydrate de l-hexahydrobenzyl-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée dans de 1'isopropanol. 20 Rendement 12% de la théorie ; P.F. 229°C (avec décomposition). Exemple 78.- Le dichlorhydrate de 2-amino-6-(4~méthvl?-benzyl)- Fabriqué conformément à l'exemple 70 à partir de bromhydrate de l-(4-méthyl-benzyl)-5-bromo-hexahydro-4H-azépinone-(4) et d'urée 25 dans du diméthylformamide. Rendement 15% de la théorie ; P.F. 204°C (avec décomposition). Pour l'utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer les composés selon l'invention de formule générale I, dans les préparations pharmaceutiques habituelles, le cas échéant en conibinai-30 son avec d'autres substances actives. La dose unitaire moyenne pour adultes est de 0,2 à 10 mg, de préférence de 0,2 à 5 mg, et la dose journalière moyenne est de 0,2 à 20 mg, de préférence de 0,2 à 10 mg. hydro-6H-oixazolo/ 5,4-d /azépine tétrahvdro-6H-oxazolo/ 5,4-d 4,5,7,8-tétrahydro-6H-oxazolo/ 5,4-d /azépine Les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques 35 modes de préparations pharmaceutiques. *"®ad 32 71 29692 2102192 Exemple I.- Noyau de dragée contenant 5 mg de dichlorhydrate de 2-amino-6-( 4-chlorobenzyl) -4,5,7,8-tétr ahydro-6H-thiazolo_/ 5,4-d_/azépine « Composition : 5 1 noyau de dragée contient : dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/_ 5,4,d_/azépine 5,0 mg lactose 33,5 mg amidon de maïs 10,0 mg 10 gélatine 1,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 50,0 mg Procédé de fabrication : On granule le mélange de la substance active avec le lactose 15 et l'amidon de mais à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille, on sèche et on fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiquée On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on le transforme par compression en noyaux de dragées o II ®st 20 nécessaire d'effectuer la fabrication dans des pièces obscurcies» Poids d'un noyau 50 mg 5 poinçon 5 mm, concave. On recouvre selon la technique connue, les noyaux de dragées ainsi formées d'un enrobage consistant essentiellement ei sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide d© cire 25 d'abeilles. Poids d'une dragée 100 mg. Exemple XI.- Gouttes contenant 5 mg de dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl ) -4,5,7,8-tétrahydrc-6H-thiazolo_/ 5,4-d__/azépine 30 par ml. Composition : 100 ml de solution pour gouttes contiennent : p-oxybenzoate de méthyle 0,035 g p-oxybenzoate de propyle 0,015 g 35 huile d'anis 0,05 g menthol 0,06 g éthanol pur 10,0 g dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/_ 5,4-d_/azépine 0,5 g 40 acide citrique 0,7 g bad original» 71 29692 33 2.102192 phosphate diso On dissout les esters d'acide p-oxybenzoïque, l'huile d'a-nis et le méthanol dans de l'éthanol (solution I). On dissout les substances tampon, la substance active et le cyclamate de sodium dans de l'eau distillée et on ajoute la gly-10 cérine (solution II). On verse en agitant la solution I dans la solution II et on complète le mélange avec de l'eau distillée jusqu'au volume donné. On filtre la solution pour gouttes ainsi préparée à travers un filtre approprié* Il est nécessaire d'effectuer la fabrication et 15 le conditionnement de là solution pour gouttes à l'abri de la lumière et sous une atmosphère d'un gaz protecteur. Exemple III.- Suppositoires contenant 10 mg de dichlorhydrate de 2-amino-6- (4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/_ 5,4-d_/azépine. 20 1 suppositoire contient : dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro- 6H-thiazolo/_ 5,4-d_/azépine 10,0 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1690.0 mg 25 1700,0 mg Procédé de fabrication : On introduit à l'aide d'un homogénéisateur plongeant la substance finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C. On verse la masse à 35°C dans des 30 moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire 1,7 g. Exemple IV.- Ampoules contenant 5 mg de dichlorhydrate de 2-amino—6-(4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolq£ 5,4-d_/azépine. 35 1 ampoule contient : dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro- 6H-thiazolo_/ 5,4-d_/azépine 5,0 mg acide citrique 7,0 mg phosphate disodique^I^O 3,0 mg 40 pyrosulfite de sodium 1,0 mg eau distillée q.s.p.f. ml 71 29692 34 2102192 Procédé de fabrication : Dans de l'eau bouillie et refroidie sous une atmosphère de CO.., on dissout successivement les substances tampon, la substance active et le pyrosulfite de sodium. On ajoute de l'eau bouillie 5 jusqu'au volume indiqué et on filtre jusqu'à l'absence de tout pyrogène. Conditionnement : sous une atmosphère de gaz de protection dans des ampoules brunes. Stérilisation 20 minutes à 120°C. 10 xi est nécessaire d'effectuer la fabrication et le condi tionnement de la solution destinée au remplissage des ampoules dans des pièces obscurcies. Exemple V.- Dragées contenant 1 mg de dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chloro- t 15 benzyD-AjS^jS-tétrahydro-ôH-thiazolo/^ 5,4-d_/azépine. 1 noyau de dragée contient : dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo_/ 5,4-d_/ azépine 1,0 mg lactose 35,5 mg 20 amidon de maïs 12,0 mg gélatine 1,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 50,0 mg. Procédé de fabrication : 25 On opère conformément à l'exemple I. Poids du noyau 50 mg ; poinçon 5 mm, concave ; poids d'une dragée 100 mg. Exemple VI.- Dragées contenant 0,2 mg de dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-30 chlorobenzyl) -4, 5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/~5,4-d__/azépine. 1 noyau de dragée contient : dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo_/ 5,4-d_/azépine 0,2 mg 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-dipipéridino-35 pyrimido/~5,4-d_/pyrimidine 25,0 mg digoxine 0,25 mg 120,0 mg lactose 66,55 mg fécule de pommes de terre 25,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg 40 stéarate de magnésium 1.0 mg 71 29692 35 2102192 Procédé de fabrication : On mélange intimement la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre, et on granule le mélange à l'aide d'une solution de la polyvinylpyrrolidone à 10% dans de l'éthanol 5 à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille, on sèche à 40°C et on fait passer le produit à nouveau à travers le tamis sus-indiqué. On mélange le ranulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on forme des noyaux de dragées par compression» Poids d'un noyau 120 mg ; poinçon 7 mm, concave. 10 - On recouvre selon la technique connue les noyaux de dragées ainsi fabriquées d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc, et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 200 mg. 15 Exemple VII .- Capsules de gélatine dure contenant 5 mg de dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl) -4,5,7,8-tét rahydro-6H-thiazolo/_ 5,4-d__/-azépine. 1 capsule contient : 20 dichlorhydrate de 2-amino-6-(4-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro- 6H-thiazolo_/ 5,4-d__/-azépine 5S0 mg phosphate de codéine 10,0 mg acide tartrique 1,0 mg amidon de maïs 84,0 mg 25 100,0 mg Procédé de fabrication : On mélange les substances intimement et on les introduit dans des capsules opaques de dimensions appropriées. Contenu d'une capsule 100 mg. 30 Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 29692 2102192 REVENDICATIONS 1* Nouveaux dérivés d'azépines de formule générale I : dans laquelle : - R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rec-tiligne ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone et subs- 10 titué, le cas échéant, par un groupe hydroxyle ou un radical allyle, cycloalcoyle, hexahydrobenzyle, phényle, phényléthyle ou benzyle, lequel radical benzyle peut être substitué dans le noyau par un ou deux atomes d'halogène, par un à trois groupes raéthoxy ou par un groupe trifluorométhyle où par un radical al- 15 coyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et - R^ représente, lorsque X désigne un atome de soufre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de car-boa® ou un radical allyle, cycloalcoyle, phényle, benzyle ou phényléthyle et, lorsque X désigne 20 un atome d'oxygène, un atome d3hydrogène, ainsi que les sels des composés définis ci-dessus avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables. 2. Nouveaux dérivés d5azépines de formule générale I indiqué® à la revendication 1, dans laquelle X représente un atome d'oxy- 25 gène oujde soufre, représente un radical allyle, un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical benzyle substitué, le cas échéant, par un atome d'halogène, par un radical trifluorométhyle ou par un radical méthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que les sels des composés ainsi 30 définis avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables. 3. La 2-amino-6-benzyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/5,4-d__/ azépine et ses sels d*addition avec des acides 4. La 2-araino-6-(p-chlorobenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H- 35 thiazolo/^ 5,4-d__/azépine et. ses sels d'addition avec des acides. 5. La 2-a»ino-6-(4-méthylbenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo_/ 5,4-d__/azépine et ses sels d'addition avec des acideso 6.La 2-amino-6-(p-trifluorométhylbenzyl)-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazoloL/ 5,4-d_7azépine et ses sels d'addition avec des aci- bad qri6w&l 71 29692 37 2102192 des 7. La 2-amino-6-(m-trifluorométhylbenzyl)-4,5,7,8-tétrahy-dro-6H-thiazolo/ 5,4-d_/azépine et ses sels d'addition avec des acides. azépine et ses sels d'addition avec des acides. 9. La 2-amino-6-éthyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-oxazolo,/1 5,4-d_7-azépine et ses sels d'addition avec des acides. 10. La 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-oxazolo-]_ 5,4-d_/azépine et ses sels d'addition avec des acides. 11. Procédé pour la fabrication de nouveaux dérivés d'azépines de formule générale I : dans laquelle - représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, 20 et substitué, le cas échéant, par un groupe hydroxyle ou un radical allyle, cycloalcoyle, hexahydrobenzyle, phényle, phényléthyle ou benzyle, lequel radical benzyle peut être substitué dans le noyau par un ou deux atomes d'halogène, par un à trois groupes méthoxy ou par un groupe trifluorométhyle ou par un ra- 25 dical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et - R2 représente, lorsque X désigne un atome de soufre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle rectiligne ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical allyle, cycloalcoyle^. phényle, benzyle ou phényléthyle et, lorsque X désigne 30 un atome d'oxygène, un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir, soit à l'état fondu, soit dissous dans un solvant un halogénohydrate d'une 5-halogéno-azépinone-(4) de formule générale II : 5 8. La 2-amino-6-allyl-4,5,7,8-tétrahydro-6H-thiazolo/5,4-d_/- 15 CI) 35 Hal H-Hal (II) 40 71 29692 2102192 dans laquelle R.^ a la signification sus-indiquée et Hal désigne un atome de chlore,, de brome ou d'iode, avec un dérivé d'urée de formule générale III : X 5 ii NH2 - C - NH - R2, (III) dans laquelle R2 et X ont les significations sus-indiquées, et si on le désire, on convertit le composé ainsi formé en son sel d'addition avec un acide minéral ou organique physiologiquement 10 supportable. 12. Procédé pour fabriquer de nouveaux dérivés d'azépines de la formule générale I définie à la revendication 11, dans laquelle X désigne un atome de soufre, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, carac-15 térisé par le fait qu'on fait réagir une azépinone-(4) de formule générale IV : R„ 20 (IV) dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée, avec un di-sulfure de formamidine de formule générale V : 25 30 H R0—N 2 \ H i N-R, © c-s-s-c © NH2 ©© 2 Y © (V) dans laquelle R2 a la signification sus-indiquée et Y représente l'anion d'un acide minéral ou organique, et si on le désire, on convertit le composé ainsi formé en son sel d'addition avec un acide minéral ou organique physiologiquement supportable. 35 13. Procédé pour fabriquer de nouveaux dérivés d'azépines de la formule générale I, définie à la revendication 11, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, caractérisé par le fait que l'on fait réagir en présence de chlore, 40 de brome ou d'iode, soit à l'état -fondu, soit - au cas: où X 71 29692 39 2102192 désigne un atome de soufre - dans un solvant une azépinone-(4) de formule générale IV : Ra V dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée, avec un dérivé d'urée de formule générale III : 10 X ii NH2 - C - NH - R2 (III) dans laquàle R2 et X ont les significations sus-indiquées, et si on le désire, ori convertit le composé ainsi formé en son sel d'ad-15 dition avec un acide minéral ou organique physiologiquement supportable , ou 14. Procédé pour fabriquer de nouveaux dérivés d'azépines de la formule générale I définie à la revendication 11, et dans 20 laquelle X.désigne un atome de soufre, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une 4-alcoxyazépine de formule générale VI : OR. 25 R± N | (VI) dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée et R^ représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, avec 30 du chlore, du brome ou de l'iode, et ensuite avec un dérivé de thio-urée de formule générale III : S ii NH2 - C - NH - R2 (III 35 dans laquelle R2 a la signification sus-indiquée, et si on ie désire, on convertit le composé ainsi formé en son sel d'addition avec un acide minéral ou organique physiologiquement supportable. 15. Procédé pour fabriquer de nouveaux dérivés d'azépines 40 de la formule générale I définie à la revendication 11, et dans 71 29692 40 2102192 laquelle X désigne un atome de soufre, ainsi que,de leurs sels d'addition avec des acides'physiologiquement supportables, caractérisé par le fait qu'on réduit.une 6-acylazépine de formule générale Vil : 5 / V — Is/ KH"R2 (VII> dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée et R^' représente un radical acyle aliphatique substitué, le cas échéant, par 10 un groupe hydroxyle et comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hexahydrobenzoyle, le radical de l'acide phénylacétique, le radical benzoyle, ce dernier pouvant être substitué dans le noyau par un ou deux atones d'halogène, par 1 à 3 groupes métho-xy, par un radical trifluorométhyle où par un radical alcoyle 15 comportant de 1 à 3 atones de carbone ou une 2>»acylazépine de formule générale VIII : Ri _ | V-«H-R2• «ni) 20 \ / ~ dans laquelle R^ a la sigïiif icmfeion sus-indiquée et Rg ' représente un radical acyle aliphatique comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical benzoyle ou le radical de l'acide phénylacétique, et si on le désire 16. Procédé pour fabriquer de nouveaux dérivés d: asépiaas de la formule générale I définie à la revendication 11 ai dans laquelle R^ représente un radical hydroxyalcoyle comportant de 1 30 à 4 atomes de carbone et X désigne un atome de soufre, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un dérivé d'une 2-acylazépine dé formule générale IX : 35 H Or (IX) bad original 71 29692 2102192 dans laquelle R^ a la signification sus-indiquée et Ac représente un radical acyle, avec un oxyde d•alcoylène de formule générale X, , O 5 \ R4 - CH - CH - R4 (X) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant 1 à 2 atomes de carbone, et on élimine ensuite le radical acyle par voie hydrolytique, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 17. Procédé pour fabriquer de nouveaux dérivés d'azépines de la formule générale I définie à la revendication 11, et dans laquelle X désigne un atome de soufre, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables, carac-15 térisé par le fait qu'on désacyle une 2-acylazépine de formule générale XI : 20 (XI) dans laquelle R^, R£ et Ac ont les significations sus-indiquées, et si on le désire, on convertit le composé ainsi formé en son sel d'addition avec un acide minéral ou organique physiologiquement supportable. 25 18. Préparations pharmaceutiques à effet hypotensif, sé datif, béchique et/ou antiphlogistique, caractérisées en ce qu'àles contiennent, en tant que substance active, au moin l'un des composés de formule générale I selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, associé à un support inerte. 30 19. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,2 à 10 mg et de préférence de 0,2 à 5 mg de substance active.